(57)【要約】  本発明は、キナゾリニル誘導体多形体、それに関するプロセス及び組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォーム。
粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．０、２０．２、２５．６、２８．１±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ１、
粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．０、５．４、２０．１、２５．８±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ２、
粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．３、１８．１、２４．７±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ３。
【請求項２】
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１を調製するプロセスであって、
ａ．アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
ｂ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｃ．４時間にわたって維持することと、
ｄ．アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１を単離することと、を含む、プロセス。
【請求項３】
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２を調製するプロセスであって、
ａ．アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
ｂ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｃ．９時間にわたって維持することと、
ｄ．アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２を単離することと、を含む、プロセス。
【請求項４】
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３を調製するプロセスであって、
ａ．極性非プロトン溶媒、アルコールからなる群から選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
ｂ．前記反応物を冷却することと、
ｃ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｄ．任意選択的に、溶媒を加えることと、
ｅ．１〜２時間にわたって維持することと、
ｆ．アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３を単離することと、を含む、プロセス。
【請求項５】
非晶質アファチニブ二マレイン酸塩。
【請求項６】
非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
ａ．アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
ｂ．前記反応物を冷却することと、
ｃ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｄ．２時間にわたって維持することと、
ｅ．非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含む、プロセス。
【請求項７】
以下のアファチニブ遊離塩基結晶フォーム。
粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．３、６．２、１２．３、１８．４±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ４、
粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを６．１、１８．８、２３．６±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ５。
【請求項８】
アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４を調製するプロセスであって、
ａ．アファチニブ塩基を、非極性溶媒中で処理することと、
ｂ．任意選択的に撹拌することと、
ｃ．アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４を単離することと、を含む、プロセス。
【請求項９】
アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５を調製するプロセスであって、
ａ．極性非プロトン溶媒、エーテルから選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
ｂ．任意選択的に１時間にわたって維持することと、
ｃ．アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５を単離することと、を含む、プロセス。
【請求項１０】
極性非プロトン溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される、請求項２、３、４、６、及び９に記載のプロセス。
【請求項１１】
ケトンは、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びメチルプロピルケトン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンからなる群から選択され、エステルは、脂肪族エステル、芳香族エステルからなる群から選択され、ここで、脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル、ギ酸エチルからなる群から選択され、ニトリルは、Ｃ２〜Ｃ８ニトリルなどの脂肪族ニトリルからなる群から選択され、ハロゲン化炭化水素は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素及び／又はその混合物から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、イソブタノール、３級ブタノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールからなる群から選択される脂肪族アルコールから選択され、芳香族アルコールは、フェノール、ベンジルアルコール及び／又はその混合物からなる群から選択される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１３】
