(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、またはその塩、前記化合物を含んでなる組成物、その製造のための方法、ならびに療法、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）、動物アフリカトリパノソーマ症（ＡＡＴ）およびリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症（ＶＬ）などの寄生虫病の治療におけるその使用。2018522058.tif 000077
2018522058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018522058.tif 000074
［式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＲ１３およびＮから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよび−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択されるリンカー基であり、ここで、ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、ＮＲ５ａＲ５ｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５から選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれハロおよび−Ｌ２−Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ここで、ｍは１〜４を表し、かつ、ｐおよびｑは独立に０〜４を表し；
Ｒ７は、水素；ヒドロキシ；ＮＲ８ａＲ８ｂ；１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素；ＡｒおよびＣｙから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９；および−ＳＯ２−Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；かつ、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、１個のＣ１−Ｃ３アルキルでまたは１または２個のハロで置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ，およびＸから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはハロであり、かつ、Ｒ４が水素、ハロ、またはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物：
【化２】
2018522058.tif 000075
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＡ）：
【化３】
2018522058.tif 000076
［式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＲ１３およびＮから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよび−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択されるリンカー基であり；ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、ＸおよびＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれＮＲ６ａＲ６ｂおよび−Ｌ２−Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−および−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−から選択されるリンカー基であり；ここで、ｍは１〜４を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシおよびＮＲ８ａＲ８ｂから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１ａＲ１１ｂから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９および−ＳＯ２−Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；かつ、
Ｒ１３は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せ。
【請求項１２】
療法において使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項１３に記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項１４に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである、請求項１５に記載の治療または予防の方法。
【請求項１９】
リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項１５または請求項１８に記載の治療または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、ある化合物種、それらの塩、それらを含んでなる組成物、それらの製造のための方法、ならびに療法、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）、動物アフリカトリパノソーマ症（ＡＡＴ）およびリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症（ＶＬ）などの寄生虫病の治療または予防におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リーシュマニア症
リーシュマニア症は、ヒトおよび動物において、雌のサシチョウバエ(phlebotomine sandflies)が咬むことで宿主に伝達されるいくつかのリーシュマニア種に由来する寄生原虫により引き起こされる。
【０００３】
リーシュマニア症には、３つの主要なヒト型、すなわち、内臓（しばしばカラアザールとして知られ、この疾患の最も重大な形態である）、皮膚（最も多い）、および皮膚粘膜（最も外観を損なう）が存在する。ほとんどのリーシュマニア症は、動物原性感染症（動物からヒトへ伝達され得る疾患）であり、保有宿主には哺乳動物の多くの種が含まれる。イヌは、内臓リーシュマニア症の原因である小児リーシュマニア(L. Infantum)の重要な保有種である。
【０００４】
動物もまた、この疾患の内臓型、皮膚型および皮膚粘膜型に罹患し得る。
【０００５】
３億５千万人にこの疾患のリスクがあり（それらのほとんどが小児）、年間１３０万人の新症例および２万〜３万人の死亡が推計される(Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)。
【０００６】
現行治療には、有効性、安全性、薬剤耐性、安定性、コストおよび多くの場合に経口投与オプションが無いという点で重大な欠点がある(Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031)。現行治療の地理的な有効性の変動が見られ始めており、例えば、東アフリカにおけるリポソームアムホテリシンＢの有効性は、同じ用量で、インド亜大陸で見られるものより低い((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome（登録商標）for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613)。有効率はまた、アフリカ内でも変動があることが分かっている(Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709)。
【０００７】
従って、特定の地理的地域で、リーシュマニア症の治療および潜在的駆除のための新規経口薬および併用療法に対する、現実にまだ満たされていない医学的必要があり、複数の新規経口薬の開発が必要である。
【０００８】
シャーガス病
シャーガス病は、有鞭毛寄生原虫クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)による人畜伝染病である。シャーガス病は、昆虫刺傷、別の皮膚損傷を介してまたは結膜もしくは口腔／消化管粘膜を含む粘膜を介して、吸血サシガメ(triatominae bug)の感染糞便によりヒトおよび他の哺乳動物に伝達され、時には、汚染食物によってアウトブレイクを生じる。輸血、妊娠および出産を介した、また、頻度は低いが臓器移植または研究室の事故を介した伝達もあり得る。
【０００９】
シャーガス病は、メキシコ、中米、および南米の多くに拡がる風土病であり、推計７〜８百万人が感染している。サシガメは粗末な住宅条件（例えば、土塀、茅葺きの屋根）の下、従って、流行国で繁栄し、農村部で暮らす人々に感染獲得の最大リスクがある。近年の、この疾患が流行する国々からの集団の移住が、シャーガス病の地理的分布を増大させており、従って、シャーガス病は現在、ＵＳＡおよびカナダならびにヨーロッパおよび西太平洋の多くの地域で重大な健康問題となりつつある。ラテンアメリカからの最も多い移住先はＵＳＡであり、３０万人超がクルーズトリパノソーマに感染している。スペインには２番目に多い感染移民がおり、推計患者数は６万７千人である。毎年およそ１万３千人が慢性感染の結果であるシャーガス誘発心臓病の合併症で死亡している。
【００１０】
シャーガス病は、それ自体２相を呈する。初期の急性相は感染後約２か月続く。急性相では、多数の寄生虫が血中を循環する。ほとんどの場合、症状は無いか軽度であるが、発熱、頭痛、リンパ腺の肥大、蒼白、筋肉疼痛、呼吸困難、腫脹および腹痛または胸痛を含み得る。この急性疾患の病徴は、感染がトリパノソーマ薬で処置されなくても、感染者の約９０％で自然に消散する。これらの患者の約６０〜７０％は臨床上明らかな疾患を発症することはない。これらの患者は、血清におけるクルーズトリパノソーマ抗体が陽性、通常１２誘導心電図（ＥＣＧ）、ならびに胸部、食道および結腸の放射線検査が正常という特徴を示す不確定形態の慢性シャーガス病を有する。残りの３０〜４０％の患者はその後、確定形態の慢性疾患を発症する。
【００１１】
確定形態を有する患者の最大３０％が心臓障害に罹患し、最大１０％が消化管障害（一般に、食道または結腸の肥大）、神経障害または混合交互型障害に罹患する可能性がある。感染は、進行性の心筋破壊により引き起こされる突然死または心不全をもたらし得る。
【００１２】
現在のところシャーガス病に対するワクチンは無い。化学療法オプションも限定されており、ベンズニダゾールおよびニフルチモックスは、シャーガス病に対して有効性が証明された、利用可能な唯一のトリパノソーマ薬である。両薬剤とも、感染後すぐの急性相の発症時に投与されればこの疾患の治癒にほぼ１００％の効果を示す。しかしながら、研究によればこれらのニトロ誘導体は慢性の不確定型疾患では寄生虫血症を軽減し得ることが示されているが、患者に関連する転帰に対するそれらの影響の明らかなエビデンスはなお捕らえどころのないままである。さらに、ベンズニダゾールおよびニフルチモックスは、１つにはそれらの本質的な副作用（末梢神経毒性、消化系刺激作用および重大な皮膚状態）のために持続的に使用されない。
【００１３】
シャーガス病に対するより新規で、より安全で、より効果的な治療が切望される。
【００１４】
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、アフリカ睡眠病とも呼ばれ、原虫ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei)により引き起こされ、感染したツェツェバエ（Glossina種）により、妊娠中に母から子へ伝達され、また、血液製剤を介して機械的に伝達され得る寄生虫病である。
【００１５】
寄生虫の亜種によって２形態の疾患が存在する：
・西および中央アフリカに見られるブルーストリパノソーマ・ガンビア(T.b. gambiense)は、睡眠病の報告例のおよそ９５％を占め、慢性感染を生じる。患者は口腔に感染を示し、または何年もこの疾患の主要な徴候もしくは症状が無いこともある。症状が出現した時には、患者はすでにステージ２の疾患である場合が多い。
・ブルーストリパノソーマ・ローデシア(T.b. rhodesiense)は、東および南アフリカに見られ、報告例のおよそ５％を占める。寄生虫のこの亜種は急性感染を生じる。ステージ２の疾患の最初の徴候および症状は感染後数ヶ月または数週間で見られる。
【００１６】
この疾患は、明瞭に異なる２つのステージを経て進行する。ステージ１は、感染の初期の血液リンパ相であり、発熱、発疹、および疲労を含む非特異的症状を呈する。ステージ１のＨＡＴを処置しないとステージ２の疾患または神経相に至り、寄生虫が中枢神経系に侵入し、重篤な神経症状を生じ、ついには死に至る。この疾患にその名称を与える睡眠周期の障害は、この第２ステージの重要な特徴である。
【００１７】
現在、睡眠病の治療には４つの薬物が登録されている。それらはブルーストリパノソーマの亜種およびこの疾患のステージに応じて異なる有効性プロフィールを示した。ステージ１に対する現行の標準治療は、静脈内または筋肉内ペンタミジン（Ｔ．ｂ．ガンビア用）、または静脈内スラミン（Ｔ．ｂ．ローデシア用）である。ステージ２では、第１選択治療は、静脈内メラルソプロール、静脈内エフロルニチン単剤またはエフロルニチンとニフルチモックスの組合せである。また、静脈内メラルソプロールと経口ニフルチモックスの組合せも使用可能である。総ての薬物が望ましくない、場合によっては重大な有害作用を受ける。
【００１８】
ＨＡＴに対するより安全で、より効果的な治療が切望されている。
【００１９】
動物アフリカトリパノソーマ症（ＡＡＴ）
動物トリパノソーマ症はまた、動物アフリカトリパノソーマ症（ＡＡＴ）としても知られ、脊椎非ヒト動物の疾患である。ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、一般に睡眠病としても知られている。動物トリパノソーマ症は、コンゴトリパノソーマ(Trypanosoma congolense）、トリパノソーマ・ビバックス(Trypanosoma vivax)、ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei)、サルトリパノーマ(Trypanosoma simiae)、トリパノソーマ・ゴドフレイ(Trypanosoma godfreyi)、トリパノソーマ・スイス(Trypanosoma suis)、およびトリパノソーマ・エバンシ(Trypanosoma evansi)を含む、動物に病原性のあるトリパノソーマ属のトリパノソームの様々な寄生虫種および亜種により引き起こされる。さらに動物に病原性があり、動物トリパノソーマ症を引き起こす未同定のトリパノソーム種または亜種も存在し得ると思われる。トリパノソームは、トリパノソーマ科の寄生原虫であり、ほとんどのトリパノソームは、動物の血液に感染するトリパノソームを有するツェツェバエにより伝達される。従って、感染動物が疾患保有種として働き、結果として、ツェツェバエにより影響を受ける地域でさらに疾患が蔓延する可能性がある。アフリカでは、この疾患は、ツェツェバエにより影響を受ける地域に最も多く、感染したツェツェバエまたはその他の感染バエが咬むことで蔓延する。畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジおよびラクダなどの飼育家畜を含む多くの異なる動物が動物トリパノソーマ症に罹患し得る。ゾウおよびヒョウを含む野生動物もトリパノソーマ症を有することが見出されている。異なる寄生虫は、異なる範囲の生物に影響を及ぼす。トリパノソームとツェツェバエ媒介者が存在するところはどこでも、アフリカでは、サハラ砂漠の南端からジンバブエ、アンゴラおよびモザンビークまで、北緯１５°〜南緯２９°の間のこの「ツェツェベルト」には、動物に基本的にこの疾患からのリスクがある。
【００２０】
畜牛では、この疾患は多くの場合、処置しなければ致死的である。症状には、健康状態の悪化、重篤な体重減少／削痩、貧血および発熱が含まれる。動物トリパノソーマ症の現行処置は、塩化イソメタミジウム、臭化エチジウムおよび酢酸ジミナゼンを用いる、５０年以上前に導入されたもので、現在の主要な処置となっている。しかしながら、Ｃｈｉｔａｎｇａらにより考察されているように、近年では、現行利用可能な処置に対する耐性による問題が増えてきている、Chitanga et al., “High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure”.  PLoS Neglected Tropical Diseases, 2011, 5, e1454。
【００２１】
この疾患はサハラ以南のアフリカで特に問題であり（そこでは一般にＡＡＴ、ナガナ、またはナガナペストと呼ばれる）、農業に大きな影響を持つ。獣群が影響を受ける地域では、食肉およびミルク生産が著しく減少するだけでなく、耕起などの不可欠な仕事に対する感染動物の使用が危うくなる。Bouyer et al. “Community- and farmer-based management of animal African trypanosomiasis in cattle”.  Trends in Parasitology, 2013, 29, 519-522。
【００２２】
よって、動物トリパノソーマ症により影響を受ける地域の畜牛農家、特に、サハラ以南のアフリカの農家にとって、ＡＡＴに対する改善された処置、筋肉注射に好適な改善されたＡＡＴ処置、直接的行為（感染動物の処置）および／または予防的有用性（非感染動物）に対して単回用量として処方される筋肉注射に好適な改善されたＡＡＴ処置を提供することは、大きな経済的利益となるであろう。
【００２３】
よって、新規かつ有効な抗動物トリパノソーマ薬の必要がある。特に、コンゴトリパノソーマ、トリパノソーマ・ビバックス、ブルーストリパノソーマ)、サルトリパノーマ、トリパノソーマ・ゴドフレイ、トリパノソーマ・スイス、およびトリパノソーマ・エバンシ感染に対して有効であるか；薬剤耐性コンゴトリパノソーマおよび／もしくはトリパノソーマ・ビバックスに対して有効であるか；伝達遮断能を有するか；筋肉投与もしくは経口投与用などの医薬または獣医学的使用のために処方可能であるか；または皮下注射のために処方可能であるか；またはさらに単回用量処置のために使用可能であるか；または予防的処置のために使用可能である新規な抗動物トリパノソーマ薬の必要がある。
【００２４】
ＷＯ２０１４／１５１７８４およびＵＳ２０１４／０２７５１１９は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および／または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定のイミダゾピリミジン化合物を開示している。
【００２５】
ＷＯ２０１４／１５１６３０およびＵＳ２０１４／０２７５０１３は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および／または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定の化合物を開示している。
【００２６】
ＷＯ２０１５／０９５４７７およびＵＳ２０１５／１７５６１３は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および／または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示している。
【００２７】
ＵＳ２００８／００３９４５７は、キナーゼ経路の調節不全に関連する癌および他の疾患の処置に有用な特定の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４トリアジン化合物を開示している。
【発明の概要】
【００２８】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩を提供し、
【化１】
2018522058.tif 000003
式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＲ１３およびＮから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよび−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択されるリンカー基であり、ここで、ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、ＮＲ５ａＲ５ｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５から選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれハロおよび−Ｌ２−Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ここで、ｍは１〜４を表し、かつ、ｐおよびｑは独立に０〜４を表し；
Ｒ７は、水素；ヒドロキシ；ＮＲ８ａＲ８ｂ；１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素；ＡｒおよびＣｙから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９；および−ＳＯ２−Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；かつ、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００３０】
本発明はまた、
【化２】
2018522058.tif 000004
である式（Ｉ）の化合物も対象とする。
【００３１】
本発明はさらに、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も対象とする。
【００３２】
本発明はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せも対象とする。
【００３３】
本発明はさらに、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も対象とする。
【００３４】
本発明はまた、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も対象とする。一実施形態では、寄生虫病はリーシュマニア症である。一実施形態では、リーシュマニア症は内臓リーシュマニア症である。別の実施形態では、寄生虫病はシャーガス病である。別の実施形態では、寄生虫病はヒトアフリカトリパノソーマ症である。
【００３５】
本発明はさらに、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も対象とする。一実施形態では、寄生虫病はリーシュマニア症である。一実施形態では、リーシュマニア症は内臓リーシュマニア症である。別の実施形態では、寄生虫病はシャーガス病である。
【００３６】
さらに、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、リーシュマニア症は内臓リーシュマニア症である。さらなる実施形態では、寄生虫病はシャーガス病である。
【００３７】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩も対象とし、
【化３】
2018522058.tif 000005
式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＲ１３およびＮから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよび−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択されるリンカー基であり；ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、ＸおよびＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれＮＲ６ａＲ６ｂおよび−Ｌ２−Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−および−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−から選択されるリンカー基であり；ここで、ｍは１〜４を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシおよびＮＲ８ａＲ８ｂから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１ａＲ１１ｂから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９および−ＳＯ２−Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；かつ、
Ｒ１３は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００３８】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も対象とする。
【００３９】
本発明はまた、
【化４】
2018522058.tif 000006
