(57)【要約】  本発明は、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物に関する。このような組成物は、結核の処置において有用であり、これらの固有の分散性特性は、これら自体を、特に、小児または老人集団の間で有用なものとする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、不溶性添加剤／賦形剤を含み、前記顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）。
【請求項２】
前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、請求項１に記載の分散性組成物。
【請求項３】
前記顆粒内層中の前記不溶性添加剤／賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項１または請求項２に記載の分散性組成物。
【請求項４】
顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、微結晶性セルロースである不溶性添加剤／賦形剤を含む、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）。
【請求項５】
前記顆粒内層には、可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、請求項３に記載の分散性組成物。
【請求項６】
組成物の全重量に対する重量で、
５〜５０％（例えば、１０〜３０％）の活性成分（すなわち、ベダキリンフマル酸塩）；
３５％〜９０％（例えば、５０〜７０％）の不溶性添加剤／賦形剤；
２％〜１０％（例えば、４〜８％）の崩壊剤；
０．１〜５％（例えば、１．５〜３．５％）の流動促進剤；
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤；
０〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー；
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤；
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）、分散性組成物（例えば、錠剤組成物）。
【請求項７】
組成物の全重量に対する重量で、
５〜５０％（例えば、１０〜３０％）の活性成分；
２０％〜９０％（例えば、５０〜７０％）の微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）である不溶性添加剤／賦形剤；
２％〜１０％（例えば、４〜８％）の崩壊剤；
０．１〜５％（例えば、１．５〜３．５％）の流動促進剤；
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤；
０〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー；
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤；
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）、分散性組成物（例えば、錠剤組成物）。
【請求項８】
可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、請求項６または請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物の全重量に対する重量で、
２４．１８％（または約２５％）の活性成分；
６２．１２％（または約６０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）；
６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）；
２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）；
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）；
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）；
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））；
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
からなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物（例えば、錠剤組成物）。
【請求項１０】
組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションが、前記組成物の全重量に対する重量で、下記の成分を含む（例えば、からなる）、組成物（例えば、錠剤組成物）。
顆粒内画分：
５〜５０％（例えば、１０〜３０％）の活性成分
１０〜５０％（例えば、２０〜４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１〜５％（例えば、２〜４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０．１〜５％（例えば、０．５〜４％、例えば、１〜３％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤：
１〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分：
１０〜５０％（例えば、２０〜４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１〜５％（例えば、２〜４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０〜３％（例えば、０．１〜１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
【請求項１１】
前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在せず、かつ／または任意選択で、前記顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物の全重量に対する重量で、顆粒内画分、結合剤および顆粒外画分の下記の組成からなる、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
顆粒内画分：
２４．１８％（または約２５％）の活性成分
２９．８２％（または約３０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤：
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分：
３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
【請求項１３】
結核（例えば、ＭＤＲ結核）の処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
小児および／または老人集団において使用するための、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
結核の処置において有用な１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、および結核の処置において有用な１種または複数の他の治療剤を含む組合せ。
【請求項１７】
（ａ）請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内画分を得ることと；
（ｂ）請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の結合剤画分構成要素を使用して結合剤画分を調製することと；
（ｃ）請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外画分を得ることと、
これらの画分を使用して、組成物を調製することと
を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物（例えば、錠剤組成物）を調製する方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法によって得ることができる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の抗菌生成物であるベダキリンフマル酸塩を活性成分として含有する医薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、分散性または崩壊性の錠剤、これを調製する方法、および抗細菌性疾患、例えば、結核の処置におけるその使用に関する。このような新規な組成物は、小児集団に特に適している。これはまた、老人集団に適していてもよい。
【０００２】
活性成分はこの場合は、フマル酸塩の形態のベダキリン：（アルファＳ、ベータＲ）−６−ブロモ−アルファ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−アルファ−１−ナフタレニル−ベータ−フェニル−３−キノリンエタノール、特に、（アルファＳ、ベータＲ）−６−ブロモ−アルファ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−アルファ−１−ナフタレニル−ベータ−フェニル−３−キノリンエタノール（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）であり、下記の式によって表し得る。
【化１】
2018502928.tif 000002
【０００３】
本発明のフマル酸塩は、適切な溶媒、例えば、イソプロパノールの存在下で、対応する遊離塩基とフマル酸とを反応させることによって調製することができる。
【背景技術】
【０００４】
活性成分を含有するこの製品Ｓｉｒｔｕｒｏ（商標）は既に、ＵＳ、ロシア、ＥＵ、南アフリカおよび大韓民国を含めたいくつかの領域において市販される承認を受けてきた。
【０００５】
