(57)【要約】本開示は、補充療法としてＭＣ４Ｒアゴニストを使用することによるＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損の標的化、例えば、ＭＣ４Ｒの上流における欠損の標的化が、著しい体重減少、空腹感の減少につながったこと、及び／または、肥満の対象のエネルギー消費量の増加を明らかにすることの発見に少なくとも部分的に基づく。本開示は、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストを使用して対象のプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、肥満、または過食症などの障害を治療する方法に関する。また、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）−ＭＣ４Ｒ経路の欠損症を有する対象、例えばＰＯＭＣヌルまたはＰＣＳＫヌルの対象を、ＭＣ４Ｒアゴニストを使用して治療する方法も記載される。【選択図】図１Ａ
2018531937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
約０．１ｍｇ（例えば０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量でメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
前記アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、前記アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮであり、
それによりＰＷＳを治療する方法。
【請求項２】
前記対象が、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域に機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異（例えば機能欠損変異）を有するか、または有するものとして特定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一日投与量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記一日投与量が約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記一日投与量が約１ｍｇ（例えば１ｍｇ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記一日投与量が約１．２５ｍｇ（例えば１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記一日投与量が約１．５ｍｇ（例えば１．５ｍｇ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記一日投与量が約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で前記対象に投与することを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記単位投与量が、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記単位投与量が、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アゴニストが例えば皮下注射によって皮下投与される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アゴニストが、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が肥満、例えば重度の肥満である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が早期発症重度肥満を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が食欲過剰である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が前記アゴニストの投与後に前記アゴニストの投与前よりも低い体重を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記アゴニストの投与が、前記対象の体重を治療前の前記対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で前記対象の体重を減少させる、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、前記対象の空腹レベルを治療前の前記対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、前記対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の前記対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の前記対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アゴニストの投与が、前記対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記アゴニストの投与が、食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して低減させる、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して低下させる、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の収縮期血液を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の拡張期血圧を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象が哺乳動物、例えばヒトである、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子の遺伝子型の知識を取得することを含む、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アゴニストが、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
約０．１ｍｇ（例えば０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量でメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
前記障害が、
（ｉ）プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、
（ｉｉ）ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）レプチン遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｘ）プロホルモン転換酵素遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、１つ以上のメチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、または
（ｘｉｉｉ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ｅ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｆ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｇ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異（例えば機能欠損変異）、
（ｈ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）、
（ｉ）バルデ・ビードル症候群に関連する遺伝子の変異（例えばＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０の変異）、または
（ｊ）アルストレーム症候群に関連する遺伝子の変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害
から選択され、
前記アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、前記アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである、方法。
【請求項６５】
前記障害がプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域の父方アレルに機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異、例えば機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記障害が、ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、例えば、２つの異なる非機能性ＰＯＭＣアレルを有する、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象が、例えば、ホモ接合性ＰＯＭＣヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記障害が、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＰＣＳＫ１アレル及び１つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象が、例えば、ホモ接合性ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記障害が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＭＡＧＥＬ２アレル及び１つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有し、残りの機能性アレルが母性刷り込みによって発現停止され、結果として対象が機能性ＭＡＧＥＬ２ヌル患者である対象を含む、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象が、例えば、２つの変異型非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象が、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記障害が、レプチン受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象が、例えば、１つの機能性レプチン受容体アレル及び１つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記対象が、例えば、２つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記対象が、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記障害が、レプチン遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象が、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象が、例えば、２つの非機能性レプチンアレルを有する、例えば、レプチンヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記対象が、例えば、レプチンヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記障害が、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項８９】
前記対象が、例えば、１つの機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレル及び１つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記対象が、例えば、２つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記対象が、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記障害が、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項９３】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＮｈＨＬ２アレル及び１つの非機能性ＮｈＨＬ２受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＮｈＨＬ２アレルを有する、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記対象が、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記障害が、プロホルモン転換酵素遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項９７】
前記対象が、例えば、１つの機能性プロホルモン転換酵素アレル及び１つの非機能性プロホルモン転換酵素アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記対象が、例えば、２つの非機能性プロホルモン転換酵素アレルを有する、例えば、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記対象が、例えば、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記障害が、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項１０１】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＣＰＥアレル及び１つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象が、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記障害が、ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＳＩＭ１アレル及び１つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記対象が、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記障害が、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記障害が、
（ｅ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｆ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｇ）１つの機能性ＭＣ４Ｒアレル及び１つの非機能性ＭＣ４Ｒアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異、
（ｈ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）、
（ｉ）バルデ・ビードル症候群に関連する遺伝子の変異（例えばＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０の変異）、または
（ｊ）アルストレーム症候群に関連する遺伝子の変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項１１０】
前記一日投与量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇである、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１ｍｇである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２３】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２７】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２ｍｇである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２８】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２９】
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１ｍｇである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３０】
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）である、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、請求項１３０または１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記一日投与量が約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）である、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記一日投与量が約１ｍｇ（例えば１ｍｇ）である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記一日投与量が約１．２５ｍｇ（例えば１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、請求項６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記一日投与量が約１．５ｍｇ（例えば１．５ｍｇ）である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記一日投与量が約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で前記対象に投与することを含む、請求項６４〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記単位投与量が、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記単位投与量が、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される、請求項１３９または１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記アゴニストが例えば皮下注射によって皮下投与される、請求項６４〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記アゴニストが、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される、請求項６４〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記対象が肥満、例えば重度の肥満である、請求項６４〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記対象が早期発症重度肥満を有する、請求項６４〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記対象が食欲過剰である、請求項６４〜１４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項６４〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項６４〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項６４〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項６４〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある、請求項６４〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記対象が前記アゴニストの投与後に前記アゴニストの投与前よりも低い体重を有する、請求項６４〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記アゴニストの投与が、前記対象の体重を治療前の前記対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる、請求項６４〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で前記対象の体重を減少させる、請求項６４〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、前記対象の空腹レベルを治療前の前記対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、前記対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす、請求項６４〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の前記対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない、請求項６４〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の前記対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記アゴニストの投与が、前記対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、請求項６４〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記アゴニストの投与が、食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して低減させる、請求項６４〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない、請求項６４〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して低下させる、請求項６４〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の収縮期血液を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の拡張期血圧を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記対象が哺乳動物、例えばヒトである、請求項６４〜１６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、請求項６４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、ＰＣＳＫ１遺伝子を含むプロホルモン転換酵素遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子、
ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子、
ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０）、
ＡＬＭＳ１、
ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、
ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２
（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、ＮＲＯＢ２、及び１６ｐ１１．２欠失
（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）の変異の遺伝子型の知識を取得することを含む、請求項６４〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記アゴニストが、請求項１６８に記載の遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記障害が、
（ｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、
（ｉｘ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ｅ）ＰＯＭＣ変異、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｆ）レプチン変異、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｇ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異、または
（ｈ）プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害、
（ｘ）ホモ接合性ＰＯＭＣ変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉ）複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）ホモ接合性レプチン変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｉｉ）複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｖ）バルデ・ビードル症候群に関連する遺伝子の変異（例えばＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０の変異）を特徴とする障害、または
（ｘｖ）アルストレーム症候群に関連する遺伝子の変異を特徴とする障害
から選択され、前記方法が、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
前記アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、前記アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである、方法。
【請求項１７１】
前記障害が、ホモ接合性ＰＯＭＣ変異（例えば、変異の喪失）を特徴とする、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記障害が、複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
前記変異が、ｐ．Ｌｙｓ５１Ｔｅｒｍ  ｇ．Ａ６８５１＞Ｔ及びｐ．Ａｒｇ１４５ＰｒｏｆｓＸ１２  ｇ．７１３４ｄｅｌＧである、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記障害が、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７５】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＰＣＳＫ１アレル及び１つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７７】
前記対象が、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７８】
前記障害が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７９】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＭＡＧＥＬ２アレル及び１つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記対象が、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記障害が、レプチン受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記対象が、例えば、１つの機能性レプチン受容体アレル及び１つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記対象が、例えば、２つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８５】
前記対象が、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８６】
前記障害が、ホモ接合性レプチン変異（例えば、変異の喪失）を特徴とする、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８７】
前記障害が、複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８８】
前記障害が、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１８９】
前記対象が、例えば、１つの機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレル及び１つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記対象が、例えば、２つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９１】
前記対象が、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９２】
前記障害が、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１９３】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＮｈＨＬ２アレル及び１つの非機能性ＮｈＨＬ２受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＮｈＨＬ２アレルを有する、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９５】
前記対象が、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９６】
前記障害が、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１９７】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＣＰＥアレル及び１つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
前記対象が、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２００】
前記障害が、ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項２０１】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＳＩＭ１アレル及び１つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０３】
前記対象が、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０４】
前記障害が、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項２０５】
前記対象が、例えばＰＯＭＣ遺伝子のイントロン２−エクソン３境界において、ＰＯＭＣ遺伝子に過剰メチル化ＣｐＧアイランドを有するか、または有するものとして特定される、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
前記障害が、ＰＯＭＣ変異、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項２０７】
前記障害が、レプチン変異、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項２０８】
前記障害が、ＭＣ４Ｒ変異、例えば、１つの機能性ＭＣ４Ｒアレル及び１つの非機能性ＭＣ４Ｒアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項２０９】
前記障害が、プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、請求項１７０に記載の方法。
【請求項２１０】
前記アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で前記対象に投与することを含む、請求項１７０〜２０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１１】
前記単位投与量が、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記単位投与量が、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される、請求項２１０または２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記アゴニストが例えば皮下注射によって皮下投与される、請求項１７０〜２１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記アゴニストが、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される、請求項１７０〜２１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記対象が肥満、例えば重度の肥満である、請求項１７０〜２１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記対象が早期発症重度肥満を有する、請求項１７０〜２１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１７】
前記対象が食欲過剰である、請求項１７０〜２１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１７０〜２１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１９】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１７０〜２１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２０】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１７０〜２１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２１】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１７０〜２２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２２】
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある、請求項１７０〜２２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２３】
前記対象が前記アゴニストの投与後に前記アゴニストの投与前よりも低い体重を有する、請求項１７０〜２２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２４】
前記アゴニストの投与が、前記対象の体重を治療前の前記対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる、請求項１７０〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２５】
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で前記対象の体重を減少させる、請求項１７０〜２２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、前記対象の空腹レベルを治療前の前記対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、前記対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす、請求項１７０〜２２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２７】
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の前記対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない、請求項１７０〜２２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２８】
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の前記対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
前記アゴニストの投与が、前記対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、請求項１７０〜２２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３０】
前記アゴニストの投与が、食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して低減させる、請求項１７０〜２３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３２】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない、請求項１７０〜２３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３４】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して低下させる、請求項１７０〜２３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３５】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の収縮期血液を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の拡張期血圧を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３７】
前記対象が哺乳動物、例えばヒトである、請求項１７０〜２３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３８】
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、請求項１７０〜２３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３９】
前記対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、
ＰＣＳＫ１遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子、
ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０遺伝子のいずれか、
ＡＬＭＳ１遺伝子、
またはＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子の変異、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）の遺伝子型の知識を取得することを含む、請求項１７０〜２３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４０】
前記アゴニストが、請求項２３９に記載の遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）のメチル化の状態の知識を取得することを含む、請求項１７０〜２３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４２】
前記アゴニストが、過剰メチル化の検出に応じて投与される、請求項２４１に記載の方法。
【請求項２４３】
本明細書に記載のアゴニストの単位投与量であって、前記単位投与量が、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、単位投与量。
【請求項２４４】
０．５ｍｇのアゴニストを含む、請求項２４３に記載の単位投与量。
【請求項２４５】
１．０ｍｇのアゴニストを含む、請求項２４３に記載の単位投与量。
【請求項２４６】
１．５ｍｇのアゴニストを含む、請求項２４３に記載の単位投与量。
【請求項２４７】
注射、例えば皮下注射に好適な、請求項２４３〜２４６のいずれか１項に記載の単位投与量。
【請求項２４８】
注射、例えば皮下注射に好適な送達デバイス内に配された、請求項２４３〜２４７のいずれか１項に記載の単位投与量。
【請求項２４９】
注射、例えば皮下注射に好適なシリンジ内に配された、請求項２４３〜２４８のいずれか１項に記載の単位投与量。
【請求項２５０】
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、請求項２４３〜２４９のいずれか１項に記載の単位投与量。
【請求項２５１】
前記障害が、ＢＢＳ１〜１９または２０遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項２５２】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＢＢＳ１〜１９または２０アレル及び１つの非機能性ＢＢＳ１〜１９または２０アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項２５３】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＢＢＳ１〜１９または２０アレルを有する、例えば、ＢＢＳ１〜１９または２０ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項２５４】
前記対象が、例えば、ＢＢＳ１〜１９または２０ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項２５５】
前記障害が、ＡＬＭＳ１遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項２５６】
前記対象が、例えば、１つの機能性ＡＬＭＳ１アレル及び１つの非機能性ＡＬＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２５５に記載の方法。
【請求項２５７】
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＡＬＭＳ１アレルを有する、例えば、ＡＬＭＳ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
前記対象が、例えば、ＡＬＭＳ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５９】
前記障害が、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）を特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項２６０】
前記対象が、例えば、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）のうちの１つの機能性アレル及び１つの非機能性アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２６１】
前記対象が、例えば、２つの非機能性アレルを有する、例えば、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）のヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、請求項２５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）は、アデニル酸シクラーゼを活性化させることによりシグナルを伝達するヘテロ三量体Ｇタンパク質共役型受容体である。視床下部核ならびに他の神経細胞及び非神経細胞の組織で発現し、摂食行動及びエネルギー恒常性を制御するＭＣ４Ｒは、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）によりもたらされるアゴニスト（食欲抑制）シグナルと、アグーチ関連ペプチド（ＡＧＰＲ）によりもたらされるアンタゴニスト（食欲促進）シグナルとを統合する。
【０００２】
ＭＣ４Ｒは、数ある中でもレプチン、レプチン受容体、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）、ＰＣＳＫ１を含むプロホルモン転換酵素、及びα−ＭＳＨなどのいくつかのタンパク質を含む、レプチン−メラノコルチン経路またはＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の一部である。ＭＣ４ＲへのＡＧＰＲの結合はＭＣ４Ｒ活性を抑制し、α−ＭＳＨの結合はＭＣ４Ｒを刺激する。受容体活性の抑制は食欲促進シグナルを生成し、一方で受容体活性の刺激は食欲抑制シグナルを生成する。ＭＣ４Ｒからのシグナルは、二次的なエフェクターニューロンを通じて摂食行動を調節する。
【０００３】
ヒトにおいて、視床下部のＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路は、食欲及び体重の制御ネットワークの一部である。この経路の一遺伝子欠損は重度の早期発症肥満につながると説明されている。例えば、ＰＯＭＣ機能欠損変異を有する患者は、重度の早期発症肥満、過食症、及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）欠損症を患う。こうした患者はまた、低色素性の皮膚及び体毛を有する。プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）は、ヒトの１５番染色体、特に１５ｑ１１−ｑ１３における、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路内の１つ以上の遺伝子を含むいくつかの遺伝子の機能欠損によって引き起こされると考えられている。ＰＷＳ患者は、重度の肥満及び他の合併症につながる重度の過食症を患う。ＰＷＳ及びＰＯＭＣヌル肥満などのＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子欠損障害に関連した肥満及び過食症のための認可されている治療は現在存在しない。ＰＯＭＣ及びＭＣ４Ｒのリガンドの切断産物であるＭＳＨの欠損症は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損に関連したこれらの障害における早期発症肥満及び過食症に関与している。ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子欠損障害に関連した肥満及び過食症を効果的に治療し、安全性の問題が少ない、ＭＳＨ補充療法などの療法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
約０．１ｍｇ（例えば０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量でメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮであり、
それによりＰＷＳを治療する方法が、本明細書に提供される。
【０００５】
諸実施形態において、対象は、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域に機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される。
【０００６】
諸実施形態において、対象は、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異（例えば機能欠損変異）を有するか、または有するものとして特定される。
【０００７】
諸実施形態において、一日投与量は０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約２ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約１ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約２ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約１ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約１ｍｇ（例えば１ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約１．２５ｍｇ（例えば１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約１．５ｍｇ（例えば１．５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である。
【０００８】
諸実施形態において、本方法は、アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で対象に投与することを含む。
【０００９】
諸実施形態において、単位投与量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇのアゴニストを含む。
【００１０】
諸実施形態において、単位投与量は、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される。
【００１１】
諸実施形態において、アゴニストは例えば皮下注射によって皮下投与される。
【００１２】
諸実施形態において、アゴニストは、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される。
【００１３】
諸実施形態において、対象は肥満、例えば重度の肥満である。
【００１４】
諸実施形態において、対象は早期発症重度肥満を有する。
【００１５】
諸実施形態において、対象は食欲過剰である。
【００１６】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【００１７】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【００１８】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【００１９】
諸実施形態において、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【００２０】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、８５〜９５パーセンタイルより高いＢＭＩを有する。
【００２１】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある。
【００２２】
諸実施形態において、対象はアゴニストの投与後にアゴニストの投与前よりも低い体重を有する。
【００２３】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、対象の体重を治療前の対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる。
【００２４】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で対象の体重を減少させる。
【００２５】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、対象の空腹レベルを治療前の対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす。
【００２６】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない。
【００２７】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる。
【００２８】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、食物摂取量は一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である。
【００２９】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、食物摂取量を対照（例えば治療前の対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、食物摂取量は一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である。
【００３０】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、食物摂取量を少なくとも５ｋｃａｌ／ｋｇ／日、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、もしくは９０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、またはそれ以上低減させる。諸実施形態において、食物摂取量の低減は、ベースラインの食物摂取量に対して相対的である。諸実施形態において、ベースラインの食物摂取量は、例えば約１歳の小児対象で少なくとも１００ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。諸実施形態において、ベースラインの食物摂取量は、例えば青年期後期の小児対象で例えば少なくとも４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。
【００３１】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば治療前の対象の胴囲）と比較して低減させる。
【００３２】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば治療前の対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる。
【００３３】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない。
【００３４】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の対象の血圧と比較して低下させる。
【００３５】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の収縮期血液を治療前の対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる。
【００３６】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の拡張期血圧を治療前の対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる。
【００３７】
諸実施形態において、対象は哺乳動物、例えばヒトである。
【００３８】
諸実施形態において、アゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である。
【００３９】
諸実施形態において、本方法は、対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子の遺伝子型の知識を取得することをさらに含む。
【００４０】
諸実施形態において、アゴニストは、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される。
【００４１】
諸実施形態において、該知識は、例えば、対象由来の試料（例えば、血液、血清、尿、または組織（例えば、生検）試料）から直接取得される。
【００４２】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、スクリーニング分析、ＦＩＳＨ、スペクトル核型決定またはＭＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイツハイブリダイゼーション、ＳＳＰ、ＨＰＬＣ、または質量分析遺伝子型判定のうちの１つ以上から選択される方法により、核酸内で検出される。
【００４３】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、対象において検出される。
【００４４】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、対象由来の試料中の核酸分子またはポリペプチドにおいて検出される。
【００４５】
諸実施形態において、試料は、対象由来の血液、血清、尿、または組織（例えば、生検）からの細胞を含む。
【００４６】
諸実施形態において、該知識は別の当事者から取得され、例えばこの当事者は、対象、介護者、医師、内分泌学者、病院、クリニック、第三者支払人、保険会社、または行政機関である。
【００４７】
諸実施形態において、本方法は、
対象における所定の配列、例えば変異の存在または非存在の判定に応じて、
（１）プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、及び／または
（２）アゴニストに応答する可能性が高いまたは低いものとして対象を特定もしくは選択すること
のうちの１つ以上を含む。
【００４８】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有するものとして対象を特定することを含む。
【００４９】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、アゴニストに応答する可能性が高いものとして対象を特定することを含む。
【００５０】
諸実施形態において、対象はＰＷＳを有するか、または有するものとして特定される。
【００５１】
一態様では、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
約０．１ｍｇ（例えば０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量でメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
該障害が、
（ｉ）プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、
（ｉｉ）ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）レプチン遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｘ）プロホルモン転換酵素遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、１つ以上のメチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、または
（ｘｉｉｉ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ａ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｂ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｃ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異（例えば機能欠損変異）、または
（ｄ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）
から選択され、
アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである方法が、本明細書に提供される。
【００５２】
諸実施形態において、対象は、例えば、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子の、１つ以上の変異を含む。
【００５３】
諸実施形態において、該障害はプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）である。
【００５４】
諸実施形態において、対象は、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域の父方アレルに機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される。
【００５５】
諸実施形態において、対象は、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異、例えば機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される。
【００５６】
諸実施形態において、該障害は、ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００５７】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００５８】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの異なる非機能性ＰＯＭＣアレルを有する、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００５９】
諸実施形態において、対象は、例えば、ホモ接合性ＰＯＭＣヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６０】
諸実施形態において、該障害は、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００６１】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＰＣＳＫ１アレル及び１つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６２】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６３】
諸実施形態において、対象は、例えば、ホモ接合性ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６４】
