(57)【要約】  薬学的に許容される塩を含めて、式(I)の化合物、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用、が開示されている。【化１】2018522926.tif 000277【選択図】なし
2018522926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2018522926.tif 000270
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素の場合、R5はアルキルでないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基で、及び0〜1(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が水素であり、R5が水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がアルキルであり、R5が水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、1つのR7置換基で、且つハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、テトラヒドロイソキノリニルであり、1個のR7置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R1又はR5のうちの1つがアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、ハロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1又はR5の1つがアルキルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、アルキル又はハロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1又はR5のうちの1つがアルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R7が、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R7が、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R9が、水素又はアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
一緒になった(R8)(R9)Nが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
R11が、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、又はアルキルスルホニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
一緒になった(R10)(R11)Nが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、又はテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
式I
【化２】
2018522926.tif 000271
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素の場合、R5はアルキルでないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式I
【化３】
2018522926.tif 000272
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素の場合、R5はアルキルでないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式I
【化４】
2018522926.tif 000273
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル若しくはテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式I
【化５】
2018522926.tif 000274
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、若しくはアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニル選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式I
【化６】
2018522926.tif 000275
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、又はアルキルスルホニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式I
【化７】
2018522926.tif 000276
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、若しくはアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、又はテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
【請求項２５】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項25に記載の組成物。
【請求項２７】
必要のある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２８】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
他の薬剤が、請求項1に記載の化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される、請求項28に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/204,239号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
【０００４】
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は合剤(fixed dose combination)として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
【０００５】
米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
【０００６】
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
【０００７】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含めて式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今後可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。
【００１１】
本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含めて、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。
【００１３】
加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
【００１４】
また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。
【００１５】
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
【００１７】
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
【００１８】
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１９】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００２０】
「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
【００２１】
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
【００２２】
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
【００２４】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００２５】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからパーハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
【００２７】
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
【００２８】
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
【００２９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
【００３０】
炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。
【００３１】
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。
【００３２】
括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３３】
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３４】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
【００３５】
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
【００３６】
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
【００３７】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００３８】
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
【００３９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【００４０】
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００４１】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
【００４２】
本発明の一態様では、式I:
【００４３】
【化１】
2018522926.tif 000003
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、若しくはアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
本発明の一態様では、R1は水素であり、R5は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルである。
【００４５】
本発明の一態様では、R1はアルキルであり、R5は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルである。
【００４６】
本発明の一態様では、R2は、フェニル1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている。
【００４７】
本発明の一態様では、R2はテトラヒドロイソキノリニルであり、且つ、1個のR7置換基で置換されている。
【００４８】
本発明の一態様では、R3は0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているピペリジニルである。
【００４９】
本発明の一態様では、R1又はR5はアルキルである。
【００５０】
本発明の一態様では、R2はハロである。R2がハロである本発明の一態様では、R1又はR5の1つがアルキルである。
【００５１】
本発明の一態様では、R4はアルキル又はハロアルキルから選択される。R4がアルキル又はハロアルキルから選択される本発明の一態様では、R1又はR5の1つはアルキルである。
【００５２】
本発明の一態様では、R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択される。
【００５３】
本発明の一態様では、R7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択される。
【００５４】
本発明の一態様では、R9は水素又はアルキルから選択される。
【００５５】
本発明の一態様では、一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されている。
【００５６】
本発明の一態様では、R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、又はアルキルスルホニルから選択される。
【００５７】
本発明の一態様では、一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、又はテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシ置換基、及び0〜1個の(C3-7)スピロアルキレニル置換基で置換されている。
【００５８】
本発明の一態様では、式I:
【００５９】
【化２】
2018522926.tif 000004
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5が同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、又は((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、若しくはアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基で、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６０】
本発明の一態様では、式I:
【００６１】
【化３】
2018522926.tif 000005
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、又はピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、若しくはアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、若しくはアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、及び0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、若しくはピリジニルから選択され、且つ、及び0〜3個のハロ若しくはアルキル置換基で置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６２】
本発明の一態様では、式I:
【００６３】
【化４】
2018522926.tif 000006
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は、同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択され、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、又はアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素又はアルキルから選択され、
R10は、水素、アルキル、若しくはアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
本発明の一態様では、式I:
【００６５】
【化５】
2018522926.tif 000007
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は、同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、若しくはアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、若しくはアルキルスルホニルから選択されるか、
又は一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、若しくはテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、及び0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはハロアルコキシ置換基、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
本発明の一態様では、式I:
【００６７】
【化６】
2018522926.tif 000008
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、若しくはアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル若しくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
R10は、水素、アルキル、又はアルコキシアルキルから選択され、
R11は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、(((Ar1)アルキル)カルボニル)アルキル、オキセタニル、Ar1、ホルミル、アルキルカルボニル、(Ar2)カルボニル、(ジアルキルアミノ)オキソアセチル、又はアルキルスルホニルから選択され、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６８】
本発明の一態様では、式I:
【００６９】
【化７】
2018522926.tif 000009
[式中:
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、((シクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(シクロアルコキシ)アルキル、ハロアルコキシアルキル、(ハロアルコキシ)アルコキシアルキル、((ハロシクロアルキル)アルコキシ)アルキル、(ハロシクロアルコキシ)アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar2)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、(トリアルキルアンモニウム)アルキル、(R6)アルキル、アルケニル、(アルコキシ)アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、(Ar1)アルコキシ、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)アルキル)イミダゾリル、又はハロベンゾイミダゾリルから選択され、
ただし、R1が水素である場合、R5はアルキルではないことを条件とし、
R2は、ハロ、フェニル又はテトラヒドロイソキノリニルから選択され、且つ、1個のR7置換基で、並びにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換され、
ただし、R2がハロである場合、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R3は、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペリジニルから選択され、
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、(アルコキシ)アルコキシアルキル、(((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシ)アルキル、((ベンジルオキシ)アルコキシ)アルキル、((R10)(R11)N)アルキル、又は(R6)アルキルから選択され、
ただし、R1及びR5は同時にアルキルではないことを条件とし、
R6は、(オキセタニル)アルキル、((オキセタニル)アルコキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニルオキシ)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルコキシ)アルキル、((ピロリジノニル)アルコキシ)アルキル、(Ar1O)アルキル、((Ar1)アルコキシ)アルキル、((Ar2)アルコキシ)アルキル、(オキセタニル)オキシ、((R8)(R9)N)アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、又は(R8)(R9)Nから選択され、
R7は、(Ar1)アルキル、(Ar1)アルコキシ、N-アルコキシカルボニル、若しくは((Ar1)アルキル)HNCOから選択されるか、
又はR7は、0〜1個のアルキル置換基で置換されている、ピリミジニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピラゾロピリミジニルから選択され、
R8は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、テトラヒドロピラニル、若しくはアルコキシフェニルから選択され、
R9は、水素若しくはアルキルから選択されるか、
又は一緒になった(R8)(R9)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、(スピロシクロブチル)ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、若しくはジオキシドチオモルホリニルから選択され、且つ、0〜3個のアルキル又はアルコキシカルボニル置換基で置換されており、
一緒になった(R10)(R11)Nは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、[3.1.1]ジアザビシクロヘプタニル、[3.2.1]ジアザビシクロオクタニル、又はテトラヒドロキノリニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシ置換基、及び0〜1個の(C3〜7)スピロアルキレニル置換基で置換されており、
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、並びに
Ar2は、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルから選択され、且つ、0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されている]
化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７０】
式Iの特定の化合物について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ar1及びAr2を含めて、可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲とは独立して使用することができる。したがって、本発明は様々な態様の組合せを含む。
【００７１】
本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
【００７２】
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される
【００７３】
本発明による好ましい化合物としては以下が挙げられる:
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ジフルオロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4-クロロフェノキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(エトキシメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(イソプロポキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロペンチルオキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロペンチルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキサゾール-2-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-クロロフェノキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3-クロロベンジル)オキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルスルホニル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(((4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((アゼチジン-3-イルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジエチルアミノ)エトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-モルホリノエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((2-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロブチルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロヘキシルメチル)(メチル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ブチル(メチル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アセトアミド-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロピル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシビニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-ビニルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((イソプロピルアミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((エチルアミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((ベンジルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((フェニルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((オキサゾール-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(チオモルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシフェニル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(6-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((N-メチルアセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-N-メチル-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((N,5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-(アセトアミドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ホルムアミドメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-((2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(2-((3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(チオモルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-N-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-(アセトアミドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((N-メチルアセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(1-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(エトキシメチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(イソプロポキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキシルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸;及び
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００７４】
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの化合物は、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者効果を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めて、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
【００７５】
投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
【００７６】
液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
【００７７】
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００７８】
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
【００７９】
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、治療に使用される量で与えられることになる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００８０】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
【００８１】
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。
【００８２】
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
【００８３】
HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。
【００８４】
HIV侵入阻害剤がマラビロクである。
【００８５】
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。
【００８６】
HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。
【００８７】
HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造
【００８８】
【化８】
2018522926.tif 000010
を有する。
【００８９】
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表:
【００９０】
【表１】
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2018522926.tif 000024
にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。
【００９１】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含めて、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
【００９２】
スキーム及び例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００９３】
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００９４】
一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成でき、化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl3と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、その条件としては触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、それに続くアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートにより、I-3を反応させることが挙げられる。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でアミン1-5を中間体1-6とカップリングさせることにより中間体I-7を用意した。カテコールボランとともにケトエステルI-7をI-8などのキラルルイス酸媒介性還元を行うことでキラルアルコールI-9を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-9の第三級のブチル化を行うことによって中間体I-10を得たが、その条件としては、それらに限定されないが第三級-酢酸ブチル及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが、中間体I-10とR6B(OR)2との間の鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか、又は当業者によく知られた反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することで中間体I-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。
【００９５】
【化９】
2018522926.tif 000025
【００９６】
中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体II-2を適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とII-1との間の鈴木カップリングが挙げられる。II-2における保護基の開裂によってフェノールII-3を用意した。フェノールII-3のアルキル化を、当業者によく知られた条件を使用することによって行うことで中間体II-4を用意したが、その条件としてはそれらに限定されないが光延反応が挙げられる。文献でよく知られた条件を使用することによって中間体II-4の加水分解を行うことで、カルボン酸II-5を供給した。
【００９７】
【化１０】
2018522926.tif 000026
【００９８】
また別の方法では、本発明の一部の化合物は、スキームIIIに従い合成することができる。
【００９９】
【化１１】
2018522926.tif 000027
【０１００】
また別の方法では、本発明の一部の化合物はスキームIVに従い合成することができる。スキームIVでは、ピリジンIV-1は、以前のスキームに記載されているものと同様の方法を使用して生成することができる。この中間体は、様々な経路に従い最終生成物へと引き継ぐことができる。1つの方法では、C2及びC6アルキル基を酸化させて、中間体IV-3及び/又はIV-4を供給することができ、これらをいくつかの経路により、最終化合物IV-9又はIV-10へとさらに変換することができる。
【０１０１】
【化１２】
2018522926.tif 000028
【０１０２】
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mMのNH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A: 0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 20mMのNH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mMのNH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%TFAを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水、移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
【０１０３】
液体クロマトグラフィー(LC)データは全て、SPD-10AV又はSPD-20A UV-Vis検出器を使用するShimadzu LC-10AS又はLC-20AS液体クロマトグラフで記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードでLC用Micromass Platformによって決定した。
【０１０４】
分取用HPLCにより精製した化合物をメタノール(1.2mL)又はDMFに希釈し、Shimadzu LC-8A又はLC-10A自動分取用HPLCシステムを使用して精製した。
【０１０５】
【化１３】
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【０１０６】
3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール:機械式スターラー、滴下ロート及び冷却器を備えた三ツ口R.Bフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH2Cl2(1000mL)及びMeOH(120mL)を投入する。生成する明褐色又は黄褐色溶液にtert-BuNH2(176ml、1665mmol)を添加し、5〜10℃(氷水)の間に維持した水浴中で冷却し、70分かけてBr2(84ml、1624mmol)を滴下添加した。添加完了後に、冷浴を取り除いて室温で1.5時間攪拌した。次いで、明橙色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄し、乾燥して白色固形物として、3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール、臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、収率96%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 281.9.
【０１０７】
代替手順:ジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中に2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)を含む機械的に攪拌した冷却(氷水浴)溶液に、臭素(72.8mL、1.4mol)を滴下ロートを介して60分かけて添加し、次いで室温で2時間攪拌した。追加の臭素(およそ15mL)をLCMSによるモニタリングに基づいて添加した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール176.8g(88%)を得た。
【０１０８】
【化１４】
2018522926.tif 000030
【０１０９】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン:クロロホルム(450mL)中に3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)を含む窒素でパージした溶液に、トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間攪拌した。反応物を加熱から取り出し、ハウスバキューム(house  vaccum)中で、次いで高真空中で即座に濃縮した。外観は着色クリーム状固形物であり、これはトルエン(2×100mL)と共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO3(粉末)及び1NのNaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた橙色層を脱水し(MgSO4)、濃縮し、ベージュの固形物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1%)を得た。ヘキサンを濃縮して純度の低い生成物3.5gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 300.0.
【０１１０】
【化１５】
2018522926.tif 000031
【０１１１】
イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート:プロパン-2-オール(38.2mL、499mmol)を、窒素でパージしたシュウ酸ジクロライド(101g、799mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、還流冷却器を取り付けて、HClガスが除去されるまで(HClについてはNaHCO3の飽和溶液によりトラップした)約1時間軽い真空状態を適用した。還流冷却器を取り外し、フラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付けた。過剰の試薬は、ハウスバキューム中で蒸留により除去し(65℃に加熱した油浴)、次いで、温度を85〜95℃の間に上昇させ、生成物を蒸留して(注記:およそ5mLの第1次画分は廃棄した)、イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート52.62g(70%)を用意した。
【０１１２】
【化１６】
2018522926.tif 000032
【０１１３】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、168mmol)の溶液を、THF(240mL)中に3,5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(48g、160mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.65g、8.02mmol)を含む、窒素でパージした冷却(-70℃)溶液に20分かけて滴下添加し、次いでこれを-10℃に60分かけて温めた。THF(160mL)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(26.6g、176mmol)を含有する、-60℃に維持した1LのRB-フラスコに、カニューレを通して反応混合物を移し、反応物を-10℃に温めながら追加の2.5時間攪拌した。反応は、エーテル(320mL)中の10%NH4Cl溶液(80mL)混合物で希釈することで反応停止させた。有機層を160mLのsat'd NaHCO3/10%NH4Cl溶液(1:1)で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ330gにチャージし(DCM溶液)、Isolera chromatography stationを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート40.38g(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
【０１１４】
【化１７】
2018522926.tif 000033
【０１１５】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水アセトニトリル(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.2g、21.52mmol)とDIEA(4.13mL、23.67mmol)とを含む攪拌溶液に、アセトニトリル(15mL)中の4,4-ジメチルピペリジン(2.68g、23.67mmol)を添加した。生成する溶液を75℃で予熱した油浴中に置いた。24時間加熱(75〜78℃)後、温度を85℃に24時間上昇させた。アセトニトリル(3mL)中にDIEA(3.5mL、20.04mmol)及び4,4-ジメチルピペリジン(0.27g、2.4mmol)を含む別の分量を添加し、85℃で1日間加熱した。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカートリッジ(EtOAc/hex:0〜20%)により精製して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(6.8g、16.53mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H).  ). LCMS (M+H) = 413.3.
【０１１６】
【化１８】
2018522926.tif 000034
【０１１７】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:無水トルエン(100mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.7g、18.72mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(7.5mL、7.50mmol)を含む黄色溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(6mL、28.0mmol)を-50℃で5分かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を-30℃に1時間かけてゆっくりと温め、冷蔵庫(-20℃)に3日間放置した。次いで、反応混合物を、EtOAc(100mL)及び1M Na2CO320mLで希釈し、30分間激しく攪拌した。水層を分離し、有機層を各回15の間激しく攪拌することによってsat'd Na2CO3(2×25mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、明紫色ペーストとして粗生成物が得られ、これは0〜40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の濃厚なペーストとして(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、15.72mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 414.6.
【０１１８】
【化１９】
2018522926.tif 000035
【０１１９】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジクロロメタン(400mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、16.21mmol)及び70%HClO4(2.2mL、25.6mmol)を含む攪拌した氷冷黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。反応混合物は濁って、密封チューブに密封され、室温で24時間攪拌した。反応混合物を-10℃浴中で再冷却し、追加のイソブチレンでバブリングした(およそ15分)。反応混合物はこの時点で透明な溶液となった。チューブを密封し室温で16時間攪拌した。LCMSはこの時点で反応が不完全であることを示した。そこで、反応混合物を-30℃に冷却し、イソブチレンでバブリングした(およそ15分)。24時間後、反応混合物をsat. Na2CO3(20mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカラム(EtOAc/hex:0〜40%)で精製して、粘性油状物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.43g、9.83mmol、収率60.7%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 471.3.
