(57)【要約】本発明は、障壁を越えての治療剤の送達のための組成物および方法を提供する。組成物は、治療剤（例えば、抗菌剤、抗生物質、または麻酔剤）、障壁を越えての治療剤の流動を増大させる浸透促進剤、およびマトリクス形成剤を含む。マトリクス形成剤は、薬物送達において用いるために好適なゲル化温度およびレオロジー特性においてゲルを形成し、いくつかの場合においては、ゲル化温度およびレオロジー特性は、浸透促進剤を含まない組成物のものから著しくは変化しない。本発明はまた、マトリクス形成剤およびその組成物を提供する。かかる組成物は、中耳炎の処置において特に有用である。処置の方法、送達の方法、および本明細書において記載される組成物のキットもまた提供される。
2018522905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む；
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約５００Ｐａより高い（いずれか低い方）；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも１つが満たされる、前記組成物。
【請求項２】
以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む；
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも１つが満たされる、前記組成物。
【請求項３】
条件（ｉ）が満たされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
条件（ｉｉ）が満たされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
条件（ｉｉｉ）が満たされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
条件（ｉ）および（ｉｉ）、（ｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が満たされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々が満たされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
貯蔵弾性率が、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約５０％、約７０％、約８０％または約９０％より高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
貯蔵弾性率が、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１００％よりも高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
相転移温度が、参照組成物の相転移温度より低い、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
相転移温度が、約１０℃より高い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
相転移温度が、約２０℃より高い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
相転移温度が、約３０℃より高い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも約０．５％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約１％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約２％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約３％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約４％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約５％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤、少なくとも約６％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤、少なくとも約７％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤、または少なくとも約８％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも約０．５％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約１％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約２％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約３％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約４％ｗｔ／ｖｏｌ、または少なくとも約５％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ポリマーが、少なくとも１つの疎水性ブロックを含むブロックコポリマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ポリマーが、温度感受性ポリマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ポリマーが、少なくとも１つのポリエーテルを含むブロックコポリマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ポリマーが、ポロキサマーを含むブロックコポリマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
ポロキサマーが、P407である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
高度の疎水性を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
光学的に透明である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
ポリマーが、ポロキサマーおよびホスホエステルモノマーを含むブロックコポリマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
ポリエーテルが、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
ポリマーが、ホスホエステルモノマーを含む、請求項１〜１４または１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
ポリマーが、式（Ｍ）：
【化１】
2018522905.tif 000050
式中、各々のモノマーＹについては、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり、ここで：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または酸素保護基であり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、
で表されるホスホエステルモノマーを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
各Ｒ１が、非置換のＣ１〜２０アルキルである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
各Ｌ２が、結合または非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
各Ｌ２が、結合である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
各Ｌ２が、非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
各Ｒ２が、任意に置換されたカルボニルである、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
各Ｒ２が、式：
【化２】
2018522905.tif 000051
で表される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ポリマーが、式：
【化３】
2018522905.tif 000052
式中：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１およびＧ２の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である、
で表される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３４】
ポリマーが、式：
【化４】
2018522905.tif 000053
で表される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ポリマーが、式：
【化５】
2018522905.tif 000054
で表される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
各Ｒ１が、非置換のＣ１〜２０アルキルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
各Ｌ２が、結合または非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３８】
各Ｌ２が、結合である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
各Ｌ２が、非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項３７に記載の組成物。。
【請求項４０】
各Ｒ２が、任意に置換されたカルボニルである、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
各Ｒ２が、式：
【化６】
2018522905.tif 000055
で表される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
浸透促進剤が、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、または麻酔剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、またはポリソルベート80である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
浸透促進剤が、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
浸透促進剤が、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（2500000MW）、またはオクチルドデカノールである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
浸透促進剤が、ピロリドンである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
浸透促進剤が、ジメチルスルホキシドまたは長鎖ジアルキルスルホキシドである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
浸透促進剤が、脂肪酸である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
浸透促進剤が、アゾン様化合物である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
アゾン様化合物が、１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、およびブピバカインの組み合わせである、請求項１７または４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
浸透促進剤がリモネンであって、ここで、組成物が１．５〜３重量％のリモネンを含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５３】
浸透促進剤が、アミノアミド麻酔剤またはアミノエステル麻酔剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
浸透促進剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５５】
治療剤が、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤または診断剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
治療剤が、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムおよびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群から選択される抗生剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
治療剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
治療剤が、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリレート(benorylate/benorilate)、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサール、エテンザミド、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
付加治療剤をさらに含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
付加治療剤が、麻酔剤である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
付加治療剤が、ブピバカインである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
付加治療剤が、抗炎症剤である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６３】
付加治療剤が、デキサメタゾンである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
付加治療剤が、β−ラクタマーゼ阻害剤である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６５】
式（Ｉ’）：
【化７】
2018522905.tif 000056
式中：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である、
で表されるポリマーを含む、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ。
【請求項６６】
請求項６５に記載のポリマーであって、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせが、式：
【化８】
2018522905.tif 000057
式中：
Ｚの各々の場合は、独立して、−Ｒ４であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１であり；
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも１つが満たされる、
で表されるポリマーを含む、前記ポリマー。
【請求項６７】
ポリマーが、式：
【化９】
2018522905.tif 000058
式中：
ｐおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、
ここで、ｐとｔとの合計が、少なくとも１である、
で表される、請求項６５に記載のポリマー。
【請求項６８】
ポリマーが、式：
【化１０】
2018522905.tif 000059
で表される、請求項６５に記載のポリマー。
【請求項６９】
治療剤をさらに含む、請求項６５に記載のポリマー。
【請求項７０】
以下：
（ａ）治療剤；
（ｂ）浸透促進剤、ここで、浸透促進剤は、障壁を越えての治療剤の流動を増大させる；ならびに
（ｃ）請求項６５に記載のマトリクス形成剤、ここで、マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む、感染性疾患を処置するための組成物。
【請求項７１】
以下：
（ａ）治療剤；
（ｂ）浸透促進剤、ここで、浸透促進剤は、鼓膜を越えての治療剤の流動を増大させる；ならびに
（ｃ）請求項６５に記載のマトリクス形成剤、ここで、マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む
を含む、耳疾患を処置するための組成物。
【請求項７２】
コポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、キシログルカン、アセテート、フタレート、ラテックス、ポリ（アクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、セルロース、キトサン、デキストラン、およびヒアルロン酸、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるブロックをさらに含む、請求項６５または７１に記載の組成物。
【請求項７３】
コポリマーが、式（Ｍ）：
【化１１】
2018522905.tif 000060
式中、各々のモノマーについて、Ｙは、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり、ここで：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または酸素保護基であり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、
で表されるホスホエステルモノマーを含む、請求項６５または７１に記載の組成物。
【請求項７４】
各Ｒ１が、非置換のＣ１〜２０アルキルである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
各Ｌ２が、結合または非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項７３または７４に記載の組成物。
【請求項７６】
各Ｌ２が、結合である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
各Ｌ２が、非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７８】
各Ｒ２が、任意に置換されたカルボニルである、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７９】
各Ｒ２が、式：
【化１２】
2018522905.tif 000061
で表される、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
コポリマーが、式：
【化１３】
2018522905.tif 000062
式中：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１およびＧ２の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である、
で表される、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８１】
各Ｒ１が、非置換のＣ１〜２０アルキルである、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
各Ｌ２が、結合または非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項８０または８１に記載の組成物。
【請求項８３】
各Ｌ２が、結合である、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
各Ｌ２が、非置換のＣ１〜６アルキレンである、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８５】
各Ｒ２が、任意に置換されたカルボニルである、請求項８０〜８４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８６】
各Ｒ２が、式：
【化１４】
2018522905.tif 000063
で表される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
以下：
（ａ）治療剤；
（ｂ）浸透促進剤、ここで、浸透促進剤は、障壁を越えての治療剤の流動を増大させる；
（ｃ）マトリクス形成剤、ここで、マトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む、
を含む、耳疾患を処置するための組成物。
【請求項８８】
多糖誘導体が、ヒアルロン酸誘導体、セルロース誘導体またはデキストラン誘導体である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
架橋可能な官能基が、アミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドラジド、マレイミドおよびスルフヒドリルからなる群から選択される、請求項８７または８８に記載の組成物。
【請求項９０】
浸透促進剤が、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコールまたは麻酔剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９１】
浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60またはポリソルベート80である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
浸透促進剤が、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルまたはピペラジンカルボン酸エチルである、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９３】
浸透促進剤が、アミノアミド麻酔剤またはアミノエステル麻酔剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９４】
浸透促進剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
治療剤が、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤または診断剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９６】
治療剤が、抗菌剤、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤または診断剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９７】
治療剤が、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群から選択される抗生剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９８】
治療剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９９】
治療剤が、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサール、エテンザミド、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１００】
治療剤が、ステロイドである、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
治療剤が、麻酔剤である、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０２】
治療剤が、ブピバカインである、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
付加治療剤をさらに含む、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０４】
付加治療剤が、麻酔剤である、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０５】
付加治療剤が、ブピバカインである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
付加治療剤が、抗炎症剤である、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０７】
付加治療剤が、デキサメタゾンである、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
付加治療剤が、β−ラクタマーゼ阻害剤である、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０９】
約０℃〜約３７℃の相転移温度でゲルを形成する、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１０】
請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
【請求項１１１】
請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、耳疾患を処置する方法。
【請求項１１２】
疾患が、細菌感染である、請求項１１０または１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
細菌感染が、H. influenzae、S. pneumoniae、またはM. catarrhalis感染である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
感染性疾患が、中耳炎である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
バイオフィルムを除菌する方法であって、これを必要とする対象へ、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１６】
組成物を対象の外耳道に投与することを含む、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の組成物を送達する方法であって、ここで、組成物は、鼓膜の表面に接触する、前記方法。
【請求項１１７】
組成物を対象の外耳道に投与することを含む、請求項１〜１０９のいずれか一項にに記載の組成物を送達する方法。
【請求項１１８】
投与することが、組成物の液滴を外耳道中に入れること、またはカテーテルを用いて１用量の組成物を外耳道に入れることを含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
投与することが、組成物を外耳道中に入れるためにアプリケーターを使用することを含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
投与することが、
局所麻酔剤を含まない組成物を外耳道に投与すること；ならびに
局所麻酔剤を含まない組成物を外耳道に投与すること
を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
投与することが、
１つ以上の治療剤、１つ以上の浸透促進剤および１つ以上のマトリクス形成剤を含む組成物を外耳道に添加すること；ならびに
その後、治療剤を含まないかまたは１つ以上の治療剤を含み、浸透促進剤を含まないかまたは１つ以上の浸透促進剤を含み、マトリクス形成剤を含まないかまたは１つ以上のマトリクス形成剤を含む組成物を、外耳道に添加すること
を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
治療剤、浸透促進剤およびマトリクス形成剤が、初めに添加される組成物中と、２番目に添加される組成物中とで同じである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
治療剤、浸透促進剤およびマトリクス形成剤が、初めに添加される組成物中と、２番目に添加される組成物中とで異なる、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
投与することが、
局所麻酔剤を含む組成物を外耳道に投与すること；ならびに
局所麻酔剤を含まない組成物を外耳道に投与すること
を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２５】
投与することが、
マトリクス形成剤を外耳道に添加すること；
浸透促進剤を外耳道に添加すること；
治療剤を外耳道に添加すること；ならびに
マトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合すること
を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２６】
投与することが、
マトリクス形成剤を外耳道に添加すること；
浸透促進剤を外耳道に添加すること；
治療剤を外耳道に添加すること；
付加治療剤を外耳道に添加すること；ならびに
マトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合すること
を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２７】
外耳道に治療剤に添加することおよび浸透促進剤を添加することが、治療剤および浸透促進剤を、外耳道中に噴霧することを含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２８】
投与することが、組成物を、ダブルバレルシリンジにより外耳道中に入れることを含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２９】
容器、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の組成物、および組成物をそれを必要としている対象に投与するための指示を含む、耳疾患を処置するためのキット。
【請求項１３０】
点滴器、シリンジまたはカテーテルをさらに含む、請求項１２９に記載のキット。
【請求項１３１】
ダブルバレルシリンジをさらに含む、請求項１２９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2015年8月5日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/201,199に対して35 U.S.C. §119 (e)下における優先権を主張し、該仮出願は、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
米国において、毎年１２００万〜１６００万の医師の往診が中耳炎（ＯＭ）に帰し、これを最も一般的な特に処置される小児期疾患としている。［１］急性ＯＭ（ＡＯＭ）の有症率の９０％が、人生の最初の５年以内に起こり、［２］米国の全小児のうちの９０〜９５％が、２歳までに少なくとも１回の記述された中耳の滲出を有する。［３］小児に対して書かれた全ての処方箋のうちの２５％パーセントが、急性中耳炎の処置のためのものである。疾患の再発もまた著しく、米国における全小児のうちの３分の１が、７歳までに６回以上のＡＯＭのエピソードを有する。［４］さらに、疫学的研究は、小児、特に乳児の間の再発性ＯＭの蔓延が増加していることを示唆する。［５］他の先進国の小児におけるＯＭの発生は、米国におけるものと類似する。開発途上世界においては、ＯＭは、しばしば聴覚の永久的な後遺症をもたらす慢性化膿性中耳炎の発症に起因して、および、全世界で２５，０００人を超える死者をもたらすと概算される頭蓋内合併症に起因して、小児期の死亡の重要な原因であり続ける。［６］
【０００３】
急性ＯＭは、米国の小児における抗菌剤の処方の最も一般的な理由であり、当該疾患の高い蔓延率および頻繁な再発は、病原性細菌の間の抗生物質耐性の増大が進行していることの部分的な原因であると考えられている。過去十年にわたる小児における抗菌剤の使用の約２５％の減少の成功にも関わらず、抗菌剤耐性の増大は持続している。
【０００４】
現在の耳感染の処置は、全身性の経口での抗生物質からなり、これは、５〜１０日間にわたる複数の用量および抗生物質に対する全身暴露を必要とする。抗生物質耐性の増大は、ＯＭの多くの多因子性の病因と組み合わされて、ＯＭの診断および処置における困難を提起する。さらに、現行の処置は、胃腸管の副作用に起因する患者のコンプライアンスの問題、感染の部位における薬物の有効濃度の欠如、および日和見感染の可能性を含む、多くの欠点を提示する。急性の感染の徴候が沈静した後ですら、一般に７２時間以内に、感染の根本的原因は、処置の残りの期間にわたって、およびそれを越えて、２か月間までも存続し得る。したがって、感染の再発を予防するために、医師の処方箋に対するコンプライアンスが重要となる。
【０００５】
ＯＭの処置のための、活性治療剤の直接的に中耳への局所的な持続的な送達は、全身投与よりはるかに高い薬物の濃度を中耳において可能にしつつ、全身暴露およびその有害作用を最小化し得た。しかし、鼓膜（ＴＭ）は、わずか１０細胞の層厚ではあるが、最小の中程度に疎水性の分子以外の全てに対して、概ね不透過性である障壁を呈する。皮膚の最も薄い層であるにもかかわらず、それはなお鼓膜を越える拡散に対する障壁である。したがって、中耳感染の直接処置が問題となる。中耳感染などの耳疾患の現行の処置の弱点は、非侵襲的でありかつ直接作用する、新たな処置の必要性を示唆する。
【発明の概要】
【０００６】
要旨
本明細書において提供されるのは、鼓膜（ＴＭ）を越えての持続的な薬物流動による非侵襲的な鼓膜を越えた中耳炎（ＯＭ）処置を目的とする、組成物および方法である（例えば図１を参照）。化学的浸透促進剤（ＣＰＥ）は、一般に経皮送達のために用いられ、鼓膜を越えた流動などを可能にし得る。ある態様において、最適化された処方物の単回の適用は、中耳に限局した高濃度の抗生物質を提供することができ、経口治療の弱点を伴わない細菌性中耳炎の根絶をもたらすことができる。かかる処方物はまた、鼓膜を越えての薬物送達を必要とする耳の他の疾患の処置においても有用である。
【０００７】
典型的なＯＭ処置は、１０日間の広域スペクトラム経口抗生物質のコースからなる。このように有病率および再発率の高い疾患に対しての全身性抗生物質の広範な使用は、部分的に、上咽頭において病原性細菌において観察される抗生物質耐性の増加が進行していることの原因である。殆どの場合において、肺炎などの抗生物質耐性感染症、皮膚、軟組織および胃腸管感染は、長期のおよび／または高額な処置を必要とし、入院を長引かせ、さらなる医師の往診および保険医療の使用を余儀なくし、抗生物質により容易に処置可能な感染症と比較して、より大きな身体障害および死亡をもたらす。複数用量レジメンについてのコンプライアンスはまた、世界の一部においては困難となり得る。コンプライアンスおよび抗生物質耐性はまた、再発性ＯＭの長期予防においてより問題となり得る。有効で持続的な局所治療により、コンプライアンスの問題に取り組むことができる、薬物耐性および慢性化膿性中耳炎の発症に影響を及ぼし、鼓膜切開管留置（再発性ＯＭにおいてＴＭ中に移植して中耳のドレナージを増強するデバイス）の必要性を減少させる。［８］
【０００８】
ＴＭは、三層の膜であり、その外層は、外耳道の皮膚と連続した角質化重層扁平上皮である。最も内側の層は、単純な立方状粘膜上皮である。これらの上皮の間は、弾性線維(fibro-elastic)結合組織ならびに関連した血管および神経の層である。ヒトＴＭは、わずか約１００μｍの厚みであるが、６〜１０個の細胞の層である外側の上皮が、そのケラチンおよび脂質リッチな角質層により、最小の親油性分子以外に対して透過不能な障壁を形成する。［１１］
【０００９】
直接的に標的組織への、局所的な、持続的な薬物送達は、全身適用に対して、いくつかの利点を有し、これは、より少ない全身性の有害効果、使用される薬物の量がより少ないこと、潜在的により良好な治療成績、およびコストの減少を含む。ＴＭの不透過性は、局所治療の開発のための中心的な課題である。
【００１０】
化学的浸透促進剤（ＣＰＥ）は、経皮薬物送達における低分子流動を安全に増大させるために用いられる。いくつかは、ヒトにおける使用についてＦＤＡに承認されている。これらの剤は、しばしば、親水性のヘッドと疎水性のテイルとを有する両親媒性有機分子の不均一な群を含む界面活性剤である。いくつかのクラスの界面活性剤が研究されてきた。界面活性剤は、界面での吸着および可塑剤として作用する水溶性の剤の除去により、脂質を可逆的に修飾する。カチオン性界面活性剤は、アニオン性界面活性剤よりも著しい浸透性の流動の増大をもたらすことが知られており、アニオン性界面活性剤は、今度は、非イオン性界面活性剤よりも浸透性を増大させる。広範な非界面活性剤の化学的増強剤（例えばテルペン）もまた、角化細胞中および角化細胞の間でのタンパク質の変性、および／または脂質二層の流動性の増大をもたらす脂質の修飾もしくは破壊を含む作用の機序により、用いられてきた。
【００１１】
本明細書において提供される組成物において、治療剤および浸透促進剤をマトリクス形成剤と組み合わせて、好適な条件下においてハイドロゲルを形成する組成物を形成する。かかる条件は、投与（例えば外耳道における）の間の体熱への暴露、またはその後の組成物の２つの成分またはマトリクス形成剤の混合を含んでもよい。マトリクス形成剤は、投与後にゲルを形成する化合物または化合物の混合物である。組成物は、一般に、環境条件において液体であるが、対象に投与されると、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせが、ハイドロゲルへの相転移を引き起こす。ハイドロゲルは、薬物および他の低分子のローディングを可能にする高度に多孔質の構造を有し、その後のゲルからの薬物の溶離が、周囲の組織において長期にわたって局所的な高濃度を作り出す。ある態様において、薬物は、液体組成物中にロードされる。ハイドロゲルは、それが適用された表面の形状に一致し、これに接着することができ、生体適合性である傾向がある。
【００１２】
本明細書において提供される組成物について、浸透促進剤とマトリクス形成剤および治療剤との組み合わせは、治療剤の流動が改善された組成物を提供し、また、生じるハイドロゲルは、浸透促進剤の不在下における組成物により形成されたハイドロゲルと比較して、特性が改善されているか、または著しくは損なわれていない。例えば、浸透促進剤を含む組成物の相転移温度は、浸透促進剤を含まない組成物より低くてもよく、または仮にそれより高い場合であっても、成体表面への暴露の際に、ハイドロゲルの形成のために有用な範囲内に該当していてよい（例えば、約０℃〜約３７℃の相転移温度）。別の例として、浸透促進剤を含む組成物の貯蔵弾性率および／または損失弾性率は、浸透促進剤を含まない組成物についてのものとほぼ同じ（例えば約２０％以内）であってよく、または、浸透促進剤を含む組成物の貯蔵弾性率は、浸透促進剤を含まない組成物よりも高くてもよい。別の例として、浸透促進剤を含む組成物の貯蔵弾性率および／または損失弾性率は、浸透促進剤を含まない組成物についてのものとほぼ同じ（例えば、約２０％または３ｋＰａ以内（いずれか高い方））であってよく、または、浸透促進剤を含む組成物の貯蔵弾性率は、浸透促進剤を含まない組成物よりも高くてもよい。本明細書において提供される組成物について、浸透促進剤とマトリクス形成剤および治療剤との組み合わせは、治療剤の流動、また、限定されないが、長期の薬物放出、組成物の鼓膜への長時間にわたる接着、分解、またはそれらの組み合わせを含む、さらなる改善された特性も改善された組成物を提供し、生じるハイドロゲルの特性もまた、浸透促進剤の不在下において組成物により形成されたハイドロゲルと比較して、改善されるか、または著しくは損なわれない。
【００１３】
一側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む；
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つが満たされる：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である。
【００１４】
一側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む；
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つが満たされる：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約５００Ｐａより高い（いずれか低い方）；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である；
ここで、参照組成物は、（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である。
【００１５】
ある態様において、条件（ｉ）、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃未満である、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約５００Ｐａより高い（いずれか低い方）、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約１０００Ｐａより高い（いずれか低い方）、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である、が満たされる。ある態様において、条件（ｉ）および（ｉｉ）の両方が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の両方が満たされる。ある態様において、条件（ｉ）および（ｉｉｉ）の両方が満たされる。ある態様において、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々が満たされる。
【００１６】
ある態様において、ポリマーは、生分解性である。ある態様において、ポリマーは、コポリマーである。ある態様において、コポリマーは、生分解性であるか、生分解性モノマーを含む。ある態様において、コポリマーは、ブロックコポリマーである。ある態様において、コポリマーは、少なくとも１つの疎水性モノマーのブロックを含む。ある態様において、コポリマーは、少なくとも１つの疎水性モノマーのブロック、および少なくとも１つの非疎水性モノマーのブロックを含む。
【００１７】
ある態様において、コポリマーは、ビニル性ポリマー（例えばＰＥ、ＰＶＣ、ＰＶＤＣ、ＰＳ）、ポリアクリレート（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸）、ポリエーテル（例えばＰＥＯ、ＰＰＯ、ＰＯＭ）、フルオロポリマー（例えばＰＴＦＥ）、ポリシロキサン（例えばＰＤＭＳ）、多糖（例えばセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン）、ポリエステル（例えばＰＥＴ、ポリヒドロキシアルカノエート（例えば、ＰＨＢ））、ポリアミド（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸））、ポリホスホエステル、ポリウレタン、またはポリカーボネート、またはそれらの組み合わせのコポリマーを含む。ある態様において、コポリマーは、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、キシログルカン、セルロース、アセテートフタレート、ラテックス、ポリ（アクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドベースの系、ヒアルロン酸、キトサン、デキストランまたはゲランガム、またはこれらの誘導体、またはそれらの組み合わせのコポリマーを含む。ある態様において、コポリマーは、ポロキサマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポロキサマー407を含む。ある態様において、コポリマーは、ホスホエステルモノマーを含む。ある態様において、コポリマーは、ポロキサマーおよびホスホエステルモノマーを含む。
【００１８】
ある態様において、組成物は、高度の疎水性を有する。ある態様において、組成物は、光学的に透明である。
【００１９】
ある態様において、組成物の相転移温度対象の体温以下である。ある態様において、組成物の相転移温度は、約１０℃〜約４０℃である。ある態様において、組成物の相転移温度は、約２０℃〜約４０℃である。ある態様において、組成物の相転移温度は、同じ組成物であって浸透促進剤を含まないものの相転移温度プラス約５℃よりも低い。
【００２０】
ある態様において、組成物は、疾患を処置することにおいて有用である。いくつかの態様において、組成物は、感染性疾患を処置することにおいて有用である。いくつかの態様において、組成物は、耳疾患を処置することにおいて有用である（例えば障壁は鼓膜である）。いくつかの態様において、組成物は、中耳炎を処置することにおいて有用である。
【００２１】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、感染性疾患または耳疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、以下を含む：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む。
【００２２】
治療剤は、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤(anti-sclerotic agent)または抗凝固剤であってよい。ある態様において、治療剤は、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムおよびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群より選択される抗生物質である。いくつかの態様において、抗生物質は、シプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質は、アモキシシリン、アジスロマイシン、セフロキシム、セフトリアキソンまたはトリメトプリムである。いくつかの態様において、抗生物質は、レボフロキサシンである。
【００２３】
浸透促進剤は、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、または麻酔剤であってよい。浸透促進剤は、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、または麻酔剤であってよい。いくつかの態様において、浸透促進剤は、界面活性剤（例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤）である。いくつかの態様において、浸透促進剤は、テルペンである。いくつかの態様において、組成物は、界面活性剤浸透促進剤およびテルペン浸透促進剤を含む。
【００２４】
ある態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン(chembetaine oleyl)、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、またはポリソルベート80である。ある態様において、浸透促進剤は、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80である。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２５】
ある態様において、浸透促進剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（分子量2500000（MW））、またはオクチルドデカノールである。
【００２６】
ある態様において、浸透促進剤は、アゾン様化合物である。ある態様において、浸透促進剤は、式：
【化１】
2018522905.tif 000003
で表されるアゾン（例えばラウロカプラム）に類似の化合物である。
ある態様において、浸透促進剤は、ピペラジンを含む化合物である。ある態様において、浸透促進剤は、１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである。
【００２７】