非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、及び／又はその混合物からなる群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１４】
エーテルは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランからなる群から選択される、対称又は非対称のエーテル、環状エーテルからなる群から選択され、炭化水素は、Ｃ１〜７アルカン由来のアルカンを含む脂肪族炭化水素からなる群から選択され、芳香族炭化水素は、トルエン、キシレンから選択され、シクロアルカンは、シクロヘキサン、シクロペンタンから選択され、Ｃ１〜７アルカンは、ヘキサン、ヘプタン、及び／又はその混合物から選択される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
アファチニブ又はその二マレイン酸塩の結晶フォーム又は非晶フォームを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
アファチニブ二マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
ａ．アファチニブ塩基を、溶媒で処理することと、
ｂ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｂ．アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含み、
前記溶媒は、抗酸化剤で処理される、プロセス。
【請求項１７】
前記溶媒は、極性非プロトン溶媒を含む群から選択され、前記極性非プロトン溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールからなる群から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
アファチニブ遊離塩基結晶フォームを調製するプロセスであって、
ａ．アファチニブ塩基を、有機溶媒又はその混合物で処理することと、
ｂ．任意選択的に水を加えることと、
ｃ．アファチニブ遊離塩基結晶フォームを単離することと、を含み、
有機溶媒は、抗酸化剤で処理される、プロセス。
【請求項１９】
前記溶媒は、極性非プロトン溶媒を含む群から選択され、前記極性非プロトン溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールからなる群から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールからなる群から選択される、請求項１６及び１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記抗酸化剤は、アファチニブに対して０．１〜５％ｗ／ｗの量で使用される、請求項１６及び１８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アファチニブ又はその薬学的に許容される塩の多形形態、それらの調製プロセス、及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アファチニブ（コード：ＢＩＢＷ２９９２），２−ブテンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ），（２Ｅ）−である  式Ｉの化合物は、二マレイン酸塩として、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍよりＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）という商品名で販売されている。Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ及びヒト上皮受容体２（ＨＥＲ２）チロシンキナーゼの両方の非可逆的経口投与阻害剤である。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、頭頸部がん及び様々な他のがんを含む種々の固形腫瘍の治療のためにアファチニブの開発が進められている。
【０００３】
【化１】
2018511646.tif 000003
・・・式I
【０００４】
米国再発行特許第４３，４３１号（米国’４３１特許）は、アファチニブ及びその生理学的に許容される塩について開示している。米国’４３１特許は、以下のとおりアファチニブの調製について開示している。
【０００５】
【化２】
2018511646.tif 000004
【０００６】
多形性は、「結晶格子中に分子の異なる配列及び／又は配座を有する２つ以上の結晶相として存在する、物質の能力であり、それ故に、厳密には、多形体は、同一の純物質の異なる結晶構造であり、その分子は、分子の異なる配列及び／又は異なる構造を有している」として定義される。異なる多形体は、融解点、溶解性、Ｘ線回折パターンなどの物理的特性において異なる場合がある。これらの相違点は、化合物が分解されると消滅するが、取扱性、溶解速度及び安定性などの固体形態の薬学的に関連する性質に大きな影響を及ぼし得る。かかる性質は、多形体の処理、使用期限及び市販許容性（commercial acceptance）に大いに影響を及ぼし得る。そのため、全ての多形形態を含む薬剤の全ての固体形態を調査し、各多形形態の安定性、溶解性及び流動性を決定することが重要である。化合物の多形形態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び赤外分光法（ＩＲ）などの分析方法によって、ラボ内で識別可能である。
【０００７】
米国特許第８，４２６，５８６（Ｂ２）号（米国’５８６特許）は、２θが４．９１、６．４２、７．４７、８．１３、１０．３７、１７．１９、１９．４３、１９．９１、２１．３３、２２．９４及び２５．５６においてピークを有することを特徴とするアファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォーム、並びにエタノールを溶媒として用いて調製した当該結晶フォームについて開示している。
