(57)【要約】  本願は、タンパク質分解誘導部分として作用する二官能性化合物を提供する。本願は、増殖性障害の治療に利用することができる、セレブロン結合部分と標的タンパク質に結合することが可能なリガンドとを連結した二官能性化合物の使用による内因性タンパク質の標的化分解の方法にも関する。本願は本願の化合物及びその中間体を作製する方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する二官能性化合物であって、前記リンカーが少なくとも１つのデグロン及び少なくとも１つの標的指向性リガンドに共有結合し、前記デグロンがユビキチンリガーゼに結合可能な化合物であり、前記標的指向性リガンドが標的タンパク質に結合することが可能である、二官能性化合物。
【請求項２】
前記デグロンがＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記デグロンがセレブロンに結合することが可能な化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記デグロンが式Ｄ０：
【化１】
2018502097.tif 000308
（式中、
【化２】
2018502097.tif 000309
は、
【化３】
2018502097.tif 000310
であり、
Ｙは結合、Ｙ１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、Ｙ１−Ｏ、Ｙ１−ＮＨ、Ｙ１−ＮＲ２、Ｙ１−Ｃ（Ｏ）、Ｙ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ１−ＯＣ（Ｏ）、Ｙ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’又はＹ１−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）であり、ここでＹ１はＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、
ＸはＣ（Ｏ）又はＣ（Ｒ３）２であり、
Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）＝Ｎ又はＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｒ１は各々独立してハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ（Ｏ）−３員〜８員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、ここで前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換され、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は３員〜８員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２’はＨでない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、ここで前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換され、
Ｒ３は各々独立してＨ、又はＣ６〜Ｃ１０アリール若しくは５員〜１０員のヘテロアリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３’は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は各々独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は２つのＲ４が、それらが付着する炭素原子とともにＣ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、若しくはＮ及びＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む４員、５員若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒａは各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲｂはＨ又はトシルであり、
ｔは０又は１であり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２である）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記化合物が、
【化４】
2018502097.tif 000311
を介して前記リンカーに共有結合する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記デグロンが式Ｄ１：
【化５】
2018502097.tif 000312
の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記デグロンが表Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３又はＤ４から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記デグロンが、
【化６】
2018502097.tif 000313
（式中、Ｒはリンカーである）から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記デグロンが、
【化７】
2018502097.tif 000314
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記デグロンが、
【化８】
2018502097.tif 000315
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記リンカーが結合、又はＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも５つの鎖原子を含む炭素鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記リンカーが式Ｌ０：
【化９】
2018502097.tif 000316
（式中、
ｐ１は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は０〜６から選択される整数であり、
Ｗは各々独立して存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ５であり、
Ｚは存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ５であり、
Ｒ５は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑはｐ３が１〜６から選択される整数である場合に存在しないか、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、又はＱはｐ３が０〜６から選択される整数である場合にＱ１、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｑ２又はＱ１−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｑ２であり、ここでＱ１及びＱ２は各々独立してＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される）のリンカー又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記リンカーがＱの隣の、
【化１０】
2018502097.tif 000317
で前記デグロンに共有結合し、Ｚの隣の、
【化１１】
2018502097.tif 000318
で前記標的指向性リガンドに共有結合し、前記リンカー中の鎖原子の総数が３０未満である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｉ：
【化１２】
2018502097.tif 000319
（式中、
【化１３】
2018502097.tif 000320
は、
【化１４】
2018502097.tif 000321
であり、
Ａ１はＳ又はＣ＝Ｃであり、
Ａ２はＮＲａ５又はＯであり、
ｎｎ１は０、１又は２であり、
Ｒａ１は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ＣＮ、（ＣＨ２）０〜３−ハロゲン、（ＣＨ２）０〜３−ＯＨ、（ＣＨ２）０〜３−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌ、ＯＬ、ＮＲａ５Ｌ又はＬであり、
Ｒａ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）０〜３−フェニル又はＬであり、ここで前記ヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｌ又はＣ（Ｏ）Ｌで任意に置換され、ここで前記フェニルはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はＬで任意に置換され、
ｎｎ２は０、１、２又は３であり、
Ｒａ３は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ＣＮ、（ＣＨ２）０〜３−ハロゲン、Ｌ又はＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌであり、
Ｒａ４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒａ５はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式ＴＬ−Ｉの化合物は１つのＬでのみ置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｉ１、ＴＬ−Ｉ２又はＴＬ−Ｉ３：
【化１５】
2018502097.tif 000322
の化合物である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＩ：
【化１６】
2018502097.tif 000323
（式中、
Ｔ６はＣＲｂ４又はＮであり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ５は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｂ３はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｂ４は各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
ｎｎ３は０、１、２又は３であり、
Ｒｂ６は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｂ７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ８Ｌ、ＯＬ、ＮＲｂ８Ｌ又はＬであり、
Ｒｂ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＩＩ：
【化１７】
2018502097.tif 000324
（式中、
ｎｎ４は０又は１であり、
Ｒｃ１はＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｌ、ＯＬ、ＮＲｃ６Ｌ又はＬであり、
Ｒｃ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｌ、ＯＬ、ＮＲｃ６Ｌ又はＬであり、
Ｒｃ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｌ又はＬであり、
ｎｎ５は０、１又は２であり、
Ｒｃ４は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒｃ５は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｃ６は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式ＴＬ−ＩＩＩの化合物は１つのＬでのみ置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＶ：
【化１８】
2018502097.tif 000325
（式中、
Ｒｄ１は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ６は０、１、２又は３であり、
ｎｎ７は０、１、２又は３であり、
Ｒｄ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｄ３はＣ（Ｏ）ＮＲｄ４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｄ４Ｌ又はＬであり、
Ｒｄ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｖ：
【化１９】
2018502097.tif 000326
（式中、
Ｒｅ１は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ８は０、１、２又は３であり、
ｎｎ９は０、１、２又は３であり、
Ｒｅ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｅ３はＮＨ−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｅ４Ｌ又はＬであり、
Ｒｅ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩ：
【化２０】
2018502097.tif 000327
（式中、
Ｒｆ１はＣ（Ｏ）ＮＲｆ２Ｌ、ＯＬ、ＮＲｆ２Ｌ又はＬであり、
Ｒｆ２は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩＩ：
【化２１】
2018502097.tif 000328
（式中、
Ｔ７はＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５、又はＲｇ６で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ１０は０、１、２又は３であり、
ｎｎ１１は０、１、２又は３であり、
Ｒｇ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｇ３はＣ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｇ４Ｌ、Ｌ、Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌであり、
Ｒｇ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｇ５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇ６はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩＩＩ：
【化２２】
2018502097.tif 000329
（式中、
Ｒｈ１は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ１２は０、１、２又は３であり、
Ｒｈ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｈ３はＣ（Ｏ）Ｌ又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ６Ｌであり、
Ｒｈ６はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈ５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記二官能性化合物が、
【化２３】
2018502097.tif 000330
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記二官能性化合物が表Ｉから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
疾患又は病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患又は病態を治療するための薬剤の製造における請求項１〜２２のいずれか一項に記載の二官能性化合物の使用。
【請求項２５】
疾患又は病態の治療に使用される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は２０１４年１２月２３日に出願の米国仮出願第６２／０９６，３１８号、２０１５年３月４日に出願の米国仮出願第６２／１２８，４５７号、２０１５年４月１７日に出願された米国仮出願第６２／１４９，１７０号、２０１５年５月８日に出願された米国仮出願第６２／１５９，０４８号及び２０１５年７月７日に出願の米国仮出願第６２／１８９，５０２号の恩典及び優先権を主張し、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は主要調節タンパク質を調節し、ミスフォールドした又は異常なタンパク質を分解する重要な経路である。ＵＰＰは多数の細胞過程の中核を成し、欠損するか又は不均衡である場合に様々な疾患の病因となる。特異的タンパク質基質へのユビキチンの共有結合的付着は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用によって達成される。これらのリガーゼは５００種を超える異なるタンパク質を含み、それらのＥ３機能活性の構造要素によって規定される多数のクラスに分類される。
【０００３】
セレブロン（ＣＲＢＮ）は損傷ＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用し、カリン４とＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、これが基質受容体として機能して、ＣＲＢＮによって認識されるタンパク質がユビキチン化され、プロテアソームによって分解され得る。不必要な又は損傷したタンパク質のプロテアソーム媒介性分解は細胞生存、増殖及び成長等の細胞の正常な機能の維持において非常に重要な役割を果たす。ＣＲＢＮの新たな役割が特定されている。すなわち、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、例えばサリドマイドのＣＲＢＮへの結合が現在、多発性骨髄腫患者の治療に広く使用されるレナリドミドを含むＩＭｉＤの催奇形性、更には細胞毒性と関連付けられている。ＣＲＢＮは骨髄腫細胞の機能の維持に関与する因子の結合、ユビキチン化及び分解における中心的存在と考えられる。ＩＭｉＤ作用におけるＣＲＢＮの役割に関するこれらの新たな発見は、細胞の正常な機能の維持に関与するＣＲＢＮの下流の因子の徹底した調査を促している（非特許文献１）。
【０００４】
ＵＰＰは、標的タンパク質を人工的にユビキチン化するための融合タンパク質の使用及びプロテアソーム依存性分解を誘導するための合成小分子プローブの使用を含む、選択的タンパク質分解の誘導に使用されている。タンパク質分解誘導キメラ（Proteolysis Targeting Chimeras；ＰＲＯＴＡＣ）である、標的タンパク質結合リガンド及びＥ３ユビキチンリガーゼリガンドから構成されるヘテロ二官能性化合物は、選択タンパク質のプロテアソーム媒介性分解をＥ３ユビキチンリガーゼへのそれらの動員及びその後のユビキチン化によって誘導した。これらの薬物様分子はタンパク質発現の時間的制御の可能性をもたらす。かかる化合物は、細胞に添加するか又は動物若しくはヒトに投与した際に対象のタンパク質の不活性化を誘導することが可能であり、生化学用試薬として有用であり、病原性又は発癌性タンパク質を除去することによる疾患の治療の新たなパラダイムをもたらし得る（非特許文献２、非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chang X. Int J Biochem Mol Biol. 2011; 2(3): 287-294
【非特許文献２】Crews C., Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555
【非特許文献３】Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(1):40-46
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
癌等の様々な腫瘍性及び免疫学的障害の治療の成功は、未だほとんど満たされていない要求である。したがって、タンパク質分解技術を伴う療法の開発を含む、かかる障害を治癒又は治療する代替アプローチの進展の継続が依然として強い関心を集めている。潜在的標的及び異なる細胞株又は異なるｉｎ  ｖｉｖｏ系に関して既存の方法よりも一般的な性質の新規の方法が、将来の治療的処置の開発をもたらす可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願は、分解のために標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへと動員するように機能する新規の二官能性化合物、並びにそれを調製及び使用する方法に関する。
【０００８】
本願は、セレブロン結合部分と標的タンパク質に結合するリガンドとを連結した二官能性分子を含む二官能性分子の使用によるタンパク質の標的化分解に更に関する。
【０００９】
本願は以下の構造：
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する二官能性化合物であって、リンカーが少なくとも１つのデグロン及び少なくとも１つの標的指向性リガンドに共有結合し、デグロンがＥ３ユビキチンリガーゼ（例えばセレブロン）等のユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物であり、標的指向性リガンドが標的タンパク質（複数の場合もある）に結合することが可能である、二官能性化合物にも関する。
【００１０】
本願はサイズが小さく、分解のために標的タンパク質を動員する上で極めて効果的な新規の分解誘導部分、すなわちデグロンにも関する。
【００１１】
本願は式Ｄ０、Ｄ、Ｄ０’、Ｄ’、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ’１、Ｄ’３、Ｄ０’Ｉ若しくはＤ０’ＩＩ：
【化１】
2018502097.tif 000002
2018502097.tif 000003
（式中、
【化２】
2018502097.tif 000004
、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）を有する化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に更に関する。
【００１２】
本願は式Ｌ０：
【化３】
2018502097.tif 000005
（式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ｗ、Ｑ及びＺは各々本明細書で規定される通りである）を有するリンカー又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に更に関し、該リンカーはＱの隣の、
【化４】
2018502097.tif 000006
でデグロンに共有結合し、Ｚの隣の、
【化５】
2018502097.tif 000007
で標的指向性リガンドに共有結合する。
【００１３】
本願は、式ＴＬ−Ｉ〜ＴＬ−ＶＩＩの化合物を含む本明細書に記載される標的指向性リガンドに更に関する。
【００１４】
本願は式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’ＩＩ：
【化６】
2018502097.tif 000008
2018502097.tif 000009
（式中、リンカーは標的指向性リガンドに共有結合する基であり、Ｙ及び標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
【化７】
2018502097.tif 000010
、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）の二官能性化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩に更に関する。
【００１５】
本願は、治療有効量の式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬配合物に更に関する。
【００１６】
本願は、治療有効量の式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物を、それを必要とする被験体に投与することによる標的タンパク質によって調節される疾患又は病態を治療する方法にも関する。或る特定の実施の形態では、疾患又は病態は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。
【００１７】
本願は、標的タンパク質によって調節される疾患又は病態の治療のための式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使用にも関する。或る特定の実施の形態では、疾患又は病態は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。
【００１８】
本願は、標的タンパク質によって調節される疾患又は病態の治療のための薬剤の製造における式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使用にも関する。或る特定の実施の形態では、疾患又は病態は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。
【００１９】
本願は、治療有効量の式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって癌を治療する方法にも関する。或る特定の実施の形態では、癌は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。
【００２０】
本願は、癌の治療のための式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使用にも関する。或る特定の実施の形態では、癌は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。
【００２１】
本願は、癌の治療のための薬剤の製造における式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使用にも関する。或る特定の実施の形態では、癌は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。
【００２２】
本願の化合物及び方法は、例えば癌等の病原性又は発癌性の内因性タンパク質が役割を果たす疾患又は障害の治療における満たされていない要求に対処するものである。
【００２３】
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施又は試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。
【００２４】
本願の他の特徴及び利点が以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかである。
【００２５】
本願の上記の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ−１Ｈ】ｄＢＥＴ１の設計及び特性化を示す図である。図１ＡはＪＱ１（Ｓ）、ＪＱ１（Ｒ）及びフタルイミドの化学構造を示す。図１ＢはｄＢＥＴ１の化学構造を示す。図１Ｃは指定の化合物についてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎによって測定されたＤＭＳＯ正規化ＢＲＤ４結合シグナルを示す（値は三連分析の平均±標準偏差を表す）。図１ＤはＢＲＤ４のブロモドメイン１に結合したｄＢＥＴ１の結晶構造を示す。図１Ｅは公表されているＤＤＢ１−ＣＲＢＮ構造への図１Ｄ中の構造のドッキングを示す。図１Ｆは、指定の濃度のｄＢＥＴ１によるＭＶ４−１１細胞の１８時間の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図１ＧはＢＲＤ４に結合したＪＱ１の構造と重ね合わせた、ＢＲＤ４に結合したｄＢＥＴ１の結晶構造を示す。図１Ｈは、増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ１での細胞の処理によるＢＲＤ４の分解及びｃ−ＭＹＣの低減の程度を示すウエスタンブロットである。
【図２Ａ−２Ｑ】図２Ａは、指定の濃度のｄＢＥＴ１（Ｒ）で１８時間のＭＶ４−１１細胞の処理後のＢＲＤ４についてのイムノブロット分析を示す。図２Ｂは、指定の濃度のｄＢＥＴ１及びｄＢＥＴ１（Ｒ）で１８時間処理したＳＵＭ１４９細胞において高含量アッセイによって決定される細胞数正規化ＢＲＤ４レベルを示す（値は、ＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化し、図２Ｃ中のイムノブロットに基づいてベースライン補正した三連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｃは、指定の濃度のｄＢＥＴ１及びｄＢＥＴ１（Ｒ）で１８時間のＳＵＭ１４９細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図２Ｄは、指定の時点で１００ｎＭのｄＢＥＴ１によるＭＶ４−１１細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図２Ｅは、ＡＴＰレベルによって決定されるＭＶ４−１１において２４時間のｄＢＥＴ１及びＪＱ１処理の細胞生存能力用量応答を示す（値は四連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｆは、ＭＶ４−１１又はＤＨＬ４細胞における２４時間の処理後のＤＭＳＯ処理対照に対するｃａｓｐａｓｅ  ｇｌｏアッセイによって判断されたアポトーシスの倍数増加の棒グラフ描写である（値は四連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｇは、指定の濃度のｄＢＥＴ１による２４時間の初代患者細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図２Ｈは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はＪＱ１のいずれかによる２４時間の処理後のアネキシンＶ陽性初代患者細胞の画分の棒グラフ描写である（値は二連の平均及びエラーバーとしての範囲を表す）（代表的なカウンタープロット（counter plots）を図２Ｌ及び図２Ｍに示す）。図２Ｉ及び図２Ｊは、それぞれＳＵＭ１５９及びＭＯＬＭ１３における指定の濃度でのｄＢＥＴ１処理の１８時間後のＢＲＤ４及びビンキュリンを示すイムノブロット分析である。図２Ｋは、１００ｎＭのｄＢＥＴ１による細胞の処理後の種々の時点でのＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４並びにｃ−Ｍｙｃのイムノブロット分析を示す。図２Ｌは、指定の濃度のＪＱ１及びｄＢＥＴ１で２４時間処理した初代患者細胞のアネキシンＶ／ＰＩデータを示す一連のフローサイトメトリープロットである。図２Ｍは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はＪＱ１による処理後のアネキシンＶ陽性ＭＶ４−１１細胞の棒グラフ描写である（データは三連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｎは、指定の濃度のｄＢＥＴ１及びＪＱ１による２４時間の処理後の切断カスパーゼ３、ＰＡＲＰ切断及びビンキュリンのイムノブロット分析である。図２Ｏは、処理対照に対するアポトーシス（Ｃａｓｐａｓｅ−ＧＬＯ）へのＢＥＴ分解の動態的利点を示す棒グラフである：ＭＶ４−１細胞を指定の濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ１で４時間又は８時間処理し、続いて薬物ウォッシュアウトを行った後、薬物無含有培地に２４時間プレーティングした。図２Ｐは、ｃａｓｐａｓｅ  ｇｌｏアッセイによって判断されたＤＭＳＯ処理対照に対する指定の濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ１により４時間又は８時間処理したＭＶ４−１１細胞のアポトーシスの倍数増加の棒グラフ描写である（薬物をＰＢＳ（３×）でウォッシュアウトした後、２４時間の最終処理期間にわたって薬物無含有培地にプレーティングした）。図２Ｑは、図２Ｐ中と同一の処理条件後の切断カスパーゼ３、ＰＡＲＰ切断及びビンキュリンのイムノブロット分析である。
【図３Ａ−３Ｆ】図３Ａ〜図３ＤはＢＲＤ４のｄＢＥＴ１媒介性分解の化学的及び遺伝的救済（chemical and genetic rescue：化学的及び遺伝的保護）を示す。図３Ａは、指定の濃度のｄＢＥＴ１、ＪＱ１及びサリドマイドによる２４時間のＭＶ４−１１細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｂは、ＤＭＳＯ、カルフィルゾミブ（０．４μＭ）、ＪＱ１（１０μＭ）又はサリドマイド（１０μＭ）のいずれかによる４時間の前処理に続く、１００ｎＭ濃度での２時間のｄＢＥＴ１処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｃは、１μＭ  ＭＬＮ４９２４による４時間の前処理に続く、指定の濃度での２時間のｄＢＥＴ１処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｄは、ＭＭ１ＳＷＴ又はＭＭ１ＳＣＲＢＮ−／−の指定の濃度でのｄＢＥＴ１による１８時間の処理後のＢＲＤ４、ＣＲＢＮ及びチューブリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｅは、様々な濃度のサリドマイド、ＪＱ１及びｄＢＥＴ１で処理した細胞におけるＢＲＤ４の濃度を比較するイムノブロット分析である。図３Ｆは、カルフィルゾミブ（４００ｎＭ）、ＪＱ１（２０ｕＭ）又はサリドマイド（２０ｕＭ）で４時間、指示通りにｄＢＥＴ１（１００ｎＭ）で２時間処理した細胞におけるＢＲＤ４の濃度を示すイムノブロット分析である。
【図４Ａ−４Ｆ】図４Ａ〜図４Ｅは、発現プロテオミクスによる選択的ＢＥＴブロモドメイン分解を示す：ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ、２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ  ＪＱ１で２時間処理した。図４Ａは、ＪＱ１とＤＭＳＯ処理とを比較する７４２９種のタンパク質の存在度の倍数変化、及びそれらのそれぞれのｐ値（Ｔ検定）を示す（三連分析からのデータ）。図４Ｂは、２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ１とＤＭＳＯ処理とを比較する７４２９種のタンパク質の存在度の倍数変化を示す（三連分析からのデータ）。図４Ｃは、ＤＭＳＯに対して正規化されて示される選択タンパク質のタンパク質レベルにおける変化の棒グラフ描写である（値は三連の平均±標準偏差を表す）。図４ＤはＤＭＳＯ、２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ  ＪＱ１によるＭＶ４−１１細胞の２時間の処理後のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣ、ＰＩＭ１及びＶＩＮＣのイムノブロット分析を示す。図４ＥはＤＭＳＯ、２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ  ＪＱ１によるＭＶ４−１１細胞の２時間の処理後のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣ及びＰＩＭ１の転写レベルのｑＲＴ−ＰＣＲ分析の棒グラフ描写である（値は三連の平均±標準偏差を表す）。図４Ｆは、ＭＭ１Ｓ細胞株におけるサリドマイド又は指定の濃度のｄＢＥＴ１による２４時間の処理後のＩＫＺＦ３及びビンキュリンについてのイムノブロット分析である。
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａは、１００ｎＭの本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ１と比較した様々な濃度のＪＱ１−Ｒｅｖで処理した細胞におけるＢＲＤ４の濃度を示すウエスタンブロットである。図５ＢはＪＱ１−Ｒｅｖ（ＪＱＩ−１１−０７９）の化学構造の図である。
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａ及び図６Ｂは、様々な濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴで処理した細胞の２時間（図６Ａ）又は４時間（図６Ｂ）後にｑＲＴ−ＰＣＲによりアッセイしたＢＲＤ４の転写レベルを示す一連のグラフである。
【図７】増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ１でのヒト細胞株ＭＭ１Ｓ及びセレブロンが欠乏したヒト細胞株ＭＭ１Ｓの処理によるＢＲＤ４の分解の程度を示すウエスタンブロットである。
【図８】増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ２での細胞の処理によるＢＲＤ４の分解の程度を示すウエスタンブロットである。
【図９Ａ−９Ｂ】図９Ａは、増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ２での細胞の処理によるＰＬＫ１の低減を示すウエスタンブロットである。図９Ｂは、ＤＭＳＯ処理細胞におけるＰＬＫ強度に対するパーセンテージとしてｄＢＥＴ２処理細胞におけるＰＬＫ強度を示す棒グラフである。
【図１０Ａ−１０Ｄ】ＦＫＢＰ１２のｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２媒介性分解を示す図である。図１０ＡはｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２の化学構造を示す。図１０Ｂは、指定の化合物による１８時間の処理後のＦＫＢＰ１２及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図１０Ｃは、ＭＶ４−１１細胞におけるＤＭＳＯ、カルフィルゾミブ（４００ｎＭ）、ＭＬＮ４９２４（１μＭ）、ＳＬＦ（２０μＭ）又はサリドマイド（１０μＭ）のいずれかによる４時間の前処理に続く、１μＭ濃度での４時間のｄＦＫＢＰ−１処理後のＦＫＢＰ１２及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図１０Ｄは、指定の濃度のｄＦＫＢＰ１２による１８時間の２９３ＦＴＷＴ又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−の処理後のＦＫＢＰ１２、ＣＲＢＮ及びチューブリンについてのイムノブロット分析を示す。
【図１１Ａ−１１Ｃ】図１１Ａは、シングルポイントスクリーニング（ＢｒｏｍｏＳｃａｎ）によって決定される他のヒトブロモドメインと比較したＢＥＴへの結合に対するｄＢＥＴ１の選択性を示す図である。図１１Ｂは、組み換えＢＲＤ４ブロモドメインと組み換えＣＲＢＮ−ＤＤＢ１との間の（１１１ｎＭでの）ｄＢＥＴ１誘導近接性を測定する二量化アッセイからの結果を示す（値は四連分析の平均±標準偏差を表し、ＤＭＳＯに対して正規化される）。図１１Ｃは、全て最終濃度１μＭのＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＪＱ１（Ｓ）、ｔｈａｌ−（−）、ＪＱ１（Ｒ）及びｔｈａｌ−（＋）の存在下でのｄＢＥＴ１誘導近接性の競合を示す棒グラフである（値は四連分析の平均±標準偏差を表し、ＤＭＳＯに対して正規化される）。
【図１２Ａ−１２Ｅ】図１２Ａは、１４日間の処理期間にわたるビヒクル処理マウス（ｎ＝５）又は濃度５０ｍｇ／ｋｇのｄＢＥＴ１で処理したマウス（ｎ＝６）の腫瘍体積を示す棒グラフである。図１２Ｂは、図１２Ａに示される１４日目の実験終了後の腫瘍重量を比較する棒グラフである。図１２Ｃはビヒクル処理対照と比較した、４時間で１回又は２２時間及び４時間で２回のいずれかで処理したマウスからの腫瘍溶解物を用いたＢＲＤ４、ＭＹＣ及びビンキュリンについてのイムノブロット分析である。図１２Ｄは、ｄＢＥＴ１処理マウス及び対照処理マウスの代表的な腫瘍のＢＲＤ４、ＭＹＣ及びＫｉ６７についての免疫組織化学染色を示す。図１２Ｅは、その切片内の３つの独立した領域に基づく図１２Ｄ中の染色の定量化を示す棒グラフである（データは三連分析の平均±標準偏差を表し、ＤＭＳＯに対して正規化される）。
【図１３Ａ−１３Ｄ】ＣＤ１マウスにおけるｄＢＥＴ１の薬物動態研究を示す図である。図１３Ａは、水中０．５％ＭＣで配合したｄＢＥＴ１の腹腔内注射後のＣＤ１マウスにおけるｄＢＥＴ１の濃度を示すグラフである。図１３Ｂは、図１３Ａのマウスにおける薬物動態パラメーターを示す表である。図１３Ｃは、５０ｍｇ／ｋｇ  ｑ．ｄ．のｄＢＥＴ１又はビヒクルで処理したマウスの体重の変化を示すグラフである。図１３Ｄは、図１３ＣのマウスにおけるＨＴＣ、ＷＢＣ又はＰＬＴの変化を示す棒グラフである。
【図１４Ａ−１４ＢＢ】指定の濃度の本願の二官能性化合物による４時間の処理後の細胞（２９３ＦＴＷＴ又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−）におけるＢＲＤ４レベルを測定する高含量アッセイを示す図である。図１４Ａ及び図１４Ｂ：指定の濃度のＪＱ１による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ａ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｂ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｃ及び図１４Ｄ：指定の濃度のｄＢＥＴ１による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｃ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｄ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｅ及び図１４Ｆ：指定の濃度のｄＢＥＴ２による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｅ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｆ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｇ及び図１４Ｈ：指定の濃度のｄＢＥＴ３による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｇ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｈ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｉ及び図１４Ｊ：指定の濃度のｄＢＥＴ４による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｉ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｊ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｋ及び図１４Ｌ：指定の濃度のｄＢＥＴ５による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｋ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｌ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｍ及び図１４Ｎ：指定の濃度のｄＢＥＴ６による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｍ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｎ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｏ及び図１４Ｐ：指定の濃度のｄＢＥＴ７による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｏ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｐ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｑ及び図１４Ｒ：指定の濃度のｄＢＥＴ８による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｑ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｒ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｓ及び図１４Ｔ：指定の濃度のｄＢＥＴ９による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｓ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｔ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｕ及び図１４Ｖ：指定の濃度のｄＢＥＴ１０による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｕ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｖ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｗ及び図１４Ｘ：指定の濃度のｄＢＥＴ１５による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｗ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｘ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｙ及び図１４Ｚ：指定の濃度のｄＢＥＴ１７による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４Ｙ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４Ｚ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４ＡＡ及び図１４ＢＢ：指定の濃度のｄＢＥＴ１８による４時間の処理後の２９３ＦＴＷＴ（図１４ＡＡ）又は２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−（図１４ＢＢ）におけるＢＲＤ４レベル。
【図１５Ａ−１５Ｆ】様々な濃度の本願の二官能性化合物で処理した細胞におけるＢＲＤレベルのイムノブロットを示す図である。図１５Ａは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で１６．５時間処理したＢＡＦ３＿Ｋ−ＲＡＳ細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｂは、指定の濃度のｄＢＥＴ１で１６．５時間処理したＢＡＦ３＿Ｋ−ＲＡＳ又はＳＥＭＫ２細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｃは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で１６．５時間処理したＳＥＭＫ２細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｄは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で１６時間処理したＭｏｎｏｍａｃ１細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｅは、５０ｎＭのｄＢＥＴ６で処理したＭＶ４−１１細胞における様々な時点でのＢＲＤ４、ＢＲＤ２及びＢＲＤ３のレベルを示すイムノブロットである。図１５Ｆは、指定の濃度のｄＢＥＴ６で１６時間処理したＭＭ１ＳＷＴ又はＭＭ１ＳＣＲＢＮ−／−細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。
【図１６Ａ−１６Ｂ】本願の二官能性化合物で処理した細胞におけるタンパク質レベルのイムノブロットを示す図である。図１６Ａは１μＭのｄＢＥＴ２、ｄＢＥＴ７、ｄＢＥＴ８又はｄＢＥＴ１０で処理した細胞（ＷＴ又はＣＲＢＮ−／−）におけるＢＲＤ４及びＰＬＫ１のレベルを示すイムノブロットである。図１６Ｂは細胞を１００ｎＭ  ｄＢＥＴ１８で処理した後の指定の時点でのＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。
【図１７Ａ−１７Ｅ】本願の二官能性化合物による処理後の細胞生存能力を示す図である。図１７Ａ及び図１７Ｂは、様々な細胞株における本願の二官能性化合物の細胞生存能力ＥＣ５０値を示す。図１７Ｃ〜図１７Ｅは漸増濃度のＪＱ１、ｄＢＥＴ１、ｄＢＥＴ６、ｄＢＥＴ７又はｄＢＥＴ８による処理後の細胞生存能力を示す。
【図１８Ａ−１８Ｃ】漸増濃度のｄＢＥＴ化合物で処理した後のＭＯＬＴ４（図１８Ａ）、ＤＮＤ４１（図１８Ｂ）及びＣＵＴＬＬ１（図１８Ｃ）細胞の生存能力を示す図である。
【図１９】指定の濃度のｄＧＲ３で処理した細胞におけるＧＲレベルを示すイムノブロットである。
【図２０】漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。
【図２１】漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。
【図２２】漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。
【図２３】漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。
【図２４】漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。
【図２５Ａ−２５Ｄ】図２５Ａ及び図２５Ｂは漸増濃度のＪＱ１（図２５Ａ）又はｄＢＥＴ６（図２５Ｂ）のいずれかとの４時間のインキュベーション後のＮＧＰ細胞におけるＢＲＤ４及びＭＹＣＮのレベルを表示するウエスタンブロットである。図２５Ｃは、２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ６とのインキュベーション後の指定の時点でのＮＧＰ細胞におけるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＭＹＣＮのレベルを示すウエスタンブロットである。図２５Ｄは、ＲＴ−ＰＣＲによって判断される２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ６とのインキュベーション後の指定の時点でのＮＧＰ細胞におけるＭＹＣＮの相対ｍＲＮＡ発現を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
小分子アンタゴニストはタンパク質標的の個別の生化学的特性を無効にする。マルチドメインタンパク質標的については、薬物作用の薬理学的結果は１つのドメインに特異的な活性の選択的破壊によって制限される。また、標的阻害は標的エンゲージメントの耐久性及び程度によって動力学的に制限される。従来の薬物分子のこれらの特徴は、マルチドメイン生体分子スキャホールドとして機能し、概して急速な会合及び解離動態を特徴とする転写因子及びクロマチン結合性エピジェネティックタンパク質を標的化する阻害剤の開発にとって難点となる。化学的戦略が、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の機能を乗っ取る誘導体化フタルイミドとの化学的コンジュゲーションによるリガンド依存性標的タンパク質分解を促すために考案された。このアプローチを用いて、ＢＥＴブロモドメインをクロマチンから外すアセチル−リシン競合的アンタゴニスト（ＪＱ１）が、即時のセレブロン依存性ＢＥＴタンパク質分解を促すフタルイミドコンジュゲートリガンド（ｄＢＥＴ１）へと変換された。発現プロテオミクスにより、検出された７４２９種のタンパク質のうちＢＥＴファミリーメンバーＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の高い特異性が確認された。ＢＥＴブロモドメインの分解は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの初代ヒト白血病性芽球及びヒト白血病異種移植片においてブロモドメイン阻害と比較してより急速かつ強固なアポトーシス応答と関連する。このアプローチに続いて、分解のために他のタンパク質を標的化するＦＫＢＰ１２等の付加的な一連のフタルイミドコンジュゲートリガンドも開発された。以前は扱いにくかったタンパク質標的を含む標的タンパク質の安定性を制御する容易な新たな戦略が本明細書に記載される。
【００２８】
上記で論考されるように、腫瘍性及び免疫学的障害を含む様々な障害の治療のための新規の療法を開発する必要性が依然として存在する。本願は２つのタンパク質間の複合体の形成を誘導し、所望の生物学的効果をもたらす一般式Ｉの新規の化合物を提供する。これらの化合物は従来の合成法を用いて調製し、被験体へ薬物として与えることによって使用することができる。
【００２９】
本願は、癌及び他の増殖性病態の治療に有用な新規のクラスの化合物を提供する。
【００３０】
本願は、癌を含む様々な疾患を治療する治療法として用いることができる、標的タンパク質リガンドに様々な長さ及び機能性のリンカーを介して共有結合的に連結する小分子Ｅ３リガーゼリガンド（デグロン）に関する。本願は、互いにリンカーを介して接続したサリドマイド様デグロン及び標的指向性リガンドを含む二官能性小分子を用いてユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解のために標的タンパク質をＥ３リガーゼ、例えばＣＲＢＮへと導く技術プラットホームにも関する。
【００３１】
この技術プラットホームは、分解による標的タンパク質レベルの低下に基づく療法を提供する。新規の技術により、潜在的標的及び異なる細胞株又は異なるｉｎ  ｖｉｖｏ系に関して既存の方法よりも一般的な性質の標的分解が生じることが可能となる。
【００３２】
本願の化合物は、特に対象のタンパク質によって調節した疾患状態及び病態の治療のために患者に対して重要な臨床的利益をもたらし得る。
【００３３】
本願の化合物
本願は標的タンパク質、特にポリペプチドの阻害剤、又は本願の二官能性化合物によって分解される及び／又は別の形で阻害されるタンパク質を含む化合物のユビキチン化及びプロテアソーム分解の調節因子として有用な二官能性化合物に関する。特に、本願はセレブロン等のユビキチンリガーゼに結合することが可能なリガンド、例えば小分子リガンド（すなわち２０００ダルトン、１０００ダルトン、５００ダルトン又は２００ダルトン未満の分子量を有する）、例えばサリドマイド様リガンドと、標的タンパク質が該タンパク質の分解（及び／又は阻害）を達成するためにユビキチンリガーゼに近接して位置するように標的タンパク質に結合することが可能な部分とを含有する化合物に関する。
【００３４】
概して、本願は全体構造：
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する化合物を提供し、ここでリンカーは少なくとも１つのデグロン及び少なくとも１つの標的指向性リガンドに共有結合し、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼ（例えばセレブロン）等のユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物であり、標的指向性リガンドは標的タンパク質（複数の場合もある）に結合することが可能である。
【００３５】
或る特定の実施形態では、本願は式Ｘ０：
【化８】
2018502097.tif 000011
（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
【化９】
2018502097.tif 000012
、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３６】
或る特定の実施形態では、本願は式Ｘ０’：
【化１０】
2018502097.tif 000013
（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
【化１１】
2018502097.tif 000014
、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３７】
或る特定の実施形態では、本願は式Ｘ又はＸＩ：
【化１２】
2018502097.tif 000015
（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
【化１３】
2018502097.tif 000016
、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３８】
或る特定の実施形態では、本願は式Ｉ、ＩＩＩ又はＸ０’Ｉ：
【化１４】
2018502097.tif 000017
（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３９】
或る特定の実施形態では、本願は式ＩＩ、ＩＶ又はＸ０’ＩＩ：
【化１５】
2018502097.tif 000018
（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４０】
デグロン
デグロンは、プロテアソーム分解のために標的タンパク質をリンカー及び標的指向性リガンドを介してユビキチンリガーゼに連結する働きをする化合物である。或る特定の実施形態では、デグロンはユビキチンリガーゼに結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはセレブロンに結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはサリドマイド又はその誘導体若しくは類似体である。
【００４１】
或る特定の実施形態では、前記デグロンが式Ｄ０：
【化１６】
2018502097.tif 000019
（式中、
【化１７】
2018502097.tif 000020
は、
【化１８】
2018502097.tif 000021
であり、
Ｙは結合、Ｙ１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、Ｙ１−Ｏ、Ｙ１−ＮＨ、Ｙ１−ＮＲ２、Ｙ１−Ｃ（Ｏ）、Ｙ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ１−ＯＣ（Ｏ）、Ｙ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’又はＹ１−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）であり、ここでＹ１はＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、
ＸはＣ（Ｏ）又はＣ（Ｒ３）２であり、
Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）＝Ｎ又はＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｒ１は各々独立してハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ（Ｏ）−３員〜８員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、ここで前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換され、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は３員〜８員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２’はＨでない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、ここで前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換され、
Ｒ３は各々独立してＨ、又はＣ６〜Ｃ１０アリール若しくは５員〜１０員のヘテロアリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３’は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は各々独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は２つのＲ４が、それらが付着する炭素原子とともにＣ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、若しくはＮ及びＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む４員、５員若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒａは各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲｂはＨ又はトシルであり、
ｔは０又は１であり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２である）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記化合物が、
【化１９】
2018502097.tif 000022
を介して別の部分（例えば化合物又はリンカー）に共有結合する。
【００４２】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ０’：
【化２０】
2018502097.tif 000023
（式中、
【化２１】
2018502097.tif 000024
、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々上記で式Ｄ０において規定される通りである）を有する化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。
【００４３】
式Ｄ０若しくは式Ｄ０’の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体は、適用可能な場合に以下の特徴の１つ以上を有し得る。
【００４４】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ：
【化２２】
2018502097.tif 000025
を有する化合物である。
【００４５】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ’：
【化２３】
2018502097.tif 000026
を有する化合物である。
【００４６】
或る特定の実施形態では、
【化２４】
2018502097.tif 000027
は、
【化２５】
2018502097.tif 000028
である。
【００４７】
或る特定の実施形態では、
【化２６】
2018502097.tif 000029
は、
【化２７】
2018502097.tif 000030
である。
【００４８】
或る特定の実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００４９】
或る特定の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ３）２であり、各Ｒ３はＨである。或る特定の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ３）２であり、Ｒ３の１つがＨであり、他はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は各々独立してメチル、エチル及びプロピルから選択される。
【００５０】
或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）＝Ｎである。或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣＨ＝Ｎである。或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）＝Ｎであり、Ｒ３はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（ＣＨ３）＝Ｎである。
【００５１】
或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２であり、各Ｒ３はＨである。或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２であり、Ｒ３の１つがＨであり、他の３つのＲ３が独立して、メチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２であり、Ｒ３の２つがＨであり、他の２つのＲ３が独立してメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｘ１−Ｘ２はＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２であり、Ｒ３の３つがＨであり、残りのＲ３がメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５２】
或る特定の実施形態では、Ｙは結合である。
【００５３】
或る特定の実施形態では、Ｙは線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙは（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、又は（ＣＨ２）６である。或る特定の実施形態では、Ｙは（ＣＨ２）１、（ＣＨ２）２、又は（ＣＨ２）３である。或る特定の実施形態では、Ｙは（ＣＨ２）１又は（ＣＨ２）２である。
【００５４】
或る特定の実施形態では、ＹはＯである。
【００５５】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−Ｏであり、Ｙ１又はＯのいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、ＹはＣＨ２−Ｏ、（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＨ２）３−Ｏ、（ＣＨ２）４−Ｏ、（ＣＨ２）５−Ｏ又は（ＣＨ２）６−Ｏである。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−Ｏ、（ＣＨ２）２−Ｏ又は（ＣＨ２）３−Ｏである。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−Ｏである。
【００５６】
或る特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。
【００５７】
或る特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｏ又はＣ（Ｏ）のいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。
【００５８】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ１又はＣ（Ｏ）のいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、Ｙは、（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）である。
【００５９】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−（ＣＯ）Ｏであり、Ｙ１又はＯのいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、Ｙは、（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）Ｏである。
【００６０】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−ＯＣ（Ｏ）であり、Ｙ１又はＣ（Ｏ）のいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、Ｙは、（ＣＨ２）１〜６−ＯＣ（Ｏ）である。
【００６１】
或る特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）ＮＲ２’である。
【００６２】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’であり、Ｙ１又はＮＲ２’のいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、ＹはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’又は（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’又は（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’である。
【００６３】
或る特定の実施形態では、ＹはＮＲ２’Ｃ（Ｏ）である。
【００６４】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ１又はＣ（Ｏ）のいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、ＹはＣＨ２−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）２−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）３−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）４−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）５−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ２）６−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）２−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ２）３−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）である。
【００６５】
或る特定の実施形態では、Ｒ２’はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒ２’はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシルから選択される。或る特定の実施形態では、Ｒ２’はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６６】
或る特定の実施形態では、Ｒ２’はハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換されている。
【００６７】
或る特定の実施形態では、Ｒ２’はＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００６８】
或る特定の実施形態では、ＹはＮＨである。
【００６９】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−ＮＨであり、Ｙ１又はＮＨのいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、ＹはＣＨ２−ＮＨ、（ＣＨ２）２−ＮＨ、（ＣＨ２）３−ＮＨ、（ＣＨ２）４−ＮＨ、（ＣＨ２）５−ＮＨ又は（ＣＨ２）６−ＮＨである。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−ＮＨ、（ＣＨ２）２−ＮＨ又は（ＣＨ２）３−ＮＨである。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−ＮＨである。
【００７０】
或る特定の実施形態では、ＹはＮＲ２である。
【００７１】
或る特定の実施形態では、ＹはＹ１−ＮＲ２であり、Ｙ１又はＮＲ２のいずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ１は線形又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。例えば、Ｙ１は（ＣＨ２）１、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６である。例えば、ＹはＣＨ２−ＮＲ２、（ＣＨ２）２−ＮＲ２、（ＣＨ２）３−ＮＲ２、（ＣＨ２）４−ＮＲ２、（ＣＨ２）５−ＮＲ２又は（ＣＨ２）６−ＮＲ２である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−ＮＲ２、（ＣＨ２）２−ＮＲ２又は（ＣＨ２）３−ＮＲ２である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ２−ＮＲ２である。
【００７２】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシルから選択される。或る特定の実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７３】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はハロゲン、ＯＨ又はＯＲｂの１つ以上で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−トシル、又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【００７４】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＮ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、又はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａの１つ以上で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【００７５】
或る特定の実施形態では、Ｒ２は３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換される。例えば、Ｒ２は３員〜８員のヘテロシクロアルキル（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これは１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に更に置換される。例えば、Ｒ２はＣＨ２−オキシラン、ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジン又はＣＨ２ＣＨ２−４−メチルピペラジンである。例えば、Ｒ２はフェニル又は５員〜１０員のヘテロアリール（例えばピリジル、インドリル、フリル又はイミダゾリル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に更に置換される。
【００７６】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えばエテニル、プロペニル、及びブテニルである。
【００７７】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。或る特定の実施形態では、Ｒ２はシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【００７８】
或る特定の実施形態では、Ｒ２は３員〜８員のヘテロシクロアルキル（例えば、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリン）である。或る特定の実施形態では、Ｒ２はオキセタンである。
【００７９】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、Ｃ（Ｏ）−プロピル、Ｃ（Ｏ）−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ペンチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ペンチル、及びＣ（Ｏ）−ヘキシルから選択される。或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、及びＣ（Ｏ）−プロピルから選択されるＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ２は１つ以上のハロゲンで置換されたＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）である。
【００８０】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、例えばＣ（Ｏ）−エテニルである。
【００８１】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル及びＣ（Ｏ）−シクロヘプチルから選択される。或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−シクロプロピルである。或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル又はＣ（Ｏ）−シクロヘプチルである。
【００８２】
或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−３員〜８員のヘテロシクロアルキル（例えば、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリン）である。或る特定の実施形態では、Ｒ２はＣ（Ｏ）−オキシランである。
【００８３】
或る特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００８４】
