(57)【要約】  本発明は、その必要のあるホストの胃腸において活性化B細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー(「NF-κB」)のレベルを活性化するための卵殻膜組成物の使用及びNF-κB調節不全に関連した状態の治療方法に関する。本発明は、その必要のあるホストの胃腸においてNF-κBを活性化する方法を提供する。本方法は、NF-κBを活性化するための、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる有効量の組成物をホストに投与することを含む。
2018531212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のあるホストの胃腸においてNF-κBを活性化する方法であって、天然にある卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる有効量の組成物を前記ホストに投与する工程を含む方法。
【請求項２】
その必要のあるホストが肺の疾患又は状態に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
肺の疾患又は状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺水腫、サルコイドーシス、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、肺高血圧症、過敏性肺臓炎、及びアレルギーからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
肺の疾患又は状態が、軽度の周期的な肺うっ血、軽度の周期的な咳、軽度の周期的な副鼻腔うっ血、周期的なくしゃみ、又は軽度の周期的な肺の炎症からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
その必要のあるホストが、脳又は神経系を冒す疾患又は状態に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
脳又は神経系を冒す疾患又は状態が、アルツハイマー病、線維筋痛症、一過性虚血性発作、血管炎、脳浮腫、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、てんかん、及び神経変性からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
脳又は神経系を冒す疾患又は状態が、周期的な失念、軽度の周期的な神経刺痛若しくは幻影感覚、又は軽度の周期的な筋攣縮からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
その必要のあるホストが心血管の疾患又は状態に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
心血管の疾患又は状態が、アテローム性動脈硬化症、心筋症、マルファン症候群、心膜炎、心臓弁膜症、リウマチ性心疾患、末梢動脈疾患、静脈血栓症、炎症性心疾患、高血圧、高脂血症、及び高トリグリセリド血症からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
心血管の疾患又は状態が、軽度の血管炎症、軽度の血圧上昇、軽度のコレステロール上昇、又は軽度のトリグリセリド上昇からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
その必要のあるホストが、胃腸系の疾患又は状態に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
胃腸系の疾患又は状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、憩室炎、過敏性大腸症候群、セリアック病、胃食道逆流疾患、消化不良、消化性潰瘍、及び十二指腸潰瘍からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
胃腸系の疾患又は状態が、軽度の周期的な下痢、軽度の周期的な便秘、軽度の周期的な胃痙攣若しくは胃痛、軽度の胃の炎症、軽度の腸の炎症、又は軽度の結腸の炎症からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
その必要のあるホストががんに罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、白血病、リンパ腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、及び甲状腺がんからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
その必要のあるホストが、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎、腎炎、皮膚炎、結膜炎、及び歯肉炎からなる群から選択される疾患に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
その必要のあるホストが、NF-κB調節不全が存在する状態に罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
抗炎症薬を前記ホストに投与する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
抗炎症薬が、吸入副腎皮質ステロイド、経口副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、オメガ3又はオメガ6多価不飽和脂肪酸、ボスウェリア属の種又はボスウェリア抽出物、ウコン又はウコン抽出物、クルクミン又はクルクミノイド、セイヨウシロヤナギ樹皮又はセイヨウシロヤナギ樹皮抽出物、タンパク質分解酵素、コラーゲン又はコラーゲン加水分解物、マツ樹皮抽出物、ビタミン又はビタミン前駆体、及び無機質からなる群の1つ又は複数から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
胃腸の健康を改善することが、又は胃腸の疾患若しくは状態を含めた疾患若しくは状態の治療で知られている薬剤を前記ホストに投与する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２１】
胃腸を改善する薬剤が、プロバイオティクス、プレバイオティクス、消化酵素、L-グルタミン、若しくは繊維、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
ホストがヒトである、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その必要のあるホストの胃腸において活性化B細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)(「NF-κB」)のレベルを活性化するための卵殻膜組成物の使用及びNF-κB調節不全に関連した状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、ホストを感染性侵入物から防御し、傷害後に組織を修復することにおいて肝要な役割を果たす。しかし、炎症は、適切に消散しないと、身体内で重大な悪影響を及ぼしかねない。慢性の炎症が、数え切れない疾患の病因の一因となることは、十分に受け入れられている。この種の炎症は、一般に組織破壊及び/又は臓器不全をもたらし、罹患者の生活の質に強烈な影響を与えかねない症状につながることもある。
