(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤の塩、水和物又は結晶形及びその使用に関する。具体的には、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート、その水和物及び結晶形に関する。本発明は、本明細書に開示された結晶形の調製方法、結晶形を含む医薬組成物、及び増殖性疾患を治療するためのその使用にも関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018534289.tif 000013
を有する化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2018534289.tif 000014
を有する化合物の水和物。
【請求項３】
前記水和物は、式（Ｉ）を有する化合物の一水和物である請求項２に記載の水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化３】
2018534289.tif 000015
を有する化合物の一水和物の結晶形であって、
前記結晶形は、以下の特性：
ｉ）２θの度で表して１４．８８°±０．２°，１８．０５°±０．２°，２０．８４°±０．２°，２１．３４°±０．２°，２４．３９°±０．２°及び２５．１８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び／又は
ｉｉ）単結晶から分析された以下の構造パラメータ：
結晶系：単斜晶系
空間群：Ｃ２／ｃ、
セル定数：ａ＝２７．３００４（５） Å，α＝９０°、
ｂ＝１６．２８８２（３） Å，β＝１０３．３４３９（１７）°、
ｃ＝１４．３５２９（２） Å，γ＝９０°、
体積：６２１０．０１（１８） Å３、
各単位セルの分子数（Ｚ）：８
の１つ以上を有する形Ｉである結晶形。
【請求項５】
２θの度で表して９．４７°±０．２°，１４．８８°±０．２°，１６．５８°±０．２°，１７．１５°±０．２°，１７．４６°±０．２°，１８．０５°±０．２°，２０．４６°±０．２°，２０．８４°±０．２°，２１．３４°±０．２°，２２．７１°±０．２°，２３．１６°±０．２°，２４．３９°±０．２°，２５．１８°±０．２°，２５．４６°±０．２°，２６．２９°±０．２°及び２８．０１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する請求項４に記載の結晶形。
【請求項６】
２θの度で表して６．３６°±０．２°，６．６６°±０．２°，９．４７°±０．２°，１０．８２°±０．２°，１１．７０°±０．２°，１３．３１°± ０．２°，１４．８８°±０．２°，１５．８６°±０．２°，１６．５８°±０．２°，１７．１５°±０．２°，１７．４６°±０．２°，１８．０５°±０．２°，１９．３０°±０．２°，２０．４６°±０．２°，２０．８４°±０．２°，２１．３４°±０．２°，２１．７６°±０．２°，２２．２８°±０．２°，２２．７１°±０．２°，２３．１６°±０．２°，２４．０７°±０．２°，２４．３９°±０．２°，２５．１８°±０．２°，２５．４６°±０．２°，２６．２９°±０．２°，２６．７８°±０．２°，２７．１５°±０．２°，２８．０１°±０．２°，２８．８０°±０．２°，２９．７７°±０．２°，３０．４４°±０．２°，３１．０６°±０．２°，３２．０５°±０．２°，３３．０１°±０．２°，３３．５１°±０．２°，３３．８４°±０．２°，３４．９０°±０．２°，３８．０３°±０．２°，３８．５８°±０．２°及び３９．４８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する請求項４に記載の結晶形。
【請求項７】
図１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する請求項４に記載の結晶形。
【請求項８】
図３に示される単結晶構造を有する請求項４に記載の結晶形。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、請求項２又は３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又はその組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療剤を更に含み、前記治療剤は、増殖性疾患又は癌を治療するために使用される化学療法剤、抗増殖剤、細胞毒性薬、シグナル伝達阻害剤、非小細胞肺癌又は皮膚癌を治療するために用いられる薬剤又はその組み合わせである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療剤は、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、イマチニブメシル酸塩、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロマイド、トシツモマブ、トラベデクチン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イコチニブ、イコチニブ塩酸塩、マツズマブ、ネラチニブ、カネルチニブ、バンデタニブ、セディラニブ、バタラニブ、アキシチニブ、モテサニブ、ニモツズマブ、テリアチニブ、エピチニブ、シモチニブ、ポジオチニブ、バルリチニブ、ロシレチニブ、ペリチニブ、オシメルチニブ、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５８７８０、ＭＤＸ４４７、Ｍａｂ４２５、ＨＭ−６１７１３、ＴＡＳ−１２１、セリバンツマブ、ナコチニブ、又はその組み合わせである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＥＧＦＲを阻害するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物、又は請求項２若しくは３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又は請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
罹患体における増殖性疾患を予防し、又は治療し、又は重症度を軽減するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、又は請求項２若しくは３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又は請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
前記増殖性疾患は、転移性癌、皮膚癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＥＧＦＲの阻害における使用のための請求項１に記載の化合物、又は請求項２若しくは３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又は請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
罹患体における増殖性疾患を予防し、又は治療し、又は重症度を軽減することにおける使用のための、請求項１に記載の化合物、又は請求項２若しくは３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又は請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記増殖性疾患は、転移性癌、皮膚癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である請求項１７に記載の化合物、水和物、結晶形、又は医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物、又は請求項２若しくは３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又は請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む治療対象体におけるＥＧＦＲを阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物、又は請求項２若しくは３に記載の水和物、又は請求項４〜８の何れか１項に記載の結晶形、又は請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む、罹患体における増殖性疾患を予防し、又は治療し、又は重症度を軽減するための方法。
【請求項２１】
前記増殖性疾患は、転移性癌、皮膚癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、本明細書に具体的にかつ完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される、２０１５年１０月１９日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１５１０６７７４０５．３号についての優先権を主張する。
【分野】
【０００２】
本発明は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート、その水和物及びその結晶形に関する。本発明は、本明細書に開示された塩の一水和物及びその結晶形の調製方法、本明細書に開示された塩、塩の水和物又は塩の一水和物の結晶形を含む医薬組成物、及び当該医薬組成物の使用にも関する。
【背景】
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼの１種である上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ほとんどの腫瘍において過剰に発現しているか、及び／又は変異している。それは、シグナル伝達によって腫瘍の成長を制御し得、血管新生、腫瘍の浸潤及び転移に密接に関連している。ＥＧＦＲは、細胞の増殖、分化及び生存において重要な調節因子であり、その成員は、ｅｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１）、ｅｒｂＢ−２（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ−３（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３）及びｅｒｂＢ−４（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ４）を含み、それらの成員は、レセプターの機能、並びに細胞外シグナルを新規な膜貫通輸送様式として細胞内効果に直接変換する能力を有する細胞外レセプターリガンドドメイン、一本鎖膜貫通ドメイン及び高度に保存されたタンパク質チロシンキナーゼドメインからなる似た構造を有する。特定のリガンドと一度結合すると、ＥＧＦＲは、関係するチロシンキナーゼの自己リン酸化によって活性化され、細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。これらのシグナル伝達の経路は、次を含む：Ｒａｓタンパク質キナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化は、サイクリンＤ１を含む核内の複数のタンパク質の活性化をもたらし、それによってＤＮＡ合成、細胞増殖及び分化がもたらされる。成長因子受容体の過度の活性化は、細胞増殖を制御不能にするため、非小細胞肺癌、乳癌及び頭部癌などの様々な種類の過剰増殖性疾患を誘発する。上皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害は、制御不能な細胞複製を制御する上で価値があることが証明されているので、それは新規抗腫瘍薬の治療標的となる。
【０００４】
