(57)【要約】  本発明は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含有する生物学的に利用可能な経口剤形及び関連する方法を提供する。この経口剤形は、妊娠のサポートのために製剤化することができ、治療有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル及び薬学的に許容される担体を含むことができる。別の実施形態において、妊娠をサポートするための薬学的に許容される経口剤形が提供される。この薬学的に許容される経口用量は、治療有効量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル及び薬学的に許容される担体を含むことができる。この経口剤形は、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する脱イオン水９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、６０分後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも２０重量％を放出するか、又は別の方法において、６０分後に、担体を含まない経口剤形を等しく投与した場合よりも少なくとも２０重量％を超えて放出することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び薬学的に許容される担体を含み、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの前記治療有効量の範囲が１５０ｍｇ〜７５０ｍｇである、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、３７.０℃（±０.５）で１.５倍以上のシンク条件を有する水性媒体中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して試験した場合、１時間後に１０％超を放出する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、３７.０℃（±０.５）で３倍以上のシンク条件を有する水性媒体中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して試験した場合、１時間後に１０％超を放出する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約２２５ｍｇ〜８００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容される担体が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤又は界面活性剤のうちの１以上を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される担体が、親油性又は親水性の添加剤を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される担体が、親油性又は親水性の界面活性剤を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容される担体が、親油性又は親水性の界面活性剤を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容される担体が、非イオン性又はイオン性の界面活性剤を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記１７ＨＰＣが、完全に可溶化されるか、部分的に可溶化されるか、結晶粒子、非結晶粒子、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記１７ＨＰＣが粒子であり、２００ｎｍ未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、又は１０００μｍ超の平均粒径を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記１７ＨＰＣが粒子であり、４０〜５０μｍ、３０〜４０μｍ、２０〜３０μｍ、１０〜２０μｍ、又は１〜１０μｍの平均粒径を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、結晶化阻害剤又は粒子凝集阻害剤を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、スプリンクル、懸濁液、溶液、錠剤、カプレット、カプセル、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、制御放出又は即時放出である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、コーティングされた若しくはコーティングされていない錠剤又はカプレットである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、モノリシック又は多層錠剤である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
１日当たり合計１〜１２個の単位剤形として１日当たり１回、２回又は３回、ヒト対象に投与した時に、Ｃ平均−２４時間が約０.１、０.５又は１.０ｎｇ／ｍＬ超の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
治療の方法であって、治療有効量の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び薬学的に許容される担体並びに医薬品、ビタミン類、ミネラル類、栄養助剤から選択される１以上の追加の薬剤を含む経口医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
Ｃ平均−２４時間が約０.１、０.５又は１.０ｎｇ／ｍＬ超の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供するために、前記方法が、１日当たり合計１〜１２個の単位剤形として１日当たり１回、２回又は３回、前記医薬組成物をヒト対象に投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与が７日間以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が１４日間以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が２８日間以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が２ヶ月間以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、７日間以上、妊娠女性に対するものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、乳児の出生を経た受胎後少なくとも１日目に、妊娠女性に対するものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与が、早期陣痛が停止した妊娠女性に対するものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が、子宮収縮抑制薬により早期陣痛が停止した妊娠女性に対するものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与が１日２回である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、２００ｍｇ〜９００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物が錠剤、カプセル又はカプレットである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤又は界面活性剤のうちの１以上を有する薬学的に許容される担体を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、親油性、親水性添加剤又はその両方を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記１以上の追加の薬剤が、プロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンＤ化合物又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
前記１以上の追加の薬剤が、ビタミンＡ、Ｂ３、Ｂ６、Ｃ、Ｄ、葉酸、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、オメガ−３、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、３７.０℃（±０.５）で３倍以上のシンク条件を有する水性媒体中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して試験した場合、１時間後に１０％超を放出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
治療の方法であって、治療有効量の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び薬学的に許容される担体を含む経口医薬組成物を対象に投与することを含み、さらに、標的バイオマーカー、妊娠期間又はそれらの組み合わせに基づく用量の評価、変更又はタイトレーションを含む、前記方法。
【請求項３８】
Ｃ平均−２４時間が約０.１、０.５又は１.０ｎｇ／ｍＬ超の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供するために、前記方法が、１日当たり合計１〜１２個の単位剤形として１日当たり１回、２回又は３回、前記医薬組成物をヒト対象に投与することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与が７日間以上である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記投与が１４日間以上である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与が２８日間以上である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与が２ヶ月間以上である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与が、７日間以上、妊娠女性に対するものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与が、乳児の出生を経た受胎後少なくとも１日目に、妊娠女性に対するものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与が、早期陣痛が停止した妊娠女性に対するものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与が、子宮収縮抑制薬により早期陣痛が停止した妊娠女性に対するものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与が１日２回である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物が、２００ｍｇ〜９００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が錠剤、カプセル又はカプレットである、請求項３７に記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤又は界面活性剤のうちの１以上を有する薬学的に許容される担体を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項５１】
前記医薬組成物が、親油性又は親水性の添加剤を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物が、親油性又は親水性の界面活性剤を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、３７.０℃（±０.５）で１.５倍以上のシンク条件を有する水性媒体中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して試験した場合、１時間後に１０％超を放出する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物が、３７.０℃（±０.５）で３倍以上のシンク条件を有する水性媒体中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して試験した場合、１時間後に１０％超を放出する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５５】
該標的バイオマーカーが、約０．０５、０．１、０．５、０．７、１．０、１．５、２．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、６０.０、７５．０若しくは１００ｎｇ／ｍＬを上回る、これらの値のいずれかより低い、又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲内のＣ平均-２４時のレベルである血清１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法が、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物を経口投与することを含む、請求項１９又は３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記方法が、本明細書に記載の表、実施例、その実施形態又は態様のいずれか１つに記載の医薬組成物を経口投与することを含む、請求項１９又は３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
早期陣痛のリスクを低減し、早期陣痛の結果としての早産のリスクを低減し、子宮収縮抑制効果を提供し、子宮収縮抑制を改善し、子宮収縮を維持し、早産を低減し、流産のリスクを低減し、新生児の予後を改善し、妊娠期間を延長し、出生後の予後を改善し、母体の予後を改善し、乳幼児の発達スコアのベイリースケール（運動（細かい、全体若しくはその両方）、言語（感受性、表出性又はその両方）、及び認知発達のうちの１以上を含む）を改善し、社会的−感情的な適応行動アンケートのスコアを改善することができる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項１９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
以前の低出生体重若しくは早産、複数の第２三半期自然流産、タバコの煙若しくはタバコの煙残留物への暴露、無煙タバコの使用、物質の使用若しくは乱用若しくは依存、アルコールの使用若しくは乱用若しくは依存、ストレス、不安、抑うつ、低身長、栄養不良状態、妊娠中の不十分な体重増加、妊娠前低体重／低いボディマス指数、高齢出産、低い社会経済的地位、第１三半期前に誘導される流産、家族及び世代間の要因、不妊歴、未経産、胎盤異常、子宮頸部及び子宮の異常、妊娠の出血、子宮内胎児発育遅延、子宮内でのジエチルスチルベストロール暴露、多胎妊娠、乳児の性別、泌尿生殖器感染症、子癇前症又はそれらの組み合わせにより早産のリスクがある妊娠女性の治療のために使用される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項１９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
用量評価又はタイトレーションが、定常状態での単回用量投与後血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルを決定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項６１】
前記用量評価又はタイトレーションが、単回用量の投与の１２時間以内に、単一時点での定常状態での単回用量投与後の血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルを決定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項６２】
前記用量評価又はタイトレーションが、単回用量を投与した後の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２時間の単一時点での、定常状態での単回用量投与後の血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルを決定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項６３】
前記用量評価又はタイトレーションが、単回用量を投与した後の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２時間又は任意の２つの連続値の間の単一時点での、定常状態での単回用量投与後の血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルを決定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項６４】
単回用量投与後の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２時間の単一時点での、定常状態での単回用量投与後の血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルが、用量評価若しくはタイトレーションにより低すぎる場合には、１７ＨＰＣの１日用量を増加させ、又は高すぎる場合には、１７ＨＰＣの１日用量を減少させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項６５】
ポロクサマー、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、胆汁塩又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を有し、前記薬学的に許容される担体が、さらに、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸、マンニトール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸共重合体又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
請求項１〜８又は６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を使用する、請求項６０〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１９〜５７又は６０〜６４のいずれか一項に記載の治療のための医薬の調製における１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル含有組成物、その経口剤形、及び関連する方法に関する。したがって、この発明は、化学、薬科学、医薬及び他の健康科学の分野を含む。
【背景技術】
【０００２】
１７−αヒドロキシプロゲステロン（あるいは、以後、１７−ヒドロキシプロゲステロン又は「１７ＨＰ」と呼ばれる）は、グルココルチコイド及び性ステロイドの合成中に生成される、Ｃ−２１内在性ステロイドホルモンである。プロゲステロンのように、１７ＨＰは天然プロゲスターゲンである。これは、副腎及び黄体の両方から単離されている。１７ＨＰのエステルは、プロゲストゲン効果を有することが報告されており、よって、閉経前及び後の女性の両方において妊娠サポートならびに非妊娠サポートに関連する徴候のために使用することができる。１７ＨＰは、エステル化なしでは、プロゲステロン活性を有さないことが報告されている。しかしながら、１７ＨＰの合成エステル、例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンアセタート又は１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル（以後、１７ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル又は１７ＨＰＣとも呼ばれる）は、動物実験において筋肉内投与されると、著しいプロゲステロン活性を見せることが示されている。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルは、早産（あるいは、以後、「ＰＴＢ」と呼ばれる）を防止するための、筋肉内注射に使用可能な、一般的に使用されるプロゲスチンである。この合成カプロン酸エステルは報告によれば、経口投与されると不活性であるが、筋肉内投与されると長時間作用性プロゲスチンとして作用する。ヒト女性における１７ＨＰの代謝及び１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの代謝は、まだ完全に確立されていない。ヒト及び動物からのデータにより、筋肉内投与された１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルは子宮内膜に対してより強力なプロゲステロン効果を有し、プロゲステロン（あるいは、以後、「Ｐ」と呼ばれる）よりも長く持続することが示される。これは、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのプロゲステロン受容体（あるいは、以後、「ＰＲ」と呼ばれる）及び胎盤グルココルチコイド受容体（あるいは、以後、「ＧＲ」と呼ばれる）へのより熱烈な結合のためである可能性があり、それは、分娩開始と関連する胎盤副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの増加を防止することができるであろう。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルは、報告によれば、ＩＶＦ−胚移植サイクルを受けている患者において黄体サポートを提供するのに有効である。
【０００３】
ＰＴＢは医学的に、２０〜３６週の妊娠からの分娩として規定される。疾患制御レポート（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｐｏｒｔ）のための２００９センターによれば、ＰＴＢはＵＳ単独における出生の約１２．３％において起こり、毎年約５０万のＰＴＢに変換される。自然ＰＴＢはＰＴＢのおよそ７０−８０％を占める。ＵＳにおける妊娠全てのうち、８人の生産児のうちの１人が早産で生まれ、１９９０以来、＞１８％の増加を示す。３５−３６週の妊娠期間の間の後期早産は、全てのＰＴＢの過半数の一因となる。ＰＴＢは新生児罹患率及び死亡率の主因である。死亡リスクは、３５−３６週で３倍高く、酸素を必要とする呼吸促迫、体温調節障害、低血糖、黄疸、注意欠陥障害、脳性麻痺、発育遅延、などの病的状態がかなり一般的である。集中治療におけるＰＴＢ関連時間及びコストは主な健康、社会及び経済問題であり、ＰＴＢ分娩の平均コストは正常分娩のそれの１０×に達する。
【０００４】
ＰＴＢに関与する主危険因子は下記の通りである：前の自然ＰＴＢ歴（過去の産科歴）、子宮頸部長（妊娠中期で＜２．５ｃｍ）、腟分泌物中の胎児フィブロネクチンの存在；多胎妊娠、低い母体肥満度指数（ＢＭＩ）、母体人種；母体年齢（＜１７及び＞３５年）、及び喫煙。少なくとも１つのＰＴＢの前病歴は将来の発生の可能性の良好は指標となり、１７−５０％の再発可能性を有し、２回の前ＰＴＢでは２８−７０％の再発可能性を有する。治療介入による、正期までの妊娠の延長の利益は、妊娠期間の関数としての改善された小児生存、及び低減された新生児病院滞在を含む。
【０００５】
１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの筋肉内注射は、単胎妊娠及び１回自然ＰＴＢ歴を有する女性においてＰＴＢのリスクを低減させるのに使用可能である。Ｍａｋｅｎａ（登録商標）（２５０ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む１ｍＬ）として市販される注射は、医師のオフィスへの定期的な来院を命令する。というのも、典型的な治療サイクルは、１６−２０週の、毎週繰り返される注射から構成されるからである。この療法レジメンでは、患者及び胎児についての繰り返される移動リスクの増加に加えて、患者の窮迫及び／又は不安を増加させる結果となり得る。注射療法の、個人及び家族活動の妨害ならびに職業人生の破壊もまた、主な不利益となる。
【０００６】
加えて、週１回間隔での（７日毎）１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル（例えばＭａｋｅｎａ（登録商標））の注射と関連する有害事象、注射部位反応（約４５％）、例えば、注射部位での蕁麻疹、そう痒症、腫脹、小塊形成及び疼痛は著しいと報告されている。
【０００７】
ヒドロキシプロゲステロンのエステル、例えば酢酸エステル、カプロン酸エステル、ウンデカン酸エステルはヒドロキシプロゲステロンより親油性である。Ｍａｋｅｎａ（登録商標）における活性物質（１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル）は水に非常に不溶性であり（＜２０ｎｇ／ｍＬ）、非常に親油性であり、約５．７のＣｌｏｇＰを有することが知られている。その上、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルは、胎児及び成体肝細胞の存在下で代謝される可能性を有し、チトクロム不活性化、例えば妊婦において過度に発現されるＣＹＰ３Ａ４（約４０％上方制御）に対する基質となる。その非常に低い水溶性及び初回通過肝臓不活性化を受けやすいという可能性のために、１７ＨＰの長鎖エステルの経口送達は、挑戦のままである。１７ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、１７ＨＰのエステルでは、経口活性がないことが報告されている（Ｓａｘｔｏｎ  ＤＪら  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００４，  ２：８０；  Ｇｒｅｅｎｅ  ＭＦ，  ＮＪＥＭ  ３４８：２４５３−２４５５）。これはおそらく、１７ＨＰＣの経口バイオアベイラビリティが非常に不十分である、又はないためであろう。非常に切望されているが、今日まで、ヒドロキシルプロゲステロンの長鎖エステルの経口活性組成物の開発は、著しく満たされていない要求のままである。加えて、１用量あたりの投与単位の数がより少ない、及び／又は１日あたりの頻度を低減させた投与を可能にする剤形の開発が、最も頻繁に望まれる。
【発明の概要】
【０００８】
今や、驚いたことに、１７ＨＰのエステルは哺乳類に効果的に、経口送達させることができることが見出されている。本発明の医薬経口組成物及び剤形は１７ＨＰのエステルの有効なバイオアベイラビリティを提供することができる。さらに、本明細書で開示される組成物及び／又は剤形は、１７ＨＰエステルについて有効な放出増強を提供する。我々はまた、驚いたことに、１７ＨＰのエステルは、そのエステルのより高いパーセントｗ／ｗローディングを有する、経口組成物及びその経口剤形に製剤化させることができることを見出した。例えば、我々は、１つ以上の可溶化剤、例えば、例として、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルなどが組成物中に組み込まれる場合、かなりの量（すなわち、１２％ｗ／ｗ超）の１７ＨＰのエステルは組成物又は剤形中で可溶化させることができることを見出した。現発明の組成物及び剤形における増加した薬物添加は、熱烈な利点、例えば、限定はされないが、単位投与量（すなわち、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤、飲料、など）のサイズ又は体積の低減、単回投与あたりに摂取される投与単位の数の低減、改善された患者コンプライアンスなどを提供することができ、というのも、患者は典型的には、所望の効力を提供するために十分な用量を得るために、１日あたりにより少ない数の投与単位をとることができるからである。別の態様では、驚いたことに、１７ＨＰのエステルの有効なバイオアベイラビリティは、現発明の組成物により提供することができ、現発明の組成物は水性媒質中に分散されると、分散物中に、部分的又は完全に可溶化された薬物を有する、透明な、又はコロイド状〜濁った、又は不透明な分散物を提供することも見出された。
【０００９】
現発明の組成物は、固体剤形、例えば錠剤、カプレット、顆粒、ビーズ、微粒子などの生成を促進することもまた見出され、これにより、投与単位中に液体溶液形態で１７ＨＰエステルを有するという欠点を解決することができる。これにより、多くの望ましくない不便、例えば特殊な製造プロセス及び／又は機器、使用されるエステル又は溶媒の性質のために液体溶液に典型的なエステルの不十分な化学的及び／又は物理的安定性、などが排除される。
【００１０】
薬物を溶液、懸濁液、微粒子、などの形態で有する本発明の経口剤形は全て、当技術分野で知られている処理及び製造の従来の方法により生成させることができる。
【００１１】
本発明は、１７ＨＰのエステルを含む組成物及び経口剤形ならびに関連方法を提供する。組成物及び経口剤形は治療的有効量の１７ＨＰのエステル及び薬学的に許容される担体を含むように製剤化することができる。１つの実施形態では、妊娠サポート及び非妊娠サポートのための薬学的に許容される経口剤形が提供される。薬学的に許容される経口投与量は治療的有効量の１７ＨＰのエステル及び薬学的に許容される担体を含むことができる。経口剤形は、ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて、０．５％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍＬの脱イオン水中、５０ＲＰＭで３７℃にて測定すると、６０分後に、１７ＨＰのエステルの用量の少なくとも２０ｗｔ％を放出することができる。
【００１２】
さらに別の実施形態では、妊娠又は非妊娠サポートのための薬学的に許容される経口剤形が提供される。薬学的に許容される経口投与量は、治療的有効量の、１７ＨＰのエステル及び薬学的に許容される担体を含むことができる。経口剤形は、ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて、０．５％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍＬの脱イオン水中、５０ＲＰＭで３７℃にて測定すると、６０分後、担体なしで同等に投与される経口剤形よりも、少なくとも２０ｗｔ％多くの１７ＨＰエステルを放出する。
【００１３】
いくつかの態様では、本発明の経口剤形は、早産のリスクがある妊婦被験体を治療するために使用することができる。そのような治療方法は、女性被験体に経口医薬組成物を経口的に投与する工程を含み得る。いくつかの態様では、投与量は、意図された治療効果を提供するのに十分な量である。別の実施形態では、経口剤形はその必要のある被験体に投与することができる。経口剤形の投与は、早期分娩、早産、不妊症及び流産から選択される少なくとも１つの病状を治療することができる。病状及び関連治療は、１７ＨＰのエステルの投与と関連するそれらの主要及び副次評価項目測定に基づくことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの担体を含まない用量と比較した、本発明の一実施形態による、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル含有経口剤形のインビトロ放出プロファイルのプロットである。
【図２】本発明の一実施形態による、１７−ヒドロキシプロゲステロン含有経口剤形のインビトロ放出プロファイルのプロットである。
【図３】本発明の一実施形態による、１７−ヒドロキシプロゲステロン含有経口剤形のインビトロ放出プロファイルのプロットである。
【図４】本明細書で記載される実施形態及び実施例５５による、薬物動態のプロットである。
【図５】本明細書で記載される実施形態及び実施例５６による、ＸＲＤデータのプロットである。
【００１５】
以下、説明される例示的な実施形態に言及し、これを説明するために、特定の言語が本明細書で使用される。それにもかかわらず、それによって、発明の範囲の制限は意図されないことが理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルの送達及び使用のための本経口剤形及び方法を開示し、記載する前に、この発明は本明細書で開示される特定のプロセス工程及び材料に制限されず、関連技術分野における当業者により認識されるその等価物まで拡大されることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のために使用されるにすぎず、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。
【００１７】
書面による明細で使用されるように、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象への支持の表明を含むことに注意すべきである。よって、例えば、「１つの賦形剤」への言及は、１つ以上のそのような賦形剤への言及を含み、「その担体」への言及は、１つ以上のそのような担体への言及を含む。
【００１８】
定義
本明細書では、「薬物」、「活性剤」、「生物活性剤」、「薬学的に活性な作用物質」、「治療的に活性な作用物質」及び「医薬品」は、著しい量又は有効量で被験体に投与された場合、測定可能な、特定の、又は選択された生理的活性を有する作用物質又は物質を示すように、同じ意味で使用され得る。「薬物」という用語は、多くの薬物及びプロドラッグが特定の生理的活性を有することが知られているので、本定義により明確に包含されることが理解されるべきである。これらの技術用語は医薬及び薬用技術分野においてよく知られている。さらに、これらの用語が使用される場合、又は特定の活性剤が名称又はカテゴリにより具体的に同定される場合、そのような列挙は、活性剤それ自体、ならびに薬学的に許容される塩、エステル又は、これに特定的に関連する化合物、例えば、限定はされないが、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、などを含むことが意図されることが理解される。
【００１９】
本明細書では、「再発性」という用語は、「流産」、「早産」もしくは「早期分娩」又は「多胎児妊娠」又は同じパートナーに関する、又は関しない、前の出生あり又はなしでの、任意の同様の医学的状態のような少なくとも１つの発生率の繰り返し又は再出現を示すために使用される。
【００２０】
本明細書では、「治療」という用語は、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルの投与と共に使用される場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルの無症候性又は症候性のいずれかである被験体への投与を示す。言い換えれば、「治療」は病状（すなわち、現れた症状）を低減又は排除する行為を示すことができ、又は、予防的治療を示すことができる（すなわち、症状が現れていない被験体へそれらの発生を防止するために投与する）。そのような予防的治療はまた、病状の防止、予防行為、予防対策、などと呼ばれ得る。
【００２１】
本明細書では、「エステル」という用語は、酸とアルコールの間の水の脱離を伴う反応により生成される化合物を表す。本明細書で記載されるように、「エステル」という用語はまた、有機酸とアルコールから形成される無機塩に対応する有機化合物のクラスを表すことができる。１つの態様では、「１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル」はカプロン酸エステルとすることができるが、より長鎖の脂肪酸、例えばウンデカン酸及びさらに高級のエステルもまた表すことができ、それらは、効力又は安全性の改善のために、典型的にはリンパ吸収され、初回通過肝代謝を回避する。
【００２２】
本明細書では、「製剤」及び「組成物」という用語は同じ意味で使用され、２つ以上の化合物、要素、又は分子の混合物を示す。いくつかの態様では、「製剤」及び「組成物」という用語は、１つ以上の活性剤の担体又は他の賦形剤との混合物を示すために使用され得る。さらに、「剤形」という用語は、被験体への投与のためのフォーマットで提供される、１つ以上の製剤（複数可）又は組成物（複数可）を含むことができる。上記用語のいずれかが「経口」という用語により修飾される場合、そのような用語は、被験体への経口投与のために製剤化された、及びこれを対象とした組成物、製剤、又は剤形を示す。
【００２３】
「薬学的に許容される担体」又は「担体」という用語は同じ意味で使用され、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの医薬組成物及び／又は剤形を可能にする薬学的に許容される物質を示す。さらに、いくつかの態様では、担体は、組成物及び／又は剤形からの、活性剤、例えば１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出速度及び／又は程度を変化させるために変動させることができる要素又は材料成分である。発明の１つの態様では、薬学的に許容される担体は化合物、又は化合物の混合物であり、これは、ＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する約９００ｍＬの模擬腸液中で（ＵＳＰに従う、ＳＩＦ、酵素なし）、約３７℃及び５０ｒｐｍで試験すると、少なくとも一部は、医薬経口組成物及び／又は剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出を決定し、制御し、又はこれに寄与する。
【００２４】
別の実施形態では、組成物又は剤形は、ＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、０．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを有する約９００ｍＬの模擬腸液中で、約３７℃及び５０ｒｐｍで試験すると、薬学的に許容される担体なしの、等価用量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル経口剤形と比べて、最初の６０分後に、少なくとも２０％多い１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルが放出されるように、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出を提供する。別の特定の実施形態では、組成物又は剤形は、薬学的に許容される担体なしの、等価用量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル経口剤形と比べて、最初の６０分後に、少なくとも４０％多い１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを放出する。
【００２５】
組成物又は剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出は、好適な可溶化媒質又は非可溶化水性媒質中にて約３７℃で、ＵＳＰタイプＩＩ装置において５０ｒｐｍで試験することができることに注意すべきである。例えば、水性媒質は水、酵素あり又はなしの模擬胃液（ＳＧＦ）、酵素あり又はなしの模擬腸液（ＳＩＦ）、水アルコール溶液、界面活性剤溶液などとすることができる。水性媒質は、組成物又は剤形からの１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの放出速度及び／又は程度を決定する目的のために使用することができる。水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステルの全量に対する非可溶化水性媒質（例えば、媒質中に界面活性剤を少量しか又は全く含まない）とすることができる。１つの実施形態では、非可溶化水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステルの量の約９０％以下を可溶化することができる。別の実施形態では、非可溶化水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステルの総量の約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、又は約２０％以下を可溶化することができる。
【００２６】
反対に、別の実施形態では、水性媒質は、組成物又は剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの実質的に全てを可溶化することができる。１つの実施形態では、水性媒質は、組成物又は剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量の少なくとも約９０％を可溶化することができる。特定の実施形態では、水性媒質は、組成物又は剤形中に存在するエステル１７−ヒドロキシプロゲステロンの量の約１．５倍以上、約３倍以上、５倍以上を可溶化することができる。
【００２７】
本明細書では、「被験体」は、この発明の薬物組成物の投与又は方法から利益を得ることができる哺乳類を示す。被験体の例としてはヒトが挙げられ、他の動物、例えばウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、及び水生哺乳類も含まれ得る。１つの特定の態様では、被験体はヒトである。別の態様では、被験体は女性である。さらに別の態様では、現発明の経口剤形は妊娠サポートを必要とする女性のためのものである。
【００２８】
「経口投与」という用語は、経口剤形を嚥下、咀嚼、もしくは吸引する、又は飲むことにより活性剤を投与することができる任意の投与方法を表す。そのような固体又は液体経口剤形は、口及び／又は頬側口腔を超えて、胃腸管において活性剤を実質的に放出及び又は送達するように、伝統的に意図される。固体剤形の例としては、従来の錠剤、多層錠剤、カプセル、カプレット、などが挙げられ、これらは口又は口腔内で薬物を実質的に放出しない。
【００２９】
本明細書では、「放出」及び「放出速度」という用語は同じ意味で使用され、物質、例えば、限定はされないが、薬物の、剤形から周囲の環境、例えば水性媒質中への、インビトロ又はインビボでの排出又は遊離を示す。
【００３０】
本明細書では、「親油性」という用語は、固体及び液体親油性添加物（あるいは、以後、「ＬＡ」と呼ばれる）の両方と組み合わせて使用される場合、「油を非常に好み」、一般に水中での溶解度が不十分又は全くない添加物を示す。「親油性界面活性剤」（あるいは、以後、「ＬＳ」と呼ばれる）は、１０以下、好ましくは２〜１０のＨＬＢ値を有する親油性添加物を示す。反対に、「親水性」という用語は、固体及び液体親水性添加物（あるいは、以後、「ＨＡ」と呼ばれる）の両方と組み合わせて使用される場合、「水を非常に好み」、一般に、水中で平均の、又は良好な溶解度を有する添加物を示す。「親水性界面活性剤」（あるいは、以後、「ＨＳ」と呼ばれる）は、著しい表面活性特性を有し、１０を超えるＨＬＢ値を有する親水性添加物である。
【００３１】
本明細書では、「脂質」又は「脂質物質」という用語は、様々な化合物との関連で使用される場合、脂肪酸（他に特に規定がなければ、Ｃ６を超える鎖長を有する）又は脂肪酸エステル又は脂肪酸エステルのグリセリド、それらの混合物及びそれらの誘導体を示すが、それらの塩は含まない。
【００３２】
本発明のいくつかの態様では、薬物の放出は制御放出であってもよい。本明細書では、「制御放出」という用語は、あらかじめ決められたプロファイルに従う薬物の剤形からの放出を表す。いくつかの態様では、選択される制御放出は、中間、遅延、延長、持続、拍動、胃、腸内又は結腸内とすることができる。別の態様では、特定の送達結果、例えば、活性剤の即時放出、続いて、遅延放出及び／又は持続放出を達成するために、前記放出プロファイルの組み合わせが使用され得る。
【００３３】
本明細書では、組成物又は剤形は、薬物の約９０％超が、酵素あり又はなしのＵＳＰ模擬胃液（ＳＧＦ）において、最初の３０分後に放出される場合、「即時放出」を提供する。
【００３４】
本明細書では、「妊娠サポート」という用語は、本発明の経口組成物又は剤形の機能性を説明するために使用される場合、出生、例えば、限定はされないが早産、早期分娩、及び流産による発端から、外因性プロゲステロンサポートを提供することを示すことができる。妊娠サポートは、妊婦、胎児、又は両方に改善された妊娠品質を提供することができる。さらに、妊娠サポートはまた、妊娠しようとしている女性のための受精能の増加を含むことができる。
【００３５】
本明細書では、「非妊娠」サポートという用語は、本発明の経口組成物又は剤形の機能性を説明するために使用される場合、非妊娠被験体、例えば非妊婦へのプロゲストゲン剤の外因性補充を必要とする状態を示すことができ、限定はされないが、妊娠を遅延又は防止すること、プロゲステロン欠乏による病状、例えば無月経、子宮筋腫、避妊、分娩後泌乳抑制を防止又は治療すること、機能性子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜増殖症、頸部過形成、ホルモン補充療法の治療、低換気の治療、骨粗鬆症の防止及び治療、乳房、甲状腺機能低下症、片頭痛、顎関節症候群（ｐｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｊｏｉｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、月経随伴性てんかん、子宮内膜、及び／又は腎がんの管理が挙げられる。１つの実施形態では、「非妊娠」サポートという用語は、本発明の経口組成物又は剤形の機能性を説明するために使用される場合、例えば、避妊を実施するため、エストロゲン活性に対抗するため、などのために、ヒト男性への発明のプロゲストゲン剤の外因性補充を必要とする状態を示すことができる。１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの本組成物及び剤形は単独で、又は他の療法と組み合わせて投与され得ることに注意すべきである。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの現発明組成物及び剤形は、その必要のある被験体において、補充、増強、緩和、治療、治癒また防止するために、又は予防を提供するために使用され得る。