【０００３】
物理的、化学的、又は生物学的手段によって組織障害が生じると、まず細胞膜のリン脂質が代謝されてアラキドン酸になり、これが更に周知のシクロオキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)を介して代謝されてプロスタグランジンとなる。結果的に生じたプロスタグランジンは、主として、浮腫(腫脹)、紅斑(発赤)、局部的発熱、及び疼痛を始めとする、傷害部位で見られる明確に認識される外面的影響をもたらす。
【０００４】
同時に、局所細胞によって、また免疫細胞が傷害部位に到着したときには免疫細胞によって、炎症性サイトカイン、詳細には、インターロイキン1ベータ(IL-1β)及び腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)が放出される。こうした炎症性サイトカインは、次の線図に示すように、フィードバック機序を介して、炎症プロセスと疼痛カスケードの両方を増幅する。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
慢性の炎症性状態の治療では、このカスケード内のいくつかの酵素又は受容体のいずれかをターゲットとすることができる。たとえば、副腎皮質ステロイドは、ホスホリパーゼA2活性を抑制して、細胞膜内でのリン脂質の変換からのアラキドン酸の放出を遅くし、最も広く知られている非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の1つであるアスピリン(アセチルサリチル酸)は、下流プロスタグランジンの産生における主要な酵素の1つであるシクロオキシゲナーゼ1(COX-1)を非選択的かつ不可逆的に阻害する。しかし、この炎症カスケードにおいてNF-κBが果たす役割を特にターゲットとしている治療は、あったとしても少数しかない。
【０００７】
NF-κBは、ほぼ全ての動物細胞型の細胞質において見出されるタンパク質複合体ファミリーであり、1986年に、この転写因子のDNA結合活性が最初に報告されている。NF-κBは、活性化され、核に移行すると、次の線図に示すとおり、敵対的又は有害な外部の細胞刺激への迅速な応答に関与するいくつもの遺伝子の転写を制御する。
【０００８】
【化２】
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【０００９】
活性NF-κBは、RelA単量体とp50単量体(p50/RelA)、又はRelB単量体とp52単量体(p52/RelB)のいずれかからなるヘテロ二量体タンパク質である。Relタンパク質(RelA及びRelB)は、(種間で)高度に保存された、Rel相同性ドメイン(RHD)として知られるDNA結合ドメインであり、このタンパク質によるターゲット遺伝子発現の活性化を可能にする転写活性化ドメイン(TAD)も含んでいる。p50及びp52単量体は、NF-κBタンパク質として知られ、主として2つのN末端セリン残基を有するアンキリン反復配列からなる。これらのタンパク質は、RHDドメインを含んでいるが、しかし、Relタンパク質で見出されるTADを含んでおらず、したがって、その単量体又はホモ二量体(p50/p50若しくはp52/p52)のいずれの形でも遺伝子発現を活性化することはできない。これらは、ひとまとめにκB部位として知られるDNA配列を活性化するには、Relタンパク質と結合しなければならない。
【００１０】
活性化の前に、p50/RelAヘテロ二量体は、IκBαとして知られるκBの阻害因子に結合した不活性な複合体として細胞質中に存在し、p52/RelBヘテロ二量体は、不活性なp100/RelBヘテロ二量体として細胞質中に存在する。十分に受け入れられている、NF-κBの活性化への経路は、古典的(canonical又はclassical)経路と非古典的(non-canonical)又は代替経路の2種である。古典的経路では、IκBαは、κBキナーゼの阻害因子(IKK-α)によって連続的にリン酸化されて、ユビキチン化及びプロテアソームにおける最終的な分解へと導かれる。非古典的経路では、κBの阻害因子(IκB)として機能するp100が、κBキナーゼの阻害因子(IKK-β)によって連続的にリン酸化され、部分的に分解されて、活性p52タンパク質になる。こうしたIκBキナーゼ(IKK-α及びIKK-β)は、IKK複合体として知られる三量体の形で細胞質中に存在する。IKKは、NF-κBの絶え間ない活性化を防ぐために、調節性足場タンパク質NF-κB必須モジュレーター(NEMO)と結合している。IKK複合体は、シグナル伝達分子が細胞表面受容体に結合したとき、いずれかの経路(古典的又は非古典的)で活性化される。細菌又はウイルス抗原、種々のサイトカイン(たとえば、IL-1β、TNF-α等)、酸化ストレス、紫外線照射、及びフリーラジカルは、そうした細胞表面受容体に直接結合するか、又は他のシグナル伝達分子を生成させ、次いでこれが受容体に結合するかのいずれかによりNF-κB経路の一方又は他方を活性化する引き金となることが知られている刺激のほんの一部である。
【００１１】
NF-κBは、当初、感染に対する免疫応答の調節におけるその肝要な役割について調査されていた。しかし、その発見以来数十年の間に、NF-κBの調節不全は、敗血症、喘息、リウマチ様関節炎(RA)、炎症性腸疾患(IBD)等の数多くの古典的炎症性疾患と関連付けられてきた。興味深いことに、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病、及び種々のがんを含めて、性質が目に見えて炎症性でないいくつかの疾患も、NF-κB調節不全と関連付けられている。
【００１２】
一般に、疾患病理に関与するNF-κB調節不全は、活性化過剰、不適切な活性化、又は慢性的な活性化といったものである。喘息のような古典的炎症性疾患では、正常な気道に対しては温和な刺激にしかならない気道刺激物が、喘息の気道において重篤な炎症を引き起こす(すなわち、活性化過剰)。クローン病やグルテン不耐症等の炎症性腸疾患では、正常な胃腸に対しては刺激とならない人間の食事の構成要素が、重篤な腸管損傷につながりかねない急性炎症を引き起こす(すなわち、不適切な活性化)。又は、リウマチ様関節炎の場合では、RA罹患者の身体が、分解された軟骨の断片(すなわち、グリコサミノグリカン、II型コラーゲン等)に敏感になる結果、自身の軟骨に対する自己免疫反応を生じ、最終的に、更なる重篤な軟骨分解につながる(すなわち、慢性的な活性化)。論理的には、こうした疾患を治療するためには、何らかの形でNF-κBを不活性化又は阻害して、適正な調節を回復しようと努めることになる。
【００１３】
出願人らは、驚いたことに、ホストの胃腸におけるNF-κBの活性化が、多くの疾患及び状態に加えて、NF-κB調節不全の治療に、プラスの影響を及ぼすことを発見した。出願人らは、理論に拘るものではないが、ホストの胃腸においてNF-κBが活性化される結果、ホストにおいて全身ではNF-κBが減少し、又は不活性化されると考えている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第3,194,732号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、その必要のあるホストの胃腸においてNF-κBを活性化する方法を提供する。本方法は、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる有効量の組成物をホストに投与することを含む。
