(57)【要約】  患者の生理学的反応に関してＡＲＤＳのリスクを定量化し、従来のＡＲＤＳモデルによって現在使用されているより主観的及び／又は治療的特徴を除外する既知のＡＲＤＳモデルの最小限の「プルーニングされた」バージョンを決定する処理及びシステムが提供される。このアプローチは、患者の生理学的反応及び観察可能な反応のみに基づいてモデリングされたＡＲＤＳリスクの正確な追跡を提供する。判定基準は、ＡＲＤＳの発症の前に、可能な限り早く陽性予測を提供するように選択される。更に、プルーニング処理は、最適な動作をもたらすリスクファクタ及びルールの選択的な組み合わせを使用することによって、ＡＲＤＳモデルが、様々な医療施設の現場に合わせてカスタマイズされることを可能にする。更に、データが欠測している又は古い場合、欠測データの推定値と、推定値の分散に基づいた予測に関する信頼限界とを提供することによって、予測が提供される。
2018533798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プログラムを含む非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記プログラムは、プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予測する複数の診断モデルを受信させ、各診断モデルは、入力特徴の対応するセットを受信し、そこから、ＡＲＤＳの発症の予測を生成し、
前記複数の診断モデルのそれぞれについて、
複数の過去の患者の各患者の時系列の生理学的データ、前記患者がＡＲＤＳを経験したかどうかの識別及びＡＲＤＳを経験した各患者のＡＲＤＳ発症の時間を提供し、前記生理学的データは、前記診断モデルへの前記入力特徴のそれぞれに対応し、
患者がＡＲＤＳを経験するかどうかを正しく特定する前記診断モデルの能力を特徴付ける受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線の下の領域（ＡＵＲＯＣ）及び前記ＲＯＣ曲線を決定し、
前記診断モデルの各入力特徴について、
少なくとも、前記入力特徴の前記ＲＯＣ曲線への影響に基づいて、前記入力特徴の順位を決定し、
前記入力特徴の前記順位に基づいて、前記入力特徴のサブセットを選択し、
前記サブセットが、前記診断モデルの前記入力特徴の総数よりも少ない入力特徴を含む場合、
前記入力特徴の前記サブセットのみを使用する改良診断モデルを作成し、
前記改良診断モデルを、他の患者によるＡＲＤＳの発症を予測するために次に使用される前記診断モデルとして記憶し、
少なくとも１つの診断モデルの前記サブセットは、前記診断モデルの前記入力特徴の総数よりも少ない入力特徴を含む、媒体。
【請求項２】
前記プログラムは、前記プロセッサに、前記複数の診断モデルの前記予測の集約体に対して閾値を選択させ、前記閾値は、ＡＲＤＳの早期発見を最大にする一方で、所定の許容可能な割合より多くない偽陽性予測を提供し、前記入力特徴の前記順位は更に、選択された前記閾値を使用した早期発見の時間にも基づいている、請求項１に記載の媒体。
【請求項３】
前記プログラムは、前記プロセッサに、少なくとも１つの診断モデルに対して閾値を決定させ、前記閾値は、ＡＲＤＳの早期発見を最大にする一方で、許容可能な割合より多くない偽陽性予測を提供する、請求項２に記載の媒体。
【請求項４】
前記プログラムは、前記プロセッサに、前記複数の診断モデルのそれぞれに対して閾値を決定させ、前記閾値は、ＡＲＤＳの早期発見を最大にする一方で、許容可能な割合より多くない偽陽性予測を提供し、前記予測の前記集約体は、各診断モデルの前記閾値に基づいた前記複数の診断モデルのそれぞれのバイナリ（ＡＲＤＳ、非ＡＲＤＳ）出力に基づいている、請求項３に記載の媒体。
【請求項５】
前記予測の前記集約体は、ＳＯＦＡＬＩ投票システムに基づいている、請求項４に記載の媒体。
【請求項６】
前記複数の診断モデルのうちの１つ以上は、前記予測の非バイナリ値を提供し、前記予測の前記集約体は、線形判別分析に基づいている、請求項２に記載の媒体。
【請求項７】
前記プログラムは、前記プロセッサに、
他の患者の生理学的データのセットを受信させ、
ＡＲＤＳの複数の予測を決定するように、前記他の患者の前記生理学的データのセットを、前記複数の診断モデルのそれぞれに提供させ、
ＡＲＤＳの合成尤度を提供するように、前記複数の予測を組み合わせ、
ＡＲＤＳのバイナリ（陽性／陰性）予測を決定するように、前記合成尤度を選択された前記閾値と比較させ、
前記他の患者に、ＡＲＤＳの前記バイナリ予測を報告させる、請求項１に記載の媒体。
【請求項８】
前記プログラムは、前記他の患者の前記生理学的データのセットの一要素の値が、前記複数の診断モデルのうちの１つ以上について欠測していることを決定すると、前記プロセッサに、
前記欠測値の代わりに人為的な値を提供させ、
前記人為的な値に関連付けられている分散に基づいて、前記人為的な値の範囲を決定させ、
前記１つ以上の改良診断モデルに前記生理学的データのセットを提供することは、前記欠測値の代わりに前記人為的な値を提供することに基づいて、ＡＲＤＳの前記予測に関する信頼区間を決定するように、前記１つ以上の改良診断モデルに前記人為的な値の前記範囲内の複数の値を提供することを含み、
前記複数の予測を組み合わせることは、ＡＲＤＳの前記合成尤度を決定することを含み、各予測に関する前記信頼区間に関してＡＲＤＳの前記尤度を評価することを含む、請求項７に記載の媒体。
【請求項９】
前記複数の診断モデルは、
ファジー論理モデル、
オッズ比モデル、
対数尤度モデル、
レンペル−ジフ複雑性モデル、及び、
ロジスティック回帰モデル、のうちの２つ以上を含む、請求項１に記載の媒体。
【請求項１０】
患者の生理学的データのみに基づいて、前記患者が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を経験するリスクの予測をそれぞれ提供する複数の診断モデルと、
前記患者の生理学的データに基づいて、ＡＲＤＳの発症の集約予測を提供するように、前記複数の診断モデルの前記予測を集約するアグリゲータと、
を含み、
