(57)【要約】バイオリアクタ容器が、提供される。バイオリアクタ容器は、内側及び外側並びに内側から外側まで延在する開口を有するバイオリアクタ袋壁を含み、内側は、反応混合物に接触し反応混合物を収容するように構成される。バイオリアクタ容器はまた、開口の近接に設けられたポートを含み、ポートは、バイオリアクタ袋に固定して取り付けられるフランジを含み、その結果、流体シールが、フランジの円周に沿って維持される。バイオリアクタ容器はまた、ポート内に配設された複数のセンサを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内側及び外側並びに内側から外側まで延在する開口を有するバイオリアクタ袋壁であって、内側が、反応混合物に接触し反応混合物を収容するように構成されるバイオリアクタ袋壁と、
開口の近接に設けられたポートであって、バイオリアクタ袋に固定して取り付けられるフランジを含み、その結果、流体シールが、フランジの円周に沿って維持される、ポートと、
ポート内に配設された複数のセンサと、
を含むバイオリアクタ容器。
【請求項２】
ポートが、壁の内側に固定して取り付けられる、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項３】
ポートが、壁の外側に固定して取り付けられる、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項４】
複数のセンサが、マルチセンサアセンブリに提供される、請求項２に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項５】
少なくとも１つのセンサが、ｐＨ、反応混合物の濃度、溶存酸素濃度、伝導率、温度、及び圧力からなる群から選択される変数を検出するように構成される、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項６】
単回使用バイオリアクタ容器である、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項７】
バイオリアクタ容器の内側が、無菌である、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項８】
固定取り付けが、第１の側でバイオリアクタ容器の内側へ、第２の側でフランジへ取り付けられた接着層を含む、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項９】
固定取り付けが、フランジとバイオリアクタ容器の内側との間の溶接接続を含む、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項１０】
ポート及びバイオリアクタ容器が、プラスチック材料を含む、請求項１に記載のバイオリアクタ容器。
【請求項１１】
単一の開口を有した壁を有する反応チャンバを形成することと、
反応の単一の開口にポートを密封することと、
ポートを通して反応チャンバに複数のセンサを結合させることと、
を含む単回使用反応容器を製造する方法。
【請求項１２】
単一の開口にポートを密封することが、接着層が第１の側でポートに第２の側で反応チャンバに接触するように接着層を適用することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
単一の開口にポートを密封することが、反応チャンバにポートのフランジを溶接することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
密封することが、ポートを反応チャンバの内側に取り付けることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
密封することが、ポートを反応チャンバの外側に取り付けることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
ポート及び反応チャンバが、プラスチックから形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
