(57)【要約】有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんを治療又は予防するための方法が、本明細書において提供される。【選択図】図１
2018519308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんを治療又は予防するための方法。
【請求項２】
前記Wnt関連がんが、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、結腸直腸がん、滑膜肉腫、膵臓がん、メラノーマ、小葉癌、前立腺がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞性肺がん(NSCLC)、扁平細胞肺癌、肺腺癌、肝細胞がん(HCC)、卵巣がん、腺様癌、副腎皮質癌、膀胱/尿路上皮癌、多形性膠芽腫(GBM)、子宮頚がん、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、腎臓がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、又は慢性骨髄性白血病である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、約0.5mg/日〜約128mg/日のDNAPK阻害剤の投与を受ける、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、20mg/日、30mg/日、45mg/日、60mg/日、90mg/日、120mg/日、又は128mg/日のDNAPK阻害剤の投与を受ける、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、0.25mg、1.0mg、5.0mg、7.5mg、又は10mgのDNAPK阻害剤を含む単位剤形の投与を受ける、請求項1記載の方法。
【請求項６】
Wnt経路モジュレーター、Wnt阻害剤、又はARアンタゴニストを投与することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項記載の方法における使用のための、以下の式(I)を有するDNAPK阻害剤、並びにその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、代謝産物、同位体置換体、及びプロドラッグ:
【化１】
2018519308.tif 000010
（式中、
R1は、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、又は置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルである)。
【請求項８】
前記DNAPK阻害剤が、下記化合物:
【化２】
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ではない、請求項7記載の使用のためのDNAPK阻害剤。
【請求項９】
以下の化合物:
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-エチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
5-(8-イソプロピル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-インダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-メチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(8-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピリジン1-オキシド;
4-メチル-5-(7-オキソ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピコリンアミド;
5-(8-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-((7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
5-(8-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
3-((7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
4-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
7-(1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(シクロペンチルメチル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び
1-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、
並びにその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、代謝産物、同位体置換体、及びプロドラッグのうちの1つである、請求項7又は8記載の使用のためのDNAPK阻害剤。
【請求項１０】
1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその互変異性体、例えば、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、もしくは1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである、請求項7〜9のいずれか1項記載の使用のためのDNAPK阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2015年6月24日に出願した米国仮出願第62/183,920号の優先権の利益を主張し、その全体は参照によってあらゆる目的のために本明細書に組み込まれている。
【０００２】
(1. 分野)
本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんを治療又は予防するための方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
(2. 背景)
キナーゼは、発癌経路を駆動するのに極めて重要な役割を果たしており、複数のがんにわたり治療学の発展の主柱とされてきた(Rask-Andersen, M.らの文献「キナーゼ標的化における進歩：現行の臨床使用及び臨床試験(Advances in kinase targeting: current clinical use and clinical trials)」 Trends Pharmacol Sci, 2014. 35(11): p. 604-20; Zhang, J., P.L. Yang及びN.S. Grayの文献「低分子量キナーゼ阻害剤によるがんの標的化(Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors)」Nat Rev Cancer, 2009. 9(1):p. 28-39)。
【０００４】
核セリン/スレオニンプロテインキナーゼDNAPKは、非相同末端結合(NHEJ)経路を介するDNA修復におけるその役割のために知られている。しかしながら、新たな研究によって、DNAPKの種々の受容体及び転写因子との相互作用を介するクロマチン構造及び転写の調節を含む、別の多様なプロセスにおけるDNAPKの重要性が示されている(Munoz, D.P., M. Kawahara及びS.M. Yannoneの文献「哺乳動物細胞における局在化DNA損傷シグナル伝達のための自律的なクロマチン/DNA-PK機構(An autonomous chromatin/DNA-PK mechanism for localized DNA damage signaling in mammalian cells)」, Nucleic Acids Res, 2013. 41(5): p. 2894-906; Pyun, B.J.らの文献「DNA-PKcsとSnail1との間の相互調節が、増加したゲノム不安定性及び侵攻性腫瘍特性へと繋がる(Mutual regulation between DNA-PKcs and Snail1 leads to increased genomic instability and aggressive tumor characteristics)」 Cell Death Dis, 2013. 4: p. e517; Brenner, J.C.らの文献「ETS遺伝子融合陽性前立腺がんにおけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの阻害についての機構的な原理(Mechanistic rationale for inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in ETS gene fusion-positive prostate cancer) Cancer Cell, 2011. 19(5): p. 664-78; An, J.らの文献「HeLa細胞におけるDNA-PKcsのsiRNA介在性サイレンシングによるc-mycタンパク質の下方調節(Downregulation of c-myc protein by siRNA-mediated silencing of DNA-PKcs in HeLa cells)」 Int J Cancer, 2005. 117(4): p. 531-7; Achanta, G.らの文献「ヌクレオシド類似物への応答におけるp53とDNA-PKとの相互作用:DNA損傷のセンサー複合体としての有望な役割(Interaction of p53 and DNA-PK in response to nucleoside analogues: potential role as a sensor complex for DNA damage)」 Cancer Res, 2001. 61(24): p. 8723-9; Bandyopadhyay, D.らの文献「哺乳動物細胞における上皮増殖因子受容体とDNA依存性プロテインキナーゼとの間の物理的相互作用(Physical interaction between epidermal growth factor receptor and DNA-dependent protein kinase in mammalian cells)」 J Biol Chem, 1998. 273(3): p. 1568-73)。より最近には、前立腺がんとの関連で、DNAPKが、アンドロゲン受容体を転写的に活性化することもでき、AR機能を増強し、従って、CRPCにおける有望な治療標的となることが示された(Goodwin, J.F.らの文献「ホルモンDNA修復回路は、遺伝毒性損傷に対する応答を支配する(A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult)」 Cancer Discov, 2013. 3(11): p. 1254-71)。しかしながら、前立腺がんの進行におけるDNAPKの役割が、単にアンドロゲン受容体を刺激することであるならば、アンドロゲン標的療法もまた、DNAPKの発癌における役割を抑制するはずである。DNAPK発現が、転移性のCRPC進行と強く関連していると仮定すれば、DNAPKが、従来のアンドロゲン標的療法の迂回を担っている代償的なシグナル伝達経路の活性化において追加の重要な役割を果たすことが明らかである。
【０００５】
本明細書において提供される実施態様は、CRPCを含む複数のがんにわたり発癌の役割を果たすことが知られている機構であるWntシグナル伝達の調節におけるDNAPKの新規の役割の発見に基づく。この発見は、Wnt関連がんを治療するために有用な化合物の必要性を示す。
【０００６】
本出願のセクション2におけるいかなる引例の引用も特定も、該引例が本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００７】
(3. 概要)
本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんを治療又は予防するための方法が提供される。
【０００８】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんの転移を阻害又は予防するための方法が提供される。
【０００９】
さらに、本明細書においては、Wnt関連がんのがん幹細胞の増殖又は生存を阻害又は予防するための方法であって、該Wnt関連がんのがん幹細胞を、有効量のDNAPK阻害剤と接触させることを含む、前記方法が提供される。
【００１０】
さらに、本明細書においては、Wnt関連がんの抵抗性かつ/又は難治性腫瘍細胞の増殖又は生存を阻害又は予防するための方法であって、該Wnt関連がんの該腫瘍細胞を、有効量のDNAPK阻害剤と接触させることを含む、前記方法が提供される。
【００１１】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、アンドロゲン遮断療法抵抗性がんを有する患者に投与することを含む、アンドロゲン遮断療法(ADT)抵抗性がんを治療又は予防するための方法が提供される。
【００１２】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、がんを有する患者に投与することを含む、がんにおけるアンドロゲン遮断療法抵抗性を予防するための方法が提供される。
【００１３】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、エンザルタミド抵抗性がんを有する患者に投与することを含む、エンザルタミド抵抗性がんを治療又は予防するための方法が提供される。
【００１４】
さらに、本明細書においては、患者におけるDNAPK活性の阻害を検出又は測定するための方法であって、DNAPK阻害剤の該患者への投与の前及び後に、該患者由来の生体試料、例えば、末梢血又は腫瘍試料中の、DNAPK基質(例えば、DNAPK又はHsp90a)の減少したリン酸化を測定することを含む、前記方法が提供される。
【００１５】
さらに、本明細書においては、患者におけるWnt活性のマーカーに対するDNAPK活性の阻害の効果を検出又は測定するための方法であって、DNAPK阻害剤の該患者への投与の前及び後に、該患者由来の生体試料、例えば、末梢血又は腫瘍試料中のWnt活性のマーカーを測定することを含む、前記方法が提供される。
【００１６】
本明細書においては、患者のがんがDNAPK阻害剤療法に対して反応性であることについての可能性を予測するための方法であって、該患者の生体試料をWnt活性のマーカーについてスクリーニングすることであって、Wnt活性のマーカーの存在が、該患者のがんがDNAPK阻害剤療法に対して反応性であることについての増加した可能性を示す、前記スクリーニングすることを含む、前記方法も提供される。
【００１７】
さらに、本明細書においては、患者がDNAPK阻害剤に対して感受性であるかどうかを決定するための方法であって、該患者に該DNAPK阻害剤を投与すること、及び該DNAPK阻害剤の該患者への投与の前及び後に、該患者由来の生体試料、例えば、末梢血又は腫瘍試料中のWnt活性のマーカー{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸を測定することによって、該Wnt活性のマーカーが、該患者において調節されているかどうかを決定することを含む、前記方法が提供される。