中国特許第ＣＮ１０３１０２３４４Ａ号（公開番号）は、明細書第５７頁の例６において、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンの構造を開示しており、その構造は式（ＩＩ）として示されている。式（ＩＩ）の化合物は、ＥＧＦＲに対して高い阻害活性を有し、増殖性疾患を治療するために用いることができる。
【０００５】
【化１】
2018534289.tif 000002
【０００６】
しかしながら、上記の特許は、式（ＩＩ）の化合物の塩、塩の水和物及びその結晶形を開示していない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル） アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉを提供し、それは優れた安定性及び式（ＩＩ）の化合物より高い生体利用効率を有する。
【０００８】
以下の内容は、本発明のある側面を単に要約したものであり、当然限定されることを企図したものではない。これらの側面及び他の側面及び実施形態は、以下により十分に記載される。本明細書の全ての引用文献は、その全てが参照により本明細書に援用される。援用された１つ以上の文献又は特許が本明細書と異なる又は矛盾する場合、本明細書が支配する。
【０００９】
本明細書には、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）− ２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート、その一水和物及び当該一水和物の結晶形Ｉが提供され、それは増殖性疾患を治療するために用いることができる。本明細書には、結晶形Ｉの調製方法及び哺乳動物、特にヒトにおける増殖性疾患の治療のために結晶形Ｉを使用する方法、並びに結晶形Ｉを含む医薬組成物及びその使用も提供される。
【００１０】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2018534289.tif 000003
【００１２】
を有する化合物が提供される。
【００１３】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物の水和物が提供される。
【００１４】
ある実施形態において、前記水和物は、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2018534289.tif 000004
【００１６】
を有する一水和物である。
【００１７】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）：
【００１８】
【化４】
2018534289.tif 000005
【００１９】
を有する化合物の一水和物の結晶形が提供される。
【００２０】
ここで、前記結晶形は、以下の特性の１つ以上を有する形Ｉである。
ｉ）２θの度で表して１４．８８°±０．２°，１８．０５°±０．２°，２０．８４°±０．２°，２１．３４°±０．２°，２４．３９°±０．２°及び２５．１８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び／又は
ｉｉ）単結晶から分析される以下の構造パラメータ：
結晶系：単斜晶系、
空間群：Ｃ２／ｃ、
セル定数：ａ＝２７．３００４（５） Å，α＝９０°、
ｂ＝１６．２８８２（３） Å，β＝１０３．３４３９（１７）°、
ｃ＝１４．３５２９（２） Å，γ＝９０°、
体積：６２１０．０１（１８） Å３、
各単位セルの分子数（Ｚ）：８。
【００２１】
ある実施形態において、本明細書に開示した結晶形は、２θの度で表して９．４７°±０．２°，１４．８８°±０．２°，１６．５８°±０．２°，１７．１５°±０．２°，１７．４６°±０．２°，１８．０５°±０．２°，２０．４６°±０．２°，２０．８４°±０．２°，２１．３４°±０．２°，２２．７１°±０．２°，２３．１６°±０．２°，２４．３９°±０．２°，２５．１８°±０．２°，２５．４６°±０．２°，２６．２９°±０．２°及び２８．０１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００２２】
ある実施形態において、本明細書に開示した結晶形は、２θの度で表して６．３６°±０．２°，６．６６°±０．２°，９．４７°±０．２°，１０．８２°±０．２°，１１．７０°±０．２°，１３．３１°± ０．２°，１４．８８°±０．２°，１５．８６°±０．２°，１６．５８°±０．２°，１７．１５°±０．２°，１７．４６°±０．２°，１８．０５°±０．２°，１９．３０°±０．２°，２０．４６°±０．２°，２０．８４°±０．２°，２１．３４°±０．２°，２１．７６°±０．２°，２２．２８°±０．２°，２２．７１°±０．２°，２３．１６°±０．２°，２４．０７°±０．２°，２４．３９°±０．２°，２５．１８°±０．２°，２５．４６°±０．２°，２６．２９°±０．２°，２６．７８°±０．２°，２７．１５°±０．２°，２８．０１°±０．２°，２８．８０°±０．２°，２９．７７°±０．２°，３０．４４°±０．２°，３１．０６°±０．２°，３２．０５°±０．２°，３３．０１°±０．２°，３３．５１°±０．２°，３３．８４°±０．２°，３４．９０°±０．２°，３８．０３°±０．２°，３８．５８°±０．２°及び３９．４８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００２３】
ある実施形態において、本明細書に開示された結晶形は、図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００２４】
ある実施形態において、本明細書に開示された結晶形は、２５℃から１５０℃までの範囲の温度における熱重量分析によって測定された３．２３４％±０．１％の重量減少率を有する。
【００２５】
ある実施形態において、本明細書に開示された結晶形は、図２に示される熱重量分析曲線を有する。
【００２６】
ある実施形態において、本明細書に開示された結晶形は、図３に示す単結晶構造を有する。
【００２７】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物又はその水和物又は結晶形、或いはその組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
ある実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む。
【００２９】
ある実施形態において、医薬組成物は治療剤を更に含み、治療剤は、増殖性疾患又は癌を治療するために使用される化学療法剤、抗増殖剤、細胞毒性薬、シグナル伝達阻害剤、非小細胞肺癌及び皮膚癌を治療するために用いられる薬剤又はその組み合わせである。
【００３０】
他の実施形態において、本明細書に開示された医薬組成物であって、治療剤は、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、イマチニブメシル酸塩、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロマイド、トシツモマブ、トラベデクチン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イコチニブ、イコチニブ塩酸塩、マツズマブ、ネラチニブ、カネルチニブ、バンデタニブ、セディラニブ、バタラニブ、アキシチニブ、モテサニブ、ニモツズマブ、テリアチニブ、エピチニブ、シモチニブ、ポジオチニブ、バルリチニブ、ロシレチニブ、ペリチニブ、オシメルチニブ、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５８７８０、ＭＤＸ４４７、Ｍａｂ４２５、ＨＭ−６１７１３、ＴＡＳ−１２１、セリバンツマブ、ナコチニブ、又はその組み合わせである。
【００３１】
他の側面において、本明細書には、ＥＧＦＲを阻害するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形又は医薬組成物の使用が提供される。
【００３２】
他の側面において、本明細書には、罹患体における増殖性疾患の予防、治療、又は重症度の緩和のための医薬の製造における本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形又は医薬組成物の使用が提供される。
【００３３】
ある実施形態において、本明細書に開示された使用であって、前記増殖性疾患は、 転移性癌、皮膚癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、ＣＮＳ（中枢神経系）癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である。
【００３４】
他の側面において、本明細書には、ＥＧＦＲの阻害における使用のための本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形又は医薬組成物が提供される。
【００３５】
他の側面において、本明細書には、罹患体における増殖性疾患の予防、治療、又は重症度の緩和における使用のための本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形又は医薬組成物が提供される。
【００３６】
ある実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形、又は医薬組成物であって、前記増殖性疾患は、転移性癌、皮膚癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、ＣＮＳ（中枢神経系）癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である。
【００３７】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形、又は医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む、治療対象体におけるＥＧＦＲを阻害する方法が提供される。
【００３８】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物、水和物、結晶形、又は医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む、罹患体における増殖性疾患の予防、治療、又は重症度の緩和の方法が提供される。
【００３９】
ある実施形態において、本明細書に開示された方法であって、前記増殖性疾患は、転移性癌、皮膚癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、ＣＮＳ（中枢神経系）癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、アテローム性動脈硬化症、又は肺線維症である。
【００４０】
定義及び一般的な用語
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により援用される。本明細書に記載されたものと類似又は同等の多くの方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法、器具及び材料が本発明に記載される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、非晶質形、結晶形、溶媒和物、及び多形を有する。特に、本明細書に開示された溶媒和物は水和物である。式（Ｉ）の化合物の水和物は、非晶質形、結晶形又は多形を有する。
【００４２】
ある実施形態において、本発明の化合物又は水和物は、結晶形で存在し、好ましくは、少なくとも５０％の結晶度を有し、より好ましくは少なくとも６０％の結晶度を有し、更に好ましくは少なくとも７０％の結晶度を有し、最も好ましくは少なくとも８０％の結晶度を有する。結晶度は、通常のＸ線回折技術で評価することができる。
【００４３】
他の実施形態において、本発明の化合物又は水和物は、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％から、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％までの範囲の結晶度を有する。
