(57)【要約】骨成長を促進するために骨欠損部又はその近傍に適合するように設計された耐圧縮性インプラントを提供する。この耐圧縮性インプラントは、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー及びインプラントの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含む。さらに、製造法及び使用法も提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨成長を促進するために骨欠損部又はその近傍に適合するように設計された耐圧縮性インプラントであって、前記耐圧縮性インプラントは、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー及びインプラントの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含む耐圧縮性インプラント。
【請求項２】
インプラントが、インビボで少なくとも３０日間、任意の一方向に約１０％を超えて圧縮されず、さらに、自家移植片、同種移植片及び／又は異種移植片骨粒子を含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
インプラントが、ＢＭＰ及びＰ−１５をさらに含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
インプラントが、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の量の無機粒子をさらに含み、（ｉ）無機粒子は生分解性ポリマー全体に均一に又は不均一に分布し；及び／又は（ii）オキシステロールは生分解性ポリマー全体に均一に又は不均一に分布している、請求項１に記載のインプラント。
【請求項５】
生分解性ポリマーがインプラントの約８．０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％の量であり、オキシステロールがインプラントの約５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量であり、そして無機粒子がインプラントの約７．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量である、請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
（ｉ）インプラントが架橋され、オキシステロールが約１ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの量でインプラントに負荷されているか、又は（ii）インプラントは架橋されておらず、オキシステロールが約１ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの量でインプラントに負荷されている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項７】
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、ＣＭＣ、アルギネート又はそれらの組合せを含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項８】
（ｉ）無機粒子が、骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス又はそれらの組合せを含み；（ii）無機粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒径を含み；（iii）無機粒子が約７０：７５〜約９０：１０の比率のリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを含み；又は（iv）無機粒子が約８５：１５の比率のリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを含む、請求項４に記載のインプラント。
【請求項９】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−ｌＨ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、又はその水和物、溶媒和物、非晶質形、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１０】
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄穿刺液又はそれらの組合せを含む、請求項３に記載のインプラント。
【請求項１１】
骨成長を促進するために骨欠損部位又はその近傍に適合するように設計された移植可能マトリックスであって、マトリックスは、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の架橋生分解性ポリマー及びマトリックスの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含み、前記オキシステロールは約１ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの濃度を有する移植可能マトリックス。
【請求項１２】
インプラントが、ＢＭＰ及びＰ−１５をさらに含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１３】
マトリックスが粘着塊を形成するように設計され、流体で湿らせた後成形可能になる、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１４】
マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の量の無機粒子をさらに含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１５】
架橋生分解性ポリマーがマトリックスの約８．０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％の量であり、オキシステロールがインプラントの約５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量であり、そして無機粒子がインプラントの約７．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量である、請求項１４に記載のマトリックス。
【請求項１６】
架橋生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、ＣＭＣ、アルギネート又はそれらの組合せを含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１７】
（ｉ）無機粒子が、骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス又はそれらの組合せを含み；（ii）無機粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒径を含み；（iii）無機粒子が約７０：７５〜約９０：１０の比率のリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを含み；又は（iv）無機粒子が約８５：１５の比率のリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを含む、請求項１４に記載のマトリックス。
【請求項１８】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−ｌＨ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、又はその水和物、溶媒和物、非晶質形、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２０１５年７月１０日出願の米国特許出願第１４／７９６，６０１号、発明の名称「オキシステロールの高薬物負荷を有するインプラント及びその使用法(IMPLANTS HAVING A HIGH DRUG LOAD OF AN OXYSTEROL AND METHODS OF USE)」の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
[0002]生物製剤は、一般的に、骨折治癒及び脊髄障害の外科的処置を含む医学用途において骨成長を促進するために使用されている。脊椎固定術(spine fusion)は、変性円板疾患や腰椎及び頸椎を冒す関節炎に対処するため、脊柱側彎による変形を矯正するため、及び脊椎すべり症による不安定性を修復するために、整形外科医及び神経外科医により実施されることが多い。さらに、脊椎固定の技術は、圧迫された脊髄神経によって生じる腕や脚の痛みの治療にも適用できる。歴史的には、通常、患者の腸骨稜から採取する自家骨移植が椎骨レベル(vertebral level)間の固定(fusion)を増強するために使用されてきた。
【０００３】
[0003]骨原性（骨形成性）で脊椎固定術の促進に一般的に使用される一つのタンパク質は、組換えヒト骨形成タンパク質−２（ｒｈＢＭＰ−２）である。小分子も骨成長を誘導するために使用されている。オキシステロールは、循環中ならびにヒト及び動物の組織中に存在するコレステロールの酸素化誘導体の一大ファミリーを形成する。オキシステロールは、アテローム性動脈硬化病変部に存在することが見出されており、細胞分化、炎症、アポトーシス、及びステロイド産生といった様々な生理的過程に役割を果たしている。一部の天然オキシステロールは堅固(robust)な骨原性を有しており、骨成長に使用できる。最も強力な骨原性天然オキシステロールである２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールは、骨芽細胞及び脂肪細胞に分化できる多能性間葉細胞に適用すると、骨原性であると同時に抗脂肪生成性でもある。
【０００４】
[0004]一つのそのようなオキシステロールは、Ｏｘｙ１３３、すなわち（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−ｌＨ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールであり、下記構造：
【０００５】
【化１】
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【０００６】
を示す。
[0005]骨欠損の治療に様々な材料が提案されている。従来の骨移植のほか、いくつかのマトリックス材料を含むいくつかの合成骨移植片代替物が使用又は探求されている。
【０００７】
[0006]骨成長を効果的に行うために、インプラント材料は、生体適合性セラミックス又はその他の無機足場(mineral scaffold)などの実質的足場材料の存在から利益を得る。このような無機材料は一般的に硬質及び／又は脆性物質である。相当量の無機粒子(mineral particle)をマトリックス材料に組み込むことは、特に無機粒子が顆粒であるか又はその他の比較的粗大な粒子であると、硬質無機物の粗大粒子がマトリックス塊を分断しがちであるため難しいことが多く、その結果マトリックス塊は容易に破壊又は崩壊し、移植前の取扱い及び移植後の持続性に求められる凝集性(cohesiveness)を欠く。このことは、足場粒子が移動又は分離するため、所望のインプラント体積の内部及び全体にわたる効果的な骨成長の達成に問題を提起しうるということである。さらに、多量のセラミックスを内在した担体足場(carrier scaffold)は剛性(rigid)で、典型的には不規則な形状をした骨欠損に適合させることができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[0007]そこで、無機粒子の高い組込みレベルを有するだけでなく、所望の展性及び凝集性の組合せも維持する改良された耐圧縮性インプラントが求められている。さらに、オキシステロールなどの骨原性物質を組み込んだインプラントの提供も求められている。さらに、他の医療用インプラント、例えば、ネジ、ロッド、プレート、及び骨、同種移植片、自家移植片、合成材料及び／又はＰＥＥＫを含む椎体間デバイスに結合するための接着性を有するインプラントも求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0008]高負荷(high load)オキシステロールを有する耐圧縮性インプラント及び該インプラントの製造法及び使用法を提供する。インプラントは骨欠損内に容易に適合するように成形できる。一部の態様において、インプラントは、その内部に組み込まれた無機粒子を有するだけでなく、所望の展性及び凝集性の組合せも維持する。さらに、オキシステロールなどの骨原性物質を組み込んだインプラントも提供する。一側面において、本願は、骨成長を促進するために骨欠損部又はその近傍に適合するように設計された耐圧縮性インプラントに向けられる。耐圧縮性インプラントは、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー及びインプラントの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含む。別の側面において、本願は、他の医療用インプラント、例えば、ネジ、ロッド、プレート、及び骨、同種移植片、自家移植片、合成材料及び／又はＰＥＥＫを含む椎体間デバイスに結合するための接着性を有する展性インプラントにも向けられる。
【００１０】
[0009]一部の態様において、インプラントは、高い無機物含量又は同種移植片含量を有しながら、なお結合及び凝集性でありうる堅固なインプラントでありうる。
[0010]一部の態様において、構造：
【００１１】
【化２】
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【００１２】
を含む活性薬、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を有する耐圧縮性インプラントを提供する。上記式中、Ｒ１は、少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族又は環状置換基を含む。一部の態様において、活性薬はＯｘｙ１３３を含むステロールである。
【００１３】
[0011]一部の態様において、骨成長を促進するために骨欠損部又はその近傍に適合するように設計されたインプラントを提供し、該インプラントは、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー及びインプラントの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含む。
【００１４】
[0012]一部の態様において、骨成長を促進するために骨欠損部又はその近傍に適合するように設計された移植可能マトリックスを提供する。該マトリックスは、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の架橋生分解性ポリマー及びマトリックスの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含み、オキシステロールは約１ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの濃度を有する。
【００１５】
[0013]一部の態様において、インプラントの製造法を提供し、該方法は、インプラントの全重量を基にして約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーを含む耐圧縮性マトリックスを形成し；そして該マトリックスにオキシステロールを、インプラントの全重量を基にして約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量で添加することを含み、オキシステロールはマトリックス上に凍結乾燥される。
【００１６】
[0014]様々な態様の追加の特徴及び利点は、一部は以下の説明の中で示され、一部は記載から明らかになるであろう。あるいは、様々な態様に実施によって学ぶこともできる。様々な態様の目的及びその他の利点は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素及び組合せにより実現及び達成されるであろう。
【００１７】
[0015]態様のその他の側面、特徴、利益及び利点は、一部は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付図面に関して明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】[0016]図１は、流体で湿らせてあるが、まだ混合されていない耐圧縮性インプラントの粉末成分を示す。凝集塊は、コラーゲンなどの生分解性ポリマー、セラミックなどの無機粒子、及びオキシステロールなどの活性薬を含む。
【図２】[0017]図２は、流体で湿らせた後の耐圧縮性インプラントを示す。インプラントは、コラーゲンなどの生分解性ポリマー、セラミックなどの無機粒子、及びオキシステロールなどの活性薬を含む。インプラントは、骨欠損に適合する形状に成形可能である。図２に示されているように、インプラントは、血液又は骨髄穿刺液で湿らせ、円筒形に成形されている。
【図３】[0018]図３は、流体で湿らせた後の耐圧縮性インプラントを示す。インプラントは、コラーゲンなどの生分解性ポリマー、セラミックなどの無機粒子、及びオキシステロールなどの活性薬を含む。インプラントは、骨欠損に適合する形状に成形可能である。図３に示されているように、インプラントは、血液又は骨髄穿刺液で湿らせ、球形に成形されている。
【図４】[0019]図４は、流体で湿らせた後の耐圧縮性インプラントを示す。インプラントは、コラーゲンなどの生分解性ポリマー、セラミックなどの無機粒子、及びオキシステロールなどの活性薬を含む。インプラントは、骨欠損に適合する形状に成形可能である。図４に示されているように、インプラントは、水又は生理食塩水で湿らせ、円筒形に成形されている。
【図５】[0020]図５は、流体で湿らせた後の耐圧縮性インプラントを示す。インプラントは、コラーゲンなどの生分解性ポリマー、セラミックなどの無機粒子、及びオキシステロールなどの活性薬を含む。インプラントは、骨欠損に適合する形状に成形可能である。図５に示されているように、インプラントは、水又は生理食塩水で湿らせ、球形に成形されている。
【図６】[0021]図６は、本明細書中に記載のインプラントに従って、２０ｍｇのＯｘｙ１３３をインプラントの各側に有する耐圧縮性インプラント剤(formulation)の使用を示す。図６に示されているように、後側方腔へのインプラントの移植により、ラットの２レベル脊椎モデルで脊椎固定がもたらされた。被験ラットにおける骨成長は、移植の４及び８週間後に見られ、固定は８週間時点で脊椎セグメントの手触診により確認された。同様の結果が６７ｍｇのＯｘｙ１３３をインプラントの各側に有するインプラントでも得られた。
【図７】[0022]図７は、本明細書中に記載のインプラントに従って、１２５ｍｇのＯｘｙ１３３をインプラントの各側に有する耐圧縮性インプラント剤の使用を示す。図７に示されているように、後側方腔へのインプラントの移植により、ラットの２レベル脊椎モデルで脊椎固定がもたらされた。被験ラットにおける骨成長は、移植の４及び８週間後に見られ、固定は８週間時点で脊椎セグメントの手触診により確認された。
【００１９】
[0023]図面は正確な縮尺とは限らないことは理解されるはずである。さらに、図面中の物体間の関係も正確な縮尺とは限らず、実際、サイズに関しては、逆転した関係を有することもある。図面は、示された各物体の構造に対する理解及び明確性をもたらすことを目的としているので、一部の特徴は、構造の特定の特徴を示すために誇張されていることもある。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
[0024]本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的のために、別途記載のない限り、成分の量、材料のパーセンテージ又は割合、反応条件、ならびに本明細書及び特許請求の範囲で使用されているその他の数値を表すすべての数字は、すべての場合において、“約”という用語によって修飾されていると理解されるものとする。従って、それに反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に示されている数値パラメーターは、本願が得ようとしている所望の性質に応じて変動しうる近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとするのではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告されている有効数字の桁数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【００２１】
[0025]本願の広い範囲を示す数値範囲及び数値パラメーターは近似値ではあるが、特定の実施例中に示されている数値はできる限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定に見出される標準偏差に必然的に由来する一定の誤差を本質的に含有している。さらに、本明細書中に開示されたすべての範囲は、その中に包含されるありとあらゆる部分範囲も包含すると理解されるべきである。例えば、“１〜１０”の範囲は、最小値１と最大値１０の間（それらを含む）のありとあらゆる部分範囲、すなわち、１以上の最小値及び１０以下の最大値を有するありとあらゆる部分範囲、例えば５．５〜１０を含む。
【００２２】
定義
[0026]本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている単数形の“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は、一つの指示対象に明示的かつ明白に限定されていない限り、複数の指示対象も含む。従って、例えば、“あるインプラント(an implant)”と言う場合、１個、２個、３個又はそれ以上のインプラントを含む。
【００２３】
[0027]本明細書中で使用されている“生物活性薬”という用語は、一般的に、患者の生理を変更する何らかの物質を意味する。本明細書においては、“生物活性薬”という用語は、“治療薬”、“治療上有効量”、及び“医薬品有効成分”、“ＡＰＩ”又は“薬物”という用語と互換的に使用できる。