である式（ＩＡ）の化合物も対象とする。
【００４０】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。従って、本発明はさらに、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物も対象とする。本発明はまた、（ｉ）式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も対象とする。
【００４１】
本発明はまた、（ａ）式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せも対象とする。
【００４２】
本発明はさらに、療法において使用するための式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も対象とする。別の態様によれば、本発明は、療法において使用するための式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関し、その療法はヒトまたは獣医学である。
【００４３】
さらに、本発明はまた、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法に関し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。一態様において、哺乳動物はヒトである。従って、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法が提供され、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。一実施形態では、寄生虫病はリーシュマニア症である。別の実施形態では、リーシュマニア症は内臓リーシュマニア症である。さらなる実施形態では、寄生虫病はシャーガス病である。さらなる実施形態では、寄生虫病はヒトアフリカトリパノソーマ症である。
【００４４】
別の態様では、本発明は、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の処置において使用するための式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。従って、本発明はまた、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も対象とする。一実施形態では、寄生虫病はリーシュマニア症である。一実施形態では、リーシュマニア症は内臓リーシュマニア症である。別の実施形態では、寄生虫病はシャーガス病である。さらなる実施形態では、寄生虫病はヒトアフリカトリパノソーマ症である。
【００４５】
別の態様では、本発明は、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。従って、本発明はさらに、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびリーシュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も対象とする。一実施形態では、寄生虫病はリーシュマニア症である。一実施形態では、リーシュマニア症は内臓リーシュマニア症である。別の実施形態では、寄生虫病はシャーガス病である。さらなる実施形態では、寄生虫病はヒトアフリカトリパノソーマ症である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩を対象とする。
【化５】
2018522058.tif 000007
【００４７】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００４８】
本明細書で「本発明の化合物」という場合には、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその塩を意味すると理解されるべきでる。
【００４９】
本発明の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されることが容易に理解されるであろう。本発明の化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋度の高い形態を調製するために使用可能であり、化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有するべきである。
【００５０】
一態様において、本発明は、遊離塩基の形態である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物に関する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の塩には、薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能とは言えないが式（Ｉ）または（ＩＡ）化合物のおよびそれらの薬学的に許容可能な塩の調製に有用であり得る塩が含まれる。塩は特定の無機または有機酸または塩基から誘導することができる。
【００５２】
塩の例は薬学的に許容可能な塩である。薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩が含まれる。好適な塩についての総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照。
【００５３】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸が含まれる。
【００５４】
本発明の一態様において、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルトリン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または硫酸塩の形態である。
【００５５】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容可能な無機塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの塩が含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の塩は、可能性のある総ての化学量論形態および非化学量論形態で存在し得る。
【００５７】
塩は、例えば、溶液からの沈澱とその後の濾過、または溶媒の蒸発によるなど、当技術分野で周知の技術を用いて形成され得る。
【００５８】
塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な酸または塩基と個別に反応させることにより調製され得る。塩は、溶液から沈澱させて濾取するか、または溶媒の蒸発により回収してもよい。
【００５９】
一般に、薬学的に許容可能な酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を好適な酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはコハク酸）と反応させて塩を得ることにより形成させることができ、これを通常、例えば、結晶化および濾過により単離する。
【００６０】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。
【００６１】
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが認識されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。高沸点を有する溶媒および／または水素結合を形成する傾向の大きい溶媒、例えば、水、エタノール、イソ−プロピルアルコール、およびＮ−メチルピロリジノンが溶媒和物を形成するために使用され得る。溶媒和したことの同定方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。よって、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、溶媒和物として存在し得る。本明細書で使用される場合、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物ならびにその任意の塩の両方の溶媒和物を包含する。
【００６２】
本発明の特定の化合物は、キラル原子を含有し、ゆえに、１以上の（少なくとも１つの）立体異性形で存在し得る。本発明は、個々の立体異性体としてであれまたはそれらの混合物としてであれ、光学異性体を含め、本発明の化合物の立体異性体の総てを包含する。いずれの立体異性体も、１０重量％未満、例えば、５重量％未満、または０．５重量％未満の他の任意の立体異性体を含有してよい。例えば、いずれの光学異性体も、１０重量％未満、例えば５重量％未満、または０．５重量％未満のその対掌体を含有してよい。特に断りのない限り（例えば、絶対立体化学が示されていない場合）、少なくとも１つの立体中心を有し、従って、鏡像異性体を形成し得る本発明の化合物については、当該化合物は、鏡像異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含有し得る。この鏡像異性体の混合物は、キラルＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分離することができる。絶対立体化学が示されている、またはそうでなければ単一の鏡像異性体として記載されている本発明の化合物の異性体については、本発明の化合物の前記異性体は、一実施形態では、少なくとも８０％ｅ．ｅ．を有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９５％  ｅ．ｅ．を有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ、例えば、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００６３】
本発明の化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在することがあり、それらは総て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定な１または複数の多形形態は特に注目される。本発明の一態様において、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は結晶性である。
【００６４】
本発明の化合物の多形形態は、限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含む従来の分析技術のいくつかを用いて特性決定および識別を行うことができる。
【００６５】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、同位体変種の形態で存在し得る。式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるは自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の特定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能に関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減による特定の治療的利点をもたらし得るので、いくつかの状況では好ましい場合がある。式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的塩の同位体変種は、一般に、例示的方法または好適な試薬の適当な同位体変種を用いる以下の実施例に記載される調製法によるなどの従来の手順により調製することができる。
【００６６】
以上から、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびそれらの塩は溶媒和物、水和物、異性体および多形形態として存在し得ることが認識されるであろう。
【００６７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の特定の誘導体は、それ自体必ずしも薬理活性を持たないが、投与され、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を形成し得ることが当業者には認識されるであろう。このような誘導体は本明細書では「プロドラッグ」と呼ばれる。よって、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。好適な誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。
【００６８】
用語および定義
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基（アルキル）を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
【００６９】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、少なくとも１個、多くて３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ３アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００７０】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルが含まれる。
【００７１】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−」は、少なくとも２個、多くて４個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基であるＣ２−Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカー基として働く）を意味する。−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−の例としては、限定されるものではないが、−エテニル−、−プロペニル−および−イソプロペニル−が含まれる。
【００７２】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−」は、Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカー基として働く）（ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケンは本明細書で定義される通りであり、それらのラジカルの一方は酸素原子上にあり、他方のラジカルは炭素原子の１つにある）を意味する。−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−の例としては、限定されるものではないが、−Ｏエテニル−、−Ｏプロペニル−または−Ｏイソプロペニル−が含まれる。
【００７３】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐ＯＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００７４】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、少なくとも３個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族飽和炭素環を意味する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００７５】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和炭素環を意味する。Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００７６】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル」は、酸素原子と結合され、その酸素原子は−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル基に対して結合点を形成するラジカルを有する、本明細書で定義されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を意味する。−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。
【００７７】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも４個、多くて７個の原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上、例えば、２個の環ヘテロ原子を含む飽和環を意味する。Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル  テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残りの部分との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
【００７８】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上、例えば、２個の環ヘテロ原子を含む非芳香族不飽和環を意味する。Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【００７９】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５個または６個のヘテロ原子を含んでなる芳香環を意味する。Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
【００８０】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００８１】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基（アルキル）を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
【００８２】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、少なくとも１個、多くて３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ３アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００８３】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上（少なくとも１つ）の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ）、プロペニル（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルが含まれる。
【００８４】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−」は、少なくとも２個、多くて４個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上（少なくとも１つ）の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基であるＣ２−Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカー基として働く）を意味する。−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−の例としては、限定されるものではないが、−エテニル−、−プロペニル−および−イソプロペニル−が含まれる。
【００８５】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−」は、Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカー基として働く）（ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケンは本明細書で定義される通りであり、それらのラジカルの一方は酸素原子上にあり、他方のラジカルは炭素原子の１つにある）を意味する。−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル−の例としては、限定されるものではないが、−Ｏエテニル−、−Ｏプロペニル−または−Ｏイソプロペニル−が含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐ＯＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００８７】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、少なくとも３個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族飽和炭素環を意味する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００８８】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和炭素環を意味する。Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル」は、酸素原子と結合され、その酸素原子は−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル基に対して結合点を形成するラジカルを有する、本明細書で定義されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を意味する。−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。
【００９０】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも４個、多くて７個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である飽和環を意味する。Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル  テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残りの部分との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
【００９１】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である非芳香族不飽和環を意味する。Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【００９２】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール」は、５個または６個の環原子を含んでなり、その環原子の少なくとも１つが窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香環を意味する。Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
【００９３】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、１以上（少なくとも１つ）の二重結合を有することを意味する。
【００９５】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ａ２はＮである。別の態様では、Ａ２はＣＲ１３である。別の態様では、Ａ２はＣＨである。
【００９６】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１は、１個のＣ１−Ｃ３アルキルでまたは１もしくは２個のハロで置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。一態様では、Ｒ１は、ピロリジニル、オキサゾリルまたはアゼチジニルであり、それぞれ１個のメチルでまたは１もしくは２個のフルオロで置換されていてもよい。一態様では、Ｒ１は、ピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル(difluroroazetidinyl)、またはジフルオロピロリジニルである。別の態様では、Ｒ１はピロリジニルである。別の態様では、Ｒ１は１−ピロリジニルである。
【００９７】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択され；ここで、ｎは２を表す。別の態様では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９８】
式（Ｉ）に関して、本発明の一実施形態では、Ｌ１−Ｒ１は
【化６】
2018522058.tif 000008
である。
