(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病患者における行動及び心理症状を治療するためにアリールピペラジン誘導体を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、アリールピペラジン誘導体である、有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を有する患者における行動及び心理症状の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物、
【化１】
2018502157.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、異性体、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物を投与することを含み、式中、
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、式中、ｎが、１〜７の整数であり、
Ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の前記水素、ならびにＡが、任意に２Ｈ（重水素）で置換される、方法。
【請求項２】
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｂが、Ｏである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはアルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、メトキシである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、クロロである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｂが、Ｏであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、独立して、水素またはアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、６−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、またはその塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物中で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
認知症を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者における記憶障害及び／または認知障害を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者における焦燥を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者における精神病を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者における抑鬱を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者における気分変動を治療する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病における行動及び心理症状を治療するためにアリールピペラジン誘導体を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、神経認知機能の低下を特徴とする臨床症候群である。認知症の亜型には、アルツハイマー型、前頭側頭型、レヴィー小体型、及び血管型が含まれる。認知症は、様々な神経精神性症状と関連し、攪乱、精神病、抑鬱、及び感情鈍麻が含まれ得る。これらの症状は、自己または他者への危険につながり得、介護者の燃え尽きの主な原因である。これらの症状の治療は、非薬理学的介入及び薬理学的介入からなる。しかしながら、認知症の行動及び心理症状（ＢＰＳＤ）の治療のための、食品医薬品局により認可された医薬品は存在しない。ＢＰＳＤのための薬理学的介入は、保険適用外で使用され、最も一般的には抗精神病薬（最も一般的）、抗痙攣薬、または抗不安薬である。第２世代の抗精神病薬（ＳＧＡ）が、ＢＰＳＤの治療に広く使用されている。しかしながら、ＢＰＳＤを有する高齢患者に関する最近のメタ解析ベースのプラセボ対照治験は、３つのＳＧＡ、つまり、リスペリドン、オランザピン、及びアリピプラゾールに対して軽度の効果のみを明らかにした（Ｍａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。加えて、第２世代の抗精神病薬は、錐体外路系症状（ＥＰＳ）、心血管及び代謝副作用を含む悪影響をもたらすことが報告されている（Ｎｏｂｉｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｓｃｈｌｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。更に、第２世代の抗精神病薬は、認知機能を悪化させる場合があり、既に認知障害に罹患している高齢患者の症例において実質的な不利益であり得る（Ｊｅｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８、Ｖｉｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。統合失調症患者における精神病症状は、認知症患者において多くの場合に観察されるものとは異なることが報告されている（Ｊｅｓｔｅ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。認知症における精神病症状の明らかな性質は、異なる神経生物学的機序が関与していることを示唆する。具体的に、認知症における幻覚が、メスカリンまたはリゼルグ酸等のセロトニン作動性アゴニストによって引き起こされるものと類似しているため、セロトニン作動系を除く（Ｍａｒｓｈ，１９７９）。現在利用可能な抗精神病薬は、主にドーパミン模倣薬の効果を阻害する能力に関して選択され、したがって、ＢＰＳＤの治療において最適以下の治療効能を潜在的に提供することができる。具体的に、それらは、気分障害の治療を提供するか、または高齢患者における認知障害を強調するのを回避するために最適化されなかった。
【０００３】
故に、アルツハイマー病における行動及び心理症状を治療するためにより有効な療法の必要性が存在する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
定義
「アルキル」または「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された飽和、分枝もしくは直鎖、または環式一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル；エチル；プロパン−１−イル、プロパン−２イル、シクロプロパン−１−イル等のプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル等のブチル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個、または１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含む。
【０００５】
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合（複数可）に関してシス構成またはトランス構成のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル等のプロペニル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン１−イル等のブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００６】
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピニル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
「アシルアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アシルアミノ」は、本明細書に定義される「アミド」を指す。
【００１３】
「アルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１６】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルキルチオ」は、ラジカル−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アミド」または「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェンアントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオリン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダゼン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンから誘導された基等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１２個の炭素原子を含む。
【００２３】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子のうちの１つが、アリール基で置換される、非環式アルキルを指す。典型的に、アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１〜Ｃ１０）であり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ２０）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１〜Ｃ８）であり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１２）である。
【００２４】
「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アリールアルキルラジカルを指し、式中、アリールアルキルは、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２５】
「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを指し、式中、アリールは、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得ると本明細書に定義される。
【００２８】
「アリールオキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「カルバモイル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、式中、各Ｒ基は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３１】
「カルバメート」は、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）、エチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、ベンジルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「カーボネート」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「シクロアルキル」は、置換または非置換環式アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、より好ましくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００３４】
「シクロヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子（及び任意の関連水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置換される、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子（複数可）を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等が含まれるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、学名「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「シクロヘテロアルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒは、シクロヘテロアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＲ′を意味し、式中、Ｒ及びＲ′は、独立して、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「エステル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「エーテル」は、ラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３９】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されたものである。
【００４１】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基で置換される、非環式アルキルラジカルを指す。好ましくは、ヘテロアリールアルキルラジカルは、６〜３０炭素員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜１０員であり、ヘテロアリール部分は、５〜２０員ヘテロアリール、より好ましくは、６〜２０員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜８員であり、ヘテロアリール部分は、５〜１２員ヘテロアリールである。
【００４３】
「オキソ」は、二価ラジカル＝Ｏを意味する。
【００４４】
「薬学的に許容される」とは、動物における、より具体的にはヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって許容される、もしくは許容可能であるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に列挙されることを意味する。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。かかる塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成された、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と調和する場合に形成された塩が含まれる。
【００４６】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、または担体を指す。
【００４７】
「ホスフェート」は、ラジカル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４８】
「ホスホネート」は、ラジカル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４９】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を獲得する（すなわち、疾患に曝露され得るか、またはその素因があり得るが、その疾患の症状をまだ経験していないか、または呈していない患者において、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症させない）危険性の低減を指す。
【００５０】
「ラセミ体」は、キラル分子のエナンチオマーの等モル混合物を指す。
【００５１】