複数のセンサのうちの１つが、ｐＨ、濃度、溶存酸素濃度、伝導率、温度、及び圧力からなるグループから選択されるプロセス変数を検出するように構成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
複数のセンサが、マルチセンサアセンブリ上に実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
反応チャンバが、無菌の反応チャンバである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
バイオリアクタは、幾つもの目的で生物学的反応を発生させ及び維持するために有用である。生物学的反応は、温度及び／又は圧力の変化に敏感な場合がある。更に、生物学的反応が進行するにつれて、反応自体が、溶存酸素含有量及び／又はｐＨなどの、バイオリアクタ容器内の種々のパラメータを変化させることがあり得る。したがって、生物学的反応の多数の変数を監視することは重要であり得る。
【０００２】
生命科学産業は、大きな定置洗浄（ＣＩＰ）インフラを有するステンレス鋼製の大きな資本集約的な施設から、バイオリアクタとして機能するポリマー袋又は収容器を使用する小さな施設へと移行している。バイオリアクタ袋は、一度使用され、次いで廃棄される。この単回使用バイオリアクタ技術は、プラントの資本コストを著しく低減させる。例えば、ステンレス鋼ＣＩＰインフラを使用する既存の施設では、設備を作動するためのコストの最高９０％が、蒸気洗浄サイクルに耐えるように設計された非常に高い計装を含む、定置洗浄インフラによるものである。使い捨て単回使用バイオリアクタ袋へ移行することによって、資本のＣＩＰ部分は、削減され、施設を柔軟かつ非常に小さくすることができ、その結果、標的薬物療法及び他の小規模適用に必要とされる小さなバッチの生産が可能となる。
【０００３】
概要
バイオリアクタ容器が、提供される。バイオリアクタ容器は、内側及び外側並びに内側から外側まで延在する開口を有するバイオリアクタ袋壁を含み、内側は、反応混合物に接触し反応混合物を収容するように構成される。バイオリアクタ容器はまた、開口の近接に設けられたポートを含み、ポートは、バイオリアクタ袋に固定して取り付けられるフランジを含み、その結果、流体シールが、フランジの円周に沿って維持される。バイオリアクタ容器はまた、ポート内に配設された複数のセンサを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】本発明の実施形態が特に有用である使い捨てバイオリアクタ袋の一例を示す。
【図２Ａ】本発明の実施形態に従った単回使用バイオリアクタ袋壁及びセンサポートの断面側面図及び断面上面図である。
【図２Ｂ】本発明の実施形態に従った単回使用バイオリアクタ袋壁及びセンサポートの断面側面図及び断面上面図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態に従って互いに取り付けられた単回使用バイオリアクタ袋壁及びセンサポートの断面側面図及び断面上面図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態に従って互いに取り付けられた単回使用バイオリアクタ袋壁及びセンサポートの断面側面図及び断面上面図である。
【図４Ａ】本発明の実施形態に従った、ポートを通して単回使用バイオリアクタに設けられた複数のセンサの断面側面図及び断面上面図である。
【図４Ｂ】本発明の実施形態に従った、ポートを通して単回使用バイオリアクタに設けられた複数のセンサの断面側面図及び断面上面図である。
【図５】本発明の実施形態に従った、使い捨てバイオリアクタ袋を施工する例示的な方法を示す。
【０００５】
発明の詳細な説明
図１は、本発明の実施形態が特に有用である使い捨てバイオリアクタ袋の一例を示す。単回使用、すなわち使い捨て、反応チャンバは、当技術分野において公知であり、例えば、生物学的反応のために頻繁に使用される。
【０００６】
