(57)【要約】  本発明は次の化合物に関し、本化合物は例えば、結核の処置に使用するための薬剤として有用であり得る。【化１】2018519302.tif 000071（式中、整数は本明細書において定義されているとおりである）
2018519302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の処置における使用のための式（Ｉ）：
【化１】
2018519302.tif 000055
［式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたは水素を表し；
Ｌ１はリンカー基−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を表し（または存在せず）；
Ｈｅｔは複素環式芳香族リンカー基（このリンカー基はそれ自体が、フルオロ、−Ｏ−Ｒｃおよび
Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、前記最後のアルキル部分はそれ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）を表し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、水素またはＣ１〜６アルキル（任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）を表し；
Ｘ１は−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）独立に、水素、または好ましくは、Ｑ１および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
（ｉｉ）独立に、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々がＱ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており；
（ｉｉｉ）独立に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、その各々がＱ３および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており；または
（ｉｖ）一緒に連結して：
ａ．３〜８員環であって、任意選択により１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含有し、Ｑ４および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている３〜８員環；
ｂ．以下のタイプの「縮合」二環式環：
【化２】
2018519302.tif 000056
ｃ．以下のタイプの「スピロ」環：
【化３】
2018519302.tif 000057
を形成することができ、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は各々独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（後の２つのアルキル部分はそれら自体が、任意選択により１個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリール（これら２つの芳香族基はそれら自体が、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、最後の２つのアルキル部分はそれら自体が、１個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基を表し；
ｎ１およびｎ２は独立に、０または１を表し；
Ｘａは−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒｂ１）ｍ−または−Ｎ（Ｒｃ１）−を表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｃ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
ＸｂはＣ（Ｒｄ）、Ｎ、Ｏ（この場合Ｌ２は存在しない）またはＣ＝Ｏ（この場合もＬ２は存在しない）を表し；
ＲｄはＨ、Ｆまたは−ＯＲｅ（式中、ＲｅはＨ、または任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルを表す）を表し；
ｑ１は−Ｘｃ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘｄ−を表し；
ｎ１は０、１または２を表し；
ｑ２は−Ｘｅ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘｆ−を表し；
ｎ２は０、１または２を表すが、ｎ１およびｎ２は両方ともが０を表すわけではなく；
Ｘｃ（これはＸａに結合している）は存在しないか、またはＸａがＣＨを表す場合、Ｘｃは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表すことができ；
Ｘｄは存在しないか、またはｎ１が２を表す場合、もしくはＸｃが存在せず、ＸａがＣ（Ｒｃ）を表し、ｎ１が１を表す場合、Ｘｄもまた−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表すことができ；
ＸｅおよびＸｆは独立に、存在しないか、または独立に−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表すことができ、但し、前記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず；
ｑ３は−Ｘｇ−（ＣＨ２）ｎ３−Ｘｈ−を表し；
ｑ４は−Ｘｉ−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘｊ−を表し；
ｎ３は０、１または２を表し；
ｎ４は０、１または２を表すが、ｎ３およびｎ４は両方ともが０を表すわけではなく；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは独立に、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−Ｓ−を表すことができ、但し、前記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず；
ＸｂがＯまたはＣ＝Ｏを表す場合、Ｌ２は存在せず；
ＸｂがＣ（Ｒｄ）（例えばＣＨ）またはＮを表す場合、Ｌ２は水素、ハロ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている）または芳香族基（ハロ、Ｃ１〜６アルキル（それ自体がフルオロ、−ＣＦ３および／または−ＳＦ５から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）、−Ｏ−フェニル（それ自体が任意選択によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６フルオロアルキルおよび／または−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）または−ＳＦ５から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている）を表すことができ；
Ｒｆは水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１つまたは複数のフルオロで置換されている）または芳香族基（それ自体がハロ、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、前記最後の２つのアルキル部分はそれら自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｇは水素もしくはＣ１〜６アルキル（フルオロまたは−ＯＣ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、後者の部分もまた任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）または芳香族基（ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
Ａ環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する）５員芳香環であり；
Ｂ環は５員または６員環であり、任意選択により１〜４個のヘテロ原子（好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する、芳香族でも非芳香族でもよく；
Ａ環および／またはＢ環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている）および／または−ＯＣ１〜６アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のための化合物であって、
Ｒ１が水素を表し；
ＲａおよびＲｂが独立に水素を表し；および／または
Ｌ１が−ＣＨ２−を表す、
化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物であって、Ｘ１が、炭素環式芳香族部分を介してＬ１（またはＬ１が存在しない場合は前記アミド部分）に連結した二環式複素環式芳香族基である複素環式芳香族リンカー基を表し、したがって例えば：
【化４】
2018519302.tif 000058
［式中、「ｈｅｔ」（前記上の例の）は複素環式芳香族の５員または６員環である］を形成する、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の使用のための化合物であって、前記リンカー基が、フェニルおよび／または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（例えば互いに縮合した２つの別の環からなり、それぞれの環が５員または６員であるため、６，６−もしくは６，５−または縮合二環式環を形成している、９員または１０員の複素環式芳香族基を形成する）を含む縮合二環式環系であり、したがって下記のものなどの基：
−キノリレン（２−キノリレンまたは３−キノリレンなど）、例えば：
【化５】
2018519302.tif 000059
−キノキサリニル（２−キノリレンなど）、例えば：
【化６】
2018519302.tif 000060
を含む、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表す場合：
（ｉ）Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｑ１から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換されている、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し；
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒に連結して：
ａ．４〜６員環であって、任意選択によりさらに１個のヘテロ原子を含有し（例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し）、任意選択により（およびある態様で好ましくは）、Ｑ４で置換されている４〜６員環；
ｂ．縮合二環式環であって、Ｘａが−ＣＨ２−を表し、任意選択により１つまたは複数の（例えば１つの）Ｑ５置換基で（例えば前記Ｘａの位置で）置換されている縮合二環式環；
ｃ．スピロ環系であって、ＸｂがＣＨを表し、Ｌ２が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成する、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、
Ａ環が以下：
【化７】
2018519302.tif 000061
のように表され、および／または
Ｂ環が以下：
【化８】
2018519302.tif 000062
のように表され、
「ＳＵＢ」および「Ｓｕｂ」が適切な原子（例えば炭素原子または窒素原子）上の１つまたは複数の可能な置換基を表す、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、前記組み合わされた環系、すなわちＡ環とＢ環を以下のように表すことができ：
【化９】
2018519302.tif 000063
【化１０】
2018519302.tif 000064
式中、「ＳＵＢ」は、前記二環上（すなわちＡ環上および／またはＢ環上）の１つまたは複数の可能な置換基を表し、「Ｓｕｂ」は前記二環のＮ原子上の可能な任意選択の置換基を表す（この状況での非置換とは「ＮＨ」を意味することになる）、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、
Ｑ１は、任意選択により、例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−ＯＣＦ３基を形成する）で置換されたアリール（例えばフェニル）を表し；
Ｑ４は、任意選択により、−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−ＯＣＦ３基を形成する）で置換されたアリール（例えばフェニル）を表し、
Ｑ５はハロ（例えばフルオロ）を表し；
Ｘｃ、Ｘｄ、ＸｅおよびＸｆは独立に、存在せず；
ｎ１およびｎ２は独立に１を表し；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは独立に、存在せず；
ｎ３およびｎ４は独立に１を表し；および／または
Ｌ２は−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換された芳香族基（例えばアリールまたはフェニル）を表す、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで：
Ｌ１は−ＣＨ２−を表し；
Ｈｅｔは炭素環式芳香族部分を介してＬ１（またはＬ１が存在しない場合は前記アミド部分）に連結した二環式複素環式芳香族基を表し、したがって例えば：
【化１１】
2018519302.tif 000065
［式中、「ｈｅｔ」（前記上の例の）は複素環式芳香族の５員または６員環である］を形成し；
Ｘ１が−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表す場合：
（ｉ）Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｑ１から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換されている、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し（しかし、Ｒ２およびＲ３の両方がアルキルを表す場合、少なくとも一方がＱ１で置換されており、Ｑ１は本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す）；
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒に連結して：
ａ．４〜６員環であって、任意選択によりさらに１個のヘテロ原子を含有し（例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し）、Ｑ４から選択される１つまたは２つの置換基で置換されている（本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す少なくとも１つのＱ４置換基が存在する）４〜６員環；
ｂ．縮合二環式環であって、Ｘａが−ＣＨ２−を表し、任意選択により１つまたは複数の（例えば１つの）Ｑ５置換基で（例えば前記Ｘａの位置で）置換されている縮合二環式環；
ｃ．スピロ環系であって、ＸｂがＣＨを表し、Ｌ２が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成し、
Ｌ２は、例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換された芳香族基（例えばアリールまたはフェニル）を表し；
Ａ環およびＢ環は一緒に、少なくとも１個の窒素原子（主要な実施形態では、両方の環に共通の少なくとも１個のナイトゲン（ｎｉｔｏｇｅｎ）原子）を含有する８員または９員の二環式環（Ａ環は５員環であり、Ｂ環は５員環でも６員環でもよく、両方の環が芳香族であるのが好ましい）を表し；
Ａ環およびＢ環上の任意選択の置換基はハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルであり；および
他の整数は本明細書に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、
Ｑ１がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、（例えば、−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の置換基で）任意選択により置換されたものであり；
Ｑ４がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、（例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の置換基で）任意選択により置換されたフェニルであり；
Ｑ４が非芳香族置換基を表す場合、それは例えばフルオロを表すことができ；
Ｑ５はハロ（例えばフルオロ）を表し；
Ｘｃ、Ｘｄ、ＸｅおよびＸｆは独立に、存在せず；
ｎ１およびｎ２は独立に１を表し；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは独立に、存在せず；
ｎ３およびｎ４は独立に１を表す、化合物。
【請求項１１】
請求項９または請求項１０に記載の化合物であって、
前記Ｘｂを含有する環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下：
【化１２】
2018519302.tif 000066
（または前記上の提示のうちいずれか１つ）のように表される化合物；および／または
前記Ａ環とＢ環の二環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下：
【化１３】
2018519302.tif 000067
（または前記上の提示のうちいずれか１つ）のように表される化合物。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
結核の処置における使用のための、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
結核の処置のための医薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、細菌感染症の処置方法。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種または複数種の他の抗結核薬剤との組合せ。
【請求項１８】
