(57)【要約】本開示は、EGFRの活性を調節する、式(I')を有する化合物; 特に化合物(I-126); 該化合物を含む薬学的組成物、および、EGFRが関与する疾患を処置または予防する方法に関する。2018522879.tif 000103
2018522879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
2018522879.tif 000097
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
2018522879.tif 000098
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、およびCNより選択され;
R5はNR15R16であり;
R5'はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R15はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R16は(C6〜C10)アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR18で置換されていてもよく; あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR19で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R18は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C1〜C4)アルキル、NO2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R19は独立してハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを形成し;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、O(CH2)1〜3-OH、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、S(O)2NH2、(CH2)sOH、C(O)(CH2)sOH、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R23はHまたはNH2であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
2018522879.tif 000099
ではなく; 
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
【請求項２】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R5が、1〜3個のR19で置換されていてもよい
2018522879.tif 000100
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
1個のR19がフェニル、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールがそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R20がハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む置換されていてもよい(CH2)0〜3-ヘテロシクリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R20がピペラジニル、あるいは、(C1〜C4)アルキル、S(O)2NH2、(CH2)sOH、およびC(O)(CH2)sOHより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたピペラジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が
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である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R4が、2個以上のR7で置換されたフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも1個のR7がハロゲンであるか、あるいは、少なくとも1個のR7がハロゲンでありかつ少なくとも1個のR7がOHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
nが0である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記構造
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の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１５】
上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１６】
疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１７】
疾患ががんまたは増殖性疾患である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
EGFRが関与する疾患の処置または予防における、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2015年6月30日出願の米国仮出願第62/186,563号および2015年11月25日出願の米国仮出願第62/259,895号の恩典および優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
政府支援
本明細書に記載の研究は、米国国立衛生研究所のNIH助成金番号P01 CA154303により支援された。米国政府は特許請求される本発明に対する一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
上皮成長因子受容体(EGFR、Erb-B1)は、正常細胞および悪性細胞の増殖に関与するタンパク質のファミリーに属する(Arteaga, C. L., J. Clin. Oncol. 19, 2001, 32-40（非特許文献1）)。上皮成長因子受容体(EGFR)の過剰発現は、ヒトがん(Seymour, L. K., Curr. Drug Targets 2, 2001, 117-133（非特許文献2）)、例えば非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、および前立腺がん(Raymond et al., Drugs 60 Suppl. 1, 2000, discussion 41-2（非特許文献3）; Salomon et al., Crit. Rev. Oneal. Hematol. 19, 1995, 183-232（非特許文献4）; Voldborg et al., Ann. Oneal. 8, 1997, 1197-1206（非特許文献5）)の少なくとも70%に存在する。したがって、EGFR-TKは、がん細胞に特異的に結合すること、ならびにがん細胞中でチロシンキナーゼ活性およびそのシグナル伝達経路を阻害することが可能であり、したがって診断剤または治療剤として役立ちうる、化合物の、設計および開発のための魅力的な標的として広く認識されている。例えば、EGFRチロシンキナーゼ(EGFR-TK)の可逆的阻害剤タルセバ(登録商標)はNSCLCおよび進行膵がんの処置に関してFDAに承認されている。ラパチニブ(登録商標)およびイレッサ(登録商標)を含む他の抗EGFR標的化分子も承認されている。
【０００４】
上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、進行EGFR変異非小細胞肺がん(NSCLC)患者に有効な臨床療法である(Mok, T.S., et al., N. Engl. J. Med. 361, 2009, 947-57（非特許文献6）; Paez, J.G., et al., Science. 304, 2004, 1497-500（非特許文献7）; Lynch, T. J., et al., N. Engl. J. Med. 350, 2004, 2129-39（非特許文献8）; Rosell, R., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 239-46（非特許文献9）)。いくつかのランダム化臨床試験では、奏効率(RR)および無増悪生存率(PFS)により測定されたように、進行EGFR変異NSCLCの初期全身処置法として使用される際にEGFR TKIが化学療法よりも有効であることが示された(Mok, T.S., et al., N. Engl. J. Med. 361, 2009, 947-57（非特許文献6）; Rosell, R., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 239-46（非特許文献9）; Sequist, L.V. et al., J. Clin. Oncol. 31, 2013, 3327-34（非特許文献10）; Wu, Y.L., et al., Lancet Oncol. 15, 2014, 213-22（非特許文献11）; Maemondo, M., et al. N. Engl. J. Med. 362, 2010, 2380-8（非特許文献12）; Zhou, C., et al., Lancet Oncol. 12, 2011, 735-42（非特許文献13）; Mitsudomi, T., et al., Lancet Oncol. 11, 2010, 121-8（非特許文献14）)。しかし、大多数の患者は、EGFR TKIによる処置の成功後に疾患進行を生じさせる。患者の60%において検出される最も一般的な耐性獲得機序は、T790位でのEGFRの二次変異(T790M)である(Yu, H.A., et al., Clin. Cancer Res. 19, 2013, 2240-7（非特許文献15）)。この変異によってATP親和性が増加し、したがって可逆的EGFR TKIであるゲフィチニブおよびエルロチニブがEGFR TKIドメインに結合することがさらに困難になる(Yun C.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 105, 2008, 2070-5（非特許文献16）)。
【０００５】
EGFR T790M含有がんを阻害するための戦略として、共有結合的EGFR阻害剤が出現した。しかし、肺がん患者では、アファチニブは、EGFR TKIナイーブEGFR変異がんにおいてのみ有効であり、ゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を生じさせたNSCLC患者においてRRが10%未満である(Miller V.A., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 528-38（非特許文献17）)。アファチニブは変異EGFRおよび野生型(WT)EGFRの両方の強力な阻害剤である。WT EGFRの阻害は皮疹および下痢を含む毒性を生じさせ、これにより、患者におけるアファチニブの用量をEGFR T790Mを阻害するために必要な用量まで増量する可能性が制限される。ツール化合物WZ4002ならびに臨床用化合物CO-1686およびAZD9291を含む可逆的ピリミジンEGFR阻害剤はアファチニブの限界の多くを克服する(Zhou, W., et al., Nature 462, 2009, 1070-4（非特許文献18）; Walter, A.O., et al., Cancer Discov. 3, 2013, 1404-15（非特許文献19）; Cross, D.A., et al., Cancer Discov. 2014（非特許文献20）)。それらは、EGFR T790Mに対していっそう強力であるというだけでなく、WT EGFRよりも変異EGFRの方を選択的に阻害するものでもあり、したがってアファチニブに比べて増加した臨床有効性および低い毒性を生じさせるはずである(Zhou, W., et al.; Walter, A.O., et al; Cross, D.A., et al.)。
【０００６】
しかし、すべての現行のEGFR TKIはATP部位を標的化するものであり、第三世代可逆的阻害剤は、T790Mを克服することはできるものの、処置患者において既に生じているC797S変異によっていずれも無効化される。受容体二量体化を遮断する抗EGFR抗体であるセツキシマブはEGFR変異NSCLCにおいて有効ではない。というのも、キナーゼの変異活性化は実質的に受容体二量体化の「下流」にあるからである。したがって、EGFRを阻害するための代替的戦略が必要である。現在、変異EGFRを標的化する代替的作用機序を示す好適な化合物は得ることができない。したがって、変異EGFRを標的化する代替的作用機序を示す新規の強力な小分子EGFR阻害剤が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Arteaga, C. L., J. Clin. Oncol. 19, 2001, 32-40
【非特許文献２】Seymour, L. K., Curr. Drug Targets 2, 2001, 117-133
【非特許文献３】Raymond et al., Drugs 60 Suppl. 1, 2000, discussion 41-2
【非特許文献４】Salomon et al., Crit. Rev. Oneal. Hematol. 19, 1995, 183-232
【非特許文献５】Voldborg et al., Ann. Oneal. 8, 1997, 1197-1206
【非特許文献６】Mok, T.S., et al., N. Engl. J. Med. 361, 2009, 947-57
【非特許文献７】Paez, J.G., et al., Science. 304, 2004, 1497-500
【非特許文献８】Lynch, T. J., et al., N. Engl. J. Med. 350, 2004, 2129-39
【非特許文献９】Rosell, R., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 239-46
【非特許文献１０】Sequist, L.V. et al., J. Clin. Oncol. 31, 2013, 3327-34
【非特許文献１１】Wu, Y.L., et al., Lancet Oncol. 15, 2014, 213-22
【非特許文献１２】Maemondo, M., et al. N. Engl. J. Med. 362, 2010, 2380-8
【非特許文献１３】Zhou, C., et al., Lancet Oncol. 12, 2011, 735-42
【非特許文献１４】Mitsudomi, T., et al., Lancet Oncol. 11, 2010, 121-8
【非特許文献１５】Yu, H.A., et al., Clin. Cancer Res. 19, 2013, 2240-7
【非特許文献１６】Yun C.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 105, 2008, 2070-5
【非特許文献１７】Miller V.A., et al., Lancet Oncol. 13, 2012, 528-38
【非特許文献１８】Zhou, W., et al., Nature 462, 2009, 1070-4
【非特許文献１９】Walter, A.O., et al., Cancer Discov. 3, 2013, 1404-15
【非特許文献２０】Cross, D.A., et al., Cancer Discov. 2014
【発明の概要】
【０００８】
開示の概要
本開示は、EGFR活性を調節可能な、本明細書に定義される式(I')の化合物に関する。本開示は、EGFRが関与する疾患を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本明細書に定義される式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することによる方法を特徴とする。本開示の方法は、EGFRが関与する疾患を、EGFRのキナーゼ活性を阻害することで処置するために使用可能である。
【０００９】
本開示の第1の局面は、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する:
2018522879.tif 000003
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、m、およびnは本明細書において以下で詳細に記載される。
【００１０】
本開示の別の局面は、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。別の局面では、薬学的組成物は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と、薬学的に許容される担体とをさらに含む。
【００１１】
本開示の別の局面は、キナーゼを阻害する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。一局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１２】
本開示の別の局面は、上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量のEGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１３】
本開示の別の局面は、上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１４】
本開示の別の局面は、疾患を処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量のEGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１５】
本開示の別の局面は、疾患を処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１６】
本開示の別の局面は、キナーゼ媒介障害を処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量のEGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１７】
本開示の別の局面は、キナーゼ媒介障害を処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１８】
本開示の別の局面は、EGFR標的化治療、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、AZD9291、CO-1686、またはWZ4002による治療に耐性がある疾患を処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量のEGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００１９】
本開示の別の局面は、EGFR標的化治療、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、AZD9291、CO-1686、またはWZ4002による治療に耐性がある疾患を処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２０】
本開示の別の局面は、がん細胞が活性化EGFRを含むがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量のEGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２１】
本開示の別の局面は、がん細胞が活性化EGFRを含むがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２２】
本開示の別の局面は、がんの処置または予防のためにEGFR阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、該対象に有効量のEGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２３】
本開示の別の局面は、がんの処置または予防のためにEGFR阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、該対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２４】
本開示の別の局面は、がん細胞が活性化ERBB2を含むがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量のERBB2中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にERBB2二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２５】
本開示の別の局面は、がん細胞が活性化ERBB2を含むがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にERBB2二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２６】
本開示の別の局面は、がんの処置のためにERBB2阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、該対象に有効量のERBB2中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にERBB2二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２７】
本開示の別の局面は、がんの処置のためにERBB2阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置または予防する方法に関する。本方法は、該対象に有効量の式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。別の局面では、本方法は、該対象にERBB2二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。
【００２８】
本開示の別の局面は、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体より選択される、EGFR活性を阻害可能な化合物を含む、キットに関する。別の局面では、キットは、EGFR二量体形成を防止する第2の剤をさらに含む。
【００２９】
本開示の別の局面は、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、EGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、EGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤に関する。
【００３０】
本開示の別の局面は、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤に関する。
【００３１】
本開示の別の局面は、EGFRが関与する疾患の処置または予防における、EGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患の処置または予防における、EGFR中のアロステリック部位に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤の使用に関する。
【００３２】
本開示の別の局面は、EGFRが関与する疾患の処置または予防における、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患の処置または予防における、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤の使用に関する。
【００３３】
一態様では、上記局面のいずれかにおいて、式(I')の化合物は化合物I-126、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である:
2018522879.tif 000004
。一態様では、化合物I-126は、上記方法のいずれかにおいて、EGFR二量体形成を防止する第2の剤なしで投与される。一態様では、化合物I-126は、先に記載された医薬の製造において、EGFR二量体形成を防止する第2の剤なしで使用される。一態様では、化合物I-126は、先に記載された処置または予防において、EGFR二量体形成を防止する第2の剤なしで使用される。
【００３４】
本開示は、がんおよび転移などの疾患の処置または予防における治療剤である、1つまたは複数の変異を含むEGFRなどのEGFRの阻害剤を提供する。
【００３５】
本開示はさらに、公知のEGFR阻害剤に比べて改善された有効性および/または安全性プロファイルを有する化合物および組成物を提供する。本開示はまた、がんおよび転移を含む様々な種類の疾患の処置における、EGFRキナーゼに対する新規作用機序を示す剤を提供する。
【００３６】
本開示の詳細は、以下の随伴する説明に記載されている。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料をここに記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００３７】
本出願全体を通じて引用されるすべての参考資料(参考文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により明確に本明細書に組み入れられる。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般公知の意味と一致する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図1Aは、化合物A1の化学構造を示す。図1Bは、T790M変異EGFRに結合した化合物A1の結晶構造の全体図を示す。化合物A1は炭素原子を伴うCPK形態で示され、ATP類似体AMP-PNPはスティック形態で示される。キナーゼは不活性型立体構造をとり、化合物A1は、C-ヘリックスの外向き変位により作り出されるアロステリック部位を占有する。図1Cは、T790M変異EGFRに結合した化合物A1の結晶構造中での化合物A1とEGFRとの相互作用の詳細図を示す。該化合物はキナーゼの「DFG」セグメント中のAsp855と水素結合を形成し(破線)、アミノチアゾール基は活性部位残基Lys745と変異ゲートキーパーMet790との間に伸長する。いくつかの疎水性残基が該化合物のフェニルおよびオキシインドール「羽根」と接触する。
【図２】図2Aは、10μM ATPおよび0.5μM EGFRキナーゼ(野生型、L858R、T790M、またはL858R/T790M)、ならびにペプチド基質としての1.25mMポリ[Glu4Tyr]を使用する、様々な濃度の化合物A1で処理された場合の野生型および変異EGFRキナーゼ中でのEGFR活性を示すグラフである。図2Bは、1mM ATPおよび0.5μM EGFRキナーゼ(野生型、L858R、T790M、またはL858R/T790M)、ならびにペプチド基質としての1.25mMポリ[Glu4Tyr]を使用する、様々な濃度の化合物A1で処理された場合の野生型および変異EGFRキナーゼ中でのEGFR活性を示すグラフである。
【図３】図3Aは、化合物A1とEGFRとの複合体の構造を示す。図3Bは、EGFRに結合したラパチニブ(PDB ID 1XKK)の構造を示す。ラパチニブはキナーゼの不活性型立体構造にも結合する。ラパチニブは、他のアニリノキナゾリン阻害剤と同様にATP部位を占有するが、化合物A1が占有するアロステリックポケット中にも伸長する。ラパチニブが、化合物A1のアミノチアゾール置換基およびフェニル置換基が占有する位置と同様の位置にフェニル基を配置することに留意されたい。図3Cは、アロステリックMEK1阻害剤GDC0973(コビメチニブ)に結合したMEK1キナーゼの構造を示す。GDC0973および他のアロステリックMEK阻害剤は、キナーゼの不活性型立体構造中でC-ヘリックスの変位により作り出されるポケットを占有する。大部分のアロステリックMEK阻害剤は、それらの効力のために重要なATPのγ-リン酸基との水素結合相互作用を作り出す。本明細書に記載のアロステリックEGFR阻害剤は、EGFR中の概して類似した位置において結合するが、MEK阻害剤との明確な構造的類似性を欠いており、ATPのγ-リン酸基と接触しない。
【図４】1μg/mLセツキシマブで処理されたEGFR T790M/L858Rを発現する細胞中でのEGFR活性を示すグラフである。
【図５】セツキシマブの非存在下または存在下での化合物I-126による8時間の処理後の、EGFR T790M/L858Rを発現する細胞中のpEGFR、EGFR、pAkt、Akt、pErk、Erk、およびチューブリンのレベルを示すウエスタンブロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
開示の詳細な説明
本開示の化合物
本開示の第1の局面は、式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する:
2018522879.tif 000005
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
2018522879.tif 000006
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、およびCNより選択され;
R5はNR15R16であり;
R5'はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R15はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R16は(C6〜C10)アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR18で置換されていてもよく; あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR19で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R18は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C1〜C4)アルキル、NO2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R19は独立してハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを形成し;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、O(CH2)1〜3-OH、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、S(O)2NH2、(CH2)sOH、C(O)(CH2)sOH、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R23はHまたはNH2であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
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ではなく; 
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
【００４０】
(1a) 式(I')のいくつかの態様では、R2はHである。
【００４１】
(1b) 式(I')のいくつかの態様では、R2は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R2はメチルである。他の態様では、R2はエチルである。
【００４２】
(2a) 式(I')のいくつかの態様では、R3はHである。
【００４３】
(2b) 式(I')のいくつかの態様では、R3は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R3はメチルである。他の態様では、R3はエチルである。
【００４４】
(3a) 式(I')のいくつかの態様では、R4は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R4はメチルである。他の態様では、R4はエチルである。
【００４５】
(3b) 式(I')のいくつかの態様では、R4は
2018522879.tif 000008
(例えばフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル)である。
【００４６】
(4a) 式(I')のいくつかの態様では、X1はNである。
【００４７】
(4b) 式(I')のいくつかの態様では、X1はCR6である。
【００４８】
(5a) 式(I')のいくつかの態様では、R6はHである。
【００４９】
(5b) 式(I')のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【００５０】
(5c) 式(I')のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【００５１】
(5d) 式(I')のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【００５２】
(5e) 式(I')のいくつかの態様では、R6はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、R6はFまたはClである。さらなる態様では、R6はFである。
【００５３】
(5f) 式(I')のいくつかの態様では、R6はNO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNである。さらなる態様では、R6は(CH2)qOH、S(O)rR23、NO2、またはNH2である。
【００５４】
(6a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【００５５】
(6b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【００５６】
(6c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【００５７】
(6d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR7はFまたはClである。さらなる態様では、少なくとも1個のR7はFである。
【００５８】
(6e) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はNO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNである。さらなる態様では、少なくとも1個のR7は(CH2)qOH、S(O)rR23、NO2、またはNH2である。
【００５９】
(6f) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)であり、少なくとも1個のR7はOHである。
【００６０】
(6g) 式(I')のいくつかの態様では、1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)であり、1個のR7はOHである。
【００６１】
(7a) 式(I')のいくつかの態様では、R5はNR15R16である。
【００６２】
(7b) 式(I')のいくつかの態様では、R5はN(H)-フェニルである。
【００６３】
(8a) 式(I')のいくつかの態様では、R15はHである。
【００６４】
(8b) 式(I')のいくつかの態様では、R15は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R15はメチルである。他の態様では、R15はエチルである。
【００６５】
(9a) 式(I')のいくつかの態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよいフェニルである。さらなる態様では、R16は、1〜3個のR18で置換されていてもよいフェニルである。
【００６６】
(9b) 式(I')のいくつかの態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよい、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルなど)である。さらなる態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよい2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルである。
【００６７】
(9c) 式(I')のいくつかの態様では、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニルなど)を形成する。他の態様では、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
2018522879.tif 000009
を形成する。
【００６８】
(10a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR18は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、メチルまたはエチルである。他の態様では、少なくとも1個のR18はメチルまたはエチルである。
【００６９】
(10b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【００７０】
(10c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【００７１】
(10d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR18はFまたはBrである。
【００７２】
(10e) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18はC(O)O(C1〜C4)アルキルまたはC(O)NH(C1〜C4)アルキルであり、該アルキルは、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR18はC(O)O(C1〜C4)アルキルである。他の態様では、少なくとも1個のR18は、1個または複数のOHで置換されていてもよいC(O)NH(C1〜C4)アルキルである。他の態様では、少なくとも1個のR18はC(O)OCH3である。他の態様では、少なくとも1個のR18はC(O)N(H)CH2CH(OH)CH2OHである。
【００７３】
(10f) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18はNO2、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、あるいはN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)であり、該アルキルは、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR18はNO2である。
【００７４】
(11a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR19はF、Cl、またはBrである。他の態様では、少なくとも1個のR19はFである。他の態様では、少なくとも1個のR19はClである。他の態様では、少なくとも1個のR19はBrである。
【００７５】
(11b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【００７６】
(11c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は(C4〜C7)シクロアルケニル(例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル)である。他の態様では、少なくとも1個のR19はシクロヘキセニルである。
【００７７】
(11d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいフェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1〜3個のR20で置換されていてもよいフェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19はフェニルである。
【００７８】
(11e) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいNH-(C6〜C10)アリールである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいNH-フェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1〜3個のR20で置換されていてもよいNH-フェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19はNH-フェニルである。
【００７９】
(11f) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいピラゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはキノリニルである。
【００８０】
(11g) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19はO(CH2)1〜3-OHである。他の態様では、少なくとも1個のR19はO(CH2)-OHである。他の態様では、少なくとも1個のR19はO(CH2)2-OHである。他の態様では、少なくとも1個のR19はO(CH2)3-OHである。
【００８１】
(11h) 式(I')のいくつかの態様では、2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを形成する。他の態様では、2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよいフェニルを形成する。他の態様では、2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成する。
【００８２】
(12a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はメチルまたはエチルである。
【００８３】
(12b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はメトキシである。
【００８４】
(12c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はCF3またはOCF3である。
【００８５】
(12d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はFである。
【００８６】
(12e) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はC(O)OHまたはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、もしくはブチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はC(O)OHまたはC(O)OCH3である。
【００８７】
(12f) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はNH2、OH、またはCNである。
【００８８】
(12g) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はC(O)NR21R22である。
【００８９】
(12h) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリールである。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はOCH2-フェニルである。
【００９０】
(12i) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなどより選択され、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、S(O)2NH2、(CH2)sOH(例えばCH2OH、CH2CH2OH)、C(O)(CH2)sOH(例えばC(O)CH2OH、C(O)CH2CH2OH)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(CH2)0〜1-複素環である。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、S(O)2NH2、(CH2)sOH(例えばCH2OH、CH2CH2OH)、C(O)(CH2)sOH(例えばC(O)CH2OH、C(O)CH2CH2OH)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペ��ジニルはそれぞれ1個または複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、S(O)2NH2、(CH2)sOH(例えばCH2OH、CH2CH2OH)、C(O)(CH2)sOH(例えばC(O)CH2OH、C(O)CH2CH2OH)、あるいはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはそれぞれ1個または複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)あるいはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはメチル、エチル、N(メチル)2、S(O)2NH2、(CH2)2OH、C(O)(CH2)OH、またはC(O)O-t-ブチルで置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはメチル、エチル、またはC(O)O-t-ブチルで置換されていてもよい。