ある態様において、浸透促進剤は、テルペン（例えばリモネン）である。ある態様において、浸透促進剤は、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン(comphone)、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール(eucakytol)、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、リモネンである。
【００２８】
ある態様において、浸透促進剤は、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインまたはトリメカインである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ブピバカインである。
【００２９】
いくつかの態様において、浸透促進剤は、界面活性剤とテルペンとの組み合わせである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、界面活性剤、テルペンおよび麻酔剤の組み合わせである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20およびポリソルベート80；ならびにテルペンから選択される界面活性剤の組み合わせである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20およびポリソルベート80；ならびにリモネンから選択される界面活性剤の組み合わせである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、またはブピバカイン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムとリモネンとの組み合わせである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネンおよびブピバカインの組み合わせである。
【００３０】
組成物はまた、付加治療剤を含んでもよく、これは、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン）、麻酔剤（例えばブピバカイン）、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、治療剤または付加治療剤はまた、浸透促進剤としても作用する。いくつかの態様において、アミノアミド（例えばブピバカイン）またはアミノエステル（例えばテトラカイン）局所麻酔剤は、浸透促進剤と治療剤との両方として作用する。いくつかの態様において、組成物は、浸透促進剤と治療剤との両方として作用するアミノアミド（例えばブピバカイン）またはアミノエステル（例えばテトラカイン）局所麻酔剤を含み、付加治療剤を含まない。いくつかの態様において、組成物は、浸透促進剤と治療剤との両方として作用するブピバカインを含み、付加治療剤を含まない。
【００３１】
ある態様において、治療剤は、組成物のうちの約０．０１パーセント〜約１０パーセントを含む。ある態様において、組成物中の浸透促進剤の重量パーセントは、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、または約３％〜約１０％である。ある態様において、組成物中のマトリクス形成剤の重量パーセントは、約１％〜約１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、または約４０％〜約５０％である。他に記述されない限り、本明細書における組成物のパーセントは、組成物の容積あたりの成分の重量を指す。
【００３２】
ある態様において、マトリクス形成剤は、式（Ｍ）：
【化２】
2018522905.tif 000004
で表されるモノマーを含む。
【００３３】
ある態様において、マトリクス形成剤は、式（Ｉ）：
【化３】
2018522905.tif 000005
で表されるブロックコポリマーである。
【００３４】
式（Ｍ）および（Ｉ）について：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１およびＧ２の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である。
【００３５】
ある態様において、マトリクス形成剤は、ポロキサマー407（P407）、または類似のアナログを含むブロックコポリマーを含み、これは、その末端ヒドロキシル基によりポリホスホエステル（ＰＰＥ）ブロックに連結されている（図７を参照）。疎水性ＰＰＥ側鎖により、ハイドロゲルモジュラス(hydrogel modulus)を増大すること、in situでのハイドロゲルの浸食を軽減すること、ゲル化の間のミセルへのパッキングを増強すること、ゲル化温度を低下させること、またはそれらの組み合わせを行うことができる。組成物の熱応答性および生物接着の特徴は、側鎖の選択（例えばアルキル側鎖、アクリル側鎖）により調整することができる。
【００３６】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ’）：
【化４】
2018522905.tif 000006
で表されるマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせであって、
式中、Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
【００３７】
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である。
【００３８】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ’）：
【化５】
2018522905.tif 000007
で表されるマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせを含む組成物である。
【００３９】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、本明細書において記載されるような、治療剤、浸透促進剤およびマトリクス形成剤を含む組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、感染性疾患を処置するための方法である。
【００４０】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、耳疾患を処置するための方法であって、該方法は、本明細書において記載されるような、治療剤、浸透促進剤およびマトリクス形成剤を含む組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。ある態様において、組成物は、外耳道中に、または鼓膜に投与される。ある態様において、疾患は、中耳炎である。ある態様において、疾患は、耳感染である。ある態様において、疾患は、細菌感染である（例えば、H. influenzae、S. pneumoniae、またはM. catarhallis感染）。
【００４１】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、バイオフィルムを除菌するための方法であって、該方法は、本明細書において記載される組成物を、それを必要としている対象に投与するか、バイオフィルムをこれと接触させることを含む。
【００４２】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、バイオフィルムの形成を阻害するための方法であって、該方法は、本明細書において記載される組成物を、それを必要としている対象に投与するか、または表面をこれと接触させることを含む。
【００４３】
さらなる側面において、本明細書において提供されるのは、本明細書において記載される組成物を送達するための方法であって、該方法は、対象の外耳道中に組成物を投与することを含み、ここで、組成物は、鼓膜の表面に接触する。組成物は、点眼器、シリンジ、ダブルバレル(double barrel)シリンジ、またはカテーテル（例えば血管カテーテル(angiocatheter)）を用いて投与することができる。
【００４４】
さらなる側面において、本明細書において提供されるのは、容器、本明細書において記載される組成物、および組成物を、それを必要としている対象に投与するための指示を含むキットである。キットは、組成物の対象への投与のためのデバイス、例えば点滴器、シリンジ、カテーテル、ダブルバレルシリンジ、またはそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。
【００４５】
本開示の組成物、組成物成分（例えば、マトリクス形成剤、治療剤および浸透促進剤）、方法、キットおよび使用はまた、以下において記載される任意の特色を組み込んでもよい：Khoo et al., Biomaterials. (2013) 34, 1281-8；米国特許番号8,822,410；２００９年５月１９日に出願された米国特許出願番号12/993,358；２００７年４月１２日に出願された米国特許出願第11/734,537号；２００９年５月１９日に出願されたWIPO特許出願番号PCT/US2009/003084、および２００７年４月１２日に出願されたWIPO特許出願番号PCT/US2007/009121：これらの各々は、本明細書において参考として援用される。
【００４６】
本発明のある態様の詳細を、以下に記載するとおり、ある態様の詳細な説明において記載する。本発明の他の特色、目的、および利点は、定義、例、図面および請求の範囲から明らかであろう。
【００４７】
添付の図面は、本明細書の一部を構成し、本発明のいくつかの態様を説明し、記載と一緒に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１．鼓膜を越えた抗生物質送達のためのスキーム。
【００４９】
【図２】図２Ａ〜２Ｄ． 鼓膜（ＴＭ）の画像：（２Ａ）正常な、未処置のＴＭ；（２Ｂ）中耳炎を有するＴＭ；（２Ｃ）シプロフロキサシンを含有するゲルを用いたＴＭ；（２Ｄ）シプロフロキサシンおよび浸透促進剤を含有するゲルを用いたＴＭ。スペースバー＝２０μｍ。
【００５０】
【図３】図３．浸透促進剤を含有するゲルからの増強されたＴＭ流動を示すグラフ（P407は、ポロキサマー407、Cipro＝シプロフロキサシンであり、および3CPEは、１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．５％ブピバカイン、２％リモネンを指す）。
【００５１】
【図４】図４．化学的浸透促進剤を含む１８％ポロキサマー407（P407）の適用の後の音響脳幹応答(acoustic brainstem response)（ABR）閾値のシフトを示すグラフ。水平の線は、変化がないことを表す。
【００５２】
【図５】図５．１％ドデシル硫酸ナトリウム、２％リモネン、および０．５％ブピバカイン（3CPE）を含む、１８％P407および１８％P407の、貯蔵および損失弾性率についてのリニア振動剪断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ｍｉｎ−１）。
【００５３】
【図６】図６．CPE Bの濃度をCPE Aの濃度に対して示す、およびCPEの間の相乗作用および拮抗作用についての条件を示すアイソボログラム。
【００５４】
【図７】図７Ａ〜７Ｃ．（７Ａ）ポロキサマー−ポリホスホエステルブロックコポリマーの合成。（７Ｂ）疎水性を調節するための例示的なホスホエステルペンダント基。（７Ｃ）生体接着性を増強するための例示的なホスホエステル基。
【００５５】
【図８】図８．架橋可能なヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体。上：ＨＡアルデヒド誘導体。下：ＨＡヒドラジド 誘導体。
【００５６】
【図９】図９．P407-PBP、ポロキサマー407−ポリ（ブトキシ）ホスホエステル、および出発材料P407についてのFTIR。ブトキシホスホエステルモノマーの添加を示すさらなる伸縮（stretch）が示される。
【００５７】
【図１０】図１０．１８％P407-PBP単独（ポリマー）、１％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含むもの、２％リモネン（LIM）を含むもの、０．５％ブピバカイン（Bup）を含むもの、または１％ドデシル硫酸ナトリウム、２％リモネンおよび０．５％ブピバカイン（3CPE）を含むものの貯蔵および損失弾性率についてのリニア振動剪断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ｍｉｎ−１）。
【００５８】
【図１１Ａ】図１１．ｎ−ブチル基を含みＤＰが５であるP407-PBP。図１１（Ａ）ｎ−ブチル側基を含むP407-ポリブチルホスホエステルの化学構造；ならびにP407およびP407-PBPのFTIRスペクトル。
【図１１Ｂ】図１１（Ｂ）ｓ−ブチル側基を含むP407-ポリブチルホスホエステルの化学構造および対応するFTIRスペクトル。
【００５９】
【図１２Ａ】図１２（Ａ）ペンタブロックコポリマーP407-PBPの核磁気共鳴（NMR）。
【図１２Ｂ】図１２（Ｂ）温度の関数としての、P407 誘導体の１８％水溶液の貯蔵および損失剪断モジュラスに対するｎ−またはｓ−ブチルホスホエステルおよび重合度の効果。試験されたポリマーは、ｎ−またはｓ−ブチル基を含み、重合度（ＤＰ）が２．５または５であるP407-PBPを含む。データは、平均±ＳＤ、ｎ＝４である。
【００６０】
【図１３】図１３．１８％の水溶液のゲル化［P407］。図１３（Ａ）、CPEを含まない１８％の水溶液のゲル化［P407］；図１３（Ｂ）、3CPE−18%［P407］；図１３（Ｃ）１８％［P407-PBP］および図１３（Ｄ）、温度の関数としての3CPE-18%［P407-PBP］。注：3CPE＝２％リモネン、１％SDS、および０．５％ブピバカイン。データは、平均±ＳＤ、ｎ＝４である。
【００６１】
【図１４】図１４．上昇させた温度（２３℃）においてポリホスホエステル末端基の疎水性相互作用により促進されるP407-PBP水溶液のゲル化の模式図。
【００６２】
【図１５】図１５．処方物レオロジーに対する個々のCPEおよびポリマー濃度の効果。図１４（Ａ）ゲル化温度に対する個々のCPEの効果。図１５（Ｂ）３７℃でのCip-18%［P407-PBP］溶液の貯蔵および損失剪断モジュラスに対する個々のCPEの効果。図１５（Ｃ）ゲル化温度に対するP407-PBP濃度の効果。全ての処方物は、3CPEを含む。図１５（Ｄ）３７℃での貯蔵および損失剪断モジュラスに対するP407-PBP濃度の効果（図１５（Ｂ）中の点線から）。データは、平均±ＳＤ、ｎ＝４である。
【００６３】
【図１６】図１６．ＴＭを越えての受入チャンバー中へのシプロフロキサシンのex vivo輸送。ハイドロゲル処方物Cip-3CPE-18%［P407-PBP］は、高いＴＭ横断薬物流動を可能にする。データは、平均±ＳＤ、ｎ＝４である。
【００６４】
【図１７】図１７．正常および病気のチンチラの耳におけるCip-3CPE-12%［P407-PBP］の代表的な顕微鏡写真。図１７（Ａ）Cip-3CPE-12%［P407-PBP］による処置を行わない、またはこれによる処置の後での、健常なＴＭにおける、およびＯＭの７日後のＴＭの、ヘマトキシリン−エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色されたＴＭ横断面の切片。スケールバーは、１２μｍを表す。図１７（Ｂ）ＯＭの７日後の、Cip-3CPE-12%［P407-PBP］による処置をを行わない、またはこれによる処置の後での、鼓膜臍(umbo)−ツチ骨(malleus)領域のＨ＆Ｅ染色された横断面。スケールバーは、２０μｍを表す。
【００６５】
【図１８】図１８．Cip-3CPE-12%［P407-PBP］についてのin vivoでの効力、薬物動態、聴覚感受性に対する影響、および組織に対する効果。図１８（Ａ）Cip-3CPE-12%［P407-PBP］（ｎ＝１０）、Cip-3CPE-18%［P407］（ｎ＝５）、１％シプロフロキサシン点耳剤（ｎ＝８）の投与、または無処置（ｎ＝１０）の前（第０日）および後の、ＯＭを有する動物のパーセンテージ（それらの中耳液の吸引液中の非ゼロcfu値として定義される）。第０日は、治療剤の投与の直前の状態を反映する。*フィッシャー直接検定により、ｐ＝０．００６５。図１８（Ｂ）ＯＭを有する動物からの中耳液からの細菌コロニー形成単位（cfu）の、Cip（ｎ＝４）、Cip-3CPE-18%［P407］（ｎ＝５）、Cip-3CPE-12%［P407-PBP］（ｎ＝１０）でのNTHi処置からの、または無処置（ｎ＝１０）の時間経過。データは、平均±ＳＤである（この説明を目的に、Log10 cfuは、負の無限大の代わりにゼロにセットされる）。図１８（Ｃ）（Ａ）におけるものと同じ動物の中耳液中のシプロフロキサシンの経時的な濃度。黒色の点線は、NTHiについてのMICを示す。挿入図は、０〜１０μｇ／ｍＬの拡大した薬物濃度範囲である。データは、平均±ＳＤである。（Ｄ）音響クリックおよび多様な周波数の短い（８ｍｓ）のトーンバーストに対する応答におけるABR閾値のシフト。ここでの全データは、それらから処置の前の閾値の中央値を引いたものを有する。赤線は、処置の前の値の四分位間範囲を示す（ｎ＝８）。２００μＬのCip-3CPE-12%［P407-PBP］処方物の投与の後の測定は、黒色である（ｎ＝８）：黒色の箱およびその中の線は、それぞれ四分位範囲および中央値を示す。小さな黒四角形は、平均値を示し、十字は、範囲を示す。
【００６６】
【図１９】図１９．３７℃での、無限浸透(infinite sink)条件下における、Cipからの、ならびにCip-18%［P407］、Cip-3CPE-18%［P407］、Cip-18%［P407-PBP］およびCip-3CPE-18%［P407-PBP］からの、シプロフロキサシンの累積放出。ゼロ時点において、各々のゲルおよび溶液中に２ｍｇのシプロフロキサシンが含まれていた。データは、平均±ＳＤ、ｎ＝４である。
【００６７】
【図２０Ａ−Ｂ】図２０．12%［P407-PBP］およびCip-3CPE-12%［P407-PBP］の細胞傷害性。図２０（Ａ）12%［P407-PBP］およびCip-3CPE-12%［P407-PBP］と共に１日間または３日間にわたりインキュベートした後の、ヒト線維芽細胞（hFB）、PC12細胞および角化細胞の生存率（MTSアッセイにより決定される）。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝４）である。図２０（Ｂ）（Ａ）におけるデータを異なるアッセイにより確認するために行われた、12%［P407-PBP］またはCip-3CPE-12%［P407-PBP］との１日間または３日間にわたるインキュベートの後の、hFBの生／死アッセイ。緑色（GFP）は、生細胞を示し、赤色（TRITC）は、死細胞を示す。
【図２０Ｃ】（Ｃ）hFB細胞生存率は、図２０（Ｂ）における生細胞および死細胞を計数して、％細胞生存＝生細胞／（生細胞＋死細胞）を計算することにより得た。細胞の計数は、ImageJを用いて行った。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝４）である。全ての画像について、対応のある標本のｔ検定(pair-sample t-test)を適用した。
【００６８】
【図２１】図２１（Ａ）個々のCPEの浸透の増強効果。全曲線は、ＴＭを越えて浸透したシプロフロキサシンの累積量を経時的に示す。CPEを含まない「CPEなし」を例外として、全溶液を、１２％P407-PBP、１％シプロフロキサシン、および１％CPEを用いて作製した。図２１（Ｂ）CPEの組み合わせの浸透の増強効果。全曲線は、ＴＭを越えて浸透したシプロフロキサシンの累積量を経時的に示す。全溶液を液を、１２％P407-PBP、１％シプロフロキサシンを用いて作製した。特に、メタクリル酸ステアリル（SM）およびSDSおよびブピバカイン（BUP）＝１．５％SM（溶解度の限界）、１％SDS、０．５％BUP；BPおよびSDSおよびBUP＝1.5％BP（溶解度の限界）、１％SDS、０．５％BUP；LIMおよびSDSおよびBUP＝２％LIM、１％SDS、０．５％BUP。
【００６９】
【図２２】図２２（Ａ）SDS、LIMおよびBUPの用量応答曲線。ＴＭを越えて浸透したシプロフロキサシンの４８時間後の累積量は、処方物中のCPEの濃度と共に増加した。全処方物を、１２％P407-PBP、４％シプロフロキサシン、および対応する濃度（ｘ軸）の個々のCPEを用いて調製した。着色された点は、２種のCPEが添加された場合の浸透を示す。例えば、SDSプロット中の赤色の点は、２％SDS の代わりに１％BUP＋１％SDSが処方物に添加された場合の浸透を表す。図２２（Ｂ）シプロフロキサシン処方物と比較した、レボフロキサシン処方物の鼓膜を越えての浸透。レボフロキサシンフリーの薬物溶液＝１％レボフロキサシン水溶液；Levo、P407-PBP+3CPEs＝１．５％レボフロキサシン、１２％P407-PBP、１％SDS、２％LIM、０．５％BUP；Cipro、P407-PBP+3CPEs＝１％シプロフロキサシン、１２％P407-PBP、１％SDS、２％LIM、０．５％BUP；Ciproフリーの薬物溶液＝１％シプロフロキサシン水溶液。図２２（Ｃ）。ＴＭを越えての経時的なシプロフロキサシン（左）およびデキサメタゾン（右）の浸透。4%Cip-0.1%Dex＝４％シプロフロキサシンおよび０．１％デキサメタゾン水溶液；4%Cip-0.1%Dex-3CPE＝４％シプロフロキサシン、０．１％デキサメタゾン、１％SDS、２％LIM、０．５％BUP；4%Cip-0.1%Dex-3CPE-18%［P407］＝４％シプロフロキサシン、０．１％デキサメタゾン、１％SDS、２％LIM、０．５％BUP、１８％P407。
【００７０】
【図２３】図２３（Ａ）Streptococcus pneumoniae（SP）治癒率：シプロフロキサシン-3CPEまたはシプロフロキサシン-3CPE-12%［P407-PBP］のいずれかを含む４％シプロフロキサシン処方物についての、感染した耳のパーセンテージの経時的な変化を示す。図２３（Ｂ）多様な濃度のシプロフロキサシン-3CPE-12%［P407-PBP］および１％シプロフロキサシン-3CPEについての、経時的な中耳液（MEF）のシプロフロキサシン濃度。図２３（Ｃ）多様な濃度のシプロフロキサシン-3CPE-12%［P407-PBP］および４％シプロフロキサシン-18%［P407］についての、１８％ポロキサマー407（P407）の処方物についてのex vivo 浸透データ。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
ある態様の詳細な記載
本明細書において提供されるのは、障壁を通して治療剤を対象に投与するための組成物および方法である。いくつかの態様において、組成物は、対象の耳に治療剤を投与するためのものであり、障壁は鼓膜である。組成物および方法は、対象の中耳および／または内耳への剤の効率的な送達をもたらす。一側面において、組成物は、浸透促進剤の組み合わせ、治療剤、およびマトリクス形成剤を含む。浸透促進剤は、障壁（例えば鼓膜）を越えての治療剤の流動を、浸透促進剤を含まない組成物についての流動と比較して、増大させる。多様な側面において、組成物は、鼓膜を越えての治療剤の限局した持続的な送達のための単回適用組成物である。多様な側面において、組成物は、鼓膜を越えての治療剤の限局した持続的な送達のための複数回適用組成物である。本発明の組成物および方法は、抗生物質の持続放出および中耳への送達を提供することにより 中耳炎を処置することにおいて、特に有用である。
【００７２】
一側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；ならびに
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む；
を含む組成物であり、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも１つが満たされる。
【００７３】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；ならびに
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含み；
を含む組成物であり、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約５００Ｐａより高い（いずれか低い方）；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である；
ここで、参照組成物は、（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも１つが満たされる。
【００７４】
ある態様において、条件（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃未満である、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％または５００Ｐａよりも高い（いずれか低い方）、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約１０００Ｐａより高い（いずれか低い方）、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である、が満たされる。ある態様において、条件（ｉ）および（ｉｉ）の両方が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の両方が満たされる。ある態様において、条件（ｉ）および（ｉｉｉ）の両方が満たされる。ある態様において、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々が満たされる。
【００７５】
ある態様において、治療剤は、単一の治療剤である。ある態様において、治療剤は、２つ以上（例えば２、３、４）の治療剤である。ある態様において、浸透促進剤は、単一の治療剤である。ある態様において、治療剤は、２つ以上（例えば２、３、４）の治療剤の組み合わせである。ある態様において、マトリクス形成剤は、単一のマトリクス形成剤である。ある態様において、マトリクス形成剤は、２つ以上（例えば２、３、４）のマトリクス形成剤の組み合わせである。ある態様において、治療剤または浸透促進剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、治療剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、浸透促進剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、局所麻酔剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、アミノアミドまたはアミノエステル局所麻酔剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、アミノアミドまたはアミノエステル局所麻酔剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、アミノエステル局所麻酔剤は、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、ブピバカインは、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。ある態様において、テトラカインは、治療剤および浸透促進剤の両方として作用することができる。
【００７６】
ある態様において、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤の流動を、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）と比較して増大させるために有効な量で存在する。ある態様において、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤の流動を、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）と比較して、少なくとも約１．０５倍、少なくとも約１．１０倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、または少なくとも約１．９倍増大させるために有効な量で存在する。ある態様において、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ障壁を越えての治療剤の流動を、参照組成物と比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍増大させるために有効な量で存在する。ある態様において、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤の流動を、参照組成物と比較して、約１．５倍〜約１００倍増大させるために有効な量で存在する。
【００７７】
ある態様において、ポリマーは、コポリマーである。いくつかの態様において、ポリマーは、生分解性である。ある態様において、コポリマーは、ブロックコポリマーである。ある態様において、コポリマーは、少なくとも１つの疎水性モノマーのブロックを含む。ある態様において、コポリマーは、生分解性であるか、または少なくとも１つの生分解性ブロックを含む。
【００７８】
本明細書において用いられる場合、「疎水性」とは、水中に溶解しにくいが、脂溶性であるポリマーを指す。本明細書において用いられる場合、「高度の疎水性」とは、低い水溶性を有し、高い程度の脂溶性を有するポリマーを指す。いくつかの態様において、疎水性ポリマーは、疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、高度の疎水性を有するポリマーは、疎水性側鎖を含む。疎水性の側鎖として、これらに限定されないが、アルキル（例えば、メチル）、アルケニル、アルキニル、カルボシクリルおよびアリールなどの炭化水素ラジカルを含む側鎖が挙げられる。疎水性部分はまた、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される基を含んでもよく、ここで、ヘテロ原子含有基は、炭化水素基と実質的に類似する（例えば、１個または２個の炭素のみがヘテロ原子で置き換えられている）。疎水性側鎖は、限定されないが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アミノイソ酪酸、アロイソロイシン、チロシンおよびトリプトファンを含む疎水性アミノ酸の側鎖の誘導体と同じであるか、または疎水性アミノ酸の側鎖の誘導体である基を含んでもよい。非疎水性または親水性ポリマーは、水中に溶解しやすいポリマーである。
【００７９】
ある態様において、ポリマーまたはコポリマーは、ビニル性ポリマー（例えばPE、PVC、PVDC、PS）、ポリアクリレート（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸）、ポリエーテル（例えばPEO、PPO、POM）、フルオロポリマー（例えばPTFE）、ポリシロキサン（例えばPDMS）、多糖（例えばセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン）、ポリエステル（例えばPET、ポリヒドロキシアルカノエート（例えば、PHB））、ポリアミド（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸））、ポリホスホエステル、ポリウレタン、またはポリカーボネート、またはそれらの組み合わせのコポリマーを含む。ある態様において、コポリマーは、天然のポリマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、多糖、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、またはこれらの誘導体、またはそれらの組み合わせのコポリマーを含む。
【００８０】
ポリマーまたはコポリマーのために好適な例示的なポリマーの型として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ポリエーテル（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー）、ポロキサマー、ポロキサミン、セルロースおよびヘミセルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、キシログルカン）、アセテート、フタレート、ラテックス、ポリアクリレート（例えば、ポリアクリル酸）、Ｎ−アルキルアクリルアミド（例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ヒアルロン酸、キトサン、デキストランおよびゲランガム、およびそれらの誘導体。いくつかの態様において、ポリマーまたはコポリマーは、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマーまたはポリエチレン／ポリプロピレンブロックコポリマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポロキサマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237またはポロキサマー338を含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポロキサマー407を含む。ある態様において、ポリマーまたはコポリマーは、ホスホエステルモノマーを含む。ある態様において、コポリマーは、ポロキサマーおよびホスホエステルモノマーを含む。
【００８１】
ポリマーまたはコポリマーのために好適なさらなる例示的なポリマーとして、以下が挙げられる：脂肪族ポリエステル、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（炭酸トリメチレン）；ポリジオキサノンおよびコポリマー；ポリ（コハク酸ブチレン）（例えばBIONOLLE（登録商標）（Showa High Polymer Co. Ltd.）として販売されいているコハク酸／アジピン酸ポリブチレンコポリマー）、およびポリ（アジピン酸ブチレン）；ポリ酸無水物、例えばポリ（アジピン酸無水物）およびポリ（セバシン酸−コ−１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）カルボキシフェノキシ）プロパン；ポリ（オルトエステル）；ポリ（エステルアミド）、例えば、１，４−ブタンジオール、アジピン酸および１，６−アミノヘキサン酸をベースとするポリマー（BAK1095、Bayer AG、Leverkusen）；ポリ（エステルウレタン）；ポリ（エステル無水物）；ポリ（炭酸エステル）、例えばチロシン−ポリ（アルキレンオキシド）由来のポリ（炭酸エーテル）；ポリホスファゼン、ポリアクリレート、例えばチロシン由来のポリアクリレート；ポリ（エーテルエステル）、例えばポリ（ブチレンテレフタレート）−ポリ（エチレングリコール）コポリマー（PolyActiveo（登録商標））、ポリ（ε−カプロラクトン）−ポリ（エチレングリコール））ブロックコポリマーおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ヒドロキシ酪酸）ブロックコポリマー；フマル酸ポリプロピル；ポリアセタール；ポリエーテル；生分解性ポリシアノアクリレート；生分解性ポリウレタン；ポリホスホエステル；ポリ（アミド−エナミン）；ポリアミド；ポリ（アミノ酸）；ポリカプロラクトン；ならびにポリヒドロキシアルカノエート。
【００８２】
ある態様において、ポリマーまたはコポリマーは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡとのコポリマー（例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ））、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＣ）またはポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＣ）を含む。
【００８３】
ある態様において、コポリマーは、式Ａ−Ｂ−Ａのブロックコポリマーであり、ここで、Ｂは、疎水性ブロックであり、各々のＡは、非疎水性ブロックである。ある態様において、コポリマーは、式Ｃ−Ａ−Ｂ−Ａ−Ｃのブロックコポリマーであり、ここで、各々のＢまたはＣは、疎水性ブロックであり、Ａは、非疎水性ブロックである。ポリマーＡ−Ｂ−ＡおよびＣ−Ａ−Ｂ−Ａ−Ｃはまた、末端ブロックＡまたはＣに結合した末端基を含んでもよい。ある態様においては、ＢとＣとは、異なるポリマーであり、ある態様においては、ＢとＣとは同じポリマーである。ある態様において、各々のブロックＡは、１〜４００個のモノマーのポリマーである。ある態様において、ブロックＡは、２０〜２００個のモノマーのポリマーである。ある態様において、各々のブロックＢは、１〜４００個のモノマーのポリマーである。ある態様において、ブロックＢは、２０〜２００個のモノマーのポリマーである。ある態様において、各々のブロックＣは、１〜４００個のモノマーのポリマーである。あある態様において、ブロックＣは、２０〜２００個のモノマーのポリマーである。ある態様において、各々のブロックＡは、単一の型のモノマーを含む。ある態様において、各々のブロックＡは、１つより多くの型のモノマーを含む。ある態様において、各々のブロックＢは、単一の型のモノマーを含む。ある態様において、各々のブロックＢは、１つより多くの型のモノマーを含む。ある態様において、各々のブロックＣは、単一の型のモノマーを含む。ある態様において、各々のブロックＣは、１つより多くの型のモノマーを含む。
【００８４】
ある態様において、ポリマーＡは、親水性ポリエーテル（例えばポリエチレンオキシド）である。ある態様において、ポリマーＡは、親水性ポリエステル（例えばポリグリコール酸）である。ある態様において、ポリマーＢは、疎水性ポリエーテル（例えばポリプロピレンオキシド）である。ある態様において、ポリマーＢは、疎水性ポリエステル（例えばポリ乳酸）である。ある態様において、ポリマーＢは、疎水性ポリエーテル（例えばポリプロピレンオキシド）である。ある態様において、ポリマーＢは、疎水性ポリエステル（例えばポリ乳酸）である。ある態様において、ポリマーＣは、ポリホスホエステルである。
【００８５】
組成物は、相転移温度より高くに加温される前は、液体であってよい。いくつかの態様において、相転移温度は、対象の体温（例えば約３７℃）以下である。したがって、組成物は、対象に投与された場合に、例えば組成物を生体表面に接触させた場合に、ゲルを形成することができる。いくつかの態様において、相転移温度は、約０℃〜約３７℃、約１０℃〜約３７℃、約１５℃〜約３７℃、約２０℃〜約３７℃、約２５℃、約３０℃〜約３７℃、約３０℃〜約３５℃、または約３５℃〜約４０℃である。いくつかの態様において、相転移温度は、約２０℃〜約３７℃である。いくつかの態様において、相転移温度は、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４０℃、または約２５℃〜約３５℃である。いくつかの態様において、相転移温度は、約２０℃〜２５℃、約２５℃〜約３０℃、約３０℃〜約３５℃、または約３５℃〜約４０℃である。いくつかの態様において、相転移温度は、約１０℃〜約５０℃である。いくつかの態様において、相転移温度は、約２０℃〜約４０℃である。いくつかの態様において、相転移温度は、約１５℃〜約４０℃である。
【００８６】
マトリクス形成剤を含む任意の組成物について、組成物の相転移温度は、添加物が組成物に添加される場合に変化し得る。添加物を含む組成物の相転移温度は、添加物を含まない参照組成物に対して、より高いか、より低いか、または同じであってよく、これは、組成物および添加物の特徴に依存する。用語、参照組成物とは、本明細書において用いられる場合、特定の成分（例えば浸透促進剤）を例外として、それが比較されている組成物と同じ成分を含む組成物を指す。他に記述されない限り、浸透促進剤を含むかまたは除外することから生じる重量／容積％の差異は、溶媒（例えば水）の重量／容積％の変化により埋め合わされる。ある態様において、参照組成物は、治療剤およびマトリクス形成剤を含むが、浸透促進剤を含まない。ある態様において、参照組成物は、マトリクス形成剤を含むが、治療剤または浸透促進剤を含まない。ある態様において、参照組成物は、浸透促進剤およびマトリクス形成剤を含むが、治療剤を含まない。
【００８７】
ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度より高い。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度プラス約５℃、４℃、約３℃、約２℃、または約１℃より低い。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度プラス約５℃より低い。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度プラス約３７℃より低い。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度プラス約３０℃、約２０℃、または約１０℃より低い。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度より低い。
【００８８】
ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度プラス約５℃、プラス約２℃、またはプラス約１℃より低く、約０℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、または約３０℃より高い。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の相転移温度プラス約５℃より低く、約２０℃より高い。
【００８９】
非限定的な例として、以下の組成物を考慮する。（ｉ）１％シプロフロキサシンおよび（ｉｉ）１８％ポロキサマー407／ポリブチルホスホエステルコポリマーを含む組成物「Ａ」の相転移温度は、約３３℃である。「Ａ」の成分および（ｉｉｉ）１％ドデシル硫酸ナトリウムを含む対応する組成物「Ｂ」について、相転移温度は、約３１℃まで低下する。「Ａ」の成分および（ｉｉｉ）０．５％ブピバカインを含む対応する組成物「Ｃ」について、相転移温度は、約３３℃のままである。組成物「Ｂ」および「Ｃ」は、いずれも、浸透促進剤を含まない組成物の相転移温度よりも低いか、それよりわずかに高い（例えば＜５℃）という、浸透促進剤を含む組成物の相転移温度についての基準を満たすであろう。
【００９０】
ある態様において、組成物は、相転移温度より上であって約６０℃未満、約５０℃未満、または約４０℃未満の温度において、ゲルである。ある態様において、組成物は、相転移温度より上であって約５０℃未満の温度でゲルである。ある態様において、組成物は、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４０℃、または約２５℃〜約３５℃の温度でゲルである。いくつかの態様において、組成物は、約２０℃〜２５℃、約２５℃〜約３０℃、約３０℃〜約３５℃、または約３５℃〜約４０℃の温度でゲルである。いくつかの態様において、組成物は、温度約１０℃〜約５０℃の温度でゲルである。いくつかの態様において、組成物は、約２０℃〜約４０℃の温度でゲルである。いくつかの態様において、組成物は、温度約１５℃〜約４０℃の温度でゲルである。
【００９１】
マトリクス形成剤を含む任意の組成物について、組成物の貯蔵弾性率および損失弾性率は、添加物が組成物に添加される場合に変化し得る。添加物を含む組成物の貯蔵弾性率は、同じ組成物であって添加物を含まないものに対して、より高いか、より低いか、または同じであり、これは、組成物および添加物の特徴に依存する。添加物を含む組成物の損失弾性率は、添加物を含まない参照組成物に対して、より高いか、より低いか、または同じであり、これは、組成物および添加物の特徴に依存する。ある態様において、参照組成物は、は、治療剤およびマトリクス形成剤を含むが、浸透促進剤を含まない。ある態様において、参照組成物は、マトリクス形成剤を含むが、治療剤または浸透促進剤を含まない。ある態様において、参照組成物は、浸透促進剤およびマトリクス形成剤を含むが、治療剤を含まない。
【００９２】
ある態様において、条件（ｉｉ）、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約５００Ｐａより高い（いずれか低い方）、が満たされる。ある態様において、条件（ｉｉ）、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約１０００Ｐａより高い（いずれか低い方）、が満たされる。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約１５％より高いか、約３０％より高いか、約５０％より高いか、約６０％より高いか、約７０％より高いか、約８０％より高いか、約９０％より高いか、または約１００％より高い。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い（例えば浸透促進剤を含まない組成物）。ある態様において、所与の温度において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約３０％より高い。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約５０％より高い。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約７０％より高い（例えば浸透促進剤を含まない組成物）。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約８０％または約９０％より高い。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約１００％よりも高い（例えば浸透促進剤を含まない組成物）。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約１１０％より高いか、約１２０％より高いか、約１３０％より高いか、約１４０％より高いか、約１５０％より高いか、約１７５％より高いか、または約２００％より高い。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約２００％未満、約５００％未満、または約１０００％未満である。ある態様において、所与の温度は、約３７℃である。ある態様において、所与の温度は、相転移温度〜約３７℃の温度である。
【００９３】
ある態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の貯蔵弾性率の約２００％未満、約１５０％未満、約１２５％未満、約１１０％未満、または約１００％未満である。ある態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の損失弾性率の約５０％より高いか、約７５％より高いか、または約９０％より高い。ある態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において、参照組成物（例えば浸透促進剤を含まない組成物）の損失弾性率の約５０％〜約１５０％、約７０％〜約１３０％、約８０％〜約１２０％、または約９０％〜約１１０％である。ある態様において、組成物の損失弾性率は、所与の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である（例えば浸透促進剤を含まない組成物）。ある態様において、条件（ｉｉｉ）、組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である。ある態様において、所与の温度は、約３７℃である。ある態様において、所与の温度は、相転移温度〜約３７℃の温度である。
【００９４】