【００１８】
本明細書においては、Wnt活性のマーカーを測定するための試薬、及び1以上のDNAPK阻害剤を含む、Wnt活性のマーカーを検出するためのキットも提供される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、前記DNAPK阻害剤は、本明細書に記載されるような化合物である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるようなWnt経路モジュレーター、Wnt阻害剤、及び/又はアンドロゲン受容体アンタゴニストの投与をさらに含む。
【００２１】
本実施態様を、非限定的な実施態様を例示することが意図される詳細な説明及び実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
【００２２】
(4.詳細な説明)
(4.1 定義)
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には1〜8個の炭素、又はいくつかの実施態様においては、1〜6、1〜4、もしくは2〜6の炭素原子を有する飽和、部分飽和、又は不飽和の直鎖又は分岐非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられ;一方で、飽和分岐アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されているもの又は非置換のものとすることができる。ある実施態様において、本明細書に記載されるアルキル基が、「置換されている」という場合、該アルキル基は、本明細書において開示される例示化合物及び実施態様においてみられるもののような任意の置換基(1又は複数)、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ);ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアナート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2、又はO(アルキル)アミノカルボニルで置換され得る。
【００２３】
「アルケニル」基は、2〜10個の炭素原子、典型的には2〜8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐非環式炭化水素である。代表的な直鎖及び分岐(C2-C8)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、共役していないものとすることもでき、別の不飽和基に共役したものとすることもできる。アルケニル基は、非置換のもの、又は置換されているものとすることができる。
【００２４】
「シクロアルキル」基は、1〜3個のアルキル基で任意に置換されていることもある単一の環式環又は複数の縮合もしくは架橋環を有する、炭素原子が3〜10個の飽和又は部分飽和環式アルキル基である。いくつかの実施態様において、該シクロアルキル基は、3〜8環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子数は、3〜5、3〜6、又は3〜7の範囲である。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなど、又は複環もしくは架橋環構造、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されているもの又は非置換のものとすることができる。このような置換シクロアルキル基としては、一例として、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００２５】
「アリール」基は、単一の環(例えば、フェニル)又は複数の縮合環(例えば、ナフチルもしくはアントリル)を有する、炭素原子が6〜14個の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施態様においては、アリール基は、該基の環部分に6〜14個の炭素を含み、他の実施態様においては、6〜12個又はさらには6〜10個の炭素原子を含む。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換されているもの又は非置換のものとすることができる。「アリール基」という句も、縮合環、例えば、縮合した芳香族-脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)を含む基を含む。
【００２６】
「ヘテロアリール」基は、芳香族複素環系に、1〜4個のヘテロ原子を環原子として有するアリール環系であって、ここで、該原子のうちの残りは炭素原子である。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、該基の環部分に、5〜6個の環原子を含み、他の実施態様においては、6〜9個、さらには6〜10個の原子を含む。適当なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ある実施態様において、該ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的な例としては、ピロリル(pyrrolyl)、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル(pyrolyl)、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル(例えば、イソベンゾフラン-1,3-ジイミン)、インドリル、アザインドリル(例えば、ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立して、O、S、及びNからなる群からのヘテロ原子と置き換えられている芳香族(ヘテロアリールとも称する)又は非芳香族のシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、3〜10環員を含み、一方で、他のそのような基は、3〜5個、3〜6個、又は3〜8個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子(すなわち、該複素環の任意の炭素原子又はヘテロ原子)で、他の基に結合することもできる。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されているもの又は非置換のものとすることができる。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル基などの不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。ヘテロシクリルという句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[l,4]ジオキシニル、及びベンゾ[l,3]ジオキソリルなどの、縮合した芳香族及び非芳香族基を含むものを含めた縮合環種を含む。ヘテロシクリルという句はまた、これに限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含む架橋多環式環系を含む。ヘテロシクリル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル(dihydrodithiinyl)、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル(ピロロピリジル)、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル(benzodithiinyl)、ベンゾオキサチイニル(benzoxathiinyl)、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[l,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル(アザベンゾイミダゾリル;例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オニル)、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピ���ゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されているもの又は二置換以上されているもの、例えば、これらに限定されないが、以下に列記するものなどの様々な置換基で2-、3-、4-、5-、もしくは6-位で置換されているか、又は二置換されていているピリジル又はモルホリニル基などであってもよい。
【００２８】
「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキルの基であって、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、上で定義されている。置換シクロアルキルアルキル基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分及びシクロアルキル部分の双方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換されていてもよく、二置換以上されていてもよい。
【００２９】
「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリールの基であって、ここで、アルキル及びアリールは、上で定義されている。置換アラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール部分、又はアルキル部分及びアリール部分の双方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基、並びに縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば、4-エチル-インダニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリルの基であって、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、上で定義されている。置換ヘテロシクリルアルキル基は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、又はアルキル部分及びヘテロシクリル部分の双方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシリルアルキル基としては、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピルジン-3-イルメチル(pyrdine-3-yl methyl)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びインドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロである。
【００３２】
「ヒドロキシアルキル」基は、1以上のヒドロキシ基で置換された、上述のようなアルキル基である。
【００３３】
「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)であって、ここで、アルキルは、上で定義されている。
【００３４】
「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)であって、ここで、アルキルは、上で定義されている。
【００３５】
「アミン」基は、式:-NH2の基である。
【００３６】
「ヒドロキシルアミン」基は、式:-N(R#)OH又は-NHOHの基であって、ここで、R#は、本明細書において定義されるような、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である。
【００３７】
「アルコキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アルキル又は-NHO-アルキルの基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００３８】
「アラルコキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アリール又は-NHO-アリールの基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００３９】
「アルキルアミン」基は、式:-NH-アルキル又は-N(アルキル)2の基であって、ここで、各々のアルキルは独立して、上で定義した通りである。
【００４０】
「アミノカルボニル」基は、式:-C(=O)N(R#)2、-C(=O)NH(R#)、又は-C(=O)NH2の基であって、ここで、各々のR#は、上で定義した通りである。
【００４１】
「アシルアミノ」基は、式:-NHC(=O)(R#)又は-N(アルキル)C(=O)(R#)の基であって、ここで、各々のアルキル及びR#は独立して、上で定義した通りである。
【００４２】
「O(アルキル)アミノカルボニル」基は、式:-O(アルキル)C(=O)N(R#)2、-O(アルキル)C(=O)NH(R#)、又は-O(アルキル)C(=O)NH2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００４３】
「N-オキシド」基は、式:-N+-O-の基である。
【００４４】
「カルボキシ」基は、式:-C(=O)OHの基である。
【００４５】
「ケトン」基は、式:-C(=O)(R#)の基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００４６】
「アルデヒド」基は、式:-CH(=O)の基である。
【００４７】
「エステル」基は、式:-C(=O)O(R#)又は-OC(=O)(R#)の基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００４８】
「尿素」基は、式:-N(アルキル)C(=O)N(R#)2、-N(アルキル)C(=O)NH(R#)、-N(アルキル)C(=O)NH2、-NHC(=O)N(R#)2、-NHC(=O)NH(R#)、又は-NHC(=O)NH2#の基であって、ここで、各々のアルキル及びR#は独立して、上で定義した通りである。
【００４９】
「イミン」基は、式:-N=C(R#)2又は-C(R#)=N(R#)の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５０】
「イミド」基は、式:-C(=O)N(R#)C(=O)(R#)又は-N((C=O)(R#))2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５１】
「ウレタン」基は、式:-OC(=O)N(R#)2、-OC(=O)NH(R#)、-N(R#)C(=O)O(R#)、又は-NHC(=O)O(R#)の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５２】
「アミジン」基は、式:-C(=N(R#))N(R#)2、-C(=N(R#))NH(R#)、-C(=N(R#))NH2、-C(=NH)N(R#)2、-C(=NH)NH(R#)、-C(=NH)NH2、-N=C(R#)N(R#)2、-N=C(R#)NH(R#)、-N=C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)=N(R#)、-NHC(R#)=N(R#)、-N(R#)C(R#)=NH、又は-NHC(R#)=NHの基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５３】
