(57)【要約】  本発明は、式Ｉ及びIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩又はエステルに関する。本発明の別の態様は、医薬組成物、並びに制御されない細胞増殖（growth）、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、不適切な細胞性炎症反応の疾患、又は神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療における前記化合物の治療的使用に関する。    【化１】2018534314.tif 000293        (I)                  (II)
2018534314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018534314.tif 000271
(I)
［式中、
Ｒ１は、
−  ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  Ｈ、
−  ＮＨ２、
−  ＮＨ−アルキル（前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよい）、
−  ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−  １又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
−  １又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択され、
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれが、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４とＲ５は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ２及びＲ３の一方は存在せず、Ｒ４及びＲ５の一方は存在せず、破線は二重結合であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ１２’はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべてＨであり、或いは
Ｒ２及びＲ３が両方ともＨであり、Ｒ４及びＲ５が両方ともＭｅであり、又は
Ｒ２及びＲ３が両方ともＨであり、Ｒ４とＲ４が連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、又は
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びＣＦ３から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択される
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択され、ｎが１又は２であり、Ｒ１２が、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＭｅ、ＮＭｅ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＨであり、他方が、
テトラヒドロピラン−４−イル、
ピペリジン−４−イル、
シクロプロピル、
テトラヒドロフラン−４−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＭｅ及びピロリジン−１−イルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキル
から選択され、或いは
Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよいピペラジニル又はモルホリニル基を形成する
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式（II）
【化２】
2018534314.tif 000272
(II)
［式中、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、
−  ＣＯ−ＮＲ１２ａＲ１３ａ（Ｒ１２ａ及びＲ１３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上の（ＣＨ２）ｍＲ１４ａ基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２ａとＲ１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  ＣＯＯＨ、及び
−  Ｈ
から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｍは１〜１０の整数であり、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４ａはそれぞれ独立して、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、又は
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、Ｒ７がハロゲンである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣであり、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、Ｒ７がフルオロである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂがアルキル、より好ましくはイソプロピルである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａがＣＯ−ＮＲ１２ａＲ１３ａであり、
Ｒ１２ａ及びＲ１３ａの一方がＨであり、他方が、
−  ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいアルキル、及び
−  Ｒ１０及びＣＯ２Ｒ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい単環又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
Ｒ１２ａとＲ１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが、ＮＲ１０Ｒ１１、並びにピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａが、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
以下、
【表１−１】
2018534314.tif 000273
【表１−２】
2018534314.tif 000274
【表１−３】
2018534314.tif 000275
【表１−４】
2018534314.tif 000276
【表１−５】
2018534314.tif 000277
【表１−６】
2018534314.tif 000278
【表１−７】
2018534314.tif 000279
【表１−８】
2018534314.tif 000280
【表１−９】
2018534314.tif 000281
【表１−１０】
2018534314.tif 000282
【表１−１１】
2018534314.tif 000283
【表１−１２】
2018534314.tif 000284
【表１−１３】
2018534314.tif 000285
【表１−１４】
2018534314.tif 000286
【表１−１５】
2018534314.tif 000287
【表１−１６】
2018534314.tif 000288
【表１−１７】
2018534314.tif 000289
【表１−１８】
2018534314.tif 000290
【表１−１９】
2018534314.tif 000291
【表１−２０】
2018534314.tif 000292
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩又はエステル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品における使用のための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
制御されない細胞増殖（growth）、増殖（proliferation）及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患を治療する際に使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移から選択される、より好ましくは白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍及び脳転移、胸郭腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに／又はそれらの転移から選択される増殖性障害を治療する際に使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病を治療又は予防する際に使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＭＮＫ活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害を治療する際に使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
制御されない細胞増殖、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療薬、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療薬又は予防薬の調製における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
哺乳動物における制御されない細胞増殖、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
ＭＮＫの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
ＭＮＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項２９】
第２の治療剤をさらに含む請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、さらに詳細にはＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）を阻害することができる縮合チアゾロピリミジン化合物に関する。化合物は、増殖性障害、及びアルツハイマー病などの神経変性疾患を含むさまざまな障害の治療において治療的に適用できる可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）の酵素活性を阻害する化合物に関する。ＭＮＫタンパク質は、ＭＮＫ１及び２を生じる２つの遺伝子ＭＫＮＫ１及びＭＫＮＫ２によってコードされる。両タンパク質は、選択的スプライシングにより２つのアイソフォームの形で発現する。もたらされる。ＭＮＫ１ｂ／２ｂと呼ばれる短い方のアイソフォームは、ＭＡＰキナーゼ結合領域を欠き、それによって、低基礎活性になる（Buxade, M., et al. (2008). "The Mnks: MAP kinase-interacting kinases (MAP kinase signal-integrating kinases)." Front Biosci 13: 5359-5373）。Ｍｎｋ１ａは、ＥＲＫ及びｐ３８によって活性化されるがＪＮＫ結合には活性化されず、一方ＭＮＫ２ａは、ＥＲＫによってしか活性化されないようである。
【０００３】
ＭＮＫ１及び２の触媒ドメインは非常に類似している。しかし、これらのドメインは、他のキナーゼと非常に異なる。というのも、ＡＴＰ結合部位において、典型的にはＤＦＧモチーフを含むが、これらのドメインは、ＤＦＤモチーフを含むからである。このことは、活性化ループ構造が改変されていることを示唆している（Jauch, R., et al.
(2006). "Mitogen-activated protein kinases interacting kinases are autoinhibited by a reprogrammed activation segment." EMBO J 25(17): 4020-4032）。ＭＮＫ１／２は、リン酸化真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）、ヘテロ核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰ  Ａ１）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（ＰＳＦ）及びＳｐｒｏｕｔｙ  ２（ｈＳＰＲＹ２）と共に遍在的に発現されている（Buxade, M., et al. (2008). "The Mnks: MAP kinase-interacting kinases (MAP kinase signal-integrating kinases)." Front Biosci 13: 5359-5373）。
【０００４】
ＭＮＫは、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を通してがんに関連付けられている。ｅＩＦ４Ｅは、がんにおいて増幅され、もっぱらＭＮＫによってリン酸化されるがん遺伝子である（Konicek, B. W., et al. (2008). "Targeting the eIF4F translation initiation complex for cancer therapy." Cell Cycle 7(16): 2466-2471）。ｅＩＦ４Ｅ過剰発現は、動物モデルにおいて腫瘍形成を誘導する。多くの固形腫瘍及びリンパ節転移において、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化の増加が認められ、その増加は予後不良と相関する。ｅＩＦ４Ｅは、遊離の形で又はｅＩＦ４Ｆ開始前複合体の一部分としてリボソームをｍＲＮＡのキャップ構造に誘導し、キャップ依存的翻訳を行うが、かかる翻訳における律速因子である。ほとんどすべてのタンパク質は、翻訳のためにｅＩＦ４Ｅを必要とする。ｅＩＦ４Ｅがリン酸化されることにより、サイクリンＤ１、Ｍｙｃ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−２及びＶＥＧＦのｍＲＮＡ等の細胞生存、血管新生及びがん転移に関与するｍＲＮＡが好ましく翻訳される。これらのｍＲＮＡは、長くて複雑な５’ＵＴＲのために通常は効率的に翻訳されない。ｅＩＦ４のリン酸化は、全翻訳速度に影響を及ぼさないが、より効率的な翻訳を促進するポリソームの形成を助けることが示唆されてきた。
【０００５】
いくつかのＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤が当技術分野において公知である。例えば、米国特許第８，７５４，０７９号明細書及び米国特許第８，８５３，１９３号明細書（共に、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧＭＢＨ社名義）には、ＭＮＫ１及び／又はＭＮＫ２を阻害することができるチエノピリミジン化合物が開示されている。同様に、国際公開第２０１４／１３５４８０号パンフレット（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ社）には、インダゾリル又は２−オキソ−２，３，ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル基によって置換されたチアゾロピリミジンが開示されている。国際公開第２０１４／１１８２２６号パンフレット（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ社）には、ＭＮＫ１及び／又はＭＮＫ２を阻害することができる置換ピラゾロピリミジニルアミノ−インダゾールが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，７５４，０７９号明細書
【特許文献２】米国特許第８，８５３，１９３号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１４／１３５４８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１４／１１８２２６号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Buxade, M., et al. (2008). "The Mnks: MAP kinase-interacting kinases (MAP kinase signal-integrating kinases)." Front Biosci 13: 5359-5373
【非特許文献２】Jauch, R., et al. (2006). "Mitogen-activated protein kinases interacting kinases are autoinhibited by a reprogrammed activation segment." EMBO J 25(17): 4020-4032
【非特許文献３】Konicek, B. W., et al. (2008). "Targeting the eIF4F translation initiation complex for cancer therapy." Cell Cycle 7(16): 2466-2471
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＭＮＫの活性及びその経路を阻害することができる代替化合物を提供しようとするものである。そのような化合物は、増殖性障害及び神経変性障害を含む様々な障害の治療において治療的に適用できる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2018534314.tif 000003
(I)
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、
−  ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  Ｈ、
−  ＮＨ２、
−  ＮＨ−アルキル（前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよい）、
−  ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−  １又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
−  １又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択され、
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれが、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４とＲ５は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ２及びＲ３の一方は存在せず、Ｒ４及びＲ５の一方は存在せず、破線は二重結合であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ１２’はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
【００１２】
本発明の第２の態様は、式（II）
【００１３】
【化２】
2018534314.tif 000004
(II)
【００１４】
［式中、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、
−  ＣＯ−ＮＲ１２ａＲ１３ａ（Ｒ１２ａ及びＲ１３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上の（ＣＨ２）ｍＲ１４ａ基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２ａとＲ１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  ＣＯＯＨ、及び
−  Ｈ
から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｍは１〜１０の整数であり、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４ａはそれぞれ独立して、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
【００１５】
本特許請求の範囲に記載されている化合物は、優位に、ＭＮＫ１及び／又はＭＮＫ２を阻害できる。さらに、一実施形態において、本特許請求の範囲に記載されている化合物は、当技術分野において公知である化合物と比較して、他のキナーゼよりＭＮＫ１及び／又はＭＮＫ２に対する選択性が優位に改善されている。
【００１６】
本発明の第３の態様は、少なくとも１つの上記化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の第４の態様は、医薬品における使用のための上記化合物に関する。
【００１８】
本発明の第５の態様は、増殖性障害を治療する際に使用するための上記化合物に関する。
【００１９】
本発明の第６の態様は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を治療する際に使用するための上記化合物に関する。
【００２０】
本発明の第７の態様は、増殖性障害又は神経変性疾患の治療薬又は予防薬の調製における上記化合物の使用に関する。
【００２１】
本発明の第８の態様は、いずれかのキナーゼ活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害の予防薬又は治療薬の調製における上記化合物の使用であって、キナーゼが好ましくはＭＮＫである使用に関する。
【００２２】
本発明の第９の態様は、キナーゼ（好ましくはＭＮＫ）の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の上記化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明の第１０の態様は、キナーゼ、好ましくはＭＮＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける上記化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、さらに詳細にはＭＮＫを阻害することができる縮合チアゾロピリミジン化合物に関する。
【００２５】
「アルキル」は、本明細書では直鎖状又は分岐状アルキルラジカルであり、好ましくはＣ１−２０アルキル、より好ましくはＣ１−１２アルキル、さらにより好ましくはＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルと定義される。
【００２６】
「シクロアルキル」は、本明細書では単環式アルキル環であり、好ましくはＣ３−７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−６−シクロアルキルであると定義される。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチル、又はノルボルナンなどの縮合二環式環系が挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン」は、本明細書ではクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードであると定義される。
【００２８】
本明細書では、用語「アリール」は、ベンゾ縮合されていてもよいＣ６−１２芳香族基であり、例えばフェニル又はナフチルである。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、本明細書では酸素、窒素又は硫黄など（同じでも異なってもよい）１又は２以上のヘテロ原子を含む単環式又は二環式Ｃ２−１２芳香族環と定義される。適当なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、及びそれらのベンゾ誘導体、具体的にはベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリルなど；又はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど、及びそれらのベンゾ誘導体、具体的にはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式脂肪族基を指し、環において１若しくは２以上の−（ＣＯ）−基が挟まれていてもよく、かつ／又は環において１若しくは２以上の二重結合が含まれていてもよい。ヘテロ原子が硫黄である場合、酸化型又は還元型、すなわちＳ、ＳＯ又はＳＯ２とすることができる。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基はＣ３−７ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ３−６ヘテロシクロアルキルである。あるいは、ヘテロシクロアルキル基はＣ４−７ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ４−６ヘテロシクロアルキルである。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物
本発明の一態様は、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００３３】
【化３】
2018534314.tif 000005
(I)
【００３４】
［式中、
Ｒ１は、
−  ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  Ｈ、
−  ＮＨ２、
−  ＮＨ−アルキル（前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよい）、
−  ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−  １又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
−  １又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２から選択され、
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４とＲ５は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ２及びＲ３の一方が存在せず、Ｒ４及びＲ５の一方が存在せず、破線が二重結合であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよく、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はすべて存在する。すなわち、Ｒ１／Ｒ２を有する炭素とＲ３／Ｒ４を有する炭素の間は単結合である。
【００３６】
好ましい一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣである。
【００３７】
好ましい一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２から選択される。
【００３８】
好ましい一実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はすべてＨであり、或いは
Ｒ２及びＲ３は両方ともＨであり、Ｒ４及びＲ５は両方ともＭｅであり、又は
Ｒ２及びＲ３は両方ともＨであり、Ｒ４とＲ４は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００３９】
好ましい一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【００４０】
好ましい一実施形態において、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はすべてＨであり、又は
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９はすべてＨであり、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びＣＦ３から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２から選択される。
【００４１】
好ましい一実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２から選択され、ｎは１又は２であり、Ｒ１２は、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＭｅ、ＮＭｅ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択される。
【００４２】
好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３である。
【００４３】
好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方はＨであり、他方は、
テトラヒドロピラン−４−イル、
ピペリジン−４−イル、
シクロプロピル、
テトラヒドロフラン−４−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＭｅ及びピロリジン−１−イルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキル
から選択され、或いは
Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいピペラジニル又はモルホリニル基を形成する。
【００４４】
式（II）の化合物
本発明の一態様は、上記の式（II）の化合物に関する。
【００４５】
好ましい一実施形態において、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はすべてＨであり、又は
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９はすべてＨであり、Ｒ７はハロゲンである。
【００４６】
好ましい一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９はすべてＨであり、Ｒ７はフルオロである。
【００４７】
好ましい一実施形態において、Ｒｂはアルキル、より好ましくはイソプロピルである。
【００４８】
別の実施形態において、ＲｂをＮＨ連結基（ＮＨ基の水素が存在していない）の窒素に連結させて、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは５員又は６員ヘテロシクロアルキル基、より好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成することができる。
【００４９】
別の実施形態において、ＲｂをＲ６（Ｚ１は炭素である）に連結させて、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは５員又は６員ヘテロシクロアルキル基を形成することができる。
【００５０】
好ましい一実施形態において、Ｒ１ａはＣＯ−ＮＲ１２ａＲ１３ａであり、
Ｒ１２ａ及びＲ１３ａの一方はＨであり、他方は、
−  ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキル、並びに
−  Ｒ１０及びＣＯ２Ｒ１０から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
Ｒ１２ａとＲ１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する。
【００５１】
好ましい一実施形態において、Ｒ１ａは、ＮＲ１０Ｒ１１、並びにピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよい。
【００５２】
好ましい一実施形態において、Ｒ１ａは、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよい。
【００５３】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下
【００５４】
【表１−１】
2018534314.tif 000006
【００５５】
【表１−２】
2018534314.tif 000007
【００５６】
【表１−３】
2018534314.tif 000008
【００５７】
【表１−４】
2018534314.tif 000009
【００５８】
【表１−５】
2018534314.tif 000010
【００５９】
【表１−６】
2018534314.tif 000011
【００６０】
【表１−７】
2018534314.tif 000012
【００６１】
【表１−８】
2018534314.tif 000013
【００６２】
【表１−９】
2018534314.tif 000014
【００６３】
【表１−１０】
2018534314.tif 000015
【００６４】
【表１−１１】
2018534314.tif 000016
【００６５】
【表１−１２】
2018534314.tif 000017
【００６６】
【表１−１３】
2018534314.tif 000018
【００６７】
【表１−１４】
2018534314.tif 000019
【００６８】
【表１−１５】
2018534314.tif 000020
【００６９】
【表１−１６】
2018534314.tif 000021
【００７０】
【表１−１７】
2018534314.tif 000022
【００７１】
【表１−１８】
2018534314.tif 000023
【００７２】
及び薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００７３】
治療的適用
本発明の別の態様は、医薬品における使用のための上記化合物に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、増殖性障害を治療する際に使用するための上記化合物に関する。
【００７５】
好ましい一態様において、本発明の化合物は、制御されない細胞増殖（growth）、増殖（proliferation）及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療における使用のためのものであり、特に、制御されない細胞増殖、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応は、ＭＫＮＫ−１経路によって媒介される。
