(57)【要約】  一連の置換インダゾール誘導体は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害を含めた、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。
2018521023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩
【化１】
2018521023.tif 000017
（式中、
Ｅは共有結合を表すか、又はＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｙは、Ｙ１又はＹ２を表し、
Ｙ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｙ２は、式（Ｙａ）、（Ｙｂ）、（Ｙｃ）、（Ｙｄ）、（Ｙｅ）又は（Ｙｆ）の基
【化２】
2018521023.tif 000018
を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−を表し、
Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環、又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ５は、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノにより場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒ７ａとＲ８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ９ａとＲ９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
ＲｂとＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）。
【請求項２】
式（ＩＩＡ−１）若しくは（ＩＩＡ−２）により表される、請求項１に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩
【化３】
2018521023.tif 000019
（式中、
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立して表し、
Ｅ、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項３】
式（ＩＩＢ−１）により表される、請求項２に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩
【化４】
2018521023.tif 000020
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ２２又はＮを表し、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表し、又はＲ２１は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、
これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｅ、Ｒ２及びＲ５は、請求項１において定義されている通りであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、請求項２において定義されている通りである）。
【請求項４】
式（ＩＩＢ−２）により表される、請求項２に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩
【化５】
2018521023.tif 000021
（式中、
Ｅ、Ｙ２、Ｒ２及びＲ５は、請求項１において定義されている通りであり、
Ｖ、Ｒ２１及びＲ２３は、請求項３において定義されている通りである）。
【請求項５】
Ｒ２１がヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す、請求項３又は請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２１が、２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＣ−１）若しくは（ＩＩＤ−１）により表される請求項３に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩
【化６】
2018521023.tif 000022
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｅ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、請求項１において定義されている通りであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、請求項２において定義されている通りであり、
Ｖ及びＲ２３は、請求項３において定義されている通りである）。
【請求項８】
式（ＩＩＣ−２）若しくは（ＩＩＤ−２）により表される、請求項４に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩
【化７】
2018521023.tif 000023
（式中、
Ｅ、Ｙ２、Ｒ２及びＲ５は、請求項１において定義されている通りであり、
Ｖ及びＲ２３は、請求項３において定義されている通りであり、
Ｗ及びＲ３４は、請求項７において定義されている通りである）。
【請求項９】
Ｅが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
本明細書に実施例のいずれか１つにおいて具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１３】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１７】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１８】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１９】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピラゾール誘導体のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換インダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
【０００３】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００４】
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０００６】
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
【０００７】
ＷＯ２０１３／１８６２２９、ＷＯ２０１４／００９２９５及びＷＯ２０１４／００９２９６は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
【０００８】
しかし、本発明により提供される、インダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化１】
2018521023.tif 000003
（式中、
Ｅは共有結合を表すか、又はＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｙは、Ｙ１又はＹ２を表し、
Ｙ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｙ２は、式（Ｙａ）、（Ｙｂ）、（Ｙｃ）、（Ｙｄ）、（Ｙｅ）又は（Ｙｆ）の基：
【化２】
2018521023.tif 000004
を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−を表し、
Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される場合により置換されている５員の複素芳香族環、又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ５は、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノにより場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒ７ａとＲ８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ９ａとＲ９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
ＲｂとＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
【００１１】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１５】
上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。
【００１６】
医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。
【００１７】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、又は水と形成することができる。
【００１８】
本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【００１９】
本発明に役に立つ化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
【００２０】
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含有する、二価の直鎖又は分岐アルキレン鎖を指す。代表例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。
【００２１】
適切なＣ２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。
【００２２】
適切なＣ２〜６アルキニル基には、エチニル、プロパルギル及びブチニルが含まれる。
【００２３】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２４】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２５】
用語「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。
【００２６】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００２７】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
【００２８】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。
【００２９】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００３０】
用語「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、Ｃ４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。
【００３１】
用語「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【００３３】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
【００３５】
式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００３６】
特定の態様では、本発明は、上で図示されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン若しくはシアノ、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｅ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている通りである。
【００３７】
本発明による化合物が場合により置換されている直鎖又は分岐アルキレン鎖を含む場合、それらの通常の意味には、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、これらの鎖のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。好適には、こうした鎖は、無置換、一置換又は二置換である。通常、こうした鎖は、無置換又は一置換である。一実施形態では、こうした鎖は無置換である。別の実施形態では、こうした鎖は一置換である。さらなる実施形態では、こうした鎖は二置換である。
【００３８】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の通常の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【００３９】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００４０】
第１の実施形態では、Ｅは、共有結合を表し、これにより整数Ｙは、ピラゾール環に直接、結合している。
【００４１】
第２の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ６）−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｅは−Ｎ（Ｒ６）−を表す。
【００４２】
第３の実施形態では、Ｅは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは、場合により置換されているメチレン（−ＣＨ２−）連結基を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは、場合により置換されている（メチル）メチレン連結基を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｅは、場合により置換されている（エチル）メチレン連結基を表す。
【００４３】
一般に、Ｅは、共有結合を表すか、又はＥは、−Ｎ（Ｒ６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４４】
通常、Ｅは、−Ｎ（Ｒ６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４５】
好適には、Ｅは、共有結合を表すか、又はＥは、−Ｎ（Ｒ６）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン又は（エチル）メチレンを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００４６】
適切には、Ｅは、−Ｎ（Ｒ６）−を表し、メチレンにより場合により置換されていてもよい。
【００４７】
Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の選択される例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロ−メトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００４８】
Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の具体的な例には、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００４９】
Ｅ上の典型的な置換基の具体的な例は、ヒドロキシである。
【００５０】
Ｅの通常の意味には、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＯ２ベンジル）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれるか、又はＥは共有結合を表してもよい。
【００５１】
Ｅの通常の意味には、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。
【００５２】
Ｅの適切な意味には、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。
【００５３】
一実施形態では、Ｅは−Ｎ（Ｒ６）−を表す。
【００５４】
別の実施形態では、Ｅは、−ＣＨ２−を表す。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｅは、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。
【００５６】
別の実施形態では、Ｅは、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−を表す。
【００５７】
別の実施形態では、Ｅは、−ＣＨ（ＮＨ２）−を表す。
【００５８】
追加の実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。その実施形態の特定の態様では、Ｅにより表される−ＣＨ（ＣＨ３）−連結基は、（Ｓ）立体化学配置にある。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｅは、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−を表す。
