(57)【要約】  本明細書には、ＬＯＸＬ２阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化１】
2018519292.tif 000206
式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、または単環式ヘテロアリールである、単環式の環であり；
Ｌ２は、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；あるいは同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がそれぞれＨであり；
Ｌ１が、存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−ＣＨ２−であり；
Ｘ１が、−Ｏ−、−ＮＲ２−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
化合物が、式（ＩＩ）の構造
【化２】
2018519292.tif 000207
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ａが、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
環Ａがフェニルである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
環Ａが、
【化３】
2018519292.tif 000208
である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
環Ａが、
【化４】
2018519292.tif 000209
である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
環Ａが、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
環Ａが、ピロリジニル、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
環Ａが、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
環Ａが、
【化５】
2018519292.tif 000210
である、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｑが、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｌ２が、存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり；
Ｑが、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
化合物が、式（ＩＩＩ）の構造
【化６】
2018519292.tif 000211
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｌ３が、存在しないか、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ４が、Ｈ、または−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
環Ａがフェニルであり；
Ｑが、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
化合物が、式（ＩＩＩａ）の構造
【化７】
2018519292.tif 000212
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
−Ｌ２−Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｑであり；
ＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
ＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、 置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
化合物が、式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し；
【化８】
2018519292.tif 000213
式中、
環Ｂは、単環式Ｎ含有複素環または二環式Ｎ含有複素環であり；
ｎは、０、１、２、または３である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
【化９】
2018519292.tif 000214
が、
【化１０】
2018519292.tif 000215
であり；および
ｎが、０、１、または２である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
【化１１】
2018519292.tif 000216
が、
【化１２】
2018519292.tif 000217
である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
【化１３】
2018519292.tif 000218
が、
【化１４】
2018519292.tif 000219
である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
化合物が、式（ＩＶａ）の構造
【化１５】
2018519292.tif 000220
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
化合物が、式（Ｖ）の構造
【化１６】
2018519292.tif 000221
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−であり；
Ｌ２が、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、または−ＣＨ２−であり；
Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４−であり；
Ｌ３が、存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｌ２が、−Ｘ２−Ｌ３−である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｑが、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される、請求項２７乃至３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化１７】
2018519292.tif 000222
式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ａは二環式の環であり；
Ｌ２は、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｌ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；あるいは同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ１がそれぞれＨであり；
Ｌ１が、存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−ＣＨ２−であり；
Ｘ１が、−Ｏ−、または−ＮＲ２−である、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−または−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；
環Ａが、二環式複素環または二環式炭素環である、請求項３２または３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
環Ａが、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している二環式複素環、または０−４のＮ原子および１つのＯまたはＳの原子を含有している二環式複素環である、請求項３２乃至３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
環Ａが、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、 プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである、二環式複素環である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
環Ａが、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである、二環式複素環である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
環Ａが、
【化１８】
2018519292.tif 000223
である、二環式複素環である、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
環Ａが、
【化１９】
2018519292.tif 000224
である、二環式複素環である、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｑが、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項３２乃至３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｌ２が、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である、請求項３２乃至４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｌ２が、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｑが、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項３２乃至４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
ＱおよびＲ４が、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、 置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
化合物が、式（ＶＩ）の構造
【化２０】
2018519292.tif 000225
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ２が、存在しないか、−Ｌ３−Ｘ２−、または−ＣＨ２−であり；
Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４−であり；
Ｌ３が、−ＣＨ２−である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
Ｌ１が、存在しないか、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｌ２が、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
Ｑが、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される、請求項４４乃至４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸；
４−（（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）プロパン酸；
４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ブタン酸；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−トランス−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）ベンズアミド；
２−（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（６−（（１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
メチル２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸塩；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
（６−（（１−（２−メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
メチル３−（（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸塩；
３−（（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸；
（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（６−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
ラセミ体−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）安息香酸；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール；
（６−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（６−クロロインドリン−１−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド；
（Ｒ）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノン；
（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノール；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）ベンズアミド；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−７（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−メチル３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ペンタ−４−イノエート；
（Ｒ）−メチル３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ペンタ−４−イノエート；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−７（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）−イル）メタノン；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノン；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
ラセミ体−３−（１−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド；
（１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド；
１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
１−（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
医薬組成物が、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の活性の阻害から恩恵を得る、哺乳動物における疾患または疾病の処置における、請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物の使用。
【請求項５３】
疾患または疾病が、線維症である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
哺乳動物における線維症の処置における、請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物の使用。
【請求項５５】
線維症が、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、腹膜線維症または皮膚線維症を含む、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
線維症が骨髄線維症である、請求項５４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１５年７月１日に出願の米国仮特許出願第６２／１８７，６５４の利益を主張するものであり、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）は、細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシダーゼ酵素である。ＬＯＸＬ２はまた、細胞の媒介性の上皮間葉転換などの細胞内プロセスに関係する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は、例えば、線維性の疾患および癌に関係する。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、本明細書にはＬＯＸＬ２阻害剤およびその使用が記載される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０００５】
一態様において、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【０００６】
【化１】
2018519292.tif 000002
式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、または単環式ヘテロアリールである、単環式の環であり；
Ｌ２は、存在しないか、−Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｑは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここで、Ｑは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；あるいは同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０００７】
あらゆる実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＤである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＦである。
【０００８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり；Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−ＣＨ２−であり；Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ２−である。
【０００９】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００１０】
【化２】
2018519292.tif 000003
【００１１】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−である。
【００１２】
幾つかの実施形態では、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００１３】
幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００１４】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【００１５】
【化３】
2018519292.tif 000004
である。
【００１６】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【００１７】
【化４】
2018519292.tif 000005
である。
【００１８】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子および０または１のＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである。
【００１９】
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【００２２】
【化５】
2018519292.tif 000006
である、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。
【００２３】
幾つかの実施形態では、Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００２４】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【００２６】
Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００２７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００２８】
【化６】
2018519292.tif 000007
【００２９】
幾つかの実施形態では、Ｌ３は、存在しないか、または−ＣＨ２−であり；Ｒ４は、Ｈ、または−ＣＨ３である。
【００３０】
幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルであり；Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【００３１】
幾つかの実施形態では、−Ｌ２−Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｑであり；ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００３２】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００３３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【００３４】
【化７】
2018519292.tif 000008
式中、
環Ｂは、単環式Ｎ含有複素環または二環式Ｎ含有複素環であり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００３５】
幾つかの実施形態では、
【００３６】
【化８】
2018519292.tif 000009
は、
【００３７】
【化９】
2018519292.tif 000010
であり、およびｎは、０、１、または２である。
【００３８】
幾つかの実施形態では、
【００３９】
【化１０】
2018519292.tif 000011
は、
【００４０】
【化１１】
2018519292.tif 000012
である。
【００４１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００４２】
【化１２】
2018519292.tif 000013
【００４３】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、または−ＣＨ２であり；Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４−であり；Ｌ３は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【００４４】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｘ２−Ｌ３−である。
【００４５】
幾つかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【００４６】
幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【００４７】
別の態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【００４８】
【化１３】
2018519292.tif 000014
式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ａは二環式の環であり；
Ｌ２は、存在しないか、−Ｌ３−Ｘ２−、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｌ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；あるいは同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００４９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり；Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−ＣＨ２−であり；Ｘ１は、−Ｏ−、または−ＮＲ２−である。
【００５０】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；環Ａは、二環式複素環または二環式炭素環である。
【００５１】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している二環式複素環、または０−４のＮ原子および１つのＯまたはＳの原子を含有している二環式複素環である。
【００５２】
幾つかの実施形態では、環Ａは、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである、二環式複素環である。
【００５３】
幾つかの実施形態では、環Ａは、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである、二環式複素環である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【００５５】
【化１４】
2018519292.tif 000015
である、二環式複素環である。
【００５６】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【００５７】
【化１５】
2018519292.tif 000016
である、二環式複素環である。
【００５８】
幾つかの実施形態では、Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００５９】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【００６０】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換される；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００６３】
【化１６】
2018519292.tif 000017
【００６４】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、存在しないか、−Ｌ３−Ｘ２−、または−ＣＨ２−であり；Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−である。
【００６５】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【００６６】
幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【００６７】
様々な変形のための上述の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００６８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６９】
一態様において、本明細書には、記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００７０】
一態様において、本明細書には、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から恩恵を得る、哺乳動物において疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、置換されたピリミジニルメチルアミン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、線維症または癌である。幾つかの実施形態では、線維症は、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、腹膜線維症、眼の線維症または皮膚線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は骨髄線維症である。幾つかの実施形態では、置換されたピリミジニルメチルアミン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。
【００７１】
一態様において、本明細書には、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【００７２】
一態様において、本明細書には、哺乳動物における線維症の処置または予防のための方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、線維症は、ＬＯＸＬ２阻害剤での処置に適用可能である。幾つかの実施形態では、線維症は肺線維症である。幾つかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物に加えて、第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【００７３】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物の全身に投与される；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；及び／又は（ｄ）吸入によって投与される；及び／又は（ｅ）経鼻投与によって投与される；及び／又は（ｆ）哺乳動物に注射によって投与される；及び／又は（ｇ）哺乳動物に局所に投与される；及び／又は（ｈ）経眼投与によって投与される；及び／又は（ｉ）哺乳動物に直腸に投与される；及び／又は（ｊ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【００７４】
前述の態様のいずれかにおいて、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物１日にわたって複数回投与される更なる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態がある。幾つかの実施形態では、化合物は、継続的な服薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、継続的な毎日の服薬スケジュールで投与される。
【００７５】
疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む、更なる実施形態がある。様々な実施形態では、薬剤はそれぞれ、同時を含む、任意の順序で投与される。
【００７６】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００７７】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ヒトに投与される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、経口投与される。
【００７９】
パッケージング材、パッケージング材内の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＬＯＸＬ２の活性の阻害のために、またはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から恩恵を得る、疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防または改善のために使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【００８０】
本明細書に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、後述する詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明白になるため、この詳細な説明および具体的な例が、具体的な実施形態を示唆しながらも、例示目的のみで与えられることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
＜発明の詳細な説明＞
リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これは、Ｃｕ２＋およびリシンチロシルキノン（ＬＴＱ）依存性アミンオキシダーゼを含む。ファミリーは、以下の５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様１、ＬＯＸＬ１）、ｌｏｘｌ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、これらの分子の架橋を促進するためにコラーゲンおよびエラスチンにおいてリシンおよびヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒することで知られている。コラーゲンおよびエラスチンの架橋は、細胞外マトリックスの引っ張り強さの維持にとって不可欠である。
【００８２】
ＬＯＸＬ２は、細胞外マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて、細胞内機能を有することが実証された。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）を、Ｓｎａｉｌ１の安定性および機能活性を促進することによって正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングは、上皮細胞極性の再獲得につながり、乳房細胞株の移動能および侵襲能を低下させる。細胞接着および細胞極性の調節は、細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介されることが報告された。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性およびＳｎａｉｌ１非依存性の機構によって、Ｅ−カドヘリンの他にタイトジャンクションおよび細胞極性遺伝子も転写的に抑制する。ＬＯＸＬ２は、最近、クロマチンに関係していると記載され、ＬＯＸＬ２触媒ドメインに依存する機能である、ヒストンＨ２脱アミノに関係することが報告された。
【００８３】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、細胞外の（分泌された）ＬＯＸＬ２を阻害する方法である。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、細胞外および細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。
【００８４】
＜線維症＞
ＬＯＸＬ２は、線維形成過程に関係することが示された。線維形成過程は、臓器機能の欠陥および臓器機能不全につながる、物理的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変更する、コラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の過度の蒸着を含む。組織線維症も、細胞の形質転換および転移の直接的な促進による癌進行に関係している。腫瘍は典型的に正常組織より堅く、腫瘍の硬直は腫瘍転移に影響を及ぼす。
【００８５】
過度のＬＯＸＬ２酵素活性は、腫瘍の堅さの増大に関係している。ＬＯＸＬ２の上昇は、ウィルソン病および原発性胆汁性肝硬変症を患う患者の肝臓からの線維化病変にも関係している。さらに、ＬＯＸＬ２特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は線維症のモデルにおいて疾患の低減に効果的であった。ＡＢ００２３は、増殖因子および架橋されたコラーゲンマトリックスの産生およびＴＧＦベータのシグナル伝達を阻害することが示された。
【００８６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に開示される化合物で線維症を処置する方法が開示される。
【００８７】
「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および異常増殖に続いて生じる、細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。
【００８８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、組織において線維症を低減する方法が開示され、該方法は、線維性の細胞または組織を、線維症を低減または阻害するのに十分な量で本明細書に開示される化合物と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態では、線維症は線維性の疾病を含む。
