(57)【要約】  本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、それらを含む医薬組成物、並びに式Iによる化合物を投与することによるそれらを使用した治療方法を開示する。  【化１】2018511618.tif 000162【選択図】なし
2018511618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式(I):
【化１】
2018511618.tif 000161
による化合物又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物。
【請求項２】
溶媒和物の前記塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、請求項1記載の使用のための溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
前記心臓血管障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項1又は2記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
さらなる治療剤と組み合わせた、請求項1、2又は3記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための医薬組成物であって、式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項６】
さらなる治療剤を含む、請求項5記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
異常な脂質プロファイルを提示する個体における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項5若しくは6記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脂質の異常な値が、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]及び40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる、請求項7記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項９】
臨床RA非罹患患者における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定される、臨床RA非罹患患者における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、前記DAS28(CRP)スコアが2.6未満である、臨床RA非罹患患者における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、3mg/L超のCRP値を有する、臨床RA非罹患患者における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、4週間超にわたって少なくとも週1回投与される、臨床RA罹患患者における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記臨床RA罹患患者の状態が前記DAS28(CRP)スコアにより測定される、臨床RA罹患患者における請求項1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
前記DAS28(CRP)スコアが3.2超である、請求項14記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日2回、100mgの用量で投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日1回、200mgの用量で投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
【請求項１８】
以下の工程:
-28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を行うことによって個体のDAS28(CRP)値を測定する工程、
-2.6未満のスコアが寛解の指標であり、2.6〜3.2のスコアが低い疾患活動性の指標であり、3.2〜5.1のスコアが中程度の疾患活動性の指標であり、5.1を超えるスコアが高い疾患活動性と関連する疾患スコア化指標と前記DAS28(CRP)値を比較する工程、
-前記個体に投与するための25mg〜400mgを含む式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量を決定する工程、
を含む、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法。
【請求項１９】
前記さらなる治療剤が心臓血管疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項5記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項7記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記さらなる治療剤がアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項5記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項7記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼファミリーのJAKを阻害する。より特には、該化合物はJAK1を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
コレステロールは、動物細胞によって生合成され、卵黄、肉、鶏肉、魚、及び乳製品などの食品から吸収される脂質分子である。コレステロールは、細胞膜に不可欠な成分であり、細胞の完全性及び流動性に必要とされる。特に、コレステロールは、ステロイドホルモン、胆汁酸及びビタミンDの生合成のための前駆体である。
【０００３】
コレステロールは、内側は脂質、外側はタンパク質で作られているリポタンパク質として、血流を通って輸送される。これらのリポタンパク質は、5種類の主要なリポタンパク質:カイロミクロン、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)に分けられる。
【０００４】
これらのリポタンパク質の中で、LDLは、値が高くなると、動脈中のコレステロール沈着の蓄積をもたらすため、しばしば、「悪玉」コレステロールと呼ばれる。一方、HDLは、コレステロールを身体のすべての部分から肝臓へ運び戻し、ひいては、体から余分なコレステロールを除去し、したがって、抗アテローム生成特性を有するので、「善玉」コレステロールと考えられている。
【０００５】
高い血中コレステロール又は高コレステロール血症は、血中での過剰なコレステロールを特徴とする状態である。この状態は、通常、兆候又は症状を有していないが、血中コレステロールが高い個体は、複数の心血管障害(1つの心血管障害)を発症する可能性がより高い。コレステロール値に関するガイドラインが利用でき、150〜199mg/dL(3.88〜5.15mmol/L)以内の[総コレステロール]、130mg/dL未満(＜3.36mmol/L)の[LDL]値、及び40mg/dL超(＞1.04mmol/L)の[HDL]を推奨している(診断及び治療のMerck社のマニュアル(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)、2011)。
【０００６】
世界保健機関(WHO)によると、心臓血管障害は、世界的に主要な死亡原因であり、2012年に1750万人の死亡が推定されている。
【０００７】
心臓血管障害の1つの特定の種類はアテローム性動脈硬化症であり、コレステロール、脂肪、カルシウム、及び他の血液成分で構成されるプラークが、動脈内、特に、冠状動脈の中に構築される状態である。時間が経つにつれて、このプラークは成長し、硬化するので、血液循環及び心臓への酸素供給を制限し、最終的には、狭心症又は心臓発作をもたらし、死に至る可能性がある。
【０００８】
したがって、[LDL]値を低下させ、[HDL]値を増加させることが、心臓血管障害の低下に有益である(Barterの文献、2011;Chapmanの文献、2006)。
【０００９】
関節リウマチ(RA)患者において、[総コレステロール]値がより低いことが観察されている。したがって、コレステロール値が低いと、RA患者は心臓血管障害になりにくくなることが期待できた。しかし、全ての期待に反して、炎症負荷が高いこれらのRA患者は、心臓血管障害のリスクが高いことが判明した。低い[LDL]及びコレステロール値と共に、この高い心臓血管障害リスクは、「RA-脂質パラドックス」と命名された(Robertsonらの文献、2013)。特に、RA患者は、低い脂質値に苦しむだけでなく、さらに[LDL]の割合が[HDL]と比較してより高いことが観察されている(Kumar及びArmstrongの文献、2008)。
【００１０】
RAの治療のために開発されている多くの治療を用いて、多くの臨床研究が行われており、炎症及び脂質プロファイルとの間の関係が検討されてきたが、依然として不明である。特に、炎症の治療の際に、脂質値は正常に戻るが、[HDL]と比較して[LDL]の割合がより高く(Navarro-Millanらの文献、2013)、したがって、再び、心臓血管障害のリスクを潜在的に増加させることが観察された。
【００１１】
適度に上昇したCRP値と心臓血管疾患の発症リスクの増加との間の関係は、十分に確立されている(Nilssonの文献、2005)。さらに、治療後に炎症を有する患者における血中コレステロールの上昇は、炎症の解消及びCRPの低下と関連していると主張されている。このため、CRPは、心臓血管リスクの増加のための興味深く、潜在的、臨床的に有用なマーカーとして浮上している(Nilssonの文献、2005;Ridkerらの文献、2002)。正常CRP値が0.5mg/dL未満に設定された、心臓血管障害における上昇と関係するCRP値に関するガイドラインも発行されている(診断及び治療のMerck社のマニュアル、2011)。同様に、独立して、高い[LDL]は、心臓血管疾患の予測因子として同定されている(Songらの文献、2015)。したがって、抗炎症治療は、患者における異常に低いコレステロール値を増加させる場合だけでなく、そのような治療が、[LDL]及び[総コレステロール]に比べて[HDL]を優先的に増加させながら、異常に低いコレステロール値を増加させる場合に、特に有益であろう。
【００１２】
CRPに加えて、心臓血管障害、特にアテローム発生において役割を果たし得るさらなるバイオマーカーが、近年で同定された(Chaitらの文献、2005)。そのようなバイオマーカーには、血清アミロイドA(SAA)、分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)、アポリポタンパク質A-I(ApoA-1)、又はパラオキソナーゼ1(PON1)が含まれる。
【００１３】
SAAは、リポタンパク質、特にHDLによって運ばれ、SAA値は、急性炎症性エピソードの間だけでなく、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、メタボリックシンドローム、及びRAを含む心臓血管リスクの増加に関連する状態において顕著に上昇する。高いSAA値は、動脈壁の細胞への単球の接着及び走化性の刺激、及び動脈細胞壁へのコレステロールの送達の増加に寄与し得るので、SAAがアテローム性動脈硬化症のメディエーター及び心臓血管障害のマーカーであることが示唆される(Chaitらの文献、2005)。
【００１４】
sPLA2は、動脈壁に存在し、LDLとHDLの両方でリン脂質を加水分解するが、また、心臓血管障害のリスク増加と関連する粒子へLDLを変換する(Chaitらの文献、2005)。
【００１５】
ApoA-Iは、HDLの主要な成分であり、したがって、低いApoA-I値は、低いHDL値と相関しており、それによって、より高い心臓血管リスクと相関する(Chaitらの文献、2005)。
【００１６】
PON1は、有機リン毒素による損傷から細胞を保護するパラオキソナーゼファミリーに属し、肝臓によって合成され、そこから、HDLによりプラズマ内に搬入される。次に、HDLと結合したPON1は、脂質過酸化を阻害し、アテローム性動脈硬化症を防ぐことができる(Chaitらの文献、2005)。
【００１７】
RAに対する挑戦において、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤が開発された。JAKは、膜受容体からのサイトカインシグナル伝達をSTAT転写因子へ伝達する細胞質チロシンキナーゼである。4種のJAKファミリーメンバー、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2について説明されている。サイトカインがその受容体に結合すると、JAKファミリーメンバーは、自己リン酸化及び/又は互いにトランスリン酸化し、続いてSTATがリン酸化されて核へ移動し、転写が調節される。JAK-STAT細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、ほとんどのインターロイキン、並びにEPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF、及びPRLなどの種々のサイトカイン及び内分泌因子を支配する(Vainchenker Wらの文献、2008)。
【００１８】
遺伝的モデルと小分子JAK阻害剤の研究の組み合わせにより、いくつかのJAK阻害の治療可能性が明らかになった。
【００１９】
JAK1は、免疫炎症性疾患分野における標的である。JAK1は、他のJAKとヘテロ二量体化して、サイトカイン誘導性の炎症促進性シグナル伝達を伝達する。したがって、JAK1の阻害は、IL-6、IL-4、IL-9、IL-15、IL-21、又はIFNγなど、JAK1シグナル伝達を利用する病理関連サイトカインによる免疫炎症疾患、並びにJAK媒介性のシグナル伝達により引き起こされる他の疾患にとって興味深い。式Iによる化合物であるシクロプロパンカルボン酸{5-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミド(化合物1)は、WO2010/149769(Menet及びSmitsの文献、2010)に開示されており、以下に示す化学構造:
【化１】
2018511618.tif 000003
を有する。
【００２０】
化合物1は、JAK阻害剤、より特にはJAK1阻害剤であり、かつ炎症性病態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギー、移植片拒絶、軟骨代謝回転の異常を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、及び/又はIL6若しくはインターフェロンの分泌過多に関連する疾患の治療に有用である。
【００２１】
しかし、JAK阻害剤が、RA又は炎症性腸疾患(IBD)の治療において有用かつ効果的分子である一方で、報告されているこれらの化合物の使用に対する1つの欠点は、高コレステロール血症である(O’Sheaらの文献、2013;O’Shea及びPlengeの文献、2012)。
【００２２】
心臓血管障害及び/又は脂質異常症の治療のための新規薬剤の同定並びに開発は、炎症性障害に罹患している患者、例えば、RA患者と非炎症患者の両方にとって、同様に、非常に望ましい。特に、患者の異常な脂質プロファイル値を本明細書で定義されるような正常推奨値まで回復させるだけでなく、それと同時に、[LDL]に対して[HDL]を優先的に増加させる抗炎症治療が必要とされている。
【発明の概要】
【００２３】
(発明の概要)
本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式Iによる本発明の化合物(化合物1)を提供する。特に、本発明の化合物は、JAKの阻害剤、より特には、JAK1の阻害剤として作用し得る。
【００２４】
さらに、本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式Iによる化合物(化合物1)を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、本発明のこれらの医薬組成物の製造方法、並びに本発明の医薬組成物を投与することによる心臓血管障害の治療及び/又は予防の方法を提供する。
【００２６】
化合物1をヒトに経口投与した時に、脂質プロファイルの予想外の変化が観察された。
【００２７】
理論によって制限されることなく、同様の効果が試験された他のJAK阻害剤によって示されていないので、本発明者らは、この効果が、特に、JAK1に対する化合物1の特定のキナーゼ選択性プロファイルと関連し得ると考えている。
【００２８】
例えば、JAK阻害剤であるトファシチニブの制御された臨床試験において、[総コレステロール]、[LDL]、及び[HDL]を含む脂質パラメータにおける用量関連上昇が観察された。特に、制御された臨床試験における最初の3ヶ月間の暴露の間の脂質パラメータの以下の変化は、以下の通りであった:平均[LDL]は、5mgの1日2回アームにおいて15％増加し、かつ10mgの1日2回アームにおいて19％増加し、平均[HDL]は、5mgの1日2回アームにおいて10％増加し、かつ10mgの1日2回アームにおいて12％増加したが、平均[LDL]/[HDL]比は患者において実質的に変化せず(FDA出願番号(NDA)203214、要約レビュー203214Orig1s000)、このように脂質の初期値を上昇させるが、[HDL]対[LDL]比が好ましくなかった。
【００２９】
対照的に、化合物1は、低い[総コレステロール]値を上昇させたが、[HDL]対[LDL]の血中における予期しない不均衡な上昇が観察された。特に、初期値と比較して5〜23％の[HDL]値が見られた。また、[HDL]におけるこの上昇は、[LDL]値の対応する増加よりも実質的に高かった。特に、[HDL]対[LDL]において1.1〜4倍高い増加が見られた。
【００３０】
さらに、別に「動脈硬化指数」として知られている[総コレステロール]/[HDL]比は、心臓血管リスクの優れた予測能力を有すると考えられた(Millanらの文献、2009)。したがって、例えば、男性において、1.68〜4.21の[総コレステロール]/[HDL]比は心臓血管リスクを11〜16％増加させ、4.22〜5.53の[総コレステロール]/[HDL]比は心臓血管リスクを19〜29％増加させ、5.54〜18.1の[総コレステロール]/[HDL]比は心臓血管リスクを26〜33％増加させた(Namらの文献、2006)。
【００３１】
典型的には、RA患者において10mgのbidの用量で6週間、JAK阻害剤であるトファシチニブを用いた最近の治療研究では、該動脈硬化指数は、約3.5で、治療前後で変化せず(Charles-Schoemanらの文献、2015)、そのため、治療の前後で患者の心臓血管リスクは増加したままであった。対照的に、少なくとも4週間、50mg〜200mgの範囲の用量(1日1回又は2回)で化合物1を投与すると、動脈硬化指数が低下し、それによって、初期の心臓血管リスクが低下した。
【００３２】
さらに、この効果は、少なくとも12週間、及び少なくとも24週間にわたって持続し、1日2回(b.i.d.)又は1日1回(q.d.)のいずれかで投与される50〜200mgの用量範囲にわたって観察された。
【００３３】
加えて、この効果は、健康なボランティアと、炎症性疾患(例えば、RA及びクローン病)に罹患している患者の両方で見られた。
【００３４】
したがって、化合物1は、心臓血管障害の予防及び/又は治療に特に有利であり、本発明の物は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための化合物1である。
【００３５】
したがって、本発明の第一の態様において、式(I):
【化２】
2018511618.tif 000004
を有する本発明の化合物は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するために提供される。
【００３６】
特定の態様において、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。より特定の態様では、該心臓血管障害は、アテローム性動脈硬化症である。
【００３７】
特定の態様において、慢性脂質異常症の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。より特定の態様において、該心臓血管障害は低脂血症である。
【００３８】
特定の態様において、DAS28(CRP)スコア法(Wellsらの文献、2008)によって測定されるように、RAを罹患していない患者において心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供され、該DAS28(CRP)値は2.6未満である。
【００３９】
別の特定の態様において、RA患者における心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供され、該治療は4週間超に及ぶ。
【００４０】
さらに別の態様において、IBD患者における心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。特定の態様において、潰瘍性大腸炎及び/若しくはクローン病患者における心臓血管障害の予防並びに/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。より特定の態様において、クローン病患者における心臓血管疾患の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【００４１】
本発明はまた、心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物、並びに好適な医薬担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。より特定の態様において、該心臓血管障害は、アテローム性動脈硬化症である。
【００４２】
本発明はまた、脂質異常症の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物、並びに好適な医薬担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。より特定の態様において、該心臓血管障害は低脂血症である。
【００４３】
さらに特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する、治療的に活性のあるさらなる成分をさらに含んでよい。より特定の態様において、治療的に活性のあるさらなる成分は、心臓血管障害の治療のための薬剤である。
【００４４】
さらに特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する治療的に活性のあるさらなる成分をさらに含んでよい。より特定の態様において、治療的に活性のあるさらなる成分は、脂質異常症の治療のための薬剤である。
【００４５】
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用される時に医薬として許容し得る。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療のための方法であって、本明細書に記載の有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４７】
本発明の別のさらなる態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて心臓血管リスクのリスクを減少させる方法であって、本明細書に記載の有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて血中[HDL]値を増加させる方法であって、本明細書に記載の有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の態様において、治療前の値と比較して、該[HDL]は、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、及び/又は少なくとも23％増加する。
【００４９】
本発明のさらなる態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて動脈硬化指数を減少させる方法であって、本明細書に記載の有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の態様において、該動脈硬化指数は、治療前の値と比較して、少なくとも0.2、少なくとも0.3、及び/又は少なくとも0.35減少する。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、本明細書で後に開示する代表的な合成プロトコル及び経路を用いて本発明の化合物を合成する方法を開示する。