【００４４】
用語「結晶形」は、限定されるものではないが、単成分又は多成分結晶、及び／又は多形体、溶媒和物、水和物、クラスレート、共結晶、化合物の塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含む、高度に規則的な化学構造を有する固体をいう。物質の結晶形は、本分野で知られる多くの方法によって得ることが可能である。そのような方法は、限定されるものではないが、溶融結晶化、溶融冷却、溶媒結晶化、例えば、ナノ細孔又は毛細血管におけるような狭い空間での結晶化、例えば、ポリマー上のような表面又は鋳型上での結晶化、例えば、共結晶カウンター分子等のような添加物の存在下における結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐々に冷却、蒸気拡散、昇華、反応結晶化、抗溶媒添加、研削及び溶剤滴粉砕を含む。結晶形は、無水結晶形、部分的結晶形、複数の結晶形の混合物、水和物結晶形及び溶媒和物結晶形を含む。
【００４５】
「無定形」又は「非晶質形」は、三次元空間で周期的に配置されていない粒子（例えば、分子、原子、イオン）によって形成される物質をいい、それはシャープなピークが無い拡散したＸ線粉末回折パターンによってキャラクタライズされる。無定形は、固体物質の特殊な物理的形態であり、非晶質物質の一部における規則的な構造的特徴は、非晶質物質と結晶物質との間に無数のつながりがあることを意味する。非晶質形の物質は、本分野で知られる多くの方法によって得ることが可能である。これらの方法は、限定されるものではないが、急速冷凍法、抗溶媒凝集法、ボールミル粉砕法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、湿式造粒法及び固体分散技術等を含む。
【００４６】
用語「溶媒」は、本明細書で使用するとき、典型的には液体である物質を意味し、それは典型的には固体の他の物質を完全に又は部分的に溶解することができる。本発明の実施のための溶媒は、限定されるものではないが、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等を含む。
【００４７】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用するとき、限定されるものではないが、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等を含む本発明の実施のための溶媒を結晶の表面上、格子の中、又は表面上及び格子の中に有することを意味する。溶媒和物の具体例は水和物であり、結晶の表面上、格子の中、又は表面上及び格子の中の溶媒は水である。水和物は、物質の表面上、格子の中、又は表面上及び格子の中に水以外の溶媒を有しても有さなくてもよい。
【００４８】
別段指定しない限り、「溶媒和物」及び「水和物」について言及するとき、本発明は、化学量論的及び非化学量論的「溶媒和物」及び「水和物」を含むことを企図している。
【００４９】
化学量論的溶媒和物は、溶媒分子対化合物の分子の一定な比率を有する。これは、典型的には溶媒と化合物の分子との間の結合相互作用に起因する。非化学量論的溶媒和物においては、溶媒は、化合物の分子に対して一定の比率で存在せず、溶媒の量がしばしば変化し得る。非化学量論的溶媒和物においては、溶媒は、結晶格子内の空いた空間又はチャネルにしばしば存在する。化学量論的水和物は、水分子対化合物の分子の一定の比率を有する。これは、典型的には水と化合物の分子との間の結合相互作用に起因する。非化学量論的水和物においては、水は化合物の分子に対して一定の比率で存在せず、水の量はしばしば変化し得る。非化学量論的水和物においては、水は、結晶格子内の空いた空間又はチャネルにしばしば存在する。
【００５０】
本発明の化合物又は水和物は、分離された実質的に純粋な形態で存在することが好ましい。
【００５１】
本発明は、本発明の化合物、水和物又は結晶形の固体の物理学的性質にも関する。これらの特性は、本発明の塩又は結晶形が固体形態で得られる条件を制御することによって影響を受け得る。固体状態の物理学的特性は、例えば、粉砕した固体の流動性を含む。流動性は、物質が医薬品へと加工される間に取り扱われる容易性に影響する。粉末化された化合物の粒子が互いに容易に流動して通過しない場合、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発する際にその事実を考慮する必要があり、それは、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は第三リン酸カルシウムのような流動促進剤の使用を必要とし得る。
【００５２】
医薬化合物の他の重要な固体状態特性は、医薬化合物の水性流体へのその溶解速度又は生体利用効率である。罹患体の胃液における活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が罹患体の血流に到達できる速度に上限を課すため、治療上の重要性を有し得る。
【００５３】
例えば、同じ薬剤の異なる結晶形又は非晶質形は、溶解速度及び生体利用効率のような薬学的に重要な特性において実質的な差異を有し得る。同様に、異なる結晶又は非晶質形は、吸水性、流動性等の異なる加工特性を有し得、商業生産のための活性医薬品としてのそれらの適合性に影響を与え得る。
【００５４】
溶解速度は、シロップ、エリキシル剤及び他の液体医薬品を調製する際の考慮事項でもある。化合物の固体状態の形態は、圧縮の際のその挙動及びその貯蔵安定性にも影響し得る。
【００５５】
これらの実際的な物理的特性は、物質の特定の多形を規定する単位セル内の分子の立体配座及び配向によって影響を受ける。
【００５６】
結晶形又は無定形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線分光学（ＩＲ）、融点、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、核磁気共鳴、ラマン分光法、単結晶Ｘ線回折、溶液熱量測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、定量分析、溶解度、溶解速度等のような複数の技術的手段によって特定することができる。
【００５７】
結晶形、結晶度、結晶構造状態等の変化等の幾つかの情報は、結晶形を同定するために用いられる通常の方法であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の検出によって得ることができる。ＸＲＰＤスペクトルのピーク位置は、主に結晶構造に依存し、それは実験の詳細に対して比較的無感応であり、相対的なピークの高さは試料調製及び器具の形状に関する多くの要因に依存する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に開示された結晶形は、特定の位置に幾つかのピークを有するＸ線粉末回折パターンによってキャラクタライズされ、それは添付された本発明の図に提供されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じである。一方、ＸＲＰＤパターンにおける２θの測定値は、幾らかの実験的な誤差を有する可能性があり、例えば、ＸＲＰＤパターンにおける２θの測定は、異なる器具及び異なる試料のために異なり得る。そのため、２θの値は、絶対値ではない。本明細書に開示された実験のための器具の状態に従って、特性ピークの２θにおける誤差範囲は±０．２°である。
【００５８】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、プログラム制御下の物質の温度によって変化する物質の特質変化を測定するために使用される技術であり、それは、結晶中の溶媒損失、試料の昇華及び解離のプロセスを検出するために適用することができ、検出結果を解析することにより、結晶中に含まれる結晶水及び結晶溶媒を推測することができる。ＴＧＡ曲線に記載されている特質変化の測定値は、試料の調製及び器具の形状等に関係する多くの要因に依存し、それは異なる器具及び異なる試料のために異なる可能性がある。本明細書に開示された実験装置の状態によれば、特質変化の誤差範囲は±０．１％である。
【００５９】
本明細書で用いるとき、Ｘ線粉末回折パターンに記載された２θの値は、度（°）で記録される。
【００６０】
本明細書で使用するとき、用語「図に示すものと実質的に同じ」は、図に示すピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、又はラマンスペクトログラム、又はフーリエ変換赤外スペクトログラムをいう。
【００６１】
本明細書で使用するとき、スペクトル及び／又はグラフに示すデータについて言及するとき、用語「ピーク」は、当業者がバックグラウンドノイズに起因しないと認識するであろう特徴をいう。
【００６２】
値Ｎを有する数字が開示されるときはいつでも値Ｎ±０．０１、Ｎ±０．０２、Ｎ±０．０３、Ｎ±０．０５、Ｎ±０．０７、Ｎ±０．０８、Ｎ±０．１、Ｎ±０．１５、Ｎ±０．２、Ｎ±１、Ｎ±２、Ｎ±１．５、Ｎ±３、Ｎ±４、Ｎ±５、Ｎ±６、Ｎ±７、Ｎ±８、Ｎ±９、Ｎ±１０、Ｎ±１５、Ｎ±２０を有する任意の数が具体的に開示され、「±」は、プラス又はマイナスをいう。下限値ＲＬ及び上限値ＲＵを有する数値範囲が開示されるときはいつでも、範囲内に収まる任意の数値が具体的に開示されている。
【００６３】
本発明の式（ＩＩ）を有する化合物は、特許ＣＮ１０３１０２３４４Ａ（公開番号）に記載される例６の合成方法に従って調製され、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンと称される。
【００６４】
別段指定しない限り、本発明の化合物は、式（Ｉ）を有する化合物又はその一水和物をいい、結晶形Ｉは、式（Ｉ）を有する化合物の一水和物の結晶形Ｉをいう。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物のジメタンスルホナートであり、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナートと称される。式（Ｉ）を有する化合物の一水和物は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］− ７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物である。式（Ｉ）を有する化合物の一水和物の結晶形Ｉは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉである。それらは実質的に純粋な結晶形で存在する。
【００６６】
本明細書で用いられるとき、「実質的に純粋」は、１種以上の他の化合物／塩／結晶形を実質的に含まない化合物／塩／結晶形をいい、即ち、化合物／塩／結晶形は、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、又は少なくとも約９９．９％の純度を有するか、又は化合物／塩／結晶形は、化合物／塩／結晶形と１種以上の他の化合物／塩／結晶形との総体積又は重量に基づいて、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満又は０．０１％未満の１種以上の他の化合物／塩／結晶形を含む。
【００６７】
本明細書で使用するとき、１種以上の他の化合物／塩／結晶形を「実質的に含まない」化合物／塩／結晶形は、化合物／塩／結晶形と１種以上の他の化合物／塩／結晶形との総体積又は重量に基づいて、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満又は０．０１％未満の１種以上の他の化合物／塩／結晶形を含む化合物／塩／結晶形をいう。
【００６８】
本明細書で使用するとき、用語「相対強度」とは、１００％とみなされる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける最も強いピークの強度に対するピークの強度をいう。
