(57)【要約】  本発明はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用に関する。化合物および本明細書に提示される化合物を含む医薬組成物は、オレキシン受容体に拮抗するために用いられる。本発明はまた、化合物および医薬組成物の合成方法、並びにオレキシン受容体に関連する疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018534338.tif 000076
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで、＊はベンゼン環に結合する末端を意味し；
Ｈｙはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはＨではない。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018534338.tif 000077
を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018534338.tif 000078
を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2018534338.tif 000079
を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ７がＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ８がＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ８がＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである、
請求項１または６に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造のいずれか１つ：
【化５】
2018534338.tif 000080
【化６】
2018534338.tif 000081
【化７】
2018534338.tif 000082
【化８】
2018534338.tif 000083
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、適宜、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバントまたはその組み合わせをさらに含む医薬組成物。
【請求項１１】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和のための医薬の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
１つ以上のオレキシン受容体に拮抗するための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療、または緩和に用いるための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項１４に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
１つ以上のオレキシン受容体への拮抗に用いるための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
患者に、治療上の有効量の請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、患者の１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患を予防、治療または緩和するための方法。
【請求項１８】
疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物を用いて、１つ以上のオレキシン受容体に拮抗する方法。
【請求項２０】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるための組み合わせ医薬であって、当該組み合わせ医薬が請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を第一活性薬剤として含み；請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤を第二活性薬剤として含み、当該請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤が、１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのものである、組み合わせ医薬。
【請求項２１】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのキットであって、
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を供する第一容器を含み、
適宜、さらに
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤を供する第二容器であって、当該請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤が、１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのものである第二容器を含む、当該キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１５年１１月２３日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された、中国特許出願第２０１５１０８２３７１２．８号の優先権および利益を主張し、その内容全体は引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は製薬技術の分野に属し、より詳細には、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、当該化合物を含む組成物、組み合わせ医薬、およびキット、並びにその使用方法および使用に関する。より詳細には、本明細書に開示される化合物は、オレキシン受容体に関連する疾患を治療、予防または緩和するためのオレキシン受容体アンタゴニストとして用いることができ、本明細書に開示される医薬組成物、組み合わせ医薬またはキットは、オレキシン受容体関連疾患を予防、治療または緩和する機能を有する。
【背景技術】
【０００３】
オレキシン（オレキシンペプチドであるヒポクレチンとしても知られている）は、視床下部から分泌される神経ペプチドであるオレキシンＡおよびオレキシンＢ（またはヒポクレチン−１およびヒポクレチン−２）を含み、その主な生理学的機能は以下である：１．摂食の制御、オレキシンは食物摂取量に応じた用量依存性応答を示し、摂食を制御する神経を活性化することで、摂食を有意に促進することができる；２．エネルギー代謝の制御、オレキシンは代謝速度を有意に上昇させることができる；３．睡眠、覚醒の制御、オレキシンはレム睡眠を阻害し、覚醒時間を延長させることができ、オレキシンの効果が遮断された睡眠を促進することができる；４．内分泌の制御、オレキシンは下垂体ホルモンの内分泌に非常に大きな影響を有する；５．報酬感覚、学習および記憶との関係；６．胃酸の分泌促進；７．飲む水の量の増加の促進；８．血圧の上昇；９．報酬制度および薬物中毒機構において重要な役割を示すこと、など（Ｐｉｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｂｒａｉｎ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ， ｏｒｅｘｉｎ−Ａ， ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ｒａｔｓ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， １２（２）， ７２６−７３０；ａｎｄ Ｓａｋｕｒａｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｎｅｕｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ （ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ）： Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００７， ８： １７１１８１）。
【０００４】
オレキシンはオレキシン受容体（ＯＸＲ）に作用することによって生理学的効果を生じる。オレキシン受容体はＧタンパク質共役受容体であり、それぞれＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体と呼ばれる２種類があり、ここで、ＯＸ１受容体はオレキシンＡに選択的であり、ＯＸ２はオレキシンＡおよびオレキシンＢに非選択的である（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｅｘｉｎｓ ａｎｄ ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ． Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２（４）： ５７３−５８５）。ＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体は、ほとんど脳組織にのみ存在し、脳に選択的に発現し、ここで、ＯＸ１受容体は、ノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核において高密度で発現し、ＯＸ２受容体は、ヒスタミン作動性神経の起始核である隆起乳頭体核において高密度で発現する。ＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の両方の発現は、セロトニン作動性神経の起始核である縫線核において見られ、ドーパミン作動性神経の起始核である腹側被蓋野においても見られる。さらに、ＯＸ２受容体は、レム睡眠の調節に重要であり、核活動に影響のある、脳幹コリン作動性神経においても見られる（Ｍａｒｃｕｓ， Ｊ． Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ２ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ． Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００１， ４３５（１）： ６−２５； ａｎｄ Ｔｒｉｖｅｄｉ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９９８， ４３８（１−２）： ７１−７５）。
【０００５】
このように、オレキシン受容体は病理において重要な意義を有し、睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患および高血圧などの様々な疾患に関連する。
【発明の概要】
【０００６】
本出願は以下の疑問と事実の発見に基づく：
【０００７】
現在の市場におけるオレキシン受容体に関連する薬物は、米国のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃにおいて開発された、睡眠薬のスボレキサントのみであり、これはオレキシン受容体アンタゴニストであるが、当該薬物は安全性の問題で却下された。以上のことを考慮して、本明細書はオレキシン受容体アンタゴニスト性活性を有する新規な化合物を提示し、当該化合物は既存の類似化合物よりも薬理活性が優れ、毒性および副作用が小さく、安全性が高い。一方、当該化合物はまた、優れた物理化学的特性、薬物動態特性、および毒物学的特性も有する。そのため、それは臨床学的応用が約束される。
【０００８】
以下に本発明のいくつかの局面をまとめるが、これらに限定されるものではない。これらの局面および他の部分は、後でより完全に記載される。本明細書の全ての引用は、その全体が引用によって本明細書に援用される。本明細書の開示および引用文献の間に相違がある場合、本明細書の開示が支配する。
【０００９】
本明細書において、オレキシン受容体アンタゴニスト性活性を有する化合物が提示され、特に本発明は、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその医薬組成物に関し、当該化合物、医薬組成物、組み合わせ医薬、およびキットは、オレキシン受容体に関連する疾患の予防または治療のために用いることができる。
【００１０】
本明細書において提示される化合物は、より優れた脳／血漿比、より大きなバイオアベイラビリティ、良好な代謝安定性、より低い毒性および副作用、より高い安全性など、良好な薬学的有効性、薬物動態特性および／または低い毒物学的特性を有するより優れたアンタゴニスト性活性を発揮する。一方で、半減期、クリアランス率、選択性、バイオアベイラビリティ、化学的安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度など、本化合物の特定のパラメーターの優れた性質は、副作用の減少および治療指数の拡大、または認容性の向上を促進する。
【００１１】
特に、ある局面において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2018534338.tif 000002
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで、＊はベンゼン環に結合する末端を指し；
Ｈｙはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルは適宜、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはＨではない。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００１２】
ある実施態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
2018534338.tif 000003
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
【００１３】
ある実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018534338.tif 000004
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
【００１４】
ある実施態様において、式（ＩＶ）：
【化４】
2018534338.tif 000005
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
【００１５】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１６】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１７】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【００１８】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【００１９】
別の局面において、本発明の化合物を含む医薬組成物が本明細書において提示される。
【００２０】
ある実施態様において、医薬組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバントまたはそれらの組み合わせを含む。
【００２１】
ある実施態様において、医薬組成物は錠剤、注射、散剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、丸剤またはシートである。
【００２２】
別の局面において、オレキシン受容体に関連する疾患を予防、治療または緩和するための、本明細書に開示される化合物または医薬組成物の使用が、本明細書において提示される。
【００２３】
ある実施態様において、オレキシン受容体に関連する疾患は、睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である。
【００２４】
別の局面において、オレキシン受容体に拮抗するための薬剤の製造における、本明細書において開示される化合物またはその医薬組成物の使用が、本明細書において提示される。
【００２５】
別の局面において、オレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和において使用するための、本明細書に開示される化合物または医薬組成物が本明細書において提示される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、オレキシン受容体に関連する疾患は、睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である。
【００２７】
別の局面において、患者に治療上の有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を投与することを特徴とする、患者におけるオレキシン受容体に関連する疾患を予防、治療または緩和するための方法が本明細書において提示される。
【００２８】
いくつかの実施態様において、オレキシン受容体に関連する疾患は睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である。
【００２９】
ある局面において、１つ以上のオレキシン受容体に拮抗する薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用が、本明細書において提示される。
【００３０】
別の局面において、本明細書は、１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和において用いるための組み合わせ医薬であって、本明細書に記載の化合物を第一活性薬剤として含み；本明細書に記載の化合物とは異なる薬剤を第二活性薬剤として含む組み合わせ医薬を提示し、ここで、当該本明細書に開示される化合物とは異なる薬剤は、１つ以上のオレキシ受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いられる。
【００３１】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物とは異なる薬剤は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、タシチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロロダイン、クロミプラミン、クロナゼパム、ドンペリドン、メタミノジアゼポキシド（ｍｅｔｈａｍｉｎｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、ジアゼパム、クロラールサリチルアミド、ジバルプロ酸、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、オラゼパム（ｏｒａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メチルフェノバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、イソプロピルフェノール、プロトリプチリン、クァゼパム、レクラゼパム、ロリプラム、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾールベンゾジアゼピン、トレピパム、トリセタミド、トリクロロエチルホスフェート、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラフェキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、並びにそれらの塩および組成物などである。
【００３２】
別の局面において、本明細書においてキットが提示され、ここで当該キットは１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和において用いるため、第一容器を含み、ここで第一容器には本明細書の化合物が供される。
【００３３】
いくつかの実施態様において、キットはさらに、本明細書に開示される化合物とは異なる薬剤を供する第二容器を含み、ここで、当該本明細書に開示される化合物とは異なる薬剤は、１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和のために用いられる。
【００３４】
別の局面において、式（Ｉ）から（ＩＶ）で示される化合物を合成、分離、および精製するための方法が本明細書において提示される。
【００３５】
生物学的試験の結果では、本明細書に提示される化合物がＯＸ１受容体に対して良好なアンタゴニスト性効果を有し、ＯＸ２受容体に対してより良好なアンタゴニスト性効果を有することが示され、ラット、イヌおよびサルのインビボでのより良好な薬物動態特性が示され、好ましいオレキシン受容体アンタゴニストとして用いることができる。
【００３６】
実施態様は本発明の異なる局面の下で記載されているが、本明細書に開示される任意の実施態様は、互いに矛盾しない限り、他の実施態様と組み合わせることができる。さらに、実施態様は本発明の異なる局面の下で記載されているが、ある実施態様における任意の技術的特徴は、互いに矛盾しない限り、他の実施態様における対応する技術的特徴に適応させることができる。
【００３７】
上記は、本明細書に開示される特定の局面をまとめるのみであり、本質的に限定することを意図するものではない。これらの局面および他の局面および実施態様は、以下でさらに十分に記載する。
【００３８】
本発明の概要
定義および一般的な専門用語
ここで、本発明のいくつかの実施態様、付随する構造および式で説明される実施例について、詳細に言及する。本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる、全ての代替物、変更物、および均等物を含むことが意図される。当業者は、本発明の実施において用いることのできる、本明細書に記載のものと同様のまたは等価な複数の方法および物質を認識する。本発明は、本明細書に記載の方法および物質に決して限定されない。援用される文献、特許および同様のものの１つ以上が、これらに限定はされないが、定義された用語、用語の使用、記載される技術などに関して、本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
【００３９】
明確化のために、別の実施態様の文脈において記載される本発明のいくつかの特徴はまた、１つの実施態様において組み合わせで提示することができることがさらに理解される。反対に、簡潔化のために、１つの実施態様の文脈において記述される本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提示することができる。
【００４０】
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての科学的および技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及する全ての特許および刊行物は、引用によってその全体が援用される。
【００４１】
本明細書で用いられる文法的冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書で特に言及されない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を含むことが意図される。従って、本明細書で用いられる冠詞は、冠詞の文法上の目的語の１つ、または１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）をいう。例えば、「ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」は１つ以上の実施態様をいう。
【００４２】
用語「適宜」または「適宜の」は、後に記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はなく、当該記載は、事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことをいう。
【００４３】