【００６０】
第１の実施形態では、Ｙは、Ｙ１を表す。第２の実施形態では、Ｙは、Ｙ２を表す。
【００６１】
一般に、Ｙ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６２】
通常、Ｙ１は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６３】
第１の実施形態では、Ｙ１は、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｙ１は、無置換のＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙ１は、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙ１は、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
【００６４】
第２の実施形態では、Ｙ１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｙ１は、無置換のアリールを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙ１は、一置換アリールを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙ１は、二置換アリールを表す。
【００６５】
第３の実施形態では、Ｙ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｙ１は、無置換のＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙ１は、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙ１は、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００６６】
第４の実施形態では、Ｙ１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｙ１は、無置換のヘテロアリールを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙ１は、一置換ヘテロアリールを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙ１は、二置換ヘテロアリールを表す。
【００６７】
好適には、Ｙ１は、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６８】
適切には、Ｙ１は、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６９】
適切には、Ｙ１は、フェニルを表し、これは、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７０】
部分Ｙ１上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７１】
部分Ｙ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ及びジフルオロメトキシが含まれる。
【００７２】
部分Ｙ１上の任意選択の置換基の好適な例には、ジフルオロメトキシが含まれる。
【００７３】
部分Ｙ１上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチル−スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【００７４】
部分Ｙ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、シアノ及びジフルオロメトキシが含まれる。
【００７５】
部分Ｙ１上の具体的な置換基の好適な例には、ジフルオロメトキシが含まれる。
【００７６】
Ｙ１の通常の意味には、ベンゾシクロブテニル、フェニル、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロフェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロメチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［６−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（アミノ）（クロロ）フェニル（５−アミノ−２−クロロフェニルを含む）、メチルチエニル（３−メチルチエン−２−イルを含む）、メチルチアゾリル（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、ジメチルチアゾリル（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む）及びピリジニル（ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）が含まれる。
【００７７】
Ｙ１の選択される意味には、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、メチルスルホニルオキシフェニル、メチルチエニル及びジメチルチアゾリルが含まれる。
【００７８】
Ｙ１の具体的な意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニルである。
【００７９】
一実施形態では、Ｙ１は、２，５−ジクロロフェニルを表す。
【００８０】
別の実施形態では、Ｙ１は、２，５−ジメチルフェニルを表す。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｙ１は、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００８２】
別の実施形態では、Ｙ１は、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニルを表す。
【００８３】
別の実施形態では、Ｙ１は、３−メチルチエン−２−イルを表す。
【００８４】
別の実施形態では、Ｙ１は、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを表す。
【００８５】
通常、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−を表す。
【００８６】
好適には、Ｑは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−を表す。
【００８７】
第１の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−を表す。第２の実施形態では、Ｑは−Ｓ−を表す。第３の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。第５の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−を表す。第６の実施形態では、Ｑは−Ｎ（Ｒ６）−を表す。第７の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。第８の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−を表す。
【００８８】
本発明の化合物では、部分Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている場合により置換されている５員若しくは６員の複素芳香族環の残基を表すものと定義される。ここから、変数Ｇは、Ｇを含有している環が縮合している環の２個の炭素原子と一緒になる場合、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている場合により置換されている５員若しくは６員の複素芳香族環を表すものと理解すべきである。
【００８９】
第１の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、場合により置換されているベンゼン環の残基を表す。
【００９０】
第２の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環の残基を表す。
【００９１】
第３の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。
【００９２】
一般に、Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。
【００９３】
好適には、Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又はピリジニル及びピリミジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。
【００９４】
部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環は、無置換であってもよく、又は、可能な場合、１つ若しくは複数の置換基により、一般に１つ、２つ若しくは３つの置換基により、通常、１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、この環は無置換である。別の実施形態では、この環は一置換である。さらなる実施形態では、この環は二置換である。さらなる実施形態では、この環は三置換である。
【００９５】
部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル及び（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルを含む。
【００９６】
部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の好適な例には、ハロゲンが含まれる。
【００９７】
部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシイソプロピルアミノカルボニル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピル−アミノカルボニル、オキサゾリルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、メトキシオキセタニル、ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、オキソピペラジニルカルボニル、メチルスルホニルアゼチジニルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニルが含まれる。
【００９８】
部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の具体的な置換基の適切な例には、フルオロが含まれる。
【００９９】
Ｙ２の具体的な意味には、式（Ｙａ−１）、（Ｙａ−２）、（Ｙａ−３）、（Ｙｂ−１）、（Ｙｂ−２）、（Ｙｂ−３）、（Ｙｂ−４）、（Ｙｂ−５）、（Ｙｂ−６）、（Ｙｂ−７）、（Ｙｃ−１）及び（Ｙｄ−１）の基：
【化３−１】
2018521023.tif 000005
【化３−２】
2018521023.tif 000006
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｒ１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、ヒドロキシ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−カルボニル又は（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルを表し、
Ｒ２ｇ及びＲ３ｇは、独立して水素又はハロゲンを表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、上で定義されている通りである）
が含まれる。
【０１００】
Ｙ２の適切な意味には、上で図示されている、式（Ｙａ−１）、（Ｙａ−２）、（Ｙａ−３）、（Ｙｂ−１）、（Ｙｂ−２）、（Ｙｂ−３）、（Ｙｂ−４）、（Ｙｂ−５）、（Ｙｃ−１）及び（Ｙｄ−１）の基が含まれる。
【０１０１】
適切には、Ｙ２は、上で図示されている式（Ｙｂ−１）の基を表す。
【０１０２】
適切には、Ｒ１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシイミニルを表す。
【０１０３】
好適には、Ｒ１ｇは、水素又はハロゲンを表す。
【０１０４】
Ｒ１ｇの通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。
【０１０５】
Ｒ１ｇの例示的な意味には、水素及びフルオロが含まれる。
【０１０６】
第１の実施形態では、Ｒ２ｇは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２ｇはハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２ｇは、とりわけフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２ｇはクロロを表す。
【０１０７】
第１の実施形態では、Ｒ３ｇは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３ｇはハロゲン、とりわけフルオロを表す。
【０１０８】
好適には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］−［Ｎ−カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、［Ｎ−（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホキシイミニル及びＮ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１１０】
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現とは、カルボン酸部分とは構造的に異なる任意の官能基であって、生物系により、カルボン酸部分に類似しているものと認識され、こうしてカルボン酸部分を模倣することができるか、又はインビボの生物系によりカルボン酸部分に容易に変換可能となる官能基を意味する。ある共通のカルボン酸等配電子体の概要は、Ｎ．Ａ．ＭｅａｎｗｅｌｌによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に、図２５及び２６を参照されたい）において示されている。代替的なカルボン酸等配電子体は、Ｎ  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらにより、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１２年、３巻、５７４〜５７８頁に記載されている。Ωによって表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の典型例は、式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基：
【化４−１】
2018521023.tif 000007
【化４−２】
2018521023.tif 000008
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
ｎは０、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは上で定義されている通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）
を含む。
【０１１１】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。
【０１１２】
一実施形態では、Ｘは酸素を表す。別の実施形態では、Ｘは硫黄を表す。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒｆは水素を表す。別の実施形態では、ＲｆはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１１４】
一実施形態では、ＲｇはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒｇはトリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒｇは−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【０１１５】
一実施形態では、Ｒｈは水素である。別の実施形態では、Ｒｈはシアノを表す。さらなる実施形態では、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【０１１６】
一実施形態では、Ｒｊは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【０１１７】
選択される実施形態では、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上に図示されている式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ連結テトラゾリル部分、特に上で図示されている式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【０１１８】
別の実施形態では、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｉｉｉ）の部分を表す。
