(57)【要約】本発明は、ターゲティングされたユビキチン化のモジュレーターとして有用な二機能性化合物、特に、本発明の二機能性化合物により分解されかつ/または他のやり方で阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤として有用な二機能性化合物に関する。特に、本発明は、標的タンパク質の分解(および阻害)を実行するために該タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されるように、ユビキチンリガーゼに結合するVHLリガンドを一端に含み、標的タンパク質に結合する部分を他端に含む、化合物に関する。本発明は、ターゲティングポリペプチドの分解/阻害と一致した、本発明の化合物に関連する広範な薬理活性を示す。2018512449.tif 000507
2018512449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直接的にまたは化学リンカー(L)を通じて接続されたフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)およびタンパク質ターゲティング部分(PTM)を含み、ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、二機能性化合物:
2018512449.tif 000482
式中、
R5およびR6はそれぞれ独立して-OH、-SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R5、R6、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R7はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R8であり;
R8はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
2018512449.tif 000483
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000484
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R14はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R15はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R25はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R25基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R23はHまたはOHであり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は独立してCまたはNであり; かつ
oは0、1、2、3、または4である。
【請求項２】
R15が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
2018512449.tif 000485
式中、
R30はHまたは置換されていてもよいアルキルである。
【請求項３】
EがC=Oであり;
Mが
2018512449.tif 000486
であり;
R11が
2018512449.tif 000487
であり;
R18が独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつ
pが0、1、2、3、または4である、
請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R11が、
2018512449.tif 000488
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
EがC=Oであり;
Mが
2018512449.tif 000489
であり;
R11が置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい複素環または
2018512449.tif 000490
であり;
qが1または2であり;
R20がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000491
であり;
R21がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R22がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロアルキルである、
請求項1または2記載の化合物。
【請求項６】
EがC=Oであり;
Mが
2018512449.tif 000492
であり;
R11が置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000493
であり;
R12がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである、
請求項1または2記載の化合物。
【請求項７】
R11が、
2018512449.tif 000494
2018512449.tif 000495
からなる群より選択される、請求項5または6記載の化合物。
【請求項８】
ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1記載の化合物:
2018512449.tif 000496
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R17はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、
R9はHであり;
R10はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり;
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000497
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり; かつ
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。
【請求項９】
下記化学構造である、請求項1記載の化合物:
2018512449.tif 000498
式中、
YはH、メチル、またはエチルであり;
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいイソインドリノン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよい複素環である。
【請求項１０】
ULM部分が、
2018512449.tif 000499
2018512449.tif 000500
2018512449.tif 000501
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2018512449.tif 000503
2018512449.tif 000504
2018512449.tif 000505
2018512449.tif 000506
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
前記リンカー基Lが以下の基である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物:
-A1-...-Aq-
式中、
A1は結合、またはULM、PTM、もしくはその組み合わせのうち少なくとも1つに結合した化学基であり、qは0以上の整数であり;
qは1〜20の整数であり;
Aはそれぞれ独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。
【請求項１２】
前記リンカー基が、2〜20個のエチレングリコール単位を含む置換されていてもよいポリエチレン基である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコール基が2〜10個のエチレングリコール単位を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としてはアセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
【請求項１６】
前記PTM基がHsp90阻害剤; キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、RAF受容体をターゲティングする化合物、FKBPをターゲティングする化合物、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体をターゲティングする化合物、アンドロゲン受容体をターゲティングする化合物、エストロゲン受容体をターゲティングする化合物、甲状腺ホルモン受容体をターゲティングする化合物、HIVプロテアーゼをターゲティングする化合物、HIVインテグラーゼをターゲティングする化合物、HCVプロテアーゼをターゲティングする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2をターゲティングする化合物である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
さらなる生物活性剤をさらに含む、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記さらなる生物活性剤が抗がん剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗HCV剤、またはその組み合わせのうち少なくとも1つである、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記抗がん剤がエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY 317615、ニューラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1〜2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、PEG化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、��リスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
対象において疾患または障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含み、該化合物が、該対象において標的タンパク質の量または活性を調節してそれにより該疾患または障害の症状を寛解させる上で、有効である、方法。
【請求項２２】
前記標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項21記載の方法。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
【請求項２４】
疾患または障害が、喘息、多発性硬化症、がん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群のうち少なくとも1つである、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症II型、軟骨無形成症、尖頭症、ゴーシェ病2型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、広汎性体幹被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル・リンダウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群・関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンダウ病(フォンヒッペル・リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS 3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose、tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異���成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ  シェー  フレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形腫、T細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CML、HIV感染症、HCV感染症のうち少なくとも1つである、請求項21記載の方法。
【請求項２６】
細胞中の標的タンパク質を分解する方法であって、該細胞を有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を含む組成物に曝露する段階を含み、該化合物が該標的タンパク質の分解を実行する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年3月18日出願のCompounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubquitin Ligaseと題する米国仮特許出願第62/135,125号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府の資金提供による研究に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所の助成金番号AI084140に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
1. 発見の分野
本発明は、ターゲティングされたユビキチン化のモジュレーターとして有用な二機能性化合物に関する。特に、本発明は、標的タンパク質/ポリペプチドの分解が実行されるように、VHL E3ユビキチンリガーゼに結合するVHLリガンドを一端に含み、標的タンパク質に結合する部分を他端に含む、化合物に関する。本発明は、ターゲティングポリペプチドの分解/阻害と一致した、本発明の化合物に関連する広範な薬理活性を示す。
【背景技術】
【０００４】
2. 背景情報
E3ユビキチンリガーゼ(そのうち600種超がヒトにおいて知られている)は、ユビキチン化のために基質特異性を付与するものであり、特定のタンパク質基質に対する特異性が理由で、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的となる。E3リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質-タンパク質相互作用を必ず中断させるという事実が部分的には理由で、困難であることがわかっているが、最近の開発によって、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが得られた。タンパク質-タンパク質相互作用は、関係する表面積が大きく、関係する溝が浅いかまたは界面が平らであることから、小分子を使用してターゲティングを行うことが困難であるという悪評が高い。逆に、大部分の小分子薬は、緊密かつ明確なポケット中で酵素または受容体に結合する。最初の小分子E3リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見後、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)をターゲティングするさらなる化合物SCFMet30およびSCFCdc4が報告されたが、当分野は依然として発展途上である。
【０００５】
エキサイティングな治療可能性を有する1つのE3リガーゼは、E3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであり、またエロンギンBおよびC、Cul2、ならびにRbx1からなる、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)腫瘍抑制因子である。VHLの主要基質は、低酸素レベルに応答して血管新生促進増殖因子VEGFおよび赤血球誘導サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である低酸素誘導因子1α(HIF-1α)である。HIF-1αは恒常的に発現されるが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン(PHD)タンパク質によるそのヒドロキシル化および引き続くVHL媒介ユビキチン化(図1)によって酸素正常条件下で非常に低く維持される。
【０００６】
リガンドを伴うVHLの結晶構造が得られ、小分子化合物がVHLの主要基質である転写因子HIF-1αの結合様式を模倣可能であることが確認された。合理的な設計を使用することで、がん、慢性貧血、および虚血における重要な標的である、E3リガーゼVCBの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ(VHL)の最初の小分子リガンドが生成された。
【０００７】
しかし、疾患適応症にわたり有効な小分子治療薬が当技術分野において引き続き求められている。本明細書は、ターゲティングされたタンパク質の分解に基づく治療を提供することを目的としてユビキチン化および分解のためにタンパク質をE3リガーゼに動員するための手段を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
概要
本開示は、ユビキチン経路タンパク質および任意の標的タンパク質に結合するキメラ構築物によってユビキチン経路タンパク質および標的タンパク質が近接して配置されるとユビキチン経路タンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという発見に関する。したがって、本発明は、選択される標的タンパク質のユビキチン化および引き続く分解を生じさせる組成物および関連の使用方法を提供する。本発明はまた、組成物のライブラリーおよびその使用を提供する。
【０００９】
一局面では、本開示は、分解のために内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼに動員するように機能する小分子(すなわち非ペプチドベース化合物)を提供する。
【００１０】
別の局面では、本開示は、患者または対象においてタンパク質分解を調節し、かつ、分解タンパク質によって調節される疾患状態または状態を処置するために使用可能である、タンパク質分解ターゲティングキメラ化合物またはPROTACを提供する。
【００１１】
別の局面では、本開示は、有効量の好ましくはヒト患者またはヒト対象を含む患者または対象の治療的処置用の阻害剤を特に含む本明細書に記載の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００１２】
別の局面では、本開示は、本発明の化合物中のタンパク質結合部分に結合する、ヒト系を特に含む生物系における内在性タンパク質を同定するための方法を提供する。
【００１３】
別の局面では、本開示は、本発明の化合物を使用して生物系における関心対象のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
【００１４】
別の局面では、本開示は、ヒトなどの対象、例えば患者において疾患または障害を処置するための方法であって、ここで、ターゲティングされたタンパク質の分解は意図される治療効果を生じさせる、方法を提供する。
【００１５】
別の局面では、本開示は、第一医薬用途において使用可能な化合物および組成物を提供する。
【００１６】
適切な場合、または具体的に放棄されていない場合、本明細書に記載のいずれか1つの局面または態様と任意の他の1つまたは複数の態様とを組み合わせることが、これらの態様が本発明の異なる局面に基づいて記載されているとしても可能であると想定される。
【００１７】
前述の一般的な利用領域は、例示のためにのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲について範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲、本明細書、および本実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連するさらなる目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な局面および態様を数多くの組み合わせで利用することができ、これらの組み合わせはすべて本明細書によって明確に想定されている。これらのさらなる利点、目的、および態様は本発明の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を示すために、また、特定の場合では実施に関するさらなる詳細を示すために、本明細書において使用される刊行物および他の資料が、参照により組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本明細書に組み入れられかつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの態様を示すものであり、本明細書と共に、本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の一態様を示すことのみを目的としており、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明のさらなる目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明と本発明の例示的態様を示す添付の図面との組み合わせから明らかになるであろう。
【００１９】
【図１】(A) HIF-1α蓄積が、エリスロポエチンおよびVEGFなどの低酸素応答に関与する遺伝子の転写上方制御を生じさせること、(B) 酸素正常条件下でHIF-1αがヒドロキシル化され、VHLにより認識され、プロテアソームによりユビキチン化および分解されることで、転写上方制御が防止されることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
以下は、当業者が本発明を実施することに役立つように示される詳細な説明である。当業者は、本開示の真意または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の態様において改変および変更を行うことができる。WO 2013/106643およびUS 2014-0356322を含む、本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、および他の参考文献は、その全体が明確に参照により組み入れられる。
【００２１】
E3ユビキチンリガーゼタンパク質複合体に結合する組成物が本明細書に記載される。特に、E3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ(VHL)に結合する組成物が記載される。さらに、本明細書は、選択される標的タンパク質のユビキチン化および/または分解を実行するための、それを含む二機能性化合物および関連の使用方法を提供する。本明細書はまた、本明細書に記載の化合物のライブラリーを提供する。
【００２２】
本発明を記述するために以下の用語を使用する。
【００２３】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有し、当業者は、文脈内のその用語を本発明を記述する上でのその使用に当てはめる。本明細書において使用される用語法は、特定の態様を説明することのみを目的としており、本発明を限定するようには意図されていない。
【００２４】
値の範囲が示される場合、その範囲の上限および下限とその記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値との間の各介在値が、文脈上別途明確な断りがない限りは(例えば、ある数の炭素原子を含む群の場合、その範囲内にある各炭素原子数が示される)が、下限の単位の10分の1まで、本発明内に包含されることが理解されよう。これらの小範囲の上限および下限は、その記載された範囲に関して任意の限界が具体的に除外されることを前提として、独立してその小範囲に含まれうるものであり、やはり本発明内に包含される。記載された範囲が限界のうち一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のうち一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「a」および「an」という冠詞は、文脈上別途明確な指示がない限り、該冠詞の文法上の1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)の対象を意味するように本明細書において使用される。例えば、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
【００２６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される語句「および/または」は、そのように等位接続される要素、すなわち、いくつかの場合では連言的に存在し、他の場合では選言的に存在する要素の「一方または両方」を意味すると理解すべきである。「および/または」と共に列挙される複数の要素は、同じように、すなわち、そのように等位接続される要素の「1つまたは複数」と解釈すべきである。「および/または」節により具体的に同定される要素以外の他の要素は、その具体的に同定される要素に関連するものであれ関連しないものであれ、存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む」などの非限定的用語との組み合わせで使用される場合、一態様ではAのみ(B以外の要素を任意で含む)、別の態様ではBのみ(A以外の要素を任意で含む)、さらに別の態様ではAおよびBの両方(他の要素を任意で含む)を意味しうる。
【００２７】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「または」は、上記定義の「および/または」と同一の意味を有すると理解すべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「または」または「および/または」は、包括的である、すなわち、ある数またはリストの要素および任意でさらなる列挙されない項目のうち少なくとも1つを含むだけでなく2つ以上も含むと解釈すべきである。明確に反対の指示を行う用語、例えば「1つのみ」もしくは「まさに1つ」、または添付の特許請求の範囲において使用される「からなる」のみが、ある数またはリストの要素のうちまさに1つの要素の包含を意味する。一般に、本明細書において使用される「または」という用語は、「いずれか」、「1つ」、「1つのみ」、または「まさに1つ」などの排他性を示す用語が先行する場合、排他的選択肢(すなわち「一方または他方だが両方ではない」)のみを示すと解釈するものとする。
【００２８】
添付の特許請求の範囲および上記明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「包含する」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、非限定的である、すなわち、「含むがそれに限定されない」ことを意味するものと理解すべきである。米国特許庁特許審査便覧第2111.03節に記載のように、移行句「からなる」および「から本質的になる」のみを、それぞれ限定的または半限定的な移行句とする。
【００２９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、1つまたは複数の要素のリストに関する語句「少なくとも1つ」は、要素のリスト内の任意の1つまたは複数の要素より選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されるすべての要素のうちの少なくとも1つであることを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除しないものと理解すべきである。また、この定義によって、語句「少なくとも1つ」が指す要素のリスト内で具体的に同定される要素以外の要素が、具体的に同定されるそれらの要素に関連するものであれ関連しないものであれ、存在してもよいことになる。したがって、非限定的な例として、「AおよびBの少なくとも1つ」(または同等に「AまたはBの少なくとも1つ」、または同等に「Aおよび/またはBの少なくとも1つ」)は、一態様では、2つ以上のAを任意で含む少なくとも1つのAであって、Bが存在しないこと(B以外の要素を任意で含む)、別の態様では、2つ以上のBを任意で含む少なくとも1つのBであって、Aが存在しないこと(A以外の要素を任意で含む)、さらに別の態様では、2つ以上のAを任意で含む少なくとも1つのA、および2つ以上のBを任意で含む少なくとも1つのB(他の要素を任意で含む)、などを意味しうる。
【００３０】
また、2つ以上の段階または行為を含む本明細書に記載の特定の方法において、該方法の段階または行為の順序が、文脈上別途指示がない限り、該方法の段階または行為が記載される順序に必ずしも限定されないということを理解すべきである。
【００３１】
「同時投与」および「同時投与する」、または「併用療法」という用語は、治療剤が同時に患者中にある程度、好ましくは有効量で存在する限り、同時期投与(同時点での2つ以上の治療剤の投与)および時間変化投与(1つまたは複数の治療剤の、さらなる1つまたは複数の治療剤の投与の時点とは異なる時点での投与)の両方を意味する。特定の好ましい局面では、本明細書に記載の1つまたは複数の本化合物は、抗がん剤を特に含む少なくとも1つのさらなる生物活性剤との組み合わせで同時投与される。特に好ましい局面では、化合物の同時投与は、抗がん活性を含む相乗活性および/または相乗治療を生じさせる。
【００３２】
本明細書において使用される「化合物」という用語は、別途指示がない限り、本明細書に開示される任意の特定の化合物を意味し、文脈内で、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに適切な場合、その光学異性体(鏡像異性体)および他の立体異性体(ジアステレオマー)を含む立体異性体、ならびに適切な場合、その薬学的に許容される塩および誘導体(プロドラッグ形態を含む)を含む。文脈内での使用の範囲内で、化合物という用語は、単一の化合物を一般に意味するが、立体異性体、位置異性体、および/または光学異性体(ラセミ混合物を含む)などの他の化合物、ならびに開示される化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に富化された混合物を含んでもよい。この用語は、文脈内で、活性部位への化合物の投与および送達を促進するように修飾された、化合物のプロドラッグ形態も意味する。本化合物を記述する上で、それに関連する数多くの置換基および変数が特に記述されることに留意されたい。当業者には、以下で一般的に記載されるように、本明細書に記載の分子が安定した化合物であることが理解されよう。結合
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が図示される際に、図示される化合物の文脈内で二重結合および単結合の両方が表される。
【００３３】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体を通じて、本発明の組成物による予防的処置を含む処置が与えられる動物、好ましくはヒトまたは飼育動物を記述するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特有の感染症、状態、または疾患状態の処置に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、雌ウシ、ヒツジなどの家畜を含む、特定の動物を意味する。一般に、本発明において、患者という用語は、別途記載がない限り、またはこの用語の使用の文脈から別途暗示されない限り、ヒト患者を意味する。
【００３４】
「有効な」という用語は、その意図される用途の文脈で使用される場合に所期の結果を生じさせる、化合物、組成物、または成分の量を記述するために使用される。有効な、という用語は、本出願において代替的に記述または使用される、有効量または有効濃度に関するすべての他の用語を包含する。
【００３５】
