(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、標的療法のための薬物送達コンジュゲートに関する。本明細書に記載の発明は、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物を用いたＰＳＭＡ発現性の癌を処置する方法に関する。本明細書に記載の発明はまた、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物を用いた処置後に疾患安定が生じる患者における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物を用いたＰＳＭＡ発現性の癌を処置する方法に関する。
2018512390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１】
2018512390.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における癌を処置するための方法。
【請求項２】
癌がＰＳＭＡ発現性の癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物が少なくとも約９８パーセントの純度である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
癌が神経膠腫、癌、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
癌が原発性脳癌または二次性脳癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
癌が前立腺癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
癌が転移前立腺癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が非経口投与形態で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
非経口投与形態が皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
癌によるＰＳＭＡ発現を造影することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
投与過程前に造影を実施する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
造影がイメージングにより実施され、ここで当該イメージングがＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
造影がＳＰＥＣＴイメージングにより実施される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
造影がＳＰＥＣＴイメージングである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者のＰＳＭＡ状態が患者の臨床的利益と相関する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
臨床的利益が腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
臨床的利益が疾患安定である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも一のＰＳＭＡ陽性病変が機能的に活性なＰＳＭＡを示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
造影が、式II
【化２】
2018512390.tif 000089
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
造影が、式III
【化３】
2018512390.tif 000090
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化４】
2018512390.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化５】
2018512390.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
決定が、式II
【化６】
2018512390.tif 000093
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
決定が、式III
【化７】
2018512390.tif 000094
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化８】
2018512390.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化９】
2018512390.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１０】
2018512390.tif 000097
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、ここでＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる、方法。
【請求項４１】
患者が少なくとも一の先の処置で処置されている、請求項４０に記載の方法
【請求項４２】
少なくとも一の先の処置が化学療法剤、手術、放射線療法、免疫療法、光力学療法、幹細胞両方および温熱療法から成る群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも一の先の処置が全身療法である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
全身療法がパリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
癌がＰＳＭＡ発現性の癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が少なくとも約９８パーセントの純度である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
癌が神経膠腫、癌、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
癌が原発性脳癌または二次性脳癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
癌が前立腺癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
癌が転移前立腺癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が非経口投与形態で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５３】
非経腸投与生体が皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
癌によるＰＳＭＡ発現を造影することをさらに含む、請求項４０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
投与工程の前に造影工程を実施する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
造影がイメージングにより実施され、ここで当該イメージングがＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
造影がＳＰＥＣＴイメージングにより実施される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することをさらに含む、請求項４０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
造影がＳＰＥＣＴイメージングである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
患者のＰＳＭＡ状態が患者の臨床的利益と相関する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
臨床的利益が腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
臨床的利益が疾患安定である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
式II
【化１１】
2018512390.tif 000098
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、請求項６１に記載の方法。
【請求項７１】
造影が、式III
【化１２】
2018512390.tif 000099
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項７２】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化１３】
2018512390.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化１４】
2018512390.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
決定が、式II
【化１５】
2018512390.tif 000102
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
決定工程が、式III
【化１６】
2018512390.tif 000103
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７８】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化１７】
2018512390.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化１８】
2018512390.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１９】
2018512390.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＳＭＡ発現性の癌を有することが特定された、当該処置を必要とする患者におけるＰＳＭＡ発現性の癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は合衆国法典第３５編、第１１９条（ｅ）の下、２０１５年３月１日に出願された米国仮出願第６２／１２６，６３５号および２０１６年１月３１日に出願された米国仮出願第６２／２８９，２９８号に基づく優先権を主張するものであり、それらの全てはそれらの全体を参照することにより、本出願に包含させる。
【０００２】
本明細書に記載の発明は、標的処置のための薬物送達コンジュゲートに関する。本明細書に記載の発明は、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物を用いた、ＰＳＭＡ発現癌を処置する方法に関する。本明細書に記載の発明はまた、患者におけるＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物を用いたＰＳＭＡ発現癌を処置する方法に関し、ここで、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物を用いた処置後に疾患安定を生じる。
【背景技術】
【０００３】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、約１１０ｋＤの分子量を有するII型細胞表面膜結合糖タンパク質であり、細胞内セグメント（アミノ酸１〜１８）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１９〜４３）および広域の細胞外ドメイン（アミノ酸４４〜７５０）を含む。細胞内セグメントおよび膜貫通ドメインは、現在のところ重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインはいくつかの異なる活動に関与している。ＰＳＭＡは中枢神経系において役割を果たし、そこでＮ−アセチル−アスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）をグルタミンとＮ−アセチルアスパラギン酸に代謝する。従って、時々Ｎ−アセチルアルファ結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）とも称される。ＰＳＭＡは、ポリγグルタミン酸型葉酸からγ結合グルタミン酸を、およびペプチドおよび小分子からα結合グルタミン酸を除去する近位小腸におけるその役割のため、時々葉酸加水分解酵素（ＦＯＬＨ  Ｉ）またはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼ（ＧＣＰ  II）とも称される。
【０００４】
ＰＳＭＡは、主に前立腺癌細胞におけるその高い発現レベルのために命名されている；しかしながら、前立腺癌細胞におけるその特定の機能は解明されないままである。ＰＳＭＡは腎臓、近位小腸および唾液腺のようなヒト体内の他の臓器と比較すると、悪性前立腺組織において過剰発現する。多くの他の膜結合タンパク質とは異なり、ＰＳＭＡはビタミン受容体のような細胞表面結合受容体と同様の様式で、細胞への迅速な内部移行を受ける。ＰＳＭＡはクラスリン被覆ピットを介して内部移行され、その後細胞表面に再循環されるかまたはリソソームに移動できる。ＰＳＭＡの二量体および単量体形態は相互変換可能であることが示唆されているが、相互変換の直接的な証拠は議論されているところである。たとえそうであっても、ＰＳＭＡの二量体のみが酵素活性を有し、単量体は有さない。
【０００５】
前立腺細胞の表面細胞におけるＰＳＭＡの活性は調査中であるが、ＰＳＭＡは、薬物化合物および造影剤を含む生物学的活性物質の、このような前立腺細胞への選択的および／または特異的送達のための実行可能な標的を示すことが本明細書において本発明者らにより認められた。一つのこのような薬物はチューブリシンであり、これは適切に官能基化されたリンカーを介してＰＳＭＡにコンジュゲートしたとき、国際公開２０１４／０７８４８４号に記載されている癌の処置に有用なＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１】
2018512390.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩（本明細書においてＥＣ１１６９とも称される）を提供し、これは参照により本明細書に包含させる。このようなある造影剤は、国際公開２００９／０２６１７７号に記載されている式IIIa
【化２】
2018512390.tif 000004
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲート（本明細書において９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２または９９ｍＴｃ−コンジュゲートIIaとも称される）であり、これは参照により本明細書に包含させる。造影剤コンジュゲートIIIaは、例えば国際公開２００９／０２６１７７号に記載されているような、癌造影剤としての使用法が見出されている。当業者は、造影剤コンジュゲートIIIaがＴｃ＝Ｏ二重結合の相対的位置に関してシン−異性体およびアンチ−異性体として存在し得ることを認識する。
【０００６】
本開示を通して、種々の公報、特許および特許出願が参照される。これらの公報、特許および出願の開示はその全体として、参照により本開示に包含される。
【発明の概要】
【０００７】
いくつかの態様において、本発明は患者に治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化３】
2018512390.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、当該処置を必要とする患者における癌を処置するための方法を提供する。
【０００８】
いくつかの態様において、本発明は患者における癌を処置するための、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化４】
2018512390.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの面において、当該使用は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【０００９】
いくつかの態様において、本発明は患者における癌の処置に有用な薬剤の調製における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化５】
2018512390.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの面において、当該薬剤は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
これらの態様のいくつかの面において、癌は、ＰＳＭＡ発現癌である。これらの態様のいくつかの面において、化合物は少なくとも約９８％の純度である。これらの態様のいくつかの面において、癌は神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される。
【００１１】
これらの態様のいくつかの面において、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌は原発性脳癌または二次性脳癌である。これらの態様のいくつかの面において、癌は前立腺癌である。これらの態様のいくつかの面において、癌は転移前立腺癌である。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は非経腸投与形態で投与される。
【００１２】
これらの態様のいくつかの面において、非経腸投与形態は皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００１３】
これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００１４】