【０１１９】
別の実施形態では、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわちＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｘ）の部分を表す。
【０１２０】
さらなる実施形態では、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわちＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｖ）の部分を表す。
【０１２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及び（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、エチルスルホキシイミニル、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシイミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチル）（メチル）スルホキシイミニル、シクロプロピルスルホキシイミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。
【０１２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上の具体的な置換基の通常の例には、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル及びメチルスルホキシイミニルが含まれる。
【０１２４】
通常、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２５】
好適には、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２６】
一般に、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２７】
より一般には、Ｒ１はハロゲンを表すか、又はＲ１は、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２８】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。
【０１２９】
第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１はブロモを表す。
【０１３０】
第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。
【０１３１】
第４の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒｄを表す。
【０１３２】
第５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているエチルを表す。
【０１３３】
第６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ２〜６アルキニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているブチニルを表す。
【０１３４】
第７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルを表す。
【０１３５】
第８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１３６】
第９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。
【０１３７】
第１０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様では、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１３８】
第１１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０１３９】
第１２の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。
【０１４０】
第１３の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロへキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロへキシルピリミジニル−を表す。第８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキスルピラジニル−を表す。
【０１４１】
第１４の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４２】
第１５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。
【０１４３】
第１６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０１４４】
第１７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４５】
第１８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４６】
第１９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４７】
第２０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０１４８】
第２１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４９】
適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、ヨード又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロブチルピリジニル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５０】
例示的には、Ｒ１はブロモを表すか、又はＲ１は、ピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル又はアゼチジニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５１】
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、［Ｎ−（Ｃ２〜６）アルコキシ−カルボニル（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホキシイミニル及びＮ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５２】
Ｒ１上の任意選択の置換基の適切な例には、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及び（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５３】
Ｒ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、エチルスルホキシイミニル、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）−（メチル）スルホキシイミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシイミニル、シクロプロピルスルホキシイミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５４】
Ｒ１上の具体的な置換基の適切な例には、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル及びメチルスルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。
【０１５６】
選択されるＲ１の意味には、水素、ブロモ、ヨード、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、メチルスルホキシイミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシイミニルフェニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシイミニルフェニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシイミニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、メチルスルホキシイミニルピリジニル、エチルスルホキシイミニルピリジニル、（メチル）（メチルスルホキシイミニル）ピリジニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシイミニルピリジニル、Ｎ−（ジメチル−スルホキソ）イミニルピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリミジニルメトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシシクロヘキシルピラゾリル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリジニルカルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１
．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、ジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルが含まれる。
【０１５７】
Ｒ１の例示的な意味には、ブロモ、メチルスルホキシイミニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチルピリミジニル及び（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニルが含まれる。
【０１５８】
通常、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−ＯＲａを表すか、又はＲ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【０１５９】
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【０１６０】
Ｒ２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１６１】
Ｒ２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。
【０１６２】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲａを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２は、無置換のメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２は、無置換のエチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。
【０１６３】
Ｒ２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１６４】
Ｒ２の適切な意味には、水素及びフルオロが含まれる。
【０１６５】
通常、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１６６】
第１の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ３はエチルを表す。
【０１６７】
特定の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。
【０１６８】
第１の実施形態では、Ｒ５は、無置換のＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は無置換のメチルを表す。
【０１６９】
第２の実施形態では、Ｒ５は、フルオロにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、フルオロ、とりわけ２−フルオロエチルにより置換されているＣ２〜６アルキルを表す。
【０１７０】
第３の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、ヒドロキシ、とりわけ２−ヒドロキシエチルにより置換されているＣ２〜６アルキルを表す。
【０１７１】
第４の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５はメトキシにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシにより置換されているメチルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ５は、メトキシメチルを表す。
【０１７２】
第５の実施形態では、Ｒ５は、アミノにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、アミノ、とりわけ２−アミノエチルにより置換されているＣ２〜６アルキルを表す。
【０１７３】
第６の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メチルアミノにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルアミにより置換されているメチルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ５は、メチルアミノメチルを表す。
【０１７４】
第７の実施形態では、Ｒ５は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、ジメチルアミノにより置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノにより置換されているメチルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ５は、ジメチルアミノメチルを表す。
【０１７５】
適切には、Ｒ５は、メチルを表す。
【０１７６】
好適には、Ｒ６は、水素又はメチルを表す。
【０１７７】
第１の実施形態では、Ｒ６は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１７８】
好適には、Ｒ７ａは、水素又はメチルを表す。
【０１７９】
第１の実施形態では、Ｒ７ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１８０】
好適には、Ｒ７ｂは、水素又はメチルを表す。
【０１８１】
第１の実施形態では、Ｒ７ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７ｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１８２】
好適には、Ｒ８ａは、水素、フルオロ又はメチルを表す。
【０１８３】
第１の実施形態では、Ｒ８ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８ａはハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ８ａは、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８ａはメチルを表す。
【０１８４】
好適には、Ｒ８ｂは、水素、フルオロ又はメチルを表す。
【０１８５】
第１の実施形態では、Ｒ８ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８ｂはハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ８ｂは、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８ｂはメチルを表す。
【０１８６】
或いは、Ｒ８ａとＲ８ｂは、一緒になって、場合により置換されているスピロ連結基を形成することができる。すなわち、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基、通常１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、好適には、場合により置換されているシクロプロピル環を表すことができる。別の実施形態では、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、好適には、場合により置換されているオキセタニル環を表すことができる。
【０１８７】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂにより形成されるスピロ環上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１８８】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂにより形成されるスピロ環上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１８９】