単回使用バイオリアクタ４０の使用は、無菌の反応チャンバを提供しながら、産業施設のために必要とされる資本コストを大幅に低減させる。単回使用バイオリアクタチャンバ４０は、多くの場合、多数のポートを介して、様々な検出設備に取り付けられる。
【０００７】
単回使用バイオリアクタ４０の製造プロセスの間に、ポートは、典型的に、閉鎖系を構築するように単回使用バイオリアクタ／ミキサ袋に固定される。センサ設備に対するアクセスを提供することに加えて、ポートはまた、袋の入口／出口として使用され得る。多くの場合、バイオリアクタは、２つのｐＨセンサ、２つの溶存酸素（ＤＯ）センサ、温度センサ、及び伝導率センサを包含することができる。各々のセンサは、典型的に、バイオリアクタ袋上に別々に設けられた独自のポートを有する。
【０００８】
閉鎖系の完全性を維持することは、単回使用バイオリアクタ袋製造プロセスの最も大きな課題の１つである。完全性喪失の大部分は、容器４０へポートを固定するプロセスを原因とする。製造プロセスは、それ故、完全性を犠牲にするか、又は大きなセンサアクセスを有したチャンバを生産しなければならない。したがって、十分なプロセス監視を可能にしながらポートの数を最小化する方法及び製造は、複数のポートを有する方法及び製造より改善された信頼性の高いバイオリアクタを提供することになる。
【０００９】
本発明の実施形態に従って、単回使用バイオリアクタ袋、例えば図１に例示されるようなバイオリアクタ４０には、複数のセンサのいずれか１つ及び／又は複数のプロセス変数を検出するように構成された単一のマルチセンサを入口５２で受けるように構成された単一のポート５０が提供される。製造プロセスの間に複数のポートを構築せずにマルチポートバイオリアクタ１０と同程度にオペレータが所望するセンサ信号のすべてを提供することを可能にする単一のポート５０を有するバイオリアクタ４０は、ポートを袋に固定する製造プロセスの間に漏洩を引き起こす危険性を低減させる。
【００１０】
ポート５０は、一実施形態では、ｐＨ、溶存酸素、伝導率、温度、及び／又は他の関連するプロセス変数のいずれかを測定するために構成された１つ以上のマルチセンサを収容するように構成され得る。別の実施形態では、ポート５０は、関連するプロセス変数を検出するように各々構成された１つ以上の単一変数センサを収容するように構成される。本発明の実施形態は、単回使用バイオリアクタ／ミキサ上に固定されたポートの数を低減させる。結果として、単回使用単一ポートバイオリアクタ４０の製造プロセスは単純化され、漏洩による故障の危険は最小化される。
【００１１】
図２Ａ及び図２Ｂは、それぞれ、本発明の実施形態に従った単回使用バイオリアクタ、例えばバイオリアクタ４０のポート１０４及び袋壁１００の断面側面図及び断面上面図である。バイオリアクタ袋４０の壁１００は、一実施形態では、ポート１０４のネック部分１０８及びチューブバーブ１１０の通過を可能にするようにサイズ決めされた開口１０２を含む。ポート１０４及び壁１００の各々は、一実施形態では、熱溶接などの接合を容易にするポリマー材料から形成される。ポート１０４は、壁１００及びフランジ１０６が、例えば接着又は熱溶接プロセスによって、互いに結合することができるように壁１００の表面に当接するように構成されたフランジ１０６を含む。
【００１２】
一実施形態では、ネック１０８及びチューブバーブ１１０は、例えば以下で更に詳細に説明する図３Ａに例示されるように、フランジ１０６が壁１００の内表面に接触するように開口１０２を通過する。フランジ１０６及び袋壁１００は、一実施形態では、バイオリアクタ４０内に流体を保持するシールを構築して、フランジ１０６及び袋壁１００を結びつけるように構成された接着剤の使用を含む任意の好適な手段で互いに結合することができる。例えば、耐水接着剤が、水性反応させるように構成されたバイオリアクタ袋４０で使用される。別の実施形態では、耐油接着剤又は他の接着剤が、他の反応混合物を収容するように構成されたバイオリアクタ袋４０で使用される。
【００１３】
