(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2018502137.tif 000039の化合物および１以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を処置または予防するために前記化合物を用いる方法を提供する。この化合物は、選択的な第ＸＩａ因子阻害剤であるかまたは第ＸＩａ因子および血漿カリクレインのデュアル阻害剤である。
2018502137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018502137.tif 000035
式中、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ３−６シクロアルキル、および、Ｒ４で置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、ハロ、ＯＲ４もしくはＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか、もしくはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、もしくはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはハロである；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2018502137.tif 000036
式中、Ｒ１は、フェニルであり、これはハロ、もしくはＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、ハロ、ＯＲ４もしくはＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニルもしくはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで前記フェニルおよびシクロアルキル基は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４よりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか、もしくはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、もしくはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはハロである、
請求項１の化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から２のいずれかの化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がハロおよびテトラゾリルで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３のいずれかの化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が３個のハロで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３のいずれかの化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１から５のいずれかの化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４よりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれかの化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４で置換されているフェニルである、請求項１から７のいずれかの化合物；または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
【化３】
2018502137.tif 000037
2018502137.tif 000038
から選択される請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０の組成物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、血中の血栓形成を阻害するまたは血中の血栓形成を処置する方法。
【請求項１２】
請求項１０の組成物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、血中の血栓形成を予防する方法。
【請求項１３】
請求項１０の組成物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を処置する方法。
【請求項１４】
請求項１０の組成物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において深部静脈血栓症を処置する方法。
【請求項１５】
請求項１０の組成物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、ヒトにおいて血栓塞栓性脳卒中を処置する方法。
【請求項１６】
哺乳動物においてトロンビンを阻害するための、血栓形成を阻害するための、血栓形成を処置するためのまたは血栓形成を予防するための薬剤の製造における、請求項１から９のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
治療における使用のための、請求項１から９のいずれかの化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関わる血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の恒常性調節の必要かつ重要な要素であるが、異常な血液凝固はまた有害な作用を持つこともある。例えば、血栓症は、血管または心腔内部に凝血塊が形成されることまたは存在することである。かかる凝血塊は血管内に留まることがあり、これは循環を遮断して心臓発作または脳卒中を誘発する。血栓塞栓性疾患は、先進世界における死亡および障害の最大の原因である。
【０００２】
凝血は、哺乳動物の生存に不可欠な血流制御のプロセスである。凝血プロセス、およびその後に続く創傷治癒が起こった後の凝塊の溶解は、血管損傷の後に始まり、４つの期に分けることができる。第一の期は血管狭窄または血管収縮であり、これは損傷領域における失血の減少を引き起こすことができる。次の期であるトロンビンによる血小板活性化において、血小板は血管壁損傷部位に付着し、血小板凝集物を形成する。第三の期において、凝固複合体の形成がトロンビンの大量形成を導き、これは２つの小ペプチドの切断により可溶性フィブリノーゲンをフィブリンに変換する。第四の期において、創傷治癒の後、血栓は、内因性線溶系の重要な酵素であるプラスミンの作用により溶解される。
【０００３】
２つの代替的経路、内因性経路および外因性経路は、フィブリン凝塊の形成を導くことができる。これらの経路は異なるメカニズムにより惹起されるが、後期においてそれらは収束して凝固カスケードの共通の最終パスを与える。凝血のこの最終パスにおいて、第Ｘ凝固因子が活性化される。活性化された第Ｘ因子は、血中を循環している不活性な前駆体プロトロンビンからのトロンビンの形成に関与する。創傷のない血管壁異常の底部における血栓の形成は、内因性経路の結果である。組織損傷または傷害への応答としてのフィブリン凝塊形成は、外因性経路の結果である。両経路は、比較的多数のタンパク質を含み、これらは凝固因子として知られている。内因性経路は、第Ｖ、第ＶＩＩＩ、第ＩＸ、第Ｘ、第ＸＩおよび第ＸＩＩ凝固因子、ならびにプレカリクレイン、高分子量キニノゲン、カルシウムイオンおよび血小板からのリン脂質を必要とする。第ＸＩａ因子の活性化は、凝血活性化の２つの経路が交差する中心点である。第ＸＩａ因子は、凝血において重要な役割を持つ。
【０００４】
凝固は、血液が人工表面（例として血液透析、「オンポンプ」の心臓血管手術、人工血管、細菌性敗血症の際のもの）に、細胞表面、細胞受容体、細胞デブリ、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックス上に曝露されたときに惹起される。このプロセスは接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸着は、第ＸＩＩ因子分子における立体構造変化を導き、それによってタンパク質分解活性のある第ＸＩＩ因子分子（第２５  ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）の活性化を促進する。第ＸＩＩａ（または第ＸＩＩｆ）因子は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む数多くの標的タンパク質を持つ。活性のある血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、これが接触活性化の増幅を導く。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリクスの表面上に形成される多タンパク質複合体中で高分子量キニノゲンと複合した血漿カリクレインを活性化することができる（Ｓｈａｒｉａｔ−Ｍａｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０８：１９２−１９９（２００６））。接触活性化は、血栓症および炎症の調節に部分的に関与する表面媒介性のプロセスであり、線溶経路、補体経路、キニノゲン／キニン経路ならびに他の液性経路および細胞経路により少なくとも部分的に媒介される（総説について、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８））。血栓塞栓性の５疾患への接触活性化系の生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より詳細には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデル、並びに脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、ＸＩＩ欠損マウスの表現型はＸＩ欠損マウスと同一であった（Ｒｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：２７１−２８１（２００５）；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：５１３−５１８（２００６））。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実は、ＸＩＩおよびＸＩ欠損マウスの同一の表現型と合わせて、接触活性化系がインビボでの第ＸＩ因子の活性化において主要な役割を果たすことができることを示唆する。血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に存在する。その遺伝子構造は、第ＸＩ因子のそれと類似している。全体的に、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第ＸＩ因子と５８％の相同性を持つ。内部のＩ３８９−Ｒ３９０結合における第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解性の活性化は、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を生み出す。血漿カリクレインの活性部位は軽鎖内に含有される。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣｌ阻害剤を含むプロテアーゼ１５阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）の存在下でアンチトロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を顕著に加速する。血中で、血漿カリクレインの大部分は、ＨＭＷＫと複合して循環している。血漿カリクレインは、ＨＭＷＫを切断してブラジキニンを遊離させる。ブラジキニンの放出は、血管透過性の向上および血管拡張をもたらす（総説について、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８））。
【０００５】
第ＸＩａ因子の阻害化合物は、ＷＯ２０１３０２２８１４、ＷＯ２０１３０２２８１４、ＷＯ２０１３０２２８１８、ＷＯ２０１３０５５９８４、ＷＯ２０１３０５６０３４、ＷＯ２０１３０５６０６０、ＷＯ２０１３１１８８０５、ＷＯ２０１３０９３４８４、ＷＯ２００２０４２２７３、ＷＯ２００２０３７９３７、ＷＯ２００２０６０８９４、ＷＯ２００３０１５７１５、ＷＯ２００４００２４０５、ＵＳ２００４０１８０８５５、ＷＯ２００４０８０９７１、ＷＯ２００４０９４３７２、ＵＳ２００５０２２８０００、ＵＳ２００５０２８２８０５、ＷＯ２００５１２３６８０、ＵＳ２００９００３６４３８、ＵＳ２０１２００８８７５８、ＵＳ２００６００７４１０３、ＷＯ２００６０６２９７２、ＷＯ２００６０７６２４６、ＵＳ２００６０１５４９１５、ＵＳ２００９００６２２８７、ＵＳ２００６０１８３７７１、ＷＯ２００７０７０８１８、ＷＯ２００７０７０８１６、ＷＯ２００７０７０８２６、ＷＯ２００８０７６８０５、ＷＯ２００８１５７１６２、ＷＯ２００９１１４６７７、ＷＯ２０１１１００４０２およびＷＯ２０１１１００４０１中に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１３０２２８１４
【特許文献２】ＷＯ２０１３０２２８１８
【特許文献３】ＷＯ２０１３０５５９８４
【特許文献４】ＷＯ２０１３０５６０３４
【特許文献５】ＷＯ２０１３０５６０６０
【特許文献６】ＷＯ２０１３１１８８０５
【特許文献７】ＷＯ２０１３０９３４８４
【特許文献８】ＷＯ２００２０４２２７３
【特許文献９】ＷＯ２００２０３７９３７
【特許文献１０】ＷＯ２００２０６０８９４
【特許文献１１】ＷＯ２００３０１５７１５
【特許文献１２】ＷＯ２００４００２４０５
【特許文献１３】ＵＳ２００４０１８０８５５
【特許文献１４】ＷＯ２００４０８０９７１
【特許文献１５】ＷＯ２００４０９４３７２
【特許文献１６】ＵＳ２００５０２２８０００
【特許文献１７】ＵＳ２００５０２８２８０５
【特許文献１８】ＷＯ２００５１２３６８０
【特許文献１９】ＵＳ２００９００３６４３８
【特許文献２０】ＵＳ２０１２００８８７５８
【特許文献２１】ＵＳ２００６００７４１０３
【特許文献２２】ＷＯ２００６０６２９７２
【特許文献２３】ＷＯ２００６０７６２４６
【特許文献２４】ＵＳ２００６０１５４９１５
【特許文献２５】ＵＳ２００９００６２２８７
【特許文献２６】ＵＳ２００６０１８３７７１
【特許文献２７】ＷＯ２００７０７０８１８
【特許文献２８】ＷＯ２００７０７０８１６
【特許文献２９】ＷＯ２００７０７０８２６
【特許文献３０】ＷＯ２００８０７６８０５
【特許文献３１】ＷＯ２００８１５７１６２
【特許文献３２】ＷＯ２００９１１４６７７
【特許文献３３】ＷＯ２０１１１００４０２
【特許文献３４】ＷＯ２０１１１００４０１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｉａｔ−Ｍａｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０８：１９２−１９９（２００６）
【非特許文献２】Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８）
【非特許文献４】Ｒｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：２７１−２８１（２００５）
【非特許文献５】Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：５１３−５１８（２００６）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018502137.tif 000003
【０００９】
または薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物は、選択的な第ＸＩａ因子阻害剤であるかまたは第ＸＩａ因子および血漿カリクレインのデュアル阻害剤であり、それ自体で、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を含む、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインの阻害により利益を得ることができる１以上の疾患症状の処置、抑制または寛解のために有用であり得る。本発明の化合物はさらに、限定されるものではないが血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の処置のために有用な他の薬物を含む、他の治療的に有効な剤と組み合わせて用いることができる。本発明はさらには、式Ｉの化合物を調製する方法、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2018502137.tif 000004
【００１１】
式中、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ３−６シクロアルキル、および、Ｒ４で置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、ハロ、ＯＲ４もしくはＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはハロである；
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
本発明の実施形態は、式Ｉａの化合物：
【化３】
2018502137.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、これは、ハロ、もしくはＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、ハロ、ＯＲ４もしくはＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニルもしくはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで前記フェニルおよびシクロアルキル基は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４よりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはハロである；
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
本発明はまた、式ＩＩの化合物：
【化４】
2018502137.tif 000006
【００１５】
式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ３−６シクロアルキル、および、Ｒ４で置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、ハロ、ＯＲ４もしくはＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはハロである；
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、
式Ｉの化合物：
【化５】
2018502137.tif 000007
【００１７】
式中、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、またはハロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシもしくはハロであり；
Ｒｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはハロである；
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１８】
本発明の実施形態において、Ｒ１は、ハロおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。実施形態のある分類において、Ｒ１は、ハロおよびテトラゾリルで置換されていてもよいフェニルである。実施形態の別の分類において、Ｒ１は、３個のハロで置換されていてもよいフェニルである。
【００１９】
