(57)【要約】  本発明は、神経変性または認知疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本方法は、式（Ｉ）の化合物に対するピペリジン−２−オン中間体およびピペリジン−２−チオン中間体をさらに提供する。2018531889.tif 000088
2018531889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化７２】
2018531889.tif 000081
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルからなる群から選択され、Ａｒは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、１つ以上の水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロを表す）
の化合物；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉが、式ＩａまたはＩｂ
【化７３】
2018531889.tif 000082
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフルオロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がフルオロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒがピリジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒがピリミジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒがピラジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがオキサゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがイミダゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがチアゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒがピラゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒがイソオキサゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒがフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミドおよび
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
治療に使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量投与を含む方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療するための方法に使用される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疾患が、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病および軽度認知障害から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン、およびそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−オン、およびそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル−６−メチルピペリジン−２−チオン、（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル−６−メチルピペリジン−２−チオン、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオン、およびそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２７】
以下：
【化７４】
2018531889.tif 000083
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化７５】
2018531889.tif 000084
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化７６】
2018531889.tif 000085
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化７７】
2018531889.tif 000086
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化７８】
2018531889.tif 000087
（６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオン、およびそれらの塩
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害剤である化合物を提供する。本発明の別の態様は、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに神経変性および認知障害を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害と、機能の著しい低下と、せん妄がないこととを特徴とする臨床症候群である。さらに、神経精神症状および限局性の神経学的所見が通常認められる。認知症は病因に基づいて細分される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因であり、ＡＤと血管性認知症の混合、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、および前頭側頭葉型認知症がそれに続く。
【０００３】
βアミロイドの沈着および神経原線維変化は、記憶、認知、論理的思考（ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）、判断力、および見当識の喪失を特徴とするＡＤに関連する主な病理学的特徴であると考えられている。また、疾患が進行するにつれ、運動、感覚、および言語能力も冒され、ついに複数の認知機能の全般的な障害が起こる。βアミロイドの沈着は大部分、βアミロイド形成経路の一部であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物であるＡβペプチドの凝集体であり、Ａβペプチドは１種以上のγセクレターゼによるＡＰＰのＣ末端の切断、およびアスパルチルプロテアーゼ２としても知られるβセクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）によるＮ末端の切断により生じる。ＢＡＣＥ１活性はＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接相関する。
【０００４】
研究から、ＢＡＣＥ１の阻害によりＡβペプチドの産生が妨げられることが分かっている。さらに、ＢＡＣＥ１はその基質であるＡＰＰと共にゴルジ体および細胞内区画に共局在する（Ｗｉｌｌｅｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，２００９，２０，１７５−１８２）。マウスのノックアウト試験から、動物が健康で生殖能がある間はアミロイドペプチドが生成されないことが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．，２００７，２６，１３４−１４５）。ＡＰＰ過剰発現マウスでＢＡＣＥ１の遺伝的除去（ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｂｌａｔｉｏｎ）を行うと、プラークが形成されず、認知障害が抑制されることが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ；２００４，４１，２７−３３）。散発性ＡＤ患者の脳内ではＢＡＣＥ１レベルが上昇する（Ｈａｍｐｅｌ  ａｎｄ  Ｓｈｅｎ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，６９，８−１２）。
【０００５】
これらの収束する知見から、ＢＡＣＥ１の阻害はＡＤならびにＡβ沈着の低減が有効な神経変性および認知障害を治療するための治療標的となり得ることが分かっている。
【０００６】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、２０１２年１０月、ＡＤを治療するための強力な選択されたＢＡＣＥ１阻害剤臨床候補である、ＡＺＤ３８３９の発見を発表した（Ｊｅｐｐｓｓｏｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７，４１２４５−４１２５７）。ＡＺＤ３８３９の発見に繋がる努力は、Ｇｉｎｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，４１８１−４２０５に詳細に記載された。Ｇｉｎｍａｎの刊行物は、ＡＺＤ３８３９の発見および同定に関して克服された問題について記載している。これらの問題は、化合物の血液脳関門の透過性が低く、Ｐ糖タンパク質により排出されるため、脳が曝露されなくなることに関する。
【０００７】
Ｇｉｎｍａｎの原稿では脳の曝露における差が主にコア構造に起因すると仮定され、報告された化合物に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性をコアサブタイプにより４つの表に分けて記載した構造活性関係データが提供された。表６に、活性の点から興味深いと考えられた一連のアミジン含有化合物が記載されている。しかしながら、データから、アミジン含有コアは有利な血液脳関門透過性プロファイルを示さなかったことが示唆される。
【０００８】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ａｎｄ  Ｓｉｅｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈの研究者らもアミジン含有化合物の発見を報告した（Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，４２３９−４２４３）。これらの化合物（論文中の化合物１７および１８）は、ｉｎ  ｖｉｖｏ効果を有していない（野生型マウスの脳内でＡβ４０低減が認められない）ことが判明した。
【０００９】
ＧｉｎｍａｎらおよびＷｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．らの教示とは異なり、本発明者らは、脳透過性である、一連のアミジン化合物を発見した。従って、本発明は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する新規な化合物、それらの製造、それらの医薬としての使用、およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、ＢＡＣＥ１を阻害する化合物を提供することである。従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2018531889.tif 000003
（Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルからなる群から選択され、Ａｒは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロである）
の化合物；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療での使用を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療方法で使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明は、神経変性または認知障害の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
一実施形態では、本発明は、式ＩａまたはＩｂ
【化２】
2018531889.tif 000004
の化合物を提供する。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、特にＲ１はフルオロである。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
【００２０】
一実施形態では、Ａｒはピリジルである。
【００２１】
一実施形態では、Ａｒはピリミジルである。
【００２２】
一実施形態では、Ａｒはピラジニルである。
【００２３】
一実施形態では、Ａｒはオキサゾリルである。
【００２４】
一実施形態では、Ａｒはイミダゾリルである。
【００２５】
一実施形態では、Ａｒはチアゾリルである。
【００２６】
一実施形態では、Ａｒはピラゾリルである。
【００２７】
一実施形態では、Ａｒはイソオキサゾリルである。
【００２８】
一実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００２９】
一実施形態では、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている。
【００３０】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下：
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドおよび
Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
【００３１】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、直鎖または分岐の「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、炭素数１〜３（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例としては、メチル、エチル、およびｎ−プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素の結合価が空いている炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和アルコキシ基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、任意選択で、１個以上のフッ素原子で置換されている。
