(57)【要約】本発明は、とりわけ、腫瘍微小環境に存在する細胞に関する抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む。Ｔ制御性細胞は、前記腫瘍微小環境に存在する細胞の１つのタイプであり得る。特定の実施形態において、前記抗体は、Ｔ制御性細胞、ＭＤＳＣ、または他の免疫細胞の表面特徴に関する。一定の実施形態において、前記抗体は腫瘍微小環境に存在するＴ制御性細胞、ＭＤＳＣまたは他の免疫細胞に関する。Ｔ制御性細胞、ＭＤＳＣ、または他の免疫細胞に向けられた抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む組成物は、例えば、それを必要とする対象における腫瘍または癌の治療において有用であり得る。従って、本発明は、とりわけ、腫瘍または癌の治療のための方法および組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む組成物であって、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである前記組成物。
【請求項２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の組成物。
前記組成物。
【請求項３】
前記抗体がヒト抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗体が抗体断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介する真菌グルカン由来である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、請求項１に記載の組成物
【請求項１４】
前記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介して前記抗体に連結される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物を投与することを含み、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである前記方法。
【請求項２７】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体がヒト抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が抗体断片である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介して真菌グルカンから誘導される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２６に記載の方法であって、前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
前記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
前記β−１，６−グルカンが前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介してターゲッティング部分に連結される、請求項２６に記載の方法。
【請求項５１】
免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする対象に対して、抗体に結合したβ−１，６−グルカンを含む組成物を投与することを含み、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである方法。
【請求項５２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗体がヒト抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体が抗体断片である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介して真菌グルカンから誘導される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、請求項５１に記載の方法。
【請求項６４】
記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６５】
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６６】
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６７】
前記β−１，６−グルカンが前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６８】
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６９】
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項７１】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、請求項５１に記載の方法。
【請求項７３】
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項７４】
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項７５】
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介して前記抗体に連結される、請求項５１に記載の方法。
【請求項７６】
アンタゴニストの抗ＰＤ１抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項７７】
アンタゴニストの抗ＣＴＬＡ−４抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項７８】
アンタゴニストの抗ＴＩＭ−３抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項７９】
アンタゴニストの抗ＬＡＧ−３抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８０】
アンタゴニストの抗ＩＣＯＳ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８１】
アンタゴニストの抗ＴＩＧＩＴ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８２】
アゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８３】
アゴニストの抗ＯＸ−４０抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８４】
アゴニストの抗ＣＤ４０抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８５】
ペンブロリズマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８６】
ニボルマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８７】
イピリムマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８８】
ＭＫ−４１６６に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１月２０日に出願された米国仮特許出願番号６２／１０５，６８３の優先権を主張するものであり、その開示の全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍または癌の発症には多くの因子が寄与する。例えば、癌細胞は、増殖阻害シグナルに対する不感受性、増殖シグナルの必要性減少、細胞周期の加速、接触阻害の減少、アポトーシスの低下、分化の減少、細胞膜組成の変化、オルガネラ特性の変化、または代謝シフトの結果として発生する可能性があり、または発生する。癌の発生または腫瘍増殖に寄与し得る他の因子は、癌または腫瘍細胞の環境または微小環境に関連する。このような環境的または微小環境的な因子には、例えば、分泌された可溶性因子、特定のシグナル伝達分子の有無、血管新生に関連する因子、ｐＨ、間質圧、機械的合図、細胞外マトリックスの変化、並びに特定のタイプの細胞、例えば免疫細胞、内皮細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、及び／または周皮細胞の動員が含まれる。癌は依然として重大な医療上の課題である。当該技術分野では、癌の治療のための組成物及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
定義
本明細書で用いるとき、用語「抗原」は、免疫応答を誘発する物質、及び／またはＴ細胞受容体に結合する物質（例えば、ＭＨＣ分子によって提示される場合）または抗体に結合できる物質を指す。幾つかの実施形態において、抗原は体液性応答（例えば、抗原特異的抗体の産生を含む）を誘発する。幾つかの実施形態において、それは細胞性応答（例えば、その受容体が抗原と特異的に相互作用するＴ細胞が関与する）を誘発する。幾つかの実施形態において、抗原は抗体に結合して、生物において特定の生理学的応答を誘発し、または誘発しない可能性がある。一般に、抗原は任意の化学的実体、例えば小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、ポリマー（幾つかの実施形態では生物学的ポリマー以外、例えば核酸またはアミノ酸ポリマー以外）であり得、またはこれを含み得る。幾つかの実施形態において、抗原はポリペプチドであるか、またはこれを含有する。幾つかの実施形態において、抗原はグリカン、例えばグルカンであるか、またはこれを含有する。当業者は、一般に、抗原は単離された形態または純粋な形態で提供され得るか、または粗製形態（例えば、他の物質と共に、例えば細胞抽出物のような抽出物または抗原含有供給源を含む他の比較的粗製の調製物）で提供され得ることを理解するであろう。
【０００４】
本明細書で用いるとき、「結合部分」または「ターゲッティング部分」とは、１以上の抗原標的と選択的に相互作用できる任意の分子を意味する。例えば、本発明の結合部分は、ペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、小分子、核酸、アプタマー、或いは１以上の抗原標的に選択的に結合できる他の分子であることができる。
【０００５】
本明細書で用いるとき、「抗体」とは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはそれらの組み合わせ等の標的を認識する免疫グロブリン分子であって、該免疫グロブリン分子の可変領域、最適化領域または選択された領域内の少なくとも一つの抗原認識部位を介して、前記標的に特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で用いるとき、用語「抗体」は、該抗体が所望の生物学的活性を示す限りにおいて、完全なポリクローナル抗体、完全なモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片等）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、少なくとも二つの完全な抗体から精製された二重特異的抗体のような多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を備えた他の任意の修飾免疫グロブリン分子が包含される。抗体は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと称する重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、またはそのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）の５つの主要なクラスの免疫グロブリンであり得る。それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる重鎖定常ドメインを含む。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元構造を有する。抗体は、裸であってもよく、あいはグルカン、毒素、放射性同位元素等のような他の分子に結合していてもよい。本明細書で用いるとき、抗体は、例えば「完全な抗体」または「抗体断片」であり得る。本明細書で用いるとき、「抗体」は更に、当技術分野で知られ得る様々な代替的フォーマット、例えばラクダ抗体をさらに包含する。
【０００６】
本明細書で用いるとき、抗体または完全な抗体は４つのポリペプチド鎖、すなわち、ジスルフィド結合により相互連結された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子であり得る。各重鎖は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び重鎖定常領域（ＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）領域及び軽鎖定常領域（ＣＬ）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は更に、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と称する領域と共に、点在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に細分化することができる。他の完全な抗体、例えば完全なラクダ抗体が当該分野において知られている。