「VCB E3ユビキチンリガーゼ」、「フォンヒッペル・リンダウ(もしくはVHL)E3ユビキチンリガーゼ」、「VHL」、または「ユビキチンリガーゼ」という用語は、文脈上別途指示がない限り一般に互換的に使用されるものであり、例えば本明細書に記載の二機能性(キメラ)化合物中の本明細書に記載のユビキチンリガーゼ部分の標的酵素結合部位を記述するために使用される。VCB E3とは、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こすタンパク質のことであり、E3ユビキチンリガーゼは、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質をターゲティングする。したがって、E3ユビキチンリガーゼは、単独でまたはE2ユビキチン結合酵素との複合体として、ターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどる。一般に、ユビキチンリガーゼは、第2のユビキチンが第1のユビキチンに結合し、第3のユビキチンが第2のユビキチンに結合するなどという、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかし、いくつかのユビキチン化事象はモノユビキチン化に限定され、モノユビキチン化においては、ユビキチンリガーゼは基質分子に1個のユビキチンしか付加しない。モノユビキチン化タンパク質は、分解に関してプロテアソームにターゲティングされることはないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することによってその細胞位置または細胞機能が改変されうる。さらに複雑なことに、鎖を作り出すために、ユビキチン上の異なるリジンがE3によってターゲティングされうる。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のLys48である。これは、ポリユビキチンを作り出すために使用されるリジンであり、プロテアソームによって認識される。
【００３６】
本明細書において使用される、E3ユビキチンリガーゼまたはその成分、例えばVHLに結合する部分を、ユビキチンリガーゼ結合部分または「ULM」と呼ぶ。
【００３７】
「タンパク質ターゲティング部分」またはPTMという用語は、ユビキチンリガーゼによる関心対象の標的タンパク質もしくは他のタンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように該タンパク質またはポリペプチドに結合しかつ該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置する/存在させる、小分子を記述するために使用される。小分子標的タンパク質結合分子の非限定的な例としては、数あるなかでもHsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物が挙げられる。以下に記載の組成物は、これらのおよび他の種類の小分子標的タンパク質のいくつかのメンバーを例示するものである。ULMをタンパク質標的結合部分(「PTM」)に結合させることで、標的タンパク質はプロテアソームによってユビキチン化および/または分解される(図1参照)。
【００３８】
上記に示すように、本明細書は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質またはその成分および標的タンパク質に結合する二機能性PROTAC化合物によってE3ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質が近接して配置されるとE3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき意外な発見に関する。したがって、本明細書は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する化合物、およびそれを含む二機能性PROTAC化合物を提供する。
【００３９】
化合物および組成物
タンパク質活性を制御するために有用な化合物が本明細書に記載される。本化合物は、本明細書に記載のユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくはE3ユビキチンリガーゼに対する。単独で、またはターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどるE2ユビキチン結合酵素との複合体として)を含む。好ましくは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分は小分子である(すなわちペプチドベースではない)。特定の局面および態様では、ユビキチン経路タンパク質結合部分は結合によってまたは化学リンカーを通じてタンパク質ターゲティング部分に化学的に連結されており、ユビキチンリガーゼ結合部分はユビキチンリガーゼを認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質を認識し、ユビキチンリガーゼタンパク質結合部分はターゲティング部分に結合している。
【００４０】
一局面では、本明細書は、以下でさらに記載される、E3ユビキチンリガーゼ、例えばVHLに結合可能なユビキチンリガーゼ結合化合物(ULM)を提供する。特定の態様では、ULMはVHLに結合する。
【００４１】
さらなる局面では、本発明は、構造L-ULMの化合物に関し、式中、Lはリンカー基であり、ULMはユビキチンリガーゼ結合部分である。特定の態様では、ULMは直接的にまたは化学リンカーによってPTMに結合している。
【００４２】
別の局面では、本明細書は、PTM基を含む、一般構造ULM-L-PTMの化合物を提供し、式中、ULMはE3ユビキチンリガーゼ結合部分、例えばVHL結合部分であり、PTMは、標的タンパク質またはポリペプチドに結合する化学部分(タンパク質ターゲティング部分)であり、標的タンパク質またはポリペプチドは、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化され、直接的にまたはリンカー部分Lを通じてULM基に化学的に連結され、この連結は結合または化学リンカーでありうる。あるいは、特定の態様では、PTMは、やはりE3ユビキチンリガーゼ結合部分であるULM'基またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形であり、ULM'基はULM基と同じでも異なっていてもよく、直接的にまたはリンカー部分を通じてULM基に連結されている。特定の態様では、ULMおよびULM'(存在する場合)のうち少なくとも一方が直接(結合)または化学リンカーによってPTM、PTM'、またはその組み合わせに結合している。
【００４３】
PTMがULM'基である本発明の特定の局面では、本化合物は、化合物の両端が本明細書に別途記載のユビキチンリガーゼ結合部分を含む二量体化合物のようである。
【００４４】
ULM基およびPTM基は、適切でかつリンカーの化学反応に対して安定な任意の基を通じてリンカー基に共有結合的に連結されうるが、特定の態様では、以下でさらに詳述するように、リンカーは独立してアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)、炭素、またはエーテルを通じてULM基およびPTM基に共有結合することができ、いずれの基も、ユビキチンリガーゼ上のULM基と分解すべき標的タンパク質上のPTM基との最大結合が得られるようにULM基およびPTM基上の任意の場所に挿入することができる(PTM基がULM基である特定の局面において、分解すべき標的タンパク質がユビキチンリガーゼそれ自体でありうることに留意されたい)。特定の局面では、リンカーはULM基および/またはPTM基上の置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、または複素環基に連結されうる。
【００４５】
さらなる局面では、本明細書は、化合物のライブラリーを提供する。本ライブラリーは、各組成物が本明細書に記載のULMである2つ以上の化合物を含む。
【００４６】
さらなる局面では、本明細書は、式A-Bの化合物のライブラリーを提供し、式中、Aはユビキチン経路タンパク質結合部分またはULM(好ましくは本明細書に別途開示されるE3ユビキチンリガーゼ部分)であり、Bは分子ライブラリーのタンパク質結合部分またはPTMであり、AはBに結合しており(好ましくはリンカー部分を通じて)、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。特定の態様では、本ライブラリーは、E3ユビキチンリガーゼとしてのVHLに特異的なユビキチン化認識部分(本明細書に別途開示されるユビキチン経路タンパク質結合部分)を無作為の標的タンパク質結合要素(例えば化合物ライブラリー)と共に含む。したがって、標的タンパク質は事前には確定されず、本方法を使用することで、ユビキチンリガーゼによる分解時の標的としての推定上のタンパク質結合要素の活性およびその薬理値を確定することができる。
【００４７】
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である:
2018512449.tif 000004
式中、
R1'は置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、Wがそれぞれ独立してHもしくはC1〜C3アルキル基であるエポキシド部分WCOCWを含む置換されていてもよい(CH2)n-WCOCW-(C0〜C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立してH、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基(好ましくはフッ素)で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり;
RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立してC=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり(好ましくは、XおよびX'はいずれもC=Oであり);
R2'は置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-アルキル基; 置換されていてもよい-XR2'-アリール基; 置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基; 置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり;
R3'は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基; 置換されていてもよい-XR3'-アリール基; 置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基; 置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり;
R1NおよびR2Nはそれぞれ独立してH、1個もしくは2個のヒドロキシル基および最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-複素環基であり;
VはO、S、またはNR1であり;
R1は上記と同じであり;
R1およびR1'はそれぞれ独立してHまたはC1〜C3アルキル基であり;
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立して、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、XvはH、ハロ、または置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり;
mはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
m'はそれぞれ独立して0または1であり;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
n'はそれぞれ独立して0または1であり;
uはそれぞれ独立して0または1であり;
vはそれぞれ独立して0または1であり;
wはそれぞれ独立して0または1であり;
PTMがULM'ではない場合、ULMのR1'、R2'、R3'、X、およびX'のうちいずれか1つまたは複数は、リンカー基を通じてPTM基に共有結合するように修飾されていてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'、X、およびX'のうちいずれか1つまたは複数は、直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
【００４８】
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である:
2018512449.tif 000005
式中、
R1'、R2'、およびR3'はそれぞれ上記と同じであり、XはC=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり、
PTMがULM'ではない場合、R1'、R2'、およびR3'のうちいずれか1つまたは複数はリンカー基に結合するように修飾されていてもよく、リンカー基はPTM基にさらに共有結合していてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'のうちいずれか1つまたは複数は直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
【００４９】
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である:
2018512449.tif 000006
式中、
PTMがULM'ではない場合、R1'、R2'、およびR3'のうちいずれか1つまたは複数はリンカー基に結合するように修飾されていてもよく、リンカー基はPTM基にさらに共有結合していてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'のうちいずれか1つまたは複数は直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
【００５０】
本発明のさらなる好ましい局面では、本化合物が有効化合物のプロドラッグ形態となるように、R1'がヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基に代謝可能な基であることが好ましい。例示的な好ましいR1'基としては例えば-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)が挙げられ、nは0または1である。R1'がカルボン酸基、ヒドロキシル基、またはアミン基であるかまたはそれを含む場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン(いずれも置換されていてもよい)をさらに化学修飾することで、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基への共有結合を得ることができ;
XおよびX'は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり;
R2'は置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であることが好ましく、R1はHまたはCH3、好ましくはHであり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖、またはC1〜C3アルキル基より選択されることが好ましい1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよい1個または2個のメチル基で置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよい。
【００５１】
R2'の好ましいアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基、ハロゲン(好ましくはFもしくはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、F、Cl、OH、COOH、C1〜C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基で置換されていてもよい、フェニル基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基それ自体が、ULM'基を含むPTM基に結合したリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで置換されていてもよい(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において))、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている)、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、またはアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいキノリン、下記化学構造の置換されていてもよい基:
2018512449.tif 000007
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である
、あるいは、
置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン(いずれの基も、置換されている場合は、メチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換されていることが好ましく、いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい)
が挙げられる。
【００５２】
特定の好ましい局面では、
2018512449.tif 000008
は
2018512449.tif 000009
基であり、式中、RPROおよびnは上記と同じである。
【００５３】
R2'の好ましいヘテロアリール基としては、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいベンゾフランを含む置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、または下記化学構造の基が挙げられる:
2018512449.tif 000010
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００５４】
R2'の好ましい複素環基としては、いずれの基も置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、もしくはチアン、または下記化学構造の基が挙げられる:
2018512449.tif 000011
、好ましくは
2018512449.tif 000012
基、
式中、
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合0または1)である。いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明における使用のための好ましいR2'置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるR2'置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各R2'置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のR3'置換基との組み合わせで使用することができる。
【００５６】
R3'は好ましくは置換されていてもよい-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、R1はHまたはC1〜C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、C1〜C3アルキル基、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖より選択されることが好ましい1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよいメチルで置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよい。
【００５７】
R3'の好ましいアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基、ならびに/あるいは、ハロゲン(好ましくはFもしくはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、アミド基(好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2基、ここでm、R1、およびR2は上記と同じである)、ハロ(多くの場合FもしくはCl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはS(O)2RS基(RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基である)で置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、あるいは、アリール(好ましくはフェニル)、ヘテロアリール、または複素環が挙げられる。好ましくは、前記置換基のフェニル基は、置換されていてもよいフェニル基(すなわち、置換基のフェニル基それ自体がF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、または、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましく、置換がフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において生じる)、例えば上記のように置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール(好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている))、あるいは、置換されていてもよい複素環(テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン)である。アリール基、ヘテロアリール基、または複素環基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００５８】
R3'の好ましいヘテロアリール基としては、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール(ジヒドロインドールを含む)、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換)、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール(好ましくはメチルおよび/もしくはチオール置換)、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基、もしくは置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール)、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、または下記化学構造の基が挙げられる:
2018512449.tif 000013
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。前記ヘテロアリール基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００５９】
R3'の好ましい複素環基としては、いずれの基も置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサン、およびチアン、または下記化学構造の基が挙げられる:
2018512449.tif 000014
、好ましくは
2018512449.tif 000015
基、
式中、
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、前記複素環基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００６０】
本発明における使用のための好ましいR3'置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるR3'置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各R3'置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のR2'置換基との組み合わせで使用することができる。
【００６１】
特定の代替的な好ましい態様では、R2'は、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アルキル基、-NR1-XR2'-アリール基; 置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール-HET、または置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET-アリール;
ここで、
R1はHまたはC1〜C3アルキル基(好ましくはH)であり;
XR2'は置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり;
XvはH、ハロ、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり;
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C6アルキル)基であり(特定の好ましい態様では、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端封止されている);
アリールは置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基(好ましくはフェニル基)であり;
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリンである(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)
、あるいは、下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000016
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である。前記の基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００６２】
本発明の特定の代替的な好ましい態様では、R3'は、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基、置換されていてもよい-XR3'-アリール基; 置換されていてもよい-XR3'-HET基、置換されていてもよい-XR3'-アリール-HET基、または置換されていてもよい-XR3'-HET-アリール基;
ここで、
RS3'は置換されていてもよいアルキル基(C1〜C10、好ましくはC1〜C6アルキル)、置換されていてもよいアリール基、またはHET基であり;
R1'はHまたはC1〜C3アルキル基(好ましくはH)であり;
VはO、S、またはNR1'であり;
XR3'は-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、いずれも置換されていてもよく;
XvはH、ハロ、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり;
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C6アルキル)基であり(特定の好ましい態様では、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端封止されている);
アリールは置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基(好ましくはフェニル基)であり;
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリンである(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)
、あるいは、下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000017
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C0〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり;
m'はそれぞれ0または1であり;
n'はそれぞれ0または1であり;
前記化合物はそれぞれ、好ましくはアルキル基、アリール基、またはHet基上で、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００６３】
代替的な態様では、R3'は、-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HET、または-(CH2CH2O)n-HET;
ここで、
アリールは、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、該置換基は、-(CH2)nOH、それ自体CN、ハロ(最大3個のハロ基)、OHでさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-(CH2)nO(C1〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミンより選択されることが好ましく、あるいは、
該アリール基は-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミン、CN、NO2、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1〜C6)アルキル基、-(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG基で置換されており、VはO、S、またはNR1'であり、R1'はHまたはC1〜C3アルキル基(好ましくはH)であり、RPEGはH、または置換されていてもよい(カルボキシル基で置換されていてもよいことを含む)C1〜C6アルキル基であり、あるいは、該アリール基は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される、ヘテロアリールを含む複素環(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)で置換されていてもよい
、あるいは、下記化学構造の基:
2018512449.tif 000018
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C0〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
HETは好ましくはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンである
、あるいは、下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000019
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C0〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
m'はそれぞれ独立して0または1であり;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、
前記化合物はそれぞれ、好ましくは前記アリール基またはHET基上で、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００６４】
なおさらなる態様では、好ましい化合物としては、下記化学構造の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形が挙げられる:
2018512449.tif 000020
式中、
R1'はOH、または患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり;
R2'は-NH-CH2-アリール-HET(好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結されたフェニル)であり;
R3'は-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3'-R3P2基であり;
RCR3'はC1〜C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり;
R3P1はC1〜C3アルキル(好ましくはメチル)、置換されていてもよいオキセタン基(好ましくはメチル置換)、nが1もしくは2(好ましくは2)である-(CH2)nOCH3基、または
2018512449.tif 000021
基(エチルエーテル基はフェニル部分上でメタ置換されていることが好ましい)、モルホリノ基(2位もしくは3位でカルボニルに連結されている)であり;
R3P2は
2018512449.tif 000022
基であり;
アリールはフェニルであり;
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり;
RHETはHまたはハロ基(好ましくはH)であり;
前記化合物はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
【００６５】
特定の局面では、二機能性化合物はユビキチンE3リガーゼ結合部分(ULM)を含み、ULMは下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である:
