(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物（式中、Ｘは、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は基−ＣＯ−Ｒ２（Ｒ２は特許請求の範囲に定義した通りである。）を表し：Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ１Ｂは、特許請求の範囲に定義した通りである。））；及びその塩に関する。【化１】2018531902.tif 000056【化２】2018531902.tif 000057【選択図】    なし
2018531902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその塩：
【化１】
2018531902.tif 000050
式中、
Ｘは、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表し：
【化２】
2018531902.tif 000051
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化３】
2018531902.tif 000052
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒド
ロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、３−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−１−イル、１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル又は（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチルを表し；
Ｒ１Ｂは、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロプロパ−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）−アゼチジン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル��２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチルアゼチジン−４−イル、（５−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）。
【請求項２】
式ＩＰの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩：
【化４】
2018531902.tif 000053
式中、
Ｘは、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表し：
【化５】
2018531902.tif 000054
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化６】
2018531902.tif 000055
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル
、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、３−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−１−イル又は（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチルを表し；
Ｒ１Ｂは、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロプロパ−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）−アゼチジン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）。
【請求項３】
Ｘが硫黄を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
ＸがＣＨ＝ＣＨを表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｍが基ＭＡを表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ａが結合を表す；請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
ＡがＣ≡Ｃを表す；請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１ＡがＨを表す；請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１Ａがハロゲンを表す；請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１Ａがフッ素を表す；請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ２ＡがＨを表す；請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチルを表す；請求項４〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ３Ａがヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；請求項４〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｍが基ＭＢを表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ１Ｂが、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イルを表す；請求項１５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ１Ｂが、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル又は１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イルを表す；請求項１５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ｘが、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１がＨを表し；
Ｍが、ＭＡ又はＭＢを表す（式中、Ａは結合又はＣ≡Ｃを表し、
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し、
Ｒ２ＡはＨを表し、
Ｒ３Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）；
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
下記からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はそのような化合物の塩：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
−２−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（３Ｒ）−５−（５−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニ
ル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート；及び
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項２０】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩：
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタン
アミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
３−ヒドロキシプロピル  （２Ｒ）−３−（（５−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−
４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（フェニルエチニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド。
【請求項２１】
医薬としての、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
有効成分としての請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項２３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性縮合ピロリジン−２−オン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３、ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７、ＷＯ２０１２／１３７０９４、ＷＯ２０１２／１３７０９９、ＷＯ２０１３／１７０１６５及びＷＯ２０１５／０６６４１３には、単環式芳香又はヘテロ芳香環系に結合したＮ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド側鎖を有する抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
さらに、ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に、式（Ａ０）の抗菌性化合物が記載されている
【０００７】
【化１】
2018531902.tif 000003
【０００８】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【０００９】
【化２】
2018531902.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換のヘテロ環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。）。
【００１１】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ１）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１２】
【化３】
2018531902.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１４】
【化４】
2018531902.tif 000006
【００１５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシアルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジアルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルコキシ、モルフォリン−４−イルアルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。
【００１６】
ＷＯ２０１５／０９１７４１において、我々は、一般式（Ａ２）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１７】
【化５】
2018531902.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１９】
【化６】
2018531902.tif 000008
【００２０】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１
−イルを表す。）。
【００２１】
ＷＯ２０１５／１３２２２８において、我々は、一般式（Ａ３）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している。
【００２２】
【化７】
2018531902.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２４】
【化８】
2018531902.tif 000010
【００２５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−ヒドロキシアセタミド、（カルバモイルオキシ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（モルフォリン−４−イル）メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、［４−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジン−１−イル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル又は３−［ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル］−２−
オキソ−イミダゾリジン−１−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００２６】
ＷＯ２０１５／１７３３２９において、我々は、一般式（Ａ４）の抗菌性キナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体について報告している。
【００２７】
【化９】
2018531902.tif 000011
【００２８】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２９】
【化１０】
2018531902.tif 000012
【００３０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−
シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３１】
ＷＯ２０１６／０７９６８８において、我々は、一般式（Ａ５）の抗菌性ベンゾチアゾール誘導体及びその塩について報告している。
【００３２】
【化１１】
2018531902.tif 000013
【００３３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３４】
【化１２】
2018531902.tif 000014
【００３５】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル又は１−アミノシクロプロパ−１−イルであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、
アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イルである。）。
【００３６】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ６）の化合物が開示されている：
【００３７】
【化１３】
2018531902.tif 000015
【発明の概要】
【００３８】
本発明は、新規な抗菌性縮合ピロリジン−２−オン誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
【化１４】
2018531902.tif 000016
【００４１】
式中、
Ｘは、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表し：
【００４２】
【化１５】
2018531902.tif 000017
【００４３】
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）を表す。）；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００４４】
【化１６】
2018531902.tif 000018
【００４５】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲン（ハロゲンの場合は、特にフッ素）を表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、１，２−ジヒドロキシエチル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、３−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−１−イル、１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル又は（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチルを表し；
Ｒ１Ｂは、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロプロパ−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）−アゼチジン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特に、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル（特に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アル��ル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメ
チル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチルアゼチジン−４−イル、（５−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）。
【００４６】
フラグメント−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はＨではない。）中の基−Ｏ−Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ基のプロドラッグを表すものとする。さらに、Ｒ１Ｂのサブグループ、２−ジメチルアミノアセトキシ、ホスホノオキシ、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシ、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシ及び［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシは、対応するヒドロキシ基のプロドラッグを表すものとする。
【００４７】
特に、
−  プロドラッグ基、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシは、特に：
【００４８】
【化１７】
2018531902.tif 000019
【００４９】
を意味し；
−  プロドラッグ基、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシは、特に：
【００５０】
【化１８】
2018531902.tif 000020
【００５１】
を意味し；
−  プロドラッグ基、［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシは、特に：
【００５２】
【化１９】
2018531902.tif 000021
【００５３】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００５４】
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。
【００５５】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したシクロアルキル基を意味する。従って、（Ｃ３−６）シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。「ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、末端炭素原子の１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、２〜４個の炭素原子を含む直鎖飽和炭化水素基、すなわち、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルを意味する。従って、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルには、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル及び４−ヒドロキシ−ブチルが含まれる。
【００５７】
「ハロアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）ハロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したハロアルキル基を意味する。副態様において、「ω−（Ｃ２−Ｃ４）ハロアルキル」基という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１、２又は３個の末端水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、２〜４個の炭素原子のアルキル基を意味する。ω−（Ｃ２−Ｃ４）ハロアルキル基の代表的な例としては、特に、ω−（Ｃ２）フルオロアルキル基、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、置換基Ｒ１Ｂの定義において使用されるω−（Ｃ２）フルオロアルキル基は、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、特に２−フルオロエチルである。
【００５８】
「アミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がアミノ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「アミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したアミノアルキル基を意味する。例えば、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアミノアルキル基である。
【００５９】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、アミノ基の１個の水素原子が前記部分で定義した通りのアルキル基で置き換えられた、前記部分で定義したアミノアルキル基を意味する。「（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルキルアミノ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ’、ｘ、ｙ’及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ’〜ｙ’個及びｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、定義したアルキルアミノアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、２個のアルキル基が互いに独立に１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノアルキル基である。
【００６０】
「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、アミノ基の２個の水素原子が独立に前記部分で定義した通りのアルキル基で置き換えられた、前記部分で定義したアミノアルキル基を意味する。「ジ（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルキルアミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ’、ｘ、ｙ’及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、２個の（Ｃｘ’−Ｃｙ’）アルキル基が同一であっても異なっていてもよい、ｘ’〜ｙ’個及びｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、定義したジアルキルアミノアルキル基を意味する。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、３個のアルキル基が互いに独立に１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノアルキル基である。
【００６１】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２〜４個の炭素原子を含み、炭素原子のうち１個がヒドロキシ基を担持する、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルコキシ基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基は、２〜４個の炭素原子を含む。
【００６３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００６４】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が１６ｍｇ／Ｌ又はそれより高い菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００
６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６５】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が１６ｍｇ／Ｌ又はそれより高い菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６６】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００６７】
式Ｉの化合物に対する前記又は下記のいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも言及しているものと解される。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００６９】
本明細書において、Ｘが硫黄を表す式Ｉの化合物は、下記の式を有し：
【００７０】
【化２０】
2018531902.tif 000022
【００７１】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００７２】
【化２１】
2018531902.tif 000023
【００７３】
（式中、Ａは結合であり、Ｒ１Ａ及びＲ２ＡはいずれもＨを表し、Ｒ３Ａは１，２−ジヒドロキシエチルを表す。）は、４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−フェニル基である。
【００７４】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００７５】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７６】
２）  本発明は特に、式ＩＰの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７７】
【化２２】
2018531902.tif 000024
【００７８】
式中、
Ｘは、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表し：
【００７９】
【化２３】
2018531902.tif 000025
【００８０】
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）を表す。）；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００８１】
【化２４】
2018531902.tif 000026
【００８２】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲン（ハロゲンの場合は、特にフッ素）を表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、１，２−ジヒドロキシエチル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、３−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−１−イル又は（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチルを表し；
Ｒ１Ｂは、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、１−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、トランス−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−｛［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシメチル｝シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロプロパ−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）−アゼチジン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル（特にＮ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）。
【００８３】
３）  本発明は特に、式ＩＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８４】
【化２５】
2018531902.tif 000027
【００８５】
式中、
Ｘは、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００８６】
【化２６】
2018531902.tif 000028
【００８７】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲン（ハロゲンの場合は、特にフッ素）を表し；
Ｒ２ＡはＨを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル又は１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イルを表し；
Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル（特にＮ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）、２−（ヒドロキシ
メチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチルアゼチジン−４−イル、（５−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）。
【００８８】
４）  本発明の別の態様は、Ｘが硫黄を表す、態様１）〜３）の１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
５）  本発明の別の態様は、ＸがＣＨ＝ＣＨを表す、態様１）〜３）の１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
６）  本発明の別の態様は、Ｒ１がＨを表す、態様１）、２）、４）及び５）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
７）  本発明の別の態様は、Ｍが基ＭＡを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
８）  本発明の別の態様は、Ａが結合を表す、態様７）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
９）  本発明の別の態様は、ＡがＣ≡Ｃを表す、態様７）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
１０）  本発明の別の態様は、Ｒ１ＡがＨを表す、態様７）〜９）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
１１）  本発明の別の態様は、Ｒ１Ａがハロゲンを表す、態様７）〜９）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
１２）  本発明の別の態様は、Ｒ１Ａがフッ素を表す、態様１１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
１３）  本発明の別の態様は、Ｒ２ＡがＨを表す、態様７）〜１２）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
１４）  本発明の別の態様は、Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）、１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチルを表す（特に、Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（とりわけメトキシ）又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチルを表す）、態様７）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
１５）  本発明の別の態様は、Ｒ３Ａがヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）を表す、態様７）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
１６）  本発明の別の態様は、Ｍが基ＭＢを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
１７）  本発明の別の態様は、Ｒ１Ｂが、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）を表す、態様１６）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
１８）  本発明の別の態様は、Ｒ１Ｂが、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル（特にＮ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）又は１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イルを表す、態様１６）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
１９）  本発明のなお別の態様は、Ｒ１Ｂが、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル又はＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルを表す、態様１６）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
２０）  好ましくは、態様１９）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが、Ｎ−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル又はＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルを表す（特に、Ｒ１Ｂが、Ｎ−（２−フルオロエチル）−アゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル又はＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルを表す）ような化合物である。
【０１０５】
２１）    本発明の別の態様は：
Ｘが、硫黄又はＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１がＨを表し；
Ｍが、ＭＡ又はＭＢを表す（式中、Ａは結合又はＣ≡Ｃを表し、
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲン（ハロゲンの場合は、特にフッ素）を表し、
Ｒ２ＡはＨを表し、
Ｒ３Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）を表し；
Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、Ｎ−（ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル（特にＮ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特
にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルを表す。）；
態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
２２）  本発明のさらなる態様は：
ＸがＣＨ＝ＣＨを表し；
Ｒ１がＨを表し；
Ｍが基ＭＢを表す（式中、Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル又は１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）；
態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
２３）    本発明の別の態様は：
Ｘが硫黄を表し；
Ｒ１がＨを表し；
