(57)【要約】  K-ras、特に変異体K-rasを阻害する化合物及び組成物が提示される。ある特定の化合物は、変異体K-Rasの特異型、特にG12D変異型を優先的に又はさらには選択的に阻害する。【選択図】図２
2018511614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iによる構造を有する化合物
【化１】
2018511614.tif 000102
[式中、Xは、O又はSであり、
R1及びR2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル及び-NHC(O)アリールからなる群から独立して選択され、
R3は、H、C1〜C4アルキル、-NHR6又は-OR6からなる群から選択され、R6は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4及びR5は一緒になって、場合により置換されている5員、6員若しくは7員の複素環を形成し、又はR5が、-NHC(O)アルキル若しくは-NHC(O)アリールである場合、R4は、存在しない]。
【請求項２】
R1及びR2が、H、アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がアルキル又はシクロアルキルであり、R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
XがSである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3がH又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が、窒素原子を含有し、前記環が、オキソ置換基をさらに含有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が、
【化２】
2018511614.tif 000103
からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式IIによる構造
【化３】
2018511614.tif 000104
[式中、Xは、O又はSであり、
R1及びR2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル及び-NHC(O)アリールからなる群から独立して選択され、
R3は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール又はアルクヘテロアリールである]を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1がアルキル又はシクロアルキルであり、R2がアルキルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
XがSである、請求項8又は請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がHである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R3がH、メチル又はハロゲンである、式III又は式IVの構造
【化４】
2018511614.tif 000105
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体及び請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
化合物が、哺乳動物においてKRASを阻害するのに有効な投与量で哺乳動物に投与される場合、哺乳動物においてKRASを阻害するのに有効な濃度で存在する、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
KRASが、変異体KRASである、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
KRASシグナル伝達を阻害するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
化合物が、式III又は式IVによる構造を有する、請求項17に記載の使用。
【請求項２０】
KRASシグナル伝達が、変異体KRASにより媒介される、請求項17に記載の使用。
【請求項２１】
変異体KRASが、KRAS G12Dであり、化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
新生物疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
新生物疾患が、変異体KRASと関連する、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
変異体KRASが、KRAS G12Dである、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項23に記載の使用。
【請求項２６】
化合物が、式III又は式IVによる構造を有する、請求項23に記載の使用。
【請求項２７】
変異体KRASを阻害する方法であって、変異体KRASを、変異体KRASを阻害するのに有効な濃度の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２８】
変異体KRASが、KRAS G12Dである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
接触させるステップが、変異体KRASが細胞内に存在する間に行われる、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
濃度が、MEKシグナル伝達及びERKシグナル伝達のうちの少なくとも1つに関して、下流シグナル伝達を低減させるのに有効である、請求項31に記載の方法。
【請求項３２】
それを必要とする哺乳動物における新生物疾患を治療する方法であって、哺乳動物におけるKRASを阻害するのに有効なプロトコール下で、哺乳動物に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
化合物が、式III又は式IVによる構造を有する、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
投与するステップが、経口投与又は注射を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
新生物疾患が、結腸癌、膵癌及び非小細胞肺癌である、請求項32に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2015年4月3日に出願された出願番号第62/142,974号を有する米国特許仮出願に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野は、変異体KRASタンパク質に関連する疾患の治療における医薬化合物、組成物及び方法、並びにそれらの使用である。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の記載は、本発明を理解する上で有用であり得る情報を含む。本明細書において提供される情報のいずれかが、先行技術であるか、若しくは現在特許請求されている発明に関連することを認めるものではなく、又は明確に若しくは暗黙のうちに参照される刊行物のいずれかが先行技術であることを認めるものでもない。
【０００４】
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれるよう明確かつ個別に示されているかのような程度と同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献における用語の定義又は使用が、本明細書で提供されるその用語の定義と矛盾するか又は反している場合、本明細書で提供されるその用語の定義を適用し、参考文献におけるその用語の定義は適用しない。
【０００５】
K-Ras(又はKi-Ras又はKirsten-Ras)は、GTPアーゼタンパク質のRasファミリーの21kDメンバーであり、細胞シグナル伝達における必要構成要素である。活性化K-Rasは、典型的には、成長因子及び他の受容体シグナルの伝播に必要な下流キナーゼ(例えば、c-Raf及びPI3キナーゼ)を活性化する。残念ながら、K-Rasをコードする遺伝子における遺伝子変化は新生物形成の進展と関連しており、活性化の機構は比較的よく理解されている。
【０００６】
癌関連の変異体K-Rasは、そのGTP結合(活性)状態の長期安定化により構成的に活性であり、したがって、Rafキナーゼ及びホスホイノシチド-3キナーゼ(PI3K)などの下流エフェクターを構成的に活性化することができる。これらのキナーゼは両方とも、増殖/生存/抗アポトーシスシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。これらの変異は、EGFR標的抗癌治療に対する非感受性に関与するとされてきたが、それは、K-Rasにおける変異により、癌細胞のEGFR標的治療(例えば、パニツムマブ、セツキシマブなど)に対する応答性が有意に低下傾向になるためである。RasGTPアーゼ活性化タンパク質(RasGAP)との相互作用は、GTPからGDPへのより効率的な加水分解をもたらし、K-Rasの適時の不活性化にとって極めて重要である。GTP加水分解によるK-Ras構造のコンホメーション変化の結果、エフェクタータンパク質に対するK-Rasの親和性がなくなり、それにより下流増殖及び抗死経路が不活化されることになる。癌関連のK-Rasの変異は、RasGAPとの相互作用が不十分であり、したがって「オン」又は構成的活性位置にとどまることが示されている。
【０００７】
全ヒト腫瘍のおよそ33%は変異体Rasを発現し、これらの変異は、多くの場合、RasをGTP結合(活性)状態に安定化させる。K-Rasにおいて見られる変異は、中でも、膵癌(90%)、胆管癌(33%)、大腸癌(32%)及び肺癌(20%)と強く関連している。全ヒト腫瘍のおよそ20〜25%は、K-Rasをコードする遺伝子に活性化変異を有する。
【０００８】
癌関連の変異体の例は、グリシン-12(Gly12)、Gly13及びグルタミン-61(Gln61)において見られ、Gly12が突然変異生成の主要な部位(88%)である。最も注目すべきことには、最も一般的なGly12変異体が同じ位置における欠損であるが、異なる変異体はそれら独自の異なる特性を有する。例えば、G12Cの発現は、多くの場合、シスプラチンに対する応答性の低下並びにタキソール及びペメトレキセドに対する感受性の増大と関連する一方、G12D変異体の発現では、典型的には、タキソール治療に対する耐性及びソラフェニブに対する感受性がもたらされる。G12V変異体は、野生型バリアントと比較した場合、シスプラチンに対して強い感受性を示し、ペメトレキセドに対する耐性はわずかに強い。治療応答性におけるこのような多様性により、K-Rasに特異的な薬物による適切な治療を探し出す際の困難が増し、また、特定のK-Rasの変異型には、K-Ras活性の阻害のための特定の薬物が必要となる場合があることもこの多様性により強調される。
【０００９】
より最近では、特定の薬物がK-Rasの特定の変異型を標的とすることが提案されている。例えば、WO2013/155223A1は、G12C変異型のための小分子阻害剤を開示する。有望ではあるが、使用制限及び潜在的毒性の問題により、'223参考文献で提示された化合物は制限を受ける可能性がある。変異特異型を回避するために、アロステリック阻害剤が提案された(PLOS One 2011年10月、6巻、10号、e25711)。しかし、この報告では、異なる変異型間の区別はなされなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2013/155223A1
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】PLOS One 2011年10月、6巻、10号、e25711
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
様々な新生物疾患状態において変異体K-Rasが果たす重要な役割を考慮すると、癌疾患状態と関連する変異体K-Rasタンパク質型及び/又は特定の変異型に特異的に結合する化合物、最も好ましくは、野生型にほとんど又は全く結合せずに特定の変異型に特異的に結合する化合物を同定することができれば有利であろう。
【００１３】
したがって、K-rasのための阻害剤の様々な形態が当技術分野において公知であるが、変異体K-Ras、特に単一変異型を優先的に又はさらには選択的に標的とする組成物及び方法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の主題は、変異体K-Rasを阻害する、特にG12V及び/又はG12D変異体K-Rasを阻害するための化合物、組成物及び方法を対象とする。最も好ましくは、本明細書で提示される化合物は、他の変異型に優先する高い選択性及び野生型K-Rasに優先する高い特異性で、G12V及び/又はG12D変異体K-Rasを阻害する。
【００１５】
本発明の主題の一態様では、式Iによる構造を有する化合物
【化１】
2018511614.tif 000003
[式中、Xは、O又はSであり、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル又は-NHC(O)アリールであり、R3は、H、C1〜C4アルキル、-NHR6又は-OR6であり、R6は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、R4及びR5は一緒になって、場合により置換されている5員、6員若しくは7員の複素環を形成し、又はR5が、-NHC(O)アルキル若しくは-NHC(O)アリールである場合、R4は、存在しない]である。
【００１６】
さらなる好ましい態様では、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。例えば、R1は、アルキル又はシクロアルキルであってもよく、R2は、アルキルであってもよい。必ずしも必要ではないが、最も好ましくは、XはSであり、及び/又はR3はH若しくはC1〜C4アルキルである。加えて、場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が窒素原子を含有し、該環がオキソ置換基をさらに含有することが一般に好ましい。したがって、R4及びR5を有するフェニル基は、5員、6員又は7員の複素環と一緒になって、
【化２】
2018511614.tif 000004
を含む2環又は3環の構造を形成し得る。
【００１７】
したがって、別の観点から見て、企図される化合物は、式IIによる構造
【化３】
2018511614.tif 000005
[式中、Xは、O又はSであり、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル又は-NHC(O)アリールであり、R3は、H又はC1〜C4アルキルであり、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール又はアルクヘテロアリールである]を有し得る。例えば、企図される化合物には、R1がアルキル又はシクロアルキルであり、R2がアルキルである化合物が含まれる。前の場合と同様に、少なくともいくつかの化合物において、XがSであり、及び/又はR3がHであることが好ましい。
【００１８】
例えば、特に好ましい化合物は、R3がH、メチル又はハロゲンである、式III又は式IVの構造を有する。
【００１９】
【化４】
2018511614.tif 000006
【００２０】
本発明の主題の別の態様では、本発明者らは、薬学的に許容される担体及び上記で提示した通りの1種以上の化合物を含む医薬組成物を企図する。最も好ましくは、化合物(複数可)は、哺乳動物においてK-rasを阻害するのに有効な投与量で哺乳動物に投与される場合、哺乳動物においてK-rasを阻害するのに有効な濃度で存在する。さらに、K-rasが変異体K-rasであることが一般に好ましい。例えば、特に企図される組成物には、組成物中の化合物が、変異体K-ras G12V及び変異体K-ras G12Cに対して変異体K-ras G12Dを優先的に阻害する、組成物が含まれる。
【００２１】
結果として、本発明者らは、K-rasシグナル伝達を阻害するための、上記で提示した通りの化合物の使用も企図し、最も好ましい使用において、化合物は、式II、式III又は式IVによる構造を有する。したがって、K-rasシグナル伝達が変異体K-rasにより媒介されることも企図される。例えば、変異体K-rasは、K-ras G12Dであり、化合物は、変異体K-ras G12V及び変異体K-ras G12Cに対して変異体K-ras G12Dを優先的に阻害する。
【００２２】
したがって、別の観点から見て、本発明者らは、新生物疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で提示した通りの化合物の使用、特に新生物疾患が変異体K-ras(例えば、K-ras G12D)と関連する場合の使用も企図する。例えば、このような医薬中の化合物は、式II、式III又は式IVによる構造を有し得る。
【００２３】
或いは、本発明者らは、変異体K-rasを阻害する方法も企図する。このような方法は、典型的には、(インビトロ又はインビボで)変異体K-rasを、変異体K-ras(例えば、変異体K-rasはK-ras G12Dである)を阻害するのに有効な濃度の企図される化合物と接触させるステップを含む。例えば、特に好ましい化合物は、変異体K-ras G12V及び変異体K-ras G12Cに対して変異体K-ras G12Dを優先的に阻害する。適切な濃度は、MEKシグナル伝達及びERKシグナル伝達のうちの少なくとも1つに関して、下流シグナル伝達を低減させるのに有効である。