用語「適宜置換されていてもよい」および「置換されていないまたは置換された」は、本明細書において同義的に用いることができ、構造が本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていない、または置換されていることを意味し、ここで、置換は本明細書で提示される構造または基の、許容可能な原子価で合理的な部位において生じる。
【００４４】
一般的に、用語「置換」は、所定の構造または基中の１つ以上の水素原子を、特定の置換基で置き換えることをいう。特に言及されない限り、置換基は、それぞれ置換可能で合理的な基の部位において置換基を有していてもよい。所定の構造中の１つより多い部位が、特定の群から選択される１つより多い置換基で置換されうる場合、当該置換基はそれぞれの部位において、同じであっても異なっていてもよい。本明細書で開示される置換基は、これらに限定はされないが、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどである。
【００４５】
用語「含む」は、非限定的な（open）表現であり、本明細書に開示される内容を含むが、他の内容を排除しないことを意味する。
【００４６】
本明細書の様々な場所において、本明細書で開示される化合物の置換基が、群または範囲において開示される。本発明はそのような群および範囲の要素のそれぞれの、および全ての個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することが特に意図される。
【００４７】
用語「Ｄ」は、１つの重水素原子をいう。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は任意の酸化型の窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、もしくはリン（Ｐ）；任意の塩基性窒素の四級化型；またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）またはＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなど）などの、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、またはケイ素（Ｓｉ）をいう。
【００４９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本発明において同義的に用いられ、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）をいう。
【００５０】
用語「アルキル」または「アルキル基」は、１−２０個の炭素原子の飽和直線または分岐鎖、１価炭化水素基をいい、ここで、アルキル基は適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ある実施態様において、アルキル基は１−６個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルキル基は１−４個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキル基は１−３個の炭素原子を含む。アルキル基の限定されないいくつかの例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）などが挙げられる。
【００５１】
用語「アルケニル」は、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素 ｓｐ２二重結合を含む、直鎖または分岐鎖１価炭化水素基をいい、「ｃｉｓ」「ｔｒａｎｓ」配向性、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向性を有する基を含む。アルケニル基は本明細書に記載の１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５２】
用語「アルケニル」は、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素 ｓｐ三重結合を含む、直鎖または分岐鎖１価炭化水素基をいい、ここで、アルキニル基は本明細書に記載１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合した、前記で定義されたアルキル基をいう。特に言及されない限り、アルコキシ基は１−１２個の炭素原子を含む。ある実施態様において、アルコキシ基は１−６個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルコキシ基は１−４個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルコキシ基は１−３個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、本明細書に開示される１個以上の置換基で、適宜置換されていてもよい。
【００５４】
アルコキシ基の限定されないいくつかの例としては、これらに限定はされないが、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）などが挙げられる。
【００５５】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は本明細書に定義される通りである。このような群の限定されないいくつかの例としては、これらに限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが挙げられる。ある実施態様において、「ハロアルキル」は低級Ｃ１−４ハロアルキルをいい、ここで、「Ｃ１−４ハロアルキル」としては、フッ素置換Ｃ１−４ハロアルキル、塩素置換Ｃ１−４ハロアルキル、臭素置換Ｃ１−４ハロアルキル、ヨウ素置換Ｃ１−４ハロアルキルなどが挙げられる。特に、フッ素置換Ｃ１−４ハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが挙げられる。ハロアルキルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５６】
用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基をいい、ここで、アルコキシ基は本明細書で定義される通りである。このような基の限定されないいくつかの例としては、これらに限定はされないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが挙げられる。ハロアルコキシは適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
用語「アルキルアミノ」は「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含み、ここで、アミノ基は独立して、１または２個のアルキル基で置換され、アルキル基は本明細書で定義される通りである。
【００５８】
用語「ヒドロキシ置換アルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は本明細書で定義される通りである。これらの基の限定されないいくつかの例としては、これらに限定はされないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書で同義的に用いられる用語「カルボシクリル」および「炭素環」は、３から１２個の炭素原子を単環式、二環式、または三環式環系として有する、１価または多価の環をいい、これらの環は飽和であるか、または１以上の不飽和を含むが、芳香環をカルボシクリル基内に含むことはできない。
【００６０】
本明細書で同義的にもちいられる用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環」は、３−１２個の炭素原子を含む、１価または多価の単環式、二環式、または三環式環であり、ここで、それぞれの環の１つ以上の原子が独立して、ヘテロ原子で置換され、ヘテロ原子は本明細書で定義される通りであり、環は飽和であってもよく、または１以上の不飽和度を含んでもよいが、芳香環を芳香環内に含むことはできない。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を単環式、二環式、または三環式環系として有する、１価または多価飽和環をいう。
【００６２】
用語「アリール」は、合計で６から１４員環、好ましくは６から１０員環、およびさらに好ましくは６員環を有する、１価または多価単環式、二環式または三環式炭素環式環系をいい、ここで、環系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基は一般に、必ずしもではないが、アリール基の芳香環を介して親分子に結合している。用語「アリール」および「芳香環」は本明細書で同義的に用いることができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられる。アリール基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよい。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４員環、好ましくは５から１０員環、およびさらに好ましくは５から６員環を有する、１価または多価単環式、二環式、または三環式炭素環式環系をいい、ここで、環系の少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は一般に、必ずしもではないが、ヘテロアリール基の芳香環を介して親分子に結合している。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」または「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書で同義的に用いることができる。ヘテロアリール基は、本明細書に開示される１つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよい。
【００６４】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間的な配置に関して異なっている化合物をいう。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体、アトロプ異性体などが挙げられる。
【００６５】
本明細書で用いられる立体化学的な定義および慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．，‘‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従い、これらの全ては引用によって本明細書に援用される。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを用いて、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）を用いて、化合物の平面偏光の回転の徴候を表し、ここで、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。特定の立体異性体はエナンチオマーと称され、そのような立体異性体の混合物はエナンチオマー性混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じうる。
【００６６】
生じた任意の立体異性体の混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離することができる。
【００６７】
生じた最終生成物または中間体のラセミ体は、当業者に既知の方法、例えば、それらのジアステレオマー性の塩の分離によって、鏡像異性体に分割することができる。ラセミ生成物もまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。好ましいエナンチオマーはまた、不斉合成によって合成することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）； Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｇａｗｌｅｙ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂｅ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ， ２０１２）； Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）； Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）； Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ｇ． Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００７）を参照されたい。
【００６８】
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体をいう。互変異性体化が可能である場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）としては、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が挙げられる。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、もしくは他の問題、または合理的な利益／リスク比に見合った合併症がなく、患者の組織と接触させて用いるのに適切であり、目的の使用に効果的である、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。
【００７０】
用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血液中でのプロドラッグ形態の加水分解、または血液もしくは組織中での親形態への酵素変換によって影響されうる。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルでありうる。プロドラッグとして用いられているいくつかの一般的なエステルとしては、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボナート、カルバメートおよびアミノ酸エステルが挙げられる。例えば、本明細書に開示される、ヒドロキシ基を含む化合物は、プロドラッグ形態においてこの位置でアシル化されうる。他のプロドラッグ形態としては、親分子上のヒドロキシ基のリン酸化に由来するリン酸化合物などの、ホスフェートが挙げられる。プロドラッグの詳細な説明は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５−２７０， ａｎｄ Ｓ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１， ２３２８−２３４５において提供され、これらは引用によって本明細書に援用される。
【００７１】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内の代謝によって産生された生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野において既知の通常の技術を用いて特定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を用いて測定することができる。そのような生成物は投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などによって生じうる。そのため、本発明は、本明細書に開示される化合物を哺乳動物に十分な時間接触させることによって生じる代謝物などの、本明細書に開示される化合物の代謝物を含む。
【００７２】
「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に開示される化合物の有機または無機塩をいう。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容可能な塩について、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６： １−１９において詳細に記述し、これは引用によって本明細書に援用される。薬学的に許容可能な塩および非毒性の塩のいくつかの限定されない例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸などの有機酸と形成される、またはイオン交換などの当技術分野において用いられる他の方法によって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油可溶性または分散性の生成物は、そのような四級化によって得られうる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級化アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１−８スルホン酸塩、またはアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００７３】
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と、本明細書に開示される化合物の会合体または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、これらに限定はされないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００７４】
用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いることができる。ある実施態様において、水和物のように、１つの水分子が本明細書に開示される化合物の１つの分子と会合する。別の実施態様において、二水和物のように、１つより多い水分子が本明細書に開示される化合物の１つの分子と会合しうる。さらに別の実施態様において、半水和物のように、１つ未満の水分子が本明細書に開示される化合物の１つの分子と会合しうる。さらに、本明細書の全ての溶媒和物は、本明細書に開示される化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」または「治療的に有効な用量」は、生物学的応答または医学的応答を引き起こすことができる（酵素もしくはタンパク質の活性を抑制もしくは阻害する、または症状を改善、障害を緩和、疾患の発達を遅れさせるまたは遅延させるなど）、本明細書に開示される化合物の分量をいう。
【００７６】
本発明の化合物の説明
本明細書において、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、その薬学的に許容可能な塩、医薬組成物および医薬品が提示され、これらはオレキシン受容体アンタゴニスト活性を有し、睡眠障害、精神学的障害、神経学的障害および神経変性障害、薬物依存、中毒、認知障害、運動障害、摂食障害などの、オレキシン受容体に関連する疾患の予防または治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとして用いることができる。
【００７７】
ある局面において、本発明は式（Ｉ）：
【化５】
2018534338.tif 000006
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで、＊はベンゼン環に結合した末端をいい；
Ｈｙはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルはハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義される通りであり；
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つはＨではない。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）のＨｙは以下で式ｉ−１からｉ−４で表される部分構造のうちの１つであり：
【化６】
2018534338.tif 000007
ここで、式ｉ−１からｉ−１４で表されるサブ構造は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００７８】
ある実施態様において、本明細書は式（ＩＩ）：
【化７】
2018534338.tif 000008
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで＊はベンゼン環に結合した末端をいい；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａは本明細書に定義される通りである。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
【００７９】
ある実施態様において、本明細書は式（ＩＩＩ）：
【化８】
2018534338.tif 000009
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで＊はベンゼン環に結合した末端をいい；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａは本明細書に定義される通りである。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
【００８０】
ある実施態様において、本明細書は式（ＩＶ）：
【化９】
2018534338.tif 000010
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで＊はベンゼン環に結合した末端をいい；
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨでなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａは本明細書に定義される通りである。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