【００６９】
本明細書で使用するとき、本明細書に開示されているすべての数は、それとともに語句「約」が用いられているか否かに拘わらず、近似値であり、それは、与えられた値又は範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、特に１％以内を意味する。或いは、用語「約」は、当業者によって考慮されるとき、許容され得る中間値の標準誤差内を意味する。従って、値Ｎを有する数が開示されているときはいつでも、値Ｎ＋／−１％、Ｎ＋／−２％、Ｎ＋／−３％、Ｎ＋／−５％、Ｎ＋／−7％、Ｎ＋／−８％又はＮ＋／−１０％を有する任意の数が具体的に開示され、ここで、「＋／−」は、プラス又はマイナスをいう。
【００７０】
本明細書で使用するとき、用語「治療対象体」は、動物をいう。典型的には、動物は、哺乳動物である。治療対象体は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等もいう。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。更に他の実施形態において、治療対象体は、ヒトである。
【００７１】
本明細書で用いられるとき、「罹患体」は、ヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物をいう。１つの実施形態において、「罹患体」はヒトをいう。
【００７２】
用語「含む」は、開放式表現であり、それは、本明細書に開示された内容を含むことを意味するが、他の内容を除外しない。
【００７３】
別段明記しない限り、本明細書に記載されている構造は、その構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性（又は配座異性）形態、例えば各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。従って、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性、ジアステレオ異性、又は幾何異性（又は配座異性）混合物は、本明細書に開示されている範囲内にある。
【００７４】
別段明記しない限り、本明細書に開示されている式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。加えて、別段明記しない限り、本明細書に記載した式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物の構造は、１種以上の同位体富化元素の存在においてのみ異なる化合物を表すことも意味している。
【００７５】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York 、及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、従って異なる立体異性形態を有し得る。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物例えばラセミ混合物を含む式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物のすべての立体異性形態が本発明の部分を構成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を説明する際、分子の絶対配置をそのキラル中心について示すために、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが用いられる。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表示するために採用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付される化合物は、右旋性である。所与の化学構造については、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は同一である。具体的な立体異性体は、鏡像異性体ともいうことができ、そのような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、化学反応若しくはプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」は、光学活性がない、２種の鏡像異性種の等モル混合物をいう。
【００７６】
本発明の塩又は水和物又は結晶形の医薬組成物、その調製、投与及び使用
上に記載したように、本明細書に開示された薬学的に許容され得る組成物は、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形、或いはその組み合わせ、及び任意に薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含み、それは、本明細書で使用されるとき、所望の個々の剤形に適したあらゆる溶媒、希釈剤、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散又は懸濁化助剤、界面活性剤、等張剤、増稠又は乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等を含む。医薬組成物における活性成分の含量は、１〜９９ｗｔ％、１〜９５ｗｔ％、１〜９０ｗｔ％、１〜８５ｗｔ％、１〜８０ｗｔ％、１〜７５ｗｔ％、１〜７０ｗｔ％、１〜６５ｗｔ％、１〜６０ｗｔ％、１〜５５ｗｔ％、１〜５０ｗｔ％、１〜４５ｗｔ％、１〜４０ｗｔ％、１〜３５ｗｔ％、１〜３０ｗｔ％ ％、１〜２５ｗｔ％、１〜２０ｗｔ％、１〜１５ｗｔ％、１〜１０ｗｔ％、１〜５ｗｔ％の量である。記載されるように、両方が参照によりその全てが本明細書に援用されるRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、及びSwarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, Ｎew Yorkには、薬学的に許容され得る組成物を処方する上で使用される種々の担体及びその調製のための既知の技術が開示されている。いずれかの通常の担体媒体が、例えばいずれかの望ましくない生物学的効果を生じるか又は薬学的に許容され得る組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用することにより、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形化合物と相容性でないことを除いて、その使用が本発明の範囲内であることが企図されている。
【００７７】
薬学的に許容され得る担体として用いられ得る物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体；アルミニウム；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン；緩衝物質、例えばホスファート；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリラート；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー；羊毛脂；糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；スターチ例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びその誘導体例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び座剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；及びホスファート緩衝液、並びに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含む。
【００７８】
本明細書に開示された組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に又は移植された容器を介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝内、病変内及び頭蓋内への注射及び点滴技術を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、経口的に、腹腔内に又は静脈内に投与される。本明細書に開示された組成物の滅菌注射剤は、水性及び油性懸濁液を含む。これらの懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いた当分野で知られた技術に従って調製され得る。滅菌注射剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような無毒の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。許容され得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液を含む。加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。
【００７９】
この目的のために、何れかの無菌性の不揮発性の油は、合成モノ又はジグリセリドを含む。注射剤の調製において有用な、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的に許容され得る油、例えば、オリーブオイル又はヒマシ油として、特に、そのポリオキシエチル化されたものとして用いられ得る。これらの油溶液又は懸濁液は、乳液及び懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の調製において通常用いられる長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤も含み得る。他の通常用いられる界面活性剤、例えば、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び薬学的に許容され得る固体、液体或いは他の剤形の製造において通常用いられる他の乳化剤又は生体利用効率促進剤も製剤の目的のために用いられる。
【００８０】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、ペレット、粉末、徐放剤、水懸濁液又は溶液を含む経口投与のための許容され得る経口製剤であり得る。経口用の錠剤のために、担体は、一般的にラクトース及びコーンスターチを含む。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、典型的に添加される。経口カプセル投与について、適切な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口製剤が水懸濁液である場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤からなり得る。これらの製剤のために、甘味料、香料、着色料が添加され得る。
【００８１】
経口投与のための液体製剤は、限定されるものではないが、薬学的に許容され得る乳液、マイクロ乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は本分野で知られる不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、油及び脂質（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、微生物、オリーブ、トウゴマ及びゴマ油）、グリセリン、２−テトラヒドロフランメタノール、ポリエチレングリコール、脱水ソルビトール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含み得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、甘味料、風味剤及び香料のようなアジュバントも含み得る。