【００２４】
[0028]“生分解性(biodegradable)”という用語は、ヒト体内で、酵素の作用により、加水分解作用により、及び／又はその他の類似の機序により、時間と共に分解する化合物又は成分を含む。様々な態様において、“生分解性”は、体内で非毒性の成分に分解され、その成分が細胞（例えば骨細胞）に浸透して欠損を修復できることを含む。“生体浸食性(bioerodible)”とは、化合物又は成分が、少なくとも一部は、周辺組織中に見出される物質、流体との接触により、又は細胞作用により、時間と共に浸食又は分解されることを意味する。“生体吸収性(bioabsorbable)”とは、化合物又は成分が、例えば細胞又は組織によりヒト体内で分解され、吸収されることを意味する。“生体適合性”とは、化合物又は成分が、標的組織部位で実質的な組織刺激又は壊死を引き起こさない、及び／又は発がん性でないことを意味する。
【００２５】
[0029]本明細書中で使用されている“アルキル”という用語は、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和又は不飽和の、分枝、直鎖、又は環状一価炭化水素基のことを言う。典型的なアルキル基は、メチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、以下に定義のような“アルケニル”及び／又は“アルキニル”という用語体系が使用される。一部の態様において、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルキルである。一部の態様において、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２６】
[0030]本明細書中で使用されている“アルカニル”という用語は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和の、分枝、直鎖、又は環状アルキル基のことを言う。典型的なアルカニル基は、メタニル；エテニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アルカニル基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルカニルである。一部の態様において、アルカニル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカニルである。
【００２７】
[0031]本明細書中で使用されている“アルケニル”という用語は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の、分枝、直鎖、又は環状アルキル基のことを言う。該基は二重結合に関してシス又はトランス配置のいずれかを取りうる。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル類、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アルケニル基は（Ｃ２〜Ｃ４０）アルケニルである。一部の態様において、アルケニル基は（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【００２８】
[0032]本明細書中で使用されている“アルキニル”という用語は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、少なくとも一つの炭素炭素三重結合を有する不飽和の、分枝、直鎖、又は環状アルキル基のことを言う。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル類、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アルキニル基は（Ｃ２〜Ｃ４０）アルキニルである。一部の態様において、アルキニル基は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００２９】
[0033]本明細書中で使用されている“アルキルジイル”という用語は、親アルカン、アルケン又はアルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、又は親アルカン、アルケン又はアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された飽和又は不飽和の、分枝、直鎖又は環状二価炭化水素基のことを言う。２つの一価基中心又は二価基中心の各結合価は、同じ又は異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジイルは、メタンジイル；エチルジイル類、例えばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、例えばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、例えばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどであるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカニルジイル、アルケニルジイル及び／又はアルキニルジイルという用語体系が使用される。一部の態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルキルジイルである。一部の態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジイルである。また、基中心が末端炭素にある飽和非環式アルカンジイル基も想定されている。例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）などである（以下に定義のアルキレノとも呼ばれる）。
【００３０】
[0034]本明細書中で使用されている“アルキレノ”という用語は、直鎖の親アルカン、アルケン又はアルキンの２個の末端炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導された、２つの末端一価基中心を有する直鎖アルキルジイル基のことを言う。典型的なアルキレノ基は、メタノ；エチレノ類、例えばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、例えばプロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノなど；ブチレノ類、例えばブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなどであるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカノ、アルケノ及び／又はアルキノという用語体系が使用される。一部の態様において、アルキレノ基は（Ｃ１〜Ｃ４０）アルキレノである。一部の態様において、アルキレノ基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレノである。
【００３１】
[0035]本明細書中で使用されている“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルケニル”、“ヘテロアルキニル”、“ヘテロアルキルジイル”及び“ヘテロアルキレノ”という用語は、それぞれ、１個又は複数個の炭素原子がそれぞれ独立に同じ又は異なるヘテロ原子基で置換されたアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイル及びアルキレノ基のことを言う。これらの基に含めることができる典型的なヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ-＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−などであるが、これらに限定されない。式中、各Ｒ’は、独立に、水素、本明細書中に定義のアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアリールである。
【００３２】
[0036]本明細書中で使用されている“アリール”という用語は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価芳香族炭化水素基のことを言う。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンから誘導された基などであるが、これらに限定されない。一部の態様において、アリール基は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール又は（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールである。いくつかの好適なアリールはフェニル及びナフチルである。
【００３３】
[0037]本明細書中で使用されている“アリールジイル”という用語は、親芳香環系の２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、又は親芳香環系の単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された二価芳香族炭化水素基のことを言う。２つの一価基中心又は二価中心の各結合価は、同じ又は異なる原子と結合を形成できる。典型的なアリールジイル基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導された二価の基であるが、これらに限定されない。一部の態様において、アリールジイル基は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリールジイル又は（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールジイルである。例えば、いくつかの好適なアリールジイル基は、ベンゼン及びナフタレンから誘導された二価基、特にフェナ−１，４−ジイル、ナフタ−２，６−ジイル及びナフタ−２，７−ジイルである。
【００３４】
[0038]本明細書中で使用されている“アリーレノ”という用語は、親芳香環系の２個の隣接炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導された、２つの隣接一価基中心を有する二価架橋基のことを言う。アリーレノ架橋基、例えばベンゼノを親芳香環系、例えばベンゼンに結合させると、縮合芳香環系、例えばナフタレンが得られる。この架橋は、得られる縮合環系へのその結合と一致する最大数の非累積二重結合を有すると推定される。炭素原子の二重計数を回避するために、アリーレノ置換基が代替置換基を含む構造上の２個の隣接置換基が一緒になることによって形成される場合、アリーレノ架橋の炭素原子が構造の架橋炭素原子と置き換わる。一例として、下記構造：
【００３５】
【化３】
2018533414.tif 000005
【００３６】
を考えてみる。
[0039]式中、Ｒ１は、単独の場合は水素であるか、又はＲ２と一緒になった場合は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であるか、又はＲ１と一緒になった場合は（Ｃ５〜Ｃ１４）アリーレノである。
【００３７】
[0040]Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素の場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ６アリーレノ（ベンゼノ）の場合、得られる化合物はナフタレンである。Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ１０アリーレノ（ナフタレノ）の場合、得られる化合物はアントラセン又はフェナントレンである。典型的なアリーレノ基は、アセアントリレノ、アセナフチレノ、アセフェナントリレノ、アントラセノ、アズレノ、ベンゼノ（ベンゾ）、クリセノ、コロネノ、フルオランテノ、フルオレノ、ヘキサセノ、ヘキサフェノ、ヘキシレノ、ａｓ−インダセノ、ｓ−インダセノ、インデノ、ナフタレン（ナフト）、オクタセノ、オクタフェノ、オクタレノ、オバレノ、ペンタ−２，４−ジエノ、ペンタセノ、ペンタレノ、ペンタフェノ、ペリレノ、フェナレノ、フェナントレノ、ピセノ、プレイアデノ、ピレノ、ピラントレノ、ルビセノ、トリフェニレノ、トリナフタレノなどであるが、これらに限定されない。特定の連結が意図される場合、関与する（アリーレノ架橋の）架橋炭素原子は角括弧内に示される。例えば、［１，２］ベンゼノ（［１，２］ベンゾ）、［１，２］ナフタレノ、［２，３］ナフタレノなどである。従って、上記の例において、Ｒ１とＲ２が一緒になって［２，３］ナフタレノの場合、得られる化合物はアントラセンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって［１，２］ナフタレノの場合、得られる化合物はフェナントレンである。好適な態様において、アリーレノ基は（Ｃ５〜Ｃ１４）であり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がさらに好適である。
【００３８】
[0041]本明細書中で使用されている“アリールアリール”という用語は、２個以上の同一又は同一でない親芳香環系が単結合によって直接結合されている環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価炭化水素基のことを言う。そのような直接環結合の数は、関与する親芳香環系の数より一つ少ない。典型的なアリールアリール基は、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどであるが、これらに限定されない。アリールアリール基を構成する炭素原子の数が特定される場合、その数は各親芳香環を構成する炭素原子の数のことである。例えば、（Ｃ１〜Ｃ１４）アリールアリールは、各芳香環が５〜１４個の炭素を含むアリールアリール基、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。一部の場合において、アリールアリール基の各親芳香環系は、独立に、（Ｃ５〜Ｃ１４）芳香族又は（Ｃ１〜Ｃ１０）芳香族である。いくつかの好適なものは、すべての親芳香環系が同一であるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。
【００３９】
[0042]本明細書中で使用されている“ビアリール”という用語は、単結合によって直接一緒に結合されている２個の同一親芳香族系を有するアリールアリール基のことを言う。典型的なビアリール基は、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシル(bianthracyl)などであるが、これらに限定されない。一部の場合において、芳香環系は（Ｃ５〜Ｃ１４）芳香環又は（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香環である。一つの好適なビアリール基はビフェニルである。
【００４０】
[0043]本明細書中で使用されている“アリールアルキル”という用語は、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ２炭素原子に結合されている水素原子の１個がアリール基で置換されている非環式アルキル基のことを言う。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルという用語体系が使用される。一部の態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ４０）アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ２６）であり、アリール部分が（Ｃ５〜Ｃ１４）である。一部の好適な態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ１３）、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ３）であり、アリール部分が（Ｃ５〜Ｃ１０）である。
【００４１】
[0044]本明細書中で使用されている“ヘテロアリール”という用語は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価ヘテロ芳香族基のことを言う。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導された基を含むが、これらに限定されない。一部の態様において、ヘテロアリール基は５〜１４員ヘテロアリールで、５〜１０員ヘテロアリールが特に好適である。いくつかの好適なヘテロアリール基は、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系、例えば、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されたものである。
【００４２】
[0045]“ヘテロアリールジイル”という用語は、親ヘテロ芳香環系の２個の異なる原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、又は親ヘテロ芳香環系の単一原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された二価ヘテロ芳香族基のことを言う。２つの一価基中心又は単一の二価中心の各結合価は、同じ又は異なる原子と結合を形成できる。典型的なヘテロアリールジイル基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導された二価の基を含むが、これらに限定されない。一部の態様において、ヘテロアリールジイル基は５〜１４員ヘテロアリールジイル又は５〜１０員ヘテロアリールジイルである。いくつかの好適なヘテロアリールジイル基は、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系、例えば、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導された二価の基である。
【００４３】
[0046]本明細書中で使用されている“ヘテロアリーレノ”という用語は、親ヘテロ芳香環系の２個の隣接原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導された、２つの隣接一価基中心を有する二価架橋基のことを言う。ヘテロアリーレノ架橋基、例えばピリジノを親芳香環系、例えばベンゼンに結合させると、縮合ヘテロ芳香環系、例えばキノリンが得られる。この架橋は、得られる縮合環系へのその結合と一致する最大数の非累積二重結合を有すると推定される。環原子の二重計数を回避するために、ヘテロアリーレノ置換基が、代替置換基を含む構造上の２個の隣接置換基が一緒になることによって形成される場合、ヘテロアリーレノ架橋の環原子が構造の架橋環原子と置き換わる。一例として、下記構造：
【００４４】
【化４】
2018533414.tif 000006
【００４５】
［式中、Ｒ１は、単独の場合は水素であるか、又はＲ２と一緒になった場合は５〜１４員のヘテロアリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であるか、又はＲ１と一緒になった場合は５〜１４員のヘテロアリーレノである］を考えてみる。
【００４６】
[0047]Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素の場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって６員のヘテロアリーレノ（ピリジノ）の場合、得られる化合物はイソキノリン、キノリン又はキノリジンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって１０員のヘテロアリーレノ（例えばイソキノリン）の場合、得られる化合物は、例えばアクリジン又はフェナントリジンである。典型的なヘテロアリーレノ基は、アクリジノ、カルバゾロ、β−カルボリノ、クロメノ、シンノリノ、フラン、イミダゾロ、インダゾレノ、インドレノ、インドリジノ、イソベンゾフラノ、イソクロメノ、イソインドレノ、イソキノリノ、イソチアゾレノ、イソオキサゾレノ、ナフチリジノ、オキサジアゾレノ、オキサゾレノ、ペリミジノ、フェナントリジノ、フェナントロリノ、フェナジノ、フタラジノ、プテリジノ、プリノ、ピラノ、ピラジノ、ピラゾレノ、ピリダジノ、ピリジノ、ピリミジノ、ピロレノ、ピロリジノ、キナゾリノ、キノリノ、キノリジノ、キノキサリノ、テトラゾレノ、チアジアゾレノ、チアゾレノ、チオフェノ、トリアゾレノ、キサンテノなどであるが、これらに限定されない。特定の連結が意図される場合、関与する（ヘテロアリーレノ架橋の）架橋原子は角括弧内に示される。例えば、［１，２］ピリジノ、［２，３］ピリジノ、［３，４］ピリジノなどである。従って、上記の例において、Ｒ１とＲ２が一緒になって［１，２］ピリジノの場合、得られる化合物はキノリジンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって［２，３］ピリジノの場合、得られる化合物はキノリンである。Ｒ１とＲ２が一緒になって［３，４］ピリジノの場合、得られる化合物はイソキノリンである。好適な態様において、ヘテロアリーレノ基は５〜１４員ヘテロアリーレノ又は５〜１０員ヘテロアリーレノである。いくつかの好適なヘテロアリーレノ基は、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系から誘導されたもの、例えば、イミダゾロ、インドロ、インダゾロ、イソインドロ、ナフチリジノ、プテリジノ、イソキノリノ、フタラジノ、プリノ、ピラゾロ、ピラジノ、ピリダジノ、ピリジノ、ピロロ、キナゾリノ、キノリノなどである。
【００４７】