【０１２０】
【化２０】
2018522926.tif 000036
【０１２１】
DCM(25mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.81g、3.86mmol)を含む攪拌溶液に、mCPBA(1.296g、5.78mmol)を室温で添加した。2時間後、反応混合物をsat. Na2CO3(3×10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色の泡状物として(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(1.854g、3.82mmol、収率99%)が得られ、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS(M+H)=487.1。
【０１２２】
【化２１】
2018522926.tif 000037
【０１２３】
無水DCM(20mL)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(1.874g、3.86mmol)を含む攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.090ml、7.72mmol)を室温で添加し、次いで2.5時間還流させた。次いで、MeOH(1mL)及びEt3N(0.7mL、5mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、冷却し、sat Na2CO3(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、5及び10%のEtOAc/hexを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つの化合物が得られた。
【０１２４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:時間の経過とともに、粘性の無色の油は白色の固体へと変化した、1.3311g(71%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H), (1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 485.35及び487.2.
【０１２５】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:淡黄色ペースト、0.2762g(15%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=15.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 485.2及び487.05.
【０１２６】
【化２２】
2018522926.tif 000038
【０１２７】
1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:THF(100mL)中に4-ブロモフェノール(81.7g、472mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(79g、567mmol)及びPh3P(149g、567mmol)を含む、氷水槽内で冷却した攪拌溶液に、DEAD(93ml、590mmol)を20分間かけて滴下添加した。注記:反応は発熱性であり、大規模反応が開始する前に効率的冷却を行うことを大いに推奨する。1時間後、冷浴を取り除き、室温で一晩(17時間)攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、生成する残渣をヘキサンで粉砕し、ろ過し、ろ過ケーキを10%エーテル/ヘキサン(2-lit)で洗浄した。ろ液を濃縮し、4-litのヘキサン及び2-litの2%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲルカラム3"×11")、無色の液体として1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol、収率99%)を得た(1HNMRによると、約2.5%Ph3Pが混入)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０１２８】
【化２３】
2018522926.tif 000039
【０１２９】
(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:THF(1000mL)中に1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol)を含む攪拌溶液に、2M n-BuLi/シクロヘキサン(293ml、586mmol)を-78℃で15分間かけて添加した。1.5時間後、ホウ酸トリイソプロピル(131ml、563mmol)を薄いピンク色の反応混合物に、5分間かけて添加し、-78℃で2時間攪拌した。次いで、3M HCl(375mL)の慎重な添加により反応停止させ、冷浴を水槽に置き換え、1時間攪拌し、エーテル(500mL)で希釈し、aq.層を分離し、有機層を水(2×200mL)で洗浄した。合わせたaq.層をエーテル(200mL)で抽出し、合わせたエーテル層をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、200mLに濃縮した。これに、250mLのヘキサンを添加し、約300mLに濃縮し、室温で静置させた。沈殿した固体をヘキサンで粉砕し、ろ過して、白色の固体が得られ、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０１３０】
【化２４】
2018522926.tif 000040
【０１３１】
2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:無水トルエン(500mL)及びDMSO(200mL)中に(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(122g、469mmol)及び2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(76g、516mmol)を含むスラリーを4時間還流した。次いで、冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、水(5×200mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、薄いオレンジ色の泡状物が得られ、これを5〜40%アセトン/CH2Cl2(2-lit当たり5%の増加)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(131.38g、354mmol、収率75%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 372.3.
【０１３２】
[実施例1]
【０１３３】
【化２５】
2018522926.tif 000041
【０１３４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.274g、0.564mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.220g、0.847mmol)及び2M Na2CO3(0.706ml、1.411mmol)を含む反応混合物を通してN2をバブリングすることにより混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.033g、0.028mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。120℃で3時間後、冷却し、分取用HPLCにより精製して、薄紫色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0791g、0.137mmol、収率24.22%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.91 (br. s., 1H), 4.98 (d, JAB=14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, JAB=14.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 1H), 0.78 (br. s., 6H).
3つのピペリジン及びCO2Hプロトンは分離されなかった。LCMS(M+H)=579.5。以下に示す1つの追加の副生成物も単離した。
【０１３５】
【化２６】
2018522926.tif 000042
【０１３６】
(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6(8H)-オン:白色固体物(0.0445g、0.079mmol、収率14.06%)。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.88 (d, JAB=13.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16 (d, JAB=13.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.71 (br. s., 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 4H), 0.82 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) = 561.15.
【０１３７】
代替の手順:1,4-ジオキサン(12mL)及び水(2.400mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(690mg、1.421mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(580mg、1.563mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(117mg、0.284mmol)及び2M K3PO4(5.33mL、10.66mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(31.9mg、0.142mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。この時点でLCMSは、主要な生成物が、所望のエステルではなく、酸及びまた環化した生成物であることを示した。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をバイオタージ(0〜50%CH2Cl2/MeOH)で精製して、灰白色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(300mg、0.518mmol、収率36.5%)を得た。
【０１３８】
【化２７】
2018522926.tif 000043
【０１３９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.3g、2.68mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(1.045g、4.02mmol)及び2M Na2CO3(3.35ml、6.69mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN2をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.155g、0.134mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。110℃で時間後、反応混合物を冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、水(4×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固形物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.026g、1.653mmol、収率61.7%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 4.41 (d, JAB=15.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, JAB=15.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.13 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.24 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.68 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 621.55.
【０１４０】
[実施例2]
【０１４１】
【化２８】
2018522926.tif 000044
【０１４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:90%EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.045g、0.072mmol)及びKOH(0.092g、1.450mmol)を含む混合物を2.5時間還流させた。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、灰白色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0323g、0.056mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 4.45 (d, JAB=15.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, JAB=15.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.31 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H).3つのピペリジン、OH及びCO2Hプロトンは分離されなかった。LCMS(M+H)=579.35。
【０１４３】
[実施例3]
【０１４４】
【化２９】
2018522926.tif 000045
【０１４５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:乾燥CH2Cl2(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.102g、0.164mmol)の攪拌溶液に、Deoxofluor(0.033ml、0.181mmol)を-78℃で一度に添加した。4時間後、MeOH(0.5mL)で反応停止させ、室温で15分間攪拌し、エーテル(25mL)で希釈し、sat. Na2CO3(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、残渣が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。LCMS(M+H)=641.3。9:1MeOH/H2O中で上記の残渣及びKOH(0.092g、1.643mmol)を含む混合物を24時間還流させた。次いで、冷却し、分取用HPLCで精製して、灰白色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0331g、0.056mmol、収率34.0%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (br. s., 1H), 2.07 (br. s., 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 593.8
【０１４６】
【化３０】
2018522926.tif 000046
【０１４７】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:CH2Cl2(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1g、1.611mmol)を含む攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.820g、1.933mmol)を室温で一度に添加した。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、sat. NaHCO3(10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、黄色のペーストが得られ、これをBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(900mg、1.454mmol、収率90%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.31 (br. s., 2H), 7.22 (t, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 - 6.90 (m, 4H), 6.09 (br. s., 1H), 5.13 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.98 (br. s., 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.59 (s, 2H), 1.38 (br. s., 1H), 1.25 (dd, J=10.8, 6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.93 (br. s., 3H), 0.71 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 619.25.
【０１４８】
[実施例4]
【０１４９】
【化３１】
2018522926.tif 000047
【０１５０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ジフルオロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:乾燥CH2Cl2(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.124g、0.2mmol)を含む攪拌溶液に、Deoxofluor(0.063ml、0.340mmol)を室温で添加した。EtOH(2.336μl、0.040mmol)を添加し、黄色の混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、エーテル(25mL)で希釈し、sat. Na2CO3(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、ブドウ色のペーストとして(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ジフルオロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。LCMS(M+H)=641.3。
【０１５１】
90%EtOH(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ジフルオロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート及び固形KOH(0.112g、2.000mmol)を含む混合物を4時間還流させた。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、淡褐色固形物として、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ジフルオロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0897g、0.150mmol、収率74.9%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.41 - 6.17 (m, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 (br. s., 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 599.7.
【０１５２】
[実施例5及び6]
【０１５３】
【化３２】
2018522926.tif 000048
【０１５４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4-クロロフェノキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:乾燥CH2Cl2(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(75mg、0.121mmol)を含む攪拌溶液に、-78℃でDeoxofluor(0.025mL、0.133mmol)を一度に添加した。4時間後、4-クロロフェノール(31.1mg、0.242mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。この時点でLCMSは、主要な生成物としてフッ素化化合物を示し、マイナーな生成物として4-クロロフェニル誘導体を示した。次いで、混合物を濃縮し、EtOH(2mL)中の10N NaOH(0.121mL、1.208mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.7mg、0.020mmol、収率16.68%)を得た:1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.10 (d, J=9.5 Hz, 0.5H), 4.99 (t, J=11.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J=9.9 Hz, 0.5H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.04 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 581.2;及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4-クロロフェノキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(4.9mg, 7.11μmol, 5.88 %収率): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 689.1.
【０１５５】
【化３３】
2018522926.tif 000049
【０１５６】
(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(20mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(930mg、1.498mmol)を含む溶液に、CBr4(546mg、1.648mmol)を、それに続いてPh3P(432mg、1.648mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(850mg、1.243mmol、収率83%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=14.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+2H) = 685.4.
【０１５７】
[実施例7]
【０１５８】
【化３４】
2018522926.tif 000050
【０１５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中にオキセタン-3-イルメタノール(10.31mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(20.4mg、0.031mmol、収率53.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 3H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 649.2.
【０１６０】
[実施例8]
【０１６１】
【化３５】
2018522926.tif 000051
【０１６２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(エトキシメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水エタノール(27.0mg、0.585mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(エトキシメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(23.7mg、0.039mmol、収率66.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.20 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 607.2.
【０１６３】
[実施例9]
【０１６４】
【化３６】
2018522926.tif 000052
【０１６５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(イソプロポキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水プロパン-2-オール(35.2mg、0.585mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(イソプロポキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(21mg、0.034mmol、収率57.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.24 (dt, J=12.0, 5.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 621.2.
【０１６６】
[実施例10]
【０１６７】
【化３７】
2018522926.tif 000053
【０１６８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水2-エトキシエタノール(10.55mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(20.5mg、0.031mmol、収率53.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 - 1.02 (m, 4H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS(M+H)=651.2。
【０１６９】
[実施例11]
【化３８】
2018522926.tif 000054
【０１７０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロペンチルオキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中で無水シクロペンタノール(10.08mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロペンチルオキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(12.5mg、0.019mmol、収率33.0%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 5H), 1.35 (br. s., 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 647.2.
【０１７１】
[実施例12]
【０１７２】
【化３９】
2018522926.tif 000055
【０１７３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(11.95mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(24.9mg、0.038mmol、収率64.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 4.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 663.2.
【０１７４】
[実施例13]
【０１７５】
【化４０】
2018522926.tif 000056
【０１７６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロペンチルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水シクロペンチルメタノール(11.72mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、EtOH(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロペンチルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(17.1mg、0.026mmol、収率44.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.11 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.10 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 661.2.
【０１７７】
[実施例14]
【０１７８】
【化４１】
2018522926.tif 000057
【０１７９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキサゾール-2-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水オキサゾール-2-イルメタノール(11.59mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキサゾール-2-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(29.3mg、0.044mmol、収率76%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 4.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 660.1.
【０１８０】
[実施例15]
【化４２】
2018522926.tif 000058
【０１８１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-クロロフェノキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-クロロフェノキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(27.3mg、0.040mmol、収率67.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.3 Hz, 3H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 3H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.34 (br. s., 2H), 3.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.21 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 689.1.
【０１８２】
[実施例16]
【０１８３】
【化４３】
2018522926.tif 000059
【０１８４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3-クロロベンジル)オキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3-クロロベンジル)オキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(27.5mg、0.039mmol、収率66.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=13.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 703.1.
【０１８５】
【化４４】
2018522926.tif 000060
【０１８６】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.146mmol)を含む溶液に、ナトリウムチオメトキシド(12.30mg、0.176mmol)を添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、sat. NaHCO3及びブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、灰白色固形物として、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)アセテート(92mg、0.141mmol、収率97%)が得られ、これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.55 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.37 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 651.5.
【０１８７】
[実施例17]
【０１８８】
【化４５】
2018522926.tif 000061
【０１８９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.038mmol)を含む溶液に、10N NaOH(0.038mL、0.384mmol)を添加し、生成する混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(15.3mg、0.025mmol、収率65.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 609.1.
【０１９０】
[実施例18]
【０１９１】
【化４６】
2018522926.tif 000062
【０１９２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルスルホニル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:MeOH(2mL)及び水(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルチオ)メチル)ピリジン-3-イル)アセテート(70mg、0.108mmol)を含む溶液に、オキソン(198mg、0.323mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1.5mL)中の10N NaOH(0.108mL、1.075mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルスルホニル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(39.6mg、0.062mmol、収率57.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (br. s., 3H), 5.85 (br. s., 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 3H), 3.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 641.2.
【０１９３】
[実施例19]
【０１９４】
【化４７】
2018522926.tif 000063
【０１９５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(16.99mg、0.146mmol)を含む溶液に、NaH(5.85mg、0.146mmol)を添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.073mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.073mL、0.731mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、及び分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(41mg、0.061mmol、収率83%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 5.70 (br. s., 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.08 - 0.96 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 677.3.
【０１９６】
[実施例20]
【０１９７】
【化４８】
2018522926.tif 000064
【０１９８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(((4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸: THF(1)中に(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メタノール(20.95mg、0.146mmol)を含む溶液に、NaH(5.85mg、0.146mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.073mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.073mL、0.731mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(((4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(18.3mg、0.026mmol、収率35.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 704.2.
【０１９９】
[実施例21]
【０２００】
【化４９】
2018522926.tif 000065
【０２０１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中にtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(21.91mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(30mg、0.040mmol、収率68.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 5H), 4.13 (d, J=10.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.77 (br. s., 5H), 3.44 (br. s., 2H), 3.30 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.84 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 748.2.
【０２０２】
[実施例22]
【０２０３】
【化５０】
2018522926.tif 000066
【０２０４】
(S)-2-(6-((アゼチジン-3-イルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:次いで、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸を、CH2Cl2(1mL)中のTFA(0.090mL、1.170mmol)で1時間処理した。次いで、混合物を濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-((アゼチジン-3-イルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(16mg、0.025mmol、収率42.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.68 (br. s., 1H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 4.09 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.45 (s., 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 648.2.
【０２０５】
[実施例23]
【０２０６】
【化５１】
2018522926.tif 000067
【０２０７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジエチルアミノ)エトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に2-(ジエチルアミノ)エタノール(8.57mg、0.073mmol)を含む溶液に、NaH(2.93mg、0.073mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.037mL、0.366mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジエチルアミノ)エトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(18.5mg、0.027mmol、収率74.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 2H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=14.3, 6.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.25 - 3.18 (m, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 9H), 0.62 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 678.2.
【０２０８】
[実施例24]
【０２０９】
【化５２】
2018522926.tif 000068
【０２１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-モルホリノエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に2-モルホリノエタノール(9.59mg、0.073mmol)を含む溶液に、NaH(2.93mg、0.073mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.037mL、0.366mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-モルホリノエトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(16.9mg、0.024mmol、収率66.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.29 (t, J=5.5 Hz, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 6H), 2.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 692.4.
【０２１１】
[実施例25]
【０２１２】
【化５３】
2018522926.tif 000069
【０２１３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メタノール(14.76mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(27.1mg、0.039mmol、収率67.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.23 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 2H), 4.10 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 3H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (s, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 687.2.
【０２１４】
[実施例26]
【０２１５】
【化５４】
2018522926.tif 000070
【０２１６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((2-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に1-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(13.47mg、0.117mmol)を含む溶液に、NaH(4.68mg、0.117mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.059mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.059mL、0.585mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((2-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(13mg、0.019mmol、収率32.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.32 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 676.2.
【０２１７】
[実施例27]
【０２１８】
【化５５】
2018522926.tif 000071
【０２１９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に2-(ピペリジン-1-イル)エタノール(9.45mg、0.073mmol)を含む溶液に、NaH(2.93mg、0.073mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.037mL、0.366mmol)で、80℃で16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(14.5mg、0.021mmol、収率57.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 6H), 2.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.32 (br. s., 3H), 1.18 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 690.3.
