(57)【要約】  治療を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤、タキサン、またはＥＧＦＲ阻害剤を共投与することを含む、固形腫瘍を治療するための組成物、方法、及びキットが開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形腫瘍を治療するための方法であって、治療を必要とする個体に、治療上有効量のＢＴＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を共投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤または前記ｍＴＯＲ阻害剤の単独投与と比較して、相乗効果を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤に対して前記固形腫瘍を感作する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記固形腫瘍が、癌腫である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記固形腫瘍が、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、腎細胞癌、または腎臓癌である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記固形腫瘍が、腎細胞癌である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記固形腫瘍が、再発性または難治性固形腫瘍である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記固形腫瘍が、未治療の固形腫瘍である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
イブルチニブが、経口投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
イブルチニブ及び前記ｍＴＯＲ阻害剤が、同時に、順次に、または断続的に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
腎細胞癌を治療するための方法であって、治療を必要とする個体に、治療上有効量のＢＴＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を共投与する工程を含む、方法。
【請求項１６】
組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤または前記ｍＴＯＲ阻害剤の単独投与と比較して、相乗効果を提供する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤に対して前記固形腫瘍を感作する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムスである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記腎細胞癌が、再発性または難治性である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記腎細胞癌が、未治療である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
イブルチニブが、経口投与される、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
イブルチニブ及び前記ｍＴＯＲ阻害剤が、同時に、順次に、または断続的に投与される、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
固形腫瘍を治療するための方法であって、治療を必要とする個体に、治療上有効量のＢＴＫ阻害剤及びパゾパニブまたはその塩を共投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
イブルチニブが、経口投与される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
前記Ｂｔｋ阻害剤が、イブルチニブである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ＢＴＫ阻害剤及び前記ｍＴＯＲ阻害剤が、組み合わせた剤形である、請求項３０または３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＢＴＫ阻害剤及び前記ｍＴＯＲ阻害剤が、別個の剤形である、請求項３０または３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）パゾパニブまたはその塩と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ＢＴＫ阻害剤及びパゾパニブが、組み合わせた剤形である、請求項３４または３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記ＢＴＫ阻害剤及びパゾパニブが、別個の剤形である、請求項３４または３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
尿路上皮癌を治療するための方法であって、治療を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びパクリタキセルの、治療上有効量の組み合わせを共投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤またはパクリタキセルの単独投与と比較して、相乗効果を提供する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤に対して前記尿路上皮癌を感作する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記尿路上皮癌が、再発性または難治性尿路上皮癌である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記尿路上皮癌が、未治療の尿路上皮癌である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
パクリタキセルが、週１回投与される、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
パクリタキセルが、約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与される、請求項３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
イブルチニブ及びパクリタキセルが、同時に、順次に、または断続的に投与される、請求項３８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜２９及び３８〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜２９及び３８〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜２９及び３８〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜２９及び３８〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
イブルチニブが、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜２９及び３８〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
治療を必要とする対象における尿路上皮癌の治療のための投与レジメンであって、前記対象に、イブルチニブ及びパクリタキセルを含む、治療上有効量の組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ及びパクリタキセルが、少なくとも１サイクルで同時に投与される、投与レジメン。
【請求項５４】
各サイクルが、２１日である、請求項５５に記載の投与レジメン。
【請求項５５】
パクリタキセルが、週１回投与される、請求項５３または５４に記載の投与レジメン。
【請求項５６】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項５７】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項５８】
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項５９】
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項６０】
イブルチニブが、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項６１】
パクリタキセルが、約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与される、請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項６２】
前記対象が、少なくとも１つの先行療法を受けたことがあり、前記先行療法が、タキサンの投与を含まなかった、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項６３】
（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）パクリタキセルと、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項６４】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記ＢＴＫ阻害剤及びパクリタキセルが、組み合わせた剤形である、請求項６３または６４に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記ＢＴＫ阻害剤及びパクリタキセルが、別個の剤形である、請求項６３または６４に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記対象が、少なくとも１つの先行療法を受けたことがあり、前記先行療法が、タキサンの投与を含まなかった、請求項３８〜４２及び４４〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
固形腫瘍を治療するための方法であって、治療を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びドセタキセルの、治療上有効量の組み合わせを共投与する工程を含み、前記固形腫瘍が、胃腺癌である、方法。
【請求項６９】
組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤またはドセタキセルの単独投与と比較して、相乗効果を提供する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤に対して前記胃腺癌を感作する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象が、少なくとも１つの先行療法を受けたことがあり、前記先行療法が、タキサンの投与を含まなかった、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記胃腺癌が、ＡＢＣトランスポーターの過剰発現を特徴としない、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記胃腺癌が、再発性または難治性胃腺癌である、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記固形腫瘍が、未治療の胃腺癌である、請求項６８〜７１及び７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項６８〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
イブルチニブが、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
ドセタキセルが、３週間に１回投与される、請求項６８〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
ドセタキセルが、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で３週間に１回投与される、請求項６８〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
イブルチニブ及びドセタキセルが、同時に、順次に、または断続的に投与される、請求項６８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
治療を必要とする対象における胃腺癌の治療のための投与レジメンであって、前記対象に、イブルチニブ及びドセタキセルを含む、治療上有効量の組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ及びドセタキセルが、少なくとも１サイクルで同時に投与される、投与レジメン。
【請求項８６】
各サイクルが、２１日である、請求項８５に記載の投与レジメン。
【請求項８７】
ドセタキセルが、３週間に１回投与される、請求項８５または８６に記載の投与レジメン。
【請求項８８】
ドセタキセルが、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で３週間に１回投与される、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項８９】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項８５〜８８のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項９０】
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項９１】
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項９２】
イブルチニブが、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項９３】
（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）ドセタキセルと、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組み合わせ。
【請求項９４】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項９３に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項９５】
前記ＢＴＫ阻害剤及びドセタキセルが、組み合わせた剤形である、請求項９３または９４に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項９６】
前記ＢＴＫ阻害剤及びドセタキセルが、別個の剤形である、請求項９３または９４に記載の薬学的組み合わせ。
【請求項９７】
固形腫瘍を治療するための方法であって、治療を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを共投与する工程を含む、方法。
【請求項９８】
組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤または前記ＥＧＦＲ阻害剤の単独投与と比較して、相乗効果を提供する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害剤に対して前記固形腫瘍を感作する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記固形腫瘍が、結腸直腸癌である、請求項９７〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記固形腫瘍が、再発性または難治性固形腫瘍である、請求項９７〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記固形腫瘍が、未治療の固形腫瘍である、請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項１００〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１００〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１００〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１００〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
イブルチニブが、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１００〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
イブルチニブ及びセツキシマブの組み合わせが、少なくとも１つのサイクルで同時に投与される、請求項９３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
各サイクルが、２１日である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
セツキシマブが、第１の投与量及び第２の投与量で投与され、前記第１の投与量が、セツキシマブの初期投与量であり、前記第２の投与量が、それぞれ、その後の投与量である、請求項１０１〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記第１の投与量が、４００ｍｇ／ｍ２である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記第２の投与量が、毎週投与される、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第２の投与量が、２５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
イブルチニブ及びセツキシマブが、同時に、順次に、または断続的に投与される、請求項１０１〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
治療を必要とする対象における結腸直腸癌の治療のための投与レジメンであって、前記対象に、イブルチニブ及びセツキシマブを含む、治療上有効量の組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ及びセツキシマブが、少なくとも１サイクルで同時に投与される、投与レジメン。
【請求項１１８】
各サイクルが、２１日である、請求項１１７に記載の投与レジメン。
【請求項１１９】
セツキシマブが、第１の投与量及び第２の投与量で投与され、前記第１の投与量が、セツキシマブの初期投与量であり、前記第２の投与量が、それぞれ、その後の投与量である、請求項１１７または１１８に記載の投与レジメン。
【請求項１２０】
前記第１の投与量が、４００ｍｇ／ｍ２である、請求項１１９に記載の投与レジメン。
【請求項１２１】
前記第２の投与量が、２５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１９または１２０に記載の投与レジメン。
【請求項１２２】
イブルチニブが、毎日投与される、請求項１１７〜１２１のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項１２３】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１１７〜１２２のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項１２４】
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１１７〜１２２のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項１２５】
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１１７〜１２２のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項１２６】
イブルチニブが、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１１７〜１２２のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項１２７】
（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）ＥＧＦＲ阻害剤と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１２８】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブである、請求項１２７に記載の薬学的組成物。
【請求項１２９】
前記ＢＴＫ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤が、組み合わせた剤形である、請求項１２７または１２８に記載の薬学的組成物。
【請求項１３０】
前記ＢＴＫ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤が、別個の剤形である、請求項１２７または１２８に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／１９９，８５２号、２０１５年９月２１日に出願された同第６２／２２１，４９９号、及び２０１５年１０月１９日に出願された同第６２／２４３，４３２号の利益を主張し、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内応答につなげる、Ｂ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
【発明の概要】
【０００３】
いくつかの実施形態において、対象における固形腫瘍の治療において使用するための方法、組成物、キット、及び試薬が、本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療上有効量の、ＢＴＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象における固形腫瘍の治療において使用するための方法、組成物、キット、及び試薬が、本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療上有効量の、ＢＴＫ阻害剤及びパゾパニブを含む組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象における固形腫瘍の治療において使用するための方法、組成物、キット、及び試薬が、本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療上有効量の、ＢＴＫ阻害剤及びパクリタキセルを含む組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象における固形腫瘍の治療において使用するための方法、組成物、キット、及び試薬が、本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療上有効量の、ＢＴＫ阻害剤及びドセタキセルを含む組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象における固形腫瘍の治療において使用するための方法、組成物、キット、及び試薬が、本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療上有効量の、ＢＴＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
本発明の様々な態様が、添付の特許請求の範囲内に詳細と共に記載される。本発明の特徴及び利点のより良好な理解は、以下の、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより得られるであろう。
【０００５】
【図１】同系腎臓癌細胞モデル（Ｒｅｎｃａ）におけるイブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス）、及びこれらの組み合わせによる治療間の腫瘍体積比較である。
【図２】異種移植片腎臓癌細胞モデル（７８６−０）におけるイブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス、及びこれらの組み合わせによる治療間の腫瘍体積比較である。
【図３】同系腎臓癌細胞モデル（Ｒｅｎｃａ）におけるイブルチニブ及びｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス）の組み合わせのグラフ表示である。
【図４】異種移植片腎臓癌細胞モデル（７８６−０）におけるイブルチニブ及びｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）の組み合わせのグラフ表示である。
【図５Ａ】様々な腎細胞癌細胞株（Ａ４９８、７６９−Ｐ）における様々なタンパク質の発現レベルにおけるイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図５Ｂ】様々な腎細胞癌細胞株（ＲＥＮＣＡ、ＡＣＨＮ）における様々なタンパク質の発現レベルにおけるイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図６Ａ】腎細胞癌細胞株７６９−Ｐの相対的細胞成長におけるイブルチニブ単独、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス単独、ならびにイブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図６Ｂ】腎細胞癌細胞株ＡＣＨＮの相対的細胞成長におけるイブルチニブ単独、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス単独、ならびにイブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図６Ｃ】腎細胞癌細胞株Ａ４９８の相対的細胞成長におけるイブルチニブ単独、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス単独、ならびにイブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図７】７６９−Ｐ細胞株の様々なタンパク質の発現レベルにおけるｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスと組み合わされたイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図８】ＡＣＨＮ細胞株の様々なタンパク質の発現レベルにおけるｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスと組み合わされたイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図９Ａ】腎臓癌細胞株７６９−Ｐの細胞成長阻害におけるイブルチニブ単独、パゾパニブ単独、ならびにイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図９Ｂ】腎臓癌細胞株ＡＣＨＮの細胞成長阻害におけるイブルチニブ単独、パゾパニブ単独、ならびにイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図９Ｃ】腎臓癌細胞株Ａ４９８の細胞成長阻害におけるイブルチニブ単独、パゾパニブ単独、ならびにイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１０Ａ】腎臓癌細胞株７６９−Ｐのアポトーシスにおけるイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１０Ｂ】腎臓癌細胞株ＡＣＨＮのアポトーシスにおけるイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１０Ｃ】腎臓癌細胞株Ａ４９８のアポトーシスにおけるイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１１Ａ】７６９−Ｐ細胞株の様々なタンパク質の発現レベルにおけるパゾパニブと組み合わされたイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図１１Ｂ】Ａ４９８細胞株の様々なタンパク質の発現レベルにおけるパゾパニブと組み合わされたイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図１１Ｃ】ＡＣＨＮ細胞株の様々なタンパク質の発現レベルにおけるパゾパニブと組み合わされたイブルチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図１２Ａ】７８６−０異種移植片マウスモデルにおける腫瘍成長への、ビヒクル、イブルチニブ単独、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス単独、またはイブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１２Ｂ】ＲＥＮＣＡ同系マウスモデルにおける腫瘍成長への、ビヒクル、イブルチニブ単独、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス単独、またはイブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１３】ＦａＤｕヒト頭頸部異種移植片におけるビヒクル、イブルチニブ単独、セツキシマブ単独、またはイブルチニブ及びセツキシマブの組み合わせの効果のグラフ表示である。
【図１４】異種移植片腎臓癌細胞モデル（７８６−０）におけるビヒクル、イブルチニブ単独、エベロリムス単独、ＣＧＩ−１７４６単独、またはイブルチニブもしくはＣＧＩ−１７４６とエベロリムスとの組み合わせの効果のグラフ表示である
【発明を実施するための形態】
【０００６】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を治療するための方法が、提供される。本方法は、投与を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、Ｂｔｋ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の単独投与と比較して、相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス及びシロリムスである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、癌腫である。例示的な固形腫瘍には、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、腎細胞癌、及び腎臓癌が挙げられる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腎臓癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性または難治性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブ及びｍＴＯＲ阻害剤は、同時に、順次に、または断続的に投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、腎細胞癌を治療するための方法が、提供される。本方法は、投与を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の単独投与と比較して、相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス及びシロリムスである。いくつかの実施形態において、腎細胞癌は、再発性または難治性である。いくつかの実施形態において、腎細胞癌は、未治療である。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、血管内皮成長因子阻害剤（ＶＥＧＦ−ＴＫＩ）の投与を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物が、提供される。薬学的組成物は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムスまたはシロリムス）、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を治療するための方法が、提供される。本方法は、投与を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びパゾパニブまたはその塩を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤またはパゾパニブまたはその塩の単独投与と比較して、相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、癌腫である。例示的な固形腫瘍には、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、腎細胞癌、及び腎臓癌が挙げられる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腎臓癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性または難治性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブ及びパゾパニブまたはその塩は、同時に、順次に、または断続的に投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物が、提供される。薬学的組成物は、ＢＴＫ阻害剤、パゾパニブ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を治療する方法が、提供される。本方法は、投与を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びパクリタキセルの組み合わせを共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤またはパクリタキセルの単独投与と比較して、相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、癌腫である。いくつかの実施形態において、癌腫は、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性または難治性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、週１回投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブ及びパクリタキセルは、同時に、順次に、または断続的に投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、タキサンの投与を含まない。