【００８１】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８２】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８３】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８４】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８５】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８６】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ５はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８７】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ６はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８８】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ７はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８９】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ８はＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９０】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ１はＨ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９１】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ２は、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９２】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ３は、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９３】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ４は、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９４】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９５】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ１はＨ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９６】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ２は、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９７】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ３は、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９８】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ４は、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９９】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ５は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１００】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ６はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０１】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ７はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０２】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ８はＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０３】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ９およびＲ９ａはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０４】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ１はＨ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０５】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ２はＨ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０６】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ３はＨ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０７】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ４はＨ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０８】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ５はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０９】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ６はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１０】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ７はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１１】
ある実施態様において、式（Ｉ）のＲ８はＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１２】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＲ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
さらに別の実施態様において、本明細書は以下の構造：
【化１０】
2018534338.tif 000011
【化１１】
2018534338.tif 000012
【化１２】
2018534338.tif 000013
【化１３】
2018534338.tif 000014
のうちの１つを有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提示する。
【０１１３】
特に言及されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての適切な同位体変化、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【０１１４】
式（Ｉ）から（ＩＶ）で示される化合物は、異なる互変異性体として存在していてもよく、これらの互変異性体の全ては本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１５】
本明細書で開示される化合物のＮ−オキシドはまた、本明細書の範囲内である。本明細書で開示される化合物のＮ−オキシドは、高温の酢酸などの酸の存在下で通常の酸化剤（過酸化水素など）を用いて対応する窒素を酸化することによって、または適切な溶媒、例えばＤＣＭ、酢酸エチルもしくは酢酸メチル中で、過酢酸などの過酸と反応させて、またはクロロホルムまたはＤＣＭ中で３−クロロ過安息香酸と反応させることによって、合成されうる。
【０１１６】
さらに、本明細書に開示される化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、これらも本発明の範囲内である。同様に、本明細書で開示される化合物の水和物および溶媒和物の薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内である。
【０１１７】
式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は塩の形態で存在することができる。いくつかの実施態様において、塩は薬学的に許容可能な塩である。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法を用いて、塩基性または酸性基から合成することができる。一般に、そのような塩はこれらの化合物の遊離酸の形態と、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水和物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基の形態と、化学量論量の適切な酸とを反応させることによって合成することができる。このような反応は一般に、水中、または有機溶媒中、または２つの混合物中で行われる。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば‘‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’’， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．，（１９８５）；および‘‘Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ’’ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）において見ることができる。
【０１１８】
本発明の化合物は塩基性であり、そのため薬学的に許容可能な付加塩は一般に、適切な酸を処理することによって形成させることができる。適切な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチルニトレート、硫酸塩、硫酸塩（ｈｙｄｒｏｓｕｌｆａｔｅ）、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、パラ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、エナント酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｂｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストリン酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、メシル酸塩、エチル硫酸塩、２−ヒドロキシエシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−アミノベンゼンスルホン酸塩、パラ−メチルベンゼンスルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩などが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で示されるいずれの式も、化合物の同位体的に濃縮されていない形態、並びに同位体的に濃縮された形態を表すこともまた意図される。同位体的に濃縮した形態は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本発明の一般式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【０１２０】
別の局面において、本発明の化合物は、例えば、３Ｈ、１４Ｃおよび１８Ｆなどの放射性同位体が存在する、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する、本明細書で定義される同位体的に濃縮した化合物を含む。このような同位体的に濃縮した化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬物もしくは基質組織内分布アッセイなどの検出またはイメージング技術、または患者の放射線治療において有用である。１８Ｆ濃縮化合物は特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましい。同位体的に濃縮した式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または付随する実施例および製造方法において記述されるものと同様の方法で、以前用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて合成することができる。
【０１２１】
別の局面において、本発明は式（Ｉ）から（ＩＶ）で表される化合物の製造に有用な中間体に関する。
【０１２２】
別の局面において、本発明は式（Ｉ）から（ＩＶ）で表される化合物の合成、分離、および精製のための方法に関する。
【０１２３】
本発明の化合物の医薬組成物、および製造および投与
ある局面において、本明細書では、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提示される。好ましくは、医薬組成物はさらに、少なくとも薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または賦形剤を含み、適宜、他の治療および／または予防成分を含む。
【０１２４】
適切な担体、アジュバント、および賦形剤は当業者に周知であり、Ａｎｓｅｌ Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （２００４） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ； Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０００） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；および Ｒｏｗｅ Ｒ． Ｃ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （２００５） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｈｉｃａｇｏなどにおいて詳細に記述される。
【０１２５】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を付加することに関わる、薬学的に許容可能な物質、組成物または溶剤を意味する。それぞれの賦形剤は、患者に投与された場合に本発明の化合物の有用性を実質的に低下させ、薬学的に許容可能でない組成物を生じるような相互作用を回避するために、混合した場合に医薬組成物の他の成分と適合性がなければならない。さらに、それぞれの賦形剤は当然、それが薬学的に許容可能であるのに十分に高い純度でなければならない。
【０１２６】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化する。さらに、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中で働く特定の機能のために選択されうる。例えば、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、均一な投与形態の製造を容易にする能力のために選択されうる。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形態の製造を容易にする能力のために選択されうる。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、本発明の化合物を、一旦患者のある臓器または体のある部位から、他の臓器または体の他の部位に投与した後に、本発明の化合物の運搬または輸送を容易にする能力のために選択されうる。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力のために選択されうる。
【０１２７】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘性増加剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は１つより多い機能を果たし、賦形剤が製剤中にどのくらい存在し、製剤中に何の他の成分が存在するかによって１つ以上の機能を果たしうること、および他の機能を果たしうることが当業者には理解される。
【０１２８】
当業者は、本発明における使用に適切な分量において、適切な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するための、当技術分野における知識および技術を有する。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤について記載し、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用でありうる、当業者に利用可能な多くの文献が存在する。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）， Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ），および Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１２９】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８−１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて、薬学的に許容可能な組成物の製剤化に用いられる様々な担体、およびその製造のための既知の技術が開示され、それらのそれぞれの内容は引用によって本明細書に援用される。従来の任意の分散媒が、いずれかの望ましくない生物学的効果を生じさせるか、あるいは薬学的に許容可能な組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用するなどして、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３０】
本発明の化合物は一般に、望ましい投与経路で患者に投与するのに適した投与剤形に製剤化される。例えば投与形態としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ、エレキシル（ｅｌｉｘｅｒ）、懸濁液、溶液、エマルジョン、分包、およびカシュ剤などの経口投与；（２）再構築のための無菌溶液、懸濁液および散剤などの非経口投与；（３）経皮パッチなどの経皮投与；（４）坐薬などの直腸投与；（５）エアロゾル、溶液および乾燥散剤などの吸入；および（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡、およびゲルなどの局所投与に適したものが挙げられる。
【０１３１】
また、いくつかの本発明の化合物は治療のための遊離形態で、または適切な場合、その薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグとして存在することができることが理解されよう。本発明では、薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグとしては、これらに限定はされないが、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または投与を必要とする患者に投与すると直接的または間接的に本明細書で別に記載された化合物、またはその代謝物または残留物を供することのできる、他の任意の付加体または誘導体が挙げられる。
【０１３２】
ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は経口剤形として製造することができる。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は吸入剤として製造することができる。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は経鼻投与の剤形として製造することができる。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は経皮剤として製造することができる。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は局所投与の剤形として製造することができる。
【０１３３】
本明細書で提示される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼ロゼンジ、急速溶解性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶性コーティング錠剤、糖衣錠、またはフィルムコート錠として提供されうる。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが腸で溶解または崩壊するため、胃の酸性条件から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、これらに限定はされないが、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。糖衣錠は、糖コーティングで覆われた圧縮錠剤であり、不快な味または臭いを覆い隠し、錠剤を酸化から保護するのに有益である。フィルムコート剤は、水溶性物質の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、これらに限定はされないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティングは糖コーティングと同じ一般的な特性を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および圧縮コーティングまたは乾燥コーティング錠剤などの、１回よりも多い圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。
【０１３４】
錠剤剤形は、活性成分を担体で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／もしくは着色剤などの本明細書に記載の１つ以上の担体または賦形剤との組み合わせで、散剤、結晶または顆粒形態として調製しうる。香味剤および甘味剤は特に、咀嚼錠剤およびロゼンジの剤形において有用である。
【０１３５】
本明細書で提供される医薬組成物は軟または硬カプセルとして提供され得、これらはゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造することができる。硬ゼラチンカプセルは乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られているが、２つの部分から成り、一方が他方の上に被さることで活性成分を完全に封入している。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチン殻などの柔らかい球状殻である。軟ゼラチン殻は微生物の成育を抑制する防腐剤を含みうる。適切な防腐剤は、メチル−およびプロピル−パラベン、およびソルビン酸などの本明細書に記載のものである。本明細書で提示される液体、半固形および固形剤形はカプセルに封入されうる。適切な液体および半固形剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が挙げられる。そのような液体を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；４，４０９，２３９号；および４，４１０，５４５号において記載されるように製造することができる。カプセルはまた、活性成分の溶解性を変更または維持するために、当業者に既知のコーティングをされうる。
【０１３６】
本明細書に提示される医薬組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル、およびシロップなどの、液体および半固形剤形として提供されうる。エマルジョンは二相系であり、一方の液体は他の液体中に小さな小球の形態で分散され、これは水中油型または油中水型でありうる。エマルジョンは、薬学的に許容可能な非水性の液体または溶媒、乳化剤および防腐剤を含みうる。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁化剤および防腐剤を含みうる。水性アルコール溶液は、薬学的に許容可能なアセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールなど；およびプロピレングリコールおよびエタノールなどの、１つ以上のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含みうる。エリキシルは透明で、甘い、含水アルコール溶液である。シロップは糖、例えばスクロースの高濃度水溶液であり、防腐剤をまた含みうる。液体剤形としては、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与に都合よく測定された、十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば水によって希釈してもよい。
【０１３７】
本明細書において、吸入によって患者に投与するのに適した投与剤形、例えば乾燥散剤、エアロゾル、懸濁液、または溶液組成物として調製することができる医薬組成物が提示される。ある実施態様において、本発明は乾燥散剤として吸入することによる患者への投与に適した剤形に関する。ある実施態様において、本発明は乾燥散剤として吸入することによる患者への投与に適した剤形に関する。吸入によって肺に送達するための乾燥散剤組成物は一般に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を微細化散剤として、微細化散剤として薬学的に許容可能な１つ以上の賦形剤と共に含む。乾燥散剤に用いるのに特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は当業者に既知のものであり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖が挙げられる。微粉化酸剤は、例えば、微粒子化および微粉砕によって調製することができる。一般に、サイズを減少させた（例えば微粒子化）化合物は、約１から１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折用いて測定される）によって定義することができる。