【０２２０】
[実施例28]
【０２２１】
【化５６】
2018522926.tif 000072
【０２２２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(13.11mg、0.073mmol)を含む溶液に、NaH(2.93mg、0.073mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.037mL、0.366mmol)で、80℃で16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(19.3mg、0.026mmol、収率71.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.79 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.85 (br. s., 4H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 740.2.
【０２２３】
[実施例29]
【０２２４】
【化５７】
2018522926.tif 000073
【０２２５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロブチルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中にシクロブチルメタノール(6.30mg、0.073mmol)を含む溶液に、NaH(2.93mg、0.073mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.037mL、0.366mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロブチルメトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(19.9mg、0.031mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 2H), 3.14 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.2.
【０２２６】
[実施例30]
【０２２７】
【化５８】
2018522926.tif 000074
【０２２８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(8.93mg、0.073mmol)を含む溶液に、NaH(2.93mg、0.073mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.037mL、0.366mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(21.7mg、0.032mmol、収率87%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 2H), 3.23 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 683.3.
【０２２９】
[実施例31、32及び33]
【化５９】
2018522926.tif 000075
【０２３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(2mL)中に3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(45.6mg、0.548mmol)を含む溶液に、NaH(21.94mg、0.548mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75mg、0.110mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.110mL、1.097mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、3つの化合物を得た:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(8mg、0.012mmol、収率10.76%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 5.62 (br. s., 1H), 4.91 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.76 (br. s., 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (br.s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 644.2.
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ) -フェニル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(3.2mg, 4.72μmol, 4.30 %収率): 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.21 (d, J=14.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.27 (td, J=6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 644.2.
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-フェニル)-2-メチル-6-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(2.1mg, 3.10μmol, 2.82 %収率): 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.74 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.27 (td, J=6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 644.2.
【０２３１】
【化６０】
2018522926.tif 000076
【０２３２】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.030mmol)を含む溶液に、CBr4(376mg、1.133mmol)を、それに続いてPh3P(297mg、1.133mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(2mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(350mg、0.638mmol、収率62.0%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).  LCMS (M+2H) = 549.2.
【０２３３】
【化６１】
2018522926.tif 000077
【０２３４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:THF(5mL)中に無水2-エトキシエタノール(99mg、1.094mmol)を含む溶液に、NaH(43.8mg、1.094mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.547mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、水を添加し、混合物をエーテルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、粘性油状物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.359mmol、収率65.6%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.05 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.36 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 5H), 1.21 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).  LCMS (M+2H) = 559.3.
【０２３５】
[実施例34及び35]
【０２３６】
【化６２】
2018522926.tif 000078
【０２３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.054mmol)、フェニルボロン酸(19.68mg、0.161mmol)及び2M Na2CO3(0.081mL、0.161mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN2をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(6.22mg、5.38μmol)を添加し、5分間脱気し、及び100℃で予熱した油浴中に置いた。130℃で3時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、EtOH(1mL)中の10N NaOH(0.054mL、0.538mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、2つの化合物を得た。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル)酢酸(7.7mg、0.015mmol、収率27.9%):1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 6H), 3.28 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.85 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H), 0.99 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.58 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 513.1.及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(1.6mg, 3.66μmol, 6.81 %収率): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.62 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 2H), 2.66 (br. s., 2H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 437.1.
【０２３８】
[実施例36及び37]
【化６３】
2018522926.tif 000079
【０２３９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:DMF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.108mmol)、メチルボロン酸(32.2mg、0.538mmol)及び2M Na2CO3(0.269mL、0.538mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN2をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(12.44mg、10.76μmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。100℃で3時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、エタノール(2mL)中の10N NaOH(0.108mL、1.076mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、2つの化合物を得た。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(1.8mg、3.99μmol、収率3.71%):11H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.93 (br. s., 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J=4.6 Hz, 3H), 3.45 - 3.28 (m, 3H), 3.16 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 451.1.及び(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.6mg, 3.10μmol, 2.88 %収率): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (br. s., 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 3.95 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 515.0.
【０２４０】
【化６４】
2018522926.tif 000080
【０２４１】
(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸:DMSO(25mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(900mg、1.454mmol)を含む溶液に、水(10mL)中のKH2PO4(1386mg、10.18mmol)を、それに続いて、水(10mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1052mg、11.64mmol)を添加し、混合物を48時間攪拌した。次いで、混合物をブラインで飽和し、酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、灰白色固形物として(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(500mg、0.788mmol、収率54.2%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.13 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 9H), 1.20 (s, 9H), 0.81 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 635.3.
【０２４２】
[実施例38]
【０２４３】
【化６５】
2018522926.tif 000081
【０２４４】
(S)-5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸:エタノール(1mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(20mg、0.032mmol)及び10N NaOH(0.032mL、0.315mmol)を含む混合物を、80℃で3時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(12.7mg、0.021mmol、収率68.0%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.48 (br. s., 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (br. s., 3H), 1.12 (s,9H), 0.74 (br. s., 6H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 593.2.
【０２４５】
[実施例39]
【０２４６】
【化６６】
2018522926.tif 000082
【０２４７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(40mg、0.063mmol)及び2-メトキシエタンアミン(9.47mg、0.126mmol)を含む溶液に、DIEA(0.055mL、0.315mmol)を、それに続いてHATU(47.9mg、0.126mmol)を添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.063mL、0.630mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(23.2mg、0.036mmol、収率56.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.09 - 2.96 (m, 7H), 2.85 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 650.1.
【０２４８】
[実施例40]
【０２４９】
【化６７】
2018522926.tif 000083
【０２５０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(20mg、0.032mmol)及びメタンアミン(0.032mL、0.063mmol)を含む溶液に、DIEA(0.028mL、0.158mmol)を、それに続いてHATU(23.96mg、0.063mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.032mL、0.315mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸(7.2mg、0.012mmol、収率37.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (q, J=9.2 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.15 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 606.2.
【０２５１】
[実施例41]
【０２５２】
【化６８】
2018522926.tif 000084
【０２５３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(40mg、0.063mmol)及びN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(16.28mg、0.126mmol)を含む溶液に、DIEA(0.055mL、0.315mmol)を、それに続いてHATU(47.9mg、0.126mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.063mL、0.630mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸(13.2mg、0.019mmol、収率29.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.58 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.12 (s, 9H), 1.11 (s, 2H), 1.03 (br. s., 2H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 704.2.
【０２５４】
[実施例42]
【０２５５】
【化６９】
2018522926.tif 000085
【０２５６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロヘキシルメチル)(メチル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(20mg、0.032mmol)及び1-シクロヘキシル-N-メチルメタンアミン(8.02mg、0.063mmol)を含む溶液に、DIEA(0.028mL、0.158mmol)を、それに続いてHATU(23.96mg、0.063mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.032mL、0.315mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロヘキシルメチル)(メチル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(7.4mg、10.54μmol、収率33.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 6.98 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.53 (br. s., 1H), 2.47 (s, 2H), 2.15 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 3H), 1.23 (d, J=11.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.78 (m, 7H), 0.64 (br. s., 4H), 0.61 - 0.46 (m, 2H). ピペリジンの6つの水素が分離していない。LCMS (M+H) = 702.3.
【０２５７】
[実施例43]
【０２５８】
【化７０】
2018522926.tif 000086
【０２５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ブチル(メチル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(20mg、0.032mmol)及びN-メチルブタン-1-アミン(5.49mg、0.063mmol)を含む溶液に、DIEA(0.028mL、0.158mmol)を、それに続いてHATU(23.96mg、0.063mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.032mL、0.315mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(ブチル(メチル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.9mg、0.018mmol、収率57.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.86 (br. s., 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 3H), 0.91 - 0.77 (m, 4H), 0.73 - 0.62 (m, 6H).  ピペリジンの8つの水素が分離していない。LCMS (M+H) = 662.2.
【０２６０】
[実施例44]
【０２６１】
【化７１】
2018522926.tif 000087
【０２６２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(2mL)中に((S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(80mg、0.126mmol)及び4-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(25.2mg、0.176mmol)を含む溶液に、DIEA(0.088mL、0.504mmol)を、それに続いてHATU(67.1mg、0.176mmol)を添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製のアミドを酢酸(3mL)に溶解し、80℃で1時間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、sat. NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をEtOH(2mL)中の10N NaOH(0.126mL、1.260mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(42.1mg、0.060mmol、収率47.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.47 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 1H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.32 (br. s., 1H), 1.22 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 699.1.
【０２６３】
【化７２】
2018522926.tif 000088
【０２６４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:CH2Cl2(2mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(100mg、0.158mmol)を含む溶液に、2M塩化オキサリル(0.095mL、0.189mmol)を、それに続いて1滴のDMFを添加し、生成する混合物を室温で15分間攪拌した。この時点でLCMS(メタノール中)は反応の完了を示した(メチルエステル質量、LCMS(M+H)=649.4)。次いで、この溶液を、CH2Cl2(2mL)中に1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-オン、2HCl(64.3mg、0.268mmol)及びTEA(0.110mL、0.788mmol)を含む予め攪拌した溶液に添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、灰白色固形物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(110mg、0.140mmol、収率89%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.31 (br. s., 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (q, J=8.6 Hz, 4H), 6.91 (t, J=9.1 Hz, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (br. s., 1H), 2.07 (s, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (dd, J=11.2, 6.5 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 784.5.
【０２６５】
[実施例45]
【０２６６】
【化７３】
2018522926.tif 000089
【０２６７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.032mmol)、Burgessreagent(15.20mg、0.064mmol)及び無水THF(1mL)を25mLマイクロ波バイアルに充填し、密閉し、115℃で予熱した油浴中に置いた。2.5時間後、冷却し、エーテル(20mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、生成する残渣をEtOH(1mL)中の10N NaOH(0.032mL、0.319mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(3.9mg、5.39μmol、収率16.90%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, 5H), 6.93 (t, J=9.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.03 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素が不明。LCMS(M+H)=724.1。
【０２６８】
【化７４】
2018522926.tif 000090
【０２６９】
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:トルエン(10mL)中に(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(400mg、0.630mmol)及びTEA(0.176mL、1.260mmol)を含む溶液に、水(0.057mL、3.15mmol)を、それに続いてジフェニルホスホリルアジド(0.272mL、1.260mmol)を添加し、生成する混合物を90℃で30分間加熱し、次いでDPPA(0.07mL)のさらなる部分を添加し、加熱をもう1時間継続した。次いで、混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、sat. NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.495mmol、収率79%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 5.92 (br. s., 1H), 5.08 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=10.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 606.4.
【０２７０】
[実施例46]
【０２７１】
【化７５】
2018522926.tif 000091
【０２７２】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(13mg、0.021mmol)を含む溶液に、10N NaOH(0.021mL、0.215mmol)を添加し、生成する混合物を80℃で4時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(7.6mg、0.013mmol、収率62.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 564.2.
【０２７３】
[実施例47]
【０２７４】
【化７６】
2018522926.tif 000092
【０２７５】
(S)-2-(6-アセトアミド-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:DCM(0.5mL)中に(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(20mg、0.035mmol)及びDIEA(0.019mL、0.106mmol)を含む溶液に、塩化アセチル(2.77μl、0.039mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アセトアミド-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(3.4mg、5.61μmol、収率15.82%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s., 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.73 (s, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).2つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 606.2.
【０２７６】
[実施例48]
【０２７７】
【化７７】
2018522926.tif 000093
【０２７８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)酢酸:CH2Cl2(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15mg、0.025mmol)及びTEA(6.90μl、0.050mmol)を含む溶液に、塩化メタンスルホニル(3.83μl、0.050mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、EtOH(1mL)中に10N NaOH(0.025mL、0.248mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)酢酸(13.8mg、0.022mmol、収率87%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.57 (br. s., 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H) 3.41 (br. s., 5H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.76 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 642.0.
【０２７９】
[実施例49]
【０２８０】
【化７８】
2018522926.tif 000094
【０２８１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(2mL)中に(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(23mg、0.041mmol)を含む溶液に、NaH(6.53mg、0.163mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、ヨードメタン(0.013mL、0.204mmol)を添加し、混合物を60℃で6時間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)中の1N NaOH(0.408mL、0.408mmol)で、70℃で2時間処置した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.25 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 2.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 9H), 0.99 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 578.2.
及び以下に示す化合物を副生成物として単離した。
【０２８２】
【化７９】
2018522926.tif 000095
【０２８３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-イミノ-1,2-ジメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸:(2.2mg、3.81μmol、収率9.33%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 5H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.21 (br. s., 3H), 1.11 - 1.02 (m, 11H), 0.73 (br. s., 6H).8つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 578.2.
【０２８４】
[実施例50、51及び52]
【０２８５】
【化８０】
2018522926.tif 000096
【０２８６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.041mmol)とCuCl2(16.65mg、0.124mmol)を37%HCl(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)中で合わせた。次いで、混合物を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(8.54mg、0.124mmol)0.2mLのH2O溶液を添加した。次いで、フラスコを密閉し、次いで、混合物を室温に温め、16時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.041mL、0.413mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、3つの化合物を得た。第1溶出:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(4.3mg、7.61μmol、収率18.45%):1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.28 (br. s., 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.71 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H).2つのピペリジン水素、酸及びフェノールプロトンは分離されていない。LCMS(M+H)=565.2。第2溶出:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.1mg、3.63μmol、収率8.79%):1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.98 (t, J=8.3 Hz, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).5つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 579.2.  第3の溶出: (S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(1.8mg, 3.09μmol, 7.48 %収率): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).2つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 584.2.
【０２８７】
[実施例53]
【０２８８】
【化８１】
2018522926.tif 000097
【０２８９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:NMP(0.25mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.016mmol)及びピペリジン(0.158mL、1.599mmol)を含む混合物を、マイクロ波内で、150℃で32時間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をEtOH(0.5mL)中に10N NaOH(0.016mL、0.160mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(1.8mg、2.85μmol、収率17.81%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.73 (br. s., 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.32 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+H) = 632.3.
【０２９０】
【化８２】
2018522926.tif 000098
【０２９１】
(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート及び(S,Z)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:THF(1ml)中に(2-イソプロポキシエチル)トリフェニルホスホニウム、ブロミド塩(69.4mg、0.162mmol)を含む懸濁液に、NaH(6.63mg、0.166mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を室温で45分間攪拌した。THF(0.5mL)に溶解した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.081mmol)に、THF(1ml)を滴下添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、2時間攪拌した。水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage;0%〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2つの生成物を得た。(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(33mg、0.048mmol、収率59.3%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 2H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 6.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.69 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 22H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 689.5.及び(S,Z)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg, 0.015mmol, 17.96 %収率).  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 2H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (dt, J=15.2, 5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 19H), 1.08 (dd, J=9.1, 6.1 Hz, 6H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.5.
【０２９２】
[実施例54]
【０２９３】
【化８３】
2018522926.tif 000099
【０２９４】
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(33mg、0.048mmol)を含む溶液に、10N NaOH(0.048mL、0.479mmol)を添加し、生成する混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(5.5mg、8.50μmol、収率17.75%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.92 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.58 (d, J=2.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.59 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.08 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 647.2.
【０２９５】
[実施例55]
【０２９６】
【化８４】
2018522926.tif 000100
【０２９７】
(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(0.5mL)中に(S,Z)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.015mmol)を含む溶液に、10N NaOH(0.015mL、0.145mmol)を添加し、生成する混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(1.7mg、2.63μmol、収率18.11%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (br. s., 2H), 7.14 (br. s., 3H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.05 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 9H), 1.08 (br. s., 1H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 6H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 647.2.
【０２９８】
[実施例56]
【０２９９】
【化８５】
2018522926.tif 000101
【０３００】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロピル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロパ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(25mg、0.039mmol)を含む溶液に、10%Pd-C(8.23mg、7.73μmol)を添加し、生成する混合物をバルーン水素雰囲気の中で2時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(3-イソプロポキシプロピル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(14.3mg、0.022mmol、収率57.0%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (t, J=5.5 Hz, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 649.2.
【０３０１】
【化８６】
2018522926.tif 000102
【０３０２】
(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシビニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:THF(2ml)中に(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム、クロリド塩(78mg、0.226mmol)を含む懸濁液に、NaH(9.28mg、0.232mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を室温で45分間攪拌した。THF(0.5mL)に溶解した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(70mg、0.113mmol)に、THF(2ml)を滴下添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、16時間攪拌した。水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage;0%〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシビニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.062mmol、収率54.7%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (br. s., 3H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 15H), 1.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 647.5.
【０３０３】
[実施例57及び58]
【０３０４】
【化８７】
2018522926.tif 000103
【０３０５】
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシビニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシビニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.046mmol)を含む溶液に、10N NaOH(0.046mL、0.464mmol)を添加し、生成する混合物を80℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシビニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(20mg、0.033mmol、収率71.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (br. s., 7H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 605.2.次いで、生成する酸をエタノール(1mL)で希釈し、10%Pd-C(1.481mg、0.014mmol)で処理し、バルーン水素雰囲気の中で3時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(15.7mg、0.026mmol、収率55.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 607.2.
