(57)【要約】本発明は、急性脳卒中により引き起こされる虚血損傷のような神経損傷からの機能の回復を促進するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、神経損傷からの機能回復を促進するためのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む方法および組成物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、虚血損傷からの神経学的回復を促進するためのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む方法および組成物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、急性脳卒中を患った患者における回復を早めるまたは促進するためのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む方法および組成物を提供する。【選択図】図３
2018531961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経損傷を患う対象における機能の回復を促進する方法であって、ＶＸ−７４５を含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記神経損傷が急性虚血発作に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脳卒中は血栓性脳卒中である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記脳卒中は塞栓性脳卒中である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記投与するステップが、脳卒中症状の発症の２４時間以上後に開始される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記投与するステップが、脳卒中症状の発症の４８時間以上後に開始される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記投与するステップが、脳卒中症状の発症の７２時間以上後に開始される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記投与するステップが、一定の間隔でＶＸ−７４５を含む組成物を投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記一定の間隔は、週２回、週３回、毎日、１日２回、および８時間毎、からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与するステップが経口投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
対象における虚血損傷からの神経学的回復を促進する方法であって、ＶＸ−７４５を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記虚血損傷は脳卒中に起因する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与するステップが、脳卒中症状の発症の２４時間以上後に開始される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与するステップが、脳卒中症状の発症の４８時間以上後に開始される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与するステップが、脳卒中症状の発症の７２時間以上後に開始される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与するステップが、一定の間隔でＶＸ−７４５を含む組成物を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与するステップが経口投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
神経損傷を患う対象における機能の回復を促進する医薬組成物であって、治療上有効な量のＶＸ−７４５および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項１９】
神経損傷を患う対象における機能の回復を促進する方法における使用のための組成物であって、ＶＸ−７４５を含む、組成物。
【請求項２０】
神経損傷を患う対象における機能の回復を促進するための医薬品の製造における、ＶＸ−７４５を含む組成物の使用。
【請求項２１】
前記神経損傷が急性虚血発作に起因する、請求項１７から２０のいずれかに記載の組成物または使用。
【請求項２２】
前記脳卒中は血栓性脳卒中である、請求項２１に記載の組成物または使用。
【請求項２３】
前記脳卒中は塞栓性脳卒中である、請求項２１に記載の組成物または使用。
【請求項２４】
前記組成物の投与が、脳卒中症状の発症の２４時間以上後に開始される、請求項２１に記載の組成物または使用。
【請求項２５】
前記組成物の投与が、脳卒中症状の発症の４８時間以上後に開始される、請求項２１に記載の組成物または使用。
【請求項２６】
前記組成物の投与が、脳卒中症状の発症の７２時間以上後に開始される、請求項２１に記載の組成物または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１０月２６日に出願された米国仮出願第６２／２４６，５７４号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は、重篤で長期的な障害の顕著な原因であり、米国における３番目の主要な死因である。脳卒中による障害のための総医療費は、年間５３６億ドルと推定されている。虚血性脳卒中は全脳卒中の８８％以上を占め、最も一般的なタイプの脳血管障害である。脳の虚血状態は神経細胞の死を引き起こし、感覚運動および認知障害をもたらす。
【０００３】
脳卒中治療の研究および開発は、神経細胞の損傷を予防または軽減するために、脳卒中の２４時間以内に利用されるアプローチに最近まで集中してきた（すなわち、「神経保護」のための「神経保護剤」）。しかし、数十年に及ぶ研究では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された１件の急性脳卒中治療薬、組織プラスミノーゲン療法（ｔＰＡ）による血栓溶解しか得られなかった。さらに、脳卒中後最初の数時間以内にｔＰＡを投与する必要性および他の制限は、急性脳卒中患者の大多数がこの治療を受けないことを意味する。そうでなければ、脳卒中のための神経保護における数多くの薬学的試みは、臨床試験において失敗している（Ｇｒｕｐｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，１２９：１−９（２０１５））。結果として、脳卒中後の最初の数日から数週間および数ヶ月間の回復促進に向けられた治療法の開発に関心が高まっており、多くの患者があるレベルの回復を有する期間であるが、多くは残存障害が残る（Ｈｅｒｍａｎｎ＆Ｃｈｏｐｐ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７２：３１７−３２５（２０１４））。今日まで、脳卒中後の神経回復を促進するための治療薬として開発された薬剤はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｇｒｕｐｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，１２９：１−９（２０１５）
【非特許文献２】Ｈｅｒｍａｎｎ＆Ｃｈｏｐｐ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７２：３１７−３２５（２０１４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
いくつかの実施形態では、本発明は、神経損傷からの機能回復を促進するためのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む方法および組成物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、虚血損傷からの神経学的回復を促進するためのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む方法および組成物を含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性脳卒中を患った患者における回復を早めるまたは促進するためのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む方法および組成物を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、神経損傷を患った対象における神経損傷を促進するための医薬品の製造におけるｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における虚血損傷からの神経学的回復を促進するための薬剤の製造におけるｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤の使用を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はｐ３８−αＭＡＰＫに選択的に結合する。いくつかの実施形態では、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫおよびｐ３８−δＭＡＰＫよりもｐ３８−αＭＡＰＫに対する親和性が大きい。いくつかの実施形態では、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫ、またはｐ３８−δＭＡＰＫのいずれかよりも、ｐ３８−αＭＡＰＫについて少なくとも５、１０、２０、３０または５０倍高い親和性を有する。いくつかの実施形態では、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫまたはｐ３８−δＭＡＰＫのいずれかよりも、ｐ３８−αＭＡＰＫについて少なくとも２０倍高い親和性を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、本明細書に記載の式Ｉの構造を含む。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、本明細書に記載の式ＩＩａによる構造を含む。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、本明細書に記載の式ＩＩｂによる構造を含む。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はＶＸ−７４５である。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はＳＣＩＯ−４６９である。いくつかの実施形態において、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−αＭＡＰＫの触媒部位に結合する。いくつかの実施形態において、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のアデニン環に結合し、ＡＴＰ結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はカルボニル基を含み、ｐ３８−αＭＡＰＫのＭｅｔ１０９とＧｌｙ１１０アミノ酸残基との間でペプチドの反転を誘導する。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−αＭＡＰＫのアミノ酸残基Ｍｅｔ１０９と水素結合を形成する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、神経性または虚血性の傷害は、急性脳卒中に起因する。いくつかの実施形態では、脳卒中は虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態では、脳卒中は血栓性脳卒中である。いくつかの実施形態では、卒中は塞栓性脳卒中である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、投与のステップは、脳卒中症状の発症の２４時間以上後に開始される。いくつかの実施形態では、投与のステップは、脳卒中症状の発症の４８時間以上後に開始される。