或る特定の実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００８５】
或る特定の実施形態では、Ｒ３はフェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ３はベンジルである。
【００８６】
或る特定の実施形態では、ｎは０である。
【００８７】
或る特定の実施形態では、ｎは１である。
【００８８】
或る特定の実施形態では、ｎは２である。
【００８９】
或る特定の実施形態では、Ｒ３’は各々独立してメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００９０】
或る特定の実施形態では、ｍは０である。
【００９１】
或る特定の実施形態では、ｍは１である。
【００９２】
或る特定の実施形態では、ｍは２である。
【００９３】
或る特定の実施形態では、ｍは３である。
【００９４】
或る特定の実施形態では、Ｒ１は各々独立してハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシル）、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びペントキシ）から選択される。更なる実施形態では、Ｒ１は各々独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
【００９５】
或る特定の実施形態では、各Ｒ４はＨである。
【００９６】
或る特定の実施形態では、Ｒ４の１つがＨであり、他のＲ４がメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００９７】
或る特定の実施形態では、Ｒ４は各々独立してメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００９８】
或る特定の実施形態では、２つのＲ４はそれらが付着する炭素原子とともにＣ（Ｏ）を形成する。
【００９９】
或る特定の実施形態では、２つのＲ４はそれらが付着する炭素原子とともにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成する。
【０１００】
或る特定の実施形態では、２つのＲ４が、それらが付着する炭素原子とともにオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される４員、５員又は６員の複素環を形成する。或る特定の実施形態では、２つのＲ４が、それらが付着する炭素原子とともにオキセタンを形成する。
【０１０１】
或る特定の実施形態では、Ｒ５はＨ、重水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置にある。更なる実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）配置にある。或る特定の実施形態では、化合物は（Ｓ）−Ｒ５及び（Ｒ）−Ｒ５のラセミ混合物を含む。
【０１０２】
或る特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１０３】
或る特定の実施形態では、Ｒ５は重水素である。
【０１０４】
或る特定の実施形態では、Ｒ５はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【０１０５】
或る特定の実施形態では、Ｒ５はＦ又はＣｌである。更なる実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置にある。更なる実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）配置にある。或る特定の実施形態では、化合物は（Ｓ）−Ｒ５及び（Ｒ）−Ｒ５のラセミ混合物を含む。或る特定の実施形態では、Ｒ５はＦである。
【０１０６】
【化２８】
2018502097.tif 000031
、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎの１つについて規定される部分は各々、
【化２９】
2018502097.tif 000032
、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎの他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０１０７】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ１若しくは式Ｄ’１：
【化３０】
2018502097.tif 000033
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々上記で式Ｄ０において規定される通りである）を有する化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。
【０１０８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々、上記の式Ｄ０中の部分から選択することができる。Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎの１つについて規定される部分は各々上記の式Ｄ０のようにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎの他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０１０９】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ０’ＩＩＩ：
【化３１】
2018502097.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ３’、Ｙ、ｍ及びｎは各々上記で規定される通りであり、上記の任意の部分又はその組合せから選択することができる）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。
【０１１０】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ２：
【化３２】
2018502097.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３’、ｍ及びｎは各々上記で規定される通りであり、上記の任意の部分又はその組合せから選択することができる）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。
【０１１１】
或る特定の実施形態では、デグロンは以下の構造：
【化３３】
2018502097.tif 000036
の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。
【０１１２】
或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ３又は式Ｄ’３：
【化３４】
2018502097.tif 000037
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々上記で式Ｄ０において規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。
【０１１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは各々、上記の式Ｄ０中の部分から選択することができる。Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎの１つについて規定される部分は各々、上記の式Ｄ０のようにＸ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎの他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０１１４】
或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ中のものから選択され、ここでＸはＨ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はハロゲンであり、Ｒはリンカーである。
【化３５】
2018502097.tif 000038
2018502097.tif 000039
2018502097.tif 000040
2018502097.tif 000041
2018502097.tif 000042
【０１１５】
或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ１中のものから選択される。
【化３６】
2018502097.tif 000043
【０１１６】
或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ２中のものから選択される。
【化３７】
2018502097.tif 000044
【０１１７】
或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ３中のものから選択される。
【０１１８】
【表１】
2018502097.tif 000045
2018502097.tif 000046
2018502097.tif 000047
2018502097.tif 000048
2018502097.tif 000049
2018502097.tif 000050
2018502097.tif 000051
2018502097.tif 000052
2018502097.tif 000053
2018502097.tif 000054
2018502097.tif 000055
2018502097.tif 000056
【０１１９】
或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ４中のものから選択される。
【０１２０】
【化３８】
2018502097.tif 000057
（ここで、Ｒ１００は、
【化３９】
2018502097.tif 000058
である）及び、
【化４０】
2018502097.tif 000059
（ここで、
【化４１】
2018502097.tif 000060
は、
【化４２】
2018502097.tif 000061
である）
【０１２１】
或る特定の実施形態では、本願のデグロンはリンカーを介して標的指向性リガンドに結合することなく、（例えば、ユビキチン化経路による）分解についてタンパク質を標的化する、タンパク質分解を誘導する又はタンパク質を分解することが可能である。或る特定の実施形態では、本願のデグロンは１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を細胞に投与した後に分解することが可能である。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンは表Ｄ、表Ｄ１、表Ｄ２、表Ｄ３及び表Ｄ４から選択される。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンは表Ｄ３から選択される。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンはＤ−１〜Ｄ−５、Ｄ−８〜Ｄ−１１、Ｄ−１３〜Ｄ−１９及びＤ−２１〜Ｄ−２７から選択される。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンはＤ−３、Ｄ−４、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１６〜Ｄ−１９及びＤ−２１〜Ｄ−２３から選択される。
【０１２２】
リンカー
リンカーは、標的指向性リガンドとデグロンとを連結する働きをする結合又は炭素鎖である。或る特定の実施形態では、炭素鎖は任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖は飽和鎖炭素原子のみを含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖は任意に２つ以上の不飽和鎖炭素原子（例えば、
【化４３】
2018502097.tif 000062
）を含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖中の１つ以上の鎖炭素原子は１つ以上の置換基（例えばオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール）で任意に置換される。
【０１２３】
或る特定の実施形態では、リンカーは少なくとも５個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは２０個未満の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個又は１９個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは５個、７個、９個、１１個、１３個、１５個、１７個又は１９個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは５個、７個、９個又は１１個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは６個、８個、１０個、１２個、１４個、１６個又は１８個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは６個、８個、１０個又は１２個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。
【０１２４】
或る特定の実施形態では、リンカーは鎖に沿って１つ以上（例えば１つ、２つ又は３つ）の炭素環及び複素環を含む（例えば、１つ以上の鎖原子が例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンに置き換えられ、ここでＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される）。
【０１２５】
或る特定の実施形態では、リンカーは嵩高くない（non-bulky）置換基（例えばオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及びＣＮ）で任意に置換された炭素鎖である。或る特定の実施形態では、嵩高くない置換はデグロンの近位にある鎖炭素原子上に位置する（すなわち、炭素原子はデグロンが結合している炭素原子とはリンカー中の少なくとも３つ、４つ又は５つの鎖原子によって隔てられている）。
【０１２６】
或る特定の実施形態では、前記リンカーが式Ｌ０：
【化４４】
2018502097.tif 000063
（式中、
ｐ１は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は０〜６から選択される整数であり、
Ｗは各々独立して存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ５であり、
Ｚは存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ５であり、
Ｒ５は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑはｐ３が１〜６から選択される整数である場合に存在しないか、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、又はＱはｐ３が０〜６から選択される整数である場合にＱ１、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｑ２又はＱ１−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｑ２であり、ここでＱ１及びＱ２は各々独立してＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される）のリンカー又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記リンカーがＱの隣の、
【化４５】
2018502097.tif 000064
で前記デグロンに共有結合し、Ｚの隣の、
【化４６】
2018502097.tif 000065
で前記標的指向性リガンドに共有結合する。
【０１２７】
或る特定の実施形態では、リンカー中の鎖原子（ＱがＱ１又はＱ１−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｑ２である場合の全ての環原子を含む）の総数は約３０以下（例えば、約２０以下又は２０未満）である。
【０１２８】
或る特定の実施形態では、リンカー−標的指向性リガンド（ＴＬ）は式Ｌ１〜Ｌ９：
【化４７】
2018502097.tif 000066
（式中、
ｐ１は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は１〜６から選択される整数であり、
Ｗは各々独立して存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ５であり、
Ｚは存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ５であり、
Ｒ５は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑ１及びＱ２は各々独立してＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換され、
ＴＬは標的指向性リガンドであり、
ここでリンカーは、
【化４８】
2018502097.tif 000067
によってデグロンに共有結合する）のいずれかの構造又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体を有する。
【０１２９】
或る特定の実施形態では、ｐ１は０〜１０から選択される整数である。
【０１３０】
或る特定の実施形態では、ｐ１は２〜１０から選択される整数である。
【０１３１】
或る特定の実施形態では、ｐ１は１、２、３、４、５及び６から選択される。
【０１３２】
或る特定の実施形態では、ｐ１は１、３及び５から選択される。
【０１３３】
或る特定の実施形態では、ｐ１は１、２及び３から選択される。
【０１３４】
或る特定の実施形態では、ｐ１は３である。
【０１３５】
或る特定の実施形態では、ｐ２は０〜１０から選択される整数である。
【０１３６】
或る特定の実施形態では、ｐ２は０、１、２、３、４、５及び６から選択される。
【０１３７】
或る特定の実施形態では、ｐ２は０及び１から選択される整数である。
【０１３８】
或る特定の実施形態では、ｐ３は１〜５から選択される整数である。
【０１３９】
或る特定の実施形態では、ｐ３は２、３、４及び５から選択される。
【０１４０】
或る特定の実施形態では、ｐ３は１、２及び３から選択される。
【０１４１】
或る特定の実施形態では、ｐ３は２及び３から選択される。
【０１４２】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＣＨ２である。
【０１４３】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＯである。
【０１４４】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＳである。
【０１４５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＮＨである。
【０１４６】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＮＲ５であり、Ｒ５はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１４７】
或る特定の実施形態では、ＷはＯである。
【０１４８】
或る特定の実施形態では、Ｚは存在しない。
【０１４９】
或る特定の実施形態では、ＺはＣＨ２である。
【０１５０】
或る特定の実施形態では、ＺはＯである。
【０１５１】
或る特定の実施形態では、ＺはＮＨである。
【０１５２】
或る特定の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、Ｒ５はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１５３】
或る特定の実施形態では、Ｚはリンカーに結合した標的指向性リガンドの一部である、すなわちＺは標的指向性リガンドの官能基とリンカーとの反応によって形成される。
【０１５４】
或る特定の実施形態では、ＷはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２である。
【０１５５】
或る特定の実施形態では、ＷはＯであり、ＺはＣＨ２である。
【０１５６】
或る特定の実施形態では、ＷはＣＨ２であり、ＺはＯである。
【０１５７】
或る特定の実施形態では、ＷはＯであり、ＺはＯである。
【０１５８】
或る特定の実施形態では、Ｑ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン（例えばフェニル）又は５員〜１０員のヘテロアリーレン（例えばピリジル、インドリル、フリル又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される。例えば、Ｑ１は３員〜８員のヘテロシクロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）であり、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される。例えば、Ｑ１はピペラジン又は４−メチルピペラジンである。例えば、Ｑ１はフェニル又は５員〜１０員のヘテロアリール（例えばピリジル、インドリル、フリル又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１５９】
或る特定の実施形態では、Ｑ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン（例えばフェニル）又は５員〜１０員のヘテロアリーレン（例えばピリジル、インドリル、フリル又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される。例えば、Ｑ２は３員〜８員のヘテロシクロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）であり、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される。例えば、Ｑ２はピペラジン又は４−メチルピペラジンである。例えば、Ｑ２はフェニル又は５員〜１０員のヘテロアリール（例えばピリジル、インドリル、フリル又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１６０】
或る特定の実施形態では、Ｑ１は任意に置換されたフェニルであり、Ｑ２は任意に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキレン、又は５員〜１０員のヘテロアリールである。或る特定の実施形態では、Ｑ２は任意に置換されたフェニルであり、Ｑ１は任意に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキレン、又は５員〜１０員のヘテロアリールである。
【０１６１】
或る特定の実施形態では、リンカー−標的指向性リガンドは表Ｌ：
【化４９】
2018502097.tif 000068
（式中、Ｚ、ＴＬ、ｐ１、ｐ２及びｐ３は各々上記の通りであり、Ｒ６はＯ、ＣＨＲｃ、ＣＨ、Ｎ又はＮＲｃであり、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである）から選択される構造を有する。
【０１６２】
本明細書に記載されるデグロンのいずれか１つが本明細書に記載されるリンカーのいずれか１つに共有結合していてもよい。
【０１６３】
或る特定の実施形態では、本願は以下の構造：
【化５０】
2018502097.tif 000069
（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指向性リガンドがＺの隣の、
【化５１】
2018502097.tif 000070
によってＤＬに共有結合する）を有するデグロン−リンカー（ＤＬ）に関する。
【０１６４】
或る特定の実施形態では、本願は以下の構造：
【化５２】
2018502097.tif 000071
（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指向性リガンドがＺの隣の、
【化５３】
2018502097.tif 000072
によってＤＬに共有結合する）を有するデグロン−リンカー（ＤＬ）に関する。
【０１６５】
或る特定の実施形態では、本願は以下の構造：
【化５４】
2018502097.tif 000073
（式中、ｐは１〜１９であり、Ｘ及びＲ１は上記の通りである）を有するデグロン−リンカー（ＤＬ）中間体又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に関する。
【０１６６】
或る特定の実施形態では、ＤＬは以下の構造：
【化５５】
2018502097.tif 000074
（式中、ｐは１〜１９である）又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体を有する。
【０１６７】
或る特定の実施形態では、ＤＬ中間体は以下の構造：
【化５６】
2018502097.tif 000075
を有する。
【０１６８】
本願の一部の実施形態は以下の構造：
【化５７】
2018502097.tif 000076
（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指向性リガンドは本明細書で下記に記載される）を有する二官能性化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に関する。
【０１６９】
本願の更なる実施形態は以下の構造：
【化５８】
2018502097.tif 000077
（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指向性リガンドは本明細書で下記に記載される）を有する二官能性化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に関する。
【０１７０】
本願の或る特定の実施形態は以下の構造：
【化５９】
2018502097.tif 000078
の１つを有する二官能性化合物に関する。
【０１７１】
或る特定の実施形態では、リンカーは約１〜約１２のエチレングリコール単位、１〜約１０のエチレングリコール単位、約２〜約６のエチレングリコール単位、約２〜５のエチレングリコール単位、約２〜４のエチレングリコール単位というサイズ範囲のポリエチレングリコール基であり得る。
【０１７２】
或る特定の実施形態では、リンカーはリンカーの付着位置に関する標的指向性リガンドのＳＡＲ（構造−活性相関）及びＸ線結晶構造解析に基づいて設計及び最適化される。
【０１７３】
或る特定の実施形態では、最適なリンカー長及び組成は標的によって異なり、その標的に結合した元の標的指向性リガンドのＸ線構造に基づいて推定することができる。リンカー長及び組成は代謝的安定性及び薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）パラメーターを調節するように変更することもできる。
【０１７４】
或る特定の実施形態では、標的リガンドが多数の標的に結合する場合、選択性はリガンドが異なる結合ポケット、例えば他よりも深い又は浅い結合ポケット中のその標的の一部に結合するリンカー長を変更することによって達成することができる。
【０１７５】
標的指向性リガンド
標的指向性リガンド（ＴＬ）（又は標的タンパク質部分若しくは標的タンパク質リガンド若しくはリガンド）は、対象の標的タンパク質に結合することが可能な又は結合する小分子である。
【０１７６】
本願の一部の実施形態はＨｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor：アリール炭化水素受容体）（ＡＨＲ）を標的化する化合物を含むが、これらに限定されないＴＬに関する。
【０１７７】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドはキナーゼ、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、細胞質シグナル伝達タンパク質（例えばＦＫＢＰ１２）、核タンパク質、ヒストンデアセチラーゼ、リシンメチルトランスフェラーゼ、血管形成を調節するタンパク質、免疫応答を調節するタンパク質、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体又は転写因子（例えばＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＡ２、ＴＲＩＭ２４）に結合することが可能な又は結合する化合物である。
【０１７８】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが結合することが可能な又は結合するキナーゼとしては、チロシンキナーゼ（例えば、ＡＡＴＫ、ＡＢＬ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＳＧ２、ＨＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＳＲ１、ＬＣＫ、ＬＭＴＫ２、ＬＭＴＫ３、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＴＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＬＴＫ、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＵＳＫ、ＮＰＲ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＫ６、ＰＴＫ７、ＲＥＴ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ１、ＲＹＫ、ＳＧＫ４９３、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＴＹＫ１、ＳＹＫ、ＴＥＣ、ＴＥＫ、ＴＥＸ１４、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＹＥＳ１、又はＺＡＰ７０）、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、カゼインキナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＢ、プロテインキナーゼＣ、Ｒａｆキナーゼ、ＣａＭキナーゼ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＭＰＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ５、ＧＣＫ、ＧＳＫ３、ＨＩＰＫ、ＫＨＳ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＭＮＫ１、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ４、ＮＤＲ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＬＫ１、ＲＩＰ２、ＲＩＰ５、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ１、ＳＴＫ３３、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＧＦ−β、ＴＬＫ２、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＵＬＫ１、又はＵＬＫ２）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、Ｃｄｋ１〜Ｃｄｋ１１）、及びロイシンリッチリピートキナーゼ（例えば、ＬＲＲＫ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが結合することが可能な又は結合するＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質としては、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ５、ＢＲＤ６、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤ１０及びＢＲＤＴが挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質はＢＲＤ４である。
【０１８０】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが結合することが可能な又は結合する核タンパク質としては、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、アンテナペディアホメオドメインタンパク質、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質、ヒストン、ポリコーム群タンパク質、高移動度群タンパク質、テロメア結合タンパク質、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、肝細胞核因子、Ｍａｄ２、ＮＦ−κＢ、核内受容体コアクチベーター、ＣＲＥＢ結合タンパク質、ｐ５５、ｐ１０７、ｐ１３０、Ｒｂタンパク質、ｐ５３、ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ、ｃ−ｍｄｍ２、ｃ−ｍｙｃ及びｃ−ｒｅｌが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドはキナーゼ阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２リガンド、ＨＤＡＣ阻害剤、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物及び芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）阻害剤から選択される。
【０１８２】
ＴＬの非限定的な例を下記に示すが、これらは或る特定のタイプの対象のタンパク質の標的指向性リガンドである。
【０１８３】
【表２】
2018502097.tif 000079
2018502097.tif 000080
2018502097.tif 000081
2018502097.tif 000082
2018502097.tif 000083
2018502097.tif 000084
2018502097.tif 000085
2018502097.tif 000086
【０１８４】
或る特定の実施形態では、本願は表１に示されるＴＬ部分を含有する化合物に関する。
【０１８５】
【表３】
2018502097.tif 000087
【０１８６】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｉ：
【化６０】
2018502097.tif 000088
（式中、
【化６１】
2018502097.tif 000089
は、
【化６２】
2018502097.tif 000090
であり、
Ａ１はＳ又はＣ＝Ｃであり、
Ａ２はＮＲａ５又はＯであり、
ｎｎ１は０、１又は２であり、
Ｒａ１は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ＣＮ、（ＣＨ２）０〜３−ハロゲン、（ＣＨ２）０〜３−ＯＨ、（ＣＨ２）０〜３−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌ、ＯＬ、ＮＲａ５Ｌ又はＬであり、
Ｒａ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）０〜３−フェニル又はＬであり、ここで前記ヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｌ又はＣ（Ｏ）Ｌで任意に置換され、ここで前記フェニルはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はＬで任意に置換され、
ｎｎ２は０、１、２又は３であり、
Ｒａ３は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ＣＮ、（ＣＨ２）０〜３−ハロゲン、Ｌ又はＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌであり、
Ｒａ４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒａ５はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式ＴＬ−Ｉの化合物は１つのＬでのみ置換される。
【０１８７】
或る特定の実施形態では、
【化６３】
2018502097.tif 000091
は、
【化６４】
2018502097.tif 000092
である。
【０１８８】
或る特定の実施形態では、
【化６５】
2018502097.tif 000093
は、
【化６６】
2018502097.tif 000094
である。
【０１８９】
或る特定の実施形態では、Ａ１はＳである。
【０１９０】
或る特定の実施形態では、Ａ１はＣ＝Ｃである。
【０１９１】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＮＲａ５である。更なる実施形態では、Ｒａ５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒａ５はメチルである。
【０１９２】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＯである。
【０１９３】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１は０である。
【０１９４】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１は１である。
【０１９５】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１は２である。
【０１９６】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はメチルである。更なる実施形態では、２つのＲａ１はメチルである。
【０１９７】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はＣＮ、（ＣＨ２）−ＣＮ、（ＣＨ２）２−ＣＮ、又は（ＣＨ２）３−ＣＮである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ１は（ＣＨ２）−ＣＮである。
【０１９８】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、（ＣＨ２）−ハロゲン、（ＣＨ２）２−ハロゲン、又は（ＣＨ２）３−ハロゲンである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はＣｌ、（ＣＨ２）−Ｃｌ、（ＣＨ２）２−Ｃｌ、又は（ＣＨ２）３−Ｃｌである。
【０１９９】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はＯＨ、（ＣＨ２）ＯＨ、（ＣＨ２）２−ＯＨ、又は（ＣＨ２）３−ＯＨである。
【０２００】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）、（ＣＨ２）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、（ＣＨ２）２−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は（ＣＨ２）３−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ１はメトキシである。
【０２０１】
或る特定の実施形態では、１つのＲａ１はＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒａ５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２０２】
或る特定の実施形態では、１つのＲａ１はＯＬである。
【０２０３】
或る特定の実施形態では、１つのＲａ１はＮＲａ５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒａ５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒａ５はメチルである。
【０２０４】
或る特定の実施形態では、１つのＲａ１はＬである。
【０２０５】
或る特定の実施形態では、Ｒａ２はＨである。
【０２０６】
或る特定の実施形態では、Ｒａ２は直鎖Ｃ１〜Ｃ６又は分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシル）である。更なる実施形態では、Ｒａ２はメチル、エチル、又はｔ−ブチルである。
【０２０７】
或る特定の実施形態では、Ｒａ２はヘテロシクリル、（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、又は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒａ２は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから選択される。更なる実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。
【０２０８】
或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）で置換されている。
【０２０９】
或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ（Ｏ）Ｌで置換されている。
【０２１０】
或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＬで置換されている。
【０２１１】
或る特定の実施形態では、Ｒａ２はフェニル、（ＣＨ２）−フェニル、（ＣＨ２）２−フェニル、又は（ＣＨ２）３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ２はフェニルである。
【０２１２】
或る特定の実施形態では、フェニルはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はｉ−プロピル）で置換される。或る特定の実施形態では、フェニルはＣＮで置換される。或る特定の実施形態では、フェニルはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）で置換される。或る特定の実施形態では、フェニルはＯＨで置換される。或る特定の実施形態では、フェニルはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）で置換される。
【０２１３】
或る特定の実施形態では、フェニルはＬで置換される。
【０２１４】
或る特定の実施形態では、Ｒａ２はＬである。
【０２１５】
或る特定の実施形態では、ｎｎ２は０である。
【０２１６】
或る特定の実施形態では、ｎｎ２は１である。
【０２１７】
或る特定の実施形態では、ｎｎ２は２である。
【０２１８】
或る特定の実施形態では、ｎｎ２は３である。
【０２１９】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はメチルである。
【０２２０】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はＣＮ、（ＣＨ２）−ＣＮ、（ＣＨ２）２−ＣＮ、又は（ＣＨ２）３−ＣＮである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はＣＮである。
【０２２１】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、（ＣＨ２）−ハロゲン,（ＣＨ２）２−ハロゲン、又は（ＣＨ２）３−ハロゲンである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はＣｌ、（ＣＨ２）−Ｃｌ、（ＣＨ２）２−Ｃｌ、又は（ＣＨ２）３−Ｃｌである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ３はＣｌである。
【０２２２】
或る特定の実施形態では、１つのＲａ３がＬである。
【０２２３】
或る特定の実施形態では、１つのＲａ３がＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒａ５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２２４】
或る特定の実施形態では、Ｒａ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒａ４はメチルである。
【０２２５】
或る特定の実施形態では、Ｒａ５はＨである。
【０２２６】
或る特定の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒａ５はメチルである。
【０２２７】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ａ１、Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ａ１、Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２２８】
或る特定の実施形態では、
【化６７】
2018502097.tif 000095
は、
【化６８】
2018502097.tif 000096
であり、Ａ１はＳである。
【０２２９】
或る特定の実施形態では、
【化６９】
2018502097.tif 000097
は、
【化７０】
2018502097.tif 000098
であり、Ａ１はＣ＝Ｃである。
【０２３０】
或る特定の実施形態では、
【化７１】
2018502097.tif 000099
は、
【化７２】
2018502097.tif 000100
であり、Ａ１はＣ＝Ｃである。
【０２３１】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＮＨであり、Ｒａ２は（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒａ２は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。更なる実施形態では、ヘテロシクリルはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｌ、又はＣ（Ｏ）Ｌで置換されている。
【０２３２】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＮＨであり、Ｒａ２は（ＣＨ２）０〜３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ２はフェニルである。更なる実施形態では、フェニルはＯＨ又はＬで置換されている。
【０２３３】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＮＨであり、Ｒａ２はＬである。
【０２３４】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＮＨであり、Ｒａ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒａ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２３５】
或る特定の実施形態では、Ａ２はＯであり、Ｒａ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒａ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２３６】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１：
【化７３】
2018502097.tif 000101
（式中、Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２３７】
Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＩのようにＡ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２３８】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ：
【化７４】
2018502097.tif 000102
（式中、
Ｒａ６は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ＣＮ、（ＣＨ２）０〜３−ハロゲン、（ＣＨ２）０〜３−ＯＨ又は（ＣＨ２）０〜３−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒａ７は（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）０〜３−フェニル又はＬであり、ここでヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の環、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｌ又はＣ（Ｏ）Ｌで置換され、フェニルはＬで置換され、
Ｒａ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）０〜３−フェニルであり、ここでヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の環、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換され、フェニルはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換され、
Ｒａ１０はＣ１〜Ｃ３アルキル、（ＣＨ２）０〜３−ＣＮ又は（ＣＨ２）０〜３−ハロゲンであり、
Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びＬは各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２３９】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１は０である。
【０２４０】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１は１である。
【０２４１】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１は２である。
【０２４２】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はメチルである。更なる実施形態では、２つのＲａ６はメチルである。
【０２４３】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はＣＮ、（ＣＨ２）−ＣＮ、（ＣＨ２）２−ＣＮ、又は（ＣＨ２）３−ＣＮである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ６は（ＣＨ２）−ＣＮである。
【０２４４】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、（ＣＨ２）−ハロゲン,（ＣＨ２）２−ハロゲン、又は（ＣＨ２）３−ハロゲンである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はＣｌ、（ＣＨ２）−Ｃｌ、（ＣＨ２）２−Ｃｌ、又は（ＣＨ２）３−Ｃｌである。
【０２４５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はＯＨ、（ＣＨ２）ＯＨ、（ＣＨ２）２−ＯＨ、又は（ＣＨ２）３−ＯＨである。
【０２４６】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）、（ＣＨ２）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、（ＣＨ２）２−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は（ＣＨ２）３−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ６はメトキシである。
【０２４７】
或る特定の実施形態では、Ｒａ７はヘテロシクリル、（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、又は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒａ７は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから選択される。更なる実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。
【０２４８】
或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ（Ｏ）Ｌで置換される。
【０２４９】
或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＬで置換される。
【０２５０】
或る特定の実施形態では、Ｒａ７はフェニル、（ＣＨ２）−フェニル、（ＣＨ２）２−フェニル、又は（ＣＨ２）３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ７はフェニルである。
【０２５１】
或る特定の実施形態では、Ｒａ７はＬである。
【０２５２】
或る特定の実施形態では、Ｒａ８はＨである。
【０２５３】
或る特定の実施形態では、Ｒａ８は直鎖Ｃ１〜Ｃ６又は分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシル）である。更なる実施形態では、Ｒａ８はメチル、エチル、又はｔ−ブチルである。
【０２５４】
或る特定の実施形態では、Ｒａ８はヘテロシクリル、（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、又は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒａ８は（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから選択される。更なる実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。
【０２５５】
或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）で置換されている。
【０２５６】
或る特定の実施形態では、Ｒａ８はフェニル、（ＣＨ２）−フェニル、（ＣＨ２）２−フェニル、又は（ＣＨ２）３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ８はフェニルである。
【０２５７】
或る特定の実施形態では、フェニルはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）で置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルはＣＮで置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）で置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルはＯＨで置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）で置換されている。
【０２５８】
或る特定の実施形態では、Ｒａ１０はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２５９】
或る特定の実施形態では、Ｒａ１０はＣＮ、（ＣＨ２）−ＣＮ、（ＣＨ２）２−ＣＮ、又は（ＣＨ２）３−ＣＮである。
【０２６０】
或る特定の実施形態では、Ｒａ１０はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、（ＣＨ２）−ハロゲン、（ＣＨ２）２−ハロゲン、又は（ＣＨ２）３−ハロゲンである。更なる実施形態では、Ｒａ１０はＣｌ、（ＣＨ２）−Ｃｌ、（ＣＨ２）２−Ｃｌ、又は（ＣＨ２）３−Ｃｌである。更なる実施形態では、Ｒａ１０はＣｌである。
【０２６１】
Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５及びｎｎ１は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ１０及びｎｎ１の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉに記載されるようにＡ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ１０及びｎｎ１の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２６２】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ２：
【化７５】
2018502097.tif 000103
（式中、Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２６３】
Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉに記載されるようにＡ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２６４】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ２ａ〜ＴＬ−Ｉ２ｃ：
【化７６】
2018502097.tif 000104
（式中、Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びＬは各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りであり、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８及びＲａ１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２６５】
Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５及びｎｎ１は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができ、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８及びＲａ１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ中の部分から選択することができる。Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ１０及びｎｎ１の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉ及びＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおいて記載されるようにＡ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ１０及びｎｎ１の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２６６】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ３：
【化７７】
2018502097.tif 000105
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２６７】
Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りである。Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉにおいて記載されるようにＡ２、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びｎｎ２の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２６８】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ３ａ〜ＴＬ−Ｉ３ｃ：
【化７８】
2018502097.tif 000106
（式中、
Ｒａ９はＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌ、ＯＬ、ＮＲａ５Ｌ又はＬであり、
Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、ｎｎ１及びＬは各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りであり、
Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８及びＲａ１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２６９】
或る特定の実施形態では、Ｒａ９はＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒａ５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２７０】
或る特定の実施形態では、Ｒａ９はＯＬである。
【０２７１】
或る特定の実施形態では、Ｒａ９はＮＲａ５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒａ５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒａ５はメチルである。
【０２７２】
或る特定の実施形態では、Ｒａ９はＬである。
【０２７３】
Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５及びｎｎ１は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができ、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８及びＲａ１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ中の部分から選択することができる。Ａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０及びｎｎ１の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉ及びＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおいて記載されるようにＡ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０及びｎｎ１の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２７４】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＩ：
【化７９】
2018502097.tif 000107
（式中、
Ｔ６はＣＲｂ４又はＮであり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ５は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｂ３はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｂ４は各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
ｎｎ３は０、１、２又は３であり、
Ｒｂ６は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｂ７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ８Ｌ、ＯＬ、ＮＲｂ８Ｌ又はＬであり、
Ｒｂ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２７５】
或る特定の実施形態では、Ｔ６はＣＲｂ４である。
【０２７６】
或る特定の実施形態では、Ｔ６はＮである。
【０２７７】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ１はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒｂ１はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｂ１はメチルである。
【０２７８】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ２はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒｂ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｂ２はメチル又はエチルである。
【０２７９】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ５はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒｂ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２８０】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更なる実施形態では、Ｒｂ３はシクロペンチルである。
【０２８１】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ４はＨである。
【０２８２】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２８３】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ４はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。
【０２８４】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ４はＣＮである。
【０２８５】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ４はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。
【０２８６】
或る特定の実施形態では、ｎｎ３は０である。
【０２８７】
或る特定の実施形態では、ｎｎ３は１である。
【０２８８】
或る特定の実施形態では、ｎｎ３は２である。
【０２８９】
或る特定の実施形態では、ｎｎ３は３である。
【０２９０】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｂ６はメチルである。
【０２９１】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ６はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｂ６はメトキシである。
【０２９２】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ６はＣＮである。
【０２９３】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ６はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。
【０２９４】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ８Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｂ８はＨである。他の実施形態では、Ｒｂ８はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０２９５】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ７はＯＬである。
【０２９６】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ７はＮＲｂ８Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｂ８はＨである。他の実施形態では、Ｒｂ８はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｂ８はメチルである。
【０２９７】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ７はＬである。
【０２９８】
Ｔ６、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５、Ｒｂ６、Ｒｂ７、Ｒｂ８及びｎｎ３の１つについて規定される部分は各々、Ｔ６、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５、Ｒｂ６、Ｒｂ７、Ｒｂ８及びｎｎ３の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０２９９】
或る特定の実施形態では、Ｒｂ３はシクロペンチルであり、Ｒｂ７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ８Ｌである。
【０３００】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＩ１：
【化８０】
2018502097.tif 000108
（式中、Ｔ６、Ｒｂ２、Ｒｂ４、Ｒｂ６、Ｒｂ７及びＲｂ８は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３０１】
Ｔ６、Ｒｂ２、Ｒｂ４、Ｒｂ６、Ｒｂ７及びＲｂ８は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて記載される部分から選択することができる。Ｔ６、Ｒｂ２、Ｒｂ４、Ｒｂ６、Ｒｂ７及びＲｂ８の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて記載されるようにＴ６、Ｒｂ２、Ｒｂ４、Ｒｂ６、Ｒｂ７及びＲｂ８の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０３０２】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＩ１ａ：
【化８１】
2018502097.tif 000109
（式中、Ｔ６、Ｒｂ２及びＲｂ４は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３０３】
Ｔ６、Ｒｂ２及びＲｂ４は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて記載される部分から選択することができる。Ｔ６、Ｒｂ２及びＲｂ４の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて記載されるようにＴ６、Ｒｂ２及びＲｂ４の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０３０４】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＩＩ：
【化８２】
2018502097.tif 000110
（式中、
ｎｎ４は０又は１であり、
Ｒｃ１はＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｌ、ＯＬ、ＮＲｃ６Ｌ又はＬであり、
Ｒｃ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｌ、ＯＬ、ＮＲｃ６Ｌ又はＬであり、
Ｒｃ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｌ又はＬであり、
ｎｎ５は０、１又は２であり、
Ｒｃ４は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒｃ５は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｃ６は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式ＴＬ−ＩＩＩの化合物は１つのＬでのみ置換される。
【０３０５】
或る特定の実施形態では、ｎｎ４は０である。
【０３０６】
或る特定の実施形態では、ｎｎ４は１である。
【０３０７】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ１はＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｃ６はＨである。他の実施形態では、Ｒｃ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３０８】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ１はＯＬである。
【０３０９】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ１はＮＲｃ６Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｃ６はＨである。他の実施形態では、Ｒｃ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｃ６はメチルである。
【０３１０】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ１はＬである。
【０３１１】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ２はＨである。
【０３１２】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｃ２はメチルである。
【０３１３】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ２はＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｃ６はＨである。他の実施形態では、Ｒｃ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３１４】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ２はＯＬである。
【０３１５】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ２はＮＲｃ６Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｃ６はＨである。他の実施形態では、Ｒｃ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｃ６はメチルである。
【０３１６】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ２はＬである。
【０３１７】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ３はＨである。
【０３１８】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ３はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３１９】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ３はＣ（Ｏ）Ｌである。
【０３２０】
或る特定の実施形態では、Ｒｃ３はＬである。
【０３２１】
或る特定の実施形態では、ｎｎ５は０である。
【０３２２】
或る特定の実施形態では、ｎｎ５は１である。
【０３２３】
或る特定の実施形態では、ｎｎ５は２である。
【０３２４】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｃ４はメチルである。
【０３２５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ４はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｃ４はメトキシである。
【０３２６】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ５はＨである。
【０３２７】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ５はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｃ５はメチルである。更なる実施形態では、２つのＲｃ５がメチルである。
【０３２８】
Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６、ｎｎ４及びｎｎ５の１つについて規定される部分は各々、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６、ｎｎ４及びｎｎ５の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０３２９】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＩＩ１〜ＴＬ−ＩＩＩ３：
【化８３】
2018502097.tif 000111
（式中、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４及びｎｎ５は各々上記の式ＴＬ−ＩＩＩにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３３０】
Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４及びｎｎ５は各々上記の式ＴＬ−ＩＩＩにおいて記載される部分から選択することができる。Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４及びｎｎ５の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＩＩＩにおいて記載されるようにＲｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４及びｎｎ５の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０３３１】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＶ：
【化８４】
2018502097.tif 000112
（式中、
Ｒｄ１は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ６は０、１、２又は３であり、
ｎｎ７は０、１、２又は３であり、
Ｒｄ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｄ３はＣ（Ｏ）ＮＲｄ４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｄ４Ｌ又はＬであり、
Ｒｄ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３３２】
或る特定の実施形態では、Ｒｄ１はＨである。
【０３３３】
或る特定の実施形態では、Ｒｄ１はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｄ１はメチルである。
【０３３４】
或る特定の実施形態では、ｎｎ６は０である。
【０３３５】
或る特定の実施形態では、ｎｎ６は１である。
【０３３６】
或る特定の実施形態では、ｎｎ６は２である。
【０３３７】
或る特定の実施形態では、ｎｎ６は３である。
【０３３８】
或る特定の実施形態では、ｎｎ７は０である。
【０３３９】
或る特定の実施形態では、ｎｎ７は１である。
【０３４０】
或る特定の実施形態では、ｎｎ７は２である。
【０３４１】
或る特定の実施形態では、ｎｎ７は３である。
【０３４２】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｄ２はメチルである。
【０３４３】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｄ２はメトキシである。
【０３４４】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ２はＣＮである。
【０３４５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。
【０３４６】
或る特定の実施形態では、Ｒｄ３はＣ（Ｏ）ＮＲｄ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｄ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｄ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３４７】
或る特定の実施形態では、Ｒｄ３はＯＬである。
【０３４８】
或る特定の実施形態では、Ｒｄ３はＮＲｄ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｄ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｄ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｄ４はメチルである。
【０３４９】
或る特定の実施形態では、Ｒｄ３はＬである。
【０３５０】
Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４、ｎｎ６及びｎｎ７の１つについて規定される部分は各々、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４、ｎｎ６及びｎｎ７の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０３５１】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＶ１：
【化８５】
2018502097.tif 000113
（式中、Ｒｄ３は上記の式ＴＬ−ＩＶにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３５２】
Ｒｄ３は上の式ＴＬ−ＩＶに記載の部分から選択することができる。
【０３５３】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｖ：
【化８６】
2018502097.tif 000114
（式中、
Ｒｅ１は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ８は０、１、２又は３であり、
ｎｎ９は０、１、２又は３であり、
Ｒｅ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｅ３はＮＨ−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｅ４Ｌ又はＬであり、
Ｒｅ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３５４】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ１はＨである。
【０３５５】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ１はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｅ１はメチルである。
【０３５６】
或る特定の実施形態では、ｎｎ８は０である。
【０３５７】
或る特定の実施形態では、ｎｎ８は１である。
【０３５８】
或る特定の実施形態では、ｎｎ８は２である。
【０３５９】
或る特定の実施形態では、ｎｎ８は３である。
【０３６０】
或る特定の実施形態では、ｎｎ９は０である。
【０３６１】
或る特定の実施形態では、ｎｎ９は１である。
【０３６２】
或る特定の実施形態では、ｎｎ９は２である。
【０３６３】
或る特定の実施形態では、ｎｎ９は３である。
【０３６４】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｅ２はメチルである。
【０３６５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｅ２はメトキシである。
【０３６６】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ２はＣＮである。
【０３６７】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。
【０３６８】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ３はＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌ、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌ、又はＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｅ３はＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｅ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｅ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３６９】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ３はＣ（Ｏ）ＮＲｅ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｅ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｅ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３７０】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ３はＯＬである。
【０３７１】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ３はＮＲｅ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｅ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｅ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｅ４はメチルである。
【０３７２】
或る特定の実施形態では、Ｒｅ３はＬである。
【０３７３】
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、ｎｎ８及びｎｎ９の１つについて規定される部分は各々、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、ｎｎ８及びｎｎ９の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０３７４】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｖ１：
【化８７】
2018502097.tif 000115
（式中、Ｒｅ３は上記の式ＴＬ−Ｖにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３７５】
Ｒｅ３は上の式ＴＬ−Ｖに記載の部分から選択することができる。
【０３７６】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩ：
【化８８】
2018502097.tif 000116
（式中、
Ｒｆ１はＣ（Ｏ）ＮＲｆ２Ｌ、ＯＬ、ＮＲｆ２Ｌ又はＬであり、
Ｒｆ２は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３７７】
或る特定の実施形態では、Ｒｆ１はＣ（Ｏ）ＮＲｆ２Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｆ２はＨである。他の実施形態では、Ｒｆ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０３７８】
或る特定の実施形態では、Ｒｆ１はＯＬである。
【０３７９】
或る特定の実施形態では、Ｒｆ１はＮＲｅ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｆ２はＨである。他の実施形態では、Ｒｆ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｆ２はメチルである。
【０３８０】
或る特定の実施形態では、Ｒｆ１はＬである。
【０３８１】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩＩ：
【化８９】
2018502097.tif 000117
（式中、
Ｔ７はＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５、又はＲｇ６で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ１０は０、１、２又は３であり、
ｎｎ１１は０、１、２又は３であり、
Ｒｇ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｇ３はＣ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｇ４Ｌ、Ｌ、Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌであり、
Ｒｇ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｇ５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇ６はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３８２】
或る特定の実施形態では、Ｔ７はＣＨ２である。
【０３８３】
或る特定の実施形態では、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２である。
【０３８４】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５である。
【０３８５】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ１は（ＣＨ２）−Ｒｇ６、（ＣＨ２）２−Ｒｇ６、（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ３、（ＣＨ２）３−Ｒｇ６、（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２−（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ３である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ１は（ＣＨ２）−Ｒｇ６である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０３８６】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ５は直鎖Ｃ１〜Ｃ６又は分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシル）である。
【０３８７】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ６は非置換フェニルである。
【０３８８】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）、ＣＮ、及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）から独立して選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０３８９】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は０である。
【０３９０】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は１である。
【０３９１】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は２である。
【０３９２】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は３である。
【０３９３】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は０である。
【０３９４】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は１である。
【０３９５】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は２である。
【０３９６】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は３である。
【０３９７】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はメチルである。
【０３９８】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はメトキシである。
【０３９９】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はＣＮである。
【０４００】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。
【０４０１】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＣ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４０２】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＯＬである。
【０４０３】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｇ４はメチルである。
【０４０４】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＬである。
【０４０５】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、又はＯ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４０６】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４０７】
Ｔ７、ｎｎ１０、ｎｎ１１、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｇ３、Ｒｇ４、Ｒｇ５及びＲｇ６の１つについて規定される部分は各々、Ｔ７、ｎｎ１０、ｎｎ１１、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｇ３、Ｒｇ４、Ｒｇ５及びＲｇ６の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０４０８】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＶＩＩ１：
【化９０】
2018502097.tif 000118
（式中、Ｔ７、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｇ３、Ｒｇ４、Ｒｇ５及びＲｇ６は各々上記の式ＴＬ−ＶＩＩにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０４０９】
Ｔ７、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｇ３、Ｒｇ４、Ｒｇ５及びＲｇ６は各々上記の式ＴＬ−ＶＩＩにおいて記載される部分から選択することができる。Ｔ７、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｇ３、Ｒｇ４、Ｒｇ５及びＲｇ６の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＶＩＩにおいて記載されるようにＴ７、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｇ３、Ｒｇ４、Ｒｇ５及びＲｇ６の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。
【０４１０】
或る特定の実施形態では、Ｔ７はＣＨ２である。
【０４１１】
或る特定の実施形態では、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２である。
【０４１２】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５である。
【０４１３】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ１は（ＣＨ２）−Ｒｇ６、（ＣＨ２）２−Ｒｇ６、（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ３、（ＣＨ２）３−Ｒｇ６、（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２−（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ３である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ１は（ＣＨ２）−Ｒｇ６である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４１４】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシである。
【０４１５】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、又はＯ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４１６】
或る特定の実施形態では、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌ、ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４１７】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２であり、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５である。
【０４１８】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２であり、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５であり、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４１９】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２であり、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５であり、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２０】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２であり、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４２１】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２であり、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２２】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２であり、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２３】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５である。
【０４２４】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５であり、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２５】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒｇ１はＣ（Ｏ）Ｒｇ５であり、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２６】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４２７】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｇ３はＯ−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２８】
更なる実施形態では、Ｒｇ２は両方ともメトキシであり、Ｔ７はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒｇ１は（ＣＨＲｇ６）−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｇ３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ４Ｌである。
【０４２９】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩＩＩ：
【化９１】
2018502097.tif 000119
（式中、
Ｒｈ１は各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎｎ１２は０、１、２又は３であり、
Ｒｈ２は各々独立してＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒｈ３はＣ（Ｏ）Ｌ又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ６Ｌであり、
Ｒｈ６はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒｈ５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０４３０】
或る特定の実施形態では、Ｒｈ１はＨである。他の実施形態では、Ｒｈ１はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４３１】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は０である。
【０４３２】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は１である。
【０４３３】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は２である。
【０４３４】
或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は３である。
【０４３５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ２はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ２はＣＮである。或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。
【０４３６】
或る特定の実施形態では、Ｒｈ３はＣ（Ｏ）Ｌである。
【０４３７】
或る特定の実施形態では、Ｒｈ３はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ６Ｌ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ６Ｌ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ６Ｌである。或る特定の実施形態では、Ｒｈ３はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ６Ｌである。
【０４３８】
或る特定の実施形態では、Ｒｈ６はＨである。他の実施形態では、Ｒｈ６はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０４３９】
或る特定の実施形態では、Ｒｈ４はＨである。他の実施形態では、Ｒｈ４はＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。或る特定の実施形態では、Ｒｈ４はメチルである。
【０４４０】
或る特定の実施形態では、Ｒｈ５は直鎖Ｃ１〜Ｃ６又は分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシル）である。或る特定の実施形態では、Ｒｈ５はｔ−ブチルである。
【０４４１】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは以下の表Ｔ：
【化９２】
2018502097.tif 000120
2018502097.tif 000121
2018502097.tif 000122
2018502097.tif 000123
2018502097.tif 000124
（式中、Ｒはリンカーである）中から選択される。
【０４４２】
或る特定の実施形態では、ＴＬ又は標的はリンカーに適合し得る機能的位置を有する強力かつ選択的なリガンドを呈する存在（既知の標的タンパク質結合部分）及び能力に基づいて選ばれる。一部の実施形態は、化合物の選択性又は標的ＩＤの尺度としてのプロテオミクスに加えて分解によって利益を得る可能性がある、より選択性の低い標的に関する。かかる場合としては、ａ）阻害によって標的化されることができない多数の機能性を有する標的；ｂ）それらの結合を変更することなく阻害剤に耐性を示す標的；ｃ）標的の機能を変更しないリガンドを有する標的；及びｄ）不可逆的阻害によって利益を得るが、共有結合性リガンドにより標的化され得る反応残基を欠いた標的が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４３】
或る特定の実施形態では、本願はタンパク質機能の阻害剤に対して多数の利点を有し、ａ）或る特定の場合に耐性を克服し、ｂ）再合成を必要とするタンパク質を破壊することによって小分子が代謝された後であっても薬物効果の動態を延長し、ｃ）特定の触媒活性又は結合事象ではなくタンパク質の全ての機能を一度に標的化し、ｄ）活性が小分子阻害剤、アンタゴニスト又はアゴニストの影響を受ける可能性があるタンパク質ではなくリガンドを呈し得る全てのタンパク質を含めることによって薬物標的の数を増やし、ｅ）小分子が触媒的に作用する可能性のために阻害剤と比較して増大した効力を有することができるタンパク質分解の小分子誘導物質に関する。
【０４４４】
本願の一部の実施形態は、３０％〜１００％の標的タンパク質の分解又は喪失に関する。或る特定の実施形態は、５０％〜１００％の標的タンパク質の喪失に関する。他の実施形態は、７５％〜９５％の標的タンパク質の喪失に関する。
【０４４５】
本願の一部の実施形態は、表Ｉに示されるような以下の構造を有する二官能性化合物、それらの合成及び使用方法に関する。
【０４４６】
【表４】
2018502097.tif 000125
2018502097.tif 000126
2018502097.tif 000127
2018502097.tif 000128
2018502097.tif 000129
2018502097.tif 000130
2018502097.tif 000131
2018502097.tif 000132
2018502097.tif 000133
2018502097.tif 000134
2018502097.tif 000135
2018502097.tif 000136
2018502097.tif 000137
2018502097.tif 000138
2018502097.tif 000139
2018502097.tif 000140
2018502097.tif 000141
2018502097.tif 000142
2018502097.tif 000143
【０４４７】
或る特定の実施形態では、本願の二官能性化合物（例えば、本明細書に記載される式のいずれかの二官能性化合物、又は本明細書に記載される任意の二官能性化合物から選択される二官能性化合物）は、二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合した標的指向性リガンドよりも疾患又は病態（例えば癌）の治療に有効である。或る特定の実施形態では、本願の二官能性化合物（例えば、本明細書に記載される式のいずれかの二官能性化合物、又は本明細書に記載される任意の二官能性化合物から選択される二官能性化合物）は、二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合した標的指向性リガンドに耐性を示す疾患又は病態（例えば癌）を治療することが可能である。
【０４４８】
或る特定の実施形態では、（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合した）標的指向性リガンドよりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は、標的指向性リガンド、本明細書に記載されるリンカー及び式Ｄ０、Ｄ、Ｄ０’、Ｄ’、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ’１、Ｄ’３、Ｄ０’Ｉ、Ｄ０’ＩＩ又はＤ０’ＩＩＩのデグロンを含む。更なる実施形態では、二官能性化合物は標的指向性リガンド及び本明細書に記載されるリンカー及び式Ｄ１のデグロンを含む。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄから選択される。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄ１から選択される。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄ２から選択される。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄ３中のもの及びその誘導体から選択される。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄ４中のもの及びその誘導体から選択される。更なる実施形態では、デグロンは、
【化９３】
2018502097.tif 000144
（式中、Ｒはリンカーである）である。
【０４４９】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は標的指向性リガンド、本明細書に記載されるデグロン及び式Ｌ０〜Ｌ９のいずれかのリンカーを含む。更なる実施形態では、リンカーは表Ｌから選択される。
【０４５０】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は標的指向性リガンド、並びにＤＬ、ＤＬａ及びＤＬｂから選択されるデグロン−リンカーを含む。更なる実施形態では、デグロン−リンカーはＤＬａ１、ＤＬａ２及びＤＬａ３から選択される。更なる実施形態では、デグロン−リンカーはＤＬａ１Ａ又はＤＬａ２Ａである。更なる実施形態では、デグロン−リンカーはＤＬ１〜ＤＬ７から選択される。
【０４５１】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物はリンカー、並びに本明細書に記載されるデグロン、並びにＨｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的化する化合物から選択される標的指向性リガンドを含む。更なる実施形態では、標的指向性リガンドはキナーゼ、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、細胞質シグナル伝達タンパク質（例えばＦＫＢＰ１２）、核タンパク質、ヒストンデアセチラーゼ、リシンメチルトランスフェラーゼ、血管形成を調節するタンパク質、免疫応答を調節するタンパク質、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、又は転写因子（例えばＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＡ２、ＴＲＩＭ２４）に結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、標的指向性リガンドはＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質又は細胞質シグナル伝達タンパク質に結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ〜ＴＬ−ＶＩＩのいずれか１つである。更なる実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１、ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ、ＴＬ−Ｉ２、ＴＬ−Ｉ２ａ〜ＴＬ−Ｉ２ｃ、ＴＬ−Ｉ３、ＴＬ−Ｉ３ａ〜ＴＬ−Ｉ３ｃ、ＴＬ−ＩＩ１、ＴＬ−ＩＩ１ａ、ＴＬ−ＩＩＩ１〜ＴＬ−ＩＩＩ３、ＴＬ−ＩＶ１及びＴＬ−Ｖ１のいずれか１つである。更なる実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１、ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ、ＴＬ−Ｉ２、ＴＬ−Ｉ２ａ〜ＴＬ−Ｉ２ｃ、ＴＬ−Ｉ３及びＴＬ−Ｉ３ａ〜ＴＬ−Ｉ３ｃのいずれか１つである。更なる実施形態では、標的指向性リガンドはＴＬ１〜ＴＬ７のいずれか１つから選択される。更なる実施形態では、標的指向性リガンドはＴＬ２である。或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは表Ｔから選択される。
【０４５２】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物はｄＢＥＴ１〜ｄＢＥＴ１６、ｄＧＲ１〜ｄＧＲ３及びｄＦＫＢＰ１〜ｄＦＫＢＰ９から選択される。更なる実施形態では、二官能性化合物はｄＢＥＴ１〜ｄＢＥＴ１６から選択される。更なる実施形態では、二官能性化合物はｄＢＥＴ６である。
【０４５３】
或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は、細胞（例えば癌細胞）の成長の阻害又は細胞（例えば癌細胞）の生存能力の減少の点で標的指向性リガンドよりも強力である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物は、細胞の成長を阻害する又は生存能力を減少させるための標的指向性リガンドのＩＣ５０よりも低いＩＣ５０で細胞（例えば癌細胞）の成長を阻害するか、又は細胞（例えば癌細胞）の生存能力を減少させる。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ５０は標的指向性リガンドのＩＣ５０の最大でも１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物は、細胞の成長を阻害する又は生存能力を減少させる標的指向性リガンドのＥｍａｘよりも低いＥｍａｘで細胞（例えば癌細胞）の成長を阻害するか、又は細胞（例えば癌細胞）の生存能力を減少させる。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＥｍａｘは標的指向性リガンドのＥｍａｘの最大でも９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％又は１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＥｍａｘは標的指向性リガンドのＥｍａｘの最大でも５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％又は１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＥｍａｘは標的指向性リガンドのＥｍａｘの最大でも９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＥｍａｘは標的指向性リガンドのＥｍａｘの最大でも９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％又は３０％である。
【０４５４】
或る特定の実施形態では、本願の二官能性化合物は標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能であり、該疾患又は病態は癌（例えば、本明細書に記載される癌）である。更なる実施形態では、癌は膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、星状細胞腫、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、及び神経芽細胞腫から選択される。更なる実施形態では、癌は乳癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、星状細胞腫、リンパ腫、黒色腫、及び神経芽細胞腫から選択される。
【０４５５】
上述の化合物の一部は１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって様々な異性体、例えば立体異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。このため、本発明の化合物及びその医薬組成物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であっても、又は立体異性体の混合物の形態であってもよい。或る特定の実施形態では、本願の化合物はエナンチオピュアな（enantiopure）化合物である。或る特定の他の実施形態では、立体異性体又はジアステレオマーの混合物が提供される。
【０４５６】
さらに、本明細書に記載される或る特定の化合物は他に指定のない限り、１つ以上の二重結合を有していてもよく、Ｚ異性体又はＥ異性体として存在し得る。本願は付加的に、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、また代替的には、様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物として化合物を包含する。上述の化合物自体に加えて、本願はこれらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及び１つ以上の本願の化合物と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤とを含む組成物も包含する。
【０４５７】
本開示は、本発明の化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図したものである。同位体は同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体は三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。例えば、本明細書に開示される式のいずれかの或る特定の可変部分（例えばＲ２’、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか）はＨ、すなわち水素であり、水素又は重水素のいずれかであってもよい。
【０４５８】
本願の化合物は異なる条件下での化合物の結晶化によって調製することができ、本願の一部を形成する化合物の多形の１つ又は組合せとして存在し得る。例えば、異なる多形は異なる溶媒又は異なる溶媒の混合物を再結晶化に用いること、異なる温度で結晶化を行うこと、又は結晶化中に非常に急速な冷却から非常に緩徐な冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用することによって特定及び／又は調製することができる。多形は化合物を加熱又は融解し、続いて徐々に又は急速に冷却することによっても得ることができる。多形の存在は固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折及び／又は他の技法によって決定することができる。このため、本願は本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物を包含する。
【０４５９】
或る特定の実施形態では、本願の化合物は抗癌剤として有用であるため、腫瘍細胞死を達成するか又は腫瘍細胞の成長を阻害することによる癌の治療に有用であり得る。或る特定の例示的な実施形態では、開示される抗癌剤は癌及び他の増殖性障害の治療に有用であり、このような障害には乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、白血病（例えば、骨髄（myeloid）、リンパ球性、骨髄球性（myelocytic）及びリンパ芽球性の白血病）、悪性黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６０】
本願の化合物の合成
本願の二官能性化合物を調製する例示的な合成スキームを下記に示す。
【化９４】
2018502097.tif 000145
【０４６１】
本願の一態様では、或る特定の化合物のデグロン−リンカー部分のコア構造を合成する方法であって、
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート又はその類似体（例えばｎ＝１〜２０）（１）又はその類似体（例えばｎ＝１〜２０）と塩化クロロアセチルとを好適な条件下で反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメート又はその類似体（例えばｎ＝１〜２０）（２）を生成する工程と、
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメート又はその類似体（２）とジメチル３−ヒドロキシフタレートとを好適な条件下で反応させ、ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート又はその類似体（３）を得る工程と、
ｃ）ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート又はその類似体（３）と強塩基、続いて３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩とを反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エチル）カルバメート又はその類似体（４）を生成する工程と、
ｄ）化合物（４）を脱保護し、ジアミノエチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテート又はその類似体（５）を得る工程と、
を含む、方法を提供する。
【化９５】
2018502097.tif 000146
【０４６２】
ジアミノブチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートは、Fischer et al. Nature, 2014, 512, 49-53の手順に従って調製することができる。
【０４６３】
本願の別の態様では、例示的な二官能性化合物を合成する方法であって、デグロン−リンカー部分、例えば化合物（５）と標的リガンドＲ−化合物の酸誘導体（６）とを好適な条件下で反応させ、二官能性化合物（７）を得ることを含む、方法を提供する。
【０４６４】
当業者には、本教示及び当該技術分野で既知の教示に基づいて、本願の化合物のいずれかを調製することができることが認められる。
【０４６５】
本願のまた別の態様では、或る特定の本願の化合物の調製に有用な中間体を作製する方法が提供される。
【０４６６】
本願の幾つかの態様では、デグロン−リンカー中間体は以下の工程に従って調製することができる：
ＤＬ５：
【化９６】
2018502097.tif 000147
ＤＬ６：
【化９７】
2018502097.tif 000148
ＤＬ７：
【化９８】
2018502097.tif 000149
【０４６７】
本願の他の態様では、二官能性化合物ｄＢＥＴ１〜ｄＢＥＴ６は以下のスキームに従い、ブロモドメインを標的化する部分を使用して調製することができる：
ｄＢＥＴ１：
【化９９】
2018502097.tif 000150
ｄＢＥＴ２：
【化１００】
2018502097.tif 000151
ｄＢＥＴ３：
【化１０１】
2018502097.tif 000152
ｄＢＥＴ４：
【化１０２】
2018502097.tif 000153
ｄＢＥＴ５：
【化１０３】
2018502097.tif 000154
ｄＢＥＴ６：
【化１０４】
2018502097.tif 000155
【０４６８】
本願の他の態様では、二官能性化合物ｄＧＲ１及びｄＧＲ２は以下のスキームに従い、ＴＬ４標的部分（デキサメタゾン）を使用して調製することができる：
ｄＧＲ１：
【化１０５】
2018502097.tif 000156
ｄＧＲ２：
【化１０６】
2018502097.tif 000157
【０４６９】
本開示の他の実施形態では、二官能性化合物ｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２は以下のスキームに示されるようにＴＬ５標的部分（ＡＰ１４７９）を使用し、上記に例示される一般的方法に従って調製することができる：
ｄＦＫＢＰ−１：
【化１０７】
2018502097.tif 000158
ｄＦＫＢＰ−２：
【化１０８】
2018502097.tif 000159
【０４７０】
アミノ酸−サリドマイドリンカーの合成スキーム
【化１０９】
2018502097.tif 000160
2018502097.tif 000161
2018502097.tif 000162
【０４７１】
或る特定の実施形態では、上記の方法は溶液相中で行われる。或る特定の他の実施形態では、上記の方法は固相上で行われる。或る特定の実施形態では、合成法はハイスループット法又はコンビナトリアル化学に一般に用いられる技法に適している。
【０４７２】
医薬組成物
したがって、本願の別の態様では、本明細書に記載される化合物のいずれか（又はそのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩若しくは他の薬学的に許容可能な誘導体）を含み、任意に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。或る特定の実施形態では、これらの組成物は任意に１つ以上の付加的な治療剤を更に含む。代替的には、本願の化合物は、それを必要とする患者に１つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて投与することができる。例えば、共同投与（conjoint administration）又は本願の化合物とともに医薬組成物に加えるための付加的な治療剤は、例えば承認済みの化学療法剤であっても、又は最終的に細胞過剰増殖と関連する任意の障害の治療についての認可が得られる、アメリカ食品医薬品局において認可を受けようとしている多数の作用物質のいずれか１つであってもよい。或る特定の他の実施形態では、付加的な治療剤は本明細書でより詳細に論考されるように抗癌剤である。
【０４７３】
或る特定の本願の化合物が治療のための遊離形態で、又は適切な場合にはその薬学的に許容可能な誘導体として存在し得ることも認識される。本願によると、薬学的に許容可能な誘導体としては、本願の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、かかるエステルの塩又は必要性を有する患者へ投与することで、本明細書に記載される別の形で若しくはその代謝産物若しくは残基として直接若しくは間接的に化合物をもたらすことが可能なプロドラッグ、若しくは他の付加物若しくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内で過度の毒性、炎症、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。アミン、カルボン酸及び他のタイプの化合物の薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で既知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)（引用することにより本明細書の一部をなす）において薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。塩は本願の化合物の最終単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、又は下記に概説されるように遊離塩基若しくは遊離酸官能基と好適な試薬とを反応させることによって別個に調製することができる。例えば、遊離塩基官能基を好適な酸と反応させることができる。さらに、本願の化合物が酸性部分を保有する場合、好適なその薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等の金属塩を挙げることができる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸によって、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸によって、又はイオン交換等の当該技術分野で用いられる他の方法を使用することにより生成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩が挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオン等の対イオンを用いて生成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンのカチオンが挙げられる。
【０４７５】
付加的に、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒト体内で容易に分解されて親化合物を離れるもの又はその塩を含む。好適なエステル基としては、例えば各々のアルキル又はアルケニル部分が有利には６つを超えない炭素原子を有する、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオール酸に由来するものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートが挙げられる。
【０４７６】
さらに、「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は本明細書で使用される場合、堅実な医学的判断の範囲内で過度の毒性、炎症、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、それらの使用目的に効果的な本願の化合物のプロドラッグ、並びに可能な場合に本願の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換され、上記の式の親化合物をもたらす化合物を指す。十分な論考がT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（どちらも引用することにより本明細書の一部をなす）に提示される。
【０４７７】
上記のように、本願の医薬組成物は薬学的に許容可能な担体を付加的に含み、これには本明細書で使用される場合、所望の特定の投薬形態に適した任意の全ての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散液又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、医薬組成物の配合及びその調製のための既知の技法に使用される様々な担体を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、又は医薬組成物の任意の他の構成成分（複数の場合もある）と別の形で有害に相互作用することで本願の化合物と不適合である場合を除いて、その使用が本願の範囲内であると企図される。薬学的に許容可能な担体として働くことができる物質の幾つかの例としては、限定されるものではないが、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油等の油；紅花油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；プロピレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の相溶性のある滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料剤及び着香剤、防腐剤及び抗酸化剤が挙げられ、これらは配合者の判断に従って組成物中に存在していてもよい。
【０４７８】
経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液体投薬形態は、例えば水、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香料剤、並びに着香剤等の補助剤が含まれていてもよい。
【０４７９】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は既知の技術に従い、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して配合することができる。滅菌注射用調製物は非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルションであってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び生理食塩液がある。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０４８０】
注射用配合物は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に使用前に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０４８１】
薬物の効果を持続させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは液体懸濁液、又は低水溶性の結晶性物質若しくは非晶質物質の使用によって達成することができる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり、ひいては結晶サイズ及び結晶形によって決まり得る。代替的には、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用配合物は、薬物を体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルションに封入することによっても調製される。
【０４８２】
直腸投与又は膣内投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、これは本願の化合物と、常温で固体であるが、体温では液体となるため、直腸又は膣腔内で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製することができる。
【０４８３】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態では、活性化合物が、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤若しくは担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合されている。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態には緩衝剤が含まれていてもよい。
【０４８４】
同様のタイプの固体組成物をラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投薬形態は、腸溶コーティング及び医薬配合技術で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの固形投薬形態は乳白剤を任意に含有していてもよく、活性成分（複数の場合もある）を腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に、任意に遅延的に放出する組成物であってもよい。
【０４８５】
使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物をラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができる。
【０４８６】
活性化合物は上述の１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投薬形態は腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬配合技術で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固形投薬形態では、活性化合物をスクロース、ラクトース及びデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜることができる。かかる投薬形態は通常の慣行と同様に不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等の錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤を含んでいてもよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。これらの投薬形態は乳白剤を任意に含有していてもよく、活性成分（複数の場合もある）を腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に、任意に遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０４８７】
本願は本発明の化合物の薬学的に許容可能な局所配合物を包含する。「薬学的に許容可能な局所配合物」という用語は本明細書で使用される場合、配合物を表皮に適用することによる本願の化合物の皮内投与に薬学的に許容可能な任意の配合物を意味する。本願の或る特定の実施形態では、局所配合物は担体系を含む。薬学的に効果的な担体としては、溶媒（例えばアルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション及び緩衝液（例えば、低張食塩水又は緩衝食塩水）又は医薬品を局所的に投与するための当該技術分野で既知の任意の他の担体が挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の担体のより完全なリストは当該技術分野で標準的な参照テキスト、例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesの第１６版（１９８０年）及び第１７版（１９８５年）（どちらもMack Publishing Company, Easton, Pa.により出版されている；その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に提示される。或る特定の他の実施形態では、本願の局所配合物は賦形剤を含み得る。当該技術分野で既知の任意の薬学的に許容可能な賦形剤を、本発明の薬学的に許容可能な局所配合物を調製するために使用することができる。本願の局所配合物に含まれ得る賦形剤の例としては、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤及び噴射剤、及び／又は本発明の化合物と併用される更なる治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤としては、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン及びフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸及びそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、並びにＥＤＴＡ及びクエン酸のようなキレート剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本願での使用に適した緩衝剤としては、クエン酸、塩酸及び乳酸バッファーが挙げられるが、これらに限定されない。好適な可溶化剤としては、第四級アンモニウム塩化物、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。本願の局所配合物に使用することができる好適な皮膚保護剤としては、ビタミンＥオイル、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８８】
或る特定の実施形態では、本願の薬学的に許容可能な局所配合物は少なくとも本願の化合物と浸透促進剤とを含む。局所配合物の選択は治療対象の病態、本発明の化合物及び存在する他の賦形剤の物理化学的特徴、配合物中でのそれらの安定性、利用可能な製造装置及び費用制約条件を含む幾つかの要因によって決まる。本明細書で使用される場合、「浸透促進剤」という用語は薬理活性化合物を、好ましくは体内吸収を殆ど又は全く生じずに角質層を介して表皮又は真皮へと輸送することが可能な作用物質を意味する。皮膚を介した浸透速度を高めるそれらの有効性に関して広範な化合物が評価されている。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用及び試験を調査しているPercutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995)、及びBuyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997)を参照されたい。或る特定の例示的な実施形態では、本願で用いられる浸透剤としては、トリグリセリド（例えば、ダイズ油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラジェル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、及びモノオレイン酸プロピレングリコール）、及びＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８９】
或る特定の実施形態では、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤又はパッチの形態とすることができる。或る特定の例示的な実施形態では、本願による組成物の配合物はクリームであり、これにはステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルアルコール又はオレイルアルコール等の飽和又は不飽和脂肪酸が含有されていてもよいが、ステアリン酸が特に好ましい。本願のクリームは非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシ−４０−ステアレートも含有し得る。或る特定の実施形態では、活性成分を滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体及び必要とされる任意の防腐剤又は必要に応じて緩衝剤と混ぜる。眼科用配合物、点耳剤及び点眼剤も本願の範囲内であるとして企図される。付加的に、本願は身体に対する化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。かかる投薬形態は化合物を適当な媒体中に溶解又は分注することによって作製される。上記で論考されるように、皮膚を介した化合物の流動を増大するために浸透促進剤を使用してもよい。その速度は速度制御膜を設けるか、又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０４９０】
本願の化合物及び医薬組成物を配合し、併用療法に用いることができる、すなわち化合物及び医薬組成物を１つ以上の他の所望の治療法又は医療処置と同時に、その前に又はその後に配合するか又は投与することができることも認識される。併用レジメンに用いるための療法（治療法又は処置）の特定の組合せは、所望の治療法及び／又は処置の適合性及び達成すべき所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる療法が同じ障害に対する所望の効果を達成するものであってもよく（例えば、本発明の化合物は別の免疫調節剤若しくは抗癌剤と同時に投与することができる）、又はそれらが異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成するものであってもよいことも認識される。
【０４９１】
例えば、本願の化合物と併用することができる他の療法又は抗癌剤としては、数例挙げると外科手術、放射線療法、内分泌療法、生体応答調節剤（数例挙げると、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法及び寒冷療法、任意の有害作用を減弱する作用物質（例えば、制吐剤）、並びにアルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）が挙げられるが、これらに限定されない他の認可済み化学療法薬、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、並びにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）が挙げられる。最新の癌療法のより包括的な論考については、The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999（その内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。国立癌研究所（ＣＮＩ）のウェブサイト（www.nci.nih.gov）、及びＦＤＡの承認済みの抗腫瘍薬（oncology drugs）のリストについてはアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のウェブサイト（www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe）も参照されたい。
【０４９２】
或る特定の実施形態では、本願の医薬組成物は１つ以上の付加的な治療活性成分（例えば、化学療法薬及び／又は苦痛緩和剤）を更に含む。本願の目的上、「苦痛緩和剤」という用語は疾患の症状及び／又は治療計画の副作用の緩和に重点を置くが、治癒的でない治療を指す。例えば、苦痛緩和治療は鎮痛剤、制嘔吐剤及び吐き気止め薬（anti-sickness drugs）を包含する。加えて、化学療法、放射線療法及び外科手術は全て姑息的に（palliatively）（すなわち治癒することなく症状を低減するために、例えば腫瘍を縮小し、苦痛（pressure）、出血、疼痛及び癌の他の症状を低減するために）用いることができる。
【０４９３】
付加的に、本願は本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及びこれらの化合物、その医薬組成物又は１つ以上の付加的な治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを使用して被験体を治療する方法を提供する。
【０４９４】
或る特定の本願の化合物が治療のための遊離形態で、又は適切な場合にはその薬学的に許容可能な誘導体として存在し得ることも認識される。本願によると、薬学的に許容可能な誘導体としては、本願の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、かかるエステルの塩、又は必要性を有する患者へ投与することで、本明細書に記載される別の形で若しくはその代謝産物若しくは残基として直接若しくは間接的に化合物をもたらすことが可能なプロドラッグ、若しくは他の付加物若しくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９５】
治療方法
概して、本願の化合物を使用する方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の本願の化合物を投与することを含む。本願の化合物は概して標的タンパク質分解の誘導物質である。
【０４９６】
或る特定の実施形態では、本願の化合物は増殖性疾患（例えば癌、良性新生物、炎症性疾患及び自己免疫疾患）の治療に有用である。或る特定の実施形態では、本願の治療方法に従って、本明細書に記載されるように上記細胞と本発明の化合物又は組成物とを接触させることによって対象の細胞タンパク質、例えば病原性及び発癌性タンパク質のレベルを調節するか、又はそれらの成長を阻害する。他の実施形態では、化合物は癌の治療に有用である。或る特定の実施形態では、増殖性疾患（例えば癌、良性新生物、炎症性疾患及び自己免疫疾患）は、本明細書に記載されるように標的指向性リガンド治療に耐性を示す。
【０４９７】
「標的指向性リガンドに耐性を示す」、「標的指向性リガンドに対する耐性」又は「標的指向性リガンド耐性」は本明細書で使用される場合、疾患又は病態を標的指向性リガンドによって治療することができないことを意味する。例えば、標的指向性リガンドは疾患若しくは病態の悪化を防ぐ、又は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減若しくは低減する、又は疾患若しくは病態を患う患者の生活の質を改善することができない。例えば、標的指向性リガンドは標的細胞（例えば癌細胞）の成長若しくは増殖を低減若しくは阻害する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の死を誘導することができない。例えば、標的指向性リガンドは標的細胞（例えば癌細胞）における標的タンパク質の分解を誘導することができない。別の例では、標的指向性リガンドは高濃度（例えば、非耐性疾患又は病態において標的指向性リガンドが必要とされる濃度よりも高い（例えば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍又は５００倍高い）濃度）でしか、疾患若しくは病態の悪化を防ぐ、又は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減若しくは低減する、又は疾患若しくは病態を患う患者の生活の質を改善する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の成長若しくは増殖を低減若しくは阻害する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の死を誘導する、又は標的細胞（例えば癌細胞）における標的タンパク質の分解を誘導することができない。別の例では、標的指向性リガンドは高濃度（例えば、本願の二官能性化合物よりも高い（例えば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍又は５００倍高い）濃度）でしか、疾患若しくは病態の悪化を防ぐ、又は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減若しくは低減する、又は疾患若しくは病態を患う患者の生活の質を改善する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の成長若しくは増殖を低減若しくは阻害する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の死を誘導する、又は標的細胞（例えば癌細胞）における標的タンパク質の分解を誘導することができない。
【０４９８】
このため、本願の別の態様では、本明細書に記載されるような治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。或る特定の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体に所望の結果を達成するために必要とされるような量及び時間で投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。好ましくは、本願の化合物は経口投与又は静脈内投与される。本願の或る特定の実施形態では、本発明の化合物又は医薬組成物の「治療有効量」は、腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するのに効果的な量である。本願の方法による化合物及び組成物は、腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するのに効果的な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。このため、「腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するのに効果的な量」という表現は本明細書で使用される場合、腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するのに十分な作用物質の量を指す。必要とされる正確な量は被験体の種、年齢及び全身状態、感染の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法等に応じて被験体によって異なる。本願の或る特定の実施形態では、本発明の化合物又は医薬組成物の「治療有効量」は標的タンパク質のレベルを低減するのに効果的な量である。本願の或る特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物の「治療有効量」は、皮膚細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するのに効果的な量である。
【０４９９】
或る特定の実施形態では、本方法は治療有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体を、それを必要とする被験体（ヒト又は動物を含むが、これらに限定されない）に投与することを含む。或る特定の実施形態では、二官能性化合物は、癌（神経膠芽腫、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、リンパ腫、肺癌（小細胞肺癌が挙げられるが、これに限定されない）、黒色腫及び／又は皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臓癌、精巣癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は食道癌が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用である。
【０５００】
或る特定の実施形態では、本発明の抗癌剤は、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、並びに胃癌が挙げられるが、これらに限定されない癌及び他の増殖性障害の治療に有用である。或る特定の実施形態では、本発明の抗癌剤は固形腫瘍に対して活性がある。
【０５０１】