【０３０６】
[実施例59]
【０３０７】
【化８８】
2018522926.tif 000104
【０３０８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(2ml)中に(2-(ジメチルアミノ)エチル)トリフェニルホスホニウム、ブロミド塩(67.0mg、0.162mmol)を含む懸濁液に、NaH(6.63mg、0.166mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を室温で45分間攪拌した。THF(0.5mL)に溶解した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.081mmol)を滴下添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、2時間攪拌した。水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(2mL)中の10N NaOH(0.081ml、0.808mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、酢酸で中和した。次いで、10%Pd-C(17.20mg、0.016mmol)を添加し、混合物をバルーン水素雰囲気の中で3時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.4mg、0.018mmol、収率22.26%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.07 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.51 (br. s., 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 634.3.
【０３０９】
[実施例60]
【０３１０】
【化８９】
2018522926.tif 000105
【０３１１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(1mL)中に(4-メトキシフェニル)ボロン酸(0.007g、0.046mmol)、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.01g、0.015mmol)、炭酸ナトリウム(0.06ml、0.120mmol)を含む混合物を脱気し、N2を戻し再充填した。Pd(Ph3P)4(0.004g、3.46μmol)を添加し、脱気し、N2を戻し再充填した。混合物を密閉したバイアル内で、80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOHに溶解し、固形物を濾別した。ろ過物を水酸化ナトリウム(0.01g、0.250mmol)で、80℃で4時間処理した、次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0012g、1.794μmol、収率12.27%)を得た。LCMS (M+H) = 669.2.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 - 6.69 (m, J=8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.74 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, J=11.4 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 11H), 1.00 (d, J=14.3 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
【０３１２】
【化９０】
2018522926.tif 000106
【０３１３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-ビニルピリジン-3-イル)アセテート:THF(1ml)中にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(90mg、0.323mmol)を含む懸濁液に、水素化ナトリウム(13mg、0.325mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を室温で45分間攪拌した。THF(0.5mL)に溶解した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(100mg、0.162mmol)を滴下添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、2時間攪拌した。水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0%〜30%)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(0.05g、0.081mmol、収率50.2%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (dd, J=10.6, 2.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.24 (td, J=6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 617.4.
【０３１４】
[実施例61]
【０３１５】
【化９１】
2018522926.tif 000107
【０３１６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-ビニルピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.016mmol)をEtOH(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.01g、0.250mmol)を添加した。混合物を80℃で18時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-ビニルピリジン-3-イル)酢酸(0.0021g、3.65μmol、収率22.54%)を得た。LCMS(M+H)=575.2。
【０３１７】
【化９２】
2018522926.tif 000108
【０３１８】
イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(19ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.1mmol)を含む懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(1.3g、3.1mmol)を室温で一度に添加した。16時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、1M NaOHで、それに続いてブラインで洗浄した。有機相を(Na2SO4)で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(960mg、1.99mmol、収率96%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  10.29 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.54 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (br s, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 12H), 1.16 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 6H).  LCMS (M+H) = 483.0, 485.0.
【０３１９】
【化９３】
2018522926.tif 000109
【０３２０】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:DMSO(41ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.0g、4.1mmol)を含む溶液に、水(10mL)中のリン酸二水素カリウム(1.69g、12.4mmol)を、それに続いて水(10mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1.12g、12.4mmol)を添加し混合物を一晩攪拌した。pptが即座に形成された。反応物を攪拌するにつれ、沈殿物質がフラスコの側面に付着した。一晩攪拌した後、溶液を流して捨て、固形物をEtOAcに取り、次いでブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、予想される生成物を得た。DMSO溶液も一部の生成物を含有していた。これはEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、pptから分離した物質と合わせた。合わせた物質により、定量的量の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(定量的)が得られた。LCMS(M+H)=499.04。
【０３２１】
【化９４】
2018522926.tif 000110
【０３２２】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:トルエン(30mL)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(1.3g、2.60mmol)を含む溶液に、水(0.234mL、13.01mmol)を、それに続いてジフェニルホスホリルアジド(1.125mL、5.21mmol)を添加し、生成する混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、sat. NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、灰白色固形物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(800mg、1.757mmol、収率67.5%)を得た。1H NMR (500MHz, CDC3) δ 8.46 (s, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.03 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.45 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).  LCMS (M+2H) = 457.4.
【０３２３】
[実施例62]
【０３２４】
【化９５】
2018522926.tif 000111
【０３２５】
(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.044mmol)及び10N NaOH(0.044mL、0.439mmol)を含む混合物を80℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(11.9mg、0.029mmol、収率65.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 3.91 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.97 (br. s., 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).2つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 413.0.
【０３２６】
[実施例63]
【０３２７】
【化９６】
2018522926.tif 000112
【０３２８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.600mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80mg、0.176mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(98mg、0.263mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(14.42mg、0.035mmol)及び2M K3PO4(0.659mL、1.317mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(3.94mg、0.018mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をEtOH(3mL)中の10N NaOH(0.176mL、1.757mmol)で、80℃で5時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(72mg、0.131mmol、収率74.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, J=8.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.86 (br. s., 3H), 0.73 (br. s., 3H).6つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 549.4.
【０３２９】
[実施例64]
【０３３０】
【化９７】
2018522926.tif 000113
【０３３１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸: エタノール(2mL)中にメタンアミン(0.1mL、0.200mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で4時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0114g、0.019mmol、収率43.9%)を得た。LCMS (M+H) =  592.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).
【０３３２】
[実施例65]
【０３３３】
【化９８】
2018522926.tif 000114
【０３３４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にジメチルアミン/THF(0.2mL、0.400mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0231g、87%)を得た。LCMS (M+H) = 606.2.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.59 - 3.26 (m, 7H), 3.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.07 (s, 6H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).
【０３３５】
[実施例66]
【０３３６】
【化９９】
2018522926.tif 000115
【０３３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((イソプロピルアミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にイソプロパンアミン(0.05mL、0.770mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((イソプロピルアミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0221g、0.036mmol、収率81%)を得た。LCMS(M+H)=620.3。
【０３３８】
[実施例67]
【０３３９】
【化１００】
2018522926.tif 000116
【０３４０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(0.5mL)中に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.1g、0.868mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.06g、0.088mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0342g、0.051mmol、収率57.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.47 (d, J=13.9 Hz, 2H), 3.31 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.05 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, J=8.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.08 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 676.2.
【０３４１】
[実施例68]
【０３４２】
【化１０１】
2018522926.tif 000117
【０３４３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(0.5mL)中に2-メトキシエタンアミン(0.1g、1.331mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.06g、0.088mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.040g、0.063mmol、収率71.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, J=9.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, J=13.0, 13.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 636.3.
【０３４４】
[実施例69]
【０３４５】
【化１０２】
2018522926.tif 000118
【０３４６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に2-アミノエタノール(0.02g、0.327mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で4時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0116g、0.019mmol、収率42.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 5.69 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.60 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.24 (m, 7H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (br. s., 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 622.2. 
【０３４７】
[実施例70]
【０３４８】
【化１０３】
2018522926.tif 000119
【０３４９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にモルホリン(0.04g、0.459mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0232g、0.036mmol、収率82%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.63 - 3.27 (m, 4H), 3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (br. s., 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.16 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS ((M+H) = 648.4.
【０３５０】
[実施例71]
【０３５１】
【化１０４】
2018522926.tif 000120
【０３５２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((エチルアミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にエタンアミン(0.04g、0.621mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で4時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((エチルアミノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0202g、0.033mmol、収率74.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.65 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.63 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 606.2.
【０３５３】
[実施例72]
【０３５４】
【化１０５】
2018522926.tif 000121
【０３５５】
(S)-2-(6-((ベンジルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中にフェニルメタンアミン(0.04g、0.373mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-((ベンジルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0157g、0.023mmol、収率52.0%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 8H), 7.04 (q, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.46 - 3.25 (m, 5H), 3.05 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, J=12.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 668.2.
【０３５６】
[実施例73]
【０３５７】
【化１０６】
2018522926.tif 000122
【０３５８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((フェニルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(2mL)中にアニリン(0.025g、0.263mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.03g、0.267mmol)を添加し、混合物を室温で5分間攪拌し、次いで(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.06g、0.088mmol)を添加し、室温で4日間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、80℃で4時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((フェニルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0207g、0.032mmol、収率36.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.35 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.55 - 6.48 (m, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.91 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, J=12.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.34 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H) 4つのプロトンは見つからなかった).  LCMS (M+H) = 654.2.
【０３５９】
[実施例74]
【０３６０】
【化１０７】
2018522926.tif 000123
【０３６１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にピリジン-4-イルメタンアミン(20mg、0.185mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.025g、0.625mmol)を添加し、80℃で4時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0189g、0.027mmol、収率62.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 5H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.37 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.22 - 2.14 (m, J=5.1 Hz, 1H), 2.02 - 2.00 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 669.2.
【０３６２】
[実施例75]
【０３６３】
【化１０８】
2018522926.tif 000124
【０３６４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にピロリジン(0.020g、0.281mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.025g、0.625mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0176g、0.028mmol、収率63.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (br. s., 4H), 2.18 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.33 - 1.23 (m, J=5.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 632.2.
【０３６５】
[実施例76]
【０３６６】
【化１０９】
2018522926.tif 000125
【０３６７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にオキセタン-3-イルメタンアミン(0.01g、0.115mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.025g、0.625mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0074g、0.011mmol、収率25.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 5H), 3.28 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, J=9.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, J=9.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 648.2 .
【０３６８】
[実施例77]
【０３６９】
【化１１０】
2018522926.tif 000126
【０３７０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にオキセタン-3-アミン(0.03g、0.410mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.045g、0.066mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.050g、1.250mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、次いで冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0049g、7.31μmol、収率11.11%)を得た。LCMS(M+H)=634.2。
【０３７１】
[実施例78]
【０３７２】
【化１１１】
2018522926.tif 000127
【０３７３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((オキサゾール-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にオキサゾール-4-イルメタンアミン、HCl(0.02g、0.149mmol)及びTEA(0.05ml、0.359mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.025g、0.625mmol)を添加し、80℃で4時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((オキサゾール-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0042g、6.38μmol、収率14.53%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.30 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=15.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 659.1
【０３７４】
[実施例79]
【０３７５】
【化１１２】
2018522926.tif 000128
【０３７６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(チオモルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にチオモルホリン(0.03g、0.291mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で2時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(チオモルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0226g、0.034mmol、収率78%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J=7.7 Hz, 3H), 2.80 (br. s., 1H), 2.48 - 2.34 (m, 12H), 2.19 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s., 3H), 0.60 (s., 3H).  LCMS (M+H) = 664.2.
【０３７７】
[実施例80]
【０３７８】
【化１１３】
2018522926.tif 000129
【０３７９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にピペリジン(0.03g、0.352mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0238g、0.037mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.34 (br. s., 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (br. s., 3H), 2.14 (br. s., 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.34 (br. s., 4H), 1.30 (br. s., 3H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 646.2.
【０３８０】
[実施例81]
【０３８１】
【化１１４】
2018522926.tif 000130
【０３８２】
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(2mL)中にアゼチジン(0.03g、0.525mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で2時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0179g、0.027mmol、収率62.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 5.75 (br. s., 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.76 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 9H), 1.03 (d, J=9.5 Hz, 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 618.2.
【０３８３】
[実施例82]
【０３８４】
【化１１５】
2018522926.tif 000131
【０３８５】
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に7-アザスピロ[3.5]ノナン(0.05g、0.399mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.073mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。EtOH(1ml)及び水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0465g、0.068mmol、収率93%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (br. s., 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 - 0.93 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 686.3.
【０３８６】
[実施例83]
【０３８７】
【化１１６】
2018522926.tif 000132
【０３８８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中にチオモルホリン1,1-ジオキシド(0.03g、0.222mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.044mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0117g、0.017mmol、収率38.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (br. s., 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 - 2.77 (m, J=12.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 696.1.
【０３８９】
[実施例84]
【０３９０】
【化１１７】
2018522926.tif 000133
【０３９１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(0.5mL)中にN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.04g、0.310mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.073mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で2.5時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0477g、0.069mmol、収率95%)を得た。LCMS(M+H)=690.3。
【０３９２】
[実施例85]
【０３９３】
【化１１８】
2018522926.tif 000134
【０３９４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及び4-メトキシピペリジン(0.02g、0.174mmol)を含む溶液を、2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0116g、0.017mmol、収率78%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.68 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H); LCMS (M+H) =676.2. 
【０３９５】
[実施例86]
【０３９６】
【化１１９】
2018522926.tif 000135
【０３９７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン、HCl(0.015g、0.095mmol)及びTEA(0.02ml、0.143mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0128g、0.019mmol、収率86%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.22 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 682.2. 
【０３９８】
[実施例87]
【０３９９】
【化１２０】
2018522926.tif 000136
【０４００】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中にピペリジン-4-オール(0.02g、0.198mmol)及び(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0133g、0.020mmol、収率91%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.47 (br. s., 5H), 3.34 (br. s., 2H), 3.09 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (br. s., 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.28 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 662.2. 
【０４０１】
[実施例88]
【０４０２】
【化１２１】
2018522926.tif 000137
【０４０３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及び4,4-ジメチルピペリジン(0.02g、0.177mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0136g、0.019mmol、収率88%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dt, J=8.3, 5.8 Hz, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 3.14 (s, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 5H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 5H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.84 - 0.80 (m, 6H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 674.2. 
【０４０４】
[実施例89]
【０４０５】
【化１２２】
2018522926.tif 000138
【０４０６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.02g、0.150mmol)を含む溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.008g、0.071mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0084g、0.012mmol、収率55.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.13 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, J=5.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, J=4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.97 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=11.4, 5.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 694.2.
【０４０７】
[実施例90]
【０４０８】
【化１２３】
2018522926.tif 000139
【０４０９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)、4-フルオロピペリジン、HCl(0.015g、0.107mmol)及びTEA(0.02ml、0.143mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0115g、0.017mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 664.2.
【０４１０】
[実施例91]
【０４１１】
【化１２４】
2018522926.tif 000140
【０４１２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシフェニル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及び2-メトキシアニリン(0.02g、0.162mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.008g、0.071mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。次いで、NaOH(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(((2-メトキシフェニル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0088g、0.013mmol、収率58.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.98 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.81 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, J=1.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).Meのプロトンは分離されなかった。LCMS(M+H)=684.2。
【０４１３】
[実施例92]
【０４１４】
【化１２５】
2018522926.tif 000141
【０４１５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及び2,6-ジメチルモルホリン(0.02g、0.174mmol)を含む溶液を18時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.015g、0.375mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0102g、0.015mmol、収率68.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (br. s., 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.33 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.59 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 676.2.
【０４１６】
[実施例93]
【０４１７】
【化１２６】
2018522926.tif 000142
【０４１８】
(S)-2-(6-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及びビス(2-メトキシエチル)アミン(0.02g、0.150mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0127g、0.018mmol、収率83%)を得た。LCMS(M+H)=694.2。
【０４１９】
[実施例94]
【０４２０】
【化１２７】
2018522926.tif 000143
【０４２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に1-メチルピペラジン(0.02g、0.200mmol)及び(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0146g、0.021mmol、収率98%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.57 - 3.25 (m, 4H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (br. s., 4H), 2.09 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 661.2. 
【０４２２】
[実施例95]
【０４２３】
【化１２８】
2018522926.tif 000144
【０４２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:、EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.015g、0.022mmol)及びピリジン-2-イルメタンアミン(0.02g、0.185mmol)を含む溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で5時間攪拌し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0048g、32%)を得た。LCMS(M+H)=669.2。
【０４２５】
[実施例96]
【０４２６】
【化１２９】
2018522926.tif 000145
【０４２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.04g、0.059mmol)、(1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(0.04g、0.246mmol)及びトリエチルアミン(0.04ml、0.287mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0394g、0.057mmol、収率98%)を得た。LCMS(M+H)=687.3。
【０４２８】
[実施例97]
【０４２９】
【化１３０】
2018522926.tif 000146
【０４３０】
(S)-2-(6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.012g、0.018mmol)及びN-メチル-1-フェニルメタンアミン(0.02g、0.165mmol)を含む溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、NaOH(0.01g、0.250mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0082g、0.012mmol、収率68.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, J=8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 682.3.
