(57)【要約】  ヒト又は動物の末梢神経における電気特性を、前記神経の周辺の周りで離間する複数の電極を用いて判断する方法が開示されている。当該方法は、前記電極の複数の組み合わせの各々にプローブ電気信号を印加し、かつ、たとえば電気インピーダンストモグラフィ画像再構成を実行することによって、その結果得られる電気応答を利用して前記電気特性を判断する。【選択図】図１Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の末梢神経における電気的特性を判断する方法であって、
前記末梢神経の周辺部の周りで複数の電極を離間させる段階、
前記電極の複数の組み合わせの各々について、前記組み合わせの電極にプローブ電気信号を印加し、かつ、前記電極のうちの１つ以上での得られた電気応答を測定する段階、及び、
前記電気応答を利用して前記周辺部内の前記末梢神経の電気的特性を判断する段階、
を有する方法。
【請求項２】
前記電気応答を利用して前記周辺部内の前記末梢神経の電気的特性を判断する段階が電気インピーダンストモグラフィ画像再構成を実行する段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記電気インピーダンストモグラフィ画像再構成が、前記周辺部内の前記末梢神経の断面の電気的特性の像又はマップを決定するように実行される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
プローブ電気信号を電極の複数の組み合わせの各々に同時に印加し、かつ、前記複数の組み合わせの結果生じる前記電気応答を同時に測定する段階をさらに有する、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記電極の複数の組み合わせ間で周波数分割多重化法を利用することによってプローブ電気信号が同時に印加される前記電極の複数の組み合わせの各々を区別する段階をさらに有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記の判断された電気的特性がインピーダンスを表す、請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記末梢神経が自律神経である、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記末梢神経の周辺部の周りで前記複数の電極を離間させる段階が、前記複数の電極を可撓性カフ上に供し、かつ、前記神経の周辺部の周りに可撓性カフを巻き付けることで、前記電極が前記末梢神経の周辺部と接触する段階を含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記電極の一部又は全部が前記末梢神経の軸に沿って延びる、請求項１乃至８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記可撓性カフが、スロットが供されるクランプを用いることによって前記末梢神経の周りで固定され、かつ、
前記電極に対する電気コネクタは前記スロットを貫通して延びる、
請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記末梢神経に変調信号を印加することで、前記の判断された電気的特性に依存して前記末梢神経の電気的活動を変調させる段階をさらに有する、請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記末梢神経内での電気的活動に係る前記ヒト又は動物の対象の活動を表す信号を供する段階、
前記対象の活動中に上記の段階を用いて前記末梢神経内の電気的特性を判断する段階、及び、
前記対象の活動を表す前記信号と前記の判断された電気的特性とを比較して、前記対象の活動に係る前記周辺部内の前記末梢神経の１つ以上の部分を特定する段階、
を有する請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記対象の活動は、前記複数の電極から離れた前記ヒト又は動物の１つ以上の位置での刺激を供することで、前記１つ以上の位置に係る前記周辺部内の前記末梢神経の１つ以上の部分を特定する段階を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象の活動は、前記ヒト又は動物の自律活動又は体性活動を含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象の活動は、前記ヒト又は動物の呼吸活動を含む、請求項１２乃至１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記の判断された電気的特性に依存して前記末梢神経の前記の特定された１つ以上の部分に特化して印加することで、前記末梢神経の活動を変調させる段階をさらに有する、請求項１２乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記電極の複数の組み合わせの１つ以上用の前記プローブ電気信号は、１乃至２０ｋＨｚ又は５乃至１２ｋＨｚの範囲内の周波数を有する、請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記電極の複数の組み合わせの１つ以上用の前記プローブ電気信号は、４乃至８ｋＨｚ又は５乃至１２ｋＨｚの範囲内の周波数を有する、請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記電極の複数の組み合わせの１つ以上用の前記プローブ電気信号は、１乃至２ｋＨｚ及び／又は４乃至５ｋＨｚの範囲内の周波数を有する、請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ヒト又は動物の末梢神経を監視する装置であって、
末梢神経の周辺部の少なくとも一部に巻き付けられる可撓性基板、
前記周辺部の周りで前記末梢神経と接触するように離間して配置される複数の電極、及び、
前記電極の複数の組み合わせの各々に対応するプローブ電気信号を印加し、かつ、前記電極の複数の組み合わせの各々について、前記電極の１つ以上の位置で得られた電気応答を測定するための前記電極への電気的接続、
を有する装置。
【請求項２１】
前記電気的接続が前記可撓性基板内に埋め込まれる、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記電極及び電気的接続が導電性ホイルを含み、前記電極の各々及び対応する電気的接続は前記導電性ホイルの一片から構成される、請求項２０又は２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記電極の一部又は全部は、前記基板が周りに巻きつくように配置されている前記末梢神経の軸に沿った方向に延びる、請求項２０乃至２２のいずれかに記載の装置。
【請求項２４】
少なくとも１５の前記電極及び／又は少なくとも３０の前記電極を有する、請求項２０乃至２３のいずれかに記載の装置。
【請求項２５】
前記電極が、３ｍｍ未満及び／又は０．３ｍｍ未満の間隔を設けて前記可撓性基板上で離間される、請求項２０乃至２４のいずれかに記載の装置。
【請求項２６】
前記電極の複数の組み合わせの各々へ対応するプローブ電気信号を印加するように構成される信号源をさらに有する、請求項２０乃至２５のいずれかに記載の装置。
【請求項２７】
前記信号源が複数の電極の組合せの各々にプローブ電気信号を同時に印加するように構成される請求項２６に記載の装置であって、
前記電極の複数の組み合わせの各々から得られる前記電極の１つ以上での前記電気応答を同時に測定し、かつ、周波数分割多重化法を利用することによってプローブ電気信号が同時に印加される前記電極の複数の組み合わせの各々を区別するようにさらに構成される、装置。
【請求項２８】
