(57)【要約】  本発明は、下式(I):2018502092.tif 000013を有するフェニルアセトアミド由来の構造核を持ち、DREAM神経カルシウムセンサーを調節し得る一群の化合物に関する。その結果、本発明は、DREAMレベルが生理的正常レベルより上または下である、疾患または病気の治療または予防の使用にも関する。
2018502092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2018502092.tif 000008
｛式中、
R1はH、ハロゲンまたはOR’（R’はHまたは任意に置換されたアリールから選択される。）から選択され、
R2はH、ハロゲンまたはOHから選択され、
R3はHまたはハロゲンから選択され、
nは1または2から選択され、
Xは以下の基：
【化２】
2018502092.tif 000009
［式中、
R4はOH、アリール、-(CH2)m-アリール（mは1〜3から選択される値である。）、OR’’またはNHR’’（R’’はアリールまたはC1-C4アルキルから選択される。）から選択され、
R5はH、ハロゲン、OR’、任意に置換されたアリールまたはC2-C4から選択され、
R6はH、または任意に置換されたアリールから選択され、
あるいは、R5およびR6は、それらに結合するフェニルと一緒にナフタレン基を形成し、
R7はOR’’基であって、
Yは任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択される。］で示される。｝で示されるが、以下の化合物：
- 4-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド)安息香酸 (5)、
- 3-(2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド)-2-ナフトエ酸 (20)
のうちのひとつではない化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは異性体。
【請求項２】
R1がハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項３】
R1が塩素である、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項４】
R1がOR’基であって、R’がHまたはフェニルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
R1がHである、請求項１の化合物。
【請求項６】
R2がハロゲンである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項７】
R2が塩素である、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項８】
R2がHである、請求項１〜５いずれかの化合物。
【請求項９】
R2がOHである、請求項１〜５いずれかの化合物。
【請求項１０】
R3がHである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項１１】
R3がハロゲンである、請求項１〜９いずれかの化合物。
【請求項１２】
Xが以下の基:
【化３】
2018502092.tif 000010
である、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項１３】
R4がOHである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項１４】
R4がNHR’’基である、請求項１２の化合物。
【請求項１５】
R4がOR’’基である、請求項１２の化合物。
【請求項１６】
R’’がメチルである、請求項１４または１５いずれかの化合物。
【請求項１７】
R4がフェニルである、請求項１２の化合物。
【請求項１８】
R5がハロゲンである、請求項１２〜１７いずれかの化合物。
【請求項１９】
R5が塩素または臭素から選択される、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項２０】
R5がOR’’基である、請求項１２〜１７いずれかの化合物。
【請求項２１】
R’’がメチルである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項２２】
R5がHである、請求項１２〜１７いずれかの化合物。
【請求項２３】
R5が任意に置換されたフェニルであって、R6がHである、請求項１２〜１７いずれかの化合物。
【請求項２４】
R5がC1-C4アルキルで置換されたでフェニルである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項２５】
R5が2-メチルフェニル、4-n-ブチルフェニルまたは4-tert-ブチルフェニルから選択される、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項２６】
R5がエチニルである、請求項１２〜１７いずれかの化合物。
【請求項２７】
R6が任意に置換されたフェニルがであって、R5がHである、請求項１２〜２６いずれかの化合物。
【請求項２８】
R6がC1-C4アルキルで置換されたフェニルである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項２９】
R6が2-メチルフェニル、4-n-ブチルフェニルまたは4-tert-ブチルフェニルから選択される、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項３０】
R5およびR6が、それらに結合するフェニルと一緒になってナフタレン基を形成する、請求項１２〜２６いずれかの化合物。
【請求項３１】
以下のリスト：
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]- 4-メトキシ安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]メチル ベンゾアート, 
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ] 安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-N-メチルベンズアミド,
- 3-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]-2-ナフトエ酸, 
- 3-[3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ)]-2-ナフトエ酸, 
- 4-ブロモ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸,
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-フェニル安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-フェニル安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-フェニル安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-tert- ブチルフェニル)安息香酸,
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-エチニル安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-フェニル安息香酸, 
- N-(2-ベンゾイルフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミドおよび
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸
から選択される、請求項１２の式(I)で示される化合物。
【請求項３２】
Xが以下の基:
【化４】
2018502092.tif 000011
［式中、R8は任意に置換されたC1-C4アルキルである。］
である、請求項１〜１１いずれかの化合物。
【請求項３３】
R7がOR’’基であって、R’’がメチルである、前記請求項いずれかの化合物。
【請求項３４】
R8が少なくともひとつのフェニルで置換されたC1-C4アルキルである、請求項３２または３３いずれかの化合物。
【請求項３５】
(2R)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルプロパノアートである、請求項３２の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５いずれかの式(I)で示される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
式(I)：
【化５】
2018502092.tif 000012
［式中、R1、R2、R3、nおよびXは請求項１〜３５いずれかに定義した通りである。］で示される化合物または、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは異性体の医薬品の製造用の使用。
【請求項３８】
以下のリスト：
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]- 4-メトキシ安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]メチル ベンゾアート, 
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 4-クロロ-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸, 
- 3-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ)-2-ナフトエ酸, 
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-N-メチルベンズアミド,
- 3-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]-2-ナフトエ酸, 
- 3-[3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ)]-2-ナフトエ酸, 
- 4-ブロモ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸,
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸,
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-フェニル安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-フェニル安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-フェニル安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-エチニル安息香酸, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, 
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, 
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-フェニル安息香酸, 
- (2R)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルプロパノアート, 
- N-(2-ベンゾイルフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミドおよび
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸
から選択される、前記請求項いずれかの式(I)で示される化合物の使用。
【請求項３９】
DREAMタンパク質が発現レベルを変化させた病気または疾患を治療する医薬品の製造のための、請求項37または38いずれかの式(I)で示される化合物の使用。
【請求項４０】
DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患が、神経変性症、認知症、感覚認知障害、炎症反応症および自己炎症性疾患から選択される、前記請求項いずれかの使用。