2018512449.tif 000023
式中、
R5およびR6はそれぞれ独立してOH、SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R5、R6、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R7はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R8であり;
R8はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
2018512449.tif 000024
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000025
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり; 
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R14はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R15はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R25はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R25基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R23はHまたはOHであり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は独立してCまたはNであり;かつ
oは0、1、2、3、または4である。
【００６６】
特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカー(L)を通じてタンパク質ターゲティング部分(PTM)に結合している。
【００６７】
特定の態様では、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0である。
【００６８】
特定の態様では、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、R15は置換されていてもよいヘテロアリールであり、oは0である。他の場合では、EはC=Oであり、Mは
2018512449.tif 000026
である。
【００６９】
特定の態様では、EはC=Oであり、R11は置換されていてもよい複素環または
2018512449.tif 000027
であり、Mは
2018512449.tif 000028
である。
【００７０】
特定の態様では、EはC=Oであり、Mは
2018512449.tif 000029
であり、R11は
2018512449.tif 000030
であり、R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつpは0、1、2、3、または4である。
【００７１】
特定の態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000031
式中、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0であり、R15は
2018512449.tif 000032
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、およびハロアルキルである。他の場合では、R17はアルキル(例えばメチル)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)である。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
【００７２】
他の態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000033
式中、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0であり、R15は以下からなる群より選択される:
2018512449.tif 000034
式中、R30はHまたは置換されていてもよいアルキルである。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
【００７３】
他の態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000035
式中、EはC=Oであり、Mは
2018512449.tif 000036
であり、R11は以下からなる群より選択される。
2018512449.tif 000037
特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
【００７４】
さらに他の態様では、下記化学構造の化合物:
2018512449.tif 000038
式中、
EはC=Oであり、R11は
2018512449.tif 000039
であり; Mは
2018512449.tif 000040
であり;
qは1または2であり;
R20はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000041
であり;
R21はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R22はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロアルキルである。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
【００７５】
上記のいずれかの態様では、R11は以下からなる群より選択される。
2018512449.tif 000042
2018512449.tif 000043
2018512449.tif 000044
【００７６】
特定の態様では、R11は以下からなる群より選択される。
2018512449.tif 000045
2018512449.tif 000046
2018512449.tif 000047
【００７７】
特定の態様では、ULM(または存在する場合ULM')は下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000048
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R17はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、R9はHであり;
R10はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり、
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
2018512449.tif 000049
であり、
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。
【００７８】
いくつかの態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000050
式中、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいイソインドリノン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよい複素環である。
【００７９】
本発明の他の好ましい態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
2018512449.tif 000051
式中、R17はメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;
R9、R10、およびR11は上記定義の通りである。他の場合では、R9はHであり;
R10はH、アルキル、またはシクロアルキル(好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)である。
【００８０】
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載のULM(または存在する場合ULM')は、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形であってもよい。さらに、本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載のULM(または存在する場合ULM')は、結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合しうる。
【００８１】
本発明の特定の局面では、ULM部分は以下からなる群より選択される。
2018512449.tif 000052
2018512449.tif 000053
2018512449.tif 000054
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2018512449.tif 000059
2018512449.tif 000060
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2018512449.tif 000072
2018512449.tif 000073
【００８２】
「独立して」という用語は、独立して適用される変動要素が適用ごとに独立して変動することを示すために、本明細書において使用される。
【００８３】
「アルキル」という用語は、文脈内で、置換されていてもよい直鎖、分岐鎖、または環状の完全飽和炭化水素基またはアルキル基、好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6、またはC1〜C3アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例としては特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルがある。特定の態様では、アルキル基はハロゲン基(At、Br、Cl、F、またはI)で末端封止されている。特定の好ましい態様では、本発明の化合物を、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するように使用することができる。一般に、これらの化合物は、ハロゲン置換基(多くの場合、塩素または臭素)を有するアルキル基を遠位端とする側鎖(多くの場合、ポリエチレングリコール基を通じて連結される)を含み、これにより、該部分を含む該化合物がタンパク質に共有結合する。
【００８４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個のC=C結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状C2〜C10(好ましくはC2〜C6)炭化水素基を意味する。
【００８５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個のC≡C結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状C2〜C10(好ましくはC2〜C6)炭化水素基を意味する。
【００８６】
「アルキレン」という用語が使用される場合、置換されていてもよい-(CH2)n-基(nは一般に0〜6の整数である)を意味する。置換される場合、アルキレン基は、1個または複数のメチレン基上でC1〜C6アルキル基(シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む)で置換されていることが好ましいが、1個もしくは複数のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基で、または1個もしくは2個のヒドロキシル基、O-(C1〜C6アルキル)基で、または本明細書に別途開示されるアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。特定の態様では、アルキレン基はウレタン基もしくはアルコキシ基(または他の基)で置換されていてもよく、この基はポリエチレングリコール鎖(1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合1〜4個のエチレングリコール単位の)でさらに置換されており、ポリエチレングリコール鎖は、1個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖で置換されている(好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端においてであるがそれに限定されない)。さらに他の態様では、アルキレン(多くの場合メチレン)基は、アミノ酸側鎖基、例えば天然または非天然アミノ酸、例えばアラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンの側鎖基で置換されていてもよい。
【００８７】
「置換されていない」という用語は、水素原子でしか置換されていないことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せずHで置き換えられていることを意味する。したがって、C0〜C6である炭素原子の範囲は1個、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素原子を含み、C0では、炭素の代わりにHが位置する。
【００８８】
「置換された」または「置換されていてもよい」という用語は、文脈内の分子上のどこかの炭素(または窒素)位置における1個または複数の置換基(本発明の化合物中の部分上に独立して最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基、多くの場合は1個または2個の置換基。それ自体さらに置換されていてもよい置換基を含んでもよい)を独立して意味するものとし(すなわち、2個以上の置換基が生じる場合、各置換基は別の置換基と独立している)、置換基としてはヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO2)、ハロゲン(好ましくは、特にアルキル、特にメチル基、例えばトリフルオロメチル上の1個、2個、または3個のハロゲン)、アルキル基(好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6)、アリール(特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくはC1〜C6アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール)、チオエーテル(C1〜C6アルキルまたはアリール)、アシル(好ましくはC1〜C6アシル)、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル(好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール)(アルキレンエステルでは、結合は、C1〜C6アルキル基またはアリール基で置換されていることが好ましいエステル官能基よりもむしろアルキレン基上に存在する)、好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(5員または6員環状アルキレンアミンを含み、アルキル基が1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルアミンまたはC1〜C6ジアルキルアミンをさらに含む)、あるいは置換されていてもよい-N(C0〜C6アルキル)C(O)(O-C1〜C6アルキル)基(1個のハロゲン置換基、好ましくは塩素置換基を含むアルキル基がさらに結合しているポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよい)、ヒドラジン、1個または2個のC1〜C6アルキル基で置換されていることが好ましいアミド(1個または2個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール)、あるいはアルカン酸(好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール)が挙げられる。本発明の置換基としては例えば-SiR1R2R3基を挙げることができ、R1およびR2はそれぞれ本明細書に別途記載の通りであり、R3はHまたはC1〜C6アルキル基であり、好ましくは、この文脈でのR1、R2、R3はC1〜C3アルキル基(イソプロピル基またはt-ブチル基を含む)である。上記の各基は、置換された部分に直接連結されていてもよく、あるいは、該置換基は、いずれか1個もしくは複数の上記置換基で置換されていてもよい-(CH2)m-基またはいずれか1個もしくは複数の上記置換基で置換されていてもよい-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、もしくは-(CH2CH2O)m-基を通じて置換された部分に連結されていてもよい(好ましくはアリール部分またはヘテロアリール部分の場合)。上記で同定された、-(CH2)m-もしくは-(CH2)n-基などのアルキレン基、またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上のどこで置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、あるいは、1個もしくは2個のヒドロキシル基、1個もしくは2個のエーテル基(O-C1〜C6基)、最大3個のハロ基(好ましくはF)、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖で置換されていてもよい、C1〜C6(好ま���くはC1〜C3)アルキル基、および、置換されていてもよいアミド基(好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド)または置換されていてもよいウレタン基(多くの場合、1個もしくは2個のC0〜C6アルキル置換基で置換されていてもよく、この置換基はさらに置換されていてもよい)が挙げられる。特定の態様では、アルキレン基(多くの場合、1個のメチレン基)は、1個もしくは2個の置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基、最も多くの場合メチル基もしくはO-メチル基、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖で置換されている。本発明では、分子中の部分は最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基で置換されていてもよい。最も多くの場合、本発明では、置換された部分は1個または2個の置換基で置換されている。
【００８９】
また、「置換された」(各置換基は任意の他の置換基から独立している)という用語は、その使用の文脈内で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1〜C6エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、C1〜C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン(特に、1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレン-NR1R2、モノ-またはジ-C1〜C6アルキル置換アミンを含む)を意味するものとする。これらの各基は、別途指示がない限り、文脈内で、1〜6個の炭素原子を含む。特定の態様において、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-(ここでmおよびnは文脈内で1、2、3、4、5、もしくは6である)、-S-、-S(O)-、SO2-、-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1〜C6アルキルもしくは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)が挙げられる。R1およびR2はそれぞれ、文脈内で、HまたはC1〜C6アルキル基(1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されていてもよい)である。また、「置換された」という用語は、規定される化合物および使用される置換基の化学的文脈内で、本明細書に別途記載の置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環基を意味するものとする。アルキレン基は、本明細書に別途開示されるように、好ましくは、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基(メチル、エチル、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましい。これによりキラル中心が得られる)、本明細書に別途記載のアミノ酸基の側鎖、先に記載のアミド基、またはR1およびR2が本明細書に別途記載のウレタン基であるO-C(O)-NR1R2基で置換されていてもよいが、数多くの他の基を置換基として使用してもよい。置換されていてもよい様々な部分は、3個以上の置換基、好ましくは3個以下の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されていてもよい。置換の文脈において別途示唆がない限り、分子の特定位置における化合物中で置換が必要であるが(主に原子価が理由で)、置換が指示されていない場合、その置換基がHであると解釈または理解されるということに留意されたい。
【００９０】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈内で、置換された(本明細書に別途記載のように)または置換されていない一価の芳香族基であって、単環を有する基(例えばベンゼン、フェニル、ベンジル)または縮合環を有する基(例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど)を意味し、本発明の化合物に、環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造中で別途指示のように、結合しうる。アリール基の他の例としては、文脈内で、環(単環式)中に1個もしくは複数の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有する複素環式芳香環系「ヘテロアリール」基、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えばインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどを特に挙げることができ、これらは上記のように置換されていてもよい。言及されうるヘテロアリール基としては、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン; 硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン; 酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン; ならびに窒素、硫黄、および酸素より選択される2個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが特に挙げられ、いずれも置換されていてもよい。
【００９１】
「置換アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環で、または少なくとも1個が芳香族である複数の縮合環で構成され、環が1個または複数の置換基で置換されている、芳香族炭素環基を意味する。例えば、アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミン、OH、COOH、C1〜C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基それ自体が、ULM基を含むPTM基に結合したリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましい(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において))、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている)、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、またはアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいキノリン、ならびにそれらの組み合わせより選択される置換基を含みうる。
【００９２】
「カルボキシル」とは--C(O)OR基を示し、ここでRは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、これらの一般的な置換基は、本明細書において定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【００９３】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール(hetaryl)」という用語は、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール(ジヒドロインドールを含む)、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換)、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール(好ましくはメチルおよび/またはチオール置換)、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基、または置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール)、置換されていてもよいピリジン(2-、3、または4-ピリジン)を意味しうるが、決してそれに限定されない。
【００９４】
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ上記定義のアリールまたはヘテロアリールと上記定義のアルキルおよび/もしくはヘテロアルキルならびに/または炭素環系および/もしくはヘテロシクロアルキル環系との両方を含む、基を意味する。
【００９５】
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、上記定義のアルキル基に付加された上記定義のアリール基を意味する。アリールアルキル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基を通じて親部分に結合する。アリールアルキル基中のアリール基は上記定義のように置換されていてもよい。
【００９６】
「複素環」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子、例えばN、O、またはSを含みかつ芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族でありうる、環状基を意味する。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じては、複素環の定義に包含される。例示的なヘテロアリール基は上記の通りである。
【００９７】
例示的な複素環としては特に、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニルチアンが挙げられる。
【００９８】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ(=O)、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。そのような複素環基は単環または複数の縮合環を有しうる。窒素複素環およびヘテロアリールの例としてはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられるがそれに限定されない。「複素環」という用語は、いずれかの複素環がベンゼン環もしくはシクロヘキサン環または別の複素環に縮合した二環式基(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)も含む。
【００９９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に定義される単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基、例えば、環中に3〜20個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素基を意味しうるが決してそれに限定されず、これらの基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがそれに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、1個または複数の置換基、例えばアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホで置換された単環式または多環式のアルキル基を意味しうるが決してそれに限定されず、これらの一般的な置換基は、この説明文中で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０１００】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含みかつ完全飽和、部分不飽和、または芳香族でありうる、化合物を意味するものとし、アリール基、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられる。
【０１０１】
例示的リンカー
-A1-...-Aq-において、A1は、ULM、PTM、およびその組み合わせからなる群より選択される部分をリンカーAqに、または直接ULM、PTM、およびその組み合わせからなる群より選択される部分に連結する基である。
【０１０２】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー(L)によって1個または複数のULMまたはULM'に化学的に連結されたかまたは結合した1個または複数のPTMを含む。特定の態様では、リンカー基Lは、1個または複数の共有結合的に接続された構造単位A(例えば-A1...Aq-)を含む基であり、A1はULM、PTM、またはその組み合わせのうち少なくとも1つに結合している。特定の態様では、qは0以上の整数である。特定の態様では、qは1以上の整数である。
【０１０３】
特定の態様、例えばqが2を超える態様では、Aqは、ULMまたはULM'部分に接続された基であり、A1およびAqは構造単位Aによって接続されている(該構造単位Aの数: q-2)。
【０１０４】
特定の態様、例えばqが2である態様では、Aqは、A1およびULMまたはULM'部分に接続される基である。
【０１０５】
特定の態様、例えばqが1である態様では、リンカー基Lの構造は-A1-であり、A1は、ULMまたはULM'部分およびPTM部分に接続される基である。
【０１０６】
さらなる態様では、qは1〜100、1〜90、1〜80、1〜70、1〜60、1〜50、1〜40、1〜30、1〜20、または1〜10の整数である。
【０１０７】
特定の態様では、A1〜Aqはそれぞれ独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。
【０１０８】
特定の態様では、Aは独立して結合(すなわち存在しない)、-(CH2)i-O、-(CHR)i-O、(CR2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R、-S、-S(O)、-S(O)2、-OP(O)OR、-SiR2、
2018512449.tif 000074
基より選択され、X1Y1はアミド基、またはウレタン基、エステル基、もしくはチオエステル基、または
2018512449.tif 000075
基を形成し;
Rはそれぞれ独立してH、またはC1〜C3アルキル、アルカノール基、もしくは複素環(リンカー基の水溶性を促進する水溶性複素環、好ましくはモルホリノ基、ピペリジン基、もしくはピペラジン基を含む)であり;
Yはそれぞれ独立して結合、O、S、またはN-Rであり;
iはそれぞれ独立して0〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6; 1、2、3、4、または5である。
【０１０９】
好ましい局面では、Aは
2018512449.tif 000076
基であり、
Dはそれぞれ独立して結合(存在しない)、
2018512449.tif 000077
であり;
jは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり;
kは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり; 好ましくは、kは1、2、3、4、または5であり;
m'は1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり;