【００９１】
(12j) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)1〜3-OHである。他の態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)-OHである。他の態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)2-OHである。他の態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)3-OHである。
【００９２】
(13a) 式(I')のいくつかの態様では、R21はHである。
【００９３】
(13b) 式(I')のいくつかの態様では、R21は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R21はメチルである。他の態様では、R21はエチルである。
【００９４】
(14a) 式(I')のいくつかの態様では、R22はHである。
【００９５】
(14b) 式(I')のいくつかの態様では、R22は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、R22は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。さらなる態様では、R22は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはモルホリニルで置換されていてもよい、エチル、プロピル、またはブチルである。
【００９６】
(14c) 式(I')のいくつかの態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員ヘテロシクリルを形成する。他の態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい6員複素環を形成する。さらなる態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する。
【００９７】
(15a) 式(I')のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよいフェニルである。
【００９８】
(15b) 式(I')のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど)である。他の態様では、R1は、5員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は、6員環と縮合した5員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は以下より選択される:
2018522879.tif 000010
式中、各部分は1個または複数のR11で置換されていてもよい。他の態様では、R1は以下より選択される:
2018522879.tif 000011
式中、各部分は1個または複数のR11で置換されていてもよい。他の態様では、R1は
2018522879.tif 000012
である。
【００９９】
(16a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR11はメチルである。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1〜2個のR12で置換されていてもよいプロピルである。
【０１００】
(16b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はCF3である。
【０１０１】
(16c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０１０２】
(16d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR11はFである。他の態様では、少なくとも1個のR11はClである。他の態様では、少なくとも1個のR11はBrである。
【０１０３】
(16e) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はNO2、OH、またはCNである。
【０１０４】
(16f) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はC(O)R13またはC(O)OR13である。他の態様では、少なくとも1個のR11はC(O)OCH2CH3である。
【０１０５】
(16g) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はC(O)NR13R14またはNR13R14である。他の態様では、少なくとも1個のR11はC(O)NR13R14またはNH2である。
【０１０６】
(16h) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はシクロプロピルである。
【０１０７】
(16i) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR12で置換されていてもよい、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。
【０１０８】
(16j) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。さらなる態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよいフェニルである。
【０１０９】
(16k) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子（N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む）とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい、6員環を含むヘテロアリール(例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよいピリジニルである。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はピリジニルである。
【０１１０】
(17a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０１１１】
(17b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０１１２】
(17c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０１１３】
(17d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。
【０１１４】
(17e) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12はNO2、OH、またはCNである。
【０１１５】
(17f) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０１１６】
(17g) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子（N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む）とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR12はピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。さらなる態様では、少なくとも1個のR12はモルホリニルである。
【０１１７】
(17h) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C6〜C10)アリールである。
【０１１８】
(17i) 式(I')のいくつかの態様では、R12は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR12は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、および(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、6員環と縮合した5員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。
【０１１９】
(18a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13はHである。
【０１２０】
(18b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR13はメチル、エチル、またはプロピルである。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノ、ならびに、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノまたはモルホリニルで置換されていてもよい。
【０１２１】
(18c) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０１２２】
(18d) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR13は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環である。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、あるいは、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)��ルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、あるいは、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環で置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルはメチル、ジメチルアミノ、またはモルホリニルで置換されていてもよい。
【０１２３】
(19a) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR14はHである。
【０１２４】
(19b) 式(I')のいくつかの態様では、少なくとも1個のR14は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。
【０１２５】
(20a) 式(I')のいくつかの態様では、mは0または1である。
【０１２６】
(20b) 式(I')のいくつかの態様では、mは0である。
【０１２７】
(20c) 式(I')のいくつかの態様では、mは1である。
【０１２８】
(21a) 式(I')のいくつかの態様では、nは0または1である。
【０１２９】
(21b) 式(I')のいくつかの態様では、nは0である。
【０１３０】
(21c) 式(I')のいくつかの態様では、nは1である。
【０１３１】
(22a) 式(I')のいくつかの態様では、pは0、1、2、3、または4である。他の態様では、pは0、1、2、または3である。他の態様では、pは0、1、または2である。
【０１３２】
(22b) 式(I')のいくつかの態様では、pは0または1である。
【０１３３】
(22c) 式(I')のいくつかの態様では、pは1または2である。他の態様では、pは2または3である。
【０１３４】
(22d) 式(I')のいくつかの態様では、pは0である。他の態様では、pは1である。他の態様では、pは2である。他の態様では、pは3である。他の態様では、pは4である。
【０１３５】
(23a) 式(I')のいくつかの態様では、R5'はHである。
【０１３６】
(23b) 式(I')のいくつかの態様では、R5'は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。
【０１３７】
(24a) 式(I')のいくつかの態様では、R23はHである。
【０１３８】
(24b) 式(I')のいくつかの態様では、R23はNH2である。
【０１３９】
(25a) 式(I')のいくつかの態様では、rは0または1である。他の態様では、rは1または2である。
【０１４０】
(25b) 式(I')のいくつかの態様では、rは0である。
【０１４１】
(25c) 式(I')のいくつかの態様では、rは1である。
【０１４２】
(25d) 式(I')のいくつかの態様では、rは2である。
【０１４３】
(26a) 式(I')のいくつかの態様では、qは0または1である。他の態様では、qは1または2である。
【０１４４】
(26b) 式(I')のいくつかの態様では、qは0である。
【０１４５】
(26c) 式(I')のいくつかの態様では、qは1である。
【０１４６】
(26d) 式(I')のいくつかの態様では、qは2である。
【０１４７】
(27a) 式(I')のいくつかの態様では、sは1である。
【０１４８】
(27b) 式(I')のいくつかの態様では、sは2である。
【０１４９】
式(I')のいくつかの態様では、R5は
2018522879.tif 000013
であり、式中、qは0、1、2、3、または4である。
【０１５０】
式(I')のいくつかの態様では、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、m、n、p、q、r、およびsのいずれか1つに関して定義される各置換基を、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、m、n、p、q、r、およびsの残りに関して定義されるいずれかの置換基と組み合わせることができる。
【０１５１】
(28) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りである。
【０１５２】
(29) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りである。
【０１５３】
(30) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０１５４】
(31) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０１５５】
(32) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０１５６】
(33) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１５７】
(34) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０１５８】
(35) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１５９】
(36) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０１６０】
(37) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０１６１】
(38) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０１６２】
(39) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０１６３】
(40) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１６４】
(41) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０１６５】
(42) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１６６】
(43) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０１６７】
(44) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０１６８】
(45) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りである。
【０１６９】
(46) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０１７０】
(47) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りである。
【０１７１】
(48) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０１７２】
(49) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０１７３】
(50) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１７４】
(51) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０１７５】
(52) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１７６】
(53) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０１７７】
(54) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０１７８】
(55) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０１７９】
(56) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０１８０】
(57) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１８１】
(58) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０１８２】
(59) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１８３】
(60) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０１８４】
(61) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０１８５】
(62) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りである。
【０１８６】
(63) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りである。
【０１８７】
(64) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０１８８】
(65) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０１８９】
(66) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０１９０】
(67) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１９１】
(68) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０１９２】
(69) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１９３】
(70) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０１９４】
(71) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０１９５】
(72) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０１９６】
(73) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０１９７】
(74) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０１９８】
(75) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０１９９】
(76) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０２００】
(77) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０２０１】
(78) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０２０２】
(79) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りである。
【０２０３】
(80) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０２０４】
(81) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りである。
【０２０５】
(82) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０２０６】
(83) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０２０７】
(84) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０２０８】
(85) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０２０９】
(86) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０２１０】
(87) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０２１１】
(88) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０２１２】
(89) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０２１３】
(90) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０２１４】
(91) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０２１５】
(92) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０２１６】
(93) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０２１７】
(94) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０２１８】
(95) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０２１９】
(96) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4a)に定義される通りである。
【０２２０】
(97) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りであり、R5'は(23a)に定義される通りである。
【０２２１】
(98) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りであり、R5'は(23b)に定義される通りである。
【０２２２】
いくつかの態様では、式(I')の化合物は、式(I)の構造、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する:
2018522879.tif 000014
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
2018522879.tif 000015
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、OH、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、OH、およびCNより選択され;
R5はNR15R16であり;
R15はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R16は(C6〜C10)アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR18で置換されていてもよく; あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR19で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R18は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C1〜C4)アルキル、NO2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R19は独立してハロゲン、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
2018522879.tif 000016
ではなく; 
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
【０２２３】
(1a) 式(I)のいくつかの態様では、R2はHである。
【０２２４】
(1b) 式(I)のいくつかの態様では、R2は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R2はメチルである。他の態様では、R2はエチルである。
【０２２５】
(2a) 式(I)のいくつかの態様では、R3はHである。
【０２２６】
(2b) 式(I)のいくつかの態様では、R3は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R3はメチルである。他の態様では、R3はエチルである。
【０２２７】
(3a) 式(I)のいくつかの態様では、R4は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R4はメチルである。他の態様では、R4はエチルである。
【０２２８】
(3b) 式(I)のいくつかの態様では、R4は
2018522879.tif 000017
(例えばフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル)である。
【０２２９】
(4a) 式(I)のいくつかの態様では、X1はNである。
【０２３０】
(4b) 式(I)のいくつかの態様では、X1はCR6である。
【０２３１】
(5a) 式(I)のいくつかの態様では、R6はHである。
【０２３２】
(5b) 式(I)のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０２３３】
(5c) 式(I)のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０２３４】
(5d) 式(I)のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０２３５】
(5e) 式(I)のいくつかの態様では、R6はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、R6はFまたはClである。さらなる態様では、R6はFである。
【０２３６】
(5f) 式(I)のいくつかの態様では、R6はNO2、NH2、OH、またはCNである。さらなる態様では、R6はNO2またはNH2である。
【０２３７】
(6a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０２３８】
(6b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０２３９】
(6c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０２４０】
(6d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR7はFまたはClである。さらなる態様では、少なくとも1個のR7はFである。
【０２４１】
(6e) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はNO2、NH2、OH、またはCNである。さらなる態様では、少なくとも1個のR7はNO2またはNH2である。
【０２４２】
(6f) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)であり、少なくとも1個のR7はOHである。
【０２４３】
(6g) 式(I)のいくつかの態様では、1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)であり、1個のR7はOHである。
【０２４４】
(7a) 式(I)のいくつかの態様では、R5はNR15R16である。
【０２４５】
(7b) 式(I)のいくつかの態様では、R5はN(H)-フェニルである。
【０２４６】
(8a) 式(I)のいくつかの態様では、R15はHである。
【０２４７】
(8b) 式(I)のいくつかの態様では、R15は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R15はメチルである。他の態様では、R15はエチルである。
【０２４８】
(9a) 式(I)のいくつかの態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよいフェニルである。さらなる態様では、R16は、1〜3個のR18で置換されていてもよいフェニルである。
【０２４９】
(9b) 式(I)のいくつかの態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよい、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルなど)である。さらなる態様では、R16は、1個または複数のR18で置換されていてもよい2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルである。
【０２５０】
(9c) 式(I)のいくつかの態様では、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニルなど)を形成する。他の態様では、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
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を形成する。
【０２５１】
(10a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR18は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、メチルまたはエチルである。他の態様では、少なくとも1個のR18はメチルまたはエチルである。
【０２５２】
(10b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０２５３】
(10c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０２５４】
(10d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR18はFまたはBrである。
【０２５５】
(10e) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18はC(O)O(C1〜C4)アルキルまたはC(O)NH(C1〜C4)アルキルであり、該アルキルは、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR18はC(O)O(C1〜C4)アルキルである。他の態様では、少なくとも1個のR18は、1個または複数のOHで置換されていてもよいC(O)NH(C1〜C4)アルキルである。他の態様では、少なくとも1個のR18はC(O)OCH3である。他の態様では、少なくとも1個のR18はC(O)N(H)CH2CH(OH)CH2OHである。
【０２５６】
(10f) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18はNO2、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、あるいはN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)であり、該アルキルは、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびN((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR18はNO2である。
【０２５７】
(11a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR19はF、Cl、またはBrである。他の態様では、少なくとも1個のR19はFである。他の態様では、少なくとも1個のR19はClである。他の態様では、少なくとも1個のR19はBrである。
【０２５８】
(11b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０２５９】
(11c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は(C4〜C7)シクロアルケニル(例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル)である。他の態様では、少なくとも1個のR19はシクロヘキセニルである。
【０２６０】
(11d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいフェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1〜3個のR20で置換されていてもよいフェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19はフェニルである。
【０２６１】
(11e) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいNH-(C6〜C10)アリールである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいNH-フェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1〜3個のR20で置換されていてもよいNH-フェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19はNH-フェニルである。
【０２６２】
(11f) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいピラゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはキノリニルである。
【０２６３】
(12a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はメチルまたはエチルである。
【０２６４】
(12b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はメトキシである。
【０２６５】
(12c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はCF3またはOCF3である。
【０２６６】
(12d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はFである。
【０２６７】
(12e) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はC(O)OHまたはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、もしくはブチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はC(O)OHまたはC(O)OCH3である。
【０２６８】
(12f) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はNH2、OH、またはCNである。
【０２６９】
(12g) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はC(O)NR21R22である。
【０２７０】
(12h) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリールである。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はOCH2-フェニルである。
【０２７１】
(12i) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなどより選択され、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(CH2)0〜1-複素環である。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはそれぞれ1個または複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)あるいはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはメチル、エチル、またはC(O)O-t-ブチルで置換されていてもよい。
【０２７２】
(13a) 式(I)のいくつかの態様では、R21はHである。
【０２７３】
(13b) 式(I)のいくつかの態様では、R21は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R21はメチルである。他の態様では、R21はエチルである。
【０２７４】
(14a) 式(I)のいくつかの態様では、R22はHである。
【０２７５】
(14b) 式(I)のいくつかの態様では、R22は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、R22は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。さらなる態様では、R22は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはモルホリニルで置換されていてもよい、エチル、プロピル、またはブチルである。
【０２７６】
(14c) 式(I)のいくつかの態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員ヘテロシクリルを形成する。他の態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい6員複素環を形成する。さらなる態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する。
【０２７７】
(15a) 式(I)のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよいフェニルである。
【０２７８】
(15b) 式(I)のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど)である。他の態様では、R1は、5員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は、6員環と縮合した5員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は以下より選択される:
2018522879.tif 000019
式中、各部分は1個または複数のR11で置換されていてもよい。他の態様では、R1は以下より選択される:
2018522879.tif 000020
式中、各部分は1個または複数のR11で置換されていてもよい。他の態様では、R1は
2018522879.tif 000021
である。
【０２７９】
(16a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR11はメチルである。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1〜2個のR12で置換されていてもよいプロピルである。
【０２８０】
(16b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はCF3である。
【０２８１】
(16c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０２８２】
(16d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR11はFである。他の態様では、少なくとも1個のR11はClである。他の態様では、少なくとも1個のR11はBrである。
【０２８３】
(16e) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はNO2、OH、またはCNである。
【０２８４】
(16f) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はC(O)R13またはC(O)OR13である。他の態様では、少なくとも1個のR11はC(O)OCH2CH3である。
【０２８５】
(16g) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はC(O)NR13R14またはNR13R14である。他の態様では、少なくとも1個のR11はC(O)NR13R14またはNH2である。
【０２８６】
(16h) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はシクロプロピルである。
【０２８７】
(16i) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR12で置換されていてもよい、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。
【０２８８】
(16j) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。さらなる態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよいフェニルである。
【０２８９】
(16k) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい、6員環を含むヘテロアリール(例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよいピリジニルである。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はピリジニルである。
【０２９０】
(17a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０２９１】
(17b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０２９２】
(17c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０２９３】
(17d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。
【０２９４】
(17e) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12はNO2、OH、またはCNである。
【０２９５】
(17f) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０２９６】
(17g) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR12はピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。さらなる態様では、少なくとも1個のR12はモルホリニルである。
【０２９７】
(17h) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C6〜C10)アリールである。
【０２９８】
(17i) 式(I)のいくつかの態様では、R12は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR12は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、および(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、6員環と縮合した5員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。