【００９９】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ３は、水素、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される。別の態様では、Ｒ３は、水素またはハロである。別の態様では、Ｒ３はハロである。別の態様では、Ｒ３は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様では、Ｒ３はフルオロである。なおさらなる態様では、Ｒ３は水素である。さらなる態様では、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１００】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ４は、水素、ハロまたはメチルである。別の態様では、Ｒ４は水素である。
【０１０１】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択され、かつ、Ｒ４は水素であるか；またはＲ４は、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択され、かつ、Ｒ３は水素である。
【０１０２】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、ＣｙおよびＸから選択される。別の態様では、Ｒ２は水素である。
【０１０３】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はハロである。別の態様では、Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。
【０１０４】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＡｒである。
【０１０５】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれハロおよび−Ｌ２−Ｒ７から選択される１個の基で置換されていてもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、−Ｌ２−Ｒ７である１個の基で置換されていてもよい。
【０１０７】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、Ａｒは非置換フェニルである。
【０１０８】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。一態様では、Ａｒは、置換されていてもよいピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい２−ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい３−ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい４−ピリジルである。本発明の一態様では、Ａｒは、非置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。
【０１０９】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ここで、ｍは１〜４を表す。別の態様では、Ｌ２は結合である。別の態様では、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｍ−である。さらなる態様では、Ｌ２はＣ２−Ｃ４アルケニル−である。一態様では、ｍは１〜３を表す。
【０１１０】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ７は、水素、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。別の態様では、Ｒ７は水素である。別の態様では、Ｒ７は、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニルである。別の態様では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシである。
【０１１１】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＣｙである。
【０１１２】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれ１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。
【０１１３】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい。別の態様では、Ｃｙは、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれ１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で、例えば、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【０１１４】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、Ｃｙは、非置換Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。一態様では、Ｃｙはモルホリニルである。別の態様では、Ｃｙは４−モルホリニルである。
【０１１５】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。別の態様では、Ｃｙは、非置換Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。
【０１１６】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＸである。
【０１１７】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、これらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。別の態様では、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、これらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。
【０１１８】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｘは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換された−ＣＨ２−である。式（Ｉ）に関して、一態様では、Ｘは、それぞれ１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基、例えば、メチル基で置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換された−ＣＨ２−である。別の態様では、Ｘは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１９】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｘは、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の態様では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の態様では、Ｘは、非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１２０】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ５ａは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１２１】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ５ｂは水素である。
【０１２２】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。
【０１２３】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１２６】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１２は、水素およびメチルから選択される。別の態様では、Ｒ１２は水素である。
【０１２７】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。別の態様では、Ｒ１３は、水素、メチルおよびエチルから選択される。別の態様では、Ｒ１３は水素である。
【０１２８】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１２は水素であり、かつ、Ｒ１３は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。別の態様では、Ｒ１２は水素であり、かつ、Ｒ１３は、水素、メチルおよびエチルから選択される。別の態様では、Ｒ１２はメチルであり、かつ、Ｒ１３は水素である。
【０１２９】
式（Ｉ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３０】
本発明の一態様では、
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＲ１３およびＮから選択され；
Ｒ１が、１個のメチルまたは１もしくは２個のハロで置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３が水素およびハロから選択され；
Ｒ４が水素、ハロ，およびメチルから選択され；
Ｒ２が水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、およびＸから選択され；
ＡｒがフェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれハロおよび−Ｌ２−Ｒ７から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２が、−（ＣＨ２）ｍ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−から選択されるリンカー基であり、ここで、ｍは１を表し；
Ｒ７が水素であり；
ＣｙがＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、これはメチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
ＸがＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１２が水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ１３が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル，および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ１５がＣ１−Ｃ６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。
【０１３１】
本発明の一態様では、
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＨであり；
Ｒ１がＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ２がＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；かつ
Ｒ１２が水素である、
式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。
【０１３２】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（５−エチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（２−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
４−（７−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（モルホリン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（２−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（２−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（２，２−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（３，３−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−メチルモルホリン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（７−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（３−オキソピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
またはその塩から選択される。
【０１３３】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（５−エチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（２−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
４−（７−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（モルホリン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（２−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（２−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（２，２−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（３，３−ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−メチルモルホリン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（７−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；および
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（３−オキソピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
またはその塩から選択される。
【０１３４】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、：
Ｎ−（３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
またはその塩から選択される。
【０１３５】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはその塩である。
【０１３６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドである。
【０１３７】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化７】
2018522058.tif 000009
またはその塩である。
【０１３８】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2018522058.tif 000010
である。
【０１３９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ａ２はＮである。別の態様では、Ａ２はＣＲ１３である。
【０１４０】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１はＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、Ｒ１はピロリジニルである。
【０１４１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選択され；ここで、ｎは２を表す。別の態様では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ３は、水素またはハロである。別の態様では、Ｒ３はハロである。別の態様では、Ｒ３は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様では、Ｒ３はフルオロである。なおさらなる態様では、Ｒ３は水素である。さらなる態様では、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１４３】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ４は水素である。
【０１４４】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２は水素である。
【０１４５】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はハロである。別の態様では、Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。
【０１４６】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＮＲ５ａＲ５ｂである。
【０１４７】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＡｒである。
【０１４８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれＮＲ６ａＲ６ｂおよび−Ｌ２−Ｒ７から選択される１個の基で置換されていてもよい。
【０１４９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれＮＲ６ａＲ６ｂである１個の基で置換されていてもよい。
【０１５０】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ−Ｌ２−Ｒ７である１個の基で置換されていてもよい。
【０１５１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、Ａｒは非置換フェニルである。
【０１５２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ａｒは、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。一態様では、Ａｒは、置換されていてもよいピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい２−ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい３−ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい４−ピリジルである。本発明の一態様では、Ａｒは、非置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。
【０１５３】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−および−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ここで、ｍは１〜４を表す。別の態様では、Ｌ２は結合である。別の態様では、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｍ−である。さらなる態様では、Ｌ２はＣ２−Ｃ４アルケニル−である。一態様では、ｍは１〜３を表す。
【０１５４】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ７は、水素、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。別の態様では、Ｒ７は水素である。別の態様では、Ｒ７は、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニルである。別の態様では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシである。
【０１５５】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＣｙである。
【０１５６】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙが、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれ１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。
【０１５７】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、これらはそれぞれ１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で、例えば、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【０１５８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、置換されていてもよいＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、Ｃｙは非置換Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。一態様では、Ｃｙはモルホリニルである。
【０１５９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｃｙは、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。別の態様では、Ｃｙは非置換Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。
【０１６０】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ２はＸである。
【０１６１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。別の態様では、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロおよびＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。
【０１６２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｘは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換された−ＣＨ２−である。
【０１６３】
式（ＩＡ）に関して、一態様では、Ｘは、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される１個のＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基で置換された−ＣＨ２−であり、これらはそれぞれ１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基、例えば、メチル基で置換されていてもよい。別の態様では、Ｘは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｘは、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の態様では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の態様では、Ｘは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６５】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ５ａは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１６６】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ５ｂは水素である。
【０１６７】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。別の態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは両方ともメチルである。
【０１６８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。
【０１６９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７０】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１７１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１７２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１２は、水素およびメチルから選択される。別の態様では、Ｒ１２は水素である。