nは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり;
X1はO、S、またはN-R、好ましくはOであり;
Yは上記と同じであり; CONは、リンカー基中に存在する場合、A1をAqに接続する接続基(結合でありうる)である。
【０１１０】
好ましい局面では、CONは、結合(存在しない)、ピペラジニルもしくは他の基などの水溶性複素環を含む複素環、または、
2018512449.tif 000078
基であり、
式中、
X2が独立してO、S、NR4、OP(O)OR、SiR2、-CC、シクロアルキル、ヘテロシクリル、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、もしくはOS(O)2Oであり;X3がO、S、CHR4、NR4であり;
R4がH、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である
、あるいは、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体である。
【０１１１】
代替的な好ましい局面では、CONは上記の基またはアミド基である。
【０１１２】
別の局面では、リンカーは非対称でも対称でもよい。
【０１１３】
代替的な好ましい局面では、CONは
2018512449.tif 000079
基またはアミド基である。
【０１１４】
代替的な好ましい局面では、リンカー基は、1個〜約100個のエチレングリコール単位、約1個〜約50個のエチレングリコール単位、1個〜約25個のエチレングリコール単位、約1個〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、1個〜6個のエチレングリコール単位、2個〜4個のエチレングリコール単位を有する置換されていてもよい(ポリ)エチレングリコールである。特定の態様では、リンカーは置換されていてもよく、すなわち、PEGリンカー内またはPEGリンカー上に点在する化学基を含む。特定のさらなる態様では、PEGリンカーは、アルキル、アルキレン、芳香族基、またはアリール基、例えばフェニル、ベンジル、もしくはヘテロシクリル基、またはアミノ酸側鎖で置換されており、置換されていてもよいO、N、S、P、またはSi原子が点在していてもよい。
【０１１５】
特定の態様では、リンカー(L)は以下からなる群より選択される。
2018512449.tif 000080
2018512449.tif 000081
【０１１６】
ULM基およびPTM基(ULM'基を含む)は、適切でかつリンカーの化学反応に対して安定な任意の基を通じてリンカー基に共有結合的に連結されうるが、本発明の好ましい局面では、リンカーは独立して、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)、またはエーテルを通じてULM基およびPTM基(ULM'基を含む)に共有結合しており、いずれの基も、ユビキチンリガーゼ上のULM基と分解すべき標的タンパク質上のPTM基との最大結合が得られるようにULM基およびPTM基(ULM'基を含む)上の任意の場所に挿入することができる(PTM基がULM'基である特定の局面において、分解すべき標的タンパク質がユビキチンリガーゼそれ自体でありうることに留意されたい)。特定の好ましい局面では、リンカーはULMおよび/またはPTM基上の置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、または複素環基に連結されうる。
【０１１７】
リンカー用の部位を有する例示的構造
さらなる態様では、本発明の特に好ましい化合物を、本明細書の図19に記載のいずれか1つもしくは複数の化学構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に従って同定することができる:
2018512449.tif 000082
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうちいずれか1つまたは複数は
2018512449.tif 000083
基であり、
Lはリンカー基であり、
2018512449.tif 000084
はタンパク質ターゲティング部分である。
【０１１８】
好ましい態様では、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち2つ以下は
2018512449.tif 000085
基であり、その他のR1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PC基は独立してHまたはCH3基、多くの場合Hである。
【０１１９】
特定の好ましい態様は、下記化学構造のULM化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に関する:
2018512449.tif 000086
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PCまたはR10PCのうちいずれかは-[L-PTM]基であり、他方のR7PCまたはR10PCはHである。
【０１２０】
さらに他の好ましい態様では、前記化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
2018512449.tif 000087
式中、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
【０１２１】
さらに他の好ましい態様では、前記化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
2018512449.tif 000088
式中、R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R4PC、R7PCのうちいずれか、またはR11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
【０１２２】
さらに他の態様では、ULM化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
2018512449.tif 000089
式中、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
【０１２３】
さらに他の好ましい態様では、前記化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
2018512449.tif 000090
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCのうち一方は-[L-PTM]基であり、他方の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
【０１２４】
上記の態様では、リンカー基は先に記載の任意のリンカー基でありうるが、好ましくはサイズが約1個〜約12個のエチレングリコール単位、1個〜約10個のエチレングリコール単位、約2個〜約6個のエチレングリコール単位、約2個〜5個のエチレングリコール単位、約2個〜4個のエチレングリコール単位の範囲のポリエチレングリコール基である。
【０１２５】
例示的PTM
本発明の他の局面では、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は、種類が数多く、配列の少なくとも一部分が細胞中に見られるように細胞中で発現されかつPTMに結合可能であるタンパク質より選択される。「タンパク質」という用語は、本発明のPTM基に結合しうるだけの長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を含む。本明細書に別途記載の、ウイルス、細菌、または真菌を含む真核生物系または微生物系中のあらゆるタンパク質が、本発明の化合物により媒介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は真核生物タンパク質である。特定の局面では、タンパク質結合部分はハロアルカン(好ましくは、少なくとも1個のハロ基で、好ましくはアルキル基の遠位端における(すなわちリンカーまたはULM基から離れた)ハロ基で置換されたC1〜C10アルキル基)であり、これは患者もしくは対象または診断アッセイにおけるデハロゲナーゼ酵素に共有結合しうる。
【０１２６】
本発明のPTM基は、例えばタンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質に結合する)任意の部分を含み、数あるなかでも以下の小分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む: Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物。以下に記載の組成物は、これら9種類の小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示するものである。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに関心対象のタンパク質をターゲティングしうる他の小分子も含む。ユビキチン化および分解のために標的タンパク質(タンパク質ターゲティング部分が結合している)がユビキチンリガーゼに近接して存在するように、これらの結合部分は好ましくはリンカーを通じてユビキチンリガーゼ結合部分に連結している。
【０１２７】
タンパク質ターゲティング部分またはPTM基に結合可能でありかつユビキチンリガーゼに作用可能またはユビキチンリガーゼにより分解可能な、あらゆるタンパク質が、本発明の標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質としては例えば、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質を挙げることができる。関心対象のタンパク質としては、数あるなかでも、薬物治療の標的としてのヒト、飼育動物を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌剤の標的の確定用の微生物、ならびに植物、さらにはウイルスを含む、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を挙げることができる。
【０１２８】
さらに他の態様では、PTM基はハロアルキル基であり、該アルキル基は一般にサイズが約1個または2個の炭素長〜約12個の炭素長、多くの場合約2個〜10個の炭素長、多くの場合約3個の炭素長〜約8個の炭素長、さらに多くの場合約4個の炭素長〜約6個の炭素長の範囲である。ハロアルキル基は一般に直鎖アルキル基であり(しかし分岐鎖アルキル基を使用してもよい)、少なくとも1個のハロゲン基、好ましくは1個のハロゲン基、多くの場合1個の塩素基で末端封止されている。本発明における使用のためのハロアルキルPTM基は化学構造-(CH2)v-ハロで表されることが好ましく、式中、vは2〜約12、多くの場合約3〜約8、さらに多くの場合約4〜約6の任意の整数である。ハロは任意のハロゲンでありうるが、好ましくはClまたはBr、さらに多くの場合Clである。
【０１２９】
さらに他の態様では、PTM基は以下である:
2018512449.tif 000091
基
式中、wは0〜3、好ましくは1または2である。この基は、エストロゲン受容体に選択的に結合するものであり、エストロゲン受容体によって調節される疾患、特にがん、例えば特に乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、および子宮がんを処置するために有用である。
【０１３０】
タンパク質が制御不全であり、かつ患者がタンパク質の分解による恩恵を受けるであろう、任意の疾患状態および/または状態を含む、いくつかの疾患状態および/または状態を処置するために、本発明を使用することができる。
【０１３１】
別の局面では、本発明は、有効量の先に記載の化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、および場合によってはさらなる生物活性剤との組み合わせを含む、薬学的組成物に関する。
【０１３２】
代替的な局面では、本発明は、疾患状態または状態がそれにより調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することによって疾患状態を処置するための方法であって、該患者または対象に有効量の少なくとも1つの上記化合物を任意でさらなる生物活性剤と組み合わせて投与する段階を含む、方法に関する。有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物の投与による、本発明の方法を、がんを含む多数の疾患状態または状態を処置するために使用することができる。
【０１３３】
本発明のタンパク質ターゲティング部分としては例えばハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物が挙げられる。以下に記載の組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示するものである。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに関心対象のタンパク質をターゲティングしうる他の小分子も含む。以下で引用される参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３４】
熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤
本明細書において使用されるHSP90阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
以下を含む、Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206において同定されたHSP90阻害剤:
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド
2018512449.tif 000092
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000093
基が末端アミド基によって結合している;
2. HSP90阻害剤p54(修飾):
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
2018512449.tif 000094
式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000095
基が末端アセチレン基によって結合している;
3. 下記構造を有する化合物2GJ(5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド)を含む、Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)において同定されたHSP90阻害剤(修飾):
2018512449.tif 000096
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000097
基がアミド基によって(アミンにおいて、またはアミン上のアルキル基において)結合している;
4. 下記構造を有するHSP90阻害剤PU3を含む、Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85において同定されたHSP90阻害剤(修飾):
2018512449.tif 000098
式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000099
がブチル基によって結合している; および
5. HSP90阻害剤ゲルダナマイシン((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1](誘導体化)またはその誘導体のいずれか(例えば17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-AAG」)もしくは17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-DMAG」))(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000100
基がアミド基によって結合している)。
【０１３５】
II.キナーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤
本明細書において使用されるキナーゼ阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤
2018512449.tif 000101
式中、Rは、エーテル基によって結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000102
基である;
2. キナーゼ阻害剤スニチニブ(誘導体化):
2018512449.tif 000103
(誘導体化。式中、Rは、ピロール部分に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000104
基である);
3. キナーゼ阻害剤ソラフェニブ(誘導体化)
2018512449.tif 000105
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000106
基である);
4. キナーゼ阻害剤ダサチニブ(誘導体化)
2018512449.tif 000107
(誘導体化。式中、Rは、ピリミジンに結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000108
である);
キナーゼ阻害剤ラパチニブ(誘導体化)
2018512449.tif 000109
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000110
基がスルホニルメチル基の末端メチルによって結合している;
キナーゼ阻害剤U09-CX-5279(誘導体化)
2018512449.tif 000111
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000112
基が、シクロプロピル基に対してα位にあるアミン(アニリン)、カルボン酸、もしくはアミン、またはシクロプロピル基によって結合している;
7. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X(誘導体化)を含む、Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
2018512449.tif 000113
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000114
基が好ましくはプロピル基によって結合している;
2018512449.tif 000115
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000116
基が好ましくはプロピル基またはブチル基によって結合している;
8. 下記構造を有する化合物6TPおよび0TP(誘導体化)を含む、Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450において同定されたキナーゼ阻害剤:
2018512449.tif 000117
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン19
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000118
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基によって結合している;
2018512449.tif 000119
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン8
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000120
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基によって結合している;
9. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含む、Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において同定されたキナーゼ阻害剤:
2018512449.tif 000121
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000122
基が好ましくは第二級アミンまたは末端アミノ基によって結合している;
10. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含む、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
2018512449.tif 000123
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000124
基が好ましくはいずれかの末端ヒドロキシル基によって結合している;
11. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP(誘導体化)を含む、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
2018512449.tif 000125
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
2018512449.tif 000126
N-{4-[(1E)-N-カルバミミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000127
基が好ましくは末端ヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)によって結合している;
12. キナーゼ阻害剤アファチニブ(誘導体化)(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000128
基が好ましくは脂肪族アミン基によって結合している);
13. キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ(誘導体化)([6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルジナトリウムホスフェート六水和物)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000129
基が好ましくはメトキシ基によって結合している);
14. キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ(誘導体化)(N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000130
基が好ましくはメトキシ基またはエーテル基によって結合している);
2018512449.tif 000131
15. キナーゼ阻害剤レンバチニブ(誘導体化)(4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000132
基が好ましくはシクロプロピル基によって結合している);
16. キナーゼ阻害剤バンデタニブ(誘導体化)(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000133
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基によって結合している); および
17. キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ(誘導体化)(プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド)
(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000134
基が好ましくはスルホニルプロピル基によって結合している);
18. キナーゼ阻害剤グリベック(誘導体化):
2018512449.tif 000135
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000136
基としてのRが好ましくはアミド基またはアニリンアミン基によって結合している);
キナーゼ阻害剤パゾパニブ(誘導体化)(VEGFR3阻害剤):
2018512449.tif 000137
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分にまたはアニリンアミン基によって結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000138
基である);
キナーゼ阻害剤AT-9283(誘導体化)オーロラキナーゼ阻害剤
2018512449.tif 000139
(式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000140
基である);
キナーゼ阻害剤TAE684(誘導体化)ALK阻害剤
2018512449.tif 000141
(式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000142
基である);
キナーゼ阻害剤ニロチニブ(誘導体化)Abl阻害剤:
2018512449.tif 000143
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000144
基である);
27. キナーゼ阻害剤NVP-BSK805(誘導体化)JAK2阻害剤
2018512449.tif 000145
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000146
基である);
28. キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
2018512449.tif 000147
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000148
基である);
29. キナーゼ阻害剤JNJ FMS(誘導体化)阻害剤
2018512449.tif 000149
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000150
基である);
キナーゼ阻害剤フォレチニブ(誘導体化)Met阻害剤
2018512449.tif 000151
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分、またはキノリン部分上のヒドロキシル基もしくはエーテル基に結合したリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000152
基である);
31. アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B(誘導体化):
2018512449.tif 000153
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000154
基は図示されるRにおいて結合していることが好ましい。
チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤(誘導体化):
2018512449.tif 000155
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000156
基はRにおいて結合していることが好ましい。
BRAF(BRAFV600E)/MEK阻害剤(誘導体化):
2018512449.tif 000157
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000158
基はRにおいて結合していることが好ましい。
34. チロシンキナーゼABL阻害剤(誘導体化)
2018512449.tif 000159
(誘導体化。式中、「R」は、ピペラジン部分上のリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000160
基の結合用の部位を示す)。
【０１３６】
III.MDM2阻害剤
本明細書において使用されるMDM2阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. 以下に記載の化合物ヌトリン-3、ヌトリン-2、およびヌトリン-1(誘導体化)、ならびにそれらのすべての誘導体および類似体を含む(またはそれらを追加する)、Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において同定されたMDM2阻害剤:
2018512449.tif 000161
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000162
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している)
2018512449.tif 000163
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000164
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している);
2018512449.tif 000165
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000166
基がメトキシ基またはヒドロキシル基によって結合している); および
trans-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
2018512449.tif 000167
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000168
基が、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000169
基がヒドロキシ基によって結合している);
【０１３７】
IV.ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物としては、以下に記載の標的に関連する化合物が挙げられるがそれに限定されず、「R」は、例えばリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000170
基の結合用の部位を示す:
1.
2018512449.tif 000171
JQ1, Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010)
2.
2018512449.tif 000172
I-BET, Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011).
3.
2018512449.tif 000173
Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761.
4.
2018512449.tif 000174
I-BET151, Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011).
(式中、「R」は、それぞれの場合で、例えばリンカー基Lまたは-(L-ULM)基の結合用の部位を示す)。
【０１３８】
V.HDAC阻害剤
HDAC阻害剤(誘導体化)としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1.
2018512449.tif 000175
Finnin, M.S. et al. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature 401, 188-193 (1999).
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000176
基の結合用の部位を示す); および
2. PCT WO0222577(「DEACETYLASE INHIBITORS」)の式(I)により規定される化合物(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000177
基がヒドロキシル基によって結合している);
【０１３９】
VI.ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1.
2018512449.tif 000178
Chang et al. Structural basis for G9a-like protein lysine methyltransferase inhibition by BIX-01294. Nat Struct Mol Biol (2009) vol. 16 (3) pp. 312-7
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000179
基の結合用の部位を示す);
2.