【０００７】
本明細書で用いるとき、用語「抗体断片」は、例えば、抗体の抗原結合性領域または可変領域のような、免疫グロブリンタンパク質の少なくとも一部を含む分子を意味する。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；トリアボディー；テトラボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体に含まれるＣＤＲ含有部分が含まれる。当業者であれば、用語「抗体断片」のは、何れか特定の生成様式の意味を含まず、また該生成様式に限定されないことを理解するであろう。抗体断片は、任意の適切な方法の使用を介して産生され得るものであり、該方法には完全な抗体の開裂、化学合成、組換え産生等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
本明細書で用いるとき、用語「表面特徴」は、細胞上に存在する抗原を意味し、該抗原は１以上の結合部分との結合に利用できるようになっている。表面特徴は、例えば、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂質、他の分子、またはそれらの組み合わせであり得る。表面特徴は、単一のタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂質、または他の分子、２以上のタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂質、または他の分子、あるいはタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂質、または他の分子から選択される任意の２以上の細胞成分の組み合わせの全部または一部を含むことができる。細胞は、特定の表面特徴または一群の表面特徴を、例えば、連続的に、一時的に、不連続的に、または任意の期間、例えば特定の細胞の状態、位相、もしくは状態で定義される期間、あるいは確率的に定義される期間に亘って含むことができる
【０００９】
本明細書で用いるとき、用語「受容体」は、リガンドに関する細胞の表面特徴であって、それにより該リガンドの結合が前記細胞の表面特徴の活性を調節する。特定の例において、受容体によるリガンドの結合は、該受容体がシグナル伝達経路における１以上の下流分子の変化を調節することにおいて、シグナルの伝達をもたらす。種々の他の細胞構造または経路と同様に、受容体は、該受容体が活性を増加させるように調節され得る点において「アゴナイズ」され、または該受容体が活性を減少させるように調節され得る点において「アンタゴナイズ」され得る。
【００１０】
本明細書で用いるとき、用語「免疫受容体」は、細胞の免疫活性を調節できる受容体を意味する。種々の実施形態において、免疫受容体はチェックポイント、例えば、免疫活性のチェックポイントであり得る。
【００１１】
本明細書で用いるとき、用語「Ｔ制御性細胞機能」は、１以上の免疫または免疫関連細胞型または生物学的プロセスの何れかの正味の活性を直接的または間接的に減少させる全身的または局所的メカニズムにおいて、１以上のＴ制御性細胞に関与するか、またはそれらの関与を活性化させる能力を意味する。特定の例において、「Ｔ制御性細胞機能」は、Ｔ細胞阻害（例えば、Ｔ細胞誘導及び／または増殖の阻害）、炎症の阻害、及び自己抗原免疫ターゲッティング（例えば、自己免疫応答の予防）の１以上の何れかを含むことができる。
【００１２】
本明細書で用いるとき、用語「グルカン結合され」または「グルカン連結された」の用語、並びにその文法的等価物は、分子が１以上のグルカン分子と安定に会合することを意味する。分子、例えば結合部分は、例えば直接の共有結合またはリンカー（ビオチン−アビジンリンカーのような非共有結合リンカーを含む）を介して、例えば直接的または間接的にグルカンと安定的に会合することができる。
【００１３】
本明細書で用いるとき、用語「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳動物を意味する。本発明の特定の実施形態において、対象は成人、青年または乳児である。
【００１４】
本明細書で用いるとき、用語「治療」（更に「治療する」または「治療している」）の用語は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状、特徴、及び／または原因の発症を部分的または完全に緩和し、改善し、軽減し、発症を遅延させ、重篤度を低減し、及び／または発症を減少させる物質（例えば、提供される組成物）の何れかの投与を指す。幾つかの実施形態において、そのような治療は、関連する疾患、障害及び／または状態の兆候を示さない対象、及び／または疾患、障害及び／または状態の初期兆候のみを示す対象に投与され得る。代替的または追加的に、幾つかの実施形態にでは、治療は関連する疾患、障害及び／または状態の１以上の確立された徴候を示す対象に対して施してもよい。幾つかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象のものであり得る。幾つかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害及び／または状態の発症の増大したリスクと統計的に相関する１以上の感受性因子を有することが知られた対象のものであり得る。
【００１５】
本明細書で用いるとき、用語「治療的有効量」は、それを投与する目的である所望の効果を生じる量を意味する。幾つかの実施形態において、この用語は、治療的投与計画に従って疾患、障害及び／または状態に罹患した集団に投与したときに、疾患、障害、及び／または状態を治療するために十分な量を指す。幾つかの実施形態において、治療的有効量は、疾患、障害及び／または状態の１以上の症状の発生率及び／または重症度を低下させる量、及び／または発症を遅延させる量である。当業者は、用語「治療的有効量」は、特定の対象において実際に成功的治療が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療的有効量は、そのような治療を必要とする対象に投与されたときに、有意な数の対象において、特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。幾つかの実施形態において、治療的有効量に対する言及は、１以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態の影響を受けた組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定された量に対する言及であり得る。当業者であれば、幾つかの実施形態において、治療的有効量の特定の薬剤または療法は、単回用量で処方及び／または投与され得ることを理解するであろう。幾つかの実施形態において、治療的に有効な薬剤は、例えば投薬計画の一部として、複数の用量において製剤化及び／または投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＥＬＩＳＡの結果を示すチャートである。図１は、異なるβ−１，６グルカン負荷及び抗β−ｌ，６−グルカン抗体による異なる結合レベルを有する接合体（β−１，６−グルカンに接合した抗ＣＴＬＡ−４抗体）からのデータを示す４つの柱を含んでいる。
【図２Ａ】腫瘍（容積範囲１３０〜１７０ｍｍ３）を有するマウスからのデータを示し、該マウスは１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体またはβ−ｌ，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体（図中、「ｍＡｂＸｃｉｔｅ」と表示する）で治療され、１００μＬの１０％ＩＶＩＧが投与された。該マウスは、２週間に亘って毎週２回（４回用量で４０ｍｇ／ｋｇ）治療された。腫瘍体積はＬ×Ｗ×Ｗ／２として計算され、中央値が示されている。
【図２Ｂ】腫瘍（容積範囲１３０〜１７０ｍｍ３）を有するマウスからのデータを示し、該マウスは１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体またはβ−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体（図中、「ｍＡｂＸｃｉｔｅ」と表示する）で治療され、３０μＬの精製された抗β−１，６−グルカンＩｇＧが投与されたものである。該マウスは、２週間に亘って毎週２回（４回用量で４０ｍｇ／ｋｇ）治療された。腫瘍体積はＬ×Ｗ×Ｗ／２として計算され、中央値が示されている。
【図２Ｃ】腫瘍（容積範囲１３０〜１７０ｍｍ３）を有するマウスからのデータを示し、該マウスは５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体またはβ−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体（図中、「ｍＡｂＸｃｉｔｅ」と表示する）で治療され、パンが給餌されたものである。該マウスは、３週間に亘って毎週２回（６回用量で３０ｍｇ／ｋｇ）治療された。腫瘍体積はＬ×Ｗ×Ｗ／２として計算され、中央値が示されている。
【図３Ａ】固定されかつ染色された腫瘍サンプルの画像を示している。該サンプルは、パンを補充した通常の食餌を与えたマウス由来のものであり、該マウスにはＰＢＳが投与された。投薬の４時間後に腫瘍を固定化した。好中球免疫組織化学染色は、マウス好中球マーカーＬｙ−６Ｇ及びＬｙ−６Ｃに対して高度に特異的なモノクローナル抗体ＮＩＭＰ−Ｒ１４を用いて行った。
【図３Ｂ】固定されかつ染色された腫瘍サンプルの画像を示している。該サンプルは、パンを補充した通常の食餌を与えたマウス由来のものであり、該マウスには１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与された。投薬の４時間後に腫瘍を固定化した。好中球免疫組織化学染色は、マウス好中球マーカーＬｙ−６Ｇ及びＬｙ−６Ｃに対して高度に特異的なモノクローナル抗体ＮＩＭＰ−Ｒ１４を用いて行った。
【図３Ｃ】固定されかつ染色された腫瘍サンプルの画像を示している。該サンプルは、パンを補充した通常の食餌を与えたマウス由来のものであり、該マウスにはβ−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与された。投薬の４時間後に腫瘍を固定化した。好中球免疫組織化学染色は、マウス好中球マーカーＬｙ−６Ｇ及びＬｙ−６Ｃに対して高度に特異的なモノクローナル抗体ＮＩＭＰ−Ｒ１４を用いて行った。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
特定の科学的理論に拘束されることを望むものではないが、腫瘍発生に関する少なくとも１つの理論は、免疫エディッティングの過程を経て腫瘍が発生するので、腫瘍の存在は、腫瘍進行をチェックする宿主免疫系の失敗を示すものであることを示唆している。幾つかの実施形態において、この理論は、免疫エディッティングには３つの異なる段階、すなわち、免疫機能が腫瘍発生を効果的に抑制する排除段階、異常な（例えば、前腫瘍）細胞が生存しているけれどもチェックされている平衡段階、及び１つ以上の異常細胞が臨床的に認識可能な腫瘍に発展できる逃避段階を含む旨主張する。腫瘍の微小環境は免疫抑制的であり得る。免疫逃避における間質細胞の寄与は、例えば、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）、腫瘍関連抗原Ｍ２マクロファージ（ＴＡＭ）、Ｔｉｅ２発現単球、Ｎ２好中球、制御／寛容原樹状細胞（ＤＣ）、及び／または骨髄球由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む、腫瘍微小環境におけるリンパ起源及び骨髄起源の種々の免疫抑制性細胞の迅速な動員、増加、及びまたは活性化によって代表され得る。
【００１８】
生物の免疫系の存在にもかかわらず、種々の機構が、宿主生物において腫瘍が増殖する能力に寄与し得る。免疫系の態様には、全身及び腫瘍微小環境の両方において、免疫チェックポイント及び／またはＴ制御性細胞（Ｔ制御性細胞及び／またはＴ細胞に存在するチェックポイント（複数可）としてのＴ制御性細胞を含む）を含むことができる。免疫系のチェックポイントは、通常は、免疫恒常性を維持する役割を果たすと考えられている。免疫チェックポイントは、免疫応答を調節する細胞表面分子、例えば、阻害シグナル伝達経路を媒介することによって自己免疫を制限する細胞表面分子であることができる。Ｔ制御性細胞は、様々な免疫機能を正常に調節すると考えられ、特に免疫応答の抑制に寄与すると考えられている。何等かの特定の科学的理論に拘束されることを望むものではないが、Ｔ制御性細胞の免疫抑制活性は、非疾患条件下の宿主において機能して自己抗原及びアレルゲンに対するＴ細胞応答を省略し、従って例えば自己免疫疾患及びアレルギー反応またはアレルギーを予防すると仮定される。しかしながら、このようなチェックポイント活性は、より活性な免疫応答が宿主の健康に累積的に寄与する特定の条件下で免疫応答を制限することができ、また特定の例では、腫瘍または癌の発生に寄与し得る。癌のような特定の疾患では、Ｔ制御性細胞は、そうでなければ腫瘍細胞の増殖を阻害する免疫応答を阻害し得る。
【００１９】
本発明は、とりわけ、腫瘍微小環境に存在する非腫瘍細胞に関する結合部分を提供するものであり、該結合部分はβ−１，６−グルカンを含んでいる。グルカンは、多くの種の腐敗菌（ｌｉｃｈｅｎｉｚｅｄ  ｆｕｎｇｉ）に見出される多糖類である。β−１，６−グルカンは、強力な抗真菌応答を誘導することが見出されている。本発明者らは、β−１，６−グルカンが補体の活性化を刺激することができ、効率的な食作用を媒介できることを見出した。
【００２０】