【００３６】
本明細書では、薬物の「有効量」又は「治療的有効量」は、薬物が有効であることが知られている病状を治療する際に、治療結果を達成する、薬物の無毒性であるが、十分な量を示す。様々な生物学的因子が、物質のその意図されたタスクを実行する能力に影響を与え得ることが理解される。よって、「有効量」又は「治療的有効量」は、場合によっては、そのような生物学的因子に依存する可能性がある。さらに、治療効果の達成は、医師又は他の資格のある医療関係者により、当技術分野で知られている評価を使用して測定され得るが、治療への個人差及び応答は、治療効果の達成を、幾分主観的な決定としてしまう可能性があることが認識される。有効量の決定は、十分、薬科学及び医薬の技術分野における通常の技術の範囲内である。例えば、Ｍｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｔｏｎａｓｃｉａ，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｃｏｎｄｕｃｔ，  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．  ８  （１９８６）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００３７】
本明細書では、「約」という用語は、与えられた値は終点の「わずかに上」又は「わずかに下」であり得ることを提供することにより、数値範囲終点にフレキシビリティを提供するために使用される。本明細書では、複数のアイテム、構造要素、組成要素、及び／又は材料は、便宜上、共通リストで提示され得る。しかしながら、これらのリストは、リストの各メンバーが別個の、独特なメンバーとして個々に同定されるかのように解釈されるべきである。よって、そのようなリストの個々のメンバーは、反対のことが示されない限り、共通群におけるそれらの提示だけに基づいて、同じリストの任意の他のメンバーの事実上の等価物として解釈されるべきではない。
【００３８】
濃度、量、レベル及び他の数値データは、本明細書では、範囲フォーマットで表され、又は提示され得る。そのような範囲フォーマットは、単に利便性及び簡潔さのために使用されるにすぎず、よって、範囲の限界として明確に列挙された数値だけでなく、その範囲内に包含される個々の数値全て又は部分的範囲を、個々の数値及び部分的範囲が明確に列挙されているかのように含むとフレキシブルに解釈されるべきであることが理解されるべきである。実例として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明確に列挙された値だけを含むのではなく、示された範囲内の個々の値及び部分的範囲を含むと解釈されるべきである。よって、個々の値、例えば２、３、及び４ならびに部分的範囲、例えば１−３、２−４、及び３−５、など、ならびに１、２、３、４、及び５が個々に、この数値範囲内に含まれる。この同じ原理が、１つの数値のみを最小又は最大として列挙する範囲に当てはまる。さらに、そのような解釈が、範囲の幅又は記載される特性に関係なく、適用されるべきである。
【００３９】
例示的な実施形態
以下、発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。発明について好ましい実施形態と併せて説明するが、発明をそれらの好ましい実施形態に制限することは意図されないことが理解されるであろう。反対に、添付の特許請求の範囲により規定される発明の精神及び範囲内に含まれ得る代替案、変更、改変及び等価物を包含することが意図される。
【００４０】
妊娠中、血清プロゲストゲン、例えばプロゲステロン及び１７−ヒドロキシプロゲステロンレベルは、妊婦において、子宮内胎児死亡、早期分娩、切迫早産、前期破水、羊膜炎及び胎盤剥離の場合減少することが示されている。上記のように、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、下記状態又は出現を治療及び又は防止するために、妊娠での使用の可能性を有することが発見されている：前の自然流産、再発性自然流産、前の死産、前の早期分娩（＜３７週）、前の前記破水（＜３７週）又はＰＲＯＭ、前の妊娠関連高血圧又は中毒症、前の胎盤剥離の病歴、切迫早産又は締結、多胎妊娠、原発性又は続発性不妊、先天性子宮異常又は内在性プロゲストゲン（例えばプロゲステロン）レベルが、正常妊娠よりも低い、任意の他の状態を有した女性における自然流産。
【００４１】
主要及び副次評価項目を使用して、特定の被験体への妊娠関連サポートのための１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル補充療法の必要性及び／又は有効性、及び新生児に対するその直接的又は間接的効果を決定することができる。早産及び早期分娩についての典型的な主要及び副次評価項目としては、下記が挙げられるが、それらに限定はされない。
主要評価項目（母体）：
１．周産期死亡率
２．早産（３２週の妊娠期間未満）
３．早産（３４週の妊娠期間未満）
４．早産（３７週の妊娠期間未満）
５．小児経過観察での主要な神経発生的ハンディキャップ
副次評価項目（母体）：
１．切迫早産
２．分娩前自然破水
３．薬物有害反応
４．妊娠延長（ランダム化と出生の間の間隔）
５．出生様式
６．出産前入院数
７．療法に対する満足
８．子宮収縮抑制の使用
副次評価項目（乳幼児）：
１．満３７週前出生
２．満３４週前出生
３．満３２週前出生
４．満２８週前出生
５．在胎期間に対する３パーセンタイルより少ない出生体重
６．２５００グラムより少ない出生体重
７．５分で７未満のＡｐｇａｒスコア
８．呼吸促迫症候群
９．人工呼吸の使用
１０．人工呼吸の持続期間
１１．脳室内出血−グレードＩＩＩ又はＩＶ
１２．脳室周囲白質軟化症
１３．未熟児網膜症
１４．未熟児網膜症−グレードＩＩＩ又はＩＶ
１５．慢性肺疾患
１６．壊死性腸炎
１７．新生児敗血症
１８．胎児死亡
１９．新生児死亡
２０．新生児集中治療室への入院
２１．新生児病院滞在長
２２．催奇形作用（女性乳幼児における男性化を含む）
副次評価項目（小児）：
１．主要感音性能力障害（法的盲、補聴器を必要とする感音難聴、中度もしくは重度の脳性麻痺、又は発育遅延又は知的障害のいずれかとして規定される）
２．発育遅延
３．知的障害
４．運動障害
５．視力障害
６．失明
７．聴覚消失
８．難聴
９．脳性麻痺
１０．小児行動
１１．小児気質
１２．学習困難
１３．幼児経過観察での成長評価（体重、頭囲、身長、皮下脂肪厚）
体外受精
１．主要評価項目：
１．１．妊娠率
１．２．出生
１．３．進行中の妊娠率
１．４．臨床妊娠、妊娠の６−８週での胎児心臓活動の超音波証拠として規定される
１．５．心拍動により測定される胎児生命力
１．６．妊娠初期不全のための医学的処置を受けた後２４−４８時間での完全流産率。
２．副次評価項目：
２．１．臨床妊娠
２．２．周期キャンセル（Ｃｙｃｌｅ  Ｃａｎｃｅｌｌａｔｉｏｎ）率
２．３．生成された卵母細胞の数
２．４．生成された胚の数
２．５．血清ホルモン評価
２．６．卵胞液評価
２．７．ピークエストラジオールレベル
２．８．卵巣刺激中に必要とされるゴナドトロピンのアンプル
２．９．卵巣刺激の日数
２．１０．回収された卵母細胞の数
２．１１．移行された胚の数
２．１２．凍結された胚の数
２．１３．胚グレード
２．１４．移植率
２．１５．流産率
２．１６．妊娠成績
２．１７．１週間での完全流産率、受胎産物の排除までの時間、妊娠中断率の血清１７−ヒドロキシプロゲステロンレベルに対する相関及び妊娠失敗の型、出血日数及び患者満足
２．１８．卵巣応答［制御された卵巣刺激及び卵収集手順の完了で評価された］
流産
１．主要転帰
１．１．流産
１．２．１２週までの早期流産
１．３．１２週より遅く、２３週未満の流産
１．４．サイトカイン比ＩＦＮ／ＩＬ−１０
１．５．妊娠の８週及び１２週での臨床妊娠率
２．副次転帰
２．１．母親
ａ．疼痛緩和（切迫流産）
ｂ．「妊娠悪阻」の重症度−頭痛増強
ｃ．悪心、乳房圧痛
ｄ．報告された血栓塞栓症
ｅ．血栓溶解イベント
ｆ．うつ病；
ｇ．特別治療室への入院
ｈ．その後の受精能
ｉ．ＰＩＢＦレベル
ｊ．子宮収縮頻度
２．２．小児
ａ．早産；
ｂ．死産；
ｃ．新生児死亡；
ｄ．２５００ｇ未満の低出生時体重
ｅ．胎児性器異常；
ｆ．催奇形作用（正常胎児発達障害）；
ｇ．特別治療室への入院
２．３．一般
ａ．子宮内胎児死亡
ｂ．死産
ｃ．胎児
ｄ．生化学及び臨床妊娠パラメータのモニタリング、血清プロゲステロンの毎週評価による、妊娠成績の探査分析
ｅ．出生率、周期キャンセル率、自然流産率、生化学的妊娠率、子宮外妊娠率
【００４２】
いくつかのバイオマーカーは、早産（ＰＴＢ）の予測に関係している。症候性の女性の中では、ＰＴＢの予測についての尤度比（ＬＲ＋）は、羊水（ＡＦ）インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＡＦウレアプラズマ・ウレアリチカム、ならびに子宮頸部ＩＬ−６、子宮頸部ＩＬ−８、及び子宮頸部長（ＣＬ）からなるマルチマーカーを用いて、１０を超えることが知られている。ＬＲ＋はまた、血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）について５〜１０であることが知られている。血清副腎皮質刺激ホルモン−放出ホルモン（ＣＲＨ）、子宮頸部ＩＬ−６、血清リラキシンについて、２．５〜５のＬＲ＋が記録された。
【００４３】
無症候性女性では、ＡＦＵウレアリチカム及び５つの個々のマーカー［ｆＦＮ、ＣＬ、血清αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、血清アルカリホスファターゼ、及び血清顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）］からなるマルチマーカーは、ＰＴＢを予測し、ＬＲ＋は１０を超える。ＬＲ＋は、血清リラキシン及びＣＬについて、５〜１０であった。血清アルカリホスファターゼ、唾液エストリオール、血清ＣＲＨ、血清Ｇ−ＣＳＦ、子宮頸部ＩＬ−６、ＡＦＩＬ−６、子宮頸部ｆＦＮ、ＡＦＰ、及びクラミジアについて記録されたＬＲ＋は全て２．５〜５の範囲であった。最後に、２．５未満のＬＲ＋が血清フェリチン、血清ＣＲＰ、ＢＶ、及び子宮頸部フェリチンについて記録された。
【００４４】
流産及び流産の可能性はいくつかの様式で分類することができる：Ａ）切迫流産又は流産の可能性−子宮からのいくらかの出血が２０週前に起こるが、子宮頸部は閉じており、胎児は生きている場合；Ｂ）進行流産又は妊娠中断（回避不能−中止させることができないことを意味し、特に、２０週前に、子宮からの出血があり、子宮頸部が開いているが、胎児も胎盤も女性の体内から排出されていない場合）−胎児の周りの膜は破裂（破壊）されていても、いなくてもよい；Ｃ）不全流産又は妊娠中断−胎児又は胎盤の一部が、妊娠２０週前に子宮から排出されているが、胎盤のいくらか又は胎児が子宮内に残っている場合；Ｄ）完全流産−２０週前の、胎児の周りの膜及び胎盤の全ての完全排除、子宮頸部は閉じている；Ｅ）稽留流産又は妊娠中断−妊娠２０週前に胎児が死亡し、胎児も胎盤も子宮から排出されていない；Ｆ）反復流産−女性は連続して２回以上流産した後に、反復流産を有すると言われる；Ｇ）枯死卵又は無胚妊娠−胎嚢が子宮の内側に形成するが、胎児が７週後に存在しない場合に起こる。
【００４５】
切迫流産は、低い内在性プロゲステロン又は１７−ヒドロキシプロゲステロン、又は受胎の２６週以内での腹部疝痛あり、又はなしでの腟内出血により示され、妊娠のよく見られる合併症である。これは認識された妊娠の約２０％で起こる。流産のリスクは、より高齢の女性及び流産歴のある女性において増加する。
【００４６】
プロゲストゲン（プロゲステロン又は１７ＨＰ）又はヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の低い血清レベルは、流産の危険因子であることが示されている。切迫流産は、妊婦にかなりのストレス及び不安を引き起こす。１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、プロゲステロン受容体と相互作用するので、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを用いた治療は、プロゲステロンレベルに基づいて設計することができると考えられる。１つの診断基準は低い血清プロゲステロンであるが、レベルは妊娠初期中、大きく変動し、後の減衰は胎盤機能障害に起因する可能性がある。それにもかかわらず、黄体サポートが、切迫流産の管理のために広く使用される。妊娠第１三半期は、血清プロゲステロンレベルの低下を伴い、流産のリスクを示す。＜５ｎｇ／ｍｌのレベルは、８６％の症例において、自発流産と関連し、これと比較して、２０−２５ｎｇ／ｍｌのレベルでは８％にすぎなかった。実行可能な妊娠と非継続妊娠の間で区別するために、１４ｎｇ／ｍｌの閾値が報告されている。他の母体血清バイオマーカー、例えば腫瘍マーカーＣＡ−１２５、インヒビンＡ、アナンダミド及びプロゲステロン誘発ブロッキングファクター（ＰＩＢＦ）もまた、流産リスクの良好な指標となる。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、ベースライン内在性プロゲステロン及び／又は１７−ヒドロキシプロゲステロンの増加を提供することが意図される。特定の実施形態では、ベースライン内在性プロゲステロンの増加は、１０％超とすることができる。プロゲストゲンはまた、プロスタグランジンの合成を低減させ、よって子宮平滑筋系を弛緩させ、流産という結果になり得る不適当な収縮を防止することにより、直接薬理効果を有する。
【００４８】
本発明の経口剤形及び方法はほとんどの女性被験体において使用することができるが、この発明の経口１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルを摂取するのに最も好適な患者は、下記病状、症状、及び／又は必要性の１つ以上を有するものである：１）抗炎症薬が必要である；２）プロゲステロン欠乏性であり、Ｃａｖｇ＜１４ｎｇ／ｍｌの妊娠初期（第１三半期）におけるベースラインプロゲステロン、又は、妊娠後期（第２及び第３三半期）における５０ｎｇ／ｍｌ未満のベースラインプロゲステロンレベル、Ｃａｖｇを有する；３）低減された量のタンパク質、コラーゲンの生成を引き起こすＳＥＲＰＩＮＨ１遺伝子の遺伝的変異を有し、これにより胎膜の弱体化が引き起こされ得る；４）子癇前症と関連するプロリルカルボキシペプチターゼ遺伝子の遺伝的バリアントを有する；５）ある一定の細菌感染（細菌性腟症）、例えばウレアプラズマ・ウレアリチカム、マイコプラズマ・ホミニス、ガードネレラ・バギナリス、及びペプトストレプトコッカス及びバクテロイド種を有する；６）早産児についてのリスクを示す、異常な羊水メタボローム（羊水中で起こる全ての代謝過程の合計）を有する；７）平均を上回る総フタレート曝露を有していた；８）異常な妊娠前肥満度指数；９）妊娠初期に、腟の炎症環境を有する；１０）増加した母体血漿ウロコルチンレベルを有する；１１）在宅子宮活動モニタリングにより指摘される子宮活動の増加を示す；１２）早期分娩を予測する唾液エストリオールレベルに対して検査陽性；１３）驚くべき胎児フィブロネクチンスクリーニング（ｆＦＳ）結果を示す；１４）子宮頸部超音波診断、又はＣｅｒｖｉｌｅｎｚ（商標）の使用あり／なしでの経腟的超音波検査もしくは指診により測定される、妊娠期間に対する異常な子宮頸部短縮を示す；１５）異常な母体血清バイオマーカー、例えば腫瘍マーカーＣＡ−１２５、又はインヒビンＡ、又はアナンダミド又はプロゲステロン誘発ブロッキングファクター（ＰＩＢＦ）を示す；１６）Ｔｈ−１サイトカイン対Ｔｈ−２サイトカイン、例えばＩＦＮ対ＩＬ−１０の不均衡比を有する。
【００４９】
妊娠を維持する他に、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル含有経口剤形の他の潜在的使用としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ａ）エストロゲン優位を防止する；ｂ）新しい骨形成を刺激し、ならびに骨粗鬆症を防止／逆転させる；ｃ）副腎皮質ホルモン（コルチコステロイド）のための前駆体を提供する；ｄ）様々な皮膚の問題、例えば、成人女性におけるざ瘡、脂漏、酒さ、乾癬、及び角化症を治療する；ｅ）神経線維を保護し、神経信号を加速するために、ミエリン鞘生成を促進する；ｆ）ＰＭＳ、更年期に伴ううつ病、分娩後うつ病、などを管理する；ｇ）脳／脊髄損傷、脳卒中、及び／又は出血から保護する。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む経口剤形ならびに関連方法を提供する。経口剤形は妊娠サポートのために製剤化することができ、治療的有効量の、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル及び薬学的に許容される担体を含むことができる。経口剤形は、ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍＬの脱イオン水中、５０ＲＰＭにて３７℃で測定すると、６０分後に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも２０ｗｔ％を放出することができる。さらに別の実施形態では、経口剤形は、ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて０．５（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍＬの脱イオン水中、５０ＲＰＭにて３７℃で測定すると、６０分後、担体なしで同等に投与される経口剤形よりも、少なくとも２０ｗｔ％多くの１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルを放出することができる。
【００５１】
多くの１７−ヒドロキシプロゲステロンエステルが本発明の組成物及び経口投与量において使用され得る。１７−ヒドロキシプロゲステロンの特定の許容されるエステルの例としては、限定はされないが、１７−ヒドロキシプロゲステロンの酢酸エステル、１７−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステル、１７−ヒドロキシプロゲステロンのウンデカン酸エステル、など及びそれらの組み合わせが挙げられる。他の薬理学的に活性で、許容される１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルはまた、妊娠及び／又は非妊娠状態で所望のサポートを提供する限り、本発明の実施形態にしたがい調製され、使用され得る。
【００５２】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、本開示の組成物及び経口剤形中に様々な形態で存在することができる。１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、微粒子形態で存在することができる。微粒子形態は、約５０μｍ以下の平均直径を有することができる。微粒子形態は、約２５μｍ以下の平均直径を有することができる。別の実施形態では、微粒子形態は、約１μｍ以下の平均直径を有することができる。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、完全可溶化形態で存在することができる。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、部分可溶化形態で存在することができる。別の実施形態では、組成物及び／又は剤形中に存在する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの一部は、微粒子又は可溶化されていない形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、可溶化形態ならびに微粒子形態の両方で存在することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物又は経口剤形の担体は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの送達、放出、及び／又はバイオアベイラビリティを促進するように作用することができる。ある一定の態様では、担体は１つ、又は２つ以上の化合物の混合物とすることができる。担体は、親油性及び／又は親水性成分添加物の少なくとも１つを含むことができる。本発明の組成物において使用することができる親油性及び親水性添加物は、様々なクラスの製剤補助剤、例えば、限定はされないが、吸収剤、酸、アジュバント、固結防止剤、接着防止剤、消泡剤、抗凝固薬、抗菌薬、抗酸化剤、消炎剤、収斂薬、消毒薬、塩基、バインダ、緩衝剤、キレート剤、捕捉剤、セルロース、血液凝固薬、コーティング剤、着色剤、染料、顔料、錯化剤、結晶成長調節剤、変性剤、乾燥剤、除湿剤、脱水剤、希釈剤、崩壊剤、分散剤、皮膚軟化薬、乳化剤、封入剤、酵素、増量剤、フィラー、香味マスキング剤、着香剤、芳香、ゲル化剤、滑剤硬化剤、剛化剤、保水剤、潤滑剤、保湿剤、ｐＨ制御剤、可塑剤、無痛化薬、粘滑薬、遅延剤、展着剤、安定剤、懸濁剤、甘味料、増粘剤、稠度調節剤、界面活性剤、乳白剤、ポリマ、保存剤、抗ゲル化剤、レオロジー制御剤、軟化剤、可溶化剤；溶媒等張化剤、粘度調節剤、ＵＶ吸収体、又はそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、複数のクラス又はタイプからの添加物が使用され得る。
【００５４】
担体の全て又は一部を形成することができる化合物の非限定的な例は、一般カテゴリで体系付けられた下記リストにおいて明記される。カテゴリは、特定の担体化合物を制限することを意図せず、単に、体系化及び提示を容易にするために存在することが理解されるべきである。この点を考慮して、担体化合物は、下記の１つ以上を含むことができる：
【００５５】
トリグリセリド、例えばアセイトゥノ油；アーモンド油；ラッカセイ油；ババスオイル；カシスオイル；ボリジオイル；キャノーラ油（Ｌｉｐｅｘ１０８（Ａｂｉｔｅｃ））；ヒマシ油；カカオバター；ヤシ油（Ｐｕｒｅｃｏ７６（Ａｂｉｔｅｃ））；コーヒーシードオイル）；トウモロコシ油；綿実油；クランベ油；クフェア種油；月見草油；グレープシードオイル；落花生油；ヘンプシードオイル；イリッペ脂；カポック油；亜麻仁油；メンヘーデン油；モーラバター；からし油；オイチシカ油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；ケシ油；ナタネ油；ぬか油；ベニバナ油；サル脂；ゴマ油；さめ肝油；シアナッツオイル；大豆油；烏臼油；ひまわり油；トール油；ティーシードオイル；タバコ種油；桐油（キリ油）：ベルノニア油；小麦胚芽油；水素化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ）；水素化ヤシ油（Ｐｕｒｅｃｏ１００（Ａｂｉｔｅｃ））；水素化綿実油（Ｄｒｉｔｅｘ  Ｃ（Ａｂｉｔｅｃ））；水素化パーム油（Ｄｒｉｔｅｘ  ＰＳＴ（Ａｂｉｔｅｃ）；Ｓｏｆｔｉｓａｎ１５４（Ｈｕｌｓ））；水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭ  ＮＦ（Ａｂｉｔｅｃ）；Ｄｒｉｔｅｘ  Ｓ（Ａｂｉｔｅｃ））；水素化植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＮＦ（Ａｂｉｔｅｃ）：Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ  Ｍ（Ａｂｉｔｅｃ））；水素化綿実及びヒマシ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  Ｋ（Ａｂｉｔｅｃ））；部分水素化大豆油（Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ  ＡＰ５（Ａｂｉｔｅｃ））；部分大豆及び綿実油（Ａｐｅｘ  Ｂ（Ａｂｉｔｅｃ））；グリセリルトリブチラート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリカプロエート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリカプリラート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリカプラート（Ｃａｐｔｅｘ１０００（Ａｂｉｔｅｃ））；グリセリルトリウンデカノエート（ｔｒｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）（Ｃａｐｔｅｘ８２２７（Ａｂｉｔｅｃ））；グリセリルトリラウレート（Ｓｉｇｍａ）；トリミリスチン酸グリセリル（Ｄｙｎａｓａｎ１１４（Ｈｕｌｓ））；トリパルミチン酸グリセリル（Ｄｙｎａｓａｎ１１６（Ｈｕｌｓ））；グリセリルトリステアレート（Ｄｙｎａｓａｎ１１８（Ｈｕｌｓ））；グリセリルトリアルシダート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリミリストリエート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリパルミトリエート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリオレエート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリリノレート（Ｓｉｇｍａ）；グリセリルトリカプリラート／カプラート（Ｃａｐｔｅｘ３００（Ａｂｉｔｅｃ）；Ｃａｐｔｅｘ３５５（Ａｂｉｔｅｃ）；ミグリオール８１０（Ｈｕｌｓ）；ミグリオール８１２（Ｈｕｌｓ））；グリセリルトリカプリラート／カプラート／ラウレート（Ｃａｐｔｅｘ３５０（Ａｂｉｔｅｃ））；グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレート（Ｃａｐｔｅｘ８１０（Ａｂｉｔｅｃ）；ミグリオール８１８（Ｈｕｌｓ））；グリセリルトリカプリラート／カプラート／ステアレート（Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８（Ｈｕｌｓ）；（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリルトリカプリラート／ラウレート／ステアレート（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリル１，２−カプリラート−３−リノレート（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリル１，２−カプラート−３−ステアレート（Ｌａｒｏｄａｎ）���グリセリル１，２−ラウレート−３−ミリスタート（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリル１，２−ミリスタート−３−ラウレート（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリル１，３−パルミテート−２−ブチラート（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリル１，３−ステアレート−２−カプラート（Ｌａｒｏｄａｎ）；グリセリル１，２−リノレート−３−カプリラート（Ｌａｒｏｄａｎ）、それらの混合物及び誘導体。分画トリグリセリド、修飾トリグリセリド、合成トリグリセリド、及びトリグリセリドの混合物もまた、発明の範囲内にある。
【００５６】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ４−１００モノラウレート（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞９））；ＰＥＧ４−１００モノオレエート（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞８））；ＰＥＧ４−１００モノステアレート（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｓシリーズ（Ｃｒｏｄａ）、Ｍｙｒｊシリーズ（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）（＞６））；ＰＥＧ４００ジステアレート（Ｃｉｔｈｒｏｌ４ＤＳシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧ１００、２００、３００モノラウレート（ＣｉｔｈｒｏｌＭＬシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧ１００、２００、３００モノオレエート（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＯシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧ４００ジオレエート（Ｃｉｔｈｒｏｌ４ＤＯシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧ４００−１０００モノステアレート（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＳシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧ−１ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−１ＥＸ（Ｎｉｋｋｏ）、Ｃｏｓｔｅｒ  Ｋ１（Ｃｏｎｄｅａ）（２））；ＰＥＧ−２ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−２（Ｎｉｋｋｏ）（４））；ＰＥＧ−２オレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−２（Ｎｉｋｋｏ）（４．５））；ＰＥＧ−４ラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００ＭＬ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ２００ＭＬ（Ｓｔｅｐａｎ）、ＬＩＰＯＰＥＧ２Ｌ（ＬＩＰＯ  Ｃｈｅｍ．）（９．３））；ＰＥＧ−４オレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００ＭＯ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ２００ＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（８．３））；ＰＥＧ−４ステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ２００ＭＳ（Ｓｔｅｐａｎ）、Ｈｏｄａｇ２０Ｓ（Ｃａｌｇｅｎｅ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４（Ｎｉｋｋｏ）（６．５））；ＰＥＧ−５ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＳ−５（Ｎｉｋｋｏ）（９．５））；ＰＥＧ−５オレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＯ−５（Ｎｉｋｋｏ）（９．５））；ＰＥＧ−６オレエート（Ａｌｇｏｎ  ＯＬ６０（ＡｕｓｃｈｅｍＳｐＡ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ３００ＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−６（Ｎｉｋｋｏ）、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ６（Ｃｏｎｄｅａ）（８．５））；ＰＥＧ−７オレエート（Ａｌｇｏｎ  ＯＬ７０（Ａｕｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ）（１０．４））；ＰＥＧ−６ラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ３００ＭＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１１．４））；ＰＥＧ−７ラウレート（Ｌａｕｒｉｄａｃ７（Ｃｏｎｄｅａ）（１３））；ＰＥＧ−６ステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ３００ＭＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（９．７））；ＰＥＧ−８ラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＭＬ（ＰＰＧ）、ＬＩＰＯＰＥＧ４ＤＬ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（１３））；ＰＥＧ−８オレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＭＯ（ＰＰＧ）、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ８（Ｃｏｎｄｅａ）（１２））；ＰＥＧ−８ステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＭＳ（ＰＰＧ）、Ｍｙｒｊ４５（１２））；ＰＥＧ−９オレエート（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ９（Ｃｏｎｄｅａ）（＞１０））；ＰＥＧ−９ステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｓ９（ＢＡＳＦ）（＞１０））；ＰＥＧ−１０ラウレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＬ−１０（Ｎｉｋｋｏ）、Ｌａｕｒｉｄａｃ１０（Ｃｒｏｄａ）（１３））；ＰＥＧ−１０オレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−１０（Ｎｉｋｋｏ）（１１））；ＰＥＧ−１２ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−１０（Ｎｉｋｋｏ）、Ｃｏｓｔｅｒ  Ｋ１００（Ｃｏｎｄｅａ）（１１））；ＰＥＧ−１２ラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ６００ＭＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１５））；ＰＥＧ−１２オレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ６００ＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（１４））；ＰＥＧ−１２リシノレート（ＣＡＳ＃９００４−９７−１）（＞１０））；ＰＥＧ−１２ステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）６００ＭＳ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ６００ＭＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（１４））；ＰＥＧ−１５ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＳ−１５（Ｎｉｋｋｏ）、Ｋｏｓｔｅｒ  Ｋ１５（Ｃｏｎｄｅａ）（１４））；ＰＥＧ−１５オレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＯ−１５（Ｎｉｋｋｏ）（１５））；ＰＥＧ−２０ラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１０００ＭＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１７））；ＰＥＧ−２０オレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１０００ＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（１５））；ＰＥＧ−２０ステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）１０００ＭＳ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１０００ＭＳ（Ｓｔｅｐａｎ）、Ｍｙｒｊ４９（１６））；ＰＥＧ−２５ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−２５（Ｎｉｋｋｏ）（１５））；ＰＥＧ−３２ラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１５４０ＭＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１６））；ＰＥＧ−３２オレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１５４０ＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（１７））；ＰＥＧ−３２ステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１５４０ＭＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（１７））；ＰＥＧ−３０ステアレート（Ｍｙｒｊ５１（＞１０））；ＰＥＧ−４０ラウレート（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｌ４０（Ｃｒｏｄａ）（１７．９））；ＰＥＧ−４０オレエート（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏ４０（Ｃｒｏｄａ）（１７．４））；ＰＥＧ−４０ステアレート（Ｍｙｒｊ５２、Ｅｍｅｒｅｓｔ（登録商標）２７１５（Ｈｅｎｋｅｌ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４０（Ｎｉｋｋｏ）（＞１０））；ＰＥＧ−４５ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４５（Ｎｉｋｋｏ）（１８））；ＰＥＧ−５０ステアレート（Ｍｙｒｊ５３（＞１０））；ＰＥＧ−５５ステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−５５（Ｎｉｋｋｏ）（１８））；ＰＥＧ−１００オレエート（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏ−１００（Ｃｒｏｄａ）（１８．８））；ＰＥＧ−１００ステアレート（Ｍｙｒｊ５９、Ａｒｉａｃｅｌ１６５（ＩＣＩ）（１９））；ＰＥＧ−２００オレエート（Ａｌｂｕｎｏｌ２００ＭＯ（Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）（＞１０））；ＰＥＧ−４００オレエート（ＬＡＣＴＯＭＵＬ（Ｈｅｎｋｅｌ）、Ａｌｂｕｎｏｌ４００ＭＯ（Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）（＞１０））；ＰＥＧ−６００オレエート（Ａｌｂｕｎｏｌ６００ＭＯ（Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）（＞１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００５７】
ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ−４ジラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００ＤＬ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ２００ＤＬ（Ｓｔｅｐａｎ）、ＬＩＰＯＰＥＧ２−ＤＬ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（７））；ＰＥＧ−４ジオレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）２００ＤＯ（ＰＰＧ）、（６））；ＰＥＧ−４ジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）２００ＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（５））；ＰＥＧ−６ジラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ３００ＤＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（９．８））；ＰＥＧ−６ジオレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ３００ＤＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（７．２））；ＰＥＧ−６ジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ３００ＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（６．５））；ＰＥＧ−８ジラウレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＤＬ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ４００ＤＬ（Ｓｔｅｐａｎ）、ＬＩＰＯＰＥＧ４ＤＬ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（１１））；ＰＥＧ−８ジオレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＤＯ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ４００ＤＯ（Ｓｔｅｐａｎ）、ＬＩＰＯＰＥＧ４ＤＯ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（８．８））；ＰＥＧ−８ジステアレート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）４００ＤＳ（ＰＰＧ）、ＣＤＳ４００（Ｎｉｋｋｏｌ）（１１））；ＰＥＧ−１０ジパルミテート（Ｐｏｌｙａｌｄｏ２ＰＫＦＧ（＞１０））；ＰＥＧ−１２ジラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ６００ＤＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１１．７））；ＰＥＧ−１２ジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ６００ＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（１０．７））；ＰＥＧ−１２ジオレエート（Ｍａｐｅｇ（登録商標）６００ＤＯ（ＰＰＧ）、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）６００ＤＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（１０））；ＰＥＧ−２０ジラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１０００ＤＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１５））；ＰＥＧ−２０ジオレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１０００ＤＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（１３））；ＰＥＧ−２０ジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１０００ＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（１２））；ＰＥＧ−３２ジラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１５４０ＤＬ（Ｓｔｅｐａｎ）（１６））；ＰＥＧ−３２ジオレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１５４０ＤＯ（Ｓｔｅｐａｎ）（１５））；ＰＥＧ−３２ジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ１５４０ＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（１５））；ＰＥＧ−４００ジオレエート（Ｃｉｔｈｒｏｌ４ＤＯシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧ−４００ジステアレート（Ｃｉｔｈｒｏｌ４ＤＳシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００５８】