或る特定の実施形態では、本発明の化合物は血管形成術及びステント留置術等の外傷を受ける血管の再狭窄の予防にも用いられる。例えば、本願の化合物がチューブ、シャント、カテーテル、人工移植物、ピン等の埋め込み医療機器、ペースメーカー等の電気インプラント、及び特にバルーン拡張ステントを含む動脈ステント又は静脈ステントのコーティングとして有用であることが企図される。或る特定の実施形態では、本発明の化合物を埋め込み型医療機器に結合させても、又は代替的には埋め込み型機器の表面に受動的に吸着させてもよい。或る特定の他の実施形態では、本発明の化合物は手術用若しくは医療用の機器若しくはインプラント、例えばステント、縫合糸、留置カテーテル、プロテーゼ等内に含有されるか、又はそれによる放出に適合するように配合することができる。例えば、抗増殖活性及び抗炎症活性を有する薬物がステントコーティングとして評価されており、再狭窄の予防における見込みが示されている（例えば、Presbitero P. et al., "Drug eluting stents do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442、Ruygrok P. N. et al., "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med. J., 2003, 33(3):103-109、及びMarx S. O. et al., "Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis", Circulation, 2001, 104(8):852-855（これらの参照文献は各々その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）。したがって、任意の特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本出願人は抗増殖効果を有する本発明の化合物をステントコーティングとして及び／又はステント薬物送達機器、とりわけ再狭窄の予防又は再狭窄率の低減のために使用することができることを提案する。好適なコーティング及びコーティングされる埋め込み型機器の一般的な作製は米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号及び同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは通例、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物等の生体適合性ポリマー材料である。制御放出特徴を組成物に付与するためにコーティングは任意にフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組合せの好適なトップコートによって更に覆われていてもよい。再狭窄を予防するためのステントコーティング及び／又は局所的ステント薬物送達に関した様々な組成物及び方法が当該技術分野で既知である（例えば、米国特許第６，５１７，８８９号、同第６，２７３，９１３号、同第６，２５８，１２１号、同第６，２５１，１３６号、同第６，２４８，１２７号、同第６，２３１，６００号、同第６，２０３，５５１号、同第６，１５３，２５２号、同第６，０７１，３０５号、同第５，８９１，５０７号、同第５，８３７，３１３号及び米国特許出願公開第２００１／００２７３４０号（各々その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）。例えば、ステントをポリマー−薬物溶液に浸漬するか、又はステントにかかる溶液を吹き付けることによってステントをポリマー−薬物複合体でコーティングすることができる。或る特定の実施形態では、埋め込み型機器��好適な材料は生体適合性及び非毒性の材料を含み、ニッケル−チタン合金、スチール等の金属、又は生体適合性ポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー等から選ぶことができる。或る特定の実施形態では、本発明の化合物はバルーン血管形成術後に動脈又は静脈に挿入されるステントにコーティングされる。
【０５０２】
本願の化合物又はその薬学的に許容可能な組成物はプロテーゼ、人工弁、人工血管、ステント及びカテーテル等の埋め込み型医療機器のコーティングのための組成物に組み込むこともできる。したがって、本願は別の態様では、上記に概説される本願の化合物、並びに本明細書中のクラス及びサブクラス、並びに上記埋め込み型機器のコーティングに好適な担体を含む埋め込み型機器のコーティングのための組成物を含む。更に別の態様では、本願は上記に概説される本願の化合物、並びに本明細書中のクラス及びサブクラス、並びに上記埋め込み型機器のコーティングに好適な担体を含む組成物でコーティングされる埋め込み型機器を含む。
【０５０３】
付加的に、本願は本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及びこれらの化合物、その医薬組成物又は１つ以上の付加的な治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。
【０５０４】
本願の別の態様は、患者において増殖障害と関連する疾患又は病態を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、上記患者に式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０５０５】
本願の方法による化合物及び組成物を、細胞過剰増殖と関連する癌及び／又は障害の治療に効果的な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができることが認識される。例えば、本発明の化合物を癌の治療に用いる場合、「有効量」という表現は本明細書で使用される場合、細胞増殖を阻害するのに十分な作用物質の量を指すか、又は癌の影響を低減するのに十分な量を指す。必要とされる正確な量は被験体の種、年齢及び全身状態、疾患の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法等に応じて被験体によって異なる。
【０５０６】
本願の化合物は投与の簡便性及び投与量の均一性のために投薬単位形態に配合するのが好ましい。「投薬単位形態」という表現は本明細書で使用される場合、治療される患者に適切な治療剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本願の化合物及び組成物の総１日使用量が主治医によって堅実な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者又は生物に対する特定の治療上効果的な用量レベルは、治療対象の障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食生活；投与時間、投与経路及び用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医学分野で既知の同様の要因を含む様々な要因によって決まる（例えば、Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）。
【０５０７】
さらに、適切な薬学的に許容可能な担体と所望の投与量で配合した後、本願の医薬組成物はヒト及び他の動物に例えば経口で、直腸内に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、クリーム又は点滴剤として（as by））、口腔内に、口腔又は鼻腔用スプレーとして、治療される感染の重症度に応じて投与することができる。或る特定の実施形態では、本願の化合物は所望の治療効果を得るために１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の投与量レベルで１日１回以上投与することができる。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満又は５０ｍｇ／ｋｇ超（例えば５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ）の投与量を被験体に投与することができることも認識される。或る特定の実施形態では、化合物は経口で又は非経口的に投与される。
【０５０８】
また、本願は、かかる治療を必要とする被験体に治療有効量の本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする被験体における細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。細胞増殖性障害は癌又は前癌状態であり得る。本願は、細胞増殖性障害の治療に有用な薬剤の調製のための本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物の使用を更に提供する。
【０５０９】
本願は、かかる治療を必要とする被験体に治療有効量の本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする被験体において細胞増殖性障害を防ぐ方法を提供する。細胞増殖性障害は癌又は前癌状態であり得る。本願は、細胞増殖性障害の予防に有用な薬剤の調製のための本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物の使用も提供する。
【０５１０】
本明細書で使用される場合、「それを必要とする被験体」は細胞増殖性障害を有する被験体、又は全集団と比較して細胞増殖性障害を発症するリスクが増大している被験体である。それを必要とする被験体は前癌状態を有し得る。それを必要とする被験体は癌を有するのが好ましい。「被験体」は哺乳動物を含む。哺乳動物は例えば任意の哺乳動物、例えばヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。哺乳動物はヒトであるのが好ましい。
【０５１１】
本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序若しくは異常な成長又はその両方が、癌性であっても又は癌性でなくてもよい望ましくない病態又は疾患の発症を引き起こし得る病態を指す。本願の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が脱調節されている様々な病態を包含する。細胞増殖性障害の例としては、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍、被包（encapsulated）腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、及び急速に分裂する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。「急速に分裂する細胞」という用語は本明細書で使用される場合、同じ組織内の隣接又は並列細胞間で予想又は観察される速度を超える又は上回る速度で分裂する任意の細胞として規定される。細胞増殖性障害は前癌又は前癌状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。本明細書で提供される方法は癌を治療するか又はその症状を軽減するのに用いられるのが好ましい。「癌」という用語は固形腫瘍、並びに血液学的腫瘍及び／又は悪性血液疾患を含む。「前癌細胞」又は「前癌性細胞」は前癌又は前癌状態である細胞増殖性障害を呈する細胞である。「癌細胞」又は「癌性細胞」は癌である細胞増殖性障害を呈する細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて癌細胞又は前癌性細胞を同定することができる。癌細胞又は前癌性細胞は、組織サンプル（例えば生検サンプル）の組織学的分類又はグレーディングによって同定することができる。癌細胞又は前癌性細胞は適切な分子マーカーを使用することで同定することができる。
【０５１２】
非癌状態又は障害の例としては、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖性病態；先端巨大症；リウマチ性脊椎炎；骨関節炎；痛風、他の関節炎病態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性及び慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（pyresis）；再狭窄；脳性マラリア；脳卒中及び虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性及び慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；らい病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア性、破裂性、又は脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；ケイ肺症；肺筋肉瘤腫；骨粗鬆症等の骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；ＡＩＤＳ、並びに帯状疱疹、Ｉ型又はＩＩ型単純ヘルペス、インフルエンザウイルス及びサイトメガロウイルス等の他のウイルス疾患；並びに真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１３】
癌の例としては、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、尿膀胱癌、骨関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼の癌、膵島細胞腫瘍（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎臓の癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、口癌、舌の癌、多発性内分泌腺腫症候群、菌状息肉腫、骨髄異形性症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口の癌、口腔癌、口咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜胚芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃の）癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管及び他の泌尿器官の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、並びにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１４】
「血液系の細胞増殖性障害」は血液系の細胞を侵す細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害としては、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物（myeloid neoplasms）、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄化生及び本態性血小板血症を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害には血液系の細胞の過形成、異形成及び化生が含まれ得る。好ましくは、本願の組成物を本願の血液癌又は本願の血液学的細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために使用することができる。本願の血液癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、並びにリンパ球及び皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び肥満細胞白血病を含む）、骨髄系新生物及び肥満細胞新生物が含まれ得る。
【０５１５】
「肺の細胞増殖性障害」は肺の細胞を侵す細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌又は前癌状態、肺の良性成長又は病変、及び肺の悪性成長又は病変、並びに肺以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。好ましくは、本願の組成物を肺癌又は肺の細胞増殖性障害を治療するために使用することができる。肺癌には全ての形態の肺の癌が含まれ得る。肺癌には、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が含まれ得る。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、及び中皮腫が含まれ得る。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、及び大細胞神経内分泌癌が含まれ得る。肺癌には、組織学的かつ超微細構造の異種性を備える肺新生物（例えば、混合細胞型）が含まれ得る。
【０５１６】
肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には肺癌、肺の前癌状態が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には肺の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害としては、アスベスト誘導過形成、扁平上皮化生及び良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害には、重層扁平上皮による円柱上皮の置換え及び粘膜異形成が含まれ得る。タバコの煙及びアスベスト等の吸入性の有害な環境作用物質に曝露された個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが増大している可能性がある。個体が肺の細胞増殖性障害を発症する素因となり得る先行肺疾患としては、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎及びホジキン病が挙げられる。
【０５１７】
「結腸の細胞増殖性障害」は結腸の細胞を侵す細胞増殖性障害である。結腸の細胞増殖性障害は結腸癌であるのが好ましい。好ましくは、本願の組成物を結腸癌又は結腸の細胞増殖性障害を治療するために使用することができる。結腸癌には全ての形態の結腸の癌が含まれ得る。結腸癌には散発性結腸癌及び遺伝性結腸癌が含まれ得る。結腸癌には悪性結腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が含まれ得る。結腸癌には腺癌、扁平上皮癌、及び腺扁平上皮癌が含まれ得る。結腸癌は遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝症候群に関連するものとすることができる。結腸癌は遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝症候群により引き起こされるものとすることができる。
【０５１８】
結腸の細胞増殖性障害には結腸細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害としては、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープ及び結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害には腺腫が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害は結腸の過形成、化生及び異形成によって特性化することができる。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症する素因となり得る先行結腸疾患には先行結腸癌が含まれ得る。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症する素因となり得る現行疾患としては、クローン病及び潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害はｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連し得る。個体はｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが上昇している可能性がある。
【０５１９】
「膵臓の細胞増殖性障害」は膵臓の細胞を侵す細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。膵臓の細胞増殖性障害には膵臓癌、膵臓の前癌又は前癌状態、膵臓の過形成及び膵臓の異形成、膵臓の良性成長又は病変、及び膵臓の悪性成長又は病変、並びに膵臓以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。膵臓癌には全ての形態の膵臓の癌が含まれる。膵臓癌には、管状腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢腺癌、腺房癌、分類不能型大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭嚢胞新生物、及び漿液性嚢胞腺腫が含まれ得る。膵臓癌には、組織学的かつ超微細構造の異種性を備える膵臓新生物（例えば、混合細胞型）も含まれ得る。
【０５２０】
「前立腺の細胞増殖性障害」は前立腺の細胞を侵す細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には前立腺癌、前立腺の前癌又は前癌状態、前立腺の良性成長又は病変、及び前立腺の悪性成長又は病変、並びに前立腺以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には前立腺の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。
【０５２１】
「皮膚の細胞増殖性障害」は皮膚の細胞を侵す細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には皮膚の前癌又は前癌状態、皮膚の良性成長又は病変、黒色腫、悪性黒色腫、及び他の皮膚の悪性成長又は病変、並びに皮膚以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には皮膚の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。
【０５２２】
「卵巣の細胞増殖性障害」は卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。卵巣の細胞増殖性障害には卵巣の前癌又は前癌状態、卵巣の良性成長又は病変、卵巣癌、卵巣の悪性成長又は病変、並びに卵巣以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には卵巣の細胞の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。
【０５２３】
「乳房の細胞増殖性障害」は乳房の細胞を侵す細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害には、乳房細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には乳癌、乳房の前癌又は前癌状態、乳房の良性成長又は病変、及び乳房の悪性成長又は病変、並びに乳房以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には乳房の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。
【０５２４】
治療対象の癌は対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類体系に従ってステージングすることができ、ここで腫瘍（Ｔ）ではＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ又はＴ４ｄのステージが割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）ではＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ又はＮ３ｃのステージが割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）ではＭＸ、Ｍ０又はＭ１のステージを割り当てることができる。治療対象の癌は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）分類に従ってステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ又はステージＩＶとしてステージングすることができる。治療対象の癌には、ＡＪＣＣ分類に従って悪性度ＧＸ（例えば、悪性度を判断することができない）、悪性度１、悪性度２、悪性度３又は悪性度４として悪性度を割り当てることができる。治療対象の癌はｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ又はｐＮ３ｃというＡＪＣＣの病理学的分類（ｐＮ）に従ってステージングすることができる。
【０５２５】
治療対象の癌は直径が約２センチメートル以下であると決定された腫瘍を含み得る。治療対象の癌は直径が約２センチメートル〜約５センチメートルであると決定された腫瘍を含み得る。治療対象の癌は直径が約３センチメートル以上であると決定された腫瘍を含み得る。治療対象の癌は直径が５センチメートル超であると決定された腫瘍を含み得る。治療対象の癌は顕微鏡像によって高分化、中分化、低分化又は未分化として分類することができる。治療対象の癌は、顕微鏡像によって有糸分裂数（例えば細胞分裂の量）又は核多形性（例えば細胞の変化）に関して分類することができる。治療対象の癌は、顕微鏡像によって壊死領域（例えば、瀕死又は変性細胞の領域）を伴うとして分類することができる。治療対象の癌は異常な核型を有する、異常な染色体数を有する又は外観が異常な１つ以上の染色体を有するとして分類することができる。治療対象の癌は異数体、３倍体、４倍体であるとして又は倍数性変化を有するとして分類することができる。治療対象の癌は染色体転座、又は染色体全体の欠失若しくは重複、又は染色体の一部の欠失、重複若しくは増幅の領域を有するとして分類することができる。
【０５２６】
治療対象の癌はＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー又はイメージサイトメトリーによって評価することができる。治療対象の癌は細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％が細胞分裂の合成段階（例えば細胞分裂のＳ期）にあるとしてタイピングすることができる。治療対象の癌は低Ｓ期画分又は高Ｓ期画分を有するとしてタイピングすることができる。
【０５２７】
本明細書で使用される場合、「正常細胞」は「細胞増殖性障害」の一部として分類することができない細胞である。正常細胞には、望ましくない病態又は疾患の発症を引き起こす可能性がある無秩序若しくは異常な成長又はその両方が見られない。好ましくは、正常細胞は通常は機能的な細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０５２８】
本明細書で使用される場合、「細胞を接触させる」は問題の化合物又は他の組成物を細胞と直接、又は細胞内で所望の生物学的効果を誘導するのに十分なほど近く接触させる状態を指す。
【０５２９】
本明細書で使用される場合、「治療する（"treating" or "treat"）」は疾患、病態又は障害と闘う目的での患者の管理及びケアを表し、疾患、病態若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するか、又は疾患、病態若しくは障害を解消するための本願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物の投与を含む。
【０５３０】
本願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物は疾患、病態又は障害を予防するためにも使用することができる。本明細書で使用される場合、「予防する（"preventing" or "prevent"）」は疾患、病態又は障害の症状又は合併症の発現を低減又は解消することを表す。
【０５３１】
本明細書で使用される場合、「軽減する」という用語は障害の兆候又は症状の重症度を減少させるプロセスを表すことを意図する。重要なことには、兆候又は症状は解消されないまでも軽減することができる。好ましい実施形態では、本願の医薬組成物の投与は兆候又は症状の解消をもたらすが、解消する必要はない。効果的な投与量は兆候又は症状の重症度を減少させるように予想される。例えば、多数の位置の少なくとも１つにおいて癌の重症度を減少させることで、多数の位置で生じ得る癌等の障害の兆候又は症状が軽減される。
【０５３２】
本明細書に記載される化合物（例えば二官能性化合物）は作製後に、当業者に既知の様々なアッセイを用いて特性化し、化合物が所望の生物活性を有するか否かを決定することができる。例えば、分子を下記のアッセイを含むが、これに限定されない従来のアッセイによって特性化し（例えば、セレブロンが欠乏しているＭＶ４−１１細胞、ヒト細胞株ＭＭ１Ｓ又はヒト細胞株ＭＭ１Ｓ等の対象の細胞を試験化合物で処理した後、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４等の指定のタンパク質に対するイムノブロッティングを行うか、又は対象の或る特定の細胞を試験化合物で処理した後、ｑＲＴ−ＰＣＲによってＢＲＤ４転写レベルを測定する）、予測される活性、結合活性及び／又は結合特異性を有するか否かを決定することができる。
【０５３３】
当業者は本明細書で論考される既知の技法又は同等の技法の詳細な説明について一般参照文書を参照することができる。これらの文書としては、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)、Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rdedition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)、Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.、Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.、Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が挙げられる。これらの文書は、当然ながら本願の態様を行う又は用いるためにも参照することができる。
【０５３４】
定義
本願の或る特定の化合物及び特定の官能基の定義も下記により詳細に記載する。
【０５３５】
化合物が本明細書に記載されるように、任意の数の置換基又は官能部分で置換されていてもよいことが認識される。概して、「任意に」という用語が前に付くか否かに関わらず、「置換された」という用語及び本願の式中に含有される置換基は、指定した置換基のラジカルによる所与の構造内の水素ラジカルの置換えを指す。任意の所与の構造内の２つ以上の位置が指定した基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても又は異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容可能な置換基には有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。本願の目的上、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容可能な置換基を有し得る。
【０５３６】
「リンカー」又は「リンカー基」（"Linker", "linker", "Linker group" or "linker group"）という用語は本明細書で使用される場合、対象の化合物の一部を対象の別の化合物に付着するために利用される化学的部分を指す。これらの本願の結合部分は、ユビキチン化及び分解のためにユビキチンリガーゼに近接して標的タンパク質（タンパク質標的部分が結合する）を提示するために、ユビキチンリガーゼ結合部分に好ましくはリンカーを介して連結する。例示的なリンカーは本明細書に記載される。
【０５３７】
「化合物」又は「化学化合物」という用語は本明細書で使用される場合、有機金属化合物、有機化合物、金属、遷移金属複合体及び小分子を含み得る。或る特定の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドが化合物の定義から除外される。他の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチド及びペプチドが化合物の定義から除外される。特に好ましい実施形態では、化合物という用語は小分子（例えば、好ましくは非ペプチド性及び非オリゴマー性）を指し、ペプチド、ポリヌクレオチド、遷移金属複合体、金属及び有機金属化合物が除外される。
【０５３８】
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は研究室内で合成されるか、又は自然界に見られる非ペプチド性、非オリゴマー性の有機化合物を指す。小分子は本明細書で使用される場合、「天然産物様の」化合物を指していてもよいが、「小分子」という用語は「天然産物様の」化合物に限定されない。むしろ、小分子は通例、幾つかの炭素−炭素結合を含有し、２０００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有することを特徴とするが、この特性化は本願の目的を限定することを意図するものではない。或る特定の他の好ましい実施形態では、合成小分子が利用される。
【０５３９】
「独立して」という用語は、独立して適用される、適用によって独立して異なる原子又は官能基等の可変部分を示すように本明細書で使用される。例えば、２つ以上の置換基又は原子（炭素、又は酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）若しくは窒素（Ｎ）等のヘテロ原子）が生じる場合に、各々の置換基又は原子は別の置換基又は原子とは独立し、かかる置換基又は原子も交換することができる。
【０５４０】
化学の分野では、「誘導体」は同様の化合物から幾つかの化学的又は物理的プロセスによって誘導される化合物である。これは１つの原子が別の原子又は原子群に置き換えられる場合に、化合物が別の化合物から生じ得ることを意味するためにも使用される。「構造類似体」という用語もこの意味で使用することができる。
【０５４１】
「構造類似体」という用語又は「類似体」という用語は常に構造的類似性及び機能的類似性を表すために使用されている。薬物まで拡張すると、この定義は既存の薬物分子の類似体が元の化合物と構造的及び薬理学的類似性を有することを意味する。形式上、この定義により薬物類似体の３つのカテゴリー：化学的及び薬理学的類似性を有する類似体（直接類似体）；構造的類似性のみを有する類似体（構造類似体）；並びに同様の薬理学的特性を有する化学的に異なる化合物（機能的類似体）が確立される。例えば、レナリドミド及びポマリドミドはサリドマイド類似体に含まれ、同様に作用すると考えられる。
【０５４２】
「Ｅ３ユビキチンリガーゼ」又は「ユビキチンリガーゼ」（ＵＬ）という用語は、本願による二官能性化合物中の標的酵素（複数の場合もある）のユビキチンリガーゼ部分の結合部位を表すために本明細書で使用される。Ｅ３  ＵＬは、Ｅ２ユビキチン結合酵素と組み合わせて、プロテアソームによる分解のためのＥ３ユビキチンリガーゼ標的特異的タンパク質基質である標的タンパク質上のリシンへのユビキチン付着を引き起こすタンパク質である。このため、Ｅ３ユビキチンリガーゼは単独で又はＥ２ユビキチン結合酵素と複合して、標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。概して、ユビキチンリガーゼは第２のユビキチンが第１のユビキチンに付着し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに付着する等のようなポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化によりプロテアソームによる分解のためにタンパク質が標識される。しかしながら、モノユビキチン化に制限される幾つかのユビキチン化事象が存在し、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に付加される。モノユビキチン化タンパク質はプロテアソームの分解に標的化されないが、代わりに例えばユビキチンを結合することが可能なドメインを有する他のタンパク質の結合によってそれらの細胞位置又は機能が変更され得る。問題を更に複雑にしているのは、ユビキチン上の異なるリシンがＥ３によって標的化され、鎖を作製し得ることである。最も一般的なリシンはユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これはプロテアソームによって認識されるポリユビキチンの作製に使用されるリシンである。
【０５４３】
「タンパク質標的部分」又は「標的タンパク質リガンド」という用語は、標的タンパク質又は対象の他のタンパク質若しくはポリペプチドに結合することが可能であり又は結合し、ユビキチンリガーゼによるタンパク質又はポリペプチドの分解が生じ得るように該タンパク質又はポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する小分子を記載するために本明細書で使用される。タンパク質標的部分に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用又は分解される任意のタンパク質は、本願による標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては、例えば構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に関するタンパク質を挙げることができ、これらのタンパク質には、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用及び異化作用）、酸化防止活性、タンパク質分解、生合成に関わるタンパク質；キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞運動、膜融合、細胞伝達、生物学的プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質；行動タンパク質（behavioral proteins）；細胞接着タンパク質；細胞死に関わるタンパク質；輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送活性、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、発病、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化及び生合成活性、翻訳調節因子活性を含む）に関わるタンパク質が含まれる。対象のタンパク質には、薬物療法の標的としてのヒト、家畜を含む他の動物、抗生物質及び他の抗微生物物質用の標的の決定のための微生物、並びに植物、更にはウイルス他多数を含む真核生物及び原核生物由来のタンパク質が含まれ得る。小分子標的タンパク質が結合する部分の非限定的な例としては、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的化する化合物他多数が挙げられる。下記の組成物はこれらの小分子標的タンパク質の幾つかのメンバーを例示するものである。
【０５４４】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＤ４」又は「Ｂｒｄ４」という用語は、ヒトにおいてＢＲＤ４遺伝子によってコードされるタンパク質であるブロモドメイン含有タンパク質４に関する。ＢＤＲ４はＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤＴとともにＢＥＴ（ブロモドメイン及び余剰末端ドメイン（extra terminal domain））ファミリーのメンバーである。ＢＲＤ４は、そのＢＥＴファミリーメンバーと同様に、アセチル化リシン残基を認識する２つのブロモドメインを含有する。Ｂｒｄ４発現の増大は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）ＣＴＤのＰ−ＴＥＦｂ依存性リン酸化及びプロモーターからの転写の刺激の増大をもたらす。逆に、ｓｉＲＮＡによるＢｒｄ４発現の低減はＣＴＤリン酸化及び転写を低減し、Ｂｒｄ４がＰ−ＴＥＦｂの陽性調節成分であることが明らかとなった。クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイでは、プロモーターへのＰ−ＴＥＦｂの動員はＢｒｄ４に依存し、クロマチンアセチル化の増大によって増強された。総合すると、Ｐ−ＴＥＦｂはＢｒｄ４及び阻害サブユニットと交互に相互作用し、細胞における機能的平衡を維持する。
【０５４５】
ＢＲＤ４は例示的な非酵素タンパク質標的である。ＢＲＤ４は動的転写活性化及び伸長に関与する転写コアクチベーターである。ＢＲＤ４は、ツインアセチル−リシン結合モジュール又はブロモドメインによるヒストンタンパク質及び転写因子（ＴＦ）上の側鎖アセチル化リシンの認識によって標的遺伝子に隣接したエンハンサー及びプロモーター領域に結合する。近年、ＢＥＴブロモドメイン（ＪＱ１）の最初の直接作用型阻害剤が開発されており（P. Filippakopoulos et al., Nature 468, 1067-1073 (2010)）、これはＢＲＤ４をクロマチンから外し、主要調節ＴＦからＲＮＡポリメラーゼＩＩへのシグナル伝達の障害をもたらす（B. Chapuy et al., Cancer Cell 24, 777-790 (2013)、J. E. Delmore et al., Cell 146, 904-917 (2011)、J. Loven et al., Cell 153, 320-334 (2013)）。ＪＱ１によるＢＲＤ４ブロモドメインの分子認識は立体特異的であり、（＋）−ＪＱ１エナンチオマー（ＪＱ１Ｓ；以下、ＪＱ１）のみが活性であり、（−）−ＪＱ１エナンチオマー（ＪＱ１Ｒ）は不活性である。ＭＭ及び急性骨髄白血病（ＡＭＬ）のネズミ及びヒトモデルにおけるＲＮＡ干渉によるＢＲＤ４発現のサイレンシングは、ＭＹＣ癌遺伝子の急速な転写下方調節及び強力な抗増殖性応答を誘発した（J. E. Delmore et al., Cell 146, 904-917 (2011)、J. Zuber et al., Nature 478, 524-528 (2011)）。癌、炎症（E. Nicodeme et al., Nature 468, 1119-1123 (2010)）及び心臓病（P. Anand et al., Cell 154, 569-582 (2013)、J. D. Brown et al., Mol. Cell 56, 219-231 (2014)）におけるこれら及び他の研究から、選択的分解のためにＢＲＤ４を標的化する望ましい機構的及び翻訳目的が確立される。
【０５４６】
本明細書で使用される場合、「ＦＫＢＰ」という用語は、プロリルイソメラーゼ活性を有し、シクロフィリンと機能の点で関連するが、アミノ酸配列の点では関連しないタンパク質のファミリーに関する（Siekierka et al. Nature 341 (6244): 755-7 (1989)）。ＦＫＢＰは酵母からヒトに及ぶ多くの真核生物で同定されており、プロリン残基を含有するタンパク質のタンパク質フォールディングシャペロンとして機能する。シクロフィリンとともに、ＦＫＢＰはイムノフィリンファミリーに属する（Balbach et al. Mechanisms of protein folding (2nd ed.). Oxford: Oxford University Press. pp. 212-237 (2000)）。細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２はヒトにおいて免疫抑制分子タクロリムス（本来ＦＫ５０６と表される）に結合することで知られ、臓器移植後の患者及び自己免疫障害を患う患者の治療に使用される（Wang et al. Science 265 (5172): 674-6 (1994)）。タクロリムスは、関連治療であるシクロフィリンに結合する薬物シクロスポリンよりも臓器拒絶反応のエピソードを低減することが見出されている（Mayer et al. Transplantation 64(3): 436-43 (1997)）。ＦＫＢＰ−タクロリムス複合体及びシクロスポリン−シクロフィリン複合体の両方が、カルシニューリンと呼ばれるホスファターゼを阻害することにより、Ｔ−リンパ球形質導入経路におけるシグナル伝達を遮断する（Liu et al. Cell 66(4): 807-15 (1991)）。この治療的役割はプロリルイソメラーゼ活性とは関連しない。ＡＰ１４９７（表１、ＴＬ５）は、ＦＫＢＰ１２によって認識されるように設計された合成ピペコリルα−ケトアミドである（Holt et al., J.Am. Chem. Soc.115, 9925 (1993)）。
【０５４７】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＥＢＢＰ」という用語はＣＲＥＢ結合タンパク質に関する。この遺伝子は普遍的に発現され、多くの異なる転写因子の転写同時活性化に関与する。ｃＡＭＰ−応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）に結合する核タンパク質として初めて単離され、この遺伝子は現在、クロマチンリモデリングを転写因子認識と連結することによって胚発生、成長制御及び恒常性において重要な役割を果たすことが知られている。この遺伝子が関与する染色体転座は急性骨髄白血病と関連付けられている。
【０５４８】
本明細書で使用される場合、「ＳＭＡＲＣＡ４」という用語は、ヒトにおいてＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質であるＡＴＰ依存性ヘリカーゼＳＭＡＲＣＡ４としても知られる転写活性化因子ＢＲＧ１に関する。この遺伝子の突然変異はヒト肺癌細胞株において初めて認められた。ＢＲＧ１が肺癌及び他の腫瘍型のレチノイン酸及びグルココルチコイド誘導性細胞分化において役割を果たすことが実証されている。
【０５４９】
本明細書で使用される場合、「核内受容体」という用語は、ステロイド及び甲状腺ホルモン並びに或る特定の他の分子の感知に関与する細胞内に見られるタンパク質クラスに関する。それに応じて、これらの受容体は特定の遺伝子の発現を調節するように他のタンパク質とともに働き、それにより生物の発生、恒常性及び代謝を制御する。多数の遺伝子の発現は核内受容体によって調節されるため、これらの受容体を活性化するリガンドは生物に対して顕著な効果を有し得る。
【０５５０】
以下の代表的な実施例は本願の説明を助けることを意図し、本願の範囲を限定することを意図するものでも、そう解釈すべきものでもない。実際に、本願の様々な変更及びその多くの更なる実施形態が本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例及び本明細書で引用される科学文献及び特許文献の参照を含む本文献の全内容から当業者に明らかとなる。他に指定のない限り、本明細書で引用される参照文献の各々の全内容が、現行の技術水準の説明を助けるために引用することにより本明細書の一部をなすことが更に認められるものとする。以下の実施例は、その様々な実施形態及びその均等物において本願の実施に適合し得る重要な付加的な情報、例示及び指針を含む。
【０５５１】
本願のこれら及び他の態様は、本願の或る特定の実施形態を説明することを意図するが、特許請求の範囲によって規定されるその範囲を限定することを意図するものではない以下の実施例を考慮することで更に理解される。
【実施例】
【０５５２】
合成法の概要
本明細書で引用される様々な参照文献は、対象となり得る本明細書に記載される本発明の化合物と同様の化合物又は関連中間体の調製に関する有益な背景情報、並びにかかる化合物の配合、使用及び投与に関する情報を与える。
【０５５３】
さらに、実践者は様々な例示的な化合物及びその中間体に関して本文献中に提示される具体的な指針及び例に導かれる。
【０５５４】
本願によると、任意の利用可能な技法を用いて、本発明の化合物又はそれを含む組成物を作製又は調製することができる。例えば、下記で詳細に論考されるもののような様々な組み合わせ技法、平行合成及び／又は固相合成法を用いることができる。代替的又は付加的には、本発明の化合物は当該技術分野で既知の様々な溶液相合成法を用いて調製することができる。
【０５５５】
本願の出発物質、中間体及び化合物は濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来の技法を用いて単離及び精製することができる。これらは物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を用いて特性化することができる。
【０５５６】
ＩＭｉＤ誘導体及びデグロンの合成
【化１１０】
2018502097.tif 000163
【０５５７】
基本手順Ｉ：ＩＭｉＤ縮合
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１）
２０ｍＬ容のガラスバイアル内で、酢酸（１０．２ｍＬ、０．３Ｍ）中の３−ヒドロキシフタル酸無水物（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（９２７ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、３．１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５５２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を９０℃に一晩加熱した。黒色の反応混合物を室温まで冷却し、水で２０ｍＬに希釈し、続いて氷上で３０分間冷却した。得られるスラリーを５０ｍＬ容のファルコンチューブに移し、これを３５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、黒色の固体をメタノールの入った２５０ｍＬ容のＲＢＦに移し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１））によって精製し、表題化合物を白色の固体（６１９ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７５．０７、実測値２７５．２６。
【０５５８】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１０）
３−ニトロフタル酸無水物（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（４７３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、３．１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２８１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表題化合物を淡黄色の固体（２８０ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０４．０６、実測値３０４．１９。
【０５５９】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２）
４−ニトロフタル酸無水物（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４７３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２８１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３０：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（４０９ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２、１３．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０４．０６、実測値３０４．１９。
【０５６０】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−６）
無水フタル酸（１５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１８９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（２３５ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．７６（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１３．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２５９．０７、実測値２５９．２３。
【０５６１】
２−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−７）
無水フタル酸（９０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び３−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１４：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（９５ｍｇ、６４％）として得た。Ｃ１２Ｈ９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２４５．０６、実測値２４５．２６。
【０５６２】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸（Ｄ−１３）
１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（１７８ｍｇ、５７％）として得た。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０３．０６、実測値３０３．２４。
【０５６３】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１４）
３−フルオロフタル酸無水物（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（２８８ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．３、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７７．０６、実測値２７７．２５。
【０５６４】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１９）
３−メチルフタル酸無水物（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（１６８ｍｇ、６７％）として得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７３．０９、実測値２７３．２４。
【０５６５】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２４）
４−フルオロフタル酸無水物（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（２５４ｍｇ、７６％）として得た。Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７７．０６、実測値２７７．２４。
【０５６６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４３）
無水フタル酸（６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（４０ｍｇ、４３％）として得た。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２５９．０７、実測値２５９．１８。
【０５６７】
【化１１１】
2018502097.tif 000164
基本手順ＩＩ：芳香族ニトロ基の還元
４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４）
ＴＨＦ：水（８：１）（５．７ｍＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（１７３ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．８ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びフッ化カリウム（６６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で撹拌した。トリエチルシラン（３６５μＬ、３．４１ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加し、得られる黒色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで過剰に洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（７：１））によって精製して、表題化合物を黄色の粉末（７２ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５９〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７４．０８、実測値２７４．２３。
【０５６８】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２１１μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表題化合物を黄色の固体（３３ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１３．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７４．０８、実測値２７４．５９。
【０５６９】
４−アミノ−２−（１−ベンジル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１２）
２−（１−ベンジル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（７８μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の固体（７ｍｇ、１６％）として得た。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６４．１３、実測値３６４．３４。
【０５７０】
３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−１７）
３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２１ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４２μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を白色の固体（７ｍｇ、３７％）として得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２８７．１１、実測値２８７．３０。
【０５７１】
３−（７−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−４１）
３−（７−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２４μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の固体（２ｍｇ、２１％）として得た。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２６０．１０、実測値２６０．５２。
【０５７２】
【化１１２】
2018502097.tif 000165
基本手順ＩＩＩ：アニリンのアシル化
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（Ｄ−５）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＴＨＦ（１．８ｍＬ、０．１Ｍ）中の５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化アセチル（２６μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を白色の固体（２７ｍｇ、４７％）として得て、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０、１３．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．０９、実測値３１６．２３。
【０５７３】
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（Ｄ−３）
４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２６μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．０９、実測値３１６．２７。
【０５７４】
２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（Ｄ−３２）
５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６μＬ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（７．１ｍｇ、５５％）として得た。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５０．０５、実測値３５０．２３。
【０５７５】
２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（Ｄ−３４）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１２μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１４．９ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３３６．０７、実測値３３６．３１。
【０５７６】
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アクリルアミド（Ｄ−３５）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１３μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１８ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．７７（ｓ，１Ｈ）、１４．８１（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３７〜１２．１８（ｍ，２Ｈ）、１１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４〜９．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２、１３．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１７．３、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．７２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１４．１１、実測値３１４．２４。
【０５７７】
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アクリルアミド（Ｄ−３６）
５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（６μＬ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（８．８ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３２８．０９、実測値３２８．２３。
【０５７８】
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（Ｄ−３７）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１７ｍｇ、７１％）として得た。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０２．１１、実測値３０１．９９。
【０５７９】
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ−３８）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（１４μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１９ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３、１３．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９０〜０．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３２８．１３、実測値３２８．００。
【０５８０】
【化１１３】
2018502097.tif 000166
基本手順ＩＶ：キナゾリノン縮合
３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−９）
２０ｍＬ容のガラスバイアル内で、ピリジン（１．０ｕＬ、０．７Ｍ）中のアントラニル酸（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（４２μＬ、０．７２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰ（ＯＰｈ）３（４７９μＬ、１．８２ｍｍｏｌ、２．５当量）を９０℃に加熱した。４時間後に反応混合物を室温に冷却し、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を９０℃に１．５時間再加熱し、その後すぐに室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に取った。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（７９ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、７．１、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７２．１０、実測値２７２．３３。
【０５８１】
３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（Ｄ−１１）
アントラニル酸（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（８４μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）３（９５９μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）及び３−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩（２６３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＶに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（２５ｍｇ、７％）として得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２５８．０９、実測値２５８．２２。
【０５８２】
３−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−６６）
６−フルオロアントラニル酸（１００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、酢酸（３７μＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）３（４２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＶに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（７０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１、８．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２９０．０９、実測値２９０．２７。
【０５８３】
３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−６７）
６−ニトロアントラニル酸（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、酢酸（３１μＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）３（３６１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＶに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（２９ｍｇ、１７％）として得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１７．０９、実測値３１７．５８。
【０５８４】
【化１１４】
2018502097.tif 000167
基本手順Ｖ：アミドカップリング
Ｎ−ベンジル−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミド（Ｄ−１５）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＤＭＦ（３３１μＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ、３当量）及びベンジルアミン（４μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで４ｍＬに希釈し、濾過した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（６ｍｇ、４６％）として得た。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３９２．１２、実測値３９２．３３。
【０５８５】
【化１１５】
2018502097.tif 000168
基本手順ＶＩ：芳香族求核置換
４−（ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１６）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＮＭＰ（３６２μＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルアミン（４．４μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、２当量）を９０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取った。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の膜（５ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６４．１３、実測値３６４．３１。
【０５８６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１０μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１１ｍｇ、３２％）として得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．１３、実測値３１６．６５。
【０５８７】
４−（ジエチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２１）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１１μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（２８ｍｇ、９７％）として得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３３０．１４、実測値３３０．６２。
【０５８８】
５−（ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２５）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１３μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、１５％）として得た。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６４．１３、実測値３６４．３４。
【０５８９】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（イソプロピルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２６）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１１μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．１３、実測値３１６．３０。
【０５９０】
５−（ジエチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２７）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１４μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３３０．１４、実測値３３０．６９。
【０５９１】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、フルフリルアミン（１８μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（８ｍｇ、１３％）として得た。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５４．１１、実測値３５４．２５。
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｄ−２９）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（３２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（３１ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１８、実測値４１７．５８。
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｄ−３０）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（３２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（２２ｍｇ、２９％）として得た。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１８、実測値４１７．３２。
【０５９４】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−３１）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１９．５ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）、フルフリルアミン（７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→２．５％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１９ｍｇ、７６％）として得た。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５４．１１、実測値３５４．２７。
【０５９５】
３−（５−（ベンジルアミノ）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−３９）
反応混合物を９０℃の代わりに１７０℃に加熱したことを除いて、３−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１３μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（１５ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３７７．１６、実測値３７７．０２。
【０５９６】
３−（５−（イソプロピルアミノ）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−４０）
反応混合物を９０℃の代わりに１７０℃に加熱したことを除いて、３−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１０μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（５ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３２９．１６、実測値３２９．９７。
【０５９７】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−６８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、アミノエタノール（７μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１１、実測値３１８．２２のＭＳ（ＥＳＩ）算出値。
【０５９８】
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ４７）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（６μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１６ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１、０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｂｓ，１Ｈ）、４．９５〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．６７〜０．５６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１４．１１、実測値３１４．５４。
【０５９９】