少なくとも前記アグリゲータは、選択された閾値に基づいてバイナリ（陽性／陰性）予測を提供し、
選択された前記閾値は、最大割合のＡＲＤＳの早期発見を提供する一方で、最大許容可能割合の偽陽性予測を提供するように選択される、医療診断システム。
【請求項１１】
偽陽性予測の前記最大許容可能割合は、少なくとも２５％である、請求項１０に記載の医療診断システム。
【請求項１２】
前記患者の生理学的データが、少なくとも１つの診断モデルへの必要な入力を提供するのに不十分である場合、前記医療診断システムは、前記必要な入力の代わりの人為的な値と、前記人為的な値に関連付けられる分散と、を提供し、前記少なくとも１つの診断モデルは、前記人為的な値に関連付けられる前記分散に基づいた前記少なくとも１つの診断モデルの予測に関する信頼区間を提供する、請求項１０に記載の医療診断システム。
【請求項１３】
前記アグリゲータは、線形判別分析システムを含む、請求項１０に記載の医療診断システム。
【請求項１４】
各診断モデルの前記予測は、バイナリ（ＡＲＤＳ、非ＡＲＤＳ）予測を含み、前記アグリゲータは、投票システムを含む、請求項１０に記載の医療診断システム。
【請求項１５】
各診断モデルの前記バイナリ予測は、最大割合のＡＲＤＳの早期発見を提供する一方で、最大許容可能割合未満の偽陽性予測を提供するように選択された前記診断モデルの閾値に基づいている、請求項１４に記載の医療診断システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンピュータ支援医療診断の分野に関し、具体的には、ＡＲＤＳの発症を予測するために使用されるモデルの統合セットに関し、モデルのパラメータは、ＡＲＤＳの早期発見のために選択される。
【背景技術】
【０００２】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、重篤な病気であり、肺胞洪水及び炎症を誘発する血液空気関門の破損を特徴とする。ＡＲＤＳは、２５万人を超える患者に影響を及ぼし、年間４００万を超える在院日数をもたらしている。ＡＲＤＳは、全ＩＣＵ患者のうちの５〜１５％に見られると推定され、死亡率は、約４０％であり、退院後は更に高い。ＡＲＤＳ患者のうち３分の１未満しかＩＣＵ医師によって臨床で発見されていない。ＡＲＤＳの早期発見は、病気予防並びにＡＲＤＳ及びその合併症の治療のより広い治療域を提供する可能性があるので、重要である。
【０００３】
参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願番号第１４／３７９，１７６号（「ACUTE LUNG INJURY (ALI)/ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME (ARDS) ASSESSMENT AND MONITORING」、Ｖａｉｒａｖａｎ他、２０１４年８月１８日出願）（以下、第‘１７６号）に、ＡＲＤＳの早期発見モデルが開示されている。開示されるＡＲＤＳ発見モデルは、バイタル、検査結果、換気設定等におけるＡＲＤＳ特徴を発見するための知識及びデータベースのモデルを使用して、ＡＲＤＳリスクの連続スコアを提供する。
【０００４】
図１は、開示されるＡＲＤＳ発見システム１０の例示的な実施形態を示す。モデルへの例示的な入力には、
医療専門家の知識に基づいた臨床的知識９４及び規則９２、研究論文及び他の材料に基づいた臨床研究１０４及び確率１０２並びに既存の標準に基づいた臨床的定義１１４及び論理フロー１１２を含む臨床的知識ソースと、
人口統計、病歴、現在の症状等を含むプレＩＣＵ（集中治療室）患者データ１４４と、
患者のバイタルサイン、検査結果、使用された介入等を含むＩＣＵ患者データ１４２とが含まれる。
【０００５】
本願の本文及び図面において、次の省略／頭文字を使用する。ＲＲ−呼吸速度、ＨＲ−心拍数、ＡＳＢＰ−動脈収縮期血圧、ＡＤＢＰ−動脈拡張期血圧、Ａｌｂ−アルブミン、Ｂｉｌｉ−ビリルビン、Ｈｃｔ−ヘマトクリット値、Ｈｇｂ−ヘモグロビン、ＡＳ−吸引、Ｐａｎ−膵臓炎、Ｐｎｅ−肺炎、ＤＭ−真性糖尿病、Ｃｈｅｍｏ−化学療法及びＡＤＴ−入院・退院・転院。「ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ」との用語は、ＡａＤＯ２又はＰａＯ２（ＦｉＯ２に依存）、体温、平均動脈圧、ｐＨ動脈、ＨＲ、ＲＲ、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、Ｈｃｔ、白血球数及びグラスゴー・コーマ・スケールに基づく計算値である。
【０００６】
複数の診断モデル９０〜１４０を使用して、入力データによって提供される情報が処理される。各診断モデルは、提供された情報に基づき、患者のＡＲＤＳステータスのリスク点数を決定する。
【０００７】
図２は、ＡＲＤＳ発見システム１０に含まれる例示的な診断モデル４０を示す。診断モデル４０は、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＳＰ）及び呼吸速度（ＲＲ）を含む患者の生理学的データ３４の時系列解析に基づいたレンペル−ジフ（Lempel-Ziv）複雑性測度４４、４６と、それまでに患者が受けてきた治療３２とを使用する。治療３２には、薬物治療３６又は多くの１回換気量（ＶＴ）を用いる侵襲的換気といった他の所定インターベンションが含まれる。
【０００８】
例示的な診断モデルのＡＲＤＳステータス出力を決定するために、これらの複雑性測度４４、４６の値に基づいて、値が計算される（５０）。この計算値は、閾値５２と比較され（以下、「閾値化」）、バイナリ（イエス／ノー）決定は結果に基づいている。例えば計算値が閾値以上であれば、「イエス」が出力される。そうでなければ「ノー」が出力される。
【０００９】
図１に示されるように、診断モデル９０〜１４０からのＡＲＤＳステータス出力は集約され（８２）、患者がＡＲＤＳを経験する確率（リスク）の推定値が提供される。例示的な実施形態では、線形判別分析（ＬＤＡ）又は投票システム（ＳＯＦＡＬＩ）を使用して、診断モデル９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０からの予測が集約される。
