(57)【要約】本発明は、新規のインターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、ならびにこれらのペプチド阻害剤を、炎症性腸疾患を含めた種々の疾患および障害を治療または予防するために使用する関連する組成物および方法を提供する。本発明にしたがう特定の実施形態では、上記ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列：［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＮＨ２を有する。【選択図】図１
2018522008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
【請求項２】
Ｘ４とＸ９との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項３】
Ｘ４がＣｙｓであり、Ｘ９がＣｙｓであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項４】
Ｘ４がＰｅｎであり、Ｘ９がＰｅｎであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項５】
配列番号３６５〜３７０、８５７〜１０２９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項６】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）および（Ｖｈ）のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項７】
以下のアミノ酸配列：
［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［オクタニル］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［オクタニル］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［Ｐａｌｍ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧＬｕ−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ビオチン）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（オクタニル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｋ（Ｐｅｇ１１−Ｐａｌｍ）ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ｐｅｇ１１−ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３，４−ＯＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（２，４−ＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＱ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｑ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−Ｅ−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＱ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＧＰＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＰＧＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＮ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＳＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ａｉｂ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＶＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［２−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［１−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＬＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＧＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＳＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ａｉｂ］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＦＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｔｉｃ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｎＬｅｕ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｒ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｗ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ＡＩＢ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［２−Ｎａｐ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｆ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２；
ビオチン−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｅ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｐ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｒ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
イノエトキシ（ｉｎｏｅｔｈｏｘｙ））］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｆ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｔ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｌ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ａｌｅｘａ４８８）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ−６４７］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ１２］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；および
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２のいずれかを含み、
前記ペプチド阻害剤は、２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合を介してまたはＡｂｕ残基とＣｙｓ残基の間のチオエーテル結合によって環化されており、かつ前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への前記結合を阻害する、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項８】
前記ペプチド阻害剤とコンジュゲートした１つまたは複数の半減期延長部分および／または１つまたは複数のリンカー部分をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
【請求項９】
前記半減期延長部分が、前記ペプチド阻害剤と１つまたは複数のリンカー部分を介してコンジュゲートしている、請求項８に記載のペプチド阻害剤。
【請求項１０】
式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤であって、式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；Ｘはアミノ酸配列であり；Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２である、
ペプチド阻害剤。
【請求項１１】
インターロイキン２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、請求項１から１０のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
【請求項１２】
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、Ｘ４とＸ９の間の分子内結合によって環化されている、請求項１１に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１３】
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、請求項１２に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１４】
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１５】
各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端が前記リンカー部分によって接続されている、または各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端が前記リンカー部分によって接続されている、請求項１１から１４のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１６】
コンジュゲートした化学的置換基をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または請求項１１から１５のいずれかに記載のペプチド二量体。
【請求項１７】
前記コンジュゲートした化学的置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、請求項１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項１８】
前記コンジュゲートした化学的置換基が、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ガンマＧｌｕ−Ｐａｌｍ、イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、請求項１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項１９】
前記コンジュゲートした化学的置換基が、分子質量が４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａであるポリエチレングリコールである、請求項１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項２０】
請求項１から１０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または請求項１１から１５のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項２０に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
被験体における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の、請求項１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または請求項２２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年７月１５日に出願された米国出願第１４／８００，６２７号への優先権を主張し、かつ上記出願の一部継続である。本出願は、また２０１５年７月１５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０６５８号、２０１５年１２月８日に出願された米国仮出願第６２／２６４，８２０号、および２０１６年１月２０日に出願された米国仮出願第６２／２８１，１２３号への優先権を主張する。これらの出願の全ては、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１６年７月１５日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＲＴＨ−００２−０３ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは５０４ＫＢである。
【０００３】
技術分野
本発明は、インターロイキン２３受容体の新規のペプチド阻害剤、ならびに炎症性腸疾患、クローン病および乾癬を含めた種々の疾患および障害を処置または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）サイトカインは、自己免疫性炎症ならびに関連する疾患および障害、例えば、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの病因において極めて重要な役割を果たすとされてきた。ＩＢＤの急性および慢性のマウスモデルにおける試験により、疾患病因におけるＩＬ−２３Ｒおよび下流のエフェクターサイトカインの主要な役割が明らかになった。ＩＬ−２３Ｒは、腸において大量に見いだされる、Ｔｈ１７細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、マクロファージ、および生来のリンパ球系細胞を含めた種々の適応免疫細胞および生来の免疫細胞上に発現する。ＩＢＤ患者では腸粘膜表面におけるＩＬ−２３Ｒの遺伝子発現およびタンパク質レベルが上昇することが見いだされている。ＩＬ−２３は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を産生する病原性ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の発生を促進することによってこの影響を媒介すると考えられている。
【０００５】
ＩＬ−２３の産生は腸で豊富であり、そこで、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）サイトカインおよびＴｈ１７関連サイトカインに対する影響を通じた腸の炎症のＴ細胞依存性経路およびＴ細胞非依存性経路を通じた寛容性と免疫のバランスの調節、ならびに炎症に好都合な消化管における調節性Ｔ細胞応答の抑止において重要な役割を果たすと考えられている。さらに、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）の多型が、ＩＢＤに対する感受性に関連付けられており、それにより、腸の恒常性におけるＩＬ−２３経路の決定的な役割がさらに確立されている。
【０００６】
一般集団の約２％〜３％に影響を及ぼしている慢性皮膚疾患である乾癬は、体のＴ細胞炎症反応機構によって媒介されることが示されている。Ｉｌ−２３は、考えられているところによるとインターロイキン−１７の誘導、Ｔメモリー細胞の調節、およびマクロファージの活性化によって慢性自己免疫性炎症を維持することにより乾癬の病因において重要な役割を果たすとされているいくつかのインターロイキンのうちの１つである。乾癬の患者の組織ではＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒの発現が上昇することが示されており、また、乾癬の動物モデルにおいて、ＩＬ−２３を中和する抗体が、乾癬発生のＩＬ−２３依存性阻害を示した。
【０００７】
ＩＬ−２３は、独特のｐ１９サブユニットとＩＬ−１２のｐ４０サブユニットで構成されるヘテロ二量体であり、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）産生Ｔヘルパー１（ＴＨ１）細胞の発生に関与するサイトカインである。ＩＬ−２３とＩＬ−１２は、どちらもｐ４０サブユニットを含有するが、表現型の性質は異なる。例えば、ＩＬ−１２が欠損した動物は炎症性自己免疫疾患に対して感受性であるが、ＩＬ−２３欠損動物は抵抗性であり、これは、おそらく、ＩＬ−２３欠損動物のＣＮＳではＩＬ−６、ＩＬ−１７、およびＴＮＦを産生するＣＤ４＋Ｔ細胞の数が減少することに起因する。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットとＩＬ−２３Ｒサブユニットで構成されるヘテロ二量体受容体であるＩＬ−２３Ｒに結合する。ＩＬ−２３がＩＬ−２３Ｒに結合することにより、Ｊａｋ−ｓｔａｔシグナル伝達分子であるＪａｋ２、Ｔｙｋ２、ならびにＳｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、およびＳｔａｔ５が活性化するが、ＩＬ−１２と比較して、Ｓｔａｔ４活性化は実質的に弱く、また、ＩＬ−２３に応答して異なるＤＮＡ結合性Ｓｔａｔ複合体が形成される。ＩＬ−２３Ｒは、Ｊａｋ２とは構成的に関連し、Ｓｔａｔ３とはリガンド依存的に関連する。主にナイーブなＣＤ４（＋）Ｔ細胞に対して作用するＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３は、メモリーＣＤ４（＋）Ｔ細胞に対して優先的に作用する。
【０００８】
ＩＬ−２３関連疾患および障害の処置において使用するための、ＩＬ−２３経路を阻害する治療用部分を同定するための試みがなされてきた。乾癬の処置に関して認可を受けている、ＩＬ−２３に結合するヒト化抗体であるウステキヌマブを含め、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合するいくつかの抗体が同定されている。つい最近、ＩＬ−２３Ｒに結合し、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害するポリペプチド阻害剤が同定された（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号を参照されたい）。ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ（共通のｐ４０サブユニットを標的化する）およびチルドラキズマブ、グセルクマブ、ＭＥＤＩ２０７０、およびＢＩ−６５５０６６（ＩＬ−２３に独特のｐ１９サブユニットを標的化する）を用いたクローン病または乾癬での臨床試験により、ヒト炎症性疾患の処置におけるＩＬ−２３シグナル伝達遮断の潜在性が強調される。これらの発見は有望であるが、腸の炎症、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および関連する障害を含めた腸疾患（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）などを処置するために使用することができる、腸においてＩＬ−２３経路を優先的に標的化する安定かつ選択的な薬剤の同定に関する難題が残っている。
腸管における自己免疫性炎症に関連するものを含めたＩＬ−２３関連疾患を処置および予防するために使用することができる、ＩＬ−２３経路を標的化する新しい治療薬が当技術分野において依然として必要とされていることが明らかである。さらに、消化管の管腔側からＩＬ−２３Ｒを特異的に標的化するための化合物および方法により、腸組織の局部的な炎症を患っているＩＢＤ患者に治療的利益をもたらすことができる。本発明は、ＩＬ−２３Ｒに結合してＩＬ−２３結合およびシグナル伝達を阻害し、経口投与に適した新規のペプチド阻害剤を提供することによってこれらの必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００２９９０７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、とりわけ、ＩＬ−２３Ｒの新規のペプチド阻害剤および関連する使用方法を提供する。
第１の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸であるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、任意のアミノ酸であるかまたは存在しない）
のアミノ酸配列を含み；
Ｘ４とＸ９との間の結合によって環化されており、
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤を提供する。
【００１１】
Ｘａのある特定の実施形態では、
【００１２】
Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＶａｌであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ））、Ｇｌｕ、ホモＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；Ｘ１４は、Ａｓｐ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ（イソブチル）、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｙｒまたはＡｓｐ（１，４−ジアミノブタン）であり；Ｘ１５は、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒである。
【００１３】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；Ｘ８は、ＧｌｎまたはＶａｌであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、またはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＴｙｒであり；Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒである。
【００１４】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｒｐであり；Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＡｒｇまたはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＶａｌであり；Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＴｙｒであり；Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒである。
【００１５】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、ｈＬｅｕ、Ｌｅｕ、またはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＨｉｓであり；Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである。
【００１６】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロプロパン酸、４−クロロ酪酸、３−クロロイソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、またはＡｂｕであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔＧｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、Ａｌａ、ｈＣｙｓ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｔｙｒまたは２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＣＨ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ���Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、Ｂｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅまたはＡｉｂ、Ｃｉｔ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃβｈＰｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、Ｓａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【００１７】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である。
【００１８】
Ｘａのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、結合はジスルフィド結合である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、結合はジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ａ−Ｍｅ−Ｌｅｕ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、ＡｃｂｃまたはＴＨＰである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓまたはａ−Ｍｅ−Ｌｅｕである。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：Ｐｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ；Ｐｅｎ−Ｎ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ；Ｐｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ；またはＰｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎのいずれかを含み、ペプチド阻害剤は、２つのＰｅｎアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む。
【００１９】
Ｘａのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾２−メチル芳香族酸であり；Ｘ９は、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり、Ｘ４とＸ９との間の結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり；Ｘ９は、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−Ｍｅ−Ｓｅｒ、α−Ｍｅ−Ｖａｌ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、または［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓまたは［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ；［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−（２−アミノエトキシ））］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ；または［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−Ｅ−Ｎ−Ｎのいずれかを含み、ペプチド阻害剤は、ＡｂｕとＣとの間にチオエーテル結合を含む。
【００２０】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；Ｘ９は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＶａｌ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ��（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間の結合は、ジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方または両方は、Ｐｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであること；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）もしくはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン���あること；およびＸ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであることのうちの１つ以上、２つ以上、３以上、または４つを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアナジノ）であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）もしくはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂまたはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｒまたはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つを含む。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、αＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在せず；Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つは存在しない。
【００２１】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ���βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であるか、またはＸ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つまたは複数は存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方はＡｂｕであり、Ｘ４またはＸ９の他方はＡｂｕではない。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ５は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、ＤａｐまたはＯｒｎであること；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、またはα−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；およびＸ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ＧｌｕまたはＬｙｓであることのうちの１つ以上、２つ以上、３以上、または４つを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））もしくはＰｈｅ（４−グアナジノ）であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）もしくはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐもしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕもしくはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕもしくはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅもしくはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒもしくはＡｌａであるか、またはＸ１５は、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、βＡｌａもしくはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかもしくはＡＥＡであることのうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つを含む。
【００２２】
ペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９はジスルフィド結合を形成する。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９はＣｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９はチオエーテル結合を形成する。
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、配列番号３６５〜３７０、８５７〜１０２９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されており、ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【００２４】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）および（Ｖｈ）のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２５】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：
［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［オクタニル］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［オクタニル］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［Ｐａｌｍ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧＬｕ−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ビオチン）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（オクタニル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｋ（Ｐｅｇ１１−Ｐａｌｍ）ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ｐｅｇ１１−ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３，４−ＯＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（２，４−ＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＱ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｑ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−Ｅ−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＱ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＧＰＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＰＧＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＮ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＳＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ａｉｂ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＶＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［２−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［１−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＬＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＧＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＳＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ａｉｂ］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＦＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｔｉｃ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｎＬｅｕ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｒ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｗ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ＡＩＢ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［２−Ｎａｐ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｆ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２；
ビオチン−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｅ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｐ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｒ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
イノエトキシ（ｉｎｏｅｔｈｏｘｙ））］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｆ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｔ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｌ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ａｌｅｘａ４８８）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ−６４７］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ１２］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；および
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２のいずれかを含み、
【００２６】
２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合を介してまたはＡｂｕ残基とＣｙｓ残基の間のチオエーテル結合によって環化されており、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【００２７】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかは、ペプチド阻害剤とコンジュゲートした１つまたは複数の半減期延長部分および／または１つまたは複数のリンカー部分を含む。特定の実施形態では、半減期延長部分は、ペプチド阻害剤と１つまたは複数のリンカー部分を介してコンジュゲートしている。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかは、コンジュゲートした化学的置換基をさらに含む。特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基は、親油性置換基またはポリマー部分、例えば、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ガンマＧｌｕ（ｇａｍａＧｌｕ）−Ｐａｌｍ、イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである。ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基は、分子質量が４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａであるポリエチレングリコールである。
【００２９】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含む、ペプチド阻害剤を含み、
式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｘは、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれか、例えば、Ｘａ、Ｉ、Ｉａ〜Ｉｔ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ、ＩＶ、ＩＶａ〜ＩＶｂ、Ｖ、またはＶａ〜Ｖｈである。
【００３０】
関連する態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、本明細書に記載される配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である。ある特定の実施形態では、表２に示されているかもしくは本明細書に記載されるリンカーのいずれかである。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端がリンカー部分によって接続されている。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端がリンカー部分によって接続されている。ある特定の実施形態では、リンカーにより、ペプチド単量体サブユニットの少なくとも一方の内部のアミノ酸残基と、他方のペプチド単量体サブユニットのＮ末端、Ｃ末端、または内部のアミノ酸残基とが接続されている。
【００３１】
さらなる関連する態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤、または本発明のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。本発明は、当該ポリヌクレオチドを含むベクターも含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、被験体の下部胃腸系内で医薬組成物を保護および放出する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、被験体における、これだけに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、乾癬、または移植片対宿主病を含めた、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する疾患を処置または予防するための方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤または医薬組成物の有効量を提供するステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、被験体に、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法（ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ）、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、膣、または局所的投与経路によって提供される。特定の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を処置するために、医薬組成物は、経口的に提供される。ある特定の実施形態では、乾癬を処置するために、医薬組成物は、被験体に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ラット脾細胞アッセイにおけるＩＬ−１７Ａのレベルによって測定されるラットＩＬ−２３用量反応曲線の例を提供する。
【００３５】
【図２】図２は、化合物Ａまたは化合物Ｂを示されている量で用いて処理したヒトＰＢＭＣからのＩＦＮγのＩＬ−１２依存性産生を示すグラフである。
【００３６】
【図３】図３は、７日目からのＤＡＩ値に関する結果を示す。有意性についての統計解析はスチューデントのｔ検定を使用して決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１で差異を有意とした。
【００３７】
【図４−１】図４は、ヒトＩＬ２３Ｒ、マウスＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ２３Ｒ、チンパンジーＩＬ−２３Ｒ、イヌＩＬ−２３ＲおよびウシＩＬ−２３Ｒのアミノ酸配列のアラインメントを示す。高度に保存されたアミノ酸残基に陰が付けられている。他のＩＬ−２３Ｒ種にはないマウスＩＬ−２３Ｒの領域が示されており、また、本発明のある特定のペプチド阻害剤が結合し得るＩＬ２３Ｒの領域が破線によって示されている。
【図４−２】図４は、ヒトＩＬ２３Ｒ、マウスＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ２３Ｒ、チンパンジーＩＬ−２３Ｒ、イヌＩＬ−２３ＲおよびウシＩＬ−２３Ｒのアミノ酸配列のアラインメントを示す。高度に保存されたアミノ酸残基に陰が付けられている。他のＩＬ−２３Ｒ種にはないマウスＩＬ−２３Ｒの領域が示されており、また、本発明のある特定のペプチド阻害剤が結合し得るＩＬ２３Ｒの領域が破線によって示されている。
【図４−３】図４は、ヒトＩＬ２３Ｒ、マウスＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ２３Ｒ、チンパンジーＩＬ−２３Ｒ、イヌＩＬ−２３ＲおよびウシＩＬ−２３Ｒのアミノ酸配列のアラインメントを示す。高度に保存されたアミノ酸残基に陰が付けられている。他のＩＬ−２３Ｒ種にはないマウスＩＬ−２３Ｒの領域が示されており、また、本発明のある特定のペプチド阻害剤が結合し得るＩＬ２３Ｒの領域が破線によって示されている。
【００３８】
【図５】図５は、ラットにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎についての試験デザインを概説する表である。
【００３９】
【図６−１】図６Ａ〜６Ｄは、偽処置、ビヒクル処置、または抗ＩＬ２３ｐ１９抗体または化合物Ｃを示されている量で用いた処置の後の、結腸の長さに対する重量（図６Ａ）、結腸壁の厚さ（表６Ｂ、結腸肉眼的スコア（表６Ｃ）またはＥＬＩＳＡによって定量化した近位結腸抽出物中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）存在量を示すグラフである。値は平均±ＳＤとして示されている。統計的有意性を一元配置ＡＮＯＶＡによって評価した：＊≦０．０５；＊＊≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１；＊＊＊＊ｐ≦０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【図６−２】図６Ａ〜６Ｄは、偽処置、ビヒクル処置、または抗ＩＬ２３ｐ１９抗体または化合物Ｃを示されている量で用いた処置の後の、結腸の長さに対する重量（図６Ａ）、結腸壁の厚さ（表６Ｂ、結腸肉眼的スコア（表６Ｃ）またはＥＬＩＳＡによって定量化した近位結腸抽出物中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）存在量を示すグラフである。値は平均±ＳＤとして示されている。統計的有意性を一元配置ＡＮＯＶＡによって評価した：＊≦０．０５；＊＊≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１；＊＊＊＊ｐ≦０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００４０】
【図７】図７は、偽処置後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（左上のパネル）、ビヒクル処置後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（右上のパネル、経壁性炎症、壊死組織の存在、および陰窩のない粘膜が示されている）、抗ＩＬ２３ｐ１９抗体後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（左下のパネル）、または１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ｃ後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（右下のパネル、病変が粘膜に限定されることが示されている）である。
【００４１】
【図８】図８Ａ〜８Ｅは、ビヒクル処置、抗ＩＬ２３ｐ１９抗体を用いた処置、または化合物Ｃを示されている量で用いた処置の後の、炎症（図８Ａ）、粘膜壊死（図８Ｂ）、腺の喪失（図８Ｃ）、結腸壁の厚さ（図８Ｄ）および組織学的スコア（図８Ｅ）を示すグラフである。
【００４２】
【図９】図９は、最後のＰＯ投薬の１時間後に決定した、血漿中および近位結腸中の化合物Ｃの濃度（左側のパネル）、ならびにラット脾細胞アッセイによって決定した、その活性のＩＣ７５を上回る倍率（中央のパネル）、およびラットＩＬ２３Ｒ  ＥＬＩＳＡアッセイによって決定した、その活性のＩＣ７５を上回る倍率（右側のパネル）を示すグラフである。
【００４３】
【図１０】図１０は、ある特定のペプチド阻害剤の構造を示し、代表的なＸ４とＸ９との間の結合の型を例示する概略図を提供する。
【００４４】
【図１１−１】図１１Ａ〜１１Ｅは、ＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド９９３（配列番号９９３）についての薬物動態データを示す。図１１Ａは、ペプチド９９３の経口投与後２４時間までの異なる時点において測定された血清中のペプチド９９３の濃度（ｎＭ）を示す。図１１Ｂ〜１１Ｄは、パイエル板（図１１Ｂ）、小腸（図１１Ｃ）、および結腸（図１１Ｄ）から取得した試料中のペプチド９９３の濃度（ｎＭ）を示す。破線は、３５０ｍＭを示す。図１１Ｅは、経口投与の２４時間後に糞便において検出されたペプチド９９３の量を示す（％用量）。
【図１１−２】図１１Ａ〜１１Ｅは、ＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド９９３（配列番号９９３）についての薬物動態データを示す。図１１Ａは、ペプチド９９３の経口投与後２４時間までの異なる時点において測定された血清中のペプチド９９３の濃度（ｎＭ）を示す。図１１Ｂ〜１１Ｄは、パイエル板（図１１Ｂ）、小腸（図１１Ｃ）、および結腸（図１１Ｄ）から取得した試料中のペプチド９９３の濃度（ｎＭ）を示す。破線は、３５０ｍＭを示す。図１１Ｅは、経口投与の２４時間後に糞便において検出されたペプチド９９３の量を示す（％用量）。
【００４５】
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｄは、急性大腸炎のＴＮＢＳモデルにおける、プレドニゾロン（ｐｒｏｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）または抗ＩＬ−２３ｐ１９中和抗体を用いた全身的処置とペプチド９９３を用いた経口投与による処置を比較する実験を要約する。図１２Ａは、偽処置ラット、ビヒクル処置ラット、およびペプチド９９３処置ラットの０日目から７日目までの体重の変化（百分率）を示す。図１２Ｂは、７日目にラットから回収された結腸の、結腸の重量と結腸の長さの比（ｍｇ／ｃｍ）を示す。図１２Ｃは、７日目にラットから回収された結腸の結腸肉眼的スコアを示す。図１２Ｄは、偽処置ラット、ビヒクル処置ラット、およびペプチド９９３処置ラットから取得した結腸についての病理組織学的スコアの合計を示す。全ての実験について、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後、事後検定を用いて群間の統計比較を実施した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００４６】
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｃは、急性大腸炎のＴＮＢＳモデルにおける、プレドニゾロンまたは抗ＩＬ−２３ｐ１９中和抗体を用いた全身的処置と、ペプチド１１８５を用いた経口投与による処置を比較する実験を要約する。図１３Ａは、偽処置ラット、ビヒクル処置ラット、およびペプチド１１８５処置ラットの０日目から７日目までの体重の変化（百分率）を示す。図１３Ｂは、７日目にラットから回収された結腸の、結腸の重量と結腸の長さの比（ｍｇ／ｃｍ）を示す。図１３Ｃは、７日目にラットから回収された結腸の結腸肉眼的スコアを示す。全ての実験について、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後、事後検定を用いて群間の統計比較を実施した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００４７】
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｄは、急性大腸炎のＴＮＢＳモデルにおける、プレドニゾロンまたは抗ＩＬ−２３ｐ１９中和抗体を用いた全身的処置と、ペプチド９８０を用いた経口投与による処置を比較する実験を要約する。図１４Ａは、偽処置ラット、ビヒクル処置ラット、およびペプチド９８０処置ラットの０日目から７日目までの体重の変化（百分率）を示す。図１４Ｂは、７日目にラットから回収された結腸の、結腸の重量と結腸の長さの比（ｍｇ／ｃｍ）を示す。図１３Ｃは、７日目にラットから回収された結腸の結腸肉眼的スコアを示す。図１４Ｄは、偽処置ラット、ビヒクル処置ラット、およびペプチド９８０処置ラットから取得した結腸についての病理組織学的スコアの合計を示す。全ての実験について、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後、事後検定を用いて群間の統計比較を実施した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００４８】
【図１５−１】図１５Ａ〜１５Ｅは、ビヒクルまたはペプチド９９３を用いた処置を受けた偽（ＴＮＢＳに曝露していない）実験群、またはＴＮＢＳに曝露した実験群のラットからの結腸において測定された疾患およびＩＬ−２３誘導性バイオマーカーのレベルを示す。ＭＰＯ（図１５Ａ）、ＩＬ−６（図１５Ｂ）、ＩＬ−１ベータ（図１５Ｃ）、ＩＬ−２２（図１５Ｄ）、およびＩＬ−１７Ａ（図１５Ｅ）についてのデータが示されている。全ての実験について、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後、事後検定を用いて群間の統計比較を実施した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【図１５−２】図１５Ａ〜１５Ｅは、ビヒクルまたはペプチド９９３を用いた処置を受けた偽（ＴＮＢＳに曝露していない）実験群、またはＴＮＢＳに曝露した実験群のラットからの結腸において測定された疾患およびＩＬ−２３誘導性バイオマーカーのレベルを示す。ＭＰＯ（図１５Ａ）、ＩＬ−６（図１５Ｂ）、ＩＬ−１ベータ（図１５Ｃ）、ＩＬ−２２（図１５Ｄ）、およびＩＬ−１７Ａ（図１５Ｅ）についてのデータが示されている。全ての実験について、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後、事後検定を用いて群間の統計比較を実施した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００４９】
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｂは、ビヒクルまたはペプチド９８０を用いた処置を受けた偽（ＴＮＢＳに曝露していない）実験群、またはＴＮＢＳに曝露した実験群のラットからの結腸において測定された疾患およびＩＬ−２３誘導性バイオマーカーのレベルを示す。ＭＰＯ（図１６Ａ）およびＩＬ−２２（図１６Ｂ）についてデータが示されている。全ての実験について、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後、事後検定を用いて群間の統計比較を実施した：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００５０】
【図１７−１】図１７Ａ〜１７Ｄは、阻害剤ペプチドのシルド分析を示す。図１７Ａは、０ｎＭ（黒丸）、０．３ｎＭ（黒四角）、１ｎＭ（三角形）、３ｎＭ（逆三角形）、１０ｎＭ（ひし形）、３０ｎＭ（白丸）、または１００ｎＭ（白四角）の濃度のペプチド９９３の存在下、漸増濃度のＩＬ−２３に応じた％Ｅｍａｘ応答を示すグラフを示す。曲線の特性をグラフの下に列挙する。図１７Ｂは、同じ実験のセットからの結果を示し、対数目盛でペプチド９９３濃度（Ｍ）に応じたＬｏｇ（用量比−１）を示すグラフを示す。得られた線形関数の特性がグラフの下に示されている。図１７Ｃは、０ｎＭ（黒丸）、０．３ｎＭ（黒四角）、１ｎＭ（三角形）、３ｎＭ（逆三角形）、１０ｎＭ（ひし形）、３０ｎＭ（白丸）、または１００ｎＭ（白四角）の濃度の配列番号１１６９のペプチドの存在下、漸増濃度のＩＬ−２３に応じた％Ｅｍａｘ応答を示すグラフを示す。曲線の特性をグラフの下に列挙する。図１７Ｄは、０ｎＭ（黒丸）、０．３ｎＭ（黒四角）、１ｎＭ（三角形）、３ｎＭ（逆三角形）、１０ｎＭ（ひし形）、３０ｎＭ（白丸）、または１００ｎＭ（白四角）の濃度の配列番号１２１１のペプチドの存在下、漸増濃度のＩＬ−２３に応じた％Ｅｍａｘ応答を示すグラフを示す。曲線の特性をグラフの下に列挙する。
【図１７−２】図１７Ａ〜１７Ｄは、阻害剤ペプチドのシルド分析を示す。図１７Ａは、０ｎＭ（黒丸）、０．３ｎＭ（黒四角）、１ｎＭ（三角形）、３ｎＭ（逆三角形）、１０ｎＭ（ひし形）、３０ｎＭ（白丸）、または１００ｎＭ（白四角）の濃度のペプチド９９３の存在下、漸増濃度のＩＬ−２３に応じた％Ｅｍａｘ応答を示すグラフを示す。曲線の特性をグラフの下に列挙する。図１７Ｂは、同じ実験のセットからの結果を示し、対数目盛でペプチド９９３濃度（Ｍ）に応じたＬｏｇ（用量比−１）を示すグラフを示す。得られた線形関数の特性がグラフの下に示されている。図１７Ｃは、０ｎＭ（黒丸）、０．３ｎＭ（黒四角）、１ｎＭ（三角形）、３ｎＭ（逆三角形）、１０ｎＭ（ひし形）、３０ｎＭ（白丸）、または１００ｎＭ（白四角）の濃度の配列番号１１６９のペプチドの存在下、漸増濃度のＩＬ−２３に応じた％Ｅｍａｘ応答を示すグラフを示す。曲線の特性をグラフの下に列挙する。図１７Ｄは、０ｎＭ（黒丸）、０．３ｎＭ（黒四角）、１ｎＭ（三角形）、３ｎＭ（逆三角形）、１０ｎＭ（ひし形）、３０ｎＭ（白丸）、または１００ｎＭ（白四角）の濃度の配列番号１２１１のペプチドの存在下、漸増濃度のＩＬ−２３に応じた％Ｅｍａｘ応答を示すグラフを示す。曲線の特性をグラフの下に列挙する。
【００５１】
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｂは、ＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド１１８５についての薬物動態データを示す。図１８Ａは、血清中ならびに小腸および結腸から取得した試料中のペプチド１１８５の濃度を示す。図１８Ｂは、経口投与の２４時間後に尿および糞便において検出されたペプチド１１８５の量を示す（％用量）。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｂは、ＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド１１８５についての薬物動態データを示す。図１８Ａは、血清中ならびに小腸および結腸から取得した試料中のペプチド１１８５の濃度を示す。図１８Ｂは、経口投与の２４時間後に尿および糞便において検出されたペプチド１１８５の量を示す（％用量）。
【００５２】
【図１９Ａ】図１９Ａおよび１９Ｂは、ＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド９８０についての薬物動態データを示す。図１９Ａは、血清中ならびに小腸および結腸から取得した試料中のペプチド９８０の濃度を示す。図１９Ｂは、経口投与の２４時間後に尿および糞便において検出されたペプチド９８０の量を示す（％用量）。
【図１９Ｂ】図１９Ａおよび１９Ｂは、ＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド９８０についての薬物動態データを示す。図１９Ａは、血清中ならびに小腸および結腸から取得した試料中のペプチド９８０の濃度を示す。図１９Ｂは、経口投与の２４時間後に尿および糞便において検出されたペプチド９８０の量を示す（％用量）。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本明細書において特に定義されていなければ、本出願において用いられる科学技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される、化学、分子生物学、細胞およびがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法、およびその技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されているものである。
【００５４】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指定のない限り、それらに帰する意味を有する。
【００５５】
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと」などの変形は、示されている整数（もしくは構成成分）または整数（もしくは構成成分）の群が包含されるが、他のあらゆる整数（もしくは構成成分）または整数（もしくは構成成分）の群が排除されるものではないことを理解されたい。
【００５６】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明確に別段の規定がなされない限り、複数形を包含する。
【００５７】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これだけに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」の意味を示すために使用される。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むが、これだけに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は、互換的に使用される。
【００５８】
「患者」、「被験体」および「個体」という用語は、互換的に使用することができ、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を包含する。
【００５９】
「ペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、広範には、ペプチド結合によって結合した２つまたはそれより多いアミノ酸の配列を指す。この用語は、アミノ酸のポリマーの特定の長さを意味せず、ポリペプチドが組換え技法、化学的もしくは酵素的合成を使用して作製されたものであるか天然に存在するものであるかを、含意したりまたは区別したりすることを意図しないことが理解されるべきである。
【００６０】
「配列同一性」、「パーセント同一性」、「パーセント相同性」、または例えば「と５０％同一の配列」を含む記述は、本明細書で使用される場合、配列が、比較ウインドウにわたってヌクレオチド単位でまたはアミノ酸単位で同一である程度を指す。したがって、「配列同一性の百分率」は、２つの最適にアラインメントされた配列を比較ウインドウにわたって比較し、両方の配列において同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＭｅｔ）が存在する位置の数を決定してマッチする位置の数を得、マッチする位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数（すなわち、ウインドウサイズ）で割り、その結果に１００を掛けて、配列同一性の百分率を得ることによって算出することができる。
【００６１】
配列間の配列類似性または配列同一性（これらの用語は、本明細書では互換的に使用される）の算出は、以下の通り実施することができる。２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を、最適に比較するためにアラインメントすることができる（例えば、最適なアラインメントのために第１のアミノ酸配列または核酸配列および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、また、比較する目的で非相同配列を無視することができる）。ある特定の実施形態では、比較する目的でアラインメントされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、なおより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位またはヌクレオチド位のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内のある位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、それらの分子はその位置において同一である。
【００６２】
２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列を最適にアラインメントするために導入する必要があるギャップの数、および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数である。
【００６３】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムに組み入れられたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ、（１９７０年、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ４８巻：４４４〜４５３頁）アルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップ重み付け１６、１４、１２、１０、８、６、または４および長さ重み付け１、２、３、４、５、または６を使用して決定する。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性を、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップ重み付け４０、５０、６０、７０、または８０および長さ重み付け１、２、３、４、５、または６を使用して決定する。別の例示的なパラメータのセットとしては、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５を用いたＢｌｏｓｓｕｍ６２スコア化マトリクスが挙げられる。２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられたＥ．  ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．  Ｍｉｌｌｅｒ（１９８９年、Ｃａｂｉｏｓ、４巻：１１〜１７頁）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して決定することもできる。
【００６４】
本明細書に記載されるペプチド配列を、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定するために、公共のデータベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」として使用することができる。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ、２１５巻：４０３〜１０頁）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長（ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ）＝１２を用いてＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を実施して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いてＢＬＡＳＴタンパク質検索を実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較する目的で、ギャップが挿入されたアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５巻：３３８９〜３４０２頁、１９９７年）に記載されるＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）の初期パラメータを使用することができる。
【００６５】
「保存的置換」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のアミノ酸が、生物学的に類似した別の残基で置き換えられていることを指す。例としては、同様の特性を有するアミノ酸残基、例えば、小さなアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸の置換が挙げられる。例えば、下記の表を参照されたい。本発明の一部の実施形態では、１つまたは複数のＭｅｔ残基は、Ｍｅｔの生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）であるがＭｅｔとは対照的に容易に酸化されないノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換される。内在性の哺乳動物ペプチドおよびタンパク質には通常見いだされない残基を用いた保存的置換の別の例は、ＡｒｇまたはＬｙｓの、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステインまたは別の塩基性アミノ酸での保存的置換である。一部の実施形態では、本発明のペプチド類似体の１つまたは複数のシステインを、セリンなどの別の残基で置換することができる。ペプチドおよびタンパク質における表現型的にサイレントな置換に関するさらなる情報については、例えば、Ｂｏｗｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７巻、１３０６〜１３１０頁、１９９０年を参照されたい。下記のスキームでは、アミノ酸の保存的置換が物理化学的性質によって群分けされている。Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸およびアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：芳香族、かさのあるアミノ酸。
