(57)【要約】摂動測定を補償するための方法は、摂動影響によって修正されるパラメータを表す信号および摂動影響を表す信号の時間に対する測定を取得し、データアレイの中に時間毎の測定を記憶するステップと、パラメータデータおよび摂動データのそれぞれに関して、時間に対して数学モデルをデータに適合させるステップと、各時間におけるモデルとデータとの間の誤差を判定するステップと、データアレイの中に誤差を記憶するステップと、正規化摂動データに対して数学モデルを正規化パラメータデータに適合させ、パラメータデータと摂動データとの間の相関を表す相関関数を取得するステップと、相関関数を使用し、摂動影響によるパラメータデータの修正を表す補正係数を計算するステップと、補正係数を使用し、修正のためのラメータデータを取得された補償パラメータデータに調節させるステップと、補償パラメータデータを出力するステップとを含む。
2018521679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
摂動測定を補償するための方法であって、
摂動影響によって修正されるパラメータを表す信号および前記摂動影響を表す信号の時間に対する測定を取得し、それぞれ、パラメータデータおよび摂動データとして、データアレイの中に時間毎の前記測定を記憶するステップと、
前記パラメータデータおよび前記摂動データのそれぞれに関して、
時間に対して数学モデルを前記データに適合させるステップと、
各時間における前記モデルと前記データとの間の誤差を判定するステップと、
それぞれ、正規化パラメータデータおよび正規化摂動データとして、前記データアレイの中に前記誤差を記憶するステップと、
前記正規化摂動データに対して数学モデルを前記正規化パラメータデータに適合させ、前記パラメータデータと前記摂動データとの間の相関を表す相関関数を取得するステップと、
前記相関関数を使用し、前記摂動影響による前記パラメータデータの修正を表す補正係数を計算するステップと、
前記補正係数を使用し、修正のための前記パラメータデータを取得された補償パラメータデータに調節するステップと、
前記補償パラメータデータを出力するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記補正係数は、最新の正規化摂動データに相関関数数学モデルの１次の乗数を乗算することによって計算され、前記補償パラメータデータは、前記最新の前記パラメータデータから前記補正係数を減算することによって取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
相関関数数学モデルの適合度を示す前記相関関数の１つまたはそれを上回る統計係数を計算するステップと、
前記補正係数が前記適合度に反比例して低減されるように、前記パラメータデータを調節するために前記補正係数を使用する前に、前記統計係数のうちの少なくとも１つを使用し、前記補正係数の大きさを拡大縮小するステップであって、より良好な適合は、より大きい大きさを生じる、ステップと、
をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラメータデータおよび前記摂動データは、完全アレイを作成するように前記データアレイの中に記憶され、前記相関関数は、完全アレイ相関関数であり、前記方法はさらに、
前記完全アレイの時間期間よりも短い時間期間にわたって、前記最新データを含む、前記完全アレイからの短アレイパラメータデータおよび摂動データとして指定するステップと、
前記完全アレイ相関関数に関して前記短アレイパラメータデータと前記短アレイ摂動データとの間の相関を表す、相関関数を取得するステップと、
短アレイ相関関数数学モデルおよび完全アレイ相関関数数学モデルの前記適合度を示す、前記短アレイ相関関数および前記完全アレイ相関関数の１つまたはそれを上回る統計係数を計算するステップと、
前記短アレイからの前記統計係数を前記完全アレイからの前記統計係数と比較し、前記数学モデル適合が前記完全アレイと比較して前記短アレイのために改良されているかどうかを判定するステップと、
前記比較が改良された適合を示す場合、前記短アレイの中の最も古い時間よりも古いパラメータデータおよび摂動データを除去することによって、そうでなければ、全ての前記完全アレイデータを保持することによって、前記完全アレイを更新するステップと、
前記更新された完全アレイの前記相関関数を使用し、前記補正係数を計算するステップと、
を含む、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項３に従属するとき、前記補正係数の前記大きさを拡大縮小するために使用される前記統計係数は、前記更新された完全アレイの統計係数である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記短アレイのための前記時間期間は、より良好な適合が、より大きい割合、故に、より長い時間期間を生じるように、前記完全アレイ相関関数数学モデルの前記適合度に比例して判定される前記完全アレイの前記時間期間の一部である、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記相関関数数学モデルの前記適合度を示す、前記相関関数の１つまたはそれを上回る統計係数を計算するステップと、
前記データアレイの経時的な前記１つまたはそれを上回る統計係数の変化率を判定するステップと、
１つまたはそれを上回る安定性基準に対して前記変化率を分析し、経時的な前記データの安定性を査定するステップと、
前記安定性基準が満たされる場合、前記補正係数を計算して使用し、そうでなければ、前記安定性基準が満たされるまで、より多くのデータを取得するステップと、
をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記測定は、生体反応中にバイオリアクタ内の媒体から取得される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記パラメータは、屈折率であり、前記摂動影響は、温度である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
摂動影響によって修正されるパラメータを表す信号の時間に対するデータを収集するように構成される、第１のセンサと、
前記摂動影響を表す信号の時間に対するデータを収集するように構成される、第２のセンサと、
データアレイの中に前記収集されたデータを記憶するためのメモリと、
前記プロセッサに請求項１−９のいずれか１項に記載の方法を実装させるように構成されるプログラム命令を有する、プロセッサと、
を備える、システム。
【請求項１１】
前記第１のセンサは、屈折率センサであり、前記第２のセンサは、温度センサである、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
バイオリアクタ容器をさらに備え、前記第１のセンサおよび前記第２のセンサは、前記容器内の媒体からデータを収集するように配列される、請求項１０または請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記プロセッサはさらに、前記システムの１つまたはそれを上回るコンポーネントの動作を制御する１つまたはそれを上回る制御信号を生成するために、前記補償パラメータデータを使用するように構成される、請求項１０−１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記１つまたはそれを上回る制御信号は、前記バイオリアクタ容器の中への添加物の送達を制御する信号を備える、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
請求項１−９のいずれか１項に記載の方法を実装するようにプロセッサによって実行可能な命令をもたらす、コンピュータ可読記憶媒体を備える、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、雑音源または干渉源の摂動効果の着目パラメータの測定を補償するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロセス中に測定または監視されるパラメータが、パラメータを修正し、雑音または雑音様摂動または妨害を測定に導入する効果を及ぼすようなある外部要因によって、その測定正確度を損なわせる、多くの事例がある。種々の技法が、修正を補償するために使用されることができるが、パラメータへの外部要因の影響が未知または予測不可能である場合、ルックアップテーブルまたは定式補正等の単純なアプローチが、良好に機能しない場合がある。
【０００３】
測定が行われるプロセスを実行するためのシステムを考慮されたい。測定された信号は、全てまたは殆どのプロセス情報に応答し、そのうちのいくつかは、それが着目パラメータを表すという点で真正情報であり、そのうちのいくつかは、着目されない。この後者の情報は、真正情報を隠し、着目パラメータの測定または監視の中に誤差を導入するよう、真正情報に疑似摂動または妨害効果を及ぼす。単純にするため、本願では、着目されない情報は、ある時は、「雑音」と称されるであろうが、概して、信号処理の分野では従来的に理解される意味では雑音ではない。具体的には、着目パラメータは、パラメータおよび摂動要因が、独立していないが、要求されるパラメータの挙動が、摂動によって引き起こされるその変動ではないように、摂動要因への依存を有し得る。
【０００４】
実施例として、屈折率が着目パラメータである、測定を考慮されたい。これは、光導波路内のブラッグ格子に基づく光学センサであって、格子の反射および透過応答がセンサの周囲の媒体の屈折率に依存するように構造化される、センサを使用して、取得され得る。周知であるように、媒体の屈折率は、温度とともに変動する。加えて、格子の応答は、導波路が拡張または縮小するにつれて、センサ自体の温度とともに変動するであろう。したがって、変動する環境温度が、屈折率測定を修正し、故に、摂動影響または雑音源と見なされ得る。典型的には、両方の測定はまた、相関性がない他の要因からの逸脱を独立して受ける。
【０００５】
温度変動による影響を受け得る、屈折率測定の特定の実施例は、化学物質および生化学物質の産生のための業界で重要である、バイオリアクタおよび化学リアクタの分野にある。これらのリアクタプロセスの大きな部類は、リアクタ容器が、次いで、生物学的実体として酵母菌を使用してアルコールを産生するように、糖の発酵等のリアクタ内の生体または化学反応によって変換される、化学および生物学的実体を含有する、１つまたはそれを上回る流体で充填される、モードで動作する。より複雑なプロセスは、医薬製品の生産において重要である、遺伝子組み換え哺乳類細胞または微生物細胞を成長させることができる。リアクタ内容物の屈折率は、内容物が進化するにつれてプロセスにわたって変動するため、内容物組成についての情報を生じることができる。しかしながら、これはまた、温度変化によって修正されるであろう。基礎的屈折率の正しい見解を取得するように、熱情報を除去することが所望され得る。
【０００６】
バイオリアクタ内の成長条件（温度、ｐＨ、酸素濃度、アミノ酸組成等）は、多くの場合、生体内で見出される条件を模倣することによって、望ましい有機体の健全性および生産性を維持するよう制御されなければならない。さらに、反応槽は、リアクタにコロニーを作る不要な生物学的実体を妨げるように、無菌状態で保たれなければならない。バイオリアクタは、数時間から数ヶ月に及ぶ時間尺度にわたって動作する場合があり、動作中に、温度を含む条件は、所望の生成物を確実にするように監視および制御されなければならない。多くのプロセスでは、栄養素の制御された添加（供給事象）が、継続中のバイオプロセスを維持するように行われる。
【０００７】
リアクタ温度のフィードバックベースの制御等の単純な性質の制御が、何十年にもわたって確立されている。ごく最近、栄養素の添加を制御するフィードバックベースのアプローチを提供することに関心が高まっている。そのようなシステムは、リアクタ内容物の有意義な性質を監視し、性質に基づいて制御決定を行い、次いで、栄養素を添加することによってプロセスを維持するように制御決定に作用する。監視への１つのアプローチは、例えば、リアクタ内容物のオフラインサンプリングを使用することによって、リアクタ内の具体的化学物質を識別することである。本発明者らによって提案される代替物は、高品質自動リアクタ性能のための栄養素添加を制御するために、（特定の化学的実体に特有ではない）屈折率データを使用することである（英国特許第１４１６２３３．３号）。しかしながら、記述されるように、リアクタ内容物の組成を反映する屈折率データは、温度によって誘発された「雑音」の影響を受けやすい。
【０００８】
屈折率測定は、リアルタイム原位置動作のための有意な利点を提供する、Ｓｔｒａｔｏｐｈａｓｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（ｗｗｗ．ｓｔｒａｔｏｐｈａｓｅ．ｃｏｍ）によって生産されるレンジャプローブデバイス等の格子ベースのエバネセント場光学センサを使用して、便宜的に行われてもよい。具体的には、これらのセンサは、化学的に厳しい環境内で動作することができ、バイオリアクタ機器を滅菌するために業界で日常的に使用される、定位置高温蒸気動作に耐え抜くことができる。センサは、小さい物理的サイズおよび熱質量を有し、バイオリアクタの流体内容物内に直接位置することができる。これは、良好な屈折率監視をもたらすが、センサ応答が流体内の温度変動に従うことも意味する。非常に単純な熱管理が、生成物成長のための適切な温度範囲を維持するためにリアクタで使用されることが一般的である。およそ摂氏１度の分数の温度変動が一般的であり、温度はまた、栄養素等の流体が添加されるときに変化するであろう。多くの場合、反応が数週間にわたって実行される場合、建築物の温度（日周温度変動）もまた、流体の温度に影響を及ぼし、週末効果もまた、１週間を超えるバイオリアクタ行程中に見られる。したがって、供給事象制御に使用されるリアルタイム屈折率センサの出力が、反応流体媒体内の温度変動性を補償または補正されることが望ましい。