「置換」は、１個以上の水素原子が、各々独立して、同じまたは異なる置換基（複数可）で置換される、基を指す。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ５４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ５４Ｒ５５、＝ＮＲ５４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ３１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ３１）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５４、−ＮＲ５６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５６Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５７Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５、及び−Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり、各Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、及びＲ５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８であるか、または任意にＲ５８及びＲ５９は、それら両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ５８及びＲ５９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである。
【００５２】
「サルフェート」は、ラジカル−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５３】
「スルホンアミド」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得るか、または任意にＲ′及びＲ′′は、それら両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、４−（ＮＲ′′′）−ピペラジニル基、またはイミダゾリル基が含まれるが、これらに限定されず、該基は、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。Ｒ′′′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５４】
「スルホネート」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５５】
「チオ」は、ラジカル−ＳＨを意味する。
【００５６】
「チオエーテル」は、ラジカル−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５７】
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、一実施形態において、その疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を停止または低減する）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者によって認識可能でない場合がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方のいずれかで疾患または障害を阻害することを指す。
【００５８】
「治療上有効な量」は、疾患を治療するために患者に投与された場合、その疾患のかかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に応じて異なり得、不必要な実験を行わずに当業者によって決定され得る。
【００５９】
本発明は、アルツハイマー病における行動及び心理症状の治療方法を対象とする。
【００６０】
本発明で使用される化合物
式（Ｉ）の化合物は、本発明に有用である。
【化１】
2018502157.tif 000002
式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、または
（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、式中、ｎは、１〜７の整数であり、好ましくは、ｎは、２〜５であり、例えば、ｎは、４であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、もしくはスルホンアミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８、ならびにＡは、任意に、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含まれるが、これらに限定されない同位体で置換され得、２Ｈ（重水素）が好ましい）、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物である。
【００６１】
本発明の一態様において、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００６２】
本発明の別の態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、であり、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）４−であることが好ましい。
【００６３】
本発明の別の態様において、Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００６４】
本発明の別の態様において、Ｂは、Ｏである。
【００６５】
本発明の別の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈである。
【００６６】
本発明の別の態様において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、クロロ）、ハロアルキル、またはアルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、好ましくは、ハロゲンまたはアルコキシである。
【００６７】
好ましい実施形態において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２〜５であり、Ｂは、Ｏであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルコキシである。
【００６８】
式Ｉの好ましい化合物には、例えば、
【化２】
2018502157.tif 000003
６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及びその塩酸塩（化合物Ａ）、ならびに
【化３】
2018502157.tif 000004
６−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、及びその塩酸塩（化合物Ｂ）が含まれる。
【００６９】
本発明に有用な化合物は、更に、エナンチオマー的に単離された式Ｉの化合物に関する。単離されたエナンチオマー形態の式Ｉの化合物は、実質的に互いを含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。換言すれば、「Ｒ」形態の化合物は、実質的に「Ｓ」形態の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「Ｓ」形態である。逆に、「Ｓ」形態の化合物は、実質的に「Ｒ形態」の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「Ｒ」形態である。本発明の一実施形態において、単離されたエナンチオマー化合物は、少なくとも約８０％エナンチオマー過剰である。故に、例えば、化合物は、少なくとも約９０％エナンチオマー過剰、好ましくは、少なくとも約９５％エナンチオマー過剰、より好ましくは少なくとも約９７％エナンチオマー過剰、または更により好ましくは少なくとも９９％もしくは９９％超エナンチオマー過剰である。
【００７０】
式Ｉの化合物は、その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，１８８，０７６号に従い合成され得る。
【００７１】
アルツハイマー病患者における行動及び心理症状の治療方法
