(57)【要約】  本発明は、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法であって、以下の工程：ａ）メチオニンおよび極性プロトン性溶媒を含む反応混合物を１４５．０℃から１６９．５℃までの温度で加熱し、ここで、不活性ガス流を反応混合物の上またはその中に通過させる工程、ｂ）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを得る工程を含む方法に関する。さらに、本発明は、反応混合物からの２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの単離のための方法であって、以下の工程：Ａ１）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを含む反応混合物を、極性溶媒および水で希釈し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、またはＡ２）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを含む反応混合物を、有機溶媒での事前の希釈なしに、圧力を維持してか、もしくは圧力を維持せずに、水でのみ希釈し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、またはＡ３）反応混合物を、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までの温度が達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させ、最後に、水の添加により希釈し、それにより冷却を行い、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、Ｂ）Ａ１）またはＡ２）またはＡ３）で得られた結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを固形物として分離し、溶媒、とりわけエチレングリコール、アセトンまたはメタノールで洗浄し、最後に、水で洗浄する工程を含む方法に関する。とりわけ、本発明は、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法と、反応混合物からの２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの単離のための方法の組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法であって、以下の工程：
ａ）メチオニンおよび極性プロトン性溶媒を含む反応混合物を１４５．０℃から１６９．５℃までの温度で加熱し、ここで、不活性ガス流を、反応混合物の上方またはその中に通過させる工程、
ｂ）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを得る工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程ａ）の温度は、最大で１６９．５℃、好ましくは最大で１６９．０℃、さらに好ましくは最大で１６８．０℃、さらにより好ましくは最大で１６６．０℃、特に好ましくは最大で１６５．０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）の温度は、１４５．０℃から１６９．０℃まで、好ましくは１４５．０℃から１６８．０℃まで、さらに好ましくは１４５．０℃から１６６．０℃まで、特に好ましくは１４５．０℃から１６５．０℃までである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）の温度は、１５５．０℃から１６９．５℃まで、好ましくは１５５．０℃から１６９．０℃まで、さらに好ましくは１５５．０℃から１６８．０℃まで、さらにより好ましくは１５５．０℃から１６６．０℃まで、特に好ましくは１５５．０℃から１６５．０℃までである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）の温度は、１６０．０℃から１６９．５℃まで、好ましくは１６０．０℃から１６９．０℃まで、さらに好ましくは１６０．０℃から１６８．０℃まで、さらにより好ましくは１６０．０℃から１６６．０℃まで、特に好ましくは１６０．０℃から１６５．０℃までである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応混合物中のメチオニンの初期濃度は、２０質量％から６０質量％までである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応混合物中のメチオニン対極性プロトン性溶媒の初期の混合比（ｗ／ｗ）は、１：４から４：１まで、とりわけ１：４から１．５：１までである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
極性プロトン性溶媒は、多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコール、さらに好ましくは２個から４個までの炭素原子、とりわけ２個または３個の炭素原子を有する多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコールであり、ここで、極性プロトン性溶媒は、さらにより好ましくは、グリコール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリンおよびブタンジオールからなる群から選択されるものであり、特に好ましくはエチレングリコールである、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
使用された極性プロトン性溶媒の少なくとも一部、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、特に好ましくは少なくとも９０％、殊に好ましくは少なくとも９１％を再循環させる、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
不活性ガス流を反応混合物の上に通過させて、反応で生じた水を反応混合物から除去する、請求項１から９までのいずれか１項に記載に方法。
【請求項１１】
不活性ガス流を反応混合物の中に通過させて、反応で生じた水を反応混合物から除去し、ここで、不活性ガスは、反応混合物への導入時に少なくとも１００．０℃、好ましくは少なくとも１２０．０℃、さらに好ましくは少なくとも１４５．０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５５．０℃、特に好ましくは少なくとも１６０．０℃の温度を有する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
不活性ガスとして、窒素、二酸化炭素、低酸素空気（希薄空気）、燃焼ガスまたは希ガス、とりわけアルゴンまたはヘリウムを使用する、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
