(57)【要約】  本発明は、レジパスビルおよびその誘導体の製造方法ならびにレジパスビルを製造するための中間体化合物に関する。具体的に、本発明は、式1化合物の製造方法およびレジパスビルの一連の新規な製造方法を公開する。本発明の方法は簡便で、効率的で、良い応用の将来性がある。
2018511653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018511653.tif 000080
(1a) 
式2-1化合物と式3-1化合物をカップリング反応させ、式1化合物を得る工程、
【化２】
2018511653.tif 000081
（ただし、
R1、R2の定義は以下の通りである。
R1がベンジルオキシカルボニル基(Cbz)である場合、R2はベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、t-ブトキシカルボニル基(Boc)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)で、あるいは
R1がt-ブトキシカルボニル基(Boc)である場合、R2はベンジルオキシカルボニル基(Cbz)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)で、あるいは
R1が(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)である場合、R2はベンジルオキシカルボニル基(Cbz)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)である。
X、Yの定義は以下の通りである。
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいは
Xが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。）
を含むか、あるいは
(1b) 
（i） 式2-2化合物をアシル化反応させ、式4化合物を得、 
【化３】
2018511653.tif 000082
そして式3-2化合物をアシル化反応させ、式5化合物を得る工程、
【化４】
2018511653.tif 000083
（ii） 式4化合物と式5化合物をカップリング反応させ、式1'化合物と式1化合物の混合物を得る工程、
【化５】
2018511653.tif 000084
（iii） 式1'化合物と式1化合物の混合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式1化合物を得る工程、
(上述各式中において、
X、Yの定義は以下の通りである。
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいは
Xが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
R5およびR6はそれぞれ独立にベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、t-ブトキシカルボニル基(Boc)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)である。
R7およびR8はそれぞれ独立にC1-C5のアシル基、Cbz、 Bocまたは
【化６】
2018511653.tif 000085
である。ここで、R9はベンゼン環における任意の位置(o-位、m-位、p-位のいずれか)にある置換基で、前記置換基はC1-C4アルキル基またはハロゲンである。）
を含むことを特徴とする式1化合物の製造方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、
前記のカップリング反応は不活性溶媒(たとえばTHF、2-メチルTHF、ジオキサン、エーテル(C1-C4OC1-C4)、C1-C5アルコールまたはエステル(C1-C4COOC1-C4))において行われること、
前記のカップリング反応はPd(0)またはPd(II)触媒(たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2またはそのジクロロメタン錯体)の存在下で行われること、
前記の水素化反応はPt、PdまたはNi触媒の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
からなる群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする方法。
【請求項３】
【化７】
2018511653.tif 000086
(3a) 
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式6化合物を得る工程、
【化８】
2018511653.tif 000087
（ただし、R1およびR2はいずれもCbzである。）
(ii) 式6化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むか、あるいは
(3b) 
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式7化合物を得る工程、
【化９】
2018511653.tif 000088
（ただし、
化合物1において、R1がCbzでかつR2がBocである場合、化合物7において、R10はHで、R11はBocまたはHで、あるいは
化合物1において、R1がBocでかつR2がCbzである場合、化合物7において、R10はBocまたはHで、R11はHである。）
（ii） 式7化合物を加水分解反応させ、式6化合物を得る工程、
【化１０】
2018511653.tif 000089
(iii) 式6化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むか、あるいは
(3c) 
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式8化合物を得る工程、
【化１１】
2018511653.tif 000090
（ただし、R1はCbzまたはBocで、R2はMoc-Valである。）
(ii) 式8化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むか、あるいは
(3d) 
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式9化合物を得る工程、
【化１２】
2018511653.tif 000091
（ただし、R1はMoc-Valで、R2はCbzである。）
(ii) 式9化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする式1-LDV化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項3に記載の方法であって、
前記の水素化反応はPt、PdまたはNi触媒の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
からなる群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする方法。
【請求項５】
【化１３】
2018511653.tif 000092
(5a) 
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化１４】
2018511653.tif 000093
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化１５】
2018511653.tif 000094
（iii） 式13化合物と式14化合物をカップリング反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
【化１６】
2018511653.tif 000095
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
Zはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）である。）
を含む、あるいは
(5b) 
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化１７】
2018511653.tif 000096
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化１８】
2018511653.tif 000097
（iii） 式13化合物をアシル化反応させ、式15化合物を得、
【化１９】
2018511653.tif 000098
そして式14化合物をアシル化反応させ、式16化合物を得る工程、
【化２０】
2018511653.tif 000099
（iv） 式15化合物と式16化合物をカップリング反応させ、式1'-LDV化合物と式1-LDV化合物の混合物を得る工程、
【化２１】
2018511653.tif 000100
（v） 式1'-LDV化合物と式1-LDV化合物の混合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
R7およびR8はそれぞれ独立にC1-C5のアシル基、Cbz、 Bocまたは
【化２２】
2018511653.tif 000101
である。ここで、R9はベンゼン環における任意の位置(o-位、m-位、p-位のいずれか)にある置換基で、前記置換基はC1-C4アルキル基またはハロゲンである。）
を含むことを特徴とする式1-LDV化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項5に記載の方法であって、
