(57)【要約】  CXCR2阻害剤として、式（I)の構造を有する化合物を提供する。2018534329.tif 000043【選択図】図１Ａ
2018534329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2018534329.tif 000037
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ3aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＦ2ＣＦ3からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｙ、及びＣ1-4アルキレン−Ｙからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＹは、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ4は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及び−Ｒcからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合により置換され、ここで各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され；Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣＮからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；
ＸはＣＨ又はＮである］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは回転異性体。
【請求項２】
Ｒ3aがエチル又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ3bがＨである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ3bがＤである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
ＸがＣＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＸがＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ5a及びＲ5bのそれぞれが、Ｈ、Ｃｌ、及びＦからなる群から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ6a及びＲ6bのそれぞれが、Ｈ及びＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ4が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒbで場合により置換されたＣ1-8アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2018534329.tif 000038
［ここで、
Ｒ1は、Ｃｌ及びＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及びＣ1-8アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＣ1-8アルキルは、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＲb、及び−ＯＲaで場合により置換され、ここで各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、若しくは回転異性体。
【請求項１２】
Ｒ3bがＨであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aがＨ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bがＨ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ3bがＤであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aがＨ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bがＨ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
式（１ｂ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2018534329.tif 000039
［ここで、
Ｒ1は、Ｃｌ及びＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ及びＣ1-8アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＣ1-8アルキルは、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＲb、及び−ＯＲaで場合により置換され、ここで各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、若しくは回転異性体。
【請求項１５】
Ｒ3bがＨであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aがＨ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bがＨ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ3bがＤであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aがＨ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bがＨ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩：
【表１−１】
2018534329.tif 000040
【表１−２】
2018534329.tif 000041
【表１−３】
2018534329.tif 000042
。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
１種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記１種以上の追加の治療薬が、細胞傷害性化学療法、抗癌若しくは抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法、及びチェックポイント阻害剤からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記１種以上の追加の治療薬が、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、又はインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性をブロックする薬剤、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療を必要とする被験体のＣＸＣＲ２媒介疾患若しくは症状を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩、又は請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物、の有効量を、前記被験体に投与すること含む、上記方法。
【請求項２３】
ＣＸＣＲ２媒介疾患又は症状は急性又は慢性の炎症性障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＸＣＲ２媒介性の急性又は慢性の炎症性障害が、乾癬、関節リウマチ、放射線誘発線維性肺疾患、自己免疫性水疱性皮膚症（ＡＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患、又はオゾン誘発性気道炎症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＸＣＲ２媒介疾患が、横紋筋肉腫、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、非小細胞肺癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、胃癌、前立腺小細胞神経内分泌癌（ＳＣＮＣ）、肝臓癌、神経膠芽腫、肝臓癌、口腔扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、肝内胆管細胞癌、肝細胞癌、骨癌、及び鼻咽頭癌からなる群から選択される癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物又はその医薬的に許容し得る塩が、癌を治療するために、単独で使用されるか、又は１種以上の他の抗癌療法と組合せて使用される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物又はその医薬的に許容し得る塩が、癌を治療するために、細胞障害性化学療法、抗癌ワクチン、抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン、免疫サイトカイン療法、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法の１種以上と組合せて使用される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物又はその医薬的に許容し得る塩が、１種以上の他のチェックポイント阻害剤と組合せて使用される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記１種以上の他の抗癌療法が、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、又はインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性をブロックする薬剤、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
【０００２】
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）のもとに、２０１５年１１月１９日に出願された米国仮出願第６２／２５７，５２９号（これは、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
連邦政府の支援による研究及び開発によりなされた発明の権利に関する声明
【０００３】
適用なし。
コンパクトディスクにより提出された「配列リスト」、表、又はコンピュータプログラムのリストなどの参照
【０００４】
適用なし。
【背景技術】
【０００５】
（発明の背景）
【０００６】
ケモカインは、白血球（マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球、及び骨髄由来サプレッサー細胞を含む）及び内皮細胞などの細胞を、炎症部位及び腫瘍増殖部位に誘引するために、広範囲の細胞により放出される走化性サイトカインである。ケモカインには、ＣＸＣ−ケモカインとＣＣ−ケモカインの２つの主要なクラスがある。このクラスは、最初の２つのシステインが隣接しているか（ＣＣケモカイン）、又は１つのアミノ酸により分離されているか（ＣＸＣケモカイン）により異なる。現在少なくとも１７個のＣＸＣケモカインが知られており、特に限定されるものではないが、ＣＸＣＬ１（ＧＲＯα）、ＣＸＣＬ２（ＧＲＯβ）、ＣＸＣＬ３（ＧＲＯγ）、ＣＸＣＬ４（ＰＦ４）、ＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８）、ＣＸＣＬ６（ＧＣＰ−２）、ＣＸＣＬ７（ＮＡＰ−２）、ＣＸＣＬ８（ＩＬ−８、ＮＡＰ−１）、ＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）、及びＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）が挙げられる。現在少なくとも２８個のＣＣケモカインが知られており、特に限定されるものではないが、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１β）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ７（ＭＣＰ−３）、ＣＣＬ８（ＭＣＰ−２）、ＣＣＬ−１１（エオタキシン−１）、及びＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３α）が挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１つのケモカイン受容体により結合されていることが知られており、ＣＸＣ−ケモカインは一般にＣＸＣＲクラスの受容体のメンバーにより結合され、ＣＣ−ケモカインはＣＣＲクラスの受容体のメンバーにより結合されている。例えば、ＣＸＣＬ８／ＩＬ−８は、受容体ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２により結合されている。
【０００７】
ＣＸＣケモカインはしばしば好中球の蓄積及び活性化を促進するため、これらのケモカインは乾癬、関節リウマチ、放射線誘発性線維性肺疾患、自己免疫性水疱性皮膚炎（ＡＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及びオゾン誘発性気道炎症などの広範囲の急性及び慢性炎症性疾患に関与している（Baggiolini et al., FEBS Lett. 307:97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12:17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9: 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87: 463 (1991); Miller et al., Ann. Rev. Respir. Dis. 146:427 (1992); 及び Donnely et al., Lancet 341: 643 (1993), Fox & Haston, Radiation Oncology, 85:215 (2013), Hirose et al., J. Genet. Syndr. Genet. Ther. S3:005 (2013), Miller et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 39:173 (2014), Lazaar et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 72:282 (2011)を参照）。
【０００８】
ＣＸＣケモカインのサブセットでＥＬＲモチーフを含むもの（ＥＬＲ−ＣＸＣ）は、腫瘍の血管新生（新しい血管の成長）の誘導に関与している。これらには、ＣＸＣＲ２リガンドであるＣＸＣＬ−１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５が含まれる（Strieter et al. JBC 270: 27348-27357 (1995)）。一部のＣＸＣＲ２リガンであるドＥＬＲ−ＣＸＣケモカインは、虚血性脳卒中中の悪化物質である（Connell et al., Neurosci. Lett., 15:30111 (2015)）。これらのケモカインは全て、ＣＸＣＲ２に結合することによりそれらの作用を発揮すると考えられている。従って、その血管形成活性は、周囲の血管中の血管内皮細胞（ＥＣ）の表面に発現されたＣＸＣＲ２の結合及び活性化によるものである。
【０００９】
多くの異なるタイプの腫瘍がＥＬＲ−ＣＸＣケモカインを産生することが知られており、これらのケモカインの産生は、より攻撃的な表現型（Inoue et al. Clin Cancer Res 6:2104-2119 (2000)）及び予後不良（Yoneda et. al. J Nat Cancer Inst 90:447-454 (1998)）と相関している。ＥＬＲ−ＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化性のための強力な走化性因子であるため、これらはおそらく、腫瘍内のそれらの産生部位への内皮細胞の走化性を誘導する。これは、腫瘍の血管新生の誘導における重要な段階であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤は、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカインの血管形成活性を阻害し、従って腫瘍増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＣＸＣＬ８に対する抗体（Arenberg et al. J Clin Invest 97:2792-2802 (1996)）、ＥＮＡ−７８（Arenberg et al. J Clin Invest 102:465-72 (1998)）、及びＣＸＣＬ１（Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 67:53-62 (2000)）において証明されている。
【００１０】
多くの腫瘍細胞はＣＸＣＲ２を発現し、こうして腫瘍細胞はＥＬＲ−ＣＸＣケモカインを分泌することによりそれら自身の増殖を刺激し得る。従って、腫瘍内の血管新生の低減に加えて、ＣＸＣＲ２阻害剤は腫瘍細胞の増殖を直接阻害し得る。
【００１１】
ＣＸＣＲ２は、しばしば腫瘍の微小環境内で骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）により発現される。ＭＤＳＣは、腫瘍免疫応答の抑制に関与しており、ＣＸＣＲ２リガンドケモカインに応答するＭＤＳＣの遊走は、これらの細胞を腫瘍に誘引するのに最も関与している可能性が高い（Marvel and Gabrilovich, J. Clin. Invest. 13:1 (2015) and Mackall et al., Sci. Trans. Med. 6:237 (2014)を参照）。従ってＣＸＣＲ２阻害剤は抑制プロセスを逆転させ、それにより免疫細胞が腫瘍をより有効に排除することを可能にする。実際、ＣＸＣ−ケモカイン受容体の活性化を阻止することは、腫瘍増殖を抑制するチェックポイント阻害剤との併用療法で有用であることが証明されており、ＣＸＣＲ２遮断が、他の抗腫瘍療法（特に限定されるものではないが、ワクチン又は伝統的な細胞傷害性化学療法を含む）との併用で腫瘍拒絶を増強し得ることを示唆している（Highfill et al., Science Translational Medicine, 6:237 (2014)）。
【００１２】
従ってＣＸＣ−ケモカイン受容体は、新規の抗炎症剤及び抗腫瘍剤の開発のための有望な標的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＣＸＣ−ケモカイン受容体において活性を調節することができる化合物に対する必要性が依然として存在する。例えば、ＩＬ−８産生の増加（これは、炎症部位への好中球及びＴ細胞サブセットの走化性、及び腫瘍増殖に関与する）に関連する症状は、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要約）
【００１５】
本明細書の１つの実施態様において、式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2018534329.tif 000003
【００１６】
［ここで、上記の式（Ｉ）及び本明細書において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ3aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＦ2ＣＦ3からなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｙ、及びＣ1-4アルキレン−Ｙからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＹは、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ4は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及び−Ｒcからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合により置換され、ここでＲa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され；Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣＮからなる群から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；ＸはＣＨ又はＮである］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは回転異性体が提供される。
【００１７】
本明細書で提供される化合物は、ＣＸＣＲ２に選択的に結合し、その活性を阻害するのに有用であり、そして少なくとも部分的にＣＸＣＲ２活性に依存する疾患を治療するのに有用である。従って、本発明は更なる態様において、医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中で上記化合物の１種以上を含有する組成物を提供する。
【００１８】
さらに別の態様において本明細書では、治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の上記式の化合物を、疾患を治療するのに十分な時間投与することを含む、本明細書でさらに記載される種々の疾患を治療するための方法が提供される。