【００８２】
加えて、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、肛門坐剤の形態であり得る。これらは、薬剤を適切な非灌流アジュバントと混合することによって調製することができる。この方法で調製された混合物は、室温で固体であるが、直腸の温度で液体となり、直腸に薬剤を放出する。そのような物質は、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールを含む。本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に治療目標が眼、皮膚若しくは腸の疾患のような特定の治療領域又は組織への局所的な薬剤の送達により、より容易に達成される場合に、局所的な薬剤の送達に用いることができる。適切な局所製剤は、調製され、これらの領域又は組織に適用され得る。
【００８３】
肛門坐剤（上記）又は適切な浣腸は、下部腸管の局所投与に適用され得る。局所的な皮膚の斑点にも同様の方法で投薬することができる。局所投与においては、薬学的に許容され得る組成物は、調製方法に従って適切な軟膏に調製され得、軟膏は１種以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む。本発明の局所的な薬剤送達担体は、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含む。加えて、薬学的に許容され得る組成物は、適切なローション又はクリームに調製され得、活性成分を含むローション又はクリームは、１種以上の薬学的に許容され得る担体に懸濁又は溶解される。適切な担体は、限定されるものではないが、鉱油、Ｓｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）、Ｔｗｅｅｎ６０（ポリソルベート６０）、セチルエステルワックス、パームアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【００８４】
目に適用するための薬学的に許容され得る組成物は、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水又は他の水溶液、好ましくは等張液及びｐＨ調整滅菌生理食塩水又は他の水溶液中の粒子懸濁液のような製剤に調製され得る。塩化ベンザルコニウムのような防腐剤の消毒を製剤に加えてもよい。加えて、眼のための薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンのような軟膏に調製され得る。本発明の薬学的に許容され得る組成物の投与は、鼻からガス溶媒又は吸入剤を介して適用され得る。この組成物は、知られた処方及び技術から調製することができ、或いは生体利用効率を向上させるためにベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、吸収促進剤、フルオロカーボン、又は他の通常の可溶化剤又は分散剤を用いる塩溶液として調製され得る。
【００８５】
滅菌注射溶液或いは油性懸濁液のようなこれらの注射液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いる本分野で知られた技術に従って調製され得る。滅菌注射液は、１，３−ブタンジオールのような無毒の許容され得る希釈剤又は溶媒の滅菌溶液又は懸濁液であり得る。許容され得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液を含む。更に、滅菌不揮発性油は、従来の技術に従って溶媒又は懸濁液媒体として用いられ得る。この目的のために、何れかの無菌性の不揮発性の油は、合成モノ又はジグリセリドを含む。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、静脈内への注射剤の調製において用いられ得る。
【００８６】
注射液は、滅菌フィルターによるろ過、滅菌固形組成物の形態の滅菌剤の添加のように滅菌され得る。滅菌剤が、使用前に滅菌水又は滅菌注射媒体に溶解又は分散され得る。本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射液は、化合物の吸収を遅らせるために使用され得る。結晶又は非結晶物質の水溶解度が低いという問題は、液体懸濁液を用いることによって解決することができる。化合物の吸収速度は溶解度に依存し、次に結晶粒の大きさ及び結晶の形に依存する。加えて、化合物の注入の吸収を遅らせるために、化合物は油性賦形剤に溶解又は分散される。
【００８７】
注射可能なデポ剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの幾つかの非限定的な例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポ型の注射可能な製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロ乳液中に化合物を封入することによっても調製される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、直腸又は膣への投与のための組成物は、好ましくは座薬である。座薬は、本発明の化合物、水和物又は結晶形をココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬ワックスのような適切な刺激の無い賦形剤又は担体と混合することによって調製され得、それらは室温では固体であるが体温では液体であり得、活性化合物を直腸内腔又は膣管へ放出することができる。
【００８９】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を含む。これらの製剤において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸カルシウム又は充填剤、或いは（ａ）フィラー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）接着剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチレンピロールケトン、スクロース及びアラビアゴム；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）遮断溶液、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、デカヘキサニルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト；（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物のような少なくとも１種の薬学的に許容され得る不活性な賦形剤又は担体と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬のような製剤は、緩衝剤を含み得る。
【００９０】
同様の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟又は硬ゼラチンカプセル内のフィラーとしても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは任意に乳白剤を含有してもよく、好ましくは腸管の特定の部分において、任意に遅延する方式で、活性成分のみを放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【００９１】
本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、１種以上の上記の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態にもされ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。そのような固体剤形においては、活性化合物は、少なくとも1種の不活性の希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合され得る。そのような剤形は、通常の慣習のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような打錠用潤滑剤及他の打錠用補助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬のような製剤は、緩衝剤を含み得る。それらは、任意に乳白剤を含有してもよく、他の実施形態において、腸管の特定の部分において、任意に遅延する方式で、活性成分のみを放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【００９２】
本明細書に開示された化合物の局所的又は経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを含む。活性成分は、必要に応じて薬学的に許容され得る担体及び任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も本発明の範囲内であることが企図されている。加えて、本明細書で企図されていることは、経皮的パッチの使用であり、それは、化合物の体内への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解すること又は分注することによって作製され得る。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することにより、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【００９３】
好ましくは、本発明の化合物、水和物又は結晶形は、投与される薬物の量を減少させ、用量の均一性を得るために単位剤形に調製される。用語「単位剤形」は、本明細書で用いられるとき、罹患体が適切な治療のために受けるであろう物理的な薬物分散単位をいう。しかしながら、本発明の化合物又は組成物の一日の総投与量は、医学的判断の信頼できる範囲に基づいて医師が決定するであろう。特定の罹患体又は生物における特定の有効投与量レベルは、治療される疾患又は疾病及び疾患又は疾病の重症度、特定の化合物の活性、特定の組成物、罹患体の年齢、体重、健康状態、性別、食事習慣、投薬時間、投薬経路及び使用される特定の化合物の排泄率、治療期間、薬物の組合せ若しくは他の特定の化合物と並行して使用される薬物、並びに本分野で知られる幾つかの他の薬理学的要因を含む多くの要因に依存するであろう。
【００９４】
組成物を単一の剤形に製造するために担体物質と組み合わされ得る本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形の量は、治療を受けるホスト、投与の特定の形態に依存して変化するであろう。他の実施形態において、組成物は、阻害剤の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の用量がこれらの組成物を受ける罹患体に投与されることができるように調製されるべきである。
【００９５】
本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、単一の薬剤として、又は１種以上の他の追加の治療（薬学）剤と組み合わされて投与され得、当該組み合わせは許容されない有害な効果を引き起こさない。これは、癌などの過剰増殖性疾患の治療に特に関連し得る。この場合、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、知られた細胞毒性薬剤、シグナル伝達阻害剤、又は他の抗癌剤、並びにそれらの混和物及び混合物と組み合わされ得る。本明細書で使用するとき、特定の疾患又は疾病を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患又は疾病に適切な」ものとして知られる。本明細書で用いられるとき、「追加の治療剤」は、化学療法治療剤及び／又は他の抗増殖剤を含む。例えば、化学療法剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患又は癌を治療するために本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形と組み合わされ得る。