前記のカップリング反応は不活性溶媒(たとえばTHF、2-メチルTHF、ジオキサン、エーテル(C1-C4OC1-C4)、C1-C5アルコールまたはエステル(C1-C4COOC1-C4))において行われること、
前記のカップリング反応はPd(0)またはPd(II)触媒(たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2またはそのジクロロメタン錯体)の存在下で行われること、
前記の水素化反応はPt、PdまたはNi触媒の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
前記の環化反応において、前記アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムから選ばれること、
からなる群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする方法。
【請求項７】
【化２３】
2018511653.tif 000102
(7a) 
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化２４】
2018511653.tif 000103
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化２５】
2018511653.tif 000104
（iii） 式13化合物と式17化合物をカップリング反応させ、式18化合物を得る工程、
【化２６】
2018511653.tif 000105
（iv） 式18化合物を加水分解反応させ、式9化合物を得る工程、
【化２７】
2018511653.tif 000106
(v) 式9化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
Zはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）である。）
を含む、あるいは
(7b) 
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化２８】
2018511653.tif 000107
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化２９】
2018511653.tif 000108
（iii） 式13化合物をアシル化反応させ、式15化合物を得、
【化３０】
2018511653.tif 000109
そして式17化合物をアシル化反応させ、式19化合物を得る工程、
【化３１】
2018511653.tif 000110
（iv） 式15化合物と式19化合物をカップリング反応させ、式18'化合物と式18化合物の混合物を得る工程、
【化３２】
2018511653.tif 000111
（v） 式18'化合物と式18化合物の混合物を加水分解反応させ、式9化合物を得る工程、
【化３３】
2018511653.tif 000112
(vi) 式9化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
Zはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）である。
R7およびR8はそれぞれ独立にC1-C5のアシル基、Cbz、 Bocまたは
【化３４】
2018511653.tif 000113
である。ここで、R9はベンゼン環における任意の位置(o-位、m-位、p-位のいずれか)にある置換基で、前記置換基はC1-C4アルキル基またはハロゲンである。）
を含むことを特徴とする式1-LDV化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項7に記載の方法であって、
前記のカップリング反応は不活性溶媒(たとえばTHF、2-メチルTHF、ジオキサン、エーテル(C1-C4OC1-C4)、C1-C5アルコールまたはエステル(C1-C4COOC1-C4))において行われること、
前記のカップリング反応はPd(0)またはPd(II)触媒(たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2またはそのジクロロメタン錯体)の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
からなる群から選ばれる一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする方法。
【請求項９】
前記の環化反応において、前記アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムから選ばれることを特徴とする請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
レジパスビルを製造するための中間体化合物。
【化３５】
2018511653.tif 000114
および
【化３６】
2018511653.tif 000115
。
（ただし、Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者が一緒になってC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に関する。具体的に、本発明は、レジパスビルおよびその誘導体の製造方法ならびにレジパスビルを製造するための中間体化合物に関する。より具体的に、式1化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レジパスビル（Ledipasvir、LDV、構造は式1-LDVで表される）は、Gileadによって開発されたC型肝炎治療薬で、FDAによってLDV/SOF（ソホスブビル、Sofosbuvir）の固定投与量の組み合わせ薬物による突破的な治療法が認定され、当該組み合わせ治療法はインターフェロンの注射やリバビリン（ribavirin）の併用を行うことなく、8週間という短期間で遺伝子型1型HCV患者を治癒することが期待される。
【化１】
2018511653.tif 000003
【０００３】
US20100310512では、レジパスビルの合成経路は以下のように報告されている。
【化２】
2018511653.tif 000004
【０００４】
化合物1-LDVの2つの側鎖はいずれもMoc-Valであるが、化合物21にはまずCbz-を導入した後、加水分解および縮合によって化合物13-Brに左側のMoc-Valを導入し、右側の側鎖はまず17-BrにBoc-を導入した後、加水分解・縮合によって右側のMoc-Valを導入し、すなわち、いずれもまず不要な保護基を導入した後、2回の加水分解、2回の縮合によって目的産物を得る。反応工程は煩雑で、かつ本製品の原料が高価で、煩雑な合成方法は産物の原材料コストをさらに高くさせ、より効率的な方法によって原材料コストを低下させることが必要である。
【０００５】
US2013324740では、レジパスビルの以下のような製造方法が報告されている。
【化３】
2018511653.tif 000005
【０００６】
本方法はUS20100310512における方法よりも効率が高いが、Bocで保護された化合物24、化合物27の調製、および加水分解による保護基Bocの除去が必要で、収率がまだ低く、かつ廃気・廃水・固形廃棄物の排出も増加する。
そのため、より簡便で、より効率的なレジパスビルの製造方法の探求がまだ必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、レジパスビルの一連の製造方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、レジパスビル誘導体の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、レジパスビルまたはその誘導体の製造における一連の中間体を提供することである。
【０００８】
本発明の第一の側面では、式1化合物の製造方法であって、
【化４】
2018511653.tif 000006
【０００９】
式2-1化合物と式3-1化合物をカップリング反応させ、式1化合物を得る工程、
【化５】
2018511653.tif 000007
【００１０】
（ただし、
R1、R2の定義は以下の通りである。
R1がベンジルオキシカルボニル基(Cbz)である場合、R2はベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、t-ブトキシカルボニル基(Boc)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)で、あるいは
R1がt-ブトキシカルボニル基(Boz)である場合、R2はベンジルオキシカルボニル基(Cbz)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)で、あるいは
R1が(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)である場合、R2はベンジルオキシカルボニル基(Cbz)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)である。
【００１１】
X、Yの定義は以下の通りである。
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいは
Xが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。）
を含むか、あるいは
