(57)【要約】  本出願で開示されているのは、式（Ｉ）：【化１】2018502853.tif 000183の構造を有する、炎症等のＩＴＫ媒介性疾患の処置で有用な複素環式化合物および組成物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは詳細な説明で定義されている通りである。ヒト対象または動物対象のＩＴＫ活性の阻害方法も提供される。
2018502853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018502853.tif 000175
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１が、単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらそれぞれが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができ、或いはＲ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、
各Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アミノ、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ１２が窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルであり、前記窒素がＲ５で更に置換されており、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルアルキルから選択され、
ＸがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である、
化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２がフェニルおよびピリジニルから選択され、これらのうちのどちらかが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのどちらかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、前記フェニルが１個または複数個のＲ３置換基で置換されており、
１個のＲ３がＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ６がフェニルＣ１〜４アルキルであり、かつ
Ｒ６’が水素である、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４がＮＲ５Ｒ６および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８から選択され、
Ｒ６が水素であり、かつ
Ｒ８がジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮであり、
ｎが０であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ９がアミドである、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メチルピリミジン）−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−イソプロポキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−イソプロピル−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミドおよび
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，５’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018502853.tif 000176
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メチルピリミジン）−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミドおよび
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，５’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化３】
2018502853.tif 000177
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が水素である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ１が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジン、ピロロピリミジンを含むアリールおよびヘテロアリールから選択され、各芳香環または各複素芳香環を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｎ−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドおよび
Ｎ−（５−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化４】
2018502853.tif 000178
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（６−イソプロポキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドおよび
Ｎ−（６−イソプロピル−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド
から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式（ＶＩ）またはその位置異性体：
【化５】
2018502853.tif 000179
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
ＵがＯ、ＳまたはＮＲ１１であり、
ＶがＮまたはＣＲ１１であり、
ＷがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２で５員ヘテロアリールを有する表３中の化合物から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2018502853.tif 000180
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２でピリジノンを有する表３中の化合物から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2018502853.tif 000181
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、
ｎが、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｐおよびｑがそれぞれ独立して、１および２から選択される整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）シアナミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミド
から選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ｐが１であり、かつｑが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドおよび
Ｎ−（１−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド
から選択される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが２であり、かつｑが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）シアナミド
から選択される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｐが２であり、かつｑが２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、式（ＩＸ）：
【化８】
2018502853.tif 000182
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらそれぞれが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができ、或いはＲ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ１２が窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルであり、前記窒素がＲ５で更に置換されており、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルアルキルから選択され、
ＸがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、
ｎが、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｐおよびｑがそれぞれ独立して、１、２および３から選択される整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｐが１であり、かつｑが１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
ｐが２であり、かつｑが１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
ｐが２であり、かつｑが２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
ｐが３であり、かつｑが１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｎが連結された窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルをＲ２で有する表３中の化合物であって、前記窒素がＲ５で更に置換されている、化合物から選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤とを含む組成物。
【請求項４１】
生物学的サンプル中のＩＴＫ活性の阻害で使用するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
必要とする対象のＩＴＫ媒介性障害の処置で使用するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
前記対象がヒトである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記対象がコンパニオン動物、エキゾチック動物または家畜である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記ＩＴＫ媒介性障害が、がん、自己免疫障害、慢性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、炎症性障害およびアレルギー性障害から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
前記ＩＴＫ媒介性障害が、喘息、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、接触過敏症および炎症性腸疾患から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
前記ＩＴＫ媒介性障害が、Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ芽球性Ｔ細胞白血病から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
前記ＩＴＫ媒介性障害が、固形腫瘍、結腸直腸がんおよび血液腫瘍から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
前記ＩＴＫ媒介性障害がＨＩＶである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５０】
別の治療薬の逐次投与または同時投与と併せて、必要とする対象のＩＴＫ媒介性障害を処置するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
前記治療薬が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤および代謝拮抗剤から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記治療薬が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
前記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＥＲＫ阻害剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
前記治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピルミマブから選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記治療薬が免疫治療薬である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
前記免疫治療薬が、ａＰＤ１、ａＰＤＬ１およびＣＴＬＡ４から選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
薬剤として使用するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
ＩＴＫ媒介性疾患の処置で使用するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
薬剤を製造するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６１】
ＩＴＫ媒介性疾患を処置するための薬剤を製造するための請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１月２３日に出願された米国仮出願第６２／１０７，０７８号明細書に対する優先権を主張し、この明細書の開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、新規の複素環式化合物および組成物、ならびにそれらの疾患処置用の医薬品としての用途に関する。炎症により引き起こされる疾患等の疾患を処置するための、ヒト対象または動物対象のＩＴＫ活性の阻害方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｅｃ（肝細胞癌中で発現されるチロシンキナーゼ）ファミリのチロシンキナーゼ（ＴＦＴＫ）は下記の５種のファミリメンバーからなる：Ｔｅｃ、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ）、ＢＭＸ（ＥＴＫとしても既知であるＸ染色体上の骨髄キナーゼ）、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても既知である静止リンパ球キナーゼ（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｋｉｎａｓｅ））ならびにＩＴＫ（インターロイキン−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ、ＥＭＴおよびＴＳＫとしても既知である）。これらのキナーゼは造血細胞の生態の制御の中核をなし、より具体的にはリンパ球および骨髄性細胞の発生および活性の制御の中核をなす（Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１，８７−１０３、Ｂｏｕｃｈｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１，１３３−１５４、Ｋｏｐｒｕｌｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９，３１７−３３３）。ＴＦＴＫは、その他の非受容体チロシンキナーゼとの構造類似性を有すると同時に、複雑な局在化メカニズム、足場メカニズムおよび活性化メカニズムと関連するドメイン構造の多様性をもたらすいくつかのファミリ特異性モチーフを示す。通常、ＴＦＴＫは、脂質相互作用および膜ターゲティングに関与するアミノ末端プレクストリン（ｐｌｅｋｓｔｒｉｎ）相同ドメイン（ＰＨドメイン）、続いてＺｎ２＋に結合するＢＴＫ相同ドメイン（ＢＨ）と、通常はプロリンリッチドメイン結合に関与するＳＨ３ドメインとを含む。ホスホチロシン結合ＳＨ２ドメインおよびカルボキシ末端ＡＴＰ結合キナーゼドメインによりＴＦＴＫ構造が完成される（Ｍａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．１０，２６７−２８０）。ＴＦＴＫの発現は通常、それぞれ肝細胞中でおよび内皮細胞中で発現されるＥＴＫおよびＴＥＣを除いて、造血系細胞に限定される（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３，４３６−４４６）。ＢＭＸは単球中で、顆粒球中でおよび心臓内皮中で発現されるが、ＢＴＫはＢ細胞中でおよび肥満細胞中で発現されて形質細胞中ではおよびＴ細胞中では発現されない。ＴＥＣ、ＲＬＫおよびＩＴＫは全てＴ細胞中で発現される。現在まで、Ｔ細胞中で最も明確な生物学的役割を有するＴＦＴＫはＩＴＫである。
【０００４】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の抗原／ＭＨＣ依存性活性化は、このシグナルがＩＴＫを介して伝達されることが分かっている。ＴＣＲ刺激によりキナーゼＬＣＫの活性化が起こり、その後にキナーゼＺＡＰ７０の結合および活性化を誘発するＣＤ３上の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化が起こる。次に、ＺＡＰ７０はアダプタータンパク質ＬＡＴおよびＳＬＰ−７６をリン酸化し、ＬＣＫおよびその他のタンパク質と一緒に、原形質膜上でＰＩ３Ｋを活性化するおよびＰＩＰ３を生成するヘテロ多量体シグナル伝達複合体を形成する。ＩＴＫは、ＳＨ２ドメインおよびＳＨ３ドメインを介してこのシグナル伝達複合体に結合し、およびＰＨドメインを介してＰＩＰ３に結合し、その結果、ＩＴＫ  Ｙ５１１のＬＣＫ依存性リン酸化およびその後のＹ１８０のＩＴＫ自己リン酸化が起こる。活性化されたＩＴＫは、いったん活性化されるとＰＩＰ２をセカンドメッセンジャーＩＰ３およびＤＡＧに加水分解するＰＬＣγ１をリン酸化する。これらの事象の後遺症の細胞結果として、カルシウムの動員および流動、ＰＫＣおよびＭＥＫ／ＥＲＫ経路の活性化、ならびにＡＰ１、ＮＦκａｃｔｉｖＮＦＡＴによる転写活性化が挙げられる。ＴＲＣ活性化経路での重要な酵素として、ＩＴＫは、陽性選択および陰性選択、細胞分化ならびにサイトカインの産生および放出を含む多くの方法でＴ細胞機能に影響を及ぼす（Ｔａｋｅｓｏｎｏ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１５，３０３９−３０４８、Ａｕｇｕｓｔ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１，１５５−１６５、Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．２，ａ００２２８７  １−２１）。
【０００５】
Ｔ細胞機能でのＩＴＫの役割は、齧歯動物ではＩＴＫ遺伝子の遺伝子ノックダウン／キナーゼ不活性化を介しておよびヒトＩＴＫ変異個体の特徴付けを介して描写されている。ｉｔｋ遺伝子のヌル変異を有するマウスは、成熟Ｔ細胞数の減少および胸腺細胞発生の阻害ならびにＴＣＲにより駆動されるＴ細胞増殖応答の低下を発現した。興味深いことに、ＩＬ２およびＣＤ２８のシグナル伝達ならびにＰＡＭ／イオノマイシンにより駆動される応答は変化しないままであり、このことは、ＩＴＫ応答が膜近位であり、かつ刺激特異的であることを示唆する（Ｌｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３，７５７−７６９）。ＩＴＫは、「オン／オフ」スイッチに対するＴＣＲシグナル伝達の増幅に関与していると思われる。なぜならば、マウスにおいてＴＦＴＫ、ＩＴＫおよびＲＬＫを発現するＴ細胞の二重ノックダウンにより、ＩＴＫ遺伝子欠失のみと比較して完全なＴＣＲ不活性化表現型が生じるからである（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，６３８−６４１）。ＩＴＫがナイーブＴ細胞活性化を有すると思われる調節効果とは対照的に、ＩＴＫはＴヘルパー細胞分化ではより重要な役割を果たす。ＩＴＫ欠損マウスでのいくつかの研究から、寄生虫感染に対するＴｈ２防御応答の低下が実証されている（Ｆｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１，３９９−４０９、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２，１１８３−１１８８）。このＴｈ２応答の低下は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１３およびＩＬ１０の濃度の低下と関連しており（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２，１１８３−１１８８）、ＲＬＫ発現の低下とも関連していた。Ｔｈ２により駆動される応答を開始するためにはＩＴＫが必要であることとは対照的に、Ｔｈ１応答へのＩＴＫの影響は控えめである。例えば、ＩＴＫノックアウト細胞中でのＩＦＮｇ産生は部分的に阻害されるが、二重ＩＴＫ／ＲＬＫノックアウトはより重度の表現型を有する（Ｆｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１，３９９−４０９、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２，１１８３−１１８８、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１，６７−８０）。インビボおよびインビトロでの研究におけるＩＴＫノックアウトでのＴｈ１７  Ｔヘルパー細胞の評価により、ＩＬ１７Ａ  ｍＲＮＡおよびタンパク質が減少するがＩＬ１７Ｆへの影響はほとんどないことが実証された（Ｇｏｍｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３１，５８７−５９７）。細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＩＴＫの役割が、ＩＴＫノックアウトマウスを使用して研究された。ＩＴＫを欠損しているＣＤ８＋Ｔ細胞の刺激により、ＰＬＣｇ１、ＥＲＫおよびｐ３８  ＭＡＰＫの活性化が低下し、ならびに増殖応答およびエフェクターサイトカイン産生（ＩＬ２、ＩＬ４およびＩＦＮｇ）を低下させるＣａ２＋応答が喪失するが、この細胞の細胞溶解能力は影響を受けない（Ａｔｈｅｒｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｉ���ｍｕｎｏｌ．１７６，１５７１−１５８１）。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞で観測される欠損に加えて、ナチュラルキラーＴ細胞の発生およびＴＣＲにより刺激される応答は、ＩＴＫがノックアウトされた細胞および動物において低下する（Ａｕ−Ｙｕｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９，１１１−１１９、Ｆｅｌｉｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，３００７−３０１８）。
【０００６】
齧歯動物の遺伝子ノックアウト研究は、生物学的応答への酵素発現（必ずしも酵素の触媒活性ではない）の影響を反映する。ＩＴＫの場合、その多重ドメイン構造によって、このＩＴＫの触媒的役割に加えて足場の役割を果たす。これらの機能それぞれを遮断することの細胞の生態への影響を描写することが重要である。キナーゼ活性に依存しないＩＴＫ活性として、アクチン重合に関連する細胞膜へのグアニンヌクレオチド交換因子ＶＡＶの動員（ＰＨおよびＳＨ２ドメイン依存性）（Ａｔｈｅｒｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６，１５７１−１５８１）、抗原受容体刺激、ならびにＳＲＦの受容体活性化（Ｄｏｍｂｒｏｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４，１３８５−１３９２）が挙げられる。しかしながら、ＩＴＫキナーゼドメインを欠失した導入遺伝子を発現するＩＴＫノックアウトマウスから、正常なＴｈ２応答の誘発にはキナーゼドメインが必須であることが実証された（ｖｏｎ  Ｂｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０，４１−４７）。
【０００７】