【請求項４１】
DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患が、アルツハイマー病その他のタイプの痴呆、統合失調症、ハンチントン病、ジスキネジア、うつ病、ダウン症に関連する疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、アロディニア、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、関節リウマチ、痛風または急性呼吸窮迫症候群から選択される、前記請求項いずれかの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアセトアミド由来の構造核を持つ一群の化合物に関し、それらの化合物は、DREAM神経カルシウムセンサーを調節し得、それによって、それらの化合物は、DREAM発現レベルが調節されていない疾患または病気の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
DREAM (Downstream Regulatory Element Antagonist Modulator; ダウンストリーム調節エレメントアンタゴニストモジュレータ)タンパク質は、カリウムチャネル相互作用カルセニリン (potassium channel interacting calsenilin)またはタンパク質3 (KCHIP-3)としても知られ、EFハンドドメインを持つタンパク質の大ファミリーの属する多機能カルシウム結合タンパク質であって、神経カルシウムセンサー (NCS)のサブファミリーの他のメンバーと高い配列相同性を共有する。DREAMは、カルシウムホメオスタシス、ニューロン興奮性およびニューロン生存に関する種々のタンパク質の発現レベルおよび／または活性を制御する (Carrion, A.m. et al Nature 1999, 398, 80)。かくして、DREAMは、遺伝子発現、アポトーシス、カリウムチャネルskV4ならびにL-およびT-型カルシウムチャネルのモジュレーションの調節、ならびに、NMDAおよびチロトロピン受容体 (TSHR)のモジュレーションに関与する (Rivas, M. et al. Mol Endocrinol. 2009, 23, 862)。さらに、近年、DREAMがドパミン作動系において重要な役割を担うことが記載されている。様々なイン・ビトロおよびイン・ビボ研究が、DREAMは、アポトーシスのプロセスおよびアミロイド-βペプチドの沈着の調節、プレゼニリンとの相互作用によるN-カドヘリンのプロセッシング、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (L-DOPA)によって誘発されたジスキネジアのレベルの調節、およびNF-kB転写因子が介在する炎症シグナルの抑制に関与する、と結論付けている。
【０００３】
DREAMタンパク質が関与するプロセスを考慮すると、DREAMが、例えば、神経変性症、慢性疼痛および炎症プロセスにおいて、その発現レベルに変化を有する、病気の治療のために、このタンパク質の調節化合物を手にすることは、有用である。
【０００４】
国際公開第2012/095548号は、アルツハイマー病またはハンチントン病のような神経変性症の治療用の一連のDREAMタンパク質モジュレータを記載する。
国際公開第2013/030358号は、4-ナフタレン-2-カルボン酸由来の一連の化合物および、アルツハイマー、ダウン症、ハンチントン、統合失調症またはうつ病のような病気を治療するための使用を記載する。
国際公開第2005/016870号は、アミド基で置換された安息香酸由来の一連の化合物、HM74A受容体アクチベーターを記載するが、この受容体は脂質代謝に関わる。
国際公開第2012/059442号は、アシルアミノフタル酸のアミド基を記載し、それは、ニューロトリプシンの阻害剤であり、統合失調症またはアルツハイマー病のような病気の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００５】
発明者らは、DREAMタンパク質の活性を調節し得る化合物のファミリーを見出し、このタンパク質のレベルの制御が、症状を軽減または排除するために必要とされる病気の治療に有用である。
【０００６】
したがって、第１の局面において、本発明は、式(I):
【０００７】
【化１】
2018502092.tif 000003
｛式中、
R1はH、ハロゲンまたはOR’（R’はHまたは任意に置換されたアリールから選択される。）から選択され、
R2はH、ハロゲンまたはOHから選択され、
R3はHまたはハロゲンから選択され、
nは1または2から選択され、
Xは以下の基：
【０００８】
【化２】
2018502092.tif 000004
［式中、
R4はOH、アリール、-(CH2)m-アリール（mは1〜3から選択される値である。）、OR’’またはNHR’’（R’’はアリールまたはC1-C4アルキルから選択される。）から選択され、
R5はH、ハロゲン、OR’、任意に置換されたアリールまたはC2-C4から選択され、
R6はH、または任意に置換されたアリールから選択され、
あるいは、R5およびR6は、それらに結合するフェニルと一緒にナフタレン基を形成し、
R7はOR’’基であって、
Yは任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択される。］で示される。｝で示されるが、以下の化合物：
- 4-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド)安息香酸 (5)、
- 3-(2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド)-2-ナフトエ酸 (20)
のうちのひとつではない化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは異性体のいずれかに関する。
【０００９】
用語「アルキル」は、本発明において、1から6個、好ましくは1から4個の炭素原子を有し、一重結合により、当該分子の残部に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素の基をいい、例えば、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどである。アルキル基は、ハロゲン（ハロアルキルという。）、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオのような１以上の置換基で任意に置換されていてよい。
【００１０】
本発明において、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナンスリルまたはアンスラシル基をいう。アリール基は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびアルコキシカルボニルのような１以上の置換基で任意に置換されていてよい。
【００１１】
用語「ヘテロアリール」は、S、NまたはOから選択される少なくともひとつのヘテロ原子を有するアリールをいう。ヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびアルコキシカルボニルのような１以上の置換基によって、少なくともその炭素原子またはヘテロ原子で任意に置換されていてよい。
【００１２】
用語「アルキニル」は、2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、かつ、１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖の基をいい、例えば、エチン、プロピンなどである。アルキニル基はアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびアルコキシカルボニルのような１以上の置換基で任意に置換されていてよい。
【００１３】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１４】
好ましい具体例において、R1はハロゲンであって、より好ましくは塩素である。
もうひとつの好ましい具体例において、R1はOR’基（R’はHまたはフェニルから選択される。）である。
もうひとつの好ましい具体例において、R1はHである。
【００１５】
もうひとつの好ましい具体例において、R2はハロゲンであって、より好ましくは塩素である。
もうひとつの好ましい具体例において、R2はHである。
もうひとつの好ましい具体例において、R2はOHである。
【００１６】
もうひとつの好ましい具体例において、R3はHである。
もうひとつの好ましい具体例において、R3はハロゲンであって、より好ましくはフッ素である。
【００１７】
もうひとつの好ましい具体例において、Xは以下の基：
【００１８】
【化３】
2018502092.tif 000005
である。
【００１９】
好ましい具体例において、R4はOHである。
もうひとつの好ましい具体例において、R4はNHR’’基である。
もうひとつの好ましい具体例において、R4はOR’’基である。
より好ましい具体例において、R’’はメチルである。
もうひとつの好ましい具体例において、R4はフェニルである。
【００２０】
もうひとつの好ましい具体例において、R5はハロゲンであって、より好ましくは塩素または臭素である。
もうひとつの好ましい具体例において、R5はOR’’基（R’’はC1-C4アルキルであって、より好ましくは、R’’はメチルである。）である。
もうひとつの好ましい具体例において、R5はHである。
もうひとつの好ましい具体例において、R5は任意に置換されたフェニルであって、R6はHである、
より好ましい具体例において、R5はC1-C4アルキルで置換されたフェニルである。
さらにより好ましい具体例において、R5は2-メチルフェニル、4-n-ブチルフェニルまたは4-tert-ブチルフェニルから選択される。
もうひとつの好ましい具体例において、R5はC2-C4アルキルであって、より好ましくはエチニルである。
【００２１】
もうひとつの好ましい具体例において、R6は任意に置換されたフェニルであって、R5はHである。より好ましい具体例において、R6はC1-C4アルキルで置換されたフェニルである。
さらにより好ましい具体例において、R6は2-メチルフェニル、4-n-ブチルフェニルまたは4-tert-ブチルフェニルから選択される。
【００２２】
もうひとつの好ましい具体例において、R5およびR6は、それらに結合するフェニルと一緒になって、ナフタレン基を形成する。
【００２３】
もうひとつの好ましい具体例において、上記式(I)で示される化合物は、以下のリスト：
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-メトキシ安息香酸, (7)
- 4-クロロ-2-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸 (9),
- 4-クロロ-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, (10)
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ] メチル ベンゾアート, (13)
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, (15)
- 4-クロロ-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸, (16)
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-N-メチルベンズアミド, (21)
- 3-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]-2-ナフトエ酸, (22)
- 3-[3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ)]-2-ナフトエ酸, (23)