本発明は、アルツハイマー病患者における行動及び心理症状の治療方法を対象とする。本方法は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。
【００７２】
本発明は、アルツハイマー病を有する患者における行動及び心理症状の治療方法に有効である。認知症の行動及び心理症状は、脳内のドーパミン−セロトニン系の不均衡によって引き起こされる。式Ｉの化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（化合物Ｂ、Ｋｉ＝２．５ｎＭ、実施例１を参照されたい）、及び５−ＨＴ２Ｂ受容体（化合物Ｂ、Ｋｉ＝０．１９ｎＭ、実施例１を参照されたい）において強力な結合親和性を有する。加えて、式Ｉの化合物は、ドーパミン（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４）ならびにセロトニン（５−ＨＴ１Ａ）の主要な亜型に対して部分的アゴニスト活性を呈し、セロトニン５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体においてアンタゴニスト活性を呈する。式Ｉの化合物は、それらの選択性、強力な結合親和性、及び特に主要なドーパミン及びセロトニン受容体に対する部分的アゴニスト活性に起因する、強力なドーパミン及びセロトニン系変調因子である。式Ｉの化合物の、様々なドーパミン及びセロトニン受容体に対する固有の相互作用に起因して、発明者らは、式Ｉの化合物が、アルツハイマー病における行動及び心理症状を治療するために有効であることを発見した。
【００７３】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病を有する患者の記憶障害を治療する。
【００７４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病における認知障害を治療する。
【００７５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病における焦燥を治療する。
【００７６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病における気分変動を治療する。
【００７７】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病における精神病を治療する。
【００７８】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病における抑鬱を治療する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、認知症（ＢＰＳＤ）の行動及び心理症状、特にアルツハイマー型の認知症における焦燥の兆候及び症状の低減において有効である。治療は、一般に、神経精神症状インベントリ（ＮＰＩ）、機能（ブリストル日常生活の活動尺度、ＢＡＤＬＳ）、及び焦燥（コーヘン−マンスフィールド焦燥インベントリ、ＣＭＡＩ）等の主要評価項目を改善する。この治療はまた、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、全般機能、介護者の負担、及び致死率等の副次評価項目も改善し得る。
【００８０】
アルツハイマー病を有する患者における行動及び心理症状を治療するために使用される場合、式Ｉの１つ以上の化合物は、単独で、または他の薬剤との複合で、患者に投与され得る。患者は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであり得る。
【００８１】
式Ｉの化合物は、好ましくは経口投与される。式Ｉの化合物は、任意の他の便宜的経路によって、例えば、注射またはボーラス注入によって、上皮または皮膚粘膜内壁（例えば、口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜等）を通じた吸収によって投与されてもよい。投与は、全身性または局所性であり得る。本発明の化合物及び／または組成物を投与するために使用され得る、様々な送達系が知られている（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入）。投与方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入によって、または特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所的投与が含まれるが、これらに限定されない。経皮投与は、低年齢小児に好ましい場合がある。
【００８２】
式Ｉの化合物は、徐放系、好ましくは経口徐放系を介して送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，上記、Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。
【００８３】
一実施形態において、ポリマー材料が使用され得る（″Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，″Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい。またＬｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）。好ましい実施形態において、ポリマー材料は、経口徐放送達に使用される。好ましいポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。他の好ましいセルロースエーテルは、当該技術分野において説明されている（Ｂａｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。
【００８４】
一実施形態において、腸溶性コーティング製剤は、経口徐放投与に使用され得る。好ましいコーティング材料には、ｐＨ依存性可溶度を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御型放出）、低速またはｐＨ依存性の膨張、溶解、または浸食速度を有するポリマー（すなわち、時間制御型放出）、酵素によって分解されるポリマー（すなわち、酵素制御型放出）、及び圧力の増加によって破壊される堅固な層を形成するポリマー（すなわち、ポリマー制御型放出）が含まれる。
【００８５】
更に別の実施形態において、浸透圧送達系が、経口徐放投与に使用される（Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。好ましい実施形態において、ＯＲＯＳ（登録商標）浸透圧送達系が、経口徐放送達デバイスに使用される（例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，８４５，７７０号、及びＴｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，９１６，８９９号を参照されたい）。
【００８６】
なおも別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物及び／または組成物の標的の近くに配置され得、故に、全身用量の分画のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  ″Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，″上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３において論じられる他の制御放出系が使用されてもよい。
【００８７】
式Ｉの化合物は、化学的及び／または酵素的のいずれかで切断され得る。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳、または任意の他の好適な組織内に存在する１つ以上の酵素は、本発明の化合物及び／または組成物を酵素的に切断し得る。
【００８８】
本発明の薬学的製剤