【０４３１】
[実施例98]
【０４３２】
【化１３１】
2018522926.tif 000147
【０４３３】
(2S)-2-(6-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.012g、0.018mmol)、(1R,5S)-3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(0.03g、0.159mmol)を含む溶液を2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.01g、0.250mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(6-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0059g、7.80μmol、収率44.4%)を得た。LCMS(M+H)=749.3。
【０４３４】
[実施例99]
【０４３５】
【化１３２】
2018522926.tif 000148
【０４３６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.04g、0.059mmol)を含む攪拌溶液に、シクロヘキシルメタンアミン(0.05g、0.442mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間攪拌し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0121g、0.018mmol、収率30.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.53 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.31 (br. s., 2H), 1.24 - 0.96 (m, 15H), 0.84 (br. s., 3H), 0.80 (d, J=11.0 Hz, 2H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 674.3.
【０４３７】
[実施例100]
【０４３８】
【化１３３】
2018522926.tif 000149
【０４３９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:MeOH(0.2mL)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0096g、0.014mmol)を含む溶液に、aq.ホルムアルデヒド(5μl、0.067mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.015g、0.071mmol)を添加した。3時間後、粗原料混合物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0090g、0.013mmol、収率92%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (br. s., 2H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (br. s., 6H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (br. s., 2H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (br. s., 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 5H).  LCMS (M+H) = 688.3.
【０４４０】
[実施例101]
【０４４１】
【化１３４】
2018522926.tif 000150
【０４４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((N-メチルアセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:塩化アセチル(0.005mL、0.070mmol)を、DCM(0.5mL)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.015g、0.025mmol)及びTEA(0.02ml、0.143mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、水で反応停止し、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((N-メチルアセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0098g、0.015mmol、収率61.0%)を得た。LCMS(M+H)=534.2。
【０４４３】
[実施例102]
【０４４４】
【化１３５】
2018522926.tif 000151
【０４４５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-N-メチル-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中に2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ酢酸(30mg、0.256mmol)を含む溶液に、塩化オキサリル(0.05ml、0.100mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾燥した。残渣をTHF(0.5ml)に溶解し、THF(0.5ml)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.015g、0.025mmol)及びTEA(0.06ml、0.430mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を除去し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-N-メチル-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0063g、9.12μmol、収率36.0%)を得た。LCMS(M+H)=691.2。
【０４４６】
[実施例103]
【０４４７】
【化１３６】
2018522926.tif 000152
【０４４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((N,5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中にカリウム5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレート(0.101g、0.608mmol)を含む溶液に、塩化オキサリル(0.190ml、0.380mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をDCM(0.5mL)に溶解し、DCM(0.5mL)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.09g、0.152mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで溶媒を除去し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((N,5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0151g、0.021mmol、収率13.86%)を得た。LCMS(M+H)=702.2。
【０４４９】
[実施例104]
【０４５０】
【化１３７】
2018522926.tif 000153
【０４５１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中にカリウム5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレート(30mg、0.181mmol)を含む溶液に、塩化オキサリル(0.05ml、0.100mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をTHF(0.5mL)に溶解し、THF(0.5mL)中に(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.018g、0.031mmol)及びDIPEA(0.05ml、0.286mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、0.1mlの水を添加し、室温で0.5時間攪拌した。次いで、減圧で溶媒を除去し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0077g、0.011mmol、収率35.9%)を得た。LCMS(M+H)=688.2。
【０４５２】
[実施例105]
【０４５３】
【化１３８】
2018522926.tif 000154
【０４５４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中に2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ酢酸(30mg、0.256mmol)を含む溶液に、塩化オキサリル(0.05ml、0.100mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をTHF(0.5ml)に溶解し、(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.015g、0.026mmol)の溶液に、及びTHF(0.5ml)中で添加した。混合物を室温で攪拌し、次いで溶媒を除去し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0119g、0.018mmol、収率67.7%)を得た。LCMS(M+H)=677.3。
【０４５５】
[実施例106]
【０４５６】
【化１３９】
2018522926.tif 000155
【０４５７】
(S)-2-(6-(アセトアミドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:塩化アセチル(0.005mL、0.070mmol)を、DCM(0.5mL)中に(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.015g、0.026mmol)及びDIPEA(0.01ml、0.057mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、水の添加により反応停止し、溶媒を除去し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(アセトアミドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0122g、0.020mmol、収率76%)を得た。LCMS(M+H)=620.3。
【０４５８】
[実施例107]
【０４５９】
【化１４０】
2018522926.tif 000156
【０４６０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ホルムアミドメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.015g、0.026mmol)を、ギ酸(0.15ml、3.98mmol)及び無水酢酸(0.3mL、3.18mmol)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で48時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ホルムアミドメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0077g、0.013mmol、収率49.0%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 10H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 606.2.
【０４６１】
【化１４１】
2018522926.tif 000157
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート:CH2Cl2(5mL)及びメタノール(0.5mL)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(259mg、0.448mmol)を含む溶液に、2M TMS-ジアゾメタン(0.246mL、0.492mmol)を添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、Biotage(5-40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、粘性油状物として(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(250mg、0.422mmol、収率94%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.99 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.63 (dd, J=15.1, 4.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.85 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=12.9 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 593.4.
【０４６２】
【化１４２】
2018522926.tif 000158
【０４６３】
(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(5mL)中に(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(250mg、0.422mmol)を含む溶液に、CBr4(154mg、0.464mmol)を、それに続いてPh3P(122mg、0.464mmol)を添加し、生成する混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、水(2mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、粘性油状物として(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(140mg、0.214mmol、収率50.6%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.27 (br. s., 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+2H) = 657.3.
【０４６４】
[実施例108]
【０４６５】
【化１４３】
2018522926.tif 000159
【０４６６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水2-エトキシエタノール(5.50mg、0.061mmol)を含む溶液に、NaH(2.440mg、0.061mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.031mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.031mL、0.305mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.5mg、0.018mmol、収率57.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 651.2.
【０４６７】
[実施例109]
【０４６８】
【化１４４】
2018522926.tif 000160
【０４６９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水オキセタン-3-イルメタノール(5.38mg、0.061mmol)を含む溶液に、NaH(2.440mg、0.061mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.031mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.031mL、0.305mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(11.5mg、0.018mmol、収率58.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.32 (dt, J=15.2, 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.16 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (br. s.,1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 649.1.
【０４７０】
[実施例110]
【０４７１】
【化１４５】
2018522926.tif 000161
【０４７２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-((2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1)中に無水2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(8.19mg、0.061mmol)を含む溶液に、NaH(2.440mg、0.061mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.031mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.031mL、0.305mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-((2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(14.6mg、0.021mmol、収率68.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 5.87 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.28 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.11 - 1.06 (m, 3H), 1.01 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 695.2.
【０４７３】
[実施例111]
【０４７４】
【化１４６】
2018522926.tif 000162
【０４７５】
(S)-2-(2-((3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:THF(1)中に無水3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(10.14mg、0.061mmol)を含む溶液に、NaH(2.440mg、0.061mmol)を0℃で添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中の(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.031mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を濃縮し、エタノール(1mL)中の10N NaOH(0.031mL、0.305mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(2-((3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(8.2mg、0.011mmol、収率37.0%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 5.76 (br. s., 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 5H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.16 (br. s., 1H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 727.2.
【０４７６】
[実施例112]
【０４７７】
【化１４７】
2018522926.tif 000163
【０４７８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.405mg、0.031mmol)中にジメチルアミン(0.153mL、0.305mmol)を含む溶液に、(S)-メチル2-(2-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.031mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物をエタノール(2mL)中の10N NaOH(0.031mL、0.305mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(16.3mg、0.027mmol、収率88%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.71 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.21 (br. s., 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (br. s., 2H), 0.86 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 606.2.
【０４７９】
【化１４８】
2018522926.tif 000164
【０４８０】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(70mL)及び水(14.00mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(4g、8.24mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.83g、9.06mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.677g、1.648mmol)及び2M K3PO4(30.9mL、61.8mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.185g、0.824mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温へ冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5-40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.5g、5.21mmol、収率63.2%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.19 (br. s., 1H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.24 (s, 2H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.78 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.44 (t, J=15.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.77 (br. s., 2H), 3.36 - 3.16 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.21 - 1.18 (m, 9H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.72 - 0.57 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 672.5.
【０４８１】
【化１４９】
2018522926.tif 000165
【０４８２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl:EtOH(25mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.3g、1.935mmol)を含む溶液に、1N HCl(3.87mL、3.87mmol)溶液を、それに続いて10%Pd-C(0.412g、0.387mmol)を添加し、生成する混合物をバルーン水素雰囲気の中で5時間攪拌した。次いで、混合物を小さなセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、高真空中で一晩乾燥して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(1.1g、1.801mmol、収率93%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.41 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 1H), 5.58 (br. s., 1H), 5.15 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.9 Hz, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.31 (t, J=6.5 Hz, 6H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.95 - 0.80 (m, 6H).  LCMS (M+H) = 538.4.
【０４８３】
【化１５０】
2018522926.tif 000166
【０４８４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:MeOH(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(520mg、0.852mmol)を含む溶液に、TEA(0.237mL、1.703mmol)を添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、MeOH(1mL)中の4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(235mg、1.703mmol)を添加し、混合物をさらに2時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(161mg、2.55mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出し(50mL)、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(0〜10%CH2Cl2/MeOH)により精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(480mg、0.727mmol、収率85%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 6.03 (br. s., 1H), 5.15 - 5.03 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.90 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.56 (br. s., 2H), 1.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 0.92 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 660.5.
【０４８５】
[実施例113]
【０４８６】
【化１５１】
2018522926.tif 000167
【０４８７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.061mmol)及び10M NaOH(0.061mL、0.606mmol)を含む混合物を、80℃で4時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(23.9mg、0.039mmol、収率63.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 5H), 2.83 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 2H),  2.36 (br. s., 3H), 2.09 (br. s., 1H), 1.91 (br.s, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 618.2.
【０４８８】
【化１５２】
2018522926.tif 000168
【０４８９】
(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(480mg、0.727mmol)を含む溶液に、CBr4(265mg、0.800mmol)を、それに続いてPh3P(210mg、0.800mmol)添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、Biotage(5〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(370mg、0.512mmol、収率70.4%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.36 (dd, J=13.0, 9.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.94 (dd, J=12.5, 5.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.24 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (dt, J=10.6, 5.1 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+2H) = 724.4.
【０４９０】
[実施例114]
【０４９１】
【化１５３】
2018522926.tif 000169
【０４９２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.1g、0.138mmol)の溶液を、室温で、メタンアミン/THF溶液(2mL、4.00mmol)に滴下添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をNaOH(0.1g、2.500mmol)で、80℃で3時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、濃厚なペーストとして(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(40mg、0.063mmol、収率45.8%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 4H), 2.85 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 5H), 2.43 (d, J=8.4 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.32 (br. s., 1H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=11.3 Hz, 2H), 0.89 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (ESI) m/z  (M+H) + = 631.2.
【０４９３】
[実施例115]
【０４９４】
【化１５４】
2018522926.tif 000170
【０４９５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にジメチルアミン(0.138mL、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(3.1mg、4.81μmol、収率17.37%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.57 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 4H), 3.27 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (br. s., 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.11 (s, 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 645.2.
【０４９６】
[実施例116]
【０４９７】
【化１５５】
2018522926.tif 000171
【０４９８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に2-メトキシエタンアミン(20.78mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(17.7mg、0.026mmol、収率95%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 12H), 2.83 (br. s., 3H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 675.2.
【０４９９】
[実施例117]
【０５００】
【化１５６】
2018522926.tif 000172
【０５０１】
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中にアゼチジン(15.80mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(13.9mg、0.021mmol、収率76%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 5.70 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.33 - 3.20 (m, 5H), 2.82 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.74 (s, 2H), 2.69 (br. s., 1H), 2.45 (s, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.97 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 657.2.
【０５０２】
[実施例118]
【０５０３】
【化１５７】
2018522926.tif 000173
【０５０４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にピロリジン(19.68mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(15.6mg、0.023mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.64 (s, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 7H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 671.2.
【０５０５】
[実施例119]
【０５０６】
【化１５８】
2018522926.tif 000174
【０５０７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にピペリジン(23.56mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(16.7mg、0.024mmol、収率88%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 6H), 3.02 (br. s., 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.27 (br. s., 1H), 2.20 (d, J=17.6 Hz, 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.30 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.52 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 685.2.
【０５０８】
[実施例120]
【０５０９】
【化１５９】
2018522926.tif 000175
【０５１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に4,4-ジメチルピペリジン(31.3mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(19.5mg、0.027mmol、収率99%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 7H), 3.22 (br. s., 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.25 (br. s., 3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 6H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 0.84 (d, J=4.0 Hz, 9H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 713.2.
【０５１１】
[実施例121]
【０５１２】
【化１６０】
2018522926.tif 000176
【０５１３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にモルホリン(24.11mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(12.1mg、0.018mmol、収率63.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 4H), 3.44 (d, J=13.9 Hz, 3H), 3.37 (br. s., 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.21 (br. s., 3H), 2.11 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.52 (m, 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 687.2.
【０５１４】
[実施例122]
【０５１５】
【化１６１】
2018522926.tif 000177
【０５１６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(チオモルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にチオモルホリン(28.6mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(チオモルホリノメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(14.9mg、0.021mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.61 (d, J=4.4 Hz, 4H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.46 (br.s, 7H), 2.41 (br. s., 2H), 2.36 (br. s., 3H), 2.21 (br. s., 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 703.2.
【０５１７】
[実施例123]
【０５１８】
【化１６２】
2018522926.tif 000178
【０５１９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にチオモルホリン1,1-ジオキシド(37.4mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(15.8mg、0.021mmol、収率78%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 3H), 6.90 (br. s., 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 4H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.84 (d, J=9.9 Hz, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 735.1.
【０５２０】
[実施例124]
【０５２１】
【化１６３】
2018522926.tif 000179
【０５２２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にピリジン-4-イルメタンアミン(29.9mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(8.6mg、0.012mmol、収率43.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.33 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.88 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 4H), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.70 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 708.2.
【０５２３】
[実施例125]
【０５２４】
【化１６４】
2018522926.tif 000180
【０５２５】
(S)-N-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタナミニウム:エタノール(1mL)中にピラジン-2-イルメタンアミン(15.10mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.039mL、0.277mmol)を、それに続いてピラジン-2-イルメタンアミン(15.10mg、0.138mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。この時点でLCMSは、所望の生成物の代わりにTEA付加体を示した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-N-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタナミニウム(13.1mg、0.017mmol、収率62.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.30 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=13.9, 7.0 Hz, 3H), 3.27 (td, J=13.2, 6.2 Hz, 3H), 2.86 (br. s., 2H), 2.71 (br. s., 3H), 2.53 (s, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.04 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 1H), 1.07 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 9H), 0.93 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.73 (br. s., 1H), 0.62 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 702.3.
【０５２６】
[実施例126]
【０５２７】
【化１６５】
2018522926.tif 000181
【０５２８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にピリジン-3-イルメタンアミン(29.9mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(8.8mg、0.012mmol、収率44.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br. s., 2H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 3H), 4.20 (br. s., 3H), 3.54 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 2H), 3.30 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 1H),  2.57 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (br. s., 3H), 2.22 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (br. s., 1H), 0.88 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 708.3.
【０５２９】
[実施例127]
【０５３０】
【化１６６】
2018522926.tif 000182
【０５３１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(31.9mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(5.0mg、6.99μmol、収率25.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J=13.2 Hz, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 3H), 2.82 (br. s., 2H), 2.71 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 5H), 2.08 (br. s., 1H), 1.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 715.2.
【０５３２】
[実施例128]
【０５３３】
【化１６７】
2018522926.tif 000183
【０５３４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン、HCl(21.80mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.023mL、0.166mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(17.4mg、0.024mmol、収率87%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.61 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.68 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 8H), 2.11 (br. s., 1H), 1.87 - 1.67 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 721.4.
【０５３５】
[実施例129]
【０５３６】
【化１６８】
2018522926.tif 000184
【０５３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び3,3-ジフルオロピペリジン、HCl(21.80mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.023mL、0.166mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(12.9mg、0.018mmol、収率64.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 4H), 3.23 (s, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.81 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.7 Hz, 4H), 2.26 (br. s., 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.67 - 0.50 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 721.2.
【０５３８】
[実施例130]
【０５３９】
【化１６９】
2018522926.tif 000185
【０５４０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び4-フルオロピペリジン、HCl(19.31mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.023mL、0.166mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.2mg、0.016mmol、収率57.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 4H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.3 Hz, 4H), 2.21 (br. s., 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.82 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 703.3.
【０５４１】
[実施例131]
【０５４２】
【化１７０】
2018522926.tif 000186
【０５４３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び3-フルオロピペリジン、HCl(19.31mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.023mL、0.166mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(15.5mg、0.022mmol、収率80%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.69 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.25 (d, J=19.4 Hz, 1H), 2.18 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.58 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.49 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 703.2.
