(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；Ｌは、結合又は低級アルキレンであり；Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、＝Ｏ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルにより置換されており；ｎは、１、２、又は３であり；Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；Ｒ４は、場合によりＦにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；Ｙは、ＣＦ又はＣＣｌである）あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体に関する。該化合物は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病を処置するために用いることができる。
2018522037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１５７】
2018522037.tif 000182
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｌは、結合又は低級アルキレンであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、＝Ｏ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルにより置換されており；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、場合によりＦにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
Ｙは、ＣＦ又はＣＣｌである）の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式Ia：
【化１５８】
2018522037.tif 000183
（式中、
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルである）の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体。
【請求項３】
前記化合物が、
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシエチル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−メトキシプロピル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン又は
エチル４−［（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］ブタノアート
である、請求項１及び２記載の式Iaの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ib：
【化１５９】
2018522037.tif 000184
（式中、
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｌは、低級アルキレンであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はハロゲンにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２、又は３である）の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体。
【請求項５】
前記化合物が、
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｍ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｐ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｏ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン又は
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
である、請求項１及び４記載の式Ibの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ic：
【化１６０】
2018522037.tif 000185
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｌは、結合又は低級アルキレンであり；
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される５員又は６員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、＝Ｏ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルにより置換されており；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、場合によりＦにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
Ｙは、ＣＦ又はＣＣｌである）の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体。
【請求項７】
前記化合物が、
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−ピリミジン−４−イル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−９ａ−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（２Ｈ，７Ｈ）−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−５−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（２−tert−ブトキシピリミジン−５−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ又は９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−［２−（シクロプロポキシ）ピリミジン−５−イル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（５−ベンジルオキシピラジン−２−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリダジン−３−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリダジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−チアゾール−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
２−［（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］チアゾール−４−カルボニトリル
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１−エチルピラゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ピリミジン−４−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（２−メチルピラゾール−３−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン又は
（９ａＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
である、請求項１及び６記載の式Icの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、工程が、
ａ）式IV：
【化１６１】
2018522037.tif 000186
の化合物を式ＸＬＲ２（式中、Ｘは、ハロゲンである）と反応させて、
式Ｉ：
【化１６２】
2018522037.tif 000187
の化合物にし、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項９】
処置的活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病の処置において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ： 
【化１】
2018522037.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｌは、結合又は低級アルキレンであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、＝Ｏ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルにより置換されており；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、場合によりＦにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
Ｙは、ＣＦ又はＣＣｌである）の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体に関する。
【０００２】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体４（mGluR4）のポジティブアロステリック調節因子（PAM）であることが見出された。代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトではGRM4遺伝子にコードされているタンパク質である。
【０００３】
GRM6、GRM7及びGRM8と共に、GRM4は、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのグループIIIに属しており、そして、Pop/02.05.2016 Gαi/oタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負に共役する。これは、主にシナプス前終末で発現し、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、そして、活性化するとシナプス前終末からの情報伝達物質の放出が減少する。mGluR4は、主にその独特の分布及びこの受容体の活性化が多くのCNS経路及び非CNS経路において重要な調節性の役割を果たしているという最近のエビデンスに基づいて、現在大きな注目を集めている（Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012）。
【０００４】
グループIIIのmGluRのリガンド結合ドメインは類似していることから、この受容体の選択的オルソステリックアゴニストを同定することは困難であるが、この分野ではいくらかの進展がみられている。しかし、オルソステリックアゴニストではなくポジティブアロステリック調節因子（PAM）を標的とすることにより、mGluR間で排他的に選択的である分子を同定するためのより広い機会が得られる。
【０００５】
mGluR4 PAMは、運動（及び非運動）症状の処置についての有望な標的としてだけでなく、非ドーパミン作動性アプローチを通じてパーキンソン病における疾患修飾剤としても浮上している。
【０００６】
パーキンソン病は、黒質（SN）におけるドーパミン作動性ニューロンが失われる進行性神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの欠乏の１つの結果は、運動緩徐、運動不能、振戦、歩行障害、及び平衡に関する問題を含む一連の運動障害である。これら運動障害はPDの特徴を形成するが、この疾患に関連する多くの他の非運動症状も存在する。この疾患の経過の初期において、PD症状は、ドーパミンD2受容体アゴニスト、レボドパ、又はモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤を使用する、ドーパミンの置換又は増強によって有効に処置される。しかし、疾患が進行するにつれて、これら剤は、運動症状の制御における有効性が低下する。さらに、これらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘導性ジスキネジアを含む有害作用の発生によって制限される。したがって、運動症状の制御の有効性を改善するPDの処置に対する新たなアプローチが依然として必要とされている。
【０００７】
代謝型グルタミン酸受容体４（mGluR4）の活性化は、パーキンソン病に対する潜在的処置アプローチとして提案されている。グループIII mGluRのメンバーであるmGluR4は、主に、運動を制御する基底核回路におけるいくつかの重要な位置において発現するシナプス前グルタミン酸受容体である。グループIII選択性アゴニストでmGluR4を活性化すると、恐らく、それぞれGABA及びグルタミン酸の放出が減少することによって、抑制性及び興奮性のシナプス後電位が低下する。
【０００８】
パーキンソニズムの運動症状を軽減し、一方では、黒質線条体ニューロンの進行中の変性を弱める新規薬物の探索が、特に関心を集めている。オルソステリックmGluR4アゴニストであるL-AP4は、PDの6-OHDAげっ歯類モデルにおいて神経保護効果が証明されており、そして、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（MPTP）で処理されたマウスにおいて第１のポジティブアロステリック調節因子(-)-PHCCCが黒質線条体の変性を低減した。これら研究は、mGluR4活性化因子が、PDの対症療法だけでなく、潜在的に疾患修飾剤としての強力なアプローチを構成することを示唆する前臨床エビデンスを提供する。
【０００９】
選択的mGluR4アゴニストの神経保護効果は、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008、Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003及びJ.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006及びMol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.にも記載されている。
【００１０】
不安障害は、世界中で最も蔓延している精神障害であり、そして、パーキンソン病との併存症である（Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24）。過剰なグルタミン酸作動性神経伝達物質は、不安症の病態生理の１つの重要な特徴である。不安症及び気分障害に関与する脳の領域におけるmGluR4の前シナプス局在及び過剰な脳興奮性の減衰に基づいて、mGluR4活性化因子は、新世代の抗不安療法を表し得る（Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）。
【００１１】
Addexは、ADX88178が不安症の２つの前臨床げっ歯類モデル：マウスにおけるビー玉埋め法ならびにマウス及びラットにおけるEPMにおいて活性であったことを２０１０年に報告している。また、ADX88178は、経口投与後のラットEPM試験において抗不安様プロファイルを示した。
【００１２】
また、mGluR4調節因子は、抗うつ作用を発揮することも示されている（Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004）。
【００１３】
さらに、mGluR4は、グルカゴン分泌阻害に関与していることも示されている（Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004）。したがって、mGluR4のオルソステリック又はポジティブアロステリック調節因子は、その血糖低下作用を通して２型糖尿病を処置する可能性を有する。
【００１４】
さらに、mGluR4は、前立腺癌細胞株（Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）又は結腸直腸癌種（Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005）で発現することも示されている。したがって、mGluR4調節因子は、癌の処置についても潜在的な役割を有している可能性がある。
【００１５】
mGluR4 PAMの他の提案されている効果は、嘔吐、強迫性障害、及び自閉症の処置について期待することができる。
【００１６】
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって区別される。式Ｉの化合物は、mGluR4受容体のアロステリック調節因子に関連する障害の治療又は予防において用いることができる。
【００１７】
