(57)【要約】  本開示は、式［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏの複合体であり、式中、Ｘ＝１〜３、Ｙ＝１２〜１６、Ｚ＝９〜１８、及び２Ｘ＋Ｙ＝１８であり、    【化１】2018534302.tif 000024により表される複合体を提供する。  また、複合体を調製するための方法、及び複合体を含む薬剤を使用して慢性心臓疾患を治療するための方法が開示されている。
2018534302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナトリウムカルシウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］の複合体。
【請求項２】
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏの式を有し、式中、Ｘ＝１〜３、Ｙ＝１２〜１６、Ｚ＝９〜１８、及び２Ｘ＋Ｙ＝１８であり、
【化１】
2018534302.tif 000020
により表される、請求項１に記載の複合体
【請求項３】
Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１２〜１８である、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１２、１５、又は１８である、請求項２に記載の複合体。
【請求項５】
Ｘ＝２、Ｙ＝１４、及びＺ＝９〜１５である、請求項２に記載の複合体。
【請求項６】
Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１２、１５、又は９である、請求項２又は５に記載の複合体。
【請求項７】
Ｘ＝３、Ｙ＝１２、及びＺ＝９〜１５である、請求項２に記載の複合体。
【請求項８】
Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１２、１５、又は９である、請求項２に記載の複合体。
【請求項９】
結晶形態である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
結晶形態であり、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１５であり、以下の表に列挙されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有し、
【表１７】
2018534302.tif 000021
前記回折角が、±０．２の許容誤差を有する、請求項４に記載の複合体。
【請求項１１】
実質的に、図１に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
結晶形態であり、Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１５であり、以下の表に列挙されている、ピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有し、
【表１８】
2018534302.tif 000022
前記回折角が、±０．２の許容誤差を有する、請求項６に記載の複合体。
【請求項１３】
実質的に、図２に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
結晶形態であり、Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１５であり、以下の表に列挙されている、ピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有し、
【表１９】
2018534302.tif 000023
前記回折角が、±０．２の許容誤差を有する、請求項８に記載の複合体。
【請求項１５】
実質的に、図３に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の複合体。
【請求項１６】
請求項２〜１５のいずれか一項に記載の複合体を調製するための方法であって、
第１の溶液を形成するために、ＡＨＵ−３７７及び／又はそのカルシウム塩をアセトンに溶解するステップ、
第２の溶液を形成するために、バルサルタン及び／又はそのナトリウム塩を、前記第１の溶液に溶解するステップ、
ＮａＯＨ溶液を前記第２の溶液に添加するステップ、
定速撹拌下で前記第２の溶液に固形物析出剤を形成するステップ、
前記第２の溶液から前記固形物を分離するステップ、
前記固形物をアセトンで洗浄するステップ、及び
前記複合体を得るために周囲空気中で前記固形物を乾燥するステップを含む方法。
【請求項１７】
ＮａＯＨ添加後の前記第２の溶液中のＣａ２＋：Ｎａ＋のモル比が、１：１６から６：６までの範囲である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｃａ２＋：Ｎａ＋のモル比が、１：１６から３：１２までの範囲である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項２に記載の複合体を含む有効量の薬剤を、その必要性のある患者に投与することを含む、慢性心不全を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）を含む複合体、特に［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ナトリウムカルシウム複合体、並びにその調製方法及び慢性心不全の治療におけるその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全の臨床徴候としては、息切れ、疲労、及び体液貯留（肺うっ血及び末梢浮腫）が挙げられる。心不全を罹患している患者は、ライフスタイルの調整並びにナトリウム及び水分摂取量の制限ができるだけ早く実施され得るように、体重を毎日モニタリングして体液貯留を検出する必要がある。ナトリウム摂取量の低減は、体内の血液容積、水、及びナトリウムを低減し、且つ血圧を下げる助けとなり、心不全の症状が軽減される。
【０００３】
慢性心不全は、主に、心室筋細胞収縮性の進行性低下により引き起こされるポンプ機能障害による心臓機能障害である。慢性心不全の経過では、心筋カルシウム恒常性が損傷を受け、細胞内カルシウムトランジエント発生の減少及びその減衰遅延を呈する。この変化は、心筋収縮性が損なわれる主な原因であると考えられている。したがって、カルシウム摂取量の増加は、正常な心筋収縮性を維持しつつ、血圧及びナトリウム貯留を緩和する可能性がある。加えて、カルシウムイオンは、体内の様々な生理学的活性、例えば、細胞膜両側の生物学的電位、正常な神経導電性、並びに正常な筋収縮及び弛緩に不可欠である。