【０１７３】
式（ＩＡ）に関して、本発明の一態様では、Ｒ１３は、水素、メチルおよびエチルから選択される。別の態様では、Ｒ１３は水素である。
【０１７４】
本発明の一態様では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、
Ｎ−（３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
またはその塩から選択される。
【０１７５】
化合物の製法
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびその塩は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法論により製造することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を合成するために使用可能な一般手順を反応スキーム１〜３に要約し、実施例で示す。
【化９】
2018522058.tif 000011
【０１７７】
Ａ１がＣＨであり、かつ、Ａ２がＣＲ１３である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１の製法に従って製造することができる。
【０１７８】
Ｒ２がＡｒ、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル、ＮＲ５ａＲ５ｂまたはＸである式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２がブロモである式（Ｉａ）の化合物を、Ｒ２がＡｒ、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルＮＲ５ａＲ５ｂまたはＸであり、かつ、Ｙが水素またはボロン酸またはエステル、例えば、テトラフルオロホウ酸エステルであるＲ２−Ｙと反応させることにより得ることができる。
【０１７９】
例えば、Ｒ２−Ｙがモルホリン、ピロリジンまたはピペリジン（Ｙは水素である）である場合、反応は、音波処理の手段によりまたはマイクロ波下で行うことができる。
【０１８０】
例えば、Ｒ２−ＹがＨＮＲ５ａＲ５ｂである場合、反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）などのパラジウム薬剤とリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基と好適なリガンド、例えば、パラジウム（ｉｉ）フェネチルアミンクロリドの存在下でのカップリング反応を用いて行うことができる。
【０１８１】
例えば、Ｒ２−ＹがＸ−Ｈである場合、Ｒ２がブロモである化合物（Ｉａ）との反応は、酢酸パラジウムなどの好適なパラジウム薬剤の存在下でのカップリング反応の手段により行うことができる。
【０１８２】
別の選択肢では、式（Ｉａ）の化合物は、ＤＣＭ：ピリジン（ここで、ピリジンは補助溶媒および塩基の両方である）などの好適な溶媒中、好適な塩基の存在下か、または１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基を用いて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式８の化合物を、Ｌ１およびＲ１が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りであるＲ１（Ｌ１）Ｃｌと反応させることにより得ることができる。
【０１８３】
例えば、Ｒ１（Ｌ１）ＣｌがＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ここで、Ｒ１は式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである）である場合、反応は、高温下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ピリジン中ジメチルアミノピリジンなどの好適な塩基中で行うことができるか、あるいはまた、化合物８を１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中トリホスゲンと反応させた後、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下でＲ１−Ｈ、例えば、ピロリジンと反応させることができる。
【０１８４】
Ｒ１（Ｌ１）Ｃｌは、市販されているか、または市販のもしくは標準的な手順を用いて製造することができる例えばＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＨから、標準的な手順を用いて製造することができる。
【０１８５】
式８の化合物は、Ｒ２が水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式７の化合物から、好適な還元剤を用いて化合物７のニトロ基をアミン基へ還元することにより製造することができる。例えば、化合物７は、  高温下、ＥｔＯＨおよび水などの好適な溶媒中、塩化アンモニウム中の鉄と反応させることができる。
【０１８６】
あるいは、式８の化合物は、式７の化合物または化合物１５からの式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）化合物の製法と類似のプロセスで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式１４の化合物と好適な試薬との間の環化反応の手段により製造することができる。
【０１８７】
式７の化合物は、Ｒ３、Ｒ４  Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式４の化合物と好適な試薬との間の環化反応の手段により製造することができる。例えば、Ｒ２がＡｒである場合、試薬は、ＤＣＥまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下のＡｒＣＨ（Ｂｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ａｒは式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである）である。Ｒ２がＮ結合Ｃｙである場合、試薬は、ハロゲン化金属、例えば、臭化亜鉛などの好適な触媒の存在下の［（Ｎ結合Ｃｙ）（Ｂｔ）ＣＨ−］２（ここで、Ｎ結合Ｃｙは、式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義されるようなＣｙであり、Ｃｙは分子の残りの部分に連結された窒素原子を含有する）であり得る。
【０１８８】
式４の化合物は、高温下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒およびＮａＨＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｒ１２が水素およびメチルから選択され、かつ、Ｒ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式３ａの化合物と、Ｒ３が水素、メチル、メトキシおよびシアノから選択され、かつ、Ｒ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから選択される式３ｂのボロン酸化合物との間のカップリング反応により製造することができる。
【０１８９】
式３ａおよび３ｂの化合物は、例えば、ＡＬＤＲＩＣＨから購入可能であるか、または標準的な手順を用いて製造することができる。
【０１９０】
さらなる選択肢では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式１５の化合物と好適な試薬との間の環化反応の手段によるものであり得る。例えば、Ｒ２がＡｒである場合、試薬は、ＤＣＥまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下のＡｒＣＨ（Ｂｒ）Ｃ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ａｒは式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである）であり得る。Ｒ２がＮ結合Ｃｙである場合、試薬は、ハロゲン化金属、例えば、臭化亜鉛などの好適な触媒の存在下の［（Ｎ結合Ｃｙ）（Ｂｔ）ＣＨ−］２（ここで、Ｎ結合Ｃｙは、式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義されるようなＣｙであり、Ｃｙは分子の残りの部分に連結された窒素原子を含有する）であり得る。
【０１９１】
式１５の化合物は、ＤＣＭ：ピリジン（ここで、ピリジンは補助溶媒および塩基の両方である）などの好適な溶媒中、好適な塩基の存在下か、または１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基を用いて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式１４と、Ｌ１およびＲ１が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りであるＲ１（Ｌ１）Ｃｌと反応させることにより得ることができる。
【０１９２】
例えば、Ｒ１（Ｌ１）ＣｌがＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ここで、Ｒ１は式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである）である場合、反応は、高温下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ピリジン中ジメチルアミノピリジンなどの好適な塩基中で行うことができるか、あるいはまた、化合物１４は、１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中でトリホスゲンと反応させた後、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下でＲ１−Ｈ、例えば、ピロリジンと反応させることができる。
【０１９３】
Ｒ１（Ｌ１）Ｃｌは、市販されているか、または市販のもしくは標準的な手順を用いて製造することができる例えばＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＨから、標準的な手順を用いて製造することができる。
【０１９４】
式１４の化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式４の化合物から、好適な還元剤を用いて化合物４のニトロ基をアミン基へ還元することにより得ることができる。例えば、化合物４は、高温下、水、１，４−ジオキサンおよびＥｔＯＨの混合物などの好適な溶媒中、塩化アンモニウム中の鉄と反応させることができる。
【０１９５】
あるいは、式１５の化合物は、高温下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒とＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）に関して定義された通りである式３ａの化合物と、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＲ１が式（Ｉ）に関して定義された通りである式ＢＢのボロン酸エステルとの間のカップリング反応の手段により得ることができる。
【０１９６】
式ＢＢの化合物は、高温下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの好適な触媒、およびＸＰｈｏｓなどのリガンド、ＫＯＡｃなどの好適な塩基の存在下、式ＣＣの化合物からのボリル化の手段により製造することができる。
【０１９７】
式ＣＣの化合物は、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）に関して定義されたものと同じである式ＤＤの化合物から、溶媒としてＤＣＭを用い、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下での１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応とその後の例えば室温でＤＣＭなどの好適な溶媒を用いた対応するＲ１の反応など、標準的な尿素製造条件の手段により得ることができる。
【０１９８】
式３ａの化合物は、市販されているか、または標準的な手順を用いて製造することができる。
【化１０】
2018522058.tif 000012
【０１９９】
式１５の化合物は、あるいは、好適な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中、好適な塩基、例えば、ＭｅＯＮａの存在下で混合物を加熱しながらの、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式Ｂの化合物と式Ｃの化合物（炭酸グアニジン）との間の環化反応の手段により製造することができる。式Ｃの化合物（炭酸グアニジン）は、試薬および塩基の両方として働き得る。好ましくは、炭酸グアニジン（式Ｃ）は試薬および塩基の両方として働き、溶媒はエタノールであり、反応は一晩８０℃に加熱される。
【０２００】
式Ｂの化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式Ａの化合物から、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの供給源としてＤＭＦ−ＤＭＡを用いるエナミン形成反応の手段により製造することができる。
【０２０１】
式Ａの化合物は、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式３４の化合物から、溶媒としてＤＣＭを用い、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下での１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応とその後の例えば室温でＤＣＭなどの好適な溶媒を用いた対応するＲ１の反応など、標準的な尿素製造の手段により得ることができる。好ましくは、式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの化合物は、ピリジン／ＤＣＭ中、式３４の化合物およびＤＭＡＰの冷却溶液に加え、次に、この反応混合物を一晩５０℃に加熱する。
【化１１】
2018522058.tif 000013
【０２０２】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ｒ２が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義されるようなＡｒであり、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択され、Ｒ１２が水素およびメチルから選択され、かつ、Ｒ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物である式（Ｉｃ−ｉ）の化合物は、スキーム２の手順に従って製造することができる。
【０２０３】
式（Ｉｃ−ｉ）の化合物は、好適な還元剤を用いた、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択され、かつ、Ｒ１２が水素およびメチルから選択され。かつ、Ａｒが式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式２９の化合物のニトロ基のアミン基への還元とその後の、Ｌ１およびＲ１が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りであるＬ１−Ｒ１基を導入するための好適な試薬との反応により得ることができる。例えば、式２９の化合物は、高温下、水などの好適な溶媒中、塩化アンモニウム中の鉄と反応させることができる。この後、ＤＣＭ：ピリジン（ここで、ピリジンは補助溶媒および塩基の両方である）などの好適な溶媒中、好適な塩基の存在下か、または１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基を用いて、Ｌ１およびＲ１が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りであるＲ１（Ｌ１）Ｃｌと反応させることができる。
【０２０４】
例えば、Ｒ１（Ｌ１）ＣｌがＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ここで、Ｒ１は式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである）である場合、反応は、高温下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ピリジン中、ジメチルアミンピリミジンなどの好適な塩基中で行うことができるか、あるいはまた、化合物は、１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中でトリホスゲンと反応させた後、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、Ｒ１−Ｈ、例えば、ピロリジンと反応させることができる。
【０２０５】
Ｒ１（Ｌ１）Ｃｌは、市販されているか、または市販のもしくは標準的な手順を用いて製造することができる例えばＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＨから、標準的な手順を用いて製造することができる。
【０２０６】
式２９の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択され、かつ、Ｒ１２が水素およびメチルから選択される式２７の化合物と化合物Ｒ２−Ｙとの間のカップリング反応から得ることができる。
【０２０７】
Ｒ２がＡｒ、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル、ＮＲ５ａＲ５ｂまたはＸである式２９の化合物は、式２７の化合物と、Ｒ２がＡｒ、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルケニルＮＲ５ａＲ５ｂまたはＸであり、かつ、Ｙが水素またはボロン酸またはエステル、例えば、テトラフルオロホウ酸エステルであるＲ２−Ｙとの反応のより得ることができる。
【０２０８】
例えば、Ｒ２−ＹがＡｒ−ホウ素エステルである場合、反応は、高温下、ＤＭＦおよび水などの好適な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基とともに、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
【０２０９】
例えば、Ｒ２−Ｙがモルホリン、ピロリジンまたはピペリジン（Ｙは水素である）である場合、反応は、音波処理の手段によるか、またはマイクロ波下で行うことができる。
【０２１０】
例えば、Ｒ２−ＹがＨＮＲ５ａＲ５ｂである場合、反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）などのパラジウム薬剤およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基、および好適なリガンド、例えば、パラジウム（ｉｉ）フェネチルアミンクロリドの存在下でのカップリング反応を用いて行うことができる。
【０２１１】
例えば、Ｒ２−ＹはＸ−Ｈである場合、式２７の化合物との反応は、酢酸パラジウムなどの好適なパラジウム薬剤の存在下でのカップリング反応の手段により行うことができる。
【０２１２】
式２７の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択され、かつ、Ｒ１２が水素およびメチルから選択される式２６の化合物から、式２６の化合物を酢酸ナトリウムなどの触媒の存在下、酢酸中の臭素などの好適な臭素化試薬で処理するか、または所望により好適な塩素化剤もしくはヨウ素化剤で同様に処理することにより得ることができる。
【０２１３】
式２６の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択され、かつ、Ｒ１２が水素およびメチルから選択される式２４の化合物から製造することができる。式２４の化合物は、高温下、エタノールなどの好適な溶媒中、ＨＢｒなどの好適な酸の存在下で２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（化合物２５）を反応させることができる。
【０２１４】
Ｒ１２が水素である式２４の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択される式２２の化合物と化合物２３との間の反応により得ることができる。
【０２１５】
式２２の化合物は、市販されているか、または標準的な手順に従って合成することができる。例えば、Ｒ３またはＲ４がブロモ、メチル、メトキシおよびシアノから選択される式２２の化合物は、式２２ａの化合物から、K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667に従う二臭素化反応により製造することができる。
【化１２】
2018522058.tif 000014
【０２１６】
Ｒ１２がメチルである式２４の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択される式Ａの化合物から製造することができる。化合物２３は、例えば、Jonge, I. de et al., Australian Journal of Chemistry, 1987, 40 (12), 1979-1988により記載されているように、好適な溶媒、例えば、ＥｔＯＨおよび水中で式Ａの化合物と反応させることができる。
【０２１７】
式Ａの化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素、メチル、メトキシおよびシアノから独立に選択される式Ｚの化合物から、例えば、式Ｚの化合物を、例えば、Bera, J.K. et al, Journal of the American Chemical Society, 2014 , 136 (40), 13987-13990に記載されているように、水およびアセトニトリルなどの好適な溶媒中、Ｃ３１Ｈ２９Ｂｒ２Ｎ３Ｒｕ＊ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒の存在下、過ヨウ素酸ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０２１８】
式Ｚの化合物は、市販されているか、または標準的な手順を用いて製造することができる。
【化１３】
2018522058.tif 000015
【０２１９】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４  Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）または（ＩＡ）に関して定義された通りである式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物である式（Ｉｃ−ｉｉ）の化合物は、スキーム３の手順に従って製造することができる。
【０２２０】
スキーム３はスキーム２と本質的に同じ合成工程を異なる順序で示していること、および従ってスキーム３の同等の合成工程のそれぞれにスキーム２に関して概略を示したものと同様の反応条件が使用可能なことが当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０２２１】
Ｒ１２がハロである式３２の化合物は、Ｒ１２が水素である式３２の化合物のハロゲン化反応により製造することができる。例えば、Ｒ１２がＢｒである式３２の化合物を製造するために、臭素化反応は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンアミドなどの臭素化剤を用いて行うことができる。
【０２２２】
本明細書に記載の合成経路で使用可能な保護基の例およびそれらの除去のための手段は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第4版, J. Wiley and Sons, 2006に見出すことができ、それはこのような手順に関連することから引用することにより本明細書の一部とされる。
【０２２３】
以上に記載される反応または方法のいずれについても、加熱および冷却の従来法、例えば、それぞれ温度調節式の油浴または温度調節式のホットブロック、および氷／塩浴またはドライアイス／アセトン浴が使用可能である。水性または非水性溶媒からのまたは水性または非水性溶媒中への抽出の従来法が使用可能である。無水硫酸マグネシウム、または無水硫酸ナトリウムを用いた振盪、または疎水性フリットを通すなどの、有機溶媒、溶液、または抽出液を乾燥させる従来法も使用可能である。精製の従来方法、例えば、結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、シリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーも必要であれば使用可能である。結晶化は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、またはブタノール、またはそれらの水性混合物などの従来の溶媒を用いて行うことができる。具体的な反応時間、温度は一般に、反応モニタリング技術、例えば、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣ−ＭＳにより決定され得ることが認識されるであろう。