mGluR4受容体のアロステリック調節因子である化合物の最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病である。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、薬学的活性物質としてのこれら化合物、これらの生産方法に加えて、mGluR4受容体のアロステリック調節因子に関連する障害、例えば、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病の治療又は予防における使用、ならびに式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び２型糖尿病を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要としている哺乳類に投与することを含む方法である。
【００２０】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００２１】
本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で用いられるか組み合わせて用いられるかに関係なく適用される。
【００２２】
本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で用いられるか組み合わせて用いられるかに関係なく適用される。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２４】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置換されている、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００２５】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子と結合している、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００２６】
用語「低級アルキレン」は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−等の連結基を意味する。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。
【００２８】
用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子と結合しているシクロアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
用語「ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択される５員又は６員のヘテロアリール基」は、以下の基を意味する。
【化２】
2018522037.tif 000004
【００３０】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、式Ia：
【化３】
2018522037.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルである）の化合物
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体、例えば、以下の化合物：
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシエチル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−メトキシプロピル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン又は
エチル４−［（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］ブタノアート
である。
【００３２】
本発明の１つの更なる目的は、式Ib： 
【化４】
2018522037.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｌは、低級アルキレンであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はハロゲンにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２、又は３である）の化合物
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはそれらの立体異性体、例えば、以下の化合物：
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｍ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｐ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｏ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン又は
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
である。
【００３３】
本発明の更なる実施態様は、式Ic：
【化５】
2018522037.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｌは、結合又は低級アルキレンであり；
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される５員又は６員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、＝Ｏ、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルにより置換されており；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、場合によりＦにより置換されているフェニルであり；
Ｙは、ＣＦ又はＣＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−ピリミジン−４−イル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−９ａ−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（２Ｈ，７Ｈ）−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−５−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（２−tert−ブトキシピリミジン−５−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ又は９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−［２−（シクロプロポキシ）ピリミジン−５−イル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−２−（５−ベンジルオキシピラジン−２−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリダジン−３−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリダジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−チアゾール−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
２−［（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］チアゾール−４−カルボニトリル
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１−エチルピラゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ピリミジン−４−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（２−メチルピラゾール−３−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン又は
（９ａＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
である。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において既に与えられている意味を有する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、以下に与える方法によって、実施例に与える方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキームに提示するものに限定されず、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与える方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００３６】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記方法の変形例によって調製することができ、該方法は、
ａ）式IV：
【化６】
2018522037.tif 000008
の化合物を式ＸＬＲ２（式中、Ｘは、ハロゲンである）と反応させて
式Ｉ：
【化７】
2018522037.tif 000009
の化合物にし、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
【００３７】
式Ｉの化合物の調製については、さらに、スキーム１及び２ならびに実施例１〜１１２により詳細に説明する。
【化８】
2018522037.tif 000010
【００３８】
一般式Ｉの置換ピリミジン−２，６−ジオン化合物は、例えば、適切に置換されているアニリン又はアミノピリジン１をフェニル−アセチレン２と薗頭カップリングさせて式IIの所望のエチニル化合物を生成することによって得ることができる。トルエン又はジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、ホスゲン又はトリホスゲン若しくはカルボニルジイミダゾール（CDI）等のホスゲン等価物を用いて、式IIのエチニル化合物を式IIIの適切に置換されているアミノエステル又はアミノ酸と反応させて、一般式IVの所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル-ピリミジニル置換イミダゾリジン２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム１）。中間体II及びIIIを反応させて尿素誘導体を形成し、次いで、これをエステル基と反応させて式IVのピリミジンジオンを形成することを含む２つの工程は、ワンポット二段階反応で実施してもよく、又は該２つの工程は、利用可能な出発物質に依存して、通常の順序又は逆の順序（アミドの形成に続いて尿素を形成する）で逐次実施してもよい。また、Ｌ−Ｒ２置換基の導入は、対応する中間体III又はIVの官能化を介して合成順序における様々な時点で実現することができる。
【００３９】
また、Ｒ４置換基は、式Ｉの化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させ、続いて、フッ化物の存在下でヨウ化又は臭化アリールＲ４−Ｘと第２の薗頭反応をさせて、対応するＲ４置換アセチレン誘導体IIを生成することによっても導入することもできる。
【００４０】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために用いられる工程の順序は、特定の場合、さらに改変してもよい。また、対応する光学的に純粋な鏡像異性体を生成するために、キラル固定相において式Ｉ、III、又はIVの化合物のラセミ混合物を分離することもできる。また、例えば、以下の方法を用いて式IVの中間体を合成することもできる（スキーム２）：
【化９】
2018522037.tif 000011
【００４１】
適切に置換されているエポキシド（１）を、塩基性又は酸性の条件下で、アリル−又はシンナミル−アルコール等の保護基部分が結合しているアルコール（２）を用いて開環させる。形成された二級アルコール（３）を対応するケトン４に酸化させ、次いで、これを、Wittig又はWittig-Horner条件を用いて対応するα，β−不飽和エステル５に転換する。次いで、このエステルをアンモニアで処理してMichael付加生成物６を生成し、これを前述の条件と同じ条件を用いて環化させて化合物８を生成する。次いで、好適な保護されたブロモエチルアミノ誘導体を用いて尿素窒素をアルキル化して、アルキル化化合物９を生成する。アルコールを脱保護し、続いて、酸化してカルボン酸にすることによって環化生成物（１０）を導き、これを脱保護して中間体Ｖを生成し、次いで、これをさらに転換して、式Ｉの化合物を形成する。
【００４２】
生物学的アッセイ及びデータ：
HEK293細胞において発現する組み換えヒトmGlu4における、インビトロアッセイにおけるCa2+動員を用いたEC50値の決定：
ヒトmGlu4受容体をコードしているcDNAを安定的にトランスフェクトしたモノクローナルHEK-293細胞株を生成した：mGlu4のポジティブアロステリック調節因子（PAM）を用いる作業については、PAM活性に対するアゴニストに分化することができるように、受容体発現レベル及び構成的受容体活性の低い細胞株を選択した。１mM グルタミン、１０％（vol/vol）熱不活化ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mL ハイグロマイシン及び１５μg/mL ブラストサイジンを添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地において、標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って細胞を培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen（Basel, Switzerland）製であった）。
【００４３】
実験の約２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした黒色／透明底の９６ウェルプレートに５×１０４細胞／ウェルを播種した。３７℃で１時間、ローディングバッファ（１×HBSS、２０mM HEPES）中２．５μM Fluo-4AMを該細胞に添加し、そして、該ローディングバッファで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu（Paris, France）に移し、そして、３７℃の試験化合物の１１種の半対数連続希釈物を添加し、そして、蛍光をオンラインで記録しながら、該細胞を１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程後、蛍光をオンラインで記録しながら、EC20に対応する濃度のアゴニスト（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（L-AP4）を該細胞に添加した；細胞の反応性における日差変動を説明するために、L-AP4の総量応答曲線を記録することによって各実験の直前にL-AP4のEC20を求めた。
【００４４】
蛍光から基礎値（すなわち、L-AP4を添加していない蛍光）を減じたものにおけるピーク増加として応答を測定し、飽和濃度のL-AP4で得られた最大促進効果に対して正規化した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラムであるXLfitを用いて最大促進％をグラフにプロットした。用いた一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（式中、ｙは最大促進効果％であり、Ａは最小ｙであり、Ｂは最大ｙであり、ＣはEC50であり、ｘは競合化合物の濃度のlog10であり、そして、Ｄは曲線の勾配（Hill係数）である）であった。これら曲線から、EC50（最大受容体活性化の５０％が達成された薬物濃度）、Hill係数に加えて、飽和濃度のL-AP4で得られた最大促進効果％における最大応答を計算した（図１を参照）。
【００４５】
PAM試験化合物と共にプレインキュベーションしている間（すなわち、EC20濃度のL-AP4の適用前）に得られたポジティブシグナルはアゴニスト活性を示し、このようなシグナルが存在しないことは、アゴニスト活性が存在しないことを示した。EC20濃度のL-AP4の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】mGlu4 PAM Ca2+動員スクリーニングアッセイの実験概略ならびにEC50及びEmax値％の測定の説明。
【００４７】
実施例及びデータのリスト：
【表１】
2018522037.tif 000012
2018522037.tif 000013
2018522037.tif 000014
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2018522037.tif 000033
2018522037.tif 000034