【００１２】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象における尿路上皮癌の治療のための投与レジメンが、提供される。投与レジメンは、対象に、イブルチニブ及びパクリタキセルを含む組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ及びパクリタキセルは、少なくとも１つのサイクルで同時に投与される。いくつかの実施形態において、各サイクルは、２１日である。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、週１回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、タキサンの投与を含まない。
【００１３】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物が、提供される。薬学的組成物は、ＢＴＫ阻害剤、パクリタキセル、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を治療する方法が、提供される。本方法は、投与を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びドセタキセルの組み合わせを共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤またはドセタキセルの単独投与と比較して、相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腺癌である。いくつかの実施形態において、腺癌は、胃腺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性または難治性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブ及びドセタキセルは、同時に、順次に、または断続的に投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、タキサンの投与を含まない。いくつかの実施形態において、先行療法は、フルオロピリミジン（５−ＦＵ）系レジメンを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象における胃腺癌の治療のための投与レジメンが、提供される。投与レジメンは、対象に、イブルチニブ及びドセタキセルを含む組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ及びドセタキセルは、少なくとも１つのサイクルで同時に投与される。いくつかの実施形態において、各サイクルは、２１日である。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、少なくとも１つの各サイクルで投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、タキサンの投与を含まない。いくつかの実施形態において、先行療法は、フルオロピリミジン（５−ＦＵ）系レジメンを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物が、提供される。薬学的組成物は、ＢＴＫ阻害剤、ドセタキセル、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を治療する方法が、提供される。本方法は、投与を必要とする個体に、ＢＴＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤の単独投与と比較して、相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腺癌である。いくつかの実施形態において、腺癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、頭頸部癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性または難治性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブ及びセツキシマブの組み合わせは、少なくとも１つのサイクルで同時に投与される。いくつかの実施形態において、各サイクルは、２１日である。いくつかの実施形態において、セツキシマブは、第１の投与量及び第２の投与量で投与され、第１の投与量が、セツキシマブの初期投与量であり、第２の投与量が、それぞれ、その後の投与量である。いくつかの実施形態において、第１の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、第２の投与量は、毎週投与される。いくつかの実施形態において、第２の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ及びセツキシマブは、同時に、順次に、または断続的に投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、イリノテカン系レジメン及びオキサリプラチン系レジメンの両方を含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、オキサリプラチン系レジメンを含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、イリノテカン系レジメンを含む。いくつかの実施形態において、対象は、イリノテカン不耐であるとみなされる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象における結腸直腸癌の治療のための投与レジメンが、提供される。投与レジメンは、対象に、イブルチニブ及びセツキシマブを含む組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ及びセツキシマブは、少なくとも１つのサイクルで同時に投与される。いくつかの実施形態において、各サイクルは、２１日である。いくつかの実施形態において、セツキシマブは、第１の投与量及び第２の投与量で投与され、第１の投与量が、セツキシマブの初期投与量であり、第２の投与量が、それぞれ、その後の投与量である。いくつかの実施形態において、第１の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、第２の投与量は、毎週投与される。いくつかの実施形態において、第２の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約８４０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、イリノテカン系レジメン及びオキサリプラチン系レジメンの両方を含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、オキサリプラチン系レジメンを含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、イリノテカン系レジメンを含む。いくつかの実施形態において、対象は、イリノテカン不耐であるとみなされる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物が、提供される。薬学的組成物は、ＢＴＫ阻害剤、セツキシマブ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【００２０】
ある特定の専門用語
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての学術用語及び科学用語は、特許請求される発明の主題が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。前述の概要及び次の詳細な説明の双方は、例及び説明となるものにすぎず、特許請求されるいかなる発明の主題も制限しないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書において、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる」等の他の形態の使用は、非限定的である。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、範囲及び量は、「約」特定の値または範囲として表現され得る。約はまた、正確な量も包含する。したがって、「約５μＬ」とは、「約５μＬ」も、また「５μＬ」も意味する。一般には、「約」という用語は、実験誤差内であると予想される量を包含する。
【００２２】
本明細書で使用される項の見出しは、構成の目的のためにすぎず、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「抗癌剤」は、ｍＴＯＲ阻害剤（複数可）、パゾパニブもしくはその塩、パクリタキセル、ドセタキセル、及び／またはＥＧＦＲ阻害剤（例えばセツキシマブ）を指す。本明細書で使用されるとき、「抗癌剤」はまた、本明細書に開示される第３の薬剤を指して使用され得る。
【００２４】
「抗体」及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、同じ構造の特徴を有する糖タンパク質である。この用語は同義的に使用される。いくつかの場合には、免疫グロブリンの抗原特異性は既知であり得る。
【００２５】
「抗体」という用語は、最も広義の意味で用いられ、完全に組み立てられた抗体、抗原と結合することができる抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体等）、及び前述のものを含む組換え型のペプチドを包含する。
【００２６】
「モノクローナル抗体」及び「ｍＡｂ」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗体の実質的に均質の集団から得られた抗体を指し、すなわち、この集団に含まれるこの個々の抗体は、小量で存在し得る変異が自然に発生する可能性を除いては、同一である。
【００２７】
「天然の抗体」及び「天然の免疫グロブリン」とは、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される。各軽鎖は、１つの共有結合のジスルフィド結合によって重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖の間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、鎖内のジスルフィド架橋に規則的な間隔がある。各重鎖は、一方の末端にて、可変ドメイン（ＶＨ）、それに続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）、及びもう一方の末端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の最初の定常ドメインと整列され、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間でインターフェースを形成すると考えられる。
【００２８】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分が抗体の間で配列において広く異なるという事実を指す。可変領域は、抗原結合特異性を付与する。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメインの全体にわたって均一に分配されない。可変性は、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方において、相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中される。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）領域にセルされる（ｃｅｌｌｅｄ）。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインの各々は、４つのＦＲ領域（β−プリーツシート構成を接続するループ、及び場合によってはβ−プリーツシート構成の一部を形成するループを形成する、３つのＣＤＲによって接続される）を含み、これは、主としてβ−プリーツシート構成を採用する。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって極めて接近して共に保持され、他の鎖からのＣＤＲにより、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  ＮＩＨ  ＰｕｂＬ．Ｎｏ．９１−３２４２，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐａｇｅｓ  ６４７−６６９を参照のこと）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関係しないが、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体依存性の細胞の毒性への抗体の関与、補体依存細胞毒性の開始、及びマスト細胞脱顆粒等の、様々なエフェクター機能を示す。
【００２９】
「超可変領域」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｌｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（すなわち、軽鎖の可変ドメインにおいては残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖の可変ドメインにおいては３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、及び／または「超可変ループ」からの残基（すなわち、軽鎖の可変ドメインにおいては残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖の可変ドメインにおいては（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（ｌ３）を含む、Ｃｌｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７）。「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で見なすとおり、超可変領域の残基以外の、それらの可変ドメインの残基である。
【００３０】
「抗体断片」は、無傷抗体、好ましくは無傷抗体の抗原結合または可変領域の一部を含む。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：１０５７−１０６２）、単鎖抗体分子、及び抗体断片から形成される多特異的抗体を含む。抗体のパパイン消化は、各々単一の抗原結合部位を備えた「Ｆａｂ」断片と、その名前が容易に結晶化する能力を反映する残余「Ｆｃ」断片と呼ばれる、２つの同一の抗体の抗原結合性断片を生成する。ペプシン処理によって、２つの抗原結合部を有し、さらに抗原を架橋結合できる、Ｆ（ａｂ’）２断片が生じる。
【００３１】
「Ｆｖ」は、完全抗原認識及び結合部位を含む、最小の抗体断片である。この領域は、緊密な非共有結合の結合において、１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変ドメインの二量体からなる。この構成では、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するよう相互作用することになる。まとめると、６つのＣＤＲは、抗体に対して抗原結合特異性を付与する。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメインさえ（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）、抗原を認識してそれと結合する能力を有する。
【００３２】
Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に２〜３の残基を付加することによって、Ｆａｂ’断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有する、Ｆａｂ’に関する本明細書における記号表示である。Ｆａｂ’断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片の重鎖ジスルフィド架橋を還元させることによって生成される。抗体断片の他の化学的なカップリングも公知である。
【００３３】
任意の脊椎動物からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの明らかに異なる型のうちの１つに割り当てられることができる。
【００３４】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられることができる。５つの主要なクラスのヒト免疫グロブリン、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２へとさらに分けられてもよい。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する、重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元の立体配置は周知である。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）活性を有する。
【００３５】
「尿路上皮癌」という用語は、移行上皮癌、腎臓癌、膀胱癌、尿管癌、腎盂の癌、尿路の内部を覆っている細胞の癌、腎盂の移行上皮癌、尿管の移行上皮癌、膀胱の移行上皮癌、尿道の移行上皮癌を指し得る。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「タキサン」という用語は、パクリタキセル及びドセタキセルを含む。
【００３７】
基に追加された「エン」という接尾辞は、かかる基がジラジカルであることを示す。例のみとして、メチレンはメチル基のジラジカル、すなわち、それは−ＣＨ２−基であり、エチレンはエチル基のジラジカル、つまり−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘ、すなわち、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子．．．１〜ｘ個の炭素原子を含む。
【００３９】
「アルキル」基は、飽和、分岐鎖、または直鎖炭化水素基を指す。「アルキル」部分は、任意に、１〜１０個の炭素原子を有する（「１〜１０」等の数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等の、最大１０個の炭素原子を有する部分から選択されるが、本発明の定義は、数値範囲が限定されていない、「アルキル」という用語の場合にも及ぶものである）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または類似の表示で称され得る。例のみとして、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されることを示す。それ故に、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は、任意に、置換または非置換である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する。
【００４０】
「アルケニル」という用語は、芳香族基の一部ではない２個の原子によって形成される、少なくとも１つの二重結合を含有する、炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒであり、式中、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであるかまたは異なるかのいずれかである。アルケニル部分は、任意に、分岐鎖、直鎖、または環状（この場合には、「シクロアルケニル」基としても公知である）である。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルケニレン基）を含む。アルケニル基は、任意に置換されている。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニレン基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、任意に、２〜１０個の炭素を有し、「低級アルケニル」とあれば、２〜６個の炭素原子を有する。
【００４１】
「アルキニル」という用語は、２個の原子によって形成される、少なくとも１つの三重結合を含有する、分岐鎖または直鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒであり、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指し、それは同じであるかまたは異なるかのいずれかである。アルキニル部分の「Ｒ」の部分は、分岐鎖であっても、直鎖であっても、または環状であってもよい。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）を含む。アルキニル基は、任意に置換されている。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡ＣＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、任意に、２〜１０個の炭素を有し、「低級アルキニル」とあれば、２〜６個の炭素原子を有する。
【００４２】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、式中、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４３】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）及び複素脂環式（環炭素を介して結合している）から選択される。いくつかの実施形態において、アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と本明細書に記載される化合物との間に連結を形成し、それによってプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、またはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。かかるアミドを作製する手順及び具体的な基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９等の参考文献において見出され、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４４】
「エステル」という用語は、式−ＣＯＯＲを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、及び複素脂環式（環炭素を介して結合している）から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。かかるアミドを作製する手順及び具体的な基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９等の参考文献において見出され、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「環」という用語は、共有結合的に閉鎖した任意の構造を指す。環には、例えば、カルボシクル（例えば、アリール及びシクロアルキル）、ヘテロシクル（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロシクル）、芳香族（例えば、アリール及びヘテロアリール）、ならびに非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロシクル）が含まれる。環は、任意に置換され得る。環は、単環式でも多環式でもあり得る。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「環系」という用語は、１つの、または１つよりも多くの環を指す。
【００４７】
「員環」という用語は、任意の環式構造を包含することができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意図する。故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員環である。
【００４８】
「縮合」という用語は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【００４９】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（式中、ｎは整数である）を含有する非局在化π−電子を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、または９より多くの原子から形成され得る。芳香族環は、任意に置換され得る。「芳香族」という用語は、炭素環アリール（例、フェニル）及び複素環式アリール（または「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」）基（例、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環または縮合環多環（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９より多くの炭素原子によって形成され得る。アリール基は、任意に置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルが挙げられるが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素だけを含有する単環または多環基を指し、任意に、飽和しているか、または部分的に不飽和である。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例示的な例には、以下の部分：
【００５２】
【化１】
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等である。構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、シクロアルキレン基）であり得、「低級シクロアルキル」とあれば、３〜８個の炭素原子を有する。
【００５３】
「複素環式」という用語は、それぞれ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する複素環式芳香族及び複素環式脂肪環式基を指し、各複素環式基は、その環系において４〜１０個の原子を有するが、但し該基の環は、２つの隣接したＯまたはＳ原子を含有しないものとする。ここで、複素環中の炭素原子の数が示される場合（例えば、Ｃ１−Ｃ６複素環）は常に、少なくとも１個の他の原子（ヘテロ原子）が、環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複素環」等の表記は、環の炭素原子の数のみを指し、環内の原子の総数を指さない。複素環式環が環中に追加のヘテロ原子を有し得ることが理解されよう。「４〜６員複素環」等の表示は、環中に含まれる原子の総数を指し（すなわち、少なくとも１個の原子が炭素原子であり、少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの２〜４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子である、４、５、または６員環）。２個以上のヘテロ原子を有する複素環では、それらの２個以上のヘテロ原子は、互いに同じまたは異なるものであり得る。複素環は、任意に置換され得る。複素環との結合は、ヘテロ原子で、または炭素原子を介して行うことができる。非芳香族複素環基は、その環系内に４個の原子のみ有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系内に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式（ヘテロアリール）基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上に列挙した基に由来するような前述の基は、可能な場合には、任意に、Ｃ−付加またはＮ−付加である。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）を含む。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、またはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系と、ピロリジン−２−オン等の１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系とを含む。構造に応じて、複素環式基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）であり得る。
【００５４】
「ヘテロアリール」またはあるいは「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上、例えば、１〜４個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール環は、５、６、７、８、９個の、または９個よりも多くの、例えば、最大１４個の環原子によって形成され得る。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例には、以下の部分：
【００５５】
【化２】
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等が挙げられる。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、「非芳香族ヘテロシクル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「複素脂環式」という用語は、環を形成する１〜４個の原子がヘテロ原子である、非芳香族環を指す。「非芳香族ヘテロシクル」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９個の、または９個よりも多くの、例えば、最大１４個の環原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換され得る。ある特定の実施形態において、非芳香族ヘテロシクルは、例えば、オキソ及びチオ含有基等の１つ以上のカルボニル（＝Ｏ）またはチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロシクルとも称される、ヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、