【００１６】
本発明は、その必要のあるホストにおいてNF-κBを全身的には減少させる方法も提供する。本方法は、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる有効量の組成物をホストに投与することを含む。
【００１７】
一実施形態では、その必要のあるホストは、肺の疾患又は状態に罹患している。肺の疾患又は状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺水腫、サルコイドーシス、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、肺高血圧症、過敏性肺臓炎、及びアレルギーからなる群から選択される。
【００１８】
肺の疾患又は状態は、軽度の周期的な肺うっ血、軽度の周期的な咳、軽度の周期的な副鼻腔うっ血、周期的なくしゃみ、又は軽度の周期的な肺の炎症からなる群からも選択される。
【００１９】
別の実施形態では、その必要のあるホストは、脳又は神経系を冒す疾患又は状態に罹患している。脳又は神経系を冒す疾患又は状態は、アルツハイマー病、線維筋痛症、一過性虚血性発作、血管炎、脳浮腫、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、てんかん、及び神経変性からなる群から選択される。
【００２０】
脳又は神経系を冒す疾患又は状態は、周期的な失念、軽度の周期的な神経刺痛若しくは幻影感覚、又は軽度の周期的な筋攣縮からなる群からも選択される。
【００２１】
更に別の実施形態では、その必要のあるホストは、心血管の疾患又は状態に罹患している。心血管の疾患又は状態は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、マルファン症候群、心膜炎、心臓弁膜症、リウマチ性心疾患、末梢動脈疾患、静脈血栓症、炎症性心疾患、高血圧、高脂血症、及び高トリグリセリド血症からなる群から選択される。
【００２２】
心血管の疾患又は状態は、軽度の血管炎症、軽度の血圧上昇、軽度のコレステロール上昇、又は軽度のトリグリセリド上昇からなる群からも選択される。
【００２３】
本発明の方法では、その必要のあるホストはまた、胃腸系の疾患又は状態に罹患しているホストである。胃腸系の疾患又は状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、憩室炎、過敏性大腸症候群、セリアック病、胃食道逆流疾患、消化不良、消化性潰瘍、及び十二指腸潰瘍からなる群から選択される。
【００２４】
胃腸系の疾患又は状態は、軽度の周期的な下痢、軽度の周期的な便秘、軽度の周期的な胃痙攣若しくは胃痛、軽度の胃の炎症、軽度の腸の炎症、又は軽度の結腸の炎症からなる群からも選択される。
【００２５】
本発明の一実施形態によれば、その必要のあるホストは、がんに罹患している。がんは、白血病、リンパ腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、及び甲状腺がんからなる群から選択される。
【００２６】
別の実施形態では、その必要のあるホストは、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎、腎炎、皮膚炎、結膜炎、及び歯肉炎からなる群から選択される疾患に罹患している。
【００２７】
本発明は、NF-κB調節不全が存在する状態に罹患している、その必要のあるホストのための策を講じる。
【００２８】
本発明の一実施形態によれば、本方法は、抗炎症薬を前記ホストに共投与することを更に含む。
【００２９】
抗炎症薬は、吸入副腎皮質ステロイド、経口副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、オメガ3又はオメガ6多価不飽和脂肪酸、ボスウェリア属(Boswellia)の種又はボスウェリア抽出物、ウコン又はウコン抽出物、クルクミン又はクルクミノイド、セイヨウシロヤナギ樹皮又はセイヨウシロヤナギ樹皮抽出物、タンパク質分解酵素、コラーゲン又はコラーゲン加水分解物、マツ樹皮抽出物、ビタミン又はビタミン前駆体、及び無機質からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ヒト末梢血単核細胞における、卵殻膜の発酵及び酵素的加水分解物のin vitro NF-κB活性を例示する図である。
【図２】ヒトTHP-1単核細胞細胞株における、卵殻膜の発酵、酵素的、及び化学的加水分解物のin vitro NF-κB活性を例示する図である。
【図３】未処置対照、関節炎対照、メトトレキセート処置、及びNEM処置ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎の、9日目から17日目までの足首腫脹のキャリパー測定を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、その必要のあるホストの胃腸においてNF-κBを活性化する方法に関する。本発明また、その必要のあるホストにおいてNF-κBを全身的には不活性化する方法に関する。これらの方法は、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる有効量の組成物をホストに投与することを含む。
【００３２】
「活性化する」とは、卵殻膜組成物に反応してホストの胃腸で惹起される免疫応答によって、ホストの細胞に存在する内因性NF-κBを活性化する、すなわち、活動させることを意味する。前記活性化の結果として、ホストの胃腸における活性NF-κBのレベルは増大する。
【００３３】
「全身的には不活性化する」とは、その必要のあるホストの身体において、活性NF-κBの量を減少させることを意味する。「身体」は、ホストの物質的な身体の全ての部分を包含する。身体は、ホストの四肢、臓器系、脳、皮膚、及び骨格系を含む。
【００３４】
「胃腸」とは、消化管をその全体として含むものである。たとえば、胃腸は、幽門から肛門まで、ホストの胃腸の全ての部分を含む。胃腸はまた、ホストの前腸、中腸、及び後腸を含むものである。これには、たとえば、胃、大腸、及び小腸が含まれる。好ましい実施形態では、NF-κBの活性化は、小腸及び大腸で行われる。
【００３５】
「その必要のあるホスト」とは、NF-κBの全身的な不活性化の恩恵を受けうるいずれかのホストを意味する。ホストは、いずれかの哺乳動物、両生類、爬虫類、魚、又は鳥である。哺乳動物には、たとえば、ヒト、家畜、及び畜産動物が含まれる。家畜には、たとえば、ネコ及びイヌが含まれる。畜産動物には、たとえば、乳牛、ウマ、ブタ、ニワトリ、及びヒツジが含まれる。両生類には、たとえば、カエル、ヒキガエル、サンショウウオ、及びイモリを始めとするいずれかの両生類が含まれる。爬虫類には、たとえば、ヘビ、トカゲ、及びカメを始めとするいずれかの爬虫類が含まれる。魚には、海水魚及び淡水魚を含めたいずれかの魚が含まれる。鳥には、いずれかの鳥が含まれる。
【００３６】
NF-κBの不活性化は、ホストの身体のいずれかの部分で行われる。たとえば、NF-κBの不活性化は、肺、脳、心臓、又は胃腸において行われる。好ましい実施形態では、NF-κBの不活性化は、ホストにおいて全身的に行われる。
【００３７】