【００１０】
各診断モデルの出力を集約して、ＡＲＤＳの確率／尤度を決定するために、線形判別分析が使用される場合、ＬＤＡは、閾値関数５２のバイナリ出力ではなく、直接計算された（５０）アナログ値を受信する。
【００１１】
投票システムが使用される場合、閾値化５２の後の各診断モデルのバイナリ出力が、加重又は非加重平均を含む当技術分野において知られている様々な技術の何れかを使用して組み合わせられ、ＡＲＤＳの確率／尤度が決定される。
【００１２】
アグリゲータ８２によって決定される確率は更に、閾値と比較され、予防対策又は他の予防措置が取られるように、医療スタッフに対しアラーム又は他の通知を出すべきかどうかが決定される。
【００１３】
各診断モデル９０、１００、１２０、１３０、１４０及びアグリゲータ８２（集合的に「予測子」）のバイナリ出力は、予測が実際又は真のアウトカムと一致することが遡及的に分かったかどうか（即ち、患者はＡＲＤＳを経験した（「イエス」）か又は患者はＡＲＤＳを経験しなかった（「ノー」）か）に依存して、正しい又は正しくない。予測子は、予測されたアウトカムがイエスであるが、実際のアウトカムがノーである場合に「偽陽性」を生成したと考えられ、また、予測されたアウトカムがノーであるが、実際のアウトカムがイエスである場合に、「偽陰性」を生成したと考えられる。そうでなければ、予測子は、「真陽性」（予測されたアウトカム及び実際のアウトカムが共にイエス）又は「真陰性」（予測されたアウトカム及び実際のアウトカムが共にノー）を生成すると考えられる。
【００１４】
図３に示されるようなＲＯＣ（受信者動作特性）曲線が、予測子の「品質」を特徴付けるために一般的に使用される。図３には、６つの診断モデルのそれぞれのＲＯＣ（Ａ〜Ｆ）だけでなく、これらの６つの診断モデルの組み合わせに基づいたＳＯＦＡＬＩ投票システムの複合ＲＯＣ（Ｇ）及びＬＤＡアグリゲータの複合ＲＯＣ（Ｈ）が示されている。ＲＯＣ曲線は、可能な閾値の範囲について、予測子が正しい陽性出力（「真陽性」）を生成する確率対予測子が間違った陽性出力（「偽陽性」）を生成する確率をマッピングする。病気を有する人の「真陽性」の割合は、一般に予測子の「感度」と呼び、病気のない人の「真陰性」の割合は、一般に検査の「特異度」と呼ぶ。これに応じて「偽陽性」の割合は１−特異度である。
【００１５】
典型的な予測子において、非常に高い陽性閾値は、低い閾値よりも、偽陽性をほとんど生成しないが、真陽性も少ない。これは、図３に示されるＲＯＣ空間の左下領域に対応する。閾値が下がるにつれて、真陽性の数だけでなく、偽陽性の数も生じると予想される。これは、ＲＯＣ空間の上部中央領域に対応する。閾値が非常に低い場合、偽陽性の割合は、増えることが予想される。これは、ＲＯＣ空間の右上領域に対応する。
【００１６】
「無用な」予測子は、真陽性を生成するのと同程度で偽陽性を生成する予測子であり、これは、図３の斜めのＲＯＣ線２１０に対応する。ＲＯＣ曲線Ａ〜Ｈを提供する予測子は、偽陽性よりも高い確率の真陽性を生成し、したがって、ＲＯＣ曲線２１０を生成した無用な予測子よりも優れた予測子である。例えばＲＯＣ曲線Ｇを提供する予測子は、ＲＯＣ曲線Ｃを提供する別の予測子よりも高い確率の真陽性と、少ない偽陽性を生成し、したがって、当該別の予測子よりも優れた予測子である。ＲＯＣ曲線がＲＯＣ空間の左上角に近いほど、予測子は「完全な」予測子（すべて真陽性で偽陽性はない）により近似する。図３において、ＲＯＣ曲線Ｈ及びＤを提供した予測子は、ＲＯＣ曲線Ａ〜Ｃ及びＥ〜Ｇを提供した予測子よりも優れた予測子であると考えられる。
【００１７】
予測子のアウトカムを正しく予想する能力を特徴付けるために使用される統計値は、ＲＯＣ曲線の下の領域である（ＡＵＣ又はＡＵＲＯＣ）。ＡＵＣは、０から１に及び、閾値の範囲にわたって、１つの事例が陽性アウトカムを有し、もう１つの事例が陰性アウトカムを有する事例の対が提示される場合に、陽性の事例を正しく特定することができる予測子の確率を表す。ＡＵＣは、一般に検査の「精度」と呼ばれる。
【００１８】
予測子を事例に適用する際に使用される閾値の選択は、一般に、偽陽性（「偽アラーム」）及び偽陰性（「診断ミス」）の尤度と、これらの結果のそれぞれのコスト又は影響との間のトレードオフである。どちらの誤った予測のコスト又は影響も同じであるとすると、ＲＯＣ曲線のニー上の点を生成した閾値が、一般に、最適閾値として選択される。
【００１９】
ＡＲＤＳ発見システム１０は、ＲＯＣ曲線Ｈ（ＡＵＣ：０．８７）によって示されるように、９０％に近い精度（ＡＵＣ）を提供するが、この精度は、相当量の略字及び頭文字の上記リストに示されるような患者情報を入手して、評価することによって達成される。この情報の一部はすぐに入手可能ではあるが、他の情報の入手は、特定の検査を必要とし、その内の幾つかは侵襲的、又は、少なくとも不快である場合がある。更に、幾つかの検査は、すべての医療施設ですぐに利用可能ではないか、又は、需要、コスト若しくは他の要因によってまれにしか利用可能ではない。
【００２０】
更に、任意の特定の時間における各予測子のアウトカムは、その時に利用可能である患者情報に基づいている。入力特徴の最新値が利用可能でなければ、予測子は、最後に入手した値を使用し、この値は古い場合があり、結果として、あまり正確ではない、場合によっては誤った予測がもたらされる。
【００２１】
入力特徴の値が入手可能でなければ、診断モデルは、欠測特徴を当該特徴の母集団中央値で置換する。しかし、欠測特徴をその対応する母集団中央値で置換することは、１回換気量又はＰＥＥＰといった介入特徴には適していない。これは、介入が実際には行われていないことにより情報がないのにも関わらず、患者について介入を偽って入力することになるからである。
【００２２】
また、ＡＲＤＳ発見システム１０において使用される幾つかの入力特徴は、幾分主観的であり、また、他の特徴は、採用された治療的手段に関連するが、特定の患者へのこれらの手段の有効性は未確認である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