【００７６】
好ましい一実施形態において、制御されない細胞増殖、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移である。
【００７７】
より好ましくは、化合物は、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を含む胸郭腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに／又はそれらの転移から選択される障害を治療する際に使用するためのものである。
【００７８】
ＭＮＫは、ｅＩＦ４Ｅをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼであるので、ＭＮＫの阻害によりｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻害することは、これらの経路に悪影響を及ぼし、したがってがんの進行及び転移に干渉するものと期待される。驚くべきことに、ＭＮＫ１／２ダブルＫＯマウスは明確な表現型を示さない。これは、ｅＩＦ４Ｅの中心的役割を考えれば予想外のことである。それにもかかわらず、キナーゼ不活性型ＭＮＫ１ではなく、常時活性型ＭＮＫ１の過剰発現が、マウス胚性線維芽細胞における腫瘍形成を促進することが明らかになったので、Ｓｅｒｉｎ  ２０９におけるｅＩＦ４ＥのＭＮＫリン酸化はｅＩＦ４Ｅの発がん活性にとって重要であると考えられている（Chrestensen, C. A., et al. (2007). "Loss of MNK function sensitizes fibroblasts to serum-withdrawal induced apoptosis." Genes Cells 12(10): 1133-1140）。キナーゼデッド型ではなく、常時活性型ＭＮＫ１が、造血幹細胞でＥμ−Ｍｙｃトランスジェニックモデルにおける腫瘍増殖（growth）を助長することも明らかにされた。逆に、ＰＴＥＮの損失によって誘導されるリンパ腫モデルにおいて、ＭＮＫの欠損（ダブルＫＯ）が、腫瘍の発生を遅延させることが明らかにされた（Ueda, T., et al. (2010). "Combined deficiency for MAP kinase-interacting kinase 1 and 2 (Mnk1 and Mnk2) delays tumor development." Proc Natl Acad Sci U S A 107(32): 13984-13990）。これは、ｅＩＦ４Ｅの変異型を使用して得られる結果と一致している。ｅＩＦ４Ｅ  Ｓ２０９Ｄは、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化されたものによく似ているが、ｅＩＦ４Ｅ  Ｓ２０９Ａは、リン酸化され得ない。Ｓ２０９Ａ変異体を発現する細胞で再構成されたマウスは、腫瘍形成を促進する点で不完全であった。対照的に、リン酸化模倣Ｓ２０９Ｄ変異体を発現する細胞で再構成されたマウスは、腫瘍発症の促進した（Wendel, H. G., et al. (2007). "Dissecting eIF4E action in tumorigenesis." Genes Dev 21(24): 3232-3237）。
【００７９】
抗真菌剤セルコスポラミドを使用してＭＮＫを薬理学的に阻害することによって、正常マウス組織及び異種移植腫瘍において、経口投与後３０分以内にｅＩＦ４Ｅリン酸化が効率的に遮断され、ＨＣＴ１１６異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖（growth）が低減され、Ｂ１６メラノーマの肺への転移の広がりが抑制されることが明らかになった。まとめると、これらのデータは、Ｍｎｋ機能及びｅＩＦ４Ｅリン酸化を遮断することが魅力的な抗がん戦略となり得るという考えを実証するものである（Konicek, B. W., et al. (2011). "Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung metastases." Cancer Res 71(5): 1849-1857）。この考えは、白血病細胞モデルにおいてより特異的なＭＮＫ阻害化合物を使用することによってさらに裏付けられ、ＭＮＫ阻害剤には、抗増殖効果があることも明らかにされた（Teo, T., et al. (2015). "Pharmacologic Inhibition of MNKs in Acute Myeloid Leukemia." Mol Pharmacol 88(2): 380-389、Teo, T., et al. (2015). "Pharmacologic co-inhibition of Mnks and mTORC1 synergistically suppresses proliferation and perturbs cell cycle progression in blast crisis-chronic myeloid leukemia cells." Cancer Lett 357(2): 612-623）。
【００８０】
がんに加えて、ＭＮＫは、抗炎症治療に対する有望な標的である。ＭＮＫは、ＴＮＦ産生を転写後レベルで調節することに関与していることが明らかになった。ＴＮＦ発現は、そのｍＲＮＡの３’ＵＴＲにおけるＡＵリッチ領域を介して調節される。ＭＮＫ阻害又はＭＮＫ１のノックダウンはジャーカット細胞におけるＴＮＦ産生を阻害することが明らかになった。一方、ＴＮＦの３’ＵＴＲの過剰発現によって、レポーター構築物の発現も増強されることがわかった（Buxade, M., et al. (2005). "The Mnks are novel components in the control of TNF alpha biosynthesis and phosphorylate and regulate hnRNP A1." Immunity 23(2): 177-189）。様々なＴＬＲアゴニストによるマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７の刺激において、ＭＮＫ阻害剤の存在下では、ＬＰＳ又はＣｐＧ  ＤＮＡで刺激してもＴＮＦの産生が減少した。また、これは、ＴＮＦ  ｍＲＮＡ分解におけるの増進とと相関していた（Rowlett, R. M., et al. (2008). "MNK kinases regulate multiple TLR pathways and innate proinflammatory cytokines in macrophages." Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(2): G452-459）。クローン病様回腸炎の自然発症マウスモデルから単離されたＢＭＤＭにおいて、ＭＮＫ阻害剤で処置すると、ＴＮＦ及びＩＬ−６の産生が阻害された。単球系細胞株ＴＨＰ−１の研究において、志賀毒素によって誘導されるＩＬ−１β及びＩＬ−８の放出が、ＭＮＫ阻害剤ＣＧＰ５７３８０によって７３〜９６％遮断されることが示された（Cherla, R. P., et al. (2006). "Shiga toxin 1-induced cytokine production is mediated by MAP kinase pathways and translation initiation factor eIF4E in the macrophage-like THP-1 cell line." J Leukoc Biol 79(2): 397-407）。好中球では、ＭＮＫがＬＰＳ及びＴＮＦ刺激に応答した好中球の活性化においてある役割を果たすことが明らかになった。ＭＮＫ阻害は、好中球によるサイトカイン産生に影響を及ぼすだけでなく、ＴＮＦ及びＬＰＳの好中球への抗アポトーシス効果を阻害した。
【００８１】
別の研究では、ＭＮＫ阻害剤ＣＧＰ５７３８０の存在下でケラチノサイトにおいてＩＬ−１β及びＩＬ−６の発現の低減と共にＴＮＦの産生が減少することが示された。このことにより、ＭＮＫが炎症性皮膚疾患における炎症促進性サイトカイン発現を調節することに関与していることが明らかになった。（Kjellerup, R. B., et al. (2008). "Pro-inflammatory cytokine release in keratinocytes is mediated through the MAPK signal-integrating kinases." Exp Dermatol 17(6): 498-504）。インターロイキン１７は、ＴＮＦ及びＩＬ−１βと相乗的に作用する炎症促進性サイトカインである。ＭＮＫ阻害剤の存在下でＴｈ１７条件下に活性化されたマウスＣＤ４  Ｔ細胞において、ｅＩＦ−４Ｅリン酸化の遮断が検出され、結果としてＩＬ−１７  ｍＲＮＡに影響を及ぼすことなくＩＬ−１７産生が減少した。（Noubade, R., et al. (2011). "Activation of p38 MAPK in CD4 T cells controls IL-17 production and autoimmune encephalomyelitis." Blood 118(12): 3290-3300）。ＲＡＮＴＥＳはＴ細胞の最終分化に関与するケモカインであるが、その主要な転写制御因子ＲＦＬＡＴ１を介してＭＮＫによって間接的に調節されることがわかった。ＭＮＫの阻害によって、ＲＦＬＡＴ１産生が減少することが示された（Nikolcheva, T., et al. (2002). "A translational rheostat for RFLAT-1 regulates RANTES expression in T lymphocytes." J Clin Invest 110(1): 119-126）。
【００８２】
本発明の別の態様は、神経変性障害、より好ましくはタウオパチーを治療する際に使用するための上記化合物に関する。
【００８３】
タウオパチーは、ヒト脳におけるタウタンパク質の病的凝集を伴う神経変性疾患の一群である。これらの疾患のうち最もよく知られているのはアルツハイマー病（ＡＤ）であり、タウタンパク質が神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形でニューロン内に沈着している。濃縮体（tangles）は、タウと呼ばれる微小管結合タンパク質を過剰リン酸化により不溶性の形で凝集させることによって形成される。このような過剰リン酸化したタウタンパク質の凝集体は、ＰＨＦ又は「対らせん状細線維」と呼ばれることもある。
【００８４】
本発明の好ましい一実施形態において、タウオパチーはアルツハイマー病である。
【００８５】
別の態様は、神経変性障害の治療薬又は予防薬の調製における上記化合物の使用に関する。好ましくは、神経変性障害はアルツハイマー病である。
【００８６】
別の態様は、増殖性障害、好ましくはがん又は白血病の治療薬又は予防薬の調製における上記化合物の使用に関する。
【００８７】
好ましくは、１又は２以上のキナーゼ、好ましくはＭＮＫ１及び／又はＭＮＫ２を阻害するのに十分な量の化合物が投与される。
【００８８】
好ましい一実施形態において、ＭＮＫ１を阻害する量の化合物が投与される。
【００８９】
好ましい一実施形態において、ＭＮＫ２を阻害する量の化合物が投与される。
【００９０】
もう１つの態様は、生物学的標的に対する何らかの活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害の予防薬又は治療薬の調製における本発明の化合物の使用であって、標的がキナーゼ、より好ましくはＭＮＫである使用に関する。
【００９１】
本発明の別の態様は、タンパク質キナーゼに関連した疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明のこの態様による方法は、上述したように、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって達成される。この化合物は、そのまま又はより好ましくは例えば薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物の一部分として投与される。本発明のもう１つの態様は、タンパク質キナーゼの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９２】
好ましくは、病状は、タンパク質キナーゼＭＮＫの阻害によって軽減される。
【００９３】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００９４】
用語「方法」は、所与の課題を達成するための様式、手段、技術及び手順を指し、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学技術の専門家に公知の様式、手段、技術及び手順、又は化学、薬理学、生物学、生化学及び医学技術の専門家によって公知の様式、手段、技法及び手順から容易に展開される様式、手段、技術及び手順を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書において用語「投与すること」は、本発明の化合物とタンパク質キナーゼを、化合物がタンパク質キナーゼの酵素活性に影響を及ぼすことができるような様式で一緒にする方法を指し、タンパク質キナーゼ自体と相互作用することによって直接的に、又はタンパク質キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することによって間接的に、影響を及ぼすことを示す。本明細書において、投与は、インビトロで、すなわち試験管中で、又はインビボで、すなわち生体の細胞又は組織内で行うことができる。
【００９６】
本明細書において、用語「治療すること」は、疾患若しくは障害の進行を抑止する、実質的に阻害する、遅らせる又は回復させること、疾患若しくは障害の臨床症状を実質的に改善すること、或いは疾患若しくは障害の臨床症状の出現を実質的に予防することを包含する。
【００９７】
本明細書において、用語「予防すること」は、有機体がそもそも障害又は疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。
【００９８】
用語「治療有効量」は、治療中の１又は２以上の疾患又は障害の症状をある程度緩和する投与される化合物の量を指す。
【００９９】
本発明で使用されるいかなる化合物に対して、治療有効量は、本明細書において治療上有効な用量とも呼ばれるが、初期的には、細胞培養アッセイをもとに推定することができる。例えば、動物モデルにおいて細胞培養で決定されたＩＣ５０又はＩＣ１００を含む血中濃度範囲を達成する用量を配合する（formulated）ことができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。初回投与量もインビボデータをもとに推定することができる。当業者であれば、これら初回のガイドラインを使用して、ヒトにおける有効投与量を決定することができる。
【０１００】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物において標準的な薬学的な手順により、例えばＬＤ５０及びＥＤ５０を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養物アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用に対して毒性がない用量範囲を設定する(formulating)際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは毒性がわずかしかない又はないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。投与量は、この範囲内で、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて変わることがある。適切な製剤、投与経路及び投与量を、個々の医師が患者の状態に鑑みて選択することができる。（例えば、Fingl et al, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照のこと）。
【０１０１】
治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルをもたらすように、投与量及び間隔を個々に調整することができる。通常の患者の経口投与投与量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、通常は約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。好ましくは、治療上有効な血清中レベルは、多回用量を毎日投与することによって達成される。局所投与又は選択的取込みの場合、有効な薬物局所濃度は、血漿中濃度と関係のない可能性がある。当業者は、治療上有効な局所投与量を過度の実験なしに最適化することができる。
【０１０２】
本明細書において、「キナーゼに関連した疾患又は障害」は、本明細書に定義するようにキナーゼの不適切な活性又はキナーゼの過活性によって特徴付けられる疾患又は障害を指す。不適切な活性は、（ｉ）普通はキナーゼを発現しない細胞における前記キナーゼの発現、（ii）望ましくない細胞増殖、分化及び／若しくは増殖（growth）を招くキナーゼ発現の増加、又は（iii）細胞増殖、分化及び／若しくは増殖（growth）において望ましくない低減を招くキナーゼ発現の低減を指す。キナーゼの過活性は、特定のキナーゼをコードしている遺伝子の増幅又はあるレベルのキナーゼ活性の産生を指し、これらは細胞増殖、分化及び／若しくは増殖（growth）障害と相関している（すなわち、キナーゼのレベルが上がるにつれて、１又は２以上の細胞障害の症状の重症度が上がる）。過活性は、リガンド結合を担うキナーゼのフラグメントの欠失等の突然変異の結果として生じるリガンド非依存性又は恒常的活性化の結果でもあり得る。
【０１０３】
予防する際に本明細書に記載される化合物が有用であり得る好ましい疾患又は障害としては、アルツハイマー病などの神経変性障害及びがんなどの増殖性障害が挙げられる。
【０１０４】
したがって、本発明は、ＭＮＫを阻害することが望ましい疾患の治療薬の製造のための本明細書に定義される化合物の使用をさらに提供する。そのような疾患としては、上記のように、増殖性障害及びアルツハイマー病などの神経変性障害が挙げられる。
【０１０５】
医薬組成物
本発明による使用として、本明細書に記載される化合物又はそれらの生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を、化合物又はそれらの生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体とそれらのための１又は２以上の薬学的に許容される担体、並びに任意選択で他の治療成分及び／又は予防成分を含む医薬製剤として提示することができる。担体は、製剤の他成分と適合性があり、その服用者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。医薬組成物は、人間医学及び獣医学においてヒト又は動物に使用するためのものであり得る。
【０１０６】
本明細書に記載される医薬組成物の異なる様々な形態に適したそのような賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, （1994）, Edited by A Wade and PJ Wellerで見られる。
治療的使用に許容される担体又は希釈剤は、医薬分野において周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. （A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。
【０１０７】
適当な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。適当な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。
【０１０８】
医薬用担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、対象となる投与経路及び標準薬務に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又はそれに加えて、適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、緩衝剤、矯味剤、表面活性薬剤、粘稠化剤、保存剤（抗酸化剤を含む）など、及び製剤を対象となる服用者の血液と等張にする目的で含まれている物質を含んでもよい。
【０１０９】
適当な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１０】
適当な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０１１１】
保存剤、安定剤、色素、さらには矯味剤を医薬組成物に用いることができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤も使用することができる。
【０１１２】
医薬製剤としては、経口投与、局所投与（経皮、頬側及び舌下を含む）、直腸内又は非経口投与（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、例えば吸入による経鼻及び経肺投与に適した製剤が挙げられる。製剤は、必要に応じて、便利に使えるように、別々の投与量単位で提供することができ、薬学技術分野において周知のいかなる方法で調製することができる。方法はすべて、活性化合物と液体担体若しくは微細化固体担体又は両方を結合させ、次いで、必要なら生成物を所望の製剤に造形するステップを含む。
【０１１３】
担体が固体である経口投与に適した医薬製剤は、ボーラス、カプセル剤又は錠剤などのそれぞれが所定量の活性化合物を含有する単位用量製剤とするのが最も好ましい。錠剤は、１又は２以上の副成分を含んでいてもよく、打錠又は成型により作製することができる。打錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、表面活性薬剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒など自由に流動する形の活性化合物を適当な機械で打錠することにより調製することができる。成型錠は、活性化合物を不活性な液体希釈剤と成形することによって作製することができる。錠剤はコーティングされていてもよいことがあり、コーティングされていない場合、刻み目をつけていてもよい。カプセル剤は、活性化合物を単独で又は１若しくは２以上の副成分と混合してカプセルシェルに充填し、次いでそれらを通常の方法で密封することによって調製することができる。カシェ剤はカプセル剤と類似しており、活性化合物がいずれかの副成分と一緒にライスペーパーエンベロープに密封されている。活性化合物は分散性顆粒として製剤化することもでき、例えば、投与する前に水に懸濁し、又は食品に散布することができる。顆粒は、例えばサシェに包装することができる。担体が液体である経口投与に適した製剤を、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体乳濁液として提供することができる。
【０１１４】
経口投与用製剤としては、調節放出剤形、例えば活性化合物が適切な放出調節性マトリックスで製剤化され、又は適当な放出調節性フィルムでコーティングされる錠剤が挙げられる。そのような製剤は、特に予防的使用に好都合であり得る。
【０１１５】
担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤を単位用量坐剤として提供することが最も好ましい。適当な担体としては、カカオバター、及び当技術分野においてよく使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、好都合には活性化合物を軟化又は溶融させた担体と混和し、続いて金型で冷却及び造形することによって形成することができる。非経口投与に適した医薬製剤としては、水性又は油性媒体中の活性化合物の滅菌溶液又は懸濁液が挙げられる。
【０１１６】
注射製剤をボーラス注射又は持続注入用に適合させることができる。そのような調合剤は、使いやすいように単位用量容器で又は複数回用量容器で提供され、製剤の導入後、使用するのに必要とされるまで密封される。あるいは、活性化合物は粉末の形をとることができ、使用前に無菌パイロジェンフリー水など適当な媒体とで構成される。
【０１１７】
活性化合物を長時間作用型のデポ剤として製剤化することもでき、筋肉内注射又は注入（implantation）によって、例えば皮下又は筋肉内に投与することができる。デポ剤としては、例えば適当なポリマー若しくは疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含ませることができる。そのような長時間作用型の製剤は、特に予防的使用に好都合である。
【０１１８】
頬腔を介した経肺投与に適した製剤は、活性化合物を含有する望ましくは０．５〜７ミクロンの範囲の直径を有する粒子が服用者の気管支樹に送達されるようなものが提供される。
【０１１９】
１つの可能性として、そのような製剤は微粉砕粉末の形をとり、使いやすいように吸入デバイスにおける使用のためのカプセルであって、適切には例えばゼラチン製である穿刺可能なカプセルで提供することができ、あるいは活性化合物、適当な液体又は気体噴射剤、並びに任意選択に界面活性剤及び／又は固体希釈剤など他の成分を含む自己推進式製剤として提供することができる。適当な液体噴射剤としては、プロパン及びクロロフルオロカーボンが挙げられ、適当な気体噴射剤としては、二酸化炭素が挙げられる。活性化合物が溶液又は懸濁液の小滴の形で調合されている自己推進式製剤も使用することができる。
【０１２０】
そのような自己推進式製剤は、当技術分野において公知であるものと類似しており、確立した手順で調製することができる。それらの製剤は、所望の噴霧特性を有する手動操作可能なバルブ又は自動的に機能するバルブが設けられている容器で提供されることが適当である。バルブは、その各操作によって一定の体積、例えば２５〜１００マイクロリットルを送達する計量式バルブであることが有利である。
【０１２１】
別の可能性として、活性化合物は、噴霧器又はネブライザーに使用するための溶液又は懸濁液の形をとることができ、噴霧器又はネブライザーでは、加速気流又は超音波撹拌を使用して、吸入用の微小滴ミストが生成されている。
【０１２２】
経鼻投与に適した製剤としては、経肺投与用の上記調合剤に概して似ている調合剤が挙げられる。調合されたとき、そのような製剤は、鼻腔における保持を確実するために望ましくは１０〜２００ミクロンの範囲の粒子径を有するべきである。これは、適宜、適当な粒径の粉末の使用又は適切なバルブの選択によって達成することができる。適当な他の製剤としては、鼻まで接近して保持された容器から鼻道を通過する急速吸入による投与のための２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末、及び水性又は油性の溶液又は懸濁液中０．２〜５（重量／体積）％の活性化合物を含む点鼻剤が挙げられる。
【０１２３】
薬学的に許容される担体は当業者に周知である。それらとしては、０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍリン酸緩衝液又は０．８％生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、そのような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及び乳濁液とすることができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、及びオレイン酸エチルなど注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水性溶液、乳濁液又は懸濁液が挙げられ、生理食塩水及び緩衝媒体が含まれる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル油又は不揮発性油が挙げられる。例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなど保存剤及び他の添加剤が存在していてもよい。
【０１２４】
局所製剤に適した製剤は、例えばゲル剤、クリーム剤又は軟膏剤として提供することができる。例えば、創傷又は潰瘍に、そのような調合剤を、創傷又は潰瘍の表面に直接に塗り広げて、或いは治療するべき領域にまたその一面に当てることができる包帯、ガーゼ、メッシュなど適当な支持体上に保持させて、塗布することができる。
【０１２５】
治療するべき部位、例えば創傷又は潰瘍上に直接に噴霧又は散布することができる液体又は粉末製剤を提供することもできる。あるいは、包帯、ガーゼ、メッシュなどの担体に製剤を噴霧又は散布し、次いで治療するべき部位に塗布することができる。
【０１２６】
本発明の別の態様によれば、上記の医薬又は獣医組成物の調製方法であって、活性化合物と担体を、例えば混和によって結合させるステップを含む方法が提供される。
【０１２７】
一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体若しくは微細化固体担体又は両方と均一にかつ密接に結合させ、次いで必要なら生成物を成型することによって調製される。本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、一般式（Ｉ）又は（II）の化合物を薬学的又は獣医学的に許容される担体又は媒体と連結又は結合させるステップを含む方法にまで及ぶ。
【０１２８】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的かつ獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１２９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、それらの適当な酸付加塩又は塩基塩が挙げられる。適当な医薬塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見られる。塩は、例えば鉱酸などの無機強酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、硫酸、リン酸、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩及びスルホン酸；強有機カルボン酸、具体的には１〜４個の炭素原子を有する非置換又は（例えば、ハロゲンによって）置換されているアルカンカルボン酸など、具体的には酢酸など；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いは有機スルホン酸、具体的には非置換又は（例えば、ハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸など、具体的にはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などを用いて形成される。薬学的にも獣医学的にも許容されない塩が、なお中間体として役立つことがある。
【０１３０】
好ましい塩としては、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンカルボン酸塩（cyclopentanate）、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピバル酸塩、カンファー酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、有機スルホン酸塩、具体的にはメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩など；並びに無機酸塩、具体的には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩が挙げられる。
【０１３１】
エステルは、エステル化される官能基に応じて有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して形成される。有機酸としては、カルボン酸、具体的には１〜１２個の炭素原子を有する非置換又は（例えば、ハロゲンによって）置換されているアルカンカルボン酸、具体的には酢酸；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いは有機スルホン酸、具体的には非置換又は（例えば、ハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸、具体的にはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。適当な水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が挙げられる。アルコールとしては、１〜１２個の炭素原子を有する非置換又は（例えば、ハロゲンによって）置換されていてもよいアルカンアルコールが挙げられる。
【０１３２】
鏡像異性体／互変異性体
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合に本発明の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を包含する。当業者は、光学特性（１又は２以上のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を識別する。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野において公知である方法で単離／調製することができる。
【０１３３】
鏡像異性体は、それらのキラル中心の絶対配置を特徴とし、Cahn、Ingold、及びPrelogのＲ−及びＳ−の順位則によって記述される。そのような慣習は、当技術分野において周知である（例えば、‘Advanced Organic Chemistry’, 3rdedition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985を参照のこと）。
【０１３４】
キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、一方の鏡像異性体を多く含む混合物（enantiomerically enriched mixture）として使用することができ、又は周知の技法を用いてラセミ混合物を分別することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。
【０１３５】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ、例えば１又は２以上の不斉及び／又は幾何中心を有することができ、したがって２又は３以上の立体異性及び／又は幾何異性の形で存在することができる。本発明は、化合物の個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、及びそれらの混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語はこれらの形を包含する。ただし、前記形が適切な機能活性を（必ずしも同じ程度にというわけではないが）保持することを条件とする。
【０１３６】