本発明の有用性は、薬剤耐性株、特に、マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウムボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）およびマイコバクテリウムマリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を含めたマイコバクテリアに対して、特に、薬剤耐性マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含めたマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を示すことが公知である活性成分、ならびにその塩から生じる。その塩を含めた活性成分は、活性、感受性、影響を受けやすいマイコバクテリア株、および潜伏性、休止状態、持続性であるマイコバクテリア株に対して活性を示す。
【０００６】
国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットは、マイコバクテリアに対するベダキリンの遊離塩基の活性について最初に開示した。より最近の文献、例えば、国際公開第２００５／１１７８７５号パンフレットおよび国際公開第２００６／０６７０４８号パンフレットは、とりわけ、薬剤耐性結核および潜伏結核の処置におけるさらなる使用を開示している。国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットは、その許容されるバイオアベイラビリティーを示す薬物製品としてのフマル酸塩の適合性について最初に記載した。ベダキリンのフマル酸塩は、非吸湿性および安定的であると記載されている。この文献はまた、ベダキリンフマル酸塩を含有する特定の製剤および錠剤の調製について開示している。
【０００７】
特に、国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットは、ベダキリンフマル酸塩を含む薬物製剤の調製について開示しており、ここでは粉末混合物を得て、錠剤に圧縮する。このような製剤は、適当な分散性／崩壊特性を有さない。
【０００８】
マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は２百万人超の死亡を毎年もたらしており、ＨＩＶに感染した人において死亡の主要な原因である。数十年に亘る結核（ＴＢ）予防プログラムにも関わらず、約２０億の人が無症候性ではあるがマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染する。これらの個体の約１０％は、その寿命の間に活動性ＴＢを発生する危険性がある。したがって、活動性ＴＢを処置する薬物が非常に求められている。
【０００９】
ＴＢの世界的な流行は、ＴＢを有するＨＩＶ患者の感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加によって増幅される。潜在性ＴＢの再活性は疾患の発生についての高い危険因子であり、ＨＩＶ感染者において死亡の３２％を占める。ＴＢの流行を制御するために、休止状態または潜在性桿菌をまた死滅させることができる新規な薬物を発見することが求められている。休止状態のＴＢは、再活性化して、いくつかの要因、例えば、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体などの免疫抑制剤の使用による宿主免疫の抑制によって疾患がもたらされ得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜在性ＴＢのために利用可能な唯一の予防的処置は、リファンピシン、ピラジナミドの２〜３カ月のレジメンである。処置計画の有効性はいまだ明らかではなく、さらに、処置の長さは、方策が制限されている環境において重大な束縛である。したがって、潜在性ＴＢ菌を持つ個体のための化学的予防剤としての役割を果たすことができる新規な薬物を同定することが強烈に求められている。結核菌は吸入によって健常人に入り、肺の肺胞マクロファージによって貪食される。これは強力な免疫応答、およびＴ細胞で囲まれたマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染したマクロファージからなる肉芽腫の形成をもたらす。６〜８週間の期間の後で、宿主免疫応答は、壊死による感染細胞の死亡、ならびに末梢におけるマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ組織の層に囲まれた特定の細胞外桿菌による乾酪性物質の蓄積をもたらす。健常人の場合、マイコバクテリアの大部分はこれらの環境において死滅するが、小さな割合の桿菌はまだ生存しており、非複製代謝低下状態で存在すると考えられ、抗ＴＢ薬物、例えば、イソニアジドによる死滅に対して耐性である。これらの桿菌は、疾患の臨床症状を示すことなしに、個体の生存期間において、変化した生理学的環境において残存することができる。しかし、ケースの１０％において、これらの潜在性桿菌は再活性化して、疾患をもたらし得る。これらの持続性細菌の発生についての仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的環境、すなわち、低減した酸素圧、栄養制限、および酸性ｐＨである。これらの要因は、主要な抗マイコバクテリア薬物に対してこれらの細菌を表現型的に耐性なものとさせると仮定された。
【００１０】
ベダキリンフマル酸塩の医薬製剤は、成人集団のために開発されてきたが、今日までに、開発および探究されてきた小児用製剤は存在しなかった。直接圧縮、乾式造粒および湿式造粒を含めた、薬物製剤を開発するための多くのアプローチが存在する。各アプローチへの個々の挑戦が依然として存在し、これはまた製剤される薬物によっても決まる。さらに、小児集団のために分散性錠剤を有することが望ましくてもよく、これはまたさらなる挑戦を提供し得る。適切に速い分散時間を有するこのような錠剤を考案する観点からすれば、これは特に当てはまる。
【００１１】
錠剤を調製するために使用される技術の中で、直接圧縮は、ブレンドおよび圧縮のみが関与しており最も単純である。これはより少ない単位操作、より少ない機構を必要とするため、これは生産のスピードの利点を有し、結果としてより効率的である。
【００１２】
直接圧縮に続いて、他の製造工程、例えば、乾式造粒または湿式造粒を行う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）をこれから提供する。これは本明細書において、「本発明の（分散性）錠剤」と称し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
「分散性」によって、本発明者らは、投与のための適正な媒体、例えば、水性媒体（水）または他の適切な媒体またはビヒクル（例えば、乳、ジュースまたはそれどころか半固体、例えば、ビヒクル、例えば、ヨーグルト、アップルソース）中で崩壊する組成物（例えば、錠剤）を意味する。より特定すると、本発明者らは、錠剤が、穏やかなかき混ぜによって（例えば、均等および／または急速に）分散するように、低容量の水中で崩壊することを意味する。例えば、１００ｍｇの錠剤組成物は、９０秒以内に約５０ｍｌの水に均等に分散し得る。したがって、０．５ｍｌの水中の１ｍｇの錠剤組成物重量に相当するものは、９０秒以内に均等に分散し得る。より好ましくは、０．５ｍｌの水中の１ｍｇの錠剤組成物重量に相当するものは、６０秒以内、より好ましくは、４５秒以内に均等に分散し得る。特に、これは、概ね（例えば、以内）３０秒で分散し得る。このような分散時間／率は、本明細書の下記の実施例によって示されるように、特に、２０ｍｇ〜４００ｍｇ（特に、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の組成物重量について適用可能である。したがって、特に、１００ｍｇの錠剤組成物は、概ね（または、以内）３０秒で５０ｍｌの水に均等に分散し得る。このような分散物は、７１０μｍの名目上のメッシュ開口部を有するふるいスクリーンを通過し得る。
【００１５】
しかし、０．５ｍｌの水中の１ｍｇの組成物（例えば、錠剤組成物）重量に相当するものを分散との関連で言及するにも関わらず、重要であるのは錠剤製剤の内在性の特性である。例えば、分散は、非常により小さな容量の流体中で起こり得、例えば、１００ｍｇの組成物はまた、非常により少ない量、例えば、１ｍｌ〜５ｍｌほども少ない水に分散し得る（すなわち、０．０１ｍｌ〜０．００５ｍｌの水当たり１ｍｇの錠剤組成物に相当するもの）。この場合、結果として生じた混合物は、分散物として、しかしまた柔らかい塊として記載し得る。このような柔らかい塊について、これは上記のふるいスクリーンを通過し得ない（これと混合される低容量の水を考慮すると）が、それにもかかわらず投与に適していてもよく、すなわち、その柔らかい塊は、スプーンによって適切に投与し得る。同等に、組成物は、投与のための別の適切な媒体またはビヒクル（上記のような）と混合することによって投与してもよく、これは分散物、柔らかい塊（例えば、組成物が相対的に小さな容量の水と混合されたのみの場合）または別の混合物（例えば、半固体を有する組成物）であり得る。
【００１６】
対照的に、国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットの実施例において開示されている製剤は、匹敵する分散性／崩壊特性を有さない。特に、このような従前の製剤は、匹敵する分散性特性を有さなくてもよく、より特定すると、これら（例えば、５０ｍＬの水中の１００ｍｇの組成物、または重量対容量によって同等の組成物）は、９０秒超、例えば、１２０秒超の時間で分散し得る（１８０秒超、例えば、概ね２４０秒またはそれどころかより長い時間で分散し得る）。このような相対的に長い分散時間は不利であり得、望ましくないことがある。
【００１７】
「均等に分散されている」によって、本発明者らは、組成物（例えば、錠剤組成物）が水中で物理的により小さな粒子に急速に崩壊し、これが水の至るところに拡散（または分散）することを意味する。これは、概ね等しい量の組成物（例えば、錠剤組成物）粒子（重量によって）を含有する等しいポーションの水をもたらし、これによって、本発明者らは、±２５％、好ましくは、±１５％、特に、±１０％（またはそれ未満、例えば、±５％以内）の偏差以内を意味する。したがって、１００ｍｇの錠剤組成物が５０ｍｌの水に分散している場合、２５ｍｌの水の各ポーション（分割したとき）は、約５０ｍｇの錠剤組成物重量を含有するはずであるが、±２５％（すなわち、±１２．５ｍｇ）、好ましくは、±１５％（すなわち、±７．５ｍｇ）および特に、±１０％（すなわち、±５ｍｇ）の偏差の可能性を伴い、最も好ましくは、偏差は、±５％（すなわち、±２．５ｍｇ）である。したがって、錠剤組成物は、それが入れられている水溶媒に亘って物理的に均一または均質である（分散のための所要時間の後；上記を参照されたい）。１ｍｇの錠剤組成物毎の水の容量が大きいほど、分散に関してより少ない偏差が存在し得ることが理解される。
【００１８】