本発明は、アルツハイマー病を治療するための薬学的製剤を対象とする。薬学的製剤は、治療上有効な量の式Ｉの１つ以上の化合物を、好ましくは精製形態で、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含有する。患者に投与される場合、薬学的製剤は、好ましくは無菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に好ましいビヒクルである。生理食塩水、及び水性デキストロース、及びグリセロール溶液は、液体ビヒクルとして、特に注射液に用いることもできる。好適な薬学的ビヒクルはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。本薬剤またはｐＨ緩衝剤。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、湿潤剤、及び着色剤が使用されてもよい。
【００８９】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、粉末化、及び乳化、封入、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、本発明の化合物の、薬学的に使用され得る製剤への加工を促進する、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用し、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００９０】
本組成物は、液体、粉末、徐放製剤、坐薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液を含有する溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、ペレット、及びカプセルの形態、または使用に適した任意の他の形態を取り得る。一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄらの米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい）。本発明の好ましい組成物は、経口送達用、特に経口徐放投与用に製剤化される。
【００９１】
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与された組成物は、薬学的に味の良い調製物を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー着色剤等の香味剤、及び保存剤を含有し得る。更に、錠剤またはピル形態の場合、組成物は、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせるためにコーティングされてもよく、それにより、長期間にわたって持続する作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後期プラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、それが膨張して薬剤または薬剤組成物を、開口を通して移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは反対に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の遅延材料が使用されてもよい。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準ビヒクルが含まれ得る。かかるビヒクルは、好ましくは、薬学的等級のものである。
【００９２】
例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の経口液体調製物の場合、好適な担体、賦形剤、または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約ｍＭ〜約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が含まれる。追加として、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン等が添加され得る。
【００９３】
他の経路を介した投与のための組成物も企図され得る。頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ等の形態を取り得る。噴霧器及び液体スプレーデバイス及びＥＨＤエアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物製剤は、典型的に、薬学的に許容されるビヒクルと共に本発明の化合物を含むだろう。好ましくは、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボン等の液体である。任意に、別の材料を添加して、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更してもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸等の液体である。エアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号を参照されたい）。本発明の化合物は、例えば、ココア、バター、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する坐薬または保持浣腸等の直腸または膣組成物中に製剤化されてもよい。以前に記載された製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物として製剤化されてもよい。かかる長期作用製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下的もしく筋内）または筋内注入によって投与されてもよい。故に、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂で、あるいはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。
【００９４】
治療のための投薬量
投与される式Ｉの化合物の量は、他の因子の中で、治療される対象、及び対象の体重、病気の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。例えば、投薬量は、薬学的組成物中で、単回投与によって、複数適用または制御放出によって送達され得る。一実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与によって送達される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日２回、好ましくは１日１回投与される。投薬は、断続的に繰り返されてもよく、単独で、または他の薬物との複合で提供されてもよく、また病状もしくは障害の有効な治療に必要な限り長く継続してもよい。
【００９５】
式Ｉの化合物は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／日の範囲で、例えば、１日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、または５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１０ｍｇで投与され得る。
【００９６】
複合療法
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤との複合療法で使用され得る。式Ｉの化合物及び治療剤は、付加的または相乗的に作用し得る。一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の同じ組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与前または後に投与される。
【００９７】
本発明は、以下の実施例によって更に例示される。
【実施例】
【００９８】
実施例１．インビトロ薬理学結果
式（Ｉ）の２つのアリールピペラジン誘導体を、インビトロ薬理学的アッセイにおいて試験し、ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ、Ｄ３、Ｄ４．４；セロトニン−５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７；セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）；及びニコチンアセチルコリンα４β２（ｎＡＣｈ−α４β２）セロトニンに対するそれらの活性を評価した。放射性リガンド結合アッセイは、６〜１０の異なる濃度で実行し、試験濃度は、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００００ｎＭであった。インビトロアッセイプロトコル及び参考文献は、本明細書に記載される。