【００８９】
幾つかの実施形態では、線維症は、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、腹膜線維症、眼の線維症または皮膚線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は肝臓線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は腎臓線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は心臓線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は眼の線維症を含む。幾つかの実施形態では、線維症は皮膚線維症を含む。
【００９０】
幾つかの実施形態では、線維症の低減、または線維性の疾病の処置は、以下の１つ以上を低減または阻害することを含む：細胞外マトリックスタンパク質の形成または蒸着；線維症を進行させる細胞型の数（例えば、線維芽細胞または免疫細胞の数）；線維化病変内の細胞コラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含量；線維形成タンパク質の発現または活性；または炎症反応に関係して低減する線維症。
【００９１】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、肺の線維性の疾病である。
【００９２】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、肝臓の線維性の疾病である。
【００９３】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、心臓の線維性の疾病である。
【００９４】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、腎臓の線維性の疾病である。
【００９５】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、皮膚の線維性の疾病である。
【００９６】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、眼の線維性の疾病である。
【００９７】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、胃腸管の線維性の疾病である。
【００９８】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、骨髄の線維性の疾病である。
【００９９】
幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、特発性である。幾つかの実施形態では、線維性の疾病は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫性疾患、悪性または癌性の疾患、及び／又は結合疾患）；毒素；発作（例えば、環境ハザード（例えば、アスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、喫煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法または放射線）、あるいはそれらの組み合わせに関係する（例えば、続発する）。
【０１００】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物における線維症の処置または予防のための方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物において肺機能を改善する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、肺線維症を有していると診断されている。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物において特発性肺線維症を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増加した線維芽細胞の動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増加した線維芽細胞の動員の異常な蓄積または活性化は、結果として線維症をもたらす。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物における強皮症の処置または予防のための方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物において望まれない又は異常な皮膚の肥厚を低減する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関係している。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増加した線維芽細胞の動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、皮膚組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増加した線維芽細胞の動員の異常な蓄積または活性化は、結果として線維症をもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書には、線維症を有する哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含量を低減する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０７】
＜癌＞
ＬＯＸＬ２は、癌細胞の成長、接着、運動および侵襲に関連するシグナル伝達に関係することが示された。具体的には、ＬＯＸＬ２は、腫瘍侵襲を促進するために細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を誘発する。ＬＯＸＬ２はまた、低酸素腫瘍環境においてアップレギュレートされ、これは腫瘍細胞の侵襲の増強につながる。ＬＯＸＬ２はまた、低酸素腫瘍環境において血管新生を促進することが示された。
【０１０８】
ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口腔扁平上皮癌、喉頭扁平上皮細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌を有する患者における予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は、乳房、結腸、胃、頭頚部、肺、および黒色腫の癌に関与していると提案された。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に開示される化合物で癌を処置する方法が開示される。
【０１１０】
本明細書に使用されるような用語「癌」は、抑制されない方法で増殖する、および幾つかの場合では転移する（広がる）傾向がある細胞の異常成長を指す。癌のタイプは、限定されないが、転移を有する又は転移を有さない疾患の任意のステージでの、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺臓、肝臓、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器（甲状腺）の腫瘍、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）または血液の腫瘍（白血病およびリンパ腫など）など）を含む。
【０１１１】
＜化合物＞
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＬＯＸＬ２阻害剤である。
【０１１２】
一態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【０１１３】
【化１７】
2018519292.tif 000018
式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、または単環式ヘテロアリールである、単環式の環であり；
Ｌ２は、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；あるいは同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０１１４】
あらゆる実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＤである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＦである。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり；Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−ＣＨ２−であり；Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ２−である。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１１７】
【化１８】
2018519292.tif 000019
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＲ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−ＮＲ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、または−ＮＲ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−である。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０１２１】
【化１９】
2018519292.tif 000020
である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０１２３】
【化２０】
2018519292.tif 000021
である。幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０１２４】
【化２１】
2018519292.tif 000022
である。幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０１２５】
【化２２】
2018519292.tif 000023
である。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している単環式ヘテロアリールである。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールである。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０１３０】
【化２３】
2018519292.tif 000024
である、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、環Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、または単環式ヘテロアリールである、単環式の環であり；ここでＬ１およびＬ２は、環Ａ上で１，３−関係または１，４−関係にある。幾つかの実施形態では、環Ａは、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、単環式の５員のＮ含有ヘテロシクロアルキル、単環式の６員のＮ含有ヘテロシクロアルキル、５員の単環式ヘテロアリールまたは単環式の６員ヘテロアリールである、単環式の環であり；ここでＬ１およびＬ２は、環Ａ上で１，３−関係または１，４−関係にある。幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルであり；ここでＬ１およびＬ２は、環Ａ上で１，３−関係または１，４−関係にある。幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルであり；ここでＬ１およびＬ２は、環Ａ上で１，３−関係にある。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、環Ａ上で１，３−関係または１，４−関係にある。幾つかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、環Ａ上で１，３−関係（即ちメタ関係）にある。幾つかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、環Ａ上で１，４−関係（即ちパラ関係）にある。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、または−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれＨである。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、ｍは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｍは、０または１である。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。幾つかの実施形態では、ｍは２である。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、または−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり；Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり；Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１４１】
【化２４】
2018519292.tif 000025
【０１４２】
幾つかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１４３】
【化２５】
2018519292.tif 000026
【０１４４】
幾つかの実施形態では、Ｌ３は、存在しないか、または−ＣＨ２−であり；Ｒ４は、Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、環Ａはフェニルであり；Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の６員ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、−Ｌ２−Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｑであり；ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペラジニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペラジニであり、ここで環Ｂは、置換される場合、Ｒ５で置換される。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のピペラジニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、Ｒ５で置換される。幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のピペラジニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、Ｒ５で置換され；Ｒ５は、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換のフェニルである。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、Ｒ５で置換される。幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、２つのＲ５で置換される。幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、３つのＲ５で置換される。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【０１５５】
【化２６】
2018519292.tif 000027
式中、
環Ｂは、単環式Ｎ含有複素環または二環式Ｎ含有複素環であり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【０１５７】
【化２７】
2018519292.tif 000028
式中、
環Ｂは、単環式Ｎ含有複素環または二環式Ｎ含有複素環であり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、
【０１５９】
【化２８】
2018519292.tif 000029
は、
【０１６０】
【化２９】
2018519292.tif 000030
であり；およびｎは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、
【０１６１】
【化３０】
2018519292.tif 000031
は、
【０１６２】
【化３１】
2018519292.tif 000032
であり、およびｎは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、
【０１６３】
【化３２】
2018519292.tif 000033
は、
【０１６４】
【化３３】
2018519292.tif 000034
であり、およびｎは０、１、または２である。幾つかの実施形態では、
【０１６５】
【化３４】
2018519292.tif 000035
は、
【０１６６】
【化３５】
2018519292.tif 000036
であり、およびｎは０、１、または２である。幾つかの実施形態では、
【０１６７】
【化３６】
2018519292.tif 000037
は、
【０１６８】
【化３７】
2018519292.tif 000038
であり、およびｎは０、１、または２である。幾つかの実施形態では、
【０１６９】
【化３８】
2018519292.tif 000039
は、
【０１７０】
【化３９】
2018519292.tif 000040
である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、
【０１７２】
【化４０】
2018519292.tif 000041
は、
【０１７３】
【化４１】
2018519292.tif 000042
である。幾つかの実施形態では、
【０１７４】
【化４２】
2018519292.tif 000043
は、
【０１７５】
【化４３】
2018519292.tif 000044
である。幾つかの実施形態では、
【０１７６】
【化４４】
2018519292.tif 000045
は、
【０１７７】
【化４５】
2018519292.tif 000046
である。幾つかの実施形態では、
【０１７８】
【化４６】
2018519292.tif 000047
は、
【０１７９】
【化４７】
2018519292.tif 000048
である。幾つかの実施形態では、
【０１８０】
【化４８】
2018519292.tif 000049
は、
【０１８１】
【化４９】
2018519292.tif 000050
である。幾つかの実施形態では、
【０１８２】
【化５０】
2018519292.tif 000051
は、
【０１８３】
【化５１】
2018519292.tif 000052
である。幾つかの実施形態では、
【０１８４】
【化５２】
2018519292.tif 000053
は、
【０１８５】
【化５３】
2018519292.tif 000054
である。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＯＨである。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、置換または非置換のフェニルである。
【０１８９】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＨ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＨ、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１９０】
幾つかの実施形態では、同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の単環式の３乃至６員の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の３乃至６員の複素環を形成する。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１９２】
【化５４】
2018519292.tif 000055
【０１９３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１９４】
【化５５】
2018519292.tif 000056
【０１９５】
幾つかの実施形態では、ｍは０または１である。幾つかの実施形態では、ｍは０である。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１９７】
【化５６】
2018519292.tif 000057
【０１９８】
幾つかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、の以下の式（Ｖａ）構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１９９】
【化５７】
2018519292.tif 000058
【０２００】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、または−ＣＨ２−であり；Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４−であり；Ｌ３は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｘ２−Ｌ３−である。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のフェニルであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２０５】
【化５８】
2018519292.tif 000059
【０２０６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２０７】
【化５９】
2018519292.tif 000060
【０２０８】
幾つかの実施形態では、Ｌ３は、存在しないか、または−ＣＨ２−であり；Ｒ４は、Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、Ｌ３は、存在しないか；ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０２１０】
別の態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【０２１１】
【化６０】
2018519292.tif 000061
式中、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、Ｘ１−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、または２であり；
環Ａは二環式の環であり；
Ｌ２は、存在しないか  −Ｘ２−Ｌ３−、−Ｌ３−Ｘ２−、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｌ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；
あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のＮ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換され；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環、あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；あるいは同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨであり；Ｌ１は、存在しないか、Ｘ１、またはＸ１−ＣＨ２−であり；Ｘ１は、−Ｏ−、または−ＮＲ２−である。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；環Ａは、二環式複素環または二環式炭素環である。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子および０または１つのＯまたはＳの原子を含有している二環式複素環、または０−４のＮ原子および１つのＯまたはＳの原子を含有している二環式複素環である。
【０２１５】
幾つかの実施形態では、環Ａは、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである、二環式複素環である。
【０２１６】
幾つかの実施形態では、環Ａは、インドリニル、インドリノニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである、二環式複素環である。
【０２１７】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０２１８】
【化６１】
2018519292.tif 000062
である、二環式複素環である。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、環Ａは、
【０２２０】
【化６２】
2018519292.tif 000063
である、二環式複素環である。
【０２２１】
幾つかの実施形態では、Ｑは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０２２２】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【０２２３】
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つ以上のＲ５で置換され；あるいはＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換の単環式Ｎ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式Ｎ含有複素環であり、環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、ＱおよびＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ｂを形成し、ここで環Ｂは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルフォリニル、置換または非置換のチオモルフォリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、ここで環Ｂは、置換される場合、１−３のＲ５で置換される。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２２６】
【化６３】
2018519292.tif 000064
【０２２７】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、存在しないか、−Ｌ３−Ｘ２−、または−ＣＨ２−であり；Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−である。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｌ２は、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、Ｑは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；ここでＱは、置換される場合、１つまたは２つのＲ５で置換される。
【０２３０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０２３１】
【化６４】
2018519292.tif 000065
【０２３２】
幾つかの実施形態では、−Ｌ１−は、表１に記載される通りである。幾つかの実施形態では、
【０２３３】
【化６５】
2018519292.tif 000066
は、表１に記載される通りである。幾つかの実施形態では、−Ｌ２−Ｑは、表１に記載される通りである。幾つかの実施形態では、−Ｌ１−、および−Ｌ２−Ｑは、表１に記載される通りである。幾つかの実施形態では、
【０２３４】
【化６６】
2018519292.tif 000067
、−Ｌ１−、および−Ｌ２−Ｑは、表１に記載される通りである。
【０２３５】
様々な変形のための上述の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、表１に記載される化合物を含む。
【０２３７】
【表１−１】
2018519292.tif 000068
【０２３８】
【表１−２】
2018519292.tif 000069
【０２３９】
【表１−３】
2018519292.tif 000070
【０２４０】
【表１−４】
2018519292.tif 000071
【０２４１】
【表１−５】
2018519292.tif 000072
【０２４２】
【表１−６】
2018519292.tif 000073
【０２４３】
【表１−７】
2018519292.tif 000074
【０２４４】
【表１−８】
2018519292.tif 000075
【０２４５】
【表１−９】
2018519292.tif 000076
【０２４６】
【表１−１０】
2018519292.tif 000077
【０２４７】
【表１−１１】
2018519292.tif 000078
【０２４８】
【表１−１２】
2018519292.tif 000079
【０２４９】
【表１−１３】
2018519292.tif 000080
【０２５０】
表１における化合物は、以下と名付けられる：
（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−１）；
（６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−３）；
４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸（化合物１−４）；
４−（（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸（化合物１−５）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−６）；
３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）プロパン酸（化合物１−７）；
４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ブタン酸（化合物１−８）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物１−９）；
（Ｓ）−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１０）；
ラセミ体−トランス−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物１−１１）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド（化合物１−１２）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）ベンズアミド（化合物１−１３）；
２−（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（化合物１−１４）；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１５）；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１６）；
（６−（（１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−１７）；
（６−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−１８）；
（６−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−１９）；
（６−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２０）；
メチル２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸塩（化合物１−２１）；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１−２２）；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物１−２３）；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−２４）；
（６−（（１−（２−メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２５）；
（６−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２６）；
メチル３−（（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸塩（化合物１−２７）；
３−（（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸（化合物１−２８）；
（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２９）；
（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３０）；
（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３１）；
（６−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３２）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１−３３）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（化合物１−３４）；
ラセミ体−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−３５）；
ラセミ体−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−３６）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド（化合物１−３７）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物１−３８）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１−３９）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４０）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド（化合物１−４１）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４２）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４３）；
４−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）安息香酸（化合物１−４４）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４５）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１−４６）；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン（化合物１−４７）；
２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１−４８）；
（６−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−４９）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（６−クロロインドリン−１−イル）メタノン（化合物１−５０）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（化合物１−５１）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノン（化合物１−５２）；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−５３）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−５４）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−５５）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド（化合物１−５６）；