水分散性組成物（例えば、錠剤組成物）が７１０μｍのふるいを通過し得ると示されている場合、これは、分散性組成物（例えば、錠剤）が、特定の質の閾値／必要条件、例えば、英国薬局方およびヨーロッパ薬局方の現行（または将来）の版におけるものを満足させるためである。したがって、分散の質（ふるいを通過する）および分散時間（最も好ましくは、３０秒以内の分散）は重要である。これらの特性は水性媒体中の実際の分散のために重要であり、分散物（例えば、水中）を調製する必要はないが、分散性錠剤を代わりの方法で投与し得ることが理解される。例えば、分散性錠剤は、特定の食物と混合し得る（それ自体として、または錠剤組成物と上記のような少量／少容量の水とを混合することによって柔らかい塊を形成させることによって）。これを下記で詳述する。
【００１９】
本発明の分散性組成物（例えば、錠剤）を、これからより詳細に記載する。明らかに、これは、分散性（または崩壊）特性を可能とする内在性の特性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
したがって、本発明の一態様では、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）を提供し、錠剤は、顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで顆粒内層は、不溶性添加剤／賦形剤を含み、顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする（最も好ましい実施形態では、顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない）。例えば、顆粒内層は、添加剤／賦形剤としてマンニトール（これは可溶性添加剤／賦形剤として分類される）を含み得るが、デンプンを含有し得ない。好ましい実施形態では、顆粒内層には、マンニトールおよびデンプンが殆ど存在しない（およびまた任意の他の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない）。
【００２１】
本発明の代りの態様では、顆粒内層は、微結晶性セルロースである不溶性添加剤／賦形剤を含むが、このような層には、必ずしも可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しなくはない。
【００２２】
一実施形態では、可溶性添加剤／賦形剤を用いるとき、これは好ましくは、デンプンではない。これは、デンプンが３７℃にて水中で膨潤し得る（例えば、約５〜１０％まで）からである（これは熱い水中でゼラチン化温度超の温度で可溶性となり得る）。
【００２３】
顆粒内層が、微結晶性セルロースである不溶性添加剤／賦形剤を含み、かつその層にはまた、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことが好ましい。
【００２４】
微結晶性セルロースが言及されるとき、ケイ化微結晶性セルロースを含むことを意図する。本発明の錠剤の顆粒内ポーション中のこの不溶性添加剤／賦形剤は、その内在性の分散性／崩壊特性へのカギである。
【００２５】
「殆ど存在しない」によって、可溶性添加剤／賦形剤との関連で、本発明者らは、組成物（例えば、錠剤組成物）が、僅かな量のこのような成分（例えば、この場合、可溶性添加剤／賦形剤）を含有することを意味し、これによって、本発明者らは、組成物の全重量に対して、５重量％未満、より好ましくは、２．５重量％未満、例えば、１重量％未満を意味する。最も好ましくは、これは、成分が完全に存在せず、すなわち、０％またはほぼ０％のその成分（重量によって）、すなわち、無視できる量のその成分が存在することを意味する。
【００２６】
しばしば、分散性錠剤は、可溶性添加剤／賦形剤、例えば、糖をベースとする添加剤、例えば、キシリトール、フルクトース、ラクトースなどと共に製造される。しかし、この場合、可溶性添加剤は、例えば、これらが水を取り込み、飽和した層を形成し、飽和した停留層からの溶質のさらなる拡散を防止し得る（Ｎｏｙｅｓ  Ｗｈｉｔｎｅｙの拡散層理論に従って）という事実によって、分散性／崩壊特性には不都合であった（本明細書の下記の参照例において示すように）ことが見出された。この現象は、所望の分散時間に対する悪影響の原因であり得る。また、可溶性添加剤は、環境湿度をより吸収しがちであり得る。これはまた、可溶性添加剤が部分的可溶性または不溶性の添加剤と組み合わせて使用される場合、起こり得る。任意の事象において、特に、錠剤製剤の顆粒内部分内の、不溶性添加剤、特に、微結晶性セルロースの使用は、所望特性を有する分散性錠剤を得ることにおいて重要であったことは明らかであった。
【００２７】
したがって、本発明の一態様では、組成物の全重量に対する重量で、
５〜５０％（例えば、１０〜３０％）の活性成分
３５％〜９０％（例えば、５０〜７０％）の不溶性添加剤／賦形剤
２％〜１０％（例えば、４〜８％）の崩壊剤
０．１〜５％（例えば、１．５〜３．５％）の流動促進剤
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤
０〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）分散性組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、
これはまた、本発明の組成物と称し得る。
【００２８】
不溶性添加剤が微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）である上記の組成物の場合、重量による量は２０％〜９０％であってもよく、本明細書に定義されているような組成物の残りの量を伴う。
【００２９】
本明細書において記述した本発明の組成物は、これらには可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とし得る。
【００３０】
例えば、最も好ましくは、組成物（例えば、錠剤組成物）は、組成物の全重量に対する重量で、
２４．１８％（または約２５％）の活性成分
６２．１２％（または約６０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
からなる。
【００３１】
別の態様において、組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
５〜５０％（例えば、１０〜３０％）の活性成分
１０〜５０％（例えば、２０〜４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１〜５％（例えば、２〜４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０．１〜５％（例えば、０．５〜４％、例えば、１〜３％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤
１〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分
１０〜５０％（例えば、２０〜４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１〜５％（例えば、２〜４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０〜３％（例えば、０．１〜１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
を含む（例えば、からなる）。
【００３２】
本明細書において記述した本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、特に、顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とし得る。したがって、顆粒外画分には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない必要はないが、好ましくは、顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことは事実である。
【００３３】
例えば、最も好ましくは、組成物は、組成物の全重量に対する重量で、顆粒内画分、結合剤および顆粒外画分の下記の組成物
顆粒内画分
２４．１８％（または約２５％）の活性成分
２９．８２％（または約３０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分
３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
からなる。
【００３４】
顆粒内画分（またはポーション）は、組成物（例えば、錠剤）の総重量に対して、７５重量％までを構成し得、好ましくは、組成物（または錠剤）の重量によって４０〜７０％（例えば、５０〜６５％）を構成する。最も好ましくは、組成物（例えば、錠剤組成物）の顆粒内画分（またはポーション）は、組成物の総重量に対して、約６０％を構成する。結合剤画分（またはポーション、または要素）は、組成物（例えば、錠剤組成物）の総重量に対して、２０重量％まで、例えば、０．５〜１０重量％、好ましくは、１〜８重量％（例えば、約３重量％）を構成し得る。顆粒外層は、組成物（例えば、錠剤）の総重量に対して、６０重量％までを構成し得、好ましくは、組成物（または錠剤）の重量によって２０〜５０％（例えば、３０〜４５％）を構成する。最も好ましくは、組成物（例えば、錠剤組成物）の顆粒外画分（またはポーション）は、組成物の総重量に対して、約３７．５％を構成する。
【００３５】
本明細書に記載されている組成物（例えば、錠剤組成物）との関連で、組成物の態様は、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーション（または画分）を含むとして記載し得る。組成物のこのような画分またはポーションは、最終的に互いに混ぜられる。しかし、これらの画分（またはポーション）の区別は、結果として生じた組成物について別個の特性をもたらすことが（例えば、このような組成物を調製する方法に関連して）認識される。
【００３６】
本明細書に記載されている本発明の組成物は、顆粒内および顆粒外画分（またはポーション）、ならびに結合剤ポーションの混合物またはブレンドであり得、また、適切な圧縮技術に供された後で、（単位）剤形、例えば、錠剤の形状を呈し得る。
【００３７】
本明細書に記載されている本発明の態様、特に、上記の分散性組成物では、総錠剤重量は、約１００ｍｇであり得る（したがって、存在する活性成分は、５〜５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇであり得る）。この様式で、小児用（または老人用）製剤を提供してもよく、ここでは約２０ｍｇの活性成分が存在する。他の態様、特に、下記に記載するものでは、総錠剤重量は、より高くてもよく（しかし、依然として同じ量の活性成分を送達し得る）、例えば、２００ｍｇの分散性製剤を提供して、また約２０ｍｇの活性成分を、例えば、下記で記載し得る態様および百分率で送達し得る。