「グアニジン」基は、式:-N(R#)C(=N(R#))N(R#)2、-NHC(=N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(=NH)N(R#)2、-N(R#)C(=N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)N(R#)2、-NHC(=N(R#))NH(R#)、-NHC(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)NH(R#)、-NHC(=NH)NH2、-N=C(N(R#)2)2、-N=C(NH(R#))2、又は-N=C(NH2)2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５４】
「エナミン」基は、式:-N(R#)C(R#)=C(R#)2、-NHC(R#)=C(R#)2、-C(N(R#)2)=C(R#)2、-C(NH(R#))=C(R#)2、-C(NH2)=C(R#)2、-C(R#)=C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)=C(R#)(NH(R#))又は-C(R#)=C(R#)(NH2)の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５５】
「オキシム」基は、式:-C(=NO(R#))(R#)、-C(=NOH)(R#)、-CH(=NO(R#))、又は-CH(=NOH)の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５６】
「ヒドラジド」基は、式:-C(=O)N(R#)N(R#)2、-C(=O)NHN(R#)2、-C(=O)N(R#)NH(R#)、-C(=O)N(R#)NH2、-C(=O)NHNH(R#)2、又は-C(=O)NHNH2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５７】
「ヒドラジン」基は、式:-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2、又は-NHNH2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５８】
「ヒドラゾン」基は、式:-C(=N-N(R#)2)(R#)2、-C(=N-NH(R#))(R#)2、-C(=N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N=C(R#)2)、又は-NH(N=C(R#)2)の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００５９】
「アジド」基は、式:-N3の基である。
【００６０】
「イソシアナート」基は、式:-N=C=Oの基である。
【００６１】
「イソチオシアネート」基は、式:-N=C=Sの基である。
【００６２】
「シアネート」基は、式:-OCNの基である。
【００６３】
「チオシアネート」基は、式:-SCNの基である。
【００６４】
「チオエーテル」基は、式;-S(R#)の基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００６５】
「チオカルボニル」基は、式:-C(=S)(R#)の基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００６６】
「スルフィニル」基は、式:-S(=O)(R#)の基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００６７】
「スルホン」基は、式:-S(=O)2(R#)の基であって、ここで、R#は、上で定義した通りである。
【００６８】
「スルホニルアミノ」基は、式:-NHSO2(R#)又は-N(アルキル)SO2(R#)の基であって、ここで、各々のアルキル及びR#は、上で定義されている。
【００６９】
「スルホンアミド」基は、式:-S(=O)2N(R#)2、又は-S(=O)2NH(R#)、又は-S(=O)2NH2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００７０】
「ホスホネート」基は、式:-P(=O)(O(R#))2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(O(R#))(R#)、又は-OP(=O)(OH)(R#)の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００７１】
「ホスフィン」基は、式:-P(R#)2の基であって、ここで、各々のR#は独立して、上で定義した通りである。
【００７２】
アルキル基は除くが、本明細書に記載される基が、「置換されている」とされる場合、それらは、任意の適切な置換基(1又は複数)で置換されていてもよい。置換基を説明する例は、本明細書において開示される例示化合物及び実施態様においてみられるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアナート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸素(=O);B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル;単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式であってもよいシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、又は単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式であってもよいヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル);単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式アリールもしくはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル)アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキシである。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る塩(複数可)」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む医薬として許容し得る無毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。DNAPK阻害剤の適当な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作られる金属塩、又はリジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインから作られる有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。適当な無毒性の酸としては、無機及び有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な無毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。具体的な塩の例としては、従って、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。その他は、当技術分野において周知であり、例えば、「Remingtonの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版.、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又は「Remington:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第19版、Mack Publishing, Easton PA(1995)、を参照されたい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「クラスレート」は、その中に捕捉されたゲスト分子(例えば、溶媒又は水)を有する空間(例えば、チャネル)を含有する結晶格子、又はDNAPK阻害剤がゲスト分子である結晶格子の形態のDNAPK阻害剤、又はその塩を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含むDNAPK阻害剤、又はその塩を意味する。一実施態様において、該溶媒和物は、水和物である。
【００７６】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「水和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含むDNAPK阻害剤、又はその塩を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下(インビトロ又はインビボで)加水分解、酸化、又は別の様式で反応して活性化合物、特にDNAPK阻害剤を与えるDNAPK阻害剤誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解可能な部分、例えば、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なカルバメート、生物加水分解可能なカーボネート、生物加水分解可能なウレイド、及び生物加水分解可能なホスフェート類似物を含むDNAPK阻害剤の誘導体及び代謝産物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、化合物のカルボキシル官能基とのプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。該カルボン酸エステルは、好都合には、分子上に存在するカルボン酸部分のうちの任意のものをエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、「Burgerの医薬品化学及び創薬(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」、第6版.(Donald J. Abraham編、2001年、Wiley)及び「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)」(H. Bundgaard編、1985年、Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記載されるものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「立体異性体」又は「立体異性的に純粋」とは、該化合物の他の立体異性体を実質的に含まないDNAPK阻害剤の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の1つの立体異性体と約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含むか、約90重量％超の該化合物の1つの立体異性体と約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含むか、約95重量％超の該化合物の1つの立体異性体と約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含むか、又は約97重量％超の該化合物の1つの立体異性体と約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。DNAPK阻害剤はキラル中心を有し得るとともに、ラセミ化合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在し得る。全てのそのような異性体形態は、それらの混合物を含めて、本明細書において開示される実施態様の範囲内に含まれる。そのようなDNAPK阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用、及びこれらの形態の混合物の使用は、本明細書において開示される実施態様に包含される。例えば、等しい又は等しくない量の特定のDNAPK阻害剤のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書において開示される方法及び組成物において用いてもよい。これらの異性体は、不斉合成してもよく、又は標準的な技術、例えば、キラルカラム又はキラル分割剤を用いて分割してもよい。例えば、Jacques, J.らの文献「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.らの文献, Tetrahedron 33:2725 (1977)); Eliel, E. L.の文献「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds) (McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H.の文献「分割剤及び光学的分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」、第268頁(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【００７９】
DNAPK阻害剤が、E及びZ異性体、又はそれらの混合物、並びにcis及びtrans異性体又はそれらの混合物を含み得ることにも留意されたい。ある実施態様において、DNAPK阻害剤は、cis又はtrans異性体のいずれかとして単離される。他の実施態様において、DNAPK阻害剤は、cis及びtrans異性体の混合物である。
【００８０】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の濃度は、該化合物が見出される環境次第で決まるものであり、かつ、例えば、化合物が、固体であるのか又は有機溶液もしくは水溶液中に存在するであるのかによって異なり得る。例えば、水溶液中では、ピラゾール類は、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体形態を示し得る:
【化１】
2018519308.tif 000003
。
【００８１】
当業者によって容易に理解されるように、多様な官能基及び他の構造が互変異性を示すことがあり、DNAPK阻害剤の全ての互変異性体が本発明の範囲内である。
【００８２】