【０２２４】
本発明の化合物の個々の異性形態は、ジアステレオ異性誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）などの従来の手順を用いて個々の異性体として調製することができる。
【０２２５】
化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶学などの従来の方法を用いて決定され得る。
【０２２６】
使用方法
本明細書で治療という場合には確立された病態の治療を意味することが当業者には認識されるであろう。しかしながら、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、条件によっては、特定の疾患の予防（防止）においても有用であり得る。よって、一実施形態では、疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、疾患の治療が提供される。さらなる実施形態では、疾患の予防が提供される。
【０２２７】
よって、本発明のさらなる態様として、療法において使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２２８】
式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が療法において使用される場合、それは有効治療薬として使用されることが認識されるであろう。
【０２２９】
よって、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。さらに、シャーガス病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。また、リーシュマニア症の治療において使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。また、内蔵リーシュマニア症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。また、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。
【０２３０】
さらに、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。また、リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。また、シャーガス病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０２３１】
さらに、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。また、リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。また、シャーガス病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０２３２】
よって、また、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防において使用するためのＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。さらに、シャーガス病の治療または予防において使用するためのＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療または予防において使用するためのＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらに、リーシュマニア症の治療または予防において使用するためのＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。さらに、内臓リーシュマニア症の治療または予防において使用するためのＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。
【０２３３】
さらに、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造におけるＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、シャーガス病の治療または予防のための薬剤の製造におけるＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療または予防のための薬剤の製造におけるＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造におけるＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、内臓リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造におけるＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０２３４】
さらに、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、シャーガス病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、内臓リーシュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のＮ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０２３５】
組成物および処方物
本発明の方法において使用するために、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は原体として投与され得る可能性もあるが、有効成分を医薬処方物中に提供することが通常好ましく、例えば、ここで、薬剤は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択された少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体との混合物の状態にある。
【０２３６】
用語「担体」は、有効化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２種類以上の担体の組合せを含有し得る。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの無菌の液体、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油類、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、およびゴマ油などであり得る。水または生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は好ましくは、特に注射溶液のための担体として使用される。好適な医薬担体は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, E.W. Martin, 第18版に記載されている。医薬担体の選択肢は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択することができる。本医薬組成物は、担体に加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含んでなってよい。
【０２３７】
「薬学的に許容可能な」という句は、本明細書で使用される場合、一般に生理学的に忍容され、かつ、哺乳動物（例えばヒト）に投与された際に一般に不都合な反応を生じない塩、分子実体および組成物の他の成分を意味する。好適には、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、哺乳動物、より詳しくはヒトにおける使用に関して連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認知されている教本、例えば、International Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, 2011年版に挙げられていることを意味する。
【０２３８】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬での使用に許容可能な賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」には、本出願で使用する場合、１種類および２種類以上の両方のこのような賦形剤が含まれる。
【０２３９】
本発明の化合物は、結核薬などの抗菌薬の処方または抗マラリヤ薬の処方との類似性により、ヒトまたは獣医学薬剤において使用するためのいずれの便利な方法で投与用に処方してもよい。
【０２４０】
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常は、患者の投与する前に医薬組成物として処方される。一態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物を対象とする。担体は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２４１】
本発明の化合物の治療上有効な量は、当技術分野で公知の方法により決定可能である。治療上有効な量は、対象の齢および健康状態、投与経路および使用する医薬処方物によって異なる。治療用量は一般に約１〜２０００ｍｇ／日の間、例えば、約５００〜２０００ｍｇ／日の間である。ヒトの処置に使用される一日用量は１〜２０００ｍｇの範囲であり、これは例えば、投与経路および対象の状態に応じて１日１回または２回で投与することができる。組成物が投与単位を含んでなる場合には、各単位は１ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有する。投与形が錠剤である場合、その錠剤の総重量は好適には１０００ｍｇ以下である。
【０２４２】
一般に、動物に対する好適な用量は、１日当たり約０．０１〜約５０  １５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。本化合物は好都合には、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの有効成分を含有する単位投与形で投与される。これらの用量は、体重約２０ｋｇ〜１５００ｋｇ、より詳しくは、６００ｋｇ〜８００ｋｇの平均的なウシに基づくものである。
【０２４３】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０２４４】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療のための医薬組成物に関する。
【０２４５】
本発明はなおさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【０２４６】
本発明はなおさらに、ａ）式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とｂ）薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０２４７】
一実施形態では、ａ）Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩とｂ）薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物も提供される。
【０２４８】
本発明で使用するための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔、または腸内投与（またはその他の粘膜投与）される懸濁液、カプセル剤または錠剤の形態であってよく、それらは１種類以上（少なくとも１種類の）薬学的に許容可能な担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方され得ることが認識されるであろう。一態様において、本医薬組成物は経口投与用に処方される。
【０２４９】
本発明の医薬組成物には、ヒトを含む哺乳動物における経口使用に適合された形態にあるものが含まれる。
【０２５０】
本発明の医薬組成物には、経口使用に適合された形態にあるものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物において寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療のために使用され得る。
【０２５１】
本発明の化合物は、即放、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出適用のために投与することができる。
【０２５２】
本組成物は、便利ないずれの経路による投与向けに処方してもよい。寄生虫病、例えば、シャーガス病、ヒトアフリカトリパノソーマ症、動物アフリカトリパノソーマ症またはリーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症の治療については、本組成物は、経口使用向けの錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、エアゾールまたは液体製剤の形態であり得る。
【０２５３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってよく。結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、または使用時に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、扁桃油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール）、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望により従来の香味または着色剤などの従来の添加剤を含有し得る。
【０２５４】
式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、またはそれは１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬と組み合わせた処方物中に存在してもよい。
【０２５５】
よって、本発明は、さらなる態様において、（ａ）式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せを提供する。この組合せは場合により、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる。本発明の一態様では、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体および１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２５６】
このような１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬の例は、限定されるものではないが、ミルテホシン、パロモマイシン、スチブグルコン酸ナトリウム(sodium stibugluconate)、アンチモン酸メグルミン、デオキシコール酸アムホテリシンＢまたはリポソームアムホテリシンＢを含む抗リーシュマニア薬である。経口処置に関する本発明の一態様では、付加的治療薬はミルテホシンである。このような化学療法は、好ましい薬物組合せを用い、治療する医師の判断によって決定される。上述したものに加え、臨床試験から浮上する今後の抗リーシュマニア治療薬も、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物と組み合わせて１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬として使用可能である。
【０２５７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、抗寄生虫薬、抗ＡＩＤＳもしくは抗ＨＩＶ薬、または抗ＴＢ薬などの１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２５８】
さらなる態様では、１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬は、例えば、哺乳動物における寄生虫病の治療に有用な薬剤、治療用ワクチン、抗ＴＢ薬またはＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療のための薬剤である。
【０２５９】
式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびさらなる治療薬は、両薬剤を含む単一の医薬組成物で同時投与により併用してもよい。あるいは、その組合せは、それぞれ薬剤の１つを含む別個の医薬組成物で、例えば、最初に式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、次に他の薬剤が投与される、またその逆の逐次様式で個別に投与してもよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても（例えば、同時）または時間的に離れていてもよい。例えば、最初の薬剤の投与の数分〜数十分後の他の薬剤の投与、および最初の薬剤の投与の数時間〜数日後の他の薬剤の投与は本発明の範囲内にあり、時間の経過は限定されない。例えば、一方の薬剤が１日１回投与され、他方の薬剤が１日２または３回投与されてもよく、または一方の薬剤が週に１回投与され、他方の薬剤が１日１回投与されてもよい。
【０２６０】
投与が逐次である場合、本発明の化合物または１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合には、その組合せを同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物中に合わせる場合には、化合物および薬剤は安定で、かつ、互いにまたその処方物中の他の成分と適合しなければならないことが認識されるであろう。個別に処方される場合には、それらは任意の便利な処方で、好都合には、当技術分野でこのような化合物に関して知られているような様式で提供され得る。
【０２６１】
治療計画では、その組合せの各薬剤の投与を１回以上（少なくとも１回）繰り返し得ることが認識されるであろう。
【０２６２】
さらに、これらの薬剤は同じまたは異なる投与形で投与してよく、例えば、一方の薬剤が局所投与され、他方の化合物が経口投与されてもよい。好適には、両薬剤は経口投与される。
【０２６３】
これらの組合せは、組合せキットとして提供され得る。用語「組合せキット」または「パーツのキット」は、本明細書で使用される場合、本発明による組合せを投与するために使用される１または複数の医薬組成物を意味する。この組合せの薬剤が同時に投与される場合、組合せキットは、錠剤などの単一の医薬組成物中、または別個の医薬組成物中に薬剤を含有し得る。薬剤が同時に投与されない場合には、組合せキットは、単一の包装中の別個の医薬組成物または別個の包装中の別個の医薬組成物のいずれかで各薬剤を含有する。組合せキットにはまた、用量および投与説明などの説明書を提供することができる。このような用量および投与説明は、例えば医薬品ラベルにより医師に提供される種類のものであり得、またはそれらは患者への説明などの医師により提供される種類のものであり得る。
【０２６４】
一態様において、１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬は、治療用ワクチンである。よって、式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、寄生虫感染に対するワクチンとともに投与され得る。リーシュマニア症に対する既存の獣医学的ワクチンには、ＣａｎｉＬｅｉｓｈおよびＬｅｉｓｈｍｕｎｅが含まれる。
【０２６５】
式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ｉ）寄生虫感染に対するワクチン接種が事前に行われた個体に投与してもよいし；ｉｉ）後に寄生虫感染に対するワクチン接種が行われる個体に投与してもよいし；またはｉｉｉ）同じ投与形で本発明の化合物とワクチンを一緒に投与するか、もしくは別個の投与形で本発明の化合物とワクチンを同時に投与することにより、寄生虫感染に対するワクチンと併用投与してもよい。
【０２６６】
式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬と併用される場合、前記化合物または薬剤の用量は、前記化合物または薬剤が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識される。治療に使用するために要される本発明の化合物および１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬の量は治療される病態の性質ならびに患者の齢および状態によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にあることが認識されるであろう。
【０２６７】
略語
本発明を記載するに当たり、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書で使用される略語および記号は、化学分野の熟練者によるそのような略語および記号の通常の使用に従う。本明細書では以下の略語を使用する。
ＡｃＯＥｔ        酢酸エチル
ＡＩＤＳ          後天性免疫不全症候群
ａｐｐｒｏｘ．    およそ
Ｂｔ              １，２，３−ベンゾトリアゾール
ＣＤＣｌ３          重水素化クロロホルム
ＣＬＮＤ          化学発光窒素検出
ＣＯ２            二酸化炭素
Ｃｙ            シクロヘキサン
ＤＡＰＩ        ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＡＳＴ        三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ        ダルベッコの改変イーグル培地
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＦＢＳ          ウシ胎仔血清
ｇ              グラム
ＧＦＰ          緑色蛍光タンパク質
ｈ              時間
Ｈ２Ｏ            水
ＨＣｌ          塩酸
ＨＥＰＥＳ      ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＩＶ          ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ            ヘルツ
ＫＯＨ          カリウム
Ｌ              リットル
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ              モル
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭＥＭ          ２−メトキシエトキシメチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ｍＬ            ミリリットル
ｍｍｏｌ        ミリモル
ｎＭ            ミリモル
μＭ            マイクロモル
ＭＳ            質量スペクトル
Ｎ              規定濃度
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＭＲ          核磁気共鳴法
ＰＢＳ          リン酸緩衝生理食塩水
ＰＢＳ−Ａ      ウシ血清アルブミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタン複合体
ＰＭＡ          １２−ミリスチン酸１３−酢酸ホルボール
ＲＢ            丸底
ＲＰＭＩ        Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｒｔ／ＲＴ      室温
ＳＭ            出発材料
ＳＮＡＰ        Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＨＰ          テトラヒドロピラニル
ＴＨＰ−１      ヒト急性単球性白血病細胞株
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ        超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【実施例】
【０２６８】
本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための当業者への指針として以下の実施例で本発明を説明する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。他の製法と同様にして、または他の製法の一般法により実施される製法という場合には、時間、温度、後処理条件、試薬量の軽微な変更などの慣例のパラメーターの変動を包含し得る。
