(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは、明細書中に示された意味を有する）、および薬学的に許容されるその塩が提供される。その化合物は、ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害が所望され、かつ／または要求される病気の治療、特に、呼吸器疾患および炎症の治療に有用である。【化１】2018519256.tif 000125
2018519256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018519256.tif 000122
［式中、
−  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｒ１）＝、−Ｃ（Ｒ２）＝、−Ｃ（Ｒ３）＝および−Ｃ（Ｒ４）＝の任意の１つを示し、かつ／またはＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の任意の１つまたは２つは、独立して、−Ｎ＝を示してよく；
−  Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＸ１から選択される置換基を示し、かつ／またはＲ１〜Ｒ４の任意の１つは、独立して、−ＯＹ４を示してよく；
−  含まれる場合、各Ｒａは、独立して、フルオロまたはＣ１〜６アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロで置換される）を示し；
−  ｚは０〜４を示し；
−  Ｌ１は直接結合またはＣ１〜３アルキルリンカー基（但し、後者の基は任意選択によりＺ１およびＧ１から選択される１つ以上の置換基で置換される）を示し；
−  Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂまたは次式で示されるテトラゾリル基を示し；
【化２】
2018519256.tif 000123
−  Ｒ１ａは、
（ｉ）水素原子；または
（ｉｉ）任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜３アルキル基
を示し；
−  Ｒ１ｂは、
Ａ）任意選択によりＢ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基、
Ｂ）任意選択によりＢ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基；または
Ｃ）Ｃ１〜８アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基（いずれも、任意選択によりＧ２および／もしくはＺ２から選択される１つ以上の置換基で置換される）
を示し；
−  Ｒ１ｃはＨまたはＣ１〜６アルキル基（但し、後者の基は任意選択によりＧ３および／またはＺ３から選択される１つ以上の置換基で置換される）を示し；
−  Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、
ａ．任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基、
ｂ．任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基；
ｃ．Ｃ１〜１２アルキル基（例えば、Ｃ３〜１２シクロアルキル基）もしくはヘテロシクロアルキル基
（但し、後者の２つの基は任意選択によりＧ４および／またはＺ４から選択される１つ以上の置換基で置換される）
を示し、および／または
−  Ｌ１が直接結合である場合、Ｙ２およびＹ３は結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりＧ５および／またはＺ５から選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ａ１およびＡ２は、独立して、
Ｉ）任意選択によりＢ３から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基、
ＩＩ）任意選択によりＢ４から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基、
ＩＩＩ）Ｃ１〜８アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基（いずれも、任意選択によりＧ６および／もしくはＺ６から選択される１つ以上の置換基で置換される）；または
ＩＶ）Ｇ７基
を示し、
−  Ｘ１およびＧ１〜Ｇ７は、独立して、ハロ、−Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｆ、−ＯＲ２ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｊまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂを示し；
−  ｎは０、１または２を示し；
−  Ｒ２ｂ〜Ｒ２ｊ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、ＨもしくはＲ２ａを示し；かつ／またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、もしくはＲ５ａおよびＲ５ｂの対のいくつかは結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ７ａおよび／またはＲ７ｂから選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｒ２ａを示し；
−  Ｒ２ａは、
（ｉ）任意選択によりフルオロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜６アルキル基；
（ｉｉ）（ｉｉ）任意選択によりハロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択されるアリール基；
（ｉｉｉ）任意選択によりハロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択されるヘテロアリール基；または
（ｉｖ）任意選択によりフルオロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択されるヘテロシクロアルキル基
を示し；
−  ｍは０、１または２を示し；
−  Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、または任意選択によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択されるＣ１〜６アルキル基を示し、かつ／または
−  Ｒ８ｃとＲ８ｄおよび／もしくはＲ８ｆとＲ８ｇは、結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりフルオロおよびＣ１〜２アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロ原子で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロ原子で置換される）を示し；
−  Ｂ１〜Ｂ４は、独立して、ハロ、−Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｄ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｆ、−ＯＲ１４ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４ｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ｊ  または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを示し；
−  ｐは０、１または２を示し；
−  Ｒ１４ｂ〜Ｒ１４ｊ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して、ＨもしくはＲ１４ａを示し；かつ／またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂ、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂ、もしくはＲ１７ａおよびＲ１７ｂの対のいくつかは結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１９ａおよび／またはＲ１９ｂから選択される１つ以上の置換基で置換され；Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、独立して、Ｒ１４ａを示し；
−  Ｒ１４ａは、任意選択によりフルオロ、−Ｒ２０ａ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｒ２０ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｒ２０ｇから選択される１つ以上の置換基によって置換されるＣ１〜６アルキル基を示し；
−  ｔは０、１または２を示し；
−  Ｒ２０ａは任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜６アルキル基を示し；
−  Ｒ２０ｂ〜Ｒ２０ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、または任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜６アルキル基を示し；
−  Ｚ１〜Ｚ６は、独立して、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２２ａを示し；かつ
−  Ｒ２２ａは水素原子またはＣ１〜６アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロ原子で置換される）を示す］、
あるいは、医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂまたはテトラゾール−５−イルを示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２は、任意選択によりＧ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換される、直鎖状または分岐状のＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜５）アルキル基を示す請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１は直接結合またはＣ１アルキル基を示し、前記後者の基は任意選択により＝ＯまたはＧ１から選択される１つ以上の置換基で置換される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ３は、
（ａ）任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基；または
（ｂ）任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基
を示す請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｚは０を示す請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１〜Ｒ４の１つは−ＯＹ４を示す請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ４は、任意選択によりＧ４および／または＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１〜１２アルキル基を示す請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅ１はＣ（Ｒ１）を示し；
Ｅ３はＣ（Ｒ２）を示し；
Ｅ２およびＥ４は−Ｎ＝を示し；
Ｒ１は−ＯＹ４を示し；
Ｒ２はＨを示し；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し；
ｚは０を示し；
Ｙ２は、任意選択によりハロから選択される１つ以上の置換基で置換される、直鎖状または分岐状のＣ１〜５アルキル基を示し；
Ｌ１は直接結合を示し；
Ｙ３は、任意選択によりＧ７から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基を示し；
Ｇ７は、ハロまたはＲ２ａを示し；
Ｒ２ａは、任意選択によりフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜３アルキル基を示し；かつ
Ｙ４は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示す
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（１Ｓ、２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２、４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸：
【化３】
2018519256.tif 000124
または、薬学的に許容されるその塩
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む医薬製剤。
【請求項１４】
ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害が所望され、かつ／または要求される病気の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の、ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害が所望され、かつ／または要求される病気の治療用の薬剤を製造するための使用。
【請求項１６】
ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害が所望され、かつ／または要求される病気の治療方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を治療に有効な量、そのような病気を患っている、またはそのような病気に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩の、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４ならびに／またはＥＸＣ４、ＥＸＤ４およびＥＸＥ４の１種以上の生成を阻害または低減することが所望され、かつ／または要求される病気の治療における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４ならびに／またはＥＸＣ４、ＥＸＤ４およびＥＸＥ４の１種以上の生成を阻害または低減することが所望され、かつ／または要求される病気を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１９】
ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４ならびに／またはＥＸＣ４、ＥＸＤ４およびＥＸＥ４の１種以上の生成を阻害または低減することが所望され、かつ／または要求される病気の治療方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を治療に有効な量、そのような病気を患っている、またはそのような病気に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンＣ４シンターゼ阻害剤として有用な新規な化合物に関する。本化合物は呼吸器系および／または炎症性疾患の治療に潜在的有用性を有する。本発明はまた、そのような化合物の薬剤としての使用、それらを含む医薬組成物、およびそれらを製造するための合成ルートに関する。
【背景技術】
【０００２】
アラキドン酸は人体に必須の脂肪酸であり、細胞膜に蓄積されている。それは、例えば、炎症が生じた場合、メディエーターに変わり得る。そのうちのいくつか、例えばリポキシンおよびレゾルビンは有益な特性を有することが知られており、他は有害である。そのようなメディエーターとしては、ロイコトリエン（５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の作用によって生成され、それがアラキドン酸の５位の炭素への酸素分子の挿入を触媒して、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸を生成し、その後、ＬＴＡ４を生成する）、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の作用によって生成される）、およびエオキシン（１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）の作用によって生成され、それが１５位の炭素への酸素分子の挿入を触媒する）が挙げられ、その後、ロイコトリエンＣ４シンターゼの触媒作用によってグルタチオンと抱合される。これらの代謝産物のいくつかの作用を阻害する薬物、およびそれらを生成する生物学的プロセスの開発に向けて多大な努力がなされている。
【０００３】
ロイコトリエンのうち、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４は、５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼの作用によって生成される。ＬＴＢ４は好中球動員と関係していることが知られており、宿主防御において重要な役割を果たし得る。５−リポキシゲナーゼおよびシステインロイコトリエンＣ４シンターゼの作用によって生成されるシステイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４およびＥ４（ＣｙｓＬＴ）は、非常に有効な気管支収縮剤および炎症性メディエーターであり、したがって、喘息の病理生物学に関係している。ＣｙｓＬＴの生物活性は、ＣｙｓＬＴ１（ＬＴＤ４の好ましい受容体である）およびＣｙｓＬＴ２（ＬＴＣ４の好ましい受容体である）と呼ぶ２つの受容体によって仲介されるが、ＬＴＥ４の好ましい受容体であるＣｙｓＬＴ３などの、さらなるＣｙｓＬＴ受容体の存在もまた提案されている。喘息の治療にロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）が開発されているが、それらは、多くの場合、ＣｙｓＬＴ１に対し高い選択性を有する。全てのロイコトリエンのＣｙｓＬＴ受容体での活性が減少するなら、喘息をより良好に制御し得るという仮説を立てることができる。これは、非選択的なＬＴＲＡを開発することによってなし得るが、タンパク質、例えば、ＣｙｓＬＴの合成に関与する酵素（５−ＬＯ、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）およびロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げ得る）の活性を阻害することによってもなし得る。しかしながら、５−ＬＯ阻害剤および／またはＦＬＡＰ阻害剤はまた、抗炎症性脂質、リポキシンおよびレゾルビンの生成を減少させるであろう。ＣｙｓＬＴの阻害に加えて、ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害は、炎症性メディエーターとして知られているエオキシンの生成を阻害する一方、リポキシンなどの抗炎症性脂質を保持する。喘息におけるロイコトリエンについての検討には、例えば、非特許文献１を参照されたい。喘息におけるエオキシンについての検討には、例えば、非特許文献２を参照されたい。
【０００４】
性質として炎症性があるか、または炎症性要素を有する病気／疾患が数多くある。炎症性疾患の治療の存在に関係する大きな問題の１つは、有効性の欠如および／または副作用の発生（実際に存在するか、または感じる）である。
【０００５】
喘息は、工業化社会の成人人口の６％〜８％が罹る慢性の炎症性疾患である。子供はさらに高く、殆どの国で１０％に近い。１５歳未満の子供の入院の最も一般的な原因である。
【０００６】
喘息の治療計画は、病態の重症度に依る。軽症では、治療しないか、または吸入β−アゴニストによる治療のみである。より重症の喘息患者は、通常、定期的に抗炎症性化合物により治療する。
【０００７】
喘息の治療が不十分なものが相当数おり、それは、少なくとも一つに維持療法（主に、吸入コルチコステロイド）による知覚リスクのせいである。これらリスクには、子供の成長遅延リスクおよび骨密度の損失リスクが挙げられ、それらは無用な罹患率および死亡率をもたらす。ステロイドに代わるものとして、ＬＴＲＡが開発されている。これらの薬物は経口投与され得るが、吸入ステロイドより有効性がかなり低く、一般に気道の炎症が十分に抑えられない。これらの要因が相俟って、喘息の全患者の少なくとも５０％が十分な治療を受けていない結果となっている。
【０００８】
治療不十分の類似したパターンが、アレルギー疾患にも見られ、一般的な病態を治療する多くの薬物が入手可能であるものの、明らかな副作用を考慮して十分な量で使用されていない。例えば、鼻炎、結膜炎および皮膚炎はアレルギー要素を有し得るが、それらはまた潜在するアレルギーがなくとも発生する。実際、この分類の非アレルギー性の病気は、多くの場合、治療が非常に難しい。
【０００９】
挙げ得る他の炎症性疾患としては、世界の人口の６％〜８％が罹っているありふれた病気の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。この疾患は、致命的であり得る病気であり、この病気の死亡率はかなり高い。今のところ、ＣＯＰＤ、肺線維症（これは、ＣＯＰＤほどありふれてはいないが、予後が非常に悪い重篤な疾患である）、炎症性腸疾患（死亡率の高い一群の疾患であり、今日、そのような疾患は対症療法のみが利用可能である）、関節リウマチおよび変形性関節症（よく見られる関節の機能障害を引き起こす炎症性疾患−現在、治療法がなく、そのような病状の管理に利用し得る、効果が限られた対症療法があるのみである）、世界の人口の３％を超える人が罹り、今も増加し、死亡率の増加を引き起こしている病気である糖尿病、および心血管疾患の経過を変えることができる薬物療法は知られていない。
【００１０】
炎症はまた、痛みの一般的な原因である。炎症の痛みは、感染、手術、または他の外傷など、多くの理由から発生し得る。さらに、悪性腫瘍には、患者の症状に加えて炎症性要素を有するものがある。炎症はまた、癌細胞の増殖および癌細胞の寿命の延長に関与しているロイコトリエンを含む癌である役割を果たしている可能性がある。
【００１１】
したがって、呼吸器系疾患および／または炎症性疾患の新しい、かつ／または代替の治療法が、上記患者群全てに恩恵をもたらすことになろう。特に、実際に存在するか、または感じる副作用なしに、炎症性疾患、特に喘息を治療することができる有効な抗炎症薬に対する、未だ満たされていない実際の、かつ実質的な臨床上のニーズがある。
【００１２】
本明細書中の先に刊行されたように見える文献の列挙または説明は、その文献がこの分野の技術水準の一部である、またはよく知られた一般的な知識であると確認したものであると見なすべきではない。
【００１３】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６は、ＬＴＣ４シンターゼ阻害剤であると考えられるビス芳香族ケトン、ならびに呼吸器系疾患および／または炎症性疾患の治療におけるそれらの潜在的な使用を開示している。これらの開示には、シクロプロピル置換アリールおよびヘテロアリールケトンに使用に関する教示または示唆は含まれていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００９／０３０８８７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／１０３２９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／１０３２７８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／１０３２７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１０／１０３２８３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／１１０８２４号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｈ．−Ｅ．Ｃｌａｅｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．−Ｅ．Ｄａｈｌｅｎ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．２４５，２０５（１９９９）
【非特許文献２】Ｈ．−Ｅ．Ｃｌａｅｓｓｏｎ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．８９，１２０−１２５（２００９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第１の態様においては、式Ｉの化合物
【化１】
2018519256.tif 000003
［式中、
−  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、それぞれ個々に、−Ｃ（Ｒ１）＝、−Ｃ（Ｒ２）＝、−Ｃ（Ｒ３）＝および−Ｃ（Ｒ４）＝の任意の１つを示し、かつ／またはＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の任意の１つまたは２つは、独立して、−Ｎ＝を示してよく；
−  Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＸ１から選択される置換基を示し、かつ／またはＲ１〜Ｒ４の任意の１つは、独立して、−ＯＹ４を示してよく；有する場合、各Ｒａは、独立して、フルオロまたはＣ１〜６アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロで置換される）を示し；
−  ｚは０〜４を示し；
−  Ｌ１は直接結合またはＣ１〜３アルキルリンカー基（但し、後者の基は任意選択によりＺ１およびＧ１から選択される１つ以上の置換基で置換される）を示し；
−  Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂまたは次式で表されるテトラゾリル基を示し；
【化２】
2018519256.tif 000004
−  Ｒ１ａは、
（ｉ）水素原子；または
（ｉｉ）任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜３アルキル基
を示し；
−  Ｒ１ｂは、
Ａ）任意選択によりＢ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基、
Ｂ）任意選択によりＢ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基；または
Ｃ）Ｃ１〜８アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基（いずれも、任意選択によりＧ２および／もしくはＺ２から選択される１つ以上の置換基で置換される）
を示し；
−  Ｒ１ｃはＨまたはＣ１〜６アルキル基（但し、後者の基は任意選択によりＧ３および／またはＺ３から選択される１つ以上の置換基で置換される）を示し；
−  Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、
（ａ）任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基；
（ｂ）任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基；
（ｃ）Ｃ１〜１２アルキル基（例えば、Ｃ３〜１２シクロアルキル基）もしくはヘテロシクロアルキル基
（但し、後者の２つの基は任意選択によりＧ４および／またはＺ４から選択される１つ以上の置換基で置換される）
を示し、かつ／または
−  Ｌ１が直接結合である場合、Ｙ２およびＹ３は結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりＧ５および／またはＺ５から選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ａ１およびＡ２は、ここで使用されるいかなる場合においても、独立して、
Ｉ）任意選択によりＢ３から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基；
ＩＩ）任意選択によりＢ４から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基；
ＩＩＩ）Ｃ１〜８アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基（いずれも、任意選択によりＧ６および／もしくはＺ６から選択される１つ以上の置換基で置換される）；または
ＩＶ）Ｇ７基
を示し、
−  Ｘ１およびＧ１〜Ｇ７は、独立して、ハロ、−Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｆ、−ＯＲ２ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｊまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂを示し；
−  ｎは０、１または２を示し；
−  Ｒ２ｂ〜Ｒ２ｊ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはここで使用されるいかなる場合においても、独立して、ＨもしくはＲ２ａを示し；かつ／またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、もしくはＲ５ａおよびＲ５ｂの対のいくつかは結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ７ａおよび／またはＲ７ｂから選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｒ２ａを示し；
−  Ｒ２ａは、ここで使用されるいかなる場合においても、
（ｉ）任意選択によりフルオロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜６アルキル基；
（ｉｉ）任意選択によりハロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択されるアリール基；
（ｉｉｉ）任意選択によりハロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択されるヘテロアリール基；または
（ｉｖ）任意選択によりフルオロ、−Ｒ８ａ、−ＣＮ、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｆ）Ｒ８ｇから選択されるヘテロシクロアルキル基
を示し；
−  ｍは０、１または２を示し；
−  Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、または任意選択によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択されるＣ１〜６アルキル基を示し、
かつ／またはＲ８ｃとＲ８ｄおよび／もしくはＲ８ｆとＲ８ｇは、結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりフルオロおよびＣ１〜２アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロ原子で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロ原子で置換される）を示し；
−  Ｂ１〜Ｂ４は、独立して、ハロ、−Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｄ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｆ、−ＯＲ１４ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４ｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４ｊ  または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを示し；
