(57)【要約】  ８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成方法、及びＦＧＦＲ阻害剤、並びにその多形及び／又は塩形態が開示される。2018522928.tif 000081
2018522928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018522928.tif 000052
の合成方法であって、
（Ａ）式（ａ）の化合物（式中、Ｘは脱離反応条件下での脱離基である）を塩基で処理して式（Ｉ）の化合物を得ること
【化２】
2018522928.tif 000053
；又は、
（Ｂ）化合物（ｂ）中のアセチレン結合を還元して式（Ｉ）の化合物を得ること
【化３】
2018522928.tif 000054
；又は、
（Ｃ）式（ｃ）の化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）の化合物を得ること
【化４】
2018522928.tif 000055
；又は、
（Ｄ）式（ｄ）の化合物をクロロ化して式（Ｉ）の化合物を得ること
【化５】
2018522928.tif 000056
；及び、
（Ｅ）上の反応（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）で得た前記式（Ｉ）の化合物を任意選択的に酸付加塩に変換すること；又は、
（Ｆ）上の反応（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）で得た前記式（Ｉ）の化合物を任意選択的に遊離塩基に変換すること
を含む方法。
【請求項２】
前記方法が前記式（ａ）の化合物（式中、Ｘは脱離反応条件下での脱離基である）を塩基で処理して前記式（Ｉ）の化合物を得ること
【化６】
2018522928.tif 000057
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が化合物（ｂ）中の前記アセチレン結合を還元して前記式（Ｉ）の化合物を得ること
【化７】
2018522928.tif 000058
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が式（ｄ）の化合物を還元剤で処理して前記式（Ｉ）の化合物を得ること
【化８】
2018522928.tif 000059
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が前記式（ｄ）の化合物をクロロ化して前記式（Ｉ）の化合物を得ること
【化９】
2018522928.tif 000060
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｘがハロ、ホスフェート、メシレート、トシレート、又は１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホネートである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が非プロトン性の極性有機溶媒の中で行われる、請求項１、２、又は６に記載
の方法。
【請求項８】
前記塩基が有機塩基と無機塩基のいずれかである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤がリンドラー触媒である、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項１０】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＴＨＦ及び有機若しくは無機酸である、請求項１又は４に記載の方法。
【請求項１１】
前記クロロ化剤がＮ−クロロコハク酸イミド、塩化スルホニル、又は塩化スルフリルである、請求項１又は５に記載の方法。
【請求項１２】
前記クロロ化剤がＮＣＳであり、前記反応がハロゲン化炭化水素の中で、及び有機酸又は有機塩基の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）：
【化１０】
2018522928.tif 000061
（式中、ＰＧはアミノ保護基である）
の合成方法であって、
（Ｇ）式（ｅ）の化合物：
【化１１】
2018522928.tif 000062
（式中、Ｒはアルキルである）を、式（ｆ）の化合物：
【化１２】
2018522928.tif 000063
と反応させること；及び、
（Ｈ）化合物（ｅ）と（ｆ）との反応から系中で形成された式（ｇ）の化合物：
【化１３】
2018522928.tif 000064
を、式（ｈ）の化合物又はその塩：
【化１４】
2018522928.tif 000065
（式中、ＰＧはアルキル化反応条件下でのアミノ保護基である）で処理して式（１）の化合物を得ること
を含む方法。
【請求項１４】
工程Ｇが塩基の存在下で、及び極性有機溶媒中で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程Ｈのプロセスが塩基の存在下で、及び極性有機溶媒中で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（１）の化合物：
【化１５】
2018522928.tif 000066
（式中、ＰＧはアミノ保護基である）を、クロロ化剤と反応させて、式（２）及び／又は（３）
【化１６】
2018522928.tif 000067
の化合物を得ることを更に含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（２）及び／又は（３）の化合物：
【化１７】
2018522928.tif 000068
を、メチルアミンで処理することで式（４）の化合物：
【化１８】
2018522928.tif 000069
を得ることを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物（４）：
【化１９】
2018522928.tif 000070
の前記アミノ保護基「ＰＧ」を外すことで式（５）の化合物：
【化２０】
2018522928.tif 000071
又はその塩を得ることを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（５）の化合物を式（ｉ）の化合物（式中、Ｘは脱離反応条件下での脱離基であり、ＬＧはアシル化反応条件下での脱離基又はヒドロキシ基である）と反応させることで式（ａ）の化合物を得ることを更に含む、
【化２１】
2018522928.tif 000072
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（５）の化合物を式（ｉｉ）のアルキン（式中、ＬＧ１はアシル化条件下での脱離基又はヒドロキシル基である）と反応させることで式（ｂ）の化合物を得ることを更に含む、
【化２２】
2018522928.tif 000073
請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
式（５）の化合物を式（ｉｉｉ）の化合物（式中、ＬＧはアシル化反応条件下での脱離基である）と反応させて式（ｄ）の化合物を得ること
【化２３】
2018522928.tif 000074
；又は、
式（５）の化合物をアミド結合生成反応条件下でプロペン酸と反応させて式（ｄ）の化合物を得ること
【化２４】
2018522928.tif 000075
を含む、式（ｄ）の化合物の合成方法。
【請求項２２】
式（６）の中間体：
【化２５】
2018522928.tif 000076
（式中、
両方のＲは水素又はクロロのいずれかであり、
Ｘはハロ、ホスフェート、トシレート、又はメシレートである）又は
その塩。
【請求項２３】
下記式の化合物：
【化２６】
2018522928.tif 000077
の結晶性遊離塩基。
【請求項２４】
約２２°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２３に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２５】
前記遊離塩基が実質的に無水物形態である、請求項２３に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２６】
前記遊離塩基が水和物形態である、請求項２３に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２７】
約６°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２６に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２８】
前記遊離塩基が溶媒和物形態である、請求項２３に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２９】
前記溶媒和物がアセトニトリル、アセトン、及びジクロロメタンのうちの少なくとも１つである、請求項２８に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項３０】
約１４°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２８に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項３１】
下記式の化合物：
【化２７】
2018522928.tif 000078
の遊離塩基の非晶質形態。
【請求項３２】
約２３°２θの特徴的なディスオーダーのハロを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３１に記載の遊離塩基の非晶質形態。
【請求項３３】
下記式の化合物：
【化２８】
2018522928.tif 000079
の結晶性塩酸塩。
【請求項３４】
約１１°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３３に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項３５】
下記式の化合物：
【化２９】
2018522928.tif 000080
の結晶性マレイン酸塩。
【請求項３６】
約２２．５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３５に記載の結晶性マレイン酸塩。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の結晶性遊離塩基、遊離塩基の非晶質形態、結晶性塩酸塩、又は結晶性マレイン酸塩のいずれかを含み、薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を更に含む、医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の結晶性遊離塩基、遊離塩基の非晶質形態、結晶性塩酸塩、又は結晶性マレイン酸塩のいずれかを、有効量被験体に投与することを含む、これを必要とする被験体の中のＦＧＦＲの異常活動が介在する疾患の治療方法であって、前記疾患が、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、子宮体がん、胃がん、子宮頚がん、横紋筋肉腫、肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん、胆管細胞がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、卵巣がん、食道がん、メラノーマ、結腸がん、肝臓がん、肝細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、胆管がん、神経膠腫、胆管がん、８，１１骨髄増殖症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を含む骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性横紋筋様腫瘍、神経膠芽腫、筋層浸潤性膀胱がん又は腎がん、及び前立腺がんからなる群から選択される、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中では、８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（以降次の構造：
