(57)【要約】  Ｂ−ＲＡＦ及び免疫チェックポイント阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤とともに及び／又はＭＥＫ阻害剤なしで使用する、がんの治療のための投与レジメンを含む治療法が、本明細書において提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を第２に投与する工程とを含む、方法。
【請求項２】
がん治療の有効性を増大させる方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を第２に投与する工程とを含む、方法。
【請求項３】
個体におけるがんを治療する方法であって、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を第２に投与する工程とを含み、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することのみと比較して増大した有効性を有する、方法。
【請求項４】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤が、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝アミド又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｂ−ＲＡＦの第１の投与及び第２の投与が、１日２回約９６０ｍｇ、１日２回約７２０ｍｇ、及び／又は１日２回約４８０ｍｇの用量である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与が、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第２の投与よりも多い用量である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与が、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の用量及び第２の用量を含み、第１の用量は第２の用量よりも多い、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与が、約２８日間又は約５６日間である、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与が、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の用量及び第２の用量を含み、第１の用量は第２の用量よりも多く、第１の用量は２１日間投与され、第２の用量は７日間投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤が、経口投与される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストである、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アテゾリズマブが、約１５ｍｇ／ｋｇの用量をｑ３ｗで、約２０ｍｇ／ｋｇの用量をｑ３ｗで、約８００ｍｇの用量をｑ２ｗで、又は約１２００ｍｇの用量をｑ３ｗで投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
免疫チェックポイント阻害剤が、静脈内投与される、請求項１から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
第１の投与及び第２の投与が、有効量のＭＥＫ阻害剤をさらに含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＭＥＫ阻害剤が、（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＭＥＫ阻害剤が、（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノンヘミフマル酸塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＭＥＫ阻害剤の第１の投与及び第２の投与が、２１日オン／７日オフのスケジュールで毎日約６０ｍｇの用量又は２１日オン／７日オフのスケジュールで毎日約４０ｍｇの用量である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＭＥＫ阻害剤の第１の投与が、約２８日のスケジュールである、請求項１７から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＭＥＫ阻害剤が経口投与される、請求項１７から２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
がんがメラノーマである、請求項１から２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
メラノーマが、切除不能な又は転移性のメラノーマである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
メラノーマが、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマである、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型メラノーマ又はＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ突然変異型メラノーマである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
個体におけるメラノーマを治療する方法であって、個体にベムラフェニブ及びコビメチニブを２８日間のスケジュールで第１に投与する工程であり、ベムラフェニブは、１日２回９６０ｍｇの用量を２１日間、次いで、１日２回７２０ｍｇの用量を７日間の２８日間のスケジュールで投与され、コビメチニブは、毎日６０ｍｇの用量で２１日間、及び７日間のオフの２８日間のスケジュールで投与される工程と、個体にベムラフェニブ、コビメチニブ及びアテゾリズマブを第２に投与する工程であり、ベムラフェニブは、１日２回７２０ｍｇの用量で投与され、コビメチニブは、毎日６０ｍｇの用量で２１日間のオン及び７日間のオフで投与され、アテゾリズマブは、８００ｍｇの用量をｑ２ｗで投与される工程とを含む、方法。
【請求項２９】
ベムラフェニブが、錠剤として経口投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
コビメチニブが、錠剤として経口投与される、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
アテゾリズマブが、静脈内投与される、請求項２８から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
がんがメラノーマである、請求項２８から３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
メラノーマが、切除不能な又は転移性のメラノーマである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
メラノーマが、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマである、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマが、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型メラノーマ又はＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ突然変異型メラノーマである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｂ−ＲＡＦ及び免疫チェックポイント阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤とともに及び／又はＭＥＫ阻害剤なしで使用する、がんの治療のための投与レジメンを含む、治療法が本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００２】
２０１４年には、米国において推定７６，１００の新しいメラノーマの症例が診断され、およそ９，７１０人の患者がこの疾患で死亡するであろう（２０１３年米国がん学会）。世界的に、２００８年にはメラノーマの年齢調整罹患率及び死亡率は、それぞれ、男性の間では１００，０００人当たり９．５人及び１．８人であり、女性の間では、１００，０００人当たり８．６人及び１．１人であった。メラノーマの罹患率は、オーストラリア（１００，０００人当たり４２．４人）及び西ヨーロッパ（１００，０００人当たり１０．６人）の白色人種の間で特に高い。さらに、メラノーマの罹患率は増加し続けており、男性においては、いかなる他の悪性腫瘍よりも、女性においては、肺がんを除いていかなる他の悪性腫瘍よりも、急速に増加している。２００５年におけるメラノーマを発症する生涯リスクは、５５人中およそ１人であり、診断時の年齢中央値は５９歳であった。死亡当たりの損失生存可能年数に関して、メラノーマは成人白血病に次ぐものである。転移性メラノーマは、新しく診断されたメラノーマ症例のおよそ４％を占める。しかしながら、１５．３％の５年相対生存率と、この患者群についての生存は極めて悪いままである。
【０００３】
最近まで、転移性メラノーマのためには利用可能な治療の数は限られていた。ダカルバジンは、５％−１２％の奏功率、２カ月未満の無増悪生存（ＰＦＳ）中央値及び６．４−９．１カ月の全生存（ＯＳ）中央値を有する標準的な第一選択治療と考えられた。併用化学療法及びインターフェロン（ＩＦＮ）−アルファ（ＩＦＮ−α）又はインターロイキン−２（ＩＬ−２）と併用された化学療法は、改善された奏効率を示す一方、改善されたＯＳをもたらしていない。より最近では、転移性メラノーマを有する患者においてアウトカムを改善する能力を有する新しい薬剤が研究されてきた。細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）をブロックするヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体である、イピリムマブ（（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））は、未治療の進行メラノーマ患者において、糖タンパク１００（ｇｐ１００）ペプチドのワクチン接種と比較して、及びダカルバジンとの併用においてはダカルバジン＋プラセボと比較して、ＯＳの改善を示した、２つのＩＩＩ相試験に基づいて、切除不能な又は転移性のメラノーマの治療のために２０１１年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。これらの試験において、全奏効率（１０．９％）及びＰＦＳ中央値（２．８カ月）は、歴史的にダカルバジンについて観察された範囲内にあった。しかしながら、イピリムマブ＋ダカルバジンによる３年生存率は２０．８％であり、患者の一部が臨床的に耐えられたことを示している。
【０００４】
皮膚黒色腫のおよそ５０％に蔓延しているＢＲＡＦのＶ６００突然変異型の特異的阻害剤であるベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））は、ＢＲＡＦＶ６００突然変異陽性の、手術不可能な又は転移性のメラノーマの治療のために２０１１年にＦＤＡによって承認された。ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突然変異を有する転移性メラノーマを有する未治療の患者において、ベムラフェニブは、ダカルバジンと比較して６３％の死亡リスク低減及び７４％のＰＦＳ改善を示した。応答率は、ベムラフェニブについて４８％であり、ダカルバジンについては５％であった。アップデートされたＯＳとＰＦＳの結果は、ベムラフェニブ治療の臨床的利益を続けて実証した。１２．５か月の追跡期間中央値により、ベムラフェニブ治療は、４カ月に近いＯＳ中央値の改善（１３．６対９．７カ月）と関連していた。この分析における死のハザード比は、ベムラフェニブを支持して０．７０（９５％ＣＩ：０．５７、０．８７）であった。
【０００５】
ＰＦＳ及びＯＳの延長にもかかわらず、ＢＲＡＦ阻害剤により治療された患者のほとんどすべてにおいて疾患の再発が起こった。ＢＲＡＦ突然変異を伴うメラノーマの治療のための追加の治療選択肢としてＭＥＫ阻害剤が出現した。ＭＥＫは、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の下流成分であり、ＢＲＡＦの阻害に応じて上方制御されると考えられている。追加のデータは、ＢＲＡＦ及びＭＥＫの複合型阻害が、ＢＲＡＦ阻害剤による単剤療法と比較して、より大きな臨床的利益を提供するだけでなく、ＢＲＡＦ阻害に関連した副作用を潜在的に低減し得ることを示した。コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＲＯ５５１４０４１、ＸＬ５１８）は、活発に臨床研究されており、最近ＦＤＡにより承認されたＭＥＫ阻害剤である。
【０００６】
最近、がん免疫療法が、転移性メラノーマにおける治療の状況を進展させた。ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１）受容体をブロックする抗体であるニボルマブ及びペムブロリズマブは両方とも、切除不可能な又は転移性のメラノーマ及びイピリムマブ後の疾患の進行を有する患者の治療のために米国において早期承認を受け、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異が陽性である場合には、ＢＲＡＦ阻害剤は確認試験における臨床的利益の検証を条件とする（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）「ペムブロリズマブ」及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）「ニボルマブ」の米国添付文書を参照されたい）。（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる）アテゾリズマブは、ヒトのｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）を標的とし、その受容体ＰＤ−１との相互作用を阻害する、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アテゾリズマブは、Ｔ細胞へのさらなる阻害シグナルを提供することが報告されている相互作用である、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合もブロックする。
【０００７】
新しい治療法の目標の中には、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型患者においてＢ−ＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤により観察された高い奏効率を、免疫調節により誘発され得る延長された奏効期間と組み合わせる課題がある。ベムラフェニブ及びダブラフェニブによるＢＲＡＦＶ６００の阻害は、他のキナーゼに対する影響が比較的少ないようであり、インビトロ／インビボモデル化は、ＢＲＡＦ阻害がＴリンパ球によるメラノーマ抗原の認識を改善し、メラノーマ腫瘍で観察されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球の数を増加させることを示唆した。ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ阻害とは対照的に、ＭＥＫ阻害は、Ｔ細胞に対して負の影響を与え得る。Ｌｕｋｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１巻（２号）：３４−３８ページ（２０１５年２月）。さらに、ＢＲＡＦ耐性細胞株が高いＰＤ−Ｌ１を発現したことによる、ＢＲＡＦ阻害剤に対する耐性のメカニズムとしてのＰＤ−Ｌ１発現及びＭＥＫ阻害剤の添加は、ＰＤ−Ｌ１発現に抑制効果を有する。Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ  １１巻（４号）：２３７−２４６ページ（２０１４年）を参照されたい。新規治療の持続的な開発だけでなく、患者にとって最大限の治療利益を提供する最適の治療レジメン（連続での組み合わせ）の追及が進行中である。よって、臨床治験は依然として、進行したメラノーマの初期治療のための有効な選択肢である。