本発明は、とりわけ、腫瘍微小環境に存在する非腫瘍細胞に対する抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含んでいる。Ｔ制御性細胞は、腫瘍微小環境に存在し得る細胞の１つのタイプである。特定の実施形態において、当該抗体は、Ｔ制御性細胞の表面特徴に関する。一定の実施形態において、当該抗体は、腫瘍微小環境に存在するＴ制御性細胞に関する。Ｔ制御性細胞に関する抗体に結合されたβ−１，６−グルカンを含む組成物は、例えば、それを必要とする対象における腫瘍または癌の治療において有用であり得る。腫瘍微小環境に存在し得る別のタイプの細胞は、Ｔ細胞である。特定の実施形態において、抗体はＴ細胞の表面特徴に関する。一定の実施形態において、前記抗体は腫瘍微小環境に存在するＴ細胞に関する。Ｔ細胞に関する抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む組成物は、例えば、それを必要とする対象における腫瘍または癌の治療に有用であり得る。腫瘍微小環境に通常存在する他の細胞は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む可能性がある。一定の実施形態において、前記抗体は、腫瘍微小環境に存在するＭＤＳＣに関する。とりわけ、ＭＤＳＣに関する抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む組成物が想定される。更に想定されるのは、Ｍ２マクロファージ等のような他の免疫細胞である。本発明は、とりわけ、それを必要としている対象、例えば腫瘍を有する被験者を治療するために、腫瘍微小環境中に存在する非腫瘍細胞に関する抗体に連結されたβ−１，６−グルカンの使用を提供する。
【００２１】
結合部分
本発明の結合部分は、１以上の標的、例えば腫瘍微小環境におけるＴ制御性細胞の表面特徴と選択的に相互作用できる任意の分子を含むことができる。例えば、本発明の結合部分は、ペプチド、ポリペプチド膜貫通分子（例えば、天然又は合成リガンド）、受容体またはその修飾形態のための天然に存在するペプチドリガンド、加工された結合性タンパク質、抗体、抗体断片、受容体、リガンド、小分子、核酸またはアプタマーであることができる。特定の実施形態において、本発明の結合部分は、抗体または抗体断片である。本発明の種々の実施形態において、本明細書において提供される任意の結合部分は、グルカン、例えばβ−１，６−グルカンに接合され得る。
【００２２】
本発明の種々の実施形態において、本発明の結合部分は、腫瘍微小環境に存在する１以上の非腫瘍細胞に関する。本発明の種々の実施形態において、本発明の結合部分は、Ｔ制御性細胞に関する。本発明の種々の実施形態において、本発明の結合部分は、腫瘍宿主生物のＴ制御性細胞上に選択的に存在する１以上の表面特徴のような、Ｔ制御性細胞の１以上の表面特徴に関する。特定の実施形態において、本発明の結合部分は、腫瘍微小環境に存在するＴ制御性細胞、例えば、宿主生物の腫瘍の腫瘍微小環境に存在するＴ制御性細胞に関する。本発明の種々の実施形態において、本発明の結合性部分はＭＤＳＣに関する。本発明の種々の実施形態において、本発明の結合部分は、腫瘍宿主生物のＭＤＳＣ上に選択的に存在する１つ以上の表面特徴のような、ＭＤＳＣの１以上の表面特徴に関する。特定の実施形態において、本発明の結合部分は、腫瘍微小環境に存在するＭＤＳＣ、例えば、宿主生物の腫瘍の腫瘍微小環境に存在するＭＤＳＣに関する。
【００２３】
本発明の種々の実施形態において、本発明のβ−１，６−グルカンに連結された結合部分は、腫瘍微小環境に存在する１つ以上の非腫瘍細胞に関する。本発明の種々の実施形態において、本発明のβ−１，６−グルカンに連結された結合部分は二重特異性であり、１つの非腫瘍細胞及び１つの腫瘍細胞に関する。本発明の種々の実施形態において、本発明のβ−１，６−グルカンに連結された結合部分は、Ｔ制御性細胞またはＭＤＳＣに関する。本発明の種々の実施形態において、本発明のβ−１，６−グルカンに連結された結合部分は、腫瘍宿主生物のＴ制御性細胞またはＭＤＳＣ上に選択的に存在する１以上の表面特徴のような、Ｔ制御性細胞またはＭＤＳＣの１以上の表面特徴に関する。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明の結合部分は、Ｔ制御性細胞上に存在する１以上の受容体に選択的に結合できる結合部分である。
【００２５】
種々の例において、本発明の組成物は、阻害性受容体、または活性化したときにＴ制御性細胞の活性に負に寄与もしくはＴ制御性細胞活性を減少させる受容体をアゴナイズすることによりＴ制御性細胞の活性を減少させるような様式で、Ｔ制御性細胞上に存在する１以上の受容体と結合し得る。
【００２６】
種々の例において、本発明の組成物は、刺激性受容体、または活性化したときにＴ制御性細胞の活性に積極的に寄与もしくはＴ制御性細胞活性を促進する受容体をアンタゴナイズすることによりＴ制御性細胞の活性を低下させるような様式で、Ｔ制御性細胞上に存在する１以上の受容体に結合し得る。
【００２７】
免疫チェックポイントを標的とする抗体は、阻害免疫学的経路をアンタゴナイズさせるか、または刺激性の免疫学的経路を活性化させる。本明細書で提供されるようなかかる結合部分の種々の例において、免疫チェックポイントを標的とした結合部分は抗腫瘍効果を誘発することができる。
【００２８】
特定の例において、本発明の結合部分は、Ｔ制御性細胞の表面特徴に関することができる。Ｔ制御性細胞を、例えばインビボまたはエクスビボで同定する方法が当技術において知られている。種々のＴ制御性細胞は、例えば、ＣＤ４（ＣＤ４＋）、Ｆｏｘｐ３（Ｆｏｘｐ３＋）、ＩＬ−２Ｒ／ＣＤ２５（ＣＤ２５＋）、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、グルココルチコイドに誘導されたＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）、高親和性ＩＬ−２受容体α鎖、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ニューロピリン−１（Ｎｒｐ−１）、ガルピン（ＧＡＲＰ；糖タンパク質Ａ反復優勢）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、ＴＮＦＲ−２、ＴＩＭ−３、ＩＣＯＳ、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、Ｂ７／ＣＤ２８、Ｂ７／ＣＤ２８様標的、ＩＬＤＲ２またはそれらの組み合わせの１以上を発現することができ、その１以上または全部が、例えば表面特徴として、または表面特徴の成分として発現され得る。当業者は、このリストが、Ｔ制御性細胞によって発現されるか、またはＴ制御性細胞上に存在し得るタンパク質及び／または表面特徴を網羅するものでなく、また制限するものでもなく、更には本明細書での１以上のタンパク質の何れかを含めることは、該タンパク質を一般的にまたは特定の条件下ではその何れかを発現しない１以上の細胞または細胞型の何れかを排除することを意図するものでないことを理解するであろう。
【００２９】
Ｔ制御性細胞には、限定されるものではないが、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋細胞、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ２５＋細胞、誘導されたＴｒｅｇ細胞（ｉＴｒｅｇ）、天然のＴｒｅｇ細胞、適応性Ｔｒｅｇ細胞、胸腺由来ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、胸腺外由来ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、Ｔｒ１−細胞及びＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３細胞が含まれ得る。当業者は、このリストが、Ｔ制御性細胞によって発現されるか、またはＴ制御性細胞上に存在し得るタンパク質及び／または表面特徴を網羅するものでなく、また制限するものでもなく、更には本明細書での１以上のタンパク質の何れかを含めることは、該タンパク質を一般的にまたは特定の条件下ではその何れかを発現しない１以上の細胞または細胞型の何れかを排除することを意図するものでないことを理解するであろう。
【００３０】
種々の実施形態において、本発明の結合部分は、ＣＤ４（ＣＤ４＋）、Ｆｏｘｐ３（Ｆｏｘｐ３＋）、ＩＬ−２Ｒ／ＣＤ２５（ＣＤ２５＋）、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、グルココルチコイドに誘導されたＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）、高親和性ＩＬ−２受容体α鎖、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ニューロピリン−１（Ｎｒｐ−１）、ガルピン（ＧＡＲＰ；糖タンパク質Ａ反復優勢）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、ＴＮＦＲ−２、ＴＩＭ−３、ＩＣＯＳ、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、プログラムされた死１（ＰＤ−１）、プログラムされた死リガンド１または２（ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンタンパク質３、ＧＩＴＲ、及びＣＤ−１３７の１以上であるか、または成分としてこれらを含むＴ制御性細胞表面特徴に結合する。
【００３１】
本発明の結合部分は、限定するものではないが、Ｔ制御性細胞によって発現される免疫受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。結合部分がＴ制御性細胞活性を阻害できる実施形態において、結合部分は、例えばＴ制御細胞活性を促進する受容体を弱める結合部分、またはＴ制御性細胞活性を阻害する受容体に作用する結合部分であり得る。
【００３２】
限定されるものではないが、本明細書に記載のＴ制御性細胞活性を促進する受容体をアンタゴナイズする結合部分の例には、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＩＣＯＳ、またはＴＩＧＩＴの１以上をアンタゴナイズする結合部分が含まれる。そのような結合部分の特定の例には、抗ＰＤ１抗体、ペンブロリズマブ、抗ＰＤ１抗体、ニボルマブ、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体のイピリムマブが含まれるが、これらに限定されない。限定されるものではないが、本明細書に記載されるＴ制御性細胞活性を阻害する受容体をアゴナイズする結合部分の例には、ＧＩＴＲ、ＯＸ−４０またはＣＤ４０をアゴナイズする結合部分が含まれる。そのような結合部分の特定の例には、抗ＧＩＴＲ抗体のＭＫ−４１６６が含まれるが、これに限定されない。
【００３３】
グルカン類
本発明のグルカン、例えばβ−１，６−グルカンは、任意の供給源から、及び／または任意の手法により、例えば当該技術において既知の任意の供給源及び／または任意の手法によって、誘導または合成することができる。
【００３４】
一実施形態において、グルカンは苔癬から単離または誘導され、一実施形態ではこれはウンビリカラセア（Ｕｍｂｉｌｉｃａｒｉａｃｅａｅ）属由来である。一実施形態において、グルカンは真菌から単離される。一実施形態において、グルカンは酵母から単離され、別の実施形態ではグルカンは化学合成され、またはアセチル化される。別の実施形態において、グルカンは固体支持体に接合される。
【００３５】
グルカンは、とりわけ真菌細胞壁に見出されるグルコースを含む多糖類である。α−グルカンは、グルコースサブユニットの間に１以上のα結合を含み、またβ−グルカンは、グルコースサブユニットの間に１以上のβ結合を含む。
【００３６】
本発明の種々の実施形態において、グルカンは、より大きな連結分子または接合分子の成分としての結合部分に連結または接合される。グルカンは、複数のグルカン、例えば複数のβ−１，６−グルカンまたは複数の分類されたグルカン分子（場合により、β−１，６−グルカンを含まないか、または１以上のβ−１，６−グルカンを含む）の成分として、結合部分に連結または接合されてよい。グルカンは、１以上のグルカン及び１以上の非グルカンを含む分子の成分として、結合部分に連結または接合されてよい。したがって、本発明は、グルカンのみを含む分子に連結または接合された結合部分だけでなく、少なくとも１つのグルカン及び１以上の原子、基、分子、またはグルカン以外の他の生物学的または化学的実体を含む分子に連結または接合された結合部分をも包含する。
【００３７】
β−１，６−グルカンは真菌において頻繁に生じるが、真菌外では希である。本発明に従って使用されるグルカンは、β−１，６グルカンを含むことができる。幾つかの実施形態において、β−グルカンはイワタケ科（Ｕｍｂｉｌｉｃａｒｉａｃｅａｅ、例えば、Ｕ．ｐｕｓｔｕｌａｔａ及びＵ．ｈｉｒｓｕｔｅ、Ｕ．ａｎｇｕｌａｔａ、Ｕ．ｃａｒｏｌｉｎｉａｎａ、及びＵ．ｐｏｌｙｐｈｙｌｌａ）由来である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、β−グルカンは、Ｃ．アルビカンスのようなカンジダ属に由来する。使用されるβ−グルカンが由来する他の生物には、コクシジオイデス・イミチス、トリコフィトン・ベルコサム、ブラストミセス・デルマチジス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラスマ・カプスラツム、サッカロマイセス・セレビシエ、パラコクシジオス・ブラシリエンシス及びピチウム・インシディオスム（Ｐｙｔｈｉｕｍｎ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ）が含まれる。幾つかの実施形態において、β−グルカンは、当該技術において知られているように化学的または酵素的に合成されるか、または他の実施形態では、β−グルカンは、それらを産生する任意の種から誘導され、また、例えば溶解度を増大させ、または該分子のＯ−アセチル化を増加させるために化学的または酵素的に改変される。