【化１】
2018522928.tif 000003
を有する化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉ）の塩の合成方法が開示される。化合物（Ｉ）はＦＧＦＲ阻害剤であり、そのため、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、子宮体がん、胃がん、子宮頚がん、横紋筋肉腫、肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん、胆管細胞がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、卵巣がん、食道がん、メラノーマ、結腸がん、肝臓がん、肝細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、胆管がん、神経膠腫、胆管がん、８，１１骨髄増殖症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を含む骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性横紋筋様腫瘍、神経膠芽腫、筋層浸潤性膀胱がん又は腎がん、及び前立腺がんを含む（ただしこれらに限定されない）、がんなどのＦＧＦＲの異常活動が介在する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ｉ）は、２０１５年２月４日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／１４４６０号明細書の実施例６に開示されている。化合物（Ｉ）の大スケール合成の準備に役立つ方法が提供される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ある態様によれば、化合物（Ｉ）：
【化２】
2018522928.tif 000004
の合成方法であって、
（Ａ）式（ａ）の化合物（式中、Ｘは脱離反応条件下での脱離基である）を塩基で処理して化合物（Ｉ）を得ること
【化３】
2018522928.tif 000005
；又は、
（Ｂ）化合物（ｂ）中のアセチレン結合を還元して化合物（Ｉ）を得ること
【化４】
2018522928.tif 000006
；又は、
（Ｃ）式（ｃ）の化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）の化合物を得ること
【化５】
2018522928.tif 000007
；又は、
（Ｄ）化合物（ｄ）をクロロ化して化合物（Ｉ）の化合物を得ること
【化６】
2018522928.tif 000008
；及び、
（Ｅ）上の反応（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）で得た化合物（Ｉ）を任意選択的に酸付加塩に変換すること；又は、
（Ｆ）上の反応（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）で得た化合物（Ｉ）を任意選択的に遊離塩基に変換すること；
を含む、化合物（Ｉ）の合成方法が提供される。
【０００４】
別の態様によれば、化合物（１）：
【化７】
2018522928.tif 000009
（式中、ＰＧはアミノ保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である）の合成方法であって、
（Ｇ）式（ｅ）の化合物：
【化８】
2018522928.tif 000010
（式中、Ｒはアルキル（好ましくはメチル又はエチル）である）を、式（ｆ）の化合物
【化９】
2018522928.tif 000011
と反応させること；及び、
（Ｈ）化合物（ｅ）と（ｆ）との反応から系中で形成された式（ｇ）の化合物：
【化１０】
2018522928.tif 000012
を、式（ｈ）の化合物又はその塩：
【化１１】
2018522928.tif 000013
（式中、ＰＧはアミノ保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、ＬＧはアルキル化反応条件下での脱離基（ハロ、トシレート、メシレート、トリフレート等など、好ましくはメシレート）である）で処理して式（１）の化合物を得ること
を含む、化合物（１）の合成方法が提供される。
【０００５】
別の態様によれば、式（５）の化合物を式（ｉｉｉ）の化合物（式中、ＬＧはアシル化反応条件下での基である）と反応させて式（ｄ）の化合物を得ること
【化１２】
2018522928.tif 000014
；又は、
アミド結合生成反応条件下で式（５）の化合物をプロペン酸と反応させて式（ｄ）の化合物を得ること
【化１３】
2018522928.tif 000015
を含む、式（ｄ）の化合物の合成方法が提供される。
【０００６】
別の態様によれば、式（６）の中間体：
【化１４】
2018522928.tif 000016
（式中、両方のＲは水素又はクロロのいずれかであり、及びＸはハロ、ホスフェート、トシレート、又はメシレートである）又はその塩が提供される。
【０００７】
また別の態様によれば、結晶性の６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｉ）が提供される。特には、ある態様によれば、約２２°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる（形態１）、次式：
【化１５】
2018522928.tif 000017
の化合物の結晶性遊離塩基が提供される。
【０００８】
別の態様によれば、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｉ）の結晶性遊離塩基は、水和物形態（形態３）で提供される。水和物形態（形態３）は、約６°２
θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。
【０００９】
別の態様によれば、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｉ）の結晶性遊離塩基は、溶媒和物形態（形態７、１０、及び／又は１４）で提供される。溶媒和物形態（形態７、１０、及び／又は１４）は、約１４°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。
【００１０】
別の態様によれば、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｉ）の非晶質形態が提供される。非晶質形態は、約２３°２θの特徴的なディスオーダーのハロを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。
【００１１】
別の態様によれば、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｉ）の結晶性塩酸塩が提供される。塩酸塩は、約１１°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。
【００１２】
また別の態様によれば、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｉ）の結晶性マレイン酸塩が提供される。マレイン酸塩は、約２２．５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。
【００１３】
以降の図面は本明細書の一部を成すものであり、本発明の特定の態様を詳しく示すために与えられている。本発明は、本明細書に示されている具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の１つ以上を参照することによってより深く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１Ｂ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１Ｃ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１の試料１〜３のＸＲＰＤスペクトルの比較を示す。
【図３Ａ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図３Ｂ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１のプロトンＮＭＲピークを示す。
【図４Ａ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１についての熱重量分析により得られたサーモグラムを示す。
【図４Ｂ】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態１についての動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）の等温線を示す。
【図６】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態３（水和物）のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図７】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態３（水和物）についてのサイクリング示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【図８】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の形態４についてのサイクリング示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【図９】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基の同形溶媒和物群（形態７、１０、及び１４）のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの遊離塩基のディスオーダー（非晶質）形態のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１１】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩酸塩のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの結晶性塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１３】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのマレイン酸塩のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図１４】６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの結晶性マレイン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第１の態様によれば、化合物（Ｉ）：
