(57)【要約】  動物の寄生生物寄生の予防のために、飲料水経路によりイソオキサゾリンが投与されうる。しかし、本発明者らは、飲料水が例えば次亜塩素酸塩の使用によって衛生化されている場合には、イソオキサゾリンが分解することを見出した。驚くべきことに、ビタミンＥの使用によってイソオキサゾリンは分解から保護されうる。ビタミンＥを含有する溶媒および共溶媒中にイソオキサゾリンの濃縮溶液を含有する医薬組成物が今や製造可能である。動物用薬用飲料水を製造するために、該組成物は飲料水中で、それが衛生化されている場合でさえも希釈されうる。このようにして、寄生生物駆除処理が大規模で実施可能であり、動物およびその周辺の寄生生物寄生の非常に効果的な防除がもたらされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される溶媒および共溶媒中にイソオキサゾリンを含む医薬組成物であって、該イソオキサゾリンが化合物
【化１】
2018521995.tif 000028
［式中、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮ；
ｎ＝０〜３（それらを含む）の整数；
ｍ＝１または２；
Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；
Ｔ＝５員または６員または二環式環構造であり、これは、所望により、１以上の基Ｙにより置換されていてもよい；
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２つの隣接基Ｙが一緒になって鎖を形成している；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、所望により、１以上の基により置換されていてもよい；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ；
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化２】
2018521995.tif 000029
2018521995.tif 000030
ここで、
ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチル；
Ｒ５＝Ｈ、アルキルまたはハロアルキル；
Ｒ６＝Ｈ、アルキルまたはハロアルキル；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化３】
2018521995.tif 000031
からなる群から選択される置換基を形成している］であり、該医薬組成物がビタミンＥを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ビタミンＥがアルファ−トコフェロールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
イソオキサゾリンが、フルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）、アフォキソラネル（Ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）、ロチラネル（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）およびサロラネル（Ｓａｒｏｌａｎｅｒ）からなる群から選択される１以上である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬上許容される溶媒中でイソオキサゾリンを溶解し、ビタミンＥを混合する工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物の飲料水中の希釈物を含む薬用飲料水。
【請求項６】
飲料水が水サニタイザーを含む、請求項５記載の薬用飲料水。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物を飲料水中に希釈する工程を含む、請求項５または６記載の薬用飲料水の製造方法。
【請求項８】
衛生化飲料水中に医薬組成物を希釈することによる請求項５または６記載の薬用飲料水の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物の使用。
【請求項９】
動物の寄生生物寄生の治療または予防における使用のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物。
【請求項１０】
動物の寄生生物寄生の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物を薬用飲料水により動物に投与することを含む、動物の寄生生物寄生の治療または予防方法。
【請求項１２】
動物の寄生生物寄生の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項５もしくは６記載の薬用飲料水または請求項７記載の製造方法により得られうる薬用飲料水の使用。
【請求項１３】
動物の寄生生物寄生の治療または予防における使用のための、請求項５もしくは６記載の薬用飲料水または請求項７記載の製造方法により得られうる薬用飲料水。
【請求項１４】
請求項５もしくは６記載の薬用飲料水または請求項７記載の製造方法により得られうる薬用飲料水を動物に投与することを含む、動物の寄生生物寄生の治療または予防方法。
【請求項１５】
請求項５もしくは６記載の薬用飲料水または請求項７記載の製造方法により得られうる薬用飲料水を動物に投与することを含む、動物の周辺における寄生節足動物の防除および／または低減のための方法。
【請求項１６】
請求項１記載のイソオキサゾリンを薬用飲料水における分解から保護するためのビタミンＥの使用であって、該飲料水が水サニタイザーを含む、使用。
【請求項１７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物を含む容器。
【請求項１８】
請求項１７記載の容器と、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物または請求項４記載の製造方法により得られうる医薬組成物の使用説明とを含む、パーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は獣医寄生虫学および獣医薬理学の分野、特に、非ヒト動物の寄生生物寄生の治療または予防に関する。特に、本発明は、イソオキサゾリン（イソキサゾリン）、溶媒および共溶媒を含む医薬組成物；この医薬組成物を含む薬用飲料水；該医薬組成物の及び該薬用飲料水の製造方法；該医薬組成物の及び該薬用飲料水の（医学的）使用；水サニタイザー（水衛生化物質）を含む薬用飲料水におけるイソオキサゾリンの安定化；該医薬組成物を含む容器；ならびに該容器を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
イソオキサゾリン置換ベンズアミド誘導体は、獣医用の殺虫および殺ダニの用途の可能性を有する農薬としてＷＯ  ２００５／０８５２１６（Ｎｉｓｓａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．Ｌｔｄ．）に最初に記載され、更に、寄生生物駆除剤としてのそれらの用途が後に開発された。これらの疎水性化合物は５員イソオキサゾール環構造を含有し、これは３位および５位において他のアリールまたはヘテロアリール系に共有結合しており、それぞれ、更なる置換基または幾分広範な側鎖を含有しうる。該イソオキサゾリンはイソオキサゾリン環の５位に少なくとも１つのキラル中心を有する。Ｓ−エナンチオマーが寄生生物駆除活性をもたらすようであるが、ラセミ混合物がしばしば使用される。一方、イソオキサゾリン農薬の多数の変異体が例えばＷＯ  ２００７／０７９１６２、ＷＯ  ２００８／１２２３７５、ＷＯ  ２００９／００２８０９、ＷＯ  ２００９／０２４５４１、ＷＯ  ２００９／０８０２５０、ＷＯ  ２０１０／０７００６８、ＷＯ  ２０１０／０７９０７７、ＷＯ  ２０１１／０７５５９１、ＷＯ  ２０１１／１２４９９８、ＷＯ  ２０１２／１５５３５２、ＷＯ  ２０１２／１５５６７６、ＷＯ  ２０１２／１５８３９６、ＷＯ  ２０１５／０４８３７１、ＷＯ  ２０１５／０６６２７７およびＥＰ  ２８６５３６９に記載されている。幾つかのイソオキサゾリン農薬は、特に、外部寄生生物による寄生の予防または治療における獣医用途として記載された。具体例としては、フルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）（ＣＡＳ登録番号：８６４７３１−６１−３）、アフォキソラネル（Ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）（ＣＡＳ  ＲＮ：  １０９３８６１−６０−９）、ロチラネル（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）（ＣＡＳ  ＲＮ：１３６９８５２−７１−０）およびサロラネル（Ｓａｒｏｌａｎｅｒ）（ＣＡＳ  ＲＮ：１３９８６０９−３９−６）が挙げられる。
【０００３】
これらのイソオキサゾリンは、主として、節足動物のＧＡＢＡ作動性（ゲート化）クロライドチャネルの遮断による神経系に対するそれらの作用による、非常に有効な寄生生物駆除剤であることが公知である（Ｇａｓｓｅｌら，２０１４，Ｉｎｓｅｃｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．４５，ｐ．１１１；およびＳｈｏｏｐら，２０１４，Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓ．，ｖｏｌ．２０１，ｐ．１７９）。現在、以下の２つの製剤が商業的に入手可能である：Ｂｒａｖｅｃｔｏ（商標）（フルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）−Ｍｅｒｃｋ／ＭＳＤ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）およびＮｅｘＧａｒｄ（商標）（アフォキソラネル（Ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）−Ｍｅｒｉａｌ）。これらは共に、特に、ノミおよびダニを防除するためのイヌへの経口投与に関して登録されている。ソフトチュー錠による経口摂取の後、活性物質が全身に分布し、外部寄生生物が咬刺すると、それは寄生生物駆除剤の致死量を摂取する。
【０００４】
イヌ以外の動物の場合も経口投与経路が同様に有効であるが、集約農業経営において飼育されるブタ、ウシおよび家禽のような動物の場合には、より大量適用に適した投与方法、例えば飲料水による投与が好ましい。それに関しては、ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７８６３４（その内容を参照により本明細書に組み入れることとする）は、イソオキサゾリン、溶媒および界面活性剤（これは、活性化合物の分離または沈降を伴うことなく既存の飲料水系および水投薬装置によって有効に投与されうる組成物を与える）を含む製剤を記載している。
【０００５】
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７８６３６（その内容を参照により本明細書に組み入れることとする）は、飲料水による家禽の、特に寄生節足動物に対する治療のための、そのような組成物の使用の利点を記載している。
【０００６】
多くの種類の動物寄生生物が公知である。体内または内部寄生生物と同様に、外部寄生生物が重要である。なぜなら、それは罹患動物の体表でより容易に認められ、動物の保護および経済効果に対するその影響が相当なものとなりうるからである。外部寄生生物は非常に多様であるが、最も重要な有害生物は節足動物、例えば、ハエ、ノミ、シラミ、ナンキンムシおよびカのような昆虫、またはマダニおよびダニのようなクモ類である。多数の外部寄生生物は、それらの発達段階の１以上において、宿主から組織、血液または他の体液を摂取する。負の影響は単なる煩わしさから致死まで様々でありうる。これは、寄生生物と宿主との接触が種々の機械的および生物学的相互作用を含むからである。すなわち、外部寄生生物が皮膚を刺すと、発疹、炎症または二次感染が生じる可能性があり、数千匹の外部寄生生物による反復的吸血は宿主を徐々に貧血状態にする可能性があり、また、該寄生生物は、該寄生生物の口部、唾液またはその糞便から宿主に感染しうる病原体（細菌、リケッチア、ウイルス、原生動物または蠕虫）の媒介生物となりうる。
【０００７】
ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７８６３４およびＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７８６３６に記載されている有利な用途の１つは、ダニ、例えばデルマニスサス・ガリネ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）（家禽アカムシ）、オルニトニスサス・シルビアルム（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）（トリサシダニ）およびオー・ブルサ（Ｏ．ｂｕｒｓａ）（熱帯トリダニ）の、家禽への寄生の予防または治療である。これらは家禽舎および家禽農場で生息し、発生し、夜間に、静止しているトリの体表を這い、血液を吸う。病原体を伝染させる危険性とは別に、ダニの重度寄生はトリを貧血状態にしうる。そのような寄生は動物にとって著しく不快であり、また、それは飼料要求率、１日増体重および産卵のような経済生産レベルの低下を招くだけでなく、獣医医療および消毒のコストの増加をも招くであろう。また、ダニの重度寄生は、トリを取り扱う人々も咬刺されうるため、そのような人々にも悪影響を及ぼすであろう。
【０００８】
ダニ寄生の駆除の通常方法は、例えばスプレー、フォグまたはダストにより家禽舎またはトリ自体を除染するために、ピレスロイド、有機ホスファート、カルバマートまたはスピノサドのような合成有機化学物質を使用する。しかし、ダニは非常に小さく、隙間に隠れるため、そのような処理は中程度に有効であるに過ぎない。また、これらの化学的処理は、寄生生物における耐性の発生ならびに環境上および職業上の安全性に関する懸念により、再検討されつつある。したがって、養鶏においてダニ寄生を治療し予防するためのより有効な代替的方法が必要とされている。
【０００９】
幾つかの国では、動物の飼育に使用される飲料水は種々の水源から得られ、例えば水道水から、そして更に多くの場合には地下水−井戸、湖または小川から得られる。そのような水は中程度かつ変動性の水質を有し、多数の汚染物を含有しうる。とりわけ、これらの天然水源の使用は、ウイルス、細菌、寄生生物および単細胞生物のような潜在的に病原性である幾つかの微生物に動物をさらす。ある程度の除染を行うために、動物の飲料水に衛生処理が施されることが多い。選択肢には、濾過、熱またはＵＶ光を用いる物理除染が含まれるが、たいていは化学的除染が適用される。具体例としては、オゾン、過酸化水素、または臭素、ヨウ素もしくは塩素のようなハロゲン原子を含有する化合物の添加が挙げられる。これらの化学的除染は、存在する微生物を効果的に不活性化する酸化ラジカルを飲料水に与える。そのような酸化性サニタイザーは、例えば、直接的に主管路に供給ポンプを使用して、または貯蔵タンクにおける水の前処理を介して、飲料水に加えられうる。
【００１０】