ある態様において、組成物は、少なくとも約０．１％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約０．５％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約１％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約２％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約３％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約４％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約５％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約０．５％重量／容積の組成物（ｗｔ／ｖｏｌ）浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約１％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約２％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約３％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約４％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約５％の浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約６％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約７％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、少なくとも約８％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含み、ある態様においては、組成物は、約０．１％〜約１％で浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、約０．５％〜約３％で浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、約０．５％〜約１０％で浸透促進剤を含む。ある態様において、組成物は、約２％〜約１０％で浸透促進剤を含む。
【００９５】
ある態様において、組成物は、相転移温度と等しいかこれより高い温度の表面に適用される。いくつかの態様において、表面は、生体表面である。ある態様において、表面は、皮膚である。ある態様において、表面は、対象の外耳道における表面である。ある態様において、対象は、鼓膜である。ある態様において、表面は、対象の軌道における（例えば、鼻腔または頬側口腔における）表面である。ある態様において、表面は、対象口における表面（例えば、歯または歯茎の表面）である。組成物は、例えば皮内または皮間(interdermal)送達により、または外科手技の間に、内部身体表面に投与することができる。ある態様において、表面は、皮内表面である。ある態様において、表面は、臓器（例えば、心臓、肺、脾臓、膵臓、腎臓、肝臓、胃、腸、膀胱）の表面である。ある態様において、表面は、結合組織である。ある態様において、表面は、筋組織（例えば、平滑筋、骨格筋、心筋）である。ある態様において、表面は、神経組織（例えば、脳、脊髄）である。ある態様において、表面は、上皮組織である。ある態様において、表面は、消化管（例えば、結腸、直腸）の表面である。ある態様において、表面は、上皮組織である。ある態様において、表面は、生殖器系（例えば、膣、子宮頸部）の表面である。ある態様において、表面は、骨である。ある態様において、表面は、血管組織である。ある態様において、表面は、創傷床(wound bed)である。ある態様において、表面は、バイオフィルムである。ある態様において、表面は、毛髪または毛皮である。ある態様において、表面は、医療用インプラントの表面である。
【００９６】
一般に、浸透促進剤の添加のために、相転移温度、貯蔵弾性率または損失弾性率が小さな変化または変化がないことが好ましい。小さな変化とは、５℃未満の相転移温度の変化か、または１０％未満のモジュラスの変化を考慮する。相転移温度の変化については、浸透促進剤を含む組成物についてのより低い相転移温度が好ましい。より低い相転移温度へのシフトは、「右シフト」または「Ｒシフト」に対して「左シフト」または「Ｌシフト」として、言及してもよい。貯蔵弾性率の変化については、浸透促進剤を含む組成物についてのより高い貯蔵弾性率が好ましい。損失弾性率の変化については、浸透促進剤を含む組成物についてのより低い損失弾性率が好ましい。
【００９７】
ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度の約５℃以内、約３℃以内または約１℃以内であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含まない。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内または約２％以内の℃であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含まない。ある態様において、組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％以内の℃であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含まない。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度の約５℃以内、約３℃以内または約１℃であり、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％以内の℃であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ１を含まない。
【００９８】
ある態様において、浸透促進剤Ｐ１は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、麻酔剤、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物またはアルコールである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ１は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、麻酔剤、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸またはアルコールである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ１は、界面活性剤である（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80）。ある態様において、浸透促進剤Ｐ１は、テルペンである（例えば、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ピペラジンカルボン酸エチル）。ある態様において、浸透促進剤Ｐ１は、テルペンである。ある態様において、組成物は、０．５〜６．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜３．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜２．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、２．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜３．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜２．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、組成物は、２．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、浸透���進剤Ｐ１は、麻酔剤である（例えばブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、トリメカイン）。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ１は、ブピバカインである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ１は、ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ１は、リモネンである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ１は、界面活性剤のうちの少なくとも２つの組み合わせ、テルペンおよび麻酔剤である。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ１は、ブピバカイン、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ１は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（2500000MW）、またはオクチルドデカノールである。
【００９９】
ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度より低く、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含まない。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％以内の℃であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含まない。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１００％以内、約１０％以内、約５％以内、または約２％以内の℃であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含まない。ある態様において、組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％以内の℃であり、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含まない。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度より低く、および組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率の約１０％以内、約５％以内、または約２％以内の℃であり、組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ２を含まない。
【０１００】
ある態様において、浸透促進剤Ｐ２は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、麻酔剤、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物またはアルコールである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ２は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、麻酔剤、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸またはアルコールである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ２は、界面活性剤である（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80）。ある態様において、浸透促進剤Ｐ２は、テルペンである（例えば、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ピペラジンカルボン酸エチル）。ある態様において、浸透促進剤Ｐ２は、テルペンである。ある態様において、組成物は、０．５〜６．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜３．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜２．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、２．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜３．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜２．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、組成物は、２．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、浸透���進剤Ｐ２は、麻酔剤である（例えばブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、トリメカイン）。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ２は、ブピバカインである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ２は、ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ２は、リモネンである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ２は、界面活性剤のうちの少なくとも２つの組み合わせ、テルペンおよび麻酔剤である。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ２は、ブピバカイン、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ２は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（2500000MW）、またはオクチルドデカノールである。
【０１０１】
ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度より低く、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含まない。ある態様において、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率より高く、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含まない。ある態様において、組成物の損失弾性率は、参照組成物の損失弾性率より高く、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含まない。ある態様において、組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度より低く、組成物の貯蔵弾性率は、参照組成物の貯蔵弾性率より高く、ここで、組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含み、参照組成物は、浸透促進剤Ｐ３を含まない。
【０１０２】
ある態様において、浸透促進剤Ｐ３は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、麻酔剤、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、またはアルコールである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ３は、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、麻酔剤、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、またはアルコールである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ３は、界面活性剤である（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80）。ある態様において、浸透促進剤Ｐ３は、テルペンである（例えば、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ピペラジンカルボン酸エチル）。ある態様において、浸透促進剤Ｐ３は、テルペンである。ある態様において、組成物は、０．５〜６．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜３．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜２．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、２．０重量％のテルペンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜３．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、組成物は、１．５〜２．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、組成物は、２．０重量％のリモネンを含む。ある態様において、���透促進剤Ｐ３は、麻酔剤である（例えばブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、トリメカイン）。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ３は、ブピバカインである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ３は、ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ３は、リモネンである。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ３は、界面活性剤のうちの少なくとも２つの組み合わせ、テルペンおよび麻酔剤である。いくつかの態様において、浸透促進剤Ｐ３は、ブピバカイン、ドデシル硫酸ナトリウムおよびリモネンの組み合わせである。ある態様において、浸透促進剤Ｐ３は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（2500000MW）、またはオクチルドデカノールである。
【０１０３】
ある態様において、組成物は、疾患を処置することにおいて有用である。いくつかの態様において、組成物は、感染性疾患を処置することにおいて有用である。いくつかの態様において、組成物は、耳疾患（例えば、障壁は鼓膜である）を処置することにおいて有用である。いくつかの態様において、組成物は、中耳炎を処置することにおいて有用である。
【０１０４】
記載されるとおり、組成物のゲル化温度（相転移温度）は、組成物の好適性（例えば、鼓膜への持続送達を可能にする）の有無を決定することにおける一要因である。貯蔵弾性率が損失弾性率を超える温度を、ゲル化温度と考える。本明細書における組成物は、３７℃より低いかまたはこれより高いゲル化温度を有していてもよいが、投与の直後にゲル化を加速させるために、組成物、特にマトリクス形成剤の体熱への暴露により、好ましくは３７℃より低い。
【０１０５】
ゾル−ゲル転移のタイミングは、投与の容易性に影響を及ぼすであろう。一般的により早いin situ転移は、対象（例えばコンプライアンスに抵抗する小児）への投与のために有用である。ある態様において、組成物は、投与（例えば外耳道への）の約５秒間、約１０秒間、約２０秒間、約３０秒間、約１分間、約５分間、または約１０分間以内にゲル化する。いくつかの態様において、組成物は、投与の後、約１秒〜約２０秒間の範囲でゲル化する。
【０１０６】
ある態様において、組成物は、投与の前は、冷蔵で保存される（例えば約５℃において冷蔵される）。冷蔵保存は、投与の前または取り扱いの間のゲル化を防止するために、室温より低いゲル化温度を有する組成物のために有用であり得る。
【０１０７】
一側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、疎水性モノマー（例えば、ホスホエステルモノマー）を含むブロックコポリマーを含む；
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つが満たされる：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約７０％より高い；および
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である。
【０１０８】
一側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、疎水性モノマー（例えば、ホスホエステルモノマー）を含むブロックコポリマーを含む、
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約７０％より高い；および
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも１つが満たされる。
【０１０９】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む、感染性疾患を処置するための組成物である。
【０１１０】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、鼓膜を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；ならびに
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む、耳疾患を処置するための組成物である。
【０１１１】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）診断剤または診断剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、鼓膜を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；ならびに
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む組成物である。
【０１１２】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む、
を含む、感染性疾患を処置するための組成物である。
【０１１３】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；ならびに
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む、
を含む、耳疾患を処置するための組成物である。
【０１１４】
本明細書において提供される組成物は、典型的には、浸透促進剤（例えば、界面活性剤、テルペン）、治療剤（例えば、抗生物質）、およびマトリクス形成剤（例えば、ポロキサマー誘導体、ポリホスホエステル含有ポリマー、多糖誘導体）を含む。浸透促進剤は、鼓膜の角質層を改変して、鼓膜を越えての治療剤の流動を増大させる剤である。浸透促進剤は、中耳および／または内耳中への治療剤の送達を促進する。治療剤として、耳において治療上の利益を有する剤が挙げられる。ある態様において、マトリクス形成剤は、環境条件において液体であり、対象に投与されるとゲル化する（例えば、より粘性となる）。ある態様において、マトリクス形成剤は、組成物の２つの成分を混合することによりゲル化する。いくつかの態様において、各々の成分は、マトリクス形成剤（例えば、混合されることにより架橋を起こす２つの多糖誘導体）を含む。いくつかの態様において、１つの成分は、マトリクス形成剤を含み、第２の成分は、マトリクス形成剤と混合された場合にゲル化を引き起こす活性化因子または触媒を含む。ある態様において、医薬組成物は、対象の聴覚を実質的に妨害しない。
【０１１５】
マトリクス形成剤
マトリクス形成剤は、投与後にゲルを形成する化合物または化合物の混合物である。ある態様において、マトリクス形成剤は、対象の外耳道中への投与の後でゲルを形成する。ゲル組成物は、治療剤および浸透促進剤を含むリザーバとして作用し、障壁（例えば鼓膜）を越えての治療剤の徐放を可能にする。ある態様において、ゲルは、鼓膜との接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、０．５〜１時間、１〜４時間、１〜８時間、１〜１６時間、または１〜２４時間にわたり接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、１日〜３日間、１〜７日間、または１〜１４日間にわたり接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、０．５〜１時間、１〜４時間、１〜８時間、１〜１６時間、または１〜２４時間にわたり、鼓膜を越えての治療剤の流動を可能にする。いくつかの態様において、ゲルは、１日間〜３日間、１〜７日間、または１〜１４日間にわたり接触を維持する。鼓膜との接触を維持するかかるリザーバは、治療剤が鼓膜を超えて中耳または内耳へと送達されるための時間を延長する。かかるリザーバは、浸透促進剤および治療剤に対する鼓膜の暴露を最大化し、中耳および内耳中への治療剤の持続的な流動を促進する。
【０１１６】
多様な態様において、組成物は、徐放処方物である。多様な側面において、浸透促進剤および／または治療剤の徐放は、一定の速度で、浸透促進剤または治療剤のいずれかの有効量を、鼓膜、中耳または内耳の表面に送達することができる。多様な態様において、徐放は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間にわたり、十分な治療剤の流動を提供する。多様な態様において、徐放は、約７〜約１０日間の範囲にわたり、十分な治療剤の流動を提供する。多様な態様において、徐放は、約７日間〜約１４日間の範囲にわたり、一定の速度であってよい。多様な態様において、徐放は、約１４〜約２１日間の範囲にわたり、十分な治療剤の流動を提供する。多様な態様において、徐放は、約２１〜約３０日間の範囲にわたり、十分な治療剤の流動を提供する。本明細書において用いられる場合、十分な流動とは、治療剤が中耳において治療有効量または予防有効量で存在するために必要な流動である。いくつかの態様において、十分な流動は、抗生剤を、感染性微生物の最小阻害濃度と等しいかまたはこれより高い濃度で提供するために十分である。いくつかの態様において、感染性微生物は、H. influenza、S. pneumoniae、またはM. catarrhalisである。
【０１１７】
多様な側面において、徐放プロフィールは、組成物へのマトリクス形成剤の添加により得られる。多様な態様において、組成物は、マトリクス形成剤をさらに含んでもよい。多様な態様において、マトリクス形成剤は、相の変化、溶解度の変化、溶媒の蒸発、またはマトリクス形成剤を含む成分の混合に基づいて、in situで粘性の変化を引き起こしてもよい。かかるマトリクス形成剤は、患者の外耳道中への投与の後でin situでゲル化して、治療剤および浸透促進剤を含むリザーバを形成し、治療剤の徐放を可能にする。かかるリザーバは、鼓膜との接触を維持し、治療剤が鼓膜に浸透して、中耳または内耳に送達されるための時間を延長する。かかるリザーバは、浸透促進剤および治療剤に対する鼓膜の暴露を最大化する。
【０１１８】
ある態様において、マトリクス形成剤は、ハイドロゲルであるか、投与によりハイドロゲルを形成する。マトリクス形成剤として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：多価電解質複合体, 熱応答性ゲル化剤、ポリマー前駆体、アルギネート、未架橋のポリマー、およびモノマー、熱応答性ゲル化剤（例えば、ポロキサマー−ポリホスホエステルコポリマー）、ならびに架橋可能な官能基を有するポリマー。ある態様において、マトリクス形成剤は、混合によりマトリクスを形成するかゲル化する第１の成分と第２の成分とに分けられる。いくつかの態様において、第１のマトリクス形成剤成分は、第１の型の架橋可能な官能基を含む第１のポリマーであり、第２のマトリクス形成剤成分は、第２の型の架橋可能な官能基を含む第２のポリマーであり、ここで、２つの型の架橋可能な官能基は、第１の成分と第２の成分との混合により、２つのポリマーの間で架橋を形成する。いくつかの態様において、第１のマトリクス形成剤成分は、架橋可能な官能基を有するポリマーを含み、第２のマトリクス形成剤成分は、活性化因子を含み、ここで、架橋可能な官能基は、第１の成分と第２の成分との混合により、ポリマー間で架橋を形成する。いくつかの態様において、活性化因子は、酸、塩基または触媒である。
【０１１９】
マトリクス形成剤は、生体適合剤をさらに含んでもよい。マトリクス形成剤は、生分解剤をさらに含んでもよい。ある態様において、マトリクス形成剤は、適用の３日間以内、適用の７日間以内、適用の１０日間以内、または適用の１４日間以内に分解されて患者の身体から排出される。多様な態様において、マトリクス形成剤は、対象の外耳道中に適用された場合に、聴覚の閾値に対して殆どまたは全く影響を有さない。多様な側面において、マトリクス形成剤は、組成物のうちの約０〜約４０パーセントを含んでも。多様な態様において、マトリクス形成剤は、組成物のうちの約０〜約１０パーセントを含んでも、組成物のうちの約１０〜約２０パーセントを含んでも、組成物のうちの約２０〜約３０パーセントを含んでも、組成物のうちの約３０〜約４０パーセントを含んでも、または組成物のうちの約４０〜約５０パーセントを含んでもよい。
【０１２０】
ポリマーは、ブロックコポリマーであってもよい。ブロックコポリマーのために好適な例示的なポリマーの型として、これらに限定されないが、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドベースの系、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、キシログルカン、セルロース、アセテートフタレート、ラテックス、ポリ（アクリル酸）、熱応答性多糖（セルロース誘導体、キトサン、デキストランおよびゲランガムを含む）が挙げられる。いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマーまたはポリエチレン／ポリプロピレンブロックコポリマーを含む。いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、ポロキサマーを含む。いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237またはポロキサマー338を含む。
【０１２１】
例示的なポロキサマーとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237またはポロキサマー338、Pluronic（登録商標）10R5、Pluronic（登録商標）17R2、Pluronic（登録商標）17R4、Pluronic（登録商標）25R2、Pluronic（登録商標）25R4、Pluronic（登録商標）31R1、Pluronic（登録商標）F 108 Cast Solid 界面活性剤、Pluronic（登録商標）F 108 NF、Pluronic（登録商標）F 108 Pastille、Pluronic（登録商標）F 108NF Prillポロキサマー338、Pluronic（登録商標）F 127 NF、Pluronic（登録商標）F 127 NF 500 BHT Prill、Pluronic（登録商標）F 127 NF Prillポロキサマー407、Pluronic（登録商標）F 38、Pluronic（登録商標）F 38 Pastille、Pluronic（登録商標）F 68、Pluronic（登録商標）F 68 LF Pastille、Pluronic（登録商標）F 68 NF、Pluronic（登録商標）F 68 NF Prillポロキサマー188、Pluronic（登録商標）F 68 Pastille、Pluronic（登録商標）F 77、Pluronic（登録商標）F 77 Micropastille、Pluronic（登録商標）F 87、Pluronic（登録商標）F 87 NF、Pluronic（登録商標）F 87 NF Prillポロキサマー237、Pluronic（登録商標）F 88、Pluronic（登録商標）F 88 Pastille、Pluronic（登録商標）FT L 61、Pluronic（登録商標）L 10、Pluronic（登録商標）L 101、Pluronic（登録商標）L 121、Pluronic（登録商標）L 31、Pluronic（登録商標）L 35、Pluronic（登録商標）L 43、Pluronic（登録商標）L 61、Pluronic（登録商標）L 62、Pluronic（登録商標）L 62 LF、Pluronic（登録商標）L 62D、Pluronic（登録商標）L 64、Pluronic（登録商標）L 81、Pluronic（登録商標）L 92、Pluronic（登録商標）L44 NF INH 界面活性剤ポロキサマー124、Pluronic（登録商標）N 3、Pluronic（登録商標）P 103、Pluronic（登録商標）P 104、Pluronic（登録商標）P 105、Pluronic（登録商標）P 123 界面活性剤、Pluronic（登録商標）P 65、Pluronic（登録商標）P 84、Pluronic（登録商標）P 85、Synperonic（登録商標）PE/F 108、Synperonic（登録商標）PE/P105、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）、Synperonic（登録商標）PE/L31、Synperonic（登録商標）PE/L61、Synperonic（登録商標）PE/L101、Synperonic（登録商標）PE/L121、Synperonic（登録商標）PE/L42、Synperonic（登録商標）PE/L62、Synperonic（登録商標）PE/L92、Synperonic（登録商標）PE/L44、Synperonic（登録商標）PE/L64、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）PE/P75、Synperonic（登録商標）PE/P103、Synperonic（登録商標）PE/F87、Synperonic（登録商標）PE/F127、Synperonic（登録商標）PE/F38、Synperonic（登録商標）PE/F68、Kolliphor（登録商標）P 188、Kolliphor（登録商標）P 407、Kolliphor（登録商標）P 188 micro、Kolliphor（登録商標）P 407 micro、Kolliphor（登録商標）P237、Kolliphor（登録商標）P 338、Kolliphor（登録商標）EL、Kolliphor（登録商標）HS 15、Kolliphor（登録商標）PS 80、Kolliphor（登録商標）PS 60、Kolliphor（登録商標）RH 40、Kolliphor（登録商標）TPG S、Kolliphor（登録商標）CS L、Kolliphor（登録商標）CS A、Kolliphor（登録商標）CS S、Kolliphor（登録商標）CS B、Kolliphor（登録商標）CS 20、およびKolliphor（登録商標）CS 12。いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、前述のポロキサマーのいずれか、その誘導体、またはそのブロックコポリマーを含む。
【０１２２】
本発明の多様な態様において、多価電解質複合体として、これらに限定されないが、キトサン−コンドロイチン硫酸複合体、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、グリコサミノグリカンおよびポリ（ビニルアルコール）が挙げられる。多様な側面において、コンドロイチン硫酸に対するキトサンの相対比は、約１：０．０９〜約１：１．４であってよい。ある態様において、多価電解質複合体は、キトサン−コンドロイチン硫酸複合体である。
【０１２３】
ある態様において、組成物中のマトリクス形成剤の重量パーセントは、約１％〜約１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、または約５０％〜約９０％である。いくつかの態様において、組成物中のマトリクス形成剤の重量パーセントは、１％〜約１０％である。いくつかの態様において、組成物中のマトリクス形成剤の重量パーセントは、約１０％〜約２０％である。いくつかの態様において、組成物中のマトリクス形成剤の重量パーセントは、２０％〜約３０％である。
【０１２４】
ポリホスホエステルモノマーまたはブロックを含むポリマー
ある態様において、形成するマトリクスは、ホスホエステルモノマーを有するコポリマーを含む。コポリマーは、少なくとも１つのホスホエステルモノマーおよび少なくとも１つの非ホスホエステルモノマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポリホスホエステルブロックおよび非ポリホスホエステルブロックを含む。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロック、および以下からなる群より選択される別のブロックを含む：ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、キシログルカン、アセテート、フタレート、ラテックス、ポリ（アクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、セルロース、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸およびそれらの誘導体。いくつかの態様において、ポリマーは、熱応答性多糖（例えば、セルロース誘導体、キトサン、デキストランおよびゲランガム）を含む。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含み、ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマーまたはポリエチレン／ポリプロピレンブロックコポリマーを含む。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含み、ポロキサマーを含む。いくつかの態様において、組成物は、高度の疎水性を有する。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、高度の疎水性を有する。いくつかの態様において、組成物は、光学的に透明である。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含み、ポロキサマー407を含む。いくつかの態様において、各々のブロックは、は、１〜２００個のモノマーを含む。
【０１２５】
ある態様において、ポリホスホエステルコポリマーまたはポリホスホエステルブロックは、式（Ｍ）：
【化６】
2018522905.tif 000008
で表されるモノマーを含み、
ここで、各々のモノマーについて、Ｙは、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり、ここで：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；ならびに
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１２６】
ある態様において、ポリホスホエステルコポリマーまたはポリホスホエステルブロックは、式（Ｍ−ｉ）：
【化７】
2018522905.tif 000009
で表されるモノマーを含み、ここで、Ｒ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１２７】
ある態様において、ポリホスホエステルコポリマーまたはポリホスホエステルブロックは、式（Ｍ−ｉｉ）：
【化８】
2018522905.tif 000010
で表されるモノマーを含み、ここで、Ｌ２およびＲ２は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１２８】
ある態様において、マトリクス形成剤は、式（Ｍ−ｉ）で表されるモノマーを含むポリホスホエステルブロック、および式（Ｍ−ｉｉ）で表されるモノマーを含むポリホスホエステルブロックを含む。いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、式（Ｍ−ｉ）および（Ｍ−ｉｉ）の両方で表されるモノマーを含むポリホスホエステルブロックを含む。
【０１２９】
ある態様において、マトリクス形成剤は、式（Ｉ）：
【化９】
2018522905.tif 000011
で表されるポリマーであって、式中：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１およびＧ２の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である。
【０１３０】
本明細書において記載されるホスホエステルモノマーおよびポリホスホエステルブロックは、基Ｙを含んでもよい。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、同じ置換基である。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、２つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、３つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、４つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、５つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、６つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々のＹは、７つ以上の特定の置換基のうちの１つである。いくつかの態様において、Ｙは、−Ｒ１である。いくつかの態様において、Ｙは、−Ｌ２Ｒ２である。
【０１３１】
ある態様において、ｐは、０である。ある態様において、ｐは、１〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１〜１０の整数である（境界を含む）。
【０１３２】
ある態様において、ｔは、０である。ある態様において、ｔは、１〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１〜１０の整数である（境界を含む）。
【０１３３】
ある態様において、ｑは、０である。ある態様において、ｑは、１〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｑは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｑは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｑは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｑは、１〜１０の整数である（境界を含む）。
【０１３４】
ある態様において、ｒは、０である。ある態様において、ｒは、１〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｒは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｒは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｒは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｒは、１〜１０の整数である（境界を含む）。
【０１３５】
ある態様において、ｓは、０である。ある態様において、ｓは、１〜１００の整数である。いくつかの態様において、ｓは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｓは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｓは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｓは、１〜１０の整数である（境界を含む）。ある態様において、ｑおよびｓの両方が、０である。ある態様において、ｑおよびｓのうちの正確に一方が、０である。
【０１３６】
Ｇ１およびＧ２は、ポリマーの末端基である。本明細書において一般的に定義されるように、Ｇ１およびＧ２は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基である。いくつかの態様において、Ｇ１とＧ２とは、同じである。いくつかの態様において、Ｇ１およびＧ２は、いずれも水素である。いくつかの態様において、Ｇ１とＧ２とは、異なる。
【０１３７】
ある態様において、Ｇ１は、水素である。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ１は、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ１は、水素である。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ１は、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｇ１は、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｇ１は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｇ１は、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１３８】
ある態様において、Ｇ２は、水素である。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ２は、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ２は、水素である。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ２は、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｇ２は、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｇ２は、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１３９】
一般的に、ＰＰＥ疎水性を増大させることは、ゲル化温度を低下させ、ゲル化の動態を加速させる。ＰＥモノマーの疎水性は、ペンダント基Ｙの選択により調整することができる（例えば図７を参照）。ある態様において、より多い数の疎水性ドメインは、ＣＰＥのミセル形成に対する効果に対して、ポリマーをP407よりも耐性にするであろう。P407-PPEが、ミセル形成によってのみならず、架橋されたネットワークを形成する疎水性ＰＰＥドメインによってもまたゲルを形成し得るという事実［４６］もまた、類似の効果を有し、相転移挙動を調整するさらなる手段を作り出す。過剰に疎水性なＰＰＥブロックは、水中でのポリマーの凝集をもたらし得、これは、投与のためには望ましくない可能性があることに注意する。
【０１４０】
P407の生物接着は、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、または他の反応性基の共役により増強することができる。ある態様において、ＰＥモノマーを、カルボニルにより、および／またはアクリレート基により、官能化する（例えば図７を参照）。ある態様において、疎水性基を有するＰＥモノマーと、生物接着基を有するＰＥモノマーとは、いずれもマトリクス形成剤中に組み込まれる。いくつかの態様において、疎水性基および生物接着基は、同じポリマー中に組み込まれる。いくつかの態様において、疎水性基および生物接着基は、別々のポリマー中に組み込まれる。
【０１４１】
Ｒ１
本明細書において記載されるホスホエステルモノマーおよびポリホスホエステルブロックは、Ｒ１を含んでもよい。ある態様において、各Ｒ１は、同じ置換基である。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ１は、２つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ１は、３つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ１は、４つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ１は、５つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ１は、６つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ１は、７つ以上の特定の置換基のうちの１つである。
【０１４２】
本明細書において一般的に記載される場合、Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素または非置換のアルキルである。
【０１４３】
ある態様において、Ｒ１は、水素である。ある態様において、ＲＡ１は、非水素基である。
【０１４４】