【００３８】
本発明の別の態様において、下記のフィーチャを有する分散性組成物をまた提供してもよく、これは、特に、総錠剤重量が相対的に高い（例えば、１００ｍｇ超、例えば、２００ｍｇの総錠剤重量）、本発明の組成物に適用され、
−  組成物の全重量に対する重量で、
５〜５０％（例えば、５〜２０％または１０〜１５％）の活性成分
３５％〜９０％（例えば、６０〜８０％または７０〜７５％）の不溶性添加剤／賦形剤
２％〜１０％（例えば、４〜８％）の崩壊剤
０．１〜５％（例えば、１．５〜３．５％）の流動促進剤
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤
０〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）分散性組成物（例えば、錠剤組成物）を提供する。
−  組成物の全重量に対する重量で、
１２．０９％（または約１２％）の活性成分
７３．７１％（または約７０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）分散性組成物（例えば、錠剤組成物）を提供する。
【００３９】
別の態様において、特に、総錠剤重量が相対的に高い（例えば、２００ｍｇ）、本発明のこれらの組成物に対して、
−  組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
５〜５０％（例えば、５〜２０％または１０〜１５％）の活性成分
１０〜５０％（例えば、３０〜５０％または３５〜４５％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１〜５％（例えば、２〜４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０．１〜５％（例えば、０．５〜４％、例えば、１〜３％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤
１〜１０％（例えば、２〜５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
０．０１〜５％（例えば、０．１〜１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分
１０〜５０％（例えば、２０〜４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１〜５％（例えば、２〜４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０〜３％（例えば、０．１〜１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
０〜５％（例えば、１〜３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
を含む（例えば、からなる）。
−  組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
１２．０９％（または約１２％）の活性成分
４１．４１％（または約４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分
３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）
０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
を含む（例えば、からなる）。
【００４０】
本発明の組成物は、特定の構成要素または成分を有すると記載され、これを下記で詳しく述べる。
【００４１】
「活性成分」によって、本発明者らは、ベダキリンフマル酸塩、すなわち、ベダキリンのフマル酸塩の形態を意味する。これは、いくつかの領域において規制当局の許可を受けてきた成人用組成物の一部である形態である。
【００４２】
本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、不溶性添加剤／賦形剤を含有することが本明細書において示される。添加剤が既に特定されていない限り、このような添加剤／賦形剤は、デンプン、粉末セルロース、微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）、リン酸カルシウム（例えば、第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなど（またはこれらの組合せ、すなわち、同時加工した不溶性添加剤；考慮し得る他のものは、ワックス様硬化油などを含む）であり得る。最も好ましい不溶性添加剤／賦形剤は、微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）であることが理解される。これは、有利である内在性の特性を有する組成物をもたらすからである。添加剤／賦形剤が非可溶性である必要がないと記述する場合、糖およびポリオールをまた考慮し得、例えば、下記の添加剤／賦形剤をまた考慮し得る。デキストレート、デキストリン、デキストロース添加剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、スクロース、圧縮糖、菓子用精製糖、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（登録商標）として市販されているラクトース一水和物および微結晶性セルロースの噴霧乾燥した混合物（７５：２５）、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）として市販されている微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の同時加工した噴霧乾燥した混合物（９８：２）（この可能性は、糖および他の可溶性添加剤／賦形剤を含む）。
【００４３】
本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、崩壊剤を含有することが本明細書において示される。可能性のある崩壊剤は、デンプン、イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、架橋ポリビニルピロリドン、加工セルロースガム、例えば、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、加工トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸、アルギネート、粉末セルロース、クロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）を含む薬学的に許容される崩壊剤を含む。考慮し得る他の崩壊剤は、Ｌ−ＨＰＣ、キサンタンガム、ジェランガム、大豆多糖類などを含む。最も好ましい崩壊剤は、クロスポビドン、好ましくは、粗グレードクロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）である。
【００４４】
本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、流動促進剤を含有することが本明細書において示される。可能性のある流動促進剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される流動促進剤を含む。好ましいのは、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）である。
【００４５】
本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、湿潤剤または界面活性剤を含有することが本明細書において示される。このような湿潤剤（または界面活性剤）は、医薬組成物中での使用に適した生理学的に許容できる湿潤剤のいずれかでよい。
【００４６】
湿潤剤が両親媒性化合物であることは当技術分野において周知である。これは、極性親水性部分および非極性疎水性部分を含有する。
【００４７】
用語「親水性」または「疎水性」は、相対語である。
【００４８】
湿潤剤の相対的な親水性または疎水性は、その親水性−親油性バランス値（「ＨＬＢ値）によって表し得る。より低いＨＬＢ値を有する湿潤剤は、「疎水性」湿潤剤であるとして分類され、一方、より高いＨＬＢ値を有する湿潤剤は、「親水性」湿潤剤であるとして分類される。大まかに言って、約１０超のＨＬＢ値を有する湿潤剤は一般に、親水性湿潤剤であると考えられ、約１０未満のＨＬＢ値を有する湿潤剤は一般に、疎水性湿潤剤であると考えられる。
【００４９】
本組成物は好ましくは、親水性湿潤剤を含む。
【００５０】
湿潤剤のＨＬＢ値は、湿潤剤の親水性／疎水性を示す単に大まかなガイドであることを認識されたい。特定の湿潤剤のＨＬＢ値は、ＨＬＢ値を決定するために使用される方法によって変化し得、その商業的供給源によって変化し得、バッチ毎のばらつきの影響を受けやすい。当業者は、本発明の医薬組成物における使用に適した親水性湿潤剤を容易に同定することができる。
【００５１】
本発明の湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性または非イオン性湿潤剤でよく、後者が好ましい。本発明の湿潤剤はまた、２種またはそれ超の湿潤剤の混合物でよい。
【００５２】
本発明の組成物中で使用するための適切な湿潤剤を、下記に列挙する。湿潤剤の前記リストは、単に例示的、代表的なものであり、網羅的なものではないことを強調すべきである。このように、本発明は、下記に列挙する湿潤剤に限定されない。本組成物中で、湿潤剤の混合物をまた使用し得る。
【００５３】
本発明中に使用し得る適切な湿潤剤は、