【００１２】
（i） 式2-2化合物をアシル化反応させ、式4化合物を得、
【化６】
2018511653.tif 000008
【００１３】
そして式3-2化合物をアシル化反応させ、式5化合物を得る工程、
【化７】
2018511653.tif 000009
【００１４】
（ii） 式4化合物と式5-1化合物をカップリング反応させ、式1'化合物と式1化合物の混合物を得る工程、
【化８】
2018511653.tif 000010
【００１５】
（iii） 式1'化合物と式1化合物の混合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式1化合物を得る工程、
(上記各式中、
X、Yの定義は以下の通りである。
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいは
Xが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
【００１６】
R5およびR6はそれぞれ独立にベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、t-ブトキシカルボニル基(Boc)または(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル基(Moc-Val)である。
R7およびR8はそれぞれ独立にC1-C5のアシル基、Cbz、 Bocまたは
【化９】
2018511653.tif 000011
である。ここで、R9はベンゼン環における任意の位置(o-位、m-位、p-位のいずれか)にある置換基で、前記置換基はC1-C4アルキル基またはハロゲンである。）
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記方法は、
前記のカップリング反応は不活性溶媒(たとえばTHF、2-メチルTHF、ジオキサン、エーテル(C1-C4OC1-C4)、C1-C5アルコールまたはエステル(C1-C4COOC1-C4))において行われること、
前記のカップリング反応はPd(0)またはPd(II)触媒(たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2またはそのジクロロメタン錯体)の存在下で行われること、
前記の水素化反応はPt、PdまたはNi触媒の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
からなる群から選ばれる1つまたは複数の特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記のプロトン酸、ルイス酸は、HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００１７】
本発明の第二の側面では、式1-LDV化合物の製造方法であって、
【化１０】
2018511653.tif 000012
【００１８】
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式6化合物を得る工程、
【化１１】
2018511653.tif 000013
【００１９】
（ただし、R1およびR2はいずれもCbzである。）
(ii) 式6化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むか、あるいは
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式7化合物を得る工程、
【化１２】
2018511653.tif 000014
【００２０】
（ただし、
化合物1において、R1がCbzでかつR2がBocである場合、化合物7において、R10はHで、R11はBocまたはHで、あるいは
化合物1において、R1がBocでかつR2がCbzである場合、化合物7において、R10はBocまたはHで、R11はHである。）
（ii） 式7化合物を加水分解反応させ、式6化合物を得る工程、
【化１３】
2018511653.tif 000015
【００２１】
(iii) 式6化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むか、あるいは
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式8化合物を得る工程、
【化１４】
2018511653.tif 000016
【００２２】
（ただし、R1はCbzまたはBocで、R2はMoc-Valである。）
(ii) 式8化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含むか、あるいは
（i） 式1化合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式9化合物を得る工程、
【化１５】
2018511653.tif 000017
【００２３】
（ただし、R1はMoc-Valで、R2はCbzである。）
(iii) 式9化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記方法は、からなる群から選ばれる1つまたは複数の特徴を有する。
前記の水素化反応はPt、PdまたはNi触媒の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
もう一つの好適な例において、前記のプロトン酸、ルイス酸は、からなる群から選ばれる。 HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4またはこれらの組み合わせ、
【００２４】
本発明の第三の側面では、式1-LDV化合物の製造方法であって、
【化１６】
2018511653.tif 000018
【００２５】
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化１７】
2018511653.tif 000019
【００２６】
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化１８】
2018511653.tif 000020
【００２７】
（iii） 式13化合物と式14化合物をカップリング反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
【化１９】
2018511653.tif 000021
【００２８】
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
Zはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）である。）
を含むか、あるいは
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【００２９】
【化２０】
2018511653.tif 000022
【００３０】
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化２１】
2018511653.tif 000023
【００３１】
（iii） 式13化合物をアシル化反応させ、式15化合物を得、
【化２２】
2018511653.tif 000024
【００３２】
そして式14化合物をアシル化反応させ、式16化合物を得る工程、
【化２３】
2018511653.tif 000025
【００３３】
（iv） 式15化合物と式16化合物をカップリング反応させ、式1'-LDV化合物と式1-LDV化合物の混合物を得る工程、
【化２４】
2018511653.tif 000026
【００３４】
（v） 式1'-LDV化合物と式1-LDV化合物の混合物を水素化還元反応または加水分解反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
【００３５】
R7およびR8はそれぞれ独立にC1-C5のアシル基、Cbz、 Bocまたは
【化２５】
2018511653.tif 000027
である。ここで、R9はベンゼン環における任意の位置(o-位、m-位、p-位のいずれか)にある置換基で、前記置換基はC1-C4アルキル基またはハロゲンである。）
を含む方法を提供する。
【００３６】
もう一つの好適な例において、前記方法は、
前記のカップリング反応は不活性溶媒(たとえばTHF、2-メチルTHF、ジオキサン、エーテル(C1-C4OC1-C4)、C1-C5アルコールまたはエステル(C1-C4COOC1-C4))において行われること、
前記のカップリング反応はPd(0)またはPd(II)触媒(たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2またはそのジクロロメタン錯体)の存在下で行われること、
前記の水素化反応はPt、PdまたはNi触媒の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
前記の環化反応において、前記アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムから選ばれること、
からなる群から選ばれる1つまたは複数の特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記のプロトン酸、ルイス酸は、HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３７】
本発明の第四の側面では、式1-LDV化合物の製造方法であって、
【化２６】
2018511653.tif 000028
【００３８】