【０００４】
ＬＣＺ６９６（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓにより開発され、２０１５年７月にＦＤＡに認可されたアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮｉ）である。ＬＣＺ６９６は、低減された駆出率を有する慢性心不全患者を治療し、心不全による死亡及び入院を低減することができる。ＬＣＺ６９６は、陰イオン形態の１：１比のサクビトリル（ＡＨＵ−３７７）及びバルサルタン、ナトリウム陽イオン、並びに水分子を含む複合体である。中国特許ＣＮ２００６８０００１７３３．０は、上記複合体及びその結晶形態を包含する。
【０００５】
ＬＣＺ６９６は、高度に吸湿性である。ＬＣＺ６９６は、高湿度条件下で１０日後、水を吸収し、液体形態へと変化することが見出されている。吸湿性は、製剤プロセス中の造粒、崩壊、固体形態の溶解を困難なものとし、薬物製品の安定性及び効力に影響を及ぼすことがよく知られている。また、吸湿性化合物は、より高価且つ複雑な賦形剤、製造プロセス、及び保管施設を必要とする。したがって、吸湿性が低く、より安定しており、全体としてより効果的な化合物を得ることが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願の発明者らは、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］を含む複合体の代替的塩形態を見出すべく、大規模な実験を実施した。例えば、複合体のカリウム塩が研究されたが、バルサルタンのカリウム塩が得られたに過ぎなかった。カリウム陽イオン及びナトリウム陽イオンを両方とも含む複合体が研究された。しかしながら、得られた複合体は、ＬＣＺ６９６のナトリウム含有量と同様のナトリウム含有量を有し、カリウムは検出されず、ナトリウム及びカリウムを同時には含まないことを示した。
【０００７】
また、アンモニウム、トリエタノールアミン、及びピペラジン等の有機塩基が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］との共結晶複合体を達成するために使用されているが、結晶性構造を形成することはできていない。さらに、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］のカルシウム塩も研究されたが、複合体は形成されなかった。しかしながら、意外にも、そのようなカルシウム塩がアセトンに溶解され得ることが見出された。
【０００８】
カルシウム及び他の金属の陽イオンを含む広範なスクリーニングの後で、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］並びにナトリウム陽イオン及びカルシウム陽イオンを含む安定複合体が得られた。幾つかの実施形態では、それらの共結晶の形成が、非常に安定且つ制御可能な組成を特徴とすることを示す、特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンが示された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの実施形態の複合体は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏとして表され得、式中、Ｘ＝１〜３、Ｙ＝１２〜１６、Ｚ＝９〜１８、及び２Ｘ＋Ｙ＝１８であり、Ｘ、Ｙ、及びＺは、好ましくは整数である。本開示では、複合体の式中で、Ｘ及び／又はＹが数値である場合、Ｘ及び／又はＹは、下付き文字として記載されるが、Ｃａ及びＮａの価電子数は、読みやすさを向上させるために省かれている。上述の複合体の構造は、下記のように示される。
【００１０】
【化１】
2018534302.tif 000003
【００１１】
幾つかの実施形態では、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、及びＺ＝９〜１８である。他の実施形態では、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、及びＺ＝１２〜１８である。また更なる実施形態では、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、及びＺ＝１２、１５、又は１８である。１つの好ましい実施形態では、Ｘ＝１及びＹ＝１６の場合、Ｚ＝１５である。
【００１２】
更なる実施形態は、Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝９〜１８；Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝９〜１５；又は好ましくは、Ｘ＝２の場合、Ｙ＝１４、Ｚ＝１２、１５、又は９である複合体を記載する。１つの好ましい実施形態では、Ｘ＝２、Ｙ＝１４、及びＺ＝１５である。
【００１３】
また更なる実施形態は、Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝９〜１８；Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝９〜１５；好ましくは、Ｘ＝３及びＹ＝１２の場合、Ｚ＝１２、９、又は１５である複合体を記載する。１つの好ましい実施形態では、Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１５である。
【００１４】
また、幾つかの特定の実施形態は、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝９；Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１２；Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１５；Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１８；好ましくは、Ｘ＝１及びＹ＝１６の場合、Ｚ＝１２、１５、又は１８；及び
Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１８；Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１５；又はＸ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１２；Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝９；好ましくは、Ｘ＝２及びＹ＝１４の場合、Ｚ＝９、１２、又は１５；及び
Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１８；又はＸ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１５；又はＸ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１２；又はＸ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝９；好ましくは、Ｘ＝３及びＹ＝１２の場合、Ｚ＝９、１２、又は１５である複合体を記載する。
【００１５】
上記の列挙されている複合体は、好ましくは、結晶形態である。
【００１６】
複合体Ｉは、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏであり、式中、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、及びＺ＝１５である。好ましくは、この複合体は、結晶形態である。複合体Ｉを特徴付けるために、Ｃｕ  Ｋα  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）が使用された。複合体ＩのＸＲＰＤパターンのピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度は、表Ｉに示されている。
【００１７】
【表１】
2018534302.tif 000004
＊回折角２θは、±０．２の許容誤差を有する。
【００１８】
更なる実施形態では、複合体ＩのＸＲＰＤパターンは、表ＩＩに示されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００１９】
【表２】
2018534302.tif 000005
＊回折角２θは、±０．２の許容誤差を有する。
【００２０】
また更なる実施形態では、複合体Ｉは、実質的に、図１に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
【００２１】
複合体ＩＩは、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏであり、式中、Ｘ＝２、Ｙ＝１４、及びＺ＝１５である。好ましくは、この複合体は、結晶形態にある。複合体ＩＩを特徴付けるために、Ｃｕ  Ｋα  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）が使用された。
【００２２】
複合体ＩＩのＸＲＰＤパターンは、表ＩＩＩに示されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００２３】
【表３】
2018534302.tif 000006
＊回折角２θは、±０．２の許容誤差を有する。
【００２４】
さらに、複合体ＩＩの結晶形態は、以下の表ＩＶに示されている回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００２５】
【表４】
2018534302.tif 000007
＊回折角２θは、±０．２の許容誤差を有する。
【００２６】
また更なる実施形態では、複合体ＩＩは、実質的に、図２に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
【００２７】
複合体ＩＩＩは、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏであり、式中、Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１５である。好ましくは、この複合体は、結晶形態である。複合体ＩＩＩを特徴付けるために、Ｃｕ  Ｋα  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）が使用された。複合体ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、表Ｖに示されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００２８】
【表５】
2018534302.tif 000008
＊回折角２θは、±０．２の許容誤差を有する。
【００２９】
さらに、複合体ＩＩＩの結晶形態は、以下の表ＶＩに示されている回折角、間隔、及び相対強度を有する。
【００３０】
【表６】
2018534302.tif 000009
＊回折角２θは、±０．２の許容誤差を有する。
【００３１】
また更なる実施形態では、複合体ＩＩＩは、実質的に、図３に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
【００３２】
また、本開示は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏとして表され、式中、Ｘ＝１〜３、Ｙ＝１２〜１６、Ｚ＝９〜１８、及び２Ｘ＋Ｙ＝１８である複合体を調製するための方法を提供する。そのような調製方法は、以下のステップを含む：（１）ＡＨＵ−３７７及びＡＨＵ−３７７のカルシウム塩をアセトンに添加し、第１の溶液を形成するために、上記塩が完全に溶解するまで３０分間撹拌するステップ；（２）バルサルタン又はバルサルタンのナトリウム塩を第１の溶液添加し、第２の溶液を形成するために、バルサルタン又はバルサルタン塩が完全に溶解するまで撹拌し、ＮａＯＨ水溶液を第２の溶液に５分間添加し、一定の速度で撹拌を継続し、固形物が約２０〜３０分以内に析出し始めるステップ；（３）６時間を超えて撹拌し、固形物を得るために溶液をろ過し、固形物をアセトンで３回洗浄し、周囲空気中で室温にて固形物を乾燥するステップ。
【００３３】