４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、トリプタミン（１３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１０ｍｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、７．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．８、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．１４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１６、実測値４１７．２６。
【０６００】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４９）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、チラミン（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１５ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３９４．１４、実測値３９４．２５。
【０６０１】
４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５０）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（１５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（５ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６８．１４、実測値３６８．４７。
【０６０２】
【化１１６】
2018502097.tif 000169
基本手順ＶＩＩ：第一級アミンのアシル化
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ−２２）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＭｅＣＮ（２５０μＬ、０．３５Ｍ）中の４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（８．７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過によって単離し、表題化合物を白色の固体（４．８ｍｇ、１５％）として得て、これを更に精製することなく使用した。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５６．１２、実測値３５６．３２。
【０６０３】
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル）アセトアミド（Ｄ−２３）
４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（４．５ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．３、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１３．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３３０．１１、実測値３３０．０５。
【０６０４】
【化１１７】
2018502097.tif 000170
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｄ−３３）
ジクロロメタン（２．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液をトリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後すぐに揮発性物質を真空で除去した。表題化合物を黄色の固体（２２６ｍｇ、９５％超）として得て、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１７．１２、実測値３１７．５３。
【０６０５】
【化１１８】
2018502097.tif 000171
基本手順ＶＩＩＩ：フェノールアルキル化
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４５）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＤＭＦ（３６５μＬ、０．３Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で撹拌した。ＤＭＦ（２００μＬ）中の４−（４−（ブロモメチル）ベンジル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り、有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０、１４．１、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４６４．１８、実測値４６４．００。
【０６０６】
４−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４６）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８μＬ、０１０９ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩＩＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（８ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１３．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６５．１１、実測値３６５．２１。
【０６０７】
【化１１９】
2018502097.tif 000172
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル４−メチルベンゼン−スルホネート（Ｄ−４４）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（７ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）中の塩化トシル（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（４ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４７２．１２、実測値４７２．３９。
【０６０８】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５２）
ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１４７．０８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）を（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸（１２７．３２ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ピリジン（３．５８４ｍｌ、０．２５Ｍ）を混合物に添加し、これを１１０℃で１７時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１１０．９ｍｇ、収率４２．６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５３）
４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１４８．９９ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、１当量）を（Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸（１２８．９７ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ピリジン（３．６２８ｍｌ、０．２５Ｍ）を混合物に添加し、これを１１０℃で１７時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１５０ｍｇ、収率５７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
（Ｓ）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｄ−５５）
ＴＦＡ（０．６３ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテート（２５．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、白色の粉末（２０．５ｍｇ、収率９３．９％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ，３０Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５、５．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
（Ｒ）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｄ−５４）
ＴＦＡ（１．７８ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテート（７１．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、白色の粉末（４７．２ｍｇ、収率７６．６３％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
４，７−ジクロロ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５１）
４，７−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４３４．６ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ、１当量）を３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸（３６２．６ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。次いで、酢酸カリウム（６０９．０７ｍｇ、６．２０６ｍｍｏｌ、３．１当量）及び酢酸（６．６７ｍｌ、０．３Ｍ）を混合物に添加し、これを９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＩ水で希釈し、５分間遠心分離した。沈殿をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の粉末（１６０．４ｍｇ、収率２４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、５．４、２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
例示的な化合物の合成
他に指定のない限り、出発物質は市販されているか、又は当該技術分野に適度に精通している者によって研究室合成により容易に利用可能である。概説される本明細書のサブクラス及び種の化合物の合成の手順及び一般的な指針が下記に概説される。
【０６１４】
実施例１：ｄＢＥＴ１の合成
【化１２０】
2018502097.tif 000173
【０６１５】
（１）ＪＱ−酸の合成
ＪＱ１（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）をギ酸（１１ｍＬ、０．２Ｍ）に室温で溶解し、７５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体（０．９９ｇ、定量的収率）を得て、これを精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５０〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ４０１．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートを、既に公表されている手順（Fischer et al. Nature 2014, 512, 49）に従って合成した。
【０６１７】
（２）ｄＢＥＴ１の合成
ＪＱ−酸（１１．３ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１４．５ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．２８ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１４．７マイクロリットル、０．０８４３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１０．７ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｄＢＥＴ１を黄色の固体（１５．９０ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．６２（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，７Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．４１、１７２．３３、１７１．２７、１７１．２５、１６９．８７、１６８．２２、１６７．７６、１６６．７３、１６６．７０、１５６．２６、１３８．４０、１３８．２３、１３７．４４、１３４．８３、１３３．９２、１３３．４０、１３２．３０、１３２．２８、１３１．９７、１３１．５０、１２９．８７、１２１．８５、１１９．３１、１１８．００、６９．５３、５４．９０、５０．５４、４０．０９、３９．８３、３８．４０、３２．１２、２７．７４、２７．６５、２３．６１、１４．４２、１２．９７、１１．５７。ＬＣＭＳ７８５．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例２：ｄＢＥＴ４の合成
【化１２１】
2018502097.tif 000174
ＤＭＦ（０．４３８ｍＬ、０．０４３８ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−ＪＱ−酸（ＪＱ−酸に類似した方法で（Ｒ）−ＪＱ１から調製した）（１４．６３ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１９．１マイクロリットル、０．１０９５ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１５．３ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２０．６４ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．１１〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、２．８３〜２．６５（ｍ，７Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．６０（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．４３、１７２．４０、１７１．２９、１６９．９２、１６８．２４、１６７．８２、１６６．７１、１５６．３１、１５３．１４、１３８．３８、１３８．２４、１３７．５４、１３４．８８、１３３．８６、１３３．４４、１３２．２９、１３２．００、１３１．４９、１２９．８８、１２２．４６、１２１．９０、１１９．３８、１１８．０２、６９．５９、５４．９６、５０．５５、４０．０９、３９．８４、３８．４５、３２．１４、２７．７５、２７．６５、２３．６２、１４．４１、１２．９６、１１．５６．ＭＳ７８５．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
実施例３：ｄＢＥＴ３の合成
【化１２２】
2018502097.tif 000175
ＤＭＦ（０．４７５ｍＬ、０．０４７５ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＮ−（２−アミノエチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１５．８６ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２０．７マイクロリットル、０．１１８８ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１６．５ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２２．１４ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．７８〜２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．３８、１７１．２６、１７１．１９、１７０．２６、１６８．８６、１６８．２１、１６７．７６、１６６．７２、１５６．２７、１５３．１４、１３８．４４、１３８．３６、１３８．１９、１３４．８７、１３３．７１、１３２．３１、１３１．５７、１３１．５１、１２９．９０、１２９．８６、１２１．８１、１１９．３６、１１７．９５、６９．４８、５４．８３、５０．５２、４０．０９、３９．７６、３８．３０、３２．０９、２３．６３、１４．４０、１１．６１。ＬＣＭＳ７５７．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
実施例４：ｄＢＥＴ５の合成
【化１２３】
2018502097.tif 000176
ＤＭＦ（０．２４７ｍＬ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（６−アミノヘキシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．９ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２.９マイクロリットル、０．０７４１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．４ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２１時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（１３．５６ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｍ，７Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．１４〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，４Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５１、１７１．３１、１７１．２６、１６９．８２、１６８．２７、１６８．２６、１６７．７５、１５６．２６、１５０．４６、１３８．２０、１３４．９２、１３３．９２、１３３．４７、１３２．３４、１３２．０１、１３１．５２、１２９．８８、１２１．６９、１１９．３４、１１７．９５、１１１．４２、６９．３９、５４．９７、５０．５６、４０．３９、４０．００、３８．４０、３２．１５、３０．４６、３０．１６、２７．５８、２７．４８、２３．６４、１４．４１、１２．９６、１１．５５。ＬＣＭＳ８１３．３８。
【０６２１】
実施例５−１：ｄＢＥＴ６の合成
【化１２４】
2018502097.tif 000177
ＤＭＦ（０．１９１ｍＬ、０．０１９１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（７．６６ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０マイクロリットル、０．０５７４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．３ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、クリーム色の固体（８．５３ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９０〜２．６４（ｍ，７Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．８、５．２、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５０、１７２．３８、１７１．３０、１６９．８１、１６８．２８、１６７．７４、１６６．６４、１５６．２５、１３８．３８、１３８．２０、１３７．５５、１３４．９２、１３３．８８、１３３．４２、１３２．２７、１３２．０２、１３１．５０、１２９．８５、１２１．６６、１１９．３０、１１７．９５、６９．３７、５５．０１、５０．５８、４０．５１、４０．１２、３８．４４、３２．１８、３０．４６、３０．３３、３０．２７、３０．２１、２７．９１、２７．８１、２３．６３、１４．４２、１２．９６、１１．５５。ＬＣＭＳ８４１．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例５−２：ｄＢＥＴ６の合成
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンの合成
３−ヒドロキシフタル酸無水物（１．６４１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．６４６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（４０ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、１１０℃に加熱した。１４時間後に混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を黄褐色の固体（２．４２４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３、１４．０、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０６２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテートの合成
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１．５６８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（５７ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。次いで、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．８４３ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、次いでブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２１分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（２．０６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．２、５．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ３８９．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
工程３：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテート（２．０６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ（５３ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。４時間後に溶液をＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮した。得られたクリーム色の固体（１．４８４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、８４％）は十分に純粋であるとみなされ、更に精製することなく次の工程に続行した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９３〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、５．４、３．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３３３．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カルバメートの合成
Ｂｏｃ−１，８−ジアミノオクタン（２．１０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（８６ｍＬ）に溶解した。別のフラスコ内で、２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（２．６０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７８ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＭＦ中のＢｏｃ−１，８−ジアミノオクタンの溶液、続いてＤＩＰＥＡ（４．０８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（２．９７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を２００ｍＬの半飽和塩化ナトリウム、２００ｍＬの１０％クエン酸（水溶液）、２００ｍＬの半飽和塩化ナトリウム、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）、２００ｍＬの水で順次、更に２００ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇカラム、０％→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（３．５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３、５．２、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６７．６Ｈｚ，１９Ｈ）。ＬＣＭＳ５５９．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
工程５：Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カルバメート（３．５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（６３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、５０℃に加熱した。１時間後に混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートし（triturated）、真空下で乾燥させて、白色の固体（２．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、２．９４〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄｑ，Ｊ＝２４．８、７．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ４５９．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２７】
工程６：ｄＢＥＴ６の合成
【化１２５】
2018502097.tif 000178
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（０．８９４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．２７７ｇ）を、ＤＭＦ（２２．３ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（０．８４８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、更にブラインで３回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇカラム、４％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３５分間の勾配）による精製によって、ｄＢＥＴ６をクリーム色の固体（１．５７３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６、８．２、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、９．０、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．８、１４．６、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｄｄｑ，Ｊ＝１５．３、７．７、４．８、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７４．４９、１７２．６５、１７１．３０、１６９．８０、１６８．２８、１６７．７４、１６６．１８、１５７．０３、１５６．２４、１５２．１８、１３８．１９、１３８．０８、１３７．９７、１３４．９２、１３３．５２、１３３．２３、１３２．０２、１３１．９９、１３１．３３、１２９．７６、１２１．６５、１１９．３０、１１７．９４、６９．３６、５５．２７、５０．５７、４０．４９、４０．１３、３８．８４、３２．１９、３０．４９、３０．３４、３０．３１、３０．２２、２７．９２、２７．８２、２３．６４、１４．４２、１２．９２、１１．６０。ＬＣＭＳ８４１．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
実施例６：ｄＢＥＴ９の合成
【化１２６】
2018502097.tif 000179
ＤＭＦ（０．３２１ｍＬ、０．０３２１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１２．８７ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１６．８マイクロリットル、０．０９６３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１２．２ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油（１６．１１ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，１１Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．９４〜２．６４（ｍ，７Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．７３〜１．６７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９１８．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
実施例７：ｄＢＥＴ１７の合成
【化１２７】
2018502097.tif 000180
ＤＭＦ（０．２８１ｍＬ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（１１ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１４．７マイクロリットル、０．０８４３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１０．７ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、白色の固体（１４．１２ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．３０〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．６１（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ，７Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．４２、１７２．６５、１７１．２７、１６９．９２、１６８．２５、１６７．８０、１６５．８８、１５６．３１、１４３．５５、１３８．２４、１３４．８８、１３３．９２、１３３．５０、１３３．３９、１３１．７２、１３１．４６、１３０．５５、１２１．９３、１１９．３９、１１９．２１、１１８．０２、１１５．１７、６９．５９、５５．５０、５０．５５、４０．１０、３９．８３、３８．８６、３２．１１、２７．７８、２７．６７、２３．６２、１４．４１、１２．９１、１１．６４。ＬＣＭＳ７７６．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
実施例８：ｄＢＥＴ１５の合成
【化１２８】
2018502097.tif 000181
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート（１３．２９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＪＱ−酸（１０．３ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１３．５マイクロリットル、０．０７７５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（９．８ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。２４時間後に物質をＤＣＭで希釈し、カラムクロマトグラフィー（ISCO、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、薄黄色の固体（１１．４４ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．１７〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．３２（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．４９〜２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．４８、１７１．１７、１６８．０５、１６８．０３、１６７．９９、１６７．７０、１６６．６３、１４１．８１、１３８．４０、１３７．４７、１３５．０９、１３４．７７、１３４．７４、１３３．９６、１３３．９４、１３３．３８、１３２．２４、１３２．０５、１３１．４４、１２９．８５、１２４．５７、１２３．１２、１２３．０９、５４．９８、５０．７８、４０．８８、４０．０８、３８．３７、３２．１３、３０．４０、３０．２３、２７．３４、２７．２６、２３．５８、１４．４０、１２．９６、１１．５４。ＬＣＭＳ７８３．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
実施例９：ｄＢＥＴ２の合成
【化１２９】
2018502097.tif 000182
（１）（Ｒ）−エチル４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾエートの合成
【化１３０】
2018502097.tif 000183
（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（４４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、エチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（３５．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６．９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（１０．７ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（８２．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４当量）をｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、１００℃に加熱した。２１時間後に混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、１８分間の勾配にわたって０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、黄色の油（５２．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．２、２．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９、７．６、３．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．７８〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ４５４．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
（２）（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸の合成
【化１３１】
2018502097.tif 000184
（Ｒ）−エチル４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾエート（７３．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（１１．７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、３当量）を、ＭｅＯＨ（０．８２ｍＬ）ＴＨＦ（１．６３ｍＬ）及び水（０．８２ｍＬ）に溶解した。２０時間後に更に０．８２ｍＬの水を添加し、混合物を更に２４時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、クリーム色の固体（５３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１６８．６７、１６３．７２、１５３．５９、１５０．７４、１５０．６０、１３０．９５、１２７．８８、１２５．９７、１２３．１４、１２１．６８、１１６．７５、１１２．３５、６１．７６、６１．６６、５６．３１、２９．４０、２９．００、２８．６８、２８．２１、２３．５７、２３．４１、８．６９。ＬＣＭＳ４２６．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
（３）ｄＢＥＴ２の合成
ＤＭＦ（０．１８３ｍＬ、０．０１８３ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（６．４８ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（７．９マイクロリットル、０．０４５６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．４ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２３時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（９．４４ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８４〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８９〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６、３．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７６．５２、１７４．４８、１７３．０５、１７１．３４、１６９．９９、１６８．９１、１６８．２５、１６７．８０、１６４．５８、１５６．３４、１５４．４８、１５３．１０、１５０．６３、１３８．２２、１３４．８９、１３３．９６、１２９．５３、１２３．９３、１２１．８７、１２０．７８、１１９．３６、１１７．９９、１１１．５４、６９．５５、６３．２９、６３．１０、５６．６８、５０．５５、４０．７１、３９．８６、３２．１５、２９．４３、２９．２６、２８．７３、２８．６３、２７．８１、２７．７７、２４．２５、２３．６３、８．４７。ＬＣＭＳ８１０．５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例１０：ｄＢＥＴ７の合成
【化１３２】
2018502097.tif 000185
ＤＭＦ（０．１８６ｍＬ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（６−アミノヘキシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．９ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイクロリットル、０．０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩（trifluoracetate salt）を黄色の固体（１３．６２ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、７７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４、７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ，７Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５４、１７１．３７、１６９．８４、１６８．８４、１６８．２７、１６７．７４、１６４．５９、１５６．２６、１５４．４７、１５３．１８、１５０．６９、１３８．１９、１３４．９１、１３４．０５、１２９．４７、１２４．７８、１２４．０１、１２１．６５、１２０．７７、１１９．２９、１１７．９２、１１７．８６、１１１．５５、６９．３４、６３．３１、６３．１３、５６．６７、５０．５３、４０．９７、３９．９６、３２．１６、３０．４２、３０．１９、２９．４２、２９．２６、２８．７２、２８．６２、２７．６５、２７．４６、２４．２６、２３．６５、８．４７。ＬＣＭＳ８３８．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
実施例１１：ｄＢＥＴ８の合成
【化１３３】
2018502097.tif 000186
ＤＭＦ（０．１８６ｍＬ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．９ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイクロリットル、０．０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１６時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体（７．１５ｍｇ、０．００７２９６ｍｍｏｌ、３９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８３〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．６、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ，７Ｈ）、１．３７（ｓ，７Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５２、１７１．３５、１６９．８１、１６８．８５、１６８．２８、１６７．７４、１６４．５８、１５６．２７、１５４．４７、１５３．８９、１５０．６４、１３８．１９、１３４．９３、１３４．１８、１２９．５２、１２９．４１、１２４．９１、１２３．８３、１２１．６７、１２０．７６、１１９．３１、１１７．９５、１１７．８９、１１１．５７、６９．３７、６３．３７、６３．１７、５６．６７、５０．５８、４１．１２、４０．１２、３２．１９、３０．４３、３０．２８、３０．２２、３０．１９、２９．４０、２９．２５、２８．７１、２８．６２、２７．９４、２７．７５、２４．２９、２３．６５、８．４６。ＬＣＭＳ８６６．５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
実施例１２：ｄＢＥＴ１０の合成
【化１３４】
2018502097.tif 000187
ＤＭＦ（０．１７２ｍＬ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．３ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．０マイクロリットル、０．０５１５ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．５ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２３時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の油（１０．７ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、５９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５９〜３．４２（ｍ，１２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．１３〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．７１（ｍ，７Ｈ）、１．６５〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５０、１７１．３５、１６９．８３、１６８．７７、１６８．２５、１６７．６８、１６４．５７、１５６．２６、１５４．４７、１５３．０５、１５０．５９、１３８．１９、１３４．９２、１３３．８９、１２９．５３、１２４．５７、１２３．９８、１２１．７２、１２０．７５、１１９．２６、１１７．９５、１１７．８６、１１１．５４、７１．５１、７１．４６、７１．２８、７１．２０、７０．１８、６９．６５、６９．４１、６３．２７、６３．０７、５６．７１、５０．５７、３８．８４、３７．５９、３２．１７、３０．４１、３０．３２、２９．４６、２９．２６、２８．７３、２８．６４、２４．２７、２３．６５、８．４９。ＬＣＭＳ９４２．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
実施例１３：ｄＢＥＴ１６の合成
【化１３５】
2018502097.tif 000188
ＤＭＦ（０．４０２ｍＬ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１６．５５ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（２１マイクロリットル、０．１２０６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１５．３ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ  ＮＨ２−シリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分間の勾配）によって精製して、褐色の固体（１０．６３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、８．２、４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７６〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７９５．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
実施例１４：ｄＢＥＴ１１の合成
【化１３６】
2018502097.tif 000189
（１）エチル４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾエートの合成
２−クロロ−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン（８２．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、エチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（７０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（２１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）をｔＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱した。１７時間後に混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分間の勾配）によって精製して、オフホワイト色の固体（６４．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，５０％ｃｄ３ｏｄ／ｃｄｃｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７、８．１、１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，５０％ｃｄ３ｏｄ／ｃｄｃｌ３）δ１６９．２８、１６７．３９、１６４．２９、１５５．６４、１５１．７５、１４９．７３、１４７．４５、１４６．２２、１３３．８８、１３３．１８、１３２．３７、１２６．４４、１２４．２９、１２３．７０、１２３．３６、１２２．２６、１２０．５８、１１８．０５、１１６．８３、１１０．８２、６１．３４、５６．２０、３８．６２、３６．２５、１４．５１。ＬＣＭＳ４３４．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
（２）４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸の合成
エチル４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾエート（１０８．９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（１８ｍｇ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）に溶解した。２４時間後にＭｅＯＨ（０．６３ｍＬ）を溶解性の改善のために添加し、更に２４時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体（４１．３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．１、１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ４０６．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
（３）ｄＢＥＴ１１の合成
ＤＭＦ（０．１９０ｍＬ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．７１ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．９マイクロリットル、０．０５７１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．２ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をクリーム色の固体（６．７２ｍｇ、０．００７４４ｍｍｏｌ、３９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，７Ｈ）、２．８１〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．１３〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７３．４０、１７０．１０、１６９．６８、１６９．００、１６８．８５、１６７．６０、１６７．１５、１６４．７７、１５６．０１、１５５．４２、１５１．８３、１５０．０３、１４８．２１、１３７．８２、１３４．１２、１３３．４８、１３２．５８、１３２．５２、１２８．１１、１２６．７２、１２４．５４、１２２．３３、１２１．０６、１２０．６３、１１８．７７、１１８．３８、１１７．９４、１１７．６２、１０９．６７、６８．９０、５６．３３、４９．９６、４０．１６、３９．４８、３８．７２、３６．３４、３１．８２、２７．２４、２３．１６。ＬＣＭＳ７９０．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
実施例１５：ｄＢＥＴ１２の合成
【化１３７】
2018502097.tif 000190
ＤＭＦ（０．１８６ｍＬ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．５３ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイクロリットル、０．０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をクリーム色の固体（７．５０ｍｇ、０．００７２４ｍｍｏｌ、３９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，７Ｈ）、３．５８〜３．４３（ｍ，１０Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ９２２．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
実施例１６：ｄＢＥＴ１３の合成
【化１３８】
2018502097.tif 000191
ＤＭＦ（０．５０１ｍＬ、０．０５０１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、２−（（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）酢酸（McKeown et al, J. Med. Chem, 2014, 57, 9019と同様に合成した）（１８．２２ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（２６．３マイクロリットル、０．１５０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１９．０ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩を暗黄色の油（２９．６６ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．２、５．３、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．４５、１７１．９８、１７１．３５、１６９．８８、１６８．１７、１６７．８５、１６７．４０、１５９．８８、１５６．２８、１４１．８２、１３８．２６、１３５．８５、１３４．８２、１３３．０９、１３２．０６、１３０．７５、１２９．６７、１２２．０７、１２１．９４、１１９．３０、１１８．９８、１１８．０６、１１７．２４、６９．５６、５０．５６、４０．０５、３９．７３、３２．１３、２７．５３、２３．６２、１８．７１、１７．２８、１１．６４、１０．８５。ＬＣＭＳ７４８．４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
実施例１７：ｄＢＥＴ１４の合成
【化１３９】
2018502097.tif 000192
ＤＭＦ（０．５１０ｍＬ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、２−（（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）酢酸（McKeown et al, J. Med. Chem, 2014, 57, 9019と同様に合成した）（１８．５２ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（２６．６マイクロリットル、０．１５３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１９．４ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩を暗黄色の油（３２．６３ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ、６４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６２〜３．４６（ｍ，１０Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０、６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．４８、１７１．８８、１７１．３４、１６９．８０、１６８．２２、１６７．６９、１６７．４２、１５９．８７、１５６．２４、１４１．８７、１３８．２１、１３５．８９、１３４．８８、１３３．１３、１３２．０４、１３０．７６、１２９．６７、１２２．０８、１２１．６９、１１９．２０、１１７．９４、１１７．２３、７１．４４、７１．２２、７１．１０、６９．９２、６９．６２、６９．３８、５０．５７、４９．６４、３８．１１、３７．５５、３２．１６、３０．３０、３０．２０、２３．６３、１１．６７、１０．８８。ＬＣＭＳ８８０．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
実施例１８：ｄＢＥＴ１８の合成
【化１４０】
2018502097.tif 000193
（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ＪＱ−酸（１７６．６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に室温で溶解した。ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ）、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１０分後にｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ溶液（０．４４ｍＬ）として添加した。２４時間後に混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで２回及びＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２３分間の勾配）による精製によって、黄色の油（３２５．５ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．２３（ｍ，８Ｈ）、２．６３（ｓ，９Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１７１．４１、１６４．３５、１５５．６２、１５４．４５、１５０．２０、１３６．９２、１３６．６４、１３２．１９、１３１．１４、１３０．９８、１３０．４２、１２９．９８、１２８．８０、８０．２４、５６．１１、５４．３２、５２．７０、３８．９６、３７．８５、２８．４２、２５．１７、１４．４３、１３．１６、１１．８２。ＬＣＭＳ６２６．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
（２）（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アセトアミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２５．５ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液を添加し、混合物を１６時間撹拌した後、窒素流下で濃縮し、黄色の固体（２３１．８ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６４〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６２〜３．３３（ｍ，９Ｈ）、３．３０（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄｑ，Ｊ＝１１．８、６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７１．７８、１６９．３８、１５５．８３、１５４．０３、１５２．１４、１４０．５５、１３６．３３、１３４．５８、１３４．５３、１３３．３３、１３２．７３、１３０．８９、１３０．３８、５６．０７、５３．５４、４１．９６、３７．２２、３６．２３、２５．１１、１４．４８、１３．１４、１１．６８。ＬＣＭＳ５２６．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
（３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）カルバメートの合成
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（６２．１ｍｇ）及び６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（２４．０ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７２．２マイクロリットル、０．４１４７ｍｍｏｌ、４当量）、続いてＨＡＴＵ（３９．４ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５時間撹拌した。混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）による精製によって、黄色の油（７１．７５ｍｇ、０．０９７０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６１〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．２１（ｍ，１０Ｈ）、３．１１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，９Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．２４（ｍ，１４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１７１．６３、１７１．１１、１６４．３４、１５６．１７、１５５．６６、１５０．２１、１３６．９６、１３６．７２、１３２．２５、１３１．１４、１３１．０１、１３０．４７、１３０．００、１２８．８５、７９．１１、５６．４２、５４．４６、５３．０６、５２．８２、４５．０４、４１．０２、４０．４７、３９．２９、３８．３３、３３．００、２９．９０、２８．５４、２６．６０、２５．２９、２４．８６、１４．４７、１３．２０、１１．８６。ＬＣＭＳ７３９．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
（４）（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（６−アミノヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）カルバメート（７１．７５ｍｇ、０．０９７０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（０．４９ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した後、窒素流下、続いて真空で濃縮し、黄色の発泡体（５９．８ｍｇ、０．０８４０ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６８〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．３４（ｍ，７Ｈ）、３．２９〜３．００（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５Ｈ）、２．０８（ｓ，２Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３、８．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７３．７７、１７１．８４、１６９．３５、１５５．８５、１５３．９９、１４０．５６、１３６．４０、１３４．５８、１３３．３５、１３２．７０、１３０．３９、５５．８３、５３．５７、５２．９２、５２．７０、４３．５７、４０．５５、３９．６７、３７．３３、３６．２５、３３．１７、２８．２６、２６．９４、２５．３３、２５．２６、１４．４９、１３．１５、１１．６５。ＬＣＭＳ６３９．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
（５）ｄＢＥＴ１８の合成
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（６−アミノヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド二塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（９．３２ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．２８１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１９．６マイクロリットル、０．１１２４ｍｍｏｌ、４当量）、続いてＨＡＴＵ（１０．７ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２４時間後に混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．３２（ｍ，８Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０、１４．７、５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ）、２．３３〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄｑ，Ｊ＝１４．４、７．３、６．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５２、１７３．９７、１７３．６９、１７１．４４、１６９．８８、１６８．２６、１６７．８３、１６６．７２、１５６．３６、１３８．２８、１３７．８４、１３４．８９、１３３．５２、１３２．１２、１３１．８３、１３１．３８、１２９．８９、１２１．８７、１１９．３２、１１８．０１、６９．５２、５５．６４、５５．０３、５２．７９、５０．５８、４３．６９、３９．７７、３８．５７、３６．８９、３３．４７、３２．１６、２９．９３、２７．３４、２５．７６、２５．４５、２３．６３、１４．３９、１２．９４、１１．６６。ＬＣＭＳ９５３．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
実施例１９：ｄＢＥＴ１９の合成
【化１４１】
2018502097.tif 000194
ＤＭＦ（２３５マイクロリットル、０．０２３５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２−（シアノメチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（１０ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．３マイクロリットル、０．０７０４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１２．９６ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．１４〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ８１０．３０、Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例２０：ｄＢＥＴ２０の合成
【化１４２】
2018502097.tif 000195
３−（（２−（（４−（４−（４−アミノブタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート（７．４１ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（３．６ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２１４マイクロリットル、０．０５Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．６マイクロリットル、０．０３２１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（４．１ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２２．５時間後に混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を褐色の残渣（６．２７ｍｇ、０．００７０１ｍｍｏｌ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ８９５．６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
実施例２１：ｄＢＥＴ２１の合成
【化１４３】
2018502097.tif 000196
ＤＭＦ（２３２マイクロリットル、０．０２３２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（（１０−アミノデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．３ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．１マイクロリットル、０．０６９６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をオフホワイト色の残渣（１．８４ｍｇ、０．００２３５ｍｍｏｌ、１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ７８４．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
実施例２２：ｄＢＥＴ２２の合成
【化１４４】
2018502097.tif 000197
ＤＭＦ（２４７マイクロリットル、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（１０．９８ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．９マイクロリットル、０．０７４０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．４ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（９．７９ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．４、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ８２９．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
実施例２３：ｄＢＥＴ２３の合成
【化１４５】
2018502097.tif 000198
ＤＭＦ（２２０マイクロリットル、０．０２２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（９．８７ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．５マイクロリットル、０．０６６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（８．８４ｍｇ、０．００９９８ｍｍｏｌ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ８８５．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例２４：ｄＢＥＴ２４の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（６．０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２２８．９ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ−Ｂｏｃ−２，２’−（エチレンジオキシ）ジエチルアミン（０．１４３ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ、１当量）を順次添加した。６時間後に付加的なＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加して、反応の完全性を確保した。更に２４時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、更にブラインで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を黄色の油（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．５８（ｍ，６Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ５６３．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
工程２：Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（４．５ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。３時間後に混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物を黄褐色の固体（０．１９７ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５、１３．９、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０、５．７、２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ４６３．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
工程２：ｄＢＥＴ２４の合成
ＤＭＦ（０．３２４ｍＬ、０．０３２４ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１３．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いでＤＩＰＥＡ（１６．９マイクロリットル、０．０９７２ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１２．３ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をオフホワイト色の固体（２０．０ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４、９．９、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．８、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８４５．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
実施例２５：ｄＢＥＴ２５の合成
【化１４６】
2018502097.tif 000199
ＤＭＦ（１８３マイクロリットル、０．０１８３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボン酸（８．１６ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．６マイクロリットル、０．０５５０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．０ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を黄色の固体（４．３９ｍｇ、０．００５２９ｍｍｏｌ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．１６〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ８２９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
実施例２６：ｄＢＥＴ２６の合成
【化１４７】
2018502097.tif 000200
ＤＭＦ（１８６マイクロリットル、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボン酸（８．２６ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイクロリットル、０．０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（６．３４ｍｇ、０．００７１６ｍｍｏｌ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６〜２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ８８５．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例２７：ｄＢＥＴ２７の合成