−  ｐは０、１または２を示し；
−  Ｒ１４ｂ〜Ｒ１４ｊ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂはここで使用されるいかなる場合においても、独立して、ＨもしくはＲ１４ａを示し；かつ／またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂ、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂ、もしくはＲ１７ａおよびＲ１７ｂの対のいくつかは結合して、それらが結合している原子とともに、３〜６員環を形成していてもよく、この環は任意選択により、該置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、さらにヘテロ原子（窒素原子もしくは酸素原子など）を含有し、かつこの環は任意選択によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１９ａおよび／またはＲ１９ｂから選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、独立して、Ｒ１４ａを示し；
−  Ｒ１４ａはここで使用されるいかなる場合においても、任意選択によりフルオロ、−Ｒ２０ａ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｒ２０ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０ｅおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｒ２０ｇから選択される１つ以上の置換基によって置換されるＣ１〜６アルキル基を示し；
−  ｔは０、１または２を示し；
−  Ｒ２０ａは任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜６アルキル基を示し；
−  Ｒ２０ｂ〜Ｒ２０ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、または任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜６アルキル基を示し；
−  Ｚ１〜Ｚ６はここで使用されるいかなる場合においても、独立して、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２２ａを示し；かつ
−  Ｒ２２ａは水素原子またはＣ１〜６アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロ原子で置換される）を示す］、
あるいは、医薬的に許容されるその塩が提供され、以下、これらの化合物および塩を「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００１７】
疑義を避けるために記載するなら、当業者であれば、本発明の化合物が、シクロプロピル置換アリールおよびヘテロアリールケトンに基づいていることを特徴としていることはわかるであろう。さらに、本発明の化合物は、
−  必須のアリール基またはヘテロアリール基が、必須のケトンに対する４位に置換アミノ基を有している必要があり、かつ
−  必須のシクロプロピル基が、必須のケトンに対する２位にカルボキシレート基、テトラゾール基またはスルホンアミド基を有している必要がある
ことをさらに特徴としている。
【００１８】
医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような酸付加塩および塩基付加塩は、従来の手段、例えば、式Ｉの化合物の遊離酸形または遊離塩基形を、１当量以上の適当な酸または塩基と、任意選択により溶媒、または塩が不溶な媒体において、反応させ、その後、前記溶媒、または媒体を、標準的手法（例えば、真空で、凍結乾燥によって、または濾過によって）除去することにより生成することができる。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば、好適なイオン交換樹脂を用いて、他の対イオンと交換することによって調製することができる。
【００１９】
特に挙げ得る酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、  アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ素化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレンスルホン酸塩、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、あるいは硫酸塩、ピロ硫酸塩、  重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが挙げられる。
【００２０】
特に挙げ得る塩基付加塩としては、アルカリ金属により生成される塩（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属により生成される塩（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリシンなど）により生成される塩、ならびに無機塩基（アンモニアおよび水酸化アルミニウムなど）により生成される塩が挙げられる。より特に挙げ得る塩基付加塩としては、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が挙げられ、最も特には、Ｋ塩およびＮａ塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物は、二重結合を含むことがあり、したがって、個々の二重結合について、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）幾何異性体およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在する。そのような異性体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。互変異性体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物に関し、Ｙ１が、その中のＲ１ｃがＨを示すテトラゾールを示す場合、そのテトラゾールは、下に直接示す互変異生体で存在し得る。
【化３】
2018519256.tif 000005
【００２３】
当業者であれば、置換基中、示された結合を波線が横切っている場合（上で直接示されている構造など）、または、結合が破線で示されている結合（これ以降の本明細書中のある実施例で記載されているような）、その結合は、分子の他の位置への結合点を形成していることはわかるであろう。
【００２４】
本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の手法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。種々の立体異性体は、従来の手法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、適切な光学活性を有する出発物質を、ラセミ化またはエピメリ化を引き起こさない条件下で反応させる（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質を、後の適当な段階で除去することができる「キラル補助剤」と反応させる、例えば、ホモキラル酸により誘導体化（すなわち、動的分解などの分解）し、その後、クロマトグラフィーなどの従来の手段でジアステレオマー誘導体を分離する、または、当業者に知られた条件下で、適切なキラル試薬もしくはキラル触媒と反応させることによって製造することができる。立体異性体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲に含まれる。
特に、本発明の化合物は、下に直接示す構造（式Ｉの化合物に相当）中、点を付した２つの位置に不斉炭素原子を含み得る。
【化４】
2018519256.tif 000006
【００２５】
疑義を避けるために記載するなら、本発明は、これらの位置における立体化学のあらゆる組み合わせを有する化合物を含む。少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物は、これらの位置における置換基Ｙ１および−Ｃ（Ｏ）−は、トランス配置を有する。
【００２６】
特に指定がなければ、本明細書中で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖状、もしくは、十分な数（すなわち、必要に応じて、少なくとも２または３個）の炭素原子がある場合、分岐鎖状、および／または環状（それで、Ｃ３〜ｑ−シクロアルキル基を形成する）であり得る。そのようなシクロアルキル基は単環式であっても二環式であってもよく、またさらに架橋していてもよい。さらに、十分な数（すなわち、少なくとも４個）の炭素原子がある場合、そのような基は、一部が環状のものであってよい（すなわち、例えば、Ｃ４アルキル基は−ＣＨ２−シクロプロピル（すなわち、シクロプロピルメチル基）を示してよく、また、およびＣ５アルキル基は−ＣＨ２−（１−メチル）シクロプロピル（すなわち、（（１−メチル）シクロプロピル）メチル基）を示してよい）。そのようなアルキル基は、飽和であっても、十分な数（すなわち、少なくとも２個）の炭素原子がある場合には、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２−ｑアルケニル基またはＣ２−ｑアルキニル基を形成する）。炭素原子数が許せば、Ｃ１〜ｑアルキル基はまたスピロ基（すなわち２つのシクロアルキル環が１つの共通の炭素原子によって結合している）であってよいが、より特には、そうではない。当業者であれば、アルキル基が、十分な数の炭素原子（例えば、２または３個）を有する場合、そのような基における置換基は任意の好適な炭素原子に存在することはわかるであろう。例えば、リンカー基（本明細書中で定義されるＬ１など）に関し、そのような基における置換基は、任意の好適な炭素原子に存在し得る（例えば、Ｌ１がＣ２アルキル基の場合、（ＣＨ）２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−基の形態をとり得るが、これらのリンカー基が特に本発明では意図されている）。
【００２７】
用語「ハロ」は、本明細書で使用されるとき、各例で独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（例えば、フルオロおよびクロロ）を含む。
【００２８】
挙げ得るヘテロシクロアルキル基としては、環系中の少なくとも１つ（例えば、１〜４）の原子が炭素以外の原子（すなわち、ヘテロ原子）であって、環系中の原子の総数が３〜１２（例えば、５〜１０、最も好ましくは３〜８、例えば、５員または６員のヘテロシクロアルキル基）である、非芳香族の単環式および二環式ヘテロシクロアルキル基（この基はさらに架橋していてもよい）が挙げられる。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても、１つ以上の二重結合および／または三重結合を有し、例えばＣ２−ｑ（例えば、Ｃ４−ｑ）ヘテロシクロアルケニル基（ここで、ｑは範囲の上限である）またはヘテロシクロアルキニル基を形成する不飽和であってもよい。挙げ得るＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基としては、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル基、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピロリル基（例えば、２，５−ジヒドロピロリル基）、ジオキソラニル基（例えば、１，３−ジオキソラニル基）、ジオキサニル基（例えば、１，３−ジオキサニル基および１，４−ジオキサニル基）、ジチアニル基（例えば、１，４−ジチアニル基）、ジチオラニル基（例えば、１，３−ジチオラニル基）、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、モルホリニル基、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル基、オキセタニル基、オキシラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピラニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、キヌクリジニル基、スルホラニル基、３−スルホレニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピリジル基（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル基および１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基）、チアニル基、チエタニル基、チイラニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、トリチアニル基（例えば、１，３，５−トリチアニル基）、トロパニル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の置換基は、該当する場合、環系中の任意の原子、例えばヘテロ原子などに位置し得る。さらに、置換基が他の環状化合物の場合、ヘテロシクロアルキル基の単一の原子を介して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は環系の任意の原子、例えば（該当する場合）、ヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在し得る縮合炭素環の原子を介してであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化型であり得る。本明細書中、該当する場合のそれぞれの事例において、ヘテロシクロアルキル基は、３員〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば５員または６員ヘテロシクロアルキル基）が好ましい。
【００２９】
疑義を避けるために記載するなら、用語「二環の」（例えば、ヘテロシクロアルキル基に関連して使用されるとき）は、第１の環の隣接する２つの原子の間に２環系の第２の環が形成されている基を指す。用語「架橋されている」（例えば、ヘテロシクロアルキル基に関連して使用されるとき）は、隣接していない２つの原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖（それぞれに応じて）によって結合している単環性または二環性の基を指す。
【００３０】
挙げ得るアリール基としては、Ｃ６〜１４（Ｃ６〜１３（例えばＣ６〜１０）など）アリール基が挙げられる。そのような基は単環性であっても二環性であってもよく、６〜１４の環構成原子炭素を有し、少なくとも１つの環が芳香族である。Ｃ６〜１４アリール基としては、フェニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（または、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基）などのナフチル基など、インダニル基、インデニル基、ジヒドロインデニル基、ジヒドロアセナフチレニル基、アセナフチレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介してであり得る。しかしながら、アリール基が二環性または三環性である場合、挙げ得るアリール基は、芳香環を介して分子の残りの部分と結合するものである。
【００３１】
挙げ得るヘテロアリール基としては、員数が５〜１４（例えば、１０）のものが挙げられる。そのような基は、環の少なくとも１つが芳香族で、環系を構成する少なくとも１つ（例えば１〜４）の原子が炭素原子以外（例えば、ヘテロ原子）であれば、単環性であって、二環性であっても、または三環性であってもよい。挙げ得るヘテロアリール基としては、オキサゾロピリジル基（例えば、オキサゾロ［４、５−ｂ］ピリジル基、オキサゾロ［５、４−ｂ］ピリジル基、特に、オキサゾロ［４、５−ｃ］ピリジル基およびオキサゾロ［５、４−ｃ］ピリジル基）、チアゾロピリジル基（例えば、チアゾロ［４、５−ｂ］ピリジル基、チアゾロ［５、４−ｂ］ピリジル基、特に、チアゾロ［４、５−ｃ］ピリジル基およびチアゾロ［５、４−ｃ］ピリジル基）、ならびに、より好ましくは、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基）、イソチオクロマニル基、ならびに、より好ましくは、アクリジニル基、ベンズイミダジリル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキソリル基（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル基）、ベンゾフラニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾオキサジニル基（例えば、３，４−ジヒドロ−［ｂ］［１，４］−ベンゾオキサジニル基および４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキサジニル）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基）、ベンゾモルホリニル基、ベンゾセレナジアゾリル基（例えば、２，１，３ベンゾセレナジアゾリル基）、ベンゾチエニル基、カルバゾリル基、クロマニル基、シンノリニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イミダゾピリジル基（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジル基、および、好ましくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基など）、インダゾリル基、インドニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、イソクロマニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアジオリル基、イソオキサゾリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６−ナフチリジニル基、あるいは、好ましくは１，５ナフチリジニル基および１，８−ナフチリジニル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２、４オキサジアゾリル基および１，３，４オキサジアゾリル基）、オキサゾリル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基）、テトラヒドロキノリニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基）、テトラゾリル基、チアジアゾリル基  （例えば、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基および１，３，４チ���ジアゾリル基）、チアゾリル基、チオクロマニル基、チエニル基、トリアゾリル基（例えば、１，２，３トリアゾリル基、１，２，４トリアゾリル基および１，３，４トリアゾリル基）などが挙げられる。ヘテロアリール基の置換基は、該当する場合、環系中の任意の原子、例えばヘテロ原子などに位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は環系の任意の原子、例えば（該当する場合）、ヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在し得る縮合炭素環の原子を介してであり得る。ヘテロアリール基が多環である場合、それらは芳香環を介して分子の残りに結合していることが好ましい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化型であり得る。
【００３２】
挙げ得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、酸素、窒素および硫黄（例えば、酸素および窒素）が挙げられる。
【００３３】
（本明細書に記載の）Ｅ−含有環が、２つ以上の原子を含む場合、特に挙げ得るそのような基としては、２つの窒素原子が隣接していない（すなわち、それらが互いに直接結合していない）ものが挙げられる。
【００３４】
疑義を避けるために記載するなら、本発明の化合物２つ以上の置換基が同じである可能性がある場合、各置換基の実体は相互依存的ではない。例えば、Ｇ１およびＧ２がいずれもＲ２ａを示す場合、その問題となっているＲ２ａは、同じであっても異なっていてもよい。同様に、基が、本明細書で定義される２つ以上の置換基で置換されている場合、それらの個々の置換基は、相互依存的であると見なすべきではない。例えば、２つの置換基Ｘ１があって、それらが−Ｒ２ａおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ（ここで、Ｒ２ｂはＲ２ａを示す）を示す場合、２つのＲ２ａ基は、相互依存的であると見なすべきではない。同様に、Ｙ２またはＹ３が２つ以上のＡ１基で置換されたアリール基を示す場合、そのような置換基は相互依存的ではない（すなわち、それらは、同じＡ１基であっても、異なるＡ１基であってもよい）。
【００３５】
疑義を避けるために記載するなら、本明細書中で「Ｒ２ｂ〜Ｒ２ｊ」などの用語が使用されるとき、当業者には、この用語が、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｊを包括的に意味するものであると理解されよう。特に指定がなければ、本明細書中で使用されるそうした用語に対し、同じ論法が適用されよう。
【００３６】
疑義を避けるために記載するなら、「Ｅ１〜Ｅ４含有環」または「Ｅ含有環」は同義語であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４を含有する環を指す。
【００３７】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ４は−Ｎ＝であり（特に、Ｒ１〜Ｒ３が水素原子もしくはＸ１を示すか、またはＲ２およびＲ３が水素原子もしくはＸ１を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示す）；
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ４は、個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、Ｅ３は−Ｎ＝を示し（特に、Ｒ２およびＲ４が水素原子もしくはＸ１で示され、Ｒ１が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）およびＣ（Ｒ４）を示し（特に、Ｒ２〜Ｒ４が水素原子もしくはＸ１で示され、Ｒ１が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ２およびＥ３は、個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ１およびＥ４はそれぞれ−Ｎ＝を示し（特に、Ｒ３が水素原子もしくはＸ１で示され、Ｒ２が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ１およびＥ３は、個々にＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）のいずれか１つを示し、Ｅ４は−Ｎ＝を示し（特に、Ｒ２およびＲ４が水素原子で示され、Ｒ１が−ＯＹ４で示される］
を含む。
【００３８】
他の実施形態は、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ４は−Ｎ＝を示す（特に、Ｒ１〜Ｒ３が水素原子で示されるか、またはＲ２およびＲ３が水素原子で示され、Ｒ１が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ４は、個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、Ｅ３は−Ｎ＝を示す（特に、Ｒ２およびＲ４が水素原子で示され、Ｒ１が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）およびＣ（Ｒ４）を示す（特に、Ｒ２〜Ｒ４が水素原子で示され、Ｒ１が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ２およびＥ３は、個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ１およびＥ４は−Ｎ＝を示す（特に、Ｒ３が水素原子で示され、Ｒ２が−ＯＹ４で示される）；
−  Ｅ１はＣ（Ｒ１）を示し、Ｅ３はそれぞれＣ（Ｒ１ａ）を示し、Ｅ２およびＥ４は−Ｎ＝を示す（特に、Ｒ１が−ＯＹ４で示される）］
を含む。
【００３９】
挙げ得る式Ｉの化合物としては、Ｒ１〜Ｒ４（有する場合）の少なくとも１つが−ＯＹ４で示されるものが挙げられる。
【００４０】
挙げ得る特定の一実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物である。
【化５】
2018519256.tif 000007
（式中、Ｙ１〜Ｙ４、Ｌ１、Ｅ２〜Ｅ４、Ｒａおよびｚは、式Ｉの化合物について定義された通りである）。
【００４１】
挙げ得る式Ｉａの化合物としては、
−  Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ４が−Ｎ＝を示す；または
−  Ｅ２およびＥ４が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、Ｅ３が−Ｎ＝を示す。
−  Ｅ３がＣ（Ｒ２）もしくはＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ２およびＥ４が−Ｎ＝を示す
ものが挙げられる。
【００４２】
挙げ得る式Ｉａの化合物としては、
−  Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ４が−Ｎ＝を示す（但し、Ｒ２およびＲ３は水素原子で示される）；または
−  Ｅ２およびＥ４が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、Ｅ３が−Ｎ＝を示す（但し、Ｒ２およびＲ４は水素原子で示される）。
−  Ｅ３がＣ（Ｒ１ａ）を示し、Ｅ２およびＥ４が−Ｎ＝を示す
ものが挙げられる。
【００４３】
言及し得る他の特定の一実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【化６】
2018519256.tif 000008
（式中、Ｙ１〜Ｙ４、Ｌ１、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｒａおよびｚは、式Ｉの化合物について定義された通りである）。
【００４４】
挙げ得る式Ｉｂの特定の化合物としては、Ｅ３がＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ１およびＥ４がそれぞれ−Ｎ＝を示すものが挙げられる。
【００４５】
挙げ得る式Ｉｂの特定の化合物として、より特には、Ｅ３がＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ１およびＥ４がそれぞれ−Ｎ＝を示す（但し、Ｒ３は水素原子で示される）
ものが挙げられる。
【００４６】
例えば、挙げ得る式Ｉの化合物の特定の化合物としては、
（ａ）Ｅ１、Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ４が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２およびＲ３がＨを示す、
（ｂ）Ｅ１、Ｅ２およびＥ４が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、Ｅ３が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２およびＲ４がＨを示す、または
（ｃ）Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ１およびＥ４がそれぞれ−Ｎ＝を示し、Ｒ２が−ＯＹ４を示し、かつＲ３がＨを示す
ものが挙げられる。
【００４７】
挙げ得る本発明の特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂまたはテトラゾール−５−イル（すなわち、Ｒ１ｃがＨを示す非置換テトラゾール−５−イル）を示すもの、特には、Ｒ１ｂが、
（ａ）任意選択によりＢ１から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；
（ｂ）任意選択によりＧ２および／またはＺ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜３）アルキル基
を示すものが挙げられる。
【００４８】
挙げ得る本発明のより特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂまたはテトラゾール−５−イル（ここで、Ｒ１ｂは
（ａ）任意選択によりＢ１から選択される１つ以上（例えば、１つ）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特には、Ｂ１がハロ（フルオロなど）または−ＯＲ１４ｇを示し、特には、Ｒ１４ｇが、任意選択により１つ以上のフルオロによって置換されるＣ１〜３（例えばＣ１）アルキル基を示すフェニル基；
（ｂ）任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜３）アルキル基（シクロプロピル基など）（または、特には、アルキル基が非置換である）を示す）
を示すものが挙げられる。
【００４９】
挙げ得る特定のＹ１基としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂおよびテトラゾール−５−イル（ここで、Ｒ１ｂはシクロプロピル基、フェニル基、（２−Ｆ）Ｐｈ、（４−ＯＣＨ３）Ｐｈおよび（４−ＯＣＦ３）Ｐｈを示す）が挙げられる。
【００５０】
挙げ得る本発明の特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、
−  各Ｒａが独立してフルオロまたはメチル基を示し（ここで、後者の基は任意選択により１つ以上のフルオロで置換される、または特に、メチル基が非置換である）；
−  ｚが０〜４（例えば４、３、２、１または０）を示す
ものが挙げられる。
【００５１】
挙げ得る本発明のより特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、ｚが０を示す（すなわち、Ｒａ基が含まれない）を示すものが挙げられる。
【００５２】
挙げ得る本発明のより特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、Ｌ１が、直接結合、またはＣ１アルキル基を示す（ここで、後者の基は任意選択により＝Ｏ、または特にはＧ１から選択される１つ以上の置換基（１つ以上のフルオロなど）で置換される）ものが挙げられる。
【００５３】
挙げ得る本発明のより特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、Ｌ１が直接結合または−ＣＨ２−を示すものが挙げられる。
【００５４】
挙げ得る本発明の特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、
−  Ｙ２が、任意選択によりＧ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換される、直鎖状または分岐状のＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜５）アルキル基を示し；かつ
−  Ｙ３が
（ａ）任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基；または
（ｂ）任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基
を示す
ものが挙げられる。
【００５５】
挙げ得る本発明のより特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、