【０００８】
国際公開第２０１３／０５２１５７（Ａ１）号は、フォームＣ、フォームＤ及びフォームＥと呼ばれるアファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームについて開示しており、本開示において、フォームＣは、テトラヒドロフランから調製され、フォームＤは、エタノールから調製され、フォームＥは、フォームＡを特定の湿度条件下での吸湿性に対して処理／暴露することによって調製されている。更に、国際公開第２０１３／０５２１５７（Ａ１）号は、米国’５８６特許の結晶フォームをフォームＡとして言及している。
【０００９】
米国特許第２０１４／００５１７１３（Ａ１）号は、フォームＡ、フォームＢ、フォームＣ及びフォームＤと呼ばれるアファチニブ遊離塩基の結晶フォームについて開示しており、本開示において、フォームＡは、酢酸エチルから調製され、フォームＢは、酢酸ブチル及びメチルシクロヘキサンから調製され、フォームＣは、メチルシクロヘキサン及びｎ−酢酸ブチルから調製され、フォームＤは、ｎ−酢酸ブチル及びメチルシクロヘキサンから調製されている。アファチニブ遊離塩基の結晶フォームに加えて、米国特許第２０１４／００５１７１３（Ａ１）号は、アファチニブ二マレイン酸塩のフォームＢ及びその調製についても開示している。
【００１０】
国際公開第２０１５／００７２０６（Ａ１）号は、アファチニブの異なる塩、それらの多形体、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＮ及びニトロメタンを用いて調製したことについて開示している。
【００１１】
２０１５年１月７日に公開されたＩＰＣＯＭ０００２４０１５０Ｄ（ＩＰ．Ｃｏｍ）は、２−Ｍｅ−ＴＨＦ／２−プロパノールを用いて調製した、２θが４．１、５．０、７．０、８．１、１３．９、１７．５、１８．４、２０．５、２１．７及び２６．２度±２θで０．２度において特性ピークを有するアファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームについて開示している。更に、本刊行物は、アファチニブ遊離塩基の結晶フォームＩ及びフォームＩＩについても開示しており、本刊行物において、フォームＩは、エタノール及び水を用いて調製され、フォームＩＩは、エタノールを用いて調製されている。
【００１２】
このことから、安定した多形形態を得るにあたり、溶媒媒体及び結晶化モードが非常に重要な役割を担っていることがわかる。
【００１３】
アファチニブ及びその二マレイン酸塩は、安定性、物理的特性、分光データ並びにその調製プロセスに関して互いに異なる場合がある様々な多形形態で存在し得る。しかしながら、安定性があり、再現可能であり、他の多形形態を含まず、かつ医薬組成物に好適な新規の結晶フォームが依然として必要とされている。
【００１４】
このことから、本発明者らは、アファチニブ及びその薬学的に許容される塩並びに安定性があり、再現可能であり、他の多形形態を含まず、かつ医薬組成物に好適なアファチニブ遊離塩基及びアファチニブ二マレイン酸塩の多形形態の工業的に適した調製プロセスを見出した。更に、本発明者らは、アファチニブ又は薬学的に許容される塩の製造プロセス中に形成される多くの不純物が、アファチニブ二マレイン酸塩に関するＡｕｓｔｒａｌｉａｎ  ｐｕｂｌｉｃ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔ（ＴＧＡ）で言及されているとおり、式ＩＩのアファチニブＮ−オキシド及び式ＩＩＩの加水分解性環化不純物であることを見出し、かつ空気酸化／湿気敏感性に起因してそれら不純物が形成されることを指摘している。
【００１５】
【化３】
2018511646.tif 000005
・・・式II
【００１６】
【化４】
2018511646.tif 000006
・・・式III
【００１７】
更に、本発明者らは、上述の不純物を制御し、かつ高純度で工業的に許容される収率が安定しているアファチニブ又はその薬学的に許容される塩を提供するプロセスを見出した。
【発明の目的】
【００１８】
本発明の目的は、アファチニブの結晶フォームを提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームを提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、アファチニブの結晶フォーム及びそれを含む医薬組成物の調製プロセスを提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォーム及びそれを含む医薬組成物の調製プロセスを提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、アファチニブ二マレイン酸塩の非晶フォームと、アファチニブ二マレイン酸塩の非晶フォーム及びそれを含む医薬組成物の調製プロセスとを提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、工業的に許容される収率及び純度をもたらし、経済的であり、かつ商業的に実行可能であるアファチニブ又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、許容範囲の不純物を含むアファチニブ又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
【発明の概要】
【００２５】
本発明は、粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．０、２０．２、２５．６、２８．１±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ１として指定されたアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームに関する。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１を調製するプロセスに関し、
ａ．アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
ｂ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｃ．４時間にわたって維持することと、
ｄ．アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１を単離することと、を含む。
【００２７】