DNAPK阻害剤が、原子のうちの1つ以上において非天然比の原子同位体(atomic isotope)を含有し得ることにも留意されたい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、硫黄-35(35S)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位元素で放射標識されていてもよく、又は、例えば、重水素(2H)、炭素-13(13C)、又は窒素-15(15N)で同位体富化されていてもよい。本明細書で使用される場合、「同位体置換体」は、同位体富化された化合物である。用語「同位体富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体富化された」は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物も指すことがある。用語「同位体組成」は、所与の原子について存在する各々の同位体の量を指す。放射標識されかつ同位体富化された化合物は、治療薬剤、例えば、がん及び炎症治療薬剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、並びに診断用薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載されるようなDNAPK阻害剤の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本明細書において提供される実施態様の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施態様において、DNAPK阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば、該同位体置換体は、重水素、炭素-13、又は窒素-15富化DNAPK阻害剤である。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「治療すること」は、Wnt関連がんもしくはその症状の全体的又は部分的な軽減、又はWnt関連がんのさらなる進行もしくは悪化の減速もしくは停止を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「予防すること」は、Wnt関連がん、もしくはその症状の全体的又は部分的な発症、再発、又は拡大の予防を意味する。
【００８５】
DNAPK阻害剤と関連した用語「有効量」は、Wnt関連がんに伴う症状を、全体的に又は部分的に軽減することができるか、又はこれらの症状のさらなる進行又は悪化を減速もしくは停止させることができる量を意味する。例えば、医薬組成物におけるDNAPK阻害剤の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口及び非経口投与の双方について単位用量で、対象の体重1kgあたり約0.005mg〜患者の体重1kgあたり約100mgであり得る。当業者にとって明らかであろうように、本明細書において開示されるDNAPK阻害剤の有効量は、治療中の適応症の重症度に依存して変化し得ることが期待される。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「患者」及び「対象」は、動物、例えば、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットを含むが、これらに限定されない動物を含み、一実施態様においては、哺乳動物であり、別の実施態様においては、ヒトである。一実施態様において、「患者」又は「対象」は、Wnt関連がんを有するヒトである。
【００８７】
「Wnt関連がん」は、Wntシグナル伝達が調節不全である腫瘍を指す。これには、固形腫瘍(例えば、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、結腸直腸がん、滑膜肉腫、膵臓がん、メラノーマ、小葉癌、前立腺がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞性肺がん(NSCLC)、扁平細胞肺癌、肺腺癌、肝細胞がん(HCC)、卵巣がん、腺様癌、副腎皮質癌、膀胱/尿路上皮癌、多形性膠芽腫(GBM)、子宮頚がん、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、腎臓がん、及び甲状腺がん)、並びに血液悪性腫瘍(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML))、並びに多くの腫瘍タイプ、特に、本明細書に記載されるものにおけるがん幹細胞が含まれる。
【００８８】
「Wnt阻害剤」は、腫瘍における調節不全のWntシグナル伝達を逆転させる薬剤を指し、βカテニンの下流阻害剤(ニクロサミド、XAV939、IWR、G0070-LK、トートマイシン、ピルビニウム、HQBA、PKF115-724、PKF115-584、PKF222-815、CGP049090、PRI-724、ICG001、AV65、JW55、G244-LM、WIKI4、iCRT3、iCRT5、iCRT14、2,3ジアミノ-キナゾリン、BC21、PNU-74654、クルクミン、ケルセチン、RPI724、インディルビン、ビス-インドール、バイオ(bio)、DIF、ヘキサクロロフェン、レスベラトロール)、Wnt分泌の阻害剤(例えば、ETC-159、C59、IWP、LGK974)、並びに、Wntのそれらの受容体との相互作用を低減する組換えタンパク質(抗Wnt抗体、Foxy-5、sFRP、WIF1、抗Frizzled受容体抗体(バンチクツマブ(vantictumab))、抗RSPO3抗体、SOST、DKK、Fzデコイ受容体融合タンパク質(OMP-54F28)、FRZ8CRD、LRP阻害剤)、又はWntシグナル伝達の局面をブロックする組換えタンパク質(例えば、NSC668036、3289-8625、PCN-N3、FJ9、AV65、人工F-Box、NSAID(例えば、スリンダク、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ)、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬(グリタゾン)、AVI-4126、R-ロスコビチン(CYC202)、ラパマイシン、又はCCI-779)が挙げられる。
【００８９】
「Wnt経路モジュレーター」としては、ヘッジホッグ経路に影響を及ぼすもの(Smoアンタゴニスト(ビスモデギブ、ソニデギブ、サリデギブ、BMS-833923、PF-04449913、LEQ506、TAK-441)、ロボトニキニン(robotnikinin))、ノッチ経路に影響を及ぼすもの(ノッチリガンドに対するmAb、ノッチデコイ、ノッチ受容体に対するmAb、g-セクレターゼ阻害剤、ニカストリンに対するmAB)、ABC輸送体に影響を及ぼすもの、化学療法に影響を及ぼすもの(例えば、FOLFOX6、ゲムシチビン(gemcitibine)、ダサチニブ、シタラビン、パクリタキセル、ドセタキセル、nab-パクリタキセル、ソラフェニブ、カルボプラチン、又は放射標識された抗体(例えば、OTSA101(放射標識された抗Frizzled-10抗体)、及び他のシグナル伝達経路に影響を与えるもの、例えば、Ras/Raf/MEK/ERK経路、TGFb経路、EGFR経路(タルセバ、イレッサ)、PI3K/AKT/mTOR経路、PPARγ(トログリタゾン、ロシグリタゾン)、PDGFR、KIT、Abl(STI-571、イマチニブ)、レチノイドX受容体(RXR)/レチノイン酸受容体(RAR)(例えば、9-cis-RA、4-HPR、IIF)の阻害剤が挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「Wnt活性のマーカー」としては、miRNA、mRNA、もしくはタンパク質の変異、コピー数多型(CNVの増加もしくは減少)、融合、減少した/増加した発現、もしくは誤った局在化、又はWnt経路遺伝子又はレギュレーターのリン酸化もしくは活性の変化(例えば、例として、Wntリガンド(Wnt1、2、2b、3、3a、4、5a、5b、6、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11、16を含む)、Wnt受容体Frizzled(Fzd 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)、LRP 5,6、APC、APC2、βカテニン、GSK3α、GSK3β、β-TrCP、R-スポンジンRSPO1,2,3,4、LRP5/6、DVL1、DVL2、DVL3、EP300、FBXW11、FBXW2、FBXW4、FGF4、FOSL1、FOXN1、FRAT1、FRAT2、HDAC1、HPRT1、Jun、KREMEN1、CK1a、cmyc、GSKβ.AXIN1、AXIN2、c-myc、サイクリンD1、ACTB、AES、B2M、Bcl9、BTRC,CACYBP、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、CAMK2G、CER1、CHD8、CHP2、CREBBP、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G1、CSNK2A1、CSNK2A2、CSNK2B、CUL1、DAAM1、DAAM2、DIXDC1、DKK1、DKK2、DKK4,MAPK3K7、MAPK10、MAPK9、MMP7、YAP、TRIB2、HNF1A、PPARG、MMP7、CD44、COX2、LEF1、LEF2、sFRP1,2,4,5、WIF1、WIF2、Dkk-1,2,3、NKD1、Sox10、Sox17、HSulf1、RUNX3、PRDM5、RASSF10、OSR1、EZF1、HIPK1、RUNX2、PPN、DCH17、EZH2、HMGA1,2、YY1、TC1、CXXC4、TRF1、CPAP/CENP、プラコグロビン、NuMA、IRAP、DACT1、DACT3、CTBP1、CTBP2、HNF4a、BTBC、CCND2、CCND3、TCF7L1、TCF7L2、TCF7、NFAT5、NFATC1、NFATC2、NFATC4、NKD2、NLK、PITX2、PLCB1、PLCB2、PLCB3、PLCB4、PORCN、PPARD、PPP2CA、PPP2CB、PPP2R1A、PPP2R1B、PPP2R5A、PPP2R5B、PPP2R5C、PPP2R5D、PPP2R5E、PPP3CA、PPP3CB、PPP3CC、PPP3R1、PPP3R2、PRICKLE1、PRICKLE2、PRKACB、PRKACG、PRKX、PSEN1、PSMA1-8、PSMB1-9、PSMC1-6、PSMD1-14、PSME1,2,4、PSMF1、PYGO1、RAC1,-3、RBX1、RHOA、RHOU、ROCK1,2、RPL13A、RPS27A、RUVBL1、SENP2、SFRP1,2,4,5、SIAH1、SKP1、SLC9A3R1、SMAD2,3,4、SOX17、T、TAB1、TBL1、TBL1XR1、TLE1,2、TP53、UBA52、VANGL1、2、WIF1、CTNNB1、CTNNBIP1ZNRF3、ノッチ1、ノッチ2、ノッチ3、ノッチ4、ジャギド1、ジャギド2、numb、Gli1、TGFb、Sox2、Oct3/4、Klf4、Nanog、CDH1、CDH2、Zeb1、Zeb2、miR-17-92、Mir-10a、Has-miR-335、has-miR-375、miR-34c、miR-200c、miR203)が挙げられる。Wntの阻害を介して見出されるWntシグネチャー(Ashihara,E.らの文献Cancer Science vol 106, no 6, 665-671))、他の経路の活性化(SMAD4変異、KRAS変異)、及び増加したWnt活性及び/又はWnt経路の阻害に対する反応と関連があることが分かっているマーカー(例えば、Sox7、RACK1、ZNFR3、CDH8、PLA2GRA、Has-miR193b、miR 200a)も挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
(4.2 図面の簡単な説明)
【図１】図1は以下のものを提供する:臨床コホートにおける全キナーゼの予後ポテンシャルの不偏評価。あらゆるキナーゼの発現を伴う転移性事象を有することについてのlog2オッズ比を示す。各々のキナーゼは、棒によって表される。DNAPKのエンリッチメントを、最も左の棒として示す(パネルA);ディスカバリーコホート(コホート1、n=545)及びバリデーションコホート(コホート2、n=130)におけるDNAPK低〜高発現による臨床転帰(無転移生存率、前立腺がん特異的生存率、及び全生存率)のKaplan-Meier曲線(パネルB);及び原発性(左)対転移性(右)の前立腺がんにおけるDNAPK発現のオンコマイン(Oncomine)分析(パネルC)。
【００９２】
【図２】図2は以下のものを提供する:DNAPKノックダウン(siRNA)又は阻害(NU7441)の後のBoydenチャンバーアッセイにおけるC4-2、LNCaP-AR、及びPC3細胞の遊走(パネルA)及び浸潤(パネルB)の代表的な画像(200×)及びクリスタルバイオレット定量;DNAPK阻害(NU7441)(パネルC)又はノックダウン(siRNA)(パネルD)後のC4-2、LNCaP-AR、及びPC3細胞増殖曲線;及び非標的型(siNTC)対照と比較したsiRNAによるDNAPKノックダウン(パネルE)を提供する。それぞれの対照と比較して、*p<0.05、**p<0.05。全てのグラフは、平均±S.D.である。
【００９３】
【図３】図3は以下のものを提供する:ディスカバリー臨床コホート(DNAPKとの遺伝子相関に基づくもの)及びDNAPKのインビトロノックダウン(VCaP、C4-2、PC3、DU145細胞におけるもの;y軸)における全ての経路についてのGSEA規格化エンリッチメントスコア(NES)の散布図。Wntシグナル伝達経路についての灰色のデータ点は、対応する文字列の上にある(パネルA);ホルモンナイーブLNCaP細胞と比較したCRPC細胞LNCaP-AR及びC4-2におけるWnt経路標的遺伝子の発現(パネルB);正常血清(黒色)又はアンドロゲン遮断(チャコール処理血清、灰色)条件下のLNCaP細胞の増殖曲線(パネルC);正常血清(黒色)又はアンドロゲン遮断(チャコール処理血清)条件において、対照(siNTC、淡灰色)又はDNAPKノックダウン(siDNAPK、濃灰色)で増殖させたLNCaP細胞におけるWnt経路標的遺伝子の発現(パネルD);及び正常血清(黒色)へ切り替えられたか、又はアンドロゲン遮断(チャコール処理血清)で継続されたアンドロゲン遮断抵抗性LNCaP細胞(パネルCからのチャコール処理血清)の、対照(siNTC、淡灰色)又はDNAPKノックダウン(siDNAPK、濃灰色)での増殖曲線(パネルE)。*=p<0.05、** p=<0.001。全てのグラフは、平均±S.D.である。RQ=相対量。siNTC=非標的型siRNA対照。
【００９４】
【図４】図4は以下のものを提供する:LNCaP-AR細胞におけるDNAPKノックダウン(パネルA)又は阻害(NU7441)(パネルB)後のWnt経路遺伝子の発現;Wnt3A刺激を伴う又は伴わない、DNAPKノックダウン(siDNAPK)又は阻害(NU7441)後のLNCaP-AR及びC4-2細胞におけるDNAPK、ホスホDNAPK(pDNAPK)、活性βカテニン(βカテニン)、及びcMycレベルのイムノブロット解析(パネルC及びD);Wnt3A刺激を伴う又は伴わない、DNAPK阻害(NU7441又は化合物1)後のLNCaP-AR及びC4-2細胞の浸潤及び遊走の代表的な画像(200×)及びクリスタルバイオレット定量(パネルE);並びにDNAPK阻害(NU7441又は化合物1)又は継続されたエンザルタミド処理(Enza)後のエンザルタミド抵抗性LNCaP-AR(LNCaP-AR-enza-res)細胞の浸潤及び遊走の代表的な画像(200×)及びクリスタルバイオレット定量(パネルF)。全てのグラフは、平均±S.D.である。*=それぞれの対照と比較してp<0.05。Enza=エンザルタミド。Enza-res=エンザルタミド抵抗性。RQ=相対量。siNTC=非標的型siRNA対照。
【００９５】