−  Ｙ２が、任意選択によりＧ４から選択される１つ以上の置換基で置換される、直鎖状または分岐状のＣ１〜５アルキル基を示し、ここでＧ４はハロ（フルオロなど）もしくは−ＯＲ２ｇ、を示し、Ｒ２ｇはＲ２ａを示し、Ｒ２ａは任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基を示し；かつ／または
−  Ｙ３が、
○任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基（フェニル基、ナフチル基、ジヒドロアセナフチレニル基（例えば、１，２−ジヒドロアセナフチレニル基）、またはジヒドロインデニル基（例えば、２，３−ジヒドロインデニル基）など）、［但し、各Ａ１は独立してアリール基（フェニル基など）（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のＢ１基で置換される）（または、特には、アリール基は非置換である）、Ｃ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のＧ４基もしくはＧ５基で置換され、特には、
・Ｇ４はハロ（フルオロなど）を示し、
・Ｇ５はハロ（クロロもしくはフルオロなど）を示す）］、あるいは
○任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基（キノリニル基、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシニル基もしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基など）、［但し、各Ａ２は独立してＣ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のＧ４基もしくはＧ５基で置換され、特には、
・Ｇ４はハロ（フルオロなど）を示し、
・Ｇ５はハロ（クロロもしくはフルオロなど）を示す）］、
を示す
ものが挙げられる。
【００５６】
挙げ得る特定のＹ２としては、置換メチルブチル基（例えば、フルオロ−メチルブチル基）、シクロプロピルメチル基、（（１−トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル基および（（１−メチル）シクロプロピル）メチル基（但し、後者の基は任意選択により−ＯＣＨ３で置換される（例えば、１−メチル基において））が挙げられる。
【００５７】
挙げ得る特定のＹ３基としては、
−  Ｌ１が直接結合の場合、特に
○フェニル基（任意選択により１つ以上のクロロまたはメチル基で置換される）、
○ナフチル基（例えば、ナフタ−１もしくは２−イル；任意選択により１つ以上のクロロ、フルオロ、−ＣＦ３もしくはメチル基で置換される）、
○キノリニル基（例えば、キノリン−５もしくは８−イル；任意選択により１つ以上のメチル基もしくは−ＣＦ３で置換される）、
○ジヒドロインデニル基（例えば、２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
○ジヒドロアセナフチレニル基（例えば、１，２−ジヒドロアセナフチレン−３もしくは５−イル）；
−  Ｌ１が−ＣＨ２−（任意選択により１つ以上のフルオロで置換され、または、特には非置換である）を示す場合、特に
○フェニル基（任意選択により１つ以上のメチル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｐｈで置換される）、
○ナフチル基（例えば、ナフタ−１もしくは２−イル；任意選択により１つ以上のメチル基で置換される）、
○４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキシニル基（例えば、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキシン−８−イル；任意選択によりフルオロなどのハロで置換される）、
○ベンゾ［ｄ］ジオキソリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］ジオキソール−４−イル；任意選択によりクロロなどのハロで置換される）
が挙げられる。
【００５８】
挙げ得る特定のＸ１基としては、−ＯＲ２ｇ、より特には、フルオロなどの、ハロ（フルオロなど）、−Ｒ２ａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂが挙げられる。
【００５９】
挙げ得る式Ｉの特定の化合物としては、
−  各Ｒ１〜Ｒ４（有する場合）がＨを示すか、または
−  Ｒ１〜Ｒ４のいずれか１つ（有する場合）が−ＯＹ４を示し、Ｒ１〜Ｒ４の残り（有する場合）がＨを示す
ものが挙げられる。
【００６０】
挙げ得る式Ｉａおよび／またはＩｂの特定の化合物としては、Ｒ１〜Ｒ４（有する場合）のそれぞれがＨを示すものが挙げられる。
【００６１】
挙げ得る本発明の特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、Ｙ４が、任意選択によりＧ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１〜１２（例えば、Ｃ１〜６）アルキル基（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル基）を示すものが挙げられる。
【００６２】
挙げ得る本発明のより特定の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）としては、Ｙ４が、任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるメチル基（または、より特には非置換メチル基）を示すものが挙げられる。
【００６３】
特定の実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）であって、［式中、
−  Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂまたはテトラゾール−５−イルを示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりＧ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換される、直鎖状または分岐状のＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜５）アルキル基を示し；
−  Ｌ１が直接結合またはＣ１アルキル基を示し、但し、後者の基は任意選択により＝ＯまたはＧ１から選択される１つ以上の置換基で置換され；
−  Ｙ３は、
○任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基；または
○任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基
を示し；
−  Ｘ１は、ハロ、−Ｒ２ａ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂおよび−ＯＲ２ｇを示し；
−  ｚは、０〜４（特には、０）を示し；
−  Ｙ４は、任意選択によりＧ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜６アルキル基（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル基）を示す］
化合物が提供される。
【００６４】
より特定の実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物）であって、［式中、
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、かつＥ４が−Ｎ＝を示すか、
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ４が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、かつＥ３が−Ｎ＝を示すか、
−  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）およびＣ（Ｒ４）を示すか、または
−  Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、かつＥ１およびＥ４がそれぞれ−Ｎ＝を示し；
−  Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂもしくはテトラゾール−５−イルを示し、特には、Ｒ１ｂが、
○任意選択によりＢ１から選択される１つ以上（例えば、１つ）の置換基で置換されるフェニル基［但し、Ｂ１がハロ（フルオロなど）もしくは−ＯＲ１４ｇを示し、Ｒ１４ｇが、任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基を示す］；
○任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜３アルキル基（シクロプロピル基など）（または、特には、アルキル基は非置換である）
を示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりＧ４から選択される１つ以上の置換基で置換される、直鎖状または分岐状のＣ１〜５アルキル基を示し、ここでＧ４はハロ（フルオロなど）もしくは−ＯＲ２ｇ、を示し、Ｒ２ｇはＲ２ａを示し、Ｒ２ａは任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基を示し；
−  Ｌ１は直接結合または−ＣＨ２−を示し；
−  Ｙ３は、
○任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリール基（フェニル基、ナフチル基、ジヒドロアセナフチレニル基もしくはジヒドロインデニル基など）、［但し、各Ａ１は独立してアリール基（フェニル基など）（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のＢ１基で置換される）（または、特には、アリール基は非置換である）、Ｃ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のＧ４基もしくはＧ５基で置換され、特には、
・Ｇ４はハロ（フルオロなど）を示し、
・Ｇ５はハロ（クロロもしくはフルオロなど）を示す）］、あるいは
○任意選択によりＡ２から選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール基（キノリニル基、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシニル基もしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基など）［但し、各Ａ２は独立してＣ１〜３（例えば、Ｃ１）アルキル基（但し、後者の基は任意選択により１つ以上のＧ４基もしくはＧ５基で置換され、特には、
・Ｇ４はハロ（フルオロなど）を示し、
・Ｇ５はハロ（クロロもしくはフルオロなど）を示す）］
を示し；
−  ｚは、０〜４（特には、０）を示し；
−  式Ｉに関し、
○Ｒ１〜Ｒ４（有する場合）はＨを示すか、または
○Ｒ１〜Ｒ４（有する場合）のいずれか１つ（有する場合）は−ＯＹ４を示し、Ｒ１〜Ｒ４の残り（有する場合）はＨを示し；
−  式Ｉａおよび／またはＩｂに関し、各Ｒ１〜Ｒ４（有する場合）はＨを示し、Ｙ４は任意選択により１つ以上のフルオロで置換されるＣ１〜１２アルキル基（例えば、Ｃ１〜３アルキル基、メチル基など）を示す］
化合物が提供される。
【００６５】
挙げ得るある実施形態においては、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ４が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２およびＲ３がＨを示すか、
−  Ｅ１、Ｅ２およびＥ４が個々にそれぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ４）を示し、Ｅ３が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２およびＲ４がＨを示すか、または
−  Ｅ２およびＥ３が個々にそれぞれＣ（Ｒ２）およびＣ（Ｒ３）を示し、Ｅ１およびＥ４がそれぞれ−Ｎ＝を示し、Ｒ２が−ＯＹ４を示し、かつＲ３がＨを示し；
−  Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し；
−  ｚが０を示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりＧ４から選択される１つ以上のＣ１〜５アルキル基（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル基）を示し、
−  Ｌ１が直接結合を示し；
−  Ｙ３が、任意選択によりＡ１から選択される１つ以上の置換基によって置換される（例えば、４位において）ナフチル基（例えば、ナフタ−１−イル基）を示し；
−  Ｙ４が、任意選択によりＧ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜１２（例えば、Ｃ１〜６）アルキル基を示す］
が提供される。
【００６６】
挙げ得るある実施形態においては、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１がＣ（Ｒ１）を示し、Ｅ２およびＥ３がＣ（Ｒ２）を示し、Ｅ４が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２がＨを示し；
−  Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し；
−  ｚが０を示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりハロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜５アルキル基（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル基）を示し；
−  Ｌ１が直接結合を示し；
−  Ｙ３が、任意選択によりＧ７から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基を示し；
−  Ｇ７がハロまたはＲ２ａを示し、Ｒ２ａが任意選択によりフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜３アルキル基を示し；
−  Ｙ４が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示す］
が提供される。
【００６７】
挙げ得るある実施形態においては、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１がＣ（Ｒ１）を示し、Ｅ３がＣ（Ｒ２）を示し、Ｅ２およびＥ４が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２がＨを示し；
−  Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し；
−  ｚが０を示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりハロから選択される１つ以上のＣ１〜５アルキル基（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル基）を示し；
−  Ｌ１が直接結合を示し；
−  Ｙ３が、任意選択によりＧ７から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基を示し；
−  Ｇ７がハロまたはＲ２ａを示し、Ｒ２ａが任意選択によりフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜３アルキル基を示し；
−  Ｙ４が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示す］
が提供される。
【００６８】
挙げ得るある実施形態においては、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１がＣ（Ｒ１）を示し、Ｅ２およびＥ３がＣ（Ｒ２）を示し、Ｅ４が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２がＨを示し；
−  Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し；
−  ｚが０を示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりハロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜５アルキル基（例えば−ＣＨ２−シクロプロピル基）を示し；
−  Ｌ１が直接結合を示し；
−  Ｙ３が、任意選択によりＧ７から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基を示し；
−  Ｇ７がハロまたはＲ２ａを示し、Ｒ２ａがＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示し、
−  Ｙ４が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示す］
が提供される。
【００６９】
挙げ得るある実施形態においては、式Ｉの化合物［式中、
−  Ｅ１がＣ（Ｒ１）を示し、Ｅ３がＣ（Ｒ２）を示し、Ｅ２およびＥ４が−Ｎ＝を示し、Ｒ１が−ＯＹ４を示し、かつＲ２がＨを示し；
−  Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し；
−  ｚが０を示し；
−  Ｙ２が、任意選択によりハロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜５アルキル基（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル基）を示し；
−  Ｌ１が直接結合を示し；
−  Ｙ３が、任意選択によりＧ７から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基を示し；
−  Ｇ７がハロまたはＲ２ａを示し、Ｒ２ａがＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示し、
−  Ｙ４が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を示す］
が提供される。
【００７０】
挙げ得るある実施形態においては、以下から選ばれる式Ｉの化合物が提供される：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸、または、医薬的に許容されるその塩。
【００７１】
挙げ得る本発明の特定の化合物としては、以下に記載する実施例の化合物、もしくはそれらの異性体、または医薬的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載するような、当業者に知られた手法にしたがって製造することができる。
【００７３】
調製方法
本発明のさらなる態様においては、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法が提供される。
【００７４】
（ｉ）当業者に知られた好適な酸化剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたは過ヨード酸ナトリウムの存在下、および任意選択による好適な触媒添加剤（例えば、ＣｒＯ３またはＲｈＯ４）の存在下での式ＩＩの化合物の酸化。
【化７】
2018519256.tif 000009
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは、前に定義した通りであるか、または、好適に保護したその誘導体である）。
【００７５】
（ｉｉ）好適な酸化剤、例えば、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）など（例えば、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ））の存在下での式ＩＩＩの化合物の酸化。
【化８】
2018519256.tif 000010
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは、前に定義した通りであるか、または、好適に保護したその誘導体である）。
【００７６】
（ｉｉｉ）式ＩＶの化合物
【化９】
2018519256.tif 000011
（式中、ＹａはＹ２またはＬ１−Ｙ３を示し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚ（必要に応じて）は、前に定義した通りであるか、または、好適に保護したその誘導体である）
と、式Ｖの化合物
Ｙｂ−Ｌａ                Ｖ
［式中、Ｌａは、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅもしくはノナフラート）または−Ｂ（ＯＨ）２などの好適な脱離基（あるいは、それらの保護誘導体、例えばアルキル保護誘導体（それにより、例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基が生成される）を示し、Ｙｂは、他のＹ２またはＬ１−Ｙ３（すなわち、ここに記載の式ＩＶの化合物には記載さてしていない）を示し、Ｙ２またはＬ１およびＹ３（必要に応じて）は前に定義された通りである］
との、例えば、任意選択により、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（もしくはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２などの適切な金属触媒（あるいは、その塩もしくは錯体）、および、Ｐｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ、または１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルなどの任意選択の添加剤の存在下、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａもしくはｔ−ＢｕＯＫ（または、それらの混合物、任意選択により４Åモレキュラーシーブの存在下において）などの適切な塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルミアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中の、または試薬自身が溶媒として機能し得る場合（例えば、Ｙｂがフェニル基を示し、Ｌａがブロモを示す、すなわち、ブロモベンゼンの場合）、追加の溶媒なしの反応であって、その反応は、室温以上（例えば、用いる溶媒系の還流温度などの高温）で、かつ／またはマイクロ波照射を用いて行うことができる反応。
【００７７】
（ｉｖ）式ＶＩの化合物
【化１０】
2018519256.tif 000012
［式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｙ１、Ｒａおよびｚは前に定義した通りであり、Ｌｂは、好適な脱離基、または好適に保護されたその誘導体を示し、好適な脱離基は、独立して、フルオロ、もしくは好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅもしくはノナフラート）、−Ｂ（ＯＨ）２および−Ｂ（ＯＲｚａ）２（ここで、各Ｒｚａは独立してＣ１〜６アルキル基を示すか、または各Ｒｚａ基は結合して４員〜６員環基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル基など）、を形成する）であり得る］
と、式ＶＩＩの化合物
Ｈ−Ｎ（Ｙ２）−Ｌ１−Ｙ３                ＶＩＩ
（式中、Ｌ１、Ｙ２およびＹ３は前に定義された通りである）
との、当業者に知られた好適な条件下、例えば、上記プロセス（ｉｉｉ）に関して前に記載した方法、例えば、任意選択により、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（もしくはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２などの適切な金属触媒（あるいは、その塩もしくは錯体）、および、Ｐｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ、または１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルなどの任意選択の添加剤の存在下、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａもしくはｔ−ＢｕＯＫ（または、それらの混合物、任意選択により４Åモレキュラーシーブの存在下において）などの適切な塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルミアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中での反応。
【００７８】
（ｖ）飽和アルキル基のみを含む式Ｉの化合物で、二重結合または三重結合などの不飽和を含む式Ｉに対応する化合物の、好適な還元条件下、例えば、触媒（例えば、Ｐｄの使用））的水素化による還元。
【００７９】
（ｖｉ）式Ｉの化合物（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａは水素原子を示す）で、（Ｒ１ａ）が水素原子を示さない（例えば、Ｒ１ａが当業者に知られたＣ１〜３アルキル基またはベンジル基を示す）式Ｉに対応する化合物の、標準的な条件下、例えば、塩基性水溶液の存在下（例えば、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液）、任意選択により、（追加の）有機溶媒（ＴＨＦまたはエタノールなど）の存在下での加水分解（この反応混合物は、室温または高温（例えば、約６０℃）で、加水分解が完了するまでの時間（例えば、５時間）撹拌してもよい）、あるいは、エステルを酸に変換するのに好適な、水素化もしくは酸化（例えば、あるベンジル基の場合）などの非加水分解的手段の、当業者に知られた条件下での使用。
【００８０】
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａは水素原子を示さない）で、
式ＶＩＩＩの適切なアルコールの存在下、標準的な条件下
Ｒ１ｚａＯＨ                ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１ｚａはＲ１ａを示す（但し、Ｈを示しさない）］
例えば、さらに、酸（例えば、濃Ｈ２ＳＯ４）の存在下、式（Ｉ）の化合物ＶＩＩＩのアルコールの沸点などの高温での、
−  式Ｉに対応する化合物（式中、Ｒ１ａはＨを示す）のエステル化（など）；または
−  式Ｉに対応する化合物［式中、Ｒ１ａはＨを示さず（かつ、調製する式Ｉの化合物中の対応するＲ１ａ基と同じ価数ではない）］のｔｒａｎｓ−エステル化（など）。
【００８１】
（ｖｉｉｉ）式Ｉ（特には、式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａはＨ以外である）で、式ＩＸの化合物
【化１１】
2018519256.tif 000013
［式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは前に定義された通りであるか、または好適なその保護誘導体であり、Ｌｃが適切なアルカリ金属基（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくは特にリチウム）］、ハロゲン化Ｍｇ、有機スズ基、または、ハロなどの好適な脱離基を示す（当業者であれば、Ｌｃがアルカリ金属（例えば、リチウム）、ハロゲン化Ｍｇ、または有機スズ基を示す式ＩＸの化合物が、Ｌｃがハロを示す、対応する式ＩＸの化合物から、例えば、グリニャール反応条件、ハロゲン−リチウム交換反応条件などの条件下（後者の２つは、続いて金属交換反応が行われ、反応条件は全て、当業者には知られている）調製することができることは理解していよう）
と、式Ｘの化合物
Ｌｄ−−Ｙｃ                Ｘ
［式中、Ｙｃは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａは、式Ｉの化合物に関して前に定義された通りであり、特には、Ｒ１ａはＨ以外であり、かつＬｄは、Ｃ１〜３アルコキシ基、および好ましくはハロ（特に、クロロもしくはブロモ）などの当業者に知られた好適な脱離基を示す］との反応。例えば、式Ｘの化合物は  Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり得る。反応は当業者に知られた標準的な反応条件下、例えば、非プロトン性の極性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）下で行うことができる。
【００８２】
（ｉｘ）式Ｉの化合物（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａは水素原子である）で、Ｌｃが、
−  アルカリ金属（例えば、上記プロセス工程（ｖｉｉｉに関して定義されたものなど）；または
−  ハロゲン化Ｍｇ（例えば、ハロゲン化物はブロモもしくはクロロである）
を示す以外は前に定義された通りの式ＩＸの化合物と、二酸化炭素との反応であって、その後に、当業者に知られた標準的な条件、例えば、塩酸水溶液の存在下での酸性化が行われる反応。
【００８３】
（ｘ）式Ｉの化合物（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示す）で、Ｌｃが、当業者に知られた好適な脱離基（スルホン酸基（例えば、トリフレート基）、または好ましくは、ハロ（例えば、ブロモもしくはヨード）基など）である以外は前に定義された通りの、対応する式ＩＸの化合物と、ＣＯ（または、好適なＣＯ源（例えば、Ｍｏ（ＣＯ）６もしくはＣｏ２（ＣＯ）８）である試薬）との、式ＸＩの化合物
Ｒ１ａＯＨ                ＸＩ
（式中、Ｒ１ａは前に定義された通りである）、および適切な触媒系（例えば、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒）の存在下、当業者に知られた条件下での反応。
【００８４】
（ｘｉ）式ＸＩＩの化合物
【化１２】
2018519256.tif 000014
または、好適に保護されたその誘導体（例えば、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａで示される式Ｉの化合物において、代わりに、好適なエステルなどの、その好適な保護基として、それが示される）と、式ＸＩＩＩの化合物
【化１３】
2018519256.tif 000015
［式中、（あらゆる場合、および有する場合）Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは前に定義された通りである］または、好適に保護されたその誘導体との、式ＸＩＩの化合物の遊離カルボン酸基をより反応性の高い誘導体（例えば、酸クロリドもしくは酸無水物など；これらの反応性誘導体は、それ自身、別に調製、および／または単離することができ、あるいはそのような誘導体はその場で調製することができる）に変える好適な試薬、例えば、ＰＯＣｌ３の存在下、ＺｎＣｌ２、またはより好ましくはＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２もしくは（ＣＯＣｌ）２の存在下、当業者に知られた条件、例えば、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での反応。あるいは、そのような反応は、好適な触媒（例えば、ＡｌＣｌ３などのルイス酸触媒）の存在下、または、代わりのフリーデル・クラフツアシル化反応条件（もしくは、その変形）下で行うことができる。
【００８５】
（ｘｉｉ）式ＸＩＶまたはＸＶの化合物
【化１４】
2018519256.tif 000016
の、式ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物
【化１５】
2018519256.tif 000017