他の面において、本明細書に記載の方法および使用はさらに、癌によるＰＳＭＡ発現の造影を含む。これらの態様のいくつかの面において、造影過程は投与過程の前に実施する。これらの態様のいくつかの面において、造影はＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択されるイメージングにより実施される。
【００１５】
これらの態様のいくつかの面において、造影過程は式II
【化６】
2018512390.tif 000008
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【００１６】
これらの態様のいくつかの面において、造影過程は式III
【化７】
2018512390.tif 000009
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。
【００１７】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIa
【化８】
2018512390.tif 000010
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIIa
【化９】
2018512390.tif 000011
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
他の面において、本明細書に記載の方法および使用はさらに、造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することを含む。これらの態様のいくつかの面において、造影はＳＰＥＣＴイメージングである。これらの態様のいくつかの面において、患者のＰＳＭＡ状態は、患者の臨床的利益と相関する。これらの態様のいくつかの面において、臨床的利益は腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、臨床的利益は疾患安定である。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡ陽性病変は機能的に活性なＰＳＭＡを示す。
【００１９】
これらの態様のいくつかの面において、決定の過程は式II
【化１０】
2018512390.tif 000012
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種がコンジュゲートに結合している。
【００２０】
これらの態様のいくつかの面において、決定の過程は式III
【化１１】
2018512390.tif 000013
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００２１】
これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIa
【化１２】
2018512390.tif 000014
のまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【００２２】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIIa
【化１３】
2018512390.tif 000015
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
他の態様において、本発明は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１４】
2018512390.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、該ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる方法を提供する。
【００２４】
他の態様において、本発明は患者における癌処置のためのＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１５】
2018512390.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる、使用を提供する。これらの態様のいくつかの面において、当該使用は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを患者に投与することを含む。
【００２５】
他の態様において、本発明は、患者における癌処置に有用な薬剤の調製における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化１６】
2018512390.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる、使用を提供する。いくつかの面において、当該薬剤は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２６】
これらの態様のいくつかの面において、患者は少なくとも１つの先の処置で処置されている。これらの態様のいくつかの面において、少なくとも１つの先の処置は化学療法剤、手術、放射線療法、免疫療法、光力学療法、幹細胞療法および温熱療法から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、少なくとも１つの先の処置は全身療法である。これらの態様のいくつかの面において、全身療法はパリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組合せから成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌は、ＰＳＭＡ発現癌である。これらの態様のいくつかの面において、化合物は少なくとも約９８パーセントの純度である。
【００２７】
これらの態様のいくつかの面において、癌は神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌は原発性脳癌または二次性脳癌である。これらの態様のいくつかの面において、癌は前立腺癌である。これらの態様のいくつかの面において、癌は転移前立腺癌である。
【００２８】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩は非経腸投与形態で投与される。これらの態様のいくつかの面において、非経腸投与形態は皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、非経口投与形態は皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００２９】
これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００３０】
他の態様において、本明細書に記載の方法および使用はさらに、癌によるＰＳＭＡ発現を造影することを含む。これらの態様のいくつかの面において、造影過程は投与過程の前に実施する。これらの態様のいくつかの面において、造影はＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣ、およびＦＩＳＨから選択されるイメージングにより実施される。これらの態様のいくつかの面において、造影はＳＰＥＣＴイメージングにより実施される。
【００３１】
これらの態様のいくつかの面において、造影過程は式II
【化１７】
2018512390.tif 000019
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含むみ、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【００３２】
これらの態様のいくつかの面において、造影過程は式III
【化１８】
2018512390.tif 000020
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種である〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、テクネチウム同位体である。
【００３３】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIa
【化１９】
2018512390.tif 000021
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIIa
【化２０】
2018512390.tif 000022
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
他の態様において、本明細書に記載の方法および使用はさらに、造影により患者のＰＡＭＳ状態を決定することを含む。これらの態様のいくつかの面において、造影はＳＰＥＣＴイメージングである。これらの態様のいくつかの面において、患者のＰＳＭＡ状態は患者の臨床的利益と相関する。これらの態様のいくつかの面において、臨床的利益は腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、臨床的利益は疾患安定である。
【００３５】
これらの態様のいくつかの面において、決定の過程は式II
【化２１】
2018512390.tif 000023
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【００３６】
これらの態様のいくつかの面において、決定の過程は式III
【化２２】
2018512390.tif 000024
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種である〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００３７】
これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIa
【化２３】
2018512390.tif 000025
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【００３８】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIIa
【化２４】
2018512390.tif 000026
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
他の態様において、本発明は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化２５】
2018512390.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該処置を必要とする患者における、ＰＳＭＡ発現性の癌を処置する方法であって、患者がＰＳＭＡ発現癌を有するとして特定されている、方法を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、患者におけるＰＳＭＡ発現性の癌を処置するための、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化２６】
2018512390.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、患者がＰＳＭＡ発現癌を有するとして特定されている、使用を提供する。これらの態様のいくつかの面において、当該使用は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００４１】
他の態様において、本発明は、患者における癌処置に有用な薬剤の調製における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化２７】
2018512390.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる、使用を提供する。いくつかの面において、当該薬剤は治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
これらの態様のいくつかの面において、患者は少なくとも１つの先の処置で処置されている。これらの態様のいくつかの面において、少なくとも１つの先の処置は化学療法剤、手術、放射線療法、免疫療法、光力学療法、幹細胞療法および温熱療法である。これらの態様のいくつかの面において、１つの先の処置は全身療法である。これらの態様のいくつかの面において、全身療法はパリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組合せから成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌はＰＳＭＡ発現癌である。これらの態様のいくつかの面において、化合物は少なくとも約９８パーセントの純度である。
【００４３】
これらの態様のいくつかの面において、癌は神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌、および骨髄腫から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、癌は原発性脳癌または二次性脳癌である。これらの態様のいくつかの面において、癌は前立腺癌である。これらの態様のいくつかの面において、癌は転移前立腺癌である。
【００４４】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は非経腸投与形態で投与される。これらの態様のいくつかの面において、非経腸投与形態は皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００４５】
これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの態様のいくつかの面において、治療有効量は０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００４６】
他の態様において、本明細書に記載の方法はさらに、癌により発現するＰＳＭＡを造影することを含む。これらの態様のいくつかの面において、造影過程は投与過程の前に実施する。これらの態様のいくつかの面において、造影はイメージングにより実施し、イメージングはＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、イメージングはＳＰＥＣＴイメージングにより実施する。
【００４７】
これらの態様のいくつかの面において、造影工程は式II
【化２８】
2018512390.tif 000030
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここで放射性核種がコンジュゲートに結合している〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００４８】
これらの態様のいくつかの面において、造影過程は式III
【化２９】
2018512390.tif 000031
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種である〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。
【００４９】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIa
【化３０】
2018512390.tif 000032
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種がコンジュゲートに結合している。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIIa
【化３１】
2018512390.tif 000033
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
他の態様において、本明細書に記載の方法はさらに、造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することを含む。これらの態様のいくつかの面において、造影はＳＰＥＣＴイメージングである。これらの態様のいくつかの面において、患者のＰＳＭＡ状態は、患者の臨床的利益と相関する。これらの態様のいくつかの面において、臨床的利益は腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、臨床的利益は疾患安定である。
【００５１】
これらの態様のいくつかの面において、決定の過程は式II
【化３２】
2018512390.tif 000034
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【００５２】
これらの態様のいくつかの面において、決定の過程は式III
【化３３】
2018512390.tif 000035
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００５３】
これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体、およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、テクネチウム同位体である。これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIa
【化３４】
2018512390.tif 000036
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、そして放射性核種がコンジュゲートに結合している。
【００５４】
これらの態様のいくつかの面において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは式IIIa
【化３５】
2018512390.tif 000037
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
本発明の態様はさらに、以下に列挙する項により記載される：
【００５６】
１．治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化３６】
2018512390.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における癌を処置するための方法。
１ａ．患者における癌を処置するための、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化３７】
2018512390.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩の使用。
１ｂ．患者における癌の処置に有用な薬剤の調製における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化３８】