或いは、Ｒ７ａとＲ８ａは、一緒になって、場合により置換されている縮合二環式環系を形成することができる。すなわち、Ｒ７ａとＲ８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により、通常、１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ７ａとＲ８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロプロピル環を好適に表すことができる。別の実施形態では、Ｒ７ａとＲ８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているオキセタニル環を好適に表すことができる。
【０１９０】
Ｒ７ａ及びＲ８ａにより形成される縮合二環式環系上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１９１】
Ｒ７ａ及びＲ８ａにより形成される縮合二環式環系上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１９２】
好適には、Ｒ９ａは、水素又はメチルを表す。
【０１９３】
第１の実施形態では、Ｒ９ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ９ａは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１９４】
好適には、Ｒ９ｂは、水素又はメチルを表す。
【０１９５】
第１の実施形態では、Ｒ９ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１９６】
或いは、Ｒ９ａとＲ９ｂは、一緒になって、場合により置換されているスピロ連結基を形成することができる。すなわち、Ｒ９ａとＲ９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により、通常、１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ９ａとＲ９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロプロピル環を好適に表すことができる。別の実施形態では、Ｒ９ａとＲ９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているオキセタニル環を好適に表すことができる。
【０１９７】
Ｒ９ａ及びＲ９ａにより形成されるスピロ環上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１９８】
Ｒ９ａ及びＲ９ｂにより形成されるスピロ環上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１９９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０２００】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【０２０１】
好適には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２０２】
選択されるＲａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２０３】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【０２０４】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【０２０５】
一実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【０２０６】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０２０７】
特定の態様では、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２０８】
選択されるＲｂの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２０９】
Ｒｂの通常の意味には、水素及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
【０２１０】
例示的には、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１１】
Ｒｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１２】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【０２１３】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【０２１４】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【０２１５】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、ＲｂはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０２１６】
選択されるＲｃの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１７】
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０２１８】
Ｒｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１９】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０２２０】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０２２１】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０２２２】
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０２２３】
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２２４】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０２２５】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０２２６】
部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０２２７】
好適には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２２８】
Ｒｄに関する選択される適切な意味の例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２２９】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０２３０】
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【０２３１】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【０２３２】
Ｒｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【０２３３】
好適には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２３４】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【０２３５】
一実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。
【０２３６】
Ｒｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
【０２３７】
本発明による化合物の部分クラスの１つは、式（ＩＩＡ−１）又は（ＩＩＡ−２）の化合物、及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
【化５】
2018521023.tif 000009
（式中、
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立して表し、
Ｅ、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２３８】
通常、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ−カルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノ−スルホニル及びジメチルアミノスルホニルを独立して表してもよい。
【０２３９】
Ｒ１５の通常の意味には、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【０２４０】
第１の実施形態では、Ｒ１５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１５は、ハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１５は、フルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１５は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１５は、メチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ１５は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１５は、メトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ１５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ１５は、トリフルオロメトキシを表す。
【０２４１】
Ｒ１５の選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【０２４２】
Ｒ１６の通常の意味には、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。
【０２４３】
第１の実施形態では、Ｒ１６は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１６は、ハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１６は、フルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１６は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１６は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１６は、メチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ１６は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ１６は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ１６は、アミノを表す。
【０２４４】
Ｒ１６の選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。
【０２４５】
特定の実施形態では、Ｒ１６は、整数Ｒ１５に対して、フェニル環のパラ位に結合している。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、２位及び６位においてフェニル環に結合している。
【０２４７】
上の式（ＩＩＡ−１）及び（ＩＩＡ−２）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−１）又は（ＩＩＢ−２）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2018521023.tif 000010
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ２２又はＮを表し、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表し、又はＲ２１は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｅ、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５及びＲ１６は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２４８】
一実施形態では、Ｖは、Ｃ−Ｒ２２を表す。別の実施形態では、Ｖは、Ｎを表す。
【０２４９】
通常、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシイミニルを表し、又はＲ２１は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５０】
好適には、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５１】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５２】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基を表す場合、通常の意味は、シクロヘキシルメチルであり、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５３】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、通常の意味には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５４】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５５】
Ｒ２１が場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアゼパニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５６】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、通常の意味は、場合により置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【０２５７】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５８】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５９】
例示的には、Ｒ２１は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、メトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、エトキシカルボニルエチル、メチルスルホキシイミニル、エチルスルホキシイミニル又は（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルを表し、又はＲ２１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６０】
適切には、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、アゼチジニルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６１】
Ｒ２１上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２６２】
Ｒ２１上の任意選択の置換基の典型例には、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２６３】
Ｒ２１上の具体的な置換基の適切な例には、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２６４】
Ｒ２１上の具体的な置換基の典型例には、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２６５】
通常、Ｒ２１は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、メチルスルホキシイミニル、エチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、フルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル、（ジヒドロキシ）シクロブチル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチル、（アミノ）（ヒドロキシ）−シクロブチル、（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシシクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリルアゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチルモルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシアゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソチアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル又は（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを表す。