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化２７】
2018511653.tif 000029
【００３９】
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化２８】
2018511653.tif 000030
【００４０】
（iii） 式13化合物と式17化合物をカップリング反応させ、式18化合物を得る工程、
【化２９】
2018511653.tif 000031
【００４１】
（iv） 式18化合物を加水分解反応させ、式9化合物を得る工程、
【化３０】
2018511653.tif 000032
【００４２】
(v) 式9化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
Zはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）である。）
含むか、あるいは
【００４３】
（i） 式10化合物と式11化合物を反応させ、式12化合物を得る工程、
【化３１】
2018511653.tif 000033
【００４４】
（ii） 式12化合物をアンモニウム塩と環化反応させ、式13化合物を得る工程、
【化３２】
2018511653.tif 000034
【００４５】
（iii） 式13化合物をアシル化反応させ、式15化合物を得、
【化３３】
2018511653.tif 000035
【００４６】
そして式17化合物をアシル化反応させ、式19化合物を得る工程、
【化３４】
2018511653.tif 000036
【００４７】
（iv） 式15化合物と式19化合物をカップリング反応させ、式18'化合物と式18化合物の混合物を得る工程、
【化３５】
2018511653.tif 000037
【００４８】
（v） 式18'化合物と式18化合物の混合物を加水分解反応させ、式9化合物を得る工程、
【化３６】
2018511653.tif 000038
【００４９】
(vi) 式9化合物を(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸と反応させ、式1-LDV化合物を得る工程、
（ただし、
Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。
Zはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）である。
【００５０】
R7およびR8はそれぞれ独立にC1-C5のアシル基、Cbz、 Bocまたは
【化３７】
2018511653.tif 000039
である。ここで、R9はベンゼン環における任意の位置(o-位、m-位、p-位のいずれか)にある置換基で、前記置換基はC1-C4アルキル基またはハロゲンである。）
を含む方法を提供する。
【００５１】
もう一つの好適な例において、前記方法は、
前記のカップリング反応は不活性溶媒(たとえばTHF、2-メチルTHF、ジオキサン、エーテル(C1-C4OC1-C4)、C1-C5アルコールまたはエステル(C1-C4COOC1-C4))において行われること、
前記のカップリング反応はPd(0)またはPd(II)触媒(たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2またはそのジクロロメタン錯体)の存在下で行われること、
前記の加水分解反応はプロトン酸および/またはルイス酸の存在下で行われること、
からなる群から選ばれる1つまたは複数の特徴を有する。
【００５２】
もう一つの好適な例において、前記のプロトン酸、ルイス酸は、からなる群から選ばれる。 HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4またはこれらの組み合わせ、
もう一つの好適な例において、前記の環化反応では、前記アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムから選ばれる。
【００５３】
本発明の第五の側面では、レジパスビルを製造するための中間体化合物を提供する。
【化３８】
2018511653.tif 000040
および  
2018511653.tif 000041
。 
【００５４】
（ただし、Xがハロゲン(Cl、BrまたはI)である場合、Yは-B(OR3)(OR4)または-BF3Kで、あるいはXが-B(OR3)(OR4)または-BF3Kである場合、Yはハロゲン(Cl、BrまたはI)である。ここで、R3、R4はそれぞれ独立にH、C1-C6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、あるいは両者がともにC2-C8の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を構成する。）
【００５５】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図1は比較実施例11における製品のHPLCスペクトルを示す。ここで、脱フッ素不純物の含有量を示す。
【図２】図2は比較実施例12における製品のHPLCスペクトルを示す。ここで、脱フッ素不純物の含有量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明者は、幅広く深く研究し、レジパスビルおよびその誘導体の製造方法に対して大量の選別および最適化を行ったところ、初めて、製造が簡便、収率が高い、純度が高い、不純物が少ないといった利点を有する製造プロセスを見出した。また、本発明は、レジパスビルを製造するための新規な中間体化合物も提供する。これに基づき、本発明を完成させた。
【００５８】
製造方法
本発明は、レジパスビルのいくつかの製造方法を提供するが、前記の製造方法は、以下の特徴の一つまたは複数を含む。
1）前記の反応温度は0〜100℃、好ましくは20〜90℃である。
2）前記の反応時間は0.1〜48h、好ましくは2〜20hである。
3）前記反応は不活性溶媒において行われる。
【００５９】
本発明の好適な製造方法は、経路1〜3で示される。
【００６０】
経路1
【化３９】
2018511653.tif 000042
【００６１】
本方法において、化合物11にまずMoc-val基を導入するため、Bocによる保護の必要がなく、合成効率を顕著に向上させ、廃気・廃水・固形廃棄物の排出を減少させることができる。
【００６２】
経路2
【化４０】
2018511653.tif 000043
【００６３】
本方法において、化合物11、化合物3-MocはいずれもまずMoc-Valを導入するため、保護、脱保護の反応が省かれ、合成工程は大幅に減少し、合成効率を向上させ、生産周期は顕著に短縮し、廃気・廃水・固形廃棄物の排出は顕著に低下し、原材料コストは大幅に減少し、顕著な工業化の意義がある。
【００６４】
経路3
【化４１】
2018511653.tif 000044
【００６５】
本方法において、化合物4-Br-Moc-Boc、化合物5-Moc-Bocに保護基を導入するため、電子供与性のN原子の触媒の使用量に対する影響を低下させ、触媒の使用量を大幅に低下させ、かつ反応の進行を促進し、原料の利用率を増加させることができる。触媒および原料は高価であるため、本経路は原材料コストを顕著に減少させることができる。同時に、当該経路は産物における脱フッ素不純物の含有量も低下させる。
【００６６】
【表１】
2018511653.tif 000045
【００６７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
【００６８】
一、イミダゾリル基・保護基なし
実施例1： 化合物12-Bｒ-Cbzの合成
【化４２】
2018511653.tif 000046
【００６９】
三口フラスコに化合物10-Br-Cl(2.03g，5.675mmol)、化合物21(1.72g，6.243mmol)、DIPEA(0.81g，6.243mmol)およびアセトニトリル(40mL)を入れ、70℃に加熱し、5時間撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を蒸発で除去した後、酢酸エチル(100mL)を入れ、希塩酸(0.01M/L，200 mL)で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.384g，収率100％)。
【００７０】
実施例2： 化合物2-Bｒ-Cbzの合成
【化４３】
2018511653.tif 000047
【００７１】
三口フラスコに化合物12-Br-Cbz(3.384g，5.675mmol)、酢酸アンモニウム(2.187g，28.375mmol)、エチレングリコールモノメチルエーテル(4mL)およびトルエン(70mL)を入れ、90℃に加熱し、5時間撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を蒸発で除去した後、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.2g，収率98％)。
【００７２】
実施例3： 化合物1-Cbz-Cbzの合成
【化４４】
2018511653.tif 000048
【００７３】
三口フラスコに化合物2-Br-Cbz(3.0g，5.2mmol)、化合物5-Cbz-H-B(2.71g，5.72mmol)、PdCl2(dppf) (0.19g，0.26 mmol)、炭酸カリウム(2.156g，15.6mmol)、水(10mL)およびジオキサン(50mL)を入れ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、16時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.945g，収率90％)。ここで、製品の含有量は98.4％で、脱フッ素不純物の含有量は0.23％であった（220nm）。