【００９９】
ドーパミン、Ｄ１放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換えＤ１を発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］ＳＣＨ  ２３３９０、０．３ｎＭ
対照化合物：            ＳＣＨ２３３９０
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２２℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ１結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１００】
ドーパミン、Ｄ２Ｌ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＤ２Ｌを発現したＨＥＴ−２９３細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］メチルスピペロン、０．３ｎＭ
対照化合物：              ブタクラモール
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２２℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ２Ｌ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０１】
ドーパミン、Ｄ２Ｓ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換えＤ２Ｓを発現したＣＨＯまたはＨＥＫ細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］スピペロン（２０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または［３
Ｈ］−７−ヒドロキシＤＰＡＴ、１．０ｎＭ
対照化合物：            ハロペリドールまたはクロルプロマジン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ２短結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｊａｒｖｉｓ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，１３（１−４），５７３−５９０、Ｇｕｎｄｌａｃｈ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８４，３５，１９８１−１９８８）。
【０１０２】
ドーパミン、Ｄ４．４放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＤ２Ｓを発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］スピペロン、０．３ｎＭ、１．０ｎＭ
対照化合物：              （＋）ブタクラモール
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ４．４結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０３】
ドーパミン、Ｄ５放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＤ２Ｓを発現したＧＨ４細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］ＳＣＨ  ２３３９０、０．３ｎＭ
対照化合物：              ＳＣＨ２３３９０
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ５結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０４】
セロトニン、５ＨＴ１Ａ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換え５−ＨＴ１Ａを発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：            ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
インキュベーション条件：反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、室温で１時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−５ＨＴ１Ａ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，１１８，１３−２３、Ｓｃｈｏｅｆｆｔｅｒ，Ｐ．ａｎｄ  Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，３４０，１３５−１３８）。
【０１０５】
セロトニン、５ＨＴ２Ａ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト皮質またはヒト組み換え５−ＨＴ２Ａを発現した哺乳類細
胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］−ケタンセリン（６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：            ケタンセリン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ２Ａ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８２，２１，３０１−３１４、Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，３３（３／４），２６１−２７３）。
【０１０６】
セロトニン、５ＨＴ２Ｂ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換え５−ＨＴ２Ｂを発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞
放射性リガンド：          １．２０ｎＭ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）
対照化合物：              ケタンセリン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ２Ｂ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０７】
セロトニン、５ＨＴ６放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換え５−ＨＴ６を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：        ［１２５Ｉ］ＳＢ２５８５８５、１５ｎＭまたは［３Ｈ］ＬＳ
Ｄ、２ｎＭ
対照化合物：            メチオテピンまたはセロトニン
インキュベーション条件：反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、室温で１時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−５ＨＴ６結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６（１４８），１１３３−１１４３）。
【０１０８】
セロトニン、５ＨＴ７放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換え５−ＨＴ７を発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、４ｎＭ