2018512390.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００５７】
２．癌がＰＳＭＡ発現癌である、項１、１ａまたは１ｂに記載の方法または使用。
【００５８】
３．ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物が少なくとも約９８パーセントの純度である、項１または２に記載の方法または使用。
【００５９】
４．癌が神経膠腫、癌、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、項１〜３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６０】
５．癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される、項１〜３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６１】
６．癌が原発性脳癌または二次性脳癌である、項１〜５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６２】
７．癌が前立腺癌である、項１〜５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６３】
８．癌が転移前立腺癌である、項１〜５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６４】
９．ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、非経腸投与形態で投与される、項１〜８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６５】
１０．非経腸投与形態が皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される、項９の方法または使用。
【００６６】
１１．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６７】
１２．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６８】
１３．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００６９】
１４．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である、項１〜１３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７０】
１５．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７１】
１６．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である、項１〜１５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７２】
１７．治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７３】
１８．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜６．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７４】
１９．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７５】
２０．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜４．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７６】
２１．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜３．５ｍｇ／ｍ２である、項１〜１３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７７】
２２．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜３．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００７８】
２３．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である、項１〜１５のいずれか一項の方法または使用。
【００７９】
２４．治療有効量が０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００８０】
２５．癌によるＰＳＭＡ発現を造影することをさらに含む、項１〜２４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００８１】
２６．投与過程の前に造影過程を実施する、項２５に記載の方法または使用。
【００８２】
２７．造影がＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択されるイメージングにより実施される、項２５または２６に記載の方法または使用。
【００８３】
２８．造影がＳＰＥＣＴイメージングにより実施される、項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００８４】
２９．造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することをさらに含む、項１〜２８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００８５】
３０．造影がＳＰＥＣＴイメージングである、項２９に記載の方法または使用。
【００８６】
３１．患者のＰＳＭＡ状態が患者の臨床的利益と相関する、項２９または３０に記載の方法または使用。
【００８７】
３２．臨床的利益が腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、項３１に記載の方法または使用。
【００８８】
３３．臨床的が疾患安定である、項３１または３２に記載の方法または使用。
【００８９】
３４．少なくとも一のＰＳＭＡ陽性病変が機能的に活性なＰＳＭＡを示す、項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００９０】
３５．造影過程が式II
【化３９】
2018512390.tif 000041
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、項２５〜３４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００９１】
３６．造影過程が式III
【化４０】
2018512390.tif 000042
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、項２５〜３５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００９２】
３７．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭが、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、項３６の方法または使用。
【００９３】
３８．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、項３６または３７に記載の方法または使用。
【００９４】
３９．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化４１】
2018512390.tif 000043
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、項３５の方法または使用。
【００９５】
４０．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化４２】
2018512390.tif 000044
のものまたはその薬学的に許容される塩である、項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００９６】
４１．決定工程が式II
【化４３】
2018512390.tif 000045
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００９７】
４２．決定工程が式III
【化４４】
2018512390.tif 000046
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【００９８】
４３．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭが、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、項４２に記載の方法または使用。
【００９９】
４４．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、項４２または４３に記載の方法または使用。
【０１００】
４５．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化４５】
2018512390.tif 000047
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１０１】
４６．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化４６】
2018512390.tif 000048
のものまたはその薬学的に許容される塩である、項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１０２】
４７．治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化４７】
2018512390.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、該ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる、方法。
４７ａ．患者における癌を処置するための、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化４８】
2018512390.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩の使用。
４７ｂ．患者における癌の処置に有用な薬剤の調製における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化４９】
2018512390.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０３】
４８．患者が少なくとも一の先の処置を受けている、項４７、４７ａまたは４７ｂのいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１０４】
４９．少なくとも一の先の処置が化学療法剤、手術、放射線療法、免疫療法、光力学療法、幹細胞療法および温熱療法から成る群から選択される、項４８に記載の方法または使用。
【０１０５】
５０．少なくとも一の先の処置が全身療法である、項４８に記載の方法または使用。
【０１０６】
５１．全身療法がパリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組合せから成る群から選択される、項５０に記載の方法または使用。
【０１０７】
５２．癌がＰＳＭＡ発現癌である、項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１０８】
５３．化合物が少なくとも約９８パーセントの純度である、項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１０９】
５４．癌が神経膠腫、癌、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１０】
５５．癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される、項４７〜５３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１１】
５６．癌が原発性脳癌または二次性脳癌である、４７〜５５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１２】
５７．癌が前立腺癌である、項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１３】
５８．癌が転移前立腺癌である、項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１４】
５９．ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が非経腸投与形態で投与される、項４７〜５８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１５】
６０．非経腸投与形態が皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される、項５９に記載の方法または使用。
【０１１６】
６１．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１７】
６２．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１８】
６３．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１１９】
６４．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２０】
６５．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２１】
６６．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２２】
６７．治療有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２である、項４７〜６６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２３】
６８．癌によるＰＳＭＡ発現を造影することをさらに含む、項４７〜６７のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２４】
６９．投与過程の前に造影過程を実施する、項６８に記載の方法または使用。
【０１２５】
７０．造影がＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択されるイメージングにより実施される、項６８または６９に記載の方法または使用。
【０１２６】
７１．造影がＳＰＥＣＴイメージングにより行われる、項６８〜７０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２７】
７２．造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することをさらに含む、項４７〜７１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１２８】
７３．造影がＳＰＥＣＴイメージングである、項７２に記載の方法または使用。
【０１２９】
７４．患者のＰＳＭＡ状態が患者の臨床的利益と相関する、項７１〜７３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１３０】
７５．臨床的利益が腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、項７４に記載の方法または使用。
【０１３１】
７６．臨床的利益が疾患安定である、項７５に記載の方法または使用。
【０１３２】
７７．造影過程が式II
【化５０】
2018512390.tif 000052
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種がコンジュゲートに結合している、項６８〜７１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１３３】
７８．造影過程が式III
【化５１】
2018512390.tif 000053
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、項６８〜７１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１３４】
７９．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭが、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、項７８に記載の方法または使用。
【０１３５】
８０．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、項７８または７９に記載の方法または使用。
【０１３６】
８１．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化５２】
2018512390.tif 000054
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、項７７に記載の方法または使用。
【０１３７】
８２．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化５３】
2018512390.tif 000055
のものまたはその薬学的に許容される塩である、項７８〜８０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１３８】
８３．決定の過程が、式II
【化５４】
2018512390.tif 000056
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、項７２〜７６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１３９】
８４．決定の過程が、式III