現在必要としているよりも実質的に少ない患者情報を用いて、ＡＲＤＳのかなり正確な予測を提供可能であるＡＲＤＳ発見／予測システムを提供することが有利である。予防対策又は保護対策を取ることができるように、ＡＲＤＳ発症よりも早期にＡＲＤＳの予測を提供可能であるＡＲＤＳ発見／予測システムを提供することが有利である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
これらの懸念事項のうちの１つ以上によりうまく対処するために、本発明の一実施形態では、患者の生理学的反応でＡＲＤＳのリスクを定量化し、従来のＡＲＤＳモデルによって現在使用されている主観的及び／又は治療的特徴を除外する既知のＡＲＤＳモデルの最小限の「プルーニングされた（pruned）」バージョンが提供される。このアプローチは、患者の生理学的反応及び観察可能な反応のみに基づいてモデル化されるＡＲＤＳリスクの正確な追跡を提供し、判定基準は、ＡＲＤＳの発症前に、可能な限り早く陽性予測を提供するように選択される。更に、プルーニング処理は、最適な動作をもたらすリスクファクタ及びルールの選択的組み合わせを使用することによって、ＡＲＤＳモデルが、様々な医療施設の現場に合わせてカスタマイズされることを可能にする。更に、データが欠測している又は古い場合、前に記録されたデータに基づき欠測データの推定値を提供することによって、予測が提供される。
【００２５】
この最適化されたＡＲＤＳシステムを提供するために、各予測子は、複数の過去の患者の各患者の時系列の生理学的データ、患者がＡＲＤＳを経験したかどうかの識別及びＡＲＤＳを経験した各患者のＡＲＤＳ発症の時間を提供することによって訓練される。この訓練に基づき、患者がＡＲＤＳを経験するかどうかを正しく特定する診断モデルの能力を特徴付けるＲＯＣ曲線の下の領域（ＡＵＣ）とＲＯＣ曲線とが決定される。従来のＡＲＤＳ予測子とは対照的に、アグリゲータの閾値及び（アグリゲータに出力を提供するように使用されたならば）各診断モデルの閾値が、ＡＲＤＳの発症前の記録されている予測時間（「予測リードタイム））に基づいて、ＡＲＤＳの早期予測を提供するように選択される。選択された閾値は、アグリゲータと、閾値化を使用する各診断モデルとのために記憶され、選択された閾値に基づいて将来の患者におけるＡＲＤＳの早期予測が提供される。
【００２６】
必要な患者データの不完全な値又は古い値を補うために、過去の患者の母集団のうちの欠測特徴の値に基づいて、欠測値の代わりの人為的な値が診断モデルによって使用される。この値は人為的である／推定されたため、ＡＲＤＳの集約尤度に関する信頼区間が決定及び報告される。
【００２７】
診断モデルに必要な入力特徴を更に減らすために、過去の患者の生理学的データのセットに基づいて、各入力特徴に対する各診断モデルの出力の感度が決定され、診断モデルの精度又は予測リードタイムへの影響が最も小さい入力特徴が、診断モデルの改良バージョンでは省略される。この感度決定は、入力特徴が特定の医療施設において入手できない場合、また、上記信頼区間を決定する際にも考慮される。
【００２８】
したがって、将来の患者のＡＲＤＳリスクは、必要な入力特徴のこの縮小されたセットと、対応する改良診断モデルとに基づく。改良診断モデルの閾値も、予測リードタイムを最大にするか、又は、少なくとも最短の予測リードタイムとなる患者の割合を最大にするように選択されてよい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本発明は、添付図面を参照して、更に詳細に、また、例として説明される。
【００３０】
【図１】図１は、本願の原出願に開示される例示的なＡＲＤＳ発見システムを示す。
【図２】図２は、図１の例示的なＡＲＤＳ発見システムにおいて使用される例示的な診断モデルを示す。
【図３】図３は、例示的なＡＲＤＳ発見システムにおける６つの診断モデル及び２つの予測アグリゲータの例示的なＲＯＣ曲線を示す。
【図４】図４は、ＡＲＤＳの予測を提供するために患者の生理学的データを使用する本発明の例示的なＡＲＤＳ発見システムを示す。
【図５】図５は、複数のＡＲＤＳ予測子の予測リードタイムを最大にする予測閾値を決定するための例示的な処理を示す。
【図６】図６は、各診断モデルに必要な入力特徴の数を減らすための図４のＡＲＤＳ発見システムの例示的な「プルーニング」を示す。
【図７】図７は、図４のＡＲＤＳ発見システムのプルーニングの例示的なフロー図を示す。
【図８】図８は、図６のＡＲＤＳ発見システムの更なる例示的なプルーニングを示す。
【図９】図９は、ＡＲＤＳの発症を発見するために本発明の一実施形態を使用する例示的なフロー図を示す。
【図１０】図１０は、本発明のＡＲＤＳ発見システムの例示的な実施形態に対応する例示的なＲＯＣ曲線を示す。
【図１１】図１１は、様々な予測子閾値の予測リードタイムの例示的な分布プロットを示す。
【図１２】図１２は、本発明の倹約実施形態と、従来技術のＡＲＤＳ発見システムの一実施形態との集約ＡＲＤＳのＲＯＣ曲線の例示的な比較を示す。
【００３１】
図面全体を通して、同じ参照符号は、同様又は対応する特徴又は機能を示す。図面は、例示を目的に含まれているのであって、本発明の範囲を限定することは意図していない。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下の説明において、限定ではなく説明として、本発明の概念の十分な理解を提供するように、具体的な構造、インターフェース、技術等といった特定の詳細が記載される。しかし、当業者には、本発明が、これらの特定の詳細から離れる他の実施形態において実施されうることは明らかであろう。同様に、この説明の文章は、図面に示される例示的な実施形態に向けられたものであり、請求項に掛かる発明を請求項に明示的に含まれる範囲を超えて限定することを意図していない。簡潔さ及び明瞭さのために、よく知られたデバイス、回路及び方法の詳細な説明は、不必要な詳細で本発明の説明を曖昧としないために省略される。
【００３３】
