(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、    【化１】2018531954.tif 000325  および、１つまたは複数の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または様々な変化を処置するために、または防止するために前記化合物を使用するための方法を提供する。化合物は、選択的な第ＸＩａ因子阻害剤、または、第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤である。
2018531954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の化合物：
【化１】
2018531954.tif 000309
（式中、
【化２】
2018531954.tif 000310
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化３】
2018531954.tif 000311
は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｗは、ＮまたはＮ＋Ｏ−である；
Ｙ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＮＲ６−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７ＯＲ８−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７−ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２ＮＲ６−である；
Ｚは、Ｃ３〜８アルキレンまたはＣ３〜８アルケニレンであり、ただし、前記アルキレンおよびアルケニレンにおける炭素原子の１個または２個が、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２により置換される場合がある；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
それぞれのＲ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルである；
あるいは、Ｒ４の１つと、Ｒ５とは、それらの間の原子と一緒になって、３員〜６員の環を形成することができる；
それぞれのＲ６は独立して、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
それぞれのＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ただし、前記アルキル基は、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい；
それぞれのＲ８は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
下記式の請求項１に記載の化合物：
【化４】
2018531954.tif 000312
（式中、
【化５】
2018531954.tif 000313
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化６】
2018531954.tif 000314
は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ６は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ７は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
【化７】
2018531954.tif 000315
が、フェニル、イミダゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ただし、前記基は、ハロ、オキシド、Ｒ６およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
【化８】
2018531954.tif 000316
が、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ヨード、メチル、シクロプロピル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２およびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル、ＣＦ３またはＣＦ２により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロ、シクロプロピルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒａが水素またはヒドロキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
下記の化合物から選択される請求項１の化合物：
【化９】
2018531954.tif 000317
2018531954.tif 000318
2018531954.tif 000319
2018531954.tif 000320
2018531954.tif 000321
2018531954.tif 000322
2018531954.tif 000323
2018531954.tif 000324
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１０】
血液における血栓形成を抑制するための、または、血液における血栓形成を処置するための方法であって、請求項９に記載される組成物をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
血液における血栓形成を防止するための方法であって、請求項９に記載される組成物をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を哺乳動物において処置する方法であって、請求項９に記載される組成物をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
深部静脈血栓症を哺乳動物において処置する方法であって、請求項９に記載される組成物をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
血栓塞栓性脳卒中をヒトにおいて処置する方法であって、請求項９に記載される組成物をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
トロンビンを哺乳動物において阻害するための、血栓形成を哺乳動物において抑制するための、血栓形成を哺乳動物において処置するための、または、血栓形成を哺乳動物において防止するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１６】
治療において使用されるための請求項１〜８のいずれかに記載される化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生物の恒常性が保たれる調節の必要かつ重要な一部であるが、異常な血液凝固はまた、様々な有害な影響を有し得る。例えば、血栓症は、血餅が血管または心臓の空洞の内部に形成されること、または存在することである。そのような血栓は血管内に引っかかり、それにより、循環を妨げ、心臓発作または脳卒中を誘発する可能性がある。血栓塞栓性障害が、工業化世界における死亡および身体障害の最大原因である。
【０００２】
血液の凝固は、哺乳動物の生存のために不可欠な血流制御プロセスである。凝固のプロセスと、創傷治癒が起こった後での血餅のその後の溶解とが血管損傷後に開始され、これらは４つの段階に分けることができる。第１段階、すなわち、血管狭窄または血管収縮により、損傷領域における失血の減少が引き起こされ得る。次の段階において、すなわち、トロンビンによる血小板の活性化において、血小板が血管壁損傷部位に付着し、血小板凝集物を形成する。第３段階において、凝固性複合体の形成により、トロンビンの大量形成が引き起こされ、このトロンビンにより、可溶性フィブリノーゲンが、２つの小さなペプチドが切断されることによってフィブリンに変換される。第４段階において、創傷治癒後、血栓が、内因性線溶系の重要な酵素（プラスミン）の作用によって溶解される。
【０００３】
２つの代替経路により、フィブリン塊の形成が引き起こされ得る（内因性および外因性の経路）。これらの経路は異なる機構によって開始され、しかし、後期段階において、これらの経路は収束して、凝固カスケードの共通した最終経路を与える。凝固のこの最終経路において、凝固因子Ｘが活性化される。活性化された第Ｘ因子が、血液において循環する不活性な前駆体プロトロンビンからのトロンビンの形成に関わっている。創傷を伴わない血管壁異常部の底部での血栓の形成が、内因性経路の結果である。組織損傷または傷害に対する応答としてのフィブリン凝塊の形成が、外因性経路の結果である。両方の経路が、凝固因子として知られている比較的多数のタンパク質を含む。内因性経路では、凝固因子Ｖ、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、凝固因子Ｘ、凝固因子ＸＩおよび凝固因子ＸＩＩが要求され、加えて、プレカリクレイン、高分子量キニノゲン、カルシウムイオン、および血小板由来のリン脂質もまた要求される。第ＸＩａ因子の活性化が、凝固の活性化の前記２つの経路が交差する中心となる点である。第ＸＩａ因子が、重要な役割を血液凝固において果たしている。
【０００４】
血液が、細胞表面、細胞受容体、細胞破片、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックスにおいて（例えば、血液透析、「オンポンプ」心臓血管手術、血管グラフト、細菌性敗血症の期間中に）人工的な表面にさられるとき、凝固が開始される。このプロセスは接触活性化とも呼ばれている。第ＸＩＩ因子が表面吸収されることにより、第ＸＩＩ因子分子における配座変化がもたらされ、それにより、タンパク質分解活性な第ＸＩＩ分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含めて多くの標的タンパク質を有する。活性な血漿カリクレインはさらに第ＸＩＩ因子を活性化し、これにより、接触活性化の増幅が引き起こされる。代替において、セリンプロテアーゼのポリルカルボキシルペプチダーゼ（ｐｏｌｙｌｃａｒｂｏｘｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ）により、高分子量キニノゲンと複合体化している血漿カリクレインが、細胞およびマトリックスの表面に形成される多成分複合体において活性化され得る（Ｓｈａｒｉａｔ−Ｍａｄａｒ他、Ｂｌｏｏｄ、１０８：１９２〜１９９（２００６））。接触活性化は、血栓症および炎症の調節を部分的に担う表面媒介プロセスであり、少なくとも部分的には、フィブリン溶解経路、補体経路、キニノゲン／キニン経路、ならびに他の体液性経路および細胞性経路によって媒介される（総説については、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．、「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、１０３頁〜１２２頁、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．、「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１０５頁〜１２８頁（１９９８））。血栓塞栓性疾患についての接触活性化系の生物学的関連性が第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって裏づけられている。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスが、脳卒中モデルと同様にいくつかの血栓症モデルにおいて血栓性血管閉鎖から保護され、かつ、このＸＩＩ欠損マウスの表現型がＸＩ欠損マウスと同一であった（Ｒｅｎｎｅ他、Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０２：２７１〜２８１（２００５）；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ他、Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０３：５１３〜５１８（２００６））。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流側にあるという事実は、ＸＩＩ欠損マウスおよびＸＩ欠損マウスが同一の表現型であるということと一緒になって、接触活性化系が主要な役割をインビボにおける第ＸＩ因子活性化において果たし得るのではないかということを示唆している。
【０００５】
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に存在している。遺伝子構造は第ＸＩ因子の遺伝子構造と類似している。全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は５８％の相同性を第ＸＩ因子に対して有する。内部のＩ３８９−Ｒ３９０結合における第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性化により、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が生じる。血漿カリクレインの活性部位が軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣｌ阻害剤を含めて様々なプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンにより、アンチトロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害が高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で有意に促進される。血液において、血漿カリクレインの大部分がＨＭＷＫとの複合体で循環している。血漿カリクレインはＨＭＷＫを切断して、ブラジキニンを遊離する。ブラジキニンが放出されることにより、血管透過性および血管拡張の増大がもたらされる（総説については、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．、「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、１０３頁〜１２２頁、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．、「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１０５頁〜１２８頁（１９９８））。
【０００６】
Ｃ１エステラーゼ阻害剤に対する遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、すなわち、手、足、顔、咽喉、生殖器および胃腸管を含めて全身に及ぶ間欠的腫脹をもたらす一生涯の疾患に苦しむ。急性の症状発症から生じる水疱の分析では、高レベルの血漿カリクレインを含有することが示されており、タンパク質に基づく可逆的な血漿カリクレイン阻害剤による処置、すなわち、Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）による処置が、ＨＡＥの急性発作を処置するためにＦＤＡによって承認されている（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２０：ｐ．４１６（２００７））。
【０００７】
加えて、血漿カリクレイン−キニン系が、進行した糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）と診断される患者では異常に多い。近年の刊行物では、血漿カリクレインが糖尿病齧歯類モデルでの認められた網膜血管の漏出および機能不全の一因であることが示されており（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、６０：１５９０（２０１１））、また、小分子の血漿カリクレイン阻害剤による処置により、網膜血流に関連づけられる認められた網膜血管透過性および他の異常が改善されたことが示されている。
【０００８】
様々な第ＸＩａ因子阻害剤化合物が、国際公開第２０１４１６０５９２号、国際公開第２０１３０２２８１４号、国際公開第２０１３０２２８１４号、国際公開第２０１３０２２８１８号、国際公開第２０１３０５５９８４号、国際公開第２０１３０５６０３４号、国際公開第２０１３０５６０６０号、国際公開第２０１３１１８８０５号、国際公開第２０１３０９３４８４号、国際公開第２００２０４２２７３号、国際公開第２００２０３７９３７号、国際公開第２００２０６０８９４号、国際公開第２００３０１５７１５号、国際公開第２００４００２４０５号、米国特許出願公開第２００４０１８０８５５号、国際公開第２００４０８０９７１号、国際公開第２００４０９４３７２号、米国特許出願公開第２００５０２２８０００号、米国特許出願公開第２００５０２８２８０５号、国際公開第２００５１２３６８０号、米国特許出願公開第２００９００３６４３８号、米国特許出願公開第２０１２００８８７５８号、米国特許出願公開第２００６００７４１０３号、国際公開第２００６０６２９７２号、国際公開第２００６０７６２４６号、米国特許出願公開第２００６０１５４９１５号、米国特許出願公開第２００９００６２２８７号、米国特許出願公開第２００６０１８３７７１号、国際公開第２００７０７０８１８号、国際公開第２００７０７０８１６号、国際公開第２００７０７０８２６号、国際公開第２００８０７６８０５号、国際公開第２００８１５７１６２号、国際公開第２００９１１４６７７号、国際公開第２０１１１００４０２号および国際公開第２０１１１００４０１号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開２０１４１６０５９２号
【特許文献２】国際公開２０１３０２２８１４号
【特許文献３】国際公開２０１３０２２８１８号
【特許文献４】国際公開２０１３０５５９８４号
【特許文献５】国際公開２０１３０５６０３４号
【特許文献６】国際公開２０１３０５６０６０号
【特許文献７】国際公開２０１３１１８８０５号
【特許文献８】国際公開２０１３０９３４８４号
【特許文献９】国際公開２００２０４２２７３号
【特許文献１０】国際公開２００２０３７９３７号
【特許文献１１】国際公開２００２０６０８９４号
【特許文献１２】国際公開２００３０１５７１５号
【特許文献１３】国際公開２００４００２４０５号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４０１８０８５５号
【特許文献１５】国際公開２００４０８０９７１号
【特許文献１６】国際公開２００４０９４３７２号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００５０２２８０００号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００５０２８２８０５号
【特許文献１９】国際公開２００５１２３６８０号
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００９００３６４３８号
【特許文献２１】米国特許出願公開第２０１２００８８７５８号
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００６００７４１０３号
【特許文献２３】国際公開２００６０６２９７２号
【特許文献２４】国際公開２００６０７６２４６号
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００６０１５４９１５号
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００９００６２２８７号
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００６０１８３７７１号
【特許文献２８】国際公開２００７０７０８１８号
【特許文献２９】国際公開２００７０７０８１６号
【特許文献３０】国際公開２００７０７０８２６号
【特許文献３１】国際公開２００８０７６８０５号
【特許文献３２】国際公開２００８１５７１６２号
【特許文献３３】国際公開２００９１１４６７７号
【特許文献３４】国際公開２０１１１００４０２号
【特許文献３５】国際公開２０１１１００４０１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｉａｔ−Ｍａｄａｒ他、Ｂｌｏｏｄ、１０８：１９２〜１９９（２００６）
【非特許文献２】Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．、「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、１０３頁〜１２２頁、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．、「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１０５頁〜１２８頁（１９９８）
【非特許文献４】Ｒｅｎｎｅ他、Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０２：２７１〜２８１（２００５）
【非特許文献５】Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ他、Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０３：５１３〜５１８（２００６）
【非特許文献６】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２０：ｐ．４１６（２００７）
【非特許文献７】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、６０：１５９０（２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【化１】
2018531954.tif 000003
【００１２】
およびその医薬的に許容され得る塩に関する。式Ｉの化合物は、選択的な第ＸＩａ因子阻害剤、または、第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤であり、そのようなものとして、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または様々な線維性変化を含めて、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインの阻害から利益を受け得る１つまたは複数の疾患状態の処置、抑制または改善において有用である場合がある。本発明の化合物はさらに、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または様々な線維性変化を処置するために有用である他の薬物（これに限定されない）を含めて他の治療効果的な薬剤との組合せで使用され得るかもしれない。本発明はさらには、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、ならびに、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【化２】
2018531954.tif 000004
【００１４】
（式中、
【化３】
2018531954.tif 000005
【００１５】
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化４】
2018531954.tif 000006
【００１６】
は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｗは、ＮまたはＮ＋Ｏ−である；
Ｙ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＮＲ６−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７ＯＲ８−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７−ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２ＮＲ６−である；
Ｚは、Ｃ３〜８アルキレンまたはＣ３〜８アルケニレンであり、ただし、前記アルキレンおよびアルケニレンにおける炭素原子の１個または２個が、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２により置換される場合がある；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
それぞれのＲ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルである；
あるいは、Ｒ４の１つと、Ｒ５とは、それらの間の原子と一緒になって、３員〜６員の環を形成することができる；
それぞれのＲ６は独立して、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
それぞれのＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ただし、前記アルキル基は、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい；
それぞれのＲ８は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１７】
本発明の１つの実施形態が、下記の式Ｉの化合物：
【化５】
2018531954.tif 000007
【００１８】
（式中、
【化６】
2018531954.tif 000008
【００１９】
は、ハロ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化７】
2018531954.tif 000009
【００２０】
は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｗは、ＮまたはＮ＋Ｏ−である；
Ｙ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＮＲ６−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７ＯＲ８−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７−ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２ＮＲ６−である；
Ｚは、Ｃ３〜８アルキレンまたはＣ３〜８アルケニレンであり、ただし、前記アルキレンおよびアルケニレンにおける炭素原子の１個または２個が、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２により置換される場合がある；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルである；
あるいは、Ｒ４と、Ｒ５とは、それらの間の原子と一緒になって、３員〜６員の環を形成することができる；
Ｒ６は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ただし、前記アルキル基は、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２１】
本発明の１つの実施形態が、下記の式Ｉａの化合物：
【化８】
2018531954.tif 000010
【００２２】
（式中、
【化９】
2018531954.tif 000011
【００２３】
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化１０】
2018531954.tif 000012
【００２４】
は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ６は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ７は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２５】
本発明の１つの実施形態が、下記の式Ｉｂの化合物：
【化１１】
2018531954.tif 000013
【００２６】
（式中、
【化１２】
2018531954.tif 000014
【００２７】
は、ハロ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化１３】
2018531954.tif 000015
【００２８】
は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ６は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ７は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２９】
本発明の１つの実施形態において、
【化１４】
2018531954.tif 000016
【００３０】
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいフェニル、ジヒドロキンリニル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）またはピラゾリルである。本発明の１つのクラスにおいて、
【化１５】
2018531954.tif 000017
【００３１】
は、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいフェニルがある。本発明の１つのサブクラスにおいて、
【化１６】
2018531954.tif 000018
【００３２】
は、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨおよびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいフェニルがある。
【００３３】
本発明の１つの実施形態において、
【化１７】
2018531954.tif 000019
【００３４】
は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、ただし、前記基は、ハロ、オキシド、Ｒ６およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい。本発明の１つのクラスにおいて、
【化１８】
2018531954.tif 000020
【００３５】
は、フェニル、イミダゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ただし、前記基は、ハロ、オキシド、Ｒ６およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい。本発明の１つのサブクラスにおいて、
【化１９】
2018531954.tif 000021
【００３６】
は、ハロにより置換されていてもよいフェニルである。本発明の別のクラスにおいて、
【化２０】
2018531954.tif 000022
【００３７】
は、メチルにより置換されていてもよいイミダゾリルである。本発明の別のサブクラスにおいて、
【化２１】
2018531954.tif 000023
【００３８】
は、ハロにより置換されていてもよいピリジニルである。本発明の別のサブクラスにおいて、
【化２２】
2018531954.tif 000024
【００３９】
は、オキシドにより置換されていてもよいピリジニルである。本発明の別のサブクラスにおいて、
【化２３】
2018531954.tif 000025
【００４０】
は、ハロにより置換されていてもよいピリミジニルである。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、Ｙ−ＸはＣ（Ｏ）ＮＲ６である。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｙ−ＸはＣ（Ｏ）ＮＨである。本発明の別の実施形態において、Ｙ−ＸはＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＮＲ６−である。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｙ−ＸはＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ−ＮＨである。本発明の１つの実施形態において、Ｙ−ＸはＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６である。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｙ−ＸはＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）−ＮＨである。本発明の１つの実施形態において、Ｙ−ＸはＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＮＲ６である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、ＺはＣ３〜８アルキレンである。
【００４３】
本発明の１つの実施形態において、ＷはＮ＋Ｏ−である。本発明の別の実施形態において、ＷはＮである。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ヨード、メチル、シクロプロピル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２およびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル、ＣＦ３またはＣＦ２により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよいアリールである。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキルである。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ４はメチルである。
【００４８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ５はハロである。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ５はフルオロである。本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキルである。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ５はメチルである。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、ｎはゼロである。本発明の別の実施形態において、ｎは１である。本発明の別の実施形態において、ｎは２である。本発明の別の実施形態において、ｎは３である。
【００５０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒａは水素またはヒドロキシである。本発明の１つのクラスにおいて、Ｒａは水素である。本発明の別のクラスにおいて、Ｒａはヒドロキシである。
【００５１】
上記で示される好ましいクラスおよびサブクラスに対する言及は、別途述べられている場合を除き、特定の群および好ましい群のすべての組合せを包含することが意味される。
【００５２】
本発明の具体的な実施形態には、実施例１〜実施例１７２として本明細書中において特定される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の範囲の範囲内にはまた、上記で記載されるような式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとから構成される医薬組成物が含まれる。本発明はまた、医薬的に許容され得るキャリアと、本出願において具体的に開示される化合物のいずれかとから構成される医薬組成物を包含することが意図される。本発明のこれらの局面および他の局面が、本明細書中に含まれる教示から明らかであろう。
【００５４】
本発明にはまた、血小板の喪失を哺乳動物において抑制するための組成物、血小板凝集物の形成を哺乳動物において抑制するための組成物、フィブリンの形成を哺乳動物において抑制するための組成物、血栓形成を哺乳動物において抑制するための組成物、塞栓形成を哺乳動物において抑制するための組成物、炎症性障害を哺乳動物において処置するための組成物、糖尿病性網膜症を哺乳動物において処置するための組成物、および、遺伝性血管浮腫を哺乳動物において処置するための組成物であって、本発明の化合物を医薬的に許容され得るキャリアにおいて含む組成物が含まれる。これらの組成物は必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含んでいてもよい。これらの組成物は、所望の抑制を達成するために、血液、血液製剤または哺乳動物器官に加えることができる。
【００５５】
本発明にはまた、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼蓄積、および再開通させた血管の再閉鎖または再狭窄を哺乳動物において防止するための、または処置するための組成物であって、本発明の化合物を医薬的に許容され得るキャリアにおいて含む組成物が含まれる。これらの組成物は必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含んでいてもよい。
【００５６】
本発明にはまた、哺乳動物における表面の血栓形成性を、共有結合または非共有結合のどちらによってでも本発明の化合物を前記表面に結合することによって低下させるための方法が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物は第ＸＩａ因子阻害剤であり、例えば、冠動脈疾患を防止することにおいて治療上の価値を有する場合がある。化合物は、選択的な第ＸＩａ因子阻害剤、または、第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤である。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、構造式Ｉ、構造式Ｉａおよび構造式Ｉｂの化合物に対する言及はまた、医薬的に許容され得る塩、および、同様に、これらの化合物が、そのフリー型化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩に対する前駆体として使用されるとき、あるいは他の合成操作において使用されるときには医薬的に許容され得ない塩を含むことを意味することが理解されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物は、医薬的に許容され得る塩の形態で投与される場合がある。用語「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸（無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む）から調製される塩を示す。用語「医薬的に許容され得る塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般にはフリー型塩基を好適な有機酸または無機酸と反応することによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を示す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、下記の塩が含まれるが、それらに限定されない：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピラート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシルスルファナート（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎａｔｅ）、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、ウンデコナート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）および吉草酸塩など。さらには、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容され得る塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩もまた含まれる。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が含まれる。同様に含まれるものは、塩基性窒素含有基が、下記のような薬剤により四級化される場合がある：低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチルクロリド、メチルブロミドおよびメチルヨージド、エチルクロリド、エチルブロミドおよびエチルヨージド、プロピルクロリド、プロピルブロミドおよびプロピルヨージド、ならびに、ブチルクロリド、ブチルブロミドおよびブチルヨージドなど；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシルクロリド、デシルブロミドおよびデシルヨージド、ラウリルクロリド、ラウリルブロミドおよびラウリルヨージド、ミリスチルクロリド、ミリスチルブロミドおよびミリスチルヨージド、ならびに、ステアリルクロリド、ステアリルブロミドおよびステアリルヨージドなど；加えて、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハロゲン化物など。
【００６０】
これらの塩は、公知の方法によって、例えば、本発明の化合物を当量で、所望の酸または塩基などを含有する溶液と混合し、その後、所望の塩を、当該塩をろ過することにより、または溶媒を留去することにより回収することによって得ることができる。本発明の化合物およびその塩は、溶媒（例えば、水、エタノールまたはグリセロールなど）との溶媒和物を形成する場合がある。本発明の化合物は、酸付加塩、加えて、塩基との塩を側鎖の置換基の種類に応じて同時に形成する場合がある。
【００６１】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物が酸性基および塩基性基を分子内に同時に含有するならば、本発明にはまた、上述の塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（双性イオン）が含まれる。
【００６２】
本発明では、式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のすべての立体異性形態が包含される。具体的な立体化学が示されている場合を除き、本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性形態を包含することが意図される。式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物に存在する非対称中心はすべてが互いに独立して、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。キラルな炭素への結合が本発明の上記構造式において直線として描かれているときには、当該キラルな炭素の（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置の両方が、したがって、両方のエナンチオマーおよびその混合物が当該式の範囲内に含まれることが理解される。特定の立体配置が描かれているときには、そのエナンチオマー（その中心における（Ｒ）または（Ｓ）のどちらか）が意図される。同様に、化合物名が、キラルな炭素についてのキラル表示を伴うことなく列挙されているときには、当該キラルな炭素の（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置の両方が、したがって、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその名称によって含まれることが理解される。具体的な立体異性体またはその混合物の製造が、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例において確認される場合があり、しかし、このことは、すべての立体異性体およびその混合物を包含することが本発明の範囲内であることを決して制限しない。
【００６３】
本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに、すべての比率での２つ以上の立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物）を含む。したがって、エナンチオマーは、左旋性対掌体として、また、右旋性対掌体としてそれらの両方でのエナンチオマー純粋な形態で、ラセミ体の形態で、および、すべての比率での２つのエナンチオマーの混合物の形態で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合において、本発明は、シス形態および変換体（ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）の両方、同様にまた、すべての比率でのこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の調製を、所望されるならば、混合物を慣用的方法により分離することによって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離することによって、あるいは、立体化学的に均一な出発物質を合成のために使用することによって、あるいは、立体選択的な合成によって行うことができる。必要に応じて、誘導体化を立体異性体の分離の前に行うことができる。立体異性体の混合物の分離を、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物の合成の期間中において中間体段階で行うことができ、あるいは、最終的なラセミ生成物に対して行うことができる。絶対的な立体化学が、必要ならば、立体配置が既知であるステレオジェン中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定される場合がある。本発明の化合物が互変異性化することが可能である場合、すべての個々の互変異性体、同様にまた、それらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、すべてのそのような異性体、同様にまた、そのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩、ならびにそれらの混合物を含む。
【００６４】
本発明の化合物においては、原子がその天然の同位体存在率を示す場合があり、あるいは、原子の１つまたは複数が、同じ原子番号を有するが、自然界に主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体において人為的に富化される場合がある。本発明は、具体的に、また、一般的に記載された化合物のすべての好適な同位体変化体を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界に見出される主たる水素同位体である。重水素について富化することにより、ある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期を増大させること、または投薬要件を軽減することなど）がもたらされる場合があり、または、生物学的サンプルを特徴づけるための標準物として有用である化合物が提供される場合がある。同位体富化された化合物を、当業者には広く知られている従来の技術によって、あるいは、適切な同位体富化された試薬および／または中間体を使用する本明細書中の一般的なプロセススキームおよび実施例に記載されるプロセスと類似するプロセスによって、過度な実験を行うことなく調製することができる。
【００６５】
どのような変数であれ、変数（例えば、Ｒ４など）が、どのような構成成分においてであっても２回以上現れるとき、それぞれの存在に対するその定義はどの他の存在においても独立している。また、様々な置換基および様々な変数の様々な組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容可能である。置換基から環系内に引かれる線は、示されている結合が、置換可能な環原子のどれに対してであってもよいことを表している。環系が二環式であるならば、当該結合が二環式部分のどちらの環であってもその好適な原子のどれに対してもなされることが意図される。
【００６６】
１つまたは複数のケイ素（Ｓｉ）原子が、化学的に安定であり、かつ、容易に入手可能な出発物質からこの技術分野において知られている様々な技術によって容易に合成され得る化合物を提供するために当業者によって１つまたは複数の炭素原子の代わりに本発明の化合物に組み込まれ得ることが理解される。炭素とケイ素とは、それらの共有結合半径が異なり、そのため、Ｃ元素およびＳｉ元素の類似する結合を比較したとき、結合距離および立体配置における違いがもたらされる。これらの違いは、炭素と比較したとき、ケイ素含有化合物の大きさおよび形状におけるわずか変化を引き起こす。当業者は、大きさおよび形状の違いが、効力、溶解性、標的外活性の欠如、および包装特性などにおけるわずかな変化または劇的な変化につながり得ることを理解しているであろう。（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）、５：１１８８〜１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）、１６：２５５５〜２５５８）。
【００６７】
本発明の化合物における置換基および置換パターンが、化学的に安定であり、かつ、この技術分野において知られている様々な技術によって、同様にまた、下記で示されるそのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成され得る化合物を提供するために当業者によって選択され得ることが理解される。置換基はそれ自体が２つ以上の基により置換されるならば、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基が、同じ炭素に、または異なる炭素に存在してもよいことが理解される。（１つまたは複数の置換基により）「置換されていてもよい」という表現は、問題としている基が非置換であるか、あるいは、１つまたは複数の置換基により置換される場合があるかのどちらかを意味するとして理解されなければならない。
【００６８】
さらには、本発明の化合物は非晶質形態ならびに／あるいは１つまたは複数の結晶性形態で存在する場合があり、そのようなすべての非晶質形態および結晶性形態ならびにそれらの混合物として、式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。加えて、本発明の化合物のいくつかは、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成する場合がある。本発明の化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に、本発明の化合物の医薬的に許容され得る溶媒和物および水和物は同様に、非溶媒和形態および無水形態と一緒に本発明の範囲に包含される。
【００６９】
本発明の化合物が、具体的な式または実施形態の化合物、例えば、式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂ、または、どのような構造式であれ他の一般的な構造式の化合物、あるいは、本明細書中において記載される、または特許請求される具体的な化合物として示されることは、当該式または実施形態の範囲に含まれる具体的な化合物（１つまたは複数）を、その塩、特に、そのような化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、および、それらの溶媒和塩形態を含めて包含することが、別途規定されている場合を除いて、そのような形態が可能である場合には意図される。
【００７０】
また、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合には、カルボン酸誘導体の医薬的に許容され得るエステル（例えば、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルなど）、またはアルコールの医薬的に許容され得るアシル誘導体（例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなど）を用いることができる。持続放出配合物またはプロドラッグ配合物としての使用のために溶解性特性または加水分解特性を改変するためにこの技術分野で知られているそのようなエステルおよびアシル基が含まれる。
【００７１】
本発明の範囲内にある化合物へのインビボでの変換をもたらす、本発明の化合物の医薬的に許容され得るどのようなプロドラッグ修飾もまた、本発明の範囲内である。例えば、エステルを、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、または、化合物内の利用可能なヒドロキシ基に対するエステルの形成によって作製することができてもよい。同様に、変換しやすいアミドを作製することができる。本発明の化合物の医薬的に許容され得るエステルまたはアミドが、特にインビボでは酸形態（または、変換が起こる体液または組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−形態）またはヒドロキシ形態に加水分解され得るプロドラッグとして作用するように調製される場合があり、そのようなものとして、本発明の範囲に包含される。医薬的に許容され得るプロドラッグ修飾体の例には、−Ｃ１〜６アルキルエステル、および、フェニルエステルにより置換される−Ｃ１〜６アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
したがって、一般的な構造式、実施形態に含まれる化合物、および、本明細書中において記載され、また特許請求される具体的な化合物には、塩、すべての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質形態および結晶性形態）、それらの溶媒和物形態および水和物形態、ならびに、どのような組合せであれ、これらの形態の組合せ、同様にまた、それらの塩、それらのプロドラッグ形態、およびそれらのプロドラッグ形態の塩が、別途規定されている場合を除いて、そのような形態が可能である場合には包含される。
【００７３】
本明細書中で示される場合を除いて、用語「アルキル」および用語「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。アルキル基のための一般に使用されている略語が本明細書の全体にわたって使用される。例えば、メチル基が、「Ｍｅ」またはＣＨ３、あるいは、末端基としての延長された結合である記号、例えば、
【化２４】
2018531954.tif 000026
【００７４】
を含む従来の省略形によって表される場合があり、エチルが「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表される場合があり、プロピルが「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表される場合があり、ブチルが「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などによって表される場合がある。「Ｃ１〜４アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）は、例えば、指定された数の炭素原子を有する直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基（すべての異性体を含む）を意味する。例えば、下記の２つの構造：
【化２５】
2018531954.tif 000027
【００７５】
は、同等の意味を有する。Ｃ１〜４アルキルには、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチル、ならびにメチルが含まれる。数が指定されていないならば、１個〜４個の炭素原子が、線状アルキル基または分岐アルキル基について意図される。
【００７６】
本明細書中で示される場合を除いて、用語「アルケニレン」は、指定された数の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基および直鎖不飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。
【００７７】
示される場合を除いて、用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式または二環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれる。
【００７８】
示される場合を除いて、用語「ハロゲン」または用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７９】
示される場合を除いて、用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つの環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する、原子がそれぞれの環において１０個までである安定な単環式または二環式の環系を表す。二環式のヘテロアリール環系には、２つの環が２つの原子を共有する縮合環系、および、２つの環が１つの原子を共有するスピロ環系が含まれる。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、テトラヒドロキノリンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｎ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールが窒素原子を含有するならば、その対応するＮ−オキシドもまた、この定義によって包含されることが理解される。
【００８０】