【発明の概要】
【０００８】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤とともに又はＭＥＫ阻害剤なしで含む組み合わせが、本明細書において提供される。個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。
【０００９】
がん治療の有効性を増大させる方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を第２に投与する工程とを含む方法も、本明細書において提供される。
【００１０】
個体におけるがんを治療する方法であって、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を第２に投与する工程とを含み、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することのみと比較して増大した有効性を有する方法も、本明細書において提供される。
【００１１】
何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝アミド又は薬学的に許容されるその塩である。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦは、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ又はベムラフェニブである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与及び第２の投与は、１日２回約９６０ｍｇ、１日２回約７２０ｍｇ、及び／又は１日２回約４８０ｍｇの用量である。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第２の投与よりも多い用量である。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の用量及び第２の用量を含み、第１の用量は第２の用量よりも多い。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与は、約２８日間又は約５６日間である。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の投与は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤の第１の用量及び第２の用量を含み、第１の用量は第２の用量よりも多く、第１の用量は２１日間投与され、第２の用量は７日間投与される。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、経口投与される。
【００１２】
何れかの方法の一部の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１軸結合アンタゴニストである。一部の実施態様において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。一部の実施態様において、アテゾリズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇをｑ３ｗで、約２０ｍｇ／ｋｇをｑ３ｗで、約８００ｍｇをｑ２ｗで、又は約１２００ｍｇをｑ３ｗで投与される。一部の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。
【００１３】
何れかの方法の一部の実施態様において、第１の投与及び第２の投与は、有効量のＭＥＫ阻害剤をさらに含む。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ又はコビメチニブである。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン又は薬学的に許容されるその塩である。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノンヘミフマル酸塩である。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブである。何れかの方法の一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤の第１の投与及び第２の投与は、２１日オン／７日オフのスケジュールの毎日約６０ｍｇの用量又は２１日オン／７日オフのスケジュールの毎日約４０ｍｇの用量である。何れかの方法の一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤の第１の投与は、約２８日のスケジュールである。何れかの方法の一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は経口投与される。
【００１４】
何れかの方法の一部の実施態様において、がんはメラノーマである。何れかの方法の一部の実施態様において、メラノーマは、切除不能な又は転移性のメラノーマである。何れかの方法の一部の実施態様において、メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマである。何れかの方法の一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型メラノーマ又はＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ突然変異型メラノーマである。
【００１５】
個体におけるメラノーマを治療するさらなる方法であって、個体にベムラフェニブを２８日間のスケジュールで第１に投与する工程であり、ベムラフェニブは、１日２回９６０ｍｇの用量を２１日間、次いで、１日２回７２０ｍｇの用量を７日間の２８日間のスケジュールで投与される工程と、個体にベムラフェニブ及びアテゾリズマブを第２に投与する工程であり、ベムラフェニブは、１日２回７２０ｍｇの用量を、アテゾリズマブは、１２００ｍｇの用量をｑ３ｗで投与される工程とを含む方法が、本明細書において提供される。一部の実施態様において、ベムラフェニブは、錠剤として経口投与される。一部の実施態様において、アテゾリズマブは、静脈内投与される。一部の実施態様において、がんはメラノーマである。一部の実施態様において、メラノーマは、切除不能な又は転移性のメラノーマである。一部の実施態様において、メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型メラノーマ又はＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ突然変異型メラノーマである。
【００１６】
個体におけるメラノーマを治療する方法であって、個体にベムラフェニブ及びコビメチニブを２８日間のスケジュールで第１に投与する工程であり、ベムラフェニブは、１日２回９６０ｍｇの用量を２１日間、次いで、１日２回７２０ｍｇの用量を７日間の２８日間のスケジュールで投与され、コビメチニブは、毎日６０ｍｇの用量で２１日間、及び７日間のオフの２８日間のスケジュールで投与される工程と、個体にベムラフェニブ、コビメチニブ及びアテゾリズマブを第２に投与する工程であり、ベムラフェニブは、１日２回７２０ｍｇの用量で投与され、コビメチニブは、毎日６０ｍｇの用量で２１日間のオン及び７日間のオフで投与され、アテゾリズマブは、８００ｍｇの用量をｑ２ｗで投与される工程とを含む方法も、本明細書において提供される。一部の実施態様において、ベムラフェニブは、錠剤として経口投与される。一部の実施態様において、コビメチニブは、錠剤として経口投与される。一部の実施態様において、アテゾリズマブは、静脈内投与される。一部の実施態様において、がんはメラノーマである。一部の実施態様において、メラノーマは、切除不能な又は転移性メラノーマである。一部の実施態様において、メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型メラノーマ又はＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ突然変異型メラノーマである。
【００１７】
詳細な説明
Ｉ．定義
用語「ＲＡＦ」及び「ＲＡＦキナーゼ」は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼである３つのＲＡＦキナーゼのファミリーを指す。これらのＲＡＦキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦである。ＲＡＦキナーゼはレトロウイルス発がん遺伝子に関連する。ＲＡＦは、急速進行性線維肉腫（Ｒａｐｉｄｌｙ  Ａｃｃｅｌｅａｔｅｄ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）の頭字語である。
【００１８】
本明細書中で使用されるとき、用語「Ｂ−ＲＡＦ」は、別段の指示のない限り、任意の自然の又は（自然の又は合成にかかわらず）変異体Ｂ−ＲＡＦポリペプチドを指す。用語「野生型Ｂ−ＲＡＦ」は一般に、天然に存在するＢ−ＡＦタンパク質のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。例えば、１１．１６１５で見られるＵｎｉ．  Ｐｒｏｔ  Ｎｏ．Ｐ１５０５６を参照されたい。用語「Ｖ６００突然変異型Ｂ−ＲＡＦ」又は「Ｖ６００突然変異型Ｂ−ＲＡＦ」は一般に、アミノ酸Ｖ６００にミスセンス変異を含むｂ−Ｒａｆポリペプチド、例えば、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋを指す。
【００１９】
目的のポリペプチドの（互換的に「阻害剤」と呼ばれる）「アンタゴニスト」は、目的のポリペプチドの活性化又は機能を妨害する、例えば、目的のポリペプチドにより媒介される生物活性を部分的に又は完全にブロックし、阻害し又は中和する「分子」である。例えば、ポリペプチドＸのアンタゴニストは、ポリペプチドＸにより媒介される生物活性を部分的に又は完全にブロックし、阻害し又は中和する任意の分子を指し得る。好ましくは、阻害剤は、目的のポリペプチドに結合する小分子である。具体的な実施態様において、阻害剤は、目的のポリペプチドに対する約１，０００ｎＭ以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様において、阻害剤は、目的のポリペプチドに対する約１００ｎＭ以下の結合親和性を有する。別の実施態様において、阻害剤は、目的のポリペプチドに対する約５０ｎＭ以下の結合親和性を有する。具体的な実施態様において、阻害剤は、１，０００ｎＭ以下のＩＣ５０で目的のポリペプチドのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様において、阻害剤は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０で目的のポリペプチドのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様において、阻害剤は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０で目的のポリペプチドのシグナル伝達を阻害する。ある特定の実施態様において、アンタゴニストは、目的のポリペプチドの発現レベル又は生物活性を、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ超の何れかで低減させるか又は阻害する。
【００２０】
用語「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」は、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生及び／又は標的細胞の死滅）を回復又は促進する結果とともに、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達によりもたらされるＴ細胞機能不全を除去するように、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの一又は複数の何れかとの相互作用を阻害する分子を指す。本明細書中で使用されるとき、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
【００２１】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２のようなその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させ、ブロックし、阻害し、抑制し又は干渉する分子を指す。一部の実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させ、ブロックし、阻害し、抑制し又は干渉する他の分子を含む。一実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞を機能不全のより低度のもの（例えば、抗原認識に対するエフェクターの応答を増強する）とするように、ＰＤ−１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球において発現される細胞表面タンパク質により媒介される又はそれを通した負の共刺激シグナルを低減させる。一部の実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＣＴ−０１１（ピジリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＰＤＲ００１である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＲＥＧＮ２８１０である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＢＧＢ−１０８である。
【００２２】
用語「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１及び／又はＢ７−１のようなその結合パートナーのうちの一又は複数の何れかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させ、ブロックし、阻害し、抑制し又は干渉する分子を指す。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及び／又はＢ７−１への結合を阻害する。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド並びにＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及び／又はＢ７−１のようなその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させ、ブロックし、阻害し、抑制し又は干渉する他の分子を含む。一実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞を機能不全のより低度のもの（例えば、抗原認識に対するエフェクターの応答を増強する）とするように、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球において発現される細胞表面タンパク質により媒介される又はそれを通した負の共刺激シグナルを低減させる。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）である。別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。また別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。また別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。また別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
【００２３】
用語「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ２と、ＰＤ−１のようなその結合パートナーのうちの一又は複数との相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させ、ブロックし、阻害し、抑制し又は干渉する分子を指す。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーのうちの一又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド並びにＰＤ−Ｌ２とＰＤ−１のようなその結合パートナーのうちの一又は複数の何れかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させ、ブロックし、阻害し、抑制し又は干渉する他の分子を含む。一実施態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞を機能不全のより低度のもの（例えば、抗原認識に対するエフェクターの応答を増強する）とするように、ＰＤ−Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴ細胞において発現される細胞表面タンパク質により媒介される又はそれを通した負の共刺激シグナルを低減させる。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドへシンである。
