(57)【要約】本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための新規の方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２ａ）
【化１】
2018522018.tif 000585
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ａ）
【化２】
2018522018.tif 000586
の化合物の第一級アルコールの１つに、前記式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２】
前記アルコール保護基は立体障害を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコール保護基はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリル保護基は、塩基の存在下において前記式（１ａ）の化合物をＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−ＩまたはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３と反応させることにより導入され、式中、Ｒ３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基は非求核性塩基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非求核性塩基はイミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非求核性塩基はイミダゾールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応は触媒の存在下において実施される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（１ａ）の化合物に対して、０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５または１〜１．２モル当量の前記アルコール保護試薬を使用する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（１ａ）の化合物に対して、２モル当量より多い前記非求核性塩基を使用する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式（３ａ）
【化３】
2018522018.tif 000587
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）
【化４】
2018522018.tif 000588
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１９】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
非求核性塩基の存在下において前記式（２ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ハロゲン化試薬を前記式（２ａ）の化合物と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
式（４ａ）
【化５】
2018522018.tif 000589
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）
【化６】
2018522018.tif 000590
の化合物を式（ａ１）
【化７】
2018522018.tif 000591
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２７】
塩基の存在下において前記式（３ａ）の化合物を前記式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式（５ａ）
【化８】
2018522018.tif 000592
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【化９】
2018522018.tif 000593
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３０】
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
式（６ａ）
【化１０】
2018522018.tif 000594
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）
【化１１】
2018522018.tif 000595
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３４】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
式（７ａ）
【化１２】
2018522018.tif 000596
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６ａ）
【化１３】
2018522018.tif 000597
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３７】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
非求核性塩基の存在下において前記式（６ａ）の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記式（６）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
式（７ａ’’）
【化１４】
2018522018.tif 000598
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ’’）
【化１５】
2018522018.tif 000599
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項４５】
前記式（７ａ’’’）の化合物は以下
【化１６】
2018522018.tif 000600
により表され、前記式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記アルコール脱保護試薬は酢酸である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記臭素化試薬はＨＢｒである、請求項４４〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記式（５ａ’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させる、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉａ’）
【化１７】
2018522018.tif 000601
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ａ）
【化１８】
2018522018.tif 000602
の化合物を式（ａ１）
【化１９】
2018522018.tif 000603
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項５６】
塩基の存在下において前記式（７ａ）の化合物を前記式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉａ’）
【化２０】
2018522018.tif 000604
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【化２１】
2018522018.tif 000605
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ）
【化２２】
2018522018.tif 000606
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）
【化２３】
2018522018.tif 000607
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ）の化合物を式（ａ１）
【化２４】
2018522018.tif 000608
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【化２５】
2018522018.tif 000609
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ）
【化２６】
2018522018.tif 000610
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ａ）
【化２７】
2018522018.tif 000611
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（６ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ａ）
【化２８】
2018522018.tif 000612
の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化２９】
2018522018.tif 000613
のモノマー化合物と反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項５９】
式（Ｉａ’）
【化３０】
2018522018.tif 000614
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【化３１】
2018522018.tif 000615
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ’’）
【化３２】
2018522018.tif 000616
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）
【化３３】
2018522018.tif 000617
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【化３４】
2018522018.tif 000618
のモノマー化合物と反応させて 式（４ａ’’）
【化３５】
2018522018.tif 000619
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ’’）
【化３６】
2018522018.tif 000620
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ａ’’）
【化３７】
2018522018.tif 000621
;
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【化３８】
2018522018.tif 000622
のモノマー化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステル（好ましくは、−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６０】
式（９ａ）
【化３９】
2018522018.tif 000623
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【化４０】
2018522018.tif 000624
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６１】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
式（１０ａ）
【化４１】
2018522018.tif 000625
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（９ａ）
【化４２】
2018522018.tif 000626
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６４】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｘ２により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
非求核性塩基の存在下において前記式（６ａ）の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルである、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記式（６ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
式（１８ａ）
【化４３】
2018522018.tif 000627
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）
【化４４】
2018522018.tif 000628
の化合物を式（ｄ１）
【化４５】
2018522018.tif 000629
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項７２】
Ｐ３はＨであり、前記化合物（１０ａ）を前記モノマー化合物（ｄ１）と反応させて化合物（Ｉａ’）
【化４６】
2018522018.tif 000630
を形成する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ１）
【化４７】
2018522018.tif 000631
により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）
【化４８】
2018522018.tif 000632
により表される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
塩基の存在下において、前記式（１１ａ）の化合物を式（ｃ１）の前記モノマー化合物と反応させる、請求項７１、７２、または７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
式（Ｉａ’）
【化４９】
2018522018.tif 000633
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ａ）
【化５０】
2018522018.tif 000634
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項７８】
前記アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
式（Ｉａ’）
【化５１】
2018522018.tif 000635
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【化５２】
2018522018.tif 000636
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）
【化５３】
2018522018.tif 000637
の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（２ａ）の化合物と反応させて式（３ａ）
【化５４】
2018522018.tif 000638
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ）の化合物を式（ａ１） 
【化５５】
2018522018.tif 000639
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【化５６】
2018522018.tif 000640
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ａ）
【化５７】
2018522018.tif 000641
の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を前記式（９ａ）の化合物と反応させて式（１０ａ）
【化５８】
2018522018.tif 000642
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（１０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化５９】
2018522018.tif 000643
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【化６０】
2018522018.tif 000644
の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（１１ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステル（好ましくは−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項８０】
Ｐ３はＨであり、前記化合物（１０ａ）を前記モノマー化合物（ｄ１）と反応させて化合物（Ｉａ’）を形成する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ１）
【化６１】
2018522018.tif 000645
により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）
【化６２】
2018522018.tif 000646
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
式（１２ａ）
【化６３】
2018522018.tif 000647
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）
【化６４】
2018522018.tif 000648
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項８３】
Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｉである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
アルコール活性化剤の存在下において、前記ハロゲン化試薬を前記式（１ａ）の化合物の第一級アルコールと反応させる、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記アルコール活性化剤は塩化チオニルである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
式（１０ａ’）
【化６５】
2018522018.tif 000649
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）
【化６６】
2018522018.tif 000650
の化合物を式（ａ１）
【化６７】
2018522018.tif 000651
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項８８】
塩基の存在下において前記式（１２ａ）の化合物を前記式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記式（ａ１）のモノマー化合物に対して、過剰モル当量の前記式（１２ａ）の化合物を使用する、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
式（７ａ’）
【化６８】
2018522018.tif 000652
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ’）
【化６９】
2018522018.tif 000653
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項９２】
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
Ｘ１はメシレートである、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
式（Ｉａ’）
【化７０】
2018522018.tif 000654
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【化７１】
2018522018.tif 000655
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【化７２】
2018522018.tif 000656
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【化７３】
2018522018.tif 000657
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【化７４】
2018522018.tif 000658
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１０ａ’）の化合物を式（ｄ１）
【化７５】
2018522018.tif 000659
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【化７６】
2018522018.tif 000660
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項９７】
Ｐ３はＨであり、前記化合物（１０ａ’）を前記モノマー化合物（ｄ１）と反応させて化合物（Ｉａ’）を形成する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ１）
【化７７】
2018522018.tif 000661
により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）
【化７８】
2018522018.tif 000662
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
式（Ｉａ’）
【化７９】
2018522018.tif 000663
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【化８０】
2018522018.tif 000664
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【化８１】
2018522018.tif 000665
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【化８２】
2018522018.tif 000666
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【化８３】
2018522018.tif 000667
の化合物を形成する工程と、
（３）前記化合物（１０ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ａ’）
【化８４】
2018522018.tif 000668
を形成する工程と、
（４）前記式（７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【化８５】
2018522018.tif 000669
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１００】
Ｘ１はメシレートである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
式（Ｉａ’）
【化８６】
2018522018.tif 000670
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【化８７】
2018522018.tif 000671
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【化８８】
2018522018.tif 000672
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【化８９】
2018522018.tif 000673
のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）
【化９０】
2018522018.tif 000674
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（７ａ１’）の化合物を式（ａ１）
【化９１】
2018522018.tif 000675
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【化９２】
2018522018.tif 000676
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物と反応させる工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１０２】
Ｐ３はＨであり、前記化合物（１０ａ’）を前記モノマー化合物（ｄ１）と反応させて化合物（Ｉａ’）を形成する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｐ３はＰ２であり、前記モノマー化合物は式（ｃ１）
【化９３】
2018522018.tif 000677
により表され、前記式（１８ａ）の化合物は式（１１ａ）
【化９４】
2018522018.tif 000678
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｘ１はメシレートである、請求項１０１〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
式（１３ａ）
【化９５】
2018522018.tif 000679
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ａ）
【化９６】
2018522018.tif 000680
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１０６】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記塩素化試薬は四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン、及び三塩化リンからなる群から選択される、請求項１０５〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
非求核性塩基の存在下において前記塩素化試薬を式（２ａ）の化合物と反応させる、請求項１０５〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記非求核性塩基はピリジンである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
極性中性溶媒中で前記塩素化試薬を式（２ａ）の化合物と反応させる、請求項１０５〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記極性中性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
式（１４ａ）
【化９７】
2018522018.tif 000681
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ）
【化９８】
2018522018.tif 000682
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１１８】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項１１７〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記アルコール脱保護剤はフッ化水素ピリジンである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
式（１５ａ）
【化９９】
2018522018.tif 000683
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１００】
2018522018.tif 000684
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１２５】
前記スルホン酸化試薬はメタンスルホニル無水物、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｘ１により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
非求核性塩基の存在下において前記スルホン酸エステルを式（１４ａ）の化合物と反応させる、請求項１２４〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
式（２０ａ）
【化１０１】
2018522018.tif 000685
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を、式（１４ａ）
【化１０２】
2018522018.tif 000686
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１３２】
前記臭素化試薬またはハロゲン化試薬は、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
式（１６ａ）
【化１０３】
2018522018.tif 000687
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）
【化１０４】
2018522018.tif 000688
の化合物を式（ａ１）
【化１０５】
2018522018.tif 000689
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１３４】
塩基の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
極性中性溶媒の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３３〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
式（１６ａ）
【化１０６】
2018522018.tif 000690
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）
【化１０７】
2018522018.tif 000691
の化合物を式（ａ１）
【化１０８】
2018522018.tif 000692
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１４０】
塩基の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
極性中性溶媒の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１３９〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
式（１６ａ）
【化１０９】
2018522018.tif 000693
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【化１１０】
2018522018.tif 000694
の化合物を式（ａ１）
【化１１１】
2018522018.tif 000695
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１４６】
アルコール活性化剤の存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
アゾジカルボキシレートの存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる、請求項１４５〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
式（１８ａ）
【化１１２】
2018522018.tif 000696
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【化１１３】
2018522018.tif 000697
の化合物を式（ｄ１）
【化１１４】
2018522018.tif 000698
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１５１】
塩基の存在下において前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
極性中性溶媒の存在下において前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１５０〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）
【化１１５】
2018522018.tif 000699
の化合物を形成する、請求項１５０〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１５０〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）
【化１１６】
2018522018.tif 000700
の化合物を形成する、請求項１５７または１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
式（１７ａ）
【化１１７】
2018522018.tif 000701
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）
【化１１８】
2018522018.tif 000702
の化合物を式（ｄ１）
【化１１９】
2018522018.tif 000703
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１６２】
塩基の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
極性中性溶媒の存在下において前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記式（１５ａ）の化合物を前記式（ｄ１）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、式（１７ａ’）
【化１２０】
2018522018.tif 000704
の化合物を形成する、請求項１６１〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１６１〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）
【化１２１】
2018522018.tif 000705
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、酢酸、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
式（１７ａ）
【化１２２】
2018522018.tif 000706
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【化１２３】
2018522018.tif 000707
の化合物を式（ｄ１）
【化１２４】
2018522018.tif 000708
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１７２】
アルコール活性化剤の存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
アゾジカルボキシレートの存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる、請求項１７１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記式（１５ａ）の化合物を前記式（ｄ１）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（１７ａ’）
【化１２５】
2018522018.tif 000709
の化合物を形成する、請求項１７１〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１７１〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）
【化１２６】
2018522018.tif 000710
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
式（１７ａ）
【化１２７】
2018522018.tif 000711
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）
【化１２８】
2018522018.tif 000712
の化合物を式（ｄ１）
【化１２９】
2018522018.tif 000713
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１８１】
塩基の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
極性中性溶媒の存在下において前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１８０〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記式（２０ａ）の化合物を前記式（ｄ１）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（１７ａ’）
【化１３０】
2018522018.tif 000714
の化合物を形成する、請求項１８０〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１８０〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）
【化１３１】
2018522018.tif 000715
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
式（１７ａ’）
【化１３２】
2018522018.tif 000716
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【化１３３】
2018522018.tif 000717
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１９１】
前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
式（１８ａ）
【化１３４】
2018522018.tif 000718
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ａ）
【化１３５】
2018522018.tif 000719
の化合物を式（ａ１）
【化１３６】
2018522018.tif 000720
のモノマーとを反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１９５】