ＰＥＧ−脂肪酸モノ及びジエステル混合物（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ４−１５０モノ、ジラウレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ２００−６０００モノ、ジラウレート（Ｓｔｅｐａｎ）））；ＰＥＧ４−１５０モノ、ジオレエート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ２００−６０００モノ、ジオレエート（Ｓｔｅｐａｎ）））；ＰＥＧ４−１５０モノ、ジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）２００−６０００モノ、ジステアレート（Ｓｔｅｐａｎ））、及びそれらの組み合わせ。
【００５９】
ポリエチレングリコールグリセロール（Ｇｌｙｇｅｒｏｌ）脂肪酸エステル（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）（１６））；ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）（１６））；ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（１５））；ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）（１５））；ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＥＭＧ（ＡＢＩＴＥＣ）、（１３））；（Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＳ−２０ＫＦＧ（Ｌｏｎｚａ）））；ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）（＞１０））；ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）（＞１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００６０】
アルコール−油エステル交換生成物：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ−３ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−３（Ｎｉｋｋｏ）（３））；ＰＥＧ−５、９、及び１６ヒマシ油（ＡＣＣＯＮＯＮ  ＣＡシリーズ（ＡＢＩＴＥＣ）（６−７））；ＰＥＧ−２０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−２０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−２０ＴＸ（Ｎｉｋｋｏ）（１１））；ＰＥＧ−２３ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ２３（＞１０））；ＰＥＧ−３０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−３０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ６２０（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ３０（Ｃｒｏｄａ）（１１））；ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及びＥＬ−Ｐ（ＢＡＳＦ）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５（Ｃｒｏｄａ）、Ｅｍｕｌｇｉｎ  ＲＯ３５（Ｈｅｎｋｅｌ）））；ＰＥＧ−３８ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ６５（Ｃｏｎｄｅａ）））；ＰＥＧ−４０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−４０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ７１９（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）（１３））；ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）（１４））；ＰＥＧ−５６ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ５６（Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）（＞１０））；ＰＥＧ−６０ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−６０ＴＸ（Ｎｉｋｋｏ）（１４））；ＰＥＧ−１００ヒマシ油（Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（＞１０））；ＰＥＧ−２００ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ２００（Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）（＞１０））；ＰＥＧ−５水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５（Ｎｉｋｋｏ）（６））；ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油（Ｓｉｍｕｓｏｌ（登録商標）９８９（Ｓｅｐｐｉｃ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＷＯ７（ＢＡＳＦ）（６））；ＰＥＧ−１０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１０（Ｎｉｋｋｏ）（６．５））；ＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−２０（Ｎｉｋｋｏ）（１１））；ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油（Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標）１２９２（Ｓｅｐｐｉｃ）、Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ２５０（ＡｕｓｃｈｅｍＳｐＡ）（１１））；ＰＥＧ−３０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３０（Ｎｉｋｋｏ）（１１））；ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（Ｃｒｏｄａ）、Ｅｍｕｌｇｉｎ  ＨＲＥ４０（Ｈｅｎｋｅｌ）（１３））；ＰＥＧ−４５水素化ヒマシ油（Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ４５０（Ａｕｓｃｈｅｍ  Ｓｐａ）（１４））；ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）（１４））；ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０（Ｎｉｋｋｏ）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０（ＢＡＳＦ）（１５））；ＰＥＧ−８０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−８０（Ｎｉｋｋｏ）（１５））；ＰＥＧ−１００水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１００（Ｎｉｋｋｏ）（１７））；ＰＥＧ−６トウモロコシ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ（Ｇａ��ｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６アーモンド油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９６６ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６杏仁油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６オリーブ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９８０ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６ピーナッツ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９６９ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６水素化パーム核油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＢＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６パーム核油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−６トリオレイン（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２７３５ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（４））；ＰＥＧ−８トウモロコシ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（６−７））；ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ４０（Ｃｒｏｄａ）（１０））；ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ４０（Ｃｒｏｄａ）（１０））；ＰＥＧ−２５トリオレエート（ＴＡＧＡＴ（登録商標）ＴＯ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）（１１））；ＰＥＧ−４０パーム核油（Ｃｒｏｖｏｌ  ＰＫ−７０（＞１０））；ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ７０（Ｃｒｏｄａ）（１５））；ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ７０（Ｃｒｏｄａ）（１５））；ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、（４−５））；ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＭ１０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（＞１０））；ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７６７（Ｈｕｌｓ）、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ７６７（Ｃｒｏｄａ）（１９））；ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（１４））；ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（１３））；植物油及びソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル（ＳｏｒｂｉｔｏＧｌｙｃｅｒｉｄｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（＜１０））；テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＰＴＩＳ（Ｃｒｏｄａ）（＜１０））；ジステアリン酸ペンタエリスリチル（Ａｌｂｕｎｏｌ  ＤＳ（Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．）（＜１０））；テトラオレイン酸ペンタエリスリチル（Ｌｉｐｏｎａｔｅ  ＰＯ−４（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（＜１０））；テトラステアリン酸ペンタエリスリチル（Ｌｉｐｏｎａｔｅ  ＰＳ−４（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（＜１０））；テトラ（カプリル／カプリン酸）ペンタエリスリチル（Ｌｉｐｏｎａｔｅ  ＰＥ−８１０（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＰＴＣ（Ｃｒｏｄａ）（＜１０））；テトラオクタン酸ペンタエリスリチル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｐｅｎｔａｒａｔｅ４０８（Ｎｉｋｋｏ）））；及びそれらの組み合わせ。
【００６１】
ポリグリコール化脂肪酸：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ステアリン酸ポリグリセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＳ（Ｎｉｋｋｏ）（５−７））；オレイン酸ポリグリセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＯ（Ｎｉｋｋｏ）（５−７））；イソステアリン酸ポリグリセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＩＳ（Ｎｉｋｋｏ）（５−７））；オレイン酸ポリグリセリル−３（Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）３ＧＯ（ＡＢＩＴＥＣ）、Ｄｒｅｗｐｏｌ３−１−Ｏ（Ｓｔｅｐａｎ）（６．５））；オレイン酸ポリグリセリル−４（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ１−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（５−７））；ステアリン酸ポリグリセリル−４（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ１−Ｓ（Ｎｉｋｋｏ）（５−６））；オレイン酸ポリグリセリル−６（Ｄｒｅｗｐｏｌ６−１−Ｏ（Ｓｔｅｐａｎ）、Ｎｉｋｋｏｌ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ１−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（９））；ラウリン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ（Ｎｉｋｋｏ）（１５））；オレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（１４））；ステアリン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｓ（Ｎｉｋｋｏ）（１２））；リシノール酸ポリグリセリル−６（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨｅｘａｇｌｙｎＰＲ−１５（Ｎｉｋｋｏ）（＞８））；リノール酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−ＬＮ（Ｎｉｋｋｏ）（１２））；ペンタオレイン酸ポリグリセリル−６（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ５−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；ジオレイン酸ポリグリセリル−３（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＧＯ３２（ＢＡＳＦ）（＜１０））；ジステアリン酸ポリグリセリル−３（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＧＳ３２（ＢＡＳＦ）（＜１０））；ペンタオレイン酸ポリグリセリル−４（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ５−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；ジオレイン酸ポリグリセリル−６（Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６Ｇ２０（ＡＢＩＴＥＣ）；Ｈｏｄａｇ  ＰＧＯ−６２（Ｃａｌｇｅｎｅ）、ＰＬＵＲＯＬ  ＯＬＥＩＱＵＥ  ＣＣ４９７（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（８．５））；ジオレイン酸ポリグリセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＤＯ（Ｎｉｋｋｏ）（７））；トリオレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ３−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（７））；ペンタオレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ５−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（３．５））；セプタオレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ７−Ｏ（Ｎｉｋｋｏ）（３））；テトラオレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）１０Ｇ４Ｏ（ＡＢＩＴＥＣ）；Ｈｏｄａｇ  ＰＧＯ−６２（ＣＡＬＧＥＮＥ）、Ｄｒｅｗｐｏｌ１０−４−Ｏ（Ｓｔｅｐａｎ）（６．２））；デカイソステアリン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１０−ＩＳ（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；デカオレイン酸ポリグリセリル−１０１（Ｄｒｅｗｐｏｌ１０−１０−Ｏ（Ｓｔｅｐａｎ）、Ｃａｐｒｏｌ１０Ｇ１０Ｏ（ＡＢＩＴＥＣ）、Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１０−Ｏ（３．５））；モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｃ���ｐｒｏｌ（登録商標）ＰＧＥ８６０（ＡＢＩＴＥＣ）（１１））；ポリリシノール酸ポリグリセリル（Ｐｏｌｙｍｕｌｓ（Ｈｅｎｋｅｌ）（３−２０））；及びそれらの組み合わせ。
【００６２】
プロピレングリコール脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：モノカプリル酸プロピレングリコ−ル（Ｃａｐｒｙｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ｎｉｋｋｏｌ  Ｓｅｆｓｏｌ２１８（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；プロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（＜１０））；プロピレングリコールオレエート（Ｌｕｔｒｏｌ  ＯＰ２０００（ＢＡＳＦ）（＜１０））；プロピレングリコールミリスタート（Ｍｉｒｐｙｌ（＜１０））；プロピレングリコールモノステアレート（ＡＤＭＰＧＭＥ−０３（ＡＤＭ）、ＬＩＰＯ  ＰＧＭＳ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）、Ａｌｄｏ（登録商標）ＰＧＨＭＳ（Ｌｏｎｚａ）（３−４））；プロピレングリコールヒドロキシステアレート（＜１０））；プロピレングリコールリシノレート（ＰＲＯＰＹＭＵＬＳ（Ｈｅｎｋｅｌ）（＜１０））；プロピレングリコールイソステアレート（＜１０））；プロピレングリコールモノオレエート（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−Ｏ６（Ｅａｓｔｍａｎ）（＜１０））；プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００（ＡＢＩＴＥＣ）、ミグリオール（登録商標）８４０（Ｈｕｌｓ）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ−２０（Ｓｔｅｐａｎ）（＞６））；プロピレングリコールジオクタノエート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）８００（ＡＢＩＴＥＣ）（＞６））；プロピレングリコールカプリラート／カプラート（ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（＞６））；プロピレングリコールジラウレート（＞６））；プロピレングリコールジステアレート（Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＧＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ）（＞６））；プロピレングリコールジカプリラート（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｓｅｆｓｏｌ２２８（Ｎｉｋｋｏ）（＞６））；プロピレングリコールジカプラート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＰＤＤ（Ｎｉｋｋｏ）（＞６））；及びそれらの組み合わせ。
【００６３】
プロピレングリコールエステル及びグリセロール−エステルの混合物：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：オレイン酸（ＡＴＭＯＳ３００、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ）（３−４））；ステアリン酸（ＡＴＭＯＳ１５０（３−４））；及びそれらの組み合わせ。
【００６４】
モノ及びジグリセリド：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：モノパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０））；モノエライジン（Ｃ１８：１）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０））；モノカプロイン（Ｃ６）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０））；モノカプリリン（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０））；モノカプリン（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０））；モノラウリン（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０））；モノミリスチン酸グリセリル（Ｃ１４）（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＧＭ（Ｎｉｋｋｏ）（３−４））；グリセリルモノオレエート（Ｃ１８：１）（ＰＥＣＥＯＬ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ＨｏｄａｇＧＭＯ−Ｄ、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＧＯ（Ｎｉｋｋｏ）（３−４））；グリセリルモノオレエート（ＲＹＬＯシリーズ（Ｄａｎｉｓｃｏ）、ＤＩＭＯＤＡＮシリーズ（Ｄａｎｉｓｃｏ）、ＥＭＵＬＤＡＮ（Ｄａｎｉｓｃｏ）、ＡＬＤＯ（登録商標）ＭＯ  ＦＧ（Ｌｏｎｚａ）、Ｋｅｓｓｃｏ  ＧＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）、ＭＯＮＯＭＵＬＳ（登録商標）シリーズ（Ｈｅｎｋｅｌ）、ＴＥＧＩＮ  Ｏ、ＤＲＥＷＭＵＬＳＥ  ＧＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ）、Ａｔｌａｓ  Ｇ−６９５（ＩＣＩ）、ＧＭＯｒｐｈｉｃ８０（Ｅａｓｔｍａｎ）、ＡＤＭ  ＤＭＧ−４０、７０、及び１００（ＡＤＭ）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（Ｅａｓｔｍａｎ）（３−４））；グリセロールモノオレエート／リノレート（ＯＬＩＣＩＮＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（３−４））；グリセロールモノリノレート（Ｍａｉｓｉｎｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２、Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−０６（Ｅａｓｔｍａｎ）（３−４））；リシノール酸グリセリル（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７０１（Ｈｕｌｓ）、ＨＯＤＡＧ  ＧＭＲ−Ｄ（Ｃａｌｇｅｎｅ）、ＡＬＤＯ（登録商標）ＭＲ（Ｌｏｎｚａ）（６））；グリセリルモノラウレート（ＡＬＤＯ（登録商標）ＭＬＤ（Ｌｏｎｚａ）、ＨｏｄａｇＧＭＬ（Ｃａｌｇｅｎｅ）（６．８））；グリセロールモノパルミテート（Ｅｍａｌｅｘ  ＧＭＳ−Ｐ（Ｎｉｈｏｎ）（４））；モノステアリン酸グリセロール（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＧＭＳ（ＡＢＩＴＥＣ）、Ｍｙｖａｐｌｅｘ（Ｅａｓｔｍａｎ）、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）１９１（Ｈｕｌｓ）、ＣＵＴＩＮＡ  ＧＭＳ、Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＳ（Ｌｏｎｚａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＧＳシリーズ（Ｎｉｋｋｏ）（５−９））；グリセリルモノ、ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＧＭＯ−Ｋ（ＡＢＩＴＥＣ）（＜１０））；パルミチン酸／ステアリン酸グリセリル（ＣＵＴＩＮＡ  ＭＤ−Ａ、ＥＳＴＡＧＥＬ−Ｇ１８（＜１０））；酢酸グリセリル（Ｌａｍｅｇｉｎ（登録商標）ＥＥ（Ｇｒｕｎａｕ  ＧｍｂＨ）（＜１０））；グリセリルラウレート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２（Ｈｕｌｓ）、Ｍｏｎｏｍｕｌｓ（登録商標）９０−４５（Ｇｒｕｎａｕ  ＧｍｂＨ）、Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＬＤ（Ｌｏｎｚａ）（４））；クエン酸／乳酸／オレイン酸／リノール酸グリセリル（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３７５（Ｈｕｌｓ）（＜１０））；カプリル酸グリセリル（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８（Ｈｕｌｓ）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭＣ８（ＡＢＩＴＥＣ）（５−６））；カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ（ＡＢＩＴＥＣ）（５−６））；カプリル酸モノ、ジグリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９８８（Ｈｕｌｓ）（５−６））；カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２（Ｈｕｌｓ）（＜１０））；モノ及びジアセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４０、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−０８（Ｅａｓｔｍａｎ）、Ｌａｍｅｇｉｎ（登録商標）（Ｇｒｕｎａｕ）（３．８−４））；モノステアリン酸グリセリル（Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＳ、Ａｒｌａｃｅｌ１２９（ＩＣＩ）、ＬＩＰＯ  ＧＭＳ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）１９１（Ｈｕｌｓ）、Ｍｙｖａｐｌｅｘ（Ｅａｓｔｍａｎ）（４．４））；モノ、ジグリセリドの乳酸エステル（ＬＡＭＥＧＩＮ  ＧＬＰ（Ｈｅｎｋｅｌ）（＜１０））；ジカプロイン（Ｃ６）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジカプリン（Ｃ１０）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジオクタノイン（Ｃ８）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジミリスチン（Ｃ１４）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジパルミチン（Ｃ１６）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジステアリン（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；グリセリルジラウレート（Ｃ１２）（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＧＤＬ（ＡＢＩＴＥＣ）（３−４））；ジオレイン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＧＤＯ（ＡＢＩＴＥＣ）（３−４））；脂肪酸のグリセロールエステル（ＧＥＬＵＣＩＲＥ３９／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）ＧＥＬＵＣＩＲＥ３７／０６（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（１６））；ジパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；１，２及び１，３−ジオレイン（Ｃ１８：１）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジエライジン（Ｃ１８：１）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；ジリノレイン（Ｃ１８：２）（Ｌａｒｏｄａｎ）（＜１０）；及びそれらの組み合わせ。
【００６５】
ステロール及びステロール誘導体：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：コレステロール、シトステロール、ラノステロール（＜１０））；ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル（Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４（Ａｍｅｒｃｈｏｌ）（＞１０））；ＰＥＧ−３０コレスタノール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＨＣ（Ｎｉｋｋｏ）（＞１０））；フィトステロール（ＧＥＮＥＲＯＬシリーズ（Ｈｅｎｋｅｌ）（＜１０））；ＰＥＧ−２５フィトステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨ−２５（Ｎｉｋｋｏ）（＞１０））；ＰＥＧ−５ソヤステロール（ｓｏｙａ  ｓｔｅｒｏｌ）（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−５（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；ＰＥＧ−１０ソヤステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−１０（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；ＰＥＧ−２０ソヤステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−２０（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；ＰＥＧ−３０ソヤステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−３０（Ｎｉｋｋｏ）（＞１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００６６】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート（Ｌｉｐｏｓｏｒｂ  Ｌ−１０（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）（＞１０））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ１（Ｃｒｏｄａ）、ＤＡＣＯＬ  ＭＬＳ２０（Ｃｏｎｄｅａ）（１７））；ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２１（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ１１（Ｃｒｏｄａ）（１３））；ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウレート（Ｈｏｄａｇ  ＰＳＭＬ−８０（Ｃａｌｇｅｎｅ）；Ｔ−Ｍａｚ２８（＞１０））；ＰＥＧ−６ソルビタンモノラウレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＬ−１（Ｎｉｋｋｏ）（１６））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ−４０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ２（Ｃｒｏｄａ）（１６））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ−６０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ３（Ｃｒｏｄａ）（１５））；ＰＥＧ−４ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ−６１（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ３１（Ｃｒｏｄａ）（９．６））；ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアレート（ＤＡＣＯＬ  ＭＳＳ（Ｃｏｎｄｅａ）（＞１０））；ＰＥＧ−６ソルビタンモノステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＳ１０６（Ｎｉｋｋｏ）（１１））；ＰＥＧ−２０ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ−６５（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ３５（Ｃｒｏｄａ）（１１））；ＰＥＧ−６ソルビタンテトラステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＳ−６（Ｎｉｋｋｏ）（３））；ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＳ−４６０（Ｎｉｋｋｏ）（１３））；ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８１（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ４１（Ｃｒｏｄａ）（１０））；ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＯ−１０６（Ｎｉｋｋｏ）（１０））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ４（Ｃｒｏｄａ）（１５））；ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート（Ｅｍａｌｅｘ  ＥＴ８０４０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）（１８））；ＰＢＧ−２０ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８５（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ４５（Ｃｒｏｄａ）（１１））；ＰＥＧ−６ソルビタンテトラオレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４（Ｎｉｋｋｏ）（８．５））；ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４３０（Ｎｉｋｋｏ）（１２））；ＰＥＧ−４０ソルビタンテトラオレエート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４４０（Ｎｉｋｋｏ）（１３））；ＰＥＧ−２０ソルビタンモノイソステアレート（Ｔｗｅｅｎ−１２０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌｅｔ６（Ｃｒｏｄａ）（＞１０））；ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６（ＩＣＩ）（１０））；ＰＥＧ−６ソルビトールヘキサステアレート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＳ−６（Ｎｉｋｋｏ）（３））；及びそれらの組み合わせ。
【００６７】
ポリエチレングリコールアルキルエーテル：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ−２オレイルエーテル、オレス−２（Ｂｒｉｊ９２／９３（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）（４．９））；ＰＥＧ−３オレイルエーテル、オレス−３（Ｖｏｌｐｏ３（Ｃｒｏｄａ）（＜１０））；ＰＥＧ−５オレイルエーテル、オレス−５（Ｖｏｌｐｏ５（Ｃｒｏｄａ）（＜１０））；ＰＥＧ−１０オレイルエーテル、オレス−１０（Ｖｏｌｐｏ１０（Ｃｒｏｄａ）、Ｂｒｉｊ９６／９７（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）（１２））；ＰＥＧ−２０オレイルエーテル、オレス−２０（Ｖｏｌｐｏ２０（Ｃｒｏｄａ）、Ｂｒｉｊ９８／９９（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）（１５））；ＰＥＧ−４ラウリルエーテル、ラウレス−４（Ｂｒｉｊ３０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）（９．７））；ＰＥＧ−９ラウリルエーテル（＞１０））；ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル、ラウレス−２３（Ｂｒｉｊ３５（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）（１７））；ＰＥＧ−２セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５２（ＩＣＩ）（５．３））；ＰＥＧ−１０セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５６（ＩＣＩ）（１３））；ＰＥＧ−２０セチルエーテル（ＢｒｉＪ５８（ＩＣＩ）（１６））；ＰＥＧ−２ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７２（ＩＣＩ）（４．９））；ＰＥＧ−１０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７６（ＩＣＩ）（１２））；ＰＥＧ−２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８（ＩＣＩ）（１５））；ＰＥＧ−１００ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７００（ＩＣＩ）（＞１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００６８】
糖エステル：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：スクロースジステアレート（ＳＵＣＲＯ  ＥＳＴＥＲ７（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１０（Ｃｒｏｄａ）（３））；スクロースジステアレート／モノステアレート（ＳＵＣＲＯ  ＥＳＴＥＲ１１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１１０（Ｃｒｏｄａ）（１２））；スクロースジパルミテート（７．４））；スクロースモノステアレート（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０（Ｃｒｏｄａ）（１５））；スクロースモノパルミテート（ＳＵＣＲＯ  ＥＳＴＥＲ１５（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（＞１０））；スクロースモノラウレート（サッカロースモノラウレート１６９５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｂｉ−Ｋａｓｅｉ）（１５））；及びそれらの組み合わせ。
【００６９】
ポリエチレングリコールアルキルフェノール：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（トリトンＸシリーズ（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡシリーズ（ＧＡＦ、ＵＳＡ）、Ａｎｔａｒｏｘ  ＣＡシリーズ（＞１０））；（ＧＡＦ、ＵＫ）；ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル（トリトンＮ−シリーズ（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＯシリーズ（ＧＡＦ、ＵＳＡ）、Ａｎｔａｒｏｘ  ＣＯシリーズ（ＧＡＦ、ＵＫ）（＞１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００７０】
ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマ（ＡＫＡ−「ポロクサマー」）：これらのポリマは式：
ＨＯ（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞（Ｃ＜３＞Ｈ＜６＞Ｏ）＜ｂ＞（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞Ｈ
を有し、
ここで、「ａ」及び「ｂ」は、それぞれ、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン単位の数を示す。化合物は、対応する「ａ」及び「ｂ」値と共に、一般名により列挙される。ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマ））；（その中のａ、ｂ値））；（ＨＯ（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞））；（化合物（Ｃ＜３＞Ｈ＜６＞Ｏ）＜ｂ＞（Ｃ＜２＞Ｈ＜４＞Ｏ）＜ａ＞Ｈ（ＨＬＢ））；（ポロクサマー１０５（ａ＝１１（ｂ＝１６（８））；（ポロクサマー１０８（ａ＝４６（ｂ＝１６（＞１０））；（ポロクサマー１２２（ａ＝５（ｂ＝２１（３））；（ポロクサマー１２３（ａ＝７（ｂ＝２１（７））；（ポロクサマー１２４（ａ＝１１（ｂ＝２１（＞７））；（ポロクサマー１８１（ａ＝３（ｂ＝３０））；（ポロクサマー１８２（ａ＝８（ｂ＝３０（２））；（ポロクサマー１８３（ａ＝１０（ｂ＝３０））；（ポロクサマー１８４（ａ＝１３（ｂ＝３０））；（ポロクサマー１８５（ａ＝１９（ｂ＝３０））；（ポロクサマー１８８（ａ＝７５（ｂ＝３０（２９））；（ポロクサマー２１２（ａ＝８（ｂ＝３５））；（ポロクサマー２１５（ａ＝２４（ｂ＝３５））；（ポロクサマー２１７（ａ＝５２（ｂ＝３５））；（ポロクサマー２３１（ａ＝１６（ｂ＝３９））；（ポロクサマー２３４（ａ＝２２（ｂ＝３９））；（ポロクサマー２３５（ａ＝２７（ｂ＝３９））；（ポロクサマー２３７（ａ＝６２（ｂ＝３９（２４））；（ポロクサマー２３８（ａ＝９７（ｂ＝３９））；（ポロクサマー２８２（ａ＝１０（ｂ＝４７））；（ポロクサマー２８４（ａ＝２１（ｂ＝４７））；（ポロクサマー２８８（ａ＝１２２（ｂ＝４７（＞１０））；（ポロクサマー３３１（ａ＝７（ｂ＝５４（０．５））；（ポロクサマー３３３（ａ＝２０（ｂ＝５４））；（ポロクサマー３３４（ａ＝３１（ｂ＝５４））；（ポロクサマー３３５（ａ＝３８（ｂ＝５４））；（ポロクサマー３３８（ａ＝１２８（ｂ＝５４））；（ポロクサマー４０１（ａ＝６（ｂ＝６７））；（ポロクサマー４０２（ａ＝１３（ｂ＝６７））；（ポロクサマー４０３（ａ＝２１（ｂ＝６７））；（ポロクサマー４０７（ａ＝９８（ｂ＝６７））；及びそれらの組み合わせ。