【００５７】
【化３】
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等が挙げられる。複素脂環式という用語はまた、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含むが、これらに限定されない炭水化物の全ての環形態を含む。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
【００５８】
「ハロ」またはあるいは「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５９】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子と置き換えられているアルキル構造を指す。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられているある特定の実施形態においては、ハロゲン原子は全て互いと同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている他の実施形態においては、ハロゲン原子は全てが互いと同じわけではない。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「フルオロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素が、フッ素原子と置き換えられているアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上、例えば、１〜３個または１〜２個の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、またはそれらの組み合わせである、任意に置換されるアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されている。例としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、いくつかの実施形態において、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子が連続している。
【００６２】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的に、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、その２個以上のヘテロ原子は全て、互いと同じであり得るか、または２個以上のヘテロ原子は各々、その他のヘテロ原子とは異なり得る。
【００６３】
「結合」または「単結合」という用語は、２個の原子間、または結合によって連結された原子がより大きな構造の一部とみなされる場合には２個の部分間の化学結合を指す。
【００６４】
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された認識される化学要素である。
【００６５】
「任意に置換される」または「置換される」という用語は、参照される基が、例として、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に及び独立して選択される１つ以上の追加の基（複数可）で置換され得ることを意味するか、あるいはＬｓＲｓであり得、式中、各Ｌｓが独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）、または−（置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニレン）から選択され、各Ｒｓが独立して、Ｈ、（置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、（置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、（置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル）、（置換もしくは非置換アリール）、（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または（置換もしくは非置換ヘテロアルキル）から選択される。上記の置換基の保護的誘導体を形成する保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ等の参考文献に見出されるものを含む。
【００６６】
固形腫瘍
いくつかの実施形態において、組成物は、固形腫瘍の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、組成物は、肉腫または癌腫の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、組成物は、肉腫の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、組成物は、癌腫の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、癌は、腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌は、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、移行上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、膀胱、尿管、及び／または腎盂の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、腎臓移行上皮癌または腎臓尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、腎臓、尿路、尿管、尿道、及び／または尿膜管の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、前立腺の癌である。いくつかの実施形態において、肉腫は、胞状横紋筋肉腫；胞状軟部肉腫；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織のクリアー細胞肉腫；脱分化型脂肪肉腫；類線維腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児性横紋筋肉腫；類上皮線維肉腫；類上皮血管内皮腫；類上皮肉腫；鼻腔神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；腎外性ラブドイド腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫瘍；血管周囲細胞腫；乳児型線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞腫；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；間葉性軟骨肉腫；粘液線維肉腫；粘液型脂肪肉腫；粘液炎症性線維芽細胞肉腫；血管周囲上皮様細胞分化を伴う新生物；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；血管周囲上皮様細胞分化を伴う新生物；骨膜性骨肉腫；多形型脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；孤立性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張型骨肉腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、腺癌、扁平上皮細胞癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、または小細胞癌から選択される。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、腎臓癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち、胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、卵管癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、上皮小体疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、または外陰癌から選択される。いくつかの実施形態において、癌腫は、乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、または非浸潤性小葉癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は、膵臓癌である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、腺癌、または島細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、腺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、結腸ポリープである。いくつかの実施形態において、結腸ポリープは、家族性腺腫性ポリポーシスである。いくつかの実施形態において、癌腫は、膀胱癌である。いくつかの実施形態において、膀胱癌は、移行細胞膀胱癌、扁平上皮細胞膀胱癌、または腺癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は、肺癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は、前立腺癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、腺癌または小細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は、卵巣癌である。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、卵巣上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は、胆管癌である。いくつかの実施形態において、胆管癌は、近位胆管癌または遠位胆管癌である。いくつかの実施形態において、癌は、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態において、胃癌は、癌腫である。いくつかの実施形態において、胃癌は、胃腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道癌である。いくつかの実施形態において、癌は、頭頸部癌である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性及び／または難治性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性及び／または難治性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性及び／または難治性胃腺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性及び／または難治性結腸直腸である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性及び／または難治性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、胃癌は、再発性及び／または難治性癌である。いくつかの実施形態において、胃癌は、再発性及び／または難治性胃腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の再発性及び／または難治性癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の再発性及び／または難治性腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の再発性及び／または難治性癌である。いくつかの実施形態において、癌は、再発性及び／または難治性食道癌である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の胃腺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、未治療の結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、胃癌は、未治療の癌腫である。いくつかの実施形態において、胃癌は、未治療の胃腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の未治療の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の未治療の腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の未治療の癌腫である。いくつかの実施形態において、癌は、未治療の食道癌である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性及び／または進行性固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性及び／または進行性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性及び／または進行性胃腺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性及び／または進行性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性結腸直腸腺癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、転移性及び／または進行性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、胃癌は、転移性及び／または進行性癌である。いくつかの実施形態において、胃癌は、転移性及び／または進行性胃腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の転移性及び／または進行性癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の転移性及び／または進行性腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、食道胃接合部（ＧＥＪ）の転移性及び／または進行性癌である。いくつかの実施形態において、癌は、転移性及び／または進行性食道癌である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、ＡＢＣトランスポーターの過剰発現を特徴としない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１（ＡＢＣＢ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（ＡＢＣＧ２）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー１（ＡＢＣＣ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー２（ＡＢＣＣ２）、またはＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー１０（ＡＢＣＣ１０）が挙げられるが、これらに限定されない、ＡＢＣトランスポーターの過剰発現を特徴としない。
【００７１】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳癌ではない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、前立腺癌ではない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌ではない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肺癌ではない。
【００７２】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、パクリタキセルに耐性を示さない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、パクリタキセルに耐性を示す。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、イブルチニブに耐性を示さない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、イブルチニブに耐性を示す。
【００７３】
いくつかの実施形態において、腎細胞癌は、透明細胞腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌は、移行細胞尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌または癌腫は、Ｋ−ＲＡＳ野生型ＥＧＦＲを発現する結腸直腸癌または癌腫である。
【００７４】
ＢＴＫ阻害剤化合物
本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤化合物（すなわち、イブルチニブ）は、ＢＴＫ、及びＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同なチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するキナーゼに選択的である。ＢＴＫ阻害剤化合物は、（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ反応を介して）ＢＴＫのＣｙｓ  ４８１と共有結合を形成することができる。ＢＴＫ阻害剤化合物は、イブルチニブならびに薬学的に許容される塩及びその溶媒和物を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、構造：
【００７６】
【化４】
2018522028.tif 000005
を有する式（Ａ）の化合物であり、
式中、
Ａは独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換もしくは非置換アルキル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換シクロアルキル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換アルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換シクロアルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換複素環）、Ｌ２−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、またはＬ２−（置換もしくは非置換アリール）であり、式中、Ｌ２は、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−（置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）、または−（置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニレン）であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、低級アルキル、及び置換低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、
式中、
Ｌ３は、任意選択的であり、存在する場合、結合、任意に置換もしくは非置換アルキル、任意に置換もしくは非置換シクロアルキル、任意に置換もしくは非置換アルケニル、任意に置換もしくは非置換アルキニルであり、
Ｘは、任意選択的であり、存在する場合、結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、ＮＲ９、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９、ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝ＮＯ、ＯＮ＝ＣＨ、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０、ＯＣ（＝ＮＲ１１）、またはＣ（＝ＮＲ１１）Ｏであり、
Ｌ４は、任意選択的であり、存在する場合、結合、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環であるか、
またはＬ３、Ｘ、及びＬ４が一緒になって、窒素を含有する複素環式環を形成し、
Ｇは、
【００７７】
【化５】
2018522028.tif 000006
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、低級アルキル、または置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、または置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、及び置換もしくは非置換の低級ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルであり、
２つのＲ１０基は共に、５−、６−、７−、または８員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ９及びＲ１０は共に、５−、６−、７−、または８員の複素環式環を形成することができるか、または
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、またはヘテロアルキル、あるいは
その薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される塩から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、構造：
【００７９】
【化６】
2018522028.tif 000007
を有する式（Ｂ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、フェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、
式中、
Ｌ３は、任意選択的であり、存在する場合、結合、任意に置換もしくは非置換アルキル、任意に置換もしくは非置換シクロアルキル、任意に置換もしくは非置換アルケニル、任意に置換もしくは非置換アルキニルであり、
Ｘは、任意選択的であり、存在する場合、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり、
Ｌ４は、任意選択的であり、存在する場合、結合、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環であるか、
またはＬ３、Ｘ、及びＬ４が一緒になって、窒素を含有する複素環式環を形成し、
Ｇは、
【００８０】
【化７】
2018522028.tif 000008
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルであり、
２つのＲ１０基は共に、５−、６−、７−、または８員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ１０及びＲ１１は共に、５−、６−、７−、または８員の複素環式環を形成することができるか、または各Ｒ１１は独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３、Ｘ、及びＬ４が一緒になって、窒素を含有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、窒素を含有する複素環式環は、ピペリジン基である。いくつかの実施形態において、Ｇは、
【００８１】
【化８】
2018522028.tif 000009
である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンである。
【００８２】
「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」、または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」、または「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」、またはイブルチニブ、または任意の他の好適な名称は、構造：
【００８３】
【化９】
2018522028.tif 000010
を有する化合物を指す。
多種多様な薬学的に許容される塩は、イブルチニブから形成され得、
−イブルチニブを、有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含むならびに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む）と反応することによって形成される酸付加塩、
−イブルチニブを、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む）と反応することによって形成される酸付加塩、を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、構造：
【００８５】
【化１０】
2018522028.tif 000011
を有する式（Ｃ）の化合物であり、
式中、
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｇ２は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、またはＬａ−Ａ２であり、
Ｌａは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）−であり、
Ａ２は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ２４はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
各々Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２３はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは０〜４であり、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ６−Ｃ１２アリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３−Ｃ８シクロアルキレンＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される任意に置換された基であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり、Ｒａは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２７及びＲ２８は独立して、ＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであるか、またはＲ２７及びＲ２８は一緒になって、結合を形成し、
Ｌ及びＪはそれぞれ独立して、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２９は、ＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｗは、ＨまたはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいは
その薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｇ２は、Ｌａ−Ａ２である。いくつかの実施形態において、Ｌａは−Ｏ−であり、Ａ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｌａは、−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ２９は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２８及びＲ２９は、Ｈであり、Ｒ２７は、Ｌ−Ｊ−Ｗである。いくつかの実施形態において、Ｌは、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、Ｊは、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、結合であり、Ｊは、−ＣＨ２−であり、Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、−ＣＨ３であり、Ｒ２６は、シクロプロピルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｙは、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ２９は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２８及びＲ２９は、Ｈであり、Ｒ２７は、Ｌ−Ｊ−Ｗである。いくつかの実施形態において、Ｌは、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、Ｊは、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、結合であり、Ｊは、−ＣＨ２−であり、Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、−ＣＨ３であり、Ｒ２６は、シクロプロピルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１２アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｙは、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ２９は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２８及びＲ２９は、Ｈであり、Ｒ２７は、Ｌ−Ｊ−Ｗである。いくつかの実施形態において、Ｌは、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、Ｊは、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、結合であり、Ｊは、−ＣＨ２−であり、Ｗは、ＮＲ２５Ｒ２６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２６は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、−ＣＨ３であり、Ｒ２６は、シクロプロピルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、構造：
【００９２】
【化１１】
2018522028.tif 000012
を有する式（Ｄ）の化合物であり、
式中、
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、
Ｑは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＮであり、
各々Ｒ２１及びＲ２２は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２３は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
ｎは０〜４であり、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ６−Ｃ１２アリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、縮合Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、及びスピロＣ３−Ｃ８シクロアルキレンＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレンから選択される任意に置換された基であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり、Ｒａは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２７及びＲ２８は独立して、ＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであるか、またはＲ２７及びＲ２８は一緒になって、結合を形成し、
Ｌ及びＪはそれぞれ独立して、結合、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ２９は、ＨまたはＬ−Ｊ−Ｗであり、