【０００９】
重要なこととして、全ての流体は、温度Ｔとともに変動する屈折率ｎを有する（ｄｎ／ｄＴ）ことに留意されたい。これは、流体から測定される屈折率データを処理する際に考慮されるべきである。本実施例では、屈折率は、着目パラメータであり、温度は、着目されないが、それでもなお、屈折率の真の変化を引き起こす。屈折率データからその効果をフィルタ処理する目的で、温度の絶対測定を考慮し得るが、そのような絶対測定は、利用可能または便宜的ではない場合がある。また、より微妙な効果が生じ得る。温度変動は、屈折率センサ内で応力を引き起こし、測定された信号のわずかな付加的変化をもたらし得る。同様に、センサにわたる熱的遅延または熱的変動もまた、わずかな信号変動につながり得る。また、バイオリアクタ内の流体媒体の組成が、所望の生成物の生成に起因して、プロセスの時間尺度にわたって変化しており、したがって、媒体の光学性質（屈折率および光散乱）が経時的に変動するであろうことにも留意されたい。この変化する組成はまた、流体のｄｎ／ｄＴも改変する。
【００１０】
これらの要因は、全て合体し、温度補償のためのルックアップまたは定式アプローチを使用することを非常に困難にする。また、センサのための蒸気滅菌要件は、多くの場合、反応化学種を伴い、潜在的にタンパク質の変性を引き起こし、有機および無機物質の両方の焼成残留物をもたらす、侵襲的なプロセスである。これもまた、ルックアップベースの補償アプローチを達成しにくくする。
【００１１】
実際のバイオリアクタプロセス行程中に、センサ上の有機物質の蓄積からの汚染、新しい物質の添加および生成物の生成の両方に起因する組成変化、媒体の組成の空間的異質性、凝集、集合、タンパク質の折り畳み、沈殿、および同等物に起因する媒体の可変状態、センサのガラスおよびポリマーカプセル材料の両方に影響を及ぼし得る水拡散等のセンサ上の応力変化、センサが外部およびリアクタ内環境に架橋する場合の熱流、および偏光偏移等の光学雑音を含む、測定された屈折率信号を改変するだけではなく、屈折率のための測定チャネルと温度のための測定チャネルとの間の関係も改変し得る、いくつかの事象が、典型的には、生じるであろう。これらの要因は、屈折率と温度との間の関係をさらに複雑にし、再度、ルックアップまたは定式補償を問題にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】英国特許第１４１６２３３．３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
その結果として、屈折率の測定の温度によって誘発された変動等の干渉について測定された信号を補償するための改良された技法の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
故に、本発明の第１の側面は、摂動影響によって修正されるパラメータを表す信号および摂動影響（およびおそらく、１つまたはそれを上回る他のパラメータ）を表す信号の時間に対する測定を取得し、それぞれ、パラメータデータおよび摂動データとして、データアレイの中に時間毎の測定を記憶するステップと、パラメータデータおよび摂動データのそれぞれに関して、時間に対して数学モデルをデータに適合させるステップと、各時間におけるモデルとデータとの間の誤差を判定するステップと、それぞれ、正規化パラメータデータおよび正規化摂動データとして、データアレイの中に誤差を記憶するステップと、正規化摂動データに対して数学モデルを正規化パラメータデータに適合させ、パラメータデータと摂動データとの間の相関を表す相関関数を取得するステップと、相関関数を使用し、摂動影響によるパラメータデータの修正を表す補正係数を計算するステップと、補正係数を使用し、修正のためのパラメータデータを取得された補償パラメータデータに調節させるステップと、補償パラメータデータを出力するステップとを含む、摂動測定を補償するための方法を対象とする。
【００１５】
測定された信号は、摂動情報を含むが、真正情報が欠如している、測定された信号と参照測定との間の相関を使用して、摂動を補償される。上記で議論されるバイオリアクタ実施例では、屈折率情報および熱情報を含む、信号測定と並行して取得される熱情報の参照測定は、屈折率を表す改良または補正されたデータを生成するように、測定の間の相関に注目することによって、温度によって誘発された修正を補償するために使用されることができる。
【００１６】
補正係数は、最新の正規化摂動データに相関関数数学モデルの１次の乗数を乗算することによって計算されてもよく、補償パラメータデータは、次いで、最新のパラメータデータから補正係数を減算することによって取得される。
【００１７】
本方法はさらに、相関関数数学モデルの適合度を示す相関関数の１つまたはそれを上回る統計係数を計算するステップと、補正係数が適合度に反比例して低減されるように、パラメータデータを調節するために補正係数を使用する前に、統計係数のうちの少なくとも１つを使用し、補正係数の大きさを拡大縮小するステップであって、より良好な適合は、より大きい大きさを生じる、ステップとを含んでもよい。このようにして、測定の補償は、補正への信頼が最高であるときに最も積極的である。
【００１８】
実施形態では、パラメータデータおよび摂動データは、完全アレイを作成するようにデータアレイの中に記憶され、相関関数は、完全アレイ相関関数であり、方法はさらに、完全アレイの時間期間よりも短い時間期間にわたって、最新データを含む、完全アレイからの短アレイパラメータデータおよび摂動データとして指定するステップと、完全アレイ相関関数に関して短アレイパラメータデータと短アレイ摂動データとの間の相関を表す、相関関数を取得するステップと、短アレイ相関関数数学モデルおよび完全アレイ相関関数数学モデルの適合度を示す、短アレイ相関関数および完全アレイ相関関数の１つまたはそれを上回る統計係数を計算するステップと、短アレイからの統計係数を完全アレイからの統計係数と比較し、数学モデル適合が完全アレイと比較して短アレイのために改良されているかどうかを判定するステップと、比較が改良された適合を示す場合、短アレイの中の最も古い時間よりも古いパラメータデータおよび摂動データを除去することによって、そうでなければ、全ての完全アレイデータを保持することによって、完全アレイを更新するステップと、更新された完全アレイの相関関数を使用し、補正係数を計算するステップとを含む。これは、より新しいデータほどよく相関していない任意の古いデータを除去するように、データアレイの短縮またはトリミングを可能にし、それによって、補正係数のより正確な値を生じる。また、記憶されたデータの量は、減少され、処理負担を低減させる。
【００１９】
アレイのトリミングに続いて、補正係数の大きさを拡大縮小するために使用される統計係数は、更新された完全アレイの統計係数であることができる。
【００２０】
短アレイのための時間期間は、より良好な適合が、より大きい割合、故に、より長い時間期間を生じるように、完全アレイ相関関数数学モデルの適合度に比例して判定される完全アレイの時間期間の一部であるように判定されることができる。アレイの古い端部から固定量のデータを単純に無視するステップを含む、短アレイ持続時間を設定することへの他のアプローチが、代わりに使用されることができる。
【００２１】
本方法はさらに、相関関数数学モデルの適合度を示す、相関関数の１つまたはそれを上回る統計係数を計算するステップと、データアレイの経時的な１つまたはそれを上回る統計係数の変化率を判定するステップと、１つまたはそれを上回る安定性基準に対して変化率を分析し、経時的なデータの安定性を査定するステップと、安定性基準が満たされる場合、補正係数を計算して使用し、そうでなければ、安定性基準が満たされるまで、より多くのデータを取得するステップとを含んでもよい。これらのステップは、有用な結果、すなわち、元の測定と比べて真に改良されている補償パラメータデータを提供する可能性が高い条件下のみで、補正係数が計算されて適用されるように、本方法がその独自の性能を監視することを効果的に可能にする。
【００２２】
測定は、生体反応中にバイオリアクタ内の媒体から取得されてもよい。しかしながら、本方法は、そのように限定されず、他のシステムおよび装置の動作で有用に実装されてもよい。
【００２３】
パラメータは、屈折率であってもよく、摂動影響は、温度であってもよい。しかしながら、本方法は、一連の他のパラメータおよび摂動に広く適用可能である。
【００２４】
本発明の第２の側面は、摂動影響によって修正されるパラメータを表す信号の時間に対するデータを収集するように構成される、第１のセンサと、摂動影響を表す信号の時間に対するデータを収集するように構成される、第２のセンサと、データアレイの中に収集されたデータを記憶するためのメモリと、プロセッサに第１の側面に記載の方法を実装させるように構成されるプログラム命令を有する、プロセッサとを備える、システムを対象とする。
【００２５】
第１のセンサは、屈折率センサであってもよく、第２のセンサは、温度センサであってもよい。
【００２６】
本システムはさらに、第１のセンサおよび第２のセンサが、容器内の媒体からデータを収集するように配列される、バイオリアクタ容器を備えてもよい。
【００２７】
プロセッサはさらに、システムの１つまたはそれを上回るコンポーネントの動作を制御する１つまたはそれを上回る制御信号を生成するために、補償パラメータデータを使用するように構成されてもよい。例えば、１つまたはそれを上回る制御信号は、バイオリアクタ容器の中への添加物の送達を制御する信号を備えてもよい。
【００２８】
本発明の第３の側面は、第１の側面に記載の方法を実装するようにプロセッサによって実行可能な命令をもたらす、コンピュータ可読記憶媒体を備える、コンピュータプログラム製品を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本発明のさらなる理解のため、かつ同発明が実行され得る方法を示すために、ここで一例として、付随の図面が参照される。
【図１】図１は、本発明の実施形態が利用されることができる、例示的バイオリアクタシステムの概略図を示す。
【図２】図２は、本発明の実施形態が利用されることができる、第２の例示的バイオリアクタシステムの概略図を示す。
【図３】図３は、本発明の実施形態が利用されることができる、第３の例示的バイオリアクタシステムの概略図を示す。
【図４】図４は、図１、２、または３のもの等のシステムで獲得される信号および参照データのプロットを示す。
【図５】図５は、本発明のある実施形態による、雑音について測定されたパラメータデータを補償するための方法におけるステップのフローチャートを示す。
【図６】図６は、図５の方法に含まれ得る、データ変化率を計算するためのルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【図７】図７は、図５の方法に含まれ得る、データの傾向を査定するためのルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【図８】図８は、図５の方法の間に計算されることができる、モデル化されたパラメータおよび雑音データの統計係数のグラフを示す。
【図９】図９は、図５の方法で使用され得る、測定されたパラメータおよび雑音データの安定性を試験するための例示的ルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【図１０】図１０は、図５の方法で使用され得る、測定されたパラメータおよび雑音データの安定性を試験するための第２の例示的ルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【図１１】図１１は、図５の方法に含まれ得る、記憶されたパラメータおよび雑音データを平均化するためのルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【図１２】図１２は、図５の方法で使用するために、雑音について測定されたパラメータデータを補償する際に使用するための補正係数を計算するための例示的ルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【図１３】図１３は、本発明の実施形態による方法の下で参照データを使用した、信号データの補償後の図４に示される測定されたデータのプロットを示す。
【図１４】図１４は、本発明のある実施形態による、記憶されたパラメータおよび雑音データのアレイの長さをトリムするためのルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、特に、測定された屈折率データが、温度変化に起因する干渉または摂動を受ける、供給事象（栄養素の添加）のタイミングを判定するように、屈折率の測定によって制御されるバイオリアクタの具体的な例示的システムに関して、詳細に説明されるであろう。しかしながら、本発明は、そのようなシステムを用いた使用に限定されず、測定に使用される物理的センサタイプ、システム構成、およびソフトウェアおよびアルゴリズムで行われる詳細な選択に関して、他の選択が行われてもよい。また、本発明は、他のシステムで測定され、他の摂動影響を受ける、他のパラメータの測定、監視、および調節に適用可能である。
【００３１】
