(57)【要約】式Ｉの新規化合物、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物が提供され、これはＲＯＲγによって媒介される疾患及び障害の処置に有用である。式Ｉの新規化合物を含む医薬組成物ならびに１つ以上の炎症性、代謝性、自己免疫性及び他の疾患または障害の処置におけるそれらの使用方法もまた提供される。2018534326.tif 000160【選択図】なし
2018534326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018534326.tif 000141
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｈｙは、
【化２】
2018534326.tif 000142
であり、
Ｕ及びＶは、各々独立してＣＲ9またはＮであるが、ただし、両方がともにＣＲ9となることはないことを条件とし、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
*は、Ｌ2への結合を示し、
**は、Ｘへの結合を示し、
Ｌ2は結合であるか、またはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、及びＣＨ2Ｏから選択され、ＣＨ2Ｏの前記酸素原子は、Ｃｙ2またはＨｙのいずれかに結合され得るが、ただし、Ｈｙへの結合はＨｙ上の炭素原子で生じることを条件とし、
Ｌ1は存在しないか、またはＣＲ7Ｒ8であり、
Ｃｙ1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは各々、Ｒ5から独立して選択される１〜３つの基で置換され、
Ｃｙ2は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルは各々、Ｒ6から独立して選択される１〜３つの基で任意に置換され、
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
Ｒ2aは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲdＲe、−Ｓ（Ｏ）kＲc、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｓ）Ｒc、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ6の前記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−（ＣＨ2）1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロアリール置換基の各々に存在する前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ＯＲc、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＲe、−Ｓ（Ｏ）kＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシで任意に置換され、
各Ｒcは、水素及びヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または１〜３つのハロゲンで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択され、
各Ｒd及びＲeは、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択され、
ｋは、０、１または２であり、
Ｃｙ1またはＣｙ2の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、＝Ｏで任意にさらに置換され、
Ｒ7及びＲ8は、各々独立して水素、ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、単環式ヘテロシクリル、ハロフェニル、キノリン−２（１Ｈ）オン−４イル−メチル、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、前記（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは、ＯＲc、−ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、またはハロフェニルで任意に置換され、
Ｒ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルであり、
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルである）。
【請求項２】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化３】
2018534326.tif 000143
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０、１、または２であり、Ｒ10が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ2が結合であるか、またはＣＨ2、Ｏ、及びＣＨ2Ｏから選択され、ＣＨ2Ｏの酸素原子がＨｙ上の炭素原子に結合される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
【化４】
2018534326.tif 000144
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、各ｐは独立して０または１である）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＩＩａもしくはＩＶａ：
【化５】
2018534326.tif 000145
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、各ｐは独立して０または１である）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ10が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｌ2が結合またはＣＨ2である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式ＶもしくはＶＩ：
【化６】
2018534326.tif 000146
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式ＶａもしくはＶＩａ：
【化７】
2018534326.tif 000147
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、及び８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式Ｖａ'もしくはＶＩａ'：
【化８】
2018534326.tif 000148
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、８、及び９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ2がＯまたはＣＨ2Ｏであり、ＣＨ2Ｏの前記メチレン部分がＣｙ2に結合される、請求項１〜４及び８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2aが、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、請求項１〜４及び８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式ＶＩＩ：
【化９】
2018534326.tif 000149
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｐは０または１である）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃ：
【化１０】
2018534326.tif 000150
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｐは０または１である）である、請求項１〜４及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、もしくはＶＩＩｃ'：
【化１１】
2018534326.tif 000151
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｐは０または１である）である、請求項１〜４、１３、及び１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、もしくはＶＩＩｃ''：
【化１２】
2018534326.tif 000152
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｐは０または１である）、請求項１〜４及び１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ2がＯまたはＣＨ2Ｏであり、ＣＨ2Ｏの前記メチレン部分がＣｙ2に結合される、請求項１〜４及び１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2018534326.tif 000153
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂ：
【化１４】
2018534326.tif 000154
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４及び１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＶＩＩＩａ'もしくはＶＩＩＩｂ'：
【化１５】
2018534326.tif 000155
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、１８、及び１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＶＩＩＩａ''もしくはＶＩＩＩｂ''：
【化１６】
2018534326.tif 000156
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４及び１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ2がＣＨ2である、請求項１〜４及び１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＩＸ：
【化１７】
2018534326.tif 000157
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、ｐは０または１である）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式ＩＸａ：
【化１８】
2018534326.tif 000158
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＸａ'：
【化１９】
2018534326.tif 000159
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４、２３、及び２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ10が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｌ2がＣＨ2Ｏであり、ＣＨ2Ｏの前記メチレン部分がＣｙ2に結合される、請求項１〜４及び２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ7が、水素、ＯＲc、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、前記（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルが、ＯＲcまたは−ＮＲdＲeで任意に置換され、Ｒ8が水素である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ7が、水素、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、前記（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルが、ＯＨ、ＮＨ2または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2で任意に置換され、Ｒ8が水素である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ7が、水素またはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ8が水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃｙ1が、Ｒ5から独立して選択される１〜３つの基で各々置換されるアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃｙ1が、Ｒ5から独立して選択される１〜３つの基で各々置換されるフェニルまたはピリジニルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
少なくとも１つのＲ5が、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｃｙ2が、Ｒ6から独立して選択される１〜３つの基で任意に各々置換されるフェニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｃｙ2が、Ｒ6から独立して選択される１〜３つの基で任意に各々置換されるフェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ5が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲdＲe、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、及びハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、
Ｒ6が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲdＲe、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｓ）Ｒc、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、及びハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5が、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、
Ｒ6が、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、ＯＲc、及びハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、
Ｒcが、ハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ6がＣＦ3である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
対象における１つ以上の疾患または障害の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
前記疾患または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満症、肝脂肪変性、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー、変化した睡眠及び／または概日リズムと関連するＣＮＳ障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシス、ならびにがんから選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患または障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、及び関節リウマチから選択される、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年４月１１日出願の米国特許仮出願第６２／３２０８０５号、及び２０１５年１１月２０日出願の米国特許仮出願第６２／２５７９６４号に対する優先権を主張し、その両方が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、新規レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（「ＲＯＲγ」または「ＲＯＲ−ガンマ」）モジュレーター、それらの調製のためのプロセス、これらのモジュレーターを含有する医薬組成物、ならびにＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性、自己免疫性及び他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーにおける転写因子のサブファミリーである（Ｊｅｔｔｅｎ＆Ｊｏｏ（２００６）Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００６，１６，３１３−３５５）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、各々、別個の遺伝子（ヒトでは、それぞれＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ及びＲＯＲＣ、マウスでは、それぞれｒｏｒａ、ｒｏｒｂ及びｒｏｒｃ）によってコードされる。ＲＯＲは、ほとんどの核内受容体によって共有される４つの主なドメイン、すなわちＮ末端ドメイン、２つのジンクフィンガーモチーフからなる高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端ドメインのみが異なるいくつかのアイソフォームを生成する。ＲＯＲγは、２つのアイソフォーム、すなわちＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）を有する。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１及び／またはＲＯＲγｔを指す。ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓及び肝臓を含む様々な組織中で発現されるが、ＲＯＲγｔは免疫系の細胞中でのみ発現され、胸腺リンパ球形成及びいくつかの二次リンパ組織の発達において重要な役割を有し、Ｔｈ１７細胞分化の主要な制御因子である（Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，７：ｅ００３，ｄｏｉ：１０．１６２１／ｎｒｓ．０７００３，Ｅｐｕｂ  ２００９  Ａｐｒ  ３）。
【０００４】
Ｔｈ１７細胞は、炎症性サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を選択的に産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞ならびにそれらのエフェクター分子、例えば、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＧＭ−ＣＳＦ及びＣＣＬ２０などは、いくつかの自己免疫性及び炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギー及び喘息などの病因と関連する（Ｍａｄｄｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１８１：８−１８）。最近の知見は、座瘡の病因におけるＩＬ１７及びＴｈ１７細胞の役割を裏付ける（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３４（２）：３０７−１０，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．４００、Ａｇａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３４（２）：３６６−７３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．３３４，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ａｕｇ  ７）。Ｔｈ１７細胞は、慢性炎症性疾患である子宮内膜症と関連する炎症の強力な誘導因子でもある（Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５１：５４６８−５４７６、Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．，Ｊｕｌ、９６（ｌ）：１１３−７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１１．０４．０６０，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｙ  ２０）。さらに、Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及びアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）のマウス自己免疫モデルにおいて主要な役割を有する（Ｂｅｄｏｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３：９８６７８９．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｄｅｃ  ２６）。Ｔｈ１７細胞は、炎症性及び自己免疫疾患プロセス中に活性化され、標的組織中で病理を媒介するために、他の炎症細胞型、特に好中球の動員に関与する（Ｍｉｏｓｓｅｃ＆Ｋｏｌｌｓ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，１１：７６３−７７６、Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：４８５−５１７）。異常なＴｈ１７細胞機能は、多発性硬化症及び関節リウマチを含む様々な自己免疫疾患に関与するとされている。自己免疫疾患は、エフェクターＴ細胞と制御性Ｔ細胞との間における平衡の破壊から生じると考えられている（Ｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：１５１５−１５１９，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｊｕｌｙ  ９）。Ｔｈ１７細胞分化及びＴｈ１７細胞の病因的役割に対するＲＯＲγｔの重要性は、ＲＯＲγｔ欠損マウスが極めて少ないＴｈ１７細胞を有し、ＥＡＥの重症度を低減させるという事実によって証明される（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ，１２６：１１２１−１１３３）。
【０００５】
最近では、ＩＬ−１７産生好中球は、角膜及び他の組織中において微生物クリアランス及びＩＬ−１７関連組織損傷の両方をもたらす炎症を促進すると特定されていて（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９２：３３１９−３３２７、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：１４３−１５１）、角膜潰瘍ならびにＩＬ−１７発現好中球と関連する他の疾患及び障害の処置においてＲＯＲγ活性を阻害する化合物の役割を裏付ける。
【０００６】
概日リズムは、内因性の概日時計によって制御される挙動及び生理学的変化の１日サイクルである。いくつかの研究が、核内受容体（ＲＯＲγを含む）機能及び発現と、概日制御回路と、様々な生理学的プロセスの制御との間の関連を確立している（Ｊｅｔｔｅｎ（２００９）前掲書）。
【０００７】
閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）は、Ｔリンパ球によって制御される慢性炎症性疾患である。ＯＳＡＳ患者は、末梢Ｔｈ１７細胞頻度、ＩＬ−１７及びＲＯＲγｔレベルの有意な増加を有する（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．，８１５３０８，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／８１５３０８，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｄｅｃ  ３１）。
【０００８】
いくつかの研究が、がんにおけるＲＯＲの役割に関する証拠を提供している。ＲＯＲγの発現を欠損しているマウスは、高い頻度で肝臓及び脾臓に転移する、高発生率の胸腺リンパ腫を示す。腫瘍微小環境におけるＴｈ１７関連遺伝子（ＲＯＲγを含む）の高発現及び高レベルのＴｈ１７細胞は、肺癌、胃癌、乳癌及び結腸癌を含む様々ながんの予後不良と相関することが示されている（Ｔｏｓｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７１：１２６３−１２７１，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２９０７，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｆｅｂ  ８、Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，５８：１１８−１２４，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓｌ２０２６−０１３−８４８３−ｙ，Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ｊａｎ  ９、Ｃａｒｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８６：３４６２−３４７１，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００２９０１，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｆｅｂ  ７、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６３：２２５−２３３，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｉｓ．１２１５６，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｊｕｎ  ６）。最近の証拠は、ＲＯＲγが転移性去勢抵抗性前立腺癌腫瘍中で過剰発現かつ増幅されること、及びＲＯＲγアンタゴニストが複数のアンドロゲン受容体発現異種移植前立腺癌モデルにおける腫瘍成長を抑制したことも示す。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１６，ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４０７０を参照のこと。
【０００９】
ＲＯＲγは、脂質／グルコース恒常性において制御的役割を有することも特定され、メタボリックシンドローム、肥満症（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，３：６３７−６５１）、肝脂肪変性、インスリン抵抗性及び糖尿病に関与するとされている。
【００１０】
炎症性、代謝性、概日効果、がん、ならびに自己免疫疾患及び障害の病因におけるＲＯＲγの役割についてのさらなる裏付けは、以下の参考文献に見出され得る：Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４：１４１−１４８、Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，４：１−８、Ｈｕｈ＆Ｌｉｔｔｍａｎ，２０１２，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４２：２２３２−２２３７、Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１１４３：１８８−２１１、Ｐａｎｔｅｌｙｕｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２２：２２５２−２２５６、Ｊｅｔｔｅｎ＆Ｕｅｄａ，２００２，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎ．，９：１１６７−１１７１、Ｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，２１：２０４−２１１。
【００１１】
疾患病因においてＲＯＲγが果たす役割を考慮すると、ＲＯＲγ活性ならびにＴｈ１７細胞分化及び活性（ＩＬ１７産生を含む）の阻害は、大きな治療的利益となるであろう。したがって、ＲＯＲγ活性を阻害し、それゆえＲＯＲγによって媒介される炎症性、自己免疫性、代謝性、概日効果、がん、及び他の疾患、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、ステロイド抵抗性喘息及び関節リウマチなどの処置に有用性を有する化合物を調製することが望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本明細書に記載される化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＲＯＲγの効果的なモジュレーターであることがここで判明した（例えば、表１１〜２０を参照のこと）。そのような化合物は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2018534326.tif 000003
【００１４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｃｙ2、Ｌ2、Ｈｙ、*、**、Ｒ10、ｐ、Ｘ、ｎ、Ｌ1、及びＣｙ1の各々は、本明細書に定義かつ記載される通りである。
【００１５】
提供される化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＲＯＲγのモジュレーターであり、様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。そのような疾患、障害、または状態は、本明細書に記載されるものを含む。
【００１６】
提供される化合物は、単独で（すなわち、単独療法として）、または本明細書に記載される適応症のいずれかを処置するのに効果的な１種以上の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１．化合物の概要
ある特定の実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
2018534326.tif 000004
【００１９】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を提供し、式中、
Ｈｙは、
【００２０】
【化３】
2018534326.tif 000005
【００２１】
であり、
Ｕ及びＶは、各々独立してＣＲ9またはＮであるが、ただし、両方がともにＣＲ9となることはないことを条件とし、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
＊は、Ｌ2への結合を示し、
＊＊は、Ｘへの結合を示し、
Ｌ2は結合であるか、またはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＭｅ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、及びＣＨ2Ｏから選択され、ＣＨ2Ｏの酸素原子は、Ｃｙ2またはＨｙのいずれかに結合され得るが、ただし、Ｈｙへの結合はＨｙ上の炭素原子で生じることを条件とし、
Ｌ1は存在しないか、またはＣＲ7Ｒ8であり、
Ｃｙ1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは各々、Ｒ5から独立して選択される１〜３つの基で置換され、
Ｃｙ2は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルは各々、Ｒ6から独立して選択される１〜３つの基で任意に置換され、
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
Ｒ2aは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
Ｒ5及びＲ6は各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲdＲe、−Ｓ（Ｏ）kＲc、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｓ）Ｒc、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ6の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−（ＣＨ2）1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）1〜4−ヘテロアリール置換基の各々に存在するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ＯＲc、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＲe、−Ｓ（Ｏ）kＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシで任意に置換され、
各Ｒcは、水素及びヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または１〜３つのハロゲンで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択され、