特に、塩素含有化合物、例えば次亜塩素酸塩（ヒポクロリット）（水性）（ＣｌＯ−；ＣＡＳ  ＲＮ：１４３８０−６１−１）または二酸化塩素（ＣｌＯ２；ＣＡＳ  ＲＮ：１００４９−０４−４）は安価であり有効であることが判明している。次亜塩素酸塩はｐＨおよび温度の影響下で不安定であるため、これは次亜塩素酸塩の水溶液または漂白剤として商業的に入手可能である。１００ｐｐｍ（百万分率）までの動物飲料水の塩素化レベルが可能であるが、動物飲料水の消毒（衛生化）に用いられる典型的なレベルは、水管路の最も遠い点の残留塩素レベルとして測定された場合、１〜１０ｐｐｍである。
【００１１】
幾つかの先行技術刊行物はイソオキサゾリンの経口投与（ＷＯ  ２００９／００３０７５）または飲料による投与（ＷＯ  ２００９／００３０７５、ＷＯ  ２０１０／０７００６８、ＷＯ  ２０１３／０２６６９５、ＷＯ  ２０１３／０２６９３１）を全般的に記載しているが、水サニタイザーを含有する薬用飲料水における使用を記載しているものはなく、また、そのような条件下のイソオキサゾリンの分解からの保護を記載していない。
【００１２】
動物への寄生生物寄生を飲料水投与によってイソオキサゾリン寄生生物駆除剤により治療するためには、そのような薬用飲料水を製造するために使用されうる医薬組成物は、飲料水系、投薬ポンプ、哺乳瓶乳首、カップなどにおける活性化合物の分離または沈降を伴うことなく、活性化合物の最高の利用能をもたらすべきである。また、これらの組成物は飲料水における活性化合物の均一な分布および容易な投与を可能にするべきである。また、そのような組成物は、それが衛生化されているか否かにかかわらず、濃縮医薬組成物自体においても、あらゆるタイプの飲料水の希釈物においても、活性化合物を分解から保護するべきである。そのような医薬組成物は未だ全く記載されていない。
【発明の概要】
【００１３】
したがって、飲料水を介した投与により、その水が水サニタイザーを含有する場合でさえも、動物の寄生生物寄生の予防または治療に有効に使用されうるイソオキサゾリンの溶液を含む医薬組成物を初めて提供することにより、先行技術における１以上の欠点を克服すること、および当分野におけるこの要求に対処することが本発明の目的である。
【００１４】
飲料水を介した家禽へのイソオキサゾリン溶液の投与はアカムシに対して非常に有効であることが判明した。すなわち、ディー・ガリネ（Ｄ．ｇａｌｌｉｎａｅ）において、０．５ｍｇ／ｋｇのイソオキサゾリンの１回の投与の後、チャレンジ侵襲の２４時間後に１００％までのダニ死亡率およびダニ抑制レベルが達成可能であり、更にはアカムシの９９％の抑制レベルが１５日間達成可能であった。同様に、９０％以上のトリサシダニ寄生の低減が少なくとも１９日間見出された。寄生生物の寄生のそのような抑制により、そのような寄生節足動物の生活環が妨げられることが可能であり、収容舎または農場における新たな有意な集団の定着が動物の生産周期の全体にわたって妨げられうる。
【００１５】
しかし、本発明者らは、これが全てのタイプの飲料水でうまくいくわけではないことを知って失望した。更なる研究の後、本発明者らは、飲料水中の水サニタイザーの存在と相関する負の効果が存在することを見出した。実際、使用した飲料水が酸化性水サニタイザーを含有していた場合、そのような水中に希釈されたイソオキサゾリンは分解されて活性を喪失した。したがって、本発明者らは、先行技術からの指針に頼ることなく、溶液中の活性化合物のそのような分解を防ぐ一方で、その完全な利用能および最適な有効性を維持するための方法を案出しなければならなかった。
【００１６】
これは簡単では全くなく、幾つかの非自明な選択および精選を行うことを要した。これは、保護効果に関する親水性および疎水性の両方の幾つかの異なる化合物の試験の結果から明らかである。試験した保護物質の１つは衛生化飲料水におけるイソオキサゾリン分解の予防において十分に機能することもあったが、該化合物は、例えば、薬用飲料水を製造するために飲料水中で希釈されうる濃縮物である医薬組成物自体への長期安定性の付与のような他の重要な基準を満たさないことが後に判明した。具体例は後記に記載されている。
【００１７】
したがって、本発明者らは、ビタミンＥが衛生化飲料水におけるイソオキサゾリン分解を有効に予防しうる一方で、他の好ましい特性、例えば希釈物における利用能および有効性ならびに医薬組成物濃縮物の長期安定性を維持することを見出して驚いた。飲料水中の優れた分散は、ビタミンＥの脂肪性を考慮すると、尚更驚くべきものであった。実際、衛生化飲料水中の希釈物において、イソオキサゾリンは今や少なくとも２４時間保護される。また、本明細書に記載されている医薬組成物の濃縮溶液は少なくとも１８カ月の貯蔵寿命を有する。
【００１８】
そのような抗寄生生物治療は集約的畜産業において潜在的に大規模で行われうることを考慮すると、これらの効果および改良は顕著なものであり、大きな商業的意義を有する驚くべき技術的効果に相当する。したがって、このようにして本発明の目的が達成され、結果として先行技術の欠点が克服された。
【００１９】
ビタミンＥが、衛生化飲料水中に希釈された場合に、希釈物中のイソオキサゾリンの分布を妨げることなく、また、医薬組成物の長い貯蔵寿命で、イソオキサゾリンの分解を予防しうる厳密な理由は現在公知ではない。本発明者らは、これらの観察を説明しうるいずれの理論またはモデルによっても束縛されることを望まないが、本発明者らは、特に、イソオキサゾリンの側鎖（本明細書中で定義されているイソオキサゾリンの基ＴおよびＱ）中の窒素原子が飲料水中の酸化性サニタイザーとの反応に対して感受性であると考えている。ビタミンＥは、おそらく、衛生化飲料水中の酸化ラジカルがイソオキサゾリンをこれらの基において攻撃し分解するのを防ぐのであろう。また、ビタミンＥは医薬組成物中のその他の成分と非常に良く混合しうるようであり、飲料水と良く混合しうる。
【００２０】
したがって、１つの態様においては、本発明は、医薬上許容される溶媒および共溶媒中にイソオキサゾリンを含む医薬組成物に関するものであり、該イソオキサゾリンは、本明細書中に定義されている化合物であり、該組成物はビタミンＥを含むことを特徴とする。
【００２１】
本発明の医薬組成物は溶媒および共溶媒中のイソオキサゾリンの濃縮溶液（または溶媒和物）であり、該濃縮物は、それを飲料水中に希釈することにより、それが水サニタイザーを含有する場合でさえも、動物用の薬用飲料水の製造のために使用されうる。これは、動物が薬用飲料水を摂取すると、活性な寄生生物駆除化合物であるイソオキサゾリンの有効量を動物に与える。
【００２２】
本出願の全体で用いる「衛生化飲料水」は、水サニタイザーを含む飲料水を意味する。しかし、当業者に理解されるとおり、飲料水中の水サニタイザーの濃度は実際には、例えば、サニタイザーが加えられてからの時間、および飲料水設備におけるサンプリングの点によって変動しうる。
【００２３】
「医薬上許容される溶媒」は、実用的濃度の本発明のイソオキサゾリンを溶解し溶解状態を維持しうる、そしてまた、獣医学的用途、特に食用動物への経口投与に許容される溶媒である。更に、該溶媒は本発明の医薬組成物のその他の構成成分に適合性であり、それが溶解されうる飲料水の嗜好性に負の影響を及ぼさない。そのような溶媒は当技術分野でよく知られており、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０ｔｈ  Ｅｄ．，２０００，ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）のようなハンドブックに記載されている。また、規制文書および薬局方に適当な溶媒が記載されている。これらの溶媒は所望の純度および品質で多数の供給元から商業的に入手可能である。
【００２４】
「共溶媒」は追加的な医薬上許容される溶媒である。そのような共溶媒は、本発明の医薬組成物中にイソオキサゾリンを可溶化するのを補助しうる。
【００２５】
共溶媒は本発明の医薬組成物のその他の成分に適合すべきであり、食用動物における経口使用に医薬上許容されるべきである。そのような共溶媒は当技術分野でよく知られており、具体例としては、乳酸エチル、ピロリドン溶媒、例えば２ピロール、または界面活性剤、例えばポリソルベート、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
「ビタミンＥ」なる語は、脂溶性である関連化学構造を有する化合物のよく知られたファミリーを意味する。該ファミリーは、化合物の２つの主要群、すなわち、トコフェロールおよびトコトリエノールを含む。ビタミンＥは油性物質として一般に入手可能であり、それは植物性物質、例えば種子、堅実、果実または葉、脂身に由来しうるが、合成的に製造されることも可能である。ビタミンとして、それは種々の健康効果を特に皮膚にもたらす。
【００２７】
ビタミンＥの定義に含まれるものとしては、ビタミンＥの天然、合成または半合成形態、２以上の形態の混合物、および例えばエステル（例えば、アセタートまたはスクシナートのエステル）、ポリエチレングリコール、ニコチンまたはリノリンのような結合基を含有する誘導体が挙げられる。
【００２８】
本発明における使用の場合、「イソオキサゾリン」は以下の化合物である。
【化１】
2018521995.tif 000002
【００２９】
式中、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮ；
ｎ＝０〜３（それらを含む）の整数；
ｍ＝１または２；
Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；
Ｔ＝５員または６員または二環式環構造であり、これは、所望により、１以上の基Ｙにより置換されていてもよい；
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２つの隣接基Ｙが一緒になって鎖を形成している；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、所望により、１以上の基により置換されていてもよい；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ；
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化２】
2018521995.tif 000003
2018521995.tif 000004
【００３０】
ここで、
ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチル；
Ｒ５＝Ｈ、アルキルまたはハロアルキル；
Ｒ６＝Ｈ、アルキルまたはハロアルキル；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化３】
2018521995.tif 000005
【００３１】
からなる群から選択される置換基を形成している。
【００３２】
本発明で使用されるイソオキサゾリンはその医薬上許容される塩、エステルおよび／またはＮ−オキシドをも含む。また、イソオキサゾリン化合物に対する言及は、同様に、その任意の多形形態または立体異性体に関するものである。
【００３３】
立体特異的形態に関しては、本発明の医薬組成物は、前記のようなイソオキサゾリン化合物のエナンチオマーの等量を含有する、本発明で使用されるイソオキサゾリンのラセミ混合物を使用してもよい。あるいは、該医薬組成物は、本明細書に記載されているイソオキサゾリンのエナンチオマーの一方がラセミ混合物と比べて富化した立体異性体を含有するイソオキサゾリン化合物を使用してもよい。また、該医薬組成物はそのようなイソオキサゾリン化合物の実質的に純粋な立体異性体を使用してもよい。本発明で使用されるイソオキサゾリンのそのような富化または精製立体異性体調製物は、当技術分野で公知の方法により製造されうる。具体例としては、触媒不斉合成またはジアステレオマー塩の分離を用いる化学的方法が挙げられる（例えば、それぞれＷＯ  ２００９／０６３９１０およびＪＰ  ２０１１／０５１９７７を参照されたい）。
【００３４】
本発明で使用される「飲料水」は動物による摂取に適した水を意味する。そのような水は、微生物、化学物質、固体などのような汚染物の許容レベルを有することによりそれを飲用に適したものにする品質を有する。もちろん、「許容レベル」は水の利用可能性および具体的な用途ならびに対象動物（の種類）に応じて変動する。また、幾つかの実際の制限および法的要件が、動物に与えられる飲料水の品質を決定しうる。
【００３５】
１つの実施形態においては、水中の本発明の医薬組成物の希釈物は飲料水中で製造される。このように、飲料水中の希釈が薬用飲料水を与える。
【００３６】
本発明で使用される「薬用飲料水」は、医薬上活性な化合物と水とを含有する飲料水である。
【００３７】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、ビタミンＥはトコフェロールであり、もう１つの実施形態においては、トコフェロールはアルファ−またはガンマ−トコフェロールであり、より好ましくはアルファ−トコフェロールである。アルファ−トコフェロール（ＣＡＳ  ＲＮ：５９−０２−９）は一般に商業的に入手可能である。
【００３８】
本発明者らは、アルファ−トコフェロールが衛生化飲料水中のイソオキサゾリンの分解の予防において非常に有効である一方で、希釈物中の該化合物の分散に及び濃縮溶液自体の安定性に負の影響を及ぼさないことを見出した。
【００３９】
したがって、本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、ビタミンＥはアルファ−トコフェロールである。
【００４０】
本発明の医薬組成物中のビタミンＥの重量は本発明の最終医薬組成物の約１〜約２０％  ｗ／ｗである。
【００４１】
ビタミンＥの好ましい量は本発明の最終医薬組成物の約２〜約１５％、より好ましくは３〜１２、４〜１０、または更には約５〜約９％  ｗ／ｗ（この順に好ましくなる）である。特に好ましい量は本発明の最終医薬組成物１グラム当たりビタミンＥ  約６６または約８２ｍｇである。
【００４２】
本発明における使用の場合、「約ｘ」として記載されている近似数値は、値ｘを中心に±１０％（あるいは、その値を中心として±９、８、７、６、５、４、３、２または１％）の許容差を有するｘの値を意味する。
【００４３】
本発明の「最終」医薬組成物はその完全な構成の医薬組成物であり、この場合、それは販売および商業的使用にそのまま供され、その希釈前のものである。
【００４４】
１つの実施形態においては、医薬上許容される溶媒はエトキシ−エタノールであり、好ましい実施形態においては、エトキシエタノールはジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＣＡＳ  ＲＮ：１１１−９０−０）である。そのような溶媒は、例えば、商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｓｔ．Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）および多数の他の名称として商業的に入手可能である。特に好ましいのは製品型Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｖ、ＰおよびＨＰである。
【００４５】
この溶媒はイソオキサゾリンの優れた溶解性、非常に正確な投与、および飲料水中の希釈の際および飲料水の準備の輸送の際に活性化合物の均一な分散を示した。また、この溶媒は、食用動物への経口投与でさえも安全である点で医薬上許容されるものである。
【００４６】
本発明の医薬組成物中のエトキシ−エタノールの量は本発明の最終医薬組成物の約５％〜約７５％  ｗ／ｗである。