以下の具体的実施例（しかしながら、本発明が限定されない）では、光学格子技術の使用は、屈折率信号（流体内の光学的変化から直接導出される屈折率を反映するデータである）と、また、屈折率の温度変動を補償するために使用されることができる、熱雑音参照データ（また、光学的に測定されるが、屈折率へのいかなる依存性も欠如している）との両方の測定を可能にする。
【００３２】
図１は、本発明の実施形態に従って制御されることができる、例示的バイオリアクタシステム１０の簡略化された概略図を示す。種々のコンポーネントは、（点線によって示される）栄養素等の添加物流のための管類によって、および（鎖線によって示される）測定されたパラメータを表す信号およびプロセスを制御する制御信号の有線または無線伝送のための信号線によって、接続される。本システムは、単回使用または再利用可能のいずれかであり得、ガラス、金属、およびプラスチックを含む、種々の材料のうちのいずれかから作製され得る、バイオリアクタ容器１１０を含む。リアクタの容積は、マイクロリアクタ内のマイクロリットル容積から、大容積工業生産リアクタ内の数万リットルにまで及んでもよい。本発明は、リアクタサイズにかかわらず適用可能であるため、リアクタ容積は、要求されるバイオプロセスが正常に動作されることができる、任意の容積であってもよい。バイオリアクタ内容物（媒体）の温度は、適切な成長条件を確実にするように、プロセスの全体を通して制御されるものであり、これは、温度フィードバックループによって達成される。温度センサ１１１は、バイオリアクタ内容物の温度を測定し、熱フィードバック信号を（より大型の制御システムの一部であり得る）温度コントローラ１１２に提供するように、リアクタ容器１１０内に、または容器の環境と接触してのいずれかで、位置付けられる。温度コントローラ１１２は、次いで、熱をリアクタ内容物に供給し、プロセスのための標的温度を維持するように、リアクタ１１０の内側の加熱要素１１３から要求される出力電力を計算し、それに応じて、制御信号を加熱要素１１３に送信する。種々の制御アルゴリズムが、温度設定点を維持するために要求される電力を判定するために、使用されることができ、典型的には、これらは、Ｐ（比例）、ＰＩ（比例積分）、またはＰＩＤ（比例積分微分）制御ループの変異型であろう。温度コントローラは、設定温度（プロセスの全体を通して変化し得る）を維持しようとするが、（外部研究室温度制御、および内容物へのガスおよび液体添加を含む）リアクタが暴露される変動期に起因して、ループが適応するにつれて、媒体の温度の変動が生じるであろう。
【００３３】
第２のセンサ１１４は、添加事象（供給事象）のタイミングを判定するよう、媒体組成についての情報を導出することが可能である、選択されたバルク物理性質を測定または監視することによる、バイオリアクタ１１０の内容物の原位置監視のために、リアクタ容器の内側に位置付けられる。バルク物理性質は、英国特許第１４１６２３３．３号で説明されるように、屈折率であってもよく、その場合、好適なセンサデバイスは、Ｓｔｒａｔｏｐｈａｓｅ（ｗｗｗ．ｓｔｒａｔｏｐｈａｓｅ．ｃｏｍ）によって生産されるレンジャプローブである。本デバイスは、組み込まれた２つのセンサ、すなわち、センサ１およびセンサ２を有し、平面ブラッグ格子エバネセントセンサに基づく。センサ１は、その格子を覆う窓を有し、プローブが沈められるときの窓の中のリアクタ媒体の存在は、格子を通って伝搬する光のエバネセント場が窓を通って媒体の中へ延在するため、格子の応答を修正する。媒体の屈折率の挙動は、測定された応答から推測されることができる。屈折率センサに典型的であるように、センサ１から発せられる応答信号は、センサの温度および応力、および媒体の屈折率の関数である。対照的に、センサ２は、その応答が、媒体の屈折率ではなく、温度および応力の関数であるように、上を覆う窓がない格子を備える。本発明によると、参照または雑音測定と見なされ得るセンサ２の出力は、温度を調節または補正することによって、センサ１の出力、信号またはパラメータ測定を補償するために使用されることができる。
【００３４】
レンジャプローブは、信号および参照測定の両方を取得するための便宜的なツールを提供するが、２つのセンサがモノリシックな形態に統合されることは必要ではない。しかしながら、有益には、それらは、好ましくは相対的な同等の熱質量であり、リアクタ内の同様に代表的な場所にある。センサが類似し、近接するほど、結果として生じる信号補償が良好になるであろう。しかし、屈折率センサ、および、例えば、屈折率センサ機能の隣に配列されるＰＴ１００タイプの別個の温度センサも使用することは、システムの複雑性を増加させ得る。熱質量および２つのセンサの位置付けが相違するほど、結果として生じた補正プロセスの正確度が低くなる。
【００３５】
信号および参照測定は、プローブ１１４から原位置で取得され、電気または光学ケーブルまたは無線リンク１１５によってコントローラ１１６にパスされる。コントローラ１１６は、受信された情報を処理するようにソフトウェア（またはハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェアで実装される任意の同等データ処理要素またはデバイス）を用いてプログラムされる、２つのマイクロプロセッサ１１７および１１８を含む。コントローラはまた、ソフトウェアを記憶するため、およびプロセッサ１１７、１１８による読出のためにセンサ１１４から受信される測定データを記憶するために、プロセッサによってアクセス可能なメモリ１２４も有する。データは、履歴アレイの形態で記憶され、信号および参照測定の測定された値が、時間に対して記憶される。新たに受信された値は、アレイに追加され、古い値は、以降で説明されるような補償計算の動作に従ってアレイから除去されてもよい。補償マイクロプロセッサ１１７は、補償または補正屈折率データを生成するように、センサデータの２つのセット、すなわち、信号および参照測定を使用して、以下で詳細に説明される熱補償計算を行う。制御マイクロプロセッサ１１８は、供給事象制御信号を生成するために、補償屈折率信号データを利用する、制御アルゴリズムを実装する。屈折率測定を使用してバイオリアクタ供給事象を制御するための方法は、英国特許第１４１６２３３．３号で詳細に説明されている。代替として、プロセッサ１１８は、データが、制御信号を生成するために即時に使用されるのではなく記録されるものである場合、データ記憶部または同等物と置換され得る。図１の実施例では、マイクロプロセッサ１１７および１１８は、別個のエンティティとして図示されているが、代替として、それらの機能は、単一のマイクロプロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、または類似物に組み込まれ得る。コントローラ１１６は、供給添加がリアクタ１１０に行われるべきときを判定し、ポンプの動作を制御するように、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、Ｉ２Ｃ、ＵＳＢ、ＲＳ４８５、ＯＰＣ等のプロトコルを使用して、例えば、アナログ電圧または類似物を使用する電気信号であり得る、制御信号を、ケーブル１１９によって、または無線で、ポンプ１２０に送信する。ポンプ１２０は、添加物リザーバ１２１から要求される体積または量の添加物（原料等）を取得し、管類１２２を介してバイオリアクタの中へ本量の流体または固体原料を注入する、ポンプシステムまたは弁である。添加物が、おそらく、（媒体のための設定点を維持する温度コントローラに起因して）リアクタ１１０の媒体内容物と異なる温度にあろうため、添加物の導入は、媒体の熱平衡を摂動し、温度変動を生成し得る。リアクタ内の媒体の屈折率は、故に、組成が変化しただけではなく、媒体の温度も変化したため、変化するであろう。そのような熱変動（他の外部要因、例えば、研究室の空調によっても引き起こされ得る）は、補償を要求する屈折率信号における雑音源であるだけではなく、本発明によると、重要なこととして、補償データを生成して屈折率測定を補正するためにアルゴリズムによって使用される参照データ源でもある。
【００３６】
温度コントローラ１１２、ポンプシステム１２０、およびプロセスコントローラ１１６は、（例えば、制御塔を形成するように）同一の物理的エンクロージャまたは筐体に統合されてもよい。さらに、または代替として、マイクロプロセッサ１１７および１１８は、センサ１１４が、別個のコントローラを必要とすることなく、制御信号を生成し、ポンプ１２０に直接配信するように構成されるように、センサ１１４の筐体内に配置されてもよい。ポンプ１２０およびリザーバ１２１はともに、添加物供給機構と見なされてもよい。そのような機構は、代替的様式で構成され得る。機構のための要件は、単純に、制御信号に応答して、液体、固体、またはガス状であろうと、要求される量の添加物をバイオリアクタ容器の中へ自動的に送達できることである。
【００３７】
多くの事例では、バイオリアクタシステムは、図１に図示される実施例よりも著しく複雑であろう。例えば、バルク性質測定に応答して、制御マイクロプロセッサ１１８によって生成される特定の制御信号に従って、いくつかの異なる原料をリアクタ容器に送達する複数のリザーバおよびポンプがあってもよい。本発明は、雑音を受けるパラメータが、例えば、制御信号を生成する目的のために測定され、雑音の別個の測定も取得される、任意のバイオリアクタシステムに適用可能である。本発明はまた、本タイプの信号および雑音測定が記録されることができる、バイオリアクタ以外のシステムにおいて適用されてもよい。
【００３８】
以下でさらに解説されるように、本発明の補償方法は、測定された信号と測定された参照または雑音との間の相関を利用する。いくつかのリアクタ構成では、雑音を生成するリアクタ内の主要な熱変化は、非常に低い時間定数を有し得る。故に、プロセスサイクルにおいて全体的なパターンがあるが、タイミングは、概して、雑音を除去する際に有用となる、フーリエ分析等の周波数ドメイン技法のための十分に安定した周波数にない。しかしながら、典型的には、リアクタの温度設定点の周囲で全体的変動が生じるであろう。そのようなシステムでは、意図された設定点の周囲でリアクタの温度設定点を意図的にディザリングすることが有益であり得る。これは、雑音を効果的に増加させ、システムの温度を安定させることによって熱変動を除去する従来の方法と逆であるが、２つの測定の間の相関を増進することによって、本発明の方法を改良することができる。温度分散は、生成されている有機体にとってごくわずかであるように設定されるが、補償を実装する有用なデータを蓄積するために、より高い周波数におけるリアクタの温度の十分な変化を導入する。典型的分散は、例えば、３８℃の設定点上で±０．２℃であろう。ディザリングは、固定発振周波数、ランダム循環、または２つの条件の間のいずれかであってもよい。ほぼランダムなタイミングの利益は、制御される他のパラメータ（例えば、研究室内の空調）のいかなる偶発的制御ループビートも回避することである。同一の結果として生じた影響が、設定点を意図的に大きく超えるために過度に大きいＰ値を使用する等して、ある程度の不安定性を有するように、独立型Ｐ、ＰＩ、またはＰＩＤ熱フィードバックループの誤同調を通して達成されることができる。意図的な制御された発振温度設定点のために構成されるシステムでは、設定点変動が、熱補償を制御する（屈折率信号を補正する）マイクロプロセッサによって制御される、または熱補償マイクロプロセッサが熱摂動についての情報を有するような方法でリンクされる場合に、有利である。しかしながら、温度ディザリングは必須でないことに留意されたい。実際、本発明は、温度制御を有していないシステム（図１に関して、加熱要素１１３、温度センサ１１１、および温度コントローラ１１２がないシステム）に同等に適用可能である。
【００３９】
図２は、（ディザリングを含むことが可能である）温度制御と温度補償との間の連鎖のために構成されるシステムの概略図を示す。基本的配列は、リアクタ容器３００、加熱要素３０１、温度センサ３０２、および屈折率および参照／雑音プローブ３０３を伴って、図１に示されるものに類似する。しかしながら、図１の温度コントローラ１１２の代わりに、温度センサ３０２からの測定温度信号３０４は、ここでは、統一制御システム３０５に接続されている。統一制御システム３０５は、図１のように、プロセッサおよび履歴データアレイのためのソフトウェアを記憶するためのメモリ３１３を有し、また、測定温度信号３０４に応答して加熱要素３０１を制御する、リアクタ温度制御マイクロプロセッサ３０６も有する。温度制御マイクロプロセッサ３０６からの温度データ３０７は、ケーブルによって、無線で、または同一のプロセッサ上の別個の機能として、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、Ｉ２Ｃ、ＵＳＢ、ＲＳ４８５、ＯＰＣ等を介して（必ずしも同一のエンクロージャの中にあるわけではない）センサ３０３から信号および参照測定も受信する、熱補償プロセッサ３０８に送信される。これは、温度データが補償機能性で利用されることを可能にする。熱制御マイクロプロセッサ３０６および熱補償マイクロプロセッサ３０８の機能は、後続のマイクロプロセッサ機能、例えば、データを共有する統合制御システムを通して、または単一のマイクロコントローラ内の全ての機能を用いてのいずれかで、ポンプ３１１およびリザーバ３１２のための供給事象制御信号を生成する、供給制御マイクロプロセッサ３０９を伴って、または伴わずに組み込まれることができる。統合構成では、２つの温度センサ（すなわち、加熱要素を制御するために使用される温度信号を生成するセンサ３０２、および屈折率測定を補償するために使用される参照測定を生成するセンサ３０３）の機能が、組み合わせられることができる。例えば、プローブ３０３は、参照測定のためのセンサがない、屈折率センサのみであり得、熱補償プロセスは、リンク３０７の中の情報が設定点およびリアルタイム温度の両方を含有するように、温度制御センサ３０２（ＰＴ１００またはＬＭ３５等）からの信号を使用することができる。