【０２６６】
Ｒ２１の例示的な意味には、ヒドロキシイソプロピル及び（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルが含まれる。
【０２６７】
特定の実施形態では、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。
【０２６８】
一般に、Ｒ２２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０２６９】
好適には、Ｒ２２は、水素、クロロ又はメチルを表す。
【０２７０】
好適には、Ｒ２２は、水素又はメチルを表す。
【０２７１】
一実施形態では、Ｒ２２は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ２２はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２２はクロロを表す。
【０２７２】
一般に、Ｒ２３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０２７３】
好適には、Ｒ２３は、水素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシを表す。
【０２７４】
通常、Ｒ２３は、水素又はメチルを表す。
【０２７５】
一実施形態では、Ｒ２３は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ２３はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２３はトリフルオロメチルを表す。追加的な実施形態では、Ｒ２３はＣ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。
【０２７６】
上の式（ＩＩＢ−１）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−１）及び（ＩＩＤ−１）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
【化７】
2018521023.tif 000011
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｖ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３及びΩは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２７７】
一般に、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２７８】
通常、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２７９】
第１の実施形態では、ＷはＯを表す。第２の実施形態では、ＷはＳを表す。第３の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）（ＮＲ６）を表す。第６の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ３１）を表す。第７の実施形態では、ＷはＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２８０】
通常、Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。
【０２８１】
Ｒ３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【０２８２】
一般に、Ｒ３２は、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表す。
【０２８３】
通常、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
【０２８４】
Ｒ３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。
【０２８５】
好適には、Ｒ３２は、ヒドロキシを表す。
【０２８６】
通常、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はトリフルオロメチルを表す。
【０２８７】
好適には、Ｒ３３は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はトリフルオロメチルを表す。
【０２８８】
選択されるＲ３３の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。
【０２８９】
Ｒ３３の具体的な意味には、水素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
【０２９０】
第１の実施形態では、Ｒ３３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３３はトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３３はヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はヒドロキシメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ３３はアミノを表す。第９の実施形態では、Ｒ３３はカルボキシを表す。
【０２９１】
第１の実施形態では、Ｒ３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３４は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３４はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ３４はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
【０２９２】
通常、Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【０２９３】
適切には、Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノを表す。
【０２９４】
好適には、Ｒ３４は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表す。
【０２９５】
選択されるＲ３４の意味には、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルが含まれる。
【０２９６】
Ｒ３４の具体的な意味には、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルが含まれる。
【０２９７】
Ｒ３４の特定の意味には、水素、フルオロ、ヒドロキシ及びアミノが含まれる。
【０２９８】
好適には、Ｒ３４は、水素、フルオロ又はヒドロキシを表す。
【０２９９】
上の式（ＩＩＢ−２）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−２）及び（ＩＩＤ−２）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
【化８】
2018521023.tif 000012
（式中、Ｖ、Ｅ、Ｙ２、Ｗ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３及びＲ３４は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０３００】
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０３０１】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０３０２】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、多発筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。
【０３０３】
神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
【０３０４】
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は予防に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。
【０３０５】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【０３０６】
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
【０３０７】
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。
【０３０８】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【０３０９】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
【０３１０】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
【０３１１】
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
【０３１２】
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
【０３１４】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
【０３１５】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
【０３１６】
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
【０３１７】
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０３１８】
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
【０３１９】
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０３２０】
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて様々になろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。
【０３２１】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えば抗炎症性分子と共投与され得る。
【０３２２】
Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、ＹがＹ１を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式Ｙ１−ＣＨＯの化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2018521023.tif 000013
（式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている通りである）とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
【０３２３】
この反応は、一般に、塩基、通常、リチウムジイソプロピルアミドなどの強有機塩基の存在下で行われる。この反応は、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル中、周囲温度で都合よく行うことができる。
【０３２４】
ＹがＹ２を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式Ｙ２−Ｈの化合物と式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
2018521023.tif 000014
とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
（式中、Ｅ、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている通りである）
とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
【０３２５】
この手順は、好適には、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸のＣ１〜６アルキルエステル、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。或いは、この手順は、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン又は（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリルの存在下で行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒、又はアセトニトリルなどの有機物ニトリル、又はトルエンなどの芳香族炭化水素中で都合よく行われる。
【０３２６】
或いは、この手順は、スルホン酸誘導体、例えばメタンスルホン酸などのＣ１〜６アルキルスルホン酸の存在下で行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。
【０３２７】
代替的な手順では、ＹがＹ２を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式Ｙ２−Ｈの化合物と式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2018521023.tif 000015
（式中、Ｅ、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表す）とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
【０３２８】
脱離基Ｌ１は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロ、又はスルホナート誘導体、例えばメチルスルホナートなどのＣ１〜６アルキルスルホナートである。
【０３２９】
Ｌ１がハロである場合、この手順は、塩基、例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度又は高温で都合よく行われる。
【０３３０】
Ｌ１がスルホナート誘導体、例えばメチルスルホナートである場合、この手順は、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属塩の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、高温で都合よく行われる。
【０３３１】
Ｌ１がクロロである、式（Ｖ）の中間体は、塩化チオニルなどの塩素化剤により処理することによって、式（ＩＶ）の対応する化合物から調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中で都合よく行われる。
【０３３２】
Ｌ１がメチルスルホナートである、式（Ｖ）の中間体は、通常、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属塩の存在下で、メタンスルホン酸無水物で処理することによって、式（ＩＶ）の対応する化合物から調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、高温で都合よく行われる。
【０３３３】
Ｅがメチレンである、上の式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
2018521023.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている通りである）を還元することにより調製することができる。
【０３３４】
この手順は、化合物（ＶＩ）に還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを接触させることにより、好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ１〜４アルカノール中で都合よく行われる。
【０３３５】
式（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）の出発原料が市販されていない場合、これらは、添付の実施例において記載されているものと同様の方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。
【０３３６】