【００４８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液の形態で非経口投与してもよい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を作製するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、活性物質の性質に依存して、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を作製するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に用いることができるが、一般に、必須ではない。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５０】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、該医薬製剤は、処置的に有益なさらに他の物質を含有してもよい。
【００５１】
上述の通り、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と処置的に不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、式Ｉの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて、１つ以上の他の処置的に有益な物質とを、１つ以上の処置的に不活性な担体と共にガレヌス剤形にすることを含む、このような医薬を製造する方法も本発明の目的である。
【００５２】
さらに上述した通り、本発明において有用な医薬を調製するため及び／又は上記疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【００５３】
投与量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、上記適応症の全てについて０．１〜１０mg/kg/日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人の一日投与量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日である。
【００５４】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を従来の方法で生成する：
mg/錠剤
活性成分                                １００
粉末状ラクトース                          ９５
ホワイトコーンスターチ                    ３５
ポリビニルピロリドン                        ８
デンプングリコール酸ナトリウム            １０
ステアリン酸マグネシウム                    ２
錠剤の重量                              ２５０
【００５５】
実験の部：
実施例１
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０】
2018522037.tif 000035
【００５６】
工程１：  ２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
【化１１】
2018522037.tif 000036
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２６mg、１．１８mmol、０．０２当量）を、ＴＨＦ（１００ml）に溶解した。２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５８．８mmol）及びフェニルアセチレン（７．２ｇ、７．８ml、７０．６mmol、１．２当量）を、室温で加えた。トリエチルアミン（２９．８ｇ、４１ml、０．２９mol、５当量）、トリフェニルホスフィン（６１７mg、２．３５mmol、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１２mg、０．５８mmol、０．０１当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜４０：６０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（１２．６ｇ、収率９３％）を、黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５７】
工程２：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１２】
2018522037.tif 000037
６mlの密閉した容器に、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（１００mg、０．４４mmol）、及びトルエン（２．５ml）を導入した。カルボニルジイミダゾール（１４９mg、０．９２mmol、２．１当量）を室温で加えた。混合物を１１５℃で４０分間撹拌した。エチル ２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート［Abelman & al., Tetrahedron Lett. 44,1823(2003)］（８１mg、０．４４mmol、１．０当量）の混合物を加え、１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムに直接かけた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（５０mg、収率２９％）を、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５８】
工程３：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（７０mg、０．１７７mmol）を、ジオキサン（２．０ml）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１１５mg、０．３５４mmol、２．０当量）、３−ブロモピリジン（３１mg、０．１９５mmol、１．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．０mg、０．０３５mmol、０．２当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン［Xantphos（登録商標）］（３０．７mg、０．０５３mmol、０．３当量）を室温で加えた。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルカラムに直接かけた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（４７mg、収率５６％）を、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５９】
実施例２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−ピリミジン−４−イル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１、工程２）及び４−ブロモピリミジン塩酸塩から、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
実施例３
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−ピリジル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１３】
2018522037.tif 000038
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１、工程２）及び２−ブロモピリミジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
実施例４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１４】
2018522037.tif 000039
【００６２】
工程１：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（４．１）：
【化１５】
2018522037.tif 000040
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ２−［（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセタート［Abelman & al., Tetrahedron Lett. 44,1823(2003)］から、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６３】
工程２：  （９ａＳ）−及び（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（４．２ａ＆４．２ｂ）：
【化１６】
2018522037.tif 000041
エナンチオマーのキラル分離を、Chiralpak IEカラム（ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｎ−７０／２０／１０／０．１％）を用いるキラルＨＰＬＣにより達成して、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（４．２ａ）をオフホワイトの固体（ＭＳ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋））として；及び（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（４．２ｂ）をオフホワイトの固体（ＭＳ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【００６４】
工程２：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（４．１）（実施例４、工程１）及び２−ブロモピリジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６５】
実施例５
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１７】
2018522037.tif 000042
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（４．２ａ）（実施例４、工程２）（６０mg、０．１５mmol）、２−ヨードピリジン（６０．１mg、０．２９mmol、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４０．５mg、０．２９mmol、２．０当量）を、ジオキサン（１．８ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。３分間アルゴン下での超音波処理後、ヨウ化銅（Ｉ）（５．５８mg、０．２９mmol、０．２当量）、及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．３４mg、９．２７μl、０．５９mmol、０．４当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下、１４０℃で２時間撹拌した。
【００６６】
反応混合物を真空下で濃縮し、アミノ相シリカゲルに吸着させた。粗物質を、２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離する２０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（４６mg、収率６５％）を、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６７】
実施例６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１８】
2018522037.tif 000043
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ブロモピリジンから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
実施例７
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１９】
2018522037.tif 000044
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び３−ヨードピリジンから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
実施例８
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２０】
2018522037.tif 000045
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモピリジンから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２１】
2018522037.tif 000046
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
実施例１０
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２２】
2018522037.tif 000047
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−６−メチルピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
実施例１１
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２３】
2018522037.tif 000048
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
実施例１２
（９ａＲＳ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−９ａ−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（２Ｈ，７Ｈ）−トリオン
【化２４】
2018522037.tif 000049
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−４−メチルピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
実施例１３
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２５】
2018522037.tif 000050
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−ブロモ−４−メチルピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
実施例１４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２６】
2018522037.tif 000051
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ブロモ−５−メチルピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例１５
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２７】
2018522037.tif 000052
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ブロモ−５−メチルピリジンから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
実施例１６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化２８】
2018522037.tif 000053
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び５−ブロモ−２−メチルピリジンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
実施例１７
【化２９】
2018522037.tif 000054
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩から、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７９】
実施例１８
（９ａＲＳ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３０】
2018522037.tif 000055
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−クロロ−４−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．２、５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例１９
（９ａＳ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３１】
