(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＡ、Ｗ、及びＲＢ、ならびにそれらのサブセットは、本明細書に記載される通りである。本化合物は、ＮＡＭＰＴの阻害剤であり、故に、癌、炎症性状態、及び／またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用である。本発明は、例えば、対象における異常細胞成長を阻害する方法、または過剰増殖性障害を治療もしくは予防する方法であって、前記対象に、有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法を提供する。2018502141.tif 000274
2018502141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７４】
2018502141.tif 000252
の化合物、または式Ｉの薬学的に許容される塩であって、式中、
ＲＡが、
【化１７５】
2018502141.tif 000253
、またはＹＲＣＲＤＲＥであり、
ＲＢが、ＸＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
Ｗが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲｑであり、
Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＹがＮであるとき、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの１つが不在であり、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの残りの２つが両方とも水素ではなく、かつ（２）ＹがＯまたはＳであるとき、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの２つが不在であり、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの残りの１つが水素ではないことを条件とし、
ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ２５）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｑ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｒ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｘ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｂ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在であり、（２）Ｘがハロゲンであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在であり、かつ（３）ＸがＯまたはＳであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの残りの１つが水素ではないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、ＸがＣまたはＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＣであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
【化１７６】
2018502141.tif 000254
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環から選択される環であり、
Ｒａの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つのＲａが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）２、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ４−Ｒ２２から選択され、
Ｚ４の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｔで置換され、
Ｒｔの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｊが、直接結合；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、Ｊの１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、さらに前記Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換され、
Ｒｊの各出現が、独立して、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒの各出現が、独立して、水素、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、前記Ｃ１−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、Ｒｊのうちの１つ及びＲのうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ４が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する前記原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する前記原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、２つのＲｍが、それらが結合する前記原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、前記アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１５）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１３の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２２の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族；６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリールまたは（ＣＨ２）ｚ−５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、
Ｒｄの各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ２７）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、
Ｒｑの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３であり、
ｚが、０、１、２、または３であるが、
但し、ＲＢが、四級アミンまたはメチルであり、Ｊが、直接結合であるとき、Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことをさらに条件とし、前記フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩもしくはＩＩＩ：
【化１７７】
2018502141.tif 000255
の請求項１に記載の化合物、または式ＩＩもしくはＩＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるが、
但し、式ＩＩＩについて、Ｒ１Ａが水素でないことを条件とし、かつ
但し、式ＩＩについて、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々、水素であり、Ｊが、直接結合であるとき、前記Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことを条件とし、前記フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａのいずれか２つが、それらが結合する前記炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、それらが結合する前記炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１５）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏで置き換えられる）から選択されるが、但し、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々、水素であり、Ｊが、直接結合であるとき、前記Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことを条件とし、前記フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、請求項２に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏで置き換えられる）及び（ＣＨ２）ｔ−３〜７員環状脂肪族から選択される、請求項２に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項５】
式ＶＩ：
【化１７８】
2018502141.tif 000256
の請求項１に記載の化合物、または式ＶＩの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化１７９】
2018502141.tif 000257
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和、部分飽和、単環式環から選択される環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｊが、直接結合、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択され、さらに前記脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換されるか、あるいは
Ｊが、Ｃ１脂肪族及びＣ２脂肪族から選択され、前記脂肪族が、１つ以上のＲｊで置換され、Ｒｊのうちの１つ及びＲのうちの１つが、それらが結合する前記原子と一緒になって、３〜６員環状脂肪族環を形成するか、あるいは
Ｊが、Ｃ２脂肪族であり、前記脂肪族が、２つ以上のＲｊで置換され、２つのＲｊが、それらが結合する前記原子（複数可）と一緒になって、３〜６員環状脂肪族環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、または式ＸＩＶもしくはＸＶ：
【化１８０】
2018502141.tif 000258
または式ＸＩＶもしくはＸＶの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｔが、（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリールであり、前記アリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリール環であり、前記環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが、２個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１８１】
2018502141.tif 000259
が、
【化１８２】
2018502141.tif 000260
【化１８３】