【００３３】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１フルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチルおよび３，４ジフルオロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」という用語は、炭素原子１個当たり１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜３（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。
【００３４】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００３５】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、炭素数２〜６で二重結合を１個有する分岐または非分岐のアルケニル基を指し、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、炭素数２〜６で三重結合を１個有する分岐または非分岐のアルキニル基を意味するものとし、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「治療有効量」という語句は本発明の化合物に適用するとき、障害もしくは疾患状態、または障害もしくは疾患の症状の進行を改善する、緩和する、安定化させる、抑制する、緩速化するまたは遅延させるのに十分な化合物の量を示すものとする。一実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合、「治療有効量」は、目的とする生物学的効果を引き起こすのに十分な前記組み合わせの本発明の化合物の量である。
【００３８】
本発明で使用する「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の進行もしくは重症度を改善もしくは抑制すること、またはこのような疾患もしくは障害の１つ以上の症状もしくは副作用を改善もしくは抑制することを意味する。本発明で使用する「治療」または「治療すること」はまた、疾患または障害のシステム、病態、または状態の進行を阻害するまたはブロックする、例えば、遅延させる、阻止する、抑える、妨げるまたは妨害することも意味する。本発明の目的では、「治療」または「治療すること」はさらに、有利なまたは所望の臨床結果を得る方法を意味し、「有利なまたは所望の臨床結果」には、部分的であるかまたは全体的であるかに関わらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減少、疾患または障害状態の安定化（即ち、状態が悪化しないこと）、疾患または障害状態の遅延または緩速化、疾患または障害状態の改善または緩和、および、疾患または障害の寛解が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明は、式Ｉの化合物が、ＢＡＣＥ１の阻害剤であり、従って、病理学的特徴が、β−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体を含む障害、例えば、神経変性または認知障害の治療に有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、前述したように、β−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体へのその作用によって、アルツハイマー病の治療に有用であると予想される。これは、患者が、Ａβペプチドの産生に密接に関与する特定の遺伝子に突然変異を有する、家族性アルツハイマー病を含む。しかしながら、Ａβペプチドの凝集体は、家族性アルツハイマー病に限定されず、同様に、より一般的な孤発性アルツハイマー病の重要な病態生理学的特徴でもあることに留意すべきである［Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，６６，３−１１，２０１５］。
【００４１】
本発明の化合物はまた、早期アルツハイマー病、即ち、生物学的および構造的変化が始まっているが、疾患の臨床症状は、明白ではないか、またはまだ発症していない病期の治療に有用であると考えられる。早期アルツハイマー病は、実際には、疾患のいずれかの臨床症状が現れる何年も前に始まっている、早期アルツハイマー病は、前駆期アルツハイマー病、発症前アルツハイマー病および軽度認知障害を含む。軽度認知障害は、アルツハイマー病とは無関係である場合もあるが、アルツハイマー病への移行期であるか、またはアルツハイマー病に起因することが多い。発症前および前駆期アルツハイマー病は、無症候期であり、一般に、アルツハイマー病関連バイオマーカの存在によって診断される。これに関連して、本発明の化合物は、軽度認知障害などの早期アルツハイマー病からアルツハイマー病への進行を遅らせる上で有用であると考えられる。本発明の化合物は、アルツハイマー病に関連する記憶喪失、注意欠陥および認知症の治療に有用であると考えられる。
【００４２】
アルツハイマー病の連続体に加え、他の疾患も、β−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体を特徴とする。これは、例えば、ダウン症候群としても知られるトリソミー２１を含む。ダウン症候群に罹患している患者は、過剰染色体２１を有するが、この染色体は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の遺伝子を含有する。過剰染色体２１は、ＡＰＰの過剰発現を招き、これにより、Ａβペプチドのレベル増加が起こり、これは、最終的にダウン症候群患者に認められるアルツハイマー病の発症のリスクを著しく高める［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１１，７００−７０９，２０１］。脳アミロイド血管症もまた、中枢神経系の血管におけるβ−アミロイド沈着および神経原線維濃縮体を特徴とし［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６７，１９５−２０３，２０１５］、従って、本発明の化合物で治療可能であると予想される。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む。本発明の化合物は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病および軽度認知障害から選択される疾患の治療に有用であると考えられる。
【００４４】
本発明はさらに、患者のＢＡＣＥ１を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼによる切断を阻害する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法も提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群または脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、ＢＡＣＥ１を阻害する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用も提供する。本発明はさらに、Ａβペプチドの産生または蓄積を阻害する医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（家族性もしくは孤発性）、発症前アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群または脳アミロイド血管症から選択される疾患を治療する方法に使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ１を阻害する方法またはＡβペプチドの産生もしくは蓄積を阻害する方法に使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関連する。
【００５０】
本発明の化合物は、実施例に示すように、ＢＡＣＥ１の強力な阻害剤であり、ラット脳および血漿中のＡβペプチドのレベルを低下することができ、従って、前記化合物は、病理学的特徴が、Ａβ沈着および神経原線維濃縮体を含む神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。このような疾患、例えば、アルツハイマー病の治療に有用な別の治療方法と本発明の化合物を組み合わせることが有益である場合もある。
【００５１】
タウタンパク質は、ニューロンに豊富に存在する。タウタンパク質は、可溶性で、高度にリン酸化不安定性であり、チューブリンに結合して、チューブリン集合体、即ち、最終的に微小管構造および安定性の調節およびモジュレーションをもたらす。タウタンパク質は、最も脱リン酸化された状態でしかチューブリンと結合することができないため、リン酸化／脱リン酸化は、チューブリン結合を制御するスイッチとして働く。リン酸化タウは、アルツハイマー病の特徴の１つである神経原線維濃縮体の重要な部分を構成する。いわゆるタウ仮説は、アルツハイマー病の治療方法として、リン酸化タウタンパク質の主成分である、これらの病理学的繊維濃縮体をターゲティングすることを提案している。特に、能動および受動両方の免疫療法が、タウ神経原線維濃縮体をターゲティングする一方法として提案されている。能動免疫療法では、病原性抗原を患者に注射すると、自然免疫系が免疫応答を誘発する。これは、Ｂ細胞の成熟をトリガーし、投与された抗原に対する高いアフィニティ抗体を産生する。受動免疫療法では、自然免疫系のトリガーは、抗原に対する特異的抗体を注入することによって妨げられる。このとき、生来のクリアランス系が、抗体結合リガンドを除去することが示唆されている。アルツハイマー病の治療法としての、リン酸化タウタンパク質をターゲティングする能動および受動免疫療法両者の効力についての実質的なエビデンスが存在する［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７（４，ｓｕｐｐｌ）Ｓ４８０−４８１；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３０，１６５５９−１６５５６，２０１０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２７，９１１５−９１２９，２００７］。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物を治療有効量投与することを含む。前記の受動タウ免疫療法に有用な化合物は、リン酸化タウタンパク質に対する抗体であってもよい。前記の能動タウ免疫療法に有用な化合物は、患者に注射されると、前記患者においてリン酸化タウタンパク質に対する抗体を誘発するタウタンパク質アミノ酸配列の断片であってもよい。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物の使用に関する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物を提供する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための別の方法は、Ａβペプチドをターゲティングすることである。これは、Ａβペプチドをターゲティングする受動または能動免疫療法のいずれかによって達成することができる［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，３４，１１６２１−１１６３０，２０１４；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３３，４９２３−４９３４，２０１３］。本発明の化合物との併用で、これは、２つの異なる経路を介して同じ病理学的機構をターゲティングすることを試みるものである。抗Ａβ抗体（患者に直接注射するか、または活性免疫療法の結果として生成する）が、脳内のＡβ沈着を除去すると共に、Ａβペプチドのそれ以上の蓄積が、本発明の化合物により阻止または低減される。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物を治療有効量投与することを含む。前記の受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物は、抗Ａβペプチド抗体、例えば、ゲンテネルマブ、ソラネズマブ、アズカヌマブまたはクレネズマブであってもよい。前記の能動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物は、患者に注射されると、前記患者において抗Ａβペプチド抗体の産生を誘発するＡβペプチドアミノ酸配列の断片であってもよい。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物の使用に関する。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物を提供する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体アンタゴニストであるメマンチンと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル、リバスチグミンおよびガラタミンが、アルツハイマー病の治療のために承認された薬剤である。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を治療有効量投与することを含む。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を提供する。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