細菌感染症の処置において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤として、（ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種または複数種の抗結核薬剤とを含有する製品。
【請求項１９】
請求項１または請求項９〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化１４】
2018519302.tif 000068
［式中、整数は請求項１に定義されている］の化合物またはその好適な誘導体と、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2018519302.tif 000069
［式中、整数は請求項１に定義されている］の化合物との反応；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化１６】
2018519302.tif 000070
［式中、整数は請求項１に定義されており、ＬＧ２は好適な脱離基を表す］の化合物と、式（Ｖ）：
Ｘ１−Ｈ（Ｖ）
［式中、整数は請求項１に定義されている］の化合物とのカップリング
を含む調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物に関する。本発明はまた、医薬品としての使用のための、さらには結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）などの病原性マイコバクテリアが原因で起こる疾患を含む細菌性疾患の処置における使用のための、そのような化合物にも関する。そのような化合物は、主な作用機序としてシトクロムｂｃ１活性を阻害し、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰ合成酵素を妨害することによって作用することができる。それ故、主としてこのような化合物は抗結核薬剤である。
【背景技術】
【０００２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人々がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡している。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界で２０％増加しており、最貧地域で最も負荷が大きくなっている。これらの傾向が継続すれば、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学治療の導入以来５０年が経過したが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を複雑化しているのは、多剤耐性株の増加、およびＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性のＴＢ感染者が活動性ＴＢを発症する可能性は、ＨＩＶ陰性の感染者と比べて３０倍高く、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の３人に１人がＴＢにより死亡している。
【０００３】
結核の処置に対する既存の方法はすべて、複数薬剤の併用を含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシンおよびピラジナミドの２カ月間の併用と、それに続くイソニアジドおよびリファンピシンのみによるさらに４カ月間の併用である。これらの薬物はＨＩＶに感染した患者ではさらに７カ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、およびオフロキサシンなどの薬剤が、この併用治療に加えられる。結核の臨床処置に有効な単一薬剤も、６カ月未満の治療を可能にする薬剤の併用も存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることによって現行の処置を改善する、新規な薬物に対する医療ニーズが高い。より短期間のレジメン、および管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。処置による恩恵の大部分は、４種の併用薬物が与えられ、細菌負荷が大きく減少し、患者の感染性がなくなる、最初の２カ月以内の、集中段階すなわち殺菌段階で得られる。４〜６カ月の継続段階、すなわち滅菌段階は、残存する細菌を排除し、かつ再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。処置を２カ月以下に短縮する有効な滅菌薬物があれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによってコンプライアンスを容易にする薬物もまた必要とされている。処置の全期間および薬物の投与頻度の両方を低減する化合物があれば、明らかに、最大の恩恵が得られるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を複雑化するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生の増加である。世界のすべての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ−ＴＢ、すなわち、最も有効な薬物である４種標準薬、イソニアジドおよびリファンピンに耐性な菌株と考えられている。ＭＤＲ−ＴＢは、処置しないと致死的であり、しかも標準的治療では十分に処置することができず、そのため、最大２年間の「第２選択」薬が処置に必要となる。これらの薬物は、多くの場合毒性があり、高価で、有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ−ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ−ＴＢ株による新たな感染を生み出している。薬物耐性株、特にＭＤＲ株に対して活性を示す可能性のある、新規な作用機序を有する新規な薬物に対する医療ニーズが高い。
【０００６】
上記または下記で使用する「薬物耐性」という用語は、微生物分野の当業者により十分理解されている用語である。薬物耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬物に対してもはや感受性を示さず、また以前有効であった少なくとも１種の薬物による抗生物質攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬物耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。前記耐性は、単一薬物または種々の薬物に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子変異によるものであり得る。
【０００７】
ＭＤＲ結核は、少なくとも、現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬物であるイソニアジドおよびリファンピシンに対して耐性を有する細菌（他の薬物に対する耐性を伴うかまたは伴わない）による特定の形態の薬物耐性結核である。したがって、上記または下記で使用する場合は常に、「薬物耐性」には、多剤耐性が含まれる。
【０００８】
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因に、潜伏ＴＢの問題がある。数十年にわたる結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人が、
無症候性であるが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％は、一生の間に活動性ＴＢを発症するリスクを有している。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染および多剤耐性ＴＢ株
（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により加速されている。潜伏ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を死滅させることができる新規な薬物を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏ＴＢに利用可能な唯一の予防的処置は、リファンピシン、ピラジナミドの２〜３カ月のレジメンである。この処置レジメンの効力はまだ明確ではなく、さらに、資源が限定されている環境下では、処置期間が重大な制約となる。したがって、潜伏ＴＢ菌を保持する個体に対して、化学的予防薬剤として作用し得る新規な薬物を特定する必要性が大いにある。
【０００９】
結核菌は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答および肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞に取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６〜８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死滅および一定の細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、および周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常個体の場合には、マイコバクテリアの大部分はこれらの環境下で死滅するが、少数の細菌はなお生き残り、非複製的な代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺菌に対して耐性となっている。これらの細菌は、疾患の臨床症状を何ら示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたって残存することさえできる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発達に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、酸素分圧の低下、栄養制限、および酸性ｐＨである。これらの要因によって、これらの細菌が主要な抗マイコバクテリア薬に対して表現型的に耐性を有するようになると仮定されている。
【００１０】
ＴＢの蔓延への対応に加えて、第１選択の抗生物質製剤に対する耐性の問題が出現しつつある。
重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ））、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ））が挙げられる。
【００１１】
抗生物質製剤に対する耐性がもたらす結果は重大である。耐性菌を原因とする感染症は処置に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、死亡リスクが高まる。処置の非奏効によって感染性が長期化することにもなり、このため、地域社会の中を移動する感染人口が増加し、したがって、耐性菌感染症に罹患するリスクに一般住民が曝される。
【００１２】
病院は、世界的な抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的かつ長期間の抗菌薬の使用、および交差感染が組み合わされて、高度に耐性の病原菌による感染が生じている。
【００１３】
抗菌薬の自己投薬は、耐性の原因となる別の主要な要因である。自己投薬による抗菌薬は不要な場合があり、投薬が不適切な場合が多く、活性薬物の含有量が不十分な場合もある。
【００１４】
推奨処置に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬の服用を忘れ、処置を中断するか、または全コースを行うことができない場合があり、それによって、細菌が死滅するよりも適合するのに理想的な環境が築かれる。
【００１５】
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政的費用により、世界的に医療制度に対する負担が増大している。
【００１６】
したがって、細菌感染症、特に薬物耐性および潜伏性のマイコバクテリア感染症を含むマイコバクテリア感染症、さらに他の細菌感染症、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染症を処置するための新規な化合物に対するニーズが高い。
【００１７】
結核を処置するための抗感染化合物は、例えば国際公開第２０１１／１１３６０６号パンフレットに開示されている。この文献は、宿主マクロファージの内部で結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖を防止する化合物に関し、また、（例えばアミド部分を介して）例えば任意選択により置換されたベンジル基に連結している、二環式コアを有する化合物のイミダゾピリジンに関するものである。
【００１８】
国際公開第２０１４／０１５１６７号パンフレットもまた化合物を開示しており、これは結核の処置に使用される可能性があるとして開示されている。本明細書に開示しているこのような化合物は、重要な要素として二環（５，５−縮合二環）を有し、これはリンカー基（例えばアミド基）で置換されており、このリンカー基自体が別の二環または芳香族基に結合していてもよい。本明細書中のこのような化合物は、三環より多い一続きの環は含有しない。
【００１９】
雑誌論文、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７−１１６０（２０１３），Ｐｅｔｈｅ  ｅｔ  ａｌ“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｑ２０３，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”では、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して試験された特定の化合物が同定されている。この化合物Ｑ２０３を以下に示す。
【化１】
2018519302.tif 000003
【００２０】
この臨床候補はまた、雑誌論文、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（１２），ｐｐ５２９３−５３０５にも記載されている。それはＭＤＲ結核に対する抗活性を有し、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖ株に対する抗活性を、マクロファージの内部にてＭＩＣ５０が０．２８ｎＭで有すると述べられている。陽性対照データ（既知の抗ＴＢ化合物であるベダキリン、イソニアジドおよびモキシフロキサシンを使用）も報告されている。この文献はまた、変異体に関する研究に基づいて作用機序を示唆している。この文献は、Ｑ２０３が結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰ合成酵素を妨害することによって作用すること、およびシトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序であることを仮定している。シトクロムｂｃ１はＡＴＰ合成のために必要な電子伝達系に必須の構成要素である。Ｑ２０３は複製性および非複製性細菌の両方に対して抗活性が高いとみられた。
【００２１】
国際公開第２０１５／０１４９９３号パンフレットもまた、化合物を、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して抗活性を有するとして開示している。国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットおよび同第２０１３／０３３１６７号パンフレットは、種々の化合物をキナーゼモジュレーターとして開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、細菌性疾患、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）などの病原菌が原因で起こる疾患（潜伏疾患を含み、薬物耐性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含む）の処置における使用のための化合物を提供することである。そのような化合物はまた新規でもあり得、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰ合成酵素を妨害することによって作用することができ、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序であると考えられている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
結核の処置における使用のための式（Ｉ）：
【化２】
2018519302.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたは水素を表し；
Ｌ１はリンカー基−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を表し（または存在せず）；
Ｈｅｔは複素環式芳香族リンカー基（このリンカー基はそれ自体が、フルオロ、−Ｏ−ＲｃおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、最後のアルキル部分はそれ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）を表し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、水素またはＣ１〜６アルキル（任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）を表し；
Ｘ１は−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）独立に、水素、または好ましくは、Ｑ１および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
（ｉｉ）独立に、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々がＱ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており；
（ｉｉｉ）独立に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、その各々がＱ３および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており；または
（ｉｖ）一緒に連結して：
ａ．３〜８員環であって、任意選択により１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含有し、Ｑ４および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている３〜８員環；
ｂ．以下のタイプの「縮合」二環式環：
【化３】
2018519302.tif 000005
ｃ．以下のタイプの「スピロ」環：
【化４】
2018519302.tif 000006