- 4-ブロモ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, (32)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (34)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (35)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸, (36)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (37)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (38)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-フェニル安息香酸, (39)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (40)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-フェニル安息香酸, (41)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-フェニル安息香酸, (42)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸, (43)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (44)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (45)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-エチニル安息香酸, (46)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, (48)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, (49)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, (50)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, (51)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, (52)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, (53)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, (54)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, (55)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, (56)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, (57)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, (58)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル) メチル ベンゾアート, (59)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル) メチル ベンゾアート, (60)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-フェニル安息香酸, (61)
- N-(2-ベンゾイルフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド (63)および
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (64)
から選択される。
【００２４】
好ましい具体例において、YはOH、C1-C4アルキルまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルであって、より好ましくは、フェニルは、そのいずれかの位置にて少なくともひとつのOHで置換されている。もうひとつの好ましい具体例において、YはOH、C1-C4アルキルまたはハロゲンで任意に置換されたインドールまたはイミダゾールのなかから選択されヘテロアリールである。
【００２５】
より好ましい具体例において、Xは以下の基:
【００２６】
【化４】
2018502092.tif 000006
［式中、R8は任意に置換されたC1-C4アルキルである。］
である。
【００２７】
さらにより好ましい具体例において、R7はOR’’基（R’’はメチルである。）である。
もうひとつのさらにより好ましい具体例において、R8は少なくともひとつのフェニルで置換されたC1-C4アルキルである。
【００２８】
もうひとつのより好ましい具体例において、化合物(I)は(2R)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル) メチル プロパノアート (62)である。
【００２９】
式(I)で示される本発明の化合物、より具体的には、上記の一般式に属する特定の化合物は、多重結合の存在に依存する異性体（例えば、Z, E）を含み、キラル中心の存在に依存する光学異性体またはエナンチオマーを含む。個々の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびに、それらの混合物は従来技術を用いて分離することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物として結晶形態であってよく、本発明の範囲に双方の形態を含むことが意図される。この点、用語「溶媒和物」は、ここで用いるとき、医薬上許容される溶媒和物、すなわち、医薬品の調製に用いてもよい、式(I)で示される化合物の溶媒和物、および、溶媒和物または医薬上許容される塩の調製に有用であり得る医薬上許容されない溶媒和物の双方を包含する。医薬上許容される溶媒和物の特質は、医薬上許容されること以外は重要ではない。特別の具体例において、溶媒和物は水和物である。溶媒和物は、当業者に周知な従来の溶媒和方法で得ることができる。本発明のもうひとつの局面は、上記の式(I)で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明のもうひとつの局面は、式(I)：
【００３２】
【化５】
2018502092.tif 000007
［式中、R1、R2、R3、nおよびXは上記定義の通りである。］で示される化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは異性体のいずれかの医薬品の製造用の使用に関する。
【００３３】
もうひとつの好ましい具体例において、式(I)で示される化合物は、以下のリスト：
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ)安息香酸 (5),
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-メトキシ安息香酸, (7)
- 4-クロロ-2-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸 (9),
- 4-クロロ-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, (10)
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ] メチル ベンゾアート, (13)
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, (15)
- 4-クロロ-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸, (16)
- 3-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ)-2-ナフトエ酸 (20),
- 4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-N-メチルベンズアミド, (21)
- 3-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]-2-ナフトエ酸, (22)
- 3-[3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ)]-2-ナフトエ酸, (23)
- 4-ブロモ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸, (32)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (34)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (35)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸, (36)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (37)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (38)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-フェニル安息香酸, (39)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (40)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-フェニル安息香酸, (41)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-フェニル安息香酸, (42)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸, (43)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (44)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸, (45)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-エチニル安息香酸, (46)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, (48)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, (49)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, (50)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, (51)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, (52)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, (53)
- 2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, (54)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート, (55)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, (56)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, (57)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート, (58)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート, (59)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート, (60)
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-フェニル安息香酸, (61)
- (2R)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル) メチル プロパノアート (62)
- N-(2-ベンゾイルフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド (63)および
- 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸, (64).
から選択される。
【００３４】
本発明のもうひとつの局面は、DREAMタンパク質が変化した発現レベルを有する病気または疾患を治療する医薬品の製造への上記式(I)で示される化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明において、表現「DREAMタンパク質の発現レベルが変化する」は、治療の対象の標的組織または細胞において、当該標的組織または細胞中のDREAMタンパク質の量が生理的正常レベルより上または下である事実をいい；REAMタンパク質の発現は、当業者に広く知られた技術を用いて測定でき、それゆえ、測定はタンパク質およびメッセンジャーRNAの双方に適用できる。この異常DREAMレベルは、シグナリング経路に影響し、そこには、このタンパク質が関与し、種々の病気に関連する症状を生じる様々な機能不全をもたらす。本発明の式(I)で示される化合物は、DREAMの異常レベルがシグナリング経路に影響しないようにDREAMの機能を調節することが可能である。
【００３６】
好ましい具体例において、DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患は、神経変性症、認知症、感覚認知症、炎症反応症および自己炎症性疾患から選択される。
【００３７】
より好ましい具体例において、DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患は、アルツハイマー病その他のタイプの痴呆、統合失調症、ハンチントン病、ジスキネジア、うつ病、ダウン症に関連する疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、アロディニア、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、関節リウマチ、痛風または急性呼吸窮迫症候群から選択される。
【００３８】
その治療的アプリケーションにつき、式(I)で示される化合物、異性体、塩または溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される、または、実質的に純粋な形態であり、すなわち、医薬上許容されるグレードの純度を有し、希釈剤や担体のような医薬添加剤を除外し、正規用量レベルにて有毒と思われる物質を含まない。有効成分の純度のレベルは、好ましくは50%を超え、より好ましくは70%を超え、さらに好ましくは90%を超える。好ましい具体例において、それらは、式(I)で示される化合物または、塩、溶媒和物もしくは異性体の95%を超える。
【００３９】
断りなければ、本発明の化合物は、１以上の同位体濃縮原子の存在のみ異なる化合物も含む。例えば、水素がデューテリムまたはトリリウムで置換されているか、または、13Cまたは14C濃縮された炭素もしくは15N濃縮された窒素で置換されている以外は当該構造を有する化合物はこの発明の範囲にある。
【００４０】
治療的使用のための式(I)で示される化合物は、固体形態または、医薬上許容される希釈剤中の水性懸濁剤で調製される。これらの製剤は、いかなる適当な投与の経路で投与することもでき、そのため、当該製剤は、選択した投与経路に適した剤形で製剤される。特別の具体例において、この発明により提供される式(I)で示される化合物の投与は、経口、局所、直腸内または非経口（皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内などを含む）経路で行われる。同一物を得るために必要な薬物および賦形剤の投与の種々の医薬形態のレビューは、例えば、“Tratado de Farmacia Galenica”， （Treaty of Galenic Pharmacy）， C. Fauli i Trillo， 1993， Luzan 5，S.A. Ediciones， Madrid，またはthe Spanish and American Pharmacopeiaに共通するかまたは類似する別のものに見られる。
【００４１】
本発明に記載される化合物、医薬上許容される塩、異性体および／または溶媒和物ならびにそれらを含有する医薬組成物は、さらなる薬物と一緒に使用して併用療法を提供することができる。当該さらなる薬物は同一の医薬組成物の部分を形成することができ、あるいは、式(I)で示される化合物または、異性体、溶媒和物もしくは医薬上許容される塩を含む医薬組成物の剤形と、同時投与または非同時投与のための別個の組成物の形態で提供することができる。
【００４２】
本発明のもうひとつの局面は、DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の上記の式(I)で示される化合物の投与を含む。
【００４３】
ここで用いるとき、用語「治療的有効量」は、所望の効果を奏すると計算された、それらの薬理特性により特定の治療作用を発揮することができる剤または化合物の量をいい、概略、化合物の特徴や、患者の年齢、状態、変化または疾患の重篤性ならびに投与の経路および頻度によって、他の理由で決定される。
【００４４】
好ましい具体例において、DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患は、神経変性症、認知症、感覚認知症、炎症反応症および自己炎症性疾患から選択される。
【００４５】
より好ましい具体例において、DREAMタンパク質の発現レベルが変化する病気または疾患は、アルツハイマー病その他のタイプの痴呆、統合失調症、ハンチントン病、ジスキネジア、うつ病、ダウン症に関連する疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、アロディニア、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、関節リウマチ、痛風または急性呼吸窮迫症候群から選択される。
【００４６】
この発明の医薬化合物および組成物は、他の薬物と使用して、併用療法を提供し得る。他の薬物は、同一の組成物の部分を形成することができ、または、同時にもしくは別時に投与するために別個の組成物として提供してもよい。
【００４７】
明細書および特許請求の範囲全体にわたって、語句「含む “comprises”」およびその変化形は他の技術特徴、添加物、成分またはステップを排除する意図はない、当業者にとって、本発明の他の対象、利点および特徴は、明細書および本発明の現実の使用の双方から推論することができる。以下の実施例および図面は、例示のためであり、本発明を制限することを意味しない。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】Ａ：100 nMにて化合物 (35)の不在下（黒線）および存在下（灰色線）での、Kv4.3またはKv4.3+DREAMチャネルの活性化後に発生した電流の代表例を示す。Ｂ：100 nMにて(35)、(42)および(62)によって生じたKv4.3およびKv4.3+DREAM電流の阻害効果を比較する棒グラフを示す。
【図２】完全ヒトDREAMタンパク質を発現するレンチウイルスで感染させたSTHdhQ111/Q111細胞における、H2O2 (0.66 mM)によりもたらされた細胞膜の破裂およびその後のLDH（乳酸脱水素酵素）の放出に対する化合物9、16、22、23および62 (100 nM)の神経保護作用の分析を示す。RP: レパニグリド。
【図３】完全ヒトDREAMタンパク質を発現するレンチウイルスで感染させたQ111/Q111細胞における、スタウロスポリンによりもたらされたカスパーゼ-3の活性化に対する化合物9、16、22、23および62 (100 nM)の神経保護作用の分析を示す。カスパーゼ-3活性は、前記化合物 (100nM)の１時間の予備インキュベーションに引き続き1 μMにてスタウロスポリンへの５時間の暴露の後に測定した。RP: レパニグリド。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４９】
本発明は、本発明者らにより行われ、本発明の生成物の有用性を明らかにする試験によって、以下に例示される。
【００５０】
実施例１：本発明の化合物の合成  一般手順.