諸実施形態において、該障害は、ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００６５】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＭＡＧＥＬ２アレル及び１つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有し、残りの機能性アレルが母性刷り込みによって発現停止され、結果として対象が機能性ＭＡＧＥＬ２ヌル患者である対象を含む、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６６】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの変異型非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６７】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００６８】
諸実施形態において、該障害は、レプチン受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００６９】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性レプチン受容体アレル及び１つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７０】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７１】
諸実施形態において、対象は、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７２】
諸実施形態において、該障害は、レプチン遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００７３】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７４】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性レプチンアレルを有する、例えば、レプチンヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７５】
諸実施形態において、対象は、例えば、レプチンヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７６】
諸実施形態において、該障害は、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００７７】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレル及び１つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７８】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００７９】
諸実施形態において、対象は、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８０】
諸実施形態において、該障害は、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００８１】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＮｈＨＬ２アレル及び１つの非機能性ＮｈＨＬ２受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８２】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＮｈＨＬ２アレルを有する、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８３】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８４】
諸実施形態において、該障害は、プロホルモン転換酵素遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００８５】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性プロホルモン転換酵素アレル及び１つの非機能性プロホルモン転換酵素アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８６】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性プロホルモン転換酵素アレルを有する、例えば、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８７】
諸実施形態において、対象は、例えば、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００８８】
諸実施形態において、該障害は、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００８９】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＣＰＥアレル及び１つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００９０】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００９１】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００９２】
諸実施形態において、該障害は、ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【００９３】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＳＩＭ１アレル及び１つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００９４】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００９５】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【００９６】
諸実施形態において、該障害は、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする。
【００９７】
諸実施形態において、該障害は、
（ａ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｂ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｃ）１つの機能性ＭＣ４Ｒアレル及び１つの非機能性ＭＣ４Ｒアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異、または
（ｄ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする。
【００９８】
諸実施形態において、一日投与量は０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約２ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２ｍｇ〜約１ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約２ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．３ｍｇ〜約１ｍｇである。諸実施形態において、一日投与量は約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約１ｍｇ（例えば１ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約１．２５ｍｇ（例えば１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約１．５ｍｇ（例えば１．５ｍｇ）である。諸実施形態において、一日投与量は約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である。
【００９９】
諸実施形態において、本方法は、アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で対象に投与することを含む。
【０１００】
諸実施形態において、単位投与量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇのアゴニストを含む。
【０１０１】
諸実施形態において、単位投与量は、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される。
【０１０２】
諸実施形態において、アゴニストは例えば皮下注射によって皮下投与される。
【０１０３】
諸実施形態において、アゴニストは、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される。
【０１０４】
諸実施形態において、対象は肥満、例えば重度の肥満である。
【０１０５】
諸実施形態において、対象は早期発症重度肥満を有する。
【０１０６】
諸実施形態において、対象は食欲過剰である。
【０１０７】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０１０８】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０１０９】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０１１０】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０１１１】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、８５〜９５パーセンタイルより高いＢＭＩを有する。
【０１１２】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある。
【０１１３】
諸実施形態において、対象はアゴニストの投与後にアゴニストの投与前よりも低い体重を有する。
【０１１４】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、対象の体重を治療前の対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる。
【０１１５】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で対象の体重を減少させる。
【０１１６】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、対象の空腹レベルを治療前の対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす。
【０１１７】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない。
【０１１８】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる。
【０１１９】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、食物摂取量は一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である。
【０１２０】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、食物摂取量を対照（例えば治療前の対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、食物摂取量は一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である。
【０１２１】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、食物摂取量を少なくとも５ｋｃａｌ／ｋｇ／日、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、もしくは９０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、またはそれ以上低減させる。諸実施形態において、食物摂取量の低減は、ベースラインの食物摂取量に対して相対的である。諸実施形態において、ベースラインの食物摂取量は、例えば約１歳の小児対象で少なくとも１００ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。諸実施形態において、ベースラインの食物摂取量は、例えば青年期後期の小児対象で例えば少なくとも４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。
【０１２２】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば治療前の対象の胴囲）と比較して低減させる。
【０１２３】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば治療前の対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる。
【０１２４】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない。
【０１２５】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の対象の血圧と比較して低下させる。
【０１２６】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の収縮期血液を治療前の対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる。
【０１２７】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の拡張期血圧を治療前の対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる。
【０１２８】
諸実施形態において、対象は哺乳動物、例えばヒトである。
【０１２９】
諸実施形態において、アゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である。
【０１３０】
諸実施形態において、本方法は、対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、
ＰＣＳＫ１遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
プロホルモン転換酵素遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子、または
ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子の変異の遺伝子型の知識を取得することを含む。
【０１３１】
諸実施形態において、アゴニストは、本明細書に記載の遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される。
【０１３２】
諸実施形態において、本方法は、ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）のメチル化の状態の知識を取得することを含む。
【０１３３】
諸実施形態において、アゴニストは、過剰メチル化の検出に応じて投与される。
【０１３４】
諸実施形態において、該知識は、例えば、対象由来の試料（例えば、血液、血清、尿、または組織（例えば、生検）試料）から直接取得される。
【０１３５】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、スクリーニング分析、ＦＩＳＨ、スペクトル核型決定またはＭＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイツハイブリダイゼーション、ＳＳＰ、ＨＰＬＣ、または質量分析遺伝子型判定のうちの１つ以上から選択される方法により、核酸内で検出される。
【０１３６】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、対象において検出される。
【０１３７】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、対象由来の試料中の核酸分子またはポリペプチドにおいて検出される。
【０１３８】
諸実施形態において、メチル化、例えば過剰メチル化、例えばメチル化シトシンの状態は、質量分析、メチル化特異的ＰＣＲ、亜硫酸水素塩処理したＤＮＡの配列決定、ライゲーション媒介ＰＣＲアッセイによるＨｐａＩＩ小断片濃縮、ＣｈＩＰ−ｏｎ−ｃｈｉｐアッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング、メチル化ＤＮＡ免疫沈降法、ＤＮＡアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、メチル感受性サザンブロッティング、または高分解能融解分析のうちの１つ以上から選択される方法によって検出される。
【０１３９】
諸実施形態において、過剰メチル化、例えばメチル化シトシンは、対象において検出される。
【０１４０】
諸実施形態において、過剰メチル化、例えばメチル化シトシンは、対象由来の試料中の核酸分子において検出される。
【０１４１】
諸実施形態において、試料は、対象由来の血液、血清、尿、または組織（例えば、生検）からの細胞を含む。
【０１４２】
諸実施形態において、該知識は別の当事者から取得され、例えばこの当事者は、対象、介護者、医師、内分泌学者、病院、クリニック、第三者支払人、保険会社、または行政機関である。
【０１４３】
諸実施形態において、所定の配列の検出は、別の当事者との協力から生じる。
【０１４４】
諸実施形態において、本方法は、
対象における（ａ）所定の配列、例えば変異、及び／または（ｂ）過剰メチル化の存在または非存在の判定に応じて、
（１）プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（２）ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（３）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＣＳＫ１欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（４）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＭＡＧＥＬ２欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（５）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばレプチン受容体欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（６）レプチン遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばレプチン欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（７）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えば５−ＨＴ２ｃ受容体欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（８）ＮｈＨＬ２遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＮｈＨＬ２欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（９）プロホルモン転換酵素遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばプロホルモン転換酵素欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１０）ＣＰＥ遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＣＰＥ欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１１）ＳＩＭ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＳＩＭ１欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１２）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１３）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、及び／または
（１４）アゴニストに応答する可能性が高いまたは低いものとして対象を特定もしくは選択すること
のうちの１つ以上を含む。
【０１４５】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＭＡＧＥＬ２の変異及び／または１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域の父方アレルの変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１４６】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＰＯＭＣ遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１４７】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＰＣＳＫ１遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＣＳＫ１欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１４８】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、レプチン受容体遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばレプチン受容体欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１４９】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、レプチン遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、レプチン遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばレプチン欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５０】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えば５−ＨＴ２ｃ受容体欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５１】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＮｈＨＬ２遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＮｈＨＬ２遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＮｈＨＬ２欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５２】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、プロホルモン転換酵素遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、プロホルモン転換酵素遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばプロホルモン転換酵素欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５３】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＣＰＥ遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＣＰＥ遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＣＰＥ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５４】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＳＩＭ１遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＳＩＭ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＳＩＭ１欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５５】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、本明細書に記載の遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５６】
諸実施形態において、ＰＯＭＣ遺伝子における過剰メチル化の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０１５７】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異、または過剰メチル化の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、アゴニストに応答する可能性が高いものとして対象を特定することを含む。
【０１５８】
諸実施形態において、対象は、ＰＷＳ、または、ＰＯＭＣ、ＰＣＳＫ１、ＭＡＧＥＬ２、レプチン受容体、レプチン、５−ＨＴ２ｃ受容体、ＮｈＨＬ２、プロホルモン転換酵素、ＣＰＥ、ＳＩＭ１、もしくは他のＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するか、または有するものとして特定される。
【０１５９】
一態様では、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、該障害が、
（ｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、
（ｉｘ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ａ）ＰＯＭＣ変異、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｂ）レプチン変異、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｃ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異、または
（ｄ）プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害、
（ｘ）ホモ接合性ＰＯＭＣ変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉ）複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）ホモ接合性レプチン変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｉｉ）複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする障害、
から選択され、該方法が、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
該アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、該アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである方法が、本明細書に提供される。
【０１６０】
諸実施形態において、該障害は、ホモ接合性ＰＯＭＣ変異（例えば、変異の喪失）を特徴とする、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする。
【０１６１】
諸実施形態において、該障害は、複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする。
【０１６２】
諸実施形態において、変異は、本明細書に記載の変異、例えば、ｐ．Ｌｙｓ５１Ｔｅｒｍ  ｇ．Ａ６８５１＞Ｔ及びｐ．Ａｒｇ１４５ＰｒｏｆｓＸ１２  ｇ．７１３４ｄｅｌＧである。
【０１６３】
諸実施形態において、該障害は、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１６４】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＰＣＳＫ１アレル及び１つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１６５】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１６６】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１６７】
諸実施形態において、該障害は、ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１６８】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＭＡＧＥＬ２アレル及び１つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１６９】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１７０】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１７１】
諸実施形態において、該障害は、レプチン受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１７２】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性レプチン受容体アレル及び１つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１７３】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１７４】
諸実施形態において、対象は、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１７５】
諸実施形態において、該障害は、ホモ接合性レプチン変異（例えば、変異の喪失）を特徴とする、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする。
【０１７６】
諸実施形態において、該障害は、複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする。
【０１７７】
諸実施形態において、該障害は、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１７８】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレル及び１つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１７９】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８０】
諸実施形態において、対象は、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８１】
諸実施形態において、該障害は、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１８２】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＮｈＨＬ２アレル及び１つの非機能性ＮｈＨＬ２受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８３】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＮｈＨＬ２アレルを有する、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８４】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８５】
諸実施形態において、該障害は、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１８６】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＣＰＥアレル及び１つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８７】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８８】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１８９】
諸実施形態において、該障害は、ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする。
【０１９０】
諸実施形態において、対象は、例えば、１つの機能性ＳＩＭ１アレル及び１つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１９１】
諸実施形態において、対象は、例えば、２つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１９２】
諸実施形態において、対象は、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される。
【０１９３】
諸実施形態において、該障害は、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする。
【０１９４】
諸実施形態において、対象は、例えばＰＯＭＣ遺伝子のイントロン２−エクソン３境界において、ＰＯＭＣ遺伝子に過剰メチル化ＣｐＧアイランドを有するか、または有するものとして特定される。
【０１９５】
諸実施形態において、該障害は、ＰＯＭＣ変異、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする。
【０１９６】
諸実施形態において、該障害は、レプチン変異、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする。
【０１９７】
諸実施形態において、該障害は、ＭＣ４Ｒ変異、例えば、１つの機能性ＭＣ４Ｒアレル及び１つの非機能性ＭＣ４Ｒアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする。
【０１９８】
諸実施形態において、該障害は、プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする。
【０１９９】
諸実施形態において、本方法は、アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で対象に投与することを含む。
【０２００】
諸実施形態において、単位投与量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇのアゴニストを含む。
【０２０１】
諸実施形態において、単位投与量は、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される。
【０２０２】
諸実施形態において、アゴニストは例えば皮下注射によって皮下投与される。
【０２０３】
諸実施形態において、アゴニストは、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される。
【０２０４】
諸実施形態において、対象は肥満、例えば重度の肥満である。
【０２０５】
諸実施形態において、対象は早期発症重度肥満を有する。
【０２０６】
諸実施形態において、対象は食欲過剰である。
【０２０７】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０２０８】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０２０９】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０２１０】
諸実施形態において、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０２１１】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、８５〜９５パーセンタイルより高いＢＭＩを有する。
【０２１２】
諸実施形態において、対象は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある。
【０２１３】
諸実施形態において、対象はアゴニストの投与後にアゴニストの投与前よりも低い体重を有する。
【０２１４】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、対象の体重を治療前の対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる。
【０２１５】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で対象の体重を減少させる。
【０２１６】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、対象の空腹レベルを治療前の対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす。
【０２１７】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない。
【０２１８】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる。
【０２１９】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、食物摂取量は一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である。
【０２２０】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、食物摂取量を対照（例えば治療前の対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、食物摂取量は一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である。
【０２２１】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、食物摂取量を少なくとも５ｋｃａｌ／ｋｇ／日、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、もしくは９０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、またはそれ以上低減させる。諸実施形態において、食物摂取量の低減は、ベースラインの食物摂取量に対して相対的である。諸実施形態において、ベースラインの食物摂取量は、例えば約１歳の小児対象で少なくとも１００ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。諸実施形態において、ベースラインの食物摂取量は、例えば青年期後期の小児対象で例えば少なくとも４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。
【０２２２】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば治療前の対象の胴囲）と比較して低減させる。
【０２２３】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば治療前の対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる。
【０２２４】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない。
【０２２５】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の対象の血圧と比較して低下させる。
【０２２６】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の収縮期血液を治療前の対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる。
【０２２７】
諸実施形態において、アゴニストの投与は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の拡張期血圧を治療前の対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる。
【０２２８】
諸実施形態において、対象は哺乳動物、例えばヒトである。
【０２２９】
諸実施形態において、アゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である。
【０２３０】
諸実施形態において、本方法は、対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、
ＰＣＳＫ１遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、または
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子の変異の遺伝子型の知識を取得することを含む。
【０２３１】
諸実施形態において、アゴニストは、本明細書に記載の遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される。
【０２３２】
諸実施形態において、本方法は、ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）のメチル化の状態の知識を取得することを含む。
【０２３３】
諸実施形態において、アゴニストは、過剰メチル化の検出に応じて投与される。
【０２３４】
諸実施形態において、該知識は、例えば、対象由来の試料（例えば、血液、血清、尿、または組織（例えば、生検）試料）から直接取得される。
【０２３５】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、スクリーニング分析、ＦＩＳＨ、スペクトル核型決定またはＭＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイツハイブリダイゼーション、ＳＳＰ、ＨＰＬＣ、または質量分析遺伝子型判定のうちの１つ以上から選択される方法により、核酸内で検出される。
【０２３６】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、対象において検出される。
【０２３７】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異は、対象由来の試料中の核酸分子またはポリペプチドにおいて検出される。
【０２３８】
諸実施形態において、メチル化、例えば過剰メチル化、例えばメチル化シトシンの状態は、質量分析、メチル化特異的ＰＣＲ、亜硫酸水素塩処理したＤＮＡの配列決定、ライゲーション媒介ＰＣＲアッセイによるＨｐａＩＩ小断片濃縮、ＣｈＩＰ−ｏｎ−ｃｈｉｐアッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング、メチル化ＤＮＡ免疫沈降法、ＤＮＡアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、メチル感受性サザンブロッティング、または高分解能融解分析のうちの１つ以上から選択される方法によって検出される。
【０２３９】
諸実施形態において、過剰メチル化、例えばメチル化シトシンは、対象において検出される。
【０２４０】
諸実施形態において、過剰メチル化、例えばメチル化シトシンは、対象由来の試料中の核酸分子において検出される。
【０２４１】
諸実施形態において、試料は、対象由来の血液、血清、尿、または組織（例えば、生検）からの細胞を含む。
【０２４２】
諸実施形態において、該知識は別の当事者から取得され、例えばこの当事者は、対象、介護者、医師、内分泌学者、病院、クリニック、第三者支払人、保険会社、または行政機関である。
【０２４３】
諸実施形態において、所定の配列の検出は、別の当事者との協力から生じる。
【０２４４】
諸実施形態において、過剰メチル化の検出は、別の当事者との協力から生じる。
【０２４５】
諸実施形態において、本方法は、
対象における（ａ）所定の配列、例えば変異、及び／または（ｂ）過剰メチル化の存在または非存在の判定に応じて、
（１）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＣＳＫ１欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（２）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＭＡＧＥＬ２欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（３）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばレプチン受容体欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（４）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えば５−ＨＴ２ｃ受容体欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（５）ＮｈＨＬ２遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＮｈＨＬ２欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（６）ＣＰＥ遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＣＰＥ欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（７）ＳＩＭ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＳＩＭ１欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（８）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（９）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１０）ＰＯＭＣ変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１１）レプチン変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１２）ＭＣ４Ｒ変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１３）プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１４）ホモ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１５）複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１６）ホモ接合性レプチン変異を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、
（１７）複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする障害を有するものとして対象を特定もしくは選択すること、及び／または
（１８）アゴニストに応答する可能性が高いまたは低いものとして対象を特定もしくは選択すること
のうちの１つ以上を含む。
【０２４６】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＭＡＧＥＬ２の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２４７】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＰＣＳＫ１遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＣＳＫ１欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２４８】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、レプチン受容体遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばレプチン受容体欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２４９】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えば５−ＨＴ２ｃ受容体欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５０】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＮｈＨＬ２遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＮｈＨＬ２遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＮｈＨＬ２欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５１】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＣＰＥ遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＣＰＥ遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＣＰＥ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５２】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ＳＩＭ１遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＳＩＭ１遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＳＩＭ１欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５３】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、本明細書に記載の遺伝子の変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５４】
諸実施形態において、ＰＯＭＣ遺伝子における過剰メチル化の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５５】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ホモ接合性ＰＯＭＣ変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ホモ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５６】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５７】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、ホモ接合性レプチン変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、ホモ接合性レプチン変異を特徴とする障害、例えばレプチン欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５８】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異（例えば、複合ヘテロ接合性レプチン変異）の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする障害、例えばレプチン欠損症を有するものとして対象を特定することを含む。
【０２５９】
諸実施形態において、所定の配列、例えば変異、または過剰メチル化の存在が対象において検出され、その判定に応じて、本方法は、アゴニストに応答する可能性が高いものとして対象を特定することを含む。
【０２６０】
諸実施形態において、対象は、ＰＣＳＫ１、ＭＡＧＥＬ２、レプチン受容体、５−ＨＴ２ｃ受容体、ＮｈＨＬ２、プロホルモン転換酵素、ＣＰＥ、ＳＩＭ１、もしくは他のＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子における１つ以上の変異を特徴とする障害、例えばＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するか、または有するものとして特定される。
【０２６１】
諸実施形態において、対象は、ＰＯＭＣまたはレプチン遺伝子のうちの１つ以上におけるホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異を特徴とする障害、例えば、ＰＯＭＣ欠損症またはレプチン欠損症を有するか、または有するものとして特定される。
【０２６２】
一態様では、本明細書に記載のアゴニストの単位投与量であって、該単位投与量が、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇのアゴニストを含む単位投与量が、本明細書に提供される。
【０２６３】
諸実施形態において、単位投与量は、０．５ｍｇのアゴニストを含む。
【０２６４】
諸実施形態において、単位投与量は、１．０ｍｇのアゴニストを含む。
【０２６５】
諸実施形態において、単位投与量は、１．５ｍｇのアゴニストを含む。
【０２６６】
諸実施形態において、単位投与量は、注射、例えば皮下注射に好適である。
【０２６７】
諸実施形態において、単位投与量は、注射、例えば皮下注射に好適な送達デバイス内に配される。
【０２６８】
諸実施形態において、単位投与量は、注射、例えば皮下注射に好適なシリンジまたはペン型注射器内に配される。
【０２６９】
諸実施形態において、アゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である。
【０２７０】
一態様では、対象を評価する方法であって、
１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子に所定の配列、例えば変異を有するものまたは有しないものとして対象を特定する情報を取得することを含み、
変異を有するものとしての対象の特定が、ＭＣ４Ｒアゴニスト（例えば、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト）での治療後に症状の改善を有する可能性がより高いものとして患者を特定し、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異を有しないものとしての対象の特定が、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストでの治療後に症状の改善を有する可能性がより低いものとして患者を特定する方法が、本明細書に提供される。
【０２７１】
別の態様では、対象を評価する方法であって、
ＰＯＭＣ遺伝子、
ＰＣＳＫ１遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、または
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子
のうちの１つ以上に所定の配列、例えば変異を有するものまたは有しないものとして対象を特定する情報を取得することを含み、
所定の配列、例えば変異を有するものとしての対象の特定が、ＭＣ４Ｒアゴニスト（例えば、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト）での治療後に症状の改善を有する可能性がより高いものとして患者を特定し、所定の配列、例えば変異を有しないものとしての対象の特定が、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストでの治療後に症状の改善を有する可能性がより低いものとして患者を特定する方法が、本明細書に提供される。
【０２７２】
本明細書に記載のいずれかの方法によれば、諸実施形態において、症状の改善は、
（ａ）体重の減少、
（ｂ）胴囲の減少、
（ｃ）空腹レベルの低下、
（ｄ）食物摂取量レベルの低下、及び／または
（ｅ）安静時エネルギー消費量の減少がないこと、または増加
のうちの１つ以上を含む。
【０２７３】
諸実施形態において、変異は、機能欠損変異である。
【０２７４】
諸実施形態において、変異は、ホモ接合性変異、例えばホモ接合性機能欠損変異である。
【０２７５】
諸実施形態において、変異は、ヘテロ接合性変異である。
【０２７６】
諸実施形態において、ヘテロ接合性変異は、複合ヘテロ接合性変異（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とするもの）である。
【０２７７】
諸実施形態において、ヘテロ接合性変異は、１つの機能性アレル及び１つの非機能性アレルの存在を特徴とする。
【０２７８】
諸実施形態において、本方法は、別の当事者に報告書を提供することをさらに含み、例えばこの当事者は、対象、介護者、医師、腫瘍学者、病院、クリニック、第三者支払人、保険会社、または行政機関である。
【０２７９】
諸実施形態において、該報告書は、電子的、ウェブベース、または紙形態である。
【０２８０】
諸実施形態において、該報告書は、対象における変異の存在または非存在を特定し、場合により、情報が得られた対象の識別子を含む。
【０２８１】
諸実施形態において、該報告書は、
対象の遺伝子型（例えば、所定の配列、例えば変異の存在または非存在）に関する情報、
予後、または提案される治療選択肢、例えばＭＣ４Ｒアゴニストに関する情報、
治療選択肢、例えばＭＣ４Ｒアゴニストの有効性の見込み、治療選択肢の許容性、もしくは治療選択肢を対象に適用することの推奨度に関する情報、及び／または
治療選択肢（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト）の投与に関する情報または勧告
を含む。
【０２８２】
諸実施形態において、アゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である。
【０２８３】
一態様では、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有する対象を選択する方法であって、
対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域の父方アレルまたはＭＡＧＥＬ２遺伝子の遺伝子型の知識を取得することを含み、
該取得ステップが、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域の父方アレルまたはＭＡＧＥＬ２遺伝子における所定の配列、例えば変異の存在または非存在を判定することを含み、
所定の配列、例えば変異の存在が、ＰＷＳを有するものとして対象を特定する方法が、本明細書に提供される。
【０２８４】
一態様では、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有する対象を選択する方法が本明細書に提供され、本方法は、
（ｉ）対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、
ＰＣＳＫ１遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、または
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子の変異の遺伝子型の知識を取得することであって、
変異の存在が、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するものとして対象を特定する、取得すること、または、
（ｉｉ）ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）のメチル化の状態の知識を取得することであって、
ＰＯＭＣイントロンにおける過剰メチル化の存在が、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損症を有するものとして対象を特定する、取得することを含む。
【０２８５】
本明細書に記載のいずれかの方法によれば、諸実施形態において、本方法は、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニスト、例えば、本明細書に記載のアゴニスト、例えば、セトメラノチド（ｓｅｔｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ）を対象に投与することをさらに含む。
【０２８６】
諸実施形態において、変異は、機能欠損変異である。
【０２８７】
諸実施形態において、変異は、ホモ接合性変異、例えばホモ接合性機能欠損変異である。
【０２８８】
諸実施形態において、変異は、ヘテロ接合性変異である。
【０２８９】
諸実施形態において、ヘテロ接合性変異は、複合ヘテロ接合性変異（例えば、２つの異なる非機能性アレルの存在を特徴とするもの）である。
【０２９０】
諸実施形態において、ヘテロ接合性変異は、１つの機能性アレル及び１つの非機能性アレルの存在を特徴とする。
【０２９１】
諸実施形態において、アゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である。
【０２９２】
本明細書では、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の治療、またはその治療のための医薬の製造における、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストの使用も提供され、ＭＣ４Ｒアゴニストは、約０．１ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば、１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量で投与される。
【０２９３】