【００２４】
本発明の主題のなおさらなる態様では、本発明者らは、それを必要とする哺乳動物における新生物疾患(例えば、結腸癌、膵癌及び非小細胞肺癌)を治療する方法であって、哺乳動物におけるK-rasを阻害するのに有効なプロトコール下で、哺乳動物に企図される化合物を投与するステップを含む方法も企図する。例えば、適切な化合物は式II、式III若しくは式IVによる構造を有し、及び/又は投与するステップが経口投与若しくは注射を含むことが企図される。
【００２５】
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様及び利点は、同じ数字が同じ構成要素を表す添付の図面とともに、好ましい実施形態の以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】G-LISAアッセイを使用して組換え細胞における様々な変異型のRas阻害を例示するグラフを示す図である。
【図２】G-LISAアッセイを使用して様々な癌細胞におけるRas阻害を例示するグラフを示す図である。
【図３】野生型及びK-ras変異体(G12D)細胞におけるMEK及びErkのリン酸化により証明される下流シグナル伝達の阻害のオートラジオグラフを示す図である。
【図４Ａ】K-Ras阻害についての試験において使用される選択化合物を示す図である。
【図４Ｂ】K-Ras阻害についての試験において使用される選択化合物を示す図である。
【図４Ｃ】K-Ras阻害についての試験において使用される選択化合物を示す図である。
【図４Ｄ】K-Ras阻害についての試験において使用される選択化合物を示す図である。
【図５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図７】追加の本発明の主題による例示化合物を示す図である。
【図８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１４】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１７】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図１９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２４】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２７】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図２９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３４】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３７】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図３９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４４】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４７】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図４９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５４】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５７】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図５９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６４】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６５】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６６】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６７】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６８】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図６９】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図７０】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図７１】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図７２】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【図７３】本発明の主題による追加の例示化合物を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明者らは、今般、変異体K-rasを優先的に又はさらには選択的に阻害するある特定の化合物を製造することができることを発見した。このような化合物は、式A
【００２８】
【化５】
2018511614.tif 000007
[式中、X及びQは、独立して且つ典型的に、5員の芳香族複素環(最も典型的には、場合により置換されているチアゾール又はオキサゾール)であり、Aは、アリール、ヘテロアリール又は複素環部分(最も典型的には、置換フェニル又はテトラヒドロキノリン)を含み、Mは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はハロゲンなどの1個以上の置換基である]で概略的に示される通りの骨格を有することが判明した。
【００２９】
用語「置換された」は、本明細書において使用される場合、官能基による原子又は化学基(例えば、H、NH2又はOH)の置換を指し、特に企図される官能基には、求核基(例えば、-NH2、-OH、SH、-NCなど)、求電子基(例えば、C(O)OR、C(X)OHなど)、極性基(例えば、-OH)、非極性基(例えば、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど)、イオン性基(例えば、NH3+)、及びハロゲン(例えば、-F、-Cl)、並びにこれらの全ての化学的に合理的な組み合わせが含まれる。したがって、用語「官能基」は、本明細書において使用される場合、求核基(例えば、-NH2、-OH、SH、-NC、-CNなど)、求電子基(例えば、C(O)OR、C(X)OH、C(ハロゲン)ORなど)、極性基(例えば、-OH)、非極性基(例えば、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど)、イオン性基(例えば、NH3+)、及びハロゲンを指し得る。
【００３０】
本発明の主題を制限するものではないが、本発明者らは、Q及びXの複素環系は、好ましくは1個以上の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい5員のヘテロアリール系であることを発見した。したがって、他の適切なヘテロアリール系の中でも、特に好ましいX及びQ基には、チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、フラン環、及びチオフェン環が含まれる。なおさらなる好ましい態様では、特にQがオキサゾール又はチアゾールである場合、オキサゾール又はチアゾールの中のQ中の1個又は2個の水素原子が、環式であり得るC1〜C4アルキル部分により置換されていることが好ましい。したがって、特に好ましい置換基には、1個又は2個のM置換基(ここで、R4及びR5として同定され、これらは好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はハロゲンであり得る)を有するQ部分の例示リストに示した通り、置換基のそれぞれについて、メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、及びシクロプロピルが含まれる。
【００３１】
【化６】
2018511614.tif 000008
【００３２】
同様に、X基がかなり多様になり得ることを理解すべきである。しかし、特に好ましいX基は、場合により置換されているチアゾールであり、特に比較的小さい置換基(例えば、メチル、ヒドロキシル、ハロゲンなど)で置換されているチアゾールである。
【００３３】
A基に関しては、このような基が、好ましくはアリール、ヘテロアリールを含み、又は芳香族部分を含む複素環部分を含むことが企図される。したがって、最も典型的には、A基は、1つ以上の他の芳香族の、飽和又は不飽和の環系(これはヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよい)と縮合していてもよいフェニル環を含む。例えば、Aが置換フェニル環である場合、置換基は、好ましくはアシル部分に結合し得るアミン基である。他方で、A基が縮合環系である場合、環のうちの少なくとも1つは、好ましくはフェニル基を含み、一方、他の環は、好ましくは複素環である。例えば、適切なA基は、下記に列挙するものを含む。
【００３４】
【化７】
2018511614.tif 000009
【００３５】
本明細書において使用される場合、文脈上別段の指示がない限り、用語「に結合される(coupled to)」は、直接結合(互いに結合される2つの要素が互いに接触する)及び間接結合(少なくとも1つの追加要素が2つの要素の間に位置する)の両方を含むことが意図される。したがって、用語「に結合される(coupled to)」及び「と結合される(coupled with)」は、同義語として使用される。
【００３６】
したがって、X基がチアゾールであり、Q基がオキサゾール又はチアゾールである場合、企図される化合物は、式IIによる構造
【化８】
2018511614.tif 000010
[式中、Xは、O又はSであり、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル又は-NHC(O)アリールである]を有し得る。このような化合物中のR3が、H又はC1〜C4アルキル(これは環式であり得る)であること、及び/又はR7が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール若しくはアルクヘテロアリールであることが好ましい。しかし、最も好ましくは、企図される化合物は、特にXがSである場合、及びR3がHである場合、R1がアルキル又はシクロアルキル(特にシクロプロピル)であり、R2がアルキル(特にメチル)である化合物を含む。
【００３７】
例えば、特に好ましい化合物は、R3がH、メチル又はハロゲンである、式III又は式IVの構造を有する。
【００３８】
【化９】
2018511614.tif 000011
【００３９】
本明細書において企図されるある特定の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。企図される化合物の全てのエナンチオマー形態が本明細書において特に企図されることを認識すべきである。同様に、企図される化合物が光学活性を示し、且つ/又は立体異性体を有する場合、全ての異性体形態が本明細書において企図される。さらに、二重結合によりZ体がE体と(又はcis体がtrans体と)区別される場合、両方の異性体が企図される。
【００４０】
さらにまた、本発明の主題による化合物が、同位体標識もされ得ることを認識すべきである。適切な同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、又は36Clである。ある特定の同位体標識された本発明の主題の化合物、例えば14C又は3Hが組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。他方で、非放射性同位体(例えば、2H又は13C)による置換は、より高い代謝安定性の結果として生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらし得、それ故、状況によっては好ましい場合がある。
【００４１】
企図される化合物は、企図される化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を特に含む、薬学的に許容される塩(複数可)として調製することができる。例えば、性質上塩基性である企図される化合物は、様々な無機酸及び有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。適切な酸は、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硝酸アニオン、硫酸アニオン、重硫酸アニオン、リン酸アニオン、酸性リン酸アニオン、イソニコチン酸アニオン、酢酸アニオン、乳酸アニオン、サリチル酸アニオン、クエン酸アニオン、酸性クエン酸アニオン、酒石酸アニオン、パントテン酸アニオン、重酒石酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、コハク酸アニオン、マレイン酸アニオン、ゲンチシン酸アニオン(gentisinate)、フマル酸アニオン、グルコン酸アニオン、グルカロン酸アニオン(glucaronate)、糖酸アニオン、ギ酸アニオン、安息香酸アニオン、グルタミン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、エタンスルホン酸アニオン、ベンゼンスルホン酸アニオン、p-トルエンスルホン酸アニオン、及びパモエート[1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]アニオンを含む薬理学的に許容されるアニオンを提供する。同様に、性質上酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンとともに塩基性塩を形成し得、特に適切なカチオンには、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン(例えば、ナトリウムカチオン及びカリウムカチオン)が含まれる。
【００４２】
さらにまた特に企図されるのは、本発明の主題による化合物はプロドラッグとしても調製することができ、プロドラッグの全ての公知の方法及びタイプは、このようなプロドラッグが標的器官又は標的細胞での薬物(又はプロドラッグの代謝産物)の濃度を上昇させる限り、本明細書における使用に適していると考えられることである。例えば、化合物が、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、チオ又はカルボキシル基を有する場合、このような基が、薬物をプロドラッグに変換させる部分と共有結合的及び放出可能に結合させるために用いられ得ることが企図される。したがって、プロドラッグには、プロドラッグ中の企図される化合物が別の切断可能な部分とエステル、アミド又はジスルフィド結合を形成する、プロドラッグが特に含まれる。このような部分は、薬物の器官又は細胞特異的な送達に役立ち得る。例えば、カルボキシル基は、エーテル基、アミン基及び/又はカルボン酸基を含み得るアミド又はアルキルエステルを形成するように誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、D. Fleisher、R. Bong、B. H. Stewart、Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19、115に概説されている通りに、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを使用して誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ及び硫酸エステルと同様に含まれる。(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化(ここで、アシル基はアルキルエステル(場合により置換されている)であってもよく、又はアシル基はアミノ酸エステルである)も企図される(このタイプのプロドラッグは、R. P. Robinsonら、J. Medicinal Chemistry (1996) 39:p.10に記載されている)。
【００４３】
さらにまた、企図される化合物は細胞内又は細胞外コンパートメントにおいて代謝され得ること、及びこのような代謝産物は同じ又は異なる薬理学的効果を示し得ることも認識すべきである。例えば、企図される化合物は、リン酸化し、これによって親化合物より活性になり得る。他方で、還元又はグリコシル化は、企図される化合物の生物学的利用能に影響を及ぼし得る。結果として、企図される化合物は、上記の通りの化合物を含むだけでなく、その代謝産物も含むことになる。
【００４４】
したがって、別の観点から見て、企図される化合物及び組成物は、K-rasの調節不全及び/又は機能不全、特にK-rasの変異型(特にG12D及び/又はG12V)と関連する全ての状態及び/又は障害に使用することができることを理解すべきである。例えば、企図される状態及び障害には、様々な癌、特に膵癌、結腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。
【００４５】
さらに別の観点から見て、本発明の主題は、細胞におけるK-ras依存性シグナル伝達を調節する(例えば、阻害する若しくは低減させる)様々な化合物、並びに/又は(変異体)K-ras、GTP結合及びエフェクタータンパク質相互作用に直接的若しくは間接的に影響を及ぼしてシグナルトランスダクションに干渉する様々な化合物を対象とする。したがって、例示化合物には、上記で考察した通りの化合物だけでなく、何らかの有利な特性を付与する様々な誘導体も含まれることになる。