本発明の一般式(I)で示される化合物は、一般方法Ａ〜Ｄに従って、２ステップで合成し得る。方法Ａ〜Ｃにおいて、第１ステップは必要な酸クロリドの生成からなり、第２は、種々の酸クロリドと対象のアミンとの反応によるアミドの生成からなる。方法Ｄは、ペプチドカップリング剤の使用からなる。これらの方法は以下に詳説する。
【００５１】
方法Ａ
2.4 mmolの塩化オキサリルおよび、触媒として一滴のDMFを0℃にて無水THF (3 ml)中の対応カルボン酸 (1 mmol)の溶液に添加する。反応混合物を、２時間、室温にて撹拌する。生成した酸クロリドを無水THF (3 mL)に溶解し、対応アミン (1.1 mmol)を添加する。次いで、３当量の無水Et3N (3 mmol)を、0℃にて、一滴一滴添加し、一晩、室温にて撹拌する。溶媒を真空除去し、粗反応生成物を水に懸濁し、それを、1N HClでpH=3または4まで酸性化し、AcOEtで抽出し、NaClで飽和した溶液で洗浄する (3 x 15 mL)。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮する。各場面で示すように、得られた残渣を中圧クロマトグラフィーまたは結晶化によって精製する。
【００５２】
方法Ｂ
酸クロリドを合成する手順は、方法Ａに記載したものである。アミドの生成は、THFを溶媒として用いて、100℃にて5分間、マイクロは加熱によって行う。
【００５３】
方法Ｃ
塩化チオニル (1.5 mL)中の対応カルボン酸 (0.75 mmol)の溶液を６時間、還流加熱する。この後、過剰塩化チオニルを蒸発して乾固する。次いで、残渣を無水THF (2 mL)に溶解し、対応アミン (0.5 mmol)およびプロピレンオキシド (7.5 mmol)を溶液に添加する。反応物を室温にて一晩撹拌する。最後に、過剰溶媒を真空除去し、生成した固体を水で洗浄する。合成した生成物を、適当な溶媒で連続洗浄か、中圧クロマトグラフィーで精製する。
【００５４】
方法Ｄ
2.2 mmolのDIPEAまたはNMMを、DMF (2 mL)中の対応アミン (0.7 mmol)の溶液に添加する。溶液を室温にて10分間、撹拌する。次いで、カップリング試薬 (1.1 mmol, HATU, COMU, PyAOP-HOAt, EDC, DIC, HOBt)および対応酸 (1.1 mmol)を添加する。室温にて１２時間の撹拌後、溶媒を減圧除去する。反応組成物を水に懸濁し、1N HClでpH=3または4までに酸性化し、AcOEt (3 x 15 mL)で抽出し、NaCl (3 x 15 mL)で飽和した溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて乾固する。得られた残渣を中圧クロマトグラフィーで精製する。
【００５５】
アリール環の官能化  一般手順
クロスカップリング技術は、遷移金属で触媒される反応によりアリール環を機能化することができる。例えば、アリールブロミドおよび、ボロン酸をカップリングパートナーとして用いて鈴木カップリングを行ってもよい。あるいは、薗頭反応により、アセチレン末端とアリールハライドとの間で、カップリングを行うことができる。
【００５６】
a. 鈴木カップリング
アリールハライド (0.4 mmol)、ボロン酸の対応誘導体 (0.6 mmol)、K2CO3 (2.6 mmol)、[Pd(PPh3)4] (2重量%)および7 mLのTHF/H2O (4/1)混合物をマイクロ波管に入れる。反応混合物をアルゴンパージし、マイクロ波反応器内で、125℃にて１５分間照射により加熱する。ついで、さらに0.6 mmolの対応ボロン酸を添加し、上記手順を繰り返す。溶媒を除去して乾固し、水を添加し、DCM (3 x 10 mL)で抽出する。有機相をH2O (3× 10 mL)で洗浄し、それらを、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗反応生成物を中圧クロマトグラフィーで精製する。
【００５７】
b. 薗頭反応
対応ブロモ化誘導体 (0.22 mmol)、Cul (0.06 mmol)、[Pd(PPh3)4] (20重量%)、Et3N (1.74 mmol)、トリメチルシリルアルキン (0.67 mmol)および1.5のTHF/DMF混合物 (10/3)を密封した25 mL管に入れる。反応混合物を45℃にて12時間、加熱する。溶媒を蒸発して乾固し、残渣をAcOEt (3 × 10 mL)で抽出する。有機相をH2O (3× 10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗反応生成物を中圧クロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt)で精製する。
【００５８】
エステル基のけん化  一般手順
NaOH 2N (0.2 mL)の溶液を、1.2 mLのTHFおよび0.6 mLのMeOH中の対応エステル (0.09 mmol)の溶液に、一滴一滴添加する。室温にて１２時間の撹拌後、溶媒を減圧除去し、水を添加し、1N HClでpH3または4までに酸性化する。水相をAcOEt (3 x 10 mL)で抽出する。有機抽出物を水およびNaClで飽和した溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を除去して乾固し、凍結乾燥する。生成物は、さらなる精製の必要なく純粋で得られる。
【００５９】
新規に調製した化合物の詳細な説明：
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-メトキシ安息香酸. (7)
白色非晶質固体. 収率 60%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.78 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.33 (1H, s), 13.26 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 43.0, 55.4, 104.4, 108.3, 108.6, 129.6, 130.2, 130.5, 130.9, 131.8, 132.9, 135.7, 142.7, 163.5, 168.9, 169.2. LC-MS (m/z): 354.4 ([M+H]+).
【００６０】
4-クロロ-2-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸. (9) 
白色結晶質固体. 収率 16%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.80 (2H, s), 6.93 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz), 7.02 (3H, m), 7.12 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.36 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.21 (1H, s), 13.87 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 44.5, 115.3, 118.9, 119.4, 120.4, 123.0, 123.7, 125.3, 130.4, 130.6, 133.2, 136.8, 138.8, 142.1, 157.1, 169.0, 170.2. LC-MS: 382.5 ([M+H]+).
【００６１】
4-クロロ-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸. (10)
白色結晶質固体. 収率 24%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.16 (1H, s), 13.85 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 43.1, 114.7 (d, J = 25.1 Hz), 115.1, 115.8 (d, J = 21.7 Hz), 119.2, 122.7, 126.2, 132.7, 133.8 (d, J = 11,3 Hz), 138.4, 138.6 (d, J = 9.0 Hz), 141.5, 162.0 (d, J = 247.0 Hz), 168.6, 168.9. LC-MS: 342.3 ([M+H]+).