2018512449.tif 000180
Liu F, Chen X, Allali-Hassani A, et al. Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysine methyltransferase G9a. J Med Chem 2009;52(24):7950-3
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000181
基の結合用の潜在的な部位を示す);
3. アザシチジン(誘導体化)(4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000182
基がヒドロキシル基またはアミノ基によって結合している); および
4. デシタビン(誘導体化)(4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000183
基がいずれかのヒドロキシ基によってまたはアミノ基において結合している)。
【０１４０】
VII.血管新生阻害剤
血管新生阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載の構造およびリンカーへの結合を示す、GA-1(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体;
2. Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に一般的に記載の、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000184
基に結合可能なエストラジオール(誘導体化);
3. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000185
基への結合を示す、DHTならびにその誘導体および類似体を含むがそれに限定されない、エストラジオール、テストステロン(誘導体化)、および関連誘導体; ならびに
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第7,208,157号に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000186
基への結合を示す、オバリシン、フマギリン(誘導体化)、ならびにその誘導体および類似体。
【０１４１】
VIII.免疫抑制化合物
免疫抑制化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000187
基への結合を示すAP21998(誘導体化);
2. グルココルチコイド(例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000188
基が例えばいずれかのヒドロキシルに結合している)ならびにジプロピオン酸ベクロメタゾン(誘導体化。ここで、リンカー基または
2018512449.tif 000189
が例えばプロピオネートに結合している);
3. メトトレキサート(誘導体化。ここで、リンカー基または
2018512449.tif 000190
基が例えばいずれかの末端ヒドロキシルに結合しうる);
4. シクロスポリン(誘導体化。ここで、リンカー基または
2018512449.tif 000191
基が例えばいずれかのブチル基に結合しうる);
5. タクロリムス(FK-506)およびラパマイシン(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000192
基が例えば1個のメトキシ基に結合しうる); ならびに
6. アクチノマイシン(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000193
基が例えば1個のイソプロピル基に結合しうる)。
【０１４２】
IX.アリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物
アリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. アピゲニン(Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007に概説されるように、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000194
基に結合するように誘導体化); ならびに
2. Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載のSR1およびLGC006(リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000195
が結合するように誘導体化)。
【０１４３】
X.RAF受容体(キナーゼ)をターゲティングする化合物
2018512449.tif 000196
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000197
基の結合用の部位を示す)。
【０１４４】
XI.FKBPをターゲティングする化合物
2018512449.tif 000198
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000199
基の結合用の部位を示す)。
【０１４５】
XII.アンドロゲン受容体(AR)をターゲティングする化合物
1. アンドロゲン受容体のRU59063リガンド(誘導体化)
2018512449.tif 000200
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000201
基の結合用の部位を示す)。
2. アンドロゲン受容体のSARMリガンド(誘導体化)
2018512449.tif 000202
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000203
基の結合用の部位を示す)。
3. アンドロゲン受容体リガンドDHT(誘導体化)
2018512449.tif 000204
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000205
基の結合用の部位を示す)。
MDV3100様リガンド(誘導体化)
2018512449.tif 000206
式中、Rはリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000207
基を示す;
ARN-509様リガンド(誘導体化)
2018512449.tif 000208
式中、Rはリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000209
基を示す;
ヘキサヒドロベンゾイソオキサゾール
2018512449.tif 000210
式中、Rはリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000211
基を示す;
テトラメチルシクロブタン
2018512449.tif 000212
式中、Rはリンカー基Lまたは
2018512449.tif 000213
基を示す;
【０１４６】
XIII.エストロゲン受容体(ER)をターゲティングする化合物ICI-182780
1. エストロゲン受容体リガンド
2018512449.tif 000214
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000215
基の結合用の部位を示す)。
甲状腺ホルモン受容体(TR)をターゲティングする化合物
甲状腺ホルモン受容体リガンド(誘導体化)
2018512449.tif 000216
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000217
基の結合用の部位を示し、MOMOはメトキシメトキシ基を示す)。
【０１４７】
XV.HIVプロテアーゼをターゲティングする化合物
HIVプロテアーゼ阻害剤(誘導体化)
2018512449.tif 000218
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000219
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照。
HIVプロテアーゼ阻害剤
2018512449.tif 000220
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000221
基の結合用の潜在的な部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照。
【０１４８】
XVI.HIVインテグラーゼをターゲティングする化合物
HIVインテグラーゼ阻害剤(誘導体化)
2018512449.tif 000222
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000223
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照。
2. HIVインテグラーゼ阻害剤(誘導体化)
2018512449.tif 000224
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000225
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照。
【０１４９】
XVII.HCVプロテアーゼをターゲティングする化合物
HCVプロテアーゼ阻害剤(誘導体化)
2018512449.tif 000226
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000227
基の結合用の部位を示す)。
【０１５０】
XVIII.アシルタンパク質チオエステラーゼ1および2(APT1およびAPT2)をターゲティングする化合物
APT1およびAPT2阻害剤(誘導体化)
2018512449.tif 000228
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
2018512449.tif 000229
基の結合用の部位を示す)。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838-9842を参照。ここで、
Lは本明細書に別途記載のリンカー基であり、前記ULM基は本明細書に別途記載の通りであり、したがって、
2018512449.tif 000230
はULM基を本明細書に別途記載のPTM基に結合させる。
【０１５１】
以下、「標的タンパク質」という用語は、本発明の化合物への結合およびユビキチンリガーゼによる分解の標的となるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに関心対象のタンパク質をターゲティングしうる他の小分子も含む。これらの結合部分はリンカー基Lを通じてULM基に連結されている。
【０１５２】
薬学的組成物
さらなる局面では、本明細書は、有効量の少なくとも1つのULM、少なくとも1つのPROTAC、およびその組み合わせを例えば含む少なくとも1つの本明細書に記載の化合物を含む、治療用または薬学的組成物を提供する。有効量の少なくとも1つの本発明の二機能性化合物および任意で、いずれも有効量の1つまたは複数の本明細書に別途記載の化合物を薬学的有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物は、本開示のさらなる局面となる。
【０１５３】
特定の態様では、本組成物は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、特に酸または塩基付加塩を含む。上記塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸としては、無毒の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、数あるなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸塩)]を形成する酸が挙げられる。
【０１５４】
また、薬学的に許容される塩基付加塩を、本化合物または誘導体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用することができる。酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するために試薬として使用可能な化学塩基は、該化合物と共に無毒の塩基塩を形成する化学塩基である。そのような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン(例えばカリウムおよびナトリウム)ならびにアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグネシウム)などの薬理学的に許容されるカチオンから誘導される塩基塩、N-メチルグルカミン(メグルミン)などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基塩が特に挙げられるがそれに限定されない。
【０１５５】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物を経口、非経口、または局所経路によって単一または分割の単位用量で投与することができる。有効化合物の投与は、連続投与(点滴静注)から1日数回の経口投与(例えば1日4回)にまで及びうるし、投与経路としては経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含みうる)、頬側、舌下、および坐薬投与を挙げることができる。経口投与経路による本化合物のバイオアベイラビリティを向上させるために、腸溶コーティング経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、選択される特定の剤の薬物動態、および患者における疾患の重症度に依存する。経鼻、気管内、経肺投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての本発明の化合物の投与を使用してもよい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と任意で組み合わせた有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物も、目的とする。本発明の化合物を即時放出形態、中間放出形態、または持続放出もしくは制御放出形態で投与することができる。持続放出または制御放出形態は、経口投与されることが好ましいが、坐薬形態および経皮形態または他の局所形態もそうである。注射部位における化合物の放出を制御するかまたは持続させるために、リポソーム形態の筋肉内注射剤を使用してもよい。
【０１５６】
本発明の組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化することができ、また、制御放出製剤として投与することができる。これらの薬学的組成物中で使用可能な薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシンなどの緩衝物質、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。
【０１５７】
本明細書に記載の組成物を経口投与、非経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与、または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物は経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
【０１５８】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液剤でありうる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容される天然油、特にそのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液剤または懸濁液剤は、スイス薬局方または同様のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
【０１５９】
本明細書に記載の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤、または水溶液剤を含むがそれに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤が経口用に必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味料、香味料、または着色料を加えてもよい。
【０１６０】
あるいは、本明細書に記載の薬学的組成物を直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。これらは、剤と室温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。そのような材料としてはカカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６１】
本明細書に記載の薬学的組成物を局所投与してもよい。好適な局所製剤はこれらの各区域または臓器向けに容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または好適な浣腸製剤で実行することができる。局所的に許容される経皮パッチ剤を使用してもよい。
【０１６２】
局所適用では、薬学的組成物を、1つまたは複数の担体に懸濁または溶解した有効成分を含む好適な軟膏剤として製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としてはミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられるがそれに限定されない。本発明の特定の好ましい局面では、本化合物は、患者に外科的に埋め込まれるべきステント上に、患者におけるステントの閉塞の発生を阻害するかまたはその可能性を減少させるためにコーティングされうる。
【０１６３】
あるいは、薬学的組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した有効成分を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。好適な担体としてはミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるがそれに限定されない。
【０１６４】
眼科用では、薬学的組成物を、等張性pH調整滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液剤として、または好ましくは、等張性pH調整滅菌食塩水中の溶液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料ありまたはなしで製剤化することができる。あるいは、眼科用で、薬学的組成物をワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
【０１６５】
本発明の薬学的組成物を経鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野において周知の技術に従って調製されるものであり、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中溶液剤として調製することができる。
【０１６６】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ可能な本発明の薬学的組成物中の化合物の量は、処置される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、本組成物は、有効成分約0.05ミリグラム〜約750ミリグラムまたはそれ以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらに好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムを単独でまたは少なくとも1つの他の本発明の化合物との組み合わせで含むように製剤化されるはずである。
【０１６７】
また、任意の特定の患者における具体的な投与量および処置レジメンが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに処置医の判断および処置される特定の疾患または状態の重症度を含む種々の要因に依存するということを理解すべきである。
【０１６８】
本発明の化合物を使用する治療を必要とする患者または対象を、薬学的に許容される担体または希釈剤中に任意で存在する有効量の本発明の化合物、例えばその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または多形を単独でまたは本明細書において別途同定される他の公知の赤血球生成刺激剤との組み合わせで該患者(対象)に投与することによって、処置することができる。
【０１６９】
これらの化合物を任意の適切な経路で投与すること、例えば経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与することができ、局所投与は、経皮投与、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態での投与、またはエアロゾル形態による投与を含む。
【０１７０】
有効化合物は、処置される患者において重大な毒性作用を引き起こすことなく目標の適応症について治療上有効な量を患者に送達するために十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。本明細書において言及されるすべての条件での有効化合物の好ましい用量は、1日当たり約10ng/kg〜300mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kg、より一般的には1日当たり、レシピエント/患者の体重1キログラム当たり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は好適な担体中で0.01〜5% wt/wtの範囲である。
【０１７１】
本化合物は、単位剤形当たり有効成分1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgを含む単位剤形を含むがそれに限定されない任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。多くの場合、経口投与量約25〜250mgが好都合である。
【０１７２】
有効成分は、有効化合物のピーク血漿中濃度約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMを実現するように投与されることが好ましい。これは、例えば、食塩水中でも水性媒体中でもよい有効成分の溶液剤もしくは製剤の静脈内注射、またはボーラスとしての有効成分の投与により実現することができる。また、経口投与は、有効剤の有効血漿中濃度を生じさせることに適している。
【０１７３】
薬物組成物中の有効化合物の濃度は、薬物の吸収速度、分配速度、不活性化速度、および排出速度、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。また、投与量の値が、軽減すべき状態の重症度によって変動するということに留意すべきである。任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンを、個人の要求、および組成物を投与するかまたは組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことをさらに理解すべきである。有効成分は、一度に投与してもよく、変動する時間間隔で投与されるいくつかの小用量に分割してもよい。
【０１７４】
経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を一般に含む。経口組成物はゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。治療用経口投与の目的で、有効化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および/または補助材料が組成物の一部として含まれうる。
【０１７５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含みうる: 結晶セルロース、トラガントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤; デンプンもしくは乳糖などの賦形剤; アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチなどの分散剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの潤滑剤; コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤; ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含みうる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖衣、セラック、または腸溶剤を含みうる。
【０１７６】
有効化合物またはその薬学的に許容される塩を、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、有効化合物に加えて、甘味料としてのショ糖、ならびに特定の保存料、色素および着色料、ならびに香料を含みうる。
【０１７７】
有効化合物またはその薬学的に許容される塩と、所望の作用を損なわない他の有効物質、または所望の作用を補う物質、例えば、EPOおよびダルベポエチンアルファを特に含むエリスロポエチン刺激剤とを混合してもよい。本発明の特定の好ましい局面では、1つまたは複数の本発明の化合物が、本明細書に別途記載の、抗生物質を含むエリスロポエチン刺激剤または創傷治癒剤などの別の生物活性剤と同時投与される。
【０１７８】
非経口適用、皮内適用、皮下適用、または局所適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は以下の成分を含みうる: 注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤; アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤; エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤; 酢酸、クエン酸、またはリン酸緩衝液などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧調整のための剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多用量バイアルに封入することができる。
【０１７９】
静脈内投与される場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)である。
【０１８０】
一態様では、有効化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの身体からの急速な排除に対して該化合物を保護する担体によって調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性・生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は当業者には明らかであろう。
【０１８１】
リポソーム懸濁液が薬学的に許容される担体であってもよい。これらは、米国特許第4,522,811号(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に例えば記載の当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質(ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、およびコレステロールなどの)を無機溶媒に溶解させ、次に無機溶媒を蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄い膜を残すことにより、調製することができる。次に有効化合物の水溶液を容器に導入する。次に容器を手でかき混ぜて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、これによりリポソーム懸濁液を形成する。