本発明の実施形態において、Ｒ２は水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシである。本発明の別の実施形態において、Ｒ２はＣＨ２−シクロプロピルである。
【００２０】
本発明の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４よりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。実施形態のある分類において、Ｒ３は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４で置換されていてもよいアリールである。実施形態のある分類において、Ｒ３は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４で置換されていてもよいアリールである。本発明の下位分類において、Ｒ３は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４よりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。実施形態の下位分類において、Ｒ３は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４で置換されていてもよいフェニルである。実施形態の下位分類において、Ｒ３は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４で置換されていてもよいフェニルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、ハロおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４よりなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである。実施形態のある分類において、Ｒ３は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４で置換されていてもよいビシクロ［２．２．２］オクタニルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。実施形態のある分類において、Ｒ３は、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、オキサジアゾリルまたはテトラゾリルである。
【００２１】
本発明の実施形態において、Ｒｘは水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒｘはヒドロキシである。本発明の別の実施形態において、Ｒｘはハロである。実施形態のある分類において、Ｒｘはフルオロである。
【００２２】
上記の好ましい分類および下位分類への参照は、特に述べられないかぎり、特定のかつ好ましい基の全ての組み合わせを含むことを意味する。
【００２３】
本発明の具体的な実施形態は、限定されるものではないが、本明細書中で実施例１から２０として特定されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２４】
また本発明の範囲内に含まれるものは、上記の式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩＩの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、薬学的に許容される担体および本出願の中で具体的に開示されている化合物のうちのいずれかを含む医薬組成物を包含することが意図される。本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書中に含有されている教示から明らかである。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に含む、哺乳動物において血小板の喪失を阻害するための、血小板凝集物の形成を阻害するための、フィブリンの形成を阻害するための、血栓形成を阻害するための、塞栓形成を阻害するための、および炎症性障害を処置するための組成物を含む。これらの組成物は、抗凝固薬、抗血小板剤および血栓溶解剤を含んでもよい。組成物は、所望の阻害を引き起こすため、血液、血液産物（ｂｌｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）または哺乳動物の器官に加えることができる。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に含む、哺乳動物において不安定狭心症、不応性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内蓄積（ｏｃｕｌａｒ  ｂｕｉｌｄ  ｕｐ）および再開通した血管の再閉塞または再狭窄を予防または処置するための組成物を含む。これらの組成物は、抗凝固薬、抗血小板剤および血栓溶解剤を含んでもよい。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物を共有結合的にまたは非共有結合的に表面に付着させることによる、哺乳動物において表面の血栓形成性を低減させる方法を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、第ＸＩａ因子阻害剤であり、例えば冠動脈疾患を予防することにおいて治療的価値を持ち得る。化合物は、選択的な第ＸＩａ因子阻害剤であるかまたは第ＸＩａ因子および血漿カリクレインのデュアル阻害剤である。
【００２９】
本明細書中に用いられるように、構造式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物への参照は、薬学的に許容される塩をも含み、およびそれらが遊離化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩への前駆物質としてまたは他の合成操作において用いられるときには薬学的に許容されない塩をも含むことを意味することが理解される。
【００３０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。用語「薬学的に許容される塩」内に包含される塩基性化合物の塩とは、遊離塩基を好適な有機または無機の酸と反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、アジペート、アルギネート、アスピレート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビスルフェート、ビタートレート、ボレート、ブロミド、ブチレート、カンホレート、カンファースルホネート、カンシレート、カーボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジエチル酢酸塩、ジグルコネート、ジヒドロクロリド、ドデシルスルファネート（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎａｔｅ）、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、エタンスルホネート、ギ酸塩、フマレート、グルセプテート、グルコヘプタノエート、グルコネート、グルタメート、グリセロホスフェート、グリコリルアルサニレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソニコチン酸塩、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、メタンスルホネート、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、２−ナフタレンスルホネート、ナプシレート、ニコチネート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、オキサレート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ペクチネート、ペルスルフェート、ホスフェート／ジホスフェート、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロネート、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、スクシネート、タンネート、タートレート、テオクレート、チオシアネート、トシレート、トリエチオジド、トリフルオロアセテート、ウンデコネート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、バレレートなど。さらには、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、好適な薬学的に許容されるその塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む、無機塩基に由来する塩が挙げられる。とりわけ好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。また、塩基性の窒素含有基も含まれ、これは、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなど；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキルスルフェート；ならびにジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなど、ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのアラルキルハライドなどの剤で四級化され得る。
【００３１】
これらの塩は、公知の方法によって、例えば、当量の本発明の化合物を所望の酸、塩基などを含有する溶液と混合し、次いで塩をろ過することまたは溶媒を蒸留で除くことにより所望の塩を回収することによって得ることができる。本発明の化合物およびその塩は、溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセロールなどと溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物は、側鎖の置換基のタイプに応じて、酸付加塩および塩基との塩を同時に形成し得る。
【００３２】
式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩＩの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を一緒に含有する場合、本発明はまた、言及されている塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）をも含む。
【００３３】
本発明は、式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物の全ての立体異性体形態を包含する。具体的な立体化学が示されないかぎり、本発明は、これらの化合物の全てのかかる異性体形態を含むことが意味される。式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物内に存在する不斉中心は、全て互いに独立して、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を持つことができる。本発明の構造式においてキラル炭素への結合が直線として表現されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方が、したがって両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が式の中に含まれることが理解される。同様に、化合物名がキラル炭素についてのキラル名称を伴わずに列挙されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方が、したがって個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその名称により含まれることが理解される。具体的な立体異性体またはそれらの混合物の生産は、かかる立体異性体または混合物が得られた実施例中で確認し得るが、これは決して本発明の範囲内にあるものからの全ての立体異性体およびそれらの混合物の包含を制限するものではない。
【００３４】
本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２またはそれより多い立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの全ての比率の混合物を含む。それゆえに、左旋性対掌体および右旋性対掌体の両方としての鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ体の形態ならびに２つのエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態のエナンチオマーは、本発明の目的である。ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性の場合、本発明は、ｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態の両方を、並びにこれらの形態の全ての比率の混合物を含む。個々の立体異性体の調製は、所望の場合、慣例的方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化による混合物の分離によって、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用によってまたは立体選択的合成によって行うことができる。立体異性体の分離の前に誘導体化を行ってもよい。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、式Ｉａもしくは式ＩＩの化合物の合成の際の中間ステップにおいて行うことができ、または最終のラセミ体生成物に対して行うこともできる。絶対立体化学は、必要な場合は公知の配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学により決定され得る。本発明の化合物が互変異性化が可能である場合、全ての個々の互変異性体、並びにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。特定の異性体、塩、溶媒和物（水和物を含む）またはかかるラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体の溶媒和塩が指示されないかぎり、本発明は、全てのかかる異性体、並びに塩、溶媒和物（水和物を含む）、ならびに、かかるラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体の溶媒和された塩、及びそれらの混合物を含む。
【００３５】
本発明の化合物において、原子は、それらの天然の同位体豊富度を呈してもよく、または原子のうちの１もしくは複数は、原子番号は同じであるが原子質量もしくは質量数が天然において優勢に見出される原子質量もしくは質量数と異なる特定の同位体で人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、具体的かつ包括的に記載されている化合物の全ての好適な同位体バリエーションを含むことが意味される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然において見出される優勢な水素同位体である。重水素の濃縮は、ある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加もしくは必要用量の低減などを与え得るものであり、または生物学的試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物を提供し得る。同位体富化された化合物は、当業者に周知の慣用的技術により、または適切な同位体富化された試薬および／もしくは中間体を用いた本明細書中の一般的なプロセススキームおよび例の中に記載されているものと類似したプロセスにより、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【００３６】
任意の構成成分において可変基（例としてＲ４など）が１回より多く現れるとき、各々の出現におけるその定義は、他のすべての出現に独立している。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。置換基から環系の中へと描かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれにも付着し得ることを表す。環系が二環である場合、結合は、二環部分のうちのいずれかの環上の好適な原子のいずれかに付着することが意図される。
【００３７】
化学的に安定であって、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で公知の技術により容易に合成することができる化合物を提供するため、当業者は１以上のケイ素（Ｓｉ）原子を１以上の炭素原子に代えて本発明の化合物の中に組み込むことができることが理解される。炭素とケイ素とはそれらの共有結合半径において異なり、このことは、類似したＣ元素およびＳｉ元素結合と比較したときに結合距離および立体的配置の差を導く。これらの差は、炭素と比較したときにケイ素含有化合物のサイズおよび形状のわずかな変化を導く。当業者は、サイズおよび形状の差が効力、溶解性、オフターゲット活性の欠失、包装性などにわずかなまたは劇的な変化を導くことがあることを理解する（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）  ５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）  １６：２５５５−２５５８）。
【００３８】
化学的に安定であって、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で公知の技術、並びに下に記載の方法により容易に合成することができる化合物を提供するため、当業者は本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択することができることが理解される。置換基自体が１より多い基で置換されている場合、安定な構造が結果として生じるかぎり、これらの複数の基は同一の炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句（１以上の置換基で）「置換されていてもよい」は、当該基が置換されていなくても１以上の置換基で置換されていてもよいことを意味するものと理解されるものである。
【００３９】
さらには、本発明の化合物は、非晶質形態および／または１以上の結晶形態で存在し得るものであり、式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物の全ての非晶質および結晶の形態ならびにそれらの混合物は、それ自体本発明の範囲内に含まれることが意図される。加えて、本発明の化合物のうちのいくつかは、水（すなわち水和物）または通例的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のかかる溶媒和物および水和物、とりわけ薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、溶媒和されていない形態および無水形態と共に、本発明の範囲内に同じく包含される。
【００４０】
具体的な式または実施形態、例えば式Ｉ、式Ｉａもしくは式ＩＩもしくは任意の他の一般構造式の化合物、または本明細書中に記載されているもしくは特許請求の範囲に記載されている具体的な化合物としての本発明の化合物への参照は、その式または実施形態の範囲内に入る具体的な化合物（１または複数）を包含することが意図され、これは、特に指定がないかぎりかかる形態が可能である場合に、その塩、とりわけ薬学的に許容される塩、かかる化合物の溶媒和物およびそれらの溶媒和された塩の形態を含む。
【００４１】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物内に存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばアルコールのメチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルまたはアシル誘導体、例えばＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどを使うことができる。持続放出またはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解性または加水分解特性を改変することが当該技術分野で知られているエステルおよびアシル基が含まれる。