【００５１】
他の目的及び利点は、以下の詳細な説明を考慮して、当業者に明らかになるであろう。
本発明の化合物を代謝して、生物学的に活性のある代謝産物が得られることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
(図面の簡単な説明)
【図１】200mg/日で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)による10日間の治療後の日本人及び白人の健康なボランティアにおける、研究3のベースラインに対する[総コレステロール]、[HDL]及び[LDL]の平均変化率を示す。
【図２】1日1回種々の用量(30mg、75mg、150mg及び300mg)で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の4週間の治療後のRA患者における、研究4のベースラインに対する[総コレステロール]、[HDL]及び[LDL]の平均変化率を示す。
【図３】プラセボに対して、25mgのb.i.d.、50mgのb.i.d.、50mgのq.d.、100mgのb.i.d.、100mgのq.d.、200mgのq.d.の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究1のベースラインに対する[総コレステロール]、[HDL]及び[LDL]の平均変化率を示す。
【図４】プラセボ(黒菱形)に対して、25mgのb.i.d.(2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(50mg、黒四角)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究1の[LDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。
【図５】プラセボ(黒菱形)に対して、25mgのb.i.d.(2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(50mg、黒四角)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究1の[HDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。
【図６】プラセボ(黒菱形)に対して、25mgのb.i.d.(2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(50mg、黒四角)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究1の動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率を示す。
【図７】プラセボに対して、50mgのq.d.、100mgのq.d.、及び200mgのq.d.の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究2のベースラインに対する[総コレステロール]、[HDL]及び[LDL]の平均変化率を示す。図7Aは、平均変動率を示し、図7Bは、変動率の中央値を示す。
【図８】プラセボ(黒菱形)に対して、50mgのq.d.(50mg、黒四角)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、十字)の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究2の[LDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。図8Aは、平均変動率を示し、図8Bは、変動率の中央値を示す。
【図９】プラセボ(黒菱形)に対して、50mgのq.d.(50mg、黒四角)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、十字)の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究2の[HDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。図9Aは、平均変動率を示し、図9Bは、変動率の中央値を示す。
【図１０】プラセボ(黒菱形)に対して、50mgのq.d.(50mg、黒四角)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、十字)の種々の用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の12週間の治療後のRA患者における、研究2の動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率を示す。
【図１１】化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の24週間の治療後のRA患者における、研究1のプラセボと比較したベースラインに対する[総コレステロール]、[HDL]及び[LDL]の平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。図11Aは、プラセボ(応答者におけるプラセボ、黒四角)に対して、25mgのb.i.d.(応答者における2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(応答者における50mg、黒菱形)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量を継続するグループについての平均変化率を示す。図11Bは、プラセボから100mgのq.d.(黒三角)、プラセボから50mgのb.i.d.(黒丸)、50mgのq.d.から100mgのq.d.(黒菱形)、25mgのb.i.d.から50mgのb.i.d.(2×25mgから2×50mg、黒四角)へ切り替えたグループの平均変化率を示す。
【図１２】化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の24週間の治療後のRA患者における、研究1の[LDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。図12Aは、プラセボ(応答者におけるプラセボ、黒四角)に対して、25mgのb.i.d.(応答者における2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(応答者における50mg、黒菱形)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量を継続するグループについての平均変化率を示す。図12Bは、プラセボから100mgのq.d.(黒三角)、プラセボから50mgのb.i.d.(黒丸)、50mgのq.d.から100mgのq.d.(黒菱形)、25mgのb.i.d.から50mgのb.i.d.(2×25mgから2×50mg、黒四角)へ切り替えたグループの平均変化率を示す。
【図１３】化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の24週間の治療後のRA患者における、研究1の[HDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。図13Aは、プラセボ(応答者におけるプラセボ、黒四角)に対して、25mgのb.i.d.(応答者における2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(応答者における50mg、黒菱形)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量を継続するグループについての平均変化率を示す。図13Bは、プラセボから100mgのq.d.(黒三角)、プラセボから50mgのb.i.d.(黒丸)、50mgのq.d.から100mgのq.d.(黒菱形)、25mgのb.i.d.から50mgのb.i.d.(2×25mgから2×50mg、黒四角)へ切り替えたグループの平均変化率を示す。
【図１４】化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の24週間後のRA患者における、研究1の動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。図14Aは、プラセボ(応答者におけるプラセボ、黒四角)に対して、25mgのb.i.d.(応答者における2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(応答者における50mg、黒菱形)、100mgのb.i.d.(2x100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)の種々の用量を継続するグループについての平均変化率を示す。図14Bは、プラセボから100mgのq.d.(黒三角)、プラセボから50mgのb.i.d.(黒丸)、50mgのq.d.から100mgのq.d.(黒菱形)、25mgのb.i.d.から50mgのb.i.d.(2×25mgから2×50mg、黒四角)へ切り替えたグループの平均変化率を示す。
【図１５】研究2における各用量について24週の時点での、化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団におけるベースラインに対する[総コレステロール]、[HDL]及び[LDL]の平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。図15Aは、以下のグループ:a)12週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ、b)12週の時点で50mgのq.d.から100mgのq.d.に切り替える非応答者、c)50mgのq.d.を継続するグループ、d)100mgのq.d.を継続するグループ、及びe)200mgのq.d.を継続するグループにおける平均変動率を示し、図15Bは、変動率の中央値を示す。
【図１６】研究2の各用量についての、1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[LDL]値のベースラインに対する変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。図16Aは、以下のグループ:a)12週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(黒菱形)、b)12週の時点で50mgのq.d.から100mgのq.d.に切り替える非応答者(傾斜十字)、c)50mgのq.d.を継続するグループ(黒三角)、d)100mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)、及びe)200mgのq.d.を継続するグループ(黒丸)における平均変動率を示し、図16Bは、変動率の中央値を示す。
【図１７】研究2の各用量についての、1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[HDL]値のベースラインに対する平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。図17Aは、以下のグループ:a)12週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(黒菱形)、b)12週の時点で50mgのq.d.から100mgのq.d.に切り替える非応答者(傾斜十字)、c)50mgのq.d.を継続するグループ(黒三角)、d)100mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)、及びe)200mgのq.d.を継続するグループ(黒丸)における平均変動率を示し、図17Bは、変動率の中央値を示す。
【図１８】研究2の各用量についての、1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。図18は、以下のグループ:a)12週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(黒菱形)、b)12週の時点で50mgのq.d.から100mgのq.d.に切り替える非応答者(傾斜十字)、c)50mgのq.d.を継続するグループ(黒三角)、d)100mgのq.d.を継続するグループ(100mg、アスタリスク)、及びe)200mgのq.d.(黒丸)における平均変動率を示す。
【図１９】研究1における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるmg/L単位の血清CRP値の減少を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。図19Aは、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.(黒四角)、c)100mgのq.d.(黒三角)及びd)200mgのq.d.(傾斜十字)を示す。図19Bは、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、b)25mgのb.i.d.(アスタリスク)、c)50mgのb.i.d.(黒丸)及びd)100mgのb.i.d.(十字)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)用いて計算される。
【図２０】24週にわたる研究1全体における患者の分布を示す。0週〜12週に、患者を無作為化し、以下のグループ:a)プラセボ、b)50mgのq.d.、c)100mgのq.d.、d)200mgのq.d.、e)25mgのb.i.d.、f)50mgのb.i.d.、及び100mgのb.i.d.に分布させた。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
【図２１】24週にわたる研究2全体における患者の分布を示す。0週〜12週に、患者を無作為化し、以下のグループ:a)プラセボ、b)50mgのq.d.、C)100mgのq.d.、d)200mgのq.d.に分布させた。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
【図２２】10週にわたる研究5全体における患者の分布を示す。0週〜10週に、患者を無作為化し、以下のグループ:a)プラセボ、及びb)200mgのq.d.に分布させた。
【図２３】研究5における2、4、6、及び10週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[LDL]値のベースラインに対する変化(CFB)を示す。図23Aは、以下のグループ:a)プラセボ(黒四角)、及びb)200mgのq.d.(傾斜十字)における平均変動率を示し、図23Bはmmol/L単位の平均変動を示す。
【図２４】研究5における2、4、6、及び10週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[HDL]値のベースラインに対する変化(CFB)を示す。図24Aは、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、及びb)200mgのq.d.(傾斜十字)における平均変動率を示し、図24Bはmmol/L単位の平均変動を示す。
【図２５】研究5における2、4、6、及び10週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における動脈硬化指数のベースラインに対する変化を示す。図25Aは、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、及びb)200mgのq.d.(傾斜十字)における平均変動率を示し、図25Bはmmol/L単位の平均変動示す。
【図２６】研究5における2、4、6、及び10週の時点における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[総コレステロール]値のベースラインに対する変化を示す。図26Aは、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、及びb)200mgのq.d.(傾斜十字)における平均変動率を示し、図26Bはmmol/L単位の平均変動示す。
【図２７】20週にわたる研究5全体における患者の分布を示す。0週〜10週に、患者を無作為化し、以下のグループ:a)プラセボ、b)200mgのq.d.に分布させた。10週の時点で、患者を応答者及び非応答者として分類する。10週〜20週に、a)初期のプラセボ応答者はプラセボを継続し、b)初期のプラセボ非応答者を100mgのq.d.用量レジメンに置く。初期の200mgのq.d.グループにおいて、20週までに、応答者をc)プラセボ、d)100mgのq.d.、e)200mgのq.d.に無作為化し、20週までに、非応答者をf)プラセボ、及びg)200mgのq.d.用量に無作為化する。
【図２８】研究5における20週にわたる化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[LDL]値のベースラインに対する変化(CFB)を示す。図28Aは、以下のグループ:a)プラセボを継続するグループ(黒菱形)、b)10週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(傾斜十字)、c)10週の時点でプラセボに切り替える200mgグループ(黒四角)、d)10週の時点で100mgに切り替える200mgグループ(黒三角)、及びe)200mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)におけるmmol/L単位の平均変動を示し、図28Bは平均変動率を示す。
【図２９】研究5における20週にわたる化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[HDL]値のベースラインに対する変化(CFB)を示す。図29Aは、以下のグループ:a)プラセボを継続するグループ(黒菱形)、b)10週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(傾斜十字)、c)10週の時点でプラセボに切り替える200mgグループ(黒四角)、d)10週の時点で100mgに切り替える200mgグループ(黒三角)、及びe)200mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)におけるmmol/L単位の平均変動を示し、図29Bは平均変動率を示す。
【図３０】研究5における20週にわたる化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における動脈硬化指数のベースラインに対する変化を示す。図30Aは、以下のグループ:a)プラセボを継続するグループ(黒菱形)、b)10週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(傾斜十字)、c)10週の時点でプラセボに切り替える200mgグループ(黒四角)、d)10週の時点で100mgに切り替える200mgグループ(黒三角)、及びe)200mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)におけるmmol/L単位の平均変動を示し、図30Bは平均変動率を示す。
【図３１】研究5における20週にわたる化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与した時の患者集団における[総コレステロール]値のベースラインに対する変化を示す。図31Aは、以下のグループ:a)プラセボを継続するグループ(黒菱形)、b)10週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(傾斜十字)、c)10週の時点でプラセボに切り替える200mgグループ(黒四角)、d)10週の時点で100mgに切り替える200mgグループ(黒三角)、及びe)200mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)におけるmmol/L単位の平均変動を示し、図31Bは平均変動率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００５４】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る、本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途指示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、下記に定義された部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義は、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなすことができることがさらに理解されるべきである。
【００５５】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、1以上の(すなわち、少なくとも1つの)該冠詞の文法上の対象を指すために使用することができる。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００５６】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特にはヒトでの使用について、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００５７】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒であり、無機酸又は有機酸の付加塩及び無機塩基又は有機塩基の付加塩であり得る。具体的に、そのような塩としては:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などとともに形成されるか;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びN-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が挙げられる。塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムなど;並びに化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩などがさらに挙げられる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００５８】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００５９】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、EtOH、及び酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００６０】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００６１】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００６２】
「予防する」又は「予防」は、疾患若しくは障害を獲得するか又は発症するリスクを低下させること(すなわち、疾患の発症前に、疾患を引き起こす原因物質に暴露されるか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００６３】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療するか又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与;例えば、動脈硬化指数、又は[LDL]、[HDL]、及び/若しくは[総コレステロール]によって測定した時に心臓血管障害の発症のリスクのある患者において血中の脂質の正常値を回復するための、前記患者への脂質調整剤の投与を挙げることができる。
【００６４】
任意の疾患若しくは障害を「治療する」又は任意の疾患若しくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、若しくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されることができない、少なくとも1つの物理的パラメータを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータの安定化)のいずれか、又はその両方を指す。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００６５】