【化１６】
2018522928.tif 000018
の合成方法であって、
（Ａ）式（ａ）の化合物（式中、Ｘは脱離反応条件下での脱離基である）を塩基で処理して化合物（Ｉ）を得ること
【化１７】
2018522928.tif 000019
；又は、
（Ｂ）化合物（ｂ）中のアセチレン結合を還元して化合物（Ｉ）を得ること
【化１８】
2018522928.tif 000020
；又は、
（Ｃ）式（ｃ）の化合物を還元剤で処理して式（Ｉ）の化合物を得ること
【化１９】
2018522928.tif 000021
；又は、
（Ｄ）化合物（ｄ）をクロロ化して化合物（Ｉ）の化合物を得ること
【化２０】
2018522928.tif 000022
；及び、
（Ｅ）上の反応（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）で得た化合物（Ｉ）を任意選択的に酸付加塩に変換すること；又は、
（Ｆ）上の反応（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）で得た化合物（Ｉ）を任意選択的に遊離塩基に変換すること；
を含む、化合物（Ｉ）の合成方法が開示される。
【００１６】
工程（Ａ）により化合物（Ｉ）を合成することを含む第１の態様の方法。
【００１７】
工程（Ｂ）により化合物（Ｉ）を合成することを含む第１の態様の方法。
【００１８】
工程（Ｃ）により化合物（Ｉ）を合成することを含む第１の態様の方法。
【００１９】
工程（Ｄ）により化合物（Ｉ）を合成することを含む第１の態様の方法。
【００２０】
第１の態様の第１の実施形態においては、方法は、Ｘがハロ、ホスフェート、メシレート（メチルスルホネート）、トシレート（ｐ−メチルフェニルスルホネート、又は１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホネートである工程Ａのプロセスを含む。第１の実施形態の第１の下位実施形態においては、Ｘはクロロ、ブロモ、若しくはヨードなどのハロ、又はホスフェートである。第１の実施形態の第２の下位実施形態においては、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードである。
【００２１】
第１の態様の第２の実施形態、並びにその中に含まれる第１及び第２の下位実施形態においては、方法は、反応が非プロトン性の有機極性溶媒の中で、好ましくはエーテル、ハロゲン化有機溶媒、又はジメチルホルムアミドの中で行われる工程Ａのプロセスを含み、より好ましくは反応はジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、又はＴＨＦ等の中で行われる。
【００２２】
第３の実施形態、第１及び第２の実施形態、並びにこれらの中に含まれる下位実施形態においては、方法は、塩基が有機塩基又は無機塩基であり、好ましくは有機アミン、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水酸化物、例えばトリエチルアミノ、ＤＢＵ、Ｎａ（Ｋ）ＨＣＯ３、Ｎａ（Ｋ，Ｃｓ）２ＣＯ３、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシドなどである、工程Ａのプロセスを含む。
【００２３】
第１の態様の第４の実施形態においては、方法は、工程Ａのプロセスを次の条件で行うことを含む。
（ａ）Ｘがハロゲン又はホスフェートの場合、塩基は好ましくはＤＢＵ、Ｅｔ３Ｎ、−ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ（Ｋ）ＨＣＯ３、Ｎａ（Ｋ，Ｃｓ）２ＣＯ３等であり、溶媒は好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等である。
（ｂ）Ｘがメチルスルホニルの場合、塩基は好ましくはＥｔ３Ｎ、イソプロピルエチルアミン、ピリジン等などの有機アミンであり、有機溶媒の中では好ましくはＣＨＣｌ３、ジクロロメタン、若しくはＴＨＦ；又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）が入っているテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
（ｃ）Ｘがメタンスルホネート又は１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホネートである場合、反応は、好ましくはリチウム塩（１：１）／ＴＨＦ、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＮａＨ／ジクロロメタン、ＤＢＵ／ジクロロメタン、カリウムアミレート、Ｎａ（Ｋ）ブトキシド、又はＮａＨＣＯ３／ＭｅＯＨの存在下で行われる。
（ｄ）Ｘがｐ−トルエンスルホネートである場合、反応は、好ましくはカリウムフタルイミド／ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ、ＮａＨ／ＴＨＦ、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＤＡＢＣＯ／ＡＣＮ（アセトニトリル）、又はＤＢＵ／ＡＣＮの存在下で行われる。
【００２４】
第１の態様の第５の実施形態においては、方法は、還元剤がリンドラー触媒である工程Ｂのプロセスを含む。
【００２５】
第１の態様の第６の実施形態においては、方法は、還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＴＨＦと、有機及び／又は無機酸などのプロトン源である工程Ｃのプロセスを含む。
【００２６】
工程Ｄ：
第１の態様の第７の実施形態においては、方法は、クロロ化剤がＮ−クロロコハク酸イミド、塩化スルホニル、塩化スルフリルである工程（Ｄ）のプロセスを含む。好適な有機溶媒としては、クロロ化剤が塩化スルホニル又は塩化スルフリルである場合にはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられ、クロロ化剤がＮ−クロロコハク酸イミドである場合には酢酸などの有機酸又はジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。反応は、ジエチルアミン、ピリジン等などの塩基の存在下で行ってもよく、好ましくは反応はこれらの存在下で行われる。
【００２７】
第２の態様においては、化合物（１）：
【化２１】
2018522928.tif 000023
（式中、ＰＧはアミノ保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である）の合成方法であって、
（Ｇ）式（ｅ）の化合物：
【化２２】
2018522928.tif 000024
（式中、Ｒはアルキル（好ましくはメチル又はエチル）である）を、式（ｆ）の化合物：
【化２３】
2018522928.tif 000025
と反応させること；及び、
（Ｈ）化合物（ｅ）と（ｆ）との反応から系中で形成された式（ｇ）の化合物
【化２４】
2018522928.tif 000026
を、式（ｈ）の化合物又はその塩
【化２５】
2018522928.tif 000027
（式中、ＰＧはアミノ保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、ＬＧはアルキル化反応条件下での脱離基（ハロ、トシレート、メシレート、トリフレート等など、好ましくはメシレート）である）で処理して式（１）の化合物を得ること
を含む、化合物（１）の合成方法が開示される。
【００２８】
第２の態様の第１の実施形態において、工程Ｇのプロセスは、反応が塩基の存在下で、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム若しくはカリウムアミレートなどの無機塩基の存在下で行われる。第２の態様の第２の実施形態及びこれらの中に含まれる第１の実施形態においては、反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、又はジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン（ＤＭＰＵ）等などの極性有機溶媒の中で、好ましくはジメチルスルホキシドの中で行われる。好ましくは、反応はジメチルスルホキシド中、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの存在下で、約５０℃で行われる。
【００２９】
第２の態様の第３の実施形態及びこの中に含まれる第１の実施形態及び第２の実施形態においては、工程Ｈのプロセスは、反応が塩基の存在下で、好ましくはＮａ（Ｋ）ＨＣＯ３、Ｎａ（Ｋ，Ｃｓ）２ＣＯ３、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシド等などの無機塩基の存在下で行われる。好ましくは、反応は、極性有機溶媒中、好ましくはＤＭＳＯ中、約４０℃で行われる。
【００３０】
（Ｊ）式（１）の化合物：
【化２６】
2018522928.tif 000028
（式中、ＰＧはアミノ保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である）を、クロロ化剤と反応させて、式（２）及び／又は（３）の化合物：
【化２７】
2018522928.tif 000029
を得ることを更に含む、第２の態様の方法。
【００３１】
工程（Ｊ）の第１の実施形態においては、工程（Ｊ）のプロセスは、上の工程（Ｄ）に記載の通りに行われる。
【００３２】
（Ｋ）式（２）及び／又は（３）の化合物：
【化２８】
2018522928.tif 000030
をメチルアミンで処理することで下記式の化合物：
【化２９】
2018522928.tif 000031
を得ることを更に含む、工程（Ｊ）のプロセス。
【００３３】
（Ｌ）式（４）の化合物：
【化３０】
2018522928.tif 000032
の中のアミノ保護基（ＰＧ）を除去することで、式（５）の化合物：
【化３１】
2018522928.tif 000033
（５）又はその塩を得ることを更に含む、工程（Ｋ）のプロセス。
【００３４】
ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである工程（Ｌ）の第１の実施形態においては、これは酸加水分解反応条件下で除去され、好ましくは、これは、塩酸やトリフルオロ酢酸等などの強酸を用いて、及びケトンやエーテル等などの極性有機溶媒中で、除去される。ＰＧがベンジオキシカルボニル又は置換ベジルオキシカルボニルである場合、アミンの脱保護化は、酸の存在下又は不存在下の水素化反応条件で行われる。
【００３５】
（Ｍ）式（４）の化合物を式（ｉ）の化合物（式中、Ｘは脱離反応条件下での脱離基であり、ＬＧはアシル化反応条件下での脱離基又はヒドロキシルである）と反応させることで
【化３２】
2018522928.tif 000034
式（ａ）の化合物を得ることを更に含む、工程（Ｌ）のプロセス。
【００３６】
工程（Ｍ）の第１の実施形態においては、工程Ｍのプロセスでは反応は次の条件下で行われる。
（ａ）ＬＧがハロゲンの場合、反応は、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎａ（Ｋ）ＨＣＯ３、Ｎａ（Ｋ，Ｃｓ）２ＣＯ３等などの塩基の存在下、及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトン、ジオキサン、Ｎ−メチルピリジン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等などの極性有機溶媒中で、及びＨＯＢＴやＤＡＭＰ等などの触媒の存在下で行われる。