本発明は、化合物又は薬学的に許容されるその塩の適当な同位体変種もすべて包含する。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の同位体変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置換されているものと定義される。作用剤及び薬学的に許容されるその塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、具体的にはそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどが挙げられる。作用剤及び薬学的に許容されるその塩のいくつかの同位体変種、例えば３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体で置換すると、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の延長又は必要用量の低減によっていくつかの治療上の利点が生じることが可能になり、したがって状況によって好ましいことがある。例えば、本発明は、いかなる水素原子でも重水素原子で置換されている一般式（Ｉ）又は（II）の化合物を包含する。本発明の作用剤及び本発明の薬学的に許容されるその塩の同位体変種は、一般的に適当な試薬の適切な同位体変種を使用して通常の手順によって調製することができる。
【０１３７】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグの形の本発明の化合物、すなわち一般式（Ｉ）／（II）による活性親薬物を生体内で放出する共有結合されている化合物をさらに包含する。そのようなプロドラッグは、一般的に、本発明の化合物の１又は２以上の適切な官能基が修飾されているが、ヒト又は哺乳類の対象に投与されるとその修飾がもとにもどる本発明の化合物である。もとに戻ることは、通常そのような対象中に自然に存在している酵素によって行われるが、もとに戻ることを生体内で行うために、そのようなプロドラッグと一緒に第２の作用剤を投与することができる。そのような修飾の例としては、エステル（例えば、上記のいかなるエステルでも）が挙げられ、そのもとに戻ることはエステラーゼなどによって実施することができる。他のそのような系は当業者に周知である。
【０１３８】
溶媒和物
本発明は、溶媒和物の形の本発明の化合物も包含する。特許請求の範囲で使用される用語はこれらの形を包含する。
【０１３９】
多形体
本発明はさらに、様々な結晶形、結晶多形及び（非）水和形の本発明の化合物にも関する。そのようないかなる形の化合物でも、そのような化合物の合成調製で使用される溶媒からの精製及び／又は単離の方法をわずかに変更することによって単離できることは、医薬産業内で十分に確立されている。
【０１４０】
投与
本発明の医薬組成物を、直腸内、経鼻、気管支内、局所（頬側及び舌下を含む）、腟内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む）、腹腔内又は髄腔内投与用に適合させることができる。好ましくは、製剤は経口投与製剤である。製剤は、使いやすいように単位投与剤形で提供され、より具体的には、単位用量で、又は単位用量を複数若しくはサブ単位として含む別々の形で提供される。例として、製剤は、錠剤及び徐放カプセル剤の形をとることができ、薬学技術分野において周知のいかなる方法で調製することができる。
【０１４１】
本発明における経口投与用の製剤は、カプセル剤、ゲル剤、ドロップ剤、カシェ剤、丸剤若しくは錠剤などのそれぞれが所定量の活性薬剤を含有する別々の単位；粉末若しくは顆粒；水性液体若しくは非水性液体中の活性薬剤の溶液、乳濁液若しくは懸濁液；又は水中油型液体乳濁液若しくは油中水型液体乳濁液；又はボーラスなどとして提供することができる。これらの組成物は、用量当たり好ましくは１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４２】
経口投与（例えば、錠剤及びカプセル剤）用の組成物では、用語「許容される担体」は、媒体、具体的には一般的な賦形剤など、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン；充填剤及び担体、例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びに滑沢剤、具体的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ロウ、油及びコロイダルシリカを包含する。ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバリングなどの矯味剤を使用することもできる。着色剤を添加して、剤形を容易に同定可能にすることが望ましいことがある。錠剤を、当技術分野において周知である方法でコーティングすることもできる。
【０１４３】
錠剤は、１又は２以上の副成分を含んでいてもよく、打錠又は成型により作製することができる。打錠錠剤は、易流動性の粉末又は顆粒の活性薬剤を結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性薬剤又は分散剤と適宜混合して適当な機械で打錠することによって調製することができる。成型錠は、粉末にした化合物を不活性な液体希釈剤で湿潤させた混合物を適当な機械で成型することによって作製することができる。錠剤は、コーティングしていても又は刻み目をつけていてもよいことがあり、活性薬剤の放出を遅く又は調節するために製剤化することができる。
【０１４４】
経口投与に適した他の製剤としては、活性薬剤をフレーバー付き基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含む薬用キャンディー剤；活性薬剤をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含むトローチ剤；並びに活性薬剤を適当な液体担体中に含む洗口剤が挙げられる。
【０１４５】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内注射することができ、無菌溶液又は無菌化可能な溶液から調製される溶液又は乳濁液を含む。注射剤形は、典型的には用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、坐剤、膣坐剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、液剤又は散布剤の形をとることもできる。
【０１４７】
代替の経皮投与手段は、皮膚貼付剤の使用による投与である。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳濁液からなるクリーム剤に組み込むことができる。活性成分は、必要とされる安定剤及び保存剤と一緒に白ロウ又は白色ワセリン基剤からなる軟膏剤に１〜１０重量％の濃度で組み込むこともできる。
【０１４８】
投与量
当業者は、対象に投与する本組成物のうちの１つの適切な用量を、過度の実験を行うことなく容易に決定することができる。典型的には、医師が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身的健康状態、性別、ダイエット、投与様式及び時期、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、及び受けている個々の療法を含む様々な因子によって決まる。本明細書に開示される投与量は、平均的な場合を代表するものである。当然、より高い又はより低い用量範囲が正当な個々の例が存在することがあり、そのような例は本発明の範囲内である。
【０１４９】
本発明においては、特定の状態又は疾患に関与するキナーゼを阻害するのに有効な量の本発明の化合物を投与することができる。当然、この投与量は化合物の投与のタイプによってさらに改変される。例えば、急性期治療に「有効な量」を達成するには、一般式（Ｉ）又は（II）の化合物の非経口投与が好ましい。水若しくは正常生理食塩水中５％デキストロース中の化合物、又は適当な賦形剤を含む同様な製剤の静脈内注入が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口用量は、血漿中薬物濃度を、キナーゼを阻害するのに有効な濃度に維持する形で約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物を約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日総量を達成するレベルで１日１〜４回投与することができる。本発明の化合物の正確な治療有効量及びそのような化合物が最もうまく投与される経路は、当業者が作用剤の血中レベルを、治療効果を及ぼすのに必要とされる濃度と比較することによって容易に決定される。
【０１５０】
本発明の化合物を、薬物濃度が本明細書に開示される１又は２以上の治療的症状を達成するのに十分な程度である形で患者に経口投与することもできる。典型的には、化合物を含有する医薬組成物は、患者の状態と一致する形で約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量が投与される。好ましくは、経口用量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５１】
本発明の化合物が本発明に従って投与されるとき、許容できない毒物学的効果は起きない。本発明の化合物は良好なバイオアベイラビリティを有することができ、いくつかの生物学的アッセイのうちの１つで試験して、所与の薬理作用を示すのに必要な化合物の濃度を決定することができる。
【０１５２】
組合せ
特に好ましい実施形態において、本発明の１又は２以上の化合物は、１又は２以上の他の活性薬剤、例えば市場で入手可能な既存の薬物と組み合わせて投与される。そのような場合において、本発明の化合物を１又は２以上の他の活性薬剤と共に連続して、同時に又は順次投与することができる。
【０１５３】
一般の薬物は、組み合わせて使用されるとより有効である。特に、併用療法は、主毒性、作用機序及び耐性機構の重複を避けるために望ましい。さらに、大部分の薬物は、それらの最大耐量をそのような用量間で最小の時間間隔をおいて投与することも望ましい。化学療法薬を組み合わせる主な利点は、生化学的相互作用を通して相加的又は可能な相乗的効果を促進することができ、耐性の出現を低減することもできることである。
【０１５４】
被験化合物と特定の障害の治療に役立つと知られている又は思われている作用剤との阻害活性を検討することによって、有益な組合せを示唆することができる。この手順を使用して、作用剤の投与順序、すなわち送達の前、同時、又は後を決定することもできる。そのような投与計画を本明細書で同定される活性薬剤すべての特徴とすることができる。
【０１５５】
好ましい一実施形態において、追加の活性薬剤は、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心血管作用剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗新生物剤及び抗肥満剤から選択される。
【０１５６】
好ましい一実施形態において、追加の活性薬剤は、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息薬、ＮＳＡＩＤ、下熱剤、コルチコステロイド、抗生物質、鎮痛薬、尿酸排泄剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗新生物剤、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカイン及びサイトカイン受容体の可溶性部分（フラグメント）に対する抗体又はそれらのフラグメントから選択される。
【０１５７】
アッセイ
本発明の別の態様は、１又は２以上のキナーゼ、より好ましくはＭＮＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける上記化合物の使用に関する。
好ましくは、アッセイは競合的結合アッセイである。
【０１５８】
より好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物をキナーゼ、好ましくはＭＮＫ、及び候補化合物と接触させ、本発明による化合物とキナーゼとの相互作用のいかなる変化でも検出することを含む。
好ましくは、本発明の化合物の通常に行われる構造活性相関による改変によって、候補化合物が創生される。
【０１５９】
本明細書において、用語「通常に行われる構造活性相関による改変」とは、所与の化合物を化学誘導体化により変更するための当技術分野における公知の標準方法を指す。
【０１６０】
したがって、一態様において、同定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えば、テンプレート）として働くことができる。そのような試験において使用される化合物は溶液状態で遊離し、固体支持体に取り付けられ、細胞表面上にあり、又は細胞内に位置していてもよい。活性の消滅又は化合物と試験中の作用剤の間における結合複合体の形成を測定することができる。
【０１６１】
本発明のアッセイは、いくつかの作用剤を試験するスクリーンとすることができる。一態様において、本発明のアッセイ方法は、ハイスループットスクリーンである。
【０１６２】
本発明は、競合薬スクリーニングアッセイの使用にも予定しており、そのようなアッセイ系においては、化合物と特異的に結合することができる中和抗体が、化合物との結合において、被験化合物と競合する。
【０１６３】
別のスクリーニング技法は、物質に対して適した結合親和性を有する作用剤のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を行うものであり、国際公開第８４／０３５６４号パンフレットに詳述されている方法に基づいている。
【０１６４】
本発明のアッセイ方法が、被験化合物の大小両規模のスクリーニングに適し、定量的アッセイにおいても適しているものと予想される。
【０１６５】
好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物とキナーゼを、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させ、前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用の変化を検出することで行う。
【０１６６】
本発明の別の態様は、リガンドのキナーゼへの結合を検出する方法であって、
（ｉ）リガンドとキナーゼを、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させるステップと、
（ii）前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用の変化を検出するステップと
を含み、前記リガンドが本発明の化合物である
方法を提供する。
【０１６７】
本発明の一態様は、
（ａ）本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
（ｂ）リガンド結合領域に結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）ある量の前記１又は２以上のリガンドを調製するステップと
を含む方法に関する。
【０１６８】
本発明の別の態様は、
（ａ）本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
（ｂ）リガンド結合領域に結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供することである。
【０１６９】
本発明の別の態様は、
（ａ）本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
（ｂ）リガンド結合領域に結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）リガンド結合領域に結合することができる前記１又は２以上のリガンドを改変するステップと、
（ｄ）本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
（ｅ）必要に応じて前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供することである。
【０１７０】
本発明はまた、本明細書の以上に記載される方法で同定されるリガンドにも関する。本発明のもう１つの態様は、本明細書の以上に記載される方法で同定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１７１】
本発明の別の態様は、本明細書の以上に記載される方法で同定されるリガンドの、上記の１又は２以上の障害の治療における使用のための医薬組成物の調製における使用に関する。
【０１７２】
上記の方法を使用して、１又は２以上のキナーゼの阻害剤として有用なリガンドを求めてスクリーニングすることができる。
【０１７３】
本発明の化合物は、実験室ツールとしても治療剤としても有用である。実験室において、本発明のいくつかの化合物は、公知又は新発見のキナーゼが病状の確立又は進行時において重大又は少なくとも顕著な生化学的機能をもたらすかどうかを立証する、通常は「ターゲットバリデーション」と呼ばれる方法において有用である。
【０１７４】
本発明を以下に示す実施例によってさらに説明するが、本発明は、実施例に限定されない。
【０１７５】
［実施例］
化合物の一般合成手順
クロマトグラフィー
Ａｇｉｌｅｎｔ社で作製された装置を使用して、分取高圧液体クロマトグラフィーを実施した。装置は、多波長ＵＶ検出器（Ｇ１３６５Ｂ、Ａｇｉｌｅｎｔ社製造）及びＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（Ｇ−１９５６Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ社製造）を直列に連結して、クロマトグラフィーをモニターし、適切な基準に合う場合、自動フラクションコレクター（Ｇ１３６４Ｂ、Ａｇｉｌｅｎｔ社製造）によって試料を回収するように構築する。回収は、ＵＶ若しくは質量分析のいかなる組合せでも始動させることができ、又は時間に基づいた回収とすることができる。分離方法に典型的な条件は以下の通りである。クロマトグラフィーカラムはＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１９×１００ｍｍ）であった。グラジエントは流速４０ｍｌ／分で７分かけて実行された（開始時のグラジエント：１０％メタノール及び９０％水、終了時のグラジエント：１００％メタノール及び０％水；緩衝剤として、０．１％ギ酸、０．１％水酸化アンモニウム、又は０．１％トリフルオロ酢酸を水に加えた）。例えば、開始時又は終了時の溶媒組成を変更し、溶媒又は緩衝剤を改変し、実行時間を変更し、流速及び／又はクロマトグラフィーカラムを変更することによって、それぞれの具体的な化合物用に条件を改変することが必要な又は望ましいことがあるというのを当業者は認識している。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、ＳＰ４若しくはＩｓｏｌａｒａ  ４  ＭＰＬＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製造）；プレパックシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ社供給）を使用して実施され、又は通常のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して実施される。
【０１７６】
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光は、別段の記載がない限り、ＥＣＸ４００分光計（ＪＥＯＬ社製造）を使用して、明示された溶媒中、およそ室温で実施した。すべての場合において、ＮＭＲデータは提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主ピークの指定に通常の略語、例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｂｒ、ブロードを使用して、百万分率で記載されている。
【０１７７】
分析ＬＣＭＳは、典型的にはＣ−１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ計器を使用して実施した（３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、開始時のグラジエント：１０％有機相及び９０％水、終了時のグラジエント：１００％有機相及び０％水；緩衝剤として、０．１％水酸化アンモニウム又は０．１％トリフルオロ酢酸を水に加えた）。有機溶媒はアセトニトリル又はメタノールであった。２５４及び２１０ｎｍにおけるＵＶ検出で、３ｍＬ／分の流速を用いた。
【０１７８】
質量スペクトルは、ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（Ｇ−１９５６Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ社製造）を使用して記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合、シリカゲルＭＫ６Ｆ  ６０Åプレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、ＲｆはＴＬＣプレート上を化合物が移動した距離を溶媒が移動した距離で割った値である。
【０１７９】
化合物調製
出発物質の調製が記載されていない場合、これらは市販されており、文献で公知であり、又は標準手順を用いて当業者が容易に得ることができるものである。化合物を以前の実施例又は中間体と同じようにして調製したことが示されている場合、それぞれの具体的な反応用に反応時間、試薬の当量数、溶媒、濃度及び温度を改変することができ、異なるワークアップ又は精製技法を使用することが必要な又は望ましいことがあるというのを当業者は認識している。
マイクロ波照射を利用して、反応が実施される場合、使用されるマイクロ波装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ社から供給されるＩｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０である。供給される実電力は、一定温度を維持するために反応中に変化する。
【０１８０】
ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社によって製造されたＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー式水素化反応器を使用して、いくつかの水素化を実施した。触媒は、カートリッジ「CatCarts」としてThalesNano社から供給される。圧力、流速、温度及びカートリッジを実験の部に示す。製造業者の操作手順に従って、機器を使用した。反応混合物の反復サイクルを実行し、場合によっては、カートリッジをサイクル間に取り替えて、反応の収率を改善することが必要な又は望ましいことがあるというのを当業者は認識する。
【０１８１】
略語
よくみられる一部の略語のリストを以下に示す。列挙されていない他の略語が使用されている場合、これらは、当業者によって理解されるものである。
ＤＣＭ    ＝  ジクロロメタン
ＤＭＦ    ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ    ＝  テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ    ＝  メタノール
ＴＦＡ    ＝  トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ＝  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＡＴＵ    ＝  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ    ＝  Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩
ＤＣＣ    ＝  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    ＝  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＥＡ    ＝  トリエチルアミン
ｒｍ    ＝  反応混合物
ｒｔ    ＝  室温
ＡｃＯＨ    ＝  酢酸
ＩＰＡ    ＝  イソプロパノール
ＤＩＰＥＡ    ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＳＭＳＣｌ    ＝  第三級ブチルジメチルシリルクロリド
ＭｅＣＮ    ＝  アセトニトリル
ＮＨ３    ＝  アンモニア
ＥｔＯＨ    ＝  エタノール
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ＬＣＭＳ    ＝  質量分析直結高圧液体クロマトグラフィー
ＵＶ    ＝  紫外線
ＳＣＸ    ＝  強カチオン交換
ＴＰＡＰ    ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＤＭＳＯ    ＝  ジメチルスルホキシド
ＢＩＮＡＰ    ＝  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＴＰＡＰ    ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＤＩＡＤ    ＝  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＮＭＯ    ＝  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
【０１８２】
中間体１
エチル  ７−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０１８３】
【化４】
2018534314.tif 000024
【０１８４】
エチル  ７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６７５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、ジオキサン（２０ｍｌ）中の  ４−フルオロ−２−イソプロポキシアニリン（３３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色固体（７０６ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）、４．５２〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６９〜８．７３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３７７．１
【０１８５】
中間体２
７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０１８６】
【化５】
2018534314.tif 000025
【０１８７】
エチル７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（４０ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、生じた薄黄色固体を回収し、真空ろ過により乾燥して、７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（４．４５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．７０（ｓ，３Ｈ）、８．９４〜９．１０（ｍ，１Ｈ）
【０１８８】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８９】
【化６】
2018534314.tif 000026
【０１９０】
塩化チオニル（３０ｍｌ）を中間体２（４．４５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を、橙色溶液となるまで２．５時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、黄色固体を得た。それをＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．４８ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を終夜続けた。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、桃色固体（５．４９ｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１９〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，５Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）３２４．０
【０１９１】
中間体４
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１９２】
【化７】
2018534314.tif 000027
【０１９３】
中間体２（２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）中で４時間還流し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．６７ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）と、続いてＮ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．６７ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて、（塩水）洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ジクロロメタン中０〜１０％（メタノール中２Ｍアンモニア））により精製すると、薄黄色固体（１．７５ｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７２（五重線，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３１２。
【０１９４】
中間体５
１−（４−ニトロフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０１９５】
【化８】
2018534314.tif 000028
【０１９６】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロアニリン（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン（３．１４ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（１．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体（１．０４７ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、９．１０〜９．３０（ｍ，１Ｈ）、９．５１〜９．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
中間体６
１−（４−アミノフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０１９８】
【化９】
2018534314.tif 000029
【０１９９】
H-cubeフロー型反応器（カートリッジ：１０％Ｐｄ／Ｃ；流速：１ｍｌ／分−１；温度：３５℃；Ｈ２圧：最大のＨ２圧）を使用して、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の中間体５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を水素化した。最終溶液を濃縮して、１−（４−アミノフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（７１ｍｇ、７９％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２９６．１
【０２００】
中間体７
エチル７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０２０１】
【化１０】
2018534314.tif 000030
【０２０２】
エチル  ７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（８．２５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．０５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した後、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の５−フルオロインドリン（４．４３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。黄色沈澱物が形成し、それを回収し、真空ろ過により乾燥して、エチル  ７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの黄色固体（８．８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５９〜８．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３４５．０
【０２０３】
中間体８
７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０２０４】
【化１１】
2018534314.tif 000031
【０２０５】
中間体７（５．４６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化すると、そのとき黄色沈澱物が形成した。沈澱物を回収し、真空ろ過により乾燥して、黄色固体（３．２ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２７３．０
【０２０６】
中間体９
Ｎ−（７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【０２０７】
【化１２】
2018534314.tif 000032
【０２０８】
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液に、ベンジルイソチオシアネート（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加、混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、およそ半分に濃縮すると、そのとき黄色固体が沈殿した。固体を回収し、真空ろ過下で乾燥して、黄色固体（２４８ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１２〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）