【００４２】
インビボで本発明の範囲内にある化合物への変換をもたらす本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾もまた、本発明の範囲内にある。例えば、エステルは、化合物内の利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、または利用可能なヒドロキシ基上でのエステル形成によって作成してもよい。同様に、不安定なアミドを作成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルまたはアミドは、とりわけインビボで加水分解して酸（もしくは変換が起こる液体もしくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用させるために調製し得るものであり、それ自体、本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ１−６アルキルエステル、およびフェニルエステルで置換されている−Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
【００４３】
したがって、本明細書中に記載されているおよび特許請求の範囲に記載されている一般構造式、実施形態および具体的な化合物内にある化合物は、塩、全ての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態（例として非晶質および結晶形態）、それらの溶媒和物および水和物形態ならびにこれらの形態の任意の組み合わせを包含し、並びに特に指定がないかぎりかかる形態が可能である場合、それらの塩、それらのプロドラッグ形態、それらのプロドラッグ形態の塩を包含する。
【００４４】
本明細書中で記載されている場合を除いて、用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を持つ分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。アルキル基について通例的に用いられる略語が本明細書の全体を通じて用いられ、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３または末端の基として伸長された結合である記号、例えば
【化６】
2018502137.tif 000008
【００４５】
を含む慣用的な略語により表され得るものであり、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表され得るものであり、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表され得るものであり、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等により表され得るものである。「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、例えば、指定された数の炭素原子を持つ、全ての異性体を含めた直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例えば、構造
【化７】
2018502137.tif 000009
【００４６】
は、等しい意味を持つ。Ｃ１−４アルキルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを含む。数が指定されていない場合、直鎖または分岐鎖のアルキル基について１〜４個の炭素原子が意図される。
【００４７】
本明細書中で記載されている場合を除いて、「アルカノール」は、指定された数の炭素原子を持つ脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどを、−ＯＨ基が任意の脂肪族炭素に付着している場合は例としてプロパン−１−オール、プロパン−２−オールなどを含むことが意図される。
【００４８】
記載されている場合を除いて、用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を持つ単環式または二環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどを含む。
【００４９】
記載されている場合を除いて、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５０】
記載されている場合を除いて、用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で用いられるように、各環の中に最大１０個までの原子を持つ安定な単環式、二環式または三環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香環であり、かつ少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する前記環を表す。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基としては、限定されるものではないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、テトラ−ヒドロキノリンおよび３−オキソ−３，４ジヒドロ−２Ｎベンゾ［ｂ］［１，４］チアジンが挙げられる。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、対応するそのＮ−オキシドもまたこの定義により包含されることが理解される。
【００５１】
記載されている場合を除いて、用語「アリール」は、各環の中に最大１２個までの原子を持つ任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味することが意図され、少なくとも１つの環は芳香環である。かかるアリール構成要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００５２】
「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）ケイソウ土（ｄｉａｔｏｍｉｔｅ）は、ケイソウ土（ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ  ｅａｒｔｈ）であり、「ｃｅｌｉｔｅ」と呼ぶことができる。
【００５３】
本明細書中で記載されている場合を除いて、任意の１つの特定の二環式環炭素原子に付着していないものとして表現されている可変置換基、例えば下の可変基「Ｒ」：
【化８】
2018502137.tif 000010
【００５４】
などを含有する構造は、可変基が任意の二環式環炭素原子に付着していてもよい構造を表す。例えば、上の構造中に示される可変基Ｒは、６個の二環式環炭素原子ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖまたはｖｉのうちの任意の１つに付着することができる。
【００５５】
本明細書中で記載されている場合を除いて、二環式環系は、２つの環が２つの原子を共有する縮合環系および２つの環が１つの原子を共有するスピロ環系を含む。
【００５６】
本発明はまた、プロドラッグおよび溶媒和物として作用する式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは患者への投与の後、体内で、正常な代謝的または化学的プロセスによって、例えば血中での加水分解などを介して、式１、式Ｉａまたは式ＩＩの化合物に変換される。かかるプロドラッグは、式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩＩの化合物の薬物吸収を改良するため、生物学的利用能、組織特異性および／または細胞送達性の増強を示すものを含む。かかるプロドラッグの効果は、物理化学的性質、例えば親油性、分子量、電荷、および薬物の透過性を決定する他の物理化学的性質の改変に起因し得る。
【００５７】
塩を形成する能力がある、それらの立体異性形態を含む式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物からの薬学的に許容される塩の調製は、それ自体公知の方法で行われる。塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアまたは有機塩基など、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールあるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンと共に、式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または置換されていてもよいアンモニウム塩を形成する。式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物が塩基性基を持つ場合、強酸を用いることで安定な酸付加塩を調製することもできる。このため、無機および有機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などが好適である。
【００５８】
本発明はまた、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物ならびに／または式Ｉ、式Ｉａもしくは式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩および／または任意選択で式Ｉ、式Ｉａもしくは式ＩＩの化合物の立体異性形態もしくは式Ｉ、式Ｉａもしくは式ＩＩの化合物の立体異性形態の薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１の化合物を、薬学的に好適かつ薬学的に許容される媒体、添加物および／または他の活性物質および賦形剤と共に含有する薬剤に関する。
【００５９】
抗凝固薬治療は、種々の血栓性症状、とりわけ冠動脈および脳血管疾患の処置および予防のために適応される。この分野の経験者は、抗凝固薬治療が必要とされる状況を容易に認識する。本明細書中で用いられる用語「患者」は、哺乳動物、例えば霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどを意味するものと取られる。
【００６０】
第ＸＩａ因子の阻害または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインのデュアル阻害は、血栓性症状を持つ個体の抗凝固薬治療において有用であるだけでなく、保存される全血の凝固を防ぐおよび試験または保存のために他の生物学的試料において凝固を防ぐなどのために血液凝固の阻害が必要とされるときはいつでも有用である。それゆえに、第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインデュアル阻害剤は、トロンビンを含有するまたは含有する疑いがありそして血液凝固を阻害することが望まれる任意の媒体に加えるかまたはこれと接触させることができ、例えば、哺乳動物の血液を、人工血管、ステント、整形外科補綴物、心臓補綴物および体外循環システムよりなる群から選択される材料と接触させるときである。
【００６１】
本発明の化合物は、哺乳動物において静脈血栓塞栓症（例として剥離した血栓による静脈の通過障害または閉塞；剥離した血栓による肺動脈の通過障害または閉塞）、心原性血栓塞栓症（例として剥離した血栓による心臓の通過障害または閉塞）、動脈血栓症（例として動脈により供給される組織梗塞の原因となり得る動脈内血栓形成）、アテローム性動脈硬化（例として異常分布した脂質蓄積を特徴とする動脈硬化）を処置または予防するため、および血液と接触するデバイスが血液を凝固させる傾向を低下させるために有用であり得る。
【００６２】
本発明の化合物で処置または予防し得る静脈血栓塞栓症の例としては、静脈の通過障害、肺動脈の通過障害（肺塞栓症）、深部静脈血栓症、がんおよびがん化学療法に関連した血栓症、例えばプロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症および第Ｖ因子ライデンのような血栓形成傾向疾患と共に遺伝する血栓症、ならびに獲得性血栓形成傾向障害、例えば全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）などに起因する血栓症が挙げられる。また静脈血栓塞栓症に関して、本発明の化合物は、留置カテーテルの開存性を維持するために有用であり得る。
【００６３】
本発明の化合物で処置または予防し得る心原性血栓塞栓症の例としては、血栓塞栓性脳卒中（脳血液供給不全に関係した神経学的苦痛が原因の血栓剥離）、心房細動に関連した心原性血栓塞栓症（心房筋原線維の速く不規則な攣縮）、人工心臓弁、例えば機械心臓弁などに関連した心原性血栓塞栓症および心疾患に関連した心原性血栓塞栓症が挙げられる。
【００６４】
動脈血栓症の例としては、不安定狭心症（冠動脈を起源とする胸部の重篤な収縮性疼痛）、心筋梗塞（不十分な血液供給に起因する心筋細胞死）、虚血性心疾患（血液供給の通過障害（例えば動脈狭窄によるものなど）による局所貧血）、経皮的冠動脈形成手術中または手術後の再閉塞、経皮的冠動脈形成手術後の再狭窄、冠動脈バイパスグラフトの閉塞および閉塞性脳血管疾患が挙げられる。また動脈血栓症に関して、本発明の化合物は、動静脈カニューレ内の開存性を維持するために有用であり得る。
【００６５】
アテローム性動脈硬化の例としては、動脈硬化症が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物はまた、カリクレイン阻害剤であってもよく、これは特に遺伝性血管浮腫の処置に有用である。
【００６７】
血液と接触するデバイスの例としては、人工血管、ステント、整形外科補綴物、心臓補綴物および体外循環システムが挙げられる。
【００６８】
本発明による薬剤は、経口、吸入、直腸もしくは経皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩＩの化合物でのステントおよび体内で血液と接触する他の表面のコーティングが可能である。
【００６９】
本発明はまた、薬学的に好適であり薬学的に許容される担体を用い、そして場合によりさらなる好適な活性物質、添加物または賦形剤を用い、式Ｉ、式Ｉａまたは式ＩＩの少なくとも１の化合物を好適な投与形態にすることを含む、薬剤の製造方法に関する。
【００７０】
好適な固形またはガレヌス製剤の形態は、例えば、粒剤、散剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、懸濁剤、エマルション剤、ドロップ剤または注射可能溶液および活性物質が長期放出される製剤であって、これらの製剤中では慣例的な賦形剤、例えば媒体、崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨張剤、滑剤または滑沢剤、香料、甘味料および可溶化剤などが用いられる。言及し得るしばしば用いられる賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物の油、例えばタラ肝油、ヒマワリ、ピーナッツまたはゴマ油など、ポリエチレングリコールならびに溶媒、例えば滅菌水および一価または多価のアルコール、例えばグリセロールなどである。
【００７１】
第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインデュアル阻害剤を使用した投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的症状；処置対象である症状の重篤度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに使われる特定の化合物またはその塩を含む種々の要因に応じて選択される。通常の知識を有する医師または獣医は、症状を予防する、これに対抗するまたはその進行を止めるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定して処方することができる。
【００７２】
第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインデュアル阻害剤の経口投薬量は、適応される効果について用いられるとき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたる（特に指定されないかぎり、活性成分の量は遊離塩基ベースである）。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／日から２．４ｇ／日の間、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜２００ｍｇ／日、および最も好ましくは８〜４０ｍｇ／ｋｇ／日を受ける。１日１回投与の場合の好適に調製される薬剤は、それゆえに、０．８ｍｇから２．４ｇの間、好ましくは２ｍｇから６００ｍｇの間、より好ましくは８ｍｇから２００ｍｇの間、および最も好ましくは８ｍｇから４０ｍｇの間、例として８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有する。好都合には、第ＸＩａ因子阻害剤は、１日あたり２、３または４回の分割用量で投与され得る。１日２回の投与の場合、好適に調製される薬剤は、０．４ｍｇから４ｇの間、好ましくは１ｍｇから３００ｍｇの間、より好ましくは４ｍｇから１００ｍｇの間、および最も好ましくは４ｍｇから２０ｍｇの間、例として４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇを含有する。
【００７３】
静脈内に、患者は、０．０２５〜７．５ｍｇの間／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、およびより好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに十分な量の活性成分を受ける。かかる量は、数多くの好適な方法で投与され得るものであり、例として１回の長期間または１日あたり数回で低濃度の活性成分を多量で、短期間例えば１日あたり１回で高濃度の活性成分を少量で投与され得る。典型的に、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬの間、例として０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬの活性成分濃度を含有する慣用的な静脈内製剤が調製され、１日あたり０．０１ｍＬ／ｋｇ患者体重から１０．０ｍＬ／ｋｇ患者体重の間、例として０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇの量で投与され得る。１つの例において、０．５ｍｇ／ｍＬの活性成分濃度を持つ静脈内製剤を１日２回、８ｍＬ受ける８０ｋｇの患者は、８ｍｇの活性成分／日を受ける。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または静脈内投与のために許容されるｐＨ範囲内で合理的な緩衝能を有する任意の薬学的に許容される酸／共役塩基がバッファーとして用いられ得る。製剤の適切なバッファーおよびｐＨの選択は、投与対象である薬物の溶解性に応じて当業者により容易に行われる。
【００７４】
式Ｉ、式Ｉａおよび式ＩＩの化合物は、単剤治療として、および、抗血栓薬（抗凝固薬および血小板凝集阻害剤）、血栓溶解薬（プラスミノーゲン活性化因子）、他の線維素溶解促進活性物質、降圧薬、血糖調節薬、脂質低下剤および抗不整脈薬を含む他の治療剤と組み合わせての両方で投与することができる。
【００７５】