本発明は、粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．０、５．４、２０．１、２５．８±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ２として指定されたアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームに関する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２を調製するプロセスを提供し、
ａ．アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
ｂ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｃ．９時間にわたって維持することと、
ｄ．アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２を単離することと、を含む。
【００２９】
本発明は、粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．３、１８．１、２４．７±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ３として指定されたアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームに関する。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３を調製するプロセスを提供し、
ａ．極性非プロトン溶媒、アルコールからなる群から選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
ｂ．前記反応物を冷却することと、
ｃ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｄ．任意選択的に、溶媒を加えることと、
ｅ．１〜２時間にわたって維持することと、
ｆ．アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３を単離することと、を含む。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、非晶質アファチニブ二マレイン酸塩に関する。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を調製するプロセスを提供し、
ａ．アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
ｂ．前記反応物を冷却することと、
ｃ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｄ．２時間にわたって維持することと、
ｅ．非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含む。
【００３３】
本発明は、粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを５．３、６．２、１２．３、１８．４±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ４として指定されたアファチニブ遊離塩基結晶フォームに関する。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４を調製するプロセスを提供し、
ａ．アファチニブ塩基を、非極性溶媒中で処理することと、
ｂ．任意選択的に撹拌することと、
ｃ．アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４を単離することと、を含む。
【００３５】
本発明は、粉末Ｘ線回折によって、°２θ特性ピークを６．１、１８．８、２３．６±０．２度において有することにより特徴付けられる、フォームＨ５として指定されたアファチニブ遊離塩基結晶フォームに関する。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５を調製するプロセスを提供し、
ａ．極性非プロトン溶媒、エーテルから選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
ｂ．任意選択的に１時間にわたって維持することと、
ｃ．アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５を単離することと、を含む。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、アファチニブ又はその二マレイン酸塩の結晶フォーム又は非晶フォームを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、アファチニブ二マレイン酸塩を調製するプロセスを提供し、
ａ．アファチニブ塩基を、溶媒で処理することと、
ｂ．マレイン酸溶液を加えることと、
ｂ．アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含み、
前記溶媒は、抗酸化剤で処理されことを含む。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、アファチニブ遊離塩基結晶フォームを調製するプロセスを提供し、
ａ．アファチニブ塩基を、有機溶媒又はその混合物で処理することと、
ｂ．任意選択的に水を加えることと、
ｃ．アファチニブ遊離塩基結晶フォームを単離することと、を含み、
有機溶媒は、抗酸化剤で処理されることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示す図である。
【図２】アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示す図である。
【図３】アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示す図である。
【図４】アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ３のＤＳＣを示す図である。
【図５】アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ３のＩＲを示す図である。
【図６】アファチニブ二マレイン酸塩の非晶フォームの粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示す図である。