Ｗは、ＨまたはＮＲ２５Ｒ２６であり、
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリール、あるいはその薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、
【００９４】
【化１２−１】
2018522028.tif 000013
【００９５】
【化１２−２】
2018522028.tif 000014
【００９６】
【化１２−３】
2018522028.tif 000015
【００９７】
【化１２−４】
2018522028.tif 000016
【００９８】
【化１２−５】
2018522028.tif 000017
【００９９】
【化１２−６】
2018522028.tif 000018
【０１００】
【化１２−７】
2018522028.tif 000019
【０１０１】
【化１２−８】
2018522028.tif 000020
【０１０２】
【化１２−９】
2018522028.tif 000021
【０１０３】
【化１２−１０】
2018522028.tif 000022
【０１０４】
【化１２−１１】
2018522028.tif 000023
【０１０５】
【化１２−１２】
2018522028.tif 000024
あるいはその薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１０６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、これを投与される哺乳動物に対して有意な刺激を生じることなく、その化合物の生物学的活性及び特性を実質的に無効にしない、化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩には、化合物及び有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含む、ならびに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む）によって形成される酸付加塩、ならびに化合物及び無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む）によって形成される酸付加塩が挙げられる。さらなる塩には、対イオンが、陽イオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及び第四級アンモニウム（少なくとも１つの有機部分で置換された）陽イオンであるものが含まれる。
【０１０７】
溶媒和物は、溶媒の化学量論または非化学量論量のいずれかを含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等との生成物の形成または分離のプロセス中に形成される。一態様では、溶媒和物は、クラス３溶媒（複数可）を使用して形成されるが、これに限定されない。溶媒の分類は、例えば、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）で定義されている。溶媒が水であるときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるときにはアルコラートが形成される。いくつかの実施形態において、化合物の溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるプロセス中にまたは当該技術分野で既知の方法で好都合に調製または形成される。いくつかの実施形態において、化合物の溶媒和物は、無水である。いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。薬学的に許容される塩への言及が溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。
【０１０８】
さらに他の実施形態において、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶相、結晶形、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で調製される。いくつかの実施形態において、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。いくつかの実施形態において、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質かつ無水である。いくつかの実施形態において、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性である。いくつかの実施形態において、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性かつ無水である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号（参照により組み込まれる）に概説されるように調製される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６，ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、またはＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）、７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）、Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）、もしくはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、
【０１１３】
【化１３−１】
2018522028.tif 000025
【０１１４】
【化１３−２】
2018522028.tif 000026
【０１１５】
【化１３−３】
2018522028.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
ｍＴＯＲ阻害剤
ｍＴＯＲ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼのラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例には、デフォロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、及びシロリムスが含まれる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約１〜２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約２０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約１０ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約５ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約２．５ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、２．５ｍｇ／日未満の低投与量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約１〜２ｍｇ／日の低投与量で投与される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、シロリムスは、約２〜５ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、２ｍｇ／日未満の低投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、約１ｍｇ／日の低投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、少なくとも４０ｋｇの体重である対象に、約１〜１５ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、約６または１５ｍｇの負荷投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、約２〜５ｍｇ／日の維持投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、約１ｍｇ／日の維持投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、４０ｋｇ未満の体重である対象に、約３ｍｇ／ｍ２の負荷投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、約１ｍｇ／ｍ２／日の維持投与量で投与される。いくつかの実施形態において、シロリムスは、１ｍｇ／ｍ２／日未満の低い維持投与量で投与される。
【０１１９】
パゾパニブ
パゾパニブ、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩は、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）−１、−２、及び−３、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）−α、及びＰＤＧＦＲ−β、及び幹細胞因子受容体（ｃ−ＫＩＴ）と関連するチロシンキナーゼ活性を標的化する経口血管新生阻害剤である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えば、パゾパニブＨＣｌ）は、個体に、ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブは、個体に、イブルチニブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌは、個体に、イブルチニブと組み合わせて投与される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、個体に、例えば、休薬期間なく、順次に投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）の投与は、イブルチニブが投与されない日（すなわち、イブルチニブ休薬期間中）に中止されない。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）の投与は、イブルチニブが投与されない日（すなわち、イブルチニブ休薬期間中）に中止される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）の投与は、即時放出剤形によって投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、制御放出剤形によって投与される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、（例えば、カプセル剤または錠剤によって）経口投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、即時放出経口剤形によって（例えば、カプセル剤または錠剤によって）投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、制御放出経口剤形によって（例えば、カプセル剤または錠剤によって）投与される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、静脈内投与される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、個体が高速モードである場合に投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、食前の少なくとも約１時間前に投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩（例えばパゾパニブＨＣｌ）は、食事の少なくとも約２時間後に投与される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日４回投与される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩の各用量は、４〜８時間間隔で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第１の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩及び第２の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩を投与することを含み、第１の用量及び第２の用量は、４〜８時間間隔で投与される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩の各用量は、４〜８時間間隔で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第１の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩、第２の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩、及び第３の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩を投与することを含み、第１の用量、第２の用量、及び第３の用量は、４〜８時間間隔で投与される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日４回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩の各用量は、４〜８時間間隔で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法のうちのいずれかは、第１の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩、第２の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩、第３の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩、及び第４の用量のパゾパニブまたはパゾパニブの塩を投与することを含み、第１の用量、第２の用量、第３の用量、及び第４の用量は、４〜８時間間隔で投与される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約８００ｍｇである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約２１６．７ｍｇ〜約８６６．８ｍｇ、約４３３．４ｍｇ〜約８６６．８ｍｇ、または約６５０．１ｍｇ〜約８６６．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約２１６．７ｍｇ〜約８６６．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約４３３．４ｍｇ〜約８６６．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約６５０．１ｍｇ〜約８６６．８ｍｇである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約２１６．７ｍｇ、約４３３．４ｍｇ、約６５０．１ｍｇ、または約８６６．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約２１６．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約４３３．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約６５０．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブＨＣｌの１日用量は、約８６６．８ｍｇである。
【０１３４】
パクリタキセル及びドセタキセル
パクリタキセル及びドセタキセルは、タキサンである。パクリタキセルはまた、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として知られている。ドセタキセルはまた、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）として知られている。タキサンは、有糸分裂を停止させることによって細胞成長をブロックする薬物である。タキサンは、微小管に干渉する。タキサンは、一種の有糸分裂阻害剤（または微小管阻害剤）及び一種の抗微小管剤である。他の例示的なタキサンは、カバジタキセルを含む。タンパク質結合パクリタキセルは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはｎａｂ−パクリタキセルとして知られている。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるとき、「パクリタキセル」は、タンパク質結合パクリタキセル、及びパクリタキセルを指し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるとき、「パクリタキセル」は、タンパク質結合パクリタキセルを指さない。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、本明細書に開示される方法及び組成物においてｎａｂ−パクリタキセルと置き換えられ得る。
【０１３５】
ＥＧＦＲ阻害剤
セツキシマブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。セツキシマブはまた、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはＣ２２５としても知られている。ＥＧＦＲ阻害剤はまた、ＨＥＲ−１阻害剤またはＥｒｂＢ−１阻害剤としても知られ得る。ＥＧＦＲ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤またはモノクローナル抗体のいずれかである。さらなる例示的なＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））等を含む。いくつかの実施形態において、セツキシマブは、本明細書に開示される方法及び組成物において他のＥＧＦＲ阻害剤と置き換えられ得る。
【０１３６】
さらなる併用療法
ある特定の実施形態において、（１）ＢＴＫ阻害剤及び（２）抗癌剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、パゾパニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、またはＥＧＦＲ阻害剤）は、固形腫瘍の治療のためにさらなる治療剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、（１）ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）及び（２）抗癌剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、パゾパニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、またはＥＧＦＲ阻害剤）は、固形腫瘍の治療のためにさらなる治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ボリノスタット、オファツムマブ、エベロリムス、パノビノスタット、テムシロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、ペントスタチン、プレドニゾン、エトプシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、プロカルバジン、及びサリドマイドから選択される薬剤を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、化学療法剤、生物学的薬剤、放射線療法、骨髄移植、及び手術から選択される。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、及びエンドスタチン、またはこれらの組み合わせから選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、例えばベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロフォスファミド等の窒素マスタード；ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンのようなアルキルスルホン酸塩；カルボコン、チオテパ、トリアジコンのようなエチレンイミン；カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンのようなニトロソ尿素；例えばエトグルシド等のエポキシド類；例えばダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド等の他のアルキル化剤；例えばメトトレキサート、ペルメトレキセド、プララトレキセート、ラルチトレキセド等の葉酸類似体；例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン等のプリン類似体；例えばアザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール等のピリミジン類似体；例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド；例えばエトポシド、テニポシド等のポドフィロトキシン誘導体；例えばデメコルチン等のコルヒチン誘導体；例えばドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス等のタキサン；例えばトラベクテジン等のその他の植物アルカロイド及び天然物；例えばダクチノマイシン等のアクチノマイシン；例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン等のアントラサイクリン；例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン等の他の細胞傷害性抗生物質；例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン等の白金化合物；例えばプロカルバジン等のメチルヒドラジン；例えばアミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリネート、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン等の感作性物質；例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤；例えばアリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシルカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテフォセイン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマゲンセラデノベク、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット等の他の抗新生物薬；例えばジエチルスチルベノール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、ポリエストラジオールホスフェート等のエストロゲン；例えばゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール等のプロゲステロン；例えばブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン；抗エストロゲン、例えばフルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン等の性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体；例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、ボロゾール等の抗アンドロゲン；例えばアバレリクス、デガレリクス等の他のホルモン拮抗剤；例えばヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス、チモペンチン等の免疫刺激剤；例えばエベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス等の免疫抑制剤；例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制剤；ならびに例えばイオベングアン等の放射性医薬から選択される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、及び成長因子等から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；例えば天然インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ等のインターフェロン；例えばアルデスロイキン、オプレルベキン等のインターロイキン；例えばＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン等の他の免疫賦活剤；例えばアバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球イムノグロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞イムノグロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス等の免疫抑制剤；例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ等のＴＮＦアルファ阻害剤；例えばアナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ等のインターロイキン阻害剤；例えばシクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤；ならびに例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド等の免疫抑制剤から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ等、またはそれらの組み合わせから選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、トラツズマブ等のモノクローナル抗体；免疫抑制剤、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ−ＣＤ３、ナタリズマブ；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ等のＴＮＦα阻害剤；インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ；放射性医薬品、イブリブモマブチウキセタン、トシツモマブ；例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０  モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴ  モノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコズツマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、及びザルツムマブ等の他のモノクローナル抗体から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、細胞シグナル伝達ネットワーク等の腫瘍微小環境（例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）に影響を及ぼす薬剤から選択される。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはＳｙｋキナーゼ阻害剤である。一実施形態において、Ｓｙｋ阻害剤は、Ｒ７８８である。別の実施形態は、単なる例として、エンザスタウリン等のＰＫＣγ阻害剤である。
【０１４４】
腫瘍微小環境に影響を及ぼす薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤；例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０等の他の血管新生阻害剤；例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ  ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ  ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ  ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ  １１２０、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ  １２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ  ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、及びＸＬ７６５等の他のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セダフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩもしくはｒ１Ｌ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；ランレオチドアセテート；レトロゾール；リュープロリドアセテート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンから選択される。