を形成することができ、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は各々独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（後の２つのアルキル部分はそれら自体が、任意選択により１個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリール（これら２つの芳香族基はそれら自体が、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、最後の２つのアルキル部分はそれら自体が、１個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基を表し；
ｎ１およびｎ２は独立に、０または１を表し（それ故、Ｘａを含有する環は、３員、４員もしくは５員、または（ｍが２の場合）６員とすることができる）；
Ｘａは−Ｃ（Ｒａ１）（Ｒｂ１）ｍ−または−Ｎ（Ｒｃ１）−を表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒａ１およびＲｂ１は各々独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｃ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
ＸｂはＣ（Ｒｄ）、Ｎ、Ｏ（この場合Ｌ２は存在しない）またはＣ＝Ｏ（この場合もＬ２は存在しない）を表し；
ＲｄはＨ、Ｆまたは−ＯＲｅ（式中、ＲｅはＨ、または任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルを表す）を表し；
ｑ１は−Ｘｃ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘｄ−を表し；
ｎ１は０、１または２を表し；
ｑ２は−Ｘｅ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｘｆ−を表し；
ｎ２は０、１または２を表すが、ｎ１およびｎ２は両方ともが０を表すわけではなく；
Ｘｃ（これはＸａに結合している）は存在しないか、またはＸａがＣＨを表す場合、Ｘｃは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表すことができ；
Ｘｄは存在しないか、またはｎ１が２を表す場合、もしくはＸｃが存在せず、ＸａがＣ（Ｒｃ）を表し、ｎ１が１を表す場合、Ｘｄもまた−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表すことができ；
ＸｅおよびＸｆは独立に、存在しないか、または独立に−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表すことができ、但し、上記のヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず；
ｑ３は−Ｘｇ−（ＣＨ２）ｎ３−Ｘｈ−を表し；
ｑ４は−Ｘｉ−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘｊ−を表し；
ｎ３は０、１または２を表し；
ｎ４は０、１または２を表すが、ｎ３およびｎ４は両方ともが０を表すわけではなく；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは独立に、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−Ｓ−を表すことができ、但し、上記のヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず；
ＸｂがＯまたはＣ＝Ｏを表す場合、Ｌ２は存在せず；
ＸｂがＣ（Ｒｄ）（例えばＣＨ）またはＮを表す場合、Ｌ２は水素、ハロ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている）または芳香族基（ハロ、Ｃ１〜６アルキル（それ自体がフルオロ、−ＣＦ３および／または−ＳＦ５から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）、−Ｏ−フェニル（それ自体が任意選択によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルおよび／または−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）または−ＳＦ５から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている）を表すことができ；
Ｒｆは水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１つまたは複数のフルオロで置換されている）または芳香族基（それ自体がハロ、Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、最後の２つのアルキル部分はそれら自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｇは水素もしくはＣ１〜６アルキル（フルオロまたは−ＯＣ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、後者の部分もまた任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）または芳香族基（ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
Ａ環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する）５員芳香環であり；
Ｂ環は５員または６員環であり、任意選択により１〜４個のヘテロ原子（好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する、芳香族でも非芳香族でもよく；
Ａ環および／またはＢ環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（任意選択により１個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている）および／または−ＯＣ１〜６アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されている）から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を今般提供し、
当該化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と呼称することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との、任意選択で溶媒中での、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、減圧下で、凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成され得る。塩はまた、塩形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００２５】
上記の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態を以下のような適切な酸で処理することにより簡便に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸ならびにパモ酸などの酸が含まれる。
【００２６】
本発明の目的では、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−酸化物および立体異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
本発明の該当化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後に、インビボで代謝されて、所定の時間内（例えば、６〜２４時間（すなわち、１日１〜４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成される、任意の化合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を包含する。
【００２８】
本発明の化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で、当該化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。この修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。
【００２９】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．ｌ−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
【００３０】
本発明の化合物は、二重結合を含有することができ、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。すべてのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体および位置異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれ得る）。
【００３１】
本発明の化合物はまた、互変異性も示し得る。すべての互変異性型（または互変異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、エネルギーの異なる構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかのものの再編成による相互変換が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物はまた、１個または複数個の不斉炭素原子も含有することができ、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離し得る。種々の立体異性体は、従来技術、例えば分別結晶またはＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下での、光学的活性を有する適切な出発物質の反応（すなわち「キラルプール」法）によって、適切な出発物質と「キラル補助剤」（後に適切な段階で除去することができる）との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割などの分割）とそれに続くクロマトグラフィーなどの従来手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応によって、いずれも当業者に公知の条件下にて作製され得る。
【００３３】
すべての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない）およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）が、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、すべての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を示す実線の楔または破線で規定されている場合、その立体異性体はそのとおりに規定され、定義される。
【００３５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、および薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在することができ、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。
【００３６】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個または複数個の原子が置換されていること以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると企図される。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）が挙げられる。本発明の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（３Ｈ）および炭素−ｌ４同位体（１４Ｃ）は、それらの調製および検出が容易であるため、有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることによる一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または投薬必要量の減少）が得られる場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合があり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書の下記のスキーム１および／または実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができる。
【００３７】
特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、妥当な値として最低２個または３個）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖、および／もしくは環状（したがって、Ｃ３〜ｑ−シクロアルキル基を形成している）であり得る。そのようなシクロアルキル基は、単環式でも二環式でもよく、さらに架橋されていてもよい。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分的に環状であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であるか、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ２〜ｑアルケニル基またはＣ２〜ｑアルキニル基を形成している）であり得る。
【００３８】
具体的に言及され得るＣ３〜ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環式アルキル基でも二環式アルキル基でもよく、このシクロアルキル基は、さらに架橋されていてもよい（したがって、例えば、３個の縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成している）。そのようなシクロアルキル基は、飽和であるか、または、１つまたは複数の二重結合を含有する不飽和のもの（例えば、シクロアルケニル基を形成している）であり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）が存在する場合、そのようなシクロアルキル基はまた、部分的に環状でもあり得る。
【００３９】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４０】
本明細書で言及する場合、複素環基は、芳香族複素環基または非芳香族複素環基を含み、したがって、ヘテロシクロアルキルおよびヘテレオアリール（ｈｅｔｅｒｅｏａｒｙｌ）を包含し得る。同様に、「芳香族または非芳香族の５員または６員環」は環内に５員または６員を有する複素環基（および炭素環基）であり得る。
【００４１】
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数が３〜２０個（例えば３〜１０個、例えば３〜８個、例えば５〜８個）である、非芳香族の単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基はまた、架橋されていてもよい。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、または、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有し、例えばＣ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限である）基を形成している不飽和のものであり得る。言及され得るＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基としては、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ−［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）およびトロパニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適宜、環系中のヘテロ原子を含む任意の原子上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、ヘテロ原子（窒素原子など）を（適宜）含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−酸化形態でもＳ−酸化形態でもよい。本明細書に記載のヘテロシクロアルキルは、特に単環式または二環式であると述べることができる。
【００４２】
言及され得るアリール基としては、Ｃ６〜１２（例えばＣ６〜１０）などのＣ６〜２０アリール基が挙げられる。そのような基は、単環式でも二環式でも三環式でもよく、６〜１２個（例えば６〜１０個）の環炭素原子を有することができ、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ６〜１０アリール基には、フェニルおよびナフチルなど、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む原子を介してもよい。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香環を介して分子の残部に連結していることが好ましい。本明細書で言及され得る最も好ましいアリール基は「フェニル」である。
【００４３】