【０２９９】
(18a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13はHである。
【０３００】
(18b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR13はメチル、エチル、またはプロピルである。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノ、ならびに、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノまたはモルホリニルで置換されていてもよい。
【０３０１】
(18c) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０３０２】
(18d) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR13は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環である。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、あるいは、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、あるいは、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環で置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルはメチル、ジメチルアミノ、またはモルホリニルで置換されていてもよい。
【０３０３】
(19a) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR14はHである。
【０３０４】
(19b) 式(I)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR14は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。
【０３０５】
(20a) 式(I)のいくつかの態様では、mは0または1である。
【０３０６】
(20b) 式(I)のいくつかの態様では、mは0である。
【０３０７】
(20c) 式(I)のいくつかの態様では、mは1である。
【０３０８】
(21a) 式(I)のいくつかの態様では、nは0または1である。
【０３０９】
(21b) 式(I)のいくつかの態様では、nは0である。
【０３１０】
(21c) 式(I)のいくつかの態様では、nは1である。
【０３１１】
(22a) 式(I)のいくつかの態様では、pは0、1、2、3、または4である。他の態様では、pは0、1、2、または3である。他の態様では、pは0、1、または2である。
【０３１２】
(22b) 式(I)のいくつかの態様では、pは0または1である。
【０３１３】
(22c) 式(I)のいくつかの態様では、pは1または2である。他の態様では、pは2または3である。
【０３１４】
(22d) 式(I)のいくつかの態様では、pは0である。他の態様では、pは1である。他の態様では、pは2である。他の態様では、pは3である。他の態様では、pは4である。
【０３１５】
式(I)のいくつかの態様では、R5は
2018522879.tif 000022
であり、式中、qは0、1、2、3、または4である。
【０３１６】
式(I)のいくつかの態様では、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、m、n、p、およびqのいずれか1つに関して定義される各置換基を、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、m、n、p、およびqの残りに関して定義されるいずれかの置換基と組み合わせることができる。
【０３１７】
(23) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りである。
【０３１８】
(24) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りである。
【０３１９】
(25) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０３２０】
(26) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０３２１】
(27) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３２２】
(28) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３２３】
(29) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３２４】
(30) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３２５】
(31) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３２６】
(32) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３２７】
(33) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０３２８】
(34) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３２９】
(35) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３３０】
(36) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３３１】
(37) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３３２】
(38) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３３３】
(39) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３３４】
(40) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りである。
【０３３５】
(41) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０３３６】
(42) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りである。
【０３３７】
(43) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０３３８】
(44) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３３９】
(45) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３４０】
(46) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３４１】
(47) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３４２】
(48) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３４３】
(49) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３４４】
(50) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０３４５】
(51) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３４６】
(52) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３４７】
(53) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３４８】
(54) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３４９】
(55) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３５０】
(56) いくつかの態様では、R1は(15a)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３５１】
(57) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りである。
【０３５２】
(58) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りである。
【０３５３】
(59) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０３５４】
(60) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０３５５】
(61) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３５６】
(62) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３５７】
(63) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３５８】
(64) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３５９】
(65) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３６０】
(66) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３６１】
(67) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０３６２】
(68) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３６３】
(69) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３６４】
(70) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３６５】
(71) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３６６】
(72) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３６７】
(73) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20b)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３６８】
(74) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りである。
【０３６９】
(75) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りである。
【０３７０】
(76) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りである。
【０３７１】
(77) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りである。
【０３７２】
(78) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３７３】
(79) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３７４】
(80) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３７５】
(81) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３７６】
(82) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３７７】
(83) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21b)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３７８】
(84) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りである。
【０３７９】
(85) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りである。
【０３８０】
(86) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3a)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３８１】
(87) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りである。
【０３８２】
(88) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りである。
【０３８３】
(89) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りである。
【０３８４】
(90) いくつかの態様では、R1は(15b)に定義される通りであり、mは(20c)に定義される通りであり、R2は(1a)に定義される通りであり、R3は(2a)に定義される通りであり、nは(21c)に定義される通りであり、R4は(3b)に定義される通りであり、R5は(7a)に定義される通りであり、X1は(4b)に定義される通りであり、R6は(5a)に定義される通りである。
【０３８５】
他の態様では、式(I')の化合物は、式(Ia)もしくは(Ib)の構造、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する:
2018522879.tif 000023
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
2018522879.tif 000024
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、OH、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、OH、およびCNより選択され;
各R19は独立してハロゲン、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
2018522879.tif 000025
ではなく; 
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
【０３８６】
(101a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R2はHである。
【０３８７】
(101b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R2は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R2はメチルである。他の態様では、R2はエチルである。
【０３８８】
(102a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R3はHである。
【０３８９】
(102b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R3は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R3はメチルである。他の態様では、R3はエチルである。
【０３９０】
(103a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R4は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R4はメチルである。他の態様では、R4はエチルである。
【０３９１】
(103b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R4は
2018522879.tif 000026
(例えばフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル)である。
【０３９２】
(104a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、X1はNである。
【０３９３】
(104b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、X1はCR6である。
【０３９４】
(105a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R6はHである。
【０３９５】
(105b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０３９６】
(105c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０３９７】
(105d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０３９８】
(105e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R6はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、R6はFまたはClである。さらなる態様では、R6はFである。
【０３９９】
(105f) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R6はNO2、NH2、OH、またはCNである。さらなる態様では、R6はNO2またはNH2である。
【０４００】
(106a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０４０１】
(106b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０４０２】
(106c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０４０３】
(106d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR7はFまたはClである。さらなる態様では、少なくとも1個のR7はFである。
【０４０４】
(106e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はNO2、NH2、OH、またはCNである。さらなる態様では、少なくとも1個のR7はNO2またはNH2である。
【０４０５】
(106f) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)であり、少なくとも1個のR7はOHである。
【０４０６】
(106g) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、1個のR7はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)であり、1個のR7はOHである。
【０４０７】
(111a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR19はF、Cl、またはBrである。他の態様では、少なくとも1個のR19はFである。他の態様では、少なくとも1個のR19はClである。他の態様では、少なくとも1個のR19はBrである。
【０４０８】
(111b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０４０９】
(111c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は(C4〜C7)シクロアルケニル(例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル)である。他の態様では、少なくとも1個のR19はシクロヘキセニルである。
【０４１０】
(111d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいフェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1〜3個のR20で置換されていてもよいフェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19はフェニルである。
【０４１１】
(111e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいNH-(C6〜C10)アリールである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいNH-フェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1〜3個のR20で置換されていてもよいNH-フェニルである。他の態様では、少なくとも1個のR19はNH-フェニルである。
【０４１２】
(111f) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR19は、1個または複数のR20で置換されていてもよいピラゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはキノリニルである。
【０４１３】
(112a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はメチルまたはエチルである。
【０４１４】
(112b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はメトキシである。
【０４１５】
(112c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はCF3またはOCF3である。
【０４１６】
(112d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はFである。
【０４１７】
(112e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はC(O)OHまたはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、もしくはブチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はC(O)OHまたはC(O)OCH3である。
【０４１８】
(112f) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はNH2、OH、またはCNである。
【０４１９】
(112g) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はC(O)NR21R22である。
【０４２０】
(112h) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20はO(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリールである。さらなる態様では、少なくとも1個のR20はOCH2-フェニルである。
【０４２１】
(112i) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR20は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなどより選択され、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(CH2)0〜1-複素環である。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはそれぞれ1個または複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)あるいはC(O)O(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR20はCH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、該ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルはメチル、エチル、またはC(O)O-t-ブチルで置換されていてもよい。
【０４２２】
(113a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R21はHである。
【０４２３】
(113b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R21は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。他の態様では、R21はメチルである。他の態様では、R21はエチルである。
【０４２４】
(114a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R22はHである。
【０４２５】
(114b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R22は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、R22は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。さらなる態様では、R22は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはモルホリニルで置換されていてもよい、エチル、プロピル、またはブチルである。
【０４２６】
(114c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員ヘテロシクリルを形成する。他の態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい6員複素環を形成する。さらなる態様では、R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する。
【０４２７】
(115a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。他の態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよいフェニルである。
【０４２８】
(115b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR11で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど)である。他の態様では、R1は、5員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は、6員環と縮合した5員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR11で置換されていてもよい、ヘテロアリールである。他の態様では、R1は以下より選択される:
2018522879.tif 000027
式中、各部分は1個または複数のR11で置換されていてもよい。他の態様では、R1は以下より選択される:
2018522879.tif 000028
式中、各部分は1個または複数のR11で置換されていてもよい。他の態様では、R1は
2018522879.tif 000029
である。
【０４２９】
(116a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR11はメチルである。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1〜2個のR12で置換されていてもよいプロピルである。
【０４３０】
(116b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はCF3である。
【０４３１】
(116c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０４３２】
(116d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。他の態様では、少なくとも1個のR11はFである。他の態様では、少なくとも1個のR11はClである。他の態様では、少なくとも1個のR11はBrである。
【０４３３】
(116e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はNO2、OH、またはCNである。
【０４３４】
(116f) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はC(O)R13またはC(O)OR13である。他の態様では、少なくとも1個のR11はC(O)OCH2CH3である。
【０４３５】
(116g) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11はC(O)NR13R14またはNR13R14である。他の態様では、少なくとも1個のR11はC(O)NR13R14またはNH2である。
【０４３６】
(116h) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はシクロプロピルである。
【０４３７】
(116i) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、1個または複数のR12で置換されていてもよい、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。
【０４３８】
(116j) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。さらなる態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよいフェニルである。
【０４３９】
(116k) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子（N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む）とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよい、6員環を含むヘテロアリール(例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR11は、1個または複数のR12で置換されていてもよいピリジニルである。さらなる態様では、少なくとも1個のR11はピリジニルである。
【０４４０】
(117a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。
【０４４１】
(117b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、もしくはCF3)または(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、もしくはOCF3)である。
【０４４２】
(117c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)である。
【０４４３】
(117d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。
【０４４４】
(117e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12はNO2、OH、またはCNである。
【０４４５】
(117f) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０４４６】
(117g) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子（N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む）とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR12はピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。さらなる態様では、少なくとも1個のR12はモルホリニルである。
【０４４７】
(117h) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C6〜C10)アリールである。
【０４４８】
(117i) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、R12は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCH2F、CHF2、またはCF3)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCH2F、OCHF2、またはOCF3)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR12は、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、および(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、6員環と縮合した5員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。
【０４４９】
(118a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13はHである。
【０４５０】
(118b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)である。他の態様では、少なくとも1個のR13はメチル、エチル、またはプロピルである。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノ、ならびに、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR13はエチル、プロピル、またはブチルであり、該エチル、プロピル、およびブチルは、ジメチルアミノまたはモルホリニルで置換されていてもよい。
【０４５１】
(118c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【０４５２】
(118d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR13は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニルなど)である。他の態様では、少なくとも1個のR13は、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環である。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、あるいは、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環で置換されていてもよい。他の態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルは、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、またはブチル)、N((C1〜C4)アルキル)2(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、あるいは、6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む複素環で置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR13はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、該モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルはメチル、ジメチルアミノ、またはモルホリニルで置換されていてもよい。
【０４５３】
(119a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR14はHである。
【０４５４】
(119b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、少なくとも1個のR14は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。
【０４５５】
(120a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、mは0または1である。
【０４５６】
(120b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、mは0である。
【０４５７】
(120c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、mは1である。
【０４５８】
(121a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、nは0または1である。
【０４５９】
(121b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、nは0である。
【０４６０】
(121c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、nは1である。
【０４６１】
(122a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、pは0、1、2、3、または4である。他の態様では、pは0、1、2、または3である。他の態様では、pは0、1、または2である。
【０４６２】
(122b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、pは0または1である。
【０４６３】
(122c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、pは1または2である。他の態様では、pは2または3である。
【０４６４】
(122d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、pは0である。他の態様では、pは1である。他の態様では、pは2である。他の態様では、pは3である。他の態様では、pは4である。
【０４６５】
(123a) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、qは0、1、2、3、または4である。他の態様では、qは0、1、2、または3である。他の態様では、qは0、1、または2である。
【０４６６】
(123b) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、qは0または1である。
【０４６７】
(123c) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、qは1または2である。他の態様では、qは2または3である。
【０４６８】
(123d) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、qは0である。他の態様では、qは1である。他の態様では、qは2である。他の態様では、qは3である。他の態様では、qは4である。
【０４６９】
(123e) 式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、qは0である。
【０４７０】
式(Ia)または(Ib)のいくつかの態様では、X1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R19、R20、R21、R22、m、n、p、およびqのいずれか1つに関して定義される各置換基を、X1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、m、n、p、およびqの残りに関して定義されるいずれかの置換基と組み合わせることができる。
【０４７１】
(130) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りである。
【０４７２】
(131) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りである。
【０４７３】
(132) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りである。
【０４７４】
(133) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りである。
【０４７５】
(134) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０４７６】
(135) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０４７７】
(136) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０４７８】
(137) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０４７９】
(138) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りである。
【０４８０】
(139) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０４８１】
(140) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０４８２】
(141) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０４８３】
(142) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０４８４】
(143) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りである。
【０４８５】
(144) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りである。
【０４８６】
(145) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りである。
【０４８７】
(146) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りである。
【０４８８】
(147) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０４８９】
(148) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０４９０】
(149) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０４９１】
(150) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０４９２】
(151) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りである。
【０４９３】
(152) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０４９４】
(153) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０４９５】
(154) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０４９６】
(155) いくつかの態様では、R1は(115a)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０４９７】
(156) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りである。
【０４９８】
(157) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りである。
【０４９９】
(158) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りである。
【０５００】
(159) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りである。
【０５０１】
(160) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０５０２】
(161) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０５０３】
(162) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０５０４】