ｃ１）反応混合物を、極性溶媒および水での希釈により１００．０℃未満に冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化するか、または
ｃ２）反応混合物を、圧力を維持して、もしくは圧力を維持しないで、有機溶媒での事前の希釈なしに水での希釈によってのみ冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化するか、または
ｃ３）反応混合物を、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までが達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させ、最後に、水の添加により希釈して、さらに冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する、
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｃ１）において、反応混合物を、反応後または反応の終了時に、極性溶媒、とりわけエチレングリコールで希釈し、引き続き、水で希釈し、ここで、１００．０℃未満、好ましくは９５．０℃から９８．０℃までに冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを固形物として分離し、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで洗浄して、引き続き、水で有機溶媒残留物を除去する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄に使用された溶媒を少なくとも部分的に再循環させる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物からの２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの単離のための方法であって、以下の工程：
Ａ１）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを含む反応混合物を、極性溶媒および水で希釈し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、または
Ａ２）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを含む反応混合物を、有機溶媒での事前の希釈なしに、圧力を維持してか、もしくは圧力を維持せずに、水でのみ希釈し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、または
Ａ３）反応混合物を、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までが達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させ、最後に、水の添加により希釈して、それにより冷却を行い、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、
Ｂ）Ａ１）またはＡ２）またはＡ３）で得られた結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを固形物として分離して、溶媒、とりわけエチレングリコール、アセトンまたはメタノールで洗浄し、最後に水で洗浄する工程
を含む、前記方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化１】
2018521065.tif 000004
を有する２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法であって、
以下の工程：
ａ）メチオニンおよび極性プロトン性溶媒を含む反応混合物を、１７０．０℃未満の温度で加熱し、ここで、不活性ガス流を反応混合物の上またはその中に通過させ、好ましくは反応混合物の上に通過させて、反応で生じた水を反応混合物から除去する工程、
ｂ）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を得る工程、
ｃ１）反応混合物を、極性溶媒および水で希釈して、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を結晶化させる工程、または
ｃ２）反応混合物を、有機溶媒での事前の希釈なしに、圧力を維持してか、もしくは圧力を維持せずに、水でのみ希釈して、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を結晶化させる工程、または
ｃ３）反応混合物を、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までの温度が達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させ、最後に、水の添加により希釈し、それにより冷却を行い、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を結晶化させる工程
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概要
本発明は、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの新規の化学合成に関する。
【０００２】
先行技術
２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（ｍｅｔ−ＤＫＰ）の製造に関しては、先行技術において種々の方法が確立されている。
【０００３】
例えば、米国特許出願公開第３，９８０，６５３号明細書（US3,980,653）の特許は、メチオニンヒダントインとメチオニンを１６０℃および初めに９．５ｂａｒの圧力で反応させる３，６−ビス−（２−メチルメルカプトエチル）−２，５−ピペラジンジオン（メチオニンジケトピペラジン）の製造のための方法を開示している。相応のジケトピペラジンは、結晶化により単離された。
【０００４】
国際公開第２０１０／０４３５５８号（WO2010/043558）は、Ｎ−カルバモイル−メチオニン、Ｎ−カルバモイルメチオニンアミド、メチオニルヒダントイン、メチオニンアミド、３−（メチルメルカプト）プロピオンアルデヒドシアノヒドリン、３−（メチルメルカプト）プロピオンアルデヒドまたはメチオニンニトリルの変換によるメチオニンジケトピペラジンの製造のための方法を開示している。
【０００５】