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背側化形態形成性タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節薬；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシディン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エキセメスタン；ファドロゾール；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸���リウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン、例えば成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ：ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁骨格ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節薬；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口用サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化��子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節薬；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ  １模倣体；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節薬；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレイン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーから選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）から選択される。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、またはプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、及びトリアゼン（ダカルバジン等）から選択される。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、またはプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、微小管の安定化に起因して細胞をＧ２−Ｍ期において停止させることによって作用する薬剤、例えば、エルブロゾール（別名：Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（別名：ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（別名：ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（別名：ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、別名：Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ等）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９等）、塩酸セマドチン（別名：ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（別名：デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（別称：ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデゾキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ窒素酸化物、エポチロンＡ窒素酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（別名：ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（別名：デゾキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン等）、アウリスタチンＰＥ（別名：ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（別名：ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、別名：ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、別名：ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、別名：ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、別名：ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（別名：ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、別名：ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩ）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、別名：ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、チューブリシンＡ、カナデンソル、センタウレイジン（別名：ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、別名：Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、別名：ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  ��ｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（別名：ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、別名：ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、別名：ＭＦ−５６９）、ナクロシン（別名：ＮＳＣ−５３６６）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアスターリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、別名：ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナト、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｉａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（別名：ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、別名：Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビン等）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（別名：ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、別名：Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（別名：ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）から選択される。
【０１４９】
薬学的組成物及び製剤
ある特定の実施形態において、（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤またはパゾパニブまたはその塩と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物及び製剤が、本明細書で開示されている。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス及びエベロリムスであり、例示的なＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、（ａ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｂ）抗癌剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはＥＧＦＲ阻害剤）と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物及び製剤が、本明細書で開示されている。例示的なＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。例示的なＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態において、組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、別個の剤形である。
【０１５１】
薬学的組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る調製物へと加工するのを容易にする、賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、慣習的な様態で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技法、担体、及び賦形剤のうちのいずれかが、好適に、かつ当該技術分野で理解されるように使用される。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され得、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
本明細書で使用されるとき、薬学的組成物は、例えば、イブルチニブ及び抗癌剤と、担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／または賦形剤等の他の化学構成成分との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書に提供される治療または使用方法を実施する際、治療上有効量の本明細書に記載される化合物が薬学的組成物中で、治療対象の疾患、障害、または病態を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて大幅に異なり得る。化合物は、単独で、または混合物の構成成分としての１つ以上の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸等の酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基、ならびにクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウム等の緩衝剤を含む、１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤を含んでもよい。かかる酸、塩基及び緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０１５４】
他の実施形態において、組成物はまた、組成物の重量オスモル濃度を許容される範囲内に収めるのに必要とされる量で１つ以上の塩を含んでもよい。かかる塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオン、及び塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素陰イオンを有する塩が含まれる。好適な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが含まれる。
【０１５５】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または配合からもたらされ、活性成分の固定組み合わせ及び非固定組み合わせのいずれも含む、製品を意味する。「固定組み合わせ」という用語は、両方とも単一要素または投与量の形態で同時に患者に投与される、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物及び補助薬剤を意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物及びまたは共薬剤が、患者に別個のものとして同時に、並行して、または特定の時間制限なしに順次投与されることを意味し、そのような投与は有効なレベルの２つの化合物を患者の体に与える。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０１５６】
本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない、複数回投与経路によって、対象に投与することができる。本明細書に記載される薬学的製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即放性製剤、徐放性製剤、即時溶解（ｆａｓｔ  ｍｅｌｔ）製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、及び即放性・徐放性混合製剤を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物は、単なる例として、慣習的な混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入または圧縮プロセスを用いて等、慣習的な様態で製造され得る。
【０１５８】
「消泡剤」は、水性分散体の凝固、完成フィルム中の気泡をもたらし得る、または一般に加工を損ない得る、加工中の発泡を低減する。例となる消泡剤には、ケイ素乳濁液またはセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。
【０１５９】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びトコフェロールを含む。ある特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要とされる場合、化学的安定性を増強する。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害する１つ以上の保存剤を含んでもよい。好適な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサール等の水銀含有物質、安定化二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウム等の四級アンモニウム化合物を含む。
【０１６１】
本明細書に記載される製剤には、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的安定剤が有益であり得る。かかる安定剤の例としては、（ａ）約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）グリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）メチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％（ｗ／ｖ）モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサン及び他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛等の二価陽イオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
「結合剤」は、凝集特質を付与し、例えば、アルギニン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微小結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））等のセルロース誘導体；微小結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトース等の糖；アカシア、トラガント、ガティガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）さやの粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）等の天然または合成ガム、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウム等を含む。
【０１６３】
「担体」または「担体材料」は、医薬中で一般的に使用される任意の賦形剤を含み、イブルチニブ及び抗癌剤の化合物等の、本明細書に開示される化合物との相溶性、及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例となる担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。「薬学的に相溶性の担体材料」には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース複合体、糖ナトリウムステアロイルラクチレート（ｓｕｇａｒｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照されたい。
【０１６４】
「分散化剤」、及び／または「粘度調節剤」は、液体媒体または造粒法もしくは配合法により薬物の拡散及び均一性を制御する材料を含む。いくつかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングマトリクスまたは浸食マトリクスの有効性を促進する。例となる拡散促進剤／分散化剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、及び、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース等の炭水化物系分散化剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（別名：ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである））；ならびにポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、別名：Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）（プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導された四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、例えば、ガムトラガント及びガムアカシア、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン等のガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系材料、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギナート、キトサン、及びそれらの組み合わせが含まれる。セルロースまたはトリエチルセルロース等の可塑剤もまた、分散化剤として使用することができる。リポソーム分散体及び自己乳化分散体中で特に有用な分散化剤は、ジミリストイルホスファチジルコリ��、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール及びイソプロピルミリスタートである。
【０１６５】
１つ以上の浸食促進剤と１つ以上の拡散促進剤との組み合わせもまた、本組成物中で使用することができる。
【０１６６】
「希釈剤」という用語は、送達前に目的とする化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、それらがより安定な環境を提供し得るため、化合物を安定化させるためにも使用され得る。リン酸緩衝食塩水溶液を含むが、これらに限定されない、緩衝溶液中に溶解した塩（これはまたｐＨ制御または維持も提供し得る）が当該技術分野で希釈剤として利用される。ある特定の実施形態において、希釈剤は、カプセル充填のための均一な配合のために圧縮を促進するまたは十分なかさを作り出すために、組成物のかさを増加させる。かかる化合物には、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）等の微小結晶セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）等の圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、精製粉末糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解した穀物固形物、アミロース；粉末化セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト等が含まれる。
【０１６７】
「崩壊する」という用語は、胃腸液に接触したときの剤形の溶液及び分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓまたはｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品等のセルロース、メチル結晶質（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギニン酸等のアルギナートまたはアルギン酸ナトリウム等のアルギニン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等の粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１６８】
「薬物吸収」または「吸収」は典型的に、薬物の投与部位から障壁を越えての血管内または作用部位への薬物の移動プロセス、例えば、薬物が胃腸管から入口静脈またはリンパ系内へと移動するプロセスを指す。
【０１６９】
「腸溶コーティング」は、胃内では実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸内で溶解して薬物を放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境では放出を防止するが、より高いｐＨ、典型的には６〜７のｐＨでイオン化し、このようにして小腸または結腸内で十分に溶解してその中で活性剤を放出する、ポリマー材料を含む。
【０１７０】
「浸食促進剤」は、胃腸液中で特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は、当業者に一般に知られている。例となる浸食促進剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が含まれる。
【０１７１】
「充填剤」は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微小結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン類、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等の化合物を含む。
【０１７２】
本明細書に記載される製剤中で有用な「香味剤」及び／または「甘味剤」は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、バヴァリアン・クリーム、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類ポンチ、柑橘類クリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、グリシリザ属（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）  ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋梨、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、イチャクソウ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含む。
【０１７３】
「滑沢剤」及び「流動促進剤」は、材料の付着または摩擦を防止、低減または阻害する化合物である。例となる滑沢剤には、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ナトリウムステアリルフマレート、鉱物油等の炭化水素、または水素添加大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の水素添加植物油、高級脂肪酸及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状シリカ、トウモロコシデンプン等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が含まれる。
【０１７４】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」は、投与後に血流中に吸収される、典型的には血清ｍＬ、ｄＬ、またはＬ当たりの治療剤ｍｇ、μｇ、またはｎｇ単位で測定される、血清中または血漿中濃度を説明する。本明細書で使用されるとき、測定可能な血漿中濃度は、典型的にはｎｇ／ｍＬまたはμｇ／ｍＬ単位で測定される。
【０１７５】
「薬力学」は、作用部位での薬物の濃度に対して観察される生物学的応答を決定する要因を指す。
【０１７６】
「薬物動態」は、作用部位での適切な薬物濃度の達成及び維持を決定する要因を指す。
【０１７７】
「可塑剤」は、マイクロカプセル材料またはフィルムの脆性を低下させるようにそれらを軟化させるために使用される化合物である。好適な可塑剤には、例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００等のポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、及びトリアセチンが含まれる。いくつかの実施形態において、可塑剤はまた、分散化剤または湿潤剤としても機能し得る。
【０１７８】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド等の化合物を含む。
【０１７９】
「安定剤」は、任意の酸化防止剤、緩衝剤、酸、保存剤等の化合物を含む。
【０１８０】
本明細書で使用されるとき、「定常状態」とは、１つの投薬間隔内で、投与された薬物の量が排泄された薬物の量に等しく、プラトーまたは一定の血漿中薬物曝露をもたらすときのことである。
【０１８１】
「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、ガムトラガント及びガムアカシア、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン等のガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等の化合物を含む。
【０１８２】
「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、Ｔｗｅｅｎ  ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等の化合物を含む。いくつかの他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素添加ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を増強するために、または他の目的で含まれ得る。
【０１８３】
「粘度増強剤」は、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０１８４】
「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ナトリウムドクサート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩等の化合物を含む。
【０１８５】
剤形
本明細書に記載される組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない、任意の慣習的な手段を介した対象への投与のために製剤化することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、組み合わせた剤形での投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、別個の剤形での投与のために製剤化される。本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味して使用される。「個体（複数可）」、「対象（複数可）」、及び「患者（複数可）」という用語は、本明細書に同義に使用され、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、非ヒトである。いかなる用語も、医療従事者（例えば、医師、登録看護師、正看護師、医師助手、高齢者またはホスピス従事者）の監視（例えば、常時または断続的な）によって特徴付けられた状態を要求せず、またはこれらに限定されない。
【０１８６】
さらに、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、水性経口分散体、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等、治療される患者による経口摂取、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出製剤、即時溶解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、ドラジェ、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即時放出及び制御放出製剤を含むが、これらに限定されない、任意の好適な剤形へと製剤化することができる。
【０１８７】
経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上と混合し、任意に、結果として生じる混合物を磨砕し、顆粒の混合物を加工して、所望であれば、好適な補助剤を添加した後に、錠剤またはドラジェコアを得ることによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロース、微小結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）またはリン酸カルシウム等のその他の材料等の充填剤が含まれる。所望であれば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤が添加されてもよい。
【０１８８】
ドラジェコアには、好適なコーティングが提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。活性化合物用量の様々な組み合わせを特定するまたは特徴付けるために、色素材または顔料が錠剤またはドラジェコーティングに添加されてもよい。
【０１８９】
経口で使用され得る医薬調製物には、ゼラチンで作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製される密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意選択で安定剤と混和した、活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁させられ得る。それに加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に好適な投与量であるべきである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤、（懸濁液錠剤、即時溶解錠剤、咬合崩壊錠剤、迅速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（滅菌封入粉末、分与性粉末、または発泡性粉末を含む）、カプセル（軟または硬カプセルの両方を含む、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作製されたカプセル、または「スプリンクルカプセル」）、固体分散体、固溶体、生体浸食性剤形、徐放性製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末の形態である。依然として他の実施形態において、医薬製剤は、即時溶解錠剤を含むが、これらに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとしてまたは複数のカプセル剤形中で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２つ、または３つ、または４つのカプセルまたは錠剤中で投与される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、固体剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤、及びカプセルは、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子を１つ以上の薬学的賦形剤と混合して、バルク配合物組成物を形成することによって調製される。これらのバルク配合物組成物を均一と称するとき、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の同等に有効な単位剤形へと容易に細分され得るように、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子が組成物全体にわたって均一に分散していることが意図される。個々の単位投与量もまた、経口摂取するとまたは希釈剤と接触すると崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これらの製剤は、慣習的な薬理技法によって製造され得る。
【０１９２】
慣習的な薬理技法には、例えば、次の方法のうちの１つまたは組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）、接線コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、上塗噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押出等が含まれる。
【０１９３】
本明細書に記載される薬学的固体剤形は、本明細書に記載される化合物、及び相溶性の担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせ等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。さらに他の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるもの等の標準的コーティング手順を用いて、イブルチニブ及び／または抗癌剤の製剤の周囲にフィルムコーティングが提供される。別の実施形態において、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子のうちの一部または全てがマイクロカプセル封入されず、コーティングされていない。
