(57)【要約】  本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）による癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための投与計画を提供する。本発明は、さらに、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための方法であって、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣが週１回（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置における使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートであって、該抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、少なくとも毎週２回、少なくとも週１回（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与可能である、前記抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、週１回（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与可能である、請求項１に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与可能である、請求項１または２に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、少なくとも０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０９５、０．１００、０．１５０、０．２００、０．２５０、０．３００、０．３５０、０．４００、０．４５０または０．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与可能である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２０ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で投与可能である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０２０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ＱＷ）投与可能である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７】
請求項６に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートであって、該抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ＱＷ）投与可能である使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与可能である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項９】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、静脈内に、皮下に、筋内に、ボーラス注射により、脳内に、または持続放出により投与可能である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが医薬組成物中に配合される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１１】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）からの３個のＣＤＲおよびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８において示されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）からの３個のＣＤＲを有する抗体を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
前記抗体がｈｕＥ２２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが薬物およびリンカーをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５】
薬物がカリケアマイシンまたはカリケアマイシン誘導体（ＣＭ）であり、リンカーが４−（４’アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートがｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害がＥＦＮＡ４の過剰発現により特性付けられる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
癌またはＥＦＮＡ４関連障害が、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、卵巣癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、虫垂癌、紡錘細胞肉腫、膵臓癌、子宮頸部腺癌、腹膜癌、転移性黒色腫、腎臓癌、腹膜新生物、白血病または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項１８に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
癌が、卵巣癌である、請求項１８に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
前記処置が、結果として抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの最初の投与の前の患者における腫瘍サイズと比較した場合の腫瘍サイズにおける少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の減少をもたらす、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
前記処置が、最初の処置である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害が従来の療法に非応答性である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
前記患者がヒトである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための方法であって、該患者に有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を少なくとも毎週２回、少なくとも週１回（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、週１回（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、少なくとも０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０９５、０．１００、０．１５０、０．２００、０．２５０、０．３００、０．３５０、０．４００、０．４５０または０．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０２０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ＱＷ）投与される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ＱＷ）投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、静脈内に、皮下に、筋内に、ボーラス注射により、脳内に、または持続放出により投与される、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、医薬組成物中に配合される、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）からの３個のＣＤＲおよびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８において示されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）からの３個のＣＤＲを有する抗体を含む、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載方法。
【請求項３７】
前記抗体がｈｕＥ２２である、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートが薬物およびリンカーをさらに含む、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
薬物がカリケアマイシンまたはカリケアマイシン誘導体（ＣＭ）であり、リンカーが４−（４’アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）である、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートがｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭである、請求項２５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害がＥＦＮＡ４の過剰発現により特性付けられる、請求項２５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
癌またはＥＦＮＡ４関連障害が、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、卵巣癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、虫垂癌、紡錘細胞肉腫、膵臓癌、子宮頸部腺癌、腹膜癌、転移性黒色腫、腎臓癌、腹膜新生物、白血病または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
癌が、卵巣癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記処置が、結果として抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの最初の投与の前の患者における腫瘍サイズと比較した場合の腫瘍サイズにおける少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の減少をもたらす、請求項２５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記処置が、最初の処置である、請求項２５〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害が従来の療法に非応答性である、請求項２５〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者がヒトである、請求項２５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
２０１５年５月２９日に出願された仮米国出願第６２／１６８，２０８号および２０１５年５月１３日に出願された仮米国出願第６２／１６０，８６１号に対して優先権が主張され、それは参照により本明細書にそのまま援用される。