いくつかの実施形態では、投与のステップは、脳卒中症状の発症の７２時間以上後に開始される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、投与するステップは、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はＶＸ−７４５である。いくつかの実施形態において、ＶＸ−７４５は、一定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、一定の間隔は、週２回、週３回、隔日、毎日、１日２回、および８時間ごとからなる群から選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、投与するステップは、経口投与を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量のＶＸ−７４５および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、神経損傷からの機能の回復を促進するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量のＶＸ−７４５および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む虚血損傷からの神経学的回復を促進するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、神経損傷を患った対象における機能の回復を促進する方法における使用のための選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、神経損傷を患った対象における機能の回復を促進する医薬品の製造における選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、神経損傷は脳卒中に起因する。いくつかの実施形態において、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、脳卒中症状の発症の２４、４８、または７２時間後に投与される。いくつかの実施形態では、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はＶＸ−７４５である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通して試験グループにおける体重の分布を示す例示的なグラフを示す。
【００１７】
【図２】図２は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通して、グループ別にニューロコア（ｎｅｕｒｏｓｃｏｒｅｓ）を示す例示的なグラフを示す。１Ｍ（ビヒクル対照）と比較してグループ２Ｍおよび３Ｍ（ＶＸ−７４５）との間に、ならびにグループ２Ｍおよび３Ｍの２回の投与の間に、ニューロスコアにおける統計学的有意差が見出された。
【００１８】
【図３】図３は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通して、ニューロスコア  デルタ（２日目から４週目または６週目までの変化）をグループ別に示す例示的なグラフを示す。グループ２Ｍおよび３Ｍ（ＶＸ−７４５）と１Ｍ（ビヒクル対照）との間で、神経腫デルタ（２日目から４週目または６週目への変化）における統計学的有意差が認められた。
【００１９】
【図４】図４は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通して、処置グループによるステッピングテスト（左前肢）の結果を示す例示的なグラフを示す。グループ２Ｍおよび３Ｍ（ＶＸ−７４５）と１Ｍ（ビヒクル対照）との間で、統計的に有意なステップ数の差が見られた。
【００２０】
【図５】図５は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通して処置グループによる前肢配置試験の結果を示す例示的なグラフを示す。グループ２Ｍおよび３Ｍ（ＶＸ−７４５）とグループ１Ｍ（ビヒクル対照）との間に、前肢スコアの統計的に有意な差が見出された。
【００２１】
【図６】図６は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通して、前肢配置試験における第４週から第６週までのスコアの得点の変化を示す例示的なグラフを示す。グループ２Ｍおよび３Ｍ（ＶＸ−７４５）とグループ１Ｍ（ビヒクル対照）との間にスコアの統計的に有意な差が見られた。
【００２２】
【図７】図７は、一過性中大脳動脈閉塞試験を通じてボディスイングテストにおける左ターンと右ターンの差を示す例示的なグラフを示す。グループ２Ｍおよび３Ｍ（ＶＸ−７４５）および１Ｍ（ビヒクル対照）の間で、統計的に有意な歩数の差が見られた。
【００２３】
【図８】図８は、３つのＩＬ−１βＥＬＩＳＡアッセイ（パネルＡ、ＢおよびＣ）の例示的な標準曲線を示す。
【００２４】
【図９】図９は、一過性中大脳動脈閉塞試験の終了時の脳におけるＩＬ−１βレベルを示す例示的なグラフを示す。グループ間に統計学的有意差は認められなかった。結果の大きなばらつきにもかかわらず、これらのデータは傾向を示し、ＶＸ−７４５で処置したグループの脳におけるＩＬ−１β濃度がより低い可能性を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
担体    用語「担体」は、（例えば、生物活性を有する）作用物質の安定性および／または活性を有意に妨害することなく活性薬剤（例えば、ｐ３８αＭＡＰＫ阻害剤）を含有する組成物に組み込むことができる化学成分を指す。特定の実施形態では、用語「担体」は、薬学的に許容可能な担体を指す。本明細書の例示的な担体は水である。
【００２６】
組み合わせ    本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語は、本発明による２つ以上の治療薬に対する対象の同時曝露を指す。例えば、本発明の薬剤（例えば、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤）は、別の治療薬と共に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に、同時にまたは連続して投与され得る。したがって、本発明は、とりわけ、少なくとも本発明の薬剤（例えば、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤）、追加の治療薬、および薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル（薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルは、典型的にはｐ３８α−ＭＡＰＫ阻害剤および追加の治療薬の一方または両方と会合している）を投与することを含む投与レジメンを提供する。
【００２７】
製剤    用語「製剤」は、患者に投与するための１つ以上の担体、賦形剤または他の医薬添加物と一緒に少なくとも１つの活性薬剤（例えば、ＶＸ−７４５などのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤）を含む組成物を指す。一般に、特定の投与ルートが適切である、特定の担体、賦形剤および／または他の医薬添加剤は、活性薬剤の所望の安定性、放出、分布および／または活性を達成するために当該技術分野の知識に従って選択される。
【００２８】
非経口    本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌した注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
【００２９】
患者    本明細書で使用する「患者」という用語は、製剤または製剤を含む組成物が投与される哺乳動物を意味し、いくつかの実施形態ではヒトを含む。
【００３０】
薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル    「薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびウール脂肪を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤    本明細書中で使用される場合、用語「選択的ｐ−３８−αＭＡＰＫ阻害剤」は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫおよびｐ３８−δＭＡＰＫよりもｐ３８−αＭＡＰＫに対してより高い親和性を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫ、およびｐ３８−δＭＡＰＫよりもｐ３８−αＭＡＰＫに対して少なくとも２５倍高い親和性を有する。
【００３２】
治療薬    本明細書中で使用される場合、「治療薬」というフレーズは、生物に投与された場合に所望の生物学的または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
【００３３】
治療上有効な量および有効量    本明細書中で使用されるように、別段の指定がない限り、薬剤の「治療上有効な量」および「有効量」という用語は、疾患、障害、または状態の治療、予防および／または管理において、例えば、処置されるべき疾患、障害または状態に関連する１つまたは複数の症状の発症を遅延させるかまたは最小限にする（例えば、発生率および／または大きさを低下させる）ための、治療上の利益を提供するのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、組成物は、治療レジメンの文脈内で単回用量として投与される場合に有効な量を含有する場合、薬剤の「治療上有効な量」を含むと言える。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、投薬レジメンの一部として投与された場合に、疾患、障害または状態の１つ以上の症状または副作用の発症を統計的に遅延させるか、または最小限に抑える（発生率および／または大きさを減少させる）。
【００３４】
治療するまたは治療すること    本明細書で使用される「治療する」または「治療すること」という用語は、障害、疾患もしくは状態、または、障害、疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状もしくは徴候の、部分的または完全な緩和、阻害、発症の遅延、発症率の低下、予防をもたらす、改善、および／または緩和を指す。
【００３５】
単位用量    本明細書で使用される「単位用量」という表現は、治療される対象（例えば、単回用量）に適した製剤の物理的に別個の単位を指し、各単位は、治療レジメン（所望または最適効果を達成するために複数の用量が必要とされ得ることが理解されている）に従って投与される場合に、所望の治療効果を生じるように選択された所定量の活性薬剤を含有し、任意に、薬学的に許容可能な担体とともに所定の量で提供されてもよい。単位用量は、例えば、所定量の１種以上の治療薬、所定量の１種以上の治療薬を固体形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）で含む所定量の液体（例えば、許容可能な担体）、所定量の１種以上の治療薬を含有する徐放性製剤または薬物送達デバイスなどが挙げられる。単位用量は、治療薬に加えて様々な成分を含有してもよいことが理解されるであろう。例えば、以下に記載されるように、許容可能な担体（例えば、薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、防腐剤などを含むことができる。しかしながら、本発明の処方物の１日総使用量は健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物についての具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重篤度を含む様々な因子；使用される特定の活性化合物の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間、および使用される特定の活性化合物の排泄速度；治療の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／または追加療法、ならびに医学分野において周知の同様の因子に依存し得る。いくつかの実施形態では、ＶＸ−７４５のようなｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤の単位用量は、約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは１２５ｍｇである。