【００４０】
図３は、さらなる代替統合システムの概略図を示す。本実施例では、複合プローブ４０１（例えば、レンジャプローブ）が使用され、その上の参照センサは、加熱要素４０６のための制御信号を生成するために、温度制御プロセッサ４０４へのフィードバック４０３として、かつ補償屈折率測定を計算するために熱補償プロセッサ４０２によって使用される、温度測定４０５を提供する。プローブ４０１から受信される屈折率ベースの信号データおよび温度ベースの参照データは、前の例示的システムに関して、メモリ４０７の中のデータアレイに記憶される。
【００４１】
要約すると、温度測定に関して、システムは、フィードバック温度制御ループのための第１の熱測定、および屈折率補償を計算するために相関プロセスで使用される参照または雑音測定である第２の熱測定を個別に取得するように、２つの別個の温度センサを備えてもよい、またはそれによって同一の熱測定が温度制御および補償に使用される、単一の温度センサを備えてもよい。また、いかなるアクティブな温度制御も伴わずに、その出力が補償のみに使用される、１つだけの温度センサがあってもよい。
【００４２】
いずれのタイプのバイオリアクタシステムおよび測定配列が使用されるとしても、本発明の実施形態は、相関および後続の補正／補償を実装するために２つの測定の生成を要求する。第１の測定（信号）は、屈折率を反映し、温度変化が屈折率値を摂動した雑音として温度情報を含み、第２の測定（参照）は、温度を反映し、同一の温度情報を含む。より広義には、本発明はまた、類似信号および雑音測定が取得され得る、任意のシステムに適用されることもできる。
【００４３】
図４は、バイオリアクタプロセス行程の７０時間の時間期間にわたって、２つのチャネル（２つのセンサ）を伴うレンジャプローブによって収集された例示的な実際のデータを示す。トレース５００は、リアクタ容器内の媒体に暴露されていないブラッグ格子センサ（センサ２）から取得される測定であり、故に、参照温度ベースの測定を表す。トレース５０１は、容器内の媒体に暴露されたブラッグ格子センサ（センサ１）から測定される応答であり、故に、温度摂動を加えた屈折率信号を表す。参照トレース５００（以降では「Ｓｅｎ２」と呼ばれる）は、プローブの温度、加えて、プローブの経年、その履歴の中の滅菌サイクルの数、ガラス表面上の水吸収またはプローブ構築材料内の水吸収によって引き起こされる浸漬以降の持続時間を含む、要因の関数である、センサチップの中で観察される歪みの関数と見なされることができる。信号トレース５０１（以降では「Ｓｅｎ１」と呼ばれる）は、参照トレース５００と同一の全ての刺激、加えて、組成変化および温度変化の両方によって引き起こされる媒体の屈折率の変動、および汚染または浸食によって引き起こされるチップの表面上の任意の変化の関数である。主に、プロセス行程の持続時間にわたる組成変化によって引き起こされる、２つのトレースの間の明確な軌道差があるが、加えて、より高い周波数において２つのセンサトレースの間に明確な相関がある。例証の目的のために、図４のデータは、測定の間の特に強い相関の良好な実施例として選択されているが、それでもなお、たとえトレース５００と比較してトレース５０１の長期変動を補償するものであったとしても、相関は直接関係で適用することが可能ではないことが明白である。しかしながら、本発明の補償方法は、トレース５００によって表される屈折率データが熱雑音を補正されることができるように、相関が間接的技法を介して活用されることを可能にする。
【００４４】
図５は、摂動要因を反映する測定、例えば、熱雑音によって摂動される屈折率を反映する測定、および熱雑音を引き起こす温度情報を含む測定であり得る、例えば、図４の信号測定Ｓｅｎ１および参照測定Ｓｅｎ２を加えた、摂動の測定されたデータを使用する、そのデータを補正または補償する方法の実施形態におけるステップを示す、フローチャートを示す。本方法は、自走型であり、ユーザまたは制御システム相互作用、または動作させるプロセスの知識を要求しないように構成されることができる。これは、屈折率および温度以外のパラメータおよび摂動影響、および供給事象制御を伴うバイオリアクタ以外のシステムに同等に適用されてもよい。本方法の実施形態について評価するべきいくつかの重要な点は、以下である。
【００４５】
・補償は、２つの測定、信号、および参照を相関させることに基づく。
【００４６】
・相関を使用して、補正係数が計算され、補償された結果を達成するように信号データに適用される。
【００４７】
・直近のデータがより良好に相関していることが見出されるときに、補正係数を計算するために使用されるデータの量を限定するために、相関の統計が使用される。
【００４８】
・本方法は、相関の統計に基づく１つまたはそれを上回る試験を含むことができ、その成果は、補償が有効に適用され得るかどうかを判定する。故に、信号と参照との間の相関が乏しい場合、本方法は、それが補償を適用するために有用ではないことを認識し、計算が行われないであろう。
【００４９】
・補正係数の大きさが補正係数の誤差のサイズに依存するように、統計を使用して補正係数を拡大縮小することが可能である。このようにして、補正が最も有効であると見なされ、故に、小さい誤差を有する状況で、最大補正が行われることができる。
【００５０】
例えば、図１の補償マイクロプロセッサ１１８等のプロセッサ上のソフトウェアによって実装される方法は、図５のフローチャートに示されるループとして動作する。各ループは、記述された時間における一対の測定Ｓｅｎ１およびＳｅｎ２の集合に対応する。ループの開始６００は、システム電源投入時、センサプローブが要求される測定データを取得するように取り付けられるとき、リアクタ「行程」（生成物を成長させるプロセス）が行われようとしているとき、またはユーザによって有用と見なされる任意の他の時間のいずれかで、起こり得る。これは、プローブの取付等の特定の条件に応答して、自動的に開始するように構成されてもよい。本初期点６０１では、（図１のメモリ１２４内に含まれるような）動的履歴データアレイは、空白であり（前の行程で記憶されたような任意の既存のデータが削除される）、変数Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇは、補正がその時点で適用されるべきではない、既知の外部理由がある（この場合、経時的なデータの蓄積がない）ことを示すように、０に設定される。Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇは、種々の条件が満たされる場合に、後にループの中で１に設定されるように配列され、それによって、補償が有用かつ有効に計算されて適用され得ることを示す。また、Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒフラグが、いったん大きくなると後にデータアレイの圧縮における潜在的用途のために、１に設定される。データ収集が、次いで、６０２で開始する。測定は、本実施例では、温度雑音Ｓｅｎ１および温度参照Ｓｅｎ２を加えた屈折率信号の経時的な値（方法のループにつき１回の測定作用）を取得するように、プローブの中のセンサによって行われる。新しいデータが利用可能になるとすぐに、同期（またはほぼ同期）値が、既知の時間においてＳｅｎ１およびＳｅｎ２について求められる。本ステップ６０２はまた、典型的には、主要プログラムループの中の復帰点であろうことに留意されたい。ループは、ステップ６０３に移行し、ステップ６０２で獲得されるＳｅｎ１およびＳｅｎ２の最新の値が、測定の時間に対して動的履歴アレイの中に記憶される一方で、任意の前もって記憶された値は、依然としてアレイの中で留保される。方法が動作すると、ループは、Ｓｅｎ１およびＳｅｎ２の新しい値が記憶される度に、何回も実装されるであろう。値は、経時的に蓄積し、後に解説されるように、ループは、最終補正の品質にとって不利であることが見出される場合、より古い値を除去する統計的試験を含み、かつ有用な補償が信号測定に行われるために十分なデータが収集されたときを判定する試験を含むことができる。
【００５１】
本方法論は、Ｓｅｎ１およびＳｅｎ２の長期軌道が独立しているが、図４のトレースから明白であるように、短期相関があることを認識する。長期軌道差の影響を正規化するために、次のステップ６０４では、一次（ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ）（１次（１  ｄｅｇｒｅｅ））多項式が、経時的に蓄積されたＳｅｎ１データに適合される。本関数は、それに対して短期相関変動が査定されることができる、より長期の変動の基線を概算する。任意の合理的な数学適合技法が、最小二乗適合等の適合関数、または最小絶対偏差、最小トリム二乗、最小中央値偏差、および同等物を含む、よりロバストな方法のうちのいずれかを取得するように適合されることができる。基本的実施形態では、線形適合が使用され得る。さらに、適合は、一次多項式適合である必要はないが、代わりに、高階関数または均等物または同一データの高度に平均化されたセットでさえあり得る。目的は、Ｓｅｎ１の長期逸脱を表す、またはモデル化する、関数を取得することである。次に、Ｓｅｎ１が、適合関数と比較され、符号付き誤差値（各時点におけるデータとモデルとの間の差）が、測定されたＳｅｎ１値と適合または平均値との間で、データアレイの中で時間毎に判定される。本誤差データは、Ｓｅｎ１’と指定される。ループの中のステップ６０５に移行して、Ｓｅｎ１’の値は、データアレイに追加され、任意の前の入力された値を上書きする（適合モデル、故に、誤差は、Ｓｅｎ１測定が蓄積するにつれて経時的に進化するであろうため、Ｓｅｎ１’値のセット全体は、測定時間毎に１つの値ずつ、ループ毎に書き換えられる）。
【００５２】
ステップ６０６および６０７では、これらの手順が、Ｓｅｎ２データについて繰り返される。一次多項式等の関数が、Ｓｅｎ２データに適合される。簡単にするために、Ｓｅｎ１に使用されたものと同一の適合技法が、Ｓｅｎ２を適合させるために使用されることができるが、これは必須ではないことに留意されたい。異なる適合が、好ましい場合は使用されてもよい。次いで、実際のＳｅｎ２データと適合曲線との間の符号付き誤差値（差分値）が、時点毎に判定され、誤差値は、ステップ６０６で最終アクションとしてＳｅｎ２’と指定される。ステップ６０７では、Ｓｅｎ２’データは、Ｓｅｎ１’データを伴うデータアレイに記憶され、任意の前のＳｅｎ２’データを上書きする。
【００５３】
ステップ６０４および６０６の目的は、データの異なる長期軌道の効果を排除し、それによって、データセットを次々に正規化し、それらの間の相関が正確に識別されることができるように、２つの測定が直接比較されることを可能にすることである。
【００５４】
本方法は、ステップ６０８に進む。第１に、履歴データアレイの中に今まで記憶された全時間期間からデータを取り出し、Ｓｅｎ２’データに対して関数をＳｅｎ１’データに適合させることにより変数Ｓｅｎ１’およびＳｅｎ２’の２つのセットの間で線形回帰を行うことによって、相関関数が計算される。本適合関数は、本質的には、データの統計モデルであり、相関関数として指定される。方法における本段階は、尺度および信頼の両方における２つのデータストリーム（信号および参照／雑音、我々の実施例では、屈折率および温度）の間の関係を定義する。相関関数は、一次多項式であってもよい、または代替として、高次多項式または類似関数であり得る。しかしながら、いくつかの実装では、一次多項式は、計算的に低いオーバーヘッドを有し、加えて、履歴アレイ持続時間が正しい長さである場合に、データの後続の分析において直接有意義であり得るという点で、魅力的である。これは、図１４に関して以降でさらに詳細に解説される。
【００５５】
次いで、統計分析が、統計係数のセットを取得するように、相関関数に実施される。Ｒ２値（決定係数または相関係数）が計算され、統計学では通常通り、これは、どれだけ良好にデータが相関関数に適合するかを示す数である。Ｒ２の値が高いほど、データは、データの統計モデルである相関関数に良好に適合する。したがって、Ｒ２は、どれだけモデルが良好または不良であるかを表す。また、平均誤差が計算され、これは、点の数によって除算される（各データ点と相関関数との間の差である）各点の絶対誤差の合計である。加えて、多項式適合の１次の乗数（またはいずれの適合が相関関数を取得するために使用されているとしても）が、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒとして指定される。一般的に使用されている統計代替物が、所望であればこれらの係数に取って代わり得ることに留意されたい。例えば、調節されたＲ２値が、Ｒ２の代わりに使用され得る、または標準偏差が、平均誤差の代わりに使用され得る。これらの代替物は、アルゴリズム全体に不利益を引き起こさない。係数は、相関関数の有効性を表し、すなわち、どれだけ良好に相関関数がデータをモデル化するか、故に、どれだけ良好にＳｅｎ１およびＳｅｎ２データが相関しているかを示す。
【００５６】