【０１３８】
経皮投与に適した医薬組成物は、長時間患者の表皮に密接に接触し続けることを意図して、別個のパッチとして提供されうる。例えば、一般にＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３（６）， ３１８ （１９８６）において記述されるように、活性成分はイオン泳動によってパッチから送達されうる。
【０１３９】
局所投与に提起した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化されうる。軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を加えて、水性または油性基剤として製剤化されうる。そのような基剤としては、例えば、水および／または流動パラフィンなどの油、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。基質の性質に応じて用いられうる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１４０】
本明細書で開示される化合物はまた、標的薬剤担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーとしては、パルミトイル基で置換されたポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられうる。化合物はさらに、薬剤の制御放出を達成するのに適切な生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体の一種と結合されていてもよい。
【０１４１】
本明細書で提示される医薬組成物は、局所投与または全身投与のために注射、注入、またはインプラントによって非経口投与されてもよい。本明細書で用いられる非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与が挙げられる。
【０１４２】
本明細書で提示される医薬組成物は、注入前の液体中の溶液または懸濁液に適切な、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および固体形態などの、非経口投与に適切な任意の剤形に製剤化されうる。そのような剤形は、薬学分野の当業者に既知の従来の方法（前記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい）を用いて製造することができる。
【０１４３】
非経口投与を意図した医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な担体および賦形剤、これらに限定はされないが、水性溶剤、水混和性溶剤、非水性溶剤、微生物の成育に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、および不活性化ガスなどを含みうる。
【０１４４】
本明細書で提示される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出形態などの、即時放出または調節放出剤形として製剤化されうる。
【０１４５】
本明細書に提示された医薬組成物は、単回投与または複数回投与のために製剤化されうる。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジに充填される。複数回投与非経口性剤は、静菌性または静真菌性の濃度で抗菌剤を含んでいなければならない、全ての非経口性剤は、当技術分野で既知および実施されているように、無菌でなければならない。
【０１４６】
本明細書で提示される医薬組成物は、望ましい治療効果を阻害しない他の活性成分と、または望ましい作用を増補する物質と共に製剤化されうる。
【０１４７】
ある実施態様において、本明細書で開示される治療方法は、安全で有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする。本明細書で開示されるそれぞれの実施例は、安全で有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することによって、前記の障害または疾患を治療することを含む。
【０１４８】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身投与および局所投与の両方を含む、任意の適切な投与経路によって投与されうる。全身投与としては、傾向投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与は、経腸または経皮投与以外の投与経路をいい、一般に注入または注射である。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注入または注射が挙げられる。局所投与としては、皮膚への塗布、並びに眼内、耳内、膣内、吸入および鼻腔内投与が挙げられる。ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬組成物は経口投与されうる。ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬組成物は吸入によって投与されうる。さらなる実施態様において、本発明の化合物またはその医薬組成物は鼻腔内投与されうる。
【０１４９】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、１回投与、または複数用量を所定の期間にわたって様々な時間間隔で投与する投与の投与レジメンに従って投与されうる。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与されうる。ある実施態様において、用量は１日１回投与される。さらなる実施態様において、用量は１日２回投与される。望ましい治療効果が達成されるまで、または望ましい治療効果を永久に維持するために、用量が投与されうる。本発明の化合物またはその医薬組成物についての適切な投与レジメンは、当業者によって決定することができる、吸収、分布および半減期などの、その化合物の薬物動態特性に応じて変化する。さらに、本発明の化合物またはその医薬組成物についてのレジメンが投与される継続期間などの適切な投与レジメンは、治療される障害、治療される障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、望ましい治療効果、並びに当業者の知識および専門知識の範囲内の同様の因子に応じて変化する。さらに、適切な投与レジメンは、投与レジメンに対する個々の患者の応答を考慮して、または時間に伴って個々の患者に必要な変化に応じて調節が必要でありうることがそのような当業者によって理解されるであろう。
【０１５０】
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与されうる。本発明の化合物は、別々に、同時に、または異なる投与経路で、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されうる。
【０１５１】
本明細書で提示される化合物は、鎮静薬、睡眠薬、精神安定剤、抗神経病薬、抗不安剤、シクロピロリドン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作用剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなどと組み合わせて用いることができる。例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、タシチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロロダイン、クロミプラミン、クロナゼパム、ドンペリドン、メタミノジアゼポキシド、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモ、ジアゼパム、クロラールサリチルアミド、ジバルプロ酸、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、オラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メチルフェノバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、イソプロピルフェノール、プロトリプチリン、クァゼパム、レクラゼパム、ロリプラム、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾールベンゾジアゼピン、トレピパム、トリセタミド、トリクロロエチルホスフェート、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラフェキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム並びにそれらの塩および組成物など。あるいは、本明細書に開示される化合物の投与の間、光療法または電気刺激などの物理的方法を用いることができる。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与されうる。本明細書で用いられる、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与すると最終的にインビボで本発明の化合物を遊離する、化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することで、当業者は以下の１つ以上を行うことが可能になりうる：（ａ）インビボで化合物の作用の開始を変更すること；（ｂ）インビボで化合物の作用の持続時間を変更すること；（ｃ）インビボでの化合物の輸送または分布を変更すること；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更すること；および（ｅ）副作用または化合物が直面する他の問題を克服すること。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能性誘導体としては、インビボで化学的にまたは酵素的に切断される、化合物の修飾が挙げられる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カルボナート、およびカルバメートの合成などのそのような修飾は、当業者に周知である。
【０１５３】
化合物および医薬組成物の使用
本明細書で開示される化合物または医薬組成物は、オレキシン受容体に関連する疾患を治療または予防するためのオレキシン受容体アンタゴニストとして有効であり、オレキシン受容体アンタゴニスト性治療剤の製造において用いられうる。
【０１５４】
オレキシン受容体に関連する全ての疾患は、あらゆる種類の睡眠障害、あらゆる種類の精神学的障害、神経学的障害、および神経変性障害、あらゆる種類の圧力関連症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、あらゆる種類の中毒（特に向神経物質の使用、乱用、探索および再発）、健康な人々および精神病患者または神経系疾患患者における、あらゆる種類の認知障害、あらゆる種類の摂食障害または飲酒障害などから選択することができる。
【０１５５】
ある実施態様において、オレキシン受容体関連疾患は睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧を含む。
【０１５６】
ある実施態様において、オレキシン受容体関連疾患は、あらゆる種類の不眠症、ナルコレプシーおよび他の過剰の眠気、睡眠時随伴症、睡眠関連筋ジストニア（ｍｙｏｄｙｓｔｏｎｉａ）、レストレスレッグス症候群、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、時差ボケ症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退（前進）症候群に関連した不眠症、または精神疾患などを含む、睡眠障害から選択される。
【０１５７】
ある実施態様において、オレキシン受容体関連疾患は、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、パーキンソン病、認知症または精神遅滞などを含む、精神学的障害、神経学的障害、および神経変性障害から選択することができる。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、オレキシン受容体関連疾患は、通常の健康な若年、成人、もしくは老人の、あらゆる種類の一時的もしくは慢性的な注意、学習および記憶機能の低下、または精神病、神経症、心血管疾患および免疫系疾患などの患者における、あらゆる種類の一時的もしくは慢性的な注意、学習および記憶機能の低下などを含む認知障害から選択することができる。
【０１５９】
前記のいずれかの症状または疾患は、圧力または不安（ここで、圧力は社会的圧力などの社会的要因、または肉体的圧力などの肉体的要因によって生じうるものであり、不安によって生じる圧力を含む）などの特定の環境条件下で促進または加速され、本明細書で開示される化合物は、これらの環境に適合した症状および疾患の治療に特に有用であることが理解されるはずである。
【０１６０】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物およびその組成物はまた、ペット、エキゾチックアニマル、および家畜の哺乳動物などの動物の獣医学的処置にも有用である。他の実施態様において、本明細書に開示される動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。本明細書で用いられる、本明細書に開示される化合物は、その薬学的に許容可能な誘導体を含む。
【０１６１】
一般的な合成方法
本発明は以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明はこれらの実施態様には限定されず、実施例は本発明を実施する方法を提案することを意図するにすぎないことが理解される。
【０１６２】
一般に、本明細書に開示される化合物は本明細書に記載される方法で合成することができ、ここで、置換基は、さらに記載されない限り、式（Ｉ）から（ＩＶ）で定義される通りである。以下の限定されないスキームおよび実施例は、本発明をさらに実証するために提示する。
【０１６３】
本明細書に記載される他の多くの化合物を合成するために、記載される化学反応を容易に変更することができ、本明細書に開示される化合物を製造するための別の方法は本明細書に開示される範囲内とみなされることが当業者には理解される。例えば、本発明に記載された実施されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、本明細書に記載される以外の、当技術分野において既知の適切な他の試薬を用いることによって、および／または反応条件に所定の変更を加えることによって、達成されうる。あるいは、本明細書に開示される、または当技術分野において既知の他の反応は、本明細書に開示されている以外の化合物の合成に適応性があると認識される。
【０１６４】
以下に記載される実施例において、特に言及されない限り、全ての温度は摂氏で記載される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙおよびＡｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの市販の供給源から購入し、特に言及されない限り、さらに精製をせずに用いた。一般的な溶媒は、Ｓｈａｎｔｏｕ ＸｉＬｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｇｕａｎｇｈｕａ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ Ｃｏ． Ｌｔｄ．， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ， Ｔｉａｎｊｉｎ ＹｕＹｕ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｔｉａｎｊｉｎ Ｆｕｃｈｅｎ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ， Ｗｕｈａｎ ＸｉｎＨｕａＹｕａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， Ｑｉｎｇｄａｏ Ｔｅｎｇｌｏｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．，およびＱｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙなどの市販の供給源から購入した。
【０１６５】
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、およびエーテルは、ナトリウムで溶媒を還流することによって得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３は、溶媒をＣａＨ２で還流することによって得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣおよびＤＭＦは、使用前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０１６６】
以下に記載される反応は一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中の乾燥チューブ（特に言及されない限り）で行い、反応フラスコは一般に、基質および試薬をシリンジで導入するためのゴムセプタムを装着した。ガラス器具はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。ガラス器具はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０１６７】
カラムクロマトグラフィーはシリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００−４００メッシュ）は、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録した。ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤまたはアセトン−ｄ６を溶媒（ｐｐｍにおいて記録）、およびＴＭＳ（０ｐｐｍ）として、またはクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を標準試料として用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。複数のピークが記録された場合、以下の略称を用いた：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、およびｄｔ（トリプレットのダブレット）。カップリング定数が示されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
【０１６９】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ スペクトロメーターによって測定した。流量は０．６ｍＬ／分であった。移動相は、勾配モード（５％から９５％）においてＡ（ＣＨ３ＣＮ中に０．１％ギ酸）とＢ（Ｈ２Ｏ中に０．１％ギ酸）の組み合わせから成り、ＥＳＩ供給源を使用し、ＨＰＬＣピークを２１０／２５４ｎｍにおけるＵＶ−Ｖｉｓ検出で記録した。
【０１７０】
化合物の精製は、２１０ｎｍ／２５４ｎｍにおけるＵＶで、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｐｒｅ−ＨＰＬＣまたはＣａｌｅｓｅｐ ｐｕｍｐ ２５０ ｐｒｅ−ＨＰＬＣにおいて検出した（ＮＯＶＡＳＥＰ、５０／８０ｍｍ ＤＡＣ）。
【０１７１】
明細書を通して、以下の略称を用いる：
【表１】
2018534338.tif 000015
【０１７２】
以下のスキームは、本発明の化合物の製造方法を説明する。特に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義される通りである。
【化１４】
2018534338.tif 000016
【０１７３】
本発明の化合物（１０）は、スキーム１に記載される一般的な合成方法によって合成することができ、詳細は特定の実施例において記述される：
【０１７４】
最初に、適宜置換されていてもよいｏ−ヨード安息香酸（１）を、適切な塩基の存在下、加熱条件下で、触媒（ＣｕＩ）などで触媒させながら、２Ｈ−１，２，３−トリアゾールで処理して化合物（２）を得て、化合物（２）を加熱条件下でクロロ化試薬と反応させて化合物（３）を得て、次いで化合物（３）を、適切な塩基の存在下、２−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４）で処理して化合物（５）を得て、化合物（５）のＢｏｃ保護基を適切な条件下（酸の存在下または加熱条件下など）で除去して、対応する中間体化合物（６）を得ることができる。
【０１７５】
適宜置換されていてもよいｏ−アミノフェノール（７）は、エチルキサントゲン酸カリウムと反応させて、環化および酸化して化合物（８）を得て、これを加熱条件下でクロロ化剤と反応させて化合物（９）を得て、最終的に化合物（９）を前記の中間体化合物（６）と縮合して、表題の化合物（１０）を得た。
【化１５】
2018534338.tif 000017
【０１７６】
本明細書に開示される化合物（１６）は、スキーム２に記載される一般的な合成方法によって合成することができ、詳細は以下の特定の実施例において記述される：
【０１７７】
最初に、適宜置換されていてもよいｏ−アミノ安息香酸（１１）を、加熱条件下で尿素（１２）と反応させて環化することによって化合物（１３）を得ることができ、これを加熱条件下でクロロ化剤と反応させることによって、２，４−ジクロロキナゾリン化合物（１４）を得ることができ、次いで化合物（１４）を適切な条件下で反応させて化合物（１５）を得ることができ、最終的に化合物（１５）を中間体化合物（６）と縮合させて、表題の化合物（１６）を得ることができる。
【化１６】
2018534338.tif 000018
【０１７８】
本明細書に開示される化合物（２０）は、スキーム３において記載される一般的な合成方法によって合成することができ、詳細は以下の特定の実施例において記述される：適宜置換されていてもよい２−フルオロアニリン（１７）およびエチルキサントゲン酸カリウムを反応させて環化および酸化して、化合物（１８）を得ることができ、次いで化合物（１８）を加熱条件下でクロロ化剤と反応させて、化合物（１９）を得ることができ、最終的に、化合物（１９）を中間体（６）と縮合させて標的化合物（２０）を得ることができる。
【化１７】
2018534338.tif 000019
【０１７９】
本明細書に開示された化合物（２４）は、スキーム４に記載される一般的な合成方法によって合成することができ、詳細は特定の実施例において記載される：適宜置換されていてもよいｏ−フェニレンジアミン（２１）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させて環化および酸化することによって、化合物（２２）を得ることができ、次いで化合物（２２）を加熱条件下でクロロ化剤と反応させることによって、化合物（２３）を得ることができ、最終的に化合物（２３）を中間体（６）と縮合させることによって、標的化合物（２４）を得ることができる。
【化１８】
2018534338.tif 000020
【０１８０】
本明細書で開示される化合物（２６）は、スキーム５に記載される一般的な合成方法によって合成することができ、詳細は特定の実施例において記載される：様々な置換基を有するクロロキノリン（２５）を化合物（６）と縮合させて、標的化合物（２６）を得ることができる。
【０１８１】
本明細書で開示される化合物および医薬組成物、並びにそれらの応用がさらに実施例に記載される。
実施例１：（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化１９】
2018534338.tif 000021
ステップ１）５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成