【００３９】
幾つかの実施形態において、β−グルカンは真菌グルカンである。「真菌」グルカンは一般に真菌から得られるが、特定のグルカン構造が真菌及び非真菌の両方（例えば、細菌、下等植物または藻類）に見出される場合、非真菌生物は代替供給源として使用し得る。幾つかの実施形態において、β−グルカンは遺伝的に作製される。
【００４０】
全長天然β−グルカンは不溶性であり、メガダルトン範囲の分子量を有する。幾つかの実施形態において、本発明は可溶性のβ−１，６−グルカンを提供する。幾つかの実施形態において、本発明は可溶性のＯ−アセチル化β−１，６−グルカンを提供する。幾つかの実施形態において、可溶化は、長い不溶性グルカンを断片化することにより達成され得る。これは、例えば加水分解によって、または幾つかの実施形態では、グルカナーゼ（例えば、β−１，３グルカナーゼで、またはβ−１，６グルカナーゼによる限定消化）を用いた消化によって達成され得る。他の実施形態において、グルカンは、例えば幾つかの実施形態では、単糖または二糖のビルディングブロックを結合することによって合成的に調製することができる。このようなグルカンのＯ−アセチル化は、当該分野で既知の方法によって容易に達成され得る。そのような方法は、当技術分野で知られているような化学的及び／または酵素的アセチル化を含み得る。
【００４１】
真菌β−グルカンの種々の供給源が存在する。例えば純粋なβ−グルカンは市販されており、例えばプスツラン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）はウンビリリア・パピローサ（Ｕｍｂｉｌｉｃａｒｉａ  ｐａｐｕｌｌｏｓａ）から精製されたβ−１，６−グルカンである。β−グルカンは、例えば、Ｔｏｋｕｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ。Ｒｅｓ。３１６：１６１−１７２］に記載されているように、真菌細胞壁から種々の方法で精製することができ、また該生成物は、当該分野で公知の方法により、β−１，６−グルカン部分またはＯ−アセチル化β−１，６−グルカン部分について富化することができる。
【００４２】
当業者は、β−１，６−グルカン部分について、及び／またはＯ−アセチル化β−１，６−グルカンについて富化するための適切な方法を同定または選択できるであろう。一実施形態において、β−グルカンのＯ−アセチル化は化学的に行われる。例えば、多糖類（５０ｍｇ）を高速遠心分離機で乾燥させ、１．５ｍＬの無水酢酸（Ｍａｌｌｉｎｄｃｒｏｃｋｄｔ）に再懸濁させる。再懸濁後、４−ジメチルアミノピリジン（Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｓｔ、Ｌｔｄ）の結晶を、触媒として少量添加する。反応を室温において５分、２０分または１２０分間進行させ、次いで２倍量の水で停止させる。その後、サンプルを水に対して一晩透析する。当業者には明らかなように、このプロセスは変更またはスケールアップできることが理解されるであろう。他の実施形態において、Ｏ−アセチル化β−１，６−グルカンを分離するための方法は以下の工程の１以上を含み、これら工程は種々の順序で実施できるであろう：（ａ）任意の疎水性マトリックス／樹脂への結合のように、より高い疎水性に基づく分離；（ｂ）適切なエンド−グルカナーゼまたはエキソ−グルカナーゼまたはそれらの組み合わせによる消化に基づく分離、ここでのＯ−アセチル化β−１，６−グルカンは消化に耐性である；（ｃ）β−１，６−グルカンまたはそのＯ−アセチル基に結合する抗体または他の部分を用いた親和性分離；（ｄ）分子量に基づく分離。一実施形態では、β−１，６−グルカンを、未アセチル化及び／または軽くアセチル化されたβ−１，６−グルカンを消化する酵素で消化する。得られた物質をサイズまたは分子量に基づいて分離し、高度にアセチル化されたグルカンを含む部分を単離する。幾つかの実施形態では、β−１，６−グルカン調製物が得られ、消化されてＯ−アセチル化されたオリゴ糖が分離され、或いは別の実施形態では単離され、新規組成物の調製に使用される。そのような組成物は、本発明のＯ−アセチル化残基が富化されたβ−１，６−グルカン調製物の実施形態を表す。
【００４３】
富化されたＯ−アセチル化β−１，６−グルカン調製物を調製するための任意の方法の生成物は、本発明の方法及び組成物における使用に適するものとみなされることが理解されるべきである。
【００４４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物及び方法に使用するためのグルカンは、構造的修飾、例えば、天然のグルカン調製物中には存在しない構造修飾を含み得る。そのような修飾は、例えば、本明細書に記載のＯ−アセチル化を含み得る。他の実施形態において、このような修飾は、当業者に既知のように、メチル化、アルキル化、アルコイル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合または他の修飾の１つ以上を含み得る。幾つかの実施形態において、前記修飾には酸、例えばギ酸、コハク酸、クエン酸または当該分野で既知の他の酸による修飾（例えば、エステル化）が含まれる。
【００４５】
幾つかの実施形態において、任意のまたは全ての遊離ヒドロキシル基に対する脂質結合は、例えば、Ｄｒｏｕｉｌｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９８）Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８７（１）：２５−３０］、Ｍｂａｄｕｇｈａ  ｅｔ  ａｌ．［（２００３）Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５（２２），４０４１−４０４４］に記載されているように、当業者に既知の任意の数の手段によって達成され得る。
【００４６】
幾つかの実施形態において、メチル化は、例えば下記に記載された当該技術で既知の任意の数の手段によって達成し、検証し得る：Ｍｉｓｃｈｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９４）  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２６４，２９３−３０４］．Ｂｏｗｉｅ  ｅｔ  ａｌ．［（１９８４）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１２５，３０１−３０７］；Ｓｈｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｒａｙ［（１９９２）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２３１，２２１−２３５］；Ｓｔａｎｋｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｚｅｌｌｅｒ［（１９９２）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２３４，３３７−３４１］；Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．［（１９８４）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１２７，５９−７３］；Ｃａｒｐｉｔａａｎｄ  Ｓｈｅａ［（１９８９）Ｌｉｎｋａｇｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ｂｙ  ｇａｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＧＣ−ＭＳ）ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ａｌｄｉｔｏｌ  ａｃｅｔａｔｅｓ．  Ｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ｂｙ  ＧＬＣ  ａｎｄ  ＭＳ（Ｂｉｅｒｍａｎｎ，  ＣＪ．＆  ＭｃＧｉｎｎｉｓ，Ｇ．Ｄ．，ｅｄｓ），ｐｐ．１５７−２１６．  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ］。
【００４７】
幾つかの実施形態において、メチル化は、更に誘導されたＴＭＳエーテル、アセテートまたは他のエステルのＧＬＣ、カップリングしたＭＳ、または単糖類への消化、脱Ｏ−メチル化、並びに誘導体化及びＧＬＣ／ＭＳによる分析によって確認することができ、これらは例えば下記に記載されている：Ｐａｚｕｒ［（１９８６）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ｐｐ．５５−９６］；Ｍｏｎｔｒｅｕｉｌ  ｅｔ  ａｌ．［（１９８６）Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｉｎ  Ｍ．Ｆ．Ｃｈａｐｌｉｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｆ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，（ｅｄｓ．），Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ−ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ｐｐ．１４３−２０４］；Ｓｅｌｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  ［（１９９０）  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２０７，Ｃ１−Ｃ５］；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９０）Ｐｅｃｔｉｃ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌｓ．Ｉｎ  Ｐ．Ｍ．  Ｄｅｙ  （ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．４１５−４４１］；Ｓｔｅｐｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．４８３−５２２］；またはＣｈｕｒｍｓ［（１９９１）ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＩ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ］。
【００４８】
幾つかの実施形態において、任意に他の改変の導入を含むリン酸化、及び得られた産物の検証は、当業者に周知の手段によって達成され得る。例えば、Ｂｒｏｗｎ［（１９５１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７，４８７］；Ｒｏｓｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｆｆｎｅｒ［（１９５６）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２８、１７４３］；Ｒｏｍｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｏｒｅｃｋｅｒ［（１９５５）ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ｐ．３２３］；及び米国特許第４，８１８，７５２号を参照されたい。
【００４９】
幾つかの実施形態において、得られた生成物のグルカン硫酸化及び検証は、例えばＡｌｂａｎ及びＦｒａｎｚ［（２００１）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２，３５４−３６１］；Ａｌｂａｎ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９２）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ４２，１００５−１００８］；またはＡｌｂａｎ  ｅｔ  ａｌ．［（２００１）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｐｏｌｙｍ．４７，２６７−２７６］に記載されているような、当該技術において周知の手段の何れかによって達成され得る。
【００５０】