示される場合を除いて、用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、別途規定される場合を除き、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する、原子がそれぞれの環において１０個までである安定な非芳香族の単環式または二環式の環系を意味することが意図される。二環式の複素環式環系には、２つの環が２つの原子を共有する縮合環系、および、２つの環が１つの原子を共有するスピロ環系が含まれる。したがって、「ヘテロシクリル」には、下記の基が含まれるが、それらに限定されない：ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニルおよびテトラヒドロチオフェニルなど。複素環が窒素を含有するならば、その対応するＮ−オキシドもまた、この定義によって包含されることが理解される。
【００８１】
示される場合を除いて、用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、原子がそれぞれの環において１２個までである安定な単環式または二環式の炭素環を意味することが意図される。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００８２】
「Ｃｅｌｉｔｅ（セライト）（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）ダイアトマイトは珪藻土であり、「セライト」として示すことができる。
【００８３】
本明細書中で示される場合を除いて、どのような二環式環炭素原子であれ、１つの特定の二環式環炭素原子に結合していないとして描かれる置換基変数を含む構造、例えば、下記の変数「Ｒ」を含む構造：
【化２６】
2018531954.tif 000028
【００８４】
などは、当該変数が必要に応じて、どのような二環式環炭素原子に対してであっても結合してもよい構造を表す。例えば、上記構造において示される変数Ｒは、６個の二環式炭素原子のいずれか１つ（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖまたはｖｉ）に結合することができる。
【００８５】
本明細書中で示される場合を除いて、二環式環系には、２つの環が２つの原子を共有する縮合環系、および、２つの環が１つの原子を共有するスピロ環系が含まれる。
【００８６】
本発明はまた、式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂの少なくとも１つの化合物、ならびに／あるいは、式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物の医薬的に許容され得る塩、ならびに／あるいは、式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物の立体異性形態、または、式Ｉ、式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物の立体異性形態であってもよい医薬的に許容され得る塩を、医薬的に好適であり、かつ、医薬的に許容され得るビヒクル、添加剤ならびに／あるいは他の活性物質および補助剤と一緒に含有する医薬品に関連する。
【００８７】
抗凝固療法が、様々な血栓性状態の処置および防止のために、特に冠動脈疾患および脳血管疾患の処置および防止のために指示される。経験を有する当業者は、抗凝固療法を必要とする状況を容易に認識している。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、例えば、霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどを意味するように解釈される。
【００８８】
第ＸＩａ因子の阻害または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインの二重阻害は、血栓性状態を有する個体の抗凝固療法において有用であるだけでなく、血液凝固の阻害が、例えば、貯蔵された全血の凝固を防止するために、また、試験または貯蔵のための他の生物学的サンプルにおける凝固を防止するために要求されるときはいつでも有用である。したがって、第ＸＩａ因子の阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインの二重阻害剤を、例えば、哺乳動物の血液を、血管グラフト、ステント、整形外科用プロステーシス、心臓プロステーシスおよび体外循環系からなる群から選択される材料と接触するときには、どのような媒体であれ、トロンビンを含有する媒体、または含有することが疑われる媒体で、血液凝固が抑制されることが望まれる媒体に加えることができ、ならびに、そのような媒体と接触させることができる。
【００８９】
本発明の化合物は、静脈血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による静脈の閉塞または閉鎖；剥離した血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動脈血栓症（例えば、動脈によって供給される、組織の梗塞を引き起こし得る動脈内での血栓の形成）、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化（例えば、不規則に分布した脂質沈着物によって特徴づけられる動脈硬化症）を処置するために、または防止するために、また、血液と接触するデバイスが血液を凝固させる傾向を低下させるために有用である場合がある。
【００９０】
本発明の化合物を用いて処置または防止され得る静脈血栓塞栓症の例には、静脈の閉塞、肺動脈の閉塞（肺塞栓症）、深部静脈血栓症、ガンおよびガン化学療法に伴う血栓症、血栓形成傾向疾患（例えば、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症および第Ｖ因子ライデンなど）とともに遺伝する血栓症、ならびに、後天的な血栓形成傾向障害（例えば、全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）など）から生じる血栓症が含まれる。静脈血栓塞栓症に関してはまた、本発明の化合物は、留置カテーテルの有効性を維持するために有用である場合がある。
【００９１】
本発明の化合物を用いて処置または防止され得る心原性血栓塞栓症の例には、血栓塞栓性脳卒中（損なわれた脳血液供給に関連づけられる神経学的苦悩を引き起こす剥離した血栓）、心房細動（上部心室の筋原線維の迅速な不規則攣縮）に伴う心原性血栓塞栓症、人工心臓弁（例えば、機械的心臓弁など）に伴う心原性血栓塞栓症、および、心臓疾患に伴う心原性血栓塞栓症が含まれる。
【００９２】
動脈血栓症の例には、不安定狭心症（冠状動脈起源の胸部における激しい収縮性痛み）、心筋梗塞（不十分な血液供給から生じる心筋細胞の死）、虚血性心臓疾患（血液供給の妨害（例えば、動脈狭小化などによる妨害）に起因する局所的貧血）、経皮経管冠動脈形成術の期間中またはその後における再閉鎖、経皮経管冠動脈形成術の後における再狭窄、冠動脈バイパスグラフトの閉鎖、および、閉塞性脳血管疾患が含まれる。動脈血栓症に関してはまた、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける有効性を維持するために有用である場合がある。
【００９３】
アテローム性動脈硬化症の例には、動脈硬化症が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物はカリクレイン阻害剤でもある場合があり、遺伝性血管浮腫の処置のためにとりわけ有用である場合がある。
【００９５】
血液と接触するデバイスの例には、血管グラフト、ステント、整形外科用プロステーシス、心臓プロステーシスおよび体外循環系が含まれる。
【００９６】
本発明による医薬品は、経口投与、吸入投与、直腸投与または経皮投与によって、あるいは、皮下注射、関節内注射、腹腔内注射または静脈内注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。ステントを式（Ｉ）の化合物により被覆すること、また、体内において血液と接触する他の表面を被覆することが可能である。
【００９７】
本発明はまた、医薬品を製造するためのプロセスであって、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、医薬的に好適であり、かつ、医薬的に許容され得るキャリアと、任意選択でさらなる好適な活性物質、添加剤または補助剤とを使用して、好適な投与形態物にすることを含むプロセスに関する。
【００９８】
好適な固体製剤形態またはガレヌス製剤形態には、例えば、顆粒剤、粉末剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射液、および活性物質の持続放出を有する調製物が挙げられ、この場合、それらの調製では、様々な慣用の賦形剤（例えば、ビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤または滑剤、香味剤、甘味剤および可溶化剤など）が使用される。言及され得る頻繁に使用される補助剤が、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油（例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油またはゴマ油など）、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒（例えば、滅菌水など）および一価アルコールまたは多価アルコール（例えば、グリセロールなど）である。
【００９９】
第ＸＩａ因子の阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインの二重阻害剤を利用する投薬計画が、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置すべき状態の重篤度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに、用いられる特定の化合物またはその塩を含めて様々な要因に従って選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、状態の進行を防止するために、または阻止するために、または停止させるために要求される薬物の効果的な量を容易に決定し、処方することができる。
【０１００】
第ＸＩａ因子の阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインの二重阻害剤の経口投薬量は、示された効果のために使用されるときには、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の間での範囲、好ましくは０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう（別途規定される場合を除き、有効成分の量はフリー型塩基基準である）。例えば、８０ｋｇの患者であれば、約０．８ｍｇ／日〜２．４ｇ／日の間、好ましくは２ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８ｍｇ／ｋｇ／日〜４０ｍｇ／ｋｇ／日が与えられるであろう。したがって、１日あたり１回の投与のための好適に調製された医薬品には、０．８ｍｇ〜２．４ｇの間、好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇの間、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇの間、最も好ましくは８ｍｇ〜４０ｍｇ（例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇ）が含有されるであろう。好都合には、第ＸＩａ因子阻害剤は、１日に２回、３回または４回の分割された服用量で投与される場合がある。１日あたり２回の投与については、好適に調製された医薬品は、０．４ｍｇ〜４ｇの間、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇの間、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇの間、最も好ましくは４ｍｇ〜２０ｍｇの間（例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１０１】
静脈内様式では、患者には、０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するために十分である量での有効成分が与えられるであろう。そのような量が、数多くの好適な方法で投与される場合がある（例えば、１回の長期間の期間中における、または１日に数回での有効成分の低濃度物の大きい容量、短い期間の期間中における、例えば、１日に１回での有効成分の高濃度物の少ない容量）。典型的には、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１．０ｍｇ／ｍＬの間（例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬ）の濃度の有効成分を含有する従来の静脈内配合物が調製される場合があり、これが、０．０１ｍＬ／ｋｇ患者体重〜１０．０ｍＬ／ｋｇ患者体重の間（例えば、０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ）の１日あたりの量で投与される場合がある。一例において、８０ｋｇの患者は、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の有効成分を有する静脈内配合物の８ｍＬを１日に２回受ける場合、１日あたり８ｍｇの有効成分を受ける。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸、または、どのような酸／共役塩基であれ、静脈内投与のために許容され得るｐＨ範囲における妥当な緩衝能を有する医薬的に許容され得る酸／共役塩基が、緩衝剤として使用される場合がある。配合物の適切な緩衝剤およびｐＨを選ぶことが、投与すべき薬物の溶解性に依存しているが、当業者によって容易に行われる。
【０１０２】
式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物は、単独療法として、また、抗血栓剤（抗凝固剤および血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（プラスミノーゲン活性化因子）、他の線維素溶解促進活性物質、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈剤を含めて他の治療剤との併用で、その両方で投与することができる。
【０１０３】
第ＸＩａ因子の阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインの二重阻害剤はまた、相乗効果を様々な血管病変の処置において達成するために、好適な抗凝固剤（これには、他の第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第ＸＩＩａ因子阻害剤、アデノシン二リン酸系抗血小板剤（例えば、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト）、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定狭心症を処置または防止するために、あるいは、血管形成術後の再閉鎖、および再狭窄を防止するために）、他の抗凝固剤（例えば、アスピリンなど）が含まれるが、これらに限定されない）と、また、血栓溶解剤（例えば、プラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼなど）と共投与することができる。そのような抗凝固剤には、例えば、アピキサバン、ダビガトラン、カングレロル、チカグレロル、ボラパクサール、クロピドグレル、エドキサバン、ミポメルセン、プラスグレル、リバーロキサバンおよびセムロパリン（ｓｅｍｕｌｏｐａｒｉｎ）が含まれる。例えば、冠動脈疾患に罹患している患者、および、血管形成術手技を受けた患者は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびトロンビン阻害剤の共投与から利益を受けるであろう。第ＸＩａ因子阻害剤が血栓形成後、最初に投与される場合があり、組織プラスミノーゲン活性化因子または他のプラスミノーゲン活性化因子がその後で投与される。
【０１０４】
代替において、または加えて、１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な薬剤が本発明の化合物との組合せで投与される場合がある。前記さらなる活性な薬剤（１つまたは複数）は、投与後において医薬活性な形態に変わるプロドラッグを含めて、体内において活性である医薬活性な薬剤（１つまたは複数）で、本発明の化合物とは異なる薬剤（１つまたは複数）を意味することが意図され、これには、フリー型酸、フリー型塩基、および、前記さらなる活性な薬剤の医薬的に許容され得る塩が、そのような形態が市販されているか、または、そうでない場合には化学的に可能であるときには含まれる。一般には、抗高血圧剤、さらなる利尿剤、抗アテローム硬化性薬剤（例えば、脂質修飾化合物など）、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤（これらに限定されない）を含めて、好適なさらなる活性な薬剤（１つまたは複数）はどのようなものであれ、単回投薬配合物（固定用量の薬物組合せ）において本発明の化合物とのどのような組合せであっても使用される場合があり、あるいは、活性な薬剤の同時投与または逐次投与（別個の活性な薬剤の共投与）について可能にする１つまたは複数の別個の投薬配合物で患者に投与される場合がある。用いられ得るさらなる活性な薬剤の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）；アンギオテンシン受容体遮断剤またはＡＲＢとしてもまた知られているアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（これは、フリー型塩基、フリー型酸、塩またはプロドラッグの形態である場合がある）、例えば、アジルサルタン、例えば、アジルサルタンメドキソミルカリウム（ＥＤＡＲＢＩ（登録商標））、カンデサルタン、例えば、カンデサルタンシレキセチル（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン、例えば、メシル酸エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン、例えば、ロサルタンカリウム（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、オルメサルタン、例えば、オルメサルタンメドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））、および、チアジド様利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジドなど）との組合せで使用されるこれらの薬物のいずれか（例えば、ＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ  ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ  ＨＣＴ（登録商標））など；カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレラノン、トリアムテレン（それぞれがＨＣＴＺの有無を問わない）など；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロンアンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；レニン阻害剤；エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）；ＲＯ４２−５８９��；Ａ６５３１７；ＣＰ８０７９４；ＥＳ１００５；ＥＳ８８９１；ＳＱ３４０１７；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマラート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体アンタゴニスト；血管拡張剤（例えば、ニトロプルシド）；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、ニカルジピン）；カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）；交感神経抑制剤；ベータ−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；アルファアドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドパ）；中枢性アルファアドレナリン作動性アゴニスト；末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でのＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販され、投与後において阻害剤として機能するシンバスタチンおよびロバスタチンなど、ならびに、ジヒドロキシ開環酸型ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の医薬的に許容され得る塩、例えば、アトルバスタチン（具体的には、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されるカルシウム塩）、ロスバスタチン（具体的には、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されるカルシウム塩）、プラバスタチン（具体的には、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されるナトリウム塩）およびフルバスタチン（具体的には、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されるナトリウム塩）など；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））など、ならびに、どのような他の脂質低下剤とであってもその組合せでのエゼチミブ、例えば、上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などとの組合せでの、具体的にはシンバスタチンとの組合せでのエゼチミブ（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））、または、アトルバスタチンカルシウムとの組合せでのエゼチミブ；即時放出形態または制御放出形態でのナイアシン、具体的にはＤＰアンタゴニスト（例えば、ラロピプラントなど）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組合せでのナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えば、アシピモックスおよびアシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）など、同様にまた、ナイアシン受容体部分アゴニスト；糖尿病を処置するためのインスリン抵抗性改善剤および関連化合物を含む代謝変更剤、例えば、ビグアニド系薬剤（例えば、メトホルミン）、メグリチニド系薬剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、スルホニル尿素系薬剤（例えば、クロルプ��パミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾン系薬剤としてもまた示されるチアゾリジンジオン系薬剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチルペプチダーゼ阻害剤（例えば、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、アログリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ））、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン）、併用薬物療法剤、例えば、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンを伴うシタグリプチン）など、ならびに、注射用糖尿病薬物療法剤、例えば、エキセナチドおよび酢酸プラムリンチドなど；グルコース取り込みの阻害剤、例えば、ナトリウムグルコース輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なイソ型、例えば、ＳＧＬＴ−１、ＳＧＬＴ−２（例えば、ＡＳＰ−１９４１、ＴＳ−０７１、ＢＩ−１０７７３、トホグリフロジン、ＬＸ−４２１１、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジンおよびレモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））およびＳＧＬＴ−３など；あるいは、ジアゾキシド（これに限定されない）を含めて、上述疾患の防止または処置のために有益である他の薬物；そして、化学的に可能である場合には、上記薬用薬剤のフリー型酸、フリー型塩基、ならびに、上記薬用薬剤の医薬的に許容され得る塩形態、プロドラッグ形態（例えば、エステル）、および上記薬用薬剤のプロドラッグの医薬的に許容され得る塩が含まれる。上記で示される医薬用薬物の商標名は、（１または複数の）活性な薬剤の市販形態を例示するために提供されている；そのような医薬用薬物は、本発明の化合物との同時投与または逐次投与のために別個の投薬形態物で使用され得るかもしれず、あるいは、それらにおける（１または複数の）活性な薬剤は、本発明の化合物を含む固定用量の薬物組合せにおいて使用され得るかもしれない。
【０１０５】
他の好適な抗血小板剤、抗凝固剤または血栓溶解剤との組合せでの本発明の第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療的必要性に依存して、さらなる抗血小板剤、抗凝固剤または血栓溶解剤の共投与を伴うことなく投与される第ＸＩａ因子阻害剤のそのような用量と同じである場合があり、あるいは、さらなる抗血小板剤、抗凝固剤または血栓溶解剤の共投与を伴うことなく投与されるトロンビン阻害剤の用量よりも実質的に少ない場合がある。
【０１０６】
化合物は、治療効果的な量で哺乳動物に投与される。「治療効果的な量」によって、単独またはさらなる治療剤との組合せで哺乳動物に投与されたとき、血栓塞栓性および／または炎症性の疾患状態を処置する（すなわち、防止する、抑制する、または改善する）ために、あるいは、宿主における当該疾患の進行を処置するために効果的である本発明の化合物の量が意味される。
【０１０７】
本発明の化合物は好ましくは、治療効果的な量で哺乳動物に単独で投与される。しかしながら、本発明の化合物はまた、下記において規定されるようなさらなる治療剤との組合せで、哺乳動物に治療効果的な量で投与することができる。組合せで投与されるとき、化合物の組合せは好ましくは相乗的な組合せであり、しかし、必ずしも相乗的な組合せであるとは限らない。相乗作用が、例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．、１９８４、２２、２７〜５５）によって記載されるように、組合せで投与されたときの当該化合物の効果（この場合、所望された標的の阻害）が、単一薬剤として個々に投与されたときの当該化合物のそれぞれの相加効果よりも大きいときに生じる。一般には、相乗効果が最も明確には、当該化合物の最適濃度以下の濃度において明らかにされる。相乗作用は、個々の成分と比較して、当該組合せのより低い細胞毒性、増大した抗凝固効果、または何らかの他の有益な効果に関してであることが可能である。
【０１０８】
「組合せで投与される（された）」または「併用療法」によって、本発明の化合物と、１つまたは複数のさらなる治療剤とが、処置されている哺乳動物に同時に投与されることが意味される。組合せで投与されるとき、それぞれの成分が同時に投与される場合があり、または、異なる時点においてどのような順序であっても逐次的に投与される場合がある。したがって、それぞれの成分が、所望の治療効果をもたらすように別々に、しかし、時間的に十分に接近して投与される場合がある。
【０１０９】
本発明は、本発明のいくらかの局面を例示するものとして意図される実施例において開示される具体的な実施形態によって範囲が限定されず、機能的に同等であるどのような実施形態も、本発明の範囲内である。実際、本明細書中に示される実施形態および本明細書中に記載される実施形態に加えて、本発明の様々な改変が、当業者には明らかとなるであろうし、また、添付された請求項の範囲に含まれることが意図される。
【０１１０】
本明細書の目的のために、下記の略語はその示された意味を有する：
Ａｃ      アセチル
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ      酢酸
ａｑ      水性
Ｂｎ      ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ      ブチル
Ｂｚ      ベンゾイル
ｃＢｕ      シクロブチル
Ｃｂｚ      ベンジルオキシカルボニル
ｃＰｒ      シクロプロピル
ＤＡＳＴ      （ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド
ｄｂａ      ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ      １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡ      ジエタノールアミン
ＤＩＢＡＬまたはＤｉｂａｌ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはヒューニッヒ塩基      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      １，２−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ      Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔｂｐｆ      １，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ      エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ｇ      グラム
ｈ      時間
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＭＤＳ      １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ      イソプロパノール
ｉＰｒ      イソプロピル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ      ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ      メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｇ      ミリグラム
ｍｉｎ      分
μＬ      マイクロリットル
ｍＬ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＭＯＭ      メトキシメチル
ＭＳ      質量分析
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＣＳ      Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ      核磁気共鳴分光法
Ｐｈ      フェニル
ＰＭＢ      ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒ      プロピル
ＲＯＥＳＹ      回転フレーム・オーバーハウザー分光法
ｒａｃ      ラセミ混合物
ＲＴまたはｒｔ      ｒｔ（周囲温度、約２５℃）
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＳＥＭ−Ｃｌ      （２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ      ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ｔＢｕ      ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕ  Ｘ−ｐｈｏｓ      ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ      トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）
Ｔｆ      トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ      ＴＨＦ
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ      トリメチルシリル
Ｔｒｉｓ      トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｓ      トルエンスルホニル（トリル）
ＴＳＡ      ｐ−トルエンスルホン酸
Ｘ−ＰＨＯＳ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｚｈａｎ触媒      １，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−イメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）二塩化物
また、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、Ｔｓはトシルであり、ＵＶは紫外であり、Ｗはワットであり、ｗｔ．％は重量比百分率であり、ｘｇは倍重力であり、αＤは５８９ｎｍにおける偏光の比旋光度であり、℃はセ氏度であり、％ｗ／ｖは、後者の薬剤の体積に対する前者の薬剤の重量での百分率である。
【０１１１】
「ヒトＦＸＩａ  Ｋｉ（ｎｍ）」はヒト第ＸＩａ因子のＫｉ（ｎｍ）である。
【０１１２】
分析用逆相ＨＰＬＣ質量分析の条件：
ＬＣ１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）ＭＳ  Ｃ−１８、３．５μｍ、３．０×５０ｍｍ、温度：５０℃；溶離液：３．７５分かけて１０：９０（ｖ／ｖ）から９８：２（ｖ／ｖ）へのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ。流速：１．０ｍＬ／分、注入：１０μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ〜６００ｎｍ；ＭＳ：１５０ａｍｕ〜７５０ａｍｕの範囲；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）ＩＳ  Ｃ−１８、３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、温度：５０℃；溶離液：１．７５分かけて５：９５（ｖ／ｖ）から９５：５（ｖ／ｖ）へのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ。流速：１．５ｍＬ／分、注入：５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ〜６００ｎｍ；ＭＳ：１５０ａｍｕ〜７５０ａｍｕの範囲；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ３：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）ＩＳ  Ｃ−１８、３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、温度：５０℃；溶離液：３．００分かけて５：９５（ｖ／ｖ）から９５：５（ｖ／ｖ）へのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ。流速：１．５ｍＬ／分、注入：５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ〜６００ｎｍ；ＭＳ：１５０ａｍｕ〜７５０ａｍｕの範囲；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ４：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）ＩＳ  Ｃ−１８、３．５μｍ、３．０×５０ｍｍ、温度：５０℃；溶離液：１．２５分かけて１０：９０（ｖ／ｖ）から９８：２（ｖ／ｖ）へのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ。流速：１．５ｍＬ／分、注入：５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ〜６００ｎｍ；ＭＳ：１５０ａｍｕ〜７５０ａｍｕの範囲；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ５：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）Ｃ−１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、温度：５０℃、溶離液：１．２５分かけて１０：９０（ｖ／ｖ）から９８：２（ｖ／ｖ）へのアセトニトリル／水＋０．１％ギ酸、流速：１．５ｍＬ／分、注入：５μＬ、検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ〜６００ｎｍ、ＭＳ：１５０ａｍｕ〜７５０ａｍｕの範囲；陽イオンおよび負イオンのエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ６：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）（Ｅ．Ｉ．Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）ＳＢ−ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、温度：５０℃、溶離液：４．００分かけて１０：９０（ｖ／ｖ）から１００：０（ｖ／ｖ）へのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ、流速：０．８ｍＬ／分、注入：１μＬ、検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ〜４００ｎｍ、ＭＳ：１００ａｍｕ〜１０００ａｍｕの範囲；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
一般的スキーム
本発明の化合物は、従来の技術を使用して、または、下記の一般的な合成スキームにおいて概略が記載される方法論に従って調製される場合がある。
【０１１３】
本発明の多数の実施形態が、化合物Ｉおよび化合物ＩＩが中間体１ａから調製されること（この場合、中間体１ａは、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドラフランなど）中における高温での、２つの容易に入手可能な化合物のＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応から合成される）を示すスキーム１においてまとめられる。塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドなど）および臭化アリルによる中間体１ｂのアリル化により、中間体１ｂが得られる。中間体１ｄが、中間体１ｂと、ボロン酸エステルまたはボロン酸１ｃとの、パラジウム触媒によるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングを、前駆触媒（例えば、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル）１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物など）および塩基（例えば、リン酸カリウムなど）の存在下、水および別の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサンなど）の混合物において高温で行うことによって調製される。中間体１ｄのヒドロキシル基を保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基など）により保護し、続いて、１ｅを３−ブテン酸または置換３−ブテン酸とアミドカップリングすることにより、中間体１ｆがもたらされる。溶媒（例えば、トルエンまたはジクロロエタンなど）中における周囲温度または高温での、触媒（例えば、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂなど）により媒介される１ｆの分子内オレフィンメタセシスにより、閉環が生じる；その場での脱保護、または後処理により、中間体１ｇが得られる。フェノールをフェニルトリフラート１ｈに変換し、続いて、ボロン酸エステルまたはボロン酸との別のパラジウム触媒されるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングを行うことにより、化合物Ｉが得られる。代替において、化合物Ｉを、パラジウム触媒の存在下におけるトリフラート１ｈからボロン酸誘導体へのワンポットでの２工程変換、続いて、ハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートとのその後のＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングによって合成することができる。最後に化合物Ｉを溶媒（例えば、酢酸またはジクロロメタンなど）中において周囲温度で酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ、過酢酸またはオキソンなど）によって酸化することにより、ピリジンＮ−オキシドＩＩが完成する。
【化２７】
2018531954.tif 000029
【０１１４】
イミダゾールＢ環を有する、本発明の代表的な大環状化合物を、スキーム２に示されるように調製することができる。パラ−メトキシベンジルにより保護された２−メチル−５−ヒドロキシピリジン２ａを塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドなど）により脱プロトン化し、続いて、炭酸ジエチルによる反応停止を行うことにより、エステル２ｂが得られる。２ｂを塩基および臭化アリルの存在下でアリル化し、続いて、ケン化を塩基（例えば、水酸化リチウムなど）によって行うことにより、カルボン酸２ｄが得られる。溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中における、塩基（例えば、炭酸セシウムなど）によって媒介される、２ｄの、アルファ−ブロモケトン２ｅとの反応により、中間体２ｆがもたらされる。２ｆを溶媒（例えば、トルエン、または、トルエンおよび酢酸の混合溶媒など）において高温で過剰量の酢酸アンモニウムとともに縮合することにより、イミダゾール２ｇが得られる。イミダゾールＮＨをＳＥＭ基により保護し、ブロモを、銅前駆触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）など）および配位子（例えば、Ｌ−プロリンなど）を用いてアミノ基に変換することにより、中間体２ｉが得られる。ＩＩＩの合成が、スキーム１に記載されるその後の工程に従うことによって達成される。
【化２８】
2018531954.tif 000030
【０１１５】
より一般的には、フェニル、置換フェニル、５／６員複素環または置換５／６員複素環であるＢ環を含有する代表的な大環状化合物を、スキーム３に示されるように調製することができる。パラジウム前駆触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）など）および塩基（例えば、リン酸カリウムなど）の存在下、水およびジオキサンまたはＴＨＦの混合溶媒における高温での、中間体ケトン３ａの、ボロン酸またはボロン酸エステル３ｂとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングにより、３ｃがもたらされる。ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵなど）によって媒介される、３ｃと（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドとの間でのアミド結合形成により、３ｄが得られる。３ｄは、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、約０．０２Ｍ以下の濃度でｒｔにおいて過剰当量の塩基（例えば、ＬＨＭＤＳなど）により処理されると、３ｅを与える。ラネーニッケルまたはバナジウム混入白金担持炭素のいずれかによって触媒されるクロロピリジン部分の存在下におけるアルケンの選択的水素化により、３ｆが得られる。化合物ＩＩＩの合成が、３ｆの、ボロン酸またはボロン酸エステルとのその後のＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングによって達成される。代替において、３ｆはボロン酸またはボロン酸エステルに変換することができ、これはハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートと触媒の存在下で反応して、化合物ＩＩＩを与える。Ｘ２がアルコキシル基である場合、３ｆは、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングの前に、対応するトリフレートに変換される。ＩＶをＮ−オキシドＶに酸化することがスキーム３に記載される。
【化２９】
2018531954.tif 000031
【０１１６】
中間体ケトン３ａを、スキーム４に示されるように調製することができる。カルボン酸（４ａ）（これは商業的に入手可能であり、または、市販の材料から合成される）をペプチドカップリング試薬の存在下、対応するワインレブアミドに変換して、４ｂを得る。代替において、４ｂを、エステル（４ａ）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび好適な有機マグネシウム試薬またはリチウムアミド塩基と反応することから合成することができる。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、５４６１〜５４６４）。ワインレブアミド４ｂを、置換２−ブロモピリジン（４ｃ）および強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉなど）の金属−ハロゲン交換から生じるアニオンにより処理し、対応するケトン３ａを得た。
【化３０】
2018531954.tif 000032
【０１１７】
代替において、ケトン３ａを、４−置換ピコリン酸（５ｂ）のワインレブアミドを、有機金属塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉなど）による対応するアレーンまたはヘテロアレーンの脱プロトン化または金属−ハロゲン交換によって生じる有機金属求核剤（５ａ）と反応することから作製することができる（スキーム５）。
【化３１】
2018531954.tif 000033
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、一般構造Ｖおよび一般構造ＶＩを有する大環状化合物を、スキーム６に示されるように中間体１ｄから調製することができる。アニリン１ｄを穏和な酸（例えば、マレイン酸など）の存在下で２−オキソ酢酸エチルおよびアリルトリブチルスズと反応すること（Ｚｈａｏ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００６、１９、３１８９）により、６ａが得られる。ヒドロキシル基をＴＢＤＰＳにより保護し、続いて、ルテニウム触媒（例えば、Ｚｈａｎ触媒など）によって触媒される閉環メタセシス反応を行い、ＴＢＤＰＳ保護を除くことにより、６ｃがもたらされる。６ｃを水素化し、ヒドロキシル基をトリフラートに変換することにより、６ｅが得られる。６ｅをボロン酸またはボロン酸エステルとＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングすることにより、中間体６ｆが得られる。アニリンをトリフルオロアセチル基により保護し、続いて、ピリジンを酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたは過酢酸など）によって酸化することにより、ピリジンＮ−オキシド６ｈが得られる。６ｈを、水、メタノールおよびＴＨＦの混合溶媒において高温で塩基（例えば、水酸化リチウムなど）により処理することにより、エチルエステルの加水分解、および、アニリンに対するトリフルオロアセチル保護の除去が引き起こされて、アミノ酸Ｖが得られる。化合物ＶＩを、Ｖをペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵなど）の存在下でアミンとカップリングすることによって調製することができる。
【化３２】
2018531954.tif 000034
【０１１９】
ジアステレオマーの分離を所望の最終化合物の調製における様々な段階で行うことができる。しかしながら、ジアステレオマーの分離は典型的には、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して最終生成物に対して行われる。エナンチオマーの分離が、種々のキラルカラムを用いてＳＦＣによって達成される。絶対配置が、Ｘ線共結晶構造によって直接的に、または、ある特定の立体配置を有する化合物がそれらの対応するエナンチオマーよりも強力であるという仮定に基づいて、ＦＸＩａのＫｉ値を１対のエナンチオマーの間で比較することによってそのどちらかで帰属される。
【０１２０】
分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を２０×２０ｃｍのプレート（５００μｍ〜１５００μｍの厚さのシリカゲル）で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、別途示される場合を除き、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチルまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出する、シリカゲルがプレ充填されたカラムを使用するＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーシステムで行った。
【０１２１】
中間体
中間体１
６−（１−（３−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−オール
【化３３】
2018531954.tif 000035
【０１２２】
工程Ａ：６−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−オール：磁石撹拌子を備えた清浄な乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（４．２ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７９ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをゴム製セプタムによって密封し、窒素パージを３回行った。フラスコに、カニューレを介してＴＨＦ（脱気、１００ｍＬ）を移し、ＴＨＦを撹拌して、溶液を形成させた。この溶液に、３−クロロベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦにおいて０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して移した。フラスコを６５℃での事前に加熱された油浴の中に入れ、４時間撹拌した。フラスコをｒｔに冷却し、一晩放置した。反応を塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により停止させた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で粉砕し、ろ過し、ＤＣＭによりゆすいで（２回、１０ｍＬ）、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
工程Ｂ：５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：６−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−オール（１．４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦにおいて２Ｍ、８．６０ｍＬ、１７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０分間撹拌し、臭化アリル（０．５６ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、３時間にわたって撹拌しながらｒｔに加温した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液により停止させ、混合物を酢酸エチルにより抽出した（３回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
中間体２
（３−ブロモフェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化３４】
2018531954.tif 000036
【０１２５】
工程Ａ：３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：３−ブロモ安息香酸（４０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．２９ｇ、２３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３９８ｍＬ）における０℃での混合物に、ＥＤＣ（４９．６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、２時間にわたって撹拌しながらｒｔに加温した。混合物を、塩酸（１Ｍ、１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）およびブラインにより順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４６、２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
工程Ｂ：（３−ブロモフェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：２−ブロモ−５−クロロピリジン（２１．６８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５１２ｍＬ）における−７８℃での撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおいて２．５Ｍ）（４９．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプによって１時間かけて滴下して加えた。混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８０ｍＬ）における溶液をシリンジポンプによって３０分の期間にわたって混合物に加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、０℃に加温した。塩酸の溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を反応液に加え、２０分間撹拌した。混合物のｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）の添加によって約９に調節した。混合物を酢酸エチルにより抽出した（２回、２００ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９６、２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
中間体３
（５−クロロピリジン−２−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン
【化３５】
2018531954.tif 000037
【０１２８】
（３−クロロフェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン（４．００ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．００ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）における混合物を８５℃で４．５時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍＬ、３回）。有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ．，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０１２９】
中間体４
（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化３６】
2018531954.tif 000038
【０１３０】
表題化合物を、中間体２の合成において記載される手順によって３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
中間体５
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタン−１−オン
【化３７】
2018531954.tif 000039
【０１３２】