発作またはてんかん様活動もまた、早期のアルツハイマー病を含むアルツハイマー病に関連しており、海馬過活動の正常化が目標とされる前記てんかん性活動の治療は、アルツハイマー病の治療方法の一部を成し得る［ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ，７０，１１５８−１１６６，２０１３；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，９３，４５４，４６５，２０１５；Ｎｅｕｒｏｎ，７４，６４７−４７４，２０１２；Ｎｅｕｒｅｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ，３５，１０１６−１０２５，２０１０；ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｔｈｅｒ，１９，８７１−８８１，２０１３］。有用な抗てんかん薬としては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびイオンチャネルモジュレータ、例えば、トピラマート、レベチラセタムおよびラモトリギンなどが挙げられる。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗てんかん薬を治療有効量投与することを含む。本発明の実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗てんかん薬の使用に関する。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗てんかん薬を提供する。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
最新のエビデンスは、炎症が、アルツハイマー病の病原において原因となる役割を有していること、ならびに神経炎症は、発生したβアミロイド沈着および神経原線維濃縮体により活性化される受動系ではないが、これもまた病原そのものに寄与することを示している［Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，１４，３８８−４０５，２０１５；Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ，４４，３８５−３９６，２０１５；Ｎｅｕｒｏｌ，８４，２１６１−２１６８，２０１５］。その結果として、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）などの抗炎症薬、エタネルセプトなどのＴＮＦα阻害剤、およびＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン）などのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、アルツハイマー病の治療に有用になり得るということになる。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗炎症薬を治療有効量投与することを含む。本発明のこの実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗炎症薬の使用に関する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗炎症薬を提供する。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗炎症薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
さらに、タウタンパク質凝集阻害剤、例えば、メチレンブルー（Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ）としても知られるＴＲＸ−０２３７、およびＳＳＲＩ（選択性セロトニン再取り込み阻害剤）、例えば、シタロプラムについて、アルツハイマー病の治療における効力が実証されている［Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２６，３５３−３６８，２０１５；Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，６（２３６ｒｅ４），２０１４］。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、２つの成分：（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩを治療有効量投与することを含む。本発明のこの実施形態に従う投与は同時であってもよいし、または２つの成分の投与の間に時間差があってもよい。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびタウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用に関する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびタウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩ薬を提供する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩ薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８２】
一実施形態では、患者はヒト患者である。
【００８３】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩として一般に使用される。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を１モル当量の薬学的に許容される酸で処理することにより従来の方法で製造される。好適な有機酸および無機酸の代表例は以下に記載される。このような塩には薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【００８４】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が挙げられる。
【００８５】
好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタン、スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン等）が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のその他の例としては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態でも、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有してもよく、任意の光学異性体（即ち、鏡像異性体またはジアステレオマー）は、分離された、純粋な、または部分的に精製された光学異性体、および、ラセミ混合物、即ち立体異性体の混合物を含むその任意の混合物として本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００８８】
これに関して、鏡像異性体を明記する場合、化合物はどちらかの鏡像異性体が過剰である、例えば、本質的に純粋な形態であるものと理解される。従って、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００８９】
ラセミ体は、既知の方法で、例えば、光学活性な酸を用いてそのジアステレオマー塩を分離し、塩基を用いた処理により光学活性なアミン化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。
【００９０】
このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば、分別結晶により達成することができる。この目的に好適な光学活性な酸としては、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性なマトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはキラルアシル化試薬などのキラル誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成・クロマトグラフィー分離した後、キラル補助剤を切断することにより分割してもよい。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体自体を分割しても、または、後で本明細書に記載の方法により本発明の化合物である光学分割された最終生成物に変換することができる合成中間体の光学対掌体を分割してもよい。
【００９１】
当業者に公知の他の光学異性体分割方法を使用することができる。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１で検討されたものが含まれる。光学活性な化合物は、光学活性な出発原料から製造することもできる。
【００９２】
医薬組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、実験の項に開示される特定の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００９３】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されているものなどの従来技術により製剤化することができる。
【００９４】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。組成物は、適宜、腸溶性コーティングなどのコーティングで被覆して製造してもよく、または当技術分野で周知の方法により、有効成分を放出制御する、例えば、徐放または持続放出するように製剤化してもよい。経口投与用の液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。非経口投与用の医薬組成物には、水性および非水性の滅菌注射用溶液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、および使用前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤中で再構成される滅菌粉末も含まれる。他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤、および埋め込み剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
典型的な経口投与量は、一日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００９６】
好適な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独で含んでもまたはワックスと混合して含んでもよい。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示されている投与経路に好適な、様々な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合には、薬学の分野で公知の方法により単位剤形で提供することができる。
【００９７】
経口投与用に固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化しても、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに封入してもよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は非常に様々となるが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射用液剤の形態であってもよい。
【００９８】
プロセスおよび主要な中間体
本発明の化合物の製造の主要な中間体は、（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、および（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンである。従って、本発明の一態様は、以下：
【化３】
2018531889.tif 000005
（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン、およびその塩；
【化４】
2018531889.tif 000006
（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、およびその塩、ならびに
【化５】
2018531889.tif 000007
（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン、およびその塩
からなる群から選択される化合物に関する。
【００９９】
（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよびその塩、ならびに（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよびその塩、ならびに（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンおよびその塩は、本発明の化合物の中心的中間体である。本発明に従ってフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される芳香族をカップリングするには、上記のフェニルピペリジノンのフェニル環を官能基化する必要がある。実験の項に示すように、主要な中間体（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよびその塩、（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよびその塩、ならびに（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンおよびその塩を、本発明のさらなる主要な中間体、すなわち、（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよび（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−オンに変換した。従って、本発明のさらなる態様は、以下：
【化６】
2018531889.tif 000008
（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化７】
2018531889.tif 000009
（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化８】
2018531889.tif 000010
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化９】
2018531889.tif 000011
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン、および
【化１０】
2018531889.tif 000012