（ｂ）ＬＧ＝ＯＨの場合、反応は、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等である活性化剤、Ｅｔ３Ｎ、イソプロピルエチルアミン、ピリジン等などの有機塩基の存在下で、及び好ましくはＣＨＣｌ３、ジクロロメタン、又はＴＨＦ等である極性有機溶媒中で、行われる。
【００３７】
（Ｎ）式（４）の化合物を式（ｉｉ）のアルキン（式中、ＬＧ１はアシル化条件下での脱離基又はヒドロキシである）と反応させることで
【化３３】
2018522928.tif 000035
式（ｂ）の化合物を得ることを更に含む、工程（Ｌ）のプロセス。
【００３８】
工程Ｎの第１の実施形態においては、ＬＧ１はハロゲン又はヒドロキシルである。工程（Ｎ）の第２の実施形態においては：
（ａ）ＬＧ１がハロゲンの場合、反応はＥｔ３Ｎ、Ｎａ（Ｋ）ＨＣＯ３、Ｎａ（Ｋ，Ｃｓ）２ＣＯ３等などの塩基の存在下で、及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ
、及びアセトン、ジオキサン、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ等などの有機溶媒中で行われ；
（ｂ）ＬＧ１がＯＨの場合、反応はＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ等などの活性化剤、Ｅｔ３Ｎ、イソプロピルエチルアミン、ピリジン等などの有機塩基の存在下で、ＣＨＣｌ３、ジクロロメタン、又はＴＨＦ等などの有機溶媒中、及びＨＯＢｔ、ＤＡＭＰ等などの触媒中で、行われる。
【００３９】
第３の態様においては、式（５）の化合物を式（ｉｉｉ）の化合物（式中、ＬＧはアシル化反応条件下での脱離基である）と反応させて式（ｄ）の化合物を得ること
【化３４】
2018522928.tif 000036
；又は、
式（５）の化合物をアミド生成反応条件下でプロペン酸と反応させて式（ｄ）の化合物を得ること
【化３５】
2018522928.tif 000037
を含む、式（ｄ）の化合物の製造方法が開示される。
【００４０】
反応条件は、上の工程Ｎについて記載したものである。
【００４１】
第４の態様によれば、式（６）の中間体：
【化３６】
2018522928.tif 000038
（式中、両方のＲは水素又はクロロのいずれかであり、及びＸはハロ、ホスフェート、トシレート、又はメシレートである）又はその塩が開示される。
【００４２】
本開示の複数の態様は、更に、異なる多形及び／又は塩形態などの、化合物Ｉの様々な固体形態に関する。ある態様によれば、結晶性の６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが提供される。
【００４３】
ある態様においては、次式：
【化３７】
2018522928.tif 000039
を有する化合物Ｉの結晶性遊離塩基が提供される。
【００４４】
別の態様においては、約２２°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる（形態１）、化合物Ｉの結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、約１５及び２２°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、約１２、１５及び２２°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、約７、１１、１２、１５及び２２°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。
【００４５】
また別の態様においては、７、１１、１２、１５、１７、２０、及び２２°２θからなる群から選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、約７、１１、１２、１５、１７、２０、及び２２°２θのうちの１つ以上でのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、約７、１１、１２、１５、１７、２０、及び２２°２θでのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（
ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、図１Ａ〜１Ｃのいずれかに示されているもののいずれかに対応する１つ以上のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、図１Ａ〜１Ｃのいずれかに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基が提供される。
【００４６】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は実質的に無水の形態である。
【００４７】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は、約２０１℃のオンセット温度と約２００℃〜２０３℃の範囲の融解ピークを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
【００４８】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は、図４Ｂ中に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。
【００４９】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は、図３Ｂ中のいずれかに対応するピークを有するＮＭＲスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【００５０】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は、２００℃の温度まで加熱された場合に、熱重量分析によって決定される０．２０重量％以下の重量損失であることによって特徴付けられる。
【００５１】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は、９５％以下のパーセント相対湿度の環境中で０．３１重量％以下のパーセント重量変化を有することによって特徴付けられる。
【００５２】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態１の結晶性遊離塩基は、９３％以下の湿度のパーセント相対湿度の環境中で少なくとも４日間実質的に安定であることによって特徴付けられる。
【００５３】
また別の態様によれば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる約６°２θの特徴的なピークを含む（形態３）、化合物Ｉの結晶性遊離塩基が提供される。ある態様によれば、形態３の結晶性遊離塩基は水和物形態である。また別の態様によれば、約６及び２４°２θのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、約６、１４、及び２４°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、約６、９、１４、１７、２１、及び２４°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、５、６、９，１４、１７、２１、２４、及び２７°２θからなる群から選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、約５、６、９、１４、１７、２１、２４、及び２７のうちの１つ以上でのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、約５、６、９、１４、１７、２１、２４、及び２７でのＸＲＰＤ  ２θの反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、図６のいずれかに示されているもののいずれ
かに対応する１つ以上のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、図６中に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基が提供される。
【００５４】
また別の態様によれば、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基は、約１５０℃のオンセット温度と約１７８℃の融解ピークを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することによって特徴付けられる。また別の態様によれば、結晶性遊離塩基の形態３の水和物は、サイクリックＤＳＣを行うと形態１へと脱水して、約１９６℃のオンセット温度と約２００℃〜約２０３℃の範囲の融解ピークを伴う吸熱の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する材料を与えることができる。また別の態様によれば、化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基は、図７中に実質的に示されているサイクリング示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することによって特徴付けられる。
【００５５】
また別の態様によれば、約１４°２θ（形態７、１０、及び１４の同形溶媒和物群）の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基が提供される。ある態様によれば、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の形態７、１０、及び／又は１４は溶媒和物形態である。また別の態様によれば、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物は、アセトニトリル、アセトン、及びジクロロメタンの溶媒和物のうちの少なくとも１つである。また別の実施形態においては、約８及び１４°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様においては、約８、１４及び２３°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様においては、約８、１４、１９、２３、２５及び２８°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様においては、約８、１２、１４、１９、２１、２３、２５、２６、及び２８°２θからなる群から選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様によれば、約８、１２、１４、１９、２１、２３、２５、２６、及び２８°２θのうちの１つ以上でのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様によれば、約８、１２、１４、１９、２１、２３、２５、２６、及び２８°２θでのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様によれば、図９のパターンのいずれかに示されているもののいずれかに対応する１つ以上のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。また別の態様によれば、図９のパターンのいずれかの中に実質的に示されているＸＰＲＤパターンを有する、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態が提供される。
【００５６】