【０００２】
配列リスト
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子出願されており、．ｔｘｔ形式の電子的に提出された配列リストを含む。．ｔｘｔファイルは、２０１６年５月１０日に作成された、１０ＫＢの大きさを有する“ＰＣ７２２２８＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ”と題された配列リストを含有する。この．ｔｘｔファイルに含有される配列リストは、本明細書の一部であり、それは参照により本明細書にそのまま援用される。
【０００３】
本発明は、癌および／またはエフリン−Ａ４リガンド（ＥＦＮＡ４）関連障害を有する患者の処置のための療法計画に関する。対象の療法計画は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のそれを必要とする患者への投与を含む。
【背景技術】
【０００４】
受容体チロシンキナーゼの最大のファミリーであるエフリン受容体（ＥＰＨ）は、エフリンリガンド（ＥＦＮ）に結合するＩ型膜貫通タンパク質である。ＥＰＨサブファミリー中の受容体は、典型的には、単一のキナーゼドメインならびにＣｙｓリッチドメインおよび２個のフィブロネクチンＩＩＩ型リピートを含有する細胞外領域を有する。配列分析に基づいて、エフリンリガンドは、２つの群：６種類のエフリン−Ａリガンド（ＥＦＮＡ４）および３種類のエフリン−Ｂリガンド（ＥＦＮＢ）中に分けられ得る。ＥＦＮＡリガンド（すなわち、ＥＦＮＡ１、ＥＦＮＡ２、ＥＦＮＡ３、ＥＦＮＡ４、ＥＦＮＡ５、ＥＦＮＡ６）は、典型的にはグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合を介して細胞表面にアンカーされているが、一部のＧＰＩアンカーされていないタンパク質が、エフリンｍＲＮＡ、例えばＥＦＮＡ４のオルタナティブスプライシングにより生成される。ＥＦＮＢリガンド（すなわちＥＦＮＢ１、ＥＦＮＢ２、ＥＦＮＢ３）は、膜貫通ドメインならびに保存されたチロシン残基およびＰＤＺ結合モチーフを有する短い細胞質領域を含有する。ＥＦＮＡリガンドは、９種類の異なるエフリンＡ受容体（ＥＰＨＡ）（すなわちＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ９）の全てと優先的に結合し、一方でＥＦＮＢリガンドは、６種類の異なるエフリンＢ受容体（ＥＰＨＢ）（すなわちＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ５、ＥＰＨＢ６）の全てと優先的に結合するが、一部の交差相互作用が報告されている。
【０００５】
ＥＦＮ−ＥＰＨシグナル伝達は、２方向性（リガンド発現細胞および受容体発現細胞の両方に影響を及ぼす）である可能性があり、神経発達、細胞パターン形成、血管新生、ならびに細胞の運動性および侵入を含む広い範囲の生物学的活動を制御している。癌の状況において、様々なＥＰＨおよびＥＦＮの発現が観察されており、様々な機能が報告されてきた(Hafner et al., Clinical Chemistry 50(3):490-499, 2004; Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 15(6):419-433, 2004; Pasquale, E.B, Nature Reviews Cancer 10(3):165-180, 2010)。リガンド−受容体結合の乱雑性（ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ）ならびに機能的重複のため、それぞれのＥＦＮおよびＥＰＨの役割を正確に定めるのが困難であった。癌の処置のためのＥＰＨ受容体の療法的標的化が探求されてきたが、ＥＦＮリガンドの標的化が大きな程度まで追求されたことは、一切ない(Pasquale, E.B., Nature Reviews Cancer 10(3):165-180, 2010)。癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のために臨床的利益を提供する療法に関する重要な必要性が、残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hafner et al., Clinical Chemistry 50(3):490-499, 2004
【非特許文献２】Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 15(6):419-433, 2004
【非特許文献３】Pasquale, E.B, Nature Reviews Cancer 10(3):165-180, 2010
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）による癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための投与計画を提供する。本発明のある側面において、投与計画は、有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを患者に少なくとも毎週２回、少なくとも週１回（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含む。本発明の特定の側面において、投与計画は、有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを患者に週１回（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与することを含む。
【０００８】
本発明は、患者に有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含む、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための方法も提供する。本発明のある側面において、方法は、患者に有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを少なくとも毎週２回、少なくとも週１回（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含む。本発明の特定の側面において、方法は、患者に有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を週１回（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与することを含む。
【０００９】
本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防における使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートも提供する。本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防における抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの使用も提供する。本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための医薬品の製造における抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの使用も提供する。本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防における使用のための抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物または配合物の投与またはその使用が、意図されている。
本発明は、医薬組成物として配合された抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートも提供する。本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートおよびその同じものを含む医薬組成物を調製および製造する方法も提供する。本発明は、本明細書で開示される医薬組成物を含む製品およびキットも提供する。
【００１１】
本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはこれらの値の間のあらゆる投与量の範囲で投与されるか、または投与可能である。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるか、または投与可能である。本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、少なくとも０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０９５、０．１００、０．１５０、０．２００、０．２５０、０．３００、０．３５０、０．４００、０．４５０または０．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるか、または投与可能である。本発明のある側面において、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２０ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの投与量が、特に意図されている。本発明の特定の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０２０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ＱＷ）投与されるか、または投与可能である。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与されるか、または投与可能である。
【００１２】
本発明のある側面において、本発明の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）からの３個のＣＤＲおよびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８において示されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）からの３個のＣＤＲを含む抗体を含む。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む抗体を含む。本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８において示されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を含む。本発明の特定の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、米国特許公開第２０１５／０１２５４７２号および国際特許出願公開第２０１２／１１８５４７号において記載されているｈｕＥ２２と名付けられた抗体を含み、そのそれぞれが、参照によりそのまま本明細書に援用される。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、さらに薬物およびリンカーを含み、ここで、薬物は、カリケアマイシンまたはカリケアマイシン誘導体（ＣＭ）であり、リンカーは、４−（４’アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）である。特定の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭである。
【００１３】