【００４６】
企図される化合物の生物学的活性の本発明者らの発見に基づいて、本発明の主題による化合物は、K-ras又は変異体K-rasの調節不全及び/又は機能不全と関連する様々な疾患の治療のために製剤化され得ることが一般に企図される。したがって、本発明者らは、企図される使用の中でも特に、企図される化合物を含む医薬組成物が、K-rasシグナル伝達依存性の癌、特に結腸癌、膵癌及び非小細胞肺癌の治療又は予防に有効となり得、企図される医薬組成物が、治療有効量の企図される化合物(又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくはプロドラッグ)及び薬学的に許容される担体を含むことを企図する。したがって、企図される化合物は、K-rasシグナル伝達を阻害するための使用に適していること、及び/又はK-rasにおける変異、特にK-rasがG12D若しくはG12V変異を有する変異と関連する新生物疾患を治療するための医薬の製造に適していることを認識すべきである。したがって、本発明者らは、K-ras又は変異体K-rasを阻害する方法を用いて、変異体KRASを、(変異体)K-rasを阻害するのに有効な濃度の企図される化合物と接触させるステップを含む、変異体KRASを阻害する方法も企図する。本明細書において使用される場合、K-ras活性との関連における用語「阻害する」又は「阻害」は、その他の点では同一の条件下の、阻害化合物に曝露させない同一の(変異体)K-rasの活性と比較した、下流シグナル伝達成分(例えば、MEK、Erkなど)の活性化の低減を意味する。
【００４７】
したがって、企図される化合物は、1種以上の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて製剤化される組成物に含まれることが特に好ましい。好ましい医薬組成物は、経口投与用に固体若しくは液体の形態で、又は非経口注射用に製剤化される。したがって、本発明の主題による医薬組成物は、経口、経直腸、非経口、腹腔内、経膣又は局所的投与を含む様々な経路を使用して、ヒト及び他の動物に投与できることを認識すべきである。
【００４８】
例えば、注射用の適切な医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、乳濁液又は懸濁液、並びに使用前に無菌の注射可能な溶液又は分散液に復元するための無菌粉末を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの適切な混合物、油、並びに注入可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられる。企図される組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び/又は分散剤を含む様々な不活性成分も含有し得る。無菌性は、抗菌剤及び/又は抗真菌剤(例えば、パラベン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノールなど)を含めることにより確保することができる。適切な場合には、浸透活性剤(例えば、糖、塩化ナトリウムなど)を含めてもよい。
【００４９】
或いは、企図される組成物は、経口投与用の固体剤形に製剤化することができ、したがって、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤であってもよい。好ましい固体剤形において、企図される化合物は、薬学的に許容される賦形剤又は担体(例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム)、充填剤又は増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール又はケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースなど)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、又は炭酸ナトリウム)、溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、吸収促進剤(例えば、第4級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート)、及び吸収剤(例えば、カオリン又はベントナイト粘土)、及び潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)のうちの少なくとも1つと混合される。
【００５０】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。企図される組成物は、さらに、活性成分(複数可)だけを、又は優先的に、腸管のある特定の部分で、場合により遅延方式で放出するように製剤化することができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。企図される化合物はまた、適切な場合には、上述の賦形剤のうちの1種以上とともに、マイクロカプセル化形態にすることもできる。
【００５１】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤(例えば、水、又は他の溶媒、可溶化剤)、乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド)、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味剤、及び香料剤も含み得る。
【００５２】
経直腸又は経膣投与用の組成物は、好ましくは坐薬であり、この坐薬は、本発明の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなど、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤又は担体とを混合することにより調製することができる。本発明の主題による化合物は、単層、オリゴ層又は多層であり得るリポソームの形態で投与することもできる。リポソーム形態の企図される組成物は、安定剤、保存料、賦形剤などをさらに含有していてもよい。リポソーム形成に好ましい脂質には、天然及び合成両方のリン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)が含まれる。リポソームを形成する方法は、当技術分野において公知である。例えば、Prescott、Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV、Academic Press、New York、N.Y. (1976)、p. 33以下を参照のこと。
【００５３】
本発明の主題による医薬組成物中の企図される化合物の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な量の企図される化合物が得られるように、変化させることができる。したがって、選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度、治療を受ける患者の状態及び以前の病歴を含む様々な要因に依存することになる。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルの化合物投与量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野の技術の範囲内である。一般に、1日当たり体重1kgにつき、約0.01mg〜約0.1mg、又は約0.1mg〜約1mg、又は約1mg〜約10mg、又は約10mg〜約50mgの投与量レベルである。したがって、哺乳動物患者に経口投与する場合、投与のための単一投与量単位は、典型的には、0.1mg〜1mg、1mg〜50mg、50mg〜250mg、250mg〜1,000mg、1,000mg〜5,000又はそれ以上となる。所望の場合、有効1日投与量は、投与の目的で、複数回投与量、例えば1日当たり2〜4回の分割投与量に分割してもよいことを理解すべきである。
【００５４】
文脈上反対の指示がない限り、本明細書に記載の全ての範囲はそれらの終点を含むものと解釈されるべきであり、オープンエンド範囲は商業的に実用的な値を含むものと解釈されるべきである。同様に、すべての値のリストは、文脈上反対の指示がない限り、中間値を含むものと解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、本発明の特定の実施形態を記載し且つ特許請求するために使用される成分の量、濃度のような特性、反応条件などを表す数字は、場合によっては用語「約」により修飾されているものと理解すべきである。したがって、いくつかの実施形態では、明細書の記載及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、特定の実施形態で得ようと求める所望の特性に依存して変動し得る近似値である。いくつかの実施形態では、数値パラメーターは、報告されている有効桁数を考慮して、且つ通常の丸め技法を適用することにより解釈されるべきである。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメーターが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載される数値は可能な限り正確に報告される。本発明のいくつかの実施形態で提示される数値は、それらの各試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含有する可能性がある。
【００５５】
企図される医薬組成物はまた、追加の薬学的に活性な化合物を含んでもよく、特に企図される追加の薬学的に活性な化合物には、細胞分裂、アポトーシス、T細胞認識、NK細胞活性、記憶細胞形成、チェックポイント阻害及び/又は免疫刺激に作用し得る、抗代謝剤及び/又は抗新生物剤及び/又は免疫活性剤が含まれることをさらにまた理解すべきである。当然ながら、追加の薬学的に活性な化合物を、同じ医薬組成物中に含めてもよいし、別個に投与してもよいことは認識されるべきであり、当業者は、追加の薬学的に活性な化合物の適切な同時投与のスケジュール及び経路を容易に決定するであろう。
【実施例】
【００５６】
例示化合物
以下の実施例は、本発明の主題による化合物を調製するために引き続き使用され得る様々な中間体の調製についての非限定的な一般プロトコールを提供することが意図されている。下記の例示的プロトコールに基づき、当業者は、同様の遊離体（educt）から出発して同様の化合物を容易に生成することができるであろう。同様に、生物学的活性について提供される実施例は、阻害活性及び選好性/選択性を確認するためのシステム及び方法を例示的に記載する。
【００５７】
中間体1
【００５８】
【化１０】
2018511614.tif 000012
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(7.93g、59.45mmol)、二硫化炭素(40mL)及びクロロアセチルクロリド(2.30g、20.38mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キノリノン(2.50g、16.99mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(50mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)、続いてテトラヒドロフラン(2×100mL)及びヘキサン(1×200mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、6-(2-クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(3.44g、90%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.47 (bs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.08 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C11H10ClNO2の計算値: 223,  実測値224 (M+1)+
【００５９】
中間体2
【００６０】
【化１１】
2018511614.tif 000013
6-(クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.00g、4.47mmol)及びチオ尿素(0.36g、4.69mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(10ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で30分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、1N NaOH水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.920g、73%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.27 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C12H11N3OSの計算値: 245,  実測値246 (M+1)+
【００６１】
中間体3
【００６２】
【化１２】
2018511614.tif 000014
5-クロロアセチルオキシインドール(Chloroacetyloxidole)(2.00g、9.54mmol)及びチオ尿素(0.76g、10.02mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(15ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で35分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、1N NaOH水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、5-(2-アミノチアゾール-4-イル)インドリン-2-オン(2.36g、92%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.64 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz).  MS (ESI): C11H10ClN3OSの計算値: 267,  実測値268 (M+1)+
【００６３】
中間体4
【００６４】
【化１３】
2018511614.tif 000015
調製:冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(6.30g、47.25mmol)、二硫化炭素(35mL)及びクロロアセチルクロリド(1.83g、16.20mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。混合物に、3,4-ジヒドロクマリン(2.00g、13.50mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。反応物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(50mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。黄褐色沈殿物を、濾過し、水で十分に洗浄することにより収集した。粗沈殿物を、ジエチルエーテル(10mL)中で懸濁させて超音波処理し、得られた微細な固体を濾過により再度収集し、真空下で乾燥させて、6-(2-クロロアセチル)クロマン-2-オン(1.60g、53%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 16.0, 8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.2 Hz).   MS (ESI): C11H9ClO3の計算値: 224,  実測値371 (不安定).
【００６５】
中間体5
【００６６】
【化１４】
2018511614.tif 000016
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(6.96g、52.19mmol)、二硫化炭素(35mL)及びクロロアセチルクロリド(2.02g、17.89mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール (2.00g、14.91mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(50mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。黄褐色沈殿物を濾過により収集し、水で十分に洗浄した。沈殿物をジエチルエーテル(10mL)中で超音波処理し、得られた微細な固体を濾過により再度収集した。固体を真空下で乾燥させて、5-(2-クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(2.92g、93%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  11.12 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 (s, 2H).   MS (ESI): C9H7ClN2O2の計算値: 210,  実測値390 (不安定).