本明細書で使用されるように、慢性状態の「慢性」という用語は、永続的であり、かつ/若しくはそれがもたらす効果を長期間持続し、かつ/若しくは時間と共に訪れる状態又は疾患を指す。特に、この用語は、4週間超、又は少なくとも8週間、又は少なくとも12週間、又は少なくとも16週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも24週間の期間にわたって持続する状態又は疾患を指す。
【００６６】
本明細書で使用されるように、「心臓血管疾患」又は「心臓血管障害」という用語は、心臓又は血管又はその両方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、心臓血管疾患としては、不整脈(心房又は心室又はその両方);アテローム性動脈硬化症及びその後遺症;狭心症;心臓律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は血管の動脈瘤;血管炎、脳卒中;四肢、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓又は他の臓器若しくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科、又は外傷性のショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常な血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、単一の器官又は組織に限定される不全が挙げられる。より特には、この用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるように、「[総コレステロール]」という用語は、血清中のリポタンパク質の濃度を指す。特に、[総コレステロール]についてのガイドラインは、広く入手可能であり、150〜199mg/dL(又は3.88〜5.15mmol/L)の正常値が推奨されている(診断及び治療のMerck社のマニュアル(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)、2011)。
【００６８】
本明細書で使用されるように、「[LDL]」という用語は、血清中の低密度リポタンパク質の濃度を指す。特に、[LDL]についてのガイドラインは、広く入手可能であり、130mg/dL(又は3.36mmol/L)以下の正常値が推奨されている(診断及び治療のMerck社のマニュアル、2011)。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「[HDL]」という用語は、血清中の高密度リポタンパク質の濃度を指す。特に、[HDL]についてのガイドラインは、広く入手可能であり、40mg/dL以上(又は1.04mmol/L以上)の正常値が推奨されている(診断及び治療のMerck社のマニュアル、2011)。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「脂質異常症」という用語は、血中の脂質の異常な量を指し、脂質という用語は、トリグリセリド、[LDL]、[HDL]及び/又は[総コレステロール]を含む。これは、過剰の脂質、すなわち、高脂血症、又は脂質欠乏、すなわち、低脂血症であり得る。
【００７１】
本明細書で使用されるように、「低脂血症」という用語は、個体が120mg/dL未満(若しくは3.1mmol/L未満)の[総コレステロール]又は50mg/dL未満(若しくは1.3mmol/L未満)の[LDL]を示す状態として定義される(診断及び治療のMerck社のマニュアル、2011)。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「異常脂質プロファイル」という用語は、[総コレステロール]、[LDL]及び/又は[HDL]が、上記で指定されるような推奨値から外れたプロファイルを指す。特定の態様において、異常な脂質プロファイルは、120mg/dL未満(又は3.1mmol/L未満)の[総コレステロール]、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]によって特徴付けられる。別の特定の態様において、異常な脂質プロファイルは、40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「動脈硬化指数」という用語は、
【数１】
2018511618.tif 000005
を指す。
【００７４】
本明細書で使用されるように、「CRP」という用語は、血清中のC反応性タンパク質を指し、炎症のマーカーである。特に、CRPについてのガイドラインは広く入手可能であり、0.5mg/dL未満の正常値が推奨される(診断及び治療のMerck社のマニュアル、2011)。
【００７５】
脂質を下げる薬物を服用していない患者において低コレステロール又は低[LDL]コレステロールの予期せぬ発見をした場合は、AST、ALT、及び甲状腺刺激ホルモンの測定を含む診断評価を促すべきである;マイナス評価は主要原因の可能性を示唆する。
【００７６】
「本発明の化合物(複数可)」、及び同等の表現は、本明細書に記載の式(e)の化合物を包含することを意図し、この表現は、文脈がそのように許可する医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、及び医薬として許容し得る塩の溶媒和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかにかかわらず、文脈がそのように許可するそれらの塩及び溶媒和物を包含することを意図する。
【００７７】
本明細書で使用されるように、「DAS28(CRP)」という用語は、所定の時点での疾患状態を測定することによって、患者における関節リウマチの進行及び改善を追跡調査するための2.0〜10.0までの範囲の臨床スコアを指し、28の圧痛関節及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を含む。2.6未満のDAS28(CRP)値は寛解の指標であり、2.6〜3.2のDAS28(CRP)は低い疾患活動性指標であり、3.2〜5.1は中程度の疾患活動性指標であり、5.1を超えるDAS28(CRP)は高い疾患活動に関連する(Wellsらの文献、2008)。
【００７８】
本明細書で使用されるように、「臨床RA罹患個体」という用語は、RAに罹患した個体を指し、特に、2.6を超えるDAS28(CRP)スコアを示す個体を指す。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「臨床RA非罹患個体」という用語は、RAに罹患してない個体を指し、特に、2.6未満のDAS28(CRP)スコアを示す個体を指す。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「メイヨースコア(Mayo Score)」は、炎症性腸疾患(IBD)、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎の重症度を決定するための臨床的スコア化法である。これは、4つのカテゴリ(出血、便の回数、医師の評価、及び内視鏡での外観)から構成されており、その各々は0〜3で評価され、4つのスコアを合わせると、0〜12の範囲の合計スコアが得られる。
【００８１】
「クローン病活動性指標」又は「CDAI」は、クローン病の重症度を決定するために使用される臨床的スコア化法であり、いくつかの項目から構成されており、続いて重み付け係数を掛けて最終スコアを得るものである。含まれる項目は、液体又は非常に柔らかい便の回数、腹痛、一般的な幸福、クローン病の腸管外症状、下痢用のロモティル/イモディウム/オピエートの使用、腹部腫瘤、ヘマトクリット(％)及び体重である(Freemanの文献、2008)。
【００８２】
「潰瘍性大腸炎疾患活動性指標」又は「UC DAI」は、潰瘍性大腸炎の重症度を決定するために使用される臨床的スコア化法である。この指標は、便の頻度、出血の重症度、結腸粘膜の外観、及び疾患活動についての医師の全体的な評価を含む4つの変数を評価する。各変数は0〜3でスコア化され、その結果、総指標スコアは0〜12の範囲；0〜2:寛解;3〜6:軽度;7〜10:中程度;＞10:重度のUCである(Tursiらの文献、2010)。
【００８３】
本明細書で使用されるように、「TNFナイーブ患者」という用語は、以前に抗TNFモノクローナル抗体治療を施されていない患者、又はCDの治療のために登録された用量で以前に抗TNF治療(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ及び/又はセルトリズマブペゴル)を施されたが、研究に加わる少なくとも8週間前には中止した対象を指す。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「TNF経験患者」という用語は、抗TNFモノクローナル抗体治療(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ及び/又はセルトリズマブペゴル)を研究に加わる時点で受けているか又は受けていた患者であって、もはやそのような治療に応答しない患者を指す。
【００８５】
本明細書で使用されるように、「抗TNF医薬」という用語は、炎症性病態、特に、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、若年性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、強直性脊椎炎並びに乾癬を治療するために使用される薬物のクラスを指す。TNFは、体内で炎症を引き起こす免疫系によって産生される化学物質である。健常者では、血液中の過剰なTNFは自然に阻止されるが、これらの炎症性病態では、血中のTNF値が高いほど、炎症及び持続的な症状が多くもたらされる。抗TNF医薬の特定例としては、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ及びセルトリズマブペゴルが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「コルチコステロイド」又は「グルココルチコイド」という用語は、サイトカイン産生に関与する炎症促進性遺伝子(例えば、NF-κB)の転写を下方制御することによって作用する薬剤を指す。コルチコステロイドの特定例としては、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はブデソニドが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用されるように、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1以上において非天然の同位体比率を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、ニトロ(15N)、又は同類のものなどの1以上の非放射性同位体を含有することができる。そのような同位体置換が行なわれる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の能力の範囲内で決定され得るということが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)研究において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００８８】
(発明)
本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、JAK、より特には、JAK1の阻害剤として作用し得る。
【００８９】
さらに、本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
本発明はまた、本発明のこれらの医薬組成物の製造方法並びに本発明の医薬組成物を投与することによる、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法を提供する。
【００９１】
したがって、本発明の第1の態様において、式(I):
【化３】
2018511618.tif 000006
による、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによる化合物の代謝産物であり、式II:
【化４】
2018511618.tif 000007
による代謝産物である。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【００９４】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【００９５】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【００９６】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の溶媒和物である。
【００９７】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。特定の実施態様において、医薬として許容し得る塩の溶媒和物は、[式Ｉによる化合物:HCl:3H2O]付加物である。
【００９８】
本発明の化合物を代謝すると、生物学的に活性のある代謝産物を得ることができることが理解されるであろう。
(条項)
1)心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式I:
【化５】
2018511618.tif 000008
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物。
2)該化合物が遊離塩基である、条項1記載の化合物。
3)前記溶媒和物の医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項1記載の化合物。
4)心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式II:
【化６】
2018511618.tif 000009
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
5)該心臓血管障害がアテローム性動脈硬化症である、条項1〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
6)該脂質異常症が低脂血症である、条項1〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
7)さらなる治療剤と組み合わせた、条項1〜6のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
8)心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための医薬組成物であって、式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む、前記医薬組成物。
9)さらなる治療剤を含む、条項8記載の使用のための医薬組成物。
10)異常な脂質プロファイルを提示する個体における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
11)該異常な脂質プロファイルが120mg/dL未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
12)該異常な脂質プロファイルが3.1mmol/L未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
13)該異常な脂質プロファイルが50mg/dL未満の[LDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
14)該異常な脂質プロファイルが1.3mmol/L未満の[LDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
15)該異常な脂質プロファイルが40mg/dL未満の[HDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
16)該脂質の異常な値が1.04mmol/L未満の[HDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
17)臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
18)IBDに罹患した臨床患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
19)IBDに罹患した臨床患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
20)該RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定される、臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
21)該RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが2.6未満である、臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
22)該RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが2.6未満であり、3mg/L超のCRP値を有する、臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
23)本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、4週間超にわたって少なくとも週1回投与される、臨床RA罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
24)本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、少なくとも12週間にわたって少なくとも週1回投与される、臨床RA罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
25)該臨床RA罹患患者の状態が該DAS28(CRP)スコアにより測定される、条項23又は24記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
26)該臨床RA罹患患者の状態が該DAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが3.2超である、条項23又は24記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
27)該RA罹患患者が、以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
28)該RA罹患患者がメトトレキサートと併用して治療される、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
29)該RA罹患患者がメトトレキサートと併用して治療され、週1回7.5〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
30)該RA罹患患者がメトトレキサートと併用して治療され、週1回10〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
31)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が週に1、2、3、4、5、6又は7回投与される、条項1〜30のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
32)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が週に1、2、又は3回投与される、条項1〜30のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
33)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が4週間超にわたって投与される、条項31又は32記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
34)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が少なくとも12週間にわたって投与される、条項31又は32記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
35)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が少なくとも24週間にわたって投与される、条項31又は32記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
36)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日あたり25〜400mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
37)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日あたり100〜250mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
38)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日1回200mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
39)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日2回100mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
40)以下の工程:
-28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を行うことによって個体のDAS28(CRP)値を測定する工程、
-2.6未満のスコアが寛解の指標であり、2.6〜3.2のスコアが低い疾患活動性の指標であり、3.2〜5.1のスコアが中程度の疾患活動性の指標であり、5.1を超えるスコアが高い疾患活動性と関連する疾患スコア化指標と前記DAS28(CRP)値を比較する工程、
-前記個体に投与するための25mg〜400mgを含む式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量を決定する工程、
を含む、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法。
41)さらなる治療剤が心臓血管疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
42)さらなる治療剤がアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
43)さらなる治療剤が脂質異常症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
44)さらなる治療剤が低脂血症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
45)さらなる治療剤が炎症性障害の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
46)さらなる治療剤が関節リウマチの予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
47)さらなる治療剤がメトトレキサートである、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
48)さらなる治療剤がIBDの予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
49)さらなる治療剤がクローン病の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
50)それを必要とする患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法であって、前記予防及び/又は治療をもたらすのに十分な量の式I:
【化７】
2018511618.tif 000010
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物を投与することを含む、前記方法。
51)それを必要とする患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法であって、前記予防及び/又は治療をもたらすのに十分な量の式II:
【化８】
2018511618.tif 000011
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を投与することを含む、前記方法。
52)溶媒和物の前記医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項50記載の方法。