本発明のある側面において、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害は、ＥＦＮＡ４の過剰発現により特性付けられる。本発明のある側面において、癌またはＥＦＮＡ４関連障害は、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、卵巣癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、虫垂癌、紡錘細胞肉腫、膵臓癌、子宮頸部腺癌、腹膜癌、転移性黒色腫、腎臓癌、腹膜新生物、または白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ヒト化抗ＥＦＮＡ４抗体ｈｕＥ２２の重鎖アミノ酸配列を提供する（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １〜７）。
【図２】図２は、ヒト化抗ＥＦＮＡ４抗体ｈｕＥ２２の軽鎖アミノ酸配列を提供する（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８〜１３）。
【図３】図３は、ＡｃＢｕｔ（ヒドラジン）リンカーを有するヒト化ＩｇＧ１抗体（ｈｕＥ２２）、カリケアマイシン（ＤＮＡ損傷）ペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）を示す構造ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭを提供する。
【図４】図４は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣで処置された患者におけるＲＥＣＩＳＴによる標的病変に関する腫瘍サイズにおける最大百分率変化を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、Ｑ３Ｗ計画に関する様々な投与量（ｍｇ／ｋｇ）におけるｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの、サイクル１の平均抗体コンジュゲートペイロード血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（投与後の名目日数）プロフィールを提供する。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＱＷ計画に関する様々な投与量（ｍｇ／ｋｇ）におけるｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの、サイクル１の平均抗体コンジュゲートペイロード血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（投与後の名目日数）プロフィールを提供する。
【図６Ａ】図６Ａは、Ｑ３Ｗ計画に関する様々な投与量（ｍｇ／ｋｇ）におけるｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの、サイクル１の平均総抗体血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（投与後の名目日数）プロフィールを提供する。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＱＷ計画に関する様々な投与量（ｍｇ／ｋｇ）におけるｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの、サイクル１の平均総抗体血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（投与後の名目日数）プロフィールを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）またはその同じものを含む医薬組成物による癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための投与計画を提供する。本発明のある側面において、投与計画は、有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを患者に少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含むことができる。本発明の特定の側面において、投与計画は、有効量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを患者に毎週（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与することを含むことができる。本発明の特定の側面において、投与計画の有効性は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの最初の投与の前の患者における腫瘍サイズと比較した場合の腫瘍サイズにおける減少を測定することにより決定されることができる。例えば、腫瘍は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％に至るまで、または腫瘍がもはや検出不能である点に至るまでサイズが減少することができる。本発明は、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための方法も提供する。本発明は、さらに、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための方法であって、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物が患者に毎週（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される方法を提供する。
【００１６】
本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。本発明は、さらに、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を提供し、ここで、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物は、患者に毎週（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内投与可能である。
【００１７】
本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。本発明は、さらに、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用を提供し、ここで、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物は、患者に毎週（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内投与可能である。
【００１８】
本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防のための医薬品の製造における抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの使用も提供する。
本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置または予防における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態の処置または予防における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。ＥＦＮＡ４発現と関係する状態は、異常なＥＦＮＡ４発現、変化した、または異所性のＥＦＮＡ４発現、ＥＦＮＡ４の過剰発現、および増殖性障害（例えば癌）を含むが、それらに限定されない。
【００２０】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態の処置または予防のための方法であって、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。
【００２１】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態の処置または予防のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態の処置または予防のための医薬品の製造における抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの使用も提供する。
【００２２】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態の処置または予防における使用のための医薬組成物も提供する。
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の成長または進行の阻害における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。
【００２３】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の成長または進行を阻害するための方法であって、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。
【００２４】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の成長または進行を阻害するための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、ＥＦＮＡ４発現腫瘍の成長または進行を阻害するための医薬品の製造における抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの使用も提供する。
【００２５】
本発明は、ＥＦＮＡ４発現腫瘍の成長または進行の阻害における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現癌細胞の転移の阻害における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。
【００２６】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現癌細胞の転移を阻害するための方法であって、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。
【００２７】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現癌細胞の転移を阻害するための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、ＥＦＮＡ４発現癌細胞の転移を阻害するための医薬品の製造における抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの使用も提供する。
【００２８】
本発明は、ＥＦＮＡ４発現癌細胞の転移の阻害における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の後退の誘導における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。
【００２９】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の後退を誘導するための方法であって、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。
【００３０】