【００９６】
化学療法剤又は他の抗増殖剤の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５、ＭＧＯ１０３を含むＨＤＡＣ阻害剤、及びＷＯ２００６／０１０２６４、ＷＯ０３／０２４４４８、ＷＯ２００４／０６９８２３、ＵＳ２００６／００５８２９８、ＵＳ２００５／０２８８２８２、ＷＯ００／７１７０３、ＷＯ０１／３８３２２、ＷＯ０１／７０６７５、ＷＯ０３／００６６５２、ＷＯ２００４／０３５５２５、ＷＯ２００５／０３０７０５、ＷＯ２００５／０９２８９９に記載のもの、及び限定されるものではないが、５−アザ−ｄＣ、ビダーザ及びデシタビンを含む脱メチル化剤、及び米国特許第６，２６８，１３７号、米国特許第５，５７８，７１６号、米国特許第５，９１９，７７２号、米国特許第６，０５４，４３９号、米国特許第６，１８４，２１１号、米国特許第６，０２０，３１８号、米国特許第６，０６６，６２５号、米国特許第６，５０６，７３５号、米国特許第６，２２１，８４９号、米国特許第６，９５３，７８３、米国特許出願第１１，３９３，３８０に記載されたものを含む。
【００９７】
本明細書に開示された他の実施形態において、化学療法剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患及び癌を治療するために本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形と組み合わされ得る。知られた化学療法剤の例は、限定されるものではないが、例えば、本明細書に開示された本発明の抗癌剤と組み合わされて用いられ得る他の治療又は抗癌剤を含み、及び手術、放射線療法（幾つか例を挙げると、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、及び全身放射性同位体）、内分泌療法、タキサン類（タキソール、タキソテール等）、白金誘導体、生物学的応答調節物質（幾つか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＲＡＩＬ受容体ターゲティング、薬剤）、温熱療法及び寒冷療法、何れかの悪影響を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、並びに、限定されるものではないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキセート、ペメトレキセド等）、プリンアンタゴニスト及びピリミジン拮抗剤（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、スピンドル毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン），ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、細胞周期阻害剤（ＫＳＰ有糸分裂キネシン阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅ及びＣＤＫ阻害剤）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）、グリベック、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミド含む他の承認された化学療法薬剤を含む。抗血管新生剤（アバスチン、その他）。キナーゼ阻害剤（イマチニブ、スーテント、ネクサバール、エルビタックス、ハーセプチン、タルセバ、イレッサ、その他）。ｍＴＯＲ、ＨＩＦ（低酸素誘発因子）経路、その他のような癌経路を阻害又は活性化する薬剤。アップデートされた癌療法のより包括的な議論については、参照によりその全ての内容が本明細書に援用されるhttp://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htmに示されるＦＤＡによって承認された癌治療薬のリスト、及びThe Merck Manual, Eighteenth Ed. 2006を参照のこと。
【００９８】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、細胞毒性抗癌剤と組み合わされ得る。そのような薬剤の例は、メルク・インデックスの第１３版 （２００１）に見つけることができる。これらの薬剤は、限定するものではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシンを含む。
【００９９】
本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形とともに用いられるのに適切な他の細胞毒性剤は、限定されるものではないが、腫瘍性疾患の治療に使用されることが認められている化合物、例えば、Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill)に記載されたものを含む。これらの薬剤は、限定するものではないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン，Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン又はビノレルビンを含む。
【０１００】
本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形と組み合わされて用いられるのに適切な他の細胞毒性抗癌剤は、新規に発見された細胞毒性薬も含み、細胞毒性薬の幾つかの例は、限定されるものではないが、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、マクロライド及びその天然又は合成誘導体、テモゾロミド（Quinn et al., J Clin. Oncology, 2003, 21(4), 646-651）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、トラベクテジン（Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract, 3181）、及びキネシン紡錘形タンパク質Ｅｇ５の阻害剤（Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377）を含む。
【０１０１】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、他のシグナル伝達阻害剤と組み合わされ得る。他のシグナル伝達阻害剤は、ＥＧＦＲファミリー、例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、及びＨＥＲ−４（Raymond et al., Drugs, 2000, 60 (Suppl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene, 2000, 19 (53), 6102-6114）、及びそれらのそれぞれのリガンドを標的とし得る。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、抗体療法、例えば、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、エルビタックス、及びペルツズマブを含む。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、低分子キナーゼ阻害剤、例えば、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、タルセバ（登録商標）（エルロチニブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ＡＥＥ７８８（Traxler et al., Cancer Research, 2004, 64, 4931-4941）を含む。
【０１０２】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、Ｓｐｌｉｔ−キナーゼドメインファミリー（ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｆｌｔ−３、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｆｉｎｓ等）の受容体キナーゼを標的とする他のシグナル伝達阻害剤、及びそれらのそれぞれのリガンドと組み合わされ得る。これらの薬剤は、限定するものではないが、抗体、例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）を含む。これらの薬剤は、限定するものではないが、低分子阻害剤、例えば、グリベック／イマチニブ、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、Ｔａｓｉｇｎａ／二ロチニブ、ネクサバール（バンデタニブ）、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）（Wood et al., Cancer Res.2000, 60(8), 2178-2189）、テラチニブ／ＢＡＹ−５７−９３５２、ＢＭＳ−６９０５１４、ＢＭＳ−５４０２１５、アキシチニブ／ＡＧ−０１３７３６、モテサニブ／ＡＭＧ７０６、スーテント／スニチニブ／ＳＵ−１１２４８、ＺＤ−６４７４（Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 3152）、ＫＲＮ−９５１（Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FIa, 2004, abstract 2575）、ＣＰ−５４７,６３２（Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309）、ＣＰ−６７３,４５１（Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 3989）、ＣＨＩＲ−２５８（Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 2130）、ＭＬＮ−５１８（Shen et al., Blood, 2003, 102, 11, abstract 476）も含む。
【０１０３】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤と組み合わされ得る。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ−８２４（Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract 3024）、ＬＢＨ−５８９（Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract 3025）、ＭＳ−２７５（Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 2452）、ＦＲ−９０１２２８（Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract 3028）及びＭＧＣＤＯＩ０３（ＵＳ６,８９７,２２０）を含む。
【０１０４】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、他の抗癌剤、例えば、プロテアソーム阻害剤及びｍ−ＴＯＲ阻害剤と組み合わされ得る。これらは、限定するものではないが、ボルテゾミブ（Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, Abstract 3109）、及びＣＣＩ−７７９（Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 3849）を含む。他の実施形態において、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形は、例えば、限定されるものではないが、カンプトテシンを含むトポイソメラーゼ阻害剤のような他の抗癌剤と組み合わされ得る。
