(57)【要約】  本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するためにアリールピペラジン誘導体を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、アリールピペラジン誘導体である、有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。パーキンソン病と関連する精神病の治療方法であって、本方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病と関連する精神病の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物、
【化１】
2018502158.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、異性体、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物を投与することを含み、式中、
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、式中、ｎが、１〜７の整数であり、
Ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の前記水素、ならびにＡが、任意に２Ｈ（重水素）で置換される、方法。
【請求項２】
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｂが、Ｏである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはアルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、メトキシである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、クロロである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｂが、Ｏであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、独立して、水素またはアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、６−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、またはその塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物中で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
認知症を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者における記憶障害及び／または認知障害を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者における焦燥を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者における抑鬱を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者における気分変動を治療する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するためのアリールピペラジン誘導体の利用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神病症状は、パーキンソン病（ＰＤ）の一般的な特徴であり、疾患の期間及び重症度、認知症、抑鬱、及び年齢に関連する。精神病の病理生理学は、現在、外的な薬物関連構成要素と内的な疾患関連構成要素との間の相互作用、例えば、神経化学物質（ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン等）及び構造的異常、視覚処理の欠陥、睡眠調節不全、及び遺伝学が関与することが知られている（Ｗｉｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｚａｈｏｄｎｅ  ａｎｄ  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ２００８）。運動機能障害に対処することにおいて有効であるが、抗パーキンソン病薬の長期使用は、患者の約５０％において起こる精神病を含む精神的副作用の発症における構成要素であることが示されている。パーキンソン病における精神病の治療における最も有効な第一線の戦略は、抗パーキンソン病薬物治療の低減であることが一般に受け入れられている。運動症状の悪化なく耐え得る最低用量への抗ＰＤ薬の低減が精神病を改善しない場合、抗精神病薬の追加が考慮される。非定型抗精神病薬の頻繁な使用は、錐体外路系症状、代謝及び心臓効果等の複数の副作用だけでなく、負の認知効果も有する。
【０００３】
故に、パーキンソン病における精神病症状を治療するためにより有効な治療法の必要性が存在する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
定義
「アルキル」または「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された飽和、分枝もしくは直鎖、または環式一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル；エチル；プロパン−１−イル、プロパン−２イル、シクロプロパン−１−イル等のプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル等のブチル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個、または１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含む。
【０００５】
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合（複数可）に関してシス構成またはトランス構成のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル等のプロペニル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン１−イル等のブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００６】
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピニル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。表的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
「アシルアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アシルアミノ」は、本明細書に定義される「アミド」を指す。
【００１３】
「アルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１６】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルキルチオ」は、ラジカル−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アミド」または「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェンアントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオリン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダゼン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンから誘導された基等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１２個の炭素原子を含む。