【００３６】
脳卒中を患っている患者のための即時治療は、臨床現場では不可能であり、医師は新しい治療戦略を緊急に必要とする。
【００３７】
本発明は、とりわけ、対象における神経損傷を治療するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む組成物を投与することにより、急性虚血発作などの神経損傷を患った対象における機能の回復を促進する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を含む組成物を投与することによって、虚血損傷からの神経学的回復を促進する方法を提供する。
【００３８】
本発明の様々な態様は、以下のセクションで詳細に説明される。セクションの使用は、本発明を限定することを意味しない。各セクションは、本発明の任意の態様に適用することができる。本出願において、「または」の使用は、他に記載がない限り、「および／または」を意味する。
ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はｐ３８−αＭＡＰＫに選択的に結合する。選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫおよびｐ３８−δＭＡＰＫよりもｐ３８−αＭＡＰＫに対する親和性が大きい。いくつかの実施形態では、選択的ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−βＭＡＰＫ、ｐ３８−γＭＡＰＫ、またはｐ３８−δＭＡＰＫのいずれかよりも、ｐ３８−αＭＡＰＫに対して少なくとも５、１０、２０、３０または５０倍高い親和性を有する。
いくつかの実施形態において、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−αＭＡＰＫの触媒部位に結合する。いくつかの実施形態において、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のアデニン環に結合し、ＡＴＰ結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤はカルボニル基を含み、ｐ３８−αＭＡＰＫのＭｅｔ１０９とＧｌｙ１１０アミノ酸残基との間でペプチドの反転を誘導する。いくつかの実施形態では、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８−αＭＡＰＫのアミノ酸残基Ｍｅｔ１０９と水素結合を形成する。いくつかの実施形態において、ｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤は、上記の特性の１つ以上または全てを有する。
【００３９】
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な組成物は、ｐ３８−αＭＡＰＫの阻害剤として有効である。いくつかの実施形態では、このような化合物は式Ｉのそれら、
【化１】
2018531961.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩のものを含み、式中：
環Ａは、フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環；並びに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロアリール環；から選択される任意に置換された環であり、
Ｌ１は、共有結合または任意に置換された直鎖または分岐鎖の二価のＣ１−６炭化水素鎖であり、式中、１つ以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、またはフェニレン；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分不飽和単環式複素環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環；並びに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロアリール環；から選択される任意に置換された二価の環で、任意に置換されていてもよく、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１−６脂肪族；３〜８員飽和または部分不飽和単環式炭素環式環；フェニル；８〜１０員二環式アリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分不飽和単環式複素環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環；並びに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロアリール環；から選択される任意に置換された基であり、
Ｒｘは、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＮＲ２、ＯＲ、または、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員飽和または部分不飽和二環式複素環；並びに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロアリール環；から選択される任意に置換された環である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピリジニルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリミドピリダジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピリミドピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換された６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリミドピリダジノンである。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピリミドピリダジノンである。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリミドピリダジン−６−オンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換されたピリミドピリダジン−６−オンである。いくつかの実施形態では、環Ａは６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換された６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オンである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は任意に置換された直鎖または分岐鎖の二価のＣ１−６炭化水素鎖であり、式中、１つ以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−により、または、フェニレン；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分不飽和単環式複素環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する６〜１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環；並びに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロアリール環、から選択される任意に置換された二価の環である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の二価のＣ１−６炭化水素鎖であり、式中、１つ以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換された直鎖または分岐鎖の二価のＣ１−３炭化水素鎖であり、式中、１つ以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意に置換された直鎖または分岐鎖の二価のＣ１炭化水素鎖であり、式中、１つのメチレン単位は−ＮＲ−で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意に置換された直鎖または分岐鎖の二価のＣ１炭化水素鎖であり、式中、１つのメチレン単位は−Ｓ−で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意に置換された直鎖または分岐鎖の二価のＣ１炭化水素鎖であり、式中、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は以下の構造から選択される：
【化２】
2018531961.tif 000004
は環Ａへの結合点を表し、＃はＲｘへの結合点を表す。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＲｘはＲである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態では、ＲｘはＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｘはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、任意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒｘはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは塩素である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは−ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｘはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは１個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、１個のフッ素原子で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、１個の塩素原子で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、２個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、２個のフッ素原子で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、２個の塩素原子で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、以下の構造から選択され：
【化３】
2018531961.tif 000005
は、Ｌ１への結合点を表す。
【００４７】
例示的な式Ｉの化合物を以下に示す：
【化４】
2018531961.tif 000006
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物には、米国特許第８，３３８，４１２号に開示されているものが含まれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を含む：
【化５】
2018531961.tif 000007
式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立して、５〜６員芳香族炭素環式または複素環式環系、または芳香族炭素環式環、芳香族複素環式環または芳香族炭素環式環と芳香族複素環式環の組合せを含む８〜１０員二環式環系から選択される。
Ｑ１を構成する環は、１〜４個の置換基で置換されており、その各々は、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＣＯＮＲ’２で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＣＯＮＲ’２で任意に置換されたＯ−（Ｃｌ−Ｃ３）−アルキル；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＨＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；または、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）２、から独立して選択される。