【００６７】
中間体6
【００６８】
【化１５】
2018511614.tif 000017
5-(2-クロロアセチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(2.00g、9.50mmol)及びチオ尿素(0.76g、9.97mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(15ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で40分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、1N NaOH水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、5-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(1.81g、22%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.67 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.01 (bs, 2H), 6.88 (d, 1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (s, 1H).  MS (ESI): C11H9N3OSの計算値: 231,  実測値232 (M+1)+
【００６９】
中間体7
【００７０】
【化１６】
2018511614.tif 000018
6-(2-クロロアセチル)クロマン-2-オン(1.30g、5.79mmol)及びチオ尿素(0.46g、6.08mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(12ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で35分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、1N NaOH水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、エチル3-(5-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(1.50g、89%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.50 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (dd, 1H, J  = 8.2, 2.0 Hz), 6.96 (bs, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70 (s, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.51 (t, 3H, J = 7.0 Hz).  MS (ESI): C14H16N2O3Sの計算値: 292,  実測値293 (M+1)+
【００７１】
中間体8
【００７２】
【化１７】
2018511614.tif 000019
N-[4-(2-クロロアセチル)フェニル]ベンズアミド(0.241g、0.882mmol)及びチオ尿素(0.071g、0.926mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(5ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で30分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、1N NaOH水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)ベンズアミド(0.08g、33%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.28 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.78 (s, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H).  MS (ESI): C16H13N3OSの計算値: 295,  実測値296 (M+1)+
【００７３】
中間体9
【００７４】
【化１８】
2018511614.tif 000020
6-(2-クロロアセチル)クロマン-2-オン(0.283g、1.26mmol)及びチオ尿素(0.101g、1.32mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水アセトニトリル(10ml)に溶解した。密封管を80℃で30分間マイクロ波処理した。反応物をトリメチルアミン(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-アミノチアゾール-4-イル)クロマン-2-オン(0.26g、84%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.01 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C12H10N2O2Sの計算値: 246,  実測値247 (M+1)+
【００７５】
中間体10
【００７６】
【化１９】
2018511614.tif 000021
4-クロロアセチルアセトアニリド(1.00g、4.72mmol)及びチオ尿素(0.378g、4.96mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(8ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で30分間マイクロ波処理した。密封管を120℃で40分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、1N NaOH水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド(1.05g、95%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.95 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).  MS (ESI): C11H11N3OSの計算値: 233,  実測値234 (M+1)+
【００７７】
中間体11
【００７８】
【化２０】
2018511614.tif 000022
6-(2-クロロアセチル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン(0.50g、2.10mmol)及びチオ尿素(0.17g、2.21mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(4ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で35分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(2mL)で中和し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.50g、92%)をバニラ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz).  MS (ESI): C13H13N3OSの計算値: 259,  実測値260 (M+1)+
【００７９】
中間体12
【００８０】
【化２１】
2018511614.tif 000023
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(5.79g、43.42mmol)、二硫化炭素(40mL)及びクロロアセチルクロリド(1.68g、14.89mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(2.00g、12.41mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(50mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。黄褐色沈殿物を濾過により収集し、水で十分に洗浄した。沈殿物をジエチルエーテル(10mL)中で超音波処理し、得られた微細な固体を濾過により再度収集した。固体を真空下で乾燥させて、7-(2-クロロアセチル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン(2.68g、91%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.90 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.20 (m, 2H), 2.16 (m, 2H).   MS (ESI): C12H12ClNO2の計算値: 237,  実測値238 (M+1)+
【００８１】
中間体13
【００８２】
【化２２】
2018511614.tif 000024
7-(2-クロロアセチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1.50g、6.31mmol)及びチオ尿素(0.504g、6.63mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(12ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で40分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、トリエチルアミン(5mL)で中和し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウム(2×200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、7-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン(1.25g、76%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.52 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.02 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.13 (m, 4H).  MS (ESI): C13H13N3OSの計算値: 259,  実測値260 (M+1)+
【００８３】
中間体14
【００８４】
【化２３】
2018511614.tif 000025
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(5.33g、39.95mmol)、二硫化炭素(40mL)及びクロロアセチルクロリド(1.55g、13.70mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(2.00g、11.41mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(50mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。黄褐色沈殿物を濾過により収集し、水で十分に洗浄した。沈殿物をジエチルエーテル(10mL)中で超音波処理し、得られた微細な固体を濾過により再度収集した。固体を真空下で乾燥させて、1-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-2-クロロエタン-1-オン(1.79g、62%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.76 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.89 (p, 2H, J = 6.8 Hz).   MS (ESI): C13H14ClNO2の計算値: 251,  実測値252 (M+1)+
【００８５】
中間体15
【００８６】
【化２４】
2018511614.tif 000026
1-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-2-クロロエタノン(1.00g、3.97mmol)及びチオ尿素(0.318g、4.17mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(10ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で35分間マイクロ波処理した。混合物をテトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、トリエチルアミン(3mL)で中和し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウム(2×200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、1-(6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタン-1-オン(0.47g、43%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.58 (m, 2H), 7.95 (bs, 1H, 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.68 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.8 Hz),  2.17 (s, 3H), 1.87 (p, 2H, J = 6.8 Hz).  MS (ESI): C14H15N3OSの計算値: 273,  実測値274 (M+1)+
【００８７】
中間体16
【００８８】
【化２５】
2018511614.tif 000027
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(3.15g、23.62mmol)、二硫化炭素(25mL)及びクロロアセチルクロリド(0.92g、8.10mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キノリノン(1.00g、6.75mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(25mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)、続いてテトラヒドロフラン(2×100mL)及びヘキサン(1×200mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、6-(2-クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(1.42g、94%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.50 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.38 (s, 2H).  MS (ESI): C10H9ClN2O2の計算値: 224,  実測値225 (M+1)+
【００８９】
中間体17
【００９０】
【化２６】
2018511614.tif 000028
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(1.35g、10.10mmol)、二硫化炭素(15mL)及びクロロアセチルクロリド(0.39g、3.46mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キノリノン(0.50g、3.46mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(10mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)、続いてテトラヒドロフラン(2×100mL)及びヘキサン(1×200mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、8-(2-クロロアセチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-4-オン(0.71g、98%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.74 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C13H12ClNO2の計算値: 249,  実測値250 (M+1)+
【００９１】
中間体18
【００９２】
【化２７】
2018511614.tif 000029
6-(2-クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(0.50g、2.23mmol)、チオ尿素(0.178g、2.34mmol)及びトリエチルアミン(0.46mL、3.34mmol)を、アルゴン雰囲気下で無水エタノール(12ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で35分間マイクロ波処理した。褐色沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(0.529g、96%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.06 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.33 (s, 2H).  MS (ESI): C11H10N4OSの計算値: 246,  実測値247 (M+1)+
【００９３】
中間体19
【００９４】
【化２８】
2018511614.tif 000030
8-(2-クロロアセチル)-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-4(2H)-オン(0.30g、1.20mmol)、チオ尿素(0.10g、1.26mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL、1.80mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(12ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で35分間マイクロ波処理した。褐色沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、8-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-4-オン(0.296g、91%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.95 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C14H13N3OSの計算値: 271,  実測値272 (M+1)+
【００９５】
中間体20
【００９６】
【化２９】
2018511614.tif 000031
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(7.10g、53.24mmol)、二硫化炭素(60mL)及びクロロアセチルクロリド(2.06g、18.25mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、ベンズアニリド(3.00g、15.21mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(100mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×100mL)で洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(2-クロロアセチル)フェニル)ベンズアミド(3.75g、90%)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.60 (s, 1H), 7.99 (m, 6H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H).  MS (ESI): C15H12ClNO2の計算値: 273,  実測値274 (M+1)+
【００９７】
中間体21
【００９８】
【化３０】
2018511614.tif 000032
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(3.17g、23.78mmol)、二硫化炭素(20mL)及び2-クロロブチリルクロリド(厳密には85%、1.53g、10.87mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キノリノン(1.00g、6.79mmol)を一度に添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(30mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)で洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-クロロブタノイル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.81g、48%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 3H), 2.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C13H14ClNO2の計算値: 251,  実測値252 (M+1)+
【００９９】
中間体22
【０１００】
【化３１】
2018511614.tif 000033
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(3.17g、23.78mmol)、二硫化炭素(20mL)及び2-クロロプロピオニルクロリド(1.04g、8.15mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キノリノン(1.00g、6.79mmol)を一度に添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(30mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)で洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-クロロプロパノイル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.47g、91%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.48 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.50 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.59 (2, 3H, J = 6.8 Hz).  MS (ESI): C12H12ClNO2の計算値: 237,  実測値238 (M+1)+
【０１０１】
中間体23
【０１０２】
【化３２】
2018511614.tif 000034
6-(2-クロロプロパノイル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.00g、4.21mmol)、チオ尿素(0.35g、4.63mmol)及びトリエチルアミン(0.88mL、6.31mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(12ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で45分間マイクロ波処理した。褐色沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2-アミノ-5-メチルチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.92g、84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.11 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70 (s, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.30 (s, 3H).  MS (ESI): C13H13N3OSの計算値: 259,  実測値260 (M+1)+
【０１０３】
中間体24
【０１０４】
【化３３】
2018511614.tif 000035
6-(2-クロロブタノイル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.80g、3.18mmol)、チオ尿素(0.25g、3.34mmol)及びトリエチルアミン(0.66mL、4.77mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水エタノール(12ml)中に懸濁させた。密封管を120℃で45分間マイクロ波処理した。褐色沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄した。残留物を乾燥し、シリカ上にロードし、CH2Cl2:MeOH(95:5)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-アミノ-5-エチルチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.27g、29%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.11 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C14H15N3OSの計算値: 273,  実測値274 (M+1)+
【０１０５】
中間体25
【０１０６】
【化３４】
2018511614.tif 000036
6-(クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.300g、1.34mmol)及び尿素(1.61g、26.82mmol)を、アルゴン雰囲気下、フラスコ内の無水アセトニトリル(30ml)に溶解した。混合物を15日間還流させた。冷却した後、沈殿物を濾別し、濾液を8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(3×20mL)から飽和NaHCO3(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-アミノオキサゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.058g、19%)を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (s, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.6 Hz),  2.45 (d-DMSOで部分的にマスクされている, t, 2H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C12H11N3O2の計算値: 229,  実測値230 (M+1)+