2018522037.tif 000056
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−クロロ−４−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．２、５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８１】
実施例２０
（９ａＲＳ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３２】
2018522037.tif 000057
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−クロロ−５−ヨードピリジンから、結晶質の淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．２、５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
実施例２１
（９ａＳ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３３】
2018522037.tif 000058
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−クロロ−５−ヨードピリジンから、結晶質の淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．２、５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
実施例２２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３４】
2018522037.tif 000059
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び５−ヨード−２−メトキシピリジンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
実施例２３
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３５】
2018522037.tif 000060
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ヨード−２−メトキシピリジンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
実施例２４
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３６】
2018522037.tif 000061
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
実施例２５
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３７】
2018522037.tif 000062
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモピリミジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
実施例２６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３８】
2018522037.tif 000063
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモピリミジン塩酸塩から、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
実施例２７
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化３９】
2018522037.tif 000064
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ブロモピリミジン塩酸塩から、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例２８
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−５−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４０】
2018522037.tif 000065
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び５−ブロモピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
実施例２９
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４１】
2018522037.tif 000066
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
実施例３０
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４２】
2018522037.tif 000067
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモ−２−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
実施例３１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４３】
2018522037.tif 000068
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ブロモ−２−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
実施例３２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４４】
2018522037.tif 000069
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモピラジンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
実施例３３
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４５】
2018522037.tif 000070
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−ブロモピラジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例３４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４６】
2018522037.tif 000071
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモピラジンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例３５
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４７】
2018522037.tif 000072
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ブロモ−６−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例３６
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４８】
2018522037.tif 000073
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ブロモ−６−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例３７
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化４９】
2018522037.tif 000074
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ブロモ−２−メトキシピリミジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例３８
（９ａＳ）−２−（２−tert−ブトキシピリミジン−５−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５０】
2018522037.tif 000075
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ブロモ−２−（tert−ブトキシ）ピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（［Ｍ−ｔＢｕ］＋）。
【０１００】
実施例３９
（９ａＳ又は９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５１】
2018522037.tif 000076
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ブロモ−２−エトキシピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例４０
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−イソプロポキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５２】
2018522037.tif 000077
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ブロモ−２−イソプロポキシピリミジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例４１
（９ａＳ）−２−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５３】
2018522037.tif 000078
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリミジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例４２
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５４】
2018522037.tif 000079
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例３６）（６０mg、０．１１６mmol）を、クロロホルム（３．０ml）に溶解した。クロロホルム（０．５ml）中のジクロロメタン中の１M溶液の三臭化ホウ素（０．１３９ml（０．１３９mmol、１．２当量））の溶液を、５分間かけて加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に５％ ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ml）の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、蒸発させた。この操作を２回繰り返した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン  ５０：５０〜１００：０の勾配で、次にＭｅＯＨ：酢酸エチル  ６：９４、次にＭｅＯＨ：ジクロロメタン  １５：８５で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（１９mg、収率３３％）を、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例４３
（９ａＳ）−２−［２−（シクロプロポキシ）ピリミジン−５−イル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５５】
2018522037.tif 000080
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ブロモ−２−シクロプロポキシピリミジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例４４
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５６】
2018522037.tif 000081
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−ブロモ−５−メトキシピラジンから、淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例４５
（９ａＳ）−２−（５−ベンジルオキシピラジン−２−イル）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５７】
2018522037.tif 000082
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
実施例４６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリダジン−３−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５８】
2018522037.tif 000083
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ヨードピリダジンから、淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例４７
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピラジン−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化５９】
2018522037.tif 000084
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び３−ヨードピリダジンから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
実施例４８
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６０】
2018522037.tif 000085
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ヨード−６−メチルピリダジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
実施例４９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６１】
2018522037.tif 000086
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び６−ブロモ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（CAS: 1123169-25-4）から、淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例５０
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリダジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６２】
2018522037.tif 000087
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ブロモピリダジンヒドロブロミドから、黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
実施例５１
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６３】
2018522037.tif 000088
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び５−ヨード−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ：  １５３２３９−９１−９）から、淡赤色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例５２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−チアゾール−２−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６４】
2018522037.tif 000089
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモチアゾールから、淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例５３