第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレインデュアル阻害剤はまた、好適な抗凝固薬と共投与することができ、この抗凝固薬としては、限定されるものではないが、他の第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第ＸＩＩａ因子阻害剤、アデノシン二リン酸塩の抗血小板剤（例としてＰ２Ｙ１２アンタゴニスト）、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例として不安定狭心症を処置もしくは予防するための、または血管形成後の再閉塞および再狭窄を予防するためのもの）、他の抗凝固薬、例えばアスピリンなど、および様々な血管病態の処置において相乗効果を達成するための血栓溶解剤、例えばプラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼなどが挙げられる。かかる抗凝固薬としては、例えばアピキサバン、ダビガトラン、カングレロール、チカグレロール、ボラパキサル、クロピドグレル、エドキサバン、ミポメルセン、プラスグレル、リバロキサバンおよびセムロパリンが挙げられる。例えば、冠動脈疾患を患う患者、および血管形成手技に供される患者は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびトロンビン阻害剤の共投与により利益を得る。第ＸＩａ因子阻害剤は、血栓形成の後に最初に投与され得るものであり、その後に組織プラスミノーゲン活性化因子または他のプラスミノーゲン活性化因子が投与される。
【００７６】
代わりにまたは加えて、１または複数の追加の薬理学的活性剤が本発明の化合物と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤（１または複数）は、投与後に薬学的活性形態に変換されるプロドラッグを含む、体内で活性がある薬学的活性剤（１または複数）を意味することが意図され、本発明の化合物と異なるものであり、かかる形態が市販されているかそうでなければ化学的に可能であるときには前記追加の活性剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩をも含む。一般に、任意の好適な追加の活性剤（１または複数）には、限定されるものではないが、抗高血圧剤、追加の利尿薬、抗アテローム硬化剤、例えば脂質改質化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤などを含み、単一の投与製剤中で本発明の化合物との任意の組み合わせで用いてもよく（固定用量の薬物組み合わせ）、または活性剤の同時期のもしくは逐次的な投与を可能にする１もしくは複数の別々の投与製剤で患者に投与してもよい（別々の活性剤の共投与）。使われ得る追加の活性剤の例としては、限定されるものではないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例としてアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルもしくはトランドラプリル）；アンジオテンシン受容体ブロッカーもしくはＡＲＢとしても知られるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであって、遊離塩基、遊離酸、塩もしくはプロドラッグの形態であり得る、例えばアジルサルタン、例としてアジルサルタンメドキソミルカリウム（ＥＤＡＲＢＩ（登録商標））、カンデサルタン、例としてカンデサルタンシレキセチル（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン、例としてメシル酸エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン、例としてロサルタンカリウム（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、オルメサルタン、例としてオルメサルタンメドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））、並びに、チアジド類似利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドなどと組み合わせて用いられるこれらの薬物のいずれか（例としてＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ  ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ  ＨＣＴ（登録商標））など）；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレラノン（ｅｐｌｅｒａｎｏｎｅ）、トリアムテレンなどであって各々ＨＣＴＺを伴うもしくは伴わないもの；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例としてチオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロンアンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；レニン阻害剤；エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）；ＲＯ  ４２−５８９２；Ａ  ６５３１７；ＣＰ  ８０７９４；ＥＳ  １００５；ＥＳ  ８８９１；ＳＱ  ３４０１７；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−ア��ノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）  ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体アンタゴニスト；血管拡張薬（例としてニトロプルシド）；カルシウムチャネルブロッカー（例としてアムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）；カリウムチャネル活性化剤（例としてニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）；交感神経遮断薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃ）；ベータ−アドレナリン作動性遮断薬（例としてアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；アルファアドレナリン作動性の遮断薬（例としてドキサゾシン、プラゾシンもしくはアルファメチルドパ）；中枢性アルファアドレナリン作動性アゴニスト；末梢血管拡張薬（例としてヒドララジン）；脂質低下剤、例としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばラクトンプロドラッグ形態のＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として上市されており、投与後に阻害剤として機能するシンバスタチンおよびロバスタチン、ならびにジヒドロキシ開環酸の薬学的に許容される塩であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（とりわけＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（とりわけＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（とりわけＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）、およびフルバスタチン（とりわけＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）など；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、および任意の他の脂質低下剤、例えば上述のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤など、とりわけシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））もしくはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブなど；即時放出もしくは徐放形態のナイアシン、とりわけＤＰアンタゴニスト、例えばラロピプラントなどと、および／もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせたナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモクスおよびアシフランなど、並びにナイアシン受容体パーシャルアゴニスト；糖尿病の処置のためのインスリン感作剤および関係する化合物を含む代謝変化剤、例えばビグアナイド（例としてメトホルミン）、メグリチニド（例としてレパグリニド、ナテグリニド）、スルホニルウレア（例としてクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン（例としてピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例としてアカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤（例としてシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン）、麦角アルカロイド（例としてブロモクリプチン）、組み合わせ薬、例えばＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（シタグリプチンとメトホルミン）など、ならびに注射可能な糖尿病薬、例えばエキセナチドおよび酢酸プラムリンチドなど；グルコース取込の阻害剤、例えばナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なアイソフォーム、例えばＳＧＬＴ−１、ＳＧＬＴ−２（例としてＡＳＰ−１９４１、ＴＳ−０７１、ＢＩ−１０７７３、トホグリフロジン、ＬＸ−４２１１、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジンおよびソタグリフロジン）およびＳＧＬＴ−３など；または限定されるものではないがジアゾキシドを含む上述の疾患の予防もしくは処置のために有益な他の薬物を伴うものが挙げられ；ならびに化学的に可能である場合は上の薬剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、例としてエステル、およびプロドラッグの塩が挙げられる。上述の医薬の商標名は、活性剤（１または複数）の上市形態の例示のために提供されており；かかる医薬は本発明の化合物との同時期のまたは逐次的な投与のための別々の剤形で用いることもでき、または本明細書中の活性剤（１または複数）は本発明の化合物を含む固定用量の薬物組み合わせで用いることもできる。
【００７７】
他の好適な抗血小板剤、抗凝固剤または血栓溶解剤と組み合わせた本発明の第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療ニーズに応じて、追加の抗血小板剤、抗凝固剤もしくは血栓溶解剤を共投与せずに投与される第ＸＩａ因子阻害剤の用量と同じであってもよく、または追加の抗血小板剤、抗凝固剤もしくは血栓溶解剤を共投与せずに投与されるトロンビン阻害剤の用量よりも実質的に少なくてもよい。
【００７８】
化合物は、治療的有効量で哺乳動物に投与される。「治療的有効量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与されるときに、宿主において血栓塞栓性および／もしくは炎症性疾患症状を処置する（すなわち予防する、抑制するまたは寛解させる）ために、または疾患の進行を処置するために有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００７９】
本発明の化合物は、好ましくは単独で、治療的有効量で哺乳動物に単独投与される。しかしながら、本発明の化合物はまた、下に定義されるように追加の治療剤と組み合わせて治療的有効量で哺乳動物に投与することもできる。組み合わせて投与されるとき、化合物の組み合わせは、好ましくは、しかし必然的ではなく、相乗的な組み合わせである。相乗作用は、例えばＣｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７−５５により記載されているように、組み合わせて投与されたときの化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が単一の剤として個別に投与されたときの各々の化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般的に、相乗効果は、最適以下の化合物濃度で最も明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比べた組み合わせの細胞毒性の低下、抗凝固作用の向上または他の有益な効果に関するものであることができる。
【００８０】
「組み合わせて投与される」または「組み合わせ治療」とは、本発明の化合物と１または複数の追加の治療剤とが処置対象の哺乳動物に同時期に投与されることを意味する。組み合わせて投与されるとき、各成分は、同時に、または異なる時点で任意の順番で逐次的に投与され得る。それゆえに、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別々ではあるが十分に近い時間で投与され得る。
【００８１】
本発明は、本発明の少数の態様の説明として意図される例の中に開示されている具体的な実施形態により範囲が制限されるものではなく、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲内にある。実際に、本明細書中に示され記載されているものに加えて、本発明の様々な改変は、当業者に明らかになるものであって、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【実施例】
【００８２】
本明細書の目的のため、次の略語は示されている意味を持つ：
略語のリスト：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ａｑ＝水性
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈまたはｈｒ＝時
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ＝逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｓａｔｄ＝飽和
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ＝出発物質
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロオリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｖａｃ＝真空
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム。
【００８３】
また、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；Ｔｓはトシルであり；ＵＶは紫外光であり；Ｗはワットであり；ｗｔ．％は重量パーセンテージであり；℃はセ氏温度であり；％  ｗ／ｖは後者の剤の体積に対する前者の剤の重量のパーセンテージである。
【００８４】
ＬＣＭＳ条件：カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ３×１００ｍｍ、２．７μｍ。溶媒系：Ａ−水中０．０５％  ＴＦＡおよびＢ−アセトニトリル中０．０５％  ＴＦＡ。グラジエント条件：３．５分間で１０％  Ｂから９９％  Ｂ。
【００８５】
スキーム１
【化９】
2018502137.tif 000011
【００８６】
＜ステップ１−１＞式（ｉ−ｃ）により表される化合物は、通例的に鈴木カップリング反応（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６），９５，２４５７−２４８３）と呼ばれる方法を用いて製造することができる。タイプ（ｉ−ａ）の中間体は、タイプＲ１−Ｂ（ＯＨ）２（ｉ−ｂ）のボロン酸あるいはタイプＲ１−Ｂ（ＯＲ）２のボロン酸エステルを使用して、好適なパラジウム触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドなど、および温和な塩基、例えば炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウムなどの存在下で処理することができる。反応は、通常、不活性有機溶媒の好適な脱気混合物、例えばトルエン、エタノールまたはジオキサンなどおよび水中で、一般に７０℃から溶媒混合物の沸騰温度の間の高温で３〜２４時間実施される。あるいは、当業者は、上記の鈴木反応を、マイクロ波リアクタ内で反応時間を１分から１時間の間に低減させることができる過熱反応温度まで加熱することを可能にする好適な容器の中で実施することができる。あるいは、反応は、室温で、好適なパラジウムプレ触媒を用いて、近年、文献（Ｋｉｎｚｅｌ，Ｔｏｍ；Ｚｈａｎｇ，Ｙｏｎｇ；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１０），１３２，１４０７３−１４０７５）中で報告されている条件に従って実施され得る。
【００８７】
＜ステップ１−２＞式（ｉ−ｄ）により表される化合物は、中間体（ｉ−ｃ）を、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどと、当業者に周知のプロセスによって反応させることにより製造され得る。反応は、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、水、メタノールもしくはエタノールまたはそれらの混合物などの中で進行させることができる。このプロセスは、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、数分から数時間の間の反応時間で行うことができる。
【００８８】
＜ステップ１−３＞式（ｉ−ｆ）により表される化合物は、中間体（ｉ−ｄ）を、適当に置換されているアミン（ｉ−ｅ）と、周知のプロセスまたは公表されている文献、例えばＯｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＩＶ，Ａｃｉｄｓ，ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｐ．１９１−３０９，１９９２，Ｍａｒｕｚｅｎ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．中に記載されているものと類似したプロセスにより、縮合剤、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌまたはＥＤＣ  ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）などの存在下で、反応に不活性な溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例としてジクロロメタンもしくはクロロホルム、エーテル性溶媒、例としてジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素溶媒、例としてトルエンもしくはベンゼン、極性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール性溶媒、例としてメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどの中で、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下または不存在下で、０℃から溶媒還流温度の範囲内の温度で反応させることによって製造され得る。
【００８９】
＜ステップ１−４＞式（ｉ−ｇ）により表される化合物は、式（ｉ−ｆ）の好適に置換されているピリジンを、酸化試薬、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、オキソン、ジメチルジオキシランまたは過酢酸などと、水、メチレンクロリドまたは酢酸を含む適当な溶媒の中で反応させることによって製造することができる。反応は通常、０℃から７０℃の間の温度で、数分から数日の範囲にわたる時間で実施される。いくつかの場合において、好適な触媒、例えばメチルレニウムトリオキシドなどの使用は、酸化反応を促進し得る。かかるプロセス（１または複数）は、公表されている文献（例えばＤｅｎｇ，Ｌｉｓｈｅｎｇ；Ｓｕｎｄｒｉｙａｌ，Ｓａｎｄｅｅｐ；Ｒｕｂｉｏ，Ｖａｌｅｎｔｉｎａ；Ｓｈｉ，Ｚｈｅｎｇ−ｚｈｅｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｙｏｎｇｃｈｅｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２１），６５３９−６５４２を参照されたい）中に記載されているものと類似している。いくつかの例において、ヒドロキシル化アナログ（ｉ−ｈ）はまた、上記の酸化反応の際に、または合成順序のより早いステップの際に観察され得る。