【化１４８】
2018502097.tif 000201
ＤＭＦ（２５７マイクロリットル、０．０２５７ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１０．３ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１３．４マイクロリットル、０．０７７１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．８ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１４．５３ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、５．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４、１２．２、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔｄ，Ｊ＝９．４、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．５３（ｍ，６Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６０】
実施例２８：ｄＢＥＴ２８の合成
【化１４９】
2018502097.tif 000202
ＤＭＦ（２０２マイクロリットル、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（４−アミノブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．６マイクロリットル、０．０６０６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．７ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１０．４６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔｄ，Ｊ＝９．１、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．４５〜２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ７２８．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
実施例２９：ｄＢＥＴ２９の合成
【化１５０】
2018502097.tif 000203
ＤＭＦ（２０５マイクロリットル、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．２ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．７マイクロリットル、０．０６１４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（８．０４ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１、５．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄｑ，Ｊ＝１４．２、７．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ７５６．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
実施例３０：ｄＢＥＴ３０の合成
【化１５１】
2018502097.tif 000204
ＤＭＦ（１６３マイクロリットル、０．０１６３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−６−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（９．３１ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（８．５マイクロリットル、０．０４９０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．２ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２３．５時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を黄色の油（１１．４８ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、５．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．７０（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．３１（ｍ，１２Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．７８〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ９５４．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
実施例３１：ｄＢＥＴ３１の合成
【化１５２】
2018502097.tif 000205
ＤＭＦ（１５３マイクロリットル、０．０１５３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−６−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（８．７ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（７．９マイクロリットル、０．０４５８ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（５．８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２５時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をきれいな褐色（汚い（poop）褐色ではなく、煉瓦のような褐色）の油（９．５２ｍｇ、０．００８４７ｍｍｏｌ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、３．２９〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、３．０３〜２．６１（ｍ，１３Ｈ）、２．１５（ｓ，１Ｈ）、２．０１〜１．８４（ｍ，５Ｈ）、１．５９（ｓ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ１０１０．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
実施例３２：ｄＢＥＴ３２の合成
ＤＭＦ（１８０マイクロリットル、０．０１８０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（４−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（１０．７ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．４マイクロリットル、０．０５３９ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を褐色の油（４．４０ｍｇ、０．００４４９ｍｍｏｌ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．７、２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４、０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ９８０．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
実施例３３：ｄＢＥＴ３３の合成
【化１５３】
2018502097.tif 000206
ＤＭＦ（１８８マイクロリットル、０．０１８８ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（４−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（１０．８ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．８マイクロリットル、０．０５６４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２３時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を褐色の残渣（７．４１ｍｇ、０．００７１５ｍｍｏｌ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、７．６、３．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．７、２．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄｑ，Ｊ＝１６．０、５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．２９〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、３．００〜２．６７（ｍ，７Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．４、５．７、３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，８Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ１０３６．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
実施例３４：ｄＢＥＴ３４の合成
【化１５４】
2018502097.tif 000207
ＤＭＦ（１７３マイクロリットル、０．０１７３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（４−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（１０．３ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．０マイクロリットル、０．０５１９ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．６ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を褐色の残渣（７．９９ｍｇ、０．００７１８ｍｍｏｌ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３〜３．４９（ｍ，１０Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．０１〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ１１１２．７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
実施例３５：ｄＢＥＴ３５の合成
【化１５５】
2018502097.tif 000208
ＤＭＦ（１８５マイクロリットル、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（７．４ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（９．６マイクロリットル、０．０５５４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．０ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（２．７１ｍｇ、０．００３５１ｍｍｏｌ、１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４８〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９４〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７７０．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
実施例３６：ｄＢＥＴ３６の合成
【化１５６】
2018502097.tif 000209
ＤＭＦ（２２２マイクロリットル、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチル）−２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．９ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．６マイクロリットル、０．０６６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１７．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１２．４２ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．８、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７６９．４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
実施例３７：ｄＢＥＴ３７の合成
【化１５７】
2018502097.tif 000210
ＤＭＦ（１９５マイクロリットル、０．０１９５ｍｍｏｌ、１当量）中の６−アミノ−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル）ヘキサンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（７．８ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．２マイクロリットル、０．０５８４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．４ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１１．８３ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、８．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４、１４．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８、１０．１、２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９、４．９、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ７８３．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
実施例３８：ｄＢＥＴ３８の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）プロポキシ）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）カルバメート（１３４．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５．７９ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解した後、２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（１９２．３８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１５３．６１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１５７．１ｍｇ）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１２１．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、３８．２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、３．１４〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、６．６、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ５４７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
工程２：Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（２．２２ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）プロポキシ）プロピル）カルバメート（１２１．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮し、褐色の油（１１４．１ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１、１０．１、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８、５．５、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
工程３：ｄＢＥＴ３８の合成
【化１５８】
2018502097.tif 000211
ＤＭＦ（０．２１５ｍＬ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．６ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．２マイクロリットル、０．０６４４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．２ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１９時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１０．６ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、５．４、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３、１４．６、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８２９．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
実施例３９：ｄＢＥＴ３９の合成
【化１５９】
2018502097.tif 000212
ＤＭＦ（０．２１２ｍＬ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（（１０−アミノデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．５ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．１マイクロリットル、０．０６３６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．１ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１９時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）及び分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物（０．３９ｍｇ、０．０００４８ｍｍｏｌ、２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、５．１１〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ８１２．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
実施例４０：ｄＢＥＴ４０の合成
【化１６０】
2018502097.tif 000213
ＤＭＦ（０．２４２ｍＬ、０．０２４２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．７ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．６マイクロリットル、０．０７２６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．２ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２２時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）及び分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物を褐色の油（４．７４ｍｇ、０．００６０１ｍｍｏｌ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．０９〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．５５〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．８９〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ７８８．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
実施例４１：ｄＢＥＴ４１の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ベンジル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アミノメチル）ベンジル）カルバメート（１８３．１４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１５．１ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解し、２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（２５０．９０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．３７４ｍｌ、２．２６５ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（２９６．６７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、淡褐色の油（３７３．１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、８９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ５５１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
工程２：Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（６．７７ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ベンジル）カルバメート（３７３．１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮し、褐色の油（２７０．２９ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，３Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７７】
工程３：ｄＢＥＴ４１の合成
【化１６１】
2018502097.tif 000214
ＤＭＦ（０．２３７ｍＬ、０．０２３７ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．５ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。２３時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１１．８ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８、９．５、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｄｄｑ，Ｊ＝９．８、４．７、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８３２．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
実施例４２：ｄＢＥＴ４２の合成
【化１６２】
2018502097.tif 000215
ＤＭＦ（２２２マイクロリットル、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）中の５−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．９ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．６マイクロリットル、０．０６６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインを洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１２．２３ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７６〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．８、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１１．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、５．７、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１２．８、１０．５、５．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、７．６Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ７４１．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
実施例４３：ｄＢＥＴ４３の合成
【化１６３】
2018502097.tif 000216
ＤＭＦ（２２７マイクロリットル、０．０２２７ｍｍｏｌ、１当量）中の７−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．１ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．９マイクロリットル、０．０６８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．６ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２５．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインを洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をオフホワイト色の固体（１２．５８ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．２、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６、５．６、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．７、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ，３Ｈ）、２．９３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｄｄｑ，Ｊ＝９．９、５．２、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７６９．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
実施例４４：ｄＢＥＴ４４の合成
【化１６４】
2018502097.tif 000217
ＤＭＦ（２１７マイクロリットル、０．０２１７ｍｍｏｌ、１当量）中の８−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オクタンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．７ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．３マイクロリットル、０．０６５１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．３ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２０．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインを洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１４．２８ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．８、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２、６．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７、１３．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、７．１、４．５、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９〜２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．８、５．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ７８３．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例４５：ｄＢＥＴ４５の合成
【化１６５】
2018502097.tif 000218
ＤＭＦ（２６８マイクロリットル、０．０２６８ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１１．０ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１４．０マイクロリットル、０．０８０４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１０．２ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８．５時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を暗褐色の固体（１０．４４ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９０〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．５２（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈｚ，１０Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８５１．６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
実施例４６：ｄＢＥＴ４６の合成
【化１６６】
2018502097.tif 000219
ＤＭＦ（２５６マイクロリットル、０．０２５６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１０．５ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１３．４マイクロリットル、０．０７６７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．７ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を暗褐色の固体（１３．６９ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２８〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、６．１、１．６Ｈｚ，８Ｈ）、３．５３〜３．４６（ｍ，６Ｈ）、３．４０〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．５、１３．０、６．４Ｈｚ，７Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９２７．７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
実施例４７：ｄＢＥＴ５０の合成
【化１６７】
2018502097.tif 000220
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（８．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を１７時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（９．３１ｍｇ、０．００９６８ｍｍｏｌ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５０（ｍ，１４Ｈ）、３．４９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、１４．０、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．３、５．４、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ９６１．６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
実施例４８：ｄＢＥＴ５１の合成
【化１６８】
2018502097.tif 000221
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（８．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を１７時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をオフホワイト色の固体（８．３８ｍｇ、０．００９４２ｍｍｏｌ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．１５〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８８９．５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
実施例４９：ｄＢＥＴ５２の合成
【化１６９】
2018502097.tif 000222
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１７．５時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を無色の残渣（９．１２ｍｇ、０．０１０２５ｍｍｏｌ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０、７．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３、１１．２、６．５Ｈｚ，１２Ｈ）、３．５２〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８８９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
実施例５０：ｄＢＥＴ５３の合成
【化１７０】
2018502097.tif 000223
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１７．５時間後に付加的なＨＡＴＵ（７．６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル）を添加し、混合物を更に５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物（３．６６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．５１（ｍ，１６Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．２、９．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９３３．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
実施例５１：ｄＢＥＴ５４の合成
【化１７１】
2018502097.tif 000224
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物（６．２７ｍｇ、０．００６４１ｍｍｏｌ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．５５（ｍ，２０Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１、１０．２、４．７Ｈｚ，５Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９７７．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
実施例５２：ｄＢＥＴ５５の合成
【化１７２】
2018502097.tif 000225
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２９−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサノナコシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１８時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物（１０．５５ｍｇ、０．００９１４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，３６Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１５３．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
実施例５３：ｄＢＥＴ５６の合成
【化１７３】
2018502097.tif 000226
ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３５−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキサペンタトリアコンチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２０時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を油状残渣（９．０３ｍｇ、０．００７２７ｍｍｏｌ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ，４４Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ，５Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０、１４．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２４１．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
実施例５４：ｄＢＥＴ５７の合成
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化１７４】
2018502097.tif 000227
ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ、０．３Ｍ）中の４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２，６−ジオキソピペリジン−３−アミン塩酸塩（２１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、３．１当量）に添加した。反応混合物を９０℃に一晩加熱し、その後すぐに水で２０ｍＬに希釈し、氷上で３０分間冷却した。得られるスラリーを濾過し、黒色の固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２８８ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．３、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７７．０６、実測値２７７．２５。
【０６９１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
【化１７５】
2018502097.tif 000228
ＤＭＦ（６．３ｍＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１７４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）及び１−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１１０μＬ、０．６９３ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。反応混合物を９０℃に一晩加熱し、その後すぐに室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に取った。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（２０５ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１８、実測値４１７．５８。
【０６９２】
工程３：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１７６】
2018502097.tif 000229
ジクロロメタン（２．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後すぐに揮発性物質を真空で除去した。表題化合物が黄色の固体（２２６ｍｇ、９５％超）として得られ、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１７．１２、実測値３１７．５３。
【０６９３】
工程２：ｄＢＥＴ５７の合成
【化１７７】
2018502097.tif 000230
ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（８．６ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．２００ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１７．４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（７．５９ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ））によって精製して、表題化合物を明るい黄色の固体（１１．２ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｂｓ，０．６Ｈ）、８．３９（ｂｓ，０．４Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．１、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．９１〜４．８２（ｍ，０．４Ｈ）、４．６５〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．３８（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．１２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、回転異性体；Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値７００．１９、実測値７００．３４。
【０６９４】
実施例５５：ｄＧＲ１の合成
【化１７８】
2018502097.tif 000231
【０６９５】
実施例５６：ｄＧＲ２の合成：
【化１７９】
2018502097.tif 000232
【０６９６】
実施例５７：ｄＧＲ３の合成：
【化１８０】
2018502097.tif 000233
【０６９７】
実施例５８：ｄＦＫＢＰ−１の合成
【化１８１】
2018502097.tif 000234
（１）ＳＬＦ−スクシネートの合成
ＳＬＦ（２５ｍｇ、２．５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＯＡｃ溶液、０．０４７７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．４８ｍＬ、０．１Ｍ）及び無水コハク酸（７．２ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ、１．５当量）と合わせ、室温で２４時間撹拌した。低変換が観察され、混合物をＮ２流下に置き、ＭｅＯＡｃを除去した。更に０．４８ｍＬのＤＭＦを、付加的な７．２ｍｇの無水コハク酸及びＤＭＡＰ（５．８ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、１当量）と共に添加した。次いで、混合物を更に２４時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＳＬＦ−スクシネートを黄色の油（２４．０６ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ、８１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．９、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．３７〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｄｔ，Ｊ＝４１．２、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ６２４．７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
（２）ｄＦＫＢＰ−１の合成
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（９．９ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＬＦスクシネート（１１．９８ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１当量）に０．１９２ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．０マイクロリットル、０．０５７５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．３ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１７時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｄＦＫＢＰ−１（７．７ｍｇ、０．００７６３ｍｍｏｌ、４０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７〜５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｔ，Ｊ＝３．３、１．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２６〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９、１０．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４〜２．４８（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．４３〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．０４（ｍ，６Ｈ）、０．９０〜０．７６（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ２０８．５１、１７３．２７、１７２．６４、１７１．６３、１６９．９３、１６９．５１、１６８．０４、１６７．６９、１６７．０９、１６６．７１、１５４．９２、１４９．０５、１４７．４８、１４０．７６、１３８．８９、１３７．４８、１３３．９１、１３３．６７、１２９．３６、１２２．１９、１２０．６１、１２０．５４、１１９．８２、１１８．４１、１１８．１２、１１７．７９、１１２．１２、１１１．７６、６８．５４、５６．１０、５５．９８、５１．６７、４６．９４、４４．５７、３９．３２、３９．０１、３８．２３、３２．６４、３１．５５、３１．４３、２６．６８、２６．６４、２５．０８、２３．５２、２３．２１、２２．８５、２１．２７、８．７６。ＬＣＭＳ１００９．６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例５９：ｄＦＫＢＰ−２の合成
【化１８２】
2018502097.tif 000235
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバメート（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。塩化クロロアセチル（０．２７３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温めた。２４時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油（１．４１６ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１１．２、５．９、２．２Ｈｚ，１０Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６５．８３、１５５．９７、７８．７５、７０．４９、７０．４７、７０．３８、７０．３０、７０．１４、６９．４８、４２．６１、３８．６２、３８．４４、２９．６２、２８．５９、２８．４０。ＬＣＭＳ３９７．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
（２）ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−テトラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（１．４１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（３２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．７２１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１９時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで１回及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２２分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１．５８９２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２工程で８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、５．５、２．８Ｈｚ，８Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．４、６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６７．６８、１６７．３６、１６５．４５、１５５．９３、１５４．４１、１３０．８７、１２９．６０、１２５．０１、１２３．２０、１１７．０６、７８．６０、７０．４０、７０．１７、７０．０６、６９．３９、６８．６７、６８．２５、５２．７７、５２．５７、３８．３８、３６．５８、２９．５５、２９．２０、２８．３４。ＬＣＭＳ５７１．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
（３）Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−テトラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレート（１．５８９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に２２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を２５ｍＬの水で洗浄した。水層を合わせ、５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．５３ｇの物質を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ５５３．４４。
【０７０２】
得られた物質（１．５３ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４８０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１１．７ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートを黒色のスラッジ（３．１４９１ｇ）として得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ６３５．４７。
【０７０３】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（３．１５ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．２４３８ｇ、１．９５９８ｍｍｏｌ、３工程で７１％）を暗赤色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．５１（ｍ，１２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６、５．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７３．１７、１６９．９７、１６８．４８、１６６．８７、１６６．３０、１５４．８２、１３６．８９、１３３．４１、１２０．２９、１１７．６７、１１６．５８、６９．９６、６９．６８、６９．６０、６８．８７、６８．１２、６７．９２、４９．１９、３８．６２、３６．１４、３０．８０、２８．９２、２６．６３、２２．２２。ＬＣＭＳ５３６．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
（４）ｄＦＫＢＰ−２の合成
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１２．５ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＬＦ−スクシネート（１２．０８ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、１当量）に０．１９３ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．１マイクロリットル、０．０５８０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．３ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｄＦＫＢＰ−２（９．３４ｍｇ、０．００８１８ｍｍｏｌ、４２％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，５０％ＭｅＯＤ／クロロホルム−ｄ）δ７．７６〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６４〜２．４７（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝３８．４、１６．８、１４．８、７．０Ｈｚ，７Ｈ）、１．５１〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８０（ｄｔ，Ｊ＝３９．８、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ２０８．６４、１７３．３９、１７３．０１、１７１．７６、１７０．１１、１６９．６２、１６８．２４、１６７．９２、１６７．３６、１６６．６９、１５５．０２、１４９．２３、１４７．６６、１４０．９４、１３９．１８、１３７．５７、１３４．０９、１３３．９１、１２９．４９、１２２．３２、１２０．７５、１２０．５２、１１９．９３、１１８．４２、１１７．７５、１１２．３３、１１１．９８、７０．７７、７０．５１、７０．４０、６９．４５、６９．０４、６８．４８、５６．２０、５６．１０、５１．８８、４７．０９、４４．７８、３８．４０、３７．４８、３６．９１、３２．８０、３２．７１、３１．７０、３１．５９、３１．５５、２９．５３、２９．３０、２６．７７、２５．２２、２３．６３、２３．３３、２２．９８、２１．４３。ＬＣＭＳ１１４１．７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
実施例６０：ｄＦＫＢＰ−３の合成
ＳＬＦ−スクシネートをｄＦＫＢＰ−１の合成の工程（１）に従って調製した。
【０７０６】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液（０．２３３ｍＬ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１３．３ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．２マイクロリットル、０．０７００ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２３時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（１０．７２ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．７３〜５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．５７〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．７、２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．８８〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．４２〜１．８７（ｍ，９Ｈ）、１．７３〜１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．１９〜０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．７５（ｄｔ，Ｊ＝５６．７、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９５４．５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
実施例６１：ｄＦＫＢＰ−４の合成
ＳＬＦ−スクシネートをｄＦＫＢＰ−１の合成の工程（１）に従って調製した。
【０７０８】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液（０．１８２ｍＬ、０．０１８２ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１０．６ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（９．５マイクロリットル、０．０５４５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（６．９ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２６時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（９．７４ｍｇ、０．０１００６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．３０（ｍ，１１Ｈ）、１．２４〜１．０８（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｄｔ，Ｊ＝３２．９、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９６８．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
実施例６２：ｄＦＫＢＰ−５の合成
ＳＬＦ−スクシネートをｄＦＫＢＰ−１の合成の工程（１）に従って調製した。
【０７１０】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液（０．２０５ｍＬ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１１．８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．７マイクロリットル、０．０６１５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２９時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（１０．６２ｍｇ、０．０１１０６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．９２〜６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．６８〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．７０〜５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．４５〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．４Ｈｚ，８Ｈ）、３．１３〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．６３〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜１．９３（ｍ，６Ｈ）、１．７１〜１．５２（ｍ，７Ｈ）、１．３４〜１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９６０．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
実施例６３：ｄＦＫＢＰ−６の合成
【化１８３】
2018502097.tif 000236
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１１．９ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１６．０ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１当量）に０．２３１ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．１マイクロリットル、０．０６９２ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−６を白色の固体（１７．３ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．６４（ｍ，１４Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７、５．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，４Ｈ）、１．３７〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、０．９３〜０．７９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１０７８．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
実施例６４：ｄＦＫＢＰ−７の合成
【化１８４】
2018502097.tif 000237
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１２．３ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１３．１ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ、１当量）に０．１８９ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（９．９マイクロリットル、０．０５６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．２ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−７を白色の固体（１７．２ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ、７５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｑ，Ｊ＝６．２、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．６４（ｍ，１３Ｈ）、３．５９〜３．４５（ｍ，９Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｄｑ，Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．８７〜１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．４１〜１．１４（ｍ，６Ｈ）、０．９１〜０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２１０．７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
実施例６５：ｄＦＫＢＰ−８の合成
【化１８５】
2018502097.tif 000238
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１２．７ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１２．４ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、１当量）に０．２３３ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（９．３マイクロリットル、０．０５３７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−８を白色の固体（３．５８ｍｇ、０．００３２４ｍｍｏｌ、１８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９１〜３．６０（ｍ，１２Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．８９〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、２．１６〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．１６（ｍ，１４Ｈ）、０．９１〜０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１０６．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
実施例６６：ｄＦＫＢＰ−９の合成
【化１８６】
2018502097.tif 000239
Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１０．４ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１２．５ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、１当量）に０．１８１ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（９．５マイクロリットル、０．０５４３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．９ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−９を白色の固体（１１．１ｍｇ、０．００９８２ｍｍｏｌ、５４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．５８（ｍ，１４Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．７８〜１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．４２〜１．１３（ｍ，１１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１３４．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
実施例６７：ｄＦＫＢＰの合成
【化１８７】
2018502097.tif 000240
ＦＫＢＰ＊−酸（１４．０ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（８．７ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．２０２ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１７．６μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０→１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ））によって精製して、表題化合物を明るい黄色の固体（１１．８ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．６８〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．５９〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．２１〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．４Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、８．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．４６（ｍ，０．４Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８〜３．７０（ｍ，１５Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、回転異性体；Ｃ５３Ｈ６２Ｎ５Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値９９２．４３、実測値９９２．５８。
【０７１６】
実施例６８：ジアミノエチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化１８８】
2018502097.tif 000241
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメートの合成
【化１８９】
2018502097.tif 000242
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．４０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ、０．１Ｍ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で溶解した。塩化クロロアセチル（０．２１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温まで温めた。２２時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体（０．６６ｇ、定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ２３７．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
（２）ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレートの合成
【化１９０】
2018502097.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメート（０．６６ｇ、１当量）をＭｅＣＮ（１７ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解した。次いで、ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．５７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に３２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、１５分間の勾配にわたって０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、黄色の固体（０．３９４ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、２工程にわたって３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６５〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６８．３７、１６８．２３、１６５．７３、１５６．１３、１５４．７１、１３１．２４、１３０．０９、１２４．８５、１２３．４９、１１７．２４、７９．４２、６８．４８、５３．２２、５２．８３、４０．４３、３９．５４、２８．４４。ＬＣＭＳ４１１．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
（３）ジアミノエチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化１９１】
2018502097.tif 000244
ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート（０．３９ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（９．７ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．９７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ及び２０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄した。次いで、合わせた水層を５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体（０．２２６ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ３８３．３６。
【０７１９】