図４は、ＡＲＤＳの将来の発症の予測を提供するように、患者の生理学的データを使用する例示的なＡＲＤＳ発見システム４００を示す。例示的なシステム４００は、５つの診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０及び４５０を含む。診断モデル４１０は、入力特徴４１１〜４１３のセットに基づき「ファジー論理」を使用し、現在の患者がＡＲＤＳを経験するかどうかを予測する。診断モデル４２０は、入力特徴４２１〜４２４のセットに基づき「オッズ比」検査を使用する。診断モデル４３０は、入力特徴４３１〜４３４のセットに基づき「対数尤度比」検査を使用する。診断モデル４４０は、入力特徴４４１のセットに基づき「レンペル−ジフ（Lempel-Ziv）複雑性」検査を使用する。診断モデル４５０は、入力特徴４５１のセットに基づき「ロジスティック回帰」検査を使用する。
【００３４】
上記モデル／検査のそれぞれは、過去の患者の病歴の遡及的分析に基づいて各モデルに関連付けられる特徴を決定するために使用される技術であるため、当技術分野においてよく知られている。参照することにより本明細書に組み込まれる上記第‘１７６号出願は、これらの検査のより詳細な説明を提供する。
【００３５】
特に、生理学的又は観察可能な尺度のみが、例示的な診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０、４５０への入力として使用される。本開示の目的として、生理学的データ又は生理学的尺度との用語は、例えば年齢、性別等を含む患者の任意の身体特性を含む。入力を生理学的尺度に限定することは、必要な情報量を減少させ、主観的情報を除去し、患者の生理学的尺度への介入又は薬剤の影響を除き、提供された当該介入又は薬剤に無関係なＡＲＤＳ予測を提供する。
【００３６】
各診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０及び４５０のＡＲＤＳステータス出力は、診断モデルへの入力に基づく計算値を、各診断モデルに関連付けられる閾値と比較することによって、又は、図１〜図３に関して上に詳述されたように、閾値化が行われない場合は、連続変数を提供することによって、決定される。様々な診断モデルからのＡＲＤＳステータスは、現在の患者がＡＲＤＳを経験する確率Ｐ（ＡＲＤＳ）を提供するように集約される。図４の例示的な実施形態では、線形判別分析（ＬＤＡ）がアグリゲータ４９０として使用される。したがって、各診断モデルの出力は、閾値化されることなく、診断モデルによって生成される計算値である。例えば従来において、閾値化された後の各診断モデルのバイナリ出力を使用するＳＯＦＡＬＩといった投票技術を含む他の集約技術が使用されてもよい。アグリゲータ４９０は、決定された集約値の閾値に対する比較に基づいて、ＡＲＤＳの発症のバイナリのイエス／ノー予測を提供する。
【００３７】
陽性ＡＲＤＳ予測の事前通知は、ＡＲＤＳ及びその合併症に利用可能である予防法及び治療法の有効性に大きい影響があるので、アグリゲータ４９０における閾値と、診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０、４５０において使用される各閾値とは、ある場合には、ＡＲＤＳの発症前の予測リードタイムを最大とするように選択される。
【００３８】
図５は、複数のＡＲＤＳ診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０、４５０及びアグリゲータ４９０の予測リードタイムを最適化する予測閾値を決定するための例示的な一連の作業を示す。参照をし易くするために、診断モデル及びアグリゲータはＡＲＤＳの予測を提供するので、診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０、４５０及びアグリゲータ４９０を指すために、本明細書では、「予測子」との用語が使用される。この例示的な実施形態では、各予測子は、ループ５１０〜５１９を介して独立して解析される。
【００３９】
ループ５２０〜５２９において、予測子の動作が、ループ５３０〜５３９において過去の患者に関連付けられる生理学的データに適用された際の複数の可能な閾値のそれぞれについて評価される。実際の、即ち、真のアウトカム（ＡＲＤＳあり又はＡＲＤＳなし）は、これらの過去の患者のそれぞれについて分かっており、また、ＡＲＤＳを経験した患者のＡＲＤＳ発症の時間も分かっている。５４０において、過去の患者のそれぞれの時系列の生理学的データが、現在の予測子に適用され、新しいデータアイテムのそれぞれが予測子によって処理されるので、５５０において、予測が得られる。５５５において、ＡＲＤＳが予測される場合、５６０において、この予測の時間及びこの患者の実際のアウトカム（ＡＲＤＳ発症の時間を含む）が記録される。
【００４０】
例示的な実施形態では、ＡＲＤＳ発症の予測は、最初の陽性予測が提供されるとすぐに維持される。つまり、後続の陰性予測によって、この陽性予測は変更されない。したがって、陽性ＡＲＤＳ予測を受信し、予測時間及び真のアウトカム（及び時間）を記録すると、この過去の患者のデータの処理は終了し、５３９において、次の過去の患者が選択される。
【００４１】
５６５において、陽性ＡＲＤＳ予測が報告されず、過去の患者のデータの終わりに到達すると、５３９において、次の過去の患者が選択される。
【００４２】
最後の過去の患者のデータが処理された後、ループ５３０〜５３９が終了する。この時点で、現在の閾値を使用したすべての陽性予測が、各予測に対応する真のアウトカムと共に記録される。実際のＡＲＤＳ発症を経験した過去の患者について、ＡＲＤＳ発症時間と、陽性ＡＲＤＳ予測時間との差が、現在の閾値を使用したこれらの過去の患者のそれぞれについての予測リードタイムを提供する。
【００４３】
記録された陽性予測及び実際のアウトカムに基づいて、真陽性及び偽陽性の数が決定され、そこから、現在の閾値について、真陽性率ＴＰＲ及び偽陽性率ＦＰＲが計算される。この陽性率対は、この閾値に対応するＲＯＣ曲線上の点を提供する。５７０において、この対は記録される。この対は、ＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣの作成を容易にする。各閾値についての真陽性率及び偽陽性率のこのペアリングは更に、以下に更に詳述されるように、ＡＲＤＳを経験する可能性が高いと決定された患者への事前忠告を有する尤度を最大にする閾値の選択を容易にする。