【０１０７】
中間体26
【０１０８】
【化３５】
2018511614.tif 000037
6-(クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.500g、2.24mmol)及びN-アセチルグアニジン(0.678g、6.71mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封管内の無水アセトニトリル(15ml)中に懸濁させた。密封管を100℃で120分間マイクロ波処理した。沈殿物を濾別し、濾液残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(1-アセチル-2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.044g、7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  11.52 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.12(d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.87 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).  MS (ESI): C14H14N4O2の計算値: 270,  実測値271 (M+1)+
【０１０９】
中間体27
【０１１０】
【化３６】
2018511614.tif 000038
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(19.02g、142.69mmol)、二硫化炭素(100mL)及びジクロロアセチルクロリド(7.21g、48.92mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キノリノン(6.00g、40.77mmol)を一度に添加した。混合物を15分間撹拌した後、3時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(250mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×100mL)で洗浄した。残留物を、ジエチルエーテル中に沈殿させて濾過することにより精製して、6-(2,2-ジクロロアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(9.54g、91%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.56 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.82 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.53 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C11H9Cl2NO2の計算値: 258,  実測値258 (M)+
【０１１１】
中間体28
【０１１２】
【化３７】
2018511614.tif 000039
6-(2,2-ジクロロアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.00g、3.87mmol)及びチオ尿素(0.310g、4.07mmol)を、アルゴン雰囲気下、密封して無水アセトニトリル(12ml)中に懸濁させた。密封管を45℃で4日間加熱した。黄色沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、6-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.90g、74%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (bs, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.47 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C12H11Cl2N3OSの計算値: 316,  実測値280 (M+1 - HCl)+
【０１１３】
例示化合物
[実施例1]
【０１１４】
【化３８】
2018511614.tif 000040
【０１１５】
ステップ1:フラン-2-イル-アセチルクロリドの調製:塩化オキサリル(10.5mL、124.22mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中のフラン-2-イル-酢酸(0.500g、1.77mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、続いてDMF(1滴)を添加し、混合物を終夜(15時間)撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１１６】
ステップ2:6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを1:1  アセトニトリル/ピリジン混合物(10mL/10mL)に溶解し、過剰のトリエチルアミン(4mL)を添加した。混合物を氷浴下で冷却し、アセトニトリル(5mL)中のフラン-2-イル-アセチルクロリドの溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物を室温で終夜(15時間)撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、最少量まで濃縮した。粗製物を8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×400mL)混合物で抽出し、飽和NH4Cl(2×400mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、濃縮残留物を、CH2Cl2/MeOH(95:5)を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、固体を最少量のジクロロメタン中で超音波処理し、沈殿した固体を濾過により収集して、2-(フラン-2-イル)-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.423g、68%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.46 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.58 (bs, 1H), 7.46 (bs, 1H),  6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C18H15N3O3Sの計算値: 353,  実測値354 (M+1)+
【０１１７】
[実施例2]
【０１１８】
【化３９】
2018511614.tif 000041
密封管内のアセトニトリル(2mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.050g、0.203mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.035g、0.224mmol)及びピリジン(0.06mL、0.713mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.29mL、0.489mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.045g、58%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.58 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.45 (bs, 1H),  6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C18H16N4O2S2の計算値: 384,  実測値385 (M+1)+
【０１１９】
[実施例3]
【０１２０】
【化４０】
2018511614.tif 000042
密封管内のアセトニトリル(2mL)中の5-(2-アミノチアゾール-4-イル)インドリン-2-オン(0.050g、0.203mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.035g、0.224mmol)及びピリジン(0.06mL、0.713mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.29mL、0.489mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソインドリン-5-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.045g、58%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.53 (bs 1H), 10.48 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.54 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).  MS (ESI): C17H14N4O2S2の計算値: 370,  実測値371 (M+1)+
【０１２１】
[実施例4]
【０１２２】
【化４１】
2018511614.tif 000043
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の5-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(0.200g、0.861mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.149g、0.947mmol)及びピリジン(0.31mL、3.872mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、1.790mL、3.012mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱した。冷却した後、混合物を水(50mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×50mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.035g、11%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.55 (bs, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).  MS (ESI): C16H13N5O2S2の計算値: 371,  実測値372 (M+1)+
【０１２３】
[実施例5]
【０１２４】
【化４２】
2018511614.tif 000044
密封管内のアセトニトリル(1.5mL)中のN-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)ベンズアミド(0.041g、0.138mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.024g、0.152mmol)及びピリジン(0.01mL、0.623mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.29mL、0.485mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(4-ベンズアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.029g、48%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.34 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.89 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).  MS (ESI): C22H18N4O2S2の計算値: 434,  実測値435 (M+1)+
【０１２５】
[実施例6]
【０１２６】
【化４３】
2018511614.tif 000045
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)クロマン-2-オン(0.100g、0.406mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.070g、0.447mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.95mL、1.421mmol)を添加した。密封管を48.5℃に5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(50mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×50mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソクロマン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.106g、67%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.59 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).  MS (ESI): C18H15N3O3S2の計算値: 385,  実測値386 (M+1)+
【０１２７】
[実施例7]
【０１２８】
【化４４】
2018511614.tif 000046
密封管内のアセトニトリル(8mL)中のN-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド(0.200g、0.857mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.184g、0.943mmol)及びピリジン(0.31mL、3.862mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、1.79mL、3.001mmol)を添加した。密封管を48.5℃に5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×100mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.141g、44%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.02 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).  MS (ESI): C17H16N4O2S2の計算値: 372,  実測値373 (M+1)+
【０１２９】
[実施例8]
【０１３０】
【化４５】
2018511614.tif 000047
密封管内のアセトニトリル(4mL)中のエチル3-(5-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(0.100g、0.342mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.059g、0.376mmol)及びピリジン(0.12mL、1.541mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.71mL、1.201mmol)を添加した。密封管を48.5℃に5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(50mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×50mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させて濾過することにより精製して、高真空下で乾燥させた後にエチル3-(5-(2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド)チアゾール-4-イル)-2-((ヒドロキシ(プロピル)ホスホリル)オキシ)フェニル)プロパノエート(0.028g、15%)を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.82-7.10 (m, 6H), 4.05 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.89 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.75-1.30 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C23H28N3O6PS2の計算値: 537,  実測値538 (M+1)+
【０１３１】
[実施例9]
【０１３２】
【化４６】
2018511614.tif 000048
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロプロピル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.076g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿した固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、2-シクロプロピル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.111g、69%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.9 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).  MS (ESI): C19H16N4O2S2の計算値: 396,  実測値397 (M+1)+
【０１３３】
[実施例10]
【０１３４】
【化４７】
2018511614.tif 000049
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-フェニルチアゾール-5-カルボン酸(0.092g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿した固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(0.156g、88%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  13.10 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.57 (m, 4H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50 (d-DMSOでマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C22H16N4O2S2の計算値: 432,  実測値433 (M+1)+
【０１３５】
[実施例11]
【０１３６】
【化４８】
2018511614.tif 000050
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-シアノ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.069g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿した固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、2-シアノ-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.073g、47%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  13.43 (bs, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50 (d-DMSOでマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C17H11N5O2S2の計算値: 381,  実測値382 (M+1)+
【０１３７】
[実施例12]
【０１３８】
【化４９】
2018511614.tif 000051
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の1-(6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタノン(0.100g、0.366mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.063g、0.402mmol)及びピリジン(0.13mL、1.65mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.76mL、1.281mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、N-(4-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.043g、29%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.58 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.61 (bs, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H0, 1.90 (p, 2H, J = 6.4 Hz).  MS (ESI): C20H20N4O2S2の計算値: 412,  実測値413 (M+1)+
【０１３９】
[実施例13]
【０１４０】
【化５０】
2018511614.tif 000052
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.386mmol)及び2-シクロプロピル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.067g、0.424mmol)及びピリジン(0.14mL、1.742mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.80mL、1.352mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×100mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.059g、39%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.57 (bs, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz).  MS (ESI): C19H18N4O2S2の計算値: 398,  実測値399 (M+1)+
【０１４１】
[実施例14]
【０１４２】
【化５１】
2018511614.tif 000053
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の7-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(0.100g、0.386mmol)及び2-シクロプロピル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.067g、0.424mmol)及びピリジン(0.14mL、1.742mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.80mL、1.352mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×100mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.060g、39%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.59 (bs, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.16 (m, 4H).  MS (ESI): C19H18N4O2S2の計算値: 398,  実測値399 (M+1)+
【０１４３】
[実施例15]
【０１４４】
【化５２】
2018511614.tif 000054
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び5-チアゾールカルボン酸(0.058g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.132g、91%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  13.01 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.54 (s, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C16H12N4O2S2の計算値: 356,  実測値357 (M+1)+
【０１４５】
[実施例16]
【０１４６】
【化５３】
2018511614.tif 000055
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及びオキサゾール-5-カルボン酸(0.051g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(0.121g、87%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ    13.03 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56 (s, 1H),  6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C16H12N4O3Sの計算値: 340,  実測値341 (M+1)+
【０１４７】
[実施例17]
【０１４８】
【化５４】
2018511614.tif 000056