特に断らない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数個のヘテロ原子（例えば１〜４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、５〜２０員（例えば５〜１０）のものが含まれ、単環式でも二環式でも三環式でもよいが、但し、環の少なくとも１つは芳香族である（したがって、例えば、単環式、二環式または三環式の複素環式芳香族基を形成する）。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む任意の原子を介してもよい。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香環を介して分子の残部に連結していることが好ましい。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル（例えば３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；すなわち非芳香環を介して連結しているヘテロアリール基）、または、好ましくは、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、または好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、およびトリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適宜、環系中のヘテロ原子を含む任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、ヘテロ原子（窒素原子など）を（適宜）含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−酸化形態でもＳ−酸化形態でもよい。本明細書に記載のヘテロアリール基は、特に単環式または二環式であると述べることができる。ヘテロアリール基が非芳香環の存在する多環式である場合、その非芳香環は、１つまたは複数の＝Ｏ基で置換されていてもよい。本明細書で言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択されることが好ましい）を含有する、５員または６員の芳香族基であり得る。
【００４４】
特記してもよいであろうが、ヘテロアリール基は単環式または二環式である。ヘテロアリールが二環式であると規定されている場合、それは、別の５員、６員または７員の環（例えば、単環式のアリール環またはヘテロアリール環）と縮合した、５員、６員または７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなるものとすることができる。
【００４５】
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、ならびに好ましくは酸素、窒素および硫黄が挙げられる。
【００４６】
本明細書で「芳香族」基について述べる場合、それはアリールまたはヘテロアリールであり得る。本明細書で「芳香族リンカー基」について述べる場合、それは本明細書に定義されているとおりのアリールまたはヘテロアリールとすることができ、いずれも単環式または多環式（例えば二環式）で、そのリンカー基の任意の結合可能な原子を介して分子の残部に結合し得るものである。しかしながら、特記してもよいであろうが、リンカー基は複素環式芳香族リンカー基であり、この場合、そのような部分は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含有していなければならない。
【００４７】
疑義を回避するために述べると、ある基が１つまたは複数の置換基（例えば、Ｃ１〜６アルキルから選択される）で置換され得ると本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えばアルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置換基（例えば同一のアルキル置換基）で、または異なる（例えばアルキル）置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
疑義を回避するために述べると、本明細書にＱ５と記載されている場合、これは二環上の１つまたは複数の任意選択の置換基を表し、その二環にＱ５が結合しており、このような任意選択の置換基は、そのような二環（すなわちＮを含有する５員環および／またはＸａを含有する環）のいずれか一方（または両方）の環に位置することができる。
【００４９】
本明細書に記載のすべての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、または本明細書に記載の任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴に関連して、またはそれらから独立して解釈され得る）。
【００５０】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物から単離して有用な程度の純度にするのに十分に耐え得る強固なものが含まれる。
【００５１】
言及され得る本発明の化合物は、その中に
Ｒ２およびＲ３を含み、これらは、
（ｉ）独立に、水素、または好ましくは、Ｑ１および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
（ｉｉ）独立に、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々がＱ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており；
（ｉｉｉ）独立に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、その各々がＱ３および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており；または
（ｉｖ）一緒に連結して：
ａ．３〜８員環であって、任意選択により１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含有し、Ｑ４および＝Ｏから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている３〜８員環；
ｂ．以下のタイプの「縮合」二環式環：
【化５】
2018519302.tif 000007
ｃ．以下のタイプの「スピロ」環：
【化６】
2018519302.tif 000008
を形成することができる。
【００５２】
したがって、ある態様では、Ｒ２およびＲ３が一緒に連結して「縮合」二環式環を形成する場合、それは以下のタイプであり、
【化７】
2018519302.tif 000009
すなわちｎ１およびｎ２は独立に、１を表す。
【００５３】
本発明の２つの異なる態様では、
−ｎ１およびｎ２の両方が１を表し；
−ｎ１およびｎ２の両方が０を表す。
【００５４】
本発明の化合物の一定の（例えば好ましい）態様には、次のとおりであるものが含まれる。
Ｒｅは水素を表し；
Ｒｄは水素を表し；
Ｌ１は好ましくは−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−で定義されるリンカー基を表し；
Ｘｃ（これはＸａに結合している）は存在しないか、またはＸａがＣＨを表す場合、Ｘｃもまた−Ｏ−を表すことができ；
Ｘｄは存在しないか、またはｎ１が２を表す場合、もしくはＸｃが存在せず、ＸａがＣ（Ｒｃ）を表し、ｎ１が１を表す場合、Ｘｄもまた−Ｏ−を表すことができ；
ＸｅおよびＸｆは独立に、存在しないか、または独立に−Ｏ−を表すことができ、但し、上記の酸素原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず；
Ｘｃおよび／またはＸｄが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表す場合、当然ながら、そのようなヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接（またはそのα位に）結合することはできない。
【００５５】
本発明の一層好ましい化合物には、次のとおりであるものが含まれる。
Ｒ１は水素を表し；
ＲａおよびＲｂは独立に水素を表し；
Ｌ１は−ＣＨ２−を表し；
Ｘ１が複素環式芳香族リンカー基（その結合点は環系の任意の原子を介し得る）を表す場合、本発明の主要な態様においてそれは、
−二環式複素環式芳香族リンカー基であり；
−炭素環式芳香族部分を介してＬ１（またはＬ１が存在しない場合はアミド部分）に連結した二環式複素環式芳香族基であり、したがって例えば：
【化８】
2018519302.tif 000010
［式中、「ｈｅｔ」（上記の例の）は複素環式芳香族の５員または６員環である］を形成し；
−フェニルおよび／または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（例えば互いに縮合した２つの別の環からなり、それぞれの環が５員または６員であるため、６，６−もしくは６，５−または縮合二環式環を形成している、９員または１０員の複素環式芳香族基を形成する）を含む縮合二環式環系であって、したがって下記のものなどの基：
−キノリレン（２−キノリレンまたは３−キノリレンなど）、例えば：
【化９】
2018519302.tif 000011
−キノキサリニル（２−キノリレンなど）、例えば：
【化１０】
2018519302.tif 000012
を含み；
−このような複素環式芳香族リンカー基は、本明細書に定義されている１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい。ある態様では、複素環式芳香族リンカー基は置換されていないか、または（可能な場合）ヘテロ原子上で（例えば窒素ヘテロ原子上で）のみ置換されており、その場合、炭素原子上では非置換のままである。ある態様では、リンカー基の結合点は、遠位の原子、例えば可能な限り離れている原子（例えば１０員の二環中、２位と６位（または３位と７位）の原子を介しているが、別の態様では、必ずしも最も遠く離れた原子というわけではない（例えば１０員の二環中、分子の残部に連結している原子は３位と６位の原子でもある）。
【００５６】
Ｘ１が−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表す場合：
（ｉ）Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｑ１から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換されている、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し；
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒に連結して：
ａ．４〜６員環であって、任意選択によりさらに１個のヘテロ原子を含有し（例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し）、任意選択により（およびある態様で好ましくは）、Ｑ４から選択される１つまたは複数の（例えば１つまたは２つの）置換基で置換されている（一態様では、例えばＱ４が芳香族置換基を表す場合、存在するＱ４置換基は１つのみであり、別の態様では、例えばＱ４が非芳香族置換基、例えばフルオロを表す場合、１つまたは２つのＱ４置換基が存在し得る）４〜６員環；
ｂ．縮合二環式環であって、Ｘａが−ＣＨ２−を表し、任意選択により１つまたは複数の（例えば１つの）Ｑ５置換基で（例えばＸａの位置で）置換されている縮合二環式環；
ｃ．スピロ環系であって、ＸｂがＣＨを表し、Ｌ２が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成する。
【００５７】
Ｑ１は、任意選択により、例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−ＯＣＦ３基を形成する）で置換されたアリール（例えばフェニル）を表し；
Ｑ４は、任意選択により、例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−ＯＣＦ３基を形成する）で置換されたアリール（例えばフェニル）を表し、または別の態様では、Ｑ４はフルオロ（例えば同じ炭素原子の位置で置換された２個のフルオロ原子）を表し；
Ｑ５はハロ（例えばフルオロ）を表し；
Ｘｃ、Ｘｄ、ＸｅおよびＸｆは独立に、存在せず；
ｎ１およびｎ２は独立に１を表し；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは独立に、存在せず；
ｎ３およびｎ４は独立に１を表し；
Ｌ２はフルオロ置換基、または別の態様では、例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換された芳香族基（例えばアリールまたはフェニル）を表す。
【００５８】
本発明の化合物は以下を含むことが好ましい。
Ａ環、これは少なくとも１〜３個の（例えば１個または２個の）ヘテロ原子を含有する芳香環であり、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する；
Ｂ環もまた一層好ましくは芳香環（例えば５員または特に６員の芳香環）であり、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する。
【００５９】
本発明の化合物のＡ環は以下のように表されることが好ましい：
【化１１】
2018519302.tif 000013
【００６０】
他の好ましいＡ環部分には以下が含まれる：
【化１２】
2018519302.tif 000014
【００６１】
言及され得る単環式ヘテロアリール基には、１〜４個のヘテロ原子（好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する５員または６員環が含まれる。本発明の化合物のＢ環は以下のように表されることが好ましく、
【化１３】
2018519302.tif 000015
式中、「ＳＵＢ」は炭素原子上の、または可能な場合、ヘテロ原子上、例えばＮＨ上の適切な任意選択の置換基（または可能な場合、適切な置換基の場合より多い）とすることができ、したがってＨに取って代わる。
【００６２】
他の好ましい「Ｂ環」部分には以下が含まれる：
【化１４】
2018519302.tif 000016
【００６３】
Ｂ環上の好ましい置換基（存在する場合；例えばそのような任意選択の置換基は存在しない場合もあり、１つ存在する場合もある）には、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）またはハロ（例えば、ブロモまたは一層好ましくはクロロ）が含まれる。他のＢ環上の好ましい置換基には、−ＯＣ１〜６アルキル（例えば−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１〜３アルキル）が含まれる。
【００６４】
Ｂ環上の好ましい置換基（存在する場合；例えばそのような任意選択の置換基は存在しない場合もあり、１つ存在する場合もある）には、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）またはハロ（例えば、ブロモまたは一層好ましくはクロロ）が含まれる。Ａ環上の好ましい置換基（存在する場合；好ましくは、１つまたは２つの置換基が存在し得る）には、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）が含まれる。Ｌ２が芳香族基（例えばフェニルまたはピリジル）を表し、そのような基が置換されている場合、好ましい置換基にはハロおよび特に−ＯＣ１〜３アルキル（例えば−Ｏ−メチル）が含まれ、後者はフルオロで置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する。
【００６５】
組み合わされた環系、すなわちＡ環とＢ環を以下のように表すことができ、
【化１５】
2018519302.tif 000017
式中、「ＳＵＢ」は、二環上（すなわちＡ環上および／またはＢ環上）の１つまたは複数の可能な置換基を表し、「Ｓｕｂ」は二環のＮ原子上の可能な任意選択の置換基を表す（この状況での非置換とは「ＮＨ」を意味することになる）。
【００６６】
言及され得る、Ａ環とＢ環とを組み合わせた他の系には以下が含まれる：
【化１６】
2018519302.tif 000018
【００６７】
本発明の一定の化合物は、（例えば上記に）結核の処置における使用のためとして述べられている。本明細書に記載のそのような化合物のうちいくつかはまた、それら自体が新規である。さらに、本明細書に記載のそのような化合物のうちいくつかは、医薬剤／医薬品として新規（または医薬組成物／医薬製剤の成分として新規）であり得る。したがって、本発明のさらなる態様では、以下の化合物それ自体、または医薬品／医薬剤としての使用のための以下の化合物（後者の場合、そのような化合物は医薬組成物／医薬製剤の成分とすることができる）を提供する：
（Ｉ）上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物であって、
Ｌ１は−ＣＨ２−を表し；
Ｈｅｔは炭素環式芳香族部分を介してＬ１（またはＬ１が存在しない場合はアミド部分）に連結した二環式複素環式芳香族基を表し、したがって例えば：
【化１７】
2018519302.tif 000019
［式中、「ｈｅｔ」（上記の例の）は複素環式芳香族の５員または６員環である］を形成し；
Ｘ１が−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表す場合：
（ｉ）Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｑ１から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換されている、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し（しかし、Ｒ２およびＲ３の両方がアルキルを表す場合、少なくとも一方がＱ１で置換されており、Ｑ１は本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す）；
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒に連結して：
ａ．４〜６員環であって、任意選択によりさらに１個のヘテロ原子を含有し（例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し）、Ｑ４から選択される１つまたは２つの置換基で置換されている（本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す少なくとも１つのＱ４置換基が存在する）４〜６員環；
ｂ．縮合二環式環であって、Ｘａが−ＣＨ２−を表し、任意選択により１つまたは複数の（例えば１つの）Ｑ５置換基で（例えばＸａの位置で）置換されている縮合二環式環；
ｃ．スピロ環系であって、ＸｂがＣＨを表し、Ｌ２が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成し、
Ｑ１がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、（例えば、−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の置換基で）任意選択により置換されたものであり；
Ｑ４がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、（例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の置換基で）任意選択により置換されたフェニルであり；
Ｑ４が非芳香族置換基を表す場合、それは例えばフルオロを表すことができ；
Ｑ５はハロ（例えばフルオロ）を表し；
Ｘｃ、Ｘｄ、ＸｅおよびＸｆは独立に、存在せず；
ｎ１およびｎ２は独立に１を表し；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは独立に、存在せず；
ｎ３およびｎ４は独立に１を表し；