（Ｒ）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（化合物１−５７）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１−５８）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−５９）；
（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−６０）；
（１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノール（化合物１−６１）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４ −イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−６２）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−６３）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−６４）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−６５）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−６６）；
Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−６７）；
３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−６８）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−６９）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−７０）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−７（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−７１）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１−７２）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１−７３）；
（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−７４）；
（Ｓ）−メチル３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ペンタ−４−イノエート（化合物１−７５）；
（Ｒ）−メチル３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ペンタ−４−イノエート（化合物１−７６）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１−７７）；
（Ｒ）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（化合物１−７８）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−７９）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−８０）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−８１）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−８２）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−８３）；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１−８４）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−８５）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−８６）；
Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１−８７）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−８８）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−８９）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−７（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）−イル）メタノン（化合物１−９０）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１−９１）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（化合物１−９２）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノン（化合物１−９３）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１−９４）；
ラセミ体−３−（１−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−９５）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１−９６）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミド（化合物１−９７）；
３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１−９８）；
（１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（化合物１−９９）；
（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１−１００）；
５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１０１）；
（Ｒ）−１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１０２）；
１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１−１０３）；
（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（化合物１−１０４）；
４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１−１０５）；
１−（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノン（化合物１−１０６）；
１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１−１０７）；
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２５１】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０２５２】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒である、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０２５３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。薬学的な塩は、典型的に、より可溶性であり、非イオン種より胃液および腸液中ではより急速に可溶性であり、それ故、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の行動の一態様として操作され得る。また、塩成形分子が中性形態と平衡状態となり得るため、生体膜を通る通路は調節することができる。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（即ち遊離形態）は、塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸を含む。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；珪皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸を含む。
【０２５５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩として調製される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩酸塩として調製される。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させられる。そのような状況では、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと交換される。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｗｉｔｈ）。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リシンなどのアミノ酸と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩またはアンモニウム塩として調製される。幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０２５７】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。幾つかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。さらに、本明細書に提供される化合物は、随意に、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。
【０２５８】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物の使用も含む。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性である。有機ラジカル上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小するか、最小限にするか、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０２６０】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（例えば放射性同位体で）同位体標識されるか、あるいは限定されないが、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段によって標識される。
【０２６１】
１以上の原子が、一般的に自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同じ、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物は、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの構成のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体の他に、それらの適切な混合物も含む。
【０２６３】
望まれれば、立体選択合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、個々の立体異性体が得られる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて１対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又は形成するジアステレオマー塩および再結晶、またはクロマトグラフィーによる分離、またはそれらの組み合わせによって実行される。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１。幾つかの実施形態では、立体異性体は立体選択合成によって得られる。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。プロドラッグは、幾つかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、トランスポーターに対する基質であってもよい。さらに又は代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有する。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大される。プロドラッグの限定しない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性物質（ａｃｔｉｖｅ ｅｎｔｉｔｙ）を提供するために代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０２６５】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １−３８を参照し、それら各々は、引用によって本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグであり、ここで、ヒドロキシルは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。幾つかの実施形態では、カルボキシル基は、エステルまたはアミド（即ちプロドラッグ）を提供するために使用され、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２６６】
プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０２６７】
追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与によって代謝され、それにより望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらすために後に使用される代謝産物が生成される。
【０２６８】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合産物の代謝時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。
したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０２６９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて標準的な合成技術を用いて、あるいは当該技術分野で知られている方法を用いて合成される。
【０２７０】
別段の定めのない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が使用される。
【０２７１】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。  溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０２７２】
ピリミジンは、周知の合成ルート（本明細書で引用されるＪ．  Ａ，  Ｊｏｕｌｅ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｍｉｌｌｓ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （４ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  （２０００）および諸文献を参照）を使用して調製され、これらは様々な方法を用いてさらに官能化されることで、４−置換されたピリミジンを提供する。いくつかの実施形態において、４−クロロピリミジンは適切な塩素化試薬を使用して、ピリミジンの直接的な塩素化から得られる。いくつかの実施形態において、塩素化試薬はトリクロロホスファートである。いくつかの実施形態において、４−クロロピリミジンは、ＰＯＣｌ３を用いて対応する４−ヒドロキシピリミジンを処理することで調製される。他の実施形態では、４−クロロピリミジンは、適切な塩素化試薬を用いるピリミジンＮ−オキシドの塩素化によって調製される。いくつかの実施形態において、塩素化試薬はＰＯＣｌ３である。４−アミノピリミジンは様々な方法によって調製される。いくつかの実施形態において、４−アミノピリミジンはＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を用いて４−ハロ−ピリミジンに変換される。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、模式図１に示されるように、一般構造１−２を有する式（Ｉ）のＯ結合化合物が調製される。
【０２７４】
【化６７】
2018519292.tif 000081
【０２７５】
いくつかの実施形態において、置換された４−ハロ−ピリミジン１−１は、適切な極性溶媒を使用して、強塩基のある状態で適切に置換されたアルコールＲ２ＯＨで処置されることで、１−２が得られる。いくつかの実施形態において、強塩基はＫＯｔＢｕである。いくつかの実施形態において、極性溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである場合、適切なより中程度の塩基が使用されてもよい。いくつかの実施形態において、中程度の塩基はＣｓ２ＣＯ３である。他の実施形態では、１−２は、置換された４−ヒドロキシピリミジン（４−ピリミドン）１−３から調製される。いくつかの実施形態において、Ｏアルキル化は、適切な有機溶媒中の適切な塩基とアルキル化剤で行われて、１−２が得られる。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３またはＮａＨである。他の実施形態では、適切なアルキル化剤はＲ２−ＢｒあるいはＲ２−Ｉである。他の実施形態では、光延条件を用いて同じ形質転換を達成する。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、模式図２に示されるように、一般構造２−２を有する式（Ｉ）のＳ結合化合物が調製される。いくつかの実施形態において、４−チオアルキルピリミジン／４−チオアリールピリミジン２−２は、適切な溶媒和物中の適切なチオールＲ２ＳＨと適切な塩基を用いた対応する４−ハロ−ピリミジン２−１の処理によって調製される。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３またはＮａＨである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒和物はＤＭＦである。他の実施形態では、２−２は置換された４−チオールピリミジン２−３から調製される。いくつかの実施形態において、Ｓアルキル化は、適切な有機溶媒中の適切な塩基とアルキル化剤で行われることで、２−２を提供する。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３またはＮａＨである。他の実施形態では、適切なアルキル化剤はＲ２−ＢｒあるいはＲ２−Ｉである。
【０２７７】
【化６８】
2018519292.tif 000082
【０２７８】
いくつかの実施形態において、アミン結合基（Ｙ＝ＮＲ２Ｒ２’）を有する式（Ｉ）の化合物は、模式図３によって合成される。
【０２７９】
【化６９】
2018519292.tif 000083
【０２８０】
いくつかの実施形態において、アミンＮＨＲ２Ｒ２’と適切な有機溶媒中の適切な塩基を使用する４−ハロ−ピリミジン３−１の求核置換により３−２が得られる。いくつかの実施形態において、熱と圧力は反応を促進する。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＴＥＡまたはＫＯｔＢｕである。いくつかの実施形態において、適切な有機溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、パラジウムまたは銅触媒も使用される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、模式図４に示されるように、アミド結合（４−４）を含む式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０２８２】
【化７０】
2018519292.tif 000084
【０２８３】
いくつかの実施形態において、４−ハロ−ピリミジン４−１は、適切なパラジウム触媒、適切な塩基のある状態で、かつ、適切な有機溶媒中においてＣＯで処置されることで、エステル４−２が得られることもある。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物である。いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、エステルは、適切な有機溶媒を備えた水性のＬｉＯＨを使用して加水分解されることで、酸４−３を得た。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＭｅＯＨまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態において、適切に置換されたアミンＨＮＲ’Ｒ’’を用いる標準的なペプチド共役反応条件を用いてアミド４−４を得た。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、模式図５に示されるように、メチレンオキシまたはメチレン結合を含む式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０２８５】
【化７１】
2018519292.tif 000085
【０２８６】
いくつかの実施形態において、エステル５−１は適切な溶媒和物中で適切な還元剤を使用して、アルコール５−２に還元される。いくつかの実施形態において、適切な還元剤はＮａＢＨ４である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒和物はＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、アルコール５−２は光延反応プロトコルを使用して、エーテル５−３に変換される。他の実施形態では、アルコール５−２は適切なハロゲン化試薬を使用して、ハロゲン化された５−４に変換される。いくつかの実施形態において、５−４において、Ｙ＝Ｂｒである。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬はＴＰＰとＣＢｒ４である。いくつかの実施形態において、アルコールまたはフェノールを用いる５−４の上での脱離基の置換により、５−３が得られる。他の実施形態において、化合物５−４を、適切な塩基と適切な溶媒和物のある状態で他の求核分子と反応させることで、メチレン結合化合物５−５を得る。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＨである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒和物はＴＨＦである。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、模式図６に記載されるように、アリール（あるいはヘテロアリール）置換基への結合を含む式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０２８８】
【化７２】
2018519292.tif 000086
【０２８９】
いくつかの実施形態において、一般的な構造６−１の４−ハロ−ピリミジン化合物は、標準的な方法を用いて、対応する４−ボロン酸あるいは４−ボロン酸塩エステル誘導体６−２に変換される。いくつかの実施形態において、適切な塩基と適切な溶媒和物のある状態でパラジウム触媒を使用して、６−２と適切に置換されたアリール（あるいはヘテロアリール）臭化物あるいはヨウ化物を使用するＳｕｚｕｋｉ反応により、化合物６−３が得られる。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２あるいはＰｄ（ＰＰｈ３）４である。他の実施形態では、適切な塩基はＮａ２ＣＯ３である。他の実施形態では、溶媒和物はＤＭＦである。他の実施形態では、化合物６−１は、Ｓｕｚｕｋｉ反応のための標準的な条件を用いて、アリール（あるいはヘテロアリール）ボロン酸／エステルと結合されることで、６−３が直接得られる。
【０２９０】
６−アミノメチルピリミジンは当業者に知られている多くのルートを使用して調製される。いくつかの実施形態において、６−アミノメチルピリミジンは模式図７に記載されるように調製される。
【０２９１】
【化７３】
2018519292.tif 000087
【０２９２】
いくつかの実施形態において、６−ハロ−ピリミジン誘導体７−１（模式図７）は、適切なパラジウム触媒のある状態で、Ｚｎ（ＣＮ）２を備えた６−シアノ−アナログ７−２に変換される。いくつかの実施形態において、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。他の実施形態において、７−１は適切な溶媒和物中で、アルカリ金属シアニド塩を用いる反応によって７−２に変換される。いくつかの実施形態において、アルカリ金属シアン化物塩はＫＣＮまたはＮａＣＮである。いくつかの実施形態において、溶媒和物はＤＭＳＯまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態において、適切な還元剤を用いたニトリルの還元により、メチルアミン７−３が得られる。いくつかの実施形態において、還元剤は炭素上に触媒性のパラジウムのある状態で水素気体である。他の実施形態では、還元剤はＣｏＣｌ２とＮａＢＨ４である。いくつかの実施形態において、ＮａＢＨ４の代わりにＮａＢＤ４を使用することで、対応するジュウテロメチルアミンの調製が可能となる。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、模式図８に示されるように、６−アミノメチル置換基を含むピリミジン化合物が調製される。
【０２９４】
【化７４】
2018519292.tif 000088
【０２９５】
いくつかの実施形態において、適切に官能化された６−アミノメチルピリミジン８−１は、塩基のある状態でＢｏｃ２Ｏにより処理されることで、８−２が得られる。いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態において、８−２は、適切な置換基−ＱＲ２を設置するための本明細書に記載される手順を使用して、８−３に転換される。いくつかの実施形態において、ＴＦＡまたはＨＣｌを用いるアミンの脱保護により、対応する塩として８−４が得られる。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、模式図９に示されるように、アミド結合（９−３）を含む式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０２９７】
【化７５】
2018519292.tif 000089
【０２９８】
いくつかの実施形態において、４−ハロ−ピリミジン９−１は、適切な塩基のある状態で、および有機溶媒中で、アミンＮＨ２Ｒ２で処置されることにより、９−２が得られる。いくつかの実施形態において、適切な塩基はＴＥＡまたはＫＯｔＢｕである。いくつかの実施形態において、適切な有機溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、置換されたカルボン酸Ｒ３ＣＯ２Ｈによる標準的なペプチド共役反応条件により、アミド９−３が得られる。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、実施例に記載されるように、化合物は調製される。特定の化学用語
【０３００】
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０３０１】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０３０２】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０３０３】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０３０４】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられる場合のアルキル基を指す。
【０３０５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０３０６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０３０７】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０３０８】
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘが０で、ｙが２であるか、あるいはｘが１で、ｙが１であるか、あるいは、ｘが２でｙが０である。
【０３０９】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０３１０】
用語「炭素環式」あるいは「炭素環」は、環のバックボーンを形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０３１１】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０３１２】
用語「シクロアルキル」は単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３１３】
用語「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」あるいは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０３１４】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０３１５】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３１６】
用語「複素環」あるいは「複素環式」とは、環に１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、ここで環のヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３〜１０の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないとする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０３１７】
「ヘテロアリール」あるいは代替的に「複素芳香族」との用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された、１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３１８】
「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０３１９】
「結合」あるいは「単結合」との用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる、２つの原子あるいは２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０３２０】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０３２１】
「随意に置換された」あるいは「置換された」との用語は、参照された基がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々におよび独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３２２】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物あるいは成分に関して「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に持続的な有害作用を持たないことを意味する。
【０３２３】
用語「修飾する」とは、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強するか、標的の活性を阻害するか、標的の活性を制限するか、あるいは標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するために、標的に直接あるいは間接的に相互作用することを意味する。
【０３２４】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的と直接あるいは間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、修飾物質はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、修飾物質は分解剤である。
【０３２５】
用語は「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への化合物あるいは組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０３２６】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なるときに薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０３２７】
「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３２８】
用語は「増強する」あるいは「増強すること」は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるか延ばすことを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３２９】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的な組み合わせ」は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む製品を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３３０】
「キット」および「製品」という用語は同義語として使用される。
【０３３１】
用語「被験体」あるいは「患者」は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３３２】
用語は「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。医薬組成物
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は医薬組成物へ製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物で、単独であるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤、あるいは希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。こうした方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル剤、カシェ剤、あるいは錠剤などの分散単位として、粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０３３６】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、同様に、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密閉されたソフトカプセルを含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０３３８】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液、および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０３３９】
医薬組成物はデボー製剤としても製剤されることがある。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０３４０】
頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、パステル剤あるいはゲル剤の形態をとることがある。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３４１】
医薬組成物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールあるいは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含むなどの、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物でも製剤されることがある。