（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−オン
ならびにそれらの塩
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１００】
以下の実験の項からより詳細に分かるように、中間体のフェニルアミノ基は、主要なカップリング工程：
【化１１】
2018531889.tif 000013
を提供する。
【０１０１】
従って、式ＸＶＩの化合物およびその塩ならびにそれらの直接の前駆体の式ＸＶａおよびＸＶｂの化合物およびそれらの塩もまた、本発明の主要な中間体化合物である。
【化１２】
2018531889.tif 000014
【０１０２】
従って、本発明のさらなる態様は、以下：
【化１３】
2018531889.tif 000015
（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化１４】
2018531889.tif 000016
（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（（Ｒ）−２−フルオロ−５−ニトロシクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化１５】
2018531889.tif 000017
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化１６】
2018531889.tif 000018
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび
【化１７】
2018531889.tif 000019
（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンならびにそれらの塩
からなる群から選択される化合物に関する。
【０１０３】
結合工程に関与する中間体化合物、すなわち、以下：
【化１８】
2018531889.tif 000020
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化１９】
2018531889.tif 000021
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化２０】
2018531889.tif 000022
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化２１】
2018531889.tif 000023
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび
【化２２】
2018531889.tif 000024
（６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンならびにそれらの塩
からなる群から選択される化合物は、本発明のさらなる態様である。
【実施例】
【０１０４】
実験の項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１およびＡｒは上記定義の通りである）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１〜５および実施例に概説した方法で製造することができる。前述の方法では、それ自体、当該技術分野の化学者に公知の、または当業者に明らかとなり得る変形または変更を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を製造する他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例に鑑みて当業者に容易に明らかとなるであろう。
【０１０５】
さらに、式Ｉの化合物を合成する後述の合成方法に、アミノ基、アミド基、ケト基、およびヒドロキシル基などの置換基を保護・脱保護する方法を組み込むことが必要な場合がある。このような基を保護・脱保護する方法は当該技術分野で周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１０６】
２種以上の互変異性体の混合物または平衡として存在し得る化合物については、１種の互変異性体のみをスキームに示すが、それは最も安定な互変異性体ではないこともある。鏡像異性体、立体異性体、または幾何異性体として存在し得る化合物については、それらの幾何学的配置を明記し；さもなければ、構造は立体異性体の混合物を示す。
【０１０７】
以下の方法を用いて分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【０１０８】
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＳＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【０１０９】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０３％トリフルオロ酢酸（Ｂ）とからなる２液グラジエント０．６ｍｌ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；３．００分：Ｂ９９．９％；３．０１分：Ｂ１０％；３．６０分：Ｂ１０％。総分析時間：３．６０分。
【０１１０】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【０１１１】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）とからなる２液グラジエント１．２ｍｌ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；１．００分：Ｂ１００％；１．０１分：Ｂ１０％；１．１５分：Ｂ１０％。総分析時間１．１５分。
【０１１２】
方法Ｃ：
ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：０．８ｍＬ／分の流量を用いて４．０分以内にＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００でリニアグラジエント溶出。
【０１１３】
方法Ｄ：
ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５μｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／濃ＮＨ３（水溶液）（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：０．８ｍＬ／分の流量を用いて３．４分以内にＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００でリニアグラジエント溶出。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−６００装置により６００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−４００装置もしくはＶａｒｉａｎ  ４００装置により４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、相対ｐｐｍ値で表す。複数のＮＭＲシグナルについて次の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｂｒ＝ブロード、およびｍ＝マルチプレット。
【０１１５】
一般式ＸＩＩＩの化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。
【化２３】
2018531889.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ３は、水素またはニトロ基であり、Ｒ４は、メチルまたはエチルなどのアルキル基である）。
【０１１６】
一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、チタンテトラエトキシドなどのルイス酸／乾燥剤の存在下で式ＩＩの化合物とＩＩＩなどのスルフィンアミドとを反応させることにより製造することができる。Ｚｎ粉末の存在下またはジエチル亜鉛およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物の存在下で一般式ＩＶの化合物をブロモ酢酸エチルなど一般式Ｖの化合物で処理すると、一般式ＶＩの化合物が得られる（Ｈｉｌｐｅｒｔ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０−３９９５）。水中で一般式ＶＩの化合物を水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液で加水分解すると、一般式ＶＩＩの化合物が得られる。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で一般式ＶＩＩの化合物の酸基を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカップリング試薬で活性化した後、メルドラム酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）酸と反応させると、一般式ＶＩＩＩの化合物が得られる。酢酸など溶媒中で一般式ＶＩＩＩの化合物をホウ水素化ナトリウムなどの還元試薬で還元すると、一般式ＩＸの化合物が得られる。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で一般式ＩＸの化合物をＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳｉ）などのフッ素化試薬でフッ素化すると、一般式Ｘの化合物を得ることができる。メタノール中で一般式Ｘの化合物を塩酸などの酸で処理すると、スルフィンアミド結合が切断され、２つのエステル部分でエステル交換が起こるであろう。得られた中間体をメタノール中で炭酸カリウムなどの塩基で処理すると、２つのジアステレオマーの混合物として一般式ＸＩの化合物が得られる。一般式ＸＩの化合物のエステル部分をホウ水素化ナトリウムなどの還元試薬で還元すると、一般式ＸＩＩの化合物が得られる。ノナフルオロブタンスルホニルフッ化物（ＮｆＦ）などの試薬およびトリエチルアミンなどの塩基で処理した後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）などの試薬で処理することにより、一般式ＸＩＩの化合物の２つのジアステレオマーの混合物を２つのジアステレオマーの混合物として一般式ＸＩＩＩの化合物に変換することができる。Ｒ３がニトロ基であるときの一般式ＸＩＩＩの化合物の２つのジアステレオマーの混合物をクロマトグラフィーにより分離すると、一般式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂの化合物を得ることができる（スキーム２）。
【化２４】
2018531889.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ３はニトロ基である）。
【０１１７】
一般式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂの化合物は、スキーム３に示すように製造することができる。
【化２５】
2018531889.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ３は水素である）
硫酸＋トリフルオロ酢酸中で一般式ＸＩＩＩの化合物の２つのジアステレオマーの混合物を硝酸で処理すると、一般式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂの化合物が得られ、それらをクロマトグラフィーにより分離することができる（スキーム３）。
【０１１８】
一般式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物は、スキーム４に示すように製造することができる。
【化２６】
2018531889.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義した通りである）
【０１１９】
一般式ＸＩＶａの化合物（スキーム４）をローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）などの試薬で処理すると、一般式ＸＶａの化合物が得られる。一般式ＸＶａの化合物のニトロ基を還元すると、一般式ＸＶＩａの化合物が得られる。同一の手順を用いて、一般式ＸＩＶｂの化合物から出発して一般式ＸＶＩｂの化合物を製造することができる。
【０１２０】
一般式Ｉの化合物は、スキーム５に示すように製造することができる。
【化２７】
2018531889.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉで定義した通りである）。
【０１２１】
一般式ＸＩＸの化合物（スキーム７）は、一般式ＸＶＩの化合物を一般式ＸＶＩＩのカルボン酸塩化物と反応させるか、または当該技術分野の化学者に公知の方法を用いて、一般式ＸＶＩＩＩのカルボン酸と反応させることにより製造することができる。一般式ＸＩＸの化合物をアンモニアで処理することにより、一般式Ｉの化合物が得られる。幾つかの場合、反応を促進するために、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化試薬の添加が必要なことがある。
【０１２２】
中間体の製造
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２８】
2018531889.tif 000030
１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８２．６ｇ、３６２．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止させた後、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。４つの同様のバッチ（各バッチに対して２５ｇの反応剤１−（２−フルオロフェニル）エタノン）の残渣を合わせ、混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５：１）により精製した。（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３５．０ｇ、収率７７．３％）を得た。
【０１２３】