様々なＸ及びＹを有する本発明の複合体を形成するために、様々なＣａ２＋：Ｎａ＋モル比が選択され、例えば、Ｃａ２＋：Ｎａ＋モル比は、１：１６、２：１４、３：１２、４：１０、５：８、又は６：６であり得た。１：１６、２：１４、及び３：１２のＣａ２＋：Ｎａ＋モル比では、複合体の結晶形態は、その物理的な外観及びその化学的組成が両方とも安定であることが見出された。結果には再現性があった。一方で、Ｃａ２＋：Ｎａ＋モル比が４：１０、５：８、又は６：６だった場合、複合体は不安定だった。３：１２を超えるＣａ２＋：Ｎａ＋モル比を有する複合体を製作する場合、バルサルタンのカルシウム塩を添加することにより、又は水酸化カルシウムを添加することにより、追加のカルシウムが導入される必要があり、それらは、アセトンに完全に溶解させることができなかったことが見出された。得られた複合体は、薬剤の製作にはあまり好適ではない。
【００３４】
本開示は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏであり、式中、Ｘ＝１〜３、Ｙ＝１２〜１６、Ｚ＝９〜１８、及び２Ｘ＋Ｙ＝１８である複合体を含む薬剤を使用して、慢性心不全を治療するための方法を更に提供する。
【００３５】
本明細書で開示されている複合体は、以下の利点を有する。
【００３６】
１．本明細書で開示されている方法により調製された試料複合体の品質は、安定しており、且つ容易に制御可能である。試料は、良好な化学的安定性を有する。その溶解度は、比較試料と同様だが、吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）は、著しくより低い。その製作及び保管のプロセスは、特殊な条件を必要とせず、より良好な効力及び安定性に結び付く。
【００３７】
２．ビーグル犬での薬物代謝試験では、実施例１及び３のバルサルタンピークは、比較試料のバルサルタンピークよりも迅速に回避され、実施例１及び３が効果的により迅速となり得ることを示した。実施例１、３、及び５では、バルサルタン、ＡＨＵ３７７、及びＬＢＱ６５７（ＡＨＵ３７７の代謝産物）は、比較試料よりも有意に高いＣｍａ及びＡＵＣを有し、実施例１、３、及び５が、より良好な生物学的利用能を有することを示す。したがって、実施例１、３、及び５は、より良好に患者により吸収され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】複合体ＩのＸ線回折パターンである。
【図２】複合体ＩＩのＸ線回折パターンである。
【図３】複合体ＩＩＩのＸ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本開示は、以下の例を使用してより詳細に説明される。本明細書の例は、技術的スキームを例示し、本開示の範囲を一切限定しない。本明細書で開示されている化合物又は方法の等価物は全て、本開示の範囲内である。
【００４０】
ＨＰＬＣスペクトルは、島津製作所製ＬＣ−２０Ａ液体クロマトグラフを使用して得られた。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｄａｎｄｏｎｇ  Ｈａｏｙｕａｎ製ＤＸ−２７００Ｘ粉末回折計を使用して得られた。そのパラメータは、以下に列挙されている。
【００４１】
【表７】
2018534302.tif 000010
【００４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡＱ２０００示差走査熱量計を使用して取得され、熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡＱ５０００  ＴＧＡ機器を使用して測定された。これら機器のパラメータは、下記に列挙されている。
【００４３】
【表８】
2018534302.tif 000011
【００４４】
本開示の複合体のナトリウム含有量を決定するために、原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）が使用された。使用された機器及び物質は、Ｐｕｘｉ  Ｇｅｎｅｒａｌ  ＴＡＳ−９９０原子吸光分光光度計（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｐｕｘｉ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；標準ナトリウム溶液：１０００μｇ／ｍｌ、ＧＳＢ−０４−１７３８−２００４（１５３０５０−２）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎ−Ｆｅｒｒｏｕｓ  Ｍｅｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃｅｎｔｅｒを含む。実験条件は、以下を含む：試料をアトマイズするために火炎アトマイザーが使用された；波長５８９ｎｍ；気圧：０．２５ＭＰａ；ガス流速：１３００ｍｌ／分；溶媒：０．１％  ＫＣｌ溶液、検量線の線形範囲：０．１μｇ／ｍｌ〜０．５μｇ／ｍｌ、試験溶液の濃度：４μｇ／ｍｌ。
【００４５】
複合体中のカルシウム含有量は、ＥＤＴＡキレート滴定により決定された。使用された物質：ＥＤＴＡ滴定溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）、カルシウムプルプリン指示薬、水酸化ナトリウム溶液、１ｍｌマイクロビュレット。方法：複合体の試料（約１．６ｍｇのカルシウムを含む）を正確に計量し、５０ｍｌの水を添加し、その後、超音波処理下で溶解させるために５０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液を添加し、０．１ｇのカルシウムプルプリンを添加し、紫色から純青に色が変わるまでＥＤＴＡ滴定溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）で溶液を滴定する。検量のため、ブランク実験が実施された。１ミリリットルの滴定溶液は、２ｍｇカルシウム当量である。本開示では、「室温」は、１０〜２５℃の温度を意味する。
【００４６】
（実施例１）
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’―イルメチル｝アミノ）ブチレート］６ＣａＮａ１６・１５Ｈ２Ｏの調製
ＡＨＵ−３７７（２．４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びＡＨＵ−３７７のカルシウム塩（１．２６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）が、２５ｍｌのアセトンに添加され、３０分間撹拌され、清澄溶液を得た。バルサルタン（３．８１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）が、清澄溶液に添加され、バルサルタンが完全に溶解されるまで撹拌された。