前記信号源が、１乃至２０ｋＨｚ又は５乃至１２ｋＨｚの範囲内の周波数を有するプローブ電気信号を記電極の複数の組み合わせのうちの１つ以上に印加するように構成される、請求項２６又は２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記信号源が、４乃至８ｋＨｚ又は５乃至７ｋＨｚ又は９乃至１１ｋＨｚの範囲内の周波数を有するプローブ電気信号を記電極の複数の組み合わせのうちの１つ以上に印加するように構成される、請求項２６又は２７に記載の装置。
【請求項３０】
前記信号源が、１乃至２ｋＨｚ及び／又は４乃至５ｋＨｚの範囲内の周波数を有するプローブ電気信号を記電極の複数の組み合わせのうちの１つ以上に印加するように構成される、請求項２６又は２７に記載の装置。
【請求項３１】
前記信号源の配置は、前記の印加されたプローブ電気信号が、活動電位を前記末梢神経内部に生じさせず、かつ／あるいは、前記複合活動電位又はその成分要素の形状を顕著に変化させないようになされる、請求項２６乃至３０のいずれかに記載の装置。
【請求項３２】
前記電気応答に対応する信号を受信し、かつ、電気インピーダンストモグラフィ画像再構成を用いることによって、前記末梢神経内の１つ以上の位置での電気的特性を判断する再構成器をさらに有する、請求項２０乃至３１のいずれかに記載の装置。
【請求項３３】
前記の判断された電気的特性に依存して前記神経における電気的活動を変調させるため、前記神経に電気的変調を印加するように構成される変調器をさらに有する、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記ヒト又は動物中での植え込みに適合する、請求項２０乃至３３のいずれかに記載の装置。
【請求項３５】
電気インピーダンストモグラフィを用いることによって末梢神経内の電気的活動の断面を画像化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト又は動物の末梢神経の活動を検出する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
たとえば、不安、肥満、及び心臓病を治療するための迷走神経の電気的刺激、並びに、高血圧を治療するための頸動脈洞神経及び腎神経の変調を通じて、病気及び他の症状を処置するために特定の末梢神経に電気的変調を与えること−刺激及び阻止を含む−が知られている。
【０００３】
多数の異なる目的にとっても末梢神経の電気的活動を監視することは望ましいと思われる。たとえば非特許文献１は、個々の神経線維が特定の病気の治療の標的になりえる「エレクトロシューティカル」の発展について論じ、かつ、研究者が介入のためには病気に関連する神経及び脳の領域をマッピングして最善の地点を特定する必要があることを認めている。
【０００４】
末梢神経における電気的活動を検出及び関する現在の技術には、たとえば神経断面内の特定の位置での電圧を検出するために神経内部へ侵入させるのに用いられる鋭利な電極の使用が含まれる。しかしその方法は侵襲的で損傷を生じさせる恐れがあり、かつ、同時に監視可能な位置の数は同時に使用可能な電極数に制限される。神経外部の電極は、その神経内部の電気的活動の監視に用いられ得るが、その神経内部で実現可能な分解能の程度はかなり制限される。
【０００５】
本発明は係る従来技術の問題及び制限を解決する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2009/068961号公報
【特許文献２】国際公開第2010/128326号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Famm他、Nature Volume 496 pp.161, 11 April 2013年
【非特許文献２】Schuettler他、2008年 (http://ifess.org/ proceedings/IFESS2008/IFESS2008_067_Schuettler.pdf)
【非特許文献３】Aristovich et al. 2014, (http://iopscience.iop.org/0967-3334/35/6/1095/article）
【非特許文献４】Vauhkonen M. et al., IEEE transactions on Biomedical Engineering, volume 45, issue 4 page 486
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
自律神経は一般的に、それぞれ異なる機能的活動を行う何百又は何千の神経線維を有する。末端器官付近の小さな神経では、その差異は、特定の器官内部での受容体の種類及び位置の違いに関連すると考えられる。大きな自律神経では、特定の器官に接続する神経線維の束が存在する。たとえば首の頸部迷走神経は、約１０の異なる器官−たとえば心臓や腎臓−に接続する。体性神経も同様に、対象物中の様々な筋肉、筋肉の一部、及び他の位置に接続する神経線維、神経線維の束、並びに神経の他の領域を含む。
【０００９】
本発明の目的は、神経内部の様々な活動領域の特定を容易にすることである。従って本発明は、電気インピーダンストモグラフィ（ＥＩＴ）を用いて末梢神経内部での電気的活動の断面を画像化する方法及び装置を供する。神経線維活動を直接測定するために侵入電極を用いることに関して、本発明は、神経の断面全体にわたる神経活動の像を供することができる。本発明によるデバイスは長期間の植え込みに適しているので、そのデバイスを人体にそのまま残すことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
神経内部での局在化した活動を測定する逆ソースモデル化の利用については、電気インピーダンストモグラフィを利用することで、逆ソースモデル化とは異なり原則として固有である逆解（画像再構成）が与えられる。ＥＩＴでは、多くのより独立の測定が同数の電極からなされる。たとえばプローブ電流は多数の異なる電極対に印加され、かつ、その結果生じる電圧は、各プローブ電流対用の他の電極の多数の対から収集される。ＥＩＴを用いれば、信号対雑音比も、インピーダンスキャリアＡＣプローブ電流及びロックインアンプを用いることによって改善され得る。
【００１１】
本発明は、体性神経及び自律神経−たとえば迷走神経及び坐骨神経−を含む様々な末梢神経に適用されてよい。
【００１２】
より詳細には、本発明はヒト又は動物の末梢神経における電気的特性を判断する方法を供する。当該方法は、前記末梢神経の周辺部の周りで複数の電極を離間させる段階、前記電極の複数の組み合わせの各々について、前記組み合わせの電極にプローブ電気信号を印加し、かつ、前記電極のうちの１つ以上での得られた電気応答を測定する段階、及び、前記電気応答を利用して前記周辺部内の前記末梢神経の電気的特性を判断する段階を有する。
【００１３】
各プローブ電気信号は一般的には電流信号で、かつ、前記得られた電気応答は一般的には電圧として測定される。従ってその結果、前記末梢神経のインピーダンス（等価的にコンダクタンス）が決定される。前記得られた電気応答を適切に処理−たとえばキャリア周波数からの復調、適切な場合の多重分離等を含む−した後、電気インピーダンストモグラフィ画像再構成は、前記神経の周辺部内の１つ以上の位置で前記電気的特性を判断するのに用いられてよい。しかし、必要な場合には正式なＥＩＴ再構成プロセスを経ることなく、他のマッピング−パターンマッチング及び同様の手法−が、前記神経内の電気的活動の有用な指標を得るのに用いられてよい。
【００１４】
速い神経活動中での抵抗変化の機構は、電流が細胞間の空間を通るようにイオンチャネルが開くためだと考えられる。前記プローブ電気信号のＡＣ周波数が増大すると、前記の印加された電流は、前記インピーダンスが減少するように膜のキャパシタンスによって短絡しようとする。しかしどの周波数範囲が末梢神経でＥＩＴを実行するのに適切となり得るのかは従来技術からでは不明である。寄与するノイズ効果は、キャリアバンドパス中に存在する移送された複合活動電位の成分中、並びに、一般的な１／ｆ生理学及び電子ノイズ中に見出され得る。従って本願発明者等は、どの周波数範囲がたとえば信号対雑音比の点で性能を改善させるのかを判断する実験を用いた。