さらに、文献には、溶媒としてのエチレングリコールまたはグリセリン中、２種のアミノ酸の直接二量化／縮合によるＤＫＰの合成のための方法であって、１７０℃から１７５℃まで、またはそれよりも高い温度で実施される方法が記載されている（Ｈ．Ｒ．Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．＜Ｂ＞１９５１，１３８，２６５；Ｓａｎｎｉｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９４２，９（５），４８７．Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｃｏｍｐｔ．ｒｅｎｄ．１５３，１０７８（１９１１）；Ａｎｎ．ｃｈｉｍ．ｅｔ  ｐｈｙｓ．［９］１，５２１（１９１４）；２，２１０（１９１４）；４，２２５（１９１５）；Ｂａｌｂｉａｎｏ，Ａｔｔｉ  ａｃｃａｄ．Ｌｉｎｃｅｉ，２３，Ｉ，８９３（１９１４），ｉｂｉｄ．，２４，Ｉ，８２２，９３６（１９１５））。この様な高い温度でメチオニンまたはメチオニン類似物を使用する場合、多数の不純物が形成され、その不純物は、費用のかかる、生産規模では実現不可能な後処理によって低減される必要があることは好ましくない。
【０００６】
代替的に、先行技術では、例えばホスゲンの使用により反応速度を高める方法が記載されている（Ａ．Ｄ．Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１２，１１２，３６４１；Ａ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９５，６，１３５７；Ｖ．Ａ．Ｂａｓｉｕｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，５，４４９；Ｖ．Ｓａｎｔａｇａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，１１４５；Ｍ．Ｊａｉｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，３２，５４１８）。しかし、相応のコストプッシュを伴う工業的生産にとって、プロセスに関係のない（ｐｒｏｚｅｓｓｆｒｅｍｄ）、場合によっては毒性の高いさらなる成分を加えることに関心が持たれない。
【０００７】
出発物質であるメチオニンは、生産の観点から、他の、活性化された化合物、例えばメチオニンメチルエステルよりも好ましい、それというのは、メチオニンは、商業的に入手しやすく、活性化には、１つの追加的なプロセス工程を要するからである。メチオニンメチルエステルを出発点とする２，５−ジケトピペラジンの合成は、すでに１９７２年の出願公開明細書である独国特許出願公開第２２６１９２６号明細書（DE2261926）に開示されている。その中では、メチオニンのイソプロピルエステルの加熱により、３，６−ビス［２−（メチルチオ）エチル］−２，５−ピペラジンジオン（メチオニンジケトピペラジン、ＤＫＰ）が形成されることが開示されている。Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｂａｎｄ  １１４，Ｎｒ．２，１９８４，２９２〜２９７ページ）の刊行物も、ジケトピペラジンの製造のためのこの方法に関している。しかし、メチオニンイソプロピルエステルを出発材料として使用することは、過度に費用がかかり、それゆえ、経済的ではない。
【０００８】
きわめて費用がかかり、本来は実験室規模にのみ実現可能な、混合生成物の後処理に関する種々の説明は、さまざまな出典に記載されており、それらは、１９４２年のＳａｎｎｉｅの刊行物を引用している。以下の出版物は、他のＤＫＰ誘導体の合成を記載している：Ａｒｔｈｕｒ  Ｖｏｇｅｌ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（４．ｅｄ．ｒｅｖ．）；Ｌｏｎｇｍａｎ，１９８１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，９０９；Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｏｔｔ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４７，１２，４９０。
【０００９】
発明の課題
本発明の課題は、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための、新規の比較的容易かつ経済的な、生産規模で実現可能な方法を提供することであった。
【００１０】
発明の説明
本発明の第一の態様では、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法であって、以下の工程：
ａ）メチオニンおよび極性プロトン性溶媒を含む反応混合物を、１７０．０℃未満の温度で加熱し、ここで、不活性ガス流を反応混合物の上またはその中に通過させる工程、
ｂ）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを得る工程
を含む方法が提供される。
【００１１】
本発明によれば、メチオニンを反応させてＤＫＰにする際の反応温度は、１７０．０℃未満である。それに反して先行技術に記載の方法は、１７０℃から１７５℃まで、またはそれよりも高い温度で実施される。この高い温度でメチオニンを使用する場合、多数の不純物が形成され、その不純物は、費用のかかる、生産規模では実現不可能な後処理によって低減される必要がある。同等の反応時間でのより温和な反応条件によって、本発明による方法では、形成される副生成物が明らかにより少なく、これは、反応混合物の色で認識できる。したがって、本発明による方法の特別な利点は、得られたジケトピペラジンの純度である。このことが、結晶化による反応混合物からの容易で迅速な、したがって経済的な精製を可能にする。
【００１２】
さらなる好ましい方法では、工程ａ）の温度は、最大で１６９．５℃、好ましくは最大で１６９．０℃、さらに好ましくは最大で１６８．０℃、さらにより好ましくは最大で１６６．０℃、特に好ましくは１６５．０℃である。
【００１３】
とりわけ、工程ａ）の温度が、１４５．０℃から１６９．５℃まで、好ましくは１４５．０℃から１６９．０℃まで、さらに好ましくは１４５．０℃から１６８．０℃まで、さらにより好ましくは１４５．０℃から１６６．０℃まで、特に好ましくは１４５．０℃から１６５．０℃までであることが好ましい。
【００１４】
工程ａ）の温度が、１５５．０℃から１６９．５℃まで、好ましくは１５５．０℃から１６９．０℃まで、さらに好ましくは１５５．０℃から１６８．０℃まで、さらにより好ましくは１５５．０℃から１６６．０℃まで、特に好ましくは１５５．０℃から１６５．０℃までであることがさらに好ましい。
【００１５】
さらに特に好ましい方法では、工程ａ）の温度は、１６０．０℃から１６９．５℃まで、好ましくは１６０．０℃から１６９．０℃まで、さらに好ましくは１６０．０℃から１６８．０℃まで、さらにより好ましくは１６０．０℃から１６６．０℃まで、特に好ましくは１６０．０℃から１６５．０℃までである。
【００１６】
反応温度の効果に関しては、より詳細な試験が実施された。それによって、反応の速度は、約１７５℃の温度の場合に最適とされることが確かに判明した。しかし、すでに上で説明した通り、本発明により適用される温度を上回る温度では、付随する重合反応および分解反応が著しい。この際、不所望の不純物が生じ、その不純物は、比較的大きい労力、ひいては比較的高い費用をかけて除去される必要がある。さらに、１８０℃から２１０℃までの温度ではすでに、技術的方法には禁止的とされる激しい分解反応が起きうることが判明した。本発明による方法により、分解の開始温度に対する最小差異を保つことができる。したがって、本発明による方法は、より温和な反応条件で実施され、それによって、形成される副生成物も明らかにより少ないが、これまでと同様に許容可能な転化時間で実施される。