【００２４】
用語「小分子」は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
【００２５】
「個体反応」又は「反応」は、（１）疾患の進行（例えば、がんの進行）の、減速させること及び完全に停止させることを含むいくらかの程度までの阻害；（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／又は組織へのがん細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、減速又は完全な停止）；（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速又は完全な停止）；（５）疾患又は障害（例えば、がん）に関連した一又は複数の症候のある程度の緩和；（６）無進行生存の長さの増大及び／又は（９）治療後の所与の時点における死亡率の減少を無制限に含む、個体にとっての利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価可能である。
【００２６】
物質／分子の、例えば薬学的組成物の「有効量」は、所望の治療的又は予防的結果を達成するために必要な用量及び期間において有効な量を指す。
【００２７】
物質／分子の「治療的有効量」は、個体の病状、年齢、性別及び体重並びに個体において所望の反応を誘発するための物質／分子の能力のような因子によって変化し得る。治療的有効量は、物質／分子の治療的に有益な効果が任意の毒性又は有害作用を上回る量でもある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な用量及び期間において有効な量を指す。必ずではないが、通常、予防的用量は、疾患の初期段階における又はその前に対象において使用されるため、予防的有効量は治療的有効量よりも少なくなる。
【００２８】
用語「薬学的製剤」は、そのような形態においてその中に含有される活性成分の生物活性が有効であることを許容し、製剤が投与され得る対象に対して容認しがたく毒性である追加の成分を含有しない調製物を指す。
【００２９】
「薬学的に許容される担体」は、活性成分以外の、対象に対して無毒性である、薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体は、バッファー、賦形剤、安定剤又は防腐剤を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用されるとき、句「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。
【００３１】
本明細書中で使用されるとき、「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」のようなその文法的変形）は、治療されている個体の自然の経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防のため又は臨床病理の経過の間の何れかで実施可能である。治療の望ましい効果としては、疾患の発症又は再発を予防すること、症候の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の消失、転移を予防すること、疾患進行の速度の低下、病態の改善又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様において、本発明の抗体は、疾患の発生を遅延させるか又は疾患の進行を減速するために使用される。
【００３２】
「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルのような非ヒト霊長類）、ウサギ及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様において、個体又は対象はヒトである。
【００３３】
用語「付随して」は、本明細書中で、それらの個々の治療効果が時間的に重複するのに十分に時間的に近接して与えられる２以上の治療剤の投与を指すために使用される。一部の実施態様において、付随した投与は、同時、連続的、及び／又は同時発生的である。一部の実施態様において、同時投与は、一又は複数の薬剤の投与が一又は複数の他の薬剤の投与を中断した後に継続する場合の投薬レジメンを含む。
【００３４】
「低減させ又は阻害する」により、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超える全体的減少を引き起こす能力が意味される。低減又は阻害は、治療されている障害の症候、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズに言及し得る。
【００３５】
用語「添付文書」は、治療薬の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する、そのような治療薬の市販のパッケージに通常含まれる説明書を指すために使用される。
【００３６】
「製造品」は、少なくとも１の試薬、例えば、疾患若しくは障害（例えば、がん）の治療のための医薬、又は本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製品（例えば、パッケージ又は容器）又はキットである。ある特定の実施態様において、製品又はキットは、本明細書に記載の方法を実施するための単位として奨励され、分配され又は販売される。
【００３７】
当該技術分野の当業者に理解される通り、本明細書における「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施態様を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００３８】
本明細書に記載の本発明の態様及び実施態様は、態様及び実施態様から「なる」及び／又は「本質的になる」を含むことが理解される。本明細書中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段の指示のない限り、複数の参照を含む。
【００３９】
ＩＩ．方法及び用途
がんを治療するためにＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）及びがん免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を利用する方法が本明細書において提供される。加えて、がんを治療するためにＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１軸阻害剤）を利用する方法が本明細書において提供される。
【００４０】
個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のベムラフェニブを第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。
【００４１】
個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量のＭＥＫ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤、有効量のＭＥＫ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を第２に投与する工程とを含む方法も、本明細書において提供される。例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量のコビメチニブを第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ、有効量のコビメチニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。
【００４２】
がん治療の有効性を増大させる方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。例えば、がん治療の有効性を増大させる方法であって、個体に有効量のベムラフェニブを第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。一部の実施態様において、方法は、免疫腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増大させる。一部の実施態様において、方法は、例えばＩＨＣにより決定される、ＰＤ−Ｌ１発現を増大させる。
【００４３】
さらに、がん治療の有効性を増大させる方法であって、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量のＭＥＫ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤、有効量のＭＥＫ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。例えば、がん治療の有効性を増大させる方法であって、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量のコビメチニブを第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ、有効量のコビメチニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法が、本明細書において提供される。
【００４４】
個体におけるがんを治療する方法であって、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を第２に投与する工程とを含み、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を投与することのみ（同時投与単独）と比較して増大した有効性を有する方法も、本明細書において提供される。例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、がん治療が、個体に有効量のベムラフェニブを第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含み、がん治療が、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を投与することのみ（同時投与単独）と比較して増大した有効性を有する方法が、本明細書において提供される。
【００４５】
個体におけるがんを治療する方法であって、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び有効量のＭＥＫ阻害剤を第１に投与する工程と、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤、有効量のＭＥＫ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を第２に投与する工程とを含み、がん治療が、個体に有効量のＢ−ＲＡＦ阻害剤、有効量のＭＥＫ阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１軸阻害剤）を投与することのみ（同時投与単独）と比較して増大した有効性を有する方法が、本明細書において提供される。例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、がん治療が、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量のコビメチニブを第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ、有効量のコビメチニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含み、がん治療が、個体に有効量のベムラフェニブ、有効量のコビメチニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を投与することのみ（同時投与単独）と比較して増大した有効性を有する方法が、本明細書において提供される。
【００４６】
何れかの方法の一部の実施態様において、第１の投与は、約７、１４、２１、２８、３５、４２、４９又は５６日間の何れかである。一部の実施態様において、第１の投与は、約２１から３５日間の間である。一部の実施態様において、第１の投与は、約２８日間である。一部の実施態様において、第１の投与は、約５６日間である。例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のベムラフェニブを２８日間、第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法。また、例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量のコビメチニブを２８日間、第１に投与する工程と、個体に有効量のベムラフェニブ、有効量のコビメチニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法。
【００４７】
何れかの方法の一部の実施態様において、上記実施態様の何れかによる個体はヒトであってもよい。
【００４８】
何れかの方法の一部の実施態様において、第１の投与は、単一用量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び／又はＭＥＫ阻害剤の投与を含む。何れかの方法の一部の実施態様において、第１の投与は、１を超える用量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び／又はＭＥＫ阻害剤の投与を含む。一部の実施態様において、約７、１４、２１、２８、３５、４２又は４９日間の何れかの第１の用量に続いて、約７、１４、２１、２８、３５、４２又は４９日間の何れかの第２の用量を投与することを含む、第１の投与。一部の実施態様において、約４９日間の第１の用量に続いて、約７日間の第２の用量を投与することを含む、第１の投与。一部の実施態様において、約２１日間の第１の用量に続いて、約７日間の第２の用量を投与することを含む、第１の投与。何れかの方法の一部の実施態様において、第１の投与は、第２の用量よりも多い第１の用量のＢ−ＲＡＦ阻害剤及び／又はＭＥＫ阻害剤を含む。例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のベムラフェニブを第１に投与する工程であり、ベムラフェニブは第１の用量で２１日間、それに続いて第２の用量で７日間投与される工程と、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法。また、例えば、個体におけるがんを治療する方法であって、個体に有効量のベムラフェニブ及び有効量のコビメチニブを第１に投与する工程であり、ベムラフェニブは、第１の用量で２１日間、それに続いて第２の用量で７日間投与される工程と、個体に有効量のベムラフェニブ、有効量のコビメチニブ及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法。
【００４９】
何れかの方法の一部の実施態様において、上記併用療法は、（２以上の治療剤が同じ又は別個の製剤中に含まれる）混合投与、並びに本発明のアンタゴニストの投与が、追加の治療剤及び／又はアジュバントの投与の前に、同時発生的に、連続的に、同時に及び／又はそれに続いて起こり得る、個別投与を包含する。一部の実施態様において、併用療法は、放射線療法及び／又は追加の治療剤をさらに含む。
【００５０】
本明細書に記載のＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、経口、非経口、肺内及び鼻腔内を含む任意の好適な手段により、局所治療にとって望ましければ、病巣内投与により投与可能である。非経口点滴は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。投薬は、投与が短時間又は慢性であるかに一部依存して、何れかの好適な経路により、例えば、静脈内又は皮下注射のような注射によることができる。単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与及びパルス点滴を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書において考慮される。