Ｑ２を構成する環は、４個までの置換基で置換されていてもよく、その各々は、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、またはＣＯＮＲ’２で任意に置換されたＣ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル；Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、またはＣＯＮＲ’２で任意に置換されたＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＨＲ’；Ｒ３；ＯＲ３；ＮＨＲ３；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）２；またはＣＮ、から独立して選択される。
Ｒ’は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルまたはアルキニル；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
Ｒ３は、５〜６員の芳香族炭素環式または複素環式環系から選択される。
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）−−アルキル、または、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２で任意に置換された５〜６員炭素環式または複素環式環系である。
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ２）２−、または−Ｃ（ＯＲ２）２−から選択される。
各Ｒは、水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）、−Ｎ（Ｒ２）２，または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２から独立して選択され、式中、２つの隣接するＲは、任意で互いに結合し、それぞれ結合しているＹと一緒になって、４〜８員の炭素環または複素環を形成する。
２つのＲ成分がそれぞれ結合しているＹ成分と一緒に環を形成する場合、各未融合Ｒ成分からの末端水素が失われることは当業者には明らかであろう。例えば、２つのＲ成分を一緒に結合することによって環構造が形成される場合（一方は−ＮＨ−ＣＨ３であり、他方は−ＣＨ２−ＣＨ３である）、各Ｒ成分上の一方の末端水素（太字で示す）は失われる。従って、環構造の得られる部分は、式−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する。
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルから選択され、任意に−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、またはＲ３で置換される。
ＹはＮまたはＣであり；
Ａは、存在する場合は、ＮまたはＣＲであり、
Ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルから選択される。Ｒ１がＯＨである場合、得られた阻害剤は互変異性化して式：
【化６】
2018531961.tif 000008
の化合物を生じることができることは当業者には明らかであろう。
【００４９】
本発明の化合物は、一般的に上記に記載された化合物を含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラスおよび種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、元素の周期律表、ＣＡＳ版Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、化学元素が特定される。さらに、有機化学の一般原則は、参照により本明細書に組み込まれる、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ａｎｄ“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載される。
【００５０】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、もしくは１個以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）または分岐状、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または、完全に飽和しているか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。特記しない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているかまたは１個以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指すが、芳香族ではなく、残りの分子との単一の結合点を有する。適切な脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのような直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらのハイブリッドを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「低級アルキル」は、Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５２】
用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４直鎖または分岐アルキル基を指す。
【００５３】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素または四級化形態、複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）の１つ以上を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、１つの部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される「二価Ｃ１−８（またはＣ１−６）飽和または不飽和、直鎖または分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義されるように直鎖または分岐鎖である二価アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００５６】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載するものが含まれる。
【００５７】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載するものが含まれる。
【００５８】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５９】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４環員を有する単環式または二環式環系を指し、式中、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【００６０】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１０個の環員を有する単環式および二環式の環系を指し、式中、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指し、これは１つ以上の置換基を有していてもよい。本明細書で使用する「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、芳香族環がインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の非芳香族環に縮合した基である。
【００６１】
単独または大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；環状配列中で共有される６、１０、または１４π電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、複素芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合している基をも含み、ここでラジカルまたは結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンナリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用され得、これらの用語のいずれかは、任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、式中、アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換される。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」および「複素環式環」は交換可能に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、上記に定義したように、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１〜４個の上記のヘテロ原子を有する、安定な５〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であることとしてもよい。
【００６３】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は場合により置換されていてもよい。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例には、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式基」は、本明細書では交換可能に使用され、またヘテロシクリル環が、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルのような、１つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環を含み、ここでラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、式中、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されている。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
【００６５】
本明細書で使用する「ラクタム」という用語は、１−アザシクロアルカン−２−オン構造を有するアミノカルボン酸の環状アミド、または環の１つ以上の炭素原子を置換する不飽和またはヘテロ原子を有する類似体を指す。「α−ラクタム」は、３員環からなるラクタムを指す。「β−ラクタム」は、４員環で構成されるラクタムを指す。「γ−ラクタム」は、５員環で構成されるラクタムを指す。「δ−ラクタム」は、６員環で構成されるラクタムを指す。「ε−ラクタム」は、７員環で構成されるラクタムを指す。
【００６６】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。他に示さない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１より多くの位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、置換はあらゆる位置で同じでも異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの産生、検出、または、特定の実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の目的のためのそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物を意味する。