各Ｒd及びＲeは、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択され、
ｋは、０、１または２であり、
Ｃｙ1またはＣｙ2の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、＝Ｏで任意にさらに置換され、
Ｒ7及びＲ8は、各々独立して水素、ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、単環式ヘテロシクリル、ハロフェニル、キノリン−２（１Ｈ）オン−４イル−メチル、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは、ＯＲc、−ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、またはハロフェニルで任意に置換され、
Ｒ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルであり、
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルである。
【００２２】
２．化合物及び定義
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００２３】
「アルキル」という用語は、単独でまたは例えば「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される場合、別段の指定がない限り、１〜１０個の炭素原子を有する飽和一価直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。「一価」は、分子の残部と１点で結合していることを意味する。
【００２４】
「ハロアルキル」または「ハロシクロアルキル」という用語は、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、及び臭素から独立して選択される。
【００２５】
「シクロアルキル」及び「脂環式」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、別段の指定がない限り、３〜１０個の炭素環原子を有する、本明細書に記載されるような、飽和環式脂肪族単環式または二環式環系を指す。単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。指定される場合、シクロアルキルまたは脂環式基上の任意の置換基が、任意の置換可能な位置上に存在する可能性があり、例えば、シクロアルキルまたは脂環式基が結合される位置を含むと理解されるであろう。
【００２６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、別段の指定がない限り、合計で３〜１０環員を有する全ての炭素原子を含む飽和、部分飽和、または芳香族環系を指す。指定される場合、炭素環、カルボシクリル、カルボシクロ、または炭素環式上の任意の置換基が、任意の置換可能な位置上に存在する可能性があり、例えば、シクロアルキルが結合される位置を含むと理解されるであろう。
【００２７】
「アリール」という用語は、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用される場合、別段の指定がない限り、合計で６〜１０環員を有する芳香族炭素環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」、「アリール基」、「アリール部分」、または「アリールラジカル」という用語と同じ意味で使用されてよい。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル（「Ｐｈ」と略される）、ナフチルなどを含むが、これらに限定されない芳香族環系を指す。指定される場合、アリール基上の任意の置換基が、任意の置換可能な位置上に存在する可能性があり、例えば、アリールが結合される位置を含むと理解されるであろう。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、または「ヘテロアリールアミノアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用される場合、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香族ラジカルを指し、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と同じ意味で使用されてよい。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、本明細書で使用される場合、複素芳香環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されている基も含む。非限定例としては、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリジニル、及びチエノピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。指定される場合、ヘテロアリール基上の任意の置換基が、任意の置換可能な位置上に存在する可能性があり、例えば、ヘテロアリールが結合される位置を含むと理解されるであろう。
【００２９】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４、５、６及び７員飽和または部分不飽和複素環式環を意味する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では同じ意味で使用される。ヘテロシクリル環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得る。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。別段の指定がない限り、二環式ヘテロシクリル基としては、例えば、別の不飽和複素環式ラジカルまたは芳香族もしくはヘテロアリール環に縮合される不飽和複素環式ラジカル、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンなどが挙げられる。指定される場合、ヘテロシクリル基上の任意の置換基が、任意の置換可能な位置上に存在する可能性があり、例えば、ヘテロシクリルが結合される位置を含むことも理解されるであろう。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は同じ意味で使用されてよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、処置を必要とするヒトである。
【００３１】
開示される化合物のいくつかは、様々な立体異性体形態で存在する場合がある。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、それらの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対であり、最も一般的には、それらがキラル中心として作用する非対称な置換炭素原子を含有するからである。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、２個以上の非対称な置換炭素原子を含有する立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子周りにおける置換基の配置を表す。したがって、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子周りにおける置換基の相対的配置を表す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、列挙された基の最初または最後のハイフン（「−」）は、列挙された基が規定された基に結合される点を示す。例えば、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（Ｃ2〜Ｃ6）シクロアルキルは、基がスルホニルを介して結合されていることを意味する。
【００３３】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を一切示さない、すなわち、それらは偏光面を回転させない。
【００３４】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合との、シクロアルキル環との、または架橋二環式系との関係において置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同じ側に配向されている）配置であってよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する配置を示す。開示される化合物が、特定の幾何異性体形態を示すことなく構造によって命名または描写される場合、名称または構造は、他の幾何異性体を含まない１つの幾何異性体、幾何異性体の混合物、または全ての幾何異性体を包含すると理解されるべきである。
【００３５】
本明細書の化合物は、エナンチオ特異的合成またはエナンチオマー濃縮混合物からの分割のいずれかによって個々のエナンチオマーとして調製されてよい。従来の分割技術としては、エナンチオマー対の各異性体の遊離塩基の塩を、光学活性酸を使用して形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生）、エナンチオマー対の各エナンチオマーの酸形態の塩を、光学活性アミンを使用して形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生）、エナンチオマー対の各々のエナンチオマーのエステルもしくはアミドを、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して形成すること（続いて、キラル補助基のクロマトグラフィー分離及び除去）、または出発材料もしくは最終生成物のいずれかのエナンチオマー混合物を、様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して分割することが挙げられる。
【００３６】
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他方の立体異性体の全てと比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度である。他方の立体異性体の全てと比較した重量パーセントの純度は、他方の立体異性体の重量に対する１つの立体異性体の重量比である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の光学純度である。重量パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えたものに対するエナンチオマーの重量比である。
【００３７】
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、命名または描写された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対におけるような）を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれると理解されるべきである。命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、他方の立体異性体の全てと比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度であるとさらに理解されるべきである。この場合の立体異性体純度は、名称または構造によって包含される立体異性体の混合物中における総重量を、全ての立体異性体の混合物中における総重量で割ることによって決定される。
【００３８】
開示される化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、化合物が１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つのエナンチオマー、化合物のラセミ混合物及びその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーで濃縮された混合物を包含すると理解されるべきである。
【００３９】
開示される化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、例えば、化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、他の立体異性体を含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、及び他方の立体異性体（複数可）に対して１つ以上の立体異性体が濃縮された立体異性体の混合物を包含すると理解されるべきである。例えば、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、及び他方のジアステレオマー（複数可）に対して１つ以上のジアステレオマーが濃縮された立体異性体の混合物を包含する場合がある。
【００４０】
本明細書の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してよい。医薬品での使用について、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩を含む。
【００４１】
薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。
【００４２】
薬学的に許容される酸性／アニオン性塩としては、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩が挙げられる。
【００４３】
３．例示的な化合物の記載
第１実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【００４４】
【化４】
2018534326.tif 000006
【００４５】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は上記の通りである。
【００４６】
第２実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００４７】
【化５】
2018534326.tif 000007
【００４８】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は式Ｉについて上に記載される通りである。
【００４９】
第３実施形態では、式ＩまたはＩＩ中のｐは、０、１、または２であり、Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２実施形態について上に記載される通りである。
【００５０】
第４実施形態では、式ＩまたはＩＩ中のＬ2は結合であるか、またはＣＨ2、Ｏ、及びＣＨ2Ｏから選択され、ＣＨ2Ｏの酸素原子はＨｙ上の炭素原子に結合され、残りの変数は、式Ｉ及び第２または第３実施形態について上に記載される通りである。
【００５１】
第５実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
【００５２】
【化６】
2018534326.tif 000008
【００５３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、各ｐは独立して０または１であり、式ＩＩＩ及びＩＶ中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、または第４実施形態について上に記載される通りである。
【００５４】
第６実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩａもしくはＩＶａ：
【００５５】
【化７】
2018534326.tif 000009
【００５６】
の化合物、またはその薬学的に許容されるであり、式中、各ｐは独立して０または１であり、式ＩＩＩａ及びＩＶａ中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、または第５実施形態について上に記載される通りである。
【００５７】
第７実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、及びＩＶａ中のＲ10は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｌ2は結合またはＣＨ2であり、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、及びＩＶａ中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、または第６実施形態について上に記載される通りである。
【００５８】
第８実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶもしくはＶＩ：
【００５９】
【化８】
2018534326.tif 000010
【００６０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式Ｖ及びＶＩ中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、または第４実施形態について上に記載される通りである。
【００６１】
第９実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶａもしくはＶＩａ：
【００６２】
【化９】
2018534326.tif 000011
【００６３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式Ｖａ及びＶＩａ中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、または第８実施形態について上に記載される通りである。
【００６４】
第１０実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖａ'もしくはＶＩａ'：
【００６５】
【化１０】
2018534326.tif 000012
【００６６】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式Ｖａ'及びＶＩａ'中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第８、または第９実施形態について記載される通りである。
【００６７】
第１１実施形態では、Ｒ2aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、構造式Ｖａ'及びＶＩａ'中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第８、第９、または第１０実施形態について記載される通りである。
【００６８】
第１２実施形態では、式Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、及びＶＩａ'中のＬ2は、ＯまたはＣＨ2Ｏであり、ＣＨ2Ｏのメチレン部分はＣｙ2に結合され、式Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、及びＶＩａ'中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第８、第９、第１０、または第１１実施形態について上に記載される通りである。
【００６９】
第１３実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
【００７０】
【化１１】
2018534326.tif 000013
【００７１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、式ＶＩＩ中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、または第４実施形態について上に記載される通りである。
【００７２】
第１４実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃ：
【００７３】
【化１２】
2018534326.tif 000014
【００７４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、及びＶＩＩｃ中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、または第１３実施形態について上に記載される通りである。
【００７５】
第１５実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、もしくはＶＩＩｃ'：
【００７６】
【化１３】
2018534326.tif 000015
【００７７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、式ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、及びＶＩＩｃ'中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第１３、または第１４実施形態について上に記載される通りである。
【００７８】
第１６実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''もしくはＶＩＩｃ''：
【００７９】
【化１４】
2018534326.tif 000016
【００８０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、式ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、及びＶＩＩｃ''中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第１３、第１４、または第１５実施形態について上に記載される通りである。
【００８１】
第１７実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、及びＶＩＩｃ''中のＬ2は、ＯまたはＣＨ2Ｏであり、ＣＨ2Ｏのメチレン部分はＣｙ2に結合され、式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、及びＶＩＩｃ''中の残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第１３、第１４、第１５、または第１６実施形態について上に記載される通りである。
【００８２】
第１８実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００８３】
【化１５】
2018534326.tif 000017
【００８４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、式ＶＩＩＩ中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、または第４実施形態について上に記載される通りである。
【００８５】
第１９実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂ：
【００８６】
【化１６】
2018534326.tif 000018
【００８７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂ中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、または第１８実施形態について上に記載される通りである。
【００８８】
第２０実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩａ'もしくはＶＩＩＩｂ'：
【００８９】
【化１７】
2018534326.tif 000019
【００９０】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、式ＶＩＩＩａ'及びＶＩＩＩｂ'中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第１８、または第１９実施形態について上に記載される通りである。
【００９１】
第２１実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩａ''もしくはＶＩＩＩｂ''：
【００９２】
【化１８】
2018534326.tif 000020
【００９３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、式ＶＩＩＩａ''及びＶＩＩＩｂ''中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第１８、第１９、または第２０実施形態について上に記載される通りである）である。
【００９４】
第２２実施形態では、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、及びＶＩＩＩｂ''中のＬ2は、ＣＨ2であり、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、及びＶＩＩＩｂ''中の変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第１８、第１９、第２０、または第２１実施形態について上に記載される通りである。
【００９５】
第２３実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸ：
【００９６】
【化１９】
2018534326.tif 000021
【００９７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、または第４実施形態について上に記載される通りである。
【００９８】
第２４実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸａ：
【００９９】
【化２０】
2018534326.tif 000022
【０１００】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、または第２３実施形態について上に記載される通りである。
【０１０１】
第２５実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸａ'：
【０１０２】
【化２１】
2018534326.tif 000023
【０１０３】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｐは０または１であり、変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第２３、または第２４実施形態について上に記載される通りである。
【０１０４】
第２６実施形態では、式ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ10は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｌ2はＣＨ2Ｏであり、ＣＨ2Ｏのメチレン部分はＣｙ2に結合され、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第２３、第２４、または第２５実施形態について上に記載される通りである。
【０１０５】
第２７実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''及びＶＩＩＩｂ''中のＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはシクロプロピルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第１８、第１９、第２０、第２１、または第２２実施形態について上に記載される通りである。
【０１０６】
第２８実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ7は、水素、ＯＲc、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは、ＯＲcまたは−ＮＲdＲeで任意に置換され、Ｒ8は水素であり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、または第２７実施形態について上に記載される通りである。
【０１０７】
第２９実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ7は、水素、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは、ＯＨ、ＮＨ2または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2で任意に置換され、Ｒ8は水素であり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８実施形態について上に記載される通りである。
【０１０８】
第３０実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ7は、水素またはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ8は水素であり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、または第２９について上に記載される通りである。
【０１０９】
第３１実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＣｙ1は、Ｒ5から独立して選択される１〜３つの基で各々置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９実施形態または第３０について上に記載される通りである。
【０１１０】
第３２実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＣｙ1は、Ｒ5から独立して選択される１〜３つの基で各々置換されるフェニルまたはピリジニルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、または第３１実施形態について上に記載される通りである。
【０１１１】
第３３実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中の少なくとも１つのＲ5は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、または第３２実施形態について上に記載される通りである。
【０１１２】
第３４実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＣｙ2は、Ｒ6から独立して選択される１〜３つの基で任意に各々置換されるフェニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３実施形態について上に記載される通りである。
【０１１３】
第３５実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＣｙ2は、Ｒ6から独立して選択される１〜３つの基で任意に各々置換されるフェニルまたはシクロヘキシルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、または第３２、第３３、または第３４実施形態について上に記載される通りである。
【０１１４】
第３６実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ5は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲdＲe、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、及びハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲdＲe、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｓ）Ｒc、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＯＲc、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲdＲe、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲc（Ｃ＝Ｓ）ＮＲdＲe、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、及びハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、または第３２、第３３、第３４、または第３５実施形態について上に記載される通りである。
【０１１５】
第３７実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ5は、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ6は、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、ＯＲc、及びハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、Ｒcは、ハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、または第３２、第３３、第３４、第３５、または第３６実施形態について上に記載される通りである。
【０１１６】
第３８実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、Ｖａ、ＶＩａ、Ｖａ'、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩａ'、ＶＩＩｂ'、ＶＩＩｃ'、ＶＩＩａ''、ＶＩＩｂ''、ＶＩＩｃ''、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩａ'、ＶＩＩＩｂ'、ＶＩＩＩａ''、ＶＩＩＩｂ''、ＩＸ、ＩＸａ、及びＩＸａ'中のＲ6は、ＣＦ3であり、残りの変数は、式Ｉ及び第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、または第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、または第３７実施形態について上に記載される通りである。
【０１１７】