得られた黄色の固体（０．２２６ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．６１９７ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（６．２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、１１０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エチル）カルバメートを難溶性の黒色のタール（０．６６３ｇ）として得て、これを（難溶性のために）精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ４７５．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エチル）カルバメートをＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に３．５時間加熱した後、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、赤色の油（１７６．７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、３工程で３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８５〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔｄ，Ｊ＝５．６、１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．１、８．０、５．８、２．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７３．０９、１７０．００、１６９．９９、１６６．７８、１６６．６２、１５４．９３、１３６．８８、１３３．４６、１２０．７１、１１７．９３、１１６．７７、６８．２９、４９．１７、３９．３７、３８．６０、３０．７３、２２．１９。ＬＣＭＳ３７５．３０（遊離塩基についてＭ＋Ｈ）。
【０７２１】
実施例６９：ジアミノブチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化１９２】
2018502097.tif 000245
ジアミノブチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートを、Fischer et al. Nature, 2014, 512, 49-53の手順に従って調製した。
【０７２２】
実施例７０：ジアミノヘキシル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化１９３】
2018502097.tif 000246
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−クロロアセトアミド）ヘキシル）カルバメートの合成
【化１９４】
2018502097.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメート（０．２２４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（８８マイクロリットル、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（０．２６９１ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３８〜１．３２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ２９３．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
（２）ジメチル３−（２−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレートの合成
【化１９５】
2018502097.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−クロロアセトアミド）ヘキシル）カルバメート（０．２６９１ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（９．２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．２１２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（０．８２３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回希釈し、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（０．３０４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，１３Ｈ）、１．３３〜１．２２（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６７．９７、１６７．３７、１６５．５８、１５５．９５、１５４．３７、１３０．９７、１２９．７４、１２４．９４、１２３．２６、１１６．８１、７８．９６、６８．０４、５２．８９、５２．８７、５２．６９、５２．６７、４０．４１、３８．９６、２９．８８、２９．１３、２８．３９、２６．３３、２６．３０。ＬＣＭＳ４６７．４９。
【０７２４】
（３）ジアミノヘキシル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化１９６】
2018502097.tif 000249
ジメチル３−（２−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート（０．３０４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（６．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄した。次いで、合わせた水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の発泡体（０．２９０ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ４３９．４７。
【０７２５】
得られた黄色の固体（０．２９０ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．１１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（６．９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ヘキシル）カルバメートを黒色の固体（０．４２１６ｇ）として得て、これを（難溶性のために）精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ５３１．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ヘキシル）カルバメート（０．４２１６ｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、褐色の固体（３７９．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４、５．４、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄｐ，Ｊ＝２０．６、７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．５１〜１．３４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５７、１７１．４２、１６９．９０、１６８．２４、１６７．７９、１５６．２３、１３８．２３、１３４．８７、１２１．６９、１１９．２２、１１７．９８、６９．３６、５０．５３、４０．６４、３９．９１、３２．１４、３０．０１、２８．４４、２７．２３、２６．９６、２３．６３。ＬＣＭＳ４３１．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
実施例７１：ジアミノオクチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化１９７】
2018502097.tif 000250
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−クロロアセトアミド）オクチル）カルバメートの合成
【化１９８】
2018502097.tif 000251
オクタン−１，８−ジアミン（１．６５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、５当量）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温でゆっくりと添加し、１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。固体物質をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ及び０．５Ｎ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ）の混合物に再懸濁し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ  ＮＨ２−シリカカラム、１５分間の勾配にわたって０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物と出発物質との混合物（１．７５ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
【０７２８】
この混合物をＴＨＦ（７２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（０．６３ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。１６時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ISCO、シリカへのドライロード（dry load）、２４ｇカラム、２１分間の勾配にわたって０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（０．５６ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ、２工程にわたって７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，１２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６５．８６、１５６．１４、７７．３６、４２．８６、４０．７３、４０．００、３０．１８、２９．４４、２９．２６、２８．５９、２６．８６、２６．８２。ＬＣＭＳ３２１．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
（２）ジメチル３−（２−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オクチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレートの合成
【化１９９】
2018502097.tif 000252
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−クロロアセトアミド）オクチル）カルバメート（０．４６８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．３３７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（１．３０８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し水で希釈し、クロロホルムで１回及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０７３０】
粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分間の勾配）によって精製して、黄色の油（０．４３４ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６７．８９、１６７．２９、１６５．５４、１５５．９７、１５４．３８、１３０．９５、１２９．６９、１２４．９６、１２３．２３、１１６．８６、７８．８２、６８．０５、５２．８３、５２．８２、５２．６６、５２．６４、４０．５４、３９．０６、２９．９７、２９．１９、２９．１０、２９．０６、２８．４０、２６．６６、２６．６１。ＬＣＭＳ４９５．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
（３）ジアミノオクチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成
【化２００】
2018502097.tif 000253
ジメチル３−（２−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オクチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート（０．４３４ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（８．８ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．８８ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄した。次いで、合わせた水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体（０．３２９ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ４６７．４１。
【０７３２】
得られた黄色の固体（０．３２９ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．１２１ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（７．３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、１１０℃に２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カルバメートを黒色のタール（０．２９３ｇ）として得て、これを（難溶性のために）精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ５５９．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カルバメート（０．２９３ｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、褐色の残渣（１１４．６９ｍｇ、３工程で２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８４〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．３４（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７４．５７、１７１．３７、１６９．８５、１６８．２６、１６７．７８、１５６．２６、１３８．２２、１３４．９１、１２１．７０、１１９．２８、１１７．９７、６９．３７、５０．５７、４０．７６、４０．０８、３２．１７、３０．１９、３０．０５、３０．０１、２８．５２、２７．６８、２７．３３、２３．６３。ＬＣＭＳ４５９．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
実施例７２：Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
【化２０１】
2018502097.tif 000254
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートの合成
【化２０２】
2018502097.tif 000255
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバメート（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、溶液を０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（０．２７３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温めた。２４時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油（１．４１６ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１１．２、５．９、２．２Ｈｚ，１０Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６５．８３、１５５．９７、７８．７５、７０．４９、７０．４７、７０．３８、７０．３０、７０．１４、６９．４８、４２．６１、３８．６２、３８．４４、２９．６２、２８．５９、２８．４０。ＬＣＭＳ３９７．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
（２）ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−テトラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレートの合成
【化２０３】
2018502097.tif 000256
ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（１．４１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（３２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．７２１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１９時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで１回及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２２分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１．５８９２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２工程で８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、５．５、２．８Ｈｚ，８Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．４、６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６７．６８、１６７．３６、１６５．４５、１５５．９３、１５４．４１、１３０．８７、１２９．６０、１２５．０１、１２３．２０、１１７．０６、７８．６０、７０．４０、７０．１７、７０．０６、６９．３９、６８．６７、６８．２５、５２．７７、５２．５７、３８．３８、３６．５８、２９．５５、２９．２０、２８．３４。ＬＣＭＳ５７１．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
（３）Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
【化２０４】
2018502097.tif 000257
ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−テトラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレート（１．５８９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に２２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を２５ｍＬの水で洗浄した。水層を合わせ、５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．５３ｇの物質を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ５５３．４４。
【０７３７】
得られた物質（１．５３ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４８０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１１．７ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートを黒色のスラッジ（３．１４９１ｇ）として得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ６３５．４７。
【０７３８】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（３．１５ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．２４３８ｇ、１．９５９８ｍｍｏｌ、３工程で７１％）を暗赤色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．５１（ｍ，１２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６、５．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７３．１７、１６９．９７、１６８．４８、１６６．８７、１６６．３０、１５４．８２、１３６．８９、１３３．４１、１２０．２９、１１７．６７、１１６．５８、６９．９６、６９．６８、６９．６０、６８．８７、６８．１２、６７．９２、４９．１９、３８．６２、３６．１４、３０．８０、２８．９２、２６．６３、２２．２２。ＬＣＭＳ５３６．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
実施例７３：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミドの合成
【化２０５】
2018502097.tif 000258
（１）２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸の合成
【化２０６】
2018502097.tif 000259
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（０．１９２ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．１６５ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）に溶解し、８０℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨで希釈すると、沈殿物がゆっくりと形成された。沈殿物をＥｔＯＨで２回洗浄して、白色の固体（８４．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０Ｈ）、２．６６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３０３．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミド）ヘキシル）カルバメートの合成
【化２０７】
2018502097.tif 000260
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸（２２．７ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した。５分後にＤＩＰＡ（３９．２マイクロリットル、０．２２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。更に５分後にｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメート（１９．５ｍｇ、０．０９０１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ溶液（０．７５ｍＬ）として添加した。混合物を２０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、黄色の油（１７．１８ｍｇ、０．０３４３２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、４．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．３２（ｍ，１５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１７４．６９、１７０．７７、１６７．８６、１６６．６７、１６５．２７、１５６．４９、１４１．０６、１３３．９５、１３３．７１、１３２．１３、１２４．２１、１２２．２７、７７．３６、４９．７１、３９．７５、３１．５４、３０．２７、２９．２２、２８．５７、２５．７０、２５．３７、２２．７３。ＬＣＭＳ５０１．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
（３）Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミドの合成
【化２０８】
2018502097.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミド）ヘキシル）カルバメート（１７．１８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、５０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油（１３．２９ｍｇ）を得たが、これは更に精製することなく十分に純粋であるとみなされた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、８．１、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５３〜１．４３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ４０１．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
実施例７４：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸の合成
【化２０９】
2018502097.tif 000262
（１）２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化２１０】
2018502097.tif 000263
４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．７７３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．７７５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１９ｍＬ）に溶解し、１１０℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、オフホワイト色の固体（１．１４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、１４．２、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ２７５．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテートの合成
【化２１１】
2018502097.tif 000264
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２１８．８ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１６５．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１８マイクロリットル、０．７９８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回及びブラインで２回洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１７分間の勾配）による精製によって、白色の固体（０．２６ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、２．８３〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１７１．５８、１６８．３７、１６６．９６、１６６．８７、１６５．４９、１５５．４５、１３６．２７、１３３．８９、１１９．７８、１１７．５５、１１６．８３、８３．０５、６６．５２、４９．２０、３１．３７、２８．０３、２２．５５。ＬＣＭＳ４１１．２３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７４４】
（３）２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸の合成
【化２１２】
2018502097.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテート（４７．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１．３ｍＬ）に室温で溶解した。３時間後に混合物をＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮し、白色の固体（４２．２７ｍｇ）を得たが、これは更に精製することなく十分に純粋であるとみなされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８、１４．２、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３３３．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
実施例７５：ｄＢＥＴ１処理はＢＲＤ４レベルを下方調節する
ｄＢＥＴ１はＢＲＤ４の第１のブロモドメインに対して強力な結合を示したが（ＢＲＤ４（１）；ＩＣ５０＝２０ｎＭ）、エピマーｄＢＥＴ１（Ｒ）は比較的不活性であった（ＩＣ５０＝６．９μＭ）（図１Ｃ）。比較すると、ＩＣ５０  ＪＱ１及びＪＱ１−Ｒはそれぞれ２０ｎＭ及び８．８μＭである（図１Ｃ）。選択性プロファイリングにより、ファージディスプレイ及び置換によって研究した３２個のブロモドメインにおいて強力かつＢＥＴ特異的な標的エンゲージメントが確認された（図１１Ａ）（表２）。
【０７４６】
【表５】
2018502097.tif 000266
【０７４７】
ＢＲＤ４（１）に結合したｄＢＥＴ１の高分解能結晶構造（１．０Å）により、ＪＱ１に匹敵する分子認識様式が確認された（図１Ｄ及び図１Ｇ）。ｄＢＥＴ１リガンドの規則的な密度はブタンスペーサーの最初の２つの炭素原子にのみ見られ、コンジュゲートしたフタルイミドの配座柔軟性が示唆された。ｄＢＥＴ１−ＢＲＤ４（１）結晶構造及び近年報告されたサリドマイドに結合するＣＲＢＮの構造（E. S. Fischer et al., Nature 512, 49-53 (2014)）を用いて、三重複合体形成の実現性をコンピューターによりモデル化した。ｄＢＥＴ１の拡張立体配座は、破壊的な立体相互作用なしに多数の抽出された立体配座において規則的なＢＲＤ４（１）及びＣＲＢＮを架橋することが可能であった（図１Ｅ）。ＣＲＬ複合体のモジュール性質から、ＢＲＤ４の化学的動員がＣＲＢＮ依存性分解をもたらし得ることが示唆される（E. S. Fischer et al., Cell 147, 1024-1039 (2011)、M. D. Petroski, R. J. Deshaies, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6, 9-2）。
【０７４８】
ｄＢＥＴ１の化学アダプター機能を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を用いた組み換えヒトＣＲＢＮ−ＤＤＢ１及びＢＲＤ４の均一な近接アッセイによって判断した。図１１Ｂに示されるように、アクセプタ（ＣＲＢＮ結合）及びドナー（ＢＲＤ４結合）ビーズの近接性から生じる発光は低い（１０ｎＭ〜１００ｎＭ）濃度のｄＢＥＴ１の存在下で増大した。より高いｄＢＥＴ１濃度（例えば１μＭ）では、過剰なｄＢＥＴ１によるＣＲＢＮ及びＢＲＤ４結合部位の独立した占有率と一致して発光は減少した（フック効果）。化学アダプター機能の阻害は、各々立体特異的な遊離ＪＱ１又はサリドマイドとの競合的コインキュベーションによって達成された（図１１Ｃ）。
【０７４９】
細胞におけるＢＲＤ４に対するｄＢＥＴ１の影響を機能的に判断するために、ヒトＡＭＬ細胞株（ＭＶ４−１１）を漸増濃度のｄＢＥＴ１で１８時間処理し、イムノブロットにより内因性ＢＲＤ４レベルについてアッセイした。明白なＢＲＤ４の喪失（８５％超）が１００ｎＭと低いｄＢＥＴ１の濃度とともに観察された（図１Ｆ）。ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は漸増濃度のｄＢＥＴ１で２４時間処理し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた。イムノブロッティングを指定のタンパク質に対して行った。加えて、ＢＲＤ４及びｃ−ＭＹＣレベルを漸増濃度のｄＢＥＴ１で処理した細胞におけるビンキュリンレベルに対して定量化した（図１Ｈ）。特に、ＢＲＤ４と物理的に相互作用するタンパク質であるＪＭＪＤ６は影響を受けなかった（図１Ｈ）。さらに、通常は転写制御機構によりＢＲＤ４阻害剤処理後に増大するＨＥＸＩＭ１レベルは同様にやや減少した（図１Ｈ）。
【０７５０】
ＪＱ１によるＢＲＤ４ブロモドメインの分子認識は立体特異的であり、（＋）−ＪＱ１エナンチオマーのみが活性であり、（−）−ＪＱ１エナンチオマー（ＪＱ１Ｒ）は不活性である（図１Ａ〜図１Ｃ及び図５）。エピマーｄＢＥＴ１（Ｒ）化合物はＢＲＤ４結合を欠き（相同アッセイにおいて３００倍超弱い結合）、不活性であり、ＢＲＤ４分解が標的タンパク質エンゲージメントを必要とすることが実証された（図２Ａ）。
【０７５１】
実施例７６：ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の分解
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は１００ｎＭ  ｄＢＥＴ１で１時間〜２４時間の様々な時点について処理した。細胞をＲＩＰＡバッファーに溶解させた。イムノブロッティングを行った。ＢＲＤ３及びＢＲＤ４は同等の動態を示したが、ＢＲＤ２レベルはより遅い時点でより急速に平衡化した。結果を図２Ｋに示す。
【０７５２】
ＢＲＤ４タンパク質安定性に対する用量反応性効果を定量化するために、細胞数正規化免疫蛍光ベース高含量アッセイを接着性ヒト癌細胞株（ＳＵＭ１４９乳癌細胞）において開発した（図２Ｂ）。総ＢＲＤ４の強力な下方調節が、ｄＢＥＴ１（Ｒ）に対する明らかな活性なしにｄＢＥＴ１について観察された（ＥＣ５０＝４３０ｎＭ）。これらの観察結果をＳＵＭ１４９においてイムノブロットによって確認し、アッセイのベースライン正規化に用いた（図２Ｃ）。付加的な培養接着性及び非接着性ヒト癌細胞株は同等の応答を示した（ＳＵＭ１５９、ＭＯＬＭ１３）（図２Ｉ及び図２Ｊ）。
【０７５３】
ＢＲＤ４分解の動態を、経時的実験でＭＶ４−１１細胞において１００ｎＭ  ｄＢＥＴ１を用いて決定した。ＢＲＤ４の著しい減少が１時間で観察され、完全な分解が２時間の処理で観察された（図２Ｄ）。ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ４の分解は、２４時間でＭＶ４−１１細胞増殖に対する強力な阻害効果と関連していた（ＡＴＰ含量によって測定される、ＩＣ５０＝０．１４μＭ、ＩＣ５０＝１．１μＭと比較される（図２Ｅ）、この及び他のＭＬＬ再構成を伴う白血病のモデルにおいて報告されているＢＲＤ４のＲＮＡサイレンシングの顕著な阻害効果と一致する（J. Zuber et al., Nature 478, 524-528 (2011)）。さらに、ｄＢＥＴ１はカスパーゼ切断の活性化（Ｃａｓｐａｓｅ−ＧＬＯ）（図２Ｆ）、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の切断及びカスパーゼ−３の切断（図２Ｎ）及びアネキシンＶ染色（図２Ｍ）によって測定されるようにＭＶ４−１１において強力なアポトーシス結果を誘導した。ｄＢＥＴ１に対するアポトーシス応答がＤＨＬ４（Ｂ細胞リンパ腫）を含む付加的な培養ヒト細胞株において確認された（図２Ｆ）。次いで、アポトーシス応答の動態研究を４時間又は８時間培養し、続いて薬物ウォッシュアウトを行ったＭＶ４−１１細胞において行った。アポトーシスの誘導を２４時間の時点で判断した。ＪＱ１によるパルス処理（pulsed treatment）は顕著なアポトーシス応答をもたらさなかったが、僅か４時間のｄＢＥＴ１処理後にアポトーシスの顕著な増大が観察され、８時間の時点で増強された（図２Ｐ及び図２Ｑ）。
【０７５４】
培養細胞株のｄＢＥＴ１に対する急速な生化学的活性及び強固なアポトーシス応答により、初代ヒトＡＭＬ細胞に対する影響を判断する実現性が確立された（ｅｘ  ｖｉｖｏ増殖は短期培養では無視することができる）。初代白血病患者芽球のｄＢＥＴ１への曝露により、ＢＲＤ４の用量比例減少（イムノブロット）（図２Ｇ）及びアポトーシスの誘導（アネキシンＶ染色）（図２Ｈ及び図２Ｌ）が誘発された。重要なことには、ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ４分解の影響は、初代ＡＭＬ細胞及びＡＭＬ細胞株においてＪＱ１によるＢＲＤ４の置換よりも顕著に大きなアポトーシス応答を誘発した（図２Ｈ）。総合すると、これらのデータからリガンド依存性標的タンパク質分解が実証され、標的分解がドメイン特異的標的阻害よりも顕著な生物学的結果を誘発し得ることが支持された。
【０７５５】
ＢＲＤ４分解の治療効果を、確立されたヒトＭＶ４−１１白血病細胞のネズミ異種移植片モデルにおいて反復投与ｄＢＥＴ１の耐容性及び抗腫瘍有効性を評価することによってｉｎ  ｖｉｖｏで判断した。担腫瘍マウスを、腹腔内注射（１日５０ｍｇ／ｋｇ）によって投与されるｄＢＥＴ１又はビヒクル対照で処理した。１４日間の療法後に初めの腫瘍が腫瘍サイズの制度的限界に達し、有効性並びにＢＲＤ４安定性及び機能の調節の相対評価のために研究を終了した。ｄＢＥＴ１の投与は、連続容積測定によって決定されるように腫瘍進行を軽減し（図１２Ａ）、事後分析によって判断される腫瘍重量を減少させた（図１２Ｂ）。ＭＹＣの下方調節に伴ったＢＲＤ４の急性薬力学的分解が、ｄＢＥＴ１（５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）による１回目又は２回目の毎日治療の４時間後にイムノブロットによって観察された（図１２Ｃ）。結果をｄＢＥＴ１に対する１４日間の反復投与曝露後にＢＲＤ４及びＭＹＣについて定量的免疫組織化学によって確認した（図１２Ｄ）。統計的に有意なＢＲＤ４の不安定化、ＭＹＣの下方調節及び増殖の阻害（Ｋｉ６７染色）が、切除腫瘍においてビヒクル対照と比較してｄＢＥＴ１により観察された（図１２Ｄ及び図１２Ｅ）。ｄＢＥＴ１（５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）の薬物動態研究により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察されるＢＲＤ４ノックダウンについてのＥＣ５０（１００ｎＭ未満）を超えるｉｎ  ｖｉｖｏでの適切な薬物曝露（Ｃｍａｘ＝３９２ｎＭ；図１３Ｂ）が裏付けられた。特に、２週間のｄＢＥＴ１は体重、白血球数、ヘマトクリット値又は血小板数に対する大幅な影響なしにマウスによる良好な耐容性を示した（図１３Ｃ及び図１３Ｄ）。
【０７５６】
実施例７７：分解はｄＢＥＴ１に特異的である
ｄＢＥＴ１誘導性ＢＲＤ４分解の機構を批判的に判断するために、プロテアソーム機能、ＢＲＤ４結合及びＣＲＢＮ結合に対する要件を化学的遺伝及び遺伝子編集アプローチを用いて検討した。ＪＱ１又はサリドマイドのいずれか単独による処理は、ＭＶ４−１１細胞においてＢＲＤ４分解を誘導するのに不十分であった（図３Ａ及び図３Ｅ）。ＢＲＤ４安定性は不可逆的プロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブ（０．４μＭ）での前処理によって救済され、プロテアソーム機能がｄＢＥＴ１媒介性ＢＲＤ４分解において必要とされることが示された（図３Ｂ及び図３Ｆ）。過剰なＪＱ１又はサリドマイドによる前処理はｄＢＥＴ１誘導性ＢＲＤ４分解を無効にし、ＢＲＤ４及びＣＲＢＮの両方に対する要件が更に確認された（図３Ｂ及び図３Ｆ）。カリンベースのユビキチンリガーゼは、前進型Ｅ３リガーゼ活性及び標的ポリユビキチン化のためにカリンサブユニットのＮＥＤＤ化を必要とする（G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014)、R. I. Sufan, M. Ohh, Neoplasia 8, 956-963 (2006)）。選択的ＮＡＥ１阻害剤ＭＬＮ４９２４（２９）による前処理はｄＢＥＴ１曝露からＢＲＤ４安定性を救済し、活性ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼ活性に対する依存性が更に支持された（図３Ｃ）。さらに、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術によるＣＲＢＮの改変ノックアウトを特徴とする近年公表されているヒトＭＭ細胞株（ＭＭ１．Ｓ−ＣＲＢＮ−／−）を用いて（G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014)）、ＣＲＢＮの細胞要件が確認された（図３Ｄ）。これらのデータから、ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ４のＣＲＢＮ依存性プロテアソーム分解が示された。
【０７５７】
実施例７８：発現プロテオミクスによる高選択的ＢＥＴブロモドメイン分解
不偏性プロテオームワイドアプローチを、タンパク質安定性に対するｄＢＥＴ１処理の細胞結果を判断するために選択した。ＭＶ４−１１細胞におけるタンパク質安定性に対するｄＢＥＴ１処理（２５０ｎＭ）による急性的影響を、ＪＱ１（２５０ｎＭ）及びビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．００２５％）対照と比較した。２時間のインキュベーションを、小分子作用の主要な即時の結果を捕捉し、ＢＲＤ４標的遺伝子のトランス活性化の抑制に対して予想される交絡効果を緩和するために選択した。３つの生体サンプル反復試験片を各処理条件について、１タンパク質当たり少なくとも２つの同定スペクトルのより低いカットオフを用いた７４２９種のタンパク質の検出を可能にするアイソバリックタギング（isobaric tagging）を用いて調製した。ＪＱ１によるＢＥＴブロモドメイン阻害に続いて、僅かなプロテオーム変化が観察される（図４Ａ）。ＭＹＣのみが２時間のＪＱ１処理後に２倍を超えて顕著に減少し、ＡＭＬにおいてＭＹＣ発現に対して報告されているＢＥＴブロモドメイン阻害の急速かつ選択的な効果が示された（図４Ａ及び図４Ｃ）（J. Zuber et al., Nature 478, 524-528 (2011)）。ＪＱ１処理により癌タンパク質ＰＩＭ１も下方調節された（図４Ａ及び図４Ｃ）。
【０７５８】
ｄＢＥＴ１による処理はＭＹＣ及びＰＩＭ１発現に対して同等の穏やかな影響を誘発した。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の３つの付加的なタンパク質のみが、ｄＢＥＴ１処理細胞において有意に（ｐ＜０．００１）及び顕著に（５倍超）減少することが特定された（図４Ｂ及び図４Ｃ）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣ及びＰＩＭ１の直交検出を、ｄＢＥＴ１又はＪＱ１によるＭＶ４−１１白血病細胞の処理後のイムノブロットによって行った。ＢＥＴファミリーメンバーはｄＢＥＴ１によってのみ分解され、ＭＹＣ及びＰＩＭ１の存在度はｄＢＥＴ１及びＪＱ１の両方によってより低い程度まで減少した（図４Ｄ）。Ｉｋａｒｏｓ  ＴＦ発現に対する影響はいずれの処理条件においても観察されなかった（図４Ｆ）。ＭＹＣ及びＰＩＭ１はエピゲノムプロファイリングによって下方調節の転写機構を示唆する大きな隣接エンハンサー遺伝子座と関連することが多いため（B. Chapuy et al., Cancer Cell 24, 777-790 (2013)、J. Loven et al., Cell 153, 320-334 (2013)）、各々の減少した遺伝子産物についてｍＲＮＡ転写産物量を測定した（図４Ｅ）。ＪＱ１又はｄＢＥＴ１のいずれかによる処理はＭＹＣ及びＰＩＭ１転写を下方調節し、二次的な転写効果が示唆された。ＢＲＤ４及びＢＲＤ３の転写は転写後効果と一致して影響を受けなかった。ＢＲＤ２の転写はＪＱ１及びｄＢＥＴ１の影響を受け、ＢＲＤ２遺伝子産物のタンパク質安定性はｄＢＥＴ１によってのみ影響され、転写及び転写後結果が示された。これらのデータから、プロテオームワイドの標的タンパク質安定性に対するｄＢＥＴ１の極めて選択的な効果が実証された。
【０７５９】
実施例７９：陰性ＳＡＲ  ＪＱ１−Ｒｅｖ（ＪＱＩ−ＩＩ−０７９）
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ、ｄＢＥＴ１（１００ｎＭ）又はＲＩＰＡバッファーに溶解した指定の濃度のＪＱ１−ＲＥＶ（ＪＱ−ＩＩ−０７９）のいずれかで２４時間処理し、ＢＲＤ４及びローディング対照としてのビンキュリンについてイムノブロットした。ＢＲＤ４レベルはｄＢＥＴ１処理により顕著に減少したが、ＪＱ１−Ｒｅｖ処理は任意の測定可能な効果を生じなかった。結果を図５に示す。
【０７６０】
実施例８０：ＢＲＤ４タンパク質レベルの減少はＢＲＤ４転写レベルの測定可能な減少を生じる
ＭＶ４−１１細胞を各々１００ｎＭ又は１ｕＭのｄＢＥＴ１又はＪＱ１で２時間及び４時間処理した。ＲＮＡをQiagenのＲＮＡｅａｓｙキットを用いて単離し、ＶＩＬＯ  Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素を用いてｃＤＮＡに変換した。ＢＲＤ４転写レベルをｑＲＴ−ＰＣＲによってアッセイした。結果を図６に示す。
【０７６１】
実施例８１：ＢＲＤ４のｄＢＥＴ１媒介性分解はＣＲＢＮアベイラビリティに依存する
ＣＢＲＮ発現の高い野生型ＭＭ１Ｓ（ＭＭ１Ｓ  ＷＴ）並びにＣＲＢＮ発現を欠損するＭＭ１Ｓ（ＭＭ１Ｓ  ＣＲＢＮ−／−）をｄＢＥＴ１で８時間処理した。ＣＲＢＮ欠損同系細胞株は他に報告されている（Lu et al. Science 2014）。細胞をＲＩＰＡバッファーで溶解させ、ＢＲＤ４及びローディング対照としてのチューブリンについてイムノブロットした。結果を図７に示す。
【０７６２】
実施例８２：ＢＲＤ４発現レベルに対するｄＢＥＴ２の影響
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は漸増濃度のｄＢＥＴ２で８時間処理し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させ、イムノブロッティングをＢＲＤ４及びローディング対照としてのチューブリンに対して行った。結果を図８に示す。
【０７６３】
実施例８３：ＰＬＫ１発現レベルに対するｄＢＥＴ２の影響
（Ａ）ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は漸増濃度のｄＢＥＴ２で８時間処理し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させ、イムノブロッティングをＰＬＫ１及びローディング対照としてのチューブリンに対して行った。（Ｂ）（Ａ）の定量化。ＰＬＫ１バンドの強度を、それぞれのチューブリンローディング対照バンドに対して定量化した。結果を図９に示す。
【０７６４】
実施例８４：ｄＢＥＴ１はｉｎ  ｖｉｖｏで分解を媒介した
短期治療研究を、担腫瘍マウスによりヒトＭＶ４−１１白血病ネズミ異種移植片モデルを用いて行った。定着腫瘍を有するマウスにｄＢＥＴ１（５０ｍｇ／ｋｇ）、ＪＱ１（５０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照を２日間にわたって１日１回投与した。ＢＲＤ４安定性に対する薬力学的効果を、２回目の薬物曝露の４時間後にイムノブロットによって決定した。ｄＢＥＴ１による処理は、ＪＱ１及びビヒクル対照と比較してＢＲＤ４の明らかな抑制と関連していた（図２Ｏ）。細胞株及び初代患者細胞において観察される薬理学的利点を立証するように、ＰＡＲＰ及びカスパーゼ切断についてのイムノブロッティングによって測定されるｉｎ  ｖｉｖｏでのｄＢＥＴ１処理に続くアポトーシス応答の増大が観察された（図２Ｏ）。
【０７６５】
実施例８５：ｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２はＦＫＢＰ１２の分解を媒介した
細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２に対するフタルイミドコンジュゲートリガンドを合成した。ＦＫＢＰ１２は心臓発生、リアノジン受容体機能、発癌性シグナル伝達及び他の生物学的表現型において役割を果たすことが特定されている。ＦＫＢＰ１２指向性リガンドＡＰ１４９７上の既知の許容可能な部位に、２つの化学的スペーサーを位置させ、コンジュゲートフタルイミドｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２を作製した（図１０Ａ）。どちらもＭＶ４−１１細胞においてＦＫＢＰ１２存在度を強力に減少させ（図１０Ｂ）、０．１μＭで８０％を超えるＦＫＢＰ１２の低減及び０．０１μＭで５０％の低減、２５μＭで活性を示すコンジュゲートＰＲＯＴＡＣリガンドと比較して１０００倍の効力の改善をもたらした。ｄＢＥＴ１のように、ｄＦＫＢＰ−１によるＦＫＢＰ１２の不安定化はカルフィルゾミブ、ＭＬＮ４９２４、遊離ＡＰ１４９７又は遊離サリドマイドによる前処理によって救済された（図１０Ｃ）。ＣＲＢＮ依存性分解は、ＣＲＢＮについて野生型（２９３ＦＴ−ＷＴ）又は欠損（２９３ＦＴ−ＣＲＢＮ−／−）である既に公表されている同系２９３ＦＴ細胞株を用いて確立された（G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014)）。ｄＦＫＢＰ−１による２９３ＦＴ−ＷＴ細胞の処理は、ＦＫＢＰ１２の強力な用量依存的分解を誘導したが、２９３ＦＴ−ＣＲＢＮ−／−は影響を受けなかった（図１０Ｄ）。
【０７６６】
実施例８６：ｄＢＥＴによるＢＲＤタンパク質の分解
１ウェル当たり１００００細胞（２９３Ｔ  ＷＴ又は２９３  ＣＲＢＮ−／−）を、３８４ウェルプレートを用いて播種した。翌日、ｄＢＥＴ化合物を様々な濃度で添加した。ｄＢＥＴ化合物で４時間処理した後、細胞をホルムアルデヒドで固定し、０．１％ｔｒｉｔｏｎを用いて透過処理し、LiCorのブロッキングバッファーでブロッキングし、一次抗体（ＢＲＤ４、１：１０００）とともに一晩インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し（５×ＴＢＳＴ）、Ｏｄｙｓｅｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ（１：５００）を用いて染色した。ウサギＢＲＤ４抗体を認識する二次抗体を同時に添加した（１：８００）。画像をLiCORの撮像装置を用いて定量化した。ｄＢＥＴ処理後の細胞におけるＢＲＤ４レベルを図１４Ａ〜図１４ＢＢに示した。
【０７６７】
様々な細胞（ＢＡＦ３＿Ｋ−ＲＡＳ、ＳＥＭＫ２、Ｍｏｎｏｍａｃ１、ＭＭ１ＳＷＴ、ＭＭ１ＳＣＲＢＮ−／−）を漸増濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で約１６時間処理した。細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてＢＲＤ４のレベルを測定した。結果を図１５Ａ〜図１５Ｄ及び図１５Ｆに示す。
【０７６８】
ＭＶ４−１１細胞を５０ｎＭ  ｄＢＥＴ６又は２００ｎＭ  ｄＢＥＴ１８で処理した。その後２４時間にわたって、ＢＲＤ４又はＢＲＤ４、ＢＲＤ２及びＢＲＤ３のレベルをイムノブロッティングにより様々な時点で検出した。結果を図１５Ｅ及び図１６Ｂに示す。
【０７６９】
実施例８７：ｄＢＥＴによるＢＲＤ及び他のタンパク質の分解
２９３Ｔ  ＷＴ又は２９３  ＣＲＢＮ−／−を１μＭのｄＢＥＴ２、ｄＢＥＴ７、ｄＢＥＴ８又はｄＢＥＴ１０で１６時間処理した。次いで、細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてＢＲＤ４及びＰＬＫ１のレベルを測定した。結果を図１６Ａに示す。
【０７７０】
実施例８８：ｄＢＥＴ化合物で処理した細胞の生存能力
様々な細胞株（Ｔ−ＡＬＬ（ＭＯＬＴ４、ＤＮＤ４１、ＣＵＴＬＬ１）、ＬＯＵＣＹ、ＭＶ４−１１及びＲＳ４−１１）を３８４ウェルプレートに１０００細胞／ウェルでプレーティングした。次いで、ｄＢＥＴ化合物を細胞に添加し、４８時間インキュベートした。細胞生存能力の代わりとしてＡＴＰ含量をＡＴＰｌｉｔｅ（Promega）を用いて測定した。結果を図１７Ａ〜図１７Ｅ及び図１８Ａ〜図１８Ｃに示した。
【０７７１】
実施例８９：ｄＧＲ媒介性グルココルチコイド受容体分解
ＤＮＤ４１細胞を培養プレートにおいて成長させた。ｄＧＲ３を様々な濃度で添加し、１６時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてＧＲレベルを測定した。結果を図１９に示す。
【０７７２】
実施例９０：ｄＢＥＴ６で処理したＪＱ１耐性細胞の生存能力
様々な細胞株を１ウェル当たり２０００細胞の密度、５０μＬ／ウェルの容量で３８４ウェル組織培養物処理プレートに播種した。ＪＱ１又はｄＢＥＴ６を、ＪＡＮＵＳワークステーション（PerkinElmer）により３８４ウェルピンヘッドツールを用いて１ウェル当たり１００ｎＬの薬物で添加した。７２時間のインキュベーション後に細胞を生細胞数の代わりとしてＡＴＰ含量を用いて、ＡＴＰｌｉｔｅ（PerkinElmer）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用し、製造業者の取扱説明書に従って細胞生存能力について分析した。発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer）で読み取った。非線形用量応答曲線をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータに適合し、図２０〜図２４に示す。ｄＢＥＴ６のＩＣ５０及びＥｍａｘを表３中にＪＱ１と比較して示す。
【０７７３】
【表６】
2018502097.tif 000267
【０７７４】
実施例９１：ＪＱ１耐性細胞におけるｄＢＥＴ６によるタンパク質分解
ＮＧＰ細胞を様々な濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６とともに４時間インキュベートした。ＢＲＤ４、ＭＹＣＮ及びビンキュリン（ローディング対照として）のタンパク質レベルをＢＲＤ４（Bethyl antibodies、Ａ３０１−９８５）、ＭＹＣＮ（Santa Cruz、ｓｃ−５６７２９）及びビンキュリン（Santa Cruz、ｓｃ−２５３３６）についてイムノブロッティングを用いて判断した。ＭＹＣＮレベルをＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏソフトウェア（LiCor BioSciences）を用いて定量化した。パーセンテージレベルをビンキュリンレベル及びＤＭＳＯに対して正規化した。図２５Ａ及び図２５Ｂに示されるように、ＪＱ１ではなくｄＢＥＴ６がＮＧＰ細胞においてＢＲＤ４を効果的に分解する。
【０７７５】
実施例９２：ＪＱ１耐性細胞におけるｄＢＥＴ６によるタンパク質分解
ＮＧＰ細胞を２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ６とともに０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間又は２４時間インキュベートした。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣＮ及びビンキュリン（ローディング対照として）のタンパク質レベルをＢＲＤ４（Bethyl、Ａ３０１−９８５）、ＢＲＤ３（abcam、ａｂ５６３４２）、ＢＲＤ２（Bethyl、Ａ３０２−５８２Ａ）、（ＭＹＣＮ（Santa Cruz、ｓｃ−５６７２９）及びビンキュリン（Santa Cruz、ｓｃ−２５３３６）についてイムノブロッティングを用いて判断した。パーセンテージレベルをビンキュリンレベル及びＤＭＳＯに対して正規化した。図２５Ｃ及び図２５Ｄに示されるように、ｄＢＥＴ６はＮＧＰ細胞においてＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＣＭＹＮを効果的に分解する。
【０７７６】
実施例９３：ｄＦＫＢＰ１３〜ｄＦＫＢＰ２１及びｄＦＫＢＰ２４〜ｄＦＫＢＰ３８の合成
（１）ｄＦＫＢＰ１３
【化２１３】
2018502097.tif 000268
４−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．５９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を１５１．６３μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１０．５２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．４３μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．７０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１４ｍｇ、収率８８．９％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（９．６ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、７．５、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１４．９、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．８８〜３．７４（ｍ，９Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，１０Ｈ）、３．２３〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｔｄ，Ｊ＝１３．８、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２、７．３、２．２Ｈｚ，４Ｈ）、ＬＣＭＳ１０５０（Ｍ＋Ｈ）
【０７７７】
（２）ｄＦＫＢＰ１４
【化２１４】
2018502097.tif 000269
４−（（１０−アミノデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．４５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．５８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１０．２ｍｇ、収率４９．５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（９．８ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｑ，Ｊ＝１４．３、９．１、７．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄｔ，Ｊ＝２４．８、６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，１２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５Ｈ）、３．４９（ｓ，６Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０１〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１４．９、７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７〜１．１９（ｍ，１６Ｈ）、０．９０〜０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１１０６（Ｍ＋Ｈ）
【０７７８】
（３）ｄＦＫＢＰ１５
【化２１５】
2018502097.tif 000270
４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．９１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．５８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ピンク色の油（１６．６ｍｇ、収率６９．８％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、ピンク色の油（１３．２１ｍｇ、収率５５．５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１０８２（Ｍ＋Ｈ）
【０７７９】
（４）ｄＦＫＢＰ１６
【化２１６】
2018502097.tif 000271
５−アミノ−Ｎ−（２−２（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド（７．８４ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、１当量）を２１９μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．２３ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．８７μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３２ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１６．２２ｍｇ、収率７１．６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１０．４４ｍｇ、収率４６．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７４〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７、７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．３８（ｍ，４Ｈ）、３．９１〜３．７５（ｍ，１３Ｈ）、３．６５（ｓ，４Ｈ）、２．９０〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．３、１２．３、５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５２（ｍ，１８Ｈ）、１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９、１２．５、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１〜１．１８（ｍ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６０（ｄｔ，Ｊ＝３４．９、７．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１０３５（Ｍ＋Ｈ）
【０７８０】
（５）ｄＦＫＢＰ１７
【化２１７】
2018502097.tif 000272
Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１０．２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を２３０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．６６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．０７μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．７４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１９．９４ｍｇ、収率７７．２６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１１．４９ｍｇ、収率４４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７２（ｍ，３Ｈ）、６．７０〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．５０〜６．４６（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．５７〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，１１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．４、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７、１１．０、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜１．５７（ｍ，１１Ｈ）、１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２０．８、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，２Ｈ）、０．９１〜０．８４（ｍ，３Ｈ）、０．８１〜０．７３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２３（Ｍ＋Ｈ）
【０７８１】
（６）ｄＦＫＢＰ１８
【化２１８】
2018502097.tif 000273
４−（４−アミノブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．３１ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を１５３．９４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１０．６８ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．６３μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．８５ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１０．５ｍｇ、収率６６．７７％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（５．６８ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２２（Ｍ＋Ｈ）
【０７８２】
（７）ｄＦＫＢＰ１９
【化２１９】
2018502097.tif 000274
４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．７７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）を１５８．９８μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１１．０３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．９３μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（６．０８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（９．８ｍｇ、収率５９．０６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（５．５５ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１０３８（Ｍ＋Ｈ）
【０７８３】
（８）ｄＦＫＢＰ２０
【化２２０】
2018502097.tif 000275
８−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オクタンアミド（８．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．４８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１９．６５ｍｇ、収率８３％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１０．３ｍｇ、収率４３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７６〜８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２０．１、７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．７１（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．３６（ｍ，５Ｈ）、３．８９〜３．７６（ｍ，１３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．５、１０．２、４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｔｔ，Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１〜１．５３（ｍ，９Ｈ）、１．５１〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．１０（ｍ，８Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９（ｄｔ，Ｊ＝２８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１０７７（Ｍ＋Ｈ）
【０７８４】
（９）ｄＦＫＢＰ２１
【化２２１】
2018502097.tif 000276
Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（９．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．３１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（２３ｍｇ、収率９２．８％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１２．３１ｍｇ、収率４９．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２７（Ｍ＋Ｈ）
【０７８５】
（１０）ｄＦＫＢＰ２４
【化２２２】
2018502097.tif 000277
Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１５．９３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を２４０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１６．７６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．９０μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（９．１２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油（１５ｍｇ、収率５１．０２％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、無色の油（１２ｍｇ、収率４０．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４６〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，９Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ，７Ｈ）、３．５９〜３．４７（ｍ，１１Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）、２．７９〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝４１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２２７（Ｍ＋Ｈ）
【０７８６】
（１１）ｄＦＫＢＰ２５
【化２２３】
2018502097.tif 000278
Ｎ−（２９−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサノナコシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（２２．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）を２５０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１７．５１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．４μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油（１５．１ｍｇ、収率４１．７％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、無色の油（１４．９ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８４〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｔ，Ｊ＝３．８、２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、５．５３〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、５．９Ｈｚ，８Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ）、３．６２〜３．５８（ｍ，２１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝５．５、２．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．８１〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．２、６．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．８、１５．０、１３．３、７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１４４７（Ｍ＋Ｈ）
【０７８７】
（１２）ｄＦＫＢＰ２６
【化２２４】
2018502097.tif 000279
Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を２００μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．２９μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１０．２ｍｇ、収率４４．４％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（９．３８ｍｇ、収率３９．６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝７．３、６．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．７７（ｍ，９Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．５３〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，５Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８、１４．２、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝４８．５、１４．５、８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１９．８、１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１１８３（Ｍ＋Ｈ）
【０７８８】
（１３）ｄＦＫＢＰ２７
【化２２５】
2018502097.tif 000280
Ｎ−（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−l，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１３．８７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を１９６μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１３．６５ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７５μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．４５ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油（１２ｍｇ、収率４８．２％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、無色の油（９．１６ｍｇ、収率３６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｐ，Ｊ＝３．２、１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４、５．６、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．７９（ｍ，８Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，７Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．１、５．８、３．２、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２１．８、１９．０、１３．９、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２７１（Ｍ＋Ｈ）