Ｍが基ＭＡ又はＭＢを表す（式中、Ａは結合又はＣ≡Ｃを表し、
Ｒ１ＡはＨ又はフッ素を表し、
Ｒ２ＡはＨを表し、
Ｒ３Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチルを表し、
Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）、Ｎ−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル又はＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルを表す。）；
態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
２４）  本発明の副態様の１つは：
Ｘが硫黄を表し；
Ｒ１がＨを表し；
Ｍが基ＭＡを表す（式中、Ａは結合又はＣ≡Ｃを表し、
Ｒ１ＡはＨ又はフッ素を表し、
Ｒ２ＡはＨを表し、
Ｒ３Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）又は（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチルを表す。）；
態様２３）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
２５）  本発明の別の副態様は：
Ｘが硫黄を表し；
Ｒ１がＨを表し；
Ｍが基ＭＢを表す（式中、Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（２−ジメチルアミノアセトキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−（ホスホノオキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アゼチジン−３−イル（特にＮ−メチルアゼチジン−３−イル）、Ｎ
−（ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）−アゼチジン−３−イル、２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル又はＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イルを表す。）；
態様２３）に従う式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
２６）  本発明の別の態様は、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物である、態様１）〜２５）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜２５）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１１１】
２７）  本発明の別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０１１２】
２８）  本発明の別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（５−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｆｌｕｏｒｏ−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）−６−ｏｘｏ−５，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−ｔｈｉｅｎｏ［２，３−ｃ］ｐｙｒｒｏｌ−２−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート；及び
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０１１３】
２９）  本発明のなお別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）に従う式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシク
ロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
３−ヒドロキシプロピル  （２Ｒ）−３−（（５−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（フェニルエチニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド。
【０１１４】
３０）  本発明はさらに、態様２７）に挙げた化合物、態様２８）に挙げた化合物及び態様２９）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉの化合物に（特に、態様２７）に挙げた化合物及び態様２８）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉの化合物に）関する。特に、本発明はまた、態様２７）に挙げた化合物、態様２８）に挙げた化
合物及び態様２９）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様１）〜２５）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）（特に、態様２７）に挙げた化合物及び態様２８）に挙げた化合物に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物であって、さらに態様４）〜１８）及び２１）のいずれか１つと組み合わせた態様２）に該当する当該化合物）に関する。本発明はさらに、態様２７）に挙げた化合物、態様２８）に挙げた化合物及び態様２９）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１５】
本発明、すなわち、上記態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物は、生物学的環境において（すなわち、ホスファターゼ、エステラーゼ、スルファターゼ又は水素ではない基であるＲ１を除去することができ、必要に応じて、ヒドロキシプロドラッグ基が基Ｂ１Ｂ中に存在する場合、対応するヒドロキシ基に変換することができるその適宜な等価物のいずれかの存在下において）、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。更に、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【０１１６】
従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇ
ｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉ���ｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０１１７】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【０１１８】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１１９】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２０】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１２１】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【０１２２】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために
使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２３】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２４】
さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｃｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１２５】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブサイト  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／ＳｅｌｅｃｔＡｇｅｎｔｓａｎｄＴｏｘｉｎｓＬｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１２６】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌によりひき起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２７】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１３０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１３１】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１３２】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１３３】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１３４】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜３０）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋４＋３＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、７＋６＋５＋３＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋４＋２＋１、８＋７＋４＋３＋１、８＋７＋５＋１、８＋７＋５＋２＋１、８＋７＋５＋３＋１、８＋７＋６＋１、８＋７＋６＋２＋１、８＋７＋６＋４＋１、８＋７＋６＋４＋２＋１、８＋７＋６＋４＋３＋１、８＋７＋６＋５＋１、８＋７＋６＋５＋２＋１、８＋７＋６＋５＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、９＋７＋４＋３＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋７＋６＋４＋２＋１、９＋７＋６＋４＋３＋１、９＋７＋６＋５＋１、９＋７＋６＋５＋２＋１、９＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋４＋２＋１、１０＋７＋４＋３＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋７＋６＋１、１０＋７＋６＋２＋１、１０＋７＋６＋４＋１、１０＋７＋６＋４＋２＋１、１０＋７＋６＋４＋３＋１、１０＋７＋６＋５＋１、１０＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋８＋７＋１、１０＋８＋７＋２＋１、１０＋８＋７＋３＋１、１０＋８＋７＋４＋１、１０＋８＋７＋４＋２＋１、１０＋８＋７＋４＋３＋１、１０＋８＋７＋５＋１、１０＋８＋７＋５＋２＋１、１０＋８＋７＋５＋３＋１、１０＋８＋７＋６＋１、１０＋８＋７＋６＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋４＋１、１０＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１０＋８＋７＋６＋５＋１、１０＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋２＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋７＋４＋１、１０＋９＋７＋４＋２＋１、１０＋９＋７＋４＋３＋１、１０＋９＋７＋５＋１、１０＋９＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋６＋１、１０＋９＋７＋６＋２＋１、１０＋９＋７＋６＋４＋１、１０＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１０＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、
１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋４＋２＋１、１１＋７＋４＋３＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋５＋３＋１、１１＋７＋６＋１、１１＋７＋６＋２＋１、１１＋７＋６＋４＋１、１１＋７＋６＋４＋２＋１、１１＋７＋６＋４＋３＋１、１１＋７＋６＋５＋１、１１＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋８＋７＋１、１１＋８＋７＋２＋１、１１＋８＋７＋３＋１、１１＋８＋７＋４＋１、１１＋８＋７＋４＋２＋１、１１＋８＋７＋４＋３＋１、１１＋８＋７＋５＋１、１１＋８＋７＋５＋２＋１、１１＋８＋７＋５＋３＋１、１１＋８＋７＋６＋１、１１＋８＋７＋６＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋４＋１、１１＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋９＋７＋１、１１＋９＋７＋２＋１、１１＋９＋７＋３＋１、１１＋９＋７＋４＋１、１１＋９＋７＋４＋２＋１、１１＋９＋７＋４＋３＋１、１１＋９＋７＋５＋１、１１＋９＋７＋５＋２＋１、１１＋９＋７＋５＋３＋１、１１＋９＋７＋６＋１、１１＋９＋７＋６＋２＋１、１１＋９＋７＋６＋４＋１、１１＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１１＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１２＋１１＋７＋１、１２＋１１＋７＋２＋１、１２＋１１＋７＋３＋１、１２＋１１＋７＋４＋１、１２＋１１＋７＋４＋２＋１、１２＋１１＋７＋４＋３＋１、１２＋１１＋７＋５＋１、１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１２＋１１＋７＋５＋３＋１、１２＋１１＋７＋６＋１、１２＋１１＋７＋６＋２＋１、１２＋１１＋７＋６＋４＋１、１２＋１１＋７＋６＋４＋２＋１、１２＋１１＋７＋６＋４＋３＋１、１２＋
１１＋７＋６＋５＋１、１２＋１１＋７＋６＋５＋２＋１、１２＋１１＋７＋６＋５＋３＋１、１２＋１１＋８＋７＋１、１２＋１１＋８＋７＋２＋１、１２＋１１＋８＋７＋３＋１、１２＋１１＋８＋７＋４＋１、１２＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１２＋１１＋８＋７＋４＋３＋１、１２＋１１＋８＋７＋５＋１、１２＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１２＋１１＋８＋７＋５＋３＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋２＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋４＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋５＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１２＋１１＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋１、１２＋１１＋９＋７＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋４＋１、１２＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋４＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋５＋１、１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋４＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋５＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋６＋５＋３＋１、
１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋４＋２＋１、１３＋７＋４＋３＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋７＋６＋１、１３＋７＋６＋２＋１、１３＋７＋６＋４＋１、１３＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋７＋６＋５＋１、１３＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋８＋７＋１、１３＋８＋７＋２＋１、１３＋８＋７＋３＋１、１３＋８＋７＋４＋１、１３＋８＋７＋４＋２＋１、１３＋８＋７＋４＋３＋１、１３＋８＋７＋５＋１、１３＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋８＋７＋６＋１、１３＋８＋７＋６＋２＋１、１３＋８＋７＋６＋４＋１、１３＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋９＋７＋２＋１、１３＋９＋７＋３＋１、１３＋９＋７＋４＋１、１３＋９＋７＋４＋２＋１、１３＋９＋７＋４＋３＋１、１３＋９＋７＋５＋１、１３＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋９＋７＋６＋１、１３＋９＋７＋６＋２＋１、１３＋９＋７＋６＋４＋１、１３＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋２＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋４＋１、１３＋１０＋７＋４＋２＋１、１３＋１０＋７＋４＋３＋１、１３＋１０＋７＋５＋１、１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋７＋６＋１、１３＋１０＋７＋６＋２＋１、１３＋１０＋７＋６＋４＋１、１３＋１０＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋１０＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋１０＋７＋６＋５＋１、１３＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋８＋７＋１、１３＋１０＋８＋７＋２＋１、１３＋１０＋８＋７＋３＋１、１３＋１０＋８＋７＋４＋１、１３＋１０＋８＋７＋４＋２＋１、１３＋１０＋８＋７＋４＋３＋１、１３＋１０＋８＋７＋５＋１、１３＋１０＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋２＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋４＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋１、１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋４＋１、１３＋１０＋９＋７＋４＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋４＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋４＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、
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＋８＋７＋５＋１、１５＋１３＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋８＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋９＋７＋１、１５＋１３＋９＋７＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋３＋１、１５＋１３＋９＋７＋４＋１、１５＋１３＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋９＋７＋５＋１、１５＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋１０＋１、１５＋１３＋１０＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋１、１５＋１３＋１０＋７＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋３＋１、１５＋１３＋１０＋７＋４＋１、１５＋１３＋１０＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１０＋７＋５＋１、１５＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋２＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋３＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋４＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋５＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１０＋８＋７＋６＋５＋３＋１、
１５＋１３＋１０＋９＋７＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋４＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋１１＋７＋１、１５＋１３＋１１＋７＋２＋１、１５＋１３＋１１＋７＋３＋１、１５＋１３＋１１＋７＋４＋１、１５＋１３＋１１＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１１＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１１＋７＋５＋１、１５＋１３＋１１＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１１＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１１＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋２＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋３＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋４＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋５＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋
１３＋１１＋９＋７＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋２＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋３＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋４＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋５＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１１＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋４＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋５＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋７＋６＋５＋３＋１、
１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋４＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋５＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋４＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋５＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋４＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋５＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１３＋１２＋１１＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋４＋３＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋５＋３＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋６＋４＋１、１６＋６＋４＋２＋１、１６＋６＋４＋３＋１、１６＋６＋５＋１、１６＋６＋５＋２＋１、１６＋６＋５＋３＋１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋２＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋４＋１、１７＋１６＋４＋２＋１、１７＋１６＋４＋３＋１、１７＋１６＋５＋１、１７＋１６＋５＋２＋１、１７＋１６＋５＋３＋１、１７＋１６＋６＋１、１７＋１６＋６＋２＋１、１７＋１６＋６＋４＋１、１７＋１６＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋６＋５＋１、１７＋１６＋６＋５＋２＋１、１７＋１６＋６＋５＋３＋１、
１８＋１６＋１、１８＋１６＋２＋１、１８＋１６＋３＋１、１８＋１６＋４＋１、１８＋１６＋４＋２＋１、１８＋１６＋４＋３＋１、１８＋１６＋５＋１、１８＋１６＋５＋２＋１、１８＋１６＋５＋３＋１、１８＋１６＋６＋１、１８＋１６＋６＋２＋１、１８＋１６＋６＋４＋１、１８＋１６＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋６＋５＋１、１８＋１６＋６＋５＋２＋１、１８＋１６＋６＋５＋３＋１、１９
＋１６＋１、１９＋１６＋２＋１、１９＋１６＋３＋１、１９＋１６＋４＋１、１９＋１６＋４＋２＋１、１９＋１６＋４＋３＋１、１９＋１６＋５＋１、１９＋１６＋５＋２＋１、１９＋１６＋５＋３＋１、１９＋１６＋６＋１、１９＋１６＋６＋２＋１、１９＋１６＋６＋４＋１、１９＋１６＋６＋４＋２＋１、１９＋１６＋６＋４＋３＋１、１９＋１６＋６＋５＋１、１９＋１６＋６＋５＋２＋１、１９＋１６＋６＋５＋３＋１、２０＋１９＋１６＋１、２０＋１９＋１６＋２＋１、２０＋１９＋１６＋３＋１、２０＋１９＋１６＋４＋１、２０＋１９＋１６＋４＋２＋１、２０＋１９＋１６＋４＋３＋１、２０＋１９＋１６＋５＋１、２０＋１９＋１６＋５＋２＋１、２０＋１９＋１６＋５＋３＋１、２０＋１９＋１６＋６＋１、２０＋１９＋１６＋６＋２＋１、２０＋１９＋１６＋６＋４＋１、２０＋１９＋１６＋６＋４＋２＋１、２０＋１９＋１６＋６＋４＋３＋１、２０＋１９＋１６＋６＋５＋１、２０＋１９＋１６＋６＋５＋２＋１、２０＋１９＋１６＋６＋５＋３＋１、２１＋１、２１＋２＋１、２２＋１、２２＋２＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２４＋２３＋１、２４＋２３＋２＋１、２５＋２３＋１、２５＋２３＋２＋１、２６、２７＋１、２７＋２＋１、２８＋１、２８＋２＋１、２９＋１及び３０。
【０１３５】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋３＋１」は、態様４）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋３＋１」は、態様３）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。
【０１３６】
Ｒ１がＨではなく、及び／又は、基Ｒ１Ｂが、２−ジメチルアミノアセトキシ、ホスホノオキシ、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシ、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］カルボニルオキシ又は［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルボニルオキシ基である式Ｉの化合物は、ホスファターゼ及び／又はエステラーゼ及び／又はヒトに投与するとそれらの抗菌活性を奏する生物学的システムのいずれかにより生物学的に活性化されることを必要とするかもしれないことが理解されるべきである。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＩＢＮ          アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ            炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ              鏡像体過剰率
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソプロピル
ｉＰｒＯＨ        イソプロパノール
ＩＴ              内部温度
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ        ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メチルスルホニル（メシル）
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−Ｂｕ          ｎ−ブチル
ＮＭＰ            Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ    ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ              フェニル
ＰＰＴＳ          パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｑｕａｎｔ．      定量的収率
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ  ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  クロリド
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
ＵＶ              紫外線
一般的反応技術
一般的反応技術１（ヒドロキサム酸保護基又はホスホン酸保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＰＧ）の保護基又はホスホン酸エステル誘導体（Ｐ（Ｏ）（ＯＰＧ’）２）の保護基は、下記の通りに除去される：
−  ＰＧ又はＰＧ’が、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから＋８０℃の間におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
−  ＰＧ又はＰＧ’が、トリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  ＰＧ又はＰＧ’が、ＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  ＰＧ又はＰＧ’が、アリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルフォリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により。
【０１３９】
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１４０】
一般的反応技術２（アミド結合形成）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又はＤＳＣ等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にて、それぞれヒドロキシアミン又はアミン誘導体と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．
Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から＋６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１４１】
一般的反応技術３（Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９?２４４０、Ｍａｕｇｅｒ及びＭｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１４２】
一般的反応技術４（ハロアリール−アルキン又はアルキン−ハロアルキンクロスカップリング）；
アルキン誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間の温度で、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、ハロアリール又はハロアルキン誘導体と結合させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ及びＣａｄｉｏｔ、Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９５５）、２４１、１０５５−１０５７参照。）。
【０１４３】
一般的反応技術５（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒で希釈したＴＦ
Ａ若しくはＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルフォリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１４４】
一般的反応技術６（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４若しくはＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃から＋１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【０１４５】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１４６】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＭＡ、ＭＢ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ１Ｂは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０１４７】
Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物の製造
Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１４８】
【化２７】
2018531902.tif 000029
【０１４９】
（式中、Ｘ及びＭは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧ１は、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。この反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）エナンチオマーを得ることができる。
【０１５０】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１５１】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／ｍｉｎの流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１５２】
Ｒ１≠Ｈである式Ｉの化合物の製造
Ｒ１≠Ｈである式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  Ｒ１＝Ｈであり、Ｘ及びＭが式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【０１５３】
【化２８】
2018531902.tif 000030
【０１５４】
（式中、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）と反応させる。この反応は、テトラゾール等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中、約０℃の温度にて行われる。次いで、過酸化水素水又はＭＣＰＢＡ等の酸化試薬を添加することにより酸化反応が行われる（このシークエンスはＲ＝Ｈである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。ＰＧＡの最後の開裂は、一般的反応技術１を用いて行うことができ、Ｒ１＝ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する。