【０２０９】
中間体１０
Ｎ−［７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンズアミド
【０２１０】
【化１３】
2018534314.tif 000033
【０２１１】
中間体９（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−フルオロインドリン（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍｌ）、及びプロパン−２−オール（２ｍｌ）を１つにまとめ、マイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波照射下に１４０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、固体を真空ろ過により回収して、Ｎ−［７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンズアミドの黄色固体（１３５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．０４，２．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．５２〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３９２．０
【０２１２】
中間体１１
２−ブロモ−７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２１３】
【化１４】
2018534314.tif 000034
【０２１４】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）及び臭化銅（II）（１８１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、褐色懸濁液を得た。混合物を８０℃で２４時間加熱して、緑色沈澱物を得た。沈澱物を真空ろ過により回収し、ジエチルエーテル（２回×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、緑色固体（１０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３５０．９／３５２．９
【０２１５】
中間体１２
７−フルオロインドリン
【０２１６】
【化１５】
2018534314.tif 000035
【０２１７】
７−フルオロインドール（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５６２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、終夜撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、７−フルオロインドリンを褐色油（９８６ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．０７（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１８】
中間体１３
エチル  ７−（７−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０２１９】
【化１６】
2018534314.tif 000036
【０２２０】
エチル  ７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１．３８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体１２（４４３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色ゴム（２６０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４６（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３４５．０
【０２２１】
中間体１４
７−（７−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０２２２】
【化１７】
2018534314.tif 000037
【０２２３】
中間体１３（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を添加し、３時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、生じた沈澱物を回収し、真空ろ過により乾燥して、７−（７−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（２１０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３１７．０
【０２２４】
中間体１５
エチル  ７−（インドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０２２５】
【化１８】
2018534314.tif 000038
【０２２６】
０℃で撹拌したエチル  ７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．５０ｇ、９．８０  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、２時間かけて室温まで温まらせた。ジオキサン（５ｍｌ）中のインドリン（１．１７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加することによって、混合物をクエンチし、有機層を分離し、水（２回×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体（１．９４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３２７．０
【０２２７】
中間体１６
７−（インドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０２２８】
【化１９】
2018534314.tif 000039
【０２２９】
中間体１５（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をｐＨ１に酸性化し、黄色固体を真空ろ過により回収した。固体をエーテル（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、７−（インドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（１．７０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＣＯＯＨ）、２５５．０
【０２３０】
中間体１７
７−メチルスルファニル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２３１】
【化２０】
2018534314.tif 000040
【０２３２】
中間体２（１．３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１２ｍｌ）を添加し、混合物を、橙色溶液となるまで４時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、黄色固体を得た。それをＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、４−アミノテトラヒドロピラン（９２０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体（１．２８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６６〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３１１．０
【０２３３】
中間体１８
７−クロロ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２３４】
【化２１】
2018534314.tif 000041
【０２３５】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のスルフリルクロリド（１．９５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１７（１．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）懸濁液にゆっくりと添加し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、灰白色固体（１．２ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）；
【０２３６】
中間体１９
１−アセチル−５−フルオロ−インドリン−２−オン
【０２３７】
【化２２】
2018534314.tif 000042
【０２３８】
５−フルオロインドリン−２−オン（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）に添加し、２時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ込むと、そのとき沈澱物が形成した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空ろ過により乾燥して、１−アセチル−５−フルオロ−インドリン−２−オン（２７９ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３９】
中間体２０
１−アセチル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【０２４０】
【化２３】
2018534314.tif 000043
【０２４１】
中間体１９（２７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ分散体（１２７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．２３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、水を添加し、生じた沈澱物を回収し、真空ろ過により乾燥して、暗赤色固体（２７１ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、８．０９〜８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】
中間体２１
５−フルオロ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【０２４３】
【化２４】
2018534314.tif 000044
【０２４４】
中間体２０（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（５ｍｌ）溶液に、水（１ｍＬ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１．５時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、水を添加し、生じた固体を真空ろ過により回収して、黄色固体（２００ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｓ，６Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
中間体２２
５−フルオロ−３，３−ジメチル−インドリン
【０２４６】
【化２５】
2018534314.tif 000045
【０２４７】
中間体２１（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ジエチルエーテル中の１．６Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１．３４ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、水（２ｍｌ）を注意深く添加し、固体をろ過した。ろ液を濃縮して、５−フルオロ−３，３−ジメチル−インドリンを暗赤色油（１２０ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２１（ｓ，６Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６２，８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１６６．１
【０２４８】
中間体２３
１’−アセチル−５’−フルオロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【０２４９】
【化２６】
2018534314.tif 000046
【０２５０】
中間体１９（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ分散体（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌させたままにした。１，２−ジブロモエタン（２５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を混合物に添加し、有機層を分離し、水（３回）及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、シリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、灰白色固体（１２０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）１．８５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）８．２５〜８．３１（ｍ，１Ｈ）
【０２５１】
中間体２４
５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］
【０２５２】
【化２７】
2018534314.tif 000047
【０２５３】
中間体２２と同様にして、中間体２３から中間体２４を作製して、１’−アセチル−５’−フルオロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１６４．１。
【０２５４】
中間体２５
スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］
【０２５５】
【化２８】
2018534314.tif 000048
【０２５６】
フェニルヒドラジン（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（５２８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＥ（１５ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。もう０．５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中５〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体（１５１ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．６４〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６２，１２．０２，４．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１９０．１
【０２５７】
中間体２６
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル  インドール−１，３−ジカルボキシレート
【０２５８】
【化２９】
2018534314.tif 000049
【０２５９】
メチル−３−インドールカルボキシレート（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散体（５９４ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。ＢＯＣ無水物（３．２２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中２〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体（２．３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．７０（ｓ，９Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、８．１４〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
中間体２７
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル  インドリン−１，３−ジカルボキシレート
【０２６１】
【化３０】
2018534314.tif 000050
【０２６２】
０℃でＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体２６（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウム粉末（４３８ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。さらにマグネシウム粉末（２５０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に静かに注ぎ、約ｐＨ４に酸性化した。ＤＣＭを添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、淡黄色油（９５３ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５７（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
中間体２８
メチル  インドリン−３−カルボキシレート
【０２６４】
【化３１】
2018534314.tif 000051
【０２６５】
中間体２７（９５３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、褐色油（４５５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．７３〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１７８．０
【０２６６】
中間体２９
インドリン−３−イルメタノール
【０２６７】
【化３２】
2018534314.tif 000052
【０２６８】
中間体２８（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を４５分間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、１ｍｌの水を添加し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、インドリン−３−イルメタノールの褐色油（６５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．７９，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１５０．２
【０２６９】
中間体３０
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール
【０２７０】
【化３３】
2018534314.tif 000053
【０２７１】
３−インドール酢酸（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．４ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。混合物を冷却し、０．４３ｍｌの水と、続いて０．４３ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液、最後に１．５ｍｌの水を注意深く添加した。固体を混合物からろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮して、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（９１９ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．０６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７２】
中間体３１
２−インドリン−３−イルエタノール
【０２７３】
【化３４】
2018534314.tif 000054
【０２７４】
中間体３０（９１９ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）と、続いて水素化ホウ素ナトリウム（４３４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−インドリン−３−イルエタノールを橙色油（１５７ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，５．９５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１６４．１
【０２７５】
中間体３２
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−インドリン−３−イルエチル）カルバメート
【０２７６】
【化３５】
2018534314.tif 000055
【０２７７】
トリプタミン（１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）と、続いて水素化ホウ素ナトリウム（４７５ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、２−インドリン−３−イルエタナミンの黄色油を得た。これをＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９０ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）と、続いてＢＯＣ無水物（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油（６８４ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜８．０６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２６３．２
【０２７８】
中間体３３
５−（トリフルオロメチル）インドリン
【０２７９】
【化３６】
2018534314.tif 000056
【０２８０】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）インドール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を水（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、橙色ゴム（１２６ｍｇ、１２２％質量回収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１８８．２。さらに精製することなく使用した。
【０２８１】
中間体３４
エチル  ７−（２−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０２８２】
【化３７】
2018534314.tif 000057
【０２８３】
中間体１５と同じようにして、エチル  ７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート及び２−メチルインドリンから中間体３４を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４０（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６０，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、５．９２〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、８．６５〜８．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３４１．１
【０２８４】
中間体３５
エチル  ７−（３−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０２８５】
【化３８】
2018534314.tif 000058
【０２８６】
中間体１４と同じようにして、３−メチルインドリン及びエチル  ７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートから中間体３５を作製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３４１．１。
【０２８７】
中間体３６
７−（２−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０２８８】
【化３９】
2018534314.tif 000059
【０２８９】
中間体３４（９４３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、生じた沈澱物をろ過し、乾燥して、褐色固体（８５２ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８０，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）；
【０２９０】
中間体３７
（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール
【０２９１】
【化４０】
2018534314.tif 000060
【０２９２】
ボラン（３８ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３８ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（２．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。これにＤＣＭ及び水を添加し、有機相を水（２回×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、橙色油（８５６ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．４４，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１５０。
【０２９３】
中間体３８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−カルボキシレート
【０２９４】
【化４１】
2018534314.tif 000061
【０２９５】
中間体３７（８５６ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１．３８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４８時間撹拌した。得られた黄色溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回×５ｍｌ）で洗浄し、分離し、濃縮して、黄色油（１．４０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）１５０．１。
【０２９６】
中間体３９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）インドリン−１−カルボキシレート
【０２９７】
【化４２】
2018534314.tif 000062
【０２９８】
トシルクロリド（２．１３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２ｍｌ）を、中間体３８のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加することによって、混合物をクエンチし、有機層を分離し、水（２回×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、ピンク色油（１．４６ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４９，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４００．０
【０２９９】
中間体４０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルインドリン−１−カルボキシレート
【０３００】
【化４３】
2018534314.tif 000063
【０３０１】
水素化ホウ素ナトリウム（３３５ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、中間体３９（１．４６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。得られた黄色溶液にＤＣＭ及び水を添加し、有機層を分離し、水（２回×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色油（５４７ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）２．５７〜２．６１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０３，９．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．４２〜４．５７（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ）７．１０〜７．１９（ｍ，２Ｈ）
【０３０２】
中間体４１
（Ｒ）−２−メチルインドリン
【０３０３】
【化４４】
2018534314.tif 000064
【０３０４】
中間体４０（５４７ｍｇ、２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた橙色油をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに通した。生成物を、２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出し、溶出液を濃縮して、橙色油（５４７ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１１，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１１，７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０５】
中間体４２
（Ｒ）−エチル  ７−（２−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０３０６】
【化４５】
2018534314.tif 000065
【０３０７】
ｍ−ＣＰＢＡ（６３９ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しているエチル  ７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（４７２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、２時間かけて室温まで温まらせ、その後中間体４１（２６４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）を添加して、暗緑色溶液を得た。溶液を室温で１６時間撹拌させたままにした。これに、ＤＣＭ及び水を添加し、有機層を分離し、水（２回×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これをメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに通した。生成物を、２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出し、溶出液を濃縮して、黄色固体（３５０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３８〜１．４１（ｄ，３Ｈ）１．４７（ｔ，３Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５７，９．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．４８〜４．５５（ｑ，２Ｈ）５．９５〜６．０３（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．６７，３．７２Ｈｚ，２Ｈ）８．６５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）８．６７〜８．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３４１．０
【０３０８】
中間体４３
（Ｒ）−７−（２−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０３０９】
【化４６】
2018534314.tif 000066
【０３１０】
中間体４２（５．４６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中で懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２４ｍｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。混合物をｐＨ１に酸性化し、黄色固体を真空ろ過により回収した。固体をエーテル（２回×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、黄色固体（３５０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５７，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１１】
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１２】
【化４７】
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【０３１３】