「その必要のあるホスト」の例としては、肺の疾患若しくは状態、脳若しくは神経系を冒す疾患若しくは状態、心血管の疾患若しくは状態、胃腸系の疾患若しくは状態、がん、他の疾患及び状態、又はNF-κB調節不全が存在する状態に罹患しているホストが挙げられる。
【００３８】
肺の疾患又は状態は、どんな肺の疾患又は状態でもよい。たとえば、肺の疾患又は状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺水腫、サルコイドーシス、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、肺高血圧症、過敏性肺臓炎、及びアレルギーからなる群から選択される。更に、肺の疾患又は状態は、軽度の周期的な肺うっ血、軽度の周期的な咳、軽度の周期的な副鼻腔うっ血、周期的なくしゃみ、又は軽度の周期的な肺の炎症からなる群からも選択される。
【００３９】
脳又は神経系を冒す疾患又は状態は、脳又は神経系を冒すどんな疾患又は状態でもよい。たとえば、脳又は神経系を冒す疾患又は状態は、アルツハイマー病、線維筋痛症、一過性虚血性発作、血管炎、脳浮腫、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、てんかん、及び神経変性からなる群から選択される。
【００４０】
脳又は神経系を冒す疾患又は状態は、周期的な失念、軽度の周期的な神経刺痛若しくは幻影感覚、又は軽度の周期的な筋攣縮からなる群からも選択される。
【００４１】
心血管の疾患又は状態は、心血管系を冒すどんな疾患又は状態でもよい。たとえば、心血管の疾患又は状態は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、マルファン症候群、心膜炎、心臓弁膜症、リウマチ性心疾患、末梢動脈疾患、静脈血栓症、炎症性心疾患、高血圧、高脂血症、及び高トリグリセリド血症からなる群から選択される。心血管の疾患又は状態は、軽度の血管炎症、軽度の血圧上昇、軽度のコレステロール上昇、又は軽度のトリグリセリド上昇からなる群からも選択される。
【００４２】
胃腸系の疾患又は状態は、ホストの胃腸系を冒すどんな疾患又は状態でもよい。たとえば、胃腸系の疾患又は状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、憩室炎、過敏性大腸症候群、セリアック病、胃食道逆流疾患、消化不良、消化性潰瘍、及び十二指腸潰瘍からなる群から選択される。胃腸系の疾患又は状態は、軽度の周期的な下痢、軽度の周期的な便秘、軽度の周期的な胃痙攣若しくは胃痛、軽度の胃の炎症、軽度の腸の炎症、又は軽度の結腸の炎症からなる群からも選択される。
【００４３】
がんは、どんな形態のがんでもよい。たとえば、がんは、白血病、リンパ腫、乳がん、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、及び甲状腺がんからなる群から選択される。
【００４４】
他の疾患には、胃腸におけるNF-κBの活性化の恩恵を受けうるであろう、いずれかの疾患が含まれる。たとえば、他の疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎、腎炎、皮膚炎、結膜炎、及び歯肉炎からなる群から選択される。
【００４５】
NF-κB調節不全が存在する疾患及び状態には、一因となる要素の1つがNF-κB調節不全である、いずれかの疾患又は状態が含まれる。たとえば、この表現は、疾患の原因及び/又は病理においてNF-κB調節不全が役割を果たす疾患又は状態を包含し、NF-κBが、局所的又は全身的に、細胞レベルで異常に活性化(過度に活性化、不適切に活性化、又は長期間活性化)されており、直接、又は身体の他の系を冒すことにより間接的に、病態の発現及び/又は進行の一因となる病態を指す。
【００４６】
加えて、異常に活性化されたNF-κBとは、非阻害又は活性NF-κBの細胞レベルが、同じ細胞型内で、治療されるホストと同じ性別、体重、身長、及び/又は年齢を有する同じ種のそれぞれの正常ホストに比べて上昇しているホストを指す。この影響は、NF-κBが引き続いてホストの免疫系を活性化することにより一般に起こり、異常な慢性の炎症応答につながる。喘息の場合では、この炎症が肺で起こる。アルツハイマー病の場合では、この炎症が脳組織で起こる。関節炎の場合では、この炎症が関節の組織(たとえば、腱、靭帯、滑膜、関節軟骨等)で起こる。心血管疾患の場合では、この炎症が心臓組織又は血管壁で起こる。糖尿病の場合では、この炎症が膵臓で起こる。炎症性腸疾患(IBD)の場合では、この炎症が、IBDの詳細なタイプ(たとえば、クローン病、過敏性大腸症候群(IBS)、潰瘍性大腸炎等)に応じて、腸管内の様々な場所で起こる。多発性硬化症の場合では、この炎症が神経及び筋肉組織で起こる。
【００４７】
本発明の別の態様では、その必要のあるホストは、「疾患前」の状態である。たとえば、疾患前の状態では、NF-κB調節不全が最も早期の段階として起こっている場合もあるが、こうした疾患の診断が下されうる疾患の臨床症状が存在しない又は不十分であり、対象は、そうでなく「健康」とみなされることになる。対象は、「健康」とみなされるとはいえ、本発明の主題である組成物の投与の恩恵を受けることになり、このような治療は、対象が罹患状態に達するのを予防する可能性さえありうる。したがって、一実施形態では、その必要のあるホストは、「健康」なホストである。
【００４８】
投与
本発明によれば、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる組成物が、その必要のあるホストに経口投与される。経口投与には、適切ないずれかの形態での口からの投与が含まれる。たとえば、適切な形態として、丸剤、錠剤、カプセル剤、粉末、ガム剤(gummiy)、トローチ剤、及びエリキシルが挙げられる。組成物はまた、食品、栄養補助食品、又は医薬品の成分として経口投与される。
【００４９】
当業者が他の経口送達方式を構想する場合もあり、それらは、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５０】
有効量
「有効量」とは、その必要のあるホストの胃腸においてNF-κBを有効に活性化するいずれかの量を意味する。この量は、ホストの体重を考慮して決定される。好ましい実施形態では、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる組成物の日用量は、平均的な大きさ(たとえば、132lb又は60kg)のヒトで、1日およそ500mgである。イヌやネコ等のより小さいホストでは、組成物の日用量は、15mg/kg(6.8mg/lb)である。ウマ等のより大きいホストでは、組成物の日用量は、5mg/kg(2.3mg/lb)である。
【００５１】
日用量は、1回で、又は合計するとホストのおおよその日用量になる2回分若しくはより少ない用量として投与される。たとえば、およそ500mg/日の用量を、朝におよそ250mg、晩に250mgとして服用することができる。徐放性製剤も企図される。
【００５２】
本発明の組成物
本発明の組成物は、卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物から本質的になる。組成物には、加工卵殻膜、卵殻膜単離物及び加水分解物の組合せも含まれる。
【００５３】
卵殻膜材料は、後続の加工及び単離工程の前に、卵黄、卵白、及び卵殻から卵殻膜を分離する工程を含むことが好ましい方法によって得られる。卵殻膜、加工卵殻膜、並びに卵殻膜単離物及び加水分解物は、製品又は組合せ製品の企図された使用にとって不利益又は望ましくない、胚構成要素又はその痕跡、たとえば、動物組織、血液、又は体液構成要素を一切含まないことが好ましい。