近年、ＩＴＫの発現および活性とヒト疾患との間の関係が、このタンパク質をコードする遺伝子中の変異およびまたは発現と疾患との相関を示す個体の特徴を明らかにする研究で実証されている。Ｔｈ２により駆動される慢性炎症性皮膚疾患である中程度から重度のアトピー性皮膚炎の患者からの末梢血Ｔ細胞ではＩＴＫ遺伝子が上昇することが発見された（Ｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｓ．，５８０，２６９１−２６９７）。季節性アレルギー性鼻炎における疾患関連の一塩基多型（ＳＮＰ）の研究から、ＩＴＫが重要な危険因子と同定された（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９，３２７−３４０）。エプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓ）（ＥＢＶ）感染後にリンパ球増殖が生じる免疫調節不全により死亡した兄弟でヒト原発性免疫不全症が明らかにされた。この障害は、構造的不安定性および酵素の定常状態レベルの低下が生じるＩＴＫのＳＨ２ドメインにおけるミスセンス（Ｒ３３５Ｗ）変異に関連した（Ｆｅｌｉｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８０，３００７−３０１８）。この発見は、未成熟終止コドンならびにタンパク質の発現および／活性の低下が生じるＩＴＫ中のＣ１７６４Ｇノンセンス変異を持つ３例の患者を同定した研究において確認されて拡張された。これらの患者はＥＢＶ陽性のホジキンリンパ腫を提示した（Ｈｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１９，１３５０−１３５８）。これら２つの報告から、ヒトにおけるＩＴＫ遺伝子の変異破壊により常染色体劣性のリンパ増殖性障害が起こることが示唆され、このキナーゼがＴ細胞の生態における重要な修飾因子として同定される。
【０００８】
上記でまとめたヒト遺伝子データに加えて、動物モデルは、ＩＴＫを自己免疫疾患および炎症性疾患の治療標的として支持する。ＩＴＫノックアウトマウスは、アレルギー性喘息のモデルにおいて気道過敏性および炎症の低下を示す（Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９６，４７２−４７６、Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７０，５０５６−５０６３、Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７，３０１−３０８）。アトピー性皮膚炎のマウスモデルでは、ＩＴＫ欠損マウスは炎症を発症しないが野生型マウスではＩＴＫ阻害によりこの応答が低下する（Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７，７８０−７８６）。ＴＣＲ依存性のＣａ２＋動員および転写因子誘導のＩＴＫ依存性の制御から、ＩＴＫはインフルエンザＡおよびＨＩＶ感染ならびにウイルス複製に対する防御において重要な因子である。ＩＴＫ阻害剤は、多段階でＨＩＶ複製を変更することおよび効果的なＨＩＶ治療薬としての可能性を有することが分かっている（Ｓａｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，３８３３−３８３８）。
【０００９】
腫瘍学の観点から、研究により、ＩＴＫ阻害剤は急性のリンパ芽球性Ｔ細胞白血病（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫の死滅を選択的に標的とするが正常なＴ細胞が受ける影響は最小限であることが実証されている（Ｒｅａｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０５，６６８４−６６８９）。ＩＴＫは、正常なＴ細胞およびその他のがん細胞株と比較して、形質転換されたＴ細胞株中で高度に発現される。ＩＴＫ阻害のＴ細胞腫瘍への影響がマウス異種移植（ｘｅｎｏｇｒａｐｈ）モデルで確認された。プライミングに対する腫瘍抗原耐性誘導の結果としての免疫系のがん回避は、腫瘍の生存に重要である。Ｔ細胞の不応答を誘発する微小環境を発生させる腫瘍は、Ｔｈ２表現型への傾斜を示唆するＴ細胞遺伝子発現の変化を示す。ＩＴＫ阻害はＴｈ１分化に有利であり、がん免疫療法を増強するために使用され得る（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８２，９３８−９４７、Ｈｏｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇ．７，４１−５３）。
【００１０】
炎症および免疫障害を処置するための二重のＩＴＫおよびＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として有用な化合物が国際公開第２０１４１７２５１３号パンフレット（２０１４年１０月２３日公開）で報告されている。このパンフレットに記載されている化合物として、５−アリール基がアクリルアミド置換基で置換されている５−アリール置換ピロロピリジンおよびピロロピラジンが挙げられる。
【００１１】
炎症および免疫障害を処置するための二重のＩＴＫおよびＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として有用な化合物が米国特許出願公開第２０１４０３１５９０９号明細書（２０１４年１０月２３日公開）で報告されている。この明細書に記載されている化合物として、５−アリール基がアクリルアミド置換基で置換されている５−アリール置換ピロロピリジンおよびピロロピラジンが挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そのため、様々な実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2018502853.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Ｒ１が、単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらそれぞれが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができ、或いはＲ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、
各Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アミノ、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ１２が窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルであり、前記窒素がＲ５で更に置換されており、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルアルキルから選択され、
ＸがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【００１３】
本明細書で開示されている特定の化合物は、有用なＩＴＫ阻害活性を保有することができ、ＩＴＫが積極的な役割を果たす疾患または状態の処置または予防で使用され得る。そのため、幅広い態様で、特定の実施形態は、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物、ならびにこの化合物および組成物を製造する方法および使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＩＴＫを阻害する方法を提供する。その他の実施形態は、ＩＴＫ媒介性障害の処置を必要とする対象においてそのような障害を処置する方法であって、本開示に係る化合物または組成物の治療上有効な量を対象に投与することを含む方法を提供する。また、ＩＴＫの阻害により改善される疾患または状態の処置用の薬剤の製造で使用するための、本明細書で開示されている特定の化合物の使用も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
略語および定義
本開示の理解を容易にするために、本明細書で使用する多くの用語および略語を下記のように定義する。
【００１５】
本開示の要素またはその好ましい実施形態を紹介する際、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、その要素が１つまたは複数存在することを意味するように意図されている。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを包含および意味するように意図されている。
【００１６】
用語「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」は２つ以上の項目のリストで使用する場合、列挙した項目のいずれか１つを単独で、または列挙した項目のいずれか１つもしくは複数と組み合わせて用いることができることを意味する。例えば、語句「Ａおよび／またはＢ」は、ＡおよびＢのいずれかまたは両方を意味するように意図されており、即ち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢの組み合わせを意味するように意図されている。語句「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、ＢおよびＣの組み合わせを意味するように意図されている。
【００１７】
値の範囲が開示され、表記「ｎ１．．．〜ｎ２」または「ｎ１．．．〜ｎ２の間」が使用され、ｎ１およびｎ２が数字である場合、別途明記されない限り、この表記は、数字自体とそれらの間の範囲とを含むように意図されている。この範囲は、末端の値の間のおよび末端の値を含む整数または連続であることができる。一例として、範囲「２〜６個の炭素」は、２個、３個、４個、５個および６個の炭素を含むように意図されており、なぜならば、炭素は整数単位で現れるからである。これに対して、一例として、範囲「１〜３μＭ（マイクロモル濃度）」は、１μＭ、３μＭおよび任意の数の有効数字までの間にある全て（例えば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）を含むように意図されている。
【００１８】
用語「約」は本明細書で使用する場合、この用語が修飾する数値を修正するように意図されており、そのような値が誤差内で可変であることを示す。データのグラフまたは表で示される平均値に対する標準偏差等の特定の誤差が列挙されていない場合、用語「約」は、有効数字を考慮して、列挙された値を包含することになる範囲を意味しており、この数字を切り上げるまたは切り下げることにより含まれることになる範囲も同様に意味すると理解すべきである。
【００１９】
用語「アシル」は本明細書で使用する場合、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに付着している原子が炭素である任意のその他の部分を単独でまたは組み合わせで意味している。「アセチル」基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」基または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に付着しているアルキル基を意味する。そのような基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００２０】
用語「アルケニル」は本明細書で使用する場合、１つまたは複数の二重結合を有するおよび２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。特定の実施形態では、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含むことができる。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２ヶ所以上で付着している炭素−炭素二重結合系を意味する。好適なアルケニル置換基の例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。別途明記されない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含むことができる。
【００２１】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用する場合、アルキルエーテル置換基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキルエーテル置換基において、用語アルキルは下記で定義されている通りである。好適なアルキルエーテル置換基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００２２】
用語「アルキル」は本明細書で使用する場合、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。特定の実施形態では、アルキルは１〜１０個の炭素原子を含むことができる。更なる実施形態では、アルキルは１〜６個の炭素原子を含むことができる。アルキル基を、本明細書で定義されているように任意選択的に置換することができる。アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。用語「アルキレン」は本明細書で使用する場合、メチレン（−ＣＨ２−）等の２ヶ所以上で付着している直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を単独でまたは組み合わせで意味する。別途明記されない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含むことができる。
【００２３】
用語「アルキルアミノ」は本明細書で使用する場合、アミノ基を介して親分子部分に付着しているアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味する。好適なアルキルアミノ基は、モノアルキル化されているまたはジアルキル化されている形成基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であることができる。
【００２４】
用語「アルキリデン」は本明細書で使用する場合、炭素−炭素二重結合の一方の炭素原子が、アルケニル基が付着している部分に属するアルケニル基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００２５】
用語「アルキルチオ」は本明細書で使用する場合、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）置換基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）置換基において、用語アルキルは上記で定義されている通りであり、硫黄を一重にまたは二重に酸化することができる。好適なアルキルチオエーテル置換基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００２６】
用語「アルキニル」は本明細書で使用する場合、１つまたは複数の三重結合を有するおよび２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。特定の実施形態では、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。更なる実施形態では、アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等の２ヶ所で付着している炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニル置換基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。別途明記されない限り、用語「アルキニル」は「アルキニレン」基を含むことができる。
【００２７】
用語「アミド」および「カルバモイル」は本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子部分に付着している（逆もまた同様）、下記に記載するアミノ基を単独でまたは組み合わせで意味する。用語「Ｃ−アミド」は本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている通りであるか、または具体的に列挙した指定の「Ｒ」基により定義されている通りである。用語「Ｎ−アミド」は本明細書で使用する場合、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている通りであるか、または具体的に列挙した指定の「Ｒ」基により定義されている通りである。用語「アシルアミノ」は本明細書で使用する場合、アミノ基を介して親部分に付着しているアシル基を単独でまたは組み合わせで包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００２８】
用語「アミノ」は本明細書で使用する場合、−ＮＲＲ’を単独でまたは組み合わせで意味しており、この−ＮＲＲ’において、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群か選択され、これらのうちのいずれかは、それ自体が任意選択的に置換され得る。更に、ＲおよびＲ’は、組み合わさってヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらのうちのいずれかを任意選択的に置換することができる。
【００２９】
用語「アリール」は本明細書で使用する場合、１個、２個または３個の環を含む炭素環式芳香族系を単独でまたは組み合わせで意味しており、そのような多環式環系は互いに融合している。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【００３０】
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は本明細書で使用する場合、アルケニル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３１】
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は本明細書で使用する場合、アルコキシ基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３２】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は本明細書で使用する場合、アルキル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３３】
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は本明細書で使用する場合、アルキニル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３４】
用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は本明細書で使用する場合、例えばベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等の、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３５】
用語アリールオキシは本明細書で使用する場合、オキシを介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３６】
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は本明細書で使用する場合、ベンゼンに由来する二価置換基Ｃ６Ｈ４＝を単独でまたは組み合わせで意味する。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００３７】
用語「カルバメート」は本明細書で使用する場合、窒素末端または酸末端のいずれかから親分子部分に付着され得るおよび本明細書で定義されている通りに任意選択的に置換され得るカルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３８】
用語「Ｏ−カルバミル」は本明細書で使用する場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００３９】
用語「Ｎ−カルバミル」は本明細書で使用する場合、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００４０】
用語「カルボニル」は本明細書で使用する場合、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせの場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００４１】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」アニオンを意味しており、このアニオンは例えばカルボン酸塩中に存在する。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味しており、このＲＣ（Ｏ）Ｏ−基において、Ｒは本明細書で定義されている通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味しており、この−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基において、Ｒは本明細書で定義されている通りである。
【００４２】
用語「シアノ」は本明細書で使用する場合、−ＣＮを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４３】
用語「シクロアルキル」または「炭素環」は本明細書で使用する場合、飽和したまたは部分的に飽和した単環、二環または三環のアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキル基において、各環部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含み、任意選択的に、本明細書で定義されているように任意選択的に置換されるベンゾ融合環系であることができる。特定の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含むことができる。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が挙げられる。「二環」および「三環」は本明細書で使用する場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の融合環系と多環（多中心性）の飽和型または部分的不飽和型との両方を含むように意図されている。後者の型の異性体は概して、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタンおよびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【００４４】
用語「エステル」は本明細書で使用する場合、炭素原子で連結されている２個の部分を架橋しているカルボキシ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４５】
用語「エーテル」は本明細書で使用する場合、炭素原子で連結されている２個の部分を架橋しているオキシ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４７】
用語「ハロアルコキシ」は本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付着しているハロアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４８】
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用する場合、上記で定義した意味を有するアルキル置換基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキル置換基において、１個または複数個の水素がハロゲンで置き換えられている。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル置換基、ジハロアルキル置換基およびポリハロアルキル置換基である。モノハロアルキル置換基は、一例として、この置換基中にヨード原子、ブロモ原子、クロロ原子またはフルオロ原子を有することができる。ジハロアルキル置換基およびポリハロアルキル置換基は、２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ置換基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル置換基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２ヶ所以上で付着しているハロアルキル基を意味する。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等が挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロアルキル」は本明細書で使用する場合、完全に飽和したまたは１〜３個程度の不飽和を含む、規定の数の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状の炭化水素置換基またはこれらの組み合わせを単独でまたは組み合わせで意味しており、窒素原子および硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素ヘテロ原子を任意選択的に四級化することができる。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳを、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置くことができる。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大で２個のヘテロ原子が連続することができる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用する場合、３〜１５員環の不飽和ヘテロ単環式環、または融合した単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系を単独でまたは組み合わせで意味しており、融合環のうちの少なくとも１個が芳香環であり、この芳香環が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロアリールは５〜７個の炭素原子を含むことができる。この用語はまた、ヘテロ環式環がアリール環と融合している、ヘテロアリール環がその他のヘテロアリール環と融合している、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と融合しているか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と融合している融合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリミジノニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環式の複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００５１】