【００６２】
4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ] メチル ベンゾアート. (13)
白色非晶質固体. 収率 55%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.7 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 43.1, 55.2, 117.1, 121.1, 124.0, 130.4, 130.7, 131.2, 131.6, 132.4, 133.0, 136.5, 139.0, 141.1, 167.4, 169.7. LC-MS (m/z): 324.2 ([M+H]+).
【００６３】
N-(2-ベンゾイルフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセタミド. (63)
白色非晶質固体. 収率 35%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.42 (2H, td, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.59 (2H, m), 10.24 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 41.8, 124.5, 125.3, 124.0, 128.8, 129.9, 130.1, 130.2, 130.5, 130.9, 131.3, 131.8, 131.9, 132.4, 133.3, 136.4, 136.9, 137.6, 168.7, 195.6. LC-MS (m/z): 384.2 ([M+H]+).
【００６４】
4-クロロ-2-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]安息香酸. (15)
白色非晶質固体. 収率 52%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.56 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.85 (1H, s), 8.92 (1H, s), 11.36 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 45.2, 116.4, 117.4, 119.4, 121.1, 123.1, 125.6, 133.5, 139.0, 142.7, 145.1, 146.0, 169.4, 171.5. LC-MS (m/z): 322.1 ([M+H]+).
【００６５】
4-クロロ-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸. (16)
白色非晶質固体. 収率 22%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.24 (1H, td, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.19 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 29.9, 38.7, 115.7, 119.8, 123.2, 129.3, 129.6, 131.0, 131.4, 133.5, 139.1, 142.3, 142.6, 169.1, 171.3. LC-MS (m/z): 372.1 ([M+H]+).
【００６６】
4-クロロ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-N-メチルベンズアミド. (21)
白色非晶質固体. 収率 23% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.76 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.80 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.51 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 26.9, 43.2, 120.3, 120.4, 123.6, 130.3, 130.7, 131.1, 131.5, 132.4, 136.7, 136.7, 140.5, 168.2, 169.5. LC-MS (m/z): 371.1 ([M+H]+).
【００６７】
3-[2-(3-フェノキシフェニル)アセチルアミノ]-2-ナフトエ酸. (22)
白色非晶質固体. 収率 61%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (2H, s), 6.92 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz), 7.01 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.10 (1H, tt, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.36 (3H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65 (1H, s), 8.92 (1H, s), 11.11 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 44.3, 116.6, 117.3, 117.4, 118.5, 120.0, 123.4, 124.9, 125.6, 127.1, 128.2, 129.1, 129.3, 130.0, 130.2, 133.1, 135.5, 136.0, 137.0, 156.7, 169.3, 169.4. LC-MS (m/z): 398.2 ([M+H]+).
【００６８】
3-[3-(3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ)]-2-ナフトエ酸. (23) 
白色非晶質固体. 収率 71%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.79 (2H, s), 2.97 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.3; 2.0 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8.1, 6.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.15 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 29.6, 38.2, 116.7, 117.7, 125.5, 127.1, 128.2, 128.6, 129.0, 129.2, 130.4, 130.5, 130.8, 133.1, 135.5, 135.9, 142.3, 169.5, 170.1. LC-MS (m/z): 388.2 ([M+H]+).
【００６９】
4-ブロモ-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]安息香酸. (32)
白色非晶質固体. 収率 69%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (2H, s), 7.36 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.15 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 42.8, 116.2, 122.2, 125.8, 127.5, 129.8, 130.3, 130.6, 131.0, 131.9, 132.9, 135.6, 141.6, 168.8, 169.2. LC-MS (m/z): 403.0 ([M+H]+).
【００７０】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-エチニル安息香酸. (46)
白色非晶質固体. 収率 35%. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.84 (2H, s), 4.44 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 11.24 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 42.8, 82.6, 83.5, 122.7, 125.8, 126.7, 129.7, 130.2, 130.6, 130.9, 131.4, 131.8, 135.8, 140.5, 168.7, 169.0. LC-MS (m/z): 348.1 ([M+H]+).
【００７１】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート. (48)
白色非晶質固体. 収率 80%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.64 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 42.4, 52.4, 119.2, 122.2, 126.4, 127.7, 128.2, 129.1, 129.6, 130.0, 130.5, 130.9, 131.6, 131.8, 135.2, 136.3, 138.2, 138.5, 167.3, 168.7. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
【００７２】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート. (49)
白色非晶質固体. 収率 84%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.20 (1H, m), 7.28 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.64 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 42.4, 52.4, 118.6, 121.4, 126.1, 127.7, 129.4, 129.6, 130.0, 130.4, 130.5, 130.6, 130.9, 131.6, 134.2, 134.8, 140.2, 136.3, 137.8, 139.7, 167.2, 168.7. LC-MS (m/z): 428.3 ([M+H]+).
【００７３】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート. (50)
白色非晶質固体. 収率 63%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 3.81 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.61 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 31.1, 34.4, 42.5, 52.5, 119.5, 122.4, 126.0, 126.2, 128.1, 129.7, 130.1, 130.6, 131.0, 131.6, 131.7, 135.6, 135.7, 136.4, 138.0, 150.3, 167.4, 168.8. LC-MS (m/z): 470.3 ([M+H]+).
【００７４】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート. (51)
白色非晶質固体. 収率 67%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.62 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.7, 33.1, 34.1, 42.4, 52.4, 119.2, 122.2, 126.2, 127.9, 129.0, 129.6, 130.0, 130.5, 130.9, 131.5, 131.6, 135.2, 135.8, 136.3, 138.0, 142.0, 167.3, 168.6. LC-MS (m/z): 470.2 ([M+H]+).
【００７５】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート. (52)
白色非晶質固体. 収率 71%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.83 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.44 (1H, m), 7.51 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.73 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 43.1, 53.0, 117.5, 119.9, 122.4, 127.5, 129.3, 129.8, 130.3, 130.8, 131.2, 131.5, 131.9, 132.4, 136.8, 139.3, 140.5, 146.0, 167.9, 169.6. LC-MS (m/z): 414.1 ([M+H]+).