【００１９】
本明細書で提供されるさらに別の態様において、個体における疾患を診断する方法が提供される。これらの方法において、本明細書で提供される化合物は、標識された形態で被験体に投与され、続いてＣＸＣＲ２の存在又は非存在を決定するための画像診断が行われる。関連する態様において、疾患を診断する方法は、組織又は血液試料に本明細書で提供される標識化合物を接触させ、試料中のＣＸＣＲ２の存在、非存在、又は量を決定することによって実施される。
【００２０】
いくつかの実施態様において、ある量の化学療法剤又は放射線が、本明細書で提供される化合物に先立って、その後に、又はそれと組み合わせて、被験体に投与される。いくつかの実施態様において、その量は、化学療法剤又は放射線が単独で与えられる場合には治療的ではない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
図１Ａ〜１Ｊは、本明細書に記載の化合物の構造及び生物学的活性を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
【００２３】
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施態様に限定されないこと、そして本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためのものであって本発明を限定するものではないことも理解すべきである。
【００２４】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の１０分の１まで（特に別の指定がなければ）の各媒介値、及びその記載された範囲内の媒介値は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、そのより小さい範囲に独立して含まれ、また本発明にも包含されるが、記載された範囲内で任意の特定の除外される限界もある。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、含まれる限界の一方又は両方を除く範囲も本発明に含まれる。特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。請求項は任意の要素を排除するように作成されてもよいことにさらに留意されたい。従って、この記述は、請求項要素の列挙又は「否定的」制限の使用に関連して、「専ら」、「唯一の」などのような排他的な用語の使用のための前提として機能することを意図している。
【００２６】
総論
本発明は、式Ｉの化合物が、ＣＸＣＲ２受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストとして作用するという発見に由来する。これらの化合物はインビボの抗炎症活性を有し、優れた薬物動態特性を有する。従って本明細書で提供される化合物は、ＣＸＣＲ２媒介疾患の治療のための医薬組成物として、方法として、及び競合的ＣＸＣＲ２アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として有用である。
【００２７】
略語と定義
「アルキル」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-8は１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の同族体及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」という用語はまた、示された数の環原子を有し（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）、完全に飽和しているか、又は環の頂点間に１個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環も指す。用語「シクロアルケニル」は、環頂点間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。「スピロシクロアルキル」という用語は、単一の環頂点が、分子の２つの他の非水素部分に結合しているシクロアルキル基を指す。スピロシクロアルキル置換基は、アルキレン鎖（典型的にはアルキレン鎖の末端）の２つの炭素原子が、分子の残りの部分の同じ炭素原子に結合しているものである。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子シクロアルキル環を指し、ここで窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ、Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合することができる。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−で例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に４個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。同様に「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態をいう。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、本明細書に示された任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線「
【化２】
2018534329.tif 000004
」は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環（例えばフェニル環）の中心まで延びる結合は、利用可能な環の頂点のいずれかでの結合を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基が、安定な化合物を提供するか、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解するであろう。
【００３０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、分子の残りに結合したアルキル基を指す。さらにジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成することもできる。従って、−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００３１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００３２】
「アリール」という用語は、特に別の指定がなければ、縮合したか又は共有結合した単環又は多環（最大３環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は任意に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上記アリール基とヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載する許容し得る置換基の群から選択することができる。
【００３３】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ベンジル、フェネチルなど）を含むことを意味する。同様に、「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチルなど）を含むことを意味する。
【００３４】
いくつかの実施態様において、上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、示された基の置換形成と非置換形成の両方を含む。各タイプの基の好適な置換基は、以下に提供される。
【００３５】
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルと呼ばれる基を含む）のための置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の数（この場合ｍ’は、基中の炭素原子の総数である）の、ハロゲン、 −ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'''、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−ＣＮ，及び−ＮＯ2から選択される種々の基であり得る。Ｒ'、Ｒ"、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ'及びＲ"が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合せて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ'Ｒ"は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３６】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための置換基は変化し、一般に、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−Ｎ3、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され（０から、芳香環系上の開かれた原子価の総数までの範囲の数で）；及びＲ'、Ｒ"、及びＲ'''は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、及びＣ2-8アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール（非置換アリール）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択される。他の適切な置換基には、炭素原子１〜４個のアルキレンテザーにより環原子に結合した前記アリール置換基のそれぞれが含まれる。
【００３７】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、場合により式−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置換されていてもよく、ここでＴ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で場合により置換されていてもよく、ここでＡ及びＢは独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−、又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である。このようにして形成される新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で場合により置換されていてもよく、ここでｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−である。−ＮＲ'−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−中の置換基Ｒ'は、水素又は非置換のＣ1-6アルキルから選択される。
【００３８】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３９】
いずれかの成分中で変数（例えば、Ｒ1又はＲa；）が２回以上現れる場合、各存在におけるその定義は、他のすべての存在におけるその定義とは無関係である。さらに、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容し得る。
【００４０】
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明で提供される化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の塩基を接触させることにより、得ることができる。医薬的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の酸を接触させることにより得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
【００４１】
中性形態の化合物は、塩に塩基又は酸を接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００４２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたとき、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００４３】
本発明で提供されるいくつかの化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のいくつかの化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。一般にすべての物理的形態は、本発明により企図される用途についてのものと同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００４４】
本発明で提供されるいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、鏡像異性体的に濃縮された形態で存在し、具体的な鏡像異性体について鏡像異性体的過剰量は公知の方法により計算される。鏡像異性体的に濃縮された形態の調製は当該分野で公知であり、例えば、クロマトグラフィー又はキラルル塩形成を介するキラル分離を使用して行われる。本明細書に立体化学的描写が示されている場合、その立体化学の形成の化合物が示され、他の異性体を実質的に含まないことを指すことを意味する。他の異性体を「実質的に含まない」とは、２つの異性体の少なくとも８０／２０の比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５、又はそれ以上の比を示す。いくつかの実施態様において、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在する。さらに、異なる配座異性体並びに別個の回転異性体が、本発明によって企図される。配座異性体は、１種以上の結合の周りの回転異性により異なり得るコンフォメーション異性体である。回転異性体は、単一のσ結合のみについての回転により異なる配座異性体である。さらに、本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、天然のものとは異なる割合の原子同位体を含むこともできる。従って、いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、同位体的に濃縮された形態で存在する。同位体の天然のものとは異なる割合は、自然界に見出される量から問題の原子の１００％を構成する量までの範囲と定義することができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）、又は炭素１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）又は炭素１３（14Ｃ）などの非放射性同位体を取り込むことができる。このような同位体の変化は、本出願内の他の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば本発明の化合物の同位体変異体は、特に限定されるものではないが、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞傷害性／放射性毒性治療薬としての追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療中の安全性、忍容性、又は有効性の向上に寄与する薬物動態特性及び薬力学特性の変化を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であっても非放射性であっても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本明細書で提供される特定の化合物は、１つの互変異性体形態（例えば、ピリドン形態）で示され、これは、示された形態ならびに他の互変異性体（例えば、ヒドロキシル−ピリジン）を含むことが当業者により理解される。
【００４５】
「ＣＸＣＲ２」は、ＣＸＣケモカイン受容体２（ＣＤ１２８、ＩＬ８ＲＢ、及びＩＬ８受容体タイプＢとしても知られている）を指し、その遺伝子はヒト染色体２ｑ３５上にコードされ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、及びＣＸＣＬ８の公知の受容体である（Murphy, P.M., Annu. Rev. Immunol. 12:593 (1994) and Zlotnik & Yoshie, Immunity, 12:127 (2000)を参照）。
【００４６】
用語「患者」又は「被験体」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために同意義で使用される。
【００４７】
用語「投与」、「投与する」などは、それらが例えば被験体、細胞、組織、器官、又は生物学的液体に適用されるとき、例えば、ＣＸＣＲ２の阻害剤、それを含む医薬組成物、又は診断薬の、被験体、細胞、組織、器官、若しくは生物学的液体への接触を指す。細胞との関連で投与は、細胞に対する試薬の接触（例えばインビトロ又はエクスビボ）、並びに、流体が細胞と接触している場合、流体への試薬の接触を含む。
【００４８】
用語「治療する」、「治療している」、「治療」などは、被験体を悩ます疾患、障害、又は症状の根本原因の少なくとも１つを、又は被験体を悩ます疾患、障害、又は症状に関連する症状の少なくとも１つを、一時的又は永久的に排除、低減、抑制、緩和、又は改善するために、疾患、障害、又はその症状が、診断、観察などがなされた後に開始される一連の行動（例えば、ＣＸＣＲ２の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。従って治療には、活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害、又は症状、又はこれらの関連する臨床症状の進行又は更なる進行を阻止すること）が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される「治療を必要とする」という用語は、医師又は他の治療担当者により行われる、被験者が治療を必要とするか又は治療から恩恵を受けるという判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
【００５０】
「予防する」、「予防している」、「予防」などの用語は、特定の疾患、障害、又は症状に罹患しやすい被験体に関連して、疾患、障害、症状などを発症する被験者のリスク（臨床症状の非存在により決定される）を一時的に又は永久的に予防、抑制、阻止、又は低減するために、又はその発症を遅延させるような方法で（例えば、疾患、障害、症状又はその症状の発症前に）開始される一連の行動（例えば、ＣＸＣＲ２の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。いくつかの場合には、この用語はまた、疾患、障害、又は症状の進行を遅らせること、又は有害な症状又は望ましくない症状へのその進行を抑制することを指す。
【００５１】
本明細書で使用される「予防を必要とする」という用語は、医師又は他の治療担当者により行われる、被験者が予防を必要とするか又は予防から恩恵を受けるという判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
【００５２】
「治療有効量」という語句は、被験体に投与されたときに疾患、障害、又は症状の任意の徴候、局面、又は特徴に対して、任意の検出可能なプラスの効果を有することができる量で、単独で又は医薬組成物の一部として、そして単回用量で又は一連の用量の一部として、薬剤を被験体に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与処方及び被験者の症状の診断分析などに関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間におけるＣＸＣＲ２阻害剤（又はその代謝産物など）の血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかを示すことができる。
【００５３】
「変化を引き起こすのに十分な量で」という用語は、特定の療法の実施前（例えばベースラインレベル）と投与後に測定された指標のレベルの間に、検出可能な差があることを意味する。指標は、任意の客観的パラメータ（例えば血清濃度）又は主観的パラメータ（例えば被験者の健康感）を含む。
【００５４】
「小分子」という用語は、約１０ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満の分子量を有する化合物を指す。小分子は、特に限定されるものではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子を含む。治療上、小分子は大きな分子よりも、細胞に対してより透過性であり、分解しにくく、免疫応答を誘発しにくい可能性がある。
【００５５】