ある基または置換基が「単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択される」場合、このアリールおよびヘテロアリールがそれぞれ単環式または二環式であることができ、この基または置換基が単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択されることが意味されている。
【００５２】
用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」は本明細書で使用する場合、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、飽和した、部分的に不飽和のまたは完全に不飽和の単環の、二環のまたは三環の複素環基を単独でまたは組み合わせでそれぞれ意味しており、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含むことができる。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含むことができる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環中で３〜８個の環員を含むことができる。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環中で３〜７個の環員を含むことができる。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環中で５〜６個の環員を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素式環縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むように意図されており、更に両方の用語は、複素環が本明細書で定義されているようにアリール基に融合している系または追加の複素環基も含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。具体的に禁止されない限り、複素環基を任意選択的に置換することができる。
【００５３】
用語「ヒドラジニル」は本明細書で使用する場合、単結合により連結されている２個のアミノ基、即ち−Ｎ−Ｎ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５４】
用語「ヒドロキシ」は本明細書で使用する場合、−ＯＨを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５５】
用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用する場合、アルキル基を介して親分子部分に付着しているヒドロキシ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５６】
用語「イミノ」は本明細書で使用する場合、＝Ｎ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５７】
用語「イミノヒドロキシ」は本明細書で使用する場合、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５８】
語句「主鎖における」は、ある基の本明細書で開示されている式のいずれか１つの化合物への付着点で始まる炭素原子の最長の隣接鎖または近接鎖を意味する。
【００５９】
用語「イソシアナート」は−ＮＣＯ基を意味する。
【００６０】
用語「イソチオシアナート」は−ＮＣＳ基を意味する。
【００６１】
語句「原子の直鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
【００６２】
用語「低級」は本明細書で使用する場合、別途具体的に定義されない場合には１〜６個の炭素原子を含むことを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００６３】
用語「低級アリール」は本明細書で使用する場合、フェニルまたはナフチルを単独でまたは組み合わせで意味しており、これらのいずれも規定されている通りに任意選択的に置換することができる。
【００６４】
用語「低級ヘテロアリール」は本明細書で使用する場合、１）５個もしくは６個の環員を含む単環式ヘテロアリールであって、これらの環員のうち、１〜４個の環員が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であることができる、単環式ヘテロアリール、または２）各縮合環が５個もしくは６個の環員を含む二環式ヘテロアリールであって、これらの環員の間に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００６５】
用語「低級シクロアルキル」は本明細書で使用する場合、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを単独でまたは組み合わせで意味する。低級シクロアルキルは不飽和であることができる。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は本明細書で使用する場合、３〜６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルであって、これらの環員のうちの１〜４個が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であることができる、単環式ヘテロシクロアルキルを単独でまたは組み合わせで意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニリル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であることができる。
【００６７】
用語「低級アミノ」は本明細書で使用する場合、−ＮＲＲ’を単独でまたは組み合わせで意味しており、この−ＮＲＲ’において、ＲおよびＲ’は独立して、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意選択的に置換され得る。更に、低級アミノ基のＲおよびＲ’を組み合わせて、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらはいずれも任意選択的に置換され得る。
【００６８】
用語「メルカプチル」は本明細書で使用する場合、ＲＳ−基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このＲＳ−基において、Ｒは本明細書で定義されている通りである。
【００６９】
用語「ニトロ」は本明細書で使用する場合、−ＮＯ２を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７０】
用語「オキシ」または「オキサ」は本明細書で使用する場合、−Ｏ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７１】
用語「オキソ」は本明細書で使用する場合、＝Ｏを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７２】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００７３】
用語「ペルハロアルキル」は本明細書で使用する場合、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７４】
用語「スルホン酸塩」、「スルホン酸」および「スルホン」は本明細書で使用する場合、−ＳＯ３Ｈ基と、スルホン酸が塩形成で使用される際の−ＳＯ３Ｈ基のアニオンとを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７５】
用語「スルファニル」は本明細書で使用する場合、−Ｓ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７６】
用語「スルフィニル」は本明細書で使用する場合、−Ｓ（Ｏ）−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７７】
用語「スルホニル」は本明細書で使用する場合、−Ｓ（Ｏ）２−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７８】
用語「Ｎ−スルホンアミド」はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００７９】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００８０】
用語「チア」および「チオ」は本明細書で使用する場合、−Ｓ−基、または酸素が硫黄に置き換えられているエーテルを単独でまたは組み合わせで意味する。チオ基の酸化誘導体、即ちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【００８１】
用語「チオール」は本明細書で使用する場合、−ＳＨ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００８２】
用語「チオカルボニル」は本明細書で使用する場合、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせの場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００８３】
用語「Ｎ−チオカルバミル」はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００８４】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである
【００８５】
用語「チオシアナート」は−ＣＮＳ基を意味する。
【００８６】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」はＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味しており、ＸはハロゲンでありＲが本明細書で定義されている通りである。
【００８７】
用語「トリハロメタンスルホニル」はＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味しており、Ｘはハロゲンである。
【００８８】
用語「トリハロメトキシ」はＸ３ＣＯ−基を意味しており、Ｘはハロゲンである。
【００８９】
用語「三置換シリル」は本明細書で使用する場合、置換アミノの定義下において本明細書で列挙されている基に３個の自由原子価で置換されているシリコーン基を単独でまたは組み合わせで意味する。例として、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる。
【００９０】
本明細書におけるいずれの定義も、あらゆるその他の定義と共に使用して複合構造基を説明することができる。慣例により、あらゆるそのような定義の後続の要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に付着しているアルキル基を表すことになり、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に付着しているアルコキシ基を表すことになる。
【００９１】
ある基が「ゼロ」であると定義される場合、このことは、この基が存在しないことを意味する。
【００９２】
用語「任意選択的に置換される」は、先行する基が置換されても置換されなくてもよいことを意味する。置換されている場合、「任意選択的に置換される」基の置換基として、単独でまたは組み合わせで下記の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１個または複数個の置換基が挙げられるがこれに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメートおよび低級尿素。２個の置換基を互いに連結させて、縮合した５員の、６員のまたは７員の炭素環式環または０〜３個のヘテロ原子からなる複素環式環を形成することができ、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換される基は、非置換であることができる（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換され得る（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換され得る（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との中間のレベルで置換され得る（例えば−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関する限定なしに列挙されている場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換される」と限定されている場合、置換形態が具体的に意図される。更に、必要に応じて、特定の部分に対して任意の置換基の異なるセットを定義することができ、この場合、任意の置換基は、多くの場合は語句「で任意選択的に置換される」の直後に定義される通りであろう。
【００９３】
単独でまたは番号が指定されることなく現れる用語Ｒおよび用語Ｒ’は、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を意味しており、これらのいずれも任意選択的に置換され得る。そのようなＲ基およびＲ’基は、本明細書で定義されているように任意選択的に置換されると理解すべきである。Ｒ基の番号が指定されているかいないかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））を含む全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語は、ある群からの選択に関してその他全てから独立していると理解すべきである。任意の変数、置換基または用語（例えばアリール、複素環、Ｒ等）が式または一般構造において複数回現れるならば、各出現でのその定義は、その他全ての出現での定義から独立している。特定の基が、親分子に付着してもよく、または記載されているようにいずれかの末端からの一連の元素中の位置を占有してもよいことを当業者は更に認識であろう。そのため、ごく一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基を炭素または窒素のいずれかで親分子に付着させることができる。
【００９４】
「Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、〜から選択される」ならびに「Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、〜から選択される」等の用語が本明細書で使用され、群のメンバーのリストが続く場合、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびＲ７’の各出現が全てのその他の出現から独立していることが意味されている。
【００９５】
本明細書で開示されている化合物には不斉中心が存在する。この中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本開示は、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態およびエペマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにこれらの混合物等の全ての立体化学的異性体形態を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体を、キラル中心を含む市販の出発物質から合成により調製することができるか、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、その後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離または再結晶により、クロマトグラフィー技法により、キラルクロマトグラフィーカラムによるエナンチオマーの直接分離により、もしくは当技術分野で既知のあらゆるその他の適切な方法により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物が市販されているか、またはその出発化合物を当技術分野で既知の技法により製造して分割することができる。更に、本明細書で開示されている化合物は幾何異性体として存在することができる。本開示は、全てのシス異性体、トランス異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにこれらの適切な混合物を含む。更に、化合物は互変異性体として存在することができ、全ての互変異性体が本開示により提供される。更に、本明細書で開示されている化合物は非溶媒和で存在することができ、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもできる。通常、この溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であると見なされる。
【００９６】
用語「結合」は、この結合によって連結されている原子がより大きい下部構造の一部と見なされる場合に、２個の原子間または２個の部分間の共有結合的な連結を意味する。別途明記されない限り、結合は、一重、二重または三重であることができる。分子に関する図面における２個の原子間の点線は、この位置で追加の結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す。
【００９７】
用語「疾患」は本明細書で使用する場合、全てが、正常な機能を損なうヒト身体もしくは動物身体またはこれらの部分の１つの異常な状態を反映し、徴候および症状を識別することにより典型的には明らかになり、ヒトまたは動物の寿命および生活の質の低下を引き起こすという点で、用語「障害」、「症候群」および（医学的状態としての）「状態」と概して同義であり、これらと互換的に使用されることを意図されている。
【００９８】
用語「併用療法」は、本開示に記載されている治療的状態または障害を処置するための２種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時的な方法での、例えば各活性成分の比率が固定されている単一のカプセルでのまたは各活性成分用の複数の別々のカプセルでの、これらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、逐次的な方法での各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、この治療レジメンは、本明細書に記載されている状態または障害の処置における薬剤併用の有利な効果を提供することができる。
【００９９】
ＩＴＫ阻害剤は、本明細書において下記に概して記載されているＩＴＫ酵素アッセイで測定した場合に約１００μＭ以下の、より典型的には約５０μＭ以下の、ＩＴＫ活性に関するＩＣ５０を示す化合物を意味するように本明細書で使用される。ＩＣ５０とは、酵素（例えばＩＴＫ）の活性を最大レベルの半分に低減させる阻害剤の濃度のことである。本明細書で開示されている特定の化合物は、ＩＴＫに対する阻害を示すことが発見されている。本明細書に記載されているＩＴＫ結合アッセイで測定した場合に、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下の、ＩＴＫに関するＩＣ５０を示すことができ、更なる実施形態では、化合物は、約５μ以下の、ＩＴＫに関するＩＣ５０を示すことができ、更なる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下の、ＩＴＫに関するＩＣ５０を示すことができ、更なる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下の、ＩＴＫに関するＩＣ５０を示すことができる。
【０１００】
語句「治療上有効な」は、疾患もしくは障害の処置または臨床的エンドポイントの実施で使用される活性成分の量を修飾するように意図されている。
【０１０１】
用語「治療上許容される」は、過度な毒性、刺激性およびアレルギー反応を起こすことなく患者の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスクの比率と釣り合っており、意図されている使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態等）を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、患者の「処置」への言及は予防を含むように意図されている。処置はまた、本質的に予防的であることもでき、即ち、処置は疾患の予防を含むことができる。疾患の予防は、例えば病原体の感染の予防の場合に疾患からの完全な保護を含むことができ、または疾患の進行の阻止を含むことができる。例えば、疾患の予防は、任意のレベルで疾患に関連する任意の結果の完全な除外を意味しなくてもよく、代わりに疾患の症状の臨床的に有意なまたは検出可能なレベルへの予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患の、この疾患の後期への進行の阻止も意味することができる。
【０１０３】
用語「患者」は用語「対象」と概して同義であり、ヒト等の全ての哺乳動物を含む。患者の例として、ヒト、家畜、例えばウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギ、ならびにコンパニオン動物、例えばイヌ、ネコ、ウサギおよびウマが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１０４】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性に製造されている化合物を意味する。本明細書で開示されている特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されているように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、この化合物を生成するための生理学的条件下で化学変化を容易に受ける化合物の構造的修飾形態である。更に、プロドラッグを、エキソビボ環境下で化学的方法または生化学的方法により化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバ中に入っている場合に、化合物に緩やかに変換され得る。プロドラッグは有用であることが多い。なぜならば、いくつかの状況では、このプロドラッグは、化合物または親薬剤と比べて容易に投与され得るからである。プロドラッグは例えば経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬剤はそうではない。プロドラッグは、親薬剤を超える、医薬組成物の溶解性の改善を有することもできる。多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で既知であり、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化活性化に依存するプロドラッグ誘導体が当技術分野で既知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後に代謝により活性実態であるカルボン酸に加水分解される化合物であろう。追加の例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で開示した化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩等の塩の形態での上記に列挙した化合物を含む。好適な塩として、有機酸および無機酸の両方で形成されているものが挙げられる。そのような酸付加塩は通常、薬学的に許容され得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩からなる塩は、対象の化合物の調製および精製で有用であることができる。塩基付加塩も形成することができ、この塩基付加塩は薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のより完全な議論のために、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１０６】