本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の後退を誘導するための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、ＥＦＮＡ４発現腫瘍の後退を誘導するための医薬品の製造における抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの使用も提供する。
【００３１】
本発明は、ＥＦＮＡ４発現腫瘍の後退の誘導における使用のための抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。
本発明は、医薬組成物として配合された抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートも提供する。本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートおよびその同じものを含む医薬組成物を調製および製造する方法も提供する。本発明は、本明細書で開示された医薬組成物を含む製品およびキットも提供する。
【００３２】
一般的技法
本発明の実施は、別途示されない限り、分子生物学（組み換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法を用いると考えられ、それは、当業者の技術の範囲内である。そのような技法は、文献、例えば以下の文献において完全に説明されている：Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第２版(Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, 編者, 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Gellis, 編者, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (RI. Freshney, 編者, 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, 編者, 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, 編者); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, 編者, 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F .M. Ausubel et al., 編者, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., 編者, 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., 編者, 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); lmmunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., 編者, IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, 編者, Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press), 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, 編者 Harwood Academic Publishers, 1995)。
【００３３】
本明細書で用いられる際、用語“抗体−薬物コンジュゲート”または“ＡＤＣ”は、互換的に用いられており、ＥＦＮＡ４に結合し、本明細書で記載される薬物、例えば細胞毒性薬剤、細胞増殖抑制剤、および／または療法剤にコンジュゲートしている抗体誘導体を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを指す。例えば、細胞毒性薬剤は、細胞毒性薬剤の腫瘍（例えばＥＦＮＡ４発現腫瘍）への標的化された局所送達のために本明細書で記載される抗ＥＦＮＡ４抗体に連結されている、またはコンジュゲートしていることができる。従って、本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、ＥＦＮＡ４に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびリンカー−薬物部分を含む。Ｅｐｈ受容体シグナル伝達を阻害するために開発されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とは対照的に、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、例えば抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣは、特定の表面分子およびそれらを発現している細胞を、それらのシグナル伝達機能にかかわらず、その分子が効率的に内在化する限り、標的とすることができる。
【００３４】
本明細書で用いられる際、用語“ＥＦＮＡ４”は、バリアント、イソ型、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。ＥＦＮＡ４は、当該技術において、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ４リガンド、ＥＰＨ−関連受容体チロシンキナーゼリガンド４、Ｅｐｈ関連キナーゼ４のリガンド、ＥＦＬ４、ＥＰＬＧ４およびＬＥＲＫ４としても知られている。本発明のある側面において、抗体および抗体−薬物コンジュゲートは、ヒト以外の種からのＥＦＮＡ４、例えばマウス、ラット、または霊長類のＥＦＮＡ４、ならびにＥＦＮＡ４の異なる形態（例えばグリコシル化されたＥＦＮＡ４）と交差反応する。他の側面において、抗体および抗体−薬物コンジュゲートは、ヒトＥＦＮＡ４に完全に特異的であることができ、種または他のタイプの交差反応性を示さない可能性がある。本明細書で用いられる際、用語ＥＦＮＡ４は、別途文脈的に指示されない限り、天然存在のヒトＥＦＮＡ４を指す。従って、“ＥＦＮＡ４抗体”、“抗ＥＦＮＡ４抗体”、“エフリン−Ａ４抗体”もしくは“エフリン−Ａ４リガンド抗体”または他の類似の名称は、ＥＦＮＡ４型リガンドもしくはイソ型、またはその断片もしくは誘導体と会合する、結合する、または反応する（本明細書で定義されるような）あらゆる抗体を意味する。さらに、“ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート”、“抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート”、“エフリン−Ａ４抗体−薬物コンジュゲート”または“エフリン−Ａ４リガンド抗体−薬物コンジュゲート”は、ＥＦＮＡ４型リガンドもしくはイソ型、またはその断片もしくは誘導体と会合する、結合する、または反応する（本明細書で定義されるような）あらゆる抗体−薬物コンジュゲートまたはＡＤＣを意味する。ＥＦＮＡ４は、いくつかのヒト腫瘍において正常組織に対して腫瘍において過剰発現されている。
【００３５】
本明細書で用いられる際、用語“リンカー”は、抗体の薬物への直接または間接的連結を記載する。リンカーの抗体への結合は、様々な方法で、例えば表面のリジン、酸化された炭水化物への還元カップリングにより、そして鎖間ジスルフィド結合を還元することにより遊離したシステイン残基により成し遂げられることができる。ヒドラゾン連結、ジスルフィド連結、およびペプチドベースの連結を含む様々なＡＤＣ連結系が、当該技術で既知である。本発明の特定の側面において、本発明のＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートのリンカーは、４−（４’アセチルフェノキシ）ブタン酸（以下“ＡｃＢｕｔ”）を含むが、それに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いられる際、用語“薬物”、“ペイロード”および“化合物”は、互換的に用いられており、生物学的活性または検出可能な活性を有するあらゆる物質、例えば療法剤、検出可能な標識、結合剤等、およびインビボで代謝されて有効薬剤になるプロドラッグを指す。本発明のある側面において、薬物は、カリケアマイシンまたはカリケアマイシンのＮ−アセチル誘導体、例えばＮ−アセチル−γ−カリケアマイシンおよびＮ−アセチル−γ−カリケアマイシンジメチルヒドラジド（ＤＭＨ）を含むカリケアマイシン誘導体（ＣＭ）である。
【００３７】
本明細書で用いられる際、用語“リンカー−薬物部分”は、リンカーに連結された、またはコンジュゲートした薬物からもたらされる分子を指す。
本明細書で用いられる際、用語“結合親和性”または“ＫＤ”は、特定の抗原−抗体相互作用の平衡解離定数を指す。ＫＤは、解離の速度（“オフ速度”または“ｋｄ”とも呼ばれる）の会合の速度（または“オン速度”もしくは“ｋａ”）に対する比率である。従って、ＫＤは、ｋｄ／ｋａと等しく、モル濃度（Ｍ）として表される。ＫＤがより小さいほど、結合親和性はより強いことになる。従って、１μＭのＫＤは、１ｎＭのＫＤと比較して弱い結合親和性を示す。抗体に関するＫＤ値は、当該技術で十分に確立された方法を用いて決定されることができる。抗体のＫＤを決定するための１つの方法は、表面プラズモン共鳴を用いる、典型的にはバイオセンサーシステム、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムを用いることによる。
【００３８】
“抗体”または“Ａｂ”は、特異的な標的または抗原、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等に、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１個の抗原認識部位を通して認識および結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書で用いられる際、用語“抗体”は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、所与の抗原（例えばＥＦＮＡ４）に特異的に結合する能力を保持している完全な抗体の“抗原結合フラグメント”（または部分）、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｃ等、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、二特異性抗体、ヘテロコンジュゲート（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）抗体、その変異体、抗体を有する融合タンパク質、またはその抗原結合フラグメント（例えばドメイン抗体）、単鎖（ＳｃＦｖ）および単一ドメイン抗体（例えばサメおよびラクダ抗体）、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、細胞内抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ＳｃＦｖ（例えば、Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23(9): 1126-1136を参照）、ヒト化抗体、キメラ抗体、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、および共有結合的に修飾された抗体を含む要求される特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子のあらゆる他の改変された形態を含むがそれらに限定されないあらゆるタイプの抗体を包含することができる。抗体は、マウス、ラット、ヒト、または（キメラまたはヒト化抗体を含む）あらゆる他の由来のものであることができる。本発明のある側面において、開示されたＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの抗体、またはその抗原結合フラグメントは、キメラ抗体、ヒト化抗体、もしくは組み換えヒト抗体、またはそのＥＦＮＡ４結合フラグメントである。