別の実施形態では、介在材料境界層がフランジ１０６と壁１００との間に存在しないように、フランジ１０６は、壁１００に融着する。このような融着は、一実施形態では、熱又は化学的溶接などの、任意の好適な技術を使用して実行され得る。以下で更に詳細に説明する図３Ａは、例えば場所１２０に、フランジ１０６と壁１００との間の融着を示す。融着接合は、極めて頑強な機械的接続を構築するだけではなく、バイオリアクタ４０の内部を無菌に保たれなければならないときに特に重要である有効性の高いシールを構築する。接着剤及び融着に基づく接続機構が説明されたが、他の適切な接続機構もまた他の実施形態において想像される。
【００１４】
図２Ｂは、本発明の実施形態に従ったバイオリアクタ袋の壁１００に接合するために構成されたポート１０４の上面図である。結合が熱溶接によって達成される実施形態では、熱溶接される領域は、参照番号１１４で指示される。熱溶接は、バイオリアクタ袋４０にセンサアセンブリのための流体密封シールを提供することができる。
【００１５】
図３Ａ及び図３Ｂは、それぞれ、本発明の実施形態に従って互いに取り付けられた単回使用バイオリアクタ袋壁及びセンサポートの断面側面図及び断面上面図である。上に説明されたように、壁１００及びフランジ１０６は、一実施形態では接着剤によって、取り付けられる。別の実施形態では、取り付けは、熱又は化学的溶接によって達成される。熱溶接は、ポート１０４の周囲で開口１０２及び壁１００を強化し、漏洩の可能性を更に減少させるので、追加的な利点を提供することができる。しかしながら、他の実施形態では、他の適切な接着機構が想像される。
【００１６】
図３Ａは、壁１００に固定して取り付けられたポート１０４の断面側面図である。一実施形態では、センサが検出されたプロセス変数情報を報告することができるように、ポート１０４は、バイオリアクタ袋４０内で、センサを受け、受けたセンサと混合物との間の接触を提供するように構成される。
【００１７】
一実施形態では、取り付け点１２０は、第１の側で壁１００へ、第２の側でフランジ１０６へ取り付けるように構成された接着ライナを含む。一実施形態では、接着層１１２は、感圧接着剤、ホットメルト接着剤、又は別の反応性若しくは非反応性接着剤配合のいずれかを含むことができる。一実施形態では、接着層１１２は、例えばアクリル、ウレタン、エポキシ、エステル、アルコールなどのいずれかを使用して、架橋することによって形成されたマルチ成分接着剤を含む。別の実施形態では、接着層１１２は、例えば放射線への暴露、熱、水、又は別の触媒を利用した硬化プロセスによって形成される。いくつかの実施形態では、接着剤は、天然接着剤である。いくつかの実施形態では、接着剤は、合成接着剤である。少なくとも１つの実施形態では、接着剤、及び適用の方法は、バイオリアクタ４０の用途に基づいて選択される。例えば、接着剤は、バイオリアクタ４０が収容するように構成される反応物質、溶媒、又は触媒のいずれかに対して成分が非反応性であるように選択され得る。
【００１８】
一実施形態では、取り付け点１２０は、例えば熱又は化学的溶接プロセスによって、互いに溶接されたフランジ１０６及び壁１００の部分を表す。溶接は、フランジ１０６及び壁１００が単一の部分に融着するように、一例では、それぞれの融点より上にフランジ１０６及び壁１００を加熱することよって、達成され得る。一実施形態では、フランジ１０６及び壁１００は、同じ材料を含み、したがって、類似した融点を有する。別の実施形態では、フランジ１０６及び壁１００は、異なる融点を有した、異なる材料を含む。
【００１９】
図３Ｂは、本発明の実施形態に従った、取り付けプロセス後の単回使用バイオリアクタ袋壁及びセンサポートの上面図である。一実施形態では、バイオリアクタ容器４０などの、単回使用単一ポートバイオリアクタ袋の製造は、取り付け機構を使用した壁１００の一部分へのポート１０４の取り付けを伴う。取り付け機構は、一実施形態では、接着接合ステップを伴うことができる。別の実施形態では、取り付け機構は、例えば熱溶接ゾーン１１４に沿った、熱溶接を伴うことができる。熱溶接ゾーン１１４は、一実施形態では、シールがバイオリアクタ４０からの反応混合物の漏洩を妨げて構築されるように、ポート１０４を完全に取り囲む。製造されるポート１０４は、取り付けステップが完了した後でも、センサによるバイオリアクタ袋４０の内部への直接のアクセスを可能にするように構成された開口１１６を含む。少なくとも１つの実施形態では、２つの別のセンサを有するセンサアセンブリが、例えば図４Ａ及び図４Ｂに関して更に詳細に説明するように、チューブバーブ１１０に直接結合され得るチューブ内に実施され得る。