【０３４２】
医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与されることがある。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３４３】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤あるいはペースト剤、および目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。
【０３４４】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、あるいはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合良く送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３４５】
例えば、特に上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。投薬方法と処置レジメン
【０３４６】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＯＸＬ２活性の阻害あるいは減少から利益を得る哺乳動物の疾患あるいは疾病の治療のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３４７】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３４８】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害あるいは疾病になりやすい、あるいはそのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０３４９】
患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医者の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいは抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の間中を含む長期間にわたって投与される。
【０３５０】
患者の状態が改善するある特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は、一時的に減らされるか、あるいは一定の期間、一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０３５１】
いったん患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０３５２】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０３５３】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３５４】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３５５】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３５６】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の有効な量が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３５７】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３５８】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に；単回投与でのように投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【０３５９】
ある例では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗癌剤を含む。
【０３６０】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点は増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加される。
【０３６１】
１つの特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによっていずれかの治療薬のみを投与した場合よりも大きな全体的な利点を与える。
【０３６２】
いずれの場合にも、治療されている疾患、傷害、あるいは疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、２つの治療薬の相加的なものであるか、あるいは、患者は相乗的な利点を経験することがある。
【０３６３】
ある実施形態では、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効な量は、本明細書で開示される化合物が追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときに、医薬組成物を製剤する際に、および／または処置レジメンにおいて、利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３６４】
救済が求められる疾病を処置するか、予防するか、改善するための投与レジメンは、様々な因子（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、あるいは疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事および病状）に合わせて修正されることを理解されたい。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３６５】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用された特定の薬、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３６６】
併用療法では、複数の治療薬（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３６７】
本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、あるいは後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変わる。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン遮断治療、放射線療法、モノクローナル抗体あるいはこれらの組み合わせとあわせて投与される。
【０３６９】
化学療法は、抗癌薬の使用を含む。
【０３７０】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗癌薬と組み合わせて投与されるか製剤される。
【実施例】
【０３７１】
以下の例は説明の目的のためにだけ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０３７２】
Ｉｎｔ−Ａの合成
【０３７３】
【化７６】
2018519292.tif 000090
【０３７４】
工程１：メチル３−（（６−シアノピリミジン−４−イル）オキシ）安息香酸塩（Ａ−２）
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＡ−１（５００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）とメチル３−ヒドロキシベンゾアート（５５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物が水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分けられた。有機質層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で再抽出した。結合した有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗の残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出）黄色の固形物（８９０ｍｇ、９７％）として化合物Ａ−２を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２５６．０（Ｍ＋＋１）．
【０３７５】
工程２：メチル３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾアートアセテート（Ａ−３）
ニトリルＡ−２（８９０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（４．７ｍＬ）の混合物を、１６時間室温でＨ２ガス下（１大気圧）で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトを１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。結合した濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をＥｔ２Ｏによる研和によって精製することでオフホワイト固形物（６５０ｍｇ、５９％）として化合物Ａ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６０．０（Ｍ＋＋１）．
【０３７６】
工程３：メチル３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）安息香酸塩（Ａ−４）
室温のアミンＡ−３（６２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３５ｍＬ，７．７６ｍｍｏｌ））、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）の撹拌された混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（６３６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０−７０％のＥｔＯＡｃ）、油（６９８ｍｇ、１００％）として化合物Ａ−４を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）．
【０３７７】
工程４：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）安息香酸（Ｉｎｔ−Ａ）
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のエステルＡ−４（６９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水溶性の２Ｍ  ＬｉＯＨ（９．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を、水溶性の濃縮したクエン酸を用いて、ｐＨ３−４になるまで酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって集め、その後、乾燥させることで白色固形物（５５０ｍｇ、８２％）としてＩｎｔ−Ａを得た。これはそれ以上の精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２４６．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）．
【０３７８】
Ｉｎｔ−Ｂの合成
【０３７９】
【化７７】
2018519292.tif 000091
【０３８０】
工程１：メチル３−（（（６−シアノピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）安息香酸塩（Ｂ−２）
室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（１．３１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＢ−１（７５０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で再抽出した。結合した有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗の残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイト固形物（１．０１ｇ、５２％）として化合物Ｂ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７０．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８１】
工程２：メチル３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾアートアセテート（Ｂ−３）
表題化合物（Ｂ−３）（１．２４ｇ、１００％）は化合物Ａ−３について記載された手順を使用して、ニトリルＢ−２から調製された（Ｉｎｔ−Ａ工程２を参照）。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７４．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８２】
工程３：メチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（アミノ）（メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）（メチル）安息香酸塩（Ｂ−４）
化合物Ａ−４について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程３を参照）、アミンＢ−３から表題化合物（Ｂ−４）（１．２１ｇ、８７％）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７４．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８３】
工程４：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｂ）
Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程４を参照）、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｂ）（１．０１ｇ、８７％）をエステルＢ−４から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３６０．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８４】
Ｉｎｔ−Ｃの合成
【０３８５】
【化７８】
2018519292.tif 000092
【０３８６】
工程１：エチル３−（（（６−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸塩（Ｃ−２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＣ−１（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ安息香酸塩（２４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５５５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、４８時間室温で撹拌した。追加の６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＣ−１（１３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間４０°Ｃまで加熱した。混合物は水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で再抽出した。結合した有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗の残留物を精製して（シリカゲルによって；ヘキサン中０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出；その後、Ｅｔ２Ｏで研和）、淡黄色固形物（１３５ｍｇ、３５％）として化合物Ｃ−２を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６９．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８７】
工程２：エチル３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゾアートアセテート（Ｃ−３）
化合物Ａ−３について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程２を参照）、表題化合物（Ｃ−３）をニトリルＣ−２から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８８】
工程３：エチル３−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）（アミノ）安息香酸塩（Ｃ−４）
ＤＣＭの代わりにＴＨＦを使用することを除いて、化合物Ａ−４について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程３を参照）、表題化合物（Ｃ−４）をアミンＣ−３から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８９】
工程４：３−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸（Ｉｎｔ  Ｃ）
化合物Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ工程４を参照）、表題化合物（ＩｎｔＣ）をエステルＣ−４から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４５．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９０】
Ｉｎｔ−Ｄの合成
【０３９１】
【化７９】
2018519292.tif 000093
【０３９２】
工程１：メチル３−（（（６−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）安息香酸塩（Ｄ−２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＤ−１（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、メチル３−（アミノメチル）ベンゾアートハイドロクロライド（３３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７３８ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。追加の６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＣ−１（１３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物は、減圧下で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で再抽出した。結合した有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗の残留物を精製して（シリカゲルによって；ヘキサン中０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出；その後、Ｅｔ２ＯとＥｔＯＡｃの混合物を用いて研和）、淡黄色固形物（２７０ｍｇ、７０％）として化合物Ｄ−２を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６９．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９３】
工程２：メチル３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゾアートアセテート（Ｄ−３）
化合物Ａ−３について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程２を参照）、表題化合物（Ｄ−３）をニトリルＤ−２から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９４】
工程３：メチル３−（（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）安息香酸塩（Ｄ−４）
化合物Ａ−４について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ工程３を参照）、表題化合物（Ｄ−４）をアミンＤ−３から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９５】
工程４：３−（（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ  Ｄ）
化合物Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ工程４を参照）、表題化合物（ＩｎｔＤ）をエステルＤ−４から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３５９．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９６】
Ｉｎｔ−Ｅの合成
【０３９７】
【化８０】
2018519292.tif 000094
【０３９８】
工程１：メチル３−（（（６−シアノピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸塩（Ｅ−２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルＥ−１（１００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、３−メチルアミノメチル安息香酸メチルエステルハイドロクロライド（１５５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で再抽出した。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗の残留物を精製して（シリカゲルによって；ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物（１４３ｍｇ、７１％）として化合物Ｅ−２を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２８３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９９】
工程２：メチル３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸塩（Ｅ−３）
ニトリルＥ−２（１３９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を８時間室温でＨ２ガス下（１大気圧）下で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトを１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。結合した濾液を減圧下で濃縮することで、油（１２８ｍｇ、９１％）として化合物Ｅ−３を得た。
【０４００】
工程３：メチル３−（（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸塩（Ｅ−４）
ＤＣＭの代わりにＴＨＦを使用して、化合物Ａ−４について記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程３を参照）、表題化合物（Ｅ−４）（７６ｍｇ、４４％）をアミンＥ−３から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３３１．０（Ｍ＋＋１）．
【０４０１】
工程４：３−（（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｅ）
化合物Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を使用して（Ｉｎｔ−Ａ  工程４を参照）、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｅ）（６３ｍｇ、８６％）をエステルＥ−４から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７３．０（Ｍ＋＋１）．
【０４０２】
Ｉｎｔ−Ｆの合成
【０４０３】
【化８１】
2018519292.tif 000095
【０４０４】
ラセミ体−３−（１−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）安息香酸（Ｉｎｔ−Ｆ）
工程１においてラセミ体−メチル３−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸塩（ＵＳ２０１３／２１０７９５  Ａ１に記載されるように調製された）を用いて、Ｉｎｔ−Ｂについて記載された手順を使用して、表題化合物（Ｉｎｔ−Ｆ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４０５】
実施例１：（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−１）
【０４０６】
【化８２】
2018519292.tif 000096
【０４０７】
工程１：６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル１（５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（４４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、その後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物として化合物２（７７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２１６．０（Ｍ＋＋１）．
【０４０８】
工程２：（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−１）
化合物２（７７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合物を、４．５時間室温でＨ２ガス下（１大気圧）で撹拌した。その混合物を、セライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ、５μＭ  ５０×１００ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分以上溶出）、オフホワイト固形物（６１ｍｇ、４９％）として化合物１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１５−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２２０．０（Ｍ＋＋１）．
【０４０９】
実施例２：（６−（３−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンハイドロクロライド（化合物１−２）
【０４１０】
【化８３】
2018519292.tif 000097
【０４１１】
工程１で溶媒和物として３−フェノキシフェノールとＤＭＦを使用して、実施例１の手順を用いて、表題化合物（１−２）の遊離塩基形態を調製した。遊離塩基はエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換された。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２９４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４１２】
実施例３：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−３）
【０４１３】
【化８４】
2018519292.tif 000098
【０４１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（３−（フェニルカルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバマート（１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間室温で撹拌した。アニリン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５６ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗の残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油（６４ｍｇ、１００％）として化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４３．０（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４１５】
工程２：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−３）
室温のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のアミド１（６４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として表題化合物１−１（４１ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２１．０（Ｍ＋＋１）．
【０４１６】
実施例４：４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸ハイドロクロライド（化合物１−４）
【０４１７】
【化８５】
2018519292.tif 000099
【０４１８】
工程１：メチル４−（３−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸塩（１）
メチル４−アミノ安息香酸塩を使用して、実施例３、工程１の手順を用いて、表題化合物（１）（６５ｍｇ、５１％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７９．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）．
【０４１９】
工程２：４−（３−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸（２）
化合物１（６５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水溶性の２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．８１ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。追加の水溶性の２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．８１ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で稀釈した。濃縮された水溶性のクエン酸を用いて、混合物をｐＨ３−４になるまで酸性化した。得られた固形物を濾過により集め、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ、５μＭ  ５０×１００ｍｍカラム；０．１％のＴＦＡを含む１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分以上溶出）により固形物を精製することで、白色固形物として化合物２（２０ｍｇ、３２％）を得たＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３６５．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）．
【０４２０】
工程３：４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）安息香酸ハイドロクロライド（化合物１−４）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の化合物２（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と室温の１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）の撹拌された混合物に、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物１−４（１５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８８−７．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３６５．０（Ｍ＋＋１）．
【０４２１】
実施例５：４−（（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸ハイドロクロライド（化合物１−５）
【０４２２】
【化８６】
2018519292.tif 000100
【０４２３】
工程１においてメチル４−（アミノメチル）ベンゾアートハイドロクロライドを使用して、実施例４の手順を用いて、表題化合物（１−５）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８７−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４２４】
実施例６：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６）
【０４２５】
【化８７】
2018519292.tif 000101
【０４２６】
工程１において１  ベンゾチオフェン−２−イルメタンアミンを使用して、実施例３の手順を用いて、表題化合物（１−６）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３９１．０（Ｍ＋＋１）．
【０４２７】
実施例７：３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）プロパン酸ハイドロクロライド（化合物１−７）
【０４２８】
【化８８】
2018519292.tif 000102
【０４２９】
工程１において溶媒和物としてエチル３−アミノプロパノアートハイドロクロライドと５：１のＤＣＭ：ＤＭＦの混合物を使用して、実施例４の手順を用いて、表題化合物（１−７）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３１７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４３０】
実施例８：４−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ブタン酸ハイドロクロライド（化合物１−８）
【０４３１】
【化８９】
2018519292.tif 000103
【０４３２】
工程１において溶媒としてエチル４−アミノブタノアートハイドロクロライドと５：１のＤＣＭ：ＤＭＦの混合物を使用して、実施例４の手順を用いて、表題化合物（１−８）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３３１．０（Ｍ＋＋１）．
実施例９：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−９）
【０４３３】
【化９０】
2018519292.tif 000104
【０４３４】
工程１において、溶媒和物としてエタノールアミンとＤＭＦを使用して、実施例３の手順を用いて、表題化合物（１−９）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３５】
実施例１０：（Ｓ）−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−１０）
【０４３６】
【化９１】
2018519292.tif 000105
【０４３７】
工程１において、溶媒和物として（Ｓ）−ピロリジン−３−オールとＤＭＦを使用して、実施例３の手順を用いて、表題化合物（１−１０）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３−８．５５  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．９６  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３８】
実施例１１：ラセミ体−トランス−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノンハイドロクロライド（化合物１−１１）