上のいずれかの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物はいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法によって式（Ｉ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。例として、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（Ｉ）の化合物は、酢酸中で元素性ヨウ素及びホスフィン酸と共に加熱することにより、又はトリエチルシランと、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸とで処理することにより、又はクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムにより処理することにより、又は（ｉ）臭化チオニルにより処理するステップ、及び（ｉｉ）これにより得られた生成物を、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボン酸ジエチル（Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル）及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えば（２，２’−ビピリジン）ジクロロ−ルテニウム（ＩＩ）水和物で処理するステップを含む２工程手順により、Ｅが−ＣＨ２−を表す対応する化合物に変換され得る。
【０３３７】
Ｅが−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により処理することによって、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す、対応する化合物に変換することができる。
【０３３８】
Ｅが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチルにより処理することにより、Ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す対応する化合物に変換することができる。
【０３３９】
ヒドロキシ基を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０３４０】
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、通常、高温で、アセトニトリルなどの有機溶媒中；又は周囲温度で、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下、適切なトシル酸アルキルで処理することによってアルキル化することができる。
【０３４１】
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。
【０３４２】
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによってアシル化することができる。
【０３４３】
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、通常、周囲温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０３４４】
アミノ（−ＮＨ２）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０３４５】
部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３４６】
芳香族性窒素原子を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０３４７】
式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン又はオキサゾリジン−２−オン、又は適切に置換されているその類似体で処理することにより、対応する場合により置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。
【０３４８】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０３４９】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切に官能基化されているハロ又はトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む、２工程手順により、Ｒ１が場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で都合よく行われる。工程（ｉｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、都合よく行われる。
【０３５０】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されているアルキン誘導体、例えば２−ヒドロキシブタ−３ーインで処理することにより、Ｒ１が場合により置換されているＣ２〜６アルキニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて都合よく行われる。
【０３５１】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、通常、酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下、適切に置換されているイミダゾール誘導体により処理することによって、Ｒ１が場合により置換されているイミダゾール−１−イル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。
【０３５２】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られたアルケニル誘導体の、水素ガス雰囲気下、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化を含む、２工程手順により、Ｒ１が２−（メトキシカルボニル）エチルを表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で、通常、行われる。
【０３５３】
一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３５４】
Ｒ１が、６−メトキシピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩で処理することにより、又は塩酸などの無機酸と加熱することにより、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す、対応する化合物に変換することができる。類似の方法論を利用することにより、Ｒ１が、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０３５５】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、接触水素化により、通常、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理することによって、Ｒ１が、２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０３５６】
エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３５７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３５８】
エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３５９】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどの縮合剤の存在下、適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０３６０】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３６１】
ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３６２】
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基であって、窒素原子を介して分子の残りに連結している、置換基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物と、式Ｒ１−Ｈである適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］とを反応させることにより調製することができる。この反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのアミノ化配位子、及び塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムなどの無機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）を用いて都合よく行われる。或いは、この反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）−ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬、及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを使用して行うことができる。
【０３６３】
オキソ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ホスホノ酢酸トリエチルにより処理することによって、エトキシカルボニルメチリデン部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３６４】
Ｒ２１がエテニルを表す式（ＩＩＢ）の化合物は、Ｒ２１が、ハロゲン、例えばクロロを表す式（ＩＩＢ）の化合物と、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させることによって調製することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０３６５】
Ｒ２１がハロゲン、例えばクロロを表す式（ＩＩＢ）の化合物は、適切に置換されているシクロアルケニルボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール若しくはネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ２１が、場合により置換されているＣ４〜７シクロアルケニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えばビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０３６６】
Ｒ２１が、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換基であって、窒素原子を介して分子の残りに連結している置換基を表す式（ＩＩＢ）の化合物は、場合により塩基、例えばトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／若しくは１−メチル−２−ピロリジノン若しくはピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、Ｒ２１がハロゲン、例えばクロロを表す式（ＩＩＢ）の化合物と、式Ｒ２１−Ｈである適切な化合物［例えば、２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、アゼチジン−３−カルボン酸メチル、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されているアザスピロアルカン］と反応させることにより調製することができる。
【０３６７】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。
【０３６８】
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。
【０３６９】
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
【０３７０】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【０３７１】
本発明による化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。実際に、本発明の化合物は、そのようなアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【０３７２】
本発明によるある種の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明のある種の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（先の通り、当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【０３７３】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
【０３７４】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０３７５】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０３７６】
添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０３７７】
したがって、添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０３７８】
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０３７９】
添付の実施例のある種の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０３８０】
したがって、添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【実施例】
【０３８１】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
デス−マーチンペルヨージナン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｈ：時間
Ｍ：質量
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＴ：保持時間
【０３８２】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０３８３】
分析条件
ＨＰＬＣ
方法Ｄ（ｕＰＬＣ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ  Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍのカラム）
流速：  ０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：  ０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：  ０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：  ３μＬ
カラム温度：  ４０℃
ＵＶ検出波長：  ２１５ｎｍ
溶離液：０〜５．３分、９５％の溶媒Ａ＋５％の溶媒Ｂから１００％の溶媒Ｂまでの一定の勾配；５．３〜５．８分、１００％の溶媒Ｂ；５．８０〜５．８２分、１００％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ａ＋５％の溶媒Ｂまでの一定の勾配。
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ又はＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ又はＺＱ又はＺＭＤを使用するＭＳ検出。
Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ又はＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶ又はＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶを使用するＵＶ検出。
【０３８４】
中間体１
（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
窒素下、撹拌しながら、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を、０℃（氷／メタノール浴）に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。過剰の砕いた氷を添加することにより、反応混合物をクエンチした。粗混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、さらなる酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水して真空中で濃縮し、表題化合物（１．３６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.77 (dd, J 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 9.1, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J 5.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 1.97 (t, J 5.6 Hz, 1H).  HPLC-MS: MH+ m/z 243.