【００１７】
好ましい方法では、反応混合物中のメチオニンの初期濃度は、２０質量％から６０質量％まで、特に好ましくは３０質量％から５０質量％までである。ここで、反応混合物中のメチオニン対極性プロトン性溶媒の初期混合比（ｗ／ｗ）は、好ましくは１：４から４：１まで、とりわけ１：４から１．５：１までである。この好ましいパラメーターの維持は、以下に記載の、反応後の反応溶液の希釈により引き起こされる生成物の結晶化に好影響を与える。
【００１８】
反応混合物中のメチオニンの初期濃度の６０質量％を上回ると、反応の速度は明らかに低下する。このことは、ＤＫＰが同一の反応器内で形成されて結晶化されるプロセス実施に起因する。メチオニンの濃度が比較的高い場合、反応中の体積は比較的小さく、不活性ガスの移行の有効性は比較的低い。代替的な方法では、メチオニンの初期濃度は、６０質量％を上回っていてもよく、ここで、ＤＫＰは、別個の反応器内で形成されて、結晶化される。
【００１９】
好ましい方法では、反応混合物として、実質的に極性プロトン性溶媒とメチオニンからなる混合物が使用される。
【００２０】
さらに好ましい方法では、極性プロトン性溶媒は、多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコールである。さらに好ましくは、極性プロトン性溶媒は、２個から４個までの炭素原子、とりわけ２個または３個の炭素原子を有する多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコールである。さらに好ましくは、極性プロトン性溶媒は、グリコール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリンおよびブタンジオールからなる群から選択されるものであり、特に好ましくはエチレングリコールである。さらに、多価アルコールの混合物、とりわけ、エチレングリコールとグリセリンからの混合物が極性プロトン性溶媒として使用されてよい。さらに、溶媒としては、２個から４個までの炭素原子、とりわけ２個または３個の炭素原子を有する１つまたは複数の多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコールと、１８０℃超の沸点を有する他の有機溶媒からの混合物が使用されてよい。
【００２１】
さらに好ましい方法では、使用される極性プロトン性溶媒は、少なくとも部分的に再循環される。さらに、使用される極性プロトン性溶媒の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、特に好ましくは少なくとも９０％、殊に好ましくは少なくとも９１％が再循環されることが好ましい。溶媒の高い回収率およびその再利用によって費用が下げられる。
【００２２】
極性プロトン性溶媒、とりわけ上に記載の多価アルコールは、メチオニン分子のカルボキシル基の活性化試薬として用いられ、ここで、おそらく相応のエステルが中間生成され、そのエステルは、所定の反応条件下に、第二のメチオニン分子のアミノ基と反応する。引き続いて、相応のジケトピペラジンをもたらす環化が同じように行われる。これらの反応条件下では、六員環をもたらす分子内反応が速度的に有利であるため、反応は、ジペプチドの中間段階で停止させることはできない。理論に縛られることなく、最初に、メチオニン−ジペプチドが形成され、これが、次に、直接またはさらなる活性化の後に、環化してＤＫＰをもたらすと考えられる。反応の初めに、反応混合物中には、懸濁液が存在しており、その懸濁液から、転化の進行とともに溶液が形成される。その溶液から、反応の終了後に、さらに下に記載の通り、ＤＫＰが結晶化される。
【００２３】
さらに、本発明による方法の工程ａ）は、１時間から４８時間まで、好ましくは１時間から２４時間まで、さらに好ましくは１時間から１５時間まで、特に好ましくは４時間から７時間までの間、実施されるのが好ましい。
【００２４】
本発明によれば、不活性ガス流を反応混合物の上またはその中に通過させる。
【００２５】
本発明による方法の１つの方法別形では、不活性ガス流を反応混合物の上に（中ではない）通過させる。不活性ガス流を「反応混合物の上に」通過させるという措置は、この不活性ガス流が、反応混合物の液位の上方を運ばれることを意味する。このことは、不活性ガス流が、反応混合物中に導入されるか、またはこの反応混合物の中を通って運ばれるのではないことを意味する。
【００２６】
本発明による方法の代替的な方法別形では、不活性ガス流を反応混合物の中に通過させる。不活性ガスの通過による反応混合物の冷却を回避するために、もしくは、反応混合物を所望の温度に保つか、またはこの温度に上げるために、不活性ガスは、反応混合物への導入時に、少なくとも１００．０℃、好ましくは少なくとも１２０．０℃、さらに好ましくは少なくとも１４５．０℃、さらにより好ましくは少なくとも１５５．０℃、特に好ましくは少なくとも１６０．０℃の温度を有する。
【００２７】
この措置（不活性ガス流を反応混合物の上もしくは反応混合物の上方、または反応混合物の中に通過させること）は、二重縮合の際に放出される水を非共沸蒸留を用いて平衡から除去して、許容可能な反応時間を実現するために用いられる。不活性ガス流に接触させない場合、反応時間は、許容できないほどに、日数規模で長くなるであろう。不活性ガス流に関しては、不活性ガスとして、窒素、二酸化炭素、低酸素空気（希薄空気）、燃焼ガスまたは希ガス、例えばアルゴンまたはヘリウムが使用されるのが好ましい。特に好ましい方法では、窒素が不活性ガスとして使用される。
【００２８】
本発明による方法の特別な利点は、得られたジケトピペラジンの純度である。このことは、直接結晶化による反応混合物からの容易かつ迅速な精製を可能にする。したがって、本発明による方法では、先行技術の方法と比べて、不純物を低減するために、結晶化前に抽出を実施する必要がない。本発明による方法の好ましい実施形態では、反応混合物を、反応の終了後または終了時に、極性溶媒および水で希釈して、１００．０℃未満に冷却する。ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。ここで、結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを固形物として分離し、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄して、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができる。一般的に、生成り色（ｗｏｌｌｗｅｉｓｓ）の生成物が得られる。ここで、固形物は、有利には、加圧フィルタープレス、遠心分離機、ベルトろ過器または同等の固液分離装置で分離することができる。固形物の分離は、有利には、したがって好ましくは、室温で行われる。
【００２９】