「阻害剤」及び「アンタゴニスト」又は「アクチベーター」及び「アゴニスト」という用語は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化のための、阻害性分子又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、低減、阻止、防止、活性化、遅延、不活性化、脱感作、又はダウンレギュレートする分子である。アクチベーターは、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、増加、活性化、促進、活性化の増強、感作、又はアップレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を低下、阻止、又は不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の上昇を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、又は中和し、アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、標的（例えば、標的受容体）の構成的活性を防止、阻害、又は低減することができる。
【００５６】
用語「調節する」、「調節」などは、ＣＸＣＲ２の機能又は活性を、直接又は間接に上昇又は低下させる分子（例えば、アクチベーター又は阻害剤）の能力を指す。モジュレーターは単独で作用してもよく、又は補助因子、例えばタンパク質、金属イオン、又は小分子を使用してもよい。モジュレーターの例には、小分子化合物及び他の生物有機分子が含まれる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）が市販されており、モジュレーターを同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する１つ以上の化合物を同定するために、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる１つ以上のアッセイ（例えば、生化学又は細胞ベースのアッセイ）を開発することができる。その後、熟練した医化学者は、例えばその類似体及び誘導体を合成及び評価することにより、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成及び/又は分子モデリング研究はまた、アクチベーターの同定に利用することもできる。
【００５７】
分子の「活性」は、リガンドへの又は受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現、又は細胞シグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力；抗原性活性；他の分子の活性の調節など、を記載するか又はこれらを指す。「増殖活性」という用語は、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、及び血管形成を促進するか、必要とするか、又はこれらに特異的に関連する活性を包含する。
【００５８】
本発明の実施態様
Ａ．化合物
１つの態様において、本明細書に式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
2018534329.tif 000005
。
【００５９】
［上記式（Ｉ）及び本明細書において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ3aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＦ2ＣＦ3からなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｙ、及びＣ1-4アルキレン−Ｙからなる群から選択されるメンバーであり；Ｙは、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ4は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及び−Ｒcからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合により置換され、各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣＮからなる群から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；ＸはＣＨ又はＮである］、
又は、その任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体が提供される。
【００６０】
選択される実施態様は、（１）Ｒ1がＨ、Ｃｌ、及びＣＨ3から選択され；又は（２）Ｒ2がＨであり；又は（３）Ｒ3aがエチル又はイソプロピルであり；又は（４ａ）Ｒ3bがＨであり；又は（４ｂ）Ｒ3bがＤであり；又は（５）ＸがＣＨであり；又は（６）Ｒ5a及びＲ5bの各々が、Ｈ、Ｃｌ及びＦから独立して選択され；又は（７）Ｒ6a及びＲ6bの各々が、Ｈ及びＣ1-4アルキルから独立して選択され；又は（８）Ｒ4が、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、により、場合により置換されたＣ1-8アルキルである、ものである。実施態様（１）〜（８）の２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上の組み合わせも、追加の選択される実施態様として企図される。
【００６１】
追加の選択される実施態様において、式（Ｉａ）を有する化合物：
【化４】
2018534329.tif 000006
［ここで、Ｒ1は、Ｃｌ及びＣＨ3からなる群から選択され；Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈ及びＣ1-8アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＣ1-8アルキルは、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＲb、又は−ＯＲaで場合により置換され、ここで各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、若しくは回転異性体が提供される。
【００６２】
式（Ｉａ）において、追加の選択される実施態様は、Ｒ3bがＨであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aが、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成するものである。
【００６３】
式（Ｉａ）において、さらに別の選択される実施態様は、Ｒ3bがＤであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aが、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成するものである。
【００６４】
他の選択される実施態様において、式（Ｉｂ）を有する化合物：
【化５】
2018534329.tif 000007
［ここで、Ｒ1は、Ｃｌ及びＣＨ3からなる群から選択され；Ｒ3bは、Ｈ及びＤからなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈ及びＣ1-8アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＣ1-8アルキルは、−ＣＯＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＲb、又は−ＯＲaで場合により置換され、ここで各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるメンバーであり；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、若しくは回転異性体が提供される。
【００６５】
式（Ｉｂ）において、追加の選択される実施態様は、Ｒ3bがＨであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aが、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成するものである。
【００６６】
式（Ｉｂ）において、さらに別の選択される実施態様は、Ｒ3bがＤであり；Ｒ4がＨ又はＣＨ3であり；Ｒ5aが、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ5bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり；Ｒ6a及びＲ6bが、Ｈ及びＣＨ3からなる群から独立して選択されるか、又は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成するものである。
【００６７】
別の選択された群の実施態様において、化合物は、以下の実施例又は表１に提供されるものから選択される。
【００６８】
選択される実施態様のそれぞれにおいて、記載の化合物は、医薬的に許容し得る塩又は水和物形態で存在してもよい。
【００６９】
いくつかの実施態様において、化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、以下からなる群から選択される：
【表１−１】
2018534329.tif 000008
【表１−２】
2018534329.tif 000009
【表１−３】
2018534329.tif 000010
【００７０】
さらに、立体化学無しで上記に示された化合物について、本発明はまた、各化合物のキラル形態、ならびに前記化合物の鏡像異性的に濃縮された形態に関する。鏡像異性的に濃縮された形態は、例えばキラル塩形態を用いるキラル分割などの当技術分野で実施されている周知の方法に従って、キラルクロマトグラフィーを用いて調製することができる。いくつかの実施態様において、鏡像異性的に濃縮された形態のエナンチオマー過剰率は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、又はそれ以上である。さらに他の実施態様において、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、又はそれ以上のエナンチオマー濃縮形態が提供される。
【００７１】
化合物の調製
本発明の特定の化合物は、本明細書の実施例の項に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の調製に有用な特定の中間体化合物の合成も記載される。
【００７２】
Ｂ．組成物
上記で提供される化合物に加えて、ヒト及び動物におけるＣＸＣＲ２活性を調節するための組成物は、典型的には、薬学的担体又は希釈剤を含有する。
【００７３】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、及び特定成分の特定量での組み合わせから直接又は間接に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００７４】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で提供することが便利であり、薬学及び薬物送達の分野で周知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と組合せる工程を含む。一般に医薬組成物は、有効成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密接に組合せ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾患のプロセス又は状態に所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００７５】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、及び米国特許出願第２００２−００１２６８０号に記載のような自己乳化物、硬カプセル若しくは軟カプセル、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤でもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤を含み得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するための既知の技術により、腸溶コーティング又は他の方法でコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の方法によりコーティングして、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成することもできる。
【００７６】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。さらにエマルションは、油などの非水混和性成分で調製し、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化させることができる。
【００７７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のフォスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含み得る。
【００７８】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤、及び香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【００７９】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤もまた存在してもよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【００８１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて配合することができる。そのような配合物はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤、及び／又は着色剤を含み得る。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００８２】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調製することができる。滅菌した注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【００８３】
本明細書で提供される化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、従って直腸内で溶解して薬物を放出する。このような物質には、ココア脂及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに化合物は、液剤又は軟膏を用いて眼内送達により投与することができる。さらに対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどにより達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用される。本明細書で使用される局所適用は、口腔洗浄剤及びうがい薬の使用も含むことを意味する。
【００８４】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーである担体に結合されてもよい。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマーである担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体に結合することができる。ポリマー及び半透過性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成されてもよい。
本開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬をさらに含む。いくつかの実施態様において、１種以上の追加の治療薬は、細胞傷害性化学療法、抗癌又は抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法、及びチェックポイント阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、１種以上の追加の治療薬は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻止する薬剤、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストからなる群から選択される。
【００８５】
Ｃ．使用方法
特定の理論に拘束されることを望まないが、本明細書で提供される化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ２受容体を阻害することによって治療効果を提供すると考えられる。従って、本明細書で提供される化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ２受容体の阻害が治療効果を提供する哺乳動物の疾患又は障害の治療又は予防に使用することができる。
【００８６】
本発明の別の態様は、ケモカインがＣＸＣＲ２受容体に結合するケモカイン媒介疾患の治療又は予防のための医薬を製造するための、本明細書で提供される化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグの、単独の使用、又は他の薬剤若しくは活性成分との併用による使用である。
【００８７】
従って本明細書において、本明細書で提供されるのは、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、成人又は急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋及び腎虚血／再灌流傷害、末梢四肢虚血／再灌流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、移植再灌流傷害、早期移植拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再灌流傷害、片頭痛、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性及び慢性膵炎、肝虚血/再灌流傷害、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃及び十二指腸潰瘍、腸虚血/再灌流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気流閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、過呼吸、過膨脹、高酸素誘発炎症、低酸素血症、低酸素症、肺虚血/再灌流傷害、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、持続的歩行腹膜透析に関連する腹膜炎、顆粒球性エーリキア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、火傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、そう痒症、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞放出、血管新生眼疾患、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい黄斑変性及び角膜血管新生、腫瘍血管新生、癌、及び転移の、治療又は予防のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグの、単独の使用、又は他の薬剤若しくは活性成分との併用に関する方法である。
【００８８】
特に、本発明はさらに、急性及び慢性炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血/再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び関節リウマチ、ケモカイン（特に限定されるものではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、又はＧＣＰ−２）媒介疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節炎、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症、及び癌の、治療又は予防のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグの、単独の使用、又は他の薬剤若しくは活性成分との併用に関する。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物及び組成物は、癌を有する被験体に投与される。ある場合には、ＣＸＣＲ２阻害剤が、癌、例えば、癌腫、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、リンパ腫、白血病（急性リンパ性白血病を含む）、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌、バーキットリンパ腫、頭頸部癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、胆嚢癌、小腸の癌、直腸癌、腎臓癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（副腎癌については、CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. et al. 編 1997）を参照）、並びに脳及び神経機能不全、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、及び脱髄疾患；高血圧性障害、例えば肺動脈性高血圧症；腎機能障害；腎機能障害；関節リウマチ；同種移植片拒絶反応；アテローム性動脈硬化症（及びコレステロールレベル上昇）；喘息；糸球体腎炎；接触性皮膚炎；炎症性腸疾患；大腸炎；乾癬；再灌流傷害；ならびに本明細書に記載の他の障害及び疾患を、治療するために投与される。いくつかの実施態様において、被験体は、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、又はＡＩＤＳ関連原発性滲出液リンパ腫を有しない。