同様の方法で、１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンから（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１２４】
同様の方法で、２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オンから（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１２５】
中間体：２−（２−フルオロフェニル）−２，２−ジメトキシエタン−１−オール
【化２９】
2018531889.tif 000031
水酸化カリウム（９１．４ｇ、１．６３ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）混合物に、０℃で１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を滴下した。次に、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（１７５ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。０℃で４時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物を濃縮してメタノールを除去し、水相をエチルアセテート（７００ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。さらなる精製を行うことなく粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０１２６】
中間体：１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【化３０】
2018531889.tif 000032
２−（２−フルオロフェニル）−２，２−ジメトキシエタン−１−オール（粗製物、３６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に溶解させた。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（１２５ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。添加後、混合物を還流下で５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応を停止させ、混合物をエチルアセテート（５００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧除去後、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（４２ｇ、収率７６％、２工程）を得た。
【０１２７】
中間体：２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オン
【化３１】
2018531889.tif 000033
１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（ＨＦ）３（１０．４６ｇ、２２７．８ｍｍｏｌ）およびＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（２９．４ｇ、９７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が一切存在しないことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３および氷の飽和溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１で溶出）により精製し、２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（６ｇ、収率：５９％）を得た。
【０１２８】
中間体：（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸エチル
【化３２】
2018531889.tif 000034
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（２．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＥｔ２Ｚｎ（１Ｍ、１６１．６ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃−０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液１００ｍＬ）により反応停止させた後、水（２００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル＝４／１を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸エチル（２３．３ｇ、収率８５．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２９】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタン酸エチルを製造した。
【０１３０】
同様の方法で、（（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸エチルを製造した。
【０１３１】
中間体：（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸
【化３３】
2018531889.tif 000035
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸エチル（１８．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．８ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８℃で１８時間攪拌した。ＫＨＳＯ４（飽和水溶液）を添加することにより反応混合物をｐＨ３〜４に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（１６．７ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１３２】
同様の方法で、（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタン酸エチルから（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタン酸を製造した。
【０１３３】
同様の方法で、（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸エチルから（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸を製造した。
【０１３４】
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３４】
2018531889.tif 000036
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（７．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で５分間攪拌した後、メルドラム酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）（４．８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１８時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．２ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１３５】
同様の方法で、（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタン酸から（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１３６】
同様の方法で、（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸から（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１３７】
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３５】
2018531889.tif 000037
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、１５分間隔で５回に分けてＮａＢＨ４（６．３ｇ、１６５．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を２０℃で１８時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液１００ｍＬ）を添加して反応を停止させた後、混合物を濃縮した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．７ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１３８】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１３９】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１４０】
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３６】
2018531889.tif 000038
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳｉ）（４．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃〜２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．２ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１４１】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１４２】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フルオロ−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを製造した。
【０１４３】
中間体：（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル
【化３７】
2018531889.tif 000039
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０．３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に再溶解した。トリエチルアミン（２．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮した。次に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で５分間攪拌した。混合物を濾過し、残渣を無水ＴＨＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（３．４ｇ、粗製物）を得て、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１４４】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルを製造した。
【０１４５】
同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フルオロ−４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルを製造した。
【０１４６】
中間体：（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化３８】
2018531889.tif 000040
（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（３．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１５分間隔で５回に分けてＮａＢＨ４（３．７ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１７時間攪拌した。混合物を濃縮した後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：２を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（２．５ｇ、収率８０．９％）を得た。
【０１４７】
同様の方法で、（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルから（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンを製造した。
【０１４８】
同様の方法で、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルから（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンを製造した。
【０１４９】
中間体：（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化３９】
2018531889.tif 000041
（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ノナフルオロブタンスルホニルフッ化物（ＮｆＦ）（９．９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２．５時間攪拌した。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液（１Ｍ、１３．２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝２：１を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン（２．４ｇ、収率８５．１％）を得た。