塩基の存在下において前記式（１７ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
極性中性溶媒の存在下において前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項１９４〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記式（１７ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉｄ’）
【化１３７】
2018522018.tif 000721
の化合物を形成する、請求項１９４〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項１７７〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、式（Ｉｄ’）
【化１３８】
2018522018.tif 000722
の化合物を形成する、請求項２０１または２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
式（１８ａ）
【化１３９】
2018522018.tif 000723
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１４０】
2018522018.tif 000724
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【化１４１】
2018522018.tif 000725
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１４２】
2018522018.tif 000726
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１４３】
2018522018.tif 000727
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１４４】
2018522018.tif 000728
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２０６】
式（１８ａ）
【化１４５】
2018522018.tif 000729
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【化１４６】
2018522018.tif 000730
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１４７】
2018522018.tif 000731
のモノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１６ａ）
【化１４８】
2018522018.tif 000732
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１４９】
2018522018.tif 000733
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２０７】
式（１８ａ）
【化１５０】
2018522018.tif 000734
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化１５１】
2018522018.tif 000735
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【化１５２】
2018522018.tif 000736
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１５３】
2018522018.tif 000737
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１５４】
2018522018.tif 000738
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（５）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１５５】
2018522018.tif 000739
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２０８】
前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）
【化１５６】
2018522018.tif 000740
の化合物を形成する、請求項２０５、２０６、または２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項２０５、２０６、または２０７に記載の方法。
【請求項２１０】
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）
【化１５７】
2018522018.tif 000741
の化合物を形成する、請求項２０９に記載の方法。
【請求項２１１】
式（１８ａ）
【化１５８】
2018522018.tif 000742
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１５９】
2018522018.tif 000743
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【化１６０】
2018522018.tif 000744
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１６１】
2018522018.tif 000745
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）
【化１６２】
2018522018.tif 000746
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１６３】
2018522018.tif 000747
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２１２】
式（１８ａ）
【化１６４】
2018522018.tif 000748
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【化１６５】
2018522018.tif 000749
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【化１６６】
2018522018.tif 000750
の還元モノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１７ａ）
【化１６７】
2018522018.tif 000751
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１６８】
2018522018.tif 000752
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２１３】
式（１８ａ）
【化１６９】
2018522018.tif 000753
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化１７０】
2018522018.tif 000754
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【化１７１】
2018522018.tif 000755
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１７２】
2018522018.tif 000756
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）
【化１７３】
2018522018.tif 000757
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（３）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１７４】
2018522018.tif 000758
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２１４】
前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）
【化１７５】
2018522018.tif 000759
の化合物を形成する、請求項２１１、２１２、または２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項２１１、２１２、または２１３に記載の方法。
【請求項２１６】
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）
【化１７６】
2018522018.tif 000760
の化合物を形成する、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
式（Ｉａ’）
【化１７７】
2018522018.tif 000761
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１７８】
2018522018.tif 000762
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【化１７９】
2018522018.tif 000763
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１８０】
2018522018.tif 000764
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１８１】
2018522018.tif 000765
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【化１８２】
2018522018.tif 000766
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【化１８３】
2018522018.tif 000767
のモノマーと反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２１８】
式（Ｉａ’）
【化１８４】
2018522018.tif 000768
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【化１８５】
2018522018.tif 000769
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１８６】
2018522018.tif 000770
のモノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１６ａ）
【化１８７】
2018522018.tif 000771
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【化１８８】
2018522018.tif 000772
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【化１８９】
2018522018.tif 000773
のモノマーと反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２１９】
式（Ｉａ’）
【化１９０】
2018522018.tif 000774
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化１９１】
2018522018.tif 000775
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【化１９２】
2018522018.tif 000776
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１９３】
2018522018.tif 000777
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１９４】
2018522018.tif 000778
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【化１９５】
2018522018.tif 000779
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【化１９６】
2018522018.tif 000780
のモノマーと反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２２０】
前記式（１４ａ）の化合物またはその塩を、
（１）塩素化試薬を式（２ａ）
【化１９７】
2018522018.tif 000781
の化合物と反応させて式（１３ａ）
【化１９８】
2018522018.tif 000782
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１３ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
を含む方法により調製する、請求項２０５〜２１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２１】
式（１ａ）
【化１９９】
2018522018.tif 000783
の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより前記式（２ａ）の化合物を調製する、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
式（Ｉａ’）
【化２００】
2018522018.tif 000784
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）
【化２０１】
2018522018.tif 000785
の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）
【化２０２】
2018522018.tif 000786
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物
【化２０３】
2018522018.tif 000787
及び式（Ｌ１ｂ）の化合物
【化２０４】
2018522018.tif 000788
と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２２３】
還元剤の存在下において前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて（Ｉａ’−１）
【化２０５】
2018522018.tif 000789
の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において前記（Ｉａ’−１）の化合物を前記式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
還元剤の存在下において前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて（Ｉａ’−２）
【化２０６】
2018522018.tif 000790
の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において前記式（Ｉａ’−２）の化合物を前記式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２５】
工程（２）の前記還元剤は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、チタンイソプロポキシド、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、チタンイソプロポキシド、及び塩化スズからなる群から選択される、請求項２２２〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記還元剤はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはホウ化水素カリウムである、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２７】
前記還元剤はホウ化水素ナトリウムである、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
工程（１）の前記還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項２２２〜２２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２９】
工程（１）における前記還元剤はＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌである、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
Ｒ１０１はメチルである、請求項１〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、２０１６年４月２６日に出願された米国特許仮出願第号公報６２／３２７，９７３号、及び２０１５年７月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，０２３号公報の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、細胞毒性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、以前に開示された、２個のイミン官能基を有するベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏでより高い治療指数（最小効果用量に対する、最大寛容用量の割合）を呈することが示されてきた。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照のこと。以前に開示された、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の調製方法は、２個のイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分的還元を含む。部分的還元工程は通常、完全に還元された副生成物、及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これにより煩わしい精製工程が必要となり、低収率がもたらされる。
【０００４】
したがって、一層効率的で、かつ大規模な製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための方法の改善が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための様々な方法を提供する。以前に開示された方法と比較して、本発明の方法では、煩わしい精製工程を必要とすることなく、より高い収率で所望の二量体化合物を調製することができる。これらの方法は、大規模な製造工程に一層好適である。
【０００６】
第１の実施形態において、本発明は、式（２ａ）
【０００７】
【化１】
2018522018.tif 000002
【０００８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ａ）
【０００９】
【化２】
2018522018.tif 000003
【００１０】
の化合物の第一級アルコールの１つに、該式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００１１】
第２の実施形態では、本発明は、式（３ａ）
【００１２】
【化３】
2018522018.tif 000004
【００１３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）
【００１４】
【化４】
2018522018.tif 000005
【００１５】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００１６】
第３の実施形態において、本発明は、式（４ａ）
【００１７】
【化５】
2018522018.tif 000006
【００１８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）
【００１９】
【化６】
2018522018.tif 000007
【００２０】
の化合物を式（ａ１）
【００２１】
【化７】
2018522018.tif 000008
【００２２】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００２３】
第４の実施形態では、本発明は、式（５ａ）
【００２４】
【化８】
2018522018.tif 000009
【００２５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【００２６】
【化９】
2018522018.tif 000010
【００２７】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００２８】
第５の実施形態では、本発明は、式（６ａ）
【００２９】
【化１０】
2018522018.tif 000011
【００３０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）
【００３１】
【化１１】
2018522018.tif 000012
【００３２】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００３３】
第６の実施形態では、本発明は、式（７ａ）
【００３４】
【化１２】
2018522018.tif 000013
【００３５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６ａ）
【００３６】
【化１３】
2018522018.tif 000014
【００３７】
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００３８】
第７の実施形態では、本発明は、式（７ａ’’）
【００３９】
【化１４】
2018522018.tif 000015
【００４０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ’’）
【００４１】
【化１５】
2018522018.tif 000016
【００４２】
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００４３】
第８の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【００４４】
【化１６】
2018522018.tif 000017
【００４５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ａ）
【００４６】
【化１７】
2018522018.tif 000018
【００４７】
の化合物を式（ａ１）
【００４８】
【化１８】
2018522018.tif 000019
【００４９】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、方法を提供する。
【００５０】
第９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【００５１】
【化１９】
2018522018.tif 000020
【００５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【００５３】
【化２０】
2018522018.tif 000021
【００５４】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し式（２ａ）
【００５５】
【化２１】
2018522018.tif 000022
【００５６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）
【００５７】
【化２２】
2018522018.tif 000023
【００５８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ）の化合物を式（ａ１）
【００５９】
【化２３】
2018522018.tif 000024
【００６０】
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【００６１】
【化２４】
2018522018.tif 000025
【００６２】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ）
【００６３】
【化２５】
2018522018.tif 000026
【００６４】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ａ）
【００６５】
【化２６】
2018522018.tif 000027
【００６６】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ａ）
【００６７】
【化２７】
2018522018.tif 000028
【００６８】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ａ）の化合物を式（ａ１）
【００６９】
【化２８】
2018522018.tif 000029
【００７０】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００７１】
第１０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【００７２】
【化２９】
2018522018.tif 000030
【００７３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【００７４】
【化３０】
2018522018.tif 000031
【００７５】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ’’）
【００７６】
【化３１】
2018522018.tif 000032
【００７７】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ”）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）
【００７８】
【化３２】
2018522018.tif 000033
【００７９】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【００８０】
【化３３】
2018522018.tif 000034
【００８１】
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ’’）
【００８２】
【化３４】
2018522018.tif 000035
【００８３】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ’’）
【００８４】
【化３５】
2018522018.tif 000036
【００８５】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ａ’’）
【００８６】
【化３６】
2018522018.tif 000037
【００８７】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【００８８】
【化３７】
2018522018.tif 000038
【００８９】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【００９０】
第１１の実施形態では、本発明は、式（９ａ） 
【００９１】
【化３８】
2018522018.tif 000039
【００９２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【００９３】
【化３９】
2018522018.tif 000040
【００９４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【００９５】
第１２の実施形態では、本発明は、式（１０ａ）
【００９６】
【化４０】
2018522018.tif 000041
【００９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９ａ）
【００９８】
【化４１】
2018522018.tif 000042
【００９９】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１００】
第１３の実施形態では、本発明は、式（１８ｄ）
【０１０１】
【化４２】
2018522018.tif 000043
【０１０２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）
【０１０３】
【化４３】
2018522018.tif 000044
【０１０４】
の化合物を式（ｄ１）
【０１０５】
【化４４】
2018522018.tif 000045
【０１０６】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１０７】
第１４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０１０８】
【化４５】
2018522018.tif 000046
【０１０９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ａ）
【０１１０】
【化４６】
2018522018.tif 000047
【０１１１】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１１２】
第１５の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０１１３】
【化４７】
2018522018.tif 000048
【０１１４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【０１１５】
【化４８】
2018522018.tif 000049
【０１１６】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）
【０１１７】
【化４９】
2018522018.tif 000050
【０１１８】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）
【０１１９】
【化５０】
2018522018.tif 000051
【０１２０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ）の化合物を式（ａ１） 
【０１２１】
【化５１】
2018522018.tif 000052
【０１２２】
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【０１２３】
【化５２】
2018522018.tif 000053
【０１２４】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ａ）
【０１２５】
【化５３】
2018522018.tif 000054
【０１２６】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（９ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０ａ）
【０１２７】
【化５４】
2018522018.tif 000055
【０１２８】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０１２９】
【化５５】
2018522018.tif 000056
【０１３０】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【０１３１】
【化５６】
2018522018.tif 000057
【０１３２】
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１３３】
第１６の実施形態では、本発明は、式（１２ａ）
【０１３４】
【化５７】
2018522018.tif 000058
【０１３５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）
【０１３６】
【化５８】
2018522018.tif 000059
【０１３７】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１３８】
第１７の実施形態では、本発明は、式（１０ａ’）
【０１３９】
【化５９】
2018522018.tif 000060
【０１４０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）
【０１４１】
【化６０】
2018522018.tif 000061
【０１４２】
の化合物を式（ａ１）
【０１４３】
【化６１】
2018522018.tif 000062
【０１４４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１４５】
第１８の実施形態において、本発明は、式（７ａ’）
【０１４６】
【化６２】
2018522018.tif 000063
【０１４７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ’）
【０１４８】
【化６３】
2018522018.tif 000064
【０１４９】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１５０】
第１９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０１５１】
【化６４】
2018522018.tif 000065
【０１５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１ａ）
【０１５３】
【化６５】
2018522018.tif 000066
【０１５４】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２ａ）
【０１５５】
【化６６】
2018522018.tif 000067
【０１５６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【０１５７】
【化６７】
2018522018.tif 000068
【０１５８】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【０１５９】
【化６８】
2018522018.tif 000069
【０１６０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ａ’）の化合物を式（ｄ１）
【０１６１】
【化６９】
2018522018.tif 000070
【０１６２】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【０１６３】
【化７０】
2018522018.tif 000071
【０１６４】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１６５】
第２０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０１６６】
【化７１】
2018522018.tif 000072
【０１６７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【０１６８】
【化７２】
2018522018.tif 000073
【０１６９】
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【０１７０】
【化７３】
2018522018.tif 000074
【０１７１】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【０１７２】
【化７４】
2018522018.tif 000075
【０１７３】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【０１７４】
【化７５】
2018522018.tif 000076
【０１７５】
の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ａ’）
【０１７６】
【化７６】
2018522018.tif 000077
【０１７７】
を形成する工程と、
（４）式（７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０１７８】
【化７７】
2018522018.tif 000078
【０１７９】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１８０】
第２１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０１８１】
【化７８】
2018522018.tif 000079
【０１８２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【０１８３】
【化７９】
2018522018.tif 000080
【０１８４】
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【０１８５】
【化８０】
2018522018.tif 000081
【０１８６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０１８７】
【化８１】
2018522018.tif 000082
【０１８８】
のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）
【０１８９】
【化８２】
2018522018.tif 000083
【０１９０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ａ１’）の化合物を式（ａ１）
【０１９１】
【化８３】
2018522018.tif 000084
【０１９２】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【０１９３】
【化８４】
2018522018.tif 000085
【０１９４】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０１９５】
第２２の実施形態では、本発明は、式（１３ａ）
【０１９６】
【化８５】
2018522018.tif 000086
【０１９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ａ）
【０１９８】
【化８６】
2018522018.tif 000087
【０１９９】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２００】
第２３の実施形態では、本発明は、式（１４ａ）
【０２０１】
【化８７】
2018522018.tif 000088