[0048]本明細書中で使用されている“ヘテロアリール−ヘテロアリール”という用語は、２個以上の同一又は同一でない親ヘテロ芳香環系が単結合によって直接結合されている環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価ヘテロ芳香族基のことを言う。そのような直接環結合の数は、関与する親ヘテロ芳香環系の数より一つ少ない。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基は、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどであるが、これらに限定されない。環原子の数が特定される場合、その数は各親ヘテロ芳香環系を構成する原子の数のことである。例えば、５〜１４員のヘテロアリール−ヘテロアリールは、各親ヘテロ芳香環系が５〜１４個の原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基、例えばビピリジル、トリピリジルなどである。一部の態様において、各親ヘテロ芳香環系は、独立に、５〜１４員のヘテロ芳香族、さらに好ましくは５〜１０員のヘテロ芳香族である。同じく好適なのは、すべての親ヘテロ芳香環系が同一であるヘテロアリール−ヘテロアリールである。いくつかの好適なヘテロアリール−ヘテロアリール基は、各ヘテロアリール基が、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系、例えば、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されたものである。
【００４８】
[0049]本明細書中で使用されている“ビヘテロアリール”という用語は、単結合によって直接一緒に結合されている２個の同一親ヘテロ芳香環系を有するヘテロアリール−ヘテロアリール基のことを言う。典型的なビヘテロアリール基は、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどであるが、これらに限定されない。一部の態様において、ヘテロ芳香環系は５〜１４員ヘテロ芳香環又は５〜１０ヘテロ芳香環である。いくつかの好適なビヘテロアリール基は、ヘテロアリール基が、いずれの環ヘテロ原子も窒素である親ヘテロ芳香環系から誘導されたもの、例えば、ビイミダゾリル、ビインドリル、ビインダゾリル、ビイソインドリル、ビナフチリジニル、ビプテリジニル、ビイソキノリニル、ビフタラジニル、ビプリニル、ビピラゾリル、ビピラジニル、ビピリダジニル、ビピリジニル、ビピロリル、ビキナゾリニル、ビキノリニルなどである。
【００４９】
[0050]本明細書中で使用されている“ヘテロアリールアルキル”という用語は、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ２炭素原子に結合されている水素原子の１個がヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基のことを言う。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルという用語体系が使用される。一部の態様において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が１〜６員であり、ヘテロアリール部分が５〜１４員ヘテロアリールである。一部の好適な態様において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキル、例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が１〜３員であり、ヘテロアリール部分が５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５０】
[0051]本明細書中で使用されている“置換された”という用語は、１個又は複数個の水素原子がそれぞれ独立に同じ又は異なる置換基で置換されている基のことを言う。典型的な置換基は、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、＝ＮＲ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ及び−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ［式中、各Ｘは、独立にハロゲン（例えば−Ｆ又は−Ｃｌ）であり、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルカニル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアリール（本明細書中に定義の通り）である］などであるが、これらに限定されない。何らかの特定基を置換する実際の置換基は、置換される基が何であるか(identity)による。
【００５１】
[0052]本明細書中で使用されている“溶媒和物”という用語は、開示化合物の一つ又は複数の分子と溶媒の一つ又は複数の分子を含む集合体(aggregate)のことを言う。溶媒は水でもよく、その場合は溶媒和物は水和物でありうる。あるいは、溶媒は有機溶媒でもよい。従って、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、ならびにそれに対応する溶媒和物形として存在しうる。開示化合物は真の溶媒和物のこともあるが、他の場合においては、開示化合物は単に外来(adventitious)水を保持しているか又は水＋何らかの外来溶媒との混合物のこともある。
【００５２】
[0053]本明細書中で使用されている“オキシステロール”という用語は、酸化コレステロールの一つ又は複数の形態を包含することを意味する。本明細書中に記載のオキシステロールは、ＷＯ  ２０１３１６９３９９  Ａ１に記載されているように、単独で又は集合的に、患者の骨成長に対して活性である。
【００５３】
[0054]オキシステロールは薬学的に許容可能な塩でもよい。可能性ある薬学的に許容可能な塩のいくつかの例は、化合物の毒性を実質的に増大しない塩形成(salt forming)酸及び塩基、例えば、マグネシウム、カリウム及びアンモニウムなどのアルカリ金属の塩、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸の塩、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の塩などである。
【００５４】
[0055]オキシステロールの薬学的に許容可能な塩は、無機又は有機塩基、無機又は有機酸及び脂肪酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から製造される塩を含む。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本願の化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性酸から製造できる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などである。脂肪酸塩も使用できる。例えば、２個より多い炭素、８個より多い炭素、又は１６個より多い炭素を有する脂肪酸塩、例えば、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸などの塩である。
【００５５】
[0056]一部の態様において、オキシステロールの溶解度を下げて制御放出デポー効果の獲得の一助とするために、オキシステロールは、遊離塩基として利用されるか又は比較的低溶解度の塩にして利用される。例えば、本願では、脂肪酸塩などの不溶性塩が利用できる。代表的な脂肪酸塩は、オレイン酸、リノール酸などの塩、又は８〜２０個の炭素の溶解度を有する脂肪酸塩、例えばパルメエート(palmeate)又はステアリン酸塩などである。
【００５６】
[0057]本明細書中で使用されている“生物活性”組成物又は“医薬”組成物という用語は、互換的に使用されうる。どちらの用語も、対象に投与できる組成物を意味する。生物活性組成物又は医薬組成物は、本明細書においては、現開示の“医薬組成物”又は“生物活性組成物”と呼ばれることもある。時に、“Ｏｘｙ１３３の投与”という語句は、本明細書においては、この化合物を対象に投与する文脈中で使用される（例えば、対象を化合物と接触させる、化合物を注射する、インプラントで化合物を投与するなど）。そのように使用される化合物は、一般的に、オキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）を含む医薬組成物又は生物活性組成物の形態でありうることは理解されるはずである。
【００５７】
[0058]“治療上有効量”又は“有効量”とは、投与された場合に、オキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）が生物活性の変化、例えば骨成長の増強などをもたらすような量である。患者に投与される用量は、様々な要因、例えば、投与される薬物の薬物動態特性、投与経路、患者の状態及び特徴（性別、年齢、体重、健康、サイズなど）、及び症状の程度、併用療法、治療の頻度及び所望の効果に応じて、単回投与のこともあれば複数回投与のこともある。一部の態様において、製剤は即時放出用として設計される。他の態様において、製剤は持続放出用として設計される。他の態様において、製剤は、一つ又は複数の即時放出表面と一つ又は複数の持続放出表面を含む。
【００５８】
[0059]“デポー”は、カプセル、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハース、ピル、ペレット、エマルション、リポソーム、ミセル、ゲル、又はその他の医薬送達組成物又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。デポー用の適切な材料は、理想的には、薬学的に許容可能な生分解性及び／又は何らかの生体吸収性材料で、好ましくはＦＤＡ認可又はＧＲＡＳ材料である。これらの材料は、ポリマー性でも非ポリマー性でも、合成でも天然でも、又はそれらの組合せでもよい。一部の態様において、マトリックスは生分解性デポーでありうる。
【００５９】
[0060]本明細書中で利用されている“移植可能な”という用語は、哺乳動物体内への留置成功の可能性を保持している生体適合性デバイス（例えばインプラント）のことを言う。本明細書中で利用されている“移植可能なデバイス”という表現及び同様の意味の表現は、手術、注射、又はその他の適切な手段によって移植可能で、その主機能はその物理的存在又は機械的性質のいずれかを通じて達成される物体のことを言う。
【００６０】
[0061]“局所”送達は、一つ又は複数の薬物が、組織内、例えば、骨空洞内、又はそれにごく近接して（例えば約０．１ｃｍ以内、又は好ましくは約１０ｃｍ以内）配置される送達を含む。例えば、インプラントから局所送達されるオキシステロールの用量は、経口用量又は注射用量より例えば１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％又は９９．９９９％少ないであろう。
【００６１】
[0062]“哺乳動物”という用語は、分類学上のクラス“哺乳類”の生物のことを言い、ヒト、その他の霊長類、例えば、サル、チンパンジー、類人猿、オランウータン及びサル、ラット、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマなどを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
[0063]“粒子”という用語は、あらゆる形状、サイズ、厚さ及び形態(configuration)の物質片のことを言う。例えば、規則、不規則又はランダム形状(geometry)を有するファイバー、糸、細片、薄シート、クリップ、破片などである。粒子の製造において寸法に多少の変動が発生するであろうこと、そしてそのような寸法の変動を示す粒子も本願の範囲内であることは理解されるべきである。例えば、無機粒子（例えばセラミック）は、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍでありうる。一部の態様において、無機粒子は約０．２ｍｍ〜約０．５ｍｍでありうる。
【００６３】
[0064]一部の態様において、医療デバイスはマトリックスを含む。本願の“マトリックス”は、骨及び／又は軟骨の修復、再生、及び／又は増強のための足場として利用される。典型的には、マトリックスは、相互接続孔の３−Ｄマトリックスを提供し、細胞移動の足場として働く。マトリックスは、形態学上、細胞移動を誘導するので、細胞はマトリックスの内部又はマトリックスを覆うようにそれぞれ移動することができる。その後、細胞は増殖し、新しい組織を合成し、骨及び／又は軟骨を形成できる。一部の態様において、マトリックスは再吸収性である。
【００６４】
[0065]一部の態様において、マトリックスは、展性、凝集性、流動性であり得、及び／又は任意の形状に成形できる。“展性”という用語は、マトリックスが、圧力の印加により、第一の形状から第二の形状に変換されうることを含む。
【００６５】
[0066]本明細書中で使用されている“凝集性”という用語は、パテが、引っ張っても実質的に破壊することなく延伸する能力を示すことを含め、動きに際して単一の連結塊を保持する傾向にあることを意味する。
【００６６】
[0067]“成形可能”という用語は、マトリックスが、手又は機械によって成形できる、又は標的組織部位（例えば、骨欠損、骨折、又は空隙）に注入されて様々な形状(configuration)にできることを含む。一部の態様において、マトリックスは、シート、ブロック、リング、支柱、プレート、円板（ディスク）、円錐（コーン）、ピン、ネジ、管、歯、骨、骨の一部、くさび、円筒（シリンダー）、ネジ込みシリンダーなどのほか、さらに複雑な幾何形状に成形することができる。
【００６７】
[0068]オキシステロールは、新しい骨組織の内部成長を増強又は促進できる場合に“骨原性”でありうる。
[0069]本明細書中で使用されている“Ｐ−１５”という用語は、Ｉ型コラーゲンの細胞結合ドメインと同一の合成１５アミノ酸残基を意味する。Ｐ−１５の主な作用様式は、細胞が基質に接着できるようにアンカーを提供することである。例えば、Ｐ−１５は、無機ウシ骨ミネラル（anorganic bovine bone mineral,ＡＢＭ）に吸着できるので、細胞接着とその後の細胞活性化を増強する。
【００６８】
[0070]生分解性ポリマー、無機粒子、及びオキシステロールを含む活性薬の組合せを含む移植可能な耐圧縮性骨形成性医療材料のための新規組成物及び方法を提供する。
[0071]以下のセクション見出しは限定されるべきでなく、他のセクション見出しと交換することもできる。
【００６９】
オキシステロール
[0072]一部の態様において、インプラントは、高い無機物含量又は同種移植片含量を有しながら、なお結合及び凝集性でありうる堅固なインプラントでありうる。一部の態様において、骨成長を促進するために骨欠損部又はその近傍に適合するように設計された耐圧縮性インプラントを提供する。耐圧縮性インプラントは、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー及びインプラントの約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量の凍結乾燥オキシステロールを含む。
【００７０】
[0073]オキシステロールは、コレステロールの酸素化誘導体からなる分子のファミリーである。オキシステロールは多くの生物学的過程に関与しており、骨原性を有することが見出されている。例えば、一つの天然オキシステロールである２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールは、骨原性及び抗脂肪生成性を有する。そのようなオキシステロールは、骨折の治癒、長骨固定術、脊椎固定術、脊椎椎体間固定術、脊椎後側方固定術、頸椎椎間板切除及び固定術、歯科処置、及び頭蓋／顎顔面処置に有用でありうる。
【００７１】
[0074]オキシステロールは、細胞分化、炎症、アポトーシス、及びステロイド産生といった様々な生理的過程にも役割を果たしている。オキシステロールは、コレステロール酸化の産物で、骨芽細胞を含む様々な細胞タイプによってインビボで形成される（Ｓｃｈｒｏｅｐｆｅｒ．Ｐｈｙｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８０：３６１−５５４，２０００；Ｂｊｏｒｋｈｅｍ及びＤｉｃｓｆａｌｕｓｙ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｅ  Ｂｉｏｌ  ２２：７３４−７４２，２００２）。ある種のオキシステロール、例えば２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、ならびに２２（Ｓ）−又は２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロールは、Ｍ２−１０Ｂ４（Ｍ２）骨髄間質細胞及びＣ３Ｈ１０Ｔ１／２胎児線維芽細胞などの多能性間葉細胞で骨形成分化を誘導する（Ｋｈａら，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １９：８３０−８４０，２００４）。オキシステロールは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化を通じて、間葉幹細胞の骨形成分化を誘導し、脂肪生成分化を阻害できる。つまり、この経路が骨形成及び脂肪生成分化を制御するマスタースイッチ、すなわちそれぞれＲｕｎｘ２及びＰＰＡＲγを調節している（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １００：１１３１−１１４５，２００７；Ｄｗｙｅｒら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２：８９５９−８９６８，２００７；Ｋｉｍら，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２２：１７１１−１７１９，２００７）。一部のオキシステロールは、骨欠損又は骨粗鬆症などの障害を治療するための治療的使用も提供する。
【００７２】
[0075]本明細書中に記載のインプラントは、局所的な骨形成を誘導して骨欠損を治療するためのオキシステロールを含む新規治療用インプラント及びマトリックスの創製に有用でありうる。オキシステロールはマトリックス内に保持され、時間と共に放出される。一方、マトリックスには骨細胞が流入でき、骨を成長させ、欠損を充填する。一部の態様において、このような応用は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を誘導するこれらのオキシステロール化合物の能力に基づいている。一部の態様において、インプラントは、間葉幹細胞に骨芽細胞分化のマーカーの誘導発現の提示を起こさせる。本明細書中に記載のインプラント及びマトリックスは、局所的な骨形成の誘導及び骨欠損の治療（これらに制限されない）を含む様々な治療用途に使用することができる。一部の態様において、本明細書中に記載のようなオキシステロールを含有するインプラントは、インプラントがヒト又は動物細胞に接触すると、生物学的応答を誘導する。一部の態様において、その細胞は間葉幹細胞又は骨髄間質細胞でありうる。一部の態様において、生物学的応答は、骨芽細胞分化の刺激、脂肪細胞分化の阻害、又は軟骨形成の刺激を含む。一部の態様において、インプラントは、手術部位又は骨欠損部位又はその近傍で生物学的応答を誘導するためにオキシステロールを放出するインプラントとして設計される。
【００７３】
[0076]オキシステロールは、全身の骨形成を誘導して骨粗鬆症などの骨欠損を治療するため、局所的な骨形成を誘導して癒着不能骨折などの状態、又は歯科用途／インプラントにおける顎骨欠損などのその他の骨障害を治療するため、及び脊椎固定を誘導するために使用できる。一部の態様において、インプラントは、オキシステロールを単独で含んでいても、又は、一つもしくは複数の骨形成タンパク質又は骨原性物質と組み合わせて含んでいてもよい。一部の態様においては、２種類以上のオキシステロールがインプラント中に存在する。一部の態様において、インプラントはＯｘｙ１３３を含む。
【００７４】
[0077]一部の態様において、インプラント又はマトリックスは、骨形成に役立つオキシステロールを含む。一部の態様において、インプラント又はマトリックスは、Ｏｘｙ３４、Ｏｘｙ４９、及び／又はＯｘｙ１３３を含む。一部の態様において、インプラント又はマトリックスは、構造：
【００７５】
【化５】
2018533414.tif 000007
【００７６】
を含むオキシステロール、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。上記式中、Ｒ１は少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族又は環状置換基を含む。
[0078]一部の態様において、Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、へテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーレノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はそれらの組合せを含む。一部の態様において、Ｒ置換基は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル又はヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）アリール又はヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２６）アリールアルキル又はヘテロアルキル及び（Ｃ５〜Ｃ２０）  アリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルジイル又はヘテロアルキルジイル、又は（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキレノ又はヘテロアルキレノを含む。Ｒ置換基は、環状でも非環状でも、分枝でも非分枝でも、置換でも非置換でも、芳香族でも、飽和でも不飽和鎖でも、又はそれらの組合せでもよい。一部の態様において、Ｒ置換基は脂肪族基である。一部の態様において、Ｒ置換基は環状基である。一部の態様において、Ｒ置換基はヘキシル基である。
【００７７】
[0079]本開示は、骨原性オキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）及びインビトロでのその骨形成分化促進能力を含むインプラント又はマトリックスを含む。Ｏｘｙ１３３は特に有効な骨原性物質である。様々な用途において、Ｏｘｙ１３３は、局所的な骨形成刺激から利益を得る状態、例えば、脊椎固定術、骨折修復、骨再生／組織用途、顎の骨密度増大（歯科インプラントのため）、骨粗鬆症などの治療に有用である。Ｏｘｙ１３３の一つの特別な利点は、その他の骨原性オキシステロールと比べた場合に、非常に容易な合成及び固定までの改良された時間を提供することである。Ｏｘｙ１３３は、骨成長のための同化治療薬として働くことができる小分子であるだけでなく、様々なその他の状態の治療にも有用な物質である。