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（４８％（ｗ／ｗ）水溶液、０．２ｍＬ、１．７６８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）における０℃での撹拌溶液に、臭素（１．２ｍＬ、２３．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を分液ロートに移し、水（５０ｍＬ）により洗浄した。水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１３３】
中間体６
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化３８】
2018531954.tif 000040
【０１３４】
表題化合物を、中間体２の合成において記載される手順によって３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
中間体７
（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化３９】
2018531954.tif 000041
【０１３６】
中間体７を、中間体２の合成において記載される手順によって３−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３２、３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
中間体８
（２−ブロモピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタン
【化４０】
2018531954.tif 000042
【０１３８】
工程Ａ：（２−ブロモピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール：１０ｍＬの無水ＴＨＦにおける２−ブロモ−５−クロロピリジン（３．４１ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）の−７８℃での窒素下の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおいて２．５Ｍ、７．１０ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、２０ｍＬのＴＨＦにおける２−ブロモピリジン−４−カルボキサルデヒド（３．０ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴で置き換えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、その後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液により停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９、３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
工程Ｂ：（２−ブロモピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：（２−ブロモピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１．３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）における溶液を二酸化マンガン（３．７７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）とともにｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、固体ケークを１０％のメタノール／ＤＣＭ（１００ｍＬ）によりゆすいだ。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９７、２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
代替において、中間体８を、中間体２の合成において記載される手順によって２−ブロモイソニコチン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９７、２９９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
中間体９
（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化４１】
2018531954.tif 000043
【０１４２】
工程Ａ：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール：１００ｍＬのトルエンにおける２，４−ジブロモ−５−フルオロピリジン（７．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の−７８℃での溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、７ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を１５分間撹拌し、この溶液に、３０ｍＬのトルエンにおける５−クロロピコリンアルデヒド（３．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって加えた。混合物を１時間撹拌し、０℃に加温し、その後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液により反応停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を（所望の異性体が優勢である９：１の比率での２つの位置異性体の混合物として）得た。これを、精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１７、３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
工程Ｂ：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：上記生成物（３．８ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）における溶液を二酸化マンガン（９．３６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）とともにｒｔで２時間撹拌した。固体をセライトのパッドでのろ過によって除き、ＤＣＭにおける１０％のアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｎ）によりゆすいだ（３回、５０ｍＬ）。ろ液を濃縮し、残渣をＤＣＭにおける２０％のアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶解し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０％〜２％のアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｎ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１５、３１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
中間体１０
（４−ブロモピリジン−２−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化４２】
2018531954.tif 000044
【０１４５】
表題化合物を、中間体９の合成において記載される手順によって２，４−ジブロモピリジンから調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０％〜５％のＮＨ３／メタノール（７Ｎ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９７、２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
中間体１１
（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）メタノン
【化４３】
2018531954.tif 000045
【０１４７】
工程Ａ：（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノン：表題化合物を、中間体９の合成において記載される手順によって２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
工程Ｂ：（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）メタノール：（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノン（３．００ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦにおいて２Ｍ、８．２４ｍＬ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。
【０１４９】
混合物を３０分間撹拌し、ヨウ素（３．８６ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）により反応停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：８（ｖ／ｖ）〜１：５（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
工程Ｃ：（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）メタノン：（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）メタノール（５８０ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）における溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１３８３ｍｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１２時間撹拌した。固体をセライトのパッドでのろ過によって除き、ＤＣＭ（３０ＭＬ）によりゆすいだ。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
中間体１２
（３−ブロモフェニル）（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン
【化４４】
2018531954.tif 000046
【０１５２】
工程Ａ：２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシピリジン：２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−オール（７．８０ｇ、３７．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）における溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（９４ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ、ヘキサンにおいて２Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。固体沈殿物をセライトのパッドでのろ過によって除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
工程Ｂ：（３−ブロモフェニル）（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メタノン：２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシピリジン（５．５０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）における−７８℃での撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１０．８８ｍＬ、２７．２０ｍｍｏｌ、ヘキサンにおいて２．５Ｍ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．２４ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、温度をｒｔに上昇させながら１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５．９、３２７．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
中間体１３
（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化４５】
2018531954.tif 000047
【０１５５】
表題化合物を、中間体２の合成において記載される手順によって６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１５、３１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５６】
中間体１４
（５−クロロピリジン−２−イル）（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノン
【化４６】
2018531954.tif 000048
【０１５７】
工程Ａ：６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド：６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）および二塩化オキサリル（１．８１ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）における０℃での溶液に、数滴のＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０１５８】
工程Ｂ：６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド：６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（２６．６０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）における０℃での溶液に、ＤＩＥＡ（５２．５０ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔに加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（３００ｍＬ、４回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
工程Ｃ：（５−クロロピリジン−２−イル）（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノン：ｎ−ＢｕＬｉの溶液（３９．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、ヘキサンにおいて２．５Ｍ）を、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１９．１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）における−７８℃での撹拌溶液に加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後、５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１０ｇ、４９．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）における溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１２：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５４．０（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
中間体１５
（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【化４７】
2018531954.tif 000049
【０１６１】
工程Ａ：４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール：ＮａＨ（４．２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、６０重量％）のＤＭＦ（２００ｍＬ）における０℃での懸濁物に、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を１時間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（１６．０７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水により洗浄し（３回、５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）〜３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
工程Ｂ：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド：５−ブロモピコリン酸（１５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）における０℃での溶液に、ＥＤＣ（２１．３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．８６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．０１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、次いでブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５、２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
工程Ｃ：（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン：４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１５．８８ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬＤＡの溶液（２６．５ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて２Ｍ）を滴下して加えた。反応液を１時間撹拌し、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）により停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０１６４】
中間体１６
（５−クロロピリジン−２−イル）（４−ヨード−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【化４８】
2018531954.tif 000050
【０１６５】
工程Ａ：４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール：４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１６．６９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５１ｍｌ）における溶液をＮａＯＨ（１３２ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）により１時間処理した。ほとんどの有機溶媒を減圧下で除いた。反応液を飽和塩化アンモニウムによって中和し、酢酸エチルにより抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を５０ｍＬのジエチルエーテルにおいて粉砕し、１０分間放置した。白色固体をろ過によって集め、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。
【０１６６】
工程Ｂ：４−ヨード−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール：５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．４２ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍｌ）における０℃での溶液に、ＮａＨ（６０重量％、１．０２０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（４．５２ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、さらに３０分間撹拌しながらｒｔに加温した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）により停止させ、反応液を酢酸エチルにより抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にした有機層を水により洗浄し（３回、１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０％〜５％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８．９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）。構造をＲＯＥＳＹによって確認した。５−ヨード−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールを副生成物として単離した。
【０１６７】
工程Ｃ：（５−クロロピリジン−２−イル）（４−ヨード−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン：１０ｍＬの無水ＴＨＦにおける４−ヨード−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の７８℃での溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンにおいて２Ｍ）（１．８ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、５ｍＬのＴＨＦにおける５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（０．７１２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、３０分間にわたって撹拌しながら０℃に加温した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４％のメタノール／ＤＣＭ（グラジエント）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．８。
【０１６８】
中間体１７
（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【化４９】
2018531954.tif 000051
【０１６９】
工程Ａ：２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール：２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）における撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２７２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、６０重量％）を窒素下において０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２０７ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。反応を０℃で水（１５ｍＬ）により注意深く停止させ、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、４回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７７、２７９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール：２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１５．５３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の、ドライアイス−アセトン浴によって冷却される−７８℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）における撹拌溶液に、ＬＤＡの溶液（３０．２ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて２Ｍ）を窒素下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、５−クロロピコリンアルデヒド（６．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下して加えた。添加後、浴を除き、反応液をｒｔに加温し、さらに２時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）により停止させ、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、４回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１８、４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
工程Ｃ：（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：二塩化オキサリル（５．７１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（６．７６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を窒素下において−７８℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１４．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＥＡ（１９．３０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔに加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、４回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
工程Ｄ：（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン（１５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）における０℃での脱気溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８６、２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｅ：（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン（１０．３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（８．３ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）における脱気溶液に、ＤＩＥＡ（１８．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２００ｍＬ、４回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
中間体１８
４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化５０】
2018531954.tif 000052
【０１７４】
表題化合物を、文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１４、１６、２９１６〜２９１９）に報告される改変された手順によって調製した。２−ブロモ−４−フルオロアニリン（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．３９ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０．４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８．７ｍＬ、４２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）における混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１０：９０（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０１７５】
中間体１９
（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル
【化５１】
2018531954.tif 000053
【０１７６】
工程Ａ：（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル：４−ブロモ−３−ニトロアニリン（１１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の、氷水浴によって冷却される無水ＴＨＦ（２３０ｍＬ）における撹拌された混合物に、ＮａＨ（鉱油において６０重量％、２．４３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１０分間撹拌し、クロロギ酸メチル（４．４９ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を、浴温度をｒｔに加温しながら一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、反応を水（８ｍＬ）により注意深く停止させた。混合物をブライン（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２回、１００ｍＬ）。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
工程Ｂ：（３−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバミン酸メチル：（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（１４．３ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．３４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１９５ｍＬ）−水（６５．０ｍＬ）における撹拌された混合物に、鉄粉（８．７１ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）により希釈した。混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を分液ロートに移し、ジクロロメタンにより抽出した（２回、８０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５、２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
工程Ｃ：（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル：磁石撹拌子を備える丸底フラスコにおける、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１４ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバミン酸メチル（２．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４０３ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．６６６ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の混合物を、排気および窒素による再充填に３回供した。続いて、脱気ジオキサン（４０．８ｍＬ）を加え、得られた混合物を窒素下において１００℃で４時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。混合物を水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
中間体２０
４−アミノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
【化５２】
2018531954.tif 000054
【０１８０】
表題化合物を、中間体１９の合成において記載される手順（工程Ｃ）によって４−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチルから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
中間体２１
（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2018531954.tif 000055
【０１８２】
工程Ａ：（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−ブロモ−３−ニトロアニリン（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．６３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２４．１４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）における０℃での撹拌された混合物に、ＤＩＥＡ（２３．８２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。塩酸（１Ｍ、２００ｍＬ）を反応液に加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した（３回、２００ｍＬ）。一緒にした有機画分を重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）により洗浄し（２回、２００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１８３】
工程Ｂ：（３−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：丸底フラスコに、（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、アンモニウム塩酸塩（１６．８７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および鉄粉（１７．６１ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、ｒｔに冷却した。混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０１８４】
工程Ｃ：（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．５０ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２．５０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）における混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケークをメタノール（５００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０１８５】
中間体２２
（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸エチル
【化５４】
2018531954.tif 000056
【０１８６】
表題化合物を、中間体１９の合成において記載される手順によって調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８−６．４１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
中間体２３
（５−アミノ−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸メチル
【化５５】
2018531954.tif 000057
【０１８８】
工程Ａ：（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル：４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロアニリン（４．４０ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液に、ＤＩＥＡ（９．８１ｍＬ、５６．２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（５．３１ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除き、残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、ブラインにより洗浄し（５０ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
工程Ｂ：（５−アミノ−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸メチル：（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（３．７０ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）における溶液に、鉄（１．４１ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．７０ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、ブラインにより洗浄し（５０ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
中間体２４
（４−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化５６】
2018531954.tif 000058
【０１９１】
工程Ａ：２−（３−ブロモプロピル）−２−メチルマロン酸ジエチル：水素化ナトリウム（１２．６３ｇ、３１６ｍｍｏｌ、６０重量％）のＴＨＦ（２００ｍＬ）における窒素下での撹拌された懸濁物に、２−メチルマロン酸ジエチル（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液を０℃で加えた。反応液を０．５時間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（８７ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、さらに３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応を水により注意深く停止させた。反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３０：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５．２、２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
工程Ｂ：５−ブロモ−２−メチルペンタン酸：２−（３−ブロモプロピル）−２−メチルマロン酸ジエチル（４８ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の酢酸（５５ｍＬ）における撹拌溶液に、臭化水素（５２．６０ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭにより抽出し（７０ｍＬ、３回）、有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０１９３】
工程Ｃ：（４−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：５−ブロモ−２−メチルペンタン酸（２９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２６０ｍＬ）における撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４６．８０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物をＮ２下において１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、分液ロートに移した。トルエン層を分離させて除き、生成物層を熱トルエンにより洗浄した（３０ｍＬ、５回）。生成物層を分離し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１−７．７６（ｍ，９Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，６Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
中間体２５
５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）ペンタン酸
【化５７】
2018531954.tif 000059
【０１９５】
工程Ａ：５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）ペンタン酸エチル：１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタン酸エチル（４９．００ｇ、２３５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９．５０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１００：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
工程Ｂ：５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）ペンタン酸：５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）ペンタン酸エチル（６５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２０．３２ｇ、８４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えて、ｐＨを５に調節した。混合物を酢酸エチルにより抽出した（５００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
工程Ｃ：５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）ペンタン酸：５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）ペンタン酸（２６ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）における撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（１１．５５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を５分間撹拌し、その後、過酸化水素（６３５ｇ、５６０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭにより抽出した（２００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液（０．５Ｍ、２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１−７．６８（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９８】
中間体２６
５−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）ペンタン酸
【化５８】
2018531954.tif 000060
【０１９９】
表題化合物を、中間体２５の合成において記載される手順によってベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールから調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
中間体２７
５−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化５９】
2018531954.tif 000061
【０２０１】
工程Ａ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２−メチルペンタン酸メチル：ＴＨＦ（１５００ｍＬ）における５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸メチル（１２０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の−７８℃での溶液に、ＬＤＡの溶液（２９９ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて２Ｍ）を滴下して加えた。反応液を０．５時間撹拌し、その後、ヨードメタン（７８ｍＬ、１２５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに２時間撹拌し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）により停止させた。混合物をｒｔに加温し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（８００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃを２０：１から１０：１に、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｂ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２−メチルペンタン酸メチル（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬＤＡの溶液（６．６０ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて２Ｍ）を滴下して加えた。反応液を０．５時間撹拌し、その後、ヨードメタン（２．５１ｍＬ、４０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０．５時間撹拌し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）により停止させた。混合物をｒｔに加温し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２０３】
工程Ｃ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２，２−ジメチルペンタン酸：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル（５．５０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）および水（５５ｍＬ）における溶液に、ＬｉＯＨ（３．４１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を７２時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて、ｐＨを５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなくそのまま次の工程に対して使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｄ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）−２，２−ジメチルペンタン酸：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２，２−ジメチルペンタン酸（４．９０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）における０℃での溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２．０５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、過酸化水素（１１３ｇ、９９５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（８０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２８．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０２０５】
中間体２８
１−（３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）プロピル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化６０】
2018531954.tif 000062
【０２０６】
工程Ａ：１−（３−ブロモプロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジイソプロピルアミン（１２．５２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）における溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４９．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、ヘキサンにおいて２．５Ｍ）を−１０℃でゆっくり加えた。添加完了後、混合物を−１０℃で０．５時間撹拌し、−７０℃に冷却した。反応混合物に、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、続いて１，３−ジブロモプロパン（４５．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。添加後、反応混合物を３時間にわたって２５℃に徐々に加温した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機画分をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．７３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０７】
工程Ｂ：１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（２．６７ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、４０％の純度）のアセトン（３０ｍＬ）における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。添加後、混合物を２時間撹拌した。固体をセライトのパッドでのろ過によって除いた。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃを２０：１から１０：１に）によって表題化合物に精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｃ：１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸：１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＨＣｌの酢酸エチルにおける溶液（４Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を８０ｍＬの石油エーテルとともに粉砕した。固体をろ過し、石油エーテルによりゆすぎ（２０ｍＬ、２回）、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｄ：１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）プロピル）シクロプロパンカルボン酸：１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸（４ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）における０℃での溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（１．６８５ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後、過酸化水素（１５．４６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、５０％溶液）により停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（７０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に対して使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
中間体２９
５−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）−４−メチルペンタン酸
【化６１】
2018531954.tif 000063
【０２１１】
工程Ａ：１，３−ジブロモ−２−メチルプロパン：２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をトリブロモホスフィン（２１．０８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり加えた。添加後、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、炭酸ナトリウムの０℃での冷却された水溶液（２．０Ｌ）に注いだ。混合物をＤＣＭにより抽出した（５００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｂ：４−ブロモ−３−メチルブタン−１，１，１−トリカルボン酸トリエチル：メタントリカルボン酸トリエチル（１２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２−メチルプロパン（１３．３９ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．８６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）における混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（３００ｍＬ）により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２％、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｃ：５−ブロモ−４−メチルペンタン酸：４−ブロモ−３−メチルブタン−１，１，１−トリカルボン酸トリエチル（８．５ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）における溶液に、ＨＢｒ（１８．７３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において１２０℃で１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、ブラインにより洗浄した（１００ｍＬ、３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２１４】
工程Ｄ：５−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル：５−ブロモ−４−メチルペンタン酸（４．７ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）における溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．６４２ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１８時間、窒素下において加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈した。溶液のｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって７〜８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（５０ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２１５】