【０２０２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ） 
【０２０３】
【化８８】
2018522018.tif 000089
【０２０４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２０５】
第２４の実施形態では、本発明は、式（１５ａ）
【０２０６】
【化８９】
2018522018.tif 000090
【０２０７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【０２０８】
【化９０】
2018522018.tif 000091
【０２０９】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２１０】
第２５の実施形態では、本発明は、式（２０ａ）
【０２１１】
【化９１】
2018522018.tif 000092
【０２１２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ） 
【０２１３】
【化９２】
2018522018.tif 000093
【０２１４】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２１５】
第２６の実施形態では、本発明は、式（１６ａ） 
【０２１６】
【化９３】
2018522018.tif 000094
【０２１７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ） 
【０２１８】
【化９４】
2018522018.tif 000095
【０２１９】
の化合物を式（ａ１）
【０２２０】
【化９５】
2018522018.tif 000096
【０２２１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２２２】
第２７の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）
【０２２３】
【化９６】
2018522018.tif 000097
【０２２４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ） 
【０２２５】
【化９７】
2018522018.tif 000098
【０２２６】
の化合物を式（ａ１）
【０２２７】
【化９８】
2018522018.tif 000099
【０２２８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２２９】
第２８の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）
【０２３０】
【化９９】
2018522018.tif 000100
【０２３１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【０２３２】
【化１００】
2018522018.tif 000101
【０２３３】
の化合物を式（ａ１）
【０２３４】
【化１０１】
2018522018.tif 000102
【０２３５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２３６】
第２９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０２３７】
【化１０２】
2018522018.tif 000103
【０２３８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【０２３９】
【化１０３】
2018522018.tif 000104
【０２４０】
の化合物を式（ｄ１）
【０２４１】
【化１０４】
2018522018.tif 000105
【０２４２】
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２４３】
第３０の実施形態において、本発明は、式（１７ａ）
【０２４４】
【化１０５】
2018522018.tif 000106
【０２４５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）
【０２４６】
【化１０６】
2018522018.tif 000107
【０２４７】
の化合物を式（ｄ１）
【０２４８】
【化１０７】
2018522018.tif 000108
【０２４９】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２５０】
第３１の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）
【０２５１】
【化１０８】
2018522018.tif 000109
【０２５２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【０２５３】
【化１０９】
2018522018.tif 000110
【０２５４】
の化合物を式（ｄ１）
【０２５５】
【化１１０】
2018522018.tif 000111
【０２５６】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２５７】
第３２の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）
【０２５８】
【化１１１】
2018522018.tif 000112
【０２５９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）
【０２６０】
【化１１２】
2018522018.tif 000113
【０２６１】
の化合物を式（ｄ１）
【０２６２】
【化１１３】
2018522018.tif 000114
【０２６３】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２６４】
第３３の実施形態では、本発明は、式（１７ａ’）
【０２６５】
【化１１４】
2018522018.tif 000115
【０２６６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【０２６７】
【化１１５】
2018522018.tif 000116
【０２６８】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２６９】
第３４の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０２７０】
【化１１６】
2018522018.tif 000117
【０２７１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ａ）
【０２７２】
【化１１７】
2018522018.tif 000118
【０２７３】
の化合物を式（ａ１）
【０２７４】
【化１１８】
2018522018.tif 000119
【０２７５】
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２７６】
第３５の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０２７７】
【化１１９】
2018522018.tif 000120
【０２７８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【０２７９】
【化１２０】
2018522018.tif 000121
【０２８０】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【０２８１】
【化１２１】
2018522018.tif 000122
【０２８２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【０２８３】
【化１２２】
2018522018.tif 000123
【０２８４】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ） 
【０２８５】
【化１２３】
2018522018.tif 000124
【０２８６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０２８７】
【化１２４】
2018522018.tif 000125
【０２８８】
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０２８９】
第３６の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０２９０】
【化１２５】
2018522018.tif 000126
【０２９１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【０２９２】
【化１２６】
2018522018.tif 000127
【０２９３】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０２９４】
【化１２７】
2018522018.tif 000128
【０２９５】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【０２９６】
【化１２８】
2018522018.tif 000129
【０２９７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０２９８】
【化１２９】
2018522018.tif 000130
【０２９９】
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３００】
第３７の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０３０１】
【化１３０】
2018522018.tif 000131
【０３０２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ａ）
【０３０３】
【化１３１】
2018522018.tif 000132
【０３０４】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【０３０５】
【化１３２】
2018522018.tif 000133
【０３０６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０３０７】
【化１３３】
2018522018.tif 000134
【０３０８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【０３０９】
【化１３４】
2018522018.tif 000135
【０３１０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０３１１】
【化１３５】
2018522018.tif 000136
【０３１２】
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３１３】
第３８の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０３１４】
【化１３６】
2018522018.tif 000137
【０３１５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【０３１６】
【化１３７】
2018522018.tif 000138
【０３１７】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【０３１８】
【化１３８】
2018522018.tif 000139
【０３１９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０３２０】
【化１３９】
2018522018.tif 000140
【０３２１】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ） 
【０３２２】
【化１４０】
2018522018.tif 000141
【０３２３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【０３２４】
【化１４１】
2018522018.tif 000142
【０３２５】
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３２６】
第３９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０３２７】
【化１４２】
2018522018.tif 000143
【０３２８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【０３２９】
【化１４３】
2018522018.tif 000144
【０３３０】
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【０３３１】
【化１４４】
2018522018.tif 000145
【０３３２】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ） 
【０３３３】
【化１４５】
2018522018.tif 000146
【０３３４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【０３３５】
【化１４６】
2018522018.tif 000147
【０３３６】
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３３７】
第４０の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【０３３８】
【化１４７】
2018522018.tif 000148
【０３３９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【０３４０】
【化１４８】
2018522018.tif 000149
【０３４１】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【０３４２】
【化１４９】
2018522018.tif 000150
【０３４３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０３４４】
【化１５０】
2018522018.tif 000151
【０３４５】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ） 
【０３４６】
【化１５１】
2018522018.tif 000152
【０３４７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【０３４８】
【化１５２】
2018522018.tif 000153
【０３４９】
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３５０】
第４１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０３５１】
【化１５３】
2018522018.tif 000154
【０３５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【０３５３】
【化１５４】
2018522018.tif 000155
【０３５４】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【０３５５】
【化１５５】
2018522018.tif 000156
【０３５６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【０３５７】
【化１５６】
2018522018.tif 000157
【０３５８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【０３５９】
【化１５７】
2018522018.tif 000158
【０３６０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【０３６１】
【化１５８】
2018522018.tif 000159
【０３６２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０３６３】
【化１５９】
2018522018.tif 000160
【０３６４】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３６５】
第４２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０３６６】
【化１６０】
2018522018.tif 000161
【０３６７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【０３６８】
【化１６１】
2018522018.tif 000162
【０３６９】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０３７０】
【化１６２】
2018522018.tif 000163
【０３７１】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【０３７２】
【化１６３】
2018522018.tif 000164
【０３７３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【０３７４】
【化１６４】
2018522018.tif 000165
【０３７５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０３７６】
【化１６５】
2018522018.tif 000166
【０３７７】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３７８】
第４３の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０３７９】
【化１６６】
2018522018.tif 000167
【０３８０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【０３８１】
【化１６７】
2018522018.tif 000168
【０３８２】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【０３８３】
【化１６８】
2018522018.tif 000169
【０３８４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０３８５】
【化１６９】
2018522018.tif 000170
【０３８６】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【０３８７】
【化１７０】
2018522018.tif 000171
【０３８８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【０３８９】
【化１７１】
2018522018.tif 000172
【０３９０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０３９１】
【化１７２】
2018522018.tif 000173
【０３９２】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０３９３】
第４４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０３９４】
【化１７３】
2018522018.tif 000174
【０３９５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）
【０３９６】
【化１７４】
2018522018.tif 000175
【０３９７】
の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）
【０３９８】
【化１７５】
2018522018.tif 000176
【０３９９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）
【０４００】
【化１７６】
2018522018.tif 000177
【０４０１】
の化合物及び式（Ｌ１ｂ）の化合物
【０４０２】
【化１７７】
2018522018.tif 000178
【０４０３】
と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、方法を提供する。
【０４０４】
本発明の方法に記載する化合物もまた、本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０４０５】
【図１】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図２】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図３】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図４】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図５】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図６】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図７】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【０４０６】
ここでは、本発明の特定の実施形態についての詳細について参照を行い、これらの例を、付随する構造式及び式に示す。本発明は、列挙する実施形態と共に記載されるが、これらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。これに対して本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る、あらゆる代替物、修正物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本発明の実施で用いることが可能である、本明細書で記載されるものに類似する、または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。
【０４０７】
明示的に否定されない限り、または不適切でない限り、本明細書で記載される実施形態のいずれかを、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、多数従属請求項の範囲により特許請求されるこれらの特定の組み合わせに限定されない。
【０４０８】
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子の、飽和直鎖または分枝鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは１〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。
【０４０９】
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、例示的な構造として「Ａｒ」で表されるものもある。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環に縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはフェニル基であることが好ましい。
【０４１０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。一実施形態では、ハロゲンはＢｒまたはＩである。
【０４１１】
用語「化合物」または「細胞毒性化合物」「細胞毒性二量体」及び「細胞毒性二量体化合物」は、同じ意味で用いられる。これらは、構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体が本発明で開示されている化合物、または、参照により組み込まれている構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体を含むことを意図している。この用語は、本発明で開示する式全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば製薬上許容できる塩）及びプロドラッグ、ならびに、化合物のプロドラッグ塩もまた含む。この用語は、前述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物及び多形体もまた含む。本出願で記載する本発明の特定の態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「コンジュゲート」、「コンジュゲート塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の特定の引用は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を意図して省略するものとして解釈されるべきではなく、用語「化合物」は、これらの他の形態の引用なしに用いられる。
【０４１２】
用語に関して、所与の基の「前駆体」とは、任意の脱保護、化学修飾、または結合反応によりその基をもたらし得る、任意の群を意味する。
【０４１３】
用語「キラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられない性質を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられる分子を意味する。
【０４１４】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造及び結合性を有しながら、単結合を中心とする回転により相互交換不可能な空間に異なる配置の原子を有する化合物を意味する。
【０４１５】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、キラル中心の分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高解像度の分析操作、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーにより、分離してもよい。
【０４１６】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合うことができない鏡像の化合物の、２つの立体異性体を意味する。
【０４１７】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称な中心、即ちキラル中心を含有してよく、そのため、異なる立体異性体が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、即ちこれらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記述において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、キラル中心（複数可）を中心にした分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物の平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性を示す。所与の化学構造について、これらの立体異性体は互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような異性体の混合物は多くの場合、エナンチオ混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つのエナンチオ種の等モル混合物を意味する。
【０４１８】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動性互変異性体としても知られている）としては、プロトンの移動による相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【０４１９】
本明細書で使用する場合、用語「イミン還元試薬」とは、イミン官能基をアミン官能基に還元可能な試薬を意味する。特定の実施形態において、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。このようなイミン還元試薬の例としては、ホウ化水素（例えばホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４））、水素ガス、ならびにリチウムアルミニウム水素化物、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、及びナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。
【０４２０】
用語「保護基」または「保護部位」とは、特定の官能性をブロックまたは保護しながら、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの他の官能基を反応させるために一般に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部位」とは、化合物中のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。このような基は当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）、メチル及びエチルカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６−β−脱離（「自壊性」とも呼ばれる）により切断されたカルバメート等のカルバメート、尿素、アミド、ペプチド、アルキルならびにアリール誘導体により例示される。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基及びそれらの使用についての一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７を参照のこと。
【０４２１】
「アルコール保護基」または「アルコール保護部位」とは、化合物中のアルコール官能性をブロックまたは保護するアルコール基に結合した置換基である。このような基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。好適なアルコール保護基としては、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び種々のシリル保護基（例えばジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、もしくは［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基は立体障害を有する。特定の実施形態において、アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることがより好ましい。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０４２２】
本明細書で使用する場合、「アルコール保護試薬」とは、アルコール保護基をアルコール基に導入する試薬を意味する。
【０４２３】
「酸不安定性アルコール保護基」とは、酸性条件下で安定しておらず、アルコール保護基を分離させて遊離アルコールを形成するアルコール保護基である。酸不安定性アルコール保護基の例としては、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び、種々のシリル保護基（例えば、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０４２４】
本明細書で使用する場合、用語「アルコール脱保護試薬」とは、アルコール保護基を切断して遊離アルコールを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアルコール脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）である。特定の実施形態において、アルコール脱保護剤はフッ化水素−ピリジン（ＨＦ−ピリジン）である。
【０４２５】
本明細書で使用する場合、「アミン脱保護基」とは、アミン保護基を切断して遊離アミンを形成可能な試薬を意味する。このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
本明細書で使用する場合、「アルコール活性化剤」とは、ヒドロキシル基の反応性を増加させることで、ヒドロキシル基をより好適な脱離基にする試薬を意味する。このようなアルコール活性化剤の例としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、またはトリ（４−ピリジル）ホスフィンである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。
【０４２７】
本明細書で使用する場合、語句「製薬上許容できる塩」とは、本発明の化合物の製薬上許容できる有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１'−メチレンビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。更に、製薬上許容できる塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が製薬上許容できる塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、製薬上許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。
【０４２８】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）等）で処理することによって、調製してよい。
【０４２９】
本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３０】
語句「製薬上許容できる」とは、物質または組成物が、配合物を含む他の成分、及び／またはそれらの成分で治療される哺乳類と化学的かつ／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
【０４３１】
用語「脱離基」とは、求核置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の間に分離する、荷電または非荷電部位の群を意味する。このような脱離基は当該技術分野において周知であり、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３２】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化試薬」とは、アルコール基をハロゲン化物基に転換する試薬を意味する。「臭素化試薬」とは、アルコール基を臭化物基に転換する試薬である。「ヨウ化試薬」とは、アルコール基をヨウ化物基に転換する試薬である。「塩素化試薬」とは、アルコール基を塩化物基に転換する試薬である。代表的な臭素化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン及び臭化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヨウ化試薬としては、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩素化試薬としては、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン及び三塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである。
【０４３３】
本明細書で使用する場合、「スルホン酸化試薬」とは、アルコール基をスルホン酸エステル基に転換する試薬を意味する。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０４３４】
本明細書で使用する場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシルまたはアミン基により速やかに置換可能なエステル基を意味する。代表的な活性化エステルとしては、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）、トリフルオロ酢酸エステル、及び酢酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３５】
本明細書で使用する場合、「エステル化試薬」とは、アルコール基をエステル基に転換する試薬を意味する。代表的なエステル化試薬としては、ニトロ安息香酸（例えば、２または４−ニトロ安息香酸）、ジニトロ安息香酸（例えば、２，４−ジニトロ安息香酸）、スルホ−テトラフルオロ安息香酸（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸）、ペンタフルオロ安息香酸、ニトロピリジンカルボン酸（例えば、４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸）、トリフルオロ酢酸、及び酢酸、または塩化アシル、酸無水物、もしくはこれらの他の活性化カルボン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３６】
本発明の方法
本発明は、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつＨＰＬＣ精製を用いることなく調製することができる。
【０４３７】
第１の実施形態において、本発明は、式（２ａ）
【０４３８】
【化１７８】
2018522018.tif 000179
【０４３９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ａ）
【０４４０】
【化１７９】
2018522018.tif 000180
【０４４１】
の化合物の第一級アルコールの１つに、式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０４４２】
第１の実施形態では、式（２Ａ）
【０４４３】
【化１８０】
2018522018.tif 000181
【０４４４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１Ａ）
【０４４５】
【化１８１】
2018522018.tif 000182
【０４４６】
の化合物の第一級アルコールの１つに、該式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。
【０４４７】
特定の実施形態においては、上記式（２ａ）または（２Ａ）の化合物の調製方法に関して、アルコール保護基は立体障害を有する。
【０４４８】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
【０４４９】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０４５０】