【００３９】
抗体の“可変領域”は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指し、それは単独または組み合わせのどちらでもよい。当該技術で既知であるように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ超可変領域としても知られている３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）により連結された４個のフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。それぞれの鎖中のＣＤＲは、ＦＲにより近接して一緒に保持されており、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技法が存在する：（１）異種間の配列の変動性に基づくアプローチ（すなわち、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (第5版, 1991, 国立衛生研究所、メリーランド州ベセスダ))；および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ(Al-Lazikani et al., J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997))。本明細書で用いられる際、ＣＤＲは、どちらかのアプローチにより、または両方のアプローチの組み合わせにより定められたＣＤＲを指すことができる。
【００４０】
可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方の蓄積、ＶＢＡＳＥ２、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造的定義または当該技術で周知のあらゆるＣＤＲ決定の方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基からなる。抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔらにより最初に定義された超可変領域として同定されることができる。例えば、Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版、ＮＩＨ公衆衛生局、ワシントンＤ．Ｃを参照。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａらにより最初に記載された構造的ループ構造として同定されることもできる。例えば、Chothia et al., Nature 342:877-883, (1989)を参照。ＣＤＲの位置は、ＶＢＡＳＥ２データベースの分析から得られることもできる。(例えば、Retter et al., 2005, Nucleic Acids Res. 33(データベース特集号):D671-D674, 2005を参照)。
【００４１】
ＣＤＲ同定への他のアプローチは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの間の折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在ＡＣＣＥＬＲＹＳ（登録商標））を用いて得られる“ＡｂＭ定義”、またはMacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, (1996)において述べられている観察された抗原接触に基づくＣＤＲの“接触定義”を含む。本明細書においてＣＤＲの“立体構造的定義”と呼ばれる別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー的寄与をする残基として同定されることができる。例えば、Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008を参照。さらに他のＣＤＲ境界の定義は、上記のアプローチの１つに厳密には従わない可能性があるが、それでもなおＫａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部と重複するであろうが、それらは、特定の残基もしくは残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に著しくは影響をおよぼさないという予測または実験的発見を考慮して、短く、または長くなっている可能性がある。本明細書で用いられる際、ＣＤＲは、アプローチの組み合わせを含め、当該技術で既知のあらゆるアプローチにより定められたＣＤＲを指すことができる。本明細書で用いられる方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定められたＣＤＲを利用することができる。本明細書で記載される抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートに関して、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＶＢＡＳＥ２、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造的定義のいずれに従って定められることもできる。
【００４２】
本発明の他の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、それはさらに、抗体またはその抗原結合フラグメントの１個以上のＣＤＲ（例えば１個、２個、３個、４個、５個、または６個全部のＣＤＲ）を含む。
【００４３】
抗体、抗体ドメイン、およびその抗原結合フラグメントは、“ポリペプチド”、“オリゴペプチド”、“ペプチド”および“タンパク質”、すなわち、あらゆる長さの、好ましくは比較的短い（例えば１０〜１００アミノ酸）アミノ酸の鎖として記載されることができる。その鎖は、線状または分枝状であることができ、それは、改変されたアミノ酸を含むことができ、および／または非アミノ酸により遮られることができる。その用語は、天然に、または介入により改変されているアミノ酸鎖も包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、またはあらゆる他の操作もしくは改変、例えば標識構成要素とのコンジュゲーション。例えば、１個以上のアミノ酸の類似体（例えば非天然アミノ酸等が含まれる）、ならびに当該技術で既知の他の改変を含有するポリペプチドも、その定義内に含まれる。ポリペプチドは、単一の鎖または会合した鎖として存在することができることは、理解されている。アミノ酸は、本明細書において、それらの一般的に知られている３文字記号によるか、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）により推奨される１文字記号によるかのどちらで言及されることもできる。
【００４４】
本明細書で用いられる際、“ヒト化抗体”または“ＣＤＲ移植抗体”は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそのフラグメント（例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の他の抗原結合部分配列）である非ヒト（例えばマウス）抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、受容抗体の１個以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する非ヒト種（供与抗体）、例えばマウス、ラット、またはウサギの１個以上のＣＤＲからの残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（受容抗体）である。
【００４５】
本明細書で用いられる際、用語“投与計画”は、患者に施される処置、例えば抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを用いる処置の全過程を指す。
本明細書で用いられる際、“用量制限毒性”（ＤＬＴ）は、投与量におけるそれ以上の増大が禁忌である抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの投与量を指す。ＤＬＴは、疾患進行に明確には関係しない処置の第１サイクルの間にＮＣＩ共通用語規準（ｖ４．０３）に従って等級付けされる。血液学的：７日間より長い間のグレード４の好中球減少症；発熱性好中球減少症；感染を伴うグレード３以上の好中球減少症；臨床的に有意な出血を伴う血小板減少症；またはグレード４の血小板減少症。非血液学的：グレード３以上の毒性（最大限に処置されていないものは除く）；または疾患進行に帰せられることができない持続性の毒性による次にスケジュールされたサイクルの受け入れにおける２週間より長い遅延。
【００４６】
本明細書で用いられる際、“最大耐量”（ＭＴＤ）は、許容されない副作用を引き起こさない抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの最高の投与量を指す。ＭＴＤは、観察されたＤＬＴ率に基づくｍＴＰＩを２５％の標的ＤＬＴ率および２０〜３０％の同等性区間と共に用いて推定される。少なくとも９人の患者が、ＭＴＤであると予測される用量において蓄積していた。
【００４７】
開示された抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、最初の処置として、または従来の療法に非応答性である病気の処置のために投与されることができる。加えて、ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、他の療法（例えば外科的切除、放射線、追加の抗癌薬等）との組み合わせで、それにより追加のもしくは増強された療法作用を引き出す、および／または一部の抗癌剤の肝細胞毒性を低減するために用いられることができる。本発明のＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、追加の薬剤と同時投与もしくは同時配合されることができ、または追加の薬剤とのあらゆる順序での連続投与のために配合されることができる。
【００４８】