【００５４】
通常、卵殻膜の供給源は、卵殻膜がまだ卵殻に付着している、割れられた鶏卵からのものとなる。卵殻膜は、好都合などんな要領で卵殻から分離してもよい。卵殻膜は、供給源材料に残存するはずの不必要ないかなる物質も存在しないように、卵殻から分離することが好ましい。不必要な物質は、主として、残留卵殻からの炭酸カルシウムを含む。しかし、少量のこのカルシウム源は、ある特定の適用例、たとえば、栄養補助食品では有益となりうる。
【００５５】
卵殻から卵殻膜を分離する方法は、たとえば、新鮮又は未調理の卵の卵黄及び卵白を除去した後、洗浄した殻から膜を絡め取る又は引き離すことによるような、純粋に機械的な手法を含んでよい。調理された卵から卵殻膜を分離する機械的方法も企図される。
【００５６】
接着している膜を含んでいる粗く刻まれた卵殻を、膜が殻から分離するまで、希酸の存在下で撹拌し、解放された膜を殻から分離する等、卵殻から卵殻膜を分離する機械的手段と化学的手段の組合せを使用することもできる。Neuhauserの米国特許第3,194,732号は、卵殻から卵殻膜を分離する方法のより詳細な論述を提供しており、これを参照により本明細書に援用する。
【００５７】
本方法は、分離された卵殻膜を乾燥させて、種々の寸法の卵殻膜フレークを製造し、引き続いて、卵殻膜フレークを粉砕又は製粉して、粒径が50ミクロン〜500ミクロンの間である卵殻膜粉末を製造する工程も含むことが好ましい。粉末化は、含有される水分が約10%以下の卵殻膜フレークを処理するための標準の粉砕、製粉、又は微粉砕手順を使用して実現される。分粒は、一連の篩を使用して行う。
【００５８】
好ましい実施形態では、粉末化された卵殻膜は、化学的又は酵素的加水分解にかけられる。得られるスラリーは、通常、主にタンパク質又はより小さいペプチドを含有する可溶性画分と、他の水溶性画分と、主に高分子量タンパク質を含有する不溶性画分と、他の不溶性画分とを含んでいる。卵殻膜の化学的加水分解は、鉱酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、金属触媒、アミノ酸、還元剤、酸化剤、又は何らかの要領で加水分解を触媒し、又は材料を可溶化する他のいずれかの化学物質を使用して実現することができる。卵殻膜の酵素的加水分解は、植物若しくは動物供給源由来又は細菌や酵母等の微生物由来の酵素を使用して実現することができる。加水分解において使用することができる酵素の種類は、プロテアーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、又は何らかの要領で加水分解を触媒し、材料を可溶化する他のいずれかの酵素である。
【００５９】
別の実施形態では、粉末化された卵殻膜は、生きた接種源を用いた発酵にかけられる。接種源は、細菌、酵母、真菌、又はこれらの組合せ等の、生きている微生物からなる。例となる一部の微生物種は、枯草菌(Bacillus subtilis)、バチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バチルス・ステアロサーモフィルス(Bacillus stearothermophilus)、ストレプトマイセス・グリセウス(Streptomyces griseus)、霊菌(Serratia marcescens)、リゾプス・ニベウス(Rhizopus niveus)、リゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、ペニシリウム・デュポンティ(Penicillium duponti)、コウジカビ(Aspergillus oryzae)、クロコウジカビ(Aspergillus niger)、アスペルギルス・メレウス(Aspergillus melleus)、アスペルギルス・ソーヤ(Aspergillus sojae)、アスペルギルス・サイトイ(Aspergillus saitoi)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、サッカロマイセス・フラギリス(Saccharomyces fragilis)等である。得られるスラリーは、通常、主にタンパク質又はより小さいペプチドを含有する可溶性画分と、他の水溶性画分と、主に高分子量タンパク質を含有する不溶性画分と、他の不溶性画分とを含んでいる。卵殻膜単離物及び加水分解物は、卵殻膜において見出される天然材料を実質的に変化させずに調製することが好ましい。
【００６０】
卵殻膜において見出される材料は、天然にある、すなわち、単離物又は加水分解物の調製に使用した方法の結果として実質的に変化していないことが好ましい。
【００６１】
卵殻膜由来の「天然材料」、「天然にある材料」、又は「天然にある活性材料」という用語は、卵殻膜由来の材料が、治療用途に有用である成分としてのその機能に関して未処理又は未加工卵殻膜から実質的に変化していない、卵殻膜の少なくとも1種の成分又は構成要素を相当量含有することを指す。実質的に変化していないとは、選択又は所望された成分又は構成要素が、その物質的特徴を実質的に保持しており、かつ実質的に分解、消化、又は切断されていないことを意味する。しかし、他の構成要素又は成分は、ある特定の単離物又は加水分解物では変化していてもよい。たとえば、酵素的処理によって調製された加水分解物では、結果として、天然にあるタンパク質が少なくとも部分的に消化されていてもよい。卵殻膜において見出される天然にある成分の大半が実質的に変化していないことが好ましく、天然にある成分の実質的に全てが実質的に変化していないことがより好ましい。卵殻膜の個々の構成要素の物質的特徴は、実質的に変化していないままであるとしても、全体としての組成又は種々の構成要素の量は、特定の単離物又は加水分解物に所望される組成に応じて、変化させてよい。
【００６２】
組成物は、フレークや粉末等の機械的に加工された卵殻膜、又は卵殻膜単離物若しくは加水分解物を含んでよい。卵殻膜単離物又は加水分解物は、液体、半固体、又は固体形態、たとえば、様々な量の液体又は水分を含有する部分的に脱水された粉末状の形態にすることができる。
【００６３】
本発明は、ニワトリ卵殻膜(すなわち、Gallus gallus又はGallus domesticus)を対象とするが、当業者なら、アヒル、ガチョウ、ダチョウ、ハト、ウズラ等の他のいずれかの家禽卵殻膜の使用を構想することができよう。更に、一部の例では、本出願を、卵殻膜を酵素で加水分解し、引き続いて、天然にある卵殻膜物質を抽出及び精製する方法に関して記載している。当業者なら、卵殻膜加水分解の様々な方法を容易に突き止めることができる。そのような均等物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６４】
本発明は、治療上許容される担体又は媒体と組み合わせた卵殻膜を含む治療用組成物も企図する。治療上許容される担体とは、本発明の治療効果の妨げとならないが、治療用組成物を経口的に送達するのに役立ちうるいずれかの材料を指す。これには、典型的な医薬品賦形剤及び/又は結合剤、たとえば、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、シリカ、デンプン、マンニトール、フルクトース、スクロース、ソルビトール、クエン酸、アルギネート、リン酸カルシウム、ゼラチン、グリセリン、ペクチン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、メチルパラベン等を含めることができる。