【０４３９】
【化９２】
2018519292.tif 000106
【０４４０】
工程１において、溶媒和物としてラセミ体−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジンハイドロクロライドとＤＭＦを使用して、実施例３の手順を用いて、表題化合物（１−１１）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．４５−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．９８  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）．
【０４４１】
実施例１２：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−１２）
【０４４２】
【化９３】
2018519292.tif 000107
【０４４３】
工程１において、溶媒和物として２−（メチルスルホニル）エタンアミンハイドロクロライドとＤＭＦを使用して、実施例３の手順を用いて、表題化合物（１−１２）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２−８．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４４４】
実施例１３：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−１３）
【０４４５】
【化９４】
2018519292.tif 000108
【０４４６】
工程１において溶媒和物として２−アミノエタンスルホンアミドハイドロクロライドとＤＭＦを使用して、実施例３の手順を用いて、表題化合物（１−１３）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４４７】
実施例１４：２−（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ハイドロクロライド（化合物１−１４）
【０４４８】
【化９５】
2018519292.tif 000109
【０４４９】
工程１：エチル２−（５−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（２）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中のエチル２−（５−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸１（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（工程６、実施例１５から）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で稀釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗の残留物をｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）を用いる研和によって精製することで、白色固形物として化合物２（４０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４２９．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５０】
工程２：２−（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ハイドロクロライド（化合物１−１４）
不活性雰囲気下で室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを化合物２（４０ｍｇ、０．０９）に加え、２時間撹拌した。減圧下で揮発性を取り除いた。粗の残留物をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）による研和と、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８  ５μＭ  １９×２５０ｍｍのカラム；０．０５％ＴＦＡを含む５−９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで３５分間にわたって溶出）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−１４（１５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２９．１（Ｍ＋＋１）．
【０４５１】
実施例１５：（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  ハイドロクロライド（化合物１−１５）
【０４５２】
【化９６】
2018519292.tif 000110
【０４５３】
工程１：５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２）
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下の室温の臭化ベンジル（１．４６ｍＬ，１２．２７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度まで加熱して、４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、その後、水（８０ｍＬ）で稀釈し、１０分間勢い良く撹拌した。得られた固形物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥させることで、オフホワイト固形物として化合物２（２．５ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２５４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５４】
工程２：エチル２−（５−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（３）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物２（２．５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気で室温のＮａＨ（鉱油中６０％、５９２ｍｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。エチル２−ブロモアセテート（２．４７ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を室温で液滴で加え、１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（２．０ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４０．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５５】
工程３：エチル２−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（４）
室温のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜０．８ｇ）を加えた。反応混合物を１２時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、セライトをメタノール（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗の残留物をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）による研和により精製して、オフホワイト固形物として化合物４（１．４ｇ、９５％）を得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２５０．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５７】
工程４：エチル２−（５−（（６−シアノピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（５）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中の化合物４の撹拌溶液（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、１０分間勢いよく撹拌した。得られた固形物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶かした。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗の残留物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）による研和により精製することで、オフホワイト固形物として化合物５（１８７ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４５８】
工程５：エチル２−（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（６）
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物５（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で室温においてＰｔＯ２（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、セライトベッドをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、黒い粘性の液体として化合物６（１７０ｍｇ、粗製物）を得た。この粗材料をそれ以上精製することなく次の工程に取り出した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３５７．１（Ｍ＋＋１）．
【０４５９】
工程６：エチル２−（５−（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（７）
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６（１７０ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ））とジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（０．１６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出）、黄色の粘着性の液体として化合物７（５０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６０】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバマート（８）
室温のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を少量加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で稀釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出）、黄色の粘着性の液体として化合物８（２５ｍｇ、２５％）を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４６２】
工程８：（５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  ハイドロクロライド（化合物１−１５）
不活性雰囲気で室温の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ８を化合物８（２５ｍｇ、０．０６）に加え、混合物を２時間撹拌した。その後、揮発性を減圧下で取り除いた。粗の残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）による研和により、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８  ５μＭ  １９×２５０ｍｍのカラム；０．０５％ＴＦＡを含む５−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで３５分間以上溶出）により精製することで、薄茶色の液体として化合物１−１５（４．５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３１４．９（Ｍ＋＋１）．
【０４６３】
実施例１６：５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  アセテート（化合物１−１６）
【０４６４】
【化９７】
2018519292.tif 000111
【０４６５】
工程１：５−（ベンジルオキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２）
実施例１５、工程２の手順を用いて、および４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンとＤＭＦを用いて、化合物１から表題化合物（２）（４１７ｍｇ、８４％）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７５．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６６】
工程２：５−ヒドロキシ−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３）
実施例１５、工程３の手順を用いて、化合物２から表題化合物（３）（３０３ｍｇ、９６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２８５．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６７】
工程３：６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（５４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間５５°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを溶出）、オフホワイト固形物として化合物４（１３５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３８８．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６８】
工程４：５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  アセテート（化合物１−１６）
室温のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）の中の化合物４（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素下（１大気圧）で室温において４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗の残留物をＥｔＯＡｃによる研和によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−１６（４３ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３９２．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６９】
実施例１７：（６−（（１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−１７）
【０４７０】
【化９８】
2018519292.tif 000112
【０４７１】
工程１：６−（（１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（２）
６−ヒドロキシインドール１（１５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、２０時間室温で撹拌した。さらに６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを溶出）、黄色の固形物として化合物２（１９０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２３７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７２】
工程２：（６−（（１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−１７）
室温のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素下（１大気圧）で室温において１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍカラム；０．１％のＴＦＡを含む、１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分以上溶出）によって、その後、シリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを溶出）によって精製することで、固形物として化合物１−１７（３ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２４１．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７３】
実施例１８：（６−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−１８）
【０４７４】
【化９９】
2018519292.tif 000113
【０４７５】
工程１：６−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（２）
５−ヒドロキシインドール１（９５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）の撹拌混合物を、１６時間５０°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、その後、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とに分けた。有機質層を分離させ、水溶性の層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で再抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いる研和により）、黄褐色の固形物として化合物２（９５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２３７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７６】
工程２：（６−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−１８）
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の中の化合物２（９５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素下（１大気圧）で室温において３時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；０．１％ＴＦＡを含む、１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分以上溶出）によって精製することで、固形物として化合物１−１８（１４ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２４１．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７７】
実施例１９：（６−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンハイドロクロライド（化合物１−１９）
【０４７８】
【化１００】
2018519292.tif 000114
【０４７９】
工程１において４−ヒドロキシインドールを使用して、実施例１７の手順を用いて、表題化合物（１−１９）を調製した。表題化合物の遊離塩基形態をシリカゲルにより精製し（ＤＣＭ中１−２０％ＭｅＯＨで溶出）、その後、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２４１．０（Ｍ＋＋１）．
【０４８０】
実施例２０：（６−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンアセテート（化合物１−２０）
【０４８１】
【化１０１】
2018519292.tif 000115
【０４８２】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール（２）  
室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（１７５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のヨードメタン（１７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを溶出）、琥珀油として化合物２（１８５ｍｇ、９７％）を得た。
【０４８３】
工程２：１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（３）
実施例２３、工程２の手順を用いて、化合物２から表題化合物（３）（１１６ｍｇ、９９％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．３５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４８４】
工程３：６−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（４）
化合物３（５８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌された混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間５０°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、その後、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃを溶出）、琥珀油として化合物４（７０ｍｇ、７４％）を得た。
【０４８５】
工程４：（６−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンアセテート（化合物１−２０）
室温のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）の中の化合物４（７０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素下（１大気圧）で室温において１６時間撹拌した。反応混合物はセライトのパッドによってろ過し、濾液を減圧下で濃縮することで、固形物として化合物１−２０（２６ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−１．３９  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４８６】
実施例２１：メチル２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートアセテート（化合物１−２１）
【０４８７】
【化１０２】
2018519292.tif 000116
【０４８８】
工程１において２−ブロモ酢酸を使用して、実施例２０の手順を用いて、表題化合物（１−２１）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３１３．０（Ｍ＋＋１）．
【０４８９】
実施例２２：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸トリフルオロアセテート（化合物１−２２）
【０４９０】
【化１０３】
2018519292.tif 000117
【０４９１】
（実施例２１からの）化合物１−２１（１４０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）および４Ｍの水溶性のＬｉＯＨ溶液（１．４ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ））の混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で稀釈し、濃縮した水溶性のクエン酸溶液を用いて、ｐＨ６−７になるまで酸性化した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；０．１％ＴＦＡを含む、１０−９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで２２分以上溶出）によって精製することで、黄褐色の固形物として化合物１−２２（７２ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２９９．０（Ｍ＋＋１）．
【０４９２】
実施例２３：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（化合物１−２３）
【０４９３】
【化１０４】
2018519292.tif 000118
【０４９４】
工程１：２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（２）
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（２７７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（触媒量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物は水（３０ｍＬ）で稀釈し、よく撹拌し、ろ過した。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（１５０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４９．０（Ｍ＋＋１）．
【０４９５】
工程２：２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（３）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中の化合物２（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２時間室温においてＨ２大気下（バルーン）で真空状態にして撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによってろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として化合物３（８０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２５８．９（Ｍ＋＋１）．
【０４９６】
工程３：６−（（１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（４）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中の化合物３（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間１５０°ＣでＢｉｏｔａｇｅマイクロ波シンセサイザ中で加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶出）、オフホワイト固形物として化合物４（６０ｍｇ、３３％）を得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３６２．０（Ｍ＋＋１）．
【０４９８】
工程４：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（化合物１−２３）
０°ＣのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は２時間０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水（３滴）で稀釈し、ろ過した。濾液を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗の残留物を、ＥｔＯＡｃ（２××３ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）、その後、ｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）を用いる研和によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８  ５μＭ  １９×２５０ｍｍのカラム；０．０５％のＴＦＡを含む、５−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで３５分以上溶出）を精製することで、薄茶色の粘質の固形物として化合物１−２３（４ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３６５．９（Ｍ＋＋１）．
【０４９９】
実施例２４：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−２４）
【０５００】
【化１０５】
2018519292.tif 000119
【０５０１】
工程１：２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２）
室温のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１．８８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５８ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）、およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（２．３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．５，  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７１．１（Ｍ＋＋１）．
【０５０２】
工程２：２−（４−ヒドロキシ１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３）
室温のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の化合物２（２．３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜１．５ｇ）を加えた。反応混合物を１２時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによってろ過し、セライトベッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗の残留物をＥｔ２Ｏ（２ラ１０ｍＬ）による研和によって精製することで、浅黄色固形物として化合物３（１．０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２８０．９（Ｍ＋＋１）．
【０５０３】
工程３：２−（４−（（６−シアノピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４）
室温のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中の化合物３（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（５５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９８６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で稀釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、薄茶色の固形物として化合物４（１ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３８４．０（Ｍ＋＋１）．
【０５０４】
工程４：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−２４）
室温のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間室温において水素下（１大気圧）で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによってろ過し、セライトをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出）、オフホワイト固形物として化合物１−２４（５８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３８７．９（Ｍ＋＋１）．
【０５０５】
実施例２５：（６−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２５）
【０５０６】
【化１０６】
2018519292.tif 000120
【０５０７】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール（３）
０°ＣのＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン２（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として化合物３（４４０ｍｇ）を得た。この粗材料をそれ以上精製することなく次の工程に取り入れた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２９．９（Ｍ＋＋１）．
【０５０８】
工程２：１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−オール（４）
室温のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の化合物３（４４０ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物はセライトのパッドによってろ過し、セライトベッドを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の４５％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の粘着性の液体として化合物４（２６０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２３９．９（Ｍ＋＋１）．
【０５０９】
工程３：６−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（５）
０°ＣのＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４（２６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（３０３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（７０６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の４５％ＥｔＯＡｃで溶出）、浅黄色の粘着性の固形物として化合物５（３５０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４２．９（Ｍ＋＋１）．
【０５１０】
工程４：（６−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−２５）
０°ＣのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１１１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を少量加えた。混合物を１０分間０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、セライトのパッドによってろ過した。セライトを１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下（４０°Ｃ以下に維持された温度）で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ＤＣＭ中の２−３％ＭｅＯＨで溶出）、薄いピンク色の固形物として化合物１−２５（８ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４７．３（Ｍ＋＋１）．
【０５１１】
実施例２６：（６−（（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンハイドロクロライド（化合物１−２６）