【０３８５】
中間体２
エチル（２Ｒ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノエート
２−フルオロ−６−ニトロフェノール（２．５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．８２ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．８３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．６７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製して、表題化合物（２．８ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.62 (dt, J 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J 11.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 1.70 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).
【０３８６】
中間体３
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２（３．４ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。鉄粉（２．２１ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）及び１１Ｍ塩化水素水溶液（０．１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して真空中で濃縮し、表題化合物（２．０５ｇ、８６％）をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.14 (s, 1H), 6.92 (td, J 8.2, 5.2 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.75 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H).
【０３８７】
中間体４
（２Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の中間体３（３５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、中間体１（５１０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、−２５℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を分離して、真空中で濃縮した。得られた褐色油状物を、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（３５７ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として単離した。δH (500 MHz, CDCl3) 7.69-7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.58 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J 6.8 Hz, 3H).  HPLC-MS: MH+ m/z 404.
【０３８８】
中間体５
５−ブロモ−２−（メタンスルフィニル）ピリジン
ＮａＩＯ４（９．５６ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中のスラリーとして、酢酸（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリジン（２．４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、無色の沈殿物が形成されていた。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、そこで沈殿物が溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加により塩基性化し、得られた物質をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で減量した。得られた粗製の琥珀色ガラス状物（２．５２ｇ）は、静置すると固化した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０４ｇ、７９％）を淡黄色油状物として得、これは静置すると固化した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J 8.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
【０３８９】
中間体６
Ｎ−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
四酢酸二ロジウムの存在下、トリフルオロアセトアミド及び（ジアセトキシヨード）ベンゼンを使用し、Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、６巻（８号）、１３０５〜１３０７頁により報告されている方法と同様の方法により、中間体５から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.79 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.18 (dd, J 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).
【０３９０】
中間体７及び８
Ｎ−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
表題化合物は、中間体６のキラルＨＰＬＣ分離により調製されて、中間体７（異性体Ａ）及び中間体８（異性体Ｂ）が得ることができる。
【０３９１】
中間体９
１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−アゼチジン−３−オール
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１当量）、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（４当量）及びトリエチルアミン（１当量）をエタノール中、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、水をゆっくりと添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.53 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.32 (d, J 10.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J 10.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).
【０３９２】
中間体１０
２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中のピバル酸ビニル（３０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（３１ｇ、４７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（３４ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液を、水浴中で反応温度を１５〜３０℃に維持しながら２．５時間かけて滴下添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（純度８０％で６８ｇ、９７％）を橙色液体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 5.40 (dd, J 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J 18.9, 8.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J 18.9, 6.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０３９３】
中間体１１
３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
亜鉛（７４ｇ、１．１ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に撹拌しながら添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。酢酸（３００ｍＬ）中の中間体１０（８０％、６８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、次いで水（３×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた褐色油状物（３０ｇ）を、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｇ、２８％）を透明無色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 5.26-5.19 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０３９４】
中間体１２
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１６．７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３．５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１１（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をドライアイス浴中で冷却し、一度に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温に加温し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．６ｇ、３５％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０３９５】
中間体１３
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジオール
中間体１２（９０％、６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．９４ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.08 (d, J 6.2 Hz, 1H), 4.09-3.92 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H).
【０３９６】
中間体１４
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−オン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１３（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで得られた懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３７ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.37-3.21 (m, 2H).
【０３９７】
中間体１５
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブタン−１−オン
中間体１４（１．３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、０℃に冷却した。１Ｈ−イミダゾール（１．９ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、７９％）を淡橙色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０３９８】
中間体１６
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルシクロブタン−１−オール
中間体１５（１．３５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、次いで氷浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２．５２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中０〜１００％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、シス及びトランス異性体の混合物である表題化合物（１．１９ｇ、８４％）を透明油状物として得た。
主異性体、存在率約７０％：δH (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.14 (s, 6H).
副異性体、存在率約３０％：δH (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 2.78-2.63 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０３９９】
中間体１７
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブタン−１−オール
表題化合物は、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、６０巻（２３号）、７５０８〜７５１０頁により報告されている方法と同様の方法により、酢酸カリウム及びパラジウム触媒の存在下、中間体１６及びビス（ピナコラト）ジボロンから調製することができる。δH (500 MHz, CDCl3) 9.02 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).
【０４００】
中間体１８
（１ｓ，３ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−エチルシクロブタン−１−オール
中間体１６を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１５及びエチルマグネシウムブロミドから調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.38 (q, J 7.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (t, J 7.4 Hz, 3H), -0.14 (s, 6H).
【０４０１】
中間体１９
（１ｓ，３ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−エチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブタン−１−オール
中間体１７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１８から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 9.01 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.37 (s, 14H), 0.88 (s, 9H), 0.83 (t, J 7.4 Hz, 3H), -0.16 (s, 6H).
【０４０２】
（例１）
（５−ブロモ−２−メチルインダゾール−３−イル）［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノール
５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４４４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩室温に加温しながら撹拌した。水（３０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水（硫酸ナトリウム）して、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２５ｇ、イソヘキサン中酢酸エチル２５〜５０％の勾配）により精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。δH (DMSO-d6) 7.88 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.09 (t, 1H, J 73.9 Hz, OCHF2), 6.45 (d, 1H, J 4.7 Hz), 6.41 (d, 1H, J 4.7Hz), 4.16 (s, 3H).  LCMS (pH 10) MH+ 383.6/385.6, RT 2.22分.