【００４７】
水（２．７ｍＬ）にＮａＯＨ（９３３ｍｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を使用してＮａＯＨ溶液が調製された。ＮａＯＨ溶液は、上記で得られた溶液に、定速撹拌しながら５分未満で滴下された。固形物が、約２０〜３０分以内に析出し始めた。溶液は、６時間を超えて撹拌され、その後、固形物は、ろ過により分離された。固形物は、アセトンを使用して３回洗浄され、その後、室温にて空気乾燥された。７．４ｇの複合体が得られ、これは収率８７．５％に相当した。
【００４８】
複合体の組成は、外部標準物質を用いたＨＰＬＣを使用して、４５．３５％バルサルタン及び４２．８６％ＡＨＵ−３７７を含むと算出された。原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）を使用して得られたナトリウム含有量は、６．４１％だった。ＥＤＴＡキレート滴定を使用して得られたカルシウム含有量は、０．７１％だった。カールフィッシャー滴定により測定された含水量は、４．６６％だった。
【００４９】
この結晶性試料のＤＳＣは、約１２０℃及び１５１℃にて特徴的な吸着ピークを示した。
【００５０】
この結晶性試料は、複合体Ｉの結晶形態であると定義された。複合体ＩのＣｕ  Ｋα線Ｘ線粉末回折パターンは、表ＶＩＩに列挙されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００５１】
【表９】
2018534302.tif 000012
【００５２】
複合体ＩのＸ線粉末回折パターンは、図１に示されている。
【００５３】
（実施例２）
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’―イルメチル｝アミノ）ブチレート］６ＣａＮａ１６・１５Ｈ２Ｏの調製
ＡＨＵ−３７７（２．４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＡＨＵ−３７７のカルシウム塩（１．２６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）が、２５ｍｌのアセトンに添加され、３０分間撹拌され、清澄溶液を得た。バルサルタンのナトリウム塩（４．２１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）が清澄溶液に添加された。溶液は、上記塩が完全に溶解されるまで撹拌された。
【００５４】
水（０．３ｍＬ）にＮａＯＨ（２３４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を用いて、ＮａＯＨ溶液が調製され、その後、上記で得られた溶液に５分未満で滴下され、定速で撹拌された。固形物が、約２０〜３０分以内に析出し始めた。溶液は、６時間を超えて撹拌され、その後固形物は、ろ過により分離された。固形物は、アセトンを使用して３回洗浄され、その後、室温にて空気乾燥された。６．８ｇの複合体が得られ、これは収率８１．０％に相当した。
【００５５】
複合体の組成は、外部標準物質を用いたＨＰＬＣを使用して、４５．３０％バルサルタン及び４２．８９％ＡＨＵ−３７７を含むと算出された。原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）を使用して得られたナトリウム含有量は、６．４１％であった。ＥＤＴＡキレート滴定を使用して得られたカルシウム含有量は、０．７０％だった。カールフィッシャー滴定により測定された含水量は、４．７０％だった。
【００５６】
この結晶性試料のＤＳＣは、約１２１℃及び１５２℃にて特徴的な吸着ピークを示した。
【００５７】
この結晶性試料は、実施例１のＸ線粉末回折パターンと一致するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００５８】
（実施例３）
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’―イルメチル｝アミノ）ブチレート］６Ｃａ２Ｎａ１４・１５Ｈ２Ｏの調製
ＡＨＵ−３７７（１．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＡＨＵ−３７７のカルシウム塩（２．６６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）が、３０分間撹拌しながら２５ｍｌのアセトンに添加され、清澄溶液を得た。バルサルタン（４．０３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）が清澄溶液に添加された。溶液は、バルサルタンが完全に溶解されるまで撹拌された。
【００５９】
水（０．９ｍＬ）にＮａＯＨ（８６４ｍｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）を用いて、ＮａＯＨ溶液が調製され、その後、上記で得られた溶液に、定速撹拌しながら５分未満で滴下された。固形物が、約２０〜３０分以内に析出し始めた。溶液は、６時間を超えて撹拌され、その後、固形物は、ろ過により分離された。固形物は、アセトンを使用して３回洗浄され、その後、室温にて空気乾燥された。７．４ｇの複合体が得られ、これは収率８３．５％に相当した。
【００６０】
複合体の組成は、外部標準物質を用いたＨＰＬＣを使用して、４５．４７％バルサルタン及び４３．０３％ＡＨＵ−３７７を含むと算出された。原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）を使用して得られたナトリウム含有量は、５．６３％であった。ＥＤＴＡキレート滴定を使用して得られたカルシウム含有量は、１．３８％だった。カールフィッシャー滴定により測定された含水量は、４．７６％だった。
【００６１】
この結晶性試料のＤＳＣは、約１２５℃及び１５５℃にて特徴的な吸着ピークを示した。
【００６２】
この結晶性試料は、複合体ＩＩの結晶形態であると定義された。複合体ＩＩのＣｕ  Ｋα線Ｘ線粉末回折パターンは、表ＶＩＩＩに列挙されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００６３】
【表１０】
2018534302.tif 000013
【００６４】
この結晶性試料のＸ線粉末回折パターンは、図２に示されている。
【００６５】
（実施例４）