【化５５】
2018512390.tif 000057
〔式中、
Ｒ’は水素であり、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、項７２〜７６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１４０】
８５．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭが、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される、項８４に記載の方法または使用。
【０１４１】
８６．コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭがテクネチウム同位体である、項８４または８５に記載の方法または使用。
【０１４２】
８７．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIa
【化５６】
2018512390.tif 000058
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している、項８４〜８６のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１４３】
８８．ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが式IIIa
【化５７】
2018512390.tif 000059
のものまたはその薬学的に許容される塩である、項８４〜８７のいずれか一項に記載の方法または使用。
【０１４４】
８９．治療有効量のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化５８】
2018512390.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該処置を必要とする患者におけるＰＳＭＡ発現性の癌を処置する方法であって、患者がＰＳＭＡ発現癌を有するとして特定されている、方法。
８９ａ．患者におけるＰＳＭＡ発現癌を処置するための、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化５９】
2018512390.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、患者がＰＳＭＡ発現癌を有するとして特定されている、使用。
８９ｂ．他の態様において、本発明は、患者における癌の処置に有用な薬剤の調製における、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ
【化６０】
2018512390.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与した後に疾患安定が生じる、使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１Ａ】図１Ａは腫瘍病変のＰＥＴ骨スキャンを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは図１Ａに示した腫瘍病変のＰＳＭＡ−造影剤コンジュゲートIIIa（９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２）スキャンを示す。ＰＳＭＡ−造影剤コンジュゲートIIIa（９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２）は腫瘍病変中に良好な取り込みを示した。
【発明を実施するための形態】
【０１４６】
定義
本発明によると、「機能的に活性なＰＳＭＡ」とは、ＰＳＭＡリガンドに結合する細胞膜結合糖タンパク質を意味する。参照により本明細書に包含させる米国特許公報番号ＵＳ２０１０／０３２４００８Ａ１号に記載されているもののようなＰＳＭＡリガンドは、当業者に周知であることは理解される。
【０１４７】
本発明によると、「臨床的利益」とは、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを用いた処置に対する患者の奏功を意味し、奏功は、米国食品医薬品局により規定されている数ある臨床的利益の中で、特に患者の全生存、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの４以上の治療サイクル（例えば４週間の治療）を受ける能力、腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および／または完全奏功を含む。
【０１４８】
本発明によると、「腫瘍増殖の阻害」とは、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを用いた療法の経過中の腫瘍サイズの減少、腫瘍の完全な消失または患者の腫瘍の３０％未満増殖を意味する。
【０１４９】
本発明によると、「疾患安定」とは、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを用いた療法の経過中、患者において疾患の実質的な進行が全くないことを意味する。
【０１５０】
本発明によると、「部分奏功」とは、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉで処置した患者における、腫瘍サイズの３０％以上の減少を意味する。
【０１５１】
本発明によると、「完全奏功」とは、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉで処置した患者における、検出可能な疾患の消失を意味する。
【０１５２】
本発明によると、「先の処置」とは、当該技術分野で知られている、少なくとも一の先の治療で患者を処置したことを意味する。先の処置は、限定されないが、化学療法剤、手術、放射線療法、免疫療法、光力学療法、幹細胞療法、温熱療法などを含む、当業者に知られている処置のいずれかであり得ると理解される。先の処置は、限定されないが、パリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組合せを用いた処置を含む、全身療法を含み得る。
【０１５３】
本発明によると、用語「アルキル」は、場合により分岐していてよい炭素原子鎖を含む。ある態様において、アルキルは有利に限定された長さであり、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４を含むとさらに理解される。具体的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４を含む、そのような特に限定された長さのアルキル基は低級アルキルと称され得る。本明細書においては、より短いアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基は化合物により低い親油性を付加でき、そしてその結果異なる薬物動態的挙動を有すると理解される。本明細書に記載の本発明の態様において、それぞれの場合において、アルキルという記述は本明細書において定義されるアルキル、および任意には低級アルキルを示すと理解されるべきである。具体的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。本明細書において使用される「カルボキシアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「カルボキシ」基の組合せを含む。本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「ヒドロキシ」基の組合せを含む。本明細書において使用される「アミノアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「アミノ」基の組合せを含む。
【０１５４】
本発明によると、用語「ヘテロアルキル」は炭素および少なくとも一ヘテロ原子の両方を含み、かつ任意に分岐していてよい原子鎖を含む。具体的なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄を含む。あるバリエーションにおいて、具体的なヘテロ原子はまた、リンおよびセレンを含む。
【０１５５】
本発明によると、用語「アリール」は６〜１４員環炭素原子を有する単環式および多環式芳香族炭素環式基を含み、それらの各々は場合により置換されていてよい。本明細書に記載の具体的な芳香族炭素環式基は、限定されないが、フェニル、ナフチルなどを含む。本発明によると、用語「ヘテロアリール」は５〜１０員環原子を有する芳香族ヘテロ環式基を含み、それらの各々は場合により置換されていてよい。具体的な芳香族ヘテロ環式基は、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどを含む。本発明によると、用語「ヘテロアリールアルキル」は本明細書に記載の「アルキル」基と本明細書に記載の「ヘテロアリール」基の組合せを含む。本発明によると、用語「アリールアルキル」は、本明細書に記載の「アルキル」基と本明細書に記載の「アリール」基の組合せ、例えばベンジル基を含む。
【０１５６】
本明細書において使用される用語「場合により置換されていてよい」は、場合により置換される基上の、水素原子の他の官能基での置換を含む。このような他の官能基は、具体的に、限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などを含む。具体的に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、場合により置換される。
【０１５７】
本発明によると、本明細書で使用される用語「投与」は、限定されないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、口腔、眼、舌下、膣、直腸などを含む、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートを患者に導入する全ての手段を含む。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは慣用の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含む、単位投与形態および／または製剤で投与できる。
【０１５８】
詳細な説明
本明細書に記載の出願人の発明によると、上記の概要で提供された番号付きの項またはそれらのいずれかの組合せの態様は、本特許出願の詳細な説明の節に記載の、いずれかの態様との組合せを企図する。
【０１５９】
ある態様において、本明細書に記載の方法は、ヒト臨床医学的および獣医学的用途の両方について使用され得る。その結果、「患者」は本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートを投与され得、かつ患者はヒトであり得、または獣医学的用途の場合、実験動物、農業用動物、家庭動物または野生動物であり得る。ある面において、患者はヒト、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど）、ウサギ、サル、チンパンジーのような実験動物、イヌ、ネコおよびウサギのような家庭動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギのような農業用動物およびクマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカおよびクジラのような捕獲された野生動物であり得る。
【０１６０】
種々の態様において、本明細書に記載の癌は、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍形成性の癌細胞集団であり得、または癌は非腫瘍形成性であり得る。癌は自然に、もしくは患者の生殖系列または体細胞変異に存在する変異のような過程によって生じ得、または癌は化学的、ウイルス的または放射線的に誘発され得る。本明細書に記載の発明に適用できる癌は、限定されないが、神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫を含む。
【０１６１】
いくつかの面において、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌であり得る。
【０１６２】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは式
【化６１】
2018512390.tif 000063
を有し、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは以下の式
【化６２】
2018512390.tif 000064
【化６３】
2018512390.tif 000065
【化６４】
2018512390.tif 000066
【化６５】
2018512390.tif 000067
を含む。他の態様において、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングなどにより検出可能な様々なＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートのいずれかが使用され得る。イメージングの正確な方法は、本明細書に記載の造影剤に限定されない。集合的に、本明細書に記載の、造影に有用なＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは、式により記載されるそれらおよびＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングなどに有用な物質を含み、「ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲート」と称される。
【０１６３】
ある態様において、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは癌細胞上に発現したＰＳＭＡに結合する。ある具体的な面において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは、癌細胞上のＰＳＭＡの優先的発現（または過剰発現）のため、正常細胞と比較して、癌細胞上のＰＳＭＡに差別的に結合できる。
【０１６４】
本明細書に記載の方法の他の態様において、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが提供される。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートはそれらの酸付加塩および塩基塩を含む。
【０１６５】
適当な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。具体的な例は、アセテート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベシレート塩、ビカーボネート／カーボネート塩、ビスルフェート／スルフェート塩、ボレート塩、カンシレート塩、シトレート塩、エジシレート塩、エシレート塩、ホルメート塩、フマレート塩、グルセプテート塩、グルコネート塩、グルクロネート塩、ヘキサフルオロホスフェート塩、ヒベンズエート塩、ヒドロクロライド／クロライド塩、ヒドロブロマイド／ブロマイド塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド塩、イセチオネート塩、ラクテート塩、マレート塩、マレアート塩、マロネート塩、メシレート塩、メチルスルフェート塩、ナフチレート塩、２−ナフシレート塩、ニコチネート塩、ニトレート塩、オロテート塩、オキサレート塩、パルミテート塩、パモレート塩、ホスフェート／水素ホスフェート／二水素ホスフェート塩、サッカレート塩、ステアレート塩、スクシネート塩、タートレート塩、トシレート塩およびトリフルオロアセテート塩を含む。
【０１６６】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの適当な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。具体的な例は、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩よび亜鉛塩を含む。酸と塩基の半塩、例えば、ヘミスルフェート塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
【０１６７】
ある態様において、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは１以上の薬学的に許容される担体と結合した製剤として投与され得る。担体は賦形剤であり得る。担体の選択は、特定の投与形態、溶解度および安定性への担体の影響、ならびに投与形態の性質のような因子に極めて依存する。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの送達に適当な医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、参照により本出願に包含させる、Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 21th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)において見ることができる。
【０１６８】
ある具体的な面において、薬学的に許容される担体は、生理学的に互換性のある任意かつ全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤など、ならびにそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、担体は非経腸投与に適当である。薬学的に許容される担体は、無菌の注射可能な溶液または分散剤のその場での調製のための、無菌水溶液もしくは分散剤および無菌粉末を含む。追加の活性化合物もまた、本発明の組成物に包含させることができる。
【０１６９】
種々の態様において、液体製剤は懸濁液および溶液を含んでよい。このような製剤は担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油、ならびに１以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤もまた、固体の再構成により調製され得る。
【０１７０】