本発明による方法では、反応混合物の希釈のための極性溶媒として、好ましくは、反応時に反応混合物中で使用されたものと同じ溶媒が使用される。好ましくは、極性溶媒は、極性プロトン性溶媒、特に好ましくは多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコールである。さらに好ましいのは、極性溶媒は、２個から４個までの炭素原子、とりわけ２個または３個の炭素原子を有する多価アルコールである。さらに好ましくは、極性溶媒は、グリコール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリンおよびブタンジオールの群から選択されるものであり、好ましくはエチレングリコールである。さらに、多価アルコールの混合物、とりわけエチレングリコールとグリセリンからの混合物が、極性溶媒として使用されてよい。
【００３０】
本発明のさらに好ましい方法では、反応混合物を、反応後または反応の終了時に極性溶媒、特に好ましくはエチレングリコールで希釈し、引き続き、水で希釈し、ここで、反応混合物は、１００．０℃未満、好ましくは９５．０℃から９８．０℃までに冷却され、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。
【００３１】
特に好ましくは、反応混合物を、極性溶媒、殊に好ましくはエチレングリコールで希釈し、ここで、１２５．０℃から１３５．０℃までに冷却し、引き続き、水で希釈し、ここで、１００．０℃未満、好ましくは９５．０℃から９８．０℃までに冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。
【００３２】
希釈の際、反応混合物に添加される極性溶媒、とりわけエチレングリコール対添加される水の比（ｗ／ｗ）は、好ましくは１：４から４：１まで、とりわけ４：３から３：１までである。
【００３３】
希釈工程に関しては、極性溶媒での希釈前もしくは希釈の開始時の反応混合物の温度は、少なくとも１４５．０℃、好ましくは少なくとも１５０．０℃、さらに好ましくは少なくとも１５５．０℃、さらにより好ましくは少なくとも１６０．０℃であることが好ましい。
【００３４】
反応混合物の希釈により、その冷却が行われる。それにより反応も終了する。開始濃度に応じて、溶液がかろうじて存在しているか、もしくは第一の結晶が沈殿するのに充分な量の溶媒が添加されてよい。２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの結晶化は、水の添加時の極性の変化により開始される。水での希釈は、さらなる取り扱いに好適な結晶構造を有する結晶性の２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの形成を保証する。結晶性の２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンは、次に固形物として分離されて、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄され、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができ、このことは、有利には、したがって好ましくは、室温で行われる。
【００３５】
代替的な実施形態では、反応混合物を、反応の終了後または終了時に有機溶媒での事前の希釈なしに、水でのみ希釈することにより冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。水の添加は、反応混合物が、とりわけ１３５．０℃以下、好ましくは１２０．０℃以下、さらに好ましくは１１０．０℃以下、さらより好ましくは１００．０℃未満に冷却されるように調節することができる。
【００３６】
ここで、反応混合物の希釈および冷却のための水の添加は、圧力を維持して行われるか、または圧力を維持せずに行われてよい。
【００３７】
反応混合物の希釈および冷却が、有機溶媒での事前の希釈なしに水の添加によってのみ、圧力を維持して行われる場合、水の添加は、反応混合物が、とりわけ１００．０℃超から１３５．０℃まで、好ましくは１００．０℃超から１２０．０℃まで、特に好ましくは１００．０℃超から１１０．０℃までに冷却され、１００．０℃未満へのさらなる冷却が、大気圧への放圧により行われるように調節される。好ましい実施形態では、反応混合物の希釈および冷却のための水の添加は、０．０ｂａｒから７．０ｂａｒまでの正圧、好ましくは０．０ｂａｒから３．０ｂａｒまでの正圧、特に好ましくは０．０ｂａｒから２．０ｂａｒまでの正圧がかかるように調節される。
【００３８】
希釈のため、および冷却のために水を添加する際の圧力維持の措置の利点は、とりわけ、この手法の場合に、反応混合物の冷却に使用する水をより少なくできることにある。その理由は、反応混合物が大気圧への放圧時にさらに冷却されるからである。同時に、それによって、蒸留される母液中の水の残量がさらに低下する。反応後に反応混合物を１００．０℃を上回る温度に冷却するための水の添加が、圧力維持して行われる（好ましくは最大７．０ｂａｒ、さらに好ましくは最大３．０ｂａｒ、さらにより好ましくは最大２．０ｂａｒの正圧）という、この方法別形によれば、反応混合物の冷却のために添加されなければならない水は、１００．０℃未満の温度に直接冷却されなければならない場合よりも少ない。したがって、圧力維持の場合、添加されなければならない水はより少ない、それというのは、圧力の大気圧への放圧時に、反応混合物は、水の蒸発エンタルピーによって１００．０℃以下にさらに冷却されるからである。ここで、水の一部が取り除かれ、それによって、母液中の含水率は、その場合、第一の場合よりも少ない。このことは、母液の再蒸留の際に費用をより少なくするか、もしくは所要時間をより少なくする。
【００３９】
結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンは、固形物として分離され、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄されて、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができる。この実施形態の場合、希釈工程に関しては、水での希釈前もしくは希釈の開始時の反応混合物の温度が、少なくとも１４５．０℃、好ましくは少なくとも１５０．０℃、さらに好ましくは少なくとも１５５．０℃、さらにより好ましくは少なくとも１６０．０℃であることが好ましい。
【００４０】
さらなる代替的な実施形態では、反応混合物を、反応の終了後または終了時に、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までの温度が達成されるまで冷却するか、または冷却させて、最後に、水の添加により希釈して、さらに冷却する。ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化し、これは、固形物として分離され、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄されて、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができる。
【００４１】