【００７１】
ソルビタン脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ−２０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌ１（Ｃｒｏｄａ）、Ａｒｌａｃｅｌ２０（ＩＣＩ）（８．６））；ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌ２（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＰ−１０（Ｎｉｋｋｏ）（６．７））；ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌ４（Ｃｒｏｄａ）、Ｃｒｉｌｌ５０（Ｃｒｏｄａ）（４．３））；ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌ３（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＳ−１０（Ｎｉｋｋｏ）（４．７））；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ−８５（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌ４５（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＯ−３０（Ｎｉｋｋｏ）（４．３））；ソルビタンセスキオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ−Ｃ（ＩＣＩ）、Ｃｒｉｌｌ４３（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＯ−１５（Ｎｉｋｋｏ）（３．７））；ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ）Ｃｒｉｌｌ３５（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＳ−３０（Ｎｉｋｋｏ）（２．１））；ソルビタンモノイソステアレート（Ｃｒｉｌｌ６（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＩ−１０（Ｎｉｋｋｏ）（４．７））；セスキステアリン酸ソルビタン（Ｎｉｋｋｏｌ  ＳＳ−１５（Ｎｉｋｋｏ）（４．２））；及びそれらの組み合わせ。
【００７２】
低級アルコール脂肪酸エステル：（化合物名（一般商品名（供給者）（ＨＬＢ）として列挙される）：オレイン酸エチル（（ＣｒｏｄａｍｏｌＥＯ（Ｃｒｏｄａ）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＥＯＯ（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；ミリスチン酸イソプロピル（ＣｒｏｄａｍｏｌＩＰＭ（Ｃｒｏｄａ）（＜１０））；パルミチン酸イソプロピル（ＣｒｏｄａｍｏｌＩＰＰ（Ｃｒｏｄａ）（＜１０））；リノール酸エチル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＶＦ−Ｅ（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；リノール酸イソプロピル（Ｎｉｋｋｏｌ  ＶＦ−ＩＰ（Ｎｉｋｋｏ）（＜１０））；及びそれらの組み合わせ。
【００７３】
イオン性界面活性剤：（化合物名（ＨＬＢ）脂肪酸塩（＞１０）として列挙される）；カプロン酸ナトリウム；カプリル酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；ラウリン酸ナトリウム；ミリスチン酸ナトリウム））；ミリストレイン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｍｙｒｉｓｔｏｌａｔｅ）；パルミチン酸ナトリウム；パルミトレイン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム（１８）；リシノール酸ナトリウム））；リノール酸ナトリウム；リノレン酸ナトリウム；ステアリン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム（４０）；テトラデシル硫酸ナトリウム；ラウリルサルコシン酸ナトリウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；胆汁酸塩（＞１０）；コール酸ナトリウム；タウロコール酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；デオキシコール酸ナトリウム；タウロデオキシコール酸ナトリウム；グリコデオキシコール酸ナトリウム；ウルソデオキシコール酸ナトリウム；ケノデオキシコール酸ナトリウム；タウロケノデオキシコール酸ナトリウム；グリコケノデオキシコール酸ナトリウム；コリルサルコシン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）；Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム；及びそれらの組み合わせ。
【００７４】
リン脂質：例えば卵／大豆レシチン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ（商標）；Ｏｖｏｔｈｉｎ（商標））；リゾ卵／大豆レシチン；ヒドロキシル化レシチン；リゾホスファチジルコリン；カルジオリピン；スフィンゴミエリン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジン酸；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルセリン、及びそれらの組み合わせ。
【００７５】
リン酸エステル：ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート；脂肪アルコール又は脂肪アルコールエトキシレートのリン酸又は無水物とのエステル化生成物。
【００７６】
カルボキシレート、例えば：エーテルカルボキシレート（脂肪アルコールエトキシレートの末端ＯＨ基の酸化による）スクシニル化モノグリセリド；フマル酸ステアリルナトリウム；コハク酸水素プロピレングリコールステアロイル（Ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）；モノ及びジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル；モノ、ジグリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；及びそれらの組み合わせ。
【００７７】
ラクチル酸アシル、例えば：脂肪酸のラクチル酸エステル；ステアロイル−２−ラクチル酸カルシウム／ナトリウム；ステアロイル乳酸カルシウム／ナトリウム；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムなどのようなアルギン酸塩；及びそれらの組み合わせ。
【００７８】
親水性ポリマ、例えば：カルボキシビニルポリマ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマ、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、寒天、アラビアゴム、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−アクリル酸）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレン−コ−ビニルピロリドン）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（エチレン−コ−マレイン酸）、ポリ（アクリルアミド）、又はポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）；乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、乳酸−コ−グリコール酸オリゴマ、トリメチレンカーボネート、無水物、及びアミノ酸アクリレート、ベンゾキノン、ナフトキノンなどのブロックコポリマ、グラフトコポリマ；Ｎ−ビニルピロリドン−コ−ビニルアルコール、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）；アクリル又はメタクリル酸コポリマ；カルボマー、キトサン、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、及びそれらの組み合わせ。
【００７９】
酸、例えば：酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、それらの塩、及びそれらの混合物。
【００８０】
塩基、例えば：アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、及びそれらの組み合わせの混合物。
【００８１】
キレート剤、例えば：ナトリウムＥＤＴＡ、二エデト酸ナトリウム、及びそれらの混合物又は組み合わせ。錯化剤、例えば：ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、スルファブチルエーテルシクロデキストリン、ならびにそれらの混合物及び組み合わせ。塩、例えば：酸、塩基の塩、脂肪酸の塩、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ならびにそれらの混合物及び組み合わせ。
【００８２】
アミド、例えば：例として、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドンなど。
【００８３】
アルコール、例えば：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、脂肪酸アルコール、ビニルアルコールポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、トコフェロール、セルロースシクロデキストリン、それらの他の誘導体、形態、混合物、など。
【００８４】
グリセロール及びプロピレングリコール、例えば：グリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、及びそれらの混合物。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば：ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、及びそれらの組み合わせ。
【００８５】
エステル、例えば：プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体；ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、など。
【００８６】
胆汁酸、例えば：コール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、コリルサルコシン）。
【００８７】
セルロース、例えば：微結晶セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰｒ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、様々なグレードの低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ）及び高粘度（５０，０００ダルトンを超えるＭＷ）ＨＰＭＣ、及びそれらの組み合わせ。
【００８８】
セルロースエステル、例えば：酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びそれらの組み合わせ。
【００８９】
粘膜付着性ポリマ、例えば、例としてトコフェロール、例えば、例としてトコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、及びそれらの組み合わせ。
【００９０】
アミノ酸及び修飾アミノ酸、例えば：アミノボロン酸誘導体、ｎ−アセチルシステイン、及びそれらの混合物。
【００９１】
糖、例えば：マルトース、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、スクラロース、フルクタロース（ｆｒｕｃｔａｌｏｓｅ）、トレハロース（ｔｒｅｈｅｌｏｓｅ）、デキストロース、マルトデキストロース、及びそれらの組み合わせ。
【００９２】
糖アルコール、例えば：マンニトール、キシリトール、ソルビトール、それらの組み合わせ、など。
【００９３】
浸透圧剤、例えば：親水性ビニル及びアクリルポリマ、多糖、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマ及び疎水性モノマ、例えばメタクリル酸メチル、酢酸ビニル、などを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマ、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボックスセルロース（ｃａｒｂｏｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなど。
【００９４】
他の担体、例えば：第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、リン脂質、レシチン、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムール貝タンパク質、リポタンパク質）；炭水化物（例えば、アルギナート、カラゲナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン）；ガム（例えば、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガントガム、アカシアゴム）；鯨蝋；天然又は合成ろう；カルナウバロウ（ｃａｒｎｕａｂａ  ｗａｘ）；脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ポリアクリル酸、ケイ酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シロキサン、ミメチコン（ｍｉｍｅｔｉｃｏｎｅ）、パラフィン、脂肪アルコール；フタル酸ジブチル；セバシン酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；クエン酸トリエチル；脂肪酸のブチル及びグリコールエステル；鉱物油；セチルアルコール；ステアリルアルコール；樟脳油；クエン酸トリエチル、シェラック、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなど。
【００９５】
１つの実施形態では、医薬組成物又は経口剤形は、下記好ましい担体の少なくとも１つを含むように製剤化することができる：クエン酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、乳酸、及びそれらの塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエチルアミン、脂肪酸グリセリド、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、安息香酸ベンジル、胆汁酸、胆汁酸の塩、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ジステアリン、モノパルミトレイントコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、リノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、オレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ポロクサマー１８８、ポロクサマー１０８、ポロクサマー１８２、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート／カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせ。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物又は経口剤形は、親水性添加物を含むように製剤化することができる。別の実施形態では、親水性添加物は、親水性界面活性剤とすることができる。１つの実施形態では、親水性添加物が親水性界面活性剤を含む場合、親水性界面活性剤は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを認識できるほどに可溶化しない。親水性添加物の非限定的な例としては、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸及び乳酸の塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、脂肪酸グリセリド、胆汁酸の塩、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｓｔｅｒｓ）、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｅａｒａｔｅ）、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、オレイン酸ポリグリセリル−１０、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ポロクサマー１８８、ポロクサマー１０８、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９７】
別の特定の実施形態では、担体は、イオン性又は非イオン性界面活性剤である親水性界面活性剤を含むことができる。親水性界面活性剤の非限定的な例としては、タンパク質、ゼラチン、胆汁酸の塩、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｅａｒａｔｅ）、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、オレイン酸ポリグリセリル−１０、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ポロクサマー１８８、ポロクサマー１０８、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９８】
１つの実施形態では、親水性添加物は親水性界面活性剤を含まないことができ、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、乳酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、エチルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、カルボマー、キトサン、メタクリレート、ポリビニルアルコール、ゼラチン、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせとすることができる。
【００９９】
別の実施形態では、医薬組成物又は経口剤形の担体は親油性添加物を含むことができる。親油性添加物の非限定的な例としては、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ラウレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリドカプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、オレイン酸エチル、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポロクサマー１８２、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート／カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態では、現発明の担体は少なくとも５０ｗｔ％の親油性添加物を含むことができる。
【０１００】
特定の実施形態では、親油性添加物は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トリグリセリド、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ラウレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ジステアリン、トリステアリン、パラフィン油、蜜ろう（ｂｅｓｓ  ｗａｘ）、動物性脂肪、フィトステロール、コレステロール、シェラック及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの作用物質である。
【０１０１】
特定の実施形態では、親油性添加物はトリグリセリドである。この発明に好適なトリグリセリドの非限定的な例としては、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、ヤシ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、ヒマシ油、サクラソウ油、綿実油、植物油、ボリジオイル、亜麻仁油、フラックスシードオイル、オメガオイル、部分又は完全水素化ヒマシ油、魚油、サメ油、鯨油、アザラシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ラウレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、トリステアリンなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０２】
１つの実施形態では、親油性添加物は、親油性界面活性剤を含まないことができる。１つの特定の実施形態では、担体は親油性界面活性剤である。この発明に好適な親油性界面活性剤の非限定的な例としては、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、安息香酸ベンジル、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化ヒマシ油、グリセリルトリカプラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ラウレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレート、グリセリルトリカプリラート／カプラート／ステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリドカプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、オレイン酸エチル、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポロクサマー１８２、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート／カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０３】
別の特定の実施形態では、本発明の組成物又は剤形は、トリグリセリドを含まない、又はトリグリセリドを実質的に含まないことができる。よって、１つの実施形態では、本発明は、トリグリセリドを対象又は追加成分として含む、親油性又は親水性添加物を含まない。しかしながら、本発明は、不純物として、又は未反応開始材料として、少量のトリグリセリドを含む親油性又は親水性添加物の使用を排除しないことが認識されるべきである。そのような親油性又は親水性添加物が本発明の組成物で使用される場合、総トリグリセリド含量は、組成物又は剤形の５重量％を超えないことが予測される。よって、「実質的にトリグリセリドを含まない」は添加トリグリセリドを含まないことを意味すると理解されるべきであり、親油性又は親水性添加物からのトリグリセリド不純物は、組成物の約５重量％、又は５重量％未満、２重量％未満、好ましくは０重量％（トリグリセリドフリー）を構成する。さらに、本発明は、トリグリセリドの誘導体、例えば、例として、トリグリセリドのポリエチレングリコール又はプロピレングリコール（ｇｌｙｏｃｏｌ）誘導体である親油性又は親水性添加物を排除せず；これらの誘導体化トリグリセリドは、界面活性剤特性を有することができるが、トリグリセリドはそれ自体、界面活性剤ではない。
【０１０４】
そのような親油性添加物の非限定的な例としては、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、エチルセルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリドリノール酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリドカプリン酸、カプリル酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、安息香酸ベンジル、ドコサヘキサエン酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、モノステアリン酸グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルラウレート、カプリル酸グリセリル、ジステアリン、モノパルミトレイン、モノラウリン、オレイン酸エチル、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ラウレート、ＰＥＧ−６ジラウレート、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポロクサマー１８２、モノカプリル酸プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、プロピレングリコールカプリラート／カプラート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、セスキステアリン酸ソルビタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、現発明の担体は制御放出剤を含むことができる。特定の実施形態では、制御放出剤は、前記親水性添加物又は親油性添加物又はそれらの混合物からなる群より選択することができる。別の特定の実施形態では、本発明の組成物又は剤形は、親油性界面活性剤を含まないことができる。別の特定の実施形態では、本発明の組成物又は剤形は、親油性添加物を含まないことができる。
【０１０６】
上記のように、いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物及び経口剤形は、少なくとも１つの親水性添加物及び少なくとも１つの親油性添加物を含むことができる。１つの実施形態では、親水性添加物及び親油性添加物の両方が存在する場合、それらは約９９：１〜約１：９９の親油性添加物対親水性添加物比で存在することができる。１つの実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約９５：５〜約５：９５とすることができる。別の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約９０：１０〜約１０：９０とすることができる。１つの実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約９０：１０〜約１：９９とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約８０：２０〜約２０：８０とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約７０：３０〜約３０：７０とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約６０：４０〜約４０：６０とすることができる。別の特定の実施形態では、親油性添加物対親水性添加物比は、約５０：５０とすることができる。
【０１０７】
追加の実施形態では、親水性界面活性剤及び親油性添加物の両方が存在する場合、それらは、１重量部の親水性界面活性剤及び親油性添加物の混合物が９９部の水性希釈剤と混合される場合、そのように得られた分散物がコロイド状、濁った又は不透明となり得るような量で存在することができる。例えば、分散のために使用される水性希釈剤は水又は０．５％ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウムを含む水のいずれかである。特定の実施形態では、分散物は、分光光度計を使用して、４００ｎｍで決定すると、０．１を超える吸光度を示すことができる。別の特定の実施形態では、吸光度は４００ｎｍで０．３を超える。別の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約６０ｎｍ以上である。別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約１００ｎｍ以上である。別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約１５０ｎｍ以上である。さらに別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約２００ｎｍ以上である。さらに別の特定の実施形態では、分散物の平均粒子サイズは約２５０ｎｍ以上である。例えば、分散のために使用される水性希釈剤は水又は０．５％ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウムを含む水のいずれかである。この発明の目的のために、分散物は、裸眼に対して透明に見える場合、透明であると考えられる。１つの実施形態では、分散物は透明とすることができる。
【０１０８】
１つの実施形態では、担体は、１７ヒドロキシプロゲステロンのエステルを可溶化するのに十分な量で存在することができる。いくつかの態様では、本発明の担体は、組成物中のかなりの量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを可溶化するのを助ける。１つの実施形態では、担体は、２０ｗｔ％以上の量の１７−ヒドロキシプロゲステロン（ｈｙｄｒｘｏｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）のエステルを可溶化することができる。別の実施形態では、担体は、約１０％ｗ／ｗ超のエステルの、組成物及び／又は剤形中へのローディングを補助することができる。別の実施形態では、担体により達成されるローディングは、組成物及び／又は剤形の約１２％ｗ／ｗ超とすることができる。別の実施形態では、担体により達成されるローディングは組成物及び／又は剤形の約１５％ｗ／ｗ超とすることができる。別の実施形態では、担体の包含により得られるローディングは組成物及び／又は剤形の約１８％ｗ／ｗ超とすることができる。さらなる実施形態では、担体の包含により得られるローディングは約２０％超；約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７５％超、又は約９０％超とすることができ、各パーセンテージは組成物及び／又は剤形のｗ／ｗに基づく。
【０１０９】
１つの実施形態では、担体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、それらの混合物を含むことができる。別の実施形態では、担体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含むことができ、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約５〜約８０％ｗ／ｗとすることができる。１つの実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約５〜約８０％ｗ／ｗとすることができる。１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の５％〜約６０％ｗ／ｗとすることができる。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約５〜約４０％ｗ／ｗとすることができる。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約５〜約３０％ｗ／ｗとすることができる。別の特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量は総組成物の約５〜約２５％ｗ／ｗとすることができる。１つの特定の実施形態では、担体がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物を含む場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、組成物及び／又は剤形中で完全に可溶化させることができる。別の特定の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、剤形中で部分可溶化させることができる。別の特定の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルとすることができる。
【０１１０】
１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対組成物又は経口剤形中に存在するベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの量の合計の比は、約１：０．０１（Ｗ／Ｗ）〜約１：５（Ｗ／Ｗ）とすることができる。別の実施形態では、比は、約１：０．０１（Ｗ／Ｗ）〜約１：３．５（Ｗ／Ｗ）とすることができる。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対組成物又は経口剤形中に存在するベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの量の合計の比は、約１：０．０１（Ｗ／Ｗ）〜約１：２．５（Ｗ／Ｗ）とすることができる。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対組成物又は経口剤形中に存在するベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの量の合計の比は、約１：０．０１〜約１：２（Ｗ／Ｗ）とすることができる。
【０１１１】
１つの実施形態では、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを有する、本明細書で記載される医薬組成物又は単位剤形は、粒子サイズが物理的に安定である。「粒子サイズが物理的に安定である」という用語は、貯蔵時に、ＡＰＩ粒子の実質的な粒子成長又は凝集の証拠がないことを意味する。実質的な粒子成長又は凝集は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、又は３００％を超える、粒子サイズの増加を示す。使用することができる１つの特定の装置はＳｙｍｐａｔｅｃ乾式分散サイズアナライザである。「粒子凝集阻害剤」という用語は、ＡＰＩが凝集又は集合するのを低減又は防止するために、ＡＰＩを安定化するために使用される作用物質を示す。安定化剤は一般に、粒子間の接着を低減し、微細粒子が互いに付着するのを防止する。安定化剤としては、ステアリン酸金属、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、イオン性及び非イオン性界面活性剤、及びポリマ、例えばセルロースエーテル、ＰＶＰ又はＰＶＡが挙げられる。典型的には、粒子凝集阻害剤は、粒子サイズ安定性を提供する量で含めることができる。
【０１１２】
他の粒子凝集阻害剤としては、ポビドン、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋カルメロース（クロスカルメロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２９／３２及びポビドンＫ３０、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウム、他の固体状態脂肪酸、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、エルカ酸、ベヘニン酸、又は誘導体（例えばエステル及び塩）、アミノ酸、例えばロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム又はアセスルファムＫが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
１つの実施形態では、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを有する、本明細書で記載される医薬組成物又は単位剤形は結晶化安定である。「結晶化安定」という用語は、貯蔵時に、ＡＰＩ粒子の実質的な結晶化の証拠がないことを意味する。実質的な結晶化は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、又は３００％を超える結晶粒子サイズの増加を示す。１つの態様では、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル）を有する、本明細書で記載される医薬組成物又は単位剤形は結晶化阻害剤を有する。「結晶化阻害剤」という用語は、本明細書では、ＡＰＩの結晶化の防止を促進する作用物質を意味する。結晶化阻害剤の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）、例えば、ポリビニルピロリドンのホモ及びコポリマならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマ又はコポリマ；クロスポビドン；ガム；セルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣポリマ、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）；デキストラン；アラビアゴム；ビニルラクタムのホモ及びコポリマ、及びそれらの混合物；シクロデキストリン；ゼラチン；ヒプロメロースフタル酸エステル；糖；糖アルコール、例えばマンニトール；多価アルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；ポリオキシエチレン誘導体；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール誘導体など、ＳＬＳ、Ｔｗｅｅｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（メタクリル酸コポリマ）；及びそれらの組み合わせ；アミノ酸、例えばプロリン。本明細書では、ＡＰＩ粒子凝集又は結晶化を低減させる医薬組成物を製造する方法が含まれる。そのような方法は、共ミリング、共微粒子化、共ナノ化、及び／又は固溶体を含む。
【０１１４】
医薬組成物及び経口剤形は様々な固体又は液体剤形で製剤化し、送達させることができる。そのような剤形の非限定的な例としては、粉末、顆粒、微粒子、ビーズ、ペレット、スプリンクル、懸濁液、溶液、錠剤、カプセル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態では、医薬組成物又は経口剤形は、カプセルの形態とすることができる。別の実施形態では、医薬組成物又は経口剤形は、錠剤の形態とすることができる。１つの実施形態では、剤形はハード又はソフトカプセルである。カプセルは当技術分野で知られている従来のカプセルシェル材料から製造することができ；そのような材料としてはゼラチン、セルロース、デンプン、メタクリレート、カラゲナン、ポリビニルアルコール、などが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態では、カプセルは即時放出剤形である。さらに別の実施形態では、カプセルは制御放出剤形である。別の実施形態では、錠剤は即時放出剤形である。別の実施形態では、錠剤は制御放出剤形である。
【０１１５】
１つの実施形態では、カプセルの体積は約１．５ｍＬ以下とすることができる。別の実施形態では、カプセルの体積は約１．２ｍＬ以下とすることができる。１つの特定の実施形態では、カプセルの体積は約０．８ｍＬ以下とすることができる。別の実施形態では、カプセル内に封入された充填材料の重量対カプセル体積の比は約０．３ｇ／ｍＬ〜約３．５ｇ／ｍＬとすることができる。特定の実施形態では、比は、０．６ｇ／ｍＬ〜約２．５ｇ／ｍＬとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、０．６ｇ／ｍＬ〜約１．２ｇ／ｍＬとすることができる。
【０１１６】
別の実施形態では、現発明の医薬カプセル経口剤形は、約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬの、組成物中の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの量対カプセルの充填体積の比を有することができる。別の実施形態では、比は、約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬとすることができる。特定の実施形態では、比は、約０．０２ｇ／ｍＬ〜約０．５ｇ／ｍＬとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．５ｇ／ｍＬとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．３５ｇ／ｍＬとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．３ｇ／ｍＬとすることができる。別の特定の実施形態では、比は、約０．１ｇ／ｍＬ〜約０．２５ｇ／ｍＬとすることができる。
【０１１７】
本発明の経口剤形は、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンに等価な量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含むように製剤化することができる。１つの実施形態では、経口剤形は２０ｍｇ〜約４００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンに等価な量の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含むように製剤化することができる。本発明の医薬組成物及び経口剤形は、約４０ｍｇ〜約３２００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンと等価な１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの１日用量を提供するために、被験体に投与されるように製剤化することができる。１つの実施形態では、経口剤形はカプセルとすることができ、カプセルは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、錠剤とすることができ、錠剤は約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約２０ｍｇ〜約１２００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、錠剤とすることができ、錠剤は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約２００ｍｇ〜約３７５ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約２００ｍｇ〜約４７５ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。別の実施形態では、経口剤形は、約５２５ｍｇ〜約８５０ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む。所望の１日用量を提供するために、医薬組成物及び経口剤形は、様々な投与間隔で投与されるように製剤化することができる。１つの実施形態では、組成物又は経口剤形は８時間に約１回の投与のために製剤化することができる。１つの実施形態では、組成物又は経口剤形は１日約３回の投与のために製剤化することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は被験体、例えばヒト被験体への、６時間に１回の投与のために製剤化することができる。１つの実施形態では、組成物又は経口剤形は１日約４回の投与のために製剤化することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は１２時間に約１回の投与のために製剤化することができる。１つの実施形態では、組成物又は経口剤形は１日約２回の投与のために製剤化することができる。さらに別の実施形態では、組成物又は経口剤形は２４時間に約１回の投与のために製剤化することができる。１つの実施形態では、組成物又は経口剤形は１日約１回の投与のために製剤化することができる。１７ＨＰＣの量／剤形は前の段落において提供される通りであり、これは、１用量あたり（例えば、毎回）１、２、３、又は４単位剤形として投与することができる。
【０１１８】
１つの実施形態では、１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を含む経口医薬組成物は、本明細書で記載される１つ以上の病状について女性を治療するために使用される場合、プラセボの投与と比べて改善された効力を与える。
【０１１９】