【０１０５】
これらの追加の薬剤は、複数の投薬計画の一部として、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形と別々に投与され得る。或いは、これらの薬剤は、本明細書に開示された化合物、水和物又は結晶形とともに単一の組成物に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数の投薬計画の一部として投与される場合、２種の活性薬剤が互いに同時に、連続して、又は薬剤の所望の活性をもたらすであろう期間内に与えられ得る。
【０１０６】
単一剤形を製造するための担体物質と組み合わされた化合物及び追加の薬剤（上述したような追加の薬剤を含む組成物に含まれるもの）の両方の量は、治療を受けるホスト及び投与の特定の形態に従って変化し得る。通常、本明細書に開示された組成物内に存在する追加の薬剤の量は、唯一の活性薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常投与され得る量を超えない量であろう。他の実施形態において、本明細書に開示した組成物における追加の薬剤の量は、唯一の治療活性薬剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の５０％から１００％までの範囲であろう。追加の薬剤を含むこれらの組成物において、その追加の薬剤及び本明細書に開示された化合物は、相乗的に作用し得る。
【０１０７】
本発明は、本明細書に開示された１種以上の化合物又は水和物、又は１種以上の本明細書に開示された結晶形或いはその組み合わせ、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物を特徴とする。本明細書に開示された組成物の量は、プロテインキナーゼを検出可能に阻害するのに有効なものであり、例えば、ＥＧＦＲ阻害活性である。本明細書に開示された組成物は、抗腫瘍剤としての治療において又はＥＧＦＲの有害な影響を最小限にする上で有用である。
【０１０８】
本明細書に開示された組成物は、限定されるものではないが、本明細書に開示された組成物を有効量で罹患体に投与することによる罹患体における増殖性疾患、疾病又は障害の予防又は治療に有用であろう。そのような疾患、疾病又は障害は、癌、特に転移性癌、小細胞肺癌及び扁平上皮癌を含む。
【０１０９】
本明細書に開示された組成物は、限定されるものではないが、癌及び癌腫、例えば、表皮、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌；リンパ系の造血腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫，非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む）；間葉に由来する腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、及び他の肉腫、例えば、軟組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；並びに他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化細胞腫、甲状腺濾胞性癌及びカポジ肉腫を含む）を含む癌及び転移癌を含む新生組織形成の治療において有用であろう。
【０１１０】
実施形態の組成物は、眼科的疾病、例えば、角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、損傷又は感染後の後の新生血管形成を含む網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び新血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；潰瘍性疾患、例えば、胃潰瘍；病理学的であるが非悪性の疾病、例えば、幼児血管内皮腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨無血管壊死を含む血管腫；並びに女性の生殖器系の障害例えば、子宮内膜症の治療においても有用であろう。化合物は、浮腫、及び血管過透過性の疾病の治療においても有用である。
【０１１１】
本明細書に開示された組成物は、糖尿病疾病、例えば、糖尿病性網膜症及び微小血管症の治療においても有用である。本明細書に開示された化合物は、治療対象体の腫瘍における血流の低減においても有用である。本明細書に開示された組成物は、治療対象体の腫瘍における転移癌の減少においても有用である。
【０１１２】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの組成物は、動物、例えば、哺乳類、齧歯類等を含む、コンパニオン動物、エキゾチック動物及び家畜動物の獣医的治療においても有用である。他の実施形態において、本明細書に開示された動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で使用するとき、本明細書に開示された組成物は、その薬学的に許容され得る誘導体を含む。
【０１１３】
化合物、塩等に複数形が用いられる場合、これは、単一の化合物、塩等も指すものとみなされる。
【０１１４】
本明細書に開示された組成物を投与することを含む治療方法は、化学療法若しくは抗増殖剤、又は抗炎症剤から選択される追加の薬剤（併用療法）を罹患体に投与することを更に含み得、追加の薬剤は、治療される疾患に適切なものであり、追加の薬剤は、単一剤形として本明細書に開示された組成物とともに又は複数の剤形の一部として組成物とは別々に投与される。追加の薬剤は、本明細書に開示された組成物と同時に又は連続して投与されてもよい。
【０１１５】
本発明は、ＥＧＦＲを発現する細胞の増殖を阻害する方法も特徴とし、それは、本明細書に開示された組成物を当該細胞と接触させることを含み、それによって細胞の増殖の阻害が引き起こされる。増殖が阻害される細胞の例は、扁平上皮癌細胞、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭状癌腫細胞、前立腺癌細胞、リンパ腫細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頸癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨形成性肉腫細胞、腎臓癌腫細胞、肝細胞性癌腫細胞、膀胱癌細胞、胃癌腫細胞、頭頸部扁平癌腫細胞、メラノーマ細胞、又は白血病細胞を含む。
【０１１６】
本明細書には、生物学的試料を本明細書に開示された組成物と接触させることを含む、生物学的試料におけるＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。用語「生物学的試料」は、本明細書で使用するとき、生きた生物から離れた試料を意味し、限定されることなく、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検物又はその抽出物；並びに血液、唾液、尿、便、精液、涙、又は他の体液又はその抽出物を含む。生物学的試料におけるキナーゼ活性、特にＥＧＦＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られた様々な目的において有用である。そのような目的の例は、限定されるものではないが、輸血、器官移植、生体試料保存、及び生物学的アッセイを含む。
【０１１７】
薬学的に許容され得る組成物の「有効量」又は「有効投与量」は、上記の疾患の１種以上を治療するか又は重症度を軽減することにおいて有効な量である。本明細書に開示された方法に従う組成物は、障害又は疾患を治療するか又は重症度を軽減することにおいて有効な何れかの投与量又は何れかの投与形態を用いて投与され得る。要求される正確な量は、治療対象体毎に、種、年齢、及び治療対象体の一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態などに従って異なるであろう。組成物は、また、上記の１種以上の他の治療剤と投与され得る。
【０１１８】
本明細書に開示された医薬組成物は、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステント及びカテーテルなどの移植可能な医療機器をコーティングするために用いられてもよい。血管ステントは、例えば、再狭窄（創傷の後血管が再び狭くなること）を克服するために用いられている。しかしながら、ステント又は他の移植可能な機器を用いる罹患体は、血餅形成又は血小板活性化の危険にさらされる。これらの望まれない効果は、本明細書に開示された化合物を含む薬学的に許容され得る組成物で機器を事前にコーティングすることによって予防又は緩和され得る。
【０１１９】
適切なコーティング剤及びコーティングされた移植可能な機器の一般的な作製は、本明細書における参照によりそれぞれの内容が援用される、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は、典型的には、生分解性ポリマー材料、例えば、ハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニル、及びそれらの混合物である。コーティング剤は、組成物の放出制御特性を付与するために、任意に、フルオロジメチコン、多糖類酵素、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの適切なトップコートにより更に覆われてもよい。本明細書に開示された組成物でコーティングされた移植可能な機器は、本明細書に開示された他の実施形態である。医薬組成物は、ビーズのような移植可能な医療機器にもコーティングされてもよく、又は「薬剤デポ」を提供し、それにより薬剤が、薬剤の水溶液の投与よりも長い期間に亘って放出されることを許容するために、ポリマー又は他の分子とともに共処方されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図１は、例１に従う結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、例１に従う結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【図３】図３は、本発明の結晶形Ｉの単結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
好ましい実施形態の説明
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するように解釈されるものではない。
【０１２２】
本発明の例のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析方法は、Ｃｕ−Ｋα線を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線回折装置（４５ＫＶ、４０ｍＡ）上にＸ線粉末回折図を記録することを含む。粉末試料から薄層を単結晶シリコンウエハ上に作製し、試料スピナーを使用する。角度範囲は、２θで、３°から４０°までにわたり、２θで０．０１６８°のステップサイズである。データをＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアによって収集し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアによって処理し、Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒソフトウェアによって読み取る。
【０１２３】