化合物の具体例は、例証において提供される。これらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに中性形態が、本明細書に含まれる。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する患者（例えば、ヒト）を処置する方法を提供し、患者に、有効量の化合物を、本明細書に記載される任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物と共に投与するステップを含む。
【０１１９】
４．使用、製剤化及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本開示は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を使用して、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する対象（例えば、ヒト）を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、提供される組成物中における式Ｉの化合物の量は、生体試料中で、または対象中でＲＯＲγに対するインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして効果的であるようなものである。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。
【０１２０】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物中で使用されてよい薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンなど、緩衝物質、例えば、リン酸塩など、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、鼻腔内に、頬側に、経膣的にまたは埋め込みリザーバによって投与されてよい。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１２２】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤なども含み得る。
【０１２３】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、既知の技術分野に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化されてよい。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いられてよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張食塩水がある。加えて、減菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１２４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または滅菌剤を、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
【０１２５】
提供される化合物の効果を延ばすために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩やかにすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されてよい。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは今度は、結晶サイズ及び結晶形に依存してよい。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、化合物を、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。
【０１２６】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウムなど、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１２７】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖に加えて高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどを用いて調製され得る。それらは任意に乳白剤を含有してよく、また、それらが活性成分（複数可）を、腸管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意で遅延する様式で放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられてもよい。
【０１２８】
提供される化合物は、上述のような１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどを用いて調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混合されてよい。そのような剤形は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびに他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどを含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは任意に乳白剤を含有してよく、それらが活性成分（複数可）を、腸管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意で遅延する様式で放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１２９】
本明細書における化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び任意の必要な防腐剤または緩衝液と、必要とされる場合に混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本明細書の範囲内であることが企図される。さらに、本開示は経皮パッチ剤の使用を企図し、これは身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配させることによって作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚全体にわたって化合物の流量を増加させるために使用され得る。速度は、律速膜を備えることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１３０】
本明細書で提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化されてよい。そのような製剤は、食物と共に、またはそれ無しで投与されてよい。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物無しで投与される。他の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１３１】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わされてよい提供される化合物の量は、処置されるべき患者及び特定の投与方法に応じて変動することになる。
【０１３２】
任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び処置レジメンは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、処置医師の判断、及び処置されている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうこともまた理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
【０１３３】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、一般にＲＯＲγを調節するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性及び自己免疫疾患または障害を処置する方法を提供し、提供される化合物または組成物を投与することを含む。より具体的には、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＲＯＲγのインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状を逆転させること、軽減させること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置は１つ以上の症状が発症した後で施されてよい、すなわち、治療的処置であってよい。他の実施形態では、処置は症状がない状態で施されてよい。例えば、処置は、症状の発症前に罹患しやすい個体に施されてよい（例えば、症状歴を考慮して、及び／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）、すなわち、予防的処置であってよい。処置は、症状が消散した後、例えば、それらの再発を予防または遅延させるために継続されてもよい。
【０１３５】
ＲＯＲγの調節（またはＲＯＲγを調節すること）とは、ＲＯＲγ活性の変化または変更が、本明細書に記載される化合物のうち１種以上の投与により生じていることを意味する。調節は、ＲＯＲγの活性または機能の規模における上方制御（増加）または下方制御（減少）であってよい。例示的な活性及び機能としては、例えば、結合特性、酵素活性、細胞受容体活性化、転写活性、及びシグナル伝達が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＲＯＲγを阻害する。さらなる態様では、本明細書に記載される化合物は、ＲＯＲγのアゴニスト、アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとして作用する。
【０１３６】
別の態様では、本明細書に記載される化合物及び組成物は、対象のＩＬ−１７の量を低減させるのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の提供される化合物または組成物を投与することを含む、対象のＩＬ−１７の量を低減させる方法が、本明細書で提供される。ＷＯ２０１４／１７９５６４、ＷＯ２０１５／１１６９０４、ＷＯ２０１６／０６１１６０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４５３１８、ならびに米国特許出願第１４／９３３，４６８号明細書及び同第１４／９３３，５２４号明細書に開示されているＲＯＲγモジュレーターは、そのような方法にも使用され得る。
【０１３７】
別の態様では、本明細書に記載される化合物及び組成物は、対象のＩＬ−１７の合成を阻害するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の提供される化合物または組成物を投与することを含む、対象のＩＬ−１７の合成を阻害する方法が、本明細書で提供される。ＷＯ２０１４／１７９５６４、ＷＯ２０１５／１１６９０４、ＷＯ２０１６／０６１１６０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４５３１８、ならびに米国特許出願第１４／９３３，４６８号明細書及び同第１４／９３３，５２４号明細書に開示されているＲＯＲγモジュレーターは、そのような方法にも使用され得る。
【０１３８】
本明細書の方法に従って処置可能な疾患及び状態としては、ＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性及び自己免疫疾患または障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾患及び状態としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、血管性浮腫、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、バロー同心円（円形）硬化症、バロー病、同心円性軸索周囲性白質脳炎、同心円性軸索周囲性脳炎、強皮症、限局性強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、反応性関節炎、ライター症候群、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性表皮過形成、表皮過形成、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満症、肝脂肪変性、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、セリアック病、セリアックスプルー、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシス、ならびに肺癌、胃癌、乳癌及び結腸癌を含むが、これらに限定されないがんが挙げられる。一態様では、本明細書の方法に従って処置可能ながんの例示的な形態としては、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌腫瘍）も挙げられる。別の態様では、本明細書の方法に従って処置可能ながんの例示的な形態としては、例えば、悪性腫瘍、血管新生緑内障、乳児血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、結腸直腸癌（例えば、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、及び消化管間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌及び悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌）、胃癌（例えば、乳頭状腺癌、粘液性腺癌及び腺扁平上皮癌腫）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌腫、非浸潤性乳管癌腫、炎症性乳癌及び転移性乳癌）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌腫、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、及び卵巣低悪性度腫瘍）、ホルモン依存性前立腺癌、非ホルモン依存性前立腺癌、肝臓癌（例えば、原発性肝臓癌及び肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌腫、ならびに腎臓及び尿管における移行上皮癌腫）、子宮癌、子宮内膜癌、���腫瘍（例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫及び退形成星細胞腫）、黒色腫、肉腫、膀胱癌、血液癌、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、ヘパトーマ、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、皮膚癌、キノコ状真菌症、基底細胞腫瘍、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、悪性骨髄腫、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌、癌促進骨髄造血、腫瘍成長、ならびに転移が挙げられる。
【０１３９】
ＩＬ−１７発現によって媒介され、本明細書に記載される化合物を使用して処置可能な疾患及び障害としては、例えば、肺気腫、肺線維症、特発性肺線維症、後腹膜線維症、巨細胞性動脈炎、巨細胞性心筋炎、動脈硬化症、肝炎、慢性活動性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、ウイルス性肝炎、Ｂ型肝炎ウイルス性肝障害、自己免疫性肝炎、軟骨炎症、骨分解、若年性関節炎、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、血清反応陰性腱付着部症及び関節症（ＳＥＡ）症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、腸疾患性関節炎、血管炎、白血球破砕性血管炎、筋炎、若年性筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、動脈炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、巨細胞性精巣動脈炎自己免疫、リウマチ性多発筋痛、リウマチ熱、硬化症、原発性胆汁性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、腱付着部炎、腱付着部症、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、プロゲステロン皮膚炎、アトピー性湿疹、接触湿疹、湿疹、アテローム性動脈硬化症、スティル病、アジソン病、レイノー現象、乾癬性紅皮症、非感染性ブドウ膜炎、周辺性ブドウ膜炎、ドレスラー症候群、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンズ症候群、線維化性肺胞炎、フォークト・小柳・原田症候群、粘膜リーシュマニア症、川崎病または症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、血小板減少性紫斑病、免疫性血小板減少性紫斑病（免疫性血小板減少症、特発性免疫性血小板減少症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、一次性免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、一次性免疫性血小板減少性紫斑病、または自己免疫性血小板減少性紫斑病としても知られる）、無ガンマグロブリン血症、腎臓炎、間質性腎臓炎、腎疾患、慢性腎疾患、腎不全、急性腎不全、末期腎疾患、急性腎損傷、シスプラチン誘導性急性腎不全、敗血症誘導性急性腎不全、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）腎炎、抗尿細管基底膜（ＴＢＭ）腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、腎炎、腎毒性腎炎、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、ウェゲナー肉芽腫症、筋萎縮性側索硬化症、ループス腎炎、アレルギー性湿疹、移植片拒絶、非Ｘ線的脊椎関節症、眼障害、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎機能不全、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、膵島炎、結核、侵襲性ブドウ球菌感染症、侵襲性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、円形脱毛症、慢性蕁麻疹、アレルギー性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心筋症、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、心���梗塞後症候群、心膜切開後症候群、心内膜炎、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、自己免疫性膵炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、虚血発作、一過性脳虚血発作、全身性炎症反応症候群、緑内障、眼窩蜂巣炎、突発性眼窩炎症、術後炎症、外傷後炎症、アレルギー性炎症、腸炎、粘膜炎症、前立腺炎症、前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、精巣炎症、慢性精巣炎症、精巣炎、精巣炎媒介不妊症、肝臓障害、肝臓損傷、肝毒性、肺炎、髄膜炎、膀胱炎、間質性膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜損傷、慢性肺炎、肺梗塞、珪肺症、サルコイドーシス、肺サルコイドーシス、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性貧血、自己免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、グッドパスチャー症候群、副鼻腔炎、慢性肥厚性鼻炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、混合性結合組織病、分類不能結合組織病（ＵＣＴＤ）、認知障害、アルツハイマー病の認知障害、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、進行性核上性麻痺、フィッシャー症候群、円板状ループス、中枢神経系ループス、視神経脊髄炎（ＮＭＯ、デビック病またはデビック症候群としても知られる）、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、横断性脊髄炎、急性壊死性出血性白質脳炎、多系統萎縮症、ハンチントン病、脳血管性認知症、びまん性レビー小体病、アミロイドーシス、脳血管障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳内出血、脊髄血管疾患、脊髄梗塞、ランバート・イートン症候群、筋ジストロフィー、代謝性ミオパチー、炎症性ミオパチー、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、コーガン症候群、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、封入体筋炎、脳炎、類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉状天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、眼瘢痕性類天疱瘡、良性粘膜類天疱瘡、キャッスルマン病（巨大または血管濾胞性リンパ節過形成、リンパ過誤腫、及び血管濾胞性リンパ節過形成としても知られる）、深在性エリテマトーデス、慢性甲状腺炎、自己免疫性胃炎、敗血症、熱傷、軸索及びニューロン神経障害、疼痛、神経障害、末梢神経障害、慢性疼痛、視神経炎、視神経症、外傷性視神経症、虚血性脳損傷、深部静脈血栓症、好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、異常免疫応答、放射線皮膚炎、骨粗鬆症、寄生虫感染症、肝吸虫症、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキャリッジ、慢性肺炎球菌キャリッジ、病原性リンパ球の活性と関連する、またはそれから生じる免疫障害、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、ランバート・イートン��候群、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、ナルコレプシー、回帰性リウマチ、小児自己免疫性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、Ｉ型多腺性自己免疫症候群、ＩＩ型多腺性自己免疫症候群、ＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、シュミット症候群、精子自己免疫、スティッフパーソン症候群、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、水疱性皮膚病、ならびに白斑も挙げられる。
【０１４０】
個体の概日リズムの制御が関与するとされる疾患または障害も含まれ、例えば、大うつ病、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病ならびに変化した睡眠及び／または概日リズムと関連する他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害が挙げられる。
【０１４１】
好中球中での、ＳＴＡＴ３媒介ＩＬ−１７発現を含むＩＬ−１７発現によって媒介される疾患及び障害がさらに含まれ、例えば、角膜真菌感染症、角膜真菌感染症のリスク、角膜潰瘍、真菌性角膜炎に起因する角膜潰瘍、真菌感染症に起因する角膜潰瘍、角膜真菌感染症及び関連炎症、角膜炎、真菌性角膜炎、角膜炎症、角膜疾患、眼疾患、真菌媒介角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、または眼潰瘍、炎症もしくは感染症、細菌媒介角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、または眼潰瘍、炎症もしくは感染症、微生物病、細菌感染症、真菌感染症、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ角膜炎、Ｆｕｓａｒｉｕｍ角膜炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肺炎、急性腎虚血再灌流傷害、皮膚炭疽、吸入炭疽、胃腸炭疽及び注射炭疽を含む炭疽、肺アスペルギルス症、慢性肺アスペルギルス症（ＣＰＡ）、慢性アスペルギルス症、慢性空洞性肺アスペルギルス症（ＣＣＰＡ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ副鼻腔炎、アスペルギルス腫、侵襲性アスペルギルス症、慢性壊死性アスペルギルス症及び皮膚（肌）アスペルギルス症を含むアスペルギルス症、ならびに全身性ヒストプラスマ症を含むヒストプラスマ症が挙げられる。特定の実施形態では、上に記載される疾患または障害を媒介する真菌または真菌感染症としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ｃａｎｄｉｄａ、ＣｕｒｖｕｌａｒｉａまたはＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａのうち１つ以上が挙げられる。
【０１４２】
本明細書に記載される化合物はまた、胎児の異常皮質形成または精神障害、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、統合失調症、及び／またはうつ病を処置する、またはそれらのリスクを低減させるためにも使用され得る。本明細書に記載される化合物はまた、ウイルスもしくは細菌感染などの感染症と関連する、または妊娠中の炎症性もしくは環境毒素への曝露と関連する高炎症状態を有する妊婦を処置するためにも使用され得る。ある特定の実施形態では、胎児が精神障害を発症するリスクを減少させるために、妊婦の炎症を低減させるために、胎児の異常皮質形成のリスクを低減させるために、及び／または妊婦の子孫における精神障害の症状を減少させるために、本明細書に開示される化合物を用いて妊婦の子宮内の胎児が処置される。
【０１４３】
一実施形態では、ヒト患者が、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルで処置され、化合物は、上に列挙された疾患及び状態のうち１つ以上を処置または改善する量で存在する。代替的実施形態では、式Ｉの化合物によって処置または改善される疾患及び状態としては、例えば、患者の喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息及び関節リウマチが挙げられる。
【０１４４】
本開示はさらに、本明細書に記載される疾患または障害を処置または改善するための併用療法に関する。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性及び自己免疫疾患または障害を処置または改善するために、構造式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を、１種以上の剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満症、肝脂肪変性、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー、変化した睡眠及び／または概日リズムと関連するＣＮＳ障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシス、ならびに肺癌、胃癌、乳癌及び結腸癌を含むが、これらに限定されないがんを含む疾患を処置するために、構造式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を、１種以上の剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１４５】
本明細書における化合物は、本明細書で開示される疾患または障害を処置するために免疫療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１４６】
併用療法としては、例えば、本明細書に記載される化合物と１種以上の他の剤との共投与、本明細書に記載される化合物と１種以上の他の剤との順次投与、本明細書に記載される化合物及び１種以上の他の剤を含有する組成物の投与、または本明細書に記載される化合物及び１種以上の他の剤を含有する別個の組成物の同時投与が挙げられる。
【０１４７】
本開示はさらに、上述した障害または疾患のうち１つに罹患しているヒトなどの対象を処置する方法を提供する。
【０１４８】
一態様では、ＷＯ２０１４／１７９５６４、ＷＯ２０１５／１１６９０４、ＷＯ２０１６／０６１１６０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４５３１８、ならびに米国特許出願第１４／９３３，４６８号明細書及び同第１４／９３３，５２４号明細書に開示されているＲＯＲγモジュレーターが、本明細書に開示される方法において、対象の、本明細書で列挙される疾患及び／または障害及び／または状態のうち１つ以上を処置または改善するためにも使用され得る。一実施形態では、対象は、ＷＯ２０１４／１７９５６４、ＷＯ２０１５／１１６９０４、ＷＯ２０１６／０６１１６０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４５３１８、及び米国特許出願第１４／９３３，４６８号明細書または同第１４／９３３，５２４号明細書に開示されている１種以上のＲＯＲγモジュレーターならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ＲＯＲγモジュレーターは、角膜真菌感染症、角膜真菌感染症のリスク、角膜潰瘍、真菌性角膜炎に起因する角膜潰瘍、真菌感染症に起因する角膜潰瘍、角膜真菌感染症及び関連炎症、角膜炎、真菌性角膜炎、角膜炎症、角膜疾患、眼疾患、真菌媒介角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、または眼潰瘍、炎症もしくは感染症、細菌媒介角膜感染症、角膜潰瘍、角膜炎症、または眼潰瘍、炎症もしくは感染症、微生物病、細菌感染症、真菌感染症、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ角膜炎、Ｆｕｓａｒｉｕｍ角膜炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肺炎、急性腎虚血再灌流傷害、皮膚炭疽、吸入炭疽、胃腸炭疽及び注射炭疽を含む炭疽、肺アスペルギルス症、慢性肺アスペルギルス症（ＣＰＡ）、慢性アスペルギルス症、慢性空洞性肺アスペルギルス症（ＣＣＰＡ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ副鼻腔炎、アスペルギルス腫、侵襲性アスペルギルス症、慢性壊死性アスペルギルス症及び皮膚（肌）アスペルギルス症を含むアスペルギルス症、全身性ヒストプラスマ症を含むヒストプラスマ症、ならびに前立腺癌から選択される疾患または障害を処置または改善する量で存在する。いくつかの実施形態では、ＷＯ２０１４／１７９５６４、ＷＯ２０１５／１１６９０４、ＷＯ２０１６／０６１１６０、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４５３１８、ならびに米国特許出願第１４／９３３，４６８号明細書及び同第１４／９３３，５２４号明細書に開示されている１種以上のＲＯＲγモジュレーターが、疾患または障害を処置するために、１種以上の追加の剤と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本開示はさらに、本明細書で言及される疾患及び障害の処置及び／または予防及び／または改善に用いられる医薬組成物を作製するための、提供される化合物の使用に関する。
【０１５０】
本明細書に記載される化合物または組成物は、本明細書に記載される疾患及び状態のうち１つ以上を処置する、またはその重症度を低下させるのに効果的な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与されてよい。所要の正確な量は、対象の種、年齢、及び全身の状態、感染症の重症度、特定の剤、その投与方法などに応じて対象によって変動するであろう。提供される化合物は、好ましくは投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置されるべき患者にとって適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、主治医によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置されている障害及び障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
【０１５１】
本開示の薬学的に許容される組成物は、処置されている感染症の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または点滴剤によるような）、頬側に、経口または鼻スプレーなどとして投与され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１日１回以上、経口的または非経口的に投与されてよい。
【０１５２】
「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わされてよい提供される化合物及び追加の治療剤（上に記載されるような追加の治療剤を含むこれらの組成物における）両方の量は、処置される宿主及び特定の投与方法に応じて変動することになる。
【０１５４】