【００５１】
何れかの方法の一部の実施態様において、有効量のＢ−ＲＡＦ、有効量のＭＥＫ阻害剤及び／又は有効量の免疫チェックポイント阻害剤の投与は、異なる投与経路を介して及び／又は異なる投与回数で起こってもよい。例えば、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は経口投与、例えば、１日２回経口投与されてもよい。ＭＥＫ阻害剤は、経口投与、例えば、１日１回、経口投与されてもよい。一部の実施態様において、第１の投与がＢ−ＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤を含む場合、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤は付随して作用する。一部の実施態様において、第２の投与がＢ−ＲＡＦ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む場合、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は付随して作用する。一部の実施態様において、第２の投与がＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む場合、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、付随して作用する。一部の実施態様において、第１及び第２の投与は、付随して作用する。一部の実施態様において、第１の投与及び第２の投与は連続的である。
【００５２】
本明細書に記載のＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、医学行動規範と一致した様式で製剤化され、投薬され及び投与され得る。この関係において考慮される因子としては、治療されている具体的な障害、治療されている具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング及び医師に知られた他の因子が挙げられる。Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、必要ではないが任意選択的に、問題の障害を予防し又は治療するために現在使用されている一又は複数の薬剤とともに製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の量、障害又は治療のタイプ並びに上で議論された他の因子に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載されたのと同じ用量及び投与経路で使用されるか、又は本明細書に記載の用量の約１から９９％まで、又は任意の用量で経験的に／臨床的に適切であると決定された任意の経路により使用される。
【００５３】
疾患の予防又は治療のために、（単独で又は一若しくは複数の他の追加の治療剤とともに使用される場合）本明細書に記載のＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の適切な用量は、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度及び経過、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤が予防又は治療目的で投与されるか、先の治療法、患者の病歴並びにＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤に対する反応並びに主治医の裁量に依存する。Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤は、単回、又は一連の治療にわたって好適に患者に投与される。数日又はそれより長期にわたる反復投与のためには、治療は一般に、状態に依存して、病徴の所望の抑制が起こるまで持続される。
【００５４】
一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）は、毎日又は１日２回投与される。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）は、１日２回約９６０ｍｇ、７２０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は２４０ｍｇの何れかの用量で投与される。一部の実施態様において、第１の投与は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を、９６０ｍｇの第１の用量で１日２回、それに続いて７２０ｍｇの第２の用量で１日２回投与することを含む。一部の実施態様において、第１の投与は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を、７２０ｍｇの第１の用量で１日２回、それに続いて４８０ｍｇの第２の用量で１日２回投与することを含む。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を、９６０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む、第２の投与。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を、７２０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む、第２の投与。例えば、一部の実施態様において、個体におけるがんを治療する方法であって、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を２８日間、第１に投与する工程であり、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）は、９６０ｍｇで１日２回２１日間、７２０ｍｇで１日２回７日間投与される工程と、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を７２０ｍｇの用量で１日２回、及び有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法。
【００５５】
一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）は、毎日又は１日２回投与される。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）は、約６０ｍｇ又は２０ｍｇの何れかの用量で毎日投与される。一部の実施態様において、第１の投与は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を、６０ｍｇの第１の用量で毎日、２１日間のオン及び７日間のオフ（２１／７）で投与することを含む。一部の実施態様において、第１の投与は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を、４０ｍｇの第１の用量で毎日、２１日間のオン及び７日間のオフ（２１／７）で投与することを含む。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を、６０ｍｇの用量で毎日、２１日間のオン及び７日間のオフ（２１／７）で投与することを含む、第２の投与。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を、４０ｍｇの用量で毎日、２１日間のオン及び７日間のオフ（２１／７）で投与することを含む、第２の投与。例えば、一部の実施態様において、個体におけるがんを治療する方法であって、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）及びＭＥＫ阻害剤（たとえば、コビメチニブ）を２８日間、第１に投与する工程であり、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）は、９６０ｍｇで１日２回２１日間及び７２０ｍｇで１日２回７日間投与され、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）は、６０ｍｇの用量で毎日、２１日間のオン及び７日間のオフで投与される工程と、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を７２０ｍｇの用量で１日２回、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を６０ｍｇの用量で毎日、２１日間のオン及び７日間のオフで、並びに有効量の抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を第２に投与する工程とを含む方法。
【００５６】
一部の実施態様において、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、３週間毎に（ｑ３ｗ）又は２週間毎に（ｑ２ｗ）投与される。一部の実施態様において、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、毎日、約１５ｍｇ／ｋｇの用量でｑ３ｗ、約２０ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗ、約８００ｍｇでｑ２ｗ、又は約１２００ｍｇでｑ３ｗ投与される。一部の実施態様において、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を８００ｍｇ／ｋｇの用量でｑ２ｗ投与することを含む、第２の投与。一部の実施態様において、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を１２００ｍｇの用量でｑ３ｗ投与することを含む、第２の投与。例えば、一部の実施態様において、個体におけるがんを治療する方法であって、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を２８日間、第１に投与する工程であり、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）は、９６０ｍｇで１日２回２１日間及び７２０ｍｇで１日２回７日間投与される工程と、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を７２０ｍｇの用量で１日２回及び抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を１２００ｍｇの用量でｑ３ｗ、第２に投与する工程とを含む、方法。例えば、一部の実施態様において、個体におけるがんを治療する方法であって、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）及びＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を２８日間、第１に投与する工程であり、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）は、９６０ｍｇで１日２回２１日間及び７２０ｍｇで１日２回７日間投与され、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）は、毎日、６０ｍｇの用量で２１日間のオン及び７日間のオフで投与される工程と、個体にＢ−ＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）を７２０ｍｇの用量で１日２回、ＭＥＫ阻害剤（例えば、コビメチニブ）を毎日、６０ｍｇの用量で２１日間のオン及び７日間のオフで、並びに抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を８００ｍｇの用量でｑ２ｗで、第２に投与する工程とを含む、方法。
【００５７】
何れかの方法の一部の実施態様において、がんはメラノーマである。一部の実施態様において、メラノーマは、切除不能な又は転移性のメラノーマである。一部の実施態様において、メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型メラノーマである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００突然変異型メラノーマは、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ突然変異型メラノーマである。
【００５８】
ＩＩＩ．治療用組成物
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤又は免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせが本明細書において提供される。ある特定の実施態様において、組み合わせは、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤若しくは免疫チェックポイント阻害剤を単独で投与すること又はＢ−ＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤若しくは免疫チェックポイント阻害剤の同時投与（同時発生的投与）を含む治療と比較して、有効性を増大させる。ある特定の実施態様において、本明細書に記載のＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤若しくは免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせは、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤若しくは免疫チェックポイント阻害剤を単独で投与すること又はＢ−ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤若しくは免疫チェックポイント阻害剤の同時投与を含む治療と比較して、Ｔ細胞の浸潤及び／又はＰＤ−Ｌ１の発現レベルを増大させる。
【００５９】
何れかの方法の一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤を使用し得る。例示的なＢＲＡＦ阻害剤は、当該技術分野で知られており、例えば、ソラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ＰＬＸ−３６０３、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＢＡＹ７３−４５０６、ベムラフェニブ並びに国際公開第２００７／００２３２５号、同第２００７／００２４３３号、同第２００９１１１２７８号、同第２００９１１１２７９号、同第２００９１１１２７７号、同第２００９１１１２８０号及び米国特許第７４９１８２９号に記載されたものが挙げられる。一部の実施態様において、ＢＲＡＦ阻害剤は、選択的ＢＲＡＦ阻害剤である。一部の実施態様において、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００の選択的阻害剤である。一部の実施態様において、ＢＲＡＦ  Ｖ６００は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｋ及び／又はＶ６００Ｄである。一部の実施態様において、ＢＲＡＦ  Ｖ６００は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｒである。一部の実施態様において、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一部の実施態様において、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝アミド又は薬学的に許容されるその塩である。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。
【００６０】
ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４、ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ登録番号１０２９８７２−５５−５）は、様々な癌細胞株、例えば、メラノーマ細胞株においてプログラム細胞死を引き起こすことが示されている。ベムラフェニブは、ＢＲＡＦが一般的なＶ６００Ｅ突然変異を有する場合に、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路のＢＲＡＦ／ＭＥＫ段階を妨害する。ベムラフェニブは、患者、例えば、そのがんがＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦ突然変異（すなわち、ＢＲＡＦタンパク質の６００位のアミノ酸において、正常なバリンがグルタミン酸で置換されている）を有する、ＦＤＡにより承認されたメラノーマ患者において機能する。メラノーマの約６０％がＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦ突然変異を有する。Ｖ６００Ｅ突然変異は、リンパ腫、結腸がん、メラノーマ、甲状腺がん及び肺がんを含む様々な他のがんに存在する。ベムラフェニブは、以下の構造：
2018534311.tif 000002
を有する。
【００６１】
ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）（ベムラフェニブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．）は、米国で承認された薬剤であり、ＦＤＡにより承認された試験により検出されるＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異を有する切除不能な又は転移性のメラノーマを有する患者の治療に適応される。ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）（ベムラフェニブ）は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異を有さないメラノーマ患者（野生型ＢＲＡＦメラノーマの使用）には推奨されない。ＺＥＬＢＯＲＡＦ（ベムラフェニブ）は、経口使用のための２４０ｍｇ錠剤として利用可能なキナーゼ阻害剤である。
【００６２】
本明細書に記載の何れかの併用療法の一部の実施態様において、標的治療剤はＭＥＫ阻害剤である。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤及び／又はＭＥＫ１／２阻害剤である。例示的なＭＥＫ阻害剤としては、これらに限定されないが、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ＭＥＫ１６２、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ピマセルチブ（ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、ＡＳ−７０３０２６、ＡＳ７０３０２６）、レファメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＢＩ−８４７３２５、ＧＤＣ−０６２３、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１が挙げられる。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はセルメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＧＤＣ−０６２３、ビニメチニブ又はトラメチニブである。ある特定の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）である。
【００６３】
コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３又はＸＬ５１８）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）としても知られるＭＥＫの選択的阻害剤であり、これは、ヒトの腫瘍において高頻度で活性化されるＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の主要成分である。ＧＤＣ−０９７３は、国際特許出願公開第２００７０４４５１５（Ａ１）号に記載された通りに調製され得る。ＧＤＣ−０９７３は、（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノンという名前及び以下の構造：
2018534311.tif 000003
を有する。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン又は薬学的に許容されるその塩である。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、（Ｓ）−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノンヘミフマル酸塩である。一部の実施態様において、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブである。
【００６４】
コビメチニブは、白色からオフホワイトの固体に見えるフマル酸塩であり、ｐＨ依存性の溶解度を示す。ＣＯＴＥＬＬＩＣ（コビメチニブ）錠剤は、経口投与用の白色の丸いフィルムコーティングされた２０ｍｇ錠剤であり、一方の側に「ＣＯＢ」とデボス加工されている。各２０ｍｇ錠剤は、２２ｍｇのコビメチニブフマル酸塩を含有し、これは、２０ｍｇのコビメチニブ遊離塩基に相当する。ＣＯＴＥＬＬＩＣの不活性成分は：錠剤コア：微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コーティング：ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルクである。
【００６５】
トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２、ＣＡＳ登録番号８７１７００−１７−３）は、Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミドという名前及び以下の構造：
2018534311.tif 000004
を有する。
【００６６】
何れかの方法の一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、免疫チェックポイント阻害剤を使用し得る。一部の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストである。一部の実施態様において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。ＰＤ−１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ１）は、当該技術分野で「ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」及び「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ−１が、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ１５１１６に示される。ＰＤ−Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈリガンド１）は、当該技術分野で「ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」及び「ＰＤＬ１」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１が、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。ＰＤ−Ｌ２（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈリガンド２）は、当該技術分野で「ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７−ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」及び「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ−Ｌ２が、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。一部の実施態様において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。
【００６７】
一部の実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２である。別の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／又はＢ７−１である。別の実施態様において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであってもよい。
【００６８】
一部の実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体）である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。一部の実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。一部の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願第２０１３／０３４５５９号に記載された抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８又はニボルマブとしても知られるＭＤＸ−１１０６は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載された抗ＰＤ−１抗体である。ランブロリズマブとしても知られるＭＫ−３４７５は、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載された抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１又はピジリズマブとしても知られるＣＴ−０１１は、国際公開第２００９／１０１６１１号に記載された抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されたＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶型受容体である。
【００６９】
一部の実施態様において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の間及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１の間の結合を阻害することができる。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ‘−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
【００７０】
本明細書における方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、出典明示により本明細書に援用される、ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１０／０７７６３４号、同第２００７／００５８７４号、同第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願第２０１３／０３４５５９号に記載されている。
【００７１】
抗ＰＤ−１抗体
一部の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の別名としては、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８又はニボルマブが挙げられる。一部の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４）である。またさらなる実施態様において、配列番号１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。またさらなる実施態様において、重鎖及び／又は軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体であって：
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、かつ
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
【００７２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
一部の実施態様において、製剤中の抗体は、重鎖及び／又は軽鎖配列中に、少なくとも１のトリプトファン（例えば、少なくとも２、少なくとも３又は少なくとも４）を含む。一部の実施態様において、アミノ酸トリプトファンは、抗体のＨＶＲ領域、フレームワーク領域及び／又は定常領域にある。一部の実施態様において、抗体は、２又は３のトリプトファン残基をＨＶＲ領域に含む。一部の実施態様において、製剤中の抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＰＤＬ１、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈとしても知られるＰＤ−Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈリガンド１）は膜貫通タンパク質であり、ＰＤ−１とのその相互作用は、Ｔ細胞活性化及びサイトカイン産生を阻害する。一部の実施態様において、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。本明細書に記載の方法において使用可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、出典明示によりその全体が本明細書に援用されるＰＣＴ特許出願国際公開第２０１０／０７７６３４Ａ１号及び米国特許第８２１７１４９号に記載されている。
【００７３】
一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の間及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１の間の結合を阻害することができる。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ‘−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
【００７４】
国際公開第２０１０／０７７６３４Ａ１号及び米国特許第８２１７１４９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の方法において使用されてもよい。一部の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号３の重鎖可変領域配列及び／又は配列番号４の軽鎖可変領域配列を含む。またさらなる実施態様において、重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−L１抗体であって：
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号３）
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、かつ
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−L１抗体が提供される。
【００７５】
一実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み：
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり；
さらに、式中、
Ｘ１は、Ｄ又はＧであり；Ｘ２は、Ｓ又はＬであり；Ｘ３は、Ｔ又はＳである。一実施態様において、Ｘ１は、Ｄであり；Ｘ２は、Ｓであり；Ｘ３は、Ｔである。
【００７６】
別の態様において、ポリペプチドは、式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）に従って、ＨＶＲの間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。なお別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様において、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、フレームワーク配列のうちの少なくとも１は、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号８）である。