【００６５】
(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)抗炎症薬とを含有する組成物も、本発明によって企図される。
【００６６】
「抗炎症薬」とは、ホストにおいて抗炎症効果をもたらすことが知られているいずれかの化合物を含むものである。たとえば、抗炎症薬は、吸入副腎皮質ステロイド、経口副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、オメガ3又はオメガ6多価不飽和脂肪酸、ボスウェリア属の種又はボスウェリア抽出物、ウコン又はウコン抽出物、クルクミン又はクルクミノイド、セイヨウシロヤナギ樹皮又はセイヨウシロヤナギ樹皮抽出物、タンパク質分解酵素、コラーゲン又はコラーゲン加水分解物、マツ樹皮抽出物、ビタミン又はビタミン前駆体、及び無機質からなる群から選択される。
【００６７】
(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)プロバイオティクス、プレバイオティクス、及び/又はこれらの組合せとを含有する組成物も、本発明によって企図される。(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)消化酵素、L-グルタミン、又は繊維とを含有する組成物も、本発明によって企図される。このような組成物は、胃腸の健康の改善に、又は胃腸の疾患若しくは状態を含めた疾患若しくは状態の治療において有用である。
【００６８】
(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)シナモン、ピコリン酸クロム、ホウライアオカズラ(Gymnema sylvestre)、アルファリポ酸、又はシロインゲンマメ抽出物とを含有する組成物も、本発明によって企図される。このような組成物は、血糖コントロールにおいて有用である。
【００６９】
(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)ナイアシン、オメガ3若しくはオメガ6多価不飽和脂肪酸、補酵素Q10、又はトコトリエノールとを含有する組成物も企図される。このような組成物は、心血管の疾患又は状態を始めとする疾患又は状態の治療において、心血管の健康を改善するのに有用である。
【００７０】
(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)イチョウ(Ginko biloba)又はビタミンDとを含有する組成物も企図される。このような組成物は、脳の健康を改善し、脳及び神経系の疾患又は状態を治療するのに有用である。
【００７１】
(a)卵殻膜、及び/又は卵殻膜単離物及び/若しくは卵殻膜加水分解物と、(b)たとえば、ケルセチン、マツ樹皮抽出物、及び緑茶抽出物を始めとする抗酸化物質とを含有する組成物も企図される。このような組成物は、がん及び/若しくはがんと関連する症状を治療し、かつ/又は免疫を支援するのに有用である。
【実施例】
【００７２】
本発明の種々の実施形態を例証するために、以下の非限定的な実施例を実施した。
【００７３】
(実施例1)
卵殻膜フレーク及び粉末の調製
次の例は、卵殻膜フレーク及び粉末の調製の実例を示す。卵殻膜が付着しているニワトリ卵殻を、卵を割っている施設から取得した。まず、卵殻膜を卵殻から分離した。卵殻膜フレークを集め、直ちに乾燥させて、含水量を10%未満とした。乾燥させた卵殻膜フレークを、標準の製粉又は微粉砕手順を使用して粉末化した。引き続いて、微粉砕された粉末を一連の、目の大きさを測定済みの篩でふるい分けることにより粉末を分粒して、粒径を50〜500ミクロンの範囲とした。
【００７４】
(実施例2)
発酵による卵殻膜加水分解物の調製
次の例は、発酵法を利用する卵殻膜加水分解物の調製の実例を示す。実施例1にあるとおりに調製した卵殻膜粉末を、細菌と酵母とからなる接種源を含有する水溶液に入れた。このスラリーを室温(約25℃)で約24時間発酵させた。スラリーを濾過して、未消化の卵殻膜粉末の粒子を除去した。発酵加水分解物(濾過された液体)は、直ちに使用しないときは、冷蔵又は凍結貯蔵し、ESM-FHと称する。
【００７５】
(実施例3)
酵素的加水分解による卵殻膜加水分解物の調製
次の例は、酵素消化を利用する卵殻膜加水分解物の調製の実例を示す。実施例1にあるとおりに調製した卵殻膜粉末を、バチルス・リケニフォルミスからの精製アルカリプロテアーゼを膜粉末に対して1:10の比(w/w)で含有する緩衝液(pH約9)に入れた。このスラリーを最長5日間約55℃で撹拌した。スラリーを冷まし、濾過して、未消化の卵殻膜粉末の粒子を全て除去した。酵素的加水分解物(濾過された液体)は、直ちに使用しないときは、冷蔵又は凍結貯蔵し、ESM-EHと称する。
【００７６】
(実施例4)
化学的加水分解による卵殻膜加水分解物の調製
次の例は、化学的加水分解を利用する卵殻膜加水分解物の調製の実例を示す。実施例1にあるとおりに調製した卵殻膜粉末を、3Mの水酸化ナトリウムを含有するアルカリ溶液(pH約14)に入れた。このスラリーを約55℃で約8時間撹拌した。スラリーを冷まし、濾過して、未消化の卵殻膜粉末の粒子を全て除去した。濾過された液体を、冷却して過度の中和熱を吸収しながら、12Mの塩酸で中和した(pH約7)。化学的加水分解物は、直ちに使用しないときは、冷蔵又は凍結貯蔵し、ESM-CHと称する。
【００７７】
(実施例5)
NEM(登録商標)(ESM Technologies社、ミズーリ州カーセッジ)ブランドの卵殻膜製品の調製
次の例は、実施例1で調製したような卵殻膜と実施例2〜4で調製したような卵殻膜加水分解物の組合せである卵殻膜製品の調製の実例を示す。実施例1にあるとおりに調製した卵殻膜粉末を、ジャケット付きリボンブレンダーに入れた。混和しながら、卵殻膜粉末に卵殻膜加水分解物を慎重に吹き付ける。ブレンダージャケットを少なくとも185°Fに温め、容器にわずかな減圧をかけて水分の除去を促進する。水分レベルが10重量%未満に達したなら、乾燥した粉末をブレンダーから取り出し、粉砕機に通して、生成されうる塊を全て碾いて粉にする。この製品(NEM(登録商標))は、ポリマーライナー付き二層段ボール箱に入れて、周囲条件下で貯蔵した。
【００７８】
(実施例6)
ヒト末梢血単核細胞における卵殻膜加水分解物のin vitro NF-κB活性の判定
次の例は、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)における卵殻膜加水分解物のin vitro NF-κB活性の判定の実例を示す。健康なボランティアからPBMCを単離し、培地[10%のウシ胎児血清(FBS)、L-グルタミン(2mM)、ペニシリン(100U/mL)、及びストレプトマイシン(100mg/mL)で補充したRPMI-1640培地]において3.2×106細胞/ウェルで培養した。細胞は、二通りに播いた。実施例2及び3で調製したような卵殻膜加水分解物を、リン酸緩衝食塩水(PBS)で1:1に希釈し、0.22ミクロンの酢酸セルロース盤で濾過してこれを滅菌した(たとえば、細菌、酵母、及び/又はかびを除去した)。次いで、加水分解物を培地で希釈した(1:100、1:1,000、1:10,000)。各希釈物(60μL)を培養ウェルに加え、細胞を37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。