【０４０３】
（例２）
２−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−２−メチルインダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
例１（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２２．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、窒素を再充填して、６時間、１００℃で加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、次いで、有機層を脱水（硫酸ナトリウム）して、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１０ｇ、イソヘキサン中７０〜１００％酢酸エチルの勾配）により、残渣を精製し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、６０．２％）を淡黄色固体として得た。δH (DMSO-d6) 9.23 (s, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J 9.0, 0.7 Hz), 7.57 (dd, 1H, J 9.0, 1.7 Hz), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J 73.8 Hz, OCHF2), 6.50 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).  LCMS (pH 10) MH+ 441.6, RT 1.82分.
【０４０４】
（例３）
５−ブロモ−３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインダゾール
例１（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（２．３５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。クロロトリメチルシラン（１．７２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ、次いで２５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２５ｇ、イソヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題化合物（５５０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6) 7.69 (dd, 1H, J 1.8, 0.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J 9.1, 0.6 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 4H), 7.26 (t, 1H, JH-F 74.0 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).  LCMS (pH 10) MH+ 367.6/369.6, RT 2.58分.
【０４０５】
（例４）
２−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］−プロパン−２−オール
例３（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１３．６ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、次いで、窒素を再充填して、１８時間、１００℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０ｇ、イソヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題化合物（１６２ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6) 9.05 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J 9.0, 0.7 Hz), 7.63 (dd, 1H, J 9.0, 1.6 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, JH-F 74.0 Hz), 7.24-7.19 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).  LCMS (pH 10) MH+ 425.8, RT 2.12分.
【０４０６】
（例５）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
例３（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、中間体９（１９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１３．６ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、次いで、窒素を再充填して、１８時間、１００℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０ｇ、イソヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6) 8.67 (s, 2H), 7.68 (dd, 1H, J 9.0, 0.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J 9.0, 1.6 Hz), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, JH-F 74.0 Hz), 7.24-7.18 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.07 (s, 3H).  LCMS (pH 10) MH+ 506.6, RT 2.30分.
【０４０７】
（例６）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−２−メチルインダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
例１（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、中間体９（６３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（４３．５ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、次いで、窒素を再充填して、一晩、１００℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／イソヘキサンから結晶化し、表題化合物（５４０ｍｇ、７９．４％）をオフホワイトの固体として得た。δH (DMSO-d6) 8.50 (s, 2H), 7.99 (dd, 1H, J 7.0, 2.4 Hz), 7.61 (dd, 1H, J 9.0, 0.6 Hz), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, JH-F 73.8 Hz), 7.07 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.14-4.11 (m, 2H).  LCMS (pH 10) MH+ 522.6, RT 2.06分.
【０４０８】
（例７）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体４（１６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を５分間、窒素で脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体）（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。暗色反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。得られた暗色油状物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。精製した残渣を１：１アセトニトリル／水に溶解して凍結乾燥し、表題化合物（９４ｍｇ、４８．１％）を淡ベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.87 (s, 2H), 7.79 (dd, J 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.46 (dd, J 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.67 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 462, RT 3.04分.
【０４０９】
（例８）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（５−｛６−［イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体６（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内、窒素下、２時間、８０℃で撹拌し、次いで、室温に冷却した。中間体４（８０％、１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３２ｍＬ）及び追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＤＣＭとの錯体）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却して、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄しながら、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で、続いて酢酸エチル中０〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。分取ＨＰＬＣ、続いてアセトニトリル及び水の混合物からの凍結乾燥によりさらに精製し、表題化合物（５７ｍｇ、５３．５％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.90-8.84 (m, 1H), 8.18 (d, J 8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (dd, J 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.66 (dd, J 16.4, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 480.1, RT 2.40分.
【０４１０】
（例９）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（５−｛６−［イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ａ）
例８について記載されている方法と同様の方法により、中間体４及び中間体７から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.91-8.83 (m, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J 16.7 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.60 (d, J 6.7 Hz, 3H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 480, RT 2.41分.
【０４１１】
（例１０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（５−｛６−［イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ｂ）
例８について記載されている方法と同様の方法により、中間体４及び中間体８から調製した。δH (500 MHz, CD3OD) 8.87 (dd, J 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H), 7.82 (dd, J 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.99 (td, J 8.4, 5.5 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J 9.8, 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.7 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.60 (d, J 6.8 Hz, 3H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 480, RT 2.41分.
【０４１２】
（例１１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例７について記載されている方法と同様の方法により、中間体４及び中間体９から調製した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.79 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.01 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J 10.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.11 (d, J 10.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J 6.7 Hz, 3H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 543, RT 3.12分.
【０４１３】
（例１２）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチル−５−｛２−［（１ｒ，３ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例７について記載されている方法と同様の方法、続いて２−メチルテトラヒドロフラン中、６０℃でトリエチルアミン三フッ化水素で処理することによって、中間体４及び中間体１７から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.87 (s, 2H), 7.79 (dd, J 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (dd, J 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.66 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.78 (d, J 6.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.67 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).  方法D HPLC-MS: MH+m/z 504, RT 2.49分.
【０４１４】
（例１３）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチル−５−｛２−［（１ｒ，３ｓ）−３−エチル−１，３−ジヒドロキシシクロブチル］−ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例７について記載されている方法と同様の方法、続いてＴＢＡＦで処理することによって、中間体４及び中間体１９から調製した。δH (500 MHz, CDCl3) 8.87 (s, 2H), 7.79 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.81 (dd, J 5.8, 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.78 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.96 (d, J 14.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J 14.0 Hz, 2H), 1.87 (q, J 7.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 518, RT 2.73分.
【国際調査報告】
2018521023.tif 000024
2018521023.tif 000025
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