【０１９４】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な担体には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を固体剤形マトリクスから可能な限り効率的に放出させるために、とりわけ剤形が結合剤で圧縮される場合には、崩壊剤が製剤中でしばしば使用される。崩壊剤は、水分が剤形中に吸収されるときの膨潤または毛管作用によって、剤形マトリクスの破裂の一助となる。本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品、メチル結晶質セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース等のセルロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギニン酸等のアルギナートまたはアルギン酸ナトリウム等のアルギニン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等の粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
結合剤は、固体経口剤形製剤に凝集性を付与する。粉末充填カプセル製剤の場合、それらは、軟シェルカプセルまたは硬シェルカプセル中に充填され得るプラグ形成を補助し、錠剤製剤の場合、それらは、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にし、圧縮または充填工程の前に配合の均一性を確保する一助となる。本明細書に記載される固体剤形中の結合剤として使用するのに好適な材料には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微晶質デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース等の糖、アカシア、トラガント、ガティガム、イサポールさやの粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びポビドン（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）等の天然または合成ガム、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤中の結合剤使用量レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラコンパクション、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤等の他の賦形剤の使用量に左右されて変動する。製剤化に精通する者は、製剤に対する結合剤レベルを決定し得るが、錠剤製剤中で最大７０％の結合剤使用量レベルが一般的である。
【０１９９】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な滑沢剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ６０００等のポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、またはナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な希釈剤には、糖類（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
「非水溶性希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、化工デンプン及び微晶質セルロース、及びマイクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末化セルロース）、ならびにタルク等の、医薬の製剤中で典型的に使用される化合物を表す。
【０２０２】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が含まれる。
【０２０３】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が含まれる。
【０２０４】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な懸濁剤には、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、ガムトラガント及びガムアカシア、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン等のガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系材料、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な酸化防止剤には、例えば、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが含まれる。
【０２０６】
本明細書に記載される固体剤形中で使用される添加剤の間でかなりの重複があることを理解されたい。故に、上に列挙した添加剤は、本明細書に記載される固体剤形に含めることができる添加剤の種類を限定するのではなく、単なる例として解釈されるべきである。かかる添加剤の量は、所望される特定の特性に従って当業者が容易に決定することができる。
【０２０７】
他の実施形態において、薬学的製剤の１つ以上の層が可塑化される。
【０２０８】
例示として、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤には、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
圧縮錠剤は、上述の製剤のバルク配合物を圧密化することによって調製される固体剤形である。種々の実施形態において、口内で溶解するように設計される圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは、イブルチニブまたは第２の薬剤の製剤からの遅延放出を提供し得る。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者の服薬遵守を補助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
【０２１０】
例えば、上述のイブルチニブまたは第２の薬剤の製剤のバルク配合物をカプセルの内側に配置することによって、カプセルが調製されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、標準ゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、ここにおいてカプセルは、そのまま飲み込まれ得るか、またはカプセルは開封され、内容物が接食前に食物に振りかけられ得る。いくつかの実施形態において、治療用量は、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態において、製剤の全量がカプセル形態で送達される。
【０２１１】
種々の実施形態において、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子、及び１つ以上の賦形剤は、乾式配合され、薬学的組成物を提供するのに十分な硬さを有する錠剤等の塊に圧縮され、それは、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分間未満、または約６０分間未満で実質的に崩壊し、それによって製剤を胃腸液中に放出する。
【０２１２】
別の態様において、剤形は、マイクロカプセル封入製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の他相溶性材料が、マイクロカプセル封入材料中に存在する。例となる材料には、ｐＨ変更剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味剤、及び担体材料等の結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
本明細書に記載されるマイクロカプセル封入剤に有用な材料には、イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかを他の非相溶性の賦形剤から十分に隔離する、イブルチニブ及び／または抗癌剤と相溶性の材料が含まれる。イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物と相溶性の材料は、インビボでイブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物の放出を遅延させるものである。
【０２１４】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用な例となるマイクロカプセル封入材料には、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ等のヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３等のヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ等のメチルセルロースポリマー、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）等のエチルセルロース（ＥＣ）及びそれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ等のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）等のヒドロキシエチルセルロース、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ等のカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースの塩（ＣＭＣ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）等のポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレングリコール、化工食物デンプン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ等のアクリルポリマー及びアクリルポリマーのセルロースエーテルとの混合物、セルロース酢酸フタル酸、ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物等のセピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
さらに他の実施形態において、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチン等の可塑剤が、マイクロカプセル封入材料に組み込まれる。他の実施形態において、薬学的組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル封入材料は、ＵＳＰまたはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）からのものである。なおも他の実施形態において、マイクロカプセル封入材料は、Ｋｌｕｃｅｌである。依然として他の実施形態において、マイクロカプセル封入材料は、ｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０２１６】
イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかのマイクロカプセル封入化合物は、当業者に既知の方法によって製剤化され得る。かかる既知の方法には、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク−溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電塗装、遠心分離押出、回転懸濁液分離、液体−気体もしくは固体−気体界面での重合、圧力押出、または噴霧溶媒抽出浴が含まれる。これらに加えて、いくつかの化学的技法、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー不相溶性、液体媒体中での界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、及び液体媒体中での脱溶媒和もまた使用可能である。さらに、ローラコンパクション等の他の方法、押出／球状化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングもまた使用され得る。
【０２１７】
一実施形態において、イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物の粒子は、上述の形態のうちの１つへと製剤化される前にマイクロカプセル封入される。さらに別の実施形態において、粒子の一部または大部分が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載される手順等の標準的コーティング手順を用いることによって、さらに製剤化される前にコーティングされる。
【０２１８】
他の実施形態において、イブルチニブ及び／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物の固形投与量製剤は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）される。例示として、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤には、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１９】
他の実施形態において、イブルチニブ及び／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物を有する製剤を含む粉末は、１つ以上の医薬賦形剤及び風味を含むように製剤化され得る。かかる粉末は、例えば、製剤及び任意選択的な医薬賦形剤を混合して、バルク配合物組成物を形成することによって、調製され得る。更なる実施形態はまた、懸濁剤及び／または湿潤剤も含む。このバルク配合物は、単位投与量包装物または複数投与量包装単位へと均一に細分される。
【０２２０】
さらに他の実施形態において、発泡性粉末もまた、本開示に従って調製される。発泡性塩は、経口投与用に薬を水中に分散させるために使用されている。発泡性塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸からなる、薬品を含有する乾燥混合物としての顆粒または粗粉末である。本明細書に記載される組成物の塩が水に添加されるとき、酸と塩基とが反応して二酸化炭素ガス放出し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例としては、例えば、次の成分が挙げられる：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム、クエン酸及び／もしくは酒石酸の混合物。成分が医薬的使用に好適であり、約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の放出をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせが、重炭酸ナトリウムならびにクエン酸及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、腸溶コーティングを利用して胃腸管のうち小腸内での放出に影響を及ぼす、本明細書に記載される薬学的組成物の経口剤形として、製剤化され得る。腸溶コーティングされた剤形は、それ自体がコーティングされているか、またはコーティングされていない活性成分及び／または他の組成物構成成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する、圧縮または成型または押出された錠剤／型（コーティングされたまたはコーティングされていない）であり得る。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、それ自体がコーティングされているか、またはコーティングされていない固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有する、カプセル（コーティングされたまたはコーティングされていない）でもあり得る。
【０２２２】
本明細書で使用されるとき、「遅延放出」という用語は、放出が、遅延放出による変更が何もなかった場合に遂行されたであろう位置により遠位の、腸管内のいくらか概して予測可能な位置で遂行され得るような送達を指す。いくつかの実施形態において、放出を遅延させるための方法は、コーティングである。コーティング全体が約５未満のｐＨの胃腸液中では溶解しないが、ｐＨ約５以上では溶解するように、いずれのコーティングも十分な厚さに適用されるべきである。本明細書に記載される方法及び組成物において、ｐＨ依存性の溶解度プロファイルを呈する任意の陰イオン性ポリマーを腸溶コーティングとして使用して、下部胃腸管への送達を達成できることが予想される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオン性カルボキシルポリマーである。他の実施形態において、ポリマー及びそれらの相溶性混合物、ならびにそれらの特性のいくつかには、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
【０２２３】
昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製産物である、精製ラックとも呼ばれるシェラック。このコーティングは、ｐＨ７超の媒体中で溶解する。
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主として生体液中でのそれらの溶解度）は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。好適なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散体中の可溶化形態として、または乾燥粉末として入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが、透過性であるため、主に結腸を標的とするのに使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃内で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃内で不溶性であり、腸内で溶解する。
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、すなわち、セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ６超で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、１μｍ未満の粒子を有する噴霧乾燥したＣＡＰ擬ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の構成成分には、プルロニック、Ｔｗｅｅｎｓ、及びアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の好適なセルロース誘導体には、トリメリト酸酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））が含まれる。性能は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆ等級等のＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。例えば、好適な等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースには、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、または水性分散体用の微粉末として提供される。酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ５超で溶解し、それは水蒸気及び胃液に対してはるかに透過性が低い。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、ならびに恐らくは、当該技術分野で周知の着色剤、タルク、及び／またはステアリン酸マグネシウム等の他のコーティング賦形剤を含有し得、また通常は含有する。好適な可塑剤には、トリエチルクエン酸（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、アセチルトリエチルクエン酸（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びジブチルフタレートが含まれる。特に、陰イオン性カルボキシルアクリルポリマーは通常、１０〜２５重量％の可塑剤、とりわけジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、トリエチルクエン酸及びトリアセチンを含有する。噴霧コーティングまたはパンコーティング等の慣習的なコーティング技法が、コーティングを適用するのに用いられる。コーティング厚は、腸管内の所望の局所送達部位に達するまで経口剤形が無傷のままであることを確実にするのに十分でなければならない。
【０２２５】
コーティング材料を可溶化または分散させ、コーティング性能及びコーティング製品を向上させるために、可塑剤の他に着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）またはＰＥＧ）がコーティングに添加されてもよい。
【０２２６】
他の実施形態において、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の既定の時点で、または特定の部位で、１つ以上の即放性パルスを提供することが可能である。多くの他の種類の徐放性系が当業者に知られており、本明細書に記載される製剤と共に使用するのに好適である。かかる送達系の例としては、例えば、ポリアクリル酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及びポリカプロラクトン；多孔性マトリクス等のポリマーベース系、コレステロール、コレステロールエステル等のステロール及び脂肪酸を含む、脂質である非ポリマーベース系、またはモノ、ジ及びトリグリセリド等の中性脂肪；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドベース系；慣習的な結合剤を使用したロウコーティング、生体浸食性剤形、圧縮錠剤等が挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、及び同第６，９３２，９８３号を参照されたい。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、本明細書に記載されるイブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子、及び対象への経口投与用の少なくとも１つの分散化剤または懸濁剤を含む、薬学的製剤が提供される。製剤は、懸濁用の粉末及び／または顆粒であり得、水と混和すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。経口投与用の液体製剤剤形は、医薬的に許容される水性経口分散体、乳濁液、溶液、エリキシル、ゲル、及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照されたい。加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散化剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香味剤等の添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、水性分散体は、結晶質阻害剤をさらに含み得る。
【０２２８】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体は、少なくとも４時間、Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）において定義されるような、均一な状態に留まることができる。均一性は、組成物全体の均一性の決定に関して一致したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態において、水性懸濁液は、１分未満持続する物理的な撹拌によって、均一な懸濁液中に再懸濁させられ得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満持続する物理的な撹拌によって、均一な懸濁液中に再懸濁させられ得る。なおも別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満持続する物理的な撹拌によって、均一な懸濁液中に再懸濁させられ得る。さらに別の実施形態において、均一な水性分散体を維持するのに撹拌は何ら必要でない。
【０２２９】
水性懸濁液及び分散体において使用するための崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品等のセルロース、メチル結晶質（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギニン酸等のアルギナートまたはアルギン酸ナトリウム等のアルギニン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等の粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体に好適な分散化剤は、当該技術分野で知られており、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、及び例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース酢酸ステアリン酸、非晶質セルロース等の炭水化物系分散化剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（別名：ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである）；ならびにポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、別名：Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）（プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導された四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が含まれる。他の実施形態において、分散化剤は、次の薬剤のうちの１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば  ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロース酢酸ステアリン酸；非結晶質セルロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである））；またはポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、別名：Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標））。
【０２３１】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体に好適な湿潤剤は、当該技術分野で知られており、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）等）、及びポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に好適な防腐剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール系化合物、または塩化ベンザルコニウム等の四級化合物が含まれる。本明細書で使用される防腐剤は、微生物の成長を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０２３３】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に好適な粘度増強剤には、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤及び所望の粘度に左右されるであろう。
【０２３４】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に好適な甘味剤の例としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、バヴァリアン・クリーム、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類ポンチ、柑橘類クリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、グリシリザ属（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋梨、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、イチャクソウ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、水性液体分散体は、水性分散体の体積の約０．００１％〜約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。別の実施形態において、水性液体分散体は、水性分散体の体積の約０．００５％〜約０．５％の範囲の濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。なおも別の実施形態において、水性液体分散体は、水性分散体の体積の約０．０１％〜約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。
【０２３５】
上に列挙した添加剤に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤等の、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤も含み得る。例となる乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油等の油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。乳濁液は、１つの非混和性相の、通常は液滴の形態での別の相中の分散体である。一般に、乳濁液は、激しい機械的分散によって作り出される。乳濁液またはマイクロ乳濁液とは対照的に、ＳＥＤＤＳは、過剰の水に添加されたときに、いかなる外部の機械的分散または撹拌も用いることなく自発的に乳濁液を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液全体に分散させるために穏やかな混合のみが必要とされることである。さらに、水または水相は、投与の直前に添加することができ、それにより不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が確保される。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達のために有効な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の生物学的利用能における改善を提供し得る。自己乳化剤形を生成する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び同第６，９６０，５６３号を含むが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０２３７】
所与の添加剤が、当該分野の様々な専門家によってしばしば異なって分類されるか、またはいくつかの異なる機能のいずれかに対して一般的に使用されることから、本明細書に記載される水性分散体または懸濁液中で使用される上に列挙した添加剤の間で重複があることを理解されたい。故に、上に列挙した添加剤は、本明細書に記載される製剤に含めることができる添加剤の種類を限定するのではなく、単なる例として解釈されるべきである。かかる添加剤の量は、所望される特定の特性に従って当業者が容易に決定することができる。
【０２３８】