ａ）ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リシノール酸などとＰＥＧ６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３２、４０、４５、５０、５５、１００、２００、３００、４００、６００などとのエステルを含むポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、ラウリン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−６、オレイン酸またはラウリン酸ＰＥＧ−７、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−８、オレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−９、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸またはリシノール酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸またはオレイン酸ＰＥＧ−１５、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−２０、ステアリン酸ＰＥＧ−２５、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−３０、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−４５、ステアリン酸ＰＥＧ−５０、ステアリン酸ＰＥＧ−５５、オレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ−１００、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、オレイン酸ＰＥＧ−６００；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｃｉｔｈｒｏｌ、Ａｌｇｏｎ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｌａｕｒｉｄａｃ、Ｍａｐｅｇ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｍｙｒｊ、Ｃｒｏｄｅｔ、Ａｌｂｕｎｏｌ、Ｌａｃｔｏｍｕｌとして公知である）
ｂ）ラウリン酸、ステアリン酸、パルミン酸、オレイン酸などとＰＥＧ−８、１０、１２、２０、３２、４００などとのジエステルを含むポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、例えば、ジラウリン酸またはジステアリン酸ＰＥＧ−８、ジパルミチンＰＥＧ−１０、ジラウリン酸またはジステアリン酸またはジオレイン酸ＰＥＧ−１２、ジラウリン酸またはジステアリン酸またはジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ジラウリン酸またはジステアリン酸またはジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸またはジステアリン酸ＰＥＧ−４００；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｍａｐｅｇ、Ｐｏｌｙａｌｓｏ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｃｉｔｈｒｏｌとして公知である）
ｃ）ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、例えば、モノラウリン酸およびジラウリン酸ＰＥＧ４−１５０、モノオレイン酸およびジオレイン酸ＰＥＧ４−１５０、モノステアリン酸およびジステアリン酸ＰＥＧ４−１５０など；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｋｅｓｓｃｏとして公知である）
ｄ）ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリルまたはステアリン酸グリセリルまたはオレイン酸グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリルまたはオレイン酸グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−１５グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリルなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｔａｇａｔ、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌ、Ｃａｐｍｕｌとして公知である）、
ｅ）アルコールまたは多価アルコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリスリトールなどと、天然油および／もしくは硬化油または油溶性ビタミン、例えば、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、食用植物性油、例えば、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、キョウニン油、アーモンド油などとのエステルを含むアルコール−油エステル交換生成物、例えば、ＰＥＧ−２０ヒマシ油または水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２３ヒマシ油、ＰＥＧ−２５水添ヒマシ油またはトリオレイン酸ＰＥＧ−２５、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−３０ヒマシ油または水添ヒマシ油、ＰＥＧ−３８ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油または水添ヒマシ油またはパーム核油、ＰＥＧ−４５水添ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油または水添ヒマシ油、ＰＥＧ−５６ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油または水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−８０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−１００ヒマシ油または水添ヒマシ油、ＰＥＧ−２００ヒマシ油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００（ＴＰＧＳ）；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｅｍａｌｅｘ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｔｈｏｒｎｌｅｙ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ、Ｃｅｒｅｘ、Ｃｒｏｖｏｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとして公知である）、
ｆ）脂肪酸のポリグリセロールエステルを含むポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ポリグリセリル−１０、モノオレイン酸およびジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ポリリシノール酸ポリグリセリルなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、ＣａｐｒｏｌまたはＰｏｌｙｍｕｌｓとして公知である）
ｇ）ステロールのポリエチレングリコール誘導体を含む、ステロール誘導体、例えば、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、ＰＥＧ−３０コレスタノール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロールなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｓｏｌｕｌａｎ（商標）またはＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨとして公知である）
ｈ）ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−１０ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−２０モノラウリン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタンまたはモノオレイン酸ソルビタンまたはトリオレイン酸ソルビタンまたはモノイソステアリン酸ソルビタンまたはモノパルミチン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−４モノラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−５モノオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−６モノオレイン酸ソルビタンまたはモノラウリン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−８モノステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−３０テトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−４０オレイン酸ソルビタンまたはテトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−６０テトラステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−８０モノラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧヘキサオレイン酸ソルビトール（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６）など；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｌｉｐｏｓｏｒｂ、Ｔｗｅｅｎ、Ｄａｃｏｌ  ＭＳＳ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｅｍａｌｅｘ、Ａｔｌａｓとして公知である）
ｉ）ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧ−１０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、ＰＥＧ−９ラウリルエーテル、ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル（ラウレス−２３）、ＰＥＧ−１００ステアリルエーテルなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｖｏｌｐｏ、Ｂｒｉｊとして公知である）
ｊ）糖エステル、例えば、ジステアリン酸／モノステアリン酸スクロース、モノステアリン酸スクロースまたはモノパルミチン酸スクロースまたはモノラウリン酸スクロースなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｓｕｃｒｏエステル、Ｃｒｏｄｅｓｔａ、モノラウリン酸サッカロースとして公知である）