【化１】
2018522008.tif 000003
【００６６】
下記のスキームでは、アミノ酸の保存的置換が物理化学的性質によって群分けされている。ＶＩ：中性または疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。
【化２】
2018522008.tif 000004
【００６７】
「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に存在するアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸、修飾アミノ酸、および非自然（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸を含めた任意のかつ全てのアミノ酸を指す。この用語は、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸のどちらも含む。天然アミノ酸とは、天然に見いだされるもの、例えば、組み合わさってペプチド鎖になりタンパク質の莫大なアレイの構成要素を形成する２３種のアミノ酸などを含む。これらは、主にＬ立体異性体であるが、少数のＤ−アミノ酸が細菌エンベロープおよびいくつかの抗生物質中に存在する。２０種の「標準の」天然アミノ酸が上記の表に列挙されている。「非標準の」天然アミノ酸は、ピロリジン（メタン生成性生物体および他の真核生物において見いだされる）、セレノシステイン（多くの非真核生物ならびに大多数の真核生物において存在する）、ならびにＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体において開始コドンＡＵＧによりコードされる）である。「非天然」または「非自然」アミノ酸は、天然に存在するかまたは化学的に合成された非タンパク質新生性アミノ酸である（すなわち、遺伝暗号に天然にコードされるものでも見いだされるものでもない）。１４０種を超える非天然アミノ酸が公知であり、何千もの組合せが可能である。「非天然」アミノ酸の例としては、β−アミノ酸（β３およびβ２）、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３−置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−メチルアミノ酸およびＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。非天然または非自然アミノ酸は、修飾アミノ酸も含む。「修飾」アミノ酸は、そのアミノ酸に天然には存在しない１つの基、複数の基（ａ  ｇｒｏｕｐ、ｇｒｏｕｐｓ）、または化学的部分が含まれるように化学修飾されたアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）を含む。ある特定の実施形態によると、ペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤中に存在する２つのアミノ酸残基の間の分子内結合を含む。結合を形成するアミノ酸残基は、互いと結合した場合には、互いと結合していない場合と比較していくらか変更されることが理解される。特定のアミノ酸への言及は、そのアミノ酸の結合していない状態と結合した状態のどちらも包含することを意味する。例えば、結合していない形態のアミノ酸残基ホモセリン（ｈＳｅｒ）またはホモセリン（Ｃｌ）は、本発明による分子内結合に関与する際には２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）の形態をとり得る。本発明は、Ｘ４とＸ９との間の架橋結合を含有するペプチド阻害剤と、Ｘ４とＸ９との間の架橋結合を含有しない、例えば、架橋結合形成前のペプチド阻害剤のどちらも含む。そのように、ｈＳｅｒおよびＡｂｕという名称は、同じアミノ酸を示すものとし、互換的に使用される。
【００６８】
ほとんどの場合、本明細書で使用される、天然に存在するアミノアシル残基および天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  （Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，  １９７４）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４巻（２号）、（１９７５年）に示される通り、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより提案された命名規則に従う。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略語がこれらの提案とは異なる範囲では、それらの名称および略語は読者には明らかになろう。本発明を記載するのに有用ないくつかの略語を以下の表１Ａで定義する。
【００６９】
【表１Ａ−１】
2018522008.tif 000005
【表１Ａ−２】
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【表１Ａ−３】
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【表１Ａ−４】
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【表１Ａ−５】
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【００７０】
本明細書全体を通して、天然に存在するアミノ酸がそれらの完全な名称（例えば、アラニン、アルギニンなど）で称されない場合には、それらの従来の３文字略語または１文字略語（例えば、アラニンについてはＡｌａまたはＡ、アルギニンについてはＡｒｇまたはＲなど）で称される。別段の指定のない限り、アミノ酸の３文字略語および１文字略語は、当該アミノ酸のＬ−異性体型を指す。「Ｌ−アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、「Ｌ」異性体型のペプチドを指し、逆に、「Ｄ−アミノ酸」という用語は、「Ｄ」異性体型のペプチドを指す（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ）。ペプチドの所望の機能が保持される限りは、Ｄ異性体型のアミノ酸残基で任意のＬ−アミノ酸残基を置換することができる。Ｄ−アミノ酸は、通例として、１文字略語を使用して称する場合には小文字で示される。
【００７１】
あまり一般的でないまたは天然に存在しないアミノ酸の場合では、それらの完全な名称（例えば、サルコシン、オルニチンなど）で称されない場合には、ＳａｒまたはＳａｒｃ（サルコシン、すなわち、Ｎ−メチルグリシン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノブタン酸）、Ｄａｐａ（２，３−ジアミノプロパン酸）、γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノブタン酸）、β−Ｐｒｏ（ピロリジン−３−カルボン酸）、および８Ａｄｏ（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、βｈＰｒｏ（β−ホモプロリン）、βｈＰｈｅ（β−ホモフェニルアラニン）およびＢｉｐ（β，βジフェニルアラニン）、およびＩｄａ（イミノ二酢酸）を含め、頻繁に利用される３文字コードまたは４文字コードがその残基に対して使用される。
【００７２】
当業者には明らかである通り、本明細書に開示されているペプチド配列は、左から右に向かって示されており、配列の左末端がペプチドのＮ末端であり、配列の右末端がペプチドのＣ末端である。本明細書に開示されている配列には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）に「Ｈｙ−」部分が組み入れられ、配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）に「−ＯＨ」部分または「−ＮＨ２」部分が組み入れられた配列がある。そのような場合では、別段の指定のない限り、当該配列のＮ末端の「Ｈｙ−」部分は水素原子を示し、これは、Ｎ末端に遊離の一級アミノ基または二級アミノ基が存在することに相当し、一方、配列のＣ末端の「−ＯＨ」または「−ＮＨ２」部分は、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、これは、それぞれＣ末端にアミド（ＣＯＮＨ２）基が存在することに相当する。本発明の各配列では、Ｃ末端「−ＯＨ」部分でＣ末端「−ＮＨ２」部分を置換することができ、逆もまた同じである。
【００７３】
「ＤＲＰ」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィドに富むペプチドを指す。
【００７４】
「二量体」という用語は、本明細書で使用される場合、広範には、２つまたはそれより多い単量体サブユニットを含むペプチドを指す。ある特定の二量体は、２つのＤＲＰを含む。本発明の二量体は、ホモ二量体およびヘテロ二量体を含む。二量体の単量体サブユニットは、そのＣ末端またはＮ末端で連結していてもよく、内部のアミノ酸残基を介して連結していてもよい。二量体の各単量体サブユニットは、同じ部位を通じて連結していてもよく、それぞれが異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端、または内部の部位）を通じて連結していてもよい。
【００７５】
「ＮＨ２」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離のアミノ基を指すことができる。「ＯＨ」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離のカルボキシ基を指すことができる。さらに、「Ａｃ」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端のアシル化によるアセチル保護を指す。本明細書において示されているある特定のペプチドでは、ペプチドのＣ末端に位置するＮＨ２は、アミノ基を示す。
【００７６】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００７７】
「アイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）置き換え」という用語は、本明細書で使用される場合、特定のアミノ酸と同様の化学的性質および／または構造的性質を有する任意のアミノ酸または他の類似体部分を指す。
【００７８】
「環化」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチド分子の一部分とポリペプチド分子の別の部分が、ジスルフィド架橋または他の同様の結合を形成することによってなどで、連結して閉じた環を形成する反応を指す。
【００７９】
「サブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、結合して二量体ペプチド組成物を形成するポリペプチド単量体の対のうちの一方を指す。
【００８０】
「リンカー部分」という用語は、本明細書で使用される場合、広範には、２つのペプチド単量体サブユニットを連結または結合して二量体を形成させることが可能な化学構造を指す。
【００８１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶性もしくは油溶性であるまたは分散可能であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴わずに疾患を処置するために適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うものであり、かつ、それらの意図された使用のために有効である、本発明のペプチドまたは化合物の塩または両性イオンの形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することもでき、アミノ基と適切な酸を反応させることによって別々に調製することもできる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物のアミノ基は、塩化メチル、臭化メチル、およびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、およびヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、およびヨウ化プロピル、ならびに塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；塩化デシル、臭化デシル、およびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、およびヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化ステリル、臭化ステリル、およびヨウ化ステリル；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。治療的に許容される付加塩を形成するために使用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩の中で選択される塩であることが適切である。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、陽イオンが、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンなどのアルカリ金属陽イオン、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋型のイオン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、一般には水素、任意選択で置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択で置換Ｃ２〜６アルケニルを示す）などの置換アンモニウムイオンの中で選択される塩が挙げられる。関連するＣ１〜６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基および２−プロピル基が挙げられる。関連する可能性のあるＣ２〜６アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ、１９８５年（およびそのより最近の版）、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、第３版、Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ（編）、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ（Ｉｎｃ）、ＮＹ、ＵＳＡ、２００７年、およびＪ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６巻：２頁（１９７７年）に記載されている。また、適切な塩に関する概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。他の適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。代表例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン（ｄｉｏｌａｍｉｎｅ）塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オーラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【００８２】
「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記載するものであり、一般には、Ｎ−メチル化とも称される。
【００８３】
「ｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対称的なメチル化を記載するものである。さらに、「ａｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を記載するものである。
【００８４】
「アシル化有機化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ酸または単量体または二量体、例えば、Ｃ末端二量体を形成する前の単量体サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用される、カルボン酸官能性を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペン酸、３−フルオロメチル酪酸、テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸が挙げられる。
【００８５】
「アルキル」という用語は、炭素原子を１個〜２４個含有する直鎖または分岐、非環状または環状の、飽和脂肪族炭化水素を包含する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、これだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ、飽和分岐アルキルとしては、限定することなく、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、これだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、一方、不飽和環状アルキルとしては、限定することなく、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００８６】
「哺乳動物」という用語は、例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の哺乳動物種を指す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、本発明のペプチド阻害剤の「治療有効量」は、これだけに限定されないが、本明細書に記載される疾患および障害のいずれかを含めたＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ関連疾患を処置するため（例えば、ＩＢＤに付随する炎症を軽減するため）に十分なペプチド阻害剤の量について記載するものである。特定の実施形態では、治療有効量により、任意の医学的処置に適用可能な所望のベネフィット／リスク比が達成される。
【００８８】
アミノ酸の「類似体」、例えば、「Ｐｈｅ類似体」または「Ｔｙｒ類似体」とは、参照されるアミノ酸の類似体を意味する。Ｐｈｅ類似体およびＴｙｒ類似体を含めた種々のアミノ酸の類似体が公知であり、当技術分野において利用可能である。ある特定の実施形態では、アミノ酸類似体、例えば、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体は、それぞれ、ＰｈｅまたはＴｙｒと比較して置換を１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ含む。ある特定の実施形態では、置換は、アミノ酸の側鎖に存在する。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、構造Ｐｈｅ（Ｒ２）を有し、式中、Ｒ２は、Ｈｙ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ｔ−Ｂｕ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、フェノキシ、ＯＣＨ３、Ｏアリル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、またはグアナジノである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３またはＣＯ２Ｈである。Ｐｈｅ類似体の例としては、これだけに限定されないが、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ΒｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、およびＰｈｅ（２，３−Ｆ２）が挙げられる。Ｔｙｒ類似体の例としては、これだけに限定されないが、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）およびβｈＴｙｒが挙げられる。
【００８９】
ＩＬ−２３Ｒのペプチド阻害剤
ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）により、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）遺伝子と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の有意な関連性が実証され、これにより、ＩＬ−２３シグナル伝達の撹乱が疾患の病因に関連する可能性があることが示唆される。本発明は、安定であり、胃腸（ＧＩ）組織に限定されるペプチドを用いた経口処置により、ＩＬ−２３Ｒの選択的な拮抗作用を通じてＩＬ−２３経路をモジュレートする組成物および方法を提供する。ＧＩ環境の種々の区画を模倣する種々のアッセイにおいて酸化／還元条件およびタンパク質分解に対して独特に抵抗性である新規の阻害性ペプチドを同定した。機能的に、これらのペプチドは、形質転換されたヒト細胞株およびヒト初代細胞におけるＩＬ−２３媒介性シグナル伝達を強力に中和する。これらのペプチドはＩＬ−６とＩＬ−６Ｒの相互作用は遮断しないまたはＩＬ−１２シグナル伝達経路とは拮抗しないので、ＩＬ−２３Ｒの結合は選択的である。さらに、これらの経口的に送達されるペプチドは、対照抗ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂに対して、結腸の長さに対する重量の比、結腸肉眼的スコア、好中球浸潤の有意な低下、および同等の組織病理学によって示される通り、ＩＢＤの２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導性急性ラットモデルにおける大腸炎を減弱させるのに効果的である。
【００９０】
本発明は、一般に、ペプチド単量体およびペプチド二量体の両方を含めた、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト活性を有するペプチドに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストを経口送達することによってＩＢＤならびに他の疾患および障害を処置するための新しいパラダイムを実証する。ＩＢＤは、腸組織の局部的な炎症を示し、したがって、有利な治療剤は、腸の管腔側から作用し、それにより患部組織における高い薬物濃度が達成され、全身利用可能性を最小化し、全身的手法と比較して改善された有効性および安全性をもたらすものになる。本発明の化合物の経口投与により、罹患した腸組織における薬物レベルは最大になる一方で循環中の薬物濃度は限定され、それにより、ＩＢＤならびに他の疾患および障害を生涯処置するための、効果的であり、安全であり、かつ長続きする送達が期待される。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本発明は、ジスルフィドまたは他の結合を通じて環化構造を形成する、種々のペプチド、またはヘテロ単量体サブユニットもしくはホモ単量体サブユニットを含むペプチド二量体に関する。ある特定の実施形態では、ジスルフィドまたは他の結合は分子内結合である。ペプチド単量体阻害剤およびペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの環化構造により、ペプチド阻害剤の効力および選択性が上昇することが示されている。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、ペプチド二量体阻害剤内の２つの単量体ペプチドサブユニットを連結する１つまたは複数の分子間結合、例えば、各ペプチド単量体サブユニットに１つの、２つのシステイン残基の間の分子間架橋を含んでよい。
【００９２】
本発明は、単量体であっても二量体であってもよい、ＩＬ−２３Ｒに結合するペプチド阻害剤を提供する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、ＩＬ−２３ＲはヒトＩＬ−２３Ｒであり、ＩＬ−２３はヒトＩＬ−２３である。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を、陰性対照ペプチドと比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下させる。結合を決定する方法は、当技術分野で公知であり、その方法として、付随する実施例に記載されるＥＬＩＳＡアッセイが挙げられる。
【００９３】
ある特定の実施形態では、例えば、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合（例えば、ヒトＩＬ−２３およびヒトＩＬ−２３Ｒ）の阻害に関して、本発明のペプチド阻害剤のＩＣ５０は、＞１ｍＭ、＜１ｍＭ、５００ｎＭ〜１０００ｎＭ、＜５００ｎＭ、＜２５０ｎＭ、＜１００ｎＭ、＜５０ｎＭ、＜２５ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜５ｎＭ、＜２ｎＭ、＜１ｎＭ、または＜５ｍＭである。活性を決定する方法は、当技術分野で公知であり、それらとして、付随する実施例に記載されるもののいずれかが挙げられる。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して、安定性が増大している、胃腸での安定性が増大しているか、または擬似腸液（ＳＩＦ：ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）もしくは擬似胃液（ＳＧＦ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）中、および／または酸化還元条件（例えば、ＤＴＴ）下での安定性が増大している。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、長さが同じまたは同様である無関係のペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、ペプチド阻害剤と同一のまたは高度に関連するアミノ酸配列（例えば、＞９０％配列同一性）を有するペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、ペプチド阻害剤と同一のまたは高度に関連するアミノ酸配列（例えば、＞９０％配列同一性）を有するが、例えば対照ペプチド内の２つのアミノ酸残基の間の分子内結合を通じた環化構造を有さない、または二量体化していない、または安定化のためのコンジュゲートを含まないペプチドである。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤と対照ペプチドの間の唯一の差異は、ペプチド阻害剤は１つまたは複数のアミノ酸残基がペプチド阻害剤に導入される１つまたは複数のアミノ酸置換を含み、導入されたアミノ残基（複数可）がペプチド阻害剤内の別のアミノ酸残基とスルフィド内（ｉｎｔｒａｓｕｌｆｉｄｅ）ジスルフィドまたはチオエーテル結合を形成するという点である。ペプチド二量体阻害剤に対する対照の１つの例は、ペプチド二量体阻害剤中に存在する単量体サブユニットのうちの一方と同じ配列を有する単量体である。コンジュゲートを含むペプチド阻害剤に対する対照の１つの例は、配列は同じであるがコンジュゲート部分を含まないペプチドである。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒに結合する領域に対応するペプチド（例えば、天然に存在するペプチド）である。
【００９５】
ペプチドの安定性を決定する方法は、当技術分野で公知である。ある特定の実施形態では、例えば、実施例３に記載される通り、ＳＩＦアッセイを使用してペプチド阻害剤の安定性を決定する。ある特定の実施形態では、例えば、実施例３に記載される通り、ＳＧＦアッセイを使用してペプチド阻害剤の安定性を決定する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の半減期（例えば、ＳＩＦまたはＳＧＦまたはＤＴＴにおいて）は、所与の条件のセット（例えば、温度）の下で、ＳＩＦまたはＳＧＦまたはＤＴＴに曝露させた時に、１分超、１０分超、２０分超、３０分超、６０分超、９０分超、１２０分超、３時間超、または４時間超である。ある特定の実施形態では、温度は、約２５℃、約４℃、または約３７℃であり、ｐＨは、生理的なｐＨ、またはｐＨ約７．４である。
【００９６】
一部の実施形態では、半減期をｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して測定し、例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチドの安定性を、ペプチドを予め温めたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）と一緒に３７℃でインキュベートすることによって決定する。試料を様々な時点で、一般には２４時間まで取得し、試料の安定性を、ペプチドまたはペプチド二量体を血清タンパク質から分離し、次いで、目的のペプチドまたはペプチド二量体の存在についてＬＣ−ＭＳを使用して分析することによって分析する。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して改善された溶解度または改善された凝集特性を示す。溶解度は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって決定することができる。一部の実施形態では、溶解度を決定するための当技術分野で公知の適切な方法は、ペプチドを種々の緩衝液（酢酸ｐＨ４．０、酢酸ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ／クエン酸ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ  クエン酸ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ７．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ７．５、強ＰＢＳ  ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０および他の当技術分野において公知のもの）中でインキュベートし、凝集または溶解度について標準の技法を使用して試験することを含む。それらとしては、これだけに限定されないが、例えば、目視による沈殿、動的光散乱、表面疎水性を測定するための円偏光二色性および蛍光色素、ならびに凝集または原線維性（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）の検出が挙げられる。一部の実施形態では、改善された溶解度とは、ペプチドの所与の液体への可溶性が対照ペプチドよりも高いことを意味する。一部の実施形態では、改善された凝集とは、ペプチドの所与の条件のセットの下での所与の液体中での凝集が対照ペプチドよりも少ないことを意味する。
【００９８】
経口的に送達した場合に腸組織における高い化合物濃度を達成するために有利なある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は胃腸（ＧＩ）環境において安定である。胃腸管におけるタンパク質分解による代謝は、膵臓から管腔内に分泌されるまたは刷子縁酵素として産生される酵素（ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、およびカルボキシペプチダーゼＡ／Ｂを含む）によって駆動される。プロテアーゼにより、一般には、伸長したコンフォメーションのペプチドおよびタンパク質が切断される。腸液の還元性環境では、ジスルフィド結合は破壊され、その結果、直鎖ペプチドおよび迅速なタンパク質分解が生じる可能性がある。この管腔の酸化還元環境は、主としてＣｙｓ／ＣｙＳＳ酸化還元サイクルによって決定される。腸細胞では、関連する活性は、ＣＹＰ４５０およびＵＤＰ−グルクロノシル−トランスフェラーゼ（ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｓｙｌ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）などの多数の消化酵素を含む。最後に、大腸に１０１０ＣＦＵ／ｍｌから１０１２ＣＦＵ／ｍｌまでにわたる濃度で存在する細菌により、別の代謝的関門が構成される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、胃における強酸性（ｐＨ１．５〜１．９）から、小腸における塩基性に向かう傾向（ｐＨ６〜７．５）、そして結腸における弱酸性（ｐＨ５〜７）までにわたる種々のｐＨに対して安定である。そのようなペプチド阻害剤は、腸では３〜４時間および結腸では６〜４８時間かかると推定されているプロセスである種々のＧＩ区画の通過の間、安定である。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、ある期間にわたって、より少なく分解される（すなわち、分解安定性がより高い）、例えば、対照ペプチドよりも、１０％超もしくは約１０％少なく、２０％超もしくは約２０％少なく、３０％超もしくは約３０％少なく、４０もしくは約４０少なく、または５０％超もしくは約５０％少なく分解される。一部の実施形態では、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって分解安定性を決定する。一部の実施形態では、分解は、酵素による分解である。例えば、ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、トリプシン、キモトリプシン（ｃｈｈｒｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）またはエラスターゼによる分解に対して感受性が低下している。一部の実施形態では、分解安定性を決定するための当技術分野で公知の適切な方法としては、その全体が本明細書に組み込まれる、Ｈａｗｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、１０１巻、３号、２０１２年、８９５〜９１３頁に記載される方法が挙げられる。一部の実施形態では、そのような方法を使用して、貯蔵寿命が増強された強力なペプチド配列を選択する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＳＩＦアッセイまたはＳＧＦアッセイを使用してペプチドの安定性を決定する。
【０１００】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３媒介性炎症を阻害または軽減する。関連する実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、細胞表面上でＩＬ−２３Ｒに結合し、したがってＩＬ−２３の細胞への結合を阻害することにより、１つまたは複数のサイトカインのＩＬ−２３媒介性分泌を阻害または軽減する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、またはＳｔａｔ５のＩＬ−２３媒介性活性化を阻害または軽減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の阻害は、実施例２を含めた付随する実施例に記載される通り、細胞溶解物中のホスホＳｔａｔ３レベルの阻害を測定することによって決定することができる。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３媒介性炎症を阻害または軽減する。関連する実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、細胞表面上でＩＬ−２３Ｒに結合し、したがってＩＬ−２３の細胞への結合を阻害することにより、１つまたは複数のサイトカインのＩＬ−２３媒介性分泌を阻害または軽減する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、またはＳｔａｔ５のＩＬ−２３媒介性活性化を阻害または軽減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の阻害は、実施例２を含めた付随する実施例に記載される通り、細胞溶解物中のホスホＳｔａｔ３レベルの阻害を測定することによって決定することができる。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して酸化還元安定性が増大している。酸化還元安定性を決定するために使用することができる種々のアッセイが公知であり、当技術分野において利用可能である。これらのいずれかを使用して本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を決定することができる。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＩＬ−２３Ｒと結合または会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒに結合し、かつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒと齧歯類ＩＬ−２３Ｒのどちらにも結合し、かつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３ＲとラットＩＬ−２３Ｒのどちらにも結合し、かつ／またはそれを阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって決定して、ラットＩＬ−２３Ｒを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害し、同様に、ヒトＩＬ−２３Ｒにも結合するかまたはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合し、かつ／またはそれを阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のマウスＩＬ−２３Ｒへの結合は、同じペプチド阻害剤のヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒへの結合の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合し、かつ／またはそれを阻害するペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒには存在するがヒトＩＬ−２３ＲにもラットＩＬ−２３にも存在しない追加的なアミノ酸の存在によって乱されるＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。一実施形態では、マウスＩＬ−２３Ｒに存在する追加的なアミノ酸は、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５〜およそアミノ酸残基３４０に対応する領域内、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ内にある（例えば、図４を参照）。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域に結合する。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、経口投与後に、ＧＩに限定された局在化を示す。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超が胃腸の臓器および組織に局在する。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の血漿レベルは、小腸粘膜、結腸粘膜、または近位結腸において見いだされるペプチド阻害剤のレベルの２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満である。
【０１０５】
本発明の種々のペプチド阻害剤は、天然アミノ酸のみで構築することができる。あるいは、ペプチド阻害剤は、これだけに限定されないが、修飾アミノ酸を含めた、非自然アミノ酸を含んでよい。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、そのアミノ酸に天然には存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分が含まれるように化学修飾された天然アミノ酸を含む。本発明のペプチド阻害剤は、さらに１つまたは複数のＤ−アミノ酸を含んでよい。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、アミノ酸の類似体を含んでよい。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、１つまたは複数の修飾アミノ酸または非天然アミノ酸を含む。例えば、ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｅｎ、Ｓａｒｃ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ｈＬｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、βｈＴｒｐ、α−ＭｅＰｈｅ、α−ＭｅＴｙｒ、α−ＭｅＴｒｐ、β−ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、β−ｈＰｈｅ、Ｇｌａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ｈＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、４，４’−ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、シクロブチル−Ａｌａ、ｈＣｈａ、βｈＰｈｅ、βＧｌｕ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、および種々のＮ−メチル化されたアミノ酸およびアルファ−メチルアミノ酸のうちの１つまたは複数を含む。本発明の一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表１Ａに示されている１つまたは複数の非自然アミノ酸を含む。同様の所望の結果を達成するために他の修飾アミノ酸または非天然アミノ酸、および天然アミノ酸の修飾アミノ酸または非天然アミノ酸での種々の他の置換をなすことができ、また、そのような置換は本発明の教示および主旨の範囲内に入ることが当業者には理解されよう。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、これだけに限定されないが、本明細書の表のいずれか１つ、添付の配列表または添付図に示されているアミノ酸配列またはペプチド阻害剤構造を含み、１つまたは複数の残基が修飾アミノ酸または非天然アミノ酸で置換されている任意のものを含めた、本明細書に記載される任意のものを含む。
【０１０７】
本発明は、本明細書に記載される任意のペプチド阻害剤の、遊離または塩の形態のいずれも包含する。したがって、本明細書に記載される任意のペプチド阻害剤（およびその関連する使用方法）の複数の実施形態は、ペプチド阻害剤の薬学的に許容される塩を含む。
【０１０８】
本発明は、これだけに限定されないが、明細書の表のいずれか１つ、添付の配列表または添付図示されている配列を含む任意のものを含めた本明細書に記載される任意のペプチド阻害剤のバリアントであって、１つまたは複数のＬ−アミノ酸残基がアミノ酸残基のＤ異性体型で置換されている、例えば、Ｌ−ＡｌａがＤ−Ａｌａで置換されているバリアントも包含する。
【０１０９】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、１つまたは複数の非天然または非自然アミノ酸残基を含む。
【０１１０】
本発明は、本明細書に記載される特定のリンカー部分のいずれかを含めたリンカー部分と連結した本明細書に記載される任意のペプチド単量体阻害剤も包含する。特定の実施形態では、リンカーは、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸に付着しており、一方、他の実施形態では、リンカーは、内部のアミノ酸に付着している。特定の実施形態では、リンカーは２つの内部のアミノ酸、例えば、二量体を形成する２つの単量体サブユニットのそれぞれの内部のアミノ酸に付着している。本発明の一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、示されている１つまたは複数のリンカー部分に付着している。
【０１１１】
本発明は、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のペプチド配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するペプチドを含むペプチドおよびペプチド二量体も包含する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、コアペプチド配列および１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端修飾（例えば、ＡｃおよびＮＨ２）および／または１つまたは複数のコンジュゲートしたリンカー部分および／または半減期延長部分を含む。本明細書で使用される場合、コアペプチド配列は、そのような修飾およびコンジュゲートが存在しないペプチドのアミノ酸配列である。例えば、ペプチド阻害剤：［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２について、コアペプチド配列は、［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮである。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基、および任意選択で、コンジュゲートした化学的部分などの１つまたは複数の追加的な非アミノ酸部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。特定の実施形態では、これだけに限定されないが、式Ｘ、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの任意の実施形態のものを含めた、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、１０アミノ酸超、１２アミノ酸超、１５アミノ酸超、２０アミノ酸超、２５アミノ酸超、３０アミノ酸超または３５アミノ酸超、例えば、３５〜５０アミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、５０アミノ酸未満、３５アミノ酸未満、３０アミノ酸未満、２５アミノ酸未満、２０アミノ酸未満、１５アミノ酸未満、１２アミノ酸未満、または１０アミノ酸未満である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の単量体サブユニット（またはペプチド単量体阻害剤）は、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、１１アミノ酸残基、１２アミノ酸残基、１３アミノ酸残基、１４アミノ酸残基、１５アミノ酸残基、１６アミノ酸残基、１７アミノ酸残基、１８アミノ酸残基、１９アミノ酸残基、２０アミノ酸残基、２１アミノ酸残基、２２アミノ酸残基、２３アミノ酸残基、２４アミノ酸残基、２５アミノ酸残基、２６アミノ酸残基、２７アミノ酸残基、２８アミノ酸残基、２９アミノ酸残基、３０アミノ酸残基、３１アミノ酸残基、３２アミノ酸残基、３３アミノ酸残基、３４アミノ酸残基、または３５アミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、１０〜１８個のアミノ酸残基、および任意選択で、コンジュゲートした化学的部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分などの１つまたは複数の追加的な非アミノ酸部分を含むか、またはそれからなる。種々の実施形態では、単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、８〜１９個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。本明細書に記載される種々の式のいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。
【０１１３】
本明細書に記載されるある特定の例示的なペプチド阻害剤は、１２個またはそれより多いアミノ酸残基を含む。しかし、本発明は、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、または１１アミノ酸残基を有するペプチド阻害剤を含めた、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれかの断片を含むペプチド阻害剤も包含する。例えば、本発明のペプチド阻害剤は、Ｘ４〜Ｘ９、Ｘ４〜Ｘ１０、Ｘ４〜Ｘ１１、Ｘ４〜Ｘ１２、Ｘ４〜Ｘ１３、Ｘ４〜Ｘ１４、Ｘ４〜Ｘ１５、またはＸ４〜Ｘ１６を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明は、これだけに限定されないが、本明細書に記載される式のいずれか、配列表または本明細書において提供される表のいずれかに示されているものを含めた、本明細書に記載される配列のいずれかを有するペプチド阻害剤を含み、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、またはＸ１６のうちの１つまたは複数は存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５またはＸ１６のうちの１つまたは複数は存在しない。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはそのＸ領域は抗体内に存在しない。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはそのＸ領域は、抗体のＶＨ領域またはＶＬ領域内に存在しない。
【０１１５】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、１つまたは複数の非天然または非自然アミノ酸残基を含む。
【０１１６】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、環状アミド結合、ジスルフィド結合、またはチオエーテル結合によって環化されている。特定の実施形態では、結合は、ペプチド阻害剤またはその単量体サブユニット内の２つのアミノ酸残基の間の分子内結合である。
【０１１７】
ペプチド阻害剤
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかを有するペプチド、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれかを含む化合物を含めた、本明細書に記載される構造のいずれかを有する化合物、およびそのようなペプチドおよび化合物のいずれかの二量体を含む。本発明のペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合を有さないペプチドとＸ４とＸ９との間の結合を有するペプチド、例えば、Ｘ４とＸ９との間に架橋結合を導入する前後のペプチドのどちらも含む。例示的な本発明のペプチドは、添付の表、実施例、図および配列表のいずれかに記載されるアミノ酸配列または構造を含む。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
【０１１９】
Ｘ４およびＸ９は、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。特定の実施形態では、Ｘ４がアミノ酸ではない場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１９は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２０は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１２０】
式Ｘａのペプチド阻害剤の一実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＶａｌであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−コハク酸、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘ１４は、Ａｓｐ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ（イソブチル）、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｙｒまたはＡｓｐ（１，４−ジアミノブタン）であり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒであり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１２２】
式Ｘａのペプチド阻害剤の別の実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、ＧｌｎまたはＶａｌであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、またはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−コハク酸、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＴｙｒであり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒであり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１２４】
式Ｘａのペプチド阻害剤の別の実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＡｒｇまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＶａｌであり；
Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＴｙｒであり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒであり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１２６】
式Ｘａのペプチド阻害剤の別の実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、ｈＬｅｕ、Ｌｅｕ、またはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＨｉｓであり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１２８】
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、本明細書に記載される種々の式、例えば、Ｉａ〜Ｉｔ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ、またはＩＶのいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、
【０１３０】
ここで、このペプチド阻害剤は、式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造を有し、
【０１３１】
式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【０１３２】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０１３３】
Ｘは、アミノ酸配列、例えば、７〜３５個のアミノ酸残基を含むアミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２である。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｘａの配列を含む。
【０１３５】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉａ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒβｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
Ｉａの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＡｉｂまたはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１４０】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｂ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｂ）
【０１４１】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシンであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａＡｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
【０１４２】
Ｉｂの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＡｉｂまたはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１４７】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｃ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｃ）
【０１４８】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシンであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ；４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
【０１４９】
Ｉｃの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１５４】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｄ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｄ）
【０１５５】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ  Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１５６】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内ジスルフィド架橋によって連結している。
【０１５７】
Ｉｄのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１５８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｅ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｅ）
【０１５９】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１６０】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内ジスルフィド架橋によって連結している。
【０１６１】
Ｉｅのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１６６】
特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０１６７】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｆ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｆ）
【０１６８】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＡｓｐであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＡｓｐであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１６９】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内結合によって環化されている。
【０１７０】
Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；Ｘ９は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＡｓｐであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０１７２】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｇ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｇ）
【０１７３】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、またはプロパルギルグリシンであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１７４】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内トリアゾール環を通じて環化している。
【０１７５】
Ｉｇの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；Ｘ９は、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１７６】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｈ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｆ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｈ）
【０１７７】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり；
Ｘ９は、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１７８】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内閉環メタセシス（ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  ｍｅｔｈａｓｉｓ）によって環化して対応するオレフィンが生じる。
【０１７９】
Ｉｈの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＳａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、またはＡｉｂであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１８０】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｉ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｉ）
【０１８１】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、または３−クロロ−イソ酪酸であり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１８２】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内チオエーテル結合によって環化されている。
【０１８３】
Ｉｉの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１８４】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｊ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｊ）
【０１８５】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはＡｂｕであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、ＳｅｃまたはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１８６】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内チオセレノまたはジセレニド結合によって環化されている。
【０１８７】
Ｉｊの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１８８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｋ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｋ）
【０１８９】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
【０１９０】
Ｉｋの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｌ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｌ）
【０１９１】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
配列を含むか、またはそれからなる。
【０１９２】
Ｉｌの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｉｂ、α−ＭｅＧｌｙ（ジエチル）、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２００】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０２０４】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｍ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｍ）
【０２０５】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）；５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２０６】
Ｉｍのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｉｂ、α−ＭｅＧｌｙ（ジエチル）、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、存在する。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０２１８】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｎ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｎ）
【０２１９】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ  Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２２０】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０２２１】
Ｉｎのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；およびＸ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２２９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｏ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｏ）
【０２３０】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２３１】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０２３２】
Ｉｏのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）Ａｓｐであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２３４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＴｙｒである。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃである。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２４０】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｐ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｆ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｐ）
【０２４１】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ  Ａｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２４２】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０２４３】
Ｉｐのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃである。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２４９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｑ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｑ）、
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２５０】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、連結している。
【０２５１】
Ｉｑのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２５２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅである。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃである。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２５９】
ある特定の実施形態では、Ｉｑは、式Ｉｑ’：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（Ｉｑ’）
（式中、Ｘ１〜Ｘ１４は、Ｉｑについて提供される定義を有する）
の配列を含むか、またはそれからなり、
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、連結している。
【０２６０】
Ｉｑ’のある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２６１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅである。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅである。
【０２６４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２６６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２６７】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｒ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｒ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、Ａｂｕであるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔＧｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、Ａｌａ、ｈＣｙｓ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｔｙｒまたは２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、α−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、もしくはＬｙｓ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅもしくはＡｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはβｈＰｈｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、もしくはＳａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２６８】
特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化している。
【０２６９】
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎである。
【０２７０】
Ｉｒのある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、α−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅもしくはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅもしくはＡｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはβｈＰｈｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、ＡｒｇもしくはＳａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０２７１】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９は、ジスルフィド結合によって環化されている。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９はチオエーテル結合によって環化されている。
【０２７３】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、αＭｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、ＧｌｎまたはＡｓｎである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、αＭｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｓａｒｃである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎである。
【０２７４】
特定の実施形態では、Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＤ−Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｈｒである。
【０２７５】
特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐである。
【０２７６】
特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、ＴｒｐまたはＬｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎである。
【０２７７】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐ類似体である。
【０２７９】
特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］（本明細書ではＰｈｅ［４−２ａｅ）］とも称される）。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］（本明細書ではＰｈｅ［４−２ａｅ）］とも称される）である。
【０２８０】
特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌである。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕである。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎである。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、ＧｌｙまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙである。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、または４つ以上は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。
【０２８６】
Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在せず、Ｘ１７は、存在せず、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］であり、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７およびＸ１１は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず；ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在しない。
【０２８７】
Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合が存在する。
【０２８８】
Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、またはα−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、またはα−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、またはα−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間にチオエーテル結合が存在する。
【０２８９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｓ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｇ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｓ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ  ２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ  １−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｏｒｎ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｇｐ、Ｌｅｕ、βｈＬｅｕ、Ａｉｂ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ、βｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｄａｐ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり、
Ｘ１３は、Ｃｈａ、Ｏｇｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、βｈＬｅｕ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ  βＧｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、Ｄ−Ｌｙｓであり；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２９０】
Ｉｓの特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｏｒｎ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｇｐ、Ｌｅｕ、βｈＬｅｕ、Ａｉｂ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ、βｈＡｒｇ、ｈＬｅｕまたはＤａｐであり；Ｘ１３は、Ｃｈａ、Ｏｇｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、βｈＬｅｕ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌまたはβＧＬｕであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、ＡｓｎまたはＴｙｒであり；Ｘ１６は、ＡＥＡ、ＡｌａまたはβＡｌａである。
【０２９１】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、ＡｓｎまたはＤａｐである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ＡｓｎまたはＤａｐである。
【０２９２】
特定の実施形態では、Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒである。
【０２９３】
特定の実施形態では、Ｘ８は、ＧｌｎまたはＶａｌである。
【０２９４】
特定の実施形態では、Ｉｓのペプチドは、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合によって環化されている。
【０２９５】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｔ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｔ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、３−Ｐａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ｈＬｅｕ、α−ＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｎ、ｈ−Ｌｅｕ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒまたはα−ＭｅＶａｌであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＧｌｎであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１７は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２９６】
Ｉｔのある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−ＮａｌまたはＢｉｐであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、３−Ｐａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ｈＬｅｕ、α−ＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｎ、またはｈ−Ｌｅｕであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、ＡｓｐまたはＡｌａであり；Ｘ１６は、存在しないか、またはＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄ−ＧｌｕまたはＬｙｓであり；Ｘ１７は、存在しないか、またはＰｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＧｌｎである。
【０２９７】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、ＨｉｓまたはＧｌｙである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、ＨｉｓまたはＧｌｙである。
【０２９８】
特定の実施形態では、Ｘ６は、Ａｓｐ、ＳｅｒまたはＴｈｒのいずれかである。
【０２９９】
特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＴｈｒである。
【０３００】
特定の実施形態では、Ｉｔのペプチドは、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合によって環化されている。
【０３０１】
さらなる実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖａ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のＤ−アミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒまたはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅまたは任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｐｃ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、３−Ｐａｌ、Ａｇｐ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、ａ−α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＡｉｂまたはＣｉｔであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、エーテル、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１９は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２０は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０３０４】
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）である。式（Ｉａ）のある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＺＲ）、Ｐｈｅ（３−ＺＲ）、またはＰｈｅ（２−ＺＲ）であり、Ｒ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＹおよびｎ＝１〜２５、Ｚ＝ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＨ２、およびＹ＝ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【０３０５】
さらなる関連する実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｂ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｂ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐｈｅ、任意のＤアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅまたは任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）またはＰｈｅ（４−ＺＲ）であり、Ｒ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＹ；ｎ＝１〜２５；Ｚ＝Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、またはＣＨ２；およびＹ＝ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＣＨ３であり；
Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、酸、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｐｃ、または４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジンであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能であるペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【０３０６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１９は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２０は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０３０８】
別の関連する実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｃ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｃ）
（式中、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｄ−Ａｒｇであるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、またはＣａｖであり；
Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、またはＣａｖであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−ＯＲ）であり、Ｒ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＹ；ｎ＝１〜２５；およびＹ＝ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＣＨ３であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、ＡｃｂｃまたはＡｃｐｃであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＧｌｕであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１６は、存在せず；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、存在せず；
Ｘ１９は、存在せず；
Ｘ２０は、存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１９は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２０は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０３１１】
別の関連する実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｄ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｄ）
（式中、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、存在せず；
Ｘ４は、ＰｅｎまたはＡｂｕであり；
Ｘ５は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり；
Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり；
Ｘ９は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、またはＡｃｈｃであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＧｌｕであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１６は、存在せず；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、存在せず；
Ｘ１９は、存在せず；
Ｘ２０は、存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【０３１２】
本発明のペプチド阻害剤のいずれか（例えば、式Ｉのペプチド阻害剤のいずれか（例えば、Ｉｘ、Ｉａ〜Ｉｔ）は、例えば下記の通りさらに定義することができる。本明細書に記載されるさらに定義される特徴のそれぞれを、特定の位置において示されるアミノ酸により、さらに定義される特徴の存在が可能になる任意のペプチド阻害剤に適用することができることが理解される。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤中に存在するＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］残基のいずれかは、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］で置換されていてよい。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ２０は、表２〜５に記載される例示的なペプチド阻害剤の環化Ｐｅｎ−Ｐｅｎまたは環化Ａｂｕ−Ｃｙｓ残基と比較して対応する位置に示されているアミノ酸のいずれかである。
【０３１５】
ある特定の実施形態では、これだけに限定されないが、式（Ｘ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）または（Ｖｈ）のものを含めた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤はいずれかは、ペプチドの任意の２つのアミノ酸残基の間にリンカーまたはスペーサー部分をさらに含む。特定の実施形態では、リンカーまたはスペーサー部分は、ＰＥＧ部分である。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ジスルフィド架橋によって環化している。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒである。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、または５−ヒドロキシ−Ｔｒｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり、Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０３２０】
特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０３２１】
特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓであるか、または存在しない。
【０３２２】
特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであるとは限らない。
【０３２３】
特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。
【０３２４】
特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０３２５】
特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、β−ａｌａまたはＳｅｒである。特定の実施形態では、Ｘ１５は、ＧｌｙまたはＳｅｒである。
【０３２６】
特定の実施形態では、Ｘ１６は、ＡＥＡまたはＡＥＰである。
【０３２７】
特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅである。
【０３２８】
特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである。特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０３２９】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３３０】
特定の実施形態では、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。
【０３３１】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。
【０３３２】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つまたは複数は、存在する。
【０３３３】
Ｉｘ、Ｉａ〜Ｉｒのいずれかの特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つが存在し、他の２つは存在しない。一実施形態では、存在するＸ１、Ｘ２またはＸ３はＡｌａである。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は存在せず、Ｘ３は存在する。
【０３３５】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つが存在し、他の１つは存在しない。ある特定の実施形態では、存在する２つは、ＳＧ、ＮＫ、ＤＡ、ＰＥ、ＱＶまたはＤＲからなる。
【０３３６】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在する。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＡＤＱ、ＫＥＮ、ＶＱＥ、ＧＥＥ、ＤＧＦ、ＮＡＤ、ＥＲＮ、ＲＶＧ、ＫＡＮ、またはＹＥＤからなる。
【０３３７】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、ＡＥＰ残基を含む。特定の実施形態では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９またはＸ２０のいずれかはＡＥＰである。
【０３３８】
ペプチド阻害剤またはペプチド単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。ペプチド阻害剤またはペプチド単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌである。
【０３３９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０３４０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３および１４は、存在する。
【０３４１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０３４２】
Ｉａ〜Ｉｔのいずれか１つの特定の実施形態では、Ｘ１６〜Ｘ２０のうちの１つまたは複数が存在する。特定の実施形態では、Ｘ１６〜Ｘ２０の２つ以上または３つ以上が存在する。特定の実施形態では、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在せず、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである、ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在せず、Ｘ１７は、存在せず、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］であり、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７およびＸ１１は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず；ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在しない。
【０３４３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）はいずれかは、環化している。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤の２つまたはそれより多い内部のアミノ酸の間の結合によって環化されている。特定の実施形態では、環化したペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸の間の結合によって環化されていない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与するアミノ酸残基のうちの１つにより、ペプチドがアミノ末端アミノ酸残基において環化される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のいずれかは、そのＮ末端アミノ酸とそのＣ末端アミノ酸の間のペプチド結合によって環化されている。
【０３４４】
ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によってまたはトリアゾール環によって環化している。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル結合、ジセレニド（ｄｉｓｅｌｅｎｄｉｄｅ）結合、またはオレフィン結合のいずれかである。
【０３４５】
一実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）のＸ４およびＸ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓであるか、またはＸ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０３４６】
一実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）のＸ４およびＸ９は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕまたはＤ−Ｌｙｓであり、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０３４７】
一実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、または３−クロロ−イソ酪酸であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり；分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、およびＤ−Ｐｅｎから選択される。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。特定の例では、本明細書に記載される式およびペプチドのいずれかのペプチド単量体、二量体、またはそのサブユニットでは、Ｘ４は、修飾Ｓｅｒ、修飾ｈＳｅｒ（例えば、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌ）、適切なアイソスター、および対応するＤ−アミノ酸からなる群より選択される。他の場合では、Ｘ４は、炭素を１〜４個有し、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する脂肪族系酸である。いくつかの場合には、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する修飾２−メチル基を有する５員または６員の脂環式酸である。一部の実施形態では、Ｘ４は、２−メチルベンゾイル部分である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、および２−メチルベンゾイル部分から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、修飾Ｓｅｒ、修飾ｈＳｅｒ、適切なアイソスター、および対応するＤ−アミノ酸からなる群より選択される。一実施形態では、Ｘ４は、ｈＳｅｒＣｌ（Ｘ９とチオエーテル結合が形成され、それによりＣｌが除去される前）またはｈＳｅｒ前駆体（例えば、ホモＳｅｒ（Ｏ−ＴＢＤＭＳ）である。他の場合では、Ｘ４は、炭素を１〜４個有し、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する脂肪族系酸である。いくつかの場合には、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する修飾２−メチル基を有する５員または６員の脂環式酸である。いくつかの場合には、Ｘ４は、２−メチルベンゾイル部分である。Ｘ４がアミノ酸ではないがＸ９と結合する化学的部分である、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず、Ｘ４は、Ｘ５とコンジュゲートまたは結合している。一部の実施形態では、Ｘ９に対して直接カルボキシル側であるアミノ酸は、芳香族アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、アミノ酸であり、他の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９と結合すること、例えば、チオエーテル結合を形成することが可能な別の化学的部分である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ４に関して本明細書に記載される非アミノ酸部分のいずれかから選択される別の化学的部分である。Ｘ４が別の化学的部分である特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在せず、別の化学的部分は、Ｘ５と結合またはコンジュゲートしている。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、例えば、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロプロパン酸、４−クロロ酪酸、３−クロロイソ酪酸における塩化物などの基を含む化学的部分と定義される。しかし、一度ペプチドが閉環環化を受けてＸ４とＸ９との間にチオエーテル結合を形成したら、塩化物基はもはや存在しないことが当業者には理解されよう。したがって、塩化物などの反応基を含むＸ４における化学的部分についての記載は、塩化物を有する基と、同様に塩化物を有さない基、すなわち、Ｘ９との結合形成後の両方を意味する。本発明は、本明細書に記載される他の式または表のいずれかに示されているものと同じ構造を含むが、チオエーテル結合が逆配向（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）であるペプチドも包含する。本発明のそのような実施形態では、一般に、Ｘ４に示されているアミノ酸残基または他の化学的部分がその代わりにＸ９に存在し、Ｘ９に示されているアミノ酸残基がその代わりにＸ４に存在する、すなわち、生じるチオエーテル結合の硫黄を含むアミノ酸残基がＸ９の代わりにＸ４に存在し、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有するアミノ酸残基または他の部分がＸ９に位置すると考えることができる。しかし、この逆配向では、Ｘ９位のアミノ酸または化学的部分は、遊離アミンを含むものである。例えば、特定の実施形態では、Ｘ９のアミノ酸は、保護されたホモセリン、例えば、ホモセリン（ＯＴＢＤＭＳ）などである。したがって、本明細書に記載される式のいずれかのペプチド阻害剤の特定の逆配向の実施形態では、Ｘ９は、炭素を１つまたは２つ有し、Ｘ４とチオエーテル結合を形成する側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、およびＤ−Ｐｅｎからなる群より選択される。他の式および表の対応する位置に存在するアミノ酸残基および他の化学的部分の特定の例は本明細書に記載される。
【０３４８】
ある特定のアミノ酸および他の化学的部分は、別の分子と結合すると修飾されることが当業者には理解されよう。例えば、アミノ酸の側鎖は、別のアミノ酸の側鎖と分子内架橋を形成する場合に修飾され得る、例えば、１つまたは複数の水素が除去され得るまたは結合によって置き換えられ得る。さらに、ｈＳｅｒ−ＣｌがＣｙｓまたはＰｅｎなどのアミノ酸とチオエーテル結合によって結合すると、Ｃｌ部分が放出される。したがって、本明細書で使用される場合、本発明のペプチド二量体に（例えば、Ｘ４位またはＸ９位に）存在するアミノ酸またはｈＳｅｒ−Ｃｌなどの修飾アミノ酸への言及は、ペプチド内に存在するそのようなアミノ酸または修飾アミノ酸の、分子内結合を形成する前後どちらの形態も包含するものとする。
【０３４９】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）は、トリアゾール環を通じて環化している。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）は、直鎖状であるか、または環化していない。単量体ペプチド阻害剤と二量体ペプチド阻害剤の両方を含めた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方（または両方）が、Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｒ、ＩｓまたはＩｔ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ、Ｉｖａ、またはＩＶｂのいずれかに記載される構造または配列を有する環化ペプチドを含むか、またはそれからなる。
【０３５０】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。
【０３５１】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであるとは限らない。特定の実施形態では、Ｘ７はＷであり、Ｘ１１はＷではない。
【０３５２】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、互いとの間に、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。
【０３５３】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）またはＰｈｅ（ＣＯＮＨ２）であり、Ｘ４およびＸ９は、互いとの間に、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、互いとの間に、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。
【０３５４】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣである。
【０３５５】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０３５６】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕまたはＤ−Ｌｙｓであり、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０３５７】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれβ−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり、ペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）は、トリアゾール環を通じて環化している。
【０３５８】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれ２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅｍ）であり、ペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）は、閉環メタセシスによって環化して対応するオレフィン／「ステープルドペプチド（ｓｔａｐｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）」が生じる。
【０３５９】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり；Ｘ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり；分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり；Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。
【０３６０】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、ＡｂｕまたはＳｅｃであり；Ｘ９は、ＡｂｕまたはＳｅｃであり；分子内結合は、セレノエーテル結合である。
【０３６１】
ある特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合は、ジセレニド結合である。
【０３６２】
分子内結合、例えばジスルフィド結合によって結合した２つのアミノ酸残基、例えばシステイン残基を含有する、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基は、両方がペプチド阻害剤のＮ末端位またはＣ末端位のいずれかに位置するとは限らない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばシステインはいずれも、ペプチド阻害剤のＮ末端位にもＣ末端位にも位置しない。言い換えれば、ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばシステインの少なくとも一方または両方が、ペプチド阻害剤の内部のアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばシステインはいずれも、ペプチド阻害剤のＣ末端位に位置しない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓ残基である。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基は、Ｘ４およびＸ９に位置する。一実施形態では、Ｘ４およびＸ９において、アミノ酸残基、例えばシステインまたはＰｅｎ残基の間にジスルフィド結合が存在する。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９は、どちらもＰｅｎである。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤中のペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、例えば、Ｘ４位およびＸ９位における２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合を介して環化されている。
【０３６３】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤が単量体であるか二量体であるかにかかわらず、ペプチド阻害剤に存在するペプチド単量体サブユニットの一方または両方が環状であるか、または例えばペプチド単量体またはペプチド単量体サブユニットに存在する２つのシステイン残基の間のジスルフィド結合などの分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、２つまたはそれより多いシステイン残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、２つのシステイン残基の間の分子内ジスルフィド結合によって環化されている。本明細書に記載される式のいずれかを有するペプチド阻害剤の特定の実施形態では、２つのシステインは、Ｘ４位およびＸ９位に存在する。他の実施形態では、ペプチド阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、例えば、Ｘ４位およびＸ９位において、２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合によって環化されている。
【０３６４】
一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、本明細書に記載される式のいずれか（例えば、式Ｉ）の構造を有し、ジスルフィド結合、例えば、分子内ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を含む。そのようなペプチド阻害剤の実例を表３Ａ〜３Ｈおよび４Ａ、４Ｂ、９、１１または１５に示している。そのようなジスルフィド結合したペプチドには、ジスルフィド結合により、構造的安定性が増強され、また、多くの生理活性ペプチドの生物学的活性が改善され得るという点で、特定の利点があり得る。しかし、ある特定の状況では、これらの結合は、還元剤に対して不安定である。ジスルフィドには単純なアイソスター置き換えを適用できることが当業者には理解されよう。そのような置き換えの実例としては、これだけに限定されないが、チオエーテル、ジチオエーテル、セレノエーテル、ジセレニド、トリアゾール、ラクタム、アルカンおよびアルケン基が挙げられる。したがって、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、１つ、２つまたはそれより多いシステイン残基を、例えば、これだけに限定されないが、以下に示すまたは本明細書に記載されるもののいずれかを含めた、チオエーテル、ジチオエーテル、セレノエーテル、ジセレニド、トリアゾール、ラクタム（ｌａｃａｔａｍ）、アルカンまたはアルケン基で置換する。特定の実施形態では、これらの置換された基の２つが結合（例えば、分子内結合）を形成し、したがって、ペプチド阻害剤またはその単量体サブユニットの一方または両方が環化する。
【０３６５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１つに示されているアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１つに示されている構造を有する。
【０３６６】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｗ；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２（１−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２（２−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１ＹＷ；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｙ（１−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｙ（２−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｘ２；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｘ２Ｘ２Ｘ２Ｘ２−［（Ｄ）Ｌｙｓ］；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３Ｘ２；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３（１−Ｎａｌ）；および
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３（２−Ｎａｌ）
【０３６７】
（式中、Ｗは、トリプトファンであり、Ｙは、チロシンであり、２つのＸ１残基はそれぞれ、互いと分子内結合を形成することが可能なアミノ酸または他の化学的部分であり；Ｘ２は、それぞれ独立に、例えば、天然アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、非自然アミノ酸、および非天然アミノ酸を含む全てのアミノ酸から選択され；Ｘ３は、任意のアミノ酸である）
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ類似体（例えば、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］もしくはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２））、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体（例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ））である。特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｃｙｓ、ＰｅｎおよびＡｂｕから選択される。特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｐｅｎである。ある特定の実施形態では、一方のＸ１はＣｙｓであり、他方のＸ１はＡｂｕである。特定の実施形態では、Ｎ末端Ｘ１はＡｂｕであり、Ｃ末端Ｘ１はＣｙｓである。特定の実施形態では、Ｎ末端Ｘ１はＣｙｓであり、Ｃ末端Ｘ１はＡｂｕである。特定の実施形態では、２つのＸ１残基の間の残基は、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、ＴｒｐおよびＧｌｎである。特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｃｙｓ、ＰｅｎおよびＡｂｕから選択され；Ｘ３は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ類似体（例えば、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−カルバミド（ｃａｒｂｏｍｉｄｅ））、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体（例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ））である。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｐｈｅ類似体である。
【０３６８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、以下のコンセンサス配列のいずれかを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式またはペプチド阻害剤のいずれかに示されている通りに定義される：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；または
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］。
【０３６９】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。ペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０はＹである。ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。
【０３７０】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであるとは限らない。
【０３７１】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれＰｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０３７２】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書における表、配列表または添付図のいずれか１つに示されているアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
【０３７３】
分子内結合、例えばジスルフィド結合によって結合した２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎ残基を含有する本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基の一方または両方が、ペプチド阻害剤のＮ末端位またはＣ末端位のいずれにも位置しない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎはいずれも、ペプチド阻害剤のＮ末端位またはＣ末端位には位置しない。言い換えれば、ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎの少なくとも一方または両方が、ペプチド阻害剤の内部のアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎはいずれも、ペプチド阻害剤のＣ末端位に位置しない。
【０３７４】
本発明のペプチドを例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物とコンジュゲートする一部の実施形態では、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸の形態で称される。したがって、いかなる形でも限定するものではないが、例として、イソ吉草酸とペプチドのコンジュゲーションを、イソバレリル（ｉｓｏｖａｌｅｒｏｙｌ）（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２と称することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションを、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２と称する。
【０３７５】
本発明は、ヒトＩＬ２３Ｒタンパク質のアミノ酸残基２３０〜３４９の中に存在するエピトープまたは結合性ドメインに選択的に結合するペプチド阻害剤をさらに含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ２３Ｒに結合し、マウスＩＬ−２３Ｒには結合しない。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ラットＩＬ−２３Ｒにも結合する。
【０３７６】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０３７７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３０３５２号またはＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８３７０号に開示されている化合物を含まない。
【０３７８】
Ｐｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を含む例示的なペプチド阻害剤
【０３７９】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式ＩＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、Ｎ末端に付加した、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、スルホン酸アルキル、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
【０３８０】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０３８１】
Ｘは、８〜２０アミノ酸または８〜３５アミノ酸のアミノ酸配列である）
の構造を有する、ペプチド阻害剤を含む。
【０３８２】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；
Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）  Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＶａｌ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０３８３】
ＩＩａのある特定の実施形態では、Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０３８４】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在せず、かつＸ３は、存在する。
【０３８５】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｃｉｔ  Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、ＧｌｎまたはＡｓｎである。
【０３８６】
ある特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、またはＳｅｒである。
【０３８７】
ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐである。
【０３８８】
ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐである。
【０３８９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ類似体またはＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体である。
【０３９０】
Ｘ１０がＰｈｅ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）およびＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］から選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。Ｘ１０がＰｈｅ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）およびＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］から選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。
【０３９１】
Ｘ１０がＴｙｒ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＴｙｒ、α−ＭｅＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、およびｂｈＴｙｒから選択される。Ｘ１０がＴｙｒ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＴｙｒ、α−ＭｅＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、およびｂｈＴｙｒから選択される。
【０３９２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌである。
【０３９３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＬｅｕである。
【０３９４】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方または両方は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３９５】
ある特定の実施形態では、式ＩＩのペプチド阻害剤は、環化している。特定の実施形態では、式ＩＩのペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合である。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３９６】
ある特定の実施形態では、式ＩＩのペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。式Ｉの直鎖ペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４および／またはＸ９は、任意のアミノ酸である。
【０３９７】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３９８】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、またはその全ては、存在しない。式Ｉのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、またはその全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在せず；Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つは存在しない。
【０３９９】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓであり、Ｘ１７は、存在しない。
【０４００】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ａｓｎ、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；およびＸ８は、Ｇｌｎであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、または４個を含む。式Ｉのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＡｒｇであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、アルファ−Ｍｅ−Ｔｒｐ、または１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ９は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０４０１】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体または２−Ｎａｌであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、アルファ−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎおよびα−ＭｅＬｅｕであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、または７個を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０４０２】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または１１個を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０４０３】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、またはα−ＭｅＬｅｕであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０４０４】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０４０５】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、またはα−ＭｅＬｅｕであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、Ａｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０４０６】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｂ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｘａａ１０−［（２−Ｎａｌ）］（ＩＩｂ）
【０４０８】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ類似体である）
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、Ｘ１０は、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−グアナジノ）から選択されるＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＰｅｎとＸａａ９におけるＰｅｎの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩｂのペプチドは、Ｎ末端Ｐｅｎ残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸、または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｃ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｘａａ１０−［（２−Ｎａｌ）］（ＩＩｃ）
【０４１０】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、α−Ｍｅ−Ｔｙｒ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである）
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、α−Ｍｅ−Ｔｙｒ、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］または２−Ｎａｌである。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（ＣＯＮＨ２）である。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔｙｒではない。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＰｅｎとＸａａ９におけるＰｅｎの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩｃのペプチドは、Ｎ末端Ｐｅｎ残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｄ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（ＩＩｄ）
【０４１２】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ９の間のジスルフィド結合を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式Ｉのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩｄのペプチドは、Ｎ末端Ｐｅｎ残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４１３】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２、３、４Ａ、４Ｂ、８、１１もしくは１５のいずれかに示されている構造を有する、または表２、３、４Ａ、４Ｂ、８、１１もしくは１５に記載されるアミノ酸配列を含む。
【表２−１】
2018522008.tif 000010
【表２−２】
2018522008.tif 000011
【表２−３】
2018522008.tif 000012
【表２−４】
2018522008.tif 000013
【表３−１】
2018522008.tif 000014
【表３−２】
2018522008.tif 000015
【表３−３】
2018522008.tif 000016
【０４１４】
チオエーテル結合を含む例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式ＩＩＩ：
【０４１５】
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＩＩ）
【０４１６】
（式中、Ｒ１は、Ｎ末端に付加した、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、スルホン酸アルキル、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
【０４１７】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０４１８】
Ｘは、８〜２０アミノ酸または８〜３５アミノ酸のアミノ酸配列である）
の構造を有する。
【０４１９】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＩＩａ）
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−（ＯＣＨ３）２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｌｅ、アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ  Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、ＡｓｐもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、もしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０４２０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、もしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０４２１】