【０７８９】
（１４）ｄＦＫＢＰ２８
【化２２６】
2018502097.tif 000281
ｄＦＫＢＰ２８（ＳＤ−２−９０）
Ｎ−（２３−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１６．７１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）を２１０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．４６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．３３μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．９８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１３．５ｍｇ、収率４７．３％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１１．９６ｍｇ、収率４１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．４、５．４、３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．５７（ｍ，４Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１〜４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．５３〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，９Ｈ）、３．７１〜３．６７（ｍ，１０Ｈ）、３．６５〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，１４Ｈ）、３．５５〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．３９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、７．１、６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝４７．５、１４．４、６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３、１０．２、９．４、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１３５８（Ｍ＋Ｈ）
【０７９０】
（１５）ｄＦＫＢＰ２９
【化２２７】
2018502097.tif 000282
Ｎ−（３５−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキサペンタトリアコンシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１９．３６ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、１当量）を１９９μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１３．８３ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（９．８８μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．５６ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油（１０ｍｇ、収率３２．７６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、無色の油（８．９ｍｇ、収率２９．１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、５．４Ｈｚ，８Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．６７〜３．４８（ｍ，５０Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，４Ｈ）、２．９２〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，Ｊ＝５．５、４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１５３４（Ｍ＋Ｈ）
【０７９１】
（１６）ｄＦＫＢＰ３０
【化２２８】
2018502097.tif 000283
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１１．０４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１５．０７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１０．９ｍｇ、収率４６．５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１４．４ｍｇ、収率６１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９〜４．４４（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑｄ，Ｊ＝９．５、８．６、１．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝５．０、４．０Ｈｚ，９Ｈ）、３．６２〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝１２．２、９．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、４．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４、１３．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６〜１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５、６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｑ，Ｊ＝６．５、５．７Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１０６５（Ｍ＋Ｈ）
【０７９２】
（１７）ｄＦＫＢＰ３１
【化２２９】
2018502097.tif 000284
Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（８．５６ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を１５４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１０．７ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．６μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（４．０５ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１１．９ｍｇ、収率６９％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（５．４ｍｇ、収率３１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．７７（ｍ，９Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９Ｈ）、３．１９〜３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０、１４．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２９〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｔｄｄ，Ｊ＝２２．３、８．９、６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｑ，Ｊ＝７．３、６．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１１１９（Ｍ＋Ｈ）
【０７９３】
（１８）ｄＦＫＢＰ３２
【化２３０】
2018502097.tif 000285
Ｎ−（８−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１１．８ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を２１２μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．７５ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．０６ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１９．１ｍｇ、収率８０．４％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１３．６ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．７６（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，９Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、４．６、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．６、５．４、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１、５．６、３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）、１．２１（ｄｔ，Ｊ＝１４．７、５．８Ｈｚ，８Ｈ）、０．８８（ｑ，Ｊ＝７．４、６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２１（Ｍ＋Ｈ）
【０７９４】
（１９）ｄＦＫＢＰ３３
【化２３１】
2018502097.tif 000286
Ｎ−（８−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１２．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１５．３３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１６．４ｍｇ、収率６６．６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（５．４２ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄｔ，Ｊ＝２２．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｑ，Ｊ＝６．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７３（ｍ，３Ｈ）、６．７２〜６．６３（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．８１（ｍ，１３Ｈ）、３．７９（ｓ，４Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔｔｄ，Ｊ＝２９．２、１６．４、１４．９、８．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．９２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２０（Ｍ＋Ｈ）
【０７９５】
（２０）ｄＦＫＢＰ３４
【化２３２】
2018502097.tif 000287
Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．６８ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を２１２μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．７５ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５２μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．０６ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１８．４ｍｇ、収率８５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１５．１４ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．５２〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ，９Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．５、１．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．９１〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．４、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４３（ｍ，５Ｈ）、０．９０〜０．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２１（Ｍ＋Ｈ）
【０７９６】
（２１）ｄＦＫＢＰ３５
【化２３３】
2018502097.tif 000288
５−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．７８ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、１当量）を２１４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．８９ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．６４μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．１３ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１５．５ｍｇ、収率７１％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１４．１ｍｇ、収率６４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６〜６．５９（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．０６〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１４．９、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ，１１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｍ，８Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９、１３．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝２８．９、１４．３、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．５、１３．４、６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．１Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１０２１（Ｍ＋Ｈ）
【０７９７】
（２２）ｄＦＫＢＰ３６
【化２３４】
2018502097.tif 000289
４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０．４１ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、１当量）を２０３μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．１５ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．０６μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．７２ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１５．６ｍｇ、収率７１．４％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（６．３ｍｇ、収率２８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５８〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、６．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｑ，Ｊ＝９．０、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ，１１Ｈ）、３．７１〜３．６３（ｍ，１１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．９、４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．７７〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄｐ，Ｊ＝１４．７、６．９、６．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５７〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）、１．２４〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１０７７（Ｍ＋Ｈ）
【０７９８】
（２３）ｄＦＫＢＰ３７
【化２３５】
2018502097.tif 000290
５−（（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１．５６ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、１当量）を２０６μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．３１ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．２１μｌ、０．０６１８ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．８３ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１３ｍｇ、収率５７％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（５．４ｍｇ、収率２３．３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６、６．２、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｔｔ，Ｊ＝４．１、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７５（ｍ，１０Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，１１Ｈ）、３．６５〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．２、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、１１．４、３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，２Ｈ）、０．９１〜０．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１０２５（Ｍ＋Ｈ）
【０７９９】
（２４）ｄＦＫＢＰ３８
【化２３６】
2018502097.tif 000291
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（７．３５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、１当量）を１３４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（９．３５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（６．６８μｌ、０．０４０４ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．０９ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粉末（１１．８ｍｇ、収率７９％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の粉末（７．１ｍｇ、収率４７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５３〜９．３７（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝３１．３、１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．３、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．７６〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，１０Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．８４〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９、７．１、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，１４Ｈ）、０．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７、７．０Ｈｚ，５Ｈ）、０．７９〜０．７４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１１１２（Ｍ＋Ｈ）
【０８００】
実施例９４：本願の化合物の合成
（１）
【化２３７】
2018502097.tif 000292
５−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３３．０７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を５１０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（２０．４６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２５．２８μｌ、０．１５３ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１９．３９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（３１．３ｍｇ、収率８４．４％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１６．７ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔｔ，Ｊ＝９．７、６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）、２．０７（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．３、５．４、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ７２８（Ｍ＋Ｈ）
【０８０１】
（２）
【化２３８】
2018502097.tif 000293
４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３．５９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）を４６０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（１８．６８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２３．１μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末（２６ｍｇ、収率７２．１８％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１７．１ｍｇ、収率４７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，４Ｈ）、２．１３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ７８４（Ｍ＋Ｈ）
【０８０２】
（３）
【化２３９】
2018502097.tif 000294
４−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２．７１ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、１当量）を４９７μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（１９．９５ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２４．６７μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１８．８９ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（３０．４ｍｇ、収率７２％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（２６．６ｍｇ、収率６３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．１、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、３．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、１０．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、５．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７、５．２、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２、５．４、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．９、５．４、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ７２８（Ｍ＋Ｈ）
【０８０３】
（４）
【化２４０】
2018502097.tif 000295
Ｎ−（２３−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（６０．４９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を７６０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（３０．８０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（３８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（２８．８９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（４２．８ｍｇ、収率５２．８％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（３６．６ｍｇ、収率４５．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ，３０Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５、５．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１０６５（Ｍ＋Ｈ）
【０８０４】
（５）
【化２４１】
2018502097.tif 000296
Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（２８．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）を５２４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（２１．０１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（５２４μｌ、０．１５７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１９．７７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末（３３．７ｍｇ、収率７８％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の粉末（１３．８ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、４．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、３．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．５、１４．８、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．５４（ｍ，７Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，５Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１７．８、５．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５〜１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８２７（Ｍ＋Ｈ）
【０８０５】
（６）
【化２４２】
2018502097.tif 000297
Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（２９．５２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を５３６μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（１２．５１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２６．６μｌ、０．１６１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（２０．１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（２７．４ｍｇ、収率６２．５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１９．６ｍｇ、収率４４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５０〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．５８〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄｑ，Ｊ＝１７．７、５．０、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０、４．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄｐ，Ｊ＝２１．０、６．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．３９〜１．２４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ８２７（Ｍ＋Ｈ）
【０８０６】
（７）
【化２４３】
2018502097.tif 000298
Ｎ−（９−アミノノニル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（７．５ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、１当量）を１３５μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（５．４１ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（６．７μｌ、０．０４０５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．１３ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末（１０．５ｍｇ、収率９４．３％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の粉末（６．８ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８１〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、５．７、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８〜１．２８（ｍ，１１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５〜０．８１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ８３９（Ｍ＋Ｈ）
【０８０７】
（８）
【化２４４】
2018502097.tif 000299
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（４７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）を１．１３ｍｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱｌ−酸（４５．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（５６．０２μｌ、０．３３９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（４２．９６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粉末（４９．２ｍｇ、収率５４．５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の粉末（２０．１ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６６〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、０．９５〜０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７９９（Ｍ＋Ｈ）
【０８０８】
実施例９５：本願の化合物の生物活性
実施例９４に記載の手順のような本願に開示の生物学的アッセイを用いることで、本願の化合物が、例えば下記表に示されるようなタンパク質標的への結合、タンパク質分解の媒介等の強力な生物活性を有することが実証された。
【０８０９】
【表７】
2018502097.tif 000300
2018502097.tif 000301
【０８１０】
【表８】
2018502097.tif 000302
【０８１１】
【表９】
2018502097.tif 000303
2018502097.tif 000304
【０８１２】
【表１０】
2018502097.tif 000305
【０８１３】
【表１１】
2018502097.tif 000306
【０８１４】
実施例９６：実験手順
タンパク質精製及び結晶構造
ｐＮＩＣ２８Ｂｓａ４ベクター（Addgene）中の残基４４〜１６８を含むヒトＢＲＤ４の構築物をＬＢ培地中、５０ｍｇ／ｍｌのカナマイシンの存在下で大腸菌（E. coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）において過剰発現させた。細胞を３７℃でＯＤ  ０．８まで成長させ、５００μＭイソプロピル−１−チオ−Ｄ−ガラクトピラノシドにより誘導し、１７℃で一晩インキュベートし、遠心分離によって収集し、−８０℃で保管した。細胞ペレットをバッファーＡ（５０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ  ７．５＋３００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０％グリセロール＋１０ｍＭ  イミダゾール＋３ｍＭ  ＢＭＥ）中で超音波処理し、得られる溶解物を３５０００×ｇで４０分間遠心分離した。Ｎｉ−ＮＴＡビーズ（Qiagen）を溶解物上清と３０分間混合し、バッファーＡで洗浄した。ビーズをＦＰＬＣ−適合カラムに移し、結合タンパク質を１５％バッファーＢ（５０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ  ７．５＋３００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０％グリセロール＋３００ｍＭ  イミダゾール＋３ｍＭ  ＢＭＥ）で洗浄し、１００％バッファーＢで溶出させた。ＴＥＶを溶出タンパク質に添加し、４℃で一晩インキュベートした。次いで、サンプルをバッファーＡ（イミダゾールを含まない）で平衡化した脱塩カラム（２６／１０カラム）に通し、溶出タンパク質を第２のＮｉ−ＮＴＡ工程に供して、Ｈｉｓ−タグ及びＴＥＶを除去した。溶離液を濃縮し、２０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ  ７．５＋１５０ｍＭ  ＮａＣｌ＋１ｍＭ  ＤＴＴ中でＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００  １０／３００カラムに通した。画分をプールし、１４ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、−８０℃で凍結した。
【０８１５】
結晶化、データ収集及び構造決定
１．５倍過剰の１０ｍＭ  ｄＢＥＴ１（ＤＭＳＯ中）を５００μＭタンパク質と混合し、以下の結晶化バッファー：１５％ＰＥＧ３３５０、０．１Ｍスクシネート中２０℃でシッティングドロップ蒸気拡散によって結晶化させた。結晶を２５％グリセロールを含有する結晶化バッファーに簡単に移した後、液体窒素中で急速凍結した。複合結晶からの回折データをＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ（Argonne National Laboratory）のＮＥ−ＣＡＴのビームライン２４ＩＤ−Ｃで収集し、データセットをＸＤＳを用いて統合及びスケーリングした（Kabsch, W. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2010, 66, 133）。構造をプログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換（Mccoy et al., Journal of Applied Crystallography 2007, 40, 658）及び検索モデルＰＤＢエントリＸＸＸＸによって解明した。Ｂｕｓｔｅｒを用いてリガンドを自動的に位置付け及び詳細化した（Smart et al. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2012, 68, 368）。Ｐｈｅｎｉｘ（Adams et al. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2010, 66, 213）及びＣｏｏｔ（Emsley, P.; Cowtan, K. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2004, 60, 2126）を用いた繰り返しモデル構築及び詳細化により、表４に示される統計値を有するモデルが得られた。
【０８１６】
【表１２】
2018502097.tif 000307
【０８１７】
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
製造業者のプロトコル（PerkinElmer，USA）を僅かに変更してアッセイを行った。全ての試薬を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）  Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．５）で希釈し、プレートへの添加前に室温に平衡化した。マスター溶液へのＡｌｐｈａビーズの添加後に、その後の全工程を微光条件下で行った。ＢＲＤ４の最終濃度が４０ｎＭの構成成分の２倍溶液、１０μｇ／ｍＬのＮｉコーティングＡｃｃｅｐｔｏｒ  Ｂｅａｄ及び２０ｎＭ  ビオチン化ＪＱ１（Anders et al. Nature Biotechnology 2013, 32, 92）を３８４ウェルプレート（ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ−３８４、PerkinElmer，USA）に１０μＬ添加した。プレートを１５０×ｇで遠沈し、ストックプレートからＤＭＳＯ中１００ｎＬの化合物を、Ｊａｎｕｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（PerkinElmer，USA）を用いてピン転写（pin transfer）によって添加した。ストレプトアビジンコーティングドナービーズ（最終１０μｇ／ｍＬ）を、これまでと同様に２倍の１０μＬ容量の溶液として添加した。この添加に続いて、光への曝露及び蒸発を防ぐためにプレートをホイルで密閉した。プレートを再度１５０×ｇで遠沈した。プレートを室温で１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４（PerkinElmer，USA）で製造業者のプロトコルを用いて読み取った。ＰＲＩＳＭ  Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｖ６を用いてデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。
【０８１８】
ＢＲＤ４デュアルルシフェラーゼアッセイ
ナノルシフェラーゼ（Ｎｌｕｃ）及び別個のホタルルシフェラーゼ（Ｆｌｕｃ）に隣接した融合ＢＲＤ４を含有するレンチウイルス構築物を２９３ＦＴ細胞において作製し、２９３ＦＴ細胞の形質導入に使用した。形質導入細胞をピューロマイシンによって選択し、増殖させた。アッセイのために、細胞を白色３８４ウェル培養プレートに１０００細胞／ウェルで２０μＬ分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、ＪＡＮＵＳワークステーション（PerkinElmer）を用いてＤＭＳＯ中１００ｎＬの化合物をピンで添加した（pinned）。細胞を化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、室温まで冷却した。各プレートに２５μＬのＦｌｕｃバッファー（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１００ｕＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、２００ｕＭ補酵素Ａ、４００ｕＭ  Ｄ−ルシフェリン、０．１％Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００）を添加した。プレートを室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４（PerkinElmer）で発光を読み取った。次いで、２５μＬのＮｌｕｃバッファー（２５ｍＭ  Ｎａ４ＰＰｉ、１０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００ｍＭ  ＮａＳＯ４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１６ｕＭセレンテラジン、５０μＭ  ４−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（Santa Cruz Biotechnology、ｓｃ−２７６８１２））を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、発光を読み取った。各プレートについての各々の読取りの発光値をＤＭＳＯ対照に対して正規化した後、Ｎｌｕｃ／Ｆｌｕｃシグナルの比率を各ウェルについて取得した。これらのデータをＰＲＩＳＭ  Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｖ６を用いて更に分析し、ＩＣ５０及び最大分解値を得た（例えば、表４−３の「Ｅｍａｘでの濃度（ｕＭ）」、「最大分解（デュアルルシフェラーゼ）」及び「ｐＤＣ５０（デュアルルシフェラーゼ）」を参照されたい）。
【０８１９】
ＩＫＺＦ１デュアルルシフェラーゼアッセイ
ナノルシフェラーゼ（Ｎｌｕｃ）及び別個のホタルルシフェラーゼ（Ｆｌｕｃ）に隣接した融合ＩＫＺＦ１を含有するレンチウイルス構築物を２９３ＦＴ細胞において作製し、２９３ＦＴ細胞の形質導入に使用した。形質導入細胞を２μｇ／ｍＬのピューロマイシンにより選択し、増殖させた。アッセイのために、細胞を白色３８４ウェル培養プレートに１０００細胞／ウェルで２０μＬ分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、ＪＡＮＵＳワークステーション（PerkinElmer）を用いてＤＭＳＯ中１００ｎＬの化合物をピンで添加した。細胞を化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、室温まで冷却した。各プレートに２５μＬのＦｌｕｃバッファー（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１００ｕＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、２００ｕＭ補酵素Ａ、４００ｕＭ  Ｄ−ルシフェリン、０．１％Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００）を添加した。プレートを室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４（PerkinElmer）で発光を読み取った。次いで、２５μＬのＮｌｕｃバッファー（２５ｍＭ  Ｎａ４ＰＰｉ、１０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００ｍＭ  ＮａＳＯ４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１６ｕＭセレンテラジン、５０μＭ  ４−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（Santa Cruz Biotechnology，ｓｃ−２７６８１２））を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、発光を読み取った。各プレートについての各々の読取りの発光値をＤＭＳＯ対照に対して正規化した後、Ｎｌｕｃ／Ｆｌｕｃシグナルの比率を各ウェルについて取得した。これらのデータをＰＲＩＳＭ  Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｖ６を用いて更に分析し、ＩＣ５０及び最大分解値を得た（例えば表６を参照されたい）。
【０８２０】
ＦＫＢＰデュアルルシフェラーゼアッセイ
野生型２９３ＦＴ細胞又はセレブロン突然変異２９３ＦＴ細胞（ＣＲＢＮ−／−）に、ＦＫＢＰ１２と同じ多シストロン性転写産物に由来するナノルシフェラーゼ（ＮＬｕｃ；ＨＡタグ付き）及びホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）との融合を発現するレンチウイルスベクター、又は突然変異ＦＫＢＰ１２と同じ多シストロン性転写産物に由来するナノルシフェラーゼ（ＮＬｕｃ；ＨＡタグ付き）及びホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）との融合を発現するレンチウイルスベクターを形質導入した。細胞を漸増濃度の様々なｄＦＫＢＰで４時間処理した。ＮＬｕｃ及びＦＬｕｃの量を測定し、ＦＫＢＰ１２−ＨＡ−ＮＬｕｃの存在度を、ＮＬｕｃ／ＦＬｕｃのシグナル比を算出することによって定量化した。
【０８２１】
ＦＫＢＰ１２（ＷＴ及び３６Ｖ）リガンド置換ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（Perkin Elmer）において、９０ｎＭ  ＧＳＴ−ＦＫＢＰ１２（ＷＴ又は３６Ｖ）及び６２．５ｎＭビオチン−ＳＬＦを、競合化合物又はＤＭＳＯを含有する２０ｕＬのアッセイバッファー（０．１％ＢＳＡ及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）に希釈した。３０分間のインキュベーションに続いて、アッセイバッファーで２０ｎｇ／ｕＬに希釈したストレプトアビジンドナービーズ及びグルタチオンアクセプタビーズを含有する２０ｕＬの検出溶液を各ウェルに添加した。室温で１時間のインキュベーションの後、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーで測定した。パーセント活性値を、平均バックグラウンド（タンパク質を含まないウェル）を０％、平均ＤＭＳＯウェルを１００％活性と設定することによって算出した。標準偏差を少なくとも４回の反復測定から化合物濃度について決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ６を用いてデータを分析及びプロットし、ＩＣ５０値を「ｌｏｇ（阻害剤）対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した（例えば表５を参照されたい）。
【０８２２】
ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１の発現及び精製
ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１の発現及び精製を、Ｓｆ９細胞（Invitrogen）を用いてFischer, E. S. et al., Nature 512, 49 (2014)に記載のように行った。ヒトＣＲＢＮ及びＤＤＢ１をコードするｐＦａｓｔＢａｃベクターをタンパク質の発現に使用した。
【０８２３】
ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１／ＢＲＤ４二量化アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を用いて、ｄＢＥＴ分子によって誘導されるＣＲＢＮ−ＤＤＢ１／ＢＲＤ４二量化を検出した。簡潔に述べると、ＧＳＴ−ＢＲＤ４［４９−１７０］（Sigma Aldrich）及びＣＲＢＮ−ＤＤＢ１（６×ＨＩＳタグ付き）を、それぞれアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ及び０．１％ＢＳＡ）で１２５ｎＭ及び２５０ｎＭに希釈し、２０ｕＬのタンパク質混合物を３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（PerkinElmer）の各ウェルに添加した。次いで、化合物をＤＭＳＯストックプレートからＪａｎｕｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（PerkinElmer）を用いて１ウェル当たり１００ｎＬで添加した。室温で１時間のインキュベーション後に、Ｎｉｃｋｅｌ  Ｃｈｅｌａｔｅ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）  Ａｃｃｅｐｔｏｒ及びＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）  Ｄｏｎｏｒビーズ（PerkinElmer）をアッセイバッファーで２倍濃度（２０ｎｇ／ｕｌ）に希釈し、１ウェル当たり２０ｕＬで添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダー（PerkinElmer）での発光検出の前に、プレートを室温で１時間インキュベートした。競合アッセイのために、ＧＳＴ−ＢＲＤ４［４９−１７０］及びＣＲＢＮ−ＤＤＢ１を上記のように１１１ｎＭ  ｄＢＥＴ１の存在下で希釈した。化合物の添加及びその後の検出を上記のように行った。
【０８２４】
ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ６を用いてデータを分析及びプロットした。二量体増幅、二量体平均及び二量体ＳＤ値を「ガウス」分析モジュールを用いて決定した（例えば表４−３を参照されたい）。
【０８２５】
ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１リガンド置換ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
サリドマイド競合ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを用いて、ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１に対するサリドマイドコンジュゲート及び新規のＩＭｉＤの結合親和性（ＩＣ５０）を測定した。３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（Perkin Elmer）において、５０ｎＭ  ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１及び１２５ｎＭビオチン−サリドマイドを、競合化合物又はＤＭＳＯを含有する２０ｕＬのアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ及び０．１％ＢＳＡ）に希釈した。３０分間のインキュベーションに続いて、アッセイバッファーで２０ｎｇ／ｕＬに希釈したストレプトアビジンドナービーズ及びＮｉｃｋｅｌ  Ｃｈｅｌａｔｅ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  Ｂｅａｄｓを含有する２０ｕＬの検出溶液を各ウェルに添加した。室温で１時間のインキュベーションの後、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーで測定した。パーセント活性値を、平均バックグラウンド（タンパク質を含まないウェル）を０％、平均ＤＭＳＯウェルを１００％活性と設定することによって算出した。標準偏差を少なくとも４回の反復測定から化合物濃度について決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ６及びＣＲＢＮ  Ａｌｐｈａを用いてデータを分析及びプロットし、ＩＣ５０値を「ｌｏｇ（阻害剤）対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した（例えば、表４−３の「ＴＨＡＬ  ＡＬＰＨＡ（ＩＣ５０）」及び表６を参照されたい）。
【０８２６】
細胞内ＣＲＢＮエンゲージメントアッセイ
ナノルシフェラーゼ（Ｎｌｕｃ）及び別個のホタルルシフェラーゼ（Ｆｌｕｃ）に隣接した融合ＦＫＢＰ（３６Ｖ）を含有するレンチウイルス構築物を２９３ＦＴ細胞において作製し、２９３ＦＴ細胞の形質導入に使用した。アッセイのために、細胞を白色３８４ウェル培養プレートに４０００細胞／ウェルで２０μＬ分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、ＪＡＮＵＳワークステーション（PerkinElmer）を用いてＤＭＳＯ中１００ｎＬの競合化合物をピンで添加し、続いて８０ｎＭ  ｄＦＫＢＰ７を添加した。細胞を化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートした後、３０分間室温まで冷却した。各プレートに２５μＬのＦｌｕｃバッファー（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１００ｕＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、２００ｕＭ補酵素Ａ、４００ｕＭ  Ｄ−ルシフェリン、０．１％Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００）を添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４（PerkinElmer）で発光を読み取った。次いで、２５μＬのＮｌｕｃバッファー（２５ｍＭ  Ｎａ４ＰＰｉ、１０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００ｍＭ  ＮａＳＯ４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１６ｕＭ  セレンテラジン、５０ｕＭ  ４−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（ｓｃ−２７６８１２））を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、発光を読み取った。Ｎｌｕｃ／Ｆｌｕｃシグナルの比率を各ウェルについて取得し、これらの値をｄＦＫＢＰ７のみのウェルを０％、ＤＭＳＯのみのウェルを１００％に設定することによって正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ６を用いてデータを更に分析及びプロットし、ＩＣ５０値を「ｌｏｇ（アゴニスト）対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した（例えば、表４−３「ＦＫＢＰ７救済（ＥＣ５０）」及び表５を参照されたい）。
【０８２７】
細胞株
２９３ＦＴ及び２９３ＦＴＣＲＢＮ−／−は、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中で培養した。ＭＶ４−１１、ＭＯＬＭ１３、ＭＭ１Ｓ及びＭＭ１ＳＣＲＢＮ−／−は、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ中で培養した。ＳＵＭ１４９細胞は、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ  Ｆ１２（corning cellgro、１０−０９０−ＣＶ）（１：１）及び最終５％ＦＣＳを添加したＨＵＭＥＣ培地（cell application、８１５−５００）中で培養した。
【０８２８】
初代患者物質の培養
細胞を新たに融解し、ＩＬ−３（２０）、ＩＬ−６（２０）、ＦＬＴ３Ｌ（１００）、ＳＣＦ（１００）及びＧＳＣＦ（２０）（全てｎｇ／ｍｌ最終濃度）を添加したＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ培地（Stemcell）中で２４時間成長させた。その後、細胞を新たなサイトカインを含む指定の濃度のｄＢＥＴ１又はＪＱ１で２４時間処理した。続いて、細胞をイムノブロット分析又はＦＡＣＳ分析のいずれかに使用した。
【０８２９】
フローサイトメトリーによるアポトーシス細胞の分析
各々のサンプルについて、細胞を５００μＬのＰＢＳで洗浄し、４００×ｇで５分間遠沈し、培地を吸引除去した。次いで、細胞をアネキシンＶ結合バッファー：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２（ｐＨ７．４）に再懸濁し、５００μＬの各サンプルを５ｍＬのポリスチレンＦＡＣＳチューブ（Ｆａｌｃｏｎカタログ番号３５２０５４）に移した。細胞を４００×ｇで５分間遠沈し、バッファーを吸引除去した。各サンプルに、２５０ｎｇ／ｍＬ  ＦＩＴＣ−アネキシンＶ及び５００ｎｇ／ｍＬヨウ化プロピジウムを含む４００μＬのアネキシンＶ結合バッファーを染色のために添加した。次いで、細胞をＢＤ  ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａで選別し、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖ１０ソフトウェア（Tree Star, Inc）を用いて分析した。
【０８３０】
Ｃａｓｐａｓｅ  ｇｌｏアッセイによるアポトーシス細胞の分析
Ｃａｓｐａｓｅｇｌｏアッセイ（Promega）を製造業者の推奨に従って行った。細胞を５０００細胞／ウェルの密度で、それぞれの化合物又はビヒクル対照処理を含む白色３８４ウェルプレート（Thermo Scientific Nunc、＃１６４６１０）に４０ｕｌの総容量で播種した。２４時間のインキュベーションの後、１ウェル当たり３０ｕｌのＣａｓｐａｓｅｇｌｏ基質を添加した。プレートを暗所で９０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Perkin Elmer）で読み取った。
【０８３１】
ＢＲＤ４高含量アッセイ
ＳＵＭ１４９細胞を、９６ウェルプレートの内側の６０ウェルを使用して３×１０５細胞／ウェルの密度でプレーティングした。２４時間後に化合物をそれぞれの濃度で添加した。製造業者のプロトコル（LICORのＩｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）を僅かに変更してアッセイを行った。簡潔に述べると、細胞をＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドにおいて室温で２０分間固定し（１ウェル当たり２００ｕｌ）、続いて０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む１×ＰＢＳを用いて透過処理した（１ウェル当たり５×２００ｕｌ）。次いで、細胞を１００ｕｌの１：１希釈Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（LICOR）を用いて室温で９０分間ブロッキングした。次に、細胞をＯｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（LICOR）で１：１０００希釈したＢＲＤ４抗体（１ウェル当たり５０ｕｌ）とともに４℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートをＴＢＳＴ（１ウェル当たり２００ｕｌ）で５回洗浄した。次いで、プレートを細胞正規化のために１：８００希釈のＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗ウサギ抗体（LICOR）及び同時にＣｅｌｌＴａｇ  ７００  Ｓｔａｉｎ（１：５００、LICOR）で染色する。プレートを暗所、室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴ（１ウェル当たり２００ｕｌ）で５回洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘ  Ｉｍａｇｅｒ（LI-COR）で撮像した。
【０８３２】
ｑＲＴ−ＰＣＲ
ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Qiagen）を用いて単離し、１サンプル当たり５００ｎｇの総ＲＮＡをＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Life Technologies）を用いる逆転写に使用した。ｃＤＮＡを１：９希釈し、２ｕｌをＳＹＢＲ  Ｓｅｌｅｃｔマスターミックスを用いるｑＲＴ−ＰＣＲに鋳型として使用した。以下のプライマーを使用した：
ＧＡＰＤＨ（Ｆ）：ＣＣＡＣＴＣＣＴＣＣＡＣＣＴＴＴＧＡＣ  配列番号１
ＧＡＰＤＨ（Ｒ）：ＡＣＣＣＴＧＴＴＧＣＴＧＴＡＧＣＣＡ  配列番号２
ＢＲＤ２（Ｆ）：ＧＴＧＧＴＴＣＴＣＧＧＣＧＧＴＡＡＧ  配列番号３
ＢＲＤ２（Ｒ）：ＧＧＴＴＧＡＣＡＣＣＣＣＧＧＡＴＴＡＣ  配列番号４
ＢＲＤ３（Ｆ）：ＴＴＧＧＣＡＡＡＣＣＴＣＡＴＣＴＣＡＡＡ  配列番号５
ＢＲＤ３（Ｒ）：ＧＡＴＧＴＣＣＧＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣ  配列番号６
ＢＲＤ４（Ｆ）：ＣＴＣＣＧＣＡＧＡＣＡＴＧＣＴＡＧＴＧＡ  配列番号７
ＢＲＤ４（Ｒ）：ＧＴＡＧＧＡＴＧＡＣＴＧＧＧＣＣＴＣＴＧ  配列番号８
ｃ−ＭＹＣ（Ｆ）：ＣＡＣＣＧＡＧＴＣＧＴＡＧＴＣＧＡＧＧＴ  配列番号９
ｃ−ＭＹＣ（Ｒ）：ＧＣＴＧＣＴＴＡＧＡＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴ  配列番号１０
ＰＩＭ１（Ｆ）：ＴＣＡＴＡＣＡＧＣＡＧＧＡＴＣＣＣＣＡ  配列番号１１
ＰＩＭ１（Ｒ）：ＣＣＧＴＣＴＡＣＡＣＧＧＡＣＴＴＣＧＡＴ  配列番号１２
【０８３３】
定量的質量分析のサンプル調製
サンプルを以前に記載のように以下の変更を加えて調製した（Weekes, M. P. et al., Cell 157, 1460 (2014)）。全ての溶液は最終濃度として報告する。溶解バッファー（８Ｍ尿素、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤、Roche製）を細胞ペレットに添加し、タンパク質濃度が２ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬの細胞溶解物を得た。ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡアッセイ（Pierce）を用いて細胞溶解物における最終タンパク質濃度を決定した。タンパク質を以前に記載のように還元及びアルキル化した。メタノール／クロロホルムを用いてタンパク質を沈殿させた。簡潔に述べると、４容量のメタノール、続いて１容量のクロロホルム、最後に３容量の水を細胞溶解物に添加した。混合物をボルテックスし、遠心分離してクロロホルム相を水相から分離した。沈殿タンパク質を１容量の氷冷メタノールで洗浄した。洗浄した沈殿タンパク質を風乾させた。沈殿タンパク質を４Ｍ尿素、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）に再懸濁した。タンパク質を初めにＬｙｓＣ（１：５０；酵素：タンパク質）により２５℃で１２時間消化した。ＬｙｓＣ消化物（digestion）を１Ｍ尿素、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）で希釈した後、トリプシン（１：１００；酵素：タンパク質）により２５℃で更に８時間消化した。ペプチドをＣ１８固相抽出カートリッジを用いて脱塩した。乾燥ペプチドを２００ｍＭ  ＥＰＰＳ（ｐＨ８．０）に再懸濁した。ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡアッセイ（Pierce）を用いてペプチド定量化を行った。各条件の同量のペプチドをタンデム質量タグ（ＴＭＴ）試薬（１：４；ペプチド：ＴＭＴ標識）（Pierce）で標識した。１０連標識化反応を２５℃で２時間行った。ＴＭＴによるチロシン残基の修飾を２５℃で１５分間の５％ヒドロキシルアミンの添加によって逆転させた。反応を０．５％ＴＦＡでクエンチし、サンプルを１：１：１：１：１：１：１：１：１：１の比率で合わせた。合わせたサンプルを脱塩し、以前に記載されるように２４個の画分にオフライン分画した。
【０８３４】
液体クロマトグラフィー−ＭＳ３分光分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）
基本逆相工程（その他全ての画分）からの２４個のペプチド画分のうち１２個を、オンラインサンプル処理及びペプチド分離のためのＰｒｏｘｅｏｎ  Ｅａｓｙ  ｎＬＣ  １０００を備えるＯｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ質量分析計（Thermo Fisher Scientific）でＬＣ−ＭＳ３データ収集戦略によって分析した（McAlister, G. C. et al., Anal. Chem. 86, 7150 (2014)）。５％ギ酸＋５％アセトニトリルに再懸濁したおよそ５μｇのペプチドを、５μｍ未満の内径に引かれるニードルチップを有する内径１００μｍの融合シリカミクロキャピラリーにロードした。カラムは３５ｃｍの長さまでＣ１８逆相樹脂（ＧＰ１１８樹脂１．８μｍ、１２０Å、Sepax Technologies）により社内で充填した。ペプチドを、カラムにわたる流速６００ｎＬ／分でのバッファーＡ（３％ＡＣＮ＋０．１２５％ギ酸）で平衡化した３％→２５％のバッファーＢ（１００％ＡＣＮ＋０．１２５％ギ酸）の１２０分間の線形勾配を用いて分離した。Ｆｕｓｉｏｎ  Ｏｒｂｉｔｒａｐのスキャン配列はＭＳ１スペクトルで開始した（Ｏｒｂｉｔｒａｐ分析、分解能１２００００、４００ｍ／ｚ〜１４００ｍ／ｚのスキャン範囲、ＡＧＣ標的２×１０５、最大射出時間１００ｍｓ、７５秒間の動的排除）。「Ｔｏｐ  Ｎ」（上位１０個の前駆体）を、ＣＩＤ（０．５Ｄａに設定した四重極単離及びイオントラップ分析、ＡＧＣ４×１０３、ＮＣＥ  ３５、最大射出時間１５０ｍｓ）からなるＭＳ２分析について選択した。各々のＭＳ２スキャンからの上位１０個の前駆体をＭＳ３分析のために選択し（同期的前駆体選択）、前駆体をＨＣＤによって断片化した後、Ｏｒｂｉｔｒａｐ分析を行った（ＮＣＥ  ５５、最大ＡＧＣ５×１０４、最大射出時間１５０ｍｓ、単離窓２．５Ｄａ、分解能６００００）。
【０８３５】
ＬＣ−ＭＳ３データ分析
社内ソフトウェアツールのスイートを、以前に記載のようにＲＡＷファイル処理、並びにペプチド及びタンパク質レベル偽発見率の制御、ペプチドからのタンパク質の組立て、並びにペプチドからのタンパク質の定量化に使用した。ＭＳ／ＭＳスペクトルを、フォワード及びリバース配列の両方を用いてＵｎｉｐｒｏｔヒトデータベース（２０１４年２月）に対して検索した。データベース検索基準は以下の通りである：２つの切断の失敗を有するトリプシン性、５０ｐｐｍの前駆体質量許容差、１．０Ｄａのフラグメントイオン質量許容差、システインの静的アルキル化（５７．０２１４６Ｄａ）、リシン残基及びペプチドのＮ末端の静的ＴＭＴ標識化（２２９．１６２９３２Ｄａ）、並びにメチオニンの可変酸化（１５．９９４９１Ｄａ）。ＴＭＴレポーターイオン強度を、ＭＳ３スキャンにおける各レポーターイオンの理論ｍ／ｚ前後の０．００３Ｄａ窓を用いて測定した。低品質ＭＳ３スペクトルのペプチドスペクトルマッチを定量化から除外した（１０チャネルにわたる２００未満の積算シグナル対ノイズ及び０．５未満の前駆体単離特異性）。
【０８３６】
ＭＶ４−１１異種移植片実験
１マウス（ＮＳＧ）当たり１×１０７  ＭＶ４−１１細胞を２００ｕｌ容量のＰＢＳ中で皮下注射した。生着の成功を生物発光及びキャリパー測定によってモニタリングした。ＭＶ４−１１細胞の注射の１１日後に腫瘍は触知可能であり、マウスを対照（ビヒクル）群又はｄＢＥＴ１処理群のいずれかに割り当てた。マウスを５０ｍｇ／ｋｇのｄＢＥＴ１又はビヒクル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）で腹腔内注射によって１日１回処理した。腫瘍体積をキャリパー測定によって記録した。ビヒクル処理マウスの腫瘍サイズが制度的限界に達した処理開始から１４日後に研究を終了した。
【０８３７】
発現プロテオミクス
５×１０６細胞をＤＭＳＯ、２５０ｎＭ  ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ  ＪＱ１により三連で２時間処理し、氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、液体Ｎ２中で急速凍結した。次に、サンプルを溶解バッファー（８Ｍ尿素、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤）中で機械的にホモジナイズし、タンパク質定量化をｍｉｃｒｏ−ＢＣＡキット（Pierce）を用いて行った。タンパク質定量化の後、溶解物を即座にＤＴＴで還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化した。６００μｇのタンパク質をメタノール／クロロホルムによって沈殿させ、ＬｙｓＣ及びトリプシンを用いて消化を行った。５０μｇの各サンプルをタンデム質量タグ（ＴＭＴ、Thermo Scientific）試薬で標識し、全プロテオーム分析のために分画した。
【０８３８】
逆相分画を以下の条件下で行った：バッファーＡ：５％ＡＣＮ、５０ｍＭ  ＡｍＢｉｃ（ｐＨ８．０）、バッファーＢ：９０％ＡＣＮ、５０ｍＭ  ＡｍＢｉｃ（ｐＨ８．０）（画分サイズ−３７秒（約３００μＬ））。
【０８３９】
タンパク質をｂＲＰによって分画し、各１２画分の２つのセットに収集した。ＨＰＲＰからの１つの完全なセット（１２画分）をＯｒｂｉｔｒａｐ  Ｆｕｓｉｏｎ質量分析計で分析した。ペプチドを２００分間にわたる０．１２５％ギ酸中３％→２５％のアセトニトリルの勾配を用いて分離した。ペプチドを検出し（ＭＳ１）、Ｏｒｂｉｔｒａｐにおいて定量化し（ＭＳ３）、ペプチドをイオントラップにおいてシークエンシングした（ＭＳ２）。ＭＳ２スペクトルを、その逆相補体及び既知の汚染物質を含有するヒトプロテオームに由来するＵｎｉｐｒｏｔ複合体データベースに対するＳＥＱＵＥＳＴアルゴリズムを用いて検索した。全てのペプチドスペクトルマッチを、線形判別分析と組み合わせた標的−デコイ戦略を用いて１％偽発見率（ＦＤＲ）までフィルタリングした。タンパク質を、２００以上の積算ＳＮ閾値及び０．５のＭＳ２単離特異性を有するペプチドのみから定量化した。
【０８４０】
イムノブロッティング
細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）及び０．１％ベンゾナーゼ（Novagen）を添加したＲＩＰＡバッファーを用いて氷上で１５分間溶解した。溶解物を４℃、１６０００×ｇで１５分間遠心し、タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Pierce）を用いて決定した。以下の一次抗体をこの研究に使用した：ＢＲＤ２（Bethyl labs）、ＢＲＤ３（abcam）、ＢＲＤ４（Bethyl labs）、ＭＹＣ、チューブリン及びビンキュリン（全てSanta Cruz）、並びにＰＩＭ１（Cell Signaling Technology）及びＩＫＺＦ３（Novus Biologicals）。ブロットを蛍光標識二次抗体（LI-COR）を用いてＯｄｙｓｓｅｙＣＬｘＩｍａｇｅｒ（LI-COR）で撮像した。バンド強度の定量化をＯｄｙｓｓｅｙＣＬｘソフトウェア（LI-COR）を用いて行った。
【０８４１】
免疫組織化学
ＢＲＤ４染色をＡ３０１−９８５Ａ抗体（Bethyl labs）を用い、濃度１：２０００での推奨パラメーターに従って行った。ＭＹＣ及びＫｉ６７染色を以前に記載のように行った。陽性染色核の定量化をａｐｅｒｉｏソフトウェア（Leica Biosystems）を用いて行った。
【０８４２】
均等物
当業者は単なる日常実験を用いて、具体的な実施形態及び本明細書に記載される方法の多くの均等物を認識するか又は確認することが可能である。かかる均等物は本願の範囲に包含されることを意図するものである。
【０８４３】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願及び文献参照は引用することにより明白に本明細書の一部をなす。
【図１−１】
2018502097.tif 000331
【図１−２】
2018502097.tif 000332
【図１−３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３−１】
2018502097.tif 000355
【図１３−２】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１４−５】
2018502097.tif 000361
【図１４−６】
2018502097.tif 000362
【図１４−７】
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【図１５−１】
2018502097.tif 000364
【図１５−２】
2018502097.tif 000365
【図１６】
2018502097.tif 000366
【図１７−１】
2018502097.tif 000367
【図１７−２】
2018502097.tif 000368
【図１８−１】
2018502097.tif 000369
【図１８−２】
2018502097.tif 000370
【図１８−３】
2018502097.tif 000371
【図１９】
2018502097.tif 000372
【図２０】
2018502097.tif 000373
【図２１】
2018502097.tif 000374
【図２２】
2018502097.tif 000375
【図２３】
2018502097.tif 000376
【図２４】
2018502097.tif 000377
【図２５】
2018502097.tif 000378
【配列表】
2018502097000001.app
【国際調査報告】
2018502097.tif 000379
2018502097.tif 000380