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜２アルキル、任意に置換されたＣ２〜３アルキル、任意に置換されたＣ３〜４アルキル、任意に置換されたＣ４〜５アルキル、または任意に置換されたＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のアルキル、例えば非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のＣ１〜２アルキル、非置換のＣ２〜３アルキル、非置換のＣ３〜４アルキル、非置換のＣ４〜５アルキル、または非置換のＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜２０アルキルである、。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜１２アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、メチルである。ある態様において、Ｒ１は、エチル、プロピルまたはブチルである。ある態様において、Ｒ１は、ハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。ある態様において、Ｒ１は、パーハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。ある態様において、Ｒ１は、ヒドロキシアルキル、例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂである。ある態様において、Ｒ１は、アミノアルキル、例えば−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０１４５】
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のアルケニル、例えば非置換のＣ２〜６アルケニルである。ある態様において、Ｒ１は、ビニル、アリルまたはプレニルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のアルキニル、例えば非置換のＣ２〜６アルキニルである。
【０１４６】
ある態様において、Ｒ１は、非置換の非分枝状Ｃ１〜２０アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換の分枝状Ｃ１〜２０アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化１０】
2018522905.tif 000012
式中、ｎの各々の場合は、独立して、０〜２０の整数である（境界を含む）、
で表される。
【０１４７】
ある態様において、Ｒ１は、式：
【化１１】
2018522905.tif 000013
式中、ｎの各々の場合は、独立して、０〜２０の整数である（境界を含む）、
で表される。
【０１４８】
ある態様において、Ｒ１は、式：
【化１２】
2018522905.tif 000014
で表される。
【０１４９】
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１５０】
Ｌ２およびＲ２
本明細書において記載されるホスホエステルモノマーおよびポリホスホエステルブロックは、−Ｌ２Ｒ２を含んでもよい。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、同じ置換基である。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、２つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、３つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、４つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、５つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、６つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−Ｌ２Ｒ２は、７つ以上の特定の置換基のうちの１つである。
【０１５１】
本明細書において一般的に記載される場合、Ｌ２の各々の場合は、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンである。ある態様において、各Ｌ２は、独立して、任意に置換されたアルキレンである。ある態様において、各Ｌ２は、独立して、任意に置換されたアルキレンであり、Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシルである。ある態様において、各Ｌ２は、独立して、非置換のアルキレンである。ある態様において、各Ｌ２は、独立して、非置換のアルキレンであり、Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシルである。
【０１５２】
ある態様において、Ｌ２は、任意に置換されたアルキレン、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキレン、任意に置換されたＣ１〜２アルキレン、任意に置換されたＣ２〜３アルキレン、任意に置換されたＣ３〜４アルキレン、任意に置換されたＣ４〜５アルキレン、または任意に置換されたＣ５〜６アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、非置換のアルキレン、例えば非置換のＣ１〜６アルキレン、非置換のＣ１〜２アルキレン、非置換のＣ２〜３アルキレン、非置換のＣ３〜４アルキレン、非置換のＣ４〜５アルキレン、または非置換のＣ５〜６アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、メチレンである。ある態様において、Ｌ２は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはへキシレンである。
【０１５３】
ある態様において、Ｌ２は、任意に置換されたアルケニレン、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニレンである。ある態様において、Ｌ２は、非置換のアルケニレン、例えば非置換のＣ２〜６アルケニレンである。ある態様において、Ｌ２は、ビニレン、アリレンまたはプレニレンである。ある態様において、Ｌ２は、任意に置換されたアルキニレン、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニレンである。ある態様において、Ｌ２は、非置換のアルキニレン、例えば非置換のＣ２〜６アルキニレンである。
【０１５４】
ある態様において、Ｌ２は、任意に置換されたヘテロアルキレン、例えば任意に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキレンである。いくつかの態様において、Ｌ２は、非置換のヘテロアルキレンであり、ここで、ヘテロアルキレンは、１個の酸素原子を含む。いくつかの態様において、Ｌ２は、非置換のヘテロアルキレンであり、ここで、ヘテロアルキレンは、１個の窒素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、任意に置換されたヘテロアルケニレン、例えば任意に置換されたＣ１〜６ヘテロアルケニレンである。いくつかの態様において、Ｌ２は、非置換のヘテロアルケニレンであり、ここで、ヘテロアルケニレンは、１個の酸素原子を含む。いくつかの態様において、Ｌ２は、非置換のヘテロアルケニレンであり、ここで、ヘテロアルキレンは、１個の窒素原子を含む。
【０１５５】
本明細書において一般的に記載される場合、Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２または酸素保護基である。ある態様において、各Ｒ２は、独立して、任意に置換されたアシルである。ある態様において、各Ｒ２は、独立して、任意に置換されたアシルであり、Ｌ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキレンである。
【０１５６】
ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたカルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３〜６カルボシクリル、任意に置換されたＣ３〜４カルボシクリル、任意に置換されたＣ４〜５カルボシクリル、または任意に置換されたＣ５〜６カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のカルボシクリル、例えば非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、任意に置換された３〜４員のヘテロシクリル、任意に置換された４〜５員のヘテロシクリル、または任意に置換された５〜６員のヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のヘテロシクリル、例えば非置換の３〜６員のヘテロシクリル、非置換の３〜４員のヘテロシクリル、非置換の４〜５員のヘテロシクリル、または非置換の５〜６員のヘテロシクリルである。
【０１５７】
ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１５８】
ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたカルボニルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されたビニルカルボニルである（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＭｅ＝ＣＨ２）である。ある態様において、Ｒ２は、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。
【０１５９】
ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂ、例えば−ＯＨである。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、非置換のカルボシクリル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアシル、例えばＲ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。
【０１６０】
ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲｂである。ある態様において、Ｒ２は、−ＮＨ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−ＮＨ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、非置換のカルボシクリル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２は、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアシルであり、例えばＲ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、Ｔｓ）である。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｒｂの両方は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｒｂの両方は、連結されて、非置換のヘテロ環式環または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１６１】
ある態様において、−Ｌ２Ｒ２は、式：
【化１３】
2018522905.tif 000015
で表され、式中、ｎは、０〜２０の整数（境界を含む）である。
【０１６２】
ある態様において、−Ｌ２Ｒ２は、式：
【化１４】
2018522905.tif 000016
で表され、式中、ｎは、０〜２０の整数（境界を含む）である。
【０１６３】
ある態様において、−Ｌ２Ｒ２は、式：
【化１５】
2018522905.tif 000017
で表される。
【０１６４】
ある態様において、−Ｌ２Ｒ２は、式：
【化１６】
2018522905.tif 000018
で表される。
【０１６５】
Ｒ３
式（Ｉ）のポリマーは、Ｒ３を含む。ある態様において、各Ｒ３は、同じ置換基である。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、２つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、３つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、４つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、５つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、６つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、７つ以上の特定の置換基のうちの１つである。
【０１６６】
本明細書において一般的に記載される場合、Ｒ３の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、非置換のアルキルである。
【０１６７】
ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜２アルキル、任意に置換されたＣ２〜３アルキル、任意に置換されたＣ３〜４アルキル、任意に置換されたＣ４〜５アルキル、または任意に置換されたＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のアルキル、例えば非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のＣ１〜２アルキル、非置換のＣ２〜３アルキル、非置換のＣ３〜４アルキル、非置換のＣ４〜５アルキル、または非置換のＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のＣ１〜２０アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のＣ１〜１２アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、メチルである。ある態様において、Ｒ３は、エチル、プロピルまたはブチルである。ある態様において、Ｒ３は、ハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。ある態様において、Ｒ３は、パーハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。ある態様において、Ｒ３は、ヒドロキシアルキル、例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂである。ある態様において、Ｒ３は、アミノアルキル、例えば−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０１６８】
ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のアルケニル、例えば非置換のＣ２〜６アルケニルである。ある態様において、Ｒ３は、ビニル、アリルまたはプレニルである。ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のアルキニル、例えば非置換のＣ２〜６アルキニルである。
【０１６９】
ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１７０】
ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたカルボニルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、任意に置換されたビニルカルボニルである（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＭｅ＝ＣＨ２）。
【０１７１】
ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂ、例えば−ＯＨである。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、非置換のカルボシクリル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアシルであり、例えばＲ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３は、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。
【０１７２】
ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲｂである。ある態様において、Ｒ３は、−ＮＨ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−ＮＨ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、非置換のカルボシクリル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３は、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアシル、例えばＲ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、Ｔｓ）である。ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｒｂの両方は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｒｂの両方は、連結されて、非置換のヘテロ環式環または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１７３】
ポリホスホエステルブロックコポリマーの合成
本明細書において記載されるブロックコポリマーは、各々のブロックに対応するモノマーの連続重合により調製することができる。例えば、プロピレンオキシドの重合の後に、ポリプロピレンオキシドの末端基からエチレンオキシドの重合を開始し、その後、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドポリマーの末端基からホスホエステルモノマーの重合を開始する。ある態様において、ポリエチレンおよびポリプロピレンブロックを含むポロキサマーを、ホスホエステルモノマー前駆体で処理する。いくつかの態様において、前駆体は、ヒドロキシジオキサホスホランまたはジオキサホスホランエステルである。ある態様において、式（Ｉ）：
【化１７】
2018522905.tif 000019
で表されるコポリマーは、式（Ｐ）：
【化１８】
2018522905.tif 000020
のポリマーを、式（Ａ）で表される化合物、または、式（Ａ）：
【化１９】
2018522905.tif 000021
で表される化合物の混合物と接触させることにより調製され、
ここで、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｇ１、Ｇ２およびＹは、本明細書において定義されるとおりである。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｐ）で表されるポリマーを式（Ａ）で表される化合物と接触させるステップは、触媒の存在下において行われる。いくつかの態様において、触媒は、有機分子触媒である。いくつかの態様において、触媒は、塩基である。いくつかの態様において、触媒は、有機塩基である。いくつかの態様において、触媒は、非求核性塩基である。いくつかの態様において、触媒は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、ヒューニッヒ塩基）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン、またはホスファゼン（例えば、BEMP、t-Bu-P4）である。いくつかの態様において、触媒は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）である。
【０１７５】
いくつかの態様において、ポリマーは、式（Ａ−ｉ）：
【化２０】
2018522905.tif 000022
で表される化合物で処理される。
式（Ａ−ｉ）で表される化合物の混合物はまた、例えば異なるＲ１により用いても、単一の化合物を用いてもよい。
【０１７６】
いくつかの態様において、ポリマーは、式（Ａ−ｉｉ）：
【化２１】
2018522905.tif 000023
で表される化合物で処理される。
式（Ａ−ｉｉ）で表される化合物の混合物はまた、例えば異なるＲ１により用いても、単一の化合物を用いてもよい。
【０１７７】
いくつかの態様において、ポリマーは、式（Ａ−ｉ）および（Ａ−ｉｉ）で表される化合物の混合物により処理される。
【化２２】
2018522905.tif 000024
式（Ａ−ｉ）で表される化合物の混合物はまた、例えば異なるＲ１により用いても、単一の化合物を用いてもよい。式（Ａ−ｉｉ）で表される化合物の混合物もまた、例えば異なるＲ１により用いてもよく、単一の化合物を用いてもよい。
【０１７８】
ある態様において、式（Ａ）で表される第１の化合物および式（Ａ）で表される第２の化合物を、式（Ｐ）で表されるコポリマーと同時に接触させる。例えば、式（Ａ−ｉ）で表される化合物および式（Ａ−ｉｉ）で表される化合物を、同時に添加して、無作為なモノマー分布を有するポリホスホエステルブロックを生成する。他の態様において、式（Ａ）で表される第１の化合物を、式（Ｐ）で表されるコポリマーと接触させ、その後、式（Ａ）で表される第２の化合物を、式（Ｐ）で表される化合物を式（Ａ）で表される第１の化合物に接触させた生成物と接触させる。例えば、式（Ａ−ｉ）で表される化合物を添加して、第１のモノマー（例えば、式（Ｍ−ｉ）で表されるモノマー）を有する第１のポリホスホエステルブロックを生成し、その後、式（Ａ−ｉｉ）で表される化合物を添加して、第２のモノマー（例えば、式（Ｍ−ｉｉ）で表されるモノマー）を有する第２のポリホスホエステルブロックを生成する。
【０１７９】
生じるコポリマー中のホスホエステルモノマーの数（例えば、変数ｐおよびｔ）は、反応条件、反応時間、および式（Ａ）で表される化合物の当量に対する式（Ｐ）で表される化合物の当量の数により決定されるであろう。
【０１８０】
ある態様において、コポリマーを、ポリホスホエステルブロックの付加の後でさらに修飾してもよい。いくつかの態様において、１つ以上の基Ｙは、重合の後で修飾される。いくつかの態様において、１つ以上の基Ｙは、重合の後で脱保護される。いくつかの態様において、基Ｇ１またはＧ２は、重合の後で修飾される。
【０１８１】
浸透促進剤
浸透促進剤とは、障壁（例えば、膜、細胞の層）を越えての治療剤の流動を増大させる任意の剤を指す。いくつかの態様において、障壁は、皮膚である。いくつかの態様において、障壁は、鼓膜である。浸透促進剤として、これらに限定されないが、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、およびアルコールを挙げることができる。浸透促進剤として、これらに限定されないが、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性）、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、およびアルコールを挙げることができる。ある態様において、浸透促進剤は、アニオン性界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、カチオン界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、非イオン性界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、両性イオン性界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、テルペンである。ある態様において、浸透促進剤は、アミノアミドである。ある態様において、浸透促進剤は、アミノエステルである。ある態様において、浸透促進剤は、アジド含有化合物である。ある態様において、浸透促進剤は、ピロリドンである。ある態様において、浸透促進剤は、スルホキシドである。ある態様において、浸透促進剤は、脂肪酸である。ある態様において、浸透促進剤は、アルコールである。ある態様において、浸透促進剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。ある態様において、浸透促進剤は、ソルビタンモノオレートである。ある態様において、浸透促進剤は、オクトキシノール−９である。ある態様において、浸透促進剤は、セバシン酸ジエチルである。ある態様において、浸透促進剤は、ポリアクリル酸ナトリウム（分子量2500000（MW））である。ある態様において、浸透促進剤は、オクチルドデカノールである。
【０１８２】
界面活性剤浸透促進剤として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、セチルトリメチル臭化アンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80および塩化ベンザルコニウム。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはオクチル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、臭化オクチル−トリメチル−アンモニウムまたは臭化ドデシル−トリメチル−アンモニウムである。いくつかの態様において、浸透促進剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、またはポリソルベート80である。いくつかの態様において、浸透促進剤は、塩化ベンザルコニウムである。
【０１８３】
ある態様において、浸透促進剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（分子量2500000（MW））、またはオクチルドデカノールである。ある態様において、浸透促進剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。ある態様において、浸透促進剤は、ソルビタンモノオレートである。ある態様において、浸透促進剤は、オクトキシノール−９である。ある態様において、浸透促進剤は、セバシン酸ジエチルである。ある態様において、浸透促進剤は、ポリアクリル酸ナトリウム（分子量2500000（MW））である。ある態様において、浸透促進剤は、オクチルドデカノールである。
【０１８４】
多様な態様において、浸透促進剤は、アゾン様化合物である。ある態様において、浸透促進剤は、式：
【化２３】
2018522905.tif 000025
で表されるアゾン（例えばラウロカプラム）に類似の化合物である。
ある態様において、浸透促進剤は、１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである。
【０１８５】
多様な態様において、浸透促進剤は、脂質である。ある態様において、組成物において用いられる脂質は、以下からなる群より選択される：ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（DOPE）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（DOTMA）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；コハク酸ジアシルグリセロール；ジホスファチジルグリセロール（DPPG）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（PEG）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；表面活性脂肪酸、例えばパルミチン酸またはオレイン酸；脂肪酸；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレート（Span 85）グリココール酸エステル；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオレート；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；リン酸ジセチル；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ならびにリン脂質。ある態様において、組成物において用いられる脂質は、以下からなる群より選択される：ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（DOPE）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（DOTMA）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；コハク酸ジアシルグリセロール；ジホスファチジルグリセロール（DPPG）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（PEG）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；表面活性脂肪酸、例えばパルミチン酸またはオレイン酸；脂肪酸；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレート（Span 85）グリココール酸エステル；サーファクチン；ポロキサマー；脂肪エステル（例えば、メタクリル酸ステアリル）、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオレート；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；リン酸ジセチル；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ならびにリン脂質。ある態様において、浸透促進剤は、脂肪エステルである。ある態様において、浸透促進剤は、メタクリル酸ステアリルである。脂質は、正に荷電されていても、負に荷電されていても、または中性であってもよい。ある態様において、脂質は、脂質の組み合わせである。本発明の組成物において有用なリン脂質として、以下が挙げられる：負に荷電されたホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジホスファチジルグリセロール、ポリ（エチレングリコール）−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸ジミリストイル、ホスファチジン酸ジパルミトイル、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ホスファチジルセリン、およびこれらの混合物. 有用な両性イオン性リン脂質として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、レシチン、リゾレシチン、リゾファチジル(lysophatidyl)エタノールアミン、セレブロシド、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−ホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、およびこれらの混合物が挙げられる。両性イオン性リン脂質は、イオン化可能な基を有する任意のリン脂質を構成し、ここで、正味の電荷はゼロである。ある態様において、脂質は、ホスファチジルコリンである。
【０１８６】
例示的な界面活性剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン、およびラウレス硫酸ナトリウム、アルキルおよびアルキルエーテル硫酸エステル（例えば、ココナッツアルキルトリエチレングリコールエーテル硫酸ナトリウム；タロウアルキルトリエチレングリコールエーテル硫酸リチウム；タロウアルキルヘキサオキシエチレン硫酸ナトリウム）、コハク酸、スルホコハク酸（例えば、Ｎ−オクタデシル−スルホコハク酸二ナトリウム、Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホコハク酸四ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウムのジアミルエステル、スルホコハク酸ナトリウムのジヘキシルエステル、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル）、オレフィンスルホナート、ヒドロキシ−アルカンスルホナート、ベータ−アルキルオキシアルカンスルホナート（例えば、β−メトキシデカンスルホン酸カリウム、２−メトキシトリデカンスルホン酸ナトリウム、２−エトキシテトラデシルスルホン酸カリウム、２−イソプロポキシヘキサデシルスルホン酸ナトリウム、２−ｔ−ブトキシテトラデシルスルホン酸リチウム、β−メトキシオクタデシルスルホン酸ナトリウム、β−ｎ−プロポキシ−ドデシルスルホン酸アンモニウム）、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、エトキシル化アルキル硫酸、硫酸アルキル、脂肪族二級および三級アミン（例えば、３−ドデシルアミノプロピオン酸ナトリウム、Ｎ−アルキルタウリン、ステアルアミドプロピルジメチルアミン、ジエチルアミノエチルステアロアミド、ジメチルステアラミン、ジメチルソイアミン(soyamine)、ソイアミン、ミリスチルアミン、トリデシルアミン、エチルステアリルアミン、Ｎ−タロウプロパンジアミン、エトキシル化（５モルＥ．Ｏ）ステアリルアミン、ジヒドロキシエチルステアリルアミン、およびアラキジルベヘニルアミン）、アルキルアンフォグリシネート（例えば、ココアンフォグリシネート、ラウロアンフォカルボキシグリシネート、ココアンフォカルボキシグリシネート）；アルキルアンフォプロピオン酸（アンフォプロピオネート）（例えば、イソステアロアンフォプロピオン酸、ココアンフォカルボキシプロピオン酸）；アルキルエトキシル化硫酸エステル；硫酸アルキル；脂肪族四級アンモニウム化合物（例えば、二塩化タロウプロパン二アンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ジタロウ(ditallow)ジメチルアンモニウム、硫酸メチルジタロウジメチルアンモニウム、塩化ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、塩化ジ（水素化タロウ(hydrogenated tallow)）ジメチルアンモニウム、塩化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、塩化ジイコシルジメチルアンモニウム、塩化ジドコシルジメチルアンモニウム、硫酸ジ（水素化タロウ）ジメチルアンモニウム、塩化ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、酢酸ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、リン酸ジタロウジプロピルアンモニウム、硝酸ジタロウジメチルアンモニウム、およびジ（塩化ココナツアルキルベンジルアンモニウム）；脂肪族ホスホニウム化合物、脂肪族スルホニウム化合物、アルキルアミノスルホナート、アルキル���タイン（例えば、ココジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルジメチルアルファカルボキシエチルベタイン、セチルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシメチルベタイン、ステアリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキシメチルベタイン、オレイルジメチルガンマ−カルボキシプロピルベタイン、ラウリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）アルファ−カルボキシエチルベタイン）、スルホベタイン（例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ステアリルジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルジメチルスルホエチルベタイン、ラウリルビス（２−ヒドロキシエチル）スルホプロピルベタイン）、アルキルアミドベタイン、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−オクタデシルアンモニオ］−ブタン−１−カルボキシレート；５−［Ｓ−３−ヒドロキシプロピル−Ｓ−ヘキサデシルスルフィノ］−３−ヒドロキシ−ペンタンｌ−サルフェート；３−［Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−３，６，９−トリオキサテトラデキソキシル(dexoxyl)ホスホニオ］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−ホスフェート；３−［Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｎ−３−ドデコキシ−２−ヒドロキシプロピルアンモニオ］−プロパン−１−ホスフェート；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−−ヘキサデシルアンモニオ）プロパン−１−スルホナート；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホナート；４−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシドデシル）アンモニオ］−ブタン−１−カルボキシレート；３−［Ｓ−エチル−Ｓ−（３−ドデコキシ−２−ヒドロキシプロピル）スルフィノ］−プロパン−１−ホスフェート；３−［Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｐ−ドデシルホスホニオ］−プロパン−１−ホスホネート；ならびに５−［Ｎ，Ｎ−ジ（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオ］−２−ヒドロキシペンタン−１−サルフェート、３−ドデシルアミノプロパンスルホン酸ナトリウム；アンフォスルホン酸アルキル；アンフォスルホコハク酸アルキル；オレオ(oleo)アンフォプロピルスルホナート、およびココアンフォプロピルスルホナート；ポリエチレンオキシド縮合物；長鎖三級ホスフィンオキシド；長鎖ジアルキルスルホキシド；シリコーンコポリオール（例えば、ジメチコンコポリオール）、ステアロアミドジエタノールアミド（DEA）、コカミドモノエタノールアミド（MEA）、モノラウリン酸グリセリル、ステアリン酸スクロース、Cetheth-2、ポロキサマー１８１、水素化タロウアミドＤＥＡ、ポリオキシエチレン４−ソルビトールミツロウ誘導体（ATLAS 6-1702）、ポリオキシエチレン２−セチルエーテル（BRIJ 52）、ポリオキシエチレン２−ステアリルエーテル（BRIJ 72）、ポリオキシエチレン２−オレイルエーテル（BRIJ 92）、ポリオキシエチレン２−オレイルエーテル（BRIJ 93）、ソルビタンモノパルミテート（SPAN 40）、ソルビタンモノステアレート（SPAN 60）、ソルビタントリステアレート（SPAN 65）、ソルビタンモノラウレート、ＮＦ（SPAN 80）ソルビタントリオレイン酸エステル（SPAN 85）、フッ化アルキル四級アンモニウムヨウ化物���混合モノ−およびビス−パーフルオロアルキルリン酸、アンモニウム塩；混合モノ−およびビス−フルオロアルキルリン酸、アンモニウム塩、脂肪族四級メトサルフェートとの錯体；パーフルオロアルキルスルホン酸、アンモニウム塩；混合テロマーリン酸ジエタノールアミン塩；パーフルオロアルキルスルホン酸アミン；パーフルオロアルキルスルホン酸アンモニウム；パーフルオロアルキルスルホン酸カリウム；フッ化アルキルカルボン酸カリウム；パーフルオロアルキルスルホン酸アンモニウム；ならびにパーフルオロアルキルカルボン酸アンモニウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ジオクチルスルホコハク酸マグネシウム；ジオクチルスルホコハク酸アンモニウム；ドデシル硫酸マグネシウム；ドデシル硫酸アンモニウム；コカミドプロピルベタインジノニルスルホコハク酸ナトリウム；アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム；ラウレス硫酸ナトリウム；ラウレス硫酸マグネシウム；ラウレス硫酸アンモニウム；コカミドプロピルベタイン；イソステアリン酸グリセリルのポリエトキシル化グリコールエーテル；モノオレイン酸グリセリルのポリエトキシル化グリコールエーテル；PEG-30イソステアリン酸グリセリル；ポリオキシエチレングリセロールモノラウレート；ポリエチレングリコール；PPG-18；PPG-10；１８ジメチコン；１ジメチコン；セチルポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリル；ラウレス−２３；ならびにPEG75ラノリン。ある態様において、界面活性剤は、ケイ素含有化学化合物である。化粧品組成物において用いられる例示的なケイ素ベースの洗剤、乳化剤または界面活性剤として、ジメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、ＰＥＧ／ジメチコンコポリマー、ＰＰＧ／ジメチコンコポリマー、フェニルトリメチコン、アルキルシリコーン、アモジメチコン、シリコーンクオタニウム−１８およびジメチコノールが挙げられる。
【０１８７】
テルペン浸透促進剤として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、およびピペラジンカルボン酸エチル。本発明の組成物における浸透促進剤として、任意のテルペンまたはテルペノイド化合物を用いることができる。ある態様において、浸透促進剤は、リモネンである。
【０１８８】
アルコール浸透促進剤として、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブチルアルコールおよびｔｅｒｔ−アミルアルコールを挙げることができる。ある態様において、浸透促進剤は、１つより多くのヒドロキシル基を有する化合物である（例えば、グリセロール）。例えば、浸透促進剤は、２、３、４、５またはそれより多くのヒドロキシル基を含んでいてもよい。ある態様において、浸透促進剤は、ヒドロキシル含有ポリマーである。
【０１８９】
ある態様において、アミノアミドまたはアミノエステル浸透促進剤は、麻酔剤である。アミノアミドおよびアミノエステル浸透促進剤として、これらに限定されないが、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインを挙げることができる。ある態様において、浸透促進剤は、ブピバカインである。
【０１９０】
ある態様において、組成物は、浸透促進剤の組み合わせを含む。ある態様において、組み合わせは、同じ型の浸透促進剤を含むものである（例えば、いずれも界面活性剤、いずれもテルペン）。ある態様において、組み合わせは、異なる型の浸透促進剤を含むものである（例えば、界面活性剤およびテルペン）。ある態様において、組み合わせは、界面活性剤およびテルペンを含む。ある態様において、組み合わせは、カチオン性界面活性剤およびテルペンを含む。ある態様において、組み合わせは、アニオン性界面活性剤およびテルペンを含む。ある態様において、組み合わせは、非イオン性または両性イオン性界面活性剤およびテルペンを含む。
【０１９１】
ある態様において、組み合わせは、界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある態様において、組み合わせは、カチオン性界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある態様において、組み合わせは、アニオン性界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある態様において、組み合わせは、非イオン性または両性イオン性界面活性剤およびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。ある態様において、組み合わせは、テルペンおよびアミノアミドまたはアミノエステルを含む。いくつかの態様において、アミノアミドまたはアミノエステルは、麻酔剤である。いくつかの態様において、麻酔剤は、ブピバカインである。
【０１９２】
いくつかの態様において、浸透促進剤は、群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの２つまたは３つから選択される化合物の組み合わせである：
（ｉ）ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、セチルトリメチル臭化アンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、および塩化ベンザルコニウムから選択される界面活性剤；
（ｉｉ）リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルから選択されるテルペン；
（ｉｉｉ）ならびに、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインから選択される麻酔剤。
いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてオクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80を含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、リモネンを界面活性剤として含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80、テルペンとしてリモネンを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、テルペンとしてリモネンを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、テルペンとしてリモネン、および麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤として、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80、テルペンとしてリモネン、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、テルペンとしてリモネン、麻酔剤としてブピバカインを含む。
【０１９３】
ある態様において、組成物中の浸透促進剤の重量パーセントは、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、または約３％〜約１０％である。ある態様において、組成物中の浸透促進剤の重量パーセントは、約０．１％〜約１％である。ある態様において、組成物中の浸透促進剤の重量パーセントは、約１％〜約３％である。ある態様において、組成物中の浸透促進剤の重量パーセントは、約０．１％〜約１０％である。ある態様において、組成物中の浸透促進剤の重量パーセントは、０．１％〜約１％、約１％〜約２％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、約５％〜約６％、約６％〜約７％、約７％〜約８％、約８％〜約９％、または約９％〜約１０％である。
【０１９４】
いくつかの態様において、組成物中のドデシル硫酸ナトリウムの重量パーセントは、約０．１％〜約３％である。いくつかの態様において、組成物中のドデシル硫酸ナトリウムの重量パーセントは、約１％である。いくつかの態様において、組成物中のブピバカインの重量パーセントは、約０．１〜約３％である。いくつかの態様において、組成物中のブピバカインの重量パーセントは、約０．５％である。いくつかの態様において、組成物中のリモネンの重量パーセントは、約０．１％〜約３％である。いくつかの態様において、組成物中のリモネンの重量パーセントは、約０．５％である。
【０１９５】
治療剤
治療剤は、任意の耳疾患、または耳疾患の症状を処置するために用いられる任意の剤であってよい。治療剤として、抗菌剤を挙げることができる。治療剤として、これらに限定されないが、抗菌剤、抗生物質、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤および抗凝固剤を挙げることができる。治療剤として、これらに限定されないが、抗生物質、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤および抗凝固剤を挙げることができる。ある態様において、治療剤は、抗菌剤である。ある態様において、治療剤は、抗生剤である。ある態様において、治療剤は、麻酔剤である。ある態様において、治療剤は、抗炎症剤である。ある態様において、治療剤は、鎮痛剤である。ある態様において、治療剤は、抗線維化剤である。ある態様において、治療剤は、抗硬化剤である。ある態様において、治療剤は、抗凝固剤である。