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６５】
2018522037.tif 000090
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−５−メチルチアゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例５４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６６】
2018522037.tif 000091
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−４−メチルチアゾールから、黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例５５
２−［（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］チアゾール−４−カルボニトリル
【化６７】
2018522037.tif 000092
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモチアゾール−４−カルボニトリルから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例５６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６８】
2018522037.tif 000093
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾールから、黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例５７
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化６９】
2018522037.tif 000094
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）チアゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例５８
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７０】
2018522037.tif 000095
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例５９
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７１】
2018522037.tif 000096
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例６０
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７２】
2018522037.tif 000097
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例６１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７３】
2018522037.tif 000098
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例６２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７４】
2018522037.tif 000099
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例６３
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７５】
2018522037.tif 000100
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例６４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７６】
2018522037.tif 000101
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例６５
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７７】
2018522037.tif 000102
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例６６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７８】
2018522037.tif 000103
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例６７
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化７９】
2018522037.tif 000104
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例６８
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８０】
2018522037.tif 000105
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例６９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１−エチルピラゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８１】
2018522037.tif 000106
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例７０
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８２】
2018522037.tif 000107
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−イソプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例７１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８３】
2018522037.tif 000108
【０１３３】
工程１：  （９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化８４】
2018522037.tif 000109
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：  ［２２０２９９−４９−０］）から、白色の固体として得た。
【０１３４】
工程２：  （９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
ジオキサン（２ml）中の（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（８５mg、０．１４０mmol）の十分に撹拌した溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４M溶液（０．３５ml（１．４mmol、１０当量））を加えた。反応物を、５５℃で４時間、そして室温で１６時間撹拌した。溶液を、２５％水酸化アンモニウム溶液（０．４８ml、３．０８mmol、２２当量）の添加により＞８に調整し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水でで洗浄し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン−酢酸エチル  ５０：５０〜０：１００の勾配、続いて溶離剤として酢酸エチル中４％ ＭｅＯＨを用いるＳｉＯ２（２０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（４３mg、収率６４％）を、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例７２
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８５】
2018522037.tif 000110
ＤＭＦ（２ml）中の（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（３６mg、０．０７６mmol）の溶液に、鉱油中水素化ナトリウムの６０％懸濁液（３．９mg、０．１mmol、１．３当量）を０℃で加えた。反応物を５分間撹拌し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１２．７mg、９．３μl、０．０８３mmol、１．１当量）加えた。黄色の溶液を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル／水での標準処理の後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中酢酸エチル  ５０％〜１００％の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０ｇ））により精製した。標記化合物（１６mg、収率３９％）を、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例７３
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８６】
2018522037.tif 000111
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例７４
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化８７】
2018522037.tif 000112
【０１３８】
工程１：  ２−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
【化８８】
2018522037.tif 000113
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、橙色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．１、２４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
工程２：  （９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化８９】
2018522037.tif 000114
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例７３、工程１）及びメチル ２−［（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセタートから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３、４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
工程３：  （９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例７３、工程２）及び３−ヨードピリジンから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．２、５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例７５
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９０】
2018522037.tif 000115
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例７３、工程２）及び４−ヨードピリジンから、淡褐色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．２、５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例７６
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９１】
2018522037.tif 000116
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例７３、工程２）及び２−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．２、５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例７７
（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９２】
2018522037.tif 000117
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例７３、工程２）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２、５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例７８
（９ａＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９３】
2018522037.tif 000118
実施例４、工程２に記載のように同様の分離技術を使用して；エナンチオマーのキラル分離を、溶離剤として（ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ−６０／３９．９／０．１％）を用いるChiralpak ADカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより達成して、（９ａＳ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（１：１  安定したアトロプ異性体の混合物）を淡褐色の固体として（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．３、５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋））；ならびに（９ａＲ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（１ 安定したアトロプ異性体＝エンティティＡ）淡褐色の固体として（ＭＳ：５０６．２、５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋））；及び（９ａＲ）−７−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（１ 安定したアトロプ異性体＝エンティティＢ）を淡褐色の固体として（ＭＳ：５０６．２、５０８．１（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【０１４５】
実施例７９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−メトキシエチル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９４】
2018522037.tif 000119
ＤＭＦ（２ml）中の（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（６０mg、０．１４７mmol）の溶液に、鉱油中水素化ナトリウムの６０％懸濁液（１２mg、０．３mmol、２当量）を０℃で加えた。反応物を１０分間撹拌し、２−ブロモ−２−メトキシエタン（６１mg、４２μl、０．４４mmol、３当量）を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め、そして１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル／水での標準処理の後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０ｇ））により精製した。標記化合物（１８mg、収率２６％）を、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例８０
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（３−メトキシプロピル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９５】
2018522037.tif 000120
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例８１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９６】
2018522037.tif 000121