【０５４４】
[実施例132]
【化１７１】
2018522926.tif 000187
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び(S)-3-フルオロピロリジン、HCl(17.37mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.023mL、0.166mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11mg、0.016mmol、収率57.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.37 (d, J=11.4 Hz, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (br. s., 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.78 (dt, J=15.3, 7.9 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H) 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.54 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 689.4.
【０５４５】
[実施例133]
【０５４６】
【化１７２】
2018522926.tif 000188
【０５４７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び(R)-3-フルオロピロリジン、HCl(17.37mg、0.138mmol)を含む溶液に、TEA(0.023mL、0.166mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.8mg、0.017mmol、収率61.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.64 - 0.57 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 689.2.
【０５４８】
[実施例134]
【０５４９】
【化１７３】
2018522926.tif 000189
【０５５０】
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び7-アザスピロ[3.5]ノナン(17.32mg、0.138mmol)を含む溶液に、室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(14mg、0.019mmol、収率69.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 1H), 6.82 (br. s., 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 5H), 3.09 (br. s., 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (br. s., 3H), 2.74 (br. s., 3H), 2.45 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.19 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 4H), 1.78 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 3H), 1.23 (br. s., 1H), 1.11 (br. s., 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 725.3.
【０５５１】
[実施例135]
【０５５２】
【化１７４】
2018522926.tif 000190
【０５５３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及びピペリジン-4-オール(13.99mg、0.138mmol)を含む溶液を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.7mg、0.017mmol、収率60.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 6H), 3.12 (s, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.69 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J=2.9 Hz, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.11 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.19 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.67 - 0.55 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 701.3.
【０５５４】
[実施例136]
【０５５５】
【化１７５】
2018522926.tif 000191
【０５５６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)及び1-メチルピペラジン(13.86mg、0.138mmol)を含む溶液を、室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(17.4mg、0.025mmol、収率90%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 6H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (br. s., 7H), 2.09 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.51 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 700.3.
【０５５７】
[実施例137]
【０５５８】
【化１７６】
2018522926.tif 000192
【０５５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(35.8mg、0.277mmol)を含む溶液に、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(15mg、0.021mmol、収率74.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.78 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (br. s., 3H), 3.57 (br. s., 1H), 3.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.80 (br. s., 3H), 2.69 (dd, J=16.1, 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 5H), 1.48 (br. s., 1H), 1.35 (d, J=7.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.81 - 0.71 (m, 1H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 729.3.
【０５６０】
[実施例138]
【０５６１】
【化１７７】
2018522926.tif 000193
【０５６２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)、(1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(22.51mg、0.138mmol)及びトリエチルアミン(0.027mL、0.194mmol)を含む溶液を、2時間攪拌した。次いで、10N NaOH(0.100mL、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(17.8mg、0.025mmol、収率89%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 5H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.67 - 0.57 (m, 3H).6つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 726.3.
【０５６３】
【化１７８】
2018522926.tif 000194
【０５６４】
(S)-イソプロピル2-(6-(アジドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.277mmol)を含む溶液に、NaN3(27.0mg、0.415mmol)を添加し、生成する混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し(25mL)、ブラインで洗浄し(20mL)、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(6-(アジドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(180mg、0.263mmol、収率95%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.06 (br. s., 1H), 5.11 (dq, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.93 (br.s., 2H), 83 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J=6.1 Hz, 3H), 2.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.96 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (dt, J=10.9, 5.6 Hz, 7H), 1.20 (d, J=2.8 Hz, 9H), 1.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 685.5.さらなる精製をせずに次のステップでそのまま使用した。
【０５６５】
【化１７９】
2018522926.tif 000195
【０５６６】
(S)-イソプロピル2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:9:1のTHF/H2O(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(アジドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(180mg、0.263mmol)及びPh3P(103mg、0.394mmol)を含む混合物を、2時間還流させた。次いで、冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(10〜100%CH2Cl2/MeOH)により精製して、濃厚なペーストとして(S)-イソプロピル2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(120mg、0.182mmol、収率69.3%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 1H), 3.23 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.29 (br. s., 1H), 2.22 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (ddd, J=9.9, 6.2, 3.9 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 659.7.
【０５６７】
[実施例139]
【０５６８】
【化１８０】
2018522926.tif 000196
【０５６９】
(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:エタノール(1mL)及び10N NaOH(0.028mL、0.277mmol)中に(S)-イソプロピル2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15mg、0.023mmol)を含む混合物を、80℃で4時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(7.7mg、0.012mmol、収率54.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.12 - 1.04 (m, 9H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).8つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 617.3.
【０５７０】
[実施例140]
【０５７１】
【化１８１】
2018522926.tif 000197
【０５７２】
(S)-2-(6-(アセトアミドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:DCM(0.5mL)中に(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(15mg、0.024mmol)を含む溶液に、TEA(0.06ml、0.430mmol)を、それに続いて塩化アセチル(1.902μl、0.027mmol)を添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-(アセトアミドメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(10.4mg、0.016mmol、収率64.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 2.83 (br. s., 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.14 (d, J=1.8 Hz, 9H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).8つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 659.3.
【０５７３】
[実施例141]
【０５７４】
【化１８２】
2018522926.tif 000198
【０５７５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中にカリウム5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレート(4.45mg、0.027mmol)を含む溶液に、塩化オキサリル(0.013mL、0.027mmol)を添加した。1時間後、DCM(0.5mL)中に(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(15mg、0.024mmol)及びTEA(10.17μl、0.073mmol)を含む予め攪拌した溶液に混合物を添加した。生成する混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(1.5mg、2.064μmol、収率8.49%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.34 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 1H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 1H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 727.2.
【０５７６】
[実施例142]
【０５７７】
【化１８３】
2018522926.tif 000199
【０５７８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中に2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ酢酸(3.13mg、0.027mmol)を含む溶液に、塩化オキサリル(0.013ml、0.027mmol)を添加した。1時間後、混合物を、DCM(0.5mL)中に(S)-2-(6-(アミノメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(15mg、0.024mmol)及びTEA(0.06ml、0.430mmol)を含む予め攪拌した溶液に添加した。生成する混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(5.1mg、7.12μmol、収率29.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br. s., 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.17 (m, 2H), 1.13 (d, J=2.2 Hz, 9H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 716.3.
【０５７９】
[実施例143]
【０５８０】
【化１８４】
2018522926.tif 000200
【０５８１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((N-メチルアセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:DCM(0.5mL)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(12mg、0.019mmol)を含む溶液に、TEA(7.95μl、0.057mmol)を、それに続いて塩化アセチル(1.488μl、0.021mmol)を添加し、生成する混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((N-メチルアセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(6.2mg、9.21μmol、収率48.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 2.84 (br. s., 3H), 2.73 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.16 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (br. s., 3H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 673.3.
【０５８２】
[実施例144、145及び146]
【０５８３】
【化１８５】
2018522926.tif 000201
【０５８４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.030g、0.042mmol)及び3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.02g、0.241mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.008g、0.071mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.04g、1.000mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、3つの生成物を得た。
【０５８５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0037g、5.31μmol、収率12.79%)。LCMS(M+H)=683.2。
【０５８６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0086g、0.012mmol、収率29.1%)。(M+H)=683.2。
【０５８７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0112g、0.016mmol、収率38.3%)。(M+H)=683.2。
【０５８８】
【化１８６】
2018522926.tif 000202
【０５８９】
(S)-ベンジル6-(2-アミノ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.400mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90mg、0.191mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(97mg、0.230mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシフェニル(15.71mg、0.038mmol)及び2M K3PO4(0.717mL、1.435mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(4.30mg、0.019mmol)を添加し、5分間脱気し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-ベンジル6-(2-アミノ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(90mg、0.137mmol、収率71.6%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.34 (m, 5H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.24 (s, 2H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.87 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.84 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (br. s., 1H), 1.14 (s, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.68 - 0.58 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 657.6.
【０５９０】
【化１８７】
2018522926.tif 000203
【０５９１】
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl:EtOH(2)中に(S)-ベンジル6-(2-アミノ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(90mg、0.137mmol)を含む溶液に、1N HCl(0.274mL、0.274mmol)溶液を、それに続いて10% Pd-C(29.2mg、0.027mmol)を添加し、生成する混合物をバルーン水素雰囲気の中で5時間攪拌した。次いで、セライトの小さなパッドを通して、混合物をろ過し、濃縮し、高真空中で一晩乾燥して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(80mg、0.134mmol、収率98%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 (br. s., 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.49 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.21 (d, J=18.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J=8.5 Hz, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.35 - 1.26 (m, 9H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) = 523.5.
【０５９２】
[実施例147]
【０５９３】
【化１８８】
2018522926.tif 000204
【０５９４】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:MeOH(1)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2 HCl(20mg、0.034mmol)を含む溶液に、TEA(0.00936mL、0.067mmol)を添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、MeOH(1mL)中の4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(9.28mg、0.067mmol)を添加し、混合物をさらに2時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(6.33mg、0.101mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.034mL、0.336mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(8.4mg、0.014mmol、収率41.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 3H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.36 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.98 (d, J=16.9 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 603.3.
【０５９５】
[実施例148]
【０５９６】
【化１８９】
2018522926.tif 000205
【０５９７】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:ジオキサン(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(20mg、0.034mmol)、4-クロロ-6-メチルピリミジン(21.58mg、0.168mmol)、K2CO3(27.8mg、0.201mmol)及びNaI(10.07mg、0.067mmol)を含む混合物を85℃で48時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.034mL、0.336mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(9.1mg、0.016mmol、収率47.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J=11.4, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.69 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (br. s., 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.31 - 2.25 (m, 6H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (br. s., 1H), 0.81 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 1.3H), 0.49 (br. s., 1.7H).4つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 573.2.
【０５９８】
[実施例149]
【０５９９】
【化１９０】
2018522926.tif 000206
【０６００】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:ジオキサン(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、2HCl(20mg、0.034mmol)、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(28.3mg、0.168mmol)、K2CO3(32.5mg、0.235mmol)及びNaI(10.07mg、0.067mmol)を含む混合物を85℃で48時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をエタノール(1mL)中の10N NaOH(0.034mL、0.336mmol)で、80℃で4時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(9.3mg、0.015mmol、収率45.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.09 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.06 (br. s., 1H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 3H), 1.14 (d, J=2.6 Hz, 9H), 0.80 (br. s., 6H).6つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 613.2.
【０６０１】
【化１９１】
2018522926.tif 000207
【０６０２】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:CH2Cl2(5mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1g、1.488mmol)を含む攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.758g、1.786mmol)を室温で一度に添加した。2時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、sat. NaHCO3(10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、黄色のペーストが得られ、これをBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の泡状物として(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(750mg、1.120mmol、収率75%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 4H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.30 - 5.20 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.92 (br. s., 2H), 2.73 (s, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=18.0 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J=11.0, 6.4, 4.1 Hz, 6H), 1.19 (d, J=2.4 Hz, 9H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 1.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 0.93 (br. s., 3H), 0.88 (br. s., 1H), 0.70 (br. s., 1H), 0.66 (br. s., 2H).  LCMS(M+H2O) = 688.7.
【０６０３】
【化１９２】
2018522926.tif 000208
【０６０４】
ベンジル6-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:THF(10mL)中に(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(650mg、0.970mmol)を含む溶液に、3Mの臭化メチルマグネシウム(0.356mL、1.067mmol)を-78℃で添加し、生成する混合物を1時間攪拌した。次いで、sat. NH4Clを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジアステレオマー混合物としてベンジル6-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(600mg、0.875mmol、収率90%)を得た。LCMS(M+H)=686.6。
【０６０５】
【化１９３】
2018522926.tif 000209
【０６０６】
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl:EtOH(10mL)中にベンジル6-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(650mg、0.948mmol)を含む溶液に、1N HCl(1.895mL、1.895mmol)溶液を、それに続いて10%Pd-C(202mg、0.190mmol)を添加し、生成する混合物をバルーン水素雰囲気の中で5時間攪拌した。次いで、セライトの小さなパッドを通して、混合物をろ過し、濃縮し、高真空中で一晩乾燥させて、ジアステレオマー混合物として(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(590mg、0.944mmol、収率100%)を得た。LCMS(M+H)=552.5。
【０６０７】
【化１９４】
2018522926.tif 000210
【０６０８】
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:MeOH(5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、2HCl(300mg、0.480mmol)を含む溶液に、TEA(0.134mL、0.960mmol)を添加し、生成する混合物を10分間攪拌した。次いで、MeOH(0.5mL)中の4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(133mg、0.960mmol)を添加し、混合物をさらに2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(91mg、1.441mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(0-10%CH2Cl2/MeOH)により精製して、分離できないジアステレオマー混合物として(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(200mg、0.297mmol、収率61.8%)を得た。LCMS(M+H)=674.7。
【０６０９】
【化１９５】
2018522926.tif 000211
【０６１０】
(2S)-イソプロピル2-(6-(1-ブロモエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(5mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(200mg、0.297mmol)を含む溶液に、CBr4(128mg、0.386mmol)を、それに続いてPh3P(101mg、0.386mmol)を添加し、生成する混合物を室温で2時間攪拌した。水(2mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジアステレオマー混合物として(2S)-イソプロピル2-(6-(1-ブロモエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(160mg、0.217mmol、収率73.2%)を得た。LCMS(M+2H)=738.6。
【０６１１】
[実施例150及び151]
【０６１２】
【化１９６】
2018522926.tif 000212
【０６１３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(1-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中にN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(35.1mg、0.271mmol)を含む溶液に、(2S)-イソプロピル2-(6-(1-ブロモエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.054mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、10N NaOH(0.054mL、0.543mmol)を添加し、混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、2つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマー1:1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.76 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.14 (d, J=3.3 Hz, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (d, J=10.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 12H), 0.97 (d, J=10.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (br. s., 3H). ピペリジンの6つの水素が分離していない。LCMS (M+H) = 743.3及びジアステレオマー2: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 3.05 (q, J=11.0 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 6H), 1.15 - 1.10 (m, 9H), 0.84 (br. s., 3H), 0.80 - 0.67 (m, 2H), 0.58 (br. s., 3H). ピペリジンの6つの水素が分離していない。LCMS (M+H) = 743.3.
【０６１４】
[実施例152及び153]
【０６１５】
【化１９７】
2018522926.tif 000213
【０６１６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.059mmol)及び10N NaOH(0.059mL、0.594mmol)を含む混合物を80℃で4時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、2つのジアステレオマーを得た。
ジアステレオマー1:第1の溶出、1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).8つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 632.3.  ジアステレオマー2: 第2の溶出, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.14 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.26 (dd, J=14.1, 6.1 Hz, 4H), 1.18 (br. s., 1H), 1.14 - 1.10 (m, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).8つのピペリジン水素は分離されなかった。LCMS (M+H) = 632.3.
【０６１７】
[実施例154]
【０６１８】
【化１９８】
2018522926.tif 000214
【０６１９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.6mL)中のオキセタン-3-イルメタノール(0.03g、0.341mmol)及びTHF(0.6mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.018g、0.025mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、EtOH(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0146g、0.021mmol、収率83%)を得た。LCMS(M+H)=688.4。
【０６２０】
[実施例155]
【０６２１】
【化１９９】
2018522926.tif 000215
【０６２２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.02g、0.196mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)を、次いで(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.018g、0.025mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いでEtOH(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.02g、0.500mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0090g、0.013mmol、収率50.5%)を得た。LCMS(M+H)=702.3。
【０６２３】
[実施例156]
【０６２４】
【化２００】
2018522926.tif 000216
【０６２５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(エトキシメチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中にエタノール(0.05ml、0.856mmol)及び(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.018g、0.025mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、EtOH(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で2時間加熱した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(エトキシメチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0132g、0.020mmol、収率80%)を得た。LCMS(M+H)=646.3。
【０６２６】
[実施例157]
【０６２７】
【化２０１】
2018522926.tif 000217
【０６２８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.018g、0.025mmol)及びメタノール(0.05ml、1.236mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、EtOH(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0146g、0.022mmol、収率87%)を得た。LCMS(M+H)=632.2。
【０６２９】
[実施例158]
【０６３０】
【化２０２】
2018522926.tif 000218
【０６３１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(イソプロポキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(0.6mL)中に2-プロパノール(0.05ml、0.649mmol)及び(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.018g、0.025mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでEtOH(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.03g、0.750mmol)を添加し、80℃で2時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(イソプロポキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0066g、9.50μmol、収率38.2%)を得た。LCMS(M+H)=660.2。
【０６３２】
[実施例159]
【０６３３】
【化２０３】
2018522926.tif 000219
【０６３４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.02g、0.172mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)及び(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでEtOH(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.2g、5.00mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0131g、0.018mmol、収率66.1%)を得た。LCMS(M+H)=716.4。
【０６３５】
[実施例160]
【０６３６】
【化２０４】
2018522926.tif 000220
【０６３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:ジオキサン(0.5mL)中に2-エトキシエタノール(0.1g、1.110mmol)を含む溶液に、t-BuOK(0.015g、0.134mmol)及び(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.028mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。エタノール(0.5ml)及び水酸化ナトリウム(0.2g、5.00mmol)を添加し、80℃で3時間加熱し、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-エトキシエトキシ)メチル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0164g、0.024mmol、収率86%)を得た。LCMS(M+H)=690.3。
【０６３８】
【化２０５】
2018522926.tif 000221
【０６３９】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(109mg、0.57mmol)を、MeOH(5ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(310mg、0.501mmol)及びK2CO3(312mg、2.254mmol)を含む攪拌溶液に室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)上で精製した。(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(275mg、0.447mmol、収率89%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.22 (qd, J=6.9, 2.3 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (d, J=19.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 6H), 1.19 - 1.16 (m, 9H), 1.09 (d, J=10.1 Hz, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.69 (br. s., 3H).  LCMS (M+H): 615.30.