【００４７】
エトキシ−エタノールの好ましい量は本発明の最終医薬組成物の約１０〜約６０％、より好ましくは１５〜５０、１７〜４０、１９〜３０、または更には約２０〜約２５％  ｗ／ｗ（この順に好ましくなる）である。特に好ましい量は本発明の最終医薬組成物１グラム当たりエトキシ−エタノール約２２７ｍｇである。
【００４８】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、共溶媒は界面活性剤である。この形態においては、共溶媒は飲料水中の濃縮溶液の均一分散を補助しうる。もう１つの実施形態においては、界面活性剤はポリソルベートである。
【００４９】
本発明の医薬組成物の好ましい実施形態においては、ポリソルベートはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（ＣＡＳ  ＲＮ：９００５−６５−６）であり、この化合物はポリソルベート８０、または市販品Ｔｗｅｅｎ（商標）８０としても公知である。これは種々の商業的入手元から入手可能である。
【００５０】
本発明者らは、ポリソルベート界面活性剤が、水と接触して、エトキシ−エタノール中で可溶化されるイソオキサゾリン化合物の周囲の顕微鏡的ミセルの生成を補助しうると考えている。このようにして、該界面活性剤は、本発明の薬用飲料水の水性環境中に分散した可溶化イソオキサゾリン化合物を維持するのを助けうる。
【００５１】
本発明の医薬組成物中のポリソルベート界面活性剤の量は、好ましくは、本発明の最終医薬組成物の約２０％〜約９５％  ｗ／ｗである。
【００５２】
ポリソルベート界面活性剤の、より好ましい量は、本発明の最終医薬組成物の約３０〜約９０％、４０〜９０、５０〜８５、５５〜８０、または更には約６０〜約７５％  ｗ／ｗ（この順に好ましくなる）である。特に好ましい量は本発明の最終医薬組成物１グラム当たりポリソルベート界面活性剤約６８１ｍｇである。
【００５３】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、本発明の最終医薬組成物におけるエトキシ−エタノールとポリソルベートとの比は約２：１〜約１：６であり、好ましくは、該比は約１：１〜約１：５、または更には約１：２〜約１：４（この順に好ましくなる）である。
【００５４】
特に好ましいのは、本発明の最終医薬組成物におけるエトキシ−エタノールとポリソルベートとの、約１：３の比であり、これは、エトキシ−エタノールより約３倍多いポリソルベートが存在することを意味する。この比は飲料水中の本発明の医薬組成物の特に均一な分散をもたらすことが示されている。また、この比において、ビタミンＥは本発明の医薬組成物中に十分に取り込まれ、飲料水と十分に混合する。
【００５５】
したがって、１つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は約５〜約９％のビタミンＥ、約２０〜約２５％のエトキシ−エタノールおよび約６０〜約７５％のポリソルベートの量（全て、本発明の最終医薬組成物に対する％  ｗ／ｗで示されている）を含む。
【００５６】
１つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は、例えば便利さ、安定性または薬学的有効性を向上させるための当業者に公知の（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ”（前掲）に記載されている）他の不活性化合物または賦形剤を含みうる。
【００５７】
１つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は他の活性化合物、例えば他の抗寄生生物化合物、例えばモキシデクチン（ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、抗生物質、例えば大環状ラクトンなどを含みうる。もちろん、該組合せは飲料水による食用動物への経口投与に関して医薬上許容されるものであるべきである。また、該組合せは、本発明で使用されるオキサゾリンの抗寄生生物効果を妨げるものであるべきではない。
【００５８】
１つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は消泡剤、例えばシメチコン、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウムまたはそれらの混合物を含みうる。
【００５９】
消泡剤は、該医薬組成物が希釈され飲料水中に混合された場合の泡生成を妨げるのに十分な濃度で存在する。消泡剤は本発明の最終医薬組成物に対して約０．０００１％  ｗ／ｗ〜約０．１％  ｗ／ｗ、好ましくは約０．００１％  ｗ／ｗ〜約０．０１％  ｗ／ｗの量で存在しうる。好ましい消泡剤はシメチコンであり、シメチコンは例えばシロキサンエマルション、例えばＱ７−２２４３（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）である。
【００６０】
１つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は保存剤を含みうる。そのような保存剤は当業者に公知であり、多用途剤形を可能にするために適用されうる。保存剤の例としては、例えばベンジルアルコール、ブチルパラベンナトリウム塩、メチルパラベンナトリウム塩、プロピルパラベンナトリウム塩またはそれらの混合物である。保存剤は、本発明の最終医薬組成物に対して約０．０１％  ｗ／ｗ〜約３％  ｗ／ｗの量で存在しうる。好ましい保存剤はベンジルアルコールである。
【００６１】
本発明で使用されるイソオキサゾリンの１つの実施形態においては、Ｔは以下のものから選択される。
【化４】
2018521995.tif 000006
2018521995.tif 000007
【００６２】
（式中、Ｔ−１、Ｔ−３およびＴ−４における基Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチル）。
【００６３】
本発明で使用されるイソオキサゾリンの１つの実施形態においては、Ｑは以下のものから選択される。
【化５】
2018521995.tif 000008
2018521995.tif 000009
【００６４】
ここで、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺＡは前記と同意義を有し、
【化６】
2018521995.tif 000010
【００６５】
１つの実施形態においては、本発明で使用されるイソオキサゾリンは、表１に示されているとおりである。
【表１】
2018521995.tif 000011
2018521995.tif 000012
【００６６】
１つの実施形態においては、本発明で使用されるイソオキサゾリンは、表２に示されているとおりである。
【表２】
2018521995.tif 000013
【００６７】
１つの実施形態においては、本発明で使用されるイソオキサゾリンは、化合物：
【化７】
2018521995.tif 000014
【００６８】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して、水素、ＣｌまたはＣＦ３である）である。好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｔは以下のものである。
【化８】
2018521995.tif 000015
【００６９】
（式中、Ｙはメチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２であり、ｎ＝１または２であり、Ｑは前記と同意義を有する）。
【００７０】
本明細書に記載されているイソオキサゾリンの１つの実施形態においては、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００７１】
本発明の医薬組成物の好ましい実施形態においては、イソオキサゾリンは、
・フルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）、
・アフォキソラネル（Ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）、
・ロチラネル（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）、
・サロラネル（Ｓａｒｏｌａｎｅｒ）、
・（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ：９２８７８９−７６−８）、
・４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ：１１６４２６７−９４−０）（これはＷＯ  ２００９／００８０２５０に開示されている）、および
・５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチルエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ：１２３１７５４−０９−８）（これはＷＯ  ２０１０／０７００６８に開示されている）
からなる群から選択される１以上である。
【００７２】
イソオキサゾリンは、標準的な装置および手順を用いて、液体クロマトグラフィーにより検出され、定量されうる。
【００７３】
したがって、本発明の医薬組成物の好ましい実施形態においては、イソオキサゾリンは、フルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）、アフォキソラネル（Ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）、ロチラネル（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）およびサロラネル（Ｓａｒｏｌａｎｅｒ）からなる群から選択される１以上である。
【００７４】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、イソオキサゾリンはアフォキソラネル（Ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）である。
【００７５】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、イソオキサゾリンはロチラネル（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）である。
【００７６】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、イソオキサゾリンはサロラネル（Ｓａｒｏｌａｎｅｒ）である。
【００７７】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、イソオキサゾリンは（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ：９２８７８９−７６−８）である。
【００７８】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、イソオキサゾリンは４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ：１１６４２６７−９４−０）（これはＷＯ  ２００９／００８０２５０に開示されている）である。
【００７９】
本発明の医薬組成物の１つの実施形態においては、イソオキサゾリンは５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチルエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ：１２３１７５４−０９−８）（これはＷＯ  ２０１０／０７００６８に開示されている）である。
【００８０】
本発明の医薬組成物のより好ましい実施形態においては、イソオキサゾリンはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）である。これは寄生生物駆除作用の格別な効力および持続性を示した。
【００８１】
本発明で使用されるイソオキサゾリンは、薬用飲料水により経口投与された場合に医薬上有効な量で本発明の医薬組成物中に存在する。「医薬上有効」であることは、もちろん、多数のパラメータに左右され、とりわけ、治療される寄生生物寄生のタイプおよび動物のタイプに左右される。詳細は後記に記載されている。
【００８２】
本発明での使用においては、イソオキサゾリン化合物は、本発明の最終医薬組成物の約０．１〜約１０％  ｗ／ｗの量で本発明の医薬組成物中に存在する。好ましくは、イソオキサゾリンは本発明の最終医薬組成物の約０．２〜約７％  ｗ／ｗ、約０．３〜５％  ｗ／ｗ、０．５〜３％  ｗ／ｗ、０．６〜２％  ｗ／ｗ、０．７〜１．５％  ｗ／ｗ、または更には約０．８〜約１．１％  ｗ／ｗ（その順に好ましくなる）の量で本発明の医薬組成物中に存在する。
【００８３】
本発明の医薬組成物中のイソオキサゾリンの最も好ましい量は本発明の最終医薬組成物の約０．９５％  ｗ／ｗである。
【００８４】
本発明の医薬組成物の場合、約０．９５％  ｗ／ｗのイソオキサゾリンの量は約１％  ｗ／ｖの濃度に対応する。
【００８５】
好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物は約９．５ｍｇのイソオキサゾリン、約６６または約８２ｍｇのアルファ−トコフェロール、約２２７ｍｇのトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、および約６８１ｍｇのＴｗｅｅｎ８０を、全て本発明の最終医薬組成物の１グラム当たりに含む。より好ましい実施形態においては、イソオキサゾリンはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）である。
【００８６】
当業者には自明なとおり、本発明の医薬組成物は、飲料水による投与により、種々のタイプの宿主動物において多数の寄生生物種の有効な死滅を誘発しうる。したがって、本発明の医薬組成物の厳密な組成は飲料水中のその希釈物の意図される用途に左右される。したがって、種々の動物に使用される場合、本発明の医薬組成物の希釈物または構成成分は、それに応じて適合化されうる。本発明の医薬組成物の詳細を、構成成分およびそれらの相対量の両方に関して、そのような他の意図される用途に適合化し最適化することは当業者の通常の能力の範囲内に十分に含まれる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、通常の方法および手順を用いて製造可能であり、該方法がイソオキサゾリンの完全な溶解および全構成成分の完全な混合を可能にする限り、特別な手段を施す必要はない。例えば、イソオキサゾリンを溶媒中に溶解し、ついで共溶媒を加え、ビタミンＥは非常に粘性であるため最後に加える。あるいは、イソオキサゾリンを溶媒と共溶媒との混合物中に溶解し、ついでビタミンＥを加えてもよい。溶解および混合は、工業的規模の医薬製造に適した標準的な装置を使用して行う。製造は、管理された非常に清潔な条件下で行われるが、濃縮物を飲料水と混合する場合に無菌状態は要求されない。ついで最終産物は、意図される使用規模に応じた種々のサイズのものでありうる適当な容器内にパッケージングされうる。ついで該産物を室温で貯蔵するが、特別な貯蔵条件は要求されない。質、量および構成に関するリリース試験は、とりわけ、粒子に関する目視検査、イソオキサゾリンおよびビタミンＥのレベルの液体クロマトグラフィー試験ならびにバイオバーデン試験（全て標準的な規定に従うものである）を含む。最後に、市販品（すなわち、飲料水中に希釈するための濃縮溶液である医薬組成物）が販売のためにリリースされる。