【００１５】
この目的のため、前記プローブ電気信号は、１ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの範囲内の周波数を有することが好ましい。前記範囲は終値を含むことが好ましい。
【００１６】
より具体的には、前記プローブ電気信号は、５ｋＨｚ〜１２ｋＨｚの範囲内、４ｋＨｚ〜８ｋＨｚの範囲内、５ｋＨｚ〜７ｋＨｚの範囲内、又は９ｋＨｚ〜１１ｋＨｚの範囲内の周波数を有することが好ましい。いずれの場合でも、前記範囲は具体的な終値を含むことが好ましい。これらの特定の周波数範囲内、より一般的には１ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの範囲内のプローブ電気信号は、本願発明者等によって、前記得られた電気応答つまりは前記の判断された電気的特性における信号対雑音比を改善させる点において有利であることがわかった。これらの実験結果及び範囲は特に、前記末梢神経内に含まれる有髄軸索に適用可能である。
【００１７】
無髄軸索については、本願発明者等は、１ｋＨｚ〜２ｋＨｚの範囲内及び／又は４ｋＨｚ〜５ｋＨｚの範囲内、より一般的には１ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの範囲内のプローブ電気信号が、たとえば信号対雑音比を減少させるのに特に有利であると判断した。
【００１８】
これらの周波数範囲内のプローブ電気信号は、前記電極の組み合わせの１つ、一部、又はすべてに印加されてよい。前記プローブ電気信号は一般的には、狭帯域正弦信号であってよい。前記狭帯域正弦信号では、各信号の実質的にすべて又は各信号の多数が、振幅、出力、若しくは他の適切な指標の点で、前記特定の範囲内の周波数又は前記特定の範囲内に属するある範囲の周波数で見出される。
【００１９】
またこれらの周波数範囲もまた、あるいは、代わりに、前記電極の一部若しくはすべての組み合わせで検出又は測定される前記得られた電気応答の複数の周波数又は周波数帯を指称してもよいことに留意して欲しい。
【００２０】
トモグラフィ再構成プロセスが用いられ、かつ、他の解析手法が用いられる場合でさえ、前記の判断された電気的特性は、前記神経の断面の像若しくはマップであってよく、あるいは、たとえば特定の幾何学的に画定された領域、特定の線維束、又は、前記対象物における特定の活動に関連して本発明を用いてこれまでに特定された特定の位置若しくは領域内の前記断面の特定の位置又は特定の部分領域であってよい。
【００２１】
プローブ電気信号が電極の複数の組み合わせの各々に同時に印加され、かつ、前記複数の組み合わせの結果生じる前記電気応答が同時に測定される多重化法が用いられてよい。多重化法はたとえば、同時の電極の組み合わせの各々について各異なるキャリア周波数又はコードを用いることによって実行されてよく、かつ、たとえば数ミクロン秒から数十ミクロン秒の時間スケールで活動電位の活動をより良好に分解するため、前記神経をより高速に監視することを可能にする。
【００２２】
末梢神経に電気インピーダンストモグラフィを実行するため、前記複数の電極は、該電極が前記末梢神経の周辺部と接触するように前記周辺部の周りに巻きつけられる可撓性カフ上に供されてよい。前記電極の一部又は全部は前記末梢神経の軸に沿って延びてよい。これにより、接触面積が増大し、電極の接触インピーダンスが低下し、かつ、特に小さなサイズの前記神経が監視される場合に信号対雑音比を改善させることができる。前記可撓性カフは、クランプを用いることによって前記末梢神経の周りで固定されてよい。前記クランプにはスロットが供されてよい。よって前記電極への電気コネクタは、前記スロットを貫通して前記電極のインターフェースとなるコネクタ及び／又は前記電極に接続される制御ユニットへ向かって延びることができる。
【００２３】
監視される前記末梢神経の特定の電気的特性を判断して、当該方法は、たとえば治療目的で、１つ以上の変調信号を同一の末梢神経に印加して前記末梢神経の電気的活動を変調させる段階をさらに有してよい。あるいは同様に、他の神経のそのような変調も、判断される電気的特性に依存して実行されてよい。特に前記変調信号は、前記末梢神経の断片の１つ以上の特定の領域で決定される神経活動に依存して生成されてよい。
【００２４】
末梢神経の電気的活動を変調させる１つ以上の変調信号は、既に本願で述べたように同一の末梢神経を監視する目的で前記電極の一部又は全部を用いて前記神経に印加されてよい。前記電極が本願で述べた前記神経における電気的活動の検出にも用いられるのか否かにかかわらず、神経変調のこの手法は用いられてよい。特に、前記電極のうちの全部若しくは選択された複数の電極に印加される変調信号の選択又は制御された組み合わせが、前記末梢神経内、周りで前記電極が離間される前記周辺部内での制御された又は所定の電流の空間プロファイルを供するのに用いられてよい。この制御された空間プロファイルは時間に対して一定であっても良いし変化してもよい。前記神経内に含まれる合計の電流又は局在化した電流もまた時間に対して一定であっても良いし変化してもよい。このようにして、たとえば治療上の利点を与えるため、選択的かつ局在化した変調効果が、前記神経の断面の特定の部分に供されてよい。係る変調は、前記神経の断面の所望の部分−たとえば本発明を用いて特定されるような部分−に集中する選択的刺激、阻止、並びに、神経の電気的活動への他の影響及び制御を含んでよい。
【００２５】
前記末梢神経の断面に前記対象物の特定の機能をマッピングするため、当該方法は、前記末梢神経内での電気的活動に係る前記ヒト又は動物の対象の活動を表す信号を供する段階、前記対象の活動中に上記の段階を用いて前記末梢神経内の電気的特性を判断する段階、及び、前記対象の活動を表す前記信号と前記の判断された電気的特性とを比較して、前記対象の活動に係る前記周辺部内の前記末梢神経の１つ以上の部分を特定する段階を有してよい。
【００２６】
たとえば前記対象の活動は、前記複数の電極から離れた前記ヒト又は動物の１つ以上の位置での刺激を供することで、前記１つ以上の位置に係る前記周辺部内の前記末梢神経の１つ以上の部分を特定する段階を含んでよい。より一般的には、前記対象の活動は、前記ヒト若しくは動物の自律活動又は体性活動−たとえば呼吸活動、心臓活動等−を含んでよい。続いて前記末梢神経の活動を変調させる１つ以上の変調信号は、任意で前記電極を用いることによって上述の前記神経の断面内の所望の空間／時間プロファイルを生成することで、前記の判断された電気的特性に依存して前記末梢神経の前記の特定された１つ以上の部分に特化して印加されてよい。
【００２７】
本発明はまた、上述の方法を実行に移す装置−ヒト又は動物の末梢神経を監視する装置を含む−をも供する。当該装置は、前記周辺部の周りで前記末梢神経と接触するように離間して配置される複数の電極、及び、前記電極の複数の組み合わせの各々に対応するプローブ電気信号を印加し、かつ、前記電極の複数の組み合わせの各々について、前記電極の１つ以上の位置で得られた電気応答を測定するための前記電極への電気的接続を有する。
【００２８】
特に前記電極は、末梢神経の周辺部の少なくとも一部に巻きつけられるように配置される可撓性基板上にたとえばたとえば線形アレイのようなアレイで設けられてよい。前記電極は前記基板の表面層を貫く開口部によって生成されてよい。前記電気的接続は、周囲の細胞組織及び他の電気的接続から絶縁されるように、前記可撓性基板内に埋め込まれる。たとえば前記電気的接続及び電極は、たとえば金属ホイルのような導電性ホイルを含んでよい。前記電気的接続及び電極の各々は前記導電性ホイルの一片から構成されてよい。
【００２９】