種々の実施形態において、本発明のβ−１，６−グルカンは、Ｏ−アセチル化基が富化されたβ−１，６−グルカンを含む。一実施形態では、本発明の方法による使用のための何れかの調製物において、グルカンは、少なくとも２５重量％のＯ−アセチル化グルカンを含有する。一実施形態では、本発明の方法による使用のための何れかの調製物において、グルカンは約１５重量％〜約３０重量％のＯ−アセチル化グルカンを含有する。別の実施形態において、本発明の方法による使用のための何れかの調製物において、前記グルカンは、約１０重量％〜約３５重量％のＯ−アセチル化グルカン、または別の実施形態では約２０重量％〜約５０重量％のＯ−アセチル化グルカン、または別の実施形態では約２５重量％〜約６０重量％のＯ−アセチル化グルカン、または別の実施形態では、約３５重量％〜約８０重量％のＯ−アセチル化グルカン、または別の実施形態では約１８重量％〜約３５重量％のＯ−アセチル化グルカン、または別の実施形態では約１５重量％〜約７５重量％のＯ−アセチル化グルカンを含有する。他の実施形態において、前記グルカンは約７５〜１００重量％のＯ−アセチル化グルカン、例えば７５〜９０重量％、または９０〜１００重量％のＯ−アセチル化グルカンを含有する。一実施形態では、本発明の方法による使用のための調製物の何れかにおいて、当該グルカンは概ね、天然に存在するβ−１，６−グルカン（例えば、プスツランまたは本明細書に記載の他のβ−１，６−グルカン）を、β−１，６−グルカンの少なくとも９０重量％が５以下のグルコース単位を含むオリゴ糖に消化されるのに十分な時間だけ、β−１，６エンドグルカナーゼを用いて消化することに続いて、（ｉ）該組成物から５以下のグルコース残基を含むオリゴ糖を除去し、または（ｉｉ）５ｋＤ超、または幾つかの実施形態では１０，２０，３０，５０、または１００ｋＤ超の分子量を有する得られた組成物の部分を単離することから生じるパーセンテージの、Ｏ−アセチル化グルコース単位（本発明の種々の実施形態において、重量または数量で）を含有する。幾つかの実施形態において、用語「Ｏ−アセチル化残基が富化された」は、天然のグルカン分子と比較したときに、グルカン分子内の個々のグルコース単位におけるＯ−アセチル化部位の増強された％、グルカン分子内のＯ−アセチル化グルコース単位の増強された％、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態において、特定の重量パーセントだけＯ―アセチル化グルカンが富化されたグルカン調製物への言及は、グルカン分子に比較して、グルカン分子内における個々のグルコース単位中の増強された％のＯ−アセチル化グルカン部位、グルカン分子内における増強された％のＯ−アセチル化グルコース単位、またはそれらの組み合わせを含む調製物を指す。
【００５１】
異なる供給源に由来するグルカンは、個々のグルコース単位中のＯ−アセチル化部位、グルカン分子内のＯ−アセチル化グルコース単位、またはそれらの組み合わせに関して、様々な量のＯ−アセチル化を含み得る。本発明のこの態様によれば、用語「Ｏ−アセチル化グルカンが富化された」は、幾つかの実施形態において、当該グルカンが由来する参照供給源の間での本明細書に記載されるＯ−アセチル化の増強を意味し、任意のグルカン源と比較したときの全体的な富化を表し得るものではない。
【００５２】
一実施形態において、用語「Ｏ−アセチル化グルカンが富化された」は、グルカン鎖の少なくとも２５重量％の富化を指し、これは当該組成物中のグルカンに存在するグルコース単位の少なくとも２５％、または該組成物中のグルカンに存在するグルコース単位の少なくとも２５％がＯ−アセチル化されること、またはそれらの組み合わせを意味する。幾つかの実施形態において、β−グルカン鎖の少なくとも１％、または別の実施形態では少なくとも５％のグルコース単位の少なくとも２５％がＯ−アセチル化される。他の実施形態では、β−グルカン鎖の少なくとも５％において、グルコース単位の２５％〜３５％、２５％〜５０％、２５％〜７５％、１５％〜４５％、２０％〜６０％、３５％〜８０％他がＯ−アセチル化される。他の実施形態では、βグルカン鎖の少なくとも１０％において、グルコース単位の２５％〜３５％、２５％〜５０％、２５％〜７５％、１５％〜４５％、２０％〜６０％、３５％〜８０％他が、または別の実施形態ではβグルカン鎖の少なくとも１５％が、または別の実施軽地ではβ−グルカン鎖の少なくとも２０％がＯ−アセチル化される。
【００５３】
本発明の種々の実施形態において、本発明のグルカン、例えば、本発明のβ−１，６−グルカンは低分子量グルカンを含む。本発明の様々な実施形態において、本発明のグルカン、例えば、本発明のβ−１，６−グルカンは、１００ｋＤａ未満の分子量（例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、または１５ｋＤａ未満）を有するグルカンを含む。
【００５４】
本発明の種々の実施形態において、本発明のグルカン（例えば、本発明のβ−１，６−グルカン）は、オリゴ糖、例えば８５以下（例えば、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２，３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３）のグルコース単糖単位を含むオリゴ糖を含む。
【００５５】
幾つかの実施形態において、本発明の方法及び組成物に使用されるβ−１，６−グルカンには、低分子量グルカンが含まれる。β−１，６−グルカンが利用される本発明の任意の方法の幾つかの実施形態において、β−１，６−グルカンは、低分子量グルカンを含むか、または本質的にそれからなる。任意に、特定の実施形態では、本発明の何れかの実施形態の低分子量β−１，６−グルカンの少なくとも一部が、Ｏ−アセチル化基について富化される。
【００５６】
本発明の特定の実施形態において、前記組成物中に含まれるグルカンの少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％または９９重量％がβ−１，６グルカンである。一定の実施形態では、当該組成物に含まれるグルカンの２０％〜５０％がβ−１，６グルカンである。一定の実施形態において、当該組成物中に含まれるグルカンの５０％〜１００％がβ−１，６グルカンである。本発明の組成物または方法の何れかの一実施形態において、グルカンは、約１５重量％〜約３０重量％のβ−１，６グルカンを含有する。本発明の組成物または方法の何れかの別の実施形態において、グルカンは、約１０重量％〜約３５重量％のβ−１，６グルカンを含有し、または別の実施形態では約２０重量％〜約５０重量％のβ−１，６グルカンを含有し、または別の実施形態では約２５重量％〜約６０重量％のβ−１，６グルカンを含有し、または別の実施形態では約３５重量％〜約８０重量％のβ−１，６グルカンを含有し、または別の実施形態では約１８重量％〜約３５重量％のβ−１，６グルカンを含有し、または別の実施形態では約１５重量％〜約７５重量％のβ−１，６グルカンを含有する。一定の実施形態において、前記グルカンはオリゴマーまたはポリマーの混合物であり、ここではβ−１，６グルカンが、これらオリゴマーまたはポリマーの約１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８％重量％、または９９重量％を超える。一定の実施形態において、当該組成物は、重量で５０％、４０％、３０％、２０％、１０％または５％未満のβ−１，３グルカンを含有する。本発明の一定の実施形態において、「重量」は「乾燥重量」を指す。
【００５７】
本発明のグルカンは、当該分野で既知の任意の手段によって、本発明の結合部分と会合させることができる。例えば、グルカン及び結合部分は、共有結合され、直接結合され、間接結合され、またはリンカーを介して結合されてよい。本発明の種々の実施形態において、グルカン連結された結合部分の中に存在するグルカンの数またはタイプは変化し得る。本発明の種々の実施形態において、任意の数または種類のグルカン分子を含む本明細書に包含される実施形態を含め、グルカン連結された結合部分は、１以上のグルカン分子に対する結合部分の直接的または間接的な連結の単一点を含み得るか、または１以上のグルカン分子との複数の異なる直接的または間接的な連結点を含む。例えば、結合部分は、結合部分の１以上の別個の原子を介して１以上のグルカン分子に接合されてもよく、または結合部分の１以上の別個の原子を介して１以上のグルカン分子に接合されるリンカーに接合されてもよい。第１の分子を第２の分子、例えば結合部分を有する１以上のグルカンと会合させる種々接合方法または他の手段は当該技術において知られており、１以上の第１の分子を１以上の第２の分子、例えば結合部分を備えた１以上のグルカンと会合させるための当該技術で知られた種々のリンカーを利用する種々の手段が含まれる。
【００５８】
本発明のグルカンへの結合性部分の連結は、例えば、米国特許第５，９６５，７１４号、または米国特許公開第２００７０１４１０８４号、またはＳｃｈｎｅｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．［（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１００（１５）：８９４５−５０］、Ｌｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９６）Ｖａｃｃｉｎｅ  １４（３）：１９０−８］に記載されているような当技術分野で既知の任意の手段によって達成でき、あるいは、当業者が理解するように、本明細書に記載の架橋剤または他の方法の使用を介して達成され得る。
【００５９】
幾つかの実施形態ではグリコシル化抗体が使用され、β−１，６−グルカンは抗体のグリコシル化残基に連結されるか、あるいは、当業者が理解するように、幾つかの実施形態において連結は複数であってよく、抗体または結合部分上の複数の部位を含んでよい。
【００６０】
幾つかの実施形態においては、グルカンをターゲッティング部分に連結することにより、標的細胞または生物の食作用及び／または死滅の増強をもたらし得る。幾つかの実施形態において、そのような溶解は、例えば好中球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球のような、任意の専門的な抗原提示細胞またはキラー細胞によって媒介され得る。
【００６１】
本発明の種々の実施形態は、グルカン接合された結合部分が、グルカンの成分でもなく結合部分の成分でもない１以上の原子または分子と更に会合することを排除するものではない。したがって、本発明は、グルカン、結合部分、及びさらに１以上の原子、１以上の化合物、１以上の分子、１以上のアミノ酸、１以上のタンパク質、１以上のタンパク質複合体、または本明細書に記載の、または当技術分野で既知の任意の手段によって１以上のグルカン及び結合部分と直接または間接的に会合させ得る同等のものを具備する分子を包含する。
【００６２】
本発明の特定の実施形態には、とりわけ、結合部分、例えばＰＤ−１をアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＣＴＬＡ−４をアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＴＩＭ−３をアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＬＡＧ−３をアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分に、例えばＩＣＯＳをアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＴＩＧＩＴをアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカン；及び結合部分、例えばＣＤ４０をアンタゴナイズできる抗体に直接連結されたβ−１，６−グルカンが含まれる。
【００６３】
本発明の特定の実施形態には、とりわけ、結合部分、例えばＰＤ−１をアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＣＴＬＡ−４をアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＴＩＭ−３をアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＬＡＧ−３をアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分に、例えばＩＣＯＳをアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカン；結合部分、例えばＴＩＧＩＴをアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカン；及び結合部分、例えばＣＤ４０をアンタゴナイズできる抗体に間接的に連結されたβ−１，６−グルカンが含まれる。
【００６４】
本発明の特定の実施形態には、とりわけ、ペンブロリズマブに直接連結されたβ−１，６−グルカン、ニボルマブに直接連結されたβ−１，６−グルカン、抗ＣＴＬＡ−４抗体のイピルママブに直接連結されたβ−１，６−グルカン、抗ＧＩＴＲ抗体のＭＫ−４１６６に直接連結されたβ−１，６−グルカンが含まれる。
【００６５】
本発明の特定の実施形態には、とりわけ、ペンブロリズマブに間接的に連結されたβ−１，６−グルカン、ニボルマブに間接的に連結されたβ−１，６−グルカン、抗ＣＴＬＡ−４抗体のイピルママブに間接的に連結されたβ−１，６−グルカン、抗ＧＩＴＲ抗体のＭＫ−４１６６に間接的に連結されたβ−１，６−グルカンが含まれる。
【００６６】
併用療法
本発明は、種々の実施形態において、Ｔ細胞、Ｔ制御性細胞、またはミエロイド誘導サプレッサー細胞の表面特徴に関する結合部分に接合されたβ−１，６−グルカンを含み、前記結合が、例えば腫瘍を標的とする免疫活性及び／またはＴ細胞免疫活性、例えば腫瘍を標的とするＴ細胞免疫活性のような免疫活性を増加させる累積効果をもたらすようになっている。
【００６７】
本発明の種々の実施形態において、β−１，６−グルカン接合された結合部分は、それを必要としている対象に対して、前記β−１，６−グルカンに連結された結合部分に関して１以上の異なる時間で投与され得る１以上の更なる薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００６８】
種々の実施形態において、前記追加の薬剤は、任意に直接または間接的にβ−１，６−グルカンに連結された第２の別個の結合部分である。例えば、該追加の薬剤は、例えば、腫瘍または癌細胞の表面特徴を介して腫瘍または癌細胞に関する、β−１，６−グルカン結合部分である。特定の実施形態において、前記追加の薬剤は、該追加の薬剤が投与される対象に存在する腫瘍または癌細胞に関する結合性部分を含んでいる。
【００６９】