工程Ｅ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４−メチルペンタン酸メチル：５−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（４．２ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（５．０４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）における混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜６％、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）；
工程Ｆ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４−メチルペンタン酸：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４−メチルペンタン酸メチル（５．２８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）における溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２Ｎ、１３．４０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）により希釈した。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の添加によって４〜５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（８０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（１２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２１６】
工程Ｇ：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）−４−メチルペンタン酸：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４−メチルペンタン酸（５．０３ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）における０℃での撹拌された混合物に、オキソン（２９．１ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）により希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液により反応停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出した（１５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
中間体３０
ｃｉｓ−２−（２−（（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）メチル）シクロプロピル）酢酸
【化６２】
2018531954.tif 000064
【０２１８】
工程Ａ：２−ジアゾ酢酸ベンジル：２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（１０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の、１：１の水／ＤＣＭ（１６６ｍｌ）における窒素下の０℃での撹拌された二相混合物に、亜硝酸ナトリウム（６．８４ｇ、９９ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、ｒｔに一晩加温した。混合物を重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタンにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨと、ヘキサンとを用いて溶出、０％〜３０％、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０８．１（Ｍ＋３２）。
【０２１９】
工程Ｂ：ｃｉｓ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸ベンジルおよびｔｒａｎｓ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸ベンジル：ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（１．０８８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５．２ｍｌ）における窒素下の撹拌溶液に、２−ジアゾ酢酸ベンジル（４．７７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、一晩撹拌し続けた。得られた溶液をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨと、ヘキサンとを用いて溶出、０％〜２０％、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。異性体Ａ（ｃｉｓ、速く溶出する方）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）。異性体Ｂ（ｔｒａｎｓ、遅く溶出する方）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２０】
工程Ｃ：ｃｉｓ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸：ｃｉｓ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸ベンジル（１．２２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素触媒（０．４４７ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍｌ）における混合物を大気圧の水素のもとで７時間撹拌し、７時間後、混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
工程Ｄ：ｃｉｓ−２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｃｉｓ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７０４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．２ｍｌ）における溶液に、窒素雰囲気下で撹拌を行いながら、ボラン（ＴＨＦにおいて１Ｍ、８．７９ｍｌ、８．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応を６時間にわたって進行させ、６時間後、溶液を０℃に冷却し、水（２５０μＬ）を加え、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を、泡立ちが止むまで加えた。溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨおよびヘキサン（０％〜４０％、グラジエント）によるグラジエント溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
工程Ｅ：ｃｉｓ−２−（２−（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸ブチル：ｃｉｓ−２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２２ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．４０ｍｌ）における撹拌された混合物に、トリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて四臭化炭素（８６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、２４時間後、混合物を減圧下で蒸発させた。アセトン（５０ｍＬ）を加えた後、個体をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。これを、精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９３．０（Ｍ−５６）。
【０２２３】
工程Ｆ：ｃｉｓ−２−（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（４３４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（６．９２ｍＬ）中で窒素下において１０分間撹拌した。ｃｉｓ−２−（２−（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸ブチル（４３１ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）のアセトン（６．９ｍｌ）における溶液を加え、反応を一晩進行させた。固体をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨと、ヘキサンとを用いて溶出、０％〜５％、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
工程Ｇ：ｃｉｓ−２−（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸：１：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（１７．８８ｍＬ）におけるｃｉｓ−２−（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。これを、精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
工程Ｈ：ｃｉｓ−２−（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）メチル）シクロプロピル）酢酸：ｃｉｓ−２−（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（２１５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．７ｍＬ）における撹拌溶液に、オキソン（１４１９ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）の水（７．３ｍＬ）における溶液を加え、一晩にわたって継続した。混合物を亜硫酸ナトリウム（飽和、１２５ｍＬ）により反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。水溶液を３：１のクロロホルム／ＩＰＡにより再び抽出した（１００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに真空下で６時間乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
中間体３１
ｔｒａｎｓ−２−（２−（（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）メチル）シクロプロピル）酢酸
【化６３】
2018531954.tif 000065
【０２２７】
中間体３０を、中間体２９の合成において記載される手順によってｔｒａｎｓ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸ベンジルから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
中間体３２
２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６４】
2018531954.tif 000066
【０２２９】
１−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）における溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおいて２．５Ｍ、２６．９ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。この期間において、温度を−６５℃未満で制御した。添加後、混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌した。混合物に、２−イソプロポキシ−ビスピナコラトジボロン（２５．０５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物をｒｔ（２５℃）に加温し、１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）により反応停止させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにより抽出した（１５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）中で１時間粉砕した。固体をろ過によって集めて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３０】
中間体３３
４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化６５】
2018531954.tif 000067
【０２３１】
表題化合物を、中間体１８の合成において記載される手順によって２−ブロモ−４−クロロアニリンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
中間体３４
２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【化６６】
2018531954.tif 000068
【０２３３】
５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）における撹拌溶液に、臭化銅（ＩＩ）（１．４８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、亜硝酸イソペンチル（０．９５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（２００ｍＬ）により反応停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出した（６０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
中間体３５
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
【化６７】
2018531954.tif 000069
【０２３５】
２−ブロモ−４−クロロフェノール（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．７１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）における窒素下の−７８℃での撹拌された混合物に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．２９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔに加温し、３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）により抽出した。有機画分をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
中間体３６
２−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンゼン
【化６８】
2018531954.tif 000070
【０２３７】
２−ブロモ−３−フルオロフェノール（６．００ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）における撹拌された混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．２１ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（５．７５ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下において７０℃で１５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を石油エーテルにより抽出した（１００ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。これをそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
中間体３７
２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンゼン
【化６９】
2018531954.tif 000071
【０２３９】
２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）におけるＮ２雰囲気下の撹拌された混合物に、ＤＡＳＴ（１．６５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、２５℃に加温し、さらに１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭにより抽出した（１００ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶出されての溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
中間体３８
２−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジフルオロベンゼン
【化７０】
2018531954.tif 000072
【０２４１】
工程Ａ：１，２−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン：３，４−ジフルオロフェノール（５．００ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）における−１０℃での撹拌された混合物に、ＤＩＥＡ（１３．４３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）、次いでＭＯＭ−Ｃｌ（５．８４ｍＬ、７７．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０℃に加温し、１６時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭにより抽出した（１５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１にすることによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．７，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｔｄ，Ｊ＝１．８，３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
工程Ｂ：２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン：１，２−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（５．２０ｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）における撹拌された混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．３３ｍＬ、３５．８０ｍｍｏｌ、ヘキサンにおいて２．５Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、続いて、Ｂｒ２（１．８５ｍＬ、３５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭにより抽出した（２００ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分をブラインにより洗浄し（２００ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０２４３】
工程Ｃ：２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェノール：２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（７．００ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）における撹拌された混合物に、ＨＣｌ水溶液（４６．１０ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）により反応停止させた。混合物をジエチルエーテルにより抽出した（２００ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分をブラインにより洗浄し（２００ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０２４４】
工程Ｄ：２−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジフルオロベンゼン：２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェノール（６．３０ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２８．８０ｇ、５１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）における撹拌された混合物に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１３．６８ｇ、５１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）により反応停止させた。混合物をジエチルエーテルにより抽出した（５００ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分をブラインにより洗浄し（５００ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４５】
中間体３９
４−クロロ−３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化７１】
2018531954.tif 000073
【０２４６】
表題化合物を、中間体１９の合成において記載される手順（工程Ｃ）によって２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロアニリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
中間体４０
（５−クロロピリジン−２−イル）（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）メタノン
【化７２】
2018531954.tif 000074
【０２４８】
中間体３３（６．００ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）における溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．４８ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６．４９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において８０℃で１３時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（８０ｍＬ）により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、８０ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル（グラジエント）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２４９】
中間体４１
５−（４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）オキサゾール
【化７３】
2018531954.tif 000075
【０２５０】
工程Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９．３８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．４３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．６ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）により反応停止させ、ＤＣＭにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７８、２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５１】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド：２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）における溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエンにおいて１Ｍ、７１．１ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（３００ｍＬ）により反応停止させた。混合物を２０分間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を酢酸エチルにより抽出した（２００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を表題化合物にまで真空濃縮した。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２５２】
工程Ｃ：５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）オキサゾール：丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（８．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（１０．６８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．１１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルにより抽出した（１５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／石油エーテルによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５８、２６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
工程Ｄ：５−（４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾール：表題化合物を、中間体１９の合成において記載される手順によって５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）オキサゾールから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
中間体４２
１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７４】
2018531954.tif 000076
【０２５５】
工程Ａ：１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼン：２−ブロモ−４−クロロアニリン（５ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３６．５重量％、３０ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）における−５℃での懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（１．８３８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌した。懸濁液が透明な溶液になる。アジ化ナトリウム（１．７３２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）における溶液をこの反応液に滴下して加えた。固体が添加期間中に溶液から析出した。混合物を−５℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出した（７０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５６】
工程Ｂ：（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール：丸底フラスコに、１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼン（５ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（２．４１２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（２．１３０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１．７１６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下において１００℃で６時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮した。水（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した（３回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８、２９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
工程Ｃ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド：丸底フラスコに、（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１０．８５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルによる溶出、４０分、乾式負荷）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６、２８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５８】
工程Ｄ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１．６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）における溶液に、ＤＡＳＴ（１．４７６ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により反応停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出した（３回、２０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８、３１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５９】
工程Ｅ：１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（４．３０ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）における溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０１１ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において１２０℃で１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
中間体４３
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７５】
2018531954.tif 000077
【０２６１】
１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼン（６６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）における撹拌された混合物に、シクロプロピルアセチレン（０．３６０ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩にわたって撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９８、３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
中間体４４
１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７６】
2018531954.tif 000078
【０２６３】
工程Ａ：１−アジド−４−クロロ−２−ヨードベンゼン：氷水浴における、４−クロロ−２−ヨードアニリン（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）における溶液に、ＨＣｌ（３７％、２２．０３ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．１３２ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）における溶液を１０分かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、アジ化ナトリウム（４．３６ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）における溶液をゆっくり加えた。混合物を氷水浴において撹拌し、ｒｔに一晩加温した。混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２回、２００ｍＬ）。一緒にした有機層を、水（１５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２６４】
工程Ｂ：（１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール：１−アジド−４−クロロ−２−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、プロパギルアルコール（１．００３ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４．７ｍＬ）における混合物に、硫酸銅（１Ｍ）（３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）（３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にした有機層を水（２回、５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭにおいて粉砕し、３０分間放置した。固体をろ過によって集め、風乾して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
工程Ｃ：１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．９２ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）を、（１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（４．５６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６８．０ｍＬ）における撹拌された混合物にｒｔで加えた。混合物を９０分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）の混合物により反応停止させた。混合物をジクロロメタンにより抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（飽和、１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
工程Ｄ：１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１．５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）における０℃での溶液に、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（２．９０ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔに加温し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）により希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、３０ｍＬ）により反応停止させた。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
中間体４５
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７７】
2018531954.tif 000079
【０２６８】
工程Ａ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼン（６６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）における撹拌溶液に、トリブチルスタンニルアセチレン（１０７３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩にわたって撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２６９】
工程Ｂ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）における撹拌溶液に、ＮＣＳ（０．３６６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩にわたって撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
中間体４６
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７８】
2018531954.tif 000080
【０２７１】
過剰量の３，３，３−トリフルオロプロピンを、１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼン（４．０ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（０．２４６ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４３．０ｍＬ）における撹拌された混合物にｒｔで３０分間吹き込んだ。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２６、３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
中間体４７
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化７９】
2018531954.tif 000081
【０２７３】
２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（６．００ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）における撹拌された混合物に、１Ｈ−ピラゾール（２．１５ｇ、３１．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３．３３ｇ、７１．６０ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、３０ｍＬ）により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機画分をブライン（飽和、２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】
中間体４８
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化８０】
2018531954.tif 000082
【０２７５】
表題化合物を、中間体４７の合成において記載される手順によって４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
中間体４９
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８１】
2018531954.tif 000083
【０２７７】
表題化合物を、中間体４７の合成において記載される手順によって４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２５、３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
中間体５０
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８２】
2018531954.tif 000084
【０２７９】
表題化合物を、中間体４７の合成において記載される手順によって４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】
中間体５１
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化８３】
2018531954.tif 000085
【０２８１】
表題化合物を、中間体４７の合成において記載される手順によって１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８２、２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
中間体５２
５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
【化８４】
2018531954.tif 000086
【０２８３】
工程Ａ：５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール：１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８２ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロフェノール（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（７９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を圧力解放バイアルにおいて混合し、脱気および窒素による再充填を行った（３回）。続いて、ジオキサン（６ｍＬ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（３Ｍ水溶液）（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
工程Ｂ：５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート：５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（９０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１９３ｍＬ、１．１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）における０℃での混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭにおいて１Ｍ）（０．５５２ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
中間体５３
（３−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルバミン酸メチル
【化８５】
2018531954.tif 000087
【０２８６】
工程Ａ：２−フルオロ−４，６−ジニトロフェノール：２−フルオロフェノール（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）における０℃での撹拌溶液に、硝酸（１０．４８ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）により反応停止させて、ｐＨを５に調節した。混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、５回）。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２８７】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−３，５−ジニトロベンゼン：２−フルオロ−４，６−ジニトロフェノール（１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）における撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１１．２０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、分液ロートに移した。混合物を水により洗浄し（１００ｍＬ、３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２８８】
工程Ｃ：４−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリン：２−ブロモ−１−フルオロ−３，５−ジニトロベンゼン（１８ｇ、６７．９０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ、６９８７ｍｍｏｌ）における撹拌溶液に、鉄（１１．３８ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）により反応停止させて、ｐＨを８に調節した。混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し（５００ｍＬ、３回）、ブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２８９】
工程Ｄ：（４−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル：４−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリン（１２ｇ、３５．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８．７３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）における０℃での撹拌溶液に、クロロギ酸メチル（８．４４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２００ｍＬ、３回）。一緒にした有機画分をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
工程Ｅ：（３−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルバミン酸メチル：（４−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（９．５０ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）における溶液に、鉄（３．２６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６．２４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、セライトのパッドでろ過した。固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ、２回）および水（５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機画分をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
中間体５４
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化８６】
2018531954.tif 000088
【０２９２】
工程Ａ：１−アジド−４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン：４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードアニリン（３００ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６．９ｍＬ）における溶液に、ＨＣｌ溶液（３７重量％、２．３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）／水（６．９ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。この懸濁物に、亜硝酸ナトリウム（８４ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）における溶液を３分かけて加えた。反応液を３０分間撹拌した。０．５ｍＬの水におけるアジ化ナトリウム（７９ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物にゆっくり加えた。その後、混合物を窒素下、氷水浴において撹拌し、ｒｔに一晩加温した。混合物を酢酸エチルにより抽出した（２回、３０ｍＬ）。一緒にした有機画分をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０２９３】
工程Ｂ：１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：３，３，３−トリフルオロプロピン（１０４ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）を、１−アジド−４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３２９ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１５．８１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．８ｍＬ）における撹拌された混合物に１０分間吹き込んだ。その後、反応容器に蓋をし、反応容器を密封した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
中間体５５
（３−アミノ−４−（２−（５−ブロモピコリノイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）カルバミン酸メチル
【化８７】
2018531954.tif 000089
【０２９５】
中間体１５（４０ｇ、７９ｍｍｏｌ）、中間体１９（２５．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５４ｍＬ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（５０．１ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄し（３回、１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（グラジエント）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４６、５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
中間体５６
（３−アミノ−４−（２−（５−ブロモピコリノイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）カルバミン酸メチル
【化８８】
2018531954.tif 000090
【０２９７】
工程Ａ：（５−（（２−（２−（５−ブロモピコリノイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：中間体５５（３６．５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３２．６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）における混合物に、ＤＩＥＡ（３５．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、反応混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（グラジエント）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９０、８９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９８】
工程Ｂ：（（１２Ｚ，８Ｚ）−９−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：（５−（（２−（２−（５−ブロモピコリノイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの脱気ＴＨＦ（３０００ｍＬ）における０℃での溶液に、炭酸セシウム（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。固体をろ過によって除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣スラリーに１００ｍＬのジエチルエーテルおよび２０ｍＬの水を加え、１時間放置した。固体をろ過によって集め、ジエチルエーテルによりゆすぎ（２回、５０ｍＬ）、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１２、６１４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
中間体５７
（（１２Ｚ，８Ｚ）−９−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル
【化８９】
2018531954.tif 000091
【０３００】
工程Ａ：（５−（（２−（２−（５−ブロモピコリノイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：中間体５５（５．００ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、（４−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．１８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．９８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）における撹拌された混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１１．６４ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（５０ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９０４．２、９０６．２（Ｍ−Ｂｒ）。
【０３０１】
工程Ｂ：（（１２ｚ，８ｚ）−９−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：表題化合物を、中間体５６の合成において記載される手順（工程Ｂ）によって調製した。生成物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２６．２、６２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
［実施例］
［実施例１（ラセミ体）、１−ａおよび１−ｂ］
９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン
【化９０】
2018531954.tif 000092
【０３０３】
１Ａ：６−（１−（２’−アミノ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−オール：６−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−オール（５．００ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（５．４８ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｘｐｈｏｓ前駆触媒（０．７９６ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）および脱気ジオキサン（７７ｍＬ）を、磁石撹拌子を備える５００ｍＬ丸底フラスコに加えた。この混合物に、リン酸カリウムの脱気水溶液（３Ｍ、１９．３ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴において８０℃で４時間撹拌し、ｒｔに冷却した。混合物を酢酸エチルにより抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