Ｌ２は、例えば−ＯＣ１〜３アルキル（それ自体が任意選択により１個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−ＯＣＦ３基を形成する）から選択される１つまたは複数の（例えば１つの）置換基で任意選択により置換された芳香族基（例えばアリールまたはフェニル）を表し；
Ａ環およびＢ環は一緒に、少なくとも１個の窒素原子（主要な実施形態では、両方の環に共通の少なくとも１個のナイトゲン（ｎｉｔｏｇｅｎ）原子）を含有する８員または９員の二環式環（Ａ環は５員環であり、Ｂ環は５員環でも６員環でもよく、両方の環が芳香族であるのが好ましい）を表し；
Ａ環およびＢ環上の任意選択の置換基はハロ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルであり；および
他の整数は本明細書に定義されているとおりである
式（Ｉ）の化合物；
（ＩＩ）上記に（例えば上記（Ｉ）に）定義されている化合物であって、さらに、Ｘｂを含有する環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下：
【化１８】
2018519302.tif 000020
（または上記の提示のうちいずれか１つ）のように表される化合物；および／または
（ＩＩＩ）上記に（例えば上記（Ｉ）および／または（ＩＩ）に）定義されている化合物であって、さらに、Ａ環とＢ環の二環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下：
【化１９】
2018519302.tif 000021
（または上記の提示のうちいずれか１つ）のように表される化合物。
【００６８】
ある実施形態では（例えば上記の態様（Ｉ）では）、Ｒ２およびＲ３は本明細書に記載の（ｉ）または（ｉｉ）を表すことができる。Ｒ２およびＲ３が（ｉｉ）を表す場合、それらは下位の定義に（例えば上記の態様（Ｉ）で）定義されているａ、ｂまたはｃを表すことができる。
【００６９】
薬理学
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染症、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性および薬物耐性の形態を含む）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染症の処置に適していることが示された。したがって、本発明はまた、医薬としての使用のための、特にマイコバクテリア感染症を含む細菌感染症の処置用の医薬としての使用のための、上記に定義された本発明の化合物に関する。
【００７０】
このような本発明の化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰ合成酵素を妨害することによって作用することができ、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用機序である。シトクロムｂｃ１はＡＴＰ合成のために必要な電子伝達系に必須の構成要素である。
【００７１】
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染症を含む細菌感染症を処置する医薬剤を製造するための、本発明の化合物、および下記のその医薬組成物のうちいずれかの使用にも関する。
【００７２】
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染症を含む細菌感染症に罹患しているか、またはそのリスクがある患者を処置する方法であって、本発明による化合物または医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本発明の化合物はまた、耐性細菌株に対しても抗活性を示す。
【００７４】
上記または下記において使用する場合は常に、化合物が細菌感染症を処置することができるということは、その化合物が、１種または複数種の細菌株による感染症を処置することができることを意味する。
【００７５】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の本発明による化合物とを含む組成物にも関する。本発明による化合物は、投与目的に応じて種々の医薬形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物として通常用いられるすべての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の特定の化合物は、活性成分として、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質混合物にされ、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口または非経口注射による投与に適した単位剤形が望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も含まれる。
【００７６】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、より一層好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、より一層好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう。パーセンテージはすべて、組成物の総重量に対するものである。
【００７７】
医薬組成物は、さらに、当技術分野において公知の種々の他の成分、例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
【００７８】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、上記の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤がある。
【００７９】
本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方式、所望される処置、および対象となるマイコバクテリア疾患に応じて異なるであろう。しかしながら、一般に、本発明による化合物１グラム以下を、例えば１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲を１日投与量として投与する場合に、十分な結果が得られるであろう。
【００８０】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染症に抗活性があるという事実を考慮すると、細菌感染症に有効に対処するために、本化合物を他の抗菌剤と組み合わせることができる。
【００８１】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数種の他の抗菌剤との組合せにも関する。
【００８２】
本発明はまた、医薬としての使用のための、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数種の他の抗菌剤との組合せにも関する。
【００８３】
本発明はまた、細菌感染症を処置するための、直ぐ上に定義された組合せまたは医薬組成物の使用にも関する。
【００８４】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の（ａ）本発明による化合物および（ｂ）１種または複数種の他の抗菌剤とを含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
【００８５】
（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の抗菌剤とを組合せとして付与される場合の重量比は、当業者が決定することができる。前記比と、正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用する本発明による特定の化合物と他の抗菌剤、処置する特定の病態、処置する病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および全身健康状態、投与方式、ならびに個体が摂取している場合がある他の薬に依存する。さらに、処置される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の診断に応じて、１日の有効量を低減または増加してもよいことは明白である。本発明の本化合物と他の抗菌剤との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、さらに特定すると１／５〜５／１の範囲、さらに一層特定すると１／３〜３／１の範囲とすることができる。
【００８６】
本発明による化合物と、１種または複数種の他の抗菌剤は、単一製剤中に組み合わせてもよく、または同時に、個別にもしくは逐次的に投与できるように、個別の製剤として製剤化してもよい。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤として、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数種の他の抗菌剤とを含有する製品にも関する。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌剤は、例えば当技術分野において公知の抗菌剤である。例えば、本発明の化合物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の呼吸鎖を妨害することが知られている抗菌剤、例えば、ＡＴＰ合成酵素の直接阻害剤（例えばベダキリン、ベダキリンフマル酸塩または従来技術に開示されている場合がある任意の他の化合物、例えば国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えばクロファジミン）およびシトクロムｂｄの阻害剤などと組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができるさらなるマイコバクテリア薬剤には、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；デラマニド；キノロン系剤／フルオロキノロン系剤、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド系剤、例えばクラリスロマイシン、アモキシシリン／クラブラン酸など；リファマイシン系剤；リファブチン；リファペンチン；および現在開発中の他の薬剤（しかし未上市であり得る；例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐを参照）がある。
【実施例】
【００８８】
全般的調製
本発明による化合物は一般に、その各々が当業者に公知であり得る、または本明細書に記載する、連続した工程で調製することができる。
【００８９】
実験の部
式Ｉの化合物は、以下の実施例で使用する技術（当業者に公知の方法）に従って、例えば以下の技術を使用して調製することができる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、以下によって調製することができる。
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２０】
2018519302.tif 000022
［式中、整数は上記に定義されている］の化合物またはその好適な誘導体、例えばカルボン酸エステル誘導体と、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2018519302.tif 000023
［式中、整数は上記に定義されている］の化合物との、アミドカップリング反応条件下、例えば好適なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）または炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル）の存在下、任意選択により好適な塩基（例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび／またはリチウムジイソプロピルアミド（またはその変形体）、および適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン）の存在下での反応。または、式（ＩＶ）の化合物のカルボン酸基を最初に標準的な条件下で（例えばＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルの存在下で）対応する塩化アシルに変換し、次いでその塩化アシルを、例えば上記のものと同じ条件下で式（Ｖ）の化合物と反応させてもよい；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化２２】
2018519302.tif 000024
［式中、整数は上記に定義されており、ＬＧ２は好適な脱離基、例えばヨード、ブロモ、クロロまたはスルホン酸基（例えばカップリングのために利用することができるタイプの基）を表す］の化合物と、式（Ｖ）：
Ｘ１−Ｈ  （Ｖ）
［式中、整数は上記に定義されている］の化合物との、標準的な条件下、例えば任意選択により適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えばＰｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、またはＮｉＣｌ２などの存在下、任意選択による添加物、例えばＰｈ３ＰまたはＸ−ｐｈｏｓなどを加え、適切な塩基（例えばｔ−ＢｕＯＮａなど）の存在下、好適な溶媒（例えばジオキサンなど）中、当業者に公知の反応条件でのカップリング。
【００９１】
挙げることができる他の工程には、以下が含まれる。
−芳香族求核置換反応
−他のカップリング反応であって、例えば１つの化合物が好適な脱離基、例えばＬＧ２に関して上記に記載したものなどを含有し（および特にクロロ、ブロモまたはヨードであってもよく）、別の化合物が相互に互換性の「脱離基」または別の好適な基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２もしくは−ＳＮ（Ｒｗｘ）３を含み、ここで、各Ｒｗｘは独立にＣ１〜６アルキル基を表し、または−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合には各Ｒｗｘ基が一緒に連結して４〜６員の環状基を形成し、それにより例えばピナコラトボロン酸エステル基を形成してもよく（またはヨード、ブロモもしくはクロロであってもよく、但し「脱離基」は相互に互換性であり）、反応が、好適な触媒系、例えば金属（またはその塩もしくは錯体）、例えばＰｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および／もしくはＮｉＣｌ２（または同様のもの）ならびに配位子、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、またはＰｈ３Ｐなどの存在下で、好適な溶媒中、当業者に公知の反応条件で行われ得るカップリング反応。
【００９２】
上記および下記の反応において、反応生成物は反応媒体から単離することができ、また、必要ならば、抽出、結晶化およびクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に公知の方法によってさらに精製することができることは明らかである。２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物は、公知の方法、特に、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどの分取クロマトグラフィーにより、その混合物から単離することができることはなお明らかである。個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により得ることができる。
【００９３】
出発物質および中間体は、市販されているか、または当技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製することができる化合物である。
【００９４】
化合物１および化合物２の合成
中間体Ｔの合成
【化２３】
2018519302.tif 000025
中間体Ｒの調製
トリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７３５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．３７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ［１１４７５５７−９７−８］、７６８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １／０〜１／１）により精製して、中間体Ｒ（１．２０ｇ、収率：９３％）を得た。
【００９５】
中間体Ｓの調製
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ［１３９３０１−２７−２］、５１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、ｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノール（２３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と、ニッケルヨウ素（６２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）とのイソプロパノール（４ｍＬ）中混合物を窒素流下にて２５℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＭＤＳ（２．４７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素流下で１０分間撹拌した。中間体Ｒ（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１ｍＬ）溶液を添加し、この混合物をマイクロ波中６０℃で１時間、９０℃で１時間、および１２０℃で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ５／１）により精製して、中間体Ｓ（２３０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
【００９６】
中間体Ｔの調製
中間体Ｓ（２２０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて０℃でギ酸（５ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｔ（１５０ｍｇ、収率：８５％）を得た。
【００９７】
化合物１および化合物２の合成
【化２４】
2018519302.tif 000026
中間体ＡＹの調製
２−クロロ−６−キノリンカルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］、１４．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｔ（２０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２１．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １／１）により精製して、中間体ＡＹ（２０．０ｍｇ、収率：６２．８％）を得た。