【０２６９】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて取得した。温度は総てセ氏度で報告する。
【０２７０】
水素化金属（水素化ナトリウムを含む）および有機金属系試薬を含む反応は、特に断りのない限り、アルゴンまたは窒素で行われる。
【０２７１】
以下の中間体および実施例において、化合物の相対立体化学が特定された場合には、これは化合物の名称および構造の両方で示す。
【０２７２】
以下の中間体および実施例の特定のものでは、出発材料は他の中間体または実施例の番号を参照して特定される。これはいずれかの特定の中間体または実施から得られた実際の材料（または「バッチ」）が、本明細書に例示された次工程で必ず使用されたことを表すものではなく、関連のある化合物名を示す簡潔な手段として使用される。
【０２７３】
中間体および実施例の名称は、「ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２」または「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２」内の化合物命名プログラムを用いて得られたものである。
【０２７４】
中間体
中間体１：１，２−ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２−ジモルホリノ−エタン
【化１４】
2018522058.tif 000016
ベンゾトリアゾール（３．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．５７ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）を２０℃で５分間、エタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した。この反応混合物にグリオキサール（２．１３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で一晩、撹拌を続けた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、４．１３ｇの目的生成物（収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (1H, d), 8.14 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.25 (2H, m), 6.99 (1H, s,b), 3.66 (3H, m), 3.32 (1H, s,b), 3.11 (2H, s), 2.85 (5H, m), 2.56 (4H, s,b)。
【０２７５】
中間体２：２−ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド
【化１５】
2018522058.tif 000017
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、フェニルアセトアルデヒド（１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で３０分かけて、ＤＣＭ（３ｍＬ）中臭素（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温まで温め、５０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物（１．８ｇ）を緑色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (1H, d), 7.44 (5H, m), 5.28 (1H, d)。
【０２７６】
中間体４：４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１６】
2018522058.tif 000018
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１２．５ｍＬ）中、２−アミノ−４−クロロピリミジン（中間体３、ＡＬＤＲＩＣＨ、１．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４４７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９５℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した後、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ５５  ＫＰ−ＮＨ、１００％  ＤＣＭ）により標題化合物（１．５ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (1H, m), 8.51 (1H, dt), 8.41 (1H, d), 8.36 (1H, ddd), 7.81 (1H, t), 7.29 (1H,d), 6.87 (2H, s,b)。
m/z= 217 (M+H)
【０２７７】
中間体５：４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１７】
2018522058.tif 000019
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）中、２−アミノ−４−クロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．０ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（ＡＬＦＡ  ＡＥＳＡＲ、２．８ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１０分間窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．８９１ｇ、０．７７ｍｍｏｌを加え、この反応物を９５℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ５５  ＫＰ−ＮＨ、１００％ＤＣＭ）により標題化合物（２．４ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。
m/z= 235 (M+H)
【０２７８】
中間体６：７−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１８】
2018522058.tif 000020
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体５、０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド（中間体２、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。
【０２７９】
残渣のクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉ  ５０ｇ、１００％ＤＣＭ）により標題化合物（０．４ｇ）を低純度（ＵＰＬＣによれば４５％）で得た。この不純な生成物をＮＨ修飾シリカゲル（ＳＮＡＰ  ２８ｇ、Ｃｙ／ＤＣＭ、９５：５−０：１００）でのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を橙色の固体として得た（０．１０５ｇ、収率１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (1H, d), 8.96 (1H, dd), 8.48 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.77 (3H, m), 7.61 (3H, m), 7.51 (1H, m)。
m/z= 335 (M+H)
【０２８０】
中間体７：７−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１９】
2018522058.tif 000021
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、０．５００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド（中間体２、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流下で３時間撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応は約４０％の変換率であったことが示された。さらに、２−ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド（２．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応は約４０％の変換率であったことが示された。この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭで溶出するＮＨ修飾シリカゲル（ＳＮＡＰ  ５５ｇ）でのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を橙色の固体として得た（０．１６５ｇ、収率２２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (1H, d), 9.06 (1H, m), 8.73 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.90 (2H, m), 7.78 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.50 (1H, m)。
m/z= 317 (M+H)
【０２８１】
中間体８：３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン
【化２０】
2018522058.tif 000022
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、７−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（中間体７、０．１６５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２３２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、次いで、水（１ｍＬ）中、塩化アンモニウム（０．１１１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を７５℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、相分離器に通した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物を黄色固体として得た（０．１３、収率８７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.53 (4H, m), 7.36 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.76 (1H, m) 5.37 (2H, s, b)
m/z= 287 (M+H)
【０２８２】
中間体９：４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン
【化２１】
2018522058.tif 000023
エタノール（２．５ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（中間体６、０．１０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（ＡＬＤＲＩＣＨ）、次いで、水（０．７５ｍＬ）中、塩化アンモニウム（０．０６６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を７５℃まで温め、この温度で１時間撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応は完了していたことが示された。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水を加えた。この混合物を相分離器に通し、有機部分を減圧下で蒸発させて粗生成物（０．０８６ｇ、収率９１％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (1H, s), 7.76 (2H, m), 7.59 (2H, t), 7.48 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.74 (1H, m), 5.25 (2H, s, b)
m/z= 305 (M+H)
【０２８３】
中間体１０：４−（７−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン
【化２２】
2018522058.tif 000024
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体５、０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２−ジモルホリノエタン（中間体１、０．９２７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０９５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタンで一晩還流させた。次に、この反応混合物を室温まで冷却した。この溶液にＫＯＨ（０．１２ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次に、固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉ  ５０ｇ、Ｃｙ／ＤＣＭ、１００：０−０：１００）により標題化合物（０．０８ｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (1H, dd), 8.85 (1H, d), 8.45 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.61 (2H, m), 3.85 (4H, m), 3.07 (4H, m)。
m/z= 344 (M+H)
【０２８４】
中間体１１：４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン
【化２３】
2018522058.tif 000025
エタノール（２．０ｍＬ）中、４−（７−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（中間体１０、０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１０４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、次いで、水（０．５ｍＬ）中、塩化アンモニウム（０．０４９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を７５℃に温め、この温度で１時間撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応が完了していたことが示された。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水を加えた。この混合物を相分離器に通し、有機部分を減圧下で蒸発させて粗目的生成物（０．０８０ｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
m/z= 314 (M+H)
【０２８５】
中間体１２：４−（７−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン
【化２４】
2018522058.tif 000026
４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、０．１ｇ）、１，２−ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２−ジモルホリノエタン（中間体１、０．２ｇ）および臭化亜鉛（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃で３時間振盪した。
【０２８６】
混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。
【０２８７】
粗物質を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出するＫＰ−ＮＨカラムにより精製し、目的化合物を橙色の固体として得た（０．０７ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (1H, m), 8.65 (1H, m), 8.43 (1H, d), 8.37 (1H, m), 7.73 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.46 (1H, d), 3.96 (4H, m), 3.13 (4H, m)。
【０２８８】
中間体１３：３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン
【化２５】
2018522058.tif 000027
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、４−（７−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）モルホリン（中間体１２、０．０７ｇ）の溶液に、鉄（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０９２ｇ）、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）溶液を加え、その後、混合物を１時間還流させた。室温まで冷却した後、この混合物を、ＭｅＯＨで洗浄するセライトパッドで濾過し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させ、目的化合物を黄色固体（０．０４ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (1H, d), 7.67 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, m), 6.83 (1H, m), 3.93 (4H, m), 3.10 (4H, m)。
m/z= 296 (M+H)
【０２８９】
中間体１４：４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【化２６】
2018522058.tif 000028
室温で、エタノール（１５０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、鉄粉（ＡＬＤＲＩＣＨ、４．４０ｇ）および４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体５、４．０１ｇ）の撹拌懸濁液に、水（１００ｍＬ）中、塩化アンモニウム（３．２９ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄するセライトのショートパッドで濾過した。濾液を部分的に蒸発させて有機溶媒を除去した後、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を疎水性フリット（相分離器）で濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するＮＨ修飾シリカゲル（ＳＮＡＰ  ３７５）でのクロマトグラフィーに付し、目的生成物（３．０５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２９０】
中間体１５：Ｎ−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化２７】
2018522058.tif 000029
室温で、ピリジン（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中、４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体１４、３．５３ｇ）およびジメチルアミンピリミジン（０．１０６ｇ）の撹拌懸濁液に、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．９１ｍｌ）を加え、得られた混合物を一晩、加熱還流した。この反応混合物をねじ蓋付き丸底フラスコに移し、それを密封し、さらに２４時間５５℃に加熱した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で急冷し、ｐＨをｐＨ７に調整し、この混合物をジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリット（相分離器）で濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中３０−１００％溶媒混合物Ａ（ここで、溶媒混合物ＡはＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ５：９５である）の勾配で溶出するシリカゲル（ＳＮＡＰ３４０）でのクロマトグラフィーに付し、目的生成物（２．０５ｇ）を白色固体として得た。
【０２９１】
あるいは、中間体１５は、以下の反応により製造することができる。
【化２８】
2018522058.tif 000030
１，４−ジオキサン（５７．９ｍＬ）中、４−クロロピリミジン−２−アミン（１．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（中間体１７、５．５２ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＨＣＯ３水溶液（２３．１６ｍＬ、２３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３８ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１．５時間加熱した。
【０２９２】
この反応物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタン（１０×３５ｍＬ）で溶出させた。濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の半固体を得た。残渣をジエチルエーテルで沈澱させ、得られた固体を１０％ＥｔＡｃＯ／Ｅｔ２Ｏ、１：３  ＥｔＡｃＯ／Ｅｔ２Ｏおよび５０％ＥｔＡｃＯ／Ｅｔ２Ｏで摩砕し、目的生成物を淡褐色固体（３．５２ｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.3- 8.30 (m, 2H), 8.04 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 1H), 7.66- 7.62 (m, 1H),  7.18 (dd, J= 11.1, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 5.1, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br s, 2H), 3.38- 3.34 (m, 4H), 1.87- 1.83 (m, 4H)。
m/z= 302 (M+H)
【０２９３】
中間体１６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化２９】
2018522058.tif 000031
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．１９ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．５３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ピロリジン（４．４０ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。水（やや酸性化）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、目的生成物（６．５７ｇ、白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (br s, 1H), 7.93- 7.71 (m, 1H), 7.53- 7.49 (m, 1H), 7.24 (, t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.36- 3.32 (m, 4H), 1.86- 1.83 (m, 4H)。
【０２９４】
中間体１７  Ｎ−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３０】
2018522058.tif 000032