対照化合物：              セロトニン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ７結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０９】
ニコチンアセチルコリンα４β２（ｎＡＣｈ−α４β２）放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：                ヒト組み換えｎＡＣｈ−α４β２を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：            ［３Ｈ］シチシン、３．０ｎＭ
対照化合物：                エピバチジン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する緩衝剤（ｐＨ７．４）中、周囲温度（３７℃）で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ニコチンアセチルコリンα４β２（ｎＡＣｈ−α４β２）結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１１０】
セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換えＨ１を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］シタロプラム、２．０ｎＭ
対照化合物：              ベンラファキシン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、周囲温度（３７℃）で１８０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【表１】
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【０１１１】
実施例２．アルツハイマー病を有する患者における行動及び心理兆候及び症状の治療
目的：この研究は、本発明の化合物が、アルツハイマー病における焦燥の兆候及び症状を治療できるかどうかを調べる。
【０１１２】
試験化合物：化合物Ｂ、６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩は、液体、錠剤、またはカプセルの形態で製剤化される。
プラセボは、同じビヒクルを含有し、活性化合物を含まない。
【０１１３】
特許包含基準：
●  精神障害の診断と統計マニュアル−第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）基準によって定義される、１ヶ月以上にわたって少なくとも断続的に存在している妄想または幻覚の症状を有する、アルツハイマー病の診断を受けた施設に収容されていない患者
●  ６〜２４点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア
●  自立運動または補助デバイスの援助による運動が可能な患者
【０１１４】
特許除外基準：
●  妄想、健忘障害、双極性障害、統合失調症、または分裂情動性障害、精神病的特徴を有する気分障害のＡｘｉｓ  Ｉ（ＤＳＭ  ＩＶ）診断を有する患者
●  認知症の可逆的原因を有する患者
●  認知症の症状の発症前から継続的に存在する精神病的症状を有する患者
●  別の一般的病態または薬物の直接生理学的効果によってより良く説明される精神病的症状を有する患者
●  幻覚または妄想の精神病的症状を伴う現在の主要抑鬱エピソードを有する患者
●  ヒト免疫不全ウイルスによる感染に関連する認知症の診断を有する患者
●  薬物誘導型の持続的認知症を有する患者
●  血管的原因、多発梗塞、頭部外傷、ピック病、パーキンソン病、前側頭葉型認知症、レヴィー小体型認知症、または任意の特定の非アルツハイマー型認知症に起因する認知症を有する患者
●  癲癇障害を有する患者
●  治療用量で適切な期間にわたって治療された場合、過去の精神病的症状を治療するために使用される神経遮断薬に対して難治性であった患者
●  スクリーニングの開始前６ヶ月以内に任意の重度薬物使用障害に対するＤＳＭ−ＩＶ基準を満たした患者
【０１１５】
方法：
これは、プラセボ対照、二重盲検治療臨床活性研究である。
【０１１６】
治療期間：１週間の治験前ウォッシュアウト、６週間の薬物治療、及び１週間の治験後再安定化。
【０１１７】
合計２０〜１２０人の患者が登録され、該患者のうちの約３／４は、化合物Ｂで治療され、該患者のうちの１／４は、標準治療の補助としてプラセボで治療される。試験化合物及びプラセボは、経口投与または経皮パッチのいずれかによって８週間にわたって送達される。
【０１１８】
経口投与の場合、患者は、０．５〜１００ｍｇの試験化合物またはプラセボを１日１回摂取する。
【０１１９】
経皮投与の場合、有効な経口用量と同様の血液濃度を達成する用量が患者に与えられる。パッチは、毎週、または２週間毎に取り替える。
【０１２０】
患者は、治療する精神科医によって監視される。研究評価は、指定された時点で行われる。
【０１２１】
評価基準：
主要評価項目：
６週目の神経精神症状インベントリ（ＮＰＩ）精神病下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化ＮＰＩは、認知症における行動変化を定量化する質問票である。１２の行動ドメインのうちの各々には、４つのスコアがある。頻度（尺度：１＝時々〜４＝非常に頻繁）、重症度（尺度：１＝軽度〜３＝重度）、総合（頻度×重症度）、介護者の苦悩（尺度：０＝全く苦悩していない〜５＝極めて苦悩している）。ＮＰＩ精神病下位尺度は、妄想及び幻覚の２つのドメインからなり、個々の項目スコアを加算することによって計算され、０〜２４の可能な総スコアをもたらす。より低いスコア＝より低い重症度ベースラインからの負の変化スコアは、改善を示す。
【０１２２】
副次評価項目：
●  急性期６週目のＮＰＩ精神病下位尺度スコアにおいて、ベースラインからエンドポイントまで≧５０％の減少を示した被験者
●  急性期６週目のＮＰＩ精神病下位尺度の介護者の苦悩スコアにおけるベースラインからの変化
●  急性期の臨床全般印象（ＣＧＩ）疾患の重症度スコアにおけるベースラインからの変化時間枠：ベースライン（０日目）〜１、２、３、４、６、８週。
●  症状の重症度、治療応答、及び治療の効能を測定するＣＧＩ評価尺度が、精神障害に関する臨床研究で使用される。
ＣＧＩ重症度尺度は、７点尺度であり、臨床医が、同じ診断を有する被験者との該臨床医の過去の経験と比較して、評価時点における疾患の重症度を評価する必要がある。この評価は、評価時における精神疾患の重症度に基づく。０＝未評価、１＝正常、２＝境界線上の精神疾患、３＝軽度の疾患、４＝中度の疾患、５＝顕著な疾患、６＝重度の疾患、または７＝極度の疾患。
●  急性期１、２、３、４、６、及び８週におけるＣＧＩ改善スコア
●  簡便精神医学的評価尺度（ＢＰＲＳ）におけるベースラインからの変化時間枠内の総スコア：ベースライン（０日目）、１、２、３、４、６、及び８週
●  ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）におけるベースラインからの変化時間枠内の総スコア：ベースライン（０日目）、８週ＭＭＳＥは、認知機能不全に関するスクリーニングテストである。この試験は、５つの部門（方向定位、位置合わせ、注意−計算、回想、及び言語）からなる。１９項目尺度であり、総スコアは、０〜３０の範囲であり得、より高いスコアが、より良い機能を示す。正の変化スコアは、ベースラインからの改善を示す。
●  ベースライからの、認知試験バッテリーの変化
安全性尺度：
バイタルサイン、臨床検査、ＥＣＧ、身体検査
【０１２３】
本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して具体的に示され、説明されたが、形態及び詳細における様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることは、関連技術分野における当業者によって理解されるであろう。本出願において言及される全ての印刷された特許及び刊行物は、この参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2018502157.tif 000007
2018502157.tif 000008
2018502157.tif 000009