53)該心臓血管障害がアテローム性動脈硬化症である、条項50〜52のいずれか一項記載の方法。
54)該脂質異常症は低脂血症である、条項50〜52のいずれか一項記載の方法。
55)それを必要とする患者の血中の[HDL]値を増加させる方法であって、前記[HDL]値を増加させるのに十分な量の式I:
【化９】
2018511618.tif 000012
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物を投与することを含む、前記方法。
56)溶媒和物の前記医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項55記載の方法。
57)治療前の値と比較して、該[HDL]が、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％及び/又は23％増加する、条項55又は56記載の方法。
58)それを必要とする患者において動脈硬化指数を減少させる方法であって、前記動脈硬化指数を減少させるのに十分な量の式I:
【化１０】
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による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物を投与することを含む、前記方法。
59)溶媒和物の前記医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項58記載の方法。
60)治療前の値と比較して、該動脈硬化指数が、少なくとも0.2、少なくとも0.3、及び/又は少なくとも0.35減少する、条項58又は59記載の方法。
【００９９】
(医薬組成物)
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、典型的には、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、様々な経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用若しくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、若しくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０１０１】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプル若しくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、若しくはカプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、微量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１０２】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色料、及び香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミント若しくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０１０３】
注射用組成物は、典型的には、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。前述のように、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、典型的には、微量成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０１０４】
経皮用組成物は、典型的には、一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％、より好ましくは約0.5〜約15重量％の範囲の量で活性成分(複数可)を含有する局所用軟膏又はクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合には、活性成分は、典型的には、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリームに配合できる。このような経皮製剤は、当技術分野において周知であり、活性成分又は製剤の真皮浸透の安定性を促進するために一般的には追加成分を含む。そのような公知の経皮製剤及び成分の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型若しくは多孔性膜型又は様々な固体マトリクスのいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０１０６】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものにすぎない。他の材料及び加工技術などは、引用により本明細書中に組み込まれている、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１０７】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０１０８】
以下の製剤例は、本発明に従って調製し得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１０９】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で300mg錠(1錠当たり100mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１１０】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、200mgカプセル(1カプセル当たり100mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０１１１】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(100mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。次いで、十分な水を撹拌しながら添加することができる。次いで、さらなる十分な水を添加して、総量5mLにすることができる。
【０１１２】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で300〜600mg錠(100〜200mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１１３】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１１４】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、次いで、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(100g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、生じた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０１１５】
(治療方法)
一実施態様において、本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該心臓血管障害はアテローム性動脈硬化症である。別の特定の実施態様において、該脂質異常症は低脂血症である。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該心臓血管障害はアテローム性動脈硬化症である。別の特定の実施態様において、該脂質異常症は低脂血症である。
【０１１７】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症に罹患している哺乳動物の予防並びに/又は治療の方法であって、前記病態の治療若しくは予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該心臓血管障害はアテローム性動脈硬化症である。別の特定の実施態様において、該脂質異常症は低脂血症である。
【０１１８】
一実施態様において、本発明は、異常な脂質プロファイルを示す患者の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、120mg/dL又は3.1mmol/L未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる。別の特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]によって特徴付けられる。さらに別の特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。より特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]及び40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、異常な脂質プロファイルを示す患者の予防及び/又は治療のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、120mg/dL又は3.1mmol/L未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる。別の特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]によって特徴付けられる。さらに別の特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。より特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]及び40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。
【０１２０】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、異常な脂質プロファイルを示す患者の予防及び/又は治療の方法であって、前記病態の治療若しくは予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、120mg/dL又は3.1mmol/L未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる。別の特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]によって特徴付けられる。さらに別の特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。より特定の実施態様において、該異常な脂質プロファイルは、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]及び40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、臨床RA非罹患患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。より特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)によって測定され、該DAS28(CRP)スコアは2.6未満である。最も特定の態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、該DAS28(CRP)スコアは2.6未満であり、該CRPは3mg/L超である。
【０１２２】
別の実施態様において、本発明は、臨床RA非罹患患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。より特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)によって測定され、該DAS28(CRP)スコアは2.6未満である。最も特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、該DAS28(CRP)スコアは2.6未満であり、該CRPは3mg/L超である。
【０１２３】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、臨床RA非罹患患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法であって、前記病態の治療若しくは予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。より特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)によって測定され、該DAS28(CRP)スコアは2.6未満である。最も特定の実施態様において、該RA非罹患状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、該DAS28(CRP)スコアは2.6未満であり、該CRPは3mg/L超である。
【０１２４】
一実施態様において、本発明は、臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。
【０１２５】
一実施態様において、本発明は、臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。
【０１２６】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療の方法であって、前記病態の治療若しくは予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。
【０１２７】
一実施態様において、本発明は、以前にメトトレキサートに対する不十分な応答を有していた臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。
【０１２８】
一実施態様において、本発明は、以前にメトトレキサートに対する不十分な応答を有していた臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。
【０１２９】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、以前にメトトレキサートに対する不十分な応答を有していた臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療の方法であって、前記病態の治療若しくは予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。
【０１３０】
一実施態様において、本発明は、メトトレキサートと併用して治療された臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。より特定の実施態様において、該患者は、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを同時に投与される。さらにより特定の実施態様において、該患者は、週1回、10〜25 mgのメトトレキサートを同時に投与される。
【０１３１】
一実施態様において、本発明は、メトトレキサートと併用して治療された臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療のための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。より特定の実施態様において、該患者は、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを同時に投与される。さらにより特定の実施態様において、該患者は、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを同時に投与される。
【０１３２】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、メトトレキサートと併用して治療された臨床RA罹患患者における慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療の方法であって、前記病態の治療及び/又は予防のために、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、4週間超、又は少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24、少なくとも28、少なくとも32、又は少なくとも36週間にわたって少なくとも週1回投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも12、少なくとも24、又は少なくとも36週間にわたって投与される。より特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定される。特定の実施態様において、該臨床RA罹患患者の状態はDAS28(CRP)スコアによって測定され、前記DAS28(CRP)スコアは3.2超である。より特定の実施態様において、該患者は、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを同時に投与される。さらにより特定の実施態様において、該患者は、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを同時に投与される。
【０１３３】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、週に1、2、3、4、5、6又は7回投与される。特定の実施態様において、該化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、週に1、2、又は3回投与される。
【０１３４】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、4週間超にわたり週に1、2、3、4、5、6又は7回投与される。特定の実施態様において、該化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、4週間超にわたり週に1、2、又は3回投与される。
【０１３５】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、少なくとも12週間、週に1、2、3、4、5、6又は7回投与される。特定の実施態様において、該化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、少なくとも12週間、週に1、2、又は3回投与される。
【０１３６】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、少なくとも24週間、週に1、2、3、4、5、6又は7回投与される。特定の実施態様において、該化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、少なくとも24週間、週に1、2、又は3回投与される。
【０１３７】
一実施態様において、本発明は、IBD患者における心臓血管障害の予防及び/又治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、潰瘍性大腸炎及び/若しくはクローン病患者における心臓血管障害の予防並びに/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施態様において、本発明は、クローン病患者における心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３８】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、1日あたり25〜400mgの用量で投与される。特定の実施態様において、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、1日あたり100〜250mgの用量で投与される。
【０１３９】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、1日に1回、200mgの用量で投与される。
【０１４０】
一実施態様において、本発明は、慢性心臓血管障害の予防及び/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、1日に2回、100mgの用量で投与される。
【０１４１】
一実施態様において、本発明は、以下の工程:
-28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を行うことによって個体のDAS28(CRP)値を測定する(Fransenらの文献、2003)工程、
-2.6未満のスコアが寛解の指標であり、2.6〜3.2のスコアが低い疾患活動性指標であり、3.2〜5.1のスコアが中程度の疾患活動性の指標であり、5.1を超えるスコアが高い疾患活動性と関連する疾患スコア化指標と前記DAS28(CRP)値を比較する工程、
-前記個体に投与するための25mg〜400mgを含む式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量を決定する工程、
を含む、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法を提供する。
【０１４２】
一実施態様において、本発明は、それを必要とする患者の血中の[HDL]値を増加させる方法であって、前記[HDL]値を増加させるのに十分な量の化合物1を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、治療前の値と比較して、該[HDL]は、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、及び/又は少なくとも23％増加する。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、それを必要とする患者において動脈硬化指数を減少させる方法であって、前記動脈硬化指数を減少させるのに十分な量の化合物1を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該動脈硬化指数は、治療前の値と比較して、少なくとも0.2、少なくとも0.3、及び/又は少なくとも0.35減少する。
【０１４４】
注射用量レベルは、約1〜約120時間、特に24〜96時間の全てで、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれ以上のプリロードボーラスはまた、適切な定常状態レベルを達成するために投与することができる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者について約1g/日を超えないことが予想される。
【０１４５】
慢性病態などの長期の病態の予防及び/又は治療については、治療のためのレジメンは、通常、何ヶ月又は何年にも及ぶので、経口投与が患者の利便性及び耐容性に関して好ましい。経口投与で、毎日、1〜4回の標準用量、特に、毎日、1〜3回の標準用量、典型的には、毎日、1〜2回の標準用量、及び最も典型的には、毎日、1回の標準用量が、代表レジメンである。或いは、効果が長く続く薬物については、経口投与で、2週間に1回、週1回、及び1日1回が、代表的なレジメンである。特に、投与量レジメンは、1〜14日、より得には、1〜10日、さらにより特には、1〜7日、及び最も特には、1〜3日ごとであり得る。
【０１４６】
これらの投与パターンを用いて、各用量は、約25〜約400mgの本発明の化合物を提供し、特定の用量は、それぞれ約50〜約250mg、特に、約100〜約200mgを提供する。
【０１４７】
経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成されるのと類似した血中レベル、又はそれより低い血中レベルを提供するように選択される。
【０１４８】
病態の発症を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、上述の投与量レベルで、典型的には、医師の助言及び監督の下で、病態を発症するリスクのある患者に投与される。特定の病態を発症するリスクのある患者には、一般的に、該病態の家族歴を有するもの、又は該病態を特に発症しやすいことが遺伝子検査又はスクリーニングにより同定されているものが含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができるか、又は同一若しくは類似の治療活性であると実証され、そのような組み合わせ投与が安全で効果的であると判断された本発明の他の化合物を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。特定の実施態様において、2つ(又はそれ以上)の薬剤の同時投与は、使用されるそれぞれの用量を著しく低くすることを可能にし、それによって観察される副作用が低減する。