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤及び提供される化合物は、相乗的に作用する場合がある。したがって、そのような組成物中における追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単独療法に必要とされる量より少ないであろう。
【０１５５】
本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与されることになる量を超えないであろう。
【０１５６】
例証
以下の実施例で描写される通り、特定の例示的実施形態では、化合物は以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法が本明細書においてある特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的方法、及び当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ると理解されるであろう。
【０１５７】
合成の概要
本明細書に記載される化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、またはそれらの変更形態に従って、容易に入手可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を使用して容易に調製され得る。反応の多くはまた、マイクロ波（ＭＷ）条件下、または従来の加熱を使用して、または固相試薬／スカベンジャーもしくはフローケミストリーなどの他の技術を利用して実施され得る。これらの反応では、それら自体が当業者には既知である変形を活用することも可能であるが、さらに詳細に言及されることはない。さらに、本明細書に記載される化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると、当業者には容易に明らかとなるであろう。合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨げる場合がある反応性官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基の可能性があるものを含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利な場合がある。保護基の選択、導入及びその後の除去方法は、当業者には周知である。以下の考察では、変数は、別段の指示がない限り、上で示された意味を有する。これらの実験の詳細に使用される略語が以下に列挙され、追加の略語は合成の当業者に既知のはずである。加えて、以下の参考文献に記載されているような、好適な合成方法に関して以下の参考文献を参照することができる：Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２nd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１、及びＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，４th  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９。
【０１５８】
概して、反応スキームにおける試薬は等モル量で使用されるが、ある特定の場合では、反応を完了させるために１種の試薬を過剰に使用することが望ましい場合がある。これは、過剰な試薬が蒸発または抽出によって容易に除去され得る場合に特に当てはまる。反応混合物中でＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、一般に、実質的にはわずかに過剰（１．０５〜５当量）に使用される。
【０１５９】
ＮＭＲデータが提示される場合、スペクトルはＶａｒｉａｎ  ４００（４００ＭＨｚ）または３００（３００ＭＨｚ）上で得られたものであり、テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍとして報告され、陽子数、多重度及び結合定数が、重水素化溶媒を参照すると共に挿入的に示される。
【０１６０】
本発明は、以下の実施例によって図示され、その中で以下の略語が用いられ得る。
【０１６１】
【表１−１】
2018534326.tif 000024
【表１−２】
2018534326.tif 000025
【表１−３】
2018534326.tif 000026
【表１−４】
2018534326.tif 000027
【０１６２】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物を、以下に概要が述べられる一般的手順に従って調製した。
【０１６３】
【表２−１】
2018534326.tif 000028
【表２−２】
2018534326.tif 000029
【表２−３】
2018534326.tif 000030
【表２−４】
2018534326.tif 000031
【表２−５】
2018534326.tif 000032
【表２−６】
2018534326.tif 000033
【表２−７】
2018534326.tif 000034
【表２−８】
2018534326.tif 000035
【表２−９】
2018534326.tif 000036
【表２−１０】
2018534326.tif 000037
【表２−１１】
2018534326.tif 000038
【表２−１２】
2018534326.tif 000039
【表２−１３】
2018534326.tif 000040
【表２−１４】
2018534326.tif 000041
【表２−１５】
2018534326.tif 000042
【表２−１６】
2018534326.tif 000043
【表２−１７】
2018534326.tif 000044
【表２−１８】
2018534326.tif 000045
【表２−１９】
2018534326.tif 000046
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ法
【０１６５】
方法１
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  １．７ｕＭ
ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ、０．２ｕＭ、２．１ｍｍ。
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）
Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）
グラジエントプログラム：
時間（分）      B%
0                5
1.9              95
2.20             95
2.21             5
流速：０．６５ｍＬ／分
質量分析計パラメータ
質量分析計            Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
イオン化              陽性エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）
モード                スキャン（０．２秒毎に１００〜１４００ｍ／ｚ）
ＥＳキャピラリー電圧：3.5 kv
ＥＳコーン電圧：      25 v
ソース温度            120 °C
脱溶媒和温度：        500 °C
脱溶媒和ガス流量：    窒素  設定６５０（Ｌ／時間）
コーンガス流量：      窒素  設定５０（Ｌ／時間）
【０１６６】
方法２
【０１６７】
【表３】
2018534326.tif 000047
【０１６８】
方法３
【０１６９】
【表４】
2018534326.tif 000048
【０１７０】
方法４
【０１７１】
【表５】
2018534326.tif 000049
【０１７２】
方法５
【０１７３】
【表６】
2018534326.tif 000050
【０１７４】
方法６
【０１７５】
【表７】
2018534326.tif 000051
【０１７６】
中間体の調製
調製１Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール
【０１７７】
【化２２】
2018534326.tif 000052
【０１７８】
【化２３】
2018534326.tif 000053
【０１７９】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン
アセトニトリル（１Ｌ）中の４−ブロモベンゼンチオール（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ブロモエタン（５８ｇ、０．５３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８ｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合物を還流状態で１７時間攪拌した。混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出する）によって精製し、（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（５５ｇ、９６％）を油として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４０−７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１−２．９６ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０−１．３３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８０】
ステップ２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．１Ｌ）中のエタン−１，２−ジオール（１１０ｇ、１．７７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１５．２ｇ、２９６ｍＬ、２．１３ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２６７．１ｇ、１．７７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチして分離した。水相をＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）中に再溶解させた。ＭＴＢＥ層を水（２×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（２８０ｇ、９０％）を少量の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ）： δ ３．６４−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１８１】
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド
−３０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１．８Ｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７９．２ｇ、５２．８ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、ＤＭＳＯ（６２．５ｇ、８８．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中に溶解させた２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１００ｇ、５６７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２８７ｇ、３９５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水（１Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（９８．５ｇ、９９．８％）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１８２】
ステップ４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（９３．５ｇ、０．５４ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８．８ｇ、０．６５ｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２１５ｇ、１．３５ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチして分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶出する）によって精製し、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．５ｇ、２６％）を黄色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９６−７．９７ （ｔ， Ｊ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．４５ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
【０１８３】
ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（２８．９ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７３ｍＬ、１８１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で混合物に添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温して２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１で溶出する）によって３回精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、４４％）を黄色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．２１−７．２４ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２−４．４５ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６９−３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１−３．５６ （ｔ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７−２．９２ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５−１．２９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．０１０分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７．９ ［Ｍ＋Ｎａ］+．異性体 ＳＦＣ ｔR ＝ １２分のクロマトグラフィー中で３．６０７及び４．０１４分 （ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３ ５ ＭＬ）， ｅｅ ＝ ９０．８５％．
【０１８４】
ステップ６：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール
ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（２６．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の残留を一切示さなかった。混合物を減圧下で濃縮し、粗（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノールＨＣｌ塩（１２．３ｇ、１００％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ｔR ＝ ０−３０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー中で１．２２６分 （Ｘｔｉｍａｔｅ ３ｕｍ， Ｃ１８， ２．１*３０ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８０．９ ［Ｍ−ＯＨ］+．
【０１８５】
ステップ７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール
メタノール（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール（１５．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２００ｍＬ）中のオキソン試薬（８０．０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳは出発材料の残留を一切示さなかった。混合物を濾過して、メタノールを減圧下で溶媒を除去した。水相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、次いで水層を、固体炭酸ナトリウムを少量ずつ用いて０℃でｐＨ＝８〜９まで塩基性化し、次いで、この溶液を凍結乾燥させた（Ｎａ2ＣＯ3を含有していた）。固体をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（３：１、６００ｍＬ）中に溶解させ、３０分間攪拌して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１：０〜４：１で溶出する）によって精製し、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（１１．５ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ０−３０ＣＤ＿ＰＯＳクロマトグラフィー中で０．７３８分 （Ｘｔｉｍａｔｅ ＯＤＳ ２．１*３０ｍｍ，３ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．異性体 ＳＦＣ ｔR＝ ３０分のクロマトグラフィー中で６．９９分 （ＣＤ−ＰＨ＿１０−８０＿Ｂ＿０８ ＭＬ）， ｅｅ ＝ ９７．４２％．1Ｈ ＮＭＲ （Ｄ2Ｏ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８２−７．８４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３−４．３５ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．２５ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３−１．０７ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８６】
調製１Ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール
【０１８７】
【化２４】
2018534326.tif 000054
【０１８８】
ステップ１：４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒド
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２４．６ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム（４６ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２５℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を３５０ｍＬのＨ2Ｏで粉砕した。生成物を濾過し、１０ｍＬずつのＥｔＯＨで２回洗浄して真空下で乾燥させ、４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た（３１．２ｇ、８０％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２分のクロマトグラフィー中で１．１９分， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８９】
ステップ２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシラン
ＤＭＦ（８５ｍＬ）中の４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヨウ化トリメチルスルホニウム（１１．９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム粉末（５．６６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌してから、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５５ｍＬ）で慎重に中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、シリカゲルパッドを通過させた（酢酸エチルで溶出する）。これを減圧下で濃縮し、粗２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシランを黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２分のクロマトグラフィー中で１．１３分， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１９０】
ステップ３：２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール
ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）中の粗２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシラン（５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で濃硫酸（５．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。室温で８時間、次いで４５℃で１０時間攪拌を続けた。室温まで冷却した後、反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９０ｍＬ）を添加することによって３〜４に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をＨ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１１０ｍＬ）を用いてｐＨ＝９まで塩基性化し、１−ブタノール（５×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層（１−ブタノール抽出物からなる）を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。これを高真空下で乾燥させて、粗２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オールをオフホワイト固体として得た。３つのステップで、４ｇ、３５％の収率である。中間体４−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール：ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２分のクロマトグラフィー中で０．７７， ０．８１分， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５４．２６ ［Ｍ ＋ Ｈ］+．２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール：ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２分のクロマトグラフィー中で０．６１分， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．２１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｑ， ７＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝１２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９１】
ステップ４：２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オールモノマンデル酸塩
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−マンデル酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度までゆっくりと冷却した。１日攪拌した後、得られた結晶を真空濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、モノマンデル酸塩を白色結晶、１０７ｍｇ（２８％の収率）、９２．５％ｅｅとして提供した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９２】
調製２：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０１９３】
【化２５】
2018534326.tif 000055
【０１９４】
ステップ１：２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６．２８ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタンチオラート（３ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１）は、出発材料が完全に消費されなかったことを示した。追加のナトリウムエタンチオラート（０．９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ８０／１で溶出する）によって精製し、２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン（７．０ｇ、９０％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７１７分 （Ｗｅｌｃｈ Ｍｅｒｃｋ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．６ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１９５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（６０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下し、内部温度は−５０℃を超えなかった。次いで、トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン（３．８５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合物に添加し、内部温度は−６５℃を超えなかった。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．９０ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合物に添加し、内部温度は−６０℃を超えなかった。混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。混合物を、ブライン（１５０ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１〜３／１で溶出する）によって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、４１％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．０１４分 （Ｗｅｌｃｈ Ｍｅｒｃｋ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１９６】
ステップ３：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エタノール
手順は、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノールの手順と同じであり、出発材料として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いる。
【０１９７】
ステップ４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
手順は、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノールの手順と同じであり、出発材料として（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エタノールを用いる。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ，Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９８】
調製３：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール
【０１９９】
【化２６】
2018534326.tif 000056
【０２００】
化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（Ｂ１）と同様に調製した。
【０２０１】
調製４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０２０２】
【化２７】
2018534326.tif 000057
【０２０３】
化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（Ｂ５）と同様に調製した。
【実施例】
【０２０４】
実施例１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ１Ａ−５）
【０２０５】
【化２８】
2018534326.tif 000058
【０２０６】
ステップ１
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ4（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃でＮ2下において滴下した。混合物を０℃で２時間、Ｎ2下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（１８０ｍｇ、９６％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ３．４１ （ｔ，．Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２０７】
ステップ２
無水トルエン（５ｍＬ）中の粗ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（８０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の混合物に、１−クロロイソキノリン−６−カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で５時間、Ｎ2下において攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１を用いた分取ＴＬＣによって精製し、１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（５７ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９５３分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２０８】
ステップ３
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（５７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１２４ｍｇ、３．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝４〜５に調整した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸（５５ｍｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８４１分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２０９】
ステップ４
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノールＨＣｌ塩（３６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣ、塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製し、次いで直接乾燥凍結して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（１１．１０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８１０分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．異性体 ＳＦＣ ｔR＝ ８分のクロマトグラフィー中で３．８３４分 （カラム： ＡＳ−Ｈ、 方法名： ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ＿８分＿１５ＣＭ．．Ｍ， ｅｅ ＝ ９７％） 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５−５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１５−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．１５ （ｍ， ５Ｈ）．