用語「治療上許容される塩」は本明細書で使用する場合、水溶性もしくは油溶性または分散性であるおよび本明細書で定義されているように治療上許容される、本明細書で開示した化合物の塩または両性イオン形態を表す。この塩を、化合物の最終的な単離および精製の最中に調製することができるか、または遊離塩基の形態の適切な化合物と好適な酸との反応により独立して調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書で開示した化合物中の塩基性基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。化合物とアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類イオンとの配位によって塩を形成することもできる。従って、本開示は、本明細書で開示した化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩等を考慮する。
【０１０７】
カルボキシ基を、好適な塩基、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と反応させることにより、またはアンモニアまたは有機第一級アミン、有機第二級アミンもしくは有機第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製の最中に塩基付加塩を調製することができる。治療上許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに非毒性の第四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０１０８】
遊離塩基の形態の適切な化合物と適切な酸とを反応させることにより、化合物の塩を製造することができる。
【０１０９】
主題の開示の化合物を原料化学物質として投与するも可能であるが、この化合物を医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されている特定の化合物のうちの１種もしくは複数種、またはその１種もしくは複数種の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミドもしくは溶媒和物を、この１種または複数種の薬学的に許容される担体および任意選択的な１種または複数種のその他の治療成分と共に含む医薬製剤である。担体は、この製剤のその他の成分と適合するおよびこの担体のレシピエントに有害ではないという意味で「許容され」なければならない。選択される投与の経路に応じて適切な剤形が決定される。あらゆる公知の技法、担体および添加剤を、適切に、および当技術分野で、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されているように使用することができる。本明細書で開示されている医薬組成物を、当技術分野で既知の任意の方法で、例えば従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは圧縮プロセスを用いて製造することができる。
【０１１０】
この製剤として、経口投与、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および髄内等）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸投与および局所（真皮、口腔、舌下および眼球内等）投与に適したものが挙げられるが、最も好適な経路を、例えばレシピエントの状態および障害に応じて決定することができる。この製剤を単位剤形で都合よく提供することができ、薬学の分野で公知の方法のいずれかにより調製することができる。典型的には、これらの方法は、主題の開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または複数種の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。通常、この製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化された固体担体または両方と均一におよび密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０１１１】
本明細書で開示されている化合物の経口投与に適した製剤を、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠等の別々の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして、提供することができる。活性成分を、巨丸剤、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【０１１２】
経口で使用することができる医薬調製物として、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤とで作られた軟質の密封カプセルが挙げられる。錠剤は、任意選択的に１種または複数種の副成分と共に圧縮することによりまたは成型することにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意選択的に混合されている、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型することにより製造され得る。錠剤を任意選択的にコーティングすることができ、または錠剤に任意選択的に刻み目を入れることができ、錠剤を、この錠剤中の活性成分の持続放出または制御放出が行われるように製剤化することができる。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤および任意選択的な安定剤との混合物で活性成分を含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解させるまたは懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加することができる。好適なコーティングにより糖衣錠コアが生成される。この目的のために濃縮糖溶液を使用することができ、この濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択的に含むことができる。識別用に、または活性化合物用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤コーティングに添加することができる。
【０１１３】
本化合物を、注射による非経口投与用に製剤化することができ、例えばボーラス注射または連続点滴による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤を、添加保存料を含む単位剤形、例えばアンプルまたは複数回用量容器で提供することができる。この組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルション等の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。製剤を、単位容量容器または複数回容量容器で、例えば密封されたアンプルまたはバイアルで提供することができ、使用の直前に滅菌液体担体（例えば生理食塩水）または滅菌発熱物質フリー水の添加のみが必要な粉末形態または凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存することができる。即席の注射溶液および注射懸濁液を、上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１４】
非経口投与用の製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にさせる溶質と、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性のおよび非水性の滅菌懸濁液とを含むことができる活性化合物の水性のまたは非水性（油性）の滅菌注射溶液が挙げられる。好適な親油性の溶媒または賦形剤として、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性の注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含むことができる。任意選択的に、この懸濁液は、好適な安定剤、または本化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。
【０１１５】
上記に記載した製剤に加えて、本化合物をデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤を、（例えば皮下へのもしくは筋肉内への）移植によりまたは筋肉内注射により投与することができる。そのため、例えば、本化合物を、（例えば、許容される油中のエマルションとして）好適なポリマーのまたは疎水性の材料またはイオン交換樹脂で製剤化することができるか、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化することができる。
【０１１６】
口腔内投与または舌下投与の場合、本組成物は、従来の方法で製剤化されている錠剤、ロゼンジ、芳香錠またはゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴム等の風味付けされた基剤中に活性成分を含むことができる。
【０１１７】
本化合物を、例えば従来の座薬基剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたはその他のグリセリドを含む座薬または停留浣腸等の直腸用組成物で製剤化することもできる。
【０１１８】
本明細書で開示されている特定の化合物を局所的に投与することができ、即ち非全身投与により投与することができる。この投与として、本化合物が血流に大幅に侵入しないような、本明細書で開示されている化合物の表皮または口腔への外部からの塗布およびそのような化合物の耳、眼または鼻への滴下が挙げられる。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を意味する。
【０１１９】
局所投与に適した製剤として、炎症の部位への皮膚を介した浸透に適した液体調製物または半液体調製物、例えばゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば製剤の０．００１ｗ／ｗ（重量）％〜１０ｗ／ｗ％を占めることができる。特定の実施形態では、活性成分は１０ｗ／ｗ％と同程度を占めることができる。その他の実施形態では、活性成分は５ｗ／ｗ％未満を占めることができる。特定の実施形態では、活性成分は２ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％を占めることができる。その他の実施形態では、活性成分は製剤の０．１ｗ／ｗ％〜１ｗ／ｗ％を占めることができる。
【０１２０】
局所投与用または経皮投与用のゲルは通常、揮発性溶媒、不揮発性溶媒および水の混合物を含むことができる。特定の実施形態では、緩衝化溶媒系の揮発性溶媒成分として、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーを挙げることができる。更なる実施形態では、揮発性溶媒はエタノールである。揮発性溶媒成分は、この揮発性溶媒成分が蒸発する際に皮膚に冷却効果も生じつつ浸透エンハンサとして作用すると考えられる。緩衝化溶媒系の不揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒は揮発性溶媒の蒸発を遅延させ、緩衝化溶媒系の蒸気圧を低減させる。この不揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒と同様に、使用される医薬化合物または薬剤によって決定される。この系中に存在する不揮発性溶媒が少なすぎる場合には、医薬化合物は揮発性溶媒の蒸発に起因して結晶化する可能性があり、過剰の場合には、溶媒混合物からの薬剤の放出不良に起因して生物学的利用能が欠如する可能性がある。緩衝化溶媒系の緩衝成分を、当技術分野で通常使用されるあらゆる緩衝剤から選択することができ、特定の実施形態では水が使用される。成分の公比は、約２０％の不揮発性溶媒、約４０％の揮発性溶媒および約４０％の水である。この局所用組成物に数種の任意選択的な成分を添加することができる。この成分として、キレート剤およびゲル化剤が挙げられるがこれらに限定されない。適切なゲル化剤として、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）および合成ポリマーおよび化粧剤を挙げることができるがこれらに限定されない。
【０１２１】
ローションとして、皮膚または眼への塗布に適したものが挙げられる。眼用ローションは、任意選択的に殺菌剤を含む無菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製用の方法と同様の方法により調製され得る。皮膚への塗布用のローションまたは塗布薬は、アルコールもしくはアセトン等の乾燥を促進するためのおよび皮膚を冷却するための薬剤、ならびに／または保湿剤、例えばグリセロールまたはヒマシ油もしくはラッカセイ油等の油も含むことができる。
【０１２２】
クリーム、軟膏またはペーストは、外部塗布用の活性成分の半固体製剤である。これらを、微細化形態または粉末化形態の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液で、適切な機械を用いて、グリース状または非グリース状の基剤と混合することにより製造することができる。この基剤は、ポリプロピレングリコール等のアルコールまたはマクロゲルと共に、炭化水素、例えば硬質の、軟質のまたは液状のパラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘液；天然起源の油、例えばアーモンド油、コーン油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油；羊毛脂もしくはこの誘導体、または脂肪酸、例えばステアリン酸もしくはオレイン酸を含むことができる。この製剤は、任意の好適な界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等のアニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤を包含することができる。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または石英シリカ等の無機材料、およびラノリン等のその他の成分も包含され得る。
【０１２３】
滴剤は、滅菌の水性のまたは油性の溶液または懸濁液を含むことができ、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意のその他の適切な防腐剤の適切な水溶液中で活性成分を溶解させることにより調製され得、特定の実施形態では界面活性剤を含む。次いで、結果として生じた溶液をろ過により清澄化し、好適な容器に移した後にこの容器を密封し、オートクレーブによりまたは３０分にわたり９８〜１００℃を維持することにより滅菌する。あるいは、この溶液をろ過により滅菌し、滅菌技法により容器に移すことができる。滴剤中への包含に好適な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製物に好適な溶媒として、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコ−ルが挙げられる。
【０１２４】
口内での局所投与用の製剤、例えば頬へのまたは舌下への局所投与の製剤として、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴム等の風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴム等の基剤中に活性成分を含む芳香錠が挙げられる。
【０１２５】
吸入による投与の場合、化合物を、吸入器、噴霧器加圧パック、またはエアロゾルの噴霧を投与するその他の好都合な手段から好都合に投与することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の好適なガス等の好適な噴霧剤を含むことができる。加圧エアロゾルの場合、計量された量を投与するためのバルブを設けることにより、投与量単位を決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本開示に係る化合物は乾燥粉末組成物の形態をとることができ、例えば本化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。この粉末組成物を単位剤形で提供することができ、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで提供することができ、これらから、この粉末を吸入器または注入器を用いて投与することができる。
【０１２６】
好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書において下記に列挙されているような有効用量またはその適切な一部を含むものである。
【０１２７】
特に上述した成分に加えて、上記した製剤は、対象の製剤の種類を考慮する当技術分野で慣習的なその他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含むことができることを理解すべきである。
【０１２８】
化合物を、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量にて経口でまたは注射により投与することができる。成人の用量範囲は概して５ｍｇ〜２ｇ／日である。錠剤または別々の単位で提供されるその他の形態は、そのような投与量またはその倍数で有効であり、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇを含み、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位で有効である１種または複数種の化合物の量を都合よく含むことができる。
【０１２９】
単一の剤形を作るために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与方式に応じて変化し得る。
【０１３０】
本化合物を様々な方式で投与することができ、例えば経口により、局所的にまたは注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は担当医師の責任であろう。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、処置されている正確な障害、および処置される症状または状態の重症度等の様々な要因に応じて決定されるであろう。加えて、状態およびその重症度に応じて投与経路を変更することができる。
【０１３１】
場合によっては、本明細書に記載されている化合物（またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）のうちの少なくとも１種を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物のうちの１種の投与時に患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、降圧剤を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ごく一例として、本明細書に記載されている化合物のうちの１種の治療上の有効性を、アジュバントの投与により増強することができる（即ち、アジュバント単独では最低限の治療上の利益を有するのみであるが、別の治療薬との組み合わせでは、患者に対する治療上の利益が全体的に増強される）。あるいは、ごく一例として、患者が経験する利益を、本明細書に記載されている化合物のうちの１種を、治療上の利益も有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増加させることができる。ごく一例として、本明細書に記載されている化合物のうちの１種の投与を含む糖尿病の処置では、患者に糖尿病の別の治療薬を与えることによっても治療上の利益の増加が生じ得る。いずれの場合でも、処置される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は２種の治療薬の単なる相加であり得、または患者が相乗的な利益を経験し得る。
【０１３２】
炎症に可能な併用療法の具体的で非限定的な例として、下記との本開示の特定の化合物の使用が挙げられる：（１）コルチゾン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられるがこれらに限定されないコルチコステロイド；（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）が挙げられるがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（３）メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）が挙げられるがこれらに限定されない免疫抑制剤；（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）が挙げられるがこれに限定されないＣＤ２０阻害剤；（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）が挙げられるがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤；（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）が挙げられるこれに限定されないインターロイキン−１受容体拮抗剤；（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−６阻害剤；（８）ＡＩＮ４５７が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−１７阻害剤；（９）タソシチニブが挙げられるがこれに限定されないＪａｎｕｓキナーゼ阻害剤；ならびに（１０）ホスタマチニブが挙げられるがこれに限定されないｓｙｋ阻害剤。
【０１３３】
がんの処置に可能な併用療法の具体的で非限定的な例として、下記との本開示の特定の化合物の使用が挙げられる：（１）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）が挙げられるがこれらに限定されないアルキル化剤；（２）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）が挙げられるがこれらに限定されない代謝拮抗剤；（３）ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）が挙げられるがこれらに限定されない植物性のアルカロイドおよびテルペノイド；（４）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）が挙げられるがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；（５）アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）が挙げられるがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；（６）スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）が挙げられるがこれらに限定されない血管新生阻害剤；ならびに（７）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）が挙げられるがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤。
【０１３４】
いずれの場合も、複数種の治療薬（これらのうちの少なくとも１種は本明細書で開示されている化合物である）を任意の順序でまたは同時に投与することができる。同時の場合、複数種の治療薬を、単独で、一体化された形態でまたは複数の形態で（ごく一例として、単一の丸剤または２個の別々の丸剤のいずれかとして）提供することができる。一方の治療薬を複数回投与で与えることができ、または両方を複数回投与で与えることができる。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週の期間の任意の持続時間であることができる。
【０１３５】
そのため、別の態様では、特定の実施形態は、ＩＴＫ媒介性障害の処置を必要とするヒト対象または動物対象においてそのような障害を処置する方法であって、障害を処置するための当技術分野で既知の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて、対象の障害を低減するまたは予防するのに有効な本明細書で開示されている化合物の量を対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様では、特定の実施形態は、ＩＴＫ媒介性障害の処置用の１種または複数種の薬剤と組み合わせて、本明細書で開示されている少なくとも１種の化合物を含む治療用組成物を提供する。
【０１３６】
本明細書で開示されている化合物、組成物および方法により処置される具体的な疾患として、自己免疫障害、慢性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫障害等が挙げられる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、炎症性障害、アレルギー性障害および自己免疫障害に罹患している、必要とする患者を処置する。障害の例として、喘息、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、接触過敏症および炎症性腸疾患が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