熱重量分析（ＴＧＡ）：熱重量測定曲線を熱分析コントローラを用いてＴａ Ｑ５００計器上に記録する。データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアによって収集し、分析する。約１０ｍｇの試料をプラチナ試料パンで正確に計量し、次いで試料分析のために１０℃／分の走査速度で線形加熱装置を用いて周囲温度から３５０℃まで加熱する。試料分析の間、ＴＧＡ炉チャンバーを乾燥窒素でパージする。
【０１２４】
本発明の例のＸ線単結晶回折計：単結晶Ｘ線回折パターンをＣｕ−Ｋα線（４０ＫＶ、４０ｍＡ）及びωスキャンを用いてＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇｅｍｉｎｉ Ａ ＵｌｔｒａＸ線回析計上に記録し、回折数の総数は、１１４５であり、結晶学データテーブル及び単結晶構造をＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアによって解析する。
【０１２５】
安定性試験又は加速試験に用いる化合物の純度は、ＶＷＤ検出器を用いてＡｇｌｉｅｎｔ１２００高速液体クロマトグラフィーで測定する。クロマトグラフィーカラムモデルは、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μＭ）であり、検出波長は２５０ｎｍであり、流量は１．０ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃であり、移動相は、１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝７．５）−アセトニトリル（ｖ／ｖ＝５５／４５）である。
【０１２６】
結晶形Ｉの調製方法及び結晶形Ｉの実験的評価を以下に詳細に説明する。
【０１２７】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンの具体的な調製方法は、特許第ＣＮ１０３１０２３４４Ａ号（公開番号）に記載された例６の調製方法を参照することができる。
【０１２８】
例１
１．  ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉの調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．１７３ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３０ｍＬ）中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリン（０．４０ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し溶媒を取り除いた。残分を大量の酢酸エチルで摩砕し、白色固体を得た（５１９ｍｇ、９３．０１％）。
【０１２９】
２．  ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉの同定
１）塩形成比は１Ｈ ＮＭＲによって決定し、１：２であった。
【０１３０】
２）ＸＲＰＤパターンをＣｕ−Ｋα線によってＥｍｐｙｒｅａｎＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析及び同定し、２θの度で表して、６．３６°、６．６６°、９．４７°、１０．８２°、１１．７０°、１３．３１°、１４．８８°、１５．８６°、１６．５８°、１７．１５°、１７．４６°、１８．０５°、１９．３０°、２０．４６°、２０．８４°、２１．３４°、２１．７６°、２２．２８°、２２．７１°、２３．１６°、２４．０７°、２４．３９°、２５．１８°、２５．４６°，２６．２９°，２６．７８°、２７．１５°、２８．０１°，２８．８０°、２９．７７°、３０．４４°、３１．０６°、３２．０５°、３３．０１°、３３．５１°、３３．８４°、３４．９０°、３８．０３°、３８．５８°及び３９．４８°に特性ピークを有した。特性ピークの２θにおける誤差範囲は、±０．２°であった（図１に示すように）。
【０１３１】
３）ＴＧＡ曲線を１０℃／分の走査速度で２５℃〜１５０℃の温度範囲でＴＡ Ｑ５００熱重力分析（ＴＧＡ）を用いて分析及び同定し、重量減少率は３．２３４％であった。重量減少率の誤差範囲は±０．１％であり；試料は７９℃〜１６１℃の温度範囲で結晶水を失い、減少した重量は、結晶水含量の理論値（２．５７７％）からなっていた（図２に示すように）。
【０１３２】
４）単結晶の検出によって測定された単一単結晶のパラメータを表１に列挙し、単結晶構造は図３に示すものであった。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
例２  薬物動態学的アッセイ
式（ＩＩ）の化合物及び本発明の結晶形Ｉの薬物動態学的特性をビーグル犬で評価した。３匹のビーグル犬を有する各グループには、カプセルの形態で経口的に投与した。結晶形Ｉの投与量は、式（ＩＩ）の化合物に従って５ｍｇ／ｋｇの投薬量に変更し、決定した。結果を以下に示す。
【０１３５】
【表２】
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【０１３６】
結論：４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６− ［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉは、式（ＩＩ）の化合物よりも優れた生体利用効率を有していた。ビーグル犬の個々のデータ分析は、結晶形Ｉがイヌにおいてより高い曝露レベル及びより早い吸収を有し、結晶形ＩのＴｍａｘの時間は式（ＩＩ）の化合物よりも早かった。
【０１３７】
例３  吸湿試験
１．器具： 百万電子天秤、種類：ＸＰ２０５ＤＲ、製造元：Ｍｅｔｔｌｅｒ。
【０１３８】
２．中国薬局方２０１０、付録ＸＩＸ Ｊ：医薬品吸湿試験の指針に由来する試験方法。具体的な方法は、以下に記載されたとおりである。
【０１３９】
１）試験前日に、乾燥したガラス栓付き計量瓶（外径：５０ｍｍ、高さ：１５ｍｍ）を底に飽和塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウム水溶液を含む恒温乾燥機に入れ、温度を２５℃±１℃に維持し、ガラス栓付き計量瓶を正確に計量した。
【０１４０】
２）適量の試料（ｍ１）を採取して秤量し、試料を約１ｍｍの厚さで計量瓶に入れる。
【０１４１】
３）計量瓶を開け、ガラス栓を、開いた計量瓶とともに一定の温湿度条件で２４時間置く。
【０１４２】
４）計量瓶をガラス栓で密封し、ガラス栓で密封した計量瓶を正確に秤量した（ｍ２）。重量の増加率（％）を計算した。
【０１４３】
重量の増加率（％） =（ｍ２−ｍ１−ｍ０）／ｍ１×１００％
５）吸湿性の特徴及び吸湿性の重量増加の定義は、表３にまとめられている（中国薬局方２０１０、付録ＸＩＸ Ｊ：医薬品吸湿試験の指針、試験条件：２５℃±１℃、相対湿度８０％±２％）。 
【０１４４】
【表３】
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【０１４５】
３．結果
結果を表４に示す。
【０１４６】
【表４】
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【０１４７】
結論：４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル） アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉの重量は、結晶形Ｉを８０％±２％の相対湿度で２４ｈ置いた後、０．０７４％増加した。吸湿性の重量増加の定義に従うと、結晶形Ｉは、ほとんど吸湿性を有さない。
【０１４８】
例４  安定性試験
「原材料及び製剤の安定性試験の指針」（中国薬局方２０１５、第４編、一般的なルール９００１）に従い、結晶形Ｉの安定性を以下のように試験した。
【０１４９】
適量の試料を平らな計量瓶に入れ、厚さ５ｍｍ以下の薄層を形成した。次に、結晶形Ｉの安定性を表５に示す条件下で試験した。不純物含量をＨＰＬＣで試験した。
【０１５０】
【表５】
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【０１５１】
結果を表６に示す。
【０１５２】
【表６】
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【０１５３】
結論：４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉの不純物は、高温で１０日間、又は高湿度下で１０日間、又は照明条件下で１５日間、明らかな変化はなく、したがって結晶形Ｉの特質は、高温、高湿又は照明条件下で安定である。
【０１５４】
例５  加速試験
「原材料及び製剤の安定性試験の指針」（中国薬局方２０１５、第４編、一般的なルール９００１）に従い、結晶形Ｉの加速試験を以下のように実施した。
【０１５５】
薬用低密度ポリエチレン袋（サイズは１４０×１２０×０．１０４ｍｍ３、製造はTianjin Litian Medicine Packing Material Co., Ltd、バッチ番号は１２１２３８）を内装材として使用し、袋をナイロンケーブルタイで密封し、紙管を包装材として使用した。包装した試料を加速試験のために恒温恒湿試験チャンバー（４０±２℃／７５％±５％ＲＨ）に６ヶ月間置いた。カールフィッシャー滴定を用いて試料の含水量を試験するために１，２，３または６ヶ月の終わりにサンプリングし、不純物含量をＨＰＬＣで測定した。
【０１５６】
結果を表７に示す。
【０１５７】
【表７】
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【０１５８】
結論：
（１）不純物は加速試験の進行において明らかな変化はなく、試料の特性は包装条件下で劣化がなく、安定であった。
【０１５９】
（２）水分は加速試験の進行において明らかな変化はなく、試料は包装条件下で吸湿性ではなかった。
【０１６０】
加速試験の結果は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−［（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］プロポキシ］キナゾリンジメタンスルホナート一水和物の結晶形Ｉの特質は、内装材として薬用低密度ポリエチレン袋を使用した、６ヶ月間の加速試験条件下で安定であった。
【０１６１】
上記は、基本的な指示を含む本発明を記載している。当業者に明らかであろう本発明の技術に従う何れもの同等の変更は、本発明の範囲内である。
【０１６２】
本明細書を通して、「ある実施形態」、「幾つかの実施形態」、「一つの実施形態」、「他の例」、「ある例」、「特定の例」又は「幾つかの例」に関する言及は、その実施形態又は例に関連して説明される特定の特徴、構造、材料又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な箇所における「幾つかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「ある実施形態において」、「他の例において」、「ある例において」、「特定の例において」、又は「幾つかの例において」のような語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、材料又は特性は、１つ以上の実施形態又は例において何れかの適切な方法で組み合わせることができる。加えて、当業者は、互いに矛盾しない限り、それらの異なる実施形態、例、又は特徴を統合し、組み合わせることができる。
【０１６３】
例示的な実施形態が示され、説明されたが、上記実施形態は本開示を限定するものではなく、本開示の意図、原理、及び範囲から逸脱することなく、実施形態の変更、代替及び修飾が可能であることが、当業者によって理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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