【０２１０】
塩基性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ
カラム温度：４０℃
時間（分）  %A      %B
0.00         49      51
10.00        19      81
10.20        0      100
13.00        0      100
【０２１１】
以下に列挙した化合物を、同様の手順を使用して調製した：
【０２１２】
【化２９】
2018534326.tif 000059
【０２１３】
【表８】
2018534326.tif 000060
【０２１４】
実施例２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ１Ａ−９）
【０２１５】
【化３０】
2018534326.tif 000061
【０２１６】
ステップ１
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，３−ジクロロイソキノリン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりとＳＯＣｌ2（１ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗１，３−ジクロロイソキノリン−６−カルボン酸メチル（８５ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７９６分 （ＭＥＲＣＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．７ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２１７】
ステップ２
粗１，３−ジクロロイソキノリン−６−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2ｄｂａ3（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トルエン（４ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下において添加した。混合物を１０５℃でＮ2下において３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１）によって精製し、３−クロロ−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．００７分 （ＭＥＲＣＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）： δ ８．３８ （ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−１．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１７ （ｍ， ３Ｈ）．ＮＯＳＥＹによって構造が確認された。
【０２１８】
ステップ３
ジオキサン（０．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．１ｍＬ）中の３−クロロ−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣＨ3Ｂ（ＯＨ）2（６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で封管中において８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１）によって精製し、３−メチル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（８５ｍｇ、６４％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．０１７分 （ＭＥＲＣＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２１９】
ステップ４
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗３−メチル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸（７７ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２２０】
ステップ５
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の粗３−メチル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、塩基性分取ＨＰＬＣ分離及び乾燥凍結によって精製し、Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（Ｈｙ１Ａ−９、１３．７０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８２９分 （ＭＥＲＣＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）： δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−１．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）．異性体 ＳＦＣ： ｔR＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．６６１分 （カラム： ＡＤ−Ｈ、 方法名： ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ ９６．６０％）．
【０２２１】
塩基性分取ＨＰＬＣ法
機器：ＤＣ
移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            38     62
10.00           18     82
10.20           0     100
13.00           0     100
【０２２２】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順を使用して調製した：
【０２２３】
【化３１】
2018534326.tif 000062
【０２２４】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順を使用して調製する。
【０２２５】
【化３２】
2018534326.tif 000063
【０２２６】
【化３３】
2018534326.tif 000064
【０２２７】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順に従って、ステップ３でメチルボロン酸の代わりに適切なボロン酸を使用して調製する：
【０２２８】
【化３４】
2018534326.tif 000065
【０２２９】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順に従って、ステップ５で２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オールを使用して調製する：
【０２３０】
【化３５】
2018534326.tif 000066
【０２３１】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順に従って、ステップ３において６０℃でＰｄ2（ｄｂａ）3、ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ、Ｃｓ2ＣＯ3、ＭｅＯＨを使用して調製する：
【０２３２】
【化３６】
2018534326.tif 000067
【０２３３】
以下の化合物を、ステップ３を省略し、上に記載したものと同様の手順を使用して調製した：
【０２３４】
【化３７】
2018534326.tif 000068
【０２３５】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）キノリン−７−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ１Ｂ−３）
【０２３６】
【化３８】
2018534326.tif 000069
【０２３７】
ステップ１
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（３ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル（１５８ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６７３分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３５．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２３８】
ステップ２
無水トルエン（２ｍＬ）中の粗４−クロロ−２−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ2下において添加した。混合物を１１０℃で１６時間、Ｎ2下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）キノリン−７−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、２２．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６８５分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７５．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２３９】
ステップ３
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）キノリン−７−カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１８６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に調整した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）キノリン−７−カルボン酸（３５ｍｇ、１００％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６５３分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２４０】
ステップ４
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の粗２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）キノリン−７−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノールＨＣｌ塩（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）によって精製して粗生成物を得て、これを塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって分離して直接乾燥凍結し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）キノリン−７−カルボキサミド（Ｈｙ１Ｂ−３、１．８０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６７８分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７−８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ，１Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４−５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．異性体 ＳＦＣ ｔR＝ １０分のクロマトグラフィー中で６．８１４分 （カラム： ＡＤ−Ｈ、 方法名： ＡＤ−３＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２５ＭＬ．Ｍ， ｅｅ ＝ １００％）．
【０２４１】
塩基性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ
カラム温度：４０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            60     40
10.00           30     70
10.20           0     100
13.00           0     100
【０２４２】
以下に示した化合物を、同様の手順に従って調製する：
【０２４３】
【化３９】
2018534326.tif 000070
【０２４４】
【表９】
2018534326.tif 000071
【０２４５】
実施例４
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）キナゾリン−７−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ１Ｃ−２）
【０２４６】
【化４０】
2018534326.tif 000072
【０２４７】
ステップ１
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を０〜２５℃でＮ2下において２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液に、氷水（０．２ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、次いで水（０．１ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を０〜２０℃で０．５時間攪拌した。固体Ｎａ2ＳＯ4（１ｇ）を添加して、次いで混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（４５０ｍｇ、９７％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ３．４８ （ｄ，．Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２４８】
ステップ２
トルエン（５ｍＬ）中の粗４−クロロキナゾリン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（１２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃でＮ2下において２０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）キナゾリン−７−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８８０分 （Ｍｅｒｃｋ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２４９】
ステップ３
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）キナゾリン−７−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び水（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝５まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）キナゾリン−７−カルボン酸（６７ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７７８分 （Ｍｅｒｃｋ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５４．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２５０】
ステップ４
脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）キナゾリン−７−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。混合物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製し、Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｈｙ１Ｃ−２、１３．５０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７９５分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6 ４００ ＭＨｚ）： δ ９．５９ （ｔ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝ １．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０−１．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．異性体 ＳＦＣ ｔR＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．７９２分 （カラム： ＡＤ−Ｈ、 方法名： ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ １００％）．
【０２５１】
塩基性分取ＨＰＬＣ法
移動相Ａ：０．０５％ＮＨ3．Ｈ2Ｏを含む水
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            50     50
10.00           20     80
10.20           0     100
12.00           0     100
【０２５２】
以下に示した化合物を、同様の手順に従って調製する：
【０２５３】
【化４１】
2018534326.tif 000073
【０２５４】
実施例５
（Ｓ）−２−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド及び（Ｒ）−２−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ２Ａ−２５．１及びＨｙ２Ａ−２５．２）
【０２５５】
【化４２】
2018534326.tif 000074
【０２５６】
ステップ１
無水アセトニトリル（３１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシニコチン酸メチル（３．０７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、２．１６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理し、混合物を室温で窒素雰囲気下において３０分間攪拌した。次いで、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（６．０７ｇ、３４．１ミリモル）を滴下し、得られた不均一混合物を室温で窒素雰囲気下において３０分間さらに攪拌した。水（２５ｍＬ）をゆっくりと添加して、アセトニトリルを減圧下で除去し、水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加して、分離層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１で溶出する）によって精製し、６−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸メチル（３．０ｇ、７３％）を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２５７】
ステップ２
無水トルエン（４０ｍＬ）中の６−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸メチル（１．４３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２１．２ｍＬ）中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液を滴下して処理し、得られた混合物を−７８℃で窒素雰囲気下において５分間、次いで、０℃で１．５時間さらに攪拌した。混合物を、水（１８．３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｎ、４ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３３ｍＬ）で順次処理した。分離層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、８１％）を無色の油として得た。Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２５８】
ステップ３
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において冷却した。５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＰＢｒ3（１６８．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において滴下した。添加後、反応混合物を、氷水槽を用いて１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、５−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（９４ｍｇ、７０％）を無色の油として得た。
【０２５９】
ステップ４
ピリジン（１００ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（３０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化イソブチリル（１９．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、濾過して真空中で乾燥させ、Ｎ−（３−ブロモフェネチル）イソブチルアミド（３０．０ｇ、７４％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３９−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５２−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２６０】
ステップ５
トルエン（５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモフェネチル）イソブチルアミド（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ2Ｏ5（６５７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間、Ｎ2雰囲気下において還流した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を、ＮａＯＨ水溶液（２０％、５０ｍＬ）中にゆっくりと添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１で溶出する）によって精製し、６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン（３００ｍｇ、６２％）を油として得た。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー中で１．０７８分 （Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８， ＸＢｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ２．１＊５０ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７０．０ ［Ｍ＋１９］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２６１】
ステップ６
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ−Ｅｔ3Ｎ共沸混合物（モル比５：２、３．５ｍＬ）及びＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ（Ｐ−シメン）］（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１７時間、Ｎ2雰囲気下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｓ）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、粗製、１００％）を赤色液体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６５０分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２６２】
ステップ７
ＣＨ3ＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（５．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６．４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物をＨ2Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１で溶出する）によって精製し、６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、６０％）を油として得た。
ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．０１８分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９７．９ ［Ｍ−５５］+．ＳＦＣ： ｔR＝ ２０分のクロマトグラフィー中で８．３４及び１０．０９分 （ＡＤ−Ｈ＿５＿Ｂ＿０５ＭＬ）， ｅｅ ＝ ６４．７８％．
【０２６３】
ステップ８
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｆｕ塩（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）6（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ＯＡｃ）2（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中において１４０℃で２０分間加熱した。混合物を、ＮａＯＨ水溶液（１０％）を用いてｐＨ＝１０まで塩基性化し、水（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水層を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝２まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（１３５ｍｇ、粗製、１００％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８４８分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３．９ ［Ｍ−５５］+．ＳＦＣ： ｔR＝ １５分のクロマトグラフィー中で３．８３９及び４．１８４分 （ＩＣ−３＿３＿５＿４０＿２， ３５ｍＬ）， ｅｅ ＝ ６５．４６％．
【０２６４】
ステップ９
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜２：１）によって精製し、６−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、９５％）を油として得た。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．１８９分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．１ ［Ｍ−５５］+．
【０２６５】
ステップ１０
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の６−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ＝８に調整した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（６４０ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７５８分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２６６】
ステップ１１
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５１ｍｇ、０．３７５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１で溶出する）によって精製して生成物を得て、これをＳＦＣ及び酸性分取ＨＰＬＣ分離によって精製した。ＨＰＬＣ精製後、溶出液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留水溶液を凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（Ｈｙ２Ａ−２５．１）（２２．４０ｍｇ、７４％）及び（Ｒ）−２−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（Ｈｙ２Ａ−２５．２）（２．６０ｍｇ、２％）を白色固体として得た。（Ｈｙ２Ａ−２５．１、２２．４０ｍｇ、７４％）を白色固体として。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５０分のクロマトグラフィー中で０．７６５分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５２−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５−７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）．19Ｆ ＮＭＲ： （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ −９０．９２．ＳＦＣ： ｔR ＝ ８．０分のクロマトグラフィー中で３．７９９分 （カラム： ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ＿８分＿１５ＣＭ） ｅｅ ＝ １００％
【０２６７】
酸性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌ溶液を含む水
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
流速：３０ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            82     18
8.00            52     48
8.20            0     100
10.00           0     100
【０２６８】
（Ｈｙ２Ａ−２５．２、２．６０ｍｇ、２％）を白色固体として。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５０分のクロマトグラフィー中で０．７６５分 （ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８−１．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２−０．８０ （ｍ， ３Ｈ）．19Ｆ ＮＭＲ： （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ −９０．８０．ＳＦＣ： ｔR ＝ ８．０分のクロマトグラフィー中で４．３８８分 （カラム： ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ＿８分＿１５ＣＭ） ｅｅ ＝ １００％
【０２６９】
酸性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌ溶液を含む水
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
流速：３０ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            82     18
8.00            52     48
8.20            0     100
10.00           0     100
【０２７０】
以下の化合物を、同様の手順によって調製する。
【０２７１】
【化４３】
2018534326.tif 000075
【０２７２】
【表１０】
2018534326.tif 000076
【０２７３】
【化４４】
2018534326.tif 000077
【０２７４】
【表１１】
2018534326.tif 000078
【０２７５】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順に従って調製するが、ただし、ステップ８を、ＭｅＯＨ溶液中において７０℃で１時間、ＨＯＡｃの存在下でＮａＣＮＢＨ3によって媒介される、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって置き換えた。
【０２７６】
【化４５】