がんに関連して本明細書で開示されている化合物、組成物および方法により処置される疾患として、Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ芽球性Ｔ細胞白血病等のＴ細胞に特異的ながんが挙げられる。
【０１３９】
本明細書で開示されている化合物、組成物および方法により処置される疾患としてＨＩＶが挙げられる。
【０１４０】
ヒトの処置に有用であるばかりでなく、本明細書で開示されている特定の化合物および製剤は、哺乳動物、齧歯動物等の、コンパニオン動物、エキゾチック動物（ｅｘｏｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）および家畜の獣医学的処置に有用であることもできる。より好ましい動物として、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【０１４１】
化合物
本明細書で提供されているのは、式（Ｉ）：
【化２】
2018502853.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１が、単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらそれぞれが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができ、或いはＲ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、
各Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アミノ、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ１２が窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルであり、前記窒素がＲ５で更に置換されており、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルアルキルから選択され、
ＸがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｒ２がフェニルおよびピリジニルから選択され、これらのうちのどちらかが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのどちらかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができる。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニルから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、前記フェニルが１個または複数個のＲ３置換基で置換されており、１個のＲ３がＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６がフェニルＣ１〜４アルキルであり、かつＲ６’が水素である。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択される。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８から選択され、Ｒ６が水素であり、かつＲ８がジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである。
【０１４７】
特定の実施形態では、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮであり、ｎが０であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９がアミドである。
【０１４８】
特定の実施形態では、本化合物は表２中のおよび表３中の化合物から選択される。
【０１４９】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メチルピリミジン）−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−イソプロポキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−イソプロピル−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミドおよび
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，５’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１５０】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドおよび
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１５１】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドおよび
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１５２】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2018502853.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
ＹおよびＺが独立してＣＲ８およびＮから選択され、但しＹおよびＺが両方ともＮであることはなく、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アミノ、アミドおよびアリールから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１５３】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018502853.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１５４】
特定の実施形態では、前記Ｒ１のフェニルが１個または複数個のＲ３置換基で置換されており、１個のＲ３がＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６がフェニルＣ１〜４アルキルであり、かつＲ６’が水素である。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択される。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８から選択され、Ｒ６が水素であり、かつＲ８がジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである。
【０１５７】
特定の実施形態では、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮであり、ｎが０であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９がアミドである。
【０１５８】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でフェニルを有する表２中のおよび表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１５９】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メチルピリミジン）−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−５−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−メチルペンタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（３−（３−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミドおよび
Ｎ−（３−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，５’−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）フェニル）アクリルアミド
から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2018502853.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１６１】
特定の実施形態では、Ｒ８が水素である。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｒ１が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジン、ピロロピリミジンを含むアリールおよびヘテロアリールから選択され、各芳香環または各複素芳香環を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１６３】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でピリジニルを有する表２中のおよび表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１６４】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（５−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドおよび
Ｎ−（５−（３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１６５】
特定の実施形態では、本化合物は、式（Ｖ）：
【化６】
2018502853.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１６６】
特定の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１６７】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（６−イソプロポキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メタクリルアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドおよび
Ｎ−（６−イソプロピル−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１６８】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩ）またはその位置異性体：
【化７】
2018502853.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
ＵがＯ、ＳまたはＮＲ１１であり、
ＶがＮまたはＣＲ１１であり、
ＷがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１６９】
特定の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１７０】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２で５員ヘテロアリールを有する表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１７１】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2018502853.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、かつ
ｎが、０、１、２および３から選択される整数である。
【０１７２】
特定の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１７３】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でピリジノンを有する表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１７４】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2018502853.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式または二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびＣＮから選択され、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、
ｎが、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｐおよびｑがそれぞれ独立して、１および２から選択される整数である。
【０１７５】
特定の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１７６】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でヘテロシクロアルキルを有する表２中のおよび表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１７７】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）シアナミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１７８】
特定の実施形態では、ｐが１であり、かつｑが１である。
【０１７９】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でアゼチジニルを有する表２中のおよび表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１８０】
特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドおよび
Ｎ−（１−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１８１】
特定の実施形態では、ｐが２であり、かつｑが１である。
【０１８２】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でピロルジニル（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌ）を有する表２中のおよび表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１８３】
特定の実施形態では、本化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）シアナミド
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１８４】
特定の実施形態では、ｐが２であり、かつｑが２である。
【０１８５】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２でピペリジニルを有する表２中のおよび表３中の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。特定の実施形態では、本化合物は（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【０１８６】
特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＸ）：
【化１０】
2018502853.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｒ１が、単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１を１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらそれぞれが１個のＲ４置換基で置換されており、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ８置換基で更に任意選択的に置換することができ、或いはＲ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ３が独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ、アリールオキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルキル、シクロプロピルＣ１〜４アルコキシ、シクロプロポキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、Ｃ１〜４アルキルヘテロアリールアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１〜４アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、アリールおよびヘテロアリールをＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｎＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ７＝ＣＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ８、−ＣＯＣ（ＣＮ）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）＝ＣＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキニルＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−（ＣＨ２）ｍＣＲ７＝ＣＲ９ＣＮから選択され、
Ｒ６およびＲ６’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキルおよびフェニルＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ７’がそれぞれ独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、（ＮＲ６Ｒ６’）Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、（ＮＲ６Ｒ６’）アルキル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アミドおよびアリールから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールＣ１〜４アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜４アルキルから選択され、アリールおよびヘテロアリールを１個または複数個のＲ９で任意選択的に置換することができ、
Ｒ１２が窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルであり、前記窒素がＲ５で更に置換されており、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルアルキルから選択され、
ＸがＮまたはＣＲ１１であり、
ｍが、１、２および３から選択される整数であり、
ｎが、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｐおよびｑがそれぞれ独立して、１、２および３から選択される整数である。
【０１８７】
特定の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジノン、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンから選択され、これらのうちのいずれかを１個または複数個のＲ３置換基で任意選択的に置換することができる。
【０１８８】
特定の実施形態では、ｐが１であり、かつｑが１である。
【０１８９】
特定の実施形態では、ｐが２であり、かつｑが１である。
【０１９０】
特定の実施形態では、ｐが２であり、かつｑが２である。
【０１９１】
特定の実施形態では、ｐが３であり、かつｑが１である。
【０１９２】
特定の実施形態では、本化合物は、Ｎが連結された窒素含有Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｎ−ｌｉｎｋｅｄ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃ３−７ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）をＲ２で有する表３中の化合物であって、前記窒素がＲ５で更に置換されている、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される。
【０１９３】
また、提供されるのは、上記のいずれかの実施形態をこれらの実施形態のうちのいずれか１つまたは複数と組み合わせることができる実施形態であり、但し、この組み合わせは相互排他的ではない。本明細書で使用する場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものである定義される場合に「相互排他的」である。例えば、１つの基がエチルである実施形態は、同じ位置の同じ基が水素である実施形態と相互排他的である。
【０１９４】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤とを含む組成物である。
【０１９５】
処置および使用の方法
本開示は、キナーゼ活性、特にＩＴＫ活性を阻害し、そのためＩＴＫと関連する障害の処置または予防で有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物はＩＴＫを選択的に阻害し、そのため、ＩＴＫの活性化と関連する様々な障害の処置または予防で有用であり、この障害として、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、免疫学的障害、増殖性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、ＨＩＶ、再生不良性貧血、炎症性疼痛等の疼痛、ならびにＩＴＫと関連するその他の疾患および障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９６】
特に、本開示の化合物を使用して、喘息、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、接触過敏症および炎症性腸疾患を予防または処置することができる。
【０１９７】
本開示の化合物を使用して、Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ芽球性Ｔ細胞白血病を予防または処置することができる。
【０１９８】
本開示の化合物を使用して、ＨＩＶを予防または処置することができる。
【０１９９】
本開示の化合物および薬学的に許容される組成物を併用療法で用いることができ、即ち、この化合物および薬学的に許容される組成物は、免疫障害、炎症性障害、増殖性障害およびアレルギー性障害を処置するためのその他の療法との併用で潜在的有用性を有することができる。例として、ステロイド、ロイコトリエン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、プロテインキナーゼ阻害剤、シクロスポリンまたはラパマイシンとの同時投与が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２００】
本開示の化合物を使用して、別の治療薬の逐次投与または同時投与によりＩＴＫ媒介性（ＩＴＫ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）障害を予防または処置することができる。
【０２０１】
特定の実施形態では、この治療薬は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤および代謝拮抗剤から選択される。
【０２０２】
特定の実施形態では、この治療薬は、パクリタキセル、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ａｒａ−Ｃおよび５−ＦＵから選択される。
【０２０３】
特定の実施形態では、この治療薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、エルロチニブ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＥＲＫ阻害剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、ボリノスタット、イマチニブ、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。
【０２０４】