【００９８】
中間体ＡＺの調製
中間体ＡＹ（２０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）溶液に、触媒としてラネーニッケル（３ｍｇ）を用いて１５℃（１５ｐｓｉ）で１６時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＡＺ（２０．０ｍｇ、収率：９１．８４％）を得た。
【００９９】
化合物２の調製
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２−１８−５］、９．７９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２１．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１４．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を２５℃で３０分間撹拌した。中間体ＡＺ（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＧｅｍｉｎｉの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：０．０５％アンモニア水溶液／メタノール  ３５／６５〜５／９５）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、化合物２（４．３０ｍｇ、１５．９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１００】
中間体Ｌの調製
【化２５】
2018519302.tif 000027
中間体Ｊの調製
ＮＢＳ（４５．１ｇ、２５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．３３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を３−オキソ吉草酸メチル（ＣＡＳ［３０４１４−５３−０］、３０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ２０／１）により精製して、中間体Ｊ（２０．０ｇ、収率：３５％）を得た。
【０１０１】
中間体Ｋの調製
５−クロロ−２−ピリジンアミン（ＣＡＳ［５４２８−８９−７］、１２．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）とのエタノール（６０ｍＬ）溶液を終夜還流した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ３／１）により精製して、中間体Ｋ（７００ｍｇ、収率：３％）を得た。
【０１０２】
中間体Ｌの調製
中間体Ｋ（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）とを、エタノール（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れた混合物を室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ約３まで酸性化した。この溶液を凍結乾燥して、粗製中間体Ｌ（２ｇ）を得た。
【０１０３】
化合物１の調製
したがって、化合物１を、中間体Ｌおよび中間体ＡＺから出発し、化合物２と同様に調製して、０．０３７ｇ、２５％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１０４】
さらなる実施例
化合物３の合成
【化２６】
2018519302.tif 000028
中間体Ａ’’の調製
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ［１８０１６０−９１−２］、０．２ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）と２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］、０．１６１ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）とのピリジン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１５０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ａ’’、０．１３ｇ、４６％を得た。
【０１０５】
中間体Ｂ’’の調製
中間体Ａ’’（０．１３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（６５ｍｇ）、および４ＭアンモニアのＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）にて２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を濃縮乾固して、中間体Ｂ’’、０．１２ｇ、９２％を得た。
【０１０６】
化合物３の調製
中間体Ｂ’’（０．１ｇ、０．２４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２−１８−５］、０．０６７ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７２ｇ、０．３７４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物３、０．０５５ｇ、３６％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．５４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８５−４．６３（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝３．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０７】
化合物４の合成
【化２７】
2018519302.tif 000029
中間体Ｃ’’の調製
したがって、中間体Ｃ’’を、２−クロロキノリン−６−カルボニトリルＣＡＳ［７８０６０−５４−５］および５−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールＣＡＳ［１５５４４３１−１３−８］から出発し、中間体Ａ’’と同様に調製して、０．１５ｇ、９１％を得た。
【０１０８】
中間体Ｄ’’の調製
したがって、中間体Ｄ’’を、中間体Ｃ’’から出発し、中間体Ｂ’’と同様に調製して、０．１５ｇ、９９％を得た。
【０１０９】
化合物４の調製
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２−１８−５］、０．０７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１５４ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。中間体Ｄ’’（０．０８９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １０／１）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、化合物４、０．１３６ｇ、８７％を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝９．５０−９．６０（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）６．７１−６．７８（ｍ，１Ｈ）６．０８−６．１７（ｍ，１Ｈ）５．１８−５．３５（ｍ，１Ｈ）４．７４−４．８２（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ）２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．４３（ｍ，３Ｈ）
【０１１０】
化合物５の合成
【化２８】
2018519302.tif 000030
中間体Ｅ’’の調製
２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］、０．０１５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｔ（０．０２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １／１）により精製して、中間体Ｅ’’、０．０２ｇ、６３％を得た。
【０１１１】
中間体Ｆ’’の調製
したがって、中間体Ｆ’’を、中間体Ｅ’’から出発し、中間体Ｂ’’と同様に調製して、０．０２ｇ、９２％を得た。
【０１１２】
化合物５の調製
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２−１８−５］、０．０１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．０２２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を２５℃で３０分間撹拌した。中間体Ｆ’’（０．０２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＧｅｍｉｎｉの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：０．０５％アンモニア／メタノール  ３５／６５〜５／９５）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、化合物５、０．００４３ｇ、１６％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１３】
化合物６の合成
【化２９】
2018519302.tif 000031
中間体Ｌ（０．０５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を２５℃で３０分間撹拌した。中間体Ｆ’’（１０１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＧｅｍｉｎｉの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：０．０５％アンモニア／メタノール  ２０／８０〜５／９５）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、化合物６、０．０３７ｇ、２５％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１４】
化合物７の合成
【化３０】
2018519302.tif 000032
中間体Ｂ’’（０．１ｇ、０．２４９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、６−メチルイミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ［７７６２８−５１−４］、０．０５９ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、２５ｍｌ／分、移動相  水（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）／アセトニトリル、４５／５５から２５／８５への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてＣＨ３ＣＮを留去した。残渣を凍結乾燥して、化合物７、０．０５２ｇ、３７％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１５】
化合物８の合成
【化３１】
2018519302.tif 000033
中間体ＢＬの調製
２−アミノピラジン（ＣＡＳ［５０４９−６１−６］、１２ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（３９．６ｇ、１８９．２７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体ＢＬ、２ｇ、８％を得た。
【０１１６】
中間体ＢＭの調製
中間体ＢＬ（５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、プラチンジオキシド（ｐｌａｔｉｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）（５００ｍｇ）をＮ２下で添加し、次いで濃ＨＣｌ一滴を添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を濃縮乾固して、中間体ＢＭ、５ｇ、９８％を得た。
【０１１７】
中間体ＢＮの調製
中間体ＢＭ（５ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（９．７ｇ、１１９．４７ｍｍｏｌ、３７％）を０℃で添加し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、１１９．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）一滴を添加した。次いで、この混合物を室温で終夜撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を滴加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１〜１０：１）により精製して、中間体ＢＮ、１．３ｇ、２４％を得た。
【０１１８】
中間体ＢＯの調製
中間体ＢＮ（０．５５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して乾固させた。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、２５ｍｌ／分、水（０．０５％ＨＣｌを含有）／アセトニトリル  １００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを留去した。残渣を凍結乾燥して、中間体ＢＯ、０．４ｇ、７８％を得た。
【０１１９】
化合物８の調製
中間体ＢＯ（０．０３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．０７１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。中間体Ｂ’’（０．０５８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １００×１９ｍｍ×５μｍの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯＨ  ２５／７５〜５／９５）により精製した。所望の画分を減圧下で凍結乾燥して、化合物８、０．０４５ｇ、５３％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ）５．９７−６．０２（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｍ，４Ｈ）４．３４（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．００−３．０９（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５０（ｓ，３Ｈ）１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．２３（ｍ，３Ｈ）
【０１２０】
化合物９の合成
【化３２】
2018519302.tif 000034
中間体Ｇ’’の調製
したがって、中間体Ｇ’’を、２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］および１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジンＣＡＳ［１８７６６９−６２−１］から出発し、中間体Ａ’’と同様に調製して、０．１５ｇ、８４％を得た。
【０１２１】
中間体Ｈ’’の調製
したがって、中間体Ｈ’’を、中間体Ｇ’’から出発し、中間体Ｂ’’と同様に調製して、０．１５ｇ、９６％を得た。
【０１２２】
化合物９の調製
６−メチルイミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ［７７６２８−５１−４］、０．０１８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。中間体Ｈ’’（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を減圧下で濃縮して、化合物９、０．０３２ｇ、５７％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２６−８．３７（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．９６（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ）６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ）５．９７−６．０７（ｍ，１Ｈ）４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．９９（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ）２．５４−２．６６（ｍ，３Ｈ）
【０１２３】
化合物１０の合成
【化３３】
2018519302.tif 000035
中間体Ｈ’’（０．１ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、２−エチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸ＣＡＳ［１５２９５２８−９９−１］、０．１０７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）と、ジイソプルポピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｐｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（９６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５μｍの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯＨ  ２５／７５〜０／１００）により精製した。所望の画分を減圧下で凍結乾燥して、化合物１０、０．０７４ｇ、５２％を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．８７−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）５．９５−６．０３（ｍ，１Ｈ）４．６６−４．７４（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｍ，２Ｈ）３．８６−３．９６（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ，４Ｈ）２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ）１．２０−１．２８（ｍ，３Ｈ）