【００７４】
実施例4： 化合物6の合成
【化４５】
2018511653.tif 000049
【００７５】
オートクレーブに化合物1-Cbz-Cbz(3.8g，4.5mmol)、Pd/C(0.38g，10％)およびメタノール(50mL)を入れ、150psiに加圧するように水素ガスを導入し、室温で16時間撹拌し、ろ過後、ろ液を濃縮して製品を得た(2.586g，収率100％)。ここで、化合物6の含有量は98.3％で、脱フッ素不純物の含有量は0.27％であった（220nm）。
【００７６】
実施例5：化合物12-Bｒの合成
【化４６】
2018511653.tif 000050
【００７７】
三口フラスコに化合物10-Br-Cl(2.03g，5.675mmol)、化合物11(1.86g，6.243mmol)、DIPEA(0.81g，6.243mmol)およびアセトニトリル(40mL)を入れ、70℃に加熱し、5時間撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を蒸発で除去した後、酢酸エチル(100mL)を入れ、希塩酸(0.01M/L，200 mL)で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.5g，収率100％)。
【００７８】
実施例6： 化合物13-Bｒ-Mocの合成
【化４７】
2018511653.tif 000051
【００７９】
三口フラスコに化合物12-Br(3.5g，5.675mmol)、酢酸アンモニウム(2.187g，28.375mmol)、エチレングリコールモノメチルエーテル(4mL)およびトルエン(70mL)を入れ、90℃に加熱し、5時間撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を蒸発で除去した後、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.4g，収率100％)。
【００８０】
実施例7： 化合物1-LDVの合成
【化４８】
2018511653.tif 000052
【００８１】
三口フラスコに化合物13-Br(3.4g，5.675mmol)、化合物14-B(3.1g，6.243mmol)、PdCl2(dppf) (0.141g，0.2838 mmol)、炭酸カリウム(2.353g，17.025mmol)、水(10mL)およびt-ペンタノール(50mL)を入れ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、16時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.54g，収率90％)。ここで、化合物1-LDVの含有量は99.3％で、脱フッ素不純物の含有量は0.13％であった（220nm）。
【００８２】
実施例8： 化合物18の合成
【化４９】
2018511653.tif 000053
【００８３】
三口フラスコに化合物13-Br(3.4g，5.675mmol)、化合物17-B(3.1g，6.243mmol)、Pd(PPh3)4 (0.328g，0.2838mmol)、炭酸カリウム(2.353g，17.025mmol)、水(10mL)およびt-ペンタノール(50mL)を入れ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、16時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.34g，収率92％)。ここで、化合物18の含有量は97％で、脱フッ素不純物の含有量は0.26％であった（220nm）。
【００８４】
実施例9： 化合物9の合成
【化５０】
2018511653.tif 000054
【００８５】
三口フラスコに化合物18(4.16g，5mmol)およびDCM(40mL)を入れ、温度を10℃に維持したままで撹拌しながらHClのジオキサン溶液(4M/L，40mL)を滴下し、滴下終了後5時間撹拌し、溶媒を蒸発で除去して化合物9の塩酸塩製品を得た(4.2g，収率100％)。ここで、化合物9の含有量は98.5％で、脱フッ素不純物の含有量は0.12％であった（220nm）。
【００８６】
実施例10： 化合物1-LDVの合成
【化５１】
2018511653.tif 000055
【００８７】
三口フラスコに化合物9の塩酸塩(4.2g，5mmol)、(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸(0.963g，5.5mmol)、EDCI(1.437g，7.5mmol)、HOBt(1.013g，7.5mmol)、トリエチルアミン(2.53g，25mmol)およびDMF (50mL)を入れ、20℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.0g，収率90％)。ここで、化合物1-LDVの含有量は99％で、脱フッ素不純物の含有量は0.15％であった（220nm）。
【００８８】
実施例11： 化合物1-Cbz-Mocの合成
【化５２】
2018511653.tif 000056
【００８９】
三口フラスコに化合物13-Br(3.4g，5.675mmol)、化合物5-Cbz-H(2.955g，6.243mmol)、PdCl2(dppf) (0.141g，0.2838 mmol)、炭酸カリウム(2.353g，17.025mmol)、水(10mL)およびt-ペンタノール(50mL)を入れ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、16時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.275g，収率87％)。ここで、化合物1-Cbz-Mocの含有量は98％で、脱フッ素不純物の含有量は0.2％であった（220nm）。
【００９０】
実施例12： 化合物9の合成
【化５３】
2018511653.tif 000057
【００９１】
オートクレーブに化合物1(4.91g，5.675mmol)、Pd/C(0.49g，10％)およびメタノール(50mL)を入れ、150psiに加圧するように水素ガスを導入し、室温で16時間撹拌し、ろ過後、ろ液を濃縮して製品を得た(3.945g，収率95％)。ここで、化合物9の含有量は99％で、脱フッ素不純物の含有量は0.14％であった（220nm）。
【００９２】
比較実施例11：（JMC, 2014:2033を参照）
【化５４】
2018511653.tif 000058
【００９３】
2.83g化合物A-1、2.75g化合物A-2、78mg Pd(OAc)2、155mgトリフェニルホスフィン、56ml DME、20ml 1M炭酸ナトリウム溶液。反応混合物を5回窒素ガス置換し、93℃に加熱し、その温度のままで4時間反応させた。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して(100ml)反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(150mL × 2)、食塩水(100mL × 2)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.0g，収率95％)。
製品における脱フッ素不純物は1.2％で（220nm）、図1を参照する。
【００９４】
比較実施例12：（US2013314740を参照）
【化５５】
2018511653.tif 000059
【００９５】
4.5g 化合物A-3を15.8ml アセトニトリルに溶解させた後、20ml 1.5N塩酸を入れ、65℃に加熱し、その温度のままで2時間撹拌し、HPLCによって反応終了をモニタリングした。45℃に冷却し、103.5mlのアセトニトリルを滴下し、滴下の過程中で反応液の温度を40〜50℃に制御した。得られた混濁液を20℃に冷却し、その温度のままで2時間撹拌し、ろ過で固体を取り出し、真空乾燥して4.0gの化合物A-4を得た。
製品における脱フッ素不純物は約1.6〜2.0％で（220nm）、図2を参照する。
【００９６】
二、イミダゾリル基・保護基有り
実施例13：
【化５６】
2018511653.tif 000060
【００９７】
50ml三口フラスコに0.46g(1mmol，1eq)の化合物3-Boc、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および10mlのジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させた。室温で0.26g(1.2mmol，1.2eq)のBoc酸無水物(予め5mlのジクロロメタンに溶解させた)を滴下し、滴下終了後、室温で15h撹拌した。反応液を5％食塩水で洗浄し(5ml × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、0.52gの白色固体5-Boc-Bocを得た(収率96.3％)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.57 (s，1H)，6.47 (s，1H)，4.80 (s，1H)，3.21 (s，1H)，1.86 (d，J = 11.3 Hz，1H)，1.65−1.57 (m，10H)，1.42 (s，9H)，1.37−1.04 (m，14H)，1.11 −1.04 (m，1H).