【００７８】
[0080]出願開示の一側面は、式：
【００７９】
【化６】
2018533414.tif 000008
【００８０】
を有するＯｘｙ１３３、
[0081]又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含むインプラント又はマトリックスである。Ｏｘｙ１３３は、Ｏｘｙ１３３又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容可能な担体を含む生物活性組成物又は医薬組成物として使用できる。Ｏｘｙ１３３は、ＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールを有する。
【００８１】
[0082]開示の別の側面は、細胞又は組織においてヘッジホッグ（Ｈｈ）経路媒介応答を誘導（刺激、増強）するための方法であり、該方法は、細胞又は組織を治療上有効量のＯｘｙ１３３と接触させることを含む。細胞又は組織は、体外（in vitro）でも、又は哺乳動物などの対象の体内でもよい。ヘッジホッグ（Ｈｈ）経路媒介応答は、骨芽細胞分化、骨の形態形成、及び／又は骨増殖の刺激；発毛及び／又は軟骨形成の刺激；新生血管形成(neovasculogenesis)、例えば血管新生(angiogenesis)の刺激（それによって虚血組織への血液供給が増強される）；又は脂肪細胞分化、脂肪細胞の形態形成、及び／又は脂肪細胞増殖の阻害；又は神経新生を起こす前駆細胞の刺激を含む。Ｈｈ媒介応答は、再生医療に使用するための様々な種類の組織のいずれの再生も含みうる。開示の別の側面は、骨障害、骨減少症、骨粗鬆症、又は骨折を有する対象の治療法であり、該方法は、Ｏｘｙ１３３を含む有効量の生物活性組成物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。対象は、例えば、骨量を増大させ、骨粗鬆症の症状を改善し、アテローム性動脈硬化症を低減、排除、予防又は治療するなどのために、生物活性組成物又は医薬組成物を、治療上有効な用量で、有効な剤形で、選択された間隔で投与されうる。対象は、骨粗鬆症の症状を改善するために生物活性組成物又は医薬組成物を、治療上有効な用量で、有効な剤形で、選択された間隔で投与されうる。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３を含む組成物は、標的手術領域で細胞の骨芽細胞分化を誘導するために間葉幹細胞を含んでいてもよい。
【００８２】
[0083]様々な側面において、Ｏｘｙ１３３は、局所投与により、細胞、組織又は器官に投与できる。例えば、Ｏｘｙ１３３は、クリームなどを用いて局所適用することも、又は細胞、組織もしくは器官に注射するか又は別の方法で直接導入することも、又は本明細書において検討されているインプラントなどの適切な医療デバイスを用いて導入することもできる。
【００８３】
[0084]一部の態様において、Ｏｘｙ１３３の用量は、およそ１０ｐｇ／日〜およそ８０ｇ／日である。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３の用量は、およそ１．０ｇ／日、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、  ５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５〜約６０．０グラム／日である。Ｏｘｙ１３３の更なる用量は、およそ２．４ｎｇ／日〜およそ５０ｍｇ／日；およそ５０ｎｇ／日〜およそ２．５ｍｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ２５０ｍｃｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ５０ｍｃｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ２５ｍｃｇ／日；およそ２５０ｎｇ／日〜およそ１ｍｃｇ／日；およそ３００ｎｇ／日〜およそ７５０ｎｇ／日又はおよそ０．５０ｍｃｇ／日〜およそ５００ｎｇ／日などである。様々な態様において、用量は、約０．０１〜およそ１０ｍｃｇ／日又はおよそ１ｎｇ／日〜約１２０ｍｃｇ／日であろう。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３の用量はより大量である。例えば、一部の態様において、Ｏｘｙ１３３の用量は、０．０１ｍｇ／日〜５ｇ／日である。
【００８４】
[0085]マトリックスは、その全体に均一に、又はマトリックスの区別された領域もしくは区別された層に配置されたオキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）を含みうる。一部の態様において、オキシステロールは、マトリックス全体に均一に分布しているか又は不均一に分布している。オキシステロールはマトリックスに負荷することができ、マトリックスの全重量の約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５〜約６０％ｗ／ｖ、ｗ／ｗ及び／又はｖ／ｖを構成しうる。
【００８５】
[0086]一部の態様において、オキシステロールはマトリックスに負荷することができ、約５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、又は約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％を構成する。一部の態様において、高濃度のオキシステロールをマトリックスに負荷することができ、マトリックスの約２０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％を構成する。一部の態様において、オキシステロールは、マトリックスの約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％量でマトリックスに負荷することができる。一部の態様において、オキシステロールは、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約５０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約６０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約７０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、又は約９０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％の量でマトリックスに負荷することができる。一部の態様において、オキシステロールは、マトリックスの約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５〜約９９ｗｔ％の量でマトリックスに負荷することができる。
【００８６】
[0087]オキシステロールはマトリックスに負荷することができ、約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５〜約６０ｍｇ／ｃｃマトリックス（マトリックス１ｃｃ中）含みうる。一部の態様において、オキシステロールは約４００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに負荷することができる。一部の態様において、オキシステロールは、約６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０〜約５００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに負荷することができる。一部の態様において、４００ｍｇ／ｃｃをマトリックスに負荷することができる。
【００８７】
[0088]オキシステロールはマトリックスに負荷することができ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃ含みうる。一部の態様において、オキシステロールはマトリックスに負荷することができ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約５０ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約１００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約２００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約３００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約４００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約５００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、約１．０ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約２００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約３００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約４００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約５００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約４００ｍｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約５００ｍｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、約３００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃ、約８００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ又は約９００ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃ含みうる。
【００８８】
[0089]一部の態様において、オキシステロールは高濃度量でマトリクスに負荷することができる。例えば、一部の態様において、オキシステロールは少なくとも５００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに負荷される。一部の態様において、オキシステロールは、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、又は約６００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに添加される。他の態様において、オキシステロールは、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約６００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約７００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約８００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、又は約９００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃの量でマトリックスに添加される。
【００８９】
[0090]化合物Ｏｘｙ１３３のほかに、開示の他の態様は、Ｏｘｙ１３３中に存在する任意の立体中心におけるありとあらゆる個別の立体異性体、例えばジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、及び化合物のその他の異性体を包含する。開示の態様において、Ｏｘｙ１３３は、化合物のすべての多形、溶媒和物又は水和物、例えば水和物及び有機溶媒と形成される溶媒和物を含みうる。
【００９０】
[0091]塩を作る能力は化合物の酸性度又は塩基性度に依存する。化合物の適切な塩は、酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及び２−アセトキシ安息香酸を用いて製造される塩；サッカリンを用いて製造される塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩；及び有機又は無機リガンドを用いて形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩などであるが、これらに限定されない。更なる適切な塩は、化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヒドロキシレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩などであるが、これらに限定されない。
【００９１】
[0092]様々な態様において、Ｏｘｙ１３３は一つ又は複数の生物学的機能を含む。すなわち、Ｏｘｙ１３３は、間葉幹細胞又は骨髄間質細胞と接触すると、生物学的応答を誘導できる。例えば、Ｏｘｙ１３３は骨芽細胞分化を刺激できる。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３を含む生物活性組成物は、哺乳動物細胞、例えばインビトロの細胞又はヒトもしくは動物体内の細胞に投与されると、一つ又は複数の生物学的機能を含みうる。例えば、そのような生物活性組成物は、骨芽細胞分化を刺激できる。一部の態様において、そのような生物学的機能は、ヘッジホッグ経路の刺激によって生じうる。
【００９２】
Ｏｘｙ１３３の精製
[0093]一部の態様において、オキシステロール、例えばＯｘｙ１３３は高度に精製されている。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３は結晶化又は再結晶化されうる。一部の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は、以下に示すように、アセトン／水の３：１混合物からＯｘｙ１３３を再結晶化することにより形成される。
【００９３】
【化７】
2018533414.tif 000009
【００９４】
[0094]上に示されているように、結晶化させると、精製Ｏｘｙ１３３は水和物を形成する。しかしながら、一部の態様において、Ｏｘｙ１３３は無水物形である。一部の態様において、本明細書中に記載のＯｘｙ１３３のいずれかの結晶形のパーセント結晶化度はＯｘｙ１３３の全量に対して変動しうる。
【００９５】
[0095]一定の態様において、Ｏｘｙ１３３は、Ｏｘｙ１３３の塩、水和物、溶媒和物又は結晶形のパーセント結晶化度として、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％を有しうる。一部の態様において、パーセント結晶化度は実質的に１００％でありうる。実質的に１００％とは、Ｏｘｙ１３３の全量が、当該技術分野で公知の方法を用いて決定できる限りにおいて結晶性であるように見えることを示す。従って、Ｏｘｙ１３３の治療上有効量は、結晶化度が様々な量を含みうる。これには、ある量の固体形の結晶化Ｏｘｙ１３３が、その後液体中に溶解、部分溶解、又は懸濁もしくは分散される場合が含まれる。
【００９６】
[0096]一態様において、精製Ｏｘｙ１３３は一水和物として結晶化される。しかしながら、他の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は、他の水和形態、例えば、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などのほか、対応する溶媒和形態で結晶化されることもある。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３は非晶質形で結晶化される。他の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は、共結晶又は薬学的に許容可能な塩として結晶化される。
【００９７】
[0097]一部の態様において、使用できるオキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）は非晶質形でありうるので、より速く溶解され、マトリックスから放出される。例えば、２４時間又は４８時間の間に、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％〜約５０％のオキシステロールがマトリックスからバースト放出される。
【００９８】
[0098]一部の態様において、非精製Ｏｘｙ１３３はヘプタンと混合することにより固化できる。生成物は、その後ろ過して塩化メチレン中に懸濁できる。一部の態様において、非精製Ｏｘｙ１３３は、懸濁液からろ過され、アセトンと水又はその他の有機もしくは無機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、又はそれらの組合せ）を使用して結晶化させることができる。
【００９９】
[0099]様々な態様において、非精製Ｏｘｙ１３３は、任意のその他の慣用手段によって単離及び精製できる。すなわち、非精製Ｏｘｙ１３３は、単離されて、ろ過、遠心分離、蒸留による揮発性液体の分離（それらの相対揮発度に基づき）、結晶化、再結晶化、蒸発による不揮発性溶質から揮発性液体の除去、溶媒抽出による不純物の除去、他の成分は溶解する溶媒中への組成物の溶解、又はその他の精製法により、所望の純度、例えば約９５％〜約９９．９％に精製できる。
【０１００】
[00100]一部の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は、結晶化によって結晶形で形成される。Ｏｘｙ１３３を液体供給ストリームから、液体供給ストリームを冷却することによって、又は反応混合物中の副産物及び未使用反応物の溶解度を低下させる沈殿剤を添加することによって分離すると、Ｏｘｙ１３３は結晶を形成する。一部の態様において、固体結晶はその後、残りの液体からろ過又は遠心分離によって分離される。結晶は溶媒中に再溶解した後、再結晶化させることもできる。次いで結晶を残りの液体からろ過又は遠心分離によって分離すると、高度に純粋なＯｘｙ１３３のサンプルが得られる。一部の態様において、結晶はその後、粒状化して所望の粒径にすることができる。例えば、無機粒子（例えばセラミック）は約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍでありうる。一部の態様において、無機粒子は約０．２ｍｍ〜約０．５ｍｍでありうる。
【０１０１】
[00101]一部の態様において、非精製Ｏｘｙ１３３は、精製Ｏｘｙ１３３が溶媒中に結晶化形態で形成され、次いで溶媒から取り出されて約９８％〜約９９．９９％の純度を有する高純度Ｏｘｙ１３３を形成するという方法で精製できる。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３は、精製の前又は後にろ過又は真空ろ過によって回収できる。
【０１０２】
インプラント及び使用
[00102]一部の態様において、インプラントは、細胞をインビボで３次元の組織形成過程に誘導するための組織足場を提供するマトリックスを含む。一部の態様において、インプラントは骨の内部成長を促進するための多孔質足場を提供する。マトリックスは、形態学上、細胞移動を誘導するので、細胞はマトリックスの内部又はマトリックスを覆うように移動できる。その後、細胞は増殖し、新しい組織を合成し、骨及び／又は軟骨を形成できる。一部の態様において、一つ又は複数の組織マトリックスは互いに積み重ねられる。
【０１０３】
[00103]一部の態様において、インプラントは乾燥した凝集塊(cohesive mass)である。一部の態様において、インプラントは、生分解性ポリマー、無機粒子及びオキシステロールの凝集塊を含む。生分解性ポリマー、無機粒子及びオキシステロールは、追加の担体が何もなくても粘着塊(coherent mass)を形成するファイバー、チップ又は粒子を含む。一部の態様において、ファイバー、チップ又は粒子は、追加の含有物(containment)又は結合剤がなくても、生分解性ポリマー、無機粒子及びオキシステロールの間に凝集性を提供するように加工される。一部の態様において、例えば、生分解性ポリマーは、粉砕してカール状ファイバーにすることができる。ファイバーと粒子は、隣接するファイバー、チップ及び／又は粒子間の表面対表面の相互作用によって物理的に絡み合う。一部の態様において、ファイバー、チップ及び／又は粒子の絡み合い／相互作用は、流体で湿らせる前のインプラントの凝集性に寄与している。従って、一部の態様において、インプラントは、粘着塊を形成するために、増大した表面積及び互いに機械的に噛み合う能力を提供するサイズ及び形状を有するファイバー、チップ及び／又は粒子を含む。
【０１０４】
[00104]一部の態様において、インプラントは、生分解性ポリマー、無機粒子及びオキシステロールの乾燥塊である。生分解性ポリマー、無機粒子及びオキシステロールのそれぞれは、互いに均一に混合された粒子を含む。図１に示されているように、マトリックス１０の粉末成分は、流体で湿らせた少なくとも三つの成分を含む。一部の態様において、マトリックス１０は、生分解性ポリマー１２、無機粒子１４及びオキシステロール１６を含む。一部の態様において、マトリックスは、例えばカルボキシメチルセルロース又はその他のセルロース誘導体のような膨張相(expandable phase)も含む。図１に示されているように、マトリックスは、保持性を改良するために互いに機械的に結合されうる粒子の混合物として存在する。一部の態様において、生分解性ポリマー１２、無機粒子１４及びオキシステロール１６は均一に分散されているので、マトリックスを湿らせると、インプラントは全体に均一な性質を持つことになる。
【０１０５】
[00105]乾燥インプラント材料は、生分解性ポリマーと均一に混合された約０．４ｍｍ〜約５．０ｍｍの平均粒径を有する粒子状無機材料を含む多孔質体を含む。一部の態様において、無機粒子は約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均粒径を有する。一部の態様において、無機粒子は約１２５マイクロメートル〜約７５０マイクロメートルの平均粒径を有する。
【０１０６】