【図７】アファチニブ遊離塩基の結晶フォームＨ４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示す図である。
【図８】アファチニブ遊離塩基の結晶フォームＨ５の粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示す図である。
【００４１】
Ｘ線粉末回折スペクトルは、銅ａ線を有するＸ線粉末回折計（ｂｒｕｋｅｒ  ａｘｓ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ）で測定した。十分な試料を試料ホルダ上でなだらかに平坦化させ、０．０２の増分及び０．２秒／ステップの走査速度で、２θが２〜５０度の範囲を走査した。試料を試料ホルダ上に単に置いた。４０ＫＶの電圧及び３５ｍＡの電流で、３０ｒｐｍで試料を回転させた。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、°２θ特性ピークを５．０、２０．２、２５．６、２８．１±０．２度において有し、５．５、１１．４、１３．１、２２．４±０．２度においてピークを有することを更に特徴とするフォームＨ１と呼ばれる、新規のアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームに関する。
【００４３】
本発明の別の態様では、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、極性非プロトン性溶媒又はその混合物中で処理すること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、極性非プロトン性溶媒から選択される好適な溶媒にマレイン酸を溶解することにより調製したマレイン酸溶液を加えること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、反応を４時間継続することと、アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１を単離することと、を含む。
【００４４】
本発明は、２θ特性ピークを５．０、５．４、２０．１、２５．８±０．２度においてほぼ有していることにおける特性ピークを有し、１０．０、１１．５、１９．６、２８．２±０．２度におけるピークを更に特徴とするフォームＨ２と呼ばれる、新規のアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームに関する。
【００４５】
本発明の別の態様では、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、極性非プロトン性溶媒又はその混合物中で処理すること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、極性非プロトン性溶媒から選択される好適な溶媒にマレイン酸を溶解することにより調製したマレイン酸溶液を加えること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、反応を９時間継続することと、アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２を単離することと、を含む。
【００４６】
本発明は、約５．３、１３．７、１８．１、２３．２、２４．７±０．２度において°２θ特性ピークをほぼ有することにおける特性ピークを有するフォームＨ３と呼ばれる、新規のアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームに関する。
【００４７】
本発明の別の態様では、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、極性非プロトン性溶媒、アルコールからなる群から選択される溶媒の混合物中で処理すること［アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、イソブタノール、３級ブタノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール又はその混合物からなる群から選択される脂肪族アルコールから選択され、芳香族アルコールは、フェノール、ベンジルアルコール又はその混合物からなる群から選択され、極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、反応物を−２５°〜−５０℃に冷却することと、極性非プロトン性溶媒から選択される好適な溶媒にマレイン酸を溶解することにより調製したマレイン酸溶液を加えること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、任意選択的に溶媒を加えること［溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒から選択される］と、反応を１〜２時間継続することと、その後、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３を単離することと、を含む。
【００４８】
本発明の別の態様では、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３は、５±３℃及び２５±２℃／ＲＨ（相対湿度）６０±５％で安定であり、以下の安定性データを有する。
【００４９】
【表１】
2018511646.tif 000007
【００５０】
本発明の別の態様によると、アファチニブ二マレイン酸塩の非晶フォームが提供される。
【００５１】
本発明の別の態様では、非晶質アファチニブ二マレイン酸塩の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、極性非プロトン性溶媒又はその混合物中で処理すること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、反応物を０〜−１０℃に冷却することと、極性非プロトン性溶媒から選択される好適な溶媒にマレイン酸を溶解することにより調製したマレイン酸溶液を加えること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、２時間維持することと、アファチニブ二マレイン酸塩の非晶フォームを単離することと、を含む。
【００５２】
本発明の別の態様では、非晶質アファチニブ二マレイン酸塩の単離は、溶媒を除去することにより行われ、その除去は、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥、ターボ乾燥により行われる。