【００２３】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子のうちの１つが、アリール基で置換される、非環式アルキルを指す。典型的に、アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１〜Ｃ１０）であり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ２０）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１〜Ｃ８）であり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１２）である。
【００２４】
「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アリールアルキルラジカルを指し、式中、アリールアルキルは、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２５】
「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを指し、式中、アリールは、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得ると本明細書に定義される。
【００２８】
「アリールオキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「カルバモイル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、式中、各Ｒ基は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３１】
「カルバメート」は、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）、エチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、ベンジルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「カーボネート」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「シクロアルキル」は、置換または非置換環式アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、より好ましくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００３４】
「シクロヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子（及び任意の関連水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置換される、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子（複数可）を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等が含まれるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、学名「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「シクロヘテロアルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒは、シクロヘテロアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＲ′を意味し、式中、Ｒ及びＲ′は、独立して、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「エステル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「エーテル」は、ラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、これらは本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３９】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されたものである。
【００４１】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基で置換される、非環式アルキルラジカルを指す。好ましくは、ヘテロアリールアルキルラジカルは、６〜３０炭素員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜１０員であり、ヘテロアリール部分は、５〜２０員ヘテロアリール、より好ましくは、６〜２０員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜８員であり、ヘテロアリール部分は、５〜１２員ヘテロアリールである。
【００４３】
「オキソ」は、二価ラジカル＝Ｏを意味する。
【００４４】
「薬学的に許容される」とは、動物における、より具体的にはヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって許容される、もしくは許容可能であるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に列挙されることを意味する。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。かかる塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成された、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩、または（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と調和する場合に形成された塩が含まれる。
【００４６】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、または担体を指す。
【００４７】
「ホスフェート」は、ラジカル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４８】
「ホスホネート」は、ラジカル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４９】
「ラセミ体」は、キラル分子のエナンチオマーの等モル混合物を指す。
【００５０】
「置換」は、１個以上の水素原子が、各々独立して、同じまたは異なる置換基（複数可）で置換される、基を指す。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ５４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ５４Ｒ５５、＝ＮＲ５４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ３１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ３１）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５４、−ＮＲ５６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５６Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５７Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５、及び−Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり、各Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、及びＲ５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８であるか、または任意にＲ５８及びＲ５９は、それらの両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ５８及びＲ５９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである。
【００５１】
「サルフェート」は、ラジカル−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５２】