【０１８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液に、順次、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−５−メチル 安息香酸（５．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．７２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下、１００℃で加熱した。４時間にわたる反応後、反応混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。水層を濃縮塩酸でｐＨ１から２に酸性化し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物（２．７６ｇ、６８％）として得た。
MS (ESI, neg. ion) m/z: 202.1 [M−H]−;
1H NMR (CD3OD, 600 MHz) δ (ppm): 7.88 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, J＝ 8.2 Hz、1H), 7.50−7.48 (dd, J ＝ 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); および
13C NMR (CD3OD, 151 MHz) δ (ppm): 169.8, 140.7, 137.5, 136.7, 133.5, 131.5, 129.3, 126.0, 21.0. 
ステップ２）５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル クロライドの合成
【０１８３】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、スルホキシドクロリド（１５ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を３時間還流して加熱し、次いで冷却した。溶媒を真空で留去し、生成物を得て、これを直接次のステップに用いた。
ステップ３）５−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル ホルメート
【０１８４】
２−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．９９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、および５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル クロリド（１．２５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、氷浴槽中でゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴槽中で１０分間攪拌し、次いで混合物を室温で１２時間反応させた。反応液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、次いで水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１．２）で精製し、表題の化合物を黄色の粘性の油状物として得た（１．７９ｇ、９６．７％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 398.1 [M+H]+; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.84 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.78−3.76 (m, 1H), 3.64−3.53 (m, 2H), 3.45−3.38 (m, 1H), 3.27−3.25 (m, 2H), 3.16−3.07 (m, 1H), 2.93−2.87 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 
ステップ４）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０１８５】
５−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル ホルメート（１．７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ、３Ｍ）を加えた。反応液を室温で１時間反応させ、次いで水（３０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、粘性の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．２８ｇ、９５．６％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.4 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.81−7.79 (m, 3H), 7.30 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.72−3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.35−3.31 (m, 1H), 3.21−3.18 (m, 1H), 3.09−3.06 (m, 1H), 2.97−2.95 (m, 2H), 2.85−2.77 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). 
ステップ５）５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールの合成
【０１８６】
エタノール（１００ｍＬ）に、順次、２−アミノ−４−クロロフェノール（６．０２ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（７．０７ｇ、４４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくりと還流して加熱し、７時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粘性の油状物を水（１５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ４から５に調整し、白色の固形物が沈殿した。真空下で濾過し、固形物を乾燥させて、表題の化合物を白色の固形物として得た（７．０２ｇ、９０．２％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 186.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.99 (s, 1H), 7.52 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.31−7.28 (m, 2H)
ステップ６）２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
【０１８７】
５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（３．０１ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）、スルホキシドクロリド（２０ｍＬ、２７２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を還流して加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で留去した。得られた生成物を直接次のステップに用いた。
ステップ７）（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０１８８】
アセトニトリル（４０ｍＬ）に、（２，５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．６２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．６５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流して加熱し、Ｎ２下で１０時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去した。得られた粘性の油状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、順次、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物（０．４９８ｇ、５０．３６％）として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.2 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (s, 2H), 7.75 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H), 7.42 (t、J ＝ 9.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J ＝ 11.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 3.92−3.79 (m, 1H), 3.76−3.60 (m, 2H), 3.58−3.39 (m, 4H), 3.04 (d, J ＝ 30.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H). 
実施例２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化２０】
2018534338.tif 000022
ステップ１）２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成
【０１８９】
実施例１のステップ１に記載された方法を用いて、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ヘキサンジアミン（０．１０３ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０７７ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．５１１ｇ、６７％）。
MS (ESI, neg. ion) m/z: 188.1 [M−H]−;
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.06 (s 1H), 8.08 (s, 2H), 7.78−7.75 (m, 2H), 7.72−7.68 (m, 1H), 7.60−7.57 (m, 1H); および
13C NMR (DMSO−d6, 151 MHz) δ (ppm): 167.7, 137.5, 136.3, 131.7, 129.6, 128.9, 128.5, 124.4.
ステップ２）２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイルクロリドの合成
【０１９０】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．３７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ゆっくりとスルホキシドクロリド（６ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流して加熱し、３時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去して生成物を得て、これを直接次のステップに用いた。
ステップ３）５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル ホルメートの合成
【０１９１】
実施例１のステップ３に記載される方法を用いて、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル クロリド（１．１２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール（０．９６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題の化合物を橙黄色の粘性の油状物として得た（１．３３ｇ、７６．６％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 384.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.00 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.45−7.42 (m, 2H), 3.83−3.79 (m, 1H), 3.64−3.56 (m, 2H), 3.48−3.39 (m, 1H), 3.36−3.27 (m, 2H), 3.20−3.13 (m, 1H), 2.98−2.90 (m, 2H), 2.82−2.78 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). 
ステップ４）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンの合成
【０１９２】
実施例１のステップ４に記載される方法を用いて、５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル ホルメート（１．３１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液と、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製して、表題の化合物を橙黄色の粘性の油状物として得た（０．９４ｇ、９７．１％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 284.2 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.44−7.38 (m, 2H), 3.79−3.67 (m, 2H), 3.31−3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, J ＝ 11.2 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J ＝ 11.4 Hz, 3.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H), 2.83−2.75 (m, 2H). 
ステップ５）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンの合成
【０１９３】
実施例１のステップ７に記載された方法を用いて、２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．３１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／３）で精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．２５５ｇ、５３．２％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.5 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.96 (d, J＝ 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.53−7.49 (m, 1H), 7.43−7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J＝ 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝ 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J＝ 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93−3.84 (m, 2H), 3.77−3.70 (m, 2H), 3.64−3.57 (m, 1H), 3.52−3.44 (m, 2H), 3.12−2.99 (m, 3H). 
実施例３：（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２１】
2018534338.tif 000023
ステップ１）２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成
【０１９４】
実施例１のステップ１に記載された方法を用いて、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．９４７ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．６１６ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ヘキサンジアミン（０．２８９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．２１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．５０３ｇ、６４．３３％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 208.2 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.15 (s, 2H), 7.79 (d, J ＝ 8.22 Hz, 1H), 7.70−7.65 (m, 1H), 7.44 (t, J ＝ 8.75 Hz, 1H). 
ステップ２）２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイルクロリドの合成
【０１９５】
２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０２６ｇ、４．９５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ゆっくりとスルホキシドクロリド（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流して加熱し、３時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去して生成物を得て、これを直接次のステップに用いた。
ステップ３）５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル ホルメートの合成
【０１９６】
実施例１のステップ３に記載された方法を用いて、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイルクロリド（１．１１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール（０．８７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、表題の化合物を橙黄色の粘性の油状物として得た（１．４５ｇ、８８．１５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 346.3 [M＋H−56]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.84−7.78 (m, 3H), 7.50−7.44 (m, 1H), 7.13 (td, J ＝ 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.86−3.64 (m, 3H), 3.58−3.54 (m, 1H), 3.51−3.47 (m, 1H), 3.40−3.37 (m, 1H), 3.32−3.15 (m, 2H), 2.95−2.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップ４）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンの合成
【０１９７】
実施例１のステップ４に記載された方法を用いて、５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル ホルメート（１．４１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液と、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題の化合物を黄色の粘性の油状物として得た（０．９７７ｇ、９２．２７％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 302.4 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.87−7.79 (m, 3H), 7.51−7.45 (m, 1H), 7.15 (t, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 3.77−3.59 (m, 3H), 3.25−3.08 (m, 3H), 3.03−2.91 (m, 2H), 2.90−2.74 (m, 2H). 
ステップ５）（５−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０１９８】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２２６ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．２４１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．２７９ｇ、７７．１３％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.86−7.73 (m, 3H), 7.49−7.46 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16−7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J＝ 8.3 Hz, 1H), 4.00−3.78 (m, 4H), 3.75−3.72 (m, 1H), 3.70−3.61 (m, 2H), 3.31−3.26 (m, 1H), 3.18−3.07 (m, 2H). 
実施例４：（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２２】
2018534338.tif 000024
ステップ１）５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールの合成
【０１９９】
実施例１のステップ５に記載される方法を用いて、２−アミノ−４−フルオロフェノール（５．０８５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中でエチルキサントゲン酸カリウム（６．７３３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を白色の固形物（６．１６５ｇ、９１．１％）として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 170.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.96 (s, 1H), 7.53 (dd, J ＝ 8.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J ＝ 8.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J ＝ 9.9 Hz, 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H).