１，４−ジオキサン（６２．４ｍＬ）中、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（中間体１６、５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６．６３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．２７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気した。次に、Ｘｐｈｏｓ（０．６９７ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３９９ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。２回の真空化／窒素の後、懸濁液を９０℃で一晩加熱した。反応物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで溶出させ、濾液を真空濃縮し、赤色固体（１２．６ｇ）を得た。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で摩砕し、目的生成物をクリーム色の固体（５．５２ｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (br s, 1H), 7.75- 7.70 (m, 2H), 7.02- 6.97 (m, 1H),  3.36- 3.33 (m, 4H), 1.85- 1.82 (m, 4H), 1.29 (br s, 12H)。
m/z= 335 (M+H)
【０２９５】
中間体２４  ５−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン
【化３１】
2018522058.tif 000033
K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667)に従って市販の３−ニトロフェニルエタノンの二臭素化により製造された２，２−ジブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（５．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、モルホリン（６．２３ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）および炭酸水素１−アミノグアニジン（ＡＬＦＡ  ＡＥＳＡＲ、２．３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）から、Kim, Junwon et al., (Med. Chem. Lett., 2012, 3(8), 678-682)の方法に従って製造し、５−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（２．１１ｇ、収率５４％）を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, s br)。
【０２９６】
中間体２６  ３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
【化３２】
2018522058.tif 000034
ＨＢｒ（４８％水溶液、０．５０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５．６０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で１時間撹拌し、冷却し、エタノール（１０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を注意深く加えることにより塩基性化した。この混合物を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、この濾液に５−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体２４、１．３０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１００℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空濃縮し、粗材料を水(wate）（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を含有する相分離器で濾過し、真空濃縮した。ジエチルエーテルを加え、得られた固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（１．３３ｇ、収率９７％）を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, s), 7.91 (1H, t, J = 7.9 Hz)。
【０２９７】
中間体２７  ７−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
【化３３】
2018522058.tif 000035
室温で、酢酸（１０ｍＬ）中、３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（中間体２６、１．３２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を酢酸ナトリウム（６．７３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、次いで、臭素（０．９６２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下し、生じた固体を回収し、水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させ、７−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（１．２ｇ、収率６５％）を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz)。
【０２９８】
中間体２９  ３−（３−ニトロフェニル）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
【化３４】
2018522058.tif 000036
ＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（中間体２７、０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０６９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管にて８０℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を、よく撹拌した水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、生じた固体を回収し、水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させ、３−（３−ニトロフェニル）−７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１８ｇ、収率９１％）を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.21 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.1 Hz)。
【０２９９】
中間体３０：４−（３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）モルホリン
【化３５】
2018522058.tif 000037
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、７−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（中間体２７、０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、モルホリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．５４４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（ＡＤＬＲＩＣＨ、０．８１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０５７ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波にて、１５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により４−［３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］モルホリン（０．０７５ｇ、収率１８％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 3.84 (4H, s br), 3.28 (4H, s br)。
【０３００】
中間体３１  Ｎ−［３−（２，２−ジブロモアセチル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３６】
2018522058.tif 000038
室温で、ピリジン（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）中、１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）エタノン（ＡＰＯＬＬＯ、１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、１３．０８ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応物を、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）が反応が完了したことを示すまで、５０℃で７２時間撹拌した。次に、この反応物を真空濃縮し、残った粘稠な油状物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）、次いで、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して粉末を得、これを１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で摩砕し、室温で１２時間撹拌した後、濾取し、乾燥させ、Ｎ−（３−アセチル−４−フルオロ−フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１３．５５ｇ、収率８２％）をかすかにライラック色の粉末を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 2.8 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 3.38-3.34 (4H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.88-1.83 (4H, m)。
【０３０１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アセチル−４−フルオロ−フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１．７０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化トリメチルフェニルアンモニウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、９．７０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した後、この反応物を６０℃に温め、１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過して固体を除去し、溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、５−９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、Ｎ−［３−（２，２−ｄｉブロモアセチル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（１．２６ｇ、収率４６％）を薄褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.03 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 10.0 Hz), 6.89-6.86 (1H, m), 6.43 (1H, s), 3.50 (4H, s), 2.05 (4H, s)。
【０３０２】
中間体３２  Ｎ−（３−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３７】
2018522058.tif 000039
中間体２４、３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンの方法に従い、酢酸（４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）中、Ｎ−［３−（２，２−ジブロモアセチル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（中間体３１、１．４７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、モルホリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．３２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）および炭酸水素１−アミノグアニジン（ＡＬＦＡ  ＡＥＳＡＲ、０．４８７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）から製造し、Ｎ−［３−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（０．２９５ｇ、収率２６％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.76-7.70 (1H, m), 7.32 (2H, s br), 7.28 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.38 (4H, s), 1.87 (4H, s)。
【０３０３】
実施例１：Ｎ−（３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３８】
2018522058.tif 000040
室温で、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中、３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン（中間体１３、０．０４ｇ）の撹拌懸濁液に、トリホスゲン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１６３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３ｍＬｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ピロリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１２４ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。
【０３０４】
この混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、撹拌を５分間続けた。相を分離し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＡｃＯＥｔ  １００％で溶出するＫＰ−ＮＨカラムにより精製し、目的化合物を黄色固体として得た（０．０３０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, m), 8.22 (1H, s, b), 7.81 (2H, m), 7.48 (3H, m), 7.19 (1H, m), 3.95 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.13 (4H, m), 2.03 (4H, m)。
m/z= 393 (M+H)
【０３０５】
実施例２：Ｎ−（３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３９】
2018522058.tif 000041
室温で、１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中、３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン（中間体８、０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、この間に沈澱が生じた。この混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０６６ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（０．００６ｍＬ）およびピロリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応が完了していたことが示された。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−ＮＨ、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０−９５：５）により、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３５ｇ、収率３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (1H, d), 8.43 (2H, d), 8.00 (1H, s), 7.76 (4H, m), 7.61 (3H, m), 7.44 (2H, m), 3.42 (4H, m), 1.88 (4H, m)
m/z= 384 (M+H)
【０３０６】
実施例３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４０】
2018522058.tif 000042
室温で、１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中、４−フルオロ−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン（中間体９、０．０８６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、この間に沈澱が生じた。この混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７８ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（０．００８ｍＬ）およびピロリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２３ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応が完了していたことが示された。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−ＮＨ、１２ｇ、ＤＣＭ）により、標題化合物を黄色固体として得た（０．０５０ｇ）。ＮＭＲはＤＣＭの存在を示した。この化合物をＭｅＯＨに溶かし、この溶液を減圧下で蒸発させ、目的化合物を得た（０．０４８ｇ、収率４２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, dd), 8.07 (1H, s), 7.82 (1H, m), 7.77 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.29 (1H, m), 3.41 (4H, m), 1.88 (4H, m)。
m/z= 402 (M+H)
【０３０７】
実施例４：Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４１】
2018522058.tif 000043
室温で、１，２−ジクロロエタン（１７ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アニリン（中間体１１、０．２６０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０８７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、この間に沈澱が生じた。この混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ）およびピロリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０６９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。ＵＰＬＣで確認したところ、反応が完了していたことが示された。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−ＮＨ、２８ｇ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、標題化合物を黄色固体として得た。ＮＭＲはＤＣＭの存在を示した。この生成物をＭｅＯＨに溶かし、溶液を減圧下で蒸発させ、目的化合物を黄色固体として得た（０．０７０ｇ、収率４２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.83 - 1.91 (m, 4H), 3.01 - 3.07 (m, 4H), 3.36 - 3.41 (m, 4H), 3.79 - 3.83 (m, 4H), 7.25 (dd, J=11.53, 9.06 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.40, 2.20 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 8.20 (dd, J=7.14, 2.74 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (d, J=7.41 Hz, 1H)
m/z= 411 (M+H)
【０３０８】
実施例５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４２】
2018522058.tif 000044
室温で、１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）中、１−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２−ビス（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（中間体１と同様の手順を用いて製造、０．５６７ｇ）の撹拌懸濁液に、Ｎ−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−フルオロフェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（中間体１５、０．２ｇ）を加えた。臭化亜鉛（０．１４８ｇ）を加え、この混合物を４時間７０℃に温め、この間に沈澱が生じた。
【０３０９】
この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１００：０−９５：５）およびさらに分取ＨＰＬＣによる精製により、目的生成物（２１ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, 1H), 8.44- 8.4 (br s, 1H), 8.24- 8.2 (dd, 1H), 7.82- 7.76 (m, 1H), 7.45- 7.4 (dd, 2H), 7.3- 7.22 (m, 1H), 3.44- 3.37 (m, 4H), 3.1- 2.9 (m, 4H), 1.92- 1.84 (m, 4H), 1.78- 1.71 (br, 4H), 1.65- 1.58 (br, 2H)。
m/z = 408 (M+H)
【０３１０】
実施例６  Ｎ−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４３】
2018522058.tif 000045
中間体２７、７−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンの方法に従い、酢酸（１ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および臭素（０．０４６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）中、Ｎ−［４−フルオロ−３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１１、０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から製造し、目的生成物（０．０５８ｇ、収率４９％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.87 (m, 4H)。