[00106]一部の態様において、無機粒子（例えばＴＣＰ：ＨＡ）は、約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．２５、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２５〜約２．５ｍｍの粒径でマトリックス全体に均一に分配できる。これらの粒子は、顆粒状、チップ状、ファイバー状又はそれらの組合せの形態でありうる。
【０１０７】
[00107]様々な態様において、生分解性ポリマーの粒径分布は、約１０マイクロメートル、１３マイクロメートル、８５マイクロメートル、１００マイクロメートル、１５１マイクロメートル、２００マイクロメートル及びこれらの間のすべての部分範囲でありうる。一部の態様において、粒子の少なくとも７５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも８５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも９５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、すべての粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも７５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも８５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも９５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、すべての粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。
【０１０８】
[00108]一部の態様において、単数又は複数種類のオキシステロールは、例えば約２．２〜約１０ミクロンの平均粒径を有しうる。一部の態様において、オキシステロール粒子は、約２．２ミクロン、又は約２．５ミクロン、又は約３ミクロン、又は約４ミクロンの最小平均粒径を有する。粒子は、約１０ミクロン、又は約８ミクロン、又は約７ミクロン、又は約５ミクロンの最大平均粒径も有しうる。一部の態様において、オキシステロールは、約５〜３０マイクロメートル、又は約２ミクロン〜約２０ミクロン、又は３０ミクロン〜１００ミクロンの粒径を有するが、様々な態様において、約１ミクロン〜２５０ミクロンの範囲が使用できる。一部の態様において、オキシステロールは、溶解の増進及びインプラントからの迅速放出を提供するために、約０．１ｎｍ〜約１ミクロンの粒径を有する。一部の態様において、オキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）はナノ粒子の形態で、直径が約１０．０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０〜約５００ｎｍである。
【０１０９】
[00109]一部の態様において、オキシステロールは、Ｏｘｙ１３３の溶解速度を落とすことによってインプラントからの放出期間を延長するために、約０．１ｍｍ〜約５ｍｍの粒径を含む。こうすることにより骨形成を調節できる。さらに、オキシステロール粒子は単相分布を有しうる。さらに、一部の態様において、インプラントが提供しない急性抗炎症効果／鎮痛効果をもたらすために、水溶性オキシステロールを含むのが好適であろう。
【０１１０】
[00110]様々な態様において、オキシステロールは、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容可能な塩の形態である。あるいは、オキシステロールは非晶質形に結晶化されてもよい。一部の態様において、オキシステロールは一水和物の形態である。一部の態様において、オキシステロール（例えばＯｘｙ１３３）は非晶質形でありうる。様々な態様において、インプラントは、非晶質形、結晶形又は半結晶形のＯｘｙ１３３及び生分解性ポリマーを含み、結晶形は、多形、溶媒和物又は水和物を含みうる。
【０１１１】
[00111]一部の態様において、本願のマトリックスは、約０．１ｍｇ／ｃｃ〜約５００ｍｇ／ｃｃの量のオキシステロールを含む。マトリックスは、約１０ｍｇ／ｃｃ、２０ｍｇ／ｃｃ、２５ｍｇ／ｃｃ、３０ｍｇ／ｃｃ、４０ｍｇ／ｃｃ、５０ｍｇ／ｃｃ、６０ｍｇ／ｃｃ、７０ｍｇ／ｃｃ、８０ｍｇ／ｃｃ、９０ｍｇ／ｃｃ、１００ｍｇ／ｃｃ、１１０ｍｇ／ｃｃ、１２０ｍｇ／ｃｃ、１３０ｍｇ／ｃｃ、１４０ｍｇ／ｃｃ、１５０ｍｇ／ｃｃ、１６０ｍｇ／ｃｃ、１７０ｍｇ／ｃｃ、１８０ｍｇ／ｃｃ、１９０ｍｇ／ｃｃ、２００ｍｇ／ｃｃ、２１０ｍｇ／ｃｃ、２２０ｍｇ／ｃｃ、２３０ｍｇ／ｃｃ、２４０ｍｇ／ｃｃ、２５０ｍｇ／ｃｃ、２６０ｍｇ／ｃｃ、２７０ｍｇ／ｃｃ、２８０ｍｇ／ｃｃ、２９０ｍｇ／ｃｃ、３００ｍｇ／ｃｃ、３１０ｍｇ／ｃｃ、３２０ｍｇ／ｃｃ、３３０ｍｇ／ｃｃ、３４０ｍｇ／ｃｃ、３５０ｍｇ／ｃｃ、３６０ｍｇ／ｃｃ、３７０ｍｇ／ｃｃ、３８０ｍｇ／ｃｃ、３９０ｍｇ／ｃｃ、４００ｍｇ／ｃｃ、４１０ｍｇ／ｃｃ、４２０ｍｇ／ｃｃ、４３０ｍｇ／ｃｃ、４４０ｍｇ／ｃｃ、４５０ｍｇ／ｃｃ、４６０ｍｇ／ｃｃ、４７０ｍｇ／ｃｃ、４８０ｍｇ／ｃｃ、４９０ｍｇ／ｃｃ〜約５００ｍｇ／ｃｃの量又はそれらの間の任意の量のオキシステロールを含みうる。一部の態様において、マトリックスは毎時４０ｎｇ〜約５ｍｇのオキシステロールを放出する。
【０１１２】
[00112]一部の態様において、オキシステロールはマトリックスに高濃度量で負荷することができる。例えば、一部の態様において、オキシステロールは、少なくとも５００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに負荷される。一部の態様において、オキシステロールは、マトリックスに、約１００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、又は約６００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃの量で添加される。他の態様において、オキシステロールは、マトリックスに、約５００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約６００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約７００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約８００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、又は約９００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃの量で添加される。一部の態様において、オキシステロールはマトリックスに約１３４ｍｇ／ｃｃの量で負荷される。
【０１１３】
[00113]一部の態様において、オキシステロールは、湿らせる前又は後のマトリックス又はインプラントの全重量を基にして、約５．０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲を構成する。一部の態様において、インプラントは、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして、ｗｔ％で、約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％。４２％、４３％、又は４４％の少なくとも一つの生分解性材料を含む。
【０１１４】
[00114]一部の態様において、オキシステロールを含有するマトリックスは、２４時間又は４８時間の間に、オキシステロールの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％〜約５０％を放出するバースト放出表面を有しうる。
【０１１５】
[00115]一部の態様において、高濃度のオキシステロールがマトリックスに負荷でき、マトリックスの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％を構成する。一部の態様において、オキシステロールは、マトリックスの約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量でマトリックスに負荷できる。一部の態様において、オキシステロールは、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約５０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約６０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約７０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、又は約９０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％の量でマトリックスに負荷できる。一部の態様において、オキシステロールは、マトリックスの２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は約９５ｗｔ％の量でマトリックスに負荷できる。
【０１１６】
[00116]一部の態様において、マトリックスは、オキシステロールを、１〜９０日間、１〜１０日間、１〜３日間、３〜７日間、３〜１２日間、３〜１４日間、７〜１０日間、７〜１４日間、７〜２１日間、７〜３０日間、７〜５０日間、７〜９０日間、７〜１４０日間、１４〜１４０日間、３〜１３５日間、３〜１８０日間、又は３日間〜６ヶ月間放出する。一部の態様において、骨成長は、少なくとも１４日間、例えば、１４〜９０日間、１４〜３０日間、１４〜６０日間、２１〜９０日間、２１〜１８０日間、１４〜２１０日間、又は１４日間〜６ヶ月間にわたって観察される。
【０１１７】
[00117]一部の態様において、単数又は複数種類の生分解性ポリマー（例えばコラーゲン）は、マトリックスの１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖを構成する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量で存在する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックスの約０．０１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、又は約４０ｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。
【０１１８】
[00118]一部の態様において、インプラントは、湿らせると展性マトリックスになる。展性マトリックスは、骨欠損部位に適合する任意の所望形状に成形できるように構成される。一部の態様において、展性インプラントは、骨欠損部位などの手術部位に適合するように成形できる。マトリックスの形状は、マトリックスが配置される部位に合わせることができる。例えば、その形状は、小片(morsel)、プラグ、ピン、ペグ、円筒、ブロック、くさび、シート、ストリップ状などでありうる。“形状”という用語は、不確定な又は漠然とした形態又は形状（塊(lump)や特別な形態のないその他の固体塊の場合のような）とは対照的に、確定された又は正規の(regular)形態又は形状のことを言い、シート、プレート、ディスク、コア、チューブ、くさび、円筒などの材料の特徴である。これには、規則的な幾何学的形状から、不規則な、角のある(曲がった）、又は非幾何学的形状までの範囲の形態、又はこれらの特徴のいずれかを有する特徴の組合せが含まれる。一部の態様において、インプラントは手術部位に移植される前に展性になる。そのような態様では、医師は、移植前にインプラントを所望形状に成形し、インプラントを硬化又は乾燥させることができる。一部の態様において、インプラントはインビボで展性である。そのような態様においては、医師はインプラントを骨欠損部位に直接はめ込むことができる。インプラントは展性であり、骨欠損部位に圧入して骨欠損部位のすべての隙間を埋めるように設計される。一部の態様において、インプラントは湿らせると展性になり、骨欠損部位と接触している間展性を維持するように設計される。
【０１１９】
[00119]一部の態様において、展性マトリックスは、椎体間ケージの空隙内、又は椎間腔のケージの外側周囲に適合するように成形できる。
[00120]乾燥粘着塊は、様々な流体で湿らせるか又は水和することにより、展性及び成形可能インプラントにすることができる。一部の態様において、マトリックスは、無菌水、生理食塩水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、ＰＢＳ、血液、骨髄穿刺液、骨髄画分又はそれらの組合せで湿らせる。マトリックスを湿らせることができる流体の量は、約０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５〜約５０．０ｍｌなどである。
【０１２０】
[00121]一部の態様において、骨修復組成物は、ヒアルロン酸、セルロースエーテル(例えばカルボキシメチルセルロース)、コラーゲン、ゼラチン、オートクレーブ滅菌骨粉、骨誘導担体、全血、血液画分、骨髄穿刺液、濃縮骨髄穿刺液、及びそれらの混合物で水和される。血液画分の非制限的例は、血清、血漿、多血小板血漿、濃縮多血小板血漿、乏血小板血漿、及び濃縮乏血小板血漿などである。水和後、骨修復組成物はパテ又はペーストになるので、予定の形状に成形するか又は治癒を促進するような様式で骨欠損部に投与して骨欠損部に適合するように整えることができる。例えば、組成物は、２．５ｇのＤＢＭと骨膜粉の組合せあたり約２ｍｌの血液食塩水(saline blood)で水和できる。
【０１２１】
[00122]図２に、適切な流体で湿らせた、図１に示されているマトリックスを含むインプラント２０を示す。インプラント２０は、血液で湿らせたために赤色を呈し、円筒形の形状に成形されている。図３は、血液で湿らせ、球形に成形されたインプラント２０を示す。図４は、生理食塩水で湿らせたために白色を呈し、円筒形の形状に成形されたインプラント２０を示す。図５は、生理食塩水で湿らせ、球形に成形されたインプラント２０を示す。インプラント２０は、医師が成形する際にインプラントに亀裂が生じないように十分な量の血液で湿らせる。インプラント２０は、インプラントが全体に均一な性質を有するように均一に分散された生分解性ポリマー、無機粒子及びオキシステロールを有する。一部の態様において、インプラント２０は、一つ又は複数の成分の量が不均衡になった領域を含む。例えば、一部の態様において、インプラント２０は、インプラント２０の一つ又は複数の領域に増大した耐圧縮性を付与するために、比較的高濃度の無機粒子の領域を有していてもよい。
【０１２２】
[00123]一部の態様において、インプラントは、少なくとも骨及び／又は軟骨細胞の流入を可能にするように設計された多孔質マトリックスを含む。一部の態様において、マトリックスは、オキシステロールなどの活性薬を放出するようにも設計されている。“多孔質”とは、マトリックスが複数の孔を有することを意味する。マトリックスの孔は、インビボにおける３次元の組織形成過程を誘導するために、血液、その他の体液、及び前駆細胞及び／又は骨細胞及び／又は軟骨細胞の内部への流入を可能にするのに十分な大きさのサイズである。
【０１２３】
[00124]一部の態様において、マトリックスは複数の孔を含む。一部の態様において、孔の少なくとも１０％は最大孔径部分が約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである。一部の態様において、孔の少なくとも２０％は最大孔径部分が約５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルである。一部の態様において、孔の少なくとも３０％は最大孔径部分が約５０マイクロメートル〜約１５０マイクロメートルである。一部の態様において、孔の少なくとも５０％は最大孔径部分が約１０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである。一部の態様において、孔の少なくとも９０％は最大孔径部分が約５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルである。一部の態様において、孔の少なくとも９５％は最大孔径部分が約５０マイクロメートル〜約１５０マイクロメートルである。一部の態様において、１００％の孔は最大孔径部分が約１０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである。
【０１２４】
[00125]一部の態様において、マトリックスは、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％の多孔度を有する。孔は、細胞の内部成長、骨、軟骨及び／又は血管（脈管）組織の形成又は再構築を支援することができる。
【０１２５】
[00126]一部の態様において、オキシステロール、例えばＯｘｙ１３３は、固体又は半固体形のインプラントに投与される。固体又は半固体形のデバイスは、約１〜約２０００センチポアズ（ｃｐｓ）、１〜約２００ｃｐｓ、又は１〜約１００ｃｐｓの予め付与された(predosed)粘度を有しうる。様々な態様において、半固体又は固体インプラントは、約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇ又は約０．２０ｄＬ／ｇ〜約０．５０ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）によって示されるような分子量（ＭＷ）を有する生分解性ポリマーを含みうる。その他のＩＶ範囲は、約０．０５〜約０．１５ｄＬ／ｇ、約０．１０〜約０．２０ｄＬ／ｇ、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇ、約０．２０〜約０．３０ｄＬ／ｇ、約０．２５〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３０〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３５〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４０〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４５〜約０．５５ｄＬ／ｇ、約０．５０〜約０．７０ｄＬ／ｇ、約０．５５〜約０．６ｄＬ／ｇ、約０．６０〜約０．８０ｄＬ／ｇ、約０．７０〜約０．９０ｄＬ／ｇ、約０．８０〜約１．００ｄＬ／ｇ、約０．９０〜約１．１０ｄＬ／ｇ、約１．０〜約１．２ｄＬ／ｇ、約１．１〜約１．３ｄＬ／ｇ、約１．２〜約１．４ｄＬ／ｇ、約１．３〜約１．５ｄＬ／ｇ、約１．４〜約１．６ｄＬ／ｇ、約１．５〜約１．７ｄＬ／ｇ、約１．６〜約１．８ｄＬ／ｇ、約１．７〜約１．９ｄＬ／ｇ、又は約１．８〜約２．１ｄＬ／ｇなどであるが、これらに限定されない。
【０１２６】
[00127]一部の態様において、マトリックスは、約１×１０２〜約６×１０５ダイン／ｃｍ２、又は約２×１０４〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２、又は約５×１０４〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２の範囲の弾性率を有する。一部の態様において、マトリックスは固体又は半固体の形態である。
【０１２７】
[00128]一部の態様において、マトリックスは、約１．６ｇ／ｃｍ３〜約０．０５ｇ／ｃｍ３の密度を有する。一部の態様において、マトリックスは、約１．１ｇ／ｃｍ３〜約０．０７ｇ／ｃｍ３の密度を有する。例えば、密度は、約１ｇ／ｃｍ３未満、約０．７ｇ／ｃｍ３未満、約０．６ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満、又は約０．１ｇ／ｃｍ３未満でありうる。
【０１２８】
[00129]一部の態様において、マトリックスの直径又は対角線は、１ｍｍ〜５０ｍｍの範囲でありうる。一部の態様において、マトリックスの直径又は対角線は、１ｍｍ〜３０ｍｍ、又は５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲でありうる。この大きさは、内視鏡カニューレに適合するのに十分な小ささであるが、大きい骨欠損（例えば骨軟骨欠損）を充填するのに必要なマトリックスの数を最小限にするのに十分な大きさである。一部の態様において、手術時、外科医は、マトリックスをオキシステロールに浸し、組織又は骨欠損に適合する所望の形状に成形できる。
【０１２９】
[00130]一部の態様において、オキシステロールは、多孔質の内部によってマトリックス内に保持されうる。内部が多孔質であるため、本明細書中で説明した通り、オキシステロールをマトリックスに組み込むと、オキシステロールはマトリックス全体に満遍なく分布する。
【０１３０】
[00131]一部の態様において、オキシステロールはマトリックスの内部に保持され、マトリックスが時間と共に分解するにつれてマトリックスの周辺環境（例えば、骨欠損、骨軟骨欠損など）に放出される。
【０１３１】
[00132]一部の態様において、採取された骨細胞及び／又は骨組織、例えば、皮質骨、自家骨、同種骨及び／又は異種骨をマトリックスに播種してもよい。一部の態様において、採取された軟骨細胞及び／又は軟骨組織（例えば、自家、同種、及び／又は異種軟骨組織）をマトリックスに播種してもよい。例えば、標的組織部位への挿入前に、マトリックスを、移植片の骨組織／細胞、通常、患者から吸引した骨組織／細胞で、３：１、２：１、１：１、１：３又は１：２の体積比で湿らせることができる。用意されたマトリックスに骨組織／細胞を染み込ませ、マトリックスを手又は機械で混練することにより、柔軟で凝集性の稠度が得られるので、これをその後骨欠損に充填することができる。一部の態様において、マトリックスは、移植部位における正確な留置と保持を可能にする展性かつ非水溶性の担体を提供する。一部の態様において、採取された骨及び／又は軟骨細胞は、オキシステロールと混合してマトリックス内部に播種されてもよい。
【０１３２】
治療法
[00133]一部の態様において、インプラントは、生分解性ポリマー、無機粒子及び骨形成を促進するためのオキシステロール、例えばＯｘｙ１３３を含む。使用中、Ｏｘｙ１３３は骨状態に対する治療を提供する。Ｏｘｙ１３３は、骨形成、骨芽細胞分化、骨形態形成及び／又は骨増殖を促進する。この治療薬は、開放骨折及び癒着不能のリスクの高い骨折を治療するため、及び脊髄障害のある対象に投与できる。すなわち、Ｏｘｙ１３３は、脊椎固定を誘導でき、変性円板疾患や腰椎又は頸椎を冒す関節炎の治療に役立ちうる。