ステップ２）２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
【０２００】
５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（２．５３８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、スルホキシドクロリド（２０ｍＬ、２７２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を還流して加熱し、３時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去した。得られた生成物を直接、次のステップに用いた。
ステップ３）（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０２０１】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．２８０ｇ、６４．７％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.87 (dd, J ＝ 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.35−7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16−7.13 (m, 1H), 6.92−6.87 (m, 1H), 3.92−3.83 (m, 2H), 3.73−3.70 (m, 2H), 3.61−3.58 (m, 1H), 3.51−3.48 (m, 1H), 3.46−3.41 (m, 1H), 3.14−3.09 (m, 1H), 3.03−2.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). 
実施例５：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化２３】
2018534338.tif 000025
【０２０２】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．２８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／３）で精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．２６４ｇ、６３．２％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.90 (dd, J ＝ 8.1 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.41−7.38 (m, 1H), 7.36−7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J ＝ 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95−3.86 (m, 2H), 3.76−3.69 (m, 2H), 3.65−3.59 (m, 1H), 3.54−3.47 (m, 2H), 3.10−2.97 (m, 3H).
実施例６：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化２４】
2018534338.tif 000026
【０２０３】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．２５９ｇ、５９．４％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.88−7.70 (m, 3H), 7.52−7.47 (m, 1H), 7.33−7.29 (m, 1H), 7.19−7.15 (m, 2H), 7.03−6.99 (m, 1H), 4.02−3.88 (m, 2H), 3.86−3.76 (m, 2H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.65−3.57 (m, 2H), 3.21−3.16 (m, 1H), 3.14−2.99 (m, 2H).
実施例７：（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２５】
2018534338.tif 000027
ステップ１）５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールの合成
【０２０４】
実施例１のステップ５に記載される方法を用いて、２−アミノ−４−メトキシフェノール（５．５６６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のエチルキサントゲン酸カリウム（６．７３３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を灰白色の固形物として得た（６．４８７ｇ、８９．５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 182.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 10.20 (s, 1H), 7.23 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J ＝ 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 
ステップ２）２−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
【０２０５】
５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（２．７１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、スルホキシドクロリド（２０ｍＬ、２７２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流でゆっくりと加熱し、３時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去した。得られた生成物を直接次のステップに用いた。
ステップ３）（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０２０６】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／３）で精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．３０３ｇ、６８．２％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 445.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.81 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.67 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.79 (dd, J ＝ 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H), 3.92−3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75−3.72 (m, 2H), 3.62−3.57 (m, 1H), 3.50−3.46 (m, 1H), 3.44−3.40 (m, 1H), 3.17−3.11 (m, 1H), 3.05−2.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). 
実施例８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化２６】
2018534338.tif 000028
【０２０７】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．２８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．３１６ｇ、７３．４％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 431.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.93 (dd, J＝ 8.0 Hz, 4.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.43−7.39 (m, 1H), 7.37−7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J ＝ 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J ＝ 2.5 Hz, 1H), 3.97−3.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74−3.68 (m, 2H), 3.65−3.58 (m, 1H), 3.55−3.47 (m, 2H), 3.11−2.98 (m, 3H). 
実施例９：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化２７】
2018534338.tif 000029
【０２０８】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／３）で精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．３２１ｇ、７１．６％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.87−7.77 (m, 3H), 7.51−7.46 (m, 1H), 7.24 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 7.15−7.12 (m, 1H), 6.78 (dd, J ＝ 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H), 3.98−3.85 (m, 2H), 3.85−3.74 (m, 5H), 3.73−3.68 (m, 1H), 3.65−3.58 (m, 2H), 3.23−3.17 (m, 1H), 3.16−2.98 (m, 2H). 
実施例１０：（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２８】
2018534338.tif 000030
ステップ１）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールの合成
【０２０９】
実施例１のステップ５に記載される方法を用いて、２−アミノフェノール（４．３６５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中でエチルキサントゲン酸カリウム（６．７３３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を灰白色の固形物（５．４４９ｇ、９０．１％）として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 152.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 10.24 (s, 1H), 7.77−7.73 (m, 2H), 7.18 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dt, J ＝ 8.0 Hz, 3.6 Hz, 1H).
ステップ２）２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
【０２１０】
ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（２．２６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、スルホキシドクロリド（２０ｍＬ、２７２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流して３時間加熱し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去した。得られた生成物を直接次のステップに用いた。
ステップ３）（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０２１１】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．３０５ｇ、７３．６％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.80 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.77−7.74 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.68 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H), 7.05−7.00 (m, 1H), 3.91−3.84 (m, 2H), 3.74−3.70 (m, 2H), 3.62−3.56 (m, 1H), 3.51−3.47 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 1H), 3.17−3.12 (m, 1H), 3.05−2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). 
実施例１１：（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２９】
2018534338.tif 000031
【０２１２】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．２９０ｇ、６９．４％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.82−7.77 (m, 3H), 7.74−7.70 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 1H), 7.18 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H), 7.14−7.11 (m, 1H), 7.05−7.02 (m, 1H), 3.99−3.79 (m, 4H), 3.75−3.71 (m, 1H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.30−3.26 (m, 1H), 3.17−3.07 (m, 2H).
実施例１２：（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化３０】
2018534338.tif 000032
ステップ１）６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２１３】
２００ｍＬの密封したチューブに、順次、尿素（２９．０ｇ、４８２．９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を勢いよく攪拌しながら、反応後４時間にわたって徐々に１６０℃に加熱し、次いで混合物を４時間にわたり１８０℃に加熱し、次いで徐々に室温で冷却した。得られた混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、真空で濾過した。残留物を、濾液が無色になるまで大量の水で洗浄し、次いでアセトン（２０ｍＬ）およびメタノール（７０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで乾燥させて、表題の化合物を赤レンガ色の固形物（５．０４１ｇ、８６．８％）として得た。
MS (ESI, neg. ion) m/z: 179.1 [M−H]−; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 11.29 (s, 2H), 7.57 (dd, J ＝ 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (td, J ＝ 8.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J ＝ 8.8 Hz, 4.3 Hz, 1H). 
ステップ２）２，４−ジクロロ−６−フルオロキナゾリンの合成
【０２１４】
塩化ホスホリル（４６．０ｍＬ、５０２．５ｍｍｏｌ）に五塩化リン（１２．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと攪拌しながら加えた。反応混合物を還流して加熱し、９時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空で留去した。氷水混合物（４００ｍＬ）に残留物を加え、混合物を０．５時間攪拌し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（３．７３５ｇ、８６．０％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 216.9 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.03 (dd, J ＝ 9.2 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J ＝ 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.79−7.73 (m, 1H).
ステップ３）２−クロロ−６−フルオロキナゾリンの合成
【０２１５】
亜鉛粉末（１．６５ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）に、希釈塩酸（３ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、亜鉛粉末を活性化させ、次いで水で洗浄して中性にし、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍｌ）およびアンモニア水溶液（６ｍＬ、２５−２８％）を順次加えて、次いで２，４−ジクロロ−６−フルオロキナゾリン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液をゆっくりと攪拌しながら加えた。反応混合物を還流してゆっくりと加熱し、４時間攪拌し、次いで室温に冷却し、吸引濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（１．１３３ｇ、６２．０８％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 183.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.02 (dd, J ＝ 9.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (td, J ＝ 8.8 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J ＝ 7.5 Hz, 2.7 Hz, 1H). 
ステップ４）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０２１６】
実施例１のステップ７に記載された方法を用いて、２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（０．１５１ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．２７１ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．２９５ｇ、８０．４％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.5 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 7.81 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.59−7.56 (m, 1H), 7.43 (td, J ＝ 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.29−7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.97−3.93 (m, 1H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.73−3.65 (m, 3H), 3.58−3.56 (m, 1H), 3.38−3.34 (m, 1H), 3.08−2.96 (m, 3H), 2.38 (s, 3H). 
実施例１３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化３１】
2018534338.tif 000033
【０２１７】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（０．１４２ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．２０１ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．２０５ｇ、６７．３％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.5 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 7.95 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.58 (dd, J ＝ 8.0 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.53−7.47 (m, 1H), 7.46−7.37 (m, 3H), 7.28 (dd, J ＝ 7.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J ＝ 11.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.73−3.67 (m, 3H), 3.62−3.56 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.11−2.92 (m, 3H). 
実施例１４：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化３２】
2018534338.tif 000034
【０２１８】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（０．２５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３５８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．４０１ｇ、７５．４％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.5 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.97 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H), 7.90−7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J ＝ 4.3 Hz, 1H), 7.53−7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J ＝ 17.9 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.04−3.88 (m, 2H), 3.87−3.78 (m, 2H), 3.77−3.66 (m, 2H), 3.65−3.55 (m, 1H), 3.37−3.25 (m, 1H), 3.21−3.01 (m, 2H). 
実施例１５：（５−（６−クロロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化３３】
2018534338.tif 000035
ステップ１）６−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２１９】
実施例１２のステップ１に記載される方法を用いて、１００ｍＬの密閉したチューブにおいて、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（３．４３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を尿素（１８．０１６ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を灰色の固形物として得た（３．２７２ｇ、８３．２％）。
MS (ESI, neg. ion) m/z: 195.1 [M−H]−; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 11.34 (s, 2H), 7.81 (d, J ＝ 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J ＝ 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J ＝ 8.7 H, 1H). 
ステップ２）２，４，６−トリクロロキナゾリンの合成
【０２２０】
実施例１２のステップ２に記載される方法を用いて、６−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．６６ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（３０．９ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）中の五塩化リン（２．６６ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．８８１ｇ、２７．９％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.9 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.02 (d, J ＝ 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J ＝ 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J ＝ 8.7 H, 1H).
ステップ３）２，６−ジクロロフルオロキナゾリンの合成
【０２２１】
実施例１２のステップ３に記載される方法を用いて、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２．３３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、アンモニア水溶液（６ｍＬ、２５−２８％）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液中で、亜鉛粉末（１．６５ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）（実施例１２のステップ３に記載される方法を用いて活性化した）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．９０６ｇ、４５．５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.9 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.00 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J ＝ 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H).
ステップ４）（５−（６−クロロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０２２２】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２，６−ジクロロキナゾリン（０．１９９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．３７４ｇ、８１．３％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.4 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 7.80 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.66 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 7.61−7.57 (m, 1H), 7.49−7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.99−3.94 (m, 1H), 3.91−3.85 (m, 1H), 3.73−3.66 (m, 3H), 3.58−3.55 (m, 1H), 3.38−3.32 (m, 1H), 3.09−2.98 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
実施例１６：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−クロロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化３４】
2018534338.tif 000036
【０２２３】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２，６−ジクロロキナゾリン（０．１９９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．２８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．３１０ｇ、６９．５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.4 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.65 (d, J ＝ 2.5 Hz, 1H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.49−7.46 (m, 1H), 7.45−7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J ＝ 8.5 Hz, 1H), 3.95−3.87 (m, 2H), 3.78−3.72 (m, 2H), 3.66−3.58 (m, 1H), 3.54−3.44 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.11−2.99 (m, 3H). 
実施例１７：（５−（６−クロロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化３５】
2018534338.tif 000037
【０２２４】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２，６−ジクロロキナゾリン（０．１９９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．３６７ｇ、７９．２％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.97 (s, 1H), 7.84−7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 7.50−7.44 (m, 2H), 7.43−7.42 (m, 1H), 7.15−7.12 (m, 1H), 4.00−3.87 (m, 2H), 3.85−3.77 (m, 2H), 3.76−3.66 (m, 2H), 3.64−3.55 (m, 1H), 3.38−3.27 (m, 1H), 3.20−3.01 (m, 2H). 