【００５３】
本発明はまた、特性ピークを５．３、６．２、１２．３、１８．４±０．２において有し、２１．２、２４．２、２４．７、２５．８、２６．２±０．２度におけるピークを更に特徴とするフォームＨ４と呼ばれる、アファチニブ遊離塩基結晶フォームに関する。
【００５４】
本発明の別の態様では、アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、非極性溶媒中で処理すること［非極性溶媒は、炭化水素、エーテルからなる群から選択される］と、任意選択的に撹拌することと、アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４を単離することと、を含む。
【００５５】
本発明は、特性ピークを６．１、１８．８、２３．６±０．２において有し、１０．９±０．２度におけるピークを更に特徴とするフォームＨ５と呼ばれる、アファチニブ遊離塩基結晶フォームに関する。
【００５６】
本発明の別の態様では、アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、極性非プロトン性溶媒、エーテルから選択される溶媒の混合物中で処理すること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される］と、任意選択的に１時間維持することと、アファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５を単離することと、を含む。
【００５７】
本発明の別の態様では、アファチニブ遊離塩基は、当該技術分野で既知のプロセスに従って調製された。
【００５８】
本発明の別の態様では、アファチニブ塩基は、固体、油状物又はガム状物などであってもよい。
【００５９】
本発明の別の態様によると、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ１及び薬学的に許容される賦形剤並びに任意選択的な他の治療成分を含む医薬組成物が提供される。アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１は、好ましくは、錠剤、カプセル、懸濁剤、分散剤、注射剤又は他の医薬品形態に調剤されてもよい。
【００６０】
本発明の別の態様によると、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ２及び薬学的に許容される賦形剤並びに任意選択的に他の治療成分を含む医薬組成物が提供される。アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２は、好ましくは、錠剤、カプセル、懸濁剤、分散剤、注射剤又は他の医薬品形態に調剤されてもよい。
【００６１】
本発明の別の態様によると、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶フォームＨ３及び薬学的に許容される賦形剤並びに任意選択的な他の治療成分を含む医薬組成物が提供される。アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３は、好ましくは、錠剤、カプセル、懸濁剤、分散剤、注射剤又は他の医薬品形態に調剤されてもよい。
【００６２】
本発明の別の態様によると、非晶質アファチニブ二マレイン酸塩及び薬学的に許容される賦形剤並びに任意選択的な他の治療成分を含む医薬組成物が提供される。アファチニブ二マレイン酸塩非晶フォームは、好ましくは、錠剤、カプセル、懸濁剤、分散剤、注射剤又は他の医薬品形態に調剤されてもよい。
【００６３】
本発明の別の態様によると、アファチニブ遊離塩基の結晶フォームＨ４及び薬学的に許容される賦形剤並びに任意選択的な他の治療成分を含む医薬組成物が提供される。アファチニブ結晶フォームＨ４は、好ましくは、錠剤、カプセル、懸濁剤、分散剤、注射剤又は他の医薬品形態に調剤されてもよい。
【００６４】
本発明の別の態様によると、アファチニブ遊離塩基の結晶フォームＨ５及び薬学的に許容される賦形剤並びに任意選択的な他の治療成分を含む医薬組成物が提供される。アファチニブ結晶フォームＨ５は、好ましくは、錠剤、カプセル、懸濁剤、分散剤、注射剤又は他の医薬品形態に調剤されてもよい。
【００６５】
本発明の別の態様では、アファチニブ二マレイン酸塩の調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、溶媒により処理すること［溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒を含む群から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールからなる群から選択される］と、極性非プロトン性溶媒から選択された溶媒中にマレイン酸を溶解したマレイン酸溶液を加えること［極性非プロトン性溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールを含む群から選択される］と、アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含み、溶媒は、抗酸化剤により処理され、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールから選択される。
【００６６】
本発明の別の態様では、アファチニブ遊離塩基結晶フォームの調製プロセスが提供され、その調製プロセスは、アファチニブ塩基を、有機溶媒により処理すること［有機溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールを含む群から選択される］と、任意選択的に水を加えることと、アファチニブ遊離塩基結晶フォームを単離することと、を含み、有機溶媒は、抗酸化剤により処理され、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールから選択される。
【００６７】
本発明の別の態様では、抗酸化剤は、アファチニブに対して０．１〜５％ｗ／ｗの量で使用される。
【００６８】
本発明の別の態様によると、上記で指定した式ＩＩ及び式ＩＩＩの不純物を有するアファチニブ二マレイン酸塩の調製プロセスは、個々に１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは「検出せず」を示す。
【００６９】