塩化チオニル（３０ｍｌ）を中間体２（４．４５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加し、２時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。これに、トリエチルアミン（８．４８ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）と、続いてｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加し、終夜撹拌した。ＤＣＭ及び水を混合物に添加し、有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、桃色固体（５．４９ｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２３〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．００，６．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）３２４．０
【０３１４】
中間体４５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１５】
【化４８】
2018534314.tif 000068
【０３１６】
氷／塩浴で−１０℃のアセトニトリル（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体４４（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（０．９６ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加えた。反応を−１０℃で１時間撹拌させたままにした。混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの黄色固体（２．５１ｇ、１１２％質量回収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２１〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．００，６．００Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）３１２．０
【０３１７】
中間体４６
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール
【０３１８】
【化４９】
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【０３１９】
５−フルオロインドール−３−酢酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１０．４ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間還流した。混合物を冷却し、０．３９ｍｌの水、次いで０．３９ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液、続いて１．２ｍｌの水を添加した。沈澱物を真空ろ過により回収し、ろ液を濃縮して、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの橙色油（０．９２７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．９８（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝９．０４，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２０】
中間体４７
２−（５−フルオロインドリン−３−イル）エタノール
【０３２１】
【化５０】
2018534314.tif 000070
【０３２２】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）中の中間体４６（９２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３９３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油（４１６ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．７４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，４．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．８２，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３１２．０
【０３２３】
中間体４８
メチル  ３−メチルインドリン−３−カルボキシレート
【０３２４】
【化５１】
2018534314.tif 000071
【０３２５】
中間体２７（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散体（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、すぐに続いてヨウ化メチル（０．１７ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（３回）洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、油を得た。油をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物をＳＣＸカートリッジに通し、生成物を２ＭＮＨ３メタノール溶液で溶出して、メチル３−メチルインドリン−３−カルボキシレートの褐色油（１１８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．５０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．５０，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１９２．１
【０３２６】
中間体４９
（３−メチルインドリン−３−イル）メタノール
【０３２７】
【化５２】
2018534314.tif 000072
【０３２８】
中間体４８（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１．２４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を室温で２時間撹拌した。水及び１５％ＮａＯＨ水溶液を添加することによって、反応混合物をクエンチした。固体を真空ろ過により除去し、ろ液を濃縮して、黄色油（１００ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１６４．１
【０３２９】
中間体５０
（５−フルオロ−３−メチル−インドリン−３−イル）メタノール
【０３３０】
【化５３】
2018534314.tif 000073
【０３３１】
中間体４９と同様に、メチル  ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートから出発して、中間体５０を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、６．５６〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１８２．１
【０３３２】
中間体５１
メチル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
【０３３３】
【化５４】
2018534314.tif 000074
【０３３４】
３−インドール酢酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色油（５３１ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
中間体５２
メチル  ２−インドリン−３−イルアセテート
【０３３６】
【化５５】
2018534314.tif 000075
【０３３７】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）中の中間体５１（３１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色油（３０２ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５０，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５０，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１９２．１
【０３３８】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）インドリン−１−カルボキシレート
【０３３９】
【化５６】
2018534314.tif 000076
【０３４０】
トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体５２（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、続いてＢＯＣ無水物（１６８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油（１４８ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５５（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）１９２．１
【０３４１】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドリン−１−カルボキシレート
【０３４２】
【化５７】
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【０３４３】
中間体５３（１４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（０．８４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色油（１５０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３２（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２０，１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）１９２．１
【０３４４】
中間体５５
１−インドリン−３−イル−２−メチル−プロパン−２−オール
【０３４５】
【化５８】
2018534314.tif 000078
【０３４６】
中間体５４（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、３時間撹拌した。混合物をＳＣＸカートリッジに通し、生成物を２ＭＮＨ３メタノール溶液で溶出して、１−インドリン−３−イル−２−メチル−プロパン−２−オールの黄色油（７６ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，６Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３，９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１９２．１
【０３４７】
中間体５６
１−（５−フルオロインドリン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
【０３４８】
【化５９】
2018534314.tif 000079
【０３４９】
中間体５５と同様に、５−フルオロ−３−インドール酢酸から出発して中間体５６を作製して、１−（５−フルオロインドリン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，６Ｈ）、１．７４〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２１０．１
【０３５０】
中間体５７
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル  ３−メチルインドリン−１，３−ジカルボキシレート
【０３５１】
【化６０】
2018534314.tif 000080
【０３５２】
中間体２７（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散体（１６２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、すぐに続いてヨウ化メチル（０．６８ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（３回）洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、橙色油（１．０７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５６〜１．６１（ｍ，１２Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）１９２．１
【０３５３】
中間体５８
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−インドリン−３−カルボン酸
【０３５４】
【化６１】
2018534314.tif 000081
【０３５５】
中間体５７（１．０７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、橙色油（１ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５４（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）１７８．１
【０３５６】
中間体５９
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−インドリン−３−イル）−２−オキソ−エタンジアゾニウム
【０３５７】
【化６２】
2018534314.tif 000082
【０３５８】
０℃でＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体５８（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０４ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化オキザリル（０．４５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を４時間撹拌し、室温まで温まった。さらに塩化オキザリル（０．３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍトリメチルシランジアゾメタン溶液（３．６ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。起沸が止むまで、混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチした。ＤＣＭ及び水を添加し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中２〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油（４０１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５２〜１．６１（ｍ，１２Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜８．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０３５９】
中間体６０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−３−メチル−インドリン−１−カルボキシレート
【０３６０】
【化６３】
2018534314.tif 000083
【０３６１】
メタノール（１０ｍｌ）中の中間体５９（４０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸銀（１５２ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を混合物に添加し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中２〜１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油（２３０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、２．５４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋−ＢＯＣ）２０６．１
【０３６２】
中間体６１
メチル  ２−（３−メチルインドリン−３−イル）アセテート
【０３６３】
【化６４】
2018534314.tif 000084
【０３６４】
中間体６０（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、混合物を中和し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、メチル  ２−（３−メチルインドリン−３−イル）アセテートの橙色油（１４０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４１（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．６３〜３．６６（ｍ，３Ｈ）３．６７〜３．７０（ｍ，１Ｈ）６．６５〜６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７２〜６．７７（ｍ，１Ｈ）７．０２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２０６．１
【０３６５】
中間体６２
２−（３−メチルインドリン−３−イル）エタノール
【０３６６】
【化６５】
2018534314.tif 000085
【０３６７】
中間体６１（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１．３６ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌した。５２μＬの水と、続いて５２μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、最後に０．１５ｍｌの水を注意深く添加した。固体を真空ろ過により除去し、ろ液を濃縮して、淡褐色油（１０８ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）１７８．１
【０３６８】
中間体６３
７−［５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３６９】
【化６６】
2018534314.tif 000086
【０３７０】
中間体１８（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、中間体４７及びプロパン−２−オールを１つにまとめ、バイアル中に密封し、５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、黄色固体（３００ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３６，９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９〜８．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４４４．０
【０３７１】
中間体６４
７−［−３−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３７２】
【化６７】
2018534314.tif 000087
【０３７３】
中間体１８（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体３１（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オールを１つにまとめ、バイアル中に密封し、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、シリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体（２１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１〜１．９１（ｍ，４Ｈ）３．３５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）３．５９〜３．７２（ｍ，３Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，２．９８Ｈｚ，２Ｈ）４．００〜４．１３（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，４．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，８．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．４４，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４８（ｍ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４１２．１
【０３７４】
中間体６５
７−クロロ−Ｎ−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３７５】
【化６８】
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【０３７６】
中間体６５を、中間体１８と同じようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７７】
中間体６６
エチル  ７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０３７８】
【化６９】
2018534314.tif 000089
【０３７９】
０℃でエチル  ７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、スルフリルクロリド（０．６３ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体（９５２ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３８０】
中間体６７
エチル  ７−（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０３８１】
【化７０】
2018534314.tif 000090
【０３８２】
中間体６６（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルインドリン（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（３ｍｌ）をバイアル中に密封し、７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却すると、そのとき沈澱物が形成した。これを回収し、真空ろ過により乾燥して、エチル  ７−（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートを黄色固体（３２２ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４８（ｍ，９Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３５５．０
【０３８３】
中間体６８
７−（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０３８４】
【化７１】
2018534314.tif 000091
【０３８５】
中間体６７（３２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、１時間撹拌した。混合物を酸性化すると、そのとき沈澱物が形成した。これを回収し、真空ろ過により乾燥して、黄色固体（２４３ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
中間体６９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）シクロヘキサノール
【０３８７】
【化７２】
2018534314.tif 000092
【０３８８】
ＬｉＨＭＤＳ（８．６ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジオール（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。追加（５ｍｌ）のＴＨＦを添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（０．９４３ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、有機層を分離し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、次いで相分離器により溶離し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製すると、黄色固体（１．２ｇ、５５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９７〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．７６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８９】
中間体７０
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）シクロヘキサノール
【０３９０】
【化７３】
2018534314.tif 000093
【０３９１】
中間体６９（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の５：１のＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ反応器（カートリッジ：１０％Ｐｄ／Ｃ；流速：１ｍｌ／分−１；温度：室温；圧力：１バール）に通した。溶液を濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）シクロヘキサノールを褐色ガム（１．０５ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１６〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，１Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．７３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２２６．１
【０３９２】
中間体７１
４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキソキシ］−１−ニトロ−ベンゼン
【０３９３】
【化７４】
2018534314.tif 000094
【０３９４】
中間体６９（１．３６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．３６ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中にまとめ、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２〜５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製すると、黄色油（１ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１６〜１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．９１（ｍ，１Ｈ）
【０３９５】
中間体７２
４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキソキシ］アニリン
【０３９６】
【化７５】
2018534314.tif 000095
【０３９７】
中間体７２を、中間体７０と同じようにして調製して、金色油（０．８４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１８〜１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、６．４９〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．７２（ｍ，２Ｈ）；（ＭＨ＋）２４０．２。
【０３９８】
中間体７３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）シクロヘキサノール
【０３９９】
【化７６】
2018534314.tif 000096
【０４００】
中間体６９と同じようにして調整して、黄色固体（１．９ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４５，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，５．９５Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０１】
中間体７４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）シクロヘキサノール
【０４０２】
【化７７】
2018534314.tif 000097
【０４０３】
中間体７０と同じようにして調製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）シクロヘキサノールを褐色ガム（０．９５ｇ）として得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１６〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２〜６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．７２（ｍ，１Ｈ）；（ＭＨ＋）２２６
【０４０４】
中間体７５
４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキソキシ］−１−ニトロ−ベンゼン
【０４０５】
【化７８】
2018534314.tif 000098
【０４０６】
中間体７５を、中間体７１と同じようにして調製して、黄色油（０．６３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２２〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、４．１３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９１（ｍ，１Ｈ）
【０４０７】
中間体７６
４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキソキシ］アニリン
【０４０８】
【化７９】
2018534314.tif 000099
【０４０９】
中間体７０と同じようにして調製して、４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキソキシ］アニリンを褐色油（０．５４ｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２１〜１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）；（ＭＨ＋）２４０．２
【０４１０】
中間体７７
エチル  ７−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【０４１１】
【化８０】
2018534314.tif 000100
【０４１２】
ＩＰＡ（２ｍｌ）中の中間体６６（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及び５−ニトロインドリン（３４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過により黄色固体（４４ｍｇ、５８％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
中間体７８
７−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０４１４】
【化８１】
2018534314.tif 000101
【０４１５】
１：１のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体７７（６５１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を少容量になるまで濃縮して、次いで水で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌを添加して、ＰＨ＝３〜４にした。黄色固体をろ過により単離した。固体をＭｅＯＨで希釈し、混合物を濃縮乾固した（６６０ｍｇ、１１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．４１（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．７４〜８．８０（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
中間体７９
７−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４１７】
【化８２】
2018534314.tif 000102
【０４１８】