ＩＩＩａのある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、��−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０４２２】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４２３】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌである。
【０４２４】
特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである。
【０４２５】
特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐである。
【０４２６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ類似体またはＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ類似体またはＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。
【０４２７】
Ｘ１０がＰｈｅ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−ＭｅＰｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｏ−Ｂｚｌ））、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）およびＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］から選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（ＣＯＮＨ２）である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。
【０４２８】
Ｘ１０がＴｙｒ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）およびｂｈＴｙｒから選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。
【０４２９】
特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−カルボキシ）、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
【０４３０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、ＴｒｐまたはＴｒｐ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。
【０４３１】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、環化している。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０４３２】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。式ＩＩＩの直鎖ペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４および／またはＸ９は、任意のアミノ酸である。
【０４３３】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０４３４】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、またはその全ては、存在しない。式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、またはその全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在せず；Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つは存在しない。
【０４３５】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方はＡｂｕであり、Ｘ４またはＸ９の他方はＡｂｕではない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４３６】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；およびＸ８は、Ｇｌｎであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、または４個を含む。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎであり、Ｘ６は、Ｔｈｒであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ８は、Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４３７】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、またはＡｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕもしくはα−ＭｅＯｒｎを含めた任意のアルファメチルアミノ酸であること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、または７個を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、またはＡｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕもしくはα−ＭｅＯｒｎを含めた任意のアルファメチルアミノ酸であること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、または７個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−カルボキシ）、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４３８】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、または７個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−カルボキシ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４３９】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、α−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、β−ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または１１個を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕまたはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または１１個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４４０】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、β−Ａｌａ、ＡｓｎまたはＧｌｙであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または１１個を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕまたはα−ＭｅＯｒｎ、Ａｉｂであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または１１個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２−アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアニジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４４１】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｂ：
Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（ＩＩＩｂ）
【０４４２】
（式中、Ｘａａ４およびＸａａ９は、それぞれ独立にＡｂｕおよびＣｙｓから選択され、Ｘａａ４およびＸａａ９は、両方が同じものであるとは限らず；Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体または２−Ｎａｌであり、Ｘａａ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐである）
のコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、２−Ｎａｌ、またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。一実施形態では、Ｘａａ７は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１１は、２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ９を介して環化している。特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ａｂｕであり、Ｘａａ９は、Ｃｙｓであり、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ９を介して環化している。特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｂのペプチドは、Ｘａａ４と結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４４３】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｃ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−（２−Ｎａｌ）（ＩＩＩｃ）
【０４４４】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）
のコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｃのペプチドは、Ａｂｕと結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４４５】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｄ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−Ｘａａ１０−Ｔｒｐ（ＩＩＩｄ）
【０４４６】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、修飾Ｐｈｅである）のコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、修飾Ｐｈｅは、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ＰＨｅ（ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）である。特定の実施形態では、修飾Ｐｈｅは、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｄのペプチドは、Ａｂｕと結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸であり、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｅ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（ＩＩＩｅ）
【０４４８】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｂのペプチドは、Ａｂｕと結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４４９】
一実施形態では、Ｘａａ５およびＸａａ８は、Ｇｌｎである。一実施形態では、Ｘａａ６は、Ｔｈｒである。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。
【０４５０】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表５Ａ〜５Ｃのいずれかに示されている構造を有する、または表５Ａ〜５Ｃに記載されるアミノ酸配列を含む。
【０４５１】
ある特定の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｆ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｆ）
（式中、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在しないか、またはＸ２は、Ｄ−Ａｓｐ、Ｅ、Ｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｆ、Ｄ−Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔ、Ｌ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり；
Ｘ３は、Ｄ−Ａｒｇでり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｑ、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓコンジュゲート（例えば、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（ビオチン）、Ｌｙｓ（オクタニル）、Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１１−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（Ａｃ））であり；
Ｘ６は、Ｔ、ＳまたはＶであり；
Ｘ７は、Ｗ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；
Ｘ８は、Ｑ、Ｃｉｔ、Ｎ、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｉｂ、αＭｅＬｅｕ、αＭｅＬｙｓ、またはαＭｅＬｙｓコンジュゲート（例えば、αＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４イソＧｌｕＰａｌｍ）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４イソＧｌｕラウリル）、αＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）、αＭｅＬｙｓ（ビオチン）、またはαＭｅＬｙｓ（オクタニル））であり；
Ｘ１３は、Ｑ、Ｅ、ＣｉｔまたはＬｙｓコンジュゲート（例えば、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ビオチン）、Ｌｙｓ（オクタニル）、Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）、Ｐｙｓ（ＰＥＧ８）、またはＬｙｓ（ＰＥＧ１１−Ｐａｌｍ））であり；
Ｘ１４は、Ｎ、Ｃｉｔ、Ｑ、Ｌ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ｆ、２−Ｎａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｒ、Ｗ、ｎＬｅｕ、ＴｉｃまたはＬｙｓコンジュゲート（例えば、Ｌｙｓ（Ａｃ））であり；
Ｘ１５は、Ｎ、Ｃｉｔ、Ｑ、βＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＡｉｂであり；
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない）
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−Ａｓｐ、Ｅ、Ｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｆ、Ｄ−Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔ、Ｌ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎである。
【０４５２】
ある特定の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｈ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｈ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のＤ−アミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒまたはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＧｌｕまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅまたは任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｐｃ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、３−Ｐａｌ、Ａｇｐ、□−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、Ａｓｐ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、ＡｓｐまたはＣｉｔであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または、存在しない）
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
【０４５３】
これだけに限定されないが、式（Ｉｆ）および（Ｉｈ）のものを含めた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合、例えばチオエーテル結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【０４５４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０４５５】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである。
【０４５６】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ６は、Ｔであり、Ｘ７は、Ｗであり、または、Ｘ８は、Ｑである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ６は、Ｔであり、Ｘ７は、Ｗであり、かつ、Ｘ８は、Ｑである。
【０４５７】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｑであり、Ｘ６は、Ｔであり、Ｘ７は、Ｗであり、または、Ｘ８は、Ｑである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｑであり、Ｘ６は、Ｔであり、Ｘ７は、Ｗであり、かつ、Ｘ８は、Ｑである。
【０４５８】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ６は、Ｔであり、Ｘ７は、Ｗであり、かつ、Ｘ８は、Ｃｉｔである。
【０４５９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。
【０４６０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｉｂ、αＭｅＬｅｕ、またはαＭｅＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピランである。
【０４６１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、ＥまたはＬｙｓ（Ａｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
【０４６２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、または任意のアミノ酸である。
【０４６３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはＣｉｔである。
【０４６４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｎである。
【０４６５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｎである。
【０４６６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１９は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２０は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０４６７】
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ５は、Ｑであり、Ｘ６は、Ｔであり、Ｘ７は、Ｗであり、およびＸ８は、Ｑであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｉｂ、αＭｅＬｅｕ、またはαＭｅＬｙｓであり；Ｘ１３は、ＥまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、Ｎであり；Ｘ１５は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピランであり、Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
【０４６８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のアミノ酸のいずれかは、リンカー部分、例えばＰＥＧによって接続されている。
【０４６９】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のＮ末端は、Ａｃ基を含む。
【０４７０】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のＣ末端は、ＮＨ２基を含む。
【０４７１】
ある特定の実施形態では、本発明は、表４または表５のいずれかに示されているアミノ酸配列を含む、もしくはそれからなるペプチド、または、表４または表５のいずれかに示されている構造（もしくはその薬学的に許容される塩）を含む、もしくはそれからなるペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、コンジュゲート部分を含まないが、Ａｂｕ残基を含む。特定の実施形態では、ペプチドまたは阻害剤は、２つの、Ａｂｕ残基とＣｙｓ残基の間、または、環状構造の存在を示す「シクロ」という用語の後ろの角括弧内の２つの最外側のアミノ酸の間にチオエーテル結合を含む。特定の実施形態では、阻害剤は、酢酸塩である。表４および５に例示的な阻害剤のペプチド配列がＮ末端からＣ末端まで示されており、コンジュゲート部分、およびＮ末端Ａｃ基および／またはＣ末端ＮＨ２基が共に示されている。環状構造は、表５において例示されている通り、「シクロ」によって示され、これにより、角括弧内のＸ４におけるＡｂｕとＸ９におけるＣｙｓの間にチオエーテル結合が存在することが示される。
【表４】
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【表５Ａ−１】
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【表５Ａ−２】
2018522008.tif 000019
【表５Ａ−３】
2018522008.tif 000020
【表５Ｂ】
2018522008.tif 000021
【０４７２】
環状アミドを含有する例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式ＩＶ：
【０４７３】
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＶ）
【０４７４】
（式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【０４７５】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０４７６】
Ｘは、式ＩＶａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＶａ）
【０４７７】
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、（Ｄ）−Ａｓｐまたは（Ｄ）−Ｄａｂであり；
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＯｃｔＧｌｙであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、（Ｄ）−Ａｓｐまたは（Ｄ）−Ｄａｂであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、ａ−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ）、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、ＢＩＰ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＯｃｔＧｌｙであり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ  Ｔｌｅ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒであり；
Ｘ１５は、β−ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒであり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎまたはＴｈｒであり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる、８〜２０アミノ酸のアミノ酸配列である）
の構造を有する。
【０４７８】
ＩＶａのある特定の実施形態では、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｌｅであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ，βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒであり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒである。
【０４７９】
式（ＩＶ）のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌであり；Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ８は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ−（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、ＰｈｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔｇＧｌｙ、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、Ｎａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、ＢＩＰ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、ＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｅであり；Ｘ１４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃであり；Ｘ１５は、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ａｒｇまたはβ−Ａｌａであり；Ｘ１６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであり；またはＸ１７は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎである。
【０４８０】
式（ＩＶ）のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌであり；Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ８は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ−（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、ＰｈｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔｇＧｌｙ、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、Ｎａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、ＢＩＰ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、ＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｅであり；Ｘ１４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃであり；Ｘ１５は、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇであり；Ｘ１６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓ���、Ｔｈｒであり；またはＸ１７は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎである。
【０４８１】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を通じて環化している。特定の実施形態では、分子内結合は、アミド結合である。
【０４８２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０４８３】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全ては、存在しない。
【０４８４】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４８５】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全ては、存在しない。
【０４８６】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｄａｐ、Ｄａｂ、または（Ｄ）Ｄａｂであり、Ｘ９は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、またはＡｓｐである。式Ｉのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｇｌｕ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＡｓｐであり、Ｘ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐまたは（Ｄ）Ｄａｂである。
【０４８７】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在せず、かつＸ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。
【０４８８】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ｇｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；およびＸ８は、Ｇｌｎであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、または４個全てを含む。
【０４８９】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）であること；Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであること；Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、またはＡｒｇであること；Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはβ−Ａｌａであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、または７個を含む。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、Ｔｙｒであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐであること；Ｘ１２は、Ａｒｇであること；Ｘ１３は、Ｇｌｕであること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、または７個を含む。
【０４９０】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ｇｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｔｙｒであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐであること；Ｘ１２は、Ａｒｇであること；Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上またはその全てを含む。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ｇｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｔｙｒであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐであること；Ｘ１２は、Ａｒｇであること；Ｘ１３は、Ｇｌｕであること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上  １０個以上またはその全てを含む。
【０４９１】
式ＩＶのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、およびＧｌｎであり；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６は、それぞれ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、およびＡＥＡである。
【０４９２】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、
Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｘａａ９−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］（式ＩＶｂ）
【０４９３】
（式中、Ｘａａ４およびＸａａ９は、それぞれ独立にＤａｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、（Ｄ）−Ａｓｐおよび（Ｄ）−Ｄａｂから選択され、Ｘａａ４とＸａａ９が、分子内結合、例えば環状アミドを形成することが可能であり；Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）を含むコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式ＩＶのペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。
【０４９４】
式ＩＶのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表７に示されている構造を有する、または表７に記載されるアミノ酸配列を含む。
【０４９５】
本発明のある特定の例示的なペプチド阻害剤は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）および（Ｖｈ）のいずれか、および表２〜５にも示され、そこでは、選択されたペプチド阻害剤のアミノ酸配列が提示されている。これらのペプチド阻害剤は、酢酸塩である。
【０４９６】
ペプチド阻害剤の任意選択の特性
本発明のペプチド阻害剤のいずれかは、例えば下記の通りさらに定義することができる。本明細書に記載されるさらに定義される特徴のそれぞれは、特定の位置において指定されるアミノ酸により、さらに定義される特徴の存在が可能になる任意のペプチド阻害剤に適用することができることが理解される。
【０４９７】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０４９８】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤またはその単量体サブユニットは、直鎖状であるか、または環化していない。ペプチドが直鎖状であるか、または環化していないある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は任意のアミノ酸であってよい。
【０４９９】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、Ｘ４およびＸ９を通じて環化している。
【０５００】
種々の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み、例えば、アセチルである。Ｒ１は、ペプチドのアミノ末端に位置する典型的なアミン基を置き換えるものまたはそれに加えて存在するものであってよいことが理解される。さらに、Ｒ１は存在しなくてよいことが理解される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択されるＮ末端を含み、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み、例えばアセチルである。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、結合、例えば、共有結合である。
【０５０１】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートしたアミドから選択される。一実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、ｐＧｌｕである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ１はアセチルであり、それにより、ペプチド阻害剤は、例えば、Ｎ末端アミノ酸残基、例えば、Ｎ末端Ｐｅｎ残基またはＡｂｕ残基をキャップまたは保護するために、そのＮ末端においてアシル化されている。
【０５０２】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、酸である。ある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、酢酸、ギ酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸、ヘキサデカン酸、４−ビフェニル酢酸、４−フルオロフェニル酢酸、没食子酸、ピログルタミン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、４−メチルビシクロ（２．２．２）−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸から選択される酸である。
【０５０３】
特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸から選択されるアルキルスルホン酸である。
【０５０４】
特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択されるアリールスルホン酸である。
【０５０５】
本発明のペプチドが、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物とのコンジュゲーションを含む一部の実施形態では、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸の形態で称される。したがって、いかなる形でも限定するものではないが、例として、イソ吉草酸とペプチドのコンジュゲーションを、イソバレリル（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２と称することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションを、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２と称する。酸の形態でのコンジュゲーションへの言及は、ペプチド阻害剤に存在する形態を包含するものとする。
【０５０６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、結合、ＯＨまたはＮＨ２から選択されるＣ末端（例えば、Ｒ２またはＣ末端部分）を含む。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、結合である。本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかの種々の実施形態では、Ｒ２またはＣ末端部分は、ＯＨまたはＮＨ２である。Ｒ２またはＣ末端部分は、一般にはペプチドのカルボキシ末端に位置するカルボキシ基を置き換えるものまたはそれに加えて存在するものであってよいことが理解される。さらに、Ｒ２は存在しなくてよいことが理解される。
【０５０７】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。
【０５０８】
本明細書に記載される式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘのいずれかまたは両方が、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。本明細書に記載される式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘのいずれかまたは両方が、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１７２２７２号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。
【０５０９】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、Ｘ９アミノ酸残基のカルボキシ末端の少なくとも３アミノ酸残基、少なくとも４アミノ酸残基、少なくとも５アミノ酸残基、少なくとも６アミノ酸残基、または少なくとも７アミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ９アミノ酸残基のカルボキシ末端の３〜１１アミノ酸残基、３〜１０アミノ酸残基、３〜９アミノ酸残基、３〜８アミノ酸残基、３〜７アミノ酸残基、３〜６アミノ酸残基、３〜５アミノ酸残基、３〜４アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、６アミノ酸残基、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、または１１アミノ酸残基を含む。
【０５１０】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、Ｘ４とＸ９との間の４アミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、Ｘ４とＸ９は、どちらもシステインである。
【０５１１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される式のいずれかのペプチド阻害剤は、Ｘ４〜Ｘ１５で示されるアミノ酸残基または部分を含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ１〜Ｘ３またはＸ１６〜Ｘ２０を含まない。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ１〜Ｘ３のいずれかに対応する１〜３アミノ酸残基のＮ末端伸長を含む。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の任意の１つまたは複数は、存在する場合、Ｄ−アミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ１６〜Ｘ２０のいずれかに対応する１〜５アミノ酸残基のＣ末端伸長を含む。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０の任意の１つまたは複数は、存在する場合、Ｄ−アミノ酸である。Ｎ末端および／またはＣ末端伸長において存在し得る例示的なアミノ酸残基が表３および５に示されている。これらの表はそれぞれ、第１のペプチド阻害剤を、Ｎ末端伸長、Ｃ末端伸長、および／またはコンジュゲート部分を含むその誘導体と共に示す。本発明は、１つまたは複数のそのようなＮ末端伸長、Ｃ末端伸長、および／またはコンジュゲート部分を含む本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの誘導体を含む。ある特定の実施形態では、表３および５において伸長した位置に示されているアミノ酸残基のいずれかが、本発明のペプチド阻害剤内に任意の組合せで存在し得る。特定の実施形態では、Ｎ末端および／またはＣ末端伸長は、例えば、被験体に投与された際の半減期の増大を伴う。
【０５１２】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ７位〜Ｘ１１位にアミノ酸配列モチーフ、Ｗ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｗを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ４位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｃ−Ｘ−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｗを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ４位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｐｅｎ−Ｘ−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｐｅｎ−Ｙ−Ｗを含む。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの両方は、例えば、Ｘ７位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｗ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｗを含まず、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である。
【０５１３】
本明細書に記載される式またはペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４に対してＮ末端側の１つまたは複数のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０５１４】
本明細書に記載される式またはペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ２位にアミノ酸を含む。特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、または（Ｄ）Ａｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、または（Ｄ）Ａｓであり、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇである。
【０５１５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方が、任意選択で、そのＣ末端に、以下のアミノ酸配列：
ＥＮＧ；
ＥＮＮ；
［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ；
［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ；
［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ
［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ；
［α−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ；
［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ；
Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ；
Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］；
［Ｄａｐａ］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］；
［Ｏｒｎ］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］；
［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ；
［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
［Ａｃｈｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；または
［Ａｃｐｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ
のうちの１つを含む。
【０５１６】
特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの１つが、ペプチドの末端Ｃ末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、Ｘ１３〜Ｘ１５またはＸ１２〜Ｘ１５またはＸ１４〜Ｘ１６またはＸ１３〜Ｘ１７に対応する。
【０５１７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方が、任意選択で、そのＣ末端に、以下のアミノ酸配列：
ＷＱＣＹ−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］；
ＷＱＣ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］；
ＷＱＣ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］；
ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［１−Ｎａｌ］；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］；または
【０５１８】
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＯＣＨ３）］
のうちの１つを含む。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの１つが、ペプチドの末端Ｃ末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、Ｘ７〜Ｘ１２またはＸ７〜Ｘ１１またはＸ７〜Ｘ１０に対応する。
【０５１９】
ペプチド単量体阻害剤とペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの両方を含めた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド単量体阻害剤または単量体サブユニットは、そのＮ末端アミノ酸残基とそのＣ末端アミノ酸残基の間のペプチド結合を介して環化している。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合と、そのＮ末端アミノ酸残基とそのＣ末端アミノ酸残基の間のペプチド結合をどちらも含む。ある特定の実施形態では、分子内結合は、本明細書に記載されるもののいずれか、例えば、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。
【０５２０】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；および
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］、
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここで、Ｐｅｎ残基は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合によって結合している。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであり；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
【０５２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；および
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］、
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここでＡｂｕおよびＣは、分子内チオエーテル結合によって連結している。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであり；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
【０５２２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかは、そのＮ末端アミノ酸残基とそのＣ末端アミノ酸残基の間のペプチド結合によってさらに環化していてよい。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ３またはＸ４と、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９またはＸ２０のいずれか１つとの間にペプチド結合を含む。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、それらのＮ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸残基の間にペプチド結合を含み、また、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合も含む。ある特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合または本明細書に記載される他の結合のいずれかである。
【０５２３】
ペプチド二量体
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において、あるいは、添付の表、図面または配列表中に記載される単量体ペプチド阻害剤のいずれかの二量体を含めた、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される一般的な用語「ペプチド阻害剤」の範囲内に入る。本発明の例示的な二量体は、添付の表にも示されており、そこでは、二量体化した単量体サブユニットが角括弧に示され、その後にリンカーが示されている。別段の指定のない限り、サブユニットは、それらのＣ末端を介して連結している。ペプチド二量体に見られるような「二量体」という用語は、２つのペプチド単量体サブユニットが連結した化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体をもたらす２つの同一の単量体サブユニットを含んでもよく、ヘテロ二量体をもたらす２つの同一でない単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、一方の単量体サブユニット内のシステイン残基と他方の単量体サブユニット内のシステイン残基の間のジスルフィド結合によって連結した２つのペプチド単量体サブユニットを含む。
【０５２４】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、特にペプチド内に遊離のシステイン残基が存在する場合、二量体コンフォメーションで活性であり得る。ある特定の実施形態では、これは、合成された二量体として生じるか、または特に、遊離のシステイン単量体ペプチドが存在し、酸化条件下である場合に、二量体化する。一部の実施形態では、二量体は、ホモ二量体である。他の実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。
【０５２５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体阻害剤は、これだけに限定されないが、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に示されているペプチド配列のいずれかを含むホモ二量体またはヘテロ二量体を含めた、本発明のペプチド阻害剤を２つ含むペプチド二量体である。
【０５２６】
表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に列挙されているある特定のアミノ酸配列は、アミノ酸に対する１文字コードを使用して示されている。しかし、単量体ペプチド阻害剤配列のみが示されている場合、ある特定の実施形態では、本教示に従い、および一般に、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５において示されている通り、これらの単量体ペプチド阻害剤、すなわち、単量体サブユニットが二量体化してペプチド二量体阻害剤を形成することが理解される。
【０５２７】
ある特定の実施形態では、本発明の単量体サブユニットは、適切な連結部分、例えば、各ペプチド単量体サブユニットに１つの２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋によって、またはこれだけに限定されないが、本明細書において定義されているものを含めた別の適切なリンカー部分によって二量体化することができる。単量体サブユニットのいくつかは、どちらも遊離アミンを含むＣ末端およびＮ末端を有することが示されている。したがって、ペプチド二量体阻害剤を作製するために、単量体サブユニットを、Ｃ末端の遊離アミンまたはＮ末端の遊離アミンのいずれかが排除されるように修飾し、それにより、残りの遊離アミンでの二量体化を可能にすることができる。さらに、いくつかの場合には、１つまたは複数の単量体サブユニットの末端を、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、およびグルタル酸からなる群より選択されるアシル化有機化合物を用いてアシル化する。いくつかの場合には、単量体サブユニットは、遊離のカルボキシ末端と遊離のアミノ末端をどちらも含み、それにより、使用者は、サブユニットを選択的に修飾して所望の末端における二量体化を達成することができる。したがって、本発明の単量体サブユニットを選択的に修飾して、所望の二量体化のための単一の特定のアミンを達成することができることが当業者には理解されよう。
【０５２８】
さらに、本明細書に開示されている単量体サブユニットのＣ末端残基は任意選択でアミドであることが理解される。さらに、ある特定の実施形態では、Ｃ末端における二量体化は、当技術分野で一般に理解されているアミン官能性を有する側鎖を有する適切なアミノ酸を使用することによって容易になることが理解される。Ｎ末端残基に関しては、二量体化は、末端残基の遊離アミンを通じて達成することもでき、当技術分野で一般に理解されている遊離アミンを有する適切なアミノ酸の側鎖を使用することによって達成することもできることが一般に理解されている。
【０５２９】
単量体サブユニットを接続するリンカー部分は、本明細書における教示に適合する任意の構造、長さ、および／またはサイズを含んでよい。少なくとも１つの実施形態では、リンカー部分は、システイン、リシン、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適切な脂肪族、芳香族、複素環式芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）、および分子量がおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａであるポリエチレングリコールに基づくリンカーからなる非限定的な群より選択される。適切なリンカー部分の非限定的な例を表２Ａに提示する。
【表２Ａ−１】
2018522008.tif 000022
【表２Ａ−２】
2018522008.tif 000023
【表２Ａ−３】
2018522008.tif 000024
【表２Ａ−４】
2018522008.tif 000025
【０５３０】
一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分を介して二量体化している。一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、各単量体サブユニットに１つの２つのシステイン残基間に形成された分子間ジスルフィド結合を介して二量体化している。一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分と、２つのシステイン残基間に形成された分子間ジスルフィド結合の両方を介して二量体化している。一部の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合の代わりに、チオエーテル、ラクタム、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニドまたはオレフィンである。
【０５３１】
二量体の一実施形態の例示的な図を下に示す：
【化３】
2018522008.tif 000026
【０５３２】
本明細書に開示されているリンカー（例えば、Ｃ末端およびＮ末端リンカー）部分は適切なものの非限定的な例であること、および本発明は任意の適切なリンカー部分を含み得ることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の一部の実施形態は、本明細書の表のいずれかに示されているまたは本明細書の表のいずれかに示されている配列を含むか、またはそれからなるペプチドから選択される２つの単量体サブユニットで構成されるホモ二量体またはヘテロ二量体ペプチド阻害剤を含み、ここで、それぞれの単量体サブユニットのＣ末端またはＮ末端（または内部のアミノ酸残基）が任意の適切なリンカー部分によって連結して、ＩＬ−２３Ｒ阻害活性を有する二量体ペプチド阻害剤が提供される。ある特定の実施形態では、リンカーが一方の単量体サブユニットのＮ末端またはＣ末端および他方の単量体サブユニットの内部のアミノ酸残基に結合し、二量体が構成される。ある特定の実施形態では、リンカーが一方の単量体サブユニットの内部のアミノ酸残基および他方の単量体サブユニットの内部のアミノ酸残基に結合し、二量体が構成される。さらなる実施形態では、リンカーは両方のサブユニットのＮ末端またはＣ末端に結合する。
【０５３３】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の２つまたはそれより多いポリペプチド配列を含む。
【０５３４】
一実施形態では、本発明のペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなり、本明細書に記載される式Ｉａの配列を含む。
【０５３５】
特定の実施形態では、単量体サブユニットの一方または両方が、本明細書に記載される式Ｘ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか１つの配列を含む。
【０５３６】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、８〜２０アミノ酸の長さであり、本明細書に記載される式、例えば、式Ｘ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれかの配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、８〜２０アミノ酸の長さであり、式Ｘ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか１つの配列を含む。
【０５３７】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、式ＶＩ：
【０５３８】
（Ｒ１−Ｘ−Ｒ２）２−Ｌ（ＶＩ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を有し、
【０５３９】
式中、各Ｒ１は、それぞれ独立に、存在しないか、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＲ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【０５４０】
各Ｒ２は、それぞれ独立に、存在しないか、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＯＨまたはＮＨ２から選択され；
【０５４１】
Ｌは、リンカー部分であり；
【０５４２】
各Ｘは、それぞれが、本明細書に記載される式Ｉａの配列を含むか、またはそれからなる、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基アミノ酸の長さを含むか、またはそれからなる、それぞれ独立に選択されたペプチド単量体サブユニットである。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットは、本明細書に記載される式Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｓ、Ｉｔ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ〜Ｖｈの配列を含むか、またはそれからなる。
【０５４３】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、例えば、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を介して環化している。ペプチド単量体サブユニットの両方が環化しているある特定の実施形態では、２つのペプチド単量体サブユニットの間で分子内結合は同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態では、分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である。
【０５４４】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、独立して、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓおよびＤ−ｈＣｙｓから選択され、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０５４５】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕおよびＤ−Ｌｙｓから選択され、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０５４６】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、それぞれ独立に、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシンから選択され、ペプチド二量体阻害剤は、トリアゾール環を通じて環化している。一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、それぞれ独立に、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシンから選択され、ペプチド二量体阻害剤は、閉環メタセシスを介して環化して、対応するオレフィン／「ステープルドペプチド」が生じる。
【０５４７】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４は、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０５４８】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４は、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、またはＳｅｃであり、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）またはＳｅｃであり、分子内結合は、セレノエーテル結合である。
【０５４９】
ある特定の実施形態では、分子内結合の一方または両方が、ジセレニド結合である。
【０５５０】
ある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、直鎖状であるか、または環化していない。
【０５５１】
ペプチド二量体阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷである。ある特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、各Ｘ１０は、Ｙであり、各Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣである。ある特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、各Ｘ１０は、Ｙであり、各Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸である。