【００４４】
５２９において、可能な閾値のセットが処理された後、５８０において、この予測子のＲＯＣ曲線及びＡＵＣが決定され、提示される。
【００４５】
図１０に、図４のＡＲＤＳ発見システム４００の５つの診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０、４５０及びアグリゲータ４９０のＲＯＣ曲線の例示的なセットが示される。図１０に示されるように、アグリゲータ４９０は、０．８７のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線Ｆを達成する。これは、図３に示される従来のＡＲＤＳ発見システム１０のＲＯＣ曲線Ｈに匹敵する。しかし、図４の発見システム４００は、実質的により少ない入力データアイテムを使用し、介入や、患者の治療中に投与された薬物に依存しない。
【００４６】
５９０において、現在の予測子が、アグリゲータ４９０又は閾値化後に、アグリゲータにバイナリ値を提供する診断モデル４１０、４２０、４３０、４４０、４５０である場合、将来の患者に使用するための現在の予測子の閾値が選択される。所与の閾値を使用して、真陽性予測のそれぞれについて（５６０において）記録された予測リードタイムを使用して、現在の予測子の期待予測リードタイムを最大にする閾値が選択される。この閾値を選択するために様々な技術及び基準が使用されてよい。例えば少なくとも所与の最短リードタイムを有した過去の患者の数／割合を、閾値を選択するための基準として使用してもよい。或いは、最長平均リードタイムを提供した閾値が選択されてもよい。又は、最長中央値リードタイムを提供した閾値が選択されてもよい。
【００４７】
例示的な実施形態では、累積分布関数（ｃｄｆ）を使用して、各検査の閾値を選択してもよい。図１１に、例示的な累積分布関数が示される。図１１は、３つの閾値のそれぞれについて、ＡＲＤＳの発症（時間＝０）前の陽性予測の時間に対する陽性予測の分布を示す。例えばｃｄｆ１１２０は、ＡＲＤＳ発症の少なくとも１８時間前に起きた約２０％の陽性予測（１１２１）、発症の少なくとも１．５時間前に起きた４０％の陽性予測（１１２２）及びＡＲＤＳ発症時又は前に起きた約６５％の陽性予測（１１２３）を示す。ｃｄｆ１１２０を提供した閾値では、中央値予測リードタイムは約４時間であった。より低い閾値は、ｃｄｆ１１３０によって示されるように、より高い割合の早期発見をもたらし、より高い閾値は、ｃｄｆ１１１０によって示されるように、より低い割合の早期発見をもたらす。
【００４８】
より低い閾値は、後にＡＲＤＳを経験したことが分かった患者の早期陽性特定のより大きい割合を提供するが、このより低い閾値は、後にＡＲＤＳを経験しなかったことが分かった患者の陽性特定（偽陽性）のより大きい割合も生成する。一般に、ＡＲＤＳを経験する可能性が高い患者を特定できなかった（偽陰性）の影響の方が、患者がＡＲＤＳを経験する可能性が高いと誤って予測したことの影響よりも実質的に大きいので、偽アラームの比較的大きい割合（例えば２０〜３０％）が許容可能である。
【００４９】
更に、過去の患者のモニタリング中に、当該患者の生理学的状態がＡＲＤＳの可能性を示した場合、何らかの保護又は予防的治療が行われるので、偽アラームのこの高い率は許容可能である。保護又は予防的治療がこれらの患者に対して行われた場合、治療は、これらの患者のうちの少なくとも一部について、ＡＲＤＳの発症を阻止することにおいて効果的であった可能性が高い。当該治療を受けていなければＡＲＤＳを経験したであろうこれらの患者は、予測子によって正しく特定されていたが、治療がＡＲＤＳの阻止に効果的であったという事実によって、これらの患者は、「偽陽性」予測を受けたと考えられる患者の一部とされる。
【００５０】
当業者であれば、ＡＲＤＳを経験すると予測された患者に行われる保護又は予防的治療の性質と、これらの治療の期待有効性とに依存して、より高い又はより低い偽アラームの割合を使用してもよいことを認識するであろう。幾つかの実施形態では、例えば特定の予測子がＡＲＤＳの陽性予測を示すならば行われる特定の治療の侵襲性に依存して、各特定の予測子について、偽アラームの異なる割合が許容可能である。
【００５１】
上記されたように、５７０において、真陽性率（ＴＰＲ）及び偽陽性率（ＦＰＲ）は、各予測子の各閾値について記録される。ＡＲＤＳの真陽性予測の最大割合を提供するためには、最大許容可能偽陽性率と同じ偽陽性率をもたらした閾値が選択される。
【００５２】
ＡＲＤＳを経験する可能性が高いと正しく特定された患者の各予測子の割合を最大にする閾値を選択するためにすべての予測子が処理された後、許容可能な偽アラーム率を所与として、処理は、５１９において終了する。
【００５３】
診断モデルの品質にあまり大きな影響を及ぼさないデータアイテムを除外することによって、必要な入力データアイテムの更なる減少を達成することができる。図６は、各診断モデルへの必要な入力特徴の数を減少させるためのＡＲＤＳ発見システム４００の例示的な「プルーニング」６１０を示す。図７は、プルーニングステップ６１０において使用されてよいＡＲＤＳ発見システム４００のプルーニングの例示的なフロー図を示す。以下に更に詳述されるように、アグリゲータへの入力も１つ以上の診断モデルの出力を潜在的に除外するために評価されるので、図７において「予測子」との用語が使用される。
【００５４】
ループ７１０〜７１９は、各入力特徴について、各診断モデルを独立して評価する。当業者は、多変数及び／又は相互依存評価が行われてよいことを認識するであろう。例えば特定の入力特徴が、特定の診断モデルに与える影響が大きく、当該診断モデルから除外することができないと決定されるならば、当該入力特徴は、他の診断モデルによる考慮からは省かれる。これは、他の診断モデルからの当該入力特徴の除外は、診断システム４００に必要とされる入力の総数を減少しないからである。
【００５５】
ループ７２０〜７２９において、ＡＲＤＳの実際の発症又は非発症が分かっている過去の患者の複数の生理学的及び観察可能な尺度を使用して、７３０において、各入力特徴に対する診断モデル感度が評価される。