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び1H-イミダゾール-4-カルボン酸(0.050g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(0.013g、10%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.73 (bs, 1H), 11.38 (bs, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.44 (s, 1H),  6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.45 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C16H13N5O2Sの計算値: 339,  実測値340 (M+1)+
【０１４９】
[実施例18]
【０１５０】
【化５５】
2018511614.tif 000057
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(0.051g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(0.099g、71%)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.35 (bs, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56 (s, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C15H12N6O2Sの計算値: 340,  実測値341 (M+1)+
【０１５１】
[実施例19]
【０１５２】
【化５６】
2018511614.tif 000058
【０１５３】
ステップ1:1H-テトラゾール酸塩化物の調製:塩化チオニル(0.74mL、10.191mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の1H-テトラゾール-5-カルボン酸(0.069g、0.612mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、続いてDMF(1滴)を添加し、混合物を終夜(15時間)撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１５４】
ステップ2:ピリジン(2mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンの溶液を、氷浴下で酸塩化物に素早く添加した。混合物を激しく10分間撹拌し、次いで室温で終夜(15時間)撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、最少量まで濃縮した。粗混合物を8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(3×20mL)混合物で抽出し、飽和NaHCO3(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮残留物を、最少量のジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-1H-テトラゾール-5-カルボキサミド(0.065g、47%)を緑色がかった灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.21 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),  6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.47 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C14H11N7O2Sの計算値: 341,  実測値398 (不安定, M+56)+
【０１５５】
[実施例20]
【０１５６】
【化５７】
2018511614.tif 000059
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-シクロプロピル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.079g、0.469mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に7日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、最少量の1:1  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させることにより精製した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、4-シクロプロピル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.129g、80%)を緑色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.76 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C19H16N4O2S2の計算値: 396,  実測値397 (M+1)+
【０１５７】
[実施例21]
【０１５８】
【化５８】
2018511614.tif 000060
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.088g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に7日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、最少量のジクロロメタン中に沈殿させることにより精製した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.155g、90%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  13.35 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.59 (bs, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C17H11F3N4O2S2の計算値: 424,  実測値425 (M+1)+
【０１５９】
[実施例22]
【０１６０】
【化５９】
2018511614.tif 000061
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.075g、0.306mmol)及び4-エチル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.055g、0.351mmol)及びピリジン(0.11mL、1.381mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.64mL、1.072mmol)を添加した。密封管を50℃に7日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、最少量のジクロロメタン中に沈殿させることにより精製した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、4-エチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.090g、76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.74 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.52 (bs, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C18H16N4O2S2の計算値: 384,  実測値385 (M+1)+
【０１６１】
[実施例23]
【０１６２】
【化６０】
2018511614.tif 000062
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(0.100g、0.406mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.073g、0.467mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1421mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、最少量のジクロロメタン中に沈殿させることにより精製した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.129g、82%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.15 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),  6.86 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.37 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).  MS (ESI): C17H15N5O2S2の計算値: 385,  実測値386 (M+1)+
【０１６３】
[実施例24]
【０１６４】
【化６１】
2018511614.tif 000063
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の8-(2-アミノチアゾール-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-4(2H)-オン(0.075g、0.276mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.050g、0.318mmol)及びピリジン(0.10mL、1.121mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.58mL、1.241mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、2,4-ジメチル-N-(4-(4-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-8-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.089g、79%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.50 (bs, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.49 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C20H18N4O2S2の計算値: 410,  実測値411 (M+1)+
【０１６５】
[実施例25]
【０１６６】
【化６２】
2018511614.tif 000064
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-フェニルチアゾール-5-カルボン酸(0.092g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に6日間加熱した。冷却した後、混合物を水(3mL)でクエンチし、沈殿物を、冷1:1  アセトニトリル/水混合物で洗浄しながら、濾過により収集した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(0.151g、86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.82 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.31(s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.54 (s, 1H),  7.48-7.38 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.47 (d-DMSOで部分的にマスクされている, t, 2H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C22H16N4O2S2の計算値: 432,  実測値433 (M+1)+
【０１６７】
[実施例26]
【０１６８】
【化６３】
2018511614.tif 000065
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及びジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(0.063g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に6日間加熱した。冷却した後、混合物を水(3mL)でクエンチし、沈殿物を、冷1:1  アセトニトリル/水混合物で洗浄しながら、濾過により収集した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(0.12g、83%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.38 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (s, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 5H), 2.40 (s, 3H).  MS (ESI): C18H16N4O3Sの計算値: 368,  実測値369 (M+1)+
【０１６９】
[実施例27]
【０１７０】
【化６４】
2018511614.tif 000066
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(0.063g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に12日間加熱した。冷却した後、混合物を水(3mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(3×50mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄した。粗固体を乾燥し、シリカ上にロードし、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(0.07g、47%)を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.34 (bs, 1H), 10.58 (bs, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.45 (s, 1H),  6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 5H), 2.31 (s, 3H).  MS (ESI): C18H17N5O2Sの計算値: 367,  実測値368 (M+1)+
【０１７１】
[実施例28]
【０１７２】
【化６５】
2018511614.tif 000067
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-5-メチルチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.386mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.067g、0.424mmol)及びピリジン(0.14mL、1.742mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.80mL、1.352mmol)を添加した。密封管を50℃に6日間加熱した。冷却した後、混合物を水(3mL)でクエンチし、沈殿物を、冷1:1  アセトニトリル/水混合物で洗浄しながら、濾過により収集した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(5-メチル-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.12g、78%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.38 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.43 (s, 3H).  MS (ESI): C19H18N4O2S2の計算値: 398,  実測値399 (M+1)+
【０１７３】
[実施例29]
【０１７４】
【化６６】
2018511614.tif 000068
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-5-エチルチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.367mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.063g、0.402mmol)及びピリジン(0.13mL、1.652mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.76mL、1.282mmol)を添加した。密封管を50℃に6日間加熱した。冷却した後、混合物を水(3mL)でクエンチし、沈殿物を、冷1:1  アセトニトリル/水混合物で洗浄しながら、濾過により収集した。残留物を、ジクロロメタン中に沈殿させて濾過することにより精製して、N-(5-エチル-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.11g、73%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.22 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.86 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C20H20N4O2S2の計算値: 412,  実測値413 (M+1)+
【０１７５】
[実施例30]
【０１７６】
【化６７】
2018511614.tif 000069
火炎乾燥したフラスコ内の氷酢酸(1mL)含有乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.200g、0.815mmol)及びベンズアルデヒド(0.091g、0.856mmol)の溶液に、混合物を4時間撹拌した後、過剰の水素化ホウ素ナトリウム(0.070mg、1.71mmol)を添加した。次いで、混合物を撹拌し、完了についてLCMSによりモニターした。次いで、これを水でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-(ベンジルアミノ)チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.099g、36%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.10 (s, 1H), 8.12 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.25 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C19H17N3OSの計算値: 335,  実測値336 (M+1)+
【０１７７】
[実施例31]
【０１７８】
【化６８】
2018511614.tif 000070
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び安息香酸(0.055g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(0.116g、82%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.73 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C19H15N3O2Sの計算値: 349,  実測値350 (M+1)+
【０１７９】
[実施例32]
【０１８０】
【化６９】
2018511614.tif 000071
アセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及びピリミジン-2-カルボン酸(0.056g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド(0.132g、93%)を緑色がかった褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.06 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.78 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.61 9s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C17H13N5O2Sの計算値: 351,  実測値352 (M+1)+
【０１８１】
[実施例33]
【０１８２】
【化７０】
2018511614.tif 000072
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(0.064g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.134g、89%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.71 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C17H14N4O2S2の計算値: 370,  実測値371 (M+1)+
【０１８３】
[実施例34]
【０１８４】
【化７１】
2018511614.tif 000073
密封したアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び1,3-ジメチルチアゾール-2-カルボン酸(0.071g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、4,5-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミド(0.062g、40%)をベージュ色固体として得た。4,5-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミドが、HPLCにおいて互変異性体として存在していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.39 (bs, 0.5 H), 10.95 (bs, 0.5 H), 10.18 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 0.5 H), 7.47 (s, 0.5 H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C18H16N4O2S2の計算値: 384,  実測値385 (M+1)+
【０１８５】
[実施例34]
【０１８６】
【化７２】
2018511614.tif 000074
密封管内の、アルゴンでバブリングしている無水ジオキサン(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)、2-クロロピリミジン(0.047g、0.408mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチル-キサンテン(0.045g、0.077mmol)及び炭酸カリウム(0.197g、1.432mmol)の懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(0.017g、0.073mmol)を添加した。溶液混合物を連続的アルゴンバブリング下にさらに10分間置いた。次いで、密封管を80℃で終夜(15時間)加熱した。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷テトラヒドロフラン、続いて水で洗浄して、6-(2-(ピリミジン-2-イルアミノ)チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.126g、95%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  DMSO-d):  δ  11.61 (bs, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.27 (s, 1H), 6.9 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).   MS (ESI): C16H13N5OSの計算値: 323,  実測値324 (M)+
【０１８７】
[実施例36]
【０１８８】
【化７３】
2018511614.tif 000075
密封管内のアセトニトリル(2mL)中の6-(2-アミノオキサゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.040g、0.175mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸(0.030g、0.192mmol)及びピリジン(0.06mL、0.785mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.36mL、0.612mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノール混合物を用いる分取TLCにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキサゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.056g、87%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.88 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C18H16N4O3Sの計算値: 368,  実測値369 (M+1)+
【０１８９】
[実施例37]
【０１９０】
【化７４】
2018511614.tif 000076
火炎乾燥したフラスコ内の氷酢酸(1mL)含有乾燥ジクロロメタン(8mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキシアルデヒド(0.063g、0.448mmol)の溶液に、混合物を20時間撹拌した後、過剰の水素化ホウ素ナトリウム(0.070mg、1.71mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、完了についてLCMSによりモニターした。完了したら、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-(((2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.029g、19%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  10.12 (s, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.45 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.35 (s, 3H).  MS (ESI): C18H18N4OS2の計算値: 370,  実測値371 (M+1)+