【０５５２】
ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方は、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｉに示されている構造を有する、もしくは本明細書において示されている、例えば、表３Ａ〜３Ｉに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはペプチド二量体阻害剤は、本明細書において、例えば、表３Ｆに示されている構造を有する、もしくは本明細書において示されている、例えば、表３Ｆに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、各サブユニットのＮ末端は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択される部分を含み、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含む。
【０５５３】
特定の実施形態では、各Ｒ１（またはＮ末端部分）は、独立して、結合（例えば、共有結合）であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、および単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含む。
【０５５４】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各Ｒ１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートしたアミドから選択される。
【０５５５】
特定の実施形態では、各Ｒ２（またはＣ末端部分）は、独立して、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＯＨもしくはＮＨ２から選択される。
【０５５６】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、各Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。
【０５５７】
特定の実施形態では、一方または両方のＸは、本明細書に記載される式のいずれか１つの配列を含むか、またはそれからなる。二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１７２２７２号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。
【０５５８】
Ｘ４位にＣｙｓを含み、Ｘ９位にＣｙｓを含む本発明のペプチド阻害剤（単量体と二量体の両方）の特定の実施形態では、Ｘ４位のＣｙｓおよびＸ９位のＣｙｓは、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０５５９】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであるとは限らない。
【０５６０】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷである。
【０５６１】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣである。
【０５６２】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の少なくとも２つのシステイン残基は、分子内または分子間のいずれかのジスルフィド架橋によって連結している。
【０５６３】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩｘ、Ｉａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０５６４】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩｘ、Ｉａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。
【０５６５】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０５６６】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１５は、ＧｌｙまたはＳｅｒである。
【０５６７】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１６は、ＡＥＡまたはＡＥＰである。
【０５６８】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＴｙｒもしくはＰｈｅ、またはＴｙｒもしくはＰｈｅの類似体である。
【０５６９】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０５７０】
本明細書に記載されるペプチド二量体阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｒ１のいずれかまたは両方は、水素である。
【０５７１】
本発明のペプチド二量体阻害剤の特定の実施形態では、リンカー部分（Ｌ）は、本明細書に記載されるまたは表２Ａもしくは２Ｂに示されているリンカーのいずれかである。ある特定の実施形態では、Ｌは、リシンリンカー、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。
【０５７２】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかの種々の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットのそれぞれはそのＮ末端、Ｃ末端、または内部のアミノ酸残基を介してリンカー部分に付着している。
【０５７３】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端にリンカー部分が接続されている。
【０５７４】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端にリンカー部分が接続されている。
【０５７５】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットに、内部のアミノ酸に付着したリンカー部分が接続されている。
【０５７６】
ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、リンカー部分は、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。
【０５７７】
ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、実施例の表のいずれかに示されている構造を有するか、または実施例の表のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む。
【０５７８】
二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号に記載されるアミノ酸配列を含まず、またそれからなることはない。二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１７２２７２号に記載されるアミノ酸配列を含まず、またそれからなることはない。
【０５７９】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の少なくとも２つのシステイン残基は、分子内または分子間のいずれかのジスルフィド架橋によって連結している。
【０５８０】
ペプチド阻害剤コンジュゲートおよびバイオポリマー
ある特定の実施形態では、単量体および二量体のどちらも含めた本発明のペプチド阻害剤は、本明細書では半減期延長部分と称することができる親油性置換基およびポリマー部分などの１つまたは複数のコンジュゲートした化学的置換基を含む。いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、親油性置換基は、血流中でアルブミンに結合し、それにより、ペプチド阻害剤が酵素による分解から遮蔽され、したがって、その半減期が増強されると考えられる。さらに、ポリマー部分により、半減期が増強され、血流中でのクリアランスが低下すると考えられる。
【０５８１】
追加的な実施形態では、ペプチド阻害剤、例えば式（Ｖａ）〜（Ｖｈ）のペプチド（ｐｅｔｉｄｅ）のいずれかは、阻害剤内に存在するアミノ酸残基に付着したリンカー部分をさらに含み、例えば、リンカー部分が、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合していてよい。
【０５８２】
追加的な実施形態では、ペプチド阻害剤、例えば式（Ｖａ）〜（Ｖｈ）のペプチドのいずれかは、阻害剤内に存在するアミノ酸残基に付着した半減期延長部分をさらに含み、例えば、半減期延長部分が、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合していてよい。
【０５８３】
追加的な実施形態では、ペプチド阻害剤、例えば式（Ｖａ）〜（Ｖｈ）のペプチドのいずれかは、阻害剤内に存在するアミノ酸残基に付着したリンカー部分に付着した半減期延長部分をさらに含み、例えば、半減期延長部分が、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合したリンカー部分に結合していてよい。
【０５８４】
特定の実施形態では、ＩＬ２３Ｒ類似体は、以下に示す構造：
【化４】
2018522008.tif 000027
（式中、ｎ＝０〜２４またはｎ＝１４〜２４である）
を有する半減期延長部分を含む。
【０５８５】
ある特定の実施形態では、本発明のＩＬ２３Ｒ類似体は、表７に示されている半減期延長部分を含む。
【表７】
2018522008.tif 000028
【０５８６】
ある特定の実施形態では、半減期延長部分は、ペプチド阻害剤に直接結合しているが、他の実施形態では、半減期延長部分は、リンカー部分、例えば、表６または８に示されているもののいずれかを介してペプチド阻害剤に結合している。
【０５８７】
【表８−１】
2018522008.tif 000029
【表８−２】
2018522008.tif 000030
【０５８８】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、表９ａに示されている以下の組合せのいずれかを含めた、表８に示されているリンカー部分のいずれか、および、表７に示されている半減期延長部分のいずれかを含む。
【表９ａ−１】
2018522008.tif 000031
【表９ａ−２】
2018522008.tif 000032
【０５８９】
一部の実施形態では、例えば、表９ｂに示されている通り、ペプチドとコンジュゲート部分、例えば半減期延長部分の間に複数のリンカーが存在してよい。
【表９ｂ】
2018522008.tif 000033
【０５９０】
コンジュゲートリンカーおよび／または半減期延長部分を有するものを含めた本発明のペプチド阻害剤の実例を、以下に示す。別段の指定のない限り、アミノ酸は全てＬアミノ酸である。本発明は、これだけに限定されないが、その酢酸塩を含めたこれらのペプチド阻害剤のいずれかの塩の形態も包含する。
【化５】
2018522008.tif 000034
例１：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２
【化６】
2018522008.tif 000035
例１ａ：Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２
【化７】
2018522008.tif 000036
例２：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２
【化８】
2018522008.tif 000037
例３：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（リンカー−半減期延長部分）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２
【化９】
2018522008.tif 000038
例３ａ：Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（リンカー−半減期延長部分）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２
【化１０】
2018522008.tif 000039
例４：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＮ−ＮＨ２
【化１１】
2018522008.tif 000040
例４ａ：Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＮ−ＮＨ２
【化１２】
2018522008.tif 000041
例５：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＨ２
【化１３】
2018522008.tif 000042
例５ａ：Ａｃ［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＨ２
【化１４】
2018522008.tif 000043
例６：［半減期延長部分−リンカー］−［シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２
【化１５】
2018522008.tif 000044
例６ａ：［半減期延長部分−リンカー］−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−［シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２
【化１６】
2018522008.tif 000045
例７：［半減期延長部分−リンカー］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２
【化１７】
2018522008.tif 000046
例８：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＨ２
【化１８】
2018522008.tif 000047
例９：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）−（リンカー−半減期延長部分）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２
【化１９】
2018522008.tif 000048
例１０：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＮ−ＮＨ２
【０５９１】
ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基、すなわち、半減期延長部分を含む本発明のペプチド阻害剤の半減期は、同じであるがコンジュゲートした化学的置換基を有さないペプチド阻害剤の半減期の少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。ある特定の実施形態では、親油性置換基および／またはポリマー部分により、ペプチド阻害剤の上皮を通る透過性および／または粘膜固有層におけるその保持が増強される。ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の上皮を通る透過性および／または粘膜固有層における保持は、同じであるがコンジュゲートした化学的置換基を有さないペプチド阻害剤の半減期の１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。
【０５９２】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤内の１つまたは複数のアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖が親油性置換基にコンジュゲート（例えば、共有結合により付着）している。親油性置換基は、アミノ酸の側鎖内の原子と共有結合していてもよく、あるいは、アミノ酸の側鎖と１つまたは複数のスペーサーを介してとコンジュゲートしていてもよい。スペーサーが存在する場合、それにより、ペプチド類似体と親油性置換基の間に間隔を付与することができる。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２〜５に示されているコンジュゲート部分のいずれかを含む。
【０５９３】
ある特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｃ原子を４個〜３０個、例えば、Ｃ原子を少なくとも８個または１２個、好ましくはＣ原子を２４個もしくはそれ未満、またはＣ原子を２０もしくはそれ未満有する炭化水素鎖を含んでよい。炭化水素鎖は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。ある特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸の側鎖またはスペーサーへの付着の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されている。一部の実施形態では、炭化水素鎖は、アシル基で置換されており、したがって、炭化水素鎖により、アルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイルまたはステアロイルの一部が形成され得る。
【０５９４】
親油性置換基は、本発明のペプチド阻害剤内の任意のアミノ酸の側鎖とコンジュゲートしていてよい。ある特定の実施形態では、アミノ酸の側鎖は、スペーサーまたは親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成するためのカルボキシ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミド基またはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓまたはＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎとコンジュゲートしていてよい。ある特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｌｙｓとコンジュゲートしている。親油性置換基を付加する場合には、本明細書において提供されるいずれかの式においてＬｙｓと示されているアミノ酸は、例えば、Ｄｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎで置き換えることができる。
【０５９５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、化学的部分をペプチド内の１つまたは複数のアミノ酸の側鎖とコンジュゲートさせることにより、例えば、安定性が増強されるように、透過性が増大するように、または薬物様特性が増強されるように、修飾することができる。例えば、リシンＮ（イプシロン）のＮ（イプシロン）、アスパラギン酸のβ−カルボキシル、またはグルタミン酸のγ−カルボキシルに適切に官能性をもたせる（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅ）ことができる。したがって、修飾ペプチドを作製するために、ペプチド内のアミノ酸を適切に修飾することができる。さらに、いくつかの場合には、側鎖を、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、グルタル酸または胆汁酸からなる群より選択されるアシル化有機化合物を用いてアシル化する。一連のコンジュゲート、例えば、ＰＥＧ４、イソｇｌｕおよびこれらの組合せを連結することができることが当業者には理解されよう。ペプチド内のアミノ酸を等配電子的（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ）に置き換えることができ、例えば、ＬｙｓをＤａｐ、Ｄａｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはＯｒｎで置き換えることができることが当業者には理解されよう。ペプチド内の修飾された残基の例が表１Ｂに示されている。
【表１Ｂ−１】
2018522008.tif 000049
【表１Ｂ−２】
2018522008.tif 000050
【表１Ｂ−３】
2018522008.tif 000051
【０５９６】
本発明のさらなる実施形態では、その代わりにまたはそれに加えて、例えば、溶解度および／またはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、血漿中）での半減期および／または生物学的利用能を増大させるために、本発明のペプチド阻害剤中の１つまたは複数のアミノ酸残基の側鎖をポリマー部分とコンジュゲートする。そのような修飾により、治療用タンパク質およびペプチドのクリアランス（例えば、腎クリアランス）が低下することも公知である。
【０５９７】
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」とは、一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧは、それらの分子量に応じてポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても公知である。ＰＥＯ、ＰＥＥ、またはＰＯＧとは、本明細書で使用される場合、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。３つの名称は、化学的に同義であるが、ＰＥＧは分子質量が２０，０００Ｄａ未満のオリゴマーおよびポリマーを指し、ＰＥＯは分子質量が２０，０００Ｄａ超のポリマーを指し、ＰＯＥはあらゆる分子質量のポリマーを指すという傾向がある。ＰＥＧおよびＰＥＯは、それらの分子量に応じて、液体または低融点の固体である。本開示全体を通して、３つの名称は、区別せずに使用される。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって調製され、３００Ｄａ〜１０，０００，０００Ｄａの広範囲の分子量にわたって市販されている。分子量が異なるＰＥＧおよびＰＥＯは異なる適用に使用され、また、鎖長の影響に起因して物理特性（例えば、粘度）が異なり、それらの化学的性質はほぼ同一である。ポリマー部分は、水溶性であり（両親媒性または親水性）、無毒性であり、かつ薬学的に不活性であることが好ましい。適切なポリマー部分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマーまたはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）、またはポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）が挙げられる。例えば、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ６８巻：１頁（１９９８年）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ６巻：１５０頁（１９９５年）；およびＣｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒａｐ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．  ９巻：２４９頁（１９９２年）を参照されたい。半減期を延長させる目的で調製されるＰＥＧ、例えば、モノ−メトキシ末端化ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）などのモノ活性化、アルコキシ末端化ポリアルキレン酸化物（ＰＯＡ）も包含される；ビス活性化ポリエチレンオキシド（グリコール）または他のＰＥＧ誘導体も企図されている。適切なポリマーは、重量が実質的に変動し、約２００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａまたは約２００Ｄａ〜約６０，０００Ｄａが本発明の目的に関して通常選択される。ある特定の実施形態では、分子量が２００〜２，０００または２００〜５００のＰＥＧを使用する。重合プロセスに使用される開始剤に応じて異なる形態のＰＥＧも使用することができ、一般的な開始剤は、単官能メチルエーテルＰＥＧ、またはｍＰＥＧと省略されるメトキシポリ（エチレングリコール）である。
【０５９８】
低分子量ＰＥＧも純粋なオリゴマーとして利用可能であり、単分散、均一、または不連続と称される。本発明のある特定の実施形態ではこれらを使用する。
【０５９９】
異なる幾何学的配置のＰＥＧも利用可能である：分岐ＰＥＧは、中心コア基から発する３〜１０個のＰＥＧ鎖を有し；星状ＰＥＧは、中心コア基から発する１０〜１００個のＰＥＧ鎖を有し；櫛状ＰＥＧは、ポリマー骨格上に垂直にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を有する。ＰＥＧは、直鎖状のものであってもよい。多くの場合にＰＥＧの名称に含まれる数字は、それらの平均分子量を示す（例えば、ｎ＝９であるＰＥＧは、平均分子量がおよそ４００ダルトンであり、ＰＥＧ４００と標識される）。
【０６００】
本明細書で使用される場合、「ペグ化」とは、本発明のペプチド阻害剤にＰＥＧ構造を共有結合でカップリングする行為を指し、当該ペプチド阻害剤はその後「ペグ化ペプチド阻害剤」と称される。ある特定の実施形態では、ペグ化側鎖のＰＥＧは、分子量が約２００〜約４０，０００のＰＥＧである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’、または式Ｉ’’のペプチドのスペーサーをペグ化する。ある特定の実施形態では、ペグ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、またはＰＥＧ１１である。ある特定の実施形態では、ペグ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。
【０６０１】
他の適切なポリマー部分としては、ポリ−リシン、ポリ−アスパラギン酸およびポリ−グルタミン酸などのポリ−アミノ酸が挙げられる（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚら（１９９５年）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、６巻：３３２〜３５１頁；Ｈｕｄｅｃｚら（１９９２年）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、３巻、４９〜５７頁およびＴｓｕｋａｄａら（１９８４年）、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、７３巻：７２１〜７２９頁を参照されたい）。ポリマー部分は直鎖であっても分岐していてもよい。一部の実施形態では、ポリマー部分の分子量は、５００〜４０，０００Ｄａ、例えば、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａ、または２０，０００〜４０，０００Ｄａである。
【０６０２】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、そのようなポリマー部分を２つ以上を含んでよく、その場合、そのような部分全ての総分子量は、一般に、上に提示されている範囲内に入る。
【０６０３】
一部の実施形態では、ポリマー部分を、アミノ酸の側鎖のアミノ基、カルボキシル基またはチオール基にカップリングする（共有結合による連結によって）。ある特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基とＬｙｓ残基のイプシロンアミノ基であり、Ａｓｐ残基とＧｌｕ残基のカルボキシ基を関与させることもできる。
【０６０４】
カップリング反応を実施するために使用することができる適切な技法は、当業者にはよく知られている。例えば、メトキシ基を有するＰＥＧ部分をＣｙｓのチオール基に、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＬから市販されている試薬を使用してマレイミド連結によってカップリングすることができる。適切な化学的性質の詳細に関しては、ＷＯ２００８／１０１０１７、および上で引用されている参考文献も参照されたい。マレイミド官能性をもたせたＰＥＧを、Ｃｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基とコンジュゲートすることもできる。
【０６０５】
ジスルフィド結合の酸化は、本明細書で使用される場合、単一のステップで起こってもよいし、または２ステップのプロセスである。単一の酸化ステップの場合、本明細書で使用されるように、トリチル保護基が、組み立てる際中に使用されることが多く、切断中の脱保護とそれに続く溶液の酸化が可能になる。第２のジスルフィド結合が必要な場合、ネイティブな酸化または選択的な酸化の選択肢がある。直交性の保護基を必要とする選択的な酸化に関しては、Ａｃｍおよびトリチルをシステインに対する保護基として使用する。切断により、システインの１つの保護対が除去され、それによりこの対の酸化が可能になる。次いで、Ａｃｍ基で保護されたシステインの第２の酸化的脱保護ステップを実施する。ネイティブな酸化に関しては、全てのシステインにトリチル保護基を使用し、これにより、ペプチドの天然のフォールディングが可能になる。酸化ステップを実施するために使用することができる適切な技法は当業者にはよくわかるであろう。
【０６０６】
ポリ（エチレン）グリコールを含めたいくつかの化学的部分は、例えば、リシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基、システインアミノ酸残基に存在するチオール、または他の求核性アミノ酸の側鎖などの、２０種の天然に存在するアミノ酸に存在する官能基と反応する。ペプチド阻害剤中の複数の天然に存在するアミノ酸が反応する場合、これらの非特異的な化学反応により、ペプチド阻害剤中の異なる位置で１つまたは複数のポリ（エチレン）グリコール鎖とコンジュゲートしたペプチドの多くの異性体を含有する最終的なペプチド阻害剤が提供される。
【０６０７】
本発明のある特定の実施形態の１つの利点として、活性化ＰＥＧと、ペプチド阻害剤中に存在する天然に存在するアミノ酸とは非反応性の化学的性質によって反応する独特の官能基を有する１つまたは複数の非自然アミノ酸を組み入れることによって１つまたは複数の化学的部分（例えば、ＰＥＧなど）を付加できることが挙げられる。例えば、アジドおよびアルキン基は、タンパク質中の天然に存在する官能基の全てと非反応性である。したがって、望ましくない非特異的な反応を伴わずにＰＥＧまたは別の修飾が望まれるペプチド阻害剤中の１つまたは複数の特定の部位に非自然アミノ酸を組み入れることができる。ある特定の実施形態では、反応に関与する特定の化学的性質により、ＰＥＧ鎖とペプチド阻害剤の間に安定な共有結合による連結がもたらされる。さらに、そのような反応は、大多数のペプチドを損なわない穏やかな水性条件で実施することができる。ある特定の実施形態では、非自然アミノ酸残基はＡＨＡである。
【０６０８】
天然アミノ酸に付着させる化学的部分は、数および範囲が限定される。対照的に、非自然アミノ酸に付着させる化学的部分に関しては利用することができる化学的部分を標的分子に付着させるための有用な化学的性質の範囲が有意に広い。非自然アミノ酸、例えば、アルデヒド誘導体化アミノ酸またはケト誘導体化アミノ酸などの、化学的部分を付着させることができる反応性部位または側鎖を含有する非自然アミノ酸を含むあらゆるタンパク質（またはその一部）を含めた、基本的にあらゆる標的分子が、化学的部分を付着させるための基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）としての機能を果し得る。
【０６０９】
多数の化学的部分を特定の分子に当技術分野において公知の種々の方法によって結合または連結することができる。種々のそのような方法は、米国特許第８，５６８，７０６号に記載されている。実例として、アジド部分が、ＰＥＧまたは本明細書に記載される他のものなどの化学的部分をコンジュゲートすることにおいて有用であり得る。アジド部分は、反応性官能基としての機能を果たし、また、大多数の天然に存在する化合物には存在しない（したがって、天然に存在する化合物のネイティブなアミノ酸とは非反応性である）。アジドはまた、限られた数の反応パートナーとの選択的なライゲーションを受け、また、アジドは、小さく、分子サイズを著しく変更することなく生体試料に導入することができる。分子へのアジドの組入れまたは導入を可能にする１つの反応は、アジドの銅媒介性ヒュスゲン［３＋２］環化付加である。この反応は、ペプチド阻害剤を選択的にペグ化するために使用することができる。（Ｔｏｒｎｏｅら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６７巻：３０５７頁、２００２年；Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４１巻：５９６頁、２００２年；およびＷａｎｇら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２５巻：３１９２頁、２００３年、Ｓｐｅｅｒｓら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００３年、１２５巻、４６８６頁）。
【０６１０】
例示的なペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤、ならびにそれを作出する方法
したがって、本発明は、ＩＬ−２３と結合または会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。
【０６１１】
本発明の例示的なペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤が表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に示されており、選択された単量体ペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤のアミノ酸配列が提示され、また、ペプチド二量体阻害剤内に存在するリンカー部分が示されている。本明細書で考察されているプロトコールに従って、付随する表に示されている複数のペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤を合成し、環化させた。表Ｅ３Ａ〜Ｅ３Ｈ、Ｅ４Ａ、Ｅ４Ｂ、Ｅ５Ａ〜Ｅ５Ｃ、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４またはＥ１５には、付随する実施例に記載の通り、ホスホＳＴＡＴ３レベルの変化を測定することによって決定した、ＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３の結合の阻害またはＩＬ−２３シグナル伝達の阻害における選択された単量体ペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤についてのＩＣ５０値が提示されている。本発明の例示的なペプチド阻害剤は、式（Ｖ）で示され、また、選択されたペプチド阻害剤のアミノ酸配列が提示されている表２〜５に示されている。これらのペプチド阻害剤は、酢酸塩である。
【０６１２】
本発明のペプチド阻害剤は、当業者に公知である多くの技法によって合成することができる。ある特定の実施形態では、付随する実施例に記載される技法を使用して単量体サブユニットを合成し、精製し、二量体化する。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を作製する方法であって、これだけに限定されないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩまたは本明細書の表のいずれかに記載されるアミノ酸配列のいずれかを含めた本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、それからなる、またはそれから本質的になるペプチドを化学合成するステップを含む、方法を提供する。他の実施形態では、ペプチドを、化学合成する代わりに、組換えによって合成する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、二量体であり、方法は、ペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの両方を合成し、次いで、２つの単量体サブユニットを二量体化してペプチド二量体阻害剤を作製することを含む。種々の実施形態では、二量体化を、本明細書に記載される種々の方法のいずれかによって達成する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を作製する方法は、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を合成した後にそれを環化することをさらに含む。特定の実施形態では、環化を本明細書に記載される種々の方法のいずれかによって達成する。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を作製する方法であって、これだけに限定されないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩまたは添付の実施例、表もしくは配列表のいずれかに記載されるアミノ酸配列のいずれかを含めた本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、それからなる、またはそれから本質的になるペプチド内の２つのアミノ酸残基間に分子内結合、例えば、ジスルフィド結合、アミド結合、またはチオエーテル結合を導入するステップを含む、方法を提供する。
【０６１３】
関連する実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩまたは添付の実施例、表、もしくは配列表のいずれか１つに記載される配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
【０６１４】
さらに、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターを含む。
【０６１５】
処置方法
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞上のＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３の結合を阻害する方法であって、ＩＬ−２３に本発明のペプチド阻害剤を接触させるステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実施する。結合の阻害は、当技術分野で公知の種々の常套的な実験方法およびアッセイによって決定することができる。
【０６１６】
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞によるＩＬ−２３シグナル伝達を阻害する方法であって、ＩＬ−２３に本発明のペプチド阻害剤を接触させるステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実施する。特定の実施形態では、ＩＬ−２３シグナル伝達の阻害は、細胞におけるホスホＳｔａｔ３レベルの変化を測定することによって決定することができる。
【０６１７】
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２１またはＩＬ−２３Ｒ（例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達経路の活性化）に関連する状態または適応症を患っている被験体を処置するための方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、不適切な、調節解除された、または増大したＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ活性またはシグナル伝達を特徴とする状態または適応症を患っている被験体を処置するための方法であって、個体に、本発明のペプチド阻害剤を、被験体におけるＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する（部分的にまたは完全に）ために十分な量投与するステップを含む、方法が提供される。特定の実施形態では、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合の阻害は、被験体の特定の器官または組織、例えば、胃、小腸、大腸／結腸、腸粘膜、粘膜固有層、パイエル板、腸間膜リンパ節、またはリンパ本幹において起こる。
【０６１８】
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤を、それを必要とする被験体に提供することを含む。特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒに関連する疾患または障害の診断を受けている、またはそれが発生するリスクがあることが決定されている。特定の実施形態では、被験体は哺乳動物である。
【０６１９】
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年性ＩＢＤ、青年期ＩＢＤ、クローン病、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎（軸性脊椎関節炎）、乾癬性関節炎、または乾癬などの自己免疫性炎症ならびに関連する疾患および障害である。特定の実施形態では、疾患または障害は、乾癬（例えば、尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、滴状乾癬（ｇｕｔｔａｔｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、インバース乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症（Ｐａｌｍｏ−Ｐｌａｎｔａｒ  Ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ）、尋常性乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、または乾癬性紅皮症（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ））、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ  ｅｃｔｏｐｉｃａ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎／食道炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス関連腸症、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、ぶどう膜炎、または移植片対宿主病である。
【０６２０】
ある特定の関連する実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体におけるＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤を提供するステップを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の胃腸管におけるＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤を経口投与によって提供するステップを含む、方法を含む。特定の実施形態では、ＧＩ組織（例えば、小腸または結腸）における投与されたペプチド阻害剤の曝露は、血液中での曝露の少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍である。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の胃腸管におけるＩＬ２３またはＩＬ２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ２３のＩＬ２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、被験体にペプチド阻害剤を提供することを含み、ペプチド阻害剤がＩＬ−６とＩＬ−６Ｒの間の相互作用を遮断しないまたはＩＬ−１２シグナル伝達経路とは拮抗しない、方法を含む。さらなる関連する実施形態では、本発明は、ＧＩ炎症および／またはＧＩへの好中球浸潤を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に本発明のペプチド阻害剤を提供するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤（すなわち、第１の治療剤）を、それを必要とする被験体に第２の治療剤と組み合わせて提供することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤を被験体に、ペプチド阻害剤を被験体に投与する前に、かつ／またはそれと同時に、かつ／またはその後に提供する。特定の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、または免疫調節剤である。別の実施形態では、方法は、被験体に第３の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合する抗体である。
【０６２１】
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはペプチド阻害剤を含む医薬組成物を、持続放出マトリクスに懸濁させる。持続放出マトリクスは、本明細書で使用される場合、酵素によるもしくは酸−塩基加水分解によってまたは溶解によって分解できる材料、通常はポリマーでできたマトリクスである。マトリクスは、体内に挿入されると、酵素および体液による作用を受ける。持続放出マトリクスは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料から選択されることが望ましい。生分解性マトリクスの一実施形態は、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）のいずれかの１つのマトリクスである。
【０６２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の本発明のペプチド阻害剤と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とは、無毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の型の製剤補助材料（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を指す。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含めることも望ましい場合がある。
【０６２３】
ある特定の実施形態では、組成物を、経口的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、直腸内に、局所的に（散剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、または経皮パッチによってなど）、吸入（例えば、鼻腔内スプレーなど）によって、眼に（例えば、眼内になど）または頬側に投与する。「非経口的」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内および関節内注射および注入を含む投与形式を指す。したがって、ある特定の実施形態では、組成物をこれらの投与経路のいずれかによって送達するために製剤化する。
【０６２４】
ある特定の実施形態では、非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水性溶液、分散物、懸濁物もしくはエマルション、または使用する直前に滅菌された注射可能な溶液もしくは分散物に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性担体および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なそれらの混合物、β−シクロデキストリン、植物油（例えば、オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散物の場合では必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有してよい。注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含めることによって達成することができる。
【０６２５】
注射可能なデポー形態としては、１つまたは複数の生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、およびＰＥＧなどの（ポリ）グリコールにおいてペプチド阻害剤の微小封入（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによって作出されたものが挙げられる。ペプチドとポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、ペプチド阻害剤の放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、ペプチド阻害剤を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによっても調製される。
【０６２６】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用する直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０６２７】
局所投与は、肺および眼の表面を含めた皮膚または粘膜への投与を含む。吸入および鼻腔内用のものを含めた局所的肺投与用の組成物は、水性製剤および非水性製剤中の溶液および懸濁物を含み、また、加圧されていても加圧されていなくてもよい乾燥粉末として調製することができる。加圧されていない粉末組成物では、細かく分割された形態の活性成分を、例えば直径が最大１００マイクロメーターのサイズを有する粒子を含むより大きなサイズの薬学的に許容される不活性担体との混合物で使用することができる。適切な不活性担体としては、ラクトースなどの糖が挙げられる。
【０６２８】
あるいは、組成物は、窒素または液化ガス噴霧体などの、加圧され、圧縮ガスを含有するものであってよい。液化噴霧体媒体および実際には総組成物は、活性成分がその中にいかなる実質的な程度にも溶解していないものであってよい。加圧組成物は、液体または固体の非イオン性表面活性剤などの表面活性剤も含有するものであってもよく、固体の陰イオン性表面活性剤であってもよい。固体の陰イオン性表面活性剤をナトリウム塩の形態で使用することが好ましい。
【０６２９】
局所投与のさらなる形態は、眼に対するものである。本発明のペプチド阻害剤は、薬学的に許容される眼科的ビヒクル中で送達することができ、したがって、ペプチド阻害剤を、ペプチド阻害剤を角膜および眼の内部の領域、例として、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜に透過させるために十分な期間にわたって眼の表面と接触したままにすることができる。薬学的に許容される眼科的ビヒクルは、例えば、軟膏剤、植物油または封入材料であってよい。あるいは、本発明のペプチド阻害剤を硝子体液および眼房水に直接注射することができる。
【０６３０】
直腸投与または膣投与用の組成物としては、坐剤が挙げられ、これは、本発明のペプチド阻害剤を、室温では固体であるが体温では液体になり、したがって、直腸または膣腔内で融解し活性化合物が放出される、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０６３１】
本発明のペプチド阻害剤は、リポソームまたは他の脂質に基づく担体において投与することもできる。当技術分野で公知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層の水和した液晶によって形成される。リボソームを形成することが可能な任意の無毒性であり、生理的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明のペプチド阻害剤に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有してよい。ある特定の実施形態では、脂質は、天然のものと合成のものとの両方の、ホスファチジルコリン（レシチン）およびセリンを含めたリン脂質を含む。リポソームを形成するための方法は、当技術分野で公知である。
【０６３２】
本発明において使用される非経口投与に適した医薬組成物は、一般に塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトールを使用してレシピエントの血液と等張性にしたペプチド阻害剤の滅菌水溶液および／または懸濁物などを含んでよい。
【０６３３】
一部の態様では、本発明は、経口送達用の医薬組成物を提供する。本発明の組成物およびペプチド阻害剤は、本明細書に記載される方法、技法、および／または送達ビヒクルのいずれかに従って、経口投与用に調製することができる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に開示されていないが、当技術分野で周知であり、ペプチドの経口送達への使用に適した系または送達ビヒクルに改変することまたはそれに組み込むことができることが当業者には理解されよう。
【０６３４】
ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に増大させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノールおよび／またはポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）、および／または酵素による分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害物質、ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＦ）またはトラジロール）を含んでよい。ある特定の実施形態では、経口投与用の固形タイプの剤形のペプチド阻害剤は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成のまたは半合成のポリマー、またはグリセリドなどの少なくとも１種の添加剤と混合することができる。これらの剤形は、他の型（複数可）の添加剤、例えば、不活性希釈用薬剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファトコフェロールなどの保存剤（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、矯味矯臭剤または香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）も含有してよい。
【０６３５】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を用いた使用に適した経口剤形または単位用量は、ペプチド阻害剤と非薬物構成成分または賦形剤の混合物、ならびに成分または包装のいずれかとみなすことができる他の再利用可能でない材料を含んでよい。経口組成物は、液体剤形、固体剤形、および半固体剤形の少なくとも１つを含んでよい。一部の実施形態では、有効量のペプチド阻害剤を含む経口剤形が提供され、当該剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル、ペースト剤、飲料、シロップ剤、軟膏剤、および坐剤の少なくとも１つを含む。いくつかの場合には、被験体の小腸および／または結腸におけるペプチド阻害剤の遅延放出が達成されるように設計および構成された経口剤形が提供される。
【０６３６】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む経口医薬組成物は、小腸におけるペプチド阻害剤の放出を遅延するように設計された腸溶コーティングを含む。少なくとも一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤およびアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を遅延放出医薬製剤中に含む医薬組成物が提供される。いくつかの場合には、本発明の医薬組成物は、ｐＨが約５．０またはそれを超える胃液中で可溶性の腸溶コーティングを含む。少なくとも１つの実施形態では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリット酸セルロースおよび同様のセルロースの誘導体を含めたセルロースの誘導体ならびに他の炭水化物ポリマーなどの、解離できるカルボキシ基を有するポリマーを含む腸溶コーティングを含む医薬組成物が提供される。
【０６３７】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む医薬組成物は、腸溶コーティング中に提供され、当該腸溶コーティングは、被験体の下部胃腸系内で制御された様式で医薬組成物を保護および放出するように、さらに全身性の副作用を回避するように設計されている。腸溶コーティングに加えて、本発明のペプチド阻害剤は、任意の適合性の経口薬物送達システムまたは構成成分内に封入すること、コーティングすること、はめ込むこと、または他の方法で付随させることができる。例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、マイクロスフェア、ミセル、および他の脂質系の少なくとも１つを含む脂質担体系中に提供される。
【０６３８】
小腸におけるペプチド分解を克服するために、本発明の一部の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤が含有されるヒドロゲルポリマー担体系を含み、それにより、ヒドロゲルポリマーによりペプチド阻害剤が小腸および／または結腸におけるタンパク質分解から保護される。本発明のペプチド阻害剤は、溶解動態が増大し、ペプチドの腸管吸収が増強されるように設計された担体系との使用に適合させるためにさらに製剤化することができる。これらの方法は、ペプチドの胃腸管透過を増大させるためのリポソーム、ミセルおよびナノ粒子の使用を含む。
【０６３９】
種々の生体応答系を１つまたは複数の本発明のペプチド阻害剤と組み合わせて経口送達用の医薬品を提供することもできる。一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を、水素結合基を有するヒドロゲルおよび粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサンおよびアルギン酸塩）などの生体応答系と組み合わせて使用して、経口投与用の治療剤を提供する。他の実施形態は、本明細書に開示されているペプチド阻害剤の薬物滞留時間を最適化または延長する方法を含み、ここでは、ペプチド阻害剤の表面を、水素結合、ムチンと連結したポリマーまたは／および疎水性相互作用を通じた粘膜接着性を含むように改変する。これらの改変ペプチド分子により、本発明の所望の特徴に応じて被験体における薬物滞留時間が増大することが実証され得る。さらに、標的化粘膜接着系は、腸細胞およびＭ−細胞表面の受容体に特異的に結合し、それにより、ペプチド阻害剤を含有する粒子の取込みをさらに増大させることができる。
【０６４０】
他の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤を経口送達するための方法であって、ペプチド阻害剤を、傍細胞または経細胞透過を増大させることによって腸粘膜を横切るペプチドの輸送を促進する透過増強剤と組み合わせて被験体に提供する方法を含む。治療剤を経口送達するための種々の透過増強剤および方法は、Ｂｒａｙｄｅｎ，  Ｄ．Ｊ．、Ｍｒｓｎｙ，  Ｒ．Ｊ．、２０１１年、Ｏｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｐｒｉｏｒｉｔｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．  Ｔｈｅｒ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２巻（１２号）、１５６７〜１５７３頁に記載されている。
【０６４１】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物および製剤は、本発明のペプチド阻害剤と、１つまたは複数の透過増強剤とを含む。吸収促進剤の例としては、例えば、胆汁酸塩、脂肪酸、界面活性物質（陰イオン性、陽イオン性、および非イオン性）キレート剤、Ｚｏｎｕｌａｒ  ＯＴ、エステル、シクロデキストリン、デキストラン硫酸、アゾン、クラウンエーテル、ＥＤＴＡ、スクロースエステル、およびホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ  ｃｈｏｌｉｎｅ）を挙げることができる。吸収促進剤は、一般にそれ自体では担体ではないが、腸粘膜をわたってペプチドおよびタンパク質を輸送することによる経口生物学的利用能を改善するために他の担体と広範に結びつけられてもいる。そのような物質は、賦形剤として製剤に添加すること、または意図されたペプチド阻害剤との非特異的相互作用が形成されるように組み入れることができる。
【０６４２】
密着結合の透過を増強するものとして、およびＧｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）として確認されている食事性構成成分および／または他の天然に存在する物質としては、例えば、グリセリド（ａｓｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、アシルカルニチン、胆汁酸塩、および中鎖脂肪酸が挙げられる。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡＳ）のナトリウム塩も透過増強剤として示唆されている。最も広範囲にわたって試験されているＭＣＦＡＳは、カプリン酸の塩であるカプリン酸ナトリウムであり、これは、乳脂肪画分中に２〜３％の脂肪酸を含む。現在まで、カプリン酸ナトリウムは、主に、坐薬製剤（Ｄｏｋｔａｃｉｌｌｉｎ（商標））の賦形剤として、直腸でのアンピシリン吸収を改善するために使用されている。別の食事性ＭＣＦＡＳ、カプリル酸ナトリウム（８炭素）の透過特性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、カプリン酸ナトリウムと比較して低いことが示されている。カプリル酸ナトリウムおよびペプチド性薬物が油中での他の賦形剤との混和物として製剤化されて、浸透性を増強する油性懸濁物（ＯＳ）が生成された（Ｔｕｖｉａ，  Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３１巻、８号、２０１０〜２０２１頁（２０１４年）。
【０６４３】
例えば、一実施形態では、透過増強剤をペプチド阻害剤と組み合わせ、透過増強剤は、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性物質、およびキレート化剤の少なくとも１つを含む。ある特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩により、腸上皮の傍細胞透過性が増大することによって吸収を促進する。一実施形態では、Ｎ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを含む透過増強剤を使用して本発明のペプチド阻害剤と弱い非共有結合性の会合を形成し、ここで、透過増強剤は膜輸送に有利であり、血液循環に到達するとさらに解離する。別の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤をオリゴアルギニンとコンジュゲートし、それにより、種々の細胞型へのペプチドの細胞浸透を増大させる。さらに、少なくとも１つの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤と、シクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群から選択される透過増強剤の間に非共有結合性の結合を付与し、ここで、透過増強剤によりペプチド凝集が減少し、ペプチド阻害剤分子の安定性および溶解度が増大する。
【０６４４】
ある特定の実施形態では、医薬組成物または製剤は、本発明のペプチド阻害剤と一過性透過増強剤（ＴＰＥ）とを含む。透過増強剤およびＴＰＥを使用して、経口生物学的利用能またはペプチド阻害剤を増大させることができる。使用することができるＴＰＥの１つの例は、カプリル酸ナトリウムおよび治療剤を含有する粉末を分散させる油性懸濁製剤である（Ｔｕｖｉａ，  Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３１巻、８号、２０１０〜２０２１頁（２０１４年）。
【０６４５】
ある特定の実施形態では、医薬組成物および製剤は、本発明のペプチド阻害剤と１つまたは複数の吸収促進剤、酵素阻害剤、または粘膜接着ポリマーとを含んでよい。
【０６４６】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、製剤用ビヒクル、例えば、エマルション、リポソーム、マイクロスフェアまたはナノ粒子などの中に製剤化される。
【０６４７】
他の本発明の実施形態は、半減期が増大した本発明のペプチド阻害剤を用いて被験体を処置するための方法を提供する。一態様では、本発明は、治療有効量を毎日（ｑ．ｄ）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投薬するために十分な、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、ヒト被験体に投与された時）において少なくとも数時間〜１日の半減期を有するペプチド阻害剤を提供する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、治療有効量を毎週（ｑ．ｗ）投薬するために十分な、３日またはそれより長い半減期を有する。さらに、別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、治療有効量を隔週で（ｂ．ｉ．ｗ）または毎月投薬するために十分な、８日またはそれより長い半減期を有する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を誘導体化または改変し、したがって、誘導体化されていないまたは改変されていないペプチド阻害剤と比較して半減期がより長くなるようにする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、血清中半減期を増大させるための１つまたは複数の化学修飾を含有する。
【０６４８】
本明細書に記載される処置または送達系の少なくとも１つにおいて使用する場合、本発明のペプチド阻害剤は、純粋な形態で、または薬学的に許容される塩の形態が存在すればそのような形態で使用することができる。
【０６４９】
本発明のペプチド阻害剤および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定することができる。任意の特定の被験体に対する特定の治療有効用量のレベルは、以下を含めた種々の因子に左右される：ａ）処置される障害および障害の重症度；ｂ）使用される特定の化合物の活性；ｃ）使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；ｄ）使用される特定のペプチド阻害剤の投与時間、投与経路、および排出速度；ｅ）処置の持続時間；ｆ）使用される特定のペプチド阻害剤と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに同様に医学の分野で周知の因子。
【０６５０】
特定の実施形態では、ヒトまたは他の哺乳動物宿主に単一のまたは分割した用量で投与される本発明のペプチド阻害剤の１日の総用量は、例えば、毎日、体重１ｋｇ当たり０．０００１ｍｇから３００ｍｇまで、または毎日、体重１ｋｇ当たり１ｍｇから３００ｍｇまでの量であってよい。
【０６５１】
腸の炎症の非侵襲的検出
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、ｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
【０６５２】
ＩＬ−２３シグナル伝達を阻害するペプチド阻害剤の同定
本明細書に記載される通り、ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。マウスＩＬ−２３Ｒは、ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３Ｒと比較して、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５〜およそアミノ酸残基３４０に対応する領域、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲに追加的なアミノ酸を含有する（例えば、図４を参照されたい）。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域に結合する。
【０６５３】
本発明は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する薬剤（例えば、ペプチド）を同定することに基づいてＩＬ−２３Ｒの阻害剤（例えば、ペプチド阻害剤）を同定するための新しい方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）候補薬剤のヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量を決定するステップ；（ｂ）候補薬剤のマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量を決定するステップ；および（ｃ）決定されたヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量と、決定されたマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量を比較するステップを含み、決定されたヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量がマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量よりも多ければ、当該候補化合物はＩＬ−２３Ｒの阻害剤である。特定の実施形態では、候補化合物は、決定されたヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量が、決定されたマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１００倍であれば、ＩＬ−２３Ｒの阻害剤と同定される。特定の実施形態では、候補化合物は、ペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、本明細書に記載される式のうちの１つのペプチドである。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−２３ポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドは、それぞれ全長ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３Ｒタンパク質を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチドは、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域内の８つまたはそれより多いアミノ酸残基を含む、全長ヒトＩＬ−２３Ｒタンパク質の断片である。他の実施形態では、ラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドは、ラットＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２４５からおよそアミノ酸残基３８５までの領域内の８つまたはそれより多いアミノ酸残基を含む、全長ラットＩＬ−２３Ｒタンパク質の断片である。