【００９０】
スキーム２
【化１０】
2018502137.tif 000012
【００９１】
＜ステップ２−１＞式（ｉｉ−ｃ）により表される化合物は、通例的に鈴木カップリング反応（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６），９５，２４５７−２４８３）と呼ばれる方法を用いて製造することができる。タイプ（ｉｉ−ａ）の中間体は、タイプＲ１−Ｂ（ＯＨ）２（ｉｉ−ｂ）のボロン酸あるいはタイプＲ１−Ｂ（ＯＲ）２のボロン酸エステルを使用して、好適なパラジウム触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドなど、および温和な塩基、例えば炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、フッ化セシウムなどの存在下で処理することができる。反応は、通常不活性有機溶媒の好適な脱気混合物、例えばトルエン、エタノールまたはジオキサンなど、および水の中で、一般に７０℃から溶媒混合物の沸騰温度の間の高温で、３〜２４時間実施される。あるいは、当業者は、上記の鈴木反応を、マイクロ波リアクタ内で反応時間を１分から１時間の間に低減させることができる過熱反応温度まで加熱することを可能にする好適な容器の中で実施することができる。あるいは、反応は、室温で、好適なパラジウムプレ触媒を用いて、近年、文献（Ｋｉｎｚｅｌ，Ｔｏｍ；Ｚｈａｎｇ，Ｙｏｎｇ；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１０），１３２，１４０７３−１４０７５）中で報告されている条件に従って実施され得る。
【００９２】
＜ステップ２−２＞式（ｉｉ−ｄ）により表される化合物は、式（ｉｉ−ｃ）の好適に置換されているピリジンを、酸化試薬、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、オキソン、ジメチルジオキシランまたは過酢酸などと、水、メチレンクロリドまたは酢酸を含む適当な溶媒の中で反応させることによって製造することができる。反応は、通常０℃から７０℃の間の温度で、数分から数日の範囲にわたる時間、実施される。いくつかの場合において、好適な触媒、例えばメチルレニウムトリオキシドなどの使用は、酸化反応を促進し得る。かかるプロセス（１または複数）は、公表されている文献（例えばＤｅｎｇ，Ｌｉｓｈｅｎｇ；Ｓｕｎｄｒｉｙａｌ，Ｓａｎｄｅｅｐ；Ｒｕｂｉｏ，Ｖａｌｅｎｔｉｎａ；Ｓｈｉ，Ｚｈｅｎｇ−ｚｈｅｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｙｏｎｇｃｈｅｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２１），６５３９−６５４２を参照されたい）中に記載されているものと類似している。
【００９３】
スキーム３
【化１１】
2018502137.tif 000013
【００９４】
＜ステップ３−１＞
式（ｉｉｉ−ｃ）により表される化合物は、中間体（ｉｉｉ−ａ）を、適当に置換されているアミン（ｉｉｉ−ｂ）と、周知のプロセスまたは公表されている文献、例えばＯｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＩＶ，Ａｃｉｄｓ，ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｐ．１９１−３０９，１９９２，Ｍａｒｕｚｅｎ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．中に記載されているものと類似したプロセスにより、縮合剤、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌまたはＥＤＣ  ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）のような存在下で、反応に不活性な溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例としてジクロロメタンもしくはクロロホルム、エーテル性溶媒、例としてジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素溶媒、例としてトルエンもしくはベンゼン、極性溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール性溶媒、例としてメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどの中で、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下または不存在下で、０℃から溶媒還流温度の範囲内の温度で反応させることによって製造され得る。
【００９５】
＜ステップ３−２＞式（ｉｉｉ−ｄ）により表される化合物は、式（ｉｉｉ−ｃ）の好適に置換されているピリジンを、酸化試薬、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、オキソン、ジメチルジオキシランまたは過酢酸などと、水、メチレンクロリドまたは酢酸を含む適当な溶媒の中で反応させることによって製造することができる。反応は、通常０℃から７０℃の間の温度で、数分から数日の範囲にわたる時間で実施される。いくつかの場合において、好適な触媒、例えばメチルレニウムトリオキシドなどの使用は、酸化反応を促進し得る。かかるプロセス（１または複数）は、公表されている文献（例えばＤｅｎｇ，Ｌｉｓｈｅｎｇ；Ｓｕｎｄｒｉｙａｌ，Ｓａｎｄｅｅｐ；Ｒｕｂｉｏ，Ｖａｌｅｎｔｉｎａ；Ｓｈｉ，Ｚｈｅｎｇ−ｚｈｅｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｙｏｎｇｃｈｅｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２１），６５３９−６５４２を参照されたい）中に記載されているものと類似している。
【００９６】
スキーム４
【化１２】
2018502137.tif 000014
【００９７】
＜ステップ４−１＞タイプ（ｉｖ−ｂ）の本発明の化合物がＲ３に付加されたカルボン酸を含有する具体的な場合において、スキーム４中で説明されているように追加のステップが必要とされ得る。最後から２番目のアルキルエステル中間体（ｉｖ−ａ）は、周知のプロセスまたは公表されている文献、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈ  Ｅｄ．中に記載されているものと類似したプロセスに従って、対応するカルボン酸に変換することができる。いくつかの場合において、この転換は、酸、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸または酢酸などの存在下で、反応に不活性な溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例としてジクロロメタンもしくはクロロホルム、またはエーテル性溶媒、例としてジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどの中で、０℃から溶媒還流温度の範囲内の温度で起こり得る。他の場合において、このプロセスは、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールなどの中で、０℃から溶媒還流温度の範囲内の温度で起こり得る。
【００９８】
上記の一般的反応スキームは、式（ｉ−ｇ）、（ｉ−ｈ）、（ｉｉ−ｄ）、（ｉｉｉ−ｄ）および（ｉｖ−ｂ）の化合物をラセミ混合物またはいくつかの立体異性体の混合物として生成させることができる。式（ｉ−ｇ）、（ｉ−ｈ）、（ｉｉ−ｄ）、（ｉｉｉ−ｄ）または（ｉｖ−ｂ）の化合物は、キラル分割プロセス、例えばキラル分取ＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣなどを用いて、単一の立体異性体として得ることができる。
【００９９】
スキーム５
【化１３】
2018502137.tif 000015
【０１００】
＜ステップ５−１＞タイプｖ−ｃの化合物は、タイプｖ−ａの化合物を好適な酸化剤、例えば過酸化水素などで処理することでタイプｖ−ｂの中間体を与えることにより調製することができる。記載されている酸化反応は、典型的に、不活性溶媒、例えば酢酸などの中で、室温から溶媒の沸騰温度の間の温度で実施される。タイプｖ−ｂの中間体Ｎ−オキシドのタイプｖ−ｃの化合物への変換は、最初にＮ−オキシド（ｖ−ｂ）を好適なアセチル化剤、好ましくは無水酢酸で処理することを伴う２ステップ−ワンポット手法で実施することができる。反応は、典型的に、ニート状で７０℃から溶媒の沸騰温度の間の高温で実施される。
【０１０１】
＜ステップ５−２＞タイプｖ−ｄの化合物は、当業者に周知の加水分解条件下で調製することができる。例えば、タイプｖ−ｃの化合物は、好適な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどを使用して、プロトン性溶媒、例えばメタノールなどの中で、０℃から室温の間で処理することができる。
【０１０２】
＜ステップ５−３＞タイプｖ−ｅの化合物は、光延反応（Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．Ｒ．  Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２００４，ｖｏｌ．２９中に概説されている）を用いることにより調製することができ、ここでタイプｖ−ｄのアルコールをフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばＤＩＡＤ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなどの存在下で反応させる。反応は、好適な不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ＴＨＦまたはそれらの混合物などの中で、０℃から室温の間で実施され、反応は完了のために一晩またはそれより長い時間を必要とすることがある。
【０１０３】
＜ステップ５−４＞タイプｖ−ｆの化合物は、タイプｖ−ｅの化合物を好適な求核物質、例えばヒドラジンなどで処理することにより調製することができる。反応は通例的に、プロトン性溶媒、例えばＥｔＯＨなどの中で、典型的に５０℃から溶媒の沸騰温度の間で実施される。結果として得られるタイプｖ−ｆのアミンは、本発明の化合物（ｖ−ｇ）を構築することができる。
【０１０４】
中間体
エチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１４】
2018502137.tif 000016
【０１０５】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４．９５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＬＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（６２．５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて１５分かけて滴下して加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで炭酸ジエチルをシリンジを通じて−７８℃で滴下して加えた。低温の浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（６０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物をブライン（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により生成物を精製することで、生成物であるエチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートがもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０．５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１５】
2018502137.tif 000017
【０１０７】
エチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２．１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（４．６６ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。この時間の後、ＬＣＭＳは所望のカルボン酸への変換を示した。溶媒を真空（ｖａｃｃｕｍ）下で除去した。ｐＨをｐＨ３に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸のリチウム塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４４．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
エチル  ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１６】
2018502137.tif 000018
【０１０９】
ステップ１：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オール
エタノール（１４ｍＬ）中、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オン（３００ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、１０％  ＨＣｌ水溶液を加えた。揮発物を真空下で蒸発させ、水層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。これを次いでＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮することで、標題の化合物が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１６．０（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を次のステップにおいて直接用いた。
【０１１０】
ステップ２：３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オール（３０３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．４ｍＬ）およびＤＭＦ（４．７ｍＬ）中の混合物に、室温でイミダゾール（１４５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、その後にＴＢＳ−Ｃｌ（３２０ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜２５％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２）により粗物を精製することで、３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
ステップ３：エチル  ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中、３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０９ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて緩徐に加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで炭酸ジエチル（３７９μｌ、３．１１ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて滴下して加えた。低温の浴を取り除き、反応混合物を温め、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃを加え、結果として得られた混合物をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２）により粗物を精製することで、エチル  ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート
【化１７】
2018502137.tif 000019
【０１１３】
ステップ１：３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
エチル  ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９８９０ｍｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中の混合物に、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水性残渣をｐＨ３が得られるまで３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×、１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗精製の３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸を次のステップにおいて直接用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート
３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（４６７０ｍｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾエート（２４２４ｍｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５７２μｌ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４７６９ｍｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエートを与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート
ＴＨＦ（６２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（６７９０ｍｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に水を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエートを与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート
【化１８】
2018502137.tif 000020
【０１１７】
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（４０７μｌ、２．４２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６９μｌ、１．２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のジフルオロ（モルフォリノ）スルホニウムテトラフルオロボレート、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（４４１ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（上記のもの）（５４４ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、追加で１５分間撹拌した。混合物を次いでＤＣＭ（２×、２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエートを与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）−ベンゾエートもまた得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１９】