【０５１２】
【化１０７】
2018519292.tif 000121
【０５１３】
工程１の４−ヒドロキシインドール、工程２の臭化ベンジル、およびに工程４における溶媒和物としてＴＨＦを使用して、実施例３０の手順を用いて、表題化合物（１−２６）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５１４】
実施例２７：メチル３−（（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸塩（化合物１−２７）
【０５１５】
【化１０８】
2018519292.tif 000122
【０５１６】
工程１におけるメチル３−（ブロモメチル）安息香酸塩を使用して、実施例２０の手順を用いて、表題化合物（１−２７）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３８９．０（Ｍ＋＋１）．
【０５１７】
実施例２８：３−（（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロアセテート（化合物１−２８）
【０５１８】
【化１０９】
2018519292.tif 000123
【０５１９】
実施例２２の手順を用いて、化合物１−２７（実施例２７からの）から表題化合物（１−２８）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７５．０（Ｍ＋＋１）．
【０５２０】
実施例２９：（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンアセテート（化合物１−２９）
【０５２１】
【化１１０】
2018519292.tif 000124
【０５２２】
工程１：５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（２）
５−ヒドロキシインドール１（７５０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．０５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離させ、水溶性の層を追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。結合した有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、淡黄色固形物として化合物２（１．１２ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２２４．０（Ｍ＋＋１）．
【０５２３】
工程２：５−（ベンジルオキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（３）
０°ＣのＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散液９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。混合物を０°Ｃまで冷まし、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（３１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温めさせ、さらに１６時間撹拌した。その混合物は水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分けた。有機質層を分離させ、水溶性の層を追加のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。結合した有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油として化合物３（５８０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４５．０（Ｍ＋＋１）．
【０５２４】
工程３：１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（４）
室温のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３（５８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１６時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。さらに１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加え、混合物をさらに１６時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、セライトをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、さらなる精製を必要としない黄褐色の固形物として化合物４（３３３ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２５５．０（Ｍ＋＋１）．
【０５２５】
工程４：６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（５）化合物４（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（５４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌された混合物に、２．５時間５５°Ｃで加熱した。
【０５２６】
反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、琥珀油として化合物５（１４０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３５８．０（Ｍ＋＋１）．
【０５２７】
工程５：（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンアセテート（化合物１−２９）
室温のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の化合物５（４９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１８時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（ＥｔＯＡｃを用いる研和によって）固形物として化合物１−２９（２０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３６２．０（Ｍ＋＋１）．
【０５２８】
実施例３０：（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−３０）
【０５２９】
【化１１１】
2018519292.tif 000125
【０５３０】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール（２）
実施例２９、工程１の手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチルインドール１から表題化合物（２）（９４１ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２３８．０（Ｍ＋＋１）．
【０５３１】
工程２：４−（ベンジルオキシ）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（３）
実施例２９、工程２の手順を用いて、化合物２から表題化合物（３）（４４４ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３５９．０（Ｍ＋＋１）．
【０５３２】
工程３：１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（４）
室温のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨＯＡｃ（１ｍＬ）の中化合物３（４４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を６時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。さらに１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加え、混合物をさらに７２時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを介してろ過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、黄色の固形物として化合物４（１６１ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９−６．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２６−６．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６９．０（Ｍ＋＋１）．
【０５３３】
工程４：６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（５）
化合物４（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（３４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を５時間室温で撹拌した。さらにＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間撹拌した。
【０５３４】
反応混合物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、水溶性の２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分けた。有機質層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製して（シリカゲル；ヘキサン中の０−３５％ＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物として化合物５（６９ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７２．０（Ｍ＋＋１）．
【０５３５】
工程５：（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−３０）
室温のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物５（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を５時間水素下（１大気圧）で室温において撹拌した。反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；０．１％のＴＦＡを含む、５−９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分以上溶出）によって精製することで、白色固形物として化合物１−３０（４５ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７６．０（Ｍ＋＋１）．
【０５３６】
実施例３１：（６−（（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１−３１）
【０５３７】
【化１１２】
2018519292.tif 000126
【０５３８】
工程１において４−ヒドロキシ−３−メチルインドールを使用する、実施例３０の手順を使用して、表題化合物（１−３１）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７６．０（Ｍ＋＋１）。
【０５３９】
実施例３２：（６−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３２）
【０５４０】
【化１１３】
2018519292.tif 000127
【０５４１】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（２）
ＲＴでトルエン（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４７８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、窒素下で脱気し、その後密封し、１５０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、薄茶色の粘着性固形物として化合物２（２４０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３０３．９（Ｍ＋＋１）。
【０５４２】
工程２：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（３）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の化合物２（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜７５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中１２％のＥｔＯＡｃで溶出）、薄茶色固形物として化合物３（１６８ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２１３．９（Ｍ＋＋１）。
【０５４３】
工程３：６−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（４）
ＲＴでＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物３（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８  ５μＭ  １９×２５０ｍｍのカラム；３５分にわたり、０．０５％  ＴＦＡを含有する５−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製し、茶色の粘着性固形物として化合物４（２４ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５４４】
工程４：（６−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−３２）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の中の化合物４（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８  ５μＭ  １９×２５０ｍｍのカラム；３５分にわたり、０．０５％  ＴＦＡを含有する５−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製し、無色の固形物として化合物１−３２（８ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３２１．０（Ｍ＋＋１）。
【０５４５】
実施例３３：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドトリフルオロアセテート（化合物１−３３）
【０５４６】
【化１１４】
2018519292.tif 000128
【０５４７】
工程１においてＩｎｔ−ＢとＮ，Ｎ−ジメチルアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３３）を調製した。得られた表題化合物のハイドロクロライドを、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２８７．０（Ｍ＋＋１）。
【０５４８】
実施例３４：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（化合物１−３４）
【０５４９】
【化１１５】
2018519292.tif 000129
【０５５０】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３４）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３３１．０（Ｍ＋＋１）。
【０５５１】
実施例３５：ラセミ体−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノントリフルオロアセテート（化合物１−３５）
【０５５２】
【化１１６】
2018519292.tif 000130
【０５５３】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及びラセミ体−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−オールを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３５）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４１１．０（Ｍ＋＋１）。
【０５５４】
実施例３６：ラセミ体−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（化合物１−３６）
【０５５５】
【化１１７】
2018519292.tif 000131
【０５５６】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及びラセミ体−５−（アミノメチル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３６）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５５７】
実施例３７：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（化合物１−３７）
【０５５８】
【化１１８】
2018519292.tif 000132
【０５５９】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと２−（メチルスルホニル）エタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３７）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
【０５６０】
実施例３８：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（化合物１−３８）
【０５６１】
【化１１９】
2018519292.tif 000133
【０５６２】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及び３−（２−アミノエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３８）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５６３】
実施例３９：Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（化合物１−３９）
【０５６４】
【化１２０】
2018519292.tif 000134
【０５６５】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及び２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−３９）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、トリフルオロアセテート塩を産出するために分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５６６】
実施例４０：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−４０）
【０５６７】
【化１２１】
2018519292.tif 000135
【０５６８】
工程１において溶媒としてＩｎｔ−Ｂ及びＤＭＦを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−４０）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５６９】
実施例４１：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−ベンジルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−４１）
【０５７０】
【化１２２】
2018519292.tif 000136
【０５７１】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及びベンジルアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−４１）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３４９．０（Ｍ＋＋１）。
【０５７２】
実施例４２：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−４２）
【０５７３】
【化１２３】
2018519292.tif 000137
【０５７４】
工程１においてＩｎｔ−Ｃを使用し、且つ工程２において１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−４２）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２８−１０．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３２０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５７５】
実施例４３：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−４３）
【０５７６】
【化１２４】
2018519292.tif 000138
【０５７７】
工程１においてＩｎｔ−Ｄを使用し、且つ工程２において１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−４３）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ８．６０−８．７５  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．７５−７．９４  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３３４．０（Ｍ＋＋１）。
【０５７８】
実施例４４：４−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）安息香酸ハイドロクロライド（化合物１−４４）
【０５７９】
【化１２５】
2018519292.tif 000139
【０５８０】
工程１：メチル４−（３−（（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）安息香酸塩（１）
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中のＩｎｔ−Ｄ（８０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５分間撹拌した。メチル４−アミノ安息香酸塩（５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分割した。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ、５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり０．１％のＴＦＡを含有する１０−９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）を介して精製して、黄色固形物として化合物１（６４ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４９２．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８１】
工程２：４−（３−（（（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）安息香酸（２）
表題化合物（２）（５０ｍｇ、８１％）を、実施例４の工程２の手順を使用して化合物１から調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４７８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８２】
工程３：４−（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）安息香酸ハイドロクロライド（化合物１−４４）
表題化合物（１−４４）（２７ｍｇ、７７％）を、実施例４の工程３の手順を使用して化合物２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８６−７．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４７−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８３】
実施例４５：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−４５）
【０５８４】
【化１２６】
2018519292.tif 000140
【０５８５】
工程１においてＩｎｔ−Ｅを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−４５）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３４８．０（Ｍ＋＋１）。
【０５８６】
実施例４６：Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−４６）
【０５８７】
【化１２７】
2018519292.tif 000141
【０５８８】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及び２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタンアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−４６）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６１−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５８９】
実施例４７：５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オンハイドロクロライド（化合物１−４７）
【０５９０】
【化１２８】
2018519292.tif 000142
【０５９１】
工程１：５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２）
０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）（実施例１５、工程１から）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散液１１９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（５５４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイトの固形物として化合物２（３００ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５９２】
工程２：５−ヒドロキシ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の中の化合物２（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気、ＲＴで１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物をｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）による粉砕を介して精製し、オフホワイト固形物として化合物３（１６０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２６９．８（Ｍ＋＋１）。
【０５９３】
工程３：６−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（４）
ＲＴでＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中の化合物３（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）による粉砕を介して精製し、薄茶色固形物として化合物４（８０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７２．９（Ｍ＋＋１）。
【０５９４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）
０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中の化合物４（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．０６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイトの固形物として化合物５（４０ｍｇ、４５％）を得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４９９．０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０５９６】
工程５：５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンハイドロクロライド（化合物１−４７）
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物５（３０ｍｇ、０．０６）の撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を徐々にＲＴに暖め、２時間撹拌した。その後、溶媒をデカントし、真空下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）、次いでジエチルエーテル（２×１ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、薄茶色固形物として化合物１−４７（５ｍｇ、１９％）を得た。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７７．０（Ｍ＋＋１）。
【０５９８】
実施例４８：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１−４８）
【０５９９】
【化１２９】
2018519292.tif 000143
【０６００】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−インドール（３）
ＲＴでＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン２（２．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（５７６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃで溶出）、浅黄色の粘着性の液体として化合物３（９００ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０  （ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８２．１（Ｍ＋＋１）。
【０６０１】
工程２：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−４−オール（４）
ＲＴでＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物３（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜４００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドを１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃで溶出）、浅黄色のシロップとして化合物４（５５０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１９  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２９１．９（Ｍ＋＋１）。
【０６０２】
工程３：６−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（５）
０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物４（５５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（５２９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中３−５％のＥｔＯＡｃで溶出）、浅黄色の油として化合物５（６００ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２１  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９５．１（Ｍ＋＋１）。
【０６０３】
工程４：６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（６）
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ  溶液２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出）、浅黄色固形物として化合物６（４００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２８０．９（Ｍ＋＋１）。
【０６０４】
工程５：２−（４−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１−４８）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（〜７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドを１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ピンク色の半固形物として化合物１−４８（２０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２８４．９（Ｍ＋＋１）。
【０６０５】
実施例４９：（６−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−４９）
【０６０６】
【化１３０】
2018519292.tif 000144
【０６０７】
工程１：４−（ベンジルオキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール（２）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール１（５５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（８４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４５３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロウェーブシンセサイザーに配して、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中２−４％のＥｔＯＡｃで溶出）、浅黄色の粘液として化合物２（２００ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０−５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２７９．９（Ｍ＋＋１）。
【０６０８】
工程２：１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（３）
ＲＴでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％の湿気、〜２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、薄茶色の反固形物として化合物３（７０ｍｇ、５７％）を得て、これ以上の精製は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１−５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：１８９．８（Ｍ＋＋１）。