【図５】図5は以下のものを提供する: LNCaP-AR細胞における、DNAPK免疫沈降後のDNAPK、KU70、及びLEF1のイムノブロット解析(左)、及びLEF1免疫沈降後のLEF1及びDNAPKのイムノブロット解析(右)(パネルA);DNAPK阻害(NU7441)及び/又はWnt3A刺激後のPC3細胞におけるTOPFLASHルシフェラーゼレポータータンパク質活性;活性は、ウミシイタケルシフェラーゼに対して規格化されている(パネルB);並びにsiRNAによるDNAPK、LEF1、又はβカテニン(CTNNB1)ノックダウン後のLNCaP-AR及びC4-2細胞の浸潤及び遊走の代表的な画像(200×)及びクリスタルバイオレット定量。*=それぞれの対照と比較してp<0.05、#=Wnt3Aと比較してp<0.05(パネルC)。全てのグラフは、平均±S.D.である。siNTC=非標的型siRNA対照。
【００９６】
【図６】図6は以下のものを提供する:ビヒクル(黒色、n=5)又は25mg/kg NU7441(灰色、n=6)で毎日処置した去勢マウスにおけるLNCaP-AR異種移植片の増殖曲線(パネルA);最終腫瘍体積の倍数変化(パネルB);LNCaP-AR異種移植片腫瘍のビヒクル又はNU7441(25mg/kg)処置での腫瘍無倍加期間のKaplan-Meier曲線(パネルC);毎週5回のエンザルタミド(10mg/kg、n=16)、化合物1(2mg/kg、n=14)、化合物1+エンザルタミド(n=14)、又はビヒクル(n=14)強制経口投与処置でのLNCaP-AR異種移植片腫瘍の増殖曲線。棒グラフは、開始時腫瘍体積と比較した、最終腫瘍体積の変化を表す(パネルD);LNCaP-AR異種移植片腫瘍のエンザルタミド、化合物1、エンザルタミド+化合物1、又はビヒクル処置での腫瘍無3倍加のKaplan-Meier曲線(パネルE);NU7441(n=6)又はビヒクルで処理したヒト原発性前立腺腫瘍外植片における選択Wnt経路標的遺伝子の発現(パネルF);及びNU7441(n=6)又はビヒクルで処理したヒト原発性前立腺腫瘍外植片のKi67免疫染色の代表的な画像;Ki67陽性核を矢印で示した(パネルG)。全てのグラフは、平均±S.E.Mである。*=各々の対照と比較して、p<0.05、#=エンザルタミドについて、化合物1+エンザルタミドと比較してp<0.05、**=化合物1について、ビヒクルと比較してp<0.01。
【００９７】
【図７】図7は以下のものを提供する:ディスカバリーコホート(臨床コホート1、n=545)におけるDNAPKとβカテニン(CTNNB1)発現との間の相関を示す散布図(パネルA);及びアンドロゲン感受性LNCaP細胞と比較したAR非依存性PC3細胞におけるWnt経路標的遺伝子の発現(パネルB)。GAPDHを、内部参照として使用した。バーは、平均±S.Dである。RQ=相対量。
【００９８】
【図８】図8は以下のものを提供する:DNAPKの阻害(NU7441)(パネルA)又はノックダウン(パネルB)後のC4-2細胞におけるWnt経路遺伝子の発現;及びDNAPKのノックダウン後の、LNCaP-AR、PC3、及びC4-2細胞におけるノッチ経路遺伝子の発現(パネルC)。GAPDHを内部参照として使用した。バーは、平均±S.D.である。*=p<0.05。RQ=相対量。
【００９９】
【図９】図9は以下のものを提供する:ビヒクル(DMSO)中で増殖させたLNCaP-AR細胞と比較した、エンザルタミド中で抵抗性まで増殖させたLNCaP-AR細胞(LNCaP-AR-enza-res)におけるWnt経路標的遺伝子の発現(パネルA);及び10μMエンザルタミドでの処理後の、LNCaP-AR-enza-res細胞におけるAR、又はAR標的遺伝子FKBP5及びKLK3(PSA)の発現(パネルB)。GAPDHを内部参照として使用した。バーは、平均±S.Dである。*=p<0.05。RQ=相対量。
【０１００】
【図１０】図10は以下のものを提供する:NU7441での処置後のLNCaP-AR異種移植片マウスの体重測定(パネルA);種々の用量の化合物1(6週間にわたり1週あたり5回強制経口投与によって1日1回投与した)、又はビヒクルでのVCaP異種移植片腫瘍の増殖曲線(パネルB);種々の化合物1用量での処置後のVCaP異種移植片マウスの体重測定(パネルC);及び化合物1又はビヒクルで処理したPC3異種移植片腫瘍の増殖曲線(パネルD)。全てのグラフは、平均±S.E.M.である。*=ビヒクルと比較してp<0.05。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
(4.3 DNAPK阻害剤)
本明細書において提供される化合物は、一般に、「DNAPK阻害剤」と呼ばれる。
【０１０２】
一実施態様において、該DNAPK阻害剤は、以下の式(I)を有する化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、代謝産物、同位体置換体、及びプロドラッグを含む:
【化２】
2018519308.tif 000004
（式中:
R1は、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、又は置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり）、
ここで、ある実施態様において、該DNAPK阻害剤は、以下に図示する7-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを含まない:
【化３】
2018519308.tif 000005
。
【０１０３】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R1は、置換もしくは非置換のアリール又は置換もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、各々が任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、インダゾリル、インドリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又はピラゾリルである。いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル(例えば、メチル)、置換又は非置換のヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換のトリアゾリルもしくはピラゾリル)、アミノカルボニル、ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されたフェニルである。他の実施態様において、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル(例えば、メチル)、置換又は非置換のヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換のトリアゾリル)、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシプロピル)、-OR、及び-NR2（式中、各々のRは、独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されたピリジルである。いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル、及び-NR2（式中、Rは、独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で任意に置換された、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル又はベンゾイミダゾリルである。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、R1は、
【化４】
2018519308.tif 000006
である（式中、Rは、各出現において独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;R’は、各出現において独立して、置換もしくは非置換のC1-4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フルオロ)、シアノ、-OR、又は-NR2であり;mは、0〜3であり;かつnは、0〜3である)。縮合環系における任意の環の任意の適当な原子に対して、任意の置換基R’を結合し得ることが当業者により理解されるであろう。
【０１０５】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R1は、
【化５】
2018519308.tif 000007
である（式中、Rは、各出現において独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキルであり;R’は、各出現において独立して置換もしくは非置換のC1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、-OR又は-NR2であり;mは、0〜3であり;かつnは、0〜3である)。
【０１０６】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R2は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-4アルキル-ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-4アルキル-アリール、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキル-シクロアルキルである。例えば、R2は、H、各々が任意に置換されたメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(C1-4アルキル)-フェニル、(C1-4アルキル)-シクロプロピル、(C1-4アルキル)-シクロブチル、(C1-4アルキル)-シクロペンチル、(C1-4アルキル)-シクロヘキシル、(C1-4アルキル)-ピロリジル、(C1-4アルキル)-ピペリジル、(C1-4アルキル)-ピペラジニル、(C1-4アルキル)-モルホリニル、(C1-4アルキル)-テトラヒドロフラニル、又は(C1-4アルキル)-テトラヒドロピラニルである。
【０１０７】
他の実施態様において、R2は、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)(OR)、
【化６】
2018519308.tif 000008
である（式中、Rは、各出現において独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;R’は、各出現において独立して、H、-OR、シアノ、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;かつpは、0〜3である)。
【０１０８】
式(I)の化合物の他の実施態様において、R2は、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)(OR)、
【化７】
2018519308.tif 000009
である（式中、Rは、各出現において独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-2アルキルであり;R’は、各出現において独立して、H、-OR、シアノ、又は置換もしくは非置換のC1-2アルキルであり;かつpは、0〜1である)。
【０１０９】
式(I)の化合物の他の実施態様において、R3は、Hである。
【０１１０】
本明細書に記載されるいくつかのそのような実施態様において、R1は、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、各々が任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、インダゾリル、インドリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又はピラゾリルである。いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されたフェニルである。別の実施態様において、R1は、C1-8アルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-OR、及び-NR2（式中、各々のRは、独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されたピリジルである。さらに別の実施態様において、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル、及び-NR2（式中、Rは、独立して、H、又は置換もしくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で任意に置換された1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル又はベンゾイミダゾリルである。
【０１１１】
ある実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書において記載されるR1基及び本明細書において記載されるR2基を有する。
【０１１２】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、該化合物は、DNAPKを阻害する。
【０１１３】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、10μMの濃度の該化合物は、DNAPKを少なくとも約50％阻害する。式(I)の化合物は、任意の適当なアッセイ系においてDNAPKの阻害剤であることが示され得る。
【０１１４】
代表的な式(I)のDNAPK阻害剤としては、表Aの化合物が挙げられる。
【０１１５】
表A
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-エチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
5-(8-イソプロピル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-インダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-メチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(8-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピリジン1-オキシド;
4-メチル-5-(7-オキソ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピコリンアミド;
5-(8-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-((7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
5-(8-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
3-((7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
4-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