2018502141.tif 000261
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｊが、直鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１〜２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、
Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、
Ｒが、水素であり、
ＲＡが、
【化１８４】
2018502141.tif 000262
であり、
【化１８５】
2018502141.tif 000263
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香族単環式環であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
Ｒａが、Ｚ１−Ｒ８であり、
Ｚ１が、直接結合であり、
Ｒ８が、独立して、ハロゲン、Ｒ５、及びＯＲ５から選択され、
Ｗが、ＣＨであり、
Ｒｑが、水素であり、
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられ、前記Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｋで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合及びＣ１−３アルキレン鎖から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択される、請求項２に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項１５】
【化１８６】
2018502141.tif 000264
が、
【化１８７】
2018502141.tif 000265
であり、
ＲＡが、
【化１８８】
2018502141.tif 000266
であり、
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨで置き換えられる、請求項１４に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１Ａが、
【化１８９】
2018502141.tif 000267
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＡが、
【化１９０】
2018502141.tif 000268
から選択され、
ＯＲ１Ａが、
【化１９１】
2018502141.tif 000269
から選択され、
【化１９２】
2018502141.tif 000270
が、
【化１９３】
2018502141.tif 000271
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１９４】
2018502141.tif 000272
【化１９５】
2018502141.tif 000273
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
別の治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
対象における異常細胞成長を阻害する方法、または過剰増殖性障害を治療もしくは予防する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
対象における癌、炎症性状態、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療もしくは予防する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
細胞中のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害する方法であって、前記細胞を、ある量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２４】
ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患に罹患している対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする前記対象に、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
対象における疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記状態が、ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ；ビスファチン及びプレＢ細胞コロニー増強因子１（ＰＢＥＦ）としても知られている）は、５−ホスホリボシル−１−ピロリン酸塩を用いたニコチンアミド（ＮａＭ）の縮合を触媒して、ニコチンアミドモノヌクレオチドを産生する酵素である。これは、細胞がニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を作製するために使用されるある生合成経路における、第１のかつ律速なステップである。ＮＡＤ＋は、細胞代謝及び恒常性に関与する複数の酵素において重要な補因子である。
【０００２】
ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＡＤ＋の細胞内濃度の低下をもたらす（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ（２００７）ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７  Ｏｃｔ．２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８２、及びＲｏｕｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００７）ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７  Ｏｃｔ．２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８１）。癌細胞は、ＮＡＤ＋のより高い基礎代謝回転を有し、また、正常細胞と比較してより高いエネルギー必要量を示す。ＮＡＭＰＴの低分子阻害剤は、細胞内ＮＡＤ＋レベルの枯渇を誘発して最終的には腫瘍細胞死を誘導すること（Ｈａｎｓｅｎ，Ｃ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０，４２１１１−４２２０，２０００）、ならびに異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害すること（Ｏｌｅｓｅ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９，１６０９−１６１７，２０１０）が示されてきた。
【背景技術】
【０００３】
本発明の化合物は、ＮＡＭＰＴの活性を阻害し、したがって、癌の治療に有用であり得る。ＮＡＭＰＴ阻害が、本発明の化合物が治療効果を有し得る疾患である癌と関連付けられてきた症例としては、結腸直腸癌（Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１，１１８−１２７，２００２）が挙げられるがこれに限定されず、ＮＡＭＰＴは、血管新生（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７）、多発性骨髄腫（Ｃｈａｕｈａｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０，３５１９−３５２９）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）（Ｌｏｒｄ，Ｃ．Ｊ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１０８７−１０９６）、白血病（Ｔｈａｋｕｒ，Ｂ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３，１３２，７６６−７７４）、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌（Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，７，４９−５６）、胃癌（Ｂｉ，Ｔ．Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１１，２６，１２５１−１２５７）、神経芽腫（Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３８，８２９−８４０）、膀胱癌（Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０，２３５，８６９−８７６）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄｈａｍ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１，３５０３−３５１３）、肝癌（Ｈａｓｍａｎｎ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−７４４２）、腎細胞癌（Ｄｒｅｖｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−４８５８、子宮頸部腺癌（Ｐｉｔｔｅｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３４１０６−３４１１４）、神経膠腫（Ｐｉｔｅｌｌｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ）、リンパ腫（Ｌｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，２０３７−２０４２）、膵臓癌（Ｌｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．）、卵巣癌（Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０，９，１６０９−１６１７）、黒色腫（Ｍａｌｄｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｉｇｍ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．２０１３，２６，１４４−１４６）、前立腺癌（Ｚｅｒｐ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌ．１０，２０１４，１１０，３４８）に関与する。
【０００４】
本発明の化合物がＮＡＭＰＴ阻害剤として治療効果を有し得る他の症例としては、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗鬆症、敗血症、ループス、脊髄損傷及び感染症等の炎症状態が挙げられる（Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０）。例えば、ＮＡＭＰＴは、Ｔ及びＢリンパ球中の優勢な酵素である。ＮＡＭＰＴの選択的阻害は、リンパ球中のＮＡＤ＋枯渇をもたらし、自己免疫疾患進行に付随する増殖を遮断するが、他のＮＡＤ＋生成経路を発現する細胞型は残され得る。低分子ＮＡＭＰＴ阻害剤（ＦＫ８６６）は、活性化したＴ細胞の増殖を選択的に遮断し、そのアポトーシスを誘導することが示されており、関節炎（コラーゲン誘導性関節炎）の動物モデルにおいて有効であった（Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８）。低分子ＮＡＭＰＴ阻害剤であるＦＫ８６６は、Ｔ細胞媒介性自己免疫障害のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の兆候を緩和した（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７８９７，２００９）。ＮＡＭＰＴ活性は、ヒト血管内皮細胞内のＮＦ−ｋＢ転写活性を増加させて、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９活性化を生じさせるが、肥満及び２型糖尿病の炎症媒介性合併症の予防においてＮＡＭＰＴ阻害剤が果たす役割を示唆している（Ａｄｙａ，Ｒ．ｅｔ．Ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２）。