【０１５０】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び他の治療薬を提供する。
【０１５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、心臓血管障害の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与される。特定の実施態様において、該心臓血管障害はアテローム性動脈硬化症である。特定の実施態様において、心臓血管障害の治療及び/又は予防のための他の治療薬は、脂質低下スタチン(HMG-CoAレダクターゼ阻害剤)(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及び/又は又はシンバスタチン);抗高血圧薬(例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、及び/又はゾフェノプリル)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン)、カルシウムチャネル遮断薬(アムロジピン、バルニジピン、シルニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、レバムロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、及び/又はジルチアゼム)、チアジド系利尿薬(エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、及び/又はメトラゾン)、β遮断薬(アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、及び/又はチモロール)、アルファ遮断薬(ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、及び/又はタラゾリン(Talazoline))、レニン阻害剤(アリスキレン);及び/又は抗血小板(低用量アスピリン、又はクロピドグレル)から選択される。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、限定されないが、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、フォスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され、特定の薬剤としては、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生物学的疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され、特定の薬剤としては、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬などの疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬などの免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメサドン)並びにフェンタニルデュラゲシク経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され、特定の薬剤としては、コールタールを含有する浴溶液、保湿剤、薬用クリーム剤及び軟膏、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デソキシメタゾン(Topicort(商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)などの局所治療薬、メトトレキサート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はアメビブ(Amevive(商標))、エンブレル(Enbrel(商標))、ヒュミラ(Humira(商標))、レミケード(Remicade(商標))、ラプティバ(Raptiva(商標))及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)などの生物学的製剤が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、光線療法、又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A光線療法(PUVA))を含むが、これらに限定されない他の治療法と組み合わせて投与することができる。
【０１５７】
同時投与には、当業者には明らかであるように、同じ治療計画の一部として患者へ2種以上の治療剤を送達する任意の手段が含まれる。2種以上の薬剤を、単一製剤で、すなわち、単一医薬組成物として同時に投与してもよいが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤で、異なる時間に投与することができる。
【０１５８】
(化学的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定され得る。
【０１５９】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基に好適な保護基、並びに保護及び脱保護に好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Wuts及びGreeneの文献、2012)。
【０１６０】
以下の方法は、本明細書上記及び比較例で定義されるように、本発明の化合物の調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製され得る。
【０１６１】
全ての試薬は商用等級であり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受け取った状態で使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を他の全ての場合に使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲルF-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMRスペクトロメータ(400MHz)又はBruker Advance 300 NMRスペクトロメータ(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ7.27)と比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ又はWaters質量検出器3100分光計と結合したWaters Acquity HクラスUPLCで得た。使用するカラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。これらの方法では、MeCN/H2O勾配(H2Oは0.1% TFA若しくは0.1% NH3のいずれかを含有する)又はMeOH/H2O勾配(H2Oは0.05% TFAを含有する)のどちらかを使用している。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施した。
表I.実験の節で使用される略語のリスト:
【表１】
2018511618.tif 000014
【実施例】
【０１６２】
(本発明の化合物の合成的調製)
(実施例1.化合物1の調製)
(1.1.ルート1)
(1.1.1. 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-チオモルホリン-1,1-ジオキシド)
【化１１】
2018511618.tif 000015
2-(4-ブロモメチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(1当量)及びDIPEA(2当量)をN2下でDCM/MeOH(5:1 v:v)に溶解し、チオモルホリン1,1-ジオキシド(2当量)を少しずつ添加する。得られた溶液を室温で16時間撹拌する。この時間の後に、反応は完了する。溶媒を蒸発させる。化合物をEtOAc及び水で抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させる。有機層を濾過し、蒸発させる。最終化合物をさらに精製することなく単離する。
【０１６３】
(1.1.2. シクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド)
【化１２】
2018511618.tif 000016
(1.1.2.1.工程i):1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素)
5℃まで冷却したDCM(2.5L)中の2-アミノ-6-ブロモピリジン(1)(253.8g、1.467モル)溶液にエトキシカルボニルイソチオシアネート(173.0mL、1.467mol)を15分間かけて滴加する。次いで、反応混合物を室温(20℃)まで温め、16時間撹拌する。真空中で蒸発させて、固体を得、濾過により回収して、ガソリン(petrol)(3×600mL)で十分に洗浄し、風乾して、所望の生成物を得ることができる。このチオ尿素は、精製することなく次の工程にそのまま使用することができる。
【０１６４】
【化１３】
2018511618.tif 000017
【０１６５】
(1.1.2.2.工程ii):5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)
EtOH/MeOH(1:1、900mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(101.8g、1.465mol)の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(145.3mL、0.879mol)を添加し、該混合物を室温(20℃)で1時間撹拌する。次いで、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素(2)(89.0g、0.293mol)を添加し、該混合物をゆっくりと加熱還流する(注記:発生するH2Sをクエンチするためにブリーチスクラバーが必要である)。3時間還流後、該混合物を放冷し、濾過して、沈殿した固体を回収する。濾液を真空中で蒸発させ、H2O(250mL)を添加し、濾過して、さらなる生成物を回収する。合わせた固体を、連続的に、H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1:1、250mL)、及びEt2O(250mL)で洗浄し、次いで、真空乾燥させ、トリアゾロピリジン誘導体(3)を固体として得る。該化合物を精製せずに次の工程でそのまま使用することができる。
【０１６６】
【化１４】
2018511618.tif 000018
【０１６７】
(1.1.2.3.工程iii):シクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド)
前の工程で得られた、乾燥MeCN(150mL)中の2-アミノ-トリアゾロピリジン(7.10g、33.3mmol)の溶液に、5℃でEt3N(11.6mL,83.3mmol)、続いて、シクロプロパンカルボニルクロライド(83.3mmol)を添加する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、全ての出発物質が消費されるまで撹拌する。必要であれば、さらなるEt3N(4.64mL、33.3mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロライド(33.3mmol)を添加し、反応の完了を確実にする。真空中で溶媒蒸発させた後、得られた残渣を7Nメタノール性アンモニア溶液(50mL)で処理し、(1〜16時間)周囲温度で撹拌し、任意のビス-アシル化生成物を加水分解する。真空中で揮発性物質を除去し、続いて、Et2O(50mL)で粉砕することにより生成物の単離を行う。固体を濾過により回収し、H2O(2x50mL)、アセトン(50mL)及びEt2O(50mL)で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、所望の化合物を得る。
【０１６８】
(1.1.3.化合物1)
【化１５】
2018511618.tif 000019
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-チオモルホリン-1,1-ジオキシド(1.1当量)を、1,4-ジオキサン/水(4:1)中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミドの溶液に添加する。K2CO3(2当量)及びPdCl2dppf(0.03当量)をこの溶液に添加する。次いで、得られた混合物をN2下、90℃で16時間、オイルバス中で加熱する。水を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、最終化合物を得る。
【０１６９】
或いは、反応完了後に、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンなどのパラジウムスカベンジャーを添加し、反応混合物を放冷して、濾過を行う。フィルターケーキを好適な溶媒(例えば、アセトン)で再スラリー化し、固体を濾過により分離し、さらにアセトンで洗浄し、乾燥させる。得られた固体を水に再懸濁し、水性HClを添加し、室温で撹拌した後、得られた溶液をセライト(Celpure P300)上で濾過する。次いで、水性NaOHを濾液に添加し、得られた懸濁液を室温で撹拌し、固体を濾過により分離し、水で洗浄し、吸引により乾燥させる。最後に、このケーキをTHF/H2Oの混合物に再可溶化し、50℃でパラジウムスカベンジャー(例えば、SMOPEX 234)で処理し、懸濁液を濾過して、有機溶媒を蒸発によって除去し、得られたスラリーを水及びメタノールで洗浄し、乾燥させて、篩にかけ、遊離塩基として所望の化合物を得る。
【０１７０】
(1.2.経路2)
(1.2.1.工程1:シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド)
【化１６】
2018511618.tif 000020
4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.1当量)を、1,4-ジオキサン/水(4:1)中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミドの溶液に添加する。K2CO3(2当量)及びPdCl2dppf(0.03当量)をこの溶液に添加する。次いで、得られた混合物をN2下で16時間90℃のオイルバス中で加熱する。水を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。得られた混合物をさらに精製することなく使用する。
【０１７１】
(1.2.2.工程2:シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ)[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド)
【化１７】
2018511618.tif 000021
クロロホルム中のシクロプロパンカルボン酸[5-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド(1.0当量)の溶液に、三臭化リン(1.0当量)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で20時間撹拌し、氷と水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。得られた白色の残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル2:1中で粉砕し、所望の生成物を得る。
【０１７２】
(1.2.3.工程3:)
【化１８】
2018511618.tif 000022
シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド(1当量)及びDIPEA(2当量)をN2下でDCM/MeOH(5:1 v:v)に溶解し、チオモルホリン-1,1-ジオキシド(1.1当量)を滴下する。得られた溶液を室温で16時間撹拌する。この時間の後、反応は完了する。溶媒を蒸発させる。化合物をDCMに溶解し、水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させる。有機層を濾過し、蒸発させる。最終化合物を、EtOAcを用いてカラムクロマトグラフィーにより単離し、所望の生成物を得る。
【０１７３】
(1.3.[化合物1:HCl:3H2O]付加物の調製)
化合物1の塩及び溶媒和物の特定並びに調製は、PCT出願PCT/EP2015/052242に開示されている。
【０１７４】
(1.3.1.プロトコル1)
不活性雰囲気下、化合物1(44kg、1.0当量)に、水(15相対体積、1000L)を添加し、混合物を50℃で撹拌する。3.5当量の水性HCl(5相対体積)を55℃の最高温度で、10〜15分かけて添加する。添加完了後、撹拌を15分間50℃で継続し、次いで、反応物を15℃まで冷却し、24時間は超えないが少なくとも12時間その温度で撹拌する。
【０１７５】
得られた固体を濾過によって分離し、ケーキを水(2.0相対体積)で洗浄し、このケーキを少なくとも4時間、窒素下で乾燥させて、所望の生成物を得る。
【０１７６】
(1.3.2.プロトコル2)
不活性雰囲気下で化合物1(45g、106mmol、1当量)に、DCM(675mL)及びメタノール(225mL)を添加する。得られた懸濁液を撹拌しながら35℃まで加熱し、水中の15％のトリメルカプトトリアジン三ナトリウム塩(22.5g、14mmol、0.13当量)を添加し、得られた溶液を5時間撹拌した後、この溶液を窒素圧下で0.45μm濾紙上で濾過する。
【０１７７】
濾液に水(50mL)を添加し、得られた二相混合物を15分間35℃で攪拌し、その後、相を分離し、有機層を20℃まで冷却して、50mLの水で2回以上洗浄する。
【０１７８】
有機層を15〜20℃まで冷却し、次いで、メタノール中10％のHCl(42.4g、116mmol、1.10当量)を30分間かけて添加し、固体の沈殿を生じさせる。懸濁液を20℃でさらに3時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過により単離し、ケーキをメタノール(2x50mL)で洗浄して、所望の化合物を得、これを45℃で3時間真空乾燥させる。次いで、このケーキを水(220mL)に再懸濁し、50℃で6時間撹拌し、次いで、15〜20℃まで冷却する。得られた固体を濾過により分離し、ケーキを水(2×30mL)で洗浄し、3時間45℃で乾燥させて、所望の生成物を得る。
【０１７９】
(1.3.3.プロトコル3)
(1.3.3.1.工程1:化合物1.HCl.MeOH)
DCM(1.5L)に懸濁した化合物1(100g、235mmol、1当量)にMeOH(0.5L)を添加し、得られた溶液を35℃まで加熱する。水(42mL)中の85％トリメルカプトトリアジン三ナトリウム(8.7g、3mmol、0.13当量)を添加し、得られた混合物を35℃で少なくとも5時間撹拌する。次いで、溶液を窒素圧下で0.45μm濾紙上で濾過する。
【０１８０】
得られた溶液に水(150g)を添加し、35℃で15〜30分間撹拌し、二相混合物を分離する。有機層を再度水(2×150g)で2回洗浄する。
【０１８１】
最後に、MeOH中のHCl溶液(10％w/w)(141g)を添加し、懸濁液を20℃で3時間撹拌し、得られた固体を濾過により分離して、ケーキをMeOH(2×118g)で洗浄し、45℃で3時間、真空下で乾燥させ、化合物1.HCl.MeOHを得る。
【０１８２】
(1.3.3.2.工程2:化合物1.HCl.3H2O)
水(36g、0.4当量)中のギ酸(200g、1.6当量)に、上記の工程1で得られた化合物1.HCl.MeOH(100g、1当量)を添加する。得られた混合物を攪拌しながら55℃まで加熱し、この溶液を0.45μmフィルターカートリッジを通して濾過する。85％水性ギ酸(200g)を添加し、混合物を穏やかに攪拌しながら28〜32℃まで冷却する。
【０１８３】
次いで、水(100g)を添加し、その後、化合物1.HCl.3H2O(1g)を用いて、化合物1.HCl.1.5HCO2Hの沈殿を生じさせる。
【０１８４】
28〜32℃で攪拌しながら、水(2L)を100mL 8回、200mL 1回、かつ500mL 2回に分けて少量ずつ添加する。
【０１８５】
次いで、得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水(2×100mL)で洗浄し、30〜35℃で乾燥させ、化合物1.HCl.3H2Oを得る。
【０１８６】
(生物学的実施例)
式Iによる本発明の化合物は、広範囲に特性が明らかにされ、データがWO 2010/149769に開示されている(Menet及びSmitsの文献、2010)。塩及び好適な製剤の合成は、PCT/EP2015/052239、及びPCT/EP2015/052242に記載されている。
【０１８７】
同様に、式Iによる本発明の化合物は、広範囲に特性が明らかにされており、データがWO 2013/189771に開示されている(Van t’Kloosterらの文献、2013)。
【０１８８】
(実施例2.臨床設定)
(2.1. 研究1-メトトレキサートに対する応答が不十分なRA患者)
(2.1.1. 研究デザイン)
メトトレキサート(MTX)(経口又は非経口)に対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性RA対象における二重盲検、プラセボ対照上乗せ研究
【０１８９】
595人の対象を、各対象の安定なMTX用量に加えて、化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)(1日1回又は2回のいずれかで投与される3つの用量レベル)の6つの用量レジメンのうちの1つ又はプラセボに無作為化した。
【０１９０】
(2.1.2. 研究期間)
治療期間:24週間
【０１９１】
(2.1.3. 治療)
化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を、1日1回(q.d.)(50mg、100mg若しくは200mg)又は1日2回(b.i.d.)(25mg、50mg若しくは100mg)、又はプラセボを12週間投与する。
【０１９２】
12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てる。12週の時点で治療を切り替える対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持する。
(2.1.4. 参加者)
(2.1.4.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性又は女性の対象、
・スクリーニングの少なくとも6ヶ月前にRAの診断を受け、RAの2010 ACR/EULAR基準及びACR機能クラスI〜III(Aletahaらの文献、2010)を満たしている、
・スクリーニング時及びベースラインで6以上の腫脹関節(66関節数から)及び8以上の圧痛関節(68関節数から)、
・研究室正常範囲の上限(ULN)の0.7倍以上の血清C反応性タンパク質(CRP)が検査で確認されている、
・6ヶ月以上の間、MTXを投与され、かつスクリーニング前の少なくとも4週間、安定したMTX用量(15〜25mg/週)を投与されており、研究期間中、現在のレジメンを継続していること。より高い用量で不耐容又は安全性の問題についての文書化された証拠がある場合は、10mg/週程度の低い、安定したMTX用量が許可される。
(2.1.4.2. 主な除外基準)
・標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、抗マラリア薬、アザチオプリン、又はD-ペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む、MTX以外の任意の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による現在の治療、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、これは有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
【０１９３】
(2.2. 研究2-RA患者の化合物1による単剤治療)
(2.1.1. 研究の目的)
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性関節リウマチ対象への単剤治療として24週間投与した化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、フェーズIIbの用量所見研究
【０１９４】
(2.2.2. 研究デザイン)
メトトレキサート(MTX)(経口又は非経口)に対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性RA対象における二重盲検、プラセボ対照、単剤治療研究。