【００９０】
いくつかの実施態様において、治療を必要とする被験体のＣＸＣＲ２媒介疾患又は症状を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の本開示の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、ＣＸＣＲ２媒介疾患は、急性又は慢性の炎症性疾患である。いくつかの実施態様において、ＣＸＣＲ２媒介の急性又は慢性炎症性障害は、乾癬、関節リウマチ、放射線誘発性線維性肺疾患、自己免疫性水疱性皮膚症（ＡＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患、及びオゾン誘発気道炎症からなる群から選択される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、癌を治療するために、単独で、又は１つ以上の他の抗癌療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、本開示の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、癌を治療するために、細胞傷害性化学療法、抗癌ワクチン、抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、チ及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法の１つ以上と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、本開示の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、癌を治療するために、１種以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、本開示の化合物は、癌を治療するために、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性をブロックする薬物、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニスト、からなる群から選択されるジェイ抗癌療法の１つ以上と組み合わせて使用される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ、又は本開示の組成物は、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ黒色腫、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟部肉腫、肉腫、敗血症、胆道腫瘍、基底細胞癌、胸腺新生物、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心部リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性又は急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む）、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、（ＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、頭頸部癌、胃腸管、胃癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファロピオ管の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿症、癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、転移性細胞癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎臓管状腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び/又は線維腫を治療するために投与される。
【００９３】
望ましくないか又は問題のある血管新生を含む他の障害には、関節リウマチ；乾癬；眼血管新生疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、皮膚潮紅；オスラーウェーバー症候群；心筋血管新生；プラーク新生血管形成；毛細血管拡張症；血友病関節症；血管線維腫；内皮細胞の過剰又は異常刺激疾患（腸管癒着症を含む）、クローン病、皮膚疾患（乾癬、湿疹、及び強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、創傷肉芽形成、及び肥厚性瘢痕、すなわちケロイド、及びネコ引っ掻き病及び潰瘍（Helicobacter pylori）のような病理学的結果として血管新生を有する疾患も、本発明の抗体を用いて治療することができる。血管形成阻害剤は、癒着、特に開腹手術又は腹腔鏡手術後に生じる腹腔内又は骨盤癒着などの癒着、及び臀部収縮を予防又は抑制するために使用することができる。血管新生阻害剤を用いて有益に治療される他の症状には、移植後の瘢痕の予防、肝硬変、急性呼吸窮迫症候後の肺線維症、又は新生児の他の肺線維症、一時的な補綴物の移植、及び脳と硬膜間の手術後の癒着が含まれる。子宮内膜症、ポリープ症、心臓肥大、ならびに肥満もまた、血管新生の阻害によって治療され得る。これらの障害は、子宮筋腫、前立腺肥大、及びアミロイドーシスなどの他のタイプの正常組織のサイズ又は増殖の増大を伴い得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、本明細書に記載される任意の障害又は疾患について、予防的に又は治療的に使用することができる。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ、又は本開示の組成物は、膀胱炎、インスリン依存性糖尿病、膵島細胞移植拒絶反応；腎臓移植拒絶反応；肝臓移植拒絶反応；肺移植拒絶反応、ＣＯＰＤ、又はインフルエンザを治療するために投与される。
【００９５】
癌の治療方法
より具体的には本発明はまた、癌を治療する方法を提供する。癌を治療するための好適な方法は、癌を治療するのに十分な時間、癌患者に治療上有効な量の１種以上の前記化合物（又はその塩）を投与することを含む。
【００９６】
治療のために、本明細書で提供される組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射、又は移植）、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路で投与することができ、単独で、又は各投与経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤中で一緒に処方することができる。
【００９７】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される選択的ＣＸＣＲ２阻害剤は、例えば化学療法剤、放射線などを含む他の適切な治療薬と組み合わせて投与することができる。このような投与は、ＣＸＣＲ２阻害剤の非存在下での第２の薬剤の投与と比較して、第２の薬剤の治療効果が増強されるように、第２の治療薬の前に、後に、又は組み合わせて投与することができる。併用療法における使用のための適切な薬剤の選択は、従来の薬学的原理に従って当業者によってなされ得る。治療薬の組み合わせは相乗的に作用して、例えば、癌、創傷、腎臓機能不全、脳機能不全、又は神経機能不全などの様々な障害の治療又は予防をもたらすことができる。このアプローチを使用して、各薬剤のより低用量で治療効力を達成することができ、従って有害な副作用の可能性を低減することができる。
【００９８】
ヒトのような霊長類に加えて様々な他の哺乳動物を、本明細書で提供される方法に従って治療することができる。例えば、特に限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類、又はネズミ種などの哺乳動物がある。しかしこの方法はまた、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実施することができる。
【００９９】
本明細書で提供される組成物が癌を治療するために有用であることを証明する標準的なインビボアッセイには、Bertolini, F., et al., Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, No. 1, Vol. 96, pp. 282-87 (1 July 2000); Pengnian, L., Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34 (July 1998); 及び Pulaski, B. Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, Vol. 60, pp. 2710-15 (May 15, 2000)に記載されているものがある。
【０１００】
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に患者体重１ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇ／日であり、これは単回又は複数回の用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で、治療される患者への投与量の対症的調整のために提供される。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日に１〜２回の処方で投与することができる。
【０１０１】
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変化することができ、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、被験体の年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、及び食事、並びに投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている被験体の具体的な症状の重篤度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０１０２】
本明細書で提供される化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ２シグナル伝達に関連する癌及び疾患又は症状を予防及び治療するための関連する有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わせることができる。そのような他の薬物は、本明細書で提供される化合物又は組成物と同時に又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与され得る。本明細書で提供される化合物又は組成物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書で提供される化合物又は組成物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される化合物又は組成物に加えて、１種以上の他の活性成分又は治療薬も含むものを含む。別個に又は同じ医薬組成物中で投与される本明細書で提供される化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５−フルオロウラシル、及びシタラビンが挙げられる。本明細書で提供される化合物と第２の活性成分との重量比は変化してもよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば本明細書で提供される化合物が第２の抗癌剤と組み合わされる場合、本明細書で提供される化合物と第２の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本明細書で提供される化合物と他の活性成分との組み合わせは一般に上記の範囲内であるが、各場合に、各有効成分の有効量を使用すべきである。いくつかの実施態様において、本開示の化合物又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグは、別個に又は同じ医薬組成物中で、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、抗癌剤抗生物質、植物性アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、免疫療法剤又は他の抗癌剤、又はこれらの任意の組み合わせとともに投与される。
【０１０３】
炎症の治療方法
さらに、本明細書で提供される化合物及び組成物は、炎症の治療に有用であり、本化合物を用いる癌又は炎症の治療の前、後、又は同時に、治療を必要とし得る治療有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わせることができる。従って、併用法及び組成物はまた、目的の症状又は疾患、例えば炎症性又は自己免疫障害、症状、及び疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び喘息、ならびに上記の病状を含む）などを予防及び治療するための本発明の成分でもある。
【０１０４】
例えば、炎症又は自己免疫又は例えば骨損失に関連する関節炎の治療又は予防において、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症薬又は鎮痛薬、例えばアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制性抗炎症剤と組合せて、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと組合せて使用される。同様に、本化合物及び組成物は、上記鎮痛薬；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；充血緩和剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデソキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファン；利尿薬；及び鎮静剤又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と組合せて投与し得る。
【０１０５】
同様に、本明細書で提供される化合物及び組成物は、本明細書で提供される化合物及び組成物が有用である疾患又は症状の治療、予防、抑制、又は改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本明細書で提供される化合物又は組成物と同時に又は連続して投与することができる。本明細書で提供される化合物又は組成物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、本明細書で提供される化合物又は組成物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される化合物又は組成物に加えて、１種以上の他の有効成分又は治療薬を含むものも含む。別個に又は同じ医薬組成物中で投与される本明細書で提供される化合物又は組成物と組み合わされる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール；（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリヌス（ＦＫ５０６、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））、及び他のＦＫ５０６タイプの免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept（登録商標））；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプチリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフムルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラカルカスト、ポビルカスト、及びＳＫＢ  １０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ニトロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルク���フェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロザン酸、フェンチアザック、フロフェナク、イブフェナク、イソキサパク、オキピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスフファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））及びロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型の阻害剤（ＰＤＥ  ＩＶ）；、（ｉ）金化合物、例えばオラノフェン及びアウロチオグルコース、（ｊ）エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、（ｋ）抗体療法、例えばオルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Zenapax（登録商標））、バシリキシマブ（Simulect（登録商標））、及びインフリキシマブ（Remicade（登録商標））、（ｌ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ3ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、（ｍ）潤滑剤又は皮膚軟化剤、例えばワセリン及びラノリン、（ｎ）角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（ｏ）ビタミンＤ3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール（Dovonex（登録商標））、（ｐ）ＰＵＶＡ、（ｑ）アントラリン（Drithrocreme（登録商標））、（ｒ）エトレチネート（Tegison（登録商標））及びイソトレチノイン、及び（ｓ）多発性硬化症治療薬、例えばインターフェロンβ−１β（Betaseron（登録商標））、インターフェロン（β−１α（Avonex（登録商標））、アザチオプリン（Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標））、酢酸グラチラマー（Capoxone（登録商標））、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）及びシクロホスファミド、（ｔ）ＤＭＡＲＤＳ、例えばメトトレキセート及びレフルノミド、（ｕ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン；代謝拮抗剤、例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン、及びメトトレキセート；ＤＮＡ合成阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、及び微小管破壊剤、例えばコルヒチン、及びプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（Velcade（登録商標））、（ｖ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、又はＰＤ−Ｌ１に対する抗体、が含まれる。本明細書で提供される化合物と第２の活性成分との重量比は変化してもよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。従って例えば、本明細書で提供される化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本明細書で提供される化合物とＮＳＡＩＤとの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本明細書で提供される化合物と他の活性成分との組��合わせは、一般に上記の範囲内であるが、いずれの場合も、各有効成分の有効量を使用すべきである。
【０１０６】
ＣＸＣＲ２に関連する疾患及び障害の診断方法
さらに、本明細書で提供される化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ２に関連する疾患及び障害の診断に有用である。特に本明細書で提供される化合物は、標識された形態（例えば放射性標識）で調製することができ、例えば癌の診断のために使用することができる。ＣＸＣＲ２に結合する本明細書で提供される標識化合物（例えばアンタゴニスト又はアゴニスト）を使用して、哺乳動物被験体におけるＣＸＣＲ２のレベルを決定することができる。いくつかの実施態様において、ＣＸＣＲ２モジュレーター又はアンタゴニストは、癌を有する被験体に投与される。場合によっては標識化合物は、進行中の癌、例えば癌腫、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌、バーキットリンパ腫、頭頸部癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、胆嚢癌、小腸癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（さらなる癌については、CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. et al. eds 1997)を参照のこと）、ならびに脳及びニューロンの機能不全、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症；腎機能障害；関節リウマチ；心臓同種移植片拒絶反応；アテローム性動脈硬化症（及び上昇したコレステロールレベル）；喘息；糸球体腎炎；接触性皮膚炎；炎症性腸疾患；大腸炎；乾癬；再灌流傷害；ならびに本明細書に記載の他の障害及び疾患を、検出するために投与される。いくつかの実施態様において、被験体は、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、又はＡＩＤＳ関連原発性滲出性リンパ腫を有しない。