2018534326.tif 000079
【０２７７】
【表１２】
2018534326.tif 000080
【０２７８】
実施例６
（Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド及び（Ｒ）−２−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ２Ａ−２３．１及びＨｙ２Ａ−２３．２）
【０２７９】
【化４６】
2018534326.tif 000081
【０２８０】
ステップ１
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（５．０ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水槽を用いて１０分間で０〜５℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、２．６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を１０分間攪拌した。ＭｅＩ（１６．６ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）をシリンジによって５分かけて滴下し、反応物を、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、２時間）によって出発材料が消費されたと分かるまで、氷水槽を用いて０〜５℃で攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）との間で分画した。組み合わせた有機質をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１５：１）によって精製し、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（４．８ｇ、８４％）を黄色がかった油として得た。1Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ）： δ ７．６１−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２８１】
ステップ２
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（２．７ｇ、７１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において１０分間で０〜５℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（４．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって５分かけて滴下した。添加後、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＴＬＣによって確認した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応物が完全に消費されたことを示した。反応物を、氷水槽を用いて１０分間で０〜５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質を（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン（３．２ｇ、５７％、粗製）を暗色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で１．２０７分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２８２】
ステップ３
ピリジン（３００ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン（２１．０ｇ、９２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において１５分間で０〜５℃まで冷却した。塩化イソブチリル（１１．６ｍＬ、１１０．４６ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０１７ｇ／ｍＬ）を、シリンジによって１０分かけて滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を、氷水槽を用いて０〜５℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（４×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これを塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製し、Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）イソブチルアミド（１３．５ｇ、４９％）を黄色油として得た。
【０２８３】
塩基性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：８０ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊２５０ｍｍ＊１０ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00          55     45
25.00         30     70
25.20         0     100
30.00         0     100
1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５１−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９−５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９−２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｄ， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２８４】
ステップ４
キシレン（５０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）イソブチルアミド（５．０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ2Ｏ5（５．９ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）を、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において添加した。５分間攪拌した後、ＰＯＣｌ3（２７．５ｇ、１７９．３５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって２分かけて滴下した。次いで、反応混合物を、１２０〜１２５℃の油浴を用いて一晩還流状態で加熱した。反応物を室温まで冷却し、１５％ｗｔの水酸化ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）でクエンチして無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製し、６−ブロモ−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．８ｇ、３８％）を黄色油として得た。1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．２２−１．１６ （ｍ， １２Ｈ）．
【０２８５】
ステップ５
無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１３６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間間攪拌した。次いで、反応混合物をＴＬＣによって確認した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。次いで、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、６−ブロモ−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４３０ｍｇ、８６％）を白色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ＝ ３５．６， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２８６】
ステップ６
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．６ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４．９ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応物をＴＬＣによって確認した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応物が完全に消費されたことを示した。反応物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、６−ブロモ−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、３８％）を無色の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４６−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．８６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７９−４．７２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１１−４．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９０−３．８３（ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１２−３．０４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．１１−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８−１．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４−０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
【０２８７】
ステップ７
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｕ塩（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）6（２７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ＯＡｃ）2（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2（１０３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を１４０℃でマイクロ波中において２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（３００ｍｇ、６０％純度、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で１．２１７分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９２．１ ［Ｍ−５５］+．
【０２８８】
ステップ８
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（３００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、６０％純度）の溶液に、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１０３ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９５ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：２）によって精製し、６−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、８０％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で１．２４２分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８９】
ステップ９
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＴＬＣによって確認した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ＝１０〜１１まで塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（１６０ｍｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で０．８１６分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９０】
ステップ１０
ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濾液を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製し、２−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、７９％）を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７６９分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２９１】
ステップ１１
２−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分離し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製した。分取ＨＰＬＣ精製後、溶出液を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥し、２−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−イソプロピル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミドの２種のエナンチオマーを白色固体として得た。（Ｈｙ２Ａ−２３．１、２１．５０ｍｇ、９９．７９％純度、３６％）を白色固体として。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で０．９７６分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．５９ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５−４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７−１．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）．ＳＦＣ： ｔR ＝ ３．０分のクロマトグラフィー中で１．４９０分 （ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿５＿５＿４０＿４ｍＬ．ｅｅ ＝ １００％）．
【０２９２】
ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌ溶液（ｖ／ｖ）を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：３０ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａ−ＲＰ  Ｃ１８  １５０＊３０＊４ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            76     24
8.00            46     54
8.20            0     100
10.00           0     100
【０２９３】
（Ｈｙ２Ａ−２３．２、２２．５０ｍｇ、９９．８３％純度、３８％）を白色固体として。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で０．９７６分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ ｍｍ， ３ ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８７ （ｍ， ６．５Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ３．５Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．８， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９−１．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５−１．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７７ （ｓ， １Ｈ）．ＳＦＣ： ｔR ＝ ８．０分のクロマトグラフィー中で１．６３６分 （ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿５＿５＿４０＿４ｍＬ．ｅｅ ＝ ９９．３８％）．
【０２９４】
ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌ溶液（ｖ／ｖ）を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：３０ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａ−ＲＰ  Ｃ１８  １５０＊３０＊４ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            76     24
8.00            46     54
8.20            0     100
10.00           0     100
【０２９５】
以下の化合物を、同様の手順を使用して調整する：
【０２９６】
【化４７】
2018534326.tif 000082
【０２９７】
実施例７
（Ｓ）−７−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−７−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ２Ｂ−８．１及びＨｙ２Ｂ−８．２）
【０２９８】
【化４８】
2018534326.tif 000083
【０２９９】
ステップ１
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１９．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１５．３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１５．５ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ2（９．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサン酸（Ｒ）−メチル（２５ｇ、１００％）を黄色油として得た。
【０３００】
ステップ２
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサン酸（Ｒ）−メチル（２５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯtＢｕ（１０．８ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。４５分間攪拌した後、混合物にＤＡＢＣＯ（１０．８ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（２９．４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で３時間、Ｎ2下において攪拌した。ＣＨ3ＣＯ2ＮＨ4（２１．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出する）によって精製し、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル（１１．４ｇ、３６％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９１３分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３０１】
ステップ３
エタノール（２５０ｍＬ）中の２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル（１１．４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（２．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ2（３．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を同じ温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、７０％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３０２】
ステップ４
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１．３ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ、０．７２６ｇ／ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を０℃で１６時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出する）によって精製し、（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９４０分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３０３】
ステップ５
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１．８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（１−（５−クロロ−３−（シアノメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８７３分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６７．９ ［Ｍ−５５］+．
【０３０４】
ステップ６
エタノール（５０ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−３−（シアノメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１２．４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｇ、水中１０％ｗｔ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２．６ｇ、６２％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．１２５分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３０５】
ステップ７
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、４Ｎ）中の（Ｒ）−２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する）によって精製し、（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（９００ｍｇ、５３％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６７７分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２４．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．４１ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２−０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３０６】
ステップ８
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（２．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を還流状態で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１．３ｇ、１００％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７９０分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３０７】
ステップ９
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１．３ｇ、６．２ｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（３．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（３．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出する）によって精製し、３−クロロ−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｇ、１５％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９３５分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３０８】
ステップ１０
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−クロロ−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｆｕ塩（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）6（２６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ＯＡｃ）2（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2（３３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２０分間、Ｎ2下においてマイクロ波中で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、４７％）を無色の油として得た。
【０３０９】
ステップ１１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗（Ｒ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、１００％）を赤色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３１０】
ステップ１２
ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（５１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、約３０ｍｇの生成物を得た。生成物をＳＦＣ分離及び塩基性分取ＨＰＬＣによって精製し、７−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミドの２種のエナンチオマーを白色固体として得た。（Ｈｙ２Ｂ−８．１、１０．２ｍｇ、２０％）を白色固体として。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７００分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）： δ ８．８２ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ ）．ＳＦＣ： ｔR ＝ ３分のクロマトグラフィー中で０．９４６分 （ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿３＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ）， ｅｅ ＝ １００％．
【０３１１】
（Ｈｙ２Ｂ−８．２、２８．５ｍｇ、５７％）を白色固体として。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７０３分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８２ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＳＦＣ： ｔR ＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．２８８分 （ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿３＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ）， ｅｅ ＝ １００％．
【０３１２】
実施例８
（Ｓ）−７−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−７−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ２Ｂ−９．１及びＨｙ２Ｂ−９．２）
【０３１３】
【化４９】
2018534326.tif 000084
【０３１４】
【化５０】
2018534326.tif 000085
【０３１５】
ステップ１
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１９．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１５．３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１５．５ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ2（９．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサン酸（Ｒ）−メチル（２５ｇ、１００％）を黄色油として得た。
【０３１６】
ステップ２
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサン酸（Ｒ）−メチル（２５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯtＢｕ（１０．８ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。４５分間攪拌した後、混合物にＤＡＢＣＯ（１０．８ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（２９．４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で３時間、Ｎ2下において攪拌した。ＣＨ3ＣＯ2ＮＨ4（２１．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出する）によって精製し、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル（１１．４ｇ、３６％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９１３分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１７】
ステップ３
エタノール（２５０ｍＬ）中の２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチン酸（Ｒ）−メチル（１１．４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（２．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ2（３．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を同じ温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、７０％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３１８】
ステップ４
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１．３ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ、０．７２６ｇ／ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を同じ温度で１６時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出する）によって精製し、（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９４０分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３１９】