7-(1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(シクロペンチルメチル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び
1-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、
並びにその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、代謝産物、同位体置換体、及びプロドラッグ。
【０１１６】
一実施態様において、化合物1は、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその互変異性体、例えば、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、もしくは1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。
【０１１７】
(4.4 DNAPK阻害剤を作製するための方法)
前記DNAPK阻害剤は、標準的な周知の合成方法体系によって得ることができ、例えば、
March, J.の文献「上級有機化学;反応機構及び構造(Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure)」第4版、1992年を参照されたい。式(III)の化合物及び中間体を調製するために有用な出発材料は、従って、商業的に入手できるか、又は公知の合成方法及び試薬を用いて商業的に入手できる材料から調製することができる。
【０１１８】
式(I)の化合物を調製するための特定の方法は、各々のその全体が引用により本明細書に組み込まれている、2012年2月7日発行の米国特許第8,110,578号、及び2013年10月29日発行の米国特許第8,569,494号に開示されている。
【０１１９】
(4.5 使用の方法)
本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんを治療又は予防するための方法、及びWnt関連がんを治療又は予防するための方法におけるDNAPK阻害剤の使用が提供される。
【０１２０】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することを含む、Wnt関連がんの転移を阻害又は予防するための方法が提供される。
【０１２１】
さらに、本明細書においては、Wnt関連がんのがん幹細胞の増殖又は生存を阻害又は予防するための方法であって、該Wnt関連がんのがん幹細胞を、有効量のDNAPK阻害剤と接触させることを含む、前記方法が提供される。ある実施態様において、Wnt関連がんのがん幹細胞の、有効量のDNAPK阻害剤との前記接触は、DNAPK阻害剤を、Wnt関連がんを有する患者に投与することによって達成される。他の実施態様において、Wnt関連がんのがん幹細胞の、有効量のDNAPK阻害剤との前記接触は、Wnt関連がんを有する患者の生体試料(例えば、腫瘍、血液、又は組織試料)を、エクスビボでDNAPK阻害剤と接触させることによって達成される。
【０１２２】
さらに、本明細書においては、Wnt関連がんの抵抗性かつ/又は難治性腫瘍細胞の増殖又は生存を阻害又は予防するための方法であって、該Wnt関連がんの該腫瘍細胞を、有効量のDNAPK阻害剤と接触させることを含む、前記方法が提供される。ある実施態様において、Wnt関連がんの抵抗性かつ/又は難治性腫瘍細胞の、有効量のDNAPK阻害剤との前記接触は、DNAPK阻害剤を、抵抗性かつ/又は難治性Wnt関連がんを有する患者に投与することによって達成される。他の実施態様において、Wnt関連がんの抵抗性かつ/又は難治性腫瘍細胞の、有効量のDNAPK阻害剤との前記接触は、抵抗性かつ/又は難治性Wnt関連がんを有する患者の生体試料(例えば、腫瘍、血液、又は組織試料)を、エクスビボでDNAPK阻害剤と接触させることによって達成される。
【０１２３】
Wnt関連がんとしては、固形腫瘍(例えば、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、結腸直腸がん、滑膜肉腫、膵臓がん、メラノーマ、小葉癌、前立腺がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、非小細胞性肺がん(NSCLC)、扁平細胞肺癌、肺腺癌、肝細胞がん(HCC)、卵巣がん、腺様癌、副腎皮質癌、膀胱/尿路上皮癌、多形性膠芽腫(GBM)、子宮頚がん、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、腎臓がん、及び甲状腺がん)、並びに血液悪性腫瘍(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML))、並びに多くの腫瘍タイプにおけるがん幹細胞、特に、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該Wnt関連がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。
【０１２４】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、アンドロゲン遮断療法抵抗性がんを有する患者に投与することを含む、アンドロゲン遮断療法抵抗性がんを治療又は予防するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、有効量のWnt経路モジュレーター、Wnt阻害剤、及び/又はアンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストを投与することをさらに含む。
【０１２５】
アンドロゲン遮断療法抵抗性がんとしては、去勢抵抗性前立腺がん及びAR陽性腫瘍、例えば、乳がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、肝臓がん、メラノーマ、卵巣がん、腎臓がん、皮膚がん、精巣がん、及び尿路上皮がん(http://www.proteinatlas.org/ENSG00000169083-AR/cancer)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、前記ARアンタゴニストは、エンザルタミドである。
【０１２６】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、がんを有する患者に投与することを含む、がんにおけるアンドロゲン遮断療法抵抗性を予防するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、前記がんは、前立腺がん、乳がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、肝臓がん、メラノーマ、卵巣がん、腎臓がん、皮膚がん、精巣がん、又は尿路上皮がんである。いくつかの実施態様において、前記方法は、有効量の本明細書に記載されるようなWnt経路モジュレーター及び/又はアンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストを投与することをさらに含む。
【０１２７】
さらに、本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を、エンザルタミド抵抗性がんを有する患者に投与することを含む、エンザルタミド抵抗性がんを治療又は予防するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、有効量のアンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストを投与することをさらに含む。
【０１２８】
エンザルタミド抵抗性がんとしては、去勢抵抗性前立腺がん並びにAR陽性腫瘍、例えば、乳がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、肝臓がん、メラノーマ、卵巣がん、腎臓がん、皮膚がん、精巣がん、及び尿路上皮がん(http://www.proteinatlas.org/ENSG00000169083-AR/cancer)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
さらに、本明細書においては、患者におけるDNAPK活性の阻害を検出又は測定するための方法であって、DNAPK阻害剤の該患者への投与の前及び後に、該患者由来の生体試料、例えば、末梢血又は腫瘍試料中の、DNAPK基質(例えば、DNAPK又はHsp90a)の減少したリン酸化を測定することを含む、前記方法が提供される。
【０１３０】
さらに、本明細書においては、患者におけるWnt活性のマーカーに対するDNAPK活性の阻害の効果を検出又は測定するための方法であって、DNAPK阻害剤の該患者への投与の前及び後に、該患者由来の生体試料、例えば、末梢血又は腫瘍試料中の、本明細書に記載されるようなWnt活性のマーカーを測定することを含み、該DNAPK阻害剤の投与後の該患者由来の生体試料中のWnt活性のマーカーの、該DNAPK阻害剤の投与前の該患者由来の生体試料中の該Wnt活性のマーカーと比較しての変調が、DNAPK活性の阻害を示す、前記方法が提供される。一実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、CCND1、TCF7、Wnt1、FZD5、FZD1、TCF7L2、FZD6、AXIN1、FZD4、LEF1、CTBP1、LRP5、FZD8、WIF1、WNT7B、WNT3A、CD44、HNF4A、BTRC、LRP6、CTNNB1、WNT7A、WNT16、WNT8A、WNT3、WNT6、WNT4、WNT10A、CCND2、FZD9、AXIN2、TCF7L1、APC、cMYC、WNT2B、FZD3、又はNFAT5のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK、AXIN2、FZD6、LEF1、FZD4、FZD8、CCND2、CCND1、cMYC、CTNNB1、AXIN1、Wnt4、FZD9、Wnt16、Wnt6、LRP6、CTBP1、CD44、FZD3、Wnt2B、TCF7L2、Wnt7A、TCF7、Wnt2、Wnt3、Wnt3A、LRP5、APC、Wnt8A、又はWnt1のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPKFZD6、LRP5、LRP6、APC、FZD8、Wnt4、Wnt3A、BTRC、FZD3、CD44cMYC、Wnt10A、CTNNB1、CTBP1、Wnt2B、TCF7L2、FZD9、CCND1AXIN1、Wnt3、FZD5、AXIN2、Wnt1、TCF7L1、TCF7、LEF1、FZD1、Wnt8A、又はCCND2のうちの1つ以上である。
【０１３１】
本明細書においては、患者のがんがDNAPK阻害剤療法に対して反応性であることについての可能性を予測するための方法であって、該患者の生体試料をWnt活性のマーカーについてスクリーニングすることを含み、該患者の生体試料におけるWnt活性のマーカーの存在が、該患者のがんがDNAPK阻害剤療法に対して反応性であることについての増加した可能性を示す、前記方法も提供される。一実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、CCND1、TCF7、Wnt1、FZD5、FZD1、TCF7L2、FZD6、AXIN1、FZD4、LEF1、CTBP1、LRP5、FZD8、WIF1、WNT7B、WNT3A、CD44、HNF4A、BTRC、LRP6、CTNNB1、WNT7A、WNT16、WNT8A、WNT3、WNT6、WNT4、WNT10A、CCND2、FZD9、AXIN2、TCF7L1、APC、cMYC、WNT2B、FZD3、又はNFAT5のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK、AXIN2、FZD6、LEF1、FZD4、FZD8、CCND2、CCND1、cMYC、CTNNB1、AXIN1、Wnt4、FZD9、Wnt16、Wnt6、LRP6、CTBP1、CD44、FZD3、Wnt2B、TCF7L2、Wnt7A、TCF7、Wnt2、Wnt3、Wnt3A、LRP5、APC、Wnt8A、又はWnt1のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK、FZD6、LRP5、LRP6、APC、FZD8、Wnt4、Wnt3A、BTRC、FZD3、CD44cMYC、Wnt10A、CTNNB1、CTBP1、Wnt2B、TCF7L2、FZD9、CCND1AXIN1、Wnt3、FZD5、AXIN2、Wnt1、TCF7L1、TCF7、LEF1、FZD1、Wnt8A、又はCCND2のうちの1つ以上である。
【０１３２】
さらに、本明細書においては、患者がDNAPK阻害剤に対して感受性であるかどうかを決定するための方法であって、該患者に該DNAPK阻害剤を投与すること、及びWnt活性のマーカーが、該患者において調節されているかどうかを、該DNAPK阻害剤の該患者への投与の前及び後に、該患者由来の生体試料、例えば、末梢血又は腫瘍試料中の該Wnt活性のマーカーを測定することにより決定することを含み、該DNAPK阻害剤によるWnt活性のマーカーの変化が、患者が、該DNAPK阻害剤に対して感受性であることを示す、前記方法が提供される。一実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、CCND1、TCF7、Wnt1、FZD5、FZD1、TCF7L2、FZD6、AXIN1、FZD4、LEF1、CTBP1、LRP5、FZD8、WIF1、WNT7B、WNT3A、CD44、HNF4A、BTRC、LRP6、CTNNB1、WNT7A、WNT16、WNT8A、WNT3、WNT6、WNT4、WNT10A、CCND2、FZD9、AXIN2、TCF7L1、APC、cMYC、WNT2B、FZD3、又はNFAT5のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK、AXIN2、FZD6、LEF1、FZD4、FZD8、CCND2、CCND1、cMYC、CTNNB1、AXIN1、Wnt4、FZD9、Wnt16、Wnt6、LRP6、CTBP1、CD44、FZD3、Wnt2B、TCF7L2、Wnt7A、TCF7、Wnt2、Wnt3、Wnt3A、LRP5、APC、Wnt8A、又はWnt1のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK、FZD6、LRP5、LRP6、APC、FZD8、Wnt4、Wnt3A、BTRC、FZD3、CD44cMYC、Wnt10A、CTNNB1、CTBP1、Wnt2B、TCF7L2、FZD9、CCND1AXIN1、Wnt3、FZD5、AXIN2、Wnt1、TCF7L1、TCF7、LEF1、FZD1、Wnt8A、又はCCND2のうちの1つ以上である。
【０１３３】