【０１５５】
ｂ）  Ｒ１＝Ｈであり、Ｘ及びＭが式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物を、式ＩＶの化合物
【０１５６】
【化２９】
2018531902.tif 000031
【０１５７】
（式中、Ｒ２は式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）と反応させる。この反応は一般的反応技術２を用いて行うことができ、Ｒ１＝Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの化合物を生成する（この反応はＲ＝Ｈである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。上記の反応条件に適合しないＲ２及びＭ上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。
【０１５８】
ｃ）  Ｒ１＝Ｈであり、Ｘ及びＭが式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物を、式Ｖの化合物
【０１５９】
【化３０】
2018531902.tif 000032
【０１６０】
（式中、Ｙａは、ヨウ素、臭素又は塩素を表し、ＰＧＡは式ＩＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と反応させる。この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下又はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約−５０℃からｒｔの範囲の温度にて行うことができる。上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。このシークエンスはＲ＝Ｈである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。ＰＧＡの最後の開裂は、一般的反応技術１を用いて行うことができ、Ｒ１＝ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する。
【０１６１】
ｄ）  Ｒ１＝Ｈであり、Ｘ及びＭが式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物を、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体又はＭｅ２ＮＣＨＯ．ＳＯ３錯体とＤＭＦ又はピリジン等の溶媒中で反応させ、Ｒ１＝ＳＯ３Ｈである式Ｉの化合物を生成する。上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護できる。このシークエンスはＲ＝Ｈである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１６２】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１６３】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒ
ａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／ｍｉｎの流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１６４】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＶＩの化合物
【０１６５】
【化３１】
2018531902.tif 000033
【０１６６】
（式中、Ｘ及びＭは式Ｉにおいて定義した通りである。）を、式ＶＩＩの化合物、
【０１６７】
【化３２】
2018531902.tif 000034
【０１６８】
（式中、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＭ上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護できる；又は、
ｂ）  式ＶＩＩＩのボロン誘導体
【０１６９】
【化３３】
2018531902.tif 000035
【０１７０】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、
Ｄ１及びＤ２は、Ｈ、メチル又はエチルを表すか、又はＤ１及びＤ２は、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す。）を、式ＩＸの化合物
【０１７１】
【化３４】
2018531902.tif 000036
【０１７２】
（式中、Ｘは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｙｂは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表し、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させ、ＭがＭＡを表し、Ａが結合を表す式ＩＩの化合物を生成させる（この反応は式ＩＸのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｃ）  式Ｘの化合物
【０１７３】
【化３５】
2018531902.tif 000037
【０１７４】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、Ｙｂがヨウ素を表す、上記のセクションｂ）において定義する式ＩＸの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させ、ＭがＭＡを表し、ＡがＣ≡Ｃを表す式ＩＩの化合物を生成させる（この反応は式ＩＸのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｄ）  式ＸＩの化合物
【０１７５】
【化３６】
2018531902.tif 000038
【０１７６】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｙｃは、ヨウ素又は臭素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、式ＩＸａの化合物
【０１７７】
【化３７】
2018531902.tif 000039
【０１７８】
（式中、Ｙｂはエチニルを表し、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術４を用いて反応させ、ＭがＭＡを表し、ＡがＣ≡Ｃを表す式ＩＩの化合物を生成させる（この反応は式ＩＸａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ）  式ＸＩＩの化合物
【０１７９】
【化３８】
2018531902.tif 000040
【０１８０】
（式中、Ｒ１Ｂは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｙｂは、ヨウ素又は臭素を表す。）を、上記のセクションｄ）において定義する式ＩＸａの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させ、ＭがＭＢを表す式ＩＩの化合物を生成させる（この反応は式ＩＸａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。
【０１８１】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの合成中間体の製造：式ＶＩの化合物
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１８２】
【化３９】
2018531902.tif 000041
【０１８３】
スキーム１において、Ｘ及びＭは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１８４】
式Ｉ−３の誘導体は、一般的反応技術２を用いて、式Ｉ−１のチオフェンカルボン酸を式Ｉ−２のアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム１）。式Ｉ−３の誘導体は、ＣＣｌ４等の溶媒中、ＡＩＢＮ等のラジカル開始剤の存在下、ＮＢＳで処理される；この反応は通常還流下で行われ、式Ｉ−４のブロモ−メチル誘導体を与える。次いで、後者は、ＴＨＦ等の溶媒中、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ等の塩基で処理することにより、式Ｉ−５の化合物に変換される。この反応は、−２０℃からｒｔの範囲の温度、理想的にはｒｔにて行うことができる。式Ｉ−５の誘導体は、一般的反応技術５を用いて、式ＶＩの化合物に変換することができる。
【０１８５】
あるいは、式Ｉ−５の化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することもできる。
【０１８６】
【化４０】
2018531902.tif 000042
【０１８７】
スキーム２において、Ｘ及びＭは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１８８】
式Ｉ−８の誘導体は、一般的反応技術６を用いて、式Ｉ−６の誘導体及び式Ｉ−２のアミンから得ることができる（スキーム２）。あるいは、式Ｉ−８の誘導体は、ｔＢｕＯＨ中、５０℃から８５℃の範囲の温度、理想的には８５℃にて、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、式Ｉ−７のブロモ−メチル誘導体を式Ｉ−２のアミンで処理することにより得ることができる（スキーム２）。式Ｉ−８の誘導体は自発的に式Ｉ−５の化合物を生成させることができる。あるいは、式Ｉ−８の誘導体は、一般的反応技術５及び２を順番に適用することにより、式Ｉ−５の誘導体に変換することができる。
【０１８９】
式Ｉ−５の誘導体は、ＤＭＦ中、ｒｔから約６０℃の範囲の温度、理想的には約５０℃にて、式Ｉ−９のジアルデヒド誘導体を式Ｉ−２のアミンと反応させることにより得ることもできる（スキーム２）。あるいは、この縮合工程は、ＤＣＭ中、ＡｃＯＨの存在下、ｒｔにて行うことができる。
【０１９０】
式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか（ＰＧ１＝メトキシメチル、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、トリチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ１＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ１＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０１９１】
式ＶＩＩＩの化合物：
Ｄ１及びＤ２が、それぞれＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、トリ（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Ｓｌｅｖｅｌａｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．（２０１２）、１６、１１２１−１１３０に従い、（任意で、次いで酸性加水分解により）製造することができる。Ｄ１及びＤ２が、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、ビス（ピナコラート）ジボラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（どちらも市販）を、対応する市販の式ＶＩＩＩのブロモ誘導体とともに出発物質として、ＷＯ２０１２／０９３８０９に従って製造することができる。
【０１９２】
式ＩＸ及びＩＸａの化合物：
式ＩＸ及びＩＸａの化合物は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０１９３】
【化４１】
2018531902.tif 000043
【０１９４】
スキーム３において、Ｘは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｙｂは、（ヨウ素又は臭素等の）ハロゲン又はエチニルを表し、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１９５】
Ｙｂ＝Ｂｒである式ＩＩ−１の化合物（スキーム３）は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、Ｙｂ＝ヨウ素である式ＩＩ−１の化合物に変換することができる。Ｙｂ＝エチニルである式ＩＩ−１の化合物は、Ｙｂ＝ヨウ素である式ＩＩ−１の化合物を、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩＩ−１）と反応させ、次いで、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより得ることができる。あるいは、ＴＭＳ基は、ＭｅＯＨ中、Ｋ２ＣＯ３を試薬として用いて開裂することができる。
【０１９６】
式ＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術５を用いて、式ＩＩ−２の化合物に変換することができる。式ＩＩ−２の化合物はさらに、一般的反応技術２を用いて、式ＶＩＩの化合物と反応させることができ、式ＩＸ／ＩＸａの化合物を与える。Ｙｂがヨウ素を表す式ＩＸの化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、Ｙｂ＝臭素である式ＩＸの化合物から得ることができる。Ｙｂ＝エチニルである式ＩＸａの化合物は、Ｙｂ＝ヨウ素である式ＩＸの化合物を、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩＩ−１）と反応させ、次いで、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより得ることができる。あるいは、ＴＭＳ基は、ＭｅＯＨ中、Ｋ２ＣＯ３を試薬として用いて開裂することができる。
【０１９７】
式Ｘの化合物：
式Ｘの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。
【０１９８】
【化４２】
2018531902.tif 000044
【０１９９】
スキーム４において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０２００】
Ｙｃがヨウ素を表す式ＸＩの化合物は、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩＩ−１）と反応させることができ（スキーム４）、次いで、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより、式Ｘの誘導体を与える。
【０２０１】
式ＸＩの化合物：
Ｙｃが臭素を表す式ＸＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Ｙｃ＝がヨウ素を表す式ＸＩの化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
【０２０２】
式ＸＩＩの化合物：
Ｙｄがヨウ素を表す式ＸＩＩの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、ＹｄがＨである対応する化合物をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる。Ｙｄが臭素を表
す式ＸＩＩの化合物は、ＡｇＮＯ３の存在下、アセトン又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＮＢＳで処理することにより、ＹｄがＨである対応する化合物から製造することができる。ＹｄがＨである式ＸＩＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２０３】
他の合成中間体及び出発物質：
式Ｉ−１、Ｉ−６、Ｉ−７及びＩ−９の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２０４】
式Ｉ−２の化合物は、以下の「実施例」と題したセクションに記載の通りに（製造Ａ及びＢを参照。）と同様に、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２０５】
ＹｂがＢｒを表す式ＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム５に要約する通りに製造することができる。
【０２０６】
【化４３】
2018531902.tif 000045
【０２０７】
スキーム５において、Ｘは式Ｉにおいて定義した通りである。
【０２０８】
式ＩＶ−Ｉの化合物は、一般的反応技術２を用いて、式Ｉ−２のアミンとの反応により、式ＩＶ−２のアミド誘導体に変換することができる（スキーム５）。得られた式ＩＶ−２の誘導体は、ＣＣｌ４等の溶媒中、ＡＩＢＮ等のラジカル開始剤の存在下、ＮＢＳで処理することにより、式ＩＶ−３の誘導体に変換することができる；この反応は通常還流下で行われる。得られた式ＩＶ−３の臭素誘導体は、次いで、ＴＨＦ等の溶媒中、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ等の塩基で処理することにより、Ｙｂ＝Ｂｒである式ＩＩ−１の化合物に変換される。
【０２０９】
Ｙｂが臭素である式ＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム６に要約する通りに製造することもできる。
【０２１０】
【化４４】
2018531902.tif 000046
【０２１１】
スキーム６において、Ｘは式Ｉにおいて定義した通りである。
【０２１２】
式ＩＩ−１の化合物は、ＤＣＭ中、酢酸の存在下、ｒｔから４０℃の範囲の温度、理想的にはｒｔにて、式ＩＶ−４の化合物を式Ｉ−２のアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム６）。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０２１３】
式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２１４】
式ＩＶ−１及びＩＶ−４の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２１５】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０２１６】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。反応混合物の後処理手順の液−液抽出から得られた有機層を合わせたものは、特に断らない限り、最少量の塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、いわゆる蒸発残渣を与える。
【０２１７】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０２１８】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０２１９】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは又は加えて、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）によって特徴を明らかにした。
【０２２０】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０２２１】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０２２２】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ溶液（２５％）；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２２３】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２２４】
方法３：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２２５】
さらに、半分取用及び分析用キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｘ２０ｍｍ、２０μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２６】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌｌ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２７】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｃ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２８】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｄ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２９】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｅ：
保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２３０】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｆ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２３１】
手順：
手順Ａ：
ＣｕＩ（０．０４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨード誘導体（０．１４８ｍｍｏｌ）及び末端アルキン（０．１６ｍｍｏｌ）を二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて３ｈ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製する。
【０２３２】
手順Ｂ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．０１２ｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製する。
【０２３３】
手順Ｃ：
ＣｕＩ（０．０３６ｇ；０．１８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７２ｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）エチニルアセチレン（０．７０３ｍｍｏｌ）及びハロ誘導体（０．５８１ｍｍｏｌ）を、二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（４ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（０．２ｍＬ；１．４４ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて２ｈ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製する。
【０２３４】
手順Ｄ：
ＣｕＣｌ（０．００３ｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＮＨ２の溶液（３０％水溶液、０．３３６ｍＬ）に添加した。ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアルキン（０．２３ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＮＨ２（３０％水溶液、１ｍＬ）中に溶解したものを順番に添加した。得られた懸濁液を速やかにアイスバスで冷却した。ハロ−アルキン（０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解したものを添加し、反応混合物を１．５ｈ進行させた。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
【０２３５】
手順Ｅ：
ブロモ誘導体（１．６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸又はボロン酸エステル誘導体（１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ；２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５ｍｉｎフラッシュする。ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を１ｈ還流する。冷却後、水（１５ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、二層を分離する。水層をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。次いで、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製する。
【０２３６】
手順Ｆ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を添加する。完了するまで反応混合物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２３７】
手順Ｇ：
ＣｕＩ（０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）、末端アルキン誘導体（１ｍｍｏｌ）及びヨード誘導体（１．２ｍｍｏｌ）を、二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製する。
【０２３８】
製造：
製造Ａ：    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ａ．ｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート：
ナトリウム  メタンスルフィネート（１００ｇ；９２９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（３５０ｍＬ）中に懸濁したものに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモプロピオネート（１５０ｍＬ；８７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、９０℃にて２４ｈ撹拌し、次いで、ｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水（７５０ｍＬ）とＥＡ（６００ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物を白黄色の固体（１７５ｇ、収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３９】
Ａ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉ（１３０ｇ；６２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、温度を７℃未満に保ちながら、ＮａＨ（鉱油中６０％；３２．１ｇ；８０２ｍｍｏｌ）を少しずつ１．５ｈ添加した。混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌し、ｒｔに到達するようにし、０．５ｈ撹拌した。混合物をアイスバスで１２℃に冷却し、次いで、温度を２２℃未満に保ちながら、１，２−ジブロモエタン（１６６ｍＬ；１．９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を冷水（１Ｌ）とＥｔ２Ｏ（１Ｌ）上に注ぎ、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を薄黄色がかったオイル（１１６．８ｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７１−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４０】
Ａ．ｉｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉ（７０．３ｇ；２２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解したものに、アジ化ナトリウム（５４．６ｇ；８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（５００ｍＬ）及びＥＡ（５００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＨｅｐｔ中で粉砕し、ろ過し、Ｈｅｐｔで洗浄して、表題化合物を白色の固体（５９．６ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓに対して２７８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０２４１】
Ａ．ｉｖ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（４５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ／ＥＡの混合物（１／１、９００ｍＬ）中に溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）で処理した。懸濁液を、水素下、４ｈ撹拌した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を懸濁液に添加し、反応液を、水素下、２日間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗製物を得たが、これは自然に結晶化した（灰色の固体；４０．６ｇ；収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対して２５２．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２４２】
製造Ｂ：    （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ｂ．ｉ．    （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（１８４ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ｉＰｒＯＨ  ４−１；流速：５７０ｍＬ／ｍｉｎ；２３５ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ８．３及び１０．７ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを明オレンジ色のオイル（９０．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５０−２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０２４３】
Ｂ．ｉｉ．    （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｂ．ｉ（４５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を灰色の固体（４０．６ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ、１１Ｈ）；２．５３−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対して２５２．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２４４】
製造Ｃ：    ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタノエート：
Ｃ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）ブタノエート：
製造Ａの化合物（６．９１ｇ；２７．５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（３．９７ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＥＤＣ（１０．３１ｇ；５３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．５９ｇ；５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥＡ（６０ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、有機層を１５％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣により表題化合物を黄色のオイルとして得、これは自然に結晶化した（１０．３ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ５Ｓ２に対して３７５．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０２４５】
Ｃ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （ＲＳ）−４−（３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉ（３．１８ｇ；８．４７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８３ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１４０ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（６０ｍＬ）中に混合したものを、還流下、一晩撹拌した。溶液をｒｔに冷却し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣により表題化合物（３．３３ｇ；収率８６％）を黄色がかったガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５
．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ５ＢｒＳ２に対して４５５．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０２４６】
Ｃ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉｉ（３．３３ｇ；粗製物）をＴＨＦ（６５ｍＬ）中に溶解した−２０℃に冷却した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．６ｍＬ；８．６ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を３ｈ撹拌した。反応混合物を１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）を加えてクェンチし、ＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物（０．５６２ｇ；収率１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５Ｓ２に対して３７３．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２４７】
製造Ｄ：    （２ＲＳ）−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：Ｄ．ｉ．    メチル  （３ＲＳ）−５−ブロモ−３−（（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート：
メチル  ５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．３８ｇ；４．４２ｍｍｏｌ）、製造Ａの化合物（１．０５ｇ；４．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６８３ｇ；４．９４ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（９０ｍＬ）中に混合したものを、還流下、一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、純粋な表題化合物を黄色のガム（１．０６ｇ；収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．３８（ｓ、１Ｈ）；３．９３（ｓ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．２７（ｍ、２Ｈ）；１．８２（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ６ＢｒＳ２に対して４８５．７６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２４８】
Ｄ．ｉｉ．    （３ＲＳ）−５−ブロモ−３−（（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸：
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２９０ｇ；３．８６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ．ｉ（１．０６ｇ；２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（２−２−１、２０ｍＬ）中に溶解したものに添加した。反応液を２．５ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物（１．３５ｇ；収率＞９５％）を黄色のガムとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ６ＢｒＳ２に対して４７１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２４９】