ｋ）ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ）、ＰＥＧ−１５−１００オシルフェノールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎシリーズ）など；
ｌ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２８８など；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｅｍｋａｌｙｘ、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、Ｐｌｕｒｏｄａｃとして公知である）
ｍ）カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤を含むイオン性湿潤剤、例えば、脂肪酸塩、例えば、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムなど；例えば、胆汁酸塩、例えば、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなど；例えば、リン脂質、例えば、卵／大豆レシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなど；例えば、リン酸エステル、例えば、リン酸ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル、脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸または無水物とのエステル化生成物；例えば、カルボン酸エステル、例えば、スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノおよびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−乳酸カルシウム／ナトリウム、ステアロイル乳酸カルシウム／ナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エーテルカルボキシレートなど；例えば、硫酸エステルおよびスルホン酸エステル、例えば、硫酸エトキシ化アルキル、硫酸アルキルベンゼン、スルホン酸アルファ−オレフィン、イセチオン酸アシル、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、ウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホサコハク酸二ナトリウムなど；例えば、カチオン性湿潤剤、例えば、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（ラウリルベタイン）、エトキシ化アミン（ポリオキシエチレン−１５ココナツアミン）など
を含む。
【００５４】
適切な湿潤剤の上記のリストにおいて、異なる可能性が列挙されているとき（例えば、ＰＥＧ−２０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル）、これはＰＥＧ−２０オレイルエーテルおよびセチルエーテルおよびステアリルエーテルが意図されることを意味する。このように、例えば、ＰＥＧ−２０ヒマシ油または水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリドは、ＰＥＧ−２０ヒマシ油およびＰＥＧ−２０水添ヒマシ油およびＰＥＧ−２０コーングリセリドおよびＰＥＧ−２０アーモンドグリセリドとして読まなければならない。
【００５５】
本組成物中の好ましい湿潤剤は、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの群に属するそれらの薬剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、６０、８０として公知の湿潤剤である。最も好ましくは、湿潤剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（ポリソルベート２０）である。
【００５６】
湿潤剤（または界面活性剤）の好ましい量を本明細書に記載するが、しかし、本組成物中で使用されるとき、これは組成物中に存在する活性成分の量、または活性成分の粒径によって決まり得ることが認識される。より多い量またはより小さな粒径は、さらなる湿潤剤を必要とし得る。
【００５７】
本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、結合剤またはポリマーを含有することが本明細書において示される（例えば、本発明の組成物の結合剤画分について）。このような結合剤またはポリマーは、有機ポリマーであり得る。
【００５８】
本発明の組成物（例えば、錠剤）中で使用される有機ポリマーは、生理学的に許容される水溶性の合成、半合成または非合成の有機ポリマーのいずれかであり得る。
【００５９】
このように、例えば、ポリマーは、天然ポリマー、例えば、多糖類またはポリペプチドもしくはその誘導体、または合成ポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシド（例えば、ＰＥＧ）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドンなどであり得る。混合ポリマー、例えば、ブロックコポリマーおよび糖ペプチドをまた当然ながら使用し得る。
【００６０】
ポリマーは、５００Ｄ〜２ＭＤの範囲の分子量を好都合に有し、２０℃で２％水溶液中にあるとき、１〜１５，０００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を好都合に有する。例えば、水溶性ポリマーは、
−  アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、
−  ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、
−  ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、
−  カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、
−  カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、
−  カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、
−  カルボキシアルキルセルロースエステル、
−  デンプン、
−  ペクチン、例えば、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、
−  キチン誘導体、例えば、キトサン、
−  ヘパリンおよびヘパリノイド、
−  多糖類、例えば、アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天、アラビアゴム、グアーガムおよびキサンタンガム、
−  ポリアクリル酸およびその塩、
−  ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、
−  ポリビニルアルコール、
−  ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、
−  ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのコポリマー、例えば、ポロキサマーおよびポロキサミン
を含む群から選択することができる。
【００６１】
薬学的に許容され、本明細書の上に定義されているような適正な物理化学的特性を有する列挙していないポリマーは、本発明による組成物を調製するのに同等に適している。
【００６２】
好ましくは、有機ポリマーは、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテル、例えば、ＰＶＰ  Ｋ２９−３２、ＰＶＰ  Ｋ９０、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００６３】
前記ＨＰＭＣは、これを水溶性とする、十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に、水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位毎に存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応した酸化プロピレンの平均モル数を指す。好ましいＨＰＭＣは、ヒプロメロース２９１０（１５ｍＰａ．ｓ）またはヒプロメロース２９１０（５ｍＰａ．ｓ）、特に、ヒプロメロース２９１０（１５ｍＰａ．ｓ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースについて米国で採用されている名称である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  ２９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐａｇｅ  １４３５を参照されたい）。４桁の数である「２９１０」において、最初の２桁は、メトキシル基のおおよその百分率を表し、３桁目および４桁目は、ヒドロキシプロポキシル基のおおよその組成百分率であり、１５ｍＰａ．ｓまたは５ｍＰａ．ｓは、２０℃での２％水溶液の見掛け粘度を示す値である。
【００６４】
本発明の組成物の結合剤またはポリマーが、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）（すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＬＶ）であることが最も好ましい。
【００６５】
本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、滑沢剤を含有することが本明細書において示される。このような滑沢剤は、薬学的に許容される滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムであり得る。滑沢剤が、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ）であることが最も好ましい。
【００６６】
本発明の組成物は、
−  ５０μｍ未満（好ましくは、２５μｍ未満、例えば、１５μｍ未満、例えば、概ね９μｍ（またはそれどころかそれ未満）のｄ１０