また別の態様によれば、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態（例えば形態７、１０、及び／又は１４）は、結晶性遊離塩基の溶媒和物を伴う脱溶媒和によって、約１２８℃のオンセット温度と約１３０℃の融解ピークを有する吸熱の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する材料となることを特徴とする。また別の態様によれば、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態（例えば形態７、１０、及び／又は１４）は、結晶性遊離塩基の溶媒和物の脱溶媒和及びサイクリックＤＳＣを行うことによって、約１９９℃のオンセット温度と約２００℃〜２０３℃の範囲の融解ピークを伴う吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態１を生じることができることを特徴とする。また別の態様によれば、化合物Ｉの結晶性遊離塩基の溶媒和物形態（例えば形態７、１０、及び／又は１４）は、結晶性遊離塩基の溶媒和物の脱溶媒和によって、図８中に実質
的に示されているサイクリング示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する材料となることを特徴とする。
【００５７】
また別の態様によれば、化合物Ｉの遊離塩基のディスオーダーの非晶質形態が提供される。ある態様によれば、約２３°２θの特徴的なディスオーダーのハロを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの遊離塩基の非晶質形態が提供される。また別の態様によれば、２３及び２９°２θのうちの１つ以上での特徴的なディスオーダーのハロを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの遊離塩基のディスオーダーの非晶質形態が提供される。また別の態様においては、約２３及び２９°２θでの特徴的なディスオーダーのハロを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの遊離塩基のディスオーダーの非晶質形態が提供される。また別の態様によれば、図１０のパターンのいずれかに示されているもののいずれかに対応する１つ以上のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの遊離塩基の非晶質形態が提供される。また別の態様によれば、図１０のパターンのいずれかの中に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの遊離塩基の非晶質形態が提供される。
【００５８】
また別の態様によれば、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。ある態様においては、約１１°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様においては、約１１及び２５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様によれば、約１１、１３、及び２５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様によれば、約１１、１３、１７、及び２５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様においては、約１１、１３、１５、１７、２０、２２、２４、２５、及び２７°２θからなる群から選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また更に別の態様においては、約１１、１３、１５、１７、２０、２２、２４、２５、及び２７°２θのうちの１つ以上でのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また更に別の態様によれば、約１１、１３、１５、１７、２０、２２、２４、２５、及び２７°２θでのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様によれば、図１２中に示されているもののいずれかに対応する１つ以上のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様によれば、図１２中に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。また別の態様によれば、図１１中のいずれかのものに対応するピークを有するＮＭＲスペクトルを有することによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。
【００５９】
また別の態様によれば、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。ある態様においては、約２２．５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様においては、約８及び２２．５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれは、約８、１３、及び２２．５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、約８、１３、１３．５、２２及び２２．５°２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性
マレイン酸塩が提供される。また別の態様においては、約８、１０．５、１３、１３．５、１５、１６．５、２２．５、及び２３°２θからなる群から選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また更に別の態様においては、約８、１０．５、１３、１３．５、１５、１６．５、２２．５、及び２３°２θのうちの１つ以上でのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また更に別の態様によれば、約８、１０．５、１３、１３．５、１５、１６．５、２２．５、及び２３°２θでのＸＲＰＤ２θ反射（°）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、図１４中に示されているもののいずれかに対応する１つ以上のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、図１４中に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、図１３中のいずれかのものに対応するピークを有するＮＭＲスペクトルを有することによって特徴付けられる、化合物Ｉの結晶性塩酸塩が提供される。
【００６０】
本開示の複数の態様は更に、結晶及び／又は塩形態の化合物Ｉを含み、薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を更に含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
本開示の複数の態様は更に、結晶及び／又は塩形態の有効量の化合物Ｉを被験体に投与することを含む、これを必要とする被験体のがんなどのＦＧＦＲの異常活動が介在する疾患の治療方法を提供し得る。
【００６２】
いくつかの態様によれば、被験体は哺乳類である。いくつかの態様によれば、哺乳類は、ヒト、霊長類、家畜、及び飼育動物からなる群から選択される。いくつかの態様によれば、哺乳類はヒトである。
【００６３】
いくつかの態様によれば、方法は、少なくとも１種の追加的な抗がん剤を被験体に投与することを更に含む。
【００６４】
いくつかの態様によれば、結晶及び／又は塩形態の化合物Ｉを含む有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、これを必要とする被験体のがんを治療するための方法が提供される。
【００６５】
用語「固体形態」は、多くの場合、固体状態の物質の分類又は種類を指すために使用される。固体形態の１つの種類は「多形」であり、これは同じ化学式を有するが固体状態の構造が異なる２つ以上の化合物のことをいう。塩が多形であってもよい。多形が単体である場合、これらは同素体と呼ばれる。炭素は、黒鉛、ダイヤモンド、及びバックミンスターフラーレンの周知の同素体を有する。原薬（「ＡＰＩ」）などの分子化合物の多形は、多くの場合、これらに限定するものではないが、改善された溶解性、溶出速度、吸湿性、及び安定性などの科学的なニーズ又は市場のニーズを満たす化合物を特定するために合成及び研究される。
【００６６】
他の固体形態としては、塩を含む化合物の溶媒和物及び水和物が挙げられる。溶媒和物は、溶媒分子がＡＰＩなどの別の化合物と共に結晶構造中に存在する化合物である。溶媒が水である場合、溶媒は水和物と呼ばれる。溶媒和物及び水和物は、化学量論量であっても化学量論量でなくてもよい。一水和物は、単位胞の中に例えばＡＰＩなどに対して化学量論的に１つの水分子が存在する場合に使用される用語である。
【００６７】
具体的な固体形態の存在を特定するためには、当業者は、典型的には適切な分析手法を
使用することで分析のための形態上のデータを集める。例えば、固体形態の化学的な同定は、多くの場合１３Ｃ−ＮＭＲ又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法などの溶液状態の手法を用いて決定することができ、そのような手法は、化学量論量、並びに水和物又は溶媒和物中のそれぞれ水又は溶媒などの「ゲスト」の存在を決定する上でも役立つ場合がある。これらの分光学的手法は、例えば単位胞中に水又は溶媒がない固体形態（多くの場合「無水物」と呼ばれる）を、水和物又は溶媒和物から区別するためにも使用される場合がある。
【００６８】
溶液状態の分析手法は、物質としての固体状態についての情報を与えないため、無水物などの固体形態間を識別するためには例えば固体状態の手法が使用される場合がある。無水物及び水和物などの固体形態を分析して特徴付けるために使用され得る固体状態の手法の例としては、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、固体状態１３Ｃ−ＮＭＲ、フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光法などの赤外（「ＩＲ」）分光法、ラマン分光法、並びに、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、融点、及び高温顕微鏡などの熱的手法が挙げられる。
【００６９】
多形は、同じ化学構造を共有するが、固体の中に充填されている分子の量が異なる結晶形態の下位集合である。分析データに基づいて多形を区別しようとする場合、形態を特徴付けるデータを探すことになる。例えば、化合物の２つの多形（例えば形態Ｉ及び形態ＩＩ）が存在する場合、形態ＩＩのパターン中にピークが存在しない角度に形態Ｉのパターン中のピークが見られる場合には、形態を特徴付けるためにＸ線粉末回折ピークを使用することができる。そのような場合、形態Ｉについての単一のピークがこれと形態ＩＩとを区別し、更に形態Ｉを特徴付ける役割も果たし得る。より多くの形態が存在する場合には、他の多形のためにも同じ分析が行われる。そのため、他の多形に対して形態Ｉを特徴付けるためには、他の多形のＸ線粉末回折パターン中にそのようなピークが存在しない角度で形態Ｉのピークを探すことになるであろう。他の公知の多形から形態Ｉを区別するピーク群（又は実際は単一のピーク）の収集は、形態Ｉを特徴付けるために使用し得るピークの収集である。例えば２つのピークが１つの多形を特徴付ける場合には、それら２つのピークはその多形の存在を特定するために使用することができ、そのためその多形を特徴付ける。当業者は多形性の多形を特徴付けるための、同じ分析手法を使用する複数の方法などの複数の方法が多くの場合存在することを認識するであろう。例えば、３つのＸ線粉末回折ピークが１つの多形を特徴付けることを見出すことができる。全体の回折パターンを含みそれ以下の追加的なピークも、必須ではないものの、多形を特徴付けるために使用できるであろう。結晶形態を特徴付けるために全体のディフラクトグラム中の全てのピークを使用してもよいものの、代わりに、そして本明細書で典型的に開示されているように、状況に応じてそのような結晶形態を特徴付けるためにデータの部分集合を使用してもよい。