［式中、（あらゆる場合、および有する場合）Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは前に定義された通りであり、Ｌｅは、−Ｂ（ＯＨ）２（または、前に定義された通りの、その保護誘導体）、アルカリ金属（リチウムなど）または−ハロゲン化Ｍｇ（−ＭｇＩ、もしくは、好ましくは−ＭｇＢｒ）、あるいは、好適に保護されたその誘導体を示す］それぞれとの、好適な溶媒中、任意選択により触媒の存在下での反応。
【００８６】
（ｘｉｉｉ）前に定義された通りの式ＸＩＩの化合物の活性化誘導体（例えば、酸クロリド；その調製は、上のプロセス工程（ｘｉ）に記載されている）と、前に定義された通りの式ＸＶＩの化合物との、当業者に知られた反応条件下、例えば、上のプロセス工程（ｘｉｉ）に関して記載した条件下での反応。
【００８７】
（ｘｉｖ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ４の１つは−ＯＹ４を示す）で、−ＯＹ４基が代わりに−ＯＨで示される式Ｉの対応する化合物と、式ＸＶＩＩＩの好適な化合部物
Ｙ４−Ｌｆ                ＸＶＩＩＩ
［式中、Ｙ４は、前に式Ｉに関して定義された通りであり、かつＬｆは、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅもしくはノナフラート）、または−Ｂ（ＯＨ）２（もしくは、その保護誘導体、例えばアルキル保護誘導体（これで、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基が形成される））を示す］との、例えば、任意選択により、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（もしくはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２などの適切な金属触媒（または、その塩もしくは錯体）、および、Ｐｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ、または１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルなどの任意選択の添加剤の存在下、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａもしくはｔ−ＢｕＯＫ（または、それらの混合物、任意選択により４Åモレキュラーシーブの存在下において）などの適切な塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルミアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中の、または試薬自身が溶媒として機能し得る場合（例えば、Ｙ４がフェニル基を示し、Ｌｆがブロモを示す、すなわち、ブロモベンゼンの場合）、追加の溶媒なしの反応であって、その反応は、室温以上（例えば、用いる溶媒系の還流温度などの高温）で、かつ／またはマイクロ波照射を用いて行うことができる反応。
【００８８】
（ｘｖ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ４の１つは−ＯＹ４を示す）で、式ＸＩＸの化合物、または好適に保護されたその誘導体（式ＸＩＸの化合物は、式Ｉの化合物で−ＯＹ４を示すべき各Ｒ１〜Ｒ４基がそれに代わって、Ｌｇ基である（Ｌｇは、好適な脱離基であり、脱離基は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、もしくは好ましくはフルオロ、スルホン酸基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅもしくはノナフラート）、−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲｚａ）２（ここで、各Ｒｚａは独立してＣ１〜６アルキル基を示すか、または各Ｒｚａ基は結合して４員〜６員環基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル基など）、を形成する）であり得ることを除いて式Ｉと同じに定義される化合物と、式ＸＸの好適な化合物
Ｈ−ＯＹ４                ＸＸ
（式中、Ｙ４は式Ｉの化合物で定義されている）
との、当業者に知られた好適な反応条件下、例えば、上記プロセス工程（ｉｉｉ）に関して前に記載した方法、例えば、任意選択により、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（もしくはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２などの適切な金属触媒（あるいは、その塩もしくは錯体）、および、Ｐｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ、または１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルなどの任意選択の添加剤の存在下、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａもしくはｔ−ＢｕＯＫ（または、それらの混合物、任意選択により４Åモレキュラーシーブの存在下において）などの適切な塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルミアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中での反応。
【００８９】
（ｘｖｉ）式Ｉの化合物（Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂを示す）で、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａがＨを示す式Ｉの対応する化合物と、式ＸＸＩの化合物
Ｈ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ                ＸＸＩ
（式中、Ｒ１ｂは、前に式Ｉに関して定義された通りである）との、当業者に知られた条件下、例えば、好適なペプチド結合条件下、例えば、好適なカップリング試薬（ＨＡＴＵまたはＥＤＣなど）および好適な塩基（ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰおよび／またはＤＢＵなど）の存在下、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中での反応。この反応もまた、式Ｉに関係する化合物の活性化誘導体（例えば、酸クロリド；この調製は、前に、上記プロセス工程（ｘｉ）で記載されている）により行われ得ることは、当業者であれば理解していよう。あるいは、この反応はまた、式Ｉの化合物［式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａはＨと異なる基（例えば、−ＣＨ３などのＣ１〜８アルキル基）を示す］により、当業者に知られた条件下、例えば、好適な溶媒中（ＤＭＦなど）で、任意選択により、好適な塩基（ＤＭＡＰなど）の存在下に行われ得る。
【００９０】
（ｘｖｉｉ）式Ｉの化合物（式中、Ｙ１はテトラゾリル基を示す）で、式ＸＸＩＩの化合物
【化１６】
2018519256.tif 000018
（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒａおよびｚは前に定義された通りである）と、好適なアジドアニオン源（アジドナトリウム）との、当業者に知られた条件下、例えば、好適な溶媒（トルエンなど）の存在下、および任意選択により、好適な塩（トリエチルアミン塩酸塩など）の存在下での反応、およびそれに続く酸性化（例えば、塩酸水溶液による）。
【００９１】
（ｘｖｉｉｉ）式Ｉの化合物（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、を示し、Ｒ１ａ水素原子を示す）で、前に定義された通りの式ＸＸＩＩの対応する化合物、または好適に保護されたその誘導体の、標準的条件下、例えば、塩基性水溶液（例えば、ＮａＯＨ水溶液）の存在下、任意選択により、有機溶媒（エタノールなど）の存在下での加水分解であって、この反応混合物は室温で、好ましくは高温（例えば約７０℃）で、加水分解が完了するまでの時間（例えば、２４時間）撹拌してもよく、その後、酸性水溶液（ＨＣｌなど）で酸性化される。
【００９２】
式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化１７】
2018519256.tif 000019
（式中、Ｙ１、Ｒａおよびｚは、前に定義された通りである）と式ＸＶＩの化合物とを、式Ｉの化合物の調製（プロセス工程（ｘｉｉ））に関して前に記載した条件などの反応条件下で反応させることによって調製することができる。
【００９３】
式ＩＶの化合物は、前に定義された通りの式ＶＩの化合物と、式ＸＸＩＶの化合物
Ｈ２Ｎ−Ｙａ                ＸＸＩＶ
（式中、Ｙａ前に式ＩＶの化合物に関し定義された通りである）とを、上記プロセス工程（ｉｖ）について記載した条件などの、当業者に知られた条件下で反応させることにより調製することができる。
【００９４】
式ＶＩの化合物は、上記プロセス工程（ｘｉ）、（ｘｉｉ）または（ｘｉｉｉ）で記載の化合物および条件を使用する反応によって調製することができる。但し、置換基は−（Ｙ２）−Ｌ１−Ｙ３が代わりにＬｂ基であり、Ｌｂは式ＶＩの化合物で定義された通り（または、Ｌｂ基の好適な保護誘導体もしくは前駆体（プロセスは、そのような保護誘導体もしくは前駆体の所望のＬｂ基への変換をさらに含む））である。
【００９５】
式ＩＸの化合物は、上記プロセス工程（ｘｉ）、（ｘｉｉ）または（ｘｉｉｉ）で記載の化合物および条件を使用する反応によって調製することができる。但し、置換基は−Ｙ１が代わりにＬｃ基であり、Ｌｃは式ＩＸの化合物で定義された通り（または、Ｌｃ  基の好適な保護誘導体もしくは前駆体（プロセスは、そのような保護誘導体もしくは前駆体の所望のＬｂ基への変換を含む））である。
【００９６】
式ＸＩＩの化合物は、Ｌｅが
−  アルカリ金属（例えば、上記プロセス工程（ｖｉｉｉ）で定義されたものなど）、または
−  ハロゲン化Ｍｇ（例えば、ハロゲン化物はブロモもしくはクロロである）
を示す以外は前に定義された通りの式ＸＶＩＩの化合物と、二酸化炭素とを反応させ、その後に、当業者に知られた標準的な条件、例えば、塩酸水溶液の存在下で酸性化することによって調製することができる。
【００９７】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ｌｅが
−  アルカリ金属（例えば、上記プロセス工程（ｖｉｉｉ）で定義されたものなど）、または
−  ハロゲン化Ｍｇ（例えば、ハロゲン化物はブロモもしくはクロロである）
を示す以外は前に定義された通りの式ＸＶＩＩの化合物と、ジメチルホルムアミド（または、アルデヒド基導入用の類似の試薬）とを、当業者に知られた標準的な条件下、例えばＬｅがハロゲン化Ｍｇの場合、当業者に知られたグリニャール反応条件（本明細書中に記載の条件など）の下で反応させることにより調製することができる。
【００９８】
式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ〜ＸＸＩＩおよびＸＸＩＶの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献で知られているか、または本明細書中に記載の方法と同様に、もしくは従来の合成法により、標準的手法にしたがい、入手可能な出発材料から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。この点に関し、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。
【００９９】
本発明の最終化合物または関連する中間体におけるＥ１〜Ｅ４、Ｌ１、Ｙ１〜Ｙ３およびＲａ（関係があるなら、さらにＹ４）基、ならびに、それらの置換基は、上記プロセス中もしくはプロセス後、当業者に知られた方法で、１回以上変更することができる。そのような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化（例えば、Ｈ２ＳＯ４および適切なアルコールの存在下、または、Ｋ２ＣＯ３およびヨウ化アルキルの存在下に、例えば、カルボン酸から）エーテル化、ハロゲン化、またはニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるそうした基に、または式Ｉに定義された基に、反応過程の任意の段階で変えることができる。例えば、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを示し、Ｒ９ａが初期には水素原子を示さない（それで、少なくとも１つのエステル官能基を提供する）場合、当業者であれば、任意の合成段階（例えば、最終工程）で、関連するＲ９ａ含有基が加水分解して、カルボン酸官能基（すなわち、Ｒ９ａが水素原子を示す基）を形成し得ることはわかるであろう。この点に関し、当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５を参照することができる。他の特定の変換工程としては、ニトロ基のアミノ基への還元、ニトリル基のカルボン酸基への加水分解、例えば、ヨード−、好ましくはフルオロ−、クロロ−もしくはブロモフェニル基がシアン化物イオン源を試薬として使用することにより（例えば、シアノアニオン源の化合物、例えば、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛、もしくは好ましくはシアン化カリウムと反応させることにより）（あるいは、この場合、パラジウムを触媒としたシアン化反応条件を用いることもできる）シアノフェニル基に変換される標準芳香族求核置換反応、アジド基のアミノ基への還元（例えば、ＦｅＣｌ３三無水物および亜鉛粉末の存在下）、および硫化物のスルホキシドまたはスルホンへの酸化（例えば、Ｏｘｏｎｅまたはメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）好適な酸化剤の存在下での、−ＳＣＨ３置換基の−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３置換基への変換、あるいは好適な還元剤の存在下での逆還元が挙げられる。
【０１００】
挙げ得る他の変換としては、ハロ基（好ましくは、ヨードまたはブロモ）の１−アルキニル基への変換（例えば、１−アルキンとの反応による）（後者の反応は、好適なカップリング触媒（例えば、パラジウムおよび／または銅をベースとした触媒）および好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのトリ（Ｃ１〜６アルキル）アミン）の存在下で行われ得る）、当業者に知られた試薬を用いる標準的な条件によるアミノ基と水酸基の導入；アミノ基の、例えばジアゾ化（例えば、０℃以下、例えば、約−５℃などの低温での、ＮａＮＯ２と、ＨＣｌもしくはＨ２ＳＯ４などの強酸との反応によってその場で生成される）、それに続く、適切な試薬／求核試薬、例えば、関連する試薬／アニオン源との反応によって、例えば、ハロゲン源である試薬（例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒまたはＮａＩ）、または、ＮａＮ３、ＣｕＣＮもしくはＮａＣＮなどのアジド源もしくはシアン化物アニオン源である試薬の存在下での反応を経た、ハロ基、アジド基もしくはシアノ基への変換；−Ｃ（Ｏ）ＯＨの−ＮＨ２基への、シュミット反応条件下、またはその変形条件下、例えば、ＨＮ３（これは、ＮａＮ３をＨ２ＳＯ４などの強酸と接触させることによって生成され得る）の存在下、または、変形条件の場合、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールの存在下でのジフェニルホスホリルアジド（（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３）との反応（これにより、カルバメート中間体が生成され得る）による変換；−Ｃ（Ｏ）Ｎ３（この化合物自体は、標準的なジアゾ化反応条件下、例えば、ＮａＮＯ２とＨ２ＳＯ４またはＨＣｌなどの強酸の存在下、対応するアシルヒドラジドから調製することができる）の−ＮＨ２への、例えば、クルチウス転位反応条件下での変換（これにより、中間体イソシアネート（または、アルコールで処理したなら、カルバメート）；アルキルカルバメートの−ＮＨ２への、例えば、水および塩基の存在下、または酸性条件下、あるいはベンジルカルバメート中間体が生成される場合は、水素化反応条件（例えば、Ｐｄなどの貴金属触媒存在下での触媒水素化反応条件）下での加水分解による変換；例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素など、またはその等価源）、および、必要ならば、適切な触媒／ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３）の存在下での求電子芳香族置換反応などが挙げられる。
【０１０１】
さらに、当業者であれば、Ｅ１〜Ｅ４を含有する環がヘテロ環であってよく、その一部はヘテロ環化学の標準的な教科書（例えば、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．ＭｉｌｌｓおよびＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈによる「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ発行、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．ＲｅｅｓおよびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、または「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６））を参照して調製し得ることはわかるであろう。したがって、ヘテロ環を含む化合物に関する本明細書に開示の反応もまた、ヘテロ間の前駆体の化合物を用いて実行することができ、前駆体は合成の後の段階でそれらのヘテロ環に変換され得る。
【０１０２】
さらに、当業者であれば、本発明の化合物に含まれるシクロプロパン部分が、この分野でよく知られた手法、例えば、ｅ−ＥＲＯＳ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている手法（例えば、エチル（ジメチルスルフラニリデン）アセテートを使用）で、合成し得ることは理解していよう。
【０１０３】
本発明の化合物は、従来の手法（例えば、結晶化、再結晶化またはクロマトグラフ法）を用いて、その反応混合物から単離（または精製）することができる。
【０１０４】
ここまで、およびこれ以降に記載するプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があることは、当業者であればわかっていよう。
【０１０５】
官能基の保護および脱保護は、上記スキームの反応前、または反応後に行われ得る。
【０１０６】
保護基は、例えば、以下に記載するような、当業者によく知られた手法にしたがって除くことができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護手法によって化学的に脱保護化合物に変換することができる。「保護基」には、また、保護する必要のある活性基の前駆体である、好適な代替の基が含まれる。例えば、「標準的な」アミノ保護基に代えて、ニトロ基またはアジド基を使用して、アミノ保護基として効果的に働かせることができ、（保護基として働く目的を果たした）それらの基は、後に、例えば、本明細書に記載の標準的な還元条件下でアミノ基に変換され得る。挙げ得る保護基としては、水酸基およびα−カルボキシ基の両方を保護する（すなわち、環状部分が２つの官能基の間に形成されるように）働き得る、ラクトン保護基（または、その誘導体）が挙げられる。
【０１０７】
関係する化学の型によって、保護基の必要性および種類、ならびに合成を実行する順序が決まってくるであろう。
【０１０８】
保護基の使用は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【０１０９】
医療用途および医薬用途
本発明の化合物は医薬品として示される。したがって、本発明のさらなる態様においては、上で定義した本発明の化合物の医薬としての使用、および／または医療おける使用が提供される。
【０１１０】
本発明の化合物は、それ自体、薬理活性を有するが、そのような活性を持たないが、非経口的に、または経口的に投与することができ、したがって、体内で代謝して本発明の化合物を生成することができる、薬学的に許容される（例えば、「保護された」）本発明の化合物の誘導体が、存在するか、または調製することができる。そのような化合物（何らかの薬理活性を有し得るが、そのような活性は、代謝により生成される「活性」化合物に比べてかなり低い）は、したがって、本発明の化合物の「プロドラッグ」と記すことができる。
【０１１１】
本発明の化合物の「プロドラッグ」には、所定の時間（例えば、１時間）内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を生成し、その後に、経口または非経口投与することができる化合物が挙げられる。本発明の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲に包含される。挙げ得る本発明の化合物の特定のプロドラッグとしては、医薬的に許容されるエステル（例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａを示し、Ｒ１ａは水素原子以外である））が挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物は、例えば、後述する生物学的試験で示され得るように、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ４シンターゼを阻害し、したがって、そのような阻害が所望および／または要求される病気の治療に有用であり得る。したがって、例えば、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４（ＬＴＣ４など）の１つ以上の生成が阻害または低減されることが所望および／または要求される（あるいは、Ｃｙｓ−ＬＴ受容体（例えば、Ｃｙｓ−ＬＴ１、Ｃｙｓ−ＬＴ２またはＣｙｓＬＴ３）の活性化が阻害または弱められることが所望および／または要求される）、ならびに／あるいはエオキシン（ＥＸ）Ｃ４、ＥＸＤ４およびＥＸＥ４（ＥＸＣ４など）の１つ以上の生成が阻害または低減されることが要求される病気の治療に有用であり得る。
【０１１３】
したがって、本発明の化合物は、ＬＴＣ４シンターゼの阻害、および／またはシステイニル−ロイコトリエン（ＬＴＣ４など）および／またはエオキシン（ＥＸＣ４など）の生成（すなわち、合成および／または生合成）の阻害の恩恵を受け得る疾患、例えば、呼吸器系の病気／疾患、ならびに／または感染および／もしくは炎症性要素を有する病気の治療に有用であると期待される。
【０１１４】
「炎症」という用語は、当業者には、身体的外傷、感染、前述したような慢性疾患、ならびに／または外部刺激に対する化学的および／もしくは生理学的反応（アレルギー反応の一部として）によって引き起こされ得る局所または全身防御反応を特徴とする病態を含むと理解されていよう。有害な物質および障害組織を破壊、希釈または隔離する働きをし得るそのような反応は、例えば、熱、膨潤、痛み、発赤、血管の拡張および／もしくは血流の増大、白血球による幹部の浸潤、機能の喪失、ならびに／または炎症性疾患に関連することが知られている他の症状によって現れ得る。
【０１１５】
したがって、「炎症」という用語はまた、炎症性の疾患、障害または病態それ自体、それに関係する炎症性要素を有する病態、ならびに／あるいは症状として炎症、例えば、特に、急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性および壊死性、ならびに当業者に知られた他の炎症形態を含むと理解されよう。したがって、本発明の目的のためには、この用語はまた、炎症性の痛み、全身性の痛みおよび／または熱を含む。
【０１１６】
したがって、本発明の化合物は、呼吸器系の病気／疾患、炎症、および／または炎症性要素を有する病気／疾患、例えば、アレルギー疾患、喘息、乳幼児期の喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺炎（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症による肺疾患、および通常型間質性肺炎）、耳、鼻および喉の疾患（例えば、鼻炎、鼻のポリープ症および中耳炎）、目の疾患（例えば、結膜炎および巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、皮膚炎および湿疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群および川崎病）、循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作および心臓発作後治療）、消化器疾患（例えば、消化器系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔および胃の出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群および腎毒性）、中枢神経性疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症および睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコル浮腫、月経困難症、火傷誘発酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性および神経性）、内毒素ショック、敗血症、細菌性感染症（例えば、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｏｓａ）または志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）による）、真菌感染症（例えば、外陰部膣カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザおよび呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群、および悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病および慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症および卵巣癌）の治療に有用であり得る。特に、本発明の化合物は、アレルギー疾患、喘息、鼻炎、結膜炎、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、好酸球性消化器疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症および疼痛の治療に有用であり得る。最も特には、本発明の化合物は喘息の治療に有用であり得る。
【０１１７】
したがって、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトの循環器疾患の治療に有用であり得る。循環器疾患としては、限定はされないが、心機能障害、および／または微少血管機能障害、および／または大血管疾患に関連する疾患、例えばアテローム動脈硬化症、動脈硬化症、不変かつ高リスクの冠動脈疾患（新急性冠症候群（ＡＣＳ）として、または微少血管および心機能のバイオマーカーによって定義される）を含む冠動脈疾患、心筋梗塞、血行再建術後の再狭窄、心不全、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、抹消動脈障害（ＰＡＤ）、例えば血管疾患による勃起障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および回復性虚血性神経障害（ＲＩＮＤ）、多発梗塞性認知症、ならびに腎動脈疾患が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物による治療は、その抗炎症性および血管作動性メカニズムに対する影響により、心機能不全、および／または微少血管機能不全、および／または大血管疾患に関連する、心血管、および／または脳血管、および／または腎臓、および／または末梢の動脈疾患の罹患率および死亡率を低下させることが期待される。
【０１１９】
本発明の化合物は、上記疾患の治療処置および／または予防処置に必要とされる。
【０１２０】
本発明のさらなる態様においては、ＬＴＣ４シンターゼに関係し、かつ／またはその阻害によって調節し得る病気の治療方法、ならびに／あるいはシステイニル−ロイコトリエンおよび／またはエオキシンの合成の阻害（すなわち、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４ならびに／またはＥＸＣ４、ＥＸＤ４およびＥＸＥ４の１つ以上の生成の阻害または低減）が所望され、かつ／または要求される病気（例えば、呼吸器疾患および／または炎症）の治療方法が提供される。この方法は、上で定義した通りの本発明の化合物を治療に有効な量、そのような病気を患っている、またはそのような病気に罹りやすい患者に投与することを含む。
【０１２１】
「患者」としては、哺乳動物（例えば、ヒト）患者が挙げられる。
【０１２２】
「有効量」という用語は、治療する患者に治療効果を与える化合物量を指す。効果は客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーでそくていすることができる）であっても、主観的（すなわち、効果があったことを対象者が示すか、または対象者が効果を感じる）であってもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸内、経皮、経鼻、気管内、気管支内、舌下、他の任意の非経口的経路または吸入により、薬学的に許容される形態で投与される。
【０１２４】
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、知られた医薬製剤、例えば、経口投与には、錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤で、経腸投与では、座薬で、非経口もしくは筋肉内投与では、無菌溶液もしくは無菌懸濁液などで投与することが好ましい。
【０１２５】
そのような製剤は標準的な方法および／または薬学的に許容される方法で調製することができる。
【０１２６】
本発明のさらなる態様においては、したがって、前に定義された通りの本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
【０１２７】
例えば、本発明の化合物（すなわち、有効成分）の効力および物性に応じて、挙げ得る医薬製剤としては、有効成分が少なくとも１重量％（または、少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％もしくは少なくとも５０重量％）含まれるものが挙げられる。すなわち、医薬組成物における有効成分と他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤または担体の添加量）との重量比は、少なくとも１：９９（または、少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０もしくは少なくとも５０：５０）である。
【０１２８】
本発明はさらに、前に定義した通りの医薬製剤を調製する方法を提供する。その方法は、前に定義した通りの本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連させる工程を含む。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、呼吸器疾患の治療に有用な他の治療薬（例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、グルココルチコイド、抗ヒスタミン剤、ベータアドレナリン作動薬、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤、ならびに／または、呼吸器疾患の治療に有用な他の治療薬）、ならびに／あるいは炎症および炎症要素を含む疾患の治療に有用な他の治療薬（例えば、ＮＳＡＩＤ、コキシブ、コルチコステロイド、鎮痛剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤、免疫抑制剤およびスルファサラジン、ならびに、関連化合物、および／または炎症の治療に有用な他の治療薬）と組み合わせてもよい。