１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（３０ｍｌ）中の実施例４５（２１０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（１５５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、６０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。固体残渣をシリカゲル上に事前に吸着させた後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０：１のＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出して精製すると、黄色固体（６２ｍｇ、３２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）。（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
中間体８０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［［（７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４２０】
【化８３】
2018534314.tif 000103
【０４２１】
氷冷しながら撹拌した中間体３（１．０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２溶液（０．３９ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、有機抽出液を合わせて、（塩水）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体（１ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【実施例１】
【０４２２】
７−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０４２３】
【化８４】
2018534314.tif 000104
【０４２４】
中間体１（３２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、濃縮して、ＴＨＦを除去し、生じた褐色沈澱物を回収し、真空ろ過により乾燥して、暗黄色固体（２８５ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ）、４．６９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３４９．０
【実施例２】
【０４２５】
７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４２６】
【化８５】
2018534314.tif 000105
【０４２７】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。さらに４７ｍｇのメチルアミン塩酸塩を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル上に事前に吸着させた後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１：１のペトロール：ＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、黄色固体（１７ｍｇ、１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，３Ｈ）、４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２５，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７６〜８．９９（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【０４２８】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４２９】
【化８６】
2018534314.tif 000106
【０４３０】
実施例１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を混合し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（３回）洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（６ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）、２．１５（五重線，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，６Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．５０，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４３３．１
【実施例４】
【０４３１】
７−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４３２】
【化８７】
2018534314.tif 000107
【０４３３】
実施例１（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を混合し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（３回）洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。精製したＢＯＣ保護化合物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物をアミノプロピルカートリッジに通し、２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出して、生成物（２８．９ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．００，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（五重線，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．９０，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６７〜８．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４４７．１
［実施例５−１４］
【０４３４】
実施例３及び実施例４と同じようにして、７−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸及びＢＯＣ保護されていてもよい適切なアミンから、以下の表中の実施例５〜１４を調製した。
【０４３５】
【化８８】
2018534314.tif 000108
【０４３６】
【表２】
2018534314.tif 000109
2018534314.tif 000110
2018534314.tif 000111
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［実施例１５］
【０４３７】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−［４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキソキシ］アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４３８】
【化８９】
2018534314.tif 000114
【０４３９】
中間体７０（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５０μｌ）及びＩＰＡ（７５０μｌ）を、密封したマイクロ波反応器バイアル中に混合し、Biotageマイクロ波反応器中において１７０℃で４５分間加熱した。混合物から溶媒を留去し、分取ＬＣＭＳにより精製して、黄色固体（２０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、５．１５〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６８〜８．７７（ｍ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）；（ＭＨ＋）４８９．２０
［実施例１６］
【０４４０】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−［４−フルオロ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］オキシ−アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４４１】
【化９０】
2018534314.tif 000115
【０４４２】
実施例１５と同じようにして、中間体４（７５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］オキシ−アニリン（１０１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を黄色固体（１８ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．６２〜８．７２（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１７］
【０４４３】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−［４−フルオロ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］オキシ−アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４４４】
【化９１】
2018534314.tif 000116
【０４４５】
実施例１５と同じようにして、中間体４（７５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］オキシ−アニリン（１０１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を黄色固体（１８ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３９〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．４７，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６２〜８．７０（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１８］
【０４４６】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（３−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４４７】
【化９２】
2018534314.tif 000117
【０４４８】
実施例１５と同じようにして、中間体４（７５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）３−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリン（１２２ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を黄色固体（１８ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６〜８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１９］
【０４４９】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−［４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキソキシ］アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４５０】
【化９３】
2018534314.tif 000118
【０４５１】
中間体７４（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５０ｕｌ）及びＮＭＰ（５００ｕｌ）を、密封したマイクロ波反応器バイアル中に混合し、Biotageマイクロ波反応器中において１７０℃で１５分間、次いで１９０℃で３０分間加熱した。混合物から溶媒を留去し、分取ＬＣＭＳにより精製して、黄色固体（１４ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）４８９．２
［実施例２０］
【０４５２】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−［４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキソキシ］アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４５３】
【化９４】
2018534314.tif 000119
【０４５４】
中間体７２（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体４（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０１μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（７００ｕｌ）を、密封したマイクロ波反応器バイアル中に混合し、Biotageマイクロ波反応器中において１７０℃で３０分間加熱した。混合物から溶媒を留去し、分取ＬＣＭＳにより精製して、黄色固体（５７ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１０〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３７〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、４．２０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７９〜８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）５０３．３
［実施例２１］
【０４５５】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−［２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−メトキシ−プロポキシ］−４−フルオロ−アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４５６】
【化９５】
2018534314.tif 000120
【０４５７】
実施例１９と同じようにして、中間体７６及び中間体４から実施例２１を調製して、ガム質固体（５５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．２４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、４．１９〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７９〜８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）５０３．３
［実施例２２］
【０４５８】
７−［２−（シクロペントキシ）−４−フルオロ−アニリノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４５９】
【化９６】
2018534314.tif 000121
【０４６０】
実施例１９と同じようにして、中間体４（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−シクロペントキシ−４−フルオロ−アニリン（１７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製して、黄色固体（１６ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．２４〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．７４〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）４５９。
［実施例２３］
【０４６１】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（２−イソプロポキシアニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４６２】
【化９７】
2018534314.tif 000122
【０４６３】
実施例１９と同じようにして、中間体４（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−アニリン（１３０μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製して、黄色固体（１２ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）、１．７２（五重線，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．６８（五重線，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）４１５。
［実施例２４］
【０４６４】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（２−エトキシ−４−フルオロ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４６５】
【化９８】
2018534314.tif 000123
【０４６６】
実施例１９と同じようにして、中間体４（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−エトキシ−４−フルオロ−アニリン（１７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製して、黄色固体（１８ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１（五重線，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０〜２．１８（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）４１９。
［実施例２５］
【０４６７】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４６８】
【化９９】
2018534314.tif 000124
【０４６９】
実施例１９と同じようにして、中間体４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルインドリン（７１ｍｇ、０．４９  ｍｍｏｌ）から調製して、黄色固体（２５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４１（ｓ，６Ｈ）、１．７４（五重線，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，７．２１，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５〜８．７１（ｍ，１Ｈ）、９．０２（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）４１１．２
［実施例２６］
【０４７０】
７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４７１】
【化１００】
2018534314.tif 000125
【０４７２】
実施例１９と同じようにして、中間体４（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（９１ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ）から調製して、黄色固体（２５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１（五重線，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１４（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）３９９。
［実施例２７］
【０４７３】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−インドリン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４７４】
【化１０１】
2018534314.tif 000126
【０４７５】
実施例１９と同じようにして、中間体４（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びインドリン（６５μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製して、灰白色固体（３５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）、２．２６〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、４．８２〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２〜８．７０（ｍ，２Ｈ）、９．１５（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：（ＭＨ＋）３８３。
［実施例２８］
【０４７６】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４７７】
【化１０２】
2018534314.tif 000127
【０４７８】
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４７９】
【化１０３】
2018534314.tif 000128
【０４８０】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例１（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン（１９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（６１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水（３回）及び食塩水（１回）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１：１のペトロール：ＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、黄色固体（２８０ｍｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．９０〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．４７，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
ステップ２：
３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２７８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した。トルエンを残渣に添加し、混合物を再び濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジに通した。生成物を２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出した。溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２０：１のＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出して精製すると、黄色固体（１７６ｍｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ）、３．５２〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．６２〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２９−３１］
【０４８２】
実施例２８と同じようにして、実施例１と適切なＮ−ＢＯＣ保護ジアミンのカップリングと、続いて脱保護により、以下に示す一般式の実施例２９〜３１を調製した。
［実施例２９］
【０４８３】
７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４８４】
【化１０４】
2018534314.tif 000129
【０４８５】
使用するアミン出発物質：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）、１．７１（五重線，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）、４．６０〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３０］
【０４８６】
７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４８７】
【化１０５】
2018534314.tif 000130
【０４８８】
使用するアミン出発物質：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバメート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２０〜１．３４（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３１］
【０４８９】
７−｛［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４９０】
【化１０６】
2018534314.tif 000131
【０４９１】
使用するアミン出発物質：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１８〜１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．３８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７６〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３２−３９］
【０４９２】
実施例３と同じようにして、実施例１と適切なアミンのアミドカップリングにより、以下に示す一般式の実施例３２〜３９を調製した。
【０４９３】
【化１０７】
2018534314.tif 000132
【０４９４】
【表３】
2018534314.tif 000133
2018534314.tif 000134
2018534314.tif 000135
［実施例４０］
【０４９５】
７−（１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４９６】
【化１０８】
2018534314.tif 000136
【０４９７】
ＩＰＡ（３ｍｌ）中の中間体１８（７８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び１’−メチル−１，２−ジヒドロスピロ−［インドール−３，４’−ピペリジン］（５３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＭｅＯＨで希釈し、得られた溶液をＳＣＸカートリッジに通した。生成物を２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出し、溶出液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０：１〜２５：１のＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出して精製した。クロマトグラフィーにかけた材料をＥｔＯＡｃから再結晶すると、薄黄色固体（１０ｍｇ、８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６１〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ，５Ｈ）、２．７５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３３，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、７．０９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２〜８．７４（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４１］
【０４９８】
７−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４９９】
【化１０９】
2018534314.tif 000137
【０５００】
実施例４１を実施例４０と同様にして調製した。反応混合物のろ過により、生成物を単離して、黄色固体を得た。それは、さらに精製を必要とするものではなかった（収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９〜２．０７（ｍ，１２Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．４５，２．２９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４〜４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４２］
【０５０１】
７−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５０２】
【化１１０】
2018534314.tif 000138
【０５０３】
実施例４２を実施例４０と同様にして調製した。反応混合物のろ過により、生成物を単離して、灰白色固体を得た。それは、さらに精製を必要とするものではなかった（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６９〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３１〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．８７〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．７０〜８．８６（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４３］
【０５０４】
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５０５】
【化１１１】
2018534314.tif 000139
【０５０６】
中間体１８（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ビナップ（１０．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドナトリウム（９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（II）（３．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）の混合物を脱気し、窒素下に置き、撹拌し、１００℃で終夜加熱した。次いで、反応液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄した。水相をＤＣＭで再抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製すると、黄色固体（３４ｍｇ、２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．８７〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．９９（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６〜８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．７４〜８．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４４］
【０５０７】
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５０８】
【化１１２】
2018534314.tif 000140
【０５０９】
実施例４４を実施例４３と同様にして調製した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＳＣＸカートリッジに通して、生成物を２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出した。溶出液を濃縮乾固し、残渣をＥｔ２Ｏで固形化（triturated）して、橙色／褐色固体を得た（収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．８４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７６〜８．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４５］
【０５１０】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５１１】
【化１１３】
2018534314.tif 000141
【０５１２】
塩化チオニル（４ｍｌ）中で中間体７８（３２０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。粗酸塩化物をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．９１９ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷しながら、１−メチルピペリジン−４−アミン（１６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を滴下して加えた。混合物を室温まで温まらせ、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に事前に吸着させた後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２０：１のＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出して精製すると、黄色固体（２６８ｍｇ、６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７３〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．７３〜８．８６（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４６］