相関有効性を定義する付加的パラメータ、すなわち、ＣｔＮと指定されるＣｏｒｒｅｃｔｉｏｎ＿ｔｏ＿Ｎｏｉｓｅ比が、本段階で計算される。ＣｔＮは、２で除算され、平均誤差を掛けた、Ｓｅｎ２’スパンにわたる適合Ｓｅｎ１’値の絶対差分として計算される。これは、０を上回る値を生じる。ＣｔＮは、信号対雑音比と同種の値である、適合関係から可能性として考えられる最大変化と対比した回帰上の雑音の式（相関関数）である。１未満の値は、相関の誤差（すなわち、雑音）が補正係数（すなわち、信号）を上回るため、その内側で動作するために不良な体制であることを示す。１未満のＣｔＮを生成するデータは、したがって、方法の残りの部分によってあまり良好に補われることができないであろう。２の値は、補正係数が誤差の２倍であるため、その内側で動作するために良好な体制であることを示し、データは、方法によって有用に補われることができるであろう。Ｒ２、平均誤差、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ、およびＣｔＮの値は、最新のタイムスタンプのために履歴アレイの中に記憶される。それらがその時点で利用可能な完全アレイにわたってデータから計算されるため、それらは、その時点までの相関の品質を表す。方法ループが繰り返すと、新しい値が計算され、タイムスタンプ毎に記憶される。
【００５７】
本方法は、ステップ６０９に移行する。統計係数の経時的変化は、補正が有効に適用されることができるかどうかを判定する際に着目されるため、アレイの中に記憶されたＲ２、平均誤差、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ、およびＣｔＮ値をとり、ルーチンは、「変化率および加速度を計算する（Ｃａｌｃｕｌａｔｅ  Ｒａｔｅｓ  Ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ）」と呼ばれる。
【００５８】
図６は、変化率および加速度を計算するルーチンのフローチャートを示す。ルーチンの目的は、変化率（導関数）を計算することによって、どのようにしてＲ２およびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒの値が最近の時間期間にわたって変化したかを調査することである。図５に図示される方法の実施形態では、本ルーチンは、本方法がループする度に、すなわち、新たに記憶された一対のＳｅｎ１およびＳｅｎ２値毎に、呼び出される。代替として、これは、処理の量を削減するように、未加工データ更新へのより遅い速度と呼ばれてもよい。ルーチンは、ステップ７００で初期化し、第１に、履歴アレイの中に５分のデータがあるかどうかを判定するように、７０１で試験を行う。これほど多くのデータがない場合、ルーチンは、図５の主要ループに戻り、次いで、より多くのＳｅｎ１およびＳｅｎ２データを獲得するように、ステップ６０２に戻るよう指示されるであろう。アレイの中に利用可能な５分またはそれを上回るデータがある場合、ルーチンは、ステップ７０２に進行する。５分の時間定数は、実施例にすぎず、実践を通して、本時間長が、システムの応答時間に有意に影響を及ぼすことなく、低雑音変化率計算が行われることを可能にすることを、本発明者らが観察しているため、本実施形態で選定されている。他の値も、同等に適用可能であり、データを収集するために使用されるシステムの性質およびデータ収集の速度を反映するように設定されてもよい。しかしながら、経時的挙動が査定されることができるように、有限持続時間が要求される。ステップ７０２では、プロセッサは、履歴アレイから直近の５分のデータにアクセスする。Ｒ２データをとり、直近の５分の値は、時間に対する最小二乗適合を使用して適合される一次多項式を使用して、線形回帰される。適合線の勾配または１次の係数は、Ｒ２値の変化率であり、Ｒ２＿ＲｏＣとして標識され、現在のタイムスタンプに対して履歴アレイの中に記憶される。次いで、本Ｒ２変化率の「信号対雑音比」が、以前のＣｔＮと同様に計算され、Ｒ２＿ＲｏＣ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏを生じるように、２で除算され、適合線の平均誤差を掛けた、線形回帰のスパンにわたる適合Ｒ２値の差分である。これも、アレイの中に記憶される。
【００５９】
ステップ７０３に移行して、同じまたは類似計算が、次いで、Ｒ２＿Ａｃｃｅｌ（適合線の１次の係数または勾配）およびＲ２＿Ａｃｃｅｌ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏを生じるように、（ステップ７０２からの最新のものを含む）履歴アレイの中の最後の５分のＲ２＿ＲｏＣ値を使用して行われる。ステップ７０４および７０５では、これらの計算は、直近の５分のＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ値について繰り返され、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＲｏＣおよびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＲｏＣ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏを生じ、次いで、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＡｃｃｅｌおよびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿Ａｃｃｅｌ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏを生じるように、直近の５分のＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ変化率について繰り返される。説明されるように、本方法は、回帰技法として線形回帰を利用するが、変化率値を判定するために採用され得る、いくつかの代替方法がある。例えば、２つの連続データ点の間の差、平均化データ点の２つのセットの間の差、または異なるバッファサイズを伴う２つの転動平均（ｒｏｌｌｉｎｇ  ａｖｅｒａｇｅ）は全て、変化率情報を生じ、計算に使用され得る。
【００６０】
要約すると、変化率および加速度を計算するルーチンは、前の５分のデータにわたって計算される、Ｒ２＿ＲｏＣ、Ｒ２＿ＲｏＣ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏ、Ｒ２＿Ａｃｃｅｌ、Ｒ２＿Ａｃｃｅｌ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏ、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＲｏＣ、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＲｏＣ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏ、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿Ａｃｃｅｌ、およびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿Ａｃｃｅｌ−Ｎ＿Ｒａｔｉｏ値を返す。値は、全て現在のタイムスタンプに対して履歴アレイの中に記憶される。完了に応じて、ルーチンは、方法を図５の主要プログラムループに戻す。
【００６１】
主要ループは、次いで、プロセスが最終的な補正の品質を判定するために適切と見なされるバッファの所定の最小持続時間に対して、履歴アレイの中に現在記憶されているデータの量（バッファサイズ）の査定を表す、論理ゲート６１０まで前進する。本発明による補償方法の有用な特徴は、種々の統計出力を使用して、最終的な補正が良好または不良であろうかどうかを判定することが可能であることであり、不良である場合、おそらく、それを適用することにあまり意味がない。適用は、代わりに、品質が改良するまで延期されることができる。しかしながら、これを判定するためには、判定が経時的なデータの変化および傾向に依拠するため、最小量のデータが要求され、短い時間窓は、多くの場合、正確な見解を生じさせないであろう。その結果として、論理ゲート６１０では、少なくとも１５分のデータがアレイの中に存在するかどうかを判定するように、バッファのサイズが調査される。本実施形態では、１５分の持続時間は、変化率および加速度を計算するルーチンにおいて導関数情報を計算するときに使用される、５分の時間試験（図６のステップ７０１）の整数倍であるものとして選択される。しかしながら、本システムのデータレートおよび起こり得る応答時間（本実施例では熱応答）の考慮から、当業者が代替値を判定し得る。本ステップによって生じた遅延の目的は、統計的に有効な高い正確度値が、全てのパラメータについて判定され得るが、２つのデータセットＳｅｎ１およびＳｅｎ２の一般的相互作用ではなく、データのわずかな一過性の部分のみを表すであろう、少数のデータ点または小さい時間窓を回避することである。実際には、例示的システムでは、１５分の遅延は、統計ルーチンが、（図９および１０に関して以降で説明される）プロセスの安定性を適切に査定するために十分なデータを有することを可能にする。論理ゲート６１０を考慮して、履歴バッファの持続時間が１５分未満である場合、補正がまだＳｅｎ１データに行われず、主要プログラムループがステップ６０２で新しいデータを収集するように戻ることが判定される。いったん履歴バッファが少なくとも１５分のデータの条件を満たすと、本方法は、品質傾向を試験する（Ｔｅｓｔ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｔｒｅｎｄ）ルーチンが呼び出される、ステップ６１１まで前進する。
【００６２】
図７は、品質傾向を試験するルーチンのステップを表す、フローチャートを示す。主要方法（図５）のステップ６０８では、どれだけ良好にデータが相関関数に適合するかを示す、Ｒ２値または相関係数を含む、種々の統計係数が計算されたことを想起されたい。Ｒ２の新しい値が、方法のループ毎に計算され、現在のタイムスタンプに対してデータアレイの中に記憶されるため、Ｒ２を追跡し、経時的にそれが改良している（値が増加している）か、または悪化している（値が減少している）かどうかを判定することが可能である。品質傾向を試験するルーチンは、本追跡を達成するように構成される関数であり、変化率を計算する（Ｃａｌｃｕｌａｔｅ  Ｒａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）ルーチン（図６）で計算される変化率を使用する。傾向の性質は、次いで、履歴アレイの中のデータの量をトリムすることが適切であるかどうかを判定するためにルーチンで使用され、これは、システムの不安定な挙動を表す、より古いデータを除去するように、また、管理可能な限界内でアレイのサイズを保つように行われることができる。品質傾向を試験する関数は、ステップ８００で主要ループから呼び出され、変化率を計算するルーチンのステップ７０２で計算されたＲ２ＲｏＣ−Ｎ比に注目することによって、Ｒ２の分散の即時査定が、ステップ８０１で行われる。Ｒ２ＲｏＣ−Ｎ比が１未満である場合には、傾向は、安定している、または雑音内であるように判定される。これを反映するために、Ｕｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒと名付けられたカウンタが、ステップ８０２で１ずつインクリメントされる。Ｕｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒの機能は、（以降でさらに説明される）履歴アレイからのより古いデータのトリミンングが、信号が殆どなくても行われるが、信号が殆どなくても行われる過剰な処理ループを行わないよう、低減した頻度で行われる（すなわち、主要方法がループする度ではない）ことを確実にすることである。これを実装するために、次のステップは、Ｕｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒの値が試験される、８０４である。本実施例では、試験は、トリミングが方法の１００サイクル毎に１回だけ行われるように、カウンタがもう１００に達しているかどうかである。システムの性質および利用可能な処理能力を反映する他の値も、代わりに選定されることができる。ステップ８０４が、Ｕｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒが設定された限界（本実施例では１００）にまだ達していないことを示す場合、ルーチンは、ステップ８０５で終了され、図５の主要ループに戻る。ステップ８０４が、Ｕｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒが１００に達したことを示す場合、ルーチンは、履歴トリミング査定（Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ｔｒｉｍｍｉｎｇ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）関数が履歴アレイのサイズをトリムするように呼び出される、ステップ８０３に進む。これは、図１４に関して以降でさらに詳細に説明されるであろう。トリミング後に、Ｕｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒは、トリミング関数への不必要な反復呼び出しを防止するためにトリミングが最近実装されていることを示すように、０にリセットされる（ステップ８０６）。ルーチンの中の他の場所で使用される、Ｄｅｇｒａｄｅ＿Ｃｏｕ��ｔｅｒと呼ばれるさらなるカウンタもまた、ステップ８０６で０に設定される。ルーチンは、次いで、ステップ８０５で主要ループに戻る。
【００６３】