ある態様において、水性懸濁液は、適切な賦形剤を有する混合剤中に活性物質を含み得る。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアカシアガム；天然に存在するフォスファチド、例えばレシチンであり得る分散剤または湿潤剤；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートである。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤、例えば、アスコルビン酸、エチル、ｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシベンゾエート；または１以上の着色剤を含む。
【０１７１】
ある具体的な態様において、水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤ならびに１以上の防腐剤との混合剤に活性成分を提供する。さらなる賦形剤、例えば、着色剤もまた存在し得る。
【０１７２】
適当な乳化剤は天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカント；天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン；および脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレートを含むエステル、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。
【０１７３】
他の態様において、例えば、糖、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムのような等張物質は、組成物中に含まれ得る。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる物質、例えばモノステアレート塩およびゼラチンを包含させることによりもたらされ得る。
【０１７４】
経口投与のための具体的な形式は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などを含む。
【０１７５】
本明細書に記載の癌の種類、投与経路および／またはＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物および／またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートが局所的にまたは全身的に投与されるかどうかにより、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲に入る用量を含む、広範囲の許容可能な用量がここで企図される。用量は単回または分割でよく、かつq.d.、b.i.d.、t.i.d.または隔日、隔週（b.i.w.）、１週間に１回、１ヶ月に１回、四半期に１回などを含めて、広範なプロトコルに従って投与され得る。これらの各場合において、本明細書に記載の治療有効量は、投与プロトコルにより決定されるとおり、投与の場合に対応し、あるいは１日、週、月または四半期の合計用量に対応すると理解される。
【０１７６】
ある面において、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与してよい。そのような適当な非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、腫瘍内、筋肉内および皮下送達を含む。非経口投与のための適当な手段は、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器および点滴技術を含む。
【０１７７】
ある具体的な面において、非経腸製剤は一般に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）のような担体または賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの用途について、それらは無菌水、発熱性物質除去水のような、適当な溶媒と共に結合に使用される無菌非水性溶液としてまたは乾燥形態としてより適当に製剤され得る。他の態様において、本明細書に記載のいずれかの液体製剤は、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの非経口投与に適用できる。無菌条件下での非経腸製剤の調製、例えば、無菌条件下での凍結乾燥による調製は、当業者に周知の標準的な調剤技術を用いて容易に達成できる。ある態様において、非経腸投与製剤の調製に使用されるＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの溶解度は、溶解度向上物質の取り込みのような適切な製剤技術により、上昇し得る。
【０１７８】
種々の態様において、非経腸投与のための製剤は即時のおよび／または改良された放出用に製剤され得る。ある具体的な面において、本発明の活性物質（すなわち、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲート）徐放製剤、例えば徐放ポリマーを含む組成物で投与できる。活性ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤のような急速放出に対してＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートを保護する担体を用いて調製できる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳糖共重合体、ポリグリコール共重合体（ＰＧＬＡ）のような生分解性、生体適合性ポリマーを使用できる。そのような製剤の調製方法は一般に当業者に知られている。別の態様において、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物もしくはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートまたはＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物もしくはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートを含む組成物は、適切な場合に連続的に投与してよい。
【０１７９】
ある態様において、キットが提供される。活性ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物およびＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの組合せが投与されるならば、２以上の医薬組成物が組成物の連続投与または共投与に適当なキットの形態で配合され得る。そのようなキットは２以上の別個の医薬組成物を含み、それらの少なくとも１つは本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲート、および容器、分割ボトルもしくは分割ホイルパケットのような、組成物を別々にしておくための方法を含む。別の態様において、患者選択および／または患者処置のためのＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの使用のための指示を提供するラベルを有する容器内に、１以上の本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートを含む、組成物が提供される。
【０１８０】
ある態様において、必要に応じて、上記成分の１つまたは組合せを用いて必要な量の活性物質を適切な溶媒に含ませ、続いてろ過滅菌することにより無菌注射溶液を調製できる。一般に、分散剤は分散媒体および上記に記載のいずれかの追加成分を含む無菌溶媒にＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートを含ませることにより調製する。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えて以前に無菌ろ過したその溶液から何らかの追加の望ましい成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥であるか、またはこれらの成分は一緒に無菌ろ過してよい。
【０１８１】
組成物は溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは高薬物濃度に適当な他の秩序構造として製剤化できる。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）および適当なそれらの混合物であり得る。ある態様において、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合に必要とされる粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持できる。
【０１８２】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを投与するための、いずれかの効果的なレジメンを使用できる。例えば、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを単回投与として投与でき、または投与を分割し、連日複数投与レジメンとして投与できる。さらに、毎日の処置の代わりとして、１週間につき１〜５日の時差レジメンを使用でき、そして本明細書に記載の方法の目的で、そのような間欠性また時差の連日レジメンは毎日の処置と同等であると考えられ、そして企図される。ある具体的な態様において、患者は、癌を処置するためのＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの複数回注射で処置される。ある態様において、患者は複数回（好ましくは約２〜約５０回まで）、例えば１２〜７２時間間隔または４８〜７２時間間隔でＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを注射される。さらなるＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの注射を、最初の注射後、数日または数ヶ月間隔で患者に投与でき、追加の注射は癌の再発を予防し得る。
【０１８３】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを用いた任意の適当な処置方針が使用できる。ある態様において、個人用量および用量レジメンは１ヶ月間に約１５ｍｇの合計投与薬量を提供するために選択される。ある具体的な例において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは週５日、各４週のサイクルの第１、第２および第３週に１日１回用量で投与され、第４週には投与されない。代替的な例において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは週３日、各４週のサイクルの第１および第３週に１日１回用量で投与され、第２および４週には投与されない。代替的な例において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは第１および第２週に隔週で、すなわち３週のサイクルの第１、第４、第８、第１１日に投与される。代替的な例において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは第１および第２週に週１回、すなわち３週のサイクルの第１および第８日に投与される。
【０１８４】
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの単位一日投与量は、患者の状態、処置される癌、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの投与方法および組織分布、ならびに放射線療法または併用療法における追加薬物のような、他の治療的処置の併用の可能性により著しく変化し得る。患者に投与される有効量は体表面積、体重および患者の状態の医師評価に基づく。治療的有効用量（本明細書において「治療有効量」とも称される）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１０．０ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。本明細書に記載の治療的有効用量もまた、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約９．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約９．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約８．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約８．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約７．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約７．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約６．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約４．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約９．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約９．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約８．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約８．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約７．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約７．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約６．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約６．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約５．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約４．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２、および約１．０ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２の範囲を含む。当業者は、治療的有効用量は上記因子に基づいて、上に提供した種々の範囲内で変化し得ると容易に理解する。任意の特定の患者または患者群に対する治療的有効用量は、限定されないが、１．０ｍｇ／ｍ２、１．５、ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、４．０ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、６．０ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、７．０ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、８．０ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、９．０ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２および１０．０ｍｇ／ｍ２を含む、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１０．０ｍｇ／ｍ２の間の任意の数値である。全体用量は単回または分割投与で投与してよく、かつ医師の裁量により、本明細書に示す典型的範囲から外れてもよい。
【０１８５】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートおよびＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物は１以上の不斉中心を含んでよく、またはその代わりに複数の立体異性体として存在できてもよい。従って、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に富化された混合物のような、純粋な立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含むと解されるべきである。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートおよびＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物は幾何異性体として存在できる場合がある。従って、本発明は純粋な幾何異性体または幾何異性体の混合物を含むと解されるべきである。
【０１８６】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートおよびＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物は、水和物形態を含めて、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態として存在し得ると理解される。一般的に、媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であり、かつ本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートおよびＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物は多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は本発明により企図される使用について等価であり、かつ本発明の範囲内であることを目的としている。
【０１８７】
別の態様において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の純度のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉから調製される。別の態様において、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉから調製される。
【０１８８】