ＨＣ−ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号９）である。
ＨＣ−ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）である。
ＨＣ−ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１１）である。
【００７７】
またさらなる態様において、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わされ：
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり；
式中、Ｘ４は、Ｄ又はＶであり；Ｘ５は、Ｖ又はＩであり；Ｘ６は、Ｓ又はＮであり；Ｘ７は、Ａ又はＦであり；Ｘ８は、Ｖ又はＬであり；Ｘ９は、Ｆ又はＴであり；Ｘ１０は、Ｙ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。またさらなる態様において、Ｘ４は、Ｄであり；Ｘ５は、Ｖであり；Ｘ６は、Ｓであり；Ｘ７は、Ａであり；Ｘ８は、Ｖであり；Ｘ９は、Ｆであり；Ｘ１０は、Ｙであり；Ｘ１１は、Ｙであり；Ｘ１２は、Ｌであり；Ｘ１３は、Ｙであり；Ｘ１４は、Ｈであり；Ｘ１５は、Ａである。
【００７８】
またさらなる態様において、軽鎖は、式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）に従って、ＨＶＲの間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。またさらなる態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。またさらなる態様において、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）である。
ＬＣ−ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）である。
ＬＣ−ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）である。
ＬＣ−ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１８）である。
【００７９】
別の実施態様において、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗原結合断片が提供され、
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含み；
さらに、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり；かつ
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、
さらに：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり；
式中：Ｘ１は、Ｄ又はＧであり；Ｘ２は、Ｓ又はＬであり；Ｘ３は、Ｔ又はＳであり；Ｘ４は、Ｄ又はＶであり；Ｘ５は、Ｖ又はＩであり；Ｘ６は、Ｓ又はＮであり；Ｘ７は、Ａ又はＦであり；Ｘ８は、Ｖ又はＬであり；Ｘ９は、Ｆ又はＴであり；Ｘ１０は、Ｙ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。特定の態様において、Ｘ１は、Ｄであり；Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔである。別の態様において、Ｘ４は、Ｄであり；Ｘ５は、Ｖであり；Ｘ６は、Ｓであり；Ｘ７は、Ａであり；Ｘ８は、Ｖであり；Ｘ９は、Ｆであり；Ｘ１０は、Ｙであり；Ｘ１１は、Ｙであり；Ｘ１２は、Ｌであり；Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり；Ｘ１５は、Ａである。なお別の態様において、Ｘ１は、Ｄであり；Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｄであり；Ｘ５は、Ｖであり；Ｘ６は、Ｓであり；Ｘ７は、Ａであり；Ｘ８は、Ｖであり；Ｘ９は、Ｆであり；Ｘ１０は、Ｙであり；Ｘ１１は、Ｙであり；Ｘ１２は、Ｌであり；Ｘ１３は、Ｙであり；Ｘ１４は、Ｈであり；Ｘ１５は、Ａである。
【００８０】
さらなる態様において、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、かつ軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。またさらなる態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号８、９、１０及び１１に示されている。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号１５、１６、１７及び１８に示されている。
【００８１】
またさらなる態様において、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらなる特定の態様において、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。なおさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様において、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。またさらなる特定の態様において、抗体は、低減された又は最小限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様において、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ突然変異」又は非グリコシル化に起因する。またさらなる態様において、エフェクターレスＦｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【００８２】
なお別の実施態様において、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）それぞれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含むか、又は
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）それぞれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【００８３】
特定の態様において、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。
【００８４】
別の態様において、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、かつ軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。なお別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号８、９、１０及び１１に示されている。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号１５、１６、１７及び１８に示されている。
【００８５】
またさらなる特定の態様において、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様において、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。またさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様において、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。またさらなる特定の態様において、抗体は、低減された又は最小限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様において、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ突然変異」又は非グリコシル化に起因する。またさらなる実施態様において、エフェクターレスＦｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【００８６】
別のさらなる実施態様において、重鎖及び／又は軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって：
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２５）
に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、及び／又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）
に対して、少なくとも８５%の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【００８７】
特定の態様において、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の態様において、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。なお別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号８、９、１０及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）に示されている。
【００８８】
またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号１５、１６、１７及び１８に示されている。
【００８９】
またさらなる特定の態様において、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様において、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。またさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様において、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。またさらなる特定の態様において、抗体は、低減された又は最小限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様において、最小限のエフェクター機能は、原核細胞における産生に起因する。またさらなる特定の態様において、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ突然変異」又は非グリコシル化に起因する。またさらなる態様において、エフェクターレスＦｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【００９０】
さらなる態様において、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。またさらなる態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の：
ＨＣ−ＦＲ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２９）
ＨＣ−ＦＲ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）
ＨＣ−ＦＲ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）
ＨＣ−ＦＲ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）
である。
【００９１】
またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、以下の：
ＬＣ−ＦＲ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）
ＬＣ−ＦＲ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）
ＬＣ−ＦＲ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）
ＬＣ−ＦＲ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８）
である。
【００９２】
またさらなる特定の態様において、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様において、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。またさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様において、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。またさらなる特定の態様において、抗体は、低減された又は最小限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様において、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ突然変異」又は非グリコシル化に起因する。またさらなる態様において、エフェクターレスＦｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【００９３】
なお別の実施態様において、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって：
（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）それぞれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含み、及び／又は
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）それぞれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む、
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【００９４】
特定の態様において、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。
【００９５】
別の態様において、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲの間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。なお別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ又はＩＩＩ配列に由来する。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号８、９、１０及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号３１）に示されている。
【００９６】
またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの一又は複数は、配列番号１５、１６、１７及び１８に示されている。またさらなる特定の態様において、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様において、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。またさらなる態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様において、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。またさらなる特定の態様において、抗体は、低減された又は最小限のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様において、最小限のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ突然変異」又は非グリコシル化に起因する。またさらなる実施態様において、エフェクターレスＦｃ突然変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【００９７】