水で実施される洗浄工程は、その前に抽出に使用された極性溶媒を低減するために用いられる。生成物の洗浄に使用される溶媒は、同様に再び蒸留されて、返送されてよい。したがって、さらに好ましい方法では、結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄に使用された溶媒は、少なくとも部分的に再循環される。ここで、洗浄に使用された溶媒の再利用率は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９７％であってよい。
【００４２】
ここで、得られた固形物は、有利には、加圧フィルタープレス、遠心分離機、ベルトろ過器または同等の固液分離装置で分離することができ、これは、有利には、したがって好ましくは、室温で行われる。
【００４３】
結晶性の２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄のために、使用された溶媒が使用されてよいが、好ましくは、反応混合物中で使用されるものとは異なる極性溶媒が使用される。好ましくは、結晶性の２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄のための極性溶媒として、ニトリル、とりわけアセトニトリル、環式および非環式カルボン酸エステル、とりわけエチルアセテート、芳香族溶媒、とりわけトルエン、環式および非環式カルボン酸アミド、とりわけジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、炭酸エステル、とりわけ炭酸ジメチル、環式および非環式エーテル、とりわけテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ）、ケトン、とりわけアセトン、スルホキシド、とりわけジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アミン、とりわけトリエチルアミン、カルボン酸、とりわけ酢酸、塩素化炭化水素、とりわけジクロロメタンおよびクロロホルム、アルコール、とりわけメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコールからなる群から選択される極性溶媒、好ましくはアセトンまたはメタノールが使用される。
【００４４】
本発明の第二の態様
すでに説明した通り、本発明の特別な利点は、本方法により得られるジケトピペラジンの純度である。反応の最後の生成物の純度は、直接結晶化による反応混合物からの容易かつ迅速な精製を可能にする。すでに上に記載の通り、本方法の好ましい実施形態では、反応混合物を、反応の終了後もしくは終了時に、極性溶媒および水で希釈して１００．０℃未満に冷却するか、または有機溶媒での事前の希釈を行わずに水でのみ希釈するか、または物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度が達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させて、最後に、水の添加により希釈して冷却する。ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化し、これは、固形物として分離され、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄されて、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができる。
【００４５】
したがって、本発明は、第二の態様において、反応混合物からの２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの単離のための方法であって、以下の工程：
Ａ１）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを含む反応混合物を、極性溶媒および水で希釈し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、または
Ａ２）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを含む反応混合物を、有機溶媒での事前の希釈なしに、圧力を維持してか、もしくは圧力を維持せずに、水でのみ希釈し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、または
Ａ３）反応混合物を、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までの温度が達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させて、最後に、水の添加により希釈し、それにより冷却を行い、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する工程、
Ｂ）Ａ１）またはＡ２）またはＡ３）で得られた結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンを固形物として分離して、溶媒、とりわけエチレングリコール、アセトンまたはメタノールで洗浄して、最後に、水で洗浄する工程
を含む方法を提供する。
【００４６】
工程Ｂ）の水で実施される洗浄工程は、その前に抽出に使用された極性溶媒を低減するために用いられ、それにより、きわめて容易かつ有利に、高い純度の生成物が得られる。洗浄工程（工程Ｂ））で使用される溶媒は、同様に再び蒸留されて、返送されてよい。したがって、さらなる好ましい方法では、結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄に使用された溶媒は、少なくとも部分的に再循環される。ここで、洗浄に使用された溶媒の再利用率は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９７％であってよい。
【００４７】
とりわけ別形Ａ１によれば、容易に、追加費用なしに、さらに比較的短い滞留時間で高い純度の生成物が得られる。したがって、別形Ａ１が特に有利である。
【００４８】
ここで、工程Ｂ）の固形物は、有利には、加圧フィルタープレス、遠心分離機、ベルトろ過器または同等の固液分離装置で分離することができ、これは、有利には、およびしたがって好ましくは、室温で行われる。
【００４９】
本発明の第二の態様による方法では、反応混合物は、反応がすでに行われたため、実質的に２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンと、最初に使用された極性プロトン性溶媒と、未反応のメチオニンと、場合によって水および反応の副生成物とからなる。
【００５０】
本発明の第二の態様による方法では、工程Ａ１）による反応混合物を希釈するための極性溶媒として、好ましくは、反応のための反応混合物中で使用されたものと同じ溶媒が使用される。好ましくは、極性溶媒は、極性プロトン性溶媒、特に好ましくは多価アルコール、とりわけ二価アルコールまたは三価アルコールである。さらに好ましくは、極性溶媒は、２個から４個までの炭素原子、とりわけ２個または３個の炭素原子を有する多価アルコールである。さらに好ましくは、極性溶媒は、グリコール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリンおよびブタンジオールの群から選択されるものであり、好ましくはエチレングリコールである。さらに、多価アルコールの混合物、とりわけエチレングリコールとグリセリンからの混合物が、極性溶媒として使用されてよい。