明らかに、特に、癌、炎症性状態、及び／またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療のための良好な治療特性を有する新規のＮＡＭＰＴ阻害剤を提供することが有益であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１，１１８−１２７，２００２
【非特許文献２】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７
【非特許文献３】Ｃｈａｕｈａｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０，３５１９−３５２９
【非特許文献４】Ｌｏｒｄ，Ｃ．Ｊ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１０８７−１０９６
【非特許文献５】Ｔｈａｋｕｒ，Ｂ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３，１３２，７６６−７７４
【非特許文献６】Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，７，４９−５６
【非特許文献７】Ｂｉ，Ｔ．Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１１，２６，１２５１−１２５７
【非特許文献８】Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３８，８２９−８４０
【非特許文献９】Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０，２３５，８６９−８７６
【非特許文献１０】Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄｈａｍ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１，３５０３−３５１３
【非特許文献１１】Ｈａｓｍａｎｎ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−７４４２
【非特許文献１２】Ｄｒｅｖｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−４８５８
【非特許文献１３】Ｐｉｔｔｅｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３４１０６−３４１１４
【非特許文献１４】Ｌｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，２０３７−２０４２
【非特許文献１５】Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０，９，１６０９−１６１７
【非特許文献１６】Ｍａｌｄｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｉｇｍ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．２０１３，２６，１４４−１４６
【非特許文献１７】Ｚｅｒｐ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌ．１０，２０１４，１１０，３４８
【非特許文献１８】Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０
【非特許文献１９】Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８
【非特許文献２０】Ｂｒｕｚｚｏｎｅ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７８９７，２００９
【非特許文献２１】Ａｄｙａ，Ｒ．ｅｔ．Ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１．本発明の化合物の概要
本発明は、ＮＡＭＰＴの阻害剤であり、故に、癌、炎症性状態、及び／またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用である化合物を提供する。本発明は、以下のものに関する。
【０００７】
実施形態［１］：式Ｉ：
【化１】
2018502141.tif 000003
の化合物、または式Ｉの薬学的に許容される塩であって、式中、
ＲＡが、
【化２】
2018502141.tif 000004
、またはＹＲＣＲＤＲＥであり、
ＲＢが、ＸＲ１Ｒ２Ｒ３であり、
Ｗが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲｑ１であり、
Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＹがＮであるとき、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの１つが不在であり、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの残りの２つが両方とも水素ではなく、かつ（２）ＹがＯまたはＳであるとき、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの２つが不在であり、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥのうちの残りの１つが水素ではないことを条件とし、
ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ２５）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｑ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｒ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｘ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｂ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在であり、（２）Ｘがハロゲンであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在であり、かつ（３）ＸがＯまたはＳであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの残りの１つが水素ではないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、ＸがＣまたはＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＣであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
【化３】
2018502141.tif 000005
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環から選択される環であり、
Ｒａの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つのＲａが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）２、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ４−Ｒ２２から選択され、
Ｚ４の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｔで置換され、
Ｒｔの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｊが、直接結合；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、Ｊの１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、さらに前記Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換され、
Ｒｊの各出現が、独立して、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒの各出現が、独立して、水素、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、前記Ｃ１−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、Ｒｊのうちの１つ及びＲのうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ４が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、２つのＲｍが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、前記アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１５）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１３の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２２の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族；６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール、または（ＣＨ２）ｚ−５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、
Ｒｄの各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ２７）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、
Ｒｑ１の各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３であり、
ｚが、０、１、２、または３であるが、