【０１８２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通じて、適切な場合、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進する目的で患者の胃腸管の胃液中での該化合物の溶解度を増加させるために与えられる、該化合物の塩形態を記述するために使用される。薬学的に許容される塩としては、適切な場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導される塩が挙げられる。薬学分野において周知の数多くの酸および塩基の塩のうち、好適な塩としては、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩が挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、本発明のリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
【０１８３】
本明細書全体を通じて、「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者への投与時に本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接的または間接的に与える、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態(エステル、アミド、他のプロドラッグ基などの)を記述するために使用される。
【０１８４】
治療方法
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」などという用語は、本化合物を投与可能な患者に恩恵を与える任意の作用を意味し、本化合物が結合するタンパク質によって調節される任意の疾患状態または状態の処置を含む。本発明の化合物を使用して処置可能な、がんを含む疾患状態または状態は、先に記載の通りである。
【０１８５】
さらに別の局面では、本明細書は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。本方法は、細胞を本発明のライブラリーからの組成物と共にインキュベートする段階; 細胞の所定の機能をモニタリングする段階; 細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階; 細胞の所定の機能に関連し、同定された組成物に結合する、標的タンパク質を同定する段階を含む。
【０１８６】
さらに別の局面では、本明細書は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。本方法は、細胞を本発明のライブラリーからの実体のプールと共にインキュベートする段階; 細胞の所定の機能をモニタリングする段階; 細胞の所定の機能を変化させる実体のプールを同定する段階; 細胞を同定された実体のプールからの組成物と共にインキュベートする段階; 細胞の所定の機能をモニタリングする段階; 細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階; および細胞の所定の機能に関連し、同定された組成物に結合する、標的タンパク質を同定する段階を含む。
【０１８７】
さらに別の局面では、本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。本方法は、好ましくはリンカー部分を通じて連結されたユビキチン経路タンパク質結合部分およびターゲティング部分を含む本明細書に別途記載の二機能性組成物を投与する段階を含み、ここで、ユビキチン経路タンパク質結合部分はターゲティング部分に結合しており、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質(例えばユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼ)を認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質を認識し、したがって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置される際に標的タンパク質の分解が生じ、これにより標的タンパク質の分解/効果阻害およびタンパク質レベルの制御が生じる。本発明によりもたらされるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞中の標的タンパク質のレベルを低下させることで該タンパク質によって調節される疾患状態または状態の処置を提供する。
【０１８８】
さらに別の局面では、本明細書は、その必要がある患者に有効量の本発明の化合物を任意で別の生物活性剤と組み合わせて投与する段階を含む、その必要がある患者において、タンパク質によって調節される疾患状態または状態を処置または予防する方法であって、該タンパク質の分解が該患者において治療効果を生じさせる、方法を提供する。疾患状態または状態は、ウイルス、細菌、真菌、原虫、または他の微生物などの微生物作用物質または他の外来性作用物質により引き起こされる疾患であってもよく、疾患状態および/または状態を生じさせるタンパク質の過剰発現により引き起こされる疾患状態であってもよい。
【０１８９】
タンパク質ターゲティング部分に結合可能であり、かつユビキチンリガーゼ結合部分が結合したリガーゼによって分解可能な標的タンパク質としては、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質が挙げられる。関心対象のタンパク質としては、数あるなかでも、薬物治療の標的としてのヒト、微生物、ウイルス、真菌、および寄生虫、飼育動物を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌剤の標的の確定用の微生物、ならびに植物、さらにはウイルスを含む、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を挙げることができる。
【０１９０】
より具体的には、ヒト治療薬のいくつかの薬物標的が、タンパク質ターゲティング部分が結合可能でかつ本発明の化合物に取り込み可能なタンパク質標的となる。これらは、数多くの多遺伝子性疾患において機能を修復するために使用可能なタンパク質を含み、これらのタンパク質としては、例えばB7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼが挙げられる。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としてはアセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
【０１９１】
ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素が、本発明の特定の化合物の別の標的である。2011年12月6日に出願され、2012年6月14日にWO 2012/078559として公開され、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、PCT/US 2012/063401に記載のように、クロロアルカンペプチド結合部分(C1〜C12、多くの場合約C2〜C10のアルキルハロ基)を含む本発明の化合物を使用することで、融合タンパク質または関連の診断用タンパク質中で使用されるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害および/または分解することができる。
【０１９２】
これらの様々なタンパク質標的を、タンパク質に結合する化合物部分を同定するスクリーニングにおいて使用することができ、該部分を本発明の化合物に取り込むことで、タンパク質の活性レベルを最終治療結果に向けて変化させることができる。
【０１９３】
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質の制御不全(すなわち、患者において発現されるタンパク質の量の上昇)が生じ、かつ患者における1つまたは複数のタンパク質の分解が症状の有益な治療または軽減をそれを必要とする患者にもたらしうる、任意の疾患状態または状態を記述するために使用される。特定の場合では、疾患状態または状態は治癒可能である。
【０１９４】
本発明の化合物を使用して処置可能な疾患状態または状態としては、例えば喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０１９５】
本発明の化合物によって処置可能なさらなる疾患状態または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
【０１９６】
本発明の化合物によって処置可能ななおさらなる疾患状態または状態としては、特に、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症II型、軟骨無形成症、尖頭症、ゴーシェ病2型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、広汎性体幹被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル・リンダウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンダウ病(フォンヒッペル・リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS 3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose、tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセ��ジ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ  シェー  フレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症が挙げられる。
【０１９７】
本明細書全体を通じて、「がん」という用語は、がん性または悪性新生物、すなわち、多くの場合で正常組織よりも急速に細胞増殖により成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後でも成長し続ける異常組織の形成および増殖を生じさせる、病理過程を意味するように使用される。悪性新生物は、構造的組織化および正常組織との機能的協調の部分的なまたは完全な欠如を示すものであり、大部分が周囲組織に浸潤し、いくつかの部位に転移し、除去の試みの後に再発する可能性が高く、適切に処置されなければ患者の死亡を引き起こす可能性が高い。単独でのまたは少なくとも1つのさらなる抗がん剤との組み合わせでの本化合物により処置可能である例示的ながんとしては、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、ならびに奇形腫が挙げられる。本発明の化合物を使用して処置可能なさらなるがんとしては、例えばT細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。
【０１９８】
「同時投与」または「併用療法」という用語は、有効量または有効濃度の2つ以上の各化合物が所与の時点で患者に見出されうるように少なくとも2つの化合物または組成物が同時に患者に投与されることを意味するものとする。本発明の化合物は患者に同時投与されうるが、本用語は、有効濃度のすべての同時投与される化合物または組成物が所与の時点で患者に見出されることを前提として、2つ以上の剤の同時点での投与および異なる時点での投与の両方を包含する。
【０１９９】
さらなる局面では、本明細書は、有効量の本明細書に記載の化合物とさらなる生物活性剤との組み合わせを含む、併用療法を提供する。「生物活性剤」という用語は、本化合物の使用に関して意図される治療、阻害、および/または予防(prevention/prophylaxis)を実行する助けとなる生物活性を有する剤として本化合物との組み合わせで使用される、本明細書に記載の化合物以外の剤を記述するために使用される。本明細書における使用のために好ましい生物活性剤は、本化合物が使用または投与される目的である薬理活性と同様の薬理活性を有する剤を含み、例えば抗がん剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤を含む抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤などが挙げられる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物、さらなる生物活性剤、またはその両方は、有効量で、または特定の態様では相乗有効量で存在する。
【０２００】
「さらなる抗がん剤」という用語は、がんを処置するために本発明の化合物と組み合わせ可能な抗がん剤を記述するために使用される。これらの剤としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ニューラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1〜2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイ���ン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、PEG化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０１】
「抗HIV剤」または「さらなる抗HIV剤」という用語は、例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(すなわち本発明を代表しない阻害剤)、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を特に含み、その例示的な化合物としては例えば、3TC(ラミブジン)、AZT(ジドブジン)、(-)-FTC、ddI(ジダノシン)、ddC(ザルシタビン)、アバカビル(ABC)、テノホビル(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(スタブジン)、ラシビル、L-FddC、L-FD4C、NVP(ネビラピン)、DLV(デラビルジン)、EFV(エファビレンツ)、SQVM(メシル酸サキナビル)、RTV(リトナビル)、IDV(インジナビル)、SQV(サキナビル)、NFV(ネルフィナビル)、APV(アンプレナビル)、LPV(ロピナビル)、特にT20などの融合阻害剤、それらの融合物および混合物を挙げることができ、これらには現在臨床試験中または開発中の抗HIV化合物が含まれる。
【０２０２】
本発明の化合物との同時投与において使用可能な他の抗HIV剤としては、例えば特にネビラピン(BI-R6-587)、デラビルジン(U-90152S/T)、エファビレンツ(DMP-266)、UC-781(N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチオアミド)、エトラビリン(TMC125)、トロビルジン(Ly300046.HCl)、MKC-442(エミビリン、coactinon)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン(TJN-151)、ADAM-II(メチル 3',3'-ジクロロ-4',4''-ジメトキシ-5',5''-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキセノエート)、メチル 3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシベンゾエート(アルケニルジアリールメタン類似体、Adam類似体)、5Cl3PhS-2Indo1CONH2(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2'-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP(U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン(AG-1549、S-1153)、アテビルジン(U-87201E)、アウリントリカルボン酸(SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン(ピペラジン1ピリジン4インドリル誘導体)、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン(ピペラジン1ピリジン5インドリル誘導体)、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン(NSC 633001)、カラノリドA(NSC675451)、カラノリドB、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、ホスカルネット(ホスカビル)、HEPT(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィルムP、L-737,126、ミケラミンA(NSC650898)、ミケラミンB(NSC649324)、ミケラミンF、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、オルチプラズ(4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素(PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素{PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-メチルピリジル)]チオ尿素{PETTピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N'-[2-(5-クロロピリジル)]チオ尿素、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン(2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン(2-ピリジノン3ピリド3MeNH誘導体)、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(ロビリド)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム、TBZ(チアゾロベンゾイミダゾー��、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン(Tivirapine)(R86183)、UC-38、およびUC-84からなる群より選択可能な他のNNRTI(すなわち本発明のNNRTI以外)が挙げられる。
【０２０３】
一般的合成アプローチ
ULM誘導体の合成に関する一般的スキームをここで説明する。簡潔に言えば、本発明の化合物は、一般的な液相合成スキーム(以下に示す)、および/または本発明の化合物の液相合成に関する一般的スキームIに従って合成される。最初に、ヒドロキシル保護カルボキシ置換(および保護)ピロリジン化合物とカルボン酸含有試薬とを反応させ、これによりピロリジン環のアミンにおいてカルボニル基を導入してアミド基を形成する。あるいは、ピロリジンアミンを保護することができ、カルボン酸部分と右側断片上の求核性基とを縮合させることでピロリジン部分の右側部分上にアミドを得ることができる。ピロリジン部分のアミン上およびカルボン酸基上にそれぞれ縮合すべき左側断片および右側断片を、ピロリジン基上に縮合させる前に調製することが好ましいが、ピロリジン基上に基を導入するために他のアプローチをとってもよい。ULM基を生成するために組み合わせられる個々の成分は、ULM基上の好ましい官能基においてブロッキング基を使用することで調製することができ、ブロッキング基は、タンパク質結合部分が既に結合したPTM部分を、またはPTM基を収容するように調製されたリンカー基と反応しかつそれと共有結合するように除去してもよく、あるいは、本明細書に別途記載のULM'基を含んでもよいPTM基と共有結合を形成するようにさらに反応させてもよい。したがって、カルボン酸含有左側断片をピロリンのアミン基上に縮合させることで、以下に示すR1左側断片を伴うアミド基を形成することができる。カルボキシル基上に任意の数の求核性(好ましくはアミン含有)右側断片(予備合成)を縮合させることで、以下に示すR2右側断片を伴うアミド基を得ることができる。ピロリジンのアミンおよび/またはカルボキシル部分上に縮合される予備合成基の形成は容易に進行する。固相合成法を使用してもよく、これは液相合成において使用されるものと同様の方法を使用するが、大きな違いは、合成の他の段階が行われる際にヒドロキシル基が固相支持体に結合しうるということである。一般的合成法は、本発明の実質的にすべての化合物に適用可能であり、容易な改変が、以下の実施例の具体的教示を直接使用したかまたは改変した化学合成の現状技術と一致して行われる。
【０２０４】
スキーム1  本発明のUML誘導体の液相合成
2018512449.tif 000231
【０２０５】
液相法
大部分の合成有機化学者により伝統的に使用されている技術である液相合成に利用可能な有機反応の範囲が比較的広いことから、液相化学反応がライブラリー構築に関して多くの人に好まれており、溶液中の生成物は、比較的容易に標準的薬物標的アッセイにおいて同定可能であり、特徴づけ可能である。1個の分子を一度に液相合成することの問題点は、最終精製が高価でかつ遅いことがあるということである。クロマトグラフィーは、通常はうまくいくことから、一般的には最初の手段である。さらに、数万種類の化合物を作製してライブラリーまたはライブラリー用の「ブック」を生成しようとする際に、液相化学反応に関連する問題は複雑になる。
【０２０６】
化合物のライブラリーの生成において数多くの方法が考案され、これにより、潜在的な薬物候補の発見を容易に可能にする化学物質の大規模なライブラリーの使用が広まった。通常は、溶液中で遊離する化学ライブラリーの生成が、薬学業界のうち大部分の目標である。この目標は、多くの薬物標的および関連アッセイの性質が理由である。また、通常、化学ライブラリーの構築および有用性は、化学ライブラリーの基礎を形成する溶液中の化合物のマスタープレートの生成により促進される。したがって、通常、固相合成法の一般的利点は、現行の創薬の試みにおいては完全には実現されていない。このことの主な理由は、関心が、薬物標的に対する化合物の結合にではなく、薬物標的の活性が変化することの実証に向けられているからであり、この実証は通常、化合物が溶液中で遊離していることを必要とする。固相上での化合物のライブラリーに関するさらなる問題は、リンカーの潜在的影響および固相に結合した化合物に対する立体効果という問題より生じる。
【０２０７】
したがって、標的分子に結合する化合物の発見のための方法は、当技術分野において公知である。また、最初に発見された化合物の最適化は当技術分野において周知であり、ここでは、より選択的なコンビナトリアルケミストリーアプローチによる関連化合物のプールの生成によって親和性が向上する。
【０２０８】
本発明は、薬物および小分子の発見におけるこれらの問題を克服するためのメカニズムを提供する。
【０２０９】
ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)の付加
本発明に関する化合物発見経路におけるこの時点で、本発明の化合物の標的タンパク質結合要素が同定された。次に、本出願の開示に従って、これらの最適な結合分子をさらなる化学反応に供してユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)を付加する。
【０２１０】
タンパク質レベルの制御
本発明はまた、細胞でのタンパク質レベルの制御のための方法に関する。これは、インビボでの標的タンパク質の分解によって生物系におけるタンパク質の量が好ましくは特定の治療効果まで制御されるように、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本発明の化合物の使用に基づく。
【０２１１】
以下の実施例は、本発明を説明する助けとなるように使用されるが、決して本発明を限定するものと見なされるべきではない。
【実施例】
【０２１２】
化学合成のための一般的方法
以下の一般的化学合成法は、上記表2の親和性の表(Affinity Table)に記載の本発明の数多くの化合物を合成するために示される。各方法は特定の化合物に関して示され、その合成の詳細は上記に示す通りである。番号が付されたすべての化合物は、以下に記載の平易な方法を使用して相対的に容易に合成することができる。特定の場合では、本明細書に別途開示されるいくつかの他の化合物を合成するためのテンプレートとして役立ちうる情報を示すために、特定の好ましい態様について合成の詳細がさらに示される。
【０２１３】
別途記載がない限り、すべての反応を、ラバーセプタムを取り付けたオーブン乾燥または火炎乾燥ガラス器具中、窒素陽圧下で行った。空気感受性および水分感受性の液体をシリンジまたはカニューレによって移した。THFをナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタンを水素化カルシウムから蒸留した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルで予備コーティングされたガラスプレート(0.25mm)を使用して行った。TLCプレートを紫外光(UV)またはKMnO4に対する曝露により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル60(230〜400メッシュ、Merck)を使用して指示された溶媒により行った。
【０２１４】
2018512449.tif 000232
一例として、化合物VL133の以下の合成を参照されたい。
【０２１５】
VL133の合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸
2018512449.tif 000233
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(124.9mg、0.4mmol、1当量)をDCM(18mL)に室温で溶解させた。TFA(2mL、10%)を加え、溶液を12時間攪拌した。次にそれを減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(4→20% MeOH/DCM)で精製して黄色油状物(99.7mg、0.39mmol、98%)を得た。
2018512449.tif 000234
【０２１６】
(2S,4R)-N-(4-(1H-ピロール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(VL133)
2018512449.tif 000235
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(52.6mg、0.207mmol、1.3当量)、(4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル)メタンアミン(27.3mg、0.159mmol、1当量)、EDC(39.7mg、0.207mmol、1.3当量)、およびHOBt(28mg、0.207mmol、1.3当量)をDMF(4.1mL)に溶解させ、4℃に冷却した。DIPEA(0.083mL、0.477mmol、3当量)を加え、溶液を室温にゆっくりと昇温させた。16時間後、混合物を半飽和塩化ナトリウム(水溶液)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% 0.5N NH3(MeOH)/DCM)による精製によって帯黄白色固体(41.5mg、0.102mmol、64%)を得た。
2018512449.tif 000236
【０２１７】
詳細については、以下の論文および該論文中で引用される参考文献を参照されたい。
Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.