【００８８】
医薬組成物の製造に適用される一般的な技術および考慮事項は当技術分野でよく知られており、例えば、政府規制文書（薬局方）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ」（前掲）のようなハンドブックに記載されている。
【００８９】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、医薬上許容される溶媒中でイソオキサゾリンを溶解し、ビタミンＥと混合する工程を含む、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【００９０】
本発明の医薬組成物の製造方法は、原則として、標準的な材料および方法を用いて行われうる。以下の少数の好ましい条件が存在するに過ぎない。
【００９１】
・好ましくは、イソオキサゾリンを該溶媒（および所望により、その他の液体）に加える（逆に行ってはいけない）。これはイソオキサゾリンの完全溶解を補助する。
【００９２】
・好ましくは、製造における該組成物の温度は、ほぼ室温、そして好ましくは４０℃以下、特に６０℃以下に維持されるべきである。これは、ビタミンＥが温度感受性であるからである。
【００９３】
・全成分の完全溶解および混合を達成するために、必要に応じて、該組成物を混合する。
【００９４】
本明細書に記載されているとおり、イソオキサゾリン寄生生物駆除剤は、動物の飲料水により、動物に経口投与によって簡便に投与されうる。このようにして、薬用飲料水が動物の寄生生物寄生の治療または予防に使用される。飲料水の質または組成における変動を調整するために、有利には、ビタミンＥが存在し、飲料水中で希釈された場合のイソオキサゾリン活性化合物の分解を防ぐ。
【００９５】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明の医薬組成物の、または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物の、飲料水中の希釈物を含む薬用飲料水に関する。
【００９６】
その場合、本発明の薬用飲料水は、該飲料水中の医薬組成物に適用された希釈レベルに反比例的に対応する量で本発明の医薬組成物の構成成分を含有する。
【００９７】
本発明の医薬組成物の希釈レベルは、動物の一群が投与されることを要するイソオキサゾリンの所望の治療用量に基づいて、該群が長時間にわたって飲むと予想される薬用飲料水の予想体積およびそれらの平均重量に関連づけて選択されうる。
【００９８】
例えば、約１ｋｇの体重の産卵ニワトリを約０．５ｍｇ／ｋｇのイソオキサゾリンの治療濃度で治療しようとする場合には、該ニワトリは合計約５００μｇのイソオキサゾリンを摂取するべきである。約４時間の治療期間を選択する場合、該ニワトリは約５０ｍｌの薬用飲料水を消費しうる。したがって、薬用飲料水は約１０μｇ／ｍｌの活性物質を含有するべきである。
【００９９】
用量計算の更なる例は実施例に記載されている。
【０１００】
他の治療用量に関して、またはブタもしくはウシのような他の動物に関して、同様の計算を行うことが可能であり、ついで、治療されるべき動物の（推定）総数およびそれらの平均重量に基づいて、曝露期間および薬用飲料水中のイソオキサゾリンの総量を決定することが可能である。
【０１０１】
拘束力のないこの例から当業者に理解されるとおり、大量投与（特に、治療されるべき動物の数が非常に多い場合）の方法による医薬の獣医学的投与の特徴は、動物の治療に関するパラメーターの幾つかが仮定および平均値に基づかざるを得ないことである。したがって、これらのパラメーターの幾つかは当技術分野で公知であるが、動物の飼育者または獣医は、彼らの経験に基づいて、例えば、治療持続期間または投与される薬用飲料水の体積に関して、ある安全域を考慮しうる。関連パラメーターの決定を補助するために、あるパラメーターが測定されうる。例えば、ある期間にわたって水量計を読取り、動物の治療時点の天気および温度の影響を考慮することにより、飲料水消費量がモニターされうる。同様に、代表的な数の動物の投与直前の体重を測定することにより、平均体重が決定されうる。
【０１０２】
１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水は、本発明の医薬組成物の、飲料水中の、約１：１０〜約１：１００．０００の希釈物である。
【０１０３】
もう１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水は、本発明の医薬組成物の、飲料水中の、約１：５０〜約１：５０．０００、１：１００〜１：１０．０００、１：２００〜１：５０００、または更には約１：２５０〜約１：２５００の希釈物である。
【０１０４】
好ましい実施形態においては、本発明の薬用飲料水は、約０．１〜約５０μｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５〜約２５μｇ／ｍｌの溶解イソオキサゾリンを含む。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は飲料水中のその十分で完全な分散を可能にするため、飲料水中の該医薬組成物の単なる希釈は、医薬組成物の構成成分の量の、互いに対する比を有意には変化させないであろう。
【０１０６】
したがって、本発明の薬用飲料水の１つの実施形態においては、イソオキサゾリン、溶媒、追加的溶媒およびビタミンＥの量の、互いに対する比は、本発明の医薬組成物の場合と同じである。
【０１０７】
１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水は約０．０００８〜約０．００１１％のイソオキサゾリン、約０．００５〜約０．００９％のビタミンＥ、約０．０２〜約０．０２５％のエトキシ−エタノールおよび約０．０６〜約０．０７５％のポリソルベート（全て薬用飲料水に対する％  ｗ／ｗ）を含む。
【０１０８】
好ましい実施形態においては、本発明の薬用飲料水は約９．５μｇのイソオキサゾリン、約６６μｇまたは約８２μｇのアルファ−トコフェロール、約２２７μｇのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（トランスクトール）および約６８１μｇのＴｗｅｅｎ８０（全て薬用飲料水１グラム当たり）を含む。より好ましくは、イソオキサゾリンはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）である。
【０１０９】
当業者に理解されるとおり、本発明の薬用飲料水中の構成成分の厳密な量は薬用飲料水の単一サンプルの試験からは明らかでないかもしれない。これは、その組成が幾らかの経時的変動を示す可能性があり、サンプリングの地点、例えば、薬用飲料水が飲料水設備に入る点からの距離、および薬用飲料水が投与された際に系内に存在した未投薬飲料水の量に左右されるからである。
【０１１０】
したがって、本発明における使用の場合、本明細書に記載されている薬用飲料水の組成は、約１５分間にわたって断続的に採取された少なくとも５つのサンプルの測定値を分析し、平均することにより、薬用飲料水が飲料水設備に入る地点から下流の約１〜約５メートルの地点で測定された組成を意味する。このサンプリング方法は、モニターされる飲料水系の流体力学的特性によって引き起こされる組成における変動を低減するように働く。
【０１１１】
薬用水のサンプル中のイソオキサゾリンまたはビタミンＥを検出するための好ましい方法は液体クロマトグラフィー技術によるものである。
【０１１２】
後記のとおり、本発明の薬用飲料水が製造されうる、そして飲料水設備内に供給されうる幾つかの方法が存在する。
【０１１３】
本発明の薬用飲料水は、水サニタイザーを含有する飲料水から製造される場合が最も好都合である。そのような飲料水においては、イソオキサゾリンは通常は分解され、その医薬効力を喪失する。しかし、ビタミンＥの配合により、そのような分解は予防される。
【０１１４】
したがって、１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水は水サニタイザーを含む。
【０１１５】
本発明における使用の場合、「水サニタイザーを含む」は、本発明の薬用飲料水が製造される飲料水が水サニタイザーを含有する又は以前含有したことがある状況を含む。当業者に理解されるとおり、水サニタイザーが、ある時点で、飲料水の特定の試験サンプル中に実際に存在するのかどうか、そしてもし存在する場合にはどの程度の量で存在するのかは、幾つかのパラメーターに左右される。例えば、水サニタイザーは天然の又は物理的な影響、例えばＵＶ光、ｐＨまたは温度に感受性でありうるため、経時的に分解されうる。また、水サニタイザーのレベルは、飲料水設備における異なるサンプリング地点で採取されたサンプルに関して異なりうる。また、薬用飲料水中に存在する水サニタイザーの容量は、それが本発明の希釈医薬組成物と相互作用するため、特に、ビタミンＥと相互作用するため、次第に減少しうる。
【０１１６】
したがって、本発明の使用のために飲料水中の水サニタイザーのレベルを決定するためには、これは、約１５分間にわたって断続的に採取された少なくとも５つのサンプルの測定値を分析し、平均することにより、衛生化水が飲料水設備に入る地点の約１〜約５メートル下流の地点で測定されるべきである。
【０１１７】
したがって、１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水は、好ましくは、少なくとも約０．１ｐｐｍの量の水サニタイザーを含有し、または或る時点で含有したことがある。好ましくは、本発明の薬用飲料水は、少なくとも約０．２５ｐｐｍ、０．５、０．７５、０．９、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９または更には少なくとも約１０ｐｐｍ（この順に好ましくなる）の量の水サニタイザーを含有し、または含有したことがある。注記：次亜塩素酸塩の場合、水中の１ｐｐｍは１リットル当たり次亜塩素酸２×１０Λ−５モルに等しい。
【０１１８】
本発明における使用の場合、飲料水中の水サニタイザーの量は、任意の適当な技術、例えば化学滴定の方法により決定されうる。
【０１１９】
本発明において使用される「水サニタイザー」は、飲料水を汚染しうる微生物の消毒の何らかの方法をもたらす化合物である。典型的には、そのような消毒は酸化ラジカルのような化学的手段により行われ、この場合、該水サニタイザーは酸化性サニタイザーと称される。
【０１２０】
好ましくは、酸化性サニタイザーは塩素原子を含有し、好ましくは、次亜塩素酸塩（ヒポクロリット）または二酸化塩素である。そのような水サニタイザーは当分野でよく知られており、一般に入手可能である。
【０１２１】
したがって、１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水中の水サニタイザーは酸化性サニタイザーであり、好ましくは、本発明で使用される酸化性サニタイザーは塩素原子を含有し、より好ましくは、酸化性サニタイザーは次亜塩素酸塩または二酸化塩素である。
【０１２２】
医薬効力には要求されないが、本発明の薬用飲料水は、便利さ、安定性または効力のような理由のために１以上の追加的な医薬上許容される成分を含みうる。もちろん、そのような追加的成分はイソオキサゾリン治療の効力を妨げるべきではない。追加的成分は任意の簡便な時点で添加可能であり、例えば、薬用飲料水の製造に際して、または薬用飲料水が製造された後で加えられうる。追加的成分は、好ましくは、本発明の医薬組成物に配合される。
【０１２３】
１つの実施形態においては、本発明の薬用飲料水のための追加的成分は、医薬上許容される着色剤、例えば染料または色素である。これは、動物の口内または舌上の着色剤の色を検出することにより、動物による薬用飲料水の実際の取り込みの視覚的モニタリングを可能にする。そのような着色剤は、もちろん、食用動物への経口投与に関して許可されたものであるべきであり、飲料水中に容易に溶解するものであるべきである。適当な着色剤としては、ＵＳ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ａｃｔ（ＦＤ＆Ｃ）に基づいて許可されたもの、例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ｎ°１、または天然食品用色素、例えばクロロフィリン（緑色）またはカルミン（赤色）が挙げられる。
【０１２４】
本発明の薬用飲料水は、本発明の医薬組成物を飲料水中に溶解することによって簡便に製造されうる。
【０１２５】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明の医薬組成物を又は本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物を飲料水中に希釈する工程を含む、本発明の薬用飲料水の製造方法に関する。
【０１２６】
本発明の薬用飲料水の製造方法の１つの実施形態においては、飲料水中の本発明の医薬組成物の希釈度は約１：２５０〜約１：２５００の希釈度である。
【０１２７】
大規模畜産業の実施においては、複雑な水設備が一般的であり、異なる長さのデッドエンドまたは閉ループ系、異なる管材（例えば、ＰＶＣまたは亜鉛めっき鉄）、および標的動物に適合化されたドリンカー、例えばベルドリンカー、哺乳瓶乳首などと共に、飲料水を配給するための高または低圧環系を用いる。これらの設備は、衛生化飲料水を調製し動物に供給するための系を備えていてもよい。また、一般に、飲料水を介して医薬および／またはワクチンを動物に経口投与するための系が使用される。
【０１２８】
水投薬を行うための主要系は、医薬化合物の（前）希釈物を含有する別個の投薬タンクまたは投薬系である。投薬タンクは、主水道管に付加するために使用可能であり、この場合、投薬タンクは活性物質の前希釈物を含有し、これは、主水道管との混合に際してその最終希釈度へと更に希釈される。あるいは、投薬タンクは所望の最終希釈物中の活性物質を既に含有していてもよく、ついで、ある期間にわたって通常の飲料水流と完全に置換するために使用される。
【０１２９】
あるいは、薬用飲料水は、投薬または配合のための装置、例えば、電気式（Ｋｏｎｔｉ−Ｄｏｓ（商標），Ｂｕｒｋｅｒｔ）または機械式（Ｄｏｓａｔｒｏｎ，ＵＳＡまたはＨｙｄｒｏＳｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）である投薬ポンプを使用して、活性医薬化合物の多少濃縮された溶液の一定量を飲料水設備内に直接注入することにより製造されうる。この場合、最終希釈度の薬用水は主水流内への混合によっても生じる。投薬ポンプが達成しうる希釈レベルに応じて、活性物質の多少濃縮された溶液を該ポンプに供給する必要がある。例えば、投薬ポンプが５％（これは１：２０である）の希釈度範囲を達成可能であり、薬用飲料水中の医薬組成物の所望の最終希釈度が例えば１：１０００である場合には、飲料水中の医薬組成物の１：５０の前希釈物を投薬ポンプに供給する必要がある。
【０１３０】
投薬ポンプまたは投薬タンクを使用する本発明の薬用飲料水の製造に関する典型的な計算は実施例に記載されている。
【０１３１】
いずれにせよ、活性物質の治療的有効量が平均して各動物に与えられるよう、ある治療期間中に、治療される動物数により消費される十分な体積の飲料水中に、十分な量の活性化合物が飲料水の所望の体積中に含まれるまで、本発明の或る体積の医薬組成物を飲料水で希釈し混合することにより、薬用飲料水は製造される。