【０１９１】
[実施例38]
【０１９２】
【化７５】
2018511614.tif 000077
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及びo-トルイル酸(0.061g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に14日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(0.099g、67%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.61 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.31 9m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 5H), 2.42 (s, 3H).  MS (ESI): C20H17N3O2Sの計算値: 363,  実測値364 (M+1)+
【０１９３】
[実施例39]
【０１９４】
【化７６】
2018511614.tif 000078
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2,5-ジメチル安息香酸(0.067g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に14日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2,5-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(0.096g、62%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).  MS (ESI): C21H19N3O2Sの計算値: 377,  実測値378 (M+1)+
【０１９５】
[実施例40]
【０１９６】
【化７７】
2018511614.tif 000079
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-(メトキシルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.084g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に7日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-(メトキシメチル)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.98g、58%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.65 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.72 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C19H18N4O3S2の計算値: 414,  実測値415 (M+1)+
【０１９７】
[実施例41]
【０１９８】
【化７８】
2018511614.tif 000080
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-(シクロプロピル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.082g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に7日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-シクロプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.078g、46%)を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.50 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).  MS (ESI): C20H18N4O2S2の計算値: 410,  実測値411 (M+1)+
【０１９９】
[実施例42]
【０２００】
【化７９】
2018511614.tif 000081
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-メチル-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.098g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド(0.151g、83%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.74 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.75 (bs, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59-7.48 (m, 4H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.50 (d-DMSOでマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C23H18N4O2S2の計算値: 446,  実測値447 (M+1)+
【０２０１】
[実施例43]
【０２０２】
【化８０】
2018511614.tif 000082
【０２０３】
[実施例44]
【０２０４】
【化８１】
2018511614.tif 000083
0℃のアルゴン雰囲気下、火炎乾燥したフラスコ内の無水ジメチルホルムアミド(4mL)中の2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.100g、0.260mmol)及び臭化ベンジル(0.058g、0.338mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.015g、0.364mmol)を一度に添加した。反応物を0℃で15分間撹拌した後、室温に加温した。混合物を終夜撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるN-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.021g、17%)及びN-ベンジル-N-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.027g、19%)を両方とも黄色固体として得た。
【０２０５】
43: N-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミドの1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.59 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.53 (bs, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.18 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).  MS (ESI): C25H22N4O2S2の計算値: 474,  実測値475 (M+1)+ 
【０２０６】
44: N-ベンジル-N-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミドの1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.32 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 7 H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).  MS (ESI): C32H28N4O2S2の計算値: 564,  実測値565 (M+1)+
【０２０７】
[実施例45]
【０２０８】
【化８２】
2018511614.tif 000084
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.077g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-エチル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.094g、58%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.56 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C19H18N4O2S2の計算値: 398,  実測値399 (M+1)+
【０２０９】
[実施例46]
【０２１０】
【化８３】
2018511614.tif 000085
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-メチル-2-(オキソラン-3-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.096g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.114g、63%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.60 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 8.0, 7.2 Hz), 3.92 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 1H).  MS (ESI): C21H20N4O2S2の計算値: 440,  実測値441 (M+1)+
【０２１１】
[実施例47]
【０２１２】
【化８４】
2018511614.tif 000086
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-メチル-2-(ピリジン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.105g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.096g、51%)を橙色がかった褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.57 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J = 4.8, 0.8 Hz), 7.81 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.8, 1.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.50 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C23H19N5O2S2の計算値: 461,  実測値462 (M+1)+
【０２１３】
[実施例48]
【０２１４】
【化８５】
2018511614.tif 000087
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(0.938g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.140g、79%)を黄色がかった褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.81 (bs, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.48 (bs, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C20H16N6O2S2の計算値: 436,  実測値437 (M+1)+
【０２１５】
[実施例49]
【０２１６】
【化８６】
2018511614.tif 000088
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-メチル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボン酸(0.102g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-メチル-2-モルホリノ-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.046g、25%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.03 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.45 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.72 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C21H21N5O3S2の計算値: 455,  実測値456 (M+1)+
【０２１７】
[実施例50]
【０２１８】
【化８７】
2018511614.tif 000089
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び2-(2-メトキシエトキシル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(0.97g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール混合物(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.102g、57%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.41 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.48 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.54 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C20H20N4O4S2の計算値: 444,  実測値445 (M+1)+
【０２１９】
[実施例51]
【０２２０】
【化８８】
2018511614.tif 000090
密封管内のアセトニトリル(8mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.200g、0.816mmol)及び({[(tert-ブトキシル)カルボニル]アミノ}-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.233g、0.856mmol)及びピリジン(0.30mL、3.670mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、1.70mL、2.851mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール混合物(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル((4-メチル-5-((4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)メチル)カルバメート(0.291g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.61 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.43 (s, 9H).  MS (ESI): C23H25N5O4S2の計算値: 499,  実測値500 (M+1)+
【０２２１】
[実施例52]
【０２２２】
【化８９】
2018511614.tif 000091
密封管内のアセトニトリル(8mL)中の6-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.200g、0.633mmol)及び2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.109g、0.696mmol)及びピリジン(0.28mL、3.481mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、1.32mL、2.211mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、N-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.098g、33%)を赤みがかった桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.86 (bs, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C18H15ClN4O2S2の計算値: 418,  実測値419 (M+1)+
【０２２３】
[実施例53]
【０２２４】
【化９０】
2018511614.tif 000092
密封したアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロプロピル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(0.072g、0.428mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-シクロプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(0.143g、89%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.52 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.52 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).  MS (ESI): C20H18N4O3Sの計算値: 394,  実測値395 (M+1)+
【０２２５】
[実施例54]
【０２２６】
【化９１】
2018511614.tif 000093
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び4-メチル-2-(プロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.083g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-イソプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.104g、62%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.56 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).  MS (ESI): C20H20N4O2S2の計算値: 412,  実測値413 (M+1)+
【０２２７】
[実施例55]
【０２２８】
【化９２】
2018511614.tif 000094
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロペンチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.095g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-シクロペンチル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.143g、80%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.53 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.44 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).  MS (ESI): C22H22N4O2S2の計算値: 438,  実測値439 (M+1)+
【０２２９】
[実施例56]
【０２３０】
【化９３】
2018511614.tif 000095
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-5-クロロチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロヘキシル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.101g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-シクロヘキシル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.149g、81%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.54 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.55-1.31 (m, 4H), 1.27 (m, 1H).  MS (ESI): C23H24N4O2S2の計算値: 452,  実測値453 (M+1)+
【０２３１】
[実施例57]
【０２３２】
【化９４】
2018511614.tif 000096
tert-ブチル((4-メチル-5-((4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)メチル)カルバメート(0.100g、0.200mmol)を、密封フラスコ内の6mLのジオキサン中4M塩化水素溶液中に懸濁させた。混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。HCl塩を最少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(6×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、2-(アミノメチル)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.060g、75%)を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  アシル酸NH (認められず), 10.18 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.03 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.23 (bs, 2H).  MS (ESI): C18H17N5O2S2の計算値: 399,  実測値400 (M+1)+
【０２３３】
選択化合物の生物学的活性
本発明の主題による例示化合物の活性を、以下でさらに記載する通りの標準的なG-LISAプロトコールに従って、野生型、K-ras G12D及びK-ras G12Vについて試験した。化合物の式を図4A〜4Dに表すとともに、IC50(μM)の結果を表1に示す。
【０２３４】
【表１】
2018511614.tif 000097
【０２３５】
293H細胞を1ウェルあたり0.6×106個の細胞で6-ウェルに播種し、翌日、トランスフェクション試薬Lipofectamine 3000を使用して、5μgのRas野生型又はG12C、G12D若しくはG12V変異体DNAプラスミドベクターをトランスフェクトした。翌日、細胞を3.125〜50μMのRas化合物で1時間処理した。その後、野生型のトランスフェクトされた細胞を100ng/mlのEGFで2分間処理した。細胞を氷冷PBS中で1回洗浄し、氷上の完全溶解緩衝液中で溶解させ、Cytoskeletonプロトコールに従ってG-LISAにより処理した。
【０２３６】
生存度アッセイを例示化合物で実施した。下記の表2に野生型(イシカワ)及び様々なK-ras変異体(Panc1-G12D、Panc10.05-G12D、HCT116-G13D)で試験した選択化合物の例示的結果を列挙する。結果をμMで表し、対応する構造を図4A〜4Dに示す。
【０２３７】
【表２】
2018511614.tif 000098
【０２３８】
細胞をカウントし、1000細胞/36ul培地/ウェルで384-ウェルマイクロプレートに播種する。細胞を37℃のCO2インキュベーターに18時間戻す。薬剤をDMSO中で200倍として作成し、培地中に10倍まで希釈する。各ウェルに4ulの10倍薬剤を添加し、プレートをインキュベーターに戻す。最終アッセイDMSO濃度は0.5%である。72時間後、8ulのCellTiterBlue(Promega)を各ウェルに添加する。3時間後、蛍光(Ex550/Em590)をVictorプレートリーダー(Perkin Elmer)で決定する。アッセイ範囲は、DMSO対照(生存率100%)及び100uMのタモキシフェン(生存率0%)により決定する。GI50値は、Graphpad Prismを使用して計算する。
【０２３９】
Erk及びAktについての細胞内リン酸化アッセイを様々な化合物で実施した。G12D K-ras変異体のPanc1及びPanc10.05細胞株を使用して例示的結果を下記の表3に示す。結果をμMで表し、対応する構造を図4A〜4Dに示す。
【０２４０】
【表３】
2018511614.tif 000099
【０２４１】
細胞を、3000細胞/27ul/ウェルで、完全培地中、側面を黒色、底面を透明にした384-ウェルマイクロプレートに播種する。プレートを37℃のCO2インキュベーターに18時間戻す。薬剤をDMSO中で200倍として作成し、培地中に10倍まで希釈する。各ウェルに4ulの10倍試験物又は対照を添加し、プレートをインキュベーターに戻す。最終アッセイDMSO濃度は0.5%である。1時間後、細胞をホルムアルデヒド中で固定し、triton X-100ですすぎ及び透過化処理を行い、BSA/ヤギ血清ブロッキング溶液でブロッキング処理する。一次ホスホ-Akt抗体及びホスホ-ERK抗体を添加し、プレートを4℃で終夜インキュベートする。プレートをTween-20洗浄緩衝液ですすぎ、二次抗体(ヤギ抗ウサギ、Thermofisher)を添加する。2時間後、プレートをTween-20洗浄緩衝液、次いでPBS中ですすぐ。プレートをCeligo(Nexcelom)で画像化し、細胞蛍光を定量化する。ホスホ-Aktの完全阻害は1uMのBEZ235(Sellekchem)で達成し、一方、ホスホ-ERKの完全阻害は1uMのMEK阻害剤II(Calbiochem)で達成する。EC50値は、Graphpad Prismを使用して計算する。
【０２４２】
選択化合物は、表面プラズモン共鳴を使用して、活性及び不活性状態のK-rasの野生型及び変異型への選択的結合についても試験した。例示的結果を表4に示す。