【００９８】
実施例14
【化５７】
2018511653.tif 000061
【００９９】
50ml三口フラスコに0.46g(1mmol，1eq)の化合物3-Boc、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および10mlのジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させた。室温で0.19g(1.5mmol，1.5eq)のアセチルクロリド(予め3mlのジクロロメタンに溶解させた)を滴下し、滴下終了後、室温で15h撹拌した。反応液を5％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(5ml × 3)、5％食塩水で洗浄し(5ml × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、0.55gの白色固体5-Boc-Cbzを得た(収率96.0％)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.57 (s，1H)，7.32 (d，J = 4.0 Hz，5H)，6.46 (s，1H)，5.13 (s，2H)，4.82 (s，1H)，3.27 (s，1H)，1.87 (d，J = 7.4 Hz，1H)，1.61 (d，J = 12.0 Hz，2H)，1.65−1.29 (m，13H)，1.14 (s，12H).
【０１００】
実施例15
【化５８】
2018511653.tif 000062
【０１０１】
50ml三口フラスコに0.46g(10mmol，1eq)の化合物3-Boc、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および10mlのジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させた。室温で0.12g(1.5mmol，1.5eq)のアセチルクロリド(予め5mlのジクロロメタンに溶解させた)を滴下し、滴下終了後、室温で15h撹拌した。反応液を5％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(5ml × 3)、5％食塩水で洗浄し(5ml × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、0.45gの白色固体5-Boc-Acを得た(収率93.7％)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.57 (s，1H)，6.24 (s，1H)，4.80 (s，1H)，3.35 (s，1H)，2.65 (s，3H)，1.87 (d，J = 5.8 Hz，1H)，1.61 (d，J = 12.0 Hz，1H)，1.42 (s，9H)，1.33 (d，J = 16.0 Hz，1H)，1.14 (s，12H).
【０１０２】
実施例16
【化５９】
2018511653.tif 000063
【０１０３】
50ml三口フラスコに0.54g(1.0mmol，1.0eq)の化合物2-Br-Boc、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および15mlのジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させた。室温で0.26g(1.2mmol，1.2eq)のBoc酸無水物(予め5mlのジクロロメタンに溶解させた)を滴下し、滴下終了後、室温で15h撹拌した。反応液を5％食塩水で洗浄し(5ml × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、0.62gの白色固体4-Bｒ-Boc-Bocを得た(収率96.9％)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.09 (s，1H)，7.79 (d，J = 4.0 Hz，2H)，7.35 (s，1H)，6.80 (s，1H)，6.03 (s，1H)，5.97 (s，1H)，5.13 (s，1H)，4.07 (d，J = 15.2 Hz，2H)，2.43 (s，2H)，1.63 (s，9H)，1.42 (s，9H)，0.71 (d，J = 15.2 Hz，4H).
【０１０４】
実施例17
【化６０】
2018511653.tif 000064
【０１０５】
50ml三口フラスコに0.54g(1mmol，1eq)の化合物2-Br-Boc、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および15mlのジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させた。室温で0.19g(1.5mmol，1.5eq)のクロロギ酸ベンジル(予め3mlのジクロロメタンに溶解させた)を滴下し、滴下終了後、室温で15h撹拌した。反応液を5％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(5ml × 3)、5％食塩水で洗浄し(5ml × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、0.65gの白色固体4-Bｒ-Boc-Cbzを得た(収率96.3％)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.09 (s，1H)，7.80 (dd，J = 8.5，8.1 Hz，6H)，7.63 (s，1H)，7.33 (t，J = 6.0 Hz，9H)，6.78 (s，1H)，5.13 (s，3H)，3.96 (d，J = 54.8 Hz，3H)，2.28 (s，3H)，1.42 (s，12H)，0.72 (s，2H)，0.65 (s，2H).