別の態様において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の純度のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートから調製される。別の態様において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲート少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートから調製される。
【０１８９】
別の態様において、放射性標識ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の放射化学的純度のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートから調製される。別の態様において、ＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の放射化学的純度のＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートから調製される。
【０１９０】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物ＩまたはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートの純度は、高圧または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴分光法、ＴＬＣ、ＵＶ吸光度分光法、蛍光分光法などのような種々のクロマトグラフィーまたはスペクトル技術を含む、いずれかの慣用の技術を用いて測定できる。
【０１９１】
別の態様において、本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物またはＰＳＭＡリガンド−造影剤コンジュゲートは、無菌容器または無菌パッケージで提供される。
【０１９２】
ある面において、ＰＳＭＡリガンドチューブリシン化合物Ｉを用いた処置についての患者の臨床的利益は、固形腫瘍における応答評価（ＲＥＣＩＳＴ）基準を利用することで特徴付けることができる。具体的に、全ての標的病変の最長直径の測定値を考慮して、当該基準は元のＷＨＯハンドブック（３）から適合させた；完全奏功（ＣＲ）−全ての標的病変の消失；部分奏功（ＰＲ）−ベースライン最長径和を基準として、標的病変の最長径和における少なくとも３０％の減少；疾患安定（ＳＤ）−処置の開始以来最小の最長径和を基準として、部分奏功として条件付けるための十分な縮小も、疾患進行として条件付けるための十分な増加もない；疾患進行（ＰＤ）−処置の開始以来、記録した最小の最長径和を基準として、病変の最長径和における少なくとも２０％の増加または１以上の新たな病変の出現。別の面において、全疾患応答率（ＯＲＲ）は臨床的利益であり得、最良のＣＲまたはＰＲの奏功を達成した患者の割合として計算される。全病勢コントロール率（ＤＣＲ）はもう一つの臨床的利益であり得、最良のＣＲ、ＰＲ、またはＳＤの奏功を達成した患者の割合として計算される。
【０１９３】
ある具体的な例において、全生存は、患者がプロトコル処置を受けた初日（Ｃ１Ｄ１）から患者の死亡日までの日数として定義した、ある患者の死亡までの期間である。事象が患者が治験薬を服用中に起こったか、または治験薬を中止した後に起こったかどうかにかかわらず、全ての死亡事象を含み得る。患者死亡しなかったならば、その後当該データは最後の治験来院、または最後の連絡日、または患者が生存していたことが知られていた最後の日の、いずれか最後の日に打ち切ることができる。
【０１９４】
あるいは、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを用いた処置の結果として、患者の臨床的利益を、例えば、ＰＳＭＡリガンドチューブリシン化合物Ｉで処置した後、患者のフォローアップイメージングを通して、患者において特定できる腫瘍増殖の阻害として特徴付けることができる。例えば腫瘍増殖の阻害は、本明細書に記載のいずれかの造影技術によるＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの投与後に患者における腫瘍サイズを測定することにより特徴付けることができ、腫瘍増殖の阻害は、腫瘍サイズ安定または腫瘍サイズ減少により示唆される。腫瘍増殖の阻害の特定は、種々の技術を使用することで達成でき、そして本明細書に記載の造影方法（例えばＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングまたは胸部Ｘ線）に限定されないと理解される。
【０１９５】
ある態様において、癌患者の処置のためにＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉが指示されるかどうかを決定する方法であり、患者のＰＳＭＡ状態が陽性ならば、患者の処置のためにＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉが指示される、癌患者のＰＳＭＡ状態を決定する過程を含む方法が提供される。
【０１９６】
ある態様において、本明細書に記載の癌の１つを有する癌患者の処置のためにＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉが指示されるかどうかを決定する方法が提供される。当該方法は患者においてＰＳＭＡ陽性である造影腫瘍に基づくＰＳＭＡ状態、および患者のＰＳＭＡ状態が陽性であるとき、患者の処置のためにＰＳＭＡリガンドチューブリシン化合物Ｉが指示される患者におけるＰＳＭＡ状態を決定する方法が提供される。
【０１９７】
上記の態様において、患者が陽性のＰＳＭＡ状態を有する群にいるならば、ＰＳＭＡリガンドチューブリシン化合物Ｉの処置の臨床的利益が示される。ある態様において、患者の臨床的利益は、患者の全生存、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを用いた４以上の療法サイクルを受ける能力、腫瘍増殖の阻害、疾患安定、療法に対する患者の部分奏功、療法に対する患者の完全奏功、疾患制御（すなわち、得られる最良の結果が完全奏功、部分奏功または疾患安定である）および／または全疾患応答（すなわち、得られる最良の結果が完全奏功または部分奏功）である。ある具体的な実施例において、胸膜中皮腫または腺癌（例えば胃食道接合部腺癌）についての処置を受ける患者の臨床的利益は、疾患安定である。
【０１９８】
別の態様において、本明細書に記載の方法は、以下の実施例を含む。実施例はさらに、本明細書に記載の発明の種々の態様のさらなる特徴を説明する。しかしながら、実施例は説明であり、本明細書に記載の発明の他の態様を制限するものとして解釈してはならないと解されるべきである。さらに、他の実施例のバリエーションは、本明細書に記載の発明の種々の態様に含まれる。
【実施例】
【０１９９】
１．ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの調製：
ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは、参照により本出願に包含させる、合衆国特許公報番号、国際公開２０１４／０７８４８４号に記載の方法に従って調製した。特に、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは、以下の方法に従って調製した。
【０２００】
ａ．３−ニトロ−２−ジスルフェニルエタノール２の合成。
【化６６】
2018512390.tif 000068
５００ｍＬの三口フラスコを乾燥させ、アルゴンをパージし、その後滴下漏斗を取り付けた。３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロライド１（５．４４ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ、１．４当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）をフラスコに添加し、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。メルカプトエタノール（１．３３ｍＬ、１８．９８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、滴下漏斗に入れた。２−メルカプトエタノール溶液をその後１５分かけてゆっくりと添加した。反応の進行をＴＬＣ（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｒｆ０．４）により観察した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルで精製（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）した。フラクションを回収し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させることにより除去し、乾燥させた。３．４ｇの３−ニトロ−２−ジスルフェニルエタノール２（収率７７％）を得た。
【０２０１】
ｂ．４−ニトロフェニル−（３’−ニトロピリジン−２’−イル）ジスルフェニルエチルカーボネート３の合成。
【化６７】
2018512390.tif 000069
２５０ｍＬの丸底フラスコを乾燥させ、アルゴンをパージした。３−ニトロ−２−ジスルフェニルエタノール２（３．４１３ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、４５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（３．６６３ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、１．２当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）をトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）と共に添加し、混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。残渣をシリカにより精製（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）し、フラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。２．７ｇの４−ニトロフェニル−（３’−ニトロピリジン−２’−イル）ジスルフェニルエチルカーボネート３（収率４７％）を得た。
【０２０２】
ｃ．２−（Ｂｏｃ−チューブチロシン（Ｔｕｔ））ヒドラジンカルボン酸（３’−ニトロピリジル−２’−イル）ジスルファニルエチルエステル６の合成。
【化６８】
2018512390.tif 000070
１０．６７ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｔｕｔ−酸４（Pando, O., et.al., “First Total Synthesis of tubulysin B”, Org. Lett. v. 11, No. 24. 5567-5569 (2009) に記載の方法に従って調製）を１００ｍＬの無水ＴＨＦ、１７．２４ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび１７．５０ｍＬ（９９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＩＰＥＡを添加した。反応混合物を数分間撹拌し、１．０ｍＬ（３１．６８ｍｍｏｌ、０．９６当量）のヒドラジンを添加し、１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍカラム；グラジエント１０％〜１００％アセトニトリル（６分）、ｐＨ７．４緩衝液）でヒドラジド５の形成を確認した。１４．４７ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の４−ニトロフェニル−（３’−ニトロピリジン−２’−イル）ジスルフェニルエチルカーボネート２を添加した。得られた透明な溶液を室温で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍカラム；グラジエント３０％〜１００％アセトニトリル（９分）、ｐＨ７．４緩衝液は＞９８％の変換を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜１．０Ｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１００ｇ）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ  Ｓｉｌｉｃａカラムに充填し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー系を使用してＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３３０ｇカラム；０〜１０％勾配）で溶出した。フラクションを回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、乾燥させた。１６．１０ｇの２−（Ｂｏｃ−Ｔｕｔ）ヒドラジンカルボン酸（３’ニトロピリジル−２’−イル）ジスルファニルエチルエステル６（収率８２％）を得た。
【０２０３】
ｄ．アジドメチルブチレートジペプチド９の合成。
【化６９】
2018512390.tif 000071
１０．８３ｇのジペプチド７（２７．２５ｍｍｏｌ）（Peltier, H. M., et al., “The Total Synthesis of tubulysin D”, J. Am. Chem. Soc., v. 128, pp. 16018-16019 (2006)に記載の方法に従って調製）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、イミダゾール（２．０５ｇ、１．１当量）を添加した。全ての固体を溶解するために反応混合物を室温で撹拌し、１０分間氷浴中で冷却した。ＴＥＳＣｌ（４．８ｍＬ、１．０５当量）を０℃で滴下添加し、アルゴン下で撹拌し、１．５時間かけて室温まで昇温した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は完全な変換を示した。イミダゾールＨＣｌ塩を除去するために反応液をろ過した。１２５ｍＬのジクロロメタンをろ液に添加し、得られた溶液を２５０ｍＬの塩水で抽出した。塩水層を１２５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を２５０ｍＬの塩水で洗浄し、分離し、４５．２ｇのＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（２ｘ５ｍＬ）で共沸させ、高真空で一晩乾燥させ、１４．９６ｇの粗生成物８を得た。
【０２０４】
粗生成物８はさらに精製することなく使用した。ＴＥＳ保護されたジペプチドを１００ｍＬのＴＨＦ（無水、阻害剤無し）に溶解し、−４５℃まで冷却し、−４５℃で１５分間撹拌し、その後ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、６１ｍＬ、１．０５当量）を滴下添加した。ＫＨＭＤＳの添加終了後、反応液を−４５℃で２０分間撹拌し、クロロメチルブチレート（４．４ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を−４５℃でさらに２０分間撹拌した。反応を２５ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、室温まで昇温した。２５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５０ｍＬの塩水を反応混合物に添加し、有機相を分離した。溶液の体積を減少させるために、溶媒を蒸発させた。溶液を３５０ｍＬの焼結ガラス漏斗中のシリカゲル７６．５ｇを通過させた。シリカプラグを５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で洗浄した。ろ液および洗浄液を油状の残渣まで濃縮し、高真空下で乾燥させ１６．５ｇの生成物９を淡黄色ろう状物質として得た。
【０２０５】
ｅ．トリペプチドメチルエステル１０の合成。
【化７０】
2018512390.tif 000072
１６．５ｇのアルキル化ジペプチド９（２６．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペコリネート（ＭＥＰ）（５．５１ｇ、１．４当量）およびペンタフルオロフェノール（７．６３ｇ、１．５当量）を３００ｍＬの水素化フラスコに添加した。その後ＮＭＰ（１１５ｍＬ）、ＥＤＣ（７．７８ｇ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。１６．５ｇのアルキル化ジペプチド９を１６．５ｍＬのＮＭＰに溶解し、水素化フラスコに移し、残りの９を８ｍＬのＮＭＰで洗浄し、そして水素化フラスコに移した。乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４５、０．０５当量）を添加した。反応混合物を３回真空にし／水素で満たして戻し、水素下（〜３５ｐｓｉ）で３．５時間振盪した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析した。反応混合物を３５０ｍＬの焼結ガラス漏斗中のセライト４０ｇを通過させ、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液および洗浄液を分液漏斗に移し、１％ＮａＨＣＯ３／１０％ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を４５．２ｇのＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、減圧下で回転蒸発させた。棒状の琥珀色の残渣を得て、そして高真空下で一晩乾燥させ、１９．３ｇの粗生成物を得た。粗生成物を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２つに分割し、３３０ｇのＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｏｌｄカラムで精製した。合わせた２つの生成物のフラクションを蒸発させ、高真空下で乾燥させ、７．６４ｇ（総収率：化合物７から３段階で３９％）の１０を淡黄色固体として得た。
【０２０６】
ｆ．トリペプチド酸１１の合成。
【化７１】