【０１２４】
化合物１１の合成
【化３４】
2018519302.tif 000036
中間体Ｉ’’の調製
４−（トリフルオロメトキシ）フェネチルアミン（ＣＡＳ［１７００１５−９９−３］、０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］、０．４６０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６７４、４．８７ｍｍｏｌ）をエードした（ａｄｅｄ）。この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体Ｉ’’、０．２ｇ、２３％を得た。
【０１２５】
中間体Ｊ’’の調製
水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、中間体Ｉ’’（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２５℃で１０時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体Ｊ’’、０．１８ｇ、８４％を得た。
【０１２６】
中間体Ｋ’’の調製
中間体Ｊ’’（０．１８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を４Ｍアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解したものに、ラネーニッケル（５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｋ’’、０．１８ｇ、９９％を得た。
【０１２７】
化合物１１の調製
６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ［７７６２８−５１−４］、０．０９６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、中間体Ｋ’’（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３７．０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０×５μ、２５ｍｌ／分、移動相：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）／アセトニトリル、５２／５８から２２／７８への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを留去した。残渣を凍結乾燥して、化合物１１、０．０９１ｇ、３４％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１２８】
化合物１２の合成
【化３５】
2018519302.tif 000037
中間体ＣＤの調製
５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（ＣＡＳ［２１１３０８−８１−５］、４ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）と、２，４−ヘキサジオン（ＣＡＳ［３００２−２４−２］、４．５０ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５．１２ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＯＬ（９００．２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（２９９．３９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２流下で１５時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを混合物に添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン  ０〜１／１）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、中間体ＣＤ、２．５ｇ、６７％を得た。
【０１２９】
中間体ＣＥの調製
水素化ナトリウム（０．３５４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を中間体ＣＤ（２．２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。３０分間撹拌してから、ヨウ化メチル（１．２６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで加温し、３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル  ０〜１／３）により精製した。濾液を濃縮して、中間体ＣＥ、１．６ｇ、８６％を得た。
【０１３０】
中間体ＡＶの調製
中間体ＡＶを、中間体Ｒおよびフェニルボロン酸ＣＡＳ［９８−８０−６］から出発し、中間体Ｓと同様に調製して、０．３ｇ、６２％を得た。
【０１３１】
中間体ＡＷの調製
したがって、中間体ＡＷを、中間体ＡＶから出発し、中間体Ｔと同様に調製して、０．２７ｇ、９９％を得た。
【０１３２】
中間体Ｎ’’の調製
水酸化ナトリウム（０．２２５ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）を、中間体ＣＥ（０．５ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）との溶液に添加し、この混合物を７０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて無色油を得、これをトルエンと共沸（２回）させて、０．７７７ｇの中間体Ｎ’’を白色固体として得た（定量的）。
【０１３３】
中間体Ｌ’’の調製
中間体ＡＷ（０．１６９ｇ、８０６μｍｏｌ）と、２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］、０．３０４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．５５７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３ｍＬ）懸濁液を、単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を出力範囲０〜４００Ｗで３０分間［保持時間を固定］使用して、１２０℃まで加熱した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。まとめた有機相を水（２回）および塩水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、分取ＬＣ（不規則シリカ１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、ドライローディング（シリカ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜７０／３０）により精製して、０．１４２ｇの中間体Ｌ’’（５４％）を得た。
【０１３４】
中間体Ｍ’’の調製
インターメデディエート（ｉｎｔｅｒｍｅｄｅｄｉａｔｅ）Ｌ’’（０．０９９ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）とＲａ−Ｎｉ（７７．５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）との７ＭアンモニアのＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）溶液中混合物に、室温にて２ｂａｒで終夜水素添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで増量した（ｒｉｓｅｄ）。濾液を蒸発乾固して、０．０９８ｇの中間体Ｍ’’を淡灰色固体（９８％）として得た。
【０１３５】
化合物１２の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｎ’’（０．０７４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．８ｍＬ）溶液に連続して添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌してから中間体Ｍ’’（０．０９３ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）および塩水（２回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を分取ＬＣ（不規則シリカ１５〜４０μｍ、１４ｇ  Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ、ドライローディング（シリカ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から５０／５０への勾配）により精製して固体を得、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、０．０７９ｇの化合物１２を白色固体（５１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．５５−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３６】
化合物１３の合成
【化３６】
2018519302.tif 000038
中間体Ｏ’’の調製
中間体ＡＷ（０．１２７ｇ、７５０μｍｏｌ）と、２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０−５４−５］、０．２８３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）懸濁液を、単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を出力範囲０〜４００Ｗで３０分間［保持時間を固定］使用して、１２０℃まで加熱した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。まとめた有機相を水（２×）および塩水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＬＣ（不規則シリカ１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、ドライローディング（シリカ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜５０／５０）により精製して、０．１４３ｇの中間体Ｏ’’を黄色固体（６７％）として得た。
【０１３７】
中間体Ｐ’’の調製
中間体Ｏ’’（０．１４１ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（０．１２６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との７ＭアンモニアのＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）溶液中混合物に、室温にて２ｂａｒで終夜水素添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、蒸発乾固して、０．１３８ｇの中間体Ｐ’’を白色固体（９７％）として得た。
【０１３８】
化合物１３の調製
中間体Ｎ’’（０．１７ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）と中間体Ｐ’’（０．１５６ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３２３ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）および塩水（２回）で洗浄した。まとめた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を分取ＬＣ（不規則シリカ１５〜４０μｍ、２４ｇ  Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ、ドライローディング（シリカ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜１０／９０）により精製して０．１６７ｇを白色固体として得、これをＥｔ２ＯおよびＥｔＯＨでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、０．１１６ｇの化合物１３を白色固体（３５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，２Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３９】
化合物１４の合成
【化３７】
2018519302.tif 000039
中間体ＣＧの調製
２−アミノピリジン（ＣＡＳ［５０４−２９−０］、４．０ｇ；４２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を５℃まで冷却してから、プロピオニル酢酸エチル（ＣＡＳ［４９４９−４４−４］、６．１ｍＬ；４２．５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（ＣＡＳ［３２４０−３４−４］、１３．７ｇ；４２．５ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（５５６μＬ；２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１８．８ｇを橙色固体として得た。粗製物をＥｔ２Ｏ中に採り、沈殿させた。沈殿物を濾過して、３．８ｇの粗製物をオフホワイト色固体（４１％）として得た。濾液を分取ＬＣ（通常シリカ３０μｍ、２５ｇ、液体ローディング（ＣＨ２Ｃｌ２）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製して１．７ｇの中間体３０をオフホワイト色固体として得、これをＥｔ２Ｏ中に採り、固体を濾過し、高真空下で乾燥して、１．２ｇの中間体ＣＧを白色固体（１３％）として得た。
【０１４０】
中間体ＣＨの調製
中間体ＣＧ（１．２ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）溶液にＮ２を１０分間通気することによって脱気してから、酸化白金（１２５ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２５μＬ；１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、室温にて１ｂａｒで終夜水素添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固して、１．４ｇの中間体ＣＨを無色油として得た（定量的）。
【０１４１】
中間体ＣＩの調製
水酸化リチウム一水和物（１７０ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）を、中間体ＣＨ（３００ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５８μＬ）との溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固して、オフホワイト色ガムを得、これをトルエンと共沸（２回）させ、次いで高真空下で乾燥して、０．３５３ｇの中間体ＣＩをオフホワイト色固体として得た（次の工程にそのまま使用）。
【０１４２】
化合物１４の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６ｍＬ；３．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５９３ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）を、中間体ＣＩ（０．２４ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）溶液に連続して添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌してから中間体Ｂ’’（０．４８１ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を分取ＬＣ（通常シリカ３０μｍ、１２ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／８／２〜５０／４０／１０）により精製して、０．２ｇを白色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥して、０．１２６ｇの化合物１４を白色固体（１８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）４．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８６−３．０３（ｍ，３Ｈ）２．７０（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｍ  ２Ｈ）１．７６−１．９３（ｍ，６Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４３】
化合物１５および化合物１６の合成
【化３８】
2018519302.tif 000040
中間体Ｑ’’の調製
３，４−ジマミノベンゾニトリル（３，４−ｄｉｍａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＣＡＳ［１７６２６−４０−３］、１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、グリオキサル酸エチル（６．８１ｍｌ、３４．３５ｍｍｏｌ、３５％）を添加した。室温で終夜撹拌してから、沈殿物を回収し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄して、中間体Ｑ’’の混合物、０．６ｇ、４７％を得た。
【０１４４】
中間体Ｒ’’の調製
中間体Ｑ’’（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物を約２時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を中間体Ｒ’’の混合物として０．６ｇ、９０％を得た。
【０１４５】
中間体Ｓ’’の調製
中間体Ｒ’’（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を中間体Ｓ’’の混合物として、０．６ｇ、６３％を得た。