【０１９５】
280人の対象を、1日1回(q.d.)与える化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の3つの用量のうちの1つ又はプラセボに無作為化した。
【０１９６】
(2.2.3. 研究期間)
治療期間:24週
【０１９７】
(2.2.4. 治療)
50mg、100mg、若しくは200mgのq.d.での化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)又はプラセボによる12週間の治療。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において20％の改善を達成していないプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続する。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持する。
(2.2.5. 参加者)
(2.2.5.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性又は女性の対象、
・スクリーニングの少なくとも6ヶ月前からRAの診断を受け、RAの2010 ACR/EULAR基準及びACR機能クラスI〜IIIを満たしている、
・スクリーニング時及びベースラインで6以上の腫脹関節(66関節数から)及び8以上の圧痛関節(68関節数から)、
・研究室(参照)正常範囲の上限(ULN)の0.7倍以上の血清C反応性タンパク質(CRP)が検査で確認されている、
・MTXに対する有効性又は毒性の欠如のいずれかの観点で不十分な応答、
・スクリーニング前の少なくとも4週間又はその期間中のMTXからのウォッシュアウト。
(2.2.5.2. 主な除外基準)
・ベースライン前の少なくとも12週間、安定用量でなければならない抗マラリア薬を除いて、標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、アザチオプリン、又はDペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
【０１９８】
(2.3. 研究3: 健康なボランティア)
(2.3.1. 研究の目的)
日本人及び白人の健康な対象における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の複数経口用量の安全性、耐容性、薬物動態、及び薬力学の評価のための無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究。
【０１９９】
(2.3.2. 研究デザイン)
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設、逐次デザイン研究。
【０２００】
(2.3.3. 研究期間)
約6ヶ月
【０２０１】
(2.3.4. 治療)
化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を、経口フィルムコーティング錠(25及び100mg並びにマッチングプラセボ)として10日間投与する。プラセボは、マッチング錠剤として提供される。
【０２０２】
試験薬を、2〜9日目に、標準的な朝食後、240mLの水と共に服用する。PK日(1日目及び10日目)に、試験薬を、絶食状態で投与する(対象は、1日目及び10日目に投与後4時間の時点で昼食を取る)。
【０２０３】
(2.3.5. 参加者)
(2.3.5.1. 付随パネル)
対象を以下の選択基準及び除外基準に従って登録し、3つのパネルに分ける:
【０２０４】
パネル1:8人の日本人対象は、10日間、25mgの2錠又は適合プラセボとして、50mgの化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)又は適合プラセボの経口用量を1日1回服用する(6人活性、2人プラセボ)。
【０２０５】
パネル2:8人の日本人対象は、10日間、100mgの1錠又は適合プラセボとして、100mgの化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)又は適合プラセボの経口用量を1日1回服用する(6人活性、2人プラセボ)。
【０２０６】
パネル3:10人の日本人対象(6人活性、4人プラセボ)及び10人の白人の対象(6人活性、4人プラセボ)は、10日間、100mgの2錠又は適合プラセボとして、200mgの化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)又は適合プラセボの経口用量を1日1回服用する。実用上の理由から、これらの対象を別々のグループに分割することができ、各グループは、同数の化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)で治療される日本人及び白人の対象並びに日本人及び白人のプラセボ対象からなる。
(2.3.5.2.主な除外基準)
・ベースライン前の少なくとも12週間、安定用量でなければならない抗マラリア薬を除いて、標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、アザチオプリン、又はDペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
【０２０７】
(2.3.6.エンドポイント)
薬物動態(血漿濃度、Cmax、tmax、C24時、AUC、Ae、CLR、t1/2、λ、z、親化合物に対する代謝産物の暴露比(R)、及び蓄積率(Rac))。用量正規化パラメータ(Cmax/用量、C24h/用量、AUC/用量、Ae/用量)。
【０２０８】
薬力学(パネル3のみ)：(JAK/STAT、全血アッセイ、IL-6/STAT1、IL-6/STAT3リン酸化、又はGM-CSF/STAT5リン酸化の決定)
【０２０９】
(2.4. 研究4-メトトレキサートに対して不十分な応答を有するRA患者における4週間の研究)
(研究の目的)
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する活動性関節リウマチ対象の治療で、メトトレキサートと組み合わせて4週間投与される化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の4つの用量レジメンとプラセボを比較するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、フェーズII研究。
【０２１０】
(2.4.2. 研究デザイン)
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する活動性関節リウマチ対象の治療で、メトトレキサートと組み合わせて4週間投与される、MTX単剤治療に対して不十分な応答を有する活動性RA対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照上乗せ研究。
【０２１１】
90人の対象を、それぞれの安定なMTX用量に加えて、化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の4つの用量レジメンのうちの1つ又はプラセボに無作為化した。そのため、化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の4つの異なる用量の各々及びプラセボ群は18人の対象を有する。
【０２１２】
(2.4.3. 研究期間)
治療期間:4週
【０２１３】
(2.4.4. 治療)
1日当たり30mg、75mg、150mg若しくは300mgの用量で4週間経口投与される化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)カプセル。
【０２１４】
プラセボカプセルは、4週間、毎日経口投与される。
(2.4.5. 参加者)
(2.4.5.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18〜70歳の男性又は女性の対象、
・RAの分類についての改訂された1987年のアメリカリウマチ協会(ARA)基準を満たす、
・5つ以上の腫脹関節(66関節数から)及び5つ以上の圧痛関節(68関節数から)を有し、血清CRPが1.0mg/dL以上、
・12週超の間、MTXを投与されており、スクリーニング前の少なくとも4週間はMTXの安定用量(7.5mg/週〜25mg/週[含まれる最高用量])であり、研究期間中、このレジメンを喜んで継続する、
・経口ステロイドを服用している場合、それらは、プレドニゾン又はプレドニゾン等価物の10mg/日以下の用量で、スクリーニング前の少なくとも4週間、安定しているべきである、
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を服用した場合、これらは、スクリーニング前の少なくとも2週間、安定用量でなければならない、
・スクリーニング時に中央検査室で行われた以下の臨床検査の結果が、下記に特定した範囲内でなければならない:
a. ヘモグロビン8.5g/dL以上(国際単位系[SI]: 85g/L以上)
b. 白血球3.0×103細胞/mm3以上(SI：3.0×109細胞/L以上)
c. 好中球1.5×103細胞/mm3以上(SI：1.5×109細胞/L以上)
d. 血小板100×103細胞/mm3以上(SI：100×109細胞/L以上)
e. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)1.5×実験室正常範囲の上限(ULN)以下;及び
f. 総ビリルビン値1.25×ULN以下
g. 正常範囲内のリパーゼ及びアミラーゼ
(2.4.5.2. 主な除外基準)
・スクリーニング前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、又はD-ペニシラミン、スクリーニング前の8週間以内にシクロスポリン、及びスクリーニング前の3ヶ月以内にレフルノミドを含むMTX以外の任意の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による現在の治療、
・スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的薬剤を除いて、生物学的薬剤による現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。これらの薬剤としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、又は他のアルキル化剤が挙げられるが、これらに限定されない、
・試験薬、化合物1の以前の使用、
・スクリーニング前4週間以内の関節内又は非経口コルチコステロイド注射を受けること。
【０２１５】
(2.5. 研究5：化合物1の単剤治療によるクローン病の研究)
(2.5.1. 研究の目的)
粘膜潰瘍の証拠を有する活動性クローン病対象における化合物1の有効性及び安全性を調べるための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設研究
【０２１６】
(2.5.2. 研究デザイン)
これは、粘膜潰瘍の証拠を有する活動性CDの治療のために1日1回投与される化合物1の有効性及び安全性を調べるための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設フェーズ2研究である。CD中の化合物1及び代謝産物の薬物動態(PKサブ研究を含む)及び薬力学も特徴付ける。
【０２１７】
合計180人の適格対象を無作為化して、彼らの安定したバックグラウンド治療(例えば、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、又はCD関連抗生物質)に加えて、化合物1又はプラセボが投与される。この研究は、20週の全治療期間で、2つの部分からなる。パート1の無作為化は、対象の以前の抗TNF暴露/応答、スクリーニング時のCRP値、及び訪問1日目での経口コルチコステロイド使用にしたがって層別化する。
【０２１８】
以下の図表に示されるように、パート1の治療の最初の10週間後に、患者を、パート2のために再無作為化し、対象の臨床応答、以前の抗TNF曝露/応答、及び訪問1日目での経口コルチコステロイド使用にしたがって層別化する。
【０２１９】
(2.5.3. 研究期間)
最長27週間:スクリーニングについては最長28日、治療については最長20週間、及び経過観察については2週間(該当する場合は、＋5日の訪問期間)
【０２２０】
(2.5.4. 治療)
研究デザインの図表を、以下の表IIに示す。
表II.  研究デザイン
【表２】
2018511618.tif 000023
*- 無作為化比
**- CDAIにおける100ポイントの低下
【０２２１】
(2.5.5. 参加者)
(2.5.5.1. 主な選択基準)
対象は、研究への登録資格を得るために、以下の条件の全てを有する必要がある:
1.インフォームドコンセントに署名した日に18〜75歳の男性又は女性の対象。
2.大腸内視鏡検査により評価され、組織学的評価により支持される回腸、結腸、又は回腸結腸のCDの文書化された病歴(少なくともスクリーニングの3ヶ月前)。
3.スクリーニング中、220以上、450以下のクローン病活動性指標(CDAI)スコア。
4.CDについての簡易化された内視鏡検査スコア(SES CD)の潰瘍のサブスコアの存在における5つの回腸結腸セグメントの少なくとも1つにおける1のスコアに相当する潰瘍の証拠を有し、全スコアが少なくとも7である活動性疾患の内視鏡による確認で実証されるような(中央の読み取りに基づく)スクリーニング時の活動性炎症の証拠。
5.治験薬の初回投与の少なくとも2週間前から安定した用量であれば、経口ステロイドによる治療(30mg以下のプレドニゾロン等価物/日又は9mg/日以下のブデソニド用量)が許可される。
6.以前に抗TNF治療に曝露されていない対象(例えば、TNF-ナイーブ)又はベースライン前の少なくとも8週の時点で中止されたCDの治療のために登録された用量で以前に抗TNF治療(インフリキシマブ、アダリムマブ若しくはセルトリズマブペゴル)に曝露された対象。治療を他の理由(TNF-経験)で中止した場合、抗TNF治療に対する1次若しくは2次非応答者又は不耐容、或いは抗TNF治療に対する応答者として治療医師にみなされた対象も含まれ得る。
7.対象は、以下の薬剤との同時治療を継続することが許可される:
a.スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した投与量(研究の間維持される同じ投与量)であれば、メサラジン及びオルサラジン。スルファサラジンへの以前の暴露は許可されるが、男性対象においてスクリーニング前の少なくとも4週の時点で中止しなければならない。
b.スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した投与量で、治験薬の初回投与前の14日以内に中止しなければ、クローン病関連抗生物質。
c.治験薬の初回投与前の2週間、安定した投与量であれば、プロバイオティクス。
8.免疫調節剤(例えば、チオプリン及びメトトレキサート)の以前の暴露は許可されるが、治験薬の初回投与前の少なくとも25日の時点で中止しなければならない(かつ対象が合意しなければならない)。免疫調節剤(例えば、チオプリン及びメトトレキサート)がスクリーニング前に中止された対象も参加することが許可される。これらの場合において、中止の理由についての文書化された証拠が提供されるべきである。
9.スクリーニング中に以下の臨床検査の結果が、下記に特定したとおりでなければならない:
a)ヘモグロビン9g/dL以上(国際単位系[SI]:90g/L以上)
b)白血球(WBC)3.0×109細胞/L以上
c)好中球2.0×109細胞/L以上
d)リンパ球0.5×109細胞/L以上
e)血小板100×109細胞/L以上
f)血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)1.5×ULN以下
g)総ビリルビン値1.5×ULN以下
h)アルカリホスファターゼ1.5×ULN以下
i)リパーゼ1.5×ULN以下及びアミラーゼ1.5×ULN以下
j)クレアチニンクリアランス60mL/分超。クレアチニンクリアランスは、コックロフト=ゴールト(Cockroft-Gault)式を用いて計算する。
10.外科的に生殖不能にされないか、子宮摘出をしていないか、又は少なくとも1年間、閉経後(12ヶ月連続月経なし)でない限り、妊娠の可能性がある女性は、負の血液妊娠検査を有していなければならず、疑わしい場合は、血清卵胞刺激ホルモン(FSH)値が35mIU/mL超であると決定することができれば、閉経状態を確証することができる。
11.治験薬の初回投与前、研究中、及び治験薬の最後の投与後少なくとも12週間は、非常に効果的な避妊法を快く使用する対象。
a)該対象が、妊娠の可能性のある性的に活発な女性であれば、彼女と彼女の男性パートナーは、プロトコルのセクション10.4.8.1.2に記載されている2つの効果的な避妊法を同時に使用する必要がある。非ホルモン避妊法を使用したい女性の対象は、治験薬の初回投与前の少なくとも14日間、それを行っていなければならない。
b)妊娠の可能性のある女性のパートナーを有する精管切除をしていない男性は、プロトコルのセクション10.4.8.1.3に記載されている避妊の別のフォームを使用する女性パートナーを有することに加えて、快くコンドームを使用しなければならない。
12.書面によるインフォームドコンセントを自主的に与えることができ、かつ快く与える対象であって、研究の登録前に、選択基準の全てを満たし、除外基準がどれもない対象。該対象は、全ての研究関連手続き前にインフォームドコンセントフォームに署名し、(2回の大腸内視鏡検査を含む)評価のスケジュールに同意しなければならない。
13.CDを除いて、スクリーニング中に行われる病歴、実験プロファイル、身体検査、胸部X線、及び12-誘導心電図(ECG)の結果に基づいて、治験責任医師により決定されるように、良好な健康状態にあると判断される対象。
【０２２２】
(2.5.5.2. 主な除外基準)
スクリーニング時に以下のいずれかの条件を示す対象は、研究への登録の資格はない:
1.不定性大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)、又はUCを示唆する臨床所見の診断。
2.人工肛門、胃又は回腸嚢、直腸結腸切除術又は全結腸切除、症候性狭窄又は閉塞性狭窄、膿瘍又は疑わしい膿瘍、腸穿孔の病歴。
3.過去6ヶ月以内に外科的腸切除があったか、又は研究に登録されている間の任意の時点で任意の切除を計画している対象。
4.短腸症候群を有する対象。
5.管栄養、定められた処方食、又は完全非経口栄養補給を受けている対象。
6.スクリーニング期間中に、クロストリジウム・ディフィシル(C. difficile)毒素便アッセイが陽性であるか、又は便中の腸内病原体の培養物、卵若しくは寄生虫についての検査が陽性である対象。
7.スクリーニング前の14日以内又はスクリーニング期間中に非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を投与された対象。
8.スクリーニング前の7日以内又はスクリーニング期間中に、内視鏡検査に必要なもの以外の、治療用浣腸又は座薬を投与された対象。
9.スクリーニング前の14日以内又はスクリーニング期間中に、静脈内コルチコステロイドを投与された対象。
10.非全身ステロイドが、CD以外の他の条件に使用される場合は、対象は、医療用モニターにより、考察後に、研究者の裁量で組み入れられ得る。
11.スクリーニング前の10週間以内又はスクリーニング期間中に、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、又はインターフェロンによる治療。
12.リンパ球除去剤(CamPath(登録商標)[アレムツズマブ]など)による任意の事前治療。また、スクリーニング前12ヶ月以内又はスクリーニング期間中に、リンパ球アフェレーシス又は選択的単球顆粒球アフェレーシス(例えば、Cellsobra(登録商標))のいずれかを以前に投与された対象。
13.便微生物移植又は幹細胞移植を以前に受けた対象。
14.スクリーニング前4週間以内又はスクリーニング期間中に、治験化学剤による治療を以前に受けた対象。
15.ベースライン前の5未満の半減期内の、マウスモノクローナル抗体、キメラ若しくはヒト化モノクローナル抗体又はケモカイン受容体遮断薬を含む生物学的治験医薬品による治療を以前に受けた対象。ヤヌスキナーゼ阻害剤による事前治療は禁止される。
16.入院を必要とするアナフィラキシーなどの、治験責任医師によって決定される治験薬成分に対する既知の過敏症又は任意の薬物に対する著しいアレルギー反応。
17.(分散した腺腫様形成異常若しくは不定形成異常を含む高悪性度又は低悪性度で、扁平又は隆起した)胃腸管の形成異常の既往歴を有する対象か、又はスクリーニング結腸鏡検査中に行った任意の生検における上記の形成異常を有することが判明した対象。
18.同時におこる胃腸(GI)悪性腫瘍又は他の場所の癌(最初の治験薬投与前の5年超の間、治療に成功した基底細胞癌又は子宮頸部の上皮内癌以外)の病歴。
19.リンパ増殖性疾患の病歴；又はリンパ節腫脹若しくは脾腫を含むリンパ増殖性疾患の可能性を示唆する徴候及び症状。
20.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1若しくは2又はB型肝炎若しくはC型肝炎について血清学的陽性、又はHIV若しくはA型肝炎を除く任意の原因による肝炎の任意の病歴。
21.入院又はスクリーニング訪問の4週間以内の非経口(筋肉内若しくはIV)抗感染薬(抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤又は抗寄生虫剤)による治療又はスクリーニング訪問の2週間以内の経口抗感染薬(クローン病関連抗生物質を除く)の完了を必要とする(爪床の真菌感染症を除く)任意の種類の既知の活発な感染、又は任意の主要な感染の発症。治験責任医師の意見で研究参加に許容できないリスクがある免疫不全対象。
22.スクリーニング前の12週以内に症候性帯状疱疹若しくは単純ヘルペス感染の病歴又は播種性の/併発した帯状疱疹感染(複数の皮膚分節合併症、眼の帯状疱疹CNS合併症、又は帯状疱疹後の神経痛)の病歴。
23.侵襲的な感染(例えば、リステリア症、ヒストプラスマ症)の病歴。
24.スクリーニング前の4週間以内の著しい失血(500mL超)又は任意の血液製剤の輸血。
25.現在、慢性感染症(ニューモシスチス、CMV、単純ヘルペス、帯状疱疹、又は非定型マイコバクテリアなど)のために任意の治療中である。
26.a.陽性の結核(TB)診断試験結果(陽性のQuantiFERON TB Gold試験として定義される)又は
b.スクリーニング前の3ヶ月以内又はスクリーニング時に有資格放射線科医によって撮影され、現在の活動性TB又は古い非活動性のTBの証拠を有すると読み取られた胸部X線写真(後方-前方及び側面の写真の両方)
によって決定されるような活動性又は潜在性のTB感染の病歴。
27.最初の治験薬投与前90日以内の生ワクチン又は30日以内の弱毒化ワクチンの投与。
28.治験責任医師の見解による、薬物若しくはアルコール中毒についての過去1年以内の病歴又は現在の証拠。
29.現在、妊娠中であるか、又は授乳中であるか、又は最後の治験薬投与後少なくとも12週間、避妊方法を維持することを望まない対象。
30.治験責任医師の医学的判断により、対象の情報を理解する対象の能力、インフォームドコンセントを与える対象の能力、(スケジュールどおりの訪問について、対象の戻りに影響を与える可能性がある)研究プロトコルの要件に準拠する対象の能力、又は研究を完了する能力を損なう医学的、精神医学的、認知的、又は他の条件。
31.国又は地方の法律に該当する場合:行政又は裁判所の命令の下で施設に入所している経歴。
32.治験責任医師によって判断されるように、臨床安全性若しくは有効性のデータの解釈に影響を与えるか、又はプロトコルが要求する評価を安全に完了することから対象を妨げる可能性のある任意の同時発生的病気、障害、又は(臨床検査を含む)臨床的に顕著な異常。
【０２２３】
(実施例3.インビボアッセイ)
以下のアッセイは、ユーロフィングローバル中央研究所(Eurofins Global Central Laboratory), Bergschot 71, 4817 PA Breda,オランダ及びQuest Diagnostics社、臨床試験(Clinical Trials), Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリスで行われた。研究5のアッセイは、BARC Europe, 3B,Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Ghent, ベルギーで行われた。
【０２２４】
(3.1. コレステロール決定(総コレステロール＋[HDL]＋[LDL]))
コレステロール値の決定は、広く利用可能であり、以下の方法は、非排他的な一般的なプロトコルとして提供される。
【０２２５】
(3.1.1. コレステロールの決定)
総コレステロールの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB,イギリス、カタログ番号82465で利用可能である。