【００７６】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート. (53)
白色非晶質固体. 収率 47%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (3H, s), 3.82 (5H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.70 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 42.5, 52.4, 116.6, 121.8, 126.2, 126.2, 128.1, 129.2, 129.6, 130.1, 130.5, 130.6, 130.9, 131.7, 134.6, 136.2, 139.1, 140.0, 146.7, 167.3, 168.9. LC-MS (m/z): 428.3 ([M+H]+).
【００７７】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート. (54)
白色非晶質固体. 収率 72%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.73 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 33.0, 34.5, 42.5, 52.4, 116.4, 118.9, 121.4, 126.8, 129.1, 129.6, 130.1, 130.5, 130.9, 131.2, 131.7, 136.0, 136.2, 139.9, 143.1, 145.3, 167.3, 168.9. LC-MS (m/z): 470.2 ([M+H]+).
【００７８】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 5-フェニルベンゾアート. (55)
白色非晶質固体. 収率 62%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.54 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 29.7, 37.9, 52.6, 118.7, 122.0, 126.4, 127.7, 128.2, 128.7, 129.0, 129.2, 130.4, 130.5, 130.9, 131.9, 135.0, 138.6, 142.2, 167.4, 170.4. LC-MS (m/z): 428.2 ([M+H]+).
【００７９】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート. (56)
白色非晶質固体. 収率 99%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83 (2H, s), 7.20 (1H, m), 7.28 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.55 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 29.6, 37.9, 52.5, 118.0, 121.2, 126.1, 127.7, 128.6, 129.0, 129.5, 130.4, 130.5, 130.5, 130.6, 130.8, 134.3, 134.8, 136.0, 138.0, 139.7, 142.2, 167.4, 170.3. LC-MS (m/z): 442.2 ([M+H]+).
【００８０】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート. (57)
白色非晶質固体. 収率 81%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.53 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 29.6, 33.2, 34.4, 37.9, 52.5, 118.6, 121.9, 126.2, 129.7, 128.6, 128.9, 129.0, 130.4, 130.5, 130.8 ,131.7, 134.9, 135.9, 138.3, 141.9, 142.2, 167.4, 170.2. LC-MS (m/z): 484.4 ([M+H]+).
【００８１】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-メチル 4-フェニルベンゾアート. (58)
白色非晶質固体. 収率 70%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.78 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.45 (1H, tt, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.50 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.63 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 29.6, 38.0, 52.5, 116.4, 119.1, 121.5, 126.9, 128.6, 128.7, 128.9, 129.2, 130.4, 130.5, 130.5, 130.8, 131.3, 138.8, 140.1, 142.1, 145.4, 167.4, 170.5. LC-MS (m/z): 428.3 ([M+H]+).
【００８２】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)メチル ベンゾアート. (59)
白色非晶質固体. 収率 67%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.62 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 29.5, 37.9, 52.4, 116.1, 121.6, 123.9, 126.1, 128.1, 128.6, 128.9, 129.1, 130.4, 130.5, 130.5, 130.6, 130.8, 134.6, 139.4, 140.0, 142.1, 146.7, 167.4, 170.4. LC-MS (m/z): 442.2 ([M+H]+).
【００８３】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)メチル ベンゾアート. (60)
白色非晶質固体. 収率 78%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.64 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 29.6, 33.0, 34.5, 37.9, 52.4, 115.9, 118.7, 121.1, 126.7, 128.6, 128.9, 129.1, 130.4, 130.5, 130.8, 131.2, 136.1, 140.1, 142.1, 143.1, 145.3, 167.4, 170.4. LC-MS (m/z): 484.3 ([M+H]+).
【００８４】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-フェニル安息香酸. (42)
白色非晶質固体. 収率 91%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.86 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.14 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 42.9, 117.4, 120.7, 126.3, 127.6, 128.7, 129.1, 129.7, 130.2, 130.6, 130.9, 131.8, 132.0, 134.5, 136.0, 138.6, 139.8, 168.7, 169.2. LC-MS (m/z): 400.1 ([M+H]+).
【００８５】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸. (37)
白色非晶質固体. 収率 92%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.20 (1H, m), 7.27 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.12 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 42.9, 116.7, 120.0, 126.1, 127.6, 129.4, 129.7, 130.2, 130.5, 130.6, 131.0, 131.2, 131.8, 134.5, 134.7, 135.6, 136.0, 139.3, 139.8, 168.7, 169.2. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
【００８６】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸. (36)
白色非晶質固体. 収率 96%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 3.88 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.17 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 31.0, 34.3, 42.9, 118.2, 121.3, 126.5, 126.7, 129.2, 130.3, 130.9, 131.3, 131.6, 132.4, 132.5, 135.0, 136.5, 136.7, 140.2, 150.0, 169.4, 169.9. LC-MS (m/z): 456.1 ([M+H]+).
【００８７】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸. (34)
白色非晶質固体. 収率 92%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.10 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 33.1, 34.4, 42.9, 117.3, 120.7, 126.2, 128.5, 129.0, 129.7, 130.2, 130.6, 131.0, 131.8, 131.8, 134.5, 136.0, 139.5, 141.8, 168.7, 169.3. LC-MS (m/z): 456.4 ([M+H]+).
【００８８】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-フェニル安息香酸. (39)
白色非晶質固体. 収率 91%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.44 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.21 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 42.9, 115.4, 117.9, 121.1, 126.9, 128.6, 129.1, 129.7, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 131.9, 135.9, 138.9, 141.1, 145.4, 169.0, 169.2. LC-MS (m/z): 400.1 ([M+H]+).
【００８９】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸. (40)
白色非晶質固体. 収率 85%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.20 (1H, m), 7.27 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.20 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 42.9, 115.1, 120.5, 123.5, 126.1, 128.0, 129.1, 129.7, 130.3, 130.5, 130.9, 131.0, 131.9, 134.6, 135.9, 140.2, 140.4, 146.8, 168.9, 169.2. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
【００９０】
2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸. (35)
白色非晶質固体. 収率 94%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.87 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.21 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 33.0, 34.5, 42.9, 115.0, 117.6, 120.8, 126.7, 129.1, 129.7, 130.3, 130.6, 130.9, 131.8, 131.9, 135.9, 136.2, 141.2, 143.0, 145.4, 168.9, 169.3. LC-MS (m/z): 456.1 ([M+H]+).