【０２１８】
2018512449.tif 000237
一例として、化合物VL116の以下の合成を参照されたい。
【０２１９】
VL116の合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018512449.tif 000238
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(53.7mg、0.173mmol、1.3当量)、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン(27.2mg、0.133mmol、1当量)、EDC(33.2mg、0.173mmol、1.3当量)、およびHOBt(23.4mg、0.173mmol、1.3当量)をDMF(3.5mL)に4℃で溶解させた。DIPEA(0.07mL、0.4mmol、3当量)を加え、溶液を室温にゆっくりと昇温させた。19時間後、混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→5% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(58.1mg、0.117mmol、88%)を得た。
2018512449.tif 000239
【０２２０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(VL116)
2018512449.tif 000240
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(58.1mg、0.117mmol)をDCM(8mL)に溶解させた。TFA(2mL、20% vol/vol)を加え、溶液を室温で12時間攪拌した後、それを減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% 0.5N NH3(MeOH)/DCM)による精製によって無色油状物(28.4mg、0.065mmol、56%)を得た。
2018512449.tif 000241
【０２２１】
2018512449.tif 000242
一例として、化合物VL 156の以下の合成を参照されたい。
【０２２２】
VL156の合成
2018512449.tif 000243
1ドラムバイアル中で、1H-イミダゾール-1-イル酢酸(20.6mg、0.163mmol、1.3当量)、EDC(31.2mg、0.163mmol、1.3当量)、およびHOBt(22mg、0.163mmol、1.3当量)をDCM(2.5mL)およびDMF(0.4mL)に室温で溶解させた。15分間攪拌後、DIPEA(0.055mL、0.313mmol、2.5当量)を加え、さらに30分後に(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(38.9mg、0.125mmol、1当量)を加えた。混合物を14時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10 % MeOH/DCM)による精製によって白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。
2018512449.tif 000244
【０２２３】
白色固体をDCM(9mL)に室温で溶解させた。TFA(1mL)を加え、混合物を12時間攪拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→20% 0.5N メタノール性アンモニア/DCM)による精製によって白色固体(39.8mg、0.11mmol、2工程で88%)を得た。
2018512449.tif 000245
【０２２４】
2018512449.tif 000246
一例として、化合物VL 217の以下の合成を参照されたい。
【０２２５】
VL217の合成
2018512449.tif 000247
【０２２６】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018512449.tif 000248
3-エトキシ安息香酸(13.3mg、0.08mmol、1当量)、EDC(16.9mg、0.088mmol、1.1当量)、およびHOBt(11.9mg、0.88mmol、1.1当量)をDCM(0.8mL)に室温で溶解させた。DIPEA(0.0279mL、0.16mmol、2当量)を加えた後、(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(33.0mg、0.096mmol、1.2当量)を加えた。溶液を21時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→5% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(36.1mg、0.073mmol、92%)を得た。
2018512449.tif 000249
【０２２７】
VL217
2018512449.tif 000250
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(36.1mg、0.073mmol、1当量)をDCM(9mL)に室温で溶解させた。TFA(1mL)を加え、溶液を13時間攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(22.9mg、0.053mmol、72%)を得た。
2018512449.tif 000251
【０２２８】
2018512449.tif 000252
一例として、化合物VL 219の以下の合成を参照されたい。
【０２２９】
VL219の合成
2018512449.tif 000253
VL219
2018512449.tif 000254
3-エトキシ安息香酸(17mg、0.1mmol、1当量)を10:1 DCM:DMF 1mLに溶解させ、EDC(25mg、0.13mmol、1.3当量)およびHOBt(21mg、0.13mmol、1.3当量)を加えた。5分間攪拌後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(31mg、0.095mmol、1当量)を加えた。18時間攪拌後、反応液をEtOAc 15mLで希釈し、10%クエン酸水溶液25mLおよび飽和NaHCO3 25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM→DCM中9% MeOH(0.5N NH3))で精製して生成物25mg(収率56%)を白色固体として得た。
2018512449.tif 000255
【０２３０】
2018512449.tif 000256
方法Fは、方法C、D、およびEを包含するものであり、市販のアミンを通じて進行する一般的方法である。
【０２３１】
以下の手順を使用して本発明の化合物を合成および/または特性評価した。
【０２３２】
化合物の特性評価および精製
1HNMR(300または400MHz)および13CNMR(100.6MHz)スペクトルをBruker分光計上にて室温で、TMSまたは残留溶媒ピークを内部標準として記録した。ライン位置または多重度を(δ)で示し、カップリング定数(J)を絶対値としてヘルツ(Hz)で示す。1HNMRスペクトルの多重度を以下のように略す: s (一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、brまたはブロード(広幅化)。
【０２３３】
分析用LC-MSデータをShimadzu LCMS-2020上で移動相アセトニトリル中0.05% TFA(A)およびHPLCグレード水中0.05% TFA(B); アセトニトリル中0.1% FA(A)およびHPLCグレード水中0.1% FA(B); アセトニトリル(A)およびHPLCグレード水中5mM炭酸水素アンモニウム(B)によって収集した。
Shimadzu LCMS-2020はLC-20ADまたは30ADポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3300 ELSDを備えている。システムは実行時間2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分で以下の条件を使用する。
実行時間2.0分: Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、100% A 1.10分、100% A 1.60分、10% A 1.70分、10% A 2.00分とする。
実行時間2.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 1.20分、100% A 2.20分、5% A 2.30分、5% A 2.60分とする。
実行時間3.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、95% A 2.00分、95% A 2.60分、10% A 2.70分、10% A 3.00分とする。
実行時間3.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 2.20分、100% A 3.20分、5% A 3.30分、5% A 3.60分とする。
実行時間5.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、60% A 4.00分、60% A 4.70分、10% A 4.80分、10% A 5.00分とする。
実行時間5.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、50% A 3.00分、50% A 5.00分、5% A 5.20分、5% A 5.60分とする。
【０２３４】
LCMSデータをAgilent infinity 1260 LC; Agilent 6230 TOF質量分析計上でも収集した。分析はPoroshell 120 EC C18カラム(内径50mmx3.0mm、充填径2.7μm)上にて45℃で行った。
【０２３５】
使用した溶離液は以下の通りとした:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
【０２３６】
使用した勾配は以下の通りとした。
2018512449.tif 000257
【０２３７】
紫外線検出は波長210nm〜350nmの平均信号とし、質量スペクトルは質量分析計上でポジティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
【０２３８】
別途記載がない限り、報告したすべてのLC-MSデータは、先に記載の機器使用および方法に基づく結果とした。別途記載がない限り、すべての化合物をLC-MS純度＞95%で調製した。
【０２３９】
以下は、化合物が質量指向型自動分取HPLCによる精製を経た際に使用された移動相および勾配を示す。
【０２４０】
質量指向型自動分取HPLC(ギ酸調整剤)
HPLC分析をSunfire C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
【０２４１】
使用した溶媒は以下の通りとした:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
【０２４２】
質量指向型自動分取HPLC(トリフルオロ酢酸調整剤)
HPLC分析をSunfire C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
【０２４３】
使用した溶媒は以下の通りとした:
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液。
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
【０２４４】
質量指向型自動分取HPLC(炭酸水素アンモニウム調整剤)
HPLC分析をXBridge C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
【０２４５】
使用した溶媒は以下の通りとした:
A = アンモニア溶液でpH 10に調整された10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B = アセトニトリル。
【０２４６】
各質量指向型自動分取精製において、使用した調整剤にかかわらず、使用した勾配は、精製を経た特定の化合物の分析用LCMSにおいて記録された保持時間に依存しており、以下の通りであった。
分析用LCMS保持時間0.6分未満の化合物では、以下の勾配を使用した。
2018512449.tif 000258
分析用LCMS保持時間0.6〜0.9分の化合物では、以下の勾配を使用した。
2018512449.tif 000259
分析用LCMS保持時間0.9〜1.2分の化合物では、以下の勾配を使用した。
2018512449.tif 000260
分析用LCMS保持時間1.2〜1.4分の化合物では、以下の勾配を使用した。
2018512449.tif 000261
【０２４７】
紫外線検出は波長210nm〜350nmの平均信号とし、質量スペクトルは質量分析計上で交互スキャンポジティブネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
【０２４８】
また、分取HPLC精製を、2545 Binary Gradient Module、2767 Sample Manager、および2489 UV/Visible Detectorを備え、MassLynx V4.1ソフトウェアで制御される、Waters(登録商標)UV-Directed Purification System上で行った。すべての精製作業を以下のカラムを使用して完了した: Atlantis Prep T3 OBD Column、SunFire Prep C18 OBD Column、およびXBridge Prep Phenyl OBD Column。移動相は水(0.1%TFAまたは0.01% NH4HCO3を含む)およびアセトニトリルとし、すべての使用試薬はHPLCグレードとした。流量は30ml/分とした。カラムの後に、1:1000 LCパッキングフロースプリッターにより、溶離液のごく一部を紫外線検出器中に移動させた。エレクトロスプレー源をキャピラリー電圧3.0kV、コーン電圧30V、ソース温度110℃、脱溶媒和温度350℃、脱溶媒和ガス流600L/時、およびコーンガス流60L/時に設定した。分析計において、周波数逓倍器を分取同調法(preparative tune method)のために550に設定した。
【０２４９】
先に記載の一般的合成法に従って、また既に記載のように、以下の化合物を同様に合成した。
【０２５０】
例1
2018512449.tif 000262
(2S,4R)-N-(4-(4-ブロモチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５１】
例2
2018512449.tif 000263
(2S,4R)-N-(4-(4-シクロプロピルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５２】
例3
2018512449.tif 000264
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５３】
例4
2018512449.tif 000265
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-ビニルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５４】
例5
2018512449.tif 000266
(2S,4R)-N-(4-(4-エチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５５】
例6
2018512449.tif 000267
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５６】
例7
2018512449.tif 000268
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５７】
例8
2018512449.tif 000269
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５８】
例9
2018512449.tif 000270
((2S,4R)-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２５９】
例10
2018512449.tif 000271
(2S,4R)-1-((R)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６０】
例11
2018512449.tif 000272
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６１】
例12
2018512449.tif 000273
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-プロピオンアミドブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６２】
例13
2018512449.tif 000274
(2S,4R)-1-((S)-2-ブチルアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６３】
例14
2018512449.tif 000275
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-ピバルアミドブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６４】
例15
2018512449.tif 000276
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(7-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６５】
例16
2018512449.tif 000277
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６６】
例17
2018512449.tif 000278
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６７】
例18
2018512449.tif 000279
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルブタンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６８】
例19
2018512449.tif 000280
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-シクロヘキシルアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２６９】
例20
2018512449.tif 000281
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-シクロヘキシルプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７０】
例21
2018512449.tif 000282
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-フェニルアセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７１】
例22
2018512449.tif 000283
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(4-メチルペンタンアミド)-3-(メチルチオ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７２】
例23
2018512449.tif 000284
(2S,4R)-N-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７３】
例24
2018512449.tif 000285
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７４】
例25
2018512449.tif 000286
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７５】
例26
2018512449.tif 000287
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７６】
例27
2018512449.tif 000288
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-イソブチルアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７７】
例28
2018512449.tif 000289
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(4-メチルペンタンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２７８】
例29
2018512449.tif 000290
(2S,4R)-1-((S)-2-ベンズアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２７９】
例30
2018512449.tif 000291
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８０】
例31
2018512449.tif 000292
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(4-メチルペンタンアミド)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８１】
例32
2018512449.tif 000293
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-2-(イソペンチルアミノ)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８２】
例33
2018512449.tif 000294
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８３】
例34
2018512449.tif 000295
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８４】
例35
2018512449.tif 000296
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８５】
例36
2018512449.tif 000297
(2S,4R)-1-((S)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８６】
例37
2018512449.tif 000298
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-3-(メチルチオ)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８７】
例38
2018512449.tif 000299
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８８】
例39
2018512449.tif 000300
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２８９】
例40
2018512449.tif 000301
(2S,4R)-N-(ビフェニル-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９０】
例41
2018512449.tif 000302
(2S,4R)-N-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９１】
例42
2018512449.tif 000303
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９２】
例43
2018512449.tif 000304
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９３】
例44
2018512449.tif 000305
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-フェニルプロパンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９４】
例45
2018512449.tif 000306
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９５】
例46
2018512449.tif 000307
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９６】
例47
2018512449.tif 000308
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９７】
例48
2018512449.tif 000309
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メルカプト-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９８】
例49
2018512449.tif 000310
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０２９９】
例50
2018512449.tif 000311
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロペンタンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３００】
例51
2018512449.tif 000312
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(4-メチルペンタンアミド)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０１】
例52
2018512449.tif 000313
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(4-メチルペンタンアミド)-2-(チオフェン-2-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０２】
例53
2018512449.tif 000314
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０３】
例54
2018512449.tif 000315
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０４】
例55
2018512449.tif 000316
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロブタンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０５】
例56
2018512449.tif 000317
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-メチルペンタンアミド)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０６】
例57
2018512449.tif 000318
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-(3-メトキシプロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０７】
例58
2018512449.tif 000319
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０８】
例59
2018512449.tif 000320
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メルカプト-2-(4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３０９】
例60
2018512449.tif 000321
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-(((S)-3-((2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-メチルペンタンアミド)-3-オキソプロピル)ジスルファニル)-2-(4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１０】
例61
2018512449.tif 000322
(S)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-オキソピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１１】
例62
2018512449.tif 000323
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１２】
例63
2018512449.tif 000324
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１３】
例64
2018512449.tif 000325
(2S,4R)-1-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１４】
例65
2018512449.tif 000326
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１５】
例66
2018512449.tif 000327
(4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンゾイル)-2-メチル-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１６】
例67
2018512449.tif 000328
(4R)-2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１７】
例68
2018512449.tif 000329
((2S,4R)-1-((S)-2-(4-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１８】
例69
2018512449.tif 000330
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３１９】
例70
2018512449.tif 000331
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２０】
例71
2018512449.tif 000332
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２１】
例72
2018512449.tif 000333
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２２】
例73
2018512449.tif 000334
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２３】
例74
2018512449.tif 000335
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２４】
例75
2018512449.tif 000336
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
【０３２５】
例76
2018512449.tif 000337
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２６】
例77
2018512449.tif 000338
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３２７】
例78
2018512449.tif 000339
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ピコリンアミド;
【０３２８】
例79
2018512449.tif 000340
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸;
【０３２９】
例80
2018512449.tif 000341
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(3-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３０】
例81
2018512449.tif 000342
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-メトキシベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３１】
例82
2018512449.tif 000343
(2S,4R)-N-(2-フルオロ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３２】
例83
2018512449.tif 000344
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(2-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３３】
例84
2018512449.tif 000345
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ニコチンアミド;
【０３３４】
例85
2018512449.tif 000346
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３５】
例86
2018512449.tif 000347
(2S,4R)-1-(2-アセトアミドアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３６】
例87
2018512449.tif 000348
(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル アセテート;
【０３３７】
例88
2018512449.tif 000349
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３８】
例89
2018512449.tif 000350
(2S,4R)-1-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３３９】
例90
2018512449.tif 000351
(2S,4R)-1-(2-アセトアミド-3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４０】
例91
2018512449.tif 000352
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-モルホリノベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４１】
例92
2018512449.tif 000353
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４２】
例93
2018512449.tif 000354
(2S,4R)-N-(3-フルオロ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４３】
例94
2018512449.tif 000355
(2S,4R)-1-((2S,3S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４４】
例95
2018512449.tif 000356
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(5-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４５】
例96
2018512449.tif 000357
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４６】
例97
2018512449.tif 000358
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４７】
例98
2018512449.tif 000359
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４８】
例99
2018512449.tif 000360
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-オキソ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３４９】
例100
2018512449.tif 000361
(2S,4R)-N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５０】
例101
2018512449.tif 000362
(2S,4R)-N-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５１】
例102
2018512449.tif 000363