(163) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０５０５】
(164) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りである。
【０５０６】
(165) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０５０７】
(166) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０５０８】
(167) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０５０９】
(168) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120b)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０５１０】
(169) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りである。
【０５１１】
(170) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りである。
【０５１２】
(171) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りである。
【０５１３】
(172) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りである。
【０５１４】
(173) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０５１５】
(174) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０５１６】
(175) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０５１７】
(176) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121b)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０５１８】
(177) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りである。
【０５１９】
(178) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103a)に定義される通りである。
【０５２０】
(179) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りである。
【０５２１】
(180) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りである。
【０５２２】
(181) いくつかの態様では、R1は(115b)に定義される通りであり、mは(120c)に定義される通りであり、R2は(101a)に定義される通りであり、R3は(102a)に定義される通りであり、nは(121c)に定義される通りであり、R4は(103b)に定義される通りであり、X1は(104b)に定義される通りであり、R6は(105a)に定義される通りである。
【０５２３】
(182) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(130)〜(181)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５２４】
(183) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(130)〜(181)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５２５】
(184) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(134)〜(137)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５２６】
(185) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(134)〜(137)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５２７】
(186) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(139)〜(142)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５２８】
(187) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(139)〜(142)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５２９】
(188) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(137)または(142)に定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５３０】
(189) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(137)または(142)に定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５３１】
(190) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(147)〜(150)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５３２】
(191) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(147)〜(150)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５３３】
(192) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(152)〜(155)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５３４】
(193) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(152)〜(155)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５３５】
(194) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(150)または(155)に定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５３６】
(195) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(150)または(155)に定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５３７】
(196) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(160)〜(163)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５３８】
(197) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(160)〜(163)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５３９】
(198) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(165)〜(168)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５４０】
(199) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(165)〜(168)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５４１】
(200) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(163)または(168)に定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５４２】
(201) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(163)または(168)に定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５４３】
(202) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(173)〜(176)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５４４】
(203) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(173)〜(176)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５４５】
(204) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(178)〜(181)のいずれかに定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５４６】
(205) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(178)〜(181)のいずれかに定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５４７】
(206) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(176)または(181)に定義される通りであり、qは(123b)に定義される通りである。
【０５４８】
(207) いくつかの態様では、R1、R2、R3、R4、R6、X1、m、および/またはnは(176)または(181)に定義される通りであり、qは(123e)に定義される通りである。
【０５４９】
本開示の非限定的で例示的な化合物としては以下が挙げられる。
2018522879.tif 000030
2018522879.tif 000031
2018522879.tif 000032
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2018522879.tif 000051
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【０５５０】
EGFR二量体形成を防止する第2の剤と任意で組み合わせた、EGFRまたはERBB2中のアロステリック部位に結合する化合物、例えば本開示の化合物(例えば本明細書に開示される式の化合物)は、EGFR活性を調節可能である。いくつかの態様では、本開示の化合物は、第2の剤(例えばセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブなどの抗体)なしで、EGFR活性を阻害または減少可能である。他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、EGFR活性を阻害または減少可能である。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５５１】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を調節(例えば阻害または減少)可能である。いくつかの態様では、変異EGFRは、T790M、L718Q、L844V、V948R、L858R、I941R、C797S、およびDelより選択される1つまたは複数の変異を含む。他の態様では、変異EGFRは、Del/L718Q、Del/L844V、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、Del/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、Del/T790M、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、およびL858R/T790M/L718Qより選択される変異の組み合わせを含む。他の態様では、変異EGFRは、Del/L844V、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを含む。他の態様では、変異EGFRは、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを含む。
【０５５２】
いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を調節(例えば阻害または減少)可能である。いくつかの態様では、変異EGFRは、T790M、L718Q、L844V、V948R、L858R、I941R、C797S、およびDelより選択される1つまたは複数の変異を含む。他の態様では、変異EGFRは、Del/L718Q、Del/L844V、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、Del/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、Del/T790M、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、およびL858R/T790M/L718Qより選択される変異の組み合わせを含む。他の態様では、変異EGFRは、Del/L844V、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを含む。他の態様では、変異EGFRは、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを含む。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５５３】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を調節(例えば阻害または減少)可能であるが、野生型EGFRの活性には影響しない。
【０５５４】
他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を調節(例えば阻害または減少)可能であるが、野生型EGFRの活性には影響しない。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５５５】
本明細書に記載の変異などの1つまたは複数の変異を含むEGFRを調節するが野生型EGFRを調節しないことは、がんおよび転移、炎症、関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚関連障害、肺障害、心血管疾患、虚血、神経変性障害、肝疾患、胃腸障害、ウイルス感染症および細菌感染症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害を含むがそれに限定されない疾患の処置、予防、または寛解に対する新規アプローチとなる。
【０５５６】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または100倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて最大1000倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて最大10000倍大きな、本明細書に記載の変異の組み合わせ(例えばL858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790M)を有するEGFRの阻害を示す。
【０５５７】
他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または100倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて最大1000倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて最大10000倍大きな、本明細書に記載の変異の組み合わせ(例えばL858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790M)を有するEGFRの阻害を示す。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５５８】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約2倍〜約10倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約10倍〜約100倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約100倍〜約1000倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。様々な態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約1000倍〜約10000倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。
【０５５９】
他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約2倍〜約10倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約10倍〜約100倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約100倍〜約1000倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて約1000倍〜約10000倍大きな、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの阻害を示す。他の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５６０】
特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも2倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも3倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも5倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも10倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも25倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも50倍大きな、L L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも100倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。
【０５６１】
特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも2倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも3倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも5倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも10倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも25倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも50倍大きな、L L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。特定の態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本開示の化合物は、野生型EGFRに比べて少なくとも100倍大きな、L858R/T790M、L858R/T790M/I941R、L858R/T790M/C797S、Del/T790M、Del/T790M/C797S、およびL858R/T790Mより選択される変異の組み合わせを有するEGFRの阻害を示す。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５６２】
いくつかの態様では、EGFR活性の阻害はIC50により測定される。
【０５６３】
いくつかの態様では、EGFR活性の阻害はEC50により測定される。
【０５６４】
いくつかの態様では、本開示の化合物はEGFR中のアロステリック部位に結合する。いくつかの態様では、本開示の化合物は、Lys745、Leu788、およびAla743より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の少なくとも1個のアミノ酸残基と相互作用する。他の態様では、本開示の化合物は、Cys755、Leu777、Phe856、およびAsp855より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の少なくとも1個のアミノ酸残基と相互作用する。他の態様では、本開示の化合物は、Met766、Ile759、Glu762、およびAla763より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の少なくとも1個のアミノ酸残基と相互作用する。他の態様では、本開示の化合物は、Lys745、Leu788、およびAla743より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の少なくとも1個のアミノ酸残基、Cys755、Leu777、Phe856、およびAsp855より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の少なくとも1個のアミノ酸残基、ならびにMet766、Ile759、Glu762、およびAla763より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の少なくとも1個のアミノ酸残基と相互作用する。他の態様では、本開示の化合物は、Met793、Gly796、およびCys797より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)のいずれのアミノ酸残基とも相互作用しない。
【０５６５】
いくつかの態様では、本開示は、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物であって、薬物耐性EGFR変異体を野生型EGFRに比べて強力に阻害する阻害剤である化合物を提供する。例えば、本化合物は、薬物耐性EGFR変異体のキナーゼ活性を阻害する上で、野生型EGFRに比べて少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または約100倍効力が高いことがある。いくつかの態様では、薬物耐性EGFR変異体は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002: 
2018522879.tif 000059
、HKI-272、CL-387785、
2018522879.tif 000060
およびAZD9291: 
2018522879.tif 000061
を含むがそれに限定されない1つまたは複数の公知のEGFR阻害剤に耐性がある。いくつかの態様では、薬物耐性EGFR変異体はDelおよびL858Rなどの感作変異を含む。
【０５６６】
いくつかの態様では、本開示は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物であって、薬物耐性EGFR変異体を野生型EGFRに比べて強力に阻害する阻害剤である、化合物を提供する。例えば、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本化合物は、薬物耐性EGFR変異体のキナーゼ活性を阻害する上で、野生型EGFRに比べて少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または約100倍効力が高いことがある。いくつかの態様では、薬物耐性EGFR変異体は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291を含むがそれに限定されない1つまたは複数の公知のEGFR阻害剤に耐性がある。いくつかの態様では、薬物耐性EGFR変異体はDelおよびL858Rなどの感作変異を含む。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５６７】
いくつかの態様では、本開示は、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物であって、感作変異(例えばDelおよびL858R)ならびに薬物耐性変異(例えばT790M、L718Q、C797S、およびL844V)を持つ薬物耐性EGFR変異体のキナーゼ活性を、感作変異を持つが薬物耐性変異を持たないEGFR変異体に比べて10倍未満の効力(例えばIC50により測定)の差で阻害する、化合物を提供する。いくつかの態様では、効力の差は約9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍、または2倍未満である。
【０５６８】
他の態様では、本開示は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物を提供し、第2の剤と組み合わせた該化合物は、感作変異(例えばDelおよびL858R)ならびに薬物耐性変異(例えばT790M、L718Q、C797S、およびL844V)を持つ薬物耐性EGFR変異体のキナーゼ活性を、感作変異を持つが薬物耐性変異を持たないEGFR変異体に比べて10倍未満の効力(例えばIC50により測定)の差で阻害する。いくつかの態様では、効力の差は約9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍、または2倍未満である。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５６９】
いくつかの態様では、本開示は、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物であって、T790M、L718Q、L844V、L858R、C797S、およびDelなどの本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291を含むがそれに限定されない1つまたは複数の公知のEGFR阻害剤よりも効力が高い、化合物を提供する。例えば、本化合物は、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291よりも少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または約100倍効力(例えばIC50により測定)が高いことがある。
【０５７０】
他の態様では、本開示は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物を提供し、第2の剤と組み合わせた該化合物は、T790M、L718Q、L844V、L858R、C797S、およびDelなどの本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291を含むがそれに限定されない1つまたは複数の公知のEGFR阻害剤よりも効力が高い。例えば、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本化合物は、本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291よりも少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または約100倍効力(例えばIC50により測定)が高いことがある。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５７１】
いくつかの態様では、本開示は、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物であって、野生型EGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291を含むがそれに限定されない1つまたは複数の公知のEGFR阻害剤よりも効力が低い、化合物を提供する。例えば、本化合物は、野生型EGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291よりも少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または約100倍効力(例えばIC50により測定)が低いことがある。
【０５７２】
他の態様では、本開示は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた、アロステリックキナーゼ阻害剤を含む化合物を提供し、第2の剤と組み合わせた該化合物は、野生型EGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291を含むがそれに限定されない1つまたは複数の公知のEGFR阻害剤よりも効力が低い。例えば、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わせた本化合物は、野生型EGFRの活性を阻害する上で、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、WZ4002、HKI-272、CL-387785、およびAZD9291よりも少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、または約100倍効力(例えばIC50により測定)が低いことがある。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５７３】
阻害剤の効力はEC50値により決定可能である。実質的に同様の条件下で決定されるEC50値がより低い化合物は、EC50値がより高い化合物に比べて強力な阻害剤である。いくつかの態様では、実質的に同様の条件は、EGFR依存性リン酸化レベルをインビトロまたはインビボで(例えば、野生型EGFR、変異EGFR、またはそのいずれかの断片を発現する3T3細胞中で)決定することを含む。
【０５７４】
阻害剤の効力はIC50値によっても決定可能である。実質的に同様の条件下で決定されるIC50値がより低い化合物は、IC50値がより高い化合物に比べて強力な阻害剤である。いくつかの態様では、実質的に同様の条件は、EGFR依存性リン酸化レベルをインビトロまたはインビボで(例えば、野生型EGFR、変異EGFR、またはそのいずれかの断片を発現する3T3細胞中で)決定することを含む。
【０５７５】
EGFR感作変異はL858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、エクソン19欠失、および/またはエクソン20挿入を非限定的に含む。薬物耐性EGFR変異体は、T790M、T854A、L718Q、C797S、またはD761Yを含む薬物耐性変異を非限定的に有しうる。
【０５７６】
また、野生型EGFRと本明細書に記載の1つまたは複数の変異を含むEGFRとの間の選択性を、細胞増殖がキナーゼ活性に依存する細胞増殖アッセイを使用して測定することができる。例えば、好適なバージョンの野生型EGFR(例えばVIII; WT EGFRキナーゼドメインを含む)を遺伝子導入したマウスBa/F3細胞、またはL858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、もしくはエクソン19欠失/T790Mを遺伝子導入したBa/F3細胞を使用することができる。増殖アッセイをある範囲の阻害剤濃度(10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)で行い、EC50を計算する。
【０５７７】
EGFR活性に対する効果を測定するための代替的方法は、EGFRリン酸化をアッセイすることである。野生型または変異(L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、もしくはL858R/T790M/L718Q)EGFRをNIH-3T3細胞(通常は内因性EGFRを発現しない)に遺伝子導入することができ、EGFRリン酸化を阻害する阻害剤(上記濃度を使用)の能力をアッセイすることができる。細胞を漸増濃度の阻害剤に6時間曝露し、EGFで10分間刺激する。EGFRリン酸化に対する効果を、リン酸化部位特異的(Y1068)EGFR抗体を使用するウエスタンブロッティングによりアッセイする。
【０５７８】
別の局面では、本開示は、EGFR中のアロステリック部位に結合する化合物であって、野生型EGFRに比べて2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、または1000倍を超える、本明細書に記載の1つまたは複数の変異(例えばL858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、またはL858R/T790M/L718Q)を含むEGFRの阻害を示す化合物に関する。
【０５７９】
他の態様では、本開示は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と組み合わされた、EGFR中のアロステリック部位に結合する化合物を提供し、第2の剤と組み合わされた該化合物は、野生型EGFRに比べて2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、または1000倍を超える、本明細書に記載の1つまたは複数の変異(例えばL858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、またはL858R/T790M/L718Q)を含むEGFRの阻害を示す。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０５８０】
定義
本開示を記述するために使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の事例に別途限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、個々にまたはより大きな群の一部として、用語に適用される。
【０５８１】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、それぞれ1〜6個または1〜8個の炭素原子を特定の態様において含む飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。C1〜C6アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基が挙げられるがそれに限定されず、C1〜C8アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられるがそれに限定されない。
【０５８２】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、2〜6個または2〜8個の炭素原子を特定の態様において含む炭化水素部分から誘導された、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する一価の基を意味する。二重結合は別の基への結合点であってもそうでなくてもよい。アルケニル基としては例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５８３】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、2〜6個または2〜8個の炭素原子を特定の態様において含む炭化水素部分から誘導された、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する一価の基を意味する。アルキニル基は別の基への結合点であってもそうでなくてもよい。代表的なアルキニル基としては例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５８４】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基を意味する。
【０５８５】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがそれに限定されない、1個または複数の縮合または非縮合芳香環を有する単環式または多環式炭素環系を意味する。
【０５８６】
本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としてはベンジル、フェネチルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５８７】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。C3〜C8シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられるがそれに限定されず、C3〜C12-シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられるがそれに限定されない。1個の水素原子の除去による少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価の基も想定される。そのような基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５８８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を有し、該芳香環が5〜10個の環原子を有し、そのうち1個の環原子がS、O、およびNより選択され、0個、1個、または2個の環原子が独立してS、O、およびNより選択されるさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式または多環式(例えば二環式もしくは三環式以上)の縮合または非縮合の基または環系を意味する。ヘテロアリールとしてはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５８９】
本明細書において使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としてはピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５９０】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、(i) 各環が酸素、硫黄、および窒素より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(ii) 各5員環が0〜1個の二重結合を有し、各6員環が0〜2個の二重結合を有し、(iii) 窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、かつ(iv) 窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、3員、4員、5員、6員、もしくは7員非芳香環、または二環式基もしくは三環式基の縮合系もしくは非縮合系を意味する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるがそれに限定されない。
【０５９１】
「アルキルアミノ」という用語は、構造-NH(C1〜C12アルキル)、例えば-NH(C1〜C6アルキル)を有する基を意味し、C1〜C12アルキルは既に定義された通りである。
【０５９２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造-N(C1〜C12アルキル)2、例えば-NH(C1〜C6アルキル)を有する基を意味し、C1〜C12アルキルは既に定義された通りである。
【０５９３】
「アシル」という用語は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、および亜リン酸を含むがそれに限定されない酸から誘導される残基を含む。例としては脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、および脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としてはアセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシアセチルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０５９４】
本開示によれば、本明細書に記載の任意のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールは任意の芳香族基でありうる。芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【０５９５】
本明細書において使用される「ハル」、「ハロ」、および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素より選択される原子を意味する。
【０５９６】
本明細書に記載のように、本開示の化合物は1個または複数の置換基で、例えば上記で一般的に例示された置換基、または本開示の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という語句が「置換されているかまたは置換されていない」という語句と互換的に使用されることが認識されよう。一般に、「置換された」という用語は、「任意で(optionally)」という用語が先行する場合であれ、そうでない場合であれ、所与の構造中の水素基が特定の置換基の基で置き換えられることを意味する。別途指示されない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置において置換基を有しうるし、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が特定の群より選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。本明細書に記載の「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよい「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」、および任意の他の置換されていてもよい基という用語は、その1個、2個、または3個以上の水素原子が以下を含むがそれに限定されない置換基で独立して置き換えられることで置換されているかまたは置換されていない基を意味する:
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1〜C12-アルキル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C3〜C12-シクロアルキル、
-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、
-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12-アルキル、-O-C2〜C12-アルケニル、-O-C2〜C12-アルケニル、
-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12-アルキル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、
-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1〜C12-アルキル、-CONH-C2〜C12-アルケニル、
-CONH-C2〜C12-アルケニル、-CONH-C3〜C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、
-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12-アルキル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、
-OCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、
-OCONH-C1〜C12-アルキル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、
-OCONH-C3〜C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、
-NHC(O)-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、
-NHC(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、