【００７０】
例えば、本明細書において、「特徴的なピーク」は、観察されるピークの部分集合であり、１つの結晶多形を別の結晶多形から区別するために使用される。全ての他の公知の結晶多形に対するある化合物の１つの結晶多形中に存在する観察されるピークが±０．２°２θの範囲で存在する場合、特徴的なピークはこれを評価することによって決定される。
【００７１】
例えば水和物から無水物を区別するためにデータを分析する場合、２つの固体形態が異なる化学構造（１つが単位胞中に水を含み他方が含まない）を有するという事実に頼ることができる。そのため、この特徴だけを化合物の形態を識別するために使用することができ、例えば水和物中に存在しない無水物中のピークを特定する（又はその逆）ことは必須ではない場合がある。
【００７２】
Ｘ線粉末回折パターンは、固体形態を特徴付けるために使用される、最も一般的に使用されている固体状態の分析手法のいくつかである。Ｘ線粉末回折パターンは、ｘ軸上に回
折角２θ（°）、ｙ軸上に強度を有するｘ−ｙグラフである。このプロット中のピークは、結晶性の固体形態を特徴付けるため使用することができる。ピーク強度は試料の配向に対して特に敏感な場合があることから、データは多くの場合ｙ軸上のピーク強度よりもｘ軸上のピークの位置によって表される（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌｅｅ＆Ｗｅｂ，ｐｐ．２５５−２５７（２００３）を参照）。そのため、当業者は、典型的には、固体形態を特徴付けるためには強度を使用しない。
【００７３】
全てのデータ測定と同様に、Ｘ線粉末回折データにはばらつきが存在する。ピーク強度のばらつきに加えて、ｘ軸上のピーク位置にもばらつきが存在する。しかし、このばらつきは典型的には特性評価の目的でピーク位置を報告する場合に考慮される場合がある。ｘ軸に沿ったピーク位置のこのようなばらつきは、複数の原因に由来する。１つは試料の調製に由来する。様々な条件下で調製されるいくつかの結晶材料の試料は、わずかに異なるディフラクトグラムを生じる場合がある。粒径、含水量、溶媒含量、及び配向などの要因は全て、試料がどの程度Ｘ線を回折するかに影響を与え得る。ばらつきのもう１つの原因は、装置パラメータ由来である。異なるＸ線装置は異なるパラメータを使用して運転され、これらは同じ結晶の固体形態からわずかに異なる回折パターンを生じさせる場合がある。同様に、異なるソフトウエアパッケージはＸ線データを異なる方法で処理し、これもばらつきにつながる。ばらつきのこれら及び他の原因は医薬品業界の当業者に公知である。
【００７４】
ばらつきのこのような原因のため、°単位でのピーク値（２θ）（本明細書では「２θ反射（°）」と表現される場合もある）の前に、「約」という言葉を使用してＸ線回折ピークを挙げることが一般的であり、これは状況に応じて、述べられているピークの値の０．１又は０．２°（２θ）の範囲内までのデータを表す。本発明の固体形態に対応するＸ線粉末回折データは、熟練した科学者によって規定通りに校正及び運転される装置上で収集される。本発明においては、ＸＲＰＤ値は、実施例１に記載の方法に従ってＣｕ  Ｋａ
Ｘ線照射を使用して得ることができる。したがって、これらのデータに関連するばらつきは、±０．２°２θよりも、±０．１°２θに近いと見込まれ、実際に本明細書で使用した装置では０．１未満のようである。しかし、当業者が別の場所で使用する装置がそのように維持されない場合を考慮するために、例えば本明細書中で挙げられている全てのＸ線粉末回折ピークは±０．２°２θのオーダーの変動で報告されており、本明細書における開示のいずれにおいてもそのような変動で報告することが意図されており、分析出力がその値に対してより高い精度を示す場合があるものの、本明細書では小数点以下一桁の有効数字まで報告されている。
【００７５】
単結晶Ｘ線回折は、結晶中の原子及び結合の位置についての三次元構造の情報を与える。しかし、例えば不十分な結晶の大きさ又は単結晶Ｘ線回折のための十分の質を有する結晶の作製の困難さのため、結晶からそのような構造を得ることは必ずしも可能又は実行可能であるわけではない。
【００７６】
いくつかの状況では、結晶構造の結晶学的な単位胞を決定するためにＸ線粉末回折データも使用することができる。これによって行われる方法は「指数付け（ｉｎｄｅｘｉｎｇ）」と呼ばれる。指数付けは、適切なＸ線回折パターン中のピーク位置と一致する結晶学的な単位胞の大きさ及び形状を決定する方法である。指数付けによって、各ピークについての３つの単位胞長さ（ａ，ｂ，ｃ）、３つの単位胞角（ａ，１３，ｙ）、及び３つのミラー指数ラベル（ｈ，ｋ，Ｉ）のための解が与えられる。長さは、典型的にはオングストローム単位で報告され、角度は°単位で報告される。ミラー指数ラベルは単位のない整数である。指数付けの成功は、試料が１つの結晶相からなり、そのため結晶相の混合ではないことを示す。
【００７７】
ＩＲスペクトル、特にはＦＴ−ＩＲは、Ｘ線粉末回折と共に、又は独立に固体形態を特
徴付けるために使用され得るもう１つの手法である。ＩＲスペクトルでは、吸収された光が、「波数」（ｃｍ−１）単位でグラフのＸ軸上にプロットされ、強度がｙ軸上にプロットされる。ＩＲピークの位置のばらつきも存在し、これは試料条件だけでなくデータ収集及び処理にも起因し得る。本明細書で報告されているＩＲスペクトル中の典型的なばらつきはプラス又はマイナス２．０ｃｍ−１のオーダーである。そのため、ＩＲピークについて言及する際の「約」という言葉の使用はこのばらつきを含むことが意図されており、本明細書に開示の全てのＩＲピークは、そのようなばらつきを有した状態での報告が意図されている。
【００７８】
熱的手法は、固体形態を特徴付けるためのもう１つの典型的な手法である。同じ化合物の異なる多形は、多くの場合異なる温度で融解する。そのため、毛細管融点、ＤＳＣ、及び高温顕微鏡などの方法を単独で、又はＸ線粉末回折、ＩＲ分光法（ＦＴ−ＩＲなど）若しくは両方などの手法と組み合わせて、測定される多形の融点は、多形又は他の固体形態を特徴付けるために使用することができる。サイクリングＤＳＣも、任意の特定の形態が新規又は既存の形態へと変換されるか否かを決定するために行うことができる。ある態様においては、サイクリングＤＳＣは最も熱的に安定な形態への変換を示し得る。
【００７９】
全ての分析手法と同様に、融点測定もばらつきを生じる。ばらつきの一般的な原因は、装置的なばらつきに加えて、融点を測定する試料の中の他の固体形態又は他の不純物の存在などの、束一的な特性に由来する。
【００８０】
定義
特段の明記がない限り、本明細書及び請求項中で使用される次の用語は、本出願の目的のために定義され、次の意味を有する。本出願中で使用される全ての定義されていない技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者に普通に理解される意味を有する。
【００８１】
本明細書において、特段の明記がない限り、「約」は、列挙されている値からの＋又は−２０％、好ましくは１０％の誤差を意味する。例えば、約５０ｍｇの重量の成分を含む組成物は、４０ｍｇ〜６０ｍｇを含み得る。
【００８２】
以降の実施例は、本開示の化合物、組成物、及び方法を更に詳しく説明するために与えられる。これらの実施例は例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【実施例】
【００８３】
実施例１
化合物（Ｉ）の合成
【化３８】
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工程１
コンデンサーを備えた適切な大きさの三口ＲＢＦの中に、２−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）酢酸（１０００ｇ）を入れ、メタノール（１０Ｌ）に溶解させた。濃硫酸（２０ｇ）を添加し、溶液を穏やかに沸騰させた。反応の進行はＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を適切な大きさのＲＢＦに移して約３Ｌまで濃縮し、次いでＤＭＳＯ（３Ｌ）を用いて約４Ｌまで共蒸発させ、メチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（１０７１ｇ）を含む残留物を工程２にはめ込んだ。
【００８４】
工程２
メカニカルスターラーを備えた適切な反応器に、メチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（１０７１ｇ）のＤＭＳＯ（３．２Ｌ）溶液、４−アミノ−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（８１９ｇ，０．９５当量）、炭酸カリウム（１０５７ｇ，１．５当量）、炭酸セシウム（２４９ｇ，０．１５当量）を入れ、混合物を５０℃で撹拌した。１５時間後、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを含む混合物を室温まで冷却した。炭酸カリウム（８５４ｇ，１．２当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（２１１２ｇ，１．１当量）を入れた。反応が完結した後、酢酸エチルと水を添加した。
【００８５】
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を２５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を約９．６Ｌまで濃縮し、０〜５℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸（９７０ｇ，１．０当量）の酢酸エチル（４．２８Ｌ）溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温までゆっくり温め、５時間撹拌した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させることでｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【００８６】
工程３
メカニカルスターラーを備えた適切な反応器に、酢酸（１２Ｌ）、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２０００ｇ）、及びトリエチルアミン（６３９ｇ，２．３当量）を入れた。内部の温度を約２０℃に調整し、２０〜３０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（１６５１ｇ，４．５当量）を添加した。反応を２時間撹拌した。酢酸エチル（３０Ｌ）を添加した。５％のＮａＣｌ水溶液（２０Ｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を３０％の炭酸カリウム水溶液（１４Ｌ）で洗浄した。有機層を約１２Ｌまで濃縮し、次の工程のために直接使用した。
【００８７】
工程４
工程３からのｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０４ｇ）が入っている酢酸抽出物（１２Ｌ）中に、温度を３０℃未満に維持しながら２ＭのメチルアミンのＴＦＦ溶液（３４３５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応が完結した後、懸濁液を３．３Ｌまで濃縮し、酢酸エチル（６Ｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾別し、酢酸エチル及び水で洗浄し、乾燥させることでｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８４５ｇ）を得た。