【０１３３】
[00134]一部の態様において、耐圧縮性インプラントは、まずマトリックスを湿らせてインプラントに展性及び成形可能性を付与することにより、投与される。インプラントは、様々なサイズ、形状及び構造(configuration)に成形できる。インプラントのサイズ、形状及び構造を決定する上で考慮に入れられるいくつかの要因がある。例えば、サイズ及び形状とも、移植に選ばれた標的部位におけるインプラントの配置を容易にすることができる。さらに、系（インプラント）の形状及びサイズは、移植後にインプラントが動くのを最少化又は防止するように選ばれるべきである。様々な態様において、インプラントは、ロッド様又はフィルムもしくはシートのような平面状（例えばリボン様）などに成形することができる。柔軟性は、デバイスの留置を容易にするために考慮に入れるのがよい。
【０１３４】
[00135]Ｏｘｙ１３３で処置された間葉幹細胞は骨芽細胞分化を増大した。従って、一部の態様において、Ｏｘｙ１３３を含むマトリックスを間葉幹細胞と共に脊椎部位に移植すると、骨芽細胞分化を通じて骨成長が誘導される。骨膜組織は、通常の骨折修復過程の早期に関与する一つの組織タイプであり、様々な細胞タイプ（例えば間葉幹細胞）及び骨折修復に必要な骨成長因子を動員できる。従って、一部の態様において、骨膜組織は、脱灰骨組成物中の間葉幹細胞及び／又は成長因子の供給源として利用される。
【０１３５】
[00136]一部の態様において、Ｏｘｙ１３３を含むインプラントは、患者の手術部位に移植又は直接注入できる。一部の態様において、インプラントは、Ｏｘｙ１３３をデポーの形態で放出するように設計される。様々な態様において、複数のデポー（例えばペレット）が手術部位に投与できる。一部の態様において、複数のマトリックスが提供され（例えばキットで）、手術部位に投与されて、骨成長のために必要な部位を三角形に包囲する(triangulate)及び／又は取り囲む。様々な態様において、複数のマトリックスは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のデポーを含む。一部の態様においては、可塑剤を使用してガラス転移温度を下げると、インプラントの安定性に影響を及ぼすことができる。
【０１３６】
[00137]放射線マーカーをインプラントに含めることにより、使用者はインプラントを患者の標的部位に正確に配置することが可能になる。これらの放射線マーカーは、使用者が部位におけるインプラントの移動及び分解を経時的に追跡することも可能にする。この態様において、使用者は、多数の画像診断法のいずれかを使用して、インプラントを部位に正確に配置できる。そのような画像診断法は、例えばＸ線イメージング又は蛍光透視法などである。そのような放射線マーカーの例は、セラミックス、バリウム、リン酸(phosphate)、ビスマス、ヨウ素、タンタル、タングステン、及び／又は金属ビーズもしくは粒子などであるが、これらに限定されない。様々な態様において、放射線マーカーは、球状であるか又はインプラントを囲むリングでありうる。組成物中のセラミックも放射線マーカーとして使用できる。
【０１３７】
[00138]一部の態様において、オキシステロールを含むインプラントは、医療処置の必要性に応じて成形され、“カニューレ”又は“針”を通じて送り込まれることによって標的部位に投与できる。カニューレ又は針は、送達デバイス（例えば、注射器、銃式送達デバイス、又はインプラントを標的器官もしくは解剖学的領域に送達するのに適切な任意の医療デバイス）の一部である。デバイスのカニューレ又は針は、患者への身体的及び精神的外傷を最小限にするように設計されている。
【０１３８】
生分解性ポリマー
[00139]一部の態様において、マトリックスは、例えばコラーゲンなどの生分解性ポリマーを含む。一部の態様において、生分解性ポリマーは架橋されている。コラーゲンの例は、ヒト又はヒト以外（ウシ、ヒツジ、魚、及び／又はブタ）のコラーゲン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルギネートのほか、組換えコラーゲン又はそれらの組合せなどである。適切なコラーゲンの例は、ヒトコラーゲンＩ型、ヒトコラーゲンII型、ヒトコラーゲンIII型、ヒトコラーゲンIV型、ヒトコラーゲンＶ型、ヒトコラーゲンVI型、ヒトコラーゲンVII型、ヒトコラーゲンVIII型、ヒトコラーゲンIX型、ヒトコラーゲンＸ型、ヒトコラーゲンXI型、ヒトコラーゲンXII型、ヒトコラーゲンXIII型、ヒトコラーゲンXIV型、ヒトコラーゲンXV型、ヒトコラーゲンXVI型、ヒトコラーゲンXVII型、ヒトコラーゲンXVIII型、ヒトコラーゲンXIX型、ヒトコラーゲンXXI型、ヒトコラーゲンXXII型、ヒトコラーゲンXXIII型、ヒトコラーゲンXXIV型、ヒトコラーゲンXXV型、ヒトコラーゲンXXVI型、ヒトコラーゲンXXVII型、及びヒトコラーゲンXXVIII型、又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。コラーゲンは、さらに、上記コラーゲン型のいずれかのヘテロ−及びホモ−三量体も含みうる。一部の態様において、コラーゲンは、ヒトコラーゲンＩ型、ヒトコラーゲンII型、ヒトコラーゲンIII型のヘテロ−又はホモ−三量体、又はそれらの組合せを含む。様々な態様において、コラーゲンは架橋されていてもよい。
【０１３９】
[00140]一部の態様において、マトリックスは、インプラント市場から入手できるコラーゲン含有生体材料を含む。これは骨欠損部に配置すると足場を提供し、その周囲に患者の新しい骨及び／又は軟骨が成長し、標的部位が治癒するにつれて徐々に担体マトリックスと置き換わる。適切な担体マトリックスの例は、ＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）マトリックス（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．社製、テネシー州メンフィス）；ＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）パテ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．社製、テネシー州メンフィス）；Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｐｏｎｇｅ（“ＡＣＳ”）（Ｉｎｔｅｇｒａ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、ニュージャージー州プレイズボロ）；ヒドロキシアパタイトで被覆されたウシ皮膚コラーゲン線維、例えばＨｅａｌｏｓ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ社販売、米国）；コラーゲンスポンジ、例えばＨｅｍｏｓｔａｇｅｎｅ（登録商標）（Ｃｏｌｅｔｉｃａ  Ｓ  Ａ社販売、フランス）又は例えばＨｅｌｉｓａｔ（登録商標）（Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．社販売、米国）；及びＣｏｌｌａｇｒａｆｔ（登録商標）  Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔ  Ｍａｔｒｉｘ（Ｚｉｍｍｅｒ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．社製、インディアナ州ウォーソー）などであるが、これらに限定されない。
【０１４０】
[00141]一部の態様において、コラーゲンは、可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン線維の両方を含有する。可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン線維は、まず別個に製造さた後、混合することができる。可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン線維とも、ヒト、ウシ、ヒツジ、魚、又はブタ源を含む様々な供給源から誘導できる。
【０１４１】
[00142]一定の態様において、マトリックスは、不溶性コラーゲン線維をマトリックスの０．０４ｇ／ｃｃ〜０．１ｇ／ｃｃのレベルで、可溶性コラーゲンをマトリックスの０．０１ｇ／ｃｃ〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルで含む成形可能な組成物を含む。他の態様において、そのような組成物は、不溶性コラーゲン線維をマトリックス中に約０．０５〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルで、可溶性コラーゲンをマトリックス中に約０．０２〜約０．０５ｇ／ｃｃのレベルで含む。一般に、マトリックスは、マトリックス材料の所望の取扱い特性及びインプラント特性に有益に寄与するために、可溶性コラーゲンの量に少なくとも等しいかそれより多い量（重量パーセント）の不溶性コラーゲン線維を含む。一部の態様において、コラーゲン性マトリックスは、４：１〜１：１、さらに有益には約７５：２５〜約６０：４０の重量比で存在する不溶性コラーゲン線維と可溶性コラーゲンを含む。他の態様において、マトリックスは、約７５：２５〜約６５：３５、一つの特別な態様においては約７０：３０の重量比の不溶性コラーゲン線維と可溶性コラーゲンを含みうる。
【０１４２】
[00143]一部の態様において、マトリックスは生分解性のポリマー性又は非ポリマー性材料を含む。一部の態様において、マトリックスは、オキシステロールの即時放出、又は持続放出を提供できる生分解性バイオポリマーを含みうる。例えば、生分解性ポリマーはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を含む。一部の態様において、マトリックスは、一つ又は複数のポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）複合体、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ゼラチン、加水分解ゼラチン、加水分解ゼラチンの画分、エラスチン、デンプン、アルファー化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンＥ類似体、例えばアルファートコフェリルアセテート、ｄ−アルファートコフェリルスクシネート、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はＬ−ラクチド、カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー（多活性）、メタクリレート、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロックコポリマー、ＰＯＥ、ＳＡＩＢ（スクロース・アセテート・イソブチレート）、ポリジオキサノン、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ＭＭＡとＮ−ビニルピロリドン、ポリアミド、オキシセルロース、グリコール酸とトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリエステルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリメチルメタクリレート、シリコーン、ヒアルロン酸、キトサン、又はそれらの組合せを含みうる。
【０１４３】
[00144]一部の態様において、インプラントは完全に生分解性でなくてもよい。例えば、デバイスは、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性エラストマー性オレフィン、コポリエステル、及びスチレン性熱可塑性エラストマー、スチール、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、金属合金（非鉄金属含量が高く鉄の相対割合が低い）、炭素デバイス、ガラスデバイス、プラスチック、セラミック、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）又はそれらの組合せを含みうる。典型的には、これらのタイプのマトリックスは、一定量の時間の後、除去する必要があろう。
【０１４４】
[00145]一部の態様において、インプラントは、生分解性ポリマーを含む。その場合、少なくとも一つの生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ε−カプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（エステルアミド）又はそれらの組合せの一つ又は複数を含む。一部の態様において、オキシステロールは生分解性ポリマー中に封入される。
【０１４５】
[00146]一部の態様において、マトリックスは、約１５，０００〜約１５０，０００Ｄａ又は約２５，０００〜約１００，０００ＤａのＭＷを有する一つ又は複数のポリマー（例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡなど）を含む。
【０１４６】
[00147]一部の態様において、インプラントは、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして、ｗｔ％で、約９９．５％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、３５％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は約５％の少なくとも一つの生分解性材料を含む。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして、約０．１％〜約２０％の範囲を構成する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして、約０．１％〜約１５％の範囲を構成する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして、１４％、１３％、１２％、１１％、９％、８％、７％、６％、又は５％を構成する。
【０１４７】
[00148]一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量で存在する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックスの約０．０１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、又は約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。
【０１４８】
[00149]マンニトール、トレハロース、デキストラン、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧがポリマーの可塑剤として使用できる。一部の態様において、ポリマー及び／又は可塑剤も、所望の放出プロフィールを提供するためにインプラント上に被覆されてもよい。一部の態様において、被覆厚は、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ミクロンの薄さから、インプラントからのオキシステロールの放出を遅延させるためにより厚いコーティングの６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ミクロンまでの厚さでありうる。一部の態様において、インプラント上のコーティングの範囲は、インプラントからの放出を遅延させるために、約５ミクロン〜約２５０ミクロン又は約５ミクロン〜約２００ミクロンの範囲である。
【０１４９】
[00150]耐圧縮性は、脛骨プラトー骨折、寛骨臼欠損、長骨粉砕骨折、口腔顎顔面欠損、脊椎固定術、及び軟骨下欠損などの多くの組織工学用途に必要とされる。耐圧縮性マトリックスは、新しく形成される骨の適切な体積（大きさ）を促進するのに役立つ。
【０１５０】
[00151]一部の態様において、マトリックスは、マトリックスが、力が印加された場合に、細長い粒子が配合されていないマトリックスと比較して、サイズの減少又は密度の増大に抵抗する場合に耐圧縮性である。様々な態様において、マトリックスは、力がマトリックスに印加された場合に、一方向又は全方向に、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上圧縮に抵抗する。
【０１５１】
[00152]一部の態様において、インプラントは、二つ以上の次元又は方向で圧縮に耐えることができる。一部の態様において、インプラントは任意の次元又は方向で圧縮に耐える。一部の態様において、インプラントは、任意の一方向に約３０％を超えて、任意の一方向に約２０％を超えて、任意の一方向に１０％を超えて、又は任意の一方向に５％を超えて圧縮されない。
【０１５２】
[00153]一部の態様において、前述のインプラントの耐圧縮性の程度は、インビボで少なくとも約３０日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約５０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約７５日間、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１５０日間又は少なくとも約１８０日間維持される。一部の態様において、インプラントは、約５日間、１０日間、１５日間、２０日間、２５日間、３０日間、３５日間、４０日間、４５日間、５０日間、５５日間、６０日間、６５日間、７０日間、７５日間、８０日間、８５日間、９０日間、９５日間、１００日間、１０５日間、１１０日間、１１５日間、１２０日間、１２５日間、１３０日間、１３５日間、１４０日間、１４５日間、１５０日間、１５５日間、１６０日間、１７０日間、１７５日間、１８０日間、又はそれらの間の任意の数値の期間、耐圧縮性を維持する。
【０１５３】
無機粒子
[00154]一部の態様において、マトリックスは、例えばセラミックスなどの無機粒子を含む。一部の態様において、マトリックス中の粒子は、再吸収可能なセラミック、骨、合成分解性ポリマー、ヒアルロン酸、キトサン又はそれらの組合せを含む。一部の態様において、粒子は、皮質骨、海綿骨、及び／又は皮質海綿骨、同種骨、異種骨、又は遺伝子組換え骨の組織を含む。骨成分は、完全灰化(fully mineralized)でも、又は部分もしくは完全脱灰でも、又はそれらの組合せでもよい。骨成分は、完全灰化又は部分もしくは完全脱灰骨から成りうる。
【０１５４】
[00155]一部の態様において、マトリックスは、再吸収可能なセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、バイオガラス、硫酸カルシウムなど）、チロシン誘導ポリカーボネートのポリ（ＤＴＥ−コ−ＤＴ  カーボネート）（アミノ酸のチロシンを介した側基は、エチルエステル（ＤＴＥ）か又は遊離カルボキシレート（ＤＴ）か又はそれらの組合せのいずれかである）を含みうる。
【０１５５】
[00156]一部の態様において、マトリックスは、無機材料、例えば無機セラミック及び／又は骨代替材料を含有しうる。無機材料又は骨代替材料の例は、アラゴナイト、ダーライト(dahlite)、カルサイト、ブラッシュ石、非晶質炭酸カルシウム、バテライト、ウェッデル石、フーウェル石、スツルバイト、尿酸塩、フェリハイドレート(ferrihydrate)、フランコライト、モノヒドロカルサイト、マグネタイト、針鉄鉱、象牙質、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リンケイ酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アルファーリン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸テトラカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸オクタカルシウム、ＢＩＯＧＬＡＳＳＴＭフルオロアパタイト、クロルアパタイト、マグネシウム置換リン酸三カルシウム、炭酸ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイトの置換形（例えば、骨から誘導されたヒドロキシアパタイトは、フッ化物、塩化物、マグネシウム、ナトリウム、カリウムなどの他のイオンで置換されうる）、又はそれらの組合せもしくは誘導体などであるが、これらに限定されない。
【０１５６】
[00157]一部の態様において、例えばリン酸カルシウムなどの無機セラミックをマトリックスに含めることにより、無機セラミックは新しい骨を沈着させようとする細胞へのカルシウム及びリン酸塩の局所的供給源として働く。無機セラミックはマトリックスに対して耐圧縮性及び耐荷重特性も提供する。
【０１５７】
[00158]一部の態様において、マトリックス中の無機粒子は、リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを約８０：２０〜約９０：１０の比率で含む。一部の態様において、マトリックス中の無機粒子は、リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを約７０：３０〜約９５：５の比率で含む。一部の態様において、マトリックス中の無機粒子は、リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む。
【０１５８】
[00159]一部の態様において、インプラントは、その中に配合された脱灰骨材料を含有できる。脱灰骨材料は、脱灰された骨、粉末、チップ、三角柱、球体、立方体、円筒形、破片、ファイバー、又は不規則もしくはランダム形状を有するその他の形状を含みうる。これらには、例えば、“実質的に脱灰された”、“部分的に脱灰された”又は“完全に脱灰された”皮質骨及び海綿骨が含まれうる。これらには、表面脱灰、すなわち骨構造物の表面は実質的に脱灰、部分脱灰、又は完全脱灰されているが、骨構造物の体部は完全灰化されているのも含まれる。一部の態様において、被覆は何らかの完全灰化された骨材料を含みうる。骨材料の形状(configuration)は、例えば米国特許第５，８９９，９３９号に記載されているように、全骨の粉砕、切削、切断又は機械加工によって得ることができる。
【０１５９】