【００６７】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈであって、これらはＲ°で置換されていてもよく；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈであって、これはＲ°で置換されていてもよく；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジルであって、これはＲ°で置換されていてもよく；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ°−；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下に定義するように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、もしくは５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または上記の定義にかかわらず、それらの介在する原子と一緒になって、２つの独立したＲ°の存在が、３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環または二環式環を形成し、これらは以下に定義されるように置換されていてもよい。
【００６８】
Ｒ°上の適切な一価の置換基（または、その介在する原子と共に２つの独立したＲ°をとることによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ｈａｌｏＲ●）、−ＣＮ，−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●が置換されていない、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００６９】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、またはアリール環である。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−であって、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、またはアリール環が含まれる。
【００７０】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、式中、各Ｒ●は置換されていない、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００７１】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、式中、Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環であるか、または、上記の定義にかかわらず、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成するＲ†の２つの独立した出現である。
【００７２】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ｈａｌｏＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ｈａｌｏＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、−またはＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は置換されていない、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギーのないヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適するものであって、合理的な利益／リスク比に見合うものを指す。薬学的に許容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｅｓｃｒｉｂｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｄｅｔａｉｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成される、またはイオン交換のような当技術分野で使用される他の方法により形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウレート、２−ヨウ化水素酸塩、２−ヨウ化水素酸塩、２−ヨウ化水素酸塩、２−ヨウ化水素酸塩、２−ヨウ化水素酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００７４】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００７５】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体についてのＲおよびＳ配置である。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載のない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明に係る治療薬として有用である。
ＶＸ−７４５
【００７６】
ＶＸ−７４５は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療のためにＶｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって以前に開発されたｐ３８−αＭＡＰＫの選択的小分子阻害剤である。
【化７】
2018531961.tif 000009
ＶＸ−７４５によるＭＡＰＫの阻害は、炎症性サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの下流合成をブロックする。ＶＸ−７４５の全血ＩＣ５０は、１５０〜１８０ｎＭ、または６５〜８０ｎｇ／ｍＬであり（Ｄｕｆｆｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２（１０）：７５８−７６３（２０１１））、サイトカインシグナル伝達の阻害のＩＣ５０は、サイトカイン産生の半分である（Ａｌａｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２８：２１９−２２７（２０１５））。ＶＸ−７４５は、脳内の薬物濃度が脳内に優先的に分布し、前臨床試験では血液中よりも約２倍高い。
脳卒中
【００７７】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、脳卒中の治療に使用される。脳卒中は、脳の一部への血液供給が中断または著しく減少したときに起こり、脳組織に酸素および栄養素が奪われる。数分以内に、脳細胞が死滅し始める。
【００７８】
脳卒中の徴候や症状が始まる時間は、治療の決定を導く可能性があるため、脳卒中の徴候や症状が始まる時期に注意することが重要である。脳卒中の兆候や症状には、歩くことのトラブル、話すことや理解のトラブル、顔や腕や脚の麻痺やしびれ、片眼または両眼でみることによるトラブル、頭痛などが含まれる。脳が血流不足であった期間と影響を受けた部分に応じて、脳卒中は一時的または永久的な障害を引き起こすことがある。合併症には、麻痺または筋肉運動の喪失、会話または嚥下困難、記憶喪失または思考困難、感情障害、視野欠損、感覚および運動障害、疼痛、行動および自己ケアの変化が含まれる。
【００７９】
脳卒中は、脳への血液供給が中断または減少したときに起こる。これにより脳に酸素や栄養素が奪われ、脳細胞を死滅させる可能性がある。脳卒中は、閉塞動脈（虚血性脳卒中）または漏出または破裂した血管（出血性脳卒中）によって引き起こされる可能性がある。一部の人は、脳内の血流が一時的に中断することがある（一過性脳虚血発作）。脳卒中の大部分は虚血性脳卒中である。虚血性脳卒中は、脳動脈が狭くなったり塞がったりすると起こり、血流が著しく低下する（虚血）。最も一般的な虚血性脳卒中には、血栓性脳卒中（脳に血液を供給する動脈の血栓）と塞栓性脳卒中（血液凝固またはその他の破片が脳から離れて形成される−一般的には心臓で−血流を通って移動し、狭い脳動脈に留まる）。
【００８０】
出血性脳卒中は、脳内の血管が漏出または破裂したときに発症する。脳出血は、制御不能な高血圧（高血圧）および血管壁の弱い斑点（動脈瘤）を含む、血管に影響を与える多くの状態から生じ得る。あまり一般的でない出血の原因は、動脈奇形（ＡＶＭ）の破裂であり、これは出生時に存在する薄い壁の血管の異常な絡まりである。出血性脳卒中のタイプには、脳内出血（脳内の血管が破裂し、周囲の脳組織に流出し、脳細胞を損傷する）、およびくも膜下出血（脳の表面上または近くの動脈が破裂して脳と頭蓋骨の間の空間に流出する）が含まれる。
【００８１】
ミニストロークとも呼ばれる一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）は、脳卒中の場合と同様の短い症状の発現である。一過性の虚血性発作は、脳の一部への血液供給の一時的な低下によって引き起こされる。ＴＩＡはしばしば５分未満で持続する。虚血性脳卒中と同様に、血餅や破片が脳の一部への血流を遮断するとＴＩＡが起こる。閉塞は一時的なものであるため、一般にＴＩＡは持続的な症状を残さない。
【００８２】
中等度から重度の脳卒中の生存者のほんの少数だけが完全に回復し、多くの脳卒中生存者はある程度の残存運動または認知障害を有する。脳卒中は、米国および欧州における長期的な障害の主要な原因である。
脳卒中からの回復
【００８３】
脳卒中からの回復の予後は、脳卒中重症度、脳卒中のタイプ、梗塞の位置、他の障害との合併症または他の臨床的合併症などのいくつかの要因によって影響を受ける。急性脳卒中の生存者の大部分は、最初の事象の３〜６ヶ月後にある程度の神経学的回復を示す。最初の虚血性脳卒中後の患者の推定３０日の症例死亡率は１６〜２３％である。脳卒中後６ヵ月で観察された神経学的欠損の持続には、４０〜５０％の患者における片頭痛および認知障害が含まれる。１５〜２０％の患者では、貧血、失語症、または感覚障害が認められる。障害の結果には、うつ病、援助なしで歩くことができないこと、および患者の約３０％の社会的障害、約２５％の患者の制度的ケアが含まれる。（Ｅｄｗａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＵｐＴｏＤａｔｅ  ｗｅｂｓｉｔｅ、ｕｐｔｏｄａｔｅ．ｃｏｍでのワールドワイドウェブ上で利用可能、２０１５年６月１０日にアップデート。）
【００８４】
神経学的回復とは、ニューロンの成長、軸索発芽、シナプス形成、シナプス強度の増加、再生、可塑性および／またはニューロンネットワークの再編成を含むが、これらに限定されない脳再生に起因する神経学的障害の回復を指す。神経学的障害は、臨床医に既知の方法によって定性的および／または定量的に測定することができる。例えば、脳卒中後の神経機能は、意識のレベル（すなわち、敏捷性）、意識レベルの質問（例えば、患者の現在の月および年齢）、意識コマンドのレベル（例えば、目を開けるおよびグリップ）、凝視（麻痺または不全麻痺）、視力、顔面麻痺、腕の運動能力、脚の運動能力、四肢運動失調、感覚喪失、言語機能（すなわち、失語症）、構想異常、消滅および不注意（すなわち、視覚、触覚、空間的、またはパーソナルネグレクト）のレベルの評価を含む１５項目のスケールを用いて神経学的障害を測定するＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｓｃａｌｅ（ＮＩＨＳＳ）の使用によって定量化することができる。いくつかの実施形態において、傷害または脳卒中からの神経学的回復は、対象の以前のベースラインスコアと比較した神経学的検査における対象による１つまたは複数のスコアの評価によって、対象において測定される。いくつかの実施形態において、脳卒中からの神経学的回復は、同様に罹患した対象のコホートからの基準スコアに対する被験体のスコアの比較によって測定される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、神経学的回復は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンなどの神経イメージングによって評価される。
【００８６】