【０１３０】
本発明のさらなる態様においては、
−  前に定義した通りの本発明の化合物と、
−  呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬と
を含む組み合わせ製品であって、
各成分（Ａ）および（Ｂ）が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化されている製品が提供される。
【０１３１】
そのような組み合わせ製品は、本発明の化合物を他の治療薬とともに投与することを提供し、したがって、個別の製剤として提供される（この場合、それらの製剤の少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬を含む）か、または組み合わせ製剤として（すなわち、本発明の化合物と他の治療薬を含む単一の製剤として提供（すなわち、製剤化）され得る。
【０１３２】
したがって、さらに、
−  前に定義したような本発明の化合物と、呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬製剤、ならびに
−  次の成分、
○前に定義したような本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む医薬製剤と、
○呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む医薬製剤と
を含むパーツキットが提供される
（ここで、各成分（ａ）および（ｂ）は、他方と併用して投与するのに適した形態で提供される）。
【０１３３】
本発明はさらに、前に定義した通りの組み合わせ製品の調製方法を提供する。その方法は、前に定義した通りの本発明の化合物を、呼吸器疾患および／または炎症の治療に有用な他の治療薬、ならびに、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連させる工程を含む。
【０１３４】
「関連させる」とは、２つの成分を互いに組み合わせて投与するのに適したものにすることを意味する。
【０１３５】
したがって、前に適宜した通りのパーツキットの調製方法に関し、２つの成分を互いに「関連させる」には、パーツキットの２成分が、
−  その後に、併用療法において、互いに組み合わせて使用するために１つにまとめられる、個別の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されるか、または
−  併用療法において、互いに組み合わせて使用するための「組み合わせパック」の個別成分としてまとめて包装され提供され得る
ことが含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物は、種々の用量で投与することができる。経口、肺および局所への投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は、通常、有効成分を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含有する。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利なことに、化合物は毎日１回の投与であってもよく、１日の総投与量を、毎日、２回、３回もしくは４回に分けて投与してもよい。
【０１３７】
いずれにしても、医師または当業者は、個々の患者に最も適する実際の投与量を決定することができるであろう。それは、投与経路、治療すべき病気の種類や重症度、ならびに、治療すべき特定の患者の種、年齢、体重、性、腎機能、肝機能および反応により変わる可能性がある。上記投与量は、平均的な症例の例であり、当然ながら、より高い、またはより低い投与量範囲を有効とする個々の事例があり得、そのような範囲は本発明の範囲内である。
【０１３８】
本発明の化合物は、ＬＴＣ４シンターゼの有効な阻害剤であるという利点があり得る。したがって、本発明の化合物は、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４ならびに／またはＥＸＣ４、ＥＸＤ４およびＥＸＥ４の１種以上の生成を阻害または低減することができるという利点を有り得る、したがって、呼吸器系の病気／疾患、炎症、および／または炎症要素を有する病気／疾患の治療に有用である。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、ヒトにおける状態を模擬したヒト全血分析においてＬＴＣ４シンターゼを効果的に阻害することができるという利点を有し、したがって、呼吸器系の病気／疾患、炎症、および／または炎症要素がある病気／疾患に対する治療可能性を有すると思われる。特に、本発明の化合物は、ヒト全血分析において、従来の化合物より高いＬＴＣ４シンターゼに対する阻害性を示し得る。
【０１４０】
さらに、本発明の化合物は、上で示した用途であるかないかにかかわらず、従来知られた化合物より、効果がより大きく、毒性がより小さく、作用時間がより長く、効能がより大きく、副作用がより少なく、吸収がより容易で、かつ／またはより良好な薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的特性、物理特性または化学特性を有し得るという利点を有し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は実施例６２：（１Ｓ、２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２、４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸のＸ線粉末回折パターンを示す。
【実施例】
【０１４２】
命名法と図示された化合物に不一致がある場合、後者が優先する（示されるかもしれない実験の詳細と矛盾しない限り、または文脈から明らかでない限り）。
【０１４３】
略語
ａｑ  水性の
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
塩水（ｂｒｉｎｅ）  ＮａＣｌＤＢＵの飽和水溶液  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＣＭ  ジクロロメタンＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ  ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルフォキサイド
ＥＤＣ・ＨＣｌ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロリド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｘ  実施例
ＦＡ  蟻酸
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
Ｉｎｔ  中間体
ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析計
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノールＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウムＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｒａｃ  ラセミ化合物の
ｒｔ  室温
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｓａｔ．  飽和
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ  ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフォリナン−２，４，６−トリオキサイド
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１４４】
実験手順
別段の記載がない限り、出発物質は商業的に入手可能なもの、または以前に文献に記載されているものとした。全ての溶剤および市販試薬は研究グレードであり、別段の記載がない限りそのまま使用した。
【０１４５】
通常、実験は不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行ったが、特に酸素または湿分に敏感な試薬または中間体を使用する場合にそうした。質量分析計のデータは、エレクトロスプレーイオン化法を用いた液体クロマトグラフィー−質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）から得られる。ＮＭＲデータのケミカルシフトは、使用した重溶媒の残留溶媒ピークを参照した百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。
【０１４６】
ＮＭＲスペクトルは、プロトン周波数４００、５００または６００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ、Ａｖａｎｃｅ  ＩＩまたはＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計により記録した。２７０ＭＨｚのプロトン周波数が報告されていれば、それはＪＥＯＬ  ＥＸ−２７０分光計を使用したものである。ＣＤＣｌ３（Ｈ  ７．２６ｐｐｍ）、アセトン（Ｈ  ２．０４ｐｐｍ）、ジクロロメタン−ｄ２（Ｈ  ５．３２ｐｐｍ）、ＣＨ３ＯＤ（Ｈ  ３．３０ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（Ｈ  ２．５０ｐｐｍ）の中央ピークを内部参照として使用した。
【０１４７】
ＬＣ／ＭＳ実験は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｑ−ＴｏＦ質量分析計と組み合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いてＥＳＩモードで実施した。ＬＣは２つの構成で実施した：１）ｐＨ１０の４６ｍＭ炭酸アンモニウム／アンモニア水性緩衝液（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）との勾配（２〜９５％のＢ中に５分間）と組み合わせたＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ）で流量１．０ｍＬ／分。２）ｐＨ３の１０ｍＭのＦＡ／１ｍＭのギ酸アンモニウム水性緩衝液（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）との勾配（２〜９５％のＢ中に５分間）を有するＨＳＳ  Ｃ１８カラム（１．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ）で流量１．０ｍＬ／分。
【０１４８】
エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）として表される光学純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズクロマトグラフを用いたキラルＨＰＬＣにより決定した。方法Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×４．６ｍｍ；５μｍを装着したシステム。移動相としてヘプタン／ｉＰｒＯＨ／エタノールアミン（６０：４０：０．１）を１ｍＬ／分の流量で使用した。注入体積は１０μＬであり、化合物の検出はＵＶにより２６８ｎｍで行った。方法Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  １５０×４．６ｍｍ；３μｍを装着したシステム。移動相としてＣＯ２、１２０ｂａｒ（Ａ）およびＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）（Ｂ）を使用し、Ａ／Ｂの比を８０／２０、流量を４ｍＬ／分とした。注入体積は５μＬであった。
【０１４９】
ＭＳ検出器を組み込み、Ｘ−ＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎｆｉｒｅ社製Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  １９×１５０ｍｍカラムを装着した、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムを用いて分取ＨＰＬＣを実施した。あるいは、ＵＶ検出器を組み込み、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、２０×２５０ＩＤか、または５０×２５０ＩＤ  ｍｍのいずれかを装着したＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１を使用した。溶離剤として、水／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ（９５／５／０．１）または水／０．０５％ＴＦＡもしくは水／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配を使用した。
【０１５０】
ＭＳ検出器を組み込み、Ｗａｔｅｒｓ  Ｖｉｒｉｄｉｓ  ２−ＥＰまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、３０×２５０ｍｍ、５μｍを装着した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００  ＳＣＦシステムを用いて分取ＳＣＦを実施した。溶離剤として、ＣＯ２（１００ｇ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）（Ａ）と、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０ｍＭ）、ＭｅＯＨ（５％ＦＡ）またはＭｅＯＨ（Ｂ）の勾配を使用した。
【０１５１】
別の実施例の手順を参照する合成では、反応条件（反応時間または温度など）は変わり得る。一般に、反応後には薄層クロマトグラフィーまたはＬＣ−ＭＳを行い、必要ならば後処理工程にかけた。精製は実験により変わり得る：一般に、溶剤および溶離剤／勾配に使用する溶剤比は、適切なＲｆおよび／または保持時間が得られるよう選択した。
【０１５２】
別段の記載がない限り、本明細書に記載の、必須であるシクロプロピル環上のＹ１置換基を含有する実施例の化合物は、関係するシクロプロピル環上のＹ１およびケトン置換基に関してトランス配置をとるものと考えられる。
【０１５３】
例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．  ＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見出すことができる、標準の方法に従ってＸ線回折解析を行った。
【０１５４】
単結晶シリコン（ＳＳＣ）ウェハーマウントの上に試料を置き、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯによりＸ線粉末回折を記録した（反射配置、Ｘ線の波長  ニッケルフィルターを通した銅放射  １．５４１８Å、電圧４５ｋＶ、フィラメント放射４０ｍＡ）。自動可変発散スリットおよび散乱防止スリットを使用し、測定中は試料を回転させた。ＰＩＸＣＥＬ検出器（活性期間  ３．３５°２シータ）を使用し、０．０１３°のステップ幅およびステップ当たり２３６２秒として、２〜５０°２シータの範囲で試料をスキャンした。
【０１５５】
Ｘ線粉末回折パターンは、測定条件（機材、試料調製または使用した装置など）によっては、１つ以上の測定エラーを含み得るものが得られることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件および試料調製に依存して変動し得ることが一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が試験中の試料の向きならびに使用装置の種類およびセッティングにしたがって変化することに気付くであろう。当業者は、また、反射位置は、試料が回折計中に置かれている正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることに気付くであろう。試料表面の平面性もまた、僅かに影響を及ぼし得る。したがって当業者は、本明細書に提示された回折パターンデータを絶対のものと解釈すべきでなく、本明細書で開示したものと実質的に同一の粉末回折パターンを与える如何なる結晶形態も本開示の範囲に入ることを認識するであろう（さらに詳しくは、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。
【０１５６】
一般に、Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムの回折角の測定エラーは約±０．１°２−シータであり得、Ｘ線粉末回折データを検討する場合には、その程度の測定エラーを考慮すべきである。
【０１５７】
利用できる場合、すなわち実施例１〜６１に示されている化合物の名前はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０の構造命名機能を使用して付与し、実施例６２〜６５の名前はＡｃｄｌａｂｓ社のＩＵＰＡＣ命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４を用いて付与した。
【０１５８】
本発明の化合物の合成に使用する中間体の調製
【化１８】
2018519256.tif 000020
中間体１：１  ５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−アミン
−  ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）カルバメート
８−ブロモ−５−トリフルオロメチル−キノリン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で混合し、密閉した試験管中、１０５〜１１０℃で４４時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：３９ｍｇ（６９％）。
【０１５９】
−  ５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させた。抽出後処理（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、塩水）およびＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮によりタイトルの化合物を得た。収量：４７ｍｇ（１００％）。
【０１６０】
【化１９】
2018519256.tif 000021
中間体２：１  ４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ナフタレン−１−アミン
４−クロロ−ナフタレン−１−イルアミン（１．００ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液にｔＢｕＯＫ（６９５ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５８ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、水で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってタイトルの化合物を得た。収量８．２６ｇ（５１％）。
【０１６１】
【化２０】
2018519256.tif 000022
下記中間体２：２の合成についての記載は、スキームＢ−２で示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０１６２】
中間体２：２  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルナフタレン−１−アミン
【化２１】
2018519256.tif 000023
１００ｍＬの丸底フラスコに１−ブロモ−４−メチルナフタレン（３．３２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（２．６７ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を加え、僅かに濁った混合物を得た。予めトルエン（２５ｍＬ）中でＰｄ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を混合した溶液を反応混合物に加え、次いでＣｓ２ＣＯ３（９．７８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。ゴム製セプタムで丸底フラスコを密閉し、終夜、撹拌しながら１１０℃に加熱した。溶媒を真空蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（ｉｓｏｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により生成物を精製し、２．３５ｇ（収率７４％）の無色油状の目的生成物を得た。
【０１６３】
別段の指示が無い限り、上で詳細に記した中間体２：２と同様にして以下の中間体を調製した。
【０１６４】
【表１】
2018519256.tif 000024
【０１６５】
【化２２】
2018519256.tif 000025
中間体２：５  ４−クロロ−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）アニリン
−  Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
密閉した試験管中で、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．０４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（１．９２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８ｍＬ）を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：２．０１ｇ（９４％）。
【０１６６】
−  ４−クロロ−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）アニリン
０℃で撹拌したＮ−（４−クロロフェニル）−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド（２．０１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にＬＡＨ（０．６９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。２２〜４０℃の温度で４２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。混合物をろ過、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、タイトルの化合物を得た。収量１．２６ｇ（６７％）。
【０１６７】
上で詳細に記した中間体２：５と同様にして以下の中間体を調製した。
【０１６８】
【表２】
2018519256.tif 000026
【０１６９】
【化２３】
2018519256.tif 000027
中間体２：８  ４−クロロ−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）アニリン
１−クロロ−４−ヨードベンゼン（３７３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３１１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物に、（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタンアミンヒドロクロリド（３８５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７９ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を一度に加えた。反応混合物を１５０℃に１時間加熱し、その後室温にまで冷却した。抽出後処理（トルエン、水）、トルエン抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってタイトルの化合物を得た。収量：１４０ｍｇ（４０％）。
【０１７０】
【化２４】
2018519256.tif 000028
中間体３：１  エチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
−  エチル２−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
オーブンで乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピリジン（１２．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。固体物質の全てが完全に溶解するまで、室温で反応混合物を撹拌した。丸底フラスコを冷却浴に移し、−７０℃に冷却した。−７０℃で１時間冷却した後、ＴＨＦ（１．３Ｍ、３３．９ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）中のｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体を滴下により３０分かけて加えた。温度を−２０℃まで徐々に上げ、１時間一定に保った後、−７０℃に下げた。反応混合物を−７０℃に３０分間冷却した後、エチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（５．８０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）滴下によりを反応混合物に加えた。一晩かけて反応混合物を徐々に室温に戻した。撹拌しながらＨＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた後、短いシリカカラムを通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃでカラムを完全に洗浄した。真空下で反応混合物から溶媒を蒸発させた。粗反応混合物をＤＣＭに溶解させ、シリカクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、９．３４ｇ（収率７１％）の黄橙色固体を得た。
【０１７１】
−  エチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（９．３４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらＭｎＯ２（２４．６ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜、反応混合物を撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターをＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。真空下でろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）で処理し、淡黄色のタイトル生成物８．６８ｇ（収率９４％）を得た。
【０１７２】
【化２５】
2018519256.tif 000029
中間体３：２  エチル２−（６−クロロ−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート
−  ６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に、０℃でＺｎ末（３．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ水溶液（２４％、２２ｍＬ）を加えた。７℃で４時間、混合物を撹拌した後、セライトパッドを通してろ過した。ろ液の抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：１．５０ｇ（８９％）．
【０１７３】
−  ２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシピリジン
ＮａＮＯ２（０．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を、６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン（１．３９ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８．７ｍＬ）溶液に０℃で滴下により加えた。０℃で１時間の撹拌後、ＫＩ（１．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９ｍＬ）溶液を滴下により加えた。室温で１．５時間、反応混合物を撹拌した。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ  ＮａＯＨ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、１Ｍ  ＨＣｌ、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：１．４６ｇ（６２％）。
【０１７４】
−  エチル２−（（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体のＴＨＦ（１．３Ｍ、３．８０ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）溶液を、−２０℃で滴下により２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシピリジン（１．０３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。−２０℃で２時間の撹拌後、−２０℃で滴下によりエチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（０．６６ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：１．２０ｇ（９４％）。
【０１７５】
−  エチル２−（６−クロロ−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．２０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（３．６５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１８時間の撹拌後、シリカゲルパッドを通して反応混合物をろ過した。ろ液の濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行ってサブタイトルの化合物を得た。収量：０．７７ｇ（６５％）。
【０１７６】
【化２６】
2018519256.tif 000030
中間体３：３  エチル２−（４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート
−  エチル２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体のＴＨＦ（１．３Ｍ、１０．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）溶液を、−５０℃で滴下により４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン（４．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。−５０℃で２時間の撹拌後、反応混合物を−７０℃に冷却し、−７０℃で滴下によりエチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（１．８０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：３．１４ｇ（７５％）。
【０１７７】