「スルホンアミド」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、これらは本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得るか、または任意にＲ′及びＲ′′は、それらの両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、４−（ＮＲ′′′）−ピペラジニル基、またはイミダゾリル基が含まれるが、これらに限定されず、該基は、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。Ｒ′′′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５３】
「スルホネート」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５４】
「チオ」は、ラジカル−ＳＨを意味する。
【００５５】
「チオエーテル」は、ラジカル−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５６】
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、一実施形態において、その疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を停止または低減する）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者によって認識可能でない場合がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方のいずれかで疾患または障害を阻害することを指す。
【００５７】
「治療上有効な量」は、疾患を治療するために患者に投与された場合、その疾患のかかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に応じて異なり得、不必要な実験を行わずに当業者によって決定され得る。
【００５８】
本発明は、パーキンソン病における精神病症状の治療方法を対象とする。
【００５９】
本発明で有用な化合物
式（Ｉ）の化合物は、本発明に有用である。
【化１】
2018502158.tif 000002
式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、または
（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、式中、ｎは、１〜７の整数であり、好ましくは、ｎは、２〜５であり、例えば、ｎは、４であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボン酸塩、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、もしくはスルホンアミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８、ならびにＡは、任意に、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含まれるが、これらに限定されない同位体で置換され得、２Ｈ（重水素）での置換が好ましい）、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物である。
【００６０】
本発明の一態様において、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００６１】
本発明の別の態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、であり、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）４−であることが好ましい。
【００６２】
本発明の別の態様において、Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００６３】
本発明の別の態様において、Ｂは、Ｏである。
【００６４】
本発明の別の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈである。
【００６５】
本発明の別の態様において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、クロロ）、ハロアルキル、またはアルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、好ましくは、ハロゲンまたはアルコキシである。
【００６６】
好ましい実施形態において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２−５であり、Ｂは、Ｏであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルコキシである。
【００６７】
式Ｉの好ましい化合物には、例えば、
【化２】
2018502158.tif 000003
６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及びその塩酸塩（化合物Ａ）、ならびに
【化３】
2018502158.tif 000004
６−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、及びその塩酸塩（化合物Ｂ）が含まれる。
【００６８】
本発明に有用な化合物は、更に、エナンチオマー的に単離された式Ｉの化合物に関する。単離されたエナンチオマー形態の式Ｉの化合物は、実質的に互いを含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。換言すれば、「Ｒ」形態の化合物は、実質的に「Ｓ」形態の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「Ｓ」形態である。逆に、「Ｓ」形態の化合物は、実質的に「Ｒ形態」の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「Ｒ」形態である。本発明の一実施形態において、単離されたエナンチオマー化合物は、少なくとも約８０％エナンチオマー過剰である。故に、例えば、化合物は、少なくとも約９０％エナンチオマー過剰、好ましくは、少なくとも約９５％エナンチオマー過剰、より好ましくは少なくとも約９７％エナンチオマー過剰、または更により好ましくは少なくとも９９％もしくは９９％超エナンチオマー過剰である。
【００６９】
式Ｉの化合物は、その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，１８８，０７６号に従い合成され得る。
【００７０】
パーキンソン病と関連する精神病を治療する方法
本発明は、パーキンソン病における精神病の治療方法を対象とする。本方法は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。患者は、典型的に、以下の心臓特徴、安静時振戦、剛直性、運動緩慢及び／または無動、ならびに姿勢及び歩行以上のうちの少なくとも３つの存在、代替説明または非定型特徴の非存在として定義される、突発性パーキンソン病の臨床診断を有する。患者はまた、妄想の有無にかかわらず、幻視及び／または幻聴の存在を伴う精神病の症状を有する。
【００７１】
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病の治療に有効である。パーキンソン病における精神病症状は、脳内のドーパミン−セロトニン系の不均衡によって引き起こされる。式Ｉの化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（化合物Ｂ、Ｋｉ＝２．５ｎＭ、実施例１を参照されたい）、及び５−ＨＴ２Ｂ受容体（化合物Ｂ、Ｋｉ＝０．１９ｎＭ、実施例１を参照されたい）において強力な結合親和性を有する。加えて、式Ｉの化合物は、ドーパミン（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４）ならびにセロトニン（５−ＨＴ１Ａ）の主要な亜型に対して部分的アゴニスト活性を呈し、セロトニン５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体においてアンタゴニスト活性を呈する。式Ｉの化合物は、それらの選択性、強力な結合親和性、及び特に主要なドーパミン及びセロトニン受容体に対する部分的アゴニスト活性に起因する、強力なドーパミン及びセロトニン系変調因子である。式Ｉの化合物の、様々なドーパミン及びセロトニン受容体に対する固有の相互作用に起因して、発明者らは、式Ｉの化合物が、パーキンソン病と関連する精神病を治療するために有効であることを発見した。