【０１４６】
中間体Ｔ’’の調製
中間体Ｓ’’（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（０．２５ｇ）、およびアンモニアのＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液をＮ２下で添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）にて２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ、２５ｍｌ／分、水（０．０５％ＨＣｌを含有）／アセトニトリル  ７７／２３から５７／４３への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを留去した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、中間体Ｔ１’’、０．１ｇ、２０％およびＴ２’’、０．３ｇ、５９％を得た。
【０１４７】
化合物１５の調製
中間体Ｔ１’’（０．１ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、６クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２−１８−５］、０．０５６ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２４ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンを抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０×５μ、２０ｍｌ／分、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）／メタノール  ２５／７５から０／１００への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてメタノールを留去した。残渣を凍結乾燥して、化合物１５、０．０５４ｇ、３８％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ  ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ  ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ  ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ  ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ  ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ  ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
化合物１６の調製
中間体Ｔ２’’（０．１５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２−１８−５］、０．０８５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンを抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、化合物１６、０．１２１ｇ、５６％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．５６（ｄ，Ｊ  ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ  ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ  ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ  ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ  ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ  ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４９】
以下の化合物もまた、本明細書に記載の手順に従って調製した。
【化３９】
2018519302.tif 000041
【化４０】
2018519302.tif 000042
【化４１】
2018519302.tif 000043
【０１５０】
化合物２７の合成
【化４２】
2018519302.tif 000044
中間体Ｕ’’
２−ブチン酸エチル（ＣＡＳ［４３４１−７６−８］、６．２ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を、１−アミノピリジニウムヨージド（ＣＡＳ［６２９５−３７−０］、１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水（３×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、５．１ｇの中間体Ｕ’’を褐色固体（５５％）として得た。
【０１５１】
中間体Ｖ’’
中間体Ｖ’’を以下の手順に従って調製した：８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（例えば約１６４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｕ’’（例えば約３２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（例えば約３９ｍＬ）とメタノール（例えば約３９ｍＬ）との溶液に添加する。得られた混合物を例えば７０℃で終夜撹拌することができる。ＨＣｌ（１Ｍ）を混合物にｐＨ約７〜８になるまで添加することができる。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥して、中間体Ｖ’’をオフホワイト色固体として得ることができる。
【化４３】
2018519302.tif 000045
【０１５２】
中間体Ｖ’’（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．２３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌してから、中間体Ｈ’’（０．２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１％）（２×）、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＬＣ（通常ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５への勾配）により精製して、化合物２７を０．１５２ｇの白色固体（３８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
【０１５３】
化合物２８の合成
【化４４】
2018519302.tif 000046
中間体Ｗ’’の調製
２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（［７８０６０−５４−５］、０．４６４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と、ｔｒａｎｓ−６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩（［１２１２３２２−５７−０］、０．６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１９ｍＬ）中混合物を１２０℃まで終夜加熱した。混合物を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、ドライローディング（シリカ）、移動相  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から７０／３０への勾配）により精製して、０．３ｇの中間体Ｗ’’を白色固体（４０％）として得た。
【０１５４】
中間体Ｘ’’の調製
したがって、中間体Ｘ’’を、中間体Ｗ’’から出発し、中間体Ｂ’’と同様に調製し、白色粉末として０．２９１ｇ、９７％を得た。
【０１５５】
化合物２８の調製
６−クロロ−２−エチルイミダゾ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（［１２１６１４２−１８−５］、０．０６６ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１０ｍＬ）との溶液に、ＥＤＣＩ（０．０８３ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体Ｘ’’（０．０９４ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で８時間撹拌し、次いで８０℃まで５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、ドライローディング（シリカ）、移動相  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から１０／９０への勾配）により精製して、０．０２２ｇの化合物２８を白色固体（１５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５６】
【表１】
2018519302.tif 000047
【０１５７】
【表２】
2018519302.tif 000048
【０１５８】
【表３】
2018519302.tif 000049
【０１５９】
分析方法
ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量を、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
【０１６０】
一般手順ＬＣＭＳ法Ａ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０１６１】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１６２】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最低同位体質量について得られた値である。得られた結果はすべて、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。
【０１６３】
以下、「ＭＳＤ」質量選択検出器、「ＤＡＤ」ダイオードアレイ検出器。
【０１６４】
【表４】
2018519302.tif 000050
【０１６５】
化合物がＬＣＭＳ法で異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。
【０１６６】
さらなる方法
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０１６７】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１６８】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最低同位体質量について得られた値である。得られた結果はすべて、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。
【０１６９】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０１７０】
【表５】
2018519302.tif 000051
【０１７１】
以下、「ＭＳＤ」質量選択検出器、「ＤＡＤ」ダイオードアレイ検出器。
【０１７２】
【表６】
2018519302.tif 000052
【０１７３】
薬理学的な実施例
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する試験化合物のＭＩＣ測定
試験１
実験化合物および基準化合物の適切な溶液を、９６ウェルプレート中に７Ｈ９培地で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖ株の試料を培養菌から対数増殖期に採取した。これらを最初に希釈して波長６００ｎｍで吸光度０．３を得、次いで１／１００に希釈して、ウェル当たりおよそ５×１０の５乗のコロニー形成単位の接種菌を得た。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンをすべてのウェルに添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ  ＥＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒにて励起波長５４３および発光波長５９０ｎｍで測定し、ＭＩＣ５０値および／またはｐＩＣ５０値（または例えばＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０などの同様の値）を計算した（またはすることができる）。
【０１７４】
試験２
プラスチック製滅菌丸底９６ウェルマイクロタイタープレートに、１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス培地を満たす。続いて、追加の１００μｌの培地を列２に添加する。化合物の原液（２００×最終試験濃度）を、細菌増殖に対するその効果を評価するために、一連の複製ウェルの列２に２μｌの容量で添加する。マルチピペットを使用し、マイクロタイタープレート内の列２〜１１で、直接、２倍段階希釈を行う。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、希釈を３回行う度にピペットチップを交換する。各マイクロタイタープレートには、接種菌を含む（列１）および含まない（列１２）無処理対照試料を含める。ウェル当たりおよそ１００００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）を、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス培地中、１００μｌの容量で、列１２を除いて行Ａから行Ｈに添加する。接種菌を含まない同じ容量のブロス培地を、行Ａ〜Ｈの列１２に添加する。加湿雰囲気下、３７℃で７日間、培養菌をインキュベートする（インキュベータは外気バルブを備え、連続的に換気する）。７日目に、目視により細菌の増殖を確認する。
【０１７５】
目視で細菌の増殖が認められない濃度を、９０％最小発育阻止濃度（ＭＩＣ９０）と定める。
【０１７６】
試験３：タイム・キル・アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性を、液体希釈法を使用して、タイム・キル・アッセイで測定することができる。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）のタイム・キル・アッセイでは、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の出発接種菌は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス中、１０６ＣＦＵ／ｍｌとする。抗菌化合物をＭＩＣ９０の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌剤を入れないチューブを培養菌増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するチューブを３７℃でインキュベートする。０、１、４、７、１４および２１日間のインキュベーション後、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地中での段階希釈（１０−１〜１０−６）およびＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１１寒天培地上への播種（１００μｌ）による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを、３７℃で２１日間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果とは、一般に、無処理接種菌と比較して、１ｍｌ当たりのＣＦＵ数が３ｌｏｇ１０減少することと定義される。薬物の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈でのコロニーのカウントにより除去される。
【０１７７】
試験４（上記の試験１も参照；この試験では結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株の異なる株を使用する）
実験化合物および基準化合物の適切な溶液を、９６ウェルプレート中に７Ｈ９培地で作製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＥＨ４．０（３６１．２６９）株の試料を培養菌から定常増殖期に採取した。これらを最初に希釈して波長６００ｎｍで吸光度０．３を得、次いで１／１００に希釈して、ウェル当たりおよそ５×１０の５乗のコロニー形成単位の接種菌を得た。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンをすべてのウェルに添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ  ＥＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒにて励起波長５４３ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍで測定し、ＭＩＣ５０値および／またはｐＩＣ５０値（または例えばＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０などの同様の値）を計算した（またはすることができる）。ｐＩＣ５０値は下記にμｇ／ｍＬで記録され得る。
【０１７８】
結果
本発明／実施例の化合物は、例えば上記の試験１または試験２で試験した場合、典型的にはＩＣ９０値が０．０１〜１０μｇ／ｍｌであり得る。本発明／実施例の化合物は、例えば上記の試験１または試験２で試験した場合、典型的にはｐＩＣ５０が３〜１０（例えば４．０〜９．０、例えば５．０〜８．０）であり得る。
【０１７９】
実施例の化合物を上記の試験１で（「薬理学的な実施例」の項で）試験し、以下の結果が得られた。
【０１８０】
生物学的データ表
【０１８１】
【表７】
2018519302.tif 000053
【０１８２】
さらなる生物学的データ
実施例の化合物を上記の試験４で（「薬理学的な実施例」の項で）試験し、以下の結果が得られた。
【０１８３】
【表８】
2018519302.tif 000054
【国際調査報告】
2018519302.tif 000072
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