【０２２６】
この方法は、コレステロールエステラーゼによるコレステロールエステルの酵素的切断後のΔ4コレステノンの決定、コレステロールオキシダーゼによるコレステロールの変換、及びその後の形成された過酸化水素のトリンダー反応による測定に基づく(Allainらの文献、1974)。
【０２２７】
コレステロールエステルは、コレステロールエステラーゼの作用によって切断され、遊離コレステロール及び脂肪酸を生成する。次いで、コレステロールオキシダーゼは、コレスト-4-エン-3-オン及び過酸化水素へのコレステロールの酸化を触媒する。ペルオキシダーゼの存在下で、形成された過酸化水素は、フェノールと4-アミノフェナゾンの酸化的カップリングに作用して、赤色キノン-イミン染料を形成する。形成された色素の色強度は、コレステロール濃度に正比例する。これは、吸光度の増加を測定することによって決定される。
【化１９】
2018511618.tif 000024
【０２２８】
(3.1.1.1. アッセイ)
ヒト血清及び血漿試料のコレステロール決定は、自動的に各試料の分析物濃度を計算するRoche/Hitachi Cobas c 701/702システム上で行った。
【０２２９】
沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
【０２３０】
Cobas c 701/702機械パラメータを以下の表IIIに列挙する。
表III. コレステロール決定用のCobas c 701/702試験パラメータ
【表３】
2018511618.tif 000025
【０２３１】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、それぞれの治療結果に応じて、該対象を、最初の治療過程を継続するか、又は24週まで、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てしてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２３２】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２３３】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
(3.1.1.2. 結果)
(3.1.1.2.1 研究1)
表IV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
【表４】
2018511618.tif 000026
表V. [総コレステロール]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-12週間の結果
【表５】
2018511618.tif 000027
表VI. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表６】
2018511618.tif 000028
表VII. [総コレステロール]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表７】
2018511618.tif 000029
(3.1.1.2.2 研究2)
表VIII. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
【表８】
2018511618.tif 000030
表IX. [総コレステロール]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-12週間の結果
【表９】
2018511618.tif 000031
表X. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表１０】
2018511618.tif 000032
表XI. [総コレステロール]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表１１】
2018511618.tif 000033
(3.1.1.2.3 研究3)
表XII. 研究3で測定した[総コレステロール]値(mmol/L)(200mg q.d.で投与した)
【表１２】
2018511618.tif 000034
(3.1.1.2.4 研究4)
表XIII. 研究4で測定した[総コレステロール]値(mmol/L)
【表１３】
2018511618.tif 000035
(3.1.1.2.5 研究5)
表XIV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
【表１４】
2018511618.tif 000036
表XV. [総コレステロール]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-10週間の結果
【表１５】
2018511618.tif 000037
表XVI. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-20週間の結果
【表１６】
2018511618.tif 000038
表XVII. [総コレステロール]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-20週間の結果
【表１７】
2018511618.tif 000039
【０２３４】
(3.1.2. LDLの決定)
(3.1.2.1. アッセイの原理)
LDLの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号83721で利用可能である。
【０２３５】
[LDL]-コレステロールの決定を、非イオン性界面活性剤による[LDL]-コレステロールの選択的ミセル可溶化並びに糖化合物及びリポタンパク質(VLDL及びカイロミクロン)の相互作用を利用する自動化された方法を用いて行う。
【０２３６】
界面活性剤が、コレステロール決定(コレステロールエステラーゼ、コレステロールオキシダーゼカップリング反応)のための酵素法に含まれている場合、リポタンパク質分画中のコレステロールの相対的反応性は、この順：[HDL]＜カイロミクロン＜VLDL＜[LDL]に増加する。Mg2＋の存在下で、糖化合物は、VLDL及びカイロミクロン中のコレステロール測定の酵素反応を著しく減少させる。界面活性剤と糖化合物の組み合わせは、血清中の[LDL]-コレステロールの選択的な決定を可能にする。(Friedewaldらの文献、1972; Rifaiらの文献、1992)。
【０２３７】
均一な酵素比色アッセイ
【化２０】
2018511618.tif 000040
【０２３８】
コレステロールエステルは、コレステロールエステラーゼによって遊離コレステロール及び脂肪酸に定量的に分解される。
【化２１】
2018511618.tif 000041
【０２３９】
酸素の存在下で、コレステロールは、コレステロールオキシダーゼによって酸化され、Δ4-コレステノン及び過酸化水素になる。
【化２２】
2018511618.tif 000042
ペルオキシダーゼの存在下で、発生した過酸化水素は、4-アミノアンチピリン及びナトリウムN-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメトキシアニリン(HSDA)と反応し、紫青色色素を形成する。
【０２４０】
この色素の色強度は、コレステロール濃度に正比例し、測光法で測定される。
【０２４１】
(3.1.2.2. アッセイ)
ヒト血清及び血漿試料の[LDL]決定を、各試料の分析物濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 701/702システム上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
【０２４２】
機械パラメータを以下の表XVIIIに列挙する。
表XVIII. LDLの決定のためのCobas c 701/702試験パラメータ
【表１８】
2018511618.tif 000043
【０２４３】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、それぞれの治療結果に応じて、該対象は、最初の治療過程を継続するか、又は24週まで、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てされてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２４４】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２４５】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
(3.1.2.3. 結果)
(3.1.2.3.1 研究1)
表XIX. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)(図4)-12週間の結果
【表１９】
2018511618.tif 000044
表XX. [LDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-12週間の結果
【表２０】
2018511618.tif 000045
表XXI. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表２１】
2018511618.tif 000046
表XXII. [LDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表２２】
2018511618.tif 000047
(3.1.2.3.2 研究2)
表XXIII. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
【表２３】
2018511618.tif 000048
表XXIV. [LDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-12週間の結果
【表２４】
2018511618.tif 000049
表XXV. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表２５】
2018511618.tif 000050
表XXVI. [LDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表２６】
2018511618.tif 000051
(3.1.2.3.3 研究3)
表XXVII. 研究3で測定された[LDL]値(mmol/L)(200mg q.d.で投与)
【表２７】
2018511618.tif 000052
(3.1.2.3.4 研究4)
表XXVIII. 研究4で測定された[LDL]値(mmol/L)
【表２８】
2018511618.tif 000053
(3.1.2.3.5 研究5)
表XXIX. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
【表２９】
2018511618.tif 000054
表XXX. [LDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-10週間の結果
【表３０】
2018511618.tif 000055
表XXXI. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-20週間の結果
【表３１】
2018511618.tif 000056
表XXXII. [LDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-10週間の結果20週間の結果
【表３２】
2018511618.tif 000057
【０２４６】
(3.1.3. HDLの決定)
(3.1.3.1. アッセイの原理)
HDLの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号83718で利用可能である。
【０２４７】
このアッセイは、均質な酵素比色試験に依存する。マグネシウムイオンの存在下で、デキストラン硫酸塩は、LDL、VLDL及びPEG修飾酵素に対して抵抗性を示すカイロミクロンと共に水溶性複合体を選択的に形成する。
【０２４８】
[HDL]-コレステロールのコレステロール濃度は、PEGと結合したコレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼにより、アミノ基に対して酵素的に決定される(約40％)。
【０２４９】
コレステロールエステルは、コレステロールエステラーゼによって遊離コレステロール及び脂肪酸に定量的に分解される。
【化２３】
2018511618.tif 000058
【０２５０】
酸素の存在下で、コレステロールは、コレステロールオキシダーゼによって酸化され、Δ4-コレステノン及び過酸化水素になる。
【化２４】
2018511618.tif 000059
【０２５１】
ペルオキシダーゼの存在下で、発生した過酸化水素は、4-アミノ-アンチピリン及びナトリウムN-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメトキシアニリン(HSDA)と反応し、紫青色色素を形成する。この色素の色強度は、コレステロール濃度に正比例し、測光法で測定される。
【化２５】
2018511618.tif 000060
【０２５２】
(3.1.3.2. アッセイ)
ヒト血清及び血漿試料の[HDL]決定を、各試料の分析物濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 701/702システム上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
【０２５３】
機械パラメータを以下の表XXXIIIに列挙する。
表XXXIII. [HDL]決定のためのCobas c 701/702試験パラメータ
【表３３】
2018511618.tif 000061
【０２５４】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、それぞれの治療結果に応じて、該対象は、最初の治療過程を継続するか、又は24週まで、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てされてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２５５】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
(3.1.3.3. 結果)
(3.1.3.3.1 研究1)
表XXXIV. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
【表３４】
2018511618.tif 000062
表XXXV. [HDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-12週間の結果
【表３５】
2018511618.tif 000063
表XXXVI. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表３６】
2018511618.tif 000064
表XXXVII. [HDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表３７】
2018511618.tif 000065
(3.1.3.3.2 研究2)
表XXXVIII. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)
【表３８】
2018511618.tif 000066
表XXXIX. [HDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)
【表３９】
2018511618.tif 000067
表XL. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表４０】
2018511618.tif 000068
表XLI. [HDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表４１】
2018511618.tif 000069
(3.1.3.3.3 研究3)
表XLII. 研究3で測定した[HDL]値(mmol/L)(200mg q.d.で投与した)
【表４２】
2018511618.tif 000070
(3.1.3.3.4 研究4)
表XLIII. 研究4で測定した[HDL]値(mmol/L)
【表４３】
2018511618.tif 000071
(3.1.3.3.5 研究5)
表XLIV. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
【表４４】
2018511618.tif 000072
表XLV. [HDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-10週間の結果
【表４５】
2018511618.tif 000073
表XLVI. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-20週間の結果
【表４６】
2018511618.tif 000074
表XLVII. [HDL]のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-20週間の結果
【表４７】
2018511618.tif 000075
【０２５６】
(3.1.4. ベースラインに対する[総コレステロール]-[HDL]-[LDL]の変化率)
さらに、[総コレステロール]、[HDL]、及び[LDL]の絶対値の決定のために、変化率を算出する。
【０２５７】
(3.1.4.1 研究1)
[化合物1:HCl:3H20]として投与される化合物1でのベースラインに対する平均変化率を以下に報告する。12週後のベースラインに対する平均変化率を図3に示す。
【０２５８】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、それぞれの治療結果に応じて、該対象は、最初の治療過程を継続するか、又は24週まで、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てされてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２５９】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２６０】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
表XLVIII. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(％)(図3)-12週間の結果
【表４８】
2018511618.tif 000076
表XLIX. [HDL]のベースラインに対する平均変化率(％)(図3)-12週間の結果
【表４９】
2018511618.tif 000077
表L. [LDL]のベースラインに対する平均変化率(％)(図3)-12週間の結果
【表５０】
2018511618.tif 000078
表LI. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表５１】
2018511618.tif 000079
表LII. [HDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表５２】
2018511618.tif 000080
表LIII. [LDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表５３】
2018511618.tif 000081
(3.1.4.1.1 研究2)
表LIV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(％)-12週間の結果
【表５４】
2018511618.tif 000082
表LV. [総コレステロール]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-12週間の結果
【表５５】
2018511618.tif 000083
表LVI. [HDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-12週間の結果
【表５６】
2018511618.tif 000084
表LVII. [HDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-12週間の結果
【表５７】
2018511618.tif 000085
表LVIII. [LDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-12週間の結果
【表５８】
2018511618.tif 000086
表LIX. [LDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-12週間の結果
【表５９】
2018511618.tif 000087
表LX. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表６０】
2018511618.tif 000088
表LXI. [総コレステロール]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-24週間の結果
【表６１】
2018511618.tif 000089
表LXII. [HDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表６２】
2018511618.tif 000090
表LXIII. [HDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-24週間の結果
【表６３】
2018511618.tif 000091
表LXIV. [LDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表６４】
2018511618.tif 000092
表LXV. [LDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-24週間の結果
【表６５】
2018511618.tif 000093
【０２６１】
(3.1.4.2. 研究3)
[化合物1:HCl:3H20]付加物として投与される化合物1での治療の終了時点でのベースラインに対する変化率を算出し、以下の表LXVIに報告する。
表LXVI. １０日間のベースラインに対する平均変動率(図1)
【表６６】
2018511618.tif 000094
【０２６２】
(3.1.4.2.1. 研究4)
[化合物1:HCl:3H20]付加物として投与される化合物1での治療の終了時点(すなわち、4週間)でのベースラインに対する変化率を算出し、以下の表に報告する。
表LXVII. 4週間後のベースラインに対する平均変動率(図2)
【表６７】
2018511618.tif 000095
(3.1.4.2.2. 研究5)
表LXVIII. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(％)-10週間の結果
【表６８】
2018511618.tif 000096
表LXIX. [総コレステロール]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-10週間の結果
【表６９】
2018511618.tif 000097
表LXX. [LDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-10週間の結果
【表７０】
2018511618.tif 000098
表LXXI. [LDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-10週間の結果
【表７１】
2018511618.tif 000099
表LXXII. [HDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-10週間の結果
【表７２】
2018511618.tif 000100
表LXXIII. [HDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-10週間の結果
【表７３】
2018511618.tif 000101
表LXXIV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(％)-20週間の結果
【表７４】
2018511618.tif 000102
表LXXV. [総コレステロール]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-20週間の結果
【表７５】
2018511618.tif 000103
表LXXVI. [LDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-20週間の結果