2018502137.tif 000021
【０１２０】
ステップ１：エチル  ３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、エチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５．８７ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．７１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにキャップをして、Ｎ２を埋戻し充填した。ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ（５：１、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラム上で精製することで、エチル  ３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートを与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ステップ２：３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
水素化ナトリウム（０．１５８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、部分的にエチル  ３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。氷浴を取り除き、次いで混合物を２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）で中和し、１５分間撹拌した。アセトニトリル／水で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により混合物を精製することで、３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ステップ３：３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボン酸
トリメチルオルトホルメート（１．０４５ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を、３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．７２ｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に加え、その後に室温で３０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．４６１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、アセトニトリル／水で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により残渣を精製することで、３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２０】
2018502137.tif 000022
【０１２４】
ステップ１：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル  アセテート
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４９７ｍｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍｌ）中の溶液に、過酸化水素（０．２２０ｍｌ、２．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を７０℃で１．５時間加熱し、次いで外界温度まで冷却し、追加の過酸化水素（０．２２０ｍｌ、２．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で追加で１６時間加熱した後、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液の添加により反応をクエンチし、真空下で部分的に濃縮した。残渣をＮａ２ＣＯ３（１または複数）で１時間処理し、次いでＣＨＣｌ３で粉砕した。合わせた有機粉砕物を真空下で濃縮し、結果として生じた残渣を無水酢酸（２．０ｍｌ、２１．２０ｍｍｏｌ）中に懸濁し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を外界温度まで冷却し、真空下、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、標題の化合物が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
ステップ２：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル  アセテート（２６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の水（３．４ｍＬ）中の溶液を加え、結果として生じた混合物を外界温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮することで、標題の化合物が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２６】
ステップ３：２−（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールおよびフタルイミド（１０６ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．４ｍＬ）中に懸濁し、トリフェニルホスフィン（２１４ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。５分後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温め、３６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製することで、標題の化合物が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
ステップ４：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
２−（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５２ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍｌ）中に懸濁し、ヒドラジン水和物（１２０ｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を３０分間還流し、室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ中に注いだ。結果として得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮することで、標題の化合物が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
実施例１〜４
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１）
【化２１】
2018502137.tif 000023
【０１２９】
ステップ１：エチル  ３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１−Ｃ）
マイクロ波バイアルに、エチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１−Ａ）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ボロン酸（１−Ｂ）（１．４９ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．６０５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および２Ｍリン酸三カリウム水溶液（７．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で６０分間加熱した。この時間の後、ＬＣＭＳ分析によると反応は完了していなかった。より多くの（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ボロン酸（１．４９１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で６０分間加熱した。混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）は、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４９．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
ステップ２：３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１−Ｄ）
エチル  ３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１−Ｃ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５分間加熱した。この時間の後、溶媒を真空（ｖａｃｃｕｍ）下で除去し、結果として得られた生成物をトルエンを加えることにより乾燥させ、トルエンを蒸発させて除くことで、標題の化合物のリチウム塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９．１０（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を追加の精製せずに次のステップにおいて直ちに用いた。
【０１３１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１−Ｆ）
３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１−Ｄ）のＤＭＦ中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾエート（１−Ｅ）（０．６６９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７５４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜８０％）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１−Ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１−Ｆ）（０．９１４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を５０℃で３時間加熱した。この時間の後、ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。混合物を濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機層を除去し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６６．３３（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を追加の精製せずに次のステップにおいて用いた。
【０１３３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１−Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１−Ｇ）（０．４８ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１６１ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）と合わせ、その後にトリメトキシメタン（０．２６３ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）および酢酸（６ｍＬ）と合わせた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空（ｖａｃｃｕｍ）下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出する４０ｇのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１７．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
ステップ６：７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（１−Ｉ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１−Ｈ）（１４０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、３５％過酸化水素（０．２３７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキシレニウム（ｍｅｔｈｙｌｔｒｉｏｘｉｒｈｅｎｉｕｍ）（ＶＩＩ）（３３．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を用いて精製することで、標題の化合物を与えた。いくつかのカラムフラクションは、過酸化副産物を含有した。さらなる精製を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラム、０．０５％  ＴＦＡを含む水中０〜１００％  ＭｅＣＮ）を用いて達成することで、標題の化合物を高純度で与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３３．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ステップ７：４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル｝−カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１）
７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、および１：１  のＤＣＭ中のＴＦＡの溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去することで、粗生成物を与えた。少量の粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラム、０．０５％  ＴＦＡを含む水中０〜１００％  ＭｅＣＮ）を用いて精製することで、標題の化合物を高純度で与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７７．１６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９５（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
次の化合物を上記のものと類似した手法に従って適切な出発物質を用いて調製し、ＬＣＭＳにより性質決定した。キラルの非ラセミ化合物の場合、ラセミ混合物の分割がキラルＳＦＣにより達成された。
【表１】
2018502137.tif 000024
2018502137.tif 000025
【０１３７】
実施例５〜７
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例５−ラセミ混合物）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例６−ラセミ混合物）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例７−単一の立体異性体）
【化２２】
2018502137.tif 000026
【０１３８】
ステップ１：エチル  ３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５−Ｃ）
丸底フラスコ中、エチル  ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５−Ａ）（１１００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５−Ｂ）（６９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１２５２ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２でパージした。このプロセスを３回繰り返した。ジオキサン（２７．５ｍＬ）を加え、スラリー混合物を１１０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、ろ液を真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２）により粗物を精製することで、エチル  ３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
ステップ２：エチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５−Ｄ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０２μｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を、エチル  ３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５−Ｃ）（９６６ｍｇ、２．１６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０４μｌ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１．６ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで分析すると、生成物および出発物質の混合物を認めた。別に０．５０当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加えた。もう３時間後に水を加えた。混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜３５％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２）により粗生成物を精製することで、標題の化合物（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４７．４（Ｍ＋Ｈ））が、相当量のジ−ｂｏｃ保護された生成物である、エチル  ３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６４７．４（Ｍ＋Ｈ））と共に与えた。生成物の混合物をさらに精製せずにその後に続くステップにおいて用いた。
【０１４０】
ステップ３：３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（５−Ｅ）
ＴＨＦ（７０５３μｌ）中のエチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５−Ｄ）（７７２ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）およびエチル  ３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９１３ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２８２１μｌ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、次いで揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ４が達成されるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１９．５（Ｍ＋Ｈ）。相当量のジ−ｂｏｃ物質を含有する粗生成物をさらに精製せずに次のステップにおいて直接用いた。