前記電極の一部又は全部は、前記基板が周りに巻きつくように配置されている前記末梢神経の軸に沿った方向に延びてよい。当該装置は、要求される電気インピーダンストモグラフィ性能を供するため、少なくとも１５の前記電極、少なくとも３０の前記電極、又は、少なくとも６０の前記電極を有してよい。前記電極は、特定の直径の神経での使用に要求される電極数を実現するのに適切な間隔で離間されてよいが、一般的には３ｍｍ以下の間隔で離間され、場合によっては０．３ｍｍ以下の間隔で離間されてよい。
【００３０】
当該装置は、前記電極の複数の組み合わせの各々へ対応するプローブ電気信号を印加するように構成される信号源を有してよい。神経活動との干渉を起こすことなく前記神経の電気的特性を読み取るように、前記の印加されたプローブ電気信号が、活動電位を前記末梢神経内部に生じさせず、かつ／あるいは、前記複合活動電位又はその成分要素の形状を顕著に変化させないように前記信号源は配置されてよい。
【００３１】
前記の測定された電気応答における信号対雑音比を改善するため、前記信号源は、１ｋＨｚ〜２０ｋＨｚ、５ｋＨｚ〜１２ｋＨｚ、４ｋＨｚ〜８ｋＨｚ、又は５ｋＨｚ〜７ｋＨｚの範囲内の周波数を前記電極の複数の組み合わせのうちの１つ以上に印加するように構成されることが好ましい。前記プローブ電気信号の各々は一般的に、ＡＣ正弦信号又は前記の特定された周波数の範囲内の単一の周波数での信号成分であってよい。あるいはその代わりに又はそれに加えて、前記の特定された周波数及び／又は周波数帯は、前記得られた電気応答の検出又は測定周波数を特定してよい。
【００３２】
前記神経内の電気的特性を判断及び特定するため、当該装置はまた、前記電気応答に相当する信号を受信し、かつ、電気インピーダンストモグラフィ画像再構成及び／又は１つ以上の他の手法によって、前記信号から前記末梢神経内の１つ以上の位置での電気的特性を判断する再構成器機能又は素子をも有してよい。
【００３３】
当該装置はまた、前記神経における電気的活動を変調させるため、監視中の前記末梢神経又は１つ以上の他の神経に電気変調信号を印加する変調器をも有してよい。前記電気変調信号は、たとえば前記信号が印加される（複数の）前記神経上又は前記神経中の（複数の）位置及び構造−たとえば印加される前記信号の電流及び／又は電圧のタイミング並びにプロファイル−の観点で、前記の判断された電気的特性に依存してよい。前記変調器は、前述したように前記電極を用いて前記神経内の電流の所定又は所望の空間プロファイルを課すように構成されてよい。本発明はまた末梢神経を変調させる装置をも供する。当該装置は、前記神経の周辺部の周りで離間する複数の電極（本願で述べた電極に相当する。）を有する。前記電極によって取り囲まれる前記神経の断面内で所定又は所望の電流プロファイルを課すように、前記複数の電極には制御された変調信号が供される。
【００３４】
上述し、かつ、以降で詳述する様々な装置の全部又は一部は、前記ヒト又は動物中の植え込みにも適合し得る。たとえば前記電極は、電気的接続用の適切な導体及び前記電極を支持する基板と共に、前記対象物中に植え込まれる必要があるが、当該装置の１つ以上又はすべての他の機能もまた植え込みように構成されてよい。必要な場合には、植え込み用ではない当該装置の他の機能が、前記ヒト又は動物に供され、かつ、適切な無線又は有線接続を介して植え込み素子へ適切に接続されてよい。
【００３５】
たとえば一部の実施形態では、前記信号源と前記再構成器の両方が、前記電極を含み、かつ、たとえば前述した変調器機能をも含み得る植え込み可能デバイスの一部として供されてよい。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】使用時のヒト又は動物の末梢神経を監視するデバイスを表している。
【図１Ｂ】使用時のヒト又は動物の末梢神経を監視するデバイスを表している。
【図２】使用前の開状態をとる図１Ａ及び図１Ｂのデバイスを表している。
【図３】本発明を実行するための３０で示された制御装置内及び／又は対象物の外部を含む他の場所に供され得る機能の要素を概略的に表している。
【図４】対象物の活動を末梢神経の断面の特定部分に関連付けるため、どのようにして末梢神経の電気的特性がその対象物における活動に関する他の信号と対比できるのかを示している。
【図５】坐骨神経の遠枝（ｄｉｓｔａｌ  ｂｒａｎｃｈ）を繰り返し刺激させながら本発明による方法が麻酔をかけたラットに実行されたときの、時間に対する複合活動電位（上のプロット）、変調された伝達インピーダンスの変化（中のプロット）、及び規格化された抵抗の変化（下のプロット）を示している。
【図６】ラットの坐骨神経の電気インピーダンストモグラフィ像を示している。左側の像と右側の像は、腓骨枝及び脛骨枝の電気的刺激から得られる神経活動をそれぞれ表している。
【図７】プローブ電気信号の様々な周波数の範囲での動物のモデルの坐骨神経に電気インピーダンストモグラフィを実行して得られる信号対雑音比のグラフを示している。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
ここで図面を参照しながら本発明の実施形態について説明する。
【００３８】
図１Ａと図１Ｂを参照すると、ヒト又は動物の末梢神経１０の各異なる斜視像が示されている。末梢神経１０は神経監視デバイス２０に結合されている。神経監視デバイスは、電気インピーダンストモグラフィを用いて、神経内での電気的特定の変化を通じて、その神経内の電気的活動を検出する−具体的には当該デバイスの位置での神経の断面内の１つ以上の位置でのそのような活動を検出する−ように構成される。具体的には、その神経全体の断面にわたる電気的特性の像又はマップが得られ、かつ、電気的特性は具体的にはインピーダンスであってよい。
【００３９】
本発明の実施形態は少なくとも部分的には、末梢神経の膜が始動する際にその膜内でイオンチャネルが開くことによって生じる抵抗の変化を測定することによって動作し得る。外部から印加されるプローブ電気信号を用いて神経に印加されるプローブ電流は、神経線維が休んでいるときには、細胞外の空間を進行する。その理由は、この状態では、神経線維は非常に高い抵抗を有するからである。イオンチャネルが神経線維の活動電位中に開く際、外側から印加されるプローブ電流は、さらなる導電性イオンを含む線維の細胞内の分室へ入り込む。これにより、本体の細胞組織の抵抗は直流で約１％低下し、典型的には印加電流の周波数の増大によってさらに小さくなる。他の機構もまた、見かけのインピーダンス又は印加された電気信号に対する神経表面での電気応答から明らか又は導くことができる末梢神経内の他の電気的特性を変化させるのに有効となり得る。
【００４０】
図１Ａと図１Ｂでは、神経１０は外科的に露出した状態で示されているが、デバイス２０は一般的に永久的又は一時的に外科的に埋め込まれてよい。デバイス２０はカフ２２を有する。カフ２２は、神経１０の外側周辺部の周りに巻かれ、かつ、神経細胞組織へ侵入する必要のないように、神経と接触する複数の電極２４を備える。とはいえある程度の侵入は、たとえばカフによって加えられた圧力に起因して起こり得るし、あるいは、たとえば接触インピーダンスを減らすために望ましい場合もあり得る。図１Ａと図１Ｂでは、デバイスはまた、カフと結合してそのカフに近接して設けられる附属の制御ユニット３０をも有する。カフ２２と電極２４の利用を支援する制御機能は、制御ユニット３０内にのみ供されてよいし、あるいは、対象物内及び／又はその対象物外に位置する１つ以上の他の装置内−たとえば外部電子機器及びパーソナルコンピュータ内又はこれらの組み合わせ内−に部分的又は全体的に供されてもよい。
【００４１】
カフ２２は様々な方法で神経の周りの位置で保持されてよい。図１Ａと図１Ｂでは、カフの一部を神経から制御ユニット３０へ向かって延在させることを可能にするスロットを有するエラストマー管１８であるクランプが用いられている。クランプはカフの内面を保持している。前記内面上には神経の周辺部に抗して電極が露出されている。より一般的には、クランプは、制御ユニットに近接する神経の周りに巻かれたアレイを、その両端を互いに保持して押圧することで保持するように設計されてよい。クランプは、カフから神経に印加される力が制限されることで、通常動作中に神経を損傷し得ないように設計される。