【００８８】
工程５
コンデンサーを備えた適切な大きさの三口ＲＢＦの中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｇ）を入れ、アセトン（１０００ｍＬ）中に懸濁させた。濃塩酸（３６％）水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を４５℃まで１時間加熱した。反応混合物を４時間かけて徐々に室温まで冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させることでｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート・３ＨＣｌ（１２５ｇ）を９８％の収率で得た。
【００８９】
工程６
適切な反応器の中に、室温で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｇ）とＤＭＦ（５００ｍＬ）を入れた。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、ＣＯ２を放出させつつ温度を１５℃未満に維持しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３７５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を再び０〜５℃まで冷却し、１０℃未満の温度で塩化アクリル（８．６ｍＬ，１．３当量）をゆっくり添加した。塩化アクリルの添加が終了した後、反応混合物を１時間かけて室温まで徐々に温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた混合物を４５〜５５℃で０．５〜１．５時間加熱した。その後、これを徐々に室温まで冷却し、更に０．５〜１．５時間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
【００９０】
粗生成物を還流ジクロロメタン（７５０ｍＬ）の中に溶解させ、溶液を周囲温度まで冷却した。撹拌しながらシリカゲル（７．５ｇ）を添加した。３０分後、混合物をセライトを通して濾過し、濾過床をジクロロメタンで洗浄した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、４０〜５０℃で溶液を減圧下で約２５０ｍＬまで濃縮した。５０℃で酢酸エチル（４５０ｍＬ）をゆっくり添加した。３０分後、懸濁液を４０℃までゆっくり冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥することで３６ｇの８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを８２％で得た。生成物のＸＲＰＤ分析から、高結晶質の化合物についてのＸＲＰＤパターンが示され、これは形態１と帰属された（以下で更に詳しく述べる）。
【００９１】
実施例２−遊離塩基形態
分析方法
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘの長い微小焦点光源を用いて生成されるＣｕ線の入射光線（１．５４０５９オングストローム）を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計により得た。回折計は、対称なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏの配置を使用して構成した。分析の前に、Ｓｉ  １１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ認証の位置と一致することを確認するために、シリコン試料（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析した。試料の標本は、シリコンのゼロバックグラウンドの基板の中央に位置する薄い丸い層として作製した。空気によって生じるバックグラウンドを最小限にするために散乱防止スリット（ＳＳ）を使用した。軸方向の発散由来の広がりを最小限にするために、入射光及び回折光のためのソーラースリットを使用した。試料から２４０ｍｍの位置にある走査型位置検出器を使用して回折パターンを収集した。
【００９２】
プロトンＮＭＲ分光法
プロトンＮＭＲ分光法は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＤ２−４００スペクトロメーターを用いて溶液のＮＭＲスペクトルを取得することにより行った。試料は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が入っているＤＭＳＯ−ｄ６中に所定量の試料を溶解させることによって調製した。
【００９３】
示差走査熱量分析
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９２０又はＱ２００示差走査熱量計を用いて行った。温度校正は、ＮＩＳＴ−トレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料は、アルミニウムのＴｚｅｒｏクリンプパンの中に入れ、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンは、セルの参照側に置いた。
【００９４】
熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析計を使用して行い、温度校正はニッケル及びＡｌｕｍｅｌＴＭを使用して行った。各試料をパンの中に置き、密封し、蓋に穴を開け、その後窒素下で加熱されている熱重量分析計の加熱炉の中に挿入した。
【００９５】
動的水蒸気吸着／脱離（ＤＶＳ）
動的水蒸気吸着／脱離（ＤＶＳ）データは、校正標準としてＮａＣｌ及びＰＶＰを使用してＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ上で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。吸着と脱離のデータは、窒素パージ下、１０％ＲＨの増加で５％〜９５％までの相対湿度（ＲＨ）の範囲で収集した。分析のために使用した平衡基準は、５分で０．０１０００％未満の重量変化であり、最大平衡化時間は３時間であった。試料の初期含水量についてのデータは収集しなかった。
【００９６】
化合物（Ｉ）遊離塩基の多形
形態１
化合物（Ｉ）の遊離塩基の形態１に対応する結晶多形は、３つの試料（試料１〜３）から作製された。形態１を含む試料１は、上の実施例１で記載した合成方法によって得た。この試料１のＸＲＰＤスペクトルは図１Ａに示されている。形態１を含む試料２は、試料１のヘプタンスラリーから得た。この試料２のＸＲＰＤスペクトルは図１Ｂに示されている。形態１を含む試料３は、試料１のＴＨＦ徐冷プロセスから得た。この試料３のＸＲＰＤスペクトルは図１Ｃに示されている。
【００９７】
図２は、形態１の試料１〜３について得られた３つのＸＲＰＤスペクトル（図１Ａ〜１Ｃ）の比較を示しており、ピーク位置にわずかなばらつきがあるものの、ＸＲＰＤスペクトルは同じ結晶形態を示すことを示している。特に、結晶形態は例えば温度や圧力などの変化でわずかに伸び縮みし得る柔軟性のある結晶骨格を有しており、その結果、形態１についてのＸＲＰＤスペクトル中の特徴的なピークの２θ値が個々のスペクトル間でわずかに変動し得ることを理解することができる。図１Ａ〜１Ｃ中に示されているピークは表１に列挙されており、顕著なピークは表２に列挙されている。
【００９８】
【表１】
2018522928.tif 000041
【００９９】
【表２】
2018522928.tif 000042
【０１００】
図１Ａ〜１Ｃには更に、回折パターン中のピーク位置に従って決定される結晶学的な単位胞の大きさ及び形状などの、各ＸＲＰＤスペクトルから得られる形態１についての指数付けの情報が列挙されている。図１Ａ〜１Ｃ中のＸＲＰＤスペクトルからの形態１の指数付けによって、図１Ａに示されているように、試料１について化学式単位当たり約４５Å３の追加的な自由体積の可能性が得られた。これは、理論上は化合物１モル当たり２モルの水を収容可能であった。試料３では約５９Å３の自由結晶体積が得られた一方で、試料２は、試料１（すなわち収縮状態）と試料３（すなわち拡張状態）の間のいずれかの自由結晶体積を有していた。そのため、形態１は、わずかに拡張状態及び収縮状態で存在する結晶骨格を有しており、結晶形態は温度、圧力、及び組成に応じてわずかな単位胞の変化を示すが、それでも同じ結晶形態に対応すると考えられる。
【０１０１】
形態１についての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは図３Ａ中に示されており、化学シフトは図３Ｂ中に列挙されている。この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは化合物（Ｉ）の化学構造と一致し、２．５ｐｐｍ及び３．３ｐｐｍの化学シフトは、それぞれＤＭＳＯ及び水である残留ＮＭＲ溶媒プロトンであると帰属された。
【０１０２】
形態１についての示差走査熱量分析（ＤＳＣ）曲線は図４Ｂ中に示されている。示差走
査曲線は約２０１℃で開始する単一の吸熱（すなわち吸熱オンセット温度）と、約２０２．７℃での融点ピーク（すなわち約２００℃〜２０３℃の範囲）を示した。形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）について得られたサーモグラムは図４Ａ中に示されている。２００℃に至るまでに約０．２０％以下のごくわずかな重量損失が観察された。
【０１０３】
図５は形態１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）の等温線を示している。これは、各吸着サイクルでのごくわずかな重量増加と、脱離の際にヒステリシスがなかったことを示唆しており、そのため形態１が吸湿性ではないことを明らかにしている。具体的には、形態１についての等温線は、約９５％（９４．７９％）のパーセント相対湿度に至るまでに、約０．３１重量％以下（０．３０９重量％）の重量パーセント変化を示した。更に、ＤＶＳ試験後の試料のＸＰＲＤ分析による評価は、試料が形態１の特徴として特定されたものに対応する結晶ピークを維持していることを示した。これは、ＤＶＳ試験中の湿気への曝露によっては相の変化が生じなかったことを示唆している。また、周囲温度で４日間９３％の相対湿度に曝露された形態１の試料のＸＲＰＤスペクトルは、ＸＲＰＤにより観察可能な形態の変化を全く生じなかった。このデータは、形態１が高湿で物理的に安定であることを示唆している。更に、ＸＰＲＤデータの指数付けにより決定されるように、形態１の結晶構造は理論上は複数のモル当量の水を収容可能であるものの、熱的な及びＤＶＳのデータからは形態１が実質的に無水の形態であることが示された。
【０１０４】
更に、以下に更に詳しく論じるように、化合物（Ｉ）の溶媒和物形態及び／又は水和物形態を作製できるものの、これらの形態は１８０℃以上の温度まで形態を加熱するなどにより、形態１への変換を示す傾向がある場合がある。
【０１０５】
水和物形態