本開示の化合物および医薬組成物はＩＴＫを選択的に阻害し、そのためＩＴＫの活性化と関連する様々な障害の処置または予防で有用であり、この障害として、不可逆的（ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）ＣＯＰＤ等の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息等の喘息、特に慢性または難治性の喘息（例えば、遅発型喘息および気道過敏症）；気管支炎；急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維素性（ｆｉｂｒｉｎｏｕｓ）鼻炎、偽膜性（ｐｓｅｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ）鼻炎および腺病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、鼻洞ポリポーシス（ｎａｓｏｓｉｎｕｓａｌ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ）；肺線維症、炎症性腸疾患；ギラン・バレー症候群、急性または慢性の炎症、リウマチ性関節炎、血清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎（ｅｃｚｅｍａｔｏｕｓ  ｄｅｒｍｉｔｉｄｅｓ）、脂漏性湿疹（ｓｅｂｏｎｈｏｅｔｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ  Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ）、表皮水疱症、蕁麻疹、血管皮膚炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、ぶどう膜炎、円形脱毛症および春季カタル；セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎（ｅｏｓｉｎｏｐｉｌｉｃ  ｇａｓｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れて影響を及ぼす食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹；多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性ループス、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、腎炎症候群、好酸球性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｆａｓｃｉｔｉｓ）、高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ  ｐｕｐｕｒａ）；結核；臓器および骨髄の移植拒絶反応；移植片対宿主病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０５】
本開示の化合物は、限定されないが、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝がん、肺がん、非小細胞性肺がん、脳がん、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支のがん、および腎がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、リンパ球性および顆粒球性の腫瘍、有毛細胞腫瘍（ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸の神経節腫、卵巣腫瘍、子宮頸部異形成、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫、悪性高カルシウム血、腎細胞腫瘍、腺癌、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫および類表皮癌等のがんの処置に有用である。
【０２０６】
ＩＴＫ阻害剤は特定の腫瘍タイプ（例えば結腸、肺、乳房）の免疫抑制性の微小環境を反転させると予期されることから、細胞表面受容体を標的とするチェックポイント遮断抗体、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡまたはＢＴＬＡとの併用が特に有利な可能性がある（Ｓｈａｒｍａ  Ｐ  ａｎｄ  Ｊ  Ａｌｌｉｓｏｎ．２０１５．Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８：５６）。
【０２０７】
従って、本明細書で提供されるのは、生物学的サンプル中のＩＴＫ活性を阻害する方法であって、生物学的サンプルと本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容させる塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法である。
【０２０８】
また、本明細書で提供されるのは、必要とする対象のＩＴＫ媒介性障害を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容させる塩、水和物もしくは溶媒和物を対象に投与する工程を含む方法である。
【０２０９】
特定の実施形態では、対象はヒトである。
【０２１０】
特定の実施形態では、対象は、コンパニオン動物、エキゾチック動物または家畜である。
【０２１１】
特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性障害は、がん、自己免疫障害、慢性の炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、炎症性障害およびアレルギー性障害から選択される。
【０２１２】
特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性障害は、喘息、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、接触過敏症および炎症性腸疾患から選択される。
【０２１３】
特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性障害は、Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ芽球性Ｔ細胞白血病から選択される。
【０２１４】
特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性障害は、固形腫瘍、結腸直腸がんおよび血液腫瘍から選択される。
【０２１５】
特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性障害はＨＩＶである。
【０２１６】
また、本明細書で提供されるのは、必要とする対象のＩＴＫ媒介性障害を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物またはその薬学的に許容される塩と別の治療薬との逐次投与または同時投与を含む方法である。
【０２１７】
特定の実施形態では、この治療薬は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤および代謝拮抗剤から選択される。
【０２１８】
特定の実施形態では、この治療薬は、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される。
【０２１９】
特定の実施形態では、この治療薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＥＲＫ阻害剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。
【０２２０】
特定の実施形態では、この治療薬は免疫チェックポイント阻害剤である。
【０２２１】
特定の実施形態では、この免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピルミマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）から選択される。
【０２２２】
特定の実施形態では、この治療薬は免疫治療薬である。
【０２２３】
特定の実施形態では、この免疫治療薬は、ａＰＤ１、ａＰＤＬ１およびＣＴＬＡ４から選択される。
【０２２４】
また、本明細書で提供されるのは、ヒトの治療で使用するための、本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【０２２５】
また、本明細書で提供されるのは、薬剤として使用するための、本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【０２２６】
また、本明細書で提供されるのは、ＩＴＫ媒介性疾患の処置で使用するための、本明細書で開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【０２２７】
また、本明細書で提供されるのは、ＩＴＫ媒介性疾患を処置するための薬剤を製造するための、本明細書で開示されている化合物の使用である。
【０２２８】
化合物を調製するための一般的な合成方法
下記で詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順に示される方法を使用して、本発明の化合物を調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は説明を目的として示されており、限定することを意図されていない。本発明の化合物を調製するために使用される出発物質は市販されているか、または当技術分野で既知の常法を使用して調製され得る。本発明の化合物を調製するための代表的な手順が下記のスキーム１〜４で概説されている。合成による調製が下記に記載されていない溶媒および試薬を、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃで購入することができる。
【０２２９】
スキーム１は、３，５−二置換ピロロピリジンまたは３，５−二置換ピロロピラジンの一般的な合成に焦点を当てる。ＤＭＳＯ中のＫＯＨ等の塩基の存在下でのハロ１ａとアミンＲ２００置換基との反応により、１ｂが生成される。或いは、ＴＨＦ中のまたはジオキサン中のヘキサメチルジシリルアザンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｙｌａｚａｎｅ）等の塩基の存在下で酢酸パラジウム（ＩＩ）とＢＩＮＡＰまたはＲｕｐｈｏｓ等のその他のキレート配位子とを使用するパラジウム触媒カップリング条件下における１ａと所望のアミンとの反応により、１ｂが生成される。場合によっては、カップリングを生じさせて（トシル中間物として）１ｂを生成するために、１ａを（Ｎ１で）トシレートとして保護する必要がある場合がある。この場合、カップリング後、ＴＨＦまたはエタノール等の溶媒中の水酸化リチウムまたは炭酸セシウムを使用する脱保護により、１ｂが生成される。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でパラジウム触媒を使用する１ａとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸との反応により、１ｂのアリール類似体（Ｒ２００＝アリール）を調製することができる。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による１ｂのヨウ素化により、１ｃが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して１ｃのインドール窒素を保護することにより、１ｄが生成される。ジオキサン中のまたはＤＭＦ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下での所望のボロン酸による１ｄのカップリングにより、１ｅが得られる。或いは、酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボロン等の塩基とパラジウム触媒とを使用して１ｄをボロン酸エステルに変換した後、ｉｎ  ｓｉｔｕでハロゲン化アリールを添加することにより、１ｅを生成することができる。Ｒ１００としてピリジノンの場合には、ＤＭＦ中のＮａＨを使用して、適切なハロゲン化アルキルで試薬をアルキル化しなければならない。この工程中に保護基が切断されることが多い。そうでない場合、次いで、ジオキサン中の水酸化リチウムで中間体を処理して１ｅを得ることにより、所望の最終化合物を得ることができる。ほとんどの場合では、当業者に共通の方法に従って、スキーム２〜４で詳述されている求電子試薬を添加するために、Ｒ２００を操作することができる。
【化１１】
2018502853.tif 000013
【０２３０】
スキーム２は、５−アミノ置換ピロロピリジンまたは５−置換ピロロピラジンの合成の焦点の合成に焦点を当てる。酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒と配位子としてのＲｕｐｈｏｓとの存在下でおよびジオキサンまたはＤＭＦ等の溶媒中で改変Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を使用する１ａと所望のアミンとの反応より、２ａが得られる。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による２ａのヨウ素化により、２ｂが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して２ｂ上のインドール窒素を保護することにより、２ｃが生成される。ジオキサン中のまたはＤＭＦ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下での所望のボロン酸による２ｃのカップリングにより、２ｄが得られる。或いは、酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボロン等の塩基とパラジウム触媒とを使用して２ｃをボロン酸エステルに変換した後、ｉｎ  ｓｉｔｕでハロゲン化アリールを添加することにより、２ｄを生成することができる。Ｒ１００としてピリジノンの場合には、ＤＭＦ中のＮａＨを使用して、適切なハロゲン化アルキルで試薬をアルキル化しなければならない。ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸を使用する２ｄのＢｏｃカルバメートの脱保護により、２ｅが生成される。次いで、ハロゲン化物前駆体を使用して、またはＤＣＭもしくはＴＨＦ等の溶媒中のＨＡＴＵもしくは類似の試薬を使用するアミドカップリング条件により、２ｅと所望の求電子試薬との反応を起こすことができる。次いで、ジオキサン中の水酸化リチウムを使用して保護基を除去することにより、２ｆを得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング中にトシル保護基が切断される場合、２ｄ（トシル基を欠いている）をその後に２ｅへと、次いで同様に２ｆへと変換することができる。特定の場合では、当業者に共通の方法に従って、Ｒ１００またはＲ５００を別の置換基に操作することができる。
【化１２】
2018502853.tif 000014
【０２３１】
スキーム３は、５−アリール置換ピロロピリジンまたはピロロピラジンの合成に焦点を当てる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒を使用する１ａとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸との反応により、３ａが生成される。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による３ａのヨウ素化により、３ｂが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して３ｂ上のインドール窒素を保護することにより、３ｃが生成される。ジオキサン中のまたはＤＭＦ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下での所望のボロン酸による３ｃのカップリングにより、３ｄが得られる。或いは、酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボロン等の塩基とパラジウム触媒とを使用して３ｃをボロン酸エステルに変換した後、ｉｎ  ｓｉｔｕでハロゲン化アリールを添加することにより、３ｄを生成することができる。Ｒ１００としてピリジノンの場合には、ＤＭＦ中のＮａＨを使用して、適切なハロゲン化アルキルで試薬をアルキル化しなければならない。ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸を使用する３ｄのＢｏｃカルバメートの脱保護により、３ｅが生成される。次いで、ＴＨＦ等の溶媒中の例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＨＴＢＵ）および塩基としてのトリエチルアミンを使用するアミドカップリング条件により、３ｅと所望の求電子試薬との反応を起こして３ｆを生成することができる。ジオキサン中の水酸化リチウムで３ｆを処理することによりトシル基を除去して、３ｇを得ることができる。特定の場合では、当業者に共通の方法に従って、Ｒ１００またはＲ５００を別の置換基に操作することができる。
【化１３】
2018502853.tif 000015
【０２３２】
スキーム４は、５−アリールアクリルアミド置換ピロロピリジンおよびピロロピラジンの合成に焦点を当てる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒を使用する１ａとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸との反応により、４ａが生成される。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による４ａのヨウ素化により、４ｂが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して４ｂ上のインドール窒素を保護することにより、４ｃが生成される。ジオキサン中のまたはＤＭＦ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下での所望のボロン酸による４ｃのカップリングにより、４ｄが得られる。通常は、この工程中に保護基が切断される。そうでない場合、ＴＨＦ中のまたはジオキサン中の水酸化リチウムまたは炭酸セシウムを使用する塩基条件下でトシレートを除去して、４ｄを得ることができる。或いは、酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボロン等の塩基とパラジウム触媒とを使用して４ｃをボロン酸エステルに変換した後、ｉｎ  ｓｉｔｕでハロゲン化アリールを添加することにより、３ｄを生成することができる。Ｒ１００としてピリジノンの場合には、ＤＭＦ中のＮａＨを使用して、適切なハロゲン化アルキルで試薬をアルキル化しなければならない。温和な塩基条件下でシアノアセトアミドとのＫｎｏｖｅｎａｇｅｌ縮合を使用する４ｄの反応により、４ｅが得られる。特定の場合では、当業者に共通の方法に従って、Ｒ１００またはＲ５００を別の置換基に操作することができる。
【化１４】
2018502853.tif 000016
【０２３３】
スキーム５は、スキーム４で示すようにニトリルを欠いている５−アリールアクリルアミド置換ピロロピリジンおよびピロロピラジンの合成に焦点を当てる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒を使用する１ａとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸との反応により、５ａが生成される。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による５ａのヨウ素化により、５ｂが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して５ｂ上のインドール窒素を保護することにより、５ｃが生成される。ジオキサン中のまたはＤＭＦ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下での所望のハロゲン化アリールおよびビス（ピナコラト）ジボロンによる５ｃのカップリングにより、５ｄが得られる。或いは、ジオキサン中のまたはＤＭＦ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下での所望のボロン酸による５ｃのカップリングにより、５ｄが得られる。所望のオレフィン化試薬を使用して、５ｄにより、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｄｓ反応を使用する５ｄの反応を実行して５ｅを得ることができる。ＴＨＦ中のまたはジオキサン中の水酸化リチウムまたは炭酸セシウムを使用する塩基条件下でトシレートを除去して、５ｆを得ることができる。特定の場合では、当業者に共通の方法に従って、Ｒ１００を別の置換基に操作することができる。
【化１５】
2018502853.tif 000017
【０２３４】
本開示を下記の実施例により更に説明する。
【実施例】
【０２３５】
実施例１：Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化１６】
2018502853.tif 000018
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１７】
2018502853.tif 000019
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメートヒドロクロリド（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたりマイクロ波により１３５℃でＡｒ下にて撹拌した。冷却後、生じた混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを黄色固体（０．４ｇ、２７％収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１８】
2018502853.tif 000020
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（５．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（４．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。結果として生じた混合物を２００ｍＬの水に注いだ。固体をろ過により取り出し、５０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを、更に精製することなく使用する褐色固体（８．０ｇ、９９％収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１９】
2018502853.tif 000021
トルエン／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（８．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、未精製）、ＴｓＣｌ（４．０５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（水溶液、６Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。生じた混合物を２００ｍＬの水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを白色固体（４．１ｇ、３７％収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フェニル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２０】
2018502853.tif 000022
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の工程３からのｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（フェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間にわたり１００℃にてマイクロ波放射線で処理した。冷却後、結果として生じた溶液を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液をろ過し、真空中で濃縮した。未精製物質を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フェニル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを白色固体（９６ｍｇ、５３％収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
工程５：Ｎ−（１−（３−フェニル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２１】
2018502853.tif 000023
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の工程４からのｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フェニル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度で３時間にわたり撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、アミン塩を緑色油として生成した。この緑色油をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０分にわたり周囲温度で撹拌した。この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液をろ過し、真空中で濃縮して、未精製のカップリング生成物（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を生成した。この物質を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、Ｎ−（１−（３−フェニル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド（１９ｍｇ、２２％収率）を生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