１Ｂ：３’−（１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン：１Ａ（５５０ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）における溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．５ｍＬ、１．９４６ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を１時間撹拌し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって直接に精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
１Ｃ：Ｎ−（３’−（１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ブタ−３−エンアミド：ブタ−３−エン酸（０．５８８ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）、１Ｂ（３．３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０．０６ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８．８ｍＬ）における撹拌された混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（酢酸エチルにおいて５０％、７．３３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
１Ｄ：（Ｅ）−９−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−６−エン−４−オン：
【化９１】
2018531954.tif 000093
【０３０７】
脱気トルエン（２８１ｍＬ）を、５００ｍＬ丸底フラスコにおける窒素下の１Ｃ（３．６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（０．８２４ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）により希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
１Ｅ：２５−フルオロ−９−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化９２】
2018531954.tif 000094
【０３０９】
１Ｄ（６００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ％担持炭素、６８．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびメタノール（９．８ｍＬ）の混合物を水素バルーンのもと、ｒｔで１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（９．４ｍＬ）に溶解した粗生成物をＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）により処理した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
１Ｆ：６−（２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート：
【化９３】
2018531954.tif 000095
【０３１１】
１Ｅ（３５０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４８７μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．３ｍＬ）における撹拌された混合物に、Ｔｆ２Ｏ（ＤＣＭにおいて１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）により希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
１Ｇ：９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化９４】
2018531954.tif 000096
【０３１３】
磁石撹拌子を備えるマイクロ波用バイアルに、１Ｆ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５９．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（９０．０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および脱気ジオキサン（２．４ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、混合物を油浴において１００℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例１：９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン
実施例１−ａ：（Ｓ）−９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン
実施例１−ｂ：（Ｒ）−９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン
１Ｇ（９５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３８．１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（６５μｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）における溶液を９０℃で２時間撹拌し、ｒｔに冷却した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、重炭酸ナトリウムにより洗浄し、次いでブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
ラセミ体をキラル逆相ＳＦＣ（ＯＪ、２１×２５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（２：１）／ＣＯ２、６０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）によって分離して、実施例１−ａ（速く溶出する方）および実施例１−ｂ（遅く溶出する方）を得た。絶対配置を生物学的データおよび近縁アナログのＸ線構造に基づいて帰属した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ）；７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ）；７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．４４−１．４７（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１６】
［実施例２−ａ］
（Ｓ）５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化９５】
2018531954.tif 000097
【０３１７】
実施例１−ａ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンによる溶出）によって直接に精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．２７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．８２−２．０４（ｍ，４Ｈ）；１．４７（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１８】
［実施例２−ｂ］
（Ｒ）５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化９６】
2018531954.tif 000098
【０３１９】
実施例２−ｂを、実施例２−ａに記載される手順によって実施例１−ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．２７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．８２−２．０４（ｍ，４Ｈ）；１．４７（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２０】
［実施例３（ラセミ体）、３−ａ、３−ｂ、３−ｃおよび３−ｄ］
５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２（２５−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化９７】
2018531954.tif 000099
【０３２１】
実施例３を、ブタ−３−エン酸を１Ｃの合成において２−メチルブタ−３−エン酸で置き換えることによって実施例１および実施例２に記載手順によって調製した。
【０３２２】
４つのジアステレオマーをキラル逆相ＨＰＬＣ（ＩＣ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分、１００バール、４０℃）によって分離した。絶対配置をＸ線分光データおよび１ＨＮＭＲ分光データに基づいて帰属した。
【０３２３】
実施例３−ａ：５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（（５Ｒ，９Ｒ）−２５−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化９８】
2018531954.tif 000100
【０３２４】
実施例３−ａをピーク１として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２５】
実施例３−ｂ：５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（（５Ｓ，９Ｓ）−２５−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化９９】
2018531954.tif 000101
【０３２６】
実施例３−ｂをピーク２として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
実施例３−ｃ：５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（（５Ｓ，９Ｒ）−２５−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１００】
2018531954.tif 000102
【０３２８】
実施例３−ｃをピーク３として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２９】
実施例３−ｄ：５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（（５Ｒ，９Ｓ）−２５−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１０１】
2018531954.tif 000103
【０３３０】
実施例３−ｄをピーク４として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３１】
［実施例４（ラセミ体）、４−ａおよび４−ｂ］
２−（２５−カルボキシ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン１−オキシド
【化１０２】
2018531954.tif 000104
【０３３２】
４Ａ：４−オキソ−９−（５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２５−カルボン酸メチル：
【化１０３】
2018531954.tif 000105
【０３３３】
４Ａを、中間体１および中間体２０を出発物質として用いて１Ｆの合成と同じ合成経路によって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
４Ｂ：９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２５−カルボン酸メチル：
【化１０４】
2018531954.tif 000106
【０３３５】
４Ｂを、１Ｇの合成において記載される手順によって４Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
４Ｃ：９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２５−カルボン酸：
【化１０５】
2018531954.tif 000107
【０３３７】
４Ｂ（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７６０μｌ）およびＴＨＦ（７６０μｌ）における溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ、１５２μｌ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）により中和してｐＨ５にした。混合物を減圧下で濃縮し、真空乾燥した。残渣を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
４Ｄ：９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２５−カルボン酸：
【化１０６】
2018531954.tif 000108
【０３３９】
４Ｄを、１Ｈの合成において記載される手順によって４Ｃから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例４：
４Ｄ（７３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。固体が析出した。溶液をろ過し、固体をＤＣＭ（５ｍＬ）により洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
実施例４のラセミ体サンプルをキラル分離に供した（Ｗｈｅｌｋ  ３０×２５０ｍｍ、６０％のＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）。両方のエナンチオマーの分画物を別々に集め、減圧下で濃縮した。遅く溶出する方の溶離液からの残渣を濃縮し、１滴の５％クエン酸溶液および２滴のＫＨ２ＰＯ４によって中和し、その後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、実施例４−ａを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７３−９．７５（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｔ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０３４２】
速く溶出する方の溶離液からの残渣を２ｍＬの５０％ＤＣＭ／メタノールに溶解し、２滴の１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４および１滴の５％クエン酸溶液を加えた。混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、実施例４−ｂを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
［実施例５（ラセミ体）、５−ａおよび５−ｂ］
２−（２５−カルボキシ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン１−オキシド
【化１０７】
2018531954.tif 000109
【０３４４】
実施例５を、実施例４の合成において記載される手順によって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例５のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ、３０％のＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例５−ａ（速く溶出する方）および実施例５−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
［実施例６（ラセミ体）、６−ａおよび６−ｂ］
５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１０８】
2018531954.tif 000110
【０３４７】
６Ａ：６−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート：
【化１０９】
2018531954.tif 000111
【０３４８】
６Ａを、中間体１および中間体１９を出発物質として用いて１Ｆの合成と同じ合成経路によって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例６：
実施例６を、実施例１および実施例２の合成において記載される合成経路に従って６Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例６のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＩＣ、３０×２５０ｍｍ、８０％の２：１  ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）に供して、実施例６−ａ（遅く溶出する方）および実施例６−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０３５１】
［実施例７−ａおよび実施例７−ｂ］
５−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１１０】
2018531954.tif 000112
【０３５２】
７Ａ：９−（５−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１１１】
2018531954.tif 000113
【０３５３】
バイアルに、１Ｆ（１１０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１．４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１５．９８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。バイアルを、脱気および窒素による再充填に３回供した。続いて、脱気ジオキサン（２．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却した。２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロアニリン（７２．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１５．９８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（１ｍＬ）における溶液を加え、続いて、リン酸カリウム（三塩基性）水溶液（３Ｍ、０．２２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、高速フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン＝４０％（ｖ／ｖ）による溶出）によって直接に精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
７Ｂ：９−（５−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１１２】
2018531954.tif 000114
【０３５５】
７Ａ（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（７．５８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）における撹拌された混合物に、アジ化ナトリウム（４．６４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン＝３０％（ｖ／ｖ）〜７０％（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例７：
ｍ−ＣＰＢＡ（１１．１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、７Ｂ（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）における撹拌された混合物に加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン＝３０（ｖ／ｖ）〜１００％（ｖ／ｖ）による溶出）によって直接に精製して、ラセミ化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例７のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＩＣ、２１×２５０ｍｍ、５０％のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（２：１）／ＣＯ２、６０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）に供して、実施例７−ａ（速く溶出する方）および実施例７−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｔ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０３５８】
上記で記載される手順と、適切な出発物質とを使用することによって、下記の化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。
【表１】
2018531954.tif 000115
【０３５９】
［実施例１０（ラセミ体）、１０ａおよび１０ｂ］
（Ｚ）−９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン
【化１１３】
2018531954.tif 000116
【０３６０】
１０Ａ：５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリジン：６−メチルピリジン−３−オール（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）における０℃での撹拌された混合物に、ＮａＨ（５．５０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、６０重量％）を少量ずつ加えた。添加後、混合物を窒素下において０℃で３０分間撹拌した。ＰＭＢ−Ｃｌ（１４．８６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を反応液に滴下して加え、反応液を、２時間にわたって撹拌しながらｒｔに加温した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）により停止させ、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、１００ｍＬ）。一緒にした有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
１０Ｂ：２−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）酢酸エチル：１０Ａ（７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）における−７８℃での撹拌された混合物に、ＬＤＡの溶液（３０．５ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて２Ｍ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、炭酸ジエチル（５．５２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）により停止させ、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）〜３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３６−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６２】
１０Ｃ：２−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ペンタ−４−エン酸エチル：１０Ｂ（６ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における−７８℃での撹拌された混合物に、ＬＤＡの溶液（１１．４５ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて２Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、臭化アリル（１．９ｍＬ、２１．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。反応液を２０℃に加温し、さらに１時間撹拌し、その後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）により停止させた。混合物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、６０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（飽和、６０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
１０Ｄ：２−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ペンタ−４−エン酸：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）の共溶媒における１０Ｃ（８．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５．２９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）によりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（飽和、６０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
１０Ｅ：２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−オキソエチル−２−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ペンタ−４−エノアート：１０Ｄ（２．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタン−１−オン（２．２６７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）における溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）〜３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２８、５３０（Ｍ＋Ｈ）；
１０Ｆ：２−（１−（４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン：１０Ｅ（２．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．７４ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２５ｍＬ）／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）の共溶媒の、密封されたマイクロ波用バイアルにおける混合物をマイクロ波リアクターにおいて１４０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（飽和、５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８、５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
１０Ｇ：２−（１−（４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン：１０Ｆ（１．７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）における懸濁物に、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）における０℃での溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（０．６５ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）における溶液を反応溶液に加えた。反応溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１（ｖ／ｖ）〜５：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６３８、６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
１０Ｈ：４−フルオロ−２−（２−（１−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリン：１０Ｇ（１．７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１０４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（０．０９２ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を、乾燥したシールチューブに加えた。窒素流を混合物に２分間吹き込み、その後、水酸化アンモニウム（０．４１４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、油浴において９０℃で２０時間撹拌した。チューブをｒｔに冷却し、反応を水（２０ｍＬ）により停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（２回、３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）〜３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
１０Ｉ：Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−（１−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ブタ−３−エンアミド：１０Ｈ（６００ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸（１０８ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における溶液に、ＤＩＥＡ（０．５４７ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１３２９ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）（酢酸エチルにおいて５０重量％）を滴下して加えた。反応液を５分間撹拌し、３０℃に１．５時間加温した。混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（飽和、２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル（グラジエント）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
１０Ｊ：（１２Ｚ，６Ｅ）−２５−フルオロ−９−（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−６−エン−４−オン：
【化１１４】
2018531954.tif 000117
【０３６９】
１０Ｉ（８２５ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４５ｍＬ）における溶液（３つのチューブに分割した）に、Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ（（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（１０９ｍｇを３回、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下の得られた混合物をマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で３０分間撹拌した。一緒にした粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ）〜２：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
１０Ｋ：（Ｚ）−２５−フルオロ−９−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１１５】
2018531954.tif 000118
【０３７１】
１０Ｊ（５００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）下において３０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）
１０Ｌ：（Ｚ）−６−（２５−フルオロ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート：
【化１１６】
2018531954.tif 000119
【０３７２】
１０Ｋ（５００ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）における０℃での溶液に、トリフル酸無水物（１．５１０ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を２０分間撹拌し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１（ｖ／ｖ）〜１：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １２．０２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．６１（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０３７３】
１０Ｍ：（Ｚ）−９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１１７】
2018531954.tif 000120
【０３７４】
密封されたチューブでの、１０Ｌ（４００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における溶液に、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３２３ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４０５ｍｇ、１．９０９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。チューブに蓋をし、窒素パージを３回行った。混合物を窒素下において９０℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１（ｖ／ｖ）〜１：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
１０Ｎ：（Ｚ）−９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１１８】
2018531954.tif 000121
【０３７６】
１０Ｍ（３９０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）における溶液に、オルトギ酸トリメチル（１３６５ｍｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（８３６ｍｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＮＯ２（３０ｍＬ）により反応停止させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液によりｐＨを７に調節し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、２０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ）〜１：１による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
実施例１０：
１０Ｎ（２５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）における溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（１６１ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、ラセミ化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
ラセミ体実施例１０のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ、４０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分）に供して、実施例１０−ａ（遅く溶出する方）および実施例１０−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３７９】
［実施例１１（ラセミ体）、１１ａおよび１１ｂ］
（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１１９】
2018531954.tif 000122
【０３８０】
１１Ａ：（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１２０】
2018531954.tif 000123
【０３８１】
１０Ｎ（３５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の過酢酸（酢酸において１０％、２０ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）における混合物を２５℃で１３時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３（飽和、４０ｍＬ）により停止させ、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１：
１１Ａ（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（２２．４３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）における溶液を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例１１のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、メタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２、４ｍＬ／分、４０℃）に供して、実施例１１−ａ（遅く溶出する方）および実施例１１−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
［実施例１２］
（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル
【化１２１】
2018531954.tif 000124
【０３８４】
１２Ａ：（２−アミノ−３’−（５−クロロピコリノイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバミン酸メチル：丸底フラスコに、磁石撹拌子、中間体１９（２．４８３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、中間体２（２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．５７８ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを、脱気および窒素による再充填に３回供した。続いて、脱気ＴＨＦ（２８．３ｍＬ）およびリン酸カリウム（三塩基性）水溶液（３Ｍ、７．０８ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、ｒｔに冷却した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５％〜８０％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
１２Ｂ：（５−（（３’−（５−クロロピコリノイル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．９４ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）、１２Ａ（４．６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６．３１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５８．９ｍＬ）における撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５．９６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除き、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝６％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２６（Ｍ）。
【０３８６】
１２Ｃ：（Ｅ）−（９−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル
【化１２２】
2018531954.tif 000125
【０３８７】
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦにおいて１Ｍ、６８．１ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）を、１２Ｂ（１１ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６８１ｍＬ）における０℃での撹拌された混合物にシリンジポンプによって１時間の期間にわたって加えた。得られた混合物をｒｔで一晩撹拌し、混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）により反応停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した（２回、２００ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物においてスラリーとし、固体をろ過によって集めて、表題化合物を得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％による溶出）によって精製して、別のバッチの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
１２Ｄ：（９−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１２３】
2018531954.tif 000126
【０３８９】
１２Ｃ（３．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、均一Ｒｈ触媒（０．２ｇ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（８０ｍＬ）の混合物をオートクレーブにおいて水素（２００ｐｓｉ）下、５０℃で４時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝７％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例１２：
磁石撹拌子を備えたバイアルに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、１２Ｄ（２７０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７７ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）および第２世代Ｘｐｈｏｓ前駆触媒（４７．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、脱気および窒素による再充填に３回供した。バイアルに脱気ジオキサン（６ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却した。混合物に、１−ブロモ−３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゼンおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４９．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）における溶液を加え、続いて、リン酸カリウム（三塩基性）水溶液（３Ｍ、０．６００ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、脱気および窒素による再充填に３回供し、８５℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン＝４５％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
［実施例１３（ラセミ体）、１３−ａおよび１３−ｂ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１２４】
2018531954.tif 000127
【０３９２】
実施例１２（１９８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）における撹拌された混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２３７ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン＝５５％による溶出）によって精製して、ラセミ生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
ラセミ体実施例１３のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＩＣ、２１×２５０ｍｍ、７０％のメタノール−ＭｅＣＮ（２：１）／ＣＯ２、１００バール、７０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例１３−ａ（速く溶出する方）および実施例１３−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３９４】
実施例１２に記載される手順と、適切な出発物質とを使用することによって、下記の化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。
【表２】
2018531954.tif 000128
2018531954.tif 000129
2018531954.tif 000130
【０３９５】
実施例１３に記載される手順と、適切な出発物質とを使用することによって、下記の化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。
【表３】
2018531954.tif 000131
2018531954.tif 000132
2018531954.tif 000133
【０３９６】
［実施例３６（ラセミ体）、３６−ａ、３６−ｂ］
５−（５−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１２５】
2018531954.tif 000134
【０３９７】
３６：５−クロロ−２−（２４−（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１２６】
2018531954.tif 000135
【０３９８】
ｍ−ＣＰＢＡ（３４５ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を、１２Ｄ（３００ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．６６８ｍＬ）における撹拌された混合物に加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝７％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
３６Ｂ：５−（５−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：ビス（ピナコラト）ジボロン（６５．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、３６Ａ（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３．２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰＨＯＳ前駆触媒（１６．８９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）ならびにジオキサン（１．１ｍＬ）を圧力解放バイアルにおいて混合し、脱気および窒素による再充填を行った（３回）。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物をｒｔに冷却した。１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（１７．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に素早く加え、その後、リン酸カリウム（三塩基性）（３Ｍ水溶液）（６．６７ｍＬ、２０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気およびＮ２による再充填に供し（３回）、８０℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝７％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
ラセミ体実施例３６のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＤ、２１×２００ｍｍ、４５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例３６−ａ（速く溶出する方）および実施例３６−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例３６に記載される手順と、適切な出発物質とを使用することによって、下記の化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。
【表４】
2018531954.tif 000136
2018531954.tif 000137
2018531954.tif 000138
【０４０２】
［実施例４３（ラセミ体）、４３−ａ、４３−ｂ］
２−（２４−アミノ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド
【化１２７】
2018531954.tif 000139
【０４０３】
４３Ａ：（Ｅ）−（９−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１２８】
2018531954.tif 000140
【０４０４】
表題化合物を、１２Ｃの合成において記載される手順によって中間体２および中間体２１から調製した。表題化合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
４３Ｂ：（Ｅ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１２９】
2018531954.tif 000141
【０４０６】
４３Ａ（２６６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、第２世代Ｘｐｈｏｓ前駆触媒（４２．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２０７ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）における混合物を窒素下において１００℃で３０分間撹拌し、マイクロ波リアクターにおいて加熱した。混合物をｒｔに冷却し、第２世代Ｘｐｈｏｓ前駆触媒（４２．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロ−１，３−ジフルオロベンゼン（１８５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）における溶液を加え、その後、リン酸カリウム（三塩基性）水溶液（１Ｍ、１．０８６ｍＬ、１．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、ブラインにより洗浄した（２回、１００ｍＬ）。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
４３Ｃ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１３０】
2018531954.tif 000142
【０４０８】
４３Ｂ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（７．８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）における混合物をＨ２（１ａｔｍ）下において２５℃で１０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過し、フィルターケークをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
４３Ｄ：２−（２４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド：
【化１３１】
2018531954.tif 000143
【０４１０】
４３Ｃ（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）における混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（５５．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液（飽和、５ｍＬ）により停止させ、混合物をジクロロメタンにより抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機画分を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）により洗浄し（２回、２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）。粗物質を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４１１】
実施例４３：
４３Ｄ（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）における２５℃での混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除き、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
ラセミ生成物のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ、５ｕｍ；エタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２、グラジエント、６０ｍＬ／分、４０℃）に供して、実施例４３−ａ（遅い方の異性体）および実施例４３−ｂ（速い方の異性体）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
［実施例４４］
（Ｓ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（エトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１３２】
2018531954.tif 000144
【０４１４】
４４Ａ：（Ｓ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１３３】