本発明の種々の実施形態において、前記追加の薬剤は癌治療剤、例えば、当該分野で既知の癌治療剤、例えば、該第二の薬剤が投与される対象に存在する癌または癌細胞の治療のための当該技術で既知の癌治療剤である。種々の癌治療剤およびその様々な使用は、当該技術において知られている。癌治療剤には、シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリテキセル、およびベロマイシンからなる群から選択される化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、前記抗新生物剤は、スピロプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メソトレキセート、フルオロウラシル、アドリアマイシン、マイトマイシン、アンサマイトシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトポリリシン、ビンクリスチン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン、ＰＡＭ、Ｌ−ＰＡＭｆ、フェニルアラニンムスタード、メルカプトプリン、ミトタン、プロカルバジン塩酸塩、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、パクリタキセル及び他のタキサン類、ラパマイシン、マヌマイシンＡ、ＴＮＰ−４７０、プリカマイシン、ミスラマイシン、アミノグルテチミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ）エルウィナアスパラギナーゼ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、テニポシド（ＶＭ−２６）、硫酸ビンブラスチン（ＶＬＢ）、硫酸ビンクリスチン、硫酸ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素プロカルバジン、及びダカルバジンからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の種々の実施形態において、前記追加の薬剤は、抗β−１，６−グルカン抗体の供給源である。例示的な抗β−１，６−グルカン抗体源には、精製された抗β−１，６−グルカン抗体またはプールされたヒトＩｇＧ（例えば、バクスター社から入手可能な１０％ＩＶＩＧ）が含まれる。種々の実施形態では、β−１，６−グルカン接合された結合部分の投与に先立って、抗β−１，６−グルカン接合された結合部分の供給源である追加の薬剤が対象に投与される。本明細書で用いるとき、用語「に先立って」は、β−１，６−グルカン接合された結合部分の投与前の任意の時間（例えば、少なくとも１分間、少なくとも５分間、少なくとも１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日間、少なくとも２日、少なくとも１週間、少なくとも１月等）における投与を包含する。種々の実施形態において、抗β−１，６−グルカン接合された結合部分の供給源である追加の薬剤物質は、β−１，６−グルカン接合された結合部分の投与と同時に対象に投与される（例えば、同じ組成物中または別の組成物中で）。本明細書で用いるとき、「同時に」の用語は実質的に同じ時を意味し、同じ組成物中での同時投与、および同じ経路または異なる経路を介して投与され得る２つの別々の組成物の並行投与を包含する。
【００７１】
本発明の様々な実施形態において、前記追加の薬剤は、被験体内での内因性抗β−１，６−グルカン抗体の産生を促進する化合物（例えば、β−１，６−グルカンの供給源）が含まれる。β−１，６−グルカンの例示的供給源には、本明細書に記載の供給源の何れか（例えば、プスツランなど）及び特定の食品または栄養補助食品（例えば、パンまたはβ−１，６−グルカンを含む任意の他の食品または栄養補助食品）が含まれる。様々な実施形態において、内因性抗β−１，６−グルカン抗体の産生を促進する薬剤（例えば、β−１，６−グルカンの供給源）である追加の薬剤には、β−１，６−グルカン接合された結合部分が含まれる。種々の実施形態では、内因性の抗β−１，６−グルカン抗体の産生を促進する薬剤（例えば、β−１，６−グルカンの供給源）である追加の薬剤が、β−１，６−グルカン接合された結合部分の投与と同時に投与される。
【００７２】
本発明の種々の実施形態において、前記追加の薬剤は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）４に対比して比較的多量の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）１，２または３を産生するように、抗体産生をバイアスさせる薬剤である。本発明の種々の実施形態において、前記追加の薬剤は、ＩｇＧ４に対比して比較的多量のＩｇＧ２を産生するように、抗体産生をバイアスさせる薬剤である。種々の実施形態において、前記バイアス剤はサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン１２もしくはインターフェロンγ、またはそれらの組み合わせである。種々の実施形態において、前記バイアス剤は、インターロイキン４またはインターロイキン１０の産生を下方調節するか、またはインターロイキン４またはインターロイキン１０の活性を妨げる。種々の実施形態において、前記バイアス剤は、β−１，６−グルカンの供給源に先立って、またはこれと同時に投与される。種々の実施形態において、β−１，６−グルカン接合された結合部分の投与に先立って、前記バイアス剤（および場合によりβ−１，６−グルカン供給源）が前記対象に投与される。種々の実施形態において、前記バイアス剤（および場合によりβ−１，６−グルカンの供給源）は、β−１，６−グルカン接合された結合部分の投与と同時に前記対象に投与される。
【００７３】
用途
本発明の方法および組成物は、種々の医療用途において有用である。特定の実施形態において、本発明の方法および組成物は、腫瘍または癌、例えば、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、成人における脳／ＣＮＳ腫瘍、小児における脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、乳癌、男性における乳癌、青年における癌、小児癌、若年成人癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、白血病、白血病−成人における急性リンパ球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球系白血病（ＣＭＭＬ）、小児白血病、肝臓癌、肺癌、肺癌−非小細胞、肺癌−小細胞、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔洞癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキン氏リンパ腫、小児における非ホジキン氏リンパ腫、口腔腔および口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌、皮膚癌−基底および扁平上皮細胞、皮膚癌−メラノーマ、皮膚癌−メルケル細胞、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍の治療において使用することができる。
【００７４】
種々の実施形態において、本発明の方法および組成物は、対象における１以上の腫瘍または癌を治療するために使用することができ、ここでの対象は、β−１，６−グルカンを含まない（またはＴ制御性細胞に関する結合部分に連結されたβ−１，６−グルカンを含まない）治療剤が以前に投与されたことがあり、且つ有効ではなく、及び／または対象、前記腫瘍または前記癌が先の治療、例えば、β−１，６−グルカンを含まない（またはＴ制御性細胞に向けられた結合部分に連結されたβ−１，６−グルカンを含まない）１以上の薬剤による治療に対して耐性である対象である。
【００７５】
本発明の種々の実施形態において、本発明のβ−１，６−グルカンへの連結は、Ｔ制御性細胞またはＴ細胞に関する既知の結合部分の免疫活性を増大させる手段を提供し、またはそのように増大させる方法において使用することができる。
【００７６】
本発明の種々の実施形態において、Ｔ制御性細胞に関するβ−１，６−グルカンに連結された結合部分は、それが結合する細胞の活性の阻害を媒介し、または阻害を媒介することができる。
【００７７】
本発明の種々の実施形態において、Ｔ制御性細胞に関するβ−１，６−グルカンに連結された結合部分は、それが結合する細胞を死滅させ、死滅させることができ、その死滅を媒介し、またはその死滅を媒介することができる。一定の例において、細胞の阻害は、阻害の結果または阻害の機構または阻害を誘導する治療の結果として、細胞、例えばＴ制御細胞を死滅することによって生じるか、または該死滅を含んでいる。
【００７８】
特定の科学的理論に固執することを望むものではないが、本発明はまた、本明細書で提供されるβ−１，６−グルカンに連結された結合部分による腫瘍または癌の治療が、β−１，６−グルカン局在化の免疫刺激効果によって媒介される状況を包含するものであり、これは前記β−１，６−グルカンに連結された結合部分が結合する細胞に対する前記β−１，６−グルカンに連結された結合部分の即時的または直接的な影響とは独立しており、または該影響とは独立した態様を含んでいる。事実、特定の科学的理論に拘泥することを望ものではないが、本発明は部分的に、（ａ）チェックポイント分子が腫瘍微小環境にある細胞上で発現され、（ｂ）チェックポイント阻害抗体が通常の意図された効果を有し（例えば、Ｔｒｅｇを調節する）、また（ｃ）接合されたβ−１，６−グルカンが好中球または他の免疫細胞を動員し、次いでこれがＴｒｅｇの枯渇及び／または癌もしくは腫瘍細胞の枯渇を導くことの認識に由来するものある。
【００７９】
本発明の種々の実施形態において、β−１，６−グルカンに連結された結合部分は、例えば、それを必要とする対象において腫瘍または癌に対する免疫応答を調節するための手段を提供するか、または調節する方法において使用される。
【００８０】
一般に、本明細書中に記載される組成物および薬剤は、任意の有効かつ便利な様式で対象に投与され得るものであり、該様式には、例えば血管内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、鼻腔内（ｉｎ）、皮下（ｓｃ）、経口、経直腸、膣内の送達、または組成物または薬剤が所望の組織または細胞（例えば、腫瘍の微小環境）に送達され得る何れかの手段による投与が含まれる。適切な組成物および賦形剤は当該技術分野において周知であり、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、ＭＫ−４１６６または他の市販の抗体とともに使用されるものを含む。例えば、非経口投与に適した組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および該組成物を、意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供され得るものであり、また使用する直前に、滅菌液体賦形剤、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態でも保存され得る。単位用量組成物は、治療薬の１日用量または単位１日サブ用量またはその適切な画分を含むものである。上記で特に言及した成分に加えて、本発明の組成物は、問題の組成物のタイプを考慮して、当該技術分野で慣用の他の薬剤または賦形剤を含み得ることが理解されるであろう。
【実施例】
【００８１】
本発明の実施例には、結合部分がＴ制御性細胞に関する本発明の種々の実施形態の少なくとも１つが、β−１，６−グルカンに連結されることを示すために含められる。以下の実施例は、本明細書中に提供される何れかの実施形態、または本発明の範囲に対する限定ではない。
【００８２】
実施例１
抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体に接合されたたβ−１，６−グルカンは機能的である。  抗ＣＴＬＡ−４抗体９Ｄ９（マウス抗マウスＣＴＬＡ−４；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）をβ−１，６−グルカンに接合させた。接合体は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによる平均糖負荷について特徴づけされ、ヒト血清中に存在するポリクローナル抗β−ｌ，６−グルカンを結合することによって機能性についてアッセイされた。
【００８３】
ＥＬＩＳＡアッセイ（図１）では、ＣＴＬＡ−４の細胞外ドメイン（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を９６ウェルプレートに吸着させた。ブロッキング後、裸の抗ＣＴＬＡ−４抗体９Ｄ９または接合体を、種々の濃度でプレートに添加した。抗体はポリクローナルヒト抗βｌ，６−グルカン抗体と反応し、これは蛍光標識された抗ヒト二次抗体により検出された（図１）。図１は、異なる糖負荷および抗β−ｌ，６−グルカン抗体による異なる結合レベルを有する接合体からのデータを示す４つの柱を含んでいる。図１は、該接合体に対する抗βｌ，６−グルカン抗体の結合の増加を示す。抗体の平均分子量は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによって決定された。天然に存在する抗βｌ，６−グルカン抗体に結合する能力によってアッセイされる接合体の機能性は、負荷と相関した。
【００８４】
実施例２
β−１，６−グルカンオリゴ糖のモノクローナル癌ターゲッティング抗体への接合は、効能を改善する。
本実施例は、抗体、例えばチェックポイント阻害剤のβ−１，６−グルカンへの結合が、当該抗体の効能を改善することを実証する。本実施例は、β−１，６−グルカンに結合した抗体の有効性が、抗β−１，６−グルカン抗体の存在下または投与によって、および／またはβ−１，６−グルカンに対する免疫化によって更に増加し得ることを実証する。
【００８５】