ＤＭＦ（２ml）中の（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（６０mg、０．１４７mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（６１mg、３８μl、０．２６mmol、１．８当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１mg、０．４４mmol、３当量）を室温で加えた。反応物を１０分間撹拌し、２−ブロモ−２−メトキシエタン（６１mg、４２μl、０．４４mmol、３当量）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次に６５℃まで温め、そして６時間撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート（２０μｌ）を加え、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。別の２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（２０μｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル／水での標準処理の後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を精製し、ヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０ｇ））により未反応の出発物質から分離した。標記化合物を、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例８２
エチル ４−［（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］ブタノアート
【化９７】
2018522037.tif 000122
ＤＭＦ（１．５ml）中の（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）（５５mg、０．１３４mmol）及びエチル ４−ブロモヌタノアート（５２mg、３９μl、０．２７mmol、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８mg、０．２７mmol、２．０当量）を室温で加えた。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル／水での標準処理の後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を精製し、そしてヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０ｇ））により未反応出発物質から分離した。標記化合物を、淡黄色のロウ状の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例８３
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｍ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９８】
2018522037.tif 000123
ＤＭＦ（１．８ml）中の（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）（５０mg、０．１２２mmol）及び１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（２７mg、２０μl、０．１４７mmol、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０mg、０．２４mmol、２．０当量）を室温で加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル／水での標準処理の後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を精製し、そしてヘプタン中１０％〜８０％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０ｇ））により未反応出発物質から分離した。標記化合物（５９mg、９４％）を、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例８４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｐ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化９９】
2018522037.tif 000124
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例８５
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ｏ−トリルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１００】
2018522037.tif 000125
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例８６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０１】
2018522037.tif 000126
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルベンゼンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例８７
（９ａＲＳ）−２−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０２】
2018522037.tif 000127
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．３、５３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例８８
（９ａＲＳ）−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０３】
2018522037.tif 000128
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．３、５３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例８９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０４】
2018522037.tif 000129
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから、白色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例９０
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０５】
2018522037.tif 000130
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例９１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０６】
2018522037.tif 000131
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例９２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（２−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０７】
2018522037.tif 000132
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドから、淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例９３
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０８】
2018522037.tif 000133
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例９４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１０９】
2018522037.tif 000134
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例９５
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（ピリミジン−４−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１０】
2018522037.tif 000135
標記化合物を、実施例８３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−（ブロモメチル）ピリミジンヒドロブロミドから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例９６
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１１】
2018522037.tif 000136
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程１）及び４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール ヒドロブロミドから、淡褐色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例９７
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１２】
2018522037.tif 000137
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例９８
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−９ａ−メチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１３】
2018522037.tif 000138
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例９９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１４】
2018522037.tif 000139
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び１−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール ヒドロブロミドから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例１００
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（２−メチルピラゾール−３−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１５】
2018522037.tif 000140
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び５−（２−ブロモエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例１０１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１６】
2018522037.tif 000141
標記化合物を、実施例７９に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例４、工程２）及び４−（２−ブロモエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例１０２
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１１７】
2018522037.tif 000142
【０１６９】
工程１：  １−［（Ｅ）−シンナミル］オキシ−３−メトキシ−プロパン−２−オール：
【化１１８】
2018522037.tif 000143
ＮａＨ（油中６０％）（５．４４ｇ、１３６．２mmol）を、ＴＨＦ（１５０ml）中のtrans−シンナミルアルコール（１８．２７ｇ、１３６．２mmol）の撹拌した溶液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次にグリシジルメチルエーテル（１０ｇ、１１３．５mmol）を反応混合物に加え、そして反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（８．４ｇ、２５％）を、黄色の液体として得た。
【０１７０】
工程２：  １−［（Ｅ）−シンナミル］オキシ−３−メトキシ−プロパン−２−オン：
【化１１９】
2018522037.tif 000144
デス・マーチンペルヨージナン（６．９３ｇ、１６．４mmol）を、ジクロロメタン（６０ml）中の１−［（Ｅ）−シンナミル］オキシ−３−メトキシ−プロパン−２−オール（実施例１０２、工程１）（２．４２ｇ、１０．９mmol）の撹拌した溶液に２５℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、そしてジクロロメタン（２×６０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（２．００ｇ、８３％）を、黄色の油状物として得た。
【０１７１】
工程３：  エチル （Ｚ）−３−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−４−メトキシ−ブタ−２−エノアート：
【化１２０】
2018522037.tif 000145
ジクロロメタン（１５０ml）中の１−［（Ｅ）−シンナミル］オキシ−３−メトキシ−プロパン−２−オン（実施例１０２、工程２）（３．００ｇ、１３．６mmol）の溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニル−ホスホラン（９．５０ｇ、２７．３mmol）を加え、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（３．２６ｇ、８２％）を、淡黄色の油状物として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１７２】
工程４：  エチル （３ＲＳ）−３−アミノ−３−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−４−メトキシ−ブタノアート：
【化１２１】
2018522037.tif 000146
エチル（Ｚ）−３−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−４−メトキシ−ブタ−２−エノアート（実施例１０２、工程３）（３．６２ｇ、１２．５mmol）を、密閉管中、エタノール（４ml）中の飽和ＮＨ３溶液に溶解し、これを９０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物（１．９ｇ、回収された出発物質に基づいた８５％）を、黄色の油状物として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１７３】
工程５：  エチル （３ＲＳ）−３−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−カルバモイルアミノ］−４−メトキシ−ブタノアート：
【化１２２】
2018522037.tif 000147
トリホスゲン（１．２９ｇ、４．３７mmol）を、トルエン（１００ml）中の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（１．００ｇ，  ４．３７mmol）の撹拌した溶液に２５℃で加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたイソシアナートをジクロロメタン（５０ml）で希釈し、ジクロロメタン（３０ml）中のエチル（３ＲＳ）−３−アミノ−３−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−４−メトキシ−ブタノアート（実施例１０２、工程４）（１．３４ｇ、４．３７mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．８２ml、１３．１mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．３８ｇ、５６％）を、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
工程６：  （６ＲＳ）−６−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（メトキシメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン：
【化１２３】
2018522037.tif 000148