2018531954.tif 000145
【０４１５】
４３ＣのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  ＩＤ、１０ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：５％を０．５分間保持し、その後、３．５分でＢの５％から５０％に、そして５０％を保持する、流速：８０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃）に供して、所望のエナンチオマー（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
４４Ｂ：（Ｓ）−２４−アミノ−９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン
【化１３４】
2018531954.tif 000146
【０４１７】
４４Ａ（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）における撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
４４Ｃ：（Ｓ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸エチル：
【化１３５】
2018531954.tif 000147
【０４１９】
４４Ｂ（８５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３６ｍＬ、１．３４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）における撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（２７．５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンにより抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液により洗浄し（２回、５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例４４：
４４Ｃ（８５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）における撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４２．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、７７％の純度）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２１】
［実施例４５］
（Ｓ）−２−（２４−（（２−（ＴＥＲＴ−ブトキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド
【化１３６】
2018531954.tif 000148
【０４２２】
表題化合物を、実施例４４の合成において記載される手順によって４４Ｂから調製した。表題化合物を逆相ＨＰＣＬによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
［実施例４６］
（Ｓ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１３７】
2018531954.tif 000149
【０４２４】
実施例４５（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２６℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
［実施例４７］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソ−２４−（ピリジン−３−イルアミノ）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１３８】
2018531954.tif 000150
【０４２６】
実施例４３（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７６１ｍｇ、１．９２３μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．２２６ｍｇ、３．８５μｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２２．７９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（９．２４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）における混合物を窒素下、密封されたチューブにおいて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケークをジクロロメタン（５０ｍＬ）により洗浄した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、さらにＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）；グラジエント：５％を０．５分間保持し、その後、３．５分でＢの５％から４０％に、そして４０％を保持する、流速：４５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃）により分離して、表題化合物（遅く溶出する方）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ．，１Ｈ），８．１８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０４２７】
［実施例４８］
（Ｓ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソ−２４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１３９】
2018531954.tif 000151
【０４２８】
シールチューブに、実施例４３−ａ（１００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）、２−クロロピリミジン（７７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（０．４ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ、４Ｍ）を仕込んだ。混合物を窒素下において８５℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０４２９】
［実施例４９］
３−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１４−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−９−アザ−１（６，７）−キノリナ−２（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−１２，８−ジオン
【化１４０】
2018531954.tif 000152
【０４３０】
４９Ａ：３−（（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル：
【化１４１】
2018531954.tif 000153
【０４３１】
４４Ｂ（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）における撹拌された混合物に、３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（２３．９０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
４９Ｂ：３−（（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸：
【化１４２】
2018531954.tif 000154
【０４３３】
４９Ａ（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）における撹拌された混合物に、水酸化リチウム水溶液（０．０９７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨ＝３に調節し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
実施例４９：
４９Ｂ（２００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のイートン試薬（１ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）における混合物をシールチューブにおいて９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍＬ、２回）。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０４３５】
［実施例５０（ラセミ体）、５０−ａ、５０−ｂ、５０−ｃ、５０−ｄ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１４３】
2018531954.tif 000155
【０４３６】
５０Ａ：（５−（（３’−（５−クロロピコリノイル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：１２Ａ（６．９ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、（４−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０．７４ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１．６ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）におけるｒｔでの撹拌された混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃにおいて５０％）（２３．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４１（Ｍ）。
【０４３７】
５０Ｂ：（Ｅ）−（９−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１４４】
2018531954.tif 000156
【０４３８】
ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦにおいて１Ｍ）（６７．０ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を、５０Ａ（１０．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０９ｍＬ）における０℃での撹拌溶液に加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）において粉砕した。沈殿物をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
５０Ｃ：（Ｅ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１４５】
2018531954.tif 000157
【０４４０】
ビス（ピナコラト）ジボロン（１９８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、５０Ｂ（３００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰＨＯＳ前駆触媒（５１．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３．２ｍＬ）の圧力解放バイアルにおける混合物を、脱気および窒素による再充填に供した（３回）。混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、続いて、１−ブロモ−３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゼン（１９２ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（５３．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（三塩基性）水溶液（３Ｍ、０．６４９ｍＬ、１．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気および窒素による再充填に供した（３回）。混合物を８０℃で１時間撹拌し、ｒｔに冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％〜８％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
５０Ｄ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１４６】
2018531954.tif 000158
【０４４２】
ラネーニッケル（５５２ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）および５０Ｃ（２７０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における混合物を水素（Ｐ＝４０Ｐｓｉ）下において１５分間、Ｐａｒｒシェーカーで振とうした。触媒を（慎重に）セライトでのろ過によって除いた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
実施例５０、５０−ａ、５０−ｂ、５０−ｃ、５０−ｄ：
ジクロロメタン（２．９ｍＬ）における５０Ｄ（１６５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をｍ−ＣＰＢＡ（１２８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）とともにｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
ラセミ体実施例５０のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＩＣ、２１×２００ｍｍ、４８％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００バール、５８ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例５０−ａ（ピーク１）、実施例５０−ｂ（ピーク２）、実施例５０−ｃ（ピーク３）および実施例５０−ｄ（ピーク４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
［実施例５１］
（９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル
【化１４７】
2018531954.tif 000159
【０４４６】
５１Ａ：（２−アミノ−３’−（５−クロロピコリノイル）−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１４８】
2018531954.tif 000160
【０４４７】
５１Ａを、１２Ａに記載される手順によって中間体１９および中間体４のＳｕｚｕｋｉカップリングから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
５１Ｂ：（５−（（３’−（５−クロロピコリノイル）−５’−フルオロ−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：５１Ａ（６．０ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）における溶液に、（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７．９８ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチルにおいて５０重量％、１９．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．８６ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）により停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（３００ｍＬ、５回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４４（Ｍ）。
【０４４９】
５１Ｃ：（Ｅ）−（９−（５−クロロピリジン−２−イル）−１５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１４９】
2018531954.tif 000161
【０４５０】
５１Ｃを、１２Ｃの合成において記載される手順によって５１Ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
５１Ｄ：（Ｅ）−（９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−１５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１５０】
2018531954.tif 000162
【０４５２】
５１Ｃ（２３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、中間体３３（２５０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（３２．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波リアクターにおいて、窒素下、１２０℃で４０分間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、反応を水（２０ｍＬ）により停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
５１Ｅ：（９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−１５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１５１】
2018531954.tif 000163
【０４５４】
５１Ｄ（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４２．１ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における混合物を水素バルーンのもと、２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例５１：
５１Ｅ（６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）における混合物に、オルトギ酸トリメチル（２５１ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４６．１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応を飽和ＮａＮＯ２（７ｍＬ）により停止させ、ｐＨを重炭酸ナトリウム（飽和）により８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０４５６】
［実施例５２］
５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（１５−フルオロ−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１５２】
2018531954.tif 000164
【０４５７】
実施例５２を、実施例１３に記載される手順によって実施例５１から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ９．８６（ｍ，１Ｈ），９．６５−９．７１（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６７−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０４５８】
下記の化合物を、適切な出発物質を用いて実施例５１に記載される手順によって合成した。化合物はＬＣ／ＭＳによって特徴づけられる。
【表５】
2018531954.tif 000165
2018531954.tif 000166
2018531954.tif 000167
2018531954.tif 000168
【０４５９】
実施例１３に記載される手順と、適切な出発物質とを使用することによって、下記の化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。
【表６】
2018531954.tif 000169
2018531954.tif 000170
2018531954.tif 000171
2018531954.tif 000172
2018531954.tif 000173
【０４６０】
［実施例７８］
２−（（３Ｓ，８Ｓ）−８−カルボキシ−１５−フルオロ−１（１，２），２（１，３）−ジベンゼナシクロノナファン−３−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン１−オキシド
【化１５３】
2018531954.tif 000174
【０４６１】
７８Ａ：２−（（５−フルオロ−３’−（１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ペンタ−４−エン酸エチル：１Ａ（５．９２ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）およびフマル酸（２．３ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８９ｍＬ）における溶液に、２−オキソ酢酸エチル（５．４２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスタンナン（９．８８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈し、ＮａＯＨ（０．１Ｍ）により洗浄し（２回、５０ｍＬ）、次いでブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
７８Ｂ：２−（（３’−（１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アミノ）ペンタ−４−エン酸エチル：７８Ａ（６．１７ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６７．０ｍＬ）における溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（４．１３ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
７８Ｃ：（Ｅ）−２５−フルオロ−９−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−６−エン−４−カルボン酸エチル：
【化１５４】
2018531954.tif 000175
【０４６４】
７８Ｂ（９．３６ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（２．９５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）における混合物を、窒素を１５分間吹き込むことによって脱気した。混合物を１６時間にわたって５０℃とした。ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。水層をＤＣＭにより抽出した（２回、２００ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
７８Ｄ：２５−フルオロ−９−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−カルボン酸エチル：
【化１５５】
2018531954.tif 000176
【０４６６】
７８Ｃ（１．２５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０重量％、０．６１５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）における混合物を水素（４５ｐｓｉ）下においてｒｔで１６時間振とうした。触媒をセライトのパッドでのろ過によって除いた。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
７８Ｅ：２５−フルオロ−９−（５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−カルボン酸エチル：
【化１５６】
2018531954.tif 000177
【０４６８】
７８Ｄ（１．１６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）における溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌した。混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
７８Ｆ：９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−カルボン酸エチル：
【化１５７】
2018531954.tif 000178
【０４７０】
７８Ｅ（１．９２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、中間体３３（１．１１７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｘｐｈｏｓ前駆触媒（０．２８０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および脱気ジオキサン（１３．６ｍＬ）を、磁石撹拌子を備えたフラスコに加えた。リン酸カリウムの脱気した水溶液（３Ｍ、３．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。フラスコを窒素下において８０℃で３時間撹拌した。混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
７８Ｇ：９−（５−（５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−カルボン酸エチル：
【化１５８】
2018531954.tif 000179
【０４７２】
７８Ｆ（１．７９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．４５ｍＬ）およびピリジン（１．８ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）における溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２．３ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をｒｔに加温し、一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
７８Ｈ：５−（５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−２−（４−エトキシカルボニル）−２５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１５９】
2018531954.tif 000180
【０４７４】
７８Ｇ（１．６９ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
７８Ｉ：５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（４−カルボキシ−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１６０】
2018531954.tif 000181
【０４７６】
７８Ｈ（１．７ｇ、２．２６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）およびＴＨＦ（７．５ｍＬ）における溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（１Ｍ、７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をシールチューブにおいて８０℃で３時間加熱した。混合物を４ＭのＨＣｌによりｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（４：１）により２回抽出した。一緒にした有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）において粉砕し、ろ過して、表題化合物を固体として得た（２つのジアステレオマーの９：１の比率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例７８：
７８Ｉ（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５１．３ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の酢酸（１．３ｍＬ）における溶液に、オルトギ酸トリメチル（５４μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌し、ｒｔに一晩冷却した。混合物を３ｍＬのＭｅＣＮにより希釈し、逆相ＨＰＬＣによる精製（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、０．０５％のＴＦＡを含む水における４０％〜５０％のＭｅＣＮ、５０ｍＬ／分、１０分のグラジエント）に供した。所望の生成物の画分を集め、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
［実施例７９］
５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１６１】
2018531954.tif 000182
【０４７９】
７９Ａ：５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化１６２】
2018531954.tif 000183
【０４８０】
７８Ｉ（２５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１２ｍＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）における溶液に、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで４時間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを減圧下で除いた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例７９／７９−ａ／７９−ｂ／７９−ｃ／７９−ｄ：
７９Ａ（２０８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１６ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）の酢酸（３．５ｍＬ）における混合物に、ＴＦＡ（８３μＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（０．２３ｍＬ、２．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、完全な反応であることが示された。ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、シリカゲルサンプラーに負荷し、真空乾燥し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
ラセミ生成物のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、３０×２５０ｍｍ、３５％のＭｅＯＨ（０．２ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）に供して、実施例７９−ａ（ピーク１）、実施例７９−ｂ（ピーク２）、実施例７９−ｃ（ピーク３）および実施例７９−ｄ（ピーク４）を得た。
【０４８３】
［実施例８０］
９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１−オキシドピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジン−１−イウマ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン１１−オキシド
【化１６３】
2018531954.tif 000184
【０４８４】
実施例８０を逆相ＨＰＬＣによって実施例７０から単離した。表題化合物を含有する分画物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０％〜１０％の７Ｎアンモニア／メタノールによる溶出）によって再精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０４８５】
［実施例８１（ラセミ体）、８１−ａおよび８１−ｂ］
９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１−オキシドピリジン−２−イル）−１５−フルオロ−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジン−１−イウマ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン１１−オキシド
【化１６４】
2018531954.tif 000185
【０４８６】
実施例８１を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、０．０５％のＴＦＡを含む水における２０％〜５０％のＭｅＣＮ、５０ｍＬ／分、１０分）によって実施例７１からとして単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
ラセミ体実施例８１のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ、３５％のエタノール／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例８１−ａ（遅く溶出する方）および実施例８１−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
［実施例８２］
９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−２−イル）−１５−フルオロ−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジン−１−イウマ−２（１，２）−ベンゼナシクロナノファン１１−オキシド
【化１６５】
2018531954.tif 000186
【０４８９】
実施例８２を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、０．０５％のＴＦＡを含む水における２０％〜５０％のＭｅＣＮ、５０ｍＬ／分、１０分間）によって実施例７２から単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
［実施例８３］
９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−２−イル）−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（４，２）−ピリジン−１−イウマ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン１１−オキシド
【化１６６】
2018531954.tif 000187
【０４９１】
実施例８３を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、０．５％のＴＦＡを含む水における２０％〜５０％のＭｅＣＮ、４０ｍＬ／分）によって実施例７３から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
［実施例８４］
５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２４−シアノ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１６７】
2018531954.tif 000188
【０４９３】
８４Ａ：３’−（５−クロロピコリノイル）−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル：（５−クロロピリジン−２−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（中間体３）（５．００ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル（３．６３ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（２９．１０ｍＬ、２９．１０ｍｍｏｌ、１Ｍ）およびトルエン（１００ｍＬ）の窒素下での混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（８０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０４９４】
８４Ｂ：２−アミノ−３’−（５−クロロピコリノイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル：８４Ａ（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、鉄（１．５４ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．４７ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：１（２０ｍＬ）における混合物を窒素下において８０℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）の混合物により抽出した（３０ｍＬ、４回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０４９５】
実施例８４：
実施例８４を、実施例５１および実施例５２の合成において記載される手順によって８４Ｂから調製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．３５−９．４１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８３（ｍ，７Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒｓ．，１Ｈ），１．７７−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９６】
［実施例８５−ａ、８５−ｂ、８５−ｃ、８５−ｄ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２６−フルオロ−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１６８】
2018531954.tif 000189
【０４９７】
８５Ａ：（Ｅ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１６９】
2018531954.tif 000190
【０４９８】
８５Ａを、実施例５０Ｃの合成において記載される手順と同様な手順によって中間体３および中間体５３から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
ラセミ体８５ＡのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＤ、３０×２５０ｍｍ、５０％のＥｔＯＨ／ＣＯ２、１００バール、８０ｍＬ／分、３５℃）に供して、８５Ａ−ａ（速く溶出する方）および８５Ａ−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
８５Ｂ−ａ／８５Ｂ−ｂ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：８５Ａ−ａ（７１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３５２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における混合物を加え、混合物をＨ２（１気圧）下において４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＴＨＦにより洗浄した（１０ｍＬ、３回）（注意！触媒を空気中に曝してはならない）。ろ液を濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
２つのジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（カラムＣ２  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速８０ｍＬ／分）によって分離して、８５Ｂ−ａ（速く溶出する方）および８５Ｂ−ｂ（溶出を遅くする）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
８５Ｂ−ｃ／８５Ｂ−ｄ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：８５Ａ−ｂ（３４０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における混合物をＨ２（１気圧）下において３０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した（１０ｍＬ、３回）。ろ液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％〜７０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、グラジエント、２５ｍＬ／分）によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
２つのジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、４０％のＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、８０ｍＬ／分、４０℃）によって分離して、８５Ｂ−ｃ（速く溶出する方）および８５Ｂ−ｄ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
実施例８５−ａ／８５−ｂ／８５−ｃ／８５−ｄ：
実施例８５−ａ／８５−ｂ／８５−ｃ／８５−ｄを、実施例５０の合成において記載される手順によって８５Ｂ−ａ／８５Ｂ−ｂ／８５Ｂ−ｃ／８５Ｂ−ｄからそれぞれ調製した。
【０５０５】
実施例８５−ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０６】
実施例８５−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０５０７】
実施例８５−ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０５０８】
実施例８５−ｄ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０９】
［実施例８６（ラセミ体）、８６−ａ、８６−ｂ、８６−ｃ、８６−ｄ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１６−フルオロ−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１７０】
2018531954.tif 000191
【０５１０】
８６Ａ：（Ｅ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１７１】
2018531954.tif 000192
【０５１１】
８６Ａを、実施例５０Ｃの合成において記載される手順と同様の手順によって中間体６および中間体１９から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
ラセミ体８６ＡのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５５％のイソプロパノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）に供して、８６Ａ−ａ（速く溶出する方）（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６５．３（Ｍ＋７１））および８６Ａ−ｂ（遅く溶出する方）を得た。
【０５１３】
８６Ｂ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１７２】
2018531954.tif 000193
【０５１４】
８６Ａ−ａ（２１０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびニッケル（１００ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における混合物をＨ２バルーン下、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５１５】
実施例８６−ａ／８６−ｂ：
８６Ｂ（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、７０％の純度）を丸底フラスコにおいて２５℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、４０％〜７０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、グラジエント）によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
ジアステレオマーの混合物のサンプルをＳＦＣ（カラムＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％のＩＰＡ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって分離して、固体としての実施例８６−ａ（速く溶出する方）と、実施例８６−ｂ（遅く溶出する方）とを得た。
【０５１７】
実施例８６−ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１８】
実施例８６−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１９】
実施例８６−ｃ／５８−ｄ：
実施例８６−ｃ／８６−ｄ（２つのジアステレオマーの混合物）を、実施例８６−ａ／８６−ｂの合成としての手順によって８６Ａ−ｂから調製した。実施例８６−ｃ／８６−ｄを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、４０％〜７０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、グラジエント）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
ジアステレオマーの混合物のサンプルをＳＦＣ（カラムＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％のＩＰＡ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって分離して、固体としての実施例８６−ｃ（速く溶出する方）と、実施例８６−ｄ（遅く溶出する方）とを得た。
【０５２１】
実施例８６−ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２２】
実施例８６−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２３】
［実施例８７（ラセミ体）、８７−ａ、８７−ｂ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１７３】
2018531954.tif 000194
【０５２４】
８７Ａ：（２−アミノ−３’−（５−クロロ−４−メトキシピコリノイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバミン酸メチル：８７Ａを、１２Ａの合成において記載されるような手順によって中間体１９および中間体１２から調製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１：１）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
８７Ｂ：（２−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）ペンタンアミド）−３’−（５−クロロ−４−メトキシピコリノイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバミン酸メチル：８７Ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および中間体２６（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７０％の純度）のピリジン（２ｍＬ）における溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０４５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、その後、反応を水（１０ｍＬ）により停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
８７Ｃ：（Ｅ）−（９−（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１７４】
2018531954.tif 000195
【０５２７】
８７Ｂ（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（８．６６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて１Ｍ）を加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、２５℃に加温した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）により停止させ、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）において０．５時間粉砕した。固体をろ過によって集めて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
実施例８７／８７−ａ／８７−ｂ：
実施例８７を、実施例５０の合成において記載される手順によって８７Ｃから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、２９％〜５９％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＭｅＣＮ）、４０ｍＬ／分）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０８．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０５２９】
実施例８７のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラム：ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％のＥｔＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）に供して、実施例８７−ａ（遅く溶出する方）および実施例８７−ｂ（速く溶出する方）を得た。
【０５３０】
［実施例８８（ラセミ体）、８８−ａ、８８−ｂ、８８−ｃ、８８−ｄ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１７５】
2018531954.tif 000196
【０５３１】
８８Ａ：（Ｅ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１７６】
2018531954.tif 000197
【０５３２】
８８Ａを、５０Ｃの合成において記載される手順によって５９Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
８８Ａのラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％のイソプロパノール／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）に供して、固体としての８８Ａ−ａ（速く溶出する方）と、８８Ａ−ｂ（遅く溶出する方）とを得た。
【０５３４】
実施例８８−ａ／８８−ｂ：
ジアステレオマーの実施例８８−ａおよび実施例８８−ｂの混合物を、実施例５０の合成において記載される手順によって８８Ａ−ａから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、３０％〜６０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
前記２つのジアステレオマーのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）に供して、固体としての実施例８８−ａ（速く溶出する方）と、実施例８８−ｂ（遅く溶出する方）とを得た。
【０５３６】
実施例８８−ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３７】
実施例８８−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０５３８】
実施例８８−ｃ／８８−ｄ：
ジアステレオマーの実施例８８−ｃおよび実施例８８−ｄの混合物を、実施例５０の合成において記載される手順によって８８Ａ−ｂから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、３０％〜６０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
前記２つのジアステレオマーのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）に供して、固体としての実施例８８−ｃ（速く溶出する方）と、実施例８８−ｄ（遅く溶出する方）とを得た。
【０５４０】
実施例８８−ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０５４１】
実施例８８−ｄ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．２（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．８１−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４２】
［実施例８９、８９−ａ、８９−ｂ］
５−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１７７】
2018531954.tif 000198
【０５４３】
８９Ａ：（２’−アミノ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：中間体２（９．００ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）における溶液に、中間体１８（７．９１ｇ、３３．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．３３ｇ、９１．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．５１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において６０℃で３時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、セライトのパッドでろ過した。固体ケークをＥｔＯＡｃにより洗浄した（３０ｍＬ、２回）。ろ液を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
８９Ｂ：Ｎ−（３’−（５−クロロピコリノイル）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−５−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）ペンタンアミド：８９Ａ（１１．４０ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）、中間体２５（１１．９１ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３．３８ｇ、６９．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）における溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とともに粉砕した。固体をろ過によって集め、酢酸エチルによりゆすいで、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