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号に記載され、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。これらの技法及び当該技術分野で周知の他の技法に従って調製される、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む製剤は、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、フッ化炭素、及び／または当該技術分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくはこれらの組成物及び製剤は、好適な無毒の医薬的に許容される成分と共に調製される。これらの成分は、経鼻剤形の調製の専門家に知られており、これらのうちのいくつかは、当該分野の標準的参考文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出すことができる。好適な担体の選択は、所望の経鼻剤形の厳密な性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルに大きく左右される。経鼻剤形は一般に、活性成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤ならびに他の安定剤及び可溶化剤等の少量の他の成分もまた存在し得る。経鼻剤形は、鼻腔分泌物と等張性であるべきである。
【０２３９】
吸入による投与に関しては、本明細書に記載されるのは、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態にあってもよい。本明細書に記載される薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により、加圧パックまたは噴霧器からのからのエアロゾル噴霧提示の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。本明細書に記載される化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末ミックスを含有する、吸入器またはガス注入器において使用するための、単なる例としてゼラチン等でできた、カプセル及びカートリッジが製剤化されてもよい。
【０２４０】
頬側製剤
当該技術分野で既知の多様な製剤を用いて、頬側製剤が投与されてもよい。例えば、かかる製剤としては、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号が含まれるが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。それに加えて、本明細書に記載される頬側剤形は、剤形を頬側粘膜に付着させる機能も果たす生体浸食性（ｈｙｄｒｏｌｙｓａｂｌｅ）ポリマー担体をさらに含み得る。頬側剤形は、既定の期間にわたって徐々に浸食するように製作され、そこにおいて送達が本質的に期間全体を通して提供される。当業者には理解されるであろうが、頬側薬物送達は、経口薬物投与で遭遇する欠点、例えば、緩徐な吸収、胃腸管に存在する流体による活性剤の分解、及び／または肝臓内での初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関しては、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、かつ担体がイブルチニブ及び／または抗癌剤、ならびに頬側投与単位に存在し得る任意の他の構成成分と相溶性である限り、事実上いずれのかかる担体も使用され得ることが理解されよう。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿式表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書において有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー及びコ（ｃｏ）、例えば、「カルボマー」として知られるものが挙げられる（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られ得るＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は１つのかかるポリマーである）。他の構成成分もまた、本明細書に記載される頬側剤形に組み込まれてよく、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、防腐剤等が含まれるが、これらに限定されない。頬側または舌下投与に関しては、組成物は、慣習的な様態で製剤化された錠剤、トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。
【０２４１】
経皮製剤
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載された多様なデバイスを使用して投与されてもよい。例えば、かかるデバイスとしては、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号が含まれるが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
【０２４２】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野で慣習的な、ある特定の医薬的に許容される賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分、すわなち、（１）イブルチニブ及び抗癌剤の化合物の製剤、（２）浸透増強剤、及び（３）水性アジュバントを含む。それに加えて、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤等の追加の構成成分を含み得る。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を増強し、経皮製剤の皮膚からの剥離を防止するための織物または不織裏打ち材をさらに含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進するために飽和または過飽和状態を維持することができる。
【０２４４】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマーまたは接着剤中に溶解及び／または分散した親油性乳濁液または緩衝した水溶液であり得る。かかるパッチは、医薬品の継続的、拍動的、または必要に応じた送達用に構築され得る。依然としてさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動パッチ等の手段によって遂行することができる。さらに、経皮パッチは、イブルチニブ及び抗癌剤の制御送達を提供することができる。吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内に捕捉することによって、緩徐化することができる。それとは逆に、吸収増強剤を用いて、吸収を増加させることができる。吸収増強剤または担体は、皮膚の通過を補助するための医薬的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材を含む包帯、化合物を任意選択で担体と共に含有するリザーバ、任意選択で、化合物を宿主の皮膚に制御された既定の速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定するための手段の形態である。
【０２４５】
注射用製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に好適な、イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を含む製剤は、滅菌注射用溶液または分散体中への再構成のための、生理的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液または乳濁液、及び滅菌粉末を含んでもよい。水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォール等）、好適なそれらの混合物、植物油（オリーブ油等）及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む、好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には求められる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。皮下注射に好適な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤等の添加剤も含有し得る。微生物の成長の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の、種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射用医薬剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすことができる。
【０２４６】
静脈内注射に関しては、本明細書に記載される化合物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝剤等の生理的に適合性の緩衝剤中に製剤化され得る。経粘膜投与に関しては、透過対象のバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。他の非経口注射に関しては、適切な製剤は、好ましくは生理的に適合性の緩衝剤または賦形剤と共に、水溶液または非水溶液を含み得る。かかる賦形剤は、当該技術分野で一般に知られている。
【０２４７】
非経口注射は、ボーラス注射または継続的輸注を伴い得る。注射用の製剤は、防腐剤の添加と共に、単位剤形に、例えば、アンプル中または複数回投与容器中に提示され得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注射に好適な形態にあってもよく、懸濁剤、安定剤及び／または分散化剤等の製剤化用の薬剤を含有してもよい。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液が、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水と構成するために、粉末形態にあってもよい。他の製剤
【０２４８】
ある特定の実施形態において、例えば、リポソーム及び乳濁液等の、薬学的化合物のための送達系が用いられ得る。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーも含み得る。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏等の、多様な局所投与可能な組成物中に製剤化することができる。かかる医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張性増強剤、緩衝剤及び防腐剤を含有し得る。
【０２５０】
本明細書に記載される化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等の合成ポリマー等の慣習的な坐剤基剤を含有する、浣腸剤、直腸ゲル、直腸発泡剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤等の直腸組成物中に製剤化されてもよい。坐剤形態の組成物中で、限定されないが、任意選択でココアバターと組み合わされた、脂肪酸グリセリドの混合物等の低溶融ロウがまず溶融する。
【０２５１】
投薬及び治療レジメン
いくつかの実施形態において、抗癌剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ／日から最大約１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、１日当たり投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、１日当たり投与されるイブルチニブの量は、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日当たり投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ未満、または約１０００ｍｇ以上である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、毎日投与されない、すなわち、それは、隔日または断続的に投与され得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと共に毎日投与されるパゾパニブ（、あたはその塩）の量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、パゾパニブの１日用量は、約８００ｍｇ以上である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、１日４回投与される。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、毎日投与されない。いくつかの実施形態において、たとえ、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤が特定の日（複数可）、すなわち、イブルチニブ休薬期間中に投与されないとしても、パゾパニブまたはパゾパニブの塩は、その特定の日（複数可）に投与され得る。いくつかの実施形態において、パゾパニブまたはその塩は、毎日投与されない。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと組み合わせて毎日投与されるｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、エベロリムス）の量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２．０〜約２０ｍｇ、約２．５〜約１５ｍｇ、約３．０〜約１０ｍｇ、または約５．０ｍｇ〜約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イブルチニブと組み合わせて毎日投与されるｍＴＯＲ阻害剤の量は、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１ｍｇ未満または約１０ｍｇ以上である。いくつかの実施形態において、たとえ、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤が特定の日（複数可）、すなわち、イブルチニブ休薬期間中に投与されないとしても、ｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、エベロリムス）は、その特定の日（複数可）に投与され得る。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与されない。いくつかの実施形態において、投与されるｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、エベロリムス）の量は、１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（すなわちエベロリムス）は、経口投与される。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、イブルチニブと組み合わせて毎日投与されるｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、シロリムス）の量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２．０〜約２０ｍｇ、約２．５〜約１５ｍｇ、約３．０〜約１０ｍｇ、または約５．０ｍｇ〜約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、イブルチニブと組み合わせて毎日投与されるｍＴＯＲ阻害剤の量は、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１ｍｇ未満または約１０ｍｇ以上である。いくつかの実施形態において、たとえ、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤が特定の日（複数可）、すなわち、イブルチニブ休薬期間中に投与されないとしても、ｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、シロリムス）は、その特定の日（複数可）に投与され得る。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与されない。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与されない。いくつかの実施形態において、投与されるｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、シロリムス）の量は、１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤（すなわち、シロリムス）は、経口投与される。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、投与されるパクリタキセルの量は、１週間当たり約４０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるパクリタキセルの量は、１週間当たり約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるパクリタキセルの量は、１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ２である。パクリタキセルは、静脈内投与されてもよい。毎週のパクリタキセルの投与量は、その１週間の間に１度にまたは複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、投与されるパクリタキセルの量は、１週間当たり約４０ｍｇ／ｍ２未満または約１２０ｍｇ／ｍ２以上である。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、毎週投与されない、例えば、隔週または必要に応じて投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは、投与されない。例えば、パクリタキセルに対して好適な置き換えは、投与されてもよく、例えば、別の好適なタキサンは、投与されてもよい。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、投与されるドセタキセルの量は、３週間毎に約２５ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるドセタキセルの量は、３週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるドセタキセルの量は、３週間毎に約７５ｍｇ／ｍ２である。ドセタキセルは、静脈内投与されてもよい。ドセタキセルの投与量は、それが投与される週の間に１度にまたは複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態において、３週間毎に投与されるドセタキセルの量は、約２５ｍｇ／ｍ２未満または約１２５ｍｇ／ｍ２以上である。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、３週間毎に投与される、例えば、隔週、必要に応じてまたは断続的に投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、投与されない。例えば、ドセタキセルに対して好適な置き換えは、投与されてもよく、例えば、別の好適なタキサンは、ドセタキセルの代わりにまたはそれと組み合わせて投与されてもよい。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、セツキシマブは、２つの異なる投与量で投与される。この点で、いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブの初期投与量は、投与されるセツキシマブのその後の投与量とは異なる。セツキシマブのこの初期投与量は、治療期間中１回のみ及び／または各サイクル中１回のみ投与されてもよい。初期投与量後に各投与量は、その後の投与量である。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブの初期投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブの初期投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブの初期投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２未満または約６００ｍｇ／ｍ２以上である。いくつかの実施形態において、セツキシマブの初期投与量は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブのその後の投与量はそれぞれ、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブのその後の投与量はそれぞれ、１週間当たり約２５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブのその後の投与量はそれぞれ、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２未満または約４００ｍｇ／ｍ２以上である。いくつかの実施形態において、セツキシマブのその後の投与量（複数可）は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、投与されるセツキシマブのその後の投与量（複数可）は、投与されるセツキシマブの初期投与量と同じである。セツキシマブは、週１回、１週間に複数回、２週間に１回、必要に応じて、断続的に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、セツキシマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、セツキシマブは、投与されない。例えば、セツキシマブに対して好適な置き換えは、投与されてもよく、例えば、別の好適なＥＧＦＲ阻害剤は、投与されてもよい。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、投与レジメンは、サイクルで行われる。いくつかの実施形態において、各サイクルは、２１日である。いくつかの実施形態において、各サイクルは、２１日未満または２１日以上である。例えば、各サイクルは、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日等であり得る。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、投与レジメンは、任意の数のサイクルで行われる。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２サイクルで行われ得る。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、１２サイクル超で行われる。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される投与レジメンは、対象に、最長５年、４年、３年、２年、または１年の期間にわたって投与される。場合によっては、組み合わせ投与レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は、最大４０サイクル、３５サイクル、３０サイクル、２５サイクル、２０サイクル、１５サイクル、１４サイクル、１３サイクル、１２サイクル、１１サイクル、または１０サイクルの期間中投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大２０サイクルの期間中投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大１５サイクルの期間中投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大１３サイクルの期間中投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大１２サイクルの期間中投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、再発性及び／または難治性である。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも２つの先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、先行療法は、ＶＥＧＦ−ＴＫＩを含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、シスプラチンを含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、フルオロピリミジンレジメンを含む。いくつかの実施形態において、先行療法は、イリノテカン及びオキサリプラチン系レジメンを含む。いくつかの実施形態において、対象は、イリノテカン化学療法に耐性を示すことができない。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、腎細胞癌を患っている対象は、エベロリムスまたはテムシロリムスで治療されていない。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌または胃腺癌を患っている対象は、タキサンで治療されていない。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌または癌を患っている対象は、セツキシマブまたはパニツムマブで治療されていない。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、予防的、治療的、または維持療法のために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療的用途のために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療的用途のために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、維持療法として例えば、寛解期の患者に投与される。
【０２６５】
患者の状態が確かに改善する場合、医師の裁量に基づいて、化合物の投与は継続的に提供されてもよいか、代替的に、投与されている薬物（すなわち、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、パゾパニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、及び／またはセツキシマブ）の用量は、ある特定の時間の長さにわたって一時的に低減または一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、単なる例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含めて、２日間〜１年間の間で異なり得る。休薬日の間の用量低減は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含めて、１０％〜１００％であり得る。
【０２６６】
一旦患者の病態の改善が生じると、必要な場合、維持用量が投与される。その後、投与量もしくは投与頻度、またはこれらの両方が、症状の関数として、改善された疾患、障害または病態が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発時には、長期ベースの断続的治療を必要とする可能性がある。
【０２６７】
かかる量に対応する所要の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする対象または宿主の素性（例えば、体重）等の要因に応じて異なるであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、及び治療されている対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様態で通例通りに決定することができる。しかしながら、一般に、成人のヒトの治療に対して用いられる用量は典型的に、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ、または１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲内であろう。所望の用量は、好都合なことに、単回用量で、あるいは同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔を置いて、例えば、１日当たり２回、３回、４回、もしくはそれよりも多くの部分用量として投与される分割用量として、提示され得る。
【０２６８】
本明細書に記載される薬学的組成物は、厳密な投薬量の単回投与に好適な単位剤形にあってもよい。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投与量は、個別的な量の製剤を含有する包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再封不可能な容器中に包装され得る。代替的に、複数回用量再封可能な容器を使用することができ、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。単なる例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または防腐剤を添加した複数回用量容器中で提示され得る。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、イブルチニブまたはその使用を含み、イブルチニブの単位投与量は、１４０ｍｇのイブルチニブを含むカプセルである。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、エベロリムスまたはその使用を含み、エベロリムスの単位投与量は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１０ｍｇのエベロリムスを含む錠剤である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、エベロリムスまたはその使用を含み、エベロリムスの単位投与量は、１０ｍｇのエベロリムスを含む錠剤である。
【０２７１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、パクリタキセルまたはその使用を含み、パクリタキセルの単位投与量は、５ｍＬ、１６．７ｍＬ、または５０ｍＬのパクリタキセル溶液を含むバイアルであり、パクリタキセル溶液は、６ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルを含む。ある特定の実施形態において、パクリタキセル溶液は、５２７ｍｇ／ｍＬの精製されたポリオキシル３５ヒマシ油及び４９．７％（ｖ／ｖ）の無水アルコール、ＵＳＰをさらに含む。
【０２７２】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、ドセタキセルまたはその使用を含み、ドセタキセルの単位投与量は、１ｍＬまたは４ｍＬのドセタキセル溶液を含むバイアルであり、ドセタキセル溶液は、２０ｍｇ／ｍＬのドセタキセルを含む。ある特定の実施形態において、ドセタキセル溶液は、５０／５０（ｖ／ｖ）比のポリソルベート８０／無水アルコールをさらに含む。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、セツキシマブまたはその使用を含み、セツキシマブの単位投与量は、５０ｍＬまたは１００ｍＬのセツキシマブ溶液を含むバイアルであり、セツキシマブ溶液は、２ｍｇ／ｍＬのセツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、セツキシマブ溶液は、８．４８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．８８ｍｇ／ｍＬのリン酸ナトリウム二塩基性七水和物、０．４１ｍｇ／ｍＬのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、及び注射用蒸留水、ＵＳＰをさらに含む。
【０２７４】
個々の治療レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）に関する可変要素の数は多く、これらの推奨される値からのかなりの逸脱が異例ではないため、上述の範囲は単に示唆的なものである。かかる投与量は、使用される化合物の活性、治療対象の疾患または病態、投与様式、個々の対象の要件、治療されている疾患または病態の重症度、及び開業医の判断に限定されない、いくつかの可変要素に応じて変化させられ得る。
【０２７５】