【０１０６】
実施例18
【化６１】
2018511653.tif 000065
【０１０７】
50ml三口フラスコに0.54g(1mmol，1eq)の化合物2-Br-Boc、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および15mlのジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させた。室温で0.19g(1.5mmol，1.5eq)のアセチルクロリド(予め3mlのジクロロメタンに溶解させた)を滴下し、滴下終了後、室温で15h撹拌した。反応液を5％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(5ml × 3)、5％食塩水で洗浄し(5ml × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、0.52gの白色固体4-Bｒ-Boc-Acを得た(収率89.7％)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.09 (s，1H)，7.79 (d，J = 4.0 Hz，2H)，7.66 (d，J = 9.4 Hz，2H)，7.47 (d，J = 2.9 Hz，2H)，6.37 (s，1H)，3.92 (d，J = 52.8 Hz，2H)，2.65 (s，3H)，2.40 (s，2H)，1.42 (s，9H)，0.76 (s，2H)，0.66 (s，2H).
【０１０８】
実施例19
【化６２】
2018511653.tif 000066
【０１０９】
25mlナス型フラスコに300mg(0.47mmol，1.0eq)の化合物4-Br-Boc-Boc、270mg(0.49mmol，1.07eq)の化合物5-Boc-Boc、5mlのt-アミルアルコール、3 mg (1mol％)のPdCl2(dppf)、1mlの1mol/Lリン酸カリウム溶液を入れた。反応混合物を3回窒素ガス置換し、85℃に加熱し、その温度のままで反応させた。化合物4-Br-Boc-Bocが消耗してなくなるまでHPLCによってモニタリングし、反応を終了させた。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、5mlの酢酸エチルを入れて混合した後、シリカゲルで充填されたロートでろ過し、黒色物を除去し、浅黄色の溶液を得、減圧で乾燥まで濃縮し、1’-Boc-Boc-Boc-Bocの粗製品420mgを得た。さらに精製せず、そのまま次の反応に入った。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.90 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.06 (d，J = 20.2 Hz，2H)，7.91 (s，1H)，7.77 (d，J = 8.0 Hz，3H)，7.35 (s，1H)，6.90 (s，1H)，6.28 (s，1H)，4.85 (s，1H)，4.10 (s，1H)，4.04 (s，1H)，3.47 (s，1H)，2.45 (s，2H)，1.99 (s，1H)，1.88 (s，1H)，1.65−1.57 (m，19H)，1.42 (s，18H)，1.36 (d，J = 9.0 Hz，2H)，0.72 (d，J = 19.5 Hz，4H).
【０１１０】
実施例20
【化６３】
2018511653.tif 000067
【０１１１】
25mlナス型フラスコに220mg(0.326mmol，1.0eq)の化合物4-Br-Boc-Cbz、200mg(0.349mmol，1.08eq)の化合物5-Boc-Cbz、5mlのt-アミルアルコール、3.8mg (1mol％)のPd(PPh3)4、1mlの1mol/Lリン酸カリウム溶液を入れた。反応混合物を3回窒素ガス置換し、85℃に加熱し、その温度のままで反応させた。化合物4'-Br-Boc-Cbzが消耗してなくなるまでHPLCによってモニタリングし、反応を終了させた。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、5mlの酢酸エチルを入れて混合した後、シリカゲルで充填されたロートでろ過し、黒色物を除去し、浅黄色の溶液を得、減圧で乾燥まで濃縮し、1'-Boc-Cbz-Boc-Cbzの粗製品310mgを得た。さらに精製せず、そのまま次の反応に入った。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.46 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.09 (s，2H)，7.95 (d，J = 19.1 Hz，2H)，7.77 (d，J = 8.0 Hz，3H)，7.37 −7.25 (m，11H)，6.74 (s，1H)，6.59 (s，1H)，5.13 (s，4H)，4.85 (s，1H)，4.01 (d，J = 39.4 Hz，2H)，3.27 (s，1H)，2.17 (s，2H)，1.88 (d，J = 1.8 Hz，1H)，1.74−1.65 (m，1H)，1.61 (d，J = 12.0 Hz，2H)，1.74−1.30 (m，22H)，0.69 (s，2H)，0.62 (s，2H).
【０１１２】
実施例21
【化６４】
2018511653.tif 000068
【０１１３】
25mlナス型フラスコに110mg(0.19mmol，1.0eq)の化合物4-Br-Boc-Ac、100mg(0.21mmol，1.1eq)の化合物5-Boc-Ac、5mlのt-アミルアルコール、2.2 mg (1mol％)のPdCl2(dppf)、1mlの1mol/Lリン酸カリウム溶液を入れた。反応混合物を3回窒素ガス置換し、85℃に加熱し、その温度のままで反応させた。化合物4-Br-Boc-Acが消耗してなくなるまでHPLCによってモニタリングし、反応を終了させた。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、5mlの酢酸エチルを入れて混合した後、シリカゲルで充填されたロートでろ過し、黒色物を除去し、浅黄色の溶液を得、減圧で乾燥まで濃縮し、1'-Boc-Ac-Boc-Acの粗製品160mgを得た。さらに精製せず、そのまま次の反応に入った。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.28 (s，1H)，8.20 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.14 (d，J = 40.0 Hz，3H)，7.98−7.95 (m，2H)，7.77 (d，J = 8.0 Hz，3H)，7.47 (s，1H)，6.51 (s，1H)，5.30 (s，1H)，4.88 (s，1H)，3.90 (s，2H)，3.85 (s，1H)，3.39 (s，1H)，2.65 (s，6H)，2.34 (s，2H)，2.24 (s，1H)，1.88 (s，1H)，1.61 (d，J = 12.0 Hz，2H)，1.42 (s，18H)，1.35 (s，1H)，1.28 (s，1H)，0.72 (s，2H)，0.63 (s，2H).