−  エチル２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（３．１４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（８．２９ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間の撹拌後、シリカゲルパッドを通して反応混合物をろ過した。ろ液の濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行うことによって、サブタイトルの化合物を得た。収量：２．４０ｇ（７７％）。
【０１７８】
【化２７】
2018519256.tif 000031
中間体３：４  エチル２−（５−ブロモピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
−  エチル２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
５−ブロモ−２−ヨードピリジン（０．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、エチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（０．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、１．１１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を用い、中間体３：３（工程ａ）と同様にして−３０℃で調製した。収量：０．３０ｇ（４７％）。
【０１７９】
−  エチル２−（５−ブロモピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（０．３０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（２８５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）を用い、中間体３：３（工程ｂ）と同様にして、５０℃で１６時間かけて調製した。収量：０．２２ｇ（７８％）。
【０１８０】
【化２８】
2018519256.tif 000032
中間体３：５エチル２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
−  ５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−アミン
４−メトキシピリミジン−２−アミン（３．８７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．０５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物８０℃で２時間撹拌し、その後ＭｅＣＮの一部を蒸発させた。抽出後処理（ＤＣＭ、水、塩水）およびＤＣＭ抽出物の濃縮によりサブタイトルの化合物を得た。収量：５．７３ｇ（９１％）。
【０１８１】
−  ５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジン
５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジヨードメタン（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（５．８７ｍＬ，４９．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間、反応混合物を撹拌した。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーにより、サブタイトルの化合物を得た。収量：１．０２ｇ（３３％）。
【０１８２】
−  エチル２−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体のＴＨＦ（１．３Ｍ、２．６２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）溶液を、−６０℃で滴下により５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジン（１．０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。−６０〜−５０℃で３０分間の撹拌後、反応混合物を−６０℃に冷却し、滴下によりエチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（１．８０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：０．９０ｇ（８４％）。
【０１８３】
−  エチル２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（０．９０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１．３５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２４時間の撹拌後、シリカゲルパッドを通して反応混合物をろ過した。ろ液の濃縮後、カラムクロマトグラフィーを行ってサブタイトルの化合物を得た。収量：０．６７ｇ（７５％）。
【０１８４】
【化２９】
2018519256.tif 000033
中間体４：１  エチル２−（５−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
試験管にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１５分間撹拌した。２０ｍＬのマイクロ波バイアルにエチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１．３１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（３７０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で５分間撹拌した後、試験管の触媒懸濁液をマイクロ波バイアルに移した。テフロン付きセプタムでバイアルを密封し、終夜、９０℃に加熱した。短いシリカカラムを通して反応混合物をろ過し、真空下でろ液を濃縮した。粗製の固体をＤＣＭに溶解させ、シリカクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製し、淡黄色固体の純生成物１．０４ｇ（収率８２％）を得た。
【０１８５】
本発明の化合物の合成
【化３０】
2018519256.tif 000034
以下は、スキームＥ−１で示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０１８６】
実施例１
２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化３１】
2018519256.tif 000035
−  エチル２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中でエチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ナフタレン−１−アミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を混合し、密閉した試験管中、７０℃で４２時間撹拌した。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：１１２ｍｇ（８１％）。
【０１８７】
−  ２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜３）による酸性化、抽出（ＥｔＯＡｃ），洗浄（水および塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および蒸発によってタイトルの化合物を得た。収量：６６ｍｇ（９３％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３１−６．２７（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．１６−０．０３（２Ｈ，ｍ）．
【０１８８】
別段の指示が無い限り、上で詳細に記した実施例１と同様にして以下の化合物を調製した。
【化３２】
2018519256.tif 000036
【０１８９】
【表３】
2018519256.tif 000037
【０１９０】
【表４】
2018519256.tif 000038
【０１９１】
【表５】
2018519256.tif 000039
【０１９２】
【表６】
2018519256.tif 000040
【０１９３】
【化３３】
2018519256.tif 000041
以下は、スキームＥ−２で示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０１９４】
実施例１１
２−（５−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化３４】
2018519256.tif 000042
２０ｍＬのバイアルにＰｄ（ＯＡｃ）２（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を加えた。その混合物を密閉し、８０℃で１５分間撹拌した。２５０ｍＬの丸底フラスコにエチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（３．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルナフタレン−１−アミン（２．３３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）を加えた。室温で１５分間反応混合物を撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。丸底フラスコに触媒混合物を加え、ゴム製セプタムで丸底フラスコを密閉し、１００℃で４８時間加熱した。短いシリカカラムを通して反応混合物をろ過し、真空下でろ液を濃縮した。粗製の固体をＤＣＭに溶解させ、シリカクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製した。精製したエステル生成物をＴＨＦ／水に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを１３に調節し、室温で反応混合物を撹拌した。エステルは７２時間以内に完全に加水分解された。ＨＯＡｃにより反応混合物をｐＨ３にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃを加え、その後抽出後処理を行った。有機相を回収し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。シリカクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１、１％ＨＯＡｃ）および洗浄（水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  １０：４：１、次に３×水）により粗生成物を精製し、淡黄色固体の純生成物１．０４ｇ（収率２４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，１．４Ｈｚ），７．５５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．６０（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９，３．９Ｈｚ），１．２９−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．０８（１Ｈ，ｍ），０．４２−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．１４−０．０７（２Ｈ，ｍ）．
【０１９５】
【化３５】
2018519256.tif 000043
以下は、スキームＦで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０１９６】
実施例１２
２−（５−（（シクロプロピルメチル）（ナフタレン−２−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化３６】
2018519256.tif 000044
試験管にＰｄ（ＯＡｃ）２（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１５分間撹拌した。５ｍＬのマイクロ波バイアルにエチル２−（５−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモナフタレン（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で５分間撹拌した後、試験管の触媒懸濁液をマイクロ波バイアルに移した。テフロン付きセプタムでバイアルを密封し、１００℃で４８時間加熱した。短いシリカカラムを通して反応混合物をろ過し、真空下でろ液を濃縮した。粗製の固体をＤＣＭに溶解させ、シリカクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製し、４９ｍｇの淡黄色固体を得た。その固体をＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１４にした。室温で２時間の撹拌後、エステルは完全に加水分解され、その反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｐＨ１にした。真空下で溶媒を蒸発させ、粗製物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色固体の純生成物３８ｍｇ（収率８３％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．５７（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６，３．９Ｈｚ），１．３２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．４８−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．１９−０．１５（２Ｈ，ｍ）．
【０１９７】
【化３７】
2018519256.tif 000045
以下は、スキームＧで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０１９８】
実施例１３
２−（５−（（４−クロロベンジル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化３８】
2018519256.tif 000046
５ｍＬのマイクロ波バイアルにエチル２−（５−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。テフロン付きセプタムでバイアルを密封し、６０℃に加熱した。５分間の加熱後、シリンジを用いてＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した４−クロロベンジルブロミド（４１１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、終夜、６０℃に加熱した。反応混合物を真空中で還元し、粗生成物をＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解させた。反応混合物に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えて、ｐＨ１４にした。室温で２時間の撹拌後、エステルは完全に加水分解され、その反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨ１にした。真空下で溶媒を蒸発させ、粗混合物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色固体の生成物８７ｍｇ（収率４２％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５．１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ａｐｐ  ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，３．９Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．１１（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．３４−０．３０（２Ｈ，ｍ）．
【０１９９】
別段の指示がない限り、上で詳細に記した実施例１３と同様にして以下の化合物を調製した。
【化３９】
2018519256.tif 000047
【０２００】
【表７】
2018519256.tif 000048
【０２０１】
【表８】
2018519256.tif 000049
【０２０２】
【表９】
2018519256.tif 000050
【０２０３】
【表１０】
2018519256.tif 000051
【０２０４】
【表１１】
2018519256.tif 000052
【０２０５】
【表１２】
2018519256.tif 000053
【０２０６】
【表１３】
2018519256.tif 000054
【０２０７】
【化４０】
2018519256.tif 000055
以下は、スキームＨ−１で示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２０８】
実施例３４
２−（５−（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化４１】
2018519256.tif 000056
−  エチル２−（３−メトキシ−５−（（４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）アミノ）ピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中でエチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−アミン（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を混合し、密閉した試験管中、９０〜９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：８０ｍｇ（４６％）。
【０２０９】
−  エチル２−（５−（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
撹拌したエチル２−（３−メトキシ−５−（（４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）アミノ）ピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。０℃で１０分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（３２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水および塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによって、少量の対応するシクロプロピルメチルエステルが混入したサブタイトルの化合物を得た。収量：７３ｍｇ（８４％）。
【０２１０】
−  ２−（５−（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液をエチル２−（５−（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に加え、８０℃で２０分間、反応混合物を撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜３）による酸性化、抽出（ＥｔＯＡｃ），洗浄（水および塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および蒸発によってタイトルの化合物を得た。収量：６１ｍｇ（９９％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．３２−８．２５（１Ｈ，ｍ），７．９９−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５０（２Ｈ，ｍ），６．３５−６．２８（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６０（５Ｈ，ｍ），２．２７−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．０６（２Ｈ，ｍ）．
【０２１１】
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰの替わりにキサントホスを使用したこと以外は、上で詳細に記した実施例３４と同様にして以下の化合物を調製した。
【０２１２】
【表１４】
2018519256.tif 000057
【０２１３】
【化４２】
2018519256.tif 000058
以下は、スキームＨ−２で示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２１４】
実施例３６
２−（５−（（シクロプロピルメチル）（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化４３】
2018519256.tif 000059
トルエン（１０ｍＬ）中で、エチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−アミン（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合し、密閉した試験管中、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー、活性炭による処理、その後の短いシリカカラムを通したろ過により粗生成物を精製した。精製した生成物（１４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で（ブロモメチル）シクロプロパン（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗混合物をＭｅＯＨ：ＴＨＦに溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ〜２）を加えた。加水分解が完結するまで、室温で反応混合物を撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜２）による酸性化、蒸発およびＨＰＬＣによる精製を行い、タイトルの化合物を得た。収量：９５ｍｇ（４３％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２，３．９Ｈｚ），３．４７−３．３９（４Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９，３．９Ｈｚ），１．２９−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．０８（１Ｈ，ｍ），０．４１−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．１２−０．０８（２Ｈ，ｍ）．
【０２１５】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の替わりにＰｄ（ＯＡｃ）２を使用したこと以外は、上で詳細に記した実施例３６と同様にして以下の化合物を調製した。
【０２１６】
【表１５】
2018519256.tif 000060
【０２１７】
【化４４】
2018519256.tif 000061
以下は、スキームＩで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２１８】
実施例３９
２−（５−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５】
2018519256.tif 000062
ＤＭＦ（１ｍＬ）に２−（５−（（４−シクロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶解した。その混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＤＢＵ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で週末の間、その反応混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣにより精製してタイトルの化合物を得た。収量：２０ｍｇ（８２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０．１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９０−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４９−３．４４（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．０４（１Ｈ，ｍ），０．４６−０．４１（２Ｈ，ｍ），０．１６−０．１２（２Ｈ，ｍ）．
【０２１９】
上で詳細に記した実施例３９と同様にして以下の化合物を調製した。
【化４６】
2018519256.tif 000063
【０２２０】
【表１６】
2018519256.tif 000064
【０２２１】
【表１７】
2018519256.tif 000065
【０２２２】
【表１８】
2018519256.tif 000066
【０２２３】
【化４７】
2018519256.tif 000067
以下は、スキームＪで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２２４】
実施例４４
２−（６−（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化４８】
2018519256.tif 000068
−  エチル２−（４−メトキシ−６−（（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）ニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中でエチル２−（６−クロロ−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−メチルナフタレン−１−アミン（１２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を混合し、密閉した試験管中、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：３５ｍｇ（２３％）。
【０２２５】
−  エチル２−（６−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（４−メトキシ−６−（（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）ニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（５９μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で一部に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：５０ｍｇ（４５％）。
【０２２６】
−  ２−（６−（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（６−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−４−メトキシニコチノイル）シクロプロパンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜５）で反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＨを一部蒸発させた。ＥｔＯＡｃによる抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮によりタイトルの化合物を得た。収量：３０ｍｇ（４６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ），３．６４−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．１０（１Ｈ，ｍ），０．４４−０．３２（２Ｈ，ｍ），０．１６−０．０６（２Ｈ，ｍ）．
【０２２７】
【化４９】
2018519256.tif 000069
以下は、スキームＫで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２２８】
実施例４５：２−（４−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸
【化５０】
2018519256.tif 000070
−  エチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中でエチル２−（４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート（１９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルナフタレン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を混合し、密封した試験管中、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：１４５ｍｇ（５４％）。
【０２２９】
−  ２−（４−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）（４−メチルナフタレン−１−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを一部蒸発させ、０℃で１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜３）により反応混合物を酸性化した。沈殿物のろ過、その後の洗浄（Ｈ２Ｏ）および乾燥によりタイトルの化合物を得た。収量：１００ｍｇ（７４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １０．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），３．９８−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．０６（２Ｈ，ｍ）．
【０２３０】
別段の指示が無い限り、上で詳細に記した実施例４５と同様にして以下の化合物を調製した。
【化５１】
2018519256.tif 000071
【０２３１】
【表１９】
2018519256.tif 000072
【０２３２】
【表２０】
2018519256.tif 000073
【０２３３】
【表２１】
2018519256.tif 000074
【０２３４】
【表２２】
2018519256.tif 000075
【０２３５】
【化５２】
2018519256.tif 000076
以下は、スキームＬで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２３６】
実施例５３：２−（４−（（シクロプロピルメチル）（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸
【化５３】
2018519256.tif 000077
−  エチル２−（２−メトキシ−４−（（５−トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）アミノ）ベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中でエチル２−（４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−アミン（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を混合し、密封した試験管中、１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：１２５ｍｇ（６５％）。