【００４２】
神経監視デバイス２０が、神経に結合する前の開状態で図２に示されている。しかし簡明を期すため、カフが周りに巻かれ得る神経の概略的な位置合わせが破線の軸で示されている。カフは、エラストマー又は同様の材料を含む可撓性基板２７の内面２５上に電極２４を設けることによって供される。基板２７の内面が神経の周りに巻きつけられるとき、電極は、その神経の周辺部の周りに配置されるアレイを構成する。
【００４３】
一般的には電極２４は神経の軸方向に拡張して、すなわち長く伸びてよい。電極コネクタ２６はカフ上に供され、一般的には周囲の体液及び細胞組織並びにコネクタ同士及び電極から絶縁するように可撓性基板２７内部に埋め込まれ、かつ、継続的に接続するため、各電極２４を制御ユニット３０又は少なくとも基板の遠端での適切な接続パッド等へ電気的に結合するように構成される。カフの基板２７は、上述したように神経の周りで容易に巻かれ得るように、概略的に平面状で、かつ、エラストマー及び／又は可撓性材料で構成される。
【００４４】
電極２４及び／又はコネクタは、様々な異なる導電性材料を用いて生成されてよい。便宜上、金属−たとえばステンレス鋼、白金、又は金の−ホイルが用いられ、かつ、電極及び対応するコネクタは、ホイル又は他の導電性材料の一片で構成されてよい。しかし他の導電性材料−たとえばカーボン（たとえばカーボンナノチューブ）が用いられてもよい。材料は、様々な方法−たとえばスパッタリング及び気相成長−で堆積されてよい。
【００４５】
一般的には、電気導体は１層以上の絶縁層−好適にはエラストマー材料の層−を用いて絶縁されてよく、かつ、電極は、これらの１総以上の層内の開口部を介して導電性材料−たとえば上述の金属ホイル又は他の導電層−を露出させることによって形成されてよい。従って図２の電極が概略的に長方形で示されているが、これらの長方形は同様に絶縁体によって覆われる導体の面積を表し得る。電極は導体の面積の一部を露出させるように絶縁体を貫通する開口部によって生成される。
【００４６】
図示の便宜上、わずか１６の電極からなるアレイが図２に示されている。しかし末梢神経の周りに配置される電極２４の数は変化してよい−一般的には少なくとも１５で、任意で少なくとも３０又は６０−。カフ２２及び付属の電極２４は特定の末梢神経−たとえば特定の直径又は直径が約０．５〜３．０ｍｍの範囲である末梢神経−の周りを巻くのに適したサイズ及び構成であってよい。たとえばヒトでは、一般的な神経の直径は、迷走神経では２〜５ｍｍであってよく、あるいは、末梢神経系の孤立枝では０．５〜３ｍｍであってよい。このため、電極２４のアレイの長さは一般的に約１．５ｍｍ〜１５ｍｍの範囲内であってよい。これは、ヒト及び小さな哺乳類の神経系の多くにとって十分短い。
【００４７】
特定の神経の周辺部全体と接触するのに必要な長さよりも長い電極のアレイもまた、そのアレイの一端又は両端で１つ以上の電極を使用しないことでそのアレイの実効長を短くすることによってその神経に用いられ得る。カフ並びに付属の電極及び電気導体が形成される一部の特別な方法については、本願明細書の以降で詳細に論じる。
【００４８】
電極は、適切な電気インピーダンストモグラフィ再構成を実行できるように、神経の周辺部の周りに十分な電極を供するのに適した間隔を設けてカフの表面上で離間されてよい。典型的な神経のサイズでは、様々な離間間隔が用いられてよい。しかしこれらは一般的には３ｍｍ以下であるか、あるいは小さな神経であれば０．３ｍｍ以下で任意で０．０５ｍｍ以下である。これらの間隔を占める電極の幅は、電極同士を十分に分離する一方で、一般的には間隔の２０％〜５０％であってよい。たとえばヒトの坐骨神経での利用では、離間間隔は３ｍｍ程度であって良い。他方非常に小さな自律神経の周りに設けられた２５６の電極では、離間間隔は約３μｍ以下であってよい。とはいえ０．２ｍｍ〜約２０μｍの範囲がより適切である。
【００４９】
制御ユニット３０の態様が図３において概略的に示されている。カフ２２の基板２７内部に埋め込まれた電気的接続２６は、特定の電極若しくは電極の組み合わせの選択又は制御ユニット３０の他の部分への結合を可能するスイッチ３２に結合される。よって信号源３４は、プローブ電気信号を電極の組み合わせ２４の電極へ又は該電極間に印加するため、組み合わせ２４にわたって接続されてよい。検出器３６は、再度スイッチ３２によって検出器に接続される１つ以上の電極での得られた電気応答を測定するのに用いられる。プローブ電気信号を供して、得られた電気応答を収集及び処理することで電極によって取り囲まれる空間内でのトモグラフィデータ又は電気的特性に関する他のデータを生成する方法が特許文献１，２に記載されている。特許文献１，２の内容は、すべての目的のためにそのすべてが本願に組み込まれる。
【００５０】
一般的には、信号源３４は電極２４の特定の対にわたって交流電流プローブ信号を供し、かつ、検出器３６は、神経に接触する複数（一部又は全部）の他の電極２４の各々で対応する交流電圧を検出してよい。測定された複数の電圧は、組み合わせられることで多くの異なる電極の対に印加される信号源とみなされ、電極の輪内部のインピーダンス又はコンダクタンスマップを得ることを可能にする。プローブ信号はＡＣ又はＤＣであってよい。とはいえ実際にはＡＣがほとんど常に用いられている。プローブ信号は通常電流信号である。そのため測定によって得られる電気的応答は電圧だが、プローブ信号が電圧信号であってもよい。その際得られる電気応答は電流である。いずれの場合でも、得られる電気応答は末梢神経に起因するインピーダンスの指標を表す。場合によってはプローブ信号の位相は変化する。これは、位相／逆位相のセグメントの対を加える又は減じることを可能にすることで、プローブ信号から生じない内在電圧信号を明らかにするか、あるいは、内在電圧を除去することを可能にする。そのような対をなす減法はたとえば特許文献２に記載されている。
【００５１】
プローブ電気信号は電極の各組合せに順次印加され、続いてプローブ信号が次の電極の組み合わせに印加される前に、すべての関連する電極についての電気応答が記録されてよいが、電極の複数の組み合わせが多重化法を用いて並列に探索されてもよい。そのような方法−電極の複数の異なる組み合わせ間での周波数分割及びコード分割を用いる方法を含む−の一部は特許文献１で論じられている。そのような多重化法を利用することで、得られる電気応答のすべての組を非常に迅速に収集することが可能となり、末梢神経における活動電位の期間の短い時間スケール−一般的には数ミリ秒−にふさわしいものとなる。
【００５２】
図７を参照しながら本願明細書の最後の方で論じられているように、本願発明者等は、末梢神経の電気インピーダンストモグラフィでは、プローブ電気信号が、５ｋＨｚ〜１２ｋＨｚ、４ｋＨｚ〜８ｋＨｚ、又はより詳細には５ｋＨｚ〜７ｋＨｚの範囲内に周波数を有するとき、信号対雑音比が改善され得ることを発見した。そのような印加周波数は、電極に印加された信号の１つ以上の狭帯域周波数若しくは周波数成分、得られた電気応答において検出される印加信号の特定の周波数若しくは周波数帯、又はこれらの結合で定義されてよい。
【００５３】
これらの周波数範囲におけるプローブ電気信号は、電極の組み合わせの１つ、一部、又は全部に印加されてよい。プローブ電気信号は一般的に狭帯域正弦波であってよい。狭帯域正弦波では、各プローブ電気信号の実質的にすべて又は多数は、振幅、出力、又は他の適切な指標で、特定の範囲内の具体的な周波数又は特定の範囲内のある周波数範囲にて見出される。
【００５４】
他の周波数範囲−１ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの範囲を含む−に属するプローブ信号もまた、末梢神経の電気インピーダンストモグラフィの信号対雑音比及び／又は他の態様の点で利点を供する。
【００５５】
プローブ電気信号は好適には、活動電位の生成又は複合活動電位若しくはその成分要素の形状の顕著な変更を起こさない電流を末梢神経内に生じさせなければならない。換言すると、プローブ信号は監視された末梢神経の挙動を顕著に変更してはならない。神経の挙動に影響を及ぼさないような神経内での電流の制限は、プローブ信号の周波数に依存すると考えられる。