【０１９６】
多様な側面において、治療剤は、組成物のうちの約０．０１パーセント〜約１０パーセントを含んでもよい。多様な態様において、治療剤は、組成物のうちの約０．０１パーセント〜約１パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約１パーセント〜約２パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約２パーセント〜約３パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約３パーセント〜約４パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約４パーセント〜約５パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約５パーセント〜約６パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約６パーセント〜約７パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約７パーセント〜約８パーセントを含んでもよく、組成物のうちの約８パーセント〜約９パーセントを含んでもよく、または組成物のうちの約９パーセント〜約１０パーセントを含んでもよい。
【０１９７】
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、特定の化合物、その投与の様式、その活性の様式、処置されている状態などに依存して、対象によって異なるであろう。本明細書において記載される組成物は、好ましくは、投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位において処方される。しかし、化合物および組成物の合計の一日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内において主治医により決定されるであろう。任意の特定の患者または生物についての具体的な治療有効用量レベルは、以下を含む多様な要因に依存するであろう：処置されている障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の化合物の排出の速度；処置の期間；組み合わせにおいて用いられる薬物または同時に使用される特定の化合物；ならびに医薬の分野において周知の類似の要因。
【０１９８】
ある態様において、治療剤は、抗菌剤である。ある態様において、治療剤は、抗生物質である。任意の抗生物質を本発明の系において用いることができる。ある態様において、抗生物質は、ヒトまたは他の動物における使用について承認されている。ある態様において、抗生物質は、米国食品医薬品局により使用について承認されている。ある態様において、抗生物質は、セファロスポリン、キノロン、ポリペプチド、マクロライド、ペニシリンおよびスルホンアミドからなる群より選択することができる。例示的な抗生物質として、これらに限定されないが、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムおよびトリメトプリム−スルファメトキサゾールを挙げることができる。
【０１９９】
ある態様において、抗生物質は、キノロンである。ある態様において、抗生物質は、カルバペネムである。ある態様において、抗生物質は、アモキシシリン、アジスロマイシン、セフロキシム、セフトリアキソン、トリメトプリム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、メロペネム、またはシプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質は、シプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質は、シプロフロキサシンおよびその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの態様において、抗生物質は、塩酸シプロフロキサシンである。いくつかの態様において、抗生物質は、レボフロキサシンである。
【０２００】
例示的な抗生物質として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アバメクチン、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＡ、アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、オーランチン(Aurantin)）、メシル酸アラトロフロキサシン、硫酸アミカシン、アミノサリチル酸、アントラサイクリン（例えば、アカルビシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、アンチマイシン（例えば、アンチマイシンＡ）、アベルメクチン、BAL 30072、バシトラシン、ブレオマイシン、セファロスポリン（例えば、７−アミノセファロスポラン酸、７−アミノデアセトキシセファロスポラン酸、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフェピム、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフスロジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファロチンナトリウム、セファピリン、セフラジン）、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、コリシン、シクロスポリン（例えばシクロスポリンＡ）、ダルフォプリスチン／キヌプリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、GSK 1322322、ジェネテシン、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン（例えばグラミシジンＡ）、塩酸グレパフロキサシン、イベルメクチン、カナマイシン（例えばカナマイシンＡ）、ラサロシド、ロイコマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロバスタチン、MK 7655、メロペネム、メバスタチン、ミスラマイシン、マイトマイシン、モノマイシン、ナタマイシン、ネオカルチノスタチン、ネオマイシン（例えば硫酸ネオマイシン）、ニスタチン、オリゴマイシン、オリボマイシン、ペフロキサシン、ペニシリン（例えば６−アミノペニシラン酸、アモキシシリン、アモキシシリン−クラブラン酸、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アズロシリン、カルベニシリン、セフォキシチン、セファロリジン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メシリナム、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピペラシリン−タゾバクタム、スルバクタム、タゾバクタム、チカルシリン）、フレオマイシン、ポリミキシン（例えば、コリスチン、ポリミキシンＢ）、ピオシン（例えばピオシンＲ）、RPX 7009、ラパマイシン、リストセチン、サリノマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトグラミン、ストレプトバリシン、リン酸テジゾリド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン（例えばアクロマイシンＶ、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリン一水和物、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリンテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン）、トリコスタチンＡ、トロバフロキサシン、ツニカマイシン、チロシジン、バリノマイシン,（−）−フロルフェニコール、アセチルスルフィソキサゾール、アクチノニン、硫酸アミカシン、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、チェレリスリン、クロルヘキシジン（例えば、グルコン酸クロルヘキシジン）、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロタロニル、コトリモキサゾール、ジクロロフェン、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、ジヒドロストレプトマイシン、エノキサシン、エタンブトール、フレロキサシン、フラゾリドン、メチルイソチアゾリノン、モノラウリン、オキソリニン酸、ポビドンヨード、スピロヘータ殺菌剤(Spirocheticides)（例えば、サルバルサン、ネオアルスフェナミン）、スルファキノキサリン、チアンフェニコール、チニダゾール、トリクロサン、トロバフロキサシン、結核菌殺菌剤(Tuberculostatics)（例えば、４−アミノサリチル酸、AZD 5847、アミノサリチル酸、エチオナミド）、ビダラビン、ピリチオン亜鉛、およびリン酸ジルコニウム。
【０２０１】
ある態様において、治療剤は、感染または感染性疾患を処置するための食品医薬品局（ＦＤＡ）承認薬である。例示的なＦＤＡ承認剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：Avycaz（セフタジジム−アビバクタム）、Cresemba（硫酸イサブコナゾリウム（isavuconazonium））、Evotaz（アタザナビルおよびコビシスタット）、Prezcobix（ダルナビルおよびコビシスタット）、Dalvance（ダルババンシン）、Harvoni（レジパスビルおよびソホスブビル）、Impavido（ミルテホシン）、Jublia（エフィナコナゾール）、Kerydin（タバボロール）、メトロニダゾール、Orbactiv（オリタバンシン）、Rapivab（ペラミビル注射）、Sivextro（リン酸テジゾリド）、Triumeq（アバカビル、ドルテグラビル、およびラミブジン）、Viekira Pak（オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビルおよびダサブビル）、Xtoro（フィナフロキサシン）、Zerbaxa（セフトロザン＋タゾバクタム）、Luzu（ルリコナゾール）、Olysio（シメプレビル）、Sitavig（アシクロビル）、Sovaldi（ソホスブビル）、Abthrax（ラキシバクマブ）、Afinitor（エベロリムス）、Cystaran（塩酸システアミン）、Dymista（塩酸アゼラスチンおよびプロピオン酸フルチカゾン）、Fulyzaq（クロフェレマー）、Jetrea（オクリプラスミン）、Linzess（リナクロチド）、Qnasl（二プロピオン酸ベクロメタゾン）鼻用エアロゾル、Sirturo（ベダキリン）、Sklice（イベルメクチン）、Stribild（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Tudorza Pressair（臭化アクリジニウム吸入粉末）、Complera（エムトリシタビン／リルピビリン／フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Dificid（フィダキソマイシン）、Edurant（リルピビリン）、Eylea（アフリベルセプト）、Firazyr（イカチバント）、Gralise（ガバペンチン）、Incivek（テラプレビル）、Victrelis（ボセプレビル）、Egrifta（テサモレリン）、Teflaro（セフタロリンフォサミル）、Zymaxid（ガチフロキサシン）、Bepreve（ベシル酸ベポタスチン）、Vibativ（テラバンシン）、Aptivus（チプラナビル）、Astepro（塩酸アゼラスチン鼻用スプレー）、Intelence（エトラビリン）、Patanase（塩酸オロパタジン）、Viread（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Isentress（ラルテグラビル）、Selzentry（マラビロク）、Veramyst（フロ酸フルチカゾン）、Xyzal（二塩酸レボセチリジン）、Eraxis（アニデュラファンギン）、Noxafil（ポサコナゾール）、Prezista（ダルナビル）、Tyzeka（テルビブジン）、Veregen（クネカテシンス（kunecatechins））、Baraclude（エンテカビル）、Fuzeon（エンフビルチド）、Lexiva（ホスアンプレナビルカルシウム）、Reyataz（硫酸アタザナビル）、Clarinex、Hepsera（アデホビルピボキシル）、Pegasys（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）、Sustiva、Vfend（ボリコナゾール）、Zelnorm（マレイン酸テガセロッド）、Avelox（塩酸モキシフロキサシン）、Cancidas、Invanz、Peg-Intron（ペグインターフェロンアルファ-2b）、Rebetol（リバビリン）、Spectracef、Tavist（フマル酸クレマスチン）、Twinrix、Valcyte（バルガンシクロビルＨＣｌ）、Xigris（ドロトレコギンアルファ）、ABREVA（ドコサノール）、セファゾリン、Kaletra、Lamisil（塩酸テルビナフィン）、Lotrisone（クロトリマゾール／二プロピオン酸ベタメタゾン）、Lotronex（アロセトロンＨＣＬ）、Trizivir（硫酸アバカビル、ラ��ブジン、ジドブジンＡＺＴ）、Synercid、Synagis、Viroptic、Aldara（イミキモド）、Bactroban、Ceftin（セフロキシムアキセチル）、Combivir、Condylox（ポドフィロックス）、Famvir（ファムシクロビル）、Floxin、Fortovase、INFERGEN（インターフェロンアルファコン−１）、Intron A（インターフェロンアルファ−２ｂ、組み換え）、Mentax（ブテナフィンＨＣｌ）、Norvir（リトナビル）、Omnicef、Rescriptor（メシル酸デラビルジン）、Taxol、Timentin、Trovan、VIRACEPT（メシル酸ネルフィナビル）、Zerit（スタブジン）、AK-Con-A（眼用ナファゾリン）、Allegra（塩酸フェキソフェナジン）、Astelin鼻用スプレー、Atrovent（臭化イプラトロピウム）、Augmentin（アモキシシリン／クラブラン酸）、Crixivan（硫酸インジナビル）、Elmiron（多硫酸ペントサンナトリウム）、Havrix、Leukine（サルグラモスチム）、Merrem（メロペネム）、Nasacort AQ（トリアムシノロンアセトニド）、Tavist（フマル酸クレマスチン）、Vancenase AQ、Videx（ジダノシン）、Viramune（ネビラピン）、Zithromax（アジスロマイシン）、Cedax（セフチブテン）、Clarithromycin（Biaxin）、Epivir（ラミブジン）、Invirase（サキナビル）、Valtrex（バラシクロビルＨＣｌ）、Zyrtec（セチリジンＨＣｌ）、アシクロビル、ペニシリン（ペニシリンｇカリウム）、Cubicin（ダプトマイシン）、Factive（ゲミフロキサシン）、Albenza（アルベンダゾール）、Alinia（ニタゾキサニド）、Altabax（レタパムリン）、AzaSite（アジスロマイシン）、Besivance（ベシフロキサシン眼用懸濁液）、Biaxin XL（徐放性クラリスロマイシン）、Cayston（アズトレオナム）、Cleocin（リン酸クリンダマイシン）、Doribax（ドリペネム）、Dynabac、Flagyl ER、Ketek（テリスロマイシン）、Moxatag（アモキシシリン）、Rapamune（シロリムス）、Restasis（シクロスポリン）、Tindamax（チニダゾール）、Tygacil（チゲサイクリン）、およびXifaxan（リファキシミン）。
【０２０２】
ある態様において、治療剤は、麻酔剤である。任意の麻酔剤を本発明の系において用いることができる。ある態様において、麻酔剤は、ヒトまたは他の動物における使用について承認されている。ある態様において、麻酔剤は、米国食品医薬品局により使用について承認されている。例示的な麻酔剤として、これらに限定されないが、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインを挙げることができる。ある態様において、麻酔剤は、ブピバカインである。
【０２０３】
ある態様において、治療剤は、抗炎症剤である。抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤であってもステロイド性抗炎症剤であってもよい。ある態様において、治療剤は、ステロイド性抗炎症剤である。ある態様において、治療剤は、ステロイドである。例示的な抗炎症剤として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリレート(benorylate/benorilate)、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサール、エテンザミド、フェイスラミン(faislamine)、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロン。
【０２０４】
多様な態様において、多様な浸透促進剤と治療剤との組み合わせが、相乗的かつ増強された効力を有することが観察されている。多様な側面において、かかる組み合わせとして、これらに限定されないが、シプロフロキサシンおよびリモネンを挙げることができる。多様な側面において、かかる組み合わせとして、これらに限定されないが、シプロフロキサシンおよびドデシル硫酸ナトリウムを挙げることができる。多様な側面において、かかる組み合わせとして、これらに限定されないが、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、ブピバカイン、およびシプロフロキサシンを挙げることができる。多様な側面において、かかる組み合わせとして、これらに限定されないが、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネンおよびシプロフロキサシンを挙げることができる。
【０２０５】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、本明細書において記載されるような化合物のうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む医薬組成物である。ある態様において、医薬組成物は、治療剤の組み合わせを含む。ある態様において、組成物は、抗生物質および付加治療剤を含む。ある態様において、組成物は、抗生剤および抗炎症剤を含む。他の態様において、組成物は、抗生剤および麻酔剤を含む。ある態様において、組成物は、１つより多くの抗生剤を含む。
【０２０６】
ある態様において、付加治療剤は、抗炎症剤である（例えばステロイド）。ある態様において、第１の治療剤は抗生物質であり、付加治療剤は抗炎症剤である。ある態様において、第１の治療剤は抗生物質であり、付加治療剤はステロイドである。ステロイドとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：コルチゾール、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸エステル、ハロメタゾン、二プロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸エステル、クロベタゾール−１７−プロピオン酸エステル、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸エステル、ヒドロコルチゾン−１７−アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、シクレソニド、およびプレドニカルベート。いくつかの態様において、付加抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
【０２０７】
ある態様において、付加治療剤は、β−ラクタマーゼ阻害剤である。ある態様において、第１の治療剤は、抗生物質（例えば、β−ラクタム）であり、付加治療剤は、β−ラクタマーゼ阻害剤である。β−ラクタマーゼ阻害剤として、これらに限定されないが、アビバクタム、クラブラン酸、タゾバクタムおよびスルバクタムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタム抗生物質を含む組成物中で、特に有用であり得る。β−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタム抗生物質の効力を増大し得るか、またはβ−ラクタム抗生物質が、β−ラクタマーゼ阻害剤を含まない組成物についての場合より低い濃度で組成物中に存在することを可能にする。
【０２０８】
さらに、適切な薬学的に許容可能なキャリアと共に望ましい投与量において処方された後で、医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０２０９】
投与形態として、これらに限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロブルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などを含んでもよい。不活性な希釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。ある態様において、組成物は、Cremophor、アルコール、油脂、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組み合わせなどの可溶化剤を含む。
【０２１０】
また、本明細書において記載される組成物は、組み合わせ治療において用いてもよいこと、すなわち、化合物および医薬組成物は、１つ以上の他の所望される治療薬または医療手技と同時に、その前に、またその後に投与してもよいことが理解されるであろう。組み合わせレジメンにおいて用いるための治療（治療薬または手技）の特定の組み合わせは、所望される治療薬および／または手技の適合性、および達成されるべき所望される治療効果を考慮するであろう。また、使用される治療は、同じ障害について所望される効果を達成してもよい（例えば、本発明の化合物は、別の抗がん剤と同時に投与してもよい）、または、それらは異なる効果を達成してもよい（例えば、任意の有害効果の制御）ことが理解されるであろう。
【０２１１】
ある態様において、組成物は、診断剤を含む。いくつかの態様において、診断剤は、Ｘ線造影剤である。いくつかの態様において、診断剤は、放射活性同位体を含む。いくつかの態様において、診断剤は、色素である。
【０２１２】
他の添加物
ある態様において、組成物は、１つ以上のさらなる添加物を含む。例えば、さらなる添加物は、希釈剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤芳香剤、防腐剤または油脂であってよい。
【０２１３】
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２１４】
例示的な結合剤として、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワールガム(panwar gum)、ガッティガム(ghatti gum)、インドオオバコの種皮(isapol husks)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum（登録商標））、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ロウ、水、アルコール、および／またはこれらの混合物が挙げられる。
【０２１５】
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。ある態様において、保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。
【０２１６】
例示的な抗酸化剤として、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２１７】
例示的な抗真菌性保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２１８】
例示的なアルコール保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール性化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２１９】
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０２２０】
他の保存剤として、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、硫酸ナトリウムラウリルエーテル（SLES）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０２２１】
例示的な緩衝化剤として、クエン酸緩衝化溶液、酢酸緩衝化溶液、リン酸緩衝化溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、カルシウムレブリン酸、ペンタン酸、二塩基性カルシウムリン酸、リン酸、三塩基性カルシウムリン酸、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム 混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２２２】
例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２２３】
例示的な天然の油脂として、以下が挙げられる：アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババスー油、ベルガモット油、ブラックカラント種子油、ボリジ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオバター、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、グール（gourd）油、ブドウ種子油、ヘイゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、ヤシ油、ヤシ核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、コメ糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスカナ(sasquana)油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油およびコムギ胚芽油。例示的な合成油脂として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物。
【０２２４】
活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（例えば綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロブルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などを含んでもよい。
【０２２５】
組成物は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（例えば綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロブルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含んでもよい。
【０２２６】
投与（例えば外耳道への）投与のために好適な処方物として、これらに限定されないが、液体および／または半液体の調製物、例えばリニメント、ローション、水中油型および／または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏および／もしくは硬膏剤、ならびに／または溶液および／もしくは懸濁液が挙げられる。典型的に投与可能な処方物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよいが、治療剤の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解度の限界まで高くてもよい。
【０２２７】
多糖マトリクス形成剤
また、本明細書において提供されるのは、多糖ベースのマトリクス形成剤を含む組成物である。マトリクス形成剤は、第１の多糖誘導体と第２の多糖誘導体とを架橋することによりハイドロゲルを形成することができ、ここで、第１の多糖と第２の多糖とは、異なる。例えば、第１の多糖は、第１の架橋可能な官能基を含むヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体であってよく、第２の多糖は、第２の架橋可能な官能基を含むセルロース誘導体であってよい。また別の例を挙げると、第１の多糖は、第１の架橋可能な官能基を含むＨＡ誘導体であり、第２の多糖は、第２の架橋可能な官能基を含むデキストラン誘導体である。ある態様において、第１および第２の架橋可能な官能基は、アミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドラジド、マレイミドまたはスルフヒドリルからなる群より選択される。いくつかの態様において、第１の官能基はアミンであり、第２の官能基はアルデヒドである。いくつかの態様において、第１の官能基はアミンであり、第２の官能基はケトンである。いくつかの態様において、第１の官能基はアミン、ヒドロキシル、またはスルフヒドリルであり、第２の官能基はエステルである。いくつかの態様において、第１の官能基はマレイミドであり、第２の官能基はスルフヒドリルである。いくつかの態様において、第１の官能基はヒドラジンまたはヒドラジドであり、第２の官能基はアルデヒドまたはケトンである。いくつかの態様において、第１の官能基はヒドラジドであり、第２の官能基はアルデヒドである。
【０２２８】
ハイドロゲルは、第１の多糖誘導体と第２の多糖誘導体とを架橋することにより形成することができ、ここで、第１の多糖と第２の多糖とは同じであり、ここで、第１の多糖誘導体は、第１の架橋可能な官能基を含み、第２の多糖誘導体は、第２の架橋可能な官能基を含み、ここで、第１および第２の架橋可能な官能基は、互いに架橋することができる。多糖は、例えばグリコサミノグリカン、ＨＡ、セルロース、デキストラン、またはいずれかの誘導体であってよい。
【０２２９】
ＨＡはまた、ヒアルロナンまたはヒアルロン酸としても言及される、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンおよびＤ−グルクロン酸からなる反復二糖サブユニットを含む非分枝状多糖である（Laurent, T. C.（編）、Chemistry, Biology and Medical Applications of Hyaluronan and Its Derivatives, London：Portland Press（1998年）を参照）。ＨＡはまた、その塩のいずれか、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどを指す。用語「ＨＡ誘導体」とは、このネイティブな形態から化学修飾されたＨＡを指す。
【０２３０】
セルロースは、互いに連結したβ−Ｄ−グルコピラノース単位の直鎖状ポリマーである（Kamide, Cellulose And Cellulose Derivatives：Molecular Characterization and Its Applications, Elsevier（2005年））。用語「セルロース誘導体」とは、このネイティブな形態から化学修飾されたセルロースを指す。ある態様において、多糖は、ＯＨ基のうちの１つ以上がＯＲにより置き換えられているセルロース誘導体、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、ここでＲは、多様な部分のいずれかを表す。
【０２３１】
デキストランは、複雑な分枝状多糖である。デキストランは、多くのグルコース部分を含み、これは、α１→６グリコシド結合を介して一緒に連結して直鎖を形成する。分枝は、典型的にはα１→３結合から開始するが、それらはまた、α１→２またはα１→４結合から開始してもよい。用語「デキストラン誘導体」とは、そのネイティブな形態から化学修飾されているデキストランを指す。ある態様において、多糖は、ＯＨ基のうちの１つ以上がＯＲにより置き換えられたデキストラン誘導体であり、ここでＲは多様な部分のいずれかを表す。
【０２３２】
多糖の修飾は、新たな官能基（例えば、アミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ヒドロキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、マレイミド、スルフヒドリルなど）の付加または作製を含んでもよく、この場合、多糖は「官能化された」と言われる。修飾される糖サブユニットの割合は変化し得、修飾の程度は、ゲル化時間、半減期、硬化度などの特性を制御するために選択することができる。特定の修飾は、ネイティブな糖骨格構造を保持し、一方、他の修飾は、少なくとも糖環のうちのいくつかを開く。いくつかの態様において、多糖誘導体は、多糖が過ヨウ素酸で処理されているアルデヒド含有誘導体である。
【０２３３】
多糖誘導体のうちの任意のものにおいては、多糖中の糖部分の一部のみが修飾されることが理解されるであろう。修飾の程度は、変化し得る。例えば、ある態様において、関連する糖部分（例えば、ＨＡの場合にはグルクロン酸部分）のうちの５％〜９９〜１００％が修飾される。ある態様において、関連する糖部分のうちの１０％〜７５％が修飾される。修飾の程度は、多様な方法により制御することができる。例えば、温度、ｐＨ、および反応を進行させる時間、ならびに試薬の濃度（例えば、カルボジイミド、アミド、ジヒドラジドなど）を変化させることができる。高い程度の修飾を達成するために、過剰量の修飾剤、例えばジヒドラジドおよび／またはカルボジイミドを用いてもよい。例えば、一態様において、１０〜１００倍過剰量のジヒドラジドを、ＨＡを含む溶液に添加する、および／または２〜１００倍過剰量のカルボジイミド試薬を、次いで、反応混合物に添加する。ある態様において、これらのパラメーターについての値は、相対的に高い程度の修飾を達成するために、例えば関連する糖部分の５０％〜９９〜１００％が修飾されるように、選択される。しかし、修飾の程度は、容易な操作および注射器通過性(syringibility)のために、溶液が粘性になり過ぎることなく好適に液体の状態を保持するように、十分に低く保たれる。ある態様において、関連する糖部分の１０％〜３０％、または３０％〜５０％が修飾される。
【０２３４】
多様な多糖誘導体を用いることができる。ある態様において、多糖誘導体のうちの少なくとも１つは、ＨＡの誘導体である。ある態様において、多糖誘導体の両方が、ＨＡの誘導体である。ある態様において、マトリクス形成剤は、混合によりマトリクスまたはゲルを形成する第１および第２の多糖誘導体に分けられる。いくつかの態様において、第１の多糖誘導体は、第１の型の架橋可能な官能基を含み、第２の多糖誘導体は、第２の型の架橋可能な官能基を含み、ここで、２つの型の架橋可能な官能基は、混合により２つの多糖誘導体の間に架橋を形成する。多糖誘導体は、投与の間に、例えばダブルバレルシリンジによる外耳道への投与の間に混合される、組成物の２つの成分として別々に保持されてもよい。ある態様において、多糖は、ヒトに内在する酵素により特異的には分解されないものである。
【０２３５】
ある態様において、多糖誘導体のうちの少なくとも１つは、セルロースの誘導体である。例えば、ある態様において、第１の多糖誘導体は、ＨＡの誘導体であり、第２の多糖誘導体は、セルロースの誘導体である。
【０２３６】
ある態様において、多糖誘導体のうちの少なくとも１つは、デキストランの誘導体である。例えば、ある態様において、第１の多糖誘導体は、ＨＡの誘導体であり、第２の多糖誘導体は、デキストランの誘導体である。
【０２３７】
第１および第２の多糖誘導体は、それぞれ、第１および第２の官能基を含み、これらは、互いに反応して、第１の多糖誘導体と第２の多糖誘導体とを互いに連結する共有結合を形成する。溶液は、したがって、液体として適用され、投与の直前、または投与の時点において任意に一緒に混合して互いに接触させるか、または投与の後に互いに接触する。十分な数の架橋の形成は、液体から半固体またはゲル様の状態への転移を引き起こす。
【０２３８】
ある態様において、少なくとも２つの異なる架橋可能な官能基を含む多糖誘導体が使用され、ここで、架橋可能な官能基は、生理学的条件下において互いに反応して架橋を形成する。架橋可能な官能基は、ｐＨ、温度、および／または塩濃度の生理学的条件に暴露されるまで、それらが実質的に互いに反応しないように選択することができる。したがって、マトリクス形成剤は、２つの区別し得るＨＡ誘導体を必要としないが、代わりに、架橋されることができる複数の異なる官能基を含む単一の種を使用することができることが理解されるであろう。
【０２３９】
多様な異なる多糖誘導体（例えばＨＡ誘導体）が、組成物において有用である。ある態様において、第１および第２の架橋可能な官能基は、溶液の互いへの接触に続く時間の枠内でのハイドロゲル形成を可能にするために十分な量で、および十分な迅速性で反応する。ある態様において、ハイドロゲルは、溶液の互いへの接触の後、、例えば投与の後、１〜３秒〜５分、１〜３秒間〜３分、１〜３秒間〜６０秒、１〜３秒〜３０秒、または１〜３秒間〜１５秒以内に形成する。典型的には、溶液は、体内の部位（例えば外耳道）へのそれらの投与の直前または同時に、互いに混合される。例えば、溶液は、多バレル注射デバイス、例えば多バレルシリンジを用いて投与してもよく、ここで、各々の溶液は、投与の前には、別の容器(receptacle)またはバレル中に含まれている。溶液は、投与プロセスの間、および／またはその後に、互いに接触してもよい。好ましくは、誘導体は、生理学的条件下において、例えば水性環境において６．０〜８．０のｐＨで架橋される。
【０２４０】
多様な架橋可能な多糖誘導体およびそれらを形成させるための方法を用いることができる。ある態様において、多糖誘導体は、別の架橋剤を必要とすることなく互いに架橋され、例えば、第１および第２の誘導体は、互いに反応して共有結合を形成する官能基を含む。ある態様において、多糖誘導体は、互いに反応して、非毒性の生体適合性の生成物、例えば水を生成する。ある態様において、多糖誘導体のいずれも、架橋剤を用いることによっては修飾されない。ある態様において、多糖誘導体は、光を必要とすることなく架橋される。
【０２４１】
上の態様のうちの任意のものにおいて、第１および第２の多糖誘導体上の利用可能な官能基の一部のみが架橋されることが理解されるであろう。架橋密度は、例えば多糖誘導体の分子量を適切に選択することにより、制御することができる。例示的な架橋密度は、約１×１０６〜約１×１０８ｍｏｌ／ｃｍ３の範囲である。ある態様において、架橋密度は、３〜５０×１０７ｍｏｌ／ｃｍ３の範囲である。
【０２４２】
上記のように官能化された多糖誘導体は、異なる官能基を含む誘導体を互いに反応させることにより、架橋させることができる。例えば、（ｉ）アルデヒドを含む第１の多糖誘導体を、アミンを含む第２の多糖誘導体と反応させることができ；（ｉｉ）NHSエステルなどの活性エステルを含む第１の多糖誘導体を、アミン第２の多糖誘導体と反応させることができ；（ｉｖ）ヒドラジドを含む第１の多糖誘導体は、アルデヒドを含む第２のＨＡ誘導体と反応させることができる、など。特に重要な一態様において、第１の溶液は、ジヒドラジドで官能化された多糖誘導体を含み、第２の溶液は、酸化されてアルデヒド基を形成する多糖を含む（例えば図８を参照）。
【０２４３】
ある態様において、組成物は、溶液中に多糖誘導体を含むマトリクス形成剤を含み、ここで、多糖誘導体の濃度は、５ｍｇ／ｍｌよりも高く、例えば１５０ｍｇ／ｍｌまで高い。ある態様において、多糖誘導体の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌより高い。他の態様において、多糖誘導体の濃度は、１５ｍｇ／ｍｌよりも高く、２０ｍｇ／ｍｌよりも高く、または２５ｍｇ／ｍｌより高い。本明細書において、２５ｍｇ／ｍｌより高い多糖誘導体は、「高濃度」として言及される。溶液は、好ましくは、容易に操作することができるように、例えば、容易な注射器通過性が存在するように、十分に低い粘性を有する。
【０２４４】
ある態様において、ゲルを形成するためのin situ架橋のために好適な多糖誘導体のうちの少なくとも１つは、非多糖ポリマーを含む部分を含み、例えば多糖誘導体は、１つ以上の非多糖ポリマーに共有結合した多糖またはその誘導体を含む。非多糖は、ポリマーが、重量、数または両方により１％未満の糖モノマーを含むこと、例えばポリマーが糖を含まないことを意味する。ある態様において、非多糖部分は、ポリマーのうちの１重量％〜１０重量％〜９０重量％を含み、および／またはモノマーのうちの１％〜１０％〜９０％は、非糖モノマーである。結合は、多糖鎖中の任意の位置で、例えば鎖の末端のいずれかで、または内部に位置する糖部分の１つにおいて起きてよく、直鎖状または分枝状のいずれかの構造をもたらす。非多糖ポリマーは、多様なポリマーのうちの任意のもの、例えば、多糖誘導体に共有結合した場合にハイドロゲル前駆体として働くことができる任意の非多糖ポリマーであってよい。
【０２４５】
ある態様において、マトリクス形成剤は、第１および第２の架橋可能なハイドロゲル前駆体を含み、ここで、ハイドロゲル前駆体のうちの一方は、ＨＡ、セルロース、またはデキストラン誘導体などの多糖誘導体を含むかまたはこれからなり、他方のハイドロゲル前駆体は、非多糖ポリマーを含むかまたはこれからなる（すなわち、ポリマーのうちの１重量％未満、またはモノマーのうちの１重量％未満が糖である）。多糖誘導体に架橋されてハイドロゲルを形成することができる例示的な非多糖ポリマーとして、これらに限定されないが、、ポリエチレングリコール（PEG）またはポリプロピレングリコール（PPG）などのポリエーテル、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ゼラチン、キトサンまたはポリ（１−グルタミン酸）などのポリペプチド、およびこれらのいずれかの誘導体、またはこれらのいずれかを含むコンジュゲート、混合物(blend)、または複合体(composite)が挙げられる。
【０２４６】
多糖誘導体は詳細に記載されるが、一方、さらに他の態様において、ハイドロゲルは、接着を阻害するハイドロゲルにおいて、２つの非多糖ポリマーをin situで架橋することにより形成される。非多糖ポリマーの各々は、官能基を含み、ここで、官能基は、互いに反応して共有結合を形成することができる。好適な官能基は、多糖誘導体の架橋について上で記載されるものである。例示的な非多糖ポリマーとして、上で記載されるものであって、架橋のために好適な官能基を含むか、これを含むように修飾され得るものが挙げられる。
【０２４７】
マトリクス形成剤（およびその組成物）
一側面において、本明細書において提供されるのは、本明細書において記載されるマトリクス形成剤である。ある態様において、マトリクス形成剤は、ポリマーを含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、静電相互作用を介してゲル化するポリマーを含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、剪断減粘性を示すポリマーを含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、ポリマーのレオロジー的混合物を含む。ある態様において、レオロジー的ポリマー混合物は、２つの異なるポリマーを含み、レオロジー的ポリマー混合物の粘弾特性は、個々に測定された構成的ポリマーのものよりもゲル様である。ポリマーは、ブロックコポリマーであってもよい。ある態様において、ポリマーは、ブロックコポリマーではない。ある態様において、ポリマーは、温度感受性ポリマーである。ある態様において、ポリマーは、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（NIPAAm）である。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリホスホエステルによっては修飾されない。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリホスホエステルにより修飾される。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、式：
【化２４】
2018522905.tif 000026
で表されるポリマーを含み、
式中、Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である。
【０２４８】
ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、式：
【化２５】
2018522905.tif 000027
で表されるポリマーを含み、
式中：
Ｚの各々の場合は、独立して、−Ｒ４であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１であり；
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも１つが満たされる。
【０２４９】
いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、ポロキサマーを含む。例示的なポロキサマーとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237またはポロキサマー338、Pluronic（登録商標）10R5、Pluronic（登録商標）17R2、Pluronic（登録商標）17R4、Pluronic（登録商標）25R2、Pluronic（登録商標）25R4、Pluronic（登録商標）31R1、Pluronic（登録商標）F 108 Cast Solid界面活性剤、Pluronic（登録商標）F 108 NF、Pluronic（登録商標）F 108 Pastille、Pluronic（登録商標）F 108NF Prillポロキサマー338、Pluronic（登録商標）F 127 NF、Pluronic（登録商標）F 127 NF 500 BHT Prill、Pluronic（登録商標）F 127 NF Prillポロキサマー407、Pluronic（登録商標）F 38、Pluronic（登録商標）F 38 Pastille、Pluronic（登録商標）F 68、Pluronic（登録商標）F 68 LF Pastille、Pluronic（登録商標）F 68 NF、Pluronic（登録商標）F 68 NF Prillポロキサマー188、Pluronic（登録商標）F 68 Pastille、Pluronic（登録商標）F 77、Pluronic（登録商標）F 77 Micropastille、Pluronic（登録商標）F 87、Pluronic（登録商標）F 87 NF、Pluronic（登録商標）F 87 NF Prillポロキサマー237、Pluronic（登録商標）F 88、Pluronic（登録商標）F 88 Pastille、Pluronic（登録商標）FT L 61、Pluronic（登録商標）L 10、Pluronic（登録商標）L 101、Pluronic（登録商標）L 121、Pluronic（登録商標）L 31、Pluronic（登録商標）L 35、Pluronic（登録商標）L 43、Pluronic（登録商標）L 61、Pluronic（登録商標）L 62、Pluronic（登録商標）L 62 LF、Pluronic（登録商標）L 62D、Pluronic（登録商標）L 64、Pluronic（登録商標）L 81、Pluronic（登録商標）L 92、Pluronic（登録商標）L44 NF INH 界面活性剤ポロキサマー124、Pluronic（登録商標）N 3、Pluronic（登録商標）P 103、Pluronic（登録商標）P 104、Pluronic（登録商標）P 105、Pluronic（登録商標）P 123 界面活性剤、Pluronic（登録商標）P 65、Pluronic（登録商標）P 84、Pluronic（登録商標）P 85、Synperonic（登録商標）PE/F 108、Synperonic（登録商標）PE/P105、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）、Synperonic（登録商標）PE/L31、Synperonic（登録商標）PE/L61、Synperonic（登録商標）PE/L101、Synperonic（登録商標）PE/L121、Synperonic（登録商標）PE/L42、Synperonic（登録商標）PE/L62、Synperonic（登録商標）PE/L92、Synperonic（登録商標）PE/L44、Synperonic（登録商標）PE/L64、Synperonic（登録商標）PE/P84、Synperonic（登録商標）PE/P75、Synperonic（登録商標）PE/P103、Synperonic（登録商標）PE/F87、Synperonic（登録商標）PE/F127、Synperonic（登録商標）PE/F38、Synperonic（登録商標）PE/F68、Kolliphor（登録商標）P 188、Kolliphor（登録商標）P 407、Kolliphor（登録商標）P 188 micro、Kolliphor（登録商標）P 407 micro、Kolliphor（登録商標）P237、Kolliphor（登録商標）P 338、Kolliphor（登録商標）EL、Kolliphor（登録商標）HS 15、Kolliphor（登録商標）PS 80、Kolliphor（登録商標）PS 60、Kolliphor（登録商標）RH 40、Kolliphor（登録商標）TPG S、Kolliphor（登録商標）CS L、Kolliphor（登録商標）CS A、Kolliphor（登録商標）CS S、Kolliphor（登録商標）CS B、Kolliphor（登録商標）CS 20、およびKolliphor（登録商標）CS 12。いくつかの態様において、マトリクス形成剤は、前述のポロキサマーのうちのいずれか、その誘導体、またはそのブロックコポリマーを含む。