脳卒中からの機能回復とは、運動の改善や日常生活の活動など、活動の回復を指す。脳卒中からの機能的回復は、臨床家に知られている脳卒中指数スコアの改善、例えば日常生活活動（Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）のランクまたはランキンスケール（Ｒａｎｋｉｎ  Ｓｃａｌｅ）のバーテルインデックス（Ｂａｒｔｈｅｌ  Ｉｎｄｅｘ）、変更ランキンスケールなどによって測定することができる。日常生活のバーテルインデックスは、腸の制御、膀胱の制御、グルーミング、トイレの使用、摂食、運動、ドレッシング、階段の登り、入浴などのセルフケアと身体依存の基本的な側面を測定する。変更ランキンスケールは機能的独立性を７段階で測定する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、脳卒中からの機能回復は、死亡率、職場または学校に戻る能力、独立した生活、または社会的およびレクリエーション活動に参加するなど、質的に評価される。
回復を促進するＰ３８ＭＡＰＫ阻害
【００８８】
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、神経可塑性を促進することにより脳卒中後の回復を促進する役割を果たすようである（Ｐｌｏｕｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，４０（４）：１４９０−１４９５  （２００９）；Ｂｅｒｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１４（１１）：１−１０  （２０１４））。炎症性サイトカインであるインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）は、虚血性脳卒中の間および後にアップレギュレートされ、ＢＤＮＦのニューロン／シナプス可塑性に対する効果（Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３２（４９）：１７７１４−１７７２４（２０１２））ならびにＢＤＮＦのエネルギー利用および効率の増加に対する効果（Ｍａｒｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３５（３）：３６６−３７４（２０１２））を阻害することが示されている。さらに、ＢＤＮＦ依存性シナプス可塑性に対するＩＬ−１βの効果は、細胞内シグナル伝達タンパク質キナーゼｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）に依存するようである。従って、ｐ３８ＭＡＰＫ活性の阻害は、ＢＤＮＦの有益な効果のＩＬ−１β媒介阻害を逆転させることにより脳卒中後の設定におけるニューロン／シナプス可塑性を促進し得る。ｐ３８ＭＡＰＫのアンタゴニストは、脳卒中の動物モデルにおいて治療活性を以前に示していたが、虚血の１２時間以内に神経保護剤として投与された場合のみであった。実際、脳卒中後２４時間投与された場合、特定のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤ＳＢ２０３８５０は、神経学的欠損からの回復に有意な効果を示さなかった（Ｐｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３：５３７−５４４（２００３））。それにもかかわらず、ＶＸ−７４５は、インビトロでＩＬ−１β産生およびシグナル伝達を阻害するｐ３８−αＭＡＰＫの選択的アンタゴニストであり、脳卒中後の神経回復を促進する薬剤候補の必要性から、ＶＸ−７４５は、動物における虚血性脳卒中後の神経回復を促進する可能性について評価された。
本発明の方法
【００８９】
特定の実施形態では、提供される方法は、約１５〜約４５ｎｇ／ｍＬの血中濃度を提供する用量で、ＶＸ−７４５またはその薬学的に許容可能な組成物を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、それを必要とする患者に、約２０〜約４０ｎｇ／ｍＬ、または約２５〜３５ｎｇ／ｍＬ、または約３０〜約４０ｎｇ／ｍＬの血中濃度を提供するＶＸ−７４５の用量またはその薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明は、ＶＸ−７４５の用量またはその薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする患者に投与することと、約１５〜４５ｎｇ／ｍＬ、または約２０〜約４０ｎｇ／ｍＬ、または約２５〜約３５ｎｇ／ｍＬ、または約３０〜約４０ｎｇ／ｍＬの血中濃度を提供することとを含む、神経損傷からの機能回復の促進および／または虚血損傷からの神経回復の促進方法を提供する。
【００９１】
特定の実施形態において、本発明は、対象が脳卒中に罹患した後に、ＶＸ−７４５を含む組成物を有する対象における機能の回復を促進するか、または虚血損傷を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療は、脳卒中後６、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４８、６０、または７２時間を超えて開始される。いくつかの実施形態では、治療は、脳卒中の約２４時間後に開始される。いくつかの実施形態では、治療は、脳卒中の約４８時間後に開始される。いくつかの実施形態では、治療は、脳卒中の約７２時間後に開始される。
医薬組成物
【００９２】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＶＸ−７４５を１種以上の治療薬および薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと一緒に含む医薬組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の治療薬および薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと共にＶＸ−７４５の用量を含む医薬組成物を提供し、ＶＸ−７４５の用量は、約５〜４５ｎｇ／ｍＬ、約１０〜４５ｎｇ／ｍＬ、約１５〜４５ｎｇ／ｍＬ、または約２０〜約４０ｎｇ／ｍＬ、または約２５〜約３５ｎｇ／ｍＬ、または約３０〜約４０ｎｇ／ｍＬの血中濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、ＶＸ−７４５の用量は、約５〜３５ｎｇ／ｍＬ、約１０〜３０ｎｇ／ｍＬ、約１０〜２５ｎｇ／ｍＬ、約５〜２０ｎｇ／ｍＬ、または約１０〜２０ｎｇ／ｍＬの血中濃度をもたらす。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、経口投与用に処方される。本発明の薬学的に許容可能な組成物は、カプセル、カプレット、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に受容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も典型的には添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。
【００９４】
単一剤形で組成物を製造するために担体物質と組み合わせられる本発明の化合物の量は、患者および特定の投与様式に依存して変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、ＶＸ−７４５の１〜５０ｍｇ／日の投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。組成物の例は、ＶＸ−７４５の１日あたり１〜１０ｍｇ、１０〜２５ｍｇまたは２５〜５０ｍｇの投薬量をこれらの組成物を受ける患者に投与するように処方された組成物を含む。本発明の他の実施形態では、組成物は、これらの組成物を投与される患者に対して、１日３〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、または４０〜５０ｍｇの阻害剤を投与するように処方された組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、活性組成物１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまたは１２５ｍｇを含む用量に製剤化される。これらの製剤の投薬レジメンには、単回投与、１日１回、２回または３回の投薬、週１回の投薬、および毎月の投薬が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、４０ｍｇ／日のＶＸ−７４５を提供するように処方される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、１２５ｍｇ／日のＶＸ−７４５を提供するように処方される。
【００９５】
あらゆる特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断および治療される特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
投薬
【００９６】
いくつかの実施形態において、組成物は、治療上有効な量で、および／または（例えば、疾患のリスクを治療または低減することで）特定の所望の転帰と相関する投与レジメンに従って投与される。
【００９７】
本明細書に記載の任意の提供される組成物は、任意の適切な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物を静脈内投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物を皮下投与する。本明細書で使用される場合、「皮下組織」という用語は、皮膚直下のゆるく不規則な結合組織の層として定義される。例えば、皮下投与は、大腿部領域、腹部領域、臀部領域、または肩甲骨領域を含むがこれらに限定されない領域に組成物を注入することによって行うことができる。他の実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物は、心臓または筋肉（例えば、筋肉内）、神経系（例えば、脳への直接注射、脳室内、髄腔内）、または肝臓、腎臓などの他の標的組織に直接投与することによって投与される。あるいは、本明細書に記載の提供される組成物は、吸入、腹腔内、非経口、皮内、経皮または経粘膜（例えば、経口または鼻腔）で投与することができる。必要に応じて、複数のルートを同時に使用することができる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、治療上有効な量で、および／または特定の所望の結果（例えば、虚血損傷からの回復）と相関する投与レジメンに従って投与される。
【００９９】
本発明に従って投与される特定の用量または量は、例えば、所望の結果の性質および／または程度、投与の経路および／またはタイミングの詳細、および／または１つまたは複数の特性（例えば、体重、年齢、個人歴、遺伝的特徴、生活習慣パラメータ、虚血損傷の重症度、またはそれらの組み合わせ）に応じて変化し得る。そのような用量または量は、当業者によって決定され得る。そのような用量または量は、当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態において、適切な用量または量は、標準的な臨床技術に従って決定される。例えば、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、１つまたは複数の症状を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％低下させるのに十分な用量または量である。代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、投与される望ましいまたは最適な用量範囲または量の同定を助けるための１つまたは複数のインビトロまたはインビボアッセイの使用によって決定される。
【０１００】