【００２０】
図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、本発明の実施形態に従った、ポート２０４を通して単回使用バイオリアクタ２４０に設けられた複数のセンサの断面側面図及び断面上面図である。一実施形態では、ポート２０４は、袋壁２００における単一の開口２０２を通して複数のセンサを収容するように構成される。ポート２０４などのポートの利用は、製造プロセスの間の漏洩の危険性を最小化しながら、複数のセンサがバイオリアクタ２４０内で反応混合物と流体接触することを可能にする。
【００２１】
図４Ａは、本発明の実施形態に従った、単回使用バイオリアクタ袋２４０の単一のポート２０４内に配設された複数のセンサの断面図である。センサ１２６、１２８は、一般的に、ポート２０４内に密封される。示される例では、センサ１２６、１２８は、U.S. Patent No. 8,900,855に説明されるセンサなどの、ｐＨセンサである。しかしながら、本発明の実施形態は、任意の好適なセンサで実践され得る。
【００２２】
一実施形態では、バイオリアクタ袋２４０は、開口２０２を有した袋壁２００を含む。開口２０２は、ポート２０４を受けるように構成される。ポート２０４は、様々なプロセス変数センサのいずれか１つを受けて、センサが検出されたプロセス変数情報を提供することができるようにバイオリアクタ袋２４０内で反応混合物に流体接触するセンサを提供するように構成される。
【００２３】
一実施形態では、ポート２０４は、袋壁２００に固定して取り付けられるフランジ２０６を含む。一実施形態では、固定取り付けは、第１の側で袋壁２００へ、第２の側でフランジ２０６へ接続された接着層２１２を含む。別の実施形態では、固定取り付けは、フランジ２０６の一部分が袋壁２００に融着するようなフランジ２０６と袋壁２００との間の熱溶接を含む。一実施形態では、フランジ２０６及び袋壁２００は、同じ材料を含み、熱溶接領域が単一の層に融着するように、熱溶接は、融点より上の熱溶接領域２１２に対応する加熱を含む。一実施形態では、融着した部分は、ポート２０４全体の周囲に延在するシール２１４を構築する。
【００２４】
したがって、本明細書において説明される実施形態は、単一のポートがマルチセンサ又は複数の個々のセンサを収容することを可能にする。例えば、ポートが１つのｐＨセンサ及び１つのＤＯセンサを収容することができる場合には、２つの別々の溶接プロセスを使用した、袋上への２つのポートの溶接を伴う製造プロセスの代わりに、１つの溶接プロセスのみが必要とされる。追加的に、個々のセンサが必要に応じて個々に作動することができることが明白に企図される。更に、一実施形態では、センサ１２６又は１２８のうちの１つが取り付けられない場合に、バイオリアクタ袋２４０内の反応混合物が汚染及び／又は袋２４０からの漏洩から保護されるように、対応する入口２２６又は２２８はそれぞれ、密閉され、塞がれ、又は別途閉鎖され得る。入口２２６及び２２８は、一実施形態では、袋２４０からの流体を袋２４０の外側の非無菌環境に接触させることなくセンサ１２６又は１２８の挿入を可能にするように構成された一方向弁を含む。
【００２５】
センサ１２６、１２８は、同じ変数、例えばｐＨ、を検出することができるか、又は、バイオリアクタ２４０内の異なるプロセス変数を検出することができる。センサ１２６及び１２８は、温度センサ、圧力センサ、溶存酸素センサ、二酸化炭素センサ、伝導率センサ、ｐＨセンサ、測色センサ、又は任意の他の好適なセンサのいずれかを含むことができる。センサ１２６及び１２８はまた、バイオリアクタ２４０内の意図した反応及び意図した反応のための関連したプロセス変数に基づいて交換可能であり得る。
【００２６】