【０６５４】
別の実施形態では、本発明は、マウスＩＬ−２３ＲではマウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５からおよそアミノ酸残基３４０までの追加的なアミノ酸、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（例えば、図４を参照されたい）が存在することによって乱されている、ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３の領域に結合する薬剤を同定することに基づいてＩＬ−２３Ｒの阻害剤（例えば、ペプチド阻害剤）を同定するための新しい方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）候補薬剤の、およそアミノ酸残基２３０からおよそアミノ酸残基３７０の範囲内に入るヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片、またはおよそアミノ酸残基２４５からおよそアミノ酸残基３８５の範囲内に入るラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片への結合の量を決定するステップ；（ｂ）候補薬剤の陰性対照（例えば、ヒトＩＬ−２３Ｒまたはラット−ＩＬ−２３Ｒとは無関係の陰性対照ペプチド）への結合の量を決定するステップ；（ｃ）決定されたヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片またはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片への結合の量と、決定された陰性対照への結合の量を比較するステップを含み、決定されたヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片またはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片への結合の量が陰性対照への結合の量よりも多ければ、当該候補化合物はＩＬ−２３Ｒの阻害剤である。特定の実施形態では、候補化合物は、決定されたヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片またはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片への結合の量が、決定された陰性対照への結合の量の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１００倍であれば、ＩＬ−２３Ｒの阻害剤と同定される。特定の実施形態では、候補化合物は、ペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、本明細書に記載される式のうちの１つのペプチドである。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−２３Ｒの断片は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域内の少なくとも８個、少なくとも１２個、少なくとも２０個、少なくとも５０個、または少なくとも１００個、または全てのアミノ酸残基を含む。他の実施形態では、ラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片は、ラットＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２４５からおよそアミノ酸残基３８５までの領域内の少なくとも８個、少なくとも１２個、少なくとも２０個、少なくとも５０個、または少なくとも１００個、または全てのアミノ酸残基を含む。
【０６５５】
候補化合物のＩＬ−２３ポリペプチドへの結合を決定する方法は、当技術分野で公知であり、これだけに限定されないが、本明細書に記載されるものを含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞に基づく結合アッセイが挙げられる。例えば、標識した候補化合物を、固体支持体に結合させた、組換えによって作製したＩＬ−２３Ｒポリペプチドまたは陰性対照と一緒に、結合が可能になるのに十分な条件下、十分な時間にわたってインキュベートし、次いで、結合したＩＬ−２３Ｒポリペプチドに付随する標識の量を測定することによって結合を決定することができる。
【０６５６】
腸の炎症の非侵襲的検出
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、ｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
【０６５７】
ＩＢＤの動物モデル
本発明は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および大腸炎などの炎症性疾患および障害を含めた動物疾患のモデルを含む。付随する実施例に記載される通り、炎症性疾患および障害のいくつかの動物モデルを開発した。
【０６５８】
一実施形態では、本発明は、炎症性疾患障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
【０６５９】
（ａ）ラットに、ＩＢＤを誘発するのに十分な量のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を提供するステップ；
【０６６０】
（ｂ）ラットに、所定量の候補化合物を提供するステップ；および
【０６６１】
（ｃ）ＤＳＳおよび候補化合物を提供した後にラットに存在するＩＢＤ症状の量を測定するステップ
を含み、
【０６６２】
（ｃ）において測定されたＩＢＤ症状の量が、所定量のＤＳＳが提供され、かつ所定量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット（例えば、ビヒクル対照）において測定された量よりも有意に少なければ、当該候補化合物が、炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法を含む。
【０６６３】
ある特定の実施形態では、ラットにＤＳＳを約５〜１２日間、例えば、約９日間提供する。特定の実施形態では、ラットをＤＳＳ、例えば、約１％〜約１０％ＤＳＳ、約２％〜約５％ＤＳＳ、または約３％ＤＳＳを含有する飲料水に自由に曝露させることによってラットにＤＳＳを提供する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇで提供する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を経口的に、例えば、飲料水において提供する。ある特定の実施形態では、付随する実施例に記載される通りＤＳＳアッセイを実施する。
【０６６４】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
【０６６５】
（ａ）ラットにＩＢＤを誘発するのに十分な量の２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を提供するステップ；
【０６６６】
（ｂ）ラットに、所定量の候補化合物を提供するステップ；および
【０６６７】
（ｃ）ＴＮＢＳおよび候補化合物を提供した後にラットに存在するＩＢＤ症状の量を測定するステップ
を含み、
【０６６８】
（ｃ）において測定されたＩＢＤ症状の量が、所定量のＴＮＢＳが提供され、かつ所定量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット（例えば、ビヒクル対照）において測定された量よりも有意に少なければ、当該候補化合物が炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法を含む。
【０６６９】
ある特定の実施形態では、動物に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇまたは約２００ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳを提供する。ある特定の実施形態では、ＴＮＢＳは、アルコール中、例えば、４５％〜５０％エタノール中にある。特定の実施形態では、ＴＮＢＳを直腸内に投与する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇで提供する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を経口的に、例えば、飲料水において提供する。ある特定の実施形態では、付随する実施例に記載される通りＴＮＢＳアッセイを実施する。
【０６７０】
特定の実施形態では、ＤＳＳまたはＴＮＢＳおよび候補化合物（または試験化合物または化合物なし）を提供した直後、またはＤＳＳまたはＴＮＢＳおよび候補化合物（または試験化合物または化合物なし）を最初に提供した後、例えば、約３日後、５日後、または９日後に、ＩＢＤ症状を測定する。特定の実施形態では、測定するＩＢＤ症状は、パーセント体重減少、便の粘稠度、定量的ヘモカルトスコア、および結腸の重量：結腸の長さの比のうちの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、疾患活動性指数（ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）（ＤＡＩ）スコアおよび／または結腸の重量：結腸の長さの比を使用してＩＢＤ症状を測定し、ＤＡＩスコアは、パーセント体重減少、便の粘稠度、および定量的ヘモカルトスコアを含めた３つのパラメータからの評点からなり、３つの単位の最大値を達成し得る。
【０６７１】
ある特定の実施形態では、中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）または陽性対照として使用する。
【０６７２】
ある特定の実施形態では、炎症反応の程度を評価するために、動物を、例えば、毎日、パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含む臨床徴候について観察する。ＤＳＳまたはＴＮＢＳの接種後の期間（例えば、５日間、６日間、または７日間）の後、ラットを屠殺し、それらの盲腸から直腸までの全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録する。大腸炎の重症度は、処置の正体に関して盲検にされた病理学者によって評価され得る。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を以下の表１９に従って０〜４尺度に基づいて評価することができ、また、病理組織学的スコアを下記のパラメータに基づいて決定した（表２０および２１）。
【０６７３】
ある特定の実施形態では、それぞれが少なくとも３匹の動物、例えば、それぞれ６匹の動物を伴う３つのラット群においてＩＢＤ症状を測定し、３つの群は、ビヒクル、ＤＳＳまたはＴＮＢＳ、および陽性対照（例えば、スルファサラジンを１００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、ＱＤ）を伴うＤＳＳまたはＴＮＢＳを含む。
【実施例】
【０６７４】
（実施例１）
ペプチド単量体の合成
本発明のペプチド単量体を、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＳｙｍｐｈｏｎｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒでメリフィールド固相合成技法を使用して合成した。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を使用してペプチドを組み立てた。いくつかのアミノ酸カップリングのために、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）およびＤＩＥＡ条件を使用した。Ｃ末端アミドを有するペプチドについてはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｃ末端の酸を有するペプチドについてはＮ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を予めローディングしたＷａｎｇ  Ｒｅｓｉｎを使用した。カップリング試薬（予め混合したＨＢＴＵおよびＤＩＥＡ）を１００ｍｍｏｌの濃度に調製した。同様にアミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌの濃度に調製した。本発明のペプチド阻害剤を医学的化学最適化および／またはファージディスプレイに基づいて同定し、スクリーニングして、優れた結合および／または阻害特性を有するものを同定した。
【０６７５】
組み立て
標準のＳｙｍｐｈｏｎｙプロトコールを使用してペプチドを組み立てた。ペプチド配列を以下の通り組み立てた：各反応バイアル中の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで２回洗浄し、その後、２０％４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）２．５ｍｌを用いて１０分にわたって処理した。次いで、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリジンを用いてさらに３０分にわたって再処理した。樹脂を再度ＤＭＦ（４ｍｌ）で３回洗浄し、その後、アミノ酸２．５ｍｌおよびＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物２．５ｍｌを添加した。４５分にわたって頻繁にかき混ぜた後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで３回洗浄した（それぞれ４ｍｌ）。典型的な本発明のペプチドについて、２重カップリングを実施した。カップリング反応が完了した後、樹脂をＤＭＦで３回洗浄した後（それぞれ４ｍｌ）、次のアミノ酸カップリングに進んだ。
【０６７６】
オレフィンを形成するための閉環メタセシス
樹脂（１００μｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭで洗浄し（３×１分）、次いで、２ｍｌのＤＣＥで洗浄し（３×１分）、その後、ＤＣＥ中第１世代グラブス触媒（４．９４ｍｇ／ｍｌ；樹脂置換に関しては２０ｍｏｌ％）の６ｍＭ溶液２ｍｌの溶液を用いて処理した。溶液を窒素下で一晩（１２時間）還流させた後、排出した。樹脂をＤＭＦで３回洗浄し（それぞれ４ｍｌ）し、ＤＣＭ（４ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ、切断した。
【０６７７】
切断
ペプチドの組み立てが完了した後、試薬Ｋ（８２．５％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｇｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％１，２−エタンジチオール）などの切断試薬を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断試薬により、首尾よくペプチドを樹脂ならびに残りの側鎖保護基全てから切断することが可能になった。
【０６７８】
切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（７：３、１％のＴＦＡを伴う）中に溶解させ、濾過した。次いで、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を使用して直鎖ペプチドの品質を検証した後、精製した。
【０６７９】
酸化によるジスルフィド結合形成
遊離のチオール（例えば、ｄｉＰｅｎ）を含有するペプチドを、一般的なＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順に従ってＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で組み立てた。切断試薬（９０％トリフルオロ酢酸、５％水、２．５％１，２−エタンジチオール、２．５％トリ−イソプロピルシラン）を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（７：３、１％のＴＦＡを伴う）中に溶解させ、濾過し、それにより、所望の未酸化ペプチド粗製ペプチドを得た。
【０６８０】
Ｘ４およびＸ９がＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓのいずれかを有する粗製の切断されたペプチドを水：アセトニトリル２０ｍｌ中に溶解させた。次いで、酢酸中飽和ヨウ素を、黄色が持続するまで撹拌しながら滴下して加えた。溶液を１５分にわたって撹拌し、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳで反応をモニターした。反応が完了したら、固体アスコルビン酸を溶液が透明になるまで添加した。次いで、溶媒混合物を、まず水で希釈し、次いで、逆相ＨＰＬＣ機械にローディングすること（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、勾配を５％Ｂで開始し、６０分かけて５０％Ｂに変化させる）によって精製した。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０６８１】
ラクタム結合形成
粗製の切断されたペプチド１００ｍｇ（およそ０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させる。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．２ｍｍｏｌ、１０当量）およびＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。混合物を一晩撹拌し、反応をＨＰＬＣによって追跡する。反応が完了したら、ジクロロメタンを蒸発させ、水およびアセトニトリルで希釈し、次いで、逆相ＨＰＬＣ機械にローディングする（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、勾配を５％Ｂで開始し、６０分かけて５０％Ｂに変化させる）。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥する。
【０６８２】
トリアゾール結合形成
関連するアミノ酸アルキンおよびアジドを含有する精製されたペプチドをホスフェート／ＭｅＯＨ（２：１）、ｐＨ７．４（２ｍｌ当たり１ｍｇ）中、室温で撹拌した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１０当量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（１０当量）を添加し、混合物を室温で３６時間かき混ぜた。ＭｅＯＨを除去し、１％ＴＦＡ水混合物を用いて溶液をｐＨ３まで酸性化した。次いで、溶液を濾過した後、ペプチド精製のためにＨＰＬＣにローディングした。
【０６８３】
チオエーテル結合形成
遊離のチオール（例えばＣｙｓ）およびｈＳｅｒ（ＯＴＢＤＭＳ）を含有するペプチドを、一般的なＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順に従ってＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で組み立てた。樹脂をＤＣＭ中、２時間にわたってＰＰｈ３（１０当量）およびＣｌ３ＣＣＮ（１０当量）を用いて処理することによって塩素化を行った。切断試薬（９０％トリフルオロ酢酸、５％水、２．５％１，２−エタンジチオール、２．５％トリ−イソプロピルシラン）を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（７：３、１％のＴＦＡを伴う）中に溶解させ、濾過し、所望の未環化粗製ペプチドを得た。
【０６８４】
Ｘ４位およびＸ９位またはＸ９位およびＸ４位のいずれかに遊離のチオール（例えばＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓ）およびハロゲン化アルキル（ｈＳｅｒ（Ｃｌ））を有する粗製ペプチドを０．１Ｍのトリス緩衝液、ｐＨ８．５中に溶解させた。室温で一晩、環化させた。次いで、溶媒混合物を、まず水で２倍に希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣ機械にローディングすること（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、勾配を５％Ｂで開始し、６０分かけて５０％Ｂに変化させる）によって精製した。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０６８５】
セレノエーテル結合形成
Ｘ４およびＸ９にチオール保護セレンアミノ酸およびハロゲン化アルキルを含有する粗製ペプチドを、ＤＴＴ（４０当量）を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５中に溶解させた。室温で２４時間にわたって環化させた。次いで、溶液を水で２倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、セレノエーテルを得た。
【０６８６】
ジセレニド結合形成
ジセレニド前駆体を０．１Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ６．０およびＤＴＴ（４０当量）を含有するイソプロパノールの溶液中に溶解させ、反応混合物を３７℃でインキュベートした。２０時間後、追加的なＤＴＴ（１０当量）を反応物に添加した。合計３２時間後、次いで、環化反応物を水で２倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、ジセレニドを得た。
【０６８７】
精製
分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で実施した。半分取逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ、３００Ａ°Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で実施した。毎分１ｍＬ（分析）および毎分１５ｍＬ（分取）の流量で、緩衝液Ａ中Ｂの直線勾配（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））を使用して分離を実現した。毎分１ｍＬ（分析）および毎分１５ｍＬ（分取）の流量で、緩衝液Ａ中Ｂの直線勾配（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））を使用して分離を実現した。
【０６８８】
リンカー活性化および二量体化
下記の通りペプチド単量体サブユニットを連結してペプチド二量体阻害剤を形成した。
【０６８９】
小規模ＤＩＧリンカー活性化手順：５ｍＬのＮＭＰをＩＤＡ二酸（３０４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２５３．２ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するガラスバイアルに添加した。混合物を室温で撹拌して固体出発材料を完全に溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５３．９ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１０分以内に沈殿が見られ、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して沈殿したジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を除去した。活性化したリンカーは二量体化のために使用する前に閉じたバイアル中で維持した。活性化したリンカーの公称濃度はおよそ０．２０Ｍであった。
【０６９０】
ＰＥＧリンカーを使用した二量体化のために予備活性化ステップは伴わなかった。市販の予備活性化された二官能性ＰＥＧリンカーを使用した。
【０６９１】
二量体化手順：２ｍＬの無水ＤＭＦを、ペプチド単量体（０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。ＤＩＥＡを用いてペプチドのｐＨを８〜９に調整した。次いで、活性化したリンカー（ＩＤＡまたはＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５）（単量体に対して０．４８当量、０．０４８ｍｍｏｌ）を単量体溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。分析的ＨＰＬＣを使用して二量体化反応の完了をモニターした。二量体化反応の完了にかかる時間はリンカーに応じて変動した。反応が完了した後、ペプチドを低温エーテル中に沈殿させ、遠心分離した。上清エーテル層を廃棄した。沈殿ステップを２回繰り返した。次いで、粗製二量体を逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、１５％Ｂおよび６０分にわたり４５％Ｂへ変化させる勾配）を使用して精製した。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０６９２】
（実施例２）
インターロイキン２３のインターロイキン２３受容体への結合のペプチドによる阻害の特徴付け
ペプチド最適化を実施して、低濃度で活性である（例えば、ＩＣ５０＜１０ｎＭ）が、胃腸（ＧＩ）での安定性を示す、ＩＬ−２３シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定した。ある特定のペプチドを試験して、ＩＬ−２３のヒトＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害し、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ機能活性を阻害するペプチドを下記の通り同定した。試験したペプチドには、例えば環状アミド（側鎖環化）を含めた種々の異なる環化化学的性質を含有するペプチド、例えば２つのＰｅｎ残基の間にジスルフィド連結を含有するペプチド、およびチオエーテル連結を含有するペプチドが含まれた。本発明のペプチド阻害剤としては、これだけに限定されないが、本明細書において示されている構造のいずれかを有するペプチドが挙げられる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される同じペプチドのアミノ酸配列または構造を有するものを含み、同じまたは任意のＮ末端またはＣ末端「キャッピング」基、例えば、ＡｃまたはＮＨ２などを有する必要はない。
【０６９３】
ペプチド活性を決定するために実施したアッセイを下に記載し、これらのアッセイの結果を表Ｅ３Ａ〜Ｅ３Ｈ、Ｅ４ＡおよびＥ４Ｂ、Ｅ５Ａ〜Ｅ５Ｃ、Ｅ６、Ｅ７、およびＥ８に提示する。ヒトＥＬＩＳＡにより下記のＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合アッセイが示され、ラットＥＬＩＳＡにより下記のラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡアッセイが示され、およびｐＳｔａｔ３ＨＴＲＦにより下記のＤＢ細胞ＩＬ−２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイが示される。表Ｅ３Ｂ〜Ｅ３Ｅに示されているペプチドは、これらのペプチド内の２つのシステイン残基の間に形成されるジスルフィド架橋を介して環化したものである。表Ｅ３Ｆに示されているペプチドは、示されている通り、リンカー部分を介してまたは内部のシステイン部分を通じて二量体化したものである。表Ｅ４ＡおよびＥ４Ｂに示されているペプチドは、これらのペプチドのそれぞれに存在する２つのＰｅｎ残基を介して環化したものである。表Ｅ５Ａに示されているペプチドは、示されているアミノ酸残基間のチオエーテル結合を介して環化したものである。表Ｅ５Ｂには、チオエーテル環化を示す例示的な構造が提示され、これは、表中で「シクロ」という用語によって示されており、環状領域が直後に角括弧で示されている。表Ｅ５Ｃに示されているペプチド二量体の単量体サブユニットは、「シクロ」という用語によって示される通り環化しており、示されているリンカーを介して互いと連結している。表Ｅ６に示されているペプチドは、示されている残基の閉環メタセシスによって環化したものである。表Ｅ７には、環状アミドを介した側鎖環化を示す２つの例示的な構造が提示されており、この表中のペプチドは、「シクロ」という用語にしたがって示されている通り環化している。表Ｅ８には、システイン残基およびＰｅｎ残基を介して環化したペプチドが示されている。
【０６９４】
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において示されているペプチドの環化した形態と、環化していない形態のどちらも含む。ある特定のペプチドに関しては、示されている場合には残基Ａｂｕが存在するが、環化していない形態に関連する他の実施形態では、Ａｂｕは、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）またはホモＳｅｒ残基と称され得る。
【０６９５】
ＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）４ＨＢＸプレートをウェル当たり５０ｎｇのＩＬ２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、３％脱脂乳を含有するＰＢＳを用いて室温で１時間にわたってブロッキングし、再度ＰＢＳＴで４回洗浄した。２ｎＭの最終濃度でアッセイ緩衝液（１％脱脂乳を含有するＰＢＳ）中に希釈した試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ウェル当たり５０ｎｇの、アッセイ緩衝液中に希釈したヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＦ３０９）と一緒に室温で１時間インキュベートすることによって結合したＩＬ−２３を検出した。ウェルを再度ＰＢＳＴで４回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液中１：５０００に希釈した二次抗体、ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃７０５−０３５−１４７）を添加し、室温で３０分インキュベートした。プレートを、上記の通り最終的に洗浄した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチし、４５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのＩＣ５０値が表Ｅ３Ａ〜Ｅ３Ｈ、Ｅ４ＡおよびＥ４Ｂ、Ｅ５Ａ〜Ｅ５Ｃ、Ｅ６、Ｅ７、およびＥ８に示されている。
【０６９６】
ラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり３００ｎｇのラットＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度７ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのＩＣ５０値が表Ｅ３Ｇ、Ｅ３Ｈ、Ｅ４Ａ、Ｅ４Ｂ、Ｅ５Ｂ、Ｅ５ＣおよびＥ８に示されている。
【０６９７】
ＤＢ細胞ＩＬ２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
ＩＬ−２３は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴｈ１７分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）３（ＳＴＡＴ３）によって媒介されると考えられており、ＳＴＡＴ３のリン酸化（ｐＳＴＡＴ３が生じる）により、ＲＯＲＣおよび炎症促進性ＩＬ−１７の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でＩＬ−２３を用いて刺激した際のＩＬ−２３Ｒ発現ＤＢ細胞におけるｐＳＴＡＴ３のレベルを調査する。１０％ＦＢＳおよび１％グルタミンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ＃３０−２００１）で培養したＤＢ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２２８９）を、９６ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞５×１０５個で播種した。最終濃度０．５ｎＭの試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物を各ウェルに添加し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で３０分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホＳｔａｔ３レベルの変化を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  ｐＳＴＡＴ３  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用し、製造者のＴｗｏ  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたＩＣ５０値が表Ｅ３Ｅ、Ｅ３Ｇ、Ｅ３Ｈ、Ｅ４Ａ、Ｅ４Ｂ、Ｅ５Ｂ、Ｅ５Ｃ、およびＥ８に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
【表Ｅ３Ａ】
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【表Ｅ３Ｂ−１】
2018522008.tif 000053
【表Ｅ３Ｂ−２】
2018522008.tif 000054
【表Ｅ３Ｃ】
2018522008.tif 000055
【表Ｅ３Ｄ−１】
2018522008.tif 000056
【表Ｅ３Ｄ−２】
2018522008.tif 000057
【表Ｅ３Ｅ】
2018522008.tif 000058
【表Ｅ３Ｆ】
2018522008.tif 000059
【表Ｅ３Ｇ−１】
2018522008.tif 000060
【表Ｅ３Ｇ−２】
2018522008.tif 000061
【表Ｅ３Ｇ−３】
2018522008.tif 000062
【表Ｅ３Ｈ−１】
2018522008.tif 000063
【表Ｅ３Ｈ−２】
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【表Ｅ３Ｈ−３】
2018522008.tif 000065
【表Ｅ３Ｈ−４】
2018522008.tif 000066
【表Ｅ４Ａ−１】
2018522008.tif 000067
【表Ｅ４Ａ−２】
2018522008.tif 000068
【表Ｅ４Ｂ−１】
2018522008.tif 000069
【表Ｅ４Ｂ−２】
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【表Ｅ４Ｂ−３】
2018522008.tif 000071
【表Ｅ４Ｂ−４】
2018522008.tif 000072
【表Ｅ４Ｂ−５】
2018522008.tif 000073
【表Ｅ４Ｂ−６】
2018522008.tif 000074
【表Ｅ５Ａ−１】
2018522008.tif 000075
【表Ｅ５Ａ−２】
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【表Ｅ５Ｂ−１】
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【表Ｅ５Ｂ−２】
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【表Ｅ５Ｂ−３】
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【表Ｅ５Ｂ−４】
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【表Ｅ５Ｂ−５】
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【表Ｅ５Ｂ−６】
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【表Ｅ５Ｂ−７】
2018522008.tif 000083
【表Ｅ５Ｂ−８】
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【表Ｅ５Ｂ−９】
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【表Ｅ５Ｂ−１０】
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【表Ｅ５Ｂ−１１】
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【表Ｅ５Ｂ−１２】
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【表Ｅ５Ｂ−１３】
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【表Ｅ５Ｂ−１４】
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【表Ｅ５Ｃ】
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【表Ｅ５Ｄ】
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【表Ｅ６】
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【表Ｅ７】
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【表Ｅ８】
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【０６９８】
試験したペプチド阻害剤の活性のＳＡＲ分析により、ＣＸＸＸＸＣジスルフィドが高い活性に関連することが示された。２つのＴｒｐ残基およびＰｈｅ残基も高い活性に関連するが、これらのアミノ酸は同様のホモログと容易に交換することができる（例えば、１−ＮａｌでのＴｒｐの置換および／またはＰｈｅでのＴｙｒの置換）ことが認識される。さらに、データにより、Ｃ末端に１つまたは複数の塩基性残基が存在することが高い活性に関連することが示唆された。また、Ｈｉｓ−９をＡｒｇまたは別のホモログで置き換えて、活性を維持または改善することができる。以下の概略図は、高い活性に関連するある特定の残基を示す１つの例示的なコンセンサス配列を提供する。
【化２０】
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【０６９９】
（実施例３）
擬似腸液（ＳＩＦ）、擬似胃液（ＳＧＦ）および酸化還元条件におけるペプチド阻害剤の安定性
本発明のペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液（ＳＩＦ）および擬似胃液（ＳＧＦ）において試験を行った。さらに、本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
【０７００】
ＳＩＦを、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよびパンクレアチン１０．０ｇを水１．０Ｌに添加することによって調製した。溶解後、ＮａＯＨを使用してｐＨを６．８に調整した。試験化合物に関してＤＭＳＯストック（２ｍＭ）をまず調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、それぞれが３７℃まで予め温めたＳＩＦを０．５ｍＬ含有する６つの個々のチューブに投入した。最終的な試験化合物濃度は２０μＭであった。バイアルを実験の持続時間にわたってベンチトップＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ（登録商標）中で維持した。各時点（０分、５分、１０分、２０分、４０分、６０分、または３６０分または２４時間）で、１％ギ酸を含有するアセトニトリル１．０ｍＬを１つのバイアルに添加して反応を終結させた。実験の終わりまで試料を４℃で保管した。最後の時点での試料採取後、チューブを混合し、次いで、３，０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。上清のアリコートを取り出し、内部標準を含有する蒸留水中に１：１希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点における残りのパーセントを試験化合物の内部標準に対するピーク面積応答比に基づいて算出した。時点０を１００％に設定し、後の時点の全てについて時点０に対して算出した。Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。ＳＩＦアッセイにおける安定性を表９および１０に示す。
【０７０１】
ＳＧＦを、２０ｍｇのＮａＣｌ、ブタペプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ０２１０２５９９）３２ｍｇ、および７０μｌのＨＣｌを水１０ｍｌに添加することによって調製した（最終的なｐＨ＝２）。ＳＧＦのアリコート（各０．５ｍｌ）を３７℃に予め温めた。反応を開始させるために、ペプチドストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）１μｌを０．５ｍｌのＳＧＦに添加し、徹底的に混合し、したがって、最終的なペプチド濃度を２０μＭにした。反応を３７℃で穏やかに振とうしながらインキュベートした。各時点（０分、１５分、３０分、６０分）で、アリコート５０μｌを取り出し、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル２００μｌに添加して反応をクエンチした。試料を実験の終わりまで４℃で保管し、１０，０００ｒｐｍで５分遠心分離した。上清のアリコートを取り出し、内部標準を含有する蒸留水中に１：１希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点における残りのパーセントを試験化合物の内部標準に対するピーク面積応答比に基づいて算出した。時点０を１００％に設定し、後の時点の全てについて時点０に対して算出した。ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。ＳＧＦアッセイにおける安定性を表Ｅ９およびＥ１０に示す。
【表Ｅ９−１】
2018522008.tif 000097
【表Ｅ９−２】
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【表Ｅ９−３】
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【表Ｅ９−４】
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【表Ｅ１０−１】
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【表Ｅ１０−２】
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【表Ｅ１０−３】
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【表Ｅ１０−４】
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【０７０２】
試験した各ペプチドについて、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのペプチドストック溶液５μｌを１００ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１ｍｌに添加することによってＤＴＴ安定性アッセイを行った（最終的なペプチド濃度は５０μＭである）。０分時点で、新しく解凍した１００ｍＭのＤＴＴ溶液５μｌを、ペプチドを含有するインキュベーションチューブに添加し、したがって、最終的なＤＴＴ濃度を０．５ｍＭにした。反応を、室温でインキュベートした。１２０分までの異なる時点において（２０分、４０分、８０分、１２０分）、アリコート５０μｌを取り出し、５Ｍの酢酸１０μｌを添加することによって反応をクエンチした。親ペプチドの消失を測定するために、クエンチした試料（３０μｌ）を逆相ＨＰＬＣおよび２２０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって分析した。残りの酸化された画分を時間に対してグラフ化し、Ｅｘｃｅｌを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。これらの試験の結果を表Ｅ１１に示す。半減期が１２０分を超えるペプチドを全て安定であるとみなした。
【表Ｅ１１】
2018522008.tif 000105
【０７０３】
（実施例４）
ペプチド阻害剤の交差反応性
ヒトＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメインのアミノ酸は、カニクイザルＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ−２３ＲおよびマウスＩＬ−２３Ｒと、それぞれ９５％、７７％および７０％同一である。興味深いことに、マウス受容体は、ヒト受容体、マウス受容体、チンパンジー受容体、イヌ受容体およびウシ受容体には存在しない２１残基の挿入を含有する。これらの追加的なアミノ酸は、ヒトＩＬ−２３ＲがＩＬ−２３に結合すると考えられている領域に位置する。
【０７０４】
ヒトＩＬ−２３Ｒ以外の種と交差反応するペプチド阻害剤を同定するために、ＥＬＩＳＡアッセイによる、ある特定のペプチド阻害剤のヒトＩＬ−２３Ｒ、カニクイザルＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ−２３ＲおよびマウスＩＬ−２３Ｒを阻害する能力。ヒトＩＬ−２３ＲとマウスＩＬ−２３Ｒの間の配列差異に関する知見と一致して、試験したペプチドアンタゴニストは、マウスＩＬ−２３Ｒ  ＥＬＩＳＡにおいて阻害活性を欠如していたか非常に弱い阻害活性を示した（表Ｅ１２参照）。対照的に、今までに試験したアンタゴニストにより、ラット受容体に対しては同等の効力が示され、またカニクイザル受容体に対してはわずかに劣る活性が示された。
【０７０５】
ＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの効力、交差反応性および選択性を決定するために実施した種々のバイオアッセイを下に記載する。
【０７０６】
特異的なＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの選択性に関するアッセイ
ヒトＩＬ−１２Ｒβ１  ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり１００ｎｇのヒトＩＬ−１２Ｒβ１＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度２．５ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【０７０７】
マウスＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり５０ｎｇのマウスＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度４ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【０７０８】
ラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり３００ｎｇのラットＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度７ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【０７０９】
カニクイザルＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートを、ウェル当たり５０ｎｇのカニクイザルＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度２ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【表Ｅ１２】
2018522008.tif 000106
【０７１０】
（実施例５）
ＮＫ細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号１３０−０９２−６５７）を完全培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０）中、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号２０２−ＩＬ−０１０／ＣＦ）の存在下で培養した。７日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に１ｍＬ当たり細胞１×１０６個で再懸濁した。所定のＥＣ５０〜ＥＣ７５の組換えＩＬ−２３および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１８（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号Ｂ００３−５）を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞１×１０５個で播種したＮＫ細胞に添加した。２０〜２４時間後、上清中のＩＦＮγを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号ＤＩＦ５０）を使用して定量化した。
【表Ｅ１３−１】
2018522008.tif 000107
【表Ｅ１３−２】
2018522008.tif 000108
【表１４】
2018522008.tif 000109
【０７１１】
（実施例６）
ペプチド阻害剤のバイオアッセイによる特徴付け
ある特定のペプチド阻害剤の効力、交差反応性、および選択性を、この目的のために開発した下記の種々のバイオアッセイを使用して決定した。
【０７１２】
ラット脾細胞アッセイ
開発した新しいアッセイはラット脾細胞アッセイであった。このアッセイでは、試験化合物の存在下でＩＬ−２３を用いて刺激した後の活性化ラット脾細胞におけるＩＬ−１７Ａのレベルを調査した。
【０７１３】
簡単に述べると、ラットから新しく単離した脾細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中、ＩＬ−１βを含有する完全培地に播種した。試験化合物の段階希釈物を、ＥＣ５０〜ＥＣ８０値である最終濃度でラットＩＬ−２３と一緒に各ウェルに分布させ；次いで、プレートを５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートした。上清中のＩＬ−１７Ａレベル変化を、ＥＬＩＳＡを使用して検出した。
【０７１４】
ラット大腸炎モデル：９日間の３％ＤＳＳを含有する飲料水
大腸炎の動物モデルにおけるＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の病原的役割を裏付ける証拠が文献に多数存在する。ＩＬ−２３リガンドに関しては、この要件は、ＩＬ−１０−／−自発性大腸炎モデル、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｈｅｐａｔｉｃｕｓ駆動性大腸炎モデル、抗ＣＤ４０先天大腸炎モデル、および慢性ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ４＋Ｔ細胞移入モデルを含めた多数のモデルにおいて示されている。ＩＬ−２３受容体に関しては、大腸炎発生に関する要件は、ＤＳＳによってまたは抗ＣＤ４０によって誘発される大腸炎の急性モデル、ならびに慢性ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ４＋Ｔ細胞移入モデルにおいて示されている。ある特定の本発明のペプチド阻害剤はマウス由来のＩＬ−２３受容体とは交差反応しないがラット由来のＩＬ−２３受容体は認識するので、ＩＬ−２３経路に関連するＩＢＤのラットモデルを開発した。
【０７１５】
このモデルでは、ＳＤラットにおいて、９日間にわたって３％ＤＳＳを含有する飲料水に自由に曝露させることによって大腸炎を誘発した。疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコアおよび結腸の重量：結腸の長さの比を３つの試験群（群当たりラットｎ＝６）：ビヒクル、３％ＤＳＳ、および陽性対照（スルファサラジンを１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ）を伴う３％ＤＳＳの間で比較した。ＤＡＩスコアは、パーセント体重減少、便の粘稠度、および定量的ヘモカルトスコアを含めた３つのパラメータからの評点からなるものであり、３単位の最大値を達成し得た。ＤＳＳに曝露した動物で示されたＤＡＩスコアは４日目以降に有意に上昇し（ビヒクル対照と比較して）、試験の終わりまでにＤＡＩ値のピークはおよそ２．５に達した（９日目）。ＤＳＳに曝露したラットを陽性対照（スルファサラジン）により処置することにより、５日目から疾患スコアが減弱した（ＤＳＳ単独と比較して）。結腸の重量：結腸の長さの終末比において観察された差異も、スルファサラジン処置を伴うＤＳＳ誘導性疾患動物とスルファサラジン処置を伴わないＤＳＳ誘導性疾患動物に関して有意であった。
【０７１６】
ｅｘ  ｖｉｖｏ活性および安定性
２つのペプチド（化合物Ａおよび化合物Ｂ）をさらなる生物学的試験（以下に示す）において使用するために選択した。一方はチオエーテル連結を含有するものであり、他方はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を含有するものであった。２つの化合物の活性、選択性およびｅｘ  ｖｉｖｏ安定性プロファイルは本明細書において提示されている。
【０７１７】
ペプチド阻害剤の選択性についてのアッセイは、ヒトＩＬ−１２Ｒｂ１  ＥＬＩＳＡおよびＰＨＡ活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２の産生の測定が含まれ、これらを以下に簡単に記載する。
【０７１８】
ヒトＩＬ−１２Ｒβ１  ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートを、ウェル当たり１００ｎｇのヒトＩＬ−１２Ｒｂ１＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度２．５ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。これらのアッセイからのデータは本明細書において提示されている。
【０７１９】
ＰＨＡ活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２によるＩＦＮγの産生
このアッセイでは、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの、ＩＬ−１２により刺激したヒトＰＢＭＣにおけるＩＦＮγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ経路に特異的なＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤は、産生されるＩＦＮγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Ａおよび化合物Ｂを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるＩＦＮγのレベルが変更されないことを示すグラフが図２に提示されている。
【化２１】
2018522008.tif 000110
【０７２０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ活性
雌スプラーグドーリーラットに、飲料水に溶解させた３％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＤＳＳを与えることによって急性大腸炎を誘発した。ＤＳＳと同じ日に開始して９日間、化合物ＡまたはＢを、２０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで１日当たり３回経口投与した。化合物Ａは、３０ｍｇ／ｋｇで１日当たり３回の腹腔内投与も行った。中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を比較対象として使用し、ＤＳＳ開始と同じ日およびＤＳＳ開始後５日目に４ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。臨床的活動性の大腸炎を定量化するために、表Ｅ１５に示されている通り、疾患活動性指数（ＤＡＩ）を毎日、各動物について、３つのパラメータ：体重変化（尺度０〜３）、便の粘稠度（尺度０〜３）および便潜血（ｈｅｍｏｃｃｕｌｔ  ｂｌｏｏｄ）（尺度０〜３）の平均として決定した。剖検時に、盲腸から直腸まで結腸全体を取り出した。結腸を長さについて測定し、ＰＢＳを用いて洗い流して糞便を除去し、秤量し、長手方向に切開して肉眼的スコアを決定した。結腸の目に見える損傷を表Ｅ１６に示されている通り０〜３の尺度にスコア化した。
【０７２１】
表Ｅ１７には、７日目に、化合物ＡおよびＢを用いた処置により、ＤＡＩスコアがビヒクル処置群と比較して有意に改善されたことが示されている。図１には、７日目のＤＡＩ値に関する結果が示されている。さらに、結腸の重量と結腸の長さの比、および結腸肉眼的スコアの有意な低下も観察された（図３）。経口的に送達されたペプチドで観察された炎症の軽減は、中和性抗ＩＬ２３ｐ１９モノクローナル抗体で観察された効果と同様であった。有意性についての統計解析をビヒクル処置群と比較し、スチューデントのＴ検定を使用して決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１で差異を有意とした。
【表Ｅ１５】
2018522008.tif 000111
【表Ｅ１６】
2018522008.tif 000112
【表Ｅ１７】
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【０７２２】
（実施例７）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析
例示的な化合物、化合物Ｃ：
【化２２】
2018522008.tif 000114
をさらに特徴付けるためにｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびＳＰＲを実施した。
【０７２３】
以前の実施例に記載されるアッセイを実施して、化合物Ｃが、強力であり、選択的であり、かつ競合的なＩＬ−２３Ｒの阻害剤であり、ヒトＤＢ細胞におけるホスホＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）のＩＬ−２３依存性上方制御およびヒト末梢血ナチュラルキラー（ＰＢ  ＮＫ）細胞におけるＩＦＮγ産生の強力な阻害を示すことを実証した。さらに、化合物Ｃは、ヒトＩＬ６Ｒについての無細胞ＥＬＩＳＡ、またはＰＢＭＣにおけるＩＦＮｇのＩＬ−１２依存性産生においてはわずかな阻害しか示さず、選択的なものであった。データを以下の表Ｅ１８Ａに示す。化合物Ｃはまた、カニクイザルＩＬ−２３Ｒ（ＩＣ５０、７ｎＭ）およびラットＩＬ−２３Ｒ（ＩＣ５０、１７ｎＭ）と交差反応し、ラット脾細胞におけるＩＬ−２３依存性ＩＬ−１７Ａ産生を阻害した（ＩＣ５０、１３０ｎＭ）（データは示していない）。
【表Ｅ１８Ａ】
2018522008.tif 000115
【０７２４】
また、化合物Ｃへの曝露は、ＰＯ、２０ｍｇ／ｋｇの用量でのラットへの経口投与後、ＧＩに限定され、ＡＵＣ値は、小腸粘膜について３５５ｕｇ．ｈ／ｇ；結腸粘膜について７７ｕｇ．ｈ／ｇ；および血漿について０．３ｕｇ．ｈ／ｍＬであり、糞便中への回収率は４０％であった。
【０７２５】
また、化合物Ｃは、種々のＧＩ液および還元環境において安定であり、ＳＩＦ半減期＞２４時間；ＳＧＦ半減期＞２４時間；ヒト腸液半減期＞２４時間、およびＤＴＴアッセイにおける半減期＞２時間であった。
【０７２６】
Ｂｉａｃｏｒｅ  ＣＭ４およびＸａｎｔｅｃ  ＨＣ１５００ｍセンサーチップを備えたＢｉａｃｏｒｅ  ２０００  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよびＴ１００光学バイオセンサーを使用してＳＰＲ実験を行った。組換えヒトＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣ（ＲｎＤ）、または組換えヒトＩＬ−１２Ｒβ１＿ｈｕＦＣ（ＲｎＤ）または２つの受容体サブユニットの混合物を抗ヒトＩｇＧ表面上に捕捉した。組換えヒトＩＬ−２３（Ｈｕｍａｎｚｙｍｅ）または化合物Ｃを分析物として使用した。ＳＰＲセンサーグラムを１対１相互作用モデルにあてはめ、表Ｅ１１に示されている通り複合体の会合速度定数（ｋｏｎ）、解離速度定数（ｋｏｆｆ）および解離定数（ＫＤ）のおおまかな推定値を得た。データにより、化合物ＣはＩＬ−１２Ｒβ１には結合せず、ＩＬ−２３Ｒ、およびＩＬ−１２Ｒβ１とＩＬ−２３Ｒの混合表面には同様の効力、それぞれ２．４２ｎＭおよび２．５６ｎＭで結合することが示される。このＩＬ−２３Ｒに対する親和性は、ＩＬ−２３に対する親和性と同等である。対照的に、ＩＬ−２３の混合表面に対する親和性は化合物Ｃによるものよりもおよそ１４倍速い。
【表Ｅ１８Ｂ】
2018522008.tif 000116
【０７２７】
（実施例８）
ラットにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎におけるＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの有効性
疾患の動物モデルにおけるＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの有効性をさらに評価するために、７週齢の雌スプラーグドーリーラットに４５％〜５０％エタノール（ＴＮＢＳ／エタノール）中６０ｍｇ／ｋｇの２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を０日目に直腸内投与することによって急性大腸炎を誘発した。化合物Ｃ（実施例７に記載される）は、１日３回、２０ｍｇ／ｋｇまたは６．７ｍｇ／ｋｇで経口投与され、そしてそれぞれ０．６ｍｇ／ｍＬまたは０．２ｍｇ／ｍＬで飲料水において、ＴＮＢＳ接種のおよそ２４時間前（−１日目）に開始して８日間提供した。中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を比較対象として使用し、−１日目、および再度３日目に４ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。全ての動物が、化合物Ｃを製剤化するために使用したＰＢＳ（ｐＨ７．４）ビヒクルを経口的に受けた。試験デザインは図５に示されている。
【０７２８】
炎症反応の程度を評価するために、動物を毎日パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含む臨床徴候について観察した。ＴＮＢＳを接種した６日後、ラットを屠殺し、各動物由来の盲腸から直腸までの全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録した。大腸炎の重症度は、処置の正体に関して盲検にされた病理学者によって評価された。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を以下の表Ｅ１９に従って０〜４の尺度にスコア化し、病理組織学的スコアを下記のパラメータに基づいて決定した（表Ｅ２０およびＥ２１）。
【表Ｅ１９】
2018522008.tif 000117
【表Ｅ２０】
2018522008.tif 000118
【表Ｅ２１】
2018522008.tif 000119
【０７２９】
偽群と比較して、ＴＮＢＳを用いて攻撃したラットでは、急性の体重減少が生じ、軟便の発生率の上昇、および結腸の長さに対する重量の比の上昇が示された。これらのデータは、結腸の肉眼的検査によって確認され、それにより、紅斑、浮腫および小さなびらんを特徴とする軽度の結腸傷害が明らかになった。化合物Ｃを用いた処置により、ＴＮＢＳ大腸炎群と比較してこれらの変化が減弱した。高用量では、化合物Ｃは結腸の長さに対する重量の比の低下、結腸壁の厚さの減少、およびより重要なことに、動物の７０％における結腸肉眼病理スコアの正常への改善において有意に有効であった。結腸壁の厚さ（しかし、傾向は明らかであった）以外は、上記の指標の全てに関して低用量で統計的有意性が観察された。経口的に送達された化合物Ｃで観察された炎症の軽減は、中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９モノクローナル抗体により観察された効果と同様であった（図６）。
【０７３０】
Ｈ＆Ｅ染色した遠位結腸の組織学的検査により、ビヒクル群で観察された病変の大多数が経壁であり、結腸の厚さ全体を横断する炎症細胞、管腔表面上の壊死組織デブリの存在、および陰窩の粘膜がないことを伴う壊死を特徴とすることが示された。化合物Ｃで処置した動物では、一般に、粘膜および粘膜下組織領域に限定される局在病変が示され、結腸組織には壊死の部位において治癒の潜在的な徴候が示された。具体的には、１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ｃで処置した動物では、炎症、粘膜壊死および結腸壁の厚さの有意な低下が示され、それにより、全体的な組織学的スコアが有意に低下し、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体対照に匹敵した（図７）。
【０７３１】
最後のＰＯ用量の１時間後に収集した試料の濃度分析により、全ての動物から検出された化合物Ｃの血漿中濃度が、ラット脾細胞／ＩＬ−１７Ａ細胞に基づくアッセイまたはラットＩＬ−２３Ｒ  ＥＬＩＳＡにおいて決定された化合物のＩＣ７５の２分の１以下であることが示され、これにより、経口処置により観察された有効性が、結腸における局部的な活性に起因する可能性が最も高いことが示唆される（図８を参照）。集合的に、これらのデータにより、ＴＮＢＳ大腸炎発生におけるＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの保護効果が強調される。
【０７３２】
これらの試験により、本発明のペプチドが、ＩＢＤおよび他の障害を処置するための有望な治療薬である、強力であり、選択的であり、かつ経口的に効果的なＩＬ−２３Ｒペプチドアンタゴニストであることが実証される。本明細書で示されているように、本発明は、ヒト細胞株およびヒト初代細胞におけるＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の強力な遮断薬である；ＩＬ−２３Ｒに対して選択的であり、そしてＩＬ−６Ｒへの結合もＩＬ−１２Ｒを通じたシグナル伝達も阻害しない；ラットホモログおよびカニクイザルホモログに対しては交差反応性であるがマウスホモログには交差反応性ではなく、これらの種においてｉｎ  ｖｉｖｏ試験が可能である；ＧＩのタンパク質分解性環境および還元性環境に対して抵抗性であり、それにより、腸組織における高い薬物レベルおよび循環中の限定された薬物濃度がもたらされ、全身送達される治療薬と比較して潜在的な安全性利点が提供される；ならびにＧＩ制限活性による可能性が最も高い、ＴＮＢＳ誘導性ラット大腸炎モデルにおける大腸炎の減弱において有効かつ抗ＩＬ２３ｐ１９モノクローナル抗体と同等である、ペプチドを提供する。
【０７３３】
（実施例９）
例示的なＩＬ−２３Ｒアンタゴニストのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける特徴付け
配列番号９８０（ペプチド９８０）、９９３（ペプチド９９３）、および１１８５（ペプチド１１８５）のＩＬ−２３Ｒペプチドアンタゴニストの有効特性を評価するために、ペプチドの効力、選択性、および安定性を決定するための実験を上記の通り実施した。ヒト（Ｈｕ）、カニクイザル（Ｃｙｎｏ）、およびラット（Ｒａｔ）ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合についてＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ競合結合アッセイ（実施例２において上記の通り実施）についての定量的ＥＬＩＳＡによって測定されるペプチドのＩＣ５０値が表Ｅ２２に示されている。ペプチドの効力を上記のＩＬ−２３Ｒ活性アッセイによっても評価した。ＩＬ−２３に曝露したヒトＤＢ細胞（Ｈｕ  ＤＢ細胞（ｐＳＴＡＴ３）；実施例２において上記の通り実施）におけるホスホＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）レベルの低下によって；ＩＬ−２３に曝露したヒトＮＫ細胞により産生されるＩＦＮγの減少（Ｈｕ  ＮＫ細胞；実施例５において上記の通り実施）によって；およびＩＬ−２３に曝露した活性化脾細胞によって産生されるＩＬ−１７Ａの減少（Ｒａｔ（脾臓）；実施例６において上記の通り実施）によって決定されたペプチドのＩＣ５０値。選択性は、ヒトＩＬ−２３／ＩＬ−１２Ｒベータ１相互作用（実施例４を参照）またはヒトＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ相互作用（実施例６を参照）の阻害についてのペプチドのＩＣ５０を測定することによって評価した。ペプチドの安定性は、擬似腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）（ＳＩＦ）、擬似胃液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）（ＳＧＦ）、またはヒト腸液（ＳＩＦ）に曝露したペプチドの半減期を測定することによって決定した。
【表Ｅ２２】
2018522008.tif 000120
ペプチド９９３の構造を以下に示す：
【化２３】
2018522008.tif 000121
Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９９３）
ペプチド１１８５の構造を以下に示す：
【化２４】
2018522008.tif 000122
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８５）
ペプチド９８０の構造を以下に示す：
【化２５】
2018522008.tif 000123
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９８０）
【０７３４】
表Ｅ２２に要約されている結果から、ペプチドが、ＩＬ−２３／ＩＬ−１２Ｒベータ１またはＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ相互作用と比較してＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を強力かつ選択的に阻害することが示される。この阻害を、ＳＴＡＴ３リン酸化、ＩＦＮγ産生、およびＩＬ−１７Ａ産生などのＩＬ−２３Ｒ依存性を測定する細胞培養アッセイを用いて確認した。ペプチドはまた、擬似腸液、擬似胃液、またはヒト腸液に曝露させた時に高い程度の安定性を有することも決定された。