[00160]一部の態様において、インプラントは、繊維の平均長対平均厚の比又はアスペクト比が約５０：１〜約１０００：１の細長い脱灰骨繊維を含む。全体の外観では、細長い脱灰骨繊維は、糸、細片、又は薄シートの形態でありうる。細長い脱灰骨繊維は、実質的に線状の外観のこともあれば、又はバネのように螺旋巻きになっていることもある。一部の態様において、細長い脱灰骨繊維は、例えば、線状、蛇行、又は湾曲形状を含む不規則形状である。しかしながら、細長い骨繊維は、特別の態様にとって望ましい場合、元の無機分の一部が保持されるように脱灰することもできる。
【０１６０】
[00161]一部の態様において、インプラントは、細長い脱灰骨繊維及びチップを含む。一部の態様において、インプラントは完全脱灰された繊維及び表面脱灰されたチップを含む。一部の態様において、繊維対チップ又は粉末の比率は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５の繊維対約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、又は７０のチップである。
【０１６１】
[00162]一部の態様において、生体適合性材料は、３０：６０の比率の脱灰骨マトリックス繊維と脱灰骨マトリックスチップを含む。一部の態様において、生体適合性材料は、２５：７５〜約７５：２５の繊維対チップの比率の脱灰骨マトリックス繊維と脱灰骨マトリックスチップを含む。
【０１６２】
[00163]一部の態様において、マトリックスは耐圧縮性を提供する無機粒子を含む。一部の態様において、粒子は、マトリックスの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は約９５重量％を構成する。一部の態様において、粒子は主に任意の形状である（例えば、円形、球形、細長形、粉末、チップ、繊維、円筒形など）。一部の態様において、マトリックスは、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機粒子を含む。一部の態様において、マトリックスは、マトリックスの約５０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量の無機粒子を含む。一部の態様において、マトリックスは、マトリックスの５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、又は７９重量％の無機粒子を含む。
【０１６３】
[00164]一部の態様において、無機粒子は、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の量で存在する。一部の態様において、無機粒子は、マトリックスの約０．０１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。一部の態様において、無機粒子は、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、又は約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。
【０１６４】
[00165]一部の態様において、粒子の多孔度は０〜５０％を含み、一部の態様において、粒子の多孔度は５％〜２５％を含む。一部の態様において、粒子は互いに絡み合ってはいないが、互いに接触しており、各粒子の一部がマトリックス中で重なり合って耐圧縮性を提供している。一部の態様において、粒子の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上がマトリックス中で互いに重なり合っている。
【０１６５】
[00166]一部の態様において、粒子はマトリックス全体の領域に分布している。他の態様において、粒子はマトリックス全体に一様に又は均一に分布している。他の態様において、粒子はマトリックス全体に不均一に分布している。一部の態様において、粒子は分散剤を用いてマトリックス中に分散されうる。他の態様において、粒子はポリマー中で撹拌できるので、粒子は機械的撹拌によって所望の分布（例えばランダム又は均一）に達するまでマトリックス中に分配される。
【０１６６】
[00167]一部の態様において、採取された骨細胞及び／又は骨組織、例えば皮質骨、自家骨、同種骨及び／又は異種骨をマトリックスに播種してもよい。一部の態様において、採取された軟骨細胞及び／又は軟骨組織（例えば、自家、同種、及び／又は異種軟骨組織）をマトリックスに播種してもよい。例えば、標的組織部位への挿入前に、マトリックスを、移植片の骨組織／細胞、通常、患者から吸引した骨組織／細胞で、３：１、２：１、１：１、１：３又は１：２の体積比で湿らせることができる。用意されたマトリックスに骨組織／細胞を染み込ませ、マトリックスを手又は機械で混練することにより、柔軟で凝集性の稠度が得られるので、これをその後骨欠損に充填することができる。一部の態様において、マトリックスは、移植部位における正確な留置と保持を可能にする展性かつ非水溶性の担体を提供する。一部の態様において、採取された骨及び／又は軟骨細胞は、スタチンと混合してマトリックス内部に播種されてもよい。
【０１６７】
[00168]一部の態様において、組織は、マトリックスの移植後約１ヶ月〜約６ヶ月以内に少なくとも約５０パーセント程度までマトリックスに浸潤する。一部の態様において、マトリックスの移植後約２〜３ヶ月以内に、マトリックスの約７５パーセントが組織に浸潤される。一部の態様において、マトリックスは、マトリックスの移植後約６ヶ月以内に実質的に（例えば約９０パーセント以上）組織に浸潤又は包含される。一部の態様において、マトリックスは、移植後約９〜１２ヶ月以内に、組織に完全に浸潤又は包含される。
【０１６８】
膨張相
[00169]一部の態様において、インプラントは、インプラントの膨潤を促進するために、例えば膨張相などの材料を含みうる。膨張相は、流体（例えば、生理食塩水、水、体液など）を取り込むと膨潤するポリマーを含むので、インプラントの体積が増大する。これによってインプラントは長期間所定の位置にさらに保持される。
【０１６９】
[00170]一部の態様において、膨張相は、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして約０．１％〜約２０％の範囲を構成する。一部の態様において、生分解性ポリマーは、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして約０．１％〜約１０％の範囲を構成する。一部の態様において、膨張相は、マトリックス又はインプラントの全重量を基にして０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％を構成する。
【０１７０】
[00171]一部の態様において、膨張相は、流体（水、生理食塩水、体液など）と接触すると膨潤するポリマー、モノマー、デンプン、ガム、ポリ（アミノ酸）又はそれらの組合せを含む。様々な態様において、膨潤する量は、５〜１００パーセント、５〜４０パーセント、又は５〜２０パーセントの範囲でありうる。最大膨潤に達するまでの時間は、インプラントの位置及び所望の性質に応じて変動しうる。実際、最大膨潤に達する時間は、５日、３日、２日以内、又は２４時間以内に起こりうる。
【０１７１】
[00172]適切な膨潤材料は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩、カーボポール(Carbopol)、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシ−エチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ５５０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００、又はそれらの組合せなどでありうる。一部の態様において、膨張相はゲル化ポリマーを含む。例えば、セルロースポリマー、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アクリルポリマー及びコポリマー、例えばアクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーなど；又はそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。
【０１７２】
[00173]膨張相が含みうる膨潤材料の非制限的リストは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、親水性コモノマー、例えばＡＭＰＳで変性されたＰＶＡ、急速架橋基、例えばＮＡＡＡＤＡで変性されたＰＶＡ、ポリビニルピロリン（ＰＶＰ）で変性されたＰＶＡ、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルエーテル）、ＰＶＡとＰＥＧのコポリマー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧとＰＰＧのコポリマー、ＰＶＡ又はＰＰＧのコポリマー、ポリアクリロニトリル、ヒドロコロイド、例えば寒天、アルギネート、コラーゲン、エラスチン、キチン、キトサン、ゼラチン、糖、マンニトールなどを含む。様々な態様において、膨潤材料は、例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−アクリル酸）−ポリ（Ｌ−乳酸）（ＮＡＬ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）コポリマー又はポリマー（ブロックコポリマー及び末端官能化ポリマーを含む）などの他のポリマーにグラフトされたポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、感熱性ポリ（２−エトキシエチルビニルエーテル）及び／又はポリ（ヒドロキシエチルビニルエーテル）及び／又は（ＥＯＶＥ２００−ＨＯＶＥ４００）を含有する複合材料又はコポリマー（そのゾル−ゲル転移温度は２０．５℃である）などである。膨潤材料は、様々な態様において、オキシステロールの組織及び／又は滑膜腔への放出を制御するために使用できる。
【０１７３】
[00174]一部の態様において、膨張相はヒアルロン酸を含む。一部の態様において、膨張相はグリコサミノグリカンを含む。グリコサミノグリカンの非制限的例は、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、及びヒアルロナンなどである。一部の態様において、膨張相は、マンニトール、ＰＥＧ、アルギン酸マグネシウム又はグリセロールを含む。
【０１７４】
[00175]ポリマーは、架橋された、架橋されていない、又は軽度に架橋された親水性ポリマーでありうる。これらのポリマーは、非イオン性、カチオン性、双性（両性）イオン性、又はアニオン性でありうるが、様々な態様において、膨潤性ポリマーはカチオン性又はアニオン性である。様々な態様において、膨潤性ポリマーは、多数の酸官能基、例えばカルボン酸基又はその塩などを含有しうる。本発明での使用に適切なそのようなポリマーの例は、重合可能な、酸含有モノマー、又は重合後に酸基に変換できる官能基を含有するモノマーから製造されるものを含む。そのようなポリマーの例には、多糖類を基にしたポリマー、例えばカルボキシメチルデンプン及びセルロース、及びポリ（アミノ酸）ポリマー、例えばポリ（アスパラギン酸）も含まれる。いくつかの非酸モノマーも、通常は少量、吸収性ポリマーの製造に含まれることがある。そのような非酸モノマーは、例えば下記種類の官能基：カルボン酸又はスルホン酸エステル、ヒドロキシル基、アミド基、アミノ基、ニトリル基、第四級アンモニウム塩基、及びアリール基（例えばフェニル基、例えばスチレンモノマーから誘導されたもの）を含有するモノマーなどである。その他の可能性ある非酸モノマーは、不飽和炭化水素、例えばエチレン、プロピレン、１−ブテン、ブタジエン、又はイソプレンなどである。
【０１７５】
[00176]一部の態様において、膨張相は、水性流体中での水和後、自由に浸透性になれる物質を含む。そのような物質は、多糖類、例えばゼラチン、サッカロース、ソルビトール、マンナン、ジャルロン酸(jaluronic acid)、ポリアミノ酸、ポリアルコール、ポリグリコールなどを含む。上記に加えて、膨潤性ポリマーは、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、及び固着防止剤などの追加の賦形剤も含みうる。例えば、膨張相は、さらに、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、又は二酸化チタンを含みうる。
【０１７６】
[00177]様々な態様において、膨張相材料の粒径分布は、約１０マイクロメートル、１３マイクロメートル、８５マイクロメートル、１００マイクロメートル、１５１マイクロメートル、２００マイクロメートル及びこれらの間のすべての部分範囲でありうる。一部の態様において、粒子の少なくとも７５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも８５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも９５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、すべての粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも７５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも８５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも９５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、すべての粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。
【０１７７】
マトリックスの製造法
[00178]一部の態様において、マトリックスは、インプラントの全重量を基にして約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーを含む耐圧縮性マトリックスを形成し；そしてオキシステロールをマトリックス上にインプラントの全重量を基にして約５ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量で添加し、その場合にオキシステロールはマトリックス上に凍結乾燥されることによって製造される。一部の態様において、オキシステロールがマトリックス上に凍結乾燥される前に、オキシステロールはエタノール中に溶解される及び／又はインプラントは架橋される。一部の態様において、オキシステロールはマトリックス上に凍結乾燥(lyophilization)によって凍結乾燥(freeze-dried)される。
【０１７８】
[00179]一部の態様において、マトリックスはスラリーを形成する。多孔質セラミック粒子が混合物に添加されてインプラントを形成する。多孔質セラミック粒子は、インプラントの全重量を基にして約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量である。一部の態様において、マトリックスは、乾燥、硬化(hardened又はcured)されてインプラントを形成する。
【０１７９】
[00180]一部の態様では、インプラントの製造において、マトリックス材料（例えばコラーゲン）を無機粒子と混合し、次いでオキシステロールを凍結乾燥によってマトリックス材料に添加する。一部の態様において、次に液体をマトリックスに加えて材料を湿らせ、パテ又はペーストを形成させる。任意の適切な液体、例えば、水、食塩溶液（例えば生理食塩水）、糖溶液、プロトン性有機溶媒、又は液体ポリヒドロキシ化合物、例えばグリセロール及びグリセロールエステル、又はそれらの混合物などの水性調製物が使用できる。液体は、例えば成形操作前の混合組成物の約５〜約７０重量パーセントを構成しうる。湿らせると、インプラントは成形可能になるので、医師は手で成形することができる。
【０１８０】
[00181]製造の一態様において、コラーゲン混合物を、無機粒子、オキシステロール及び液体、望ましくは水性調製物と混合して、成形可能な凝集塊にすることができる。過剰の液体は、任意の適切な手段、例えば凝集塊を液体透過性の金型又は型に適用し、過剰の液体を流出させることによって除去できる。
【０１８１】
[00182]一部の態様において、インプラントは、無機粒子、ポリマー及びオキシステロールを粘着塊が形成されるまで混合することによって形成される。一部の態様において、無機粒子、ポリマー及びオキシステロールは、湿らせて混合シリンジ又はデバイス中で混合される。
【０１８２】
[00183]一部の態様において、ポリマー、無機粒子及び／又はオキシステロールの混合物は成形されてインプラントの形態を取る。成形（一部の場合においてはマトリックスへの圧縮力の印加も含む）の前、最中又は後に、生分解性ポリマーは、一つ又は複数の追加操作、例えば加熱、凍結乾燥及び／又は架橋に付すことができる。これに関し、架橋は、形成されたマトリックスの強度を改良するために使用することができる。あるいは、マトリックスの表面を架橋して多孔質内部の孔径を縮減することにより、多孔質内部より低透過性及び／又は低多孔質のマトリックス外面を形成させることもできる。架橋は、例えば、化学反応、放射エネルギー（例えば、ＵＶ光又はマイクロ波エネルギー）などのエネルギーの印加、乾燥及び／又は加熱及び色素媒介光酸化；脱水熱処理；酵素処理又はその他によって達成できる。
【０１８３】
[00184]一部の態様において、化学架橋剤が使用される。適切な架橋剤の例は、二官能性又は多官能性反応基を含有し、マトリックスと反応する架橋剤を含む。化学架橋は、マトリックス材料を化学架橋剤に暴露する（化学架橋剤の溶液と接触させるか又は化学架橋剤の蒸気に暴露する）ことによって導入できる。この接触又は暴露は、成形操作の前、最中又は後に実施できる。いずれにしても、得られた材料は次に、最終の移植可能マトリックスの性能又は容認性のために必要又は所望であれば、洗浄して実質的にすべての残留量の化学架橋剤を除去することができる。
【０１８４】
[00185]適切な化学架橋剤は、モノ−及びジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド及びホルムアルデヒド；ポリエポキシ化合物、例えばグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル及びその他のポリエポキシ及びジエポキシグリシジルエーテル；なめし剤、例えば多価金属酸化物、例えば二酸化チタン、二酸化クロム、二酸化アルミニウム、ジルコニウム塩のほか、有機タンニン及びその他の植物由来フェノール性酸化物；カルボキシル基のエステル化の後、ヒドラジドと反応させてコラーゲン中に活性化アシルアジド官能基を形成させるための化学薬品；ジシクロヘキシルカルボジイミド及びその誘導体ならびにその他のヘテロ二官能性架橋剤；ヘキサメチレンジイソシアネートなど；及び／又はグルコースを含む糖もマトリックス材料を架橋する。
【０１８５】
[00186]一部の態様において、マトリックスは、オキシステロールをコラーゲンなどのポリマースラリーと混合し、成形金型に注入することによって形成される。複合材料の混合物は凍結乾燥され、おそらくは化学架橋されて、最終の所望形状に切断される。一部の態様において、マトリックスは、コラーゲンなどのポリマースラリーを成形金型に注入することによって形成される。オキシステロールは、その後エタノール中に溶解された後、凍結乾燥され、そしておそらくはポリマー上に化学架橋される。
【０１８６】
[00187]一部の態様において、オキシステロールは可溶化されて生分解性ポリマーと混合される。一部の態様において、オキシステロールは、有機溶媒（すなわちエタノール）中で、又は任意に共溶媒（すなわちＰＥＧ）と共に可溶化される。有機溶媒の適切な例は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸又はそれらの組合せなどである。一部の態様において、オキシステロールは、溶媒と２５：７５〜７５：２５の比率で混合できる。一部の態様において、オキシステロールは溶媒と５０：５０の比率で混合されて、オキシステロールの溶液又は懸濁液を形成する。次に、これをポリマーマトリックス又はセラミック粒子に添加できる。
【０１８７】
[00188]例えば、オキシステロールがＯｘｙ１３３の場合、これは水にごくわずかにしか溶けないか又は不溶性である。Ｏｘｙ１３３は、非水性溶媒、例えばエタノール中で可溶化できるので、溶液又は懸濁液中に混合することができる。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３は、Ｏｘｙ１３３と溶媒をフィルター（例えば０．２２ミクロン）に通すことによってろ過できる。これによって細菌及びその他の大型粒子を組成物から除去できる。組成物に使用されるＯｘｙ１３３は、溶媒及びその他の賦形剤と混合する前に微粉化できる。様々な態様において、Ｏｘｙ１３３の粒径は、約１ミクロン〜２５０ミクロンの範囲でありうる。一部の態様において、Ｏｘｙ１３３は約５ミクロン〜約１００ミクロン又は約２０〜５０ミクロンの粒径を有しうる。溶液又は懸濁液中のＯｘｙ１３３は、生分解性ポリマー及び／又はセラミック粒子のスラリーに添加でき、混合された後、任意に乾燥されてもよい。
【０１８８】
[00189]インプラントは、標的組織部位の骨及び／又は軟骨を修復するために使用できる。例えば、傷害、手術の過程でもたらされる欠損、感染、悪性疾患又は発生奇形に由来する骨及び／又は軟骨の修復である。インプラントは、様々な整形外科的処置、歯周処置、神経外科的処置、口腔及び顎顔面の外科的処置、例えば、単純及び／又は複雑骨折及び／又は癒着不能骨折の修復；外固定及び／又は内固定；関節固定術などの関節再建；一般的な関節形成術；股関節のカップ関節形成術；大腿骨及び上腕骨頭置換術；大腿骨頭表面置換術及び／又は関節全置換術；脊柱の修復（脊椎固定術及び内固定を含む）；腫瘍手術、例えば欠損充填；椎間板切除；椎弓切除；脊髄腫瘍の切除；前頸部及び胸部手術；脊髄損傷の修復；脊柱の側彎、前彎及び後彎の処置；骨折の顎間固定；おとがい形成術；顎関節置換術；歯茎の増大及び再建；インレー移植可能マトリックス；インプラントの埋植及び補正；サイナスリフト（上顎洞挙上術）；美容処置などに利用できる。本発明の移植可能マトリックスを用いて修復又は置換できる特定の骨は、篩骨、前頭骨、鼻骨、後頭骨、頭頂骨、側頭骨、下顎骨、上顎骨、頬骨、頸椎、胸椎、腰椎、仙骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、中手骨、指骨、腸骨、坐骨、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、踵骨、足根骨及び／又は中足骨などである。
【０１８９】
マトリックスへのオキシステロールの適用