2018512390.tif 000073
メチルエステル１０（６．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１９３ｍＬ）に溶解し、撹拌子および冷却器を設置した丸底フラスコに添加した。トリメチルスズヒドロキシド（２４．６ｇ、１４当量）をこの溶液へ添加した。混合物を７０℃で５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は所望の生成物が形成され、そして＜１５％の出発のメチルエステル１０が残存していることを示した。反応液を氷浴中で３０分間冷却した。得られた沈殿をその後ろ過により除去した。ろ液を一晩、−２０℃で保存した。ろ液をその後２つに分割し、それぞれを以下のクロマトグラフィー法に供した。
【０２０７】
各分を減圧下で濃縮し、その後３０分間高真空下に置いた。濃縮物をその後すぐにアセトニトリル（９５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、その後重炭酸アンモニウム溶液（９５ｍＬ；５０ｍＭ、ｐＨ＝７）を添加した。この溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃ１８逆相カートリッジ（４００ｇ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ）に充填し、Ｂｉｏｔａｇｅ  クロマトグラフィー系を使用して、５０ｍＭ重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリル（１：１〜１００％ＡＣＮ）で溶出した。純粋なフラクションを集め、そしてＡＣＮを減圧下で除去した。得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２つの部分の精製により、清浄な１１（４．６ｇ、６５％）が回収された。
【０２０８】
ｇ．アセチルトリペプチド酸１３の合成。
【化７２】
2018512390.tif 000074
丸底フラスコ中で、ペプチド酸１１（３．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解した。この溶液に３ＨＦ・ＴＥＡ錯体（１．８ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は所望の脱ＴＥＳ生成物１２への完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を４０分間、高真空下に置いた。得られた残渣をその後ピリジン（２６ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（７．９ｍＬ、１５当量）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析はアセチルトリペプチド酸１３への完全な変換を示した。その後反応混合物へ１，４−ジオキサン／水の１：１溶液（１５０ｍＬ）を添加した。高真空回転蒸発下に、溶媒が除去されるまで、反応物を１時間撹拌した。残渣にトルエンを添加し、溶媒を真空下で除去した（８０ｍＬ、３Ｘ）。得られた粗製の１３を高真空下で一晩乾燥させた。粗製の物質をその後ＡＣＮ（７２ｍＬ）に溶解した。リン酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．８、２８８ｍＬ）をその後添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、得られた懸濁液のｐＨを中性に調整した。この溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃ１８逆相カートリッジ（４００ｇ、ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ）に充填し、クロマトグラフィー系を使用して水およびアセトニトリル（２０％ＡＣＮ〜６５％ＡＣＮ）で溶出した。フラクションをＬＣ−ＭＳにより分析した。清浄なフラクションを合わせて、アセトニトリルを除去し、水溶液を凍結乾燥機に設置し、精製されたアセチルトリペプチド１３（２．５ｇ、７１％）を得た。
【０２０９】
ｈ．２−（チューブリシンＢ）ヒドラジンカルボン酸（３’−ニトロピリジル−２’−イル）ジスルファニルエチルエステル１６の合成。
【化７３】
2018512390.tif 000075
活性Ｂｏｃ−Ｔｕｔ−フラグメント６（２．６３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ；１：１）で処理し、３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍカラム；グラジエント１０％〜１００％アセトニトリル（６分）、ｐＨ７．４緩衝液）により生成物の形成を確認した。ＴＦＡ減圧下を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で共蒸発させ、活性Ｔｕｔ−誘導体１４を高真空下で１８時間乾燥させた。別のフラスコ中で、トリペプチド酸１３（２．５１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（無水）に溶解し、１．４８ｇ（８．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）のペンタフルオロフェノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）、続いて８．７４ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＣ−樹脂を添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍカラム；グラジエント１０％〜１００％アセトニトリル（６分）、ｐＨ７．４緩衝液）は＞９９％の変換を示した。ＤＣＣ−樹脂をろ別し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、ペンタフルオロフェノール活性化生成物１５を高真空下で１０分間乾燥させた。残渣を１６．７ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１２．６ｍＬ、７２．３６ｍｍｏｌ、１８．０当量）を添加した。Ｔｕｔ−フラグメントトリフルオロ酢酸塩１４のＤＭＦ溶液（８．５ｍＬ）を５分間かけてゆっくりと添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍカラム；グラジエント１０％〜１００％アセトニトリル（６分）、ｐＨ７．４緩衝液）により生成物の形成を確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、塩水（３００ｍＬ、２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（７５ｇで）乾燥させ、濃縮し、１５時間乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ  Ｓｉｌｉｃａカラムに充填し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー系を使用してＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３３０ｇカラム；勾配０〜５％）で溶出した。フラクションを回収し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させることにより除去し、乾燥させた。３．９１ｇの２−（チューブリシンＢ）ヒドラジンカルボン酸（３’ニトロピリジル−２’−イル）ジスルファニルエチルエステル１６（収率８９％）を得た。
【０２１０】
ｉ．化合物１０５の調製。
【化７４】
2018512390.tif 000076
２５０ｍＬの丸底フラスコで、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１０１）（４．８３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０２）（３．４７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、氷浴中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６．２８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、反応混合物を氷浴中で５分間撹拌し、その後室温まで昇温し、３０分間撹拌した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１０３）（７．０１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（６．５４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後１０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１０４（８．７６ｇ、８６％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６２２．５４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１１】
化合物１０４（８．７６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０ｗｔ．％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコの壁面に沿ってゆっくりと添加した。三方コックアダプタを使用して、水素ガスを含む風船をフラスコに設置し、フラスコの空気を減圧下で除き、その後水素ガスで置換（３ｘ）し、その後水素ガス下、室温で１時間撹拌した。乾燥した未処理のセライト（〜２０ｇ）を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して１０５（６．８６ｇ、定量的、ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４８８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１２】
ｊ．化合物１０７の調製。
【化７５】
2018512390.tif 000077
Ｂｏｃ−４−アミノメチルフェニル酢酸（１０６）（２．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ、ＶＷＲより入手可能）をトリフルオロ酢酸（９．７５ｍＬ）およびトリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した、その後減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共沸（３ｘ）させ、その後真空下に置き、４−アミノメチルフェニル酢酸（１０７）（定量的収率）を得た。
【０２１３】
ｋ．化合物１０８の調製。
【化７６】
2018512390.tif 000078
４−ニトロフェニルクロロホメート（１０２）（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）の乾燥ジメチルホルムアミド撹拌溶液（１０ｍＬ）に、１０５（２．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下添加し、アルゴン下、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１０７（〜１．２５ｇ、〜７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍＬ）を反応容器へゆっくりと滴下添加し、その後反応混合物を室温まで昇温させ、アルゴン下で３０分間撹拌した。反応混合物を、１０〜１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸で分取ＨＰＬＣにより精製し、１０８（０．５６ｇ、１６％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６７９．５０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１４】
ｌ．ペプチド樹脂１０９の調製。
【化７７】
2018512390.tif 000079
【表１】
2018512390.tif 000080
ペプチド合成容器に、Ｈ−Ｃｙｓ（４−メトキシトリチル）−２−クロロトリチル−レジン（０．８７ｍｍｏｌ）を充填し、イソプロピルアルコール（３ｘ１０ｍＬ）、続いてジメチルホルムアミド（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その後容器へＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．０当量）のジメチルホルムアミド溶液、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）およびＰｙＢＯＰ（２．０当量）を導入した。１時間アルゴンをバブリングさせ、カップリング溶液を排出させし、樹脂をジメチルホルムアミド（３ｘ１０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。反応完了を評価するためにカイザー試験を実施した。各アミノ酸カップリングの前に、２０％のピペリジンを含むジメチルホルムアミド（３ｘ１０ｍＬ）を使用してＦｍｏｃの脱保護を実施した。２つのカップリング工程を完了させるため、上の一連の操作を繰り返した。樹脂をアルゴン下で３０分間乾燥させた。
【０２１５】
ｍ．ペプチド１１０の調製。
【化７８】
2018512390.tif 000081
【表２】
2018512390.tif 000082
ペプチド合成容器に、１０９（０．１８ｍｍｏｌ）を充填し、イソプロピルアルコール（３ｘ１０ｍＬ）、続いてジメチルホルムアミド（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。２０％のピペリジンを含むジメチルホルムアミド（３ｘ１０ｍＬ）を使用してＦｍｏｃの脱保護を実施した。反応完了を評価するためにカイザー試験を実施した。容器に１０８（１．２当量）のジメチルホルムアミド溶液、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）、およびＰｙＢＯＰ（２．０当量）を導入した。１時間アルゴンをバブリングさせ、カップリング溶液を排出し、樹脂をジメチルホルムアミド（３ｘ１０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。反応完了を評価するためにカイザー試験を実施した。トリフルオロ酢酸（１９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．５ｍＬ）の溶液に溶解したジチオトレイトール（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から成る開裂混合物を使用し、ペプチドを樹脂から開裂させた。開裂混合物の３分の１を導入し、３０分間アルゴンをバブリングさせた。開裂混合物を清浄なフラスコに排出させた。樹脂をより多くの開裂混合物とともにさらに２回、３０分ずつバブリングし、清浄なフラスコに排出させた。排出させた混合物をその後濃縮し、０〜３０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で分取ＨＰＬＣにより精製し、１１０（６６．９ｍｇ、４３％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝８４４．５７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２１６】
ｎ．化合物１１２（ＥＣ１１６９）の調製。
【化７９】
2018512390.tif 000083
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、１６（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した。１１０（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２０ｍＭ  ｐＨ７  リン酸ナトリウム緩衝液（２ｍＬ）の溶液を滴下添加し、アルゴンをバブリングしながら室温で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ７）により精製し、化合物１１２（５６．６ｍｇ、７４％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝８９５．５８［Ｍ＋２Ｈ］２＋）を得た。
【０２１７】
２．ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIaの調製
ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIaは、参照により本出願に包含させる米国特許公開番号ＵＳ２０１００３２４００８Ａ１号に教示されるように、以下のスキームに従って調製した。特に、ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIaは以下の方法に従って調製した。
【化８０】
2018512390.tif 000084
【化８１】
2018512390.tif 000085