ＴＨＦ（３０ml）中のエチル（３ＲＳ）−３−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−カルバモイルアミノ］−４−メトキシ−ブタノアート（実施例１０２、工程５）（３．００ｇ、５．３４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（４０ml）中のＮａＨ（油中６０％）（３２０mg、８．０１mmol）の十分に撹拌した溶液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％  ＥＡ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２．５０ｇ、９１％）を、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
工程７：  tert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−６−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート：
【化１２４】
2018522037.tif 000149
ＤＭＦ（６．７ml）中の（６ＲＳ）−６−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−６−（メトキシメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０２、工程６）（１．００ｇ、１．９４mmol）の溶液に、tert−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（０．８６８ｇ、３．８７mmol）及び炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２６mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を６０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１に溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１８ｇ、９２％）を、白色の泡状物として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０．２（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ＋）を得た。
【０１７６】
工程８：  tert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート：
【化１２５】
2018522037.tif 000150
ニトロメタン（３０ml）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−６−［［（Ｅ）−シンナミル］オキシメチル］−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート（実施例１０２、工程７）（１．１５０ｇ、１．７４mmol）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．７１４ｇ、１．９２mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．２８７ｇ、１．９２mmol）、及び１，３−プロパンジオール（０．２０８ｇ、１９４ul、１．９２mmol）を加えた。混合物を１００℃で３２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９３：７（６０ml）に溶解した。固体を濾別し、濾液を水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を溶離剤として１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次にＥｔＯＡｃ、そして最後にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるSilica-Aminophaseカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、debocylated物質を含有する淡黄色の固体４９０mgを生成し、不純物を分離するのが困難であった。この物質をＴＨＦ（２２ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．１６８ｇ、２３１ul、１．６６mmol）及びジ−tert−ブチル ジカルボナート（０．２８９ｇ、１．３３mmol）を加え、そして混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３６２ｇ、３８％）を、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．２（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ＋）。
【０１７７】
工程９：  tert−ブチル （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシラート：
【化１２６】
2018522037.tif 000151
ジクロロメタン（１１ml）及びＤＭＦ（１．６ml）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート（実施例１０２、工程８）（０．２６０ｇ、０．４７８mmol）の溶液に、粉末状の活性４Ａモレキュラーシーブ（０．９００ｇ）、ピリジニウムジクロマート（０．６７５ｇ、１．７９mmol、３．７５当量）及び酢酸（０．１２４ｇ、１１８ul、２．０６mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈し、次にSpeedex（約５ｇ）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（５０ml）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、ヘプタン中０〜８０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１１４ｇ、５４％）を白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．２（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ＋）。
【０１７８】
工程１０：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１２７】
2018522037.tif 000152
ジクロロメタン（７ml）中のtert−ブチル （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシラート（実施例１０２、工程９）（０．１４０ｇ、０．２５９mmol）の溶液を、０〜２℃に冷却した。次に、ＨＣｌ／ジオキサンの４N溶液（０．５１９ml、２．０８mmol、８当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン（２０ml）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ３溶液（５ml）の添加によりクエンチし、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（０．１０９ｇ、９６％）を結晶質の白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
工程１１：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０２、工程１０）及び３−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例１０３
（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１２８】
2018522037.tif 000153
実施例１０２のラセミ体のキラル分離を、溶離剤として（ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ−７０／３０／０．１％）を用いるReprosil Chiral-NRカラムのキラルＨＰＬＣにより達成して、（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを白色の固体（ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として；及び（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを白色の固体（ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋））として生成した。
【０１８１】
実施例１０４
（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１２９】
2018522037.tif 000154
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０２、工程１０）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例１０５
（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１３０】
2018522037.tif 000155
標記化合物を、溶離剤として（ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ−６０／４０／０．１％）を用いるChiralpak ADカラムでのラセミ（９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−（メトキシメチル）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０４）のキラルＨＰＬＣ分離により、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例１０６
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１３１】
2018522037.tif 000156
【０１８４】
工程１：  １−アリルオキシブタン−２−オール：
【化１３２】
2018522037.tif 000157
ＴＨＦ（１００ml）中の１，２−エポキシブタン（１９．３３ｇ、３３２．８２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１３０ml）中のＮａＨ（１３．３１ｇ、３３２．８２mmol）の懸濁液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（７０ml）中のアリルアルコール（２０．０ｇ、２７７．３５mmol）の溶液を２５℃で加え、そして反応混合物を１６時間還流した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ml）での抽出後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（１３ｇ、３６％）を、黄色の液体として得た。
【０１８５】
工程２：  １−アリルオキシブタン−２−オン：
【化１３３】
2018522037.tif 000158
２５℃で、ジクロロメタン（１００ml）中の１−アリルオキシ−ブタン−２−オール（実施例１０６、工程１）（５．０ｇ、３８．５mmol）の溶液に、ピリジニウムジクロマート（２０．７２ｇ、９６．１５mmol）を加え、反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、セライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。標記化合物（４．３ｇ、８７％）を褐色の油状物として得、これを次の工程にそのまま用いるのに十分に純粋であった。
【０１８６】
工程３：  エチル （ＥＺ）−３−（アリルオキシメチル）ペンタ−２−エノアート：
【化１３４】
2018522037.tif 000159
０℃で、ＴＨＦ（２０ml）中のＮａＨ（４０５mg、１０．１mmol）の懸濁液に、トリエチル ホスホノアセタート（２．６２ｇ、１１．７mmol）を加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（５ml）中の１−アリルオキシ−ブタン−２−オン（実施例１０６、工程２）（１ｇ、７．８０mmol）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして得られた粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（１．０ｇ、６５％）を、黄色の液体として得た。
【０１８７】
工程４：  エチル （３ＲＳ）−３−（アリルオキシメチル）−３−アミノ−ペンタノアート：
【化１３５】
2018522037.tif 000160
エチル （ＥＺ）−３−（アリルオキシメチル）ペンタ−２−エノアート（実施例１０２、工程３）（２．８ｇ、１４．１２mmol）を、密閉管中、エタノール（５ml）中の飽和ＮＨ３溶液に溶解し、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（１．５ｇ、回収された出発物質（１．０ｇ）に基づいた４９％）を、淡黄色の液体として得た。
【０１８８】
工程５：  エチル （３ＲＳ）−３−（アリルオキシメチル）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−カルバモイルアミノ］ペンタノアート：
【化１３６】
2018522037.tif 000161
トリホスゲン（２．７６ｇ、９．３mmol）を、トルエン（１００ml）中の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（２．１３ｇ、９．３mmol）の撹拌した溶液に２５℃で加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたイソシアナートをジクロロメタン（５０ml）で希釈し、ジクロロメタン（５０ml）中のエチル （３ＲＳ）−３−（アリルオキシメチル）−３−アミノ−ペンタノアート（実施例１０６、工程４）（２．０ｇ、９．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（３．９１ml、２７．９mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。次に、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２．０ｇ、４６％）を、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
工程６：  （６ＲＳ）−６−（アリルオキシメチル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン：
【化１３７】
2018522037.tif 000162
ＴＨＦ（２０ml）中のエチル（３ＲＳ）−３−（アリルオキシメチル）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−カルバモイルアミノ］ペンタノアート（実施例１０６、工程５）（３．１ｇ、５．５１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％）（０．２２０ｇ、５．５１mmol）の十分に撹拌した懸濁液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２．０ｇ、８５％）を、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
工程７：  tert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−６−（アリルオキシメチル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート：
【化１３８】
2018522037.tif 000163
ＤＭＦ（８．０ml）中のエチル（３ＲＳ）−３−（アリルオキシメチル）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−カルバモイルアミノ］ペンタノアート（実施例１０６、工程６）（１．００ｇ、２．３６mmol）の溶液に、tert−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（１．０６ｇ、４．７１mmol）及び炭酸セシウム（１．６９ｇ、５．１８mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間、及び７０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を６０mlのＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１に溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．３４ｇ、９２％）を、淡黄色の泡状物として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．３（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ＋）を得た。