【００５６】
入力特徴の値に対する処理の感度を決定する技術は、当技術分野においてよく知られており、通常、統計的技術又は経験的技術として特徴付けられる。統計的検査には、例えば関心出力の分散への各入力特徴の寄与が決定される分散分析（ＡＮＯＶＡ）が含まれる。関心出力の分散に大きく寄与する入力特徴は、関心出力の値に大きく影響を与えることが予想される。
【００５７】
経験的技術には、例えば「仮説（what-if）」分析（入力特徴が最小値を有する場合はどうなるか？関心出力はどのように変化するか？入力特徴が最大値を有する場合はどうなるか？関心出力はどのように変化するか？等）が含まれる。
【００５８】
診断モデルが、診断モデルの内部詳細を変化することなく、入力変数を省略することを可能とするならば、経験的評価には、入力変数なしで過去の患者データを再処理し、関心出力がどのように変化するのかを観察することしか含まれない。
【００５９】
例示的なプルーニング要素６１０では、関心出力は２つある。即ち、診断モデルのＡＵＣ及び予測リードタイムである。７３０において、各入力特徴に対するＡＵＣ及び予測リードタイムのそれぞれの感度は、これらの関心出力のそれぞれに関して、入力特徴の順位を付けるために比較される。予測リードタイムは、発症前の予測時間の平均又は中央値によって測定されるか、又は、所与の最短予測リードタイムの前の予測の割合によって測定される。ＡＵＣ及び予測リードタイムが共に、入力特徴の値に対して感度が比較的低い場合、７４０において、当該入力特徴は、現在の発見子から除外される。
【００６０】
様々な基準を使用して、ＡＵＣ及び予測リードタイムのそれぞれの相対的な非感度が規定される。例えばＡＵＣの５％未満の変化が、ＡＵＣの入力特徴に対する相対的な非感度を示すと見なされるが、予測リードタイムは、患者の回復に重要であるため、入力特徴が予測リードタイムにあまり影響を与えないと見なされるには、予測リードタイムの１％未満の変化が必要とされる。例示的な実施形態では、各入力特徴は、各入力特徴に対する診断モデルの感度に基づいて順位が付けられてよく、最大感度を提供する「上位Ｎ個」の入力特徴が、改良診断モデルにおける使用に選択されてよい。代替実施形態では、各入力特徴を入手する際の相対コスト又は侵襲度に基づく重み付けされた順位付けが使用されてよい。つまり、特定の入力特徴を入手することが比較的簡単であるならば、当該特徴を保持するための基準は、入手が難しい入力特徴を保持するための基準よりも低い。
【００６１】
低感度を提供する入力特徴が診断モデルから除外された後、当該診断モデルは、７５０において、入力特徴の少ないセットを使用して、その動作を最適化するために再訓練され、７６０において、この改良診断モデルのＲＯＣ及びＡＵＣが決定される。特に、７７０において、閾値化後の診断モデルのバイナリ出力が、後続の集約のため又はアグリゲータからアラートを出すための診断モデルの出力として使用される場合、改良診断モデルは、例えば図５に関連して上で詳述された一連の作業を用いて、予測リードタイムを最適化する閾値を特定するために評価される。
【００６２】
すべての診断モデルが訓練された後、また、閾値化後のバイナリ出力を提供し、予測リードタイムを最適化する閾値が与えられている診断モデルについて、７１９において、処理が終了する。
【００６３】
図６に示されるように、Ｂｉｌｉ及びｐＨ入力特徴のみを必要とする改良ファジー推論診断モデル４１０’が、すべての入力４１１〜４１３を必要とした元の診断モデル４１０に取って代わる。呼吸速度（ＲＲ）のみを必要とする改良オッズ比診断モデル４２０’が、すべての入力４２１〜４２４を必要とした元の診断モデル４２０に取って代わる。ｐＨ、ＰａＯ２、ＡＳ、Ｐａｎ、Ｐｎｅｕ、Ｓｅｐｓｉｓ、Ｓｈｏｃｋ及びＴｒａｕｍａ入力特徴を必要とする改良対数尤度比診断モデル４３０’が、すべての入力４３２〜４３４を必要とした元の診断モデル４３０に取って代わる。
【００６４】
レンペル−ジフ診断モデル４４０及びロジスティック回帰診断モデル４５０は、それぞれ、すべての元の入力４４１、４５１を必要とすることが分かり、元のままである。つまり、診断モデル４４０、４５０のＡＵＣ若しくは予測リードタイム、又は、両方は、入力特徴４４１、４５１のそれぞれに感度が高いことが分かった。
【００６５】
以上のように、倹約ＡＲＤＳ発見モデル４００’は、以下に更に詳述されるように、ある場合には、予測の品質（ＡＵＣ）又は予測リードタイムへの最小限の影響で、ＡＲＤＳ発見システム４００よりも実質的に少ない入力を必要とする。
【００６６】
上記されたように、アグリゲータ４９０に図７のプルーニング処理を行うことによって、必要な入力要件の更なる減少を達成することができる。つまり、アグリゲータ４９０への各入力に対するアグリゲータ４９０によって提供されるＡＵＣ及び予測リードタイムの感度が決定され、ＡＵＣ及び予測リードタイムにあまり影響のない入力は除外される。アグリゲータ４９０への入力を除外する影響／メリットは、当該入力を提供した診断モデル及びその入力特徴のすべての除外であることを認識するであろう。
【００６７】
図８は、図６のＡＲＤＳ発見システムの更なる例示的なプルーニングを説明する。過去の患者の生理学的及び観察可能な尺度、並びに、当該患者の実際のＡＲＤＳアウトカムを使用して、オッズ尤度診断モデル４２０’、レンペル−ジフ診断モデル４４０及びロジスティック回帰診断モデル４５０からの入力が、アグリゲータ４９０のＡＵＣ又は予測リードタイムのいずれにもあまり影響を与えないことが分かり、これらの診断モデルは、ＡＲＤＳ発見システム４００’’の改良アグリゲータ４９０’への入力としては除外された。
【００６８】
図１２は、図３の従来技術の包括モデルのＲＯＣ  Ｈ（図４における曲線Ｈ）と、図８の倹約モデルのＲＯＣ  Ｊとに対応する例示的なＲＯＣ曲線Ｈ及びＪを示す。図から分かるように、本発明によって提供される倹約モデルは、従来技術の包括モデルと同程度の予測性能を提供する。
【００６９】
図９は、ＡＲＤＳの発症を発見するために本発明の一実施形態を使用する例示的なフロー図を示す。
【００７０】