【０６０９】
工程３：６−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（４）
ＲＴでＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）の化合物３（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）による粉砕を介して精製し、薄茶色固形物として化合物４（５５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２９３．０（Ｍ＋＋１）。
【０６１０】
工程４：（６−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（化合物１−４９）
表題化合物（１−４９）（１５ｍｇ、３０％）を、実施例４８の工程５の手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２９７．０（Ｍ＋＋１）。
【０６１１】
実施例５０：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（６−クロロインドリン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−５０）
【０６１２】
【化１３１】
2018519292.tif 000145
【０６１３】
工程１において６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５０）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６１４】
実施例５１：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−５１）
【０６１５】
【化１３２】
2018519292.tif 000146
【０６１６】
工程１において２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５１）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６１７】
実施例５２：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−５２）
【０６１８】
【化１３３】
2018519292.tif 000147
【０６１９】
工程１において２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンジヒドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５１）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ９．２６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６２０】
実施例５３：Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−５３）
【０６２１】
【化１３４】
2018519292.tif 000148
【０６２２】
工程１において（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５３）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７４．０（Ｍ＋＋１）。
【０６２３】
実施例５４：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−５４）
【０６２４】
【化１３５】
2018519292.tif 000149
【０６２５】
工程１において３−ピリジルメチルアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５４）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６２６】
実施例５５：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−５５）
【０６２７】
【化１３６】
2018519292.tif 000150
【０６２８】
工程１において（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５５）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６２９】
実施例５６：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−５６）
【０６３０】
【化１３７】
2018519292.tif 000151
【０６３１】
工程１においてベンジルアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５６）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６３２】
実施例５７：（Ｒ）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−５７）
【０６３３】
【化１３８】
2018519292.tif 000152
【０６３４】
工程１において（Ｒ）−（−）−２−フェニルグりシノールを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５７）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６３５】
実施例５８：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−５８）
【０６３６】
【化１３９】
2018519292.tif 000153
【０６３７】
工程１において１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５８）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．８０  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０６３８】
実施例５９：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−５９）
【０６３９】
【化１４０】
2018519292.tif 000154
【０６４０】
工程１において４，４−ジメチルピペリジンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−５９）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３４１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６４１】
実施例６０：（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンハイドロクロライド（化合物１−６０）
【０６４２】
【化１４１】
2018519292.tif 000155
【０６４３】
工程１において４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾールを使用する、実施例１７の手順を使用して、表題化合物（１−６０）を調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、シリカゲル（ＤＣＭ中１−２０％のＭｅＯＨで溶出）を介して精製し、次いでエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを使用して塩酸塩へと変換させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６４４】
実施例６１：（１−（６−アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノールハイドロクロライド（化合物１−６１）
【０６４５】
【化１４２】
2018519292.tif 000156
【０６４６】
工程１：６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（２）
４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール１（２３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液をＲＴで、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散液５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物をＲＴで２５分間撹拌した。混合物を水性ＨＣｌ、ブライン、及びＥｔＯＡｃとに分割した。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、黄色固形物として化合物２（１６２ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２５２．０（Ｍ＋＋１）。
【０６４７】
工程２：（１−（６−アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノールハイドロクロライド（化合物１−６１）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）の中の化合物２（１４１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭとＴＥＡの１：１の混合物（１．５ｍＬ）に再溶解させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物にＤＣＭを加え、観察された固形沈殿物を濾過により集めて、遊離塩基（３７ｍｇ）として表題化合物を得た。固形物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）とエーテル２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、固形物として化合物１−６１（４３ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０−８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６４８】
実施例６２：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６２）
【０６４９】
【化１４３】
2018519292.tif 000157
【０６５０】
工程１において［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６２）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４２９．０（Ｍ＋＋１）。
【０６５１】
実施例６３：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６３）
【０６５２】
【化１４４】
2018519292.tif 000158
【０６５３】
工程１において（２−キノリル）メチルアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６３）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８６．０（Ｍ＋＋１）。
【０６５４】
実施例６４：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６４）
【０６５５】
【化１４５】
2018519292.tif 000159
【０６５６】
工程１において［（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］アミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６４）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４２５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６５７】
実施例６５：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６５）
【０６５８】
【化１４６】
2018519292.tif 000160
【０６５９】
工程１において１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６５）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９２．０（Ｍ＋＋１）。
【０６６０】
実施例６６：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６６）
【０６６１】
【化１４７】
2018519292.tif 000161
【０６６２】
工程１において（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６６）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８８．０（Ｍ＋＋１）。
【０６６３】
実施例６７：Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６７）
【０６６４】
【化１４８】
2018519292.tif 000162
【０６６５】
工程１において（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６７）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６６６】
実施例６８：３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−６８）
【０６６７】
【化１４９】
2018519292.tif 000163
【０６６８】
工程１において（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−６８）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７６．０（Ｍ＋＋１）。
【０６６９】
実施例６９：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−６９）
【０６７０】
【化１５０】
2018519292.tif 000164
【０６７１】
工程１において５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して表題化合物（１−６９）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６２．０（Ｍ＋＋１）。
【０６７２】
実施例７０：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−７０）
【０６７３】
【化１５１】
2018519292.tif 000165
【０６７４】
工程１において３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンジヒドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７０）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６７５】
実施例７１：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−７（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−７１）
【０６７６】
【化１５２】
2018519292.tif 000166
【０６７７】
工程１において６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７１）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０１．０（Ｍ＋＋１）。
【０６７８】
実施例７２：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンメタンスルホナート（化合物１−７２）
【０６７９】
【化１５３】
2018519292.tif 000167
【０６８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）
実施例３の工程１を使用して、Ｉｎｔ−Ａと１−フェニルピペラジンから表題化合物（１）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８１】
工程２：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（２）
ＲＴでＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のアミド１（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物をＲＴで４０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、塩酸塩として２を得た。塩を水とＤＣＭに分割した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し（ｐＨ９）、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油として化合物２（１０７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８２】
工程３：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンメタンスルホナート（化合物１−７２）
ＲＴでＤＣＭ（３ｍＬ）中の２（１０７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１８μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥによる粉砕を介して精製し、紅梅色の固形物として化合物１−７２（１１０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．８０  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８３】
実施例７３：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−７３）
【０６８４】
【化１５４】
2018519292.tif 000168
【０６８５】
工程１において１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）ピペラジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７３）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４５９．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８６】
実施例７４：（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−７４）
【０６８７】
【化１５５】
2018519292.tif 000169
【０６８８】
工程１において４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７４）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９７．０（Ｍ＋＋１）。
【０６８９】
実施例７５：（Ｓ）−メチル３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノエートハイドロクロライド（化合物１−７５）
【０６９０】
【化１５６】
2018519292.tif 000170
【０６９１】
工程１においてメチル（Ｓ）−３−アミノペンタ−４−イノエートハイドロクロライド（Ｊ．  Ａ．  Ｚａｂｌｏｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ３８，  ２３７８に記載される手順に従い調製）を使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７５）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６９２】
実施例７６：（Ｒ）−メチル３−（３−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）ペント−４−イノエートハイドロクロライド（化合物１−７６）
【０６９３】
【化１５７】
2018519292.tif 000171
【０６９４】
工程１においてメチル（Ｒ）−３−アミノペンタ−４−イノエートハイドロクロライド（Ｊ．  Ａ．  Ｚａｂｌｏｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ３８，  ２３７８に記載される手順に従い調製）を使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７６）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０６９５】
実施例７７：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−７７）
【０６９６】
【化１５８】
2018519292.tif 000172
【０６９７】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７７）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０３．０（Ｍ＋＋１）。
【０６９８】
実施例７８：（Ｒ）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−７８）
【０６９９】
【化１５９】
2018519292.tif 000173
【０７００】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７８）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０１】
実施例７９：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−７９）
【０７０２】
【化１６０】
2018519292.tif 000174
【０７０３】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと３−（アミノメチル）ピリジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−７９）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７３−８．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４０−８．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４−８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７０４】
実施例８０：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８０）
【０７０５】
【化１６１】
2018519292.tif 000175
【０７０６】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８０）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８４．０（Ｍ＋＋１）。
【０７０７】
実施例８１：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８１）
【０７０８】
【化１６２】
2018519292.tif 000176
【０７０９】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）アミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８１）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０５．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１０】
実施例８２：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８２）
【０７１１】
【化１６３】
2018519292.tif 000177
【０７１２】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及び（５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８２）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４２３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１３】
実施例８３：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８３）
【０７１４】
【化１６４】
2018519292.tif 000178
【０７１５】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと１，３−ベンズオキサゾール−２−イルメチルアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８３）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９０．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１６】
実施例８４：Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８４）
【０７１７】
【化１６５】
2018519292.tif 000179
【０７１８】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８４）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７１９】
実施例８５：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８５）
【０７２０】
【化１６６】
2018519292.tif 000180
【０７２１】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８５）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２２】
実施例８６：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８６）
【０７２３】
【化１６７】
2018519292.tif 000181
【０７２４】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８６）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２５】
実施例８７：Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−８７）
【０７２６】
【化１６８】
2018519292.tif 000182
【０７２７】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８７）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３８９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７２８】
実施例８８：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（化合物１−８８）
【０７２９】
【化１６９】
2018519292.tif 000183
【０７３０】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８８）を調製した。得られた表題化合物の塩酸塩を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分にわたり、０．１％  ＴＦＡを含有する０−１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）を介して精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７６．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３１】
実施例８９：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−８９）
【０７３２】
【化１７０】
2018519292.tif 000184
【０７３３】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンジヒドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−８９）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３７９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３４】
実施例９０：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−７（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−９０）
【０７３５】
【化１７１】
2018519292.tif 000185
【０７３６】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンジヒドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９０）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４１５．０（Ｍ＋＋１）。
【０７３７】
実施例９１：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−９１）
【０７３８】
【化１７２】
2018519292.tif 000186
【０７３９】
工程１においてＩｎｔ−Ｂ及び１−フェニルピペラジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９１）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０４．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４０】
実施例９２：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−９２）
【０７４１】
【化１７３】
2018519292.tif 000187
【０７４２】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９２）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４３】
実施例９３：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−９３）
【０７４４】
【化１７４】
2018519292.tif 000188
【０７４５】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９３）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４６】
実施例９４：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−９４）
【０７４７】
【化１７５】
2018519292.tif 000189
【０７４８】
工程１においてＩｎｔ−Ｂと４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９４）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４１１．０（Ｍ＋＋１）。
【０７４９】
実施例９５：ラセミ体−３−（１−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−９５）
【０７５０】
【化１７６】
2018519292.tif 000190
【０７５１】
工程１においてＩｎｔ−Ｆを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９５）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７５２】
実施例９６：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−９６）
【０７５３】
【化１７７】
2018519292.tif 000191
【０７５４】
工程１においてＩｎｔ−Ｄと３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９６）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５５】
実施例９７：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−９７）
【０７５６】
【化１７８】
2018519292.tif 000192
【０７５７】
工程１においてＩｎｔ−Ｄと（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）アミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９７）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０４．０（Ｍ＋＋１）。
【０７５８】
実施例９８：３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミドハイドロクロライド（化合物１−９８）
【０７５９】
【化１７９】
2018519292.tif 000193
【０７６０】
工程１においてＩｎｔ−Ｄと［（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］アミンハイドロクロライドを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−９８）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４３８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６１】
実施例９９：（１−（６−アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールトリフルオロ酢酸塩（化合物１−９９）
【０７６２】
【化１８０】
2018519292.tif 000194
【０７６３】
工程１：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（２）
ＲＴでＤＭＦ（３０ｍＬ）中のインドール−４−メタノール（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３３ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．１６ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３６時間撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分けた。有機質層を分離し、水層（ａｑ．）をＥｔＯＡｃで更に抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃで溶出）、油として化合物２（１．５７ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０７６４】
工程２：６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（３）
インドール２（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液を、ＲＴで３６時間撹拌し、次いで５０℃で３６時間加熱した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分けた。有機質層を分離し、水溶液（ａｑ．）をＥｔＯＡｃで更に抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃで溶出）、固形物として化合物３（８８ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６５】