-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、
-NHCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、
-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、
-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、
-NHC(S)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、
-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、
-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、
-NHC(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、
-NHC(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、
-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、
-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、
-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12-アルキル、
-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、C(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、
-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、
-S(O)-C1〜C12-アルキル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、
-S(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、
-SO2NH-C1〜C12-アルキル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、
-SO2NH-C3〜C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、
-NHSO2-C1〜C12-アルキル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、
-NHSO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、
-C3〜C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、
-S-C1〜C12-アルキル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C3〜C12-シクロアルキル、-S-アリール、
-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【０５９７】
アリール、ヘテロアリール、アルキルなどが置換されていてもよいことが理解されよう。
【０５９８】
「がん」という用語は以下のがんを含むがそれに限定されない: 口腔類表皮がん: 口腔前庭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん; 心がん: 肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫; 肺がん: 気管支原性肺がん(扁平細胞または類表皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん)、肺胞がん(細気管支がん)、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫; 胃腸がん: 食道がん(扁平上皮がん、喉頭がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃がん(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵がん(管状腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸がん(腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸がん(腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がん、直腸がん; 泌尿生殖器がん: 腎がん(腺がん、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱がんおよび尿道がん(扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん)、前立腺がん(腺がん、肉腫)、精巣がん(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫); 肝がん: 肝細胞腫(肝細胞がん)、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道がん; 骨がん: 骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍; 神経系がん: 頭蓋がん(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜がん(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳がん(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫); 婦人科系がん: 子宮がん(子宮内膜がん)、子宮頸がん(子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣がん(卵巣がん(漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部がん(扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫)、膣がん(明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳がん; 血液系がん: 血液がん(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)、ヘアリーセル; リンパ性障害; 皮膚がん: 悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺がん: 甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん; 甲状腺髄様がん、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫; ならびに副腎がん: 神経芽腫。したがって、本明細書に示される「がん性細胞」という用語は、上記で同定したいずれか1つの状態に罹患している細胞を含���。
【０５９９】
本明細書における「EGFR」という用語は、上皮成長因子受容体キナーゼを意味する。
【０６００】
本明細書における「HER」または「Her」という用語は、ヒト上皮成長因子受容体キナーゼを意味する。
【０６０１】
本明細書において使用される「対象」という用語は哺乳動物を意味する。したがって対象とは、例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモットなどを意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、本明細書において対象を患者と呼ぶことがある。
【０６０２】
「処置する」、「処置すること」、および「処置」とは、疾患および/またはその付随する症状を軽減するかまたは寛解させる方法を意味する。
【０６０３】
本明細書において使用される「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を減少させるかまたは排除することを表す。
【０６０４】
本明細書において使用される「アロステリック部位」という用語は、例えばEGFRの結晶構造を特徴とする、ATP結合部位以外のEGFR上の部位を意味する。「アロステリック部位」は、例えばEGFRの結晶構造を特徴とする、ATP結合部位に近接した部位でありうる。例えば、1つのアロステリック部位は上皮成長因子受容体(EGFR)の以下のアミノ酸残基のうち1つまたは複数を含む: Lys745、Leu788、Ala 743、Cys755、Leu777、Phe856、Asp855、Met766、Ile759、Glu762、および/またはAla763。
【０６０５】
本明細書において使用される、「EGFR二量体形成を防止する剤」という用語は、「アクチベーター」サブユニットのC-ローブが「レシーバー」サブユニットのN-ローブに突き当たる二量体形成を防止する剤を意味する。EGFR二量体形成を防止する剤の例としてはセツキシマブ、コビメチニブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、およびMig6が挙げられるがそれに限定されない。
【０６０６】
本明細書において使用される「GDC0973」または「コビメチニブ」という用語は、下記化学構造を有する化合物を意味する。
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【０６０７】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激感、アレルギー応答などを示さないヒトおよび下等動物の組織と接触させての使用に適しており、かつ妥当なベネフィット/リスク比に相応している、本開示の方法によって形成される化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において詳述している。塩は、本開示の化合物の最終単離および精製中にその場で調製してもよく、遊離塩基官能基と好適な有機酸とを反応させることで別途調製してもよい。
【０６０８】
薬学的に許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用して形成される、アミノ基の無毒の酸付加塩が挙げられるがそれに限定されない。他の薬学的に許容される塩としてはアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるがそれに限定されない。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
【０６０９】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解される、本開示の方法によって形成される化合物のエステルを意味し、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基としては例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導される基が挙げられ、これらの基において、各アルキル部分またはアルケニル部分は6個以下の炭素原子を有することが有利である。特定のエステルの例としてはギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられるがそれに限定されない。
【０６１０】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激感、アレルギー応答などを示すヒトおよび下等動物の組織と接触させての使用に適しており、妥当なベネフィット/リスク比に相応しており、かつそれらの所期の用途に有効である、本開示の方法によって形成される化合物のプロドラッグを意味し、かつ、可能であれば、本開示の化合物の両性イオン形態を意味する。本明細書において使用される「プロドラッグ」とは、本開示の式で表される任意の化合物を与えるように代謝的手段によって(例えば加水分解によって)インビボで変換可能な化合物を意味する。例えばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); およびBernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)において説明されている様々な形態のプロドラッグが当技術分野において公知である。
【０６１１】
本開示はまた、本開示の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む薬学的組成物、および該プロドラッグを投与することを通じて障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有する本開示の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または2個以上(例えば2個、3個、もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を通じて本開示の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に共有結合した化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、3文字記号で一般的に命名される20種の天然アミノ酸が挙げられるがそれに限定されず、また、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンが挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基を、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概説されるように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれに限定されない基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも同様に含まれる。アシル基が、エーテル官能基、アミン官能基、およびカルボン酸官能基を含むがそれに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルでありうるか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルエーテルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。また、遊離アミンをアミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらすべてのプロドラッグ部分は、エーテル官能基、アミン官能基、およびカルボン酸官能基を含むがそれに限定されない基を包含しうる。
【０６１２】
本開示が想定する置換基および変動要素の組み合わせは、安定な化合物を形成させる組み合わせのみである。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、かつ、本明細書において詳述される目的(例えば対象に対する治療的または予防的投与)に有用であるために十分な期間において化合物の完全性を維持する、化合物を意味する。
【０６１３】
本開示はまた、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容されるエステル、塩、もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。
【０６１４】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される1つもしくは複数の化合物より選択される、EGFR活性を阻害可能な化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、場合によっては、EGFR二量体形成を防止する第2の剤、およびがんを処置することにおける使用のための説明書との組み合わせで含む、キットを提供する。
【０６１５】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される化合物を合成する方法を提供する。
【０６１６】
本開示の化合物の合成は、本明細書および以下の実施例に見ることができる。
【０６１７】
他の態様は、本明細書に記載の反応のいずれか1つまたは組み合わせを使用して本明細書中のいずれかの式の化合物を作製する方法である。本方法は、本明細書に記載の1つまたは複数の中間体または化学試薬の使用を含みうる。
【０６１８】
別の局面は、本明細書に記載のいずれかの式の同位体標識化合物である。そのような化合物は、該化合物に導入された、放射性であってもなくてもよい1個または複数の同位元素(例えば3H、2H、14C、13C、18F、35S、32P、125I、および131I)を有する。そのような化合物は、薬物代謝試験および診断、ならびに治療用途に有用である。
【０６１９】
本開示の化合物を、該化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることで、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本開示の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、該化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることで調製することもできる。
【０６２０】
あるいは、本開示の化合物の塩形態を、出発原料または中間体の塩を使用して調製することもできる。
【０６２１】
本開示の化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、それぞれ対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本開示の化合物を、好適な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することで対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本開示の化合物を、好適な酸(例えば塩酸など)で処理することで対応する遊離酸に変換することができる。
【０６２２】
本開示の化合物のプロドラッグを当業者に公知の方法によって調製することができる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)。例えば、適切なプロドラッグを、本開示の非誘導体化化合物と適切なカルバミル化剤(例えば1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、p-ニトロフェニルカーボネートなど)とを反応させることで調製することができる。
【０６２３】
本開示の化合物の保護誘導体を、当業者に公知の手段によって作製することができる。保護基を作り出すことおよび除去することに適用可能な技術の詳細な記載はT. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【０６２４】
本開示の化合物を本開示の方法中に溶媒和物(例えば水和物)として好都合に調製または形成することができる。本開示の化合物の水和物を、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水/有機溶媒混合物からの再結晶によって好都合に調製することができる。
【０６２５】
本明細書の方法において有用な酸および塩基は当技術分野において公知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、無機性(例えば塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)または有機性(例えばカンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート)でありうる。酸は、触媒量または化学量論的量で、化学反応を促進するために有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、無機性(例えば炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム)または有機性(例えばトリエチルアミン、ピリジン)でありうる。塩基は、触媒量または化学量論的量で、化学反応を促進するために有用である。
【０６２６】
さらに、本開示のいくつかの化合物は1個もしくは複数の二重結合または1個もしくは複数の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシスもしくはトランスまたはE-もしくはZ-二重異性形態、ならびに、絶対立体配置の観点から(R)-もしくは(S)-として、またはアミノ酸における(D)-もしくは(L)-として定義可能な他の立体異性形態として生じうる。これらの化合物のすべてのそのような異性形態は明確に本開示に含まれる。
【０６２７】
光学異性体は、それぞれの光学活性前駆体から本明細書に記載の手順によって調製してもよく、ラセミ混合物を分割することで調製してもよい。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、もしくは結晶化の繰り返しによって、または当業者に公知であるこれらの技術の何らかの組み合わせによって実行可能である。分割に関するさらなる詳細はJacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見ることができる。
【０６２８】
「異性」とは、同一の分子式を有するが原子の結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時に光学異性体と呼ぶ。キラリティーが反対である等量の個々の鏡像異性体を含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０６２９】
4個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【０６３０】
「キラル異性体」とは、少なくとも1個のキラル中心を有する化合物を意味する。2個以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)を特徴としうる。絶対配置とは、キラル中心に結合する置換基の空間配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合する置換基はCahn、Ingold、およびPrelogの順位則に従って順位づけられる(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
【０６３１】
「幾何異性体」とは、二重結合の周りの回転障害に起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置はシスおよびトランスまたはZおよびEという接頭辞により名称が区別され、これら接頭辞は、Cahn-Ingold-Prelog則に従って複数の基が分子中の二重結合の同一側または反対側に存在することを示す。
【０６３２】
さらに、本開示において説明される構造および他の化合物はすべてのそのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」とは、2つの異性体の原子が異なって空間配置される立体異性体の一種のことである。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因して存在する。そのようなアトロプ異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進展の結果として、限定的な場合に2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
【０６３３】
「互変異性体」は、平衡状態で存在しかつ1つの異性体から別の異性体に容易に変換される、2つ以上の構造異性体のうちの1つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子のホルマール移動が生じる。互変異性体は溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は1つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体が互変異性化により相互変換可能であるという概念を互変異性と呼ぶ。
【０６３４】
ありうる様々な種類の互変異性のうち2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では電子および水素原子の同時移動が生じる。グルコースが示すように、環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同一分子中の1個のヒドロキシ基(-OH)と反応することで該分子が環状(環形)形態になる結果として生じる。一般的な互変異性体の対は以下の通りである: 複素環中(例えばグアニン、チミン、およびシトシンなどの核酸塩基中)のケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、アミド-イミド酸互変異性、アミン-エナミン、ならびにエナミン-エナミン。
【０６３５】
本開示の化合物は複数の互変異性形態で表されることもあり、そのような場合、本開示は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形態を明確に含む(例えば、環系のアルキル化が複数部位におけるアルキル化を生じさせることがある、本開示はすべてのそのような反応生成物を明確に含む)。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、本化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれるように意図されている。本明細書に現れる任意の炭素-炭素二重結合の配置は、単に便宜的に選択されているだけであり、本文に記載がない限りは特定の配置を指定するようには意図されておらず、したがって、本明細書において任意的にトランスと示される炭素-炭素二重結合はシス、トランス、または任意の割合での両者の混合物でありうる。そのような化合物のすべてのそのような異性形態は明確に本開示に含まれる。
【０６３６】
本明細書において、本化合物の構造式はいくつかの場合では便宜的に特定の異性体を表すが、本開示は幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含む。
【０６３７】
さらに、インビボでの本化合物の分解によって産生されるいわゆる代謝産物が本開示の範囲に含まれる。
【０６３８】
「結晶多形」、「多形」、または「結晶形」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配置で結晶化しうる結晶構造であって、いずれも同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。通常、異なる結晶形は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって1つの結晶形が優勢になりうる。化合物の結晶多形は異なる条件下の結晶化により調製することができる。
【０６３９】
さらに、本開示の化合物、例えば本化合物の塩は、水和形態もしくは非水和(無水)形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在しうる。水和物の非限定的な例としては一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としてはエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０６４０】
「溶媒和物」とは、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加体を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体中に捕捉することで溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、1個もしくは複数の水分子と、水がその分子状態をH2Oとしてその中で保持する物質の1個の分子との組み合わせによって形成される。
【０６４１】
合成された化合物を反応混合物から分離し、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によって精製することができる。当業者が認識するように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成工程を代替的な順列または順序で行うことで所望の化合物を得ることもできる。さらに、本明細書に記載の溶媒、温度、反応時間などは例示のみが目的であり、当業者であれば、反応条件を変動させることで本開示の所望の架橋大環状生成物を生成することができることを認識するであろう。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載のものが例えば挙げられる。
【０６４２】
本開示の化合物を、本明細書に記載の任意の合成手段によって様々な官能基を付加して修飾することで、選択的な生物特性を高めることができる。そのような修飾は当技術分野において公知であり、所与の生体系(例えば血液、リンパ系、中枢神経系)への生体浸透性を増加させる修飾、経口利用可能性を増加させる修飾、注射による投与を可能にするように溶解性を増加させる修飾、代謝を改変する修飾、および排泄速度を改変する修飾が挙げられる。
【０６４３】
本開示の化合物は、化学構造および/または化学名によって本明細書において定義される。化合物が化学構造と化学名との両方によって言及され、化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が該化合物の正体を決定する。
【０６４４】
本明細書中の変動要素の任意の定義における、化学基のリストの記載は、任意の単一の基または列挙された基の組み合わせとしての該変動要素の定義を含む。本明細書中の変動要素に関する一態様の記載は、任意の単一の態様としての、または任意の他の態様もしくはその一部分との組み合わせた、該態様を含む。
【０６４５】
本化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準的化学反応を含む種々の方法によって作製することができる。本開示の合成方法は多種多様な官能基を許容しうるものであり、したがって様々な置換出発原料を使用することができる。本方法は一般に、プロセス全体の最後またはその近くで所望の最終化合物を与えるが、特定の場合では、該化合物をその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましいことがある。好適な合成経路を以下のスキームに示す。
【０６４６】
本開示の化合物は、市販の出発原料、文献公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らせば当業者に明らかであろう標準的な合成方法および合成手順を使用して、種々の様式で調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの出典に限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるSmith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999などの古典的なテキストが、当業者に公知である有機合成の有用でかつ認められた参考教科書である。合成方法に関する以下の記載は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を説明するように設計されているが、それを限定するようには設計されていない。
【０６４７】
本明細書に開示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載される有機合成分野において公知の方法によって調製することができる。以下に記載のスキームにおいては、感受性基または反応性基の保護基が必要に応じて一般的な原理または化学反応に従って使用されることが十分に理解されよう。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者には容易に明らかな方法を使用して除去される。選択プロセス、ならびにそれらの実行に関する反応条件および順序は、本明細書に開示される化合物の調製と矛盾しないものとする。
【０６４８】
当業者は、本明細書に開示される化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本開示は両方のありうる立体異性体を含み(合成において指定されない限り)、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体および/またはジアステレオマーも同様に含む。単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとしての化合物が望ましい場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で実現することができる。例えば"Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)を参照。
【０６４９】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発原料から作製してもよく、公知の有機、無機、および/または酵素プロセスを使用して合成してもよい。
【０６５０】
本出願において使用されるすべての略語は、"Protective Groups in Organic Synthesis" by John Wiley & Sons, IncもしくはMERCK INDEX by MERCK & Co., Incまたは他の化学書、あるいはAldrichなどの化学物質ベンダーによる化学物質カタログに見られるか、あるいは、当技術分野において公知の使用法に従う。
【０６５１】
本開示の化合物は、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの様式で調製することができる。例えば、以下に記載の方法を有機合成化学分野において公知の合成方法、または当業者が認識するその変形と共に使用することで、本開示の化合物を合成することができる。好ましい方法としては以下に記載の方法が挙げられるがそれに限定されない。本開示の化合物は、中間体Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、およびIlを構築する異なった順序を含む一般的スキーム1〜3に概説される工程に従うことで合成することができる。出発原料は、市販されているか、または報告される文献中の公知の手順で、もしくは例示される通りに作製される。
【０６５２】
2018522879.tif 000063
式中、R1〜R4、R22、m、およびnは本明細書に定義の通りである。
【０６５３】
中間体Ib、Ic、Id、Ie、If、およびIgを使用して本開示の代表的化合物(すなわち上記に示す式(I'))を調製する一般的様式をスキーム1に概説する。酸、例えば酢酸を溶媒、例えばCHCl3中にて高温で使用するIbおよびIcの環化によって中間体Ieを得る。あるいは、塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)中にて高温で使用するIbおよびIdの環化によって、中間体Ieを得ることもできる。塩基、例えば水酸化リチウム(LiOH)を溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)、メタノール(MeOH)、および/または水(H2O)中で使用する中間体Ieの加水分解によってIfを得る。カップリング試薬、例えば[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)またはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を溶媒、例えばジクロロメタンまたはDMF中で使用する標準的カップリング条件下での酸IfとアミンIgとのカップリングによって、化合物(I')を得る。
【０６５４】
2018522879.tif 000064
式中、R1〜R4、R15、R16、m、およびnは本明細書に定義の通りである。
【０６５５】
中間体Ig、Ih、Ii、およびIjを使用して本開示の代表的化合物(すなわち上記に示す式(I'))を調製する一般的様式をスキーム2に概説する。塩基、例えば炭酸カリウム(K2CO3)を溶媒、例えばDMF中にて高温で使用するIhのIiへの求核付加によって中間体Ijを得る。カップリング試薬、例えば[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)またはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を溶媒、例えばジクロロメタンまたはDMF中で使用する標準的カップリング条件下でのカルボン酸IjとアミンIgとのカップリングによって、化合物(I')を得る。
【０６５６】
2018522879.tif 000065
式中、R1〜R4、R15、R16、m、およびnは本明細書に定義の通りである。
【０６５７】
中間体Ig、Ih、Ik、およびIlを使用して本開示の代表的化合物(すなわち上記に示す式(I'))を調製する一般的様式をスキーム3に概説する。塩基、例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を溶媒、例えばジクロロメタン、DMF中で使用するアミンIhのIkによるアシル化によって中間体Ilを得る。カップリング試薬、例えば[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)またはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を溶媒、例えばジクロロメタンまたはDMF中で使用する標準的カップリング条件下でのカルボン酸IlとアミンIgとのカップリングによって、化合物(I')を得る。
【０６５８】
上記の方法により得られる鏡像異性体、ジアステレオマー、および/またはシス/トランス異性体の混合物を、分離の性質に応じてキラル塩技術、または順相、逆相、もしくはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって単一の成分に分離することができる。
【０６５９】
上記に示す記載および式において、様々な基R1〜R4、R15、R16、R22、m、およびnならびに他の変動要素が、別途指示がある場合を除いて、本明細書に定義の通りであるということを理解すべきである。さらに、合成に関して、一般的スキーム1〜3の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を例示するための、選ばれた基を有する代表例でしかない。
【０６６０】
生物学的アッセイ
生化学アッセイ
EGFR生化学アッセイを、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを使用して行う。反応混合物はビオチン-Lck-ペプチド基質、野生型または変異EGFR酵素を反応緩衝液中に含む。異なるキナーゼ活性およびATP濃度に順応するように酵素濃度を調整する。本開示の化合物を希釈してアッセイ混合物中とし、IC50値を12点阻害曲線を使用して決定する。
【０６６１】
リン酸化EGFR標的調節アッセイおよびELISA
細胞を、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液で溶解させ、プレートを振盪する。次に、各ウェルからのアリコートを、用意されたELISAプレートに分析のために移す。細胞を収集およびプレーティングしたときに、EGFありまたはなしの培地で予備処理する。次に、本開示の化合物を加え、IC50値を上記のEGFR生化学アッセイを使用して決定する。
【０６６２】
固相高結合ELISAプレートをヤギ抗EGFR捕捉抗体でコーティングする。次にプレートを緩衝液中にてBSAでブロッキングした後、洗浄する。溶解細胞のアリコートをELISAプレートの各ウェルに加え、プレートをインキュベートする。次に抗リン酸化EGFRを加えた後、さらにインキュベートする。洗浄後、抗ウサギHRPを加え、プレートを再度インキュベートする。化学発光検出をSuperSignal ELISA Pico基質によって行う。シグナルをEnVisionプレートリーダー上で内蔵式UltraLUMセッティングを使用して読み取る。
【０６６３】
ウエスタンブロッティング
細胞溶解液をタンパク質含有量に関して均一化し、ランニングバッファーと共にゲル上に添加する。膜を一次抗体でプローブした後、洗浄する。洗浄後にHRP結合二次抗体を加える。HRPを、HRP基質試薬を使用して検出し、イメージャーによって記録する。
【０６６４】
細胞増殖アッセイ
細胞株を培地中にプレーティングする。次に、本開示の化合物を系列希釈し、細胞に移す。細胞生存率を発光読み取り値によって測定する。データを非線形回帰カーブフィッティングにより解析する。
【０６６５】
本開示の方法
別の局面では、本開示は、キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼと本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体とを接触させる段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、キナーゼは変異システイン残基を含む。さらなる態様では、変異システイン残基は、EGFR中のCys 797に相当する位置、例えばJak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、およびTxk中のそのような位置、またはその近傍に位置する。他の態様では、本方法は、キナーゼ二量体形成を防止する第2の剤をさらに含む。いくつかの態様では、キナーゼ二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、第2の剤はEGFR二量体形成を防止する。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６６６】
別の局面では、本開示は、キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼと本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、および該キナーゼの二量体形成を防止する第2の剤とを接触させる段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、キナーゼは変異システイン残基を含む。さらなる態様では、変異システイン残基は、EGFR中のCys 797に相当する位置、例えばJak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、およびTxk中のそのような位置、またはその近傍に位置する。いくつかの態様では、キナーゼ二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、第2の剤はEGFR二量体形成を防止する。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６６７】
別の局面では、本開示は、キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、キナーゼはHerキナーゼである。他の態様では、本方法は、キナーゼの二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、キナーゼ二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、第2の剤はEGFR二量体形成を防止する。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６６８】
別の局面では、本開示は、キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、および該キナーゼの二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、EGFRはHerキナーゼである。いくつかの態様では、キナーゼ二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、第2の剤はEGFR二量体形成を防止する。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６６９】
さらに別の局面では、本開示は、上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、本方法は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６７０】
別の局面では、本開示は、上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６７１】
本開示の別の局面は、疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、疾患はキナーゼによって媒介される。さらなる態様では、キナーゼは変異システイン残基を含む。さらなる態様では、変異システイン残基は、EGFR中のCys 797に相当する位置、例えばJak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、およびTxk中のそのような位置、またはその近傍に位置する。いくつかの態様では、本方法は、キナーゼの二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、キナーゼ二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、第2の剤はEGFR二量体形成を防止する。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６７２】