【００５６】
特に監視デバイス２０は、四電極法を用いた伝達インピーダンスの測定に用いられてよい。プローブ電気信号は２つの電極に印加され、かつ、得られる電気応答が他の電極の複数の異なる部分の各々の間で測定される。これらの対は直列に一つ一つ測定されてよいし、同時並行で測定されてもよいし、あるいは他の方法で測定されてもよい。四電極法及び伝達インピーダンスを用いることで、プローブ電気信号を供給する電極の接触インピーダンスを考慮しなくてよくなる。当然のこととして、３つ以上の電極−たとえば所望の空間パターンで配置された多数の電極の組み合わせ−がプローブ信号を印加するのに用いられてよい。ＡＣ（又は場合によってはＤＣ）電圧又は電流として測定された電気応答は、伝達インピーダンスに相当し、かつ、末梢神経内でのインピーダンスの変化によって経時的に変調されるプローブ信号のキャリア周波数を含む。従って電気応答の電圧又は電流は、時間変化する複素インピーダンスを与えるように、印加されるＡＣ信号のキャリア周波数に対する復調によってインピーダンス信号に変換される。この複素インピーダンスの様々な態様は、要求される神経の電気的特性を得るのに用いられてよい。通常測定された伝達インピーダンスの実成分が用いられる。その理由はこれが浮遊キャパシタンスによるノイズが最も少ないからである。しかし複素インピーダンスの任意の特性−たとえば位相角、モジュラス、又は直角位相成分−が用いられてもよい。測定された電気応答から判断された末梢神経の電気的特性は、絶対値で生成されて良いし、あるいは通常では時間又は印加周波数の微分で生成されてもよい。
【００５７】
従って制御ユニット３０はまた再構成器３８をも有してよい。再構成器３８は、得られた電気応答の電気インピーダンストモグラフィ再構成を実行することで周囲に電極のアレイが設けられる神経の断面内の複数の位置での対応する−一般的にはインピーダンスに対応する−電気的特性を得るように構成される。これらの神経の得られた電気的特性は、たとえば以降の例で示されているように複数の位置での神経活動に相当する。再構成器３８は、神経の断面にわたる電気的特性のマップ又は像を供するように、又は、神経断面の１つ以上の選ばれた地点での若しくは１つ以上の選ばれた領域内での電気的特性を供するように構成されてよい。また制御ユニットの一部として供される代わりに、トモグラフィ再構成は、制御ユニット３０には分離した外部の構成要素によって供されてもよい。得られたデータは、様々なレベルの分解能−たとえば特定の幾何学上の部分内、特定の線維束内、神経線維の他の群内、及び特定の神経線維内−で神経活動を示し得る。
【００５８】
再構成器３８は神経全体の断面の電気インピーダンストモグラフィマップ又は像を生成するのに用いられてよいが、測定された電気応答は他の方法で用いられてもよい。たとえば応答からの情報が末梢神経の表面上のマップとしてより直接的に利用されるマッピング法が用いられてもよい。他の例では、機械学習、並びに、他の分類法及び統計的方法が、トモグラフィ像の再構成を行う必要なく神経内の活動のパターンを特定するのに用いられてよい。これらの例は、全トモグラフィ像の再構成を用いて可能な速さよりも迅速に電気応答から有用な結果を供し得る。
【００５９】
制御ユニットはまた変調器４０をも有してよい。変調器４０は、変調信号を末梢神経１０へ印加することで神経内部の活動を変調させるように構成される。前記変調信号は、再構成器３８によって判断されるように１つ以上の位置又は１つ以上の領域での神経の検出された電気的特性又は活動に依存して生成及び印加されてよい。この変調信号はたとえば、電極２４のうちの１つ以上を用いて、１つ以上のさらなる電極４２を用いて、又は他の方法で神経に印加されてよい。変調信号は、神経若しくはその特定の部分を刺激及び／又は抑制するため、かつ、神経監視デバイス２０によって監視される末梢神経と同一の末梢神経又は異なる神経に印加されてよい。変調器４０はまた、該変調器への他の信号４４に依存して神経活動を変調させる変調信号を生成するように構成されてもよい。他の信号４４はたとえば、他の神経の検出された活動、光、温度、加速度、圧力センサ、グルコース濃度若しくは他の科学信号に依存する信号、又は、他の電気信号センサであってよい。
【００６０】
変調器は、１つ以上の変調信号を供することで、同一の末梢神経を監視する目的で既に本願で説明した一部又は全部の電極を用いることによって末梢神経の電気的活動を変調してよい。特にすべての電極又は複数の選択された電極に印加される変調信号の選ばれた又は制御された組み合わせは、末梢神経内、周りで電極が離間される周辺部内の電流の制御された又は所定の空間プロファイル（たとえば電流の大きさ、方向、周波数等のうちの１つ以上についてのプロファイル）を供するのに用いられてよい。この制御された空間プロファイルは一定でよいし、あるいは、時間に対して変化してよく、かつ、神経内に誘起される全体的又は局在化した電流もまた一定でよいし、あるいは、時間に対して変化してよい。このようにして選択的又は局在化した変調効果は、たとえば治療上の利益を供給するため、神経の断面の特定の部分へ供されてよい。係る変調は、神経の断面の所望の部分−たとえば本発明を用いて特定されるような部分−に集中する選択的刺激、阻止、並びに、神経の電気的活動への他の影響及び制御を含んでよい。
【００６１】
制御ユニット３０はまた、たとえばバッテリー等を用いて本願で説明した制御ユニットの他の構成要素へ電力を供給する電源４６をも有してよい。既に述べたように、制御ユニット３０の１つ以上の機能は、代わりに又は加えて、デバイス２０に近接して又は離れて位置する追加ユニット内、デバイスが実装される人体若しくは動物の体の内部又は外部に供されてよい。
【００６２】
制御ユニット３０の態様及び本願で説明した関連機能は、１つ以上のマイクロプロセッサをプログラム及びデータを格納する付属のメモリと併用することによって実装されてよい。たとえば電気インピーダンストモグラフィ再構成を実行する再構成器３８の機能は、係るマイクロプロセッサを用いることによってソフトウエア内で実行されてよい。
【００６３】
制御ユニット３０にはまた、たとえば有線又は無線リンクを用いてデータ及び／若しくは制御信号の入力並びに／又は出力を行う通信インターフェース４４が供されてよい。係る制御ユニットの利用には、検査される神経の判断され得た−たとえば電気インピーダンストモグラフィマップ又は像としての−電気的特性の出力が含まれる。
【００６４】
記載された装置は、ヒトまたは動物の１つ以上の特定の位置、又は、１つ以上の活動−たとえば自律活動又は体性活動−若しくは１つ以上の他の機能−たとえば心臓、膀胱、及び内分泌機能−に係る末梢神経の１つ以上の部分を特定するのに用いられてよい。本願で説明した装置及び方法を用いることによって、神経内の電気的活動−たとえば数ミリ秒の時間スケールでの速い活動−は、神経の直系の約１０％の分解能で画像化され得る。この電気的活動は、神経線維束又は神経の他の領域の解剖学上のマップを得ることを可能にする特定の標的器官からの既知の活動に関連付けられてよい。これにより、神経の断面の領域への特定の機能及び活動のマッピングが大きく改善される。そのような改善がなければ、使用される神経断面内の特定の地点に侵襲性で相対的に粗野な侵入電極が必要となる。
【００６５】
一旦活動及び機能の神経断面へのマッピングの適切な態様が理解されると、同一の電気インピーダンストモグラフィ又は他の方法を用いた神経断面の関連部分を監視することによって機能及び活動を理解及び監視することが容易に実行可能となり、かつ、同一又は他の神経は、収集されたデータに基づいて所望の方法で変調されてよい。
【００６６】