【０５１３】
７−［５−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５１４】
【化１１４】
2018534314.tif 000142
【０５１５】
塩化アセチル（１６μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体７９（５９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上に事前に吸着させた後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１０：１のＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出して精製すると、黄色固体が得られた。クロマトグラフィーにかけた固体を、ＥｔＯＡｃで洗浄することによってさらに精製すると、黄色固体（３０ｍｇ、４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜２．４２（ｍ，８Ｈ）、２．７８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５１〜８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４７］
【０５１６】
Ｎ−［４−フルオロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５１７】
【化１１５】
2018534314.tif 000143
【０５１８】
７−クロロチアゾール［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロイソプロポキシアニリン（４９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（２ｍｌ）の混合物をマイクロ波反応器バイアル中に密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉ−６０マイクロ波反応器中において１７０℃で１５分間照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨに溶解し、アミノプロピルカートリッジに通した。２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で洗浄して、生成物を回収した。溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、薄ピンク色固体（５２ｍｇ、５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４４（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ）、４．５６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、８．５８〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．６４〜８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．６７〜８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４８］
【０５１９】
［７−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−アニリノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メタノール
【０５２０】
【化１１６】
2018534314.tif 000144
【０５２１】
中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間撹拌した。水（１０μＬ）と、続いて１０μＬの１５％  ＮａＯＨ水溶液、最後に０．５ｍｌの水を注意深く添加した。ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体（１８ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ）、４．６１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．６７〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３３５．１
［実施例４９］
【０５２２】
Ｎ−（４−ピペリジルメチル）−７−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］アニリノ］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５２３】
【化１１７】
2018534314.tif 000145
【０５２４】
中間体３（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ジオキサン（５ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］尿素（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び水を添加し、有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，１Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）５７１．１
［実施例５０］
【０５２５】
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５２６】
【化１１８】
2018534314.tif 000146
【０５２７】
実施例４９と同じようにして、中間体３及び５−アミノインダゾールから実施例５０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １．２５〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．９３（ｍ，３Ｈ）２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．４８，２．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．０９〜３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４０９．２
［実施例５１−５４］
【０５２８】
【化１１９】
2018534314.tif 000147
【０５２９】
中間体３（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）に溶解し、等量に４分割し、適切なアミン（０．４５ｍｍｏｌ）の存在下に封管中で終夜９０℃に加熱した。溶媒を留去し、残渣を４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ）ジオキサン溶液に懸濁し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物を得た。
【０５３０】
【表４】
2018534314.tif 000148
2018534314.tif 000149
［実施例５５］
【０５３１】
７−［（２−イソプロポキシ−３−ピリジル）アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５３２】
【化１２０】
2018534314.tif 000150
【０５３３】
実施例５１〜５４と同じようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０２〜１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）、１．５８〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、５．３３（quin，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７１〜８．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４２８。
［実施例５６−６３］
【０５３４】
実施例５１と同じようにして、適切なアミンを使用して調製した。
【０５３５】
【化１２１】
2018534314.tif 000151
【０５３６】
【表５】
2018534314.tif 000152
2018534314.tif 000153
［実施例６４］
【０５３７】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５３８】
【化１２２】
2018534314.tif 000154
【０５３９】
中間体８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２ｍｌ）を４時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、橙色固体を得た。それをＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（６５μＬ、２．３ｍｍｏｌ）と、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物（７．５ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８（quin，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０〜８．６６（ｍ，２Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４０１．１
【０５４０】
実施例６４と同じようにして、中間体８及びＢＯＣ保護されていてもよい適切なアミンから、以下の表中の実施例６５〜８０を調製した。
【０５４１】
【化１２３】
2018534314.tif 000155
【０５４２】
【表６】
2018534314.tif 000156
2018534314.tif 000157
2018534314.tif 000158
2018534314.tif 000159
2018534314.tif 000160
2018534314.tif 000161
［実施例８１］
【０５４３】
［７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メタノール
【０５４４】
【化１２４】
2018534314.tif 000162
【０５４５】
中間体７（２５０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２．５時間撹拌した。混合物に、０．１５ｍｌの水と、続いて０．１５ｍｌの１５％  ＮａＯＨ水溶液、最後に３ｍｌの水を注意深く添加した。混合物をろ過して、固体を除去した。ろ液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを最少のＥｔＯＡｃで洗浄して、黄色固体（６０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．２０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．２０，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０〜８．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３０３．０
［実施例８２］
【０５４６】
２−［７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
【０５４７】
【化１２５】
2018534314.tif 000163
【０５４８】
中間体７（２５０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液（０．７４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムと、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを最少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、固体をろ別して、２−［７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールの灰白色固体（１３８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５７（ｓ，６Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、８．４９〜８．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３３１．０
［実施例８３］
【０５４９】
７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０５５０】
【化１２６】
2018534314.tif 000164
【０５５１】
中間体１０（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）懸濁液に、ＮａＯＭｅ（１１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流した。反応混合物を冷却すると、沈澱物が形成した。それを回収し、真空ろ過により乾燥して、７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンの淡ピンク色固体（３６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝９．０４，２．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）２８８．０
［実施例８４］
【０５５２】
Ｎ−（７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【０５５３】
【化１２７】
2018534314.tif 000165
【０５５４】
テトラヒドロ−３−フロ酸（３０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した実施例８３（７５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３６６ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌して、橙色懸濁液を得た。固体をろ別し、ろ液をＨＰＬＣにより精製して、黄色固体（１２ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５０（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３８６．０
［実施例８５］
【０５５５】
Ｎ１−（７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
【０５５６】
【化１２８】
2018534314.tif 000166
【０５５７】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリド塩酸塩（３３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌したＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体１１（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌して、橙色懸濁液を得た。固体をろ別し、ろ液をＨＰＬＣにより精製して、黄色固体（１５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．８７，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３７３．２
【０５５８】
実施例８５と同じようにして、中間体１１及び適切なアミンから、以下の表中の実施例８６〜８８を調製した。
【０５５９】
【化１２９】
2018534314.tif 000167
【０５６０】
【表７】
2018534314.tif 000168
［実施例８９］
【０５６１】
３−（（７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０５６２】
【化１３０】
2018534314.tif 000169
【０５６３】
鉱油中の６０％ＮａＨ分散体（６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、これを中間体１１（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。緑色沈澱物を回収し、真空ろ過により乾燥し、ＨＰＬＣより精製した。生成物を白色固体（５ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２３〜２．２７（ｍ，６Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．１８〜３．２６（ｍ，２Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）４．７３〜４．７９（ｍ，２Ｈ）６．８７〜６．９６（ｍ，２Ｈ）８．４１〜８．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＭＨ＋）３７４．１
［実施例９０］
【０５６４】
７−（７−フルオロインドリン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５６５】
【化１３１】
2018534314.tif 000170
【０５６６】
塩化チオニル（２ｍｌ）を中間体１４（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加し、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、橙色ゴムを得た。これをＤＣＭに溶解し、４−アミノテトラヒドロピラン（４８ｍｇ、．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これをＨＰＬＣ精製により精製して、黄色固体（２６ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５５〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５６，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４００．０。
［実施例９１］
【０５６７】
７−（５−クロロ−７−フルオロ−インドリン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５６８】
【化１３２】
2018534314.tif 000171
【０５６９】
実施例９１を実施例９０の形成時における副生成物として単離した。（７．１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．５９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，２．５２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５６，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４３４／４３６
【０５７０】
実施例９０と同じようにして、中間体１４及び適切なアミンから、以下の表中の実施例９２及び９３を調製した。
【０５７１】
【化１３３】
2018534314.tif 000172
【０５７２】
【表８】
2018534314.tif 000173
［実施例９４］
【０５７３】
７−インドリン−１−イル−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５７４】
【化１３４】
2018534314.tif 000174
【０５７５】
塩化チオニル（５ｍｌ）を中間体１６（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加し、懸濁液を１時間加熱還流した。得られた溶液を濃縮して、暗橙色固体を得た。酸塩化物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、続いて４−（アミノメチル）−１−ＢＯＣ−ピペリジンを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡ（１ｍｌ）を混合物に添加し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体（４．７ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．７９，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９０，４．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔｄ，Ｊ＝１２．３６，２．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｑｄ，Ｊ＝１１．９１，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３９５．１
［実施例９５−１０４］
【０５７６】
【化１３５】
2018534314.tif 000175
【０５７７】
実施例９４と同じようにして、中間体１６及びＢＯＣ保護されていてもよい適切なアミンから、以下の表中の実施例９５〜１０４を調製した。
【０５７８】
一般手順：塩化チオニル（３０ｍｌ）を中間体１６（６５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に添加し、懸濁液を３０分間加熱還流した。得られた溶液を濃縮して、暗橙色固体を得た。酸塩化物をＤＣＭ（３２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。所望のアミン（０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液が入っている反応バイアル１１本に、一定分量を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。
実施例９７及び９８以外のすべての後処理：固体を真空ろ過により回収し、カラムクロマトグラフィー又は分取ＬＣＭＳにより精製した。
実施例９７及び９８の後処理：ＴＦＡ（１ｍｌ）を混合物に添加し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製した。
【０５７９】
【表９】
2018534314.tif 000176
2018534314.tif 000177
2018534314.tif 000178
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［実施例１０５］
【０５８０】
７−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−インドリン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５８１】
【化１３６】
2018534314.tif 000180
【０５８２】
５−フルオロ−３，３−ジメチル−インドリン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体１８（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（２ｍｌ）を１つにまとめ、マイクロ波試験管中に密封し、ヒートブロック中において８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却すると、そのとき黄色沈澱物が形成した。これを真空ろ過により回収し、シリカ上に添加し、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体（２４ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４２８．１
［実施例１０６］
【０５８３】
７−インドリン−１−イル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５８４】
【化１３７】
2018534314.tif 000181
【０５８５】
中間体１８（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、インドリン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（２ｍｌ）を１つにまとめ、マイクロ波試験管中に密封し、８０℃で１．５時間熱的加熱を行った。混合物を冷却すると、そのとき黄色沈澱物が形成した。これを回収し、真空ろ過により乾燥して、黄色固体（４５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２〜８．７１（ｍ，２Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３８２．０
【０５８６】
実施例１０５と同じようにして、中間体１８及び適切なインドリンから、以下の表中の実施例１０７〜１１３を調製した。
【０５８７】
【化１３８】
2018534314.tif 000182
【０５８８】
【表１０】
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2018534314.tif 000185
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［実施例１１５］
【０５８９】
７−［３−［２−（メチルアミノ）エチル］インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５９０】
【化１３９】
2018534314.tif 000187
【０５９１】
実施例１１０（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）及び  メシルクロリド（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌した。ＥｔＯＨ中の３３％メチルアミン溶液（１ｍｌ）を添加し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製に供して、７−［３−［２−（メチルアミノ）エチル］インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．６２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．９７〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４３９．１
［実施例１１６］
【０５９２】
７−（５−イソプロポキシインドリン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５９３】
【化１４０】
2018534314.tif 000188
【０５９４】
実施例１１４（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（９μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、室温で１８時間撹拌した。さらに２当量の２−ブロモプロパン及び１当量のＫ２ＣＯ３を添加し、撹拌をさらに４時間続けた。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体（２５ｍｇ、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２２〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４４０
［実施例１１７］
【０５９５】
７−インドール−１−イル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５９６】
【化１４１】
2018534314.tif 000189
【０５９７】
中間体１８（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液に、インドール（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．７ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、次いで１０  ９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、シリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）に供して、褐色固体を得た。それをメタノールで洗浄して、乾燥して、灰白色固体（２５ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．６５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９１，２．２９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４〜９．００（ｍ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３８０。
［実施例１１８］
【０５９８】
７−［３−メチル−３−［２−（メチルアミノ）エチル］インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０５９９】
【化１４２】
2018534314.tif 000190
【０６００】
実施例１１５と同様にして、実施例１１３から実施例１１８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２〜８．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４５３．１
［実施例１１９］
【０６０１】
７−［３−（アミノメチル）インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６０２】
【化１４３】
2018534314.tif 000191
【０６０３】
実施例１０９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、カリウムフタルイミド（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、２当量のヒドラジンを添加し、３時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、沈澱した固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。ＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物（２．３ｍｇ、５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．６４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｍ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、８．６３〜８．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４１１．１
［実施例１２０］
【０６０４】
７−［３−（メチルアミノメチル）インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６０５】
【化１４４】
2018534314.tif 000192
【０６０６】
実施例１０９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物に、エタノール中３３％メチルアミンを過剰量添加し、バイアルを密封し、５０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製に供して、７−［３−（メチルアミノメチル）インドリン−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１２．６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８２，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６８，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，２．２９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、８．６３〜８．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４２５．０
［実施例１２１］
【０６０７】
７−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドール−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６０８】
【化１４５】
2018534314.tif 000193
【０６０９】
実施例１０９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。分析によって、インドールへのインドリンの酸化が示唆された。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製に供して、７−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドール−１−イル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１．７ｍｇ、２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．７４〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、３．５２〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、９．００〜９．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４３７．１