いくつかの態様では、疾患はEGFRによって媒介される(例えば、EGFRは疾患の開始または発生に関与する)。さらなる態様では、EGFRはHerキナーゼである。さらなる態様では、HerキナーゼはHER1、HER2、またはHER4である。
【０６７３】
別の局面では、本開示は、疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびキナーゼの二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、疾患はキナーゼによって媒介される。さらなる態様では、キナーゼは変異システイン残基を含む。さらなる態様では、変異システイン残基は、EGFR中のCys 797に相当する位置、例えばJak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、およびTxk中のそのような位置、またはその近傍に位置する。
【０６７４】
他の態様では、疾患はEGFRによって媒介される(例えば、EGFRは疾患の開始または発生に関与する)。さらなる態様では、EGFRはHerキナーゼである。さらなる態様では、HerキナーゼはHER1、HER2、またはHER4である。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６７５】
特定の態様では、疾患はがんまたは増殖性疾患である。
【０６７６】
さらなる態様では、疾患は肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃がん、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。
【０６７７】
他の態様では、疾患は炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性炎症性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流障害、ならびに、高血圧および/もしくは心不全に関連する合併症、例えば血管臓器障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流障害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心/冠動脈バイパス術による虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症および細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染症、感染症もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮がんおよび/もしくは基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、ならびに全身の上皮細胞を冒す他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性成分もしくはアポトーシス性成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である。
【０６７８】
さらなる態様では、疾患は炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性炎症性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、うっ血性心不全、心再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、またはリンパ腫である。
【０６７９】
本開示の別の局面は、キナーゼ媒介障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。他の態様では、本化合物はHER1、HER2、またはHER4の阻害剤である。他の態様では、さらなる治療剤が対象に投与される。他の態様では、本化合物およびさらなる治療剤は同時投与または連続投与される。
【０６８０】
別の局面では、本開示は、キナーゼ媒介障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。他の態様では、本化合物はHER1、HER2、またはHER4の阻害剤である。他の態様では、さらなる治療剤が対象に投与される。他の態様では、本化合物、EGFR二量体形成を防止する第2の剤、およびさらなる治療剤は同時投与または連続投与される。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６８１】
他の態様では、疾患はがんである。さらなる態様では、がんは肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃がん、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。
【０６８２】
別の局面では、本開示は、がん細胞が活性化EGFRを含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。
【０６８３】
別の局面では、本開示は、がん細胞が活性化EGFRを含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６８４】
特定の態様では、EGFR活性化はEGFRの変異、EGFRの増幅、EGFRの発現、およびEGFRのリガンド媒介活性化より選択される。
【０６８５】
さらなる態様では、EGFRの変異はG719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、エクソン19欠失変異、またはエクソン20挿入変異に位置する。
【０６８６】
本開示の別の局面は、がんの処置のためにEGFR阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置または予防する方法であって、該対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。
【０６８７】
別の局面では、本開示は、がんの処置のためにEGFR阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置または予防する方法であって、該対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、および場合によっては、EGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６８８】
特定の態様では、EGFR阻害を必要とすると同定された対象は、ゲフィチニブまたはエルロチニブを含むがそれに限定されない公知のEGFR阻害剤に耐性がある。特定の態様では、対象がEGFRの活性化変異を有するか否かを判定するために、診断試験が行われる。特定の態様では、対象が活性化変異および薬物耐性変異を持つEGFRを有するか否かを判定するために、診断試験が行われる。活性化変異はL858R、G719S、G719C、G719A、L718Q、L861Q、エクソン19欠失、および/またはエクソン20挿入を非限定的に含む。薬物耐性EGFR変異体は、T790M、T854A、L718Q、C797S、またはD761Yを含む薬物耐性変異を非限定的に有しうる。診断試験は、シークエンシング、パイロシークエンシング、PCR、RT-PCR、または、ヌクレオチド配列を検出可能な当業者に公知の同様の分析技術を含みうる。
【０６８９】
別の局面では、本開示は、がん細胞が活性化ERBB2を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様では、ERBB2活性化はERBB2の変異、ERBB2の発現、およびERBB2の増幅より選択される。さらなる態様では、変異はERBB2のエクソン20の変異である。
【０６９０】
別の局面では、本開示は、がん細胞が活性化ERBB2を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびERBB2二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様では、ERBB2活性化はERBB2の変異、ERBB2の発現、およびERBB2の増幅より選択される。さらなる態様では、変異はERBB2のエクソン20の変異である。いくつかの態様では、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６９１】
別の局面では、本開示は、がんの処置のためにERBB2阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置する方法であって、それを必要とする該対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。
【０６９２】
別の局面では、本開示は、がんの処置のためにERBB2阻害を必要とすると同定された対象においてがんを処置する方法であって、それを必要とする該対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、および場合によっては、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、ERBB2二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６９３】
本開示の別の局面は、疾患における、ゲフィチニブまたはエルロチニブを含むがそれに限定されない公知のEGFR阻害剤に対する耐性を予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。
【０６９４】
本開示の別の局面は、疾患における、ゲフィチニブまたはエルロチニブを含むがそれに限定されない公知のEGFR阻害剤に対する耐性を予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６９５】
特定の態様では、本開示は、対象がヒトである本明細書に記載のいずれかの障害を処置する方法を提供する。特定の態様では、本開示は、対象がヒトである本明細書に記載のいずれかの障害を予防する方法を提供する。
【０６９６】
別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。
【０６９７】
別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０６９８】
さらに別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患の処置または予防における、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用を提供する。
【０６９９】
別の局面では、本開示は、EGFRが関与する疾患の処置または予防における、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤の使用を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７００】
Herキナーゼ阻害剤として、本開示の化合物と組成物は、タンパク質キナーゼが疾患、状態、もしくは障害に関係する疾患、状態、もしくは障害を処置するかまたはその重症度を減少させるために特に有用である。一局面では、本開示は、タンパク質キナーゼが病態に関係する疾患、状態、もしくは障害を処置するかまたはその重症度を減少させるための方法を提供する。別の局面では、本開示は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関係するキナーゼ疾患、キナーゼ状態、もしくはキナーゼ障害を処置するかまたはその重症度を減少させるための方法を提供する。別の局面では、本開示は、タンパク質キナーゼへの結合により酵素活性を阻害する化合物によって疾患、状態、もしくは障害を処置するかまたはその重症度を減少させるための方法を提供する。別の局面は、キナーゼの酵素活性をタンパク質キナーゼ阻害剤で阻害することによってキナーゼ疾患、キナーゼ状態、もしくはキナーゼ障害を処置するかまたはその重症度を減少させるための方法を提供する。
【０７０１】
いくつかの態様では、該方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、免疫媒介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病より選択される状態を処置または予防するために使用される。他の態様では、該状態は増殖性障害および神経変性障害より選択される。
【０７０２】
本開示の一局面は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の処置に有用な化合物を提供する。そのような疾患としては増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および神経変性疾患が挙げられるがそれに限定されない。増殖性疾患および過剰増殖性疾患の例としては、がんが挙げられるがそれに限定されない。「がん」という用語は以下のがんを含むがそれに限定されない: 乳がん; 卵巣がん; 子宮頸がん; 前立腺がん; 精巣がん、尿生殖器がん; 食道がん; 喉頭がん、神経膠芽腫; 神経芽腫; 胃がん; 皮膚がん、ケラトアカントーマ; 肺がん、類表皮がん、大細胞がん、小細胞がん、肺腺がん; 骨がん; 結腸がん; 結腸直腸がん; 腺腫; 膵がん、腺がん; 甲状腺がん、濾胞状がん、未分化がん、乳頭がん; 精上皮腫; 黒色腫; 肉腫; 膀胱がん; 肝がんおよび胆道がん; 腎がん; 骨髄障害; リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセル白血病; 口腔前庭および咽頭がん(口腔がん(oral))、口唇がん、舌がん、口腔がん(mouth)、咽頭がん; 小腸がん; 結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳がん、および中枢神経系がん; 慢性骨髄性白血病(CML)および白血病。「がん」という用語は、以下のがん: 骨髄腫、リンパ腫、もしくは、胃がん、腎がんより選択されるがん、または/ならびに、以下のがん: 頭頸部がん、中咽頭がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、子宮内膜がん、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、および肺がんを含むがそれに限定されない。
【０７０３】
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生細胞の増殖によって引き起こされる任意のがんを意味する。例えば、がんとしては、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)などのヒトT細胞リンパ増殖性ウイルス(HTLV)に関連するリンパ腫、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、または肝細胞がんが挙げられるがそれに限定されない。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、一般的な成人固形腫瘍、例えば、頭頸部がん(例えば口腔がん、喉頭がん、上咽頭がん、および食道がん)、尿生殖器がん(例えば前立腺がん、膀胱がん、腎がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん)、肺がん(例えば小細胞がんおよび非小細胞がん)、乳がん、膵がん、黒色腫および他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍(例えば髄芽腫、髄膜腫など)、ならびに肝がんが挙げられる。本化合物によって処置可能ながんのさらなる例示的な形態としては、骨格筋がんまたは平滑筋がん、胃がん、小腸がん、直腸がん、唾液腺がん、子宮内膜がん、副腎がん、肛門がん、直腸がん、副甲状腺がん、および下垂体がんが挙げられるがそれに限定されない。
【０７０４】
本明細書に記載の化合物がそれを予防、処置、および研究する上で有用でありうるさらなるがんとしては、例えば結腸がん、家族性大腸腺腫がん、および遺伝性非ポリポーシス大腸がん、または黒色腫がある。さらに、がんとしては、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺がん(甲状腺髄様がんおよび甲状腺乳頭がん)、腎がん、腎実質がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、精巣がん、膀胱がん、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、および末梢性神経外胚葉性腫瘍、胆嚢がん、気管支がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫が挙げられるがそれに限定されない。本開示の一局面では、本開示は、本明細書に開示される様々な種類のがんを非限定的に含むがんの処置のための医薬の製造における、本開示の1つまたは複数の化合物の使用を提供する。
【０７０５】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、がん、例えば結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、および肺がん; ならびに骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性肥満細胞症を処置するために有用である。いくつかの態様では、本開示の化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性前骨髄球性白血病、および急性リンパ球性白血病(ALL)を処置するために有用である。
【０７０６】
本開示はさらに、過形成、異形成、および前がん病変などの細胞増殖性障害の処置または予防を包含する。異形成は、病理医が生検において認識可能な前がん病変の最初期の形態である。該過形成、異形成、および前がん病変が拡大し続けることまたはがん性になることを防止するために、本化合物を投与することができる。前がん病変の例は皮膚、食道組織、乳房、および子宮頸部上皮内組織において生じうる。
【０７０７】
神経変性疾患の例としては副腎白質ジストロフィー(ALD)、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病(バッテン病としても知られる)、脊髄小脳失調症(異なる特性を示す複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、および中毒性脳症が挙げられるがそれに限定されない。
【０７０８】
本開示の別の局面は、増殖性疾患もしくは過剰増殖性疾患、または神経変性疾患より選択される疾患の処置または重症度減少のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を投与する段階を含む方法を提供する。他の態様では、本方法は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７０９】
Herキナーゼ阻害剤として、本開示の化合物および組成物は、生体試料中でも有用である。本開示の一局面は、生体試料中でタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料と本開示の化合物または該化合物を含む組成物とを接触させる段階を含む方法に関する。本明細書において使用される「生体試料」という用語は、細胞培養物またはその抽出液; 哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出液; および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出液を非限定的に含む、インビトロ試料またはエクスビボ試料を意味する。生体試料中でのタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。そのような目的の例としては輸血、臓器移植、および生体試料保管が挙げられるがそれに限定されない。
【０７１０】
本開示の別の局面は、生物現象および病理現象におけるHerキナーゼの研究; 該タンパク質キナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究; ならびに新規タンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような用途の例としては、酵素アッセイおよび細胞ベースアッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるがそれに限定されない。
【０７１１】
Herキナーゼ阻害剤としての本開示の化合物および組成物の活性をインビトロで、インビボで、または細胞株中でアッセイすることができる。インビトロアッセイとしては、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはATPアーゼ活性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的インビトロアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量化するものであり、結合前に阻害剤を放射標識し、阻害剤/キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することで、または、公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと共に新規阻害剤をインキュベートする競合実験を実行することで、測定可能である。様々なキナーゼの阻害剤として本開示において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０７１２】
上記に従って、本開示はさらに、上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置を、該処置を必要とする対象において行うための方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、および場合によっては、EGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階を含む方法を提供する。上記のいずれかの用途では、所要の投与量は、投与様式、処置される特定の状態、および望まれる効果に応じて変動する。
【０７１３】
他の態様では、本化合物、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤は同時投与または連続投与される。
【０７１４】
薬学的組成物
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容されるエステル、塩、もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。
【０７１５】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容されるエステル、塩、もしくはプロドラッグ、およびEGFR二量体形成を防止する第2の剤を薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７１６】
本開示の化合物は任意の従来の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば注射用の溶液もしくは懸濁液剤の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤、もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻形態もしくは坐薬形態で、薬学的組成物として投与することができる。遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本開示の化合物、および場合によっては、EGFR二量体形成を防止する第2の剤を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで含む、薬学的組成物は、混合法、造粒法、またはコーティング法によって従来のやり方で製造することができる。例えば、経口用組成物は錠剤またはゼラチンカプセル剤であることができ、錠剤またはゼラチンカプセル剤は有効成分をa) 希釈剤、例えばラクトース、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンと共に; b) 潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコールと共に; また錠剤用ではc) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンと共に; 所望であればd) 崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物と共に; かつ/あるいはe) 吸収剤、着色料、香料、および甘味料と共に含む。注射用組成物は等張水溶液剤または等張水性懸濁液剤であることができ、坐薬は脂肪乳剤または脂肪懸濁液剤から調製することができる。本組成物は滅菌されていてもよく、かつ/または保存料、安定剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝剤などの補助剤を含んでいてもよい。さらに、本組成物は他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。経皮適用に好適な製剤は、有効量の本開示の化合物を担体と共に含む。担体としては、宿主の皮膚を通過することを支援する吸収性の薬理学的に許容される溶媒を挙げることができる。例えば、経皮装置は包帯の形態であり、包帯は、裏地部材と、本化合物を場合により担体と共に収容するリザーバと、場合によっては、制御された所定の速度で長期間にわたって本化合物を宿主の皮膚に送達する律速バリアと、該装置を皮膚に固定する手段とを含む。マトリックス経皮製剤を使用してもよい。例えば皮膚および眼への局所適用に好適な製剤は、当技術分野において周知の水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤であることが好ましい。そのような製剤は可溶化剤、安定剤、等張化剤、緩衝剤、および保存料を含んでいてもよい。
【０７１７】
本開示の化合物および組成物を、1つまたは複数の治療剤(薬学的組み合わせ)または様式との、例えばEGFR二量体形成を防止する第2の剤、非薬物療法などとの併用療法において、治療有効量で投与することができる。例えば、EGFR二量体形成を防止する剤、他の抗増殖物質、抗がん物質、免疫調節物質、または抗炎症物質との相乗効果が生じうる。本開示の化合物が他の治療薬との組み合わせで投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、当然、使用される同時投与薬の種類、使用される特定の薬物、処置される状態などに応じて変動する。
【０７１８】
併用療法としては、1つまたは複数の他の生物活性成分(EGFR二量体形成を防止する第2の剤、第2の異なる抗悪性腫瘍剤などであるがそれに限定されない)および非薬物療法(手術または放射線処置などであるがそれに限定されない)とのさらなる組み合わせでの本化合物の投与が挙げられる。例えば、本開示の化合物を他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで、好ましくは本開示の化合物の効果を向上させることができる化合物との組み合わせで使用することができる。本開示の化合物を、他の薬物療法もしくは処置様式と同時に(単一の製剤もしくは別々の製剤として)、またはそれと連続で、投与することができる。一般に、併用療法では、1回の治療サイクルまたは治療過程の間に2つ以上の薬物を投与することを想定する。
【０７１９】
本開示の一局面では、本化合物を、EGFR二量体形成を防止する1つまたは複数の剤との組み合わせで投与することができる。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７２０】
本開示の別の局面では、本化合物を、1つまたは複数の別の薬剤、例えば化学療法剤、免疫療法剤、または補助的な治療剤との組み合わせで投与することができる。一態様では、化学療法剤はATPとEGFRとの結合を減少させるかまたは阻害する(例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、AZD9291、CO-1686、またはWZ4002)。
【０７２１】
本開示の薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された治療有効量の本開示の化合物を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の無毒で不活性で固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤化助剤を意味する。本開示の薬学的組成物をヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与(散剤、軟膏剤、もしくは点滴剤として)、頬側投与、または口腔噴霧剤もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。他の態様では、本組成物は、EGFR二量体形成を防止する第2の剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７２２】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、有効化合物以外に、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含みうる。経口用組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料を含んでいてもよい。
【０７２３】
注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液剤、懸濁液剤、または乳剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
【０７２４】
薬物の効果を延長するには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁させることで達成される。
【０７２５】
直腸投与または経膣投与用の組成物は坐薬であることが好ましく、坐薬は、本開示の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。
【０７２６】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用してもよい。
【０７２７】
有効化合物は、上記で示した1つまたは複数の賦形剤によるマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。そのような固体剤形中では、有効化合物は、ショ糖、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
【０７２８】
本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。有効成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要な保存料または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、眼散剤、および眼溶液剤も、本開示の範囲内にあるものと想定される。
【０７２９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本開示の有効化合物以外に、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
【０７３０】
散剤および噴霧剤は、本開示の化合物以外に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含みうる。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボンなどの通常の噴射剤をさらに含みうる。
【０７３１】
経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御送達を実現するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることで作製することができる。また、皮膚を通じた化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤を使用することができる。律速膜を設けるかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることで、速度を制御することができる。
【０７３２】
本開示の処置方法によれば、障害はヒトまたは他の動物などの対象において、該対象に治療有効量の本開示の化合物を、所望の結果を実現するために必要な量および時間で投与することで処置または予防される。本明細書において使用される、本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象における障害の症状を減少させるために十分な本化合物の量を意味する。医療分野において十分理解されているように、治療有効量の本開示の化合物は、任意の医学的処置に適用可能である妥当なベネフィット/リスク比で存在する。
【０７３３】
一般に、本開示の化合物は、治療有効量で、当技術分野において公知であるいずれかの通常の許容される様式によって、単独でまたは1つもしくは複数の治療剤との組み合わせで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大幅に変動しうる。一般に、一日量約0.03〜2.5mg/kg体重で、満足な結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける、指示される一日量は、約0.5mg〜約100mgの範囲であり、例えば1日最大4回の分割用量でまたは遅延形態で好都合に投与される。経口投与に好適な単位剤形は約1〜50mgの有効成分を含む。
【０７３４】
特定の態様では、本開示の化合物の治療量または治療用量は約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、または約1〜約50mg/Kgの範囲でありうる。一般に、本開示の処置レジメンは、該処置を必要とする患者に1日当たり約10mg〜約1000mgの本開示の化合物を単一用量または複数用量で投与することを含む。また、治療量または治療用量は投与経路、および他の剤との同時使用の可能性に応じて変動する。
【０７３５】
対象の状態が改善したときに、維持量の本開示の化合物、組成物、または組み合わせを必要に応じて投与することができる。続いて、症状が所望のレベルまで軽減されて、処置が終了すべき場合には、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、改善した状態が保持されるレベルまで減少させることができる。しかし、対象は、疾患症状の任意の再発に対して長期の断続的処置を必要とすることがある。
【０７３６】
しかし、本開示の化合物および組成物の一日総使用量が、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に特有の阻害量は、処置される障害および該障害の重症度; 使用される特定の化合物の活性; 使用される特定の組成物; 患者の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事; 使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度; 処置の持続時間; 使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物; ならびに医療分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【０７３７】
本開示はまた、a) 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本明細書に開示される本開示の化合物である第1の剤と、b) 少なくとも1つの同時投与剤とを含む、薬学的組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、その投与用の説明書を含みうる。
【０７３８】
本明細書において使用される「同時投与」または「組み合わせ投与」などの用語は、選択される治療剤を単一の患者に投与することを包含するように意図されており、剤が必ずしも同一投与経路で投与されないかまたは同時に投与されない処置レジメンを含むように意図されている。
【０７３９】
本明細書において使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、2つ以上の有効成分の混合または組み合わせにより得られる製品を意味し、有効成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば本開示の化合物および同時投与剤の両方が単一の実体または剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば本開示の化合物および同時投与剤の両方が別々の実体として同時に、並行して、または特定の時間制限なしで順次、患者に投与され、そのような投与によって、患者の体内でこの2つの化合物の治療有効レベルが実現されることを意味する。後者はカクテル療法、例えば3つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０７４０】
特定の態様では、これらの組成物は1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含んでいてもよい。例えば、増殖性疾患およびがんを処置するために、EGFR二量体形成を防止する剤、化学療法剤、または他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。
【０７４１】
薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸緩衝液、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油; ベニバナ油; ゴマ油; オリーブ油; トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水、等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性のある潤滑剤が挙げられるがそれに限定されず、また、製剤者の判断に従って、着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤、保存料、ならびに抗酸化剤も組成物中に存在しうる。タンパク質キナーゼ阻害剤またはその薬学的塩を、動物またはヒトへの投与用の薬学的組成物に製剤化することができる。タンパク質キナーゼ媒介状態を処置または予防するために有効な量のタンパク質阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む、これらの薬学的組成物は、本開示の他の態様である。
【０７４２】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される1つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体より選択されるキナーゼ活性を阻害可能な化合物と、がんを処置することにおける使用のための説明書とを含む、キットを提供する。特定の態様では、キットは、対象がEGFRの活性化変異および/または薬物耐性変異を有するか否かを判定するための試験を行うための構成要素をさらに含む。
【０７４３】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体より選択される、EGFR活性を阻害可能な化合物を含む、キットを提供する。
【０７４４】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される1つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体より選択されるキナーゼ活性を阻害可能な化合物と、EGFR二量体形成を防止する第2の剤と、がんを処置することにおける使用のための説明書とを含む、キットを提供する。特定の態様では、キットは、対象がEGFRの活性化変異および/または薬物耐性変異を有するか否かを判定するための試験を行うための構成要素をさらに含む。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７４５】
別の局面では、本開示は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体より選択される、EGFR活性を阻害可能な化合物と、EGFR二量体形成を防止する第2の剤とを含む、キットを提供する。いくつかの態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤は抗体である。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。さらなる態様では、EGFR二量体形成を防止する第2の剤はセツキシマブである。
【０７４６】
本開示を下記の実施例および合成スキームによってさらに説明するが、これらは、本開示の真意または範囲を本明細書に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例が特定の態様を例示するために示されること、および、実施例が本開示の範囲を限定するようには意図されていないことを理解すべきである。さらに、本開示の他の態様、修正、および等価物が利用可能であり、それらが本開示の真意および/または添付の特許請求の範囲を逸脱することなく当業者に連想されうるということを理解すべきである。
【実施例】
【０７４７】
分析法、材料、および機器構成
すべての反応を、SunFire(商標)C18カラム(4.6x50mm、粒径5μm)を使用するWaters LC/MSシステム(Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器、Waters SQ検出器2、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリグラジエントモジュール、Watersシステムフルイディクスオーガナイザー、およびWaters 2767サンプルマネージャ): 溶媒勾配 = 0分で80% A、5分で1% A; 溶媒A = 水中0.035% TFA; 溶媒B = MeOH中0.035% TFA; 流量: 1.5mL/分(方法A)、ならびにAcquity UPLC(登録商標)BEH C18カラム(2.1x50mm、粒径1.7μm)を使用するWaters Acquity UPLC/MSシステム(Waters PDA eλ検出器、QDa検出器、サンプルマネージャ - FL、バイナリ溶媒マネージャ): 溶媒勾配 = 0分で80% A、2分で5% A; 溶媒A = 水中0.1%ギ酸; 溶媒B = アセトニトリル中0.1%ギ酸; 流量: 0.6mL/分(方法B)によってモニタリングした。反応生成物を、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf高性能ゴールドカラムまたはSilicycle SiliaSep(商標)高性能カラム(4g、12g、24g、40g、または80g)付きCombiFlash(登録商標)Rfを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー、およびSunFire(商標)分取C18カラム(19x100mm、粒径5μm)を使用するWaters HPLCシステム: 溶媒勾配 = 0分で80% A、25分で5% A; 溶媒A = 水中0.035% TFA; 溶媒B = MeOH中0.035% TFA; 流量: 25mL/分によって精製した。すべての化合物の純度は95%超であり、Waters LC/MSシステムによって分析された。1H NMRを、600MHz Varian Inova-600または400MHz Varianを使用して得た。1H NMRについてクロロホルム(δ = 7.24)ジメチルスルホキシド(δ = 2.50)に対する化学シフトを報告する。データを(br = ブロード、s = 一重項、d = 二重項、t = 三重項、q = 四重項、m = 多重項)として報告する。
【０７４８】
以下の実施例および本明細書の他の箇所において使用される略語は以下の通りである。
atm    雰囲気
br    ブロード
DIPEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA    N,N-ジメチルアセトアミド
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
ESI    エレクトロスプレーイオン化
EtOAc    酢酸エチル
HCl    塩酸
h    時間
HATU    ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
LCMS    液体クロマトグラフィー質量分析
m    多重項
MeOH    メタノール
MHz    メガヘルツ
min    分
MS    質量分析
NMR    核磁気共鳴
Pd2(dba)3    トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ppm    百万分率
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
Xphos    2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
【０７４９】
実施例1:
(R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド(I-8)の合成
2018522879.tif 000066
工程1. 