特定の科学的理論に拘束されることを望むものではないが、本実施例のデータは、β−１，６−グルカンに接合された抗体が例えば高密度で該抗体の標的に結合すると、前記β−１，６−グルカンオリゴ糖は内因性の抗β−１，６−グルカン抗体によって結合され、該内因性の抗β−１，６−グルカン抗体が今度は補体系を活性化し、次いで好中球の標的になることができる。
【００８６】
本実施例においては、抗ＣＴＬＡ−４抗体がβ−１，６−グルカンに接合される。ＣＴＬＡ−４は、腫瘍に対する免疫応答を抑制することが知られたＴ制御性細胞を含む種々のＴ細胞上で発現される。既知の抗ヒトＣＴＬＡ４抗体には、転移性メラノーマについて承認を受けているイピリムマブが含まれる。本実施例の接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブに類似のマウスＩｇＧ２ｂ抗体である９Ｄ９である。
【００８７】
第１の実験では、β−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体および非接合の抗ＣＴＬＡ−４抗体が、１０６個のＣＴ−２６腫瘍細胞を皮下に移植したＢＡＬＢ／ｃマウスに投与された。これらのマウスの幾つかでは更に、プールしたヒトＩｇＧ（１００μｌの１０％ＩＶＩＧ、バクスター社）が投与された。結果は、β−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体の効果が、プールされたヒトＩｇＧを受けたＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて増強されたことを実証した（腫瘍容積で測定；図２Ａ）。
【００８８】
更なる実験では、β−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体および非接合の抗ＣＴＬＡ−４抗体が、精製された抗β−１，６−グルカン抗体（３０μｇの精製された抗β-１，６-グルカンＩｇＧ）の存在下に、ＢＡＬＢ／ｃマウス（１０６個のＣＴ−２６腫瘍細胞を皮下に移植したもの）に移植された。マウスにおいて免疫原性であるヒト抗体としての精製されたヒト抗β−１，６−グルカン抗体は、抗β−１，６−グルカン抗体のクリアランスを導き得る抗ＣＴＬＡ−４抗体の存在下では、更に免疫原性であると考えられた。ヒトＩｇＧの減少した用量（３０μｇの精製された抗β−１，６−グルカン抗体ｖｓ．１０ｍｇのＩＶＩＧ）は、低下した免疫原性を有し（この調製物はなお免疫原性であるが、用量はより低い）およびβ−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体の増強された効力を有する（図２Ｂ）。
【００８９】
更なる実験では、通常の食餌にパンを補充することによって、マウスをβ−１，６−グルカンについて免疫化する方法を試験した。パンサプリメントを給餌したＢＡＬＢ／ｃマウス（１０６個のＣＴ−２６腫瘍細胞を皮下に移植）に対して、β−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体および非接合抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与した。パンを補充した飼料を与えたマウスは、β−１，６−グルカンに接合された抗ＣＴＬＡ−４抗体の効力の増加を示し（腫瘍体積で測定；図２Ｃ）、これは好中球の大量浸潤に関連する（図３）。
【００９０】
本実施例のデータは、Ｔ細胞及び／またはチェックポイント阻害剤に発現される標的を有する抗体の修飾に広く関連する。ＣＴＬＡ−４は特に議論されているが、Ｔ細胞上の少なくとも１つの同様の標的はＰＤ−１であり、ＰＤ−１は、承認された２種類の抗体であるペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）およびニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）の標的であり、これらは転移性メラノーマ（両方の抗体）および非小細胞肺癌（ペンブロリズマブ）について現在承認されている。これらの抗体は、一般にチェックポイント阻害剤と呼ばれる開発中の他の抗体と同様に、正常細胞上の自己抗原の認識を妨げるＴ細胞からの「破壊を解放し」、そうすることにおいて癌細胞の認識を容易にする。
【００９１】
本実施例は、β−１，６−グルカンに接合されたＣＴＬＡ−４を標的とする抗体が、非接合抗体よりも有効であることを実証する。本実施例は、有効性が、マウスに利用可能な抗β−１，６−グルカン抗体および好中球浸潤と相関することを実証する。観察された効力のレベルは、抗β−１，６−グルカン抗体およびその利用可能性に関連しており、その結果、マウスβ−１，６−グルカン抗体は、マウスにおいて免疫原性でかつクリアされ得るヒト抗体よりも高い効力を媒介する。
【００９２】
総合すると、該データは、例えば臨床状況において、チェックポイントイン阻害剤の有効性がβ−１，６−グルカンへの接合によって増大するであろうこと、また予め存在する抗β−１，６−グルカン抗体に依存し得ること、或いは抗β−１，６−グルカン抗体の投与によって、及び／またはβ−１，６−グルカンについての免疫化によって更に増大され得ることを示唆する。
【００９３】
他の実施形態
本発明の多くの実施形態を記載したが、本発明の組成物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、我々の基本的な開示および実施例を変更できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。本明細書において引用される全ての参考文献は、参照により本明細書の一部として本願に援用される。
【図１】
2018502123.tif 000002
【図２Ａ】
2018502123.tif 000003
【図２Ｂ】
2018502123.tif 000004
【図２Ｃ】
2018502123.tif 000005
【図３Ａ】
2018502123.tif 000006
【図３Ｂ】
2018502123.tif 000007
【図３Ｃ】
2018502123.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成29年7月21日(2017.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む組成物であって、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである前記組成物。
【請求項２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の組成物。
前記組成物。
【請求項３】
前記抗体がヒト抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗体が抗体断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介する真菌グルカン由来である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介して前記抗体に連結される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有し、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである前記組成物。
【請求項２７】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗体がヒト抗体である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗体が抗体断片である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介して真菌グルカンから誘導される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３６】
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項２６に記載の組成物であって、前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記β−１，６−グルカンが前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４４】
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、請求項２６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介してターゲッティング部分に連結される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項５１】
免疫応答を調節するための組成物であって、前記組成物は、抗体に結合したβ−１，６−グルカンを含み、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである組成物。
【請求項５２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記抗体がヒト抗体である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記抗体が抗体断片である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５６】
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５７】
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介して真菌グルカンから誘導される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６０】
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６１】
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６２】
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６４】
記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６５】
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６６】
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６７】
前記β−１，６−グルカンが前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６９】
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７０】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７１】
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７２】
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７４】
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７５】
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介して前記抗体に連結される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項７６】
アンタゴニストの抗ＰＤ１抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項７７】
アンタゴニストの抗ＣＴＬＡ−４抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項７８】
アンタゴニストの抗ＴＩＭ−３抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項７９】
アンタゴニストの抗ＬＡＧ−３抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８０】
アンタゴニストの抗ＩＣＯＳ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８１】
アンタゴニストの抗ＴＩＧＩＴ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８２】
アゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８３】
アゴニストの抗ＯＸ−４０抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８４】
アゴニストの抗ＣＤ４０抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８５】
ペンブロリズマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８６】
ニボルマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８７】
イピリムマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【請求項８８】