本明細書においては、Wnt活性のマーカーを測定するための試薬、及び1以上のDNAPKマーカーを含む、DNAPK阻害剤での治療の前及び後の患者由来の生体試料におけるWnt活性のマーカーを検出するためのキットでも提供される。一実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、CCND1、TCF7、Wnt1、FZD5、FZD1、TCF7L2、FZD6、AXIN1、FZD4、LEF1、CTBP1、LRP5、FZD8、WIF1、WNT7B、WNT3A、CD44、HNF4A、BTRC、LRP6、CTNNB1、WNT7A、WNT16、WNT8A、WNT3、WNT6、WNT4、WNT10A、CCND2、FZD9、AXIN2、TCF7L1、APC、cMYC、WNT2B、FZD3、又はNFAT5のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK、AXIN2、FZD6、LEF1、FZD4、FZD8、CCND2、CCND1、cMYC、CTNNB1、AXIN1、Wnt4、FZD9、Wnt16、Wnt6、LRP6、CTBP1、CD44、FZD3、Wnt2B、TCF7L2、Wnt7A、TCF7、Wnt2、Wnt3、Wnt3A、LRP5、APC、Wnt8A、又はWnt1のうちの1つ以上である。別の実施態様において、前記Wnt活性のマーカーは、DNAPK. FZD6、LRP5、LRP6、APC、FZD8、Wnt4、Wnt3A、BTRC、FZD3、CD44cMYC、Wnt10A、CTNNB1、CTBP1、Wnt2B、TCF7L2、FZD9、CCND1AXIN1、Wnt3、FZD5、AXIN2、Wnt1、TCF7L1、TCF7、LEF1、FZD1、Wnt8A、又はCCND2のうちの1つ以上である。
【０１３４】
Wnt関連がんを特定するための方法は、当技術分野において公知である(例えば、Tumova, Lらの文献、Mol Cancer Ther、2014年4月、13:812-822; Takebeらの文献、Nat Rev Clin Oncol. 2015年4月7日、doi: 10.1038/nrclinonc.2015.61. (印刷前電子出版); Madan NS及びVirshupの文献、Mol Cancer Ther. 2015年5月;14(5):1087-1094. Chiurillo, MA.の文献、World J Exp Med. 2015年5月20日;5(2):84-102; Ashihara, Eらの文献、Cancer Sci. 2015年6月;106(6):665-71を参照されたい。Wnt活性のマーカー(miRNA、mRNA、もしくはタンパク質の変異、コピー数多型(CNV、増加又は減少)、融合、低減した/増加した発現(図3を参照されたい)、もしくは誤った局在化、又はWnt経路遺伝子又はレギュレーターのリン酸化もしくは活性の変化)を評価する例示的な方法としては、配列決定、PCR、FISH、マイクロアレイ、RT-PCR、免疫組織化学(IHC)、ウエスタンブロット、ELISAが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、前記DNAPK阻害剤は、本明細書に記載されるような化合物である。一実施態様において、前記DNAPK阻害剤は、化合物1(本明細書において記載される分子式C16H16N8Oを有するDNAPK阻害剤)である。一実施態様において、化合物1は、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその互変異性体、例えば、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、もしくは1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。
【０１３６】
DNAPK阻害剤は、放射線療法又は外科手術と組み合わせることができる。ある実施態様において、DNAPK阻害剤は、放射線療法を受けているか、放射線療法を以前受けていたか、又は放射線療法を受けようとする患者に投与される。ある実施態様において、DNAPK阻害剤は、腫瘍除去手術を受けた患者に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、該方法は、本明細書に記載されるようなWnt経路モジュレーター、Wnt阻害剤、及び/又はアンドロゲン受容体アンタゴニストの投与をさらに含む。ある実施態様において、本明細書において提供される方法において、DNAPK阻害剤は、Wnt経路モジュレーター又はWnt阻害剤の前、その後、又はそれと同時に投与することができる。DNAPK阻害剤は、本明細書において提供される方法において、ARアンタゴニスト、例えば、エンザルタミドと組み合わせることもできる。ある実施態様において、DNAPK阻害剤は、本明細書において提供される方法において、ARアンタゴニスト、例えば、エンザルタミドの前、その後、又はそれと同時に投与することができる。
【０１３７】
(4.6 医薬組成物及び投与の経路)
本明細書においては、有効量のDNAPK阻害剤を含む組成物、並びに有効量のDNAPK阻害剤、及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所投与に適している。
【０１３８】
DNAPK阻害剤は、従来の調製物の形態、例えば、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、及びシロップ剤の形態で、経口的に又は非経口的に患者に投与することができる。適当な製剤は、従来の有機又は無機添加剤、例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム)、香味料(例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジ粉末)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)、安定化剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン(polyvinyl pyrroliclone)、又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及びベースワックス(例えば、ココアバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール)を用いて、通常用いられる方法によって調製することができる。該医薬組成物におけるDNAPK阻害剤の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口及び非経口投与の双方について単位投与量中に患者の体重1kgあたり約0.005mg〜患者の体重1kgあたり約10mgとしてもよい。
【０１３９】
患者に投与されるべきDNAPK阻害剤の用量は、むしろ大きく変動するものであり、医療従事者の判断次第とすることができる。一般的に、該DNAPK阻害剤は、患者において、患者の体重1kgあたり約0.005mg〜患者の体重1kgあたり約10mgの用量で1日1〜4回投与することができるが、上記の投与量は、患者の年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与の種類に応じて適切に変化させてもよい。一実施態様において、前記用量は、患者の体重1kgあたり約0.01mg〜患者の体重1kgあたり約5mg、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜患者の体重1kgあたり約1mg、患者の体重1kgあたり約0.1mg〜患者の体重1kgあたり約0.75mg、患者の体重1kgあたり約0.25mg〜患者の体重1kgあたり約0.5mg、又は患者の体重1kgあたり約0.007mg〜患者の体重1kgあたり約1.7mg/kgである。一実施態様において、1日あたり1用量が与えられる。別の実施態様において、1日あたり2用量が与えられる。いかなる所与の場合においても、投与されるDNAPK阻害剤の量は、活性成分の溶解性、用いられる製剤、及び投与の経路などの因子次第で決まるものである。
【０１４０】
別の実施態様において、DNAPK及びWnt関連がんの治療又は予防のための方法であって、それを必要としている患者に対する、約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、約18mg/日〜約37mg/日、約0.5mg/日〜約60mg/日、又は約0.5mg/日〜約128mg/日のDNAPK阻害剤の投与を含む、前記方法が本明細書において提供される。別の実施態様において、DNAPK及びWnt関連がんの治療又は予防のための方法であって、それを必要としている患者に対する、約0.5mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日のDNAPK阻害剤の投与を含む、前記方法が本明細書において提供される。特定の実施態様において、本明細書において開示される方法は、それを必要としている患者に対する、0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、45mg/日、60mg/日、90mg/日、120mg/日、又は128mg/日のDNAPK阻害剤の投与を含む。
【０１４１】
別の実施態様において、約0.1mg〜約2000mg、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgのDNAPK阻害剤を含む単位用量製剤が本明細書において提供される。
【０１４２】
特定の実施態様において、約0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg、又は800mgのDNAPK阻害剤を含む単位用量製剤が本明細書において提供される。
【０１４３】
別の実施態様において、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、又は1400mgのDNAPK阻害剤を含む単位用量製剤が本明細書において提供される。特定の実施態様において、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、又は60mgのDNAPK阻害剤を含む単位用量製剤が本明細書において提供される。
【０１４４】
DNAPK阻害剤は、毎日1回、2回、3回、4回、又はそれ以上の回数投与することができる。
【０１４５】
DNAPK阻害剤は、利便性の理由で経口的に投与することができる。一実施態様において、経口投与される場合、DNAPK阻害剤は、食事及び水と投与される。別の実施態様において、DNAPK阻害剤は、水又は果汁(例えば、リンゴ果汁もしくはオレンジ果汁)に分散され、懸濁液として経口投与される。別の実施態様において、経口投与される場合、DNAPK阻害剤は、絶食状態で投与される。
【０１４６】
DNAPK阻害剤は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、腟内、経皮、直腸内、粘膜投与、吸入による投与、又は耳、鼻、眼、もしくは皮膚に局所投与することもできる。投与様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、一つには医学的状態の部位に依存し得る。
【０１４７】
一実施態様において、追加の担体も、賦形剤も、ビヒクルも伴わずに、DNAPK阻害剤を含有するカプセル剤が本明細書において提供される。
【０１４８】
別の実施態様において、有効量のDNAPK阻害剤、及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む組成物が本明細書において提供され、ここで、医薬として許容し得る担体又はビヒクルは、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含みうる。一実施態様において、該組成物は、医薬組成物である。
【０１４９】
前記組成物は、錠剤、チュワブル錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、及び懸濁剤などの形態とすることができる。組成物を、単一の錠剤もしくはカプセル剤、又は使いやすい体積の液剤であってもよい投薬単位中に、1日量、又は１日量の使いやすい分数倍を含有するよう製剤化することができる。一実施態様において、液剤は、水溶性の塩、例えば、塩酸塩から調製される。概して、組成物は全て、薬化学において公知の方法により調製される。カプセル剤は、DNAPK阻害剤を、適当な担体又は希釈剤と混合すること、及び適切な量の該混合物を、カプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性な粉末化物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末化セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、並びに類似の食用粉末が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、又は乾式造粒によって調製することができる。これらの製剤には、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに前記化合物を組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば、種々のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、並びに粉糖が挙げられる。粉末化セルロース誘導体もまた有用である。一実施態様において、前記医薬組成物は、ラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、並びに糖類、例えば、ラクトース、フルクトース、及びグルコースなどの物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、及びポリビニルピロリジンなどを含む天然ガム及び合成ガムもまた好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも、結合剤として役立ち得る。
【０１５１】
滑沢剤は、錠剤の製剤において、該錠剤及びパンチが、型内で固着するのを防ぐのに必要である可能性がある。該滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び硬化植物油などのよく滑る固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、濡れたときに膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。より具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムを用いることができる。錠剤を、香料及びシーラントとしての糖、又はフィルム形成性保護剤で被覆して、錠剤の溶解性状を変更することができる。前記組成物は、例えば、製剤中にマンニトールなどの物質を用いることによってチュワブル錠剤として製剤化することもできる。
【０１５２】
DNAPK阻害剤を坐剤として投与することが望まれる場合、典型的な基剤を使用し得る。ココアバターは、伝統的な坐剤用基剤であり、これをワックスの添加により修飾して、その融点を僅かに上昇させることができる。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤用基剤が、広く用いられている。
【０１５３】
前記DNAPK阻害剤の効果は、適切な製剤化によって遅延化又は延長することができる。例えば、ゆっくり溶解する前記DNAPK阻害剤のペレットを調製して、錠剤又はカプセル剤中に、又は徐放埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。本技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製すること、及びカプセルを該ペレットの混合物で満たすことを含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間溶解に抵抗するフィルムで被覆することができる。非経口調製物でさえも、血清中で前記DNAPK阻害剤をゆっくりと分散させることを可能とする油性又は乳化ビヒクルに、該DNAPK阻害剤を溶解又は懸濁させることによって、長時間作用型とすることができる。