様々な実施形態において、提供される組成物は、治療上有効な量で投与される。本明細書中で使用される場合、用語「治療上有効な量」または「治療上有効な投与量」は、主に、本発明の医薬組成物に含まれる治療薬の総量に基づいて決定される。一般に、治療上有効な量は、対象に有意な利益（例えば、根底にある疾患または状態の治療、調節、治癒、予防および／または改善）を達成するのに十分である。いくつかの特定の実施形態では、投与される適切な用量または量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量応答曲線から外挿することができる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、サイトカインおよび他の受容体の活性化後にｐ３８ＭＡＰＫ媒介細胞内シグナル伝達事象を阻害するのに十分な量のＶＸ−７４５を血流に送達する用量で投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、炎症を軽減するのに必要な血中濃度の半分、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、または１／８の血中濃度を達成する用量で投与され、本発明による虚血損傷に起因する神経学的障害以外の障害を治療する。例えば、慢性関節リウマチの治療におけるＶＸ−７４５の平均血中濃度は、６５〜８０ｎｇ／ｍＬのサイトカイン産生（抗炎症活性）のＶＸ−７４５阻害について、全血ＩＣ５０と一致する約７５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＶＸ−７４５の用量は、約１５〜４５ｎｇ／ｍＬ、または２０〜約４０ｎｇ／ｍＬ、または約２５〜約３５ｎｇ／ｍＬ、または約３０〜約４０ｎｇ／ｍＬの血中濃度を提供し、当該血中濃度はサイトカインシグナル伝達の阻害を達成する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬製剤として提供される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、発生率の低下または疾患のリスクの達成と相関する投薬レジメンに従って投与するための単位用量量であるか、またはそれを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物を含む製剤は、単回用量として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物を含む製剤は、定期的に投与される。本明細書中で使用される「間隔」での投与は、治療上有効な量が定期的に（１回投与とは区別して）投与されることを示す。間隔は、標準的な臨床技術によって決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物を含む製剤は、毎週２回、毎週３回、１日おき、１日２回、または８時間毎に投与される。
【０１０４】
単一の個体の投与間隔は、一定間隔である必要はなく、個体の必要性に応じて、時間の経過と共に変化させることができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を含む製剤は、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物を含む製剤は、一定の間隔で所定の期間投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を含む製剤は、規則的な間隔で２年間、１年、１１ヶ月、１０ヶ月、９ヶ月、８ヶ月、７ヶ月、６ヶ月、５ヶ月、４ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、１ヶ月、３週間、２週間、１週間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間または１日間投与される。
併用療法
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明は、ＶＸ−７４５などのｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤の用量を、１つまたは複数の追加の治療薬とともに対象に投与することを含む、虚血損傷を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩アンタゴニスト、ビタミンＥ、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、気分安定剤および睡眠補助剤から選択される１つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせてＶＸ−７４５の治療上有効な量を対象に投与することを含む、神経学的障害を治療する方法を提供する。
【０１０７】
代表的なコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が挙げられる。代表的な抗うつ薬としては、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））およびデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎｅ（登録商標））が挙げられるが、これに限定されない。代表的な抗不安薬としては、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な抗精神病薬としては、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））が挙げられるが、これに限定されない。代表的な気分安定剤としては、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））およびｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な睡眠補助剤としては、限定されないが、ゾルピデム、ザレプロンおよび抱水クロラールが挙げられる。代表的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニストには、限定されないが、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））が含まれる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量のＶＸ−７４５のようなｐ３８−αＭＡＰＫ阻害剤を、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、バレニクリン、ＰＦ−０４３６０３６５、リバスチグミン、ＬＹ４５０１３９、ＳＴ１０１、ブリオスタチン、ＥＶＰ−６１２４、アトモキセチン、ＨＦ０２２０、レスベラトロール、ガランタミン、ＰＦ−０１９１３５３９、セマガセスタット、３ＡＰＳ、免疫グロブリン、ディメボン、α−トコフェロール、ＢＡＹ８５−８１０１、エストロゲン、プロゲステロン、ＡＣＣ−００１、ギンコビロバ、ニセルゴリン、ピラセタム、ＮＩＣ５−１５、キサリデン（ＳＲ５７７４６Ａ）、インドメタシン、ＤＭＸＢ−Ａ、ＬＹ２０６２４３０、１１−ＣＰＩＢ、バピネズズマブ、エタネルセプト、ラミプリル、インターフェロンベータ−１ａ、シンバスタチン、リポ酸、魚油、クルクミン、ＰＦ−０４４４７９４３、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ロイプロリド、ＩＮＭ−１７６、ＡＨ１１０６９０、トリプトファン、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、ＢＭＳ−７０８１６３、エスシタロプラム、ＴＲｘ００１４、ＢＡＹ９４−９１７２、セレブロリシン、エピガロカテキンガレート、ＳＢ−７４２４５７、リチウム、ロシグリタゾン、ダイバルプロックス、ＳＡＲ１１０８９４Ｄ、ＰＲＸ−０３１４０、ＣＸ５１６（Ａｍｐａｌｅｘ）、ニコチンアミド、ラサギリン、ＡＣ−１２０２（Ｋｅｔａｓｙｎ（登録商標））、エンダムアミド、ネラメキサン、ラザダイン、ＮＳ−２３３０（テソフェンシン（登録商標））、タミバロテン、アシトレチン、メチルフェニデート、ミフェプリストン、ＺＴ−１、ＡＦＦＩＴＯＰＥ  ＡＤ０１、ＡＦＦＩＴＯＰＥ  ＡＤ０２、ＧＳＫ２３９５１２、ＧＳＫ９３３７７６、ＳＲ５７６６７Ｂ、ＰＰＩ−１０１９、ＭＰＣ−７８６９、ＡＺＤ３４８０、ＰＡＺ−４１７、ソラネズマブ、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＢＡＹ１００６５７８、ドコサヘキサエン酸、ＱＳ−２１、ＭＮＩ−５５８、レミニル遅延、フルテメタモール、エストラジオール、メドロキシプロゲステロン、バルプロエート、Ｔ−８１７ＭＡ、ＡＺＤ１４４６、ＢＡＡＢ−００３（ＰＦ−０５２３６８１２）、モダフィニル、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ドキシサイクリン、トラザドン、ナトリウムオキシベート、ヒューペルジンＡ、ルテイン、ゼアキサンチン、ＡＣ−３９３３、デキストロアンフェタミン、ＥＰＡＸ１０５０ＴＧ、ＳＲＡ−３３３、ＭＮＩ−１６８、ＣＡＤ１０６、ＳＧＳ７４２、ＮＰ０３１１１２、ＳＳＲ１８０７１１Ｃ、ＧＳＩ−９５３、プラゾシン、ＭＥＭ１００３、アンドロゲル、ＡＶＥ１６２５、シクロホスファミド、ＴＣ−５６１９−２３８、ＭＫ０２４９、レコゾタン、サーカディン、ＭＥＭ３４５４、ＰＰＩ−１０１９、ＵＢ３１１、ＰＦ−０４４９４７００、ＡＢＴ−０８９、ＬＹ４５１３９５、Ｅ２０２０、ロフェコキシブ、ＰＦ−０３６５４７４６、ＥＨＴ０２０２エタゾレート、ＤＣＢ−ＡＤ１、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＥＧｂ７６１（登録商標）、ガンテネルマブ、フルルベタピル、ＥＬＮＤ００５、プレドニゾン、ノバサイ、チョウセンニンジン、ピオグリタゾン、カプリリデン、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−３８４、���フィラセタム、ＡＱＷ０５１、ピタバスタチン、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、ロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ＡＮ−１７９２、ＳＲ５７６６７Ｂ、メラトニン、ＳＡＭ−５３１、ＭＫ０９５２、ＭＫ０６７７、ＩＦＮ−α２Ａ、ＢＡＹ  ９４−９１７２、ＰＹＭ５００２８、レコゾタンＳＲ、サリドマイド、トロミプロセート、ＦＫ９６２、ＩＶＩＧ、Ｒ０５３１３５３４、ビフェプルノックス、ＬＮＫ−７５４、ＥＬＮＤ００５、ＮＳＡ−７８９、ラメルテオン、フロルベタベン、ＳＲＡ−４４４、ＶＰ４８９６、セレコキシブ、ヒドロコドン、ＧＳＩ−１３６、ゾルピデム、ＭＫ３３２８、メトホルミン、ＣＴＳ２１１６６、イオントリル、イブプロフェン、酒石酸ポシフェン、ＪＮＪ−３９３９３４０６、テストステロン、ＢＲＬ−０４９６５３、ＢＭＳ−７０８１６３、ＳＡＭ−３１５、ケトコナゾール、フルコナゾール、ワルファリン、Ｅ２６０９、ＡＺＤ０３２８、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ  ５０７４、Ｅ２２１２、アセトアミノフェン、ＬＹ２８１１３７６、ＡＢＴ−１２６、メラトニン、ＧＳＫ１０３４７０２、アルモダフィニル、デパコテ、ゲムフィブロジル、ＡＬ−１０８、レベチラセタムおよびキナクリンからなる群から選択される１つ以上のさらなる治療薬とともに、対象に投与することを含む虚血損傷の治療方法を提供する。
【実施例】
【０１０９】
ラットにおける一過性ＭＣＡＯ−神経学的および機能的回復
この実施例は、脳卒中のラットモデルにおいて、機能的な感覚運動回復を高めるＶＸ−７４５化合物による遅延治療の有効性を示す。この試験のエンドポイントには、ｍＮＳＳスコア（Ｎｅｕｒｏｓｃｏｒｅ）、ステッピングテスト（ＳＴ）、ボディスイングテスト（ＢＳＷ）、前肢配置テスト（ＦＬＰ）、体重測定および脳採取が含まれた。
実験的試験設計
人道的なエンドポイント
【０１１０】
瀕死の状態で動物が見つかったり、激しい痛みを示したり、重度の苦痛の兆候が続いたりした動物はいなかった。
試験開始定義
【０１１１】
ｔＭＣＡＯ処置日は、試験の「１日目」と定義した。
準備と麻酔
【０１１２】
手術の日に、７０％Ｎ２Ｏと３０％Ｏ２との混合物中の４％イソフルランで麻酔を誘導し、１．５〜２％イソフルランで維持した。
動物
【０１１３】
Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（イスラエル）から購入し、体重３００〜３５０ｇの成体で雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット全７６匹を実験に使用した。動物は、標準的な温度（２０〜２４℃）および調光環境（１２時間明／１２時間暗）で飼育し、食物および水を自由に摂取させた。
動物を以下のように分類した：
グループ１Ｍ：３日目（１日目が脳卒中手術の日）から４２日目（ＰＯ強制飼養を介して）にビヒクルを１日２回投与した２０のｔＭＣＡＯ動物
グループ２Ｍ：３日目（１日目は脳卒中手術の日）から４２日目（ＰＯ胃管栄養法による）までＶＸ−７４５（１．５ｍｇ／ｋｇ）で１日２回治療した２２のｔＭＣＡＯ動物
グループ３Ｍ：３日目（１日目が脳卒中手術の日）から４２日目（ＰＯ胃管栄養法を介して）までＶＸ−７４５（４．５ｍｇ／ｋｇ）で１日２回治療した２１のｔＭＣＡＯ動物
実験手順
一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）
【０１１４】