ステップ８０１における試験に戻って、Ｒ２ＲｏＣ−Ｎ比値が１を上回る場合、ルーチンは、ステップ８０７に進み、加えて、変化率を計算するルーチン（図６）のステップ７０２で計算されたＲ２ＲｏＣの値を試験する。Ｒ２ＲｏＣが正である（ゼロを上回る）場合には、Ｒ２の値は、時間とともに増加していなければならない。これは、データの傾向が良好であり、相関のモデル化が正確であり、Ｓｅｎ１の最終補正計算に価値があろうことを示す。この場合、履歴アレイの中の全てのデータは、有用であり、履歴アレイをトリムする必要性がない。故に、カウンタＵｎｓｔａｂｌｅ＿ＣｏｕｎｔｅｒおよびＤｅｇｒａｄｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒは、ステップ８０８で０にリセットされ、ルーチンは、ステップ８０５で主要ループに戻る。代わりに、Ｒ２ＲｏＣがステップ８０７で負（ゼロ未満）であることが見出される場合、Ｒ２は、データの不良な傾向を示して、統計的に関連する方法で減少していなければならない。これを反映するために、Ｄｅｇｒａｄｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒは、ステップ８０９で１ずつインクリメントされ、次いで、その値は、ステップ８１０で試験される。Ｄｅｇｒａｄｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒは、それが比較的計算集約的であり、連続増分呼び出しが良好な最終結果にとって不必要であるため、トリミングルーチンへの呼び出しの頻度を低減させるように、履歴トリミング査定を呼び出す前の遅延として作用する。したがって、Ｒ２ＲｏＣの連続的な負の値で反映される、Ｒ２値の設定された数の低減が生じたときのみ、アレイトリミングが実装される。本実施例では、Ｄｅｇｒａｄｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒが５に等しいかどうかをステップ８１０が試験するように、数は、５として選定される（他の値が、代替として、要求されるデータ処理の量および方法の全体的有効性を考慮して選定されてもよい）。カウンタがまだ５に等しくない場合、ルーチンは、ステップ８０５で主要ループに戻る。Ｄｅｇｒａｄｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒが５に達した場合には、履歴トリミング査定が、ステップ８０３で以前のように呼び出される。続いて、Ｄｅｇｒａｄｅ＿ＣｏｕｎｔｅｒおよびＵｎｓｔａｂｌｅ＿Ｃｏｕｎｔｅｒは、以前のようにステップ８０６でゼロに設定され、次いで、ルーチンは、ステップ８０５で主要ループに戻る。
【００６４】
主要ループに戻って、図７の品質傾向を試験する関数に続いて、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが０または１の値を有するかどうかを識別するように、論理試験がステップ６１２で適用される。これは、ステップ６０１で、方法全体の開始時に０に設定されており、主要ループの第１のパスでは、今までのところ何もその値を変化させていないであろう。これは、補正がまだ可能ではないように、一対のＳｅｎ１およびＳｅｎ２値のみが測定され、記憶されているであろうことを反映する。主要ループが補正の計算に達するために、１のＳｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇ値が要求され、第１のパス上では、これは可能ではない。ステップ６１２から下流では、主要ループの後続のパスで、ステップ６１２における試験が満たされ得るように、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇを１に設定させる（好適なデータが補正を実装するために利用可能であることを反映する）、種々の機構が実装される。一般に、主要ループがステップ６１２に達するときに、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが０に設定される場合、主要ループによって実装されるアルゴリズムは、今までのところ良好な結果のために確立されていると見なされていない。ループは、したがって、十分な安定性に達しているかどうかを判定するように、安定性を試験する（Ｔｅｓｔ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）関数が呼び出される、ステップ６１３に進む。代わりに、ステップ６１２が、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが１に設定されていることを見出す場合、主要ループは、異なる分岐を介して、以降でさらに説明される、現在の安定したデータを使用した潜在的補正計算に進む。
【００６５】
主要ループが繰り返すと、一対のＳｅｎ１およびＳｅｎ２値を追加する度に、履歴バッファは、長さが増加する。Ｒ２値およびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ値は、新しいデータが履歴アレイに組み込まれ、潜在的に、補償計算に組み込まれると、劇的に変化し得る。図８は、どのようにしてＲ２値およびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ値が経時的に変動し得るかというプロットを示す。本実施例では、Ｒ２値９００（点線）は、初期中域値から低い安定した値まで、以降のより高い安定した値まで発振する。同様に、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ９０１（鎖線）は、変化し、バッファが増加するにつれて最終的に確立する前に、少量の履歴データがあるときに、最初に、極めて可変で不正確な値を伴って開始する。初期値は、間違った符号を有することを含んで、大きく誤り得る。本発明の補正方法が、安定した正確なデータの使用によって改良されるため、安定性を試験する関数は、（最終的な補正計算で使用される）Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒが良好な最終結果の適切な値に近いことを確実にするためにデータが十分に安定しているかどうかを判定するように、適用される。本方法論では、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒの正しい値が１つもなく、その時点で計算されることができる、最良値のみがあり、本値は、（データが例証の目的のために簡略化された理想事例である）図８の例示的データによって示されるように、プロセス（バイオリアクタ行程等）の経過にわたって有意に変化することが予期されることに留意する価値がある。安定した値を達成するために要求される時間は、プロセスタイプおよび機器場所とともに有意に変動するため、良好な結果を生じるであろうときに、最終補正計算のみが実装されるように、安定性を周期的に試験することが望ましい。種々のルーチンが、安定性を試験するように実装されることができる。
【００６６】
図９は、安定性を試験する関数のために好適なルーチンの第１の実施例のフローチャートを示す。図９で詳述されるプロセスは、そのような場合に安定性を検出することができる、いくつかの可能性として考えられるプロセスのうちの１つであり、代替物は、変異型試験または試験の数を伴って容易に設計されることができる。図９の実施例は、プロセスの時間応答および不安定性について最小限の仮定を行うように設計され、実際には、ルーチンを実装するための論理にフィードされるために要求されるシステム設定はない。ルーチンは、主要ループのステップ６１３からステップ１０００で呼び出され、ステップ１００１で第１の論理試験を伴って開始する。本試験は、ステップ６０８で計算される補正対雑音（ＣｔＮ）比が、（ステップ６０８に関して上記で議論されるように）データ補正が効果的であり得るように、補正信号が雑音を大幅に超えていることを示す、２を上回るかどうかを尋ねる。２の本閾値は、恣意的であり、他の値も選定され得るが、（２の値に対応する）３ｄＢが、多くの分野で良好な信号対雑音比を表すものとして一般的に受け取られる。ＣｔＮ比が２未満である場合、ステップ１００１における試験は、不合格になり、ルーチンは、より多くのＳｅｎ１およびＳｅｎ２データが収集されることができるように、ステップ１００７で即時に終了されて主要ループに戻る。ＣｔＮ比が２を上回る場合、安定性を試験する関数は、続行することができる。本実施例では、４つのさらなる試験があり、その全ては、データが安定していると見なされることを可能にするように合格しなければならない。変化率を計算するルーチン（図６）で計算される変化率および加速度値の「信号対雑音」比は、値が効果的にゼロであるときを定義するように分析され（すなわち、適合信号変化が実際の信号上の２＊平均誤差未満である場合には、０と見なされることができる）、これは、１未満の比の値を伴って判定される。したがって、ステップ１００２では、Ｒ２ＲｏＣ−Ｎ比は、それが１未満であるかどうかを確認するように試験され、ステップ１００３では、Ｒ２Ａｃｃｅｌ−Ｎ比は、それが１未満であるかどうかを確認するように試験され、ステップ１００４では、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＲｏＣ−Ｎ比は、それが１未満であるかどうかを確認するように試験され、ステップ１００５では、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿Ａｃｃｅｌ−Ｎ比は、それが１未満であるかどうかを確認するように試験される。これらの変化率または加速度パラメータのうちのいずれかがゼロではない（または試験に関して１未満である）場合、Ｒ２およびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒの値は、安定していると見なされず、ルーチンは、ステップ１００７で終了して主要ループに戻る。全ての比が１未満である場合、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇは、安定した条件が満たされていることを示すように、ステップ１００６で１に設定され、ループは、主要ループに戻るようにステップ１００７で終了する。故に、安定性を試験するルーチンの全体的効果は、経時的にデータの安定性を反映する雑音比のセットが効果的にゼロである場合、かつその場合のみ、ゼロから１にＳｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇを設定することである。Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇの１の値は、主要ループが潜在的補正計算に進むことを可能にする。
【００６７】
図１０は、図９のルーチンの代替物として、安定性を試験する関数のために好適なルーチンの第２の実施例のフローチャートを示す。図９のルーチンでは、全ての試験が合格した場合に、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが１に設定されるように、いくつかの値が試験される。対照的に、図１０のルーチンは、いくつかの値を試験し、ある割合の試験が合格した場合にＳｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇを１に設定する。これは、合格した試験毎にインクリメントされる安定性カウンタ（Ｓｔａｂ＿Ｃｏｕｎｔ）を使用して達成され、次いで、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが１に設定されることができるかどうかを判定するように評価される。関数は、主要ループから呼び出され、第１のステップ１１００では、安定性カウンタは、ゼロに設定される。次いで、４つの試験が、連続的に行われる。ステップ１１０１では、Ｒ２値の変化率（すなわち、Ｒ２の一次導関数であるＲ２ＲｏＣ）は、その値が（最後の３つの測定時間に対応する）最後の３つのデータ点にわたって符号を変化させたかどうかを判定するように試験される。ステップ１１０２では、同一の試験が、Ｒ２の二次導関数、またはＲ２Ａｃｃｅｌに適用される。ステップ１１０３および１１０４では、同一の試験が、それぞれ、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒの一次および二次導関数、すなわち、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿ＲｏＣおよびＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ＿Ａｃｃｅｌに適用される。これら全ての値は、図６に示される変化率を計算するルーチンで前もって計算された。導関数のうちの１つがゼロである場合、これは、実際のデータ上の雑音に起因して常に符号を変化させている可能性が非常に高い。本効果は、測定の雑音を考慮することなく、パラメータがゼロにあるときを判定するために使用されることができる。正数をもたらす、すなわち、符号の変化が生じている、これらの試験１１０１、１１０２、１１０３、１１０４の１つずつに関して、Ｓｔａｂ＿Ｃｏｕｎｔは、１ずつ増加される。全ての試験後に、Ｓｔａｂ＿Ｃｏｕｎｔ自体が、ステップ１１０５で試験される。その値が２を上回る（４つの試験のうちの少なくとも３つが合格したことを示す）場合には、プロセスは、安定していると見なされることができ、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇは、ステップ１１０６で１に設定される。Ｓｔａｂ＿Ｃｏｕｎｔが２を上回らない場合、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇは、０で残される。最終的に、ルーチンは、主要ループに戻る。
【００６８】