１つの態様では、本発明の経口剤形は、早産のリスクがある妊婦被験体を治療するために使用することができる。治療方法は、女性被験体に経口医薬組成物を経口的に投与する工程を含む。別の実施形態では、経口剤形はその必要のある被験体に投与することができる。経口剤形の投与は、早期分娩、早産、不妊症及び流産から選択される少なくとも１つの病状を治療することができる。１つの実施形態では、医薬組成物又は経口剤形の投与を受けている被験体は下記の少なくとも２つを経験している、又はそのリスクがある可能性がある：単胎妊娠、早期分娩及び／又は早産歴、早期分娩歴、子宮頸部短縮、及び子宮頸部消滅、少なくとも１回より多い流産歴、多胎児妊娠歴。病状及び関連治療は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの投与と関連するそれらの主要及び副次評価項目測定に基づくことができる。
【０１２０】
１つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約０．７ｎｇ／ｍＬを超える１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物Ｃａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約１０ｎｇ／ｍＬを超える１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約３０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約５０ｎｇ／ｍＬを超える１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。さらに別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約１００ｎｇ／ｍＬを超える１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物のＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの実施形態では、前記１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物Ｃａｖｇ−２４ｈは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。
【０１２１】
１つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約０．０５、０．１、０．５、０．７、１．０、１．５、１．２．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、６０．０又は７５．０ｎｇ／ｍＬを超える（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物Ｃａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの実施形態では、前記１７−ヒドロキシプロゲステロン等価物Ｃａｖｇ−２４ｈは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。
【０１２２】
１つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約１．０ｎｇ／ｍＬ以上に等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約２０ｎｇ／ｍＬ以上に等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約５０ｎｇ／ｍＬ以上に等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の実施形態では、経口剤形又は組成物は、約１００ｎｇ／ｍＬ以上に等しい１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの実施形態では、前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。
【０１２３】
１つの実施形態では、ヒト被験体への単回投与で、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む本発明の医薬組成物又は経口剤形は、約０．０５、０．１、０．５、０．７、１．０、１．５、２．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、６０．０又は７５．０ｎｇ／ｍＬを超える（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの実施形態では、前記１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈは、経口投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。
【０１２４】
驚いたことに、この発明の組成物及び／又は剤形は、被験体に投与される１７ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの経口用量の関数として、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの著しく増強されたバイオアベイラビリティを提供したことが見出された。したがって、この発明の組成物又は剤形は、単一用量経口投与で、約１０以下のＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比を提供し、ここで、用量は投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのｍｇで表した量である。１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＡＵＣ（０−２４ｈ）対投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は約０．２ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１〜約１０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１とすることができる。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＡＵＣ（０−２４ｈ）対投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は、約０．３ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１〜約７ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１とすることができる。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約０．５〜約６ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。
【０１２５】
別の実施形態では、１つの態様では、この発明の組成物又は剤形は、単一用量経口投与で、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１未満のＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比を提供し、ここで、用量は投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのｍｇで表した量である。別の態様では、この発明の組成物又は剤形は、単一用量経口投与で、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１．７５、１．５、１．２５、１又は０．５を超えるＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比を提供し、ここで、用量は投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルのｍｇで表した量である。１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＡＵＣ（０−２４ｈ）対投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は、約０．０１ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１〜約５．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１とすることができる。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＡＵＣ（０−２４ｈ）対投与される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの用量の比は、約０．０５ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１〜約３．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１とすることができる。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約０．１〜約２．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約０．１〜約１．５ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約０．１〜約１．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約１．５〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約２．０〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約３．０〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約４．０〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約５．０〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約６．０〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。特定の実施形態では、ＡＵＣ（０−２４ｈ）対用量比は、約７．０〜約１０．０ｎｇ＊ｈｍＬ−１ｍｇ−１である。
【０１２６】
１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを有する経口剤形は、ヒトへの単一用量投与で、少なくとも１０％の、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル（例えば、２５０ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む、ベンジルアルコール又は安息香酸ベンジルあり又はなしのヒマシ油（１又は５ｍＬ））の筋肉内注射のバイオアベイラビリティを提供する。
【０１２７】
特定の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを含む医薬組成物又は経口剤形のヒト被験体への摂食条件下での単回投与で、経口剤形又は医薬組成物は、約１．０ｎｇ／ｍＬを超える１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。別の特定の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンを含む医薬組成物又は経口剤形は、ヒト被験体に摂食条件下で投与されると、約１．０ｎｇ／ｍＬを超える定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの実施形態では、前記Ｃａｖｇ−２４ｈは、投与後に収集された血漿、血清又は血液試料の分析のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。別の実施形態では、本明細書で開示される組成物及び経口剤形は、食物と共に又は食物もしくは食物量と関係なく、経口的に投与することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示される１７−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステルを含む組成物及び経口剤形は、食物と共に又は食物もしくは食物量と関係なく、経口的に投与することができる。
【０１２８】
別の特定の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンを含む医薬組成物又は経口剤形は、ヒト被験体に摂食条件下で投与されると、約０．０５、０．１、０．５、０．７、１．０、１．５、２．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、６０．０又は７５．０ｎｇ／ｍＬを超える（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）、定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。
【０１２９】
１つの実施形態では、経口剤形は、食物と共に又は摂食条件下で経口的に投与することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、通常又は標準食と共に投与することができる。特定の実施形態では、組成物又は経口剤形は、食物又は食事、例えば、約２００カロリー〜約１０００カロリーのエネルギーを提供する食事と共に投与することができる。別の特定の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約５０％の脂肪由来のカロリーを提供する食事と共に投与することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、高脂肪、高カロリー食と共に投与することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約５００カロリー〜約１０００カロリーのエネルギーを提供する標準食と共に投与することができる。投与される食事の組成は、被験体の味覚及び食事要求によって変動し得る。しかしながら、場合によっては、組成物及び経口剤形を無脂肪〜約５０ｇの脂肪を提供する食事と共に投与することは有益となり得る。１つの実施形態では、食事は、約３ｇ〜約５０ｇの脂肪を提供することができる。さらに別の実施形態では、食事は、１０ｇ〜約５０ｇの脂肪を提供することができる。さらに別の実施形態では、食事は、約１５ｇ〜約３５ｇの脂肪を提供することができる。１つの実施形態では、経口剤形がヒト女性に投与される場合、食事の存在又はその栄養組成に関係なく、実施され得る。別の実施形態では、経口剤形を投与する場合、ヒト女性被験体に、食物と共に又は摂食条件下で投与される１７ＨＰのエステルの総１日用量は、同様の治療効果については、食事なしで投与される総１日用量の約２０％〜約８０％である。特定の実施形態では、摂食条件下での１日用量は、同様の治療効果については、食事なしで投与される総１日用量の約２０％〜約６０％である。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、食物なしで又は絶食条件下で投与することができる。
【０１３０】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口バイオアベイラビリティは、前記エステルを、現発明の組成物及び／又は剤形中、例えば粉砕、微粒子化又はナノ化されたなどの微粒子の形態で使用することにより増強させることができる。さらに、経口バイオアベイラビリティは、現発明の担体なしの等価用量のエステルと比べて、水性媒質に曝露させた時に組成物又は剤形から少なくとも２０％多いエステルの放出を補助する担体と共に、エステルを使用することにより増強させることができる。特定の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのカプロン酸エステルの経口バイオアベイラビリティは、前記エステルを、現発明の組成物及び／又は剤形中、例えば粉砕、微粒子化又はナノ化された又はそれらの組み合わせの微粒子の形態で使用することにより増強させることができる。
【０１３１】
したがって、１つの実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口バイオアベイラビリティは、「未処理」粒子形態で、例えば、例として、粉砕又は微粒子化されていない粒子形態として存在する等価用量のエステルと比べて、水性媒質中で少なくとも２０％のエステルを放出する現発明の組成物又は剤形では、少なくとも１０％多い。別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口バイオアベイラビリティは、現発明の担体なしの等価用量のエステルと比べて、水性媒質に曝露させた時に組成物又は剤形から少なくとも２０％多いエステルを放出する現発明の組成物又は剤形では、少なくとも１０％多い。特定の実施形態では、前記エステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルである。
【０１３２】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）、排出トランスポーター系に対する基質となることができる。よって、１つの実施形態では、経口バイオアベイラビリティは、現発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを、有効量のＰ−ｇｐ及び／又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えば、スターフルーツ、グレープフルーツジュース、ベルガモチン、カフェストール（無濾過コーヒーにおいて見られるような）、ケトコナゾール、エリスロマイシン、ミベフラジル、ロペラミドなどと共投与することにより少なくとも１０％だけ増強させることができる。
【０１３３】
さらなる態様では、現発明による１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの経口医薬組成物又は経口剤形はその必要のある被験体に黄体サポートを提供するために使用することができる。１つの実施形態では、経口組成物又は経口剤形は、その必要のある被験体に有効な黄体サポートを提供するために、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量及び／又は投与レジメンの調節又は用量設定を可能にするように製剤化することができる。１つの特定の実施形態では、本発明の経口組成物又は剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、必要に応じ妊娠初期中に有効な黄体サポートを提供するように調節又は用量設定され得る。別の特定の実施形態では、本発明の経口組成物又は剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、必要に応じ被験体の肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいて有効な黄体サポートを提供するように調節又は用量設定され得る。別の特定の実施形態では、本発明の経口組成物又は剤形の形態での１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量は、必要に応じ被験体の人種又は民族性に基づいて有効な黄体サポートを提供するように調節又は用量設定され得る。
【０１３４】
用量調節又は用量設定の一例は１日あたりの総用量に基づくことができ、より高い初回負荷用量又は急速投与量、続いて、より低い有効標準用量の投与を含むことができる。同様に、用量調節又は用量設定は１週あたりの総用量に基づくことができ、その週の最初の日におけるより高い初回負荷用量又は急速投与量、続いて、その週の後日におけるより低い有効標準用量の投与を含むことができる。投与レジメンは、妊娠の進行にしたがう、１日用量の増大（すなわち前進インクリメント）を含むことができる。特定の実施形態では、エステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルである。
【０１３５】
別の実施形態では、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの食物と共に投与される経口一日用量は約４０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約４０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約８０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約１５０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約７５０ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約１０００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約１２００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約１５００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約１５００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、経口一日用量は約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、ミリグラムで表される、ヒト被験体に投与される１７ＨＰＣの総１日用量は約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４
０、１２４１、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５４、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１２５９、１２６０、１２６１、１２６２、１２６３、１２６４、１２６５、１２６６、１２６７、１２６８、１２６９、１２７０、１２７１、１２７２、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８６、１２８７、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５７、１３５８、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、１３６３、１３６４、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１３７３、１３７４、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、又は１４００（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）である。この実施形態の１つの態様によれば、１７ＨＰＣは１日１、２又は３回１、２、３又は４単位剤形として（例えば、１日あたり１２までの単位剤形）投与され、この段落で提供される総１日用量が得られる。いくつかの態様では、総１日用量は、ヒト被験体（女性又は妊婦）に１日１、２又は３回１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として投与されると約０．１、０．５又は１．０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの態様では、１日用量は１日あたり５２５ｍｇ〜１日あたり約１４００ｍｇである。１つの態様では、１日用量は１日あたり８００ｍｇ〜１日あたり約１４００ｍｇである。１つの態様では、１日用量は１日あたり９００ｍｇ〜１日あたり約１２００ｍｇである。この実施形態の１つの態様によれば、１日用量は経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、又はスプリンクルである、１つ以上の単位剤形により提供される。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０ｍｇの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の１つ以上を有する：（１）親油性添加物、（２）希釈剤（３）バインダ（４）崩壊剤、（５）潤滑剤及び（６）１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）の量で有する。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、ミリグラムで表される、ヒト被験体に投与される１７ＨＰＣの総１日用量は約５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４０、１２４１、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５４、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１２５９、１２６０、１２６１、１２６２、１２６３、１２６４、１２６５、１２６６、１２６７、１２６８、１２６９、１２７０、１２７１、１２７２、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８６、１２８７、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５７、１３５８、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、１３６３、１３６４、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１３７３、１３７４、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、又は１４００（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）である。この実施形態の１つの態様によれば、１７ＨＰＣは１日１、２又は３回１、２、３又は４単位剤形として（例えば、１日あたり１２までの単位剤形）投与され、この段落で提供される総１日用量が得られる。いくつかの態様では、総１日用量は、ヒト被験体（女性又は妊婦）に１日１、２又は３回１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として投与されると、約０．１、０．５又は１．０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの態様では、１日用量は１日あたり５２５ｍｇ〜１日あたり約１４００ｍｇである。１つの態様では、１日用量は１日あたり８００ｍｇ〜１日あたり約１４００ｍｇである。１つの態様では、１日用量は１日あたり９００ｍｇ〜１日あたり約１２００ｍｇである。この実施形態の１つの態様によれば、１日用量は経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、又はスプリンクルである、１つ以上の単位剤形により提供される。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０ｍｇの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の１つ以上を有する：（１）親油性添加物、（２）希釈剤（３）バインダ（４）崩壊剤、（５）潤滑剤及び（６）１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）の量で有する。
【０１３８】
さらに別の実施形態では、ミリグラムで表される、ヒト被験体に投与される１７ＨＰＣの総１日用量は、約８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４０、１２４１、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５４、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１２５９、１２６０、１２６１、１２６２、１２６３、１２６４、１２６５、１２６６、１２６７、１２６８、１２６９、１２７０、１２７１、１２７２、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８６、１２８７、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５７、１３５８、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、１３６３、１３６４、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１３７３、１３７４、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、又は１４００（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）である。この実施形態の１つの態様によれば、１７ＨＰＣは１日１、２又は３回１、２、３又は４単位剤形として（例えば、１日あたり１２までの単位剤形）投与され、この段落で提供される総１日用量が得られる。いくつかの態様では、総１日用量は、ヒト被験体（女性又は妊婦）に１日１、２又は３回１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として投与されると、約０．１、０．５又は１．０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの態様では、１日用量は１日あたり５２５ｍｇ〜１日あたり約１４００ｍｇである。１つの態様では、１日用量は１日あたり８００ｍｇ〜１日あたり約１４００ｍｇである。１つの態様では、１日用量は１日あたり９００ｍｇ〜１日あたり約１２００ｍｇである。この実施形態の１つの態様によれば、１日用量は経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、又はスプリンクルである、１つ以上の単位剤形により提供される。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０ｍｇの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の１つ以上を有する：（１）親油性添加物、（２）希釈剤（３）バインダ（４）崩壊剤、（５）潤滑剤及び（６）１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）の量で有する。
【０１３９】
また別の実施形態では、約２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、又は９００（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）のミリグラム量の１７ＨＰＣを有する単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど）が提供される。いくつかの態様では、経口剤形又は医薬組成物は、ヒト被験体（女性又は妊婦）に１日１回又は２回１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として投与されると、約０．１、０．５又は１．０ｎｇ／ｍＬを超える１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの態様では、単位剤形からの１７ＨＰＣの放出はＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、５０又は１００ｒｐｍで、約１０００ｍＬの約２％〜約１６％（例えば、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、１４％又は１６％）のトリトンＸ−１００水溶液中、特定の温度、例えば、２０．０、３７．０又は４０．０℃（±０．５）で試験される。特定の態様では、単位剤形は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％超を、１時間で放出する。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０ｍｇの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の１つ以上を有する：（１）親油性添加物、（２）希釈剤（３）バインダ（４）崩壊剤、（５）潤滑剤及び（６）１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）の量で有する。
【０１４０】
また別の実施形態では、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９又は８００（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）のミリグラム量の１７ＨＰＣを有する単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど）が提供される。いくつかの態様では、経口剤形又は医薬組成物は、ヒト被験体（女性又は妊婦）に１日１回又は２回１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として投与されると、約０．１、０．５又は１．０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの態様では、単位剤形からの１７ＨＰＣの放出はＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、５０又は１００ｒｐｍで、約１０００ｍＬの約２％〜約１６％（例えば、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、１４％又は１６％）のトリトンＸ−１００水溶液中、特定の温度、例えば、２０．０、３７．０又は４０．０℃（±０．５）で試験される。特定の態様では、単位剤形は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％超を、１時間で放出する。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０ｍｇの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の１つ以上を有する：（１）親油性添加物、（２）希釈剤（３）バインダ（４）崩壊剤、（５）潤滑剤及び（６）１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０���５０、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）の量で有する。
【０１４１】
また別の実施形態では、約４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、又は７００のミリグラム量の１７ＨＰＣを有する単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど）が提供される。いくつかの態様では、経口剤形又は医薬組成物は、ヒト被験体（女性又は妊婦）に１日１回又は２回１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として投与されると、約０．１、０．５又は１．０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルＣａｖｇ−２４ｈを提供することができる。１つの態様では、単位剤形からの１７ＨＰＣの放出はＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、５０又は１００ｒｐｍで、約１０００ｍＬの約２％〜約１６％（例えば、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、１４％又は１６％）のトリトンＸ−１００水溶液中、特定の温度、例えば、２０．０、３７．０又は４０．０℃（±０．５）で試���される。特定の態様では、単位剤形は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％超を、１時間で放出する。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は界面活性剤、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０ｍｇの非イオン性もしくはイオン性界面活性剤を有する。この実施形態の別の態様によれば、単位剤形は、下記の１つ以上を有する：（１）親油性添加物、（２）希釈剤（３）バインダ（４）崩壊剤、（５）潤滑剤及び（６）１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤。この実施形態の１つの態様によれば、単位剤形は親油性添加物、バインダ、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組み合わせを個々に又は一緒に、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内）の量で有する。１つの特定の実施形態では、現発明の経口剤形は、治療的有効量の、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルを含み、ここで、ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて、０．５％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍＬの脱イオン水中、５０ＲＰＭで３７℃にて測定すると、経口剤形は、６０分後、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも２０ｗｔ％を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は６０分後、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約４０ｗｔ％を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、６０分後、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約５０ｗｔ％を放出する。別の特定の実施形態では、剤形は、６０分後、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルの用量の少なくとも約７０ｗｔ％を放出する。特定の実施形態では、エステルは１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルである。別の実施形態では、剤形は食物と共に投与される。
【０１４２】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル）の、本発明の組成物又は剤形の形態での経口投与後、被験体の血清、血漿又は血液中のその濃度は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）などに基づく分析技術により決定され得る。したがって、エステルについての血漿又は血液レベルは異なり得る。いずれの化合物の血漿レベルのいずれの相対比較も、同じアッセイ方法を用いて実施されるべきであり、又はアッセイの特異性のための食い違いを調整するために、較正がなされなければならないことが理解されるべきである。
【０１４３】
したがって、１つの実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬの平均定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均Ｃｍａｘを提供することができ、ここで、血漿１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルは、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定される。特定の実施形態では、組成物又は剤形は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均定常状態１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１４４】
さらなる実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は経口剤形は、約１ｎｇ／ｍＬ以上の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Ｃｍｉｎを提供することができる。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの血漿濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定することができる。１つの実施形態では、組成物又は経口剤形は、約１０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Ｃｍｉｎを提供することができる。別の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約２０ｎｇ／ｍＬを超える、又は約４０ｎｇ／ｍｌを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、又は約８０ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Ｃｍｉｎを提供することができる。１つの特定の実施形態では、組成物又は経口剤形は、約１〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供することができる。別の特定の実施形態では、組成物又は剤形は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供することができる。
【０１４５】
さらなる実施形態では、本明細書で記載される１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は経口剤形又は方法は、約０．００１、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｎｇ／ｍＬを超える（又はこれらの値の任意の２つにより規定される範囲内の）１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル平均定常状態Ｃｍｉｎを提供することができる。１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの血漿濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定することができる。１つの態様では、Ｃｍｉｎ範囲は、１日あたり４時間、３時間、２時間又は０．５時間未満の間起こる。１つの態様では、この段落におけるＣｍｉｎ値は閾値であり、この値については、患者は１日あたり４時間、３時間、２時間、０．５時間又は０．２５時間超の間、これらの値又は範囲より低い値を有さない。
【０１４６】
したがって、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの経口剤形は即時放出剤形とすることができる。別個の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの経口剤形は制御放出剤形とすることができる。別の特定の実施形態では、剤形は、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルを、即時放出及び制御放出画分（好ましくは延長又は遅延放出）の両方の形態で含むことができる。
【０１４７】
その結果として、本発明の制御放出１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約７９５ｎｇ／ｍＬ未満の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルレベルの変動を提供することができ、ここで、変動は、経口投与での、血漿又は血清又は血液中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの平均定常状態Ｃｍａｘと平均定常状態Ｃｍｉｎの差により決定される。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１７５、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０又は１００ｎｇ／ｍＬ未満の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルレベルの変動を提供することができ、ここで、変動は、経口投与での、血漿又は血清又は血液中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの平均定常状態Ｃｍａｘと平均定常状態Ｃｍｉｎの差により決定される。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル組成物又は剤形は、約１、１０、１５、２５、５０、７５、１００、２００、３００又は４００ｎｇ／ｍＬを超える、１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルレベルの変動を提供することができ、ここで、変動は、経口投与での、血漿又は血清又は血液中の１７−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステルの平均定常状態Ｃｍａｘと平均定常状態Ｃｍｉｎの差により決定される。変動実施形態の一態様では、変動は、より大きな及びより小さな実施形態における値の任意の２つにより規定される範囲内に含まれる。