【０１３２】
全ての動物が薬用飲料水を摂取し、したがって或る用量の活性化合物を摂取することが保証されるよう、水の供給を一時的に停止することにより、薬用飲料水の投与の前にしばらくの間、喉が渇くまで動物を放置することが可能である。また、製造される薬用飲料水の体積は、ある期間に動物が平均して消費する体積より小さい体積（例えば、その体積の７５または５０％）に設定されうる。これは、与えられた薬用水の体積の完全な消費を達成することを助けうる。この完全な消費の後、通常の飲料水の流動が再開される。
【０１３３】
好ましくは、薬用飲料水の投与の前に飲料水設備に水を流して、該設備を洗浄し、および以前の処理の痕跡を除去する。次に該設備を、好ましくは、排水に付して、次に供給される薬用水が非意図的に希釈されないようにする。
【０１３４】
本発明の薬用飲料水をＰＶＣ管またはＰＥ管を介して輸送する場合、管へのイソオキサゾリンの有意な吸収・吸着は検出されなかった。また、有意な起泡も観察されなかった。更に、薬用飲料水は管または飲用哺乳瓶乳首のいずれをも閉塞または封鎖しなかった。そうではなくむしろ、治療（処理）が終了し、通常の飲料水供給が再開された後、飲料水中のイソオキサゾリンのレベルは急速に減少し、１時間以内に、検出不可能なレベルまで低下した。
【０１３５】
したがって、本発明の薬用飲料水の製造方法の１つの実施形態においては、本発明の医薬組成物、または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物を、水系において投薬ポンプ系を介して混合することにより、または投薬タンクからの飲料水と混合することにより、希釈する。
【０１３６】
薬用飲料水の製造の準備における本発明の医薬組成物の任意の前希釈物の調製は当業者の通常の能力の範囲内に十分に含まれ、したがって本発明のための方法および使用の範囲内に含まれる。
【０１３７】
本発明の薬用飲料水の製造に使用される飲料水が水サニタイザーを含有する場合に特に有利な結果が得られる。
【０１３８】
したがって、本発明の薬用飲料水の製造方法の１つの実施形態においては、飲料水は水サニタイザーを含む。
【０１３９】
本発明の薬用飲料水の製造方法のもう１つの実施形態においては、飲料水中の水サニタイザーは酸化性サニタイザー、好ましくは、本発明で使用される酸化性サニタイザーは塩素原子を含有し、より好ましくは、酸化性サニタイザーは次亜塩素酸塩（ヒポクロリット）または二酸化塩素である。
【０１４０】
本発明の薬用飲料水のこの製造方法は本発明の医薬組成物の有利な医学的用途の１つである。
【０１４１】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明の医薬組成物の、または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物の使用であって、該医薬組成物を衛生化飲料水中で希釈することによる本発明の薬用飲料水の製造のための使用に関する。
【０１４２】
前記の本発明の組成物、希釈物、方法および使用は動物の寄生生物寄生の予防および／または治療のための種々の方法を可能にする。このようにして、寄生生物寄生が有効に除去もしくは低減可能であり、および／または拡大もしくは更には発生が完全に予防可能である。
【０１４３】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、動物の寄生生物寄生の治療または予防における使用のための、本発明の医薬組成物、または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物に関する。
【０１４４】
また、もう１つの態様においては、本発明は、動物の寄生生物寄生の治療または予防のための医薬の製造のための、本発明の医薬組成物、または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物の使用に関する。
【０１４５】
本明細書中で用いる「治療」、および「治療する」または「治療し」のような類似用語は、本発明における使用に関して記載されているイソオキサゾリンの有効量を、１以上の種の寄生生物による幾分かの重症度の寄生を有する動物に投与することを意味する。
【０１４６】
本発明における使用のための「有効量」を構成するものは、そのような動物に寄生する寄生生物の完全な根絶、または動物に寄生する寄生生物の少なくとも有意な減少に必要な本明細書に記載されているイソオキサゾリンの量、治療量または分量である。あるいは、これは、動物の収容舎またはその周辺、例えば檻・小屋、建物、農場、圃場などにおける寄生生物の存在を有効に防除および／または低減しうる量、用量または分量を意味しうる。
【０１４７】
動物の寄生の有効な低減、あるいは周辺における寄生生物の有効な防除および／または低減が生じたことの確定、したがって、何がそのような有効量を構成するのかは、本明細書に記載されているイソオキサゾリンを投与する前および後で、動物の体表面上または動物の環境における寄生生物数を比較することによって容易に決定される。検出は、動物の体表面上で視認可能な寄生生物の数を計数することにより、あるいは周辺地においてトラップまたは他の検出装置を使用して寄生生物を計数することにより行われうる。治療（処理）の前および後で行われたそのような計数からの数の差は、適用された用量の効力を示す。そのような計数を統計的に信頼可能なものとするためには、一定の最小数の宿主動物または検出装置がモニターされる必要があるであろう。
【０１４８】
あるいは、動物の経済活動に対する効果、例えば、１日増体重、飼料要求率または乳もしくは卵の生産の差がモニターされうる。
【０１４９】
したがって、１００％またはそれに近い減少が目標であるが、約５％の寄生生物数の減少でも有意な減少に相当する。これは、そのような大きくはない減少でさえも罹患動物の或る症状を軽減し、改善した経済的生産レベルへと動物を回復させうるからである。
【０１５０】
好ましい実施形態においては、動物の体表面上の寄生の低減、あるいは達成される防除および／または低減は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または更には１００％（その順に好ましくなる）の、個々のタイプの寄生生物の数の減少を意味する。
【０１５１】
同様に、「予防」は、宿主の寄生の前または防御される宿主の寄生の直後に、成体寄生生物および宿主に寄生しうるいずれかの発生または幼生段階を死滅させることにより、寄生生物による動物の新たな寄生が防止されること、および／または寄生生物の新たな世代の発生を全体的または部分的に予防または低減することを意味する。
【０１５２】
本明細書に記載されているイソオキサゾリンでの本発明における使用のための治療または予防の、寄生生物に対する効果は、例えば、殺卵子性、殺幼生性および／または殺成体性あるいはそれらの組合せでありうる。効果は直接現れうる。すなわち、直ちに、または幾らかの時間が経過した後、例えば脱皮が生じる際に、寄生生物を殺し、あるいは咬刺の持続期間もしくは数、または咬刺当たりに寄生生物により摂取される血液もしくは体液の量に影響を及ぼすことにより、それが生じうる。あるいは、効果は、直接的に又は後続の世代において、寄生生物からの後代の数に対するものでありうる。例えば、それは、寄生生物の繁殖性または産卵効率、例えば、産卵される卵のサイズ、数または質、孵化率、結果物の生存性、あるいは結果物の性比を低減することによるものでありうる。
【０１５３】
本発明において用いられる「寄生生物」は、宿主動物の健康、幸福または経済生産レベルに負の影響を及ぼす任意の有害生物である。寄生生物は内部または外部寄生生物でありることが可能であり、宿主動物の体内または体表に一時的または定常的に付着しうる。
【０１５４】
１つの実施形態においては、予防または治療される寄生生物の寄生は外部寄生生物の寄生である。
【０１５５】
外部寄生生物の具体例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ノミ［クテノセファリデス属種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐ．）、例えば、クテノセファリデス・フェリス（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）］、マダニ［リピセファルス属種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐ．）、イクソデス属種（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐ．）、デルマセントル属種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐ．）、アンブリオンマ属種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐ．）、ヘマフィサリス属種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐ．）、ブーフィルス属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐ．）］およびダニ［デモデクス属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｓｐ．）、サルコプテス属種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐ．）、オトデクテス属種（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐ．）、チェイレチエラ属種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｓｐ．）、ソリオプテス属種（Ｐｓｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐ．）、チョリオプテス属種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐ．）、デルマニサス属種（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐ．）、オルニトニサス属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｐ．）］、シラミ［ボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｓｐ．）、トリコデクテス属種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐ．）、フェリコラ属種（Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｐ．）、リノグナツス属種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐ．）］、カ［エデス属種（Ａｅｄｅｓ  ｓｐ．）、クレックス属種（Ｃｕｌｅｘ  ｓｐ．）、アノフェレス属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐ．）］およびハエ［ヘマトビア属種（Ｈｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐ．）、例えばヘマトビア・イリタンス（Ｈ．ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ムスカ属種（Ｍｕｓｃａ  ｓｐ．）、ストモキシス属種（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐ．）、例えばストモキシス・カルシトランス（Ｓ．ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、デルマトビア属種（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｓｐ．）、コクリオミイア属種（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｓｐ．）］。
【０１５６】
当業者に理解されるとおり、動物またはその収容舎またはその周辺の寄生（侵襲）は寄生生物の種、型または属の１以上から構成されうる。
【０１５７】
１つの実施形態においては、寄生生物の寄生（侵襲）は家禽または家禽舎もしくは農場の寄生（侵襲）に関する。したがって、本発明における使用において、好ましい寄生生物は以下のものの１以上または全てである：
・ダニ：家禽アカムシ（ｐｏｕｌｔｒｙ  ｒｅｄ  ｍｉｔｅ）［デルマニスサス・ガリネ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）］、トリサシダニ（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  ｆｏｗｌ  ｍｉｔｅ）［オミトニスサス・シルビアルム（Ｏｍｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）］、鱗状肢ダニ（ｓｃａｌｙ  ｌｅｇ  ｍｉｔｅ）［クネミドコプテス・ムタンス（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ  ｍｕｔａｎｓ）］、熱帯トリダニ［オルニトヌスサス・ブルサ（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｂｕｒｓａ）］、ニキビダニ［デモデクス・フォリクロルム（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）］およびヒゼンダニ［サルコプテス属種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐ．）、チェイレチエラ属種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｓｐ．）、ソリオプテス属種（Ｐｓｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐ．）］；
・マダニ：家禽ダニ［アルガス・ペルシクス（Ａｒｇａｓ  ｐｅｒｓｉｃｕｓ）］；
・シラミ：ニワトリハジラミ［メナカンツス・ストラミネウス（Ｍｅｎａｃａｎｔｈｕｓ  ｓｔｒａｍｉｎｅｕｓ）］およびシャフトシラミ（ｓｈａｆｔ  ｌｏｕｓｅ）［メノポン・ガリネ（Ｍｅｎｏｐｏｎ  ｇａｌｌｉｎａｅ）］；
・ムシ（ｂｕｇ）：一般的なトコジラミ［シメックス・レクツラリウス（Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）］および家禽ムシ（ｐｏｕｌｔｒｙ  ｂｕｇ）［ヘマトシフォン・イノドラ（Ｈａｅｍａｔｏｓｉｐｈｏｎ  ｉｎｏｄｏｒａ）］；ならびに
・ノミ：スティックタイトノミ（ｓｔｉｃｋｔｉｇｈｔ  ｆｌｅａ）［エチドノファガ・ガリナセ（Ｅｃｈｉｄｎｏｐｈａｇａ  ｇａｌｌｉｎａｃｅａ）］およびメンドリノミ（ｈｅｎ  ｆｌｅａ）［セラトフィルス・ガリネ（Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｌｌｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）］。
【０１５８】