【０１０７】
癌の検出には、様々なイメージング方法及び検出方法を使用することができる。いくつかの実施態様において、体内のＣＸＣＲ２生体内分布を評価するために、磁気共鳴イメージング（「ＭＲＩ」）、陽電子放出断層撮影（「ＰＥＴ」）、及び単一光子放出コンピュータ断層撮影（「ＳＰＥＣＴ」）などの直接的方法が利用可能である。これらの方法の各々は、化合物が適切な核特性を有する原子を含む場合、適切に標識された化合物（一般にＣＸＣＲ２に結合したもの）の体内分布を検出することができる。ＭＲＩは常磁性核を検出し、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、放射性核種の崩壊から粒子の放出を検出する。
【０１０８】
ＰＥＴを含む方法では、適切な陽電子放出核種を組み込むことが必要である。治療薬を標識するのに適した陽電子放出同位体は比較的少ない。炭素同位体である11ＣがＰＥＴに使用されてきたが、半減期は２０．５分と短い。従って、その合成と使用のための設備は、典型的には前駆物質11Ｃ出発物質が生成されるサイクロトロンに近い。別の有用な同位体である18Ｆは１１０分の半減期を有する。これは、放射性標識トレーサーへの組み込み、精製又はヒト又は動物被験体への投与のための、十分な時間を可能にする。他の同位体は、さらに短い半減期を有する。13Ｎの半減期は１０分であり、15Ｏは２分というさらに短い半減期を有する。しかし、これらの両者の放出は11Ｃより強力であり、これらの同位体を用いてＰＥＴ試験が行われている（Clinical Positron Emission Tomography, Mosby Year Book, 1992, K. F. Hubner, et al., Chapter 2を参照）。
【０１０９】
ＳＰＥＣＴイメージングは、γ−放射体である同位体トレーサーを使用する。有用な同位体の範囲はＰＥＴの場合よりも大きいが、ＳＰＥＣＴによるイメージングは、３次元の分解能がより低い。しかしながらある場合には、化合物の結合、局在化、及びクリアランス速度に関する臨床的に重要な情報を得るために、ＳＰＥＣＴが使用される。ＳＰＥＣＴイメージングに有用なアイソトープの１つは123Ｉであり、これは１３．３時間半減期を有するγ−放射体である。123Ｉで標識された化合物は、製造現場から最大約１０００マイルまで輸送することができ、又は同位体それ自体を現場合成のために輸送することができる。同位体の放出の８５％は１５９ＫｅＶの光子であり、これは、現在使用されているＳＰＥＣＴ装置によって容易に測定される。他のハロゲン同位体は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージング、又は従来のトレーサ標識のために役立ち得る。これらは、使用可能な半減期及び放出特性を有する75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、及び82Ｂｒを含む。
【０１１０】
上記の観点から本発明は、腫瘍、器官、又は組織を画像化するための方法を提供し、この方法は、
（ａ）そのような画像化を必要とする被験体に、放射性標識形態又は検出可能な形態の式Ｉの化合物を投与する工程；そして
（ｂ）前記化合物を検出して、前記化合物が前記被検体中のどこに濃縮されているかを測定する工程、を含む。
【０１１１】
さらに本発明は、試料中のＣＸＣＲ２のレベル上昇を検出するための方法を提供し、この方法は：
（ａ）ＣＸＣＲ２のレベル上昇が疑われる試料に、放射性標識形態又は検出可能な形態の式Ｉの化合物を接触させる工程；
（ｂ）前記試料中に存在するＣＸＣＲ２に結合した化合物のレベルを測定して、前記試料中に存在するＣＸＣＲ２のレベルを決定する工程；そして
（ｃ）工程（ｂ）で測定されたレベルを対照試料と比較して、ＣＸＣＲ２のレベル上昇が前記試料中に存在するかどうかを決定する工程、を含む。
【０１１２】
本明細書に記載の治療法と同様に、標識化合物の投与は、化合物を導入して最終的に評価される組織と接触させるために通常使用される経路のいずれかによって行うことができ、当業者に公知である。具体的な組成物を投与するために２つ以上の経路を使用することができるが、具体的な経路が、しばしば別の経路よりも迅速かつ効果的な診断を提供することができる。
【０１１３】
併用療法
ＣＸＣＲ２の阻害剤は、単独で、又は１つ以上の他の薬物と一緒に供給することができる。可能性のある組み合わせパートナーは、例えば、追加の抗血管新生因子、及び／又は化学療法剤（例えば細胞傷害剤）、又は放射線、癌ワクチン、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、抗血管剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、又はアポトーシス誘導剤である。
【０１１４】
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、ＣｈｅｍＲ２３、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ａ、及びＣ５のモジュレーター、又はそれらの任意の組合せが含まれる、いくつかの実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。
【０１１５】
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、治療用抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、ウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子改変体又はＣＲＩＳＰＲなどのエディター（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）、Ｔ細胞免疫療法剤、サイトカイン、ワクチン、ワクチン補助剤、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−ａ、ベータ、又はガンマ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＣＰＧ、シクロホスファミド、シクロホスファミドの類似体、抗ＴＧＦ及びイマチニブ（Gleevac）、有糸分裂阻害剤、キナーゼ阻害剤、パクリタキセル、スニチニブ（Sutent）、抗血管新生剤、アロマターゼ阻害剤、レトロゾール、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、アデノシン受容体モジュレーター、Ａ３アデノシン受容体モジュレーター、血管新生阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、ＩＬ−１８アンタゴニスト、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤；Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮細胞増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セクレチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激因子、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Ｎｏｔｃｈ−２受容体アンタゴニスト、Ｎｏｔｃｈ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激因子、ＭＥＫ−１タンパク質キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２タンパク質キナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター；ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激因子、ＣＳＦ２遺伝子刺激因子、カスパーゼ−３刺激因子；カスパーゼ−９刺激因子、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤；平滑化受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激因子、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激因子；ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激因子、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、ウィルムス腫瘍タンパク質モジュレーター、ＲａｓＧＴＰａｓｅモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＲａｆＢタンパク質キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＮＫＧ２Ａ阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＰＤ−１Ｈ阻害剤、ＰＤ９６阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ６６ｅモジュレーター、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、デュアルＪａｋ１／Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２刺激因子、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、ガレクチン−３阻害剤、チェックポイントキナーゼ２モジュレーター、ナトリウムグルコーストランスポーター−２阻害剤、エンドセリンＥＴ−Ａアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ−Ｂアンタゴニスト、アドバンスドグリコシル化生成物受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＴＧＦベータアンタゴニスト、Ｐ３タンパク質モジュレーター、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ−１受容体アンタゴニスト、プロテインチロシンホスファターゼベータ阻害剤、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体刺激因子、ＰＤＥ５阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、Ｉ−カッパＢキナーゼ阻害剤、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激因子、核因子カッパＢ阻害剤、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、レニン阻害剤、ＦＵＲＩＮ遺伝子阻害剤、ＭＥＫＫ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−３アンタゴニスト、インスリン増感剤、カリクレイン１モジュレーター、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ３モジュレーター、チューブリン結合剤、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＴＴＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、デニロイキンジフチトックス、ベキサロテン、ボリノスタット、ロミデプシン、プララトレキセート、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８−Ｍ１、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、レキシン−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチニスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アプモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスマブ、ペグ化ヒアルロニダーゼ、バリチニブ、アグラチマジェンベサノヴェク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクソー、グルホスファミド、ビルリジン、イリジウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパントセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋フォリナ酸カルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、レキシン−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、グリベック、アバスチン、ベクチビックス、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アムホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デキサゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノオン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、 酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン。ナブ−パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、ドルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＫＹ−１００３、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、ＰＢＩ−４０５０、バリシチニブ、ＧＳＫ−２５８６８８１、ロサルタン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ペグビソマント、ＧＲ−ＭＤ−０２、カナグリフロジン、イルベサルタン、ＦＧ−３０１９、アトラセンタン、フィネレノン、スパルセンタン、ボセンタン、デフィブ
ロチド、フィマサルタン、アゼリラゴン、ピリドキサミン、コルチコトロピン、ＩＮＴ−７６７、エパルレスタット、トピロスタット、ＳＥＲ−１５０−ＤＮ、ピルフェニドン、ＶＥＧＦＲ−１  ｍＡｂ、ＡＫＢ−９７７８、ＰＦ−４８９７９１、ＳＨＰ−６２７、ＣＳ−３１５０、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ラミプリル、バルドキソロンメチル、イルベサルタン＋プロパゲマニウム、ＧＫＴ−８３１、ＭＴ−３９９５、ＴＡＫ−６４８、ＴＡＫ−２７２、ＧＳ−４９９７、ＤＷ−１０２９Ｍ、ＡＳＰ−８２３２、ＶＰＩ−２６９０Ｂ、ＤＭ−１９９、レイン、ＰＨＮ−０３３、ＧＬＹ−２３０、及びサプロプテリン、スロデキシド、リリルマブ、ＩＰＨ−４１０２、ＩＰＨ−２１０１、ＩＭＰ−３２１、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＤ−０１３、ＬＡＧ−５２５、ヅルバルマブ、モナリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ＭＢＧ−４５３、ＣＡ−１７０、ＡＵＰＭ−１７０、ＡＵＰＭ−３２７、レスミノスタット、イピリムマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、トレメリムマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＡＺＤ−５０６９、マシチニブ、ビニメチニブ、トラメチニブ、ルキソリチニブ、ダブラフェニブ、リナクロチド、イピリムマブ、アパチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ベリノスタット、パニツムマブ、グアデシタビン、ビスモードジブ、ベムラフェニブ、ダサチニブ、トレメリムマブ、ベバシズマブ、オキサリプラチン、アフリベルセプト、バンデタニブ、エベロリムス、サリドマイド、ベリパリブ、エンコラフェニブ、ナパブカシン、アルペリジブ、アキチニブ、セジラニブ、ネチツムマブ、ラムシルマブ、イロフルベン、トリフルリジン＋チピラシル、ドナフェニブ、パクリチニブ、ペキサスチモジン、デパシレプベク、チバンチニブ、ＧＮＲ−０１１、タラポルフィン、ピクリデノソン、デシタビン、ガニトマブ、パノビノスタット、リンタトリモド、ポルマコキシブ、レボフォリネート、ファミチニブ、ボツムマブ、チボザニブ、エンチノスタット、プリチデプシン、レフィトリモド、ＯＳＥ−２１０１、ビテスペン、ＴｒｏＶａｘ、ブロモクリプチン、ミドスタウイン、フォスブレブリン、フルキンチニブ、ガネテスピブ、ブリバニブ、アンロチニブ、Ｌ１９−ＴＮＦ−アルファ、ラコツモマブ、ノバフェロン、ラルチトレキセド、エンザスタウリン、ＧＭ−ＣＴ−０１、アルシツモマブ、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１１６】
キットとパッケージ
用語「キット」及び「医薬キット」は、１つ以上の適切な容器に、１つ以上の医薬組成物、及びそれらの使用説明書を含む市販のキット又はパッケージを指す。１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩、及び投与のための説明書を含むキットが提供される。１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、１つ以上の（例えば、１、２、３、１又は２、又は１〜３の）追加の治療薬及び投与のための説明書と一緒に含むキットが提供される。
【０１１７】
１つの実施態様において、本開示の化合物は複数の投与単位に配合され、これらは単一パッケージに包装される。単一パッケージは、特に限定されるものではないが、瓶、小児用安全瓶、アンプル、及びチューブを包含する。１つの実施態様において、本開示の化合物及び任意に追加される治療薬は投与単位に配合され、すべての単一の投与単位が単一パッケージに個別に包装される。このような個々に包装された単位は、特に限定されるものではないが、液体形態、固体形態、粉末形態、顆粒形態、発泡性粉末若しくは錠剤、硬質若しくは軟質カプセル、エマルジョン、懸濁液、シロップ、座薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、口腔パッチ、薄膜、経口ゲル、チュアブル錠、チューインガム、及び使い捨て注射器を含む任意の形態の医薬組成物を含み得る。このような個々に包装された単位は、紙、ボール紙、板紙、金属箔、及びプラスチック箔、例えばブリスターパックのうちの１つ以上からなるパッケージ内で組み合わせることができる。１つ以上の投与単位は１日に１回又は数回投与することができる。１つ以上の投与単位は１日に３回投与することができる。１つ以上の投与単位を１日に２回投与することができる。１つ以上の投与単位を１日目に投与し、１つ以上の投与単位を翌日以降に投与することができる。
【０１１８】
一般的な合成手順
本実施態様はまた、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の調製に有用なプロセス及び中間体に関する。
【０１１９】
実施態様の方法において有用な例示的な化学物質が、本明細書に記載の一般的調製のための例示的合成スキーム及びそれに続く具体例を参照して説明される。本明細書中の種々の化合物を得るために、所望の生成物を得るために適宜保護が有るか無いかにかかわらず、最終的に所望される置換基が反応スキームを通じて運ばれるように、出発物質を適切に選択することができることを、当業者は認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して使用され、所望の置換基で適宜置換され得る適切な基を使用することが、必要であるか又は望ましいことがあり得る。さらに当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基と適合する任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。
【０１２０】
本開示の化合物の代表的な合成法は、以下のスキーム及び以下の特定の実施例に記載される。スキーム１及び２は、本開示のさらなる実施態様として提供され、式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物を含む本開示の化合物を調製するために、及び式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）を有する追加の化合物を調製するために使用される一般的方法を例示する。この方法は、多種多様な官能基に適合する。
スキーム１
【化６】
2018534329.tif 000011
【０１２１】
Ａ１のアミノ基を３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンと反応させてＡ２を得ることができる。次にＡ２をＡ３のアミノ基と反応させてＡ４を得ることができる。