【０１５０】
別の特定の態様において、現発明の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口医薬組成物及び／又は剤形は、習慣流産、再発性流産、切迫流産、産後の疼痛、子宮内膜癌、原発性無月経及び続発性無月経の管理、黄体機能不全による不妊、黄体ホルモンの不足、頸部機能不全（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、頸部不全（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｉｎｃｏｍｐｅｔｅｎｃｙ）、並びに異常な子宮出血からなる群から選択される状態のうちの１以上の治療のために使用することができる。さらなる実施形態において、現発明の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口医薬組成物及び／又は剤形は、内因性エストロゲン生成を調べるため、並びに分泌期子宮内膜の生成及び剥離のために使用することができる。
【０１５１】
別の実施形態において、現発明の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口医薬組成物及び／又は剤形は、症候性早期陣痛患者を治療するためのオメガ−３脂肪酸の補充と共に使用することができる。特定の実施形態において、現発明の組成物及び／又は剤形は、少なくとも１種類のオメガ脂肪酸を含んでよい。別の特定の実施形態において、現発明の組成物及び／又は剤形は、オメガ−３、オメガ−６若しくはオメガ−９脂肪酸又はそれらの混合物を含んでよい。
【０１５２】
一実施形態において、妊娠期間に基づいて、妊娠女性を治療するための方法が提供される。本方法は、経口投与用に製剤化され、１７ＨＰＣの初期妊娠期間の１日用量で１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で妊娠女性を治療することを含む。１７ＨＰＣの初期妊娠期間の１日用量は、妊娠期間に基づいて選択又は決定される。例えば、２０週の妊娠期間の妊娠女性の治療の開始には、この妊娠期間に適切な１７ＨＰＣの１日用量を必要とする。２６週の妊娠期間の妊娠女性の治療の開始には、この妊娠期間に適切な１日用量を必要とする。２０週の妊娠期間及び２６週の妊娠期間についての初期妊娠期間の１日用量は、同じであるか、又は異なり得る（非限定的な例としては、２０週の初期妊娠期間の１日用量は、例えば、経口用では１日当たり５５０ｍｇの１７ＨＰＣであり得るが、２０週の初期妊娠期間の１日用量は、例えば、経口用では１日当たり７５０ｍｇの１７ＨＰＣであり得る）。妊娠期間は、最終月経期間の開始からの日数を直接計算すること及び早期の産科超音波などを含む任意の適切な方法によって決定することができる。初期妊娠期間の１日用量の１７ＨＰＣで治療される妊娠女性は、妊娠中、１７ＨＰＣの同じ１日用量を維持されるか、又は以降の妊娠期間に基づいて１日用量を変更することができる。例えば、初期の妊娠期間の１日用量は、経口では１日当たり１０ｍｇ〜１５００ｍｇであり得、初期の妊娠期間の１日用量での１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１４日、１８日、２１日又はそれ以降では、該用量は、第２の妊娠期間の１日用量と呼ばれる、経口では１日当たりプラス／マイナス５ｍｇ〜１４９５ｍｇの範囲内に調整することができる。同様に、第２の妊娠期間の１日用量は、第２の妊娠期間の１日用量での１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１４日、１８日、２１日又はそれ以降に調整することができ、該用量は、経口では、１日当たり第２の妊娠期間の１日用量のプラス／マイナス５ｍｇ〜１４９５ｍｇの範囲内に調整することができ、この新しい１日用量は、第３の妊娠期間の１日用量と呼ばれる。あるいは、妊娠期間の治療は、ＩＭ注射に基づくことができる。例えば、１７ＨＰＣは、ＩＭ注射用に製剤化され、ＩＭ経路を介して投与される１７ＨＰＣの量は、妊娠期間に基づいている。例えば、油は、ヒマシ油又は別の適切な植物油（例えば、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化大豆油、並びにヤシ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド）であり得る。該製剤は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールのうちの１以上を含むことができる。該製剤は、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）又はより多くの他の任意の添加剤を含むことができる。１７ＨＰＣの初期の妊娠期間の用量及び第２の妊娠期間の用量は、週当たり約５０ｍｇ〜１０００ｍｇ（あるいは、例えば、隔週１００ｍｇ〜２０００ｍｇ又は１ヶ月当たり２００ｍｇ〜４０００ｍｇ）の範囲内にある。その後、ＩＭ用の１７ＨＰＣの用量変化は、週当たり約２５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下又は２００ｍｇ以下と相関するが、該用量は上記で概説したように妊娠に基づいて調整される。
【０１５３】
一実施形態において、女性へ１７ＨＰＣを投与する方法が提供される。本方法は、経口投与用に製剤化され、初期の１日用量の１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を女性に投与するか、又はそれを用いて治療することを含む。典型的には、１７ＨＰＣの初期の１日用量は、１日当たり１０ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲である。一定期間、例えば、１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１４日、１８日、２１日又はそれ以降に、治療されている女性のバイオマーカーが測定されるか、又はバイオマーカーのレベルが決定される。該バイオマーカーが維持目標範囲内にあれば、該女性は同じ１日用量を投与され続ける。該バイオマーカーがアップタイトレーション目標範囲内にある場合には、該女性は、初期の１日用量よりも多い第２の１日用量を投与される。該バイオマーカーがダウンタイトレーション目標範囲内にある場合には、該女性は、初期の１日用量よりも少ない第２の１日用量で投与される。典型的には、初期と第２の１日用量の間の１日用量の変更は、互いのプラス／マイナス１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の範囲内にある。あるいは、アップタイトレーション又はダウンタイトレーションは、約１０〜２０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、５０〜６０ｍｇ、６０〜７０ｍｇ、７０〜８０ｍｇ、８０〜９０ｍｇ、９０〜１００ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ又は１７５〜２００ｍｇ（又は２００〜２２５ｍｇ、２２５〜２５０ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、３２５〜３５０ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、４００〜４２５ｍｇ、４２５〜４５０ｍｇ、又は４５０〜５００ｍｇ）の初期の１日用量の変更であり得る。タイトレーションを決定するために使用されるバイオマーカーは、任意の適切なバイオマーカーであり得る。例えば、該バイオマーカーは、有効性バイオマーカー、安全性バイオマーカー、又はそれらの組み合わせであり得る。該バイオマーカーは、１７ＨＰＣ又はその代謝産物であり得る。１７ＨＰＣ又はその代謝産物は、血清の１７ＨＰＣ又はその代謝産物、尿の１７ＨＰＣ又はその代謝物、唾液の１７ＨＰＣ又はその代謝物であり得る。該バイオマーカーは、ステロイド、例えば、プロゲステロン又はその代謝産物（血清、唾液、尿）であり得る。該バイオマーカーは、本出願で特定された任意のバイオマーカー又はそうでなければタイトレーションを決定するのに有用であり得る。１つの具体例では、該タイトレーションバイオマーカーは、血清１７ＨＰＣ（薬物動態学的パラメータ）である。例えば、該血清１７ＨＰＣ（例えば、Ｃ平均、Ｃ最小、Ｃ最大又は任意の他の薬物動態学的パラメータ、特に本明細書に記載されるもの）が最小目標閾値を下回る場合には、１７ＨＰＣの１日用量は増加させることができ、該血清１７ＨＰＣが最大目標閾値を上回る場合には、１７ＨＰＣの１日用量を減少させることができ、又は該血清１７ＨＰＣが十分であると考えられる目標範囲内にある場合には、該１日用量を維持することができる。一態様において、該目標は、約０．０５、０．１、０．５、０．７、１．０、１．５、２．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、６０.０、７５．０、又は１００ｎｇ／ｍＬを上回る（あるいは、これらの値のいずれかより低い、あるいは、これらの値のいずれか２つによって定義される範囲内の）１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのＣ平均-２４時を提供することができる。一態様において、前記１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのＣ平均-２４時は、経口投与後に採取される血漿、血清又は血液試料の分析のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定される。一態様において、該経口医薬組成物は、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン及び薬学的に許容される担体を含み、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも２０％が６０分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約５０ミクロン以下の平均粒径を有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約５０ミクロン以下の平均粒径を有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも２０％が６０分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、約５０ミクロン以下の平均粒径を有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、その中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの量は、全組成物の約５％〜約８０％ｗ／ｗであり、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも２０％が６０分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、非イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ポロクサマー、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、胆汁塩又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物はさらに、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸、マンニトール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸共重合体、又はそれらの組み合わせを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、散水、懸濁液、溶液、錠剤、カプセル剤、又はそれらの組み合わせとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンと同等の量の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。一態様において、該経口医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。実施例５８に示すように、（定常状態での単回用量投与後０〜１２時間の単一時点（例えば、単回用量投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５、５、５.５、６、６.５、７、７.５、８、８.５、９、９.５、１０、１０.５、１１、又は１１.５時間（これらの値のいずれか２つによって定義される範囲内、又はこれらの値のいずれか１つの０．５時間若しくは１時間以内の範囲内））での血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルに基づく））単一点のタイトレーションを可能にするＣ最大〜Ｃ平均とＣ平均〜プレ用量Ｃ値に良好な相関があった。例えば、早産のリスクがある妊娠女性は、定常状態が達成されるまで（例えば、５日以上、６日以上、７日以上）、初期の投薬レジメンで（例えば、本明細書に記載の）医薬組成物を経口投与される。初期の投薬レジメン（あるいは、タイトレーション後の投薬レジメン）は、例えば、１日１回、２回、３回、又は４回の投薬レジメンで、例えば、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり４５０ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ、１日当たり５５０ｍｇ、１日当たり６００ｍｇ、１日当たり６５０ｍｇ、１日当たり７００ｍｇ、１日当たり７５０ｍｇ、１日当たり８００ｍｇ、１日当たり８５０ｍｇ、１日当たり９００ｍｇ、１日当たり９５０ｍｇ、１日当たり１０００ｍｇ、１日当たり１１５０ｍｇ、１日当たり１２００ｍｇ、１日当たり１２５０ｍｇ、１日当たり１３００ｍｇ、１日当たり１３５０ｍｇ、１日当たり１４００ｍｇ、１日当たり１４５０ｍｇ、１日当たり１５００ｍｇ、１日当たり１５５０ｍｇ、１日当たり１６００ｍｇ、１日当たり１６５０ｍｇ、１日当たり１７００ｍｇ、１日当たり１７５０ｍｇ、１日当たり１８００ｍｇ、１日当たり１８５０ｍｇ、１日当たり１９００ｍｇ、１日当たり１９５０ｍｇ若しくは１日当たり２０００ｍｇ（又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲内で、又はこれらの値のいずれかの５０ｍｇ若しくは１００ｍｇの範囲内）であり得る。定常状態での単回用量投与後に、対象における血漿又は血清の１７ＨＰＣが決定され、そのレベルが低すぎる場合には、１日用量を増加させ、そのレベルが高すぎる場合には、１日用量を増加させ、又はそれらのレベルが適切である場合には、１日用量が維持される。該医薬組成物は、例えば、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６単位の剤形で１日用量を送達することができる。
【０１５４】
一実施形態において、１７ＨＰＣを含有する医薬組成物は、早期陣痛に関連する状態で使用するためのものである。したがって、いくつかの態様において、早期陣痛又は早期陣痛に関連する状態を治療するための方法が提供される。本方法は、早期陣痛を経験している妊娠女性に、早期陣痛のリスクのある妊娠女性又は早期陣痛後の女性に、１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を経口投与することを含む。本方法及び経口医薬組成物は、早期陣痛のリスクを低減するか、早期陣痛の結果としての早産のリスクを低減するか、子宮収縮抑制効果を提供するか、子宮収縮抑制を改善するか、子宮収縮を維持するか、早産を低減するか、流産のリスクを低減するか、新生児の予後を改善するか、妊娠期間を延長するか、出生後の予後を改善するか、母体の予後を改善するか、乳幼児の発達スコアのベイリースケール（運動（細かい、全体若しくはその両方）、言語（感受性、表出性又はその両方）、及び認知発達のうちの１以上を含む）を改善するか、社会的−感情的な適応行動アンケートのスコアを改善するか、又はそれらの組み合わせをすることができる。本実施形態の医薬組成物及び方法は、出生時体重、妊娠期間又はその両方を含む新生児の予後を改善することができる。本明細書の他の箇所で説明したように、本実施形態の医薬組成物及び方法は、母体、乳児及び幼児の予後を改善することができる。
【０１５５】
早期陣痛は、妊娠３７週前に起こる子宮頸部の変化をもたらす子宮の定期的な収縮を指す。子宮頸部の変化には、展退（例えば、子宮頸部が薄くなること）及び拡張（例えば、胎児が産道に入ることができるように子宮頸部が開くこと）が含まれる。一態様において、早期陣痛は、経膣超音波、膣分泌物の中の胎児性フィブロネクチン又はその両方によって診断される。したがって、一態様において、早期陣痛を経験している妊娠女性は、１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を有する経口医薬組成物を投与される。別の態様において、母体、乳児及び幼児の予後のうちの１以上を改善するための方法が提供される。本方法は、最近、例えば、３週間、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日以内に早期陣痛を経験した女性に、１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を有する経口医薬組成物を投与することを含む。該妊娠女性は、薬学的介入なしに、早期陣痛が停止したか、沈静したか、又は軽減され得るか、あるいは、早期陣痛が薬学的介入により医学的に治療された。一態様において、薬学的介入は、硫酸マグネシウム又は子宮収縮抑制薬である。１７ＨＰＣの剤形当たりの１日用量は、本明細書に記載されている通りである。特定の態様において、１７ＨＰＣの１日用量は、約５５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの範囲である。別の特定の態様において、単位剤形は、１７ＨＰＣを約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇ含む。
【０１５６】
一実施形態において、経口用１７ＨＰＣ及び第２の薬剤を含む併用療法が提供される。第２の薬剤は、医薬品、ビタミン類、ミネラル類、栄養補助剤などであり得る。
【０１５７】
一態様において、経口用１７ＨＰＣ及びプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンＤ化合物又はそれらの組み合わせから選択される化合物を含む併用療法が提供される。該併用療法は、いくつかの態様において、経口用１７ＨＰＣ及びプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンＤ化合物又はそれらの組み合わせから選択される化合物の共製剤を含む。この態様によれば、該共製剤は、それを必要とする対象に経口投与される。例えば、（１）１７ＨＰＣ、（２）プロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンＤ化合物のうちの１以上、及び（３）薬学的に許容される担体の共製剤が妊娠女性に投与される。該併用療法は、いくつかの態様において、経口用１７ＨＰＣ及びプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質、ビタミンＤ化合物又はそれらの組み合わせから選択される化合物の同時投与を含む。同時投与は、１７ＨＰＣの経口投与並びにプロゲストゲン、コルチコステロイド、子宮収縮抑制薬、抗生物質及びビタミンＤ化合物のうちの１以上の経腸投与、非経口投与又は局所投与を指す。
【０１５８】
一態様において、経口用１７ＨＰＣ及び妊婦用のコルチコステロイド、β−アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、硫酸マグネシウム、ＮＳＡＩＤ、オキシトシンアンタゴニスト又はそれらの組み合わせから選択される化合物を含む併用療法が提供される。本明細書の他の箇所で説明したように、本実施形態の医薬組成物及び方法は、母体、乳児及び幼児の予後を改善することができる。
【０１５９】
１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は、妊婦用ビタミン又は栄養補助剤などと共製剤化するか、又はそれらと共に同時投与することができる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、Ａ、Ｂ３、Ｂ６、Ｃ、Ｄ、葉酸、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、オメガ−３、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はそれらの組み合わせと同時投与又は共製剤化することができる。例えば、４００マイクログラム（ｍｃｇ）の葉酸、４００ＩＵのビタミンＤ、２００〜３００ｍｇのカルシウム、６５〜７５ｍｇのビタミンＣ、２〜４ｍｇのチアミン、１〜３ｍｇのリボフラビン、１４〜２５ｍｇのナイアシン、４〜８ｍｃｇのビタミンＢ１２、８〜１２ｍｇのビタミンＥ、１３〜１７ｍｇの亜鉛、１５〜１９ｍｇの鉄、１４０〜１６０マイクログラムのヨウ素うちの１以上を、１７ＨＰＣ及び本明細書に記載の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と同時投与することができる。同時投与は、該組成物が同時に投与されることを必ずしも意味するものではない。例えば、妊婦用ビタミンは、１日１回（又はそれ以上）及び（例えば、１日２回又は３回投与され得る）１７ＨＰＣ含有組成物とは異なる時間に投与することができる。
【０１６０】
一実施形態において、妊娠女性を治療するための組成物及び方法が提供される。本実施形態によれば、ビタミンＤ及び経口用１７ＨＰＣを含む療法が提供される。一態様において、該療法は、妊娠女性への経口用１７ＨＰＣ及び経口用ビタミンＤの投与を含む。１７ＨＰＣの単位用量当たりの一１日用量は、本明細書に記載されている通りである。特定の態様において、１７ＨＰＣの１日用量は、約５５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの範囲である。別の特定の態様では、該単位剤形は、約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７ＨＰＣを含む。一態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり２００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり４００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり６００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり８００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり１０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり１５００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり２０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり３０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり４０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり５０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日以上当たり４０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり６０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり４５０〜８０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり４５０〜３０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり４５０〜２０００ＩＵ又はそれ以上である。別の態様において、ビタミンＤの１日用量は、１日当たり４５０〜２０００ＩＵ又はそれ以上である。一態様において、ビタミンＤの１日用量は、少なくとも部分的に妊娠女性の第１期、第２期、又は第３期の血清ビタミンＤレベルに基づいている。例えば、一態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約５０〜約７５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内に収まるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約５０ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約７５ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約１００ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約１２５ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約１５０ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約１７５ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。一態様において、ビタミンＤの１日用量は、血清ビタミンＤのレベルが約５０ｎｍｏｌ／Ｌ〜約２００ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内に収まるように選択される。別の態様において、ビタミンＤの用量は、血清ビタミンＤのレベルが約５００、４００、３００又は２００ｎｍｏｌ／Ｌを超えるように選択される。一態様において、妊娠女性の血清レベルは、選択された範囲又は値にタイトレーションされる。例えば、該妊娠女性は、例えば、１日当たり２００ＩＵの用量のビタミンＤを投与され、この１日用量が彼女に十分なビタミンＤを提供していないと判断されたとする。すると、この用量は、所望の標的ビタミンＤのレベルに達するまで、例えば、５０ＩＵ以上、１００ＩＵ以上、２００ＩＵ以上、３００ＩＵ以上増加させることができる。あるいは、ビタミンＤの１日用量は、同様に目標範囲にダウンタイトレーションすることができる。一態様において、血清ビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤである（目標血清ビタミンＤレベル又は範囲は、２５−ヒドロキシビタミンＤについてのものである）。一態様において、投与される医薬組成物は、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールを含む。一態様において、投与される医薬組成物は、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、又はそれらの組み合わせを含む。一態様において、投与される医薬組成物は、コレカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール又はそれらの組み合わせ及び１７ＨＰＣを含む。一態様において、投与されるビタミンＤの量は、妊娠女性に妊婦用ビタミン又は栄養補助剤によって提供されるものに加わる。一態様において、投与される医薬組成物は、少なくとも５０ＩＵのコレカルシフェロール及び少なくとも５０ｍｇの１７ＨＰＣを含む。一態様において、投与される医薬組成物は、５０ＩＵ〜４００ＩＵのコレカルシフェロール及び１００ｍｇ〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを含む。一態様において、該組み合わせ組成物は、非経口投与用に製剤化される。別の態様において、該組み合わせ組成物は、経口投与用に製剤化される。一態様において、１日用量は、少なくとも２００ＩＵのコレカルシフェロール及び少なくとも２００ｍｇの１７ＨＰＣを含む。一態様において、１日用量は、２００ＩＵ〜４０００ＩＵのコレカルシフェロール及び４００ｍｇ〜１６００ｍｇの１７ＨＰＣを含む。一態様において、１日用量は、２００ＩＵ〜４０００ＩＵのコレカルシフェロール及び５５０ｍｇ〜１６００ｍｇの１７ＨＰＣを含む。本実施形態に係る方法及び組成物は、妊娠女性に対して母性、乳児及び幼児の予後の改善のうちの１以上を提供する。一態様において、該妊娠女性は、以前の低出生体重若しくは早産、複数の第２三半期自然流産、タバコの煙若しくはタバコの煙残留物への暴露、無煙タバコの使用、物質の使用若しくは乱用若しくは依存、アルコールの使用若しくは乱用若しくは依存、ストレス、不安、抑うつ、低身長、栄養不良状態、妊娠中の不十分な体重増加、妊娠前低体重／低いボディマス指数、高齢出産、低い社会経済的地位、第１三半期前に誘導される流産、家族及び世代間の要因、不妊歴、未経産、胎盤異常、子宮頸部及び子宮の異常、妊娠の出血、子宮内胎児発育遅延、子宮内でのジエチルスチルベストロール暴露、多胎妊娠、乳児の性別（例えば、男の胎児）、泌尿生殖器感染症、子癇前症又はそれらの組み合わせにより早産のリスクがある。
【０１６１】
一実施形態において、妊娠女性にビタミンＤ及び１７ＨＰＣの筋肉注射を含む療法が提供される。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週あたり１００ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの１７ＨＰＣ及び週あたり１０,０００ＩＵ〜３０００００ＩＵのコレカルシフェロールを投与される。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週あたり１００ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの１７ＨＰＣ及び週あたり１０,０００ＩＵ〜１０００００ＩＵのコレカルシフェロールを投与される。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週あたり１００ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの１７ＨＰＣ及び週あたり１０,０００ＩＵ〜５００００ＩＵのコレカルシフェロールを投与される。一態様において、ビタミンＤ及び１７ＨＰＣは、ＩＭ注射用に共製剤化される。別の態様において、ビタミンＤ及び１７ＨＰＣは、別々に製剤化される。本実施形態に記載の値は、１週間、２週間、３週間又はそれ以上であり得る。例えば、１週間用量の２倍用量である２週間用量を提供することができる。この実施形態の一態様によれば、妊娠女性は、週当たり約２００ｍｇ〜３００ｍｇの用量（例えば、２５０ｍｇ／ｍＬの１７ＨＰＣの１ｍＬ）の１７ＨＰＣ及び週当たり１０,０００ＩＵ〜５００００ＩＵの用量のコレカルシフェロールを投与される。１７ＨＰＣ、コレカルシフェロール、又はその両方は、ＩＭ注射に適する油及び必要に応じて可溶化剤を有するビヒクルでＩＭ注射用に製剤化することができる。例えば、該油は、ヒマシ油又は別の適切な植物油（例えば、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化大豆油、及びヤシ油及びヤシ種子油の中鎖トリグリセリド）であり得る。該製剤は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールのうちの１以上を含むことができる。該製剤は、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）又はより多くの他の任意の添加剤を含むことができる。
【０１６２】
β−アドレナリン受容体作動薬の例としては、フェノテロール、テルブタリン、サルブタモール、及びニフェジピンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例としては、インドメタシン、ケトロラク及びスリンダクが挙げられるが、これらに限定されない。カルシウムチャネル遮断薬の例として、ニフェジピンが挙げられるが、これらに限定されない。オキシトシンアンタゴニストの例としては、アトシバンが挙げられるが、これらに限定されない。妊婦用コルチコステロイドの例としては、ベタメタゾン及びデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。抗生物質の例としては、アンピシリン及びペニシリンが挙げられるが、これらに限定されない。ビタミンＤ化合物の例としては、コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロールが挙げられるが、これらに限定されない。プロゲストゲンの例としては、プロゲステロン及びジドロゲステロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
ニフェジピンは、例えば、２０ｍｇの初期経口用量で投与され、その後、毎日３〜４回、１０〜２０ｍｇを投与することができ、最大４８時間の子宮活動に応じて調整される。６０ｍｇを超える総容量は有害事象の増加と関連すると考えられる。アトシバンは、例えば、１分間かけて６.７５ｍｇの初期ボーラス用量として、その後、３時間、１８ｍｇ／時の注入、次いで、最大４５時間、６ｍｇ／時（最大３３０ｍｇ）を投与することができる。
【０１６４】
一実施形態において、妊娠女性に１７ＨＰＣ及び薬学的に許容される担体を有する医薬組成物を経口投与することを含む治療方法が提供され、該妊娠女性は、以前の低出生体重若しくは早産、複数の第２三半期自然流産、タバコの煙若しくはタバコの煙残留物への暴露、無煙タバコの使用、物質の使用若しくは乱用若しくは依存、アルコールの使用若しくは乱用若しくは依存、ストレス、不安、抑うつ、低身長、栄養不良状態、妊娠中の不十分な体重増加、妊娠前低体重／低いボディマス指数、高齢出産、低い社会経済的地位、第１三半期前に誘導される流産、家族及び世代間の要因、不妊歴、未経産、胎盤異常、子宮頸部及び子宮の異常、妊娠の出血、子宮内胎児発育遅延、子宮内でのジエチルスチルベストロール暴露、多胎妊娠、乳児の性別、泌尿生殖器感染症、子癇前症又はそれらの組み合わせにより早産のリスクがある。
【０１６５】
結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が本明細書に提供される。結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、特定の結晶形態、結晶形態の溶媒和物、多形体、擬似多形体、薬学的に許容される溶媒和物、又は水和物であり得る。特定の態様において、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の他の結晶形態を実質的に含まない結晶形態である。別の特定の態様において、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を実質的に含まない。
【０１６６】
関連する態様において、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を実質的に含まない非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が提供される。
【０１６７】
特定のサイズ特性を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が、本明細書に提供される。例えば、本明細書で提供されるのは、粉砕されていない、又は粉砕された、微粒子化された、又はナノサイズ化された１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。特定の態様において、粒径が２００ｎｍ（「ナノメートル」）未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ（「マイクロメートル」）、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、又は１０００μｍ超である１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が提供される。別の態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、１０００μｍ超、３５５〜１０００μｍ、１８０〜３５５μｍ、１２５〜１８０μｍ、９０〜１２５μｍ、１〜９０μｍ、又は１μｍ未満のｄ５０を有する。特定の一態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の平均粒子サイズは、１〜４０μｍ、１〜３０μｍ、又は１〜２５μｍである。別の関連する態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、２００ｎｍ未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、又は１０００μｍ超であるＤ１０、Ｄ５０、又はＤ９０を有する。特定の一態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。別の特定の態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の他の結晶形態を実質的に含まない１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態である。さらに別の態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。さらに別の態様において、特定サイズ又はサイズ特性を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を実質的に含まない非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。
【０１６８】
上記の段落に記載の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を有するか、又はそれから調製された医薬組成物が提供される。例えば、該医薬組成物は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）及び１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体から調製されるか、又はそれらを有する。本明細書に記載の医薬組成物は、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、若しくはそれらの組み合わせを含むか、又はそれらから調製することができる。該医薬組成物は、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の特定の結晶形態、結晶形態の溶媒和物、多形体、擬似多形体、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは水和物を含むか、又はそれらから調製される。あるいは、該医薬組成物は、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）から調製されるか、又はそれを含む。いくつかの態様において、該医薬組成物は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を含むか、又はそれから調製され、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、粉砕されていないか、又は粉砕されるか、微粒子化されるか、又はナノサイズ化される。特定の態様において、該医薬組成物は、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を含むか、又はそれから調製され、ＡＰＩの平均粒径は、２００ｎｍ未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、又は１０００μｍ超である。特定の一態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の平均粒子サイズは、１〜４０μｍ、１〜３０μｍ、１〜２５μｍ、１〜２０μｍ、１〜１５μｍ、又は１〜１０μｍである。別の態様において、該医薬組成物は、１０００μｍ超、３５５〜１０００μｍ、１８０〜３５５μｍ、１２５〜１８０μｍ、９０〜１２５μｍ、１〜９０μｍ、１〜４０μｍ、１〜３０μｍ、若しくは１〜２５μｍ、又は１μｍ未満のｄ５０を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を含むか、又はそれから調製される。別の関連する態様において、該医薬組成物は、２００ｎｍ未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、若しくは１０００μｍ超であるＤ１０、Ｄ５０、又はＤ９０を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を含むか、又はそれから調製される。いくつかの特定の態様において、この段落の��薬組成物は、局所、経腸又は非経口投与用に製剤化される。いくつかの態様において、この段落の医薬組成物は、頬側、舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）、又は舌下（ｓｕｂｌａｂｉａ）投与用に製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、鼻、直腸又は膣内投与用に製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、髄腔内、くも膜下腔内、又は動脈内投与用に製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、散水液体、溶液、懸濁液、分散液、固体、半固体、ゲル、ローション、ペースト、泡、スプレー、懸濁液、分散液、シロップ、又は軟膏として製剤化される。いくつかの特定の態様において、この段落の医薬組成物は、チンキ剤、パッチ、注射、又は経口剤形として製剤化される。いくつかの態様において、この段落の医薬組成物は、可溶化された又は部分的に可溶化された１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を含む。一態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、経口投与（例えば、カプセル又は錠剤）に適している。
【０１６９】
Ｄ１０、Ｄ５０又はＤ９０のようなＤ値は粒子のサイズを指し、例えば、５ミクロンのＤ１０は、５ミクロン以下のサイズを有する粒子の１０％を指し、１７ミクロンのＤ９０は、１７ミクロン未満の粒径を有する粒子の９０％を指す。
【０１７０】
固体状態のＡＰＩ、例えば、本明細書に記載の固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、異なる結晶形態ならびに非結晶形態で存在することができる。非結晶固体状態のＡＰＩは、本明細書では、ＡＰＩ分子が無秩序に配置された「非晶質形態」と呼ぶ。例えば、特定の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）のＡＰＩの異なる結晶形態は、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）分子の異なる充填から生じ、異なる結晶対称性及び／又は単位セルパラメーターをもたらす。結晶形態は、任意の適切な方法、例えば、Ｘ線回折によって特定されるか、又は特徴付けられる（例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．，ｐ１７３（１９９０）;米国薬局方、第２３編，ｐｐ．１８４３−１８４４（１９９５））。このような異なる結晶形態は、本明細書では「多形形態」又は「非溶媒和形態」と呼ばれ、それらが実質的に残留溶媒、例えば、有機溶媒を含まないことを意味する。物質が、結晶構造に化学量論的又は非化学量論的な量の水（本明細書で使用する「水和物」）、又は他の任意の溶媒（本明細書で使用される「溶媒和物」）を取り込む場合には、これらは「擬似多形体」と呼ばれる。
【０１７１】
非結晶性固体である（すなわち、結晶形態にない）１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）に関連して本明細書で使用する用語「非晶質形態」は、分子が無秩序に配置された１７−ヒドロキシプロゲステロン（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ又はＸＲＤ）によって決定される通り、典型的には、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、長期周期的な原子構造を有していない。非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）のＸＲＰＤパターンは、独特なピークがないハローとして表示される。いくつかの化合物の非晶質材料は、当技術分野で公知の、加熱、融解冷却、急速融解冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒和、昇華、粉砕、低温粉砕又は凍結乾燥を含むが、これらに限定されないいくつかの方法によって得ることができる。
【０１７２】
本明細書で使用する用語「結晶」は、典型的には、一般に規則的な原子構造（「格子」と呼ばれるパターン中の分子の配置によって形成された特徴的な形状及び劈開面）を有するＡＰＩの凝固によって形成される固体構造を指す。