実施例１８：（５−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化３６】
2018534338.tif 000038
ステップ１）６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２２５】
実施例１２のステップ１に記載される方法を用いて、２００ｍＬの密閉したチューブにおいて、２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（２．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を尿素（１３．５１ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を灰色の固形物として得た（２．３０ｇ、７９．７％）。
MS (ESI, neg. ion) m/z: 191.0 [M−H]−; および
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.24 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.36 (d, J ＝ 2.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J ＝ 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
ステップ２）２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリンの合成
【０２２６】
実施例１２のステップ２に記載される方法を用いて、６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．８４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２１．９ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）中の五塩化リン（５．９７ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．７８ｇ、８１．２％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 229.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.89 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J ＝ 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). 
ステップ３）２−クロロ−６−メトキシキナゾリンの合成
【０２２７】
実施例１２のステップ３に記載される方法を用いて、２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（２．２９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、アンモニア水溶液（６ｍＬ、２５−２８％）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液中で、亜鉛粉末（１．６５ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）（実施例１２のステップ３に記載される方法を用いて活性化した）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．７９２ｇ、４０．７％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 195.1 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 7.88 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J ＝ 9.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J ＝ 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). 
ステップ４）（５−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
【０２２８】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（０．１９５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題の化合物を橙黄色の固形物として得た（０．３５８ｇ、７８．７％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 7.80 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.67 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H), 7.60−7.57 (m, 1H), 7.40 (dd, J ＝ 8.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.99−3.94 (m, 1H), 3.91−3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74−3.67 (m, 3H), 3.57−3.53 (m, 1H), 3.36−3.31 (m, 1H), 3.09−2.97 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). 
実施例１９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化３７】
2018534338.tif 000039
【０２２９】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（０．１９５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で、（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．２８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題の化合物を橙黄色の固形物として得た（０．３３７ｇ、７６．３％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 7.97 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.68 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H), 7.56−7.50 (m, 1H), 7.46−7.42 (m, 2H), 7.41−7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J ＝ 2.8 Hz, 1H), 3.95−3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76−3.70 (m, 2H), 3.63−3.57 (m, 1H), 3.52−3.44 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.12−2.99 (m, 3H).
実施例２０：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化３８】
2018534338.tif 000040
【０２３０】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（０．１９５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（０．３００ｇ、６５．３％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.3 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 7.84−7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H), 7.50−7.44 (m, 1H), 7.42−7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J ＝ 2.9 Hz, 1H), 7.15−7.12 (m, 1H), 4.04−3.88 (m, 2H), 3.87−3.78 (m, 5H), 3.77−3.66 (m, 2H), 3.65−3.55 (m, 1H), 3.37−3.25 (m, 1H), 3.21−3.01 (m, 2H). 
【０２３１】
実施例２１から３５の化合物を、実施例１に記載される方法を用いて、対応する化合物から合成することができ、それらの化合物は市販されているか、または当業者に既知の単純な方法で入手することができる。
実施例２１：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化３９】
2018534338.tif 000041
MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.4 [M＋H]＋.
実施例２２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化４０】
2018534338.tif 000042
MS (ESI, pos. ion) m/z: 469.3 [M＋H]＋.
実施例２３：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化４１】
2018534338.tif 000043
MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.1 [M＋H]＋.
実施例２４：２−（５−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル
【化４２】
2018534338.tif 000044
MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.5 [M＋H]＋.
実施例２５：２−（５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル
【化４３】
2018534338.tif 000045
MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.6 [M＋H]＋.
実施例２６：２−（５−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル
【化４４】
2018534338.tif 000046
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.1 [M＋H]＋.
実施例２７：（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化４５】
2018534338.tif 000047
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.9 [M＋H]＋.
実施例２８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化４６】
2018534338.tif 000048
MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.8 [M＋H]＋.
実施例２９：（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化４７】
2018534338.tif 000049
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.7 [M＋H]＋.
実施例３０：（５−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化４８】
2018534338.tif 000050
MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.4 [M＋H]＋.
実施例３１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化４９】
2018534338.tif 000051
MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.5 [M＋H]＋.
実施例３２：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５０】
2018534338.tif 000052
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 [M＋H]＋.
実施例３３：（５−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化５１】
2018534338.tif 000053
MS (ESI, pos. ion) m/z: 445.3 [M＋H]＋.
実施例３４：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５２】
2018534338.tif 000054
MS (ESI, pos. ion) m/z: 431.5 [M＋H]＋.
実施例３５：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５３】
2018534338.tif 000055
MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.6 [M＋H]＋.
実施例３６から４５の化合物は、実施例１２に記載される方法を用いて、対応する化合物から合成することができ、これらの化合物は市販されているか、または当業者に既知の単純な方法によって入手することができる。
実施例３６：（５−（７−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化５４】
2018534338.tif 000056
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.5 [M＋H]＋.
実施例３７：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（７−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５５】
2018534338.tif 000057
MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.1 [M＋H]＋.
実施例３８：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（７−フルオロキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５６】
2018534338.tif 000058
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.6 [M＋H]＋.
実施例３９：（５−（７−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化５７】
2018534338.tif 000059
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.6 [M＋H]＋.
実施例４０：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（７−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５８】
2018534338.tif 000060
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.2 [M＋H]＋.
実施例４１：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（７−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５９】
2018534338.tif 000061
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.8 [M＋H]＋.
実施例４２：（５−（５−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化６０】
2018534338.tif 000062
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.5 [M＋H]＋.
実施例４３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化６１】
2018534338.tif 000063
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.4 [M＋H]＋
実施例４４：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−メトキシキナゾリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化６２】
2018534338.tif 000064
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.3 [M＋H]＋.
実施例４５：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（６−メトキシキノリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化６３】
2018534338.tif 000065
MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.3 [M＋H]＋.
実施例４６：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化６４】
2018534338.tif 000066
ステップ１）５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールの合成
【０２３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に、２，５−ジフルオロアニリン（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（２．７３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１２０℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ４から５に調整した。いくらか固形物が沈殿し、混合物を吸引濾過した。固形物を５０℃、真空で乾燥させ、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．１１ｇ、７６．５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.00 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.98 (s, 1H), 7.55 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.36〜7.31 (m, 2H).
ステップ２）２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
【０２３３】
５０ｍＬの反応フラスコに、５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流し、室温に冷却した。混合物を真空で濃縮し、生成物を得て、これを直接次のステップに用いた。
ステップ３）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンの合成
【０２３４】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．５６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２４２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．５５ｇ、６３．５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.15 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.86−7.72 (m, 3H), 7.55−7.49 (m, 1H), 7.31−7.29 (m, 1H), 7.18−7.15 (m, 2H), 7.01−6.98 (m, 1H), 4.02−3.85 (m, 2H), 3.84−3.76 (m, 2H), 3.72−3.69 (m, 1H), 3.63−3.59 (m, 2H), 3.21−3.18 (m, 1H), 3.15−3.03 (m, 2H). 
実施例４７：（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化６５】
2018534338.tif 000067
ステップ１）５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオールの合成
【０２３５】
４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を、１００ｍＬの反応フラスコに加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、濃縮アンモニア水（２ｍＬ）を混合物に加えて、混合物を３０分間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。いくらか固形物が沈殿し、混合物を吸引濾過した。固形物を真空、５０℃で乾燥させ、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（１．００ｇ、６５．８％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 169.05 [M＋H]＋; および
1H NMR (DMSO−d6, 600 MHz) δ (ppm): 13.99 (s, 1H), 7.52 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.39〜7.33 (m, 2H), 5.10 (s, 1H). 
ステップ２）２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
【０２３６】
５０ｍＬの反応フラスコに、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１３時間還流した。反応が完了した後、混合物を濃縮して過剰量の塩化ホスホリルを留去した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（１．０３ｇ、９２．０％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 171.05 [M＋H]＋.
ステップ３）（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０２３７】
実施例１のステップ７に記載される方法を用いて、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２４２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．５８ｇ、６６．８％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 436.15 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 7.83−7.75 (m, 3H), 7.52−7.49 (m, 1H), 7.31−7.27 (m, 1H), 7.19−7.14 (m, 2H), 7.05−6.99 (m, 1H), 4.03−3.87 (m, 2H), 3.88−3.78 (m, 2H), 3.73−3.68 (m, 1H), 3.66−3.59 (m, 2H), 3.23−3.17 (m, 1H), 3.11−2.99 (m, 2H). 