【０２４３】
【表４】
2018511614.tif 000100
【０２４４】
全ての表面プラズモン共鳴実験におけるランニング緩衝液は、10mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、0.1% (v/v) Tween-20、1mM MgCl2、8% DMSOであった。実験は、SensiQ Pioneer光学バイオセンサーで行った。流速は50μL/分にセットし、温度は25℃であった。kRASタンパク質をSensiQ HisCapチップ(sensiqtech.com)のNickel-NTA充填表面に固定化して、4000RUを得た。小分子を100%DMSO中で調製し、ランニング緩衝液中8%DMSOにさらに希釈した。小分子を、Taylor拡散勾配注入モード(OneStep(登録商標)、例えば、Evaluation of Taylor dispersion injections: Determining kinetic/affinity interaction constants and diffusion coefficients in label-free biosensing、John G. Quinn、Analytical Biochemistry (2011)を参照のこと)を使用して注入した。緩衝液ブランクを二重参照の目的で注入した。データ処理及びモデルフィッティングは、Qdatを使用して実施した。
【０２４５】
特異的K-ras変異型に対する、本明細書で提示した化合物の細胞内選択性も、以下の例示的実験で示す通り試験することができる。293H細胞を6-ウェルに播種し、翌日、5μgのRas野生型又はG12C、G12D若しくはG12V変異体DNAプラスミドベクターをトランスフェクトした。翌日、細胞を3.125〜50μMのRas化合物で1時間処理した。その後、野生型のトランスフェクトされた細胞を100ng/mlのEGFで2分間処理した。細胞を氷冷PBS中で1回洗浄し、氷上の完全溶解緩衝液中で溶解させ、Cytoskeletonプロトコールに従ってG-LISAにより処理した。図1は例示的結果を示す。容易に分かるように、被験化合物A0837(図4A〜4Dの4562と同一である)は、G12D変異型に対して顕著な選択性を有しており、野生型と比較してより低いIC50も示した。
【０２４６】
特異的癌細胞株における結果を確認するため、癌細胞株BxPC-3(K-Ras野生型)、Panc10.05(K-Ras G12D変異体)及びCapan-2(K-Ras G12V)を3.1〜25μMのRas化合物A0837で1時間処理した後、100ng/mlのEGFで2分間剌激した。細胞を氷冷PBS中で1回洗浄し、氷上の完全溶解緩衝液中で溶解させ、Cytoskeletonプロトコールに従ってG-LISAにより処理した。図2で明確に分かるように、被験化合物はK-ras変異体G12Dに対して明確な選択性を有していたが、このことは上記で提示した他の結果と一致している。
【０２４７】
細胞シグナル伝達に対する企図される化合物の効果を、以下の通り、野生型及びK-ras G12D変異体の細胞において試験した:癌細胞株BxPC-3(K-Ras野生型)及びPanc10.05(K-Ras G12D変異体)を終夜血清飢餓させた後、3.1〜25μMのRas化合物A0837で1時間処理し、その後、100ng/mlのEGFで5分間剌激した。細胞を氷冷PBS中で1回洗浄し、氷上の完全溶解緩衝液中で溶解させ、pMEK及びpErkの検出のために還元条件下でSDS-PAGEにより処理した。膜をストリッピングし、全MEK/Erkについて再プローブした。図3はこのような実験の結果を示し、被験化合物が、変異体細胞株ではRasの下流のシグナル伝達を阻害したが、K-Ras野生型細胞株では阻害しなかったことが確証された。
【０２４８】
なおさらなる実験において、本発明者らは、以下の一般プロトコールを使用して、野生型及び様々な変異体K-Ras(G12D、G12V)についてIC50値を比較するG-LISAアッセイで選択化合物を試験した:293H細胞を1ウェルあたり0.6×106個の細胞で6-ウェルに播種し、翌日、トランスフェクション試薬Lipofectamine 3000を使用して、5μgのRas野生型又はG12C、G12D若しくはG12V変異体DNAプラスミドベクターをトランスフェクトした。翌日、細胞を3.125〜50μMのRas化合物で1時間処理した。その後、野生型のトランスフェクトされた細胞を100ng/mlのEGFで2分間処理した。細胞を氷冷PBS中で1回洗浄し、氷上の完全溶解緩衝液中で溶解させ、Cytoskeletonプロトコールに従ってG-LISAにより処理した。
【０２４９】
表5に、試験された選択化合物についてμMで典型的な結果を示し、対応する構造は、図4A〜4Dに示す。見て分かるように、被験化合物のいくつかは、野生型及び/又は他の変異型よりもG12Dの方を優先的/選択的に阻害する。N/Aは、利用不可な結果である。
【０２５０】
【表５】
2018511614.tif 000101
【０２５１】
図5〜73はさらなる本発明の主題による例示化合物を示し、これらは、上記で考察した通り、一般合成経路に従って調製することができる。
【０２５２】
本明細書の記載において、及び以下の特許請求の範囲全体を通して使用される場合、「a」、「an」及び「the」の意味には、文脈上明確な別段の指示がない限り、複数の参照対象が含まれる。また、本明細書の記載において使用される場合、「in」の意味には、文脈上明確な別段の指示がない限り、「in」及び「on」が含まれる。
【０２５３】
本明細書における値の範囲の列挙は、単にその範囲内に該当するそれぞれ別個の値を個別に言及する略記法としての役割を果たすことのみが意図される。本明細書で別段の指示がない限り、個別の値はそれぞれ、本明細書で個別に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈により明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書の特定の実施形態に対して提供される任意及び全ての例又は例示的な言葉(例えば「など」)の使用は、単に本発明をより良く解明することを意図したものであり、別段の主張がない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる言葉も、任意の特許請求されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０２５４】
本明細書において開示される本発明の代替の要素又は実施形態の群は、限定と解釈されるべきではない。各群の構成要素は、個別に、又は群の他の構成要素若しくは本明細書に見られる他の要素と任意に組み合わせて、参照及び特許請求することができる。群の1つ以上の構成要素は、利便性及び/又は特許性の理由で、群に含まれることもあり、又は群から削除されることもある。いずれかのこのような包含又は削除が生じた場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように修正された群を含むとみなされる。
【０２５５】
当業者には、本明細書の本発明の概念から逸脱することなく、すでに記載されているものに加えて、さらに多くの修正が可能であることは明らかなはずである。したがって、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲以外において制限されるものではない。さらに、本明細書及び特許請求の範囲の両方を解釈する際に、全ての用語は、文脈と一致する可能な限り最も広範な方式で解釈されるべきである。特に、用語「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」は、要素、構成要素又はステップに非排他的に言及すると解釈されるべきであり、これは、言及された要素、構成要素又はステップが、明確に言及されていない他の要素、構成要素又はステップとともに存在してもよく、又は利用されてもよく、又は組み合わされてもよいことを示す。本明細書の特許請求の範囲が、A、B、C、…、及びNからなる群から選択されるもののうちの少なくとも1つについて言及する場合、この文は、AプラスN、又はBプラスNなどではなく、その群のうちの1つの要素のみを要件としていると解釈されるべきである。
【図１】
2018511614.tif 000106
【図２】
2018511614.tif 000107
【図３】
2018511614.tif 000108
【図４Ａ】
2018511614.tif 000109
【図４Ｂ】
2018511614.tif 000110
【図４Ｃ】
2018511614.tif 000111
【図４Ｄ】
2018511614.tif 000112
【図５】
2018511614.tif 000113
【図６】
2018511614.tif 000114
【図７】
2018511614.tif 000115
【図８】
2018511614.tif 000116
【図９】
2018511614.tif 000117
【図１０】
2018511614.tif 000118
【図１１】
2018511614.tif 000119
【図１２】
2018511614.tif 000120
【図１３】
2018511614.tif 000121
【図１４】
2018511614.tif 000122
【図１５】
2018511614.tif 000123
【図１６】
2018511614.tif 000124
【図１７】
2018511614.tif 000125
【図１８】
2018511614.tif 000126
【図１９】
2018511614.tif 000127
【図２０】
2018511614.tif 000128
【図２１】
2018511614.tif 000129
【図２２】
2018511614.tif 000130
【図２３】
2018511614.tif 000131
【図２４】
2018511614.tif 000132
【図２５】
2018511614.tif 000133
【図２６】
2018511614.tif 000134
【図２７】
2018511614.tif 000135
【図２８】
2018511614.tif 000136
【図２９】
2018511614.tif 000137
【図３０】
2018511614.tif 000138
【図３１】
2018511614.tif 000139
【図３２】
2018511614.tif 000140
【図３３】
2018511614.tif 000141
【図３４】
2018511614.tif 000142
【図３５】
2018511614.tif 000143
【図３６】
2018511614.tif 000144
【図３７】
2018511614.tif 000145
【図３８】
2018511614.tif 000146
【図３９】
2018511614.tif 000147
【図４０】
2018511614.tif 000148
【図４１】
2018511614.tif 000149
【図４２】
2018511614.tif 000150
【図４３】
2018511614.tif 000151
【図４４】
2018511614.tif 000152
【図４５】
2018511614.tif 000153
【図４６】
2018511614.tif 000154
【図４７】
2018511614.tif 000155
【図４８】
2018511614.tif 000156
【図４９】
2018511614.tif 000157
【図５０】
2018511614.tif 000158
【図５１】
2018511614.tif 000159
【図５２】
2018511614.tif 000160
【図５３】
2018511614.tif 000161
【図５４】
2018511614.tif 000162
【図５５】
2018511614.tif 000163
【図５６】
2018511614.tif 000164
【図５７】
2018511614.tif 000165
【図５８】
2018511614.tif 000166
【図５９】
2018511614.tif 000167
【図６０】
2018511614.tif 000168
【図６１】
2018511614.tif 000169
【図６２】
2018511614.tif 000170
【図６３】
2018511614.tif 000171
【図６４】
2018511614.tif 000172
【図６５】
2018511614.tif 000173
【図６６】
2018511614.tif 000174
【図６７】
2018511614.tif 000175
【図６８】
2018511614.tif 000176
【図６９】
2018511614.tif 000177
【図７０】
2018511614.tif 000178
【図７１】
2018511614.tif 000179
【図７２】
2018511614.tif 000180
【図７３】
2018511614.tif 000181
【手続補正書】
【提出日】平成28年11月4日(2016.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iによる構造を有する化合物
【化１】
2018511614.tif 000182
[式中、Xは、O又はSであり、
R1及びR2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル及び-NHC(O)アリールからなる群から独立して選択され、
R3は、H、C1〜C4アルキル、-NHR6又は-OR6からなる群から選択され、R6は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4及びR5は一緒になって、場合により置換されている5員、6員若しくは7員の複素環を形成し、又はR5が、-NHC(O)アルキル若しくは-NHC(O)アリールである場合、R4は、存在しない]。
【請求項２】
R1及びR2が、H、アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がアルキル又はシクロアルキルであり、R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
XがSである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3がH又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が、窒素原子を含有し、前記環が、オキソ置換基をさらに含有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が、
【化２】
2018511614.tif 000183
からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式IIによる構造
【化３】
2018511614.tif 000184
[式中、Xは、O又はSであり、
R1及びR2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、-OH、-NHC(O)アルキル及び-NHC(O)アリールからなる群から独立して選択され、
R3は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール又はアルクヘテロアリールである]を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1がアルキル又はシクロアルキルであり、R2がアルキルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
XがSである、請求項8又は請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がHである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R3がH、メチル又はハロゲンである、式III又は式IVの構造
【化４】
2018511614.tif 000185
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体及び請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
化合物が、哺乳動物においてKRASを阻害するのに有効な投与量で哺乳動物に投与される場合、哺乳動物においてKRASを阻害するのに有効な濃度で存在する、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
KRASが、変異体KRASである、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
KRASシグナル伝達を阻害するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
化合物が、式III又は式IVによる構造を有する、請求項17に記載の使用。
【請求項２０】
KRASシグナル伝達が、変異体KRASにより媒介される、請求項17に記載の使用。
【請求項２１】
変異体KRASが、KRAS G12Dであり、化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
新生物疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
新生物疾患が、変異体KRASと関連する、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
変異体KRASが、KRAS G12Dである、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項23に記載の使用。
【請求項２６】
化合物が、式III又は式IVによる構造を有する、請求項23に記載の使用。
【請求項２７】
変異体KRASを阻害する方法であって、変異体KRASを、変異体KRASを阻害するのに有効な濃度の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２８】
変異体KRASが、KRAS G12Dである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
接触させるステップが、変異体KRASが細胞内に存在する間に行われる、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
濃度が、MEKシグナル伝達及びERKシグナル伝達のうちの少なくとも1つに関して、下流シグナル伝達を低減させるのに有効である、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
それを必要とする哺乳動物における新生物疾患を治療する方法であって、哺乳動物におけるKRASを阻害するのに有効なプロトコール下で、哺乳動物に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
化合物が、式III又は式IVによる構造を有する、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
投与するステップが、経口投与又は注射を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
新生物疾患が、結腸癌、膵癌及び非小細胞肺癌である、請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
式Iによる構造を有する化合物
【化５】
2018511614.tif 000186
[式中、Xは、O又はSであり、
R1は、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、アルコキシ、及びOを含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、H、CH3及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、H、C1〜C4アルキル、ハロゲン、-NHR6又は-OR6からなる群から選択され、R6は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4及びR5は一緒になって、場合により置換されている5員、6員若しくは7員の複素環を形成し、又はR5が、-NHC(O)アルキル若しくは-NHC(O)アリールである場合、R4は、Hである]であって、該構造は、
（1）R1及びR2が、CH3である場合、Xは、Oであり、R3は、Hではなく、R5は、-NHC(O)アルキル若しくは-NHC(O)アリールであるか、或いは、R4及びR5は一緒になって、2個のNを含む複素環式アルキル、置換されている環式エーテル、アセチル置換を有する複素環式アルキル、ヘテロ原子が置換されている複素環式アルキル又は多環式アルキルを形成する；
（2）R1が、フェニルであり、R2が、CH3である場合、Xは、Oであり、R3は、Hではなく、R5は、-NHC(O)アルキル若しくは-NHC(O)アリールであるか、或いは、R4及びR5は一緒になって、1個のNを含む場合により置換されている複素環式アルキルを形成する；
（3）R1が、Hであり、R2が、CH3である場合、Xは、Oであり、R3は、Hではなく、R5は、-NHC(O)アリールであるか、或いは、R4及びR5は一緒になって、1個のNを含む場合により置換されている複素環式アルキルを形成する；又は
（4）R5は、-NHC(O)アルキルである場合、Xは、Oであり、R3は、Hではないか、或いは、R1は、C1、C3若しくはC5アルキル、シクロプロピル、アリール、アルコキシ、又はOを含むヘテロシクロアルキルである；
であるように配置される、前記化合物。
【請求項３８】
R1が、シクロプロピル、アルコキシ、及びOを含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
R2が、フェニルである、請求項37に記載の化合物。
【請求項４０】
XがOである、請求項37に記載の化合物。
【請求項４１】
R3がC1アルキルである、請求項37に記載の化合物。
【請求項４２】
場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が、窒素原子を含有し、前記環が、オキソ置換基をさらに含有する、請求項37に記載の化合物。
【請求項４３】
場合により置換されている5員、6員又は7員の複素環が、
【化６】
2018511614.tif 000187
からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。
【請求項４４】
式IIによる構造
【化７】
2018511614.tif 000188
[式中、Xは、O又はSであり、
R1は、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、アルコキシ、及びOを含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、H、CH3及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、H又はC1〜C4アルキルであり、
R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール又はアルクヘテロアリールである]を有する、請求項37に記載の化合物。
【請求項４５】
R1がアルキル又はシクロプロピルであり、R2がCH3である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
XがOである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４７】
R3がHである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４８】
R3がCH3又はハロゲンである、式III又は式IVの構造
【化８】
2018511614.tif 000189
を有する、請求項37に記載の化合物。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体及び請求項37に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５０】
化合物が、哺乳動物においてKRASを阻害するのに有効な投与量で哺乳動物に投与される場合、哺乳動物においてKRASを阻害するのに有効な濃度で存在する、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
KRASが、変異体KRASである、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
KRASシグナル伝達を阻害するための、請求項37に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項53に記載の使用。
【請求項５５】
化合物が、請求項43に記載の構造を有する、請求項53に記載の使用。
【請求項５６】
KRASシグナル伝達が、変異体KRASにより媒介される、請求項53に記載の使用。
【請求項５７】
変異体KRASが、KRAS G12Dであり、化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項56に記載の使用。
【請求項５８】
新生物疾患を治療するための医薬の製造における、請求項37に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
新生物疾患が、変異体KRASと関連する、請求項58に記載の使用。
【請求項６０】
変異体KRASが、KRAS G12Dである、請求項59に記載の使用。
【請求項６１】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項59に記載の使用。
【請求項６２】
化合物が、請求項43に記載の構造を有する、請求項60に記載の使用。
【請求項６３】
変異体KRASを阻害する方法であって、変異体KRASを、変異体KRASを阻害するのに有効な濃度の請求項37に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６４】
変異体KRASが、KRAS G12Dである、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
化合物が、変異体KRAS G12V及び変異体KRAS G12Cに対して変異体KRAS G12Dを優先的に阻害する、請求項63に記載の方法。
【請求項６６】
接触させるステップが、変異体KRASが細胞内に存在する間に行われる、請求項63に記載の方法。
【請求項６７】
濃度が、MEKシグナル伝達及びERKシグナル伝達のうちの少なくとも1つに関して、下流シグナル伝達を低減させるのに有効である、請求項63に記載の方法。
【請求項６８】
それを必要とする哺乳動物における新生物疾患を治療する方法であって、哺乳動物におけるKRASを阻害するのに有効なプロトコール下で、哺乳動物に請求項37に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項６９】
化合物が、式IIによる構造を有する、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
化合物が、請求項43に記載の構造を有する、請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
投与するステップが、経口投与又は注射を含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
新生物疾患が、結腸癌、膵癌及び非小細胞肺癌である、請求項68に記載の方法。
【国際調査報告】
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