本明細書で用いられる際、句“有効量”または“有効投与量”は、互換的に用いられており、１以上の有益な、または所望の予防的もしくは療法的結果を達成するために必要な薬物（例えば抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート）、化合物または医薬組成物の量を指す。予防的使用に関して、有益な結果または所望の結果は、疾患（例えば癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害）を発現するリスクを排除もしくは低減すること、疾患の開始を遅らせること、または疾患の進行を予防することを含む。療法的使用に関して、有益な結果または所望の結果は、これらの疾患または病気の１以上の症状を排除すること、その発生率を低減すること、または改善することを含む。有効量または投与量の決定は、以下における変化を観察または測定することを含むことができる：生化学的または組織学的マーカー；疾患の行動症状；疾患の合併症；および疾患の発現の間に示される中間的病理学的表現型。有効量または投与量の決定は、疾患を処置するために必要とされる別の薬物／薬物療法の用量における減少；または別の薬物／薬物療法の有効性における増大を観察または測定することも含み得る。本発明の特定の側面において、処置の有効性は、当該技術で既知の方法（例えば固形腫瘍における効果判定規準（ＲＥＣＩＳＴ））を用いて抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの最初の投与の前の患者における腫瘍サイズと比較した場合の腫瘍サイズにおける減少を測定することにより決定されることができる。例えば、腫瘍は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％に至るまで、または腫瘍がもはや検出不能である点に至るまでサイズが減少することができる。一側面において、本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態を処置するための方法を提供する。本発明は、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態を処置するための方法における使用のための本明細書で記載される抗体−薬物コンジュゲートまたは医薬組成物も提供する。本発明は、さらに、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態を処置するための医薬品の製造における本明細書で記載される抗体−薬物コンジュゲートまたは医薬組成物の使用を提供する。
【００４９】
本発明のある側面において、患者におけるＥＦＮＡ４発現と関係する状態を処置する方法は、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを含む有効量の組成物（例えば医薬組成物）を投与することを含む。ＥＦＮＡ４発現と関係する状態は、異常なＥＦＮＡ４発現、変化した、または異所性のＥＦＮＡ４発現、ＥＦＮＡ４の過剰発現、および増殖性障害（例えば癌）を含むが、それらに限定されない。
【００５０】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを用いる標的化に適した癌は、ＥＦＮＡ４を発現している原発癌および転移癌、例えば乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌、結腸直腸癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ））、肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、虫垂癌、紡錘細胞肉腫、膵臓癌、子宮頸部腺癌、腹膜癌、転移性黒色腫、腎臓癌、腹膜新生物、および白血病、例えば慢性リンパ性白血病−ＣＬＬを含む。
【００５１】
本発明のある側面において、ＥＦＮＡ４発現腫瘍を有する患者における腫瘍成長または進行を阻害する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを有する有効量の組成物を投与することを含む方法が、提供される。本発明の他の側面において、患者におけるＥＦＮＡ４発現癌細胞の転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを有する有効量の組成物を投与することを含む方法が、提供される。本発明の他の側面において、患者におけるＥＦＮＡ４発現腫瘍の後退を誘導する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを有する有効量の組成物を投与することを含む方法が、提供される。他の側面において、本発明は、上記の方法における使用のための本明細書で記載される抗体−薬物コンジュゲートまたは医薬組成物を提供する。他の側面において、本発明は、上記の方法における使用のための医薬品の製造における本明細書で記載される抗体−薬物コンジュゲートまたは医薬組成物の使用を提供する。
【００５２】
本明細書で用いられる際、用語“個体”、“対象”、および“患者”は、互換的に用いられており、家畜、スポーツ用動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットを含むがそれらに限定されない哺乳類を指す。本発明の好ましい側面において、哺乳類は、ヒトである。
【００５３】
本明細書で用いられる際、用語“薬学的に許容可能なキャリヤー”および“薬学的に許容可能な賦形剤”は、互換的に用いられており、有効成分と組み合わせられた際に、その成分が生物学的活性を保持することを可能にし、患者の免疫系と非反応性であるあらゆる材料を指す。例は、標準的な医薬用キャリヤー、例えばリン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン、例えば油／水エマルジョン、および様々なタイプの湿潤剤の全てを含むが、それらに限定されない。そのようなキャリヤーを含む組成物は、周知の従来の方法により配合される（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, A. Gennaro, 編者, Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン, 1990;およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Mack Publishing, 2000を参照）。
【００５４】
本明細書における“約”値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に向けられている態様を含む（かつ記載する）。例えば、“約Ｘ”に言及する記載は、“Ｘ”の記載を含む。数値範囲は、その範囲を定めている数を含んでいる。
【００５５】
本明細書において態様が言語“含んでいる”と共に記載されている箇所ではどこでも、“からなる”および／または“から本質的になる”の用語で記載される他の点で類似の態様も提供されていることは、理解されている。
【００５６】
本発明と関連して用いられている追加の科学用語および技術用語は、本明細書で別途示されない限り、当業者により一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、別途文脈により要求されない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数を含むものとする。一般に、本明細書で記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションと関連して用いられている命名法およびその技法は、当該技術で周知であり、一般的に用いられている命名法および技法である。
【００５７】
投与計画
本発明は、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）による処置のための投与計画および方法を提供する。本発明は、さらに、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣが患者に静脈内に、皮下に、筋内に、ボーラス注射により、脳内に、または持続放出により投与される、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための投与計画および方法を提供する。本発明は、さらに、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣが患者に少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与される、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための投与計画および方法を提供する。本発明は、さらに、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣが患者に毎週（ＱＷ）または３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための投与計画および方法を提供する。
【００５８】
本発明のある側面において、投与計画および方法は、患者に約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５００ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含む。本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、患者に少なくとも０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０９５、０．１００、０．１５０、０．２００、０．２５０、０．３００、０．３５０、０．４００、０．４５０または０．５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、患者に約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２０ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０２ｍｇ／ｋｇの用量で毎週（ＱＷ）投与される。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、患者に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、または０．１３４ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される。
【００５９】
本発明は、さらに、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害を有する患者の処置のための投与計画および方法であって、その処置が結果として抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートの最初の投与の前の患者における腫瘍サイズと比較した場合の腫瘍サイズにおける少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の減少をもたらす投与計画および方法を提供する。腫瘍サイズにおける減少は、当該技術で使用され、受け入れられているあらゆる方法（例えばＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１）により測定または決定されることができる。
【００６０】
抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本発明は、例えばヒトＥＦＮＡ４に特異的に結合する抗体を含む抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを用いて実施されることができる。本発明のある側面において、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）からの３個のＣＤＲおよびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８において示されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）からの３個のＣＤＲを含む抗体を含む抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを用いて実施されることができる。本発明の別の側面において、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６において示されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに／またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２において示されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む抗体を含む。本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４抗体−薬物コンジュゲートは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８において示されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を含む。本発明のある側面において、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣは、ｈｕＥ２２と名付けられた抗体を含む。図１および２を参照。