ステップ５
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１．８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（１−（５−クロロ−３−（シアノメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８７３分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６７．９ ［Ｍ−５５］+．
【０３２０】
ステップ６
エタノール（５０ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−３−（シアノメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１２．４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｇ、水中１０％ｗｔ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２．６ｇ、６２％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で１．１２５分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３２１】
ステップ７
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、４Ｎ）中の（Ｒ）−２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（９００ｍｇ、５３％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．６７７分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２４．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．４１ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２−０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３２２】
ステップ８
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（２．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１．３ｇ、１００％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７９０分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３２３】
ステップ９
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１．３ｇ、６．２ｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（３．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（３．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出する）によって精製し、３−クロロ−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｇ、１５％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９３５分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３２４】
ステップ１０
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−クロロ−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（３８６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｆｕ塩（１８．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）6（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２９４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ＯＡｃ）2（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2（２１．２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２０分間、Ｎ2下においてマイクロ波中で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する）、ＳＦＣ分離によって精製し、３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、５８％）及び３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、７３％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８３５分 （ＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ＳＦＣ分離前
異性体 ＳＦＣ ｔR ＝ １２分のクロマトグラフィー中で６．３３４、 ６．５１１ （カラム： ＯＪ−Ｈ， 方法名： ＯＪ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２， ３５ＭＬ．Ｍ， ｅｅ ＝ ０．６０４％）．
ＳＦＣ分離条件：
機器：Ｔｈａｒ  ８０
カラム：ＯＪ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ3Ｈ2Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６０ｍｌ／分で８０：２０
カラム温度：３８℃
ノズル圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
【０３２５】
ステップ１１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（粗製、１００％）を赤褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３２６】
ステップ１２（Ｈｙ２Ｂ−９．１）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．２３ｍｇ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）及び酸性分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（Ｈｙ２Ｂ−９．１、６．８ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で０．９３５分 （Ａ： Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ｍｍ， ３ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８−１．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４−１．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２−０．８９ （ｍ， ３Ｈ）．19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ −７５．４０．異性体 ＳＦＣ： ｔR＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．６３６分 （ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿３＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ）， ｅｅ＝ １００％．
【０３２７】
ステップ１３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−８−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗（Ｒ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（粗製、１００％）を赤褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３２８】
ステップ１４（Ｈｙ２Ｂ−９．２）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（１６．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１８ｍｇ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）及び酸性分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８−イソプロピル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（Ｈｙ２Ｂ−９．２、４ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー中で０．９２９分 （Ａ： Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１＊３０ｍｍ， ３ｕｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ９．４１−９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９−１．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４−１．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２−０．９０ （ｍ， ３Ｈ）．19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ −７５．４１７．異性体 ＳＦＣ： ｔR＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．６３４分 （ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿３＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ）， ｅｅ＝ １００％．
【０３２９】
以下の化合物を、実施例７及び８に記載したものと同様の手順を使用して調製する。
【０３３０】
【化５１】
2018534326.tif 000086
【０３３１】
【表１３】
2018534326.tif 000087
【０３３２】
【化５２】
2018534326.tif 000088
【０３３３】
実施例９
３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ３Ａ−１）
【０３３４】
【化５３】
2018534326.tif 000089
【０３３５】
ステップ１（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５．２０７４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ4を０℃（氷浴）で添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで３０ｇの硫酸ナトリウム十水和物（グラウバー塩）で慎重にクエンチした。室温で２時間激しく攪拌した後、固体を濾過してＤＣＭで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノールを無色の液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） δ ３．４７ （ｄ， Ｊ＝ ６．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｓ， １Ｈ）， １．５２−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）、 19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ３７６ ＭＨｚ） δ −７３．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．８９ Ｈｚ）．
【０３３６】
ステップ２（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、上記の通りに得た（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノールの溶液に、１．１３５０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを０℃（氷浴）で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで５．４１４０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを１０分かけて分割して添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチして、酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３０分かけて溶出した１２０ｇカラム）によって精製し、５．７９５０ｇ（２ステップで６５％）の（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で１．８５分， ｍ／ｚ １６５ （Ｍ+−ＯＴｓ）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ＝ ８．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， ７＝ ６．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）、 19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ３７６ ＭＨｚ） δ −７３．８６ （ｄ， Ｊ＝ ７．８９ Ｈｚ）．
【０３３７】
ステップ３（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン及び（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（７．０４００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の８４ｍＬの０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドを−７８℃で窒素下において添加した。反応混合物を１７時間かけてゆっくりと１２℃まで加温し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで４０分かけて溶出した１２０ｇカラム）によって精製し、３．００５０ｇ（３６％）の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン、ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で１．６８分， ｍ／ｚ ２４３， ２４５ （ＭＨ+）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） δ ７．６５ （ｔ， Ｊ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）、 19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ３７６ ＭＨｚ） δ −１０８．９６ （ｍ）及び０．７８５６ｇ（９％）の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノール、ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で１．５１分， ｍ／ｚ ２２７， ２２９ （Ｍ+−ＯＨ）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４５−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝ ９．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．２２−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４−０．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４−０．４３ （ｍ， ２Ｈ）、 19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ３７６ ＭＨｚ） δ −１１６．２８ （ｍ）を得た。
【０３３８】
ステップ４．６−ブロモ−３−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール
ジオキサン（３ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（０．５２１６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．５３６０ｇ）の混合物を、マイクロ波中において１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で１．５３分， ｍ／ｚ ２３７， ２３９ （ＭＨ+）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） δ ７．６３−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−１．０５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３３９】
ステップ５．６−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール及び６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、上記の通りに得た６−ブロモ−３−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール、（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．８１６０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３．１１４０ｇ）の混合物を、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで３０分かけて溶出した４０ｇカラム）によって精製し、０．４０４４ｇ（４７％）の６−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール、ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で２．１６分， ｍ／ｚ ４０１， ４０３ （ＭＨ+）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） □ ７．５７ （ｄ， Ｊ＝ ８．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｄ，Ｊ＝ １２．８９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２−１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１−１．０１ （ｍ， ６Ｈ）、 19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ３７６ ＭＨｚ） δ −７３．８０ （ｄ， Ｊ＝ ７．８９ Ｈｚ）及び０．０８５２ｇ（１０％）の６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール、ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で２．０５分， ｍ／ｚ ４０１， ４０３ （ＭＨ+）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ＝ １２．８９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９−１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）、19Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ３７６ ＭＨｚ） δ −７３．８０ （ｄ， Ｊ＝ ９．２１ Ｈｚ）を得た。
【０３４０】
ステップ６．３−シクロプロピル−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール（０．０８５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．１１９０ｇ）、ヘルマンパラダサイクル（０．０５７９ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０５７３ｇ）、水（０．１ｍＬ）、及びＤＢＵ（０．１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中において１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ18（２）２５０×２１．２０ｍｍカラム、１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、１．５分かけて０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ、１０％〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、８分かけて０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ、次いで９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、４分かけて０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製し、０．０６２４ｇ（８０％）の３−シクロプロピル−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で１．７０分， ｍ／ｚ ３６７ （ＭＨ+）．
【０３４１】
ステップ７．３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．０２０８ｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３５９ｇ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、及び（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール（０．０１７６ｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ18（２）２５０×２１．２０ｍｍカラム、１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、１．５分かけて０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ、１０％〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、８分かけて０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ、次いで９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、４分かけて０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製し、次いで画分を凍結乾燥して、３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドを綿毛状の白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ２．５分のクロマトグラフィー中で１．５９分， ｍ／ｚ ５７８ （ＭＨ+）、 1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6， ４００ ＭＨｚ） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝ ８．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ＝ ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ＝ ７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）、 19Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6， ３７６ ＭＨｚ） δ −７２．２５ （ｄ， Ｊ＝ ９．２１ Ｈｚ）．
【０３４２】
以下の化合物を、同様の手順を使用して調製する：
【０３４３】
【化５４】
2018534326.tif 000090
【０３４４】
実施例９
３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ３Ｂ−１）
【０３４５】
【化５５】
2018534326.tif 000091
【０３４６】
化合物Ｈｙ３Ｂ−１を、上記のスキームに示した通りに調製した。（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノンを、シクロプロピルマグネシウムブロミドを５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリルに添加することによって調製した。（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノンを、実施例８のステップ４〜７に記載したものと同様の手順を使用して化合物Ｈｙ３Ｂ−１に変換した。
【０３４７】
以下の化合物を、同様の手順を使用して調製する：
【０３４８】
【化５６】
2018534326.tif 000092
【０３４９】
実施例１０
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−メチル−７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ４−１）
【０３５０】
【化５７】
2018534326.tif 000093
【０３５１】
ステップ１
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ2（２ｍＬ）を滴下した。混合物を６０℃で６時間、Ｎ2下において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して直接乾燥凍結し、粗７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２１４ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ１．５分のクロマトグラフィー中で０．６７５分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３５２】
ステップ２
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３４ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を室温で０．５時間、Ｎ2下において攪拌した。ＭｅＩ（１８３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を室温で３時間、Ｎ2下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝４〜５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して直接乾燥凍結し、粗７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、＞１００％、ある程度の塩を含有する）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ１．５分のクロマトグラフィー中で０．５５１分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３５３】
ステップ３
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の粗７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（粗１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ2（０．８ｍＬ）を滴下した。混合物を５０℃で１時間、Ｎ2下において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調整した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ１．５分のクロマトグラフィー中で０．７５８分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３５４】
ステップ４
脱水トルエン（２ｍＬ）中の７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）の混合物に、（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（３２ｍｇ、０．１７８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．１７８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で７時間、Ｎ2下において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝７／１を用いた分取ＴＬＣによって精製し、１−メチル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ  １．５分のクロマトグラフィー中で１．３０８分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， ２．１*３０ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３５５】
ステップ５
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ／０．８ｍＬ）中の１−メチル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１７ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間、Ｎ2下において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝５〜６に調整した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗１−メチル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ１．５分のクロマトグラフィー中で０．８３６分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３５６】
ステップ６
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の粗１−メチル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミンＨＣｌ塩（１８ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（９ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、Ｎ2下において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝２／３を用いた分取ＴＬＣ及び塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製し、次いで直接乾燥凍結して、Ｎ−（４（エチルスルホニル（ベンジル）−１−メチル−７−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｈｙ４−１、８．１０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７７８分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４−１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．異性体 ＳＦＣ ｔR ＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．６４４分 （カラム： ＯＤ−Ｈ、 方法名： ＯＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿５＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ ９９％）．
【０３５７】
塩基性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５ｕ