スキーム２
【化７】
2018534329.tif 000012
【０１２２】
Ａ７は、Ａ６中のシアノ基の還元により、例えば水素化により、続いて環化により得ることができる。あるいは、Ａ５（Ｘはハロゲン又はトシレートのような脱離基を表し、Ｒはアルキル基である）をＮＨ3と反応させて、環化生成物Ａ７を形成することができる。Ａ７をＨＮＯ3と反応させて、硫酸などの酸の存在下でニトロ基を導入して、Ａ８を得ることができる。次に、例えば水素化によるＡ８中のニトロ基の以後の還元は、Ａ９を提供することができる。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、請求項に係る発明を説明するために提供されるが、これを限定するものではない。
【０１２４】
以下で使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA）などの商業的供給業者から得ることができる。1Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury 400MHz  ＮＭＲ分光計で記録された。重要なピークがＴＭＳに対して示され、多重度の順（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）及びプロトン数で表に示される。質量分析結果は、質量対電荷の比率、それに続く各イオンの相対量（カッコ内）として報告される。実施例中、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、記載のようにＭ−Ｈ）イオンについて、単一のｍ／ｅ値が報告される。同位体パターンは、すべての場合で、予測される式に対応する。電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）質量分析は、Hewlett-Packard MSD 電子噴霧質量分析計で、試料供給のためのＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いて行った。通常、分析物をメタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、供給溶媒を用いて１マイクロリットルを質量分析計に注入し、１００〜１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、供給溶媒としてアセトニトリル／１％ギ酸を含む水を使用して、陽性ＥＳＩモードで分析することができた。以下に提供される化合物は、供給系としてアセトニトリル／水中の２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析することもできる。
【０１２５】
以下の略語が、実施例及び本明細書を通して使用される：
ｒｔ、室温；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳＤ、液体クロマトグラフ／質量選択的検出器；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフ／質量分析計；Ｐｄ2（ｄｂａ）3、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＫＨＭＤＳ、カリウムヘキサメチルジシラザン；ＥＳ、電子噴霧；ｓａｔ、飽和。
【０１２６】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて、以下に記載するように合成することができる。当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために別の方法を用いることができること、そしてこの本文書の本文に記載されているアプローチは網羅的ではないが、目的の化合物に広く適用可能で実用的な経路を提供することを認識するであろう。
【０１２７】
この特許で請求された特定の分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオ異性体の形態で存在することができ、これらの化合物のそのような変異体の全てが特許請求される。
【０１２８】
本明細書において重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データ並びにそれらに関連する構造的描写により記載される分子をもたらす。
【０１２９】
当業者はまた、有機化学における標準的な処理操作中に、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩が必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、そのような化合物が、この特許に記載されている実験操作中に生成されることがある。
実施例１
【０１３０】
３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化８】
2018534329.tif 000013
【０１３１】
工程ａ：５００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（４８ｇ、２０６ミリモル）、シアン化銅（３７ｇ、４１２ミリモル）、及びＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れた。混合液を１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。エーテル（１．５Ｌ）とセライト（１００ｇ）を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、所望の生成物を無色の固体として得た（３１ｇ、８４％）。MS: (ES) m/z, C9H7FNO2 の計算値 [M+H]+ 180, 実測値 180。
【０１３２】
工程ｂ：メタノール（２００ｍＬ）中の２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル（１０ｇ、５６ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を室温で加えた。得られた混合液を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の固体として得た（８．０ｇ、９０％）。MS: (ES) m/z, C8H7FNO の計算値 [M+H]+ 152, 実測値 152。
【０１３３】
工程ｃ：濃Ｈ2ＳＯ4中の６−フルオロイソインドリン−１−オン（８．０ｇ、５．３ミリモル）の０℃懸濁液に、予め冷却した濃Ｈ2ＳＯ4（２６ｍＬ）と硝酸（６ｍＬ）の混合液を、反応混合液を５℃未満に保ちながら、滴下して加えた。添加後、反応混合液を一晩中ゆっくりと室温まで温めた。氷（５０ｇ）を混合液に加え、固体を集め、乾燥し、次にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（５．１ｇ、５０％）。MS: (ES) m/z, C8H6FN2O3 の計算値 [M+H]+ 197, 実測値 197。
【０１３４】
工程ｄ：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ニトロイソインドリン−１−オン（１１．３ｇ、５７ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、６．２ｇ、２．９ミリモル、０．０５当量）の溶液を、水素雰囲気下（バルーン）で一晩撹拌した。固体をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を白色の固体（６．４ｇ、６７％）として得た。MS: (ES) m/z, C8H9FN2O の計算値 [M+H]+ 168, 実測値 168。
【０１３５】
工程ｅ：無水メタノール（３０ｍＬ）中の７−アミノ−６−ジフルオロ−イソインドリン−１−オン（４．４ｇ、２６ミリモル）及び３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（７．４ｇ、５２ミリモル）の混合液を、６０℃で一晩、次に８０℃で５時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で５０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合液を濾過し、乾燥して、淡黄色の固体（５．０ｇ、７０％）を得た。MS: (ES) m/z, C13H10FN2O4 の計算値 [M+H]+ 277, 実測値 277。
【０１３６】
工程ｆ：２０ｍＬのバイアルに、３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２９．８ｍｇ、０．１０８ミリモル）、次にエタノール（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（２５．２ｍｇ、０．１８１ミリモル）を加えた。反応混合液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで大部分の溶媒を除去した後、ジクロロメタンと１Ｎ塩酸を反応混合液に加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合液を溶離液として用いて精製した。３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２７．８ｍｇ、０．０７２５ミリモル）を収率６７％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (ddq, J = 28, 8.1, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C20H18FN3O4 の計算値 [M+H]+ 384.1, 実測値 384.3。
実施例２
【０１３７】
３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−２−メチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化９】
2018534329.tif 000014
【０１３８】
工程ａ：５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．１ｇ、１００ミリモル）、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）を周囲温度で加えた。ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の５−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒド（１０．９ｍＬ、１１０ミリモル）及びジクロロメタン（８７ｍＬ）中のチタンエトキシド（５１ｍＬ、２１９ミリモル）を加えた。反応混合液を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物（５１ｇ）で反応を停止させた。反応混合液をセライトで濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。溶媒を留去して、粗（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（２０．８９ｇ、９７．９ミリモル）を得て、これを次の反応に直接使用した。
【０１３９】
工程ｂ：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（１．７６ｇ、８．１９ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、反応液をドライアイス／イソプロピルアルコール浴を用いて−７０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（８．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１６．４ミリモル）を１０分かけて加えた。反応液を徐々に周囲温度に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。有機物質をジエチルエーテルで３回抽出し、続いて食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した後、粗混合液を、シリカゲルカラムを用いて溶離液としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジクロロメタンを用いて精製した。溶媒を減圧下で除去した後、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］プロパン−２−スルフィンアミドを得た（５３０ｍｇ、２．０６ミリモル、ＮＭＲから９０％）を得た。
【０１４０】
工程ｃ：塩化アセチル（０．３６６ｍＬ、５．１５ミリモル）を０℃でメタノール（５ｍＬ）に滴下して加え、無水塩化水素のメタノール溶液を調製した。この溶液を、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］プロパン−２−スルフィンアミド（５３０ｍｇ、２．０６ミリモル）に０℃で加えた。反応液を２時間かけて周囲温度までゆっくりと加温した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応混合液を中和し、生成物をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、粗物質（３１０ｍｇ、２．０３ミリモル）が得られ、これを次の反応に直接使用した。
【０１４１】
工程ｄ：３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４２．３ｍｇ、０．１４６ミリモル）に、エタノール（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−２−メチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（３０．５ｍｇ、０．１９９ミリモル）を周囲温度で加えた。反応混合液を４５℃で一晩撹拌した後、６５℃で５時間攪拌した。反応混合液に窒素流をゆっくりと吹きつけで、大部分の溶媒を除去した。ジクロロメタンと１Ｎ塩酸を加えて、層を分離した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶離液としてジクロロメタンと酢酸エチルの混合液を用いて精製した。３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−２−メチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（５２．４ｍｇ、０．１３２ミリモル）を収率９０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C21H20FN3O4 の計算値 [M+H]+ 398.2, 実測値 398.4。
実施例３
【０１４２】
３−［（５，７−ジフルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化１０】
2018534329.tif 000015
【０１４３】
工程ａ：３，５−ジフルオロ−２−メチル−安息香酸（５．２ｇ、３０．２ミリモル）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。無水Ｎａ2ＣＯ3（３．５ｇ、３３．２ミリモル、１．１当量）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．１ｍＬ、３３．２ミリモル、１．１当量）を加え、混合液を室温で４時間撹拌した後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して、黄色の油状物（５．４ｇ、９６％）を得た。
【０１４４】
工程ｂ：工程ａからの生成物（５．４ｇ、２９．０ミリモル）を四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．７ｇ、４３．５ミリモル、１．５当量）を加え、続いて過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、５．８ミリモル、０．２０当量）を加えた。反応混合液を還流下で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン〜９：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物を黄色の油状物として得た（７．４ｇ、９６％）。
【０１４５】
工程ｃ：メタノール中のＮＨ3（７Ｍ、４５ｍＬ、６．４ミリモル）を０℃に冷却し、工程ｂからの生成物（６ｇ、２２．６ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間、次に室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を留去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）、次にヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物（３．４ｇ、８９％）を得た。MS: (ES) m/z, C8H6F2NO の計算値 [M+H]+ 170.04, 実測値 170.3。
【０１４６】
工程ｄ：工程ｃからの４，６−ジフルオロイソインドリン−１−オン（３．４ｇ、２０．１ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。７０％ＨＮＯ3（１．５ｍＬ、２４．１ミリモル、１．２当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温め、一晩撹拌した。氷を加え、混合液を冷水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた黄色の固体を濾過し、水（２×５０ｍＬ）、次にヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した（３．４ｇ、７９％）。MS: (ES) m/z, C8H5F2N2O3 の計算値 [M+H]+ 215.03, 実測値 215.2。
【０１４７】
工程ｅ：工程ｄからの４，６−ジフルオロ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オン（３．４ｇ、１５．９ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿潤物（１．７ｇ、０．８ミリモル、５％ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液をＨ2（バルーン）下で室温で１日間激しく撹拌し、次にセライトで濾過し、溶媒を留去して固体生成物（２．７ｇ、９２％）を得た。MS: (ES) m/z, C8H7F2N2O の計算値 [M+H]+ 185.05, 実測値 185.3。
【０１４８】
工程ｆ：無水メタノール（１５ｍＬ）中の工程ｅからの７−アミノ−４，６−ジフルオロ−イソインドリン−１−オン（２．３ｇ、１２．５ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３．５ｇ、２５．０ミリモル、２．０当量）の混合液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物をＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１，２００ｍＬ）で希釈し、５０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、次にＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１，２００ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過した。濾液から溶媒を留去して、灰色の固体（２．０ｇ、５４％）を得た。MS: (ES) m/z, C13H9F2N2O4 の計算値 [M+H]+ 295.05, 実測値 295.3。
【０１４９】
工程ｇ：２０ｍＬバイアルに３−［（５，７−ジフルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４４．３ｍｇ、０．１４４ミリモル）、続いてエタノール（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。反応混合液を周囲温度で一晩、次に８０℃で２時間撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで大部分の溶媒を除去した後、ジクロロメタンと１Ｎ塩酸を反応混合液に加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合液を溶離液として使用して精製した。得られた生成物を酢酸エチルに再懸濁し、濾過した。固体を濾過し、真空下で乾燥して、３−［（５，７−ジフルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２２．６ｍｇ、０．０５６３ミリモル）を収率３９％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (ddq, J = 27, 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C20H17F2N3O4 の計算値 [M+H]+ 402.1, 実測値 402.4。
実施例４
【０１５０】
３−（（（Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン及び３−（（（Ｒ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化１１】
2018534329.tif 000016
【０１５１】