８９Ｃ：（Ｅ）−９−（５−クロロピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−４−オン：
【化１７８】
2018531954.tif 000199
【０５４６】
８９Ｂ（５．００ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（４０．４０ｍＬ、４０．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて１Ｍ）を加え、２時間撹拌した。溶液を２０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（飽和、３０ｍＬ）により停止させ、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）とともに粉砕して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
８９Ｄ：（Ｅ）−９−（５−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−８−エン−４−オン：
【化１７９】
2018531954.tif 000200
【０５４８】
８９Ｃ（２．１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）における溶液に、中間体１８（１．８３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、第２世代Ｘｐｈｏｓ前駆触媒（０．３４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２．８３ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ、水において１Ｍ）を２５℃で加えた。混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し（５０ｍＬ、３回）、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
８９Ｅ：９−（５−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１８０】
2018531954.tif 000201
【０５５０】
８９Ｄ（１．４０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３．００ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における混合物をＨ２（１ａｔｍ）下において２５℃で４時間撹拌した。触媒をセライトのパッドでのろ過によって除いた。（注意！触媒を空気中に曝してはならない）。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
実施例８９を、実施例５１の合成において記載される手順によって８９Ｅから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、２７％〜５７％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
実施例８９のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラム：ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、条件：４０％のＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３）／ＣＯ２）に供して、実施例８９−ａ（遅く溶出する方）および実施例８９−ｂ（速く溶出する方）を得た。
【０５５３】
［実施例９０（ラセミ体）、９０−ａ、９０−ｂ］
５−（２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１８１】
2018531954.tif 000202
【０５５４】
９０Ａ：９−（５−（２−アジド−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１８２】
2018531954.tif 000203
【０５５５】
６０Ｄ（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化水素（５ｍＬ）における−５℃での溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）における溶液を加えた。溶液を−５℃で１時間撹拌し、その後、アジ化ナトリウム（９７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）における溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加えて、ｐＨを８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
９０Ｂ：２５−フルオロ−９−（５−（５−フルオロ−２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１８３】
2018531954.tif 000204
【０５５７】
９０Ａ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）における溶液に、トリブチル（エチニル）スタンナン（２５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下において１１０℃で４８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＫＦ水溶液（飽和、２０ｍＬ）により反応停止させた。混合物を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
９０Ｃ：９−（５−（２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化１８４】
2018531954.tif 000205
【０５５９】
９０Ｂ（２００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）における溶液に、ＮＣＳ（６５．９０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下において９０℃で４８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、残渣をＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
実施例９０／９０−ａ／９０−ｂ：
９０Ｃ（１６０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、８５％）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（飽和、１５ｍＬ）により反応停止させた。炭酸ナトリウム水溶液（飽和）を加えて、ｐＨを８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、３３％〜６３％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、グラジエント、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０５６１】
実施例９０のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラム：ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、４０％のＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３）、４０ｍＬ／分）に供して、実施例９０−ａ（速く溶出する方）および実施例９０−ｂ（遅く溶出する方）を得た。
【０５６２】
［実施例９１（ラセミ体）、９１−ａ、９１−ｂ］
１−（４−クロロ−２−（６−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１８５】
2018531954.tif 000206
【０５６３】
９１Ａ．（２−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：フラスコに、中間体９（２．５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、中間体１８（２．１０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．５８２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）および脱気ＴＨＦ（３９．６ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物を、脱気およびＮ２による再充填に３回供した。脱気したリン酸カリウム（三塩基性）（７．９２ｍＬ、２３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下において６０℃で１時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、セライトのパッドでろ過した。固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
９１Ｂ．５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−（２−（４−（５−クロロピコリノイル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ペンタンアミド：９１Ａおよび中間体２６（２．３９０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６６．５ｍＬ）における混合物に、ＨＡＴＵ（３．０４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、１９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下においてｒｔで８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（３回、７５ｍＬ）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２６．７（Ｍ）。
【０５６５】
９１Ｃ．（Ｅ）−９−（５−クロロピリジン−２−イル）−１５，２５−ジフルオロ−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−４−オン：
【化１８６】
2018531954.tif 000207
【０５６６】
９１Ｂ（７８０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦにおいて１．０Ｍ、８．７ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌した。反応を０℃で塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）により停止させた。水層を酢酸エチルにより抽出した（３回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
９１Ｄ．（Ｅ）−９−（５−（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１５，２５−ジフルオロ−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−４−オン：
【化１８７】
2018531954.tif 000208
【０５６８】
９１Ｃ（２３０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓパラジウム（ＩＩ）錯体（４１．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６５ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）ならびにジオキサン（５．６ｍＬ）の混合物を窒素下において８０℃で１．５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、４−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードアニリン（１５２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４５．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（３Ｍ水溶液、０．５６ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、脱気およびＮ２による再充填に３回供した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、ｒｔに冷却し、セライトのパッドでろ過した。固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（８０％の酢酸エチル／ヘキサンによる展開）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
９１Ｅ．（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−（６−（１５，２５−ジフルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−９−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１８８】
2018531954.tif 000209
【０５７０】
９１Ｄ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８３ｍＬ）における０℃での撹拌溶液に、亜硝酸イソプロピル（２４．４７μＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）における溶液を加え、その後、アセトニトリル（０．２ｍＬ）におけるアジドトリメチルシラン（３１．７μｌ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ｒｔに加温し、１時間撹拌した。プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）における溶液と、酸化銅（Ｉ）（０．４１２ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）とを加えた。混合物を３時間撹拌し、その後、混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
９１Ｆ．１−（４−クロロ−２−（６−（１５，２５−ジフルオロ−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１８９】
2018531954.tif 000210
【０５７２】
９１Ｅ（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および触媒の白金（１％）／バナジウム（２％）担持活性炭（２１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：エタノール（３：１（ｖ／ｖ）、１％のＡｃＯＨを含む、７．７ｍＬ）における混合物を水素（４５ｐｓｉ）下において２２時間振とうした。混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、セライトのパッドでろ過した。固体に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０％（ｖ／ｖ）、３０ｍＬ）およびアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１ｍＬ）を加え、超音波処理を数分間行った。混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
実施例９１：
９１Ｆ（８８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（５ｍＬ）においてｒｔで１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％のＡｃＯＨを含む）による展開）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
実施例９１のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＳ、２１×２５０ｍｍ、１８％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例９１−ａ（遅く溶出する方）および実施例９１−ｂ（速く溶出する方）を得た。
【０５７５】
［実施例９２、９２−ａ、９２−ｂ］
１−（４−クロロ−２−（６−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（１，３），２（１，２）−ジベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１９０】
2018531954.tif 000211
【０５７６】
実施例９２を、実施例９１の合成において記載されるのと同様の手順に従って１２Ｃから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
実施例９２のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＩＣ、２１×２００ｍｍ、５０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例９２−ａ（遅く溶出する方）および実施例９２−ｂ（速く溶出する方）を得た。
【０５７８】
［実施例９３、９３−ａ、９３−ｂ］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化１９１】
2018531954.tif 000212
【０５７９】
９３Ａ：（３−アミノ−４−（４−（５−クロロピコリノイル）ピリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル：表題化合物を、１２Ａの合成において記載されるのと同様の手順に従って中間体８から調製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
９３Ｂ：（３−（５−ブロモペンタンアミド）−４−（４−（５−クロロピコリノイル）ピリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル：９３Ａ（４．００ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタノイルクロリド（２．２９ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）における０℃での混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４．３７ｍＬ、３１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．７、５４６．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
９３Ｃ：（３−（５−ブロモペンタンアミド）−４−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル：９３Ｂ（４．００ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１００ｍＬ）における０℃での溶液に、ＮａＢＨ４（１．３９ｇ、３６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）により停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出した（５０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７．１．７、５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
９３Ｄ：Ｓ−（５−（（２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−オキソペンチル）エタンチオアート：９３Ｃ（５．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．７８ｍＬ、２７．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）における０℃での溶液に、チオ酢酸（１．９５７ｍＬ、２７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（２００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
９３Ｅ：Ｓ−（５−（（２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−オキソペンチル）エタンチオアート：９３Ｄ（４．７０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．６２ｍＬ、２６．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）における０℃での溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３８ｍＬ、１７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
９３Ｆ：（１０−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−９−チア−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロデカファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１９２】
2018531954.tif 000213
【０５８５】
ＫＯＨ（０．５４２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）における０℃での混合物に、９３Ｅ（４．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）における溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
９３Ｇ：（１０−（５−クロロピリジン−２−イル）−９，９−ジオキシド−４−オキソ−９−チア−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロデカファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１９３】
2018531954.tif 000214
【０５８７】
ペルオキシ一硫酸カリウム（４．８４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）における０℃の溶液に、９３Ｆ（３．８０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）における溶液を加えた。混合物を２０℃で１３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（２００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
９３Ｈ：（Ｅ）−（９−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−アザ−１（２，４）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１９４】
2018531954.tif 000215
【０５８９】
ＫＯＨ（５．８８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および９３Ｇ（２．７０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）における懸濁液に、ＣＣｌ４（２．０２４ｍＬ、２０．９７ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：３）によって精製して、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
実施例９３：
実施例９３を、実施例５０の合成として記載されるのと同様の手順に従って９３Ｈから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０５９１】
実施例９３のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５５％のＥｔＯＨ、８０ｍＬ／分）に供して、実施例９３−ａ（速く溶出する方）および実施例９３−ｂ（遅く溶出する方）を得た。
【０５９２】
［実施例９４］
９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−２−イル）−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−アザ−１（４，２）−ピリジン−１−イウマ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン１１−オキシド
【化１９５】
2018531954.tif 000216
【０５９３】
実施例９４を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、０．５％のＴＦＡを含む水における２０％〜５０％のＭｅＣＮ、４０ｍＬ／分）によって実施例９３から単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５９４】
［実施例９５−ａ、９５−ｂ、９５−ｃ、９５−ｄ］
（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（４，２）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル
【化１９６】
2018531954.tif 000217
【０５９５】
９５Ａ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（４，２）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１９７】
2018531954.tif 000218
【０５９６】
表題化合物を、５０Ｃの合成において記載される同様の手順に従って中間体１０から調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
９５Ａのラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×３０ｍｍ、５０％のＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）に供して、９５Ａ−ａ（速く溶出する方）および９５Ａ−ｂ（遅く溶出する方）を得た。
【０５９８】
９５Ｂ−ａ／９５Ｂ−ｂ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（４，２）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１９８】
2018531954.tif 000219
【０５９９】
９５Ａ−ａ（１２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１２．２５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）における混合物を水素（１ａｔｍ）下において２５℃で１０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過し（注意、引火性）、フィルターケークをメタノール（５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、９５Ｂ−ａ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ））および９５Ｂ−ｂ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０６００】
９５Ｂ−ｃ／９５Ｂ−ｄ：（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−３−アザ−１（４，２）−ピリジナ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化１９９】
2018531954.tif 000220
【０６０１】
２つのジアステレオマー（９５Ｂ−ｃ／９５Ｂ−ｄ）の混合物を、９５Ｂ−ａ／９５Ｂ−ｄの合成において記載される手順によって９５Ａ−ｂから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、９５Ｂ−ｃ（速く溶出する方）（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ））および９５Ｂ−ｄ（遅く溶出する方）（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０６０２】
実施例９５−ａ／９５−ｂ／９５−ｃ／９５−ｄ：
実施例９５−ａ／９５−ｂ／９５−ｃ／９５−ｄを、実施例１３の合成において記載される手順によって９５Ｂ−ａ／９５Ｂ−ｂ／９５Ｂ−ｃ／９５Ｂ−ｄからそれぞれ調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００×２１ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、２５ｍＬ／分）によって精製した。
【０６０３】
実施例９５−ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０６０４】
実施例９５−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６１−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６３−０．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０６０５】
実施例９５−ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０６０６】
実施例９５−ｄ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６１−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６３−０．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０６０７】
［実施例９６（ラセミ体）、９６−ａおよび９６−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２００】
2018531954.tif 000221
【０６０８】
９６Ａ：（（１２Ｚ，８Ｚ）−９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２０１】
2018531954.tif 000222
【０６０９】
表題化合物を、５０Ｃに記載される手順によって中間体５６から調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
９６Ｂ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２０２】
2018531954.tif 000223
【０６１１】
９６Ａ（１．１ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）における曇った溶液に、大過剰量のラネーニッケルを加えた。混合物を水素（４０ｐｓｉ）下においてｒｔで１時間振とうした。反応容器に、２００ｍＬの１０％メタノール／ＤＣＭを加え、超音波処理を１０分間行った。触媒をセライトのパッドでのろ過によって除き、２００ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより洗浄し、その後、５０ｍＬのメタノールにより洗浄した（注意！触媒を空気中に曝してはならない）。触媒を水（１０ｍＬ）で覆い、水で覆われた容器に入れた。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、ろ過した。固体をメタノールによりゆすぎ、その後、ジエチルエーテルによりゆすいだ。固体を一晩風乾して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
９６Ｃ：（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２０３】
2018531954.tif 000224
【０６１３】
１００ｍｌの丸底フラスコに、磁石撹拌子、９６Ｂ（７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（３５．０ｍｌ）を仕込んだ。丸底フラスコをｒｔでの水浴に入れ、撹拌されたスラリー混合物に、冷却した過酢酸（酢酸において３９重量％、５１．１ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、大きいビーカーにおける氷（１０００ｇ）、チオ硫酸ナトリウム（８１ｇ、５１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９８ｇ、９２３ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にゆっくり滴下した。滴下後、混合物を３０分間、すべての氷が溶けるまで撹拌した。沈殿物をろ過によって集めた。固形ケークを水によりゆすぎ、風乾した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）に再溶解し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％〜８５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、および０％〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによりそれぞれ溶出する）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
実施例９６：
９６Ｃ（２．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２．００ｍｌ）を仕込んだフラスコに、ＴＦＡ（１３．２４ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで６時間撹拌した。混合物を分液ロートに移し、氷（２００ｇ）および炭酸ナトリウム（２５．５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にゆっくり滴下した。混合物をＤＣＭにより抽出した（１５０ｍｌ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
ラセミ体実施例９６のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ；５０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）に供して、実施例９６−ａ（遅く溶出する方）および実施例９６−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０６１６】
［実施例９７］
（Ｚ）−（９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル
【化２０４】
2018531954.tif 000225
【０６１７】
９７Ａ：（（１２Ｚ，８Ｚ）−９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２０５】
2018531954.tif 000226
【０６１８】
マイクロ波リアクターに、磁石撹拌子、中間体５６（２００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、中間体３３（１６６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（２１．２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で０．５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈した。混合物をＤＣＭにより抽出した（３回、２０ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＴＬＣ（１０００μｍ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
９７Ｂ：（Ｚ）−（９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２０６】
2018531954.tif 000227
【０６２０】
表題化合物を、１０２Ｂに記載される手順によって９７Ａから調製した。これを、精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
９７Ｃ：（Ｚ）−（９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２０７】
2018531954.tif 000228
【０６２２】
９７Ｂ（１２０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）における溶液に、オルトギ酸トリメチル（１３５ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４９．５ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＮＯ２（３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、２０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
実施例９７：
実施例９７を、実施例１１に記載される手順によって９７Ｃから調製した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
［実施例９８（ラセミ体）、９８−ａおよび９８−ｂ］
（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２０８】
2018531954.tif 000229
【０６２５】
実施例９８を、実施例９６に記載される手順によって９７Ｃから調製した。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
実施例９８のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＤ−３、４．６×５０ｍｍ、４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２；４ｍＬ／分；４０℃）に供して、実施例９８−ａ（速く溶離する方）および実施例９８−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０６２７】
［実施例９９、９９−ａ、９９−ｂ］
（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２０９】
2018531954.tif 000230
【０６２８】
実施例９９を、実施例９６の合成において記載される手順によって調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
実施例９９のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＳ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、４０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）／ＣＯ２、６０ｍＬ／分）に供して、実施例９９−ａ（速く溶出する方）および実施例９９−ｂ（２番目に溶出）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６３０】
［実施例１００、１００−ａ、１００−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２１０】
2018531954.tif 000231
【０６３１】
１００Ａ：（Ｚ）−５−（３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２１１】
2018531954.tif 000232
【０６３２】
表題化合物を、９６Ｃの合成において記載される手順によって調製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
実施例１００、１００−ａおよび１００−ｂ
１００Ａ（８９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ）（１．２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）および水（０．２９８ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝７％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例１００のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＩＣ、２１×２５０ｍｍ、４８％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例１００−ａ（速く溶出する方）および実施例１００−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
［実施例１０１、１０１−ａ、１０１−ｂ］
（Ｚ）−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２１２】
2018531954.tif 000233
【０６３６】
実施例１０１を、実施例１００の合成において記載される手順によって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
実施例１０１のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、３０×２５０ｍｍ、４５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ／ＣＯ２、１００バール、７０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例１０１−ａ（速く溶出する方）および実施例１０１−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
［実施例１０２、１０２−ａ、１０２−ｂ］
（Ｚ）−５−（５−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２１３】
2018531954.tif 000234
【０６３９】
１０２Ａ：（Ｚ）−（９−（５−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２１４】
2018531954.tif 000235
【０６４０】
表題化合物を、９６Ｂの合成において記載される手順によって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
１０２Ｂ：（Ｚ）−（９−（５−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２１５】
2018531954.tif 000236
【０６４２】
１０２Ａ（２．８２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｍ）（３６ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）および水（３．６０ｍｌ）に溶解した。溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶液をｒｔに冷却し、ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣を、氷（３０ｇ）および炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）の撹拌された混合物にゆっくり加えた。固体が析出し、混合物を一晩放置した。固体をろ過によって集め、水（２回、２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）によりゆすいだ。これを風乾して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
実施例１０２：
１６ｍＬの酢酸における１０２Ｂ（１．８５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、過酢酸（酢酸における３９％溶液）（１６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで６時間撹拌した。溶液を、氷（５００ｇ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）の撹拌された混合物にゆっくり加えた。沈殿物が形成され、これをろ過前に１時間放置した。灰色の固体を集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
実施例１０２のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｋｒｏｍａｓｉｌ−５、３０×２５０ｍｍ、６０％のＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（２：１）／ＣＯ２、１００バール、７０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例１０２−ａ（遅く溶出する方）および実施例１０２−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１３（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０６４５】
［実施例１０３、１０３−ａ、１０３−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２１６】
2018531954.tif 000237
【０６４６】
１０３Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジフルオロアニリン：４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（４００ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２５７ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）における混合物を６０℃で９０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４２、２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
１０３Ｂ：（Ｚ）−（９−（５−（４−アミノ−３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２１７】
2018531954.tif 000238
【０６４８】
表題化合物を、１０２Ｂの合成において記載される手順によって中間体５５および１０９Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
１０３Ｃ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２１８】
2018531954.tif 000239
【０６５０】
亜硝酸ナトリウム（０．２５２ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、１０３Ｂ（１６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、塩酸（３７重量％、１．５ｍＬ）、水（３．００ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＫＩ水溶液（１Ｍ、０．２４１ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、ｒｔで１時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（１０重量％、１ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液（飽和、１ｍＬ）を加えた。溶液のｐＨを、炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を加えることによって８に調節した。黄色沈殿物が形成され、これを１時間放置した。固体をろ過によって集め、風乾した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝７％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
実施例１０３、１０３−ａおよび１０３−ｂ：
実施例１０３を、実施例１０２の合成における手順によって１０３Ｃから調製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
ラセミ体実施例１０３のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、２１×２５０ｍｍ、２５％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分、３５℃）に供して、実施例１０３−ａ（速く溶出する方）および実施例１０３−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
［実施例１０４、１０４−ａおよび１０４−ｂ］
（（Ｚ）−９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン
【化２１９】
2018531954.tif 000240
【０６５４】
１０４Ａ：（１２Ｚ，８Ｚ）−９−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−４−オン：
【化２２０】
2018531954.tif 000241
【０６５５】
表題化合物を、１２Ｃの合成において記載される手順によって中間体１５および中間体１８から調製した。表題化合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５７、５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例１０４：
実施例１０４を、実施例９６の合成において記載される手順によって１０４Ａから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
ラセミ生成物のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＳ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ；エタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２、グラジエント；３ｍＬ／分、４０℃）に供して、実施例１０４−ａ（速く溶出する方）および実施例１０４−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０６５８】
［実施例１０５、１０５−ａ、１０５−ｂ］
（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２２１】
2018531954.tif 000242
【０６５９】
１０５Ａ：（１２Ｚ，８Ｚ）−９−（５−（５−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−４−オン：
【化２２２】
2018531954.tif 000243
【０６６０】
１０４Ａ（２３０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）および中間体４６（１９４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）における溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）およびＡｄ２ｎＢｕＰビフェニル前駆触媒（５５．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をグローブボックス内において窒素下で加えた。得られた混合物を窒素下において８０℃で１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３回、１０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
実施例１０５：
実施例１０５を、実施例９６の合成において記載される手順によって１０５Ａから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
実施例１０５のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、３０×２５０ｍｍ、４５％のＥｔＯＨ／ＣＯ２；８０ｍＬ／分）に供して、実施例１０５−ａ（速く溶出する方）および実施例１０５−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−７．１３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．７９−１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０６６３】
［実施例１０６、１０６−ａ、１０６−ｂ］
（Ｚ）−２−（２５−カルボキシ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド
【化２２３】
2018531954.tif 000244
【０６６４】
１０６Ａ：（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２５−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２２４】
2018531954.tif 000245
【０６６５】
表題化合物を、実施例９６の合成において記載される手順によって中間体１５および中間体２０から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
実施例１０６：
１０６Ａ（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、５ｍＬ）における溶液に、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
実施例１０６のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＤ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；４５％のＩＰＡ／ＣＯ２、１００バール、４０℃）に供して、実施例１０６−ａ（遅く溶出する方）および実施例１０６−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６８】
［実施例１０７（ラセミ体）、１０７−ａおよび１０７−ｂ］
（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２２５】
2018531954.tif 000246
【０６６９】
１０７Ａ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール：中間体１５（３．２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）における−４０℃での溶液に、アリルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦにおいて１Ｍ、１２．５９ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、３０分間にわたって撹拌しながら０℃に加温した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５０、５５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７０】
１０７Ｂ：１−（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール：表題化合物を、１２Ａの合成において記載される手順によって１０７Ａから調製した。表題化合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１（ｖ／ｖ）〜５：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３３、５３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７１】
１０７Ｃ：Ｎ−（２−（２−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタ−３−エンアミド：表題化合物を、１Ｃの合成において記載される手順によって１０７Ｂから調製した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％の酢酸エチル／石油エーテルによる溶出、グラジエント）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０１、６０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７２】