−  １００μｍ未満（好ましくは、５０μｍ未満、例えば、２５μｍ未満、例えば、概ね２２μｍ（またはそれどころかそれ未満）のｄ５０
２００μｍ未満（好ましくは、１００μｍ未満、例えば、５０μｍ未満、例えば、概ね４８μｍ（またはそれどころかそれ未満）のｄ９０
の粒径を有する活性成分を使用し得る。
【００６７】
本明細書において使用する場合、用語ｄ５０は、当業者には公知のようなその通常の意味を有し、当技術分野で公知の粒径測定技術、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光、レーザー回折または分離板型遠心分離によって測定することができる。本明細書において記述したｄ５０は、粒子の容量配分に関連し得る。その場合、「２２μｍのｄ５０」とは、粒子の容量の少なくとも５０％が２２μｍ未満の粒径を有することを意味する。同じことが記述した他の粒径にも当てはまり、ｄ１０およびｄ９０は、類似の意味を有する。通常、容量配分および重量配分は、平均粒径について同じまたは概ね同じ値をもたらす。
【００６８】
粒径は、打錠スピード、特に、流動性、したがって、特定の剤形または製剤の大規模での製造性、および最終生成物の質を決定する重要な要因であり得る。例えば、カプセル剤について、粒径は、好ましくは、約５〜約３００μｍ（ｄ５０）の範囲であり得、錠剤について、粒径は、好ましくは、２５０μｍ未満、より好ましくは、１００μｍ未満（例えば、５０μｍ未満）（ｄ５０）である。小さすぎる粒子は、錠剤パンチ上のスティッキングおよび製造性の問題をもたらし得る。粒径は、本発明の組成物の内在性の特性に対して効果を有する。
【００６９】
本明細書に記載の組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤、例えば、可塑剤、香料、甘味剤、着色剤、保存剤などをさらに含み得る（だだし、組成物またはその組成物の画分は、必要に応じて、このような可溶性構成要素を含まないことが既に特定されている場合、このようなさらなる添加剤は、可溶性添加剤／賦形剤を含まない）。本発明の一態様では、本発明の組成物は、可塑剤または本明細書で記述している別のこのような任意選択の添加剤を含有しない。特に、熱溶融押出による調製の場合、前記添加剤は、感熱性であるべきではなく、言い換えると、これらは、溶融押出機の運転温度にてはっきりと認識できる分解または崩壊を示すべきではない。
【００７０】
本発明の本組合せの利点、特に、分散性／崩壊特性は、分散媒中の水を急速に取り入れる能力を有し得る不溶性添加剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）の存在から生じ得、すなわち、これは改善された分散性／崩壊特性を有利にもたらす吸上作用を有し得る。これを考慮して、有利なことには、本発明の組成物は、例えば、既知の組成物と比較して、または本明細書に記載し得る他の組成物と比較して、好ましい分散性または崩壊作用を達成する。示されるように、吸上作用は、より速い分散をもたらし得、かつ可溶化工程を迂回してもよく（例えば、液体は、毛管作用によってこれらの経路へと引き上げされるか、または「吸い取られ」、粒子間結合を破裂させ、錠剤／組成物がバラバラになることをもたらし得る）、これは有利であり得る。さらに、不溶性添加剤／賦形剤は、長期間（例えば、６時間）後でさえ容易に再懸濁し得る。これは、本発明の組成物が顆粒／粒子を再分散させるのに懸濁化剤を必要としないという利点を有し得る。
【００７１】
本発明はまた、本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）を調製する方法に関し、したがって、
−  本発明の組成物（例えば、錠剤）の調製のための方法（例えば、本明細書の下に記載の）
−  本発明の方法（例えば、本明細書の下に記載の）によって得ることができる生成物（例えば、本発明の組成物、例えば、本明細書に記載のような分散性錠剤）
を提供する。
【００７２】
上記で示すように、本発明の組成物は好ましくは、異なる画分／ポーションである顆粒内画分、結合剤ポーションおよび顆粒外画分を含む。
【００７３】
したがって、
（ａ）本明細書において記述した顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内画分を得ることと；
（ｂ）本明細書において記述した結合剤画分構成要素を使用して結合剤画分を調製することと；
（ｃ）本明細書において記述した顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外画分を得ることと、
これらの画分を使用して、本発明の組成物を調製することと
を含む、本発明の化合物の調製のための方法を提供する。
【００７４】
さらに具体的には、顆粒内画分（本明細書に定義されているような）は、関連性のある構成要素を混合またはブレンドすることによって調製し得る。
【００７５】
直接圧縮を用い得るが、これは、ブレンドが乏しい流れ特性を有し、かつ／またはパンチの表面上にスティッキングが存在し得るという不都合を有し得る。したがって、直接圧縮に続いて、造粒を行った。乾式造粒は、流れ（または圧縮）特性に関して不都合を有し得、上記のスティッキング／ピッキング現象はまた残り得る。したがって、本発明の組成物について、湿式造粒工程が用いられることが好ましい。
【００７６】
したがって、さらに具体的には、結合剤画分／ポーションは、関連性のある成分を接触または混合することによって調製し得（すなわち、結合剤またはポリマーおよび湿潤剤、ならびに必要に応じて、水性もしくは非水性、または組合せであり得るビヒクル；ビヒクルは好ましくは、水（適量）、好ましくは、精製水（適量）である）、その結合剤画分／ポーションは、顆粒内画分と共に湿式造粒を受けてもよい。このような湿式造粒工程は好ましくは、低剪断造粒工程（またはトップスプレー流動層造粒）であり、結合剤画分において、低粘度可溶性ポリマー（好ましくは、粘度５ｃｐｓまたはそれ未満）を用いる。次いで、得られた粒質物を乾燥および所定の大きさに分粒（またはふるい分け）し得、その後、これを顆粒外画分の構成要素と混合またはブレンドする（本明細書に定義されているように）。このようなブレンディングはまた、顆粒外層がまた滑沢剤を含む場合、潤滑が固有に関与する。
【００７７】
例えば、顆粒内、顆粒外および結合剤画分の混合を含めて上記で示したように、本発明の組成物が調製されると、このような組成物は任意選択で好ましくは、錠剤形態に変換し得る。本発明の方法の好ましい態様では、このように調製された組成物は好ましくは、錠剤形態に圧縮され、それによって、本発明の分散性錠剤の調製を可能とする。このような錠剤は、任意の適切な用量のものであり得るが、各単位は、５〜２００ｍｇの活性成分を含有してもよい（この場合、フマル酸塩構成要素を考慮しないで活性物質ベダキリンを意味する）。単位は、１００ｍｇのベダキリン（および対応する重量のフマル酸塩ポーション）を含有してもよいか、または、単位形態が小児集団のためである場合、これは好ましくは、２０ｍｇのベダキリン（２４．１８ｍｇのベダキリンフマル酸塩に対応する）である。
【００７８】
打錠工程自体は、他に標準であり、通常の錠剤プレス機を使用して成分の所望のブレンドまたは混合物から適正な形状へと錠剤を形成させることによって容易に実行される。
【００７９】
本発明の錠剤は、さらにフィルムコーティングして、味を改善させ、嚥下の容易さおよび上等な外観を実現し得る。多くの適切なポリマーのフィルムコーティング材料は、当技術分野において公知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、特に、ＨＰＭＣ２９１０（５ｍＰａ．ｓ）である。ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレート−メタクリレートコポリマーを含めた他の適切な皮膜形成ポリマーをまた、本明細書において使用し得る。皮膜形成ポリマーに加えて、フィルムコートは、可塑剤（例えば、プロピレングリコール）および任意選択で顔料（例えば、二酸化チタン）をさらに含み得る。フィルムコーティング懸濁液はまた、癒着防止剤としてタルクを含有し得る。本発明による即時放出錠剤において、フィルムコートは少量であり、重量に関して、総錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）未満を占める。本発明の一実施形態では（例えば、好ましい実施形態では）、本発明の錠剤は、フィルムコーティングされない。
【００８０】
上で示したように、本発明の有用性は、薬剤耐性株、特に、マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウムボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）およびマイコバクテリウムマリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を含めたマイコバクテリアに対して、特に、薬剤耐性マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含めたマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を示すことが公知である活性成分、およびその塩から生じる。その塩を含めた活性成分は、活性、感受性、影響を受けやすいマイコバクテリア株、および潜伏性、休止状態、持続性であるマイコバクテリア株に対して活性を示す。
【００８１】
したがって、本発明の一態様では、マイコバクテリア感染、特に、病原性のあるマイコバクテリア、例えば、マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性および薬物耐性形態を含めた）、マイコバクテリウムボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）およびマイコバクテリウムマリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）によってもたらされるこれらの疾患を含めた細菌感染の処置に適している、本発明による組成物（例えば、錠剤）を提供する。
【００８２】
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含めた細菌感染の処置のための医薬の製造のための、本発明の組成物（例えば、錠剤）、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物またはそのＮ−オキシド形態、および本明細書の下に記載のようなその医薬組成物のいずれかの使用に関する。
【００８３】
したがって、別の態様において、本発明は、患者に治療有効量の本発明による医薬組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、マイコバクテリア感染を含めた細菌感染を患っているか、またはこれの危険性がある患者を処置する方法を提供する。