図９および１０の安定性を試験する関数は、より少数または多数の試験を伴って、またはより少数または多数の合格することが要求される試験を伴って、実装されることができる。例えば、図１０のルーチンは、両方ではなく、Ｒ２導関数またはＳｅｎ＿Ｃｏｒｒ導関数のみを試験し得る。要求される計算を減少させる一方で、より少ない試験は、プロセスが安定しているときを誤って識別するリスクを増加させる。また、同一の情報、すなわち、補正計算に利用可能な安定したデータがあるかどうかをもたらす、任意の他の試験が、代わりに、または同様に、使用されることができる。
【００６９】
図５の主要ループに戻って、ステップ６１３の安定性を試験するルーチンに続いて、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇの値を調査する、第２の論理ゲート６１４がある。安定性を試験するルーチン中に、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇは、その値を１に設定させている場合があり、その場合、主要ループは、以降で説明されるであろうように、潜在的補正計算に至るパスを進む。Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが依然としてゼロであることが見出される場合、ループは、履歴平均化（Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ａｖｅｒａｇｉｎｇ）ルーチンを呼び出す、ステップ６１５に進む。履歴平均化は、補正計算の正確度を改良しないため、随意である。これが含まれない場合、主要ループは、最新のＳｅｎ１およびＳｅｎ２値を獲得するように、ステップ６０２に直接戻り、そうでなければ、履歴平均化を介してステップ６０２に戻る。
【００７０】
図１１は、履歴平均化関数またはルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。履歴平均化は、相関方程式のために要求に応じて、制約されていない量のデータを獲得する履歴アレイの能力を支援するように設計される。いくつかの監視されたプロセス（具体的には遅いもの）が、非常に長いアレイ持続時間、例えば、数日または数週間のデータから、利益を得ることが、完全に可能であり、データ処理要件を低減させるように、経時的なデータエントリの総数を削減することが有用であろう。履歴平均化関数は、履歴アレイの中のアレイエントリの数を限定し、最大計算負担が、利用されることができる全履歴に課された限界内で限定されることを可能にする。効果的に、所与の時間期間を網羅するデータエントリの数は、時間期間の長さを留保しながら削減される。図１１で詳述されるルーチンは、アレイの中のデータを過度に劣化させることなく、データセットを削減するいくつかの方法のうちの１つである。類似結果を伴う他のルーチンが、代わりに使用され得る。いったんステップ１４００で初期化されると、１の値が、ステップ１４０１でカウンタ変数Ｎｅｗ＿Ｄａｔａ＿Ｃｏｕｎｔに追加される。いかなる圧縮または平均化も行われることなく、履歴平均化ルーチンが何回起動されているかを示す、本カウンタは、（データ収集の周期性と比較して、前もって低減されている場合がある）残りの履歴アレイの中のデータの周期性に合致するように、直近のデータ点が可能な限り迅速に圧縮または凝縮されることを可能にする。ステップ１４０２では、Ｎｅｗ＿Ｄａｔａ＿Ｃｏｕｎｔ値は、ステップ６０１で主要ループの開始に応じて最初に１に設定されたが、おそらく、履歴平均化関数の任意の前の動作でインクリメントした、Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒの値と比較される。Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒは、履歴平均化が適用された後に、現在、いくつの元のデータ点がアレイの中の１つのデータ点によって表されているかに関して、どれだけのデータがアレイの長さにわたって圧縮されているかを示す。Ｎｅｗ＿Ｄａｔａ＿ＣｏｕｎｔおよびＣｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒが等しくない場合、履歴平均化ルーチンは、ステップ１４０８で終了され、本方法は、主要ループに戻り、ステップ６０２でより多くのデータを獲得する。Ｎｅｗ＿Ｄａｔａ＿ＣｏｕｎｔがＣｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒに等しい場合には、ステップ１４０１では、アレイの中の直近のＮｅｗ＿Ｄａｔａ＿Ｃｏｕｎｔ値のエントリ数は、単一の平均値１４０３と置換される。これは、新しいデータを、すでに圧縮されている、より古いデータと同一の周期性に至らせる。これに続いて、ステップ１４０４では、Ｎｅｗ＿Ｄａｔａ＿Ｃｏｕｎｔカウンタは、０にリセットされる。これらのデータ変化がアレイに更新された後、ステップ１４０５では、アレイのサイズの査定が行われる。アレイが、例えば、少なくとも２０００のデータエントリまたはセットを含有する場合には、ルーチンは、アレイの中の２つ毎の隣接エントリが単一の平均値１４０６と置換される、ステップ１４０６に進む。エントリの数は、それによって、半分に削減されるが、アレイの持続時間は、同一のままである。データは、故に、圧縮される。これを反映するために、Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒ値は、ステップ１４０７で、新しい圧縮レベルを反映するように倍増される。次いで、ルーチンは、ステップ１４０８で終了され、主要ループに戻る。ステップ１４０５で、アレイが２０００未満のデータ点を有する場合には、ルーチンは、ステップ１４０８で主要ループに戻るように直接終了される。ルーチンは、類似効果を達成するように、容易に修正されてもよい。例えば、２０００のデータエントリという最小値は、選好に従って、より大きいまたはより小さい値にされてもよい。ステップ１４０６で適用される圧縮率は、２と異なり得、例えば、３つのエントリが、新しい単一の値を取得するように平均化され得る。平均化を伴わずにデータをストリッピングすること等の他のデータ平均化および圧縮技法もまた、所望に応じて使用され得る。
【００７１】
主要ループを示す図５に戻って、（データおよびそれを生成するプロセスが、補正を価値のあるものにし、かつ正確にするために十分に安定していると見なされているように）Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇがステップ６１２または６１４のいずれかで１に等しいことが見出される場合、ループは、ステップ６１６における１つの最終チェックを介して、補正の計算に直接進む。本チェックは、Ｒ２が０．１未満であるかどうかを試験することによって、Ｒ２値に限界を加える。該当する場合には、ループは、履歴アレイ全体が消去され、Ｓｔａｂｉｌｔｙ＿ＦｌａｇおよびＣｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｆａｃｔｏｒが、それぞれ、０および１にリセットされる、ステップ６０１に戻されることによって、完全に再開される。本チェックは、データが放棄されるべきであるように、履歴アレイの有効性が、（図１４に関連して以降でさらに説明される）履歴トリミング査定関数が回復する能力を超えることが可能になるときに、センサからの誤った読取値につながる（データ適合を不良にし、低いＲ２値を生成する）媒体組成の大きな変化がある場合にのみ、アクティブになるように設計される。０．１の閾値が、恣意的に選定され、チェックは、０を上回り、１未満である、任意の値と連動し、それに応じて、リセットの頻度が判定されるであろう。実践では、典型的な有用範囲は、０．１〜０．４である。また、本関数は、重要ではなく、チェックは、おそらく、殆ど不合格になることがないであろうため、省略されることができる。その主要な影響は、いくつかのシステムでは望ましいと見なされ得る、大きな変化からの回復を加速することである。Ｒ２値が閾値（本実施例では０．１）を上回る場合、ステップ６１６のチェックが合格し、主要ループは、補正係数を計算する（Ｃａｌｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ）関数が呼び出される、ステップ６１７に進む。
【００７２】
図１２は、いったんデータが安定性試験に合格すると、記憶されたデータおよび前もって計算された係数を使用して、Ｓｅｎ１に適用される補正係数を計算するためのルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。ステップ６１６におけるＲ２閾値試験後に、いったん補正係数を計算する関数がステップ１２００で呼び出されると、直近のタイムスタンプのための（ステップ６０６で計算される）Ｓｅｎ２’の値が、データアレイから読み出され、Ｓｅｎ２’（０）として指定され、次いで、Ｓｅｎ＿Ｃｏｒｒの現在の値で乗算される、ステップ１２０１に進む。結果は、Ｃｏｒｒ＿Ｐｒｅ＿Ｓｃａｌｅ、すなわち、任意の拡大縮小が適用されている前の補正値として標識される。Ｃｏｒｒ＿Ｐｒｅ＿Ｓｃａｌｅは、Ｓｅｎ２’の観察された変化によって引き起こされるＳｅｎ１’上で予期される直接摂動である。誤差がないプロセスでは、本値は、雑音を補償された補正結果を生じるように、単純にＳｅｎ１から直接減算されてもよい。主要な実施例では、屈折率測定は、それによって、熱雑音を補正される。これはまた、誤差がある実際のシステムでも機能するが、Ｓｅｎ２の全ての摂動がＳｅｎ１で反映されるわけではないため、結果の中の平均雑音を増加させ得る。これに対処するために、一連の付加的拡大縮小ステップが提案される。これらは、相関計算の統計の信頼に基づいて、Ｃｏｒｒ＿Ｐｒｅ＿Ｓｃａｌｅの大きさを縮小するように適用される。したがって、ステップ１２０２では、Ｃｏｒｒ＿Ｐｒｅ＿Ｓｃａｌｅは、Ｒ２値で乗算される。Ｒ２値は、０〜１範囲の範囲を有するため、当然ながら、スカラーとして作用することに役立つ。代替として、尺度関数への純粋な数学的結び付きがないため、Ｒ２を直接使用する代わりに、代替として、Ｒ２値を２〜３倍に乗算することができる（１の最大値を上限とする）。本Ｒ２拡大縮小の結果は、Ｃｏｒｒ＿Ｍｉｄ＿Ｓｃａｌｅ（拡大縮小手順の途中の補正値）と呼ばれる。次のステップ１２０３は、ＣｔＮ（ステップ６０８からの補償の雑音）に基づいて、第２の倍率を導出する。これを達成するために、ＣｔＮは、スカラー値、例えば、３で除算されるが、他の値も好ましくあり得、結果は、１の最大値を上限とする。スカラー値は、２〜１０に及ぶ典型的値を用いて特定の測定タイプについて調整されることができるが、３が、実践では良好な結果を生じることが見出されており、３未満のＣｔＮのみが任意の減衰をもたらすであろうという効果を及ぼす。また、異なるスカラー関数が、０〜１に限定された（ＣｔＮ−１）／２等のＣｔＮを修正するために使用されることができ、同等に良好に機能するであろう。目的は、補正を信頼して、補正の強度にバイアスをかけることであるため、これを達成する任意の拡大縮小が実装されてもよい。修正されたＣｔＮ値は、Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ＿Ｖａｌｕｅと指定される、最終的な拡大縮小された補正値を生成するように、Ｃｏｒｒ＿Ｍｉｄ＿Ｓｃａｌｅで乗算される。最終的に、ステップ１２０４では、補正値が適用され、Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ＿Ｖａｌｕｅは、Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ＿Ｓｅｎ１を得るように、Ｓｅｎ１（０）の値から減算される。実践では、ステップ１２０１−１２０４は、単一の計算として同時に行われることができ、図１２では、ステップは、明確にするために切り離されている。雑音を補正された、測定された信号である、Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ＿Ｓｅｎ１、例えば、温度変動を補正された屈折率は、制御システムまたはデータアーカイブ等のそれを要求する任意のプロセスに公開される。図１〜３の例示的バイオリアクタシステムでは、Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ＿Ｓｅｎ１は、供給事象のための制御信号が、制御マイクロプロセッサ１１８、３０９、４０８によって判定される、補正屈折率測定であり、補正された測定は、補償マイクロプロセッサ１１７、３０８、４０２によって計算されている。
【００７３】
最終的に、補正係数を計算するルーチンは、ステップ１２０５で主要ループに戻る。ステップ６１５（図１１）の履歴平均化ルーチンは、随意に、主要ループがステップ６０２に戻り、次の一対のＳｅｎ１およびＳｅｎ２測定を獲得する前に実行されてもよく、その後に続いて、主要ループが繰り返す。故に、獲得される全ての一対のＳｅｎ１およびＳｅｎ２測定値に関して、曲線適合および統計分析が、その時点までのアレイの中の全てのデータにわたって行われ、安定性および品質試験が適用され、これらが合格した場合、補正係数が計算され、その特定のＳｅｎ１値を補正するように適用される。Ｓｅｎ１信号は、それによって、主要ループの各パスで増分して補正される。計算が価値のあるものであるために十分な測定データがシステムメモリ内で生じることを可能にするように、試験および補正計算が実行され始める前に、初期遅延（実施例では１５分）が含まれる。
【００７４】
図１３は、７０時間にわたってプロットされた、元の雑音が多い信号と比較した補正データのプロットを示す。補正データ１５００（実線）は、高周波数雑音の適度な増加を有するが、元のデータ１５０１（破線）で可視的な（数時間の時系列にわたる）より遅い変動の大部分は、低減されている、または完全に除去されている。
【００７５】