１０７Ｄ：（１２Ｚ，６Ｅ）−９−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−６−エン−４−オン：
【化２２６】
2018531954.tif 000247
【０６７３】
１０７Ｃ（２８０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ  ＩＩ触媒（（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（１５８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（脱気、１５ｍＬ）における溶液をマイクロ波リアクターにおいて窒素下、１２０℃で３０分間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除き、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ）〜２：１（ｖ／ｖ）による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７３、５７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７４】
１０７Ｅ：（４−クロロ−２−（６−（（１２Ｚ，６Ｅ）−２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−６−エン−９−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２２７】
2018531954.tif 000248
【０６７５】
１０７Ｄ（１２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、中間体４０（８９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２．３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）における混合物を窒素下において６５℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（１０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油：ＥｔＯＡｃ＝２：１（ｖ／ｖ））によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７６】
１０７Ｆ：（Ｚ）−（４−クロロ−２−（６−（２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２２８】
2018531954.tif 000249
【０６７７】
１０７Ｅ（４５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３．６７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）における混合物を水素（１気圧）下において１８時間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過し、固体をＤＣＭによりゆすいだ。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７８】
１０７Ｇ：（Ｚ）−９−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化２２９】
2018531954.tif 000250
【０６７９】
化合物１０７Ｆ（４００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を２０℃で３時間、ＤＣＭ（５ｍＬ）においてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）により処理した。ほとんどの溶媒を減圧下で除き、残渣をＤＣＭにより希釈した。溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）により注意深く反応停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８０】
１０７Ｈ：（Ｚ）−９−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−４−オン：
【化２３０】
2018531954.tif 000251
【０６８１】
１０７Ｇ（３４５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）における溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．２３ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７２１ｍｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。混合物を１２時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（４０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８２】
１０７Ｉ：（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−９−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２３１】
2018531954.tif 000252
【０６８３】
１０７Ｈ（９０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の過酢酸（酢酸において１０％、２ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）における混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液により反応停止させ、混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３飽和水溶液によって約７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８４】
実施例１０７：
１０７Ｉ（１１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）における溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（３８．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を３０％アンモニア水（５ｍＬ）で中和し、０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、ラセミ化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８５】
ラセミ体実施例１０７のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＤ、５０ｘ４．６ｍｍ、４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２、４ｍＬ／分、４０℃）に供して、実施例１０７−ａ（速く溶出する方）および実施例１０７−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０６８６】
［実施例１０８、１０８−ａ、１０８−ｂ］
（Ｚ）−２−（２４−アミノ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド
【化２３２】
2018531954.tif 000253
【０６８７】
１０８Ａ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２３３】
2018531954.tif 000254
【０６８８】
表題化合物を、１０２Ｂの合成において記載される手順によって中間体１５および中間体４０から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
１０８Ｂ：（Ｚ）−２−（２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド：
【化２３４】
2018531954.tif 000255
【０６９０】
１０８Ａ（４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．３９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）および尿素−過酸化水素錯体（１：１）（１．５６ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）における溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（３．４８ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３水溶液（飽和、１００ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
１０８Ｂのラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＤ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、４５％のＥｔＯＨ／ＣＯ２、２００ｍｌ／分）に供して、１０８Ｂ−ａ（速く溶出する方）および１０８Ｂ−ｂ（遅く溶出する方）を得た。
【０６９２】
実施例１０８−ａ：（Ｒ，Ｚ）−２−（２４−アミノ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド：１０８Ｂ−ａ（１．５ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（１．２３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）における撹拌された混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
実施例１０８−ｂ：（Ｓ，Ｚ）−２−（２４−アミノ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド：実施例１０８−ｂを、実施例１０８−ａの合成において記載される手順によって１０８Ｂ−ｂから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０６９４】
［実施例１０９、１０９−ａ、１０９−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（エトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２３５】
2018531954.tif 000256
【０６９５】
１０９Ａ：（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−ニトロ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２３６】
2018531954.tif 000257
【０６９６】
１１８Ａ（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５０％）および過酢酸（１５ｍＬ、酢酸において８重量％）の混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えて、ｐＨを８に調節した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液（飽和、４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（８００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
１０９Ｂ：（Ｚ）−２−（２４−アミノ−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン１−オキシド）：
【化２３７】
2018531954.tif 000258
【０６９８】
１０９Ａ（４００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４０％）、アダムス触媒（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物をＨ２バルーン下、３０℃で１時間撹拌した。触媒をセライトのパッドでのろ過によって除いた。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
１０９Ｃ：（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（エトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２３８】
2018531954.tif 000259
【０７００】
１０９Ｂ（３５０ｍｇ、粗生成物）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）における０℃での撹拌された混合物に、クロロギ酸エチル（４７．５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍＬ、３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
実施例１０９：
１０９Ｃ（１４０ｍｇ、粗生成物）および（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（７１．６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）における撹拌された混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除き、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
実施例１０９のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラム：ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５０％のＥｔＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）に供し、さらに逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０９−ａ（速く溶離する方）および実施例１０９−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−０．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０７０３】
［実施例１１０、１１０−ａ、１１０−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１５−クロロ−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２３９】
2018531954.tif 000260
【０７０４】
１１０Ａ：（Ｚ）−（１５−クロロ−９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４０】
2018531954.tif 000261
【０７０５】
９６Ｂ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（３３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）における溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
実施例１１０：
実施例１１０を、実施例９６の合成において記載される手順によって１１０Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
実施例１１０のラセミ体サンプル（５５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＳＦＣによりキラル分離（カラムＡＳ（２５０×３０ｍｍ）、４５％のＥｔＯＨ／ＣＯ２、８０ｍＬ／分）に供して、実施例１１０−ａ（速く溶出する方）および実施例１１０−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０７０８】
［実施例１１１、１１１−ａ、１１１−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−１５−メチル−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２４１】
2018531954.tif 000262
【０７０９】
１１１Ａ：（Ｚ）−（１５−ブロモ−９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４２】
2018531954.tif 000263
【０７１０】
１０２Ｂ（６５０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）における撹拌された混合物に、ピリジニウムトリブロミド（２３３ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物に重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンにより抽出した（３回、２０ｍＬ）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（２回、１５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７６０、７６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
１１１Ｂ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１５−メチル−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４３】
2018531954.tif 000264
【０７１２】
１１１Ａ（５７０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２２６ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）における混合物を窒素下において９０℃で１５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した（３回、２０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、３４％〜６４％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
実施例１１１：
実施例１１１を、実施例９６の合成における手順によって１１１Ｂから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ、１７％〜４７％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
実施例１１１のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（カラムＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｍｌ／分）に供して、実施例１１１−ａ（遅く溶出する方）および実施例１１１−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
［実施例１１２、１１２−ａ、１１２−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１５−エチル−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２４４】
2018531954.tif 000265
【０７１６】
１１２Ａ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１５−ビニル−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４５】
2018531954.tif 000266
【０７１７】
撹拌子を伴うマイクロ波シールチューブに、１０２Ｂ（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３２．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（５２．８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、窒素パージを３回行った。混合物に、脱気エタノール（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
１１２Ｂ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１５−エチル−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４６】
2018531954.tif 000267
【０７１９】
１１２Ａ（２１０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３４８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）における混合物を水素（４０ｐｓｉ）下において３０分間振とうした。混合物をセライトのパッドでろ過し、１０％のメタノール／ＤＣＭによりゆすいだ（２回、１０ｍＬ）。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
実施例１１２：
実施例１１２を、実施例１０８の合成における手順によって１１２Ｂから調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
実施例１１２のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＲＲ  Ｗｈｅｌｋ、３０×２５０ｍｍ、６５％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）に供して、実施例１１２−ａ（速く溶出する方）および実施例１１２−ｂ（遅く溶出する方）を得た。これら２つのエナンチオマーをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％のメタノール／ＤＣＭ）によって再精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）．１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０７２２】
［実施例１１３、１１３−ａ、１１３−ｂ］
（Ｚ）−２−（１５−シクロプロピル−２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾール−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル）ピリジン１−オキシド
【化２４７】
2018531954.tif 000268
【０７２３】
１１３Ａ：（Ｚ）−（１５−ブロモ−９−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４８】
2018531954.tif 000269
【０７２４】
表題化合物を、１１１Ａの合成において記載される手順によって中間体５６および中間体３６から調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４．５％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７７４．１、７７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
１１３Ｂ：（Ｚ）−（１５−シクロプロピル−９−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２４９】
2018531954.tif 000270
【０７２６】
１１３Ａ（４２０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６９．９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（１８８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）を仕込んだバイアルを、脱気および窒素による再充填に供した（３回）。続いてジオキサン（５．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物をｒｔに冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝４．５％による溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
実施例１１３：
実施例１１３を、実施例１０２の合成において記載される手順によって１１３Ｂから調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝７％による溶出）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２８】
実施例１１３のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＲＲ  Ｗｈｅｌｋ、３０×２５０ｍｍ、４５％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）に供して、実施例１１３−ａ（速く溶出する方）および実施例１１３−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
［実施例１１４、１１４−ａ、１１４−ｂ、１１４−ｃ、１１４−ｄ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５０】
2018531954.tif 000271
【０７３０】
１１４Ａ：（Ｚ）−（９−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１１Ｈ−３−アザ−１（４，２）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２５１】
2018531954.tif 000272
【０７３１】
中間体５７（１．５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）の密封バイアル内の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（１０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６％のメタノール／ＤＣＭ、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３２】
上記生成物のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｘ５０ｍｍ、４５％のＥｔＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）／ＣＯ２、２００ｍＬ／分）に供して、１１４Ａ−ａ（速く溶出する方）および１１４Ａ−ｂ（遅く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
実施例１１４−ａ／１１４−ｂ：
実施例１１４−ａ／１１４−ｂの混合物を、実施例１０２の合成において記載される手順によって１１４Ａ−ａから調製した。
【０７３４】
前記２つのジアステレオマーのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ３０ｍｍ、４０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）に供して、実施例１１４−ａ（速く溶出する方）および実施例１１４−ｂ（遅く溶出する方）を得た。
【０７３５】
実施例１１４−ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０７３６】
実施例１１４−ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０７３７】
実施例１１４−ｃ／１１４−ｄ：
実施例１１４−ｃ／１１４−ｄの混合物を、実施例１０２の合成において記載される手順によって１１４Ａ−ｂから調製した。
【０７３８】
前記２つのジアステレオマーのサンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ３０ｍｍ、４０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）に供して、実施例１１４−ｃ（速く溶出する方）および実施例１１４−ｄ（遅く溶出する方）を得た。
【０７３９】
実施例１１４−ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０７４０】
実施例１１４−ｄ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０７４１】
下記の化合物を、適切な出発物質を用いて実施例９６または実施例１０２に記載される手順によって合成した。化合物はＬＣ／ＭＳによって特徴づけられる。
【表７】
2018531954.tif 000273
2018531954.tif 000274
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2018531954.tif 000290
【０７４２】
［実施例１６０（ラセミ体）、１６０−ａおよび１６０−ｂ］
（Ｚ）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（２，４）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５２】
2018531954.tif 000291
【０７４３】
実施例１６０を、実施例９７および実施例９８の合成において記載される手順によって中間体１７および中間体１８から調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
ラセミ体実施例１６０のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、５０×４．６ｍｍ；メタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２；４０ｍＬ／分、４０℃）に供して、実施例１６０−ａ（遅く溶出する方）および実施例１６０−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
［実施例１６１（ラセミ体）、１６１−ａおよび１６１−ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２５−フルオロ−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（２，４）−イミダゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５３】
2018531954.tif 000292
【０７４６】
実施例１６１を、実施例１６０において記される手順によって調製した。これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
ラセミ体実施例１６１のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＯＪ、５０×４．６ｍｍ；エタノール（０．０５％ジエチルアミン）／ＣＯ２；４ｍＬ／分、４０℃）に供して、実施例１６１−ａ（遅く溶出する方）および実施例１６１−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
［実施例１６２、１６２ａ、１６２ｂ］
（Ｚ）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２５−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（１，４）−ピラゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−９−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５４】
2018531954.tif 000293
【０７４９】
１６２Ａ：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
４−ピラゾールカルボン酸エチル（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）におけるｒｔでの溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（７．６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（４回、３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
１６２Ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１６２Ａ（４．８ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）における０℃での混合物に、イソプロピルマグネシウムブロミドの溶液（２−メチルテトラヒドロフランにおいて２．９Ｍ、１８ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ｒｔに加温した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により反応停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
１６２Ｃ：（５−クロロピリジン−２−イル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン：２−ブロモ−５−クロロピリジン（７．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）における−７８℃での溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおいて２．５Ｍ、１５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を１時間撹拌し、溶液に、１６２Ｂ（８．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）における溶液を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、０℃に加温した。反応混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液により反応停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
１６２Ｄ：（５−クロロピリジン−２−イル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン：１６２Ｃ（５．６ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）によりｒｔで１時間処理した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５：１）の混合物の１００ｍＬと、１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液とを加えた。混合物を分液ロートに移し、有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５：１）により２回抽出した（２回、５０ｍＬ）。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３％のメタノール／ＤＣＭよる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
１６２Ｅ：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル：水素化ナトリウム（鉱油において６０重量％）（５．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（６０ｍＬ）における０℃での懸濁物に、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍＬ）における溶液に加えた。懸濁物を０．５時間撹拌し、クロロギ酸メチル（１１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ｒｔに１時間加温した。反応をＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、５０ｍＬ）により停止させ、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（３回、２００ｍＬ）。一緒にした有機層を、水（４回、１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のメタノール／ＤＣＭによる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
１６２Ｆ：（４−（４−（５−クロロピコリノイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル：１６２Ｄ（１１．３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、１６２Ｅ（１１．３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）における混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した（４回、２００ｍＬ）。一緒にした水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（２回、１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％のメタノール／ＤＣＭよる溶出）によって精製して、所望の生成物と、加水分解副生物（１−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン）との混合物を得た。
【０７５５】
上記混合物のピリジン（５０ｍＬ）における０℃での溶液に、クロロギ酸メチル（５．６８ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２回、５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のメタノール／ＤＣＭよる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
１６２Ｇ：（３−アミノ−４−（４−（５−クロロピコリノイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバミン酸メチル：１６２Ｆ（１．６８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、鉄（０．９３４ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４４７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）における混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルサンプラーにそのまま負荷し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のメタノール／ＤＣＭよる溶出）によって表題化合物に精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５７】
１６２Ｈ：（５−（（２−（４−（５−クロロピコリノイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：１６２Ｇ（１．８７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．３ｍＬ）における混合物に、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ＤＣＭよる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７１６（Ｍ−Ｂｒ）。
【０７５８】
１６２Ｉ：（（１４Ｚ，８Ｅ）−９−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−１１Ｈ−３−アザ−１（１，４）−ピラゾラ−２（１，２）−ベンゼナシクロノナファン−８−エン−２４−イル）カルバミン酸メチル：
【化２５５】
2018531954.tif 000294
【０７５９】
１６２Ｈ（４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）における溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦにおいて１Ｍ、２１ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液により反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６％のメタノール／ＤＣＭよる溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
実施例１６２：
実施例１６２を、実施例５０に記載される手順によって１６２Ｉから調製した。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
実施例１６２のサンプルをＳＦＣによるキラル分離（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２５０ｘ３０ｍｍ、５０％の（２：１のメタノール／ＭｅＣＮ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃）に供して、実施例１６２−ａ（遅く溶出する方）および実施例１６２−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，３Ｈ）。
【０７６２】
［実施例１６３］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１１−メチル−８−オキソ−１１Ｈ−９−アザ−１（３，４）−ピラゾラ−２（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−３−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５６】
2018531954.tif 000295
【０７６３】
１６３Ａ：４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール：水素化ナトリウム（７．０７ｇ、１７７ｍｍｏｌ、オイルにおける６０重量％）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における０℃でのＮ２下の懸濁液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１７．２５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔでさらに１．５時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍＬ、４回）。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０７６４】
１６３Ｂ：（５−クロロピリジン−２−イル）（３−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン：中間体２（９７５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、中間体１６３Ａ（５００ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１１１ｍｇ、０．３０８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８５２ｍｇ、６．１６ミリモル）、ピバル酸（０．０３６ｍＬ、０．３０８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４６．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における窒素下の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（１０ｍＬ、４回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５９．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．３４（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０７６５】
１６３Ｃ：（３−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（５−クロロピリジン−２−イル）メタノン：１６３Ｂ（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）における溶液に、鉄（９７ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）と、水（５ｍＬ）における塩化アンモニウム（４６．６ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し（１０ｍＬ、４回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．４１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．０６（ｍ，９Ｈ）。
【０７６６】
１６３Ｄ：５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（８−オキソ−１１Ｈ−９−アザ−１（５，４）−ピラゾラ−２（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−３−イル）ピリジン１−オキシド：
【化２５７】
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【０７６７】
表題化合物を、実施例５０の合成において記載される手順によって１６３Ｃから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例１６３：
１６３ＤおよびＫ２ＣＯ３（８．３８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物に、ヨードメタン（５．７４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、２回）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．２９−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０７６９】
［実施例１６４］
５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１１−メチル−８−オキソ−１１Ｈ−９−アザ−１（５，４）−ピラゾラ−２（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−３−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５８】
2018531954.tif 000297
【０７７０】
実施例１６４をＨＰＬＣによって実施例１６３から分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８０−１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０７７１】
［実施例１６５、４６５−ａ、１６５−ｂ］
５−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（１１−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−１１Ｈ−９−アザ−１（５，４）−ピラゾラ−２（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−３−イル）ピリジン１−オキシド
【化２５９】
2018531954.tif 000298
【０７７２】
１６５Ａ：１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（５．３９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物を窒素下において１２０℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（７０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から１０：１へによる溶出、グラジエント）によって精製して、表題化合物を得た。
【０７７３】
実施例１６５：
実施例１６５を、１６４Ｄの合成において記載される手順によって１６５Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０７７４】
実施例１６５のラセミ体サンプルをＳＦＣによるキラル分離（ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、３０％のＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分）に供して、実施例１６５−ａ（遅く溶出する方）および実施例１６５−ｂ（速く溶出する方）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
上記で記載される手順と同様の手順を使用することによって、下記の化合物を合成し、ＬＣＭＳによって特徴づけした。
【表８】
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【０７７６】
第ＸＩａ因子アッセイ
凝固因子ＸＩａの阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、関連の精製されたセリンプロテアーゼと、適切な合成基質とを使用して求めることができる。関連のセリンプロテアーゼによる発色性基質または蛍光発生基質の加水分解の速度を本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。アッセイをｒｔまたは３７℃で行った。基質の加水分解により、アミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の放出がもたらされ、これを、４０５ｎｍでの励起を用いて５１０ｎｍでの放射における増大を測定することによって分光蛍光光度法でモニターした。阻害剤の存在下での蛍光変化率における減少が酵素阻害を示している。そのような様々な方法が当業者には知られている。このアッセイの結果が阻害定数Ｋｉとして表される。
【０７７７】
第ＸＩａ因子の測定を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２および０．１％のＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  Ｂａｋｅｒ、または、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するｐＨ７．４での５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液において行った。測定を、最終濃度が４０ｐＭである精製されたヒト第ＸＩａ因子（Ｓｅｋｉｓｕｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と、濃度が１００μＭである合成基質（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ、ＴＦＡ塩（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ０９８０））とを使用して行った。
【０７７８】
活性アッセイを、基質のストック溶液を、酵素、または阻害剤と平衡化させた酵素を含有する溶液に０．１Ｋｍ以下の最終濃度にまで少なくとも１０倍希釈することによって行った。酵素と阻害剤との間での平衡を達成するために要求される時間をコントロール実験において求めた。阻害剤の非存在下における生成物形成の初期速度（Ｖｏ）または存在下における生成物形成の初期速度（Ｖｉ）を測定した。競合阻害、ならびに、１の値（ｕｎｉｔｙ）が、Ｋｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（式中、［Ｓ］、［Ｉ］およびｅは、基質、阻害剤および酵素の総濃度をそれぞれ表す）と比較して無視できることを仮定すると、阻害剤が酵素から解離するための平衡定数（Ｋｉ）は、下記の式で示される［Ｉ］に対するＶｏ／Ｖｉの依存性から得ることができる。
【０７７９】
Ｖｏ／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋｉ
このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、脳卒中（例えば、血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中など）、静脈血栓症、冠動脈血栓症および脳動脈血栓症、脳塞栓症および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに、再開通させた血管の再閉塞または再狭窄に苦しむ患者において心臓血管および／または脳血管の様々な血栓塞栓性状態を処置するために、または防止するために治療的に有用であり得ることを示している。
【表９】
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【０７８０】
カリクレインアッセイ
カリクレインの阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、関連の精製されたセリンプロテアーゼと、適切な合成基質とを使用して求めることができる。関連のセリンプロテアーゼによる発色性基質または蛍光発生基質の加水分解の速度を本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。アッセイをｒｔまたは３７℃で行った。基質の加水分解により、アミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の放出がもたらされ、これを、４０５ｎｍでの励起を用いて５１０ｎｍでの放射における増大を測定することによって分光蛍光光度法でモニターした。阻害剤の存在下での蛍光変化率における減少が酵素阻害を示している。そのような様々な方法が当業者には知られている。このアッセイの結果が阻害定数Ｋｉとして表される。
【０７８１】
カリクレインの測定を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２および０．１％のＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するｐＨ７．４での５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液において行った。測定を、最終濃度が０．５ｎＭである精製されたヒト血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と、濃度が１００ｍＭである合成基質（アセチル−Ｋ−Ｐ−Ｒ−ＡＦＣ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ６６０８））とを使用して行った。
【０７８２】
活性アッセイを、基質のストック溶液を、酵素、または阻害剤と平衡化させた酵素を含有する溶液に０．２Ｋｍ以下の最終濃度にまで少なくとも１０倍希釈することによって行った。酵素と阻害剤との間での平衡を達成するために要求される時間をコントロール実験において求めた。反応を線形進行曲線条件のもとで行い、蛍光の増大を４０５（Ｅｘ）／５１０（Ｅｍ）ｎｍにおいて測定した。値をコントロール反応のパーセント阻害（１００％阻害値を引いた後の値）に変換した。ＩＣ５０を４パラメーター・ロジスティック曲線適合からの変曲点によって求めた。Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））を使用して計算した。
【０７８３】
このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、脳卒中（例えば、血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中など）、静脈血栓症、冠動脈血栓症および脳動脈血栓症、脳塞栓症および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに、再開通させた血管の再閉塞または再狭窄に苦しむ患者において心臓血管および／または脳血管の様々な血栓塞栓性状態を処置するために、または防止するために治療的に有用であり得ることを示している。
【表１０】
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【国際調査報告】
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