【０２５０】
ある態様において、マトリクス形成剤は、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサレン、ポロキサマー124、ポロキサマー237またはポロキサマー338を含む。ある態様において、ブロックコポリマーは、ポロキサマー407を含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むポロキサマーを含む。ある態様において、Pluronic（登録商標）F 108マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むポロキサマー407を含む。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、式：
【化２６】
2018522905.tif 000028
で表されるポリマーを含み、
式中：
Ｚの各々の場合は、独立して、−Ｒ４であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり；
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも１つが満たされる。
【０２５１】
式（Ｉ’）のポリマーは、Ｒ３Ａを含む。ある態様において、各Ｒ３Ａは、同じ置換基である。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３Ａは、２つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３Ａは、３つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３は、４つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３Ａは、５つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３Ａは、６つの特定の置換基のうちの１つである。ある態様において、ポリマー中の各Ｒ３Ａは、７つ以上の特定の置換基のうちの１つである。
【０２５２】
本明細書において一般的に記載される場合、Ｒ３Ａの各々の場合は、独立して、任意に、水素、置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３Ａの各々の場合は、独立して、非置換のアルキルである。
【０２５３】
ある態様において、Ｒ３Ａは、水素である。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜２アルキル、任意に置換されたＣ２〜３アルキル、任意に置換されたＣ３〜４アルキル、任意に置換されたＣ４〜５アルキル、または任意に置換されたＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のアルキル、例えば非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のＣ１〜２アルキル、非置換のＣ２〜３アルキル、非置換のＣ３〜４アルキル、非置換のＣ４〜５アルキル、または非置換のＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のＣ１〜２０アルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のＣ１〜１２アルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、エチル、プロピルまたはブチルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、ハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。ある態様において、Ｒ３Ａは、パーハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。ある態様において、Ｒ３Ａは、ヒドロキシアルキル、例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲｂ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂである。ある態様において、Ｒ３Ａは、アミノアルキル、例えば−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０２５４】
ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のアルケニル、例えば非置換のＣ２〜６アルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、ビニル、アリルまたはプレニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のアルキニル、例えば非置換のＣ２〜６アルキニルである。
【０２５５】
ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０２５６】
ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたカルボニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されたビニルカルボニルである（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＭｅ＝ＣＨ２）。
【０２５７】
ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂ、例えば−ＯＨである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、非置換のカルボシクリル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアシル、例えばＲ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＯＲｂであり、Ｒｂは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。
【０２５８】
ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｎ（Ｒｂ）２、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲｂである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＮＨ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＮＨ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、非置換のカルボシクリル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−ＮＨＲｂであり、Ｒｂは、任意に置換されたアシルであり、例えばＲ３Ａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂである。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、少なくとも１つのＲｂは、窒素保護基である（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、Ｔｓ）。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｒｂの両方は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。ある態様において、Ｒ３Ａは、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｒｂの両方は、連結されて、非置換のヘテロ環式環または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０２５９】
いくつかの態様において、Ｇ１ＡとＧ２Ａとは、同じである。いくつかの態様において、Ｇ１ＡとＧ２Ａとは、異なる。ある態様において、Ｇ１Ａは、水素である。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ１Ａは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ１Ａは、水素である。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ１Ａは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｇ１Ａは、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｇ１Ａは、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｇ１Ａは、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０２６０】
ある態様において、Ｇ２Ａは、水素である。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ２Ａは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ２は、水素である。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｇ２は、任意に置換されたアシルである。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたリン酸である（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｙ）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−アルキル）（Ｏ−Ｙ））。ある態様において、Ｇ２Ａは、酸素保護基である（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。ある態様において、Ｇ２Ａは、非置換のアリール、例えば非置換のフェニルである。ある態様において、Ｇ２Ａは、任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５〜６員のヘテロアリール、または任意に置換された９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｇ２Ａは、非置換のヘテロアリール、例えば非置換の５〜６員のヘテロアリール、または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｇ１ＡとＧ２Ａとは、いずれも水素である。
【０２６１】
ある態様において、Ｚの各々の場合は、独立して、−Ｒ４である。本明細書において一般的に記載される場合、Ｒ４の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ４は、任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜２アルキル、任意に置換されたＣ２〜３アルキル、任意に置換されたＣ３〜４アルキル、任意に置換されたＣ４〜５アルキル、または任意に置換されたＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は、非置換のアルキル、例えば非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のＣ１〜２アルキル、非置換のＣ２〜３アルキル、非置換のＣ３〜４アルキル、非置換のＣ４〜５アルキル、または非置換のＣ５〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は、非置換のＣ１〜２０アルキル。ある態様において、Ｒ４は、非置換のＣ１〜１２アルキルである。ある態様において、Ｒ４は、メチルである。ある態様において、Ｒ４は、エチル、プロピルまたはブチルである。ある態様において、Ｒ４は、エチルである。ある態様において、Ｒ４は、プロピルである。ある態様において、Ｒ４は、ブチルである。ある態様において、Ｒ４は、ｎ−ブチルである。ある態様において、Ｒ４は、ｓ−ブチルである。ある態様において、Ｒ４は、式：
【化２７】
2018522905.tif 000029
で表され、式中、ｎの各々の場合は、独立して、０〜２０の整数である（境界を含む）。
【０２６２】
ある態様において、Ｒ４は、式：
【化２８】
2018522905.tif 000030
で表され、式中、ｎの各々の場合は、独立して、０〜２０の整数である（境界を含む）。
ある態様において、Ｒ４は、式：
【化２９】
2018522905.tif 000031
で表される。
ある態様において、Ｒ４は、式：
【化３０】
2018522905.tif 000032
で表される。
ある態様において、Ｒ４は、式：
【化３１】
2018522905.tif 000033
で表される。
ある態様において、Ｒ４は、式：
【化３２】
2018522905.tif 000034
で表される。
【０２６３】
ある態様において、ｐは、０である。ある態様において、ｐは、１〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｐは、１〜１０の整数である（境界を含む）。ある態様において、ｐは、５である。
【０２６４】
ある態様において、ｔは、０である。ある態様において、ｔは、１〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１０〜１００の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１０〜５０の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１０〜２５の整数である（境界を含む）。いくつかの態様において、ｔは、１〜１０の整数である（境界を含む）。ある態様において、ｔは、５である。ある態様において、ｐは、５であり、ｔは、５である。
【０２６５】
ある態様において、ポリマーは、式：
【化３３】
2018522905.tif 000035
で表される。
【０２６６】
ある態様において、式（Ｉ’）で表されるポリマーを含むマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、組成物の部分である。ある態様において、式（ＩＡ）で表されるポリマーを含むマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、組成物の部分である。ある態様において、式（ＩＩ）で表されるポリマーを含むマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、組成物の部分である。
【０２６７】
処置の方法および使用
本明細書において記載される組成物の多様な態様を使用する方法は、一般に感染性疾患または耳疾患を処置する方法に向けられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、感染性疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載されるマトリクス形成剤は、感染性疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、耳疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、感染性耳疾患を処置する方法において用いられる。本明細書において記載される組成物の多様な態様を使用する方法は、一般に、感染性疾患を処置する方法に向けられる。多様な側面において、組成物は、鼓膜を越えて治療剤または診断剤を送達するために用いることができる。したがって、組成物は、中耳および／または内耳の疾患を処置することにおいて、特に有用である。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、中耳の疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、内耳の疾患を処置する方法において用いられる。
【０２６８】
ある態様において、本明細書において記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長目の動物などの研究動物である。
【０２６９】
多様な側面において、本明細書において記載される組成物は、これらに限定されないが、耳感染、中耳の類線維腫または耳硬化症の発症を含む耳疾患を処置するために用いることができる。ある態様において、本明細書において記載されるマトリクス形成剤は、これらに限定されないが、耳感染、中耳の類線維腫または耳硬化症の発症を含む耳疾患を処置するために用いることができる。多様な他の側面において、本明細書において記載される組成物は、回転性めまい、メニエール病、乳様突起炎、真珠腫、内耳炎、外リンパ瘻、上半規管裂隙症候群、耳漏、耳痛症、耳鳴症、気圧性外傷、耳のがん、自己免疫性内耳疾患聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、耳帯状疱疹、化膿性内耳炎、前庭神経炎、鼓膜穿孔または鼓膜炎を処置するために用いることができる。多様な他の側面において、本明細書において記載される組成物は、回転性めまい、メニエール病、乳様突起炎、真珠腫、内耳炎、外リンパ瘻、上半規管裂隙症候群、耳漏、耳痛症、耳鳴症、気圧性外傷、耳のがん、自己免疫性内耳疾患聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、耳帯状疱疹、化膿性内耳炎、前庭神経炎、鼓膜穿孔または鼓膜炎を処置するために用いることができる。ある態様において、本明細書において記載されるマトリクス形成剤は、回転性めまい、メニエール病、乳様突起炎、真珠腫、内耳炎、外リンパ瘻、上半規管裂隙症候群、耳漏、耳痛症、耳鳴症、気圧性外傷、耳のがん、自己免疫性内耳疾患聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、耳帯状疱疹、化膿性内耳炎、前庭神経炎、鼓膜穿孔または鼓膜炎を処置するために用いることができる。いくつかの態様において、本明細書において開示される方法は、中耳炎（ＯＭ）を処置するために用いられる。本明細書において開示される方法により処置することができるＯＭの異なる形態は、液体（浸出液）の存在により、および／または炎症の期間または持続により区別することができる。ある態様において、感染性疾患は、急性中耳炎、慢性中耳炎、または分泌性中耳炎である。浸出液は、存在する場合には、水様（漿液）から粘性および粘膜様（ムコイド）、膿汁様（膿性）まで、任意の硬さのものであってよい；期間は、急性、亜急性または慢性として分類される。浸出液を伴うＯＭ（ＯＭＥ）は、中耳液（ＭＥＦ）と共に炎症を示すが、急性感染の任意の指標は存在しない。急性ＯＭ（ＡＯＭ）は、浸出液を伴っても伴わなくとも、中耳の急性感染と関連する徴候および症状（例えば、耳痛症、熱）の迅速な開始により特徴づけられる。いくつかの態様において、方法は、例えばStreptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzaeおよびMoraxella catarrhalisを含む多数の病原性細菌のいずれかによる感染と関連する中耳炎を処置するために使用される。
【０２７０】
感染性疾患は、細菌感染であってよい。ある態様において、細菌感染は、Streptococcus、Haemophilus、またはMoraxella感染である。ある態様において、細菌感染は、Staphylococcus、EscherichiaまたはBacillus感染である。ある態様において、細菌感染は、H. influenzae感染である。ある態様において、細菌感染は、S. pneumoniae感染である。ある態様において、細菌感染は、M. catarrhalis感染である。ある態様において、感染性疾患は、耳感染である。ある態様において、感染性疾患は、中耳炎である。
【０２７１】
多様な態様において、本発明の組成物の投与は、組成物を対象の外耳道中に適用することからなる。ある態様において、組成物を対象の外耳道中に適用することは、組成物を対象の外耳道中に噴霧することを含む。ある態様において、本発明の組成物の投与は、組成物を対象の内耳中に適用することからなる。ある態様において、本発明の組成物の投与は、組成物を対象の中耳に適用することからなる。ある態様において、本発明の組成物の投与は、対象の内耳、鼻腔、眼、膣または皮膚中に組成物を適用することからなる。ある態様において、本発明の組成物の投与は、対象の鼻腔中に組成物を適用することからなる。ある態様において、本発明の組成物の投与は、対象の眼中に組成物を適用することからなる。ある態様において、本発明の組成物の投与は、対象の膣中に組成物を適用することからなる。ある態様において、本発明の組成物の投与は、対象の皮膚に組成物を適用することからなる。処置のための対象は、処置を必要とする任意の哺乳動物であってよい。多様な側面において、組成物は、約１日〜約３０日間にわたり鼓膜と直接接触する。多様な側面において、組成物は、約１日〜約３日、約３日〜約７日、約７日〜約１４日、約１４日〜約２１日、または約２１日〜約３０日にわたり鼓膜と接触する。多様な態様において、組成物は、鼓膜と接触して、持続放出リザーバを形成する。多様な側面において、組成物は、液体として外耳道中に適用し、組成物は、鼓膜の表面上でin situでゲル化する。鼓膜と接触した場合、治療剤は、鼓膜に浸透し、中耳に送達される。多様な態様において、鼓膜を越えての送達は、長い日数にわたる治療剤の持続放出である。組成物が鼓膜と接触することができる日数は、限定されないが、５日間、７日間、１０日間、１４日間、２１日間または３０日間であってよい。組成物は、単回適用されても、または、処置の経過において繰り返し適用されてもよい。多様な側面において、組成物は、約１日毎〜約７日毎、約１日毎〜約１４日毎、または約１日毎〜約３０日毎で定期的に投与されてもよい。多様な態様において、組成物は、処置の終了時において、耳垢の放出に類似する自然のプロセスを介して、対象から自然に排出される。ある態様において、組成物は、自然に崩壊してもよく、その分解生成物は、対象により排出されてもよい。多様な態様において、本発明の組成物の投与は、マトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道に添加すること；次いで、第２の治療剤を外耳道に添加すること；ならびにマトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合することを含む。ある態様において、第２の治療剤は、麻酔剤である。ある態様において、第２の治療剤は、局所麻酔剤である。
【０２７２】
多様な態様において、本発明の組成物の投与は、マトリクス形成剤を外耳道に添加すること；浸透促進剤を外耳道に添加すること；治療剤を外耳道に添加すること；ならびにマトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合することを含む。多様な態様において、本発明の組成物の投与は、マトリクス形成剤を外耳道に添加すること；浸透促進剤を外耳道に添加すること；治療剤を外耳道に添加すること；付加治療剤を外耳道に添加すること；ならびにマトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合することを含む。ある態様において、外耳道に治療剤に添加することおよび浸透促進剤を添加することは、外耳道に治療剤に噴霧することおよび浸透促進剤を噴霧することを含む。
【０２７３】
多様な態様において、本発明の組成物の投与は、治療剤を外耳道に添加すること；浸透促進剤を外耳道に添加すること；マトリクス形成剤を外耳道に添加すること；ならびにマトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合することを含む。多様な態様において、本発明の組成物の投与は、治療剤を外耳道に添加すること；付加治療剤を外耳道に添加すること；浸透促進剤を外耳道に添加すること；マトリクス形成剤を外耳道に添加すること；ならびにマトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合することを含む。ある態様において、外耳道に治療剤に添加することおよび浸透促進剤を添加することは、外耳道に治療剤に噴霧することおよび浸透促進剤を噴霧することを含む。ある態様において、治療剤は、抗生物質または麻酔剤である。ある態様において、治療剤は、抗生物質である。ある態様において、治療剤は、麻酔剤である。ある態様において、浸透促進剤は、ブピバカインである。
【０２７４】
多様な態様において、本発明の組成物の投与は、１つ以上の治療剤、１つ以上の浸透促進剤および１つ以上のマトリクス形成剤を含む組成物を外耳道に添加すること；ならびにその後、治療剤を含まないかまたは１つ以上の治療剤を含み、浸透促進剤を含まないかまたは１つ以上の浸透促進剤を含み、マトリクス形成剤を含まないかまたは１つ以上のマトリクス形成剤を含む組成物を、外耳道に添加することを含む。ある態様において、その後の１つ以上の治療剤の添加は、１つ以上の治療剤の第１の添加におけるものと同じ治療剤を含む。ある態様において、その後の１つ以上の治療剤の添加は、１つ以上の治療剤の第１の添加におけるものとは異なる治療剤を含む。ある態様において、その後の浸透促進剤の添加は、浸透促進剤の第１の添加におけるものと浸透促進剤を含む。ある態様において、その後の浸透促進剤の添加は、浸透促進剤の第１の添加におけるものとは異なる浸透促進剤を含む。ある態様において、その後のマトリクス形成剤の添加は、マトリクス形成剤の第１の添加におけるものと同じマトリクス形成剤を含む。ある態様において、その後のマトリクス形成剤の添加は、マトリクス形成剤の第１の添加におけるものとは異なるマトリクス形成剤を含む。ある態様において、第１の組成物と第２の組成物との添加の間の時間間隔は、約１分間である。ある態様において、第１の組成物と第２の組成物との添加の間の時間間隔は、１分間より短い。ある態様において、第１の組成物と第２の組成物との添加の間の時間間隔は、１分間より長い。
【０２７５】
用量は、感染の部位において必要とされる最小阻害濃度に基づいて決定される。特定の理論に拘束されることなく、多様な側面において、H. influenzaまたはS. pneumoniae中耳感染についての最小阻害濃度は、シプロフロキサシンについて約４μｇ／ｍＬである。多様な側面において、典型的な用量は、３ｍＬの平均中耳容積に基づいて約１２μｇのシプロフロキサシンを必要とするであろう。多様な態様において、組成物は、１２μｇのシプロフロキサシンを中耳に送達するために十分な用量を含むであろう。多様な側面において、組成物の投与は、単一の適用を含む。他の側面において、組成物の投与は、複数回の適用を含む。例えば、組成物は、２回、３回、４回またはそれより多くの回投与することができる。ある態様において、組成物は、所望される臨床成績が達成されるまで、例えば感染が消失するまで、繰り返し投与される。ある態様において、組成物の投与は、第１の組成物の投与と、その後のある期間の後での第２の組成物の投与とを含む。ある態様において、最初の第１の組成物の投与と第２の組成物の投与との間の期間は、１週間である。ある態様において、最初の第１の組成物の投与と第２の組成物の投与との間の期間は、１週間より長い。ある態様において、最初の第１の組成物の投与と第２の組成物の投与との間の期間は、１か月である。ある態様において、最初の第１の組成物の投与と第２の組成物の投与との間の期間は、１か月より長い。多様な態様において、本発明の組成物の投与は、局所麻酔剤を含まない組成物の外耳道への第１の投与と；その後の局所麻酔剤を含まない組成物の外耳道への第２の投与とを含む。ある態様において、本発明の組成物の投与は、局所麻酔剤を含む組成物の外耳道への第１の投与と；その後の局所麻酔剤を含まない組成物の外耳道への第２の投与とを含む。
【０２７６】
多様な態様において、本発明の組成物の投与は、局所麻酔剤を含まない組成物の外耳道への第１の投与と；その後の局所麻酔剤以外の浸透促進剤を含まない組成物の外耳道への第２の投与とを含む。ある態様において、本発明の組成物の投与は、局所麻酔剤を含む組成物の外耳道への第１の投与と；その後の局所麻酔剤以外の浸透促進剤を含まない組成物の外耳道への第２の投与とを含む。ある態様において、初めに投与される組成物と２番目に投与される組成物とは、同じである。ある態様において、初めに投与される組成物と２番目に投与される組成物とは、異なる。
【０２７７】
本明細書において提供されるのは、本開示の組成物を対象の鼓膜の表面に送達する方法である。ある態様において、対象は、耳疾患を有する。いくつかの態様において、対象は、中耳炎を有する。いくつかの態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。
【０２７８】
ある態様において、送達の方法は、組成物を、アプリケーターを介して外耳道中に投与することを含む。ある態様において、送達の方法は、組成物の液滴を外耳道中に入れるを含む。いくつかの態様において、液滴は、点滴器（例えばピペット、点眼器）から送達される。いくつかの態様において、液滴は、シリンジにより送達される。シリンジは、針、硬性カテーテル、または軟性カテーテルに取り付けられていてもよい。
【０２７９】
ある態様において、送達の方法は、カテーテルを用いて１用量の組成物を外耳道に入れることを含む。いくつかの態様において、カテーテルは、シリンジに取り付けられている。いくつかの態様において、カテーテルは硬性である。いくつかの態様において、カテーテルは軟性である。ある態様において、送達の方法は、針を用いて１用量の組成物を外耳道に入れることを含む。いくつかの態様において、針は、シリンジに取り付けられている。いくつかの態様において、針は、鈍先(blunt tip)を有する。
【０２８０】
ある態様において、送達の方法は、ダブルバレルシリンジを用いて１用量の組成物を外耳道に入れることを含む。ダブルバレルシリンジは、組成物の２つの成分を、投与の間に２つの成分の混合が起きるまで（例えばin situで）保持するために、用いることができる。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジは、単一のカテーテルまたは針に取り付けられている。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジの各バレルは、別々の針またはカテーテルに取り付けられている。
【０２８１】
ある態様において、感染性疾患または耳疾患を処置する方法は、対象に投与することを指示すること、または対象に組成物の自己投与のための指示を提供することを含む。
【０２８２】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、対象においてバイオフィルムを除菌する方法であって、該方法は、本明細書において記載される組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。別の側面において、本明細書において提供されるのは、バイオフィルムを除菌する方法であって、該方法は、バイオフィルムを、本明細書において記載される組成物と接触させることを含む。
【０２８３】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、対象においてバイオフィルムの形成を阻害する方法であって、該方法は、本明細書において記載される組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。別の側面において、本明細書において提供されるのは、バイオフィルムの形成を阻害する方法であって、該方法は、表面を本明細書において記載される組成物と接触させることを含む。
【０２８４】
キット
本明細書において提供されるのは、本明細書において記載される組成物のうちのいずれかを含むキットであり、これはさらに、組成物を無菌のパッケージング中に含んでもよい。本明細書において提供されるのは、本明細書において記載される組成物またはマトリクス形成剤のいずれかを含むキットであり、これはさらに、組成物またはマトリクス形成剤を無菌のパッケージング中に含んでもよい。キットは、２部のマトリクス形成剤のための２つの容器を含んでもよい。治療剤は、マトリクス形成剤の容器の一方または両方に含まれていてもよく、または、治療剤は、別にパッケージングされていてもよい。浸透促進剤は、マトリクス形成剤の容器の一方または両方に含まれていてもよく、または、浸透促進剤は、別にパッケージングされていてもよい。多様な側面において、キットは、ボトル、および各々のボトルのための点滴器またはシリンジを含んでもよい。
【０２８５】
ある態様において、キットは、１つ以上の点滴器（例えばピペット、点眼器）を含む。ある態様において、キットは、１つ以上のシリンジを含む。いくつかの態様において、シリンジには、組成物、または組成物の１つ以上の成分が予めロードされている。ある態様において、キットは、１つ以上の針（例えば鈍先針）を含んでもよい。ある態様において、キットは、１つ以上のカテーテル（例えば軟性カテーテル）を含む。
【０２８６】
あるキットは、ダブルバレルシリンジを含む。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジには、組成物の２つの成分が予めロードされている。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジは、単一のカテーテルまたは針に取り付けられている。いくつかの態様において、ダブルバレルシリンジの各バレルは、別々の針またはカテーテルに取り付けられている。
【０２８７】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キットを使用するための指示、例えば、本開示の方法においてキットを使用するための指示（例えば、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を対象に投与するための指示）をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされる情報を含んでもよい。
【０２８８】
定義
化学の定義
特定の官能基の定義および化学用語は、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版、表紙裏に従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこにおいて記載されるとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；ならびにCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987において記載されるとおりである。
【０２８９】
本明細書において記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、多様な立体異性体形態、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーにおいてそんざいすることができる。例えば、本明細書において記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であっても、または、ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法により、混合物から単離することができる；または、好ましい異性体を、不斉合成により調製してもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilenら、Tetrahedron 33：2725（1977）；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；ならびにWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、および代替的に多様な異性体の混合物として、化合物を包含する。
【０２９０】
他に記述されない限り、本明細書において表される構造はまた、１つ以上の同位体が濃縮された元素の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、１８Ｆによる１９Ｆの置き換え、または１３Ｃまたは１４Ｃによる１２Ｃの置き換えを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０２９１】
値の範囲が列記される場合、当該範囲内の各々の値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
【０２９２】
用語「脂肪族」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」とは、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基を指す。
【０２９３】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルキル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のアルキル」）か、または１つ以上の置換基（例えばＦなどのハロゲン）で置換されている（「置換されたアルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換のＣ１〜１０アルキル（例えば非置換のＣ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換のエチル（Ｅｔ）、非置換のプロピル（Ｐｒ、例えば非置換のｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換のイソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換のブチル（Ｂｕ、例えば非置換のｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換のtert−ブチル（tert−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換のsec−ブチル（sec−Ｂｕ）、非置換のイソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換されたＣ１〜１０アルキル（例えば置換されたＣ１〜６アルキル、例えば−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【０２９４】
用語「ハロアルキル」とは、置換されたアルキル基であって、水素原子のうちの１つ以上が、独立して、ハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置き換えられているものである。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【０２９５】
用語「ヘテロアルキル」とは、親鎖中に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入されている）、および／または親鎖の１つ以上の末端の位置に配置された、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のヘテロアルキル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換のヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換されたヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【０２９６】
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の二重結合）を有する直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部のものであっても（例えば２−ブテニルにおけるもの）または末端にあってもよい（例えば１−ブテニルにおけるもの）。Ｃ２〜４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロぺニル（Ｃ３）、２−プロぺニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例として、上述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルケニル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のアルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたアルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換のＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化３４】
2018522905.tif 000036
）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってよい。
【０２９７】
用語「ヘテロアルケニル」とは、アルケニル基であって、親鎖中に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入されている）、および／または親鎖の１つ以上の末端の位置に配置された、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）をさらに含むものを指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基とは、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のヘテロアルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換のヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換されたヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【０２９８】
用語「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の三重結合)を有する直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部のものであっても（例えば２−ブチニルにおけるもの）または末端にあってもよい（例えば１−ブチニルにおけるもの）。Ｃ２〜４アルキニル基の例として、限定することなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例として、上述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルキニル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のアルキニル」）かまたは置換されている（「置換されたアルキニル」）１つ以上の置換基で。ある態様において、アルキニル基は、非置換のＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２〜１０アルキニルである。
【０２９９】
用語「ヘテロアルキニル」とは、アルキニル基であって、親鎖中に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子の間に挿入されている）、および／または親鎖の１つ以上の末端の位置に配置された、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）をさらに含むものを指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基とは、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖中に有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のヘテロアルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換のヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換されたヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【０３００】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基として、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロぺニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基として、限定することなく、上述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基として、限定することなく、上述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含む）のいずれかであり、飽和していても、または１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよい。「カルボシクリル」はまた、上で定義されるようなカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、ここで結合の部位はカルボシクリル環上にある環系を含み、かかる場合において、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を示し続ける。他に特定されない限り、カルボシクリル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のカルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたカルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換のＣ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３〜１４カルボシクリルである。
【０３０１】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、単環式の、３〜１４個の環炭素原子を有する飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例として、上述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例として、上述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。他に特定されない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のシクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたシクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換のＣ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３〜１４シクロアルキルである。