図４Ａ及び図４Ｂに関連して例示される実施形態は、２つの別のセンサ１２６、１２８を示すが、追加的なセンサが、本発明の追加的な実施形態に従ってポート２０４内に設けられ得る。追加的に、センサ１２６、１２８が同じタイプである場合に、２つのセンサの各々が異なる作動特性又は範囲を有することができることが明白に企図される。例えば、第１の圧力センサは、０〜１００PSIの範囲を有する一方で、第２の圧力センサは、５〜１０PSI間の範囲を有するだけであるが注目範囲内における非常に高い精度及び確度を有することができる。
【００２７】
図５は、本発明の実施形態に従った、使い捨てバイオリアクタ袋及びセンサポートを施工する例示的な方法を示す。方法５００は、一実施形態では、図１〜４に関して上で説明された、袋４０又は袋２４０などの、バイオリアクタ袋を構築するために使用され得る。
【００２８】
ブロック５１０で、バイオリアクタ袋の材料が得られる。一実施形態では、バイオリアクタ袋は、意図した反応条件を助長する性質のために選択されたポリマーを含む。例えば、袋２４０などのバイオリアクタ袋は、バイオリアクタ袋が設計された反応において使用される溶媒、反応物質、及び／又は触媒と不活性又は非反応性である材料を含むことができる。
【００２９】
ブロック５２０で、バイオリアクタ袋が形成される。一実施形態では、バイオリアクタ袋は、例えば所望形状に加熱及び吹きつけられた、ポリマー材料の単一の部分を含む。しかしながら、他の形成プロセスがまた、使用され得る。別の実施形態では、バイオリアクタ袋は、複数の継ぎ目によって接続された、複数のポリマー材料部分から形成される。一実施形態では、バイオリアクタの内側が無菌及び／又は非汚染のままであるように、バイオリアクタ袋は、無菌環境内で形成される。別の実施形態では、バイオリアクタ袋の滅菌が、方法５００内で別のステップを含み、センサポートがバイオリアクタ袋の壁上で開口に固定される前又は後に実施され得る。
【００３０】
ブロック５３０で、開口が、バイオリアクタ袋内に構築される。少なくとも１つの実施形態では、しかしながら、バイオリアクタ袋に既存の開口が形成されている。開口は、袋壁の一部分を除去することによって、例えば穿孔機構又は任意の他の好適な機構によって、形成され得る。
【００３１】
ブロック５５０で、ポートが得られる。一実施形態では、ポートは、バイオリアクタ袋と同じ材料を含む。別の実施形態では、ポートは、バイオリアクタ袋とは異なる材料を含む。一実施形態では、バイオリアクタ袋及びポートの双方が、プラスチックを含む。一実施形態では、ポートは、袋壁の内側と接触して位置するように構成されたフランジを含む。一実施形態では、ポート本体及びフランジは、異なる材料を含む。
【００３２】
ブロック５４０で、ポートが、バイオリアクタ袋に固定される。ポートの一部分、例えばポート２０４のフランジ２０６、は、内部袋壁に固定して取り付けられ得るようにバイオリアクタ袋内に装着される。別の実施形態では、ポートは、袋壁の外側に固定して取り付けられる。ポートは、接着層を利用するか又は熱溶接プロセスを利用してバイオリアクタ袋に固定して取り付けられ得る。
【００３３】
一実施形態では、複数のセンサのいずれか１つがポートの開口に挿入され、反応流体と接触して位置することができるように、ポートは、バイオリアクタ袋に固定して取り付けられる。例えば、一実施形態では、ｐＨ５４２、反応物質若しくは生成物濃度５４４、溶存酸素５４６、伝導率５４８、温度５５２、又は他の関連するプロセス変数のいずれかに関するセンサ情報を、ポートを通して得ることができる。一実施形態では、ポートは、複数のプロセス変数のためのセンサ信号を提供することができるマルチセンサを受けるように構成される。別の実施形態では、ポートは、プロセス変数のためのセンサ信号を報告するように各々構成された、複数のセンサを受けるように構成される。
【００３４】
本発明が好ましい実施形態を参照にして説明されたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく形態及び詳細において変更がなされてもよいことを当業者は認識するであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際調査報告】
2018511308.tif 000011
2018511308.tif 000012