【０１４１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（５−Ｇ）
３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（５−Ｅ）（８６５ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾエート（５−Ｆ）（２７０ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３２μｌ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９３１３μｌ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（５３１ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを次いで水でクエンチし、真空下で濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７９４．７（Ｍ＋Ｈ））およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６９４．９（Ｍ＋Ｈ））の混合物を与えた。生成物の混合物は、追加の精製せずに次のステップに取り入れた。
【０１４２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（５−Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（５−Ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエートを含有する混合物の４１３ｍｇに、ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（６７６μｌ、０．６７６ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水を加えることで反応をクエンチした。揮発物を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２）により粗生成物を精製することで、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８０．４（Ｍ＋Ｈ））およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエートの混合物を与えた。生成物の混合物をさらに精製せずに次のステップに取り入れた。
【０１４３】
ステップ６：４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（５−Ｉ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（５−Ｈ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエートを含有する混合物の３５１ｍｇに、ＤＣＭ（５．１６ｍＬ）中、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて室温で滴下して加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後に真空下で濃縮することで、標題の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。粗残渣を高真空下に一晩置き、さらに精製せずに用いた。
【０１４４】
ステップ７：４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（５−Ｊ）
４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（５−Ｉ）（２１９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート（１７１μｌ、１．５５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．１７ｍＬ）中の混合物を、室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に洗浄し（ｐＨを６に調整）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸をさらに精製せずに次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
ステップ８：４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例５および実施例６）
４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（５−Ｌ）（２４６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（６４．３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．１６ｍＬ）中の混合物に、３０％過酸化水素（５２７μｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、１０％  ＮａＨＳＯ３水溶液を加えることで反応をクエンチした。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム、５ｕ粒子サイズ、１９×１００ｍｍ、０．１６％  ＴＦＡで緩衝して標準的な１０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから３７％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏまで、流速（ｆｌｏｗ  ｒｔｅ）２５ｍＬ／分で１５分かけて）により精製することで、実施例５（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３．３（Ｍ＋Ｈ））（ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９分）および実施例６（（ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ））（ＬＣＭＳ保持時間＝０．７７分）を、４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル｝カルボニル）−アミノ］安息香酸の２つの別々のラセミ混合物として与えた。２つの生成物の相対配置は特定しなかった。
【０１４６】
ステップ９：４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例７）
上のものからのより活性のあるラセミ混合物（実施例５）を、ＣＯ２中３０％  ＥｔＯＨ（１００バール、流速６０ｍＬ／分）で溶出する２×１５ｃｍ  ＡＤ−Ｈカラムを用いたキラルＳＦＣに供した。４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の２つのエナンチオマーは分離されたが、１つ（実施例７）だけが単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３．３（Ｍ＋Ｈ）（ＳＦＣ保持時間＝６．８５分）。絶対配置は特定しなかった。
【０１４７】
実施例８〜１２
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例８）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例９）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１０）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１１）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１２）
【化２３】
2018502137.tif 000027
【０１４８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（８−Ｂ）
丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（８−Ａ）（１５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１５２１ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で排気し、Ｎ２でパージした（このプロセスを３回繰り返した）。ジオキサン（３．３４Ｅ＋０４μｌ）を次いで加え、スラリー混合物を１１０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、ろ液を真空下で濃縮した。０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（８−Ｂ）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（８−Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（８−Ｂ）（１５７０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート（１０５０μｌ、９．５０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６１７ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３２ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）−ベンゾエート（８−Ｃ）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ステップ３：４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例８）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（８−Ｃ）（１２９０ｍｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（２９３ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の混合物に、過酸化水素（２０５７μｌ、２３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した後、１０％  ＮａＨＳＯ３水溶液を加えることで反応をクエンチした。合わせた混合物を次いでＥｔＯＡｃ（２×、５０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物を次のステップにおいて直接用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｎ−オキシド生成物をＤＣＭ（７．００ｍＬ）中に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７０００μｌ、９１ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて滴下して加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１９×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μ粒子サイズ、リニアグラジエント、０．０５％  ＴＦＡで緩衝して標準的な５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏまで＠流速３０ｍＬ／分で１５分かけて）により残渣を精製することで、４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例８）の４つの立体異性体の混合物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
キラルＳＦＣ（ステップ１  ピーク３および４の分離−ＩＣ（３×１５ｃｍ）、５０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００バール、５５ｍＬ／分；ステップ２  ピーク１および２の分離−ＯＺ−Ｈ（２×２５ｃｍ）、６０％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、５０ｍＬ／分）によるさらなる精製は、次のＳＦＣ保持時間：（実施例９  Ｒｔ＝３．６３分、実施例１０  Ｒｔ＝３．９４分、実施例１１  Ｒｔ＝８．２０分、実施例１２  Ｒｔ＝１４．６分）を有する４つのキラル純粋な異性体を供給した。
【０１５２】
実施例１３〜１４
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１３）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１４）
【化２４】
2018502137.tif 000028
【０１５３】
実施例１３および１４は、実施例８の合成について上で概要が述べられている手法を用いて、中間体８−Ａを１３−Ａで置き換えることにより合成した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１９×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラム、５μ粒子サイズ、リニアグラジエント、０．０５％  ＴＦＡで緩衝して標準的な１％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏまで＠流速３０ｍＬ／分で１５分かけて）による精製は、２つの立体異性体の混合物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）、３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分）によるさらなる精製は、次のＳＦＣ保持時間（Ｒｔ＝１．９３分（実施例１３）、Ｒｔ＝２．６８分（実施例１４））を有する４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の２つの別々の立体異性体を供給した。
【０１５４】
実施例１５〜１８
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジフルオロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１５）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジフルオロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１６）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジフルオロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１７）
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジフルオロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１８）
【化２５】
2018502137.tif 000029
【０１５５】
実施例１５〜１８は、実施例８について上で記載されている手法を用いて、中間体８−Ａを１５−Ａで置き換えることにより合成した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１９×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラム、５μ粒子サイズ、リニアグラジエント、０．０５％  ＴＦＡで緩衝して標準的な５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏまで＠流速３０ｍＬ／分で１５分かけて）を使用することで、４つの立体異性体の混合物としての１５−Ｄを与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＳＦＣ（ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、５０％  ２：１  ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２、１００バール、２．１ｍＬ／分）によるさらなる精製は、次のＳＦＣ保持時間：（実施例１５  Ｒｔ＝２．７８分、実施例１６  Ｒｔ＝３．２４分、実施例１７  Ｒｔ＝４．４３分、実施例１８  Ｒｔ４＝８．３４分）を有する４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５，７−ジフルオロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸の４つの分離された立体異性体を供給した。
【０１５６】
実施例１９
４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸
【化２６】
2018502137.tif 000030
【０１５７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１９−Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾエート（０．１０１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボン酸（１９−Ａ）（０．１２５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０６１ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６６ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、その後に室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラム上で残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエートを与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ステップ２：４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（１９−Ｃ）
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（１９−Ｂ）（１１０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させることで、粗精製の４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（１９−Ｃ）を与え、これをさらに精製せずに次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ステップ３：４−［（｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例１９）
４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸（１９−Ｃ）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および過酢酸（０．１６６ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡで溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により残渣を精製することで、標題の化合物を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例２０
３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド
【化２７】
2018502137.tif 000031
【０１６１】