【０１９１】
工程８：  tert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート：
【化１３９】
2018522037.tif 000164
２５mlのガラス製の圧力容器中、メタノール（１０ml）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−６−（アリルオキシメチル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート（実施例１０６、工程７）（０．５２５ｇ、０．９２５mmol）及び１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２８９ｇ、１．８５mmol）の溶液を、アルゴン流で脱気し、Ｐｄ（ＴＰＰ）４触媒（５３．４mg、４６．２umol、５mol％）を加えた。容器を閉じ、混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３４ｇ、７０％）を、無定形の無色の樹脂として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．３（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ＋）を生成した。
【０１９２】
工程９：  tert−ブチル （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシラート：
【化１４０】
2018522037.tif 000165
ジクロロメタン（３３ml）及びＤＭＦ（３．５ml）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［（６ＲＳ）−６−（アリルオキシメチル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−２，４−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル］エチル］カルバマート（実施例１０６、工程８）（０．６２０ｇ、１．１８mmol）の溶液に、粉末状の活性４Ａモレキュラーシーブ（１．５ｇ）、ピリジニウムジクロマート（１．５５ｇ、４．１１mmol）及び酢酸（０．２８２ｇ、２６９ul、４．７mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ml）で希釈し、次に、Speedex（約５ｇ）を加え、そして懸濁液を５分間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（６０ml）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、ヘプタン中０〜８０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２７４ｇ、４５％）を白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ＋）。
【０１９３】
工程１０：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１４１】
2018522037.tif 000166
ジクロロメタン（１２ml）中のtert−ブチル （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−１，６，８−トリオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシラート（実施例１０６、工程９）（０．２８０ｇ、０．５３５mmol）の溶液を、０〜２℃に冷却した。次に、ジオキサン中のＨＣｌの４N溶液（１．０７ml、４．２８mmol、８当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン（２０ml）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ３溶液（５ml）の添加によりクエンチし、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（０．２２１ｇ、９８％）を、結晶質の白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
工程１１：  （９ａＳ）−及び（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１４２】
2018522037.tif 000167
エナンチオマーのキラル分離を、溶離剤として（ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｎ−７０／２０／１０／０．１％）を用いるChiralpak IEカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより達成して、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを淡黄色の固体（ＭＳ：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋））として；及び（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−９ａ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを淡黄色の固体（ＭＳ：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。
【０１９５】
工程１２：  （９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０６、工程１１）及び３−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
実施例１０７
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１４３】
2018522037.tif 000168
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０６、工程１１）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例１０８
（９ａＲＳ）−７−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１４４】
2018522037.tif 000169
【０１９８】
工程１：  ２−フルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
【化１４５】
2018522037.tif 000170
標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を用いて、２−フルオロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
工程２：  （９ａＲＳ）−７−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１４６】
2018522037.tif 000171
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を用いて、２−フルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１０７、工程１）及びメチル ２−［（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセタートから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
工程３：  （９ａＲＳ）−７−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＲＳ）−７−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０７、工程２）及び３−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
実施例１０９
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１４７】
2018522037.tif 000172
【０２０２】
工程１：  （９ａＲＳ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１４８】
2018522037.tif 000173
トルエン（８０ml）中の２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（３．００ｇ、１１．８mmol）の溶液に、ＣＤＩ（５．７２ｇ、３５．３mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次に、（２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２．６３ｇ、１４．１mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（７０％ ＥＡ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４．３７ｇ、８５％）を、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
工程２：  （９ａＲＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１４９】
2018522037.tif 000174
アルゴン下、ＴＨＦ（１５ml）中の（９ａＲＳ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−９ａ−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８（２Ｈ，７Ｈ）−トリオン（実施例１０９、工程１）（２．５ｇ、５．７４mmol）の溶液に、１−エチニル−２−フルオロベンゼン（１．０４ｇ、９７７μl、８．６２mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２．９１ｇ、４ml、２８．７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８０．６mg、１１５μmol、０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（１５．１mg、５７．４μmol、０．０１当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．４７mg、２８．７μmol、０．００５当量）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を真空下で濃縮して、標記化合物２．００ｇを白色の粉末として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を与えた。
【０２０４】
工程３：  （９ａＳ）−及び（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１５０】
2018522037.tif 000175
エナンチオマーのキラル分離を、（ヘプタン／ＥｔＯＨ−６０／４０）を用いるChiral ADカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより達成して、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを淡黄色の固体として（ＭＳ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））；及び（９ａＲ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを淡黄色の固体として（ＭＳ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【０２０５】
工程４：  （９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０９、工程３）及び３−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例１１０
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１５１】
2018522037.tif 000176
標記化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０９、工程３）及び４−ブロモピリミジン塩酸塩から、淡黄色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
実施例１１１
（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１５２】
2018522037.tif 000177
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１０９、工程３）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、淡黄色の結晶質固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
実施例１１２
（９ａＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン
【化１５３】
2018522037.tif 000178
【０２０９】
工程１：  ２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
【化１５４】
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標記化合物を、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、淡褐色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．１、２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
工程２：  （９ａＲＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１５５】
2018522037.tif 000180
標記化合物を、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１１２、工程１）及びメチル ２−［（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］アセタートから、白色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．３、４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
工程３：  （９ａＳ）−及び（９ａＲ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
【化１５６】
2018522037.tif 000181
エナンチオマーのキラル分離を、（ヘプタン／ＥｔＯＨ−６０／４０）を用いるReprosil Chiral NRカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより達成して、（９ａＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを白色の固体として（ＭＳ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））；及び（９ａＲ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオンを白色の固体として（ＭＳ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【０２１２】
工程４：  （９ａＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン：
標記化合物を、実施例５に記載のものと同様の化学を用いて、（９ａＳ）−７−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−９ａ−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，６，８−トリオン（実施例１１２、工程３）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、オフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．２、４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【図１】
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【国際調査報告】
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