また、障害の治療、またはその治療のための医薬の製造における、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストの使用であって、該障害が、
（ｉ）プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、
（ｉｉ）ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）レプチン遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｘ）プロホルモン転換酵素遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、１つ以上のメチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、または
（ｘｉｉｉ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ａ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｂ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｃ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異（例えば機能欠損変異）、または
（ｄ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）
から選択され、
場合により、アゴニストが、約０．１ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば、１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量で投与される使用も、本明細書に提供される。
【０２９４】
本明細書に記載のいずれかの方法に従うさらなる実施形態としては、次のものが挙げられる。
【０２９５】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａ１は、Ａ６ｃ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｇａｂａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、Ｍｅｔ、β−ｈＭｅｔ、２−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎｉｐ、Ｎｌｅ、Ｏｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、Ｖａｌ、または欠失であり、
Ａ２は、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ３は、Ｄ−Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｇａｂａ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓまたは３−Ｐａｌであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、ＡｒｇまたはｈＡｒｇであり、
Ａ７は、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐであり、
Ａ８は、Ａ６ｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｈａ、Ａｈｘ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｐｎ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ１０は、Ｔｈｒまたは欠失であり、
Ａ３〜Ａ８のうちの少なくとも１つは欠失だが両方とも欠失ではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９６】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）ではない。
【０２９７】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）（Ａｃ−Ｎｌｅ−シクロ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２）（配列番号５６２）ではない。
【０２９８】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、８つ以上のアミノ酸を含む。
【０２９９】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３００】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５００）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０１】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、トリペプチドＤ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（配列番号５６０）またはその薬学的な塩である。
【０３０２】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（配列番号５６０）を含むペプチドまたはその薬学的な塩である。
【０３０３】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、アセチル化トリペプチドＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号５６１）を含むペプチドまたはその薬学的な塩である。
【０３０４】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ］−ＮＨ２（配列番号４９６）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０５】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５０１）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０６】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２配列番号５０６）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０７】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｌａ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５０７）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０８】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５１５）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０９】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５３５）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１０】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５３１）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１１】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２（配列番号４６８）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１２】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２（配列番号４７０）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１３】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２（配列番号４７１）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１４】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２（配列番号４７２）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１５】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｉｂ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２（配列番号４７３）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１６】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａｉｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号４９２）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１７】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ６ｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号４８９）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１８】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１３９）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１９】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３６）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２０】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号８１）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２１】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号８３）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号８４）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２３】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号８２）またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、参照により本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／０３２９７４３  Ａ１に記載されるいずれかのＭＣ４Ｒアゴニストである。
【０３２５】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１４／１４４２６０  Ａ１に記載されるいずれかのＭＣ４Ｒアゴニストである。
【０３２６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料を本発明の実践または試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される公開文献、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、参照によりその全体が援用される。加えて、材料、方法、及び実施例は単なる例証であり、限定を意図するものではない。見出し、小見出し、または番号もしくは文字の付いた要素、例えば（ａ）、（ｂ）、（ｉ）などは、読み易さのために提示されるものに過ぎない。本文書における見出しまたは番号もしくは文字の付いた要素の使用は、そのステップもしくは要素がアルファベット順で行われること、またはそのステップもしくは要素が必然的に互いから分離していることを必要とするものではない。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び図面、ならびに請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０３２７】
以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとより深く理解されるであろう。本発明の例証を目的として、現在のところ好ましい実施形態が図面に示されている。しかしながら、本発明は図面に示される実施形態の厳密な構成及び手段に限定されないことを理解されたい。
【０３２８】
【図１Ａ】Ｍａｇｅｌ２ヌル（Ｍａｇｅｌ２）及び野生型（ＷＴ）マウスにおけるビヒクルと対比したセトメラノチド（０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）のＲＭ−４９３）での治療後の累積的な食物摂取量の抑制に対する効果を示すグラフである。図１Ａは、図１Ｂの挿入図の拡大版であり、投薬後３時間にわたる累積的な食物摂取量を示す。図１Ｂは、一晩にわたる累積的な食物摂取量を示す。
【図１Ｂ】Ｍａｇｅｌ２ヌル（Ｍａｇｅｌ２）及び野生型（ＷＴ）マウスにおけるビヒクルと対比したセトメラノチド（０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）のＲＭ−４９３）での治療後の累積的な食物摂取量の抑制に対する効果を示すグラフである。図１Ａは、図１Ｂの挿入図の拡大版であり、投薬後３時間にわたる累積的な食物摂取量を示す。図１Ｂは、一晩にわたる累積的な食物摂取量を示す。
【図２】セトメラノチドを用いた２週間または４週間の治療後の野生型肥満のヒトにおける体重の変化を示す一式のグラフである。
【図３Ａ】ビヒクルまたはセトメラノチドを投与した野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの経時的な食物摂取量を示す。様々なセトメラノチド濃度における野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量を時間の関数として示すグラフである。
【図３Ｂ】ビヒクルまたはセトメラノチドを投与した野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの経時的な食物摂取量を示す。
【図３Ｃ】ビヒクルまたはセトメラノチドを投与した野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの経時的な食物摂取量を示す。
【図３Ｄ】ビヒクルまたはセトメラノチドを投与した野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの経時的な食物摂取量を示す。様々なセトメラノチド濃度における野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量を時間の関数として示すグラフである。
【図３Ｅ】様々なセトメラノチド濃度における野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量を時間の関数として示すグラフである。
【図３Ｆ】様々なセトメラノチド濃度における野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量を時間の関数として示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０３２９】
本開示は、補充療法としてＭＣ４Ｒアゴニストを使用することによるＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損の標的化、例えば、ＭＣ４Ｒの上流における欠損の標的化が、著しい体重減少、空腹感の減少につながったこと、及び／または、肥満の対象のエネルギー消費量の増加を明らかにすることの発見に少なくとも部分的に基づく。本開示は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路におけるＭＣ４Ｒの上流の１つ以上の遺伝子の欠損（例えば遺伝子欠損）を有する肥満の対象が、ＭＣ４Ｒアゴニストに対してそのような欠損を有しない肥満の対象よりも著しく大きな応答（例えば、体重及び／もしくは空腹感の減少ならびに／またはエネルギー消費量の増加）を呈する可能性が高いという発見にも部分的に基づく。例えば、本明細書に記載されるように、非機能性Ｍａｇｅｌ２遺伝子を有する対象（例えば、Ｍａｇｅｌ２ヌル肥満）は、ＭＣ４Ｒアゴニストへの曝露後の応答性（例えば、食物摂取量の減少）がそのような遺伝性障害を有しない肥満の対象（例えば、野生型肥満）よりも大幅に高い場合がある。
【０３３０】
また、本明細書に記載されるように、非機能性ＰＯＭＣ遺伝子を有する対象（例えば、ＰＯＭＣヌル肥満）は、ＭＣ４Ｒアゴニストに対してそのような遺伝性障害を有しない肥満の対象（例えば、野生型肥満）よりも著しく大きな応答（例えば、体重及び／もしくは空腹感の減少ならびに／またはエネルギー消費量の増加）を呈した。特に、ＭＣ４Ｒアゴニストは、２６週間の治療過程にわたって１週間当たり約２〜２．５ｋｇの体重減少（２６週間後に約３６ｋｇの全体重減少、初期体重の約２３％に相当）につながった。ＰＯＭＣ欠損対象のこの体重減少は、野生型肥満の対象（ＭＣ４Ｒアゴニスト処置後に２〜４週間にわたり１週間当たり約０．６〜０．９ｋｇの体重減少を呈した）において観察されたものと比較して２倍超である。また、ＰＯＭＣ欠損対象で見られたより高い体重減少は、長期間持続し、脱感作しないようであった。
【０３３１】
ＰＯＭＣ欠損対象で観察された劇的な体重減少及び体重減少の持続期間は、ＭＣ４Ｒアゴニストで処置された野生型肥満の対象に関して観察されたものより著しく大きいだけでなく、現在市販されている治療薬で処置された肥満の対象に見られる体重減少よりも著しく大きい。臨床研究において、処方用量におけるＢｅｌｖｉｑ（登録商標）（ロルカセリンＨＣｌ錠剤）、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標）（フェンテルミン及びトピラマートの持続放出カプセル）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）（ナルトレキソンＨＣｌ及びブプロピオンＨＣｌの持続放出錠剤）、及びＳａｘｅｎｄａ（登録商標）（リラグルチド注射）などの市販の治療薬が１年間の治療後にもたらした、肥満の対象のプラセボ補正した体重減少は５ｋｇ未満であった。対象が脱感作し療法の効果に順応したように思われると、肥満の対象の体重減少は、対象の体重減少に伴うエネルギー消費量の減少を含む生理的かつ代償的な変化に起因して約５％で限界に達すると考えられているため、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストに対するＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路欠損対象（例えば、ＰＯＭＣ欠損対象）の過反応性は驚異的である。驚くべきことに、継続的な体重減少におけるこの限界は、１３〜２６週間の治療後でさえも５％を優に超えて体重が減少し続けたＰＯＭＣ欠損対象では観察されなかった。
【０３３２】
理論に束縛されるものではないが、セトメラノチドなどのＭＣ４Ｒアゴニストは、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路における遺伝子欠損（例えば、ＰＷＳ及びＰＯＭＣヌル肥満などの遺伝性障害）を有する対象において欠けているＭＣ４Ｒシグナル伝達ステップに取って代わるように作用し得る。そのため、セトメラノチドなどのＭＣ４Ｒアゴニストは、これらの患者集団において、一般的な（例えば野生型の）肥満を有する患者集団よりもさらに高い効力をもたらし得ると考えられる。したがって、本明細書に記載の方法及び組成物は、ＰＷＳ、ＰＯＭＣヌル、及びＰＣＳＫヌル肥満などの遺伝性障害（例えば、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子における遺伝子欠損症）を有する対象のＭＣ４Ｒ経路機能を修復し、それにより、これらの対象に見られる極度の過食症及び肥満を減少させるための、最適化された手法を提供する。本明細書では、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子に遺伝子欠損を有する対象を治療するための方法、ならびに、そのような欠損を有し、かつ／またはＭＣ４Ｒアゴニストに応答する可能性の高い（例えば、野生型肥満の対象よりもＭＣ４Ｒアゴニストに応答する可能性の高い）対象を特定／選択する方法が提供される。
【０３３３】
定義
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」は概して、測定の性質または精度を所与として測定される分量に関して許容される誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【０３３４】
本明細書で使用される用語としての「取得する」または「取得すること」は、遺伝子型または核酸もしくはポリペプチドの物理的実体、または値、例えば数値、または知識（例えば、配列または変異状態の知識）を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって、その物理的実体、値、または知識の所有権を得ることを指す。「直接的に取得すること」とは、物理的実体、値、または知識を得るために物理的プロセスを行うこと（例えば、合成法または分析法を行うこと）を意味する。「間接的に取得すること」とは、別の当事者または供給源（例えば、物理的実体、値、または知識を直接的に取得した第三者研究所）から物理的実体、値、または知識を受領することを指す。物理的実体を直接的に取得することには、物理的物質、例えば出発材料の物理的変化を含むプロセスを行うことが含まれる。例示的な変化としては、２つ以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質をせん断または断片化すること、物質を分離または精製すること、２つ以上の別々の実体を合わせて混合物にすること、共有結合もしくは非共有結合の切断または形成を含む化学反応を行うことが挙げられる。値または知識を直接的に取得することには、試料または別の物質の物理的変化を含むプロセスを行うことが含まれる。例としては、物質、例えば試料、分析物、または試薬の物理的変化を含む分析プロセス（本明細書では「物理分析」と称されることがある）を行うこと、分析法、例えば、次のうちの１つ以上を含む方法を行うことが挙げられる：ある物質、例えば分析物またはその断片もしくは他の誘導体を、別の物質から分離または精製すること；分析物またはその断片もしくは他の誘導体を、別の物質、例えば緩衝液、溶媒、または反応物質と合わせること；あるいは、例えば分析物の第１の原子と第２の原子との間の共有結合もしくは非共有結合の切断または形成により、または、例えば試薬の第１の原子と第２の原子との間の共有結合もしくは非共有結合の切断または形成により試薬またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させることによって、分析物またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること。
【０３３５】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、「肥満」としてＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｅｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌによって定義されている（例えば、ＵＲＬ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｏｂｅｓｉｔｙ／ｄｅｆｉｎｉｎｇ．ｈｔｍｌ及びｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｏｂｅｓｉｔｙ／ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ／ｄｅｆｉｎｉｎｇ．ｈｔｍｌ（最終アクセス日２０１５年８月１９日）を参照されたい）またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈの「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」によって定義されている範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する対象を指す。ＢＭＩは、例えばキログラム（ｋｇ）単位の対象の体重を例えばメートル（ｍ）単位の対象の身長の二乗で除すことによって得られる。例えば、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する成人は肥満とみなされる。例えば、２５．０〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する成人は過体重とみなされ、１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する成人は正常または健康な体重範囲を有するとみなされ、１８．５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する成人は低体重とみなされる。例えば、５フィート９インチの身長を有し体重が２０３ポンド以上の成人は肥満とみなされる。小児及び十代に関しては、肥満とは、同じ年齢及び性別の小児及び十代の８５〜９５パーセンタイル以上のＢＭＩを有する対象を指す。
【０３３６】
「重度の肥満」の対象または「重度肥満」を有する対象とは、３５ｋｇ／ｍ２以上、例えば４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を指す。例えば、重度の肥満の対象は、理想（正常、健康な）体重の１００％超過多である。
【０３３７】
本明細書で使用される場合、例えば早期発症肥満などにおける「早期発症」は、成人期前、例えば小児期中の対象、例えば対象が１８歳以下であるとき（例えば、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１歳以下、または青年期中、例えば小児が１２歳未満であるとき、または小児が６歳未満であるとき）に生じる発症（例えば、障害、例えば本明細書に記載の障害、例えば肥満、ＰＷＳ、ＰＯＭＣヌル肥満の１つ以上の症状の第１の発生）を指す。
【０３３８】
本明細書で使用される場合、「メタボリックシンドローム」という用語は、同時に発生し、冠動脈疾患、卒中、及び２型糖尿病のリスクを増加させる症状の一群を指す。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＮａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによると、シンドロームＸとも称されるメタボリックシンドロームは、対象が次の兆候のうちの３つ以上を有する場合に存在する。
１）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、
２）１００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖（グルコース）、
３）大きな胴囲（胴回りの長さ）：
−  男性−４０インチ以上、
−  女性−３５インチ以上、
４）低ＨＤＬコレステロール：
−  男性−４０ｍｇ／ｄＬ未満、
−  女性−５０ｍｇ／ｄＬ未満、
５）１５０ｍｇ／ｄＬ以上のトリグリセリド。
メタボリックシンドロームは、対象の血圧、血中グルコースレベル、ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、全コレステロールレベル、及びトリグリセリドレベルを試験することによって診断することができる。
【０３３９】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、天然に存在するか合成かにかかわらず、その標的、例えばＭＣ４Ｒと相互作用すると（例えば、それに結合すると）ＭＣ４Ｒのシグナル伝達活性をその基底レベルより上に上昇させる、あらゆる化学化合物を指す。アゴニストは、スーパーアゴニスト（すなわち、標的受容体に対して内因性アゴニストよりも高い最大応答をもたらすことができ、したがって１００％超の効力を有する化合物）、完全アゴニスト（すなわち、受容体の占有及び活性化後に最大応答を誘起する化合物）、または部分アゴニスト（すなわち、受容体を活性化することはできるが受容体系の最大応答を誘起することはできない化合物）であってもよい。
【０３４０】
本明細書で使用される場合、「治療すること」は、次の結果のうちの１つ以上を達成することを含む：例えば対照（例えば治療前の体重または所定の体重）と比較した体重の低減（例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）及び／または体重によって測定される）；例えば対照（例えば治療前の胴囲または所定の胴囲）と比較した胴囲の低減；例えば対照（例えば治療前の空腹レベルまたは所定の空腹レベル）と比較した空腹レベルの低下；例えば対照（例えば治療前のＲＥＥまたは所定のＲＥＥ）と比較した安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）の増加；例えば対照レベル（例えば治療前または所定の食物摂取量）と比較した食物摂取量の減少；本明細書に記載の障害、例えば肥満、ＰＷＳ、ＰＯＭＣヌル肥満、例えばＩＩ型糖尿病、前糖尿病性状態、６％超の血中ヘモグロビンＡ１Ｃ（Ｈｂ１Ａｃ）レベル、高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｍｅｎｉａ）、高脂血症、インスリン非感受性、またはグルコース不耐性に関連する臨床症状または指標の寛解または改善；肥満及び／もしくは肥満に関連した徴候の進行の遅延、阻害、または防止；あるいは肥満もしくは肥満に関連した徴候の発症もしくは発達の部分的もしくは完全な遅延、阻害、または防止。肥満の進行の遅延、阻害、または防止には、例えば、正常な体重を有する対象の肥満への進行の遅延、阻害、または防止が含まれる。諸実施形態において、対照とは、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストによる治療前に測定されたパラメータ値、または所定の値である。「治療すること」という用語には、メタボリックシンドロームに関連する冠動脈疾患、卒中、及び２型糖尿病のリスクを部分的または完全に低減させること、ならびに、メタボリックシンドロームに関連する臨床症状またはメタボリックシンドロームの兆候、例えば上に列記した５つの指標のうちのいずれか１つ以上を寛解または改善することがさらに含まれる。例えば、「治療すること」という用語には、インスリン耐性、グルコースクリアランス、ならびに心拍数及び血圧を含む循環器疾患のパラメータを含む、メタボリックシンドロームに関連するパラメータの進行の遅延、阻害、または防止が含まれる。
【０３４１】
本明細書で使用される場合、「阻害」または「阻害する」は、本明細書に記載のパラメータなどの特定のパラメータの低減を含み得る。例えば、パラメータ、例えば活性の阻害は、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、またはそれ以上であり得、この用語に含まれる。したがって、阻害は１００％である必要はない。
【０３４２】
「予防的処置」とは、肥満の発生を防止、阻害、または低減するための肥満の発症前の処置を指す。
【０３４３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えばヒトを指す。対象は、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を指す場合もある。
【０３４４】
本明細書で使用される場合、「変異」という用語は、遺伝子またはその断片の野生型配列と比較して変化した核酸配列を指す場合がある。例えば、変異は、点変異、フレームシフト変異、ミスセンス変異、逆位、欠失、挿入、短縮化、染色体転座を含み得る。諸実施形態において、変異は、遺伝子またはその断片が、非機能性タンパク質、活性が低減したタンパク質（または部分的に機能性のタンパク質）、または活性が変化したタンパク質をコードすることをもたらし得る。例えば、「機能欠損」変異は、遺伝子またはその断片が、野生型の対応物と比較して実質的に低減した活性を有する非機能性タンパク質をコードすることをもたらす変異を指す（例えば、非機能性タンパク質は、その野生型の対応物の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％未満、またはそれより低い活性を有する）。例えば、「部分的機能欠損」変異は、遺伝子またはその断片が、野生型の対応物と比較して低減した活性を有する部分的に機能性のタンパク質をコードすることをもたらす変異を指す（例えば、部分的に機能性のタンパク質は、その野生型の対応物の５０％未満及び１０％超の活性を有する）。
【０３４５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ接合性」とは、対象における所与の遺伝子に対する２つの異なるアレル（異なる核酸配列を有するもの）の存在を指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロ接合性変異」は、対象において所与の遺伝子の１つのアレルに変異が存在し、同じ遺伝子の他方のアレルに変異がないこと（例えば、所与の遺伝子に対して１つの変異体アレル及び１つの野生型アレル）を指す場合がある。他の実施形態では、「ヘテロ接合性変異」は「複合ヘテロ接合性」変異であり得、これは、所与の遺伝子の１つのアレルに変異（例えば、機能欠損変異または部分的機能欠損変異）が存在し、同じ遺伝子の他方のアレルに異なる（例えば、機能欠損変異または部分的機能欠損変異）が存在すること（例えば、両方とも変異している２つの異なるアレル、例えば、非機能性または部分的に機能性）を指す。諸実施形態において、複合ヘテロ接合性変異が２つの非機能性アレルを含む場合、その遺伝子型は、ヌル遺伝子型または機能性欠損遺伝子型であり得る。
【０３４６】
本明細書で使用される場合、「ホモ接合性」とは、所与の遺伝子に対する２つの同一のアレルの存在を指す。いくつかの実施形態では、「ホモ接合性変異」とは、所与の遺伝子に対して２つの変異体アレルが存在し、この２つの変異体アレルが同一であることを指す。
【０３４７】
本明細書で使用される場合、「ヌル遺伝子型」とは、対象における遺伝子の２つの非機能性アレルの存在を指す。
【０３４８】
本明細書で使用される場合、「単位投与量」とは、治療される対象のための単位用量に適した物理的に分離した単位を指す。各単位が、必要とされる薬学的キャリアとの関連で所望の治療効果をもたらすように計算された所定分量の活性化合物を含む。
【０３４９】
本明細書で使用される場合、「投与量」とは、治療剤の分量または量を指す。いくつかの実施形態では、投与量は、単回投与、例えば１つ以上の単位投与量の単回注射、単回注入、または単回投与で対象に投与される量である。諸実施形態において、投与量は、複数回投与、例えば１つ以上の単位投与量の複数回注射、複数回注入、または複数回投与で対象に投与される量である。他の実施形態では、投与量は、特定の期間、例えば１日当たりに対象に投与される総量を指す場合がある。そのような例において、投与量は、典型的には「一日投与量」または１日当たりの分量の観点からの投与量と称される。
【０３５０】
本明細書で使用される場合、「空腹感」または「空腹レベル」とは、対象の食欲、食物を摂取する欲求、または食物の必要性の知覚を指す。諸実施形態において、対象の空腹感または空腹レベルは、空腹感スコアを得るためのスケールを使用することによって数量化することができる。諸実施形態において、空腹感のスケールは、耐え難い空腹感をより高頻度で（例えば、しばしばまたは常に）感じる対象により高いスコアを割り当て、耐え難い空腹感をより低頻度で感じる（例えば、時折感じるまたは決して感じない）対象により低いスコアを割り当てる。例えば、Ｓｉｂｉｌｉａ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃｏｌ  Ｔｏｐｉｃｓ  １９（２０１０），２，３４１−３５４を参照されたい。例えば、０〜１０点（０＝空腹感なし、１０＝重度の空腹感）を割り当てるＬｉｋｅｒｔの空腹感スケールを使用することができる。他の例では、１〜４点のスコアを割り当てるＬｉｋｅｒｔの空腹感スケールが使用されてもよく、その場合、耐え難い空腹感を決して感じない対象には１のスコアが割り当てられ、耐え難い空腹感を時折感じる対象には２のスコアが割り当てられ、耐え難い空腹感をしばしば感じる対象には３のスコアが割り当てられ、耐え難い空腹感を常に感じる対象には４のスコアが割り当てられる。同上参照。
【０３５１】
ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路
メラノコルチン（ＭＣ）、アグーチ、アグーチ関連タンパク質、及びそれらの受容体を含むメラノコルチン系は、エネルギー恒常性を制御し、食欲、エネルギー消費量、及び体重を制御するために、ホルモンシグナル、代謝シグナル、及び神経シグナルを統合する。アルファ−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、及びＡＣＴＨを含むＭＣは、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）と呼ばれる前駆体タンパク質に由来するペプチドホルモンのファミリーである。ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路におけるＭＣ４受容体（ＭＣ４Ｒ）の活性化はエネルギー消費量を増加させ、食物摂取量を減少させる。例えば、Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９７；３８５：１６５−６８を参照されたい。ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路には、例えば食欲及びエネルギー消費量を制御することにより、共にエネルギー恒常性の制御に寄与する、メラノコルチン（ＭＣ）、ＭＣ４受容体（ＭＣ４Ｒ）、ＰＯＭＣ、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン１型（ＰＣＳＫ１、別称ＰＣ１／３）、ＭＡＧＥ−ｌｉｋｅ−２（ＭＡＧＥＬ２）、レプチン受容体（レプチン−Ｒ）、レプチン、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体２Ｃ、Ｇタンパク質共役型（５−ＨＴ２ｃ受容体）、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２、別称ＮＳＣＬ２）、プロホルモン転換酵素、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）、及びｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（Ｓｉｍ１）といった、いくつかのタンパク質が含まれる。ＭＣ４Ｒ及びＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の他の成分は、体重制御において重要な役割を有する。ＭＣ４Ｒ遺伝子の変異は、早期発症及び重度の肥満をもたらすことが報告された。ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路における他の遺伝子欠損も早期発症及び重度の肥満につながる可能性が高いと考えられている。
【０３５２】
ＭＣ４Ｒ
ｈＭＣ４Ｒは、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＣＨ４７１０７７．２を有するゲノム配列によってコードされるタンパク質である。
【０３５３】
ＭＣ４Ｒ受容体の変異は、重度の小児期肥満に関連付けられる原因である。若年発症型肥満集団におけるＭＣ４Ｒ変異のキャリア有症率は約２．５％であり、最大保有率は重度肥満の小児において６％であることが認められている。ＭＣ４Ｒ変異を有するヒトは、ＭＣ４Ｒ遺伝子に変異を有するマウスで説明されているものと大体同様の表現型を示す。ＭＣ４Ｒ欠損患者は、除脂肪体重、骨ミネラル密度、及び線形成長率の増加が伴う過食症、高インスリン血症、体脂肪量の増加を示し、コルチゾールレベル、ゴナドトロピン、甲状腺及び性ステロイドレベルの変化はない。ＭＣ４Ｒ欠失とは対照的に、ヒト対象における過食症及び高インスリン血症は、年齢と共に鎮静する傾向がある。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスと同様に、ヘテロ接合体キャリアにおける表現型は、ホモ接合体キャリアと比較して中等度である。試験食に当たって観察される過食症の呈示は、レプチン欠損症を有する人々で観察されるものよりも重症度が低い。インビトロのアッセイで見られるＭＣ４Ｒ機能不全の重症度は、その特定の変異を保有する対象により試験食において摂取される食物の量を予測することができ、肥満表現型の発症及び重症度と相関する。少なくとも９０個の異なるＭＣ４Ｒ変異が肥満と関連付けられており、同様の肥満表現型につながるＭＣ４Ｒのさらなる変異が発見される可能性が高い。
【０３５４】
ヒトにおいて肥満を引き起こすＭＣ４Ｒ変異の例は、例えば、Ｆａｒｏｏｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．２７１−２７９及びＶａｉｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．  ２５３−２６２に記載されており、これらの関連性のある部分は、参照により本明細書に援用される）。
【０３５５】
ヒトにおいて肥満を引き起こす可能性のあるさらなる変異としては、関連性のある部分が参照により本明細書に援用されるＸｉａｎｇらの「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３０  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０  Ｊｕｎ  ８；４９（２２）：４５８３−６００に記載されている、Ｒ１８Ｈ、Ｒ１８Ｌ、Ｓ３６Ｙ、Ｐ４８Ｓ、Ｖ５０Ｍ、Ｆ５１Ｌ、Ｅ６１Ｋ、Ｉ６９Ｔ、Ｄ９０Ｎ、Ｓ９４Ｒ、Ｇ９８Ｒ、Ｉ１２１Ｔ、Ａ１５４Ｄ、Ｙ１５７Ｓ、Ｗ１７４Ｃ、Ｇ１８１Ｄ、Ｆ２０２Ｌ、Ａ２１９Ｖ、Ｉ２２６Ｔ、Ｇ２３１Ｓ、Ｇ２３８Ｄ、Ｎ２４０Ｓ、Ｃ２７１Ｒ、Ｓ２９５Ｐ、Ｐ２９９Ｌ、Ｅ３０８Ｋ、Ｉ３１７Ｖ、Ｌ３２５Ｆ、及び７５０ＤｅｌＧＡが挙げられる。
【０３５６】
ヒトにおいて肥満を引き起こす可能性ある変異のさらなる例は、ヒト遺伝子及び遺伝性障害のデータベースであるＯｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ（ＯＭＩＭ）において、ＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／１５５５４１にて、受入番号１５５５４１（ＭＣ４Ｒ）（より厳密には、受入番号１５５５４１．０００１〜１５５５４１．００２３）で列記されているものである。代表例としては、４−ＢＰ  ＤＥＬ、ＮＴ６３１；４−ＢＰ  ＩＮＳ、ＮＴ７３２；ＴＹＲ３５ＴＥＲ；ＡＳＰ３７ＶＡＬ；ＳＥＲ５８ＣＹＳ；ＩＬＥ１０２ＳＥＲ；ＡＳＮ２７４ＳＥＲ；１−ＢＰ  ＩＮＳ、１１２Ａ；４−ＢＰ  ＤＥＬ、２１１ＣＴＣＴ；ＩＬＥ１２５ＬＹＳ；ＡＬＡ１７５ＴＨＲ；ＩＬＥ３１６ＳＥＲ；ＴＹＲ２８７ＴＥＲ；ＡＳＮ９７ＡＳＰ；１５−ＢＰ  ＤＥＬ（デルタ８８−９２コドン）；及びＳＥＲ１２７ＬＥＵが挙げられる。ＯＭＩＭデータベースの関連性のある部分は、参照により本明細書に援用される。
【０３５７】
ＭＣ４Ｒのさらなる例示的な変異は、Ｌｅｅ．Ａｎｎａｌｓ  Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．３８．１（２００９）：３４−４４に記載されている。
【０３５８】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒ変異は、ＭＣ４Ｒシグナル伝達活性の保持をもたらす。
【０３５９】
ＭＣ４Ｒをコードするゲノム配列の変異は、当業者に知られる方法によって検出することができる。例えば、ヌクレオチドプライマー、例えば、Ｆａｒｏｏｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．２７１−２７９及びＶａｉｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．２５３−２６２に記載のプライマーなどを使用してゲノム配列をクローン化し、市販の配列決定装置及びソフトウェアを使用してクローン化配列を分析してもよい。
【０３６０】
ＭＣ４Ｒの活性は、当業者に知られる方法によって測定することができる。例えば、クローン化したＭＣ４Ｒ  ＤＮＡを細胞に一過性にトランスフェクトし、このトランスフェクト細胞をＭＣ４Ｒのアゴニスト（例えばα−ＭＳＨ）に接触させ、ＭＣ４Ｒの二次メッセンジャーであるｃＡＭＰの細胞内レベルを、例えば、Ｒｏｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０１０）２０７，ｐｐ．１７７−１８３に記載の電気化学発光アッセイによって測定してもよい。ＭＣ４Ｒシグナル伝達の低減は、所与のアゴニストに応答して野生型ＭＣ４Ｒにより産生されたｃＡＭＰの細胞内レベルを、変異体ＭＣ４Ｒにより産生されたものと比較することによって確認することができる。
【０３６１】
ＰＯＭＣ
ＰＯＭＣは、ＭＣ４Ｒの上流で作用するＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の成分である。ＰＯＭＣは、プロホルモン転換酵素によって切断されて複数のペプチドホルモン（例えば、アルファ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ、ベータ−エンドルフィン、及びエンケファリン）を生成する前駆体タンパク質である。ＰＯＭＣポリペプチドをプロセシングする転換酵素としては、プロホルモン転換酵素１（ＰＣ１、別称ＰＣ１／３またはＰＣＳＫ１）、プロホルモン転換酵素２（ＰＣ２）、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）、ペプチジルα−アミド化モノオキシゲナーゼ（ＰＡＭ）、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（Ｎ−ＡＴ）、及びプロリルカルボキシペプチダーゼ（ＰＲＣＰ）が挙げられる。
【０３６２】
ＰＯＭＣ遺伝子はヒト染色体２ｐ２３．３に位置し、遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿００８９９７．１に提供されている。ヒトＰＯＭＣ  ｍＲＮＡ転写物バリアントＸ１の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＭ＿０１１５３２９１７．１に提供されている。ヒトＰＯＭＣアイソフォームＸ１の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿０１１５３１２１９．１に提供されている。ヒトＰＯＭＣ  ｍＲＮＡ転写物バリアント１の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０３５２５６．１に提供されている。ヒトＰＯＭＣプレ−プロタンパク質の例示的なアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０３０３３３．１に提供されている。ヒトＰＯＭＣ  ｍＲＮＡ転写物バリアント２の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００９３９．２に提供されている。ヒトＰＯＭＣプレ−プロタンパク質の例示的なアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００９３０．１に提供されている。
【０３６３】
ＰＯＭＣを発現するＰＯＭＣニューロンは、ＰＯＭＣニューロンからのＰＯＭＣニューロペプチドの分泌が体重及び食物摂取量を減少させる食欲抑制効果をもたらす。ＰＯＭＣ遺伝子の機能欠損変異は、肥満、赤毛、及び副腎不全をもたらすことが報告されている。例えば、ＰＯＭＣの欠損（例えば、機能欠損変異（複数可）または過剰メチル化）は、肥満及びＡＣＴＨ欠損症と関連付けられている。例えば、Ｍｅｎｄｉｒａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１：５、及びＫｕｅｈｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．８．３（２０１２）：ｅ１００２５４３を参照されたい。ＰＯＭＣにおけるホモ接合性コドン２３１シトシンのアデノシンへの（ｃ．２３１Ｃ＞Ａ）変化は、中途終止コドンをもたらし、極度の体重増加、先天性副腎不全、及び低血糖と関連付けられたＰＯＭＣの機能欠損を引き起こすことが報告されている。例えば、Ｍｅｎｄｉｒａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１：５を参照されたい。諸実施形態において、ＰＯＭＣの例示的な変異は、Ｌｅｅ．Ａｎｎａｌｓ  Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．３８．１（２００９）：３４−４４に記載されている。
【０３６４】
諸実施形態において、ＰＯＭＣの例示的な変異は、以下の表１に記載されている。諸実施形態において、表１のホモ接合性及び／またはヘテロ接合性（例えば、複合ヘテロ接合性）変異が想定される。
【表１】
2018531937.tif 000003
【０３６５】
特定の実施形態では、例えば、表１で参照されるＰＯＭＣアミノ酸配列は、以下にコピーしたＴａｋａｈａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．１９８１  Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３５（１）９７に記載のものである（２６アミノ酸シグナルペプチドには下線が引かれている）。
【化１】
2018531937.tif 000004
【０３６６】
特定の実施形態では、例えば、表１で参照されるＰＯＭＣ遺伝子ヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｖ０１５１０．１に提供され、以下にコピーしたＴａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９８３，１１（１９）６８４７に記載のものである。
【化２】
2018531937.tif 000005
【化３】
2018531937.tif 000006
【化４】
2018531937.tif 000007
【０３６７】
いくつかの実施形態では、例えばホモ接合性ＰＯＭＣ欠損症につながるＰＯＭＣの例示的な変異は、例えば、表２の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【表２−１】
2018531937.tif 000008
【表２−２】
2018531937.tif 000009
【０３６８】
さらに、ＰＯＭＣ遺伝子の過剰メチル化は、小児期肥満と関連付けられている。例えば、Ｋｕｅｈｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．８．３（２０１２）：ｅ１００２５４３を参照されたい。ＰＯＭＣ遺伝子のイントロン２−エクソン３境界のＣｐＧアイランドにおける過剰メチル化バリアントは、正常体重の小児と比較して肥満と有意に関連していた。同上参照。ＰＯＭＣのエクソン３は転写エンハンサーＰ３００への結合に関与し、エクソン３の過剰メチル化はＰＯＭＣ転写物の発現を低減させると考えられている。同上参照。
【０３６９】
さらに他の実施形態では、ＰＯＭＣの例示的な変異には、次のうちの１つ以上に記載される１つ以上の変異が含まれる：Ａｓｌａｎ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．２０１４  Ｊａｎ；３８（１）：１４８−５１、Ｋｒｕｄｅ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８；１９；１５５−１５７、Ｋｒｕｄｅ，Ｊ  ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ２００３，８８（１０）；４６３３−４６４０、Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ，２０１３；９８（２）；７３６−７４２、Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ．，２００８；９３（１２）；４９５５−４９６２、Ｃｒｅｅｍｅｒｓ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ，２００８，９３（１１）；４４９４−４４９９、Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｅｒｍ，２０１２，１６７；１３９０−１４００、ＥＳＰＥ  ｐｏｓｔｅｒ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ  ２０１５，Ｒ  Ｍａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｆａｒｏｏｑｉ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６；５５；２５４９−２５５３、Ｍｅｎｄｉｒａｔｔａ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１；２０１１：５、Ａ  Ｍｅｌｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＳＰＥ  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ  ２０１５、Ｈｉｎｎｅｙ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ，１９９８，１０；３７３７−３７４１、Ｌｅｅ，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌ．，２００６；３；１３５−１４０（ＰＬＯＦ）、Ｄｕｂｅｒｎ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ．２００８；６３（２）；２１１−２１６、Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．３９．２．（２０１５）：２９５−３０２、Ｂｉｅｂｅｒｍａｎ，２００６；３；１４１−１４６、またはＢｕｏｎｏ，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ，２００５；５１（８）；１３５８−１３６４、Ｃｈａｌｌｉｓ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（１７）：１９９７、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（１７）：１９９８（各文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。
【０３７０】
ＰＣＳＫ１
プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン１型（ＰＣＳＫ１、別称ＰＣ１／３）は、ＰＯＭＣなどのプロホルモンをプロセシング（切断）して成熟形態にすることによってＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路においてＭＣ４Ｒの上流で作用する酵素である。
【０３７１】
１４個中２個未満のエクソンに短縮化されたプロペプチドをコードする、ＰＣＳＫ１におけるヘテロ接合性ナンセンスバリアント（ｐ．Ａｒｇ８０＊）は、ヒトの肥満に関連していることが報告されている。例えば、Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ３９．２（２０１５）：２９５−３０２を参照されたい。
【０３７２】
ＰＣＳＫ１遺伝子は、ヒトにおいて細胞遺伝学的位置５ｑ１５−ｑ２１に位置する。ヒトＰＣＳＫ１遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿０２１１６１．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ１転写物バリアント１の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００４３９．４に提供されている（例えば、Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  ５３３（１），３２−３７（２０１４）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ１アイソフォーム１の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００４３０．３に提供されている。ヒトＰＣＳＫ１転写物バリアント２の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１１７７８７５．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫアイソフォーム２の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１７１３４６．１に提供されている。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、例えばホモ接合性ＰＣＳＫ１欠損症につながるＰＣＳＫ１の例示的な変異は、例えば、表３の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【表３−１】
2018531937.tif 000010
【表３−２】
2018531937.tif 000011
【０３７４】
いくつかの実施形態では、例えばヘテロ接合性ＰＣＳＫ１欠損症につながるＰＣＳＫ１の例示的な変異は、例えば、表４の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【表４−１】
2018531937.tif 000012
【表４−２】
2018531937.tif 000013
【０３７５】
さらに他の実施形態では、ＰＣＳＫ１の例示的な変異には、次のうちの１つ以上に記載される１つ以上の変異が含まれる：Ｍａｒｔｉｎ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４５：１３８−４８，２０１３、Ｃｒｅｅｍｅｒｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６１：３８３，２０１２、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎ．：Ｊｕｌｙ  １６，１９９７，ｐ．３０３、Ｍａｒｔｉｎ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４５：１３８−４８，２０１３、Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １５６：３６２５−３７，２０１５、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１２：１５５０−５１，２００３、Ｂｅｎｚｉｎｏｕ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８：９４３，２００８、Ｙｏｕｒｓｈａｗ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ５７（６）：７５９，２０１３、Ｆａｒｏｑｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｅｔａｂ．９２：３３６９−７３，２００７、Ｐｉｃｋｅｔｔ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８：ｅ５５０６５，２０１３、Ｂｏｈｏｕｒｓ−Ｎｏｕｅｔ，ＥＸＰＥ  Ｐｏｓｔｅｒ  ａｔ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ  ２０１５  ＰＷＳ  ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｇｒａｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１１０：１９１−９４，２０１３、Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １５５：３４３４−４７，２０１４、Ｗｉｌｓｃｈａｎｓｋｙ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ９：１０８８７８，２０１４、Ｆｒａｎｋ，Ｍｏｌ．Ｇｅｎ  Ｍｅｔａｂｏｌ．２０１３、及びＨａｒｔｅｒ  Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ  Ｎｕｔｒ．２０１５（各文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。
【０３７６】
ＭＡＧＥＬ２
ＭＡＧＥＬ２（メラノーマ抗原（ＭＡＧＥ）ファミリーＬ２、またはＭＡＧＥ様タンパク質２）は、ジンクフィンガー含有Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼのユビキチンリガーゼ活性、そしておそらく概日時計の制御に関与していると考えられている。ＭＡＧＥＬ２は、タンパク質分解、タンパク質修飾、転写、及び細胞骨格再配列を調節する経路に関与するタンパク質のＭＡＧＥファミリーのメンバーである。例えば、Ｍｅｒｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ９．１（２０１３）：ｅ１００３２０７を参照されたい。
【０３７７】
マウスにおいて、ＭＡＧＥＬ２は、エネルギー恒常性を制御する弓状核を含む視床下部で発現する。ＭＡＧＥＬ２遺伝子の発現が欠如しているマウス（ＭＡＧＥＬ２ヌルマウス）は、初期は体重増加が乏しく、体脂肪蓄積の増加及び体重増加が続くことが報告されている。例えば、Ｍｅｒｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ９．１（２０１３）：ｅ１００３２０７を参照されたい。ＭＡＧＥＬ２が欠如している成体マウス（ＭＡＧＥＬ２ヌルマウス）は、レプチンに対する食欲抑制応答不全及びレプチンに対するＰＯＭＣニューロンの応答不全を呈することが報告されている。例えば、Ｐｒａｖｄｉｖｙｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０１５，１−８を参照されたい。ＭＡＧＥＬ２が欠如しているマウス（ＭＡＧＥＬ２ヌルマウス）はまた、視床下部室傍核においてより低いレベルのアルファ−ＭＳＨを有した。同上参照。諸実施形態において、例示的なＭＡＧＥＬ２変異、例えば機能欠損ＭＡＧＥＬ２変異は、Ｓｃｈａａｆ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３  Ｎｏｖ；４５（１１）：１４０５−８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．２７７６．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｓｅｐ  ２９、及びＳｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１４  Ｄｅｃ  ３；６（２６５）：２６５ｒａ１６８に記載されており、これらはそれぞれ、参照により本明細書に援用される。