工程３：（６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（４）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）の中のニトリル３（８５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物４（８５ｍｇ、１００％）を得て、更なる精製は行われなかった。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）
ＲＴで、アミン４（８５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭとに分けた。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−３８％のＥｔＯＡｃ）、油として化合物５（４４ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４６９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（６）
０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物５（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分けた。有機質層を分離し、水溶液（ａｑ．）を追加のＥｔＯＡｃで再抽出した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−８０％のＥｔＯＡｃ）、化合物６（２７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６８】
工程６：（１−（６−アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールトリフルオロ酢酸塩（化合物１−９９）
０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物６（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、反応が完了するまで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、油として表題化合物１−９９（５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２５５．０（Ｍ＋＋１）。
【０７６９】
実施例１００：（３−（（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−１００）
【０７７０】
【化１８１】
2018519292.tif 000195
【０７７１】
工程１においてＩｎｔ−Ｄ及び１−フェニルピペラジンを使用する、実施例３の手順を使用して、表題化合物（１−１００）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４０３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７７２】
実施例１０１：５−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩（化合物１−１０１）
【０７７３】
【化１８２】
2018519292.tif 000196
【０７７４】
工程１において５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−キノリンを使用する、実施例１７の手順を使用して、表題化合物（１−１０１）を調製した。表題化合物の遊離塩基形態を、シリカゲル（ＤＣＭ中０−２０％のＭｅＯＨで溶出）を介して精製し、次いでＤＣＭ中のメタンスルホン酸を使用してメタンスルホン酸塩へと変換させた。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２７１．０（Ｍ＋＋１）。
【０７７５】
実施例１０２：（Ｒ）−１−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物１−１０２）
【０７７６】
【化１８３】
2018519292.tif 000197
【０７７７】
工程１：（Ｒ）−メチル１−（６−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシラートヒドロクロライド１（３５６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水、ブライン、及びＥｔＯＡｃに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固形物として化合物２（４０２ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０５−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２３３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７７８】
工程２：（Ｒ）−メチル１−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（３）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）の中の化合物２（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の油として化合物３（４０５ｍｇ）を得て、更なる精製は行われなかった。
【０７７９】
工程３：（Ｒ）−メチル１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（４）
ＲＴでＤＣＭ（１３ｍＬ）中の化合物３（４０５ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．３８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６６４ｍｇ、５．１８）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水とブラインで希釈し、次いでＤＣＭで繰返し抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ、その後ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨで溶出）、黄色油として化合物４（１４５ｍｇ、２工程にわたり２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０５−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３３７．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８０】
工程４：（Ｒ）−１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（５）
ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の化合物４（１４２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性の２Ｍ  ＬｉＯＨ（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを取り除き、次いで水性の飽和クエン酸を用いてｐＨ３−４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水層を減圧下で濃縮した。残留物に、ＤＣＭ中でブラインと１０％  ＭｅＯＨを加えた。有機質層を減圧下で濃縮し、黄色の油として化合物５（２１９ｍｇ）を得て、更なる精製は行われなかった。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３２３．０  （Ｍ＋＋１）。
【０７８１】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（３−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（６）
ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の中の化合物５（１６６ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。アニリン（５６μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２６９μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分けた。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ、その後ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨで溶出）、無色の油として化合物６（２３ｍｇ、２工程にわたり１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３９８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８２】
工程６：（Ｒ）−１−（（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物１−１０２）
ＲＴでＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物６（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ（３４５μＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物１−１０２（１２ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．５９−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−４．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；２９８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８３】
実施例１０３：１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物１−１０３）
【０７８４】
【化１８４】
2018519292.tif 000198
【０７８５】
工程１：１−（６−シアノピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドハイドロクロライド１（２２１ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。）混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水、ブライン、及びＥｔＯＡｃに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固形物として化合物２（２７４ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３０８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８６】
工程２：１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（３）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）の中の化合物２（２７０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油として化合物３（３６６ｍｇ）を得て、更なる精製は行われなかった。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸塩（４）
ＲＴでＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物３（３６３ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６５９μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水とブラインで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで繰返し抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ、その後ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨで溶出）、白色固形物として化合物４（１１２ｍｇ、２工程にわたり３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：４１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８８】
工程４：１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物１−１０３）
ＲＴでＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の化合物４（１０９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ（２．６５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物１−１０３（９２ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−８．８０  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；３１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０７８９】
実施例１０４：（４−（６−アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−１０４）
【０７９０】
【化１８５】
2018519292.tif 000199
【０７９１】
工程１：６−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、１−ベンゾイルピペラジンハイドロクロライド１（２２１ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水、ブライン、及びＥｔＯＡｃに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色固形物として化合物２（２４３ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０−３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ６Ｈ），  ３．３０−３．５０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２９４．０（Ｍ＋＋１）。
【０７９２】
工程２：（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（３）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）の中の化合物２（７５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中で０−２０％のＭｅＯＨで溶出）、黄色の油として化合物３（２０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：２９８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７９３】
工程３：（４−（６−アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノンハイドロクロライド（化合物１−１０４）
ＲＴでＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ（６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物１−１０４（２０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．９０  （ｂｒ  ｍ，  ８Ｈ）；２９８．０（Ｍ＋＋１）。
【０７９４】
実施例１０５：４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド酢酸塩（化合物１−１０５）
【０７９５】
【化１８６】
2018519292.tif 000200
【０７９６】
工程１：４−（６−シアノピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（２）
６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドハイドロクロライド１（２２８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水、ブライン、及びＥｔＯＡｃに分けた。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色固形物として化合物２（２５３ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８０  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３０９．０（Ｍ＋＋１）。
【０７９７】
工程２：４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド酢酸塩（化合物１−１０５）
ＲＴでＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）の中の化合物２（７５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（１気圧）の下、ＲＴで４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＥｔ２Ｏとの混合物による粉砕を介して精製し、オフホワイト固形物として化合物１−１０５（４５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３１３．０（Ｍ＋＋１）。
【０７９８】
実施例１０６：１−（４−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノン酢酸塩（化合物１−１０６）
【０７９９】
【化１８７】
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【０８００】
工程１において２−フェニル−１−（ピペラジン−１−イル）エタノンハイドロクロライドを使用する、実施例１０５の手順を使用して、表題化合物（１−１０６）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０８０１】
実施例１０７：１−（６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル）−５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンハイドロクロライド（化合物１−１０７）
【０８０２】
【化１８８】
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【０８０３】
工程１において５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用する、実施例１０３の手順を使用して、表題化合物（１−１０７）を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍａｓｓ：３６１．０（Ｍ＋＋１）。
【０８０４】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１−１００ｍｇの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を、滅菌水に溶解し、次いで１０ｍＬの０．９％滅菌塩と混合した。適切なバッファーを随意に加え、同様に随意に酸又は塩基を加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【０８０５】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、及び味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０８０６】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び１−１０重量％のステアリン酸マグネシウム又は他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０８０７】
実施例Ａ−４：経口カプセル剤
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、デンプン又は他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、例えばハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
【０８０８】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又はハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０８０９】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、及び精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、直腸投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０８１０】
実施例Ｂ−１：ヒトＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性のアッセイ
ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、安定してヒトＬＯＸＬ２を発現させるＣＨＯ細胞からの１０−２０倍に濃縮した調整培地を用いて、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ蛍光を測定することにより評価する。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、濃縮調整培地１０μＬを３７℃で２時間、ＤＭＳＯ中の試験化合物２μＬ、及びアッセイバッファー７３μＬ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートする。２時間のインキュベーション後、アッセイバッファー及び１０μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイバッファー＋０．５μｌの１０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ＋１μｌの５００Ｕ／ｍｌホースラディッシュペルオキシダーゼ）において希釈された、５μｌの１０ｍＭ  １，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）を加え、蛍光測定のためにプレートを直ちにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。励起＝５４４及び発光＝５９０で、１時間にわたり２分ごとに動態モードで蛍光を読み出す。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の傾斜から計算する。
【０８１１】
【表２−１】
2018519292.tif 000203
【０８１２】
【表２−２】
2018519292.tif 000204
【０８１３】
【表２−３】
2018519292.tif 000205
【０８１４】
実施例Ｂ−２：ＬＯＸＬ２ヒト血液アミンオキシダーゼ活性のアッセイ
ヒト全血の情況下のヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイを使用して測定する。組換え型ヒトＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  Ｂｅｉｊｉｎｇ，  Ｃｈｉｎａから購入）を、ヘパリンバキュテーナーチューブに集めたヒト血液に加えた。簡潔に、０．５−２μｇの組換え型のヒトＬＯＸＬ２（水中で再構成）及びＤＭＳＯ中の２μｌの試験化合物を、１９２μｌの血液に加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。２時間のインキュベーション後、血液を室温で１５分間、２０００ｘｇで遠心分離し、血漿を分離する。血漿５０μｌを取り除き、２５μｌの４０ｍＭ  ＤＡＰ（水中で希釈）及び２５μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｍｉｘ（２３．５μｌの５０ｍＭホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８＋０．５μｌの１０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ＋１μｌの５００Ｕ／ｍｌホースラディッシュペルオキシダーゼ）と混合する。サンプルを混合し、蛍光測定のために直ちにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。励起＝５４４及び発光＝５９０で、１時間にわたり２分ごとに動態モードで蛍光を読み出す。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の傾斜から計算する。
【０８１５】
実施例Ｂ−３：肺線維症のマウス口咽頭ブレオマイシンモデル
口咽頭への滴下注入を介したブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）の投与により、Ｃ５７Ｂｌ／６のオスのマウスに肺線維症を誘発させる。ブレオマイシンの滴下注入（予防的な投薬）前、又はブレオマイシンの滴下注入（治療的な投薬）の７−１４日後、経口、腹腔内、静脈内、又は皮下で、ビヒクル又は試験化合物（１日〜１時間）でマウスを前処理する。投薬の経路と頻度は、マウスにおけるＬＯＸＬ２阻害剤について以前に判定された薬物速度論的特性に基づく。ブレオマイシンの滴下注入後、動物を屠殺する前に１４−２８日間、体重減少と臨床的症状について毎日監視する。動物を研究の終わりに屠殺し、重さを量り、血液（血漿の分離のため）及び気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｌａｖａｇｅ）を、後の分析のために集め、凍結させる。肺を取り除き、重さを量り、その後、１０％のホルマリンの滴下注入により膨張させ且つ固定させ、そして組織学的検査のために調製するか、或いは、ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン判定のために１ｍｌのＰＢＳ中で均質化する。組織学的検査のために、肺切片を、マッソントリクロ―ム又はピクロシリウスレッドにより染色し、線維症の指標及び肺繊維症のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアとして架橋コラーゲンを判定し、炎症性の損傷を判定する。加えて、平滑筋アクチンなどの繊維症タンパク質の免疫組織化学を記録することができる。肺のヒドロキシプロリン内容物について、０．５ｍｌの肺ホモジネートを取り除き、０．５ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌに加え、サンプルを１２０℃で一晩加熱する。酸加水分解の後、２５−１００μｌの上清を乾燥させ、２５μｌの水の中で再懸濁し、ヒドロキシプロリン内容物を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２０＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋２．５ｍｌの１Ｍ酢酸ナトリウムにおける１４０ｍｇのクロラミンＴ）の添加、及び、室温で２０分間のインキュベーションにより判定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃｈ溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール＋２．８８ｍｌの６０％過塩素酸及び０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏにおける、１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド））を加え、５５０ｎｍでの吸光度を読み出す前に６５℃で１５分間インキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入）の標準曲線から判定する。
【０８１６】
化合物１−５５と１−７２（経口投与で６０ｍｇ／ｋｇを予防的に投与）は、このモデルにおいて効果的であった。
【０８１７】
実施例Ｂ−４：皮膚及び肺の線維症のマウス皮下ブレオマイシンモデル
後部上の２つの部位への皮下注射を介したブレオマイシンの投与により（５０μｇのブレオマイシン／部位）、メスのＣ５７Ｂｌ／６マウスに皮膚及び肺の線維症を誘発させる。動物にイソフルランで麻酔をかけ、ブレオマイシン（１００μｌ、又はＰＢＳ対照）を、皮膚及び肺の線維症を誘発するために２８日間、同じ部位に毎日注入する。ブレオマイシン注射（予防的な投薬）の前、又はブレオマイシン注射（治療的な投薬）の７−１４日後、経口、腹腔内、静脈内、又は皮下で、ビヒクル又は試験化合物（１日〜１時間）でマウスを前処理する。動物を研究の終わりに屠殺し、重さを量り、血液（血漿の分離のため）及び気管支肺胞洗浄（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｌａｖａｇｅ）を、後の分析のために集め、凍結させる。肺を取り除き、重さを量り、その後、ヒドロキシプロリンアッセイを使用したコラーゲン内容物の判定のためにＰＢＳ中で均質化し、或いは、１０％のホルマリンの滴下注入により膨張させ且つ固定し、そしてトリクロ―ム染色又はピクロシリウスレッド染色による組織学的検査の用意を行う。６ｍｍの皮膚パンチ生検（Ａｃｕｄｅｒｍ）を使用して各注射部位から皮膚生検を得る。１つのパンチ生検を、スポンジを含むカセットに挟み、ホルマリンに入れ、Ｈ＆Ｅ染色、トリクロ―ム染色、及び／又はピクロシリウスレッド染色による組織学的検査の用意を行う。他のパンチ生検を０．５ｍｌのＰＢＳに入れ、鋭いはさみを使用して刻んだ。その後、５００μｌの１２Ｎ  ＨＣｌを加え、サンプルを１２０℃で一晩加熱する。酸加水分解の後、２５−１００μｌの上清を乾燥させ、２５μｌの水の中で再懸濁し、ヒドロキシプロリン内容物を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２０＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋２．５ｍｌの１Ｍ酢酸ナトリウムにおける１４０ｍｇのクロラミンＴ）の添加、及び、室温で２０分間のインキュベーションにより判定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃｈ溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール＋２．８８ｍｌの６０％過塩素酸及び０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏにおける、１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド））を加え、５５０ｎｍでの吸光度を読み出す前に６５℃で１５分間インキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入）の標準曲線から判定する。
【０８１８】
実施例Ｂ−５：肝臓線維症のラット／マウスＣＣｌ４モデル
４−８週間の週に２回のコーン油中で希釈したＣＣｌ４（０．５−２ｍｌ／ｋｇ体重）の腹腔内投与により、或いは、増大する用量のプロトコル（Ｐｏｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１  Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ；  １４０（５）：  １６４２−１６５２．）を使用する毎週２−３回の経口投与により、マウス（Ｂａｌｂ／ｃ又はＣ５７Ｂｌ／６）に肝臓線維症を誘発させる。６−１２週間の週に２回の油（ミネラル、オリーブ、又はトウモロコシ）の中での腹腔内投与（１−２．５ｍｌ／ｋｇ）又は経口投与により、ラットに肝臓線維症を誘発させる。最初のＣＣｌ４投薬（予防的な投薬）の１日〜１時間前、或いは、最初のＣＣｌ４投薬（治療上の投薬）の１−４週間後に、ＬＯＸＬ２阻害剤を、経口、腹腔内、静脈内、又は皮下で送達する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開くことによりマウスを屠殺し、ＥＤＴＡバキュテーナーチューブへの心臓の穿刺を介して血液を抜き取り、肝臓を採取する。Ｈ＆Ｅ染色及びピクロシリウスレッド染色による炎症及び線維症についての後の組織病理学的分析のために、肝臓の一部を１０％の中性緩衝ホルマリンに固定する。合計のコラーゲン内容物についての後のヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結した。
【０８１９】
実施例Ｂ−６：胆管線維症のマウスＭｄｒ２ノックアウトモデル
８〜１２週齢間の、架橋線維症／初期の硬変症を患うＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスモデルに、肝疾患を進行させる（Ｉｋｅｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  １８５：  ３２５−３３４）。生後６か月目から始めて６週間毎日１回、ＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスに、ＬＯＸＬ２阻害剤を経口、腹腔内、静脈内、又は皮下で送達する。研究の終わりに、正確な吸入器を介してイソフルラン（１．５％  ｖ／ｖ）でマウスに麻酔をかける。開腹手術後、門脈に高忠実度の圧力カテーテルを挿入し、且つ５分間圧力シグナルを測定することにより、門脈圧を直接測定する。肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、及びビリルビン）と腎臓（クレアチニン）の生化学の分析のために、血清を集める。Ｈ＆Ｅ染色及びピクロシリウスレッド染色による炎症、壊死、及び線維症についての組織病理学的分析のために、肝臓の一部を１０％の中性緩衝ホルマリンに固定する。ヒドロキシプロリン分析を使用して、肝臓組織の一部からコラーゲンの内容物を判定する。
【０８２０】
実施例Ｂ−７：腎線維症のマウス・アルポートモデル
糸球体基底膜コラーゲン、コラーゲンＩＶ−ａ３／ａ４／ａ５の遺伝子のうち１つに突然変異を伴うマウスには、腎線維症の進行を伴う糸球体機能に欠陥がある。これらのマウスは腎機能障害を進行させ、突然変異が存在する株のバックグラウンドに依存した特異的なタイミングで、腎不全により早く死ぬ。ＬＯＸＬ２阻害剤を、予防的（ｃａ．２−３週齢）又は治療的（ｃａ．４−６週齢）の何れかで、ＳＶ１２９バックグラウンド上でＣｏｌ４Ａ３の欠陥があるマウスに経口投与する。マウスを、予め定めた時間（７−９週齢）で屠殺するか、又は、＞１５％の体重を損失して１−３日までに死を進行させるまで継続的に投薬する。明確に終了した場合、マウスをＰＢＳで経心的に潅流し、１つの腎臓を腎動脈に留め、他の腎臓を糸球体の磁気分離のためにＤｙｎａｂｅａｄｓで潅流させる。他の腎臓を半分にし、腎皮質の小さなサンプルを透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）分析のために固定し、腎皮質の第２のサンプルをＲＮＡ分離のために使用する。二等分した腎臓の他の半分を、免疫組織化学分析のためにＯＣＴに埋め込む。糸球体と腎皮質からのＲＮＡを、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＩＬ６、ＭＣＰ−１、ＴＧＦ−ｂ１、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９を含む対象の遺伝子に関するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析する。免疫組織化学分析は、コラーゲン１、ＣＤ４５、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、ＷＴ−１、及びインテグリンアルファ８／ラミニンα５のための染色を含む。コラーゲン１染色を、線維症のスコア付けのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を、糸球体硬化症のスコア付けのために盲検的に分析する。全研究のために、アルブミン尿症を毎週評価し、及びＢＵＮを組織収集の時点で評価する。
【０８２１】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的目的のみのものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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