Ｄ．ｉｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−
（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｄ．ｉｉ（１．３５ｇ、粗製物）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＥＤＣ（０．８６３ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６１５ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８８５ｍＬ；６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥＡ（４０ｍＬ）中に取った。層を分離した。有機層を１５％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物（０．１４５ｇ；収率１５％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ５ＢｒＳ２に対して４５３．７５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０２５０】
Ｄ．ｉｖ．    （２ＲＳ）−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
変法Ａ：  中間体Ｄ．ｉｉｉ（０．１５３ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３．２ｍＬ）中に混合したものに、Ｈ２Ｏ（０．０７８ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）と共蒸発させて、表題の酸（０．１５５ｇ；ｑｕａｎｔ．）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４７（ｓ、１Ｈ）；４．４５−４．３６（ｍ、２Ｈ）；３．６８−３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．５４−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５８−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５ＢｒＳ２に対して３９７．７６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０２５１】
あるいは、表題化合物を下記の通りに製造した：
変法Ｂ：製造Ｃの化合物（０．５５７ｇ；１．４９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３．０１ｇ；７．４８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．７４８ｇ；５．４８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１５％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（２５ｍＬ）の添加によりクェンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をシクロヘキサン（３ｘ２５ｍＬ）とさらに共蒸発させて、表題化合物（２．７３ｇ、ベンジルトリメチルアンモニウム塩が混入）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５ＢｒＳ２に対して３９７．７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ（Ｚｏｒｂａｘ）。
【０２５２】
Ｄ．ｖ．    （２ＲＳ）−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉｖ（０．１５５ｇ；粗製物）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（０．０９９ｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４１ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（０．０９９ｇ；０．８３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１２８ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。反応混合物をＤＭＦ（０．７ｍＬ）で希釈し、懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥＡ（１０ｍＬ）の間で分画した。有機層をａｑ．１５％ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＨｅｐｔ−ＥＡ勾配を用いたＣＣで精製して、表題化合物を黄色のガム（０．０７３ｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；
７．４７（ｓ、０．５Ｈ）；７．４６（ｓ、０．５Ｈ）；４．８８−４．８４（ｍ、０．５Ｈ）；４．６１−４．５８（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０８−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．６０（ｍ、３Ｈ）；１．５９−１．４５（重複ｍ、３Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ６ＢｒＳ２に対して４９６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２５３】
製造Ｅ：    ２−（４−エチニルフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール：
試験管内で、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．７４２ｇ；３．２ｍｍｏｌ；市販）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１４１ｇ；０．２７６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（０．９８１ｇ；６．４７ｍｍｏｌ）を脱気した。ジオキサン（１８ｍＬ）を脱気し、エチニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１．４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）と同時に試験管内に添加した。混合物を３回脱気し、反応液を８０℃にて１．５ｈ撹拌した。蒸発乾固後、混合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物を黄土色の固体（０．５３９ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４２−７．３３（ｍ、４Ｈ）；４．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９（ｓ、１Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０２５４】
製造Ｆ：    （２ＲＳ）−４−（２−エチニル−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｆ．ｉ．    （２ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２８８ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｃと同様に進めて、表題化合物（０．１８９ｇ、収率６４％）を茶色の固体として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３３（ｓ、０．５Ｈ）；７．４８（ｓ、０．５Ｈ）；７．４７（ｓ、０．５Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．６５（ｍ、０．５Ｈ）；４．５１−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０７−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．６３−３．３７（ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６７−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．６９−１．４５（重複ｍ、６Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；０．２５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ２Ｓｉに対して５１３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０２５５】
Ｆ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−４−（２−エチニル−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｆ．ｉ（０．１８９ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（０．０８０ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥＡ−ＭｅＯＨ（９−１、５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１６４ｇ、収率＞９５％）を茶色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３５
（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；７．５０（ｓ、０．５Ｈ）；７．５０（ｓ、０．５Ｈ）；４．８８（ｓ、１Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．６１（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｍ、１Ｈ）；３．６２−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６６−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．６９−１．４４（重複ｍ、６Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４４０．９３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２５６】
製造Ｇ：    （（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
（ジブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８．５２７ｇ；１６．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、ｔＢｕＯＫの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；１６．６ｍＬ；１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗茶色の溶液を３ｍｉｎ撹拌し、次いで０℃に冷却した。１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．２ｇ；６．６２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／１３５５３６に記載の通りに製造。）をＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応液を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ；２９．１ｍＬ；２９．１ｍｍｏｌ）を素早く添加し、−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を塩水（１５０ｍＬ）でクェンチした。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．０５ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７０−７．５９（ｍ、４Ｈ）；７．５３−７．３７（ｍ、６Ｈ）；３．５６（ｓ、２Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）；０．８９−０．８２（ｍ、２Ｈ）；０．７６−０．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
製造Ｈ：    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
Ｈ．ｉ．    （（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
ＣＢｒ４（３０．０ｇ；８８．９ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却したＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ３（４５．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し続け、次いで−７８℃に冷却した。ＩＴを−７０℃未満に保ちながら、（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル  アセテート（６．１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載の通りに製造。）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し、１ｈに渡ってｒｔに温まるようにした。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題のアセテートを透明なオイル（４．８４ｇ；収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．９２−０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｂｒ２に対して２９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２５８】
Ｈ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｈ．ｉ（３．９４ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ三水和物（２３．２ｇ；７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０
℃にて４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（１．７６ｇ、収率６１％）として得た。ラセミ体生成物を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ９−１；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、２２３ｎｍでのＵＶ検出）にて分離し、それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．９及び８．７ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを透明なオイル（各０．６４ｇ）として得た。
【０２５９】
最初に溶出するエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝＋９６°（ｃ＝１．０３；ＭｅＯＨ）。
【０２６０】
２番目に溶出するエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｒ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝−９４°（ｃ＝１．０１；ＭｅＯＨ）。
【０２６１】
これらの化合物の各絶対配置は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２００３）、５１、４４８−４５１にＴｓｕｄａらにより記載されるように、２番目に溶出するエナンチオマーを対応する（Ｓ）及び（Ｒ）α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルエステルへと変換し、続いてそれらをＮＭＲスペクトル分析することにより求めた。
【０２６２】
製造Ｉ：    （２Ｒ）−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：製造Ｂの化合物（０．９８８ｇ；３．９ｍｍｏｌ）及び３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（０．５６６ｇ；３．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｃ及び製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｖ（変法Ｂ）及びＤ．ｖに記載の通りに進めて、表題化合物（０．０８５ｇ）を黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；７．４７（ｓ、０．５Ｈ）；７．４６（ｓ、０．５Ｈ）；４．８８−４．８４（ｍ、０．５Ｈ）；４．６１−４．５８（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０８−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．６０（ｍ、３Ｈ）；１．５９−１．４５（重複ｍ、３Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ６ＢｒＳ２に対して４９４．８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２６３】
あるいは、表題化合物は下記の通りに製造することができる：
Ｉ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタノエート：
チオフェンジカルボキシアルデヒド（１．０６ｇ；７．３７ｍｍｏｌ）及び製造Ｂの化合物（１．９２ｇ；７．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６４ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、ＡｃＯＨ（１．８ｍＬ；３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４ｈ進行させた。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）と２回共蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２．７１ｇ；収率
９８％）を赤色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４７−４．３６（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５３−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５Ｓ２に対して３７３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２６４】
Ｉ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｉ．ｉ（２．７１ｇ；７．２６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中に溶解したものに、臭素（０．４４ｍＬ；８．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を同じ温度にて１ｈ撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせたものを１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ３（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（１．６５ｇ、収率５０％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４８（ｓ、１Ｈ）；４．４２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．５２−２．４８（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ５ＢｒＳ２に対して４５３．７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２６５】
Ｉ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｉ．ｉｉ（１．６０ｇ；３．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｖ（変法Ａ、収率＞９５％）及びＤ．ｖ（収率８０％）に記載の通りに進めて、表題化合物（０．４９７ｇ）を黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：（ジアステレオマーの混合物）１１．３５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；７．４７（ｓ、０．５Ｈ）；７．４６（ｓ、０．５Ｈ）；４．８８−４．８４（ｍ、０．５Ｈ）；４．６１−４．５８（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０８−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．６０（ｍ、３Ｈ）；１．５９−１．４５（重複ｍ、３Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ６ＢｒＳ２に対して４９４．８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２６６】
製造Ｊ：    １−（ブロモエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｊ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−ホルミルシクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート（市販、１５ｇ；８０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３５ｍＬ）中に溶解した−２０℃に冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ；２６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ＩＴを−５℃未満に保ちながら、Ｐｙｒ．ＳＯ３（３８．７５ｇ；１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０８ｍＬ、１．５ｍｏｌ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をこの温度にて３ｈ撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の間で分画した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）で再度抽出した。蒸発残渣をトルエン（２ｘ３００ｍＬ）を用いてさらに蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物（１３．１８ｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）  δ：８．９９（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；１．４１−１．３４（重複ｍ、２Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．１６−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０２６７】
Ｊ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）カーバメート：
中間体Ｊ．ｉ（１３．１ｇ；７１．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉ（収率９０％）に記載の通りに進めて、表題化合物（２１．８ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４６（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｓ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；０．９４−０．９７（ｍ、２Ｈ）；０．８９−０．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６８】
Ｊ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）カーバメート：
中間体Ｊ．ｉｉ（１３．６４ｇ；４０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解したものを、ｔＢｕＯＫ（２４．７３ｇ；２２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）中に懸濁した新たに調製した懸濁液で１ｈに渡って処理した。反応を−７８℃にて３ｈ進行させた。１ｈに渡って−１０℃に温めた後、塩水（４５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３６０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３６０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（８．３４ｇ；収率８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．０７−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．９５−０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０２６９】
Ｊ．ｉｖ．    １−（ブロモエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
中間体Ｊ．ｉｉｉ（８．３４ｇ；３２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３３ｍＬ；１３２ｍｍｏｌ）中に溶解したものを３ｈ撹拌した。蒸発乾固後、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、重量が一定となるまで乾燥させた後に、表題化合物（６．２４ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９４（ｓ、２Ｈ）；１．３４−１．２７（ｍ、２Ｈ）；１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｂｒに対して２０１．０１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ。
【０２７０】
製造Ｋ：    （２Ｒ）−４−（２−エチニル−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｉの化合物（０．４９７ｇ；１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｃ（収率７６％）及び製造Ｆ、工程Ｆ．ｉｉ（収率＞９５％）と同様に進めて、表題化合物（０．３３４ｇ）を茶色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）１１．３５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；７．５０（ｓ、０．５Ｈ）；７．４９（ｓ、０．５Ｈ）；４．８７（ｍ、１Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．６１（ｍ、０．５Ｈ）；４．４８−４．３７（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｍ、０．５Ｈ）；３．９７（ｍ、０．５Ｈ）；３．６１−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６４−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．６６−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５９−１．４６（重複ｍ、４Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４４０．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２７１】
製造Ｌ：    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
Ｌ．ｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載の通りに製造）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解した−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル（０．４２９ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７２−７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．４５−７．３６（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３−１．２４（ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．８８−０．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２ＦＳｉに対して３５８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０２７２】
Ｌ．ｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｌ．ｉ（５．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（６ｍＬ；４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（３．６ｍＬ；３０．７ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎに渡って０℃にて滴下した。反応混合物を０℃にて５ｈ撹拌した後、水（７５ｍＬ）上に注いだ。水層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６．４９ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１２−８．０９（ｍ、２Ｈ）；７．７０−７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４４−７．４０（ｍ、４Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ、４Ｈ）；４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、１３．０、２３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｓ、７Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９１−０．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｏ３ＦＳｉに対して４６３．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ。
【０２７３】
Ｌ．ｉｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｌ．ｉｉ（６．４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２．８１ｇ；収率８９％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１０−８．０８（ｍ、２Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．８、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２７４】
Ｌ．ｉｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｌ．ｉｉｉ（２．７７ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、
工程Ｊ．ｉ（収率８４％）及び製造Ｈ、工程Ｈ．ｉ（２ｅｑ．ＴＥＡを添加、収率７７％）と同様に進めて、エナンチオマーの混合物（２．７１ｇ）を得た。半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２２４ｎｍでのＵＶ検出）による分離の後、表題のエナンチオマー（最初に溶出するエナンチオマー）を白色の固体（１．２５ｇ）として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）上における保持時間は５．３ｍｉｎであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０１−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）；６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５−４．５７（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７５】
Ｌ．ｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｌ．ｉｖ（２．０５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、有機層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（１．１ｇ；収率６８％）を黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０３−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）；４．６７−４．５１（ｍ、２Ｈ）；２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．４９−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
製造Ｍ：    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｍ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート（３．５ｇ；１８．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．５４ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．１１ｍＬ；１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物（８．８５ｇ；収率＞９５％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６４−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、２Ｈ）；１．３６（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）；０．７１−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３Ｓｉに対して４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ。
【０２７７】
Ｍ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カーバメート：
ＮａＨ（オイル分散液中６０％、１．３３ｇ；３３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２１ｍＬ）中に懸濁したものを、中間体Ｍ．ｉ（７．８５ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に滴下した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．３８ｍＬ；２２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔにて３ｈ撹拌した後、水（２００ｍＬ）を注意深く添加し、得られた懸濁液をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（５．７８ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