工程６：Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２２】
2018502853.tif 000024
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の工程５からのＮ−（１−（３−フェニル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に１．５Ｍの水酸化リチウム（１ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この反応を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液をろ過し、真空中で濃縮して、未精製のカップリング生成物を生成した。この物質を順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用して精製し、Ｎ−（１−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドを黄色固体（３．５ｍｇ、２７％収率）として生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例２：Ｎ−（１−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２３】
2018502853.tif 000025
工程４においてフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１に従って表題の化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，１．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例３：Ｎ−（１−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２４】
2018502853.tif 000026
工程４においてフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１に従って表題の化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例４：Ｎ−（１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド
【化２５】
2018502853.tif 000027
工程４においてフェニルボロン酸の代わりに２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて、実施例１に従って表題の化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０９，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例５：Ｎ−（１−（３−（２−シアノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２６】
2018502853.tif 000028
工程４においてフェニルボロン酸の代わりに２−シアノピリジン−４−ボロン酸を用いて、実施例１に従って表題の化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例６：Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７】
2018502853.tif 000029
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメートの調製
【化２８】
2018502853.tif 000030
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ｂｏｃ−アミノフェニルボロン酸（２３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間にわたり１２０℃にてマイクロ波放射線で処理した。冷却後、結果として生じた混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液をろ過し、真空中で濃縮して、未精製のカップリング生成物を生成した。この物質を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメートを白色固体（１１３ｍｇ、３７％収率）として生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメートの調製
【化２９】
2018502853.tif 000031
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（３０９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で２時間にわたり撹拌した。結果として生じた白色固体を真空ろ過で集め、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（２４６ｍｇ、５６％収率）を生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメートの調製
【化３０】
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テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の工程２からのｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（２４６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｐ−トリエンスルホニルクロリド（１０８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液をろ過し、真空中で濃縮して、未精製のカップリング生成物を生成した。この物質を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（３２５ｍｇ、９８％収率）を生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメートの調製
【化３１】
2018502853.tif 000033
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の工程３からのｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−４−ピリジンボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間にわたり１００℃にてマイクロ波放射線で処理した。冷却後、結果として生じた溶液を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物をろ過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメートを白色固体（９６ｍｇ、５３％収率）として生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
工程５：Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３２】
2018502853.tif 000034
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程４からのｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度で１時間にわたり撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、アミン塩を緑色油として生成した。この緑色油をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（０．００５ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間にわたり周囲温度で撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、真空中で濃縮して、未精製のカップリング生成物を生成した。この物質を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１９ｍｇ、４５％収率）を生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
工程６：Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３３】
2018502853.tif 000035
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の工程５からのＮ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に１．５Ｍの水酸化リチウム（１ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物をろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドを白色固体（８ｍｇ、６０％収率）として生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１２．３４（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．５１−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例７：Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３４】
2018502853.tif 000036
工程４において２−メトキシ−４−ピリジンボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸、ＨＣｌ塩を用いて、実施例６に従って表題の化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例８：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３５】
2018502853.tif 000037
工程１：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３６】
2018502853.tif 000038
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、１０モル％）を添加した。結果として生じた溶液を、１時間にわたり１２０℃にてマイクロ波照射に晒した。冷却後、この反応混合物をセライト上に注ぎ、酢酸エチル（３．００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製の所望の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン勾配５〜９５％）で精製し、所望の生成物を黄色固体（１９０ｍｇ、９０％収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
工程２：３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３７】
2018502853.tif 000039
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（工程１、２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたり２０℃で撹拌した。沈殿物をろ過で取り出し、冷ジクロロメタンで洗浄して（２回×５ｍＬ）、所望の生成物を、更に精製することなく次の工程で使用する黄褐色固体（３４９ｍｇ、９６％収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
工程３：３−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３８】
2018502853.tif 000040
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（工程２、２５０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（６０％鉱油分散、２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。この反応混合物を１５分にわたり室温で撹拌し、続いて塩化トシル（１６３ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として生じた溶液を一晩室温で撹拌した。この反応を、水（４．０ｍＬ）の添加、続いて酢酸エチル（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン勾配５〜９５％）で精製し、所望の生成物を黄色固体（３０２ｍｇ、８４％収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
工程４：３−（３−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３９】
2018502853.tif 000041
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の３−（３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（１３５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジヒドロキシボラニル）ピリジン−１−イウムクロリド（１８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、１０モル％）を添加した。結果として生じた溶液を１時間にわたり１２０℃にてマイクロ波照射に晒した。冷却後、この反応混合物をセライト上に注ぎ、酢酸エチル（３．００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン勾配５〜９５％）で精製し、所望の生成物を黄色固体（５４ｍｇ、６７％収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
工程５：（Ｅ）−２−シアノ−３（３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化４０】
2018502853.tif 000042
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（工程４、３５．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノアセトアミド（１２．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１９μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２時間にわたり室温で撹拌した。結果として生じた沈殿物をろ過で取り出し、冷ＴＨＦで洗浄し（２回×５ｍＬ）、真空下にてろ紙上で乾燥させて、表題の生成物（１７ｍｇ、４０％収率）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ  ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例９：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化４１】
2018502853.tif 000043
実施例８に従うが工程４において（ピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、表題の化合物（２１ｍｇ、３８％収率）を黄褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．３６−８．２９（ｍ，３Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例１０：Ｎ−（１−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化４２】
2018502853.tif 000044
工程４においてフェニルボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸ＨＣｌ塩を用いて、実施例１に従って表題の化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例１１：Ｎ−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化４３】
2018502853.tif 000045
工程１において５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりにピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルを用い、かつ３−ｂｏｃ−アミノフェニルボロン酸の代わりにＮ−ｂｏｃ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリンを用いて、実施例６に従って表題の化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
上記に記載した方法を使用して、下記の表１中の化合物を製造した。実施例９４〜９８のスペクトルデータはまだ入手できないため、算出した分子量（ＣｈｅｍＤｒａｗ  １４．０）を記載しており、質量分光分析は、この算出値の１Ｄ内のｍ／ｚ値を得ると予期される。
【０２６１】
【表１】
2018502853.tif 000046
【０２６２】
【表２】
2018502853.tif 000047
【０２６３】
【表３】
2018502853.tif 000048
【０２６４】
【表４】
2018502853.tif 000049
【０２６５】
【表５】
2018502853.tif 000050
【０２６６】
【表６】
2018502853.tif 000051
【０２６７】
【表７】
2018502853.tif 000052
【０２６８】
【表８】
2018502853.tif 000053
【０２６９】
【表９】
2018502853.tif 000054
【０２７０】
【表１０】
2018502853.tif 000055
【０２７１】
【表１１】
2018502853.tif 000056
【０２７２】
【表１２】
2018502853.tif 000057
【０２７３】
【表１３】
2018502853.tif 000058
【０２７４】
【表１４】
2018502853.tif 000059
【０２７５】
【表１５】
2018502853.tif 000060
【０２７６】
【表１６】
2018502853.tif 000061
【０２７７】
【表１７】
2018502853.tif 000062
【０２７８】
【表１８】
2018502853.tif 000063
【０２７９】
【表１９】
2018502853.tif 000064
【０２８０】
【表２０】
2018502853.tif 000065
【０２８１】
【表２１】
2018502853.tif 000066
【０２８２】
【表２２】
2018502853.tif 000067
【０２８３】
【表２３】
2018502853.tif 000068
【０２８４】
【表２４】
2018502853.tif 000069
【０２８５】
【表２５】
2018502853.tif 000070
【０２８６】
【表２６】
2018502853.tif 000071
【０２８７】
【表２７】
2018502853.tif 000072
【０２８８】
【表２８】
2018502853.tif 000073
【０２８９】
上記に記載した方法を使用して、下記の表２中の化合物を概して製造することができる。これらの化合物は、製造した場合には、調製した化合物と類似する活性を有するであろうと予期される。
【０２９０】
【表２９】
2018502853.tif 000074
【０２９１】
【表３０】
2018502853.tif 000075
【０２９２】
【表３１】
2018502853.tif 000076
【０２９３】
【表３２】
2018502853.tif 000077
【０２９４】
【表３３】
2018502853.tif 000078
【０２９５】
【表３４】
2018502853.tif 000079
【０２９６】
【表３５】
2018502853.tif 000080
【０２９７】
【表３６】
2018502853.tif 000081
【０２９８】
【表３７】
2018502853.tif 000082
【０２９９】
【表３８】
2018502853.tif 000083
【０３００】
【表３９】
2018502853.tif 000084
【０３０１】
【表４０】
2018502853.tif 000085
【０３０２】
【表４１】
2018502853.tif 000086
【０３０３】
【表４２】
2018502853.tif 000087
【０３０４】
【表４３】
2018502853.tif 000088
【０３０５】
【表４４】
2018502853.tif 000089
【０３０６】
【表４５】
2018502853.tif 000090
【０３０７】
【表４６】
2018502853.tif 000091
【０３０８】
【表４７】
2018502853.tif 000092
【０３０９】
【表４８】
2018502853.tif 000093
【０３１０】
【表４９】
2018502853.tif 000094
【０３１１】
【表５０】
2018502853.tif 000095
【０３１２】
【表５１】
2018502853.tif 000096
【０３１３】
【表５２】
2018502853.tif 000097
【０３１４】
【表５３】
2018502853.tif 000098
【０３１５】
【表５４】
2018502853.tif 000099
【０３１６】
【表５５】
2018502853.tif 000100
【０３１７】
【表５６】
2018502853.tif 000101
【０３１８】
【表５７】
2018502853.tif 000102
【０３１９】
【表５８】
2018502853.tif 000103
【０３２０】
【表５９】
2018502853.tif 000104
【０３２１】
【表６０】
2018502853.tif 000105
【０３２２】
【表６１】
2018502853.tif 000106
【０３２３】
【表６２】
2018502853.tif 000107
【０３２４】
【表６３】
2018502853.tif 000108
【０３２５】
【表６４】
2018502853.tif 000109
【０３２６】
【表６５】
2018502853.tif 000110
【０３２７】
【表６６】
2018502853.tif 000111
【０３２８】
【表６７】
2018502853.tif 000112
【０３２９】
【表６８】
2018502853.tif 000113
【０３３０】
【表６９】
2018502853.tif 000114
【０３３１】
【表７０】
2018502853.tif 000115
【０３３２】
【表７１】
2018502853.tif 000116
【０３３３】
【表７２】
2018502853.tif 000117
【０３３４】
【表７３】
2018502853.tif 000118
【０３３５】
【表７４】
2018502853.tif 000119
【０３３６】
【表７５】
2018502853.tif 000120
【０３３７】
【表７６】
2018502853.tif 000121
【０３３８】
【表７７】
2018502853.tif 000122
【０３３９】
【表７８】
2018502853.tif 000123
【０３４０】
【表７９】
2018502853.tif 000124
【０３４１】
【表８０】
2018502853.tif 000125
【０３４２】
【表８１】
2018502853.tif 000126
【０３４３】
【表８２】
2018502853.tif 000127
【０３４４】
【表８３】
2018502853.tif 000128
【０３４５】
【表８４】
2018502853.tif 000129
【０３４６】
【表８５】
2018502853.tif 000130
【０３４７】
【表８６】
2018502853.tif 000131
【０３４８】
【表８７】
2018502853.tif 000132
【０３４９】
【表８８】
2018502853.tif 000133
【０３５０】
【表８９】
2018502853.tif 000134
【０３５１】
【表９０】
2018502853.tif 000135
【０３５２】
【表９１】
2018502853.tif 000136
【０３５３】
【表９２】
2018502853.tif 000137
【０３５４】
【表９３】
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【０３５５】
【表９４】
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【０３５６】
【表９５】
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【０３５７】
【表９６】
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【０３５８】
【表９７】
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【０３５９】