【０１１４】
実施例22
【化６５】
2018511653.tif 000069
【０１１５】
25ml単口ナス型フラスコに420mgの化合物1'-Boc-Boc-Boc-Boc、4.2mlのアセトニトリル、3mlの1.5M塩酸を入れ、55℃一晩反応させ、原料が消耗してなくなるまでHPLCによってモニタリングした。温度を40〜50℃に制御し、ゆっくり8.4mlのアセトニトリルを滴下した後、室温に下げ、2時間維持し、白色固体をろ過で取り出し、1mlのアセトニトリルで洗浄し、乾燥して247mgの化合物6の塩酸塩を得た(収率80％)。
【０１１６】
実施例23
【化６６】
2018511653.tif 000070
【０１１７】
25ml単口ナス型フラスコに310mgの化合物1'-Boc-Cbz-Boc-Cbz、3.1mlのアセトニトリル、2.7mlの40％HBr-酢酸溶液を入れ、室温で一晩反応させ、原料が消耗してなくなるまでHPLCによってモニタリングした。室温でゆっくり6.2mlのアセトニトリルを滴下した後、続いて2時間撹拌し、白色固体をろ過で取り出し、1mlのアセトニトリルで洗浄し、乾燥して200mgの化合物6の臭化水素酸塩を得た(収率75.5％)。
【０１１８】
実施例24
【化６７】
2018511653.tif 000071
【０１１９】
25ml単口ナス型フラスコに160mgの化合物1'-Boc-Ac-Boc-Ac、1.6mlのアセトニトリル、1mlの6M塩酸を入れ、55℃一晩反応せ、原料が消耗してなくなるまでHPLCによってモニタリングした。温度を40〜50℃に制御し、ゆっくり3.2mlのアセトニトリルを滴下した後、室温に下げ、2時間維持し、白色固体をろ過で取り出し、1mlのアセトニトリルで洗浄し、乾燥して105mgの化合物6の塩酸塩を得た(収率78.5％)。
【０１２０】
実施例25： 化合物15-Bｒ-Bocの合成
【化６８】
2018511653.tif 000072
【０１２１】
三口フラスコに化合物13-Br(3.4g，5.675mmol)、DMAP(0.139g，1.135mmol)、トリエチルアミン(1.148g，11.35mmol)およびDCM(50mL)を入れ、撹拌しながら(Boc)2O(2.477g，11.35mmol)を滴下し、滴下終了後16時間撹拌した後、DCM(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.77g，収率95％)。
【０１２２】
実施例26： 化合物16-B-Bocの合成
【化６９】
2018511653.tif 000073
【０１２３】
三口フラスコに化合物14-B(2.726g，5.675mmol)、DMAP(0.139g，1.135mmol)、トリエチルアミン(1.148g，11.35mmol)およびDCM(50mL)を入れ、撹拌しながら(Boc)2O(2.477g，11.35mmol)を滴下し、滴下終了後16時間撹拌した後、DCM(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.13g，収率95％)。
【０１２４】
実施例27： 化合物1'-LDV-Boc-Bocの合成
【化７０】
2018511653.tif 000074
【０１２５】
三口フラスコに化合物15-Br-Boc(3.5g，5mmol)、化合物16-B-Boc(3.19g，5.5mmol)、PdCl2(dppf) (0.037g，0.05 mmol)、炭酸カリウム(2.073g，15mmol)、水(10mL)およびt-ペンタノール(50mL)を入れ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、16時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.9g，収率90％)。
【０１２６】
実施例28： 化合物1-LDVの合成
【化７１】
2018511653.tif 000075
【０１２７】
三口フラスコに化合物1'-LDV-Boc-Boc(5.45g，5mmol)およびDCM(40mL)を入れ、温度を10℃に維持したままで撹拌しながらHClのジオキサン溶液(4M/L，40mL)を滴下し、滴下終了後5時間撹拌し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.44g，収率100％)。
【０１２８】
実施例29： 化合物15-Bｒ-Bzの合成
【化７２】
2018511653.tif 000076
【０１２９】
三口フラスコに化合物13-Br(3.4g，5.675mmol)、DMAP(0.139g，1.135mmol)、トリエチルアミン(1.148g，11.35mmol)およびDCM(50mL)を入れ、撹拌しながらo-クロロベンゾイルクロリド(1.99g，11.35mmol)を滴下し、滴下終了後16時間撹拌した後、DCM(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(4.1g，収率98％)。
【０１３０】
実施例30： 化合物16-B-Bzの合成
【化７３】
2018511653.tif 000077
【０１３１】
三口フラスコに化合物14-B(2.726g，5.675mmol)、DMAP(0.139g，1.135mmol)、トリエチルアミン(1.148g，11.35mmol)およびDCM(50mL)を入れ、撹拌しながらo-クロロベンゾイルクロリド(1.99g，11.35mmol)を滴下し、滴下終了後16時間撹拌した後、DCM(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(3.34g，収率95％)。
【０１３２】
実施例31： 化合物1'-LDV-Bｚ-Bｚの合成
【化７４】
2018511653.tif 000078
【０１３３】
三口フラスコに化合物15-Br-Bz(3.69g，5mmol)、化合物16-B-Bz(3.4g，5.5mmol)、PdCl2(dppf) (0.037g，0.05 mmol)、炭酸カリウム(2.073g，15mmol)、水(10mL)およびt-ペンタノール(50mL)を入れ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱し、16時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)を入れ、食塩水(200 mL)で2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発で除去して製品を得た(5.25g，収率90％)。
【０１３４】
実施例32： 化合物1-LDVの合成
【化７５】
2018511653.tif 000079
【０１３５】
三口フラスコに化合物1'-LDV-Bz-Bz(5.25g，4.5mmol)、リン酸カリウム水溶液(1M/L、50mL)およびt-ペンタノール(50mL)を入れ、90℃に昇温させ、5時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して製品を得た(4g，収率100％)。
【０１３６】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
2018511653.tif 000116
【図２】
2018511653.tif 000117
【国際調査報告】
2018511653.tif 000118
2018511653.tif 000119
2018511653.tif 000120
2018511653.tif 000121
2018511653.tif 000122
2018511653.tif 000123