【００５１】
本発明の第二の態様のさらに好ましい方法では、工程Ａ１）の反応混合物を、極性溶媒で希釈して、引き続き、水で希釈し、ここで、１００．０℃未満、好ましくは９５．０℃から９８．０℃までに冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。
【００５２】
本発明の第二の態様のさらなる殊に好ましい方法では、工程Ａ１）の反応混合物を、エチレングリコールで希釈して、引き続き、水で希釈し、ここで、１００．０℃未満、好ましくは９５．０℃から９８．０℃までに冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。
【００５３】
本発明の第二の態様による方法では、希釈の際に、反応混合物に添加される極性溶媒、とりわけエチレングリコール対添加される水の比（ｗ／ｗ）は、好ましくは１：４から４：１まで、とりわけ４：３から３：１までである。
【００５４】
本発明の第二の態様による方法では、工程Ａ１）による希釈前もしくは希釈の開始時の反応混合物の温度は、少なくとも１４５．０℃、好ましくは少なくとも１５０．０℃、さらに好ましくは少なくとも１５５．０℃、さらにより好ましくは少なくとも１６０．０℃である。
【００５５】
方法別形Ａ２）によれば、反応混合物を、反応の終了後または終了時に、有機溶媒での事前の希釈なしに、水でのみ希釈することにより冷却し、ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化する。水の添加は、反応混合物が、とりわけ１３５．０℃以下、好ましくは１２０．０℃以下、さらに好ましくは１１０．０℃以下、さらにより好ましくは１００．０℃未満に冷却されるように調節することができる。
【００５６】
工程Ａ２）では、反応混合物の希釈および冷却のための水の添加は、圧力を維持して行われるか、または圧力を維持せずに行われてよい。
【００５７】
反応混合物の希釈および冷却が、有機溶媒での事前の希釈なしに、圧力を維持して、水の添加によってのみ行われる場合、水の添加は、反応混合物が、１００．０℃超から１３５．０℃まで、好ましくは１００．０℃超から１２０．０℃まで、特に好ましくは１００．０℃超から１１０．０℃までの温度に冷却されて、１００．０℃未満へのさらなる冷却が大気圧への放圧により行われるように調節される。好ましい実施形態では、反応混合物の希釈および冷却のための水の添加は、０．０ｂａｒから７．０ｂａｒまでの正圧、好ましくは０．０ｂａｒから３．０ｂａｒまでの正圧、特に好ましくは０．０ｂａｒから２．０ｂａｒまでの正圧がかかるように調節される。
【００５８】
次に、結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンは、固形物として分離されて、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄されて、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができる。この実施形態では、希釈工程に関して、水での希釈前もしくは希釈の開始時の反応混合物の温度は、少なくとも１４５．０℃、好ましくは少なくとも１５０．０℃、さらに好ましくは少なくとも１５５．０℃、さらにより好ましくは少なくとも１６０．０℃であることが好ましい。
【００５９】
工程Ａ３）では、反応混合物を、反応の終了後または終了時に、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までの温度が達成されるまで冷却するか、または冷却させて、最後に、水の添加により希釈して、さらに冷却する。ここで、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンが結晶化し、これを、固形物として分離し、エチレングリコール、アセトンまたはメタノールで白色になるまで洗浄して、最後に、水で有機溶媒残留物を除去することができる。
【００６０】
本発明の第二の態様による方法では、工程Ｂ）による結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄のための極性溶媒として、反応混合物中で使用されるものとは異なる溶媒が使用される。好ましくは、工程Ｂ）による結晶化した２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの洗浄のための極性溶媒として、ニトリル、とりわけアセトニトリル、環式および非環式カルボン酸エステル、とりわけエチルアセテート、芳香族溶媒、とりわけトルエン、環式および非環式カルボン酸アミド、とりわけジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、炭酸エステル、とりわけ炭酸ジメチル、環式および非環式エーテル、とりわけテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ）、ケトン、とりわけアセトン、スルホキシド、とりわけジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アミン、とりわけトリエチルアミン、カルボン酸、とりわけ酢酸、塩素化炭化水素、とりわけジクロロメタンおよびクロロホルム、アルコール、とりわけメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコールからなる群から選択される極性溶媒、好ましくはアセトンまたはメタノールが使用される。
【００６１】
２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造および単離のための全体的な方法
上で説明した通り、本発明は、第一の態様では、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法に関し、第二の態様では、反応混合物からの２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの単離のための方法を提供する。
【００６２】
さらに、本発明は、本発明の第一および第二の態様の組み合わせに相応する方法を提供する。したがって、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）
【化１】
2018521065.tif 000002
を有する２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジンの製造のための方法であって、以下の工程：
ａ）メチオニンおよび極性プロトン性溶媒を含む反応混合物を、１７０．０℃未満の温度で加熱して、ここで、不活性ガスを反応混合物の上またはその中に通過させ、好ましくは反応混合物の上に通過させて、反応で生じた水を反応混合物から除去する工程、
ｂ）２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を得る工程、