たとえば本発明の実施形態は、約３２〜６４の電極を備えるカフ、及び、必要に応じて様々な速度−たとえば約１ｋＨｚ−で電気インピーダンストモグラフィマップ又は他のデータを供する制御ユニット内での適切な機能を有する植え込み可能デバイスを供してよい。係るデバイスは、バッテリーによって電源が入れられ、かつ、スイッチ３２、信号源３４、検出器３６を制御するマイクロプロセッサ、及び、再構成器機能３８の実装を利用することによって動作し得る。
【００６７】
本発明を実装する装置はたとえば、肺への自律神経を刺激することによって喘息を治療又は制御するのに用いられてよい。係る刺激は収縮した細気管支を膨らませる。首の迷走神経の周りに電極カフ２２を設けることが外科的にはより実用的である。しかし、これは腹部の器官−たとえば心臓、膀胱、及び内臓−のすべてへの自律神経を含むので、本発明は、対象物中の要求される器官又は他の位置若しくは機能と機能的に関連付けられる、カフでの神経の断面の腹部の器官の部分を特定するのに用いられてよい。首の迷走神経でのデバイスの外科的植え込みは、たとえば癲癇の治療における刺激では既に当たり前となっている。特定の機能又は活動−たとえば肺−に係る神経の断面の特定の部分は、断面のどの部分が対象物の呼吸活動に相関して電気的活動を示すのかを診断することによって本発明を用いることで特定されてよい。よって他の器官に係る神経断面の一部の刺激からの副作用は抑制され得る。それに加えて電気的活動の検出されたパターンのインテリジェント解析（ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）は、最大の治療効果を同一及び／又は他の神経の変調を微調整するのに用いられてよい。
【００６８】
この目的のため、図４は本発明による装置を表している。本発明による装置は、神経内の複数の特定の位置での電気的特性を判断するため、ヒト又は動物内で末梢神経１０の電気インピーダンストモグラフィを実行する制御ユニットに結合される、電極２４を保有するカフ２２を含む。電気インピーダンストモグラフィ（ＥＩＴ）は、神経中での電気的活動に係ると予想されるヒト若しくは動物の活動又は機能に関する１つ以上の他の信号５４を得る１つ以上他のセンサ５２と同時にＥＩＴ信号５０を供するように繰り返し実行される。そのような他のセンサはたとえば、圧力と酸素を測定することによって肺の換気を検出し、心電図を用いて心臓の鼓動を検出し、化学センサによってグルコース濃度を検出し、圧力センサによって膀胱充満を検出し、電気センサ又はひずみセンサで測定された筋肉の活動を検出する等をしてよい。
【００６９】
比較器５６は、活動又は機能と神経の断面の特定の部分とを関連付けるため、ＥＩＴ信号５０の少なくとも一部を他の信号５４の少なくとも一部の態様と比較又は相関させるのに用いられる。本願の他の個所で説明したように、活動又は機能は、肺若しくは心臓の機能、又は、筋肉若しくは肢の刺激又は活性化に関連し得る。必要な場合には、変調器４０は、標的となる活動又は機能に関連すると判断されるＥＩＴ信号５０の態様に基づいて対象物への治療上又は他の効果を供するのに用いられてよい。変調器４０は、任意で図３の制御ユニット３０の内部に含まれるものとして既に示されている。図４の比較器５６もまた、同様に制御ユニット３０に含まれてよい。他のセンサ５２は、たとえば電気導体によって制御ユニット３０に適切に接続される。
【００７０】
図２の電極２４、電気コネクタ２６、及びカフ２２を形成するのに用いられ得る一部の典型的な方法についてここで説明する。特に電極２４は、シリコーン上に金属が設けられたサンドイッチ構造（ｍｅｔａｌ−ｏｎ−ｓｉｌｉｃｏｎｅ）のレーザー切断を用いて製造されてよい。この一般的な方法は非特許文献２で論じられている。この一般的な方法は以下の工程を有する。
１）厚さが１０〜５０μｍの鋼又は白金製金属ホイル上に厚さ０．１ｍｍのシリコーンゴムを堆積する工程
２）電極及び接続を構成するのに要求される幾何学パターンをレーザー切断により作成する工程。内部に電極が形成される電気コンタクト表面は、寸法約２ｍｍ×８０μｍの長方形であってよい。電気コネクタ２６及び制御ユニットへの取付け用の大きな接続パッドは、同一の連続するホイルで作られる。一般的には電極２４及びコネクタパッドは露出されたままだが、コネクタ２６は第２層のシリコーンゴムによって絶縁される。
３）双眼顕微鏡及びピンセットを用いて意図しないホイル領域を手動で除去する工程
４）さらに０．１ｍｍのシリコーンゴム層を堆積する工程
５）電気コンタクト及び接続パッド用開口部をレーザー切断により形成する工程
６）電気接続及び接続貫通孔のアレイの外形をレーザー切断により形成する工程
【００７１】
非常に小さなカフを作成するため、たとえばポリイミド製の膜上へのたとえば金のような金属の堆積を利用する方法が、ポリイミド膜のカフ上に金電極のアレイを製造するのに用いられて良い。
【００７２】
カフひいては電極２４のアレイは、神経１０の周りで巻かれるように可撓性を有しなければならない。神経の周りに多くの電極２４を供するが、様々な神経の直径に対応可能な設計を有することが望ましい。本願で供される機械的設計は、アレイが用いられる典型的な神経の周辺部の周りで接触するのに必要な数よりも多い電極を供することによって、このことを実現してよい。アレイは神経の周りに巻かれてよい。余剰の電極はスリーブを構成する。これらは神経を監視するのに用いられない。
【００７３】
カフを神経の周りで適切に保持するため、第２の厚いシリコーンゴムに切込みを入れたシリンダ−たとえば図１Ａ及び図１Ｂに表された管１８−が、カフを適切な位置で保持するように神経とカフの周りに設けられてよい。これにより、電極２４と神経との間での良好な接触が保証され、設置過程での侵襲が最小限にされ、かつ、神経の周りでの湿気を閉じ込める。
【００７４】
シリコーンゴムは生体親和性を有しなければならない。電極のステンレス鋼は、接触インピーダンスを減少させる白金の黒体面を生成するように白金でコーティングされてよい。ステンレス鋼の代わりに、純粋な白金又は任意の生体親和性を有する合金が用いられてもよい。
【００７５】
制御ユニット３０又は装置内の別な場所に供される同等の機能の具体的実施形態の一部の例がここで供される。信号源３４は、非常に大きな出力インピーダンス（たとえば約１０１４Ω）と結合する小さな電流−たとえば１μＡ〜１ｍＡで最大約１００ｋＨｚのＡＣ周波数−並びに低雑音であると共に負荷、電流の大きさ、及び周波数の変化にわたって優れた安定性を正確に提供できる一定の電流源によって供されてよい。
【００７６】
検出器３６は２４ビットの分解能でチャンネルあたり最大１００ｋＨｚのサンプリングレートの多チャネルバイオ増幅器（たとえば１２８チャネル増幅器）を有してよい。カフを備える植え込み用の実施形態用の制御ユニット３０の一部として実装するため、より具体的な制約は、適切な小型化をようにし得る。たとえば要求される位置からの信号がｈｉｇｈである場合、１００ｋＨｚのＤＣで１〜１００μＡの電流、及び、３０ｋＨｚのサンプリングレートで１６ビット分解能のバイオ増幅器はイベントの検出を満足するのに十分である。
【００７７】
再構成器は、様々な既知のトモグラフィ画像再構成法を利用してよい。これらには、分散補正係数を有する０次チノコフの正則化が含まれる。この手順は非特許文献３に記載されている。これは時間情報を含まない。その代わりに各時間点は独立に再構成され、一連の画像に組み合わせられる。この方法はＥＩＴ画像再構成において広く用いられてきた。
【００７８】
トモグラフィ再構成に用いられ得る他の方法は非特許文献４で論じられている。非特許文献４では、状態の再帰推定としてのＥＩＴの定式化及びカルマンフィルタによる状態の推定問題に基づいてインピーダンス分布の迅速な変化を追跡できるＥＩＴ用のアルゴリズムが提案されている。
【００７９】
インピーダンスの変化が本発明による適切な装置を用いて検出可能で、かつ、インピーダンスの変化は神経活動に相当することを示すため、上述したシリコーンゴム及びステンレス鋼を用いて構築される１８の電極を備えるカフは、麻酔をかけたラットの坐骨神経に合わせられた。その際１６個の電極が実験中に用いられた。後ろ足での坐骨神経の遠枝の反復的電気刺激が、１０ｍＡの電流及び１００ｍｓ毎に１ｍｓの間隔のパルスで実行された。可能な限り多くの線維が活性化され、かつ、カフの遠い位置での坐骨神経での時間依存応答が引き起こされた。インピーダンスの記録が、対向する電極対の間に注入された５０μＡの電流のプローブ信号を用いて実行された。その際電圧の得られた電気応答の同時測定は残りの１４の電極で行われた。１００の刺激が誘起されたトレースは、図５に示されているように、時間とともに測定チャネルでのインピーダンスを変化させるように平均化された。