【表７６】
2018511618.tif 000104
表LXXVII. [LDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-20週間の結果
【表７７】
2018511618.tif 000105
表LXXVIII. [HDL]のベースラインに対する平均変化率(％)-20週間の結果
【表７８】
2018511618.tif 000106
表LXXIX. [HDL]のベースラインに対する変化率の中央値(％)-10週間の結果
【表７９】
2018511618.tif 000107
【０２６３】
(3.1.5. 動脈硬化指数)
(3.1.5.1. 原理)
動脈硬化指数は、心臓血管障害のリスクの良好な予測因子であることが確認されており、次のように計算される:
【数２】
2018511618.tif 000108
【０２６４】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、それぞれの治療結果に応じて、該対象は、最初の治療過程を継続するか、又は24週まで、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てされてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２６５】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２６６】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
【０２６７】
(3.1.5.2. 結果)
(3.1.5.2.1. 研究1)
12週間の治療後に、100mg/bid用量については治療前のベースラインと比較して0.2倍の減少、及び200mgのq.d.については0.35倍の減少の動脈硬化指数の変動が得られ、そのため、心臓血管リスクが低下した。
表LXXX. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)(図６)
【表８０】
2018511618.tif 000109
表LXXXI. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)(図６)-12週間の結果
【表８１】
2018511618.tif 000110
表LXXXII. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率(％)-12週間の結果
【表８２】
2018511618.tif 000111
表LXXXIII. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表８３】
2018511618.tif 000112
表LXXXIV. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表８４】
2018511618.tif 000113
表LXXXV. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表８５】
2018511618.tif 000114
【０２６８】
(3.1.5.2.2. 研究2)
事前治療と比較した動脈硬化指数の変動を、以下の表LXXXVI及び表LXXXVIIに示す。
表LXXXVI. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
【表８６】
2018511618.tif 000115
表LXXXVII. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率(％)-12週間の結果
【表８７】
2018511618.tif 000116
表LXXXVIII. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-12週間の結果
【表８８】
2018511618.tif 000117
表LXXXIX. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化率の中央値(％)-12週間の結果
【表８９】
2018511618.tif 000118
表XC. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-24週間の結果
【表９０】
2018511618.tif 000119
表XCI. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率(％)-24週間の結果
【表９１】
2018511618.tif 000120
表XCII. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-24週間の結果
【表９２】
2018511618.tif 000121
表XCIII. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化率の中央値(％)-24週間の結果
【表９３】
2018511618.tif 000122
(3.1.5.2.3. 研究5)
表XCIV. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
【表９４】
2018511618.tif 000123
表XCV. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-10週間の結果
【表９５】
2018511618.tif 000124
表XCVI. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率(％)-10週間の結果
【表９６】
2018511618.tif 000125
表XCVII. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-20週間の結果
【表９７】
2018511618.tif 000126
表XCVIII. 動脈硬化指数のベースラインに対する変化の中央値(mmol/L)-20週間の結果
【表９８】
2018511618.tif 000127
表XCIX. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化率(％)-20週間の結果
【表９９】
2018511618.tif 000128
【０２６９】
(3.2. 疾患活動性スコア28(DAS28))
(DAS28(CRP))は、関節リウマチの進行及び改善を測定するために、ヨーロッパリウマチ学会(EULAR)によって開発及び検証されたシステムであり、広範に検証されている(Wellsらの文献、2008)。DAS28(CRP)スコア化には、28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価が含まれる(Fransenらの文献、2003)。
【０２７０】
DAS28(CRP)値は、2.0〜10.0の範囲であり、より特には、以下の状態を反映する:
・寛解:DAS28(CRP)≦2.6
・低疾患活動:2.6＜DAS28(CRP)≦3.2
・中等度の疾患活動:3.2＜DAS28(CRP)≦5.1
・高疾患活動:DAS28(CRP)＞5.1
【０２７１】
実際には、DAS28(CRP)測定は、測定に含める28の異なる関節(近位指節間関節(10関節)、中手指節関節(10)、手首(2)、肘(2)、肩(2)、及び膝(2))の評価を含む。これらの関節を見たとき、接触時に圧痛を有する関節の数と腫脹している関節の数の両方を計数する。
【０２７２】
第２に、C反応性タンパク質の値(CRP)を測定する。
【０２７３】
最後に、0が「活動性なし」であり、100が「考えられる最も高い活動性」である0〜100のスケールで、過去7日間、患者を疾患活動性について主観的に評価する。
【０２７４】
次いで、DAS28(CRP)スコアを以下のように計算する:
【０２７５】
最初に、一般的な健康又はグローバル疾患活動に相当する100mm視覚的アナログスケール(VAS)上に垂直マークを付けるように患者に要求する。電子タッチスクリーンを用いて、このマークを、mm単位で左手側から測定して、VAS値を得、これを以下の式で使用する。
【０２７６】
第２に、腫脹関節及び圧痛関節の検査を、その後、患者に対して行う。腫脹関節及び圧痛関節を記録する。この検査から、腫脹関節(SJC)の合計量及び圧痛関節の合計量(TJC)を得て、これらを以下の式で用いる。
【０２７７】
第３に、C反応性タンパク質(CRP)値(mg/dL単位)を測定する。
【０２７８】
最後に、上記で得られた値(VAS、JTC28、SJC28、及びCRP)を以下の式に入れてコンピューター計算し、DAS28(CRP)スコアを得る。
【数３】
2018511618.tif 000129
【０２７９】
各グループに設けられた対象の数(N)は、各グループ内で研究を開始する患者の数に相当し、以下に報告するDAS28(CRP)データは、初期の治療コースを全24週間継続する応答患者に相当する。
【０２８０】
(3.2.1.1. 結果)
(3.2.1.1.1. 研究1)
12週間の治療後のDAS28(CRP)変動を以下の表Cに示す。
表C. 研究1   DAS28変動-12週間の結果
【表１００】
2018511618.tif 000130
表CI. 研究1-DAS28(CRP)スコア-24週間の結果
【表１０１】
2018511618.tif 000131
【０２８１】
(3.2.1.1.1. 研究2)
12週間及び24週間の治療後のDAS28(CRP)変動を表CII及び以下に示す。
表CII. 研究2   12週にわたるDAS28変動
【表１０２】
2018511618.tif 000132
表CIII. 研究2   24週にわたるDAS28変動
【表１０３】
2018511618.tif 000133
【０２８２】
(3.3. CRP分析)
(3.3.1.1. アッセイの原理)
CRPの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号86140で利用可能である。
【０２８３】
CRPの決定は、Roche/Hitachi cobas cシステム上で、ヒト血清及び血漿中のCRPのインビトロ定量測定用の免疫比濁アッセイを使用して行い、その際、ヒトCRPは、モノクローナル抗CRP抗体でコーティングされたラテックス粒子と共に凝集する。凝集体の濁度を決定する(Edaらの文献、1998; Priceらの文献、1987)。
【０２８４】
(3.3.1.2.アッセイ)
ヒト血清及び血漿試料の[CRP]の決定を、各試料の分析物の濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 301 c 501/502上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
【０２８５】
機械のパラメータを、以下の表CIV及び表CVに列挙する。いずれかのLOCFを用いた結果を以下に示す。プラセボと各グループのペアワイズ比較のためのホンメル補正p値を示す。
【０２８６】
各グループに設けられた対象の数(N)は、各グループにおいて研究を開始する患者の数に相当し、以下に報告するACRデータは、初期治療コースを全24週間継続する応答患者に相当する。
表CIV. [CRP]決定のためのCobas c 311試験パラメータ
【表１０４】
2018511618.tif 000134
表CV. CRP決定のためのCobas c 501/502試験パラメータ
【表１０５】
2018511618.tif 000135
【０２８７】
(3.3.1.1. 結果)
(3.3.1.1.1. 研究1)
治療後のCRPの変動を以下の表CVIに示す。
表CVI. 研究1-CRP変動
【表１０６】
2018511618.tif 000136
表I. 研究1-CRP値-24週間の結果
【表１０７】
2018511618.tif 000137
【０２８８】
(3.3.1.1.2. 研究2)
治療後のCRPの変動を以下の表に示す。
表II. 研究2-CRP値
【表１０８】
2018511618.tif 000138
【０２８９】
(3.3.2. 脂質異常症に関連するバイオマーカー)
(3.3.2.1. コレステリルエステル転送タンパク質(CETP))
血漿CETP濃度は、製造業者の指示に従ってAlpco(26-G Keewaydin Drive, Salem,NH 03079 米国)からの市販のELISAキットを用いて決定した。カタログ番号47-CETH-E01、使用したロット番号：812RCL。
【０２９０】
血漿内在性CETP活性は、Roar Biomedical(Roar Biomedical社、Audubon Biomedical Center, 3960 Broadway,New York, NY 10032 米国)からのニトロベンゾオキサジアゾール標識コレステリルエステル(NBD-CE)で濃縮されたドナーリポソームを用いる蛍光法により決定した。簡単に説明すると、インキュベーション培地は、200μlの最終容量のPBSに4μLのドナーリポソーム及び10μLの血漿を含有していた。インキュベーションを、マイクロプレート蛍光リーダーで、37℃で3時間行った。自己クエンチドナーからアクセプターの内因性血漿リポタンパク質にニトロベンゾオキサジアゾール標識コレステリルエステルのCETP媒介転送を、蛍光強度の増加(励起、465nm;発光、535nm)により監視した。転送されるNBD-CEの量(pmol単位)を、標準曲線を用いて計算し、プロパン-2-オール中に分散したNBD-CEの蛍光強度及び濃度をプロットした。結果を、ブランク値を差し引いた後の、NBD-CEの初期転送速度として表した。CETP活性は、コレステリルエステル転送のpmol/血漿1μL/時間として計算した。カタログ番号RB-CETP、使用したロット番号  10117067。
表III. 研究4 CETP値の変動
【表１０９】
2018511618.tif 000139
【０２９１】
(3.3.2.2. プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9))
血漿PCSK9の濃度を、製造業者の指示に従ってR&D systems社(614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413,米国)からの市販のELISAキットを用いて決定した。カタログ番号DPC900、使用したロット番号：321050。
表IV. 研究4-PCSK9値の変動
【表１１０】
2018511618.tif 000140
(3.3.2.3. アポリポタンパク質(ApoA-I、ApoB、ApoC-II及びApoC-III)
【０２９２】
ApoAI及びApoBを、Selectra社の自動分析(Sopachem BV、44-RI Straat 33、4051 AP Ochten、オランダ)で測定した。全てのアッセイは、DiaSys Diagnostic Systems社、GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim、ドイツから市販されていた。
【０２９３】
血漿ApoC-II及びApoC-III濃度を、製造者の指示に従って、Abnova社(9th Floor., N.108, Jhouzih St.,Neihu District. Taipei City, 114,台湾)からの市販のELISAキットを用いて決定する。apoC2：カタログ番号KA0464、使用したロット番号：08871403。apoC3：カタログ番号KA0465、使用したロット番号：02961525。
表V.研究4-ApoA-I値の変動
【表１１１】
2018511618.tif 000141
表VI.研究4-ApoB値の変動
【表１１２】
2018511618.tif 000142
表VII.研究4-ApoC-II値の変動
【表１１３】
2018511618.tif 000143
表VIII.研究4-ApoC-III値の変動
【表１１４】
2018511618.tif 000144
【０２９４】
(3.3.2.4. 血漿コレステロール、[HDL]コレステロール及びトリグリセリド)
トリグリセリド、[HDL]コレステロール、及び血漿コレステロールを、Selectra社の自動分析器(Sopachem BV、44-RI Straat 33、4051 AP Ochten,オランダ)で測定した。全てのアッセイは、DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim、ドイツから市販されていた。
【０２９５】
血漿遊離コレステロールを、Instruchemie社(Zwet 26、9932 AB Delfzijl,オランダ)からの市販のアッセイを用いて分析する。
表IX.研究4-トリグリセリド値の変動
【表１１５】
2018511618.tif 000145
表X.研究4-総コレステロール値の変動
【表１１６】
2018511618.tif 000146
表XI.研究4-HDL値の変動
【表１１７】
2018511618.tif 000147
【０２９６】
(3.3.2.5. 血漿血清アミロイドA(SAA))
血漿SAA濃度を、製造業者の指示に従って、Life technologies社(Bleiswijk,オランダ)からの市販のNovex ELISAキットを用いて測定した。カタログ番号KHA0011、使用したロット番号：1433688A。
表XII.研究4-SAA値の変動
【表１１８】
2018511618.tif 000148
【０２９７】
(3.3.2.6. 血漿レシチン-コレステロールアシル転移酵素(LCAT)
LCAT活性を、Roar Biomedical社からの市販のアッセイを用いて決定した。簡単に説明すると、インキュベーション培地は、100μLの最終容量のアッセイ緩衝液中0.5μLの基質試薬、4μLの血漿を含有していた。インキュベーションは、マイクロタイタープレート中で、37℃で1時間行った。その後、200μLのREAD試薬をウェルに添加し、混合した後、200μLを黒色蛍光適合性マイクロプレートに移した。このプレートを340nmの励起、390nm及び450nmの発光で読み取った。LCAT活性は、390nm及び450nmでの発光の比として表した。これら2つの波長は、加水分解した、及び加水分解していないLCAT基質を表す。比率の増加は、LCAT活性の増加を示す。カタログ番号RB-LCAT、使用したロット番号13581392。
表XIII.研究4-LCAT値の変動
【表１１９】
2018511618.tif 000149
【０２９８】
(3.3.2.7. リポタンパク質A(Lp(a)))
リポタンパク質A(Lp(a))を、Selectra社の自動分析器(Sopachem BV、44-RI Straat 33、4051 AP Ochten, オランダ)で測定した。全てのアッセイは、DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim、ドイツから市販されていた。
表XIV.研究4-LpA値の変動
【表１２０】
2018511618.tif 000150
【０２９９】
(3.3.2.8. パラオキソナーゼアッセイ(PON))
パラオキソナーゼは、アテローム性動脈硬化症の予防に関与しており、特に、PON1が役割を担う。
【０３００】
PONアッセイは、Macknessらによって公表されたプロトコルに従って行う(Macknessらの文献、2003)。
表XV.研究4-PON1値の変動
【表１２１】
2018511618.tif 000151
【０３０１】
(3.4. クローン病活動性指標(CDAI)％)
クローン病活動性指標(CDAI)は、8つの項目のリスト(以下の表XVIを参照されたい)からの生成物の合計に由来し、クローン病(CD)患者における「疾患活動」の重症度を定義するために各項目についての重み係数を乗じる数値計算である。基本的に、該CDAIは、患者の症状の医師による解釈の数値推定を表す。150以下の指標の値は、静止状態又は非活動性疾患(すなわち、「寛解」)に関連する。150を超える値は活動性疾患の指標であり、450を超える値は、非常に深刻な疾患の割合(％)を表す。
【０３０２】
本研究では、臨床的寛解は、150ポイント未満のCDAIスコアとして定義され、臨床応答は、少なくとも100ポイントのCDAIスコアの減少として定義される。
表XVI. CDAI計算の構成要素
【表１２２】
2018511618.tif 000152
【０３０３】
(3.5. クローン病についての内視鏡スコア)
疾患の重症度の評価のために、クローン病の重症度指数(CDEIS)、及びクローン病についての簡易化内視鏡スコア(SES-CD)を使用してよい。これらは、内視鏡所見の測定のための検証されたスコアである(Sipponenらの文献、2010)。
【０３０４】
(3.5.1. CDEIS)
内視鏡所見のスコア化のために、腸を、5つのセグメント:回腸末端、右側結腸、横行結腸、左側結腸、及び直腸に分ける。回腸は、検討される全範囲についてスコア化する。右側結腸セグメントには、盲腸、回盲弁、及び上行結腸から肝彎曲部が含まれる。肝彎曲部と脾彎曲部の間の腸セグメントは、横行結腸であった。左側結腸には、下行結腸及びS字結腸の両方が含まれた。直腸は、直腸S状接合部から遠位のセグメントであった。CDEISについては、元々定義されているように、粘膜の表在性潰瘍の存在、深部潰瘍の存在、疾患に関与する表面の程度、潰瘍表面の程度、及び潰瘍性又は非潰瘍性狭窄の存在を、各セグメントで記録する。該CDEISスコアは0〜44の範囲であり得、スコアが高いほど、より重篤な疾患を示す。3未満のCDEISは非活動性疾患として、3〜9は軽度の活動性疾患として、9〜12は中程度の活動性疾患として、12超は重度の活動性疾患として分類される。
【０３０５】
(3.5.2. SES-CD)
SES-CDについては、5つのセグメントの中の4つの内視鏡の変数を0〜3でスコア化する:変動する「潰瘍の存在及びサイズ」は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、小潰瘍(直径0.1〜0.5cm)は1とスコア化し、中潰瘍(直径0.5〜2cm)は2とスコア化し、大潰瘍(＞2cm)は3とスコア化する。変動する「潰瘍面の範囲」は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、範囲が10％未満の場合は1とスコア化し、範囲が10％〜30％である場合は2とスコア化し、30％超である場合は3とスコア化する。影響を受けた面の変動範囲は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、50％未満の場合は1とスコア化し、50％〜75％である場合は2とスコア化し、75％超である場合は3とスコア化する。狭窄の存在及び種類は、狭窄が存在しない場合は0とスコア化し、単一の基準を満たす狭窄は1とスコア化し、複数の基準を満たす狭窄は2とスコア化し、基準を満たさない狭窄は3とスコア化する。0〜2のSES-CDは非活動性疾患と示唆され、3〜6は軽度の活動性疾患であり、7〜15は中程度の活動性疾患であり、16超は重度の活動性疾患である。
表XVII. 研究5-10週間のSES-CDスコア(LOCF)
【表１２３】
2018511618.tif 000153
表XVIII. 研究5-10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１２４】
2018511618.tif 000154
表XIX. 研究5-以前のTNF治療による10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１２５】
2018511618.tif 000155
表XX. 研究5-CRP値のスクリーニングによる10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１２６】
2018511618.tif 000156
表XXI. 研究5-ベースラインのコルチコステロイドの使用による10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１２７】
2018511618.tif 000157
【０３０６】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその同等物によっても定義されることが意図される。
【０３０７】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【０３０８】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０３０９】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたものである場合があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学物質名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化２６】
2018511618.tif 000158
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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