【００７２】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、パーキンソン病を有する患者の記憶障害を治療する。
【００７３】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、パーキンソン病における認知障害を治療する。
【００７４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、パーキンソン病における焦燥を治療する。
【００７５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、パーキンソン病における気分変動を治療する。
【００７６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、パーキンソン病における精神病を治療する。
【００７７】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、パーキンソン病における抑鬱を治療する。
【００７８】
式Ｉの化合物は、パーキンソン病を有する患者における行動及び心理機能不全を低減することにおいて有効である。治療は、一般に、神経精神症状インベントリ（ＮＰＩ）、機能（ブリストル日常生活の活動尺度、ＢＡＤＬＳ）、及び焦燥（コーヘン−マンスフィールド焦燥インベントリ、ＣＭＡＩ）等の主要評価項目を改善する。この治療はまた、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、全般機能、介護者の負担、及び致死率等の副次評価項目も改善し得る。パーキンソン病における精神病の評価は、統一パーキンソン病評価尺度及びパーキンソン病における神経精神障害の評価尺度（ＳＥＮＤ−ＰＤ）を使用することができる。
【００７９】
パーキンソン病における精神病を治療するために使用される場合、式Ｉの１つ以上の化合物は、単独で、または他の薬剤との組み合わせで患者に投与され得る。患者は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであり得る。
【００８０】
式Ｉの化合物は、好ましくは経口投与される。式Ｉの化合物は、任意の他の便宜的経路によって、例えば、注射またはボーラス注入によって、上皮または皮膚粘膜内壁（例えば、口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜等）を通じた吸収によって投与されてもよい。投与は、全身性または局所性であり得る。本発明の化合物及び／または組成物を投与するために使用され得る、様々な送達系が知られている（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入）。投与方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入によって、または特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所的投与が含まれるが、これらに限定されない。経皮投与は、低年齢小児に好ましい場合がある。
【００８１】
式Ｉの化合物は、徐放系、好ましくは経口徐放系を介して送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，上記、Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。
【００８２】
一実施形態において、ポリマー材料が使用され得る（″Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，″Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい。またＬｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）。好ましい実施形態において、ポリマー材料は、経口徐放送達に使用される。好ましいポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。他の好ましいセルロースエーテルは、当該技術分野において記載されている（Ｂａｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。
【００８３】
一実施形態において、腸溶性コーティング製剤は、経口徐放投与に使用され得る。好ましいコーティング材料には、ｐＨ依存性可溶度を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御型放出）、低速またはｐＨ依存性の膨張、溶解、または浸食速度を有するポリマー（すなわち、時間制御型放出）、酵素によって分解されるポリマー（すなわち、酵素制御型放出）、及び圧力の増加によって破壊される堅固な層を形成するポリマー（すなわち、ポリマー制御型放出）が含まれる。
【００８４】
更に別の実施形態において、浸透圧送達系が、経口徐放投与に使用される（Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。好ましい実施形態において、ＯＲＯＳ（登録商標）浸透圧送達系が、経口徐放送達デバイスに使用される（例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，８４５，７７０号、及びＴｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，９１６，８９９号を参照されたい）。
【００８５】
なおも別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物及び／または組成物の標的の近くに配置され得、故に、全身用量の分画のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ″Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，″上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３において論じられる他の制御放出系が使用されてもよい。
【００８６】
式Ｉの化合物は、化学的及び／または酵素的のいずれかで切断され得る。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳、または任意の他の好適な組織内に存在する１つ以上の酵素は、本発明の化合物及び／または組成物を酵素的に切断し得る。
【００８７】
薬学的製剤
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するための薬学的製剤を対象とする。薬学的製剤は、治療上有効な量の式Ｉの１つ以上の化合物を、好ましくは精製形態で、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含有する。患者に投与される場合、薬学的製剤は、好ましくは無菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に好ましいビヒクルである。生理食塩水、及び水性デキストロース、及びグリセロール溶液は、液体ビヒクルとして、特に注射液に用いることもできる。好適な薬学的ビヒクルはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。本薬剤またはｐＨ緩衝剤。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、湿潤剤、及び着色剤が使用されてもよい。
【００８８】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、粉末化、及び乳化、封入、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、本発明の化合物の、薬学的に使用され得る製剤への加工を促進する、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用し、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００８９】
本組成物は、液体、粉末、徐放製剤、坐薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液を含有する溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、ペレット、及びカプセルの形態、または使用に適した任意の他の形態を取り得る。一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄらの米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい）。本発明の好ましい組成物は、経口送達用、特に経口徐放投与用に製剤化される。