【０１５０】
同様の方法で、（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンから（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンを製造した。
【０１５１】
同様の方法で、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンから（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンを製造した。
【０１５２】
中間体：（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化４０】
2018531889.tif 000042
（６Ｓ）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９ｍＬ）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（４．２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）（９８％）を添加した。最後に、ＨＮＯ３（１．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）（６０％）を滴下した。添加後、黒褐色の混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を１００ｇの氷上に注ぎ、５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を用いてｐＨ＞１１に塩基性化した。懸濁液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により残渣を精製し、（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンを得た。
【０１５３】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（９００ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
【０１５４】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（６００ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．４７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０１５５】
同様の方法で、（６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンから（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンを製造した。
【０１５６】
同様の方法で、（６Ｓ）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンから（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−オンを製造した。
【０１５７】
中間体：（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化４１】
2018531889.tif 000043
（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１８ｍＬ）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬）（７２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン（９００ｍｇ、収率９４．９％）を得た。
【０１５８】
同様の方法で、（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンから（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１５９】
同様の方法で、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンから（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１６０】
同様の方法で、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−オンから（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１６１】
同様の方法で、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−オンから（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１６２】
中間体：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン
【化４２】
2018531889.tif 000044
（３Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８．０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（７９０ｍｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７５６ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で５時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に分散させた後、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン（７１２ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．０，１２．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．７，２８．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．［α］２０，Ｄ＝−２３６°（ｃ＝０．１０，ＥｔＯＨ）．
【０１６３】
同様の方法で、（３Ｓ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンから（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝４８．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．０，２４．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．［α］２０，Ｄ＝−１５４°（ｃ＝０．１０，ＥｔＯＨ）．
【０１６４】
同様の方法で、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンから（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１６５】
同様の方法で、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンから（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１６６】
同様の方法で、（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオン）から出発して、２つのジアステレオマーのクロマトグラフィー分離後、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンを製造した。
【０１６７】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．５１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）．［α］２０，Ｄ＝−２０４°（ｃ＝０．１０，ＥｔＯＨ）．
【０１６８】
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，１Ｈ）．［α］２０，Ｄ＝−１３０°（ｃ＝０．１０，ＥｔＯＨ）．
【０１６９】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル
【化４３】
2018531889.tif 000045
アルゴン下、５−ヒドロキシピコリン酸メチル（２．８８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０８ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（７．２０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、オレンジ色の懸濁液を室温で４５分間攪拌した。ヨードメタン−ｄ３（１．４１ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチルを得た。
【０１７０】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸
【化４４】
2018531889.tif 000046
５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル（２００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（７０．４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を約２ｍｌまで蒸発させて、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、合わせた水相を６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化した。混合物を氷浴で冷却すると、沈殿物が形成された。沈殿物を収集し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸を得た。
【０１７１】
立体化学
中間体（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンの相対立体化学を２Ｄ  ＲＯＥＳＹ（回転座標系核オーバーハウザー効果分光法）（図１）により帰属した。Ｈ（Ａ）（δ４．６１）とＨ（Ｂ）（δ２．１０〜２．０２）との間およびＨ（Ｂ）（δ２．１０〜２．０２）とＨ（Ｄ）（δ１．７０）との間でｎＯｅ（核オーバーハウザー効果）シグナルが観測され、さらにＨ（Ｃ）（δ４．６１）とＨ（Ｅ）（δ６．５８）との間でもｎＯｅシグナルが観測された。従って、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンの２Ｄ  ＲＯＥＳＹでＨ（Ａ）（δ４．６０）とＨ（Ｂ）（δ２．５３または２．１３）との間で有意なｎＯｅが観測されなかったので、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンの相対立体化学が確認される。同様にして、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンの相対立体化学を帰属した。
【化４５】
2018531889.tif 000047
【０１７２】
式Ｉの化合物の製造
実施例１  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド（化合物１）
【化４６】
2018531889.tif 000048
ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−メトキシピコリン酸（２４２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌した。（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオン（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の添加後、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．０６ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水溶液）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。メタノール中の７Ｍアンモニア（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃の密閉バイアル中で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。生成物を次の手順によりさらに精製した。すなわち、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（１／１）の溶液で洗浄した。有機相を合計１０回洗浄した（毎回１０ｍＬ使用）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ｂ）
【０１７３】
実施例２  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド（化合物２）
【化４７】
2018531889.tif 000049
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．７４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５（方法Ｂ）
【０１７４】
実施例３  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（化合物３）
【化４８】
2018531889.tif 000050
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノ−３−メチルピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．７２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５（方法Ａ）
【０１７５】
実施例４  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（化合物４）
【化４９】
2018531889.tif 000051