本発明の別の態様では、アファチニブ二マレイン酸塩の調製プロセスは、残留溶媒をＩＣＨ限度以内で有し、本発明のプロセスに従って、商業的かつ工業的に好適なアファチニブ二マレイン酸塩をもたらすことができる。
【００７０】
本発明の別の態様では、本発明を通して使用されるケトンは、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びメチルプロピルケトン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン又はその混合物を含む群から選択される脂肪族ケトンであり、本発明を通して使用されるエステルは、脂肪族エステル又は芳香族エステルであり、脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル、ギ酸エチル又はその混合物から選択され、本発明を通して使用されるニトリルは、Ｃ２〜Ｃ８ニトリルなどの脂肪族ニトリルからなる群から選択され、本発明を通して使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、イソブタノール、３級ブタノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール又はその混合物からなる群から選択される脂肪族アルコールから選択され、本発明を通して使用される芳香族アルコールは、フェノール、ベンジルアルコール又はその混合物からなる群から選択され、本発明を通して使用されるエーテルは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ^ラン又はその混合物から選択される対称若しくは非対称のエーテル又は環状エーテルからなる群から選択され、ハロゲン化炭化水素は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素又はその混合物から選択され、Ｃ１〜７アルカン由来のアルカンを含む脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン又はその混合物から選択される芳香族炭化水素、及びシクロヘキサン、シクロペンタン又はその混合物から選択されるシクロアルカンを含む群から選択される炭化水素、Ｃ１〜７アルカンは、ヘキサン、ヘプタン又はその混合物から選択される。
【００７１】
本発明の別の態様では、溶媒の混合物は、２種以上の溶媒を指す。
【００７２】
本発明の別の態様では、単離は、既知の従来法により行われる。
【００７３】
本発明の別の態様では、アファチニブ遊離塩基は、当該技術分野で既知のプロセスに従って調製された。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームを、透明ポリエチレンバッグに詰めて糸で縛り、任意選択的に、黒色ポリエチレンバッグの内側の一次包装内に入れ、これを封止し、上記ポリエチレンバッグを三重ラミネート加工バッグの内側に更に入れ、真空窒素雰囲気下で封止し、密閉型高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内に入れる。脱酸素剤は、黒色ポリエチレンバッグ及び三重ラミネート加工バッグの内側で使用してもよい。
【００７５】
以下の項目では、実施形態は、本発明のプロセスを説明する実施例により記載されている。但し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。これらの実施例の変形例が、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００７６】
アファチニブの調製
参考例
５．６リットルの３０％塩酸（５３．１７ｍｏｌ）を４．４リットルの水に加えた。次いで、４．２８ｋｇの９５％（ジメチルアミノ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（２６．５９ｍｏｌ）を２０分以内で３０℃にて滴下して加えた。溶液を３５℃にて８時間撹拌し、撹拌し、５℃に冷却してアルゴン下で保存した。この溶液を溶液Ｂとする。
【００７７】
４．５５ｋｇ（６８．０６ｍｏｌ）の水酸化カリウムを２３．５リットルの水に溶解し、−５℃に冷却した。この溶液を溶液Ｃとする。
【００７８】
５．８８ｋｇ（１０．６３ｍｏｌ）の（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）メチル）ホスホン酸ジエチル及び０．４５ｋｇの塩化リチウム（１０．６３ｍｏｌ）を２３．５リットルのテトラヒドロフラン中に入れ、−７℃に冷却した。冷溶液Ｃを１０分以内で加えた。溶液Ｂを−７℃で１分以内に加えた。更に１時間、−５℃にて撹拌し、３０℃に加熱し、１５リットルの水と混合した。３℃に冷却後、懸濁液を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量：５．２１ｋｇの粗生成物、１００％、含水率：６．７％。
【００７９】
粗生成物の結晶化は、酢酸ブチル／メチルシクロヘキサンによって実施される。収量：７８％  純度ＨＰＬＣ９９．４ＦＩ％、含水率５．４％。
【００８０】
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームの調製
６．０ｋｇ（１２．３５ｍｏｌ）の（Ｅ）−４−ジメチルアミノブタ−２−エン酸−（４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−６−イル）−アミドを８４リットルのエタノール中に入れ、７０℃に加熱し、３６リットルのエタノール中の２．９４ｋｇ（２５．３１ｍｏｌ）のマレイン酸の溶液と混合した。結晶化が始まった後、まず、混合物を２０℃まで冷却し、２時間にわたって、次いで３時間にわたって０℃で撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、１９リットルのエタノールで洗浄し、真空中４０℃にて乾燥した。
収量：８．１１ｋｇ（９１．５％）
融点：１７８℃
【００８１】
実施例１
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１の調製
アファチニブ遊離塩基（３．０グラム）をメチルイソブチルケトン（７．５ｍＬ）中に２０〜２５℃にて入れ、１５分間撹拌した。マレイン酸（１．５グラム）をメチルイソブチルケトン（７．５ｍＬ）に溶解し、上記反応物に加えた。４時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ１を得た。
収量：３．９グラム
【００８２】
実施例２
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２の調製