工程ａ：無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−フルオロイソインドリン−１−オン（１０ｇ、６６．２ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６．７２，１６５．５ミリモル、２１．８ｍＬ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１７．３ｇ、７９．４ミリモル）及び触媒性ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z, C13H14FNO3 の計算値 [M+H]+ 252.3, 実測値 252.3。
【０１５２】
工程ｂ：１）−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１９．９ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ2雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（２１．８９ｍＬ、２１．８９ミリモル）を滴下して加えた。溶液を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化メチル（２．８２ｇ、１９．９２ミリモル）の溶液を混合液に加えた。反応混合液を−７８℃で１時間撹拌し、次に混合液を室温に温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ2Ｏ、次に食塩水で洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。２）ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（６．２ｇ、６６．２ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（７９．６ミリモル、２０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を除去し、反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ2Ｏ、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％酢酸エチル）で精製して生成物を得た。MS: (ES) m/z, C9H8FNO の計算値 [M+H]+ 166.2, 実測値 166.2。
【０１５３】
工程ｃ：１）Ｎ2雰囲気下、−７８℃で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチルイソインドリン−１−オン（２．５ｇ、１５．１ミリモル）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．６４ｍＬ、１６．６１ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加え、反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルクロロホルメート（３．９６ｇ、１８．１８ミリモル）の溶液を混合液に加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合液を室温まで温め、３時間撹拌した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合液の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシレートと（１Ｒ）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシレートを別々に得た。２）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記で得られた１つのジアステレオ異性体（１．２ｇ、３．４５ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１７．２ミリモル、１０ｍＬ）中のＭｇ（ＯＭｅ）2（１０〜１２重量％）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を除去し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応混合液の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z, C9H8FNO の計算値 [M+H]+ 166.2, 実測値 166.2。他のジアステレオ異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０１５４】
工程ｄ：１）工程ｃから得られた化合物の１つ（０．４５ｇ、２．７２ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。７０％ＨＮＯ3（０．３４ｇ、２４．１ミリモル、２．０当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。氷を加え、混合液を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、反応混合液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z, C9H7F2N2O3 の計算値 [M+H]+ 211.0, 実測値 211.2。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。２）ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の上記で得られた化合物の１つ（０．３５ｇ、１．３２ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１００ｍｇ）を、水素雰囲気下（パーシェーカー）１時間４０ｐｓｉで攪拌した。混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して無色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z, C9H9FN2O の計算値 [M+H]+ 181.1, 実測値 181.2。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０１５５】
工程ｅ：無水メタノール（４ｍＬ）中の工程ｄで得られた化合物の１つ（１７０ｍｇ、０．９３９ミリモル）及び３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２００ｍｇ、１．４０ミリモル）の混合液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で５０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した。混合液を濾過し、乾燥して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z, C14H11FN2O4 の計算値 [M+H]+ 291.1, 実測値 291.2。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０１５６】
工程ｆ：２０ｍＬのバイアルに、上記で得られた化合物の１つ（２９．０ｍｇ、０．１００ミリモル）、続いてメタノール（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン酒石酸塩（２８．９ｍｇ、０．１００ミリモル）及びトリエチルアミン（４０．５ｍｇ、０．４００ミリモル）を加えた。反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、粗物質を、逆相ＨＰＬＣを用いて水とアセトニトリルの混合液を溶離液として用いて精製して所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z, C21H20FN3O4 の計算値 [M + Na]+ 420.1, 実測値 420.4。他のジアステレオ異性体も同様に得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.09 - 6.04 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z, C21H20FN3O4 の計算値 [M + Na]+ 420.1, 実測値 420.3。
実施例５
【０１５７】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化１２】
2018534329.tif 000017
【０１５８】
工程ａ：ＤＭＦ中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２１．５ミリモル）とシアン化銅（２．１２ｇ、２３．６ミリモル）の混合液を９０℃で１日間加熱し、次に室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を食塩水（５×５０ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: (ES) m/z, C9H6FNO2 の計算値 [M+H]+ 180.0, 実測値 180.0。
【０１５９】
工程ｂ：０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル（３．８５ｇ、２１．５ミリモル）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ、２６．５ミリモル）を加えた。反応液を室温まで温め、１時間撹拌した。次に溶媒を留去し、残留物を水（１００ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して集め、真空下で乾燥させて所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z, C8H4FNO2 の計算値 [M+H]+ 166.0, 実測値 166.0。
【０１６０】
工程ｃ：−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）中の２−シアノ−５−フルオロ安息香酸（１．７０ｇ、１０．３ミリモル）の撹拌溶液に、エーテル中（２５．７４ｍＬ、４１．２ミリモル）中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液を滴下して加えた。混合液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温までゆっくりと温め、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C10H10FNO の計算値 [M+H]+ 180.0, 実測値 180.0。
【０１６１】
工程ｄ：濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（６２０ｍｇ、３．４６ミリモル）を含有する反応バイアルを氷浴中で冷却した。濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）と７０％ＨＮＯ3（０．２５ｍＬ、３．８ミリモル）との混合液を滴下して加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌し、次に氷で注意深く反応を停止させ、冷水で１０ｍＬに希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物である６−フルオロ−３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C10H9FN2O3 の計算値 [M+H]+ 225.0, 実測値 225.0。
【０１６２】
工程ｅ：エタノール（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン（０．５６ｇ、２．５０ミリモル）の溶液に、室温で鉄粉末（０．５８ｇ、１０．３８ミリモル）と塩化アンモニウム（１．９０ｇ、３４．６ミリモル）を加えた。反応混合液を９０℃に温め、１時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、セライトを通して濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で濯いだ。濾液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C10H11FN2O の計算値 [M+H]+ 195.1, 実測値 195.1。
【０１６３】
工程ｆ：無水ＭｅＯＨ（０．６５ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（２５ｍｇ、０．１２９ミリモル）、３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２２．０ｍｇ、０．１５５ミリモル、１．２当量）、及びジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、３２．３μＬ）の混合液を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去して生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１６４】
工程ｇ：２０ｍＬバイアルに、上記で得られた３−（（５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、次にメタノール（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン酒石酸塩（１１５．７ｍｇ、０．４００ミリモル）、及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．００ミリモル）を入れた。反応混合液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、粗物質を逆相ＨＰＬＣを用いて、溶離液として水とアセトニトリルの混合液を用いて精製した。（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.09 - 6.03 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z, C22H22FN3O4 の計算値 [M + Na]+ 434.1, 実測値 434.4。
実施例６
【０１６５】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−１，１，７−トリメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルフラン−２−イル））プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化１３】
2018534329.tif 000018
【０１６６】
工程ａ：水浴中のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液に、ＮＩＳ（２４４ｍｇ、１．０８ミリモル）を室温で少しずつ加えた。得られた混合液を水浴中で３０分間撹拌し、水（１ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して褐色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−６−フルオロ−４−ヨード−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C10H10FIN2O の計算値 [M+H]+ 321.0, 実測値 321.0。
【０１６７】
工程ｂ：ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−４−ヨード−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（３７０ｍｇ、１．１６ミリモル）の溶液に、ＣｓＦ（７０５ｍｇ、４．６４ミリモル）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（４３５ｍｇ、３．４７ミリモル）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１１６ミリモル）を加えた。得られた混合液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−６−フルオロ−３，３，４−トリメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C11H13FN2O の計算値 [M+H]+ 209.1, 実測値 209.1。
【０１６８】
工程ｃ：無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の、７−アミノ−６−フルオロ−３，３，４−トリメチルイソインドリン−１−オン（４０ｍｇ、０．１９２ミリモル）、３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３２．８ｍｇ、０．２３１ミリモル、１．２当量）、及びジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、４８μＬ）の混合液を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去して生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１６９】
工程ｄ：２０ｍＬのバイアルに、上記で得られた３−（（５−フルオロ−１，１，７−トリメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、次にメタノール（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン酒石酸塩（２２２．７ｍｇ、０．７７ミリモル）とトリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．３ミリモル）を入れた。反応混合液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、粗物質を逆相ＨＰＬＣを用いて溶離液として水とアセトニトリルの混合液を用いて精製した。（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−１，１，７−トリメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z, C23H24FN3O4 の計算値 [M + Na]+ 448.2, 実測値 448.4。
実施例７
【０１７０】
（Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル−アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−メトキシ安息香酸の合成
【化１４】
2018534329.tif 000019
【０１７１】
工程ａ：濃Ｈ2ＳＯ4（５０ｍＬ）中の４−クロロイソインドリン−１−オン（２５．０ｇ、０．１４９モル）を含有する１Ｌ丸底フラスコを氷浴中で冷却した。濃Ｈ2ＳＯ4（５０ｍＬ）と７０％ＨＮＯ3（１０ｍＬ、０．１６モル、１．０５当量）との混合液を滴下して加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌し、次に氷で注意深く反応を停止させ、冷水で１Ｌに希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C8H5ClN2O3 の計算値 [M-H]- 212.0, 実測値 212.0。
【０１７２】
工程ｂ：室温でエタノール中の４−クロロ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２３ｇ、１０８ミリモル）の撹拌混合液に、鉄粉末（１８．２ｇ、３２４ミリモル）を加え、続いてジオキサン（１６２ｍＬ、６４８ミリモル）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、７−アミノ−４−クロロ−イソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z, C8H7ClN2O の計算値 [M+H]+ 183.2, 実測値 183.2。
【０１７３】
工程ｃ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−アミノ−４−クロロ−イソインドリン−１−オン（２５０ｍｇ、１．３７ミリモル）を含有する反応バイアルに、２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチル（５０２ｍｇ、２．０５ミリモル）、炭酸セシウム（８９３ｍｇ、２．７４ミリモル）、ヨウ化銅（１０４ｍｇ、０．５５ミリモル）、及び（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ１、Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５６ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。混合液を窒素でパージし、次に１１０℃に加温した。反応物を１１０℃で１時間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、反応液を冷却し、次にセライトを通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−メトキシ−安息香酸メチルを得た。MS: (ES) m/z, C17H15ClN2O4 の計算値 [M+H]+ 347.1, 実測値 347.1。
【０１７４】