一時的な中大脳動脈閉塞は、Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄ−Ｅｌｓａｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，２９（１０）：２１６２−２１７０（１９９８）に記載の方法に従って行った。右総頸動脈（ＣＣＡ）を正中線の首切開部を介して露出させ、その分岐部から頭蓋骨の基部まで、周囲の神経および筋膜から注意深く解剖した。その後、ＥＣＡ（外頸動脈）の後頭部動脈枝を単離し、これらの枝を解剖し凝固させた。ＥＣＡをさらに遠位に解剖し、末端の舌側および上顎動脈枝とともに凝固させ、次いでそれを分割した。ＩＣＡ（内頸動脈）を単離し、隣接する迷走神経から注意深く分離し、翼状動脈動脈を５−０ナイロン縫合（ＳＭＩ、ベルギー）でその起源近くに結紮した。次に、動員されたＥＣＡ断端の周りに４−０の絹の縫合糸をゆるく縛り、長さ４ｃｍの４−０モノフィラメントナイロン縫合糸（炎を用いて縫合糸の先端を鈍くし、挿入前に縫合糸をポリリジンで被覆した）を近位ＥＣＡを介してＩＣＡに挿入し、その後Ｗｉｌｌｉｓサークルに挿入し、ＭＣＡを効果的に閉塞させた。手術傷口を閉じ、動物をケージに戻して麻酔から回復させた。閉塞の２時間後、ラットを再麻酔し、モノフィラメントを引き抜いて再灌流させ、外科的創傷を閉じ、ラットをそれらのケージに戻した。
【０１１５】
閉塞から２４時間後に、「除外基準のためのニューロスコア（Ｎｅｕｒｏｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）」を用いて動物を神経学的評価に供した。全スコアが１０以上の動物のみが試験に含まれていた。
試験アイテムの投与
【０１１６】
再灌流の４８時間後、全ての動物を１日２回経口胃管栄養法で処置した。
治療、手術、および行動テストのタイムテーブル
【０１１７】
動物は、手術前に少なくとも３日間処理された。脳卒中が誘発される前にベースライン測定が行われた。脳卒中手術は１日目に起こった。脳卒中後２４日目の２日目に、ニューロスコア試験を行った。ニューロスコア基準に達した動物のみを試験に含めた。３〜４２日目に、ビヒクルまたはＶＸ−７４５での処置を、すべてのグループについてＰＯ（経口）胃管栄養法を介して１日２回４０日間投与した。すべてのグループの行動試験を４週目および６週目に行った。４４日目に動物を屠殺し、脳を採取した。
投与前の行動習慣試験
【０１１８】
四肢の配置    四肢配置試験は、前肢試験と後肢試験に分けた。前肢配置試験では、試験者はラットを卓上に近づけ、ウィスカー、視覚、触覚、または固有感覚刺激に応答して、卓上に前肢を置くラットの能力を評価する。同様に、後肢配置試験では、試験者は、触覚刺激および固有受容刺激に応答して、後脚を卓上に置くラットの能力を評価する。感覚入力の各モードについて別個のサブスコアを得て、合計スコア（前肢配置試験については０＝正常、１２＝最大限に障害、後肢配置試験については０＝正常、６＝最大限に障害）を加えた。スコアはハーフポイント単位で与えられた（下記参照）。典型的には、脳卒中後最初の１ヶ月間に四肢の挙動がゆっくりとしっかりと回復する。
前肢配置試験（０−１２）：
ウィスカー配置（０−２）；
視覚的な配置（前方（０−２）、後方（０−２）
触覚配置（背側（０−２）、側方（０−２）
固有感覚配置（０−２）。
【０１１９】
ステッピングテスト    ステッピングテスト（ＳＴ）において、動物は前肢無動を試験した。動物は、一方の手に後肢を、もう一方には前肢をモニターしないで保持し、制御されていない前足がテーブルに接触した。動物がテーブル表面に沿って横に動いている間（約５秒間で８５ｃｍ）、両方の前肢のフォアハンド＆バックハンド方向に調整ステップ数をカウントした。
【０１２０】
ボディスイングテスト    ラットをその尾の基部から約１インチのところに保持した。その後、テーブルの表面の１インチ上に上昇した。ラットを縦軸に保持し、左または右のいずれかに１０°以下とした。ラットが頭部を垂直軸からいずれかの側に動かす度に、スイングが記録された。別のスイングを試みる前に、ラットは次のスイングをカウントするために垂直位置に戻らさなければならなかった。合計２０回のスイングがカウントされた。正常なラットは、典型的にはいずれかの側に等しい数のスイングを有していた。局所虚血後、ラットは対側（この場合は左側）に揺れがちである。試験は、それ自体、「片側不全麻痺」（身体の片側の衰弱）の尺度である。身体のスイングのスコアは、トータルのスイングに対する右の割合で表した。
【０１２１】
神経学的スコアリング（ニューロスコア）    行動評価を実施した個人は、与えられた薬物／用量を知らなかった（盲検試験）。ニューロスコアは、運動テスト、感覚テスト、ビームバランステスト、反射欠如および異常運動テストを含むＮＳＳテーブルに従って実施した
サンプル採取と屠殺
【０１２２】
全ての動物の脳を４４日目に採取した。ラットをＣＯ２吸入により屠殺した。各グループのすべての動物から脳を採取し、左右の半球に分け、計量し、急速冷凍した。
ＩＬ−１β分析
【０１２３】
実験終了時に脳を採取した。各脳を２つの半球に切開し、各半球を計量し、左または右と記されたチューブに封入した。各チューブを液体窒素中で直ちに凍結し、（−８０）℃で保存した。組織を解凍し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（５０μｌ／ｍＬ）を含む２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）の１ｍＬ／２００ｍｇ組織中でホモジナイズした。サンプルを４℃で１０，０００ｇ、１５分間遠心分離した。透明な上清を等分し（１５０μｌ／アリコート）、ＥＩＬＳＡアッセイが行われるまで（−８０）℃で保存した。ＥＬＩＳＡアッセイをキットの説明書に従って実施した。スタンダードおよびサンプルを二重に試験した。
データ分析
【０１２４】
統計的分析は、反復測定のための２元ＡＮＯＶＡによって適用可能な場合に実施され、その後、結果セクションに提示されたすべてのデータについてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃテストが実施された（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。
結果
【０１２５】
ＶＸ−７４５化合物の治療活性を評価するために、一時的なＭＣＡＯラット脳卒中モデルをこの試験で使用した。ＶＸ−７４５にＰＯを１週間に６回で２日に１回を４０日間投与し、最初の投与は再灌流の４８時間後に行った。試験した化合物の有効性、すなわち神経学的重症度スコア、ボディスイングテスト、ステッピングテストおよび前肢配置試験を調べるために、４つの異なる試験を用いた。
死亡率と臨床徴候
【０１２６】
試験中に１６匹のラットが死亡した。発作誘発後４８時間以内に１３匹のラットが死亡した。３匹のラットは処置グループの割り当ておよび処置開始後に死亡した。処置開始後に死亡した３匹のラットはすべて、処置開始から２週間以内に（１Ｍグループから２匹のラットおよび２Ｍグループから１匹のラット）そうなった。
体重モニタリング
【０１２７】
この試験を通して、すべてのグループにおいて体重の統計学的有意差は観察されなかった（図１）。ボンフェローニのポストホック比較後の二元ＡＮＯＶＡ統計では、グループ間に有意差は認められなかった。
神経学的症状試験スコア（ニューロスコア）
【０１２８】
ニューロスコアには、試験された治療の効果を評価するために使用された一連の臨床的神経学的試験（運動、感覚、反射およびバランス試験の複合）が含まれていた。ニューロスコアは、０〜１８のスケールで等級付けされた（正常スコアは０であり、最大欠損スコアは１８で表される）。予想通り、ｔＭＣＡＯの２４時間後のラットの全てのグループにおいて、神経機能の急激な低下が観察され、その後の改善が観察された。虚血の２４時間後および治療開始の２４時間前であった２日目に、治療グループ間でニューロスコアに有意差はなかった。しかし、ＶＸ−７４５ＰＯで処置した２Ｍおよび３Ｍグループでは、ビヒクル処置対照グループ１Ｍと比較した場合、４週目および６週目の絶対的なニューロスコアにおける統計学的に有意な差、ならびにニューロスコア  デルタ（２日目から実際の週への変化）が観察された。（図２および図３）
ステッピングテストのスコア
【０１２９】
動物はまた、動物の運動機能の指標として、神経筋機能の測定に一般的に使用されるステッピング試験で前肢無動を試験した。ｔＭＣＡＯに供された全ての動物において、主に自発的機能回復の結果として、経時的な運動機能の改善が観察された。しかし、両方の試験用量でＶＸ−７４５で処置したラットにおける機能的改善は、ビヒクル処置対照と比較してより顕著であった。開始の４週目から６週目まで（図４）、ビヒクル処置対照グループ１Ｍに対するＶＸ−７４５の異なる用量で処置したグループ２Ｍおよび３Ｍ間で、感覚運動障害における統計学的有意差が観察された。
前肢配置試験のスコア
【０１３０】
身体感覚および感覚運動障害を測定するために、前肢配置試験を用いた。他の検査と同様に、自発的機能回復の結果として、ｔＭＣＡＯに供されたすべての動物において経時的な感覚運動障害の改善が観察された。しかしながら、ビヒクル処置対照と比較して、異なる用量のＶＸ−７４５で処置した全てのラットにおける機能的改善が観察された。異なる用量のＶＸ−７４５で処置した２Ｍおよび３Ｍグループでは、ビヒクル処置対照グループ１Ｍに対して、感覚運動改善における統計学的有意差が観察された。この改善は、第４週および第６週（図５および図６）から始まって観察された。
ボディスイングテストのスコア
【０１３１】
動物はまた、神経筋機能における不均衡の測定のために一般的に使用されるボディスイングテストにおいて試験された。ｔＭＣＡＯに供された全ての動物において、主に自発的機能回復の結果として、経時的な運動機能の改善が観察された。異なる用量のＶＸ−７４５で処置した全てのラットにおいて、ビヒクル処置対照と比較してより顕著な機能的改善が観察された。ＶＸ−７４５対ビヒクル処置対照グループ１Ｍの異なる用量で処置したグループ２Ｍおよび３Ｍ間で統計学的有意差が観察された。（図７）驚くべきことに、特に４．５ｍｇ／ｋｇ投与グループでは、ボディスイングテストにおいてほぼ正常化が見られ、脳卒中誘発性動物においてそうでなければ生じた片側衰弱の解消を示唆している。
ＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡ
【０１３２】
試験終了後、ＥＬＩＳＡシステムを用いて動物をＩＬ−１β脳レベルについても試験した（標準曲線については図８参照）。結果のばらつきは大きすぎて結論を確定できなかった。下限定量化（ＬＬＯＱ）以下のすべての結果に５ｐｇ／ｍＬのＬＬＯＱ値を割り当てた。次に、負傷していない左側の結果を右側の結果から差し引いた。個々のラットの分布を下の図に示す（各試験グループでｎ＝１８）（図９）。
ディスカッション
【０１３３】
ラット脳卒中ｔＭＣＡＯモデルは、薬物治療の神経保護およびリハビリ効果のスクリーニングおよび評価のための受け入れられたモデルである。このモデルは、延期されたＶＸ−７４５治療の有効性を評価するためにこの試験で用いられた。ラットは、ＶＸ−７４５で、外科的処置の２日後に開始して、経口胃管栄養法によって１日２回の投与で４０日間処置された。実験中、神経学的、運動的および体性感覚機能は、一連の行動試験でモニターされた。
【０１３４】
ヒトの脳卒中で見られるように、神経機能の自発的な回復の適度なレベルは、脳卒中誘導後の４２日間のフォローアップ中に観察された。しかし、ビヒクル処置対照グループと比較して、ＶＸ−７４５で処置したグループの間に明確な差異が示された。ＶＸ−７４５で処置した動物において、ニューロスコア、ステッピングテストおよびボディスイングテストによって評価された、ビヒクル処置動物と比較した運動機能のより大きな改善が、用量応答との関係の傾向を示した。
【０１３５】
観察された機能改善は、一般的なラットの健康状態の違いに起因するものではなく、すべてのグループが同じ速度で体重を増やし、重大な差はなかった（図１）。一般的な臨床徴候の観察された差異は認められなかった。
【０１３６】
これらの知見を考慮して、本実験の条件下では、ＶＸ−７４５治療は、ラット脳卒中モデルにおける運動障害および体性感覚障害を、ビヒクルで治療したものよりも大幅に改善すると結論付けることができる。
均等と適用範囲
【０１３７】
当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または日常的な実験のみを用いて確認することができるであろう。本発明の範囲は上記の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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