アファチニブ遊離塩基（３．０グラム）をメチルイソブチルケトン（７．５ｍＬ）中に２０〜２５℃にて入れ、１５分間撹拌した。マレイン酸（１．５グラム）をメチルイソブチルケトン（３０．０ｍＬ）に溶解し、上記反応物に加えた。９時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ２を得た。
収量：３．９グラム
【００８３】
実施例３
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３の調製
アファチニブ遊離塩基（２．０グラム）を二塩化メチレン（５．０ｍＬ）及びメタノール（５．０ｍＬ）に入れ、−２５℃に冷却した。マレイン酸（１．０グラム）を酢酸エチル（４５．０ｍＬ）に溶解し、上記反応物に−２５℃にて加えた。−２５℃で２時間にわたって撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩フォームＨ３を得た。
収量：２．６グラム
クロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣによる）：９９．８％
【００８４】
実施例４
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームＨ３の調製
アファチニブ遊離塩基（３００グラム）を二塩化メチレン（６００ｍＬ）及びメタノール（６００ｍＬ）に入れ、−３５℃に冷却した。マレイン酸（１５０グラム）を酢酸エチル（６６００ｍＬ）に溶解し、上記反応物に−３５℃にて加えた。−３５℃〜−４５℃で１時間にわたって撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームを得た。
収量：３８０グラム
クロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣによる）：９９．８％
【００８５】
実施例５
非晶質アファチニブ二マレイン酸塩の調製
アファチニブ遊離塩基（２．０グラム）をメチルイソブチルケトン（５．０ｍＬ）中に２０〜２５℃にて入れ、−１０℃に冷却した。マレイン酸（１．０グラム）をメチルイソブチルケトン（４０．０ｍＬ）に溶解し、上記反応物に−１０℃にて加えた。−１０℃で２時間にわたって撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥して非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を得た。
収量：２．６グラム
【００８６】
実施例６
アファチニブ遊離塩基フォームＨ４の調製
アファチニブ遊離塩基（２０．０グラム）をシクロヘキサン（１５０ｍＬ）中に入れ、３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥してアファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ４を得た。
収量：１７．５グラム
【００８７】
実施例７
アファチニブ遊離塩基フォームＨ５の調製
アファチニブ遊離塩基（１７．５グラム）をアセトン（７０．０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（１７５ｍＬ）中に２０〜２５℃にて入れ、１時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥してアファチニブ遊離塩基結晶フォームＨ５を得た。
収量：１２．０グラム
【００８８】
実施例８
アファチニブ遊離塩基の調製
アファチニブ遊離塩基をブチル化ヒドロキシトルエンを加えたジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）中でスラリー状とし、乾燥して７５グラムのアファチニブ遊離塩基結晶フォームを得た。
ＨＰＬＣによるアファチニブＮ−オキシド：０．１１％。
【００８９】
実施例９
アファチニブ遊離塩基の調製
アファチニブ遊離塩基（１００グラム）をブチル化ヒドロキシトルエン（２．５グラム）を加えたテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に室温にて入れた。３５〜４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（５５０ｍＬ）に溶解したブチル化ヒドロキシトルエン（２．７５グラム）を６０分間かけてゆっくりと加え、撹拌し、室温まで冷却した。その結果得られた固体をろ過し、ブチル化ヒドロキシトルエン（２．７５グラム）を加えたジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して７０グラムのアファチニブ遊離塩基結晶フォームを得た。
ＨＰＬＣによるアファチニブＮ−オキシド：０．０７％。
【００９０】
実施例１０
アファチニブ遊離塩基の調製
アファチニブ遊離塩基（１００グラム）をブチル化ヒドロキシトルエン（５グラム）を加えたジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）に室温にて入れ、１５分間撹拌した。水（７５０ｍＬ）を６０分間かけてゆっくりと加え、４５分間〜１時間撹拌した。その結果得られた固体を、ブチル化ヒドロキシトルエン（０．２グラム）を加えたジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、水（３７．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して８５グラムの結晶質アファチニブ遊離塩基を得た。
ＨＰＬＣによるアファチニブＮ−オキシド：０．０８％。
【図１】
2018511646.tif 000008
【図２】
2018511646.tif 000009
【図３】
2018511646.tif 000010
【図４】
2018511646.tif 000011
【図５】
2018511646.tif 000012
【図６】
2018511646.tif 000013
【図７】
2018511646.tif 000014
【図８】
2018511646.tif 000015
【国際調査報告】
2018511646.tif 000016
2018511646.tif 000017
2018511646.tif 000018
2018511646.tif 000019
2018511646.tif 000020
2018511646.tif 000021
2018511646.tif 000022