シリル保護基は、塩基の存在下において式（１ａ）または（１Ａ）の化合物をＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−ＩまたはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３（一括してアルコール保護試薬）と反応させることにより導入することができ、式中、Ｒ３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。特定の実施形態において、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対するアルコール保護試薬のモル比は０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５、１〜１．４、１〜１．３、１〜１．２、または１〜１．１である。特定の実施形態において、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対して、２モル当量未満のアルコール保護試薬を使用する。式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対して、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１または１．０モル当量のアルコール保護試薬を使用するのが好ましい。
【０４５１】
一実施形態では、塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はイミダゾールであることが好ましい。モル過剰量の塩基を使用することができる。特定の実施形態において、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物に対して、２モル当量より多い塩基（例えば非求核性塩基）を使用する。
【０４５２】
別の実施形態では、式（１ａ）または（１Ａ）の化合物とＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−ＩまたはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３との反応を、シリル保護基の導入を促進する触媒の存在下で実施する。当該技術分野において既知の任意の好適な触媒（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）を、反応で使用することができる。代表的な触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５３】
任意の好適な有機溶媒を、第１の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。
【０４５４】
別の特定の実施形態において、式（２ａ）または（２Ａ）の化合物の調製方法は、非求核性塩基の存在下において（１ａ）または（１Ａ）の化合物をＴＢＳＣｌと反応させることを含む。一実施形態では、塩基はイミダゾールまたはＤＩＰＥＡである。特定の実施形態においては、塩基はイミダゾールである。別の特定の実施形態において、塩基はでＤＩＰＥＡである。
【０４５５】
第２の実施形態では、本発明は、式（３ａ）
【０４５６】
【化１８２】
2018522018.tif 000183
【０４５７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）
【０４５８】
【化１８３】
2018522018.tif 000184
【０４５９】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法もまた提供する。
【０４６０】
第２の実施形態では、式（３Ａ）
【０４６１】
【化１８４】
2018522018.tif 000185
【０４６２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２Ａ）
【０４６３】
【化１８５】
2018522018.tif 000186
【０４６４】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１及びＲ１００は第１の実施形態で定義されたとおりであり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０４６５】
特定の実施形態においては、上記式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４６６】
特定の実施形態においては、上記式（３ａ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ１はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ１はメシレートであることが好ましい。
【０４６７】
別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２ａ）または（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６８】
更に別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２ａ）または（２Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０４６９】
特定の実施形態において、式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施することができる。一実施形態では、塩基は非求核性塩基である。代表的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０４７０】
任意の好適な有機溶媒を、第２の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
【０４７１】
第３の実施形態において、本発明は、式（４ａ）
【０４７２】
【化１８６】
2018522018.tif 000187
【０４７３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）を
【０４７４】
【化１８７】
2018522018.tif 000188
【０４７５】
の化合物を式（ａ１）
【０４７６】
【化１８８】
2018522018.tif 000189
【０４７７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０４７８】
第３の実施形態では、式（４Ａ）
【０４７９】
【化１８９】
2018522018.tif 000190
【０４８０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３Ａ）
【０４８１】
【化１９０】
2018522018.tif 000191
【０４８２】
の化合物を式（ａ１）
【０４８３】
【化１９１】
2018522018.tif 000192
【０４８４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０４８５】
特定の実施形態においては、第３の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４８６】
特定の実施形態においては、式（４ａ）または（４Ａ）の化合物の調製方法に関して、式（３ａ）または（３Ａ）の化合物を塩基の存在下において式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。代表的な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０４８７】
任意の好適な溶媒を、第３の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
【０４８８】
特定の実施形態においては、上記式（４ａ）または（４Ａ）の化合物の調製方法は、式（３ａ）または（３Ａ）の化合物を、ＤＭＡ中の炭酸カリウムの存在下においてモノマー化合物（ａ１）と反応させることを含む。一実施形態では、反応をヨウ化カリウムの存在下において実施する。
【０４８９】
第４の実施形態では、本発明は、式（５ａ）
【０４９０】
【化１９２】
2018522018.tif 000193
【０４９１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【０４９２】
【化１９３】
2018522018.tif 000194
【０４９３】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０４９４】
第４の実施形態では、式（５Ａ）
【０４９５】
【化１９４】
2018522018.tif 000195
【０４９６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４Ａ）
【０４９７】
【化１９５】
2018522018.tif 000196
【０４９８】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で記載したとおりである、方法もまた提供する。
【０４９９】
特定の実施形態においては、上記式（５ａ）または（５Ａ）の化合物の調製方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。
【０５００】
別の特定の実施形態において、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）であることが好ましい。
【０５０１】
任意の好適な溶媒を、第４の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０５０２】
第５の実施形態では、本発明は、式（６ａ）
【０５０３】
【化１９６】
2018522018.tif 000197
【０５０４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）
【０５０５】
【化１９７】
2018522018.tif 000198
【０５０６】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０５０７】
第５の実施形態では、式（６Ａ）
【０５０８】
【化１９８】
2018522018.tif 000199
【０５０９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５Ａ）
【０５１０】
【化１９９】
2018522018.tif 000200
【０５１１】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第４の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０５１２】
特定の実施形態においては、上記式（６ａ）または（６Ａ）の化合物の調製方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムであることが好ましい。更に特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は塩酸である。
【０５１３】
任意の好適な溶媒を、上述の脱保護反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【０５１４】
第６の実施形態では、本発明は、式（７ａ）
【０５１５】
【化２００】
2018522018.tif 000201
【０５１６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６ａ）
【０５１７】
【化２０１】
2018522018.tif 000202
【０５１８】
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０５１９】
第６の実施形態では、式（７Ａ）
【０５２０】
【化２０２】
2018522018.tif 000203
【０５２１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６Ａ）
【０５２２】
【化２０３】
2018522018.tif 000204
【０５２３】
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第５の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０５２４】
特定の実施形態においては、式（７ｄ）または（７Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０５２５】
特定の実施形態においては、式（７ａ）または（７Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ２はメシレートであることが好ましい。
【０５２６】
別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６ａ）または（６Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２７】
更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６ａ）または（６Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０５２８】
一実施形態では、式（６ａ）または（６Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応を塩基の存在下で実施する。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０５２９】
任意の好適な溶媒を、上の第６の実施形態で記載する反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。更に別の実施形態において、溶媒はジクロロメタンとＤＭＦとの混合物である。
【０５３０】
第７の実施形態では、本発明は、式（７ａ’’）
【０５３１】
【化２０４】
2018522018.tif 000205
【０５３２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ’’）
【０５３３】
【化２０５】
2018522018.tif 000206
【０５３４】
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０５３５】
第７の実施形態では、式（７Ａ’’）
【０５３６】
【化２０６】
2018522018.tif 000207
【０５３７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５Ａ’’）
【０５３８】
【化２０７】
2018522018.tif 000208
【０５３９】
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第６の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０５４０】
第７の実施形態の方法では、第５の実施形態で記載したアルコール脱保護工程と、第６の実施形態で記載した、得られたアルコールのハロゲン化反応を１つの工程に組み合わせる。
【０５４１】
特定の実施形態においては、第７の実施形態の方法に関して、式（７ａ’’）の化合物は以下の式
【０５４２】
【化２０８】
2018522018.tif 000209
【０５４３】
で表され、本方法は、式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。
【０５４４】
別の特定の実施形態において、第７の実施形態の方法に関して、式（７Ａ’’’）の化合物は以下の式
【０５４５】
【化２０９】
2018522018.tif 000210
【０５４６】
で表され、本方法は、式（５Ａ’’）
【０５４７】
【化２１０】
2018522018.tif 000211
【０５４８】
の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。
【０５４９】
一実施形態では、第７の実施形態に記載されている方法に関して、酸不安定性アルコール保護基は、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチルまたはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。
【０５５０】
別の実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である。代表的なシリル保護基としては、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられるが、これらに限定されない。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０５５１】
一実施形態では、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。アルコール脱保護試薬は酢酸であることが好ましい。
【０５５２】
更に他の実施形態では、臭素化試薬はＨＢｒである。
【０５５３】
特定の一実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５ａ’’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて、式（７ａ’’’）の化合物を得ることを含む。
【０５５４】
別の特定の実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５Ａ’’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて、式（７Ａ’’’）の化合物を得ることを含む。
【０５５５】
第８の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０５５６】
【化２１１】
2018522018.tif 000212
【０５５７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ａ）
【０５５８】
【化２１２】
2018522018.tif 000213
【０５５９】
の化合物を式（ａ１）
【０５６０】
【化２１３】
2018522018.tif 000214
【０５６１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。
【０５６２】
第８の実施形態では、式（ＩＡ）
【０５６３】
【化２１４】
2018522018.tif 000215
【０５６４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７Ａ）
【０５６５】
【化２１５】
2018522018.tif 000216
【０５６６】
の化合物を式（ａ１）
【０５６７】
【化２１６】
2018522018.tif 000217
【０５６８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０５６９】
一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０５７０】
一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、式（７ａ）または（７Ａ）の化合物を、塩基の存在下において式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０５７１】
任意の好適な溶媒を、上記第８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＡである。
【０５７２】
第９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０５７３】
【化２１７】
2018522018.tif 000218
【０５７４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【０５７５】
【化２１８】
2018522018.tif 000219
【０５７６】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ）
【０５７７】
【化２１９】
2018522018.tif 000220
【０５７８】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、またはスルホン酸化試薬、またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）
【０５７９】
【化２２０】
2018522018.tif 000221
【０５８０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ）の化合物を式（ａ１）
【０５８１】
【化２２１】
2018522018.tif 000222
【０５８２】
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【０５８３】
【化２２２】
2018522018.tif 000223
【０５８４】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ）
【０５８５】
【化２２３】
2018522018.tif 000224
【０５８６】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ａ）
【０５８７】
【化２２４】
2018522018.tif 000225
【０５８８】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ａ）
【０５８９】
【化２２５】
2018522018.tif 000226
【０５９０】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ａ）の化合物を式（ａ１）
【０５９１】
【化２２６】
2018522018.tif 000227
【０５９２】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０５９３】
第９の実施形態では、式（ＩＡ）
【０５９４】
【化２２７】
2018522018.tif 000228
【０５９５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１Ａ）
【０５９６】
【化２２８】
2018522018.tif 000229
【０５９７】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ）
【０５９８】
【化２２９】
2018522018.tif 000230
【０５９９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）
【０６００】
【化２３０】
2018522018.tif 000231
【０６０１】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０６０２】
【化２３１】
2018522018.tif 000232
【０６０３】
のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）
【０６０４】
【化２３２】
2018522018.tif 000233
【０６０５】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ）
【０６０６】
【化２３３】
2018522018.tif 000234
【０６０７】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６Ａ）
【０６０８】
【化２３４】
2018522018.tif 000235
【０６０９】
の化合物を形成する工程と、
（６）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６Ａ）の化合物と反応させて式（７Ａ）
【０６１０】
【化２３５】
2018522018.tif 000236
【０６１１】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０６１２】
【化２３６】
2018522018.tif 000237
【０６１３】
のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０６１４】
一実施形態では、第９の実施形態の方法に関して、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。
【０６１５】
第９の実施形態の方法における各工程についての反応条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第５、第６及び／もしくは第８の実施形態、またはこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態で記載したとおりである。
【０６１６】
第１０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’） 
【０６１７】
【化２３７】
2018522018.tif 000238
【０６１８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【０６１９】
【化２３８】
2018522018.tif 000239
【０６２０】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ’’）
【０６２１】
【化２３９】
2018522018.tif 000240
【０６２２】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）
【０６２３】
【化２４０】
2018522018.tif 000241
【０６２４】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【０６２５】
【化２４１】
2018522018.tif 000242
【０６２６】
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ’’）
【０６２７】
【化２４２】
2018522018.tif 000243
【０６２８】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ’’）
【０６２９】
【化２４３】
2018522018.tif 000244
【０６３０】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ａ’’）
【０６３１】
【化２４４】
2018522018.tif 000245
【０６３２】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【０６３３】
【化２４５】
2018522018.tif 000246
【０６３４】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０６３５】
第１０の実施形態では、式（ＩＡ）
【０６３６】
【化２４６】
2018522018.tif 000247
【０６３７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１Ａ）
【０６３８】
【化２４７】
2018522018.tif 000248
【０６３９】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ”）
【０６４０】
【化２４８】
2018522018.tif 000249
【０６４１】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ”）
【０６４２】
【化２４９】
2018522018.tif 000250
【０６４３】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ”）の化合物を式（ａ１）
【０６４４】
【化２５０】
2018522018.tif 000251
【０６４５】
のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ”）
【０６４６】
【化２５１】
2018522018.tif 000252
【０６４７】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ”）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ”）
【０６４８】
【化２５２】
2018522018.tif 000253
【０６４９】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ”）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７Ａ”）
【０６５０】
【化２５３】
2018522018.tif 000254
【０６５１】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７Ａ”）の化合物を式（ａ１）
【０６５２】
【化２５４】
2018522018.tif 000255
【０６５３】
のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０６５４】
第１０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第７、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態に記載されるとおりである。
【０６５５】
第１１の実施形態では、本発明は、式（９ａ）、
【０６５６】
【化２５５】
2018522018.tif 000256
【０６５７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【０６５８】
【化２５６】
2018522018.tif 000257
【０６５９】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０６６０】
第１１の実施形態では、（９Ａ）
【０６６１】
【化２５７】
2018522018.tif 000258
【０６６２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４Ａ）
【０６６３】
【化２５８】
2018522018.tif 000259
【０６６４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。
【０６６５】
特定の実施形態においては、第１１の実施形態の方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。より具体的には、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである。
【０６６６】
第１２の実施形態では、本発明は、式（１０ａ）
【０６６７】
【化２５９】
2018522018.tif 000260
【０６６８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９ａ） 
【０６６９】
【化２６０】
2018522018.tif 000261
【０６７０】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０６７１】
第１２の実施形態では、式（１０Ａ） 
【０６７２】
【化２６１】
2018522018.tif 000262
【０６７３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９Ａ）
【０６７４】
【化２６２】
2018522018.tif 000263
【０６７５】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０６７６】
特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０６７７】
特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ２はメシレートであることが好ましい。
【０６７８】
別の特定の実施形態において、第１２の実施形態に記載されている方法は、式（９ａ）または（９Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６７９】
更に別の特定の実施形態において、第１２の実施形態の方法は、式（９ａ）または（９Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０６８０】
一実施形態では、式（９ａ）または（９Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応を塩基の存在下で実施する。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０６８１】
第１３の実施形態では、本発明は、式（１８ｄ）、
【０６８２】
【化２６３】
2018522018.tif 000264
【０６８３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）
【０６８４】
【化２６４】
2018522018.tif 000265
【０６８５】
の化合物を式（ｄ１）
【０６８６】
【化２６５】
2018522018.tif 000266
【０６８７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０６８８】
第１３の実施形態では、式（１８Ａ）
【０６８９】
【化２６６】
2018522018.tif 000267
【０６９０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０Ａ）
【０６９１】
【化２６７】
2018522018.tif 000268
【０６９２】
の化合物を式（ｄ１）
【０６９３】
【化２６８】
2018522018.tif 000269
【０６９４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０６９５】
特定の実施形態においては、第１３の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、化合物（１０ａ）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）
【０６９６】
【化２６９】
2018522018.tif 000270
【０６９７】
を形成する。
【０６９８】
別の特定の実施形態において、Ｐ３はＰ２により表されるアミン保護基であり、モノマー化合物は式（ｃ１）
【０６９９】
【化２７０】
2018522018.tif 000271
【０７００】
により表され、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物はそれぞれ、式（１１ａ）または（１１Ａ）
【０７０１】
【化２７１】
2018522018.tif 000272
【０７０２】
により表される。
【０７０３】
任意の好適なアミン保護基を、上記第１３の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【０７０４】
特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１０ａ）または（１０Ａ）の化合物を式（ｄ１）または（ｃ１）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７０５】
任意の好適な溶媒を上述の反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０７０６】
第１４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０７０７】
【化２７２】
2018522018.tif 000273
【０７０８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ａ）
【０７０９】
【化２７３】
2018522018.tif 000274
【０７１０】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０７１１】
第１４の実施形態においては、式（ＩＡ）
【０７１２】
【化２７４】
2018522018.tif 000275
【０７１３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１Ａ）
【０７１４】
【化２７５】
2018522018.tif 000276
【０７１５】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０７１６】
任意の好適なアミン脱保護試薬を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である。
【０７１７】
第１５の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０７１８】
【化２７６】
2018522018.tif 000277
【０７１９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【０７２０】
【化２７７】
2018522018.tif 000278
【０７２１】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）
【０７２２】
【化２７８】
2018522018.tif 000279
【０７２３】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）
【０７２４】
【化２７９】
2018522018.tif 000280
【０７２５】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ａ）の化合物を式（ａ１） 
【０７２６】
【化２８０】
2018522018.tif 000281
【０７２７】
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【０７２８】
【化２８１】
2018522018.tif 000282
【０７２９】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ａ）
【０７３０】
【化２８２】
2018522018.tif 000283
【０７３１】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（９ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０ａ）
【０７３２】
【化２８３】
2018522018.tif 000284
【０７３３】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０７３４】
【化２８４】
2018522018.tif 000285
【０７３５】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【０７３６】
【化２８５】
2018522018.tif 000286
【０７３７】
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０７３８】
第１５の実施形態には、式（ＩＡ）
【０７３９】
【化２８６】
2018522018.tif 000287
【０７４０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１Ａ）
【０７４１】
【化２８７】
2018522018.tif 000288
【０７４２】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、
【０７４３】
【化２８８】
2018522018.tif 000289
【０７４４】
（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）