NF-κbの既知の活性化剤であるリポ多糖(LPS)(100ng/mL)を陽性対照として使用し、NF-κBの既知の阻害剤であるビタミンC(アスコルビン酸)(20mM)(Bowie及びO'Neill、2000)を、LPSで処理した細胞における阻害効果の比較基準(comparator)として使用した。活性は、未処理細胞とも比較した。細胞を150×g(1200rpm)で3分間遠心分離することによりペレット化し、上清を廃棄した。インキュベートされた培養物から、ビーズミル処理によって細胞可溶化液を調製した。全細胞可溶化液のNF-κB活性を、市販品として入手可能な酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キット(TransAM(登録商標) NF-κB p65 ELISA Assay kit、Active Motif社、カリフォルニア州カールズバッド)によって検定した。サンプルを二通りに検定し、Bradford法(Bio-Rad Laboratories社、カリフォルニア州Hercules)によって、合計タンパク質含有量について補正した。評価した各溶液(未処理、LPS、ビタミンC、ESM-FH、及びESM-EH)についてのNF-κBのPBMCにおける相対的活性は、図1において見ることができる。
【００７９】
(実施例7)
ヒト単核細胞細胞株における卵殻膜加水分解物のin vitro NF-κB活性の判定
次の例は、ヒト単核細胞細胞株(THP-1)における卵殻膜加水分解物のin vitro NF-κB活性の判定の実例を示す。THP-1細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(ヴァージニア州マナッサス)から入手し、培地[10%のウシ胎児血清(FBS)、2-メルカプトエタノール(0.05mM)、及び1%のペニシリン-ストレプトマイシンで補充したRPMI-1640培地]において2.0×105細胞/ウェルで培養した。細胞は、n=3の個別のプレートを用い、ウェルあたり350μLの体積を使用して、二通りに播いた。実施例2、3、及び4で調製したような卵殻膜加水分解物を、0.2ミクロンのポリエーテルスルホン盤で濾過してこれを滅菌した(たとえば、細菌、酵母、及び/又はかびを除去した)。次いで、加水分解物を培地で希釈した(1:1,000、1:10,000)。各希釈物を培養ウェルに加え、細胞を37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。NF-κbの既知の活性化剤であるリポ多糖(LPS)(100ng/mL)を陽性対照として使用し、未処理の細胞を陰性対照として使用した。細胞を150×g(1200rpm)で3分間遠心分離することによりペレット化し、上清を廃棄した。(溶解緩衝液、プロテアーゼ阻害剤カクテル、及びジチオトレイトールを含有する)完全溶解緩衝液45μLを加えることにより、インキュベートされた培養物から細胞可溶化液を調製した。全細胞可溶化液のNF-κB活性を、市販品として入手可能な酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キット(TransAM(登録商標) NF-κB p65 ELISA Assay kit、Active Motif社、カリフォルニア州カールズバッド)によって検定した。サンプルを二通りに検定し、Bradford法(Bio-Rad Laboratories社、カリフォルニア州ハーキュリーズ)によって、合計タンパク質含有量について補正した。評価した各溶液(未処理、LPS、ESM-FH、ESM-EH、及びESM-CH)についてのNF-κBのTHP-1細胞における相対的活性は、図2において見ることができる。
【００８０】
(実施例8)
NF-κB介在性リウマチ様関節炎動物モデルにおける、経口投与されたNEM(登録商標)ブランド卵殻膜の有効性
次の例は、NF-κB介在性リウマチ様関節炎動物モデルにおける、経口投与された卵殻膜製品(商品名NEM(登録商標))のin vivoでの有効性の判定の実例を示す。NF-κBは、ヒトリウマチ様関節炎において活性化することが知られており(Simmonds及びFoxwell、2008;Brown、Claudio、及びSiebenlist、2008)、リウマチ様関節炎のコラーゲン誘発関節炎動物モデルにおいて重要な役割を果たすことが十分に確立されている(Han、Boyle、Manning、及びFirestein、1998;Seetharaman、Mora、Nabozny、Boothby、及びChen、1999)。体重が115〜139グラムである雌のLewisラット(1群あたり10匹、体重によって無作為化したもの)(Charles River Laboratories,Inc.社、マサチューセッツ州ウィルミントン)に、NEM(登録商標)(52mg/体重kg)又は媒体(水中0.5%メチルセルロース)を、経口経管栄養によって14日間与えた。追加の一群には、0日目(事前給餌なし)からメトトレキセート(0.0075mg/体重kg)(Sigma-Aldrich社、ミズーリ州セントルイス)を比較基準として与えた。事前給餌後(0日目)に、ラットをイソフルランで麻酔し、2mg/mlのブタII型コラーゲン(Chondrex社、オレゴン州ポートランド)を含有する400μlのDifco(商標)フロイント不完全アジュバント(ミシガン州デトロイト)を、尾の付け根の2箇所に注射した(注射箇所あたり200μl)。7日後、ラットに、尾の付け根の単一箇所において100μlの追加抗原注射を行った。媒体だけの群は、未処置対照(関節炎なし)と関節炎対照(処置なし)とに予め分けた。動物は、標準の実験室条件下(67〜76°F、湿度30〜70%、12時間の明/暗サイクル)、3〜4匹でケージに収容し、食べ物及び水に自由にありつけるようにした。研究9〜17日目に、Digitrix II Point Micrometer(Fowler社、マサチューセッツ州ニュートン)で足首腫脹のキャリパー測定を行った。未処置対照、関節炎対照、メトトレキセート処置、及びNEM処置ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎の、9日目から17日目までの足首腫脹のキャリパー測定の結果は、図3において見ることができる。
【００８１】
(実施例9)
炎症性腸疾患に罹患しているヒトにおける、経口投与されたNEM(登録商標)ブランド卵殻膜の有効性
次の例は、ある形態の炎症性腸疾患に罹患しているヒトの治療における、経口投与された卵殻膜製品(商品名NEM(登録商標))の有効性の実例を示す。男性が、鼓脹及び痛みのある痙攣を伴う頻発する重い下痢を患った。こうしたエピソードは、多くの場合3〜4日続き、毎日何回もトイレに行く必要が生じることになった。こうした重い症状のない1〜2日の期間を経た後、別の何日もの重い下痢、鼓腸、及び痙攣のエピソードが訪れることになった。この対象は、後に、結腸鏡検査で取得した生検材料から、潰瘍性大腸炎と正式に診断された。対象は、副作用のために、処方された投薬によって状態を治療することができなかった。脂っこい食品、揚げ物、及び炭水化物若しくは繊維の多い他の食品を避け、又は最小限に留める限定食(exclusion diet)は、下痢エピソードの重度を軽減する助けになったが、頻度を減らす助けにはほとんどならなかった。対象は、実施例5で調製したようなNEM(登録商標)500mgを含有する1カプセルを、毎日食前に服用し始めた。約7〜10日後、下痢エピソードの重度及び頻度が減り始めた。約2か月のNEM(登録商標)療法の後、対象は、1週間に、それぞれ1日又は2日続く1度又は2度の下痢エピソードしか経験しなくなった。胃痙攣に対処するための消化酵素と、腸管治癒を支えるためのアシドフィルス菌(lactobacillus acidophilus)プロバイオティクス及びL-グルタミンを療法に加えた後、対象は、限定食で避けていた食品、特に肉及びパンをより多く取り入れることができた。この療法の後、対象は、一般に、1度の下痢エピソードしか経験しなくなり、トイレに1回しか行く必要がなくなった。約6か月のこの療法の後、対象は、服用を、NEM(登録商標)1カプセル、消化酵素、L-グルタミン、及びプロバイオティクスの1回の維持用量に徐々に減らすことができ、下痢エピソードは時々だけになった。2年後の追跡結腸鏡検査によって、結腸における重度の炎症が治まっていることが確認され、対象は、もはや潰瘍性大腸炎に罹患していなかった。