またさらなる実施態様において、重鎖及び／又は軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって：
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２６）
に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）
に対して、少なくとも８５%の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
【００９８】
一部の実施態様において、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、軽鎖可変領域配列が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。一部の実施態様において、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、重鎖可変領域配列が、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。一部の実施態様において、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、軽鎖可変領域配列が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、重鎖可変領域配列が、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。一部の実施態様において、重鎖及び／又は軽鎖のＮ末端において１、２、３、４又は５のアミノ酸残基が欠失させられ、置換され又は修飾されている。
【００９９】
またさらなる実施態様において、重鎖及び／又は軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって：
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３２）
に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、及び／又は
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３３）
に対して、少なくとも８５%の配列同一性を有する、
単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
【０１００】
一部の実施態様において、重鎖及び軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、軽鎖配列が、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。一部の実施態様において、重鎖及び軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、重鎖配列が、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。一部の実施態様において、重鎖及び軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、軽鎖配列が、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列が、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。
【０１０１】
一部の実施態様において、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型の何れかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭化水素部分の結合を指す。アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニンであって、Ｘがプロリン以外の任意のアミノ酸であるトリペプチドは、アスパラギン側鎖への炭化水素部分の酵素的結合のための認識配列である。よって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列の何れかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作り出す。Ｏ結合型グリコシル化は、糖であるＮ−アセチルグルコサミン、ガラクトース又はキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニン（５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリシンも使用され得る）への結合を指す。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位のための）上記トリペプチド配列のうちの１が除去されるように、アミノ酸配列を変更することによって、簡便に達成される。変更は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン又はスレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）による置換により行われ得る。
【０１０２】
本明細書中の何れかの実施態様において、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤ−Ｌ１、又はその変異体に結合することができる。
【０１０３】
またさらなる実施態様において、本明細書に記載の抗体のうちの何れかをコードする単離された核酸が提供される。一部の実施態様において、核酸は、先に記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体の何れかをコードする核酸の発現に好適なベクターをさらに含む。またさらなる特定の態様において、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞である。なおさらなる特定の態様において、宿主細胞は真核細胞又は原核細胞である。またさらなる特定の態様において、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のような哺乳動物細胞である。
【０１０４】
抗体又はその抗原結合断片は、当該技術分野で知られた方法を使用して、例えば、発現に好適な形態の、先に記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗原結合断片の何れかをコードする核酸を含有する宿主細胞を、そのような抗体又は断片を産生するために好適な条件下で培養する工程と、抗体又は断片を回収する工程とを含む方法により、作製され得る。
【０１０５】
Ｖ．薬学的製剤
本明細書に記載のＢ−ＲＡＦのアンタゴニストのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）、ＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）及び／又はＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）の薬学的製剤は、一又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．編（１９８０年））とともに凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に製剤化することにより調製され得る。薬学的に許容される担体は、一般に、採用される用量及び濃度において、レシピエントに無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド；ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル及びプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；並びにｍ−クレゾールのような）防腐剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の糖；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標））、ポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標））若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。医薬品有効成分は、例えば、コアセルベーション技術により又は界面重合により、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに調製されたマイクロカプセル中に、コロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中に又はマクロエマルジョン中に封入されてもよい。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）のようなヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質のような間質薬物分散剤（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的ｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼのような一又は複数の追加の糖タンパク質と混合される。
【０１０６】
特に、インビボ投与に使用される製剤は滅菌されなければならない。そのような滅菌は、滅菌濾過膜による濾過で容易に達成される。通常化合物は、固体組成物、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保管可能である。
【０１０７】
本明細書に記載のＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）、ＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）及び／又はＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む薬学的組成物は、医学行動規範と一致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、投薬され及び投与され得る。この関係において考慮される因子としては、治療されている具体的な障害、治療されている具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング及び医師に知られた他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、そのような考慮により決定される。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示されている。
【０１０８】
本明細書に記載のＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）、ＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）及び／又はＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、本明細書に記載のＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）、ＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）及び／又はＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品の形態、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフィア（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標））のような分解性乳酸−グリコール酸共重合体並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１０９】
本明細書に記載のＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）又はＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）の製剤は、経口投与に好適であることができ、例えば、それぞれが所定量のＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）又はＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）を含有するピル、カプセル、カシェ剤又は錠剤のような別々の単位として調製され得る。Ｂ−ＲＡＦアンタゴニスト、ベムラフェニブのために、製剤は、ヒプロメロースアセテートスクシネート、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びヒドロキシプロピルセルロースのうちの一又は複数を含む錠剤コアを含んでもよい。一部の実施態様において、錠剤コアは、ポリ（ビニルアルコール）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、及びベンガラのうちの一又は複数を含むコーティングで被覆されてもよい。一部の実施態様において、Ｂ−ＲＡＦアンタゴニスト、ベムラフェニブは、２４０ｍｇ錠剤に製剤化され得る。ベムラフェニブは、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドという化学名を有する。ＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）のために、製剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムのうちの一又は複数を含む錠剤コアを含んでもよい。一部の実施態様において、錠剤コアは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレンのうちの一又は複数を含むコーティングで被覆されてもよい。一部の実施態様において、ＭＥＫアンタゴニスト、コビメチニブは、２０ｍｇ錠剤に製剤化され得る。一部の実施態様において、２０ｍｇ錠剤は、２２ｍｇのコビメチニブフマレートを含有し、これは、２０ｍｇのコビメチニブ遊離塩基に相当する。本明細書に記載のＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）の製剤は、ＩＶ投与に好適であり得る。
【０１１０】
製剤は、単回用量又は複数回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアル中に包装されてもよく、注射用の滅菌液体担体、例えば、水の使用直前の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。好ましい単位用量製剤は、活性成分の本明細書で上記した日用量若しくは単位部分日用量（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）又は適切なその一部を含有するものである。
【０１１１】
ＶＩ．製造品
本発明の別の態様において、上記障害の治療、予防及び／又は診断に有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器及び容器上の又はそれに伴うラベル又は添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。容器は、それ単独で又は状態を治療し、予防し及び／又は診断するために有用な別の組成物と混合された組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１の活性剤は、本明細書に記載のＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）、ＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）及び／又はＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択肢である状態を治療するために使用されることを示している。さらに、製造品は、（ａ）その中に含有された組成物を含み、組成物がＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）を含む、第１の容器；及び（ｂ）その中に含有された組成物を含み、組成物がＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む、第２の容器を含んでもよい。さらに、製造品は、（ａ）その中に含有された組成物を含み、組成物がＢ−ＲＡＦのアンタゴニスト（例えば、ベムラフェニブ）を含む、第１の容器；（ｂ）その中に含有された組成物を含み、組成物がＭＥＫのアンタゴニスト（例えば、コビメチニブ）を含む、第２の容器；及び（ｃ）その中に含有された組成物を含み、組成物がＰＤ１軸阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む、第３の容器を含んでもよい。