メチル (R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニルアセテート
メチル (R)-2-アミノ-2-フェニルアセテート(5g、30.3mmol)およびフタルアルデヒド(4.0g、30.3mmol)のCHCl3(100mL)溶液に酢酸(0.17mL、3.0mmol)を加え、得られた混合物を80℃に加熱した。4時間攪拌後、反応混合物を水(700mL)で希釈し、得られた析出物を濾去した。固体を窒素ガス流を使用して乾燥させてメチル (R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニルアセテート(6.5g、80%)を帯黄白色固体として得た。
【０７５０】
工程2. 
(R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル酢酸
メチル (R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニルアセテート(6.5g、24.3mmol)のTHF/MeOH/水(150mL、1:1:1)溶液に水酸化リチウム一水和物(5.1g、121.7mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を氷水で希釈した。水性混合物を濃HClで酸性化し、得られた懸濁液を濾過により単離した。固体を窒素ガス流を使用して乾燥させて(R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル酢酸(4.77g、78%)を帯黄白色固体として得た。
【０７５１】
工程3. 
(R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド(I-8)
メチル (R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル酢酸(50mg、0.20mmol)、2-アミノピリジン(36mg、0.38mmol)、およびHATU(200mg、0.53mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液にDIPEA(0.17mL、0.96mmol)を加えた。6時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で5回洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製して(R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)アセトアミド(I-8、25mg、32%)を白色固体として得た。HPLC方法B: 保持時間 = 0.63分; MS m/z: 344.15 [M+1]。
【０７５２】
実施例2:
(R)-2-(1-オキソ-5-フェニルイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(I-105)の合成
2018522879.tif 000067
工程1.
メチル (R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニルアセテート
メチル (R)-2-アミノ-2-フェニルアセテート(2.8g、13.9mmol)およびメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート(3.9g、12.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(120mL)溶液にDIPEA(6.6mL、38.0mmol)を加え、得られた混合物を80℃に加熱した。終夜攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水(700mL)で希釈した。析出物を濾去し、窒素ガス流を使用して乾燥させてメチル (R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニルアセテート(3.2g、70%)を帯黄白色固体として得た。
【０７５３】
工程2.
(R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル酢酸
メチル (R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニルアセテート(3.2g、8.89mmol)のTHF/MeOH/水(150mL、1:1:1)溶液に水酸化リチウム一水和物(2.65g、63.3mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を氷水で希釈した。水性混合物を濃HClで酸性化し、得られた懸濁液を濾過により単離した。固体を窒素ガス流を使用して乾燥させて(R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル酢酸(2.8g、92%)を帯黄白色固体として得た。
【０７５４】
工程3.
(R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(2-1)
メチル (R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル酢酸(2.0g、5.78mmol)、チアゾール-2-アミン(1.1g、11.6mmol)、およびHATU(4.4g、11.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液にDIPEA(4.0mL、23.1mmol)を加えた。6時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で5回洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc = 9:1→4:6)で精製して(R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(2-1、1.8g、73%)を帯黄白色固体として得た。
【０７５５】
工程4.
(R)-2-(1-オキソ-5-フェニルイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(I-105)
(R)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(50mg、0.117mmol)、フェニルボロン酸(21mg、0.175mmol)、および2N炭酸ナトリウム(0.18mL、0.351mmol)のジオキサン(1mL)中混合物を脱気し、100℃に加熱した。次にPdCl2(dppf)2(5mg、0.007mmol)およびXphos(4.5mg、0.011mmol)を加え、得られた反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製して(R)-2-(1-オキソ-5-フェニルイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(I-105、25mg、50%)を白色固体として得た。HPLC方法A: 
2018522879.tif 000068
【０７５６】
実施例3:
(R)-2-(1-オキソ-5-(フェニルアミノ)イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(I-93)の合成
2018522879.tif 000069
(R)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(2-1、50mg、0.117mmol)、アニリン(22mg、0.234mmol)、および炭酸カリウム(49mg、0.351mmol)の2-ブタノール(1mL)中混合物を脱気し、100℃に加熱した。次にPd2(dba)3(110mg、0.012mmol)およびXphos(84mg、0.176mmol)を加え、得られた反応混合物を4時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製して(R)-2-(1-オキソ-5-(フェニルアミノ)イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(I-93、15mg、29%)を帯黄白色固体として得た。HPLC方法A: 保持時間 = 4.43分; MS m/z: 441.38 [M+1]。
【０７５７】
実施例4:
5-ブロモ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(((R)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)ベンズアミド(I-111)の合成
2018522879.tif 000070
工程1.
(R)-2-((4-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)-2-フェニル酢酸
(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸(972mg、6.43mmol)およびメチル 2-ブロモ-5-フルオロベンゾエート(1g、4.29mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(1.8g、13.0mmol)を加え、得られた混合物を100℃で6時間攪拌した。次に反応混合物を氷水で希釈し、濃HClで酸性化した。得られた析出物を濾過により単離し、窒素ガス流を使用して乾燥させて(R)-2-((4-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(1.17g、75%)を帯黄白色固体として得た。
【０７５８】
工程2.
メチル (R)-5-ブロモ-2-((2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)ベンゾエート
(R)-2-((4-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(1.0g、2.75mmol)、チアゾール-2-アミン(860mg、8.58mmol)、およびHATU(3.3g、8.58mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にDIPEA(3.0mL、17.2mmol)を加えた。6時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で5回洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc = 9:1→3:7)で精製してメチル (R)-5-ブロモ-2-((2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)ベンゾエートを帯黄白色固体として得た。
【０７５９】
工程3.
(R)-5-ブロモ-2-((2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)安息香酸
メチル (R)-5-ブロモ-2-((2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)ベンゾエート(500mg、1.12mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1)溶液に水酸化リチウム一水和物(235mg、5.60mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を氷水で希釈した。水性混合物を濃HClで酸性化し、得られた懸濁液を濾過により単離した。固体を窒素ガス流を使用して乾燥させて(R)-5-ブロモ-2-((2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)安息香酸(324mg、67%)を帯黄白色固体として得た。
【０７６０】
工程4.
(5-ブロモ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(((R)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)ベンズアミド(I-111)
(R)-5-ブロモ-2-((2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)安息香酸(50mg、0.116mmol)、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(17mg、0.188mmol)、およびHATU(96mg、0.252mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にDIPEA(66μL、0.378mmol)を加えた。得られた溶液を2時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水で5回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製して5-ブロモ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(((R)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)アミノ)ベンズアミド(I-111、37mg、64%)を帯黄白色固体として得た。HPLC 方法A: 保持時間 = 3.74分; MS m/z: 505.22 [M+1]。
【０７６１】
実施例1〜4において概説した手順に従って以下の表1の化合物を合成した。
【０７６２】
【表１】
2018522879.tif 000071
2018522879.tif 000072
2018522879.tif 000073
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【０７６３】
実施例5:
(R)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(1-オキソ-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
2018522879.tif 000086
工程1:
メチル (R)-2-アミノ-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセテート塩酸塩の合成
2018522879.tif 000087
(R)-2-アミノ-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(500mg、2.26mmol)のメタノール(10mL)溶液に塩化チオニル(0.33mL、4.51mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を1時間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７６４】
工程2:
メチル (R)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成
2018522879.tif 000088
上記の実施例1〜4に記載の反応スキームに従ってメチル (R)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセテートを合成した。
【０７６５】
工程3:
メチル (R)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)アセテートの合成
2018522879.tif 000089
メチル (R)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセテート(350mg、0.89mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に塩化メトキシメチル(0.17mL、2.25mmol)およびDIEA(0.47mL、2.70mmol)を加えた。反応混合物を30℃に昇温させ、4時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 80:20→20:80)で精製してメチル (R)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)アセテート(403mg、92%)を得た。
【０７６６】
工程4:
tert-ブチル (R)-4-(4-(2-(1-(5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
2018522879.tif 000090
上記の実施例1〜4に記載の反応スキームに従ってtert-ブチル (R)-4-(4-(2-(1-(5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
【０７６７】
工程5:
(R)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(1-オキソ-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
2018522879.tif 000091
tert-ブチル (R)-4-(4-(2-(1-(5-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(42mg、0.061mmol)のジクロロメタン(1.6mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸を減圧除去した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(HPCL)で精製して(R)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(1-オキソ-6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(23mg、70%)を帯黄白色固体として得た。方法B: 
2018522879.tif 000092
【０７６８】
実施例6:
2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド(I-143)の合成
2018522879.tif 000093
工程1:
2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸
2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(83mg、0.5mmol)およびフタルアルデヒド(67mg、0.5mmol)のCHCl3(3mL)溶液に酢酸(0.03mL、0.5mmol)を加え、得られた混合物を80℃に8時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製して2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(100mg、71%)を黄色固体として得た。保持時間 = 0.38分; MS m/z: 283.25 [M+1]。
【０７６９】
工程2:
2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド(I-143)
2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(35mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に2-アミノチアゾール(15mg、0.15mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製して2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-N-(チアゾール-2-イル)プロパンアミド(I-143、20mg、46%)を白色固体として得た。保持時間 = 0.61分; MS m/z: 365.36 [M+1]。
【０７７０】
実施例7:
生化学試験
EGFRタンパク質の発現および精製
本質的には記載されたように(Yun, C. H. et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 2070-2075 (2008); Yun, C. H. et al. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. Cancer Cell 11, 217-227 (2007))、ヒトEGFR(野生型配列ならびにL858R、L858R/T790M、T790M、およびT790M/V948R変異配列を含む)の残基696〜1022に及ぶ構築物を、Sf9昆虫細胞中での発現のためにpTriEXシステム(Novagen)を使用してGST融合形式で調製した。公開された手順(Yun, C. H. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 2070-2075 (2008); Yun, C. H. et al. Cancer Cell 11, 217-227 (2007))に従って、EGFRキナーゼタンパク質をTEVまたはトロンビンによる切断後にグルタチオンアフィニティークロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィーで精製してGST融合パートナーを取り除いた。
【０７７１】
ハイスループットスクリーニング
HTRFベース生化学アッセイ形式を使用して、精製EGFR-L858R/T790M酵素を本開示の化合物に対してスクリーニングした。スクリーニングは単一の化合物濃度(12.5μM)を使用して1μM ATPで行った。追跡IC50確認のために上位1322件のヒットを選択した。IC50値を1μMおよび1mMの両方のATPで決定することでATP競合性化合物および非競合性化合物の両方を同定した。また、ヒットを野生型EGFRに対してカウンタースクリーニングすることで変異体選択性を評価した。
【０７７２】
HTRFベーススクリーニングを1μM ATPを使用して行い、活性化合物を1mM ATPでかつ野生型EGFRに対してカウンタースクリーニングすることで、潜在的に非ATP競合性および変異体選択性である活性化合物を同定した。この戦略によって、WT EGFRよりもL858R/T790M変異体に対して選択的でありかつATP濃度に相対的に非感受性である独自の化学クラスのいくつかの化合物が同定され、アロステリック作用機序が示唆された。スクリーニングにおいて同定された化合物のうち、EGFRアロステリック阻害剤1(図1A)は、その効力および変異EGFRに対する選択性(1mM ATPでのL858R/T790Mに対するIC50が0.033μM、野生型EGFRに対するIC50が＞50μM)が理由で、特に関心対象であった。化合物A1の変異体選択性のさらなる特徴づけによって、L858R/T790MおよびT790M変異体に対する活性が同様であり、L858R変異EGFRに対する効力が約2倍減少していることが明らかになった。
【０７７３】
HTRFベースEGFR生化学アッセイ
EGFR生化学アッセイを、既に記載の均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを使用して行った。反応混合物は1μMビオチン-Lck-ペプチド基質、野生型または変異EGFR酵素を最終量10μLの反応緩衝液(50mM HEPES pH 7.1、10mM MgCl2、0.01% BSA、1mM TCEP、および0.1mM Na3VO4)中に含んでいた。異なるキナーゼ活性およびATP濃度(0.2〜0.4nM L858R/T790M; または2〜4nM L858R、もしくは2〜4nM T790M、もしくは40nM WT)に順応するように酵素濃度を調整した。すべての反応を白色ProxiPlate(商標)384ウェルPlusプレート(PerkinElmer)中、室温で行い、60分の時点で0.2M EDTA 5μLで反応停止させた。PT66K(Cis-bio)2.5ngおよびSAXL(Prozyme)0.05μgを含むウェル当たり5μLの検出試薬を加えた後、プレートを室温で1時間インキュベートし、EnVisionプレートリーダーで読み取った。IC50決定のために、本開示の化合物を希釈してアッセイ混合物(最終DMSO 0.5%)とし、IC50値を上記のアッセイ条件下、二つ組で12点阻害曲線(50〜0.000282μM)によって決定した。
【０７７４】
化合物A1を使用する構造決定