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５２】
例103
2018512449.tif 000364
(2S,4R)-N-(4-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５３】
例104
2018512449.tif 000365
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(フェネチルアミノ)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５４】
例105
2018512449.tif 000366
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５５】
例106
2018512449.tif 000367
(2S,4R)-N-(4-(1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５６】
例107
2018512449.tif 000368
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５７】
例108
2018512449.tif 000369
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(N-メチルアセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５８】
例109
2018512449.tif 000370
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(3-フェノキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３５９】
例110
2018512449.tif 000371
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボチオアミド;
【０３６０】
例111
2018512449.tif 000372
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(4-メトキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６１】
例112
2018512449.tif 000373
(2S,4R,E)-N'-シアノ-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
【０３６２】
例113
2018512449.tif 000374
(2S,4R)-N-(4-シクロプロピルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６３】
例114
2018512449.tif 000375
(2S,4R)-N-(4-シクロブチルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６４】
例115
2018512449.tif 000376
(2S,4R)-N-(4-シクロペンチルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６５】
例116
2018512449.tif 000377
(2S,4R)-N-(4-シクロペンテニルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６６】
例117
2018512449.tif 000378
(2S,4R)-N-(4-シクロヘキシルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６７】
例118
2018512449.tif 000379
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６８】
例119
2018512449.tif 000380
(2S,4R)-4-メルカプト-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３６９】
例120
2018512449.tif 000381
(2S,4R,E)-4-ヒドロキシ-N'-メトキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
【０３７０】
例121
2018512449.tif 000382
2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)イソインドリン-1-オン;
【０３７１】
例122
2018512449.tif 000383
tert-ブチル (S)-1-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート;
【０３７２】
例123
2018512449.tif 000384
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３７３】
例124
2018512449.tif 000385
tert-ブチル 2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート;
【０３７４】
例125
2018512449.tif 000386
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-アミノアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３７５】
例126
2018512449.tif 000387
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
【０３７６】
例127
2018512449.tif 000388
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３７７】
例128
2018512449.tif 000389
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体A;
【０３７８】
例129
2018512449.tif 000390
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体B;
【０３７９】
例130
2018512449.tif 000391
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタンチオイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８０】
例131
2018512449.tif 000392
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体C;
【０３８１】
例132
2018512449.tif 000393
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体D;
【０３８２】
例133
2018512449.tif 000394
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８３】
例134
2018512449.tif 000395
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(N-メチルアセトアミド)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８４】
例135
2018512449.tif 000396
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８５】
例136
2018512449.tif 000397
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８６】
例137
2018512449.tif 000398
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(イソオキサゾール-4-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８７】
例138
2018512449.tif 000399
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８８】
例139
2018512449.tif 000400
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３８９】
例140
2018512449.tif 000401
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９０】
例141
2018512449.tif 000402
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９１】
例142
2018512449.tif 000403
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９２】
例143
2018512449.tif 000404
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９３】
例144
2018512449.tif 000405
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９４】
例145
2018512449.tif 000406
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９５】
例146
2018512449.tif 000407
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９６】
例147
2018512449.tif 000408
(2S,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９７】
例148
2018512449.tif 000409
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９８】
例149
2018512449.tif 000410
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０３９９】
例150
2018512449.tif 000411
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４００】
例151
2018512449.tif 000412
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０１】
例152
2018512449.tif 000413
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０２】
例153
2018512449.tif 000414
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０３】
例154
2018512449.tif 000415
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０４】
例155
2018512449.tif 000416
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０５】
例156
2018512449.tif 000417
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０６】
例157
2018512449.tif 000418
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０７】
例158
2018512449.tif 000419
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０８】
例159
2018512449.tif 000420
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４０９】
例160
2018512449.tif 000421
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１０】
例161
2018512449.tif 000422
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１１】
例162
2018512449.tif 000423
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１２】
例163
2018512449.tif 000424
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１３】
例164
2018512449.tif 000425
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１４】
例165
2018512449.tif 000426
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１５】
例166
2018512449.tif 000427
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１６】
例167
2018512449.tif 000428
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１７】
例168
2018512449.tif 000429
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１８】
例169
2018512449.tif 000430
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４１９】
例170
2018512449.tif 000431
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２０】
例171
2018512449.tif 000432
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２１】
例172
2018512449.tif 000433
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２２】
例173
2018512449.tif 000434
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２３】
例174
2018512449.tif 000435
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２４】
例175
2018512449.tif 000436
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２５】
例176
2018512449.tif 000437
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２６】
例177
2018512449.tif 000438
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルイソチアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２７】
例178
2018512449.tif 000439
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２８】
例179
2018512449.tif 000440
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４２９】
例180
2018512449.tif 000441
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３０】
例181
2018512449.tif 000442
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３１】
例182
2018512449.tif 000443
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３２】
例183
2018512449.tif 000444
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-メチルチアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３３】
例184
2018512449.tif 000445
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３４】
例185
2018512449.tif 000446
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３５】
例186
2018512449.tif 000447
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３６】
例187
2018512449.tif 000448
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３７】
例188
2018512449.tif 000449
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３８】
例189
2018512449.tif 000450
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-フェニルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４３９】
例190
2018512449.tif 000451
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピリジン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４４０】
例191
2018512449.tif 000452
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピリダジン-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４４１】
例192
2018512449.tif 000453
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピリジン-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４４２】
例193
2018512449.tif 000454
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピラジン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４４３】
例194
2018512449.tif 000455
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピラジン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
【０４４４】
例195
2018512449.tif 000456
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４４５】
例196
2018512449.tif 000457
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-({4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]フェニル}メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４４６】
例197
2018512449.tif 000458
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４４７】
例198
2018512449.tif 000459
2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４４８】
例199
2018512449.tif 000460
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４４９】
例200
2018512449.tif 000461
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５０】
例201
2018512449.tif 000462
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５１】
例202
2018512449.tif 000463
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５２】
例203
2018512449.tif 000464
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-2-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５３】
例204
2018512449.tif 000465
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５４】
例205
2018512449.tif 000466
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５５】
例206
2018512449.tif 000467
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-フェノキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５６】
例207
2018512449.tif 000468
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]プロピル]-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５７】
例208
2018512449.tif 000469
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-2-(3-メトキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４５８】
PROTAC合成のための例示的方法
アミドカップリング経路: 遊離アミン基を有するULMでの例示的PROTAC合成アプローチ
2018512449.tif 000470
【０４５９】
光延経路: 遊離ヒドロキシル基を有するULMでの例示的PROTAC合成経路
2018512449.tif 000471
【０４６０】
鈴木経路: ハロゲン含有ULMでの例示的PROTAC合成経路
2018512449.tif 000472
【０４６１】
上記で言及したアプローチおよび文献に十分に記録された様々な他のアプローチを使用して、以下の例示的PROTAC化合物を調製した(表3および表4)。また、表3および表4の例示的化合物を、BRD4およびARの分解を実行する能力についてアッセイした。したがって、特定の態様では、本明細書は、有効量の化合物またはその誘導体、類似体、もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体、本明細書に記載の第2のPROTAC分子を含む別の活性剤、またはその組み合わせのうち少なくとも1つとの組み合わせを含む組成物を含む、化合物を提供する。さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患または状態を処置する方法であって、以下に列挙する化合物の有効量を含む組成物を投与する段階を含み、該組成物が該疾患または状態の症状を処置するかまたは寛解させるために有効である、方法を提供する。
【０４６２】
細胞ベースアッセイ
1. 蛍光偏光アッセイ
VCB上のHIF 1a結合部位をめぐって競合するVHLリガンドの能力を、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるBuckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468、WO 2013/106643、およびUS 2014-0356322に記載の蛍光偏光競合アッセイを通じて確定した。
【０４６３】
2. アンドロゲン受容体ELISAアッセイ
このアッセイでは、化合物をLNCaPおよび/またはVCaP細胞中で同様のプロトコルを利用して評価した。VCaP細胞で使用したプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイを、PathScan AR ELISA(Cell Signalingカタログ番号12850)を使用して、以下のアッセイ段階に従って行った。
【０４６４】
Corning 3904プレート中の200μL/ウェルの量のVCaPアッセイ培地[フェノールレッドフリーRPMI(Gibcoカタログ番号11835-030); 5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific、カタログ番号FB-04); Pen/Strep Life Technologies(Gibcoカタログ番号: 10378-016); 0.1nM R1881(Sigma、カタログ番号R0908)を細胞の最初のプレーティングの間ではなくアッセイの開始時に加える]中にVCaP細胞を細胞30,000個/ウェルで播種する。細胞を最低3日間増殖させる。
【０４６５】
最初に、0.1% DMSO中で希釈された化合物を細胞に投与する - 以下のプロトコルに従ってポリプロピレンプレートを使用: (1)(i) DMSO中1000xストックプレートを作製する; (ii) 20mMストックをDMSO(5μL + 28.3μL DMSO)で1/6.7希釈して3mMにしてH列に入れる; (iii) H列からB列まで1/2対数用量(10μL PROTAC + 20μL DMSO)で系列希釈を行う。A列をDMSO用に確保する; (iv) 合計7用量(この1000xプレート中の最終濃度を3mM、1mM、333μM、111μMなどとする)。(2)(i) 培地中10xストックプレートを作製する; (ii) 1000xストック2.5μLを新たな10xストックプレートに移す(12チャネルピペットを使用、A(DMSO対照)で開始、Hまで作業する)。培地247.5μLをこのプレートに加える場合、それは10xストックの役割を果たす; (iii) 10xストックプレートを作製するために培地 + 1nM R1881を作製する; (iv) 培地247.5μLを1nM R1881と共に10xストックプレートの各ウェルに加え、混合する。
【０４６６】
次に10xストック22μLを細胞に加え、24時間インキュベートする。1x Cell Signaling細胞溶解緩衝液を作製する(カタログ番号9803; キットを備える) - 50μL/ウェルを用意する。氷上に保持する。培地を吸引し、1x細胞溶解緩衝液50μL/ウェルを加える。細胞を氷上に10分間置く。溶液を混合し、PCRプレートに移し、4℃にて4000rpmで10分間遠心分離する。
【０４６７】
5μLを新たなプレートに移し(直ちに使用するかまたは-80℃に凍結させる)、115μL ELISA希釈液を加える(0.15ug/ml〜0.075ug/ml; PathScan ELISAを備える)。
【０４６８】
100μL/ウェルAR Elisaを加える; 蓋をして37℃で2時間振盪する; 蓋を開け、軽くたたき、4xELISA洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 100μL/ウェルマウスAR検出Abを加える; 蓋をして37℃で1時間振盪する; 蓋を開け、軽くたたき、4xELISA洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 100μL/ウェル抗マウスHRP結合Ab(キットを備える)を加える; 蓋をして37℃で30分間振盪する; TMB試薬を室温に到達させる; 蓋を開け、軽くたたき、4xElisa洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 軽くたたく; TMB 100μLを加え、5分間振盪する - 色を観察しながら。明青色が発生するときに停止試薬を加える。停止溶液100μLを加える; 振盪し、450nMで読み取る。
【０４６９】
通常、抗アンドロゲン治療で処置される患者における前立腺がんの進行は、アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達の亢進のいくつかの機構のうちの1つを包含し、これらの機構は腫瘍内アンドロゲン合成の増加、AR発現の増加、およびAR変異を含む。PROTAC(タンパク質分解ターゲティングキメラ)は、選択される標的およびE3リガーゼに同時に結合する二機能性分子を使用するものであり、誘導接近によるユビキチン化、および標的とされた病原性タンパク質の分解を引き起こす。競合性のプロセスである伝統的な標的阻害とは対照的に、分解は漸進性のプロセスである。したがって、分解は内因性リガンドの増加、標的発現、または標的中の変異を引き起こしにくい。したがって、この技術は、前立腺がん患者におけるAR耐性の機構に対処するために理想的なようである。
【０４７０】
AR PROTACは、nM〜pMの作用強度でLNCaPおよびVCaP細胞中でARを分解するものであり、AR濃度の85%超の減少(Dmax)を示した。分解は急速であり、ARの50%が15分以内に失われ、最大分解が4時間で観察された。ARノックダウンの持続時間は長時間であり、数日間にわたってARの回復は観察されなかった。E3リガーゼ結合用の不活性エピマーを有するPROTACがARを分解しなかったことから、細胞中での分解プロセスは特異的であった。AR PROTACはVCaP細胞中で速やかなアポトーシスおよび細胞死を誘導した。LNCapおよびVCaP細胞系においては、AR PROTACは、エンザルタミドが不活性な条件下で、例えばARアゴニストR1881の濃度が増加する条件、および細胞がARF876L変異を含む条件下で、抗増殖性であった。通常、AR PROTACは、腹腔内または皮下注射後に数時間のt1/2値および50%超のバイオアベイラビリティを示した。マウスにおいて、AR PROTACは、精嚢の萎縮、前立腺中のARタンパク質レベルの減少、およびVCaP腫瘍の退縮を含む、インビボ活性を示した。
【０４７１】
先に記載のアンドロゲン受容体ELISAアッセイを使用して表3に示す結果を生成し、ここでは化合物の作用強度を最高アンドロゲン受容体分解パーセントの観測値(Dmax)によって特徴づけた。
【０４７２】
BDR4受容体ELISAアッセイ(表4)
22RV-1細胞を、96ウェルプレート中の75μL/ウェルの量のRPMI+10% FBS培地中に細胞30,000個/ウェルで播種し、37℃で終夜増殖させた。細胞に0.4% DMSO中で希釈された4x濃度の化合物を投与し、化合物を8点用量曲線で1:3系列希釈した。化合物25ulを、0.1% DMSO中300nM-0.3nMで出発する最終濃度で細胞に加え、18時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞をPBSで1回洗浄し、吸引した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を加えたRIPA緩衝液(50mM Tris pH8、150mM NaCl、1% Tx-100、0.1% SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム)50ul中で溶解させた。プレートを氷上で15分間インキュベートした後、4000rpmにて4℃で10分間遠心分離した。清澄化溶解液50ulを96ウェルアッセイプレートから96ウェルc-myc ELISAプレート(Novex、Life Technologiesカタログ番号KH02041)中に加えた。c-myc標準物質を標準希釈緩衝液で再構成し、標準曲線を333pg/ml〜0pg/mlの範囲とし、8点用量曲線で1:2希釈した。アッセイの残りを、c-myc ELISAキットのプロトコルに従って行った。データをGraphPad Prismソフトウェアを使用して解析およびプロットした。
【０４７３】
表面プラズモン共鳴アッセイ
表面プラズモン共鳴(SPR)実験をBiacore3000(GE Healthcare)上で行った。NTA/Ni2+キレート化を利用して、Hisタグ化VHLタンパク質をニトリロ酢酸(NTA)と共にカルボキシメチル化デキストラン表面上に固定化した。調製された表面をランニングバッファー(Ambion 1x PBS緩衝液、pH 7/4、0.005% Tween、2% DMSO)中で3時間にわたって平衡化した。
【０４７４】
すべての化合物を100% DMSOストックプレート中で調製し、3倍系列希釈で最高濃度を5mMとした。化合物をストックプレートからアッセイプレートに移し、DMSOを含まないランニングバッファー中に希釈した。すべての化合物を6濃度系列として実行し、最終アッセイ最高濃度を100uMとした。データ解析をScrubber 2(オーストラリアCampbell、BioLogic software)で行った。ブランクを減算し、データをDMSOについて標準DMSO曲線を使用して補正した。報告されたすべてのKD値は、少なくともN=2の平均を表すものであり、1:1フィッティングアルゴリズムを使用して最低5つの濃度にフィッティングすることで得た。
【０４７５】
以下(表1)は、蛍光偏光(FP)アッセイにおける様々なDMSO濃度(すなわちDMSO中0.25%、DMSO中1%、およびDMSO中10%)での各例のVHL阻害データ(すなわちIC50、μM)を示す。
【０４７６】
（表１）蛍光偏光(FP)アッセイにおけるVHL阻害データ(すなわちIC50、μM)
2018512449.tif 000473
2018512449.tif 000474
2018512449.tif 000475
2018512449.tif 000476
2018512449.tif 000477
2018512449.tif 000478
【０４７７】
表2は、表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイにおける、本明細書に含まれる例のVHL阻害データ(すなわちKd、μM)を示す。
【０４７８】
（表２）例示的ULMのSPR測定VHL親和性
2018512449.tif 000479
【０４７９】
本発明の例示的PROTAC化合物の分解データ
表3は、本明細書に記載のVHLリガンドおよび類似体を包含するAR PROTACの機能(分解Dmax)データを示す。Dmax: + (Dmax≦25%); ++ (26%≦Dmax≦50%); +++ (51%≦Dmax≦70%); ++++ (71%≦Dmax)。
【０４８０】
（表３）例示的AR PROTACの分解データ
2018512449.tif 000480
【０４８１】
表4は、本明細書に記載のVHLリガンドおよび類似体を包含するBRD4 PROTACの機能(cMyc Imax)データを示す。cMyc Imax: + (Imax≦25%); ++ (26%≦Imax≦50%); +++ (51%≦Imax≦70%); ++++ (71%≦Imax)。
【０４８２】
（表４）例示的Brd4 PROTACの分解読み取りデータ
2018512449.tif 000481
【０４８３】
実施例および実験データを含む本明細書は、分解のために関心対象の任意のタンパク質をターゲティングする上での本明細書に記載の二機能性PROTAC化合物の有効性および広範な適用可能性を示す。本明細書に示すように、PROTAC媒介タンパク質分解は、伝統的なアプローチが適用可能な標的ではなかったかも知れない「アンドラッガブルな」病原性タンパク質をターゲティングする機構を実現する。
【０４８４】
本出願全体を通じて引用されるすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および特許公開の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
【０４８５】
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な態様の多くの等価物を認識するか、または該等価物を単なる日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。本明細書に記載の詳細な例および態様が、例示目的でのみ例として示されるものであり、本発明を限定するとは決して考えられないということが理解されよう。本明細書に照らしての様々な改変または変更が、当業者には示唆されるであろうし、本出願の真意および範囲内に含まれているし、添付の特許請求の範囲内と見なされる。例えば、所望の効果を最適化するために、成分の相対量を変動させてもよく、さらなる成分を加えてもよく、かつ/または、記載される1つもしくは複数の成分を同様の成分で置き換えてもよい。本発明のシステム、方法、およびプロセスに関連するさらなる有利な特徴および機能性は、添付の特許請求の範囲から明らかであろう。さらに、当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な態様の多くの等価物を認識するか、または該等価物を単なる日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
【図１】
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【国際調査報告】
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