【表９８】
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【０３６０】
【表９９】
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【０３６１】
【表１００】
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【０３６２】
【表１０１】
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【０３６３】
【表１０２】
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【０３６４】
【表１０３】
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【０３６５】
【表１０４】
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【０３６６】
【表１０５】
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【０３６７】
【表１０６】
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【０３６８】
【表１０７】
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【０３６９】
【表１０８】
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【０３７０】
【表１０９】
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【０３７１】
【表１１０】
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【０３７２】
【表１１１】
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【０３７３】
【表１１２】
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【０３７４】
【表１１３】
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【０３７５】
【表１１４】
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【０３７６】
【表１１５】
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【０３７７】
【表１１６】
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【０３７８】
【表１１７】
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【０３７９】
【表１１８】
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【０３８０】
【表１１９】
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【０３８１】
【表１２０】
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【０３８２】
【表１２１】
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【０３８３】
【表１２２】
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【０３８４】
【表１２３】
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【０３８５】
【表１２４】
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【０３８６】
【表１２５】
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【０３８７】
【表１２６】
2018502853.tif 000171
【０３８８】
生物活性アッセイ
ＩＴＫ阻害剤の結合能力
候補化合物のＩＴＫと相互作用する能力を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより開発されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ技法を使用する競合結合アッセイによって定量化する。このアッセイは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で標識された、専用のＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤（キナーゼトレーサー−２３６）の、ユウロピウム共役抗体の存在下でのＩＴＫ発現構築物への結合をベースとし、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）シグナルが生じる。このキナーゼトレーサーの化合物への置き換えにより、ユウロピウムキレートの励起時に生じる発光率が低くなる。候補化合物は、時間依存性の共有結合を生じる活性部位システイン残基への連結が可能である、ＩＴＫの潜在的な不可逆的阻害剤として設計されている。化合物とＩＴＫとをプレインキュベートしてまたはこれらをプレインキュベートすることなく、この結合アッセイを実施することにより、不可逆的阻害の時間依存的性質を調査する。プレインキュベーションアッセイでの能力の増加は、候補化合物がＩＴＫを不可逆的に修飾している可能性があることまたは有する可逆的機構が遅い可能性があることを示唆する。候補化合物の阻害能力を、３８４ウェルプレートフォーマットを使用して、１０ｎＭのＩＴＫ、２ｎＭのＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体および５０ｎＭのキナーゼトレーサー２３６の存在下において、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、０．０００５％のＴｗｅｅｎ−２０および２％のＤＭＳＯ中で測定する。ＩＴＫの非存在下でバックグラウンドシグナルを定義し、賦形剤（２％のＤＭＳＯ）のみの存在下で無阻害のシグナルを定義する。２０ｕＭ〜０．３４ｎＭの範囲の１１点の用量反応で化合物を評価した。２つのプレインキュベーション条件下でこの結合アッセイを実施して、阻害の時間依存性を評価する。プレインキュベートアッセイの場合、ＩＴＫおよびＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体を、キナーゼトレーサーの添加前に２時間にわたり化合物または賦形剤と共にプレインキュベートする。プレインキュベートしないアッセイを、ＩＴＫおよびＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体を化合物およびキナーゼトレーサーの混合物に添加する条件下で実行する。化合物のＩＣ５０値を、化合物の濃度の関数としての発光率の４パラメーターロジスティックフィット（４  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ  ｆｉｔ）を使用して決定する。結果を下記の表３に示す。
【０３８９】
ＩＴＫ阻害剤の結合キネティクス
阻害剤化合物のＩＴＫへの結合のキネティクスを更に理解するために、会合および解離の実験を実施した。上記に記載したのと同じＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液および条件を使用して、ＫＴ−２３６のＩＴＫへの結合に関する動力学的速度定数（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）を最初に決定した。ＫＴ−２３６結合の会合速度（Ｋｏｎ）および解離速度（Ｋｏｆｆ）を知ると、これらの候補化合物の結合キネティクスを更に解明することができた。様々な濃度の候補化合物と共に２時間にわたりＩＴＫをプレインキュベートすることにより、解離速度を決定した。この期間の後、このインキュベーションに過剰な（最終２００ｎＭの）ＫＴ−２３６を添加し、更に約４時間にわたり蛍光が増加した。会合速度に関して、９０〜１２０分にわたりＫＴ−２３６（５０ｎＭ）と共にＩＴＫをプレインキュベートし、次いで、様々な濃度の候補化合物を添加した。次いで、結果として生じたシグナルの減少を次の２時間にわたり評価した。次いで、Ｄｙｎａｆｉｔソフトウェアを使用して、両方のセットの経時的実験からのデータを分析し、複数の反応モデルを利用して動力学的速度定数（ｋｏｎ、ｋｏｆｆ、ｋｉｎａｃｔ、Ｋｉ）を得た。
【０３９０】
ＩＴＫ標的調節（Ｔａｒｇｅｔ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）ＰＬＣ−γアッセイ
不死化ヒトＴ−リンパ球細胞株であるＪｕｒｋａｔ細胞を、ＲＰＭＩ培地、１０％のＦＢＳ、１％のｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ／グルタミン（増殖培地）中で維持した。細胞を、９６ウェルプレートの１ウェル当たり４００，０００個の細胞で、５０μＭのβ−メルカプトエタノールを加えた増殖培地に播種した。
【０３９１】
化合物をＤＭＳＯに連続的に希釈し、次いで最終アッセイ濃度の１０倍の濃度まで培地に希釈した。次いで化合物を細胞に添加し、最終アッセイＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。細胞を３７℃で１時間にわたりインキュベートした。
【０３９２】
化合物インキュベーション後、αＣＤ３Ｄｙｎａｂｅａｄを各アッセイウェルに１個のビーズ／細胞で添加し、７分にわたり３７℃インキュベートした。非刺激コントロールウェルには培地のみを加えた。次いで、プレートを９６ウェル磁気プレート上に更に６０秒にわたり置いた（全アッセイ刺激時間は８分に等しい）。次いでプレートを廃棄し、ペーパータオル上で緩やかに軽くたたいて乾燥させた。次いで、５０μｌの完全なＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）Ｌｙｓｉｓ緩衝液を各ウェルに添加した。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技法を使用して、ホスホ−ＰＬＣγ１に関してサンプルをアッセイした。
【０３９３】
アッセイ刺激時間を、Ｉｔｋキナーゼにより媒介されるＰＬＣγ１のリン酸化の検出用に最適化している。適切なホスホ特異的抗体がＭＳＤアッセイの構築に利用可能であるならば、このアッセイのタイミングおよび検出試薬を、Ｉｔｋ／ＰＬＣγ１節（ｎｏｄｅ）の上流（例えばホスホ−ＺＡＰ７０）または下流のリン酸化事象を補足するように調整することができた。結果を下記の表３に示す。
【０３９４】
ＩＴＫ  ＴＨ１７活性化アッセイ
リンパ球／ＣＤ４＋細胞の精製および分化
ＴＨ１７細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの分化の出発物質として、従来の方法（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、成体（＞１０週齢）のＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓からＣＤ４＋リンパ球を調製する。下記で定義する完全培地（ＣＭ）および分化培地（ＤＭ）を使用して培養物を調製する。精製したＣＤ４＋細胞をＣＭで２回洗浄し、濃度をＤＭ  １ｍｌ当たり６．７×１０５個の細胞に調整する。６ウェルプレート当たり１ｍｌまたは２４ウェルプレート中に０．２５ｍｌで無菌ＰＢＳ（１０μｇ／ｍｌ）にαＣＤ３抗体を１：１００で希釈することにより、αＣＤ３被覆組織培養ウェルを調製する。３７℃で２時間インキュベートする。（或いは、ウェルを使用前の午後に被覆して４℃でインキュベートすることができる）。被覆αＣＤ３プレートをＤＰＢＳで３回洗浄する。細胞の播種の用意が整うまで、最終洗浄液を吸引してはならない。３ｍｌの細胞懸濁液をαＣＤ３被覆６ウェル組織培養プレート（１ウェル当たり２×１０６個の細胞）に添加し、または７５０μｌの細胞懸濁液を２４ウェル組織培養プレートに添加し（５×１０５個）、３日（７２時間）にわたり３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。３日目に、６ウェルプレートの場合には新たに調製した２ｍｌのＤＭまたは２４ウェルプレートの場合には新たに調製した５００μｌのＤＭを静かに加え、更に２４時間にわたりインキュベートし続ける。
【０３９５】
Ｔｈ１７  Ｔ細胞の再刺激
無菌ＰＢＳ（５μｇ／ｍｌ）にαＣＤ３抗体を１：２００で希釈することによりαＣＤ３被覆組織培養ウェルを調製し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり５μｌを添加する。３７℃で２時間インキュベートする。（或いは、ウェルを使用前の午後に被覆して４℃でインキュベートすることができる）。４日目にＴｈ１７細胞を回収し、温めた新鮮なＣＭで２回洗浄する。細胞を計数して１ｍｌ当たり２．８×１０５個の細胞まで再懸濁させる。１ウェル当たり０．１８ｍｌの細胞懸濁液を９６ウェル組織培養プレート（αＣＤ３被覆プレートではない）に分配する。０．０２ｍｌのＣＭ中に１０倍濃度の阻害剤を添加し、１時間にわたり３７℃でインキュベートする。このインキュベーション工程が終了する５分前に、αＣＤ３被覆組織培養プレートを無菌ＰＢＳで３回洗浄する。乾燥を避けるために、細胞懸濁液を移す準備が整うまでプレート上の最後の洗浄液を残す。緩やかにピペットで上下させることにより、またはプレートをミキサー上に置くことにより、細胞を再懸濁させる。プレートの外側のウェルを除いて、αＣＤ３被覆プレートから最後のＰＢＳ洗浄液を弾き出してＣＭ中の０．１８ミリリットルの細胞と阻害剤とをαＣＤ３被覆プレートに移す。外側のウェルを０．１８ミリリットルのＰＢＳで満たす。３７℃、５％ＣＯ２で一晩（約２０時間）インキュベートする。翌朝、プレートを５分にわたり１２００ＲＰＭで遠心分離し、次いで、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅによるサイトカインレベル測定用に１５０μｌの懸濁液を取り出す。使用するまで懸濁液を−２０℃で凍結させる。
【０３９６】
参考文献：
・ＩＳＯＬＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＦＲＡＣＴＩＯＮＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＥＣＴＩＯＮ  ＭＯＮＯＮＵＣＬＥＡＲ  ＣＥＬＬ  ＰＯＰＵＬＡＴＩＯＮＳ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３．１
・ＣＤ４（Ｌ３Ｔ４）ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ、マウス、カタログ番号１３０−０４９−２０１−Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ
【０３９７】
完全培地（ＣＭ）
ＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ａ１０４９１−０１）
１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清
２ｍＭのＬ−グルタミン
１ｍＭのピルビン酸ナトリウム
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ
１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）
５０ｕＭの２−メルカプトエタノール
１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ
【０３９８】
分化培地（ＤＭ）
下記が補充された完全培地（ＣＭ）：
１０μｇ／ｍｌの抗マウス抗ＣＤ−２８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号１０２１１２）
１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩＦＮγ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号５０５８１２）
１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩＬ４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号５０４１０８）
１ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＴＧＦβ１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号５８０７０４）
５０ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ−６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号５７５７０４）
５ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ−２３（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号５８９００４）
１０ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４０１−ＭＬ−００５）
【０３９９】
抗ＩＬ４、抗ＩＦＮγ、抗ＣＤ２８および抗ＣＤ３のストック溶液を４℃で維持する。ＴＧＦβ１、ＩＬ−６、ＩＬ−２３およびＩＬ１βは、それぞれ２μｌの単回使用アリコートである。１９８μｌのＣＭを添加して、１００倍希釈のワーキング溶液を得る。各使用後に単回使用アリコートを廃棄する。−２０℃で保管する。
【０４００】
【表１２７】
2018502853.tif 000172
【０４０１】
【表１２８】
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【０４０２】
【表１２９】
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【０４０３】
抗炎症力−ラットカラゲニン足蹠浮腫：本開示の化合物を炎症モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性に関して評価することができる。ラットカラゲニン足蹠浮腫での有効性を決定するための方法は米国特許第５，７６０，０６８号明細書に記載されている。
【０４０４】
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを群毎に等しい平均体重で選択する。試験の１６時間前は水へのアクセスが自由である絶食後に、０．５％のメチルセルロースおよび０．０２５％の界面活性剤を含む賦形剤中の試験化合物を動物に経口投与（１ｍＬ）する。コントロール群には賦形剤のみを投与する。
【０４０５】
投与の１時間後、全ての動物に対して１本の脚にカラギーナン／滅菌０．９％生理食塩水の１％溶液０．１ｍＬの足底下注射を投与する。注射した脚の体積を、置換プレスチモメーター（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）を使用して測定する。カラギーナン注射から３時間後に脚の体積を再び測定する。３時間後の脚の体積の測定値を処理群とコントロール群との間で比較し、浮腫の阻害割合を算出する。
【０４０６】
抗炎症有効性−ラットのカラギーナン誘発性痛覚消失試験：
本開示の化合物を炎症性痛覚消失のモデルにおけるインビボでの有効性に関して評価する。ラットのカラギーナン誘発性痛覚消失試験での有効性を確認する方法は米国特許第５，７６０，０６８号明細書で説明されている。
【０４０７】
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを群毎に等しい平均体重で選択する。試験前１６時間は水へのアクセスが自由である絶食後に、０．５％のメチルセルロースおよび０．０２５％の界面活性剤を含む賦形剤中の試験化合物を動物に経口投与（１ｍＬ）する。コントロール群には賦形剤のみを投与する。
【０４０８】
投与の１時間後、全ての動物に対して１本の脚にカラギーナン／滅菌０．９％生理食塩水の１％溶液０．１ｍＬの足底下注射を投与する。カラギーナン注射の３時間後、ラットを、床下に高輝度ランプを備えるプレキシガラス容器中に置く。２０分後、注射した脚または注射していない脚のいずれかへの熱刺激を始める。脚の引き込みを光電セルで確認する。脚の引き込みまでの時間を測定し、処理群とコントロール群との間で比較する。痛覚過敏の脚の引き込みの阻害割合を算出する。
【０４０９】
コラーゲン誘発性関節炎での有効性：
本開示の化合物をリウマチ性関節炎のマウス自己免疫モデルで評価する。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎での有効性を確認する方法はＧｒｉｍｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄ．９，１−１３により説明されている。
【０４１０】
６週齢の雄のＤＢＡ／１ＪマウスをＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得る。８週齢で、マウスに試験化合物を毎日経口投与する。１２週齢で、１００μｇのウシＩＩ型コラーゲン（ｂＣＩＩ）を含む０．１ｍＬのエマルションの皮内注射によりマウスを免疫する。免疫化後２１日目に、同体積の不完全なＦｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州、デトロイト（Ｄｅｔｒｏｉｔ））で乳化されている０．１ｍＬのｂＣＩＩ（１００μｇ）でマウスを追加免疫する。全てのマウスを関節炎の発生に関して３回モニタリングし、０〜４の範囲の臨床スコアからなる評価を使用した（０：膨張または発赤がない；１：紅斑を伴う検出可能な関節炎；２：顕著な膨張および発赤；３：関節から指までの重度の膨張および発赤；４：関節のこわばりまたは関節強直を伴う変形）。全４本の足の平均累積値からスコアを算出する。重度の関節炎をスコア＞３と定義する。
【０４１１】
関節炎の最終評価のために、最初の免疫化から２８日でマウスを安楽死させる。２本の後肢を取り出し、ホルマリンで固定し、組織サイズに応じて１０〜２０分にわたりＲＤＯ溶液（Ａｐｅｘ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、イリノイ州、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ））で脱灰し、柔軟性を検査する。薄片を切り取り（４μｍ厚）、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。病理学的変化の重症度に従って０〜３の範囲のスコアを使用して（０：正常、１：軽度、２：中度、３：重度）、各足に関して免疫細胞の浸潤、過形成、パンヌス形成および骨変形を検査することにより、組織学的評価を実施する。
【０４１２】
ＩＴＫ  ＩＬ−２放出アッセイ
このアッセイは、ＩＴＫにより媒介されるＩＬ−２放出を化合物が阻害する能力に基づいた。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１２０μＬの培地（上記と同じ）中に１ウェル当たり５００，０００個で９６ウェルプレートのウェル中に置いた。１％のＤＭＳＯを含む培地中の１０倍ワーキングストック溶液（またはコントロールの場合には１％のＤＭＳＯを含む培地）の１ウェル当たり１５μＬとして化合物を添加し、２時間にわたり３７℃のインキュベーター中に置いた。刺激はＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄを使用し、Ｔ細胞受容体を活性化した、および抗原提示細胞を模倣した。ビーズを１５μＬ培地に１個の細胞当たり１個のビーズの割合で添加した（または非刺激コントロールの場合には培地のみ）。一晩のインキュベーション後、プレートを５分にわたり２９０×ｇで遠心分離し、次いで、ＩＬ−２サイトカインアッセイ用に１ウェル当たり１００μＬの上清培地を取り出した。細胞生存率を測定するために、残余のウェル内容物に５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加して発光を測定した。ＩＬ−２サイトカインアッセイは、電気化学発光に基づくＥＬＩＳＡを利用した。
【０４１３】
その他の実施形態
上記に記載した詳細な説明は、本開示の実行において当業者を補助するために提供される。しかしながら、本明細書において説明されているおよび特許請求されている開示の範囲を、本明細書で開示されている具体的な実施形態により限定すべきではない。なぜならば、これらの実施形態は、本開示のいくつかの態様の例証として意図されているからである。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であるように意図されている。実際には、本明細書で示されているおよび説明されている実施形態に加えて、上述の説明から、本発明の発見の趣旨および範囲から逸脱しない本開示の様々な変更形態が当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態も、添付した特許請求の範囲に含まれるように意図されている。
【０４１４】
本明細書で引用した全ての参考文献を参照により援用する。本明細書における参考文献の考察は、この参考文献の著者により行われた主張を要約するように単に意図されており、いかなる参考文献も特許性に関連する先行技術を構成すると承認されない。本出願人は、引用文献の正確性および適切性に異議を申し立てる権利を有する。
【国際調査報告】
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