したがって、１つの実施形態においては、本発明は、トリへのダニ、マダニ、シラミ、ムシまたはノミの寄生の治療または予防における使用のための、本発明の医薬組成物または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物に関する。
【０１５９】
１つの実施形態においては、本発明は、トリへのダニ、マダニ、シラミ、ムシまたはノミの寄生の治療または予防のための医薬の製造のための、本発明の医薬組成物または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物使用に関する。
【０１６０】
より好ましい寄生生物はダニであり、より一層好ましいのは家禽アカムシ（ｐｏｕｌｔｒｙ  ｒｅｄ  ｍｉｔｅ）またはトリサシダニ（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  ｆｏｗｌ  ｍｉｔｅ）である。
【０１６１】
本発明において用いられる「動物」は非ヒト動物である。また、動物は獣医科学に関連したものであり、および／または商業的畜産業において経済的に関連したものである。１つの実施形態においては、動物はブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコまたはトリである。
【０１６２】
好ましい動物はトリ、ブタまたはウシである。
【０１６３】
本発明において用いられる「ウシ」はタウリンウシ（ｔａｕｒｉｎｅ  ｃａｔｔｌｅ）［ボス・タウルス（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ）］、コブウシ（ｚｅｂｕ  ｃａｔｔｌｅ）［ボス・インディクス（Ｂｏｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）］、スイギュウ、バイソン、ヤクまたはヨーロッパバイソンである。
【０１６４】
「ブタ」なる語はイノシシ科の動物を意味し、好ましくは、イノシシ属（ｇｅｎｕｓ  Ｓｕｓ）の動物を意味し、豚とも称される。具体例としては、野生または家畜ブタ、ホッグ（ｈｏｇ）、野生イノシシ、バビルサまたはイボイノシシが挙げられる。これは、例えばそれらの性別または年齢に関する任意名、例えばソウ（ｓｏｗ）、クイーン（ｑｕｅｅｎ）、ボアー（ｂｏａｒ）、バロー（ｂａｒｒｏｗ）、ホッグ（ｈｏｇ）、ギルト（ｇｉｌｔ）、ウィーナー（離乳ブタ）（ｗｅａｎｅｒ）または子ブタ（ｐｉｇｌｅｔ）により示されるブタをも含む。
【０１６５】
本発明において用いられる「トリ」は、ヒトまたは獣医学分野に関連したトリ種、例えばニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、クジャク、ウズラ、ハト、キジ、ホロホロチョウ、フィンチ、カラス、インコ、オウム、コンゴウインコ、マコウ、オウム、ファルコン、タカ、エミュー、ヒクイドリまたはダチョウである。
【０１６６】
好ましい動物はトリであり、より好ましいトリは、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよびガチョウからなる群から選択される。より一層好ましいのはニワトリである。
【０１６７】
本発明において用いられるトリは任意のタイプ、品種または変種のもの、例えば産卵トリ、種畜、ブロイラー、若メンドリ（ｐｕｌｌｅｔ）、組合せ品種（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｂｒｅｅｄ）、およびそのような品種のいずれかの置換または親系統でありうる。好ましいタイプはブロイラー、種畜、若メンドリ（ｐｕｌｌｅｔ）および産卵トリである。より好ましいのは産卵トリである。
【０１６８】
産卵トリが産卵する卵は、ヒトが消費するタイプのものであることが可能であり、あるいは繁殖を意図したものであることが可能である。このタイプのトリは一般に夜間に座るため、これらの産卵トリは家禽舎または農場のダニ寄生による寄生を最も被る。
【０１６９】
本発明の組成物および希釈物の特に有利な効果は、治療されるトリの卵の使用のための中断期間が存在しないことであり、したがって、活発な産卵期間中に治療が適用可能である。これは、経口取り込みによる、トリにおける或る寄生生物に対する、特にダニに対する高い有効性に要求されるイソオキサゾリンの用量が非常に低いからである。このように、卵内の残留レベルはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）のＭＲＬ値より遥かに低いままであり、したがって、卵はヒトの消費に安全なままであり、卵の廃棄は不要である。肉および臓物のための中断期間は約７日間である。
【０１７０】
同様に、衛生化飲料水中で使用されるビタミンＥの用量は非常に低いため、それはヒトの消費に関するＡＤＩより遥かに低く、したがって、本発明の抗寄生生物治療中でさえも卵は消費に安全なままである。
【０１７１】
最も好ましい産卵トリは産卵ニワトリである。
【０１７２】
本発明において用いられる治療または予防のための動物は、原則として、任意の年齢、体重、性別または免疫状態のものでありうる。尤も、可能な限り早期に健常な動物を治療（処理）することが明らかに好ましい。
【０１７３】
寄生生物の寄生は原理的には動物の任意の年齢で生じうるため、好ましくは、本発明において用いられる治療は僅か１日齢から、好ましくは約１週齢から適用される。より好ましくは、ニワトリは約３週齢から治療される。
【０１７４】
本発明において用いられる治療または予防は規則的に又は適切な場合に偶発的に投与されうるが、そのような治療は、好ましくは、他の医薬または生物学的製剤での動物の治療の既存スケジュールに組込まれる。そのような組込みは、動物に対する処理に関連したストレスを低減し、人件費を低減しうる。これらの他の製剤は、それらの認可された使用に適合する様態で、かつ、本発明において用いられる寄生生物寄生の有効な予防または治療を妨げない様態で、本発明において用いられる治療と同時に、並行して又は連続的に投与されうる。
【０１７５】
本発明において用いられる治療の、１つの他の好ましい効果は、動物が（重大な）寄生生物寄生をもはや被っていない場合、その全身健康状態が改善し、したがって、他の疾患または疫病にもより良く抵抗可能となり、あるいは、それが、他の治療に、より良好に応答可能となることである。これら全てが動物の幸福およびその経済活動の増進に寄与する。
【０１７６】
本発明において用いられる治療または予防は、動物の飲料水を介した動物への経口投与によるものである。これは、腸経路を介した活性化合物の取り込みを伴う一種の全身投与であり、該取り込みの後、活性物質は動物の全身の組織および体液に分布する。このように、寄生生物は、原理的には体内または体表の任意の部位で宿主動物を咬刺することにより、活性物質の致死量を摂取する。
【０１７７】
該化合物は非常に低い用量においても非常に活性であるため、作用発現は非常に迅速であり、ダニは、それが吸血した直後に死亡し始める。または、１００％の死亡の持続期間は第７日および第１５日においても継続することが判明した。標準的な寄生生物駆除剤に耐性である寄生生物でさえもイソオキサゾリンに対して高い感受性を示した。
【０１７８】
飲料水経路による経口投与は、本発明の薬用飲料水を動物に供給することにより適用される。
【０１７９】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明の医薬組成物または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物を薬用飲料水により動物に投与することを含む、動物の寄生生物寄生の治療または予防方法に関する。
【０１８０】
そしてまた、本発明のもう１つの態様は、動物の寄生生物寄生の治療または予防における使用のための、本発明の薬用飲料水または本発明の薬用飲料水の製造方法により得られうる医薬組成物に関する。
【０１８１】
本発明の薬用飲料水は、原則として、未希釈医薬組成物と、動物に投与される最終希釈物との間の、本発明の医薬組成物の希釈の任意のレベルで製造されうる。中間的な希釈のそのような薬用飲料水は前希釈物またはストック溶液としての役目を果たすことが可能であり、これらは、後続の希釈工程を行うために使用されうる。具体例としては、投薬ポンプまたは投薬タンクと共に使用される中間的な希釈物が挙げられる。したがって、本発明の薬用飲料水は、それ自体が、動物への投与のための（更なる）薬用飲料水を製造するために使用されうる。
【０１８２】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、動物の寄生生物寄生の治療または予防のための医薬の製造のための、本発明の薬用飲料水または本発明の薬用飲料水の製造方法により得られうる薬用飲料水に関する。
【０１８３】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の薬用飲料水または本発明の薬用飲料水の製造方法により得られうる薬用飲料水を動物に投与することを含む、動物の寄生生物寄生の治療または予防方法に関する。
【０１８４】
本発明の治療および予防方法にとって非常に有利なことは、これらが、進行中の生産サイクル中に簡便に適用されうることである。なぜなら、特別な準備が不要だからである。例えば、飼料、動物、寝具（寝藁）または産物（例えば、卵）を収容舎から取り出す必要がなく、かなりの時間および労力ならびに動物に対する潜在的ストレスが低減される。また、生産または繁殖の任意の段階の動物が治療されうる。
【０１８５】
本発明の治療方法は、本発明の医薬組成物（の希釈物）または本発明の薬用飲料水を投与することにより、本発明における使用に関して記載されているイソオキサゾリンを、動物の飲料水を介して動物に経口投与することを含む。
【０１８６】
全ての場合において、これらの治療方法は、そのような治療を要する動物に標的化され、実際には、該動物は、ある種の外部寄生生物が寄生しうる全てのタイプの動物である。また、該治療は、投与されるイソオキサゾリンの医薬有効量（量）の投与を含む。この用量のレベルは動物のタイプおよび体重のような幾つかのパラメーターに左右される。一般に、治療される動物の体重１ｋｇ当たりの医薬上有効な量は、治療される寄生生物寄生のタイプおよび重症度によって決まり、当技術分野において公知である。
【０１８７】
１つの実施形態においては、本発明の治療方法は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の本明細書に記載されているイソオキサゾリンを飲料水を介して動物に投与することを含む。好ましい量は約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２５、０．２〜１０、０．２５〜５、そして更には約０．５〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重（この順序で好ましくなる）である。
【０１８８】
１つの実施形態においては、ニワトリに対する本明細書に記載のイソオキサゾリンの量は約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１８９】
本発明において使用される好ましいイソオキサゾリンはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）である。
【０１９０】
動物の「体重」はその生体重として決定される。これは経時的に変化し、動物が成長するにつれて増加するため、後の時点における治療は、活性物質の投与量を適合化すること（すなわち、増加させること）を要しうる。これは、薬用飲料水中の活性物質の濃度を増加させる（例えば、医薬組成物の希釈レベルを減少させる）ことによって、または提供される薬用飲料水の体積を増加させる（例えば、動物に薬用飲料水が提供される期間を増加させる）ことによって簡便に達成されうる。
【０１９１】
本発明において用いられる治療は単一の動物に対する治療期間中に利用可能でありうる。より有利なのは、本発明の薬用飲料水により、動物の一群を同時に、あるいは単一の家畜小屋、収容舎または農場において全動物を治療することである。
【０１９２】
本発明の薬用飲料水を使用する治療のための好都合な期間は１〜２４時間、好ましくは２〜２０、または３〜１２時間、より好ましくは約４〜約８時間の期間であるため、治療は１日の作業日中に、または作業員のチームの平均的な勤務シフトにおいて終了しうる。
【０１９３】
治療期間中、全ての動物は薬用飲料水を無制限に摂取可能であるべきであり、好ましくは、供給される薬用飲料水の全体積が消費されるべきであり、完全な消費の後、薬物非含有飲料水の摂取が再開されるべきである。
【０１９４】
１つの実施形態においては、薬用飲料水を介した家禽への経口投与による本発明において用いられる治療は、好ましくは、繁殖または産卵のために維持される動物、したがって、約８週間以上１つの収容舎内で維持される動物に適用される。特に好ましいのは産卵ニワトリへの投与である。
【０１９５】
これは、寄生生物寄生が或る期間にわたって発生する可能性があるからであり、例えば、ダニ集団は、家禽舎が一杯になって初めて発生し始め、ついで数週間で急速に広がり、やがてそれらは動物に実際に被害を与えるようになる。
【０１９６】
本発明において用いられる治療の頻度は、治療または予防される寄生生物寄生のタイプおよび重症度、ならびに治療される宿主動物の生産サイクルに左右される。
【０１９７】
幾つかの寄生生物においては、寄生生物の全ての段階が薬用飲料水の投与による単一の治療で有効であるわけではない。なぜなら、特定の寄生生物段階は（未だ）動物を咬刺しないからである。非感受性である、または有効となるのが困難な寄生生物段階から（寄生生物の生活環に従い）発達した寄生生物、例えば、この期間中に寄生生物の幼若段階（例えば、卵、若虫または蛹）から成熟した寄生生物が、薬用飲料水によるイソオキサゾリンの第２用量の投与で有効となりうる。
【０１９８】
したがって、１つの実施形態においては、本発明の治療は、治療される宿主動物の生産サイクル当たり少なくとも１回または２回、薬用飲料水の投与により適用される。
【０１９９】
好ましい実施形態においては、動物が産卵トリである場合、本発明において用いられる生産サイクルは１つの産卵期間全体を指し、産卵ニワトリの場合、これは約２５週間である。
【０２００】
本発明の治療方法の好ましい実施形態においては、治療は約３〜約１４日間隔の２段階で行われる。これは、寄生生物の生活環および宿主動物の生産サイクルに応じて好都合に選択される。
【０２０１】
より好ましいのは７日間隔で２回の産卵ニワトリの治療である。より一層好ましいのは、イソオキサゾリンがフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）である治療であり、より一層好ましいのは、適用される量が治療当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重である場合である。
【０２０２】
好ましくは、薬用飲料水は各治療ごとに新たに調製される。
【０２０３】
数日間隔の投与のこの投与レジメンにより、寄生節足動物に対する効力の、より長い持続期間が達成されうる。なぜなら、そのような時限（タイムド）投与は寄生生物の種々の生活環段階に対して有効でありうるからである。具体的な時間間隔は種々の寄生節足動物によって異なる可能性があり、寄生生物の生活環に影響を及ぼす環境条件に左右されうる。非感受性である、または有効となるのが困難な寄生生物段階から（寄生生物の生活環に従い）発達した寄生生物、例えば、この期間中に寄生生物の幼若段階（例えば、卵、若虫または蛹）から成熟した寄生生物が、第２用量の投与で有効となりうる。