【０１５４】
(4.7 キット)
ある実施態様において、本明細書においては、DNAPK阻害剤を含むキットが提供される。
【０１５５】
他の実施態様において、DNAPK阻害剤、及び該DNAPK阻害剤の投与に対する患者の反応をモニターするための手段を含むキットが本明細書において提供される。ある実施態様において、前記患者は、Wnt関連がんを有する。特定の実施態様において、測定される患者の反応は、疾患進行の抑制、腫瘍増殖の抑制、原発性及び/又は続発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の緩和、生活の質の向上、原発性及び/又は続発性腫瘍の遅延した出現、原発性及び/又は続発性腫瘍の減速した進展、原発性及び/又は続発性腫瘍の低減した発生、疾患の二次的効果の減速した又は低減した重症度、停止した腫瘍増殖、又は腫瘍の退縮である。
【０１５６】
他の実施態様において、DNAPK阻害剤、及び患者におけるWnt活性のマーカーを測定するための手段を含むキットが本明細書において提供される。ある実施態様において、該キットは、患者の循環血もしくは腫瘍細胞、及び/又は皮膚生検もしくは腫瘍生検/吸引液におけるWnt活性のマーカーを測定するための手段を含む。ある実施態様において、DNAPK阻害剤、及び前記DNAPK阻害剤の投与の前、その最中、及び/又はその後のWnt活性のマーカーの比較によって評価される該Wnt活性のマーカーを測定するための手段を含むキットが本明細書において提供される。ある実施態様において、DNAPK阻害剤、及び前記DNAPK阻害剤の投与の前、その最中、及び/又はその後のDNAPK活性のマーカーの比較によって評価される、DNAPK活性の該マーカーを測定するための手段を含むキットが本明細書において提供される。
【０１５７】
ある実施態様において、本明細書において提供されるキットは、使用のため、例えば、DNAPK阻害剤を投与するため及び/又はDNAPK阻害剤の投与への患者の反応をモニターするための説明書をさらに含む。
【実施例】
【０１５８】
(5. 実施例)
(5.1 生物学的実施例)
(5.1.1 DNAPKは、CRPCの転移性の進行と関連する、最も示差的に発現されたキナーゼである)
全ての公知のキナーゼの発現と、前立腺がん試料における転移性の進行との関係を、前立腺切除術で治療した患者のコホートにおいて調査した。本コホートの注目に値する特徴としては、長期臨床追跡(13.4年の中央値)、大型の試料規模(n=545)、及び全米総合癌センターネットワーク(National Comprehensive Cancer Network criteria)(www.nccn.org)によって規定される高リスク特性、例えば嚢外拡張(50％)及び精嚢浸潤(32％)の有病率が挙げられる。これらの特徴と一致して、39％の患者は、転移性の進行を被っていた。本ディスカバリーコホートにおいて、キナーゼを、方法に記載されているように、発現カットオフを不偏クラスタリングアプローチで定めて、各々のキナーゼの高対低発現の場合における転移性の進行の相対エンリッチメントでランク付けした。この分析により、DNAPKが、転移性の進行について最もエンリッチメントされたキナーゼであったことが実証された(OR=2.19、p<0.0001、図1(パネルA))。本コホートにおける前立腺がん患者での上昇したDNAPK発現の予後影響によって、高いDNAPKが、転移性の進行(HR=2.0[1.5-2.7]、p<0.0001)だけでなく、低下した前立腺がん特異的生存率(HR=2.4[1.7-3.5]、p<0.0001)及び低下した全生存率(HR=2.0[1.5-2.6]、p<0.0001)とも有意に関連していたことが示された(図1(パネルB))。これらの発見は、別個の患者のコホートにおいて検証され、そこでも、高いDNAPK発現が、増加した転移性の進行(HR=2.4[1.7-3.6]、p<0.0001)及び減少した前立腺がん特異的生存率(HR=2[1.1-3.5]、p<0.02)と関連しており、減少した全生存率についてはボーダーラインの有意性(HR=1.7[0.97-2.8]、p<0.06)であった(図1(パネルB))。局在化した前立腺がんにおけるDNAPKの予後的価値を特定した後に、DNAPKの発現を、オンコマイン分析(www.oncomine.org)を用いて転移性の前立腺がんにおいて調査した。DNAPKは、10/12のコホートにおける転移性対原発性腫瘍の前立腺がん試料において有意に過剰発現された(図1(パネルC))。これらの結果は、DNAPKが、局在化した高リスク前立腺がんの強い予後徴候であること、及び転移性疾患の進展と関連していることを示す。
【０１５９】
(5.1.2 インビトロでの侵攻性(aggressive)がん表現型に対するDNAPKのノックダウン又は阻害の効果)
DNAPKのノックダウン(siRNAを介するもの)又は薬理学的阻害(薬物NU7441によるもの)は、AR陽性細胞LNCaP-AR及びC4-2、並びにAR陰性PC3細胞の双方の遊走、浸潤、及び増殖を強力に減少させた(図2(パネルA〜D))。DNAPKの効率的なノックダウンがこれらの実験において達成された(図2(パネルE))。AR陰性PC3細胞における侵攻性がん表現型の減少は、DNAPKが、前立腺がんにおける発癌表現型の一因となり得るAR活性の調節を超える機能を有していることを示した。
【０１６０】
(5.1.3 侵攻性前立腺がんの促進におけるWntシグナル伝達経路に対するDNAPKの効果)
マイクロアレイによる、VCaP、C4-2B、PC3、及びDU145細胞におけるDNAPKノックダウンの後に有意に変化した遺伝子のリスト、及びDNAPK発現と相関している遺伝子のリストを、インビトロ及びインビボでの連座の誤謬解析(guilt-by-association analysis)に基づいて作成した。これらの遺伝子リストのGSEAは、経路遺伝子セットについての規格化エンリッチメントスコア(normalized enrichment score;NES)を生じさせた。遺伝子セット経路の散布図を、y軸上にインビトロNES値をとり、x軸上にインビボNES値をとって、最大曲線下面積(AUC=3.642)とともに作成した(図3(パネルA))。Wnt経路は、最高の平均NES(ノックダウンNES=1.48、NES=2.47、平均=1.97、図3(パネルA))、及び最大曲線下面積(AUC=3.642)を有していた。DNAPKの発現が、βカテニンの発現と密接に相関していたことが分かった(Spearmanの相関係数=0.71、図7(パネルA))。これらのデータは、主要経路としてのWntシグナル伝達が、DNAPKによって調節されていることを実証し、このことは、転移性の前立腺がんにおけるWntシグナル伝達の確立された調節解除及び発癌の役割に基づき特に興味深い。
【０１６１】
疾患進行の細胞株モデル全体にわたって、Wnt経路遺伝子のより高い発現がみられ、ここで、LNCaP細胞がホルモン感受性疾患(LNCaP-AR)を表し、C4-2B細胞が去勢抵抗性前立腺がんを表し(図3(パネルB))、AR非依存性PC3細胞が前立腺がんの神経内分泌成分を表す(図7(パネルB))。ホルモンナイーブ細胞が最終的にADTを乗り越えるという臨床観察事項と一致して、より低い速度ではあるものの、LNCaP細胞が、ホルモン除去にもかかわらず増殖し続けたことが分かった(図3(パネルC))。ホルモン除去が、正常血清条件下で増殖させたLNCaP細胞と比較して、LNCaP細胞において複数のWnt遺伝子の発現を誘発したことも見出された(図3(パネルD))。これらのデータは、LNCaP細胞が、アンドロゲン遮断の際のWntシグナル伝達誘導の良好なモデルであることを実証した。
【０１６２】
(5.1.4 アンドロゲン遮断によって誘導されるWntシグナル伝達に対するDNAPKのノックダウンの効果)
ホルモン除去条件下で増殖させたLNCaP細胞におけるDNAPKのsiRNA介在性ノックダウンが、Wnt遺伝子の発現を抑止することが観察され(図3(パネルE))、このことは、DNAPKが、ADT誘導性Wntシグナル伝達に必要とされることを示している。
【０１６３】
(5.1.5 CRPC細胞におけるWnt誘導性がん表現型に対するDNAPK阻害の効果)
CRPC細胞(LNCaP-AR及びC4-2)におけるDNAPKのサイレンシング又は阻害後のWnt経路遺伝子の強い減少がみられた(図4(パネルA及びB)並びに図8(パネルA及びB))のに対し、他の経路(すなわち、ノッチ)に関係する遺伝子は変化しないままであった(図8(パネルC))。DNAPKのノックダウン又はNU7441での阻害が、活性βカテニン及びcMyc(Wntシグナル伝達の古典的標的)のベースライン及びWnt3A誘導性レベルを減少させることも見出された(図4(パネルC及びD))。表現型的に、NU7441又は化合物1によるDNAPK阻害は、CRPC細胞のベースライン及びWnt3A誘導性浸潤及び遊走を抑止する(図4(パネルE))。これらのデータは、Wntシグナル伝達が、CRPC細胞において発癌表現型を駆動することができ、それがDNAPK阻害によってブロック可能であることを示す。
【０１６４】
抵抗性が生じるまで低用量エンザルタミドで処理したLNCaP-AR細胞における増加したWnt経路遺伝子の発現(LNCaP-AR-MDVR;図9(パネルA及びB))も見出された。NU7441又は化合物1によるDNAPK阻害は、LNCaP-AR-MDVR細胞の浸潤及び遊走を有意に減少させた(図4(パネルF))。従って、DNAPK阻害は、エンザルタミド抵抗性去勢抵抗性前立腺がんにおける有望な治療方針である。まとめると、これらのデータは、DNAPK阻害が、前立腺がんにおける重大な意味を持つ時点:抵抗性の発生を予防するためのADT開始時、ADT抵抗性去勢抵抗性前立腺がんの間、及びエンザルタミド抵抗性の発生の後において高い有望性がある治療方針であることを示す。
【０１６５】
(5.1.6 Wntシグナル伝達は、DNAPK阻害の主要標的である)
共免疫沈降研究により、DNAPKが、Wnt経路の主要な転写因子であるLEF1と相互作用することが明らかとされた(図5(パネルA))。NU7441によるDNAPK阻害は、PC3細胞におけるベースライン及びWnt3A誘導性TOPFLASHレポーター活性を有意に減少させ(図5(パネルB))、このことは、DNAPKが、Wnt経路転写因子LEF1との相互作用を介してWntシグナル伝達を促進することを示している。LEF1又はβカテニン(CTNNB1)を標的とする siRNAでのWntシグナル伝達の下方調節は、LNCaP、C4-2、及びPC3細胞の浸潤及び遊走の実質的な減少をもたらし(図5(パネルC))、これはDNAPK阻害で達成された減少とほぼ同等であった。これらの発見は、Wntシグナル伝達遮断が、DNAPK阻害の効果の主要成分であることを示唆する。
【０１６６】
(5.1.7 インビボでのCRPC異種移植片増殖に対するDNAPK阻害の効果)
去勢マウスにおける触知可能なLNCaP-AR腫瘍を、DNAPK阻害剤NU7441で治療した。NU7441での治療によって、腫瘍増殖が対照と比較して44％減少した(相対的腫瘍体積は、NU7441で4.84±1.97に対しビヒクルで8.57±1.45、図6(パネルA及びB))。この増殖阻害は、NU7441アームにおける腫瘍倍加時間の有意な遅延へと変換された(中央値は、NU7441で21.5日に対しビヒクルで7日、図6(パネルC))。体重によって測定される毒性は、極小であった(図10(パネルA))。VCaP異種移植片モデルを用いて、化合物1が、無毒性用量の2mg/kgで最もよく観察される腫瘍増殖の用量依存的減少を誘導することが確立された(図10(パネルB及びC)。去勢前条件下でのCRPC異種移植片増殖に対する同用量の化合物1の効果は、エンザルタミドと比較して、有意により良好な腫瘍退縮をもたらした(図6(パネルD))。化合物1及びエンザルタミドの組合せは、いずれの単独療法と比べても、腫瘍増殖の有意な遅延をもたらした。この減少は、化合物1+エンザルタミドアームにおける腫瘍3倍加時間の有意な遅延と関連しており、中央値での腫瘍3倍加時間は、ビヒクル(15日)、化合物1(29.5日)、又はエンザルタミド(23.5日)と比較して、38.5日であった(図6(パネルE))。化合物1によるDNAPK阻害もまた、AR非依存性PC3腫瘍の有意な退縮をもたらし(図10(パネルD))、AR非依存性疾患におけるDNAPK阻害に基づく治療方針の有望性が確認された。前記異種移植片研究と一致して、NU7441で処理したヒト前立腺がん外植片は、Wnt標的遺伝子発現 (図6(パネルF))、及びKi67レベルによって決定された増殖インデックス(図6(パネルG)) の顕著な減少を示した。まとめると、本発明者らの結果は、侵攻性前立腺がんの治療におけるDNAPK阻害の有望性を強調する。
【０１６７】
いくつかの引例を引用し、その開示は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。本明細書において開示される実施態様は、開示される実施態様の少数の態様の説明として意図されている実施例に開示されている具体的な実施態様によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価であるいかなる実施態様も、本開示に包含される。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本明細書において開示される実施態様の種々の変更形態も、当業者には明らかとなるであろうし、それらは、添付の特許請求の範囲の範囲内となることが意図される。
【図１Ａ−Ｂ】
2018519308.tif 000012
【図１Ｃ】
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【図２Ａ−Ｂ】
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【図２Ｃ−Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ−Ｂ】
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【図３Ｃ−Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ−Ｂ】
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【図４Ｃ−Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ−Ｂ】
2018519308.tif 000024
【図５Ｃ】
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【図６Ａ−Ｃ】
2018519308.tif 000026
【図６Ｄ−Ｅ】
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【図６Ｆ−Ｇ】
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【図７】
2018519308.tif 000029
【図８Ａ】
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【図８Ｂ−Ｃ】
2018519308.tif 000031
【図９】
2018519308.tif 000032
【図１０】
2018519308.tif 000033
【国際調査報告】
2018519308.tif 000034
2018519308.tif 000035