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５３（方法Ａ）
【０１７６】
実施例５  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物５）
【化５０】
2018531889.tif 000052
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４８（方法Ａ）
【０１７７】
実施例６  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物６）
【化５１】
2018531889.tif 000053
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４３（方法Ａ）
【０１７８】
実施例７  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物７）
【化５２】
2018531889.tif 000054
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ａ）
【０１７９】
実施例８  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（化合物８）
【化５３】
2018531889.tif 000055
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび４−メチルチアゾール−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，ｓ  ３Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ａ）
【０１８０】
実施例９  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物９）
【化５４】
2018531889.tif 000056
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），９．０４−８．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．６８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４６（方法Ａ）
【０１８１】
実施例１０  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
【化５５】
2018531889.tif 000057
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．６９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４６（方法Ａ）
【０１８２】
実施例１１  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１）
【化５６】
2018531889.tif 000058
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．６９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４８（方法Ａ）
【０１８３】
実施例１２  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド（化合物１２）
【化５７】
2018531889.tif 000059
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび４−クロロ安息香酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．６８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５４（方法Ａ）
【０１８４】
実施例１３  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物１３）
【化５８】
2018531889.tif 000060
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−４．９４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ａ）
【０１８５】
実施例１４  Ｎ−（３−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド（化合物１４）
【化５９】
2018531889.tif 000061
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造したＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５（方法Ｂ）
【０１８６】
実施例１５  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１５）
【化６０】
2018531889.tif 000062
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ（方法Ｃ）［α］２０，Ｄ＝−１０．００（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０１８７】
実施例１６  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（化合物１６）
【化６１】
2018531889.tif 000063
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１０ｍｉｎ（方法Ｃ）［α］２０，Ｄ＝＋１３．００（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０１８８】
実施例１７  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７）
【化６２】
2018531889.tif 000064
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０７（方法Ｃ）［α］２０，Ｄ＝＋１２．００（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０１８９】
実施例１８  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１８）
【化６３】
2018531889.tif 000065
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０７（方法Ｃ）［α］２０，Ｄ＝＋９．００（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０１９０】
実施例１９  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（化合物１９）
【化６４】
2018531889.tif 000066
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１０（方法Ｃ）［α］２０，Ｄ＝＋１１．００（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０１９１】
実施例２０  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０）
【化６５】
2018531889.tif 000067
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（フルオロメチル）−６−メチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０７（方法Ｃ）［α］２０，Ｄ＝−９．００（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０１９２】
実施例２１  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物２１）
【化６６】
2018531889.tif 000068
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，８．０Ｈｚ  １Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２（方法Ｃ）
【０１９３】
実施例２２  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（化合物２２）
【化６７】
2018531889.tif 000069
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ  １Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９５（方法Ｃ）
【０１９４】
実施例２３  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３）
【化６８】
2018531889.tif 000070
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９（方法Ｃ）
【０１９５】
実施例２４  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物２４）
【化６９】
2018531889.tif 000071
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５０（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９（方法Ｃ）
【０１９６】
実施例２５  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（化合物２５）
【化７０】
2018531889.tif 000072
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ  １Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２６（方法Ｄ）
【０１９７】
実施例２６  Ｎ−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−アミノ−５−フルオロ−２，５−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６）
【化７１】
2018531889.tif 000073
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−３，６−ビス（フルオロメチル）ピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２１（方法Ｄ）
【０１９８】
薬理学的試験
ＢＡＣＥ１結合アッセイ
結合アッセイは、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  ＨＥＫ２９３細胞から組換え発現させた後、精製したビオチン化型のヒトＢＡＣＥ１を用いるＳＰＡベースのアッセイとして行った。結合アッセイは、白色透明底３８４プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ♯３６５３）内の５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０３％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で行った。１０ｎＭ（最終濃度）放射性リガンド（［３Ｈ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イソフタルアミド）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入したＴＲＱ１１５６９）を、所定の濃度の試験化合物、６ｎＭ（最終濃度）ヒトＢＡＣＥ１、および２５μｇストレプトアビジン被覆ＰＶＴコアＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と全容積４０μｌとなるように混合した。Ｃ５０測定アッセイでは幾つかの濃度の各試験化合物を試験した。プレートを室温で１時間インキュベートし、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターで計数した。全結合および非特異的結合は、バッファーおよび１μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンをそれぞれ用いて、測定した。各試験化合物について、ＩＣ５０値（放射性リガンドの特異的結合の５０％阻害をもたらす濃度）は濃度反応曲線から求め、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（式中、ＬおよびＫｄは、それぞれ、アッセイに使用した放射性リガンドの最終濃度および放射性リガンドの解離定数である）からＫｉを算出するのに使用した。放射性リガンドのＫｄは飽和結合実験から求めた。
【０１９９】
【表１】
2018531889.tif 000074
【０２００】
ＢＡＣＥ１有効性アッセイ
有効性アッセイは、市販のＢＡＣＥ１キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐ２９８５）を用いるＦＲＥＴベースのアッセイとして行った。１０μＭ（最終濃度）の試験化合物２μｌとキットのＢＡＣＥ１酵素（最終濃度３ｎＭ）１５μｌとを室温で１５分間予備インキュベートした後、キットの基質（最終濃度２５０ｎＭ）１５μｌを添加し、室温でさらに９０分間インキュベートした。その後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（Ｅｘ５４０／Ｅｍ５９０）でアッセイプレートを読み取った。試験化合物の存在下で観測された酵素活性を、それぞれバッファーおよび１０μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンの存在下で観測された酵素活性に対して標準化した。試験化合物の有効性は１０μＭ（最終濃度）で評価し、式、％阻害＝１００％−標準化した酵素活性（単位：％）を用いて酵素活性の阻害率と定義した。
【０２０１】
【表２】
2018531889.tif 000075
【０２０２】