かかる治療レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的医薬手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指標であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表され得る。高い治療的指標を示す化合物が好ましい。細胞培養物アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための様々な投与量を製剤化する際に使用され得る。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、最小限の毒性を伴うＥＤ５０を含む、様々な循環濃度内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
【０２７６】
キット／製品
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の方法で用いるためのキット及び製品が、本明細書に開示される。かかるキットは、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を受け入れるように区画化され、この容器（複数可）の各々が本明細書に記載される方法において使用されるべき別個の要素のうちの１つを含む、担体、包装、または容器を含む。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、及び試験管が含まれる。一実施形態において、容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成される。
【０２７７】
本明細書に提供される製品は、包装材料を含む。薬学的包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、ならびに選択された製剤ならびに意図される投与様式及び治療に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
例えば、容器（複数可）は、本明細書に開示される、任意に組成物中にまたはｍＴＯＲ阻害剤等の抗癌剤と組み合わされた、イブルチニブ、パゾパニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、またはセツキシマブを含む。かかるキットは、任意に、識別するための記述もしくはラベルまたは本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書を含む。
【０２７９】
キットは、典型的に、内容物を列挙したラベル及び／または使用説明書、ならびに使用説明書を含む添付文書を含む。説明書の一式もまた典型的に含まれるであろう。
【０２８０】
一実施形態において、ラベルは、容器の上にあるかまたは容器と関連付けられる。一実施形態において、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の記号が容器自体に添付、型取りまたはエッチングされている場合には容器の上にあり得、ラベルは、それがレセプタクルまたは担体（これもまた容器を保持する）内に存在する場合には、例えば、添付文書として、容器と関連付けられる。一実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを表示するために使用される。ラベルはまた、本明細書に記載される方法において等で、内容物を使用することに関する指示を表示する。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサデバイス中に提示される。パックは例えば、ブリスターパック等の、金属またはプラスチックホイルを含有する。一実施形態において、パックまたはディスペンサデバイスには、投与説明書が付属される。一実施形態において、パックまたはディスペンサにはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形態で容器に関連付けられた注意書が付属され、この注意書は、ヒトまたは獣医学的投与に対する薬物の形態に関する機関による認可を反映するものである。かかる注意書は、例えば、処方薬物に対して米国食品医薬品局によって認可されたラベリング、または認可された商品添付文書である。一実施形態において、相溶性の薬学的担体中に製剤化された、本明細書に提供される化合物を含有する組成物はまた、望ましい病態の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベル付けされ得る。
【実施例】
【０２８２】
これらの実施例は、例示的な目的のみで、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しないように提供される。
【０２８３】
実施例１．同系ＲＣＣモデルにおけるｍＴＯＲ阻害剤シロリムスと組み合わされたイブルチニブ
同系ＲＣＣモデルＲｅｎｃａは、この実験のために使用された。図１に示されるように、イブルチニブ及びシロリムスの組み合わせは、イブルチニブ単独及びシロリムス単独の相加効果に基づいて予測されたものと比較して、モデルにおける腫瘍体積の減少をもたらした。１５日目の腫瘍体積を図３に示す。
【０２８４】
実施例２．異種移植片ＲＣＣモデルにおけるｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスと組み合わされたイブルチニブ
ヒト腎臓癌細胞株７８６−０（ＲＣＣ細胞）を、インビボ実験でこのために使用した。ＲＣＣ細胞を、ＳＣＩＤマウスに皮下移植した。これらのマウスを、４つの群に分離した。群１は、ビヒクル対照群であった。群２に、４８ｍｇ／ｋｇのイブルチニブを投与した。群３に、２ｍｇ／ｋｇのエベロリムスを投与した。群４に、４８ｍｇ／ｋｇのイブルチニブ及び２ｍｇ／ｋｇのエベロリムスの組み合わせを投与した。図２に示されるように、イブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせは、イブルチニブ単独及びエベロリムス単独の相加効果に基づいて予測されたものと比較して、腫瘍体積の減少をもたらした。２８日目の腫瘍体積を図４に示す。
【０２８５】
実施例３．インビトロ細胞及び試薬での腎細胞癌におけるｍＴＯＲ阻害剤と組み合わされたイブルチニブ
細胞株７６９−Ｐ、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ−１、及びＲＥＮＣＡを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得、推奨されるように培養した。ＥＧＦＲ、ｐＥＧＦＲ（Ｙ１０８６）、ＨＥＲ２、Ａｋｔ、ｐＡｋｔ（Ｓ４７３）；ｐＡｋｔ（Ｔ３０８）、ｍＴＯＲ、ｐ−ｍＴＯＲ、Ｓ６、ｐＳ６、ＥＲＫ、ｐＥＲＫ、ＭＥＴ、ｐＭＥＴ、及びｐＢｔｋ（Ｙ２２３）への抗体を、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得た。α−チューブリンへの抗体を、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃから得た。示されるように、ｐＡｋｔ（Ｔ３０８）は、アミノ酸残基Ｔ３０８でリン酸化されたＡｋｔタンパク質を指し、ｐＡｋｔ（Ｓ４７３）は、アミノ酸残基Ｓ４７３でリン酸化されたＡｋｔタンパク質を指す。
【０２８６】
細胞増殖アッセイ：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイを、製造業者の取扱説明書に従って行った。つまり、細胞を、イブルチニブまたはｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスを添加する前に、９６ウェルプレート中に８，０００〜１０，０００細胞／ウェルで一晩播種した。イブルチニブ及びエベロリムスを、組み合わせて７２時間添加した。培養物中の生存細胞の数は、検出された内腔シグナルに比例したＡＴＰ提示の定量化によって決定された。図６Ａ〜６Ｃに示されるように、イブルチニブは、腎臓癌細胞株７６９−Ｐ、ＡＣＨＮ、及びＡ４９８のエベロリムスの治療効果を高めた。
【０２８７】
ウェスタンブロット：１×試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の全細胞溶解物は、４％〜１２％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル上で電気泳動を行った。ＰＶＤＦ膜にタンパク質を移動した後、ブロットを、抗体によってプローブ付けし、シグナルを、Ｏｄｙｓｓｅｙ撮像装置（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて検出した。対合マウス及びウサギ抗体を使用して、全タンパク質、及び対応するリン酸化タンパク質をプローブ付けした。様々なタンパク質において、ＥＧＦ刺激／誘導を伴う及び伴わずに、イブルチニブ治療の効果が研究された。イブルチニブによる１時間の事前治療及びＥＧＦによる１０分間の刺激が行われた。図５Ａ〜５Ｂに示されるように、イブルチニブは、ＥＧＦ誘導性ｐＥＧＦＲを阻害するが、一方、腎臓癌細胞株Ａ４９８、７６９−Ｐ、ＲＥＮＣＡ、及びＡＣＨＮのｐＡｋｔ及びｐＥＲＫにおいて限定的な影響を示す。図７に示されるように、イブルチニブは、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスと組み合わされたときに、７６９−Ｐ腎細胞癌細胞株において、ｐＡｋｔ（ｐＡｋｔ  Ｔ３０８及びｐＡｋｔ  Ｓ４７３の両方）ならびにｐＥＲＫをさらに阻害した。図８に示されるように、エベロリムスは、２４時間の治療後にｐＡｋｔの上方調節を誘導し、イブルチニブの添加は、エベロリムスによってｐＡｋｔ（ｐＡｋｔ  Ｔ３０８及びｐＡｋｔ  Ｓ４７３の両方）の上方調節を妨げ、ＡＣＨＮ腎臓癌細胞株において、ｐＥＲＫを阻害した。したがって、イブルチニブは、ｍＴＯＲ阻害剤単独の効果（すなわち、望ましくない効果）を緩和する。
【０２８８】
実施例４．細胞成長阻害におけるイブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせならびに腎臓癌細胞株におけるアポトーシスの効果。
細胞及び試薬：細胞株７６９−Ｐ、Ａ４９８、Ｃａｋｉ−１、及びＡＣＨＮを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得、推奨されるように培養した。
【０２８９】
細胞増殖アッセイ：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイを、製造業者の取扱説明書に従って行った。つまり、細胞を、イブルチニブまたはパゾパニブを添加する前に、９６ウェルプレート中に８，０００〜１０，０００細胞／ウェルで一晩播種した。イブルチニブ及びパゾパニブを、組み合わせて７２時間添加した。培養物中の生存細胞の数は、検出された内腔シグナルに比例したＡＴＰ提示の定量化によって決定された。図９Ａ〜９Ｃに示されるように、イブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせは、腎臓癌細胞株７６９−Ｐ、ＡＣＨＮ、及びＡ４９８の細胞成長阻害の増加をもたらした。類似のデータを、Ｃａｋｉ−１細胞に対して得た。
【０２９０】
アポトーシスアッセイ：細胞を、アネキシン−Ｖ／ＰＩまたはＰＩ／ＲＮａｓｅで染色し、アポトーシスを起こした細胞を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて定量化した。アネキシン−Ｖ陽性細胞またはｓｕｂＧ０細胞の数を、計数した。図１０Ａ〜１０Ｃに示されるように、イブルチニブ及びパゾパニブの組み合わせは、腎臓癌細胞株７６９−Ｐ、ＡＣＨＮ、及びＡ４９８のアポトーシスの増加をもたらした。類似のデータを、Ｃａｋｉ−１細胞に対して得た。
【０２９１】
ウェスタンブロット：細胞溶解物を、一晩のインキュベーションのために異なる濃度のパゾパニブで処理したＲＣＣ細胞から調製した。目的とするタンパク質と相関する抗体を、検出のために使用した。図１１Ａ〜１１Ｃに示されるように、パゾパニブと組み合わせて、イブルチニブは、ｐＡｋｔ及びｐＥｒｋにおけるパゾパニブの阻害効果を増強した。
【０２９２】
パゾパニブ５．７８６−０異種移植片及びＲＥＮＣＡ同系モデルにおけるイブルチニブ及びｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスの組み合わせの投与後の腫瘍成長阻害。
異種移植片及び同系マウス腫瘍モデル：７８６−０細胞を、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植し、ＲＥＮＣＡ細胞を、ＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下移植した。ビヒクル、イブルチニブ、エベロリムス、ならびにイブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせによる処置は、７８６−０腫瘍が約１７０ｍｍ３に達したとき、ＲＥＮＣＡ腫瘍が約６５ｍｍ３に達したときに開始した。イブルチニブ及び／またはエベロリムスを、７８６−０異種移植片：イブルチニブ（４８ｍｇ／ｋｇ）及びエベロリムス（２、１、及び０．５ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＲＥＮＣＡ同系モデル：イブルチニブ（２４ｍｇ／ｋｇ）及びエベロリムス（０．３ｍｇ／ｋｇ）の投与量で１日１回経口投与した。腫瘍を、ノギスで２回／週測定し、体積を、幅２×長さ×０．５の式を用いて決定した。図１２Ａ〜１２Ｂに示されるように、イブルチニブは、７８６−０異種移植片及びＲＥＮＣＡ同系モデルにおけるエベロリムスの腫瘍成長阻害の効果を増強した。同様の結果が、ＲＥＮＣＡモデル（図１）におけるイブルチニブとシロリムスとの組み合わせに対して、得られた。
【０２９３】
図１〜１２Ｂに示されるように、（ＶＨＬ変異状態に関係なく）腎臓癌細胞株において、イブルチニブ及びエベロリムスの組み合わせ、シロリムス、もしくはパゾパニブまたは動物モデルは、増強した効果を示した。イブルチニブは、ＥＧＦＲの発現を阻害する及び／または軽減させることができる。さらに、イブルチニブは、エベロリムスによって誘導されたｐＡｋｔの上方調節を妨げ得る。イブルチニブはまた、ｐＡｋｔ及び／またはｐＥＲＫの阻害を増強し得る。
【０２９４】
実施例６．ＦａＤｕヒト頭頸部異種移植片におけるイブルチニブ及びＥＧＦＲ阻害剤セツキシマブの組み合わせの投与後の腫瘍成長阻害。
細胞及び試薬：細胞株ＦａＤｕを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得、推奨されるように培養した。
【０２９５】
異種移植片及び同系マウス腫瘍モデル：ＦａＤｕ細胞を、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに約５×１０６細胞／ｕＬで皮下移植した。腫瘍サイズがおよそ１２０ｍｍ２に達したときに、マウスを、以下の投与量で、ビヒクル、イブルチニブ、セツキシマブ、またはイブルチニブ及びセツキシマブの組み合わせで処置した：（１）イブルチニブ単独：４８ｍｇ／ｋｇで１日１回、（２）セツキシマブ単独：１ｍｇ／ｋｇで週に２回、（２）イブルチニブ及びセツキシマブの組み合わせ：イブルチニブを４８ｍｇ／ｋｇで１日１回、セツキシマブを１ｍｇ／ｋｇで週に２回。図１３に示されるように、ＦａＤｕ異種移植片における腫瘍成長阻害は、組み合わせによって増強した。
【０２９６】
実施例７．
異種移植片モデルは、実施例２及び５に記載されるものと同様である。イブルチニブ及びＣＧＩ−１７４６を、それぞれ、３０及び１００ｍｇ／ｋｇで、各用量を単独でまたはエベロリムス（０．６ｍｇ／ｋｇ、１日１回）と組み合わせて、１日２回投与した。腫瘍成長の阻害を図１４に示す。
【０２９７】
実施例８．選択された進行性胃腸及び泌尿生殖器腫瘍におけるイブルチニブ併用療法の第１ｂ／２相研究
適応：前処置した転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）、進行性尿路上皮癌、進行性胃（胃食道［ＧＥＪ］を含む）腺癌、及び転移性結腸直腸腺癌（ＣＲＣ）。
【０２９８】
療法：イブルチニブは、経口（ＰＯ）投与用の１４０ｍｇの硬ゼラチンカプセルとして供給されよう。エベロリムスは、経口（ＰＯ）投与用の５ｍｇまたは１０ｍｇの細長い錠剤として供給されよう。ドセタキセルは、静脈内（ＩＶ）投与用に希釈される０．３〜０．７４ｍｇ／ｍＬの最終濃度を生成するための液体濃縮物として供給されよう。
【０２９９】
パクリタキセルは、静脈内（ＩＶ）投与用に希釈される０．３〜１．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度を生成するための液体濃縮物として供給されよう。セツキシマブは、静脈内（ＩＶ）投与用の１００ｍｇ／５０ｍＬまたは２００ｍｇ／１００ｍＬのバイアルとして供給されよう。
【０３００】
目的：
第１ｂ相：
主要目的：
ＲＣＣにおけるエベロリムス、尿路上皮癌におけるパクリタキセル、胃腺癌におけるドセタキセル、ＣＲＣにおけるセツキシマブと組み合わされたイブルチニブの推奨される第２相の用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
第２の目的：
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の全奏功率（ＯＲＲ）を評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の安全性及び耐性を評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の疾患対照率（ＤＣＲ）を評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
第２相：
主要目的：
●ＲＣＣ及び尿路上皮癌におけるイブルチニブ併用療法の無増悪生存率（ＰＦＳ）を評価すること。
●胃腺癌及びＣＲＣにおけるイブルチニブ併用療法のＯＲＲを評価すること。
第２の目的：
●胃腺癌及びＣＲＣにおけるイブルチニブ併用療法のＰＦＳを評価すること。
●ＲＣＣ及び尿路上皮癌におけるイブルチニブ併用療法のＯＲＲを評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法のＤＣＲを評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の平均全生存（ＯＳ）を評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の安全性及び耐性を評価すること。
試験目的：
●イブルチニブに基づいた療法に対する反応及び耐性のバイオマーカー分析
●各コホートにおけるイブルチニブ処置時のＩＴＫ占有を評価すること。
●各コホートにおけるイブルチニブ併用療法の薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
【０３０１】
研究設計：これは、前処置のＲＣＣ、尿路上皮癌、胃腺癌、及びＣＲＣを有する被験者におけるイブルチニブ併用療法の安全性及び有効性を評価するための非盲検の第１ｂ／２相多施設試験である。この研究における各コホートは、組み合わせて異なる悪性腫瘍及び抗癌剤を評価し、独立及び並列な設計に続くであろう。
【０３０２】
この研究は、主として、各コホートのＲＰ２Ｄを決定するために、各抗癌剤と組み合わせて、イブルチニブの安全性を評価するための初期第１ｂ相部分からなるであろう。
【０３０３】
その後の第２相部分は、胃腸（ＧＩ）悪性腫瘍（胃腺癌及びＣＲＣ）に対してＳｉｍｏｎのミニマックス２段階設計を用いて、泌尿生殖器（ＧＵ）悪性腫瘍（ＲＣＣ及び尿路上皮癌）ならびにＯＲＲのためのＰＦＳ（組み込まれた中間分析を有する）の主要評価項目を評価するであろう。
【０３０４】
第１ｂ相
この研究の第１ｂ相部分は、独立して、ＲＣＣ、尿路上皮癌、胃腺癌、及びＣＲＣの臨床的適応によって定義される４つの別々のコホートにおいて行われる。安全性及び用量制限毒性（ＤＬＴ）の評価は、３＋３＋３設計における各用量レベルで３〜９人の被験者において評価されるであろう。各用量レベルで、ＤＬＴ評価は、初めの３人の被験者において行われるであろう。３人のうちの１人の被験者は、第１の治療サイクル時にＤＬＴを経験する場合、同じ用量レベルは、６人の被験者にまで拡大し、６人のうちの２人がＤＬＴを経験する場合、同じ用量レベルは、９人の被験者にまで拡大するであろう。５６０ｍｇ／日の用量レベル（ＤＬ１）で、３人のうちの０人、６人のうちの１人、または９人のうちの２人の被験者（２２％以下）が第１の治療サイクル時にＤＬＴを経験する場合、８４０ｍｇ／日までの用量増加が生じるであろう。ＤＬ１（５６０ｍｇ／日）で、３３％以上の被験者が、ＤＬＴ（例えば、６人のうち２人超、または９人のうちの２人超の被験者）を経験する場合、用量は、４２０ｍｇ／日（用量レベル−１；ＤＬ−１）まで減少するであろう。８４０ｍｇ／日の用量レベル（ＤＬ２）のコホートで、被験者は、同様の様式で登録されよう。
【０３０５】
ＲＰ２Ｄは、６〜９人の被験者が、用量減量（イブルチニブ及び併用療法の両方の）、治療制限毒性（ＤＬＴ以外）、第１ｂ相中に得られた利用可能な薬物動態データ及び毒性プロファイルを含む、データ全体に基づいてＤＬＴ観察期間を完了したときに決定されよう。ＲＰ２Ｄ用量レベルを決定するために、最低６人のＤＬＴの評価が可能な被験者は、サイクル１の開始時の療法の開始後に、関連性のある抗癌剤と組み合わせて、イブルチニブでの少なくとも２１日の治療を完了したと定義されるＲＰ２Ｄ用量レベルで必要とされるであろう。
【０３０６】
毎日の５６０ｍｇのイブルチニブの開始用量は、４つの別々かつ並列のコホートにおいて、以下の腫瘍タイプにおいて特定の抗癌剤と組み合わせられよう：
●ＲＣＣ：イブルチニブ＋エベロリムス
●尿路上皮癌：イブルチニブ＋パクリタキセル
●胃腺癌：イブルチニブ＋ドセタキセル
●ＣＲＣ：イブルチニブ＋セツキシマブ
【０３０７】
用量レベル審査委員会（ＤＬＲＣ）は、第２相部分への登録を継続する前に、ＲＰ２Ｄを決定するために、各コホートにおいて初期第１ｂ相部分の完了時に安全性データを評価するであろう。
【０３０８】
ＤＬＴは、ＤＬＴ観察期間中（すなわち、サイクル１の開始時に併用療法の開始から２１日後）に生じる任意のグレード３もしくはそれ以上の非血液学的またはグレード４の血液学的有害事象（ＡＥ）として定義され、以下の明確化による研究治療と少なくとも場合により関連すると考えられる：
グレード４  下痢及び嘔吐
グレード３  最大の医学的支持療法にもかかわらず、３日超持続する、吐き気、下痢、または嘔吐
グレード３  ７日超持続する、疲労
グレード３  適切な臨床管理で改善しない注入反応
グレード３  適切な臨床管理で改善しない７日超持続する発疹
グレード４  （十分な成長因子支持にもかかわらず）７日超の持続期間の好中球減少症
グレード３  臨床的に有意な出血を伴う血小板減少症
グレード４  血小板減少症
【０３０９】
研究の第１ｂ相部分では、１つ以上の研究薬物を中止するか、またはサイクル１の開始時の療法の開始から２１日以内に用量減少を必要とする被験者は、その中止がＤＬＴと関連していない限り、交代されるであろう。サイクル１の開始時の療法の開始から２１日以内にいずれかの研究薬物の定期的投与を１回以上休んだ被験者は、継続されよう。しかしながら、そのような被験者は、ＤＬＴ評価が評価されず、ＤＬＴ評価の目的に置き換えられよう。
【０３１０】
サイクル１後に、全ての被験者は、受け入れ難い毒性または疾患の進行のどちらかが先に生じるまで治療されよう。
【０３１１】
ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍評価は、６週間毎（２サイクル）に行い、ＲＥＣＩＳＴ  １．１ガイドラインに従って評価されよう。
【０３１２】
ＲＰ２Ｄが各コホートに対して定義された後に、第２相における登録が開始されよう。
試験対象患者基準：
疾患関連
１．組織学的に確認された：
●ＲＣＣ（明細胞）
●尿路上皮癌（移行細胞）
●胃またはＧＥＪ腺癌
●Ｋ−ＲＡＳまたはＮ−ＲＡＳ野生型ＥＧＦＲを発現するＣＲＣ
２．ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準につき１つ以上の測定可能な病変
３．以下の事前基準に従わなければならない：
●転移性ＲＣＣ：最低１及び最大４の事前レジメン、このうちの１つ以上は、ＶＥＧＦ−ＴＫＩを含まなければならない
●進行性（局所再発及び／または転移性）尿路上皮癌：最低１及び最大２の事前レジメン、このうちの１つは、シスプラチンに基づいたレジメンでなければならない
●進行性（局所再発及び／または転移性）胃またはＧＥＪ腺癌：最低１及び最大３の事前レジメン、このうちの１つは、フルオロピリミジンに基づいたレジメンでなければならない
●転移性ＣＲＣ：最低２及び最大４の事前レジメン、これは、イリノテカン及びオキサリプラチンの両方に基づいたレジメンを含まなければならないか、またはイリノテカン化学療法に対する耐性を示すことができない
４．各被験者は、癌のタイプに従って必要に応じて、エベロリムス、ドセタキセル、パクリタキセル、またはセツキシマブによる治療に好適な候補者であることを治験責任医師によって評価されなければならない。
５．妊娠の可能性のある女性の被験者は、研究薬物の第１の投与から３日以内に陰性血清または尿妊娠試験を有さなければならない。再生産の可能性がない（すなわち、月経が１年以上ないという経歴による閉経；子宮摘出のＯＲ歴；両側卵管結紮術のＯＲ歴；両側卵巣摘出術のＯＲ歴）女性被験者は、この基準から免除される。
６．再生産の可能性がある男性及び女性被験者は、療法期間中ならびにイブルチニブ、エベロリムス、ドセタキセル、及びパクリタキセルの最終投与から９０日間、セツキシマブの最終投与から６カ月間（全ての研究薬物のための６カ月間ＵＫのみ）、完全な禁欲を行う、または避妊の極めて有効な方法（移植、注入物質、複合経口避妊薬、いくつかの避妊リング［ＩＵＤ］、もしくは滅菌パートナー）及びバリア方法（例えば、コンドーム、子宮頸部リング、子宮頸部コンドーム、スポンジ）の両方を使用することに同意しなければならない。
実験室
７．（輸血及び成長因子と無関係である十分な血液学的機能は、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）及びダルボポエチンを除いて、登録前に少なくとも７日間支持し、以下のように定義される登録前に少なくとも１４日を必要とする：
●１５００細胞／ｍｍ３（１．５×１０９／Ｌ）以上の絶対好中球数
●コホート１（ＲＣＣ）において８０，０００細胞／ｍｍ３（８０×１０９／Ｌ）超の血小板数
●コホート２（尿路上皮癌）及び３（胃腺癌）及び４（ＣＲＣ）において１００，０００細胞／ｍｍ３（１００×１０９／Ｌ）超の血小板数
●コホート１（ＲＣＣ）、２（尿路上皮癌）、及び３（胃腺癌）において８．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
●コホート４（ＣＲＣ）において９．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
８．十分な肝臓及び腎機能は、以下のように定義される：
●肝臓への転移の場合、正常上限（ＵＬＮ）の５．０倍以下、または肝臓への転移のないＵＬＮの３倍以下の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及び／またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）
●肝臓または骨への転移が存在する場合、ＵＬＮの３．０倍未満またはＵＬＮの５．０倍以下のアルカリホスファターゼ
●ドセタキセルが投与される場合の胃腺癌コホートにおける患者を除いて、ＵＬＮ（ビリルビンの上昇がＧｉｌｂｅｒｔ症候群によるまたは溶血等の非肝臓源によるものではない限り）の１．５倍以下のビリルビン、これらの患者は、正常範囲内（ＷＮＬ）にビリルビンを有さなければならない。
●３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）以上の推定クレアチニンクリアランス
人口動態
９．１８歳以上の男性及び女性
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０〜１。ＲＣＣまたはＣＲＣを有する被験者において、２のＥＣＯＧスコアは、医療モニターによって認可される場合、許容され得る。
【０３１３】
除外基準
疾患関連
１．第１の投与から２８日以内（ニトロソ尿素、マイトマイシンＣ、または抗体に基づいた療法に対して６週間）の抗癌治療（化学療法、抗体療法、分子標的療法、または治験薬）
２．以下による事前治療：
●エベロリムスまたはテムシロリムス（ＲＣＣコホート）
●任意のタキサン（尿路上皮癌コホート）
●任意のタキサン（胃腺癌コホート）
●セツキシマブまたはパニツムマブ（ＣＲＣコホート）
３．文書化された進行が放射治療後に生じない限り、測定可能な病変への事前放射線療法
４．これまでの放射線治療（グレード２以上の放射線療法関連の毒性の持続）、または研究期間中の計画された放射線療法からの回復がないこと
同時履行条件
５．サイクル１の１日目より前に７日以下完了した全身ＩＶ治療を必要とする任意の感染を含むいかなる制御されていない活性の全身感染症
６．他の悪性腫瘍の経歴、以下を除く：
●治療目的で治療され、研究薬物の第１の投与前に３年以上の間存在する原因不明の活動性疾患を有し、治験責任医師によって再発のリスクが低いと感じられる悪性腫瘍
●疾患の所見が見られない十分に治療された非黒色腫皮膚癌または悪性黒子
●疾患の所見が今のところ見られない十分に治療された上皮内癌
７．イブルチニブまたは他のＢＴＫ阻害剤による事前治療
８．ＵＬＮの１．５倍超のＡＬＴ及び／またはＡＳＴならびにＵＬＮ（胃腺癌コホートのみ）の２．５倍超のアルカリホスファターゼ
９．ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）を含む、イブルチニブもしくは併用療法の任意の他の成分に対する既知のアレルギーまたは過感受性
１０．有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３）、グレード０または１に回復されていないとして定義される、事前抗癌剤治療から回復されていない毒性
１１．既知の出血性障害（例えば、フォン・ヴィレブランド病）または血友病
１２．グレード３以上の感覚性末梢神経障害
１３．登録前に６カ月以内に卒中または頭蓋内出血の病歴
１４．既知の脳または軟膜疾患（中枢神経系関与の臨床上の疑いの場合にのみ必要とされる脳のＣＴまたはＭＲＩスキャン）
１５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）もしくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）で活性な既知の病歴
Ｂ型肝炎コア抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体に陽性である患者は、登録前に陰性のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の結果を有さなければならない。ＰＣＲ陽性である者は、除外されよう。
１６．研究薬物の第１の投与から４週間以内の大手術
１７．治験責任医師の意見において、被験者の安全性を脅かす、または研究成果を過度のリスクにさらし得る、任意の生命を脅かす病気、病状、または臓器系機能不全
１８．ニューヨーク心臓協会心機能分類によって定義される、不整脈不良またはクラス３もしくは４の鬱血性心不全等の現在活性な臨床的に有意な循環器疾患；または登録前に６カ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、もしくは急性冠症候群の病歴
１９．吸収不良症候群、消化管の機能に大きな影響を及ぼす疾患、または症候性炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎、または部分的もしくは完全な腸閉塞
２０．カプセル及び／または錠剤を飲み込むことができない
２１．ワルファリンまたは他のビタミンＫ拮抗薬の併用
２２．強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４／５阻害剤による治療を必要とする
２３．授乳中または妊娠
２４．全ての必要とされる研究評価及び手順に関与しようとしないまたは関与することができない
研究の目的及びリスクを理解し、かつ署名及び日付のあるインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）ならびに保護された健康情報を使用する許可（国立及び地方対象プライバシー規制に従って）を提供することができない。
【０３１４】
研究治療
治療の１サイクルは、２１日の長さであり、関連する抗癌剤と組み合わせてイブルチニブの連日投与からなる。治療は、被験者が疾患の進行がなく、受け入れ難い毒性を経験していない限り継続するであろう。
【０３１５】
【表１】
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【０３１６】
【表２】
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【０３１７】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、単に例示する目的であり、種々の修正または変更が当業者に示唆され、それらが本明細書の趣旨及び権限ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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