【００８０】
特に図５の３つのプロットのうちの上のプロットは、カフで記録される複合活動電位を示している。前記複合活動電位は、神経活動の結果得られた複数の電極によって記録される電圧である。従ってこれらの活動電位の記録は、離れた後足での印加された刺激の結果としての坐骨神経での独立の数千の神経線維からの合成された神経信号を表す。
【００８１】
図５の中央のプロットは、４つの電極の複数の組み合わせから記録される時間に対する変調された伝達インピーダンスの変化を示している（２つの電極は印加された電気信号電流用で、２つの電極は差分電圧測定用である）。各曲線は異なる電極の組み合わせを表す。図５の上のプロットと比較すると、このプロットでの曲線は従って、電気応答が、特定の位置での特性が神経活動を示唆することを示すトモグラフィ再構成を実行するのに用いられ得ることを示している。
【００８２】
図５の下のプロットは、時間に対する規格化された抵抗変化を％で表している。前記規格化された抵抗変化は中央のプロットのデータに対応する。
【００８３】
電気インピーダンストモグラフィが、対象物の特定の機能に対応する末梢神経の断面の一部を特定するために本発明によって用いられ得ることを示すため、本発明は、上で図５に関連して既に述べた考え方に沿ってラットの坐骨神経における速い神経活動を画像化するのに用いられた。しかし電気インピーダンストモグラフィに基づき、かつ、２００ｍｓの長い刺激間隔を利用して神経活動の像は実際に生成され続けた。その結果が図６に表されている。図中、左側の像は腓骨枝中での電気刺激の結果検出される坐骨神経活動を表し、右側の像は脛骨枝中での電気刺激の結果検出される坐骨神経活動を表す。
【００８４】
各電気インピーダンストモグラフィ像は、５０の連続するインピーダンスの記録の平均を含む一組のインピーダンス測定結果から再構成された。０．１〜１００ｋＨｚのＡＣ周波数での５〜７０μＡの一定電流は、周囲で１５７．５°離間した一対の電極（たとえば１６の均等に離間した電極の輪のうちの電極１と電極１４）を介して注入された。電圧は残りの電極上で同時に記録された。その後これは輪の全ての電極について繰り返された。得られた記録電圧は続いて試行結果（ｔｒｉａｌ）に分割され、適切な帯域幅でキャリア周波数の周辺で変調された。試行結果は平均化され、その結果刺激開始時からの時間に対するインピーダンスのトレースが得られた。これにより、電流注入に用いられた各電極対について１４の電圧測定値が得られる。よって１４×１６＝２２４の伝達インピーダンス測定結果が得られる。従って６４の電極アレイでは、６２×６４＝３９６８のトレースとなる。続いてこれらのトレースは、時間分解能が０．１〜０．５ｍｓである時間に対する一連の断面像に再構成される。
【００８５】
各々が１つの選ばれた時間枠だけを表す複数の像から、腓骨枝と脛骨枝の刺激の結果、非常に異なる電気的特性のパターンが生じることがわかる。
【００８６】
ここで図７を参照すると、末梢神経の測定された電気応答及び判断された電気的特性において見出され得る信号対雑音比及び／又は他の利点の観点で、様々な周波数のプローブ電気信号を用いることの有効性を判断する実験が行われた。具体的には、図５と図６に関して上述した実験と同様の実験が、ラットの坐骨神経の周りに配置されたカフ内の１６の電極を用いて実行された。任意の一の記録段階では、交流プローブ電流信号が、あと電極１つ分で正反対に離れる２つの電極を介して注入され、かつ、電圧は残り１４の電極から記録された。後続の記録段階では、交流プローブ電流信号がローテーションで次の電極対に印加され、以下同様である。従って任意の１つのデータ組中には１６×１４の伝達インピーダンスが記録された。各伝達インピーダンスの記録は５０の複合活動電位の平均である。係る２３４の記録すべてが評価され、最も大きく伝達インピーダンスが変化するものが選ばれた。この選ばれた記録トレースでは、「信号」はインピーダンス変化のピークと考えられ、かつ、ノイズは、ベースラインのトレースにおけるピーク・トゥ・ピークと考えられる。それにより信号対雑音比の指標が得られる。
【００８７】
上述の段階は、１ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの範囲内の様々な周波数−具体的には３，４，５，６，７，８，１０，１１，１５ｋＨｚ−のプローブ電気信号を用いることによって繰り返された。３匹のラットで３，４，８，１１ｋＨｚの各々では５つの記録がとられ、かつ、５，１０，１５ｋＨｚでは２つの記録がとられた。５０μＡのＡＣ振幅が用いられた。プローブ電気信号は上記の周波数では正弦波ＡＣであった。
【００８８】
この実験結果が図７に示されている。図７の横軸はプローブ電気信号の周波数を表し、図７の縦軸はこれまで本願で説明してきた信号対雑音比を表す。ここで標準誤差は１とする。約５ｋＨｚ未満で、かつ、約１２ｋＨｚよりも大きな周波数では、ＳＮＲは低下している。その結果５〜１２ｋＨｚの範囲内のプローブ信号周波数が有利である。ピークはまた約６ｋＨｚ周辺で明瞭である。そのためプローブ信号を用いることによって、４〜８ｋＨｚの範囲内の周波数−より具体的には５〜７ｋＨｚの範囲内の周波数−が有利である。本願発明者等はまた、信号対雑音比のピークが約１０ｋＨｚで起こるため、９〜１１ｋＨｚの範囲内の周波数もまた有利となることを実験的に示した。
【００８９】
より一般的には、１〜２０ｋＨｚの範囲内の周波数は有利と考えられ得る。これらの周波数範囲は、動物−たとえばヒトを含む哺乳類−の坐骨神経と他の末梢神経の両方で電気インピーダンストモグラフィを実行する上で有利と考えられ得る。
【００９０】
上述の実験で用いられた周波数範囲及び信号対雑音比を改善するために提案された周波数範囲は、有髄軸索の場合に特に適用可能である。しかし本願発明者等はまた、信号対雑音比を改善するのに必要なプローブ信号周波数範囲は、神経線維の種類が異なれば異なり得るとも判断した。たとえば無髄軸索では、本願発明者等は、１〜２０ｋＨｚの範囲内又はより広範には０．５〜３ｋＨｚの範囲内で、かつ、４〜５ｋＨｚの範囲内又はより一般的には４〜７ｋＨｚの範囲内のプローブ電気信号が、電気応答及び判断された電気的特性の信号対雑音比を増大させるのには特に有利であることを示した。
【００９１】
上述の周波数範囲を有するプローブ信号を用いる際、得られた最適の信号対雑音比で神経中に検出される事象の周波数に相当する時間分解能を有するため、収集された信号の復調は、キャリア周波数周辺の約±０．２〜３．０ｋＨｚの帯域で実行されることが好ましい。たとえば神経の事象は約０．２ｋＨｚ〜３．０ｋＨｚの対応する範囲の周波数で検出される。
【００９２】
本発明の特定の実施形態が説明されてきたが、様々な修正型及び代替型が、本発明の技術的範囲から逸脱することなく可能であることは当業者には明らかである。たとえばどのようにしてプローブ信号が電極を用いて末梢神経に印加され得るのか、及び、得られて収集された電気信号が神経の外側表面と接触する電極を用いて収集されるのかが詳細に記載されてきたが、他の方法−たとえば誘導及び／又は容量結合によって電極を用いない方法−が、プローブ信号の注入及び／又は得られた電気信号の収集に用いられてもよい。
【００９３】
本願で説明されてきた実験はラットモデルを用いたが、本発明の実験結果及びすべての態様はヒト及び他の哺乳類並びに他の動物にも有意となると考えられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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