図７で詳細に示される、主要ループのステップ６１１における品質傾向を試験するルーチンが、その中に、ステップ８０３における履歴トリミング査定ルーチンを含むことを想起されたい。本ルーチンは、補償計算の有効性にとって有用であり、ここで詳細に説明されるであろう。
【００７６】
図１４は、履歴トリミング査定ルーチンにおけるステップのフローチャートを示す。品質傾向を試験するルーチンにおいてステップ８０３から呼び出されることに応じた、ステップ１３００における初期化後に、次のステップ１３０１は、履歴アレイの中に記憶された１５分を上回るデータがあることを確実にする試験である。これは、ステップ６１０における主要ループで前もって試験されたであろうものと同一の条件である。ルーチンは、したがって、ステップ６１０における１５分の試験がすでに不合格になっているであろうため、１５分未満の履歴バッファを用いて初期化することが可能ではないはずであるが、いったんルーチンの内側になると、本条件が、ルーチン内のアクションに続いて生じ得るため、同一の条件の再試験が含まれる。以前のように、好ましい場合、異なる時間の長さが使用されることができる。ステップ１３０１における試験がアレイの中の１５分未満を示す場合には、ルーチンは、Ｓｔａｂｌｅ＿Ｆｌａｇが、安定した補正結果を得るために十分なデータがアレイの中に存在している可能性が低いことを示すように０に設定される、ステップ１３０２に移行する。そこから、関数は、ステップ１３０３で終了して、ステップ８０６まで前進する、品質傾向を試験するルーチンに戻る。しかしながら、最小時間、この場合は１５分を上回るデータが履歴アレイの中にある場合には、ルーチンは、全履歴アレイよりも短く、最も古いデータを除外する時間枠が作成される、ステップ１３０４に移行する。本時間枠は、短アレイとして指定される。ステップ１３０４は、データの固定短縮を使用してもよく、例えば、短アレイが最も古い５分のデータを差し引いた履歴アレイを備えるように、古い５分を除去する。古いデータのより長いまたは短い持続時間が、代わりに除外され得る。代替として、反応アプローチが使用されてもよい。図１３は、実施例を含む。本反応アプローチの下で、短アレイの持続時間は、０．９９９で乗算されたＲ２値の平方根で乗算された履歴アレイの合計時間として計算される。Ｒ２値の平方根は、本実施例では、関数が低い値を伴って積極的になりすぎることを防止するため、使用されるが、本タイプの任意の関数が、同等に良好に機能するであろう。Ｒ２値は、Ｒ２が１であるという可能性の低い事象がプログラム誤差を引き起こさない（アレイ持続時間の短縮がない）ことを確実にするように、０．９９９で乗算される。本関数の目標は、センサデータＳｅｎ１とＳｅｎ２との間の相関が乏しくなるほど、より多くの古いデータを除去することである。乏しい相関は、低いＲ２値を生じ、ステップ１３０４の計算においてより小さい乗数を生じ、短アレイとして受け取られる履歴アレイのごくわずかな部分につながる。ここで、短アレイは、履歴アレイからの直近のデータのその持続時間を備える。要約すると、短アレイは、最も古いデータの固定持続時間を差し引いた履歴アレイ（非反応アプローチ）、またはわずかな部分の長さがＲ２とともに増加する、最新データのわずかな部分を備えてもよい。いずれの場合も、短アレイは、全長履歴アレイの直近の区分である。
【００７７】
ステップ１３０５に移行して、短アレイの中のＳｅｎ１’およびＳｅｎ２’データが取られ、線形回帰が、完全アレイ長にわたってＳｅｎ１’およびＳｅｎ２’データについて主要ループのステップ６０８で以前に行われたように、短アレイＳｅｎ２’データに対して短アレイＳｅｎ１’を適合させるように実行される。また、以前のように、Ｒ２、平均誤差、およびＣｔＮの値が、本モデルについて計算され、下線は、これらの統計係数を全長データアレイのものと区別する。本時点で、カウンタＴｒｉｍ＿Ｓｃｏｒｅは、０に設定される。ステップ１３０６に移行して、統計係数の２つのセット、すなわち、履歴アレイを表すものおよび短アレイを表すものが、比較される。本実施例では、比較される係数は、Ｒ２、平均誤差、およびＣｔＮである。Ｒ２、平均誤差、およびＣｔＮが、完全アレイと比較して、より短い履歴について改良している場合毎に、次いで、１がＴｒｉｍ＿Ｓｃｏｒｅに追加される。改良のために、Ｒ２およびＣｔＮは、増加しなければならず、平均誤差は、減少しなければならない。したがって、Ｒ２＞Ｒ２、平均誤差＜平均誤差、およびＣｔＮ＞ＣｔＮのそれぞれに関して、Ｔｒｉｍ＿Ｓｃｏｒｅは、１ずつ増加される。次のステップ１３０７では、最終Ｔｒｉｍ＿Ｓｃｏｒｅが調査される。それが２未満（すなわち、１または０）であることが見出される場合には、履歴アレイサイズに変更が行われず、ルーチンは、ステップ１３０３で終了される。Ｔｒｉｍ＿Ｓｃｏｒｅが２またはそれを上回る場合には、短アレイのためのＲ２、平均誤差、およびＣｔＮの値が、全履歴アレイについて計算されるＲ２、平均誤差、およびＣｔＮの記憶された値に取って代わるために、ステップ１３０８で使用される。また、次のステップ１３０９では、短アレイ時間枠内にない履歴アレイの中の最も古いデータは、履歴アレイから削除される。換言すると、履歴アレイは、より古いデータを除外し、Ｓｅｎ１とＳｅｎ２との間のより良好な相関を示す統計を有する、より新しいデータを含むよう、トリムされる。本プロセスは、履歴バッファが、補正係数の計算にとってもはや建設的ではない古いデータを削除することを可能にする。次いで、ルーチンは、１５分の最小バッファ長の試験が繰り返され、その後に残りのルーチンが続く、ステップ１３０１におけるループの開始に戻る。その結果として、アレイは、さらなる改良がなくなるまで（２未満のＴｒｉｍ＿Ｓｃｏｒｅ）、（統計比較で査定される）相関の継続的改良が、データのますます新しい部分にわたって見出される場合に、トリムされ続けるであろう。本時点で、履歴アレイは、平均で試験パラメータが極大値にあるようにトリムされている。ルーチンは、次いで、ステップ１３０３で終了して主要ループに戻り、トリムされたアレイのデータは、ステップ６１３で安定性について試験され、十分に安定していることが見出された場合、補正係数の計算について合格する。
【００７８】
本トリミングルーチンは、ステップ６０４および６０６の数学適合モデル化および誤差計算で具現化される、センサの独立した長期逸脱の除去のための方法の開始時に行われる仮定が、典型的には、有限持続時間にわたってのみ有効であるため、有用である。２つの測定された信号の間の相関がどれくらい有効な状態のままであるかは、これが、（一定のままではないであろう）媒体組成の変化および任意の他の逸脱源（センサの中の水吸収等）に結び付けられるため、プロセスの全体を通して変動するであろう。履歴アレイの持続時間を継続的に評価して調節する能力がないと、計算された相関は、熱変化（または所与のシステムにおける着目雑音源）ではなく、組成変化（または逸脱を引き起こす他の外部要因）によって支配され、数学的に正当であるが著しく誤った補正係数をもたらし得る。供給事象の制御等の後続の動作でのそのような誤った信号の使用は、したがって、誤差を生じるであろう。図１４のルーチンに従って履歴アレイをトリムすることは、本タイプの問題を回避することができる。
【００７９】
ステップ１３０６の比較試験で議論されるものだけでなく、任意の関連統計的試験が、相関適合の改良を判定するように適用され得ることに留意されたい。実施例として、これらは、異常値への依存性を低減させるように、異常値または中央値平均誤差（ＭＡＤ）をより強調して、標準偏差（ＳＤ）を含み得る。全体的に、目標は、信号データと雑音データとの間の相関の数学モデルの１つまたはそれを上回る統計係数または数量詞を計算し、モデル化が全データセットと比較して最近のデータについてより正確であるかどうかを査定するように、数量詞を比較することである。比較が正確度の改良を示す場合、より古いデータが、データアレイから除去され、更新された短縮アレイが、信号データの補償に使用される。
【００８０】
これまでの説明によると、履歴トリミング査定ルーチンは、品質傾向を試験するルーチン内から呼び出される。これは、トリミングが必要または有利ではないように、主要ループの全パスで、またはデータが安定していると見なされるときに、トリミングルーチンが実行されることを防止する。しかしながら、トリミングルーチンは、代替として、主要ループ内の他の時点で含まれ、主要ループから、または説明されたルーチンのうちの他方内からのいずれかで指向されて呼び出され得ることに留意されたい。これは、例えば、補正係数計算の直前に実行するように、または補正係数が計算される前に補正係数計算ルーチン内から呼び出されるように、置かれ得る。
【００８１】
図５の実施形態における主要ループを参照して説明される種々のルーチンのうちのいくつかは、例えば、処理の量を削減するように、所望であれば省略または修正されることができる。ステップ６０４、６０６、および６０８における種々の数学適合およびモデル化手順は、代替モデルと置換されることができる。ステップ６０２で計算される統計係数の選択は、選定される係数が、安定性および適合品質のためのデータおよびそのモデルの所望の査定で使用されることができる限り、低減される、増加される、または他の統計数量詞と置換されることができる。ステップ６０９で計算される変化率および加速度は、他の高次導関数で置換または補完され得る。ステップ６１１における品質傾向を試験するルーチンは、省略され得る、またはデータおよびモデルの全体的傾向のインジケーションを生じることが可能な代替雑音インジケータおよび導関数値に基づく試験を用いて実行され得る。ステップ６１３における安定性を試験するルーチンは、進化しつつある発生データの安定性をチェックするように、他のまたは異なる統計比較を含むことができる、または省略され得る。ステップ６１５における履歴平均化ルーチンは、随意である、またはその長さを留保しながらアレイの中のデータの全体的な量を削減するために異なる技法を使用し得る。ステップ６１７における補正係数を計算するルーチンは、初期補正係数を修正するように適用される、他のまたは異なる拡大縮小ステップを使用し得る。結果として生じる補正パラメータデータは、以降の使用または分析のために記憶され得る、および／またはシステム制御のために即時に使用され得る。測定されたパラメータおよびその摂動雑音は、屈折率および温度であり得るが、他のパラメータおよび雑音源も、本発明の実施形態によって等しく効果的に対処されてもよい。
【００８２】
本発明の利点は、測定されたデータからの情報の損失を伴わずに、相関ベースの補償技法が実装され得ることである。これは、データの平均化を要求し、必然的に情報損失につながる、フーリエ分析等の雑音除去技法とは対照的である。
【００８３】
また、本発明の方法は、仮定が行われること、または既知の値が入力されることを要求しないという点で、完全に自己充足的であり、補償は、信号および参照データだけから達成される。
【００８４】
本発明は、摂動要因の有効性が、実際に着目される信号の基礎的変動よりもはるかに大きくあり得る、小さい信号値を生じるプロセスのために特に有用である。説明される相関技法が、そのような体制で有効である一方で、既知の補正アプローチは、これらの条件下では不完全であり得る。
【００８５】
本発明は、方法に関連して説明されているが、実施形態は、方法の実施形態を実装するように構成される装置およびシステム、およびルーチンを実行して方法の実施形態を実装するように構成されるコンピュータシステムに同等に適用可能であり、より大型の装置の中へのそのようなコンピュータシステムの組み込み、およびコンピュータプログラムは、システムで方法を実装するようにプロセッサによって実行可能である。
【００８６】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、バイオリアクタ動力学等の分野内で有用かつ敏感な補償測定を導出する経路を提供することを意図しており、測定は、プロセス監視およびプロセス制御の両方に適用可能である。本発明は、データロギングまたは制御のための全体的システムの感受性を改良する方法として、信号チャネルと参照または雑音チャネル（両方が外部可変性に応答する）との間で情報を使用する、技法を提案する。
【００８７】
本発明は、特に、バイオリアクタ制御システムの中の屈折率センサおよびその使用を参照して説明されているが、アプローチは、類似特性を有する他の用途、特に、少なくとも２つの信号チャネルが記録され、そのうちの１つが、着目数量（特定の実施例では流体屈折率）および少なくとも１つの外部要因（実施例では温度）に依存するパラメータの測定である用途、および異なる感受性およびデータの潜在的遅延があるにもかかわらず、第２のチャネルが大部分は外部要因に依存する用途に適用され得る。本発明の実施形態は、外部要因が大きな変化を引き起こす（バイオリアクタ実施例では、熱変動が、真正屈折率信号の検出可能な変化を引き起こすために十分に大きく、おそらく真正信号よりも大きいであろう）状況で、特に有用であろう。これは、信号の性質およびその信号を引き起こす要因が経時的に変化する前に、確実な相関を構築するために外部要因の十分な発振（または変動）が生じる状況にとって、良好に機能することができ、バイオリアクタシステムでは、これは、変化する流体媒体の組成であろう。本発明が適用され得るシステムの実施例は、（例えば、バイオリアクタのための媒体を生成する）混合システム、沈殿ベースのプロセス、および有機化学物質の合成におけるポリマー鎖長制御を含む。しかしながら、他のシステムおよび用途も不可能にされない。
【００８８】
参考文献
［１］  英国特許第１４１６２３３．３号
［２］  ｈｔｔｐ：／／ｓｔｒａｔｏｐｈａｓｅ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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