結晶化の前に、0.1mM EGFR-T790M/V943Rを0.5mM化合物A1、1mMアデノシン5'-(β,γ-イミド)三リン酸(AMP-PNP)、および10mM MgCl2と共に室温で1時間インキュベートした。0.1M Bis-Tris pH 5.5、25% PEG 3350、5mMトリス(2-カルボキシエチル)-ホスフィン(TCEP)を含むリザーバ溶液に対するハンギングドロップ蒸気拡散法によって、T790M/V943R EGFRと化合物A1との複合体の結晶を調製した。0.1 M Bis-Tris 5.5、25% PEG3350、10%エチレングリコール、および5mM TCEPを含む凍結保護溶液中での急速な浸漬後に結晶を液体窒素中で瞬間冷凍した。回転アノード源の上でMar343画像プレート検出器を100Kで使用して回折データを記録した。以前に記載のように、データをHKL2000で処理およびマージした。不活性EGFRキナーゼ構造(PDB 2GS7)を検索モデルとして使用するプログラムPHASERによる分子置換によって構造を決定した。COOTおよびREFMACを使用して繰り返し数回のマニュアルリフィッティングおよび結晶精密化を行った。阻害剤を密接フィッティング正Fo-Fc電子密度にモデル化した後、後続の精密化サイクルに含めた。PRODRGを使用して阻害剤のトポロジーファイルおよびパラメータファイルを生成した。
【０７７５】
本開示の化合物の阻害および変異体選択性の機序をより良く理解するために、T790M変異EGFRに結合した化合物A1ならびに公知のEGFR阻害剤ラパチニブおよびネラチニブの結晶構造を決定した。この構造は、該化合物が、部分的にはキナーゼの不活性型立体構造中のC-ヘリックスの外向き変位により作り出されるアロステリックポケット中で結合することを明らかにする(図1Bおよび図1C)。該化合物は「三枚羽根プロペラ」として結合し、アミノチアゾール部分が変異ゲートキーパーメチオニンと活性部位残基Lys745との間に挿入される。フェニル置換基はポケットの背後の疎水性間隙中に伸長し、Leu777およびPhe856に接触する。最後に、オキサインドール基がC-ヘリックスに沿って、外部に露出した溶媒に向かって伸長する。それはC-ヘリックス中のIle759とMet766との間に詰まり、また、Leu788とファンデルワールス接触する。また、該化合物はDFGモチーフ中のAsp855と水素結合を形成する。非ATP競合的機序のさらなる裏づけとして、ATP類似体AMP-PNPは予想通り、活性部位間隙中で結合する(図1C)。
【０７７６】
EGFR阻害剤ラパチニブおよびネラチニブは、アロステリック部位中に伸長し、アロステリック剤の3枚の羽根のうち2枚のそれと似た相互作用を行う(図3Aおよび図3B)(Wood, E. R. et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells. Cancer Res 64, 6652-6659 (2004); Tsou, H. R. et al. Optimization of 6,7-disubstituted-4-(arylamino)quinoline-3-carbonitriles as orally active, irreversible inhibitors of human epidermal growth factor receptor-2 kinase activity. Journal of medicinal chemistry 48, 1107-1131 (2005))。これらのATP競合的阻害剤は変異体選択的ではなく、ATP部位およびアロステリック部位の両方に及ぶ。特に、EGFRアロステリックポケットは、現在臨床試験中のいくつかのアロステリック阻害剤により標的化されるMEK1中の部位に大まかに類似している(Zhao, Y. & Adjei, A. A. The clinical development of MEK inhibitors, Nature reviews. Clinical oncology 11, 385-400, doi:10.1038/nrclinonc.2014.83 (2014))。MEKアロステリック部位の位置が同様であるにもかかわらず、各アロステリック阻害剤の結合様式には構造的対応関係が存在しない(図3Bおよび図3C)。
【０７７７】
EGFRアロステリック阻害剤の変異体特異性は少なくとも2つの効果により生じる。最も明らかなことには、アミノチアゾール基と変異ゲートキーパーメチオニン残基との直接接触によって、T790M変異体に対する選択性が説明されうる。第二に、L858Rに対する選択性(さらに言えば、野生型EGFRに対する活性の欠如)は、おそらくは、Leu858を含む短いヘリックスを活性化ループのN末端部分が形成する、キナーゼの完全不活性型立体構造に、該化合物が結合することができないという事実に起因しうる。単純モデリングは、野生型受容体の完全不活性型立体構造中のこの領域内でのオキシインドール基とLeu858およびLeu861との立体衝突によって化合物A1の結合が妨害されることを明らかにする。L858R変異体の先行構造分析は、該変異体がこの不活性型立体構造を不安定化することでキナーゼ活性化を促進することを明らかにした(Yun, C. H. et al. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. Cancer Cell 11, 217-227 (2007))。本構造中で、Leu858は別の位置を占有し、活性化ループの残りは無秩序である。したがって、この制約が解除されるL858R変異体中では、アロステリック阻害剤の結合が好ましい。また、該化合物は、L861Qなどの同様の活性化機序を示す他の変異体を阻害しうる。対照的に、該化合物が大部分のエクソン19欠失変異体に結合するとは予想されない。いずれのエクソン19欠失に関しても構造は不明であるが、これらの変異は、C-ヘリックスに至るループを短縮し、おそらくはC-ヘリックスを内向きの活性位置にロックするものであり、これにより、T790M変異の存在にもかかわらずアロステリック剤の結合が妨害される。
【０７７８】
H1975、H3255、およびHaCaT標的調節アッセイ
組織培養
細胞を、100μg/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Hyclone #SH30236.01)を補充した10% FBS/RPMI中に維持した。細胞を、0.25%トリプシン/EDTA(Hyclone #SH30042.1)で収集し、5% FBS/RPMI Pen/Strepに再懸濁させ、透明な底部を有する384ウェル黒色プレート(Greiner #789068G)中にて培地50μL中にウェル当たり細胞7,500個でプレーティングした。細胞を37℃、5% CO2の加湿組織培養インキュベーター中にて終夜インキュベートした。12点系列希釈試験化合物を、50nLピンヘッド装置(Perkin Elmer)を使用して細胞を含むプレートに移し、細胞を再びインキュベーターに3時間入れた。
【０７７９】
リン酸化EGFR(Y1173)標的調節アッセイ
HaCaT細胞を10ng/mL EGF(Peprotech # AF-100-15)によって室温で5分間刺激した。恒常的活性化型EGFR変異体細胞株(H1975およびH3255)はEGFで刺激しなかった。培地をBio-Tek ELx 405 Select(商標)プレート洗浄器を使用して20μLに減少させた。プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む2X溶解緩衝液(2% Triton X-100、40mM Tris、pH 7.5、2mM EDTA、2mM EGTA、300mM NaCl、2X完全カクテル阻害剤(Roche #11 697 498 001)、2Xホスファターゼ阻害剤カクテルセットIIおよびセットIII(Sigma #P5726および#P0044))20μLで細胞を溶解させた。プレートを20分間振盪した。各ウェルからの25μLアリコートを、用意されたELISAプレートに分析のために移した。
【０７８０】
化合物(例えば本開示の化合物)標的調節に対するEGF前処理の効果を試験する実験のために、H1975細胞を収集し、0.5% FBS/RPMI Pen/Strep中にプレーティングした。翌日、細胞を10ng EGF/mLありまたはなしの0.5% FBS/RPMI培地で5分間前処理した。化合物(すなわち本開示の化合物)を加え、アッセイを上記のように行った。
【０７８１】
リン酸化EGFR(Y1173)ELISA
固相白色384ウェル高結合ELISAプレート(Greiner #781074)を50mM炭酸/炭酸水素pH 9.5緩衝液中にて5μg/mLヤギ抗EGFR捕捉抗体で終夜コーティングした。プレートをPBS中にて1% BSA(Sigma #A7030)によって室温で1時間ブロッキングし、洗浄をBio-Tek ELx405 Select(商標)によってウェル当たり100μLのTBS-T(20mM Tris、137mM NaCl、0.05% Tween-20)の4サイクルを使用して行った。溶解細胞の25μLアリコートをELISAプレートの各ウェルに加え、緩やかに攪拌しながら4℃で終夜インキュベートした。0.2% BSA/TBS-T中1:1,000抗リン酸化EGFRを加え、室温で2時間インキュベートした。洗浄後、0.2% BSA/TBS-T中1:2,000抗ウサギHRPを加え、室温で1時間インキュベートした。化学発光検出をSuperSignal ELISA Pico基質によって行った。シグナルをEnVisionプレートリーダー上で内蔵式UltraLUMセッティングを使用して読み取った。
【０７８２】
ウエスタンブロッティング
細胞溶解液を、Coomassie Plus(商標)タンパク質アッセイ試薬(ThermoScientific #1856210)によって決定されるタンパク質含有量に関して均一化し、MOPSランニングバッファーおよびLDSサンプルバッファー(DTTを補充)と共に4〜12% NuPAGE Bis-Trisゲル上に添加した。ゲルタンパク質をiBlot(登録商標)ゲル移動装置によってPVDF膜に移した。1Xカゼインブロッキング膜を回転式肉焼き器上で一次抗体によって4℃で終夜プローブした。膜をTBS-Tで洗浄し、HRP結合二次抗体を室温で1時間かけて加えた。洗浄後、HRPをLuminata(商標)Forte Western HRP基質試薬を使用して検出し、Bio-Rad VersaDocイメージャーによって記録した。
【０７８３】
増殖アッセイ
H1975、H3255、およびHaCaT細胞株を固体白色384ウェルプレート(Greiner)中にて10% FBS RPMI P/S培地中にウェル当たり細胞500個でプレーティングした。ピンツールを使用して、本開示の系列希釈化合物50nLを細胞に移した。3日後、細胞生存率をCellTiter-Glo(Promega)により製造者の説明書に従って測定した。発光読み取り値を0.1% DMSO処理細胞および空ウェルに対して正規化した。データを非線形回帰カーブフィッティングにより解析し、EC50値を報告した。本開示の例示的化合物とセツキシマブとの組み合わせでのEGFR T790M/L858R細胞株の阻害データ(%セツキシマブ、1.0μM薬物濃度および1.0μg/mLセツキシマブ)を以下の表2に見ることができる。
【０７８４】
Ba/F3細胞増殖モデル
EGFR変異L858R、Del E746_A750、L858R/T790M、DelE746_A750/T790M、L858R/T790M/C797S、およびDel/T790M/C797S Ba/F3細胞は既に記載されている(Zhou, W., Ercan, D., Chen, L., Yun, C.H., Li, D., Capelletti, M., Cortot, A.B., Chirieac, L., Iacob, R.E., Padera, R., et al. "Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M," Nature 462, (2009), 1070-1074)。すべての細胞株を、10% FBS、100単位/mLペニシリン、100単位/mLストレプトマイシン、および2mMグルタミンを補充したRPMI 1640(Cellgro; カリフォルニア州Herndon、Mediatech Inc.)中に維持した。L858R細胞を、5% FBS、100単位/mLペニシリン、100単位/mLストレプトマイシン、および2mMグルタミンを補充したACL-4培地(カリフォルニア州Carlsbad、Invitrogen)中に維持した。EGFR I941R変異を、Quick Change部位特異的変異誘発キット(カリフォルニア州La Jolla; Stratagene)を製造者の説明書に従って使用する部位特異的変異誘発によって導入した。すべての構築物をDNA配列決定によって確認した。構築物を、BD Creator(商標)システム(BD Biosciences)を使用してレトロウイルスベクターJP1540にシャトルした。以前に記載のように(Zhou et al, Nature 2009)、Ba/F3細胞を標準的プロトコルに従ってレトロウイルスに感染させた。安定なクローンをピューロマイシン(2μg/ml)中での選択によって得た。
【０７８５】
増殖および増殖阻害をMTSアッセイにより評価し、アッセイを既に確立された方法に従って行った(Zhou et al., Nature 2009)。MTSアッセイは、細胞培地に可溶性でありかつ分光測定で検出可能であるホルマザン生成物にMTSを細胞によって生体内還元することに基づく、生細胞の数を決定するための比色法である。異なるEGFR遺伝子型のBa/F3細胞を72時間の処理に供し、実験当たりの使用細胞数を経験的にかつ既に確立された様式で(Zhou et al., Nature 2009)決定した。すべての実験点を6個のウェル中で設定し、すべての実験を少なくとも3回繰り返した。データをWindows用GraphPad Prismバージョン5.0(GraphPad Software; www.graphpad.com)を使用してグラフで示した。非線形回帰モデルを使用して曲線をS字形用量反応にフィッティングした。
【０７８６】
EGFR T790M/L858R Ba/F3細胞株の阻害データ。Aは約75%の阻害%を示し; Bは約50%〜約75%の阻害%を示し; Cは約25%〜約50%の阻害%を示し; Dは約0%〜約25%の阻害%を示す。
【０７８７】
【表２】
2018522879.tif 000094
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【０７８８】
本開示の化合物のアロステリック作用機序を考慮して、リガンド刺激が変異体受容体の阻害効力に影響する程度を試験した。この目的で、EGFの存在下および非存在下でのH1975細胞中でのEGFRリン酸化の阻害を、定量的ELISAベースアッセイを使用して試験した。外因性EGF(10ng/ml)の存在下および非存在下の両方で、本開示の代表的な化合物は同様のEC50でEGFRリン酸化を阻害したが、注目すべきことに、阻害はリガンドの存在下で50%で横ばいになった。この現象は2つの受容体集団、すなわち、リガンド刺激時に依然としてアロステリック阻害剤に感受性である1つの集団、および非感受性になった同数のもう1つの集団を示唆している。EGF受容体のリガンド誘導二量体化は、キナーゼドメインの非対称相互作用を誘導することが知られており、2つの受容体集団が異なる阻害剤感受性を示すことの明らかな潜在的原因である(Zhang, X., Gureasko, J., Shen, K., Cole, P. A. & Kuriyan, J. "An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor," Cell 125, 1137-1149 (2006))。
【０７８９】
EGFR非対称二量体中で、「アクチベーター」サブユニットのC-ローブは、「レシーバー」サブユニットのN-ローブに突き当たり、調節性C-ヘリックスを内向きの触媒機能を示す位置に再配向させることでレシーバー中で活性型立体構造を誘導する。野生型EGFR中では、レシーバーサブユニットのみが活性化される。EGFRキナーゼドメインの発がん性変異はリガンド刺激の非存在下であっても活性型立体構造を誘導するものであり、したがってリガンド結合変異体受容体の両サブユニットは触媒活性を示すと予想される。アクチベーターではなくレシーバーサブユニットにおいて、C-ヘリックスの外向き変位が非対称二量体相互作用によって妨害される。変異体受容体が、二量体形成に好都合なものであって、リガンドの非存在下でも二量体化を促進することができたことから、この効果は、アロステリック阻害剤の生化学効力および細胞効力の明らかな断絶を説明することができた(Red Brewer, M. et al. Mechanism for activation of mutated epidermal growth factor receptors in lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 110, E3595-3604, doi:10.1073/pnas.1220050110 (2013); Shan, Y. et al. Oncogenic mutations counteract intrinsic disorder in the EGFR kinase and promote receptor dimerization. Cell 149, 860-870, doi:10.1016/j.cell.2012.02.063 (2012))。この概念を検証するために、非対称二量体相互作用を遮断することが知られているキナーゼのC-ローブのI941R点変異を利用した(Zhang, X., Gureasko, J., Shen, K., Cole, P. A. & Kuriyan, J., "An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor," Cell 125, 1137-1149 (2006); Cho, J. et al,. "Cetuximab response of lung cancer-derived EGF receptor mutants is associated with asymmetric dimerization," Cancer Res 73, 6770-6779, doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1145 (2013))。L858R/T790M変異体の活性は二量体化に依存せず、予想通り、L858R/T790M/I941R三重変異EGFRを持つBa/F3細胞はIL-3の非存在下で増殖した。本発明者らの仮説の裏づけとして、二量体化を欠く変異体はアロステリック阻害剤に対する感受性が劇的に高かった。
【０７９０】
1つの治療用抗体であるセツキシマブは、EGF受容体の細胞外部分を標的化することで、リガンド結合を遮断し、二量体形成を防止する(Goldstein, N. I., Prewett, M., Zuklys, K., Rockwell, P. & Mendelsohn, J., "Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model," Clin Cancer Res 1, 1311-1318 (1995); Li, S. et al., "Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab," Cancer Cell 7, 301-311, doi:10.1016/j.ccr.2005.03.003 (2005))。この抗体はEGFR変異NSCLCにおいて臨床的に有効ではなく、細胞ベース試験では、セツキシマブ単独ではL858R/T790MまたはDel/T790M変異EGFRを阻害しない。というのも、それらの活性が二量体化に依存しないからである(Cho, J. et al. Cancer Res 73, 6770-6779, doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1145 (2013))。
【０７９１】
表3は、本開示の化合物または該化合物とセツキシマブとの組み合わせで処理されたEGFR親Ba/F3細胞株、EGFR L858R/T790M Ba/F3細胞株、EGFR L858R/T790M Ba/F3細胞株、EGFR Del/T790M、およびDel/T790M Ba/F3細胞株の阻害データを示す。Aは＜0.5μMのIC50を示し; Bは約0.5μM〜約1μMのIC50を示し; Cは約1μM〜約10μMのIC50を示し; Dは＞10μMのIC50を示す。
【０７９２】
【表３】
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【０７９３】
マウス有効性試験
EGFR-TL(T790M/L858R)およびEGFR-TD(エクソン19欠失T790M)マウスを以前に記載のように生成した(Li, D., Shimamura, T., Ji, H., Chen, L., Haringsma, H.J., McNamara, K., Liang, M.C., Perera, S.A., Zaghlul, S., Borgman, C.L., et al., "Bronchial and peripheral murine lung carcinomas induced by T790M-L858R mutant EGFR respond to HKI-272 and rapamycin combination therapy," Cancer Cell 12, (2007), 81-93; Zhou et al., Nature 2009)。簡潔に言えば、EGFR-L858R;T790M;C797S(「TLCS」)変異マウスコホートを以下のように確立した。全長HuTLCS cDNAを、Quickchange部位特異的変異誘発キット(Agilent Technologies)を使用する部位特異的変異誘発により生成し、さらにDNA配列決定により確認した。他に記載のように(Beard, C., Hochedlinger, K., Plath, K., Wutz, A., and Jaenisch, R., "Efficient method to generate single-copy transgenic mice by site-specific integration in embryonic stem cells," Genesis 44, (2006), 23-28)、配列確認された標的化ベクターをFLPeリコンビナーゼプラスミドと共にv6.5 C57BL/6J(雌) x 129/sv(雄)胚性幹細胞(Open Biosystems)に同時電気穿孔した。得られたハイグロマイシン耐性胚性幹細胞クローンをPCRによって導入遺伝子組込みについて評価した。次に、導入遺伝子陽性胚性幹細胞クローンをC57BL/6胚盤胞に注入し、得られたキメラをBALB/c WTマウスと交雑させることでTLCS導入遺伝子の生殖系列伝達を確認した。TL、TD、およびTLCSマウスの後代を尾部DNAのPCRによって遺伝子型判定した。
【０７９４】
TLおよびTDマウスに6週齢でドキシサイクリン食を与えることでEGFR TLまたはTDの発現をそれぞれ誘導した。TLCSマウスに6週齢でAd-Cre(アイオワ大学のウイルスベクターコア)を鼻腔内注入することでloxP部位を単離して、EGFR TLCS発現を活性化した。
【０７９５】
実験動物のすべてのケアをハーバード大学医学大学院/Dana-Farber Cancer Institute(DFCI)の施設内動物ケアおよび使用委員会(IACUC)のガイドラインに従って行った。すべてのマウスを、DFCI動物施設にある無病原体環境に収容し、米国実験動物福祉局が規定したGood Animal Practiceに厳密に従って取り扱った。
【０７９６】
インビボ処置およびMRI腫瘍量定量化
TL、TD、およびTLCSマウスをMRIでモニタリングすることで肺腫瘍負荷を定量化した後、様々な処置試験コホートに割り当てた。すべての処置マウスは等量の初期腫瘍負荷を有していた。本開示の化合物を10% NMP(10% 1-メチル-2-ピロリジノン: 90% PEG-300)に溶解させ、1日60mg/kgで強制経口投与により投与した。セツキシマブを3日毎に1mg/マウスで腹腔内注射により投与した。処置中、MRI評価を2週間毎に繰り返した。動物を、呼吸数に同期させて、スライス厚1mmの冠状面および軸面内でrapid acquisition with relaxation enhancementシークエンス(TR = 2000ミリ秒、実効TE = 25ミリ秒)によって画像化した。MRI走査の詳細な手順は以前に記載されている(Li et al., 2007)。腫瘍負荷量を三次元Slicerソフトウェアを使用して定量化した。
【０７９７】
等価物
当業者は、単なる日常的実験を使用することで、本明細書に具体的に記載される特定の態様の数多くの等価物を認識するかまたは確認可能であろう。そのような等価物は以下の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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