【０３０２】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１４員の非芳香族環系のラジカルであって、各々のヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるものを指す（「３〜１４員のヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合の点は、結合価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系）のいずれであってもよく、飽和していても、または１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよい。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環中に、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されるようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、ここで結合の点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環のいずれかの上にある環系、または、上で定義されるようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、ここで結合の点がヘテロシクリル環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を示し続ける。他に特定されない限り、ヘテロシクリルの各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換の３〜１４員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３〜１４員のヘテロシクリルである。
【０３０３】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【０３０４】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個の環ヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、チアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。２個の環ヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基として、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ−［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【０３０５】
用語「アリール」とは、単環式または多環式（例えば二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環アレイ中に共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有するものを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上で定義されるようなアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで、ラジカルまたは結合の点がアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を示し続ける。他に特定されない限り、アリール基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたアリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換のＣ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたＣ６〜１４アリールである。
【０３０６】
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基により置換されたアルキル基であって、ここで結合の点がアルキル部分上にあるものを指す。
【０３０７】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４員の単環式または多環式（例えば二環式、三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環アレイ中に共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各々のヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるものを指す（「５〜１４員のヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合の点は、結合価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環において１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合の点がヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合の点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかの上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、環員の数は、縮合した多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合の点は、いずれの環上にあってもよく、すなわちヘテロ原子を含む環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれの環上にあってもよい。
【０３０８】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する. 他に特定されない限り、ヘテロアリール基の各々の場合は、独立して非置換である（「非置換のヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換の５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【０３０９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個の環ヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、トリアゾリル、おキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。２個の環ヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロアリール基として、限定することなく、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基として、限定することなく、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アシリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルが挙げられる。
【０３１０】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基であって、結合の点がアルキル部分上にあるものを指す。
【０３１１】
基に接尾辞「−エン（-ene）」を付することは、当該基が二価部分であることを示し、例えばアルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
【０３１２】
基は、他に明示的に提供されない限り、任意に置換される。用語「任意に置換された」とは、置換されているかまたは非置換であることを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換されている。「任意に置換された」とは、置換されていても非置換であってもよい基を指す（例えば、「置換された」または「非置換の」アルキル、「置換された」または「非置換の」アルケニル、「置換された」または「非置換の」アルキニル、「置換された」または「非置換の」ヘテロアルキル、「置換された」または「非置換の」ヘテロアルケニル、「置換された」または「非置換の」ヘテロアルキニル、「置換された」または「非置換の」カルボシクリル、「置換された」または「非置換の」ヘテロシクリル、「置換された」または「非置換の」アリールまたは「置換された」または「非置換の」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換された」とは、基中に存在する少なくとも１つの水素が、許容し得る置換基、例えば置換により安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応などにより自発的に変質しない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造において１つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各々の位置において、同じであるかまたは異なっている。用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むこと、および本明細書において記載される置換基のうちの任意のものであって、安定な化合物の形成をもたらすを含むことを企図される。本発明は、安定な化合物を達成するために、任意のおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書において記載されるような任意の好適な置換基であって、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらすものを有していてよい。本発明は、本明細書において記載される例示的な置換基により限定されることを決して意図されない。
【０３１３】
例示的な炭素原子置換基として、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；ここで、Ｘ−は、対イオンである；
または炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ＝、Ｓ＝、ＮＮ（Ｒｂｂ）２＝、ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ＝、ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ＝、ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ＝、ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各々の場合は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；ここで、Ｘ−は、対イオンであり；
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２個のジェミナルなＲｄｄ置換は、連結されて＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；ここで、Ｘ−は、対イオンであり；
Ｒｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は、連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；ならびに
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルなＲｇｇ置換は、連結されて＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【０３１４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを指す。用語「置換されたヒドロキシル」または「置換されたヒドロキシル」とは、拡大解釈により、親分子に直接結合している酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基であって、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を含むものを指し、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【０３１５】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。用語「置換されたアミノ」とは、拡大解釈により、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたは三置換されたアミノを指す。ある態様において、「置換されたアミノ」は、一置換されたアミノまたは二置換されたアミノ基である。
【０３１６】
用語「一置換されたアミノ」とは、親分子に直接結合している窒素原子が、１個の水素および１個の水素以外の基で置換されたアミノ基であって、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含むものを指し、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりであり、ここで、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない。
【０３１７】
用語「二置換されたアミノ」とは、親分子に直接結合している窒素原子は、２個の水素以外の基で置換されたアミノ基であって、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含むものを指し、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりであり、ただし、親分子に直接結合している窒素原子が水素で置換されない。
【０３１８】
用語「三置換されたアミノ」とは、親分子に直接結合している窒素原子が。３個の基で置換されたアミノ基であって、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含むものを指し、ここで、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書において定義されるとおりである。
【０３１９】
用語「アシル」とは、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基であって、ここでＲＸ１が、水素；ハロゲン；置換されたまたは非置換のヒドロキシル；置換されたまたは非置換のチオール；置換されたまたは非置換のアミノ；置換されたまたは非置換のアシル、環式または非環式の置換されたまたは非置換の分枝状または非分枝状の脂肪族；環式または非環式の置換されたまたは非置換の、分枝状または非分枝状のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換されたまたは非置換の分枝状または非分枝状のアルキル；環式または非環式の置換されたまたは非置換の分枝状または非分枝状のアルケニル；置換されたまたは非置換のアルキニル；置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪族アミノ、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、または、モノ−またはジ−ヘテロアリールアミノであるか；あるいは２個のＲＸ１基が、一緒になって５〜６員のヘテロ環式環を形成するものを指す。例示的なアシル基として、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハライド、エステル、アミド、イミン、炭酸、カルバミン酸およびウレアが挙げられる。アシル置換基として、これらに限定されないが、本明細書において記載され置換基のうちの任意のものであって、安定な部分の形成をもたらすものが挙げられる（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど；これらの各々は、さらに置換されていても、置換されていなくともよい）。
【０３２０】
用語「カルボニル」とは、親分子に直接結合している炭素がｓｐ２混成(hybridize)されており、かつ酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基、例えばケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【０３２１】
用語「オキソ」とは、基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ」とは、基＝Ｓを指す。
【０３２２】
窒素原子は、原子価が許容する限り、置換されていても非置換であってもよく、一級、二級、三級および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールを含み、または、Ｎ原子に結合している２つのＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されるとおりである。
【０３２３】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書においてはまた、「ヒドロキシル保護基」としても言及される）。酸素保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む。
【０３２４】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書においてはまた、「ヒドロキシル保護基」としても言及される）。酸素保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む。
【０３２５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために正に荷電した基と関連する、負に荷電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち、１の形式負電荷を含む）。アニオン性対イオンはまた、多価（すなわち、１つより多くの形式負電荷を含む）、例えば二価または三価であってもよい。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸など）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸など）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとして、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など）、およびカルボランが挙げられる。
【０３２６】
本明細書において用いられる場合、句「少なくとも１つの場合」の使用は、１、２、３、４、またはそれより多くの場合を指すが、また、範囲、例えば、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合（境界を含む）を包含する。
【０３２７】
「非水素基」とは、特定の変数について定義される任意の基であって、水素ではないものを指す。
【０３２８】
用語「多糖」とは、炭水化物もしくは単糖単位、またはこれらの誘導体（例えば、架橋可能な官能基を含むように修飾された単糖）の長鎖からなるポリマーを指す。例示的な多糖として、これらに限定されないが、グリカン、グルカン、デンプン、グリコーゲン、アラビノキシラン、セルロース、ヘミセルロース、キチン、ペクチン、デキストラン、プルラン、クリソラミナリン、カードラン、ラミナリン、レンチナン、リケニン、プレウラン(pleuran)、ザイモサン、グリコサミノグリカン、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサンおよびコンドロイチンが挙げられる。多糖の単糖モノマーは、典型的には、グリコシド結合により連結される。多糖は、加水分解されて、オリゴ糖、二糖および／または単糖を形成することができる。用語「炭水化物」または「糖」とは、多価アルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体を指す。単糖は、より小さい炭水化物に加水分解されることができないという点において、最も単純な炭水化物である。殆どの単糖は、一般式ＣｙＨ２ｙＯｙ（例えば、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６（グルコースなどの六単糖））により代表され得、ここで、ｙは、３と等しいか３より大きな整数である。上記の一般式により表すことができない特定の多価アルコールはまた、単糖とみなすことができる。例えば、デオキシリボースは、式Ｃ５Ｈ１０Ｏ４のものであり、単糖である。単糖は、通常、５個または６個の炭素原子からなり、それぞれ、五単糖および六単糖として言及される。単糖がアルデヒドを含む場合、それは、アルドースとして言及される；ならびに、それがケトンを含む場合、それはケトースとして言及される。単糖はまた、アルドースまたはケトースの形態における３、４、または７個の炭素原子からなってもよく、それぞれ、三単糖、四単糖および七単糖として言及される。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは、それぞれ、アルドトリオースおよびケトトリオース糖であるとみなされる。アルドトリオース糖の例として、エリトロースおよびトレオースが挙げられる；ならびにケトトリオース糖として、エリトルロースが挙げられる。アルドペントース糖として、リボース、アラビノース、キシロースおよびリキソースが挙げられる；ならびにケトペントース糖として、リブロース、アラブロース(arabulose)、キシルロースおよびリキスロースが挙げられる。アルドヘキソース糖の例として、グルコース（例えば、デキストロース）、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロースおよびイドース；ならびにケトヘキソース糖として、フルクトース、プシコース、ソルボースおよびタガトースが挙げられる。ケトヘプトース糖として、セドヘプツロースが挙げられる。ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む単糖の各々の炭素原子は、第１のおよび最後の炭素を例外として、不斉であり、炭素原子を、２つの可能な立体配置（ＲまたはＳ）を有する立体中心とする。この不斉性に起因して、任意の所与の単糖式について、多数の異性体が存在し得る。例えばアルドヘキソースであるＤ−グルコースは、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６を有し、このうち、その６個の炭素原子のうちの２個を除く全てが不斉であり、Ｄ−グルコースを、１６個の（すなわち２４個）の可能な立体異性体のう���の１つにしている。ＤまたはＬの割り当ては、カルボニル基から最も遠い不斉炭素の配向に従って行われる：標準的なフィッシャー投影法において、ヒドロキシル基が右側にある場合、分子はＤ糖であり、そうでなければ、それはＬ糖である。直鎖単糖のアルデヒドまたはケトン基は、異なる炭素原子上で、ヒドロキシル基と可逆的に反応して、ヘミアセタールまたはヘミケタールを形成し、２個の炭素原子の間で酸素架橋を有するヘテロ環式環を形成するであろう。５個および６個の原子を有する環は、それぞれフラノースおよびピラノ―スの形態と呼ばれ、直鎖形態との平衡において存在する。直鎖形態から環式形態への変換の間に、アノマー炭素と呼ばれるカルボニル酸素を含む炭素原子は、２つの可能な立体配置を有する不斉中心となる：酸素原子は、環の水平面の上または下の位置を取ることができる。生じる可能な一対の立体異性体は、アノマーと呼ばれる。αアノマーにおいて、アノマー炭素上の−ＯＨ置換基は、環の−ＣＨ２ＯＨ側の分枝とは反対側（トランス）に存在する。−ＣＨ２ＯＨ置換基およびアノマーのヒドロキシルが環の水平面の同じ側（シス）にある代替的な形態は、βアノマーと呼ばれる。用語、炭水化物ははまた、本明細書において記載される炭水化物の他の天然またはご末井の立体異性体を含む。
【０３２９】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、例および請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、上の置換基の例示的なリストにより限定されることを決して意図しない。
【０３３０】
他の定義
動物：用語、動物とは、本明細書において用いられる場合、例えば哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類および魚類を含むヒトならびに非ヒト動物を指す。好ましくは、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタ）である。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってよい。
【０３３１】
約(approximately)または約(about)：本明細書において用いられる場合、数を参照する用語「約(approximately)」または「約(about)」は、他に記述されるか文脈から明らかでない限り（そのような数が、可能な値の０％より低いか１００％より高くなる場合を除いて）、一般に、いずれかの向き（より高いかより低い）において、その数の５％、１０％、１５％または２０％の範囲内に該当する数を含むものとして理解される。
【０３３２】
生体適合性：本明細書において用いられる場合、用語「生体適合性」とは、細胞にとって毒性でない物質を指す。いくつかの態様において、物質は、その細胞へのin vivoでの添加が炎症および／または他の有害効果をin vivoで引き起こさない場合に、「生体適合性」であるとみなされる。いくつかの態様において、物質は、その細胞へのin vitroまたはin vivoでの添加が約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％と等しいか、または約５％より少ない細胞死をもたらす場合に、「生体適合性」であるとみなされる。
【０３３３】
生分解性：本明細書において用いられる場合、用語「生分解性」とは、生理学的条件下において分解する物質を指す。いくつかの態様において、生分解性の物質とは、細胞の機構により分解される物質である。いくつかの態様において、生分解性の物質とは、化学的プロセスにより分解される物質である。
【０３３４】
光学的に透明：本明細書において用いられる場合、用語「光学的に透明」とは、光が殆どまたは全く吸収または反射されずに通過する物質を指す。いくつかの態様において、光学的に透明とは、光が全く吸収または反射されずに通過する物質を指す。いくつかの態様において、光学的に透明とは、光が殆ど吸収または反射されずに通過する物質を指す。いくつかの態様において、光学的に透明な物質は、実質的に透明である。いくつかの態様において、光学的に透明な物質は、透明である。
【０３３５】
有効量：一般的に、活性剤の「有効量」とは、所望される生物学的応答を引き起こすために十分な量を指す。当業者により理解されるであろうが、本発明の化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態学、処置されている疾患、投与の様式、および患者などの要因に依存して変化し得る。感染を処置するために用いられる化合物の有効量は、感染の原因である生物を死滅させるかまたはその増殖を妨げる量である。
【０３３６】
In vitro：本明細書において用いられる場合、用語「in vitro」とは、生物（例えば動物、植物および／または微生物）中ではなく、人工環境において、例えば試験管または反応容器中で、細胞培養などにおいて起きるイベントを指す。
【０３３７】
In vivo：本明細書において用いられる場合、用語「in vivo」とは、生物（例えば動物、植物および／または微生物）中で起きるイベントを指す。
【０３３８】
〜を罹患する(suffering from)：疾患、障害および／または状態を「罹患する」個体は、疾患、障害および／または状態を診断されているか、またはこれらの１つ以上の症状を示す。
【０３３９】
処置する(treating)：本明細書において用いられる場合、用語「処置する」とは、特定の疾患、障害および／または状態を、部分的にまたは完全に、軽減する(alleviating)、寛解する(ameliorating)、緩和する(relieving)、その発症を遅延させる、その進行を阻害する、その重篤度を軽減する、および／またはその１つ以上の症状または特徴の発生を減少させることを指す。例えば、微生物感染を「処置する」とは、微生物の生存、増殖、および／または拡散を阻害することを指し得る。処置は、疾患、障害および／または状態に関連する病態を発症するリスクを減少させることを目的として、当該疾患、障害および／または状態の徴候を示さない対象に、および／または当該疾患、障害および／または状態の早期の徴候を示す対象に、投与してもよい。いくつかの態様において、処置は、本発明のワクチンナノキャリアの対象への送達を含む。
【０３４０】
治療剤：本明細書において「薬物」としてもまた言及され、疾患、障害、または対象にとって有害な他の臨床的に認識される状態を処置するために、または予防を目的として、対象に投与される剤であって、疾患、障害または状態を処置または予防するために、身体に対して臨床的に重要な効果を有するものを指す。治療剤として、限定することなく、以下において列記される剤が挙げられる：米国薬局方（USP）、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGraw Hill（2001年）；Katzung, B.（編）Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange；第8版（2000年9月21日）；Physician's Desk Reference（Thomson Publishing）、および／またはThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版（1999年）または第18版（2006年）、その出版の後に、Mark H. Beers and Robert Berkow（編）、Merck Publishing Group、または動物の場合においては、The Merck Veterinary Manual、第9版、Kahn, C. A.（編）、Merck Publishing Group（2005年）。
【０３４１】
診断剤：本明細書において用いられる場合、用語「診断剤」とは、疾患、障害または状態の診断を補助するために対象に投与される剤を指す。いくつかの態様において、診断剤は、病態プロセスを定義し、および／またはその局在を特徴づけるために用いられる。診断剤として、Ｘ線造影剤、放射活性同位体および色素が挙げられる。
【０３４２】
界面活性剤：本明細書において用いられる場合、用語「界面活性剤」とは、水と有機溶媒との間の界面、水／空気の界面、または有機溶媒／空気の界面などの、２つの混和不可能な相の間の界面に優先的に吸収される任意の剤を指す。界面活性剤は、通常、親水性部分と疎水性部分とを有する。界面活性剤はまた、生体膜、例えば鼓膜を越えての治療剤または診断剤の流動を促進することができる。
【０３４３】
テルペン：本明細書において用いられる場合、用語「テルペン」とは、例えば生合成により誘導されるか、またはイソプレンの単位（五炭素単位）から誘導されると考えられる、任意の剤を指す。例えば、テルペンのイソプレン単位は、一緒に連結されて直鎖を形成してもよく、またはそれらは、環を形成するように配置されてもよい。典型的には、本明細書において開示されるテルペンは、生体膜、例えば鼓膜を越えての治療剤または診断剤の流動を促進する。テルペンは、天然に由来するものであっても、合成により調製してもよい。
【０３４４】
用語「組成物」と「処方物」とは、交換可能に用いられる。
【０３４５】
例
本明細書において記載される本発明が、より完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３４６】
材料および方法
方法および設計：実験は、ポリマーマトリクスおよびCPEの組み込みのＴＭ透過性およびＯＭ治癒率に対する効果を比較する。ex vivoでの実験について、各々の処方物について４の試料サイズを選択し、これは、ノンパラメトリックフリードマン検定（バージョン7.0、nQuery Advisor、Statistical Solutions、Saugus、MA）を用いる検出力分析に基づいて、流動における５０％の差異を検出する８０％の検出力（power）を提供する。in vivoでの実験については、８〜１０の試料サイズを用い、これは、先の刊行物により支持された（Pelton et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44, 654-657 (2000)）。正と負との効力の結果の間の比較は、フィッシャー直接検定を用いて評価した。統計学的分析は、SASソフトウェア（バージョン9.2、SAS Institute、Cary、NC）を用いて行った。第Ｉ種の過誤を制御するために、多重比較のために適切なBonferroni-Sidak調整による両側（two-tailed）ｐ＜０．０５を統計学的優位とみなした。ex vivoでの実験の間、収集したＴＭ上での微生物の増殖のために、４８時間後にデータ収集を停止した：一方、in vivoでの実験の間は、ＯＭが除去されるかまたは動物に安楽死を必要とする重篤な疾病を引き起こすので、７日後にデータ収集を停止した。in vivoでの実験は、盲検であった。全ての実験を無作為化した。
【０３４７】
材料：２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（COP）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸、無水ジクロロメタン、無水テトラヒドロフランは、Sigma-Aldrich Company（St. Louis, MO）から受領したまま、Kolliphor（登録商標）P 407マイクロプリル（microprilled）（ポロキサマー407）はBASF（Florham Park, NJ）から受領したまま用いた。。
【０３４８】
動物の維持：体重５００〜６５０ｇの健常な成体のオスのチンチラを、Ryerson Chinchilla Ranch（Plymouth, OH）から購入し、施設により、および国家により承認されたプロトコルに従って世話を行った。実験は、ボストン小児病院、ボストン大学医療センター、およびマサチューセッツ眼科耳鼻科病院（Massachusetts Eye and Ear Infirmary）の動物使用指針に従って行い、各施設の動物実験委員会により承認された。
【０３４９】
ハイドロゲル形成：P407-PBPハイドロゲル処方物は、粉末化ポリマーを水溶液に添加することにより作製した。より良好な溶解度を可能にするために、低温室中での単純な溶解により、多様なP407-PBP重量パーセンテージ（１０％〜１８％）のゲルを調製することができる。
【０３５０】
ゲル化時間：シンチレーションバイアル中のハイドロゲル処方物を、３７℃に保った水槽中に連続的に撹拌しながら（２００ｒｐｍ）浸漬した。浸漬の後、スタラーバーが回転を停止するために必要とした時間を、ゲル化時間として記録した。
【０３５１】
ゲル化温度：ゲル化温度は、リニア振動剪断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ｍｉｎ−１）を用いて定量した。ゲル化温度は、貯蔵弾性率（Ｇ’）が損失弾性率（Ｇ’’）よりも高くなる温度とした。０℃から体温より高くまでの範囲の温度にわたるＧ’およびＧ’’の変化を機械的特性の変化を反映させるために記録した。
【０３５２】
In vitro放出研究：各処方物からのシプロフロキサシンの放出を、拡散系を用いて測定した。Transwell（登録商標）メンブレンインサート（孔サイズ０．４μｍ、面積１．１ｃｍ２；Costar, Cambridge, MA）および２４ウェルの培養プレートを、それぞれドナーおよびアクセプターチャンバーとして使用した。２００μＬの各処方物を、予温したフィルターインサート上に直接ピペッティングして、固体ハイドロゲルを得た。形成されたゲルを有するフィルターインサート（ドナーコンパートメント）を、予温したリン酸緩衝化食塩水（PBS）を満たしたウェル（アクセプターコンパートメント）中に懸濁して、プレートを、次いで、３７℃のオーブン中でインキュベートした。各時点において（０．５、１、２、６、１２、２４、４８ｈ）、培地を受け取ったPBSの１ｍＬのアリコートをサンプリングして、インサートを順次フレッシュなPBSを含む新たなウェル中に移した。アリコートを７０：３０のアセトニトリル／PBS中に懸濁し、完全な薬物溶解を確実にした。試料のアリコートを、HPLCによりクロマトグラフィーにより分析し、シプロフロキサシン濃度（λ＝２７５ｎｍ）を決定した。シプロフロキサシン測定およびHPLC 条件についてのさらなる詳細は、参考文献（８）において見出すことができる。実験は、４つ組で行った。
【０３５３】
Ex vivo 浸透実験：健常なチンチラから採取した耳骨胞を用いて、シプロフロキサシンのＴＭ横断浸透率を決定した。全処方物は、３７℃に保ちＴＭ上に沈着させた骨胞中に適用した。適用した容積は、２００μＬであり、これは、２ｍｇのシプロフロキサシンと解釈される。ＴＭを越えての受容チャンバー中へのシプロフロキサシンの浸透は、HPLCを用いて定量した。ＴＭの採取、ＴＭの電気抵抗測定、およびex vivo浸透実験の構造についての詳細な情報は、参考文献（８）において見出すことができる。
【０３５４】
細胞傷害性分析：細胞生存率は、ミトコンドリア代謝活性のアッセイ、CellTiter 96（登録商標）Aqueous One SolutionCell Proliferation Assay（Promega Corp.）を用いて評価し、これは、 テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；MTS］および電子カップリング試薬（フェナジンエトサルフェート；PES）を用いる。培養の第１日および第３日において、ヒト皮膚線維芽細胞（hFB）、PC12、および正常成人ヒト初代上皮角化細胞（ATCC）を、CellTiter 96（登録商標）Aqueous One Solutionと共に、１２０分間にわたり３７℃でインキュベートした。培養培地の４９０ｎｍにおける吸光度を、９６ウェルプレートリーダーで速やかに記録した。４９０ｎｍにおける吸光度により測定されたホルマザン生成物（テトラゾールから変換されたもの）の量は、培養中の細胞代謝活性に対して直接比例する。対照として、２４ウェルプレート上での平面培養を用いた。各々の群について、ｎ＝４である。細胞生存率は、LIVE/DEAD（登録商標）生存率／細胞傷害性キット（Molecular Probes, Invitrogen）を用いて確認した。細胞を、それぞれ生細胞および死細胞を標識するために、１μＭカルセイン−ＡＭおよび２μＭのエチジウムホモダイマー−１（EthD-1）と共に３０分間にわたり３７℃で、インキュベートした。細胞生存率は、生細胞／（生細胞＋死細胞）×１００として計算した。
【０３５５】
病理組織学：処方物を、生きている健康な／ＯＭのチンチラの外耳道に投与した。７日後、他に記載されるとおり（８）、それらを安楽死させた。安楽死の後で、ボストン小児病院における病理学部門（診療毎報酬(fee for service)）により、標準的な技術を用いてＴＭを切除し、１０％中性緩衝化ホルマリン中で一晩固定し、次いで脱灰し、パラフィン中に包埋し、薄片を作製し（５μｍ厚）、ヘマトキシリン−エオジンで染色した。全ての染色標本を、光学顕微鏡下において評価した（Olympus FSX-100）。
【０３５６】
音響脳幹応答（ABR）測定：ABR実験は、National Instruments（Austin, TX）のソフトウェア（Lab View）およびハードウェアを中心として構築した、カスタム設計された刺激発生および測定システム
を行った。ABRに関する詳細な情報は、参考文献（８）において見出すことができる。
【０３５７】
NTHi OMモデルおよび薬物動態：全ての手順および操作は、承認されたIACUCプロトコルに従って、ボストン大学医療センターにおいて、筋肉内で投与されたケタミンとキシラジンとの混合物を含む鎮静鎮痛剤を用いて行った。細菌接種の２４時間前に、頭部血腔(cephalic sinus)を通して、基線の血漿試料を得た。中間対数期(mid-log phase)までのNTHiの単離物を、HBSS中で希釈し、１００μＬ中の約２５〜７５ｃｆｕを、無菌条件下において各々の中耳骨胞中に直接接種した。耳骨胞中の液体の存在および鼓膜の膨隆、紅斑を含む感染の徴候を決定するために、日毎の鼓膜聴力検査および耳顕微鏡検査を行い、写真を取得した。異常が同定された場合、中耳腔を、先に記載されるように、４８〜７２時間後に評価した（Sabharwal et al., Infect. Immun. 77, 1121-1127 (2009)を参照）。アルギン酸カルシウムのスワブを用いて中耳の直接培養物を得て、すぐに血液寒天培地上にストリークした。空のツベルクリンシリンジに連結した２２ゲージの血管カテーテルを用いて中耳液を得、１０〜２０μＬの中耳液を、HBSS中で１：１０に希釈して、３回の連続的な１０倍希釈液を調製した。１００マイクロリットルの各希釈液を、血液寒天状に播種した。この連続希釈を用いての中耳液中の生物の検出の下限は、１００ｃｆｕ・ｍＬ−１であった。中耳培養物が無菌となるまで、１〜２日毎に直接的および関節的な耳検査を行った。全身の薬物レベルを決定するために、実験の間に連続血漿試料を得た。
【０３５８】
統計学的分析：正規分布したデータを、平均値および標準偏差により記載し、独立スチューデントｔ検定により比較した。そうでない場合は、データは、中央値±四分位値として表した。全てのデータ分析は、Origin 8ソフトウェアを用いて行った。
【０３５９】
方法および結果
無傷のチンチラTMの単離。
チンチラの鼓膜のサイズ、中耳の構造および聴覚範囲は、ヒトのものと緊密に類似する。鼓膜（ＴＭ）を越えての流動を研究するための再現可能なex vivoでの方法は、確立されている。ＴＭを、骨質の鼓室環がまだ付着したまま無傷で取り除いた。それらの完全性は、上のドナー溶液および以下のレシピエント溶液を含む１２ウェルプレート中でＴＭが水平に配置されたセットアップにおいて、それらの電気抵抗（ＲＡ≧１８ｋＯｈｍ*ｃｍ２として示される）を測定することにより評価した、ＴＭを変形または破裂させるであろう慣用的な拡散細胞の代わりに同じセットアップを用いて、薬物流動を測定した。皮膚試料は、ＴＭよりも良好でない再現性を有し、動物の使用を最小化するためにスクリーニングのツールとしてのみ用いた。
【０３６０】
鼓膜を越えての抗生物質の送達。
鼓膜を越えての抗生物質シプロフロキサシンの送達のために、合成フルオロキノロン抗生物質を選択した。なぜならば、莢膜非保有Haemophilus influenzae（NTHi）およびStreptococcus pneumoniae（SP）に対するその既知の活性、その低い分子量および中程度の親油性のためである。
【０３６１】
CPEは、無傷のＴＭを越えての薬物流動を増強する。
ドデシル硫酸ナトリウム（SDS；アニオン性界面活性剤）およびリモネン（単環式テルペン）を、経皮薬物送達におけるそれらの使用、およびそれらの有利な増強／刺激比に基づいて、化学的浸透促進剤（CPE）として選択した。［２８］ブピバカイン、アミノアミド局所麻酔剤を、ＯＭに関連する耳痛症に対するその潜在的な臨床上の利益のために、およびアミノ−エステル麻酔剤（例えばテトラカイン）はCPEとして作用することから、いくつかの処方物中に組み込んだ。［１５］CPEの不在下において、３７℃でのチンチラＴＭを越えてのシプロフロキサシン浸透は、１２時間まで検出不可能であった。２４時間において、１０９μｇ（２ｍｇの総シプロフロキサシンのうち）、または出発薬物ローディングのうちの５．５％が、ＴＭを浸透した；４８時間において、３６４μｇ（１８％）がＴＭを浸透した。リモネンの添加は薬物浸透を加速させた；わずか１〜２時間において、受容バッファー中でシプロフロキサシンが検出された。４８時間における、２〜３倍の濃度依存的なシプロフロキサシン移動の増大もまた達成された。３つのCPEの全ての一緒の使用（１％SDS、０．５％ブピバカインおよび2％リモネン；3CPEと呼ばれる）により、シプロフロキサシン浸透は、さらに増強された。
【０３６２】
ＴＭにおけるハイドロゲル。
ハイドロゲル成分、ポロキサマー407（P407）は、薬物−CPEの 組み合わせを、実験の期間にわたりＴＭにおいて決まった場所に保持するために役立った。薬物をロードした１８％P407処方物は、３７℃でチンチラＴＭ上に沈着させた場合に、軟性の透明なゲルを形成した。ハイドロゲルマトリクスは、鼓膜を越えたシプロフロキサシンの移動を遅延させた（図３）。3CPEの添加は、６時間後には３μｇ、１２時間後には１４μｇのシプロフロキサシンがＴＭを越えるように、流動を増大した（が、ゲルなしでのシプロフロキサシン＋CPEのレベルまでではない）（図３）。この増大は全ての時点において観察され、3CPEは、１２０時間においてＴＭを越えるシプロフロキサシンの量をほぼ二倍した（８１２μｇ対４４１μｇ）3CPEを含む１８％P407中のシプロフロキサシンの処方物は、以下において標準処方物と称される。
【０３６３】
生体適合性。
In vivoでは、シプロフロキサシンをロードした3CPEを含まないゲルに７日間にわたり暴露されたＴＭは、温和に浮腫を有したが、炎症は伴わなかった（図２）。シプロフロキサシンをロードした3CPEを含むゲルに暴露された組織においては、わずかにより顕著な浮腫を観察したが、やはり、反応は良性であった。対照的に、７日間の未処置のH. Influenzae感染の後で抽出したＴＭは、約５倍の厚みがあり、顕著な好中球性炎症性応答を示した。
【０３６４】
聴覚脳幹応答（ABR）の測定。
薬物−CPE−ハイドロゲルは、聴覚の閾値に影響をおよぼしたり聴覚毒性であるべきではない。ゲル−増強剤処方物の適用の後でのABRの閾値は、適用前の測定値と類似した（図４）。
【０３６５】
ＯＭのチンチラモデル。
感染性接種を、ＴＭの外傷を通した感染のための開いた門が存在しないように、およびＴＭを越えての薬物流動が接種自体により影響を受けないように、上部胞(superior bullae)を通して中耳に入れる。この様式においてS. pneumoniae（SP）および莢膜非保有H. influenzae（NTHi）で処置された動物のうちの１００％が、ＯＭを発症する。NTHiの単一の株による研究において、ＯＭは、標準処方物で処置された動物のうちの約５０％において消散した（未処置の動物については２０％）。シプロフロキサシンは、血液中においては検出不可能であった。
【０３６６】
相対的に低い治癒率は、in vivoでの不適当な薬物流動を反映しやすく、以下の要因がその原因であり得る：１）不適切な薬物のローディングおよび／またはCPEのローディング。２）ゲルの低い機械的特性。２７℃において、CPEの組み換えが、貯蔵弾性率が損失弾性率よりも高くならないように、すなわち、ゲル化が起きないように、P407溶液の相転移を変化させた（図５）。一方、ゲル化はなお、３７℃においてなお起こり、これらのデータは、ゲル化が機械的に協力ではないことを示す。この観点は、聴覚道(auditory canal)中でP407ベースのゲルが拡散したという耳鏡検査における知見と一致する；生体接着の不在は、別の可能な原因である。別の問題は、ゲル化に約２０秒かかることである。このことは、麻酔された動物においては適当であり得るが、活発な幼児においては適当ではない。
【０３６７】
P407-PPEポリマーの合成
２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（COP）とブタノールとの縮合反応により、疎水性モノマー、２−ブトキシ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（BP）を調製し、次いで、減圧蒸留により、精製し、プロトン−リン(proton and phosphorous) NMR分光分析により分析した。疎水性P407-PPEポリマー（PBP-P407-PBP）は、P407を有するＢＰの開環重合（ROP）により、有機分子触媒、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）の存在下において、−２０℃で合成した。反応の完了（NMR分光分析により確認される完全なモノマーの消費）の後で、ジクロロメタン（DCM）中の過剰量の酢酸を反応混合物に添加し、反応をクエンチした。生成物を、エーテル（３倍）中への沈殿により精製し、真空下において白色粉末に乾燥させた。プロトン−リンNMR分光分析、フーリエ変換赤外分光法（FTIR）、およびゲル浸透クロマトグラフィーを用いてポリマーを特徴づけ、その純度を確認した。生成物であるPBP-P407-PBPおよび出発材料であるP407のFTIR分光法を、図９において比較した。ゲル浸透クロマトグラフィーにより、コポリマーの分子量を３０．２ｋＤａとして測定した。
【０３６８】