［実施例１２２］
【０６１０】
７−（２−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６１１】
【化１４６】
2018534314.tif 000194
【０６１２】
塩化チオニル（５ｍｌ）を中間体３６（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏＬ）に添加し、反応液を１時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロピラン（１９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、石油エーテル中１５〜４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体（５６ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８０，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．０１〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、８．５５〜８．６６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３９６．１
［実施例１２３］
【０６１３】
７−（２−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６１４】
【化１４７】
2018534314.tif 000195
【０６１５】
実施例１２２と同様にして、実施例３６及び１−メチルピペリジン−４−アミンから実施例１２３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５７，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、６．０４〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４０９．２
［実施例１２４］
【０６１６】
【化１４８】
2018534314.tif 000196
【０６１７】
実施例１２２と同様にして、実施例３６及びＮ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミンから実施例１２４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４０（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、５．９２〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６２〜８．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３９７．１
［実施例１２５］
【０６１８】
７−（３−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６１９】
【化１４９】
2018534314.tif 000197
【０６２０】
実施例１２２と同様にして、実施例３５及び４−アミノテトラヒドロピランから実施例１２５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，Ｊ＝１２．４０，２．３０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，２．２９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４５，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３９６．１
［実施例１２６］
【０６２１】
７−（３−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６２２】
【化１５０】
2018534314.tif 000198
【０６２３】
実施例１２２と同様にして、実施例３５及び１−メチルピペリジン−４−アミンから実施例１２６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８２，４．１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６８，９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４０９．２
［実施例１２７］
【０６２４】
（Ｒ）−７−（２−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６２５】
【化１５１】
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【０６２６】
中間体４３（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を３時間加熱還流した。得られた溶液を濃縮して、暗橙色ガムを得た。酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液の一定分量の１．４ｍｌを、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル−１−ＢＯＣ−ピペリジン（１６８ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液が入っている反応バイアルに添加した。混合物を終夜撹拌して、緑色溶液を得た。これをＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。得られた溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を、ｐＨ７が達成されるまで添加した。有機層を分離し、濃縮した後、ＨＰＬＣ精製に付した。精製後に、生成物の（Ｒ）−７−（２−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドが黄色固体（３０．２ｍｇ、１４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１１，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４０９．１
【０６２７】
実施例１２７と同様にして、中間体４３及び適切なＢＯＣ保護アミンから、実施例１２８〜１２９を作製した。実施例１２２と同じようにして、中間体４３及び４−アミノテトラヒドロピランから実施例１３０を調製した。
【０６２８】
【化１５２】
2018534314.tif 000200
【０６２９】
【表１１】
2018534314.tif 000201
2018534314.tif 000202
【０６３０】
実施例１２７と同様にして、それ自体中間体４３と同様に作製された（Ｓ）−７−（２−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸及び適切なアミンから、実施例１３１〜１３４を作製した。
【０６３１】
【化１５３】
2018534314.tif 000203
【０６３２】
【表１２】
2018534314.tif 000204
2018534314.tif 000205
［実施例１３５］
【０６３３】
７−［３−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル］−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６３４】
【化１５４】
2018534314.tif 000206
【０６３５】
中間体４５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体２９（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（２ｍｌ）をバイアル中に密封し、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡ（１ｍｌ）を使用して、ＢＯＣ基を除去した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、黄色固体（１９ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．０１，４．１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，５．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．３０，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．００，６．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２〜８．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４２５．１
［実施例１３６−１４６］
【０６３６】
実施例１３５と同じようにして、中間体４５及び適切なインドリンから、以下の表中の実施例１３６〜１４６を調製した。
【０６３７】
【化１５５】
2018534314.tif 000207
【０６３８】
【表１３】
2018534314.tif 000208
2018534314.tif 000209
2018534314.tif 000210
2018534314.tif 000211
［実施例１４７−１５１］
【０６３９】
【化１５６】
2018534314.tif 000212
【０６４０】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体６３（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メシルクロリド（５５μＬ、．０７４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を別々の５本のバイアルに分注した。これらのバイアルのそれぞれに、Ｋ２ＣＯ３（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び所望のアミン（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、水性処理に供し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。試料をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０６４１】
【表１４】
2018534314.tif 000213
2018534314.tif 000214
2018534314.tif 000215
［実施例１５２−１５５］
【０６４２】
【化１５７】
2018534314.tif 000216
【０６４３】
中間体６４（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を加えて分液した。有機相を水（２回×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥し、濃縮して、橙色固体を得た。これをＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、一定分量を、所望のアミン（０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに添加した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。一旦冷却すると、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、有機相を分液した。有機相を水（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。試料をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０６４４】
【表１５】
2018534314.tif 000217
2018534314.tif 000218
2018534314.tif 000219
［実施例１５６］
【０６４５】
Ｎ−メチル−７−（３−メチルインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６４６】
【化１５８】
2018534314.tif 000220
【０６４７】
３−メチルインドリン（５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２ｍＬ）溶液に、中間体６５（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより、所望の生成物（２３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）３２６．０
［実施例１５７−１５８］
【０６４８】
実施例１５６と同じようにして、中間体６５及び適切なインドリンから、以下の表中の実施例１５７〜１５８を調製した。
【０６４９】
【化１５９】
2018534314.tif 000221
【０６５０】
【表１６】
2018534314.tif 000222
［実施例１５９−１６３］
【０６５１】
【化１６０】
2018534314.tif 000223
【０６５２】
実施例１２７と同じようにして、中間体６８及び適切なＢＯＣ保護アミンから、実施例１５９、１６１及び１６２を調製した。実施例１２２と同じようにして、中間体６８及び適切なアミンから、実施例１６０及び１６３を調製した。
【０６５３】
【表１７】
2018534314.tif 000224
2018534314.tif 000225
［実施例１６４−１６７］
【０６５４】
【化１６１】
2018534314.tif 000226
【０６５５】
一般手順（アレイの一部）
ステップ１
中間体２（６４０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中、８５℃で３時間還流すると、黄色溶液が得られた。一旦冷却すると、溶液を濃縮して、黄色固体を得た。酸塩化物をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。一定分量の２ｍｌを、Ｎ２下で適切なアミン（０．４７ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後ＤＣＭで希釈し、水で分液した。有機相を水（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ステップ  ２で使用した。
【０６５６】
ステップ２
ステップ１（０．１０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２ｍＬ）溶液に、中間体３２（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で７時間加熱した。一旦冷却すると、溶液を真空中で濃縮して、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮して、得られた残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。
【０６５７】
【化１６２】
2018534314.tif 000227
【０６５８】
【表１８】
2018534314.tif 000228
2018534314.tif 000229
［実施例１６８］
【０６５９】
７−（５−クロロインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６６０】
【化１６３】
2018534314.tif 000230
【０６６１】
中間体８０（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び５−クロロインドリン（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍｌ）中に混合し、室温で２１時間撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解し、ＳｉＯ２上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに供して、Ｎ−ＢＯＣ中間体を黄色固体として得た。固体をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、室温において４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．５ｍｌ）で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に添加し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）と、続いて２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出した。アンモニア性溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで固形化して、生成物を薄黄色固体（１５ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９８〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３５〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４２９／４３１。
［実施例１６９］
【０６６２】
７−（５−ブロモインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６６３】
【化１６４】
2018534314.tif 000231
【０６６４】
実施例１６８と同じようにして、中間体８０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモインドリン（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を黄色固体（２０ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４７３／４７５。
［実施例１７０］
【０６６５】
７−（５−メチルインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０６６６】
【化１６５】
2018534314.tif 000232
【０６６７】
実施例１６８と同じようにして、中間体８０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５−メチルインドリン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を黄色固体（５０ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、４．８３〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７６〜８．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：（ＭＨ＋）４０９。
［実施例１７１］
【０６６８】
７−（５−フルオロインドリン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０６６９】
【化１６６】
2018534314.tif 000233
【０６７０】
ＩＰＡ（０．７ｍｌ）中の７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−フルオロインドリン（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．０７５ｍｌ）に、マイクロ波装置中において１００℃で３０分間照射した。沈澱物をろ過し、メタノールで洗浄した。残渣をアミノプロピルカートリッジに通しＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出してろ過することによって精製して、緑色固体（２３ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０６７１】
ＭＮＫ１及び２のＩＣ５０生化学的アッセイ
化合物のＭＮＫ１及びＭＮＫ２活性への効果は、セリン／トレオニンキナーゼペプチド５ＦＡＭ−ＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＮＨ２のリン酸化をモニターすることによる生化学的アッセイにおいて決定した。Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩを使用するＣａｌｉｐｅｒ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  Ｓｈｉｆｔ  Ａｓｓａｙを利用して、リン酸化ペプチド産物及び非リン酸化ペプチド基質を検出した。
【０６７２】
Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  Ｓｈｉｆｔ  Ａｓｓａｙ技術は、基質と産物の電気泳動分離並びにレーザー誘起蛍光検出によって蛍光性非リン酸化ペプチド基質のリン酸化産物への変換を測定するためのマイクロ流体チップを利用することに基づいている。ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒソフトウェアは、基質と産物の相対ピーク高さを算出し、ピーク比（産物ピーク（Ｐ）を産物ピーク（Ｐ）と基質ピーク（Ｓ）の和で割った値）を示す。変換率（％）は１００×［（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ）］として算出される。アッセイはすべて、基質変換率が最大１０％である線形位相において実行されるように設定された。
【０６７３】
試薬
すべてのスクリーニング活性に使用される酵素ＭＮＫ１及びＭＮＫ２は、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から供給された（製品コードはそれぞれ０２−１４５及び０２−１４６）。これらは、バキュロウイルス発現系において発現し、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質であった。具体的には、これらの構造は、完全長ヒトＭＮＫ１［１−４２４（終止）アミノ酸及びＴ３４４Ｄ、受託番号ＢＡＡ１９８８５．１］及び完全長ヒトＭＮＫ２［１−４６５（終止）アミノ酸及びＴ３７９Ｄ、受託番号ＮＰ＿９５１００９．１］から構成されている。ＦＡＭ標識されたジェネリックｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼペプチド基質は、Ａｎａｓｐｅｃ社から購入した（５−ＦＡＭ−ＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＮＨ２）。Ｃａｌｉｐｅｒ−  ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  １２−シッパー（カタログ番号７６０４０４）で使用するための検出試薬である分離用緩衝剤及びコーティング試薬−８（ＣＲ−８）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から購入した。他のアッセイ試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ社から供給されたものである。
【０６７４】
ＭＮＫ１アッセイ
化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、アッセイにおける最終最高濃度１００μＭで１０点半対数希釈曲線を作成した。反応は、ポリプロピレン製３８４ウェルＵ字型底プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４３４０）中において総容積３０μＬで行った。化合物を反応緩衝剤中で酵素及びペプチドと共に３０分間プレインキュベートした後、ＡＴＰを添加して、反応を開始した。最終アッセイ濃度は、３ｎＭ  ＭＮＫ１、２μＭペプチド基質、５０μＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．０１％ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトールであった。プレートを室温でインキュベートし、基質変換率約１０％が達成されたとき、２容量の（６０μｌ）の５０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって反応を止めた。
【０６７５】
アッセイのインキュベーション時間は、使用するＡＴＰの濃度に応じて調整した。アッセイは、低（５０μＭ）及び高（１ｍＭ）ＡＴＰで行った。標準アッセイのＫｍ条件で実行して、他のキナーゼと相対効力を比較することができるように、低ＡＴＰ値を選択した。高ＡＴＰ濃度を、細胞ＡＴＰ濃度の代表として、またＡＴＰ競合の指標に選択した。この場合、Ｋｍ条件に比べて、見かけ上の効力の（半対数より高い）著しい変化が予想される。記載されているＩＣ５０値はすべて、独立した実験の少なくとも２回の平均である。
【０６７６】
ＭＮＫ２アッセイ
アッセイにおいて１０ｎＭ  ＭＮＫ２を使用して、上記のようにして反応を行った。標準アッセイでは、５０μＭ  ＡＴＰが含まれ、高濃度ＡＴＰアッセイでは、１ｍＭ  ＡＴＰが含まれた。変換率１０％を達成する時間は様々であった。他の条件はすべて同じであった。
【０６７７】
ＭＮＫ細胞活性ホスホ−ｅＩＦ４Ｅ検出アッセイ
細胞におけるＭＮＫ活性は、細胞ライセート中において、ＭＮＫ１／２の公知の内在性基質によるｓｅｒ２０９におけるｅＩＦ４Ｅのリン酸化をモニタリングすることによって測定した。増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅ  ｐ−ｅＩＦ４Ｅキット、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を使用して、用量依存的反応を３８４フォーマット細胞ベースアッセイにおいて定量することができた。アッセイ検出は、ドナー及びアクセプタービーズにカップリングしている抗体サンドイッチ複合体が形成されることに基づいている。６８０ｎｍにおける励起は、ドナー及びアクセプタービーズが検体（ｐ−ｅＩＦ４ａ−ｓｅｒ２０９）に結合することによって近傍に存在すると、ドナービーズとアクセプタービーズ間における一重項酸素種の移動によって引き起こされ、結果として５２０〜６２０ｎｍの光を発する。
【０６７８】
いくつかのがん細胞株を調査し、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病細胞株であるＭＶ４．１１細胞株（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−９５９１）が、化合物のルーチンのプロファイリング用に選択された。化合物希釈液をＩＭＤＭ−１０％ＦＢＳ培地で調製して、アッセイにおける最終最高濃度３０μＭから始めて、１０点半対数段階希釈液を生成した。凍結細胞をＩＭＤＭ−１０％ＦＢＳ培地に１．２×１０６／ｍｌの濃度で懸濁した。４μｌ（ウェル当たり４，８００細胞）を、３８４組織培養Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００８２３８）の各ウェルに分注し、４μｌの化合物培地希釈液を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解し、製造業者の推奨に応じて、Ａｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅプロトコルに従った。８μｌのアクセプタービーズ（キット活性化緩衝液で１：５０希釈）を添加して、溶解し、１５０ｒｐｍで２分間振盪し、室温で１．５時間インキュベートした。次いで、３μｌのドナービーズ（キット希釈緩衝液中、１：２０希釈）を添加し、１５０ｒｐｍで２分間振盪し、室温でさらに１．５時間インキュベートし、その後、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ光学モジュールを使用するＰｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳで、プレートを読み取った。
【０６７９】
データを、コントロールのみの無処理ＤＭＳＯ及び実験中に２回反復された曲線に対して正規化した。記載されているデータは、独立した実験の少なくとも２回の平均である。
【０６８０】
キナーゼ選択性スクリーン
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）（www.eurofins.com/pharmadiscoveryを参照のこと）又は同様のそのようなサービス提供者など第三者のキナーゼプロファイリングサービスによって、市販の試薬及びプロトコルを使用して、キナーゼスクリーニングを実施した。
【０６８１】
実施例１０、５８及び６４のキナーゼ選択性スクリーンの結果を表２に示す。データは、１μＭ化合物の存在下におけるそれぞれの特異的キナーゼの阻害（％）として表される。
【０６８２】
本発明に述べられた態様の様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することのない範囲で、当業者には自明であろう。本発明については、好ましい具体的な実施形態に関して説明してきたが、特許請求される本発明は、そのような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではない。たしかに、説明された本発明の実施の形態の様々な改変であって、関連する分野における技術者に明白であるものについては、以下の特許請求の範囲内であることを意図するものである。
【０６８３】
（参考文献）
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Wendel, H. G., et al. (2007). "Dissecting eIF4E action in tumorigenesis." Genes Dev 21(24): 3232-3237.
【０６８４】
【表１９−１】
2018534314.tif 000234
【０６８５】
【表１９−２】
2018534314.tif 000235
【０６８６】
【表１９−３】
2018534314.tif 000236
【０６８７】
【表１９−４】
2018534314.tif 000237
【０６８８】
【表１９−５】
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【０６８９】
【表１９−６】
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【０６９０】
【表１９−７】
2018534314.tif 000240
【０６９１】
【表１９−８】
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【０６９２】
【表１９−９】
2018534314.tif 000242
【０６９３】
【表１９−１０】
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【０６９４】
【表１９−１１】
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【０６９５】
【表１９−１２】
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【０６９６】
【表１９−１３】
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【０６９７】
【表１９−１４】
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【０６９８】
【表１９−１５】
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【０６９９】
【表１９−１６】
2018534314.tif 000249
【０７００】
【表１９−１７】
2018534314.tif 000250
【０７０１】
【表１９−１８】
2018534314.tif 000251
【０７０２】
【表１９−１９】
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【０７０３】
【表１９−２０】
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【０７０４】
【表１９−２１】
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【０７０５】
【表１９−２２】
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【０７０６】
【表１９−２３】
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【０７０７】
【表１９−２４】
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【０７０８】
【表１９−２５】
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【０７０９】
【表１９−２６】
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【０７１０】
【表１９−２７】
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【０７１１】
【表１９−２８】
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【０７１２】
【表１９−２９】
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【０７１３】
【表１９−３０】
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【０７１４】
【表１９−３１】
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【０７１５】
【表１９−３２】
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【０７１６】
【表１９−３３】
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【０７１７】
【表１９−３４】
2018534314.tif 000267
【０７１８】
【表１９−３５】
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【０７１９】
【表２０】
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2018534314.tif 000270
【国際調査報告】
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