【０７３５】
ヒトＤＢ細胞（ｐＳＴＡＴ３）実験からのデータをシルド分析のために使用した（図１７参照）。シルド分析のために、０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭの濃度のペプチド９９３を試験した。シルドの傾きは１．０６８であることが決定され、これにより、ペプチド９９３が単純な競合アンタゴニストとして挙動することが示される。ペプチド１１８５の構造と高度に類似した、配列番号１１６９の構造を有するペプチドに対してもシルド分析を実施した。シルドの傾きは０．９１であることが決定され、これにより、ペプチド１１８５を含め、類似した構造を有するペプチドが単純な競合アンタゴニストとして挙動する可能性があることが示される。ペプチド９８０と類似した構造を有する配列番号１２１１のペプチドに対してもシルド分析を実施した。シルドの傾きは０．７６であることが決定された。しかし、傾きを１に固定した場合、Ｒ２値は０．９７５であった。これらのデータにより、ペプチド１１８５を含め、類似した構造を有するペプチドが単純な競合アンタゴニストとして挙動し得ることが示唆される。
【０７３６】
（実施例１０）
例示的なＩＬ−２３Ｒアンタゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態
例示的なペプチドの薬物動態的性質をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて測定した。スプラーグドーリーラットにペプチド９９３を１０ｍｇ／ｋｇでＰ．Ｏ投与した。
【０７３７】
ペプチド９３３の単一の経口用量を、正常雌スプラーグドーリーラット（１時点当たりＮ＝３のラット）に、自由に供給した飲料水用量を伴ってまたは伴わずに投与した（図１１参照）。経口用量後、用量後０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間、および２４時間の時点で血漿中のペプチド９９３の曝露を決定した。ペプチド９９３のレベルを、小腸、結腸、小腸粘膜、結腸粘膜、小腸粘液、パイエル板および腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）においても用量後１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間の時点で決定した。尿および糞便を６時間および２４時間の時点で収集して、ペプチド９９３の排出を決定した。血漿、糞便、および組織試料は分析前に−８０±１０℃で保管した。血漿に関しては、内部標準を伴うクエンチ溶液（ＭｅＯＨ：ＡＣＮ  ｗ／０．１％ギ酸、５０：５０体積）を使用してタンパク質沈殿によって化合物を抽出するために試料５０μＬを使用した。糞便に関しては、試料を、抽出前に水中０．１％ギ酸を用いてホモジナイズした（水：糞便比４：１）。糞便ホモジネート５０μＬを、内部標準を伴うクエンチ溶液（ＭｅＯＨ：ＡＣＮ  ｗ／０．１％ギ酸、５０：５０体積）を使用してタンパク質沈殿によって化合物を抽出するために使用した。結腸または小腸などの組織については、試料を、抽出前に水中０．１％ギ酸を用いてホモジナイズした（水：組織比３：１）。パイエル板および腸間膜リンパ節などの組織については、試料を、抽出前に水中０．１％ギ酸を用いてホモジナイズした（水：組織比２０：１）。内部標準を伴うクエンチ溶液（ＭｅＯＨ：ＡＣＮ  ｗ／０．１％ギ酸、５０：５０体積）を使用してタンパク質沈殿によって化合物を抽出するために組織ホモジネート５０μＬを使用した。沈殿したタンパク質をフィルタープレートによって除去し、収集した上清を乾燥し、再構成した。処理した試料をＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００質量分析計で分析した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで陽イオンをモニターした。定量化はピーク面積比によるものであった。
【０７３８】
投与後０時間から２４時間の間にラット血漿において検出可能なペプチド９９３のレベルは観察されなかった（図１１Ａを参照）。対照的に、用量投与後、パイエル板および小腸では少なくとも６時間にわたって（図１１Ｂおよび１１Ｃ参照）、および結腸では少なくとも８時間にわたって（図１１Ｄ参照）検出可能なペプチド９９３のレベルが存在していた。ラット糞便では投与の２４時間後にペプチド９９３の総投与用量の５％を超えるレベルが検出され、これにより、ペプチド９９３が高い程度の経口安定性を有することがさらに示される。総合すると、これらの結果から、ペプチド９９３が、経口投与後に高いＧＩ含有量および限定された全身分布が示される、経口的に安定なＧＩ制限ペプチドであることが実証される。
【０７３９】
スプラーグドーリーラットにペプチド１１８５を１０ｍｇ／ｋｇでＰ．Ｏ投与した。ペプチド１１８５の単一の経口用量を正常雌スプラーグドーリーラット（１時点当たりＮ＝３のラット）に投与した。経口用量後、用量後８時間まで取得した試料における血漿中のペプチド１１８５の曝露を決定した。尿および糞便を数時間まで収集して、ペプチド１１８５の排出を決定した（図１８）。
【０７４０】
スプラーグドーリーラットにペプチド９８０を１０ｍｇ／ｋｇでＰ．Ｏ投与した。ペプチド９８０の単一の経口用量を正常雌スプラーグドーリーラットに投与した（１時点当たりＮ＝３のラット）。経口用量後、用量後８時間まで取得した試料における血漿中のペプチド９８０の曝露を決定した。尿および糞便を数時間まで収集して、ペプチド９８０の排出を決定した（図１９）。
【０７４１】
（実施例１１）
例示的なＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの安全性プロファイル
例示的なペプチド阻害剤の安全性プロファイルを特徴付けた。ペプチド９９３およびペプチド１１８５を、４４の標的のパネルへの結合を調査する安全性パネルにおいて評価した。標的には、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、輸送体、例えば、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、およびイオンチャネルが含まれた。全ての標的に対して、これらのペプチドは、標的の活性が２５％超変化すること（阻害性または刺激性）によって定義される活性を示さなかった。安全性パネルにおいて試験した標的を表Ｅ２４に列挙する。各標的に対して、ペプチド９９３およびペプチド１１８５は、１０μＭまでの濃度で不活性であることが決定された。ペプチド９８０の安全性プロファイルを、表Ｅ２４から選択される化合物を試験することによって評価した。試験した化合物の全てに対して、ペプチド９８０は、アセチルコリンエステラーゼアッセイでは中程度の活性しか示さず（３３％）、他の方法では、標的の活性が２５％超変化することによって定義される活性は一切示さなかった。
【表Ｅ２４】
2018522008.tif 000124
【０７４２】
（実施例１２）
急性大腸炎のラットモデルにおける例示的なペプチド阻害剤の効果
疾患の動物モデルにおける例示的なペプチド阻害剤ペプチド１１８５の有効性を評価するために、７週齢雌スプラーグドーリーラットに、０日目に５０％エタノール中のＴＮＢＳを６４ｍｇ／ｋｇで直腸内投与することによって急性大腸炎を誘導した。ペプチド１１８５を、−１日目から７日目まで、１日当たり３７ｍｇ／ｋｇ（ＰＯと飲料水中の組合せ）、ＰＯ  ＢＩＤで経口投与した。ＴＮＢＳに曝露させなかった偽群、およびビヒクルを用いた処置を受けたＴＮＢＳ処置群を対照群として使用した。比較対象として、中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を−１日目、および再度３日目に４ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与し、プレドニゾロンを１日当たり１０ｍｇでＰ．Ｏ投与した。全ての動物が、ペプチド９９３を製剤化するために使用した水をビヒクルとして経口的に受けた。
【０７４３】
上記の通り、動物を毎日、パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含む臨床徴候について観察した。ＴＮＢＳを接種した６日後、ラットを屠殺し、各動物由来の全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録した。大腸炎の重症度を病理学者が評価した。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を表Ｅ２９に従って０〜５の尺度にスコア化し、病理組織学的スコアを表Ｅ３０に列挙されたパラメータに基づいて決定した。
【０７４４】
ペプチド１１８５を用いた処置により、急性大腸炎のＴＮＢＳラットモデルにおいて観察された疾患パラメータの一部が有意に低減した。偽群のラットは試験の経過にわたって体重が増加し続けたが、ＴＮＢＳに曝露させ、ビヒクルを用いて処置したラットでは体重が減少した。プレドニゾロンを用いた経口処置または抗ＩＬ−２３ｐ１９を用いた全身的処置により、ＴＮＢＳに曝露させたラットの体重減少が予防された。ペプチド１１８５の経口投与処置では、ＴＮＢＳで攻撃したラットにおける体重減少は有意には予防されなかった（図１３参照）。プレドニゾロンまたは抗ＩＬ−２３ｐ１９を用いた処置後に、ビヒクルを用いた処置と比較して、結腸の重量と結腸の長さの比にも有意な低下が観察された。ペプチド１１８５の経口投与により、ＴＮＢＳに曝露させたラットにおける結腸の重量と結腸の長さの比および結腸肉眼的スコアの同様の低下がもたらされた。結腸肉眼的スコアがより高いことにより、結腸病理の程度がより高いことが示される。癒着、狭窄、潰瘍、および結腸壁の厚さ（これらの全てが、プレドニゾロン、抗ＩＬ−２３ｐ１９、またはペプチド１１８５を用いた処置によりビヒクル処置対照と比較して有意に低下した）についてのスコアを合算することによって結腸肉眼的スコアを決定した。これらのデータから、ペプチド１１８５の経口投与が、抗ＩＬ−２３ｐ１９モノクローナル抗体の全身投与と同等の有効性を有することが実証される。
【０７４５】
偽群、ビヒクル群、抗ＩＬ−２３ｐ１９群、およびペプチド１１８５群のラットから取得した結腸由来の組織切片の病理学的特徴を検査した。粘膜炎症、経壁性炎症、腺の喪失、およびびらんを表Ｅ２９に列挙された基準に従ってスコア化した。これらの特徴の全てに関して、抗ＩＬ−２３ｐ１９またはプレドニゾロンを用いた処置により、ＴＮＢＳ曝露に関連する病理組織学的スコアが低下した。ペプチド１１８５を用いた処置では、病理組織学的スコアは有意には低下しなかった。
【０７４６】
（実施例１３）
急性大腸炎のラットモデルにおける例示的なペプチド阻害剤の効果
疾患の動物モデルにおける例示的なＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド９９３の有効性を評価するために、７週齢雌スプラーグドーリーラットに、０日目に５０％エタノール中ＴＮＢＳを６４ｍｇ／ｋｇで直腸内投与することによって急性大腸炎を誘導した。ペプチド９９３を、１日２回、１０ｍｇ／ｋｇ、合計１日当たり４２ｍｇ／ｋｇで、ＴＮＢＳ接種のおよそ２４時間前（−１日目）に開始して８日間、経口投与した。ＴＮＢＳに曝露させなかった偽群およびビヒクルを用いた処置を受けたＴＮＢＳ処置群を対照群として使用した。全ての動物が、ペプチド９９３を製剤化するために使用した水をビヒクルとして経口的に受けた。
【０７４７】
上記の通り、動物を、毎日、パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含めた臨床徴候について観察した。ＴＮＢＳを接種した６日後、ラットを屠殺し、各動物由来の全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録した。大腸炎の重症度を病理学者が評価した。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を表Ｅ２９に従って０〜５の尺度にスコア化し、病理組織学的スコアを表Ｅ３０に列挙されたパラメータに基づいて決定した。
【０７４８】
ペプチド９９３を用いた処置により、急性大腸炎のＴＮＢＳラットモデルにおいて観察された全ての疾患パラメータが有意に低減した。偽群のラットは試験の経過にわたって体重が増加し続けたが、ＴＮＢＳに曝露させ、ビヒクルを用いて処置したラットでは体重が減少した。ペプチド９９３の経口投与処置によっても、ＴＮＢＳで攻撃したラットにおける体重減少が予防された（図１２参照）。さらに、ペプチド９９３の経口投与を用いた処置後に、結腸の重量と結腸の長さの比にも有意な低下が観察された。結腸肉眼的スコアがより高いことにより、結腸病理の程度がより高いことが示され、ペプチド９９３を用いた処置により、ビヒクル処置対照と比較して有意に低下した。ペプチド９９３の経口投与は、陽性対照としての機能を果たした抗ＩＬ−２３ｐ１９モノクローナル抗体の全身投与と同等の有効性を有する。病理組織学的スコアは、ペプチド９９３で処置したラット由来の結腸において、ビヒクル群と比較して有意に低下した。
【０７４９】
（実施例１４）
急性大腸炎のラットモデルにおける例示的なペプチド阻害剤の効果
疾患の動物モデルにおける例示的なＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤ペプチド９８０の有効性を評価するために、７週齢雌スプラーグドーリーラットに、０日目に５０％エタノール中ＴＮＢＳを６４ｍｇ／ｋｇで直腸内投与することによって急性大腸炎を誘導した。ペプチド９８０を、−１日目から７日目まで、１日当たり３７ｍｇ／ｋｇ（ＰＯと飲料水中の組合せ）、ＰＯ  ＢＩＤで経口投与した。ＴＮＢＳに曝露させなかった偽群およびビヒクルを用いた処置を受けたＴＮＢＳ処置群を対照群として使用した。全ての動物が、ペプチド９８０を製剤化するために使用したＰＢＳをビヒクルとして経口的に受けた。
【０７５０】
上記の通り、動物を、毎日、パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含めた臨床徴候について観察した。ＴＮＢＳを接種した６日後、ラットを屠殺し、各動物由来の全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録した。大腸炎の重症度を病理学者が評価した。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を表Ｅ２９に従って０〜５の尺度にスコア化し、病理組織学的スコアを表Ｅ３０に列挙されたパラメータに基づいて決定した。ペプチド９８０を用いた処置により、急性大腸炎のＴＮＢＳラットモデルにおいて観察された全ての疾患パラメータが有意に低減した。
【０７５１】
ペプチド９８０の経口投与処置により、ＴＮＢＳで攻撃したラットにおける体重減少が予防された（図１４参照）。さらに、ペプチド９８０の経口投与を用いた処置後に、結腸の重量と結腸の長さの比にも有意な低下が観察された。結腸肉眼的スコアがより高いことにより、結腸病理の程度がより高いことが示され、ペプチド９８０を用いた処置により、ビヒクル処置対照と比較して有意に低下した（図１４参照）。
【０７５２】
偽群、ビヒクル群、およびペプチド９８０処置群のラットから取得した結腸由来の組織切片の病理学的特徴を検査した。粘膜炎症、経壁性炎症、腺の喪失、およびびらん（図１４Ｄを参照）を表Ｅ３０に列挙された基準に従ってスコア化した。病理組織学的スコアの合計は、ペプチド９８０での処置により、ビヒクルと比較して有意に低下した。
【０７５３】
（実施例１５）
急性大腸炎のラットモデルにおける、ペプチド阻害剤を用いた処置後のバイオマーカーのレベル
結腸における炎症マーカーのレベルを調査した。タンパク質発現解析のために指定された遠位結腸組織試料を、収集後に急速冷凍した。タンパク質抽出のために、試料を解凍し、秤量し、抽出緩衝液（プロテアーゼ阻害剤を補充したＰＢＳ、ｐＨ７．２、３×体積：重量）中でホモジナイズした。ホモジネートを４℃、１３ｋｒｐｍで１５分、合計２回遠心分離してデブリを除去した。上清を複数のアリコートとして−８０℃で保存し、その後、ＥＬＩＳＡでのタンパク質発現解析のために使用した。各試料中の総タンパク質を、ＢＣＡアッセイを使用して定量化した。遠位結腸試料におけるＭＰＯ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−２２タンパク質発現を市販のラットＥＬＩＳＡキットを使用して解析した。
【０７５４】
ペプチド９９３を用いた処置により、結腸中に存在する炎症マーカーのレベルが低下した。疾患を定義するバイオマーカー（ＭＰＯ、ＩＬ−６およびＩＬ−１ベータ）ならびにＩＬ−２３誘導性バイオマーカー（ＩＬ−２２、およびＩＬ−１７Ａ）は、ペプチド９９３を用いた処置により、ビヒクル処置対照と比較して低下した（図１５参照）。これらのデータから、ペプチド９９３を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて病理を低下させることができる量で投与することにより、ＩＬ−２３Ｒ活性に関連する、結腸中に存在するバイオマーカーのレベルも低下することが実証される。ペプチド９８０を用いた処置により、ＭＰＯおよびＩＬ−２２のレベルがビヒクル処置対照と比較して低下する（図１６参照）。ペプチド１１８５を試験した用量で用いた処置では、ＭＰＯ、ＩＬ−２２、またはＩＬ−１７Ａのレベルは有意には低下しなかった。
【表Ｅ２９】
2018522008.tif 000125
【表Ｅ３０ａ】
2018522008.tif 000126
【表Ｅ３０ｂ】
2018522008.tif 000127
【表Ｅ３０ｃ】
2018522008.tif 000128
【表Ｅ３０ｄ】
2018522008.tif 000129
【表Ｅ３０ｅ】
2018522008.tif 000130
【表Ｅ３０ｆ】
2018522008.tif 000131
【０７５５】
（実施例１６）
インターロイキン２３のインターロイキン２３受容体への結合の追加的なペプチドによる阻害の特徴付け
ペプチド最適化を実施して、低濃度で活性である（例えば、ＩＣ５０＜１０ｎＭ）が、胃腸（ＧＩ）での安定性を示す、ＩＬ−２３シグナル伝達の追加的なペプチド阻害剤を同定した。下記の通り、ある特定のペプチドを試験して、ＩＬ−２３のヒトＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害し、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ機能活性を阻害するペプチドを同定した。試験されたペプチドには、例えば、例えば２つのＰｅｎ残基の間にジスルフィド連結を含有するペプチド、およびチオエーテル連結を含有するペプチドを含めた、種々の異なる環化化学を含有するペプチドが含まれた。本発明のペプチド阻害剤としては、これだけに限定されないが、本明細書において示されている構造のいずれかを有するペプチドが挙げられる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される同じペプチドのアミノ酸配列または構造を有するものを含み、同じまたは任意のＮ末端またはＣ末端「キャッピング」基、例えば、ＡｃまたはＮＨ２などを有する必要はない。
【０７５６】
ペプチド活性を決定するために実施されるアッセイを上の実施例２に記載の通り実施した。ヒトＥＬＩＳＡによりＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合アッセイが示され、ラットＥＬＩＳＡによりラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡアッセイが示され、ｐＳｔａｔ３ＨＴＲＦによりＤＢ細胞ＩＬ−２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイが示される。表Ｅ３１に示されているペプチドは、これらのペプチド内の２つの残基の間に形成されるジスルフィド架橋を介して環化したものである。表Ｅ３２に示されているペプチドは、示されているアミノ酸残基の間のチオエーテル結合を介して環化したものである。表Ｅ３２には、チオエーテル環化を示す例示的な構造が提示され、これは、表中で「シクロ」という用語によって示されており、環状領域が直後に角括弧で示されている。
【表Ｅ３１−１】
2018522008.tif 000132
【表Ｅ３１−２】
2018522008.tif 000133
【表Ｅ３１−３】
2018522008.tif 000134
【表Ｅ３１−４】
2018522008.tif 000135
【表Ｅ３２−１】
2018522008.tif 000136
【表Ｅ３２−２】
2018522008.tif 000137
【０７５７】
（実施例１７）
擬似腸液（ＳＩＦ）、擬似胃液（ＳＧＦ）および酸化還元条件における追加的なペプチド阻害剤の安定性
本発明の追加的なペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液（ＳＩＦ）および擬似胃液（ＳＧＦ）において試験を行った。さらに、本発明の追加的なペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
【表Ｅ３３】
2018522008.tif 000138
【０７５８】
（実施例１８）
ＮＫ細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号１３０−０９２−６５７）を完全培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０）中、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号２０２−ＩＬ−０１０／ＣＦ）の存在下で培養した。７日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に１ｍＬ当たり細胞１×１０６個で再懸濁した。所定のＥＣ５０〜ＥＣ７５の組換えＩＬ−２３および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１８（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号Ｂ００３−５）を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞１×１０５個で播種したＮＫ細胞に添加した。２０〜２４時間後、上清中のＩＦＮγを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号ＤＩＦ５０）を使用して定量化した。結果が表Ｅ３４に示されている。単一のペプチドについて複数の結果が示されているものは、別々のアッセイからの結果である。
【表Ｅ３４】
2018522008.tif 000139
【０７５９】
本明細書において参照されている、かつ／または本出願データシートに列挙されている上記の全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０７６０】
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲以外には限定されない。
【図１】
2018522008.tif 000140
【図２】
2018522008.tif 000141
【図３】
2018522008.tif 000142
【図４−１】
2018522008.tif 000143
【図４−２】
2018522008.tif 000144
【図４−３】
2018522008.tif 000145
【図５】
2018522008.tif 000146
【図６−１】
2018522008.tif 000147
【図６−２】
2018522008.tif 000148
【図７】
2018522008.tif 000149
【図８】
2018522008.tif 000150
【図９】
2018522008.tif 000151
【図１０】
2018522008.tif 000152
【図１１−１】
2018522008.tif 000153
【図１１−２】
2018522008.tif 000154
【図１２】
2018522008.tif 000155
【図１３】
2018522008.tif 000156
【図１４】
2018522008.tif 000157
【図１５−１】
2018522008.tif 000158
【図１５−２】
2018522008.tif 000159
【図１６】
2018522008.tif 000160
【図１７−１】
2018522008.tif 000161
【図１７−２】
2018522008.tif 000162
【図１８Ａ】
2018522008.tif 000163
【図１８Ｂ】
2018522008.tif 000164
【図１９Ａ】
2018522008.tif 000165
【図１９Ｂ】
2018522008.tif 000166
【配列表】
2018522008000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月13日(2018.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
（配列番号１３５４）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
【請求項２】
Ｘ４とＸ９との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項３】
Ｘ４がＣｙｓであり、Ｘ９がＣｙｓであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項４】
Ｘ４がＰｅｎであり、Ｘ９がＰｅｎであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項５】
配列番号３６５〜３７０、８５７〜１０２９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項６】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）および（Ｖｈ）のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項７】
以下のアミノ酸配列：
［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＮＨ２（配列番号１１１５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１７）；
［オクタニル］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１８）；
［オクタニル］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１９）；
［Ｐａｌｍ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧＬｕ−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ビオチン）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（オクタニル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１３５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１３７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１３９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１４１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１４３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｋ（Ｐｅｇ１１−Ｐａｌｍ）ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ｐｅｇ１１−ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１４５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３，４−ＯＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（２，４−ＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１５０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１５１）；
Ａｃ［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１５２）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１５３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＮ−ＮＨ２（配列番号１１５４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１５５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１１５６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＱ−ＮＨ２（配列番号１１５７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｑ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１５８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１５９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＮＨ２（配列番号１１６０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２（配列番号１１６１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１１６２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１６３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１６４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−Ｅ−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２（配列番号１１６５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１６７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１６８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１６９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号１１７１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＧＰＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＰＧＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＮ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＳＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ａｉｂ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号１１７７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２（配列番号１１７９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＶＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［２−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［１−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１８６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１８７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１８８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＬＮ−ＮＨ２（配列番号１１８９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＧＮ−ＮＨ２（配列番号１１９０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＳＮ−ＮＨ２（配列番号１１９１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ａｉｂ］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１９２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＦＮ−ＮＨ２（配列番号１１９３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１９４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｔｉｃ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｎＬｅｕ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｒ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｗ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２００）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ＡＩＢ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［２−Ｎａｐ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｆ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０５）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２（配列番号１２０６）；
ビオチン−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２６９）；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７０）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７１）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７２）；
Ａｃ−Ｅ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｐ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７４）；
Ａｃ−Ｒ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７５）；
イノエトキシ（ｉｎｏｅｔｈｏｘｙ））］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７６）；
Ａｃ−Ｆ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７７）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７８）；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７９）；
Ａｃ−Ｔ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８０）；
Ａｃ−Ｌ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８１）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８２）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８３）；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ａｌｅｘａ４８８）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８４）；
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８５）；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８６）；
［Ａｌｅｘａ−６４７］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８７）；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ１２］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８８）；および
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８９）のいずれかを含み、
前記ペプチド阻害剤は、２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合を介してまたはＡｂｕ残基とＣｙｓ残基の間のチオエーテル結合によって環化されており、かつ前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への前記結合を阻害する、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項８】
前記ペプチド阻害剤とコンジュゲートした１つまたは複数の半減期延長部分および／または１つまたは複数のリンカー部分をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
【請求項９】
前記半減期延長部分が、前記ペプチド阻害剤と１つまたは複数のリンカー部分を介してコンジュゲートしている、請求項８に記載のペプチド阻害剤。
【請求項１０】
式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤であって、式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；Ｘはアミノ酸配列であり；Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２である、ペプチド阻害剤。
【請求項１１】
インターロイキン２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、請求項１から１０のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
【請求項１２】
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、Ｘ４とＸ９の間の分子内結合によって環化されている、請求項１１に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１３】
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、請求項１２に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１４】
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１５】
各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端が前記リンカー部分によって接続されている、または各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端が前記リンカー部分によって接続されている、請求項１１から１４のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１６】
コンジュゲートした化学的置換基をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または請求項１１から１５のいずれかに記載のペプチド二量体。
【請求項１７】
前記コンジュゲートした化学的置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、請求項１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項１８】
前記コンジュゲートした化学的置換基が、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ガンマＧｌｕ−Ｐａｌｍ、イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、請求項１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項１９】
前記コンジュゲートした化学的置換基が、分子質量が４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａであるポリエチレングリコールである、請求項１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項２０】
請求項１から１０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または請求項１１から１５のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項２０に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
被験体における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の、請求項１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または請求項２２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１７年１２月２６日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＲＴＨ＿００２＿０３ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズは８０８ＫＢである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、とりわけ、ＩＬ−２３Ｒの新規のペプチド阻害剤および関連する使用方法を提供する。
第１の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）（配列番号１３５４）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸であるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、任意のアミノ酸であるかまたは存在しない）
のアミノ酸配列を含み；
Ｘ４とＸ９との間の結合によって環化されており、
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
Ｘａのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、結合はジスルフィド結合である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、結合はジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ａ−Ｍｅ−Ｌｅｕ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、ＡｃｂｃまたはＴＨＰである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓまたはａ−Ｍｅ−Ｌｅｕである。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：Ｐｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号２５４）；Ｐｅｎ−Ｎ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ（配列番号２５５）；Ｐｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ（配列番号２５６）；またはＰｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ（配列番号２５７）のいずれかを含み、ペプチド阻害剤は、２つのＰｅｎアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
Ｘａのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾２−メチル芳香族酸であり；Ｘ９は、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり、Ｘ４とＸ９との間の結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり；Ｘ９は、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−Ｍｅ−Ｓｅｒ、α−Ｍｅ−Ｖａｌ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、または［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓまたは［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号２５８）；［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−（２−アミノエトキシ））］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号２５９）；または［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−Ｅ−Ｎ−Ｎ（配列番号２６０）のいずれかを含み、ペプチド阻害剤は、ＡｂｕとＣとの間にチオエーテル結合を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：
［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＮＨ２（配列番号１１１５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１７）；
［オクタニル］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１８）；
［オクタニル］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１９）；
［Ｐａｌｍ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧＬｕ−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１２９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ビオチン）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（オクタニル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１３５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１３７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１３８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１３９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１４１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１４３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｋ（Ｐｅｇ１１−Ｐａｌｍ）ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ｐｅｇ１１−ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１４５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３，４−ＯＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（２，４−ＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１４９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１５０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１５１）；
Ａｃ［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１５２）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１５３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＮ−ＮＨ２（配列番号１１５４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１５５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１１５６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＱ−ＮＨ２（配列番号１１５７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｑ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１５８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１５９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＮＨ２（配列番号１１６０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２（配列番号１１６１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１１６２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１６３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１６４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−Ｅ−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２（配列番号１１６５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１１６７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１６８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１６９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号１１７１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＧＰＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＰＧＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＮ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＳＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ａｉｂ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２（配列番号１１７７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１７８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２（配列番号１１７９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＶＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［２−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［１−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１８６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１８７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１８８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＬＮ−ＮＨ２（配列番号１１８９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＧＮ−ＮＨ２（配列番号１１９０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＳＮ−ＮＨ２（配列番号１１９１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ａｉｂ］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１１９２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＦＮ−ＮＨ２（配列番号１１９３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１９４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｔｉｃ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｎＬｅｕ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｒ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｗ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１１９９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２００）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ＡＩＢ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［２−Ｎａｐ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｆ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号１２０５）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２（配列番号１２０６）；
ビオチン−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２６９）；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７０）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７１）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７２）；
Ａｃ−Ｅ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｐ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７４）；
Ａｃ−Ｒ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７５）；
イノエトキシ（ｉｎｏｅｔｈｏｘｙ））］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７６）；
Ａｃ−Ｆ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７７）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７８）；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２７９）；
Ａｃ−Ｔ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８０）；
Ａｃ−Ｌ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８１）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８２）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８３）；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ａｌｅｘａ４８８）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８４）；
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８５）；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８６）；
［Ａｌｅｘａ−６４７］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８７）；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ１２］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８８）；および
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２８９）のいずれかを含み、
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＩＬ−２３Ｒと結合または会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒに結合し、かつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒと齧歯類ＩＬ−２３Ｒのどちらにも結合し、かつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３ＲとラットＩＬ−２３Ｒのどちらにも結合し、かつ／またはそれを阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって決定して、ラットＩＬ−２３Ｒを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害し、同様に、ヒトＩＬ−２３Ｒにも結合するかまたはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合し、かつ／またはそれを阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のマウスＩＬ−２３Ｒへの結合は、同じペプチド阻害剤のヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒへの結合の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合し、かつ／またはそれを阻害するペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒには存在するがヒトＩＬ−２３ＲにもラットＩＬ−２３にも存在しない追加的なアミノ酸の存在によって乱されるＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。一実施形態では、マウスＩＬ−２３Ｒに存在する追加的なアミノ酸は、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５〜およそアミノ酸残基３４０に対応する領域内、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（配列番号１３５５）内にある（例えば、図４を参照）。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域に結合する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
本発明は、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のペプチド配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するペプチドを含むペプチドおよびペプチド二量体も包含する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、コアペプチド配列および１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端修飾（例えば、ＡｃおよびＮＨ２）および／または１つまたは複数のコンジュゲートしたリンカー部分および／または半減期延長部分を含む。本明細書で使用される場合、コアペプチド配列は、そのような修飾およびコンジュゲートが存在しないペプチドのアミノ酸配列である。例えば、ペプチド阻害剤：［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１１５）について、コアペプチド配列は、［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１１１５）である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）（配列番号１３５４）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉａ）（配列番号１３５６）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒβｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
Ｉａの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＡｉｂまたはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｂ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｂ）（配列番号１３５７）
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｃ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｃ）（配列番号１３５８）
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｄ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｄ）（配列番号１３５９）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｅ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｅ）（配列番号１３６０）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｆ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｆ）（配列番号１３６１）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｇ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｇ）（配列番号１３６２）
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｈ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｆ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｈ）（配列番号１３６３）
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｉ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｉ）（配列番号１３６４）
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｊ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｊ）（配列番号１３６５）
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｋ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｋ）（配列番号１３６６）
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
Ｉｋの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｌ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｌ）（配列番号１３６７）
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｍ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｍ）（配列番号１３６８）
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｎ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｎ）（配列番号１３６９）
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｏ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｏ）（配列番号１３７０）
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｐ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｆ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｐ）（配列番号１３７１）
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｑ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｑ）（配列番号１３７２）、
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
ある特定の実施形態では、Ｉｑは、式Ｉｑ’：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（Ｉｑ’）（配列番号１３７３）
（式中、Ｘ１〜Ｘ１４は、Ｉｑについて提供される定義を有する）
の配列を含むか、またはそれからなり、
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、連結している。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｒ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｒ）
（配列番号１３７４）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、Ａｂｕであるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔＧｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、Ａｌａ、ｈＣｙｓ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｔｙｒまたは２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、α−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、もしくはＬｙｓ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅもしくはＡｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはβｈＰｈｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、もしくはＳａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｓ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｇ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｓ）（配列番号１３７５）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ  ２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ  １−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｏｒｎ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｇｐ、Ｌｅｕ、βｈＬｅｕ、Ａｉｂ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ、βｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｄａｐ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり、