【００６１】
ある側面において、本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体にコンジュゲートした細胞毒性薬を有する抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを用いて実施されることができる。一側面において、本発明は、抗ＥＦＮＡ４抗体にコンジュゲートした薬物カリケアマイシンまたはカリケアマイシン誘導体（ＣＭ）を有する抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを用いて実施されることができる。さらなる側面において、本発明は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭと名付けられた抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを用いて実施されることができ、それは、４−（４’アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）リンカーを介してＣＭにコンジュゲートしているｈｕＥ２２と名付けられた抗体を含み、それがｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭと呼ばれる。図３Ａおよび３Ｂを参照。
【００６２】
これらの抗ＥＦＮＡ４抗体およびＡＤＣは、米国特許公開第２０１５／０１２５４７２号および国際特許出願公開第２０１２／１１８５４７号において記載されており、そのそれぞれが、本明細書に参照によりそのまま援用される。
【００６３】
ＥＦＮＡ４関連障害
他の側面において、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害は、過剰増殖性障害、例えば新生物性障害、例えば固形腫瘍、例えば乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌、結腸直腸癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ））、肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、虫垂癌、紡錘細胞肉腫、膵臓癌、子宮頸部腺癌、腹膜癌、転移性黒色腫、腎臓癌、腹膜新生物等、および血液系悪性疾患、例えば白血病（例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））等を含む。別の側面において、癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害は、ＥＦＮＡ４の過剰発現により特性付けられる。
【００６４】
医薬組成物
本明細書において、さらに、本明細書で開示される抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよび薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物が、提供される。本発明は、容器、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣを含むその容器内の組成物、および抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの用量を投与するための指示を含有する添付文書を含む製品も提供する。
【００６５】
本発明の別の側面は、医薬組成物を含む配合物を含有するキットを提供する。キットは、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣおよび薬学的に許容可能なキャリヤーを含むことができる。キットは、抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣの投与が有益である癌および／またはＥＦＮＡ４関連障害の処置のための医薬組成物のＱＷおよび／またはＱ３Ｗでの静脈内投与に関する指示を含有することができる。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明の方法および材料を説明することを意図されている。当該技術において通常直面される記載された条件およびパラメーターの適切な改変および適合は、当業者には明らかであり、本発明の精神および範囲内である。
【００６７】
実施例１
抗ＥＦＮＡ４  ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣ試験の概要
Ａ．目的
この実施例は、進行固形腫瘍を有し、標準療法が利用できない成人患者の連続的なコホートにおける単一の薬剤ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの第１相、２部、オープンラベル、非盲検、多施設、単一群、非ランダム化、多数回用量、安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）試験を説明する。
【００６８】
第１部の主な目的は、最大耐量（ＭＴＤ）を推定し、推奨される第２相の用量（ＲＰ２Ｄ）を選択するためにｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの安全性および耐用性を評価することであった。第２の目的は、以下のことを含んでいた：全体的な安全性プロフィールを評価すること、１回量および多数回用量の薬物動態、総抗体および未コンジュゲートのペイロードを特性付けること、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの免疫原性を評価すること、ならびに奏効率（ＲＲ）に基づいて有効性および抗腫瘍活性の予備的証拠を提供すること（ｄｏｃｕｍｅｎｔ）。
【００６９】
第２部の主な目的は、安全性および耐用性を確証することならびにＲＲに基づいてｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの有効性および抗腫瘍活性の証拠を評価することである。
【００７０】
Ｂ．処置スケジュール
用量漸増の第１部において、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣは、進行固形腫瘍を有する成人患者に単一の薬剤として静脈内投与（ＩＶ）された。用量漸増は、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または毎週（ＱＷ）ＩＶによりｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣを投与された２〜４人の患者のコホートにおいて試験された。同等性区間（２０〜３０％）を有する２５％の用量制限毒性（ＤＬＴ）率を標的とする改変された毒性確率間隔法（ｍＴＰＩ）が、ＭＴＤを推定するために利用された。それぞれの計画に関する出発用量レベルは、０．０１５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗおよび０．０１ｍｇ／ｋｇ  ＱＷであった。それに続く用量レベルは、用量が０．０６０ｍｇ／ｋｇ以上であるか、患者がｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣに関連すると考えられるＤＬＴまたはグレード２の血小板減少症を経験するかのどちらかまでの最大１００％の漸増を含むことができ、その後、それに続くコホートにおける用量漸増は、改変されたフィボナッチスキームに従うであろう。
【００７１】
ＱＷ計画の評価は、一度Ｑ３Ｗ計画で処置された患者が試験処置に関連するＤＬＴまたはグレード２の血小板減少症を経験したら、Ｑ３Ｗ計画において評価された最も高い累積用量の３３％以下の出発用量で開始されるようにスケジュールされた。Ｑ３Ｗ計画において、０．０１５、０．０３、０．０５、０．０７５、０．１および０．１３４ｍｇ／ｋｇが、評価された。患者は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣに関連すると考えられるグレード２の血小板減少症を経験し、従って、ＱＷ計画は、０．０１ｍｇ／ｋｇで開始された。ＱＷ計画において、０．０１、０．０１５、および０．０２ｍｇ／ｋｇが、評価された。
【００７２】
患者は、試験におおよそ六ヶ月間参加した。この６ヶ月の期間は、４週間までのスクリーニング、おおよそ４ヶ月間の処置、ならびに有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）の収集のための最後の用量後４週間以内の追跡往診（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｖｉｓｉｔ）を含んでいた。ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣは、投与量投与指示（Ｄｏｓａｇｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）（ＤＡＩ）に従って、外来患者ベースで６０分間（±５分間）にわたるＩＶ注入として投与された。試験薬物を用いた処置は、疾患進行、患者の拒絶、許容不能な毒性の発生、または試験の終了まで続いた。
【００７３】
用量拡張の第２部において、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣは、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）またはＥＦＮＡ４発現卵巣癌を有する成人患者に、単独の薬剤として静脈内（ＩＶ）投与された。ＲＰ２Ｄは、本明細書で提供される第１部のデータから、毎週（ＱＷ）０．０１５ｍｇ／ｋｇであると同定された。
【００７４】
Ｃ．患者集団
試験に関して考えられ、スクリーニングに適格であった全ての患者は、あらゆる試験の特定の手順を完了する前に、試験に関するインフォームドコンセントに署名することを要求された。第１部に関する重要な組み入れ基準は、以下の基準を含んでいた：進行性／転移性であり標準療法に抵抗性である、またはそれに関して標準療法が利用不能である固形腫瘍の組織学的または細胞学的診断、ならびに十分な骨髄機能、腎機能、および肝機能を有する成人患者（年齢が１８才以上）。患者は、彼らが以下の重要な除外基準を満たした場合、この試験から除外された：原発性または転移性の中枢神経系の腫瘍の併発がない、および処置の開始の４週間以内の大手術または全身抗癌療法。
【００７５】
第２部に関する重要な組み入れ基準は、以下の基準を含んでいた：以前に処置されたＥＦＮＡ４発現トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）または卵巣癌（ＯＶＣＡ）、および固形腫瘍における効果判定規準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従う測定可能な疾患を有する成人患者（年齢が１８才以上）。
【００７６】
Ｄ．評価
安全性評価は、ＡＥ、ＳＡＥ、生命徴候の収集および身体検査、ＥＣＧ（１２誘導）、実験室評価（妊娠検査を含む）および同時薬物療法の検証を含んでいた。
【００７７】