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’―イルメチル｝アミノ）ブチレート］６Ｃａ２Ｎａ１４・１５Ｈ２Ｏの調製
ＡＨＵ−３７７（１．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＡＨＵ−３７７のカルシウム塩（２．６６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）が、２５ｍｌのアセトンに添加され、３０分間撹拌され、清澄溶液を得た。バルサルタンのナトリウム塩（４．４４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）が清澄溶液に添加された。溶液は、ナトリウム塩が完全に溶解されるまで撹拌された。
【００６６】
水（０．１５ｍＬ）にＮａＯＨ（１２３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を用いて、ＮａＯＨ溶液が調製され、その後、上記で得られた溶液に、定速撹拌しながら５分未満で滴下された。固形物が、約２０〜３０分以内に析出し始めた。撹拌は６時間を超えて継続され、その後固形物は、ろ過により分離され、アセトンを使用して３回洗浄され、室温にて空気乾燥された。７．２ｇの複合体が得られ、これは収率８１．４％に相当した。
【００６７】
複合体の組成は、外部標準物質を用いたＨＰＬＣを使用して、４５．３３％バルサルタン及び４２．９５％ＡＨＵ−３７７を含むと算出された。原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）を使用して得られたナトリウム含有量は、５．６４％だった。ＥＤＴＡキレート滴定を使用して得られたカルシウム含有量は、１．３８％だった。カールフィッシャー滴定により測定された含水量は、４．７７％だった。
【００６８】
この結晶性試料のＤＳＣは、約１２３℃及び１５４℃にて特徴的な吸着ピークを示した。
【００６９】
この結晶試料は、実施例３のＸ線粉末回折パターンと一致するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００７０】
（実施例５）
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’―イルメチル｝アミノ）ブチレート］６Ｃａ３Ｎａ１２・１５Ｈ２Ｏの調製
ＡＨＵ−３７７のカルシウム塩（２．６６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）が、２５ｍｌのアセトンに溶解され、３０分間撹拌され、清澄溶液を得た。バルサルタンのナトリウム塩（２．９６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）が清澄溶液に添加された。溶液は、ナトリウム塩が完全に溶解されるまで撹拌された。室温で３０〜６０分間撹拌した後、白色固形物が析出し始めた。撹拌は８時間を超えて継続され、その後固形物は、ろ過により分離され、アセトンを使用して３回洗浄され、室温にて空気乾燥された。４．６ｇの複合体が得られ、これは収率７８．０％に相当した。
【００７１】
複合体の組成は、外部標準物質を用いたＨＰＬＣを使用して、４５．６１％バルサルタン及び４３．０１％ＡＨＵ−３７７を含むと算出された。原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）を使用して得られたナトリウム含有量は、４．７６％であった。ＥＤＴＡキレート滴定を使用して得られたカルシウム含有量は、２．０６％だった。カールフィッシャー滴定により測定された含水量は、４．６５％だった。
【００７２】
この結晶性試料のＤＳＣは、約１１７℃及び１５３℃にて特徴的な吸着ピークを示した。
【００７３】
この試料は、複合体ＩＩＩの結晶形態であると定義された。そのＣｕ  Ｋα線Ｘ線回折パターンは、表ＩＸに示されている回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有する。
【００７４】
【表１１】
2018534302.tif 000014
【００７５】
この結晶性試料のＸ線粉末回折パターンは、図３に示されている。
【００７６】
（実施例６）
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’―イルメチル｝アミノ）ブチレート］６Ｃａ３Ｎａ１２・１５Ｈ２Ｏの調製
ＡＨＵ−３７７のカルシウム塩（２．６６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）が、２５ｍｌのアセトンに溶解され、２０分間撹拌され、清澄溶液を得た。バルサルタン（２．６９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）が清澄溶液に添加された。溶液は、バルサルタンが完全に溶解されるまで撹拌された。
【００７７】
水（０．５ｍＬ）にＮａＯＨ（４９４ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を用いて、ＮａＯＨ溶液が調製され、その後、上記で得られた溶液に５分未満で滴下された。室温で３０〜６０分間撹拌した後、白色固形物が析出し始めた。撹拌は８時間を超えて継続され、ろ過により溶液から分離され、アセトンを使用して３回洗浄され、室温にて空気乾燥された。４．８ｇの複合体が得られ、これは収率８１．５％に相当した。
【００７８】
複合体の組成は、外部標準物質を用いたＨＰＬＣを使用して、４５．５７％バルサルタン及び４２．９３％ＡＨＵ−３７７を含むと算出された。原子吸光分光分析法（ＡＡＳ）を使用して得られたナトリウム含有量は、４．８４％だった。ＥＤＴＡキレート滴定を使用して得られたカルシウム含有量は、２．１３％だった。カールフィッシャー滴定により測定された含水量は、４．７２％だった。
【００７９】
この結晶性試料のＤＳＣは、約１１９℃及び１５４℃にて特徴的な吸着ピークを示した。
【００８０】
この結晶試料のＸ線粉末回折パターンは、実施例５のＸ線粉末回折パターンと一致する。
【００８１】
比較例ＬＣＺ６９６の調製
比較例ＬＣＺ６９６は、ＺＬ２００６８０００１７３３．０、段落［２８２］〜［２８５］の実施形態１に従って調製された。
【００８２】
実験１：化学安定性試験
本発明の実施例１、２、３、４、５、６、及び比較例は、高温（６０℃）、高湿度（２５℃、ＲＨ９０％±５％）、又は強力な光（４５００ｌｕｘ±５００ｌｕｘ）下での安定性を研究するために、それぞれのペトリ皿に配置された。５日目及び１０日目に、純度を試験するため、試験試料が、それぞれ採取された。試験結果は、下記の表Ｘに示されている。