【０７４５】
【化２８９】
2018522018.tif 000290
【０７４６】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ａ１） 
【０７４７】
【化２９０】
2018522018.tif 000291
【０７４８】
のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）
【０７４９】
【化２９１】
2018522018.tif 000292
【０７５０】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９Ａ）
【０７５１】
【化２９２】
2018522018.tif 000293
【０７５２】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（９Ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０Ａ）
【０７５３】
【化２９３】
2018522018.tif 000294
【０７５４】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０７５５】
【化２９４】
2018522018.tif 000295
【０７５６】
のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）
【０７５７】
【化２９５】
2018522018.tif 000296
【０７５８】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。
【０７５９】
特定の実施形態においては、第１５の実施形態の方法に関して、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉまたはスルホン酸エステルである。
【０７６０】
特定の実施形態においては、第１５の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、化合物（１０ａ）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）を形成する。
【０７６１】
別の特定の実施形態において、第１５の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ１）
【０７６２】
【化２９６】
2018522018.tif 000297
【０７６３】
により表され、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物はそれぞれ、式（１１ａ）または（１１Ａ）
【０７６４】
【化２９７】
2018522018.tif 000298
【０７６５】
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０７６６】
第１５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第１１、第１２、第１３、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態に記載されているとおりである。
【０７６７】
第１６の実施形態では、本発明は、式（１２ａ）
【０７６８】
【化２９８】
2018522018.tif 000299
【０７６９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）
【０７７０】
【化２９９】
2018522018.tif 000300
【０７７１】
の化合物をハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０７７２】
第１６の実施形態では、式（１２Ａ）
【０７７３】
【化３００】
2018522018.tif 000301
【０７７４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１Ａ）
【０７７５】
【化３０１】
2018522018.tif 000302
【０７７６】
の化合物をハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０７７７】
特定の実施形態においては、第１６の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｉである。更に別の特定の実施形態において、Ｘ１はスルホン酸エステル、好ましくはメシレートである。別の特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃｌである。
【０７７８】
別の特定の実施形態において、アルコール活性化剤の存在下において、ハロゲン化試薬を式（１ａ）または（１Ａ）の化合物の第一級アルコールと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。
【０７７９】
別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである。別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニル塩化（メシル）／塩化リチウム、またはメタンスルホニル塩化（メシル）／ピリジンである。
【０７８０】
更に別の特定の実施形態において、第１６の実施形態の方法は、塩化チオニルの存在下において式（１ａ）または（１Ａ）の化合物をＬｉＢｒと反応させることを含む。
【０７８１】
任意の好適な溶媒を、上記第１６の実施形態の方法で使用することができる。代表的な溶媒としてはＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７８２】
第１７の実施形態では、本発明は、式（１０ａ’）
【０７８３】
【化３０２】
2018522018.tif 000303
【０７８４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）
【０７８５】
【化３０３】
2018522018.tif 000304
【０７８６】
の化合物を式（ａ１）
【０７８７】
【化３０４】
2018522018.tif 000305
【０７８８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０７８９】
第１７の実施形態では、式（１０Ａ’）
【０７９０】
【化３０５】
2018522018.tif 000306
【０７９１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２Ａ）
【０７９２】
【化３０６】
2018522018.tif 000307
【０７９３】
の化合物を式（ａ１）
【０７９４】
【化３０７】
2018522018.tif 000308
【０７９５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０７９６】
第１７の実施形態では、式（７ａ１’）
【０７９７】
【化３０８】
2018522018.tif 000309
【０７９８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法もまた提供する。
【０７９９】
第１７の実施形態では、式（７Ａ１’）
【０８００】
【化３０９】
2018522018.tif 000310
【０８０１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０８０２】
特定の実施形態においては、式（７ａ１’）または（７Ａ１’）に関して、Ｐ３はＨである。別の特定の実施形態において、Ｐ３は本明細書に記載したアミン保護基である。
【０８０３】
特定の実施形態においては、第１７の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ１はスルホン酸エステルである。より特定の実施形態においては、Ｘ１はメシレートである。
【０８０４】
特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１２ａ）または（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０８０５】
別の特定の実施形態において、塩基の存在下において、式（１２ａ）または（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０８０６】
第１７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０８０７】
別の特定の実施形態において、式（ａ１）または（ｄ１）のモノマー化合物に対して過剰モル当量の式（１２ａ）または（１２Ａ）の化合物を反応で使用する。
【０８０８】
第１８の実施形態において、本発明は、式（７ａ’）
【０８０９】
【化３１０】
2018522018.tif 000311
【０８１０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ’）
【０８１１】
【化３１１】
2018522018.tif 000312
【０８１２】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０８１３】
第１８の実施形態では、式（７Ａ’）
【０８１４】
【化３１２】
2018522018.tif 000313
【０８１５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０Ａ’）
【０８１６】
【化３１３】
2018522018.tif 000314
【０８１７】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０８１８】
特定の実施形態においては、第１８の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ１はスルホン酸エステルである。Ｘ１はメシレートであることが好ましい。
【０８１９】
別の特定の実施形態において、第１８の実施形態の方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。更に特定の実施形態においては、イミン還元試薬は、ホウ素水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。更により具体的には、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【０８２０】
任意の好適な溶媒を第１８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０８２１】
第１９の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０８２２】
【化３１４】
2018522018.tif 000315
【０８２３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１ａ）
【０８２４】
【化３１５】
2018522018.tif 000316
【０８２５】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２ａ）
【０８２６】
【化３１６】
2018522018.tif 000317
【０８２７】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【０８２８】
【化３１７】
2018522018.tif 000318
【０８２９】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【０８３０】
【化３１８】
2018522018.tif 000319
【０８３１】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ａ’）の化合物を式（ｄ１）
【０８３２】
【化３１９】
2018522018.tif 000320
【０８３３】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【０８３４】
【化３２０】
2018522018.tif 000321
【０８３５】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０８３６】
第１９の実施形態においては、式（ＩＡ） 
【０８３７】
【化３２１】
2018522018.tif 000322
【０８３８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１Ａ）
【０８３９】
【化３２２】
2018522018.tif 000323
【０８４０】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２Ａ）
【０８４１】
【化３２３】
2018522018.tif 000324
【０８４２】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０８４３】
【化３２４】
2018522018.tif 000325
【０８４４】
のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）
【０８４５】
【化３２５】
2018522018.tif 000326
【０８４６】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０Ａ’）の化合物を式（ｄ１）
【０８４７】
【化３２６】
2018522018.tif 000327
【０８４８】
のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）
【０８４９】
【化３２７】
2018522018.tif 000328
【０８５０】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０８５１】
特定の実施形態においては、第１９の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０８５２】
特定の実施形態においては、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、化合物（１０ａ’）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉａ’）または（ＩＡ）を形成する。
【０８５３】
別の特定の実施形態において、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ１）
【０８５４】
【化３２８】
2018522018.tif 000329
【０８５５】
により表され、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物はそれぞれ、式（１１ａ）または（１１Ａ）
【０８５６】
【化３２９】
2018522018.tif 000330
【０８５７】
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０８５８】
第１９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１３及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載されている任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８５９】
第２０の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０８６０】
【化３３０】
2018522018.tif 000331
【０８６１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【０８６２】
【化３３１】
2018522018.tif 000332
【０８６３】
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【０８６４】
【化３３２】
2018522018.tif 000333
【０８６５】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【０８６６】
【化３３３】
2018522018.tif 000334
【０８６７】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【０８６８】
【化３３４】
2018522018.tif 000335
【０８６９】
の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ａ’）
【０８７０】
【化３３５】
2018522018.tif 000336
【０８７１】
を形成する工程と、
（４）式（７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０８７２】
【化３３６】
2018522018.tif 000337
【０８７３】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０８７４】
第２０の実施形態では、化合物（ＩＡ）
【０８７５】
【化３３７】
2018522018.tif 000338
【０８７６】
または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（１Ａ）
【０８７７】
【化３３８】
2018522018.tif 000339
【０８７８】
の化合物と反応させて式（１２Ａ）
【０８７９】
【化３３９】
2018522018.tif 000340
【０８８０】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０８８１】
【化３４０】
2018522018.tif 000341
【０８８２】
のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）
【０８８３】
【化３４１】
2018522018.tif 000342
【０８８４】
の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０Ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７Ａ’）
【０８８５】
【化３４２】
2018522018.tif 000343
【０８８６】
を形成する工程と、
（４）式（７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０８８７】
【化３４３】
2018522018.tif 000344
【０８８８】
のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０８８９】
特定の実施形態においては、第２０の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０８９０】
第２０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８９１】
第２１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【０８９２】
【化３４４】
2018522018.tif 000345
【０８９３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【０８９４】
【化３４５】
2018522018.tif 000346
【０８９５】
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【０８９６】
【化３４６】
2018522018.tif 000347
【０８９７】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０８９８】
【化３４７】
2018522018.tif 000348
【０８９９】
のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）
【０９００】
【化３４８】
2018522018.tif 000349
【０９０１】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ａ１’）の化合物を式（ａ１）
【０９０２】
【化３４９】
2018522018.tif 000350
【０９０３】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【０９０４】
【化３５０】
2018522018.tif 000351
【０９０５】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９０６】
第２１の実施形態では、式（ＩＡ）
【０９０７】
【化３５１】
2018522018.tif 000352
【０９０８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１Ａ）
【０９０９】
【化３５２】
2018522018.tif 000353
【０９１０】
の化合物と反応させて式（１２Ａ）
【０９１１】
【化３５３】
2018522018.tif 000354
【０９１２】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０９１３】
【化３５４】
2018522018.tif 000355
【０９１４】
のモノマー化合物と反応させて式（７Ａ１’）
【０９１５】
【化３５５】
2018522018.tif 000356
【０９１６】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７Ａ１’）の化合物を式（ａ１）
【０９１７】
【化３５６】
2018522018.tif 000357
【０９１８】
のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）
【０９１９】
【化３５７】
2018522018.tif 000358
【０９２０】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０９２１】
一実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨである。
【０９２２】
別の実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。
【０９２３】
第２１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、第８、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０９２４】
第２２の実施形態では、本発明は、式（１３ａ）
【０９２５】
【化３５８】
2018522018.tif 000359
【０９２６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ａ）
【０９２７】
【化３５９】
2018522018.tif 000360
【０９２８】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９２９】
第２２の実施形態では、式（１３Ａ）
【０９３０】
【化３６０】
2018522018.tif 000361
【０９３１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２Ａ）
【０９３２】
【化３６１】
2018522018.tif 000362
【０９３３】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。
【０９３４】
別の特定の実施形態において、第２２の実施形態の方法に関して、アルコール保護基は、ピバロイル（ｐｉｖｏｌｏｙｌ）、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
【０９３５】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０９３６】
一実施形態では、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はピリジンであることが好ましい。
【０９３７】
任意の好適な有機溶媒を第２２の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。
【０９３８】
第２３の実施形態では、本発明は、式（１４ａ）
【０９３９】
【化３６２】
2018522018.tif 000363
【０９４０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ） 
【０９４１】
【化３６３】
2018522018.tif 000364
【０９４２】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９４３】
第２３の実施形態では、式（１４Ａ）
【０９４４】
【化３６４】
2018522018.tif 000365
【０９４５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３Ａ） 
【０９４６】
【化３６５】
2018522018.tif 000366
【０９４７】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。
【０９４８】
別の特定の実施形態において、第２３の実施形態の方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬はフッ化水素ピリジンであることが好ましい。
【０９４９】
第２４の実施形態では、本発明は、式（１５ａ）
【０９５０】
【化３６６】
2018522018.tif 000367
【０９５１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【０９５２】
【化３６７】
2018522018.tif 000368
【０９５３】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９５４】
第２４の実施形態では、式（１５Ａ）
【０９５５】
【化３６８】
2018522018.tif 000369
【０９５６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【０９５７】
【化３６９】
2018522018.tif 000370
【０９５８】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０９５９】
特定の実施形態においては、第２４の実施形態の方法に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０９６０】
別の特定の実施形態において、第２４の実施形態の方法に関して、スルホン酸化試薬は無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである。
【０９６１】
別の特定の実施形態において、第２４の実施形態の方法に関して、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。スルホン酸エステルはメシレートであることが好ましい。
【０９６２】
別の実施形態では、第２４の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０９６３】
第２５の実施形態では、本発明は、式（２０ａ）
【０９６４】
【化３７０】
2018522018.tif 000371
【０９６５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【０９６６】
【化３７１】
2018522018.tif 000372
【０９６７】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９６８】
第２５の実施形態では、式（２０Ａ）
【０９６９】
【化３７２】
2018522018.tif 000373
【０９７０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ） 
【０９７１】
【化３７３】
2018522018.tif 000374
【０９７２】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法もまた提供する。
【０９７３】
特定の実施形態においては、第２５の実施形態の方法に関して、臭素化試薬またはヨウ化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである。
【０９７４】
第２６の実施形態では、本発明は、式（１６ａ） 
【０９７５】
【化３７４】
2018522018.tif 000375
【０９７６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）
【０９７７】
【化３７５】
2018522018.tif 000376
【０９７８】
の化合物を式（ａ１）
【０９７９】
【化３７６】
2018522018.tif 000377
【０９８０】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９８１】
第２６の実施形態では、式（１６Ａ）
【０９８２】
【化３７７】
2018522018.tif 000378
【０９８３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５Ａ）
【０９８４】
【化３７８】
2018522018.tif 000379
【０９８５】
の化合物を式（ａ１）
【０９８６】
【化３７９】
2018522018.tif 000380
【０９８７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０９８８】
特定の実施形態においては、第２６の実施形態の方法に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０９８９】
一実施形態では、第２６の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０９９０】
任意の好適な有機溶媒を第２６の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
【０９９１】
第２７の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）
【０９９２】
【化３８０】
2018522018.tif 000381
【０９９３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）
【０９９４】
【化３８１】
2018522018.tif 000382
【０９９５】
の化合物を式（ａ１）
【０９９６】
【化３８２】
2018522018.tif 000383
【０９９７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【０９９８】
第２７の実施形態では、式（１６Ａ）
【０９９９】
【化３８３】
2018522018.tif 000384
【１０００】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０Ａ）
【１００１】
【化３８４】
2018522018.tif 000385
【１００２】
の化合物を式（ａ１）
【１００３】
【化３８５】
2018522018.tif 000386
【１００４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉである、方法もまた提供する。
【１００５】
特定の実施形態においては、第２７の実施形態の方法に関して、塩基の存在下において、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。一実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。より具体的には、塩基は炭酸カリウムである。
【１００６】
一実施形態では、第２７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物と式（ａ１）のモノマー化合物との反応に使用することができる。ある特定の実施形態では、極性中性溶媒中で反応を実施する。より具体的には、中性溶媒はジメチルアセトアミドである。
【１００７】
第２８の実施形態では、本発明は、式（１６ａ）
【１００８】
【化３８６】
2018522018.tif 000387
【１００９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ） 
【１０１０】
【化３８７】
2018522018.tif 000388
【１０１１】
の化合物を式（ａ１）
【１０１２】
【化３８８】
2018522018.tif 000389
【１０１３】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１０１４】
第２８の実施形態では、式（１６Ａ）
【１０１５】
【化３８９】
2018522018.tif 000390
【１０１６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）
【１０１７】
【化３９０】
2018522018.tif 000391
【１０１８】
の化合物を式（ａ１）
【１０１９】
【化３９１】
2018522018.tif 000392
【１０２０】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた含まれる。
【１０２１】
特定の実施形態においては、第２８の実施形態の方法に関して、アルコール活性化剤の存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、またはトリ（４−ピリジル）ホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。
【１０２２】
別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、アゾジカルボキシレートの存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
【１０２３】
更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において、式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
【１０２４】
第２９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１０２５】
【化３９２】
2018522018.tif 000393
【１０２６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【１０２７】
【化３９３】
2018522018.tif 000394
【１０２８】
の化合物を式（ｄ１）
【１０２９】
【化３９４】
2018522018.tif 000395
【１０３０】
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１０３１】
第２９の実施形態では、式（１８Ａ）
【１０３２】
【化３９５】
2018522018.tif 000396
【１０３３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６Ａ）
【１０３４】
【化３９６】
2018522018.tif 000397
【１０３５】
の化合物を式（ｄ１）
【１０３６】
【化３９７】
2018522018.tif 000398
【１０３７】
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１０３８】
一実施形態では、第２９の実施形態の方法に関して、式（１６ａ）または（１６Ａ）の化合物と式（ｄ１）の還元モノマーとの反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【１０３９】
任意の好適な有機溶媒を、第２９の実施形態の方法に使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性中性溶媒である。 代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。
【１０４０】
第２９の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６ａ）または（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１０４１】
第２９の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【１０４２】
Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１０４３】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１０４４】
第３０の実施形態において、本発明は、式（１７ａ）
【１０４５】
【化３９８】
2018522018.tif 000399
【１０４６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ）
【１０４７】
【化３９９】
2018522018.tif 000400
【１０４８】
の化合物を式（ｄ１）
【１０４９】
【化４００】
2018522018.tif 000401
【１０５０】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法も含まれる。一実施形態では、Ｘ４は活性化エステルである。
【１０５１】
第３０の実施形態では、式（１７Ａ）
【１０５２】
【化４０１】
2018522018.tif 000402
【１０５３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５Ａ） 
【１０５４】
【化４０２】
2018522018.tif 000403
【１０５５】
の化合物を式（ｄ１）
【１０５６】
【化４０３】
2018522018.tif 000404
【１０５７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。一実施形態では、Ｘ４は活性化エステルである。
【１０５８】
一実施形態では、第３０の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【１０５９】
第３０の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
【１０６０】
第３０の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ３はＨであり、式（１５ａ）または（１５Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）
【１０６１】
【化４０４】
2018522018.tif 000405
【１０６２】
の化合物を形成する。
【１０６３】
第３０の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）の化合物を形成する工程を含む。
【１０６４】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１０６５】
第３１の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）
【１０６６】
【化４０５】
2018522018.tif 000406
【１０６７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【１０６８】
【化４０６】
2018522018.tif 000407