化合物（Ｉ）に対応する結晶多形の水和物形態を、５０：５０アセトン／水スラリーを使用して作製し、本明細書ではこれを形態３とした。形態３についてのＸＲＰＤスペクトルは図６中に示されている。形態３は、１８０℃を超える高温に曝された場合に形態１へ脱水することが示された。ＸＲＰＤデータは指数付けのために十分な質のものであった。これは、材料が主に図６中に示されているような単結晶相であることを示唆している。形態３は、無水形態について見込まれるよりも大きい化学式単位当たりの推定体積を有しており、追加的な自由体積は、理論上は化学式（Ｉ）の１モル当たり約０．８〜１．３モルの水を収容することができる。また、形態１と同様に、ＸＲＰＤのピーク位置はわずかな単位胞の変化と共にわずかにシフトするようである。図６中に示されているピークは表３に列挙されており、顕著なピークは表４に列挙されている。
【０１０６】
【表３】
2018522928.tif 000043
【０１０７】
【表４】
2018522928.tif 000044
【０１０８】
図６には更に、回折パターン中のピーク位置に従って決定される結晶学的な単位胞の大きさ及び形状などの、ＸＲＰＤスペクトルから得られる形態３についての指数付けの情報が列挙されている。
【０１０９】
図７はサイクリングＤＳＣ実験の結果を示しており、この中で形態３は脱溶媒和の吸熱を越えて１８０℃まで加熱され、冷却して戻される前に１分間等温保持され、それからＤＳＣ分析が繰り返された。化合物Ｉの形態３の結晶性遊離塩基についての最初の融解吸熱は、約１５０℃の温度のオンセットを有しており、融解ピークは約１７８℃である。サイクリングＤＳＣは更に、約１９６℃のオンセットを有する融解吸熱を示しており、融解ピークは約２００．２℃（すなわち約２００℃〜２０３℃の範囲）である。サイクリングＤＳＣは、脱溶媒和からの相変化が可逆的ではなかったことを示しているようである。追加的な物理的安定性の情報は、最終的な融解吸熱は、複数の重複事象からなるものの、形態１のものであり、形態３が高温に曝された場合に形態１へと脱水することと整合性があることを示唆している。
【０１１０】
溶媒和物形態
化合物（Ｉ）の結晶多形の溶媒和物形態を、ＤＣＭ／ＡＣＮからの溶媒／貧溶媒の使用（形態７）、アセトンからの冷却（形態１０）、及びＤＣＭ中でのスラリーの使用（形態１４）により作製した。追加的な多形（形態４）は、アセトニトリルからの形態７の脱溶媒和（例えば真空下で６５℃に１日曝露）によって生じさせた。形態７、１０、及び１４は同形溶媒和物群に相当し、形態４は無溶媒和物／無水物であると考えられる。溶媒和物はＴＨＦ、メタノール、エタノール、及び１，４−ジオキサンからも生じた。
【０１１１】
図８を参照すると、形態４（同形溶媒和物の脱溶媒和により生成）と上述した形態１の関係を示すサイクリングＤＳＣ実験が示されている。この実験では、材料は１５０℃まで加熱され、冷却して戻される前に１分間等温保持され、それからＤＳＣ分析が繰り返された。同形溶媒和物（形態７、１０、及び１４）の脱溶媒和物形態である形態４は、約１２８℃のオンセット温度と約１３０℃の融解ピークとを有する吸熱を伴う示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを有している。これに続く融解吸熱は、約１９９℃のオンセットを有し約２０１．０℃（すなわち約２００℃〜２０３℃の範囲）の融解ピークを有するサイクリングＤＳＣで示される。追加的な物理的安定性の情報は、最初の吸熱／発熱事象が別の物質への変換であり、小さい発熱と最後の融解吸熱が上述した形態１への変換及び融解であることを示唆している。このデータは、１８０℃を超える高温への曝露による、同形溶媒和物（形態７、１０、及び１４）群のいずれかからの又はこれらの同形溶媒和物の脱溶媒和により生じる物質（例えば形態４）からの形態１への完全な変換と一致する。
【０１１２】
図９は、形態７（上）、形態１０（中央）、及び形態１４（下）に対応する同形溶媒和物群についてのＸＲＰＤスペクトルを示している。形態７、１０、及び１４についてのＸＲＰＤパターンは、指数付けを行うことに成功した。これは、材料が主に単結晶相であることを示唆している。指数付けの結果は、化合物（Ｉ）の無水形態について見込まれるよりも大きな化学式単位当たりの推定体積を有していた。形態７はアセトニトリル溶媒和物であると考えられ、指数付けの結果は、自由体積が化合物Ｉの１モル当たり約１．７５モルのアセトニトリルを理論上収容することができることを示唆している。形態１０はアセトン溶媒和物であると考えられ、指数付けの結果は、自由体積が化合物Ｉの１モル当たり約１．５モルのアセトンを理論上収容することができることを示唆している。形態１４はＤＣＭ（ジクロロメタン）溶媒和物であると考えられ、指数付けの結果は、自由体積が化合物Ｉの１モル当たり約１．５モルのＤＣＭを理論上収容することができることを示唆している。同形溶媒和物群について図９に示されているピークの重なりは表５に列挙されており、顕著なピークは表６に列挙されている。
【０１１３】
【表５】
2018522928.tif 000045
【０１１４】
【表６】
2018522928.tif 000046
【０１１５】
化合物（Ｉ）の遊離塩基のディスオーダーの非晶質形態
図１０は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の非晶質形態（ディスオーダー形態）についてのＸＲＰＤスペクトルを示している。図１０中の上のＸＲＰＤスペクトルは、順次ＨＣｌ及びＮａＯＨを添加することで水から析出させることにより作製したディスオーダー（非晶質）物質に対応する。図１０中の下のＸＲＰＤスペクトルは、終夜６５℃及び真空に曝露した後の同じディスオーダーの物質に対応する。下の表７には、ディスオーダーの物質について示されているピークが列挙されている。
【０１１６】
【表７】
2018522928.tif 000047
【０１１７】
実施例３−結晶性塩形態
分析方法
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤ分析は、試料を３〜３５°２θで走査するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯを用いて行った。プレートを透過モードで稼働するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ
Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯの中に入れ、０．０１３０°２θのステップサイズ、連続走査、１．００００°の発散スリットサイズ、２５．００℃の測定温度、及びＣｕアノード材料を使用して分析した。
【０１１８】
プロトンＮＭＲ分光法
プロトンＮＭＲ分光実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ５００（周波数：５００ＭＨｚ）上で行った。実験は、重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各試料は約１０ｍＭの濃度に調製した。
【０１１９】
塩酸塩形態
化合物Ｉの結晶性塩酸塩形態は、実施例１の合成方法によって合成した化合物Ｉの遊離塩基３００ｍｇを２０ｍＬのバイアルの中に入れ、４．５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させることによって作製した。塩酸を１．５ｍＬのＤＣＭで希釈し、溶液として添加することで化合物Ｉを含む溶液に１当量の対イオンを付与した。その後、混合物を、４時間のサイクルで周囲温度（約２２℃）と４０℃との間を約７２時間循環させた。試料を放置してその体積の１／４まで蒸発させ、５℃で約２４時間貯蔵し、その後塩形成によって得られた固体物質をＭｉｌｌｉｐｏｒｅの０．４５μｍの濾過膜を使用して濾過することによって単離し、真空で約４５分間乾燥させ、ＸＰＲＤ及びＮＭＲで分析した。
【０１２０】
図１１は、得られた塩酸塩についてのＮＭＲスペクトルを示している。ＮＭＲスペクトルは、塩形成を示す、５．６５ｐｐｍ、４．３８ｐｐｍ、３．１４ｐｐｍ、２．３２ｐｐｍ、及び１．８６ｐｐｍのシグナル位置でのシフトを示した。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって区別できるはっきりした複屈折の円柱及び角柱が観察され、塩酸塩は高速液体クロマトグラフィーにより９７．２％の純度であることが分かった。
【０１２１】
図１２は、得られた結晶性塩酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示している。図１２に示されているピークは表８に列挙されており、顕著なピークは表９に列挙されている。
【０１２２】
【表８】
2018522928.tif 000048
【０１２３】
【表９】
2018522928.tif 000049
【０１２４】
マレイン酸塩形態
化合物Ｉの結晶性マレイン酸塩形態は、実施例１の合成方法によって合成した化合物Ｉの遊離塩基３００ｍｇを２０ｍＬのバイアルの中に入れ、４．５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させることによって作製した。マレイン酸を１．５ｍＬのＤＣＭ中のスラリーとしてこれの中に添加することで化合物Ｉを含む溶液に１当量の対イオンを付与した。その後、混合物を、４時間のサイクルで周囲温度（約２２℃）と４０℃との間を約７２時間循環させた。塩形成により得られた固体物質をＭｉｌｌｉｐｏｒｅの０．４５μｍの濾過膜を使用して濾過することによって単離し、真空で約４５分間乾燥させ、ＸＰＲＤ及びＮＭＲで分析した。
【０１２５】
図１３は、得られたマレイン酸塩についてのＮＭＲスペクトルを示している。ＮＭＲスペクトルは、塩形成を示す、３．４８ｐｐｍ、２．４０ｐｐｍ、２．３１ｐｐｍ、及び１．８５ｐｐｍのシグナル位置でのシフトを示した。複屈折の針及びラスが得られ、マレイン酸塩は高速液体クロマトグラフィーにより９７．７％の純度であることが分かった。
【０１２６】
図１４は、得られた結晶性マレイン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示している。図１４に示されているピークは表１０に列挙されており、顕著なピークは表１１に列挙されている。
【０１２７】
【表１０】
2018522928.tif 000050
【０１２８】
【表１１】
2018522928.tif 000051
【０１２９】
引用文献
１．Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ
本出願で引用されている全ての文献は、本明細書中で完全に列挙されているものとして参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2018522928.tif 000082
【図１Ｂ】
2018522928.tif 000083
【図１Ｃ】
2018522928.tif 000084
【図２】
2018522928.tif 000085
【図３Ａ】
2018522928.tif 000086
【図３Ｂ】
2018522928.tif 000087
【図４Ａ】
2018522928.tif 000088
【図４Ｂ】
2018522928.tif 000089
【図５】
2018522928.tif 000090
【図６】
2018522928.tif 000091
【図７】
2018522928.tif 000092
【図８】
2018522928.tif 000093
【図９】
2018522928.tif 000094
【図１０】
2018522928.tif 000095
【図１１】
2018522928.tif 000096
【図１２】
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【図１３】
2018522928.tif 000098
【図１４】
2018522928.tif 000099
【国際調査報告】
2018522928.tif 000100
2018522928.tif 000101
2018522928.tif 000102
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