ＢＡＣＥ１阻害後のラットの脳および血漿中のＡβレベルの評価。
動物。
全てのラットの世話および実験手順は、デンマーク立法府に従い、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｔａｆｆにより承認された。ラットは、１２／１２時間の明／暗サイクルで、食餌と水を自由摂取できるようにしてバリア施設内で飼育した。
【０２０３】
未処置ラットの治療
体重約２５０ｇの若齢成体雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、溶媒（１０％ＨＰβＣＤ＋１Ｍ  ＭｅＳＯ４、ｐＨ２．５）または試験化合物（溶媒に溶解）０〜３０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与（ｐ．ｏ）のみで与えた。化合物は５ｍｌ／ｋｇの量で投与する。各治療条件について、５〜１０匹の動物のコホート研究を行った。
【０２０４】
獣医スタッフは、治療を受ける動物の毒性の徴候を注意深く監視した。監視パラメータには、体重、身体的外観、外被外観の変化、非誘発挙動の発生、および外部刺激に対する反応の鈍化または過剰反応が含まれた。
【０２０５】
組織採取。
最初に投与した後Ｔ＝１８０分の時点で、動物を気絶させ、ギロチンで断頭した。動物の断頭後、体幹血液をＥＤＴＡコートしたチューブに採取した。血液を２２００Ｇで、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を採取し、−８０℃で凍結した。血液をＡβ  ＥＬＩＳＡおよび薬物動態分析用のアリコートに分けた。犠牲にした直後に、脳を摘出し、２つに分割した。右脳半球はドライアイスで急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。左半分は切断し；前脳前部（ｆｒｏｎｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）はＡβ  ＥＬＩＳＡ用に取り、残部はＤＭＰＫ分析用に使用した。これらの試料もドライアイスで急速凍結し、分析に使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０２０６】
組織処理。
皮質試料を氷上で少し解凍した後、それらを、約５〜７秒間速度５に設定した少量用分散装置（Ｔ１０  ｂａｓｉｃ  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標））を用いてホモジナイズした。組織をその重量の１０倍の容積中で処理した、例えば、組織１００ｍｇをホモジナイズバッファー１０００μＬ中でホモジナイズした。ホモジナイズバッファー：５０ｍｌＭｉｌｌｉ  Ｑ水＋５０ｎＭ  ＮａＣｌ＋０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）＋Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ、１錠＋１ｎＭ  フッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩不可逆的セリンプロテアーゼ阻害剤（ＡＥＢＳＦ）。
【０２０７】
ホモジナイズした後、試料を４５０μＬずつ１．５ｍｌエッペンドルフ管に採取し、氷上に置き、０．５％ＮＰ−４０（５０ｕｌ）を全ての試料に添加した後、それらを氷上で３０分間インキュベートした。その後、全ての試料を、超音波ホモジナイザを用いて２０ｋＨｚの均質な音（ＳＯＮＯＰＬＵＳ  ＨＤ２０７０，Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）１０パルス、１２〜１３％の出力設定で音波処理し、Ａβ種を全て抽出した。次いで、試料を２００００Ｇで、４℃で２０分間遠心分離した（Ｏｌｅ  Ｄｉｃｈ  １５７  ＭＰＲＦ  Ｍｉｃｒｏ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。遠心分離した後、上清２８５μＬをピペットで６００μＬマイクロチューブに移し、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬバッファー１５μＬで中和した。
【０２０８】
ＥＬＩＳＡプロトコル。
ＷＡＫＯ２９４−６２５０１ヒト／ラットＡベータアミロイド（４０）キットを全てのＥＬＩＳＡ分析に使用した。血漿試料３０μＬまたは前述のように作成した皮質上清３０μＬを、氷上で６００μＬマイクロチューブに入れた。これに８Ｍ尿素（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ａ１０４９，９０２５）３０μＬを添加し、２倍希釈した。血漿上清と皮質上清の両方を氷上で３０分間インキュベートした。標準列は、キットに提供された標準ペプチドストック溶液と、１．６Ｍ尿素（８Ｍ尿素２００μＬ＋標準希釈剤８００μＬ）および０．８Ｍ尿素（８Ｍ尿素４００μＬ＋標準希釈剤３６００μＬ）を含有する標準希釈剤とから調製した。１００ｐｍｏｌ／ｍｌ〜０ｐｍｏｌ／ＬのＡβ４０の２倍系列希釈をアッセイ用に調製した。
【０２０９】
尿素と共にインキュベートした後、キットの５倍標準希釈剤を添加することにより全ての試料をさらに希釈した。これは、標準希釈剤２４０μＬを試料／尿素混合物６０μＬに添加した後、それを十分混合することにより行った。希釈した各試料１００μＬをピペットでＥＬＩＳＡプレートの指定されたウェルにデュプリケートで移した。次いで、プレートを被覆して、４℃で終夜インキュベートした。翌日、使用する前にＥＬＩＳＡキットを室温にした。インキュベートしたプレートは、Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で希釈した２０×洗浄液で５回洗浄した。ＨＲＰコンジュゲート１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、４℃で１時間インキュベートした。洗浄を再び５回繰り返した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、暗所にて室温で３０分間インキュベートした。次に、停止液１００μＬを各ウェルに加え、ウェルに停止液を添加して３０分以内にプレートを分光光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）で、４５０ｎｍの波長で読み取った。
【０２１０】
既知の濃度の合成Ａβ４０を含有する標準物質から作成した標準曲線に基づいて、試料中のＡβの濃度を測定した。当業者には、ジエチルアミン（ＤＥＡ）および尿素での抽出により、それぞれ可溶性Ａβおよび不溶性Ａβが遊離されることが分かるであろう。ＥＬＩＳＡキットはバリデーションが行われ、広く使用されているため、治療条件およびアッセイ条件が各被検化合物について同じである限り、アッセイは被検化合物について一貫性のあるロバストなデータが得られ、不一致が最小限になるものと認められている。
【０２１１】
データ解析
試料中のＡβ４０の濃度を求めるために、プレートに添加した試料の補間値に２０を乗じるが、それはＤＥＡ、尿素、および中和溶液の容積を合計したときの希釈に相当する。値は、溶媒処理された動物と比較したＡβ４０の変化率として算出される。
【０２１２】
脳および血漿サンプルの生体分析
ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ（登録商標）（ＵＰＬＣ（登録商標））クロマトグラフィーを用いて、血漿および脳ホモジネートにおけるＴＣ（試験化合物）を決定した後、タンデム−ＭＳ（ＭＳ／ＭＳ）検出を実施した。
【０２１３】
装置：
Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ＲＳＰ  ２００；Ｂｉｏｍｅｋ  ＮＸＰ，Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ；Ｓｉｇｍａ  ４Ｋ１５遠心分離機；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｗａｔｅｒｓ；Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００  ＴＱ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ；ＭＳソフトウエア：Ａｎａｌｙｓｔバージョン１．４．１
【０２１４】
化学薬品
アセトニトリル、ＨＰＬＣ−グレード、Ｆｌｕｋａ、Ｎｏ．３４９６７Ｎ；メタノール、ＨＰＬＣ−グレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ロット９００３Ｓ；ギ酸、ＨＰＬＣ−グレード、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｅｎ、ロット５１６６０；精製水、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＵＶ
【０２１５】
サンプル調製
脳ホモジネートは、脳１：４（ｖ／ｖ）を水：２−プロパノール：ＤＭＳＯ（５０：３０：２０ｖ／ｖ／ｖ）と共に均質化した後、遠心分離し、上清を回収することにより調製した。較正標準およびＱＣサンプルは、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ロボットを用いて調製した。Ｂｉｏｍｅｋロボットを用いて、１５０μＬのＩＳＴＤのアセトニトリル（１ｎｇ／ｍＬＩＳＴＤ）溶液を２５μＬの較正標準、ＱＣサンプルおよび試験サンプル（血漿および脳ホモジネート）に添加した。遠心分離（６２００ｇ、４℃、２０分）後、各サンプルからの１００μＬの上澄みを新しいプレートに移し、Ｂｉｏｍｅｋロボット（メソッドファイルＩｎＶｉｖｏ導入）を用いて、０．１％ギ酸を含む１００μＬの水と混合した。急速遠心分離（６２００ｇ、４℃、５分）の後、サンプルをオートサンプラー内に配置した。
【０２１６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
ＭＳ／ＭＳ検出は、正イオンエレクトロスプレーイオン化モードのＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００装置を用いて実施した。ＴＣおよびＩＳＴＤは、親＞娘質量と電荷の比（ｍ／ｚ）で検出した。ネブライザーおよび衝突ガスには窒素を使用した。ピーク面積は、１．００〜１０００ｎｇ／ｍＬの血漿および５．００〜５０００ｎｇ／ｇの脳の範囲（希釈のために補正）内で分析物の血漿および脳濃度と線形的に相関した。血漿／脳サンプル薬物濃度が１０００ｎｇ／ｍＬまたは５０００ｎｇ／ｇを超えた場合、分析の前にサンプルをブランク血漿／脳ホモジネートで適切に希釈した。
【０２１７】
クロマトグラフィーシステム
分析カラム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８  ＳＢ（ｐＨ２〜８）１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ。
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液または０．１％水酸化アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリルと０．１％ギ酸水溶液または０．１％水酸化アンモニウム水溶液。
弱洗浄：メタノール
強洗浄：アセトニトリル／イソプロパノール／ギ酸（５０／５０／２ｖ／ｖ／ｖ）
流量：０．６ｍＬ／分
分析時間：３分
空費見込み（ｔｏ  ｗａｓｔｅ）：０〜０．５分
温度：４０℃
【０２１８】
2018531889.tif 000076
【０２１９】
化合物１を１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与の３時間後に脳および血漿サンプルを収集し、後続の曝露を前述したように測定した。
【０２２０】
【表３】
2018531889.tif 000077
【０２２１】
【表４】
2018531889.tif 000078
【０２２２】
【表５】
2018531889.tif 000079
【０２２３】
表３、表４および表５に示されるように、本発明の化合物は、脳血液関門を透過することができ、ＣＮＳにおいて効果を示す。
【０２２４】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１アッセイ
試験化合物の透過性をＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞において評価したが、これらの細胞は、９６トランスウェルプレート内に密集まで（４〜６日）培養した。試験化合物は、輸送バッファー（ＨＢＳＳ＋１％ＢＳＡ）で０．５μＭの濃度に希釈し、細胞単層の頂端または基底側に塗布した。３７℃、９５％の相対湿度を有する５％ＣＯ２で、６０分のインキュベーション時間にわたり、ＡからＢ方向またはＢからＡ方向の試験化合物の透過を３回反復して測定した。トランスウェルプレートのレシーバおよびドナーウェルの両方での分析物／ＩＳのピーク面積比に基づくＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により、試験化合物を定量した。
【０２２５】
見掛け透過係数Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓ）は、式：
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
（式中、ｄＣｒ／ｄｔは、時間の関数としてのレシーバチャンバ内の化合物の蓄積濃度（μＭ／ｓ）であり；Ｖｒは、レシーバチャンバ内の溶液量であり（頂端側が０．０５ｍＬ；基底側が０．２５ｍＬ）；Ａは、輸送のための表面積、即ち、単層の面積の場合、０．０８０４ｃｍ２であり；Ｃ０は、ドナーチャンバ内の初期濃度（μＭ）である）
を用いて計算した。
【０２２６】
化合物は、流出比（Ｐａｐｐ  ＢＡ／Ｐａｐｐ  ＡＢ）が≧２であるとき、Ｐｇｐ基質に分類される。
【０２２７】
【表６】
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【０２２８】
表４に示されるように、例示した本発明の化合物の大部分が、２未満のＭＤＣＫ−ＭＤＲ１流出比を有しており、従って、血液脳関門を通過することができると考えられる（Ｅ  Ｋｅｒｎｓ，Ｌ  Ｄｉ，Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００８）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）。
【国際調査報告】
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