【０２７８】
Ｍ．ｉｉｉ．    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  
塩酸塩：
中間体Ｍ．ｉｉ（６．５７ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｌ、工程Ｌ．ｉｉｉ（収率９７％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉ（収率９１％）、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉ（収率９１％）及び製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ（収率９８％）及びＪ．ｉｖ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物（２．４ｇ）を、最後にＥｔ２Ｏ中で粉砕した後、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７３（ｓ、２Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）；１．４６−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＢｒに対して１７３．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ。
【０２７９】
製造Ｎ：    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
Ｎ．ｉ．    炭酸  ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）：
３−ブロモプロパ−２−イン−１−オール（１ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．１ｍＬ；１４．８ｍｍｏｌ）及びＤＳＣ（６．０ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物（１．３８ｇ；収率６７％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．１３（ｓ、２Ｈ）；２．８３（ｓ、４Ｈ）。
【０２８０】
Ｎ．ｉｉ．    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｎ．ｉ（１．３８ｇ；５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に溶解したものに、３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（０．５５９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３９ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。４５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（０．８７５ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．３５（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．８２（ｓ、４Ｈ）；１．３９（ｍ、９Ｈ）。
【０２８１】
製造Ｏ：    （２Ｒ）−４−（５−エチニル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｏ．ｉ．    ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４８ｇ；７ｍｍｏｌ）を、製造Ｂの化合物（１．６ｇ；６．３７ｍｍｏｌ）、メチル  ４−ブロモ−２−ホルミルベンゾエート（１．５３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．３６５ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解したものに添加した。反応混合物を５ｈ撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加した。二層を分離した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（１．４７ｇ；収率５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；４．４９（ｍ、２Ｈ）；３．７１−３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．５１（重複ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ５ＢｒＳに対して４４７．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０２８２】
Ｏ．ｉｉ．    ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｏ．ｉ（１．３７ｇ；３．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）中に溶解したものに、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９４ｍＬ；１．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．９２０ｇ；６．１４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１１７ｇ；０．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１２５℃にて３ｈ加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）及びＥＡ（２５０ｍＬ）中に取った。水層をＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物（１．１７ｇ；収率７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｍ、２Ｈ）；３．７０−３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．５１（重複ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ５ＩＳに対して４９３．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２８３】
Ｏ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−４−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体Ｏ．ｉｉ（１．１１ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ；６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。４ｈ撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１２ｍＬ）を滴下した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで軽く（ｓｃａｒｃｅｌｙ）洗浄して、重量が一定となるまで乾燥させた後に、表題化合物（０．９３ｇ；収率９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１３．７１（ｍ、１Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；３．７３−３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．５７−２．５３（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ５ＩＳに対して４３７．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２８４】
Ｏ．ｉｖ．    （２Ｒ）−４−（５−エチニル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｏ．ｉｉｉ（０．８３ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｄ、工程Ｄ．ｖ（収率９８％）、手順Ｃ（収率９４％）及び製造Ｆ、工程Ｆ．ｉｉ（収率７９％）と同様に進めて、表題化合物（０．５８７ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、ベージュ色のフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して４３５．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。
【０２８５】
製造Ｐ：    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
Ｐ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（３ｇ；１６．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１４／１６５０７５に記載の通りに製造。）及びＮＢＳ（３．５５ｇ；１９．９ｍｍｏｌ）をアセトン（６６ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｇＮＯ３（０．３ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌した。セライト上でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＴＢＭＥ）で精製して、表題化合物（４ｇ、収率９３％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、
１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２８６】
Ｐ．ｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
中間体Ｐ．ｉ（０．６７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、灰白色の固体（０．４９ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．４４−９．１０（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．９６−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ６ＮＢｒに対して１６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。
【０２８７】
製造Ｑ：    （２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｏ．ｉ（０．９８ｇ；２．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｏ、工程Ｏ．ｉｉｉ（収率９２％）及び製造Ｄ、工程Ｄ．ｖ（収率５７％）と同様に進めて、表題化合物（０．５４ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ６ＢｒＳに対して４８９．１５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０２８８】
製造Ｒ：    （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
製造Ｇの化合物（３ｇ；７．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｌ、工程Ｌ．ｉｉｉ（収率８８％）と同様に進めて、表題化合物（１．１２ｇ）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；０．８０−０．７７（ｍ、２Ｈ）；０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０２８９】
製造Ｓ：    ３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）アゼチジン：
４−ヨードベンジルブロミド（０．２５０ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン  塩酸塩（０．２９７ｇ；２．５３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４６５ｇ；３．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に混合したものを、７ｈ撹拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物（０．２０ｇ；収率８３％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６６−７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．０４−７．０２（ｍ、２Ｈ）；５．１３（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｓ、２Ｈ）；３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＦＩに対して２９１．８９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２９０】
製造Ｔ：    リン酸  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｎｙｌ）−１−ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）：
Ｔ．ｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
製造Ｌの化合物（１．４００ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．３０２ｇ；９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４５ｍｉｎ撹拌した。ＤＣＭ（２３０ｍＬ）を添加し、混合物を１０％ＮａＨＳＯ４溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（０．６２５ｇ、収率６９％）を黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８−３．５２（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；
１．２８−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
Ｔ．ｉｉ．    リン酸  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｎｙｌ）−１−ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）：
中間体Ｔ．ｉ（０．２５８ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０８０２ｇ；２．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＩＴを８℃未満に保ちながら、クロロリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を一晩進行させた。ＥＡ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物（０．３８６ｇ；収率７５％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１８−３．９９（ｍ、２Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、１８Ｈ）；１．３９−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２３Ｏ４ＢｒＦＰに対して３８５．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０２９２】
製造Ｕ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アゼチジン：
製造Ｐの化合物（１．５ｇ；７．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７６ｍＬ）中に溶解したものに、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（４．４４ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．５ｇ；４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（２．２９ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．５２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）；２．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．４４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；０．８６（ｓ、９Ｈ）；０．０３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２４ＮＯＢｒＳｉに対して３１７．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２９３】
製造Ｖ：    （３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（ブロモエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
Ｖ．ｉ．    （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（ブロモエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２．４３ｇ；６．３２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１３／１７００３０に記載の通りに製造。）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．８０ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．６３−４．６０（ｍ、２Ｈ）；２．９３−２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．１２（ｍ、２Ｈ）；１．６０−１．５１（重複ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２９４】
Ｖ．ｉｉ．    （３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（ブロモエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
中間体Ｖ．ｉ（１．０１ｇ；４．１３ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを５０℃にて１ｈ撹拌した。冷却後、ＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、二層を分離した。水層を固体ＮａＣｌで飽和し、ＥＡ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（０．６５８ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．
４９−４．４７（ｍ、２Ｈ）；３．９４−３．８９（ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；１．８８−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．７１−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２９５】
製造Ｗ：    （２Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
Ｗ．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロピル）メタノール：
トリメチルスルホニウムヨージド（１．３２ｇ；６．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（オイル中の６０％分散液；０．２４ｇ；６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１ｈ撹拌し、（Ｓｕｇａｎｏら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１２）、１８（３１）、９６８２−９６９０；１．１４ｇ；５．０ｍｍｏｌにおいて製造された通りの）ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アクリレートをＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。塩水（３０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせたものを塩水（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、注意深く蒸発乾固した。粗製物（１．２ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に取り、溶液を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．３８ｇ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃にて１ｈ進行させた。水（０．３ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（０．７８ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｔｄ、Ｊ＝６．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５３−３．４５（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｍ、１Ｈ）；０．８９（ｍ、１Ｈ）；０．６８（ｄｔ、Ｊ＝５．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；０．５８（ｄｔ、Ｊ＝５．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９６】
Ｗ．ｉｉ．    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド：
中間体Ｗ．ｉ（２．５２ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉに記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）による精製の後に、黄色がかったオイル（１．７８ｇ；収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．８４−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；１．２１−１．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０２９７】
Ｗ．ｉｉｉ．    （４Ｒ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチニルシクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体Ｗ．ｉｉ（２．３２ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７６７ｇ：２７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中に懸濁したものを、ジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２．８８０ｇ；１５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣により表題化合物を黄色のオイル（１．７４ｇ；収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．２７−１．２２（ｍ、１Ｈ）；１．０２−０．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０２９８】
Ｗ．ｉｖ．    （４Ｒ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体Ｗ．ｉｉｉ（１．７４ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｐ、工程Ｐ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−Ｈｅｐｔ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．７ｇ；収率２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．３４（重複ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；１．００（ｍ、１Ｈ）；０．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０２９９】
Ｗ．ｖ．    （２Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
中間体Ｗ．ｉｖ（０．６６３ｇ；２．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（３．２６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６５２ｍＬ）中に溶解したものを５０℃にて撹拌した。ＥＡ（１５ｍＬ）を混合物に添加し、二層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和し、ＥＡで再び抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。蒸発残渣により表題化合物を黄色のオイル（０．４９２ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｔｄ、Ｊ＝３．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３−１．２６（ｍ、３Ｈ）；０．９４−０．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０３００】
製造Ｘ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（２−フルオロエチル）アゼチジン：
製造Ｐの化合物（０．６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中に懸濁したものに、順次、ＴＥＡ（０．４８ｍＬ；３．４６ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−フルオロエタン（０．４６ｍＬ；５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をｒｔにて冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物を無色のオイル（０．２４ｇ、収率９８％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．４１（ｍ、１Ｈ）；４．３２（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．２３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）；２．６７（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ９ＮＢｒＦに対して２０６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。
【０３０１】
製造Ｙ：    ３−（ブロモエチニル）−１−イソプロピルアゼチジン：
製造Ｐの化合物（０．６５ｇ；３．３１ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．０６７ｍＬ；９．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）による精製の後に、無色のオイル（０．６７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．４１−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．２２（ｈｅｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；０．８１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＢｒに対して２０４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ。
【０３０２】
製造Ｚ：    １−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール：
製造Ｐの化合物（０．７３ｇ；３．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５８ｍＬ）中に溶解したものに、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（０．５１ｍＬ；５．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５５ｍＬ；１１．１ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。混合物を６０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）で精製して、表題化合物を茶色のオイル（０．５７ｇ；収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．０４（ｓ、１Ｈ）；３．５５−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．２１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．０２−２．９９（ｍ、２Ｈ）；２．２６（ｓ、２Ｈ）；１．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３０３】
製造ＡＡ：    ３−（４−ヨードフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン：
ＡＡ．ｉ．    ３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン  塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ；４．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｏ、工程Ｏ．ｉｉ（収率７０％）及び製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｖ（収率９６％）と同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、灰白色の固体（０．２７ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０ＮＩに対して２５９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０３０４】
ＡＡ．ｉｉ．    ３−（４−ヨードフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン：
中間体ＡＡ．ｉ（０．５４ｇ；１．８３ｍｍｏｌ）及び３−オキセタノン（０．１９８ｇ；２．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、灰白色の固体（０．３６９ｇ；収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．５５−４．５８（ｍ、２Ｈ）；４．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．５６−３．６６（ｍ、３Ｈ）；３．１３−３．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯＩに対して２５９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３０５】
製造ＡＢ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン：
製造Ｐの化合物（０．６０ｇ；３．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０６７ｍＬ；９．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、ベージュ色の固体（０．６７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．８０−３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．２３（ｍ、２Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．９５−２．８９（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．５８−１．５１（ｍ、２Ｈ）；１．１２−１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯＢｒに対して２４５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ。
【０３０６】
製造ＡＣ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン：
製造Ｐの化合物（０．５ｇ；２．５７ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−カルバルデヒド（０．２６４ｇ；２．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、黄色のオイル（０．６０ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）；３．１８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９４−２．９１（ｍ、２Ｈ）；２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０７】
製造ＡＤ：    ３−（４−ヨードフェニル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン：
中間体ＡＡ．ｉ（０．５３６ｇ；１．８２ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−カルバルデヒド（０．１９１ｇ；２．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、無色のオイル（０．４６９ｇ；
収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）；７．１６−７．１３（ｍ、２Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．５８−３．５１（ｍ、３Ｈ）；３．０７−３．００（ｍ、２Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６ＮＯＩに対して３２９．９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３０８】
製造ＡＥ：    １−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル）−３−フルオロアゼチジン：
ＡＥ．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
（Ｓ，Ｓ）−配置の中間体Ｈ．ｉｉ（１．０９ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｔ、工程Ｔ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、黄色がかったオイル（０．９５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）；３．１８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９４−２．９１（ｍ、２Ｈ）；２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０９】
ＡＥ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル
４−メチルベンゼンスルホネート：
中間体ＡＥ．ｉ（０．９５０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．０９ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．４３ｇ；収率８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８０−７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、５．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．９７（ｄｔ、Ｊ＝５．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；０．７４（ｄｔ、Ｊ＝５．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１０】
ＡＥ．ｉｉｉ．    １−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル）−３−フルオロアゼチジン：
中間体ＡＥ．ｉｉ（１．４３ｇ；４．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｓと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．７ｇ；収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．１４（ｍ、１Ｈ）；３．８０−３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝５．２、８．０、２３．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）；１．０９（ｍ、１Ｈ）；０．９１（ｄｔ、Ｊ＝４．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；０．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１ＮＢｒＦに対して２３２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ。
【０３１１】
製造ＡＦ：    （１ｒ，３ｒ）−３−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）シクロブチル  アセテート及び（１ｓ，３ｓ）−３−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）シクロブチル  アセテート：
製造Ｐの化合物（０．５ｇ；２．５６ｍｍｏｌ）及び３−オキソシクロブチル  アセテート（０．３６６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、各表題化合物をＣＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ）の後に得た。最初に溶出する異性体、（１ｒ，３ｒ）
−異性体（ｔｒａｎｓ）を黄色がかったオイル（０．２１７ｇ；収率３１％）として得た。２番目に溶出する異性体、（１ｓ，３ｓ）−異性体（ｃｉｓ）を黄色がかったオイルとして得たが、これは自然に結晶化した（０．２１ｇ；収率３０％）。
【０３１２】
（１ｒ，３ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．０９（ｍ、１Ｈ）；３．６６−３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；３．０９−３．０１（ｍ、２Ｈ）；２．２９−２．２２（ｍ、２Ｈ）；２．１４−２．０６（ｍ、２Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒに対して２７１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０３１３】
（１ｓ，３ｓ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．０９（ｍ、１Ｈ）；４．７１（ｍ、１Ｈ）；３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．１３（ｍ、２Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）；１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒに対して２７１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ。
【０３１４】
製造ＡＧ：    ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ＡＧ．ｉ．    炭酸  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）：
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（市販、０．４ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉに記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（０．６３７ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．４１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．６８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；２．８１（ｓ、４Ｈ）；１．８８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；０．８７（ｓ、９Ｈ）；０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０３１５】
ＡＧ．ｉｉ．    ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＧ．ｉ（０．６３５ｇ；２ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．３９３ｇ；２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（０．５８０ｇ；収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．１３（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．７７−３．８１（ｍ、２Ｈ）；３．６４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；１．７２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；０．８７（ｓ、９Ｈ）；０．０４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ３ＢｒＳｉに対して３７７．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ。
【０３１６】
製造ＡＨ：    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）メタノール：
ＡＨ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）グリシネート：
フラスコに（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（４０．０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（１８３ｍＬ；２４３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。水（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応液を５５℃に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物（５４ｇ；収率１００％）を黄色がかったオイルとして得た。後者（５４．０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に取り、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍＬ；３６６ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（６８ｍＬ；４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６８ｇ、収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．８９−５．７８（ｍ、１Ｈ）；５．２３−５．１４（ｍ、２Ｈ）；４．６１−４．５７（ｍ、２Ｈ）；３．９１−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、１Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．２２（ｍ、３Ｈ）；２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）；２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．４６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ４に対して３３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０３１７】
ＡＨ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロピル）グリシネート：
ＡＨ．ｉ．（６８．０ｇ；２０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解したものに塩化チオニル（３０．３ｍＬ；４１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈ還流加熱した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に取り、混合物を６５℃に２日間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６０ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３０−７．４１（ｍ、５Ｈ）；５．７３−５．８９（ｍ、１Ｈ）；５．１１−５．２６（ｍ、２Ｈ）；４．５７−４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．７７−３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．４０（ｍ、４Ｈ）；３．０９−３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．９０−３．０４（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．５１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３Ｃｌに対して３５３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０３１８】
ＡＨ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート：
中間体ＡＨ．ｉｉ（５８．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）／ＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中に溶解したものを−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を３ｈに渡って０℃に温まるようにした。反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌの添加によりクェンチした。水相をＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の両ジアステレオマーを無色のオイル（（２Ｓ，３Ｒ）：３５．３ｇ、収率６７％；（２Ｒ，３Ｒ）：７．８ｇ、収率１５％）として得た。
【０３１９】
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．９２−５．７７（ｍ、１Ｈ）；５．２３−５．１５（ｍ、１Ｈ）；５．１４−５．０６（ｍ、１Ｈ）；４．５５−４．５１（ｍ、２Ｈ）；３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６７−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８９−２．８２（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．４１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３２０】
（２Ｒ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４−７．３４（ｍ、５Ｈ）；５．９２−５．７９（ｍ、１Ｈ）；５．２６−５．１７（ｍ、１Ｈ）；５．１５−５．０７（ｍ、１Ｈ）；４．６０−４．５４（ｍ、２Ｈ）；３．６２−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．３５−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）；１．５２−１．４４（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３２１】
ＡＨ．ｉｖ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
（２Ｒ，３Ｒ）−配置の中間体ＡＨ．ｉｉｉ（７．８ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２５ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、次いでｒｔに温めた。２ｈ後、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を注意深く添加することにより反応をクェンチし、得られたスラリーを１ｈ撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物（６ｇ；収率＞９５％）をさらに精製することなく以下の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．８４−５．７２（ｍ、１Ｈ）；５．２４−５．１８（ｍ、１Ｈ）；５．１５−５．０８（ｍ、１Ｈ）；４．５９−４．５０（ｍ、２Ｈ）；３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．４０（ｍ、４Ｈ）；３．２４−３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．０３−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．７９−２．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２に対して２４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０３２２】
ＡＨ．ｖ．    （２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）  アゼチジン：
中間体ＡＨ．ｉｖ（６．０ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（１１．７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３−７．６７（ｍ、５Ｈ）；７．４９−７．２９（ｍ、１０Ｈ）；５．８５−５．７０（ｍ、１Ｈ）；５．２１−５．１２（ｍ、１Ｈ）；５．１０−５．０１（ｍ、１Ｈ）；４．５８−４．４４（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．３９−３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）；３．０６−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．７８−２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．６１−２．４７（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．０３（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ２Ｓｉに対して４８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０３２３】
ＡＨ．ｖｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＨ．ｖ．（１１．７ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＥｔＯＨ混合物（１：２；２００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−メチルバルビツール酸（５．６４ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３９ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で脱気し、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８８ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、蒸発残渣を直接ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）に供し、表題化合物を無色のオイル（１３．５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６５−７．７３（ｍ、４Ｈ）；７．３１−７．４８（ｍ、１１Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；３．９６−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．７２−３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．６９（ｍ、３Ｈ）；２．８６−２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７２−２．７８（
ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＮＯ４Ｓｉに対して５４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０３２４】
ＡＨ．ｖｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＨ．ｖｉ（１４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％；２ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。５日後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。ＣＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製により、再単離された出発物質とともに、表題化合物を無色のオイル（４．４５ｇ；収率３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．５０−７．３６（ｍ、６Ｈ）；４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）；３．９７−３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）；２．８２−２．６９（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．１４−１．０６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉに対して４５６．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０３２５】
ＡＨ．ｖｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＨ．ｖｉｉ（１．２ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（０．９６ｇ；収率８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．７７（ｓ、１Ｈ）；７．６７−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．５０−７．４１（ｍ、６Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；４．０８−３．８２（ｍ、３Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２８（ｍ、９Ｈ）；１．０２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉに対して４５４．１５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ。
【０３２６】
ＡＨ．ｉｘ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＨ．ｖｉｉｉ（１．６２ｇ；３．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉ（収率７７％）及びＨ．ｉｉ（収率８８％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（０．７０１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０４（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．６５−３．５９（ｍ、２Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３２７】
ＡＨ．ｘ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体ＡＨ．ｉｘ（０．２６４ｇ；０．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（０．２７ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃にて１ｈ撹拌した。溶液をｒｔに冷却し、次いで、１５％
ａｑ．ＮａＯＨをｐＨ＝７になるまで添加した。混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１；５０ｍＬ）中で４０ｍｉｎ粉砕した。ろ過後、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１；１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、表題化合物を白色の固体（０．１２１ｇ；収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．４４−３．２４（重複ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＯＳＢｒに対して１９０．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２２
ｍｉｎ。
【０３２８】
ＡＨ．ｘｉ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体ＡＨ．ｘ（０．１１９ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に懸濁したものに、３７％  ａｑ．ホルムアルデヒド（０．０５４ｍＬ；１．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６９８ｇ；３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて４０ｍｉｎ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物を黄色がかったオイル（０．０９８ｇ；収率７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０ＮＯＳＢｒに対して２０６．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ。
【０３２９】
製造ＡＩ：    （（２Ｒ，４ＲＳ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
ＡＩ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（メチルスルフォニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１４／０７８６０９に記載の通りに製造；２ｇ；４．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２２ｍＬ；８．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、０℃にて、ＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ；４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎに渡ってｒｔに到達させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣により粗製の表題化合物を黄色のガム（２．３７ｇ；収率＞９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ６ＳＳｉに対して５３４．２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
【０３３０】
ＡＩ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヨードピロリジン−１−カルボキシレート：中間体ＡＩ．ｉ（２．３７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１７ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＩ（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２６ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（３０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．０４ｇ；収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３６ＮＯ３ＩＳに対して５６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０３３１】
ＡＩ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ；２．６５ｍＬ；２．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中に溶解したＴＭＳ−アセチレン（０．３８ｍＬ；２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を、ｒｔにて１５ｍｉｎ、次いで、５０℃にて１ｈ撹拌した。別のフラスコ内に、ＦｅＢｒ２（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＩ．ｉｉ（１ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解した。前もって温めておいたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液を８ｍｉｎに渡って滴下した。得られた暗色の混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）。二層を分離した。蒸発残渣をＣＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のガム（０．７９ｇ；収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４５ＮＯ３Ｓｉ２に対
して５３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ。
【０３３２】
ＡＩ．ｉｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＩ．ｉｉｉ（０．７１ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中に溶解したものを、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、次いで、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１；２０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により粗製の表題化合物を黄色のオイル（０．５６ｇ；収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０３３３】
ＡＩ．ｖ．    （（２Ｒ，４ＲＳ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
中間体ＡＩ．ｉｖ（０．５ｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｐ．、工程Ｐ．ｉ（収率８１％）並びに製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｖ及び製造ＡＨ、工程ＡＨ．ｘｉ（２工程に渡り収率７５％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．１２５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２１８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ。
【０３３４】
製造ＡＪ：    （Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン及び（Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン：
ＡＪ．ｉ．    （ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン：
製造Ｐの化合（１．５ｇ；７．６３ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．７３８ｇ；８．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色の固体（０．９８ｇ；収率５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６８−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７−２．９０（ｍ、３Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２３１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。
【０３３５】
ＡＪ．ｉｉ．    （Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン及び（Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン：
中間体ＡＪ．ｉ（１．２２ｇ）を、半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｄ（ＣＯ２−ＥｔＯＨ  ９−１＋０．１％ＤＥＡ；流速：１６０ｍＬ／ｍｉｎ；２１３ｎｍでのＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ１．６及び１．９ｍｉｎであった。最初に溶出する化合物、「中間体ＡＪ．１」をベージュ色の固体（０．４４８ｇ）として得た。２番目に溶出する化合物、「中間体ＡＪ．２」をベージュ色の固体（０．５５３ｇ）として得た。中間体ＡＪ．１及びＡＪ．２の絶対的立体化学の帰属は行わなかった。
【０３３６】
最初に溶出する化合物（「中間体ＡＪ．１」）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６８−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７−２．９０（ｍ、３Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２３１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。
【０３３７】
分析用キラルＨＰＬＣ法Ｅ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ、２２２ｎｍでの検出）：ｔＲ＝５．８２ｍｉｎ（ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０３３８】
２番目に溶出する化合物（「中間体ＡＪ．２」）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６８−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７−２．９０（ｍ、３Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２３１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。分析用キラルＨＰＬＣ法Ｅ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ、２２２ｎｍでの検出）：ｔＲ＝７．３６ｍｉｎ（ｅ．ｅ．＝９０％）。
【０３３９】
製造ＡＫ：    ３−（（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）メチル）オキセタン−３−オール：
ＡＫ．ｉ．    ３−ヒドロキシオキセタン−３−カルバルデヒド：
３−ビニルオキセタン−３−オール（０．６ｇ；５．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５３．５ｍＬ）中に溶解した−７８℃に冷却した溶液に、オゾン流の気泡を通した。１ｈ後、ポリマー結合ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ；６ｇ）を添加し、反応混合物をｒｔに到達するようにした。混合物を一晩激しく撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、表題化合物を無色のオイル（０．６４ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１０．１１（ｓ、１Ｈ）；４．９１−４．９４（ｍ．４Ｈ）。
【０３４０】
ＡＫ．ｉｉ．    ３−（（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）メチル）オキセタン−３−オール：
製造Ｐの化合物（０．５５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．３７２ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（０．３７ｇ；収率５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．５０（ｓ、１Ｈ）；４．３１−４．３３（ｍ、２Ｈ）；４．２７−４．２９（ｍ、２Ｈ）；３．５１−３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ２Ｂｒに対して２４５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。
【０３４１】
製造ＡＬ：    （（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）メタノール：
ＡＬ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、５１、９４８−９５６に記載の通りに製造；４．７ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍ
Ｌ）中に溶解した氷冷溶液に、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．１ｍＬ；６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（２．３ｍＬ；１９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃にて撹拌した。４０ｍｉｎ後、反応混合物を水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の間で分画した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（３．３ｇ；収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０２−８．００（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．８０（ｍ、１Ｈ）；４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．３９−４．２７（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．３１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５に対して３２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０３４２】
ＡＬ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＬ．ｉ（５．７ｇ）を、半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｆ（ＣＯ２−ｉＰｒＯＨ  ８５−１５；流速：１６０ｍＬ／ｍｉｎ；２３０ｎｍでのＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ３．３及び４．２ｍｉｎであった。最初に溶出する化合物、（２Ｒ，４Ｒ）−異性体をベージュ色の固体（２．４５ｇ）として得た。２番目に溶出する化合物、（２Ｓ，４Ｓ）−異性体をベージュ色の固体（２．５３ｇ）として得た。製造Ｔ、工程Ｔ．ｉ、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ及び製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｖと同様に進めて、（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ビス（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジンに変換することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−異性体の絶対的立体化学を明確に帰属した。得られた化合物の比旋光度、［α］Ｄ＝＋３．１（ｃ  １．０２、ＣＨＣｌ３）は、Ｓｈｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９９）、１０、１６７３−１６７９において報告されたものと一致した。
【０３４３】
最初に溶出する化合物：（２Ｒ，４Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０２−８．００（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．８０（ｍ、１Ｈ）；４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．３９−４．２７（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．３１（ｍ、９Ｈ）。分析用キラルＨＰＬＣ法Ｅ（ｈｅｐｔ−ｉＰｒＯＨ  ８５−１５、流速４ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでの検出）：ｔＲ＝２．５６ｍｉｎ（ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０３４４】
２番目に溶出する化合物：（２Ｓ，４Ｓ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０２−８．００（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．８０（ｍ、１Ｈ）；４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．３９−４．２７（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．３１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２３１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。分析用キラルＨＰＬＣ法Ｅ（ｈｅｐｔ−ｉＰｒＯＨ  ８５−１５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでの検出）：ｔＲ＝３．０９ｍｉｎ（ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０３４５】
ＡＬ．ｉｉｉ．    （（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体ＡＬ．ｉｉの（２Ｒ，４Ｒ）−異性体（０．５５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉ（収率＞９５％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉ及びＪ．ｉｉ（それぞれ収率４６及び８７％）、製造Ｔ、工程Ｔ．ｉ（収率９６％）、製造ＡＨ、工程ＡＨ．ｘ及びＡＨ．ｘｉ（それぞれ収率＞９５及び４８％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．３６（ｍ、２Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；２．１４（ｍ、１Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０ＮＯＢｒに対して２０５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０３４６】
製造ＡＭ：    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン：
ＡＭ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート：
（Ｓ）−ベンジルグリシジルエーテル（４０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＨ、工程ＡＨ．ｉ〜ＡＨ．ｖｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（２．７１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３−７．６５（ｍ、４Ｈ）；７．４８−７．３１（ｍ、１１Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、３Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＮＯ４Ｓｉに対して５４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０３４７】
ＡＭ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−（（（メチルスルフォニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＭ．ｉ（２．６１ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｗ、工程Ｗ．ｉｉｉ、製造Ｐ、工程Ｐ．ｉ、製造Ｌ、工程Ｌ．ｉｉｉ及び製造ＡＩ、工程ＡＩ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（１．３２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．４３−４．３４（ｍ、３Ｈ）；３．９３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．３６（重複ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｓ、３Ｈ），；１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ５ＢｒＳに対して３６９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０３４８】
ＡＭ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−エチニル−２−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＭ．ｉｉｉ（１．２８ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶解した１Ｍ溶液（２４ｍＬ；２４ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、３ｈ還流した。冷却後、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分画した。有機層を塩水でさらに洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．３４ｇ、収率４７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ３Ｆに対して３１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０３４９】
ＡＭ．ｉｖ．    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン：
中間体ＡＭ．ｉｉｉ（０．２８５ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｐ、工程Ｐ．ｉ（収率９４％）及び製造ＡＨ、工程ＡＨ．ｘ及びＡＨ．ｘｉ（２工程に渡って収率５８％）と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．１５４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３−４．０１（ｍ、２Ｈ）；３．５１−３
．４６（ｍ、２Ｈ）；３．３０（重複ｍ、１Ｈ）。
【０３５０】
参照実施例：
参照実施例１：    （２ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．０７３ｇ；０．１４８ｍｍｏｌ）及び製造Ｅの化合物（０．２９ｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率４９％）及び手順Ｂ（収率４２％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿及びＤＣＭ中での粉砕の後に、灰白色の固体（０．０１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．５３−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１−４．４１（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．４０（重複ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して５０５．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。
【０３５１】
参照実施例２：    （２ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
ＲＥ２．ｉ    （２ＲＳ）−４−（２−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｆの化合物（０．０９６ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．１０３ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄと同様に進めて、表題化合物（０．０８２ｇ、収率４７％）を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４８Ｎ２Ｏ７Ｓ２Ｓｉに対して７７３．９０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ。
【０３５２】
ＲＥ２．ｉｉ．    （２ＲＳ）−４−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体ＲＥ２．ｉ（０．０８２ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２８ｍＬ）を添加した。反応混合物を４ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）で精製して、表題化合物（０．０７２ｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対して５３５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０３５３】
ＲＥ２．ｉｉｉ．    （２ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＲＥ２．ｉｉ（０．０５６ｇ；０．１０６ｍｍｏｌ、粗製物）を出発物質として、
手順Ｂと同様に進めて、表題化合物（０．０１１ｇ；収率２４％）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）による精製の後に、灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；５．０６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．３７（重複ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６１−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９９−０．９５（ｍ、２Ｈ）；０．９４−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４５０．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３５４】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｆの化合物（０．１８ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの（１Ｒ，２Ｒ）−配置化合物（０．１１ｇ；０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率３７％）及び手順Ｂ（収率７６％）と同様に進めて、中間体ラセミ体（０．０５１ｇ）を白色の固体として得た。後者を、半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（Ｈｅｐｔ−（ＥｔＯＨ＋１％ＴＦＡ）  １−９；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、３２７ｎｍでのＵＶ検出）により分離し、保持時間（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ）はそれぞれ５．１及び９．８ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを２番目に溶出するエナンチオマーとして特定し、茶色がかった固体（０．０１９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．４３（重複ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４５０．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３５５】
実施例２：    （２Ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｉの化合物（０．０８５ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０３１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅ（収率９４％）及び手順Ｂ（収率２０％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１５ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｓ、１Ｈ）；７．７９−７．７３（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１−４．４２（ｍ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．６１−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ６ＦＳ２に対して４５６．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３５６】
実施例３：    （２Ｒ）−４−（２−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．０９２ｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０４７ｇ；
０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率７４％）及び手順Ｂ（収率４２％）と同様に進めて、表題化合物（０．０２８ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、９．５、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．０１−０．９８（ｍ、２Ｈ）；０．９１−０．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４７６．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３５７】
実施例４：    （２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．２５ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）及び製造Ｌの化合物（０．１３９ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率９６％）及び手順Ｂ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物（０．１３５ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；５．２６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．７４−３．５０（ｍ、３Ｈ）；３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６１−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．４７−１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ６ＦＳ２に対して４６９．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０３５８】
実施例５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１０５ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（０．０５８ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率７０％）及び手順Ｂ（収率４２％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１０ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；２．６１−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．０１−０．９８（ｍ、２Ｈ）；０．９１−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４５０．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０３５９】
実施例６：    （３Ｒ）−５−（５−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｋの化合物（０．０９４ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及び製造Ｎの化合物（０．０５９ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率４６％）及び手順Ｂ（収率３８％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１９ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｓ、１Ｈ）；９．１４（ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｓ、１Ｈ）；５．７４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．８８（ｓ、２Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；４．５０−４．４
１（重複ｍ、１Ｈ）；４．１８−４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．７２−３．６９（ｍ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６１−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対して５１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０３６０】
実施例７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｏの化合物（０．０８７ｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（０．０５８ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率７２％）及び手順Ｆ（収率４０％）と同様に進めて、表題化合物（０．０２５ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．２９−１０．１１（ｍ、１Ｈ）；９．３１−８．９９（ｍ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；１．００−０．９８（ｍ、２Ｈ）；０．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対して４４４．１６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０３６１】
実施例８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
８．ｉ．    （２Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｏの化合物（０．２ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．１１７ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率３６％）と同様に進めて、表題化合物（０．０８４ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓに対して５１３．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０３６２】
８．ｉｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−４−（５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体８．ｉ（０．０８４ｇ；０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ホルムアルデヒド（３７％  ａｑ．、０．０４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題の生成物（０．０３４ｇ；収率３９％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓに対して５６９．１７［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０３６３】
８．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体８．ｉｉ（０．０３４ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆ（収率３１％）と同様に進めて、表題化合物（０．００９ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９８−１０．９２（ｍ、１Ｈ）；９．１９−９．１３（ｍ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｍ、１Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．６４−３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．４５（ｍ、３Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．６１−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対して４８５．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３６４】
実施例９：    （３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｏの化合物（０．０８ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｎの化合物（０．０５９ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率６５％）及び手順Ｆ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物（０．０３６ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２−１０．５８（ｍ、１Ｈ）；９．１５（ｍ、１Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｓ、２Ｈ）；５．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．８７（ｓ、２Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；４．４６（ｍ、１Ｈ）；４．２１−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．７１−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０２−１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ８Ｓに対して５０４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０３６５】
実施例１０：    （２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｑの化合物（０．１３ｇ；０．２６６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０５０ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅ（収率７１％）及び手順Ｂ（収率１５％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１２ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、茶色がかったオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ６ＦＳに対して４５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３６６】
実施例１１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１１．ｉ．    （２Ｒ）−４−（２−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．３３４ｇ；０．７５９ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．１７１ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率２８％）と同様に進めて、表題化合物（０．１１１ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ａｑ．ＮＨ４ＯＨ）による精製の後に、茶色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５２０．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０３６７】
１１．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１１．ｉ（０．０５６ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉｉ（収率４９％）及び手順Ｆ（収率２８％）と同様に進めて、表題化合物（０．００６ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５８−３．３８（ｍ、５Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０３−２．９９（ｍ、２Ｈ）；２．６１−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４９１．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３６８】
実施例１２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｏの化合物（０．０８ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｒの化合物（０．０４５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率＞９５％）及び手順Ｆ（収率６７％）と同様に進めて、表題化合物（０．０４３ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）；５．０６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；０．９８−０．９６（ｍ、２Ｈ）；０．９２−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに対して４４５．０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３６９】
実施例１３：    （２Ｒ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｏの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０５５ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率８１％）及び手順Ｆ（収率５７％）と同様に進めて、表題化合物（０．０４３ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０５−１０．８３（ｍ、１Ｈ）；９．１５（ｍ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；０．９９（ｍ、２Ｈ）；０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓに対して４７１．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３７０】
実施例１４：    （２Ｒ）−４−（２−（（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｓの化合物（０．１７ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｇ（収率４３％）及び手順Ｂ（収率１６％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１２ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の
後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９８−１０．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｓ、１Ｈ）；７．５６−７．５３（ｍ、３Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；５．１９（ｍ、１Ｈ）；４．５１−４．４３（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；３．６１−３．５１（ｍ、３Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．１６（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５ＦＳ２に対して５１９．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３７１】
実施例１５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
中間体１１．ｉ（０．０５５ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及びオキセタノン（０．０２５ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８、工程８．ｉｉ（収率４５％）及び手順Ｂ（収率１５％）と同様に進めて、表題化合物（０．００３ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５９（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．３３−４．２９（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；３．０４−２．９９（重複ｍ、１Ｈ）；２．６１−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して４９２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３７２】
実施例１６：    リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル：
製造Ｋの化合物（０．１０３ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｔの化合物（０．１１３ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率６９％）及び手順Ｆ（収率２５％）と同様に進めて、表題化合物（０．０２１ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．１７−４．０２（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６１−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．２０（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．５１（重複ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ９ＦＰＳ２に対して５４８．９０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０３７３】
実施例１７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．０９ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの化合物（０．０７５ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率８７％）、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉｉ（収率４１％）及び手順Ｆ（収率２９％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１０ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５８−３．５０（ｍ、３Ｈ）；３．４７−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．３５−３．３１（重複ｍ、２Ｈ）；３．０９−３．０４（重複ｍ、２
Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して４８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０３７４】