[00190]一部の態様において、治療薬（オキシステロール（一つ又は複数の成長因子を含むこともある）など）は、インプラントの表面又は内部に、手作業、スプレー、含浸、注射、刷毛塗り、凍結乾燥及び／又は注入によって配置し、インプラントに染み込ませることができる。
【０１９０】
[00191]インプラントへのオキシステロールの適用は、手術時に行われても又は製造業者によって行われても又は任意のその他の適切な方法で行われてもよい。例えば、オキシステロールは、シリンジを用いてさらに再構成され、針又はカニューレの挿入により（マトリックスに突き刺す）シリンジをインプラントの内部に配置し、オキシステロールを注入すれば、多孔質の内部全体に均一に分布させることができる。
【０１９１】
[00192]一部の態様において、オキシステロールは、材料を混合して最終のインプラント形状にする前に、マトリックスに適用することもできる。実際、オキシステロールは、天然又は合成ポリマー（すなわちコラーゲン）に混ぜ込み、インプラントの最終形状の金型に注入することができる。あるいは、Ｏｘｙ１３３などのオキシステロールは、マトリックスを最終形状に形成した後、浸漬、滴下、注射、スプレーなどによって、多孔質負荷マトリックスの表面及び／又は内部に適用してもよい。
【０１９２】
[00193]一部の態様において、インプラントの内部には、骨誘導因子として機能するオキシステロールが負荷される。一部の態様において、オキシステロールはバイアルに入っているので、外科医が流体とオキシステロールを混合し、それを用いてインプラントにオキシステロールを負荷することもできる。
【０１９３】
[00194]オキシステロールの量は、骨及び／又は軟骨の成長をもたらすのに十分な量でありうる。一部の態様において、オキシステロールはＯｘｙ１３３であり、一つ又は複数のマトリックス中にマトリックス１立方センチメートルあたり１〜２ｍｇの量で含有される。
【０１９４】
[00195]一部の態様において、オキシステロールは液体担体（例えば水性緩衝溶液又は有機溶媒）に入れて供給される。水性緩衝溶液の例は、ＴＥ、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸）、ＭＥＳ（２−モルホリノエタンスルホン酸）、酢酸ナトリウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、トリス緩衝液（例えばトリス−ＨＣｌ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、塩化カルシウム又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。様々な態様において、緩衝液濃度は約１ｍＭ〜１００ｍＭでありうる。一部の態様において、オキシステロールは、スクロース、グリシン、Ｌ−グルタミン酸、塩化ナトリウム、及び／又はポリソルベート８０を含有するビヒクル（緩衝液を含む）に入れて提供される。有機溶媒又は非水性溶媒の例は、ＤＭＳＯ、酢酸、アセトン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、ジエチルエーテルなどである。
【０１９５】
追加の治療薬
[00196]一部の態様において、インプラントはさらに、オキシステロールと一つ又は複数の追加の治療薬、例えば一つ又は複数の成長因子、スタチンなどを含む。マトリックス内に包含される単離された骨誘導因子は典型的には無菌である。非制限的方法において、無菌性は、例えば無菌ろ過膜（例えば０．２ミクロンの膜又はフィルター）を通すろ過によって容易に達成される。一態様において、マトリックスは、骨形成タンパク質（“ＢＭＰ”）のファミリーの一つ又は複数のメンバーを含む骨誘導因子を含む。ＢＭＰは、内因性骨組織に対して骨誘導又は成長促進活性を有する、又はプロコラーゲン前駆体として機能すると考えられているタンパク質のクラスである。ＢＭＰファミリーの公知メンバーは、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４（ＧＤＦ−５）、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ならびにそれらのポリヌクレオチド又はポリペプチドのほか、それらをコードする成熟ポリペプチド又はポリヌクレオチドなどであるが、これらに限定されない。
【０１９６】
[00197]骨誘導因子として利用されるＢＭＰは、ＢＭＰ−１；ＢＭＰ−２；ＢＭＰ−３；ＢＭＰ−４；ＢＭＰ−５；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−７；ＢＭＰ−８；ＢＭＰ−９；ＢＭＰ−１０；ＢＭＰ−１１；ＢＭＰ−１２；ＢＭＰ−１３；ＢＭＰ−１５；ＢＭＰ−１６；ＢＭＰ−１７；又はＢＭＰ−１８の一つ又は複数；ならびにこれらのＢＭＰの一つ又は複数の任意の組合せ（全長ＢＭＰ又はそのフラグメント、又はそれらの組合せを、ポリペプチドとして又は上記すべてのＢＭＰのポリペプチドフラグメントをコードするポリヌクレオチドとして含む）を含む。単離されたＢＭＰ骨誘導因子は、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、全長タンパク質又はそれらの組合せとして投与できる。
【０１９７】
[00198]実際、好適な骨誘導因子は、組換えヒト骨形成タンパク質（ｒｈＢＭＰ）である。なぜならば、これらは無制限供給により入手可能である上に、感染症を伝播しないからである。一部の態様において、骨形成タンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−７、又はそれらのヘテロ二量体である。
【０１９８】
[00199]組換えＢＭＰ−２は、約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．５ｍｇ／ｍｌ付近の濃度で使用できる。しかしながら、ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１８と表示される骨形成タンパク質を含む任意の骨形成タンパク質が想定されている。ＢＭＰは、マサチューセッツ州ケンブリッジのＷｙｅｔｈ社より入手可能であり、ＢＭＰ及びそれらをコードしている遺伝子は、Ｗｏｚｎｅｙらによる米国特許第５，１８７，０７６号；Ｗｏｚｎｅｙらによる米国特許第５，３６６，８７５号；Ｗａｎｇらによる米国特許第４，８７７，８６４号；Ｗａｎｇらによる米国特許第５，１０８，９２２号；Ｗａｎｇらによる米国特許第５，１１６，７３８号；Ｗａｎｇらによる米国特許第５，０１３，６４９号；Ｗｏｚｎｅｙらによる米国特許第５，１０６，７４８号；及びＷｏｚｎｅｙらによるＰＣＴ特許第ＷＯ９３／００４３２号；ＣｅｌｅｓｔｅらによるＷＯ９４／２６８９３；及びＣｅｌｅｓｔｅらによるＷＯ９４／２６８９２に記載されているように、当業者によって製造することもできる。上記のようにして入手したものであれ、骨から単離したものであれ、すべての骨誘導因子が想定されている。骨から骨形成タンパク質を単離するための方法は、例えば、Ｕｒｉｓｔによる米国特許第４，２９４，７５３号及びＵｒｉｓｔら、８１  ＰＮＡＳ  ３７１，１９８４に記載されている。
【０１９９】
[00200]上記に加え、マトリックスは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの一つ又は複数のメンバーも含みうる。例えば、マトリックスは、ＡＭＨ、ＡＲＴＮ、ＧＤＦ１、ＧＤＦ１０、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、ＧＤＦ２、ＧＤＦ３、ＧＤＦ３Ａ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９、ＧＤＮＦ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＨＢＣ、ＩＮＨＢＥ、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＦＴＹ２、ＭＳＴＮ、ＮＯＤＡＬ、ＮＲＴＮ、ＰＳＰＮ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、インスリン様増殖因子、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、神経成長因子又はそれらの組合せなどを含みうる。
【０２００】
[00201]本願の成長（増殖）因子とオキシステロールは、他の治療薬と共にマトリックスの表面又は内部に配置できる。例えば、成長因子は、エレクトロスプレー、イオン化スプレー又は含浸、振動分散（超音波処理を含む）、ノズルスプレー、圧縮空気支援スプレー、刷毛塗り及び／又は注入によって、担体上又は担体内に配置できる。
【０２０１】
[00202]治療薬の例は、ＩＬ−１阻害薬、例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）（これはヒトインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）の組換え非グリコシル化形である）、又はＡＭＧ１０８（これはＩＬ−１の作用を遮断するモノクローナル抗体である）などであるが、これらに限定されない。治療薬は、グルタミン酸及びアスパラギン酸などの興奮性アミノ酸、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及び／又はカイニン酸受容体へのグルタミン酸結合のアンタゴニスト又は阻害薬も含む。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、サリドマイド（ＴＮＦ−α放出阻害薬）、サリドマイド類似体（マクロファージによるＴＮＦ−α産生を低減する）、キナプリル（ＴＮＦ−αをアップレギュレートするアンギオテンシンIIの阻害薬）、ＩＬ−１１などのインターフェロン（ＴＮＦ−α受容体発現を調節する）、及びアウリントリカルボン酸（ＴＮＦ−αを阻害する）も、炎症を低減するための治療薬として有用でありうる。望ましい場合、上記のペグ形の使用もさらに想定されている。さらにその他の治療薬の例は、ＮＦカッパＢ阻害薬、例えばジチオカルバメートなどの抗酸化剤、及びその他の化合物、例えばスルファサラジン、スタチンなどである。
【０２０２】
[00203]一部の態様において、Ｐ−１５をインプラントに添加することができる。一部の態様において、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｗｔ％のＰ−１５をインプラントに添加することができる。一部の態様において、約１〜約２０ｗｔ％、約１〜約１５ｗｔ％、約１〜約１０ｗｔ％、約１〜約５ｗｔ％、約５〜約２０ｗｔ％、約５〜約１５ｗｔ％、約５〜約１０ｗｔ％、約１０〜約２０ｗｔ％、約１０〜約１５ｗｔ％、又は約１５〜約２０ｗｔ％の範囲のＰ−１５をインプラントに添加することができる。
【０２０３】
[00204]使用に適切な治療薬の例として、抗炎症薬、鎮痛薬、又は骨誘導成長因子、又はそれらの組合せなども含まれるが、これらに限定されない。
キット
[00205]生分解性ポリマー、無機粒子、オキシステロール及びインプラントを投与するためのデバイスは滅菌可能でありうる。様々な態様において、マトリックスの一つ又は複数の成分、及び／又はそれを投与するための医療デバイスは、最終包装時の最終滅菌工程で放射線により滅菌できる。製品の最終滅菌は、個々の製品構成要素を別々に滅菌し、無菌環境で最終的に包装する無菌法などの方法よりも無菌性に対する一段と大きい保証を提供する。
【０２０４】
[00206]典型的には、様々な態様において、ガンマ放射線が最終滅菌工程で使用される。これは、ガンマ線からの電離エネルギーを利用するもので、デバイスに深く透過する。ガンマ線は微生物の殺滅に非常に効果的で、残留物も残さなければデバイスに放射能を与えるほどのエネルギーも持たない。ガンマ線はデバイスが包装されていても使用でき、ガンマ滅菌は高圧又は真空条件の必要もないので、包装の封止及びその他の要素がストレスを受けない。さらに、ガンマ放射線は、透過性包装材料の必要性も排除する。
【０２０５】
[00207]一部の態様において、移植可能マトリックスは耐湿性パッケージに包装された後、ガンマ線照射により最終滅菌できる。使用に際しては、外科医が無菌パッケージから一つ又はすべての構成要素を使用のために取り出す。
【０２０６】
[00208]様々な態様において、電子線（ｅ−ビーム）放射線も、マトリックスの一つ又は複数の成分を滅菌するのに使用できる。ｅ−ビーム放射線は、一般的に低透過及び高線量率を特徴とする電離エネルギーの形態を含む。ｅ−ビーム照射は、微生物の生殖細胞を含む様々な化学結合及び分子結合を接触により変更するという点で、ガンマ法に類似している。ｅ−ビーム滅菌のために発生されるビームは、電気の加速及び変換によって発生する電子の集中高電荷ストリームである。
【０２０７】
[00209]その他の方法も、移植可能マトリックス及び／又はマトリックスの一つ又は複数の構成要素を滅菌するために使用できる。例えば、エチレンオキシドなどを用いるガス滅菌又は蒸気滅菌などであるが、これらに限定されない。
【０２０８】
[00210]様々な態様において、オキシステロール、マトリックス、無機粒子、及び／又は希釈剤を含むキットが提供される。キットには、移植可能マトリックスと共に、マトリックスの移植に使用される追加の部品（例えば、拭布(wipe)、針、シリンジ、混合シリンジ又はその他の混合デバイスなど）も一緒に含まれうる。キットは、第一の区画にマトリックスを含みうる。第二の区画は、オキシステロール、希釈剤入りバイアル及び局所送達に必要な何らかのその他の機器を含みうる。第三の区画は、手袋、ドレープ、創傷包帯、及び移植過程の無菌性を維持するためのその他の処置上の供給品、ならびに再構成後、マトリックスの移植法を示すチャートを含みうる取扱説明書を含みうる。第四の区画は、追加の針及び／又は縫合糸を含みうる。各道具は放射線滅菌されたプラスチック袋に別々に包装されうる。第五の区画は、Ｘ線画像用の薬剤を含みうる。キットのカバーには移植手順のイラストが含まれていてもよく、無菌性を維持するために透明プラスチックカバーが区画を覆うように配置されていてもよい。
【０２０９】
[00211]本明細書中に記載された様々な態様に対して、本明細書における教示の精神又は範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更がなされうることは当業者には明白であろう。ゆえに、様々な態様は、本教示の範囲内で様々な態様のその他の修正及び変更もカバーするものとする。
【０２１０】
[00212]本願のこれら及びその他の側面は、以下の実施例を検討することにより、さらに理解されるであろう。これらの実施例は、本願のある特別な態様を説明するためのものであり、特許請求の範囲によって定義されているその範囲を制限することを意図したものではない。
【実施例】
【０２１１】
[00213]実施例１
[00214]表１に示す組成を有する第一のインプラント剤を製造した。
【０２１２】
【表１】
2018533414.tif 000010
【０２１３】
[00215]表２に掲載されている値は、生理的に許容可能な食塩水で湿らせる前のマトリックスの乾燥粉末成分の組成を示している。インプラントに接着性を付与するためにカルボキシメチルセルロースを添加した。カルボキシメチルセルロースは、湿らせるとインプラントを著しく膨張させることも分かった。場合によっては、カルボキシメチルセルロースは、インプラントを、いくつかの次元において乾燥化合物の２倍のサイズに膨張させた。組成物に添加されたコラーゲンは、ブタ線維状Ｉ型コラーゲンであった。セラミックはベータリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを８５：１５の比率で含んでいた。セラミック粒子は約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒径を有していた。小粒子は、より大きい表面積対体積比を生じ、骨欠損部への移植後、より迅速な再吸収を提供するため、好適であった。耐圧縮特性を付与するために、組成物に比較的多量のセラミックを供給した。Ｏｘｙ１３３は、約４００ｍｇ／ｃｃの量で組成物に添加された。添加されたＯｘｙ１３３は一水和物の結晶形であった。
【０２１４】
[00216]実施例２
[00217]表２に示す組成を有する成形可能インプラント剤を製造した。
【０２１５】
【表２】
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【０２１６】
[00218]表２に掲載されている値は、生理的に許容可能な食塩水で湿らせる前のマトリックスの粉末成分の組成を示している。湿らせると、コラーゲンはほとんど又は全く架橋なしにインプラントを保持したことが分かった。組成物に添加されたコラーゲンは、ブタ線維状Ｉ型コラーゲンであった。セラミックはベータリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを８５：１５の比率で含んでいた。セラミック粒子は約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒径を有していた。小粒子は、より大きい表面積対体積比を生じ、骨欠損部への移植後、より迅速な再吸収を提供するため、好適であった。耐圧縮特性を付与するために、組成物に比較的多量のセラミックを供給した。Ｏｘｙ１３３は、約４００ｍｇ／ｃｃのレベルで組成物に添加された。添加されたＯｘｙ１３３は一水和物の結晶形であった。
【０２１７】
[00219]実施例３
[00220]上記実施例１又は２の組成明細に従って組成物を製造した。組成物は無菌水で湿らせた。
【０２１８】
[00221]実施例４
[00222]上記実施例１又は２の組成明細に従って組成物を製造した。組成物は血液で湿らせた。
【０２１９】
[00223]実施例５
[00224]上記実施例１又は２の組成明細に従って組成物を製造した。組成物は骨髄穿刺液で湿らせた。
【０２２０】
[00225]実施例６
[00226]本明細書中に記載の、Ｏｘｙ１３３、コラーゲン、及びセラミック粒子を含有するマトリックスの乾燥組成物を製造し、１．４ｃｃのヘパリン化ウサギ血で湿らせた。マトリックスを丸めて球形及び円筒形に成形した。成形マトリックスにわずかな亀裂が観察されたので、追加のヘパリン化ウサギ血０．３ｃｃをマトリックスに添加した。湿潤流体の追加により、マトリックスは亀裂なしに成形できた。
【０２２１】
[00227]実施例７
[00228]本明細書中に記載の、Ｏｘｙ１３３、コラーゲン、セラミック粒子、及びカルボキシメチルセルロースを含有するマトリックスの乾燥組成物を製造した。乾燥マトリックスをヘパリン化ウサギ血で増分的に（少しずつ量を増やして）湿らせた。約１．３ｃｃ未満の血液量ではマトリックスを適切に湿らせるのに効果的でないことが分かった。１．４３ｃｃの血液の添加後、マトリックスを丸めて凝集性の球形及び円筒形に成形したが、亀裂は見られなかった。カルボキシメチルセルロースは、マトリックスに凝集性及び接着性を提供することが見出された。
【０２２２】
[00229]実施例８
[00230]本明細書中に記載の、Ｏｘｙ１３３、コラーゲン、及びセラミック粒子を含有するマトリックスの乾燥組成物を製造し、１．４６ｃｃの生理的に許容可能な食塩水で湿らせた。新鮮な骨移植片をウサギの腸骨稜から得た。骨片を徐々にマトリックスに添加した。マトリックスは凝集的に丸められて球形及び円筒形に成形されたが、２．０ｃｃの量までの骨移植片の添加では、亀裂は見られなかった。
【０２２３】
[00231]実施例９
[00232]本明細書中に記載の、Ｏｘｙ１３３、コラーゲン及びセラミックを含有するマトリックスの乾燥組成物を製造し、無菌水で湿らせて、図６に示すようにラットの脊椎に移植した。湿らせたマトリックスをカミソリの刃で半分に切断し、２等分にした。２個のインプラントを挿入前に円筒形に成形し、各被験動物の後側方腔に両側に配置した。各インプラントは２０ｍｇのＯｘｙ１３３を含有していた。Ｘ線写真を、手術のおよそ１０分後、４週間後、及び８週間後に撮影した。図６に示されているように、４週間及び８週間時点で、インプラントはＬ３（第３腰椎）〜Ｌ５の横突起間への骨の架橋を促進した。固定は８週間の犠牲時に手触診により試験した。インプラントを配置した脊椎の部分は手触診による評価で限定的な柔軟性を示しており、固定が起きたことを示していた。この研究で、記載のインプラント剤の移植を受けたラット脊椎の５／５（１００％）に固定が観察された。インプラントの各側に６７ｍｇのＯｘｙ１３３を有するインプラントについても同様の結果が得られた。
【０２２４】
[00233]実施例１０
[00234]本明細書中に記載の、Ｏｘｙ１３３、コラーゲン及びセラミックを含有するマトリックスの乾燥組成物を製造し、無菌水で湿らせて、図６に示すようにラットの脊椎に移植した。湿らせたマトリックスをカミソリの刃で半分に切断し、２等分にした。２個のインプラントを挿入前に円筒形に成形し、各被験動物の後側方腔に両側に配置した。各インプラントは１２５ｍｇのＯｘｙ１３３を含有していた。Ｘ線写真を、手術のおよそ１０分後、４週間後、及び８週間後に撮影した。図６に示されているように、４週間及び８週間時点で、インプラントはＬ３〜Ｌ５の横突起間への骨の架橋を促進した。固定は８週間の犠牲時に手触診により試験した。インプラントを配置した脊椎の部分は手触診による評価で限定的な柔軟性を示しており、固定が起きたことを示していた。この研究で、記載のインプラント剤の移植を受けたラット脊椎の５／５（１００％）に固定が観察された。
【０２２５】
[00235]本開示において引用されたすべての特許及び非特許文献は、あたかもそれらの特許及び非特許文献のそれぞれが引用によって全体的に本明細書に援用されているかのごとく本明細書に取り込まれる。さらに、本開示において特定の実施例及び態様が記載されていたとしても、これらの実施例及び態様は本開示の原理及び適用を例示しているに過ぎないことは理解されるはずである。従って、以下の特許請求の範囲によって定義される本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変更が例示的態様に対してなされうること、及びその他のアレンジも考案できることは理解されるはずである。
【０２２６】
[00236]本明細書中に記載された様々な態様に対して、本明細書における教示の精神又は範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更がなされうることは当業者には明白であろう。ゆえに、様々な態様は、本教示の範囲内で様々な態様のその他の修正及び変更もカバーするものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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