【０３７８】
ＭＡＧＥＬ２は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）において不活性化されるいくつかの遺伝子のうちの１つである。ＭＡＧＥＬ２の不活性化変異は、ＰＷＳの特徴を有する小児において見出されている。同上参照。ＭＡＧＥＬ２（ＮＭ＿０１９０６６．４）のヘテロ接合性ｃ．１６５２ｄｅｌＴ（ｐ．Ｖａｌ５５１ｆｓ）変異が１３歳のヒト対象で報告された。例えば、Ｓｃｈａａｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４５．１１（２０１３）：１４０５−０９を参照されたい。ヘテロ接合性ｃ．１８０２ｄｅｌＣ（ｐ．Ｐｒｏ６０１ｆｓ）変異も８歳のヒト対象で報告された。同上参照。また、ヘテロ接合性ｃ．３１８１＿３１８２ｄｅｌＡＴ（ｐ．Ｉｌｅ１０６１ｆｓ）変異が５歳のヒト対象で報告された。同上参照。１９歳のヒト対象ではｃ．３１２４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ｇｌｎ１０２４＊）変異も報告された。同上参照。ＰＷＳは、以下でさらに詳述する。
【０３７９】
ヒトＭＡＧＥＬ２遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＮＧ＿０１６７７６．１である。ヒトＭＡＧＥＬ２転写物の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＮＭ＿０１９０６６．４である。ヒトＭＡＧＥＬ２の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＮＰ＿０６１９３９．３である。
【０３８０】
レプチン及びレプチン−Ｒ
レプチンは、エネルギー恒常性−食物摂取量、体重、及びグルコース恒常性を制御するために空腹感を阻害するよう作用する、脂肪細胞によって産生されるホルモンである。レプチンは、レプチン受容体（レプチン−Ｒ、別称ＬＥＰ−Ｒ、ＯＢ−Ｒ、またはＣＤ２９５）に結合することにより、ＰＯＭＣ−ＭＣ４経路においてＭＣ４Ｒの上流で作用する。ＰＯＭＣニューロンは脳内の媒介性レプチン活性に関与し、レプチンがレプチン−Ｒに結合することの効果の１つがＰＯＭＣ発現の刺激である。例えば、Ｖａｒｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １３．１２（２０１２）：１０７９−８６を参照されたい。ＰＯＭＣニューロンにおけるレプチン−Ｒの欠失は、これらのレプチン−Ｒヌルマウスではレプチン−Ｒの過剰発現によって部分的に救出可能な効果である肥満につながる。同上参照。レプチンの変異（Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂ）またはレプチン−Ｒの変異（Ｌｅｐ  ｄｂ／ｄｂ）は、マウスにおいてグルコース恒常性異常及び体重の増加に関連していると報告されている。同上参照。加えて、ｆａ／ｆａラットはレプチン−Ｒ欠損であることが説明されている。例えば、Ｃｅｔｔｏｕｒ−Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ：２００２；１４３（６）；２２７７−２２８３を参照されたい。
【０３８１】
ヒトにおけるレプチンの変異体（例えば、非機能性）バージョンの例は、肥満に関連していることが説明されている。レプチン遺伝子のコドン１３３におけるグアニンヌクレオチドを欠失したホモ接合性フレームシフト変異は、何名かの重度肥満の小児で重度肥満に関連付けられた。例えば、Ｍｏｎｔａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３８７．６６３６（１９９７）：９０３−８を参照されたい。レプチンにおけるホモ接合性トランスバージョン（ｃ．２９８Ｇ→Ｔ）は、アミノ酸１００位（ｐ．Ｄ１００Ｙ）におけるアスパラギン酸からチロシンへの変化につながり、早期発症極度肥満に関連付けられた（例えば、Ｗａｂｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２．１（２０１５）：４７−５４を参照されたい）。レプチン−Ｒにおけるホモ接合性Ｇｌｎ２２３Ａｒｇ及びホモ接合性Ｌｙｓ６５６Ａｓｎ変異は、ヒトの肥満に関連付けられている。例えば、Ｍａｓｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｓ．３１．６（２００８）：１０９３−１００を参照されたい。レプチン／レプチン−Ｒのさらなる例示的な変異は、Ｌｅｅ．Ａｎｎａｌｓ  Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．３８．１（２００９）：３４−４４に記載されている。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、例えばホモ接合性レプチン受容体欠損症につながるレプチン受容体（ＬＥＰＲ）の例示的な変異は、例えば、表５の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【表５−１】
2018531937.tif 000014
【表５−２】
2018531937.tif 000015
【０３８３】
いくつかの実施形態では、例えばホモ接合性レプチン受容体欠損症につながるレプチン受容体の例示的な変異は、例えば、表６の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【表６−１】
2018531937.tif 000016
【表６−２】
2018531937.tif 000017
【０３８４】
ヒトレプチン転写物の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＮＭ＿０００２３０．２及びＢＣ０６０８３０．１に提供されている。ヒトレプチン前駆体の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＮＰ＿０００２２１．１、ＡＡＨ６９４５２．１、ＡＡＨ６９５２７．１、ＡＡＨ６９３２３．１、ＡＡＨ６０８３０．１に提供されている。ヒトレプチン受容体の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ６６４９７．１、Ｕ６６４９６．１、Ｕ６６４９５．１、Ｕ４３１６８．１、ＮＭ＿００１１９８６８９．１、ＮＭ＿００１１９８６８８．１、ＮＭ＿００１１９８６８７．１、ＮＭ＿００１００３６７９．３、ＮＭ＿００２３０３．５、ＮＭ＿００１００３６８０．３に提供されている。ヒトレプチン受容体の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｐ４８３５７．２、ＡＡＢ０９６７３．１、ＡＡＣ２３６５０．１、ＡＡＢ０７４９７．１、ＡＡＢ０７４９６．１、ＡＡＢ０７４９５．１、ＡＡＡ９３０１５．１に提供されている。
【０３８５】
さらに他の実施形態では、ＬＥＰＲの例示的な変異には、次のうちの１つ以上に記載される変異のうちの１つ以上が含まれる：Ｆａｒｏｑｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５６：２３７−２４，２００７、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２２：５７６−８４，２０１４、Ｋｉｍｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４９：６０４３−５２，２００８、Ｈｕｖｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ  Ｍｅｔａｂ．１００：Ｅ７５７−６６，２０１５、及びＭａｍｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ．３１：３９８−４００４，２０１５（各文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。
【０３８６】
５ＨＴ２ｃ受容体
５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体２Ｃ、Ｇタンパク質共役型（５−ＨＴ２ｃ受容体）は、神経伝達物質セロトニンに結合するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。５ＨＴ２ｃ受容体は、いくつかある生理的機能の中でもとりわけ摂食の制御に関与している。５ＨＴ２ｃ受容体は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路においてＭＣ４Ｒの上流で作用する。５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激は、下垂体前葉におけるＰＯＭＣの増加をもたらす。５ＨＴ２ｃ受容体を含むセロトニン受容体に結合することにより、セロトニンは、ＰＯＭＣ活性を増加させ、摂食行動を低減させる。例えば、Ｒｏｅｐｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３０２．１１（２０１２）：Ｅ１３９９−４０６を参照されたい。５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストは、ラット及びマウスの摂食を低減させることが報告されている。例えば、Ｂｉｃｋｅｒｄｉｋｅ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３．８（２００３）：８８５−９７を参照されたい。５−ＨＴ２Ｃ受容体の選択的スプライシングは、ｓｎｏＲＮＡであるＳＮＯＲＤ１１５によって制御されている。ＳＮＯＲＤ１１５は、ＰＷＳでは不活性化されている。理論に束縛されることを望むものではないが、５ＨＴ２ｃ多型は肥満に関連していると考えられている。
【０３８７】
ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿０１２０８２．２に提供されている（例えば、Ｊａｈｎｓｅｎ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６８４（１−３），４４−５０（２０１２）を参照されたい）。ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２５６７６１．２、ＮＭ＿００１２５６７６０．２、ＮＭ＿０００８６８．３に提供されている。ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２４３６９０．１、ＮＰ＿００１２４３６８９．１、ＮＰ＿０００８５９．１に提供されている。
【０３８８】
ＮｈＬＨ２
ＮｈＬＨ２は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路においてＭＣ４Ｒの上流で作用する神経転写因子である。ＮｈＬＨ２は、転写因子のベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）ファミリーのメンバーである。ＮｈＬＨ２は、ＰＯＭＣニューロン及びＭＣ４Ｒニューロンを含む、いくつかの分化した成体ニューロンで発現する。ＮｈＬＨ２の発現は、食物摂取量及びレプチンレベルによって制御することができる。例えば、Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２４．８（２０１３）：３８５−９０を参照されたい。この遺伝子の欠失が成人発症肥満をもたらしたＮｈＬＨ２ノックアウトマウス研究に基づくと、ＮｈＬＨ２は体重制御及び受精能を媒介することが報告されている。例えば、Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５（１９９７）：３９７−４０１を参照されたい。諸実施形態において、例えばヘテロ接合性ＮｈＬＨ２欠損症につながる例示的な変異は、例えば、参照により本明細書に援用されるＲａｙｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ．２０１３；５１２（１）：１３４−４２に記載されている。
【０３８９】
ＮｈＬＨ２は、レプチン制御された転写因子であるシグナル伝達活性化因子３（Ｓｔａｔ−３）に結合して、レプチンまたは食物摂取量に応じてＰＣＳＫ１を制御する。ＮｈＬＨ２ノックアウトマウスでは、野生型マウスよりも低いレベルのＰＣＳＫ１が存在する。これは、ＰＣＳＫ１によりプロセシングされたペプチド、例えば成熟ＰＯＭＣのレベルの低下をもたらす。例えば、Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２４．８（２０１３）：３８５−９０を参照されたい。
【０３９０】
ヒトＮｈＬＨ２の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＭ＿００６７１０６６６．２、ＸＲ＿９４６６５９．１、ＮＭ＿００１１１１０６１．１、ＮＭ＿００５５９９．３に提供されている（例えば、Ａｌ  Ｒａｙｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  ５１２（１），１３４−１４２（２０１３）を参照されたい）。ヒトＮｈＬＨ２の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿００６７１０７２９．１、ＮＰ＿００１１０４５３１．１、ＮＰ＿００５５９０．１に提供されている。
【０３９１】
プロホルモン転換酵素
プロホルモン転換酵素は、ペプチドホルモン及びニューロペプチドの前駆体をプロセシングするセリンプロテアーゼである。プロホルモン転換酵素には、ＰＣＳＫ１（別称ＰＣ１、ＰＣ３、及びＰＣ１／３）、ＰＣＳＫ２（別称ＰＣ２）、ＰＣＳＫ３（別称フューリン、ｐａｃｅ、及びＰＣ１）、ＰＣＳＫ４（別称ＰＣ４）、ＰＣＳＫ５（別称ＰＣ５、ＰＣ６、及びＰＣ５／６）、ＰＣＳＫ６（別称ＰＡＣＥ４）、ＰＣＳＫ７（別称ＰＣ７、ＰＣ８）、ＰＣＳＫ８（別称サイト１プロテアーゼ、Ｓ１Ｐ、ＳＫＩ）、及びＰＣＳＫ９（別称ＮＡＲＣ−１）といった複数の種類がある。プロホルモン転換酵素は、ＰＯＭＣを切断してアルファ−ＭＳＨを生成する要因である。例えば、ＰＣ１がＰＯＭＣを切断してプロＡＣＴＨを生成し、次にプロＡＣＴＨがＰＣ２により切断されてＡＣＴＨ１−１７が生成される。例えば、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１７２（２００２）：４１１−２１を参照されたい。
【０３９２】
不完全なＰＯＭＣのプロセシングは肥満につながり得ると考えられている。ＰＣ１遺伝子に複合ヘテロ接合性変異を有する患者は、極度の小児期肥満、異常なグルコース恒常性、低コルチゾール血症（ｈｙｐｏｃｏｒｔｉｃｏｌｉｓｍ）、及び低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ）を有した。同上参照。別の肥満患者は不完全なＰＯＭＣのプロセシングを有すると報告された。同上参照。
【０３９３】
ＰＣＳＫ１の例示的な配列は上述の通りである。ヒトＰＣＳＫ２の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２５９４．４（例えば、ｖａｎ  Ｗａｍｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．７２（１２），１１２６−１１３４（２０１３）を参照されたい）、ＮＭ＿００１２０１５２９．２、ＮＭ＿００１２０１５２８．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ２の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１８８４５８．１、ＮＰ＿００１１８８４５７．１、ＮＰ＿００２５８５．２に提供されている。ヒトＰＣＳＫ３の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２８９８２４．１、ＮＭ＿００１２８９８２３．１、ＮＭ＿００２５６９．３に提供されている。ヒトＰＣＳＫ３の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６７５３．１（例えば、Ｄａｈｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．９（５），１１１３−１１１８（２０１４）を参照されたい）、ＮＰ＿００１２７６７５２．１、ＮＰ＿００２５６０．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ４の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７５７３．４に提供されている（例えば、Ｓｅｉｄａｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８８（３０），２１４７３−２１４８１（２０１３）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ４の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６００４３．２に提供されている。ヒトＰＣＳＫ５遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿０２９４４５．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ５の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＲ＿１２０４０９．１、ＮＭ＿００６２００．５、ＮＭ＿００１１９０４８２．１に提供されている（例えば、Ｍｂｉｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２６（１），１２３−１２９（１９９５）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ５の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１７７４１１．１、ＮＰ＿００６１９１．２に提供されている。ヒトＰＣＳＫ６遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿０３００４７．３に提供されている。ヒトＰＣＳＫ６の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿１３８３２５．３、ＮＭ＿００１２９１３０９．１、ＮＭ＿１３８３２３．２、ＮＭ＿１３８３２４．２、ＮＭ＿１３８３２２．３、ＮＭ＿１３８３１９．３、ＮＭ＿００２５７０．４に提供されている（例えば、Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２２（２），４３８−４５２（１９９７）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ７の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４７１６．３に提供されている（例えば、Ｓｔｉｃｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２３（１４），３８８３−３８９０（２０１４）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ７の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４７０７．２に提供されている。ヒトＰＣＳＫ８遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿０３３０１７．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ８の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３７９１．３に提供されている（例えば、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３４（１），１６８−１７５（２０１４）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ８の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３７８２．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ９遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿００９０６１．１に提供されている。ヒトＰＣＳＫ９の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＭ＿０１１５４１１９３．１、ＮＲ＿１１０４５１．１、及びＮＭ＿１７４９３６．３に提供されている（例えば、Ｂｒｏｕｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１２６（９），６７９−６８４（２０１４）を参照されたい）。ヒトＰＣＳＫ９の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿０１１５３９４９５．１及びＮＰ＿７７７５９６．２に提供されている。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、例えばホモ接合性欠損症につながる、プロホルモン転換酵素、例えばＰＣＳＫ１の例示的な変異は、例えば、表３の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、例えばヘテロ接合性欠損症につながる、プロホルモン転換酵素、例えばＰＣＳＫ１の例示的な変異は、例えば、表４の参考文献に記載されており、各参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【０３９６】
ＣＰＥ
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）、別称カルボキシペプチダーゼＨ（ＣＰＨ）または転換酵素は、ポリペプチドからのＣ末端リジンまたはアルギニン残基の放出を触媒する酵素である。ＣＰＥは、多くのニューロペプチド及びペプチドホルモンのプロセシングに関与している。例えば、ＣＰＥは、中間のペプチド前駆体を生成するプロホルモン転換酵素の下流で、成熟ペプチドを生成するために、ポリペプチドをさらにプロセシングしてＣ末端の塩基性残基を除去するように作用する。例えば、ＣＰＥは、ＰＯＭＣのプロセシングに関与している。ＣＰＥの変異は、肥満に関連付けられている。例えば、病的に肥満の女性患者は、ＣＰＥ遺伝子の短縮型変異（ｃ．７６＿９８ｄｅｌ；ｐ．Ｅ２６ＲｆｓＸ６８）を有すると説明された。例えば、Ａｌｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰｌｏＳ  ＯＮＥ．１０．６（２０１５）：ｅ０１３１４１７を参照されたい。諸実施形態において、例えばホモ接合性ＣＰＥ欠損症につながるＣＰＥの例示的な変異は、例えば、参照により本明細書に援用されるＡｌｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ．１０．６（２０１５）：ｅ０１３１４１７に記載されている。
【０３９７】
ＣＰＥの例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１８７３．２に提供されている（Ｓｋａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２（２３），２８３６−２８４７（２０１３））。ＣＰＥの例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１８６４．１に提供されている。
【０３９８】
Ｓｉｍ１
Ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（Ｓｉｍ１）は、体重、エネルギー消費量、及び食欲を制御する視床下部の室傍核の発達に関与する転写因子である。Ｓｉｍ１は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路のＭＣ４Ｒに作用する。Ｓｉｍ１の機能欠損（例えば、Ｓｉｍ１＋／−マウス及びＳｉｍ１−／−マウスにおけるもの）は、過食症、肥満、及び食事性肥満の易罹患性の増加を引き起こすと報告されている。例えば、Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．７．４（２０１２）：ｅ３６４５３を参照されたい。また、マウスにおけるＳｉｍ１ニューロンの切除は、食物摂取量の増加及びエネルギー消費量の低減によって引き起こされた肥満につながった。同上参照。諸実施形態において、例えばヘテロ接合性Ｓｉｍ１欠損症につながるＳｉｍ１の例示的な変異は、例えば、参照により本明細書に援用されるＢｏｎｎｅｆｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３．７（２０１３）：３０３７−４１に記載されている。
【０３９９】
ヒトＳＩＭ１遺伝子配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＧ＿００８２３０．１に提供されている。ヒトＳＩＭ１の例示的な核酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＭ＿０１１５３６０７３．１（例えば、Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（７），３０４２−３０５０（２０１３）を参照されたい）、ＸＭ＿０１１５３６０７２．１、ＸＭ＿００５２６７１００．２、ＮＭ＿００５０６８．２に提供されている。ヒトＳＩＭ１の例示的なアミノ酸配列は、参照により本明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿０１１５３４３７５．１、ＸＰ＿０１１５３４３７４．１、ＸＰ＿００５２６７１５７．１、ＮＰ＿００５０５９．２に提供されている。
【０４００】
ＢＢＳ１〜２０
ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０は、バルデ・ビードル症候群に関連する２０個の遺伝子である。ＢＢＳ遺伝子のうちの１つ以上における変異（複数可）は、肥満、盲目、及び聴覚の喪失に関連付けられている。神経系のＢＢＳ１遺伝子が欠如しているマウスは、肥満を発症することが示されている。例えば、Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １２．２（２０１６）：ｅ１００５８９０を参照されたい。また、ＢＢＳ遺伝子の変異のヘテロ接合性キャリアは、対照対象よりも高い肥満傾向を有すると説明されている。例えば、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０３（２００９）：３２７−３６を参照されたい。
【０４０１】
本明細書に記載されるいずれかの方法の諸実施形態において、本方法は、遺伝子ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０のうちの１つ以上に１つ以上の変異を有する対象を治療することを含む。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、遺伝子ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０のうちの１つ以上に１つ以上の変異を有する対象を治療するための本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストの使用を含む。例示的な変異は、ＢＢＳ遺伝子のうちの１つ以上、例えば、ＢＢＳ２、ＢＢＳ４、及び／またはＢＢＳ６におけるノンコーディングバリアントを含む。例えば、ＢＢＳ６及びＢＢＳ４におけるＳＮＰは、いくつかの報告により成人及び小児期の肥満に関連していることが示されている。例えば、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０３（２００９）：３２７−３６を参照されたい。
【０４０２】
ＡＬＭＳ１
アルストレーム症候群（ＡＬＭＳ）は、罹患した対象において若年での２型糖尿病の発症につながり得る、盲目、聴覚消失、糖尿病、及び肥満、高インスリン血症、及びグルコース代謝異常に関連した常染色体劣性遺伝疾患である。ＡＬＭＳは、染色体２ｐ１３にマッピングされている遺伝子であるＡＬＭＳ１の変異によって引き起こされる。早期発症肥満から空腹時血糖異常または耐糖能障害及び顕性糖尿病への進行は、体重減少の存在においても年齢に伴うインスリン耐性のさらなる悪化を伴わないβ細胞インスリン分泌の進行性不全が主な原因で起こると考えられている（Ｂｅｔｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １３：５９−６７，２０１２）。繊毛タンパク質としてのＡＬＭＳ１の特定は、観察される表現型のうちのいくつか、及びバルデ・ビードル症候群を含む他の繊毛関連疾患とのそれらの類似性を説明する。
【０４０３】
アルストレーム症候群に関係する核酸配列、その核酸配列のバリアント、その核酸配列により産生されるタンパク質、及び個体がアルストレーム症候群のキャリアであるかを判定するために個体を試験するためのスクリーニング方法は、例えば、米国特許第７，１９６，１７１号に開示されている。
【０４０４】
本明細書に記載されるいずれかの方法の諸実施形態において、本方法は、ＡＬＭＳ１遺伝子の１つ以上のアレルに１つ以上の変異を有する対象を治療することを含む。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、この遺伝子に１つ以上の変異を有する対象を治療するための本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストの使用を含む。
【０４０５】
アルストレーム症候群に関係する核酸配列、その核酸配列のバリアント、その核酸配列により産生されるタンパク質、及び個体がアルストレーム症候群のキャリアであるかを判定するために個体を試験するためのスクリーニング方法は、例えば、米国特許第７，１９６，１７１号に開示されている。
【０４０６】
偽性副甲状腺機能低下症（ＧＮＡＳ１）
偽性副甲状腺機能低下症において、身体は副甲状腺ホルモンに応答することができず、肥満及び低身長に関連する臨床症状のうちの１つである。主な症状は、低いカルシウムレベル及び高い血中リン酸レベルである。罹患した個体は、白内障、歯科疾患、発作、しびれ、及び／または筋強縮（筋攣縮及び手足の痙攣）を有する。症状は、典型的には初めに小児期に観察される。この障害を有する人々は、甲状腺刺激ホルモン及びゴナドトロピンといった他のホルモンにも抵抗性である。１Ａ型は、低身長、丸顔、肥満、及び短い手骨を含む、オールブライト遺伝性骨異栄養症と称される一群の症状にも関連している。偽性副甲状腺機能低下症１Ａ型は、ＧＮＡＳ遺伝子の変異によって引き起こされ、常染色体優性様式で遺伝する。ＧＮＡＳ１遺伝子は例えば、ＵＳ２００６０１４７９３６に記載されている。
【０４０７】
本明細書に記載されるいずれかの方法の諸実施形態において、本方法は、ＧＮＡＳ１遺伝子の１つ以上のアレルに１つ以上の変異を有する対象を治療することを含む。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、この遺伝子に１つ以上の変異を有する対象を治療するための本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストの使用を含む。
【０４０８】
さらなる遺伝子
本明細書に開示される方法において有用なさらなる遺伝子には、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３；１２３（７）：３０４２−３０５０．ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ６８０１６）、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、ＮＲＯＢ２、及び１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）が含まれる。
【０４０９】
本明細書に記載されるいずれかの方法の諸実施形態において、本方法は、これらの遺伝子のうちの１つ以上のうちの１つ以上に１つ以上の変異を有する対象を治療することを含む。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、これらの遺伝子のうちの１つ以上に変異を有する対象を治療するための本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストの使用を含む。
【０４１０】
障害
本明細書に記載の方法及び組成物によると、いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、代謝障害、例えば肥満、過食症、またはメタボリックシンドロームなどの障害を治療するために使用される。
【０４１１】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の成分の欠損症によって引き起こされる遺伝性障害を治療するために使用される。諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）またはＰＯＭＣヌル肥満などの遺伝性障害を治療するために使用される。諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、次の遺伝子：ＰＯＭＣ、ＰＣＳＫ１、ＭＡＧＥＬ２、レプチン−Ｒ、レプチン、５−ＨＴ２ｃ受容体、ＮｈＨＬ２、プロホルモン転換酵素、ＣＰＥ、ＭＣ４Ｒ、またはＳｉｍ１のうちの１つ以上の欠損に関連する遺伝性障害を治療するために使用される。諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、例えばＰＯＭＣイントロンにおけるＰＯＭＣ遺伝子の過剰メチル化に関連する遺伝性障害を治療するために使用される。
【０４１２】
諸実施形態において、遺伝性障害は、肥満、例えば重度の肥満、及び／または過食症に関連する。
【０４１３】
プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）
プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）は、米国ではおよそ８，０００人に１人から２５，０００人に１人の患者に及ぶ有症率の希少な遺伝性疾患である。ＰＷＳの特徴は、重度の肥満及び他の合併症につながる重度の過食症、すなわち他の全てに優先する生理学的な摂食欲求である。肥満は、ＰＷＳ患者にとって最大の健康上の脅威のうちの１つであり、過食症は、過食を防止するために高コストかつ常時の監督を必要とし、ＰＷＳ患者の独立して生活する能力を損なう。監督が行われなければ、これらの患者は、窒息、胃破裂の結果として、または病的肥満により引き起こされる合併症から、時期尚早に死亡する可能性が高い。現在、ＰＷＳに関連した肥満及び過食症のための認可されている治療は存在しない。
【０４１４】
ＰＷＳの症状としては、成長障害を伴う乳児の筋緊張低下、小児期の急速な体重増加及び過食、ならびに知的障害、発育遅延、低身長、性腺機能低下症が挙げられる。ＰＷＳの診断基準は、例えばＨｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ９１（１９９３）：３９８−４０２に記載されている。
【０４１５】
ＰＷＳの根底にある遺伝学には、ヒトの１５番染色体、特に１５ｑ１１−ｑ１３における、いくつかの遺伝子の機能欠損が関与すると考えられている。例えば、Ｓｃｈａａｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４５．１１（２０１３）：１４０５−０９を参照されたい。１５番染色体のこの区域におけるタンパク質コード遺伝子は、ＭＫＲＮ３、ＭＡＧＥＬ２、ＮＤＮ、ＮＰＡＰ１、及びＳＮＵＲＦ−ＳＮＲＰＮを含む。同上参照。ＭＡＧＥＬ２ヌル欠損症の例は、例えば、参照により本明細書に援用されるＳｃｈａａｆ  ｅｔ  ａｌ．及びＳｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１４  Ｄｅｃ  ３；６（２６５）：２６５ｒａ１６８に記載されている。ＰＷＳ患者の約７０％は、父方の１５ｑ１１−ｑ１３染色体領域に大きな欠失（約４Ｍｂ）を有する。例えば、Ｂｅｒｖｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３４（２０１４）：１０７−１１９を参照されたい。ＰＷＳ患者の約２５％は、母性片親性ダイソミーを有する。同上参照。ＭＡＧＥＬ２遺伝子発現が欠如しているマウスはＰＯＭＣニューロン障害を有し、ＰＷＳを有するヒトにより呈されるものと同じ症状のうちのいくつかを発症する。ＭＡＧＥＬ２遺伝子（ヒトの１５番染色体で見出される）の欠損は、通常は下流ＭＣ４受容体を活性化することにより満腹感を促進するＭＣ４経路の主要な成分であるプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ニューロンの機能を損ない得ると考えられている。この機能障害は、ＭＣ４経路における遮断物を作り出し得る。
【０４１６】
理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、欠陥のあるＰＯＭＣニューロンを迂回し、ＭＣ４経路の遮断物下のＭＣ４経路を活性化させることにより、ＰＷＳ対象の体重及び食欲の制御を復元し得ると考えられる。例えば、本明細書に記載のメラノコルチン受容体アゴニスト、例えばセトメラノチドは、ＭＳＨのための補充療法として作用することができる。
【０４１７】
ＰＯＭＣヌル肥満
ＰＯＭＣ欠損症候群としても説明される、ＰＯＭＣヌル肥満を有する患者は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子のホモ接合性機能欠損を有し、これは、早期発症型の重度の肥満をもたらす。ＰＯＭＣヌル変異を有する患者は、ＢＭＩが４０を超え、制御されない食欲（重度過食症）が小児期に始まる、重度の肥満を有する。この遺伝性障害は副腎機能低下症などのホルモン欠損症にも関連する場合があり、赤毛及び色白の皮膚が一般的である。この障害は早期死亡にもつながり得る。ＰＯＭＣヌル肥満は極めて希少な遺伝性障害であり、この状態に関連した肥満及び過食症のための認可されている治療は存在しない。世界的には推定５０〜５００人のＰＯＭＣヌル患者が存在する。
【０４１８】
バルデ・ビードル症候群（ＢＢＳ）
諸実施形態において、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストは、バルデ・ビードル症候群（ＢＢＳ）を治療するために使用される。ＢＢＳは、遺伝的に異質な障害である。ＢＢＳはローレンス・ムーン・ビードル症候群の一形態であり、肥満、網膜症、学習障害、多指症、及び性器形成不全を特徴とする。例えば、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１（１９８９）：１００２−９を参照されたい。理論に束縛されることを望むものではないが、ＢＢＳは、２０個の遺伝子（ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０）のうちの１つ以上における１つ以上の変異（複数可）を特徴とすると考えられている。ＢＢＳ遺伝子のほとんどは、繊毛の機能、形成、及び安定性に重要であると考えられるタンパク質をコードする。８つのＢＢＳタンパク質（ＢＢＳ１、ＢＢＳ２、ＢＢＳ４、ＢＢＳ５、ＢＢＳ７、ＢＢＳ８、ＢＢＳ９、及びＢＢＳ１８）は、繊毛膜への輸送を媒介するＢＢＳｏｍｅと呼ばれる複合体を形成すると考えられている。ＢＢＳ６、ＢＢＳ１０、及びＢＢＳ１２は、ＣＣＴ／ＴＲｉＣファミリーのＩＩ型シャペロニンと複合体を形成すると考えられている。
【０４１９】
ＢＢＳ遺伝子（複数可）の変異（複数可）は、繊毛、例えば神経繊毛の欠損、または繊毛制御機能異常につながると考えられている。繊毛機能異常は、レプチンシグナル伝達異常及び高レプチン血症を引き起こすと考えられている。エネルギー恒常性及び肥満関連障害における一次繊毛及び繊毛タンパク質の役割は、例えば、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０３（２００９）：３２７−３６、及びＯｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２１．１（２０１５）：２１−３１に記載されている。ＢＢＳ患者は、レプチン耐性を示唆する高レプチン血症を有し、ＢＢＳ患者のトリグリセリド、レプチン、拡張期ＢＰ−Ｚ、及び内臓脂肪量は、対照よりも著しく高いことが見出されている。例えば、Ｆｅｕｉｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９６．３（２０１１）を参照されたい。例えば、ＢＢＳ変異体マウスの肥満は、レプチン耐性及びレプチン受容体輸送の欠損によって引き起こされると考えられている。例えば、Ｂｅｒｂａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １１０．１９（２０１３）：７７９６−７８０１を参照されたい。ＢＢＳ２、ＢＢ４、及びＢＢ６変異体マウスは高レプチン血症性であることが示されており、レプチンに応答してその食物摂取量を低減させることができなかった。例えば、Ｂｅｒｂａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １１０．１９（２０１３）：７７９６−７８０１を参照されたい。
【０４２０】
アルストレーム症候群
アルストレーム症候群（ＡＬＭＳ）は、罹患した対象において若年での２型糖尿病の発症につながり得る、重度の肥満、高インスリン血症、及びグルコース代謝異常を含む臨床症状を伴う常染色体劣性遺伝疾患である。ＡＬＭＳは、染色体２ｐ１３にマッピングされている遺伝子であるＡＬＭＳ１の変異によって引き起こされる。
【０４２１】
早期発症肥満から空腹時血糖異常または耐糖能障害及び顕性糖尿病への進行は、体重減少の存在においても年齢に伴うインスリン耐性のさらなる悪化を伴わないβ細胞インスリン分泌の進行性不全が主な原因で起こると考えられている（Ｂｅｔｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １３：５９−６７，２０１２）。
【０４２２】
転帰
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、重量（例えば体重）の低減、空腹レベルの低下、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）の検出可能な減少の非存在、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）の増加、１日／１週間／１か月の食物摂取量の低減、胴囲の低減、血圧の検出可能な上昇の非存在、または、例えば対照と比べた、対象の血圧の低下を含む、１つ以上の転帰をもたらす。
【０４２３】
諸実施形態において、対照は、ＭＣ４Ｒアゴニストの投与（それを用いた治療）前の対象のパラメータの測定値である。諸実施形態において、対照は、所定値、例えば、平均的な肥満ヒト集団、例えば対象と同様の年齢及び性別の集団におけるパラメータの値、または過去のある時点（例えば、過去の、例えば医師、医療施設、または研究所への訪問時）に測定された対象のパラメータの値である。
【０４２４】
諸実施形態において、この転帰（例えば、所与のパラメータの低減、増加、検出可能な減少の非存在、または検出可能な増加の非存在）は、ＭＣ４Ｒアゴニストを用いた治療の開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後の対象において測定される。他の実施形態では、この転帰（例えば、所与のパラメータの低減、増加、検出可能な減少の非存在、または検出可能な増加の非存在）は、治療過程中のある期間にわたり（例えば、１〜２週間、２〜４週間、４〜６週間、６〜８週間、８〜１２週間、または１２〜１６週間の期間にわたり）対象において測定される。
【０４２５】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、対照（例えば、治療前の対象の体重、または所定値、例えば、対象と同様の年齢及び性別の、治療介入を受けていない肥満のヒト集団の平均体重、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の体重）と比較して、対象の重量（例えば体重）を低減させる。諸実施形態において、この低減は、１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇである。諸実施形態において、この低減は、例えば、１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間の治療、または１６〜３２週間以上の治療の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の減少率におけるものである。
【０４２６】
重量、例えば体重の測定は、当該技術分野において標準的な方法を使用して行うことができる。
【０４２７】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、対照（例えば、治療前の対象の空腹レベル、または所定の空腹レベル、例えば、対象と同様の年齢及び性別の肥満のヒト集団の平均空腹レベル、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の空腹レベル）と比較して、対象の空腹レベルを低下させる。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象の空腹感の消失をもたらす。
【０４２８】
諸実施形態において、空腹感は、０〜１０の範囲であり本明細書に記載されるＬｉｋｅｒｔ空腹感スケールなどのスケールによって測定される。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、対照（例えば、治療前の対象の空腹レベル、または所定の空腹レベル、例えば、対象と同様の年齢及び性別の肥満のヒト集団の平均空腹レベル、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の空腹レベル）と比較して、対象の空腹スコアを低減させる。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、対照（例えば、治療前の対象の空腹レベル、または所定の空腹レベル、例えば、対象と同様の年齢及び性別の肥満のヒト集団の平均空腹レベル、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の空腹レベル）と比較して、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる。諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、治療後にＬｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコアをもたらす。
【０４２９】
諸実施形態において、空腹レベルの低下は、１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に測定／観察される。
【０４３０】
ＲＥＥは、対象の基礎代謝率の尺度であり、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１００．４（２０１５）：１６３９−４５に記載されるものなどの方法を使用して判定することができる。諸実施形態において、ＲＥＥは、治療後の特定の時点（例えば、３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後）において、間接熱量測定室（ｗｈｏｌｅ−ｒｏｏｍ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）（別称、代謝チャンバ）に対象を入れることによって判定することができる。諸実施形態において、ＲＥＥは３０分の測定期間で測定され、いくつかの場合では、いくつかの３０分期間からのＲＥＥ値が平均されて、平均ＲＥＥが生成される。諸実施形態において、ＲＥＥは、対象が心理的または身体的なストレスなしで覚醒している熱中性（例えば約２５℃）で１０〜１２時間の絶食期間の後に判定されてもよい。諸実施形態において、ＲＥＥは、単位時間当たりのエネルギー（例えば、ｋｃａｌ／時またはｋｃａｌ／日）の単位で測定される。諸実施形態において、ＲＥＥは、例えば実施例に記載されるように、対象のｋｇ除脂肪体重に対して測定される（例えば、ＲＥＥ／ｋｇ除脂肪量）。
【０４３１】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後に測定したとき、１時間、１日（例えば、２４時間）、１週間（例えば、７日間）、または１か月（例えば、３０日間）の期間にわたる対象のエネルギー消費量、例えば安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、対照ＲＥＥ（例えば治療前の対象のＲＥＥ、または所定のＲＥＥ、例えば、対象と同様の年齢及び性別であり体重について正規化された肥満のヒト集団の平均ＲＥＥ、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象のＲＥＥ）と比較して変化または減少させない。
【０４３２】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後に測定したとき、１時間、１日（例えば、２４時間）、１週間（例えば、７日間）、または１か月（例えば、３０日間）の期間にわたる対象のエネルギー消費量、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりの安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、対照ＲＥＥ（例えば治療前の対象のＲＥＥ、または所定のＲＥＥ、例えば、対象と同様の年齢及び性別の肥満のヒト集団の平均ＲＥＥ、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象のＲＥＥ）と比較して検出可能に変化または減少させない。
【０４３３】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後に測定したとき、１時間、１日（例えば、２４時間）、１週間（例えば、７日間）、または１か月（例えば、３０日間）の期間にわたる対象のエネルギー消費量、例えば安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、対照ＲＥＥ（例えば治療前の対象のＲＥＥ、または所定のＲＥＥ、例えば、対象と同様の年齢及び性別であり体重について正規化された肥満のヒト集団の平均ＲＥＥ、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象のＲＥＥ）と比較して増加させる。
【０４３４】
諸実施形態において、例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後に測定したときの対象のＲＥＥの増加は、少なくとも２０ｋｃａｌ／日（例えば、少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０ｋｃａｌ／日、またはそれ以上）である。
【０４３５】
諸実施形態において、例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後に測定したときの、治療前の対象のＲＥＥと比較した対象のＲＥＥの増加は、少なくとも２％（例えば、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、またはそれ以上）である。
【０４３６】
諸実施形態において、例えば成人対象に関する、ＭＣ４Ｒアゴニストでの治療後（例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後）の対象（例えば成人対象）のＲＥＥは、少なくとも１８００ｋｃａｌ／日（例えば、少なくとも１８００、１８２５、１８５０、１８７５、１９００、１９２５、１９５０、１９７５、２０００、２０２５、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２４００ｋｃａｌ／日、またはそれ以上）である。諸実施形態において、例えば小児患者に関する、ＭＣ４Ｒアゴニストでの治療後（例えば、治療の３、４、５、６、７日、もしくは１、２、３、４週間、またはそれ以上後）の対象（例えば小児対象）のＲＥＥは、少なくとも２００ｋｃａｌ／日（例えば、少なくとも２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、５００ｋｃａｌ／日、またはそれ以上）である。
【０４３７】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象による食物摂取量を対照（例えば、治療前の対象の食物摂取量、または所定の食物摂取量レベル、例えば、平均的なヒト肥満集団の食物摂取量、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、食物摂取量は、一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量として測定される。諸実施形態において、この低減は、例えば成人対象に関する、例えば一日の食物摂取量、または２４時間、もしくは１週間、もしくは３０日間、もしくはそれより長い期間にわたる食物摂取量で、少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上である。諸実施形態において、平均食物摂取量は、例えば約１歳の小児対象において、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドでの治療後に、約１００ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上のベースラインから、約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｋｃａｌ／ｋｇ／日以下に減少し得る。諸実施形態において、平均食物摂取量は、例えば青年期後期の小児対象において、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドでの治療後に、約４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上のベースラインから、約３５、３０、２０、または１０ｋｃａｌ／ｋｇ／日以下に減少し得る。
【０４３８】
食物摂取量は、例えばＲｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ．Ｐｕｂ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ．８．７Ａ（２００５）：１１００−０７に記載されている標準的な方法によって判定することができる。
【０４３９】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の胴囲を対照（例えば、治療前の対象の胴囲、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の胴囲）と比較して低減させる。
【０４４０】
諸実施形態において、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの、対照（例えば、治療前の対象の胴囲、または所定の胴囲、例えば、同様の年齢及び性別の平均的な肥満のヒト集団の胴囲、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の胴囲）と比較した対象（例えば成人対象）の胴囲の低減は、少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）である。
【０４４１】
諸実施形態において、胴囲は、標準的な方法を使用して測定される。諸実施形態において、胴囲は、対象の中央部周囲、例えば、対象の腹部周囲の、最大周径である。他の実施形態では、胴囲は、自然な胴回り（例えば、一番下の肋骨と寛骨頂部との間）、臍回り、または中央部の最も狭い点で測定される。
【０４４２】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を、対照血圧（例えば、治療前の対象の血圧、または所定の血圧、例えば、同様の年齢及び性別の平均的な肥満のヒト集団の血圧、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の血圧）と比較して検出可能に上昇させない。
【０４４３】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）対照血圧（例えば、治療前の対象の血圧、または所定の血圧、例えば、同様の年齢及び性別の平均的な肥満のヒト集団の血圧、または過去の測定時、例えば過去の訪問時の対象の血圧）を低下させる。
【０４４４】
諸実施形態において、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの、治療前の対象の血圧と比較した血圧、例えば収縮期血圧の低下は、少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）である。
【０４４５】
諸実施形態において、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの、治療前の対象の血圧と比較した血圧、例えば拡張期血圧の低下は、少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）である。
【０４４６】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、心拍数または血圧に有害作用をもたらさない。
【０４４７】
対象
本明細書に記載のいずれかの方法によれば、特定の実施形態では、対象は、例えば本明細書に記載のアゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、またはアゴニストの第１の投与の時点で肥満である。諸実施形態において、対象は、例えば、本明細書に記載のアゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、またはアゴニストの第１の投与の時点で、重度肥満の小児または成人患者である。諸実施形態において、対象は、例えば本明細書に記載のアゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、またはアゴニストの第１の投与の時点で食欲過剰である。
【０４４８】
諸実施形態において、対象（例えば成人対象）は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２または３０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０４４９】
諸実施形態において、対象（例えば小児対象）は、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、８５〜９５パーセンタイルより高い肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【０４５０】
諸実施形態において、対象は、例えば、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、少なくとも約５ｋｇ、例えば、少なくとも約５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０，１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０ｋｇ、またはそれ以上の体重を有する。諸実施形態において、対象は、例えば、アゴニストの投与前、例えば、アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも６０ｋｇ、または少なくとも１００ｋｇの体重を有する。
【０４５１】
諸実施形態において、対象は、成人、例えば、１８歳以上、例えば、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、またはそれ以上である。
【０４５２】
諸実施形態において、対象は、小児対象、例えば、１８歳以下（例えば、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１歳以下である。
【０４５３】
諸実施形態において、対象は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子の欠損、例えば遺伝子欠損、もしくは変異を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、ＰＯＭＣ、ＰＣＳＫ１、ＭＡＧＥＬ２、レプチン受容体、レプチン、５−ＨＴ２ｃ受容体、ＮｈＨＬ２、プロホルモン転換酵素、ＣＰＥ、ＭＣ４Ｒ、もしくはＳｉｍ１遺伝子、またはＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の機能を損なう他の遺伝子における１つ以上の変異を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を有するか、または有するものとして特定される。
【０４５４】
諸実施形態において、対象は、プラダー・ウィリー症候群を有する。
【０４５５】
諸実施形態において、対象は、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域、例えば父方アレルに機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される。
【０４５６】
諸実施形態において、対象は、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異（例えば機能欠損変異）を有するか、または有するものとして特定される。
【０４５７】
諸実施形態において、対象は、ＰＯＭＣヌル、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型、レプチン受容体ヌル遺伝子型、レプチンヌル遺伝子型、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型、ＣＰＥヌル遺伝子型、ＭＣ４Ｒヌル遺伝子型、及び／もしくはＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有するか、または有するものとして特定される。例えば、対象は、ＰＯＭＣヌル、ＰＣＳＫ１ヌル肥満、ＭＡＧＥＬ２ヌル肥満、レプチン受容体ヌル肥満、レプチンヌル肥満、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル肥満、ＮｈＨＬ２ヌル肥満、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型、ＣＰＥヌル肥満、ＭＣ４Ｒヌル肥満、及び／もしくはＳＩＭ１ヌル肥満を有するか、または有するものとして特定される。
【０４５８】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のＰＯＭＣ変異、例えば表１に記載のＰＯＭＣ変異を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、Ｃｙｓ２８Ｐｈｅ、Ｌｅｕ３７Ｐｈｅ、Ｈｉｓ１４３Ｇｌｕ、Ｐｈｅ１４４Ｌｅｕ、Ｔｙｒ２２１Ｃｙｓ、Ｐｒｏ２３１Ｌｅｕ、Ａｒｇ２３６Ｇｌｙ、またはＧｌｕ２４４Ｘのうちの１つ以上から選択されるＰＯＭＣアミノ酸配列に変異を有するか、または有するものとして特定され、このアミノ酸配列の付番は、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．１９８１  Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３５（１）９７に記載されており（また配列番号５６３として示されており）、シグナルペプチドを含むタンパク質の付番と対応し、Ｘは、早期終止を示す。