【００９１】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-フェニル安息香酸. (61)
白色非晶質固体. 収率 99%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.20 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 30.2, 38.4, 117.9, 121.4, 127.0, 128.2, 129.3, 129.4, 129.6, 129.7, 131.0, 131.2, 131.5, 132.7, 134.9, 139.4, 140.5, 142.8, 170.0, 170.9. LC-MS: 414.1 (M+H)+. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
【００９２】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(2’-メチルフェニル)安息香酸. (44)
白色非晶質固体. 収率 66%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, m), 7.29 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.16 (1H, s), 13.68 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 29.5, 38.1, 116.7, 120.0, 126.1, 127.5, 128.6, 128.9, 129.4, 130.4, 130.4, 130.5, 130.8, 131.1, 134.4, 134.7, 135.3, 139.4, 139.8, 142.1, 169.3, 170.2. LC-MS (m/z): 428.2 ([M+H]+).
【００９３】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-tert-ブチルフェニル)安息香酸. (43)
白色非晶質固体. 収率 91%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.10 (1H, s), 13.70 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 29.6, 31.2, 34.4, 38.3, 117.2, 120.7, 125.8, 126.0, 128.5, 128.9, 130.4, 130.5, 130.8, 131.9, 134.2, 135.9, 139.6, 142.1, 150.0, 169.3, 170.2. LC-MS (m/z): 470.3 ([M+H]+).
【００９４】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-5-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸. (38) 
白色非晶質固体. 収率 91%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.10 (1H, s), 13.76 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 29.5, 33.1, 34.4, 38.2, 117.2, 120.7, 126.2, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 130.4, 130.5, 130.8, 131.8, 134.2, 136.1, 139.6, 141.8, 142.2, 169.4, 170.2. LC-MS (m/z): 470.2 ([M+H]+).
【００９５】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-フェニル安息香酸. (41)
白色非晶質固体. 収率 89%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.44 (1H, m), 7.50 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.20 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 29.4, 38.2, 115.3, 117.9, 120.9, 126.9, 128.6, 128.7, 128.9, 129.2, 130.4, 130.5, 130.8, 131.8, 139.0, 141.2, 142.1, 145.4, 169.3, 170.4. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
【００９６】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(2’-メチルフェニル)安息香酸. (45)
白色非晶質固体. 収率 94%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.17 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.1, 29.4, 38.2, 114.9, 120.4, 123.3, 126.1, 128.0, 128.6, 128.9, 129.1, 130.4, 130.5, 130.5, 130.7, 131.0, 134.6, 140.2, 140.0, 140.5, 142.1, 169.3, 170.3. LC-MS (m/z): 428.2 ([M+H]+).
【００９７】
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]-4-(4’-n-ブチルフェニル)安息香酸. (64)
白色非晶質固体. 収率 89%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.19 (1H, s), 13.59 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 13.8, 21.8, 29.4, 33.0, 34.5, 38.2, 114.9, 117.6, 120.6, 126.7, 128.6, 128.9, 129.1, 130.4, 130.5, 130.8, 131.8, 136.3, 141.2, 142.1, 143.0, 145.4, 169.3, 170.4. LC-MS (m/z): 470.3 ([M+H]+).
【００９８】
(2R)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル) メチル プロパノアート. (62)
白色非晶質固体. 収率 71%. 1H-NMR (300 MHz, CD3Cl) δ: 2.91 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.7, 5.8 Hz), 3.51 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 7.8, 5.8, 4.5 Hz), 6.50 (1H, s), 6.99 (6H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28 (10H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CD3Cl) δ: 28.0, 41.0, 51.4, 52.0, 75.0, 119.0, 119.1, 119.3, 127.3, 128.0, 129.0, 129.7, 130.0, 130.5, 131.0, 134.5, 136.5, 141.0, 169.0, 171.0. LC-MS (m/z): 599.1 ([M+H]+).
【００９９】
実施例２：DREAMによるKv4.3チャネルモジュレーションに対する本発明の化合物の影響の試み
この発明により合成された新規化合物は、パッチクランプ技術を用いて、DREAM (Kv4.3 + DREAM)の存在下、Kv4.3のみまたはKv4.3をコードするcDNAで一過的にトランスフェクトしたCHO細胞において、電圧結合アッセイでイン・ビトロ評価した。当該化合物のいくつかがDREAMによるKv4.3チャネルモジュレーションを阻害する。評価した化合物のいくつかについて、この効果は選択的であり、DREAMチャネルモジュレータの存在下でのみ観察される。かくして、図１Ｂに示されるように、膜を通過する電荷量の％減少として測定し、電流の積分として見積もると、化合物(35)および(42)のみが、DREAMの存在下、Kv4.3電流を阻害した。しかしながら、(62)は選択性を有さず、DREAMの不在下で、チャネルを接合する。なぜならば、それは、DREAM存在下のKv4.3チャネルのものと同様にKv4.3チャネルによって発生した電流を阻害するからである。図１Ａは、Kv4.3またはKv4.3+DREAMチャネルに対する(35) (100 nM)の効果の代表例を示す。図１のグラフＢは、100 nMにて(35)、(42)および(62)によって生成されたKv4.3およびKv4.3+DREAM電流の阻害効果を比較する棒グラフを示す。
【０１００】
実施例３：Q111DR細胞に対する本発明の化合物の神経保護作用
完全ヒトDREAMタンパク質 (Q111DR)を発現するレンチウイルスSTHdhQ111/Q111を感染させたマウス線条体の不死化細胞系統において、化合物の神経保護作用を、H2O2よりもたらされた壊死およびスタウロスポリンによりもたらされたアポトーシスに対して試験した。
【０１０１】
図２は、乳酸脱水素酵素の放出を阻害する当該化合物の能力の代表例を示し、それは、H2O2への暴露に対する応答における酸化ストレスで引き起こされた細胞死の阻害作用を反映している。LDHの放出が最少で、それゆえ、化合物(62)の神経保護作用を明らかに示している。
【０１０２】
図３は、スタウロスポリンでの治療のため誘発された細胞死に関連するカスパーゼ-3の活性化に対する当該化合物の作用の代表例を示す。カスパーゼ-3の活性が最少で、それゆえ、レパグリニド (RP)、前記神経保護剤と比較して、化合物(62)のアポトーシス阻害と神経保護作用を明らかに示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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