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ；カタログ番号０４−１２−２０５０）から出発する、標準的なフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用してＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIaを合成した。ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ｘＴｅｒｒａ  Ｃ１８  １０μｍ；１９ｘ２５０ｍｍ）により精製した（６１％）。Ａ＝０．１ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル（ＡＣＮ）；λ＝２５７ｎｍ；溶媒グラジエント：５％Ｂ〜８０％Ｂ（２５分）、８０％Ｂで３０分間洗浄。精製した化合物を逆相分析ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ；３．０ｘ１５ｍｍ）を用いて分析した；Ａ＝０．１ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ；λ＝２５７ｎｍ、５％Ｂ〜８０％Ｂ（１０分）、８０％Ｂで１５分間洗浄。Ｃ４７Ｈ６５Ｎ２Ｏ１７Ｓ；ＭＷ＝１０６０．１３ｇ／ｍｏｌ；白色固体；Ｒｔ＝７．７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ０．９３（ｍ、２Ｈ）；１．０８（ｍ、５Ｈ）；１．２７（ｍ、５Ｈ）；１．６９（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、２Ｈ）；２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｑ、２Ｈ）；２．６２（ｍ、２Ｈ）；２．７８（ｍ、４Ｈ）；２．８８（ｄｄ、１Ｈ）；２．９６（ｔ、２Ｈ）；３．０１（ｄｄ、１Ｈ）；３．３１（ｄｄ、１Ｈ）；３．６２（ｄｄ、１Ｈ）；３．８０（ｑ、１Ｈ、αＨ）；４．０７（ｍ、１Ｈ、αＨ）；４．３７（ｍ、１Ｈ、αＨ）；４．４２（ｍ、２Ｈ、αＨ）；４．６６（ｍ、１Ｈ、αＨ）；７．１８（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）：ＬＣ−ＭＳ＝１０６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＭＳ＝１０６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
３．ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIIaの調製
ａ．ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIa製剤の調製。
１２リットルの体積の注射用水（ＷＦＩ）を窒素とともに散布した。１．０Ｍ  ＮａＯＨおよび０．２Ｍ  ＨＣｌの溶液を調製し、製剤のｐＨ調整および塩化スズ原液の調製のために窒素とともに散布した。２０００ｍＬの脱酸素ＷＦＩを、冷却装置を連結した５Ｌの被覆製剤容器に添加した。冷却溶液を５℃に設定し、混合工程およびろ過工程中、循環を維持した。８８．６ｇのグルコン酸ナトリウムおよび１０６３ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を量り取り、製剤容器に移して溶解した。以前に調製した０．２Ｍ  ＨＣｌを用いて、１０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化スズ原液を作製した。３５．４ｍＬの分量の塩化スズ原液を製剤容器に添加し、撹拌しながら十分に混合させた。３５４．３ｍｇ（正味容量）の化合物IIを量り取り、製剤容器に移した。混合物を少なくとも５分間撹拌し、完全な溶解が観察された。脱酸素した１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液および０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液で、ｐＨを６．８±０．２に調整した。脱酸素ＷＦＩをその後、製剤重量が３５７８ｇ（３５４３ｍＬ）に達するまで添加した。製剤溶液を５分間撹拌し、その後０．２２μｍフィルターを通して受容容器へ無菌ろ過した。バイアルを、バイアルごとに１．０１ｇ±０．０３ｇ（１．００ｍＬ）溶液で満たした。バイアルを凍結乾燥機に充填した。窒素ブランケットを介して不活性雰囲気を製剤中およびバイアル充填中維持した。凍結乾燥サイクルが完了した後、バイアルに約６４６，０００ミリトールまで窒素を注入した。バイアルに栓をし、凍結乾燥機から取り出し、アルミニウムシールで覆い、ラベルを付けた。バイアルを箱に入れ、５±３℃で保存した。
【０２１９】
ｂ．ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートの調製IIIaを提供するための、９９ｍＴｃを用いた化合物IIの室温ラベリング。
ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIaキットバイアルを冷蔵庫から取り出し、１５〜３０分間で室温（１７〜２７℃）まで昇温させた。バイアルを適当な放射線遮蔽容器に入れた。１〜２ミリリットル（≦５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸塩注射剤を、鉛遮蔽シリンジを使用して添加した。バイアルからシリンジを取り除く前に、バイアルの内圧を通常に戻すために同じ体積のヘッドスペースを引き抜いた。粉末を完全に溶解するためにバイアルを穏やかに回転させ、その後環境温度（１７〜２７℃）で１５分間静置した。５〜６ｍLの０．９％塩化ナトリウムを注射し、ＵＳＰをその後バイアルへ添加した。ラベリングした溶液を室温（１７〜２７℃）で保存し、調製して６時間以内に使用した。
【０２２０】
４．臨床的生物学的例
ａ．研究デザイン：
これは、アビラテロンおよび／またはエンザルタミドで進行した、および禁忌（例えば不十分な全身状態、年齢または個人的選択）の場合を除いてタキサンで以前に処置された、転移性の去勢耐性前立腺癌を有する患者における毒性、安全性および予備的効果結果を評価するために、ＥＣ１１６９を３週間のスケジュールの第１週および第２週に、週に３回（ＴＩＷ）投与する、または３週間のスケジュールの第１週および第２週に、週１回（ＱＷ）投与する、フェーズ１の、多施設、非盲検、非無作為化、用量漸増腫瘍治験である。患者はまた、ＥＣ０６５２をＰＳＭＡ発現の造影剤として評価するために、９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２を投与され、ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャン（またはＳＰＥＣＴ／ＣＴが利用できないならばＳＰＥＣＴスキャン）を受けた。
【０２２１】
両方のスケジュールについての先の用量漸増方法は、１患者が１用量レベルに割り当てられる継続的再評価法（ＣＲＭ）に基づいた。続く患者はＤＬＴの最初の観察後に登録され、その時点でその投与量に対する登録は最大６患者まで拡大された。両方のスケジュールについての代替の用量漸増方法は、最低３患者がある用量レベルに登録される標準的な「３＋３」アプローチに基づいた。ＤＬＴの最初の観察に続いて、その用量レベルはその後最大６患者に拡大する。
【０２２２】
ｂ．治験集団
Ｉ．算入基準
登録の資格を与えるために、以下の基準を満たさなければならない：
１．患者は承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）を理解し、署名する能力を有していなければならない。
２．患者は１８歳以上でなければならない。
３．患者は前立腺癌の組織学的、病理学的および／または細胞学的確認をしていなければならない。
４．患者は以下に定義するような進行性の、転移性の去勢耐性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有していなければならない：
確認された転移ＣＲＰＣは以下の基準の少なくとも１つに基づく：
ａ．最低１週間の間隔および最低２ｎｇ／ｍＬのＰＳＡの別のＰＳＡレベルにより確認される、少なくとも２ｎｇ／ｍＬの絶対値の増加を伴うベースライン値に対して２５％の増加と定義される、ＰＳＡ進行。
ｂ．処置を開始または１以上の新たな病変が発生してからの最小合計最長径（ＬＤ）に基づく、全ての標的病変のＬＤの合計における≧２０％の増加として定義される、軟組織進行。
ｃ．骨スキャンによる骨疾患（評価可能な疾患）または（新たな骨病変）の進行。
５．患者は以前におよび／または現在アンドロゲン除去療法を受けおよび去勢レベルの血清テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）を有していなければならない。
６．患者はアビラテロンおよび／またはエンザルタミドで進行していなければならない。
７．患者は禁忌（例えば不十分な全身状態、年齢または個人的選択）の場合を除いて、タキサンで以前に処置されていなければならない。
８．患者は米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標の０または１の全身状態でなければならない。
９．患者は研究療法開始前２８日未満で得られるベースラインイメージングに関する疾患応答評価について調査できる、少なくとも一の病変を有していなければならない。ベースラインおよびその後の放射線学的疾患評価は、前立腺癌を有する患者に対するケアの現地基準通りに、テクネチウム−９９ｍ標識ジホスホネートまたはフッ素−１８ナトリウムフルオライドＰＥＴもしくはＰＥＴ／ＣＴのいずれかで実施する骨スキャンを含まなければならない。
１０．症候性のＣＮＳ転移を有する患者は治療（手術、ＸＲＴ、ガンマナイフ）を受けていなければならず、そして神経学的に安定でありかつステロイド・オフでなければならない。患者は少なくとも予備登録前の１４日、ステロイド・オフであった。関連した浮腫、転換、ステロイドのまたは抗発作薬の要求を伴わない無症候性のＣＮＳ転移疾患は、望ましい医療モニターのスポンサーとの議論後に適格となる。ＣＮＳ転移の病歴を有する患者については、基準値およびその後の放射線学的画像検査に脳の評価（対比を伴うＭＲＩまたはＣＴが好ましい）を含めた。
１１．患者は前療法に関連する急性毒性から（基準値／安定化まで）回復していなければならない。
１２．以下の基準を満たすならば、以前の放射線療法を有する患者が適している：
ａ）以前の放射線療法が骨髄の＜２５％まで可能である（Cristy and Eckerman, 1987）。
ｂ）以前の放射線療法が、患者が治験薬治療を開始する少なくとも４週間前に完結していなければならない。
ｃ）患者は治験薬治療の開始前に、処置の急性毒性効果から回復していなければならない。
１３．患者は適切な臓器機能を有していなければならない：
ａ）骨髄予備能：絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５ｘ１０９／Ｌ。血小板≧１００ｘ１０９／Ｌ。ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。
ｂ）心臓：
ｉ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が組織の正常値の下限と同一またはそれよりも大きい。治験薬治療開始前２８日以内にＬＶＥＦが評価されなければならない。
ｉｉ）正常限度以内の心臓トロポニンＩ。
ｃ）肝臓：総ビリルビン≦１．５ｘ正常値の上限（ＵＬＮ）。肝臓転移を有する患者については、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３．０ｘＵＬＮまたは≦５．０ｘＵＬＮ。
ｄ）腎臓：血清クレアチニン≦１．５ｘＵＬＮ、または血清クレアチニン＞１．５ＵＬＮを有する患者については、クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分。
【０２２３】
II．除外基準
以下のいずれかの存在は患者を研究から除外する：
１．転移疾患についての３以上の以前の全身抗癌療法（例えば、細胞毒性物質、生物学的物質）レジメン。
２．サマリウム−１５３またはストロンチウム−８９を用いた前処置。
３．治験薬治療開始前２８日以内の、何らかの全身抗癌療法（例えば、化学療法、免疫療法または［モノクローナル抗体を含む］生物学的療法）。
４．治験薬治療またはそのアナログの構成要素に対する既知の過敏症。
５．癌性髄膜炎および／または症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移。
６．平均余命を変化させると予想される、または疾患評価に干渉し得る悪性腫瘍。適切に処置された非黒色腫皮膚癌を有する患者および３年以上の間疾患にかかっていない、悪性腫瘍の前歴を有する患者が適している。
７．ニューロパチーＣＴＣＡＥ等級＞２。
８．＞４８０ミリ秒のＱＴｃ間隔。
９．治験エントリー前６ヶ月以内に発症した虚血性心臓疾患の病歴。
１０．他の何らかの深刻な心臓病または不安定なアンギナ、肺塞栓症、または制御できない高血圧のような医学的状態。
１１．他の同時の化学療法、免疫療法、放射線療法または治験。
１２．活性な制御できない感染症
１３．既知の活性なＢ型肝炎またはＣ型肝炎の感染症
【０２２４】
処置およびレジメン：
Ｉ．ＰＳＭＡ造影剤IIIaの投与および造影：
患者は２０〜２５ｍＣｉのテクネチウム９９ｍで標識された、０．１ｍｇのＰＳＭＡ造影剤IIa（ＰＳＭＡ造影剤IIIa）を注射された。ＰＳＭＡ造影剤IIIa（９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２）の注射の約３〜４時間後、患者は標的病変を含むことが知られている範囲の、ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングを受けた。ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングが利用できない部位については、ＳＰＥＣＴイメージングのみ実施された。
【０２２５】
II．ＰＳＭＡ−チューブリシン化合物Ｉの投与：ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉを、ＰＳＭＡ造影物質IIIaを投与した少なくとも４日後、静脈内急速注射として、第１週および第２週にＴＩＷ（すなわち、３週間サイクルの第１、第３、第５、第８、第１０、第１２日）または３週間スケジュールの第１週および第２週に週１回投与した。
【０２２６】
II．スケジュール＃１  ＴＩＷ投与の用量漸増：
スケジュール１についてのＥＣ１１６９の開始用量は０．２ｍｇ／ｍ２であった。以下の表は計画されたＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの１４用量レベルまで、スケジュール＃１  ＴＩＷ投与について、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの用量レベルを概説する。ＭＴＤは薬量レベル６までのＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの漸増後に決定するべきではなく、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは２５％単位で漸増されてよい。
【０２２７】
【表３】
2018512390.tif 000086
【０２２８】
III．スケジュール＃２  週１回投与の用量漸増スキーム：
ＥＣ１１６９の開始薬量は０．３０ｍｇ／ｍ２であった。以下の表は計画されたＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの１４用量レベルまで、スケジュール＃２  ＴＩＷ投与について、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの用量レベルを概説する。ＭＴＤは用量レベル６までのＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉの漸増後に決定するべきではなく、ＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは２５％単位で用量漸増され続けてよい。
【０２２９】
【表４】
2018512390.tif 000087
【０２３０】
ＩＶＡ：両スケジュールについてのＤＬＴ定義：ＤＬＴは療法の第一サイクル中のＡパートで起こる事象に基づき、かつ以下の有害事象は、薬物関連でなければならない（すなわち確かに、恐らくまたは多分関連）：
・≧グレード４の血液毒性。
・＞３８．５℃の発熱を伴うおよび／または抗生物質または抗真菌処置を要する感染。
・＞５日持続するグレード３の好中球減少症。
・血小板輸血を要する臨床的に重篤な出血を伴うグレード３の血小板減少症。
・≧グレード３の非血液毒性。４８時間未満持続するグレード３の検査所見の異常（例えば、ＫまたはＭｇ）はＤＬＴとみなされない。
・７２時間以上持続するグレード３の悪心、嘔吐。
・薬物関連毒性による予定された化合物Ｉの投与における２週間より長期の遅れ。
【０２３１】
ＩＶＢ：スケジュール特異的なＤＬＴは：
スケジュール＃１：ＴＩＷ投与スケジュール：薬物関連毒性のため、サイクルにおいて予定された６回のＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ投与のうち少なくとも４回が投与できない。
スケジュール＃２：週１回投与スケジュール：薬物関連毒性のため、サイクルにおいて予定されたＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉ投与の両方が投与できない。
である。
【０２３２】
患者が脱落して必要な観察期間内のＤＬＴについての情報不足がもたらされる場合、正確な同用量で登録された新しい患者により置き換える。
【０２３３】
Ｖ．投与方法：
ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲートIIIaおよびＰＳＭＡリガンド−チューブリシン化合物Ｉは静脈内急速静注により投与された。
【０２３４】
結果：
ＰＳＭＡ−造影剤コンジュゲートIIIa（９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２）は腫瘍病変への良好な取り込みを示した（図１Ａおよび１Ｂを参照）。
【０２３５】
２１患者がサイクル１の毒性について評価された（スケジュール＃１：５点；スケジュール＃２：１６点）。全ての患者は白色人種であった。年齢の中央値は６９．０歳（範囲：５３〜８２歳）であった。本治験の平均期間は６．７週間（範囲：０．１〜３３．１週間）であった。投与されたＥＣ１１６９サイクルの平均数（範囲）は、スケジュール＃１の患者については４（３〜４）であり、スケジュール＃２の患者については２（１〜１２）であった。２１点のうち９点は薬物関連（ＤＲ）有害事象（ＡＥ）を有した。スケジュール＃１で全くＤＲＡＥが起こらなかった患者は１名を超えた。嘔吐および疲労は、スケジュール＃２の患者の２名以上で報告されたＤＲＡＥのみであった。治験中の死亡、グレード３〜４のＤＲ毒性もしくは深刻な有害事象または用量規制毒性の発生は全くなかった。３患者は４サイクル以上継続する疾患安定を示した。ＰＳＡにおいて５０％の減少を示した患者はいなかった。ＥＣ１１６９について、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方において用量比例的増加が観察された。ＥＣ１１６９および９９ｍＴｃ−ＥＣ０６５２の両方は、ｍＣＲＰＣ患者において高い寛容を示した。
【図１】
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【国際調査報告】
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