【０４５９】
諸実施形態において、対象は、表２の参考文献に記載のＰＯＭＣ変異（例えば、ホモ接合性ＰＯＭＣ変異）を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、表１の参考文献に記載のＰＯＭＣ変異（例えば、ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異）を有するか、または有するものとして特定される。
【０４６０】
諸実施形態において、ＰＯＭＣ変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、ＰＯＭＣ変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、ＰＯＭＣ変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、ＰＯＭＣ変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４６１】
諸実施形態において、対象は、ＰＯＭＣ遺伝子における過剰メチル化、例えば、ＰＯＭＣ遺伝子のエクソン３における過剰メチル化、またはＰＯＭＣ遺伝子のイントロン２−エクソン３境界における過剰メチル化、例えば、ＰＯＭＣ遺伝子のイントロン２−エクソン３境界のＣｐＧアイランドにおける過剰メチル化を有するか、または有するものとして特定される。
【０４６２】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のＰＣＳＫ１変異、例えば、ヘテロ接合性ナンセンスバリアント（ｐ．Ａｒｇ８０＊）、表３の参考文献に記載されるＰＣＳＫ１変異（例えば、ホモ接合性変異）、または表４の参考文献に記載のＰＣＳＫ１変異（例えば、ヘテロ接合性変異）を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、Ｍｅｔ１２５Ｉｌｅ、Ｔｈｒ１７５Ｍｅｔ、Ａｓｎ１８０Ｓｅｒ、Ｔｙｒ１８１Ｈｉｓ、Ｇｌｙ２６２Ａｒｇ、Ｓｅｒ３２５Ａｓｎ、Ｔｈｒ５５８Ａｌａ、Ａｓｎ２２１Ａｓｐ、Ｇｌｎ６６５Ｅ、またはＳ６９０Ｔｈｒから選択されるＰＣＳＫ１アミノ酸配列に変異を有するか、または有するものとして特定される。
【０４６３】
諸実施形態において、ＰＣＳＫ１変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、ＰＣＳＫ１変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、ＰＣＳＫ１変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、ＰＣＳＫ１変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４６４】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のＭＡＧＥＬ２変異、例えば、ｃ．１６５２ｄｅｌＴ（ｐ．Ｖａｌ５５１ｆｓ）、ｃ．１８０２ｄｅｌＣ（ｐ．Ｐｒｏ６０１ｆｓ）、ｃ．３１８１＿３１８２ｄｅｌＡＴ（ｐ．Ｉｌｅ１０６１ｆｓ）、ｃ．３１２４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ｇｌｎ１０２４＊）、またはＳｃｈａａｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４５．１１（２０１３）：１４０５−０９もしくはＳｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１４  Ｄｅｃ  ３；６（２６５）：２６５ｒａ１６８に記載の変異を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、ＭＡＧＥＬ２変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、ＭＡＧＥＬ２変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、ＭＡＧＥＬ２変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、ＭＡＧＥＬ２変異は、機能／活性の減少を引き起こす。
【０４６５】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のレプチン変異またはレプチン−Ｒ変異を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のレプチン変異、例えば、レプチン遺伝子のコドン１３３におけるグアニンヌクレオチドを欠失させるホモ接合性フレームシフト変異、またはアミノ酸１００位（ｐ．Ｄ１００Ｙ）におけるアスパラギン酸からチロシンへの変化につながるホモ接合性トランスバージョン（ｃ．２９８Ｇ→Ｔ）を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のレプチン−Ｒ変異、例えば、Ｇｌｎ２２３ＡｒｇもしくはＬｙｓ６５６Ａｓｎ変異、または表５の参考文献に記載の変異（例えば、ホモ接合性変異）を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、対象は、表６に記載のレプチン−Ｒ変異（例えば、ホモ接合性レプチン−Ｒ変異）を有するか、または有するものとして特定される。いくつかの実施形態では、対象は、ｃ．２３９６−１Ｇ＞Ｔ、ｃ．１６７５Ｇ＞Ａ、ｐ．Ｃｙｓ６０４Ｇｌｙ、ｐ．Ｌｅｕ７８６Ｐｒｏ、ｐ．Ｈｉｓ８００＿Ａｓｎ８３１ｄｅｌ、ｐ．Ｔｙｒ４２２Ｈｉｓ、ｐ．Ｔｈｒ７１１ＮｆｓＸ１８、Ｐ．５３５−１Ｇ＞Ａ、ｐ．１６６ＣｆｓＸ７、４−ｂｐ  ｄｅｌコドン２２、１１−ｂｐ  ｄｅｌコドン７０、６６−ｂｐ  ｄｅｌコドン５１４、Ｔｒｐ３１Ｘ、Ａｌａ４０９Ｇｌｕ、Ｔｒｐ６６４Ａｒｇ、Ｈｉｓ６８４Ｐｒｏ、１−ｂｐ  ｄｅｌコドン１５、またはＡｒｇ６１２Ｈｉｓから選択されるレプチン−Ｒ変異を有するか、または有するものとして特定される。
【０４６６】
諸実施形態において、レプチン変異またはレプチン−Ｒ変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、レプチン変異またはレプチン−Ｒ変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、レプチン変異またはレプチン−Ｒ変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、レプチン変異またはレプチン−Ｒ変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４６７】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載の５−ＨＴ２ｃ受容体変異を有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、５−ＨＴ２ｃ受容体変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、５−ＨＴ２ｃ受容体変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、５−ＨＴ２ｃ受容体変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、５−ＨＴ２ｃ受容体変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４６８】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のＮｈＬＨ２変異、例えばＧｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５（１９９７）：３９７−４０１に記載のものを有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、ＮｈＬＨ２変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、ＮｈＬＨ２変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、ＮｈＬＨ２変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、ＮｈＬＨ２変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４６９】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のプロホルモン転換酵素変異、例えば、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１７２（２００２）：４１１−２１に記載のもの、または表３もしくは表４の参考文献に記載のものを有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、プロホルモン転換酵素変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、プロホルモン転換酵素変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、プロホルモン転換酵素変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、プロホルモン転換酵素変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４７０】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のＣＰＥ変異、例えば、（ｃ．７６＿９８ｄｅｌ；ｐ．Ｅ２６ＲｆｓＸ６８）、またはＡｌｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰｌｏＳ  ＯＮＥ．１０．６（２０１５）：ｅ０１３１４１７に記載のものを有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、ＣＰＥ変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、ＣＰＥ変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、ＣＰＥ変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、ＣＰＥ変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４７１】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載のＳＩＭ１変異、例えば、Ｂｏｎｎｅｆｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３．７（２０１３）：３０３７−４１に記載のものを有するか、または有するものとして特定される。諸実施形態において、ＳＩＭ１変異は、ホモ接合性変異である。諸実施形態において、ＳＩＭ１変異は、ヘテロ接合性変異（例えば、複合ヘテロ接合性変異）である。諸実施形態において、ＳＩＭ１変異は、機能欠損変異である。諸実施形態において、ＳＩＭ１変異は、部分的機能欠損変異である。
【０４７２】
諸実施形態において、本明細書における方法は、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子の欠損、例えば遺伝子欠損、もしくは変異を有する対象を特定または選択することを含み得る。諸実施形態において、本明細書における方法は、遺伝子型、所定の配列、または変異の知識を取得することを含み得る。諸実施形態において、本明細書における方法は、例えば、ＰＯＭＣ、ＰＣＳＫ１、ＭＡＧＥＬ２、レプチン受容体、レプチン、５−ＨＴ２ｃ受容体、ＮｈＨＬ２、プロホルモン転換酵素、ＣＰＥ、ＭＣ４Ｒ、Ｓｉｍ１、及び／または他のＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子のうちの１つ以上における変異の遺伝子型の知識を取得することを含み得る。諸実施形態において、アゴニストは、本明細書に記載の遺伝子、ＰＯＭＣ、ＰＣＳＫ１、ＭＡＧＥＬ２、レプチン受容体、レプチン、５−ＨＴ２ｃ受容体、ＮｈＨＬ２、プロホルモン転換酵素、ＣＰＥ、ＭＣ４Ｒ、Ｓｉｍ１、または他のＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子のうちの１つ以上における所定の配列、例えば変異の知識の取得、例えば検出または特定に応じて投与される。
【０４７３】
諸実施形態において、本明細書における方法は、ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）のメチル化の状態の知識を取得することを含み得る。諸実施形態において、アゴニストは、過剰メチル化の検出に応じて投与される。
【０４７４】
諸実施形態において、本明細書における方法は、対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域（例えば、父方アレル）またはＭＡＧＥＬ２遺伝子の遺伝子型の知識を取得することを含み得る。諸実施形態において、アゴニストは、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域（例えば、父方アレル）またはＭＡＧＥＬ２遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される。
【０４７５】
諸実施形態において、遺伝子に特定の遺伝子型または所定の配列、例えば変異を有するものとしての対象の特定または選択は、特定の遺伝子型または所定の配列、例えば変異の知識を取得することを含み得る。そのような知識は、「定義」の節に詳述したように、いくつかの方法で取得することができる。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、配列は、例えば、その配列を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によりヌクレオチド配列の所有権を得ることによって取得される。「配列を直接的に取得すること」とは、配列を得るためのプロセスを行うこと（例えば、合成法または分析法を行うこと）、例えば配列決定法（例えば、次世代配列決定（ＮＧＳ）法）を行うことを意味する。「配列を間接的に取得すること」とは、別の当事者または供給源（例えば、その配列を直接的に取得した第三者研究所）から、その配列の情報もしくは知識を受領すること、またはその配列を受領することを指す。取得される配列は完全な配列である必要はなく、例えば、少なくとも１つのヌクレオチドの配列決定、または、本明細書に開示される遺伝子型もしくは所定の配列、例えば変異が対象に存在するものとして特定する情報もしくは知識を得ることは、配列を取得することに相当する。
【０４７７】
諸実施形態において、配列は、直接的に取得されてもよい。配列を直接的に取得することには、物理的物質、例えば出発材料、例えば組織試料、例えば血液試料もしくは組織生検の物理的変化を含むプロセス、または単離核酸（例えばＤＮＡまたはＲＮＡ）試料の分析を行うことが含まれる。例示的な変化としては、２つ以上の出発材料から物理的実体を作製すること、ゲノムＤＮＡ断片などの物質をせん断または断片化すること、物質を分離または精製すること（例えば、組織から核酸試料を単離すること）、２つ以上の別々の実体を合わせて混合物にすること、共有結合もしくは非共有結合の切断または形成を含む化学反応を行うことが挙げられる。値を直接的に取得することには、上述のように、試料または別の物質の物理的変化を含むプロセスを行うことが含まれる。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、特定の遺伝子型または所定の配列、例えば変異の知識を取得することは、例えば、遺伝子型または所定の配列、例えば変異が判定される試料を取得することを含み得る。「試料を取得すること」とは、この用語が本明細書で使用される場合、試料、例えば組織試料もしくは核酸試料を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって、その試料の所有権を得ることを指す。「試料を直接的に取得すること」とは、試料を得るためのプロセスを行うこと（例えば、手術または抽出などの物理的方法を行うこと）を意味する。「試料を間接的に取得すること」とは、別の当事者または供給源（例えば、その試料を直接的に取得した第三者研究所）から、その試料を受領することを指す。試料を直接的に取得することには、物理的物質、例えば出発材料、例えば組織、例えばヒト患者の組織、または患者から過去に単離された組織の物理的変化を含むプロセスを行うことが含まれる。例示的な変化としては、出発材料から物理的実体を作製すること、組織を解剖または剥離すること、物質（例えば、試料組織または核酸試料）を分離または精製すること、２つ以上の別々の実体を合わせて混合物にすること、共有結合もしくは非共有結合の切断または形成を含む化学反応を行うことが挙げられる。試料を直接的に取得することには、例えば、上述のように、試料または別の物質の物理的変化を含むプロセスを行うことが含まれる。
【０４７９】
いくつかの態様では、例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドに対する応答性の見込みについて、対象を評価する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の遺伝子型に関する情報を取得することを含む。諸実施形態において、本方法は、対象のＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子の欠損、例えば遺伝子欠損の存在または非存在に関する情報を取得することを含む。
【０４８０】
諸実施形態において、対象は、本明細書に記載の方法を使用して、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子の欠損、例えば遺伝子欠損、例えば変異を有するものとして特定され得る。
【０４８１】
諸実施形態において、欠損、例えば遺伝子欠損、例えば変異を有するものとしての対象の特定は、その対象が、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドに（例えば、１つ以上の症状の改善と共に）応答する可能性が高いことを示す。諸実施形態において、症状の改善は、本明細書に記載の転帰を含み得る。例えば、症状の改善は、重量（例えば体重）の低減、空腹レベルの低下、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）の検出可能な減少の非存在、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）の増加、１日／１週間／１か月の食物摂取量の低減、または、例えば対照と比べた、胴囲の低減を含み得る。
【０４８２】
諸実施形態において、欠損、例えば遺伝子欠損、例えば変異を有するものとしての対象の特定は、その対象が、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の遺伝子欠損がない対象（例えば、肥満の対象、例えば同様の年齢及び／または治療前の体重の対象）、例えば野生型肥満の対象よりも、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドに応答する可能性が高い（またはより大きな応答を有する可能性が高い）ことを示す。諸実施形態において、応答する可能性がより高い対象は、例えば、対照、例えば、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の遺伝子欠損がない対象（例えば、肥満の対象、例えば、同様の年齢及び／または治療前の体重の対象）、例えば野生型肥満の対象と比較して、１つ以上の症状、例えば本明細書に記載の症状の改善を有する可能性がより高い。諸実施形態において、より大きな応答を有する可能性が高い対象は、例えば、対照、例えば、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の遺伝子欠損がない対象（例えば、肥満の対象、例えば、同様の年齢及び／または治療前の体重の対象）、例えば野生型肥満の対象と比較して、症状、例えば本明細書に記載の症状のより大きな改善、例えば、より大きな体重減少、より大きな胴囲減少、より大きな安静時エネルギー消費量増加、より大きな食物摂取量減少、より大きな空腹レベル低下を有する可能性が高い。
【０４８３】
諸実施形態において、本明細書に記載の方法は、遺伝子欠損の存在または非存在を特定する報告書、そしていくつかの場合では対象の識別子を提供することをさらに含む。諸実施形態において、該報告書は、可能性のある治療選択肢に関する勧告、治療選択肢の有効性の見込み、及び／または治療選択肢（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチド）の投与に関する勧告／指示を提供する。
【０４８４】
ＭＣ４Ｒアゴニスト
天然に存在するＭＣ４Ｒアゴニストの例としては、α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、及び副腎皮質刺激ホルモン（ａｄｅｎｏｃｏｒｔｉｃｉｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＡＣＴＨ）またはその機能性断片が挙げられる。合成ＭＣ４Ｒアゴニストの例は、以下に詳述する。
【０４８５】
例となる実施形態では、本発明の方法により用いられるアゴニストは、ＭＣ４Ｒの既知のアゴニストのいずれでもよい。いくつかの例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）またはその断片ではない。
【０４８６】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、参照により本明細書に援用されるＷＯ２００５／０００３３９として公開されている国際出願に開示されているペプチドのうちのいずれかである。特に、例としては、次の構造式のペプチド：
【化５】
2018531937.tif 000018
が挙げられ、
式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａ、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、
Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、
Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−サクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、
Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、
Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェイルスルホニル（ｐｈｅｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）、
Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化６】
2018531937.tif 000019
（式中、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、
−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、
ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、
（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化７】
2018531937.tif 000020
であり、
ｑは、０、１、２、または３である）であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ９は、（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ３）２Ｃ−であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ１０は、ＮＨ−または非存在であり、
Ｒ７は、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＲ４で場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキル、フェニル、ベンジル、または（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ８は、フェニル、Ｘで場合により置換されているフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ２であり、
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、
ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、
ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、ＲＨＮ−、ＲＯ−（ここでＲはＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキルである）であり、
Ｌは、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−である。
【０４８７】
ＭＣ４Ｒアゴニストの他の例としては、次の構造式のペプチド：
【化８】
2018531937.tif 000021
が挙げられ、式中、
Ｗは、単結合、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｈｅであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
Ｔｙｒ−βＡｒｇ、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｄａｂ、Ａｃ−Ｄａｐ、Ｎ−サクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、
Ｎ−プロピオニル、Ｎ−バレリル、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−ブチリル、
【化９】
2018531937.tif 000022
（式中、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、または−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキル、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化１０】
2018531937.tif 000023
であり、
ｑは、０、１、２、または３である）であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、−Ｓｅｒ−ＯＨ、
−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、−Ｇｌｕ−ＮＨ２、−ＮＨＲ、または−ＯＲ
（ここでＲはＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキルである）である。
【０４８８】
さらに別の例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、次の構造式によって表すことができ、
【化１１】
2018531937.tif 000024
式中、
Ｗは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａ、または非存在であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、
Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、
Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、
Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−サクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、
Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、
Ｒ６−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、
Ｃ８−Ｃ１４二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、Ｃ８−Ｃ１４二環式アリール−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、
【化１２】
2018531937.tif 000025
（式中、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、
−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、
ＨＯ−（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣＨ３−（Ｃ６Ｈ５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキル、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−、ＨＯ−ＣＨ２−、
（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ（ＣＨ２）４−、Ｒ６（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ６ＳＯ２ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化１３】
2018531937.tif 000026
であり、
ｑは、０、１、２、または３である）であり、
Ｒ６は、フェニルまたはＣ８−Ｃ１４二環式アリールであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキル、フェニル、ベンジル、または
（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ２−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、
ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、
ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ２−Ｇｌｕ−、
ＮＨ２ＣＨ２ＲＣＨ２ＮＨ−、またはＲＯ−（ここでＲはＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分岐アルキルである）である。
【０４８９】
本発明を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストのさらなる例は、ＷＯ２０１１１０４３７８、ＷＯ２０１１１０４３７９、ＷＯ２０１０６０９０１、ＷＯ２００８８７１８９、ＷＯ２００８８７１８８、ＷＯ２００８８７１８７、ＷＯ２００８８７１８６、ＵＳ２０１１００６５６５２、ＷＯ２０１０１４４３４１、ＷＯ２０１０１４４３４４、ＷＯ２０１０６５７９９、ＷＯ２０１０６５８００、ＷＯ２０１０６５８０１、ＷＯ２０１０６５８０２、ＷＯ２０１０３７０８１、ＷＯ２００９１５２０７９、ＷＯ２００９１５１３８３、ＵＳ２０１００３１１６４８、ＵＳ２０１００２８００７９、ＷＯ２０１０８１６６６、ＷＯ２０１０３４５００、ＷＯ２００９１０２９９、ＷＯ２００８１１６６６５、ＷＯ２０１０５２２５６、ＷＯ２０１０５２２５５、ＷＯ２０１１２６０１５、ＵＳ２０１００１２０７８３、ＷＯ２０１０９６８５４、ＵＳ２０１００１９０７９３、ＷＯ２０１０２５１４２、及びＷＯ２０１０１５９７２に見出される。本発明を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストのさらなる例は、米国特許第８，２６３，６０８号、米国特許第８，２４７，５３０号、米国特許第８，１１４，８４４号、及び米国特許第７，９６８，５４８号に見出される。これらの公開文献の教示は全て、参照により本明細書に援用される。
【０４９０】
一例となる実施形態において、ＭＣ４Ｒのアゴニストは、トリペプチドＤ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（配列番号５６０）またはその薬学的な塩である。別の例では、アゴニストは、配列番号５６０を含む任意のペプチドまたはその薬学的な塩である。さらに別の例では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、アセチル化トリペプチドＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号５６１）またはその薬学的な塩である。
【０４９１】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒのアゴニストは、式（Ｉ）のもの、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである（参照により全体が本明細書に援用される国際特許出願公開第ＷＯ  ２００７／００８７０４号を参照されたい）。
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
式（Ｉ）中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである。
【０４９２】
式（Ｉ）のアゴニストの例示的な実施形態において、
（Ｉ）Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であるとき、Ｒ５は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、もしくは置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルであり、
（ＩＩ）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり、
（ＩＩＩ）Ａ３もしくはＡ８のいずれかまたはその両方が該化合物中に存在しなければならず、
（ＩＶ）Ａ２がＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
（Ｖ）Ａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであるとき、Ａ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
（ＶＩ）Ａ８がＡｌａまたはＧｌｙであるとき、Ａ１はＮＩｅではなく、
（ＶＩＩ）Ａ１が欠失であるとき、Ｒ２及びＲ３が両方Ｈであることはできない。
【０４９３】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法により用いられるアゴニストは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａ１は、Ａ６ｃ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｇａｂａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、Ｍｅｔ、β−ｈＭｅｔ、２−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎｉｐ、Ｎｌｅ、Ｏｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、Ｖａｌ、または欠失であり、
Ａ２は、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ３は、Ｄ−Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｇａｂａ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓまたは３−Ｐａｌであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、ＡｒｇまたはｈＡｒｇであり、
Ａ７は、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐであり、
Ａ８は、Ａ６ｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｈａ、Ａｈｘ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｐｎ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ１０は、Ｔｈｒまたは欠失であり、
Ａ３〜Ａ８のうちの少なくとも１つは欠失だが両方とも欠失ではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０４９４】
例となる実施形態では、本明細書に記載される本発明を実践するのに有用な式（Ｉ）のアゴニストは、次式の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
配列番号１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａ６ｃ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号５
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号６
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９
Ａｃ−Ａ６ｃ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０
Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１４
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２４
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号２９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３４
Ａｃ−Ｏｉｃ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３５
Ａｃ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３６
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３７
Ａｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３８
Ａｃ−Ｄ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号３９
Ａｃ−Ｎｉｐ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４０
Ａｃ−ｈＰｒｏ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４１
Ａｃ−ｈＬｅｕ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４２
Ａｃ−Ｐｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４３
Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４４
Ａｃ−Ｄ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４５
ｎ−ｂｕｔａｎｏｙｌ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４６
ｎ−ブチリル−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４７
Ａｃ−ｈＰｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４８
Ａｃ−β−ｈＭｅｔ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号４９
Ａｃ−Ｇａｂａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５０
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
ｆｌ配列番号５１
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５２
Ａｃ−Ｌｅｕ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５３
Ａｃ−ｈＬｅｕ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５４
Ａｃ−Ｐｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｈａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号５９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６４
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６８
ｎ−ｂｕｔａｎｏｙｌ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号６９
ｎ−ｂｕｔａｎｏｙｌ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７４
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号７７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号７８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号７９
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号８０
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号８１
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号８２
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号８３
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号８４
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、
配列番号８５
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号８６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号８７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号８８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ、
配列番号８９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｂｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９４
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｐｅｎ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号９７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｐｅｎ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号９８
Ａｃ−Ｌｅｕ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号９９
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１００
Ａｃ−Ｉｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０１
Ａｃ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０２
Ａｃ−Ｖａｌ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０３
Ａｃ−２−Ｎａｌ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０４
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０５
Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−３−Ｐａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１０８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１０９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１３
Ａｃ−ｈＰｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１４
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１１５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１１６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１１７
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、
配列番号１１８
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、
配列番号１１９
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、
配列番号１２０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２２
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２４
Ａｃ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２５
Ａｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２６
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２７
Ａｃ−Ｄ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２８
Ａｃ−ｈＰｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１２９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３３
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３４
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３５
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３６
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＯＨ、
配列番号１３８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｐｅｎ）−ＯＨ、
配列番号１３９
Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１４０
Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１４１
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１４２
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号１４３
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号１４４
Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号１４５
Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
配列番号１４６
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
または
配列番号１４７
Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４９５】
諸実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）の配列を有するセトメラノチド（別称ＲＭ−４９３）である。セトメラノチドは、ＭＣ４Ｒを活性化する天然に存在するホルモンの特異性及び機能性を保持するペプチドであり、臨床治験において血圧への有害作用は示されていない。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１５；１００（４）：１６３９−４５を参照されたい。セトメラノチドの構造を以下に示す。
【化１４】
2018531937.tif 000027
セトメラノチドは、ＭＣ４Ｒを活性化するのに効率的な８アミノ酸の環状ペプチドである。例えば、参照により本明細書に援用されるＵＳ  ８，０３９，４３５Ｂ２を参照されたい。セトメラノチドは一般に耐容性良好であり、血圧上昇の兆候はあるとしてもわずかであり、性行為への影響は稀にしか生じない。
【０４９６】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒ受容体のアゴニストは、式（ＩＩ）に記載の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである（参照により全体が本明細書に援用される国際特許出願公開第ＷＯ  ２００７／００８７０４号を参照されたい）。
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−ＮＨ２（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、
Ａ１は、Ｎｌｅまたは欠失であり、
Ａ２は、ＣｙｓまたはＡｓｐであり、
Ａ３は、ＧｌｕまたはＤ−Ａｌａであり、
Ａ４は、Ｈｉｓであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅであり、
Ａ６は、Ａｒｇであり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、またはＢａｌであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、（３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、またはＡｐｎであり、
Ａ９は、ＣｙｓまたはＬｙｓであり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アシルからなる群から選択される。
【０４９７】
式（ＩＩ）の例示的な実施形態において、
（Ｉ）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アシルであるとき、Ｒ３はＨであり、
（ＩＩ）Ａ２がＣｙｓであるとき、Ａ９はＣｙｓである。
【０４９８】
本発明の代替的な例となる実施形態では、本明細書に開示される方法を実践するのに有用な化合物は、
配列番号１４８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１４９
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５０
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５１
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５２
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５３
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５４
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５５
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５６
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
配列番号１５７
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
または
配列番号１５８
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４９９】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒのアゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ（参照により全体が本明細書に援用される国際出願公開第ＷＯ  ２００７／００８６８４号を参照されたい）：
（Ｒ２Ｒ３）−Ｂ１−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ｂ２−Ｂ３−Ｒ１（ＩＩＩ）
【０５００】
［式（ＩＩＩ）中、
Ｂ１は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５個のアミノ酸を含むペプチド部分（ここで、少なくとも５個のアミノ酸は、独立して、Ｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌ−ｈＡｒｇ、及びＤ−ｈＡｒｇからなる群から選択される）であるか、またはＢ１は、場合により欠失であり、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ’，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、またはＤ−Ｂｐａであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄｉｐ、Ｂｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｄｉｐ、またはＤ−Ｂｐａであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ１１は、Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、または欠失であり、
Ａ１２は、Ｌｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、または欠失であり、
Ａ１３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または欠失であり、
Ｂ２は、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸を含むペプチド部分、または欠失であり、
Ｂ３は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５個のアミノ酸を含むペプチド部分（ここで、少なくとも５個のアミノ酸は、独立して、Ｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌ−ｈＡｒｇ、及びＤ−ｈＡｒｇからなる群から選択される）であるか、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである。
【０５０１】
式（ＩＩＩ）の例となる実施形態において、
（Ｉ）Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、またはＣ（ＮＨ）−ＮＨ２であるとき、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルであり、
（ＩＩ）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり、
（ＩＩＩ）Ｂ１もＢ２も、次のアミノ酸配列：Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−（Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）２−（Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）２、Ｔｙｒ−Ａｌａ−（Ａｒｇ）９、Ｔｙｒ−（Ａｌａ）３−（Ａｒｇ）７、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−（Ａｒｇ）２−Ａｌａ−（Ａｒｇ）３、またはＴｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−（Ａｒｇ）２−Ｐｒｏ−（Ａｒｇ）２のうちの１つ以上を含まず、
（ＩＶ）Ｂ１もしくはＢ２のいずれかまたはその両方が該化合物中に存在しなければならず、
（Ｖ）Ａ２がＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
（ＶＩ）Ａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであるとき、Ａ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓである。
【０５０２】
式（ＩＩＩ）の例示的な実施形態において、
Ｂ１は、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）５、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）２、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５、Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５、Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）７、Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）８、（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）６、（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）７、（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５、（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）６、（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４、（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５、（Ａｒｇ）５、（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４、（Ａｒｇ）６、（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、（Ａｒｇ）７、（Ａｒｇ）７−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）２、（Ａｒｇ）８、（Ａｒｇ）ｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ、（Ａｒｇ）９、（Ａｒｇ）９−Ｇｌｎ、（Ｄ−Ａｒｇ）５、（Ｄ−Ａｒｇ）６、（Ｄ−Ａｒｇ）７、（Ｄ−Ａｒｇ）８、（Ｄ−Ａｒｇ）９、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５、Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）８、Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）９、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−Ｄｏｃ、または欠失であり、
Ｂ２は、β−Ａｌａ、β−Ａｌａ−Ｇｌｙ、β−Ａｌａ−Ｔｙｒ、β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、（β−Ａｌａ）２、（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ、（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ、（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、Ｄｏｃ、Ｄｏｃ−Ｇｌｙ、Ｄｏｃ−Ｔｙｒ、Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、（Ｄｏｃ）２、（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ、（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ、Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、または欠失であり、
Ｂ３は、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）５、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）２、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５、Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）７、Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）ｓ、（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）６、（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）７、（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５、（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）６、（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４、（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５、（Ａｒｇ）５、（Ａｒｇ）ｓ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４、（Ａｒｇ）６、（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３、（Ａｒｇ）７、（Ａｒｇ）７−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）２、（Ａｒｇ）８、（Ａｒｇ）ｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ、（Ａｒｇ）９、（Ａｒｇ）９−Ｇｌｎ、（Ｄ−Ａｒｇ）５、（Ｄ−Ａｒｇ）６、（Ｄ−Ａｒｇ）７、（Ｄ−Ａｒｇ）８、（Ｄ−Ａｒｇ）９、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５、Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）８、Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）９、または欠失であり、