ＭＫ−４１６６に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本明細書で用いるとき、用語「治療的有効量」は、それを投与する目的である所望の効果を生じる量を意味する。幾つかの実施形態において、この用語は、治療的投与計画に従って疾患、障害及び／または状態に罹患した集団に投与したときに、疾患、障害、及び／または状態を治療するために十分な量を指す。幾つかの実施形態において、治療的有効量は、疾患、障害及び／または状態の１以上の症状の発生率及び／または重症度を低下させる量、及び／または発症を遅延させる量である。当業者は、用語「治療的有効量」は、特定の対象において実際に成功的治療が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療的有効量は、そのような治療を必要とする対象に投与されたときに、有意な数の対象において、特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。幾つかの実施形態において、治療的有効量に対する言及は、１以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態の影響を受けた組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定された量に対する言及であり得る。当業者であれば、幾つかの実施形態において、治療的有効量の特定の薬剤または療法は、単回用量で処方及び／または投与され得ることを理解するであろう。幾つかの実施形態において、治療的に有効な薬剤は、例えば投薬計画の一部として、複数の用量において製剤化及び／または投与することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含む組成物であって、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである前記組成物。
（項目２）
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目１に記載の組成物。
前記組成物。
（項目３）
前記抗体がヒト抗体である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記抗体がヒト化抗体である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記抗体が抗体断片である、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介する真菌グルカン由来である、項目１に記載の組成物。
（項目９）
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、項目１に記載の組成物
（項目１４）
前記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、項目１に記載の組成物。
（項目１７）
前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、項目１に記載の組成物。
（項目１９）
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、項目１に記載の組成物。
（項目２０）
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、項目１に記載の組成物。
（項目２１）
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、項目１に記載の組成物。
（項目２２）
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、項目１に記載の組成物。
（項目２３）
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、項目１に記載の組成物。
（項目２４）
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、項目１に記載の組成物。
（項目２５）
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介して前記抗体に連結される、項目１に記載の組成物。
（項目２６）
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物を投与することを含み、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである前記方法。
（項目２７）
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記抗体がヒト抗体である、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記抗体がヒト化抗体である、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記抗体が抗体断片である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介して真菌グルカンから誘導される、項目２６に記載の方法。
（項目３４）
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、項目２６に記載の方法。
（項目３５）
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、項目２６に記載の方法。
（項目３６）
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、項目２６に記載の方法。
（項目３７）
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、項目２６に記載の方法。
（項目３８）
項目２６に記載の方法であって、前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、項目２６に記載の方法。
（項目３９）
前記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、項目２６に記載の方法。
（項目４０）
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、項目２６に記載の方法。
（項目４１）
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、項目２６に記載の方法。
（項目４２）
前記β−１，６−グルカンが前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、項目２６に記載の方法。
（項目４３）
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、項目２６に記載の方法。
（項目４４）
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、項目２６に記載の方法。
（項目４５）
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、項目２６に記載の方法。
（項目４６）
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、項目２６に記載の方法。
（項目４７）
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、項目２６に記載の方法。
（項目４８）
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、項目２６に記載の方法。
（項目４９）
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、項目２６に記載の方法。
（項目５０）
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介してターゲッティング部分に連結される、項目２６に記載の方法。
（項目５１）
免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする対象に対して、抗体に結合したβ−１，６−グルカンを含む組成物を投与することを含み、前記抗体はＴ制御性細胞の表面特徴に関するものである方法。
（項目５２）
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記抗体がヒト抗体である、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記抗体がヒト化抗体である、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記抗体が抗体断片である、項目５１に記載の方法。
（項目５６）
前記β−１，６−グルカンが真菌グルカン由来である、項目５１に記載の方法。
（項目５７）
前記β−１，６−グルカンがプスツラン由来である、項目５１に記載の方法。
（項目５８）
記β−１，６−グルカンが、加水分解及び／または酵素消化を含む１以上の処理工程を介して真菌グルカンから誘導される、項目５１に記載の方法。
（項目５９）
前記β−１，６−グルカンが化学合成される、項目５１に記載の方法。
（項目６０）
前記β−１，６−グルカンが遺伝子操作される、項目５１に記載の方法。
（項目６１）
前記β−１，６−グルカンが、細菌、酵母、または哺乳動物細胞中で合成される、項目５１に記載の方法。
（項目６２）
前記β−１，６−グルカンが可溶性である、項目５１に記載の方法。
（項目６３）
前記β−１，６−グルカンが、Ｏ−アセチル化、メチル化、アルキル化、エステル化、アルコリル化、硫酸化、リン酸化、脂質接合、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造修飾を含んでいる、項目５１に記載の方法。
（項目６４）
記β−１，６−グルカンが１００ｋＤａ未満の分子量を有する、項目５１に記載の方法。
（項目６５）
前記β−１，６−グルカンが８５未満のグルコース単糖単位を含む、項目５１に記載の方法。
（項目６６）
前記β−１，６−グルカンが８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、または６５のグルコース単糖単位を含む、項目５１に記載の方法。
（項目６７）
前記β−１，６−グルカンが前記β−１，６−グルカンが６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、または４４のグルコース単糖単位を含む、項目５１に記載の方法。
（項目６８）
前記β−１，６−グルカンが４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、または２３のグルコース単糖単位を含む、項目５１に記載の方法。
（項目６９）
前記β−１，６−グルカンが２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３のグルコース単糖単位を含む、項目５１に記載の方法。
（項目７０）
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の少なくとも９０％がβ−１，６−グルカンである、項目５１に記載の方法。
（項目７１）
前記組成物中に含まれるグルカンの乾燥重量の１０％未満がβ−１，３−グルカンである、項目５１に記載の方法。
（項目７２）
前記組成物はβ−１，３−グルカンを実質的に含まない、項目５１に記載の方法。
（項目７３）
前記β−１，６−グルカンは前記抗体に直接連結されている、項目５１に記載の方法。
（項目７４）
前記β−１，６−グルカンはリンカー分子を介して前記抗体に連結されている、項目５１に記載の方法。
（項目７５）
前記β−１，６−グルカンは、それぞれの分子間、またはリンカー分子とそれぞれの分子との間でのアミド、アルデヒド、ウレタン、イミンまたはジスルフィド形成を介して前記抗体に連結される、項目５１に記載の方法。
（項目７６）
アンタゴニストの抗ＰＤ１抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目７７）
アンタゴニストの抗ＣＴＬＡ−４抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目７８）
アンタゴニストの抗ＴＩＭ−３抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目７９）
アンタゴニストの抗ＬＡＧ−３抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８０）
アンタゴニストの抗ＩＣＯＳ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８１）
アンタゴニストの抗ＴＩＧＩＴ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８２）
アゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８３）
アゴニストの抗ＯＸ−４０抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８４）
アゴニストの抗ＣＤ４０抗体に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８５）
ペンブロリズマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８６）
ニボルマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８７）
イピリムマブに連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
（項目８８）
ＭＫ−４１６６に連結されたβ−１，６−グルカンを含有する組成物。
【国際調査報告】
2018502123.tif 000009
2018502123.tif 000010
2018502123.tif 000011