【０２３７】
−  エチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（２−メトキシ−４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）アミノ）ベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。０℃で５分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（５１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、水で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：５０ｍｇ（３６％）。
【０２３８】
−  ２−（４−（（シクロプロピルメチル）（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）シクロプロパンカルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を８０℃で３０分間撹拌した。０℃で１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜３）により反応混合物を酸性化した。沈殿物のろ過、その後の洗浄（Ｈ２Ｏ）および乾燥によりタイトルの化合物を得た。収量：３６ｍｇ（９５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．４３（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ），８．５８−８．５３（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．１５（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．０４（１Ｈ，ｍ），０．３８−０．３０（２Ｈ，ｍ），０．０６−０．０１（２Ｈ，ｍ）．
【０２３９】
【化５４】
2018519256.tif 000078
以下は、スキームＭで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２４０】
実施例５４：２−（５−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
【化５５】
2018519256.tif 000079
−  エチル２−（５−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート
８０℃で２４時間、エチル２−（５−ブロモピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アニリン（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を使用した、実施例４５の工程（ａ）と同様にして調製した。収量：１２０ｍｇ（８２％）。
【０２４１】
−  ２−（５−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
６０℃で３時間、エチル２−（５−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を使用し、その後、カラムクロマトグラフィーを行った、実施例４５工程（ｂ）と同様にして調製した。収量：５５ｍｇ（５０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７１．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  １２．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），３．８０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０２−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．０３（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．１８−０．０９（２Ｈ，ｍ）．
【０２４２】
上で詳細に記した実施例５４と同様にして以下の化合物を調製した。
【０２４３】
【表２３】
2018519256.tif 000080
【０２４４】
【化５６】
2018519256.tif 000081
以下は、スキームＮで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２４５】
実施例５６：２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化５７】
2018519256.tif 000082
−  エチル２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（１ｍＬ）中でエチル２−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロナフタレン−１−アミン（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合し、密封した試験管中、８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：８０ｍｇ（６２％）。
【０２４６】
−  エチル２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（３６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、その後、水で反応を停止させた。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：８０ｍｇ（８９％）。
【０２４７】
−  ２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（５−（（４−クロロナフタレン−１−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。０℃で１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜３）により反応混合物を酸性化した。沈殿物のろ過、その後の洗浄（Ｈ２Ｏ）および乾燥によりタイトルの化合物を得た。収量：５９ｍｇ（７８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．３２−８．２８（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８８−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．０９（１Ｈ，ｍ），０．４３−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．０５−０．００（２Ｈ，ｍ）．
【０２４８】
別段の指示が無い限り、上で詳細に記した実施例５６と同様にして以下の化合物を調製した。
【化５８】
2018519256.tif 000083
【０２４９】
【表２４】
2018519256.tif 000084
【０２５０】
【化５９】
2018519256.tif 000085
以下は、スキームＯで示される一般的な方法の、詳細な合成法の説明である。
【０２５１】
実施例６０：（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）（５−（（シクロプロピルメチル）（ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピリジン−２−イル）メタノン
【化６０】
2018519256.tif 000086
−  ２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキシレート（１．３２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８０３ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物を８０℃で３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜５）で反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＨを一部蒸発させた。ＥｔＯＡｃによる抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）およびＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮によってサブタイトルの化合物を得た。収量：１．２０ｇ（９９％）。
【０２５２】
−  ２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボン酸（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４９５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌した。０℃でアンモニア水溶液（２５％、０．６５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：０．９２ｇ（９０％）。
【０２５３】
−  ２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボニトリル
０℃で滴下により、メタンスルホニルクロリド（０．６５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボキサミド（４９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）に注いだ。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによってサブタイトルの化合物を得た。収量：３７７ｍｇ（８２％）。
【０２５４】
−  ２−（５−（（シクロプロピルメチル）（ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボニトリル
トルエン（３ｍＬ）中で２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ナフタレン−１−アミン（１５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合し、密封した試験管中、７０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を希釈（ＥｔＯＡｃ）し、セライト製パッドを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物を得た。収量：１２２ｍｇ（４３％）。
【０２５５】
−  （２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）（５−（（シクロプロピルメチル）（ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピリジン−２−イル）メタノン
トルエン（２ｍＬ）中で２−（５−（（シクロプロピルメチル）（ナフタレン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリノイル）シクロプロパンカルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンヒドロクロリド（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を混合し、密封した試験管中、９５〜１１０℃で１８時間撹拌した。室温にまで冷却してから、１ＭＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜５）により反応混合物を酸性化した。抽出後処理（ＥｔＯＡｃ、水、塩水）、ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮、およびその後のカラムクロマトグラフィーによりタイトルの化合物を得た。収量：３７７ｍｇ（８２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３：ＴＦＡ，ｐｐｍ）δ  ８．６０−８．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．０７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．４５（５Ｈ，ｍ），６．４０−６．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．３０−３．２２（６Ｈ，ｍ），３．１４−３．００（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．０８（１Ｈ，ｍ），０．６２−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．２１−０．０５（２Ｈ，ｍ）．
【０２５６】
上で詳細に記した実施例６０と同様にして以下の化合物を調製した。
【０２５７】
【表２５】
2018519256.tif 000087
【０２５８】
実施例６２：（１Ｓ、２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化６１】
2018519256.tif 000088
−  （２−エトキシ−２−オキソエチル）（ジメチル）スルホニウムブロミド
【化６２】
2018519256.tif 000089
５０Ｌの４首丸底フラスコに、アセトン（２５Ｌ）、エチル２−ブロモ酢酸（１０ｋｇ、５９．８８ｍｏｌ、１．００当量）、および（メチルスルファニル）メタン（４．６４ｋｇ、７４．６８ｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２０〜３０℃で２４時間撹拌した。ろ過により固形分を回収した。これにより白色固体の（２−エトキシ−２−オキソエチル）（ジメチル）スルホニウムブロミド１１．５ｋｇ（８４％）を得た。
【０２５９】
−  トランス−１，２−ジエチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート
【化６３】
2018519256.tif 000090
５０Ｌの４首丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（３０Ｌ）、（２−エトキシ−２−オキソエチル）（ジメチル）スルホニウムブロミド（１１．５０ｋｇ、５０．１９ｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（７．６２ｋｇ、５５．１４ｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。混合物を１５℃に冷却し、エチルプロプ−２−エノエート（７．０３ｋｇ、７０．２２ｍｏｌ、１．４０当量）を徐々に加えた。得られた溶液を１５〜３５℃で１４時間撹拌し、その後、固形分をろ過により除いた。得られた溶液を９０Ｌの水で希釈し、３×１５Ｌの酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を一緒にして１×１０Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形分をろ過により除いた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製した。これにより、無色油状のトランス−１，２−ジエチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート４．９ｋｇ（５２％）を得た。
【０２６０】
−  トランス−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化６４】
2018519256.tif 000091
５０Ｌの４首丸底フラスコに、エタノール（１８Ｌ）、トランス−１，２−ジエチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（３７５０ｇ、２０．１４ｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＮａ（１３７０．５ｇ、１．００当量）のエタノール（５３２９ｇ）溶液および水（７２５ｇ、４０．２４ｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２０〜２５℃で１４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた溶液を２０Ｌの水で希釈した。得られた溶液を３×１０Ｌのジクロロメタンで抽出し、水層を一緒にした。塩化水素（１２Ｍ）により溶液のｐＨ値を３〜４に調節した。得られた溶液を４×８Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を一緒にして１×５Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテルからの再結晶により粗生成物を精製した。これにより、黄色固体のトランス−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸２ｋｇ（６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．１２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１３（２Ｈ，ｍ），１２．６５（１Ｈ，ｓ）．
【０２６１】
−  トランス−エチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシレート
【化６５】
2018519256.tif 000092
５０Ｌの４首丸底フラスコにジクロロメタン（２４Ｌ）、トランス２−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４７８０ｇ、３０．２２ｍｏｌ、１．００当量）、（ＣＯＣｌ）２（４２００ｇ、３３．０９ｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＦ（１１０．５ｇ、１．５１ｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＩＥＡ（９７５０．５ｇ、７５．４４ｍｏｌ、２．５０当量）、およびメトキシアンモニウムクロリド（３５３７ｇ、３６．２６ｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を０〜１０℃で５〜７時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を２０ＬのＤＣＭに溶解し、混合物を１×８Ｌの１Ｍ  ＨＣｌ、１×５ＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）および１×５Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形分をろ過により除いた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製した。これにより、無色油状のトランス−エチル−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシレート４１００ｇ（６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０−１．４６（５Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｓ），３．１７−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．１３−４．２０（２Ｈ，ｍ）．
【０２６２】
−  ５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピラジン
【化６６】
2018519256.tif 000093
５０Ｌの反応器にＣＨ２Ｉ２（９．２ｋｇ、３４．３ｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＣｕＩ（０．３ｋｇ、１．７ｍｏｌ、０．１ｅｑ）および亜硝酸イソペンチル（６．０ｋｇ、５１．６ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を仕込んだ。オイル浴中で混合物を７０〜８０℃に加熱した。５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（３．５ｋｇ、１７．２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１７．５Ｌ）溶液を、７０〜８０℃で１５０分かけて、滴下によりガラス製フラスコに加えた。添加後、７０〜８０℃で２時間溶液を撹拌した。反応はＨＰＬＣにより監視した（出発物質：生成物、０．６％：６３．１％）。混合物を室温にまで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（７．０Ｌ）で洗浄した。ろ液は別のバッチと一緒にし（３．５ｋｇ）、真空下で濃縮した（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。残留物をヘプタンで２回入れ替えた（７．０Ｌ×２）。有機層を真空下で濃縮した（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。残留物にヘプタン（１７．５Ｌ）を加えた。混合物を加熱してオイル浴中で還流させ、高温でろ過して不溶分を除去した。より高温でろ過を行った。ろ液を０〜１０℃に冷却し、２時間撹拌すると黄色固体が沈殿した。懸濁液をろ過し、ヘプタン（１０００ｍｌ）で洗浄した。固形分を真空下で乾燥させた（温度：３０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。最終的に黄色固体の生成物３．１ｋｇ（純度：９５．３％、収率：２８．９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝３１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
−  Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド
【化６７】
2018519256.tif 000094
２０Ｌの４首フラスコにＥｔＯＡｃ（９．０Ｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンアミン（１．０ｋｇ、６．１ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（８２０．３ｇ、６．７ｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（２．９ｋｇ、２２．１ｍｏｌ、３．３当量）を入れた。２０〜３０℃で２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（６７８．９ｇ、６．４ｍｏｌ、１．０５当量）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液を反応溶液に加えた。２０〜３０℃で２０分かけてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、４．３ｋｇ、６．７ｍｏｌ、１．１当量）を滴下により反応溶液に加えた。混合物を２時間撹拌した。反応はＨＰＬＣにより監視した（出発物質：生成物、１．９％：８９．６％）。ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０Ｌ、１０％ｗ／ｗ）を反応溶液に加え、１０〜２０分間撹拌した。混合物を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０Ｌ、１０％ｗ／ｗ）で１回洗浄した。有機層をＮａＣｌ（水溶液）（１０Ｌ、１５％ｗ／ｗ）で１回洗浄した。有機層を一緒にし、真空下で濃縮した（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。残留物をイソプロパノールで２回入れ替えた（１０Ｌ＊２）。約２〜３体積が残るまで、有機層を真空下で濃縮した（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。残留物を５〜１０℃に冷却し、２〜３時間撹拌すると白色固体が沈殿した。懸濁液をろ過し、イソプロパノール（１０００ｍｌ）で洗浄した。固形分を真空下で乾燥させ（温度：３０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）、白色固体の生成物１．３ｋｇ（純度：９９％、収率：８４．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８−８．５３（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｓ，  １Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７２（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
−  ５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アニリン
【化６８】
2018519256.tif 000095
ＢＨ３−ＤＭＳ（１９８７ｍＬ、２０．９ｍｏｌ、５．３当量）およびテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）を２０Ｌの４首ガラス製フラスコに仕込んだ。３０〜４０℃で約６時間かけてＮ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（１０００ｇ、４．０ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８．０Ｌ）溶液を滴下により加えた。得られた溶液を３０〜４０℃で１〜２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した（出発物質：生成物、１．２％：８８．６％）。その後、１０Ｌの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を１０Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５Ｌ、２回）および５Ｌの飽和ＮａＣｌ（水性）溶液で洗浄した。有機層を別のバッチと一緒にし（１．０ｋｇ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。これにより、淡黄色油状の５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アニリン９００ｇ（純度：９４％、収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｔ，１Ｈ），５．６７−５．６９（ｄ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３６（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
−  エチル−２−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化６９】
2018519256.tif 000096
５０Ｌの反応器にＴＨＦ（２４Ｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピラジン（２．４ｋｇ、７．６ｍｏｌ、１．０当量）およびラセミトランス−エチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｋｇ、７．６ｍｏｌ、１．０当量）を入れた。液体Ｎ２およびＥｔＯＨ浴で反応溶液を−７８℃に冷却した。この温度で１時間かけてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．３Ｌ、８．４ｍｏｌ、１．１当量）を滴下により加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応をＨＰＬＣにより監視した（出発物質：生成物、０．３％：６５．８％）。反応混合物を−１０〜０℃に暖め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（７．２Ｌ）により−５〜５℃で反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７．２Ｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（７．２Ｌ）で２回洗浄した。有機層を別のバッチと一緒にし（２．４ｋｇ）、真空下で濃縮し（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）、黄色油状の粗生成物（８．９ｋｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルにより（ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｔｈｅｒ＝１：２５）精製し、淡黄色固体生成物（純度：９７．３％、収率：４４．０％）２．２ｋｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６５（ｔ，２Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６６】
−  エチル２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化７０】
2018519256.tif 000097
５Ｌの４首丸底フラスコにＴＨＦ（１０００ｍＬ）、エチル−２−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（２００ｇ、６０７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アニリン（１６６ｇ、６９８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を仕込み、パージし、窒素の不活性雰囲気を維持した。−５〜５℃で約１５分かけてＫＨＭＤＳ（５６５．２ｍＬ、５６５ｍｍｏｌ、０．９当量）を滴下により加えた。氷／塩水浴中、−５〜５℃で２０分間、得られた溶液を撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した（出発物質：生成物、３．１％：７５．４％）。その後、２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液を加えて反応を停止させた。得られた溶液を６００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、５００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液により洗浄した。有機層を５００ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムで残留物を精製した。これにより、黄色固体のエチル２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート１８０ｇ（純度９７．３％、収率６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９−７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｔ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
−  ２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化７１】
2018519256.tif 000098