Ａ１は、Ａ６ｃ、Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、ｈＣｈｇ、Ｇａｂａ、ｈＬｅｕ、Ｍｅｔ、β−ｈＭｅｔ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎｉｐ、Ｎｌｅ、Ｏｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓであり、
Ａ３は、Ｄ−Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｖａｌ、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、ＡｒｇまたはｈＡｒｇであり、
Ａ７は、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ａ８は、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ａｈａ、Ａｈｘ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｐｎ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ１０は、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、または欠失であり、
Ａ１１は、Ｐｒｏまたは欠失であり、
Ａ１２は、ａｒｇ、Ｌｙｓ、または欠失であり、
Ａ１３は、Ａｓｐまたは欠失であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈまたはアシルである］、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５０３】
例示的な実施形態において、本発明の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストは、次の化合物のうちの少なくとも１つ：
（配列番号１５９）
Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号１６０）
Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−Ｄｏｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号１６１）
Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６３）
Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１６９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１７６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号１７７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）５−ＮＨ２、
（配列番号１７８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）５−ＮＨ２、
（配列番号１７９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）４−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ２、
（配列番号１８０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１８９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）２−ＮＨ２、
（配列番号１９１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５−ＮＨ２、
（配列番号１９２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−ＮＨ２、
（配列番号１９３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号１９９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２００）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２０９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２１８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２１９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２２５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２２６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２２７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２２９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２３３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２３４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２３８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２３９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２４０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２４１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２４２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２４３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２４４）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２４５）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２４６）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ａｒｇ−Ａｓｐ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）６−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２４７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２４８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２４９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２５４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２５９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）３−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２６９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２７９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２８０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２８９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号２９６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２９７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２９８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号２９９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３００）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３０８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３０９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１２）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１３）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１６）
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１７）
Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３１９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２０）
Ａｃ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２１）
Ａｃ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２２）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２３）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２４）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２５）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２６）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２７）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２８）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３２９）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３３０）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３１）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３２）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３３）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３４）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３５）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３６）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３７）
Ａｃ−ｈＣｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３３８）
Ａｃ−Ｄ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３３９）
Ａｃ−Ｄ−Ｃｈｇ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４０）
Ａｃ−ｈＰｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４１）
Ａｃ−ｈＰｈｅ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３４９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−Ｄｏｃ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３５９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６０）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６１）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６２）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６３）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３６４）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６５）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６６）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６７）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３６８）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３６９）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７０）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７１）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３７２）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７３）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７４）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７５）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３７６）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７７）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７８）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３７９）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３８０）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３８１）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３８２）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３８３）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３８４）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３８５）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３８６）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３８７）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３８８）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３８９）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３９０）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｔｒｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３９１）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３９２）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３９３）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３９４）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３９５）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３９６）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３９７）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号３９８）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号３９９）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４００）
Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−ｈＡｒｇ−Ｂｉｐ−β−Ａｌａ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０３）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０４）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０５）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０６）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４０７）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４０８）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４０９）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４１０）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４１１）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４１２）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４１３）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４１４）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４１５）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４１６）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４１７）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４１８）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｎ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４１９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４２７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４２８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４２９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４３０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４３１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４３２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４３３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４３４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４３５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４３６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４３７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４３８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４３９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４４０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４４１）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４４２）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４４３）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４４４）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４４５）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４４６）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４４７）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４４８）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４４９）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４５０）
Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４５１）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４５２）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４５３）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４５４）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４５５）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４５６）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−β−Ａｌａ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４５７）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４５８）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（β−Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４５９）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４６０）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４６１）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４６２）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３−ＮＨ２、
（配列番号４６３）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４６４）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−Ｄｏｃ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
（配列番号４６５）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
または
（配列番号４６６）
Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−（Ｄｏｃ）２−（Ａｒｇ）５−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５０４】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法を実践するのに有用な化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ１−Ａｒｇ−Ａ２−Ａ３−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２（ＩＶ）
またはその薬学的に許容される塩である。式（ＩＶ）中、
Ａ１は、Ｘ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌ（Ｘはハロゲンである）のＤ異性体であり、
Ａ２は、Ｂａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり、
Ａ３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、またはＧｌｙである。
例となる実施形態では、次の化合物のうちの少なくとも１つ：
（配列番号４６７）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−４−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
（配列番号４６８）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
（配列番号４６９）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
（配列番号４７０）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−１−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
（配列番号４７１）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｂａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
（配列番号４７２）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
または
（配列番号４７３）
Ａｃ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−２−Ｎａｌ−Ａｉｂ−Ｃｙｓ）−（Ｐｒｏ）２−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩が使用される。
【０５０５】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストは、式（Ｖ）、（ＶＩ）、もしくは（ＶＩＩ）によるヒダントイン部分で修飾されている少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである。
【０５０６】
式（Ｖ）を以下に記載する（参照により全体が本明細書に援用されるＷＯ２００８／１４７５５６または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０６６７５号を参照されたい）。
【化１５】
2018531937.tif 000028
【０５０７】
式（Ｖ）中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｒ−、及び−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−からなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｘ１は、
【化１６】
2018531937.tif 000029
であり、
Ａ１は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または欠失であり、
Ａ２は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ３は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、またはＯｒｎであり、
Ａ４は、Ｂａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、その各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであるが、ただし、Ｒ６及びＲ７が共に結合して環を形成し得ることを条件とし、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
ｒは、その各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｔは、その各事例で独立して、１または２である。
【０５０８】
前述の式による化合物は、Ｘ１が、
【化１７】
2018531937.tif 000030
からなる群から選択される化合物を含み得る。
【０５０９】
前述の種類の化合物の代表的な実施形態は次の通りである。
（配列番号４７４
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４７５）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４７６）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４７７）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４７８）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４７９）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ］−ＮＨ２、
（配列番号４８０）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ］−ＮＨ２、
（配列番号４８１）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ］−ＮＨ２、
（配列番号４８２）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ｈｉｓ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８３）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ｈｉｓ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８４）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ３ｃ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８５）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ５ｃ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８６）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ６ｃ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８７）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ３ｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８８）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ５ｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４８９）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａ６ｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４９０）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａｉｃ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４９１）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａｐｃ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４９２）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａｉｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４９３）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａｐｃ））−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４９４）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ］−ＮＨ２、
（配列番号４９５）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ］−ＮＨ２、
（配列番号４９６）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ］−ＮＨ２、
（配列番号４９７）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ））−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号４９８）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ］−ＮＨ２、
または
（配列番号４９９）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ））−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２。
【０５１０】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストは、少なくとも１つの式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、及び／またはプロドラッグ（参照により全体が本明細書に援用されるＷＯ２００８／１４７５５６または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０６６７５号を参照されたい）：
【化１８】
2018531937.tif 000031
［式（ＶＩ）中、
Ｘ１は
【化１９】
2018531937.tif 000032
であり、
Ｘ２は
【化２０】
2018531937.tif 000033
であり、
Ａ１は、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ２は、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸であり、
Ａ３は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、または３−Ｔｈｉであり、
Ａ４は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、またはＯｒｎであり、
Ａ６は、Ｂａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、
Ａ７は、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、もしくは置換アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３は共に縮合して環状部分を形成してもよく、
Ｒ４は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−００）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、もしくは置換アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は共に縮合して環状部分を形成してもよく、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、もしくは置換アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであるか、またはＲ７及びＲ８は共に縮合して環状部分を形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
ｎは、その各事例で独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である］、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５１１】
式（ＶＩ）の化合物の例示的な実施形態は、
Ａ１がＣｙｓであり、
Ａ２がＤ−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ａ３がＨｉｓであり、
Ａ４がＤ−２−ＮａｌまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ａ５がＡｒｇであり、
Ａ６がＴｒｐであり、
Ａ７がＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９のそれぞれが、独立して、Ｈであり、
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルであるか、またはＲ５及びＲ６が共に縮合して環状部分を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５１２】
直前の式（ＶＩ）の例となる化合物には、
（配列番号５００）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０１）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０２）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０３）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０４）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０５）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
（配列番号５０６）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２、
（配列番号５０７）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｌａ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０８）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５０９）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｉｂ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１０）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｖａｌ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１１）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｉｌｅ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１２）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｌｅｕ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１３）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１４）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１５）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１６）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１７）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１８）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５１９）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２０）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｌａ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２１）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｖａｌ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２２）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２３）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａ６ｃ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２４）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２５）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｌａ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２６）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２７）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｖａｌ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２８）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｌｅｕ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５２９）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｃｈａ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３０）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｉｂ−Ｎｌｅ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３１）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３２）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３３）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３４）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３５）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３６）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５３７）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
または
（配列番号５３８）
ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ａｌａ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、次式のものを含む／次式のものである。
【化２１】
2018531937.tif 000034
【０５１４】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストは、以下に示される式（ＶＩＩ）による構造を有する化合物（参照により全体が本明細書に援用されるＷＯ２００８／１４７５５６または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０６６７５号を参照されたい）：
【化２２】
2018531937.tif 000035
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＳＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）ｚ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｒ−、及び−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ５のそれぞれは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−００）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアルキル、もしくは置換アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３は共に縮合して環を形成してもよく、
Ｒ４は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ａ１は、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、または３−Ｔｈｉであり、
Ａ３は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ４は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、またはＯｒｎであり、
Ａ５は、Ｂａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、
ｒは、その各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｔは、その各事例で独立して、１または２である）、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５１５】
式（ＶＩＩ）の化合物の例となる実施形態において、
Ａ１は、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＧｌｙである。
【０５１６】
式（ＶＩＩ）による例となる化合物には、次の化合物：
（配列番号５３９）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｎｌｅ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４０）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｌａ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４１）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−Ａｌａ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４２）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｉｂ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４３）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｖａｌ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４４）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｂｕ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４５）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｌｅｕ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４６）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｉｌｅ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４７）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｃｈａ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４８）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａ６ｃ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５４９）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｐｈｅ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
（配列番号５５０）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｃｙｓ））−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
または
（配列番号５５１）
ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｇｌｙ−Ｃｙｓ））−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０５１７】
例となる実施形態では、本明細書に記載の方法を実践するのに有用なＭＣ４Ｒアゴニストは、式（ＶＩＩＩ）による少なくとも１つの化合物（参照により全体が本明細書に援用される国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０７４１１号を参照されたい）：
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ０−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（ＶＩＩＩ）
［式（ＶＩＩＩ）中、
Ａ０は、芳香族アミノ酸であり、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸であり、
Ａ２は、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、またはＤ−アミノ酸であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、または３−Ｔｈｉであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｂａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ａ８は、Ａｃｃ、Ａｈａ、Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｐｎ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アリル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである。
【０５１８】
式（ＶＩＩＩ）の例となる実施形態において、
（Ｉ）Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であるとき、Ｒ５は、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、もしくは置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルであり、
（ＩＩ）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり、
（ＩＩＩ）Ａ２がＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
（ＩＶ）Ａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであるとき、Ａ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
（Ｖ）Ａ８がＡｌａまたはＧｌｙであるとき、Ａ１はＮｌｅではない］、またはその薬学的に許容される塩である。
【０５１９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の例となる実施形態において、
Ａ０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、Ｐｆｆ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒであり、
Ａ１は、Ａｒｇであり、
Ａ２は、Ｃｙｓであり、
Ａ３は、Ｄ−Ａｌａであり、
Ａ４は、Ｈｉｓであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅであり、
Ａ６は、Ａｒｇであり、
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
Ａ８は、欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓであり、
Ａ１０は、欠失である、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５２０】
直前の化合物群の特定の化合物は、次式のもの：
（配列番号５５２）
Ａｃ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５５３）
Ａｃ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５５４）
Ａｃ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５５５）
Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５５６）
Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５５７）
Ａｃ−Ｐｆｆ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
（配列番号５５８）
Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
または
（配列番号５５９）
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５２１】
一例となる実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）またはその薬学的に許容される塩である。別の例となる実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ））−ｃ（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号５００）またはその薬学的に許容される塩である。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１４／１４４２６０  Ａ１に記載されるアゴニストである。本明細書に記載の方法を実践するのに有用な化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物もしくは化合物の薬学的な塩を含む組成物の投与は、連続的、１時間毎、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎に１回、週２回、週１回、２週間毎に１回、月に１回、もしくは２か月毎に１回、またはそれより長い、または何らかの他の間欠的な投薬レジメンであり得る。
【０５２３】
本発明の化合物または化合物もしくは化合物の薬学的な塩を含む組成物の投与の例としては、末梢投与が挙げられる。末梢投与の例としては、経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、直腸、経皮、または鼻腔内の投与形態が挙げられる。
【０５２４】
本明細書で使用される場合、末梢投与は、本発明の化合物または化合物を含む組成物の投与形態のうち頭蓋内投与を除いた全てを含み得る。末梢投与の例としては、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下注射、持続放出、徐放インプラント、デポーなど）、経鼻、腟式、直腸、舌下、または経皮パッチの適用などを含む局所の投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２５】
ペプチドを定義するために使用される命名法は、Ｎ末端のアミノ基が左側に表され、Ｃ末端のカルボキシル基が右側に表される、当該技術分野で典型的に使用されているものである。アミノ酸がＤ及びＬの異性型を有する場合、別段の明示的な指示がない限り、表されるのはアミノ酸のＬ形態である。
【０５２６】
本明細書に記載の方法を実践するのに有用な本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって、いくつかの立体異性型で存在してもよい。全ての立体異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣ及びキラル固定相を含むカラムを使用して分離してもよいし、当業者に知られる方法を利用して個々の鏡像異性体を得るために分解してもよい。加えて、キラル中間体化合物を分解して本発明のキラル化合物を調製するために使用してもよい。
【０５２７】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の互変異性型で存在してもよい。全ての互変異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルの請求は、その互変異性型であるα−ピリドニルも対象とする。
【０５２８】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。また、本明細書で言及される公開文献、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、参照によりその全体が援用される。
【表７−１】
2018531937.tif 000036
【表７−２】
2018531937.tif 000037
【表７−３】
2018531937.tif 000038
【表７−４】
2018531937.tif 000039
【表８−１】
2018531937.tif 000040
【表８−２】
2018531937.tif 000041
【０５２９】
別段の指示がない限り、Ｎ末端アミノ酸を例外として、本開示におけるアミノ酸の全ての略語（例えばＡｌａ）は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を表し、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはアミノ酸の側鎖（例えば、ＡｌａではＲ＝ＣＨ３及びＲ’＝Ｈ）であるか、またはＲ及びＲ’は結合して環系を形成してもよい。
【０５３０】
Ｎ末端アミノ酸については、略語は次の構造を表す。
【化２３】
2018531937.tif 000042
例えば、Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１３）における「ＮＨ２」という表記は、ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）（配列番号１０７）、あるいはＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＯＨ（配列番号１０７）は、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。