Ｘ１３は、Ｃｈａ、Ｏｇｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、βｈＬｅｕ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ  βＧｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｑｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、Ｄ−Ｌｙｓであり；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｔ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｔ）（配列番号１３７６）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、３−Ｐａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ｈＬｅｕ、α−ＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｎ、ｈ−Ｌｅｕ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒまたはα−ＭｅＶａｌであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＧｌｎであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１７は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
さらなる実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖａ）
（配列番号１３７７）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のＤ−アミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒまたはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅまたは任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｐｃ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、３−Ｐａｌ、Ａｇｐ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、ａ−α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＡｉｂまたはＣｉｔであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、エーテル、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
さらなる関連する実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｂ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｂ）
（配列番号１３７８）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐｈｅ、任意のＤアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅまたは任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）またはＰｈｅ（４−ＺＲ）であり、Ｒ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＹ；ｎ＝１〜２５；Ｚ＝Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、またはＣＨ２；およびＹ＝ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＣＨ３であり；
Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、酸、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｐｃ、または４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジンであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能であるペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０８】
別の関連する実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｃ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｃ）
（配列番号１３７９）
（式中、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｄ−Ａｒｇであるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、またはＣａｖであり；
Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、またはＣａｖであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−ＯＲ）であり、Ｒ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＹ；ｎ＝１〜２５；およびＹ＝ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＣＨ３であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、ＡｃｂｃまたはＡｃｐｃであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＧｌｕであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１６は、存在せず；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、存在せず；
Ｘ１９は、存在せず；
Ｘ２０は、存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
別の関連する実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｄ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｄ）
（配列番号１３８０）
（式中、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、存在せず；
Ｘ４は、ＰｅｎまたはＡｂｕであり；
Ｘ５は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり；
Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり；
Ｘ９は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、またはＡｃｈｃであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＧｌｕであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１６は、存在せず；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、存在せず；
Ｘ１９は、存在せず；
Ｘ２０は、存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
Ｘ４とＸ９が、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されている。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６６】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｗ（配列番号１３８１）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２（１−Ｎａｌ）（配列番号１３８２）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２（２−Ｎａｌ）（配列番号１３８３）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１ＹＷ（配列番号１３８４）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｙ（１−Ｎａｌ）（配列番号１３８５）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｙ（２−Ｎａｌ）（配列番号１３８６）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｘ２（配列番号１３８７）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｘ２Ｘ２Ｘ２Ｘ２−［（Ｄ）Ｌｙｓ］（配列番号１３８８）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３Ｘ２（配列番号１３８９）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３（１−Ｎａｌ）（配列番号１３９０）；および
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３（２−Ｎａｌ）（配列番号１３９１）
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、以下のコンセンサス配列のいずれかを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式またはペプチド阻害剤のいずれかに示されている通りに定義される：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（配列番号１３９２）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ（配列番号１３９３）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ（配列番号１３９４）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］（配列番号１３９５）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］（配列番号１３９６）；
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（配列番号１３９７）；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｃ（配列番号１３９８）；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ（配列番号１３９９）；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］（配列番号１４００）；または
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］（配列番号１４０１）。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
本発明のペプチドを例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物とコンジュゲートする一部の実施形態では、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸の形態で称される。したがって、いかなる形でも限定するものではないが、例として、イソ吉草酸とペプチドのコンジュゲーションを、イソバレリル（ｉｓｏｖａｌｅｒｏｙｌ）（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６２）と称することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションを、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６２）と称する。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＩａ）
（配列番号１４０２）
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；
Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）  Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＶａｌ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０７】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｂ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｘａａ１０−［（２−Ｎａｌ）］（ＩＩｂ）（配列番号１４０３）
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸、または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｃ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｘａａ１０−［（２−Ｎａｌ）］（ＩＩｃ）（配列番号１４０４）
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｄ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（ＩＩｄ）（配列番号１４０５）
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１３】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２、３、４Ａ、４Ｂ、８、１１もしくは１５のいずれかに示されている構造を有する、または表２、３、４Ａ、４Ｂ、８、１１もしくは１５に記載されるアミノ酸配列を含む。
【表２−１】
2018522008.tif 000167
【表２−２】
2018522008.tif 000168
【表２−３】
2018522008.tif 000169
【表２−４】
2018522008.tif 000170
【表３−１】
2018522008.tif 000171
【表３−２】
2018522008.tif 000172
【表３−３】
2018522008.tif 000173
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１９】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＩＩａ）
（配列番号１４０７）
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−（ＯＣＨ３）２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｌｅ、アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ  Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、ＡｓｐもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、もしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４１】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｂ：
Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（ＩＩＩｂ）（配列番号１４０８）
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４３】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｃ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−（２−Ｎａｌ）（ＩＩＩｃ）（配列番号１４０９）
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４５】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｄ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−Ｘａａ１０−Ｔｒｐ（ＩＩＩｄ）（配列番号１４１０）
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸であり、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｅ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（ＩＩＩｅ）（配列番号１４１１）
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５１】
ある特定の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｆ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｆ）（配列番号１４１２）
（式中、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在しないか、またはＸ２は、Ｄ−Ａｓｐ、Ｅ、Ｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｆ、Ｄ−Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔ、Ｌ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり；
Ｘ３は、Ｄ−Ａｒｇでり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｑ、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓコンジュゲート（例えば、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（ビオチン）、Ｌｙｓ（オクタニル）、Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１１−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（Ａｃ））であり；
Ｘ６は、Ｔ、ＳまたはＶであり；
Ｘ７は、Ｗ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；
Ｘ８は、Ｑ、Ｃｉｔ、Ｎ、ＡｉｂまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｉｂ、αＭｅＬｅｕ、αＭｅＬｙｓ、またはαＭｅＬｙｓコンジュゲート（例えば、αＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４イソＧｌｕＰａｌｍ）、αＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４イソＧｌｕラウリル）、αＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）、αＭｅＬｙｓ（ビオチン）、またはαＭｅＬｙｓ（オクタニル））であり；
Ｘ１３は、Ｑ、Ｅ、ＣｉｔまたはＬｙｓコンジュゲート（例えば、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ビオチン）、Ｌｙｓ（オクタニル）、Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）、Ｐｙｓ（ＰＥＧ８）、またはＬｙｓ（ＰＥＧ１１−Ｐａｌｍ））であり；
Ｘ１４は、Ｎ、Ｃｉｔ、Ｑ、Ｌ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ｆ、２−Ｎａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｒ、Ｗ、ｎＬｅｕ、ＴｉｃまたはＬｙｓコンジュゲート（例えば、Ｌｙｓ（Ａｃ））であり；
Ｘ１５は、Ｎ、Ｃｉｔ、Ｑ、βＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＡｉｂであり；
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない）
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−Ａｓｐ、Ｅ、Ｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｆ、Ｄ−Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔ、Ｌ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎである。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５２】
ある特定の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、式（Ｖｈ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｖｈ）（配列番号１４１３）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のＤ−アミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒまたはＸ９と結合を形成することが可能な化学的部分であり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＧｌｕまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅまたは任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｐまたは２−Ｎａｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、またはＬｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＰｅｎ、Ａｂｕ、またはＸ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｉｂ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、任意のアルファ−メチルアミノ酸、アルファ−エチル−アミノ酸、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｐｃ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、３−Ｐａｌ、Ａｇｐ、□−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−（Ｎ−α−パルミトイル−Ｌ−γ−グルタミル））、Ｌｙｓ（Ｎ−ε−パルミトイル）、Ａｓｐ、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、ＡｓｐまたはＣｉｔであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または、存在しない）
のアミノ酸配列を含む、ペプチド阻害剤を提供する。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７１】
ある特定の実施形態では、本発明は、表４または表５のいずれかに示されているアミノ酸配列を含む、もしくはそれからなるペプチド、または、表４または表５のいずれかに示されている構造（もしくはその薬学的に許容される塩）を含む、もしくはそれからなるペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、コンジュゲート部分を含まないが、Ａｂｕ残基を含む。特定の実施形態では、ペプチドまたは阻害剤は、２つの、Ａｂｕ残基とＣｙｓ残基の間、または、環状構造の存在を示す「シクロ」という用語の後ろの角括弧内の２つの最外側のアミノ酸の間にチオエーテル結合を含む。特定の実施形態では、阻害剤は、酢酸塩である。表４および５に例示的な阻害剤のペプチド配列がＮ末端からＣ末端まで示されており、コンジュゲート部分、およびＮ末端Ａｃ基および／またはＣ末端ＮＨ２基が共に示されている。環状構造は、表５において例示されている通り、「シクロ」によって示され、これにより、角括弧内のＸ４におけるＡｂｕとＸ９におけるＣｙｓの間にチオエーテル結合が存在することが示される。
【表４】
2018522008.tif 000174
【表５Ａ−１】
2018522008.tif 000175
【表５Ａ−２】
2018522008.tif 000176
【表５Ａ−３】
2018522008.tif 000177
【表５Ｂ】
2018522008.tif 000178
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７６】
Ｘは、式ＩＶａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＶａ）（配列番号１４２８）
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９２】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、
Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｘａａ９−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］（式ＩＶｂ）（配列番号１４２９）
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０５】
本発明のペプチドが、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物とのコンジュゲーションを含む一部の実施形態では、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸の形態で称される。したがって、いかなる形でも限定するものではないが、例として、イソ吉草酸とペプチドのコンジュゲーションを、イソバレリル（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６２）と称することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションを、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６２）と称する。酸の形態でのコンジュゲーションへの言及は、ペプチド阻害剤に存在する形態を包含するものとする。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１２】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ７位〜Ｘ１１位にアミノ酸配列モチーフ、Ｗ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｗ（配列番号１４３０）を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ４位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｃ−Ｘ−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｗ（配列番号１４３１）を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ４位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｐｅｎ−Ｘ−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｐｅｎ−Ｙ−Ｗ（配列番号１４３２）を含む。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの両方は、例えば、Ｘ７位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｗ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｗ（配列番号１４３０）を含まず、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である。
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方が、任意選択で、そのＣ末端に、以下のアミノ酸配列：
ＥＮＧ；
ＥＮＮ；
［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ（配列番号１４３３）；
［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ（配列番号１４３４）；
［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１４３５）；
［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１４３６）
［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ（配列番号１４３７）；
［α−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ（配列番号１４３８）；
［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ（配列番号１４３９）；
Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ（配列番号１４４０）；
Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１４４１）；
ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］（配列番号１４４２）；
［Ｄａｐａ］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］（配列番号１４４３）；
［Ｏｒｎ］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］（配列番号１４４４）；
［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ（配列番号１４４５）；
［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１４４６）；
［Ａｃｈｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１４４７）；または
［Ａｃｐｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号１４４８）
のうちの１つを含む。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方が、任意選択で、そのＣ末端に、以下のアミノ酸配列：
ＷＱＣＹ−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］（配列番号１４４９）；
ＷＱＣ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］（配列番号１４５０）；
ＷＱＣ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］（配列番号１４５１）；
ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］（配列番号１４５２）；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（配列番号１４５３）；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［１−Ｎａｌ］（配列番号１４５４）；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］（配列番号１４５５）；または
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１８】
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＯＣＨ３）］（配列番号１４５６）
のうちの１つを含む。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの１つが、ペプチドの末端Ｃ末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、Ｘ７〜Ｘ１２またはＸ７〜Ｘ１１またはＸ７〜Ｘ１０に対応する。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２０】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（配列番号１４５７）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ（配列番号１４５８）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ（配列番号１４５９）；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］（配列番号１４６０）；および
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］（配列番号１４６１）、
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここで、Ｐｅｎ残基は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合によって結合している。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであり；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（配列番号１４６２）；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｃ（配列番号１４６３）；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ（配列番号１４６４）；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］（配列番号１４６５）；および
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］（配列番号１４６６）、
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここでＡｂｕおよびＣは、分子内チオエーテル結合によって連結している。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであり；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９０】
コンジュゲートリンカーおよび／または半減期延長部分を有するものを含めた本発明のペプチド阻害剤の実例を、以下に示す。別段の指定のない限り、アミノ酸は全てＬアミノ酸である。本発明は、これだけに限定されないが、その酢酸塩を含めたこれらのペプチド阻害剤のいずれかの塩の形態も包含する。
【化５】
2018522008.tif 000179
例１：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１２９０）
【化６】
2018522008.tif 000180
例１ａ：Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４１５）
【化７】
2018522008.tif 000181
例２：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１１８５）
【化８】
2018522008.tif 000182
例３：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（リンカー−半減期延長部分）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４６７）
【化９】
2018522008.tif 000183
例３ａ：Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（リンカー−半減期延長部分）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４６８）
【化１０】
2018522008.tif 000184
例４：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４６９）
【化１１】
2018522008.tif 000185
例４ａ：Ａｃ−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７０）
【化１２】
2018522008.tif 000186
例５：シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＨ２（配列番号１４７１）
【化１３】
2018522008.tif 000187
例５ａ：Ａｃ［（Ｄ）−Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＨ２（配列番号１４７２）
【化１４】
2018522008.tif 000188
例６：［半減期延長部分−リンカー］−［シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７３）
【化１５】
2018522008.tif 000189
例６ａ：［半減期延長部分−リンカー］−［（Ｄ）−Ａｒｇ］−［シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７４）
【化１６】
2018522008.tif 000190
例７：［半減期延長部分−リンカー］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７５）
【化１７】
2018522008.tif 000191
例８：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＨ２（配列番号１４７６）
【化１８】
2018522008.tif 000192
例９：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）−（リンカー−半減期延長部分）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７７）
【化１９】
2018522008.tif 000193
例１０：Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（リンカー−半減期延長部分）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７８）
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９７】
ＤＢ細胞ＩＬ２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
ＩＬ−２３は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴｈ１７分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）３（ＳＴＡＴ３）によって媒介されると考えられており、ＳＴＡＴ３のリン酸化（ｐＳＴＡＴ３が生じる）により、ＲＯＲＣおよび炎症促進性ＩＬ−１７の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でＩＬ−２３を用いて刺激した際のＩＬ−２３Ｒ発現ＤＢ細胞におけるｐＳＴＡＴ３のレベルを調査する。１０％ＦＢＳおよび１％グルタミンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ＃３０−２００１）で培養したＤＢ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２２８９）を、９６ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞５×１０５個で播種した。最終濃度０．５ｎＭの試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物を各ウェルに添加し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で３０分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホＳｔａｔ３レベルの変化を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  ｐＳＴＡＴ３  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用し、製造者のＴｗｏ  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたＩＣ５０値が表Ｅ３Ｅ、Ｅ３Ｇ、Ｅ３Ｈ、Ｅ４Ａ、Ｅ４Ｂ、Ｅ５Ｂ、Ｅ５Ｃ、およびＥ８に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
【表Ｅ３Ａ】
2018522008.tif 000194
【表Ｅ３Ｂ−１】
2018522008.tif 000195
【表Ｅ３Ｂ−２】
2018522008.tif 000196
【表Ｅ３Ｃ】
2018522008.tif 000197
【表Ｅ３Ｄ−１】
2018522008.tif 000198
【表Ｅ３Ｄ−２】
2018522008.tif 000199
【表Ｅ３Ｅ】
2018522008.tif 000200
【表Ｅ３Ｆ】
2018522008.tif 000201
【表Ｅ３Ｇ−１】
2018522008.tif 000202
【表Ｅ３Ｇ−２】
2018522008.tif 000203
【表Ｅ３Ｇ−３】
2018522008.tif 000204
【表Ｅ３Ｈ−１】
2018522008.tif 000205
【表Ｅ３Ｈ−２】
2018522008.tif 000206
【表Ｅ３Ｈ−３】
2018522008.tif 000207
【表Ｅ３Ｈ−４】
2018522008.tif 000208
【表Ｅ４Ａ−１】
2018522008.tif 000209
【表Ｅ４Ａ−２】
2018522008.tif 000210
【表Ｅ４Ｂ−１】
2018522008.tif 000211
【表Ｅ４Ｂ−２】
2018522008.tif 000212
【表Ｅ４Ｂ−３】
2018522008.tif 000213
【表Ｅ４Ｂ−４】
2018522008.tif 000214
【表Ｅ４Ｂ−５】
2018522008.tif 000215
【表Ｅ４Ｂ−６】
2018522008.tif 000216
【表Ｅ５Ａ−１】
2018522008.tif 000217
【表Ｅ５Ａ−２】
2018522008.tif 000218
【表Ｅ５Ｂ−１】
2018522008.tif 000219
【表Ｅ５Ｂ−２】
2018522008.tif 000220
【表Ｅ５Ｂ−３】
2018522008.tif 000221
【表Ｅ５Ｂ−４】
2018522008.tif 000222
【表Ｅ５Ｂ−５】
2018522008.tif 000223
【表Ｅ５Ｂ−６】
2018522008.tif 000224
【表Ｅ５Ｂ−７】
2018522008.tif 000225
【表Ｅ５Ｂ−８】
2018522008.tif 000226
【表Ｅ５Ｂ−９】
2018522008.tif 000227
【表Ｅ５Ｂ−１０】
2018522008.tif 000228
【表Ｅ５Ｂ−１１】
2018522008.tif 000229
【表Ｅ５Ｂ−１２】
2018522008.tif 000230
【表Ｅ５Ｂ−１３】
2018522008.tif 000231
【表Ｅ５Ｂ−１４】
2018522008.tif 000232
【表Ｅ５Ｃ】
2018522008.tif 000233
【表Ｅ５Ｄ】
2018522008.tif 000234
【表Ｅ６】
2018522008.tif 000235
【表Ｅ７】
2018522008.tif 000236
【表Ｅ８】
2018522008.tif 000237
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９８】
試験したペプチド阻害剤の活性のＳＡＲ分析により、ＣＸＸＸＸＣジスルフィドが高い活性に関連することが示された。２つのＴｒｐ残基およびＰｈｅ残基も高い活性に関連するが、これらのアミノ酸は同様のホモログと容易に交換することができる（例えば、１−ＮａｌでのＴｒｐの置換および／またはＰｈｅでのＴｙｒの置換）ことが認識される。さらに、データにより、Ｃ末端に１つまたは複数の塩基性残基が存在することが高い活性に関連することが示唆された。また、Ｈｉｓ−９をＡｒｇまたは別のホモログで置き換えて、活性を維持または改善することができる。以下の概略図は、高い活性に関連するある特定の残基を示す１つの例示的なコンセンサス配列を提供する。
【化２０】
2018522008.tif 000238
（配列番号２７５）
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０１】
ＳＧＦを、２０ｍｇのＮａＣｌ、ブタペプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ０２１０２５９９）３２ｍｇ、および７０μｌのＨＣｌを水１０ｍｌに添加することによって調製した（最終的なｐＨ＝２）。ＳＧＦのアリコート（各０．５ｍｌ）を３７℃に予め温めた。反応を開始させるために、ペプチドストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）１μｌを０．５ｍｌのＳＧＦに添加し、徹底的に混合し、したがって、最終的なペプチド濃度を２０μＭにした。反応を３７℃で穏やかに振とうしながらインキュベートした。各時点（０分、１５分、３０分、６０分）で、アリコート５０μｌを取り出し、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル２００μｌに添加して反応をクエンチした。試料を実験の終わりまで４℃で保管し、１０，０００ｒｐｍで５分遠心分離した。上清のアリコートを取り出し、内部標準を含有する蒸留水中に１：１希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点における残りのパーセントを試験化合物の内部標準に対するピーク面積応答比に基づいて算出した。時点０を１００％に設定し、後の時点の全てについて時点０に対して算出した。ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。ＳＧＦアッセイにおける安定性を表Ｅ９およびＥ１０に示す。
【表Ｅ９−１】
2018522008.tif 000239
【表Ｅ９−２】
2018522008.tif 000240
【表Ｅ９−３】
2018522008.tif 000241
【表Ｅ９−４】
2018522008.tif 000242
【表Ｅ１０−１】
2018522008.tif 000243
【表Ｅ１０−２】
2018522008.tif 000244
【表Ｅ１０−３】
2018522008.tif 000245
【表Ｅ１０−４】
2018522008.tif 000246
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１０】
（実施例５）
ＮＫ細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号１３０−０９２−６５７）を完全培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０）中、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号２０２−ＩＬ−０１０／ＣＦ）の存在下で培養した。７日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に１ｍＬ当たり細胞１×１０６個で再懸濁した。所定のＥＣ５０〜ＥＣ７５の組換えＩＬ−２３および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１８（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号Ｂ００３−５）を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞１×１０５個で播種したＮＫ細胞に添加した。２０〜２４時間後、上清中のＩＦＮγを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号ＤＩＦ５０）を使用して定量化した。
【表Ｅ１３−１】
2018522008.tif 000247
【表Ｅ１３−２】
2018522008.tif 000248
【表１４】
2018522008.tif 000249
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１９】
ＰＨＡ活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２によるＩＦＮγの産生
このアッセイでは、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの、ＩＬ−１２により刺激したヒトＰＢＭＣにおけるＩＦＮγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ経路に特異的なＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤は、産生されるＩＦＮγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Ａおよび化合物Ｂを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるＩＦＮγのレベルが変更されないことを示すグラフが図２に提示されている。
【化２１】
2018522008.tif 000250
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２２】
（実施例７）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析
例示的な化合物、化合物Ｃ：
【化２２】
2018522008.tif 000251
をさらに特徴付けるためにｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびＳＰＲを実施した。
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５６】
ペプチド活性を決定するために実施されるアッセイを上の実施例２に記載の通り実施した。ヒトＥＬＩＳＡによりＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合アッセイが示され、ラットＥＬＩＳＡによりラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡアッセイが示され、ｐＳｔａｔ３ＨＴＲＦによりＤＢ細胞ＩＬ−２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイが示される。表Ｅ３１に示されているペプチドは、これらのペプチド内の２つの残基の間に形成されるジスルフィド架橋を介して環化したものである。表Ｅ３２に示されているペプチドは、示されているアミノ酸残基の間のチオエーテル結合を介して環化したものである。表Ｅ３２には、チオエーテル環化を示す例示的な構造が提示され、これは、表中で「シクロ」という用語によって示されており、環状領域が直後に角括弧で示されている。
【表Ｅ３１−１】
2018522008.tif 000252
【表Ｅ３１−２】
2018522008.tif 000253
【表Ｅ３１−３】
2018522008.tif 000254
【表Ｅ３１−４】
2018522008.tif 000255
【表Ｅ３２−１】
2018522008.tif 000256
【表Ｅ３２−２】
2018522008.tif 000257
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５７】
（実施例１７）
擬似腸液（ＳＩＦ）、擬似胃液（ＳＧＦ）および酸化還元条件における追加的なペプチド阻害剤の安定性
本発明の追加的なペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液（ＳＩＦ）および擬似胃液（ＳＧＦ）において試験を行った。さらに、本発明の追加的なペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
【表Ｅ３３】
2018522008.tif 000258
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５８】
（実施例１８）
ＮＫ細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号１３０−０９２−６５７）を完全培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０）中、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号２０２−ＩＬ−０１０／ＣＦ）の存在下で培養した。７日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に１ｍＬ当たり細胞１×１０６個で再懸濁した。所定のＥＣ５０〜ＥＣ７５の組換えＩＬ−２３および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１８（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号Ｂ００３−５）を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞１×１０５個で播種したＮＫ細胞に添加した。２０〜２４時間後、上清中のＩＦＮγを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号ＤＩＦ５０）を使用して定量化した。結果が表Ｅ３４に示されている。単一のペプチドについて複数の結果が示されているものは、別々のアッセイからの結果である。
【表Ｅ３４】
2018522008.tif 000259
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７６０】
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲以外には限定されない。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９の間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
（項目２）
Ｘ４とＸ９との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目３）
Ｘ４がＣｙｓであり、Ｘ９がＣｙｓであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目４）
Ｘ４がＰｅｎであり、Ｘ９がＰｅｎであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目５）
配列番号３６５〜３７０、８５７〜１０２９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目６）
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）および（Ｖｈ）のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目７）
以下のアミノ酸配列：
［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［オクタニル］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［オクタニル］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［Ｐａｌｍ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−オクタニル）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−Ｐａｌｍ）−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−イソＧＬｕ−ラウリル）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−ラウリル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ＩＶＡ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（ビオチン）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（オクタニル）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＩＶＡ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ビオチン）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（オクタニル）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌｙｓ（Ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ８）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｋ（Ｐｅｇ１１−Ｐａｌｍ）ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ｐｅｇ１１−ｐａｌｍ）］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３，４−ＯＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（２，４−ＣＨ３）２］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（３−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−ＮＨ２；Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２；Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＱＱ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｑ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−Ｅ−［Ｃｉｔ］−Ｑ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｃｉｔ］−Ｑ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＱ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＧＰＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＰＧＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＮ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＳＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−［Ａｉｂ］−ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ａｉｂ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］Ｎ−［Ａｉｂ］−ＮＨ２；Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＶＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［２−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［１−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＬＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＧＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＳＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ａｉｂ］−Ｎ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＦＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｔｉｃ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ｎＬｅｕ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｇ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｒ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｗ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｓ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｌ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［ＡＩＢ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｎ−ＭｅＡｌａ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［２−Ｎａｐ］−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｆ−［βＡｌａ］−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＮＮＨ２；
ビオチン−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｅ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｐ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｒ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
イノエトキシ（ｉｎｏｅｔｈｏｘｙ））］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｆ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｔ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｌ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｓｎ］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−Ａｌｅｘａ４８８）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ４］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ−６４７］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；
［Ａｌｅｘａ６４７］−［ＰＥＧ１２］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２；および
［Ａｌｅｘａ４８８］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２のいずれかを含み、
前記ペプチド阻害剤は、２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合を介してまたはＡｂｕ残基とＣｙｓ残基の間のチオエーテル結合によって環化されており、かつ前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への前記結合を阻害する、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目８）
前記ペプチド阻害剤とコンジュゲートした１つまたは複数の半減期延長部分および／または１つまたは複数のリンカー部分をさらに含む、項目１から７のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目９）
前記半減期延長部分が、前記ペプチド阻害剤と１つまたは複数のリンカー部分を介してコンジュゲートしている、項目８に記載のペプチド阻害剤。
（項目１０）
式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、項目１から９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤であって、式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；Ｘはアミノ酸配列であり；Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２である、ペプチド阻害剤。
（項目１１）
インターロイキン２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、項目１から１０のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
（項目１２）
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、Ｘ４とＸ９の間の分子内結合によって環化されている、項目１１に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目１３）
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、項目１２に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目１４）
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである、項目１１から１３のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目１５）
各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端が前記リンカー部分によって接続されている、または各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端が前記リンカー部分によって接続されている、項目１１から１４のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目１６）
コンジュゲートした化学的置換基をさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または項目１１から１５のいずれかに記載のペプチド二量体。
（項目１７）
前記コンジュゲートした化学的置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、項目１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
（項目１８）
前記コンジュゲートした化学的置換基が、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ガンマＧｌｕ−Ｐａｌｍ、イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、項目１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
（項目１９）
前記コンジュゲートした化学的置換基が、分子質量が４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａであるポリエチレングリコールである、項目１６に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
（項目２０）
項目１から１０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤または項目１１から１５のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
（項目２１）
項目２０に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
（項目２２）
項目１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
（項目２３）
腸溶コーティングをさらに含む、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
被験体における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の、項目１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または項目２２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
（項目２６）
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する、項目２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正７１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2018522008000001.app
【国際調査報告】
2018522008.tif 000260
2018522008.tif 000261
2018522008.tif 000262