２０Ｌの４首丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６０００ｍＬ）、エチル２−（［５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル］カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．０ｋｇ、４．１２ｍｏｌ、１．０当量）、水（６Ｌ）および水酸化ナトリウム（３２９．３ｇ、８．２ｍｏｌ、２．０当量）を仕込んだ。反応溶液を１５〜２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した（出発物質：生成物、０．４％：９８．５％）。ＨＣｌ（２Ｍ）により溶液のｐＨ値を３〜４に調節した。得られた溶液を５Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にして真空下で濃縮（温度：４０℃、真空度：−０．０８Ｍｐａ）し、粗生成物を得た。粗生成物（１．９８ｋｇ）を２０Ｌの４首丸底フラスコに仕込んだ。ＥｔＯＡｃ（６．０Ｌ）およびヘキサン（６．０Ｌ）をフラスコに加えたが、固形分は完全には溶解しなかった。混合物スラリーを１５〜２５℃で２時間撹拌した。固形分をろ過し、４０〜５０℃で１０時間乾燥させた。その後、７０〜８０℃で１０時間、固形分の乾燥を継続した。これにより、淡黄色固体の２−（［５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル］カルボニル）シクロプロパンカルボン酸１８６０ｇ（純度：９８％、収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
−  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化７２】
2018519256.tif 000099
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（２５０×５０ｍｍ、粒子径５μｍ）を備えたＳｕｐｅｒＳｅｐ  ＳＦＣおよび溶離剤としてＣＯ２中２０％ＥｔＯＨ／ＦＡ  １００／０．５、１２０ｂａｒを使用し、２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（２．３Ｋｇ、９２％ｗ／ｗ、４．６２ｍｏｌ）の２種のエナンチオマーを分離し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸および（１Ｒ、２Ｒ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。（１Ｓ、２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸エナンチオマーをヘプタン（５Ｌ）中に懸濁させ、僅かに減圧（１５０−２００ｍｂａｒ）にして７５℃に加熱し、溶媒を除去した（分離後の残留ギ酸を共沸化させることになった）。残留物にヘプタン（４Ｌ）およびイソブチルアセテート（２Ｌ）を加え、７５℃で懸濁液を撹拌した。７５℃で１時間の撹拌後、２０時間をかけて温度を段階的に１４℃にまで下げた。この温度で撹拌をさらに２０時間継続した。得られた固形分をろ過により除去し、ヘプタン（２．５Ｌ）で洗浄した。真空下、４０℃で終夜乾燥させ、白色固体の（１Ｓ、２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸を得た［（１００８ｇ、２．２ｍｏｌ、９８．９％ｗ／ｗ、ＬＣ純度９８．８％＠２３０ｎｍ、鏡像体過剰率９９．９％、収率４７．６％、
【数１】
2018519256.tif 000100
（ｃ１．０、アセトニトリル）］。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，５０℃）δ  １．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８，３．９，Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．０，３．９，Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６．１，２３．９，２４．３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ），２５．３，５３．４，５７．４（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ），９６．９（ｄ，Ｊ＝１６８．７Ｈｚ），１０６．６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２７Ｈｚ），１１５．８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），１２１．４，１２５．６，１２７．８，１３０．９，１５３．７，１５６．３（ｄｄ，Ｊ＝２４９．３，１１．９Ｈｚ），１５６．９（ｄｄ，Ｊ＝２５１．９，１１．２Ｈｚ），１５７．８，１７３．０，１９２．４．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４５８．１１０５（Ｍ＋Ｈ）＋，（計算値４５８．１０９４）．
【０２６９】
固形残留物は、ＸＲＰＤによって結晶であることが見いだされた。その典型的なディフラクトグラムを図１に示す。特徴的なピークの位置を下記表１２および表１３に示した。
【０２７０】
【表２６】
2018519256.tif 000101
【０２７１】
【表２７】
2018519256.tif 000102
【０２７２】
実施例６３：（１Ｓ、２Ｓ）−２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化７３】
2018519256.tif 000103
−  ２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化７４】
2018519256.tif 000104
２０℃で、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１０７ｇ、１６７．４９ｍｍｏｌ）をブチルアセテート（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１０ｇ、５５．８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（６．５２ｇ、６１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９．０ｍＬ、２２３．３２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って茶色の固体を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤勾配０〜１％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製した。純フラションを蒸発乾固させ、黄色固体の２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（１２．００ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
−  ２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化７５】
2018519256.tif 000105
空気雰囲気下、０℃でＢＨ３ＴＨＦ（２０６ｍＬ、２０５．８４ｍｍｏｌ）を滴下により２分かけて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（１１ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、２ＭＨＣｌで反応混合物を酸性化した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応混合物のｐＨを８〜９に調節し、室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って黄色液体を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）により精製し、黄色液体の２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．３０ｇ、５０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
−  トランス−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化７６】
2018519256.tif 000106
０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０．６ｇ、９６６．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液をトランス−１，２−ジエチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（実施例６２（ｂ））（１８０ｇ、９６６．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を２ＭＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調節した。反応混合物をＤＣＭ（６×５００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って黄色の油を得た。生成物は、これ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３  ℃）δ  １．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）．
【０２７５】
−  トランスメチル２−（クロロカルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化７７】
2018519256.tif 000107
窒素雰囲気下、０℃でシュウ酸ジクロリド（１９７ｇ、１５５４．２０ｍｍｏｌ）をトランス−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１１２ｇ、７７７．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ、１０３．３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２００ｍＬ）に加えた。得られた溶液を２０℃で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。この化合物（１１２ｇ、８９％）は、これ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０２７６】
−  メチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシレート
【化７８】
2018519256.tif 000108
窒素雰囲気下、０℃で３０分かけて、トランスメチル２−（クロロカルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（１１２ｇ、６８８．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物を滴下により、撹拌されたＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０１ｇ、１０３３．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９ｇ、２７５５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×４）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って粗生成物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤勾配０〜１０％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製した。純フラクションを蒸発乾固させ、黄色液体のメチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシレート（８０ｇ、６２．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７  ℃）δ  １．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ，２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７５（ｄ，６Ｈ）．
【０２７７】
−  メチル２−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化７９】
2018519256.tif 000109
窒素雰囲気下、−７０℃で５分かけて、イソプロピルマグネシウムクロリド−ＬｉＣｌ錯体（２４２ｍＬ、３１４．３８ｍｍｏｌ）を滴下によりＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピラジン（９０ｇ、２８５．８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を−５０℃で４０分間撹拌した。−７０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシレート（５３．５ｇ、２８５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って赤色の液体を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤勾配０〜１０％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製した。純フラクションを蒸発乾固させ、白色固体のメチル２−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（３７．０ｇ、４１．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７  ℃）δ  １．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
−  メチル２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化８０】
2018519256.tif 000110
Ｎ２（ｇ）雰囲気下、−２０℃で２分かけて、ＫＨＭＤＳ（１２．５５ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２．４１１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）およびメチル２−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を−２０℃で５分間撹拌した。反応混合物を氷（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行ってオレンジ色の油を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、淡黄色のメチル２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（４．３０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，５Ｈ，２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
−  ２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化８１】
2018519256.tif 000111
ＮａＯＨ（２．９５ｇ、７３．８６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下により、撹拌したメチル２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（３．６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を２０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って淡黄色固体の２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（３．２４ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
−  （１Ｓ、２Ｓ）−２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化８２】
2018519256.tif 000112
溶離剤としてＣＯ２（０．０５％ＡｃＯＨで修飾）中の３０％ＭｅＯＨを用い、均一濃度で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム装着の分取ＳＦＣにより、２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸生成物を精製した。目的化合物を含有するフラクション（最初の溶出アイソマー）を蒸発乾固させ、白色固体の（１Ｓ、２Ｓ）−２−［（５−｛（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（１．２００ｇ、３２．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３６（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
実施例６４：（１Ｓ、２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化８３】
2018519256.tif 000113
（ａ）５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−プロピルアニリン
【化８４】
2018519256.tif 000114
プロピオンアルデヒド（１７８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、２０℃で滴下により、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２９６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を２０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、黄色液体の５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−プロピルアニリン（２６６ｍｇ、４２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８−１．０３（ｔ，３Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｔ，２Ｈ），６．６１−６．６４（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
（ｂ）メチル２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化８５】
2018519256.tif 000115
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８３７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−２０℃で滴下により１０分かけて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（実施例６３（ｆ））（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−プロピルアニリン（１５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。氷水（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って赤色の液体を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製し、黄色油状のメチル２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（１４５ｍｇ、５１．９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
（ｃ）２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化８６】
2018519256.tif 000116
水酸化リチウム水和物（２６７ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を、空気雰囲気下、滴下により１０分かけて、０℃に冷却したＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、撹拌したメチル２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌで反応混合物をｐＨ３〜４に調節し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および蒸発を行って黄色固体を得た。水（０．１％のギ酸を含む）およびＭｅＣＮの極性混合物を減少させた溶離剤を使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により粗生成物を精製した。目的の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固させ、黄色固体の２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１１９ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
（ｄ）  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化８７】
2018519256.tif 000117
２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸を、溶離剤としてヘキサン（０．１％ＨＡｃで修飾）中の３０％ＥｔＯＨを用い均一濃度で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム装着の分取キラル−ＨＰＬＣにより精製した。目的の化合物を含有するフラクション（最初のアイソマー）を蒸発乾固させ、黄色固体の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛５−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（プロピル）アミノ］−３−メトキシピラジン−２−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｍｇ、４２．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．００（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９８（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．４７（ｔ，２Ｈ），７．７４−７．７８（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
実施例６５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化８８】
2018519256.tif 000118
（ａ）２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８９】
2018519256.tif 000119
イソブチリルクロリド（１．１２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌されたＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＴＥＡ（１．４９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に何回かに分けて加えた。１５分後、反応物を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む水相（１００ｍＬ）と、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１とに分けた。有機相を蒸発乾固させ、Ｎ２雰囲気下、ＢＨ３−ＴＨＦ中で終夜、５５℃に加熱した。冷却後、ＮＨ３（水溶液）をいくらか含む水（１５０ｍＬ）中で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１による抽出および蒸発により、無色油状のタイトルの化合物２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０３ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），１．８８（ｄｐ，１Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ），５．６９−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２８６】
（ｂ）  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化９０】
2018519256.tif 000120
５０ｍｌの丸底フラスコに、エチル−２−（５−ブロモ−３−メトキシピコリニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体３：１）（０．４９２、１．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７４６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）。トルエン（１５ｍＬ）を加えた後、撹拌した反応混合物を脱酸素（Ｎ２バブリング）し、窒素雰囲気下、オイル浴中で１１０℃に２４時間加熱した。冷却および蒸発後、粗製物質を少量のＥｔｏＡｃに溶解し、ＳｉＯ２プラグ（約１０ｃｍ３）を通して溶離した。ＳｉＯ２をＥｔｏＡｃ／ヘプタン１／１混合物（ｃａ１００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした溶出液を蒸発乾固させ、無色の油を得た。その油をＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解させた。水酸化リチウム（０．１１３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間エステル加水分解を進行させた。
【０２８７】
酢酸（０．６ｍｌ）で反応を停止させ、蒸発させた。一般的方法で述べた分取ＨＰＬＣ、続くキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ｃ、２５０×２０ｍｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ：６０／４０／０．１）により、タイトルの白色固体化合物（１Ｓ、２Ｓ）−２−［（５−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（０．１０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を収率１６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９３（ｄ，６Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ＝４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
旋光度（１ｇ／１００ｍｌ、アセトニトリル、２０℃、５８９ｎｍ）＝＋４４°
【０２８８】
生物学的試験
略語
ＤＭＳＯ  ジメチルスルフォキサイド
ＧＳＨ  グルタチオン
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
【０２８９】
インビトロｈＬＴＣ４合成酵素アッセイ（試験Ａ）
本アッセイではＬＴＣ４合成酵素は、基質ＬＴＡ４をＬＴＣ４に変換する反応を触媒する。組み替えヒトＬＴＣ４合成酵素を、ピキア・パストラリス（Ｐｉｃｃｉａ  ｐａｓｔｏｒａｌｉｓ）中で発現させ、精製した酵素を０．１ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）で補強した２５ｍＭトリス−緩衝液ｐＨ７．８に溶解させ、−８０℃で保存する。
【０２９０】
この化合物のＩＣ５０値を得るために、次の手順を用いた。
【０２９１】
７５ｍＭトリス（ｐＨ〜８．５）、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および３ｍＭ  ＧＳＨＡ中の０．２５μｇ／ｍＬのＬＴＣ４合成酵素１体積（２４μＬ）を、１０種の異なる濃度の、典型的には１０−９．５〜１０−５Ｍの範囲のＤＭＳＯ中の関心化合物０．５μＬとともに、またＤＭＳＯのみとともに、１０分間予備インキュベーションした。緩衝液はバックグラウンドとして用いる。試験は２回行う。
【０２９２】
酵素反応はジグリム（最終のアッセイ濃度８μＭ）中０．５μＬのＬＴＡ４の添加により開始する。
【０２９３】
反応は、１分後、反応体積の倍量の停止溶液（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：酢酸  ７０：３０：１）を添加して停止させる。
【０２９４】
ＰＢＳによる１５倍の希釈後、ＬＴＣ４ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６４ＬＣ４ＰＥＣ）および蛍光検出装置によりＬＴＣ４の生成が検出される。通常、６μＬの試料をＨＴＲＦ試薬のｄ２およびｋの各３μＬと混合し、キットの使用説明書に記載されている通り分析する。
【０２９５】
バックグラウンド除去後の、検出された生成物濃度を化合物濃度に対してプロットして、最大抑制値の５０％としてＩＣ５０を決定する。
【０２９６】
インビトロｈＬＴＣ４合成酵素アッセイ（試験Ｂ）
本アッセイではＬＴＣ４合成酵素は、基質ＬＴＡ４メチルエステルをＬＴＣ４メチルエステルに変換する反応を触媒する。
【０２９７】
この化合物のＩＣ５０値を得るために、次の手順を用いた。
【０２９８】
５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、０．０５％ＢＳＡ  ０．０３％ＤＤＭ  １００ｍＭ  ＮａＣｌ中でピキア・パストラリス（Ｐｉｃｃｉａ  ｐａｓｔｏｒａｌｉｓ）から発現し、精製した１０ｍＬの０．６ｎＭ組み換えヒトＬＴＣ４合成酵素を、６ｍＭのＬＴＡ４メチルエステル基質と、５０ｍＭトリスｐＨ７．５  ０．０５％ＢＳＡ  ０．０３％ＤＤＭ  １００ｍＭ  ＮａＣｌ中の１ｍＭグルタチオンとを含有する１０ｍＬの基質混合物、ならびに１０種の異なる濃度の、典型的には１０−９．５〜１０−５Ｍの範囲の、ＤＭＳＯ中の関心化合物０．１μＬとともに、またＤＭＳＯのみとともに、３０分間予備インキュベーションした。
【０２９９】
酵素反応は、ＤＭＳＯ中０．５ｍＬの化合物または０．５ｍＬのＤＭＳＯコントロールを含有するアッセイプレート中の１０μＬの基質溶液へ、ＬＴＣ４Ｓ酵素１０μＬを添加することにより、開始する。
【０３００】
３０分後、Ｈ２Ｏ中の７５％（ｗ／ｗ）アセトニトリル４０μＬを添加して反応を停止させる。
【０３０１】
反応停止後、ＬＴＣ４メチルエステル生成物をＬＣＭＳＭＳにより検出した。
【０３０２】
バックグラウンド除去後の、検出された生成物濃度を化合物濃度に対してプロットして、最大抑制値の５０％としてＩＣ５０を決定する。
【０３０３】
本発明の化合物を上記アッセイで試験し、下記表Ａに示すように、ＬＴＣ４合成酵素阻害剤であることが示された。下記表Ａに示すＩＣ５０値は少なくとも２回の試験結果のメジアン値である。実施例１〜６１の値は試験Ａによるものであり、実施例６２〜６５の値は試験Ｂによるものである。
【０３０４】
【表２８】
2018519256.tif 000121
【図１】
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【国際調査報告】
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2018519256.tif 000128