【０１７３】
本明細書で使用する用語「播種」は、少量の材料を用いた結晶化事象の開始又は促進を指す。
【０１７４】
当技術分野で知られているように、物質の結晶形態は、いくつかの技術によって得ることができる。１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態を取得、生成、又は製造するための例示的な技術には、例えば、ナノ細孔又は毛細管などの限られた空間での、例えば、融解再結晶、融解冷却、溶媒再結晶、再結晶、例えば、ポリマなどの表面又はテンプレート上での再結晶、例えば、共結晶の対分子などの添加剤の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、粉砕及び溶媒滴下粉砕が含まれる。いくつかの態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態は、溶媒からの固体ＡＰＩの再結晶化から作製される。一態様において、溶媒（結晶化又は再結晶化用）は、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、又はプロパノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、リノール酸、又はリノール酸）、アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、又はハロゲン化アルカン）、油（例えば、植物油、ヒマシ油、又は硬化油）、エステル、又は任意の他の適切な溶媒（例えば、ピリジン、ベンゼン、又はトルエン）である。一態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態は、シーディング剤の存在下での溶媒からの固体ＡＰＩの再結晶化から作製される。一態様において、該シーディング剤はステロイドである。一態様において、該シーディング剤は、１７ＨＰＣの誘導体である。一態様において、該シーディング剤は、カプロン酸エステルではない１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステルである。
【０１７５】
典型的には、１７−ヒドロキシプロゲステロンの特定のエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態は、溶解速度、赤外線又はラマン分光法、単結晶及び粉末回折法などのＸ線回折法、固体状態−ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）、融点などの熱技術、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び本明細書の他の箇所で開示されているか、又は当業者に利用可能な他の方法などの１以上の物理的特性又は分析特性によって互いに区別することができる。別の同形の多形体、擬似多形体、脱溶媒和物若しくは無水物から擬似多形体を特徴付けるか、又は区別する他の方法には、元素分析、カールフィッシャータイトレーション、動的蒸気収着分析、熱重量−赤外線分光分析（ＴＧ−ＩＲ）、残留溶媒ガスクロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲなどが含まれる。
【０１７６】
したがって、一実施形態において、化学、結晶、又は多形純度、増加した結晶性、流動性、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、多形又は晶癖、比表面積及び比重計密度、バルク／タップ密度、安定性（例えば、多形変換に対する化学的安定性並びに熱的及び機械的安定性など）、水和に対する安定性及び／又は貯蔵安定性、低い程度の吸湿性、低含量の残留溶媒（複数可）及び圧縮性及び嵩密度などの都合のよい加工及び取り扱い特性などの他の形態と比較して、１以上の有利な特性を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が提供される。１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、結晶性、非結晶性、又はそれらの混合物である。この実施形態の特定の態様において、固体形態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、溶解、溶解性、バイオアベイラビリティ、生物活性、変動指標、処理、製造、貯蔵、味、色、凝集体又は顆粒が予想外に改善している。
【０１７７】
一実施形態において、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が提供される。この実施形態の一態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、結晶性又は非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、又はそれらの混合物である。特定の態様において、固体状態のＡＰＩは、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。固体状態のＡＰＩは、特にヒトへの投与に適する。一態様において、固体状態のＡＰＩは、（例えば、実施例及び図中の、ＸＲＤによって特徴付けられたものと実質的に類似している）特定の結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）形態である。特定の態様において、固体状態のＡＰＩは、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の総重量で５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、２％、若しくは１％又はそれ未満を有する結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。別の態様において、固体状態のＡＰＩは、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の溶媒和物又は擬似多形体である。別の態様において、固体状態のＡＰＩは、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の多形体である。別の態様において、固体状態のＡＰＩは、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の水和物である。さらに別の態様において、固体状態のＡＰＩは、他の結晶形態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）のＡＰＩの総重量で５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、２％、若しくは１％又はそれ未満を有する結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）形態である。一態様において、固体状態のＡＰＩは、示差走査熱量測定によって決定される通り、１１０〜１３０℃、１１５〜１２５℃、１１７〜１２４℃の範囲の融点を有する結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。一態様において、固体状態のＡＰＩは、単結晶形態又は非結晶性でない１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の示差走査熱量測定特性によって決定される融点を有する。一態様において、固体状態のＡＰＩは、図５中のものに対応する、ＸＲＤによって決定される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又はそれ以上のピークを有する結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である（一態様において、該ピークは、参照物質スペクトル中の７つの最も高いピークから選択される）。再びさらに別の態様において、固体状態のＡＰＩは、結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の総重量の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、２％、又は１％以下を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。一態様において、固体状態のＡＰＩは、粉砕されていない、又は粉砕された、微粒子化された、又はナノサイズ化された結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。一態様において、固体状態のＡＰＩは、１０００μｍ超、３５５〜１０００μｍ、１８０〜３５５μｍ、１２５〜１８０μｍ、９０〜１２５μｍ、１〜９０μｍ、又は１μｍ未満のＤ５０を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。一態様において、固体状態のＡＰＩは、粒径が２００ｎｍ未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、又は１０００μｍ超である１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。一態様において、固体状態のＡＰＩは、２００ｎｍ未満、２００〜５００ｎｍ、５００〜１０００ｎｍ、１〜５０μｍ、５０〜２５０μｍ、２５０〜５００μｍ、５００〜１０００μｍ、又は１０００μｍ超であるＤ１０、Ｄ５０、又はＤ９０を有する１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）である。一態様において、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を１ｇ、２ｇ、５０ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、１０００ｋｇ、２０００ｋｇ、５０００ｋｇ、又は１０,０００ｋｇ超有する組成物である。一態様において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の放出プロファイルは、時間の関数として実質的に変化しない。
【０１７８】
非結晶性ＡＰＩ又は固体状態のＡＰＩの異なる結晶形態の生成
ＡＰＩの異なる形態、特に、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）について本明細書に記載する。ＡＰＩの異なる形態の特定は、ＡＰＩの使用に関連する新しい、改善された特性をもたらす。
【０１７９】
１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態を含むいくつかの異なる形態が存在し得る。結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、所望の特性を有する固体形態を得るために、図に従い、かつ本明細書に記載される通りに、又は本開示を考慮して、当業者が利用可能な他の方法により生成され得る。
【０１８０】
非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、別の固体状態のＡＰＩ形態である。いくつかの技術が、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を調製するのに利用可能である。例えば、フラッシュ蒸発、凍結乾燥、融解物の急速冷却、噴霧乾燥、粉砕、超臨界流体は、非結晶性ＡＰＩを作るために使用することができる非限定的な技術である。いくつかの態様において、非結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は準安定である。
【０１８１】
固体状態のＡＰＩを分析するための実験装置及び条件
様々な技術を用いて、固体状態のＡＰＩ、特に、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を同定するか、又は特徴付けることができる。
【０１８２】
フーリエ変換−ラマン分光法（「ＦＴ−ラマン」）が、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）形態の特徴付け及び特定に有用である。例えば、異なる固体ＡＰＩ形態は、Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４ｎｍの励起、３００ｍＷのレーザー出力、Ｇｅ検出器、２５〜３５００ｃｍ−１の範囲にわたる６４回のスキャン、２ｃｍ−１の解像度でＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ１００装置を用いて特徴付けることができる。当業者によって理解されるように、ＦＴ−ラマンのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩと分析の目的（複数可）に応じて変更してよい。
【０１８３】
特徴付けのための別の有用な技術は、ＰｏｗｅｒＸ線回折（「ＸＲＤ」）である。ＸＲＤは、ＣｕＫα放射線によるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折装置を用いて行うことができる。標準的な測定条件は、例えば、チューブ電源３５ｋＶ／４５ｍＡ；ステップサイズ０.０１７°（２θ）；ステップ時間１０５±５秒；走査範囲２°〜５０°（２θ）；変数Ｖ１２に等しい発散スリット；試料回転；Ｖａｎｔｅｃ１検出器；開口角度３°；チャネル番号３６０±１０；ｙ軸は値強度／アクティブ検出器チャネルの数／秒を示す；シリコン単結晶試料ホルダー；及び試料寸法深さ／直径は０.１ｍｍ／約１２ｍｍであった。通常の当業者によって理解される通り、ＰＤＸＲのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩ及び分析の目的（複数可）に応じて変更してよい。一実施形態において、ＸＲＤによって示される通り、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、結晶性又は実質的に結晶性である。結晶性又は実質的に結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）についてのＸＲＤスペクトルの例を、図６に示す。図５は、ＡＰＩがほとんど又は全く非結晶性ではない（２０〜４０°  ２θ範囲のスペクトルに「非結晶性ハロー」の欠如によって示される通り）、結晶性又は実質的に結晶性の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）に対応する明確に定義されたピークを示す。一態様において、本明細書に記載の固体状態のＡＰＩは、図５のものに相当する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２又はそれより多いピークを有する（一態様において、これらのピークは、参照物質スペクトル中の７つの最も高いピークから選択される）。熱重量−フーリエ変換赤外分光法（「ＴＧ−ＦＴＩＲ」）も用いて、固体状態のＡＰＩを特徴付けるか又は分析することができる。例えば、ＴＧ−ＦＴＩＲは、アルミニウムるつぼ（開放又は細孔を有する）を用いて、窒素雰囲気下、例えば、２５℃〜３５０℃の範囲にわたって１０℃／分の加熱速度で、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２と連結されたＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９を用いて実行することができる。当業者によって理解される通り、ＴＧ−ＦＩＴＲのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩ及び分析の目的（複数可）に応じて変更してよい。
【０１８４】
ＡＰＩの特徴付け／分析はまた、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）を使用して行うことができる。例えば、ＤＳＣは、閉じた金坩堝、０℃〜３００℃の範囲にわたって（又は例えば、５℃〜２５０℃の範囲にわって）１０℃／分又は２０℃／分の加熱速度を用いて、パーキンエルマー示差走査熱量計を用いて行うことができる。当業者によって理解される通り、ＤＳＣのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩ及び分析の目的（複数可）に応じて変更してよい。
【０１８５】
したがって、さらに別の実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、約５０〜３００℃の範囲の融点を有する固体状態のＡＰＩ、例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）が提供される。より具体的な実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、約５０〜２００℃の範囲の融点を有する固体状態のＡＰＩが提供される。別の特定の実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、約１００〜１５０℃の範囲の融点を有する固体状態のＡＰＩが提供される。この実施形態の一態様において、固体状態のＡＰＩの融点は、ＡＰＩの単一の物理的形態、例えば、単結晶形態又は非結晶性のＡＰＩの特徴である。
【０１８６】
さらに別の実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、医薬組成物中のＡＰＩが約５０〜１５０℃の範囲の融点を有する固体状態のＡＰＩ（例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン））を有する医薬組成物又は単位剤形が提供される。この実施形態の医薬組成物又は単位剤形は、固体状態のＡＰＩ及び１種以上の薬学的に許容される担体を含むか、又はそれらから調製される。より具体的な実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、その出発材料が約８５〜１４５℃の範囲の融点を有する固体状態のＡＰＩを有するか、又はそれから調製される医薬組成物が提供される。より具体的な実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、その出発材料が約１１０〜１３０℃、１１５〜１２５℃、１１７〜１２４℃の範囲の融点を有する固体状態のＡＰＩを有するか、又はそれから調製される医薬組成物が提供される。具体的な実施形態において、ＤＳＣによって決定される通り、約１１５℃〜１２５℃の範囲内の融点を有する固体状態のＡＰＩを有するか、又はそれから調製される医薬組成物が提供される。この実施形態の一態様において、該医薬組成物又は単位剤形の融点は、ＤＳＣによって決定される通り、調製されるＡＰＩの融点ピークに対応するピークを有していない。例えば、固体状態のＡＰＩの出発材料の融点は、１１５〜１２５℃の範囲にあり、ＡＰＩを含む医薬組成物の融点が決定される時に、１１５〜１２５℃の範囲の融点ピークは消えるか、減少するか、又は実質的に減少する。
【０１８７】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析は、ＡＰＩを特徴付け、分析するための別の技術である。例えば、ＤＶＳは、表面測定システムＤＶＳ−１水蒸気吸着測定器を用いて行うことができる。該実験は、事前に定義された湿度プログラムを開始する前に、微量天秤上の石英ホルダーに試料を置き、試料を５０％の相対湿度（ｒ．ｈ．）で平衡化させることにより実行することができる。このプログラムは、例えば、以下の手順で進めることができる：５０％ｒ．ｈ．で１時間；毎時５％ｒ．ｈ．の変化率で５０％〜０％ｒ．ｈ．；０％ｒ．ｈ．で５時間；毎時５％ｒ．ｈ．の変化で０％ｒ．ｈ．〜９６％ｒ．ｈ．；９５％ｒ．ｈ．で５時間；毎時５％ｒ．ｈ．の変化率で９５％〜５０％ｒ．ｈ．、次いで、５０％ｒ．ｈ．で１時間。当業者によって理解される通り、ＤＶＳのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩ及び分析の目的（複数可）に応じて変更することができる。
【０１８８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はまた、ＡＰＩを分析するか又は特徴付けるのに有用である。実施形態のいくつかにおいて、高圧液体クロマトグラフィーにより測定される１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の非結晶形態の純度は、適切な波長、例えば、約２４０ｎｍ又は約２４２ｎｍで観察される曲線下総面積の約９０％、約９０.５％、約９１.０％、約９１.５％、約９２.０％、約９２.５％、約９３.０％、約９３.５％、約９４.０％、約９４.５％、約９５.０％、約９５.５％、約９６.０％、約９６.５％、約９７.０％、約９７.５％、約９８.０％、約９８.５％、約９９.０％、約９９.５％、又は約９９.９％超である。いくつかの実施形態において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の非結晶形態は、適切な波長、例えば、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍ、例えば、約２４０ｎｍ又は２４２ｎｍの波長で観察される曲線下面積として、ＨＰＬＣによって測定した場合に、約１００.０％の純度である。
【０１８９】
実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＬＣによって測定した場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態の純度は、適切な波長、例えば、約２４０ｎｍ又は約２４２ｎｍで観察される曲線下総面積の約９０％、約９０.５％、約９１.０％、約９１.５％、約９２.０％、約９２.５％、約９３.０％、約９３.５％、約９４.０％、約９４.５％、約９５.０％、約９５.５％、約９６.０％、約９６.５％、約９７.０％、約９７.５％、約９８.０％、約９８.５％、約９９.０％、約９９.５％、又は約９９.９％超である。本発明のいくつかの実施形態において、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）の結晶形態は、適切な波長、例えば、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍ、例えば、約２４０ｎｍ又は２４２ｎｍの波長で観察される曲線下面積として、ＨＰＬＣによって測定した場合に、約１００.０％の純度である。
【０１９０】
当業者によって理解される通り、固体状態のＮＭＲ及び他の技術を用いて、本開示を考慮して固体状態のＡＰＩ及びその形態を分析するか、又は特徴付けることができる。
【０１９１】
異なるサイズの固体状態ＡＰＩの生成
異なる粒径又は粒径分布を有する組成物は、任意の適切な方法で生成することができる。微粉化技術は、粒径を減少させるために摩擦に基づくことができる。そのような方法には、研磨、バッシング及び粉砕が含まれる。異なるサイズのＡＰＩ粒子を生成する別の技術には、ＡＰＩが高温及び高圧で溶媒に溶解する超臨界流体が含まれ、それらは、ノズルから噴霧され、特定のサイズ又は特定のサイズ範囲／分布内のＡＰＩ粒子を形成する。いくつかの基本的な超臨界流体技術は、ＲＥＳＳ法（超臨界溶液の急速膨張）、ＳＡＳ法（超臨界貧溶媒）及びＰＧＳＳ法（ガス飽和溶液からの粒子）である。
【０１９２】
粒径及び形態分析
固体状態のＡＰＩ粒子は、いくつかの技術により分析することができる。例えば、粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａＳｉｚｅｒ ２０００ ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）を用いて光子相関分光法（ＰＣＳ）によって分析することができる。適用される測定モードは、例えば、コンチン・オート（Ｃｏｎｔｉｎ−Ａｕｔｏ）モードであり得る。ＰＣＳからは、バルク集団の平均直径（Ｚ平均）、及び０（単分散）から０.１０〜０.２０（比較的単分散）を経て、広いサイズ分布の０.５超の範囲の多分散指数（ＰＩ）が得られる。ＰＣＳの測定範囲は、約３ｎｍ〜３μｍである。当業者によって理解される通り、ＰＣＳのパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩ及び分析の目的（複数可）に応じて変更してよい。
【０１９３】
固体状態のＡＰＩはまた、電子顕微鏡によって分析することができる。固体粒子を金属スタブ上に堆積させ、次いで液体窒素に入れ、真空下で乾燥させる。凍結乾燥粒子を金で均一にコーティングする。全ての試料を走査型電子顕微鏡（例えば、Ｊｏｅｌ，ＳＥＭ，ＪＳＭ−２５ ＳＩＩ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて形態及び表面特性について検査する。粒径、多分散性指数及びゼータ電位を、最初に、レーザー粒度分析計（サブミクロン粒径分析器９０プラス、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｈｏｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＮＹ，ＵＳＡ）によって測定した。固体状態のＡＰＩ粒子のアリコートを、例えば、３ｍＬの脱イオン水で希釈することができる。希釈したＡＰＩ試料を４ｍｌのキュベットに入れ、粒径及びゼータ電位測定を、例えば、周囲温度で行うことができる。当業者によって理解される通り、電子顕微鏡のパラメータ及び計測手段は、装置、固体状態のＡＰＩ及び分析の目的（複数可）に応じて変更してよい。
【０１９４】
粒径はまた、ＸＲＤによって、例えば、固体中のサイズ粒子（例えば、結晶粒子又は微結晶）に関するＳｈｅｒｒｅｒ式を回折パターンのピークの広がりに適用することによって推定することができる。
【０１９５】
固体状態のＡＰＩの放出プロファイル
一実施形態において、固体状態の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）ＡＰＩの放出プロファイル（例えば、それぞれ少なくとも５、１０、又は１５分間隔をあけた２、３、４、５、若しくは６若しくはそれ以上の時点又は単一時点を含むプロファイル）は、実質的に貯蔵時間の関数として変化しない。一態様において、固体状態の１７−ＨＰＣの放出プロファイルは、実質的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６週間にわたって変化しない。一態様において、固体状態の１７−ＨＰＣの放出プロファイルは、実質的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６ヶ月にわたって変化しない。一態様において、該放出プロファイルは、特定の温度、例えば、２０.０、３７.０又は４０.０℃（±０.５）で、水中約１０００ｍＬの８％、１２％又は１６％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００溶液中、１００ｒｐｍでＵＳＰタイプ２装置を使用して調べる。一態様において、ある期間、実質的に変化しない放出プロファイルは、特定の条件下で１以上の特定の時点で放出された１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）のプラス／マイナス５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満だけ変化する放出プロファイルを指す。
【０１９６】
典型的な医薬組成物及び単位剤形
固体の１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）ＡＰＩから調製されるか、又はそれを含む、本明細書に記載の医薬組成物及び経口剤形（例えば、カプセル又は錠剤）は、当技術分野で公知の様々な薬学的に許容される担体又は賦形剤を含むことができる。例示的な医薬組成物及び単位剤形を、以下の表Ａ〜Ｅに記載する。これらの表は、１７ＨＰＣを含有する様々な製剤を記載している。一実施形態において、該医薬組成物又は経口剤形は、１７ＨＰＣ及び担体を含む。この実施形態の一態様によれば、該担体は界面活性剤を含むことができる。一態様において、該界面活性剤は、親油性又は親水性の界面活性剤である。一態様において、該界面活性剤は、イオン性又は非イオン性の界面活性剤である。さらに別の態様において、該医薬組成物は、１７ＨＰＣ及び以下のもののうちの１以上を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、酸化防止剤、界面活性剤、着色剤、香味料、コーティング剤、溶媒、及び水。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、及び（３）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）結合剤及び（３）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）崩壊剤、（３）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）滑剤及び（３）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）結合剤及び（４）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）崩壊剤、及び（４）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）滑剤及び（４）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）結合剤、（３）崩壊剤及び（４）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）結合剤、（３）滑剤及び（４）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）崩壊剤、（３）滑剤及び（４）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）結合剤（４）崩壊剤及び（５）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）結合剤、（４）滑剤及び（５）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）崩壊剤、（４）滑剤及び（５）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）結合剤、（３）崩壊剤、（４）滑剤及び（５）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、（１）１７ＨＰＣ、（２）希釈剤、（３）結合剤（４）崩壊剤、（５）滑剤及び（５）１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は経口剤形は、以下の表Ａ〜Ｅに記載する通りである。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約４５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。いくつかの態様において、１７ＨＰＣは、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で医薬組成物又は単位剤形中に存在している。典型的には、以下の表（又は本明細書の他の箇所）に記載の単位剤形の総重量は、１０ｍｇを超え、２０００ｍｇ未満である。いくつかの態様では、以下の表に記載の単位剤形（例えば、錠剤、カプレット、カプセルなど）の総重量は、１０〜１００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、５００〜６００ｍｇ、６００〜７００ｍｇ、７００〜８００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ、９００〜１０００ｍｇ、１０００〜１１００ｍｇ、１１００〜１２００ｍｇ、１２００〜１３００ｍｇ、１３００〜１４００ｍｇ、１４００〜１５００ｍｇ、１５００〜１６００ｍｇ、１６００〜１７００ｍｇ、１７００〜１８００ｍｇ、１８００〜１９００ｍｇ、又は１９００〜２０００ｍｇである。いくつかの態様において、以下の表に記載の医薬組成物及び単位剤形中の１７ＨＰＣの充填率は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％超（又はこれらの値のいずれか２つによって定義される任意の範囲内（例えば、３０％〜７５％又は４５％〜６５％など））である。充填率は、１７ＨＰＣのｍｇ量／単位剤形又は医薬組成物の総ｍｇ量に１００を乗じたものである。一態様において、１７ＨＰＣは、粒状形態、部分的に可溶化された形態、完全に可溶化された形態、又は非結晶形態で存在する。一態様において、１７ＨＰＣは、結晶粒子形態として存在する。一態様において、１７ＨＰＣの結晶粒子形態は、７５０〜１０００、５００〜７５０、２５０〜５００、２００〜２５０、１５０〜２００、１００〜１５０、又は５０〜１００ミクロンのＤ５０を有する。一態様において、１７−ＨＰＣの結晶粒子形態は、４０〜５０、３０〜４０、２０〜３０、１０〜２０、又は１〜１０ミクロンのＤ５０を有する。一態様において、１７−ＨＰＣの結晶粒子形態は、７５０〜１０００、５００〜７５０、２５０〜５００、２００〜２５０まで、１５０〜２００、１００〜１５０、又は５０〜１００ナノメートルのＤ５０を有する。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、スプリンクル、懸濁液、溶液、錠剤、カプレット、カプセル、又はそれらの組み合わせである。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、マトリックス錠である。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、コーティング錠又は非コーティング錠である。この実施形態のいくつかの態様において、該医薬組成物又は単位剤形は、即時放出又は制御放出である。いくつかの態様において、選択された制御放出は、中間型、遅延型、拡張型、持続型、パルス型、胃、腸又は結腸用であり得る。この実施形態のいくつかの態様において、単位剤形の医薬組成物は、治療を必要とする個体（例えば、妊娠女性）に１日１回、２回又は３回投与される。さらに別の態様において、該医薬組成物又は剤形は、食物と共に投与される。いくつかの態様において、該経口剤形又は医薬組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０単位剤形として１日１回又は２回、ヒト対象（女性又は妊娠女性）に投与した時に、約０.１、０.５又は１.０ｎｇ／ｍＬ超のＣ平均−２４時の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供することができる。この実施形態のいくつかの態様において、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの組成物又は剤形は、約２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１７５、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０又は１００ｎｇ／ｍＬ未満であるか、又は約１、１０、１５、２５、５０、７５、１００、２００、３００又は４００ｎｇ／ｍＬ超（又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲内）の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンレベルの変動を提供することができ、前記変動は、経口投与時の血漿又は血清又は血液中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの平均定常状態Ｃ最大と平均定常状態Ｃ最小の差によって決定される。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４時）は、約１.５と約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４時）は、約２．０と約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４時）は、約３．０と約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４時）は、約４．０と約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４間）は、約５．０���約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４時）は、約６．０と約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。特定の態様において、用量比に対するＡＵＣ（０〜２４時）は、約７．０と約１０.０ｎｇ＊時／ｍＬ／ｍｇの間である。
【０１９７】
【表１】
2018522854.tif 000003
【表２】
2018522854.tif 000004
【０１９８】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０１９９】
【表３】
2018522854.tif 000005
【０２００】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２０１】
【表４】
2018522854.tif 000006
【０２０２】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２０３】
【表５】
2018522854.tif 000007
【０２０４】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２０５】
【表６】
2018522854.tif 000008
【０２０６】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２０７】
【表７】
2018522854.tif 000009
【０２０８】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２０９】
【表８】
2018522854.tif 000010
【０２１０】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２１１】
【表９】
2018522854.tif 000011
【０２１２】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２１３】
【表１０】
2018522854.tif 000012
【０２１４】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２１５】
【表１１】
2018522854.tif 000013
【０２１６】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２１７】
【表１２】
2018522854.tif 000014
【０２１８】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２１９】
【表１３】
2018522854.tif 000015
【０２２０】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２２１】
【表１４】
2018522854.tif 000016
【０２２２】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２２３】
【表１５】
2018522854.tif 000017
【０２２４】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２２５】
【表１６】
2018522854.tif 000018
【０２２６】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２２７】
【表１７】
2018522854.tif 000019
【０２２８】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２２９】
【表１８】
2018522854.tif 000020
【０２３０】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２３１】
上記の表に示されている通りに、適切な条件下で試験した場合、本明細書に記載の医薬組成物又は単位剤形は、１時間で１７ＨＰＣの２０％超を放出することができる。条件の選択は、当業者が認識しているいくつかの要因に依存する。一態様において、１７ＨＰＣの放出は、特定の水性媒体を用いて、ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて試験される。一態様において、特定の水性媒体は、医薬組成物又は単位剤形中の１７ＨＰＣ量についてのシンク条件を提供するものである。シンク条件は、１７ＨＰＣの全てを完全に溶解する水性媒体の能力を指し、その特定の水性媒体中の１７ＨＰＣの溶解度によって決定される。特定の一態様において、放出は、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、又は１０倍又はそれ以上のシンク条件で決定される。例えば、２倍は、医薬組成物又は単位剤形中の１７ＨＰＣの総量の２倍を溶解する媒体の能力を指す（１７ＨＰＣの溶解度が特定の水性媒体及び１０００ｍＬ中１ｍｇ／ｍＬであった場合、５００ｍｇの１７ＨＰＣについては２倍、２５０ｍｇの１７ＨＰＣについては４倍などとなる）。一態様において、該水性媒体は、０.５％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウムを有する。別の態様において、該水性媒体は、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液である。別の態様において、該水性媒体は、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍＬの擬似腸液である。一態様において、該放出は、特定の温度、例えば、２０.０、３７.０又は４０.０℃（±０．５）で、水中８％、１２％又は１６％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００溶液の約１０００ｍＬ中で、５０又は１００ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を用いて試験される。
【０２３２】
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態のより明確な理解を促すために提供され、決してそれらを制限するものとして意図されない。特に指定又は言及しない限り、実施例で提供される全ての組成物は、最終組成物の％ｗ／ｗを基準にしている。実施例１、７、１０、１７及び３６に記載の組成物を除いて、他の全ての実施例の組成物の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、処理（粉砕、微粉化、又はナノサイズ化）されるか、又は未処理の形態のいずれかであり得ることに留意されたい。組成物１、７、１０、１７及び３６中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、サイズ減少のために処理されず（すなわち、粉砕されず、微粉化されず、微粉化されず、又はナノサイズ化されず）、５０マイクロメートル超の平均粒径を有する。対応する実施例の剤形を、３７℃で、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を用いて、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出について試験した。各組成物から放出された１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの割合を、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２３３】
実施例１〜６  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
実施例１〜６に記載の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を、表Ｉに示す各成分を用いて調製する。実施例１は、硬質ゼラチンカプセルに充填した１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの未処理の結晶形態である。実施例２は、担体を含めないで硬ゼラチンカプセルに充填した微粉化１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンである。実施例３〜６を以下のように調製する：１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを除いて、各組成物の成分のそれぞれの必要量を、きれいなステンレス容器に入れ、攪拌機を使用して約５０℃〜７０℃で混合した。清澄から濁った融解混合物を得る。１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの必要量を、清澄から濁った混合物に添加し、攪拌して、均一な液体混合物を形成させる。得られた液体混合物の所定重量を、必要とされる１７−カプロン酸ヒドロキシ用量に応じて適切なサイズのカプセルに入れる。カプセルを室温で固化させ、次いで、まとめて、ＨＤＰＥボトルに梱包し、蓋で密封する。
【０２３４】