【００９０】
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与された組成物は、薬学的に味の良い調製物を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー着色剤等の香味剤、及び保存剤を含有し得る。更に、錠剤またはピル形態の場合、組成物は、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせるためにコーティングされてもよく、それにより、長期間にわたって持続する作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後期プラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、それが膨張して薬剤または薬剤組成物を、開口を通して移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは反対に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の遅延材料が使用されてもよい。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準ビヒクルが含まれ得る。かかるビヒクルは、好ましくは、薬学的等級のものである。
【００９１】
例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の経口液体調製物の場合、好適な担体、賦形剤、または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約ｍＭ〜約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が含まれる。追加として、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン等が添加され得る。
【００９２】
他の経路を介した投与のための組成物も企図され得る。頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ等の形態を取り得る。噴霧器及び液体スプレーデバイス及びＥＨＤエアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物製剤は、典型的に、薬学的に許容されるビヒクルと共に本発明の化合物を含むだろう。好ましくは、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボン等の液体である。任意に、別の材料を添加して、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更してもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸等の液体である。エアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号を参照されたい）。本発明の化合物は、例えば、ココア、バター、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する坐薬または保持浣腸等の直腸または膣組成物中に製剤化されてもよい。以前に記載された製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物として製剤化されてもよい。かかる長期作用製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下的もしく筋内）または筋内注入によって投与されてもよい。故に、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂で、あるいはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。
【００９３】
治療のための投薬量
投与される式Ｉの化合物の量は、他の因子の中で、治療される対象、及び対象の体重、病気の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。例えば、投薬量は、薬学的組成物中で、単回投与によって、複数適用または制御放出によって送達され得る。一実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与によって送達される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日２回、好ましくは１日１回投与される。投薬は、断続的に繰り返されてもよく、単独で、または他の薬物との複合で提供されてもよく、また病状もしくは障害の有効な治療に必要な限り長く継続してもよい。
【００９４】
式Ｉの化合物は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／日の範囲で、例えば、１日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、または５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１０ｍｇで投与され得る。
【００９５】
複合療法
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤との複合療法で使用され得る。式Ｉの化合物及び治療剤は、付加的または相乗的に作用し得る。一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の同じ組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与前または後に投与される。
【００９６】
本発明は、以下の実施例によって更に例示される。
【実施例】
【００９７】
実施例１．インビトロ薬理学結果
式（Ｉ）の２つのアリールピペラジン誘導体を、インビトロ薬理学的アッセイにおいて試験し、ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ、Ｄ３、Ｄ４．４；セロトニン−５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７；セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）；及びニコチンアセチルコリンα４β２（ｎＡＣｈ−α４β２）セロトニンに対するそれらの活性を評価した。放射性リガンド結合アッセイは、６〜１０の異なる濃度で実行し、試験濃度は、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００００ｎＭであった。インビトロアッセイプロトコル及び参考文献は、本明細書に記載される。
【００９８】
ドーパミン、Ｄ１放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＤ１を発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］ＳＣＨ  ２３３９０、０．３ｎＭ
対照化合物：              ＳＣＨ２３３９０
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２２℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ１結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【００９９】
ドーパミン、Ｄ２Ｌ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換えＤ２Ｌを発現したＨＥＴ−２９３細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］メチルスピペロン、０．３ｎＭ
対照化合物：            ブタクラモール
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２２℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ２Ｌ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１００】