【０２０４】
そのような投与レジメンにより、この生産サイクルまたは更には２以上の生産サイクルにおける最小限度の生産低下および動物への最小限度の損傷を引き起こすに過ぎないレベルへと寄生生物集団は有意に減少する。そのような投与レジメンの特定の利点の１つは、低用量のイソオキサゾリン化合物が投与されうるため、そのような投与レジメンにより卵内の残留物が最小限度に抑制されうる一方で、寄生節足動物の有効な制御が維持されうることである。
【０２０５】
１つの実施形態においては、本発明は、本発明における使用に関して記載されているイソオキサゾリンの医薬上有効な用量を飲料水を介して家禽に経口投与することによる、そのような処理を要する家禽における家禽アカムシ（ｐｏｕｌｔｒｙ  ｒｅｄ  ｍｉｔｅ）またはトリサシダニ（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  ｆｏｗｌ  ｍｉｔｅ）の治療または予防方法に関する。好ましいイソオキサゾリンはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）であり、好ましい家禽はニワトリ、特に産卵ニワトリである。
【０２０６】
そのような有効な治療スケジュールは、動物の周囲、例えば収容舎、建物、農場または圃場における寄生生物の存在の防除および／または低減にも有効であろう。
【０２０７】
したがって、もう１つの態様において、本発明は、本発明の薬用飲料水または本発明の薬用飲料水の製造方法により得られうる薬用飲料水を動物に投与することを含む、動物の周囲における寄生節足動物の防除および／または低減のための方法に関する。
【０２０８】
有利には、動物の周囲における寄生節足動物を防除および／または低減するためのそのような方法は総合的害虫管理プログラムの一部である。害虫防除処理のタイプを循環させて、特に寄生生物における耐性の発生を予防することが、野外における良好な実施である。しかし、本明細書に記載されているイソオキサゾリン処理は、推奨用量で適用された場合に非常に有効であるため、外部寄生生物における耐性を招かないと予想される。したがって、そのような方法は他のクラスの寄生生物駆除剤より長期にわたって適用されうる。
【０２０９】
本明細書に記載の説明および後記実施例から明らかなとおり、本発明者らは、飲料水を介した投与によるイソオキサゾリンでの動物の治療（処理）を有意に改善するための方法を案出した。これは、ビタミンＥの配合が、種々のタイプの飲料水、特に水サニタイザーを含む飲料水におけるイソオキサゾリンの分解の予防をもたらすからである。
【０２１０】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明における使用に関して記載されているイソオキサゾリンを薬用飲料水中の分解から保護するためのビタミンＥの使用に関するものであり、ここで、該飲料水は水サニタイザーを含む。
【０２１１】
好ましい実施形態においては、これらの態様の１以上または全てが適用される：
・イソオキサゾリンはフルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）である；
・ビタミンＥはアルファ−トコフェロールである；
・水サニタイザーは酸化性サニタイザーである；
・酸化性サニタイザーは次亜塩素酸塩（ヒポクロリット）または二酸化塩素である。
【０２１２】
実際に、本発明の医薬組成物は、本発明の薬用飲料水を製造するために、消費者による使用のために、適当な容器内にパッケージング（包装）されて、それ自体が商品化されうる。
【０２１３】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明の医薬組成物または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物を含む容器に関する。
【０２１４】
本発明において使用される適当な容器は、簡便な貯蔵、輸送および使用を可能するよう実用的かつ頑強であることを要する。また、それは、活性物質の医薬効力または長期貯蔵の際の安定性に負の影響を及ぼさない医薬上許容される材質から構成されていることを要する。
【０２１５】
適当な容器の材質の例としては、ガラス、プラスチックまたは金属が挙げられる。好ましい材質はＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）である。
【０２１６】
適当な容器の形態の例としては、フラスコ、袋、箱、ジェリー缶などが挙げられる。容器は、取り外し可能な蓋、例えば剥ぎ取り式もしくはねじ込み式の蓋、または突き刺し可能な蓋、例えばゴムもしくはプラスチックの栓で密閉されるべきである。
【０２１７】
容器形態は、製造、輸送および貯蔵、取扱いなどの要件により決定されうる。好ましい容器形態は、ねじ込み式の蓋および随意的な（すなわち、所望により有していてもよい）剥ぎ取り式のシールを有する長方形のジェリー缶である。
【０２１８】
本発明において使用される容器の適当なサイズの例としては、１つの動物生産サイクル中に１回または２回の相当なサイズの動物群の処理を可能にする体積を有する容器が挙げられる。本発明において使用される容器の好ましい体積は０．０１〜１０００リットル、好ましくは０．１〜１００、より好ましくは０．５〜１０リットルである。
【０２１９】
獣医薬品の政府規制に従い、本発明の容器は、適当なラベル表示および説明を伴って商品化され、これはパーツのキットにおいて簡便に組合されうる。
【０２２０】
したがって、もう１つの態様においては、本発明はパーツのキットに関するものであり、該キットは、本発明の容器と、本発明の医薬組成物または本発明の医薬組成物の製造方法により得られうる医薬組成物の使用のための説明とを含む。
【０２２１】
本発明のパーツのキットに含まれる説明は、例えば、容器に又は容器を含有する箱に書かれた又は添付された情報として提供されることが可能であり、容器と共にパッケージングされたリーフレット（例えば、患者情報リーフレットまたはパッケージインサート）上に示されることが可能であり、および／または説明は、キットの販売業者からインターネットウェブサイトから閲覧またはダウンロードされうる情報などのような電子形態の説明に対する言及として提供されうる。
【０２２２】
本発明において用いられるキットは、本発明の方法を含む使用のための、例えばインターネットウェブサイト上の、（商業的販売に関する）記載されているパーツのオファー（提供）であってもよい。
【０２２３】
つぎに以下の非限定的な実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【０２２４】
実施例１：ニワトリの家禽アカムシ寄生に対する薬用飲料水中のフルララネルの効力
比較例として、この実施例における結果は、家禽アカムシ［デルマニスサス・ガリネ（Ｄ．ｇａｌｌｉｎａｅ）］での産卵ニワトリの人工的誘発寄生を防除するために薬用飲料水を介して経口投与された場合の、フルララネル（Ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）の寄生生物駆除効力を示している。使用した飲料水は、有意な量の酸化性サニタイザーを含まない通常の水道水であり、使用した濃縮フルララネル溶液においてはビタミンＥを使用しなかった。
【０２２５】
１．１．材料および方法
実験動物はニワトリ、特に、約３０週齢の産卵ニワトリであった。これらを標準的な家禽舎内に収容した。見掛け上健康なトリを、別々に維持される処理（治療）群に無作為に割り当て、個々に標識した。該トリを自然光下で維持し、数日間馴化させ、各群における飲料水消費量を投与前に３日間測定して、平均１日水消費量を計算した。濃縮フルララネル溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を通常の水道水［次亜塩素酸塩（ヒポクロリット）＜０．５ｐｐｍ］中でフルララネルの所望濃度まで希釈することにより、薬用水を製造した。
【０２２６】
使用した濃縮フルララネル溶液は、ビタミンＥが存在せず０．９５％  ｗ／ｗ  フルララネル、２４．７６％  ｗ／ｗ  Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（トランスクトール）Ｖおよび７４．２９％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ（トゥイーン）８０からなるものであったこと以外は、本発明の医薬組成物と比較しうるものであった。
【０２２７】
群Ａ〜Ｄ（ｎ＝６）を２、１または０．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量のフルララネルで１回処理し、あるいは７日間隔の２回の０．５ｍｇ／ｋｇ体重の反復用量における１ｍｇ／ｋｇ体重のフルララネルで処理した。
【０２２８】
第０日（および群Ｄでは更に第７日）に、群Ａ〜Ｄにおけるニワトリに薬用飲料水を介してフルララネルを投与した。群Ｅには薬物非含有飲料水を自由に与えた。
【０２２９】
投与すべき用量は、処理の１日前（第−１日、第６日）に測定した各処理群の平均体重に基づいて計算した。以下の投与レジメンにより、そのまま使用できる薬用飲料水を得るために、濃縮フルララネル溶液を飲料水中で希釈した。
【０２３０】
・第０日に（群Ｄでは第７日にも）投与した薬用水（薬物含有水）の１群当たりの体積は、全用量の消費が保証されるよう、それぞれの群において予め測定した算出平均１日水摂取量の約５０％であった。
【０２３１】
・全薬用水が消費されたら、平均１日水摂取量の残りの５０％の体積を、同じ摂取動物において、薬物非含有水道水として供給した。
【０２３２】
第１、５、８、１２、１５、１９および２２日に、１群当たり６羽中４羽のニワトリに約２００匹の生きたデルマニスサス・ガリネ（Ｄ．ｇａｌｌｉｎａｅ）ダニ［未咬刺若虫および成虫（寄生前に７日間絶食したもの）］を寄生させた。
【０２３３】
動物の収容箱内に数時間存在させた後、各寄生ニワトリから約２５匹の充血ダニを集め、つぎにそれらを約２４時間インキュベートし、ついでそららの状態を観察した。死亡した、損傷した、および／または生きたダニを双眼鏡で視覚的に計数した。
【０２３４】
動きがないと判断された場合またはダニが背位で横たわっている場合は、ダニを死亡と分類した。ダニの動きがぎこちない場合は、ダニを損傷と分類した。
【０２３５】
各処理群に関して、未処理陰性対照群と比較してダニ死亡率およびダニ抑制率（％）を計算した。
【０２３６】
１．２．結果
フルララネルは該ニワトリにおいて十分に許容された。
【０２３７】
飲料水を介してフルララネルの経口投与を受けたニワトリの寄生の約２４時間後に評価されたアカムシの死亡率（％）および抑制率（％）を表１および２に示す。全ての投与用量において迅速な作用発現が示された。
【表３】
2018521995.tif 000016
【表４】
2018521995.tif 000017
【０２３８】
各評価時点において、未処理対照群で観察されたダニは活発であり、それらの正常挙動を示した。
【０２３９】
実施例２：ニワトリのトリサシダニ寄生に対する薬用飲料水中のフルララネルの効力
もう１つの比較例として、トリサシダニ（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  ｆｏｗｌ  ｍｉｔｅ）［オミトニスサス・シルビアルム（Ｏ．ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）］による産卵ニワトリの自然寄生に対する未衛生化（すなわち、サニタイザー非含有）薬用飲料水におけるイソオキサゾリンの高い効力をも示すために、実施例１に記載されているものと比較しうる研究を行った。薬用飲料水を製造するために使用した濃縮フルララネル溶液中にはビタミンＥが存在した。
【０２４０】
産卵ニワトリに薬用飲料水を（経管栄養により）０．２５、０．５または１．０ｍｇ／ｋｇ体重の２反復用量（７日間隔で投与される）で投与し、寄生源トリおよび自然寄生により、トリサシダニによる寄生でそれらをチャレンジすることにより、フルララネルの経口投与レジメンの効力を試験した。それらのトリを別々の檻内に檻当たりトリ１１羽で収容した。
【０２４１】
結果の統計分析は、檻をモデルにおける偶然要因として用いる、該研究における各トリからのダニの計数に基づくものであり、個々のトリに関してダニの計数を行い、記録した。
【０２４２】
対照群と比較した場合の処理群のダニのベント（ｖｅｎｔ）の数の減少は主要効力基準であった。フルララネル処理群と対照群との間でオミトニスサス・シルビアルム（Ｏ．ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）ダニベント数における有意な差が認められたため（ｐ＜０．０５）、有効性が示された。
【０２４３】
再び、フルララネルはニワトリにおいて十分に許容され、０．２５、０．５または１ｍｇ／ｋｇ体重の２回（７日間隔）の単一用量として経口投与された場合に、オミトニスサス・シルビアルム（Ｏ．ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）に対する有意な効力をもたらした。
【０２４４】
全ての用量において早期の作用発現が観察され、ダニベント数における統計的に有意な減少が既に第１日から全処理群において観察された。トリの血漿中のフルララネルの濃度は投与用量に比例して増加した。
【０２４５】
同じ檻内に未処理寄生源トリが存在するにもかかわらず、９０％以上のトリサシダニに対する効力（ダニベント数の減少）が全処理群において少なくとも１９日間示された。また、寄生源トリ（檻当たり５羽）は該研究の全体にわたって自然ダニ感染圧を維持した。
【０２４６】
効力の持続期間はフルララネルの投与用量に左右され、０．２５、０．５または１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量群では、それぞれ、最初の処理投与の後、１９、２２または２２日間持続した。
【０２４７】
実施例３：イソオキサゾリンの分解に対する飲料水の質の効果
飲料水中の希釈状態でのフルララネルの分解を何が引き起こしたのかを評価するために、飲料水の種々のタイプおよび品質の影響を試験した。平均的な通常の条件より高い濃度の種々のイオンを含有する水中に１μｇ／ｇのフルララネルを含有するサンプルをインキュベートすることにより、これを行った。サンプルを混合し、２〜８℃または４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で、７日間インキュベートした。インキュベーションの前および後にフルララネル含量を測定した。
【０２４８】
３．１．フルララネルの測定
フルララネルのようなイソオキサゾリンは、標準的な装置および手順を用いる高速液体クロマトグラフィー法、例えばＵＨＰＬＣにより検出され、定量されうる。洗浄のための及び担体としての標準的な液体は例えばＬＣ等級のアセトニトリル、メタノール、ギ酸およびＭｉｌｉＱ（商標）であり、社内（当該組織内）で調製されうる。フルララネルは、そのＵＶスペクトルおよび保持プロファイルに基づいて特徴づけられ、標準物の希釈物を参照して定量される。
【０２４９】
３．２．種々の水の品質の試験
ＬｏＱ＝定量限界（アナライトが容易に検出可能な最低濃度）。ＵＨＰＬＣによるフルララネルの場合、ＬｏＱは１００ｎｇ／ｍｌである。
【表５】
2018521995.tif 000018
2018521995.tif 000019
【０２５０】