９１０において、患者の生理学的データが受信される。このデータは、通常は、患者の最新データであるが、所与の診断モデルが、データ要素の値の変化といった比較値を使用する場合、患者の時系列データが提供されてもよい。ループ９２０〜９２９において、このデータ又はこのデータのサブセットは、各診断モデルに提供され、患者がＡＲＤＳを経験する可能性があるかどうかの予測が得られる。
【００７１】
９３０において、データは評価されて、利用可能な患者データが、診断モデルが必要とするデータを提供するのに十分であるかどうかが決定される。当該患者についてデータが利用可能ではない場合、９３０において、人為的な値又は予測値が提供される。この人為的な値は、現在の患者と同様の特徴を有する過去の患者のデータ値、現在の患者の過去のデータ値、人口全般の平均値又は他のソースに基づいて得られる。この人為的な値に関連付けられている推定分散に基づいて、この値に信頼区間が関連付けられてよい。分散は、データ値の既知の実現可能な範囲に基づき、特定の生理学的要素に関して医療文献、又は、他の技術によって提供される分散に基づいて、人為的な値がそこから選択された母集団におけるデータ値の分布に基づいている。
【００７２】
９４０において、診断モデルは、患者データと、ある場合には、人為的なデータとを受信して、ＡＲＤＳ予測を生成する。この予測は、入力データに基づき計算された尺度が、当該診断モデルの所与の閾値よりも上又は下であることに基づくバイナリ（イエス／ノー）予測であってよい。この所与の閾値は、真陽性予測の割合を最大にする一方で、所与の割合の偽陽性予測を許容するように選択されていてよい。任意選択的に、予測は、集約バイナリ予測を提供するように、後に他の数値とまとめられ、連結閾値と比較される数値であってよい。
【００７３】
すべての診断モデルが、患者データに基づいた予測を提供した後、９５０において、集約予測が提供される。当業者であれば、アグリゲータがループ９２０〜９２９における予測子であると見なされると、このステップ９５０は、この「最後の」予測子に適用されたステップ９３０〜９４０に対応するに過ぎないことは認識できるであろう。
【００７４】
次に、集約予測は、システムから、患者がＡＲＤＳを経験する可能性の計算確率として、及び／又は、予測された出力が選択された閾値よりも大きい、即ち、ＡＲＤＳの予測が陽性である場合は、アラーム通知として出力される。
【００７５】
任意の人為的なデータが診断モデルへの入力として使用されたのならば、診断モデルの出力は、人為的なデータに関連付けられた分散に基づき、複数の予測である場合がある。例えば分散が従来の計算された統計的分散であるならば、診断モデルには、人為的な値に２倍の分散を足したものである第１の入力と、人為的な値に２倍の分散を引いたものである後続の第２の入力（「２つのシグマ」値）とが提供されて、２つの対応する予測が提供される。他の場合では、診断モデルへの入力は、データ値の既知の実現可能な範囲の程度であってよい。他の場合では、診断モデルへの入力は、人為的な値に、人為的な値の所与の割合を足した又は引いたものであってよい。当業者であれば、データアイテムが取り得る値の範囲を表す他の入力値を使用してもよいことは認識するであろう。
【００７６】
様々な分散依存入力値が複数の異なる予測を提供すると仮定すると、この複数の異なる予測は、予測を組み合わせるアグリゲータに提供され、アグリゲータは、データアイテムがこれらの予測のそれぞれを生成したかもしれないことを仮定して、複数の予測のそれぞれを処理して予測された出力を決定する。アグリゲータの出力が、個々の診断モデルの異なる分散依存出力に依存して異なる場合、どの入力が欠落していて矛盾する出力を引き起こしているかを示す識別と共に両方の出力が提示されてよい。したがって、システムのユーザは、どちらの入力が予測の曖昧さを取り除くのに役立つかについて知らされる。
【００７７】
様々な分散依存入力値がすべて同じ予測を生成するならば、当該単一の予測が、当該予測に分散は関連付けられないで、予測子の出力として提供される。これは、個々の診断モデルだけでなくアグリゲータにも当てはまる。
【００７８】
本発明は、図面及び上記説明において詳細に例示及び説明されたが、当該例示及び説明は、例示であって、限定と見なされるべきではない。本発明は、開示された実施形態に限定されない。例えば上記プルーニング処理では、各診断モデルの感度が入力特徴の組み合わせについて評価された多変数プルーニングが行われた。つまり、１対の入力特徴に対するモデルの感度が、任意の個別の感度よりも実質的に高いことが分かり、これは、当該１対の特徴が除外されなければ、他の入力特徴を除外することを可能にする。
【００７９】
更に、説明されたステップを使用して、急性腎障害又は急性低血圧といった異なる臨床兆候を発見するための診断モデルの異なるセットが最適化される実施形態において、本発明を行うことが可能である。
【００８０】
開示された実施形態の変形態様は、図面、開示内容及び添付の請求項の検討から、請求項に係る発明を実施する当業者によって理解され、実施される。請求項において、「含む」との用語は、他の要素又はステップを除外するものではなく、また、「ａ」又は「ａｎ」との不定冠詞も、複数形を除外するものではない。単一のプロセッサ又は他のユニットが、請求項に記載される幾つかのアイテムの機能を果たしてもよい。特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されることだけで、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないことを示すものではない。コンピュータプログラムは、他のハードウェアと共に又はその一部として供給される光学記憶媒体又は固体媒体といった適切な媒体上に記憶及び／又は分散されてもよいが、インターネット又は他の有線若しくは無線通信システムを介するといった他の形式で分配されてもよい。請求項における任意の参照符号は、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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