P407-PPEポリマーの合成。
【０３６９】
ｎ−ブチル（図１１Ａ）またはｓ−ブチル側基（図１１Ｂ）を有するペンタブロックコポリマーP407−ポリブチルホスホエステルを、有機分子触媒、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）の存在下における−２０℃での開環重合（ROP）を介して合成した。沈殿による精製の後で、フーリエ変換赤外分光法（FTIR、図１１Ａ〜１１Ｂ）は、それぞれポリブチルホスホエステル（PBP）部分中のＯ＝Ｐ−ＯおよびＰ−Ｏの伸縮の特徴である１６５０および１０５０ｃｍ−１付近においてピークを示した（Lin- Vienら、The Handbook of Infrared and Raman Characteristic Frequencies of Organic Molecules（Academic Press, New York）（1991年））。いずれも、ROP生成物のスペクトル中に存在しするが、反応物であるP407のスペクトル中には存在せず、このことは、PPEブロックの添加の成功を示す。ゲル浸透クロマトグラフィー（GPC、表Ｓ１）により示される増大した分子量は、P407が、ｎ−ブチルPBPまたはｓ−ブチルPBPブロックにより化学修飾されたものであり、物理学的な混合物ではなかったことを示す。核磁気共鳴（NMR）により測定される数平均分子量（Ｍｎ）は、化学的式から計算されるものと一致する（表Ｓ１）。GPCにより測定されるＭｎは、NMRを用いて測定されたものよりも約３０％高かった；この矛盾は、文献においてよく考証されている（Wong et al., ACS Macro Lett. 1, 1266-1269 (2012)）。合成スキームにおいて、室温以下におけるゲル化を回避するために、およびハイドロゲルの分解を促進するために、同程度の重合（ＤＰ）を目標とした。PPEブロックの実際のＤＰは、NMRを用いて５であるものと決定した（図１２Ａ）。図１２Ａは、ペンタブロックコポリマーの核磁気共鳴（NMR）を表す。ＤＰは、０．９０ｐｐｍ（モノマー側鎖）および１．１４ｐｐｍ（P407骨格）におけるピーク面積の比を用いて計算した。以下のポリマーのリスト中の斜体の水素に対応するピークについての化学シフト（δ、ｐｐｍにおけるもの）を、以下に提供する。t/m/ broadは、ピークの形状を示す（すなわち、三連、多重、広域）。ＣＤＣｌ３は、溶媒であった。ｎ−ブチル基を有するP407-PBPについて、1H NMR (CDCl3, ppm)：δ 0.90-0.96 (t, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.14 (m, 3H, CH2CH (CH3)O), 1.36-1.46 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.62-1.72 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 3.36-3.42 (m, CH2CH (CH3)O), 3.48-3.58 (m, 2H, CH2CH (CH3)O), 3.65 (m, 4H, OCH2CH2O), 4.04-4.14 (m, 2H, PCH2CH2CH2CH3), 4.16-4.30 (broad, 4H, POCH2CH2O)。ｓ−ブチル基を有するP407-PBPについて、1H NMR (CDCl3, ppm)：δ 0.90-0.96 (t, 3H, CH3CHCH2CH3), 1.13 (m, 3H, CH2CH (CH3)O), 1.30-1.34 (b, 3H, CH3CHCH2CH3), 1.55-1.73 (m, 2H, CH3CHCH2CH3), 3.35-3.42 (m, CH2CH (CH3)O), 3.48-3.58 (m, 2H, CH2CH (CH3)O), 3.65 (m, 4H, OCH2CH2O), 4.11-4.19 (m, 1H, CH3CHCH2CH3), 4.19-4.35 (broad, 4H, POCH2CH2O)。より小さなＤＰ、例えばＤＰ＝２．５は、高いゲル化温度および低い剪断応力をもたらした（図１２Ｂ）。その後の研究においては、ｎ−ブチル基を有し、ＤＰが５であるP407-PBPを用いた。なぜならば、それは、ｓ−ブチル基を用いて作製されたものよりも低い温度で、およびより大きな剪断モジュラスで、ゲル化したからである（図１２Ｂ）。
【表１】
2018522905.tif 000037
【０３７０】
P407-PPEポリマーのゲル特性
逆熱ゲル化を示す市販のP407の１８％水溶液（すなわち、18%［P407］）は、先には、抗生物質シプロフロキサシンをＣＰＥと共にＴＭに送達するビヒクルであった（８）。18%［P407］について、貯蔵（Ｇ’）および損失（Ｇ’’）モジュラス（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ｍｉｎ−１におけるリニア振動剪断レオロジーにより測定される）は、室温において約１ｋＰａであった；それは、粘性の液体として挙動した。Ｇ’およびＧ’’は、２７℃より上の温度において急激な増大を示し、それぞれ約６ｋＰａおよび４ｋＰａにおいてプラトーに達し（図１３Ａ）、固体様挙動を示した。しかし、3CPEをP407 溶液に所望される（ＴＭを越えての浸透を増強するために先に用いられた（８））濃度で添加した場合、処方物の貯蔵および損失モジュラスは、２０〜４０℃の温度範囲にわたり２ｋＰａ未満であり（図１３Ｂ）、すなわち、材料は、3CPEの存在下においてゲルを形成しなかった。
【０３７１】
P407-PBPは、修飾していないP407よりも早いゲル化の動態を有した。ゾル−ゲル転移は、Cip-3CPE-18%［P407-PBP］を３７℃で水槽中に浸漬した約７秒後に起きたが、Cip-3CPE-18%［P407］は、４８秒間にわたり溶液であり続けた。Cip-18%［P407］およびCip-18%［P407-PBP］（3CPEの不在下における）は、同一のゲル化の動態を示した。
【０３７２】
P407-PBPのゲル化は、3CPEの包含により妨げられなかった。リニア振動剪断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ ｍｉｎ−１）は、Cip-18%［P407-PBP］の貯蔵（Ｇ’）および損失（Ｇ’’）モジュラスが、室温においてそれぞれ約０．３および１．０ｋＰａであったことを示した（図１３Ｃ）。Ｇ’およびＧ’’は、いずれも、温度範囲２７〜３８℃において徐々に増大し、体温付近でそれぞれ７．８および５．０ｋＰａとなった。ゾル−ゲル転移温度は、約３３℃であった。Cip-18%［P407-PBP］への3CPE の導入は、その貯蔵弾性率を２．５倍より高くまで増大した（図１３Ｄ）。Ｇ’およびＧ’’は、室温におけるゼロ付近から、３７℃におけるそれぞれ２０および１．３ｋＰａまで増大した。ポリマー溶液は、２０℃のゾル−ゲル転移温度を示した。TEMにより、ミセルは、そのイメージングモダリティーのために必要とされる、低いポリマー濃度（１％）で観察された。
【０３７３】
温度依存的機械的特性に対する個々のＣＰＥの効果を評価するために、１％SDS、２％リモネンまたは０．５％ブピバカインを、別々に、Cip-18%［P407-PBP］に添加した（図１５Ａおよび１５Ｂ）。リモネンは、Cip-18%［P407-PBP］のゲル化温度を１４℃低下させ、Ｇ’を１０．５ｋＰａ増大させ、Ｇ’’を４．１ｋＰａ低下させた。したがって、それらは、Cip-3CPE-18%［P407-PBP］のものと非常に類似していた（図１３Ｄおよび１５Ｂ）。このことは、CPEの影響は、リモネンの効果により支配されることを示唆している。SDSは、Cip-18%［P407-PBP］のゲル化温度を、約１．５℃低くシフトさせたが、Ｇ’およびＧ’’のプラトー値には影響を及ぼさなかった。ブピバカインは、Cip-18%［P407-PBP］の機械的特性およびゲル化温度に対して、最小の効果を有した。Cip-3CPE-18%［P407-PBP］およびCip-3CPE-15％［P407-PBP］の注射は困難であった。例えば、Cip-3CPE-15％［P407-PBP］は、２０ゲージのカテーテルを押し通すことが困難であり、粘性の液体というよりは寧ろゲルとして排出され、このことにより、in vivoでのＴＭに対する配置が困難となった。したがって、in vivoでの研究のために、Cip-3CPE-12%［P407-PBP］は、そのゾル−ゲル転移が明らかであったため（体温においてＧ’＞Ｇ’’；図１５Ｃおよび１５Ｄ）、ならびに、それが室温での２０ゲージの１．８インチのカテーテルを通しての排出の後でゲルを形成しなかったため、選択した。
【０３７４】
in vitroでの薬物放出およびex vivoでの薬物流動
処方物の設計は、２つの成分を必要とする：CPEは、ＴＭを越えての薬物流動を増大することが予測され（８）、ハイドロゲルは、流動を遅くすることが予測されるが、感染のクリアランスのために必要とされる期間にわたって処置を延長するであろう。シプロフロキサシンの輸送速度に対するハイドロゲルおよび3CPEの効果を、以下を定量することにより研究した：１）バルクハイドロゲルマトリクスからのin vitro拡散（たとえＴＭ表面上に存在しする可能性が低い無限浸透条件であっても）；２）ex vivoでのＴＭを越えての浸透。in vitroでの放出実験は、P407-PBPが、遊離薬物溶液と比較して薬物放出を遅くしたことを示した（図１９）。3CPEの組み込みは、薬物放出のさらなる遅延を引き起こした。しかし、Cip-3CPE-18%［P407-PBP］からのシプロフロキサシン放出の規模は、Cip-3CPE-18%［P407］からのものよりも３０％より高かった。ＴＭを越えての薬物輸送は、健常なチンチラから切除した耳骨胞において、方法において記載されるようにex vivoで研究した。3CPEの包含は、１％シプロフロキサシン溶液からのＴＭを越える流動を４倍より多く、Cip-18%［P407-PBP］からのものを１０倍より多く増強した（図１６）。逆に、ハイドロゲルの存在は、ＴＭを越えての流動を減少させる傾向がある；この効果は、ＣＰＥの組み込みにより克服することができた。ex vivoモデルは、ハイドロゲルの主な有用性（安定なデポー系を作出することによりＴＭを越えての薬物流動の期間を延長すること）を実証するためには用いることができなかった。なぜならば、３７℃において、ＴＭは、微生物増殖に起因して、約４８時間後に分解したからである。
【０３７５】
ＣＰＥは角質層を破壊し得るため、組織傷害性は、潜在的に重要な懸案である（２８）。3CPEの特定の組み合わせが、浸透を効果的に増強し、in vivoで非毒性であるため、これを選択した（８；Simons et al., Chemical penetration enhancers and in situ-forming reservoirs for trans-tympanic drug delivery: progress toward improved treatment of Otitis media. (Massachusetts Institute of Technology) (2008)を参照）。聴覚系の細胞型の代表である３つの細胞株：ヒト皮膚線維芽細胞（hFB）、PC12細胞（神経毒性を試験するためにしばしば用いられる褐色細胞腫細胞株）、および正常な成人ヒトの腹部の皮膚からの初代上皮角化細胞において、３−（４，５−ジメチル−２−ｙｌ）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩（MTS）アッセイを用いて、ポリマーおよび3CPEの細胞傷害性を評価した（図２０Ａ）。LIVE/DEAD（登録商標）生存率／細胞傷害性キットを確証的アッセイとしてhFBにおいて用いた（図２０Ｂ）。試験処方物を、０．４μｍの孔サイズを有するTranswellシステムの上のチャンバー中に入れ、細胞を下に入れた。P407-PBP自体は、１日後に殆ど毒性を示さなかったが、第３日においては著しくより毒性を示した。3CPEおよびシプロフロキサシンの存在は、全ての細胞型および時点について細胞傷害性を増大した。しかしながら、生体適合性は、in vivoで優れていた：２００μＬのCip-3CPE-18%［P407-PBP］で処置されたＴＭは、いかなる処置にも暴露されていない健常なＴＭと、組織学的に類似した（図１７Ａ）。ゲルは、適用の後７日間ＴＭに粘着していたが、３週間以内には完全に分解していた。
【０３７６】
in vivoでの中耳炎における性能
NTHiに起因するＯＭを、チンチラにおいて、中耳中への直接接種の後で確立し、これを次いで、外耳道を通してＴＭ上に沈着させた２００μＬの試験材料で処置した。１％シプロフロキサシン単独で処置された動物（ｎ＝８）において、NTHiは、第１日および第３日において２５％の動物の中耳液において検出可能であったが、第７日までに、６２．５％の動物のみにおいて感染が取り除かれており（図１８Ａ；すなわち、耳骨胞の背側表面から吸引された、すなわちＴＭを通さない中耳液において、ゼロｃｆｕ（コロニー形成単位））、これは、受け入れることができない低い治癒率である（３１）。クリアランス率も同様に低く、ＯＭを有する動物であってCip-3CPE-18%［P407］で処置されたもの（ｎ＝５）において６０％であった。対照的に、ＯＭは、Cip-3CPE-12%［P407-PBP］で処置された１０個体の動物のうちの１０において、処方物の投与の後２４時間以内に取り除かれた（図１８Ａ；フィッシャー直接検定によりｐ＝０．００６５）。
【０３７７】
Cip-3CPE-12%［P407-PBP］で処置された動物における１００％の治癒率は、中耳におけるシプロフロキサシンレベルの時間経過により説明することができる（図１８Ｂ）。シプロフロキサシンの濃度は、第１日においてピークを迎えた（Cip-3CPE-12%［P407-PBP］で処置された動物において３９．１μｇｍＬ−１、および１％シプロフロキサシン溶液で処置された動物において４．２μｇｍＬ−１）。処方物の投与の３日後、シプロフロキサシンはなお、Cip-3CPE-12%［P407-PBP］を投与された動物の中耳において治療的な量より高く（３．０６μｇｍＬ−１）、一方、１％シプロフロキサシン溶液で処置された動物においては、シプロフロキサシン濃度はゼロまで低下した（シプロフロキサシンによるNTHiの最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、０．１〜０．５μｇｍＬ−１である（Perez-Vazquez, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 47, 3539-3541 (2003)；Hirakata et al., Antimicrob. Agents Chemother. 53, 4225-4230 (2009)を参照）。投与の７日後、シプロフロキサシン濃度はなお、Cip-3CPE-12%［P407-PBP］で処置された動物の中耳液において１．２μｇｍＬ−１であり、すなわち、耳骨胞中の抗生物質の濃度は、その群においては、７日間の期間全体にわたりＭＩＣより高かった。ＯＭの再発は観察されなかった。
【０３７８】
シプロフロキサシン液滴がＯＭにおいて何らかの有効性を有したという事実は、ＴＭが低分子（例えばＣＯ２およびＨｅ）に対して比較的透過性であること（１２、１４、３４）、および耳局所用(ototopical)抗生物質は、ＴＭが（例えば鼓膜切開管により）破れた状況における中耳疾患のためにのみ用いられること（Wall et al., Pediatr. Infect. Dis. J. 28, 141-144 (2009)）を考慮すると、驚きであった。ＯＭにおけるシプロフロキサシン液滴の効果は、ＴＭが、ＯＭにおいて、はるかにより厚くなるにもかかわらず（図１７Ａ）、薬物流動に対して５〜３１倍より透過性になるという事実（図１６）により説明することができる。
【０３７９】
シプロフロキサシンの全身分布
シプロフロキサシンは、横静脈洞中で得られた血液からの血漿試料中では検出不可能であった（表Ｓ２）。その位置が耳骨胞の近傍であることを考慮すると、シプロフロキサシンの不在は、抗生物質の全身暴露が起きていないことを示唆した。
【０３８０】
組織学的評価
Cip-3CPE-12%［P407-PBP］による単用量処置は、NTHiにより引き起こされた顕著な炎症性応答を逆転させ、細菌の増殖を妨げることができた（図１７Ｂ）。処方物の投与の７日後、ＴＭを鼓室輪中にある完全な状態で切除し、ヘマトキシリン−エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色切片へと処理した。正常なチンチラのＴＭは、一貫して１０〜２０μｍの厚みであった（図１７Ａ）。感染の７日後に抽出されたＴＭは、約５倍厚く（図１７Ａ）、びまん性浮腫および炎症性細胞の著しい浸潤を伴う急性炎症性応答を示した。対照的に、ゲル処方物で処置されたＴＭは、１０〜２０μｍの厚みを有し、健常なＴＭと区別不可能に見えた（図１７Ａ）。組織の傷害、壊死または炎症性細胞は観察されなかった。これらの結果は。Cip-3CPE-12%［P407-PBP］に対する良性の組織応答を説明する。
【０３８１】
聴覚に対するCip-3CPE-12%［P407-PBP］の効果
聴覚感受性に対するCip-3CPE-12%［P407-PBP］の効果を、音響脳幹応答により評価した（ABR；方法を参照；図１８Ｃ）。２００μＬのゲルをＴＭ上に置くことにより、０．５Ｈｚ〜１６ｋＨｚの周波数のクリックおよびトーンバーストに対するABR閾値の１６〜２４ｄＢの正のシフトが引き起こされ（聴覚の悪化）、全周波数にわたる平均は１８ｄＢ±８ｄＢであった。この温和な聴覚の損失は、耳垢の効果に匹敵する（Olusanya, et al., Ann. Trop. Paediatr. 23, 121-128 (2003)；Akinpelu et al., Int. J. Pediatr. Otorhi. 78, 88-90 (2014)を参照）。
【０３８２】
P407-PPEポリマーのゲル特性
試験のための組成物は、１％ｗｔ／ｖｏｌのシプロフロキサシン水溶液中に１８％ｗｔ／ｖｏｌのP407-PBPポリマーを混合することにより調製した。溶液を一晩攪拌し、以下のCPEを添加した：（ａ）１％ｗｔ／ｖｏｌのドデシル硫酸ナトリウム（SDS）；（ｂ）２％ｗｔ／ｖｏｌのリモネン（LIM）；（ｃ）０．５％ｗｔ／ｖｏｌのブピバカイン（Bup）；または（ｄ）１％ｗｔ／ｖｏｌのSDS、２％ｗｔ／ｖｏｌのLIM、および０．５％ｗｔ／ｖｏｌのBup（3CPE）。
【０３８３】
ゾル−ゲル転移の間の機械的特性の変化は、リニア振動剪断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ｍｉｎ−１）を用いて定量した。図５において示されるとおりである。１８％P407水溶液の貯蔵（Ｇ’）および損失（Ｇ’’）モジュラスは、室温において０．１ｋＰａ付近であり、いずれも、２５〜３０℃の温度範囲において急な増大を示し、それぞれ６ｋＰａ〜４ｋＰａ付近でプラトーに達する。２７℃未満の温度においては、Ｇ’およびＧ’’は、１標準偏差（エラーバーにより示されるとおり）以内で近くに在り続け、P407は、粘性の液体として挙動するが、一方、２８℃より上の温度においては、Ｇ’はＧ’’よりも著しく高く、P407は固体様挙動を示す。P407 溶液中のCPE（3CPE）の包含は、ゲル化プロセスを減少させ、送達系を無効にする。特に、系の貯蔵および損失モジュラスは、２０〜４０℃の温度範囲全体において、２ｋＰａより低くあり続けた。交差点は観察されなかった。P407ベースのゲルが、耳道中で拡散し、ＴＭに対しては低い粘着性をもたらすという剪断レオロジーの結果は、剪断レオロジーにおける本発明者らの知見と一致する。ゲル化プロセスは、約２０秒を要した。
【０３８４】
P407-PBP 組成物についてのレオロジー測定を、図１０において示す。１８％P407-PBPに対するリニア振動剪断レオロジー測定（１００ｒａｄｓ−１、１％歪み、１℃ｍｉｎ−１）は、P407-PBP（１０ｍｇｍｌ−１のシプロフロキサシンを含む）の貯蔵（Ｇ’）および損失（Ｇ’’）モジュラスが、室温において、それぞれ０．１〜０．２ｋＰａ付近であることを示す。Ｇ’およびＧ’’は、いずれも、２７〜３８℃の温度範囲内で徐々に増大し、それぞれ１０および４ｋＰａでプラトーに達する。３３℃未満の温度において、Ｇ’’はＧ’より大きく、ポリマー溶液は粘性の液体として挙動し、一方、３３℃より高い温度において、Ｇ’’はＧ’より小さく、固体様挙動を示す。交差点（３３℃）は、したがって、ゾル−ゲル転移温度である。１ｔ％SDS、２ｗｔ％リモネンおよび０．５ｗｔ％ブピバカインの組成物によるＣＰＥの導入は、P407-PBPのレオロジーを変化させる。温度を増大させると、Ｇ’およびＧ’’は、ゼロ付近から、２２℃においてはそれぞれ１０および５ｋＰａに増大し、２０℃において交差点（すなわち、ゾル−ゲル転移）を示す。Ｇ’は、温度と共に増大し続け、体温において２０ｋＰａでプラトーに達するが、一方、Ｇ’’は、
２２℃より高い温度により低下し始め、体温において１ｋＰａでプラトーに達する。多様な浸透促進剤を含むP407-PBP 組成物のさらなる特性は、表Ｅ１において表される。
【表２】
2018522905.tif 000038
【０３８５】
処方物の最適化
標準処方物は、１％SDS、０．５％ブピバカイン、および２％リモネンを含む１８％P407中のシプロフロキサシンとして定義される。その処方物から出発して、他のものは、ゲル化および機械的特性、ならびにチンチラＴＭを越えての薬物流動に関して、最適化することができる。
【０３８６】
例えば、最適化された処方物は、レシピエントチャンバー中の少なくとも最小阻害濃度（ＭＩＣ；細菌の増殖を２対数単位で阻害する濃度薬物流動）の濃度を１２時間以内にもたらす薬物流動を提供するべきである。シプロフロキサシンのＭＩＣは、莢膜非保有H. influenzae（NTHi）については＜０．１〜０．５、S. pneumoniaeについては０．５〜４μｇ／ｍＬであった［３１、３２］。最適化された処方物について、ゲル化は、室温においては液体でありつつ、適用の１０秒後に起きるべきであり、ＭＩＣを達成する薬物流動を１０日間にわたり毎日提供するべきである。in vivoでは、最適化された処方物は、動物のうちの１００％において、処置の５日後には感染を根絶するべきである。
【０３８７】
最適化のために、２つのＣＰＥ（炭素鎖の長さが異なる）を、３つの主要なクラス：アニオン性、カチオン性、および非イオン性の各々から分析することができる（表１）。最適化実験において含めることができる他のＣＰＥは、テルペン（例えばリモネン）、塩化ベンザルコニウム（点眼剤および鼻用スプレーにおいて用いられる防腐剤および保存剤であり、またＣＰＥとしても作用する）、およびブピバカイン（強力な局所麻酔剤であり、またＣＰＥとしても作用する）である。ブピバカインもまた、ＯＭからの疼痛を処置するための付加治療剤として役立ち得る。
【表３】
2018522905.tif 000039
【０３８８】
抗生物質は、臨床的規準（抗菌スペクトラム、現在の実情；すなわちトランスレータビリティー(translatability)）、効力、送達ビヒクル中での溶解度、３７℃での安定性、および他の物理化学的パラメーターに基づいて選択することができる。デフォルトの抗生物質は、シプロフロキサシンである。なぜならば、（ａ）それは小さく（３３１Ｄａ）、中程度に疎水性であり（ｌｏｇＰ＝０．２８）、酸性ｐＨにおいて比較的高濃度で水溶液中に溶解することができ（ｐＫａ＝６．１６）、広範な抗菌スペクトラムを有し、（ｂ）それは、現在、鼓膜切開管を有する小児において急性耳漏を処置するために臨床的に用いられているからである。
【０３８９】
動物実験を最少化するために、屍体ヒト皮膚（ＨＥＳ）を用いた初期スクリーニングにおいて適切な流動を達成するＣＰＥについてのみ、チンチラのＴＭを用いた。ＴＭを越えての流動は、ＨＥＳよりも大きくなりやすいので、スクリーニングはまた、処方物が下流のＯＭのin vivoモデルにおいても成功する可能性を増大させる。ヒト屍体皮膚およびチンチラＴＭ試料の完全性は、電気的インピーダンス測定により示すことができる。ＨＥＳは、Franz拡散セル；１２ウェルプレート中のチンチラＴＭにおいて試験することができる。各々の薬物について、処方物中に溶解することができる最大濃度において流動を測定すべきである。薬物またはＣＰＥの流動は、好適な検出を備えたHPLCにより測定することができる。
【０３９０】
単一のＣＰＥ
各々のＣＰＥについて、ＨＥＳを越えてのシプロフロキサシン流動を測定することができ、濃度の範囲を、経皮適用において有用であることが示された濃度の半分から出発して、同じ増加量（またはその倍数）により、適切な濃度に達するまで増大させて、その範囲において流動を測定する［２６ａ］。ＨＥＳ試験における有望なＣＰＥについての結果は、さらなる実験の前に、チンチラＴＭにおいて確認することができる。実験は、シプロフロキサシンとは異なる治療剤を用いて繰り返すことができる。
【０３９１】
相乗的ＣＰＥ
ＣＰＥの間の相乗作用は、アイソボログラフィック(isobolographic)分析により形式的に示すことができる（図６）。流動の最大の増大をもたらす２つの単一の増強剤の両方について、流動の最大の増大の５０％を引き起こす濃度（ＥＣ５０）を決定する。両方が同じクラスの増強剤である場合、別のクラスからの次に最良の剤もまた試験する。なぜならば、相乗作用はしばしば、異なる機序による共通の減少に対して作用するプロセスにより見出されるからである。相乗作用（ならびに相加および拮抗作用）は、次いで、アイソボログラム(isobologram)を構築することにより示すことができる（図６）。ＥＣ５０値は、ロジット（ロジスティック回帰）分析により、Stataソフトウェア（Stata Corporation、College Station、TX）を用いて決定することができる。
【０３９２】
麻酔剤浸透促進剤は、界面活性剤およびテルペン浸透促進剤についての薬物流動の増強をブーストすることができる。例えばブピバカインは、SDSおよびリモネンの薬物流動の増強をブーストすることができる。（図２３を参照）。
【０３９３】
抗生物質流動
in vivoでの研究は、最初に、シプロフロキサシンを用いて行うことができる。しかし、他の抗生物質もまた、薬物特性の関数としての鼓膜を越えた薬物拡散を評価するために研究することができる。中耳炎を処置するために一般に用いられる、または、経口送達に関連する全身分布および毒性が問題でない場合には、ＯＭを処置するために用いることができる抗生物質を研究してもよい。標的生物として、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzaeおよびMoraxella catarrhalisが挙げられる。首尾よい候補薬物を評価するための基準として、溶解度、安定性、物理化学的特性、効力、および全身性の毒性が挙げられる。ＴＭの特性もまた、どの薬物が最も良好に作用するかに影響を及ぼす。シプロフロキサシンの後の候補として、より良好なグラム陽性の被覆、より高い強度、またはより低いタンパク質結合を有する他のキノロン（例えば、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシン）、またはカルバペネム（例えばメロペネム）などの広域スペクトラム剤が挙げられる。顕著な耳毒性を有する薬物（例えばバンコマイシン）は、研究されない。
【０３９４】
抗生物質レボフロキサシンについて、レボフロキサシン処方物（１．５％レボフロキサシン水溶液、ならびに浸透促進剤およびマトリクス形成剤を含む１．５％レボフロキサシン）の鼓膜を越えた浸透を、シプロフロキサシン処方物と比較して、図２３（Ｂ）において示す。
【０３９５】
抗生物質のパネルを、表２において列記し、広範な物理化学的特性について選択した。付加治療剤（ａ）抗生物質と組み合わせて臨床的に用いられているデキサメタゾン、および（ｂ）クラブラン酸およびタゾバクタムなどのβ−ラクタマーゼ阻害剤の流動もまた、抗生物質候補との組み合わせにおいて検討することができる。
【表４】
2018522905.tif 000040
【０３９６】
組み合わせにおいて用いられる１つより多くの抗生物質もまた、単一の抗生物質が不適切な流動をもたらすか、ＭＩＣを達成することができない場合に試験することができる。相乗的である薬物の組み合わせは、所与の総薬物量について抗菌効力の流動の増大（ピーク効果）をもたらすことができる。相乗作用は、CPEについてのものと同じ統計学的方法を用いて検討することができる。
【０３９７】
ブピバカインの封入
ブピバカインは、固体（遊離塩基）形態である点において、他のＣＰＥとは異なる。このことは、薬物送達組成物からの徐放によりＣＰＥ効果の期間を延長する機会を提供する（必要とされる場合には）。ブピバカインを放出する粒子を、処方物中に懸濁することができる。ブピバカインレベルが中耳または内耳において神経傷害性レベルまで上昇しないことを立証する実験が必要となる場合がある。
【０３９８】
ヒト皮膚を越えての薬物流動の測定
熱で剥離した(heat-stripped)角質層を有する表皮（ＨＥＳ）は、新鮮凍結された完全な厚みの無毛のヒト腹部皮膚（National Disease Research Interchange, Philadelphia, PA）から調製することができる［３８］。HESは、垂直(Franz)拡散セル（Permegear, Bethlehem, PA）の開口部の間にしっかりと取り付ける。固定された時点において、受入チャンバーから試料を取り除き、HPLCにより分析する。
【０３９９】
鼓膜による流動のex vivo測定
鼓室輪中の外耳道(external auditory meatus)およびＴＭを、まとめて頭蓋から分離する。このブロック（ドナーチャンバーとして作用する）を、１２ウェルプレート中に入れて、３７℃で１５分間プレインキュベートする。ドナーチャンバーに２００μＬの試験溶液を添加する。固定された時点において、受入培地を取り除く。逆相HPLC（1100シリーズ、Agilent Technologies、Palo Alto、CA）により、薬物濃度を定量する。
【０４００】
ＨＥＳおよびＴＭの完全性の決定
皮膚およびＴＭ試料の完全性は、電気的インピーダンス測定により評価することができる［３９］。それぞれ＜３５ｋＯｈｍ*ｃｍ２および＜１８ｋＯｈｍ*ｃｍ２の初期抵抗（電気抵抗*暴露面積）を有する皮膚試料およびＴＭを、損傷を受けたものとみなす。
【０４０１】
ハイドロゲル処方物
ハイドロゲルは、ポリマー粉末を水性の薬物−ＣＰＥ溶液に添加することにより調製することができる。多様なP407-PPE（コ−ポロキサマー407／ポリホスホエステル）重量パーセンテージ（５％〜２０％）のゲルを、単純な溶解により調製する。in situで共有結合により架橋するポリマー（１〜１０重量％）を合成して［２５］、抗生物質−CPE溶液中に溶解し、ダブルバレルシリンジの別々のバレル中で送達することができる。
【０４０２】
P407-PPEポリマーの合成の例
リン酸エステル前駆体（例えば、式（Ａ）の化合物）を、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（COP）とアルコール（例えば、Ｙ−ＯＨ、ここで、Ｙは本明細書において定義されるとおりである）との縮合反応により調製し、次いで減圧蒸留により精製し、プロトン・リンNMR分光分析により分析することができる。疎水性P407-PPEポリマー（PPE-P407-PPE）は、リン酸エステルとP407との開環重合（ROP）により、有機分子触媒、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）の存在下において、−２０℃で合成することができる。反応の完了（完全なモノマーの消費がNMR分光分析により確認される）の後で、ジクロロメタン（DCM）中の過剰な酢酸を反応混合物に添加して、反応をクエンチする。生成物を、エーテル（３回）中への沈殿により精製し、真空下において白色粉末に乾燥させることができる。プロトン−リンNMR分光分析、フーリエ変換赤外分光法およびゲル浸透クロマトグラフィーを用いてポリマーを特徴づけ、その純度を確認した。
【０４０３】
ゲル化の温度および時間、ゲルレオロジー
貯蔵および損失モジュラスは、０℃から４０℃への急速な温度変化の間に、１℃ごとに測定することができる。貯蔵弾性率が損失弾性率を超える温度を、ゲル化温度とみなす。ゲル化時間を測定するために、シンチレーションバイアル中の処方物を、撹拌プレートの上の３７℃の水槽中に浸漬する。スタラーバーが回転を停止するためにかかる時間を、ゲル化時間として記述する。
【０４０４】
in vitro放出動態学
処方物からの薬物および／またはCPEの放出を、ゲルを、１２ウェルプレート中の低分子量カットオフ（Transwell）インサート中に置き、PBSを下に入れることにより、評価することができる。固定された時点（０．５、１、２、６、２４、４８、１２０ｈ）において、受入チャンバーからPBSの試料を取り除き、HPLCまたは薬物および／またはCPEレベルについての他の分析技術により分析する。
【０４０５】
細胞傷害性試験
鼓膜および周囲の外耳の壁において生じるに細胞傷害性に対する細胞傷害性を、決定することができる。これらの細胞型として、角化細胞、線維芽細胞およびPC12細胞（神経障害性を研究するためにしばしば用いられる褐色細胞腫細胞株）が挙げられる。細胞は、ある範囲の濃度の薬物、ＣＰＥおよびゲル成分に暴露される。ＣＰＥについて、初期の濃度の上限を、皮膚障害性について公開されている値により設定される。薬物については、上限は、試験されるべき処方物中での溶解度により設定される。細胞傷害性は、試験されている成分への暴露の第１日〜第１０日において、細胞傷害性のスクリーニングにおいて広く用いられているMTTアッセイを用いて評価する。それはまた、細胞増殖を反映し得るので、標準的な正細胞−死細胞アッセイを、確認試験として用いる［５０］。
【０４０６】
生体適合性試験
８０％を超える細胞生存率を示す処方物を、in vivoで試験する。。イソフルラン下において：酸素麻酔、２００μｌの試験溶液をチンチラＴＭ上に滴下する。１、４、１０、および３０日後、ＴＭおよび外耳の耳鏡検査および組織学的分析のために、動物を安楽死させ、材料の残渣（およびそのＴＭへの接着）、炎症、ＴＭの肥厚化、中耳浸出液、および組織の傷害に対して注意を払った。時点は、処方物が耳道中に存在し得る長さの分析を可能にした。ＴＭを取り除くために解剖を進行させたが、外耳および中耳は、まとめて取り除き、その後の切片作成のために脱灰し、標準的な手順を用いて、 ヘマトキシリン−エオジン染色された切片に処理した。内耳構造の電子顕微鏡法もまた、耳毒性を評価するために用いることができる。
【０４０７】
バイオフィルム
バイオフィルム形成に対する処方物成分の効果のin vitro研究を、in vivoモデルにおいて得られるべき観察に対する補助として行うことができる。形成されたバイオフィルムを、処方物の拡散性成分の全て（薬物、ＣＰＥ、ハイドロゲル前駆体）の用量応答曲線に対応する濃度に、単独で、または組み合わせにおいて暴露し、形態学および細菌の集団の変化について評価する。成分の能力を評価するために、成分がin vitroでバイオフィルム形成を防止して、失活したバイオフィルムを破壊する能力を評価するために、類似の研究を行うことができる。
【０４０８】
細菌コロニーを、培地中に懸濁し、ＯＤ４９０を０．６５に調整し、次いで、１：６に希釈して、中間対数期に達するために３７℃で５％ＣＯ２と共に３時間にわたりインキュベートする［３０］。懸濁液を、次いで、培地で１：２５００に希釈し、２００μＬを、８ウェルチャンバースライドの各ウェル中に入れ、３７℃で５％ＣＯ２と共に約１６時間にわたりインキュベートする。バイオフィルムを壊さないように注意しながら、望ましいバイオフィルムの厚みに達するまで、１２時間ごとに培地を交換する。試料を、次いで固定して、生細胞−死細胞アッセイにより染色する。バイオフィルムの厚みおよび細菌生存率を、共焦点顕微鏡により定量して、さらにＳＥＭ画像および／または免疫組織化学的アプローチにより特徴づけることができる。
【０４０９】
in vivoチンチラ試験
in vivoでの抗菌ハイドロゲルの効力を決定するために、処方物を、ＯＭを有するチンチラのＴＭに適用することができる。細菌負荷の前に、チンチラを、正常な中耳およびＴＭの状態を確認するために、鼓膜聴力検査および耳顕微鏡により検査する。動物の左耳に、試験組成物を入れる。右耳は、対照として用いる（処置なし、ＣＰＥのみ、ゲルのみなど）。選択実験において、殺菌効果ならびに抗生物質およびＣＰＥの流動を追跡するために中耳液をサンプリングしてもよい。
【０４１０】
動物に、２５〜１００ｃｆｕの中耳中への上部胞を通しての直接接種により負荷をかける。４８〜９６時間後に、（ａ）耳鏡検査および鼓膜聴力検査、（ｂ）胞骨(bulla bone)における３〜５ｍｍの開口を通した（ケタミン／キシラジン麻酔下において行う）中耳液の培養（結果は翌日得られる）により、感染を確認する。本発明者らの経験において、実質的に全ての動物が、直接接種の後に疾患を発症する。動物が疾患を発症しなった場合、それを研究から除外する。中耳炎の存在が確認されたら、ケタミン／キシラジン麻酔下において、横向きに寝かせたチンチラにハイドロゲルを適用する。
【０４１１】
バイオフィルムを評価するために、中耳粘膜を可視化し［５２］、動物からの組織試料を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により分析して、バイオフィルムを検出し、その中において生存している細菌を検出するために、生細胞−死細胞染色を行う［２１］。細菌についての免疫組織化学法を、確認試験として用いることができる。これらのデータは、バイオフィルム形成に対する多様な実験群の効果の決定を可能にする。抗生物質なしでのＣＰＥのバイオフィルム形成に対する効果もまた、研究することができる。
【０４１２】
予防の研究のために、定着(colonization)とその後のウイルスによる気道感染が、負の中耳圧をもたらすことが観察される、小児における疾患の病態を模倣するように設計された、実験的中耳炎の誘導のための戦略を用いることができる。１０７〜１０８ｃｆｕの細菌を、小ゲージの血管カテーテルを用いてチンチラの上咽頭中に接種する。２４時間後、上咽頭への定着を、定量的培養により確認する［２９ｇ、５１］。ゲルを、左の外耳道に（ＴＭと接触させて）入れる。ゲル投与の４８時間後、２５ゲージの針を（上部胞を通して）中耳に入れることにより気圧性外傷を誘導し、中耳腔中の負の中耳圧の存在を記述するために麻酔下鼓膜聴力検査を行いながら５００μＬの空気の除去を行う。このことが、負の圧力を作り出し、これは数時間にわたり残留して、細菌性の耳の病原体の中耳への耳管の上行を引き起こす。動物は、毎日、ＯＭの発症について観察し、ＴＭに変化が観察された場合、培養を行う（変化が観察されない場合、気圧性外傷の３〜４日後に、培養陽性の疾患の不在を確認するために培養を行う）。
【０４１３】
いずれのパラダイムにおいても、０．２ｍＬの試験組成物（薬物およびＣＰＥを含むハイドロゲル）を、血管カテーテルを取り付けたシリンジを通して、耳鏡観察下において、ＴＭ上に適用する。ＴＭの表面全体をコーティングする。臨床試験は、上記のように、および／または疾患をモニタリングするために薬物投与の１、３、５および７日間後にに行う。耳鏡検査を用いて、ハイドロゲルのＴＭとの接触を追跡する。一日毎に、中耳液が存在する場合は、初期培養の確認の間に無菌条件下において作製された切開を通して挿入される血管カテーテルを介して収集する。中耳液の不在下においては、５００μＬのHanks 溶液での洗浄、および血管カテーテルを通しての吸入を行う。中耳液の１０倍希釈、および３７℃での１６時間にわたるインキュベーションにより、定量的な中耳液の培養を行う。
【０４１４】
中耳における薬物レベルは、（ａ）タンパク質が沈殿するまで中耳液にメタノールを添加すること、（ｂ）任意の沈殿したタンパク質および細胞デブリを取り除くための遠心分離、ならびに（ｃ）HPLCによる分析により、決定することができる。
【０４１５】
全身（血漿）薬物濃度を測定するために、処置を開始した後特定された間隔における上矢状静脈洞穿刺により、２ｍＬ未満の血液を収集する。生体適合性試験またはＯＭモデルのために、耳の中に処方物を有していた動物から、上矢状静脈洞穿刺により血液（≦２ｍＬ）を採取し、すぐに氷上に置き、遠心分離により血漿を分離する。試料を−２０℃で保存し、抗生物質および／またはＣＰＥの濃度をその後測定する。第１日、４日および１０日の後のレベルは、処置の経過にわたる値の有用な調査を提供する。
【０４１６】
音響脳応答
聴覚の障害は、ゲルの影響によっても、または中耳もしくは内耳への直接的な傷害性により、引き起こされ得る。ヒトにおける最終的な治療系において適用されるであろう処方物の厚みを演繹的に予測することは困難である。１００μｍ〜５００μｍの厚みの範囲が適用され、これは、音響脳応答（ABR）の測定の前に、チンチラの耳道を完全に充填する。起こり得る耳毒性効果を同定するために、（粘度に依存してリンスおよび／または掻爬により）ゲルを取り除いた後で試験を繰り返す。
【０４１７】
National Instruments（Austin, TX）ソフトウェア（Lab View）ならびにGPIBコントローラーおよびADCボードを含むハードウェアを中心として設計されたカスタム設計されたシステムを用いてABR実験を行う。カスタムのLabViewプログラムは、刺激を計算し、それをプログラム可能な刺激発生装置（Hewlett Packard 33120A）にダウンロードする。刺激を、次いで、アンチエイリアシングフィルター（KrohnHite 3901）によりフィルタリングし、減衰させる（Tucker-Davis Technologies）。刺激の出力と同時に、２つのADCチャネルが増幅されたABRシグナルおよび動物の外耳道中に密封されたマイクの出力をサンプリングする。
【０４１８】
聴覚刺激は、異極性の２０ｍｓのトーンバーストのペアである。バーストの周波数は、オクターブのステップにおいて５００Ｈｚから１６ｋＨｚへと増大する。各バーストは、正弦窓(sine window)となり、２つのバーストの間は４０ｍｓである。２５０対の刺激に対するABR応答を、各々の刺激レベルにおいて平均する。ABR応答は、２つの異なる極性に対する平均された応答の合計から計算される。刺激レベルは、１０ｄＢのステップにおいて異なるであろう。各刺激の周波数における閾値の視覚的判断は、盲検的様式において測定後に決定する。
【０４１９】
減弱された刺激は、ケタミンおよびペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与により麻酔された成体のオスのチンチラ（４００〜６００ｇ）の完全な外耳道中に入れられた補聴器のイヤホンを通して再生される。イヤホンのカップラーは、音刺激のレベルをモニタリングするマイクを含む。消音ブースにおいて得られるABRは、差動増幅器を用いて、１０，０００のゲイン(gain)および１００Ｈｚ〜３ｋＨｚの測定帯域幅により測定する。測定は、測定された耳の後ろの筋肉において正極から得られる；負極は、頭蓋の頭頂にあり、外側電極は、反対側の耳の後ろにある。
参考文献
【表５】
2018522905.tif 000041
【表６】
2018522905.tif 000042
【表７】
2018522905.tif 000043
【表８】
2018522905.tif 000044
【表９】
2018522905.tif 000045
【表１０】
2018522905.tif 000046
【表１１】
2018522905.tif 000047
【表１２】
2018522905.tif 000048
【表１３】
2018522905.tif 000049
【０４２０】
均等物および範囲
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、反対であることが示されない限りまたは文脈から他に明らかでない限り、１つまたは１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間に「or」を含む請求の範囲または記載は、反対であることが示されない限りまたは文脈から他に明らかでない限り、群のメンバーのうちの１つ、１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、またはそれ以外に関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群のメンバーのうちの正確に１つが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、またはそれ以外に関連する態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、またはそれ以外に関連する態様を含む。
【０４２１】
さらに、本発明は、列記される請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の限定、要素、条項および記述的用語が、別の請求項に導入される、全てのバリエーション、組み合わせおよび並び替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基礎請求項に従属する任意の他の請求項において見出される１つ以上の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式において提示される場合、要素の各々の亜群もまた開示され、任意の要素を、当該群から取り除くことができる。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むものとして言及される場合には、本発明または本発明の側面のある態様は、かかる要素および／または特徴からなるか、またはこれから本質的になることが、理解されるべきである。簡略化を目的として、これらの態様は、本明細書においてこの言葉では具体的には記載されていない。また、用語「含む(comprising)」および「含む(containing)」は、オープンであることを意図され、さらなる要素またはステップの包含を許容することに留意する。範囲が示される場合、終点は含まれる。さらに、他に示されない限りまたは文脈および当業者の理解から他に明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明らかに別段に指定しない限り、本発明の異なる態様において記述される範囲内の任意の値および部分範囲を、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、仮定することができる。
【０４２２】
本願は、発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌の記事、および他の刊行物を参照し、これらの全ては、本明細書において参考として援用される。援用される参考文献のうちの任意のものと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するべきである。さらに、先行技術中に該当する本発明の任意の特定の態様は、請求項のうちの１つ以上から明示的に除外することができる。かかる態様は、当業者に公知であるものとみなされるため、それらは、除外が本明細書において明示的に記載されていない場合であったも、除外することができる。本発明の任意の特定の態様は、先行技術の存在に関係するか否かに関わらず、任意の理由により任意の請求項から除外することができる。
【０４２３】
当業者は、本明細書において記載される具体的な態様に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いてこれらを確認することができる。本明細書において記載される本発明の態様の範囲は、上の説明に限定されることは意図されず、むしろ、添付の請求の範囲において記載されるとおりである。当業者は、以下の請求の範囲において定義されるとおりの本発明の精神および範囲から解離することなく、この記載に対して多様な変更および改変を行うことができることを理解するであろう。
【図１】
2018522905.tif 000064
【図２】
2018522905.tif 000065
【図３】
2018522905.tif 000066
【図４】
2018522905.tif 000067
【図５】
2018522905.tif 000068
【図６】
2018522905.tif 000069
【図７】
2018522905.tif 000070
【図８】
2018522905.tif 000071
【図９】
2018522905.tif 000072
【図１０】
2018522905.tif 000073
【図１１−ａ】
2018522905.tif 000074
【図１１−ｂ】
2018522905.tif 000075
【図１２−ａ】
2018522905.tif 000076
【図１２−ｂ】
2018522905.tif 000077
【図１３】
2018522905.tif 000078
【図１４】
2018522905.tif 000079
【図１５】
2018522905.tif 000080
【図１６】
2018522905.tif 000081
【図１７】
2018522905.tif 000082
【図１８】
2018522905.tif 000083
【図１９】
2018522905.tif 000084
【図２０−ａ】
2018522905.tif 000085
【図２０−ｂ】
2018522905.tif 000086
【図２０−ｃ】
2018522905.tif 000087
【図２１】
2018522905.tif 000088
【図２２】
2018522905.tif 000089
【図２３】
2018522905.tif 000090
【国際調査報告】
2018522905.tif 000091
2018522905.tif 000092