【０１１２】
本発明のこの実施態様における製造品は、組成物が、がん又はメラノーマ（例えば、Ｖ６００変異型の切除不能な又は転移性のメラノーマ）のような具体的な状態を治療するために使用可能であることを示す、添付文書をさらに含んでもよい。添付文書は、そのような治療薬の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む治療薬の市販のパッケージに習慣的に含まれる指示に言及してもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、静菌性の注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容されるバッファーを含む第２（又は第３又は第４）の容器をさらに含んでもよい。他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的な及びユーザーの立場から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０１１３】
上記発明が、理解の明確性を目的として実例及び例によってある程度詳細に説明されたが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、出典明示によりその全体が明示的に援用される。
【実施例】
【０１１４】
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。上で提供された一般的説明を前提として、様々な他の実施態様が実践され得ることが理解される。
【０１１５】
実施例１
材料及び方法
患者組み入れ基準：患者は、治験登録のためには以下の基準：署名したインフォームドコンセント用紙、年齢≧１８歳であり、臨床検査室改善法（ＣＬＩＡ）により認証された検査室又はそれと同等の施設において実施されたＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異試験によって評価された、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異（任意のミスセンスタイプ）を伴う転移性の又はステージＩＩＩｃの切除不能なメラノーマの病理学的又は細胞学的実証に適格でなければならない。原発腫瘍の起源は、ブドウ膜起源でない、皮膚、粘膜又は末端の場所であってよい。未知の原発腫瘍を有する患者は、ブドウ膜メラノーマが除外できる場合には適格であることができ、メディカルモニターとの議論を保留し得る。０又は１のＥＣＯＧ活動指標、１日目よりも前の１４日以内に得た、以下の検査室結果により定義される適切な血液学的及び終末器官機能：以下の：好中球（ＡＮＣ≧１５００細胞／μＬ）、ＷＢＣ数＞２５００細胞／μＬ及び＜１５００細胞／μＬ、リンパ球数≧５００細胞／μＬ（又は地域の検査室正常限度以内）、血小板数≧１００，０００細胞／μＬ、ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ、血清ビリルビンレベル≦３×ＵＬＮ以上の既知のジルベール病を有する患者は登録してもよいことを例外として、総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、ＡＳＴ及びＡＬＴ≦２．０×ＵＬＮ、実証された肝臓又は骨転移を有する患者：ＡＬＰ≦５×ＵＬＮを例外として、ＡＬＰ≦２．５×ＵＬＮ、クレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分、１日目よりも前の１４日以内にＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ並びにＲＥＣＩＳＴｖ１．１により測定可能な疾患。
【０１１６】
患者除外基準：以下の基準の何れかを満たす患者は、治験登録から除外される：切除不能な、局所進行性の、又は転移性のメラノーマのための先の抗がん全身療法（例えば、生物学的若しくはその他の標的治療、化学療法、治験抗がん剤又はホルモン療法）を受けたこと、例外としては：１日目よりも少なくとも２８日前に中断した、アジュバント設定におけるＩＦＮ療法、１日目よりも少なくとも２８日前に中断した、ＩＬ−２療法、１日目よりも少なくとも２８日前に中断した場合のワクチン療法、抗がん療法を目的とする薬草療法は、１日目の７日以上前に中断しなければならない、ＰＤ−１若しくはＰＤ−Ｌ１標的療法又はイピリムマブを含むＣＴＬＡ−４標的療法を含む、先の免疫調節剤を受容したこと、上記の先の除外基準に示されるように、上記例外とともに、ＭＥＫキナーゼ阻害剤及びＢＲＡＦキナーゼ阻害剤を含む先のＭＡＰＫ経路阻害剤を受容したこと、１日目よりも前の２８日以内に大手術を受けたか若しくは治験経過中に大手術を受ける必要が予測されること、１日目よりも前の７日以内の放射線療法、先の抗がん療法による、脱毛症を除く有害事象であってグレード１以下に回復しなかったもの、（臨床的に重要な循環器、肺又は腎疾患を含むが、これらに限定されない）現在の重症で制御不能の全身性疾患であって、がん、活動性のウイルス性、アルコール性若しくは他の肝炎、肝硬変、脂肪肝及び遺伝性肝疾患を含む既知の臨床的に重要な肝疾患、スクリーニング及び中枢神経系転移についての先の評価の間にコンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価により決定された活動性若しくは未治療の中枢神経系転移を除いたもの。注：治療された無症候性中枢神経系転移歴のある患者は、以下の基準：脳幹、中脳、脳橋、髄質又は視覚装置（視神経及び視交叉）の１０ｍｍ以内への転移のないこと、軟髄膜疾患も除外され、中枢神経系指向型療法の完了に際した改善の放射線による実証、中枢神経系指向型療法の完了と放射線スクリーニング検査の間における中間進行のないこと、頭蓋内出血歴のないこと、中枢神経系疾患のための治療法としてのデキサメタゾンが継続して必要でないこと；抗けいれん薬の許容された継続服用、１日目よりも前の２８日以内に定位放射線照射又は全脳放射線照射を受けていないこと、放射線療法完了から４週間以上後でコルチコステロイドの中断から２週間以上後の中枢神経系放射線スクリーニング検査、のすべてを満たすという条件で適格であり、（ＢＲＡＦ突然変異型メラノーマ以外の）活動性悪性腫瘍又は過去３年以内の先の悪性腫瘍のある患者は、メラノーマを切除された、ＢＣＣを切除された、ｃｕＳＣＣを切除された、メラノーマをｉｎ  ｓｉｔｕで切除された、頸部のカルシノーマをｉｎ  ｓｉｔｕで切除された、乳房のカルシノーマをｉｎ  ｓｉｔｕで切除された、又は（メディカルモニターとの議論次第で）同様のアウトカムを有する他の悪性腫瘍、先の同種異系骨髄移植若しくは先の固形臓器移植、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、脈管炎、糸球体腎炎（甲状腺補充ホルモンを継続服用した自己免疫関連甲状腺機能低下症歴を有する患者は、この治験に適格である可能性があり、インスリンレジメンにおいて制御されたＩ型糖尿病を有する患者は、この治験に適格である可能性がある）を含むが、これらに限定されない自己免疫疾患歴、（間質性肺炎を含む）特発性肺線維症歴、肺毒性のリスク若しくは胸部ＣＴスキャンスクリーニングにおける活動性間質性肺炎の証拠、ＨＩＶ感染歴、（スクリーニング検査において、陽性のＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］を有すると定義された）活動性Ｂ型肝炎を有する患者、活動性Ｃ型肝炎、結核などを有する患者を除き、除外される。
【０１１７】
試験デザイン：ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異陽性の転移性メラノーマを有する未治療の患者における２の標的治療（ベムラフェニブ単剤療法及びベムラフェニブ＋コビメチニブ併用療法）と組み合わせたアテゾリズマブ非盲検多施設第Ｉｂ相試験。静脈内投与したアテゾリズマブの用量レベルは、アーム／コホート次第で、１５若しくは２０ｍｇ／ｋｇの何れかでｑ３ｗに固定したか、又は１２００ｍｇでｑ３ｗ若しくは８００ｍｇで２週間毎（ｑ２ｗ）の固定用量であった。標的治療のために、すべてのベムラフェニブ投薬は、ＰＯ  ＢＩＤであり、すべてのコビメチニブ投薬はＰＯ  ＱＤで２１日間のオン／７日間のオフスケジュールとなる。スケジュールは、アテゾリズマブとの併用治療の開始前に、６０ｍｇのコビメチニブを伴うか又は伴わない９６０ｍｇのベムラフェニブの開始用量の標的治療からなる導入期を含んでもよい。（進行中のコビメチニブ＋アテゾリズマブのＧＰ２８３６３試験からの結果に基づいて）標的薬剤との併用治療期間の間の標的治療の最初のコホート開始用量レベルは、ベムラフェニブに関して７２０ｍｇ及びコビメチニブに関して６０ｍｇとなる。
【０１１８】
略語：Ａ＝アテゾリズマブ；ＢＩＤ＝１日２回；Ｃ＝コビメチニブ；ＭＴＤ＝最大耐用量；ｑ２ｗ＝２週間毎；ｑ３ｗ＝３週間毎；ＱＤ＝１日１回；Ｖ＝ベムラフェニブ；注：すべてのＶ投薬はＢＩＤであり；すべてのＣ投薬は２１日間のオン／７日間のオフスケジュールでＱＤ；Ａ投薬は１５ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗ又はＶのみとともに１２００ｍｇでｑ３ｗ及びＶ＋Ｃとともに８００ｍｇでｑ２ｗ。Ｃ及びＶは経口投薬により与えるが、ＡはＩＶにより投与することに注意されたい。
【０１１９】
コホート１：７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋２０ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗのＡの同時開始。最初は導入期なしが提案されたが、コホート１においてＶ＋Ａの同時開始で毒性を観察した後に、（ＤＬＴは観察しなかったが）導入期を取り入れた。
【０１２０】
コホート２：４９日間の９６０ｍｇでＢＩＤのＶ、次いで７日間の７２０ｍｇでＢＩＤのＶによる５６日間の導入、それに続いて：７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋１５ｍｇ／ｋｇでｑ３ｗのＡ。コホート４における導入期の長さ（２８日間）は、コホート２（５６日間の導入）及びコホート３（２８日間の導入）において試験したレジメンの忍容性に基づいて選択した。
【０１２１】
コホート３：２１日間の９６０ｍｇでＢＩＤのＶ、次いで７日間の７２０ｍｇでＢＩＤのＶによる２８日間の導入、それに続いて：７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋１２００ｍｇでｑ３ｗのＡ。
【０１２２】
コホート４：Ｖ＋Ｃの２８日間の導入（９６０ｍｇでＢＩＤのＶを２１日間及び７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋６０ｍｇでＱＤのＣを７日間、２１／７）それに続いて：７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋６０ｍｇでＱＤのＣ、２１／７＋８００ｍｇでｑ２ｗのＡを２８日周期で。コホート４における導入期の長さ（２８日）は、コホート２（５６日間の導入）及びコホート３（２８日間の導入）において試験したレジメンの忍容性に基づいて選択した。
【０１２３】
拡張コホートＡ：Ｖ＋Ａ。患者は、コホート３のレジメンの拡張に登録する：ベムラフェニブのみの２８日間の導入（９６０ｍｇでＢＤを２１日間及び７２０ｍｇでＢＩＤを７日間）、それに続いて７２０ｍｇでＢＩＤのＶ及び１２００ｇでｑ３ｗで投薬したＡによる治療を含む２１日周期。
【０１２４】
拡張コホートＢ：Ｖ＋Ｃ＋Ａ。患者は、コホート４のレジメンの拡張に登録する：２８日間の導入にＶ＋Ｃ（９６０ｍｇでＢＩＤのＶを２１日間及び７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋６０ｍｇでＱＤのＣを７日間、２１／７）、それに続いて：７２０ｍｇでＢＩＤのＶ＋６０ｍｇでＱＤのＣ、２１／７及び８００ｍｇでｑ２ｗのＡを２８日周期。
【０１２５】
上記コホートの何れかにおける患者は、４８０ｍｇＢＩＤへのベムラフェニブの用量低減及び／又は４０ｍｇＱＤ２１／７へのコビメチニブ低減のために、有害事象に関するプロトコールの要件に基いて用量変更をし得る。
【０１２６】
結果
以下の表１は、患者のベースライン特性を提供する。この第Ｉｂ相用量漸増試験は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００転移性メラノーマの治療におけるベムラフェニブ＋アテゾリズマブの併用療法の期待できる抗腫瘍活性及び忍容性を実証している。１６／１６（１００％）の腫瘍反応について評価可能な患者において、治療は標的病変におけるＳＬＤの低減をもたらした。すべての患者について、反応持続時間の中央値は２０．９カ月であり、無増悪生存の中央値は１０．９カ月であった。
【０１２７】
ベムラフェニブ＋アテゾリズマブの時間差開始は、同時開始に対して、より大きな忍容性が観察された。コホート１におけるベムラフェニブ及びアテゾリズマブの同時投与の客観的奏効率は、３３％の全奏効率に対し１／３の完全寛解及び０／３の部分寛解をもたらした。コホート２におけるベムラフェニブ及びアテゾリズマブの投与に先立つベムラフェニブの５６日間の導入の客観的奏効率は、７５％の全奏効率に対し１／８の完全寛解及び５／８の部分寛解をもたらした。コホート３におけるベムラフェニブ及びアテゾリズマブの投与に先立つベムラフェニブの２８日間の導入の客観的奏効率は、１００％の全奏効率に対し１／６の完全寛解及び５／６の部分寛解をもたらした。コホート３におけるより高いＯＲＲは、導入のための理想的なスケジュールが（両方の拡張コホートに含まれる）２８日間であろうということを示し得る。以下の表２に示す通り、全体的に、同時投薬と比較して、時間差投薬がより良く忍容された。
【０１２８】
組織試料を、ＣＤ８＋Ｔ細胞だけでなくＰＤ−Ｌ１発現についても染色した。ベムラフェニブ単独による治療は、免疫腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増大させた（データは示さない）。ベムラフェニブ単独又はアテゾリズマブと併用したベムラフェニブ何れかによる治療は、腫瘍細胞だけでなく腫瘍浸潤免疫細胞においてもＰＤ−Ｌ１の発現を増大させた（データは示さない）。
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（２０１５年９月現在、）１０人の患者におけるベムラフェニブ及びコビメチニブの導入、それに続くベムラフェニブ、コビメチニブ及びアテゾリズマブの投与を含むコホート４における最初の早期発見は、８人の患者が全部で１２例のＧ３関連ＡＥ及び１例のＧ４関連ＡＥを有し、これらは管理しやすく、通常は可逆的であったことを示した。１２例のグレード３関連事象のうちの６例は、（アテゾリズマブの追加前の）導入期におけるものであった。これらの事象は、発疹、光線過敏、下痢、貧血、蜂巣炎及びＬＦＴ上昇を含んでいた。特に、３人の患者は、グレード３のＡＬＴ又はＡＳＴ上昇を有し：２人の患者は導入期の間（これは、用量変更により回復した）、１人の患者はサイクル２の間であり、これは、ベムラフェニブの４８０ｍｇＢＩＤへの用量低減及び／又はコビメチニブの４０ｍｇＱＤ、２１／７への低減を含む用量変更により回復した。１人の患者は、Ｇ３のＡＬＴ／ＡＳＴ／ビリルビン及びＧ４のＡＬＴのＡＥのために薬物治療試験を中断し、これは、アテゾリズマブ及びベムラフェニブに起因した。２０１５年９月現在、コホート４においてベムラフェニブ、コビメチニブ及びアテゾリズマブの投与の前にベムラフェニブ及びコビメチニブで治療した、９人の評価可能な患者のうち、７／９の患者の最良効果は部分寛解であり、１／９の最良効果は不変であり、１／９の最良効果は進行性疾患であった。早期データにおいて、ベムラフェニブ、コビメチニブ及びアテゾリズマブにより、９０％の疾患制御率が見られた。この試験は進行中であり、ベムラフェニブ、コビメチニブ及びアテゾリズマブの３つの組み合わせにより治療させる全部で２０人の患者及び拡張コホートにおいてベムラフェニブ及びアテゾリズマブで治療される１０人の追加の患者を登録する予定である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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