ドーパミン、Ｄ２Ｓ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換えＤ２Ｓを発現したＣＨＯまたはＨＥＫ細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］スピペロン（２０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または［３
Ｈ］−７−ヒドロキシＤＰＡＴ、１．０ｎＭ
対照化合物：            ハロペリドールまたはクロルプロマジン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ２短結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｊａｒｖｉｓ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，１３（１−４），５７３−５９０、Ｇｕｎｄｌａｃｈ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８４，３５，１９８１−１９８８）。
【０１０１】
ドーパミン、Ｄ４．４放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換えＤ２Ｓを発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］スピペロン、０．３ｎＭ、１．０ｎＭ
対照化合物：            （＋）ブタクラモール
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ４．４結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０２】
ドーパミン、Ｄ５放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＤ２Ｓを発現したＧＨ４細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］ＳＣＨ  ２３３９０、０．３ｎＭ
対照化合物：              ＳＣＨ２３３９０
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ５結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０３】
セロトニン、５ＨＴ１Ａ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換え５−ＨＴ１Ａを発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：              ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
インキュベーション条件：反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、室温で１時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−５ＨＴ１Ａ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，１１８，１３−２３、Ｓｃｈｏｅｆｆｔｅｒ，Ｐ．ａｎｄ  Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，３４０，１３５−１３８）。
【０１０４】
セロトニン、５ＨＴ２Ａ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト皮質またはヒト組み換え５−ＨＴ２Ａを発現した哺乳類細
胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］−ケタンセリン（６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：            ケタンセリン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ２Ａ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８２，２１，３０１−３１４、Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，３３（３／４），２６１−２７３）。
【０１０５】
セロトニン、５ＨＴ２Ｂ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：               ヒト組み換え５−ＨＴ２Ｂを発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞
放射性リガンド：           １．２０ｎＭ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳ
Ｄ）
対照化合物：               ケタンセリン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ２Ｂ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０６】
セロトニン、５ＨＴ６放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：             ヒト組み換え５−ＨＴ６を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：         ［１２５Ｉ］ＳＢ２５８５８５、１５ｎＭまたは［３Ｈ］
ＬＳＤ、２ｎＭ
対照化合物：             メチオテピンまたはセロトニン
インキュベーション条件：反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、室温で１時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−５ＨＴ６結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６（１４８），１１３３−１１４３）。
【０１０７】
セロトニン、５ＨＴ７放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換え５−ＨＴ７を発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、４ｎＭ
対照化合物：            セロトニン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ７結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０８】
ニコチンアセチルコリンα４β２（ｎＡＣｈ−α４β２）放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：           ヒト組み換えｎＡＣｈ−α４β２を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：       ［３Ｈ］シチシン、３．０ｎＭ
対照化合物：           エピバチジン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中、周囲温度（３７℃）で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ニコチンアセチルコリンα４β２（ｎＡＣｈ−α４β２）結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０９】
セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＨ１を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］シタロプラム、２．０ｎＭ
対照化合物：              ベンラファキシン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、周囲温度（３７℃）で１８０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【表１】
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【０１１０】