【００８３】
【表１２】
2018534302.tif 000015
【００８４】
安定性試験の結果は、高温（６０℃）、高湿度（２５℃、ＲＨ９０％±５％）、又は強力な光（４５００ｌｕｘ±５００ｌｕｘ）に１０日間曝された後、本発明の実施例１、２、３、４、５、６及び比較例が、ＨＰＬＣで決定された純度のわずかな低減を示したに過ぎないことを示し、これら結晶性複合体が全て、良好な安定性を有することを示している。
【００８５】
実験２：平衡溶解度試験
本発明の実施例１、２、３、４、５、６、及び比較例の溶解度を調査するため、ｐＨ＝１．０（０．１ｍｏｌ／Ｌ）塩酸中での、ｐＨ＝３．５酢酸アンモニウム／アンモニア緩衝溶液中での、及びｐＨ＝６．８リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝溶液中での、及び水中でのそれらの溶解度が、それぞれ３７℃にて試験された。結果は、下記の表ＸＩに示されている。
【００８６】
【表１３】
2018534302.tif 000016
【００８７】
試験結果は、ｐＨ３．５緩衝溶液又はｐＨ１．０塩酸中での本発明の実施例の溶解度は、比較例の溶解度と同様ではあるが、比較例の溶解度ほど高くはないことを示している。
【００８８】
実験３：吸湿性試験
本発明の実施例１、２、３、４、５、６、及び比較例は、水分吸収による重量増加を評価するため、２５±１℃、ＲＨ８０％±２％下で２４時間にわたって、清浄な開放秤量ビンに水平に配置された。結果は、表ＸＩＩである。
【００８９】
【表１４】
2018534302.tif 000017
【００９０】
上記の吸湿性試験結果は、高湿度中で２４時間後、本発明の実施例１〜６は全て、７％未満の重量増加を有していたことを示す。実施例６は、２．０９％の重量増加しか示さず、その外観を維持した。対照的に、比較例は、水分吸収により１５％を超える重量増加を示し、２４時間後には、ほとんど液体になった。この結果は、比較例が高度に吸湿性であり、下流処理及び保管では、より厳格な条件を必要とすることになることを示す。このため、本発明の実施例は、比較例と比べて、通常のあまり厳しくない条件下で処理及び保管され得る。
【００９１】
実験４：ビーグル犬でのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究
１．目的
同モル用量の本発明の実施例１、３、５、及び比較例の単一用量を経口投与した後の、バルサルタン、ＡＨＵ３７７、及びＡＨＵ３７７の代謝産物−ＬＢＱ６５７の濃度、並びに基本的な薬物動態学的特徴を見出すこと、及びＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ等を含む主なパラメータを比較することを目的とする。
【００９２】
２．物質及び方法
２．１  試験される薬剤
カプセル内の実施例１：実施例１を含むカプセルは、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．の薬物製剤部門により提供された。用量３１２μｍｏｌ／カプセル、ロット：１５０９０１。
カプセル内の実施例３：実施例３を含むカプセルは、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．の薬物製剤部門により提供された。用量３１２μｍｏｌ／カプセル、ロット：１５０９０１。
カプセル内の実施例５：実施例５を含むカプセルは、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．の薬物製剤部門により提供された。用量３１２μｍｏｌ／カプセル、ロット：１５０９０１。
カプセル内の比較例ＬＣＺ６９６：カプセル内のＬＣＺ６９６は、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．の薬物製剤部門により提供された。用量３１２μｍｏｌ／カプセル、ロット：１５０８３１。
【００９３】
２．２  実験の対象
体重８±２ｋｇ、１０〜１２か月齢の４匹の雄ビーグル犬は、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｄａｓｈｕｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された。適合証明書：ＳＣＸＫ（Ｓｉｃｈｕａｎ）２０１３‐２４。
【００９４】
２．３  実験設計
薬物投与期間：４×４クロスオーバーパイロット研究にてビーグル犬を使用。試験サイクルは、合計４つである。各サイクルでは、４匹の犬に４つの異なる薬物カプセルが投与された。各サイクル後、次の実験サイクルを開始する前に薬剤を完全に代謝させるため、２日間休止された。詳細は、下記の表ＸＩＩＩに示されている。
【００９５】
【表１５】
2018534302.tif 000018
注：ＭＤ＝雄犬
【００９６】
２．４  試料収集
全てのサイクルにて、前肢静脈又は後肢静脈に単一用量を投与する前及び投与した後、５分、１５分、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、３６時間、４８時間の時点で、１ｍｌ血液試料が、ＥＤＴＡ−Ｋ２チューブに収集され、３０００ｒ／分で１０分間遠心分離された。血漿が、分離され、−７０℃の冷凍庫で保管された。
【００９７】
２．５  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生物学的試料分析
５０μｌの血漿を、５μｌの作業溶液又はブランク希釈物と均一に混合し、内部標準物質を含む析出剤アセトニトリルを１５０μｌ添加し、２分間ボルテックス混合され、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離された。１００μｌ上清が、１００μｌ純水と混合された。注射試料サイズは、１０μｌだった。
【００９８】
２．６  統計方法
ＳＰＳＳが、統計分析に使用され、実験データは、平均プラス又はマイナス標準偏差で表された。複数セットのデータ間の比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）が使用され、２つのデータポイントを比較するためには、最小有意差（ＬＳＤ）検定が使用された。
【００９９】
２．７  実験結果
【０１００】
【表１６】
2018534302.tif 000019
「＊Ｐ」：比較例との比較、Ｐ＜０．０５