薬物動態評価は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣ（コンジュゲートしたペイロードとして測定された）、総抗体、および未コンジュゲートのペイロードの血清中濃度を含んでおり、それは検証された生物分析アッセイを用いて定量化された。具体的には、総抗体濃度は、ＥＬＩＳＡ法を用いて測定され、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣ濃度は、ハイブリッドＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてコンジュゲートしたペイロードとして測定された；未コンジュゲートのペイロードの濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定されるであろう。予備的ＰＫ評価に関して、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの平均血清中濃度−時間プロフィールが、それぞれの用量のコホートに関して生成された；ノンコンパートメントＰＫパラメーターが、サイクル１の濃度−時間データから、名目試料採取時間を用いて推定された。ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣおよび総抗体に関して、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、時間対最大血漿中濃度（Ｔｍａｘ）、および血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣτ）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態における分布容積（Ｖｓｓ）、終末相半減期（ｔ１／２）、および蓄積率（Ｒａｃ）を含むＰＫパラメーターが、計算された。未コンジュゲートのペイロードに関して、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣτ、ｔ１／２、およびＲａｃを含むＰＫパラメーターが、計算された。
【００７８】
奏効：腫瘍は、ベースラインにおいて、そして試験を受けている間６週間ごとに評価され、奏効が、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って特性付けられた。腫瘍サイズにおける変化は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、または進行性疾患（ＰＤ）として分類され、後者は、新規の病変の出現を組み込んでいる。
【００７９】
実施例２
抗ＥＦＮＡ４  ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの第１部試験の結果
データは、第１相、第１部用量漸増試験において３週間ごとに１回（２５人のＱ３Ｗの患者）または毎週１回（２３人のＱＷの患者）のどちらかでｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣにより処置された固形腫瘍を有する合計４８人の患者に関して得られた。この試験に含まれた患者の人口統計学的特徴およびベースライン特徴が、表１において列挙されている。
【００８０】
【表１】
2018519270.tif 000002
【００８１】
表２は、投与された患者の数およびそれぞれのＱ３ＷおよびＱＷ計画に関して観察されたＤＬＴを提供する。用量は、０．０１５〜０．１３４ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗおよび０．０１〜０．０２ｍｇ／ｋｇ  ＱＷの範囲であった。Ｑ３ＷおよびＱＷで投与されたｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣは、進行固形悪性腫瘍を有する患者において管理しやすい毒性プロフィールを有していた。
【００８２】
【表２】
2018519270.tif 000003
【００８３】
表３は、４８人の試験患者の現在の患者の状況（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）を提供する。
【００８４】
【表３】
2018519270.tif 000004
【００８５】
表４は、４８人の患者のｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣ曝露を提供する。投与されたサイクルの総数は、第１サイクルの間に８２（Ｑ３Ｗ）および８１（ＱＷ）であった。*は、患者がまだ処置中であることを示す。
【００８６】
【表４】
2018519270.tif 000005
【００８７】
表５は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣのＱＷ計画に関する全ての用量レベルにおける患者の２０％以上で発生した処置により発現した有害事象（ＡＥ）を要約している。表６は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣのＱ３Ｗ計画に関する全ての用量レベルにおける患者の２０％以上で発生した処置により発現したＡＥを要約している。共通の処置により発現したＡＥは、疲労、吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、味覚異常、粘膜炎症、便秘および血小板減少症（ＴＣＰ）であった。ＱＷに関して、グレード２の最大の重症度でＡＥを経験した患者の数は、全ての因果関係に関して１１／２３（４８％）および処置関連に関して１０／２１（４４％）であった。Ｑ３Ｗに関して、グレード２の最大の重症度でＡＥを経験した患者の数は、全ての因果関係に関して７／２５（２８％）および処置関連に関して１１／２４（４４％）であった。
【００８８】
【表５】
2018519270.tif 000006
【００８９】
【表６】
2018519270.tif 000007
【００９０】
表７および表８は、最高の全奏効（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）を実証しているｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣ処置に関する有効性の要約を提供する。データは、進行中の試験の第２部における拡張のために計画されている適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）における未知のＥＦＮＡ４腫瘍発現を有する重度に前処置された患者におけるＰＲを含む有効性および延長された試験期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｎ−ｓｔｕｄｙ）を示している。図４は、ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣにより処置された患者におけるＲＥＣＩＳＴによる標的病変に関する腫瘍サイズにおける最大百分率変化を示している。
【００９１】
【表７】
2018519270.tif 000008
【００９２】
【表８】
2018519270.tif 000009
【００９３】
実施例３
抗ＥＦＮＡ４  ＡＤＣサイクル１血清薬物動態
予備的薬物動態（ＰＫ）データが、Ｑ３Ｗ（２１日ごとに投与された）計画における６つのコホート（０．０１５、０．０３、０．０５、０．０７５、０．１および０．１３４ｍｇ／ｋｇ）およびＱＷ（７日ごとに投与された）計画における３つのコホート（０．０１、０．０１５および０．０２ｍｇ／ｋｇ）に登録された患者に関して利用可能であった。
【００９４】
３種類のＰＫ分析物が、ＰＫの特性付けのために測定された：ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣ（抗体コンジュゲートペイロードの濃度として測定および報告された）、総抗体、および未コンジュゲートのペイロード。Ｑ３ＷおよびＱＷ用量レベルに関する予備的サイクル１の抗体コンジュゲートペイロードの血清中濃度−時間プロフィールが、それぞれ図５Ａおよび図５Ｂにおいて示されている。Ｑ３ＷおよびＱＷ用量レベルに関する予備的サイクル１の総抗体の血清中濃度−時間プロフィールが、それぞれ図６Ａおよび図６Ｂにおいて示されている。表９および表１０は、それぞれ全ての用量レベルに関するコンジュゲートしたペイロードおよび総抗体に関する予備的サイクル１のＰＫパラメーターを含む。データは、平均値（％変動係数）として示されており、例外としてＴｍａｘは中央値（範囲）として示されている。サイクル１は、Ｑ３ＷおよびＱＷ計画両方に関して最初の投与後の２１日間の期間として定義されている。３用量が、ＱＷ計画に関してサイクル１の間に投与され、１用量が、Ｑ３Ｗ計画に関してサイクル１の間に投与される。ＰＫパラメーターは、名目試料収集時間に基づくノンコンパートメント分析を用いて推定された。
【００９５】
略語は、以下のものを含む：ＡＵＣｔ＝第１サイクル（ｔ＝２１日間）〜最後の観察可能な時点までにわたる濃度−時間プロフィールの下の面積；Ｃｍａｘ＝第１サイクルにわたる最大の観察された濃度；ｎ＝サイクル１におけるそれぞれの投与の後の１時間または４時間の時点のデータを有する患者の数；ｔ１／２＝終末相半減期；Ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘが発生した投与後の時間、それぞれのコホートに関するＴｍａｘ値の範囲も、カッコ中に提供されている；そしてＮＤ＝未決定。
【００９６】
【表９】
2018519270.tif 000010
【００９７】
【表１０】
2018519270.tif 000011
【００９８】
ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの１回のＩＶ注入の後、抗体コンジュゲートペイロードおよび総抗体のピーク濃度は、注入の終了の時点で、またはそのすぐ後に発生し、その後濃度が低下し、これは、両方の分析物に関する多相消長（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）特徴を示している（図５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂ）。ｈｕＥ２２−ＡｃＢｕｔ−ＣＭ  ＡＤＣの投与後の第１サイクルの間の抗体コンジュゲートペイロードおよび総抗体のＣｍａｘおよび曝露（ＡＵＣｔ）は、Ｑ３ＷおよびＱＷコホートの両方において、用量の増大と共に増大した（表９および表１０）。２１日間のサイクルにわたる類似の総容量に関して、分割投与（ＱＷ）は、結果として、分割されない投与と比較して低減したＣｍａｘレベルおよび比較可能なサイクル１の曝露をもたらした（表９および表１０）。抗体コンジュゲートペイロードに関する予備的平均半減期（ｔ１／２）は、試験された用量レベルにわたって３．６２〜５．４８日であると推定された。
【００９９】
未コンジュゲートのペイロードの全身曝露は、全ての用量レベルにわたって試験された試料の大部分に関して一般に低く、定量化の下限（ＬＬＯＱ、５０ｐｇ／ｍＬ）未満であることが観察された。ＲＰ２Ｄにおいて試験された試料のほぼ全てが、ＬＬＯＱ未満であった；未コンジュゲートのペイロードのピーク血清中濃度は、全ての用量レベルにわたって３００ｐｇ／ｍＬ未満であった。
【図１】
2018519270.tif 000012
【図２】
2018519270.tif 000013
【図３】
2018519270.tif 000014
【図４】
2018519270.tif 000015
【図５Ａ】
2018519270.tif 000016
【図５Ｂ】
2018519270.tif 000017
【図６Ａ】
2018519270.tif 000018
【図６Ｂ】
2018519270.tif 000019
【国際調査報告】
2018519270.tif 000020
2018519270.tif 000021
2018519270.tif 000022