【０５３１】
「−ｃ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」または「−シクロ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」は、次の構造を表す。
【化２４】
2018531937.tif 000043
「−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｅｎ）−」または「−シクロ（Ｃｙｓ−Ｐｅｎ）−」は、次の構造を表す。
【化２５】
2018531937.tif 000044
「−ｃ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」または「−シクロ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」は、次の構造を表す。
【化２６】
2018531937.tif 000045
【０５３２】
本出願者らは、特定の実施形態及び／または種の命名に使用される次の省略表現を考案した。
「ヒダントイン−（Ｃ（Ｏ）−（Ａａ−Ａｂ））」は、
【化２７】
2018531937.tif 000046
の構造を表し、式中、アミノ酸「Ａａ」は、次の構造を有し、
【化２８】
2018531937.tif 000047
アミノ酸「Ａｂ」は、次の構造を有する。
【化２９】
2018531937.tif 000048
【０５３３】
例えば、「ヒダントイン−（Ｃ（Ｏ）−Ａｒｇ−Ａｂ））」は、次の構造を有することになる。
【化３０】
2018531937.tif 000049
【０５３４】
例えば、「ヒダントイン−（Ｃ（Ｏ）−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ））」は、次の構造を有することになる。
【化３１】
2018531937.tif 000050
【０５３５】
例えば、「ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｃｙｓ−Ａｂ））−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ｃｙｓ］−」と表される化合物は、次の構造を有することになり、
【化３２】
2018531937.tif 000051
一方、「ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｂ−Ｃｙｓ））−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ｃｙｓ］−」と表される化合物は、次の構造を有することになる。
【化３３】
2018531937.tif 000052
【０５３６】
さらなる指針として、「ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ａｓｐ−Ａｂ））−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ｌｙｓ］−」は、次の化合物を表し、
【化３４】
2018531937.tif 000053
一方、「ｃ［ヒダントイン（Ｃ（Ｏ）−（Ｄａｐ−Ａｂ））−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａｓｐ］−」は、次の式を有する。
【化３５】
2018531937.tif 000054
【０５３７】
「アシル」は、Ｒ″−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ″は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールである）を指し、特定の実施形態の一般式では「Ａｃ」と示される。
【０５３８】
「アルキル」とは、１つ以上の炭素原子を含み、複数の炭素原子が存在する場合は単結合で結合している炭化水素基を指す。アルキル炭化水素基は直鎖であってもよく、または１つ以上の分岐部もしくは環状基を含んでいてもよい。
【０５３９】
「ヒドロキシアルキル」とは、炭化水素基の１つ以上の水素原子が１つ以上のヒドロキシラジカル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどで置換されているアルキル基を指す。
【０５４０】
「置換アルキル」とは、炭化水素基の１つ以上の水素原子が、ハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、アミン（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３）、−ＮＯ２、グアニジン、尿素、アミジン、及び−Ｃ１−２０アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置き換えられているアルキルを指し、ここで該−Ｃ１−２０アルキルは、各事例で独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。異なる実施形態では、１、２、３、または４つの置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の生成をもたらす。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨを含む、またはそれからなる、アルキル酸の非限定的な例としては、２−ノルボルネン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸、３−シクロペンチルプロピオン酸などが挙げられる。
【０５４１】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。
【０５４２】
グアニジンは、一般構造（Ｒ１Ｒ２Ｎ）（Ｒ３Ｒ４Ｎ）Ｃ＝Ｎ−Ｒ５を有する共通の官能基を共有する有機化合物の一群である。この群における中心結合はイミンであり、この基はアミジン及び尿素に構造的に関連している。
【０５４３】
「ヘテロアルキル」とは、炭化水素基の炭素原子のうちの１つ以上が次の基：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−、またはカルボニルのうちの１つ以上で置き換えられているアルキルを指す。異なる実施形態では、１または２つのヘテロ原子が存在する。
【０５４４】
「置換ヘテロアルキル」とは、炭化水素基の１つ以上の水素原子が、ハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、及び−Ｃ１−２０アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置き換えられているヘテロアルキルを指し、ここで該−Ｃ１−２０アルキルは、各事例で独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。異なる実施形態では、１、２、３、または４つの置換基が存在する。
【０５４５】
「アルケニル」とは、２つ以上の炭素から構成され、１つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する炭化水素基を指す。アルケニル炭化水素基は直鎖であってもよく、または１つ以上の分岐部もしくは環状基を含んでいてもよい。
【０５４６】
「置換アルケニル」とは、１つ以上の水素が、ハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、及び−Ｃ１−２０アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置き換えられているアルケニルを指し、ここで該−Ｃ１−２０アルキルは、各事例で独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。異なる実施形態では、１、２、３、または４つの置換基が存在する。
【０５４７】
「アリール」とは、最大３つの共役環系または縮合環系を含む共役π電子系を有する少なくとも１つの環を含む、場合により置換されている芳香族基を指す。アリールは、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基を含む。好ましくはアリールは、５員環または６員環である。複素環式アリールの好ましい原子は、１つ以上の硫黄、酸素、及び／または窒素である。アリールの非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾール、９−アントラセンなどが挙げられる。アリール置換基は、−Ｃ１−２０アルキル、−Ｃ１−２０アルコキシ、ハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群から選択される。異なる実施形態では、アリールは、０、１、２、３、または４つの置換基を含む。
【０５４８】
「アルキルアリール」とは、「アリール」に結合した「アルキル」を指す。
【０５４９】
「（Ｃ１−１２）炭化水素部分」という用語は、アルキル、アルケニル、及びアルキニルを包含し、アルケニル及びアルキニルの場合、Ｃ２−Ｃ１２が存在する。
【０５５０】
疑義を避けるために付言すると、別段の指示がない限り、「置換されている」という用語は、１つ以上の定義された基によって置換されていることを意味する。いくつかの代替的な基から基が選択され得る場合では、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。疑義を避けるために付言すると、「独立して」という用語は、２つ以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０５５１】
塩基性中心を含む本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸と、カルボン酸またはオルガノスルホン酸とから形成される、無毒性の酸付加塩である。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩が挙げられる。本発明の化合物は、塩基と共に、薬学的に許容される金属塩、特に無毒性のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩が挙げられる（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−１７（１９８６）、及びＢｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏ．Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１３：４５３−９７（１９９６）。
【０５５２】
本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和化合物は、その水和物を含む。本発明の範囲及び本発明の様々な塩には、それらの多形も含まれる。以降、本発明のいずれかの態様に定義された化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和化合物、または多形は（化学プロセスにおける中間体化合物を除いて）「本発明の化合物」と称される。
【０５５３】
「（アミノ酸）ｎ」という表記は、アミノ酸がｎ回繰り返されることを意味する。例えば、「（Ｐｒｏ）２」または「（Ａｒｇ）３」という表記は、プロリンまたはアルギニン残基がそれぞれ２回または３回繰り返されることを意味する。
【０５５４】
本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト及びその薬学的に許容される塩は、ＭＣ４Ｒの上流の変異／欠損に起因するメラノコルチン受容体シグナル伝達不全のヒト対象を含む個体を治療するために使用することもできる。本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト及びその薬学的に許容される塩は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）及びレプチンをコードする遺伝子に変異を有し、その結果これらの変異がＰＯＭＣのハプロ不全もしくはハプロ欠損症及び／またはレプチンのハプロ不全もしくはハプロ欠損症をもたらす、ヒト対象を含む個体を治療するために使用することもできる。
【０５５５】
一例となる実施形態において、ＭＣ４Ｒアゴニストは、構造式（Ｘ）により表される化合物、
【化３６】
2018531937.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である。構造式（Ｘ）中、化学置換基は次の定義の通りである：
Ｒ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２−であるか、またはＲ２はＲ３と共に、−ＯＨで場合により置換されているピロリジン環を形成し、
Ｒ２が−ＣＨ２−である場合、Ｒ３は−（ＣＨ２）２−であり、さもなければＲ３は、
【化３７】
2018531937.tif 000056
【化３８】
2018531937.tif 000057
から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ジハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−トリハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホニアミド（ｓｕｌｆｏｎｉａｍｉｄｅ）、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、及びアコキシ（ａｋｏｘｙ）−カルボニルから選択される。一例となる実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは水素ではない。
Ｒ５は、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４の直線状、分岐状、もしくは環状のアルキル鎖であり、
Ｒ７は、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、
ｗは、各事例で独立して、０〜５であり、
ｘは、１〜５であり、
ｙは、１〜５であり、
ｚは、各事例で独立して、１〜５である。
【０５５６】
構造式（Ｘ）の化合物の一例は、構造式（ＸＩ）により定義される環状ペプチド：
【化３９】
2018531937.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩である。
【０５５７】
薬学的組成物／投与
本明細書に記載のいずれかの方法または組成物によれば、諸実施形態において、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドの単位投与量が本明細書に提供される。諸実施形態において、単位投与量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇのアゴニストを含む。諸実施形態において、単位投与量は、注射、例えば皮下注射に好適である。諸実施形態において、単位投与量は、注射、例えば皮下注射に好適な送達デバイス内に配される。諸実施形態において、単位投与量は、注射、例えば皮下注射に好適なシリンジ、またはペン型注射器内に配される。例示的なペン型注射器は、例えば、参照により本明細書に援用されるＵＳ  ８５１２２９７Ｂ２、ＵＳ５６８８２５１Ａ、ＵＳ５８２０６０２Ａ、ＵＳ２０１４／０１６３５２６Ａ１、及びＵＳ５２２６８９５Ａに記載されている。
【０５５８】
また、諸実施形態では、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドを含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。諸実施形態において、本薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドを含む。アゴニストの治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重、ならびに、個体において所望の応答、例えば、少なくとも１つの障害パラメータ、例えば肥満もしくは過食症のパラメータの寛解、または、障害、例えば、肥満、過食症、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、もしくは他の肥満関連遺伝性障害（例えば、数ある中でもＰＯＭＣヌルまたはＰＣＳＫ１ヌル肥満）の少なくとも１つの症状の寛解を誘起するアゴニストの能力などの要因によって、様々であり得る。諸実施形態において、治療有効量はまた、治療上有益な作用が組成物の毒性作用または有害作用を上回るものである。
【０５５９】
特定の実施形態において、アゴニストは、インプラントを含む制御放出製剤、及びマイクロカプセル化送達システムといった、アゴニストを急速な放出から保護するキャリアと共に調製されてもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性・生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤を調製するための多くの方法が特許取得済みまたは公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【０５６０】
他の実施形態では、アゴニストは、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１４／１４４８４２に記載のように調製されてもよい。諸実施形態において、アゴニストは、アニオン性賦形剤、例えば、ＰＥＧ−カルボン酸、１０個以上の炭素原子を有する脂肪酸、及び／またはアニオン性リン脂質を含む製剤において調製される。諸実施形態において、アニオン性リン脂質は、ＷＯ２０１４／１４４８４２（例えば７〜９ページ）に記載のものである。いくつかの実施形態では、アニオン性リン脂質は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に場合により共役した１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）であり、その構造は、
【化４０】
2018531937.tif 000059
であり、「ｎ」の値は分子量によって異なる。諸実施形態において、脂肪酸は、ＷＯ２０１４／１４４８４２（例えば９ページ）に記載のものである。諸実施形態において、ＰＥＧ−カルボン酸は、ＷＯ２０１４／１４４８４２（例えば９〜１１ページ）に記載のものである。諸実施形態において、アニオン性賦形剤に対するアゴニストのモル比は、約１：１〜約１：１０の範囲である。
【０５６１】
諸実施形態において、アゴニストは、製剤の他の成分とイオン性錯体を形成し、例えば、アゴニストに望ましい薬物動態プロファイルを提供する（例えば、薬物作用の持続時間を延長し、かつ／または有害作用を最小限に抑える）。諸実施形態において、本製剤は、持続性放出製剤である。諸実施形態において、本製剤は、投与後のアゴニストの濃度の変動を低減させる。
【０５６２】
本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、対象、例えばヒト対象に、様々な方法によって投与することができる。諸実施形態において、投与経路は、静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射のうちの１つである。諸実施形態において、投与経路は皮下注射である。
【０５６３】
諸実施形態において、例えば本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストを含む薬学的組成物は、医療デバイスを用いて投与されてもよい。例えば、アゴニストを含む組成物は、無針皮下注射デバイス、例えば米国特許第５，３９９，１６３号、同第５，３８３，８５１号、同第５，３１２，３３５号、同第５，０６４，４１３号、同第４，９４１，８８０号、同第４，７９０，８２４号、または同第４，５９６，５５６号に開示されているデバイスを用いて投与されてもよい。インプラント及びモジュールの例としては、制御された速度で薬を分注するための埋込式微量注入ポンプを開示する米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を通して医薬を投与するための治療用デバイスを開示する米国特許第４，４８６，１９４号；厳密な注入速度で薬を送達するための薬注入ポンプを開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続的薬物送達のための変流量埋込式注入装置を開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバコンパートメントを有する浸透圧性薬物送達システムを開示する米国特許第４，４３９，１９６号；及び浸透圧性薬物送達システムを開示する米国特許第４，４７５，１９６号が挙げられる。他のかかるインプラント、送達システム、及びモジュールを使用することもできる。
【０５６４】
諸実施形態において、連続投与は、例えば、皮下ポンプによって指示され得る。諸実施形態において、アゴニストは、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システムによって投与される。
【０５６５】
諸実施形態において、アゴニストは、例えば、０．１〜１０ｍｇを含む、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇのアゴニストを含む単位投与量で、例えば皮下投与される。
【０５６６】
諸実施形態において、アゴニストは、アゴニスト０．１〜１０ｍｇ、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇの用量におけるボーラスで、例えば皮下投与される。
【０５６７】
諸実施形態において、アゴニストは、例えばポンプ、例えば皮下ポンプにより、連続投与される。
【０５６８】
諸実施形態において、アゴニスト、例えば、アゴニストの単位投与量は、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される。
【０５６９】
諸実施形態において、アゴニストの一日投与量が、対象の例えば皮下に投与される。諸実施形態において、アゴニストの一日投与量は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、例えば、０．１〜０．２、０．２〜０．４、０．４〜０．６、０．６〜０．８、０．８〜１、１〜１．２、１．２〜１．５、１．５〜２、２〜２．５、２．５〜３、３〜３．５、３．５〜４、４〜４．５、４．５〜５、５〜５．５、５．５〜６、６〜６．５、６．５〜７、７〜７．５、７．５〜８、８〜８．５、８．５〜９、９〜９．５、９．５〜１０ｍｇの、例えば皮下投与である。
【０５７０】
諸実施形態において、アゴニスト、例えばセトメラノチドは、例えば１回または複数回の投与により、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって投与される。諸実施形態において、アゴニストの複数回投与が提供される場合、いずれか２回の投与間の時間間隔は、少なくとも６時間、例えば６時間、１２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週、２週、３週、４週、またはそれ以上である。諸実施形態において、いずれか２回の投与間の間隔は１日である。
【０５７１】
キット
本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばセトメラノチドは、キットで提供されてもよい。本キットは、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト、そして場合により、容器、薬学的に許容されるキャリア、及び／または情報資料を含む。情報資料は、説明資料、指導資料、販促資料、または本明細書に記載の方法及び／もしくは本明細書に記載の方法のためのアゴニストの使用に関する他の資料であり得る。
【０５７２】
本キットの情報資料は、その形態が限定されない。一実施形態において、情報資料は、アゴニストの生産、アゴニストの物理的特性、濃度、有効期限、バッチ、または生産現場情報などに関する情報を含み得る。一実施形態において、情報資料は、例えば、本明細書に記載の投与経路により、かつ／または本明細書に記載の用量及び／もしくは投薬スケジュールで、アゴニストを投与するための方法に関する。
【０５７３】
一実施形態において、情報資料は、本明細書に記載の方法を行うのに好適な様式で、例えば好適な用量、剤形、または投与形態（例えば、本明細書に記載の用量、剤形、または投与形態）で、本明細書に記載のアゴニストを投与するための指示書を含み得る。別の実施形態では、情報資料は、好適な対象、例えばヒト、例えば肥満のヒト、例えば重度の肥満のヒト、例えばＰＷＳまたはＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の１つ以上の遺伝子の遺伝子欠損を有するものに、アゴニストを投与するための指示書を含み得る。
【０５７４】
本キットの情報資料は、その形態が限定されない。多くの場合、情報資料、例えば指示書は、印刷物、例えば印刷された文章、図面、及び／または写真、例えばラベルまたは印刷されたシートで提供される。しかしながら、情報資料は、例えば点字、コンピュータ可読資料、映像録画、または音声録音といった他の形式で提供されてもよい。別の実施形態では、本キットの情報資料は、本キットの使用者が本明細書に記載のアゴニスト及び／または本明細書に記載の方法におけるその使用に関する実質的な情報を得ることができる連絡先情報、例えば物理的アドレス、電子メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号である。情報資料は、任意の組み合わせの形式で提供されてもよい。
【０５７５】
アゴニストに加えて、本キットの組成物は、界面活性剤、リオプロテクタントもしくは安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、増量剤、キレート剤、不活性ガス、等張化剤及び／もしくは粘性剤、溶媒もしくは緩衝液、安定剤、防腐剤、薬学的に許容されるキャリア、及び／または本明細書に記載の状態もしくは障害を治療するための第２の薬剤といった他の成分を含むことができる。あるいは、他の成分は、本明細書に記載のアゴニストとは異なる組成物または容器で本キットに含まれてもよい。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、本キットの成分は、例えばゴムまたはシリコーンの閉鎖具（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレンの閉鎖具）を備えた、密封バイアル内に保管される。いくつかの実施形態では、本キットの成分は、不活性条件下（例えば窒素またはアルゴンなどの別の不活性ガス下）で保管される。いくつかの実施形態では、本キットの成分は、無水条件下で（例えば乾燥剤と共に）保管される。いくつかの実施形態では、本キットの成分は、アンバーバイアルなどの遮光容器で保管される。
【０５７７】
本明細書に記載のアゴニストは、任意の形態、例えば液体形態、凍結形態、乾燥形態、または凍結乾燥形態で提供され得る。本明細書に記載のアゴニストを含む組成物は実質的に純粋かつ／または無菌であることが好ましい。本明細書に記載のアゴニスト、例えばセトメラノチドが液体溶液で提供される場合、この液体溶液は好ましくは水溶液であり、無菌水溶液が好ましい。一実施形態において、アゴニストは、希釈剤または希釈のための指示書と共に供給される。希釈剤は、例えば、塩もしくは食塩水溶液、例えば、６〜９のｐＨを有する塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液、Ｄ５Ｗ、またはＰＬＡＳＭＡ−ＬＹＴＥ  Ａ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｐＨ  ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を含み得る。
【０５７８】
本キットは、本明細書に記載のアゴニストを含む組成物のための１つ以上の容器を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本キットは、組成物及び情報資料のための別々の容器、仕切り、またはコンパートメントを含む。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、ＩＶ混和バッグ、ＩＶ注入セット、ピギーバックセット、またはシリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）に含まれてもよく、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに含まれてもよい。他の実施形態では、本キットの別々の要素は、単一の分割されていない容器内に含まれる。例えば、組成物は、情報資料がラベルの形態で取り付けられているボトル、バイアル、またはシリンジに含まれる。諸実施形態において、組成物は、注射器デバイス、例えばペン型注射器に含まれる。本キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分の変化または蒸発に対して不透過性）、かつ／または遮光性（ｌｉｇｈｔ−ｔｉｇｈｔ）であり得る。
【実施例】
【０５７９】
以下の実験的実施例を参照することにより、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供されるものであり、別段の規定がない限り限定を意図するものではない。したがって、本発明は、決して以下の実施例に限定されるものと解釈されてはならず、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明白になるありとあらゆる変化形態を包含するものと解釈されるべきである。
【０５８０】
さらなる説明がなくとも、当業者であれば、前述の説明及び以下の例証となる実施例を使用して、本発明の化合物を作製及び利用し、特許請求される方法を実践することができると考えられる。以下の作業実施例は、本発明の様々な態様を具体的に取り上げるものであり、本開示の残部をいかようにも限定するものと解釈されないものとする。
【０５８１】
実施例１：重度の肥満及び過食症を有するＰＯＭＣ欠損患者のメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストによる処置
ＰＯＭＣ遺伝子欠損、例えばＰＯＭＣ機能欠損変異を有する患者は、重度の早期発症肥満、過食症、赤毛、副腎不全、及びＡＣＴＨ欠損症を患う。早期発症肥満及び過食症は、メラノコルチン受容体に対するリガンドであるＭＳＨ及びＡＣＴＨなどのＰＯＭＣ由来ペプチドの欠損症によって引き起こされると考えられている。ＰＯＭＣの切断産物であるＭＳＨは、摂食行動及びエネルギー恒常性を制御するために重要な視床下部ＭＣ４Ｒのリガンドである。レプチン−メラノコルチン経路の遺伝子欠損を有する患者、例えばＰＯＭＣ機能欠損変異を有する患者のための標的補充療法が必要とされている。
【０５８２】
この実施例では、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）の配列を有するＭＣ４Ｒアゴニストであるセトメラノチド（別称ＲＭ−４９３）を成人ＰＯＭＣ欠損患者に投与した研究を説明する。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１５；１００：１６３９−４５を参照されたい。この研究は、研究前評価、主研究（約１３週間）、及び短い休薬期間後の長期延長期の３部を含む、医師主導型・非盲検・第２相・非ランダム化概念実証研究（ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１４−００２３９２−２８、臨床治験識別番号ＮＣＴ０２５０７４９２）であった。
【０５８３】
研究前期間では、ＯＧＴＴ、ＧｎＲＨ試験、空腹時血中グルコース、レプチン測定、ならびに生体インピーダンス分析（ＢＩＡ、標準的プロトコルによる；Ｄａｔａ−ｉｎ、Ｎｕｔｒｉｇｕａｒｄ−ＭＳ）、間接熱量測定（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ、ＶＭＡＸ（登録商標）Ｅｎｃｏｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ）、心拍数及び血圧の監視（第１の注射の後、また各投与量漸増の後、血圧を１２時間にわたって規則的に測定し、加えて、１日３回自宅で血液を測定した）、ならびに皮膚科学的及び心理学的な検査を含む、代謝パラメータの分析を含む、ベースライン検査を行った。インスリン耐性を反映する空腹時インスリンの増大を例外とする全てのパラメータが正常範囲内であった。これらの測定を１３週間及び２６週間の処置後に繰り返した。ベースライン検査には、身体検査、例えば身長及び体重の測定も含まれた。セトメラノチド処置は、皮下（ｓ．ｃ．）に１日１回０．２５ｍｇの用量で開始した。用量は、安全性及び体重減少を注意深く評価した後、１〜２週間毎に漸増した。第１の注射後、また各投与量漸増の後、血圧を１２時間にわたって規則的に測定した。加えて、１日３回血液を測定した。セトメラノチド注射は１日１回与えた。
【０５８４】
約９０日間の処置（主研究）の後、代謝パラメータの評価を含む評価、例えば、血液検査、皮膚検査、及び心理学的評価を繰り返した。セトメラノチド処置を終了したところ、処置休止中の急速かつ大きな体重増加が観察された。その後、継続的な（代謝パラメータの）評価と併せて、セトメラノチド処置をさらに３か月（延長期）継続した。０〜１０点（０＝空腹感なし、１０＝重度の空腹感）のＬｉｋｅｒｔ空腹感スケールを使用し、空腹感スコアを評価した。例えば、Ｓｉｂｉｌｉａ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃｏｌ  Ｔｏｐｉｃｓ  １９（２０１０），２，３４１−３５４を参照されたい。
【０５８５】
生体インピーダンス分析（ＢＩＡ）及び間接熱量測定分析を、例えばＢａｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．ＪＰＥＮ  Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ  Ｎｕｔｒ．２７．１（２００３）：４３−６、及びＣｏｍｐｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｄｉｅｔ  Ａｓｓｏｃ．１０６．６（２００６）：８８１−９０３に記載の標準的プロトコルに従って行った。
【０５８６】
統計分析：収縮期血圧及び拡張期血圧ならびに心拍数の値をノンパラメトリックスチューデントｔ検定で分析した。
【０５８７】
ＭＡＩＮＴＡＩＮ対照群：Ｍａｉｎｔａｉｎ−Ｚ−Ｐｒｏｊｅｃｔは、マルチモーダルな生活様式への介入が小児及び青年の体重減少後の体重維持に及ぼす効果を分析するランダム化対照試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ００８５０６２９）である。一次的成果は、思春期及び青年期中の持続的な体重減少と均衡するホルモン及び代謝機序の動態を説明することであった。１４７人の参加者が−０．２ＢＭＩ−標準偏差スコア（ＳＤＳ）の初期体重減少を達成した（体重減少期は平均して１５．７±５．２標準偏差（ＳＤ）週にわたって持続する）。この研究コホートのうち、極度だが単生的ではない肥満を有する１２人の女児（年齢１６．５±０．６ＳＤ歳；ＢＭＩ  ３８．８±２．５ＳＤｋｇ／ｍ２）を、同じ研究プロトコル（ＧｎＲＨ試験を除く）を使用した体重減少の対照群として選択した。
【０５８８】
結果
ＰＯＭＣ欠損発端患者の表現型
患者は、複合ヘテロ接合性機能欠損ＰＯＭＣ遺伝子変異（ｐ．Ｌｙｓ５１Ｔｅｒｍ  ｇ．Ａ６８５１＞Ｔ、ｐ．Ａｒｇ１４５ＰｒｏｆｓＸ１２  ｇ．７１３４ｄｅｌＧ）を有する２１歳の女性であった。例えば、Ｋｒｕｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８；１９：１５５−７を参照されたい。患者の兄は、同様に複合ヘテロ接合性変異のキャリアと遡及的に特定され、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の不足により引き起こされた副腎不全に起因する肝不全のために生後７か月で死亡した。この患者は生後早期に副腎不全と診断されたため、患者は生後３週間からヒドロコルチゾンで処置された。生後３か月を過ぎて、肥満及び重度の過食症の発症が患者に観察された。４歳のとき、患者のＰＯＭＣ遺伝子の遺伝学的分析によりＰＯＭＣ遺伝子欠損が特定された。ヒトのＰＯＭＣ機能欠損変異が説明されたのはこれが初めてであった。
【０５８９】
多大な努力がなされ、患者が副腎不全のための薬物療法を受け、また食事、運動、及び行動学的な食欲制御のための懸命なカウンセリングを受けたにもかかわらず、患者は短い体重安定化期間を除いて体重を安定化させることができず、体重安定化期間中も、患者は決して相当量の体重を減少させることができなかった。短期体重減少の全ての事例において、患者の即時の体重再増加が起こった。極度の肥満は中程度の代謝障害及び患者下肢の進行性変形をもたらし、数回の整形外科的介入が必要となった。レプチン欠損患者１（例えば、Ｆａｒｏｏｑｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９；３４１：８７９−８４を参照されたい）と同様に、彼女の思春期の発育はタナー第２段階で停止し、２１歳の時点で未だ初経がなかった。患者は、上昇したＴＳＨ血清レベル（範囲：６〜１５ｍＵ／ｌ）のためにＬ−チロキシン（１７５μｇ／日）で、またヒドロコルチゾン補充（１２．７ｍｇ／ｍ２ＢＳＡ）の用量）で処置された。
【０５９０】
体重、身体組成、及び空腹感スコア
ベースライン（セトメラノチドでの処置前）において、患者の体重は１５５ｋｇであり、身長は１７６．５ｃｍであった（ＢＭＩ  ４９．８ｋｇ／ｍ２；ＢＭＩ標準偏差スコア（ＳＤＳ）＋４．５２）。ベースラインにおいて、患者は重度に食欲過剰であり、彼女のＬｉｋｅｒｔ空腹感スケールスコアは１０点中９点（極度の空腹感）であった。心理学的評価は、極度の肥満に起因する生活の質に関する極度の不快感を常に明示した。
【０５９１】
体重減少及び空腹感スコアの変化
セトメラノチドを０．２５ｍｇの低用量から始めて週毎に０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、そして最終的に１．５ｍｇまで増大させる用量漸増により皮下に週１回与えた。初期の低い投与量では、体重減少は中程度であり、空腹感の変化はわずかしかなかった。しかしながら、投与量を漸増させると、患者は１ｍｇのセトメラノチドで空腹感の明らかな低減（１０点中５点）に気づき、１．５ｍｇ用量で患者の食欲はほぼ完全に消失した（１０点中０〜１点、空腹感なし）。この満腹感の変化により、患者は１．５ｍｇ用量で１週間当たり２〜３ｋｇの一定割合の体重減少を達成し、初めの１３週間の処置後に２５．８ｋｇの全体重減少（患者の初期体重の１６．７％；最終体重１２９．２ｋｇ；ＢＭＩ  ４１．５ｋｇ／ｍ２；ＢＭＩ  ＳＤＳ＋３．８６）がもたらされた。
【０５９２】
規制義務のため、セトメラノチド処置を用いた臨床治験は１３週間後に停止された。その後間もなく、患者は空腹感の著しい増加を認識し（Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スコア７点）、体重が再増加した（４．８ｋｇ）。患者はこの臨床経過の逆転の結果として急性の状況的な鬱を発症し、この理由のために療法が再開された（休薬３週間後）。セトメラノチドの再開（４週間にわたり１ｍｇ、その後１．５ｍｇ）の直後、空腹感は再び減少し、体重減少が再開した。この第２の処置段階中に、患者は１週間当たりおよそ１〜２ｋｇを減少させ、２６週間の処置後に合計３５．９ｋｇ（初期体重の２３．２％）の体重減少を達成した。患者はそれ以来体重を減少させ続けており、処置の８６週時点で６０．５ｋｇの体重を減少させている。患者はセトメラノチド処置への応答性を維持している。
【０５９３】
代謝
代謝パラメータ及び血圧を監視した。研究開始前、１３週間後、及び延長期中に経口グルコース負荷試験を行った。研究中、患者の血中グルコース値は常に正常範囲内に留まった（空腹時及びグルコース負荷後）。著しいインスリン耐性を示す研究前の高いインスリンレベルは、セトメラノチド処置下で著しく改善した。
【０５９４】
重度の体重減少にもかかわらず、除脂肪体重１ｋｇ当たりの安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）は比較的安定したままであった。これは、通常の肥満患者の体重の再増加の１つの要因と考えられている、一般的な肥満患者における体重減少後のＲＥＥの著しい低減と対照的である（例えば、Ｌｅｉｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９５；３３２：６２１−８、Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２０１２；９７：２４８９−９６、Ｅｂｂｅｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ  ２０１２；３０７：２６２７−３４、及びｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）２０１２；２０：２３８４−９を参照されたい）。また、ＰＯＭＣ欠損対象において、除脂肪体重は大幅に変化せず、体重の低減は主に、血清レプチン濃度の著しい低下が伴う体脂肪量の減少に起因した。血糖値は全ての試験で比較的安定であり、インスリン感受性はセトメラノチド処置期間中に著しく改善した。
【０５９５】
コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、及びトリグリセリド（ｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）のレベルも１３週目に測定し、ベースラインと比較した。１３週間のセトメラノチド処置後、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドは変化しなかったが、ＬＤＬコレステロール及び全コレステロールは低減した。トリグリセリド、ＬＤＬ、及び全コレステロールは、２６週間の処置後にさらに低減した。
【０５９６】
血圧
研究中の血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を評価した。この研究では、血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を１日当たり３回、及び療法の開始後１２時間、及び各投与量漸増後に測定した。
【０５９７】
用量漸増の全てのステップ中で血圧の上昇はなかった（ノンパラメトリックスチューデントｔ検定で分析した）。収縮期及び拡張期のＢＰならびにＨＲは著しく減少した。
【０５９８】
セトメラノチド処置の安全性及び耐容性
概して、セトメラノチド処置は耐容性良好であった。患者は稀な口渇を報告した。概して、臨床的関心事項である安全性研究所の変化はなかった。
【０５９９】
結論
本明細書において示したように、セトメラノチドは体重の実質的な低減をもたらし、有害事象を伴わずに空腹感を減少させた。この研究は、セトメラノチドを用いた標的補充療法（ＭＳＨ補充療法）でのＰＯＭＣ欠損患者の治療の初めての成功例となる。セトメラノチドを使用した療法は、過食症を完全に逆転させ、ＰＯＭＣ欠損患者における視床下部のレプチン−メラノコルチン経路の障害によって引き起こされるインスリン耐性を正常化した。セトメラノチドでの処置は、異例かつ持続性の体重減少、及び生涯にわたって存在する過食症の終止をもたらした。重度の肥満の完全な可逆性を示す、治療中の体重の著しく連続的な低減は、レプチン欠損の個体へのレプチン投与後に観察された変化より大きくはなくとも、それと比較可能であった。セトメラノチドを使用した処置により、処置前は重度の併存疾患及び低減した平均余命のリスクがあった患者の正常な長期転帰及び生活の質の改善が可能になり得る。
【０６００】
この研究では、処置前の体重増加及び重度過食症の長い経歴により、強力な治療効果が強く裏付けられた。加えて、用量漸増段階において空腹感と体重減少との両方で強い用量応答があった。主研究（初めの１３週間）と延長期との間の処置の停止は、患者が自身の「対照」となることを可能にした。短期の離脱後に空腹感及び体重が即時かつ急速に増加し、再処置に対する急速な応答があったため、セトメラノチドの強力な効果が実証された。生活の質はセトメラノチド処置開始後に劇的に改善した。セトメラノチド下の体重減少の持続は驚異的であった。一般的な肥満患者の食事性体重減少は通常、過半数の患者において体重の再増加につながる安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）の低減及び空腹感の増加を含む、著しい対抗制御作用を伴う。例えば、Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１２；９７：２４８９−９６を参照されたい。ＭＣ４Ｒアゴニストであるセトメラノチドでの処置下のこの患者で観察された体重減少は、２６週間を超える療法及び多大な体重の低減の後でさえも対抗制御的応答をもたらさなかった。これらのデータは、セトメラノチド（ＲＭ−４９３）処置が、著しい体重減少期間後の体重の再増加を回避することでも肥満の個体に役立つことを示す。これは、レプチン−メラノコルチンシグナル伝達カスケードが、例えば食事介入により引き起こされる重度の体重減少期間後の体重再増加及びエネルギー消費量の制御において重要な役割を果たすことを示す報告（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＩ，２００５、Ｋｉｓｓｉｌｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ２０１２）と一致している。
【０６０１】
セトメラノチドを投与された野生型肥満患者と比較すると、ＰＯＭＣ欠損患者に見られた体重減少は大幅に大きかった。例えば、実施例３に記載されるように、セトメラノチドを与えられた野生型肥満患者は、１週間当たり約０．６〜約０．９ｋｇの体重減少を呈した。この実施例では、セトメラノチドで処置されたＰＯＭＣ欠損患者は、１週間当たり約２〜２．５ｋｇの体重減少を呈した。このデータは、ＰＯＭＣ欠損（例えばＰＯＭＣヌル遺伝子型）の対象が、例えばＰＯＭＣ欠損症（例えばＰＯＭＣヌル遺伝子型）を有しない野生型肥満患者と比較して、セトメラノチドなどのＭＣ４Ｒアゴニストに対して過反応性であることを示す。ＰＯＭＣはＭＣ４Ｒの上流で作動するため、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路におけるＭＣ４Ｒの上流の他の遺伝子の欠損はまた、野生型肥満患者と比較して、セトメラノチドなどのＭＣ４Ｒアゴニストへの過反応性を伝える可能性が高い。
【０６０２】
ＰＯＭＣ欠損症は、およそ１５〜２０人の小児でしか報告されておらず、そのうち成人期に達したのは今までのところ３人しかいない、小児期発症型の「超希少疾患」である。成人で診断された患者は今まで報告されていない。この研究で実証された成人のＰＯＭＣ欠損のヒトに関する効力及び安全性は、小児対象、及び／あるいは、例えば、レプチン受容体遺伝子に変異を有する対象において、プラダー・ウィリー症候群もしくはＰＣＳＫ１欠損症などの機能性視床下部症候群を有する対象において、またはＭＣ４Ｒ変異もしくはＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の機能に影響する他の欠損を有する対象において、ＰＯＭＣ機能もしくはシグナル伝達の低減もしくは異常、ＰＯＭＣプロセシングの変化、視床下部のＰＯＭＣ発現の低減（例えば、ＰＯＭＣヘテロ接合性バリアントキャリアなどのＰＯＭＣ遺伝子の遺伝的及びエピジェネティックな変異により引き起こされ得るもの）につながる、視床下部のレプチン−メラノコルチン経路の他の欠損症を有する対象に適用可能である可能性が高い。
【０６０３】
実施例２：メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストはプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）のマウスモデル（Ｍａｇｅｌ２ヌル）において効果的である
ＰＷＳは、ＰＷＳ領域として知られる１５番染色体の約２Ｍｂの領域（１５ｑ１１．２−１３）におけるいくつかの父性遺伝の遺伝子の発現の喪失から生じる隣接遺伝子障害である。この遺伝子座における母性遺伝子は通常不活性である。例えば、Ｅｌｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ（２０１２）を参照されたい。ＰＷＳ領域は、長鎖非コードＲＮＡ、多数の核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、及びアンチセンス転写物を生成するＤＮＡ領域と併せて、いくつかのタンパク質コード遺伝子を含む。通常はいくつかの遺伝子産物を発現するこの２Ｍｂ領域の不活性化は、ＰＷＳ症状を引き起こす。ＰＷＳに関連する症状は本明細書に記載される。
【０６０４】
２Ｍｂ  ＰＷＳ遺伝子座に位置するＭＡＧＥＬ２遺伝子の機能の欠損は、ＰＷＳ患者のいくつかの兆候及び症状の原因である可能性が高い。Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、ＰＷＳ表現型の多くの態様を再現する（Ｂｉｓｃｈｏｆ  ｅｔ．ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２００７，Ｖｏｌ  １６，ｎｏ  ２２，２７１３−２７１９）。Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、新生仔期の成長障害表現型（発達遅滞及び食物摂取量の低減を含む）から始まり、中程度にしか増加しない食物摂取量に関連した離乳後の過剰な体重増加が続く。こうしたエネルギー代謝の進行性変化はヒトＰＷＳで観察されるものに似ており、成体期を通じた体脂肪蓄積の著しい増加につながる。Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、生殖腺発育遅延、不安の増加を伴う行動変化、及び視床下部下垂体軸の欠損も呈し、これらは全てＰＷＳの欠損を暗示する特徴である。機構的に、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスの成長障害期は、食欲抑制ホルモンであるレプチンにＰＯＭＣニューロンが依然として正常に応答する期間と一致する。しかしながら、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスのＰＯＭＣニューロンは約８週齢でレプチンに応答する能力を失い、次第に、身体組成の著しい変化及び体脂肪量の著明な増加につながる（Ｐｒａｖｄｉｖｙｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２０１５，Ｍａｙ  １４，１−８）。したがって、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスのＰＯＭＣニューロンに認められる機能欠損は、若年期の成長障害表現型から後期の代謝障害及び肥満への進行に似た、ＰＷＳ表現型の重要な態様を再現し得る。Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、ＰＷＳの適切な齧歯類モデルである。
【０６０５】
方法
ＭＣ４ＲアゴニストであるセトメラノチドがＭａｇｅｌ２ヌルマウスに及ぼす効果を決定するために実験を行った。セトメラノチドは、野生型マウス及びＭａｇｅｌ２ヌルマウスにおいて評価した。成体マウス（１群当たりＮ＝６）を代謝チャンバに順応させ、食物摂取量及びエネルギー消費量（ｋｃａｌ／時）を経時的に測定した。マウスは８週齢であった。この週齢では、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、この動物モデルで高齢期に認められる中程度の過食症を未だ示さない。ビヒクル及び薬物（セトメラノチド）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した（各処置につきｎ＝６）。マウスの暗期開始前に０．１ｍｇ／ｋｇ用量のセトメラノチドを腹腔内注射した。
【０６０６】
投薬後３時間にわたる食物摂取量（グラム（ｇ）単位の累積量）及び一晩の累積食物摂取量を評価した。投薬後のエネルギー消費量も測定した。セトメラノチド処置後のデータを、同じマウス群におけるビヒクル注射後のデータと比較した。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてボンフェローニ事後検定によって行った。
【０６０７】
結果
０．１ｍｇ／ｋｇ用量のセトメラノチドは、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスの自発的食物摂取量を有意に抑制した（初めの３時間で約７５％の減少；Ｐ＜０．０５）（図１Ａ）。この食物摂取量の抑制は、暗期を通じて持続した（図１Ｂ）。セトメラノチドはまた、投薬後３時間のＭａｇｅｌ２ヌルマウスにおいて、ビヒクルを投薬したＭａｇｅｌ２ヌルマウスと比較してエネルギー消費量を１１％増加させた。このように、セトメラノチドは、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスの食物摂取量を減少させ、エネルギー消費量を増加させた。
【０６０８】
加えて、０．１ｍｇ／ｋｇを投薬した野生型マウスは正常レベルの食物摂取量を保持し、この用量のセトメラノチドに応答しなかったため、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、セトメラノチドへの感受性が野生型マウスより大幅に高かった（図１Ａ〜Ｂ）。これらのデータは、ヒトにおけるＰＷＳのモデルであるＭａｇｅｌ２ヌルマウスに、セトメラノチドを用いたＭＳＨ「補充療法」に対する驚くべき感受性があったことを示す。これは、部分的には、ＰＯＭＣ視床下部ニューロン機能異常に起因するＰＷＳ患者における食欲抑制ホルモンＭＳＨの発現の欠如による可能性が高い（Ｐｒａｖｄｉｖｙｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２０１５，Ｍａｙ  １４，１−８）。ここで観察される、野生型マウスと比較してＭａｇｅｌ２ヌルマウスに認められる食物摂取量の抑制に対する大きな影響は、欠けているＭＳＨシグナル伝達の補充物としてのセトメラノチド処置が、例えば、欠陥のあるＰＯＭＣニューロンの下流のシグナル伝達を修復することにより、ＰＷＳ患者における主要な効力評価項目に影響し得ることを示す。
【０６０９】
結論
Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、ＰＷＳの堅実かつ適切なモデルである。０．１ｍｇ／ｋｇのセトメラノチドを用いたＭａｇｅｌ２ヌルマウスの処置は、累積食物摂取量の統計的に有意な減少を示した（Ｐ＜０．０５）。これらのデータは、ＭＣ４ＲアゴニストであるセトメラノチドがＰＷＳのマウスモデルにおいて効果的であることを実証し、セトメラノチドが、ＰＷＳの治療、例えば、ＰＷＳ患者の体重を調節することに加えて食欲及び過食症行動を低減させることに有効であり得ることを示唆する。また、Ｍａｇｅｌ２ヌルマウスは、セトメラノチドへの感受性（例えば、食物摂取量の減少）が野生型肥満マウスよりも大幅に高かった。
【０６１０】
実施例３：野生型肥満患者に対するＭＣ４Ｒアゴニストの効果
ＭＣ４Ｒアゴニストであるセトメラノチドが野生型肥満ヒト患者に及ぼす効果を評価した。０．０１ｍｇ／ｋｇまたは０．０１５ｍｇ／ｋｇのプラセボまたはセトメラノチドを用い、患者を１日２回（ＢＩＤ）処置した。各処置群における患者は９人であった（セトメラノチド６人、プラセボ３人）。
【０６１１】
処置の２週間後または４週間後に体重減少の量を決定した。図２は、様々な用量のセトメラノチドを投与した後、２または４週間後の野生型肥満患者のプラセボを差し引いた体重差を示す。野生型肥満患者間での体重減少は、１週間当たり約０．６〜約０．９ｋｇであった。
【０６１２】
実施例４：ＰＷＳの治療
ＰＷＳは、生死に関わる肥満を引き起こす希少な遺伝性障害である。ＭＣ４経路の欠損が、ＰＷＳにおける体重及び食欲の異常の原因であると考えられている。
【０６１３】
第２相臨床治験を実施して、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）を有する肥満患者におけるセトメラノチドの安全性ならびに体重及び摂食行動（定住低減及び食物関連行動）に対する効力を評価する。この治験は、ランダム化プラセボ対照離脱期及び非盲検継続実薬治療（ａｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を用いた二重盲検プラセボ対照並行群間試験である。この治験は、ＭＣ４シグナル伝達経路の欠損により引き起こされると考えられる機能喪失を修復するために個別化医療手法を使用して、ＰＷＳにおける重度の肥満及び過食症の治療のための補充療法としてのセトメラノチドの効果を評価する。
【０６１４】
この治験には、約３６人の肥満の青年及び成人のＰＷＳ患者が参加する。最長１０週間の処置期間にわたり、セトメラノチドを皮下注射によって１日１回投与する。２週間のプラセボ対照ベースライン期間の後、次の３つの処置群：１）毎日０．５ｍｇのセトメラノチド、２）毎日１．５ｍｇのセトメラノチド、及び３）毎日プラセボのうちの１つに患者をランダム化する。４週間にわたる処置の後、主要な効力の時点で患者の体重、過食症、及び身体組成を評価する。この４週間の後、患者は、患者の５０％が二重盲検離脱期におかれる（５０％の患者にセトメラノチドが与えられ、５０％の患者がプラセボを与えられる）２週間のランダム化離脱期間に供される。この２週間の離脱期間の後、２週間の継続実薬投与期間で患者を処置する。
【０６１５】
ＰＷＳ肥満患者は、ＰＷＳを有しない肥満患者よりも、セトメラノチドへの応答（例えばより大きな応答、例えばより高い効力）を呈し得る。
【０６１６】
実施例５：ＰＯＭＣヌル肥満（ＰＯＭＣ欠損症）の治療
ＰＯＭＣヌル肥満は極めて希少な生死に関わる遺伝性障害であり、有効な治療はこれまで報告されていない。ＰＯＭＣヌル患者は、機能するＰＯＭＣ遺伝子が欠如しており、重度の早期発症肥満及び極度の空腹感を有する。これらの症状はＭＣ４経路の遺伝子欠損に起因すると考えられている。
【０６１７】
非盲検第２相臨床治験を実施して、ＰＯＭＣヌル患者におけるセトメラノチドの安全性ならびに体重及び食欲に対する効力を評価する。
【０６１８】
この治験には、約６人の肥満の青年及び成人のＰＯＭＣヌル遺伝子欠損患者が参加することが期待される。最長１３週間にわたり、セトメラノチドを皮下注射によって１日１回投与する。
【０６１９】
治療過程の前、その間、及びその後に、患者の体重、空腹レベル、胴囲、一日の食物摂取量、血圧（収縮期及び拡張期）、及び心拍数を監視する。安全性を評価するため、治療過程の間及び後に有害事象も監視する。
【０６２０】
ＰＯＭＣヌル肥満患者は、ＰＯＭＣヌルではない肥満患者よりも、セトメラノチドへの応答、例えばより大きな応答、例えば効力を呈し得る。
【０６２１】
実施例６．様々な濃度のセトメラノチドが野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウス（レプチン受容体欠損マウス）の食物摂取量に及ぼす効果
ｄｂ／ｄｂ変異を有するマウスは、レトプチン（ｌｅｔｐｔｉｎ）受容体遺伝子が欠如している。これらのマウスは、ＭＣ４Ｒアゴニストであるセトメラノチドに特に感受性があると仮定した。
【０６２２】
これを断定するために、野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスをビヒクルまたは様々な濃度のセトメラノチド（０．０５５４ｍｐｋ、０．１３７ｍｐｋ、０．３４４ｍｐｋ、または１．３７ｍｐｋ）に曝露し、それらの食物摂取量を４時間にわたり測定した。
【０６２３】
その結果を図３Ａ〜Ｆに示す。例えば、０．０５４４ｍｐｋ用量において、野生型マウス及びビヒクル処置マウスは４時間の時点で同一の食物摂取量を示したが、ｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量は、４時間の期間終了時に約８０％有意に抑制されていた（図３Ａ）。この薬物用量において、１時間及び２時間の時点では野生型マウスの食物摂取量の減少が観察されたが、食物摂取量は３時間後に野生型（ｗｔ）の量に近づき、４時間においてはビヒクル処置した野生型マウス及びＤＢ／ＤＶマウスと区別不能であった。ビヒクル。
【０６２４】
食物摂取量の抑制は、より高いセトメラノチド用量において、さらにより顕著であった（図３Ｂ〜３Ｄ）。より高いセトメラノチド用量（０．１３７ｍｐｋ、０／３４４ｍｐｋ、及び１．３７ｍｐｋ）は、ビヒクル処置した野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスと比較したとき、野生型マウスならびにｄｂ／ｄｂマウスの食物摂取量の著しい減少につながる。試験したセトメラノチド濃度に対する野生型マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの用量応答は、それぞれ図３Ｅ及び３Ｆに示されている。全ての濃度に対し、ｄｂ／ｄｂマウスは、セトメラノチドで処置した野生型マウスよりも著明な食物摂取量の抑制を常に示す。
【０６２５】
これらの結果は、野生型マウスが、漸増濃度のセトメラノチドに曝露されたとき、より少ない食物を摂取したことを実証する。加えて、これらの結果は、ｄｂ／ｄｂマウスがこのＭＣ４Ｒアゴニストの効果に対して高感受性であることを示す。
【０６２６】
等価物
本明細書で引用されるあらゆる特許、特許出願、及び公開文献の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。特定の態様を参照して本発明を開示したが、本発明の他の態様及び変化形態が本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の「特許請求の範囲」はそのような態様及び等価の変化形態を全て含むよう解釈されることが意図される。
【図１Ａ】
2018531937.tif 000060
【図１Ｂ】
2018531937.tif 000061
【図２】
2018531937.tif 000062
【図３Ａ】
2018531937.tif 000063
【図３Ｂ】
2018531937.tif 000064
【図３Ｃ】
2018531937.tif 000065
【図３Ｄ】
2018531937.tif 000066
【図３Ｅ】
2018531937.tif 000067
【図３Ｆ】
2018531937.tif 000068
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月31日(2018.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料を本発明の実践または試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される公開文献、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、参照によりその全体が援用される。加えて、材料、方法、及び実施例は単なる例証であり、限定を意図するものではない。見出し、小見出し、または番号もしくは文字の付いた要素、例えば（ａ）、（ｂ）、（ｉ）などは、読み易さのために提示されるものに過ぎない。本文書における見出しまたは番号もしくは文字の付いた要素の使用は、そのステップもしくは要素がアルファベット順で行われること、またはそのステップもしくは要素が必然的に互いから分離していることを必要とするものではない。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び図面、ならびに請求項から明らかになるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
約０．１ｍｇ（例えば０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量でメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