前述の溶出試験パラメータを用いて組成物のそれぞれから６０分以内に放出される１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを表Ｉに示す。さらに、図１は、２時間にわたる実施例１及び２の放出の比較を示す。実施例１及び２（担体を含まない１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）及び実施例３〜６（少なくとも１種類の担体と混合した１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を、現発明の組成物及び剤形の利点を説明するのに役立つ比較目的のために使用することができることに留意されたい。
【表１９】
2018522854.tif 000021
【０２３５】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２３６】
存在する場合、表Ｉの実施例３〜６の親油性添加剤及び親水性界面活性剤を含む混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。４００ｎｍにおけるその吸光度は、０.１超又は０.３超であり得、かつ／又は分散液の粒径は１００ｎｍ超であり得る。いくつかの態様において、分散液の平均粒径は、２５０ｎｍ超であり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤の混合物１部及び水性希釈剤９９部を混合することによって調製する。実施例３〜６の組成物は、均質な溶液又は懸濁液を得るために、添加剤と１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを混合することによって調製することができる。必要であれば、該混合物を加熱して（例えば、約４０℃まで、約８０℃まで）、溶液を得るか、又は均質な懸濁液にしてよい。該混合物をカプセル内に入れることができる。
【０２３７】
実施例１及び２の剤形は、それぞれ固体の微粉化していない粒子形態及び微粉化した粒子形態の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、完全に可溶化するか（実施例３の場合のように）、又は部分的に可溶化することができる（実施例５及び６の場合のように）。表Ｉの製剤はまた、液体の場合、そのままカプセルに充填するか、又は固化助剤と混合してカプセルに充填することによって固形剤形になるように製剤化することができる。あるいは、それらは、適切な錠剤化助剤を用いて錠剤に製剤化することができる。
【０２３８】
実施例７〜１０  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
実施例７〜１０の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を、表ＩＩに示す成分を用いて調製すると、示した放出性能を達成することができる。
【表２０】
2018522854.tif 000022
【０２３９】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２４０】
実施例７〜１０の組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、香料などの適切な医薬助剤を含めることで、錠剤への圧縮のために、又はカプセル、小袋などに充填するために顆粒が提供されるように製剤化することができることに留意されたい。
【０２４１】
実施例１及び７とは異なり、表ＩＩに示す実施例８、９及び１０の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出プロファイルは、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのより小さい粒径の利点を示す。これらの実施例は、さらに、適切な１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン放出プロファイルを有する固体組成物を生じる造粒などの様々な製造プロセスの利点を示す。いくつかの実施形態において、表ＩＩの中の実施例の組成物中のカプロン酸エステルは、酢酸塩又はウンデカン酸塩などの１７−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステルと置換することができる。
【０２４２】
実施例１１  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンコーティング錠
実施例７〜１０の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン錠剤は、さらに、約３〜６％の重量増加のために、当技術分野で知られている従来の錠剤コーティング手順を用いて、表ＩＩＩに記載の典型的な組成を有するコーティング液でコーティングすることができる。
【表２１】
2018522854.tif 000023
【０２４３】
コーティングポリマは、剤形に付与される特定の機能の必要性に基づいて選択することができる。例えば、フィルムコーティング、味のマスキング、腸溶性コーティング、保護コーティング、徐放性コーティングなどの全てを使用することができる。そのようなコーティングに使用するためのポリマの限定されない例としては、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、糖、エチルセルロース、メタクリレート、セルロースフタレートなどが挙げられる。タルク、デンプン、可塑剤、乳白剤、着色剤、香料などの多くの従来のコーティング助剤も、コーティングポリマ又は糖と共に使用することができる。コーティング溶媒は、適用されるコーティングポリマ又は糖に基づいて適切に変えることができる。
【０２４４】
実施例１２〜１７  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表ＩＶは、その中に記載の成分及び実施例３〜６に記載の方法と類似の方法を用いて調製することができる実施例１２〜１７の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの組成物を示す。剤形からの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出も表ＩＶに示す。
【表２２】
2018522854.tif 000024
【０２４５】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２４６】
存在する場合、表ＩＶに示す実施例の親油性添加剤及び親水性界面活性剤の混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。４００ｎｍにおけるその吸光度は、０.１超又は０.３超であり得、かつ／又は分散液の粒径は１００ｎｍ超であり得る。いくつかの態様において、分散液の平均粒径は、２５０ｎｍ超であり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤の混合物１部及び水性希釈剤９９部を混合することによって調製する。
【０２４７】
表ＩＶの組成物は、液体の場合、そのままカプセルに充填するか、又はポリエチレングリコール、グリセリルジステアレート、及びワックスなどの固化助剤と混合することによって固形剤形になるように製剤化することができる。これらの組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、香料などの適切な医薬助剤を含めることで、錠剤への圧縮のために、又はカプセル、小袋などに充填するために顆粒が得られるように製剤化することができることに留意されたい。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、表ＩＶ中の実施例の組成物中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、１７−酢酸ヒドロキシプロゲステロン又は１７−ウンデカン酸ヒドロキシプロゲステロンなどの１７−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステルと置換することができる。
【０２４９】
実施例１８〜２３  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表Ｖは、実施例１８〜２３に記載の成分を用いて調製することができる、実施例１８〜２３に記載の様々な１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を示す。
【表２３】
2018522854.tif 000025
【０２５０】
表ＶＩは、表Ｖに示す組成物の様々な組み合わせによって得ることができる１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含有する異なる剤形（ＤＦ−１〜ＤＦ−９）の様々な特定の実施形態を示す。
【０２５１】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【表２４】
2018522854.tif 000026
【０２５２】
上記の剤形ＤＦ−１〜ＤＦ−９は、カプセル中の単一若しくは複数の粒子状単位、又は単一錠剤若しくは多層錠剤に圧縮した単一若しくは複数の粒子状単位であり得る。
【０２５３】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２５４】
実施例２４〜２８  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表ＶＩＩは、実施例２４〜２８に記載の成分を用いて調製することができる、実施例２４〜２８に記載の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの組成物及びそれらの放出性能を示す。
【表２５】
2018522854.tif 000027
【０２５５】
実施例２８については、剤形を最初に、酵素を含まない約２５０ｍＬの人工胃液（ＳＧＦ）に最初の３０分間暴露し、その後、約６.８のｐＨを有する水中０.５重量％のＳＬＳ９００ｍＬに暴露する。
【０２５６】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２５７】
実施例２９〜３５  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表ＶＩＩＩは、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物並びに実施例２９〜３５に記載の成分及び実施例１２〜１７に記載の方法と類似の方法を用いて調製することができる実施例２９〜３５の６０分以内の放出データを示す。さらに、図２及び３は、それぞれ実施例１と比較した実施例３１及び３４の２時間にわたる放出プロファイルを示す。
【表２６】
2018522854.tif 000028
【０２５８】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２５９】
上記の組成物は、即時放出又は制御放出プロファイルを示すように製剤化することができる。存在する場合、表ＶＩＩＩの実施例の親油性添加剤と親水性界面活性剤の混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。４００ｎｍにおけるその吸光度は、０.１超、場合によっては、０.３超であり、かつ／又はいくつかの態様において、分散液の平均粒径は１００ｎｍ超であり得る。他の態様において、分散液の平均粒径は、２５０ｎｍ超であり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤と界面活性剤の混合物１部及び水性希釈剤９９部を混合することによって調製する。
【０２６０】
安息香酸ベンジル及び／又はベンジルアルコールを用いた上記実施例２９、３０及び３５から分かるように、所望の放出特性を有するより高い薬物添加（例えば、２０％ｗ／ｗ以上の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を達成することができる。１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、組成物中で完全に可溶化されたままであり得るか（実施例２９、３０、３１、及び３３）、又は部分的に可溶化され得る（実施例３２、３４及び３５）。さらに、存在する場合、実施例２９〜３１及び３３〜３５に記載の親油性添加剤及び親水性界面活性剤を有する混合物の水性分散液は、肉眼で見た時に、濁っている状態から非清澄状態であり得る。場合によって、４００ｎｍにおけるその吸光度は、０.１超、又はさらには０.３超である。さらに、分散液の平均粒径は１００ｎｍ超、又はさらには２５０ｎｍであり得る。水性分散液の各々は、対応する実施例の添加剤と界面活性剤の混合物１部及び水性希釈剤９９部を混合することによって調製する。
【０２６１】
表ＶＩＩＩの実施例の組成物中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、いくつかの態様において、１７−酢酸ヒドロキシプロゲステロン又は１７−ウンデカン酸ヒドロキシプロゲステロンなどの１７−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステルで置換することができる。
【０２６２】
実施例３、３１、３２、３３、及び３４の組成物はまた、いくつかの態様において、経口液体として投与することができる。これらの組成物はまた、投与直前に水、牛乳、フルーツジュース、及び飲料などの希釈剤との適切な混合／希釈後に経口投与することができる。
【０２６３】
特定の実施形態において、上記組成物の内容物は、いくつかの希釈剤及び追加の賦形剤に吸着することができ、錠剤に圧縮することができる。
【０２６４】
実施例３６  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン錠
表ＩＸに記載の成分を有する打錠用顆粒を含有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンは、湿式造粒法により調製することができる。したがって、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを、ＡＳＴＭメッシュ＃４０メッシュ篩に通し、低剪断造粒機で混合し、均一なブレンドを形成させる。脱イオン水中のデンプン１５００の結合剤溶液を用いて、典型的な造粒終点まで乾燥粉末ブレンドを造粒することができる。トレイ乾燥機又は流動空気乾燥機を用いて乾燥させた湿式造粒は、サイズ分類／スクリーニングし、アエロジル２００及びステアリン酸マグネシウムで滑沢し、錠剤に圧縮することができる。
【表２７】
2018522854.tif 000029
【０２６５】
実施例３６の錠剤は、３７℃で、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、ＵＳＰタイプＩＩ装置を５０ｒｐｍで使用して試験した場合、最初の６０分間で放出された１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンが２０％未満であることを示す。一方、界面活性剤の有無にかかわらず、（粒径ｄ１００％が約５０μｍ以下である）微粉化１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンが上記の配合で使用される場合、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも４０％の放出が、６０分後の時点で観察され得る。
【０２６６】
実施例３７〜４２  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
表Ｘの実施例３７〜３９は、担体として親水性添加剤を有する。表Ｘの実施例３７、３８及び３９を、造粒液としてエタノール又はエタノール−水などの有機溶媒を用いた湿式造粒法により調製する。その中の親水性添加剤（例えば、ポビドン、プルロニック、界面活性剤など）のいくつかの一部又は全量を造粒液に溶解させることができる。必要に応じて、１７−ヒドロキシプロゲステロンのエステル（例えば、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）は、造粒液中に可溶化又は懸濁させることができる。次いで、この造粒液を、低剪断混合しながら、吸着している親水性担体（例えば、セルロース、ラクトースなど）上に注ぐことができる。顆粒は、室温で空気の穏やかな流れの下で乾燥させることができる。乾燥させた顆粒を、ＡＳＴＭ＃４０メッシュに通し、適切なサイズのカプセルに充填するか、又は単位剤形当たり必要とされる１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの強度に応じて錠剤に圧縮する。
【０２６７】
実施例４０〜４２の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物は、表Ｘに記載の成分を用い、以下の方法に従って調製することができる。それぞれの不活性成分及び１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの必要量を清潔なステンレス鋼製容器に入れ、約５０℃〜７０℃で、スターラーを用いて穏やかに混合し、均質な混合物を得る。得られた混合物の所定重量を、硬ゼラチンカプセルに入れ、室温で固化させる。
【０２６８】
３７℃で、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、ＵＳＰタイプＩＩ装置を５０ｒｐｍで使用して、実施例３７〜４２のそれぞれの剤形を１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出について試験する。各組成物から放出された１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの割合を、ＨＰＬＣを用いて分析する。放出試験の結果も表Ｘに示す。
【０２６９】
実施例３７〜４２の組成物は、必要に応じて、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤などの適切な従来の錠剤化助剤を含む錠剤剤形が得られるように製剤化することができることに留意されたい。
【表２８】
2018522854.tif 000030
【０２７０】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２７１】
実施例３７〜４２の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンのインビトロ放出性能は、実施例３６の放出性能を上回っていることが分かる。上記の組成物において、流動促進剤、滑剤、粘着防止剤、及び崩壊剤などの適切な量の典型的な医薬助剤を、必要に応じて組み込むことができることに留意されたい。さらに、適切な量の親水性放出変性剤（例えば、ヒプロメロース、オイドラギットなど）を、必要に応じて、実施例３７〜４２の組成物に組み込んでもよい。また、いくつかの特定の場合において、実施例３７〜４２の剤形が錠剤である場合は、必要に応じて、適切な機能的コーティングを適用してよい。いくつかの態様において、表Ｘの実施例の組成物は、１７−ヒドロキシプロゲステロンの他のエステル（例えば、１７−酢酸ヒドロキシプロゲステロン、１７−ウンデカン酸ヒドロキシプロゲステロンなど）と置換することができることにも留意されたい。
【０２７２】
実施例４３及び４４  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
実施例４３及び４４に記載の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物を、表ＸＩに記載の成分を用いて調製した。組成物のそれぞれを、自由流動液体混合物を得るために、穏やかに攪拌しながら、約３５℃〜７０℃で、ステンレス鋼製容器に入れた対応する不活性成分の融解混合物に１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを組み込むことによって調製した。得られた液体混合物の所定重量を、硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェル内に入れ、室温で固化させる。液体混合物はまた、室温で固化させて、固体凝集体を得、ＡＳＴＭ＃３０メッシュに通してサイズ分類し、粒状粒子を得てもよく、さらに硬ゼラチンカプセルに充填するか、又は錠剤に圧縮することができることに留意されたい。
【０２７３】
組成物のそれぞれを、３７℃で、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を用いて、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの放出について試験する。各組成物から放出された１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの割合を、ＨＰＬＣを用いて分析する。放出試験の結果も表ＸＩに示す。
【表２９】
2018522854.tif 000031
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２７４】
実施例４５  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの噴霧乾燥させた多粒子
１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの多粒子を以下のように調製することができる：粉砕又は微粉化した１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンとラクトースの混合物１５ｇ（９５：５ｗ／ｗ）を、ＡＳＴＭメッシュ＃６０篩に通し、水中８％ｗ／ｖのポビドンＫ１７の約２５０ｍＬ溶液に混合しながら添加する。得られた懸濁液を、例えば、約６０〜７５℃の熱入口温度及び約３０〜３８℃の出口温度に設定した従来の噴霧乾燥装置、９０〜１００％に設定したアスピレータ、約８〜１２ｍＬ／分に設定したポンプ、及び約５００〜６００Ｌ／時に設定した流速を用いて噴霧乾燥させることができる。最終的な固体多粒子の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物は、約５３重量％の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、約２.８重量％のラクトース及び約４４.２重量％のポビドンＫ１７の組成構成を有することができる。
【０２７５】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２７６】
実施例４６〜５０  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンと対応する成分の混合物を共に融解し、熱硬化性充填して、カプセルに入れることができる。あるいは、該混合物を融解押出装置、例えば、約１インチの直径のスクリュー及び約６インチのフレックスリップダイを装備し、ダイ開口部を約０.００５インチに調整し、スクリュー速度を約５０ｒｐｍに設定した単軸押出機（Ｋｉｌｌｉｏｎ、Ｍｏｄｅｌ ＫＬＢ １００）に供給することができる。押出機内での材料の滞留時間は約２〜８分間に設定することができる。押出されたストランドを、冷やしたロール上を通過させることにより室温まで冷却することができる。次いで、このストランドをＡＳＴＭメッシュ＃４０に通してサイズ分類し、粉末をカプセルに入れる。融解押出用の例示的な組成物を表ＸＩＩに示す。これらの剤形は、最初の約６０分間に、４０％以上の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを放出することができる。表ＸＩＩの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物はさらに、錠剤用の固体多粒子を調製するために、融解押出前又は融解押出組成物のサイズ分類後のいずれかに、全組成物の重量で約１２％〜約８８％の様々な濃度でラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレートなどの１以上の他の物質を含むように製剤化することができることに留意されたい。
【表３０】
2018522854.tif 000032
【０２７７】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２７８】
実施例５１  共粉砕よって生成した１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物
１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含有する組成物を、約２０±５℃に維持したセラミックボールミルを用いて、約１２時間〜約２４時間、１５ｇのＰＶＰ Ｋ１７及び５ｇのラウリル硫酸ナトリウムと共に、８０ｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを共粉砕（又は共研磨）することによって調製することができる。共粉砕組成物は、３７℃で、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中で、５０ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ装置を用いて試験した場合、実施例１のインビトロ放出プロファイルと比較して少なくとも２０％以上であり得る優れたインビトロ薬物放出プロファイルを提供することができる。
【０２７９】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２８０】
実施例５２  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン添加ペレット
１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンコーティングペレットを、表ＸＩＩＩに記載の成分を用いて調製する。コーティング材料の噴霧溶液は、２５ｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、６ｇのプルロニックＦ６８及び５ｇのＰＶＰ Ｋ ３０を約２５０ｍＬの無水アルコールに溶解することによって調製することができる。噴霧溶液を、従来のコーティングパンに入れた（例えば、約２５０μｍ〜約６００μｍの範囲の平均粒径を有する）６４ｇの市販の微結晶性セルロース球体の回転床上に断続的に噴霧することができる。全ての噴霧溶液を球体上に添加した後、溶媒を除去するために、少なくとも１時間、空気の穏やかな流れの下で乾燥させることができる。したがって、パン速度、噴霧速度並びに入口空気流及び温度を調整することにより、カプセルに入れることができる１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン添加ペレット又はビーズを得ることができる。タルク、デンプンなどの補助的な医薬加工助剤を、ペレットの凝集を回避するために、噴霧プロセスの間に散布してよい。
【０２８１】
当技術分野で公知の適切な類似又は同等の装置を、この目的のために使用してもよいことに留意されたい。また、球体上に噴霧した噴霧溶液の量を変えることによって、又は噴霧溶液中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの濃度を変えることによって、異なる薬物添加ペレットを得ることができる。
【表３１】
2018522854.tif 000033
【０２８２】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２８３】
実施例５３  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの懸濁組成物
少なくとも１種類の非溶媒を有する液体ビヒクルで調製した１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの均質な懸濁液を、当技術分野で公知の従来の方法によって作製することができる。該懸濁液は、従来の経口液体として投与することができるか、又は既知量の懸濁液をカプセル化してもよい。当技術分野で公知の懸濁剤、増粘剤又は粘度調整剤、湿潤剤などの医薬助剤を用いて、液体ビヒクルでの薬物の均質な懸濁液を得ることができる。
【０２８４】
一態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１００ｍｇ〜４９５ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約１５０〜４５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約２００ｍｇ〜４９０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約５０５ｍｇ〜８５０ｍｇの１７ＨＰＣを有する。別の態様によれば、上記の表の製剤（例えば、単位剤形）は、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの１７ＨＰＣを有する。
【０２８５】
実施例５４  １７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン組成物のインビボ評価
現発明の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの経口投与時の予備的な薬物動態学的評価を、オスの犬で行った。本発明の例示的な製剤方法に従って製剤化した単回経口用量の３０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを、陽性対照としての６.４ｍｇ／ｋｇの筋肉注射用量（市販の筋肉注射と類似した組成物、Ｍａｋｅｎａ（登録商標））と比較して、摂食状態における相対的バイオアベイラビリティ研究に使用した。
【０２８６】
１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの投与後の血中濃度は、経口投与後２４時間及び筋肉注射投薬後１９２時間モニターした。約２ｍＬの血液を、投与直前、及び投与後所定の間隔で頚静脈、頭部静脈、又は伏在静脈から採取した。各時点で、血液試料をバキュテナーチューブに収集し、約５℃で約１０分間、約３２００ｒｐｍで遠心分離した。得られた血清を、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンについて、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。試料中の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン濃度の結果を以下の表ＸＩＶに示す。
【表３２】
2018522854.tif 000034
【０２８７】
文献の報告に反し、発明者らは、驚くべきことに、本発明の経口用組成物が、経口投与時に、顕著な血中レベル（Ｃ平均）の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを提供することを見出した。
【０２８８】
実施例５５：妊娠女性における臨床試験
製剤（例えば、本明細書に記載のもののような経口剤形）を、１６〜１８週の妊娠期間の８人の健康な妊娠女性を登録したフェーズ１ｂ非盲検試験に使用した。全ての対象は、順番に３つの治療を受けた。期間１では、１２時間間隔で投与される、本明細書に記載のもののような経口剤形で４００ｍｇの２用量を対象に投与した。期間２では、本明細書に記載のもののような経口剤形で８００ｍｇの２用量を対象に投与した。期間３では、筋肉注射（市販品Ｍａｋｅｎａ（登録商標））を介して２５０ｍｇのＨＰＣを対象に投与した。血液試料を、経口投与後２４時間及びＩＭ投与後２８日にわたって定期的に収集した。
【０２８９】
経口治療についての最大濃度（「Ｃｍａｘ」）及び曲線下面積（「ＡＵＣ」）を以下の表に示す。
【表３３】
2018522854.tif 000035
【０２９０】
この研究の結果は、健康な妊娠女性における経口投与後の重要なＨＰＣ吸収を実証する。加えて、８００ｍｇ用量での曝露において、より大きな用量比例増加があった。
【０２９１】
経口投与及びＩＭ投与レジメンのための定常状態の薬物動態パラメータを、単回投与のデータに基づいてシミュレートし、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値を以下の表に示す。
【表３４】
2018522854.tif 000036
【０２９２】
上記の表に示す結果に基づいて、１日２回、４００〜８００ｍｇの経口投与は、週１回の市販の２５０ｍｇのＩΜ製品に匹敵することが期待される。
【０２９３】
このことから、経口及びＩＭ投与についてシミュレートした定常状態のＰＫパラメータを、（非妊娠女性における（表３参照））フェーズ１ａ研究の以前に報告した結果からシミュレートした定常状態のデータと比較した。
【表３５】
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【０２９４】
上記の表に示した結果に基づいて、ＩＭ投与に対する経口投与の相対的バイオアベイラビリティは、妊娠女性と非妊娠女性の間で類似していた。これらの研究の結果を図４に示す。
【０２９５】
実施例５６：粉末Ｘ線回折
１７−ＨＰＣ生成物のＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折（又はＸＲＤ））測定を、Ｐｈｉｌｉｐｓ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｘ線回折計を用いて行った。測定のための幾何学は、室温でＳｅｉｆｅｒｔ ＭＺ ＩＶゴニオメーターを使用する標準的なブラッグ・ブレンターノθ−２θ幾何学であった。標準的な試料ホルダー（直径２２ｍｍ）に、慎重に粉末試料を充填した。ＸＲＰＤパターンを、ＣｕＫａ線（λ＝１.５４０６Å）及び以下の測定条件を用いて記録した。
１.管張力：４５ｋＶ
２.管電流：４０ｍＡ
３.走査軸：ゴニオ
４.開始位置［２番目］：２.０１２５
５.終了位置［２番目］：５４.９８７５
６.ステップサイズ［２番目］：０.０２５０
７.スキャンステップ時間［秒］：０.５０００
８.スキャンの種類：連続
【０２９６】
試料調製
約１ｇの各微粉化粉末１７−ＨＰＣ ＡＰＩ（有効医薬成分）、プラセボ錠剤及び１７−ＨＰＣ ＧＭＰの錠剤生成物試料を、ＰＸＲＤ測定のために調製した。粉末ＡＰＩは、変更せずに使用した。全ての錠剤（プラセボ及び１７−ＨＰＣ含有錠剤生成物）を、乳鉢及び乳棒セットを用いて微粉末になるまで粉砕した。全ての錠剤を、２５℃及び６０％ＲＨで保管した。プラセボ錠剤及び１７−ＨＰＣ錠剤を、製造後２と３／４ヶ月間保管した。
【０２９７】
図５は、錠剤中の１７−ＨＰＣ（上部）、微粉化１７−ＨＰＣ ＡＰＩ（中央）及び１７−ＨＰＣの参照物質のピーク（下部）について測定したＰＸＲＤスペクトログラムを示す。図５は、１７−ＨＰＣ生成物について測定したＸＲＤスペクトログラフを示す。図５において、上部のスペクトログラムは錠剤中の１７−ＨＰＣから得られ、中央のスペクトログラムは微粉化１７−ＨＰＣ ＡＰＩから得られ、下部のスペクトログラムは１７−ＨＰＣ参照物質のＸＲＤピークから得られた。図５中の上部のスペクトログラム（錠剤中の１７−ＨＰＣ）は、１７−ＨＰＣ ＧＭＰ錠剤から得られたデータから、プラセボ錠剤から得られたデータを差し引くことによって較正した。１７−ＨＰＣ参照物質のＸＲＤスペクトログラムは、公的に利用可能なデータ又はデータベースから得た。最終錠剤形態の１７−ＨＰＣ分子のピークパターン（図５中の上部のスペクトログラム）は、微粉化１７−ＨＰＣ  ＡＰＩ（図５中の中央のスペクトログラム）のパターンと同一であった。参照物質のパターン（図５中の下部のスペクトログラム）と比較した結果、最終錠剤形態の１７−ＨＰＣ及びＡＰＩは、多型又は相の変化なしに、同一の結晶形態であると結論づけられる。
【０２９８】
実施例５７：１７ＨＰＣを含有する例示的な製剤
【表３６】
2018522854.tif 000038
【表３７】
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【表３８】
2018522854.tif 000040
【表３９】
2018522854.tif 000041
表ＸＩＸ
【表４０】
2018522854.tif 000042
又は
【表４１】
2018522854.tif 000043
及び
【表４２】
2018522854.tif 000044
又は
【表４３】
2018522854.tif 000045
【０２９９】
実施例５８：臨床研究
本研究は、本明細書に記載の経口医薬組成物（例えば、実施例又は本明細書の他の箇所に記載の１７ＨＰＣを含有する）及び注射用ＨＰＣ（Ｍａｋｅｎａ（登録商標））の３つの用量レベルの、妊娠女性における非盲検、４期、４治療、無作為化、単回及び複数回投与のＰＫ研究であった。この研究には、約１６〜１９週の妊娠期間の１２人の健康な妊娠女性（平均年齢２７歳）が登録した。対象に、最初の３つの治療期間、無作為化クロスオーバー方式で１７ＨＰＣを有する経口医薬組成物の３つの用量レベル（４００ｍｇ  １日２回、６００ｍｇ  １日２回、又は８００ｍｇ  １日２回）を投与した後、第４の治療期間中に、週１回、ＨＰＣを５回注射した。１７ＨＰＣを有する経口医薬組成物での治療期間のそれぞれの間に、対象に、１日目に１７ＨＰＣの経口単回投与を行い、続いて、２日目〜８日目に、１日２回投与した。１７ＨＰＣを有する経口医薬組成物での３つの治療期間及び洗い出し期間の終了後に、全対象に週１回、ＨＰＣを５回注射した。
【０３００】
全３回の経口投与の平均定常状態の１７ＨＰＣレベル（Ｃ平均０〜２４）は、注射用ＨＰＣのレベルと同等又はそれより高かった。１７ＨＰＣを有する経口医薬組成物での３回の投与について、１日用量の関数としてのＨＰＣレベルは直線的であった。注射用ＨＰＣとは異なり、１７−ＨＰＣを有する経口医薬組成物での全３つの用量について、定常状態曝露は７日以内に達成された。承認されたＨＰＣ注射用生成物は、用量調節ができない単一固定用量の生成物である。
【０３０１】
妊娠女性における２５０ｍｇの注射用ＨＰＣの以前の文献の研究では、ＨＰＣ濃度の中央値が６.４ｎｇ／ｍＬを超えた時に、最低の早産率が見られたこと、及び注射用ＨＰＣによりＨＰＣの血漿濃度が３.７〜５６ｎｇ／ｍＬの範囲であったことが報告された。１７−ＨＰＣを有する経口医薬組成物で試験した全３つの用量により、ＨＰＣ暴露（Ｃ平均０〜２４）は、いずれの試験対象においても６．４ｎｇ／ｍｌを下回らなかった。
【０３０２】
１７ＨＰＣを有する経口医薬組成物は、３つの用量レベルにわたって十分に耐用性を示した。有害薬物反応、重篤な有害事象、又は死亡は、研究中に報告されなかった。用量直線性及び定常状態までに短い持続時間があったことから、予後を改善又は調節するための治療過程中に（例えば、十分な時間スケールで）、１７ＨＰＣを有する経口医薬組成物による用量調整が予想外に可能であることがこの研究で実証された。定常状態での単回用量投与後０〜１２時間以内の単一時点で（例えば、単回用量投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５、５、５.５、６、６.５、７、７.５、８、８.５、９、９.５、１０、１０.５、１１、又は１１.５時間の時点で（又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲内、又はこれらの値のいずれかの１つの０.５時間若しくは１時間以内の範囲内で）血清又は血漿の１７ＨＰＣレベルに基づいて）、単一点のタイトレーションを可能にするＣ最大〜Ｃ平均とＣ平均〜プレ用量Ｃ値に良好な相関があった。
【０３０３】
例えば、早産のリスクがある妊娠女性に、定常状態になるまで（例えば、５日以上、６日以上、７日以上）、初期投与レジメンで（例えば、本明細書に記載の）医薬組成物を経口投与する。初期投与レジメンは、例えば、１日１回、２回、３回、又は４回の投与レジメンで、例えば、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり４５０ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ、１日当たり５５０ｍｇ、１日当たり６００ｍｇ、１日当たり６５０ｍｇ、１日当たり７００ｍｇ、１日当たり７５０ｍｇ、１日当たり８００ｍｇ、１日当たり８５０ｍｇ、１日当たり９００ｍｇ、１日当たり９５０ｍｇ、１日当たり１０００ｍｇ、１日当たり１１５０ｍｇ、１日当たり１２００ｍｇ、１日当たり１２５０ｍｇ、１日当たり１３００ｍｇ、１日当たり１３５０ｍｇ、１日当たり１４００、１日当たり１４５０ｍｇ、１日当たり１５００ｍｇ、１日当たり１５５０ｍｇ、１日当たり１６００ｍｇ、１日当たり１６５０ｍｇ、１日当たり１７００ｍｇ、１日当たり１７５０ｍｇ、１日当たり１８００ｍｇ、１日当たり１８５０ｍｇ、１日当たり１９００ｍｇ、１日当たり１９５０ｍｇ又は１日当たり２０００ｍｇ（又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲内で、又はこれらの値のいずれか１つの５０ｍｇ若しくは１００ｍｇ以内の範囲内）であり得る。定常状態での単回用量投与後に、対象における血漿又は血清の１７ＨＰＣを決定し、レベルが低すぎる場合には、１日用量を増加させ、レベルが高すぎる場合には、１日用量を増加させるか、又はそれらのレベルが適切である場合には、１日用量を維持する。該医薬組成物は、例えば、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６単位の剤形で１日用量を送達することができる。一態様において、該経口医薬組成物は、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン及び薬学的に許容される担体を含み、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも２０％が６０分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約５０ミクロン以下の平均粒径を有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約５０ミクロン以下の平均粒径を有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なくとも１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも２０％が６０分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、約５０ミクロン以下の平均粒径を有する１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及び少なく���も１種類の親水性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含み、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの量は、全組成物の約５％〜約８０％ｗ／ｗであり、３７℃で、５０ＲＰＭで、０.５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを有する人工腸液９００ｍＬ中でＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて測定した場合に、１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンの少なくとも２０％が６０分で該経口組成物から放出される。一態様において、該経口医薬組成物は、イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、非イオン性親水性界面活性剤である親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ポロクサマー、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、胆汁塩又はそれらの組み合わせである親水性界面活性剤を含む。一態様において、該経口医薬組成物はさらに、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸、マンニトール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸共重合体、又はそれらの組み合わせを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、粉末、顆粒、粒子、ビーズ、ペレット、散水、懸濁液、溶液、錠剤、カプセル剤、又はそれらの組み合わせとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一態様において、該経口医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの１７−ヒドロキシプロゲステロンと同等の量の１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを含む。一態様において、該経口医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。一態様において、該経口医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの１７−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンを有する。
【０３０４】
多数の修正及び代替の構成は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者によって考案されてもよく、添付の特許請求の範囲は、そのような修正及び構成を包含することを意図している。したがって、本発明は、本発明の最も実用的で好ましい実施形態と現在見なされるものに関連して、特に詳細に上記で説明したが、サイズ、材料、形状、形態、機能、操作、組み立て及び使用の方法の変更を含むが、これらに限定されない変更を、本明細書に記載の原理及び概念から逸脱することなく行うことができることは、当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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