【１０６９】
の化合物を式（ｄ１）
【１０７０】
【化４０７】
2018522018.tif 000408
【１０７１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１０７２】
第３１の実施形態には、式（１７Ａ）
【１０７３】
【化４０８】
2018522018.tif 000409
【１０７４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）
【１０７５】
【化４０９】
2018522018.tif 000410
【１０７６】
の化合物を式（ｄ１）
【１０７７】
【化４１０】
2018522018.tif 000411
【１０７８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。
【１０７９】
特定の実施形態においては、第３１の実施形態の方法に関して、アルコール活性化剤の存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。
【１０８０】
別の特定の実施形態において、第３１の実施形態の方法に関して、アゾジカルボキシレートの存在下において式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
【１０８１】
更に別の特定の実施形態において、第３１の実施形態の方法に関して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において、式（１４ａ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
【１０８２】
第３２の実施形態では、本発明は、式（１７ａ）
【１０８３】
【化４１１】
2018522018.tif 000412
【１０８４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）
【１０８５】
【化４１２】
2018522018.tif 000413
【１０８６】
の化合物を式（ｄ１）
【１０８７】
【化４１３】
2018522018.tif 000414
【１０８８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１０８９】
第３２の実施形態では、式（１７Ａ）
【１０９０】
【化４１４】
2018522018.tif 000415
【１０９１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０Ａ） 
【１０９２】
【化４１５】
2018522018.tif 000416
【１０９３】
の化合物を式（ｄ１）
【１０９４】
【化４１６】
2018522018.tif 000417
【１０９５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１０９６】
一実施形態では、第３２の実施形態の方法に関して、塩基の存在下において式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。一実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。より具体的には、塩基は炭酸カリウムである。
【１０９７】
別の実施形態では、第３２の実施形態の方法に関して、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物と式（ｄ１）のモノマー化合物との反応に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。ある特定の実施形態では、極性中性溶媒中で反応を実施する。より具体的には、中性溶媒はジメチルアセトアミドである。
【１０９８】
第３２の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ３はＨであり、式（２０ａ）または（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）
【１０９９】
【化４１７】
2018522018.tif 000418
【１１００】
の化合物を形成する。
【１１０１】
第３２の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（１７ａ’）または（１７Ａ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【１１０２】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１０３】
第３３の実施形態では、本発明は、式（１７ａ’）
【１１０４】
【化４１８】
2018522018.tif 000419
【１１０５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【１１０６】
【化４１９】
2018522018.tif 000420
【１１０７】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１１０８】
第３３の実施形態には、式（１７Ａ’）
【１１０９】
【化４２０】
2018522018.tif 000421
【１１１０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６Ａ）
【１１１１】
【化４２１】
2018522018.tif 000422
【１１１２】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた含まれる。
【１１１３】
特定の一実施形態において、第３３の実施形態の方法に関して、イミン還元剤は水素化物還元剤である。好適な水素化物還元剤の例としては、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、水素化物還元剤はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【１１１４】
第３４の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１１１５】
【化４２２】
2018522018.tif 000423
【１１１６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ａ）
【１１１７】
【化４２３】
2018522018.tif 000424
【１１１８】
の化合物を式（ａ１）
【１１１９】
【化４２４】
2018522018.tif 000425
【１１２０】
のモノマーとを反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１１２１】
第３４の実施形態では、式（１８Ａ）
【１１２２】
【化４２５】
2018522018.tif 000426
【１１２３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７Ａ）
【１１２４】
【化４２６】
2018522018.tif 000427
【１１２５】
の化合物を式（ａ１）
【１１２６】
【化４２７】
2018522018.tif 000428
【１１２７】
のモノマーとを反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１１２８】
一実施形態では、第３４の実施形態の方法に関して、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物と式（ａ１）のモノマーとの反応を塩基の存在下において実施する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【１１２９】
第３４の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性中性溶媒である。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。
【１１３０】
第３４の実施形態の特定の実施形態においては、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１１３１】
第３４の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【１１３２】
Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１１３３】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１３４】
第３５の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１１３５】
【化４２８】
2018522018.tif 000429
【１１３６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【１１３７】
【化４２９】
2018522018.tif 000430
【１１３８】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【１１３９】
【化４３０】
2018522018.tif 000431
【１１４０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【１１４１】
【化４３１】
2018522018.tif 000432
【１１４２】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ） 
【１１４３】
【化４３２】
2018522018.tif 000433
【１１４４】
またはその塩の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１４５】
【化４３３】
2018522018.tif 000434
【１１４６】
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１１４７】
第３５の実施形態には、式（１８Ａ）
【１１４８】
【化４３４】
2018522018.tif 000435
【１１４９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【１１５０】
【化４３５】
2018522018.tif 000436
【１１５１】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）
【１１５２】
【化４３６】
2018522018.tif 000437
【１１５３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１１５４】
【化４３７】
2018522018.tif 000438
【１１５５】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ） 
【１１５６】
【化４３８】
2018522018.tif 000439
【１１５７】
の化合物またはその塩 を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１５８】
【化４３９】
2018522018.tif 000440
【１１５９】
の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１１６０】
第３５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１１６１】
第３６の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１１６２】
【化４４０】
2018522018.tif 000441
【１１６３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【１１６４】
【化４４１】
2018522018.tif 000442
【１１６５】
の化合物またはその塩を
【１１６６】
【化４４２】
2018522018.tif 000443
【１１６７】
式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【１１６８】
【化４４３】
2018522018.tif 000444
【１１６９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１７０】
【化４４４】
2018522018.tif 000445
【１１７１】
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１１７２】
第３６の実施形態では、式（１８Ａ）
【１１７３】
【化４４５】
2018522018.tif 000446
【１１７４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４Ａ）
【１１７５】
【化４４６】
2018522018.tif 000447
【１１７６】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１１７７】
【化４４７】
2018522018.tif 000448
【１１７８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ） 
【１１７９】
【化４４８】
2018522018.tif 000449
【１１８０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１８１】
【化４４９】
2018522018.tif 000450
【１１８２】
の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程とを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１１８３】
第３６の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１１８４】
第３７の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１１８５】
【化４５０】
2018522018.tif 000451
【１１８６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ａ）
【１１８７】
【化４５１】
2018522018.tif 000452
【１１８８】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【１１８９】
【化４５２】
2018522018.tif 000453
【１１９０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１１９１】
【化４５３】
2018522018.tif 000454
【１１９２】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ） 
【１１９３】
【化４５４】
2018522018.tif 000455
【１１９４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１９５】
【化４５５】
2018522018.tif 000456
【１１９６】
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１１９７】
第３７の実施形態では、式（１８Ａ）
【１１９８】
【化４５６】
2018522018.tif 000457
【１１９９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４Ａ）
【１２００】
【化４５７】
2018522018.tif 000458
【１２０１】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０Ａ）
【１２０２】
【化４５８】
2018522018.tif 000459
【１２０３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１２０４】
【化４５９】
2018522018.tif 000460
【１２０５】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１２０６】
【化４６０】
2018522018.tif 000461
【１２０７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２０８】
【化４６１】
2018522018.tif 000462
【１２０９】
の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程とを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法を提供する。
【１２１０】
第３７の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２１１】
特定の実施形態においては、第３５、第３６及び第３７の実施形態に関して、Ｐ３はＨであり、式（１６ａ）または（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１２１２】
別の特定の実施形態において、第３５、第３６及び第３７の実施形態に関して、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成することを更に含む。
【１２１３】
第３８の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１２１４】
【化４６２】
2018522018.tif 000463
【１２１５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【１２１６】
【化４６３】
2018522018.tif 000464
【１２１７】
またはその塩の化合物と反応させて式（１５ａ）
【１２１８】
【化４６４】
2018522018.tif 000465
【１２１９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２２０】
【化４６５】
2018522018.tif 000466
【１２２１】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）
【１２２２】
【化４６６】
2018522018.tif 000467
【１２２３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２２４】
【化４６７】
2018522018.tif 000468
【１２２５】
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１２２６】
第３８の実施形態では、式（１８Ａ）の化合物の調製方法であって、 
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【１２２７】
【化４６８】
2018522018.tif 000469
【１２２８】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）
【１２２９】
【化４６９】
2018522018.tif 000470
【１２３０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２３１】
【化４７０】
2018522018.tif 000471
【１２３２】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）
【１２３３】
【化４７１】
2018522018.tif 000472
【１２３４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２３５】
【化４７２】
2018522018.tif 000473
【１２３６】
のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１２３７】
第３８の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３０及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２３８】
第３９の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１２３９】
【化４７３】
2018522018.tif 000474
【１２４０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【１２４１】
【化４７４】
2018522018.tif 000475
【１２４２】
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【１２４３】
【化４７５】
2018522018.tif 000476
【１２４４】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ） 
【１２４５】
【化４７６】
2018522018.tif 000477
【１２４６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２４７】
【化４７７】
2018522018.tif 000478
【１２４８】
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１２４９】
第３９の実施形態では、式（１８Ａ）
【１２５０】
【化４７８】
2018522018.tif 000479
【１２５１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４Ａ）
【１２５２】
【化４７９】
2018522018.tif 000480
【１２５３】
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【１２５４】
【化４８０】
2018522018.tif 000481
【１２５５】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）、
【１２５６】
【化４８１】
2018522018.tif 000482
【１２５７】
の化合物またはその塩を形成する工程と 
（２）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２５８】
【化４８２】
2018522018.tif 000483
【１２５９】
のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１２６０】
第３９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第３１及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２６１】
第４０の実施形態では、本発明は、式（１８ａ）
【１２６２】
【化４８３】
2018522018.tif 000484
【１２６３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【１２６４】
【化４８４】
2018522018.tif 000485
【１２６５】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【１２６６】
【化４８５】
2018522018.tif 000486
【１２６７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２６８】
【化４８６】
2018522018.tif 000487
【１２６９】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ） 
【１２７０】
【化４８７】
2018522018.tif 000488
【１２７１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２７２】
【化４８８】
2018522018.tif 000489
【１２７３】
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１２７４】
第４０の実施形態では、式（１８Ａ）
【１２７５】
【化４８９】
2018522018.tif 000490
【１２７６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ）
【１２７７】
【化４９０】
2018522018.tif 000491
【１２７８】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０Ａ）
【１２７９】
【化４９１】
2018522018.tif 000492
【１２８０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２８１】
【化４９２】
2018522018.tif 000493
【１２８２】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ） 
【１２８３】
【化４９３】
2018522018.tif 000494
【１２８４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２８５】
【化４９４】
2018522018.tif 000495
【１２８６】
のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１２８７】
第４０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３２及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２８８】
特定の実施形態においては、第３８、第３９及び第４０の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、式（１７ａ）または（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて、それぞれ式（Ｉａ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１２８９】
別の特定の実施形態において、第３８、第３９及び第４０の実施形態の方法に関して、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は、式（１８ａ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成することを更に含む。
【１２９０】
第４１の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【１２９１】
【化４９５】
2018522018.tif 000496
【１２９２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【１２９３】
【化４９６】
2018522018.tif 000497
【１２９４】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【１２９５】
【化４９７】
2018522018.tif 000498
【１２９６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２９７】
【化４９８】
2018522018.tif 000499
【１２９８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ） 
【１２９９】
【化４９９】
2018522018.tif 000500
【１３００】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【１３０１】
【化５００】
2018522018.tif 000501
【１３０２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３０３】
【化５０１】
2018522018.tif 000502
【１３０４】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１３０５】
第４１の実施形態では、式（ＩＡ）
【１３０６】
【化５０２】
2018522018.tif 000503
【１３０７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【１３０８】
【化５０３】
2018522018.tif 000504
【１３０９】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）
【１３１０】
【化５０４】
2018522018.tif 000505
【１３１１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１３１２】
【化５０５】
2018522018.tif 000506
【１３１３】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ） 
【１３１４】
【化５０６】
2018522018.tif 000507
【１３１５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）
【１３１６】
【化５０７】
2018522018.tif 000508
【１３１７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３１８】
【化５０８】
2018522018.tif 000509
【１３１９】
のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１３２０】
第４１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３２１】
第４２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【１３２２】
【化５０９】
2018522018.tif 000510
【１３２３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【１３２４】
【化５１０】
2018522018.tif 000511
【１３２５】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３２６】
【化５１１】
2018522018.tif 000512
【１３２７】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ） 
【１３２８】
【化５１２】
2018522018.tif 000513
【１３２９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【１３３０】
【化５１３】
2018522018.tif 000514
【１３３１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３３２】
【化５１４】
2018522018.tif 000515
【１３３３】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１３３４】
第４２の実施形態では、式（ＩＡ）
【１３３５】
【化５１５】
2018522018.tif 000516
【１３３６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４Ａ）
【１３３７】
【化５１６】
2018522018.tif 000517
【１３３８】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３３９】
【化５１７】
2018522018.tif 000518
【１３４０】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ） 
【１３４１】
【化５１８】
2018522018.tif 000519
【１３４２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）
【１３４３】
【化５１９】
2018522018.tif 000520
【１３４４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３４５】
【化５２０】
2018522018.tif 000521
【１３４６】
のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。
【１３４７】
第４２の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３４８】
第４３の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【１３４９】
【化５２１】
2018522018.tif 000522
【１３５０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ａ）
【１３５１】
【化５２２】
2018522018.tif 000523
【１３５２】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【１３５３】
【化５２３】
2018522018.tif 000524
【１３５４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３５５】
【化５２４】
2018522018.tif 000525
【１３５６】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【１３５７】
【化５２５】
2018522018.tif 000526
【１３５８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【１３５９】
【化５２６】
2018522018.tif 000527
【１３６０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３６１】
【化５２７】
2018522018.tif 000528
【１３６２】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１３６３】
第４３の実施形態では、式（ＩＡ）
【１３６４】
【化５２８】
2018522018.tif 000529
【１３６５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４Ａ）
【１３６６】
【化５２９】
2018522018.tif 000530
【１３６７】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【１３６８】
【化５３０】
2018522018.tif 000531
【１３６９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３７０】
【化５３１】
2018522018.tif 000532
【１３７１】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１３７２】
【化５３２】
2018522018.tif 000533
【１３７３】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）
【１３７４】
【化５３３】
2018522018.tif 000534
【１３７５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３７６】
【化５３４】
2018522018.tif 000535
【１３７７】
のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。
【１３７８】
第４３の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３７９】
一実施形態では、上述した第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２及び第４３の実施形態の方法に関して、化合物（１４ａ）またはその塩を、以下の工程を含む方法により調製する。
（１）塩素化試薬を式（２ａ）
【１３８０】
【化５３５】
2018522018.tif 000536
【１３８１】
の化合物と反応させて式（１３ａ）
【１３８２】
【化５３６】
2018522018.tif 000537
【１３８３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１３ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ａ）の化合物またはその塩を形成する工程。
【１３８４】
別の実施形態では、上述した第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２及び第４３の実施形態の方法に関して、化合物（１４Ａ）またはその塩を、以下の工程を含む方法により調製する。
（１）塩素化試薬を式（２Ａ）
【１３８５】
【化５３７】
2018522018.tif 000538
【１３８６】
の化合物と反応させて式（１３Ａ）
【１３８７】
【化５３８】
2018522018.tif 000539
【１３８８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（２）式（１３Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程。
【１３８９】
上記式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物の調製方法における条件及び試薬は、第２２及び／または第２３の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３９０】
別の実施形態では、上述の方法に関して、式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、式（２ａ）の化合物を調製する。
【１３９１】
別の実施形態では、上述の方法に関して、式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、式（２Ａ）の化合物を調製する。
【１３９２】
上記式（２ａ）または（２Ａ）の化合物の調製方法における条件及び試薬は、第１の実施形態、及びこの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３９３】
第４４の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ’）
【１３９４】
【化５３９】
2018522018.tif 000540
【１３９５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）
【１３９６】
【化５４０】
2018522018.tif 000541
【１３９７】
の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）
【１３９８】
【化５４１】
2018522018.tif 000542
【１３９９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）
【１４００】
【化５４２】
2018522018.tif 000543
【１４０１】
の化合物及び式（Ｌ１ｂ）の化合物
【１４０２】
【化５４３】
2018522018.tif 000544
【１４０３】
と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、方法を提供する。
【１４０４】