工程ｄ：無水メタノール（５ｍＬ）中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−メトキシ−安息香酸メチル（１６０ｍｇ、０．４６ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−１，２−ジオン（１３１ｍｇ、０．９２ミリモル）の混合液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）中で５０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合液を濾過し、乾燥させて生成物である２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブチル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−メトキシ−安息香酸メチルを得た。MS: (ES) m/z, C22H17ClN2O7 の計算値 [M+H]+ 457.1, 実測値 457.1。
【０１７５】
工程ｅ：２−（４−クロロ−７−（（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−メトキシ安息香酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）に、メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２２ｍｇ、０．１５ミリモル）を周囲温度で加えた。反応混合液を６０℃で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮した。残留物にＴＨＦ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（大過剰）を加えた。反応混合液を室温で１時間、６０℃で２時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）とジクロロメタンを加え、合わせた有機層を濃縮した。ＴＨＦを加え、混合液を濾過して固体を除去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって溶離液として水とアセトニトリルの混合液を用いて精製した。（Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−メトキシ安息香酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.20 - 4.80 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C28H24ClN3O7 の計算値 [M+H]+ 550.1, 実測値 550.3。
実施例８
【０１７６】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル−１−ｄ）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化１５】
2018534329.tif 000020
【０１７７】
工程ａ：４０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８３ｇ、１５．１ミリモル）、１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−オン（２．０ｇｍＬ、１５．１ミリモル）、及びチタンエトキシド（７．８ｍＬ）を加えた。反応混合液を６０℃で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物（１０．２ｇ）で反応を停止させた。反応混合液をセライトで濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。溶媒を留去して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで溶離液として酢酸エチルとヘキサンの混合液を用いて精製した。
【０１７８】
工程ｂ：前工程からの生成物（１１２２ｍｇ、４．６５ミリモル）、ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）、及びＤ2Ｏ（０．３６ｍＬ）の混合液に−５５℃で、重水素化ホウ素ナトリウム（５７５ｍｇ、１３．７ミリモル）を加えた。反応混合液を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、ジクロロメタンを加えた。混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合液を用いて精製した。
【０１７９】
工程ｃ：前工程からの生成物（４２２ｍｇ、１．７３ミリモル）を０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（４００μＬ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと水の混合液を加えた。水層を回収し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ）で塩基性化した。混合液をＣＨＣｌ3（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得た。
【０１８０】
工程ｄ：３−（（５−フルオロ−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４１．４ｍｇ、０．１５０ミリモル）に、メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−ｄ−１−アミン（３１．９ｍｇ、０．２２８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を４５℃で一晩撹拌した。反応混合液に穏やかに窒素を吹きつけで溶媒を除去した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）とジクロロメタンの混合液を加えた。混合液を濾過し、残留物を分取ＴＬＣにより溶離液として酢酸エチルを用いて精製した。（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル−１−ｄ）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.03 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C20DH17FN3O4 の計算値 [M+H]+ 385.1, 実測値 385.4。
実施例９
【０１８１】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化１６】
2018534329.tif 000021
【０１８２】
工程ａ：４０ｍＬバイアルに、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１．００ｇ、４．９２ミリモル）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．９６ｇ、５．１６ミリモル）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１．５１ｍＬ）を加えた。反応混合液を２分間撹拌し、プロプ−２−イン−１−アミン（３７８μＬ、５．９０ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で２時間さらに撹拌した。反応混合液を水及びジエチルエーテルで希釈し、ジエチルエーテル（６×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって溶離液として酢酸エチルとジクロロメタンの混合液を用いて精製した。
【０１８３】
工程ｂ：４０ｍＬバイアルに、塩化金（１２８ｍｇ、０．４２４ミリモル）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及び前工程からの生成物（５０１ｍｇ、２．０９ミリモル）を加えた。反応混合液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、飽和塩化アンモニウム溶液とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合液を加えた。混合液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチルとヘキサンの混合液を用いた精製した。
【０１８４】
工程ｃ：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の前工程からの生成物（３０１ｍｇ、１．２５ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、水とヘキサンの混合液を加えた。水層を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合液をジクロロメタン（３×）及びクロロホルム／イソプロパノール（２／１、ｖ／ｖ）（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得た。
【０１８５】
工程ｄ：３−（（５−フルオロ−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４２．４ｍｇ、０．１５４ミリモル）に、メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（２５．９ｍｇ、０．１８５ミリモル）を周囲温度で加えた。反応混合液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合液に穏やかに窒素を吹きつけで溶媒を除去した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）とジクロロメタンの混合液を加えた。混合液を濾過し、残留物を分取ＴＬＣにより溶離液としてジクロロメタンとアセトニトリルの混合液（１／１、ｖ／ｖ）を用いて精製した。（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C19H17FN4O4 の計算値 [M+H]+ 385.1, 実測値 385.4。
実施例１０
【０１８６】
（Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミドの合成
【化１７】
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【０１８７】
工程ａ：濃Ｈ2ＳＯ4（５００ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチル−安息香酸（１００．０ｇ、０．５８６モル）を含有する４Ｌの三角フラスコを氷浴中で冷却した。７０％ＨＮＯ3（４５．２ｍＬ、０．７０３モル、１．２当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌し、次に慎重に氷で反応を停止させ、冷水で４Ｌに希釈した。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、３−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−安息香酸と３−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−安息香酸の混合液を３：１の比で得た。MS: (ES) m/z, C8H5ClNO4 の計算値 [M-H]- 214.0, 実測値 214.0。
【０１８８】
工程ｂ：前工程からの異性体酸の混合液（５０ｇ、２３２．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ2ＣＯ3（２７．０ｇ、２５５．２ミリモル、１．１当量）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１５．９ｍＬ、２５５．２ミリモル、１．１当量）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合液を水（１．２Ｌ）で希釈し、生成物をＥｔ2Ｏ（３×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して生成物を得た。
【０１８９】
工程ｃ：前工程からの異性体エステルの混合液（４９．７ｇ、２１６．５ミリモル）をＣＣｌ4（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７．８ｇ、３２４．７ミリモル、１．５当量）を加えた後、過酸化ベンゾイル（１０．４ｇ、４３．２ミリモル、０．２０当量）を加えた。反応混合液を還流下で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、単一の異性体を生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
【０１９０】
工程ｄ：エタノール（２ｍＬ）中の前工程からの生成物（３１６ｍｇ、１．０２ミリモル）、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１７１ｍｇ、１．５５ミリモル）、及びトリエチルアミン（４２７μＬ、３．０６ミリモル）の混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）と水の混合液を加えた。混合液を濾過し、残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及び水で濯ぎ、所望の生成物を得た。
【０１９１】
工程ｅ：室温でエタノール（１ｍＬ）中の前工程からの生成物（２４９ｍｇ、０．９２５ミリモル）の撹拌混合液に、鉄粉末（１５８ｍｇ、２．６８ミリモル）、続いてジオキサン（０．４６ｍＬ、１．８４ミリモル）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合液をメタノールで希釈した。混合液をセライトで濾過し、メタノールで濯いだ。濾液を濃縮してメタノールを除去し、続いてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１９２】
工程ｆ：無水メタノール（２ｍＬ）中の前工程からの生成物（１３１ｍｇ、０．５５ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタン−１，２−ジオン（１１８ｍｇ、０．８３ミリモル）の混合液を、６０℃で一晩攪拌した。反応混合液に窒素を穏やかに吹きつけで溶媒を除去した後、酢酸エチルを加えた。混合液を濾過し、酢酸エチルですすぎ、乾燥して生成物を得た。
【０１９３】
工程ｇ：２−（４−クロロ−７−（（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド（３９．９ｍｇ、０．１１４ミリモル）に、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２３．０ｍｇ、０．１６５ミリモル）を周囲温度で加えた。反応混合液を６５℃で一晩撹拌した。反応混合液に穏やかに窒素を吹きつけで溶媒を除去した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）とジクロロメタンの混合液を加えた。混合液を濾過し、残留物を水、ジクロロメタン、及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで濯いだ。（Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.02 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  MS: (ES) m/z, C22H21ClN4O5 の計算値 [M + Na]+ 479.1, 実測値 479.0。
【０１９４】
以下の化合物を、本明細書に記載された同様の合成方法により、適切な試薬を用いて作製し、表１に示すようにＭＳ（質量分析）及び／又はＮＭＲにより特性決定した。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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生物学的実施例１
ＣＸＣＲ２活性のリガンド結合アッセイ
【０１９５】
リガンド結合アッセイを用いて、潜在的なＣＸＣＲ２アンタゴニストが、ＣＸＣＲ２とそのリガンドのいずれかとの相互作用を阻止する能力を調べることができる。ＣＸＣＲ２を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞又はＣＸＣＲ２を発現するヒト好中球を遠心分離し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭヘペス  ｐＨ７．１，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１％アジ化ナトリウム、及び０．１％ウシ血清アルブミン）に、５×１０5細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。結合アッセイを以下のように構成する：スクリーニング用の化合物を、最大２０μＭから連続希釈し、５×１０4個の細胞（ＨＥＫ−２９３細胞）又は３×１０4個の細胞（ヒト好中球）を含有する０．１ｍＬの細胞を、化合物を含有する各ウェルに添加する。次にアッセイ緩衝液で約５０ｐＭの最終濃度に希釈した０．１ｍＬの125Ｉ標識ＣＸＣＬ８（PerkinElmer; Waltham, MAから入手）（１ウェル当たり約１μＣｉを与える）を添加し、プレートを密封し、シェーカープラットフォーム上で２５℃で約３時間インキュベートした。真空セルハーベスター（Packard Instruments; Meriden, CT）上で、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液に予め浸したＧＦ／Ｂガラスフィルター上に、反応液を吸引させる。各ウェルにシンチレーション液（５０μＬ；Microscint 20, Packard Instruments）を添加し、プレートを密封し、放射能をTopCountシンチレーションカウンター（Packard Instruments）で測定する。希釈液のみ（総カウント用）又は２０μＭ化合物のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを計算する。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) のコンピュータープログラム Prism を用いて、ＩＣ50値を計算する。ＩＣ50値は、標識されたＣＸＣＲ８の受容体への結合を５０％低下させるのに必要な濃度である。結合アッセイにおいてＩＣ50値が１００ｎＭ未満である図１の化合物は（＋＋＋）、１００〜１０００ｎＭは（＋＋）、２０μＭ以下であるが１０００ｎＭを超えるものは（＋）と表示される。
生物学的実施例２
ＣＸＣＲ２活性の遊走／走化性アッセイ
【０１９６】
血清走化性アッセイを使用して、ケモカイン受容体（例えばＣＸＣＲ２）を介して遊走を阻止する潜在的受容体アンタゴニストの有効性を調べることができる。このアッセイは、５μｍの孔サイズのポリカーボネート膜を有するChemoTX（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて、日常的に実施される。このようなアッセイを開始するために、ケモカイン受容体発現細胞（この場合、ヒト全血から単離される好中球）を室温で４００×ｇで遠心分離して集め、次にヒト血清中に４００万個／ｍｌで懸濁する。試験される化合物は、１０μＭの最大最終濃度（又はその等量の溶媒（ＤＭＳＯ））から連続希釈され、次に細胞／血清混合液に添加される。これとは別に、そのＥＣ50濃度（１０ｎＭ）で組換えヒトＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８）をChemoTX（登録商標）プレートの下部ウェルに入れる。５μｍ（孔サイズ）ポリカーボネート膜をプレート上に置き、２０μＬの細胞／化合物混合液を膜の各ウェルに移す。プレートを３７℃で４５分間インキュベートした後、ポリカーボネート膜を除去し、ＤＮＡインターカレート剤であるCyQUANT（Invitrogen, Carlsbad, CA）５μｌを下部ウェルに添加する。遊走した細胞の数に対応する蛍光の量を、Spectrafluor Plusプレートリーダー（TECAN、San Jose, CA）を用いて測定する。
【０１９７】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む本発明の特定の実施態様が、本明細書に記載されている。上記説明を読むと、開示された実施態様の変更態様は、当業者であれば明らかになる可能性があり、当業者はそのような変更態様を適切に用いることができると予想される。従って本発明は、本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることは意図されており、本発明は、該当する法律により許容し得る通り、添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変及び均等物を含むことが意図されている。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、あるいは文脈により明らかに否定されない限り、それらのすべての可能な変更態様における上記要素の任意の組合せは本発明に包含される。
【０１９８】
本明細書中に引用された全ての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は、個々の刊行物又は特許出願があたかも具体的かつ個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【国際調査報告】
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