適用したインキュベーションのこれらの条件は非常に要求の厳しいものであるが、特に次亜塩素酸塩（ヒポクロリット）はフルララネルのようなイソオキサゾリンには不適合であることが、これらの結果から明らかである。残念ながら、０．５ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ以上の次亜塩素酸塩濃度が畜産経営における水衛生化目的に実際に使用されうる。分解したイソオキサゾリンは寄生生物駆除剤としてはもはや活性ではあり得ないため、地域の飲料水を介して使用される大量適用を可能にするためには、この分解を何らかの方法で予防する必要があった。
【０２５１】
陽性または陰性のいずれかの検出された効果のうち、次亜塩素酸塩のもののみが再現可能であることが判明した。
【０２５２】
３．３．フルララネルの分解産物の分析
次亜塩素酸塩によるフルララネルの分解産物をＬＣ−ＭＳおよびＵＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した。その目的は、分解産物の分子イオンピークを決定して、それらの化学的実体を推定することであった。
【０２５３】
種々のタイプの飲料水におけるインキュベーションからの薬用飲料水のサンプルを直接的に分析したが、質量検出には希薄過ぎることが判明した。
【０２５４】
これを克服するために、次亜塩素酸塩の存在下のフルララネルのサンプルの直接インキュベーションを行った。１．５ｍｇ／ｍｌのフルララネルをテトラヒドロフラン含有水に溶解して、該イソオキサゾリンを溶解し、これらを５ｐｐｍの次亜塩素酸塩と共に２４時間インキュベートした。これらのサンプルをＵＨＰＬＣ−ＭＳにより試験した。比較のために、分解産物である可能性がありうるトランケート化フルララネル分子の特異的標準物をも分析した。次亜塩素酸塩とインキュベートしたサンプルのピークを該標準物のものと比較することにより、実際の分解産物を同定することができた。
【０２５５】
興味深いことに、元のフルララネル分子の、次亜塩素酸塩による２つの主要分解産物が同定された。それぞれは、置換ベンズアミド部分の側鎖におけるアミド基の１つにおいて切断されていた。
【０２５６】
完全なフラララネル分子：
【化９】
2018521995.tif 000020
【０２５７】
検出された次亜塩素酸塩分解産物：
【化１０】
2018521995.tif 000021
【０２５８】
２−［［４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイル］アミノ］酢酸、および
【化１１】
2018521995.tif 000022
【０２５９】
４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸
実施例４：衛生化薬用飲料水におけるイソオキサゾリン分解の予防
本発明者らは、種々の品質の飲料水、特に、次亜塩素酸塩のような酸化性サニタイザーを含有する飲料水におけるイソオキサゾリンの分解を予防するために、幾つかの方法を試験した。
【０２６０】
４．１．サンプルの調製
イソオキサゾリン、溶媒および界面活性剤を含む本明細書に記載されている医薬組成物の基剤に、次亜塩素酸塩のような水サニタイザーを含有する水中で希釈された場合にイソオキサゾリンの分解を予防するための保護剤として種々の化合物を加えた。
【０２６１】
該基剤組成はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（トランスクトール）ＶおよびＴｗｅｅｎ８０の２５：７５の比の混合物中の０．９５％  ｗ／ｗ  フルララネルであった。ここで、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌおよびＴｗｅｅｎは％  ｗ／ｗで示されており、これは９９．０５から使用保護剤の％  ｗ／ｗを引き算したものである。保護剤の量がゼロである場合、このサンプルは未保護対照サンプルとして使用される。フルララネルレベルは、ＵＨＰＬＣを用いて決定した。使用したアルファ−トコフェロールはアルファ−トコフェロールＥＰ（Ｆｌｕｋａ）であった。
【表６】
2018521995.tif 000023
【０２６２】
試験サンプルを調製するために、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌおよびＴｗｅｅｎの必要量を測定し、室温でビーカー内で一緒にし、磁気を用いて混合した。次に、保護剤を加えない場合には、フルララネルの必要量を秤量し、加え、完全溶解（これは通常、７０％の速度で約１０分間を要した）まで混合した。フルララネルの調製濃縮溶液（０．９５％  ｗ／ｗ）は透明で黄色の外観を有していた。完全溶解を視覚的に確認した。次に、得られた溶液の濃度をデンシメータで２０℃で確認した。
【０２６３】
保護剤を含有するサンプルに関しては、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｖ、Ｔｗｅｅｎ８０および保護剤の混合物にフルララネルを加え、ついで混合して溶解した。
【０２６４】
ＢＨＴ、ＢＨＡおよびラウリルガラート（これらは固体である）を基剤組成物中に溶解した。これらは６０分間を要した。アルファ−トコフェロールは粘性液体であり、迅速に混合し始めたが、混合完了まで最長３０分間を要した。
【０２６５】
４．２．酸化性サニタイザーによる分解の予防の試験
酸化性サニタイザーによる薬用飲料水中のフルララネルの分解を予防する種々の保護物質の能力を試験するために、前記のとおりに調製した医薬組成物のサンプルを種々の濃度に希釈し、種々の量の次亜塩素酸塩と共にインキュベートした。用いた薬用飲料水中のフルララネルの濃度は１、５および１０μｇ／ｍｌであった。フルララネルを含有しない１つの陰性対照サンプルも含めた。
【０２６６】
使用した次亜塩素酸塩は１３％  次亜塩素酸ナトリウム溶液（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）からのものであり、これは、０、０．５、２、５または１０ｐｐｍの次亜塩素酸塩の濃度を有するサンプルへと調製され、ここで、１ｐｐｍは２０μＭに等しい。次亜塩素酸塩を含有しないサンプルを陽性対照として用いた。次亜塩素酸塩の希釈物は精製水中で調製されたが、５ｐｐｍ  次亜塩素酸塩の１つの追加的サンプルは標準的な水道水（Ａｎｇｅｒｓ，Ｆｒａｎｃｅ）中で調製された。第０日に対照サンプルを試験し、４０℃／７５％  ＲＨで７日間のインキュベーションの後に全ての他のサンプルを試験した。
【０２６７】
試験サンプル中の保護剤の濃度は、適用した濃縮フルララネル組成物の希釈比に左右された（それぞれ、１：１０，０００、１：２０００または１：１０００）。
【０２６８】
４．３．酸化性サニタイザーによる分解の予防の結果
メタ重亜硫酸Ｎａ、亜硫酸ＮａおよびＥＤＴＡの化合物はベース医薬組成物中で可溶性ではなかった。したがって、それらは、該濃縮溶液に加える保護剤として使用できなかった。化合物ラウリルガラートは可溶性であったが、これは混合後にオレンジ色を示した。これは或る種の相互作用または分解を表すと疑われたため、この化合物はそれ以上は試験されなかった。化合物ＢＨＡおよびＢＨＴは可溶性であり、即時的な変色を示さなかったが、衛生化水中での数日間のインキュベーションで変色が生じた。したがって、アルファー−トコフェロールのみが保護剤として適していた。
【表７】
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【表８】
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【０２６９】
これらの結果から、保護剤の非存在下、衛生化飲料水中のフルララネルは分解することが明らかであった。５または１０ｐｐｍの次亜塩素酸塩中で４０℃で７日後、特に水道水中で試験された場合に、これはフルララネルを有意に分解した。
【０２７０】
しかし、表６から明らかなとおり、７日まででさえも、４０℃でさえも、そして１０ｐｐｍまでの次亜塩素酸塩を使用した場合でさえも、アルファ−トコフェロールは５または１０μｇ／ｍｌのフルララネルを衛生化飲料水中の分解から完全に保護することが可能であった。試験した最低濃度のフルララネルかつ最高濃度の次亜塩素酸塩の場合（１μｇ／ｍｌおよび１０ｐｐｍ）だけは、アルファトコフェロールは保護をもたらすことができなかった。しかし、これは問題ではない。なぜなら、実際には、薬用水は７日後に使用されることはなく、１日以内に使用されるからである。また、衛生化薬用飲料水中のフルララネルの濃度は通常、より高く、つまり、５、１０または更には１５μｇ／ｍｌを超える。
【０２７１】
再び、用いたビタミンＥの濃度は、適用した濃縮フルララネル組成物の希釈比に左右された。
【０２７２】
実施例５：ビタミンＥの濃度の変動
追跡実験において、ビタミンＥは、低濃度でさえも、酸化性サニタイザーによるイソオキサゾリンの分解に対して尚も有効に保護しうることが実証された。実施例４．３においては、医薬組成物中で８．２％  ｗ／ｗのアルファ−トコフェロールを使用したが、ここでは、その値の８０％、すなわち、６．６％  ｗ／ｗで試験した。
【０２７３】
８．２または６．６％  ｗ／ｗのアルファ−トコフェロールを含有する本発明の医薬組成物を製造した。また、保護剤を含有しない１つのベース組成物を製造した。これらを１：１０．０００で希釈して、１μｇ／ｍｌのフルララネルを含有する薬用飲料水を製造した。次に次亜塩素酸塩を５ｐｐｍまで加え、２０ｍｌのサンプルを５０ｍｌガラスバイアル内に入れ、ゴム栓で密封し、４０℃／７５％  ＲＨで７日間貯蔵した。
【０２７４】
それらの３つのサンプルのフルララネルの量を、ＵＨＰＬＣを用いてｔ＝０およびｔ＝７日に測定した。最終試験サンプルにおけるビタミンＥの濃度は６．６または８．２％  ｗ／ｗの１：１０，０００であった。
【表９】
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【０２７５】
図７から認められうるとおり、アルファ−トコフェロールを含有しない希釈物中のフルララネルは４０℃で７日後に５ｐｐｍの次亜塩素酸塩によって相当に分解され、フルララネル量の減少は８１％であった。
【０２７６】
しかし、アルファ−トコフェロールを使用した場合には、この減少は８１％から４６％へとほぼ半減した。興味深いことに、８．２％  ｗ／ｗのビタミンＥを含む医薬組成物から調製したサンプルだけでなく、６．６％  ｗ／ｗ  ビタミンＥを含む医薬組成物からのサンプルにおいても、この保護レベルが得られた。これは、本発明の医薬組成物におけるビタミンＥのこれらの量の両方が、酸化性サニタイザーを含む飲料水中で希釈された場合、フルララネルに対する同等に有効な保護をもたらしうることを示している。
【０２７７】
実施例６：保護剤を含む医薬組成物の安定性
フルララネル含有薬用飲料水に対する水質の効果を試験した前記実施例３に記載されている実験と同様に、ここでは、長期貯蔵中の安定性に対する保護剤の添加の効果に関して該医薬組成物のサンプルを試験した。
【０２７８】
６．１．医薬組成物の加速安定性試験
保護剤を含有する医薬組成物の長期安定性を試験するために、加速老化の条件下で幾つかのサンプルを貯蔵した。保護剤の１つを含有する又は含有しない医薬組成物のサンプルを、それぞれ７グラムずつ、１０ｍｌガラスバイアル内に入れ、ゴム栓で密封し、以下の種々の条件下で貯蔵した：２〜８℃；３０℃／６５％  ＲＨ；４０℃／７５％  ＲＨ、および５０℃。ｔ＝０、１、２、４および８カ月において、分析用にサンプルを採取し、ＵＨＰＬＣを用いてフルララネルレベルを測定し、ｔ＝０のサンプルと比較して経時的減少を調べた。
【０２７９】
６．２．医薬組成物の加速安定性試験の結果
プラセボ：  変化は検出されなかった。
【０２８０】
ラウリルガラート：  医薬組成物の調製直後に、実施例４に記載されている衛生化薬用飲料水において明らかであったものと同様に、オレンジ色が出現した。これは或る種の相互作用または分解を示していたため、この保護剤はそれ以上は使用されなかった。
【０２８１】
ＢＨＴおよびＢＨＡ：  試験を終了した４カ月までの安定性結果が得られた。試験を終了したのは、衛生化薬用飲料水試験において明らかであったものと同様に変色が検出されたからである。これは市販品には許容されない。したがって、これらはそれ以上は使用されなかった。
【０２８２】
アルファ−トコフェロール：  ８カ月まで安定性を試験した。いずれの貯蔵条件下においても、フルララネルのレベルまたはアルファ−トコフェロールのレベルの有意な減少は観察されなかった。現在、１８カ月までの安定性データが利用可能であり、これらは、本発明の医薬組成物におけるアルファ−トコフェロールによる相互作用の欠如の同じ陽性結果を示している。
【０２８３】
実施例７：薬用飲料水の製剤の投与量計算の具体例
投薬ポンプまたは投薬タンクによる、例えば産卵ニワトリへの投与のための、本発明の薬用飲料水の製造方法の計算のための幾つかの具体例を示す。
【０２８４】
７．１．投薬ポンプの使用
典型的な開始値
・処理すべきニワトリの数：３５００（厳密に分からない場合は最良推量数）
・ニワトリ１羽当たりの平均体重：１．７ｋｇ（有意な測定を可能にする数羽のニワトリに関して投与直前に測定）
・医薬組成物中のフルララネルの濃度：１０ｍｇ／ｍｌ
・この処理期間に投与すべき全フルララネル用量：０．５ｍｇ／ｋｇ体重
・４時間の処理時間にわたる平均水消費量：２００リットル（処理直前に測定）
・投薬ポンプ注入率：５％
・医薬組成物中のビタミンＥの濃度：８．２％  ｗ／ｗ
計算値：
・処理すべき全体重：３５００×１．７ｋｇ＝５９５０ｋｇ
・必要なフルララネルの全量：５９５０ｋｇ×０．５ｍｇ／ｋｇ＝２９７５ｍｇ
・希釈物の製造に必要な医薬組成物の全量：２９７５ｍｇ：１０ｍｇ／ｍｌ＝２９７．５ｍｌ
・投薬ポンプに必要なストック溶液の体積：２００Ｌの５％＝１０リットル
・１０Ｌの投薬ポンプストック溶液の製造：９．７０２５Ｌの水＋２９７．５ｍｌの医薬組成物（適切に混合）
・投薬ポンプのためのストック溶液中のフルララネルの濃度：１０Ｌ中の２９７５ｍｇ＝２９７．５ｍｇ／Ｌ
・最終薬用飲料水中のフルララネルの濃度：２００Ｌ中の２９７５ｍｇ＝１４．８８ｍｇ／Ｌ
・最終薬用飲料水中の医薬組成物の希釈比：２００Ｌ中の２９７．５ｍｌ＝１：６７２
最終薬用飲料水中のビタミンＥの量：８．２％  ｗ／ｗの１：６７２＝０．０１２２％  ｗ／ｗ＝１２２μｇ／ｇ
７．２．投薬タンクの使用
典型的な開始値
・処理すべきニワトリの数：３５００（厳密に分からない場合は最良推量数）
・ニワトリ１羽当たりの平均体重：１．７ｋｇ（有意な測定を可能にする数羽のニワトリに関して投与直前に測定）
・医薬組成物中のフルララネルの濃度：１０ｍｇ／ｍｌ
・この処理期間に投与すべき全フルララネル用量：０．５ｍｇ／ｋｇ体重
・４時間の処理時間にわたる平均水消費量：２００リットル（処理直前に測定）
・医薬組成物中のビタミンＥの濃度：８．２％  ｗ／ｗ
・使用すべき投薬タンク体積：１７５リットル
計算値：
・処理すべき全体重：３５００×１．７ｋｇ＝５９５０ｋｇ
・必要なフルララネルの全量：５９５０ｋｇ×０．５ｍｇ／ｋｇ＝２９７５ｍｇ
・希釈物の製造に必要な医薬組成物の全量：２９７５ｍｇ：１０ｍｇ／ｍｌ＝２９７．５ｍｌ
・投薬タンク水の調製：２９７．５ｍｌの医薬組成物と共に１７４．７Ｌの水（適切に混合）
・投薬タンク水中のフルララネルの濃度：１７５Ｌ中の２９７５ｍｇ＝１７ｍｇ／Ｌ
・最終薬用飲料水中のフルララネルの濃度：投薬タンク水と同じ
・最終薬用飲料水中の医薬組成物の希釈比：１７５Ｌ中の２９７．５ｍｌ＝１：５８８
最終薬用飲料水中のビタミンＥの量：８．２％  ｗ／ｗの１：５８８＝０．０１３９％  ｗ／ｗ＝１３９μｇ／ｇ
【国際調査報告】
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