一実施形態では、第４４の実施形態の方法に関して、還元剤の存在下において式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて、（Ｉａ’−１）
【１４０５】
【化５４４】
2018522018.tif 000545
【１４０６】
の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において（Ｉａ’−１）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する。
【１４０７】
別の実施形態では、第４４の実施形態の方法に関して、還元剤の存在下において式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて、（Ｉａ’−２）
【１４０８】
【化５４５】
2018522018.tif 000546
【１４０９】
の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において式（Ｉａ’−２）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する。
【１４１０】
特定の実施形態においては、第４４の実施形態の方法に関して、工程（２）の還元剤は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、チタンイソプロポキシド、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、チタンイソプロポキシド、及び塩化スズからなる群から選択される。還元剤はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはホウ化水素カリウムであることが好ましい。還元剤はホウ化水素ナトリウムであることが、更により好ましい。
【１４１１】
ニトロ（−ＮＯ２）基をアミン（−ＮＨ２）基に転換可能な任意の還元試薬を、工程（１）で使用することができる。一実施形態では、還元試薬は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態においては、還元試薬はＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌである。
【１４１２】
一実施形態では、上述の方法に関して、Ｒ１０１はメチルである。
【１４１３】
本発明の方法は、上述の方法（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３及び第４４の実施形態における方法）の任意の組み合わせであることもまた可能である。例えば、第１及び第２の実施形態の方法の組み合わせ、第１、第２、及び第３の実施形態の方法の組み合わせ、第４及び第５の実施形態の方法の組み合わせ、第４、第５及び第６の実施形態の方法の組み合わせ、第６及び第８の実施形態の方法の組み合わせ、第１３及び第１４の実施形態の方法の組み合わせ、第１３、第１４及び第１５の実施形態の方法の組み合わせ、ならびに、第１７及び第１８の実施形態の方法の組み合わせもまた、本発明に含まれる。以下の特定の実施形態のいずれかで記載する可変要素の定義は、上述の方法の任意の組み合わせにもまた適用可能である。
【１４１４】
本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な溶媒（複数可）中で実施することができる。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。代表的な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル等、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【１４１５】
本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な温度で実施することができる。一実施形態では、反応を室温で実施することができる。別の実施形態では、反応を低温、例えば０℃で実施することができる。更に他の実施形態では、反応は高温、例えば約４０℃、約５０℃等で実施することができる。
【１４１６】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ’）及び（ＩＡ）のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を、以下に示すスキーム１〜１０に従い調製することができ、式中、Ｌ’は式（Ｉａ’）に関しては
【１４１７】
【化５４５−１】
2018522018.tif 000547
【１４１８】
であり、式（ＩＡ）に関しては−ＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ１０１はＭｅである。
【１４１９】
【化５４６】
2018522018.tif 000548
【１４２０】
【化５４７】
2018522018.tif 000549
【１４２１】
【化５４８】
2018522018.tif 000550
【１４２２】
【化５４９】
2018522018.tif 000551
【１４２３】
【化５５０】
2018522018.tif 000552
【１４２４】
【化５５１】
2018522018.tif 000553
【１４２５】
本発明の化合物
本発明は、本明細書で記載される新規化合物もまた提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（１ａ）、（１Ａ）、（２ａ）、（２Ａ）、（２ａ’’）、（２Ａ’’）、（３ａ）、（３Ａ）、（３ａ’’）、（３Ａ’’）、（４ａ）、（４Ａ）、（４ａ’’）、（４Ａ’’）、（５ａ）、（５Ａ）、（５ａ’’）、（５Ａ’’）、（６ａ）、（６Ａ）、（７ａ）、（７Ａ）、（７ａ’）、（７Ａ’）、（７ａ１’）、（７Ａ１’）、（７ａ’’）、（７Ａ’’）、（７ａ’’’）、（７Ａ’’’）、（９ａ）、（９Ａ）、（１０ａ）、（１０Ａ）、（１０ａ’）、（１０Ａ’）、（１１ａ）、（１１Ａ）、（１２ａ）、（１２Ａ）、（１３ａ）、（１３Ａ）、（１４ａ）、（１４Ａ）、（１５ａ）、（１５Ａ）、（１６ａ）、（１６Ａ）、（１７ａ）、（１７Ａ）、（１７ａ’）、（１７Ａ’）、（１８ａ）、（１８Ａ）、（２０ａ）、（２０Ａ）、（ｃ１）、（ｄ１）、（Ｉａ’）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物であり、式中、可変要素は上述したとおりである。
【１４２６】
第１の特定の実施形態では、式（１ａ）、（２ａ）、（２ａ’’）、（３ａ）、（３ａ’’）、（４ａ）、（４ａ’’）、（５ａ）、（５ａ’’）、（６ａ）、（７ａ）、（７ａ’）、（７ａ１’）、（７ａ’’）、（７ａ’’’）、（９ａ）、（１０ａ）、（１０ａ’）、（１１ａ）、（１２ａ）、（１３ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）、（１６ａ）、（１７ａ）、（１７ａ’）、（１８ａ）、（２０ａ）、または（Ｉａ’）の化合物に関して、Ｒ１０１は−Ｍｅである。
【１４２７】
第２の特定の実施形態では、式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（１３ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（１３Ａ）の化合物に関して、Ｐ１はシリル保護基であり、残りの可変要素は、上記第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で記載したとおりである。より具体的には、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別の更により特定の実施形態においては、シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【１４２８】
第３の特定の実施形態においては、式（３ａ）、（３ａ’’）、（７ａ’）、（７ａ１’）、（１２ａ）、（１０ａ’）、（３Ａ）、（３Ａ’’）、（７Ａ’）、（７Ａ１’）、（１２Ａ）、または（１０Ａ’）の化合物に関して、Ｘ１はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【１４２９】
第４の特定の実施形態においては、式（３ａ）、（３ａ’’）、（７ａ’）、（７ａ１’）、（１２ａ）、（１０ａ’）、（３Ａ）、（３Ａ’’）、（７Ａ’）、（７Ａ１’）、（１２Ａ）、または（１０Ａ’）の化合物に関して、Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｘ１は−Ｂｒである。
【１４３０】
第５の特定の実施形態においては、式（７ａ）、（１０ａ）、（７Ａ）、または（１０Ａ）の化合物に関して、Ｘ２はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【１４３１】
第６の特定の実施形態においては、式（７ａ’’）または（７Ａ’’）の化合物に関して、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３２】
第７の特定の実施形態においては、式（２ａ’’）、（３ａ’’）、（４ａ’’）、（５ａ’’）、（２Ａ’’）、（３Ａ’’）、（４Ａ’’）、または（５Ａ’’）の化合物に関して、Ｐ１’はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１、第３、もしくは第４の特定の実施形態で上述したとおりである。別の特定の実施形態において、Ｐ１’はシリル保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１、第３もしくは第４の特定の実施形態で上述したとおりである。更に特定の実施形態においては、Ｐ１’はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、Ｐ１’はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別のより特定の実施形態においては、Ｐ１’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【１４３３】
第８の特定の実施形態においては、式（１３ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）、（１６ａ）、（１７ａ）、（１７ａ’）、（２０ａ）、（１３Ａ）、（１４Ａ）、（１５Ａ）、（１６Ａ）、（１７Ａ）、（１７Ａ’）、または（２０Ａ）の化合物に関して、Ｘ３は塩素であり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３４】
第９の特定の実施形態においては、式（１５ａ）または（１５Ａ）の化合物に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【１４３５】
第１０の特定の実施形態においては、式（ｃ１）、（１１ａ）または（１１Ａ）の化合物に関して、Ｐ２は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３６】
第１１の特定の実施形態においては、式（ｄ１）、（７ａ１’）、（１７ａ）、（１８ａ）、（７Ａ１’）、（１７Ａ）または（１８Ａ）の化合物に関して、Ｐ３はＨ、または、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３７】
第１２の特定の実施形態においては、化合物（２０ａ）または（２０Ａ）に関して、Ｘ５は−Ｂｒであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３８】
本明細書、及び以下の実施例で引用する全ての参照文献は、それら全体が参照として明示的に組み込まれている。
【実施例】
【１４３９】
ここでは、非限定的実施例を参照することにより本発明を例証する。特に指示しない限り、全ての百分率、比率、部等は、重量によるものである。試薬は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、または他の民間の供給元から購入した。核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器から得た。質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００機器で得、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣで得、ＵＰＬＣは、シングル四重極ＭＳＺｓｐｒａｙ（商標）備えたＷａｔｅｒｓ，Ａｃｑｕｉｔｙシステムで得た（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ、方法：２．５分、流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮを５〜９５％で２．０分、及び９５％ＭｅＣＮを０．５分）。
【１４４０】
以下の溶媒、試薬、保護基、部位及び他の表記は、括弧内の略称により示されてもよい。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮまたはＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒ＝アルゴン
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｒ４＝四臭化炭素
ＣｂｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｇｌｙ＝グリシン
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルの−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム六リン酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍｏｌ＝マイクロモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭＳ＝質量分析
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル（塩化メシル）
Ｍｓ２Ｏ＝メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒａｃ＝ラセミ混合物
Ｒｆ＝遅延因子
ＲＰＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）
ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ＝トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【１４４１】
実施例１
【１４４２】
【化５５２】
2018522018.tif 000554
【１４４３】
（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ジメタノール３ａ（４．０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．８６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＴＢＳＣｌ（３．２９ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物３ｂを得た（３．６９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４４】
【化５５３】
2018522018.tif 000555
【１４４５】
３ｂ（２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｃ（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を次工程に粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４６】
【化５５４】
2018522018.tif 000556
【１４４７】
３ｃ（２．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．９ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。次に合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３ｄ（１．１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４８】
【化５５５】
2018522018.tif 000557
【１４４９】
３ｄ（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、その後、メタンスルホン酸無水物（１．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ溶液を反応混合物に添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｅ（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５０】
【化５５６】
2018522018.tif 000558
【１４５１】
３ｅ（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１３．４ｍＬ）溶液に、ＩＧＮモノマーＡ（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温（ｔｅｍｐｅｒｔａｕｒｅ）で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油を精製し、化合物３ｆを得た（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５２】
【化５５７】
2018522018.tif 000559
【１４５３】
３ｆ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応物を穏やかに３５℃にて５時間加熱した。水で反応をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．１３ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、３ｇ（０．０６３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４３ − ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．４７ − ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．１ Ｈｚ， ０．１５Ｈ）， ４．５０ − ４．３９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．８９ − ３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６ − ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１４５４】
実施例２
【１４５５】
【化５５８】
2018522018.tif 000560
【１４５６】
３ｅ（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、化合物３ｈ（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５７】
【化５５９】
2018522018.tif 000561
【１４５８】
３ｈ（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。次に、反応物を４０℃で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、固体を濾過して水で洗浄した。黄色の粗固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗固体を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３ｇを黄色粉末（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５９】
実施例３
【１４６０】
【化５６０】
2018522018.tif 000562
【１４６１】
３ｆ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。茶色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３ｈ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６２】
【化５６１】
2018522018.tif 000563
【１４６３】
３ｈ（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次にＩＧＮモノマーＡ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加して混合物を１０分間攪拌し、その時点で固体を濾過した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に可溶化した後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去して黄色の油（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６４】
実施例４
【１４６５】
【化５６２】
2018522018.tif 000564
【１４６６】
３ｂ（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７８１ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．７０３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物３ｊ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．０４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６７】
【化５６３】
2018522018.tif 000565
【１４６８】
３ｊ（１．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１２時間添加した。水（６０ｍＬ）で反応をクエンチして固体を濾過し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、２０ｍＬ）を溶解させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物３ｋを得た（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１２分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６９】
【化５６４】
2018522018.tif 000566
【１４７０】
３ｋ（０．６３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、３ｌを得た（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝７．７９７分（８．０分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７１】
【化５６５】
2018522018.tif 000567
【１４７２】
３ｌ（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍの塩酸（２．０１ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮し、光沢のあるオレンジ色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物３ｍを得た（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝５．１６６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７３】
【化５６６】
2018522018.tif 000568
【１４７４】
３ｍ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（２ｘ２０ｍＬ）硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をまず、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて更に、ＲＰＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、所望の生成物３ｎを得た（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３４％）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７５】
【化５６７】
2018522018.tif 000569
【１４７６】
化合物３ｎ（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、３ｇを得た（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７７】
【化５６８】
2018522018.tif 000570
【１４７８】
化合物３ｇ（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．０１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び鉄（０．００６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して化合物３ｏを白色固体として得た（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告、Ｔ ＝ ３３０Ｋ）：δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ − ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ −３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１４７９】
実施例５
【１４８０】
【化５６９】
2018522018.tif 000571
【１４８１】
４ａ（５．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６．７７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（２．３３６ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応をクエンチさせて、層を分離した。水溶液をＤＣＭで抽出し（２ｘ３０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｂを得た（３．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８２】
【化５７０】
2018522018.tif 000572
【１４８３】
４ｂ（３．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にピリジン（１．３３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（０．６４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌して飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物４ｃを得た（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝８．２３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８４】
【化５７１】
2018522018.tif 000573
【１４８５】
４ｃ（２．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（１．４８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４ｄを得た（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０．０分法）＝５．２０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８６】
【化５７２】
2018522018.tif 000574
【１４８７】
４ｄ（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、続いてメタンスルホン酸無水物（０．５２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質４ｅ（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９５％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝５．７分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８８】
【化５７３】
2018522018.tif 000575
【１４８９】
４ｅ（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．５５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９０】
【化５７４】
2018522018.tif 000576
【１４９１】
４ｆ（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０５３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加して固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０９９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）。
【１４９２】
実施例６
【１４９３】
【化５７５】
2018522018.tif 000577
【１４９４】
４ｅ（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＩＧＮモノマーＡ（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で添加し、反応物を５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチして層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて過剰の溶媒を減圧下で除去した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物４ｈ（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．１９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７２８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９５】
【化５７６】
2018522018.tif 000578
【１４９６】
４ｈ（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加し、次に反応物を４０℃で５時間加熱した。水で反応をクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９７】
実施例７
【１４９８】
【化５７７】
2018522018.tif 000579
【１４９９】
化合物４ｈ（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、４ｆ（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得て、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５００】
【化５７８】
2018522018.tif 000580
【１５０１】
化合物４ｆ（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＤＭＡ（４．０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨウ化カリウム（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過してＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４ｇを得た（０．０６５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（１０分法）＝６．３８分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０２】
実施例８
【１５０３】
【化５７９】
2018522018.tif 000581
【１５０４】
化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｆを白黄色固体として得た（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０５】
実施例９
【１５０６】
【化５８０】
2018522018.tif 000582
【１５０７】
化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させた（２ｘ）。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｈを橙黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０８】
実施例１０
【１５０９】
【化５８１】
2018522018.tif 000583
【１５１０】
化合物２ｙ（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール（２６．５ｍＬ）溶液に２−（メチルジチオ）イソブチルアルデヒド（０．８３８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で、攪拌を続けながら添加した。混合物を０℃まで冷却してホウ化水素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１回で添加し、反応物をこの温度で１時間攪拌した。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）により精製し、２ｚを得た（０．１８１ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、収率１１％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．８６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１１】
【化５８２】
2018522018.tif 000584
【１５１２】
化合物２ｚ（０．０８９ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（０．９７２ｍＬ）溶液に、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（０．０５７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び硫酸マグネシウム（０．０５３ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で、攪拌を続けながら添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化亜鉛のジエチルエーテル（０．１４６ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．５当量）溶液（１Ｍ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を攪拌しながら２時間かけて、室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）により精製して４ｄ（０．０１４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【図１】
2018522018.tif 000791
【図２】
2018522018.tif 000792
【図３】
2018522018.tif 000793
【図４】
2018522018.tif 000794
【図５】
2018522018.tif 000795
【図６】
2018522018.tif 000796
【図７】
2018522018.tif 000797
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月22日(2018.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２ａ）
【化１】
2018522018.tif 000798
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ａ）
【化２】
2018522018.tif 000799
の化合物の第一級アルコールの１つに、前記式（１ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２】
式（３ａ）
【化３】
2018522018.tif 000800
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ａ）
【化４】
2018522018.tif 000801
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３】
式（４ａ）
【化５】
2018522018.tif 000802
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ａ）
【化６】
2018522018.tif 000803
の化合物を式（ａ１）
【化７】
2018522018.tif 000804
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項４】
式（５ａ）
【化８】
2018522018.tif 000805
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【化９】
2018522018.tif 000806
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項５】
式（６ａ）
【化１０】
2018522018.tif 000807
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ）
【化１１】
2018522018.tif 000808
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６】
式（７ａ）
【化１２】