ｃ１）反応混合物を、極性溶媒および水で希釈して、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を結晶化する工程、または
ｃ２）反応混合物を、有機溶媒での事前の希釈なしに、圧力を維持してか、もしくは圧力を維持せずに、水でのみ希釈して、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を結晶化する工程、または
ｃ３）反応混合物を、物質の添加なしに、ジケトピペラジンが結晶化を開始する温度、とりわけ１３５．０℃から１４５．０℃未満まで、好ましくは１３８．０℃から１４２．０℃までの温度が達成されるまで冷却するか、もしくは冷却させて、最後に、水の添加により希釈し、それにより冷却を行い、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（式（Ｉ））を結晶化する工程
を含む方法に関する。
【００６３】
本発明の第一および第二の態様の組み合わせによるこの方法は、相応して、第一および第二の態様に関して記載された好ましい実施形態、特徴、技術的効果および利点も含み、この箇所において参照される。
【００６４】
メチオニンの活性化形態を用いない、２，６−ビス（メチオニル）−１，４−ジケトピペラジン（ＤＫＰ）の製造のための方法を求めて、発明者は、メチオニンを出発点とする合成に注目した。すでに上で説明した通り、文献に記載の、溶媒としてのエチレングリコールまたはグリセリンにおける２種のアミノ酸の直接二量化／縮合によるＤＫＰの合成は、１７０℃から１７５℃まで、またはそれより高い温度で行われる（Ｈ．Ｒ．Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．＜Ｂ＞１９５１，１３８，２６５；Ｓａｎｎｉｅ  Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．１９４２，９（５），４８７．Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｃｏｍｐｔ．ｒｅｎｄ．１５３，１０７８（１９１１）；Ａｎｎ．ｃｈｉｍ．ｅｔ  ｐｈｙｓ．［９］１，５２１（１９１４）；２，２１０（１９１４）；４，２２５（１９１５）；Ｂａｌｂｉａｎｏ，Ａｔｔｉ  ａｃｃａｄ．Ｌｉｎｃｅｉ，２３，Ｉ，８９３（１９１４），ｉｂｉｄ．，２４，Ｉ，８２２，９３６（１９１５））。しかし、この高い温度でメチオニンを使用する場合、同じく進行する重合反応および分解反応により多数の不純物が形成される。これらの不所望の不純物は、費用のかかる、生産規模では実現不可能な後処理により低減されるか、もしくは除去される必要がある。
【００６５】
本発明の範囲では、後処理をきわめて簡易化することができたため、そのプロセスは、むしろ大規模工業的規模で使用できる。本発明によれば、ＤＫＰの合成で生じた不純物を最小限に抑えることができる。ここで、２つの措置が本発明に必須である：
ｉ）工程ａ）におけるメチオニン反応させてＤＫＰにする際の反応温度が、１７０．０℃未満であること。ここで、温度は、好ましくは最大で１６９．５℃、最大で１６９．０℃、最大で１６８．０℃、最大で１６６．０℃、最大で１６５．０℃である。とりわけ、以下の温度範囲が特に好ましい：１６０．０℃から１６９．５℃まで、１６０．０℃から１６９．０℃まで、１６０．０℃から１６８．０℃まで、１６０．０℃から１６６．０℃まで、殊に好ましいのは、１６０．０℃から１６５．０℃までの温度範囲である。
ｉｉ）さらに、本発明による方法の工程ａ）では、不活性ガス流、とりわけ窒素流を、反応混合物の上またはその中に通過させて、ＤＫＰの合成で放出される水を非共沸蒸留により平衡から除去すること。
【００６６】
先行技術に記載の方法と比べて、本発明によるプロセスで用いられる比較的低い温度は、同等の反応時間でより温和な反応条件をもたらす。この措置は、直接的に生成物に好影響を与える、それというのは、ここで、形成される副生成物が明らかにより少ないからである。本発明による方法により得られるジケトピペラジンの比較的高い純度は、結晶化を用いる反応混合物からの比較的に容易で、迅速かつ経済的な分離および精製を可能にする。
【００６７】
本発明による方法のさらなる利点は、先行技術において既存の反応器および装置の加熱手段もしくは加熱ジャケットが、一般に真空安定性を示すように設計されることにある。真空安定性を示すように設計されている装置は、一般に、約６ｂａｒの範囲の圧力まで操作できる。これらの反応器および装置を使用する場合、ならびに水蒸気で加熱された加熱ジャケットもしくは加熱ループで約６ｂａｒの範囲の圧力をかける場合、加熱時に、１６０．０℃から１６５．０℃までの本発明による方法に特に好ましい、および有利な温度が達成される。したがって、本発明による方法は、有利には、通常、この圧力に対して設計されている既存の装置を備える既存の多目的設備で実施することができる。
【００６８】
本発明による方法は、以下の例により詳述されるが、ここに記載される発明を制限するものではないことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】ジケトピペラジンの製造、結晶化および精製に関する図
【００７０】
実施例
例１：ＤＫＰ合成
ジケトピペラジンの合成は、以下の反応図の通りに行った：
【化２】
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９．０ｋｇのエチレングリコール（ｄ＝１．１１ｇ／ｍｌ）を２０Ｌの反応器に装入して、撹拌しながら６．０ｋｇのメチオニン（４０．２ｍｏｌ）を加えた。ベージュ色の撹拌性の優れた懸濁液を１６５．０℃に加熱した。同時に、窒素流（２００ＮＬ／ｈ）を表面上に通過させて、形成された水を排出した。排ガスは、臭いが強く、毒性があり、１５％の過酸化水素溶液が充填されたガス洗浄瓶で洗浄した。１６５．０℃で４時間の反応時間後、９０％の転化率が観察され、合計６時間後は、９５％の転化率であった。赤褐色の溶液が形成され、１．２ｋｇの水−エチレングリコール混合物が排出された。
【００７１】
後処理のために、さらなる４．０ｋｇのエチレングリコールを、１６０．０℃の高温の反応混合物に加えた。それによって、混合物は、１３０．０℃に冷却された。１３０．０℃に冷却する際、ＤＫＰは結晶化を開始した。３．０ｋｇの水の供給により、反応混合物は、９５．０℃に冷却され（わずかな泡）、黄褐色のろ過性に優れた懸濁液が生じた。バッチを可能な限り迅速に室温に冷却した。
【００７２】
懸濁液を加圧フィルタープレス（ろ紙ＭＮ６１６）で吸引ろ過した。代替的に、遠心分離機を使用することができる。生成り色のフィルターケーキ（φ２９ｃｍ）をヌッチェで一度に１３Ｌのアセトンで洗浄した。ケーキは、温浸しなかった。続いて、さらに、１０Ｌの水で２回洗浄して、エチレングリコール含有率およびアセトン含有率を下げた。８０％のＤＫＰ含有率を有する５．３３ｋｇの生成り色のＤＫＰ（１６．３ｍｏｌ）を分離し、これは、８０％の収率に相当するものであった。
【図１】
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【国際調査報告】
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