m/z = 405 (M+H)
【０３１１】
実施例７：Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４４】
2018522058.tif 000046
中間体２９、３−（３−ニトロフェニル）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンの方法に従い、８０℃で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、Ｎ−［３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（実施例６、０．０３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．００１７ｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）から製造し、目的生成物（０．０１２ｇ、収率３８％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.88 (m, 4H)。m/z = 403 (M+H)
【０３１２】
実施例８：Ｎ−（４−フルオロ−３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４５】
2018522058.tif 000047
中間体３０、４−（３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）モルホリンの方法に従い、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、Ｎ−［３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（実施例６、０．１２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、モルホリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）から製造し、目的生成物（０．０１５ｇ、収率１２％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 1.87 (m, 4H)。m/z = 412 (M+H)
【０３１３】
実施例９：Ｎ−（３−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４６】
2018522058.tif 000048
実施例１０の方法に従い、４−［３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］モルホリン（中間体３０、０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、鉄粉（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０３９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２ｇ）から、目的生成物（０．０１０ｇ、収率１３％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 1.88 (m, 4H). m/z = 394 (M+H)
【０３１４】
実施例１０  Ｎ−（３−（７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４７】
2018522058.tif 000049
エタノール（３ｍＬ）中、３−（３−ニトロフェニル）−７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（中間体２９、０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中、鉄粉（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１０６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のスラリーを加え。この反応物を２時間８０℃に加熱した。次に、この反応混合物をセライトで濾過し、セライトを温メタノールで十分に洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）に溶かし、ＤＭＡＰ（６ｍｇ）を加え、この溶液をピロリジン−１−カルボニルクロリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応物を密閉管にて一晩６０℃で加熱した後、真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）、目的精製物（０．０３６ｇ、収率１９％）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.47 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.19 (m, 4H)。
m/z = 385 (M+H)
【０３１５】
実施例１１  Ｎ−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４８】
2018522058.tif 000050
中間体２６、３−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンの方法に従い、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（４８％水溶液、０．５ｍＬ）およびＮ−［３−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］ピロリジン−１−カルボキサミド（中間体３２、０．２１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から製造し、Ｎ−（４−フルオロ−３−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル−フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０９ｇ、収率３７％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.87 (m, 4H)。
m/z = 326 (M+H)
【０３１６】
以下の実施例は上記のものと類似の手順に従って製造した。
【０３１７】
【表１】
2018522058.tif 000051
2018522058.tif 000052
2018522058.tif 000053
2018522058.tif 000054
2018522058.tif 000055
2018522058.tif 000056
2018522058.tif 000057
2018522058.tif 000058
2018522058.tif 000059
2018522058.tif 000060
2018522058.tif 000061
2018522058.tif 000062
2018522058.tif 000063
2018522058.tif 000064
2018522058.tif 000065
2018522058.tif 000066
2018522058.tif 000067
2018522058.tif 000068
2018522058.tif 000069
2018522058.tif 000070
2018522058.tif 000071
2018522058.tif 000072
【０３１８】
以下の化合物は、上記のものと類似のプロセスにより製造することができる：
Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【化４９】
2018522058.tif 000073
【０３１９】
生物活性
アッセイ１  マクロファージ内ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)アッセイ
マクロファージ内リーシュマニアアッセイは、De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)に記載の方法の改変型を用いて行った。手順：３５０ｎｌの化合物を３８４ウェルの無菌の中間プレートに予め分注しておいた。シングルポイントスクリーニングの場合には、陽性対照（終濃度２μＭ）としてアムホテリシンＢを第２４列の総てのウェルに加え、ＤＭＳＯを第２３列に加えた。効力決定の場合には、最高濃度を５０μＭとして、１０点の１：３希釈曲線を作成し、各プレートにアムホテリシンＢの対照曲線を含んだ。対照は次の通りであった：第１１列および第１２列：ＤＭＳＯ、第２３列および第２４列：アムホテリシンＢ（終濃度２μＭ）。これらの中間プレートに、３５μｌのＴＨＰ−１培地を加え、完全な混合を保証するためにプレートを５分より長く振盪した。ＴＨＰ−１細胞（８，０００／ウェル、５０μｌ）を、２０ｎＭ  ＰＭＡの存在下、黒色透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種した。室温で２０分後、これらのプレートを加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ２下で７５時間インキュベートした。次に、細胞を、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＰＢＳ−Ａ）を添加した４５０μｌの無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、総てのウェルに無鞭毛体を多重感染度５（４０，０００無鞭毛体／ウェル）で加えた。室温で４０分後、プレートをインキュベーターに戻した。無鞭毛体をＴＨＰ−１マクロファージの存在下で１６時間インキュベートした。次に、残留する細胞外無鞭毛体を、１ｍＬ  ＰＢＳ−Ａ／ウェルのオー
バーフロー洗浄（洗浄バッファーは、それが分注されるにつれウェルの上部から吸引される）により除去し、その後、Ｆｌｕｉｄｘ  Ｉｐｅｔｔｅ−ｐｒｏピペッティングステーションを用いて２５μｌの化合物前希釈液を加えた。各化合物の最終希釈は２００倍であった。プレートを９６時間インキュベートした後、洗浄し（２５０μｌ  ＰＢＳ−Ａ）、固定した（４％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド−ＰＢＳ、３０分、室温）。固定後、これらのウェルを２５０μｌ  ＰＢＳで洗浄し、染色し（１０μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩ、ＰＢＳ＋０．１％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００中、０．４μｇｍＬ−１  ＨＣＳ  Ｃｅｌｌｍａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ、３０分、室温）、２５０μｌ  ＰＢＳで洗浄した。最後に、ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）チメロサールをこれらのウェルに加え、プレートを密閉し、ハイコンテント顕微鏡（ＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  ２０００）で、１０倍対物レンズを用いて画像を得た。画像解析は、ＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００ワークステーションで、「Ｍｕｌｔｉ  Ｔａｒｇｅｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」モジュールを用いて行った。セグメンテーションの設定は次の通りであった：核：最小面積：１４２．３８４μｍ２、感度：８１、方法：トップハット；細胞：特徴的面積：２５００μｍ２、感度：６０、方法：マルチスケールトップハット；  オルガネラ（無鞭毛体）：顆粒サイズ１〜３、３スケール、感度：９０、細胞全体の検出。各ウェルについて、ｉ）ＴＨＰ−１細胞総数（細胞傷害性の読み出し）およびｉｉ）細胞当たりの無鞭毛体の平均数（効力の読み出し）を、両方ともｐＥＣ５０値を単位として計算した。
【０３２０】
マクロファージ内ドノバンリーシュマニアアッセイ（アッセイ１）の結果
実施例１〜２２、２３ａ、２４〜２７、２９〜３６、３８〜４４、４６〜５０および５２をマクロファージ内ドノバンリーシュマニアアッセイで試験した。
【０３２１】
実施例１〜１０、１２、１３、１７〜１９、２１、２２、２４、２６、２７、２９〜３１、３３、３４、３４ａ、３５、３９〜４４および４７は、ドノバンリーシュマニアに対して５．０〜６．６の間のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１１、１５、１６、２０、２５、３６、３８および４９は、４．７〜４．９の間のｐＥＣ５０値を有することが判明し、実施例１４、２３ａ、３２、３３ａ、４６、４８、５０および５２は、４．３未満のｐＥＣ５０値を有することが判明した。総ての供試実施例が、４．４以下のｐＥＣ５０値でＴＨＰ−１細胞に対して細胞傷害性を示すことが判明した。実施例４は、ドノバンリーシュマニアに対して５．８のｐＥＣ５０値を有し、４．３のｐＥＣ５０値でＴＨＰ−１細胞に対して細胞傷害性を示すことが判明した。
【０３２２】
以下の化合物もアッセイ１で試験し、ドノバンリーシュマニアに対して４．３のｐＥＣ５０値を有することが判明した：
Ｎ−（４−シアノ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミドおよびＮ−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【０３２３】
アッセイ２  クルーズトリパノソーマ細胞内アッセイ
化合物を音響分注（ＬａｂＣｙｔｅ  ＥＣＨＯ）により黒色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分注した。効力決定のため、最高濃度を５０μＭとして、１１点の１：３希釈曲線を作成した。Ｈ９Ｃ２ラット心筋細胞をＴ２２５組織培養フラスコに分散させ、４時間後、それらを同じＴ２２５組織培養フラスコでクルーズトリパノソーマ錘鞭毛体を多重感染度１で１８時間感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体をＰＢＳで洗い流し、感染したＨ９Ｃ２細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したＨ９Ｃ２細胞を、供試化合物を含有する３８４ウェルプレートに、２％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ培地中、２５００細胞／ウェルで播種した。５％ＣＯ２の存在下、３７℃で７２時間のインキュベーション後に、これらのプレートを、４％ホルムアルデヒドおよび２μＭ  Ｄｒａｑ５を用いて室温で３時間固定および染色した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａハイコンテントイメージングシステムにて、２０倍エア対物レンズを用いてこれらのプレートの画像を得た。画像はＡｃａｐｅｌｌａ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずＨ９Ｃ２核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行った。このアルゴリズムは、Ｈ９Ｃ２細胞当たりの寄生虫の平均数、感染Ｈ９Ｃ２細胞のパーセンテージおよびＨ９Ｃ２細胞の総数を報告した。
【０３２４】
クルーズトリパノソーマ細胞内アッセイ（アッセイ２）の結果
実施例１〜５、７〜４２および４４〜５１をクルーズトリパノソーマ細胞内アッセイで試験し、ルーズトリパノソーマに対して、それぞれ４．５および４．９のｐＥＣ５０値を有することが判明した実施例２３ａおよび３３ａ以外は、５．３〜８．２の間のｐＥＣ５０値を有することが判明した。ＲｎＨ９ｃ２細胞に対してそれぞれ４．７、５．３、４．４、４．４、５．１および４．６のｐＥＣ５０で細胞傷害性を示すことが判明した実施例７、１７、１９、２６、２８および３７以外の総ての供試実施例が、ＲｎＨ９ｃ２細胞に対して４．３未満のｐＥＣ５０で細胞傷害性を示すことが判明した。実施例４は、クルーズトリパノソーマに対して７．４のｐＥＣ５０値を有し、ＲｎＨ９ｃ２細胞に対してｐＥＣ５０＜４．３で細胞傷害性を示すことが判明した。
【０３２５】
アッセイ３  ブルーストリパノソーマ細胞増殖阻害アッセイ
トリパノソーマ（T.b. brucei、ＢＳＦ４２７、ＶＳＧ１１８）の細胞増殖を阻害する化合物の能力の測定は、Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro. Acta Trop. 1997, 68, 139-147)により従前に記載されている細胞生存率アッセイの改変を用いて行った。化合物を最高濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶かし、半対数ステップで連続希釈して最終アッセイ濃度範囲を５０μＭ〜０．５ｎＭとした。各濃度（最終２００倍）の化合物を１μＬ容量で透明な９６ウェル組織培養プレートに加えた。次に、適切な増殖培地（T. bruceiには、０．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを０．０５６ｍＭチオールグリセロールに置き換えた、Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985-989.)により記載されているようなＨＭＩ−９の改変物であるＨＭＩ−９Ｔ、ＭＲＣ５には、１０％ＦＢＳを含むＭＥＭ）中、２０００細胞／ウェルをプレートの第１〜１１列に１９９μＬ容量で加えた。第１２列には、２００μＬの培地を加えて無細胞対照とした。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２大気中で６９時間インキュベートした後、２０μＬの５００μＭレザスリン(rezasurin)溶液を加え、さらに４時間インキュベーションを行った。その後、プレートをＢｉｏＴｅｋ  ｆｌｘ８００蛍光プレートリーダーで読み取り、阻害率％を最大および最小アッセイ対照と比較した。濃度効果曲線は、ＸＬＦｉｔ  ４．２を用いる非線形回帰を用いて当てはめ、ＥＣ５０値を計算した。
【０３２６】
ブルーストリパノソーマ細胞増殖阻害アッセイ（アッセイ３）の結果
実施例１〜５、７〜８、１１〜１５、１８および２０をブルーストリパノソーマ細胞増殖阻害アッセイで試験した。
【０３２７】
総ての供試実施例がブルーストリパノソーマに対して６．２〜び８．２の間のｐＥＣ５０値を有することが判明し、実施例４は、ブルーストリパノソーマに対して８．０のｐＥＣ５０値を有することが判明した。
【０３２８】
アッセイ４  溶解度アッセイ−化学発光窒素検出（ＣＬＮＤ）
Ｉ．化合物
化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液を調製した。
【０３２９】
溶媒およびバッファー
ＨＰＬＣ級の有機溶媒を使用した。超純水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ級）を使用した。バッファーは超純水で調製し、０．４５μカメオフィルターを用いて濾過した。
【０３３０】
バッファー水溶液：
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４は、Ｓｉｇｍａドライパウダーパックス、Ｐ−３８１３から調製した。それぞれのものを脱イオン水で１リットルに希釈した。溶液を使用する前にｐＨを確認した。
【０３３１】
ＩＩ．手順
ａ）ＤＭＳＯ濃度を測定した。ＤＭＳＯブランクおよびオンダンセトロンおよびカフェイン標準をプレートに加えた（第１２列、ブランクとしてＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ならびに標準としてＥ、Ｆ、Ｇ、およびＨ）。プレートをホイルで覆った。ＵＶおよびＣＬＮＤ検出器のベースラインが安定を見せたところで、ＣＬＮＤをゼロに合わせた。
ｂ）ＤＭＳＯ濃度の測定が完了したところで、各親プレートから、５μｌの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液をｐＨ７．４  ＰＢＳで１００Ｌに希釈することにより、濾過プレートを調製した。
ｃ）これらのプレートを調製した後、それらにプレート蓋をし、室温で１時間インキュベートした。
ｄ）ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（ＭＳＳＬＢＰＣ１０）濾過プレートを用いてサンプルをＮＵＮＣ  Ｖウェルプレートへ濾過した。濾過プレートを取り外し、ＮＵＮＣプレートをパワーシールプレートシールで封止した。
ｅ）ＨＰＬＣ／ＣＬＮＤ機を設定し、平衡化した。移動相（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１、流速：０．２ｍｌ／分、感度ｚ１０、Ｇａｉｎ  Ｈｉｇｈ）。サンプルを流した。
ｆ）アッセイ曲線の当てはめを線形回帰により行い、溶解度値をμＭで報告した。
【０３３２】
溶解度アッセイ（ＣＬＮＤ）の結果
実施例１〜５、１２〜４２および４４〜５１を溶解度アッセイ（ＣＬＮＤ）で試験した。
【０３３３】
平均溶解度値＜１μＭを有することが判明した実施例２８以外の総ての供試実施例が、このアッセイで２４μＭ以上の平均溶解度値を有することが判明した。実施例４は、≧４４４μＭの平均溶解度値を有することが判明した。
【０３３４】
アッセイ５  ドノバンリーシュマニア細胞内アッセイ
化合物を音響分注（ＬａｂＣｙｔｅ  ＥＣＨＯ）により黒色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分注した。効力決定のため、最高濃度を５０μＭとして、１１点の１：３希釈曲線を作成した。ＴＨＰ−１ヒト単球細胞をＴ２２５組織培養フラスコに分注し、３０ｎＭのＰＭＡを用いて分化させ、２４時間後に、同じＴ２２５組織培養フラスコにて一晩、緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）無鞭毛体を発現するドノバンリーシュマニアを用い、多重感染度１０でそれらに感染させた。次に、残留する遊離無鞭毛体をＰＢＳで洗い流し、感染したＴＨＰ−１細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染した細胞を、供試化合物を含有する３８４ウェルプレートに、２％ＦＢＳおよび２５ｍＭ重炭酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ培地中、３０００細胞／ウェルで播種した。５％ＣＯ２の存在下、３７℃で９６時間のインキュベーション後に、これらのプレートを、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌのＤＡＰＩで３０分間染色し、ＰＢＳで洗浄した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａハイコンテントイメージングシステムにて、２０倍エア対物レンズを用い、２種類の可視化（一方はＤＡＰＩ染色、他方はｅＧＦＰ）でこれらのプレートの画像を得た。画像はＡｃａｐｅｌｌａ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずＴＨＰ−１核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行った。このアルゴリズムは、ＴＨＰ−１細胞当たりの寄生虫の平均数、感染ＴＨＰ−１細胞のパーセンテージおよびＴＨＰ−１細胞の総数を報告した。
【０３３５】
ドノバンリーシュマニア細胞内アッセイ（アッセイ５）の結果
実施例１〜５、１２〜３７および３９〜５１をドノバンリーシュマニア細胞内アッセイで試験した。
【０３３６】
実施例１〜５、１２〜１３、１７〜２３、２４〜３１、３３、３４〜３７、３９〜４９および５１は、ドノバンリーシュマニアに対して５．０〜６．９の間のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１４〜１６、３２、３３ａおよび５０は、ドノバンリーシュマニアに対して４．４〜４．９の間のｐＥＣ５０値を有することが判明し、一方、実施例２３ａは４．３未満のｐＥＣ５０値を有することが判明した。ＴＨＰ−１細胞に対して、４．３〜４．９の間のｐＥＣ５０値で細胞傷害性を示すことが判明した実施例２、３、５、１６、２６、２８および３７以外の総ての供試実施例が、４．３未満のｐＥＣ５０値で細胞傷害性を示すことが判明した。実施例４は、ドノバンリーシュマニアに対して６．２のｐＥＣ５０値を有し、ＴＨＰ−１細胞に対して、４．３未満のｐＥＣ５０で細胞傷害性を示すことが判明した。
【０３３７】
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす本出願は、いずれの後続出願に関しても優先権の基礎として使用され得る。このような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組合せも対象とし得る。それらは生成物、組成物、方法、または使用請求項の形をとり得、限定されるものではないが例として以下の特許請求の範囲を含み得る。
【国際調査報告】
2018522058.tif 000078
2018522058.tif 000079
2018522058.tif 000080