【００８２】
(実施例10)
心血管疾患に罹患しているヒトにおける、経口投与されたNEM(登録商標)ブランド卵殻膜の有効性
次の例は、心血管疾患に罹患しているヒトの治療における、経口投与された卵殻膜製品(商品名NEM(登録商標))の有効性の実例を示す。心血管疾患(高脂血症、高トリグリセリド血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症等)の長い病歴を有する男性は、未治療での当初の脂質パネルが、総コレステロール(TC)=186mg/dL、低密度リポタンパク質(LDL)=108mg/dL、高密度リポタンパク質(HDL)=42mg/dL、トリグリセリド(TG)=181mg/dLであった。この対象は、副作用のために、処方された脂質を低下させる投薬によって状態を治療することができず、食事及び運動によって疾患が適切にコントロールされていなかった。対象は、自身の高血圧を100mg/日のアテノロールで治療していた。そのため、安静時収縮期/拡張期血圧(bp)は、146/84mmHgであった。対象は、種々の心臓血管のアテローム硬化性狭窄(狭小化)を治療するために、4箇所の心臓ステント留置も受けていた。対象は、実施例5で調製したようなNEM(登録商標)の500mgカプセルを、約12か月間1日1カプセル摂取した後、脂質パネル結果に対する効果に気付いた。対象は、NEM(登録商標)療法を更におよそ12か月間続けた(合計約2年)。追跡脂質パネル結果は、TC=138mg/dL、LDL=80mg/dL、HDL=41mg/dL、TG=84mg/dLであった。全ての脂質の結果が、このとき正常範囲内であった。対象は、アテノロール用量を100mg/日から25mg/日に減らすことも必要だと感じた。この投薬の減量があっても、対象はこのとき、安静時bpが102/78mmHgであった。
【００８３】
心血管疾患(高脂血症及び高トリグリセリド血症のみ)の最近の病歴を有する2例目の男性は、10mg/日のアトルバスタチンによる治療を受けていた。治療を受けた場合のこの対象についての脂質パネル結果は、TC=207mg/dL、LDL=114mg/dL、HDL=47mg/dL、TG=247mg/dLであった。この対象は、未治療での安静時bpが正常範囲内であった。対象は、実施例5で調製したようなNEM(登録商標)の500mgカプセルを、約2年間1日1カプセル摂取した。追跡脂質パネル結果は、TC=150mg/dL、LDL=81mg/dL、HDL=46mg/dL、TG=113mg/dLであった。全ての脂質の結果が、このとき正常範囲内であった。
【００８４】
(実施例11)
ある形態の肝疾患に罹患しているヒトにおける、経口投与されたNEM(登録商標)ブランド卵殻膜の有効性
次の例は、ある形態の肝疾患に罹患しているヒトの治療における、経口投与された卵殻膜製品(商品名NEM(登録商標))の有効性の実例を示す。男性が、慣例の集団検診で、肝酵素が少々高めであることに気付いた。当初の肝酵素パネル結果は、アラニントランスアミナーゼ(ALT)=81、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)=41であった。対象は、肥満であり、他の併発所見がなかったため、肝疾患の一形態である非アルコール性脂肪性肝炎と診断された。この状態の一次治療は、減量である。対象は、実施例5で調製したようなNEM(登録商標)の500mgカプセルを、約2年間1日1カプセル摂取した。追跡肝酵素パネル結果は、ALT=40、AST=21であった。肝酵素は、このとき正常範囲内であった。
【００８５】
(実施例12)
関節硬直及び違和感を有するヒトにおける、経口投与されたNEM(登録商標)ブランド卵殻膜の有効性
次の例は、関節硬直及び違和感を有する非疾患のヒトの治療における、経口投与された卵殻膜製品(商品名NEM(登録商標))の有効性の実例を示す。男性が、両肩及び両腰の関節の違和感並びに両膝の関節硬直及び違和感を覚えた。この対象は、関節炎と診断されておらず、違和感は、関節炎のような変性関節疾患の場合のように何年もかけて著しく悪化するようには思われなかった。対象は、ベッドで横になっている間、自身の肩及び腰がずきずき痛む経験をすることになり、これが対象の睡眠を妨げることになった。このパターンの睡眠障害が、大抵1週間に1〜2回生じることになった。対象はまた、床の上で膝立ちする又は座った姿勢をとるのが困難であり、立位に戻るのは極めて困難であった。対象は、実施例5で調製したようなNEM(登録商標)の500mgカプセルを、約4週間1日3カプセル摂取した。対象はもはや、自身の肩又は腰の何らかの違和感によって眠りから覚めることはなくなった。対象の膝も、硬直がはるかに弱まり、違和感もごくわずかしかなく、対象はこのとき、床の上で膝立ちする又は座った姿勢をとる能力が向上し、立位に戻るのがずっと困難でなくなった。
【００８６】
(実施例13)
線維筋痛症に罹患しているヒトにおける、経口投与されたNEM(登録商標)ブランド卵殻膜の有効性
次の例は、線維筋痛症に罹患しているヒトの治療における、経口投与された卵殻膜製品(商品名NEM(登録商標))の有効性の実例を示す。線維筋痛症歴4年の女性は、身体のいたるところの非常に多くの場所における関節及び結合組織の痛みに見舞われ、極度の疲労感を覚え、メロキシカム(朝に7.5mg/日)、イブプロフェン(朝昼1日2回200mg)、トラマドール(就寝前に50mg/日)、及びアミトリプチリン(就寝前に20mg/日)による治療を受けていた。この対象は、線維筋痛症の診断より前に、500mg/日のNEM(登録商標)を摂取していた。対象は、特に、長時間立つ又は歩くことを含む日常活動(たとえば、掃除、洗濯、買い物等)から、症状が悪化する経験をした。徐々に、線維筋痛症のせいで、対象の日常活動を営む能力が実際に制限され始めた。対象は、活動レベルの低下を伴っても、痛みのある症状をコントロールするために、トラマドールを、50mg1日2回(bid)、時には更に50mg1日3回(tid)に増やす必要があった。(麻薬に類似した)オピオイド鎮痛薬トラマドールの必要が増していること、及びイブプロフェンによる胃の灼熱感が懸念されるため、対象は、実施例5で調製したようなNEM(登録商標)の500mgカプセルを、約3週間、約4〜5時間空けて更に1日1カプセル(すなわち、500mgを1日2回)摂取し始めた。対象は、疼痛及びうずきがかなり軽減したと感じ、トラマドールの服用をもとの50mg/日に減らし、イブプロフェンの服用を完全に止めることができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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