前記アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、前記アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮであり、
それによりＰＷＳを治療する方法。
（項目２）
前記対象が、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域に機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対象が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異（例えば機能欠損変異）を有するか、または有するものとして特定される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記一日投与量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇである、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである、項目４に記載の方法。
（項目９）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである、項目４に記載の方法。
（項目１０）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２ｍｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１ｍｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１７）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約５ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１ｍｇである、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２８）
前記一日投与量が約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記一日投与量が約１ｍｇ（例えば１ｍｇ）である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記一日投与量が約１．２５ｍｇ（例えば１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記一日投与量が約１．５ｍｇ（例えば１．５ｍｇ）である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記一日投与量が約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で前記対象に投与することを含む、項目１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記単位投与量が、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記単位投与量が、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記アゴニストが例えば皮下注射によって皮下投与される、項目１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記アゴニストが、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記対象が肥満、例えば重度の肥満である、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記対象が早期発症重度肥満を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記対象が食欲過剰である、項目１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある、項目１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記対象が前記アゴニストの投与後に前記アゴニストの投与前よりも低い体重を有する、項目１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記アゴニストの投与が、前記対象の体重を治療前の前記対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる、項目１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で前記対象の体重を減少させる、項目１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、前記対象の空腹レベルを治療前の前記対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、前記対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす、項目１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の前記対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない、項目１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の前記対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記アゴニストの投与が、前記対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記アゴニストの投与が、食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して低減させる、項目１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない、項目１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して低下させる、項目１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の収縮期血液を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の拡張期血圧を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記対象が哺乳動物、例えばヒトである、項目１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、項目１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子の遺伝子型の知識を取得することを含む、項目１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記アゴニストが、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域またはＭＡＧＥＬ２遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
約０．１ｍｇ（例えば０．１ｍｇ＋／−５％）〜約１０ｍｇ（例えば１０ｍｇ＋／−５％）の一日投与量でメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
前記障害が、
（ｉ）プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、
（ｉｉ）ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）レプチン遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｘ）プロホルモン転換酵素遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、１つ以上のメチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、または
（ｘｉｉｉ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ｅ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｆ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｇ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異（例えば機能欠損変異）、
（ｈ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）、
（ｉ）バルデ・ビードル症候群に関連する遺伝子の変異（例えばＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０の変異）、または
（ｊ）アルストレーム症候群に関連する遺伝子の変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害
から選択され、
前記アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、前記アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである、方法。
（項目６５）
前記障害がプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記対象が、１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３領域の父方アレルに機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６７）
前記対象が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子に変異、例えば機能欠損変異を有するか、または有するものとして特定される、項目６５または６６に記載の方法。
（項目６８）
前記障害が、ＰＯＭＣ遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目６９）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記対象が、例えば、２つの異なる非機能性ＰＯＭＣアレルを有する、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目６８に記載の方法。
（項目７１）
前記対象が、例えば、ホモ接合性ＰＯＭＣヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目６８に記載の方法。
（項目７２）
前記障害が、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目７３）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＰＣＳＫ１アレル及び１つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記対象が、例えば、ホモ接合性ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目７２に記載の方法。
（項目７６）
前記障害が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目７７）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＭＡＧＥＬ２アレル及び１つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有し、残りの機能性アレルが母性刷り込みによって発現停止され、結果として対象が機能性ＭＡＧＥＬ２ヌル患者である対象を含む、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記対象が、例えば、２つの変異型非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目７６に記載の方法。
（項目７９）
前記対象が、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
前記障害が、レプチン受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目８１）
前記対象が、例えば、１つの機能性レプチン受容体アレル及び１つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記対象が、例えば、２つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記対象が、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８０に記載の方法。
（項目８４）
前記障害が、レプチン遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目８５）
前記対象が、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記対象が、例えば、２つの非機能性レプチンアレルを有する、例えば、レプチンヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
前記対象が、例えば、レプチンヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８４に記載の方法。
（項目８８）
前記障害が、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目８９）
前記対象が、例えば、１つの機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレル及び１つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記対象が、例えば、２つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８８に記載の方法。
（項目９１）
前記対象が、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目８８に記載の方法。
（項目９２）
前記障害が、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目９３）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＮｈＨＬ２アレル及び１つの非機能性ＮｈＨＬ２受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＮｈＨＬ２アレルを有する、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
前記対象が、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９２に記載の方法。
（項目９６）
前記障害が、プロホルモン転換酵素遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目９７）
前記対象が、例えば、１つの機能性プロホルモン転換酵素アレル及び１つの非機能性プロホルモン転換酵素アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記対象が、例えば、２つの非機能性プロホルモン転換酵素アレルを有する、例えば、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記対象が、例えば、プロホルモン転換酵素ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９６に記載の方法。
（項目１００）
前記障害が、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目１０１）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＣＰＥアレル及び１つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１００に記載の方法。
（項目１０３）
前記対象が、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
前記障害が、ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目１０５）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＳＩＭ１アレル及び１つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
前記対象が、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０８）
前記障害が、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目１０９）
前記障害が、
（ｅ）１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｆ）１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｇ）１つの機能性ＭＣ４Ｒアレル及び１つの非機能性ＭＣ４Ｒアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異、
（ｈ）プロホルモン転換酵素変異（例えば機能欠損変異）、
（ｉ）バルデ・ビードル症候群に関連する遺伝子の変異（例えばＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０の変異）、または
（ｊ）アルストレーム症候群に関連する遺伝子の変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目１１０）
前記一日投与量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇである、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１３）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１４）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約２ｍｇである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１５）
前記一日投与量が約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１６）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである、項目１１６に記載の方法。
（項目１１９）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇである、項目１１６に記載の方法。
（項目１２０）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約２ｍｇである、項目１１６に記載の方法。
（項目１２１）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇである、項目１１６に記載の方法。
（項目１２２）
前記一日投与量が約０．２ｍｇ〜約１ｍｇである、項目１１６に記載の方法。
（項目１２３）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇである、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２４）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇである、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約５ｍｇである、項目１２３に記載の方法。
（項目１２６）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇである、項目１２３に記載の方法。
（項目１２７）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約２ｍｇである、項目１２３に記載の方法。
（項目１２８）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇである、項目１２３に記載の方法。
（項目１２９）
前記一日投与量が約０．３ｍｇ〜約１ｍｇである、項目１２３に記載の方法。
（項目１３０）
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）である、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記一日投与量が約０．２５ｍｇ（例えば０．２５ｍｇ）である、項目１３０に記載の方法。
（項目１３３）
前記一日投与量が約０．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ）である、項目１３０または１３１に記載の方法。
（項目１３４）
前記一日投与量が約０．７５ｍｇ（例えば０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）である、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記一日投与量が約１ｍｇ（例えば１ｍｇ）である、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記一日投与量が約１．２５ｍｇ（例えば１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、項目６４〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３７）
前記一日投与量が約１．５ｍｇ（例えば１．５ｍｇ）である、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記一日投与量が約２ｍｇ（例えば２ｍｇ）である、項目１３６に記載の方法。
（項目１３９）
前記アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で前記対象に投与することを含む、項目６４〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
前記単位投与量が、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
前記単位投与量が、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される、項目１３９または１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記アゴニストが例えば皮下注射によって皮下投与される、項目６４〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記アゴニストが、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される、項目６４〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４４）
前記対象が肥満、例えば重度の肥満である、項目６４〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４５）
前記対象が早期発症重度肥満を有する、項目６４〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記対象が食欲過剰である、項目６４〜１４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目６４〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４８）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目６４〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４９）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目６４〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５０）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目６４〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５１）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある、項目６４〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５２）
前記対象が前記アゴニストの投与後に前記アゴニストの投与前よりも低い体重を有する、項目６４〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５３）
前記アゴニストの投与が、前記対象の体重を治療前の前記対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる、項目６４〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５４）
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で前記対象の体重を減少させる、項目６４〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５５）
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、前記対象の空腹レベルを治療前の前記対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、前記対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす、項目６４〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５６）
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の前記対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない、項目６４〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５７）
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の前記対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる、項目１５６に記載の方法。
（項目１５８）
前記アゴニストの投与が、前記対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、項目６４〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５９）
前記アゴニストの投与が、食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、項目１５８に記載の方法。
（項目１６０）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して低減させる、項目６４〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６１）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる、項目１６０に記載の方法。
（項目１６２）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない、項目６４〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６３）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して低下させる、項目６４〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６４）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の収縮期血液を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、項目１６３に記載の方法。
（項目１６５）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の拡張期血圧を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、項目１６３に記載の方法。
（項目１６６）
前記対象が哺乳動物、例えばヒトである、項目６４〜１６５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６７）
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、項目６４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６８）
前記対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、ＰＣＳＫ１遺伝子を含むプロホルモン転換酵素遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子、
ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路遺伝子、
ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０）、
ＡＬＭＳ１、
ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、
ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２
（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、ＮＲＯＢ２、及び１６ｐ１１．２欠失
（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）の変異の遺伝子型の知識を取得することを含む、項目６４〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６９）
前記アゴニストが、項目１６８に記載の遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７０）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記障害が、
（ｉ）ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉ）ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｉｉ）レプチン受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｉｖ）５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖ）ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉ）カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉ）ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする障害、
（ｖｉｉｉ）過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする障害、
（ｉｘ）ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害であって、
（ｅ）ＰＯＭＣ変異、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異、
（ｆ）レプチン変異、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異、
（ｇ）メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異、または
（ｈ）プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする障害、
（ｘ）ホモ接合性ＰＯＭＣ変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉ）複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｉ）ホモ接合性レプチン変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｉｉ）複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする障害、
（ｘｉｖ）バルデ・ビードル症候群に関連する遺伝子の変異（例えばＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０の変異）を特徴とする障害、または
（ｘｖ）アルストレーム症候群に関連する遺伝子の変異を特徴とする障害
から選択され、前記方法が、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストを投与することを含み、
前記アゴニストが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニストであり、例えば、前記アゴニストが、
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１（Ｉ）
であり、式中、
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸、または欠失であり、
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、または（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅであり、
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり、
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、またはＤ−Ｂｉｐであり、
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、１３−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）、または欠失であり、
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓであり、
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸、または欠失であり、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、各事例で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
ｍは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎは、各事例で独立して、１、２、３、４、または５であり、
ｓは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔは、各事例で独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｘ’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８はそれぞれ、各事例で独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである、方法。
（項目１７１）
前記障害が、ホモ接合性ＰＯＭＣ変異（例えば、変異の喪失）を特徴とする、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１７２）
前記障害が、複合ヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、ＰＯＭＣヌル遺伝子型を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１７３）
前記変異が、ｐ．Ｌｙｓ５１Ｔｅｒｍ  ｇ．Ａ６８５１＞Ｔ及びｐ．Ａｒｇ１４５ＰｒｏｆｓＸ１２  ｇ．７１３４ｄｅｌＧである、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記障害が、ＰＣＳＫ１遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１７５）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＰＣＳＫ１アレル及び１つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１７４に記載の方法。
（項目１７６）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＰＣＳＫ１アレルを有する、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１７４に記載の方法。
（項目１７７）
前記対象が、例えば、ＰＣＳＫ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１７４に記載の方法。
（項目１７８）
前記障害が、ＭＡＧＥＬ２遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１７９）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＭＡＧＥＬ２アレル及び１つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１７８に記載の方法。
（項目１８０）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＭＡＧＥＬ２アレルを有する、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１７８に記載の方法。
（項目１８１）
前記対象が、例えば、ＭＡＧＥＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１７８に記載の方法。
（項目１８２）
前記障害が、レプチン受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１８３）
前記対象が、例えば、１つの機能性レプチン受容体アレル及び１つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１８２に記載の方法。
（項目１８４）
前記対象が、例えば、２つの非機能性レプチン受容体アレルを有する、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１８２に記載の方法。
（項目１８５）
前記対象が、例えば、レプチン受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１８２に記載の方法。
（項目１８６）
前記障害が、ホモ接合性レプチン変異（例えば、変異の喪失）を特徴とする、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１８７）
前記障害が、複合ヘテロ接合性レプチン変異を特徴とする（例えば、２つの非機能性アレルの存在を特徴とする）、例えば、レプチンヌル遺伝子型を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１８８）
前記障害が、５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１８９）
前記対象が、例えば、１つの機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレル及び１つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）
前記対象が、例えば、２つの非機能性５−ＨＴ２ｃ受容体アレルを有する、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１８８に記載の方法。
（項目１９１）
前記対象が、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１８８に記載の方法。
（項目１９２）
前記障害が、ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１９３）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＮｈＨＬ２アレル及び１つの非機能性ＮｈＨＬ２受容体アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１９２に記載の方法。
（項目１９４）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＮｈＨＬ２アレルを有する、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１９２に記載の方法。
（項目１９５）
前記対象が、例えば、ＮｈＨＬ２ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１９２に記載の方法。
（項目１９６）
前記障害が、カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目１９７）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＣＰＥアレル及び１つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＣＰＥアレルを有する、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１９６に記載の方法。
（項目１９９）
前記対象が、例えば、ＣＰＥヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目１９６に記載の方法。
（項目２００）
前記障害が、ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目２０１）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＳＩＭ１アレル及び１つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２００に記載の方法。
（項目２０２）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＳＩＭ１アレルを有する、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２００に記載の方法。
（項目２０３）
前記対象が、例えば、ＳＩＭ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２００に記載の方法。
（項目２０４）
前記障害が、過剰メチル化ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目２０５）
前記対象が、例えばＰＯＭＣ遺伝子のイントロン２−エクソン３境界において、ＰＯＭＣ遺伝子に過剰メチル化ＣｐＧアイランドを有するか、または有するものとして特定される、項目２０４に記載の方法。
（項目２０６）
前記障害が、ＰＯＭＣ変異、例えば、１つの機能性ＰＯＭＣアレル及び１つの非機能性ＰＯＭＣアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性ＰＯＭＣ変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目２０７）
前記障害が、レプチン変異、例えば、１つの機能性レプチンアレル及び１つの非機能性レプチンアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性レプチン変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目２０８）
前記障害が、ＭＣ４Ｒ変異、例えば、１つの機能性ＭＣ４Ｒアレル及び１つの非機能性ＭＣ４Ｒアレルの存在を特徴とするヘテロ接合性メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目２０９）
前記障害が、プロホルモン転換酵素変異以外の、ＰＯＭＣ−ＭＣ４Ｒ経路の欠損を特徴とする、項目１７０に記載の方法。
（項目２１０）
前記アゴニストを、注射、例えば皮下注射に好適な単位投与量で前記対象に投与することを含む、項目１７０〜２０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１１）
前記単位投与量が、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、項目２１０に記載の方法。
（項目２１２）
前記単位投与量が、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、埋込式デバイス、無針皮下注射デバイス、注入ポンプ（例えば埋込式注入ポンプ）、または浸透圧送達システム内に配される、項目２１０または２１１に記載の方法。
（項目２１３）
前記アゴニストが例えば皮下注射によって皮下投与される、項目１７０〜２１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１４）
前記アゴニストが、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０週間以上、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月以上、または少なくとも１、２、３、４年以上の期間にわたって毎日投与される、項目１７０〜２１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１５）
前記対象が肥満、例えば重度の肥満である、項目１７０〜２１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１６）
前記対象が早期発症重度肥満を有する、項目１７０〜２１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１７）
前記対象が食欲過剰である、項目１７０〜２１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１８）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１７０〜２１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１９）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１７０〜２１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２０）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１７０〜２１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２１）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、≧４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、項目１７０〜２２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２２）
前記対象が、前記アゴニストの投与前、例えば、前記アゴニストが処方された時点、または第１の投与の時点で、１つ以上の過去の療法、例えば、運動療法、食事療法、または行動療法に失敗したことがある、項目１７０〜２２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２３）
前記対象が前記アゴニストの投与後に前記アゴニストの投与前よりも低い体重を有する、項目１７０〜２２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２４）
前記アゴニストの投与が、前記対象の体重を治療前の前記対象の体重と比較して１週間の治療後に約１ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ低減させる、項目１７０〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２５）
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、８〜１６週間以上の治療、１６〜３２週間以上の治療、または３２〜６４週間以上の期間にわたり、約１〜２ｋｇ／週、例えば約２ｋｇ／週の割合で前記対象の体重を減少させる、項目１７０〜２２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２６）
前記アゴニストの投与が、例えば１〜２週間以上の治療、２〜４週間以上の治療、４〜８週間以上の治療、または８〜１６週間以上の治療の後に、前記対象の空腹レベルを治療前の前記対象の空腹レベルと比較して低減させる（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールのスコアを低下させる、例えば、スコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０点低下させる）、例えば、前記対象の空腹感の消失（例えば、Ｌｉｋｅｒｔ空腹感スケールで０のスコア）をもたらす、項目１７０〜２２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２７）
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥ（例えば治療前の前記対象のＲＥＥ、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥ）と比較して検出可能／有意に減少させない、項目１７０〜２２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２８）
前記アゴニストの投与が、例えば２４時間、１週間、または３０日間以上の期間にわたり、前記対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、例えば対照ＲＥＥと比較して（例えば治療前の前記対象のＲＥＥと比較して、または、例えば同様の治療前ＢＭＩの対象の、例えば同様のレベルの体重減少が絶食により達成された後の、例えば除脂肪体重１ｋｇ当たりのＲＥＥとして表されたときの所定のＲＥＥと比較して）増加させる、項目２２７に記載の方法。
（項目２２９）
前記アゴニストの投与が、前記対象による食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量）と比較して低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、項目１７０〜２２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３０）
前記アゴニストの投与が、食物摂取量を対照（例えば治療前の前記対象の食物摂取量または所定の食物摂取量レベル）と比較して少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、１０００キロカロリー、またはそれ以上低減させ、例えば、前記食物摂取量が一日の食物摂取量または２４時間もしくは１週間にわたる食物摂取量である、項目２２９に記載の方法。
（項目２３１）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して低減させる、項目１７０〜２３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３２）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の胴囲を対照（例えば治療前の前記対象の胴囲）と比較して少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれ以上）低減させる、項目２３１に記載の方法。
（項目２３３）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して検出可能に上昇させない、項目１７０〜２３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３４）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の血圧（例えば拡張期血圧及び／または収縮期血圧）を治療前の前記対象の血圧と比較して低下させる、項目１７０〜２３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３５）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の収縮期血液を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、項目２３４に記載の方法。
（項目２３６）
前記アゴニストの投与が、治療開始の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間、またはそれ以上後に測定したときの前記対象の拡張期血圧を治療前の前記対象の血圧と比較して少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｍＨｇ、またはそれ以上）低下させる、項目２３４に記載の方法。
（項目２３７）
前記対象が哺乳動物、例えばヒトである、項目１７０〜２３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３８）
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、項目１７０〜２３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３９）
前記対象の遺伝子型の知識を取得すること、例えば、例として、
ＰＯＭＣ遺伝子、
ＰＣＳＫ１遺伝子、
ＭＡＧＥＬ２遺伝子、
レプチン受容体遺伝子、
レプチン遺伝子、
５−ＨＴ２ｃ受容体遺伝子、
ｎｅｓｃｉｅｎｔヘリックス・ループ・ヘリックス２（ＮｈＨＬ２）遺伝子、
カルボキシペプチダーゼＥ（ＣＰＥ）遺伝子、
ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １（ＳＩＭ１）遺伝子、
ＢＢＳ１〜ＢＢＳ２０遺伝子のいずれか、
ＡＬＭＳ１遺伝子、
またはＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子の変異、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）の遺伝子型の知識を取得することを含む、項目１７０〜２３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４０）
前記アゴニストが、項目２３９に記載の遺伝子における所定の配列、例えば変異の検出に応じて投与される、項目２３９に記載の方法。
（項目２４１）
ＰＯＭＣ遺伝子（例えば、ＰＯＭＣイントロンにおいて過剰メチル化されているもの、例えば、メチル化シトシン、例えば５’メチルシトシンを含む、例えばＰＯＭＣ遺伝子のＣｐＧアイランドにおいて過剰メチル化されているもの）のメチル化の状態の知識を取得することを含む、項目１７０〜２３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４２）
前記アゴニストが、過剰メチル化の検出に応じて投与される、項目２４１に記載の方法。
（項目２４３）
本明細書に記載のアゴニストの単位投与量であって、前記単位投与量が、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２ｍｇの前記アゴニストを含む、単位投与量。
（項目２４４）
０．５ｍｇのアゴニストを含む、項目２４３に記載の単位投与量。
（項目２４５）
１．０ｍｇのアゴニストを含む、項目２４３に記載の単位投与量。
（項目２４６）
１．５ｍｇのアゴニストを含む、項目２４３に記載の単位投与量。
（項目２４７）
注射、例えば皮下注射に好適な、項目２４３〜２４６のいずれか１項に記載の単位投与量。
（項目２４８）
注射、例えば皮下注射に好適な送達デバイス内に配された、項目２４３〜２４７のいずれか１項に記載の単位投与量。
（項目２４９）
注射、例えば皮下注射に好適なシリンジ内に配された、項目２４３〜２４８のいずれか１項に記載の単位投与量。
（項目２５０）
前記アゴニストが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１４０）である、項目２４３〜２４９のいずれか１項に記載の単位投与量。
（項目２５１）
前記障害が、ＢＢＳ１〜１９または２０遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目２５２）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＢＢＳ１〜１９または２０アレル及び１つの非機能性ＢＢＳ１〜１９または２０アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９６に記載の方法。
（項目２５３）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＢＢＳ１〜１９または２０アレルを有する、例えば、ＢＢＳ１〜１９または２０ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９６に記載の方法。
（項目２５４）
前記対象が、例えば、ＢＢＳ１〜１９または２０ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目９６に記載の方法。
（項目２５５）
前記障害が、ＡＬＭＳ１遺伝子における１つまたは変異（例えば機能欠損変異）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目２５６）
前記対象が、例えば、１つの機能性ＡＬＭＳ１アレル及び１つの非機能性ＡＬＭ１アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２５５に記載の方法。
（項目２５７）
前記対象が、例えば、２つの非機能性ＡＬＭＳ１アレルを有する、例えば、ＡＬＭＳ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２５６に記載の方法。
（項目２５８）
前記対象が、例えば、ＡＬＭＳ１ヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）のホモ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２５６に記載の方法。
（項目２５９）
前記障害が、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子における１つ以上の変異（例えば機能欠損変異）、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）を特徴とする、項目６４に記載の方法。
（項目２６０）
前記対象が、例えば、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）のうちの１つの機能性アレル及び１つの非機能性アレルを有する、変異（複数可）のヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２５０に記載の方法。
（項目２６１）
前記対象が、例えば、２つの非機能性アレルを有する、例えば、ＢＤＮＦ、ＭＣＨ１Ｒ、ＭＣＨ、ＮＴＲＫ２、ＳＩＭ１、ＥＮＰＰ１、ＣＯＨ１、ＣＮＲ１、ＮＰＣ１、ｃ−ＭＡＦ、ＰＴＥＲ、ＦＴＯ、ＴＭＥＭ１８（小児期）、ＳＤＣＣＡＧ８、ＴＮＫＳ／ＭＳＲＡ、ＧＮＰＤＡ２（小児期）、ＮＥＧｒ１、ＩＮＳＩＧ２、ＫＣＴＤ１５、もしくはＮＲＯＢ２遺伝子、または１６ｐ１１．２欠失（ＳＨ２Ｂ１遺伝子を含む）のヌル遺伝子型を有する、変異（複数可）の複合ヘテロ接合性キャリアであるか、またはそうであるものと特定される、項目２５０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０１】
式（ＩＩＩ）の例となる実施形態において、
（Ｉ）Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、またはＣ（ＮＨ）−ＮＨ２であるとき、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルであり、
（ＩＩ）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり、
（ＩＩＩ）Ｂ１もＢ２も、次のアミノ酸配列：Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）３（配列番号５６５）、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２−Ｇｌｎ−Ａｌａ−（Ａｒｇ）２（配列番号５６６）、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−（Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）２−（Ａｌａ）２−（Ａｒｇ）２、（配列番号５６７）Ｔｙｒ−Ａｌａ−（Ａｒｇ）９（配列番号５６８）、Ｔｙｒ−（Ａｌａ）３−（Ａｒｇ）７（配列番号５６９）、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−（Ａｒｇ）２−Ａｌａ−（Ａｒｇ）３（配列番号５７０）、またはＴｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−（Ａｒｇ）２−Ｐｒｏ−（Ａｒｇ）２（配列番号５７１）のうちの１つ以上を含まず、
（ＩＶ）Ｂ１もしくはＢ２のいずれかまたはその両方が該化合物中に存在しなければならず、
（Ｖ）Ａ２がＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
（ＶＩ）Ａ２がＡｓｐまたはＧｌｕであるとき、Ａ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０２】
式（ＩＩＩ）の例示的な実施形態において、
Ｂ１は、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−（Ａｒｇ）５（配列番号５７２）、Ａｒｇ−（Ｌｙｓ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（Ａｒｇ）４