2018522018.tif 000809
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６ａ）
【化１３】
2018522018.tif 000810
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項７】
式（７ａ’’）
【化１４】
2018522018.tif 000811
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ａ’’）
【化１５】
2018522018.tif 000812
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項８】
式（Ｉａ’）
【化１６】
2018522018.tif 000813
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ａ）
【化１７】
2018522018.tif 000814
の化合物を式（ａ１）
【化１８】
2018522018.tif 000815
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、前記方法。
【請求項９】
式（Ｉａ’）
【化１９】
2018522018.tif 000816
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【化２０】
2018522018.tif 000817
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ）
【化２１】
2018522018.tif 000818
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ）
【化２２】
2018522018.tif 000819
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ）の化合物を式（ａ１）
【化２３】
2018522018.tif 000820
のモノマー化合物と反応させて 式（４ａ）
【化２４】
2018522018.tif 000821
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ）
【化２５】
2018522018.tif 000822
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ａ）
【化２６】
2018522018.tif 000823
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（６ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ａ）
【化２７】
2018522018.tif 000824
の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化２８】
2018522018.tif 000825
のモノマー化合物と反応させて前記式（Ｉ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１０】
式（Ｉａ’）
【化２９】
2018522018.tif 000826
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【化３０】
2018522018.tif 000827
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ａ’’）
【化３１】
2018522018.tif 000828
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（２ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ａ’’）の化合物を形成する工程と、
【化３２】
2018522018.tif 000829
（３）前記式（３ａ’’）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させて
【化３３】
2018522018.tif 000830
式（４ａ’’）
【化３４】
2018522018.tif 000831
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ａ’’）
【化３５】
2018522018.tif 000832
の化合物を形成する工程と、
（５）前記式（５ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ａ’’）
【化３６】
2018522018.tif 000833
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【化３７】
2018522018.tif 000834
のモノマー化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステル（好ましくは、−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１１】
式（９ａ）
【化３８】
2018522018.tif 000835
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ａ）
【化３９】
2018522018.tif 000836
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１２】
式（１０ａ）
【化４０】
2018522018.tif 000837
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（９ａ）
【化４１】
2018522018.tif 000838
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項１３】
式（１８ａ）
【化４２】
2018522018.tif 000839
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ）
【化４３】
2018522018.tif 000840
の化合物を式（ｄ１）
【化４４】
2018522018.tif 000841
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項１４】
式（Ｉａ’）
【化４５】
2018522018.tif 000842
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ａ）
【化４６】
2018522018.tif 000843
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項１５】
式（Ｉａ’）
【化４７】
2018522018.tif 000844
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ａ）
【化４８】
2018522018.tif 000845
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２ａ）
【化４９】
2018522018.tif 000846
の化合物を形成する工程と、
（２）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式（２ａ）の化合物と反応させて式（３ａ）
【化５０】
2018522018.tif 000847
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（３ａ）の化合物を式（ａ１） 
【化５１】
2018522018.tif 000848
のモノマー化合物と反応させて式（４ａ）
【化５２】
2018522018.tif 000849
の化合物を形成する工程と、
（４）前記式（４ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ａ）
【化５３】
2018522018.tif 000850
の化合物を形成する工程と、
（５）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を前記式（９ａ）の化合物と反応させて式（１０ａ）
【化５４】
2018522018.tif 000851
の化合物を形成する工程と、
（６）前記式（１０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化５５】
2018522018.tif 000852
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【化５６】
2018522018.tif 000853
の化合物を形成する工程と、
（７）前記式（１１ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステル（好ましくは−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステル）からなる群から選択される脱離基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項１６】
式（１２ａ）
【化５７】
2018522018.tif 000854
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ａ）
【化５８】
2018522018.tif 000855
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項１７】
式（１０ａ’）
【化５９】
2018522018.tif 000856
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ａ）
【化６０】
2018522018.tif 000857
の化合物を式（ａ１）
【化６１】
2018522018.tif 000858
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項１８】
式（７ａ’）
【化６２】
2018522018.tif 000859
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ａ’）
【化６３】
2018522018.tif 000860
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項１９】
式（Ｉａ’）
【化６４】
2018522018.tif 000861
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【化６５】
2018522018.tif 000862
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【化６６】
2018522018.tif 000863
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【化６７】
2018522018.tif 000864
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【化６８】
2018522018.tif 000865
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１０ａ’）の化合物を式（ｄ１）
【化６９】
2018522018.tif 000866
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【化７０】
2018522018.tif 000867
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項２０】
式（Ｉａ’）
【化７１】
2018522018.tif 000868
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【化７２】
2018522018.tif 000869
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【化７３】
2018522018.tif 000870
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ａ）の化合物を式（ａ１）
【化７４】
2018522018.tif 000871
のモノマー化合物と反応させて式（１０ａ’）
【化７５】
2018522018.tif 000872
の化合物を形成する工程と、
（３）前記化合物（１０ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ａ’）
【化７６】
2018522018.tif 000873
を形成する工程と、
（４）前記式（７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【化７７】
2018522018.tif 000874
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉａ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２１】
式（Ｉａ’）
【化７８】
2018522018.tif 000875
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ａ）
【化７９】
2018522018.tif 000876
の化合物と反応させて式（１２ａ）
【化８０】
2018522018.tif 000877
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（１２ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【化８１】
2018522018.tif 000878
のモノマー化合物と反応させて式（７ａ１’）
【化８２】
2018522018.tif 000879
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（７ａ１’）の化合物を式（ａ１）
【化８３】
2018522018.tif 000880
のモノマー化合物と反応させて式（１８ａ）
【化８４】
2018522018.tif 000881
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物と反応させる工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項２２】
式（１３ａ）
【化８５】
2018522018.tif 000882
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ａ）
【化８６】
2018522018.tif 000883
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２３】
式（１４ａ）
【化８７】
2018522018.tif 000884
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ａ） 
【化８８】
2018522018.tif 000885
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項２４】
前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記アルコール脱保護剤はフッ化水素ピリジンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（１５ａ）
【化８９】
2018522018.tif 000886
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ） 
【化９０】
2018522018.tif 000887
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３１】
式（２０ａ）
【化９１】
2018522018.tif 000888
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化９２】
2018522018.tif 000889
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３２】
式（１６ａ）
【化９３】
2018522018.tif 000890
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ） 
【化９４】
2018522018.tif 000891
の化合物を式（ａ１）
【化９５】
2018522018.tif 000892
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３３】
式（１６ａ）
【化９６】
2018522018.tif 000893
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ） 
【化９７】
2018522018.tif 000894
の化合物を式（ａ１）
【化９８】
2018522018.tif 000895
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３４】
式（１６ａ）
【化９９】
2018522018.tif 000896
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【化１００】
2018522018.tif 000897
の化合物を式（ａ１）
【化１０１】
2018522018.tif 000898
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３５】
式（１８ａ）
【化１０２】
2018522018.tif 000899
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【化１０３】
2018522018.tif 000900
の化合物を式（ｄ１）
【化１０４】
2018522018.tif 000901
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３６】
式（１７ａ）
【化１０５】
2018522018.tif 000902
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ａ） 
【化１０６】
2018522018.tif 000903
の化合物を式（ｄ１）
【化１０７】
2018522018.tif 000904
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３７】
式（１７ａ）
【化１０８】
2018522018.tif 000905
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ａ）
【化１０９】
2018522018.tif 000906
の化合物を式（ｄ１）
【化１１０】
2018522018.tif 000907
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項３８】
アルコール活性化剤の存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アゾジカルボキシレートの存在下において前記式（１４ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式（１４ａ）の化合物を前記式（ｄ１）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、式（１７ａ’）
【化１１１】
2018522018.tif 000908
の化合物を形成する、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記式（１７ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ａ’）
【化１１２】
2018522018.tif 000909
の化合物を形成する工程を更に含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式（１７ａ）
【化１１３】
2018522018.tif 000910
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ａ）
【化１１４】
2018522018.tif 000911
の化合物式を（ｄ１）
【化１１５】
2018522018.tif 000912
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項４７】
式（１７ａ’）
【化１１６】
2018522018.tif 000913
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ａ）
【化１１７】
2018522018.tif 000914
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。 
【請求項４８】
式（１８ａ）
【化１１８】
2018522018.tif 000915
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ａ）
【化１１９】
2018522018.tif 000916
の化合物を式（ａ１）
【化１２０】
2018522018.tif 000917
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項４９】
塩基の存在下において前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
極性中性溶媒の存在下において前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する、請求項４８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【化１２１】
2018522018.tif 000918
【請求項５５】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項４８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記アミン保護基は２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びアリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉｄ’）
【化１２２】
2018522018.tif 000919
の化合物を形成する、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記アミン脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式（１８ａ）
【化１２３】
2018522018.tif 000920
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１２４】
2018522018.tif 000921
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【化１２５】
2018522018.tif 000922
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１２６】
2018522018.tif 000923
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１２７】
2018522018.tif 000924
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１２８】
2018522018.tif 000925
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６０】
式（１８ａ）
【化１２９】
2018522018.tif 000926
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【化１３０】
2018522018.tif 000927
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１３１】
2018522018.tif 000928
のモノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１６ａ）
【化１３２】
2018522018.tif 000929
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１３３】
2018522018.tif 000930
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６１】
式（１８ａ）
【化１３４】
2018522018.tif 000931
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化１３５】
2018522018.tif 000932
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【化１３６】
2018522018.tif 000933
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（４）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１３７】
2018522018.tif 000934
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１３８】
2018522018.tif 000935
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（５）前記式（１６ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１３９】
2018522018.tif 000936
の還元モノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６２】
式（１８ａ）
【化１４０】
2018522018.tif 000937
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１４１】
2018522018.tif 000938
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【化１４２】
2018522018.tif 000939
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１４３】
2018522018.tif 000940
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）
【化１４４】
2018522018.tif 000941
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１４５】
2018522018.tif 000942
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６３】
式（１８ａ）
【化１４６】
2018522018.tif 000943
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【化１４７】
2018522018.tif 000944
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【化１４８】
2018522018.tif 000945
の還元モノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１７ａ）
【化１４９】
2018522018.tif 000946
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（２）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１５０】
2018522018.tif 000947
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６４】
式（１８ａ）
【化１５１】
2018522018.tif 000948
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化１５２】
2018522018.tif 000949
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【化１５３】
2018522018.tif 000950
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（２）前記式（２０ａ）の化合物を式（ｄ１）
【化１５４】
2018522018.tif 000951
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ａ）
【化１５５】
2018522018.tif 000952
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（３）前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１５６】
2018522018.tif 000953
のモノマーと反応させて式（１８ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６５】
前記式（１７ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉａ’）
【化１５７】
2018522018.tif 000954
の化合物を形成する、請求項６２、６３、または６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｐ３はアミン保護基である、請求項６２、６３、または６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記式（１８ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて式（Ｉａ’）
【化１５８】
2018522018.tif 000955
の化合物を形成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ｉａ’）
【化１５９】
2018522018.tif 000956
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ａ）
【化１６０】
2018522018.tif 000957
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ａ）
【化１６１】
2018522018.tif 000958
の化合物またはその塩を形成する工程と、 
（２）前記式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【化１６２】
2018522018.tif 000959
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１６３】
2018522018.tif 000960
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【化１６４】
2018522018.tif 000961
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【化１６５】
2018522018.tif 000962
のモノマーと反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項６９】
式（Ｉａ’）
【化１６６】
2018522018.tif 000963
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ａ）
【化１６７】
2018522018.tif 000964
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１６８】
2018522018.tif 000965
のモノマー化合物と、アルコール活性化剤の存在下において反応させて式（１６ａ）
【化１６９】
2018522018.tif 000966
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【化１７０】
2018522018.tif 000967
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）前記式（１７ａ’）の化合物を式（ａ１）
【化１７１】
2018522018.tif 000968
のモノマーと反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項７０】
式（Ｉａ’）
【化１７２】
2018522018.tif 000969
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ａ）
【化１７３】
2018522018.tif 000970
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ａ）
【化１７４】
2018522018.tif 000971
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１７５】
2018522018.tif 000972
のモノマー化合物と反応させて式（１６ａ）
【化１７６】
2018522018.tif 000973
の化合物を形成する工程と、
（３）前記式（１６ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ａ’）
【化１７７】
2018522018.tif 000974
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）前記式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【化１７８】
2018522018.tif 000975
のモノマーと反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項７１】
前記式（１４ａ）の化合物またはその塩を、
（１）塩素化試薬を式（２ａ）
【化１７９】
2018522018.tif 000976
の化合物と反応させて式（１３ａ）
【化１８０】
2018522018.tif 000977
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）前記式（１３ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ａ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
含む方法により調製する、請求項５９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
式（１ａ）
【化１８１】
2018522018.tif 000978
の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより前記式（２ａ）の化合物を調製する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉａ’）
【化１８２】
2018522018.tif 000979
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）
【化１８３】
2018522018.tif 000980
の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）
【化１８４】
2018522018.tif 000981
の化合物を形成する工程と、
（２）前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ） 
【化１８５】
2018522018.tif 000982
の化合物及び式（Ｌ１ｂ）
【化１８６】
2018522018.tif 000983
の化合物と、還元剤の存在下において反応させて式（Ｉａ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｒ１０１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、前記方法。
【請求項７４】
還元剤の存在下において前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて、（Ｉａ’−１）
【化１８７】
2018522018.tif 000984
の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において前記（Ｉａ’−１）の化合物を前記式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
還元剤の存在下において前記式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１ａ）の化合物と反応させて、（Ｉａ’−２）
【化１８８】
2018522018.tif 000985
の化合物またはその塩を形成し、続いて、還元剤の存在下において前記式（Ｉａ’−２）の化合物を前記式（Ｌ１ｂ）の化合物と反応させて前記式（Ｉａ’）の化合物を形成する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
工程（２）の前記還元剤は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、チタンイソプロポキシド、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、チタンイソプロポキシド、及び塩化スズからなる群から選択される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記還元剤はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはホウ化水素カリウムである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記還元剤はホウ化水素ナトリウムである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
工程（１）の前記還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項７３〜７８のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項８０】
工程（１）における前記還元剤はＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１０１はメチルである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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