【００８４】
本発明の組成物は、本明細書に定義されているような細菌感染の処置において（および特に、本明細書に定義されているようなマイコバクテリア感染、結核の処置のため）有用であることが公知である他の治療剤と合わせ得る。このような他の抗菌剤は、β−ラクタム群の抗生物質、例えば、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルディシン、モノバクタム；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えば、Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラストサイジンＳ；マクロライド、例えば、１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライド；アンサマイシン；ペプチド、例えば、ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン連結を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンズラシジン、ミカマイシン、ネオカルチノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン；シクロヘキシミド；シクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロールニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインを含む。
【００８５】
本発明の本組成物と合わせてもよい特定の抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、タランピシリン塩酸塩、バカンピシリン塩酸塩、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、ベフォチアム塩酸塩、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフメノキシム塩酸塩、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン、アクラルビシン、カナマイシン硫酸塩、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、ストレプトマイシン硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ハイグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン硫酸塩、スペクチノマイシン塩酸塩、アストロマイシン硫酸塩、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、リン酸オレアンドマイシン、トリアセチルオレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、タイロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、ブレオマイシン硫酸塩、ペプロマイシン硫酸塩、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【００８６】
本発明の組成物と合わせ得る他のマイコバクテリア剤は、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；シクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；キノロン／フルオロキノロン、例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、クロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン；リファマイシン；リファブチン；リファペンチンである。
【００８７】
用語「約」は、本明細書において使用する場合、数値に関連して、数値との関連でその通常の意味を有することを意味する。必要に応じ、単語「約」は、数値±１０％、または±５％、または±２％、または±１％で置き換えてもよい。
【００８８】
本明細書において引用した全ての文献は、その全体が参照により組み込まれている。
【００８９】
下記の実施例は、本発明を例示することを意図する。
【００９０】
実験部分
活性成分であるベダキリンフマル酸塩は、例えば、国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットに記載されている手順に従って調製し得る。下記の表１から見られるように、ＴＭＣ２０７は、ベダキリンフマル酸塩を指す。
【実施例】
【００９１】
【表１】
2018502928.tif 000003
【００９２】
顆粒内部分中の可溶性添加剤は、分散時間においてさらなる改善を示さなかった。錠剤の分散に必要とされる時間は、可溶性添加剤の添加によって顆粒内で悪影響を受けたことが観察された。このように、ケイ化ＭＣＣを続けることが決定された。
【００９３】
【表２】
2018502928.tif 000004
【００９４】
顆粒外部分中の可溶性添加剤は、さらなる改善を示さなかった。錠剤の分散に必要とされる時間は可溶性添加剤の添加によって悪影響を受けたことが観察された。このように、ケイ化ＭＣＣを続けることが決定された。
【００９５】
【表３】
2018502928.tif 000005
【００９６】
クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）粗グレードは、細かい粒子のクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ１０）と比較してより良好な分散パターンおよび挙動を示したが、このように、顆粒内および顆粒外にＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬグレードをさらに続けることが決定された。
【００９７】
さらなる実施例
下記の本発明の組成物は、本明細書に記載されている技術に従って調製した。
【００９８】
【表４】
2018502928.tif 000006
【００９９】
【表５】
2018502928.tif 000007
【０１００】
本発明の組成物は、ＩＣＨ条件下で安定的であることが見出された。
【０１０１】
使用中の安定性：
水中での錠剤の分散物についての安定性を、分散物の調製および投与の間の時間のずれを考慮して評価した。
【０１０２】
方法：−
本発明の組成物（すなわち、上記の分散性錠剤）は６時間まで安定的であったため、これはその調製の後６時間まで投与することができる。
【０１０３】
１００ｍｇの用量と等しい５個の錠剤を、周囲条件にて透明ガラスのフラスコ中で０、２、４および６時間後に、５０ｍｌの水に分散し、アッセイおよび関連する物質のためにさらに分析した。
【０１０４】
【表６】
2018502928.tif 000008
【０１０５】
生成物は、水分散液の形態で６時間安定的であることが見出された。さらに、これを含有する透明ガラスにおいてもこれはまた安定的であったが、これは感光性ではなかったことを示した。
【０１０６】
【表７】
2018502928.tif 000009
【０１０７】
小児用製剤の溶解プロファイルは、両方の溶解方法において成人用製剤と比較してより速かった。
【０１０８】
バイオアベイラビリティーに対する効果：
１）バイオアベイラビリティーに対する食物効果は、成人用錠剤と比較して低減した。
【０１０９】
【表８】
2018502928.tif 000010
【０１１０】
２）通常の朝食およびヨーグルトと共に試験した成人用および小児用製剤の両方は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのより速い溶解プロファイルを示す分散性錠剤にも関わらず、両方の製剤が生物学的に同等であることを示した。
【０１１１】
【表９】
2018502928.tif 000011
【０１１２】
【表１０】
2018502928.tif 000012
【０１１３】
したがって、本発明の組成物は、空腹時、摂食時の成人集団においてヨーグルトと共に試験したとき、成人用の通常の錠剤製剤と生物学的に同等であることが見出された。生成物（本発明）は、ヨーグルトと共に投与したとき、成人用錠剤製剤と比較して、食物効果を９％および１５％減少させた。
【０１１４】
さらなる実施例
製剤におけるさらなる開発は、１０ｍｇの用量増大の臨床上の必要性の要求に応えることを目指した。必要に応じて１０ｍｇの用量増大での投与を可能とする分離線を有する２０ｍｇの製剤を開発することで、これは達成された。
【０１１５】
これを達成するために、生物学的同等性の研究において試験した従前の製剤において下記の変更を行った。
【０１１６】
【表１１】
2018502928.tif 000013
【０１１７】
【表１２】
2018502928.tif 000014
【０１１８】
製剤における様々な要因を研究する製剤の試み
【０１１９】
【表１３】
2018502928.tif 000015
【０１２０】
結論：−顆粒内充填剤（ケイ化ＭＣＣ）は、４１％〜５８％で変化したとき、生成物の重要品質特性（ＣＱＡ）に対して何らの影響も示さなかった。この変化は、顆粒外充填剤濃度に直接影響するが、顆粒外充填剤濃度は３２％〜１６％で変化するとき、ＣＱＡに影響を与えない。
【０１２１】
【表１４】
2018502928.tif 000016
【０１２２】
結論：−崩壊剤（クロスポビドン）濃度を、製剤中で３％〜６％の範囲で研究した。これはＣＱＡに影響を与えないが、６％クロスポビドンによる分散時間は、３％による分散時間より僅かにより良好である。
【０１２３】
【表１５】
2018502928.tif 000017
【０１２４】
結論：−結合剤（ＨＰＭＣ）濃度を、３．５％〜５．２５％で研究した。より高い濃度の結合剤は、より長い分散時間を示した。
【０１２５】
【表１６】
2018502928.tif 000018
【０１２６】
製剤は、ＨＤＰＥボトル中で６カ月まで満足な安定性を示した。
【０１２７】
【表１７】
2018502928.tif 000019
【０１２８】
１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤製剤の溶解プロファイルは、匹敵する。
【０１２９】
【表１８】
2018502928.tif 000020
【国際調査報告】
2018502928.tif 000021
2018502928.tif 000022
2018502928.tif 000023
2018502928.tif 000024