実施例２．パーキンソン病と関連する精神病の治療
目的：この研究は、本発明の化合物が、パーキンソン病と関連する精神病を治療することにおいて有効であるかどうかを調べる。
【０１１１】
試験化合物：化合物Ｂ、６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩は、液体、錠剤、またはカプセルの形態で製剤化される。
プラセボは、同じビヒクルを含有し、活性化合物を含まない。
【０１１２】
特許包含基準：
●  以下の心臓特徴のうちの少なくとも３つの存在、代替説明または非定型特徴の非存在として定義される、突発性パーキンソン病の臨床診断を有する対象。
○  安静時振戦
○  剛直性
○  運動緩慢及び／または無運動
○  姿勢及び歩行異常
●  精神病を有する対象
○  妄想の有無にかかわらず、スクリーニング訪問前の４週間の間に起こる幻視及び／または幻聴の存在。
○  抗精神病薬による臨床的に正当な治療に対して十分に重度の症状
○  神経精神病インベントリ（ＮＰＩ）において４より大きい幻覚または妄想総項目スコア（頻度×重症度）
【０１１３】
□現在、抗精神病薬で治療されている、スクリーニング前４週間の間に、妄想の有無にかかわらず、幻視及び／もしくは幻聴を有していない対象、ならびに／またはスクリーニング訪問時にＮＰＩにおいて４より大きい幻覚もしくは妄想総項目スコアを有する対象は、ウォッシュアウトされ（７日間または５半減期のいずれか長い方にわたって）、繰り返しスクリーニング訪問のために再訪する場合がある。ＮＰＩ幻覚または妄想総項目スコアは、治験登録が考慮されるために、再訪時に≧４でなければならない。
●  対象は、スクリーニング訪問前に少なくとも７日間または５半減期のいずれか長い方にわたって安定用量の抗パーキンソン病薬物治療（複数可）を受けており、治験期間にわたって安定用量を持続することが期待される。
●  対象は、全ての治験手順に準拠する意思があり、それが可能である。
【０１１４】
特許除外基準：
●  対象は、尿路感染、肝疾患、腎不全、貧血症、感染または癌等の精神病に寄与する任意の体系的要因を有する。
●  対象は、パーキンソン病の診断前に、統合失調症または双極性障害が含まれるが、これらに限定されない著しい精神障害の履歴を有する。
●  対象は、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）を有する。
●  対象は、評価尺度で正確な評価を不可能にする認知症または大鬱病性障害を有する。
●  対象は、スクリーニング訪問時に急性抑鬱エピソードを有する。
●  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが２１より小さい。
●  対象は、スクリーニング訪問前３０日以内に抗鬱薬の用量調整を受けたか、治験期間中に用量調整が計画されている。
●  対象は、スクリーニング前３０日以内に抗不安薬、向知性薬、または他の向精神薬（抗精神病薬を除く）の用量調整を受けたか、または治験期間中に用量調整が計画されている。
●  対象は、過去３ヶ月以内にデポー抗精神病薬を受けた。
●  対象は、以前に、パーキンソン病における精神病のためのクロザリルによる治療に失敗した。不耐容性に起因してクロザリルを中断した対象は、登録され得る。
●  対象は、スクリーニング前３０日以内または５半減期のいずれか長い方で任意の調査製品を使用した。
●  対象は、ランダム化前に抗精神病薬のウォッシュアウトに耐えられない。
●  対象は、深刻な呼吸器、消化管、直腸、血液学的、または他の医的障害の履歴を有する。
●  対象は、深刻な心血管病態の履歴（クラスＩＶ狭心症またはクラスＩＶ心不全が含まれるが、これらに限定されない）及び／またはトルサード・ド・ポアンツ（Ｔｄｐ）の危険因子の履歴（低カリウム血症現在の治療または長いＱＴ症候群の家族歴が含まれるが、これらに限定されない）を有する。
●  対象は、スクリーニング前６ヶ月以内に心不全を有していた。
●  対象は、女性の場合は４５０ｍｓｅｃ超、または男性の場合は４３０ｍｓｅｃ超のバゼット補正式によって補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＢ）でのスクリーニングＥＣＧを有する。
●  対象は、α−アゴニスト剤での治療を必要とする。
●  対象は、制御されていない癲癇、制御されていない狭心症、または制御されていない症状的起立性低血圧（もしくはスクリーニング前３ヶ月以内の転倒の履歴につながる起立性低血圧）、または対象を臨床治験に対して不良な候補にする他の医的障害を有する。
●  対象は、抗精神病薬及び／またはキニーネに対して重度の有害反応の履歴を有する。
●  対象は、臨床的に有意な異常臨床検査値、ＥＣＧ、または身体検査の知見を有する。
●  対象は、薬物依存または乱用の最近の履歴または現在の証拠を有する。
●  対象は、液体薬を消化することができない。
●  対象は、現在、脳深部刺激（ＤＢＳ）による治療を受けている。
【０１１５】
ランダム化基準
●  対象は、ＮＰＩにおいて４より大きい幻覚または妄想総項目スコア（頻度×重症度）を有する。
●  出産可能な女性対象は、血清妊娠検査が陰性でなければならない。
●  対象は、安定用量の抗パーキンソン病薬物治療を受け続けている。
●  対象は、スクリーニング訪問以降、抗鬱薬の用量調整を受けていない。
●  対象は、最後の投薬後、５半減期または７日間のいずれか長い方にわたって以前の抗精神病薬からウォッシュアウトされている。
●  対象は、スクリーニング訪問以降、抗不安薬、向知性薬、または他の向精神病薬（抗精神病薬を除く）の用量調整を受けていない。
【０１１６】
方法論：
これは、プラセボ対照、二重盲検治療臨床活性研究である。
【０１１７】
治療期間：１週間の治験前ウォッシュアウト、６週間の薬物治療、及び１週間の治験後再安定化。
【０１１８】
合計２０〜１２０人の患者が登録され、該患者のうちの約３／４は、化合物Ｂで治療され、該患者のうちの１／４は、標準治療の補助としてプラセボで治療される。試験化合物及びプラセボは、経口投与または経皮パッチのいずれかによって８週間送達される。
【０１１９】
経口投与の場合、患者は、０．５〜１００ｍｇの試験化合物またはプラセボを１日１回摂取する。
【０１２０】
経皮投与の場合、有効な経口用量と同様の血液濃度を達成する用量が患者に与えられる。パッチは、毎週、または２週間毎に取り替える。
【０１２１】
患者は、治療する精神科医によって監視される。研究評価は、指定された時点で行われる。
【０１２２】
評価基準：
主要評価項目：
６週目の神経精神症状評価（ＮＰＩ）精神病下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化ＮＰＩは、認知症における行動変化を定量化する質問票である。１２の行動ドメインのうちの各々に関して、４つのスコアが存在する。頻度（尺度：１＝時々〜４＝非常に頻繁）、重症度（尺度：１＝軽度〜３＝重度）、総合（頻度×重症度）、介護者の苦悩（尺度：０＝全く困窮していない〜５＝極めて困窮している）。ＮＰＩ精神病下位尺度は、妄想及び幻覚の２つのドメインからなり、個々の項目スコアを加算することによって計算され、０〜２４の可能な総スコアをもたらす。より低いスコア＝より低い重症度ベースラインからの負の変化スコアは、改善を示す。
【０１２３】
副次評価項目：
●  ベースラインから６週までの運動機能の調査者／介護者評価
●  統一パーキンソン病評価尺度の運動部門（ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ−運動試験）スコアの変化ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ−運動試験のスコアは、０〜１０８の範囲であり、より高いスコアは、より重度の運動症状を示す。
●  ベースラインからの、認知試験バッテリーの変化
安全性尺度：
バイタルサイン、臨床検査、ＥＣＧ、身体検査
【０１２４】
本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して具体的に示され、説明されたが、形態及び詳細における様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることは、関連技術分野における当業者によって理解されるであろう。本出願において言及される全ての印刷された特許及び刊行物は、この参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2018502158.tif 000007
2018502158.tif 000008
2018502158.tif 000009