実施例１８：    （２Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｏの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｌの化合物（０．０６３ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率８１％）及び手順Ｆ（収率１４％）と同様に進めて、表題化合物（０．０１２ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｍ、２Ｈ）；５．２６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．７５−３．５６（ｍ、３Ｈ）；３．５１−３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６４−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３−１．９２（ｍ、２Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；１．４７−１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ６ＦＳに対して４６３．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３７５】
実施例１９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１９．ｉ．    （２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．３ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの（１Ｓ，２Ｓ）−配置化合物（０．１５６ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率７９％）と同様に進めて、表題化合物（０．２８６ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（ジアステレオマーの混合物）  １１．３４（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；７．５７（ｓ、０．５Ｈ）；７．５６（ｓ、０．５Ｈ）；４．８５（ｍ、０．５Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｍ、０．５Ｈ）；４．４７−４．３７（ｍ、２Ｈ）；３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．４１（ｍ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６５−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５５−１．４５（重複ｍ、６Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対して５３５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０３７６】
１９．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１９．ｉ（０．０９３ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂ（収率５６％）と同様に進めて、表題化合物（０．０４３ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）によ
る精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１４（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．４３（重複ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４５１．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３７７】
実施例２０：    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート：
２０．ｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（５−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート：
中間体１９．ｉ（０．１８０ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０３６ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７２ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６０ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１５％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題の生成物（０．１５８ｇ、収率７６％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（ジアステレオマーの混合物）：１１．３４（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２（ｓ、０．５Ｈ）；７．５８（ｓ、０．５Ｈ）；７．５８（ｓ、０．５Ｈ）；４．８５（ｍ、０．５Ｈ）；４．６１（ｍ、０．５Ｈ）；４．４８−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０５−３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．１９（ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．５８−２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｓ、６Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．６６−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５９−１．４５（重複ｍ、４Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対して６２０．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３７８】
２０．ｉｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（５−（（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート：
中間体２０．ｉ（０．１５８ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｈ（収率３４％）と同様に進めて、表題化合物（０．０４９ｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．０３（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｓ、６Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．１０（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対して５３６．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．
５９ｍｉｎ。
【０３７９】
実施例２１：    （２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｖの化合物（０．０７３ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率５４％）及び手順Ｆ（収率３８％）と同様に進めて、表題化合物（０．０３３ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；４．５７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．９７−３．９２（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．２０（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．９８−１．９０（ｍ、３Ｈ）；１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対して４８１．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０３８０】
実施例２２：    （２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１２２ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び製造Ｗの化合物（０．０５８ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率７６％）及び手順Ｂ（収率３７％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０３７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１４（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；４．７２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．３８−３．２８（重複ｍ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５９−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．５１（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４２（ｍ、１Ｈ）；０．９９（ｍ、１Ｈ）；０．８８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対して４８１．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０３８１】
実施例２３：    （２Ｒ）−４−（２−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び製造Ｘの化合物（０．０６３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率７７％）及び手順Ｆ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０５５ｇ）として得た。。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．５０（ｍ、１Ｈ）；９．１５（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；４．４２−４．４６（重複ｍ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．６０（ｍ、５Ｈ）；３．１５−３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＦＳ２に対して４８１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０３８２】
実施例２４：    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１１ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び製造Ｙの化合物（０．０７７ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率９６％）及び手順Ｆ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０６５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．２８（ｍ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．４８（ｍ、３Ｈ）；３．３１−３．３９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９７−３．０１（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０３８３】
実施例２５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｚの化合物（０．０９０ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率９３％）及び手順Ｆ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．１０７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９１（ｍ、１Ｈ）；９．１４（ｍ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．０７（ｓ、１Ｈ）；３．６０−３．５２（ｍ、３Ｈ）；３．４９−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．１２−３．０８（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、９．６、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．２８（ｓ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．０２（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５０８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０３８４】
実施例２６：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．０９ｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び製造ＡＡの化合物（０．０９０ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率８７％）及び手順Ｆ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、灰白色の固体（０．０２５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｍ、１Ｈ）；９．１７（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．５４（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．５６−４．６０（ｍ、２Ｈ）；４．４７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．３８−４．４１（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｍ、１Ｈ）；３．６４−３．７２（ｍ、３Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．２１（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３８５】
実施例２７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチ
ジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＢの化合物（０．０９６ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率５９％）及び手順Ｆ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、灰白色の固体（０．０２５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．７９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．０８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．７８（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．５０−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．２３（ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；３．０４−３．００（ｍ、２Ｈ）；２．５６（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５８−１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．１３−１．０７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０３８６】
実施例２８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＣの化合物（０．０９５ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率７３％）及び手順Ｂ（収率４１％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０２５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；４．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．５８−３．４１（ｍ、５Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０６−３．０３（重複ｍ、２Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５０６．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３８７】
実施例２９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（２−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５３ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＤの化合物（０．１２８ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７５％）及び手順Ｂ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色の固体（０．０４０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５５−７．５３（ｍ、３Ｈ）；７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）；４．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．６６−３．５３（ｍ、４Ｈ）；３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．１１−３．０７（重複ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５５８．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３８８】
実施例３０：    （２Ｒ）−４−（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６
−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１４８ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＥの化合物（０．０９４ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率５２％）及び手順Ｂ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、灰白色の固体（０．０２８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；５．２１−５．０６（ｍ、１Ｈ）；４．４６−４．３９（ｍ、２Ｈ）；３．５９−３．５１（ｍ、３Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．１４−３．０５（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５９−２．４４（重複ｍ、２Ｈ）；２．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．４９（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、１Ｈ）；０．９８（ｍ、１Ｈ）；０．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５ＦＳ２に対して５０８．１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３８９】
実施例３１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの（１ｓ，３ｓ）−異性体化合物（０．１０７ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率４６％）及び手順Ｆ（収率５５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０４１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．３６（ｍ、４Ｈ）；３．０８−２．９９（重複ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６１−２．４４（重複ｍ、２Ｈ）；２．２２−２．１５（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．５３（重複ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５０６．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３９０】
実施例３２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの（１ｒ，３ｒ）−異性体化合物（０．１０７ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率７５％）及び手順Ｆ（収率５６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０７１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．５６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．１６（ｈｅｘ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．３７（ｍ、４Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．９５−２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．９０（ｍ、３Ｈ）；１．７８−１．７３（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３９１】
実施例３３：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｏの化合物（０．０５ｇ；０．１１５ｍｍｏｌ）及び２−（４−ヨードフェニル）エタン−１−オール（０．０３７ｇ；０．１３８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｇ（収率６５％）及び手順Ｆ（収率４７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．６３（ｍ、３Ｈ）；３．４５−３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．７７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して４７１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３９２】
実施例３４：    ３−ヒドロキシプロピル  （２Ｒ）−３−（（５−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｋの化合物（０．１３２ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＧの化合物（０．１３８ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率８８％）、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉｉ（収率１５％）及び手順Ｂ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０１１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；４．５０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．２４−４．１５（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．９３−３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６２−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対して５３８．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３９３】
実施例３５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１３１ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＨの化合物（０．１ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率６８％）及び手順Ｆ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；４．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５７−３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．４１（ｍ、３Ｈ）；３．１４（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．６０−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して４８０．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０３９４】
実施例３６：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１３１ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＩの化合物（０．０８５ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率７５％）及び手順Ｆ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０６７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．２７−３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．１３−３．０５（重複ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）；２．２６−２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．０２−１．８９（ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して４９４．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３９５】
実施例３７及び３８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド及び（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（（１−（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１３１ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＪ．１（０．０８３ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率６５％）及び手順Ｆ（収率５１％）と同様に進めて、表題化合物の１つ（以下、「実施例３７の化合物」）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．６９−３．６１（ｍ、２Ｈ）；３．５８−３．３８（ｍ、７Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０７−３．００（重複ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３９６】
製造Ｋの化合物（０．１２ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＪ．２（０．０７５ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率９８％）及び手順Ｆ（収率７７％）と同様に進めて、他の表題化合物（以下、「実施例３８の化合物」）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．１０２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．７３−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．５９−３．４０（ｍ、７Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０７−３．００（重複ｍ、３Ｈ）；２．５６（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して５０６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３９７】
実施例３７及び３８の化合物のテトラヒドロフラン環のＣ−３の絶対的立体化学の帰属は行わなかった。
【０３９８】
実施例３９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．０８６ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び製造ＡＫの化合物（０．０５７ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率７２％）及び手順Ｂ（収率２３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０１６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１０．８８（ｍ、１Ｈ）；９．１１（ｍ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；５．５５（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．３２−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２８−４．３０（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．６１（ｍ、５Ｈ）；３．１４−３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６３−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）：１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対して５２２．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３９９】
実施例４０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．０７８ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＬの化合物（０．０４３ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率５７％）及び手順Ｂ（収率６１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０２８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｓ、１Ｈ）；４．５７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０−４．４２（ｍ、２Ｈ）；４．３１（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、９．６、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）；２．２４（重複ｍ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して４８０．１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４００】
実施例４１：    （２Ｒ）−４−（２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．０７８ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＭの化合物（０．０７３ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｄ（収率３４％）及び手順Ｂ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；４．５３−４．３５（ｍ、４Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＦＳ２に対して４８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０４０１】
実施例４２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−オキソ−２−（フェニルエチニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．１ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼン（０．０５５ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６４％）及び手順Ｂ（収率３４％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色
がかった固体（０．０４９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｓ、１Ｈ）；７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；７．４９−７．４５（ｍ、３Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４３３．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０４０２】
参照実施例１〜２のラセミ体混合物は、例えばキラルＨＰＬＣを用いて、それらのエナンチオマーに分離することができる。従って、下記のさらなる発明化合物又はその塩を得ることができる：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０４０３】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０４０４】
結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性（特に、キノロン耐性）株であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。
【０４０５】
【表１】
2018531902.tif 000047
【０４０６】
【表２】
2018531902.tif 000048
【０４０７】
実施例４及び１６の化合物を、アルカリホスファターゼ又はエステラーゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０４０８】
【表３】
2018531902.tif 000049
【国際調査報告】
2018531902.tif 000058
2018531902.tif 000059
2018531902.tif 000060