【０６４０】
[実施例161]
【０６４１】
【化２０６】
2018522926.tif 000222
【０６４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:NaOH(5M、aq)(27μl、0.14mmol)を、EtOH(.2ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(12mg、0.020mmol)を含む攪拌溶液に80℃で添加した。反応物を5時間攪拌し、次いで、分取用LC/MSを通して、粗材料を精製して、所望の生成物(7.0mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 7.01 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.13 (s, 9H), 0.74 (br. s., 6H).  LCMS (M + H) = 573.16.
【０６４３】
【化２０７】
2018522926.tif 000223
【０６４４】
イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(358μl、2.38mmol)を、MeOH(10ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(960mg、1.99mmol)及びK2CO3(1.2g、8.9mmol)を含む攪拌溶液に室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%勾配、10CVにわたる)上で精製して、予想される生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(830mg、1.731mmol、収率87%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.24 (br. s., 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 3H), 1.23 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 12H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 6H).  LCMS (M+H): 479.10, 481.05.
【０６４５】
【化２０８】
2018522926.tif 000224
【０６４６】
イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:N2下で、亜硝酸tert-ブチル(412μl、3.46mmol)を、THF(12ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(830mg、1.73mmol)及び2-メチルピリジン1-オキシド(378mg、3.46mmol)を含む攪拌溶液に、N2下で、室温で添加した。反応物を70℃に温め、一晩攪拌した。LCMSは、出発材料と生成物の混合物を示した。反応物を濃縮し、セライト上へ吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想される生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(306mg、0.637mmol、収率36.8%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.20 (br. s., 1H), 5.06 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.39 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J=18.1 Hz, 6H).  LCMS (M+H): 480.10, 482.05.
【０６４７】
【化２０９】
2018522926.tif 000225
【０６４８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(18mg、0.037mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(21mg、0.056mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(3.1mg、7.5μmol)、Pd(OAc)2(0.841mg、3.75μmol)、リン酸三カリウム(60mg、0.28mmol)をN2下で合わせた。1,4-ジオキサン(0.6ml)、水(0.1ml)を添加し、反応物を80℃で攪拌した。3時間後、反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想される生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.016mmol、収率43%)を得た。LCMS(M+H):616.25。
【０６４９】
[実施例162]
【０６５０】
【化２１０】
2018522926.tif 000226
【０６５１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:トリメチルスタンナンオール(21mg、0.11mmol)を、DCE(909μl)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(14mg、0.023mmol)を含む懸濁液に、80℃で添加した。反応物を5時間攪拌した。LCMSはいかなるrxnも示さなかった。反応物をろ過し、濃縮した。残渣を10:1 EtOH/H2Oに取り、水酸化リチウム水和物(1M)(23μl、0.023mmol)を室温で添加し、反応物を一晩攪拌した。LCMSはいかなるrxnも示さなかった。反応物を40℃に温め、一晩攪拌した。LCMSはいかなるrxnも示さなかった。反応物を50℃に温め、6時間攪拌した。LCMSはいかなるrxnも示さなかった。反応物を70℃に温め、一晩攪拌した。LCMSは、予想される生成物が生成されたことを示した。分取用LC/MSと通して粗材料を精製して、所望の生成物(4.5mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d  7.38 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.21 - 7.04 (m, 5H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 4.28 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 8H), 1.91 (s, 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.10 (s, 9H), 0.77 (br. s., 6H), 0.33 (s, 1H).  LCMS (M + H) = 574.16.
【０６５２】
[実施例163]
【０６５３】
【化２１１】
2018522926.tif 000227
【０６５４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、(1M/THF、98μl、0.098mmol)を、THF(1ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.081mmol)を含む懸濁液に、-20℃で滴下添加した。反応物を15分間攪拌した。ヨウ化メチル(15μl、0.24mmol)を滴下添加した。反応物を15分間攪拌し、次いで室温に温め、1時間攪拌した。LCMSは、予想される生成物の質量を示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.080mmol)が得られ、これを1mLのEtOHに取り、0.1mlの5N aq.NaOHで処理した。混合物を80℃で一晩攪拌した。分取用LC/MSを通して粗材料を精製して、所望の生成物を得た(5.8mg)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.25 (br. s., 1H), 7.11 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.12 (s, 9H), 0.71 (br. s., 6H).  LCMS (M + H) = 587.16.
【０６５５】
【化２１２】
2018522926.tif 000228
【０６５６】
6-ブロモ-2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:DCM(25mL)中に6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.25g、5.88mmol)を含む溶液に、DCM(25mL)中の2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(1.0g、6.5mmol)及び酢酸(0.337mL、5.88mmol)を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.62g、7.64mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAcでの再結晶化により精製して、6-ブロモ-2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.44g、4.11mmol、収率69.8%)を得た。LCMS(M+H):350.00、352.00。
【０６５７】
【化２１３】
2018522926.tif 000229
【０６５８】
2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:6-ブロモ-2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00g、2.85mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.09g、4.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.209g、0.285mmol)及び酢酸カリウム(0.840g、8.55mmol)を、密閉したビン内で、ジオキサン(10mL)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で8時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)により精製して、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.05g、2.64mmol、収率93%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). LCMS (M+H): 398.05.
【０６５９】
【化２１４】
2018522926.tif 000230
【０６６０】
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:水(18μl、1.0mmol)を、それに続いてジフェニルホスホリルアジド(87μl、0.40mmol)を、トルエン(2ml)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(100mg、0.200mmol)及びTEA(56μl、0.40mmol)を含む攪拌溶液に、室温で添加した。反応物を90℃で2時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、sat. NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)で精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80mg、0.170mmol、収率85%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.11 (br. s., 1H), 5.02 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.33 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 13H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 6H).  LCMS (M+H): 472.05, 470.10.
【０６６１】
[実施例164]
【０６６２】
【化２１５】
2018522926.tif 000231
【０６６３】
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.053mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(32mg、0.080mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.4mg、11μmol)、Pd(OAc)2(1.2mg、5.3μmol)及びリン酸三カリウム(85mg、0.40mmol)をN2下で合わせた。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をEtOH(1mL)に取り、次いで、NaOH(5N aq)(106μl、0.531mmol)で処理し、80℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を冷却し、分取用LC/MSを通して粗材料を精製して、生成物(3.0mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 0.6 H), 3.83 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.86 - 2.73 (m, 5H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.36 - 2.05 (m, 5H), 1.47 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.19 - 1.08 (m, 13H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H).  LCMS (M + H) = 619.16.
【０６６４】
[実施例165]
【０６６５】
【化２１６】
2018522926.tif 000232
【０６６６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34mg、0.070mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(42mg、0.11mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(5.8mg、0.014mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg、7.0μmol)及びリン酸三カリウム(111mg、0.525mmol)をN2下で合わせた。1,4-ジオキサン(1.2ml)及び水(0.2ml)をN2下で添加した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(36mg、0.053mmol)が得られ、これをEtOH(1mL)に取り、次いでNaOH(5N aq)(140μl、0.700mmol)で処理し、80℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、分取用LC/MSを通して粗材料を精製して、生成物(16.8mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 6H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 10H), 1.01 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).  LCMS (M + H) = 634.16.
【０６６７】
[実施例166]
【０６６８】
【化２１７】
2018522926.tif 000233
【０６６９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34mg、0.071mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(42mg、0.11mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(5.8mg、0.014mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg、7.1μmol)及びリン酸三カリウム(113mg、0.531mmol)をN2下で合わせた。1,4-ジオキサン(1.2ml)及び水(0.2ml)をN2下で添加した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.060mmol、収率84%)を得た。LCMS(M+H):671.35
【０６７０】
3mLの水の中の水酸化リチウム水和物(7.9mg、0.19mmol)を、エタノール(3mL)中に上記(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(115mg、0.171mmol)を含む攪拌溶液に、70℃で添加した。反応物を一晩攪拌した。次いで、さらなる4mgの水酸化リチウム水和物及び1mLの水を反応物に添加し、これを5時間攪拌した。適切に緩衝したH2O/CH3CN勾配を使用するC18カラム上での分取用逆相HPLCにより反応物を精製し、濃縮して、予想される生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(15mg、0.023mmol、収率14%)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.36 - 7.17 (m, 5H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.90 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 5H), 4.18 - 3.90 (m, 3H), 3.17 - 2.94 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (d, J=4.9 Hz, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.94 - 0.69 (m, 6H).  LCMS (M+H): 629.35.
【０６７１】
【化２１８】
2018522926.tif 000234
【０６７２】
4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:ジオキサン(50mL)中に4-クロロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(1.06g、5.19mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.0g、4.7mmol)、炭酸カリウム(1.95g、14.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.71g、4.7mmol)を含む混合物を、90℃で6時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、EtOAcでの再結晶化により精製して、4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.2g、3.16mmol、収率66.9%)を得た。LCMS(M+H):379.90、381.90。
【０６７３】
【化２１９】
2018522926.tif 000235
【０６７４】
4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.4g、3.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.4g、5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.269g、0.368mmol)及び酢酸カリウム(1.08g、11.1mmol)を、密閉したマイクロ波バイアル内で、ジオキサン(15mL)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で8時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)により精製して、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.2g、2.8mmol、収率76%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 5H), 7.45 (ddd, J=7.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).  LCMS (M+H): 428.10.
【０６７５】
[実施例167]
【０６７６】
【化２２０】
2018522926.tif 000236
【０６７７】
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.043mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(27mg、0.064mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.2mg、10μmol)、Pd(OAc)2(1.1mg、5.1μmol)及びリン酸三カリウム(68mg、0.32mmol)を、N2下で乾燥状態で合わせ、N2下で、1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.14ml)に取った。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、EtOH(1mL)に取り、NaOH(0.1ml、0.4mmol)で処理した。混合物を一晩80℃で攪拌した。分取用LC/MSを通して粗材料を精製して、生成物(12.6mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 2.28 (s, 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.23 (s, 9H), 1.11 (s, 10H), 0.94 - 0.68 (m, 6H).  LCMS (M + H) = 649.15.
【０６７８】
[実施例168]
【０６７９】
【化２２１】
2018522926.tif 000237
【０６８０】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル内に、ジオキサン(1mL)及び水(0.200mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.062mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(39.6mg、0.093mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.734mg、7.72μmol)、S-Phos(7.92mg、0.015mmol)及びリン酸三カリウム(98mg、0.463mmol)を添加した。超音波処理しながら、混合物を通してアルゴンを5分間バブリングした。フラスコにキャップをし、予熱したアルミニウムブロック内で80℃に加熱し、2時間攪拌した。LC/MSは、主要なピークとして所望の生成物を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノール(1mL)に取り、次いでNaOH(10N、0.062mL、0.618mmol)を添加した。バイアルを密閉し、予熱したアルミニウムブロック内で混合物を80℃で16時間加熱した。LC/MSは、反応が完了し、出発材料が消費されたことを示した。反応物を室温に冷却し、ろ過した。分取用LC/MSを通して粗材料を精製して、生成物(12.0mg、28%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.50 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.82 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 1H), 5.14 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.08 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (s, 5H), 2.10 (br. s., 1H), 1.77 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (d, J=2.9 Hz, 11H), 0.99 (br. s., 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 3H), 0.53 (br. s., 1H), 0.39 (br. s., 2H).  LCMS (M + H) = 706.45.
【０６８１】
[実施例169]
【０６８２】
【化２２２】
2018522926.tif 000238
【０６８３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:アジ化ナトリウム(7.9mg、0.12mmol)を、アセトニトリル(1ml)中にヨウ化メチル(6.1μl、0.098mmol)及びヨウ化銅(I)(9.3mg、0.049mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.049mmol)を含む攪拌溶液に、室温で添加した。反応物を80℃に温め、1時間攪拌した。反応物を濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N aq NaOHを添加した。混合物を80℃で一晩攪拌した。分取用LC/MSを通して粗材料を精製して、生成物(15.1mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (ddd, J=18.1, 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 10H), 1.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).  LCMS (M + H) = 630.16.
【０６８４】
[実施例170]
【０６８５】
【化２２３】
2018522926.tif 000239
【０６８６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(23mg、0.034mmol)、DPPF(3.73mg、6.73μmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(14.1mg、0.101mmol)及びCs2CO3(22mg、0.067mmol)を含む混合物を脱気し、N2(3×)を充填した。混合物を90℃に予熱した油浴の中に置き、この温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト上に吸着させ、シリカゲルカラム(EtOAc/Hex:12CVにわたり0〜100%)上で精製して、無色の油状物として2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.014mmol、収率43%)(S)-イソプロピルを得た。次いで、この油状物質をEtOH(1mL)に取り、NaOH(5M、0.067mL)を添加した。2時間攪拌しながら生成した溶液を80℃に加熱した。LCMSは、所望の生成物への変換を示している。溶液を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロベンジル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(8.0mg、0.012mmol、収率36%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.84 (m, 7H), 5.80 (s, 1H), 3.79 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (br s, 1H), 1.50 (br s, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (br s, 1H), 0.85 (d, J=11.7 Hz, 3H), 0.59 (br s, 3H).  LCMS (M+H) = 657.3.
【０６８７】
[実施例171]
【０６８８】
【化２２４】
2018522926.tif 000240
【０６８９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.037mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(18.4mg、0.146mmol)、DPPF(4.05mg、7.31μmol)及びCs2CO3(24mg、0.073mmol)を含む混合物を脱気し、N2(3×)を充填した。混合物を90℃に予熱した油浴中に置き、この温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカカラム(EtOAc/Hex:0〜50%)上で精製して、無色の油状物として所望のカップリングした生成物を得た。次いで、この油状物をEtOH(1mL)に取り、NaOH(5M、0.067mL)を添加し、溶液を攪拌しながら80℃に2時間加熱した。LCMSは、所望の生成物への変換を示している。溶液を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(7.3mg、0.011mmol、収率31%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.92 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1.66 (br s, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 4H), 1.25 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (br s, 1H), 0.85 (br s, 3H), 0.59 (br s, 3H).  LCMS (M+H) = 643.3.
【０６９０】
[実施例172]
【０６９１】
【化２２５】
2018522926.tif 000241
【０６９２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキシルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(22mg、0.031mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(15.8mg、0.126mmol)、DPPF(3.49mg、6.29μmol)及びCs2CO3(21mg、0.063mmol)を含む混合物を脱気し、N2(3×)を充填した。混合物を90℃に予熱した油浴中に置き、この温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカカラム(EtOAc/Hex:0〜50%)上で精製して、無色油状物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(7mg、10μmol、収率33%)を得た。(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(7mg、10.22μmol)をエタノール(1mL)に取り、Pd-C(1.09mg、10.2μmol)を添加した。混合物を真空排気し、H2(3×)を充填した。次いで、混合物をH2バルーン中で2時間攪拌した。LCMSは、還元した生成物への変換を示している。混合物をろ過し、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキシルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを含有する溶液に、NaOH(5M)(0.020mL、102μmol)を添加した。次いで、溶液を80℃に加熱し、一晩攪拌した。LCMSは所望の生成物への変換を示している。溶液を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロヘキシルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.7mg、4.19μmol、収率41%(最終の2つのステップに対して))を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.64 (br s, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.49 (br s, 4H), 1.36 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.07 - 0.98 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 4H), 0.67 - 0.52 (m, 4H).  LCMS (M+H) = 645.3.