【０１０１】
薬物カプセルの単回経口投与後、実施例１及び３のバルサルタンのＴＭＡＸは、有意により初期に移動した。特に、実施例１のバルサルタンのＴＭＡＸは、比較例と比較して統計的有意差を示した（＊Ｐ＜０．０５）。実施例１、３、及び５では、バルサルタン、ＡＨＵ３７７、及びＬＢＱ６５７（ＡＨＵ３７７の代謝産物）は、比較試料のそれよりも明らかにより高いＣＭＡＸ及びＡＵＣ値を示し（＊Ｐ＜０．０５）、これは、バルサルタン及びＡＨＵ３７７が、比較例よりもより良好に、ビーグル犬により吸収されたという証拠を提供する。
【０１０２】
結論
ビーグル犬での代謝試験は、実施例１及び３が、比較例よりも迅速にバルサルタンのピーク値に到達したことを示し、これは、実施例１及び３が効果的により迅速になることを示している。実施例１、３、及び５は、バルサルタン、ＡＨＵ３７７、及びＬＢＱ６５７（ＡＨＵ３７７の代謝産物）のＣｍａｘ及びＡＵＣが、実施例のそれよりも高いことを明らかに示し、生物学的利用能がより高いことを示した。すなわち、このセットの実験の条件下では、実施例１、３、及び５は、比較例よりも吸収がより良好であること実証した。
【０１０３】
上記の結果によると、本明細書で開示されている本発明の実施例は、より良好な生物学的利用能を有し、心不全の予防により効果的であり得る。当業者であれば、複合体、結晶形態、及び製作方法を、本発明の趣旨又は範囲から逸脱せずに、改変又は変更が特許請求の範囲及びその等価物の範囲内である限り、種々の様式で改変又は変更することができる。
【図１】
2018534302.tif 000025
【図２】
2018534302.tif 000026
【図３】
2018534302.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月21日(2018.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナトリウムカルシウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］の複合体。
【請求項２】
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］６・ＸＣａ２＋・ＹＮａ＋・ＺＨ２Ｏの式を有し、式中、Ｘ＝１〜３、Ｙ＝１２〜１６、Ｚ＝９〜１８、及び２Ｘ＋Ｙ＝１８であり、
【化１】
2018534302.tif 000028
により表される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１２〜１８である、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１２、１５、又は１８である、請求項２に記載の複合体。
【請求項５】
Ｘ＝２、Ｙ＝１４、及びＺ＝９〜１５である、請求項２に記載の複合体。
【請求項６】
Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１２、１５、又は９である、請求項２又は５に記載の複合体。
【請求項７】
Ｘ＝３、Ｙ＝１２、及びＺ＝９〜１５である、請求項２に記載の複合体。
【請求項８】
Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１２、１５、又は９である、請求項２に記載の複合体。
【請求項９】
結晶形態である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
結晶形態であり、Ｘ＝１、Ｙ＝１６、Ｚ＝１５であり、以下の表に列挙されているピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有し、
【表１７】
2018534302.tif 000029
前記回折角が、±０．２の許容誤差を有する、請求項４に記載の複合体。
【請求項１１】
実質的に、図１に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
結晶形態であり、Ｘ＝２、Ｙ＝１４、Ｚ＝１５であり、以下の表に列挙されている、ピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有し、
【表１８】
2018534302.tif 000030
前記回折角が、±０．２の許容誤差を有する、請求項６に記載の複合体。
【請求項１３】
実質的に、図２に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
結晶形態であり、Ｘ＝３、Ｙ＝１２、Ｚ＝１５であり、以下の表に列挙されている、ピークの回折角、ｄ間隔、及び相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有し、
【表１９】
2018534302.tif 000031
前記回折角が、±０．２の許容誤差を有する、請求項８に記載の複合体。
【請求項１５】
実質的に、図３に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の複合体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の複合体を調製するための方法であって、
第１の溶液を形成するために、ＡＨＵ−３７７及び／又はそのカルシウム塩をアセトンに溶解するステップ、
第２の溶液を形成するために、バルサルタン及び／又はそのナトリウム塩を、前記第１の溶液に溶解するステップ、
ＮａＯＨ溶液を前記第２の溶液に添加するステップ、
定速撹拌下で前記第２の溶液に固形物析出剤を形成するステップ、
前記第２の溶液から前記固形物を分離するステップ、
前記固形物をアセトンで洗浄するステップ、及び
前記複合体を得るために周囲空気中で前記固形物を乾燥するステップを含む方法。
【請求項１７】
ＮａＯＨ添加後の前記第２の溶液中のＣａ２＋：Ｎａ＋のモル比が、１：１６から６：６までの範囲である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｃａ２＋：Ｎａ＋のモル比が、１：１６から３：１２までの範囲である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
慢性心不全の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の複合体。
【国際調査報告】
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