ステップ１：メチル  （４−（（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルバモイル）フェニル）−カルバメート（２０−Ａ）
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン（１２１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ），４−（（メトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（１３３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（０．２９８ｍｌ、１．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＬｉＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁し、固形の沈殿物をろ過により単離することで、標題の化合物（２０−Ａ）を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりＤＣＭろ液をさらに精製することで、追加量の標題の化合物（２０−Ａ）が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
ステップ２：メチル  （４−（（３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２０−Ｂ）
メチル  （４−（（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（１５５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１１１ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１８１ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波チューブ内で１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中に懸濁した。バイアルをクリンプし、反応混合物にＮ２を注入し、その後に油浴の中で１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、結果として得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製することで、標題の化合物（２０−Ｂ）が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
ステップ３：メチル  （４−（（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ−［ｂ］ピリジン−７−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート
メチル  （４−（（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４６ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホルメート（７８μＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中に懸濁し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、トルエンと共蒸発させて真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（段階グラジエント溶出；溶出液として２．２％〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により粗残渣を精製することで、標題の化合物（２０−Ｃ）が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
ステップ４：３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（実施例２０）
実施例２０は、化合物１−Ｉの調製について実施例１、ステップ６の中で先に記載されている手法に従って、化合物１−Ｈを化合物２０−Ｃで置換して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
実施例２１および２２
７−（（４−カルボキシフェニル）カルバモイル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（実施例２１および２２）
【化２８】
2018502137.tif 000032
【０１６６】
ステップ１：エチル  ３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２１−Ａ）
エチル  ３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。（ヨードメチル）シクロプロパン（１．２ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過して濃縮した後、グラジエントの０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する８０ｇプレパックカラムシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、生成物（２１−Ａ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３２５．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
ステップ２：３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸リチウム塩（２１−Ｂ）
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、エチル  ３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２１−Ａ、１．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（６．９４ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃まで３０分間加熱した。混合物を濃縮して乾燥させ、次いで５０℃の真空オーブン内で３日間さらに乾燥させた。生成物をさらに処理せずに次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２９７．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（２１−Ｃ）
ＤＭＦ（１．５０ｍｌ）中、リチウム  ３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２１−Ｂ、０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を４５℃まで加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾエート（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を４５℃で一晩加熱した。これを室温まで冷却した後、混合物を撹拌しながら４０ｍＬの水中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濃縮した。グラジエントの０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する５０ｇプレパックシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、生成物（２１−Ｃ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４７２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（２１−Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、マイクロ波反応バイアル内で混合した。バイアルを次いでキャップした。真空により空気を除去し、これに窒素を埋戻し充填した（×３）。１，４−ジオキサン（５．５ｍｌ）をシリンジにより導入した。混合物を次いで１１０℃まで４５分間加熱した。これを室温まで冷却した後、１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（０．３５８ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルをキャップした。真空により空気を除去し、これに窒素を埋戻し充填した（×３）。Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ、３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで導入した。混合物を次いで８０℃まで２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。有機層を分離した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濃縮した。グラジエントの１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する１００ｇプレパックシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、生成物（２１−Ｄ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５７１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
ステップ５：７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（２１−Ｅ）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（１６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と混合し、次いで室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、０〜８０％グラジエントのＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出する１００ｇプレパックシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物（２１−Ｅ）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５８７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
ステップ６：７−（（４−カルボキシフェニル）カルバモイル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（実施例２１および２２）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン  １−オキシド（２１−Ｅ、２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．０ｍｌ）と混合し、次いで室温で２時間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を加えた。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。０〜８％グラジエントのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出する５０ｇプレパックシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより粗物を精製することで、生成物を与えた。７０％  ２：１  ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２で溶出するＩＡカラム上のキラルＳＦＣクロマトグラフィーによりラセミ体の生成物を分離することで、２つのエナンチオマーを与えた。実施例２１は早く溶出するエナンチオマー、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５３０．８［Ｍ＋Ｈ］であり、実施例２２は遅く溶出するエナンチオマー、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５３０．８［Ｍ＋Ｈ］である。
【０１７２】
第ＸＩａ因子アッセイ
第ＸＩａ凝固因子の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、関連のある精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて決定することができる。関連のあるセリンプロテアーゼによる発色性または発蛍光性基質の加水分解速度が、本発明の化合物の不存在下および存在下の両方において測定された。アッセイは室温または３７℃で実行された。基質の加水分解はアミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の放出をもたらし、これは、４０５ｎｍにおける励起での５１０ｎｍにおける発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターされた。阻害剤の存在下での蛍光変化速度の減少は、酵素阻害を示す。かかる方法は、当業者に公知である。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１７３】
第ＸＩａ因子の決定は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１％  ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するｐＨ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー中で行われた。決定は、精製ヒト第ＸＩａ因子（Ｓｅｋｉｓｕｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を４０ｐＭの終濃度で、および合成基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ、ＴＦＡ塩（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ０９８０）を１００μＭの濃度で用いて行われた。
【０１７４】
活性アッセイは、酵素または阻害剤と平衡化した酵素を含有する溶液の中に基質のストック溶液を終濃度≦０．１Ｋｍまで少なくとも１０倍希釈することにより実施した。酵素と阻害剤とが平衡に達するのに必要とされる時間は、対照実験において決定された。阻害剤の不存在下（Ｖｏ）または存在下（Ｖｉ）における生成物形成の初期速度を測定した。競合的阻害を仮定し、およびＫｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（ここで［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ基質、阻害剤および酵素の総濃度を表す）を比較した統一性は無視してよいと仮定すると、酵素からの阻害剤の解離についての平衡定数（Ｋｉ）は、次の式中に示される［Ｉ］に対するＶｏ／Ｖｉの依存性から得ることができる。
【０１７５】
Ｖｏ／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋｉ
このアッセイにより示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、不応性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、脳卒中、例えば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中など、静脈血栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、脳および肺の塞栓症、アテローム性動脈硬化、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固および再開通した血管の再閉塞または再狭窄を患う患者において様々な心血管および／または脳血管血栓塞栓性症状を処置または予防するために治療的に有用であり得ることを示す。
【０１７６】
第ＸＩａ因子阻害
【表２】
2018502137.tif 000033
【０１７７】
カリクレインアッセイ
カリクレインの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、関連のある精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて決定することができる。関連のあるセリンプロテアーゼによる発色性または発蛍光性基質の加水分解速度が、本発明の化合物の不存在下および存在下の両方において測定された。アッセイは室温または３７℃で実行された。基質の加水分解はアミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の放出をもたらし、これは、４０５ｎｍにおける励起での５１０ｎｍにおける発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターされた。阻害剤の存在下での蛍光変化速度の減少は、酵素阻害を示す。かかる方法は、当業者に公知である。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１７８】
カリクレインの決定は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１％  ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するｐＨ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー中で行われた。決定は、精製ヒト血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を０．５ｎＭの終濃度で、および合成基質アセチル−Ｋ−Ｐ−Ｒ−ＡＦＣ（Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｃ６６０８）を１００ｍＭの濃度で用いて行われた。
【０１７９】
活性アッセイは、酵素または阻害剤と平衡化した酵素を含有する溶液の中に基質のストック溶液を終濃度≦０．２Ｋｍまで少なくとも１０倍希釈することにより実施した。酵素と阻害剤とが平衡に達するのに必要とされる時間は、対照実験において決定された。反応は直線的な反応進行曲線条件下で実施され、蛍光の増加が４０５  Ｅｘ／５１０  Ｅｍ  ｎｍにおいて測定された。値は（１００％  阻害値を減じた後に）対照反応のパーセント阻害に換算された。ＩＣ５０は４パラメーターロジスティック曲線フィットからの変曲点により決定された。ＫｉはＣｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））を用いて算出された。
【０１８０】
このアッセイにより示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、不応性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、脳卒中、例えば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中など、静脈血栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、脳および肺の塞栓症、アテローム性動脈硬化、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固および再開通した血管の再閉塞または再狭窄を患う患者において様々な心血管および／または脳血管血栓塞栓性症状を処置または予防するために治療的に有用であり得ることを示す。
【０１８１】
カリクレイン（Ｋａｌｉｋｒｅｉｎ）阻害
【表３】
2018502137.tif 000034
【国際調査報告】
2018502137.tif 000040