実施例４８：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（８−フルオロキノリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化６６】
2018534338.tif 000068
【０２３８】
４０ｍＬのアセトニトリルに、２−クロロ−８−フルオロキノリン（０．５４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（０．６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物をＮ２下で１０時間還流し、室温に冷却した。混合物を真空で濃縮し、得られた粘性の油状物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）および飽和ブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．５２ｇ、５８．５％）。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 447.25 [M＋H]＋; および
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm): 8.98 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.69−7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J ＝ 4.3 Hz, 1H), 7.53−7.39 (m, 2H), 7.25 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J ＝ 17.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.03−3.95 (m 2H), 3.89−3.81 (m, 2H), 3.78−3.68 (m, 2H), 3.63−3.57 (m, 1H), 3.35−3.29 (m, 1H), 3.21−3.03 (m, 2H)
生物学的アッセイ
実施例Ａ：本明細書に開示される化合物の、ヒト化ＯＸ１受容体に対するアンタゴニスト性効果の試験
試験方法
【０２３９】
本明細書に提示される化合物の、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現するヒト化ＯＸ１受容体に拮抗する能力を、蛍光検出法によって検出される、本明細書に開示される化合物の、アゴニスト誘導性の細胞内でのカルシウム流量に対する影響によって評価した。細胞をＤＭＥＭ培地（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁させ、次いで平均密度２×１０４細胞／ウェルでマイクロプレートに加えた。前記マイクロプレートに、蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４ ＮＷ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、プロベネシド（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０ｍＭ ヒドロキシエチルピペラジン酢酸硫酸（acetic sulfuric acid）（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むハンクス平衡塩溶液（ｐＨ７．４）を加えて、次いで細胞と共に３７℃で６０分間インキュベートし、さらに２２℃で１５分間インキュベートした。マイクロプレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に置き、これに試験化合物または基準アンタゴニストまたはハンクス平衡塩溶液を加え、５分後に、３ｎＭのオレキシンＡまたはハンクス平衡塩溶液（ブランク対照として）を加えた。蛍光強度の変化を測定したところ、細胞内の遊離カルシウムイオン濃度の変化と正の相関を示した。実験結果は対照群（３ｎＭのオレキシンＡを含む群）に対する阻害を百分率で示した。
【０２４０】
標準参照アンタゴニストはＳＢ３３４８６７であり、一連の濃度の実験的試験から得られた用量効果曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０２４１】
陽性対照はスボレキサントである。
【０２４２】
本明細書に開示される化合物がＯＸ１受容体にアンタゴニスト性効果を示すことが実験結果によって示された。
【０２４３】
本明細書に実施例として提示される化合物の一部について、ＯＸ１受容体に対して化合物のアンタゴニスト性効果を得た。結果を表１に示し、これは本明細書に提示される化合物の一部の、ＯＸ１受容体に対するアンタゴニスト性効果の実験結果である。
【表２】
2018534338.tif 000069
実施例Ｂ：本明細書に開示される化合物の、ヒト化ＯＸ２受容体に対するアンタゴニスト性効果の試験
試験方法
【０２４４】
本明細書に提示される化合物の、ＨＥＫ−２９３細胞に発現するヒト化ＯＸ２受容体に拮抗する能力を、蛍光検出法によって検出される、本明細書に開示される化合物の、アゴニスト誘導性の細胞内でのカルシウム流量に対する影響によって評価した。細胞をＤＭＥＭ培地（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁させ、次いで平均密度３×１０４細胞／ウェルでマイクロプレートに加えた。前記マイクロプレートに、蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４ ＮＷ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、プロベネシド（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０ｍＭ ヒドロキシエチルピペラジン酢硫酸（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むハンクス平衡塩溶液（ｐＨ７．４）を加えて、次いで細胞と共に３７℃で６０分間インキュベートし、さらに２２℃で１５時間インキュベートした。マイクロプレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に置き、これに試験化合物または基準アンタゴニストまたはハンクス平衡塩溶液を加え、５分後１０ｎＭのオレキシンＢまたはハンクス平衡塩溶液（ブランク対照として）を加えた。蛍光強度の変化を測定したところ、細胞内の遊離カルシウムイオン濃度の変化と正の相関を示した。実験結果は対照群（１０ｎＭのオレキシンＢを含む群）に対する阻害を百分率で示した。
【０２４５】
標準参照アンタゴニストはＪＮＪ１０３９７０４９であり、一連の濃度の実験的試験から得られた用量効果曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０２４６】
陽性対照はスボレキサントである。
【０２４７】
本明細書に開示される化合物が、スボレキサントよりも良好なＯＸ２受容体へのアンタゴニスト性効果を示すことが実験結果によって示された。
【０２４８】
本明細書に提示される化合物の一部を例として、ＯＸ２受容体に対する化合物のアンタゴニスト性効果が得られた。
【０２４９】
本明細書に提示される化合物の一部のＯＸ２受容体に対するアンタゴニスト性効果の実験結果を表２に示す。
【表３】
2018534338.tif 000070
実施例Ｃ：本発明の化合物の特定の分量をラット、イヌおよびサルに静脈内投与または経管栄養投与した後の薬物動態評価
【０２５０】
ラット、イヌおよびサルにおいて、本明細書に開示される化合物の薬物動態評価を本発明で行い、動物の情報を表Ａに記載されるように示した。
【表４】
2018534338.tif 000071
試験方法
【０２５１】
本明細書に開示される化合物は、５％ ＤＭＳＯ、５％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５，２％（２％ＨＣｌ）および８８％ 生理食塩水を含む生理食塩水溶液、または１０％ ＤＭＳＯ、１０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５および８０％ 生理学食塩水を含む溶液の形態で対象動物に投与された。静脈内投与については、動物に１ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、静脈血サンプル（０．３ｍＬ）を、薬物投与後０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および２４時間の時点で回収し；静脈血サンプルを１０分間３０００ｒｐｍまたは４０００ｒｐｍで遠心して、血漿サンプルを回収し、−２０℃または−７０℃で保管した。経管栄養投与については、動物に２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、静脈血サンプル（０．３ｍＬ）を、薬物投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および２４時間の時点で回収し；３０００ｒｐｍまたは４０００ｒｐｍで１０分間遠心して、血漿サンプルを回収し、−２０℃または−７０℃で保管した。陽性対照はスボレキサントである。
【０２５２】
前記の血漿サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系で解析した。分析結果によって、本発明の化合物がラット、イヌ、およびサルにおいて、良好な薬物動態特性、および経口バイオアベイラビリティを有することが示され、ラットにおける実施例１、２、３、１２および１３に提示される化合物の薬物動態パラメーターを表３に示し、イヌにおける実施例１、３および１２に提示される化合物の薬物動態パラメーターを表４に示す。
【表５】
2018534338.tif 000072
ＮＤは検出可能なデータがないことを意味する。
【０２５３】
表３の結果から分かるように、本明細書に開示される化合物は、ラットにおいて、スボレキサントよりも良好な薬物動態特性を有する。
【表６】
2018534338.tif 000073
ＮＤは検出可能なデータがないことを意味する。
【０２５４】
表４の結果から分かるように、本明細書に開示される化合物は、イヌにおいて、スボレキサントよりも良好な経口バイオアベイラビリティを有する。
実施例Ｄ：ＱＴ時間の延長を誘導する本明細書に開示された化合物の有用性の評価
試験方法
【０２５５】
ＱＴ時間の延長を誘導する本明細書に開示される化合物の有用性を、化合物がｈＥＲＧチャネルを阻害するかを検出することによって評価した。具体的な試験方法は以下のようである：
【０２５６】
正確に秤量した本明細書に開示される化合物を、ＤＭＳＯに溶解させ、最大濃度１０．０ｍＭの溶液を調製し、次いで、溶液をｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で初期濃度１２０．０μＭに希釈し；ｈＥＲＧ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅｄストック溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および陽性対照のＥ−４０３１ ストック溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をそれぞれ、ｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で初期濃度４．０ｎＭおよび１２０．０μＭに希釈した。初期濃度における２．５μＬの本明細書に開示される化合物、または初期濃度における陽性対照のＥ−４０３１（陽性対照群）、またはｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液（陰性対照群）、５μＬのｈＥＲＧ膜および２．５μＬのｈＥＲＧ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅｄを、３８４ウェルプレートに加え、５μＬのｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液および５μＬのｈＥＲＧ膜をブランク対照群として加え、本明細書に開示される化合物、Ｅ−４０３１およびｈＥＲＧ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅｄの試験最終濃度はそれぞれ、３０．０μＭ、３０．０μＭおよび１．０ｎＭであった。群ごとに４つの重複したウェルを作成した。その後３８４ウェルを、２５℃、２５０ｒｐｍでオシレーター（ＰＨＭＰ−４、Ｇｒａｎｔ−ｓｉｏ）に設置し、４時間インキュベートし、蛍光偏光値を多機能マイクロプレートリーダー（ＰＨＥＲＡＳｔａｒＦＳ、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定し、本明細書で開示される化合物のｈＥＲＧチャネルに対する相対阻害率および５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０２５７】
陽性対照としてＥ−４０３１については、３０．０μＭの本明細書に開示される化合物のｈＥＲＧに対する相対阻害率が５０％未満である場合、ｈＥＲＧに対する本明細書に開示される化合物のＩＣ５０は、３０．０μＭより大きかった。３０．０μＭの本明細書に開示される化合物のｈＥＲＧに対する相対阻害率が５０％より大きい場合、本明細書に記載される化合物の用量滴定測定が必要であり、具体的な方法は以下である：
【０２５８】
本明細書に開示される化合物、および１２０μＭの初期濃度のＥ−４０３１の前記溶液をそれぞれ、ｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液で順次５倍に希釈し、１２０．０μＭ、２４．０μＭ、４．８μＭ、９６０．０ｎＭ、１９２．０ｎＭ、３８．４ｎＭ、７．７ｎＭおよび１．５ｎＭの８個の濃度を作成した。濃度ごとに、２つの重複するウェルを作成した。所定の濃度における、２．５μＬの本明細書に開示される化合物または陽性対照Ｅ−４０３１（陽性対照群）またはｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液（陰性対照群）、５μＬのｈＥＲＧ ＦＰ膜および２．５μＬのｈＥＲＧ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅｄを、３８４ウェルプレートに加え、５μＬのｈＥＲＧ ＦＰ アッセイ緩衝液および５μＬのｈＥＲＧ膜をブランク対照群として加えた。その後、３８４ウェルプレートを、２５℃、２５０ｒｐｍでオシレーター（ＰＨＭＰ−４，Ｇｒａｎｔ−ｓｉｏ）に設置し、４時間インキュベートし、蛍光偏光値を多機能マイクロプレートリーダー（ＰＨＥＲＡＳｔａｒＦＳ、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定し、Ｅ−４０３１の最小および最大の蛍光偏光値で補正して、本明細書に開示される化合物のＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって計算した。
【０２５９】
陽性対照はスボレキサントである。
【０２６０】
本発明の実施例１の化合物、および陽性対照、すなわちスボレキサントは、それぞれ３．２８μＭおよび１．７９μＭのｈＥＲＧに対する５０％阻害濃度を有することが実験結果によって示され、本発明の実施例１の化合物は、スボレキサントよりもｈＥＲＧチャネルに対して弱い阻害性活性を有し、これによって、スボレキサントと比較してＱＴ間隔の延長が生じるリスクがより少なくなることが分かる。
実施例Ｅ：ヒト肝臓ミクロソームにおける、本明細書に開示される化合物の安定性の評価
【０２６１】
０．１Ｍ リン酸カリウム緩衝液（１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ＝４を含む）中の、本発明の化合物およびヒト肝臓ミクロソームの混合物を、３７℃でインキュベートし、異なるインキュベート時間においてサンプル濃度を測定し、次いで「化合物の相対量」対「インキュベート時間」をｓｏｆｔｗａｒｅ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０１を用いてプロットすることで、化合物の半減期を計算し、内因性のクリアランスを計算した。実験系を表５に示す：
【表７】
2018534338.tif 000074
【０２６２】
サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ放射源およびＷａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＥＢ−Ａ−１４２０クロマトグラフィーカラムを用いた）で解析し、移動相は２ｍＭ ギ酸アンモニウムおよび０．１％ギ酸を含む水溶液（移動相Ａ）、および２ｍＭギ酸アンモニウムおよび０．１％ギ酸を含むメタノール溶液（移動相Ｂ）であり、流量は０．４ｍＬ／分であり；カラム温度は４０℃であった。内部標準ピーク面積に対する、サンプルのピーク面積の比をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析から得て、０時点における化合物の濃度を１００％とし、それぞれの時点における化合物の相対量を計算した。「化合物の相対量」対「インキュベート時間」をプロットすることによって、化合物の半減期を計算し、内因性のクリアランスを計算した。
【０２６３】
陽性対照はスボレキサントである。
【０２６４】
本発明の化合物が、ヒト肝臓ミクロソームにおいてスボレキサントよりも高い安定性を有することが実験結果から示された。
【０２６５】
実施例１の化合物を例として、ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物の半減期および内因性クリアランスを得た。
【０２６６】
結果を表６に示した。
【０２６７】
【表８】
2018534338.tif 000075
【０２６８】
表６の結果から分かるように、実施例１の化合物はヒト肝臓ミクロソームにおいて、スボレキサントよりも高い安定性を有する。
【０２６９】
本明細書にわたって言及される「ある実施態様」、「いくつかの実施態様」、「１つの実施態様」、「他の実施例」、「実施例」、「特定の実施例」、または「いくつかの実施例」は、実施態様または実施例と関連して記述される、特定の特徴、構造、物質または特性が、少なくとも１つの本開示の実施態様または実施例に含まれることを意味する。そのため、本明細書にわたる様々な箇所における「いくつかの実施態様において」、「１つの実施態様において」、「ある実施態様において」、「別の実施例において」、「ある実施例において」、「特定の実施例において」または「いくつかの実施例において」などの用語の出現は、必ずしも本開示の同じ実施態様または実施例を指すものではない。さらに、特定の特徴、構造、物質、または特性は、１つ以上の実施態様または実施例において、任意の適当な方法で組み合わせられうる。
【０２７０】
例示的な実施態様が示され、記述されているが、前記の実施態様は本開示を限定するものとは解釈することはできず、本開示の精神、原理および範囲から逸脱することなく、当該実施態様において、変化、代替、変更を行うことができることが当業者には理解される。
【国際調査報告】
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