【０６９３】
[実施例173]
【０６９４】
【化２２６】
2018522926.tif 000242
【０６９５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37mg、0.055mmol)、2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(51.7mg、0.219mmol)、DPPF(6.07mg、10.9μmol)及びCs2CO3(35.6mg、0.109mmol)を含む混合物を脱気し、N2(3×)を充填した。混合物を90℃に予熱した油浴中に置き、この温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、セライト上に吸着させ、無色油状物としてシリカカラム(EtOAc/Hex:0〜50%)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(9mg、0.013mmol、収率23%)を得た。(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートをエタノール(1mL)に取り、Pd-C(1.34mg、12.6μmol)を添加した。混合物を真空排気し、H2(3×)を充填した。次いで、混合物をH2バルーン中で2時間攪拌した。LCMSは、還元した生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートへの変換を示している。溶液をろ過し、ろ液に、NaOH(5M)(0.02mL、100μmol)を添加した。次いで、溶液を80℃に加熱し、一晩攪拌した。LCMSは、所望の酸への変換を示している。溶液を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(4.4mg、6.5収率、収率52%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.24 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 5H), 1.12 (s, 9H), 1.08 - 0.92 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.81 (s, 4H), 0.75 (s, 4H), 0.58 (br s, 2H).  LCMS (M+H) = 673.3.
【０６９６】
[実施例174]
【０６９７】
【化２２７】
2018522926.tif 000243
【０６９８】
(S)-2-(6-((ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11mg、0.016mmol)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(6.7mg、0.080mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(16.6mg、0.129mmol)を含む溶液を48時間攪拌した。次に、NaOH(5M)(0.032mL、0.161mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、次いでこの温度で一晩攪拌した。LCMSは、所望の酸への変換を示している。溶液を室温に冷却し、分取用HPLCで(S)-2-(6-((ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(2.7mg、4.2μmol、収率26%)へと精製した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.81 (br s, 1H), 4.23 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.23 (s, 5H), 1.18 (br s, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 9H), 0.84 (br s, 3H), 0.60 (br s, 3H).  LCMS (M+H) = 644.3.
【０６９９】
【化２２８】
2018522926.tif 000244
【０７００】
イソプロピル(S)-2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.50g、1.0mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.41g、1.0mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.085g、0.21mmol)、Pd(OAc)2(0.023g、0.10mmol)及びリン酸三カリウム(1.64g、7.72mmol)をN2下で合わせた。1,4-ジオキサン(17.1ml)及び水(3.43ml)をN2下で添加した。反応物を攪拌しながら80℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.420g、0.621mmol、収率60%)を得た。CH2Cl2(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(400mg、0.591mmol)を含む溶液に、CBr4(255mg、0.769mmol)を、それに続いてPh3P(202mg、0.769mmol)を添加した。生成する混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をセライト上に吸着させ、次いでBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(135mg、0.183mmol、収率31%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.04 (m, 5H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.21 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.52 (br s, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 7H), 1.18 (d, J=2.7 Hz, 9H), 0.89 (br s, 3H), 0.69 - 0.58 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 738.1, 740.1.
【０７０１】
[実施例175]
【０７０２】
【化２２９】
2018522926.tif 000245
【０７０３】
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、アゼチジン(15.5mg、0.271mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)を含む溶液を室温で一晩攪拌した。NaOH(5M)(0.054mL、0.27mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(12.5mg、0.0190mmol、収率69%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 5.63 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.79 (br s, 3H), 2.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 8H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 7H), 1.48 (br s, 2H), 1.22 (s, 8H), 1.07 (s, 11H), 0.86 - 0.79 (m, 3H), 0.58 (br s, 3H).  LCMS (M+H) = 673.3.
【０７０４】
[実施例176]
【０７０５】
【化２３０】
2018522926.tif 000246
【０７０６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、ピロリジン(19.2mg、0.271mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28.0mg、0.216mmol)を含む溶液を室温で一晩攪拌した。次に、NaOH(5M)(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(12mg、0.017mmol、収率63%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 5.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 5H), 2.59 (br. s., 2H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 2.06 (br. s., 1H), 1.90 (s, 2H), 1.65 (d, J=4.8 Hz, 5H), 1.47 (br. s., 1H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.08 (s, 10H), 0.96 (br s, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 687.3.
【０７０７】
[実施例177]
【０７０８】
【化２３１】
2018522926.tif 000247
【０７０９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、ピペリジン(23.0mg、0.271mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28.0mg、0.216mmol)を含む溶液を室温で一晩攪拌した。次に、NaOH(5M)(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(12mg、0.018mmol、収率65%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 7H), 2.34 - 2.22 (m, 3H), 2.18 (br s, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.47 (br s, 1H), 1.38 (br s, 4H), 1.29 (br s, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.09 (s, 10H), 0.96 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.82 (br s, 3H), 0.57 (br s, 3H).  LCMS (M+H) = 701.3.
【０７１０】
[実施例178]
【０７１１】
【化２３２】
2018522926.tif 000248
【０７１２】
(S)-2-(6-((6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、6-アザスピロ[2.5]オクタン(30mg、0.27mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)を含む溶液を室温で一晩攪拌した。次に、NaOH(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-2-(6-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(12mg、0.016mmol、収率61%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 6H), 2.36 (br s, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.47 (br s, 1H), 1.22 (s, 5H), 1.18 (br s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H), 0.17 (s, 4H).  LCMS (M+H) = 727.3.
【０７１３】
[実施例179]
【０７１４】
【化２３３】
2018522926.tif 000249
【０７１５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、4,4-ジメチルピペリジン(30mg、0.27mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)を含む溶液を室温で一晩攪拌した。次に、NaOH(5M)(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。最後に、混合物を室温に冷却し、次いで分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(8.2mg、0.011mmol、収率42%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.14 (m, 4H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 5H), 2.46 - 2.40 (m, 5H), 2.40 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (br s, 1H), 1.46 (br s, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 9H), 1.08 (s, 11H), 0.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.82 (s, 11H), 0.64 - 0.54 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 729.3.
【０７１６】
[実施例180]
【０７１７】
【化２３４】
2018522926.tif 000250
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(33.9mg、0.271mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)を含む溶液を室温で一晩攪拌した。次に、NaOH(5M)(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物として(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 5H), 2.45 - 2.39 (m, 7H), 2.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.16 (br s, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (br s, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.09 (s, 10H), 0.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 741.3.
【０７１８】
【化２３５】
2018522926.tif 000251
【０７１９】
3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール:DCM(56.4ml)及びMeOH(6.80ml)中に2-メチルピリジン-4-オール(5g、45.8mmol)を含む攪拌溶液に、tert-ブチルアミン(9.81ml、93mmol)を添加し、0℃に冷却した。臭素(4.72ml、92mmol)を60分間にわたり滴下添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。微細なフリットフィルターを通して反応混合物をろ過し、固形白色物を減圧下で18時間乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).  LCMS (M + H) = 267.7.
【０７２０】
【化２３６】
2018522926.tif 000252
【０７２１】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン:POCl3(13.74ml、147mmol)中に3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール(13.12g、49.2mmol)を含む溶液に、トリエチルアミン(6.85ml、49.2mmol)を0℃で80分間にわたりゆっくりと添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を80℃に加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、これにクラッシュアイスを添加することによってゆっくりと反応停止させた。生成する懸濁液をDCM(250ml)で抽出した。有機層をNaHCO3飽和溶液(250mL)で、それに続いて水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、灰白色固形物として3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(14.7g、51.5mmol、収率105%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).  LCMS (M + H) = 285.7.
【０７２２】
【化２３７】
2018522926.tif 000253
【０７２３】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:THF(75mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(9.42g、33.0mmol)及び銅(I)ブロミド-硫化ジメチル錯体(0.339g、1.651mmol)を含む-78℃溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(17.33mL、34.7mmol)を20分間にわたり滴下添加した。反応物を-10℃に60分間温めた。次いで、カニューレを通して、反応混合物を、THF(75ml)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(4.97g、33.0mmol)を含む溶液を含有する別のフラスコに-60℃で移し、-10℃に2.5時間温めた。次いで、アンモニウムクロリド及びジエチルエーテルの10%溶液を用いて反応停止させた。有機層をブラインで洗浄し、収集し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗原料を得た。シリカゲル(330gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)を通して粗原料を精製して、黄色の油状物として生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.45g、9.15mmol、収率27.7%)が得られ、その後これを固化した。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (s, 1H), 5.09 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H).  LCMS (M + H) = 321.8.
【０７２４】
【化２３８】
2018522926.tif 000254
【０７２５】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:攪拌棒を備えた40mLバイアルに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(5g、15.60mmol)、DIPEA(3.00ml、17.16mmol)及びアセトニトリル(10.40ml)、次いで4,4-ジメチルピペリジン(1.942g、17.16mmol)を添加した。バイアルにキャップをし、次いで、85℃で攪拌しながら加熱ブロック内に置いた。18時間後、LCMS分析により変換の完了したことが判明した。反応混合物をEt2O(100mL)及び水(100mL)に溶解し、500mL分液ロートに移した。混合物を攪拌し、相を分離した。aq相をEt2O(100mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄した(50mL)。溶液をMgSO4で脱水し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル精製(120gカラム、0〜30%EtOAc:Hex)を通して粗生成物を精製して、黄色油状物として生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(4.56g、11.48mmol、収率73.6%)が得られ、これを部分的に固化した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H).  LCMS (M + H) = 399.0.
【０７２６】
【化２３９】
2018522926.tif 000255
【０７２７】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:攪拌棒を備えた100mLのr.b.フラスコに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、6.29mmol)を添加した。フラスコにゴムセプタムを装着し、次いで、N2雰囲気の中に置いた(vac/フィル×3)。フラスコにトルエン(17.98ml)を添加した。フラスコを-35℃槽(ジクロロエタン/ドライアイス)内に置いた。温度計を使用して、内部温度をモニターした。内部温度が-30℃の時点で、フラスコに(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.944ml、0.944mmol)を添加した。発熱は観察されなかった。攪拌溶液にカテコールボラン(1.886ml、8.81mmol)を2分間にわたり添加した。添加中、温度は2℃上昇した。添加後5分間以内に、温度は-25℃に上昇し、その後-30℃に下がった。溶液を-30℃で3時間攪拌した。フラスコを-15℃から-12℃の冷浴(冷却機/サーキュレーター)に移した。黄色の溶液を-15℃から-12℃で1日攪拌した。1日後、溶液は色が黄色であることが観察され、LCMS分析は完全な変換を示し、主要なピークは所望の生成物に対応した。あまりイオン化していない2つのさらに有意なピークの存在は、CBS触媒及びカテコールの存在と一致している。5mLの2M aq.炭酸ナトリウムで反応停止させた。次いで、反応物を100mLのEtOAc及び100mLの2M aq炭酸ナトリウムで希釈し、2時間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を収集し、さらに1時間激しく攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、黄色の油状物として生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol、収率80%)が得られ、これを室温で固化した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).  LCMS (M + H) = 399.0.
【０７２８】
【化２４０】
2018522926.tif 000256
【０７２９】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ゴムセプタム(空のバルーン付き)を有するシュレンクアダプターを装着した250ml丸底フラスコの中で、イソブチレン気体を、DCM(100mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol)及び過塩素酸(0.861mL、10.02mmol)を含む0℃溶液に、30分間激しくバブリングし、量が2倍になり、バルーンが固くなるまで充填を続けた。2時間後、イソブチレンのラインを切り離し、溶液ラインの真上で針を引き、次いで、バブラーに連結してイソブチレン気体が出るのをモニターした。氷浴を除去し、変換についてモニタリングしながら室温まで温めた。2時間後、反応は、LCMSによると完全な変換まで進むようにみえた。反応混合物を1L Erlenmeyerフラスコに注ぎ入れ、激しく攪拌しながら、2M炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、水で、それに続いてブラインで洗浄し、収集し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)を精製して、透明な油状物として生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.95g、4.28mmol、収率85%)が得られ、その後、これを白色固体物に結晶化した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H).  LCMS (M + H) = 457.1.
【０７３０】
【化２４１】
2018522926.tif 000257
【０７３１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(36.6ml)及び水(7.32ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.196mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.857g、3.29mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.180g、0.439mmol)、及びリン酸三カリウム(3.50g、16.47mmol)を含む溶液に、N2下、Pd(OAc)2(0.049g、0.220mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、褐色油状物として生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.947mmol、収率89%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.72 (br. s., 3H).  LCMS (M + H) = 591.4.
【０７３２】
【化２４２】
2018522926.tif 000258
【０７３３】
(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド:DCM(10ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.947mmol)を含む攪拌溶液に、77%mCPBA(0.654g、2.92mmol)を室温で5分間にわたり添加した。4時間後、反応混合物をaq. sat. Na2CO3(3×25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(1.1g、1.813mmol、収率93%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H).  LCMS (M + H) = 607.4.
【０７３４】
【化２４３】
2018522926.tif 000259
【０７３５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(75mg、0.124mmol)無水DMF(2ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.070ml、0.494mmol)を室温で添加した。3時間後、sat NaHCO3(5mL)を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を水(2×)で、それに続いてブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル(12gカラム、5〜60%EtOAc:Hex)上で精製させて、オレンジ色の油状物質として生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(39mg、0.064mmol、収率52.0%)を得た。LCMS(M+H)=607.4。
【０７３６】
[実施例181]
【０７３７】
【化２４４】
2018522926.tif 000260
【０７３８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(39mg、0.064mmol)を含む溶液に、水酸化リチウム一水和物(10.79mg、0.257mmol)を添加し、75℃で60分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用HPLCを通して精製して、薄く着色された油状物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(18mg、0.032mmol、収率49.6%)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 2H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).  LCMS (M + H) = 565.3.
【０７３９】
[実施例182]
【０７４０】
【化２４５】
2018522926.tif 000261
【０７４１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)及び水(0.1ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.044mmol)を含む溶液に、水酸化リチウム一水和物(3.69mg、0.088mmol)を添加し、75℃で30分間加熱した。30分後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、分取用HPLCを通して精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(15.7mg、0.029mmol、収率65%)を生成した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.73 (br. s., 6H)1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.44 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.73 (br. s., 6H);ピペリジン環上の1個のプロトン及び4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの4個のプロトンは、実験における水の抑制により、1HNMRを介して分離されなかった。LCMS(M+H)=549.3。
【０７４２】
[実施例183]
【０７４３】
【化２４６】
2018522926.tif 000262
【０７４４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:DMF(1mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(29mg、0.048mmol)及びヨウ化メチル(0.026mL、0.053mmol)を含む溶液に、水素化ナトリウム(2.103mg、0.053mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。2時間後、LCMSは、出発材料から生成物への完全な変換を示した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.048mmol、100%収率)を得た。LCMS(M+H)=621.4。
【０７４５】
上記物質をEtOH(1ml)及び水(0.100ml)に取り、水酸化リチウム一水和物(3.46mg、0.082mmol)を添加した。反応物を攪拌し、75℃で60分間加熱した。1時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いで0.45μナイロンフィルターを通してろ過し、次いで分取用HPLC上で精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(7.4mg、0.013mmol、31%収率、2ステップにわたり)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.74 (br. s., 6H);ピペリジン環上の3個のプロトン及び4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの4個のプロトンは、実験における水の抑制により1HNMRを介して分離されなかった。LCMS(M+H)=579.3。
【０７４６】
[実施例184]
【０７４７】
【化２４７】
2018522926.tif 000263
【０７４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:1つのドラムバイアルの中で、DCM(.5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.041mmol)を含む溶液に、POCl3(0.012mL、0.124mmol)を添加し、50℃で24時間攪拌した。反応物質を分液ロートに移し、氷冷した2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.040mmol、収率97%)を得た。LCMS(M+H)=625.3。
【０７４９】
上記物質をEtOH(1ml)及び水(0.1ml)に取り、水酸化リチウム一水和物(3.36mg、0.080mmol)を添加し、75℃で60分間加熱した。1時間後、LCMSは反応が完了していないことを示した。水酸化リチウム一水和物(3.36mg、0.080mmol)を反応物に再度添加し、もう1時間加熱した。この期間の後、LCMSは反応が完了したことを示した。一部のEtOHによりClが置き換えられたことが観察された。反応物を室温に冷却し、次いで、0.45μナイロンフィルターを通してろ過し、分取用HPLCを介して精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロロメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.8mg、0.0014mmol、収率3.4%、2ステップにわたり)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.41 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.22 - 1.19 (m, 9H), 0.74 (br. s., 6H);ピペリジン環上の3個のプロトン及び4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの4個のプロトンは、実験における水の抑制により、1HNMRを介して分離されなかった。LCMS(M+H)=583.3。
【０７５０】
生物学的方法
HIV複製の阻害:nef遺伝子形態のNL4-3のセクションをウミシイタケシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、LipofectAMINE PLUSキット形態のInvitrogen(Carlsbad、CA)を使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC50値を算出した。Dual Luciferaseキット形態のPromega(Madison、WI)を使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(50% effective concentration)(EC50)を、メジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。表1に結果が示されている。Aに等しい活性は、EC50≦100nMを有する化合物を指し、一方で、B及びCは、100nMと1μM(B)の間の又は>1μM(C)のEC50を有する化合物を意味する。
【０７５１】
【表２】
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【０７５２】
本開示が、上記した実例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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