カラム温度：４０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            43     57
10.00           13     87
10.20           0     100
12.00           0     100
【０３５８】
以下の化合物を、同様の手順に従って調製する：
【０３５９】
【化５８】
2018534326.tif 000094
【０３６０】
【表１４】
2018534326.tif 000095
【０３６１】
以下の化合物を、インドールＮＨのＳＥＭ保護を使用して、類似した手順によって調製する。
【０３６２】
【化５９】
2018534326.tif 000096
【０３６３】
実施例１１
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ５−３）
【０３６４】
【化６０】
2018534326.tif 000097
【０３６５】
ステップ１
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１ｍＬ）を滴下した。混合物を４０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１０７ｍｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ１．５分のクロマトグラフィー中で０．５８１分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．７ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３６６】
ステップ２
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、１０３％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７４２分 （ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２４．８ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３６７】
ステップ３
無水トルエン（１ｍＬ）中の粗７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間、Ｎ2下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応が完了したことを示した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、１−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１１ｍｇ、３４％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９６８分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３６８】
ステップ４
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／４／１）中の１−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、出発材料の大半が消費されたことを示した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗１−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ、６２．５％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３６９】
ステップ５
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の粗１−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩ＨＣｌ塩（１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物（１５ｍｇ、１００％）を得て、これを塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製して直接乾燥凍結し、Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｈｙ５−３、７．１０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．７７６分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９０−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ． ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３７０】
塩基性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ
カラム温度：４０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            55     45
10.00           25     75
10.20           0     100
13.00           0     100
【０３７１】
以下の化合物を、同様の手順を使用して調製する：
【０３７２】
【化６１】
2018534326.tif 000098
【０３７３】
【表１５】
2018534326.tif 000099
【０３７４】
実施例１２
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２，５−ジメチル−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ６−２）
【０３７５】
【化６２】
2018534326.tif 000100
【０３７６】
ステップ１
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２０ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃でＮ2下において滴下した。混合物を０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を、水（０．７６ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（０．７６ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした。混合物を濾過した。濾液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（１．７３ｇ、９３％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３７７】
ステップ２
無水トルエン（６ｍＬ）中の粗４−クロロ−２，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ2ｄｂａ3（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ2下において添加した。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１を用いた分取ＴＬＣによって精製し、２，５−ジメチル−４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（５９ｍｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ １０−８０ＡＢ＿７分のクロマトグラフィー中で４．９３１分 （Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ ３ｕｍ， Ｃ１８， ２．１＊３０ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７８】
ステップ３
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）中の２，５−ジメチル−４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗２，５−ジメチル−４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４８ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８４４分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３７９】
ステップ４
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の粗２，５−ジメチル−４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩ＨＣｌ塩（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ2下において添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物に水（１０ｍＬ）で添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ2Ｏ（３×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３を用いた分取ＴＬＣによって精製し、粗生成物を得て、これをＳＦＣ（ＯＪ）及び塩基性分取ＨＰＬＣ分離によって精製し、次いで直接凍結乾燥して、Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−２，５−ジメチル−４−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ｈｙ６−２、３０．６０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０３８０】
分離前：
異性体 ＳＦＣ： ｔR＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．５５６及び１．６３６分 （カラム： ＯＪ−Ｈ、 方法名： ＯＪ−Ｈ＿３ＵＭ＿５＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ ９５％）．
ＳＦＣ分離法：
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ（商標）ＳＦＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ，Ｌｔｄ
カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６０ｍＬ／分で６５：３５
カラム温度：３８℃
ノズル圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ ＡＢクロマトグラフィー中で０．９８５分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．異性体 ＳＦＣ： ｔR＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．５６６分 （カラム： ＯＪ−Ｈ、 方法名： ＯＪ−Ｈ＿３ＵＭ＿５＿５＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ １００％）．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３−６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３８１】
塩基性分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ溶液を含む水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ
カラム温度：３０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            40     60
10.00           10     90
10.20           0     100
13.00           0     100
【０３８２】
以下に示した化合物を、同様の手順に従って調製する：
【０３８３】
【化６３】
2018534326.tif 000101
【０３８４】
【表１６】
2018534326.tif 000102
【０３８５】
実施例１３
（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物番号Ｈｙ７−１７．１及びＨｙ７−１７．２）
【０３８６】
【化６４】
2018534326.tif 000103
【０３８７】
ステップ１
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（シアノメチル）安息香酸メチル（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃でＮ2下において添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いでヨードエタン（４．０１ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に滴下した。混合物を室温で２時間、Ｎ2下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、４−（シアノメチル）安息香酸メチルの大半が消費されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフによって精製し、４−（１−シアノプロピル）安息香酸メチル（３．１ｇ、５３％）を無色の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３８８】
ステップ２
メタノール（１０ｍＬ）及びＮＨ3Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中の４−（１−シアノプロピル）安息香酸メチル（１．０ｇ、４．９３ｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を室温で１６時間、Ｈ2下（３０ｐｓｉ）において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗４−（１−アミノブタン−２−イル）安息香酸メチル（９５０ｍｇ、９３％）を緑色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．５３０分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０７．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３８９】
ステップ３
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の粗４−（１−アミノブタン−２−イル）安息香酸メチル（８５０ｍｇ、４．１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（１．２４４ｇ、１２．３１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（２．５８７ｇ、１２．３１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間、Ｎ2下において攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イル）安息香酸メチル（１．１６ｇ、９３％）を無色の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３９０】
ステップ４
４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イル）安息香酸塩（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）n（６７５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ2ＳＯ4（６ｍＬ）及び酢酸（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフによって精製し、４−エチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（８３２ｍｇ、１００％）を無色の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９１−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７−４．８０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．６６−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．３１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４０−３．３３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６−０．９２ （ｍ， ３Ｈ）．
【０３９１】
ステップ５
メタノール（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の４−エチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（８３２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（７２９ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３９２】
粗４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（１，１３３．５０ｍｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．５２０分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３９３】
ステップ６
ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の粗４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間、封管中において攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１を用いた分取ＴＬＣによって精製し、４−エチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、８１．８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９１１分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３９４】
ステップ７
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−エチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗４−エチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（１１５ｍｇ、８５．８％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．８２４分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．８ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０３９５】
ステップ８
脱水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の粗４−エチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１を用いた分取ＴＬＣ、ＳＦＣ分離（ＡＤ−Ｈ）及びＨＣｌ分取ＨＰＬＣ分離によって精製し、次いで直接乾燥凍結して、４−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドの２種のエナンチオマーを白色固体として得た。
【０３９６】
ＳＦＣ分離前：
異性体 ＳＦＣ ｔR＝ ５分のクロマトグラフィー中で１．０２９及び１．５２４分 （カラム： ＡＤ−Ｈ、 方法名： ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿５＿４０＿４ＭＬ＿５分．Ｍ， ｅｅ ＝ ０．３２％）．
ＳＦＣ分離条件：
機器：ＳＦＣ−８０−（８）
カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ2、Ｂ：iＰｒＯＨ（０．０５％ＮＨ4ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８０ｍＬ／分で５０：５０
カラム温度：４０℃
ノズル圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
（Ｈｙ７−１７．２、２０．８０ｍｇ、２１．４％）を白色固体として。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９０９分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３−５．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９−４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．異性体 ＳＦＣ ｔR ＝ ３分のクロマトグラフィー中で０．６９７分 （カラム： ＡＤ−Ｈ、 方法名： ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ １００％）．
【０３９７】
ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ
カラム温度：４０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            45     55
10.00           15     85
10.20           0     100
13.00           0     100
【０３９８】
（Ｈｙ７−１７．１、２４．４０ｍｇ、２５．２％）を白色固体として。ＬＣ−ＭＳ ｔR ＝ ５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中で０．９０９分 （Ｗｅｌｃｈ ＭＫ ＲＰ−１８ｅ， ２５−２ ｍｍ）， ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３−５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．異性体 ＳＦＣ ｔR ＝ ３分のクロマトグラフィー中で１．０３５分 （カラム： ＡＤ−Ｈ、 方法名： ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿４０＿４ＭＬ＿３分．Ｍ， ｅｅ ＝ １００％）．
【０３９９】
ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ法：
移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分。
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ
カラム温度：４０℃
時間（分）     %A     %B
0.00            45     55
10.00           15     85
10.20           0     100
13.00           0     100
【０４００】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順を使用して調製する：
【０４０１】
【化６５】
2018534326.tif 000104
【０４０２】
【表１７−１】
2018534326.tif 000105
【表１７−２】
2018534326.tif 000106
【表１７−３】
2018534326.tif 000107
【表１７−４】
2018534326.tif 000108
【表１７−５】
2018534326.tif 000109
【０４０３】
以下の化合物を、上に記載したものと同様の手順によって調製する：
【０４０４】
【化６６】
2018534326.tif 000110
【０４０５】
以下の化合物は、Ｈｙ７−７．１及びＨｙ７−７．２の調製における副生成物である。
【０４０６】
【化６７】
2018534326.tif 000111
【０４０７】
実施例１４
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−８，８−ジメチル−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（Ｈｙ７Ｂ−１）
【０４０８】
【化６８】
2018534326.tif 000112
【０４０９】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド（Ｈｙ１Ａ−２４）
【０４１０】
【化６９】
2018534326.tif 000113
【０４１１】
ＬＣ−ＭＳデータを以下の表に提示する。
【０４１２】
【表１８】
2018534326.tif 000114
【０４１３】
【表１９】
2018534326.tif 000115
【０４１４】
【表２０】
2018534326.tif 000116
【０４１５】
【表２１−１】
2018534326.tif 000117
【表２１−２】
2018534326.tif 000118
【０４１６】
【表２２】
2018534326.tif 000119
【０４１７】
【表２３】
2018534326.tif 000120
【０４１８】
【表２４】
2018534326.tif 000121
【０４１９】
【表２５】
2018534326.tif 000122
【０４２０】
【表２６】
2018534326.tif 000123
【０４２１】
【表２７−１】
2018534326.tif 000124
【表２７−２】
2018534326.tif 000125
【表２７−３】
2018534326.tif 000126
【０４２２】
生物学的アッセイ
放射性リガンドＲＯＲγ結合アッセイ（アッセイ１）
本明細書に記載した化合物を、ＲＯＲγに結合する能力について、市販の放射性リガンド（ＲＬ）である２５−ヒドロキシ［２６，２７−3Ｈ］−コレステロール（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＮＥＴ６７４２５０ＵＣ）を用いる無細胞競合アッセイにおいて、６×Ｈｉｓ−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合体として発現される組換えＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質上のリガンド結合部位に対して試験した。アッセイを、９６ウェルＳＰＡプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号１４５０−４０１）中において、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ  β−オクチルグルコピラノシド及び５ｍＭ  ＤＴＴを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中で実施した。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、化合物の片対数（３．１６２倍）段階希釈物を同じ溶媒中で調製した。２μＬのＤＭＳＯ溶液を、２８μＬの８．６ｎＭ  ２５−ヒドロキシ［２６，２７−3Ｈ］−コレステロール及び５０μＬの２４ｎＭ  ＲＯＲγＬＢＤと混合した。プレートを７００ｒｐｍで２０分間振盪し、１０分間室温でインキュベートして、その後、４０μＬのポリ−Ｌｙｓ  ＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１０）を添加し、１ウェル当たり５０μｇのビーズを達成した。プレートを、オービタルシェーカー上で２０分間、次いで室温で攪拌することなく１０分間インキュベートした。トリチウムベータ放射線のＳＰＡシグナルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダー上で記録した。パーセント阻害値を、ＤＭＳＯ対照を用いて得られた高シグナル及び１０μＭの標準ＲＯＲγインバースアゴニストＴ０９０１３１７（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ２３２０）を用いて観察した低シグナルに基づいて算出した。パーセント阻害対濃度データを４パラメータモデルにフィッティングして、ＩＣ５０値を、フィッティングしたものから用量反応曲線上の変曲点に対応する濃度として算出した。阻害定数（Ｋｉ）を、以下の式を使用して算出し、式中、［ＲＬ］はアッセイにおける濃度であり、ＫDは２５−ヒドロキシ［２６，２７−3Ｈ］−コレステロールの解離定数である：
【０４２３】
【数１】
2018534326.tif 000127
【０４２４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＲＯＲγｔ  ５×ＲＯＲＥアッセイ（アッセイ２）
本明細書に記載した化合物を、ＲＯＲγインバースアゴニスト活性について、細胞に基づく転写活性アッセイで試験した。分泌されたＮａｎｏｌｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼを、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＴＩＢ−１５２）における全長ＲＯＲγｔの転写活性に関するレポーターとして使用した。レポータープラスミドを、ＲＯＲ応答エレメント（ＲＯＲＥ）ＡＡＡＧＴＡＧＧＴＣＡ（配列番号：１）の５反復を、市販のプロモーターレスプラスミドｐＮＬ１．３［ｓｅｃＮｌｕｃ］（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１０２１）中にＫｐｎＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を使用して挿入することによって構築した。ＲＯＲγｔの発現プラスミドを購入した（Ｇｅｎｅｏｃｏｐｏｅｉａ、カタログ番号ＥＸ−Ｔ６９８８−Ｍ０２）。Ｊｕｒｋａｔ細胞（３０００万個の細胞）を、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）培地中の１１μｇのＥＸ−Ｔ６９８８−ＭＯ２及び２６μｇのレポータープラスミドを用いて、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）ＬＴＸ及びＰｌｕｓ（商標）試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５３３８−１００）を使用してトランスフェクトした。３７℃／５％ＣＯ2で５〜６時間のインキュベーション後、細胞を収集し、１０％（ｖ／ｖ）脱脂ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０８５５．０３）を含有するフェノールレッドフリーＲＰＭＩ培地中に再懸濁して、９６ウェル透明底組織培養プレート（ＣｏＳｔａｒ、カタログ番号３６０３）中に、１ウェル当たり８０，０００個の細胞で分注した。試験化合物を同じ培地中の細胞に添加し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）であった）、プレートを３７℃／５％ＣＯ2で１６〜１８時間インキュベートした。馴化上清中におけるルシフェラーゼ活性を、ＮａｎｏＧｌｏ（登録商標）アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１１３０）で決定した。パーセント阻害値を完全阻害及び非阻害（ＤＭＳＯ）対照に基づいて算出し、値を、４パラメータ非線形フィッティングモデルを使用して試験化合物の濃度に対して回帰し、ＩＣ５０値を誘導した。
【０４２５】
アッセイ１及び２の結果を表１１〜２０に示す。
【０４２６】
【表２８】
2018534326.tif 000128
【０４２７】
【表２９】
2018534326.tif 000129
【０４２８】
【表３０】
2018534326.tif 000130
【０４２９】
【表３１−１】
2018534326.tif 000131
【表３１−２】
2018534326.tif 000132
【０４３０】
【表３２】
2018534326.tif 000133
【０４３１】
【表３３】
2018534326.tif 000134
【０４３２】
【表３４】
2018534326.tif 000135
【０４３３】
【表３５】
2018534326.tif 000136
【０４３４】
【表３６】
2018534326.tif 000137
【０４３５】
【表３７−１】
2018534326.tif 000138
【表３７−２】
2018534326.tif 000139
【表３７−３】
2018534326.tif 000140
【０４３６】
発明者らは多数の実施形態について記載したが、発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてよいことが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されているある特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであると理解されるであろう。
【０４３７】
本出願全体を通して引用される全ての参考文献（文献参照、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、当業者に一般的に既知の意味と一致する。
【国際調査報告】
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