但し、ＲＢが、四級アミンまたはメチルであり、Ｊが、直接結合であるとき、Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことをさらに条件とし、前記フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、概して上に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例証される。本明細書に記載の各可変要素の好ましいサブセットが構造サブセットのうちのいずれかにも用いられ得ることが理解される。本明細書で使用されるとき、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【０００９】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、概して上で説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるもの等の１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という語句は、「置換された、または非置換の」という語句と同義に使用されることを理解されたい。概して、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられることを指すが、但し、その置換が安定した化合物または化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用されるとき、その原子に結合するのが水素ラジカルであって、この水素原子が好適な置換基のラジカルで置換され得ることを意味する。別途示されない限り、「任意に置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における１超の位置が、特定の基から選択される１超の置換基で置換され得るとき、置換基は、全ての位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【００１０】
安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の不在下または他の化学反応性の高い条件下で、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間保存されるときに、化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者への治療的または予防的投与に有用である程度に十分に長い期間、その完全性を維持する化合物である。
【００１１】
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書で使用されるとき、１個〜利用可能な結合部位の数に基づいて想定される最大の数の置換基に等しいいくつかの置換基を指すが、但し、上述の安定性及び化学的実現性の条件が満たされることを条件とする。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物における所与の可変要素の複数の事例に対して同一または異なる値が選択され得ることを意味する。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環」は、環状脂肪族、複素環式、アリール、及びヘテロアリール環を含む。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、概して以下及び本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール基を含む。
【００１５】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用されるとき、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−１２炭化水素、または完全に飽和されたか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、環式Ｃ１−１２炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「環状脂肪族」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも称される）を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、任意に置換された直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキルアルケニル）等のそれらのハイブリッドが含まれる。別途特定されない限り、様々な実施形態では、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００１６】
「アルキル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。
【００１８】
「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。
【００１９】
「環状脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、３〜約１４個の環炭素原子を有する任意に置換された飽和または部分不飽和環式脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、環状脂肪族基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する任意に置換された単環式炭化水素である。環状脂肪族基には、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。「環状脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する任意に置換された架橋または縮合二環式環も含み、この二環系の任意の個々の環は、３〜８個の環炭素原子を有する。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子を有する任意に置換された飽和環系を指す。例示の単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２１】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、３〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示の単環式シクロアルケニル環には、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２２】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換される脂肪族、アルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指す。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロ脂肪族を指し、このハロゲンは、過フッ素化脂肪族基を含むフルオロである。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素のうちの１つ以上（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるもの）、もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいて見られるもの）を含む）を指す。
【００２４】
「アリール」及び「アル（ａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」）、１〜３個の芳香族環を含む任意に置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。一態様では、このアリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基には、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。「アリール」及び「アル（ａｒ−）」という用語は、本明細書で使用されるとき、アリール環が１つ以上の環状脂肪族環に縮合されて、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環等の任意に置換された環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」という用語と同義に使用され得る。
【００２５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれかは、独立して、任意に置換される。一態様では、このアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むがこれらに限定されない、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００２６】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）、５〜１４個の環原子、例えば、５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、一態様では、単環式、二環式、または三環式、別の態様では、単環式または二環式であり得る。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素原子の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、対応するＮ−オキシドにも任意に酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されるとき、これはその対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、本明細書で使用されるとき、芳香族複素環が１つ以上のアリール、環状脂肪族、または環状脂肪族複素環に縮合される基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という用語と同義に使用され得、これらの用語のうちのいずれかは、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、このアルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換される。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、同義に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上で定義される１個以上のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する安定した３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換された窒素原子を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるもの）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニルにおいて見られるもの）であり得る。
【００２８】
複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、これらの環原子のうちのいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、一態様では、単環式、二環式、または三環式、別の態様では、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、このアルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換される。さらに、複素環式環は、複素環式環が１つ以上のアリール環に縮合される基も含む。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するよう意図されているが、本明細書で定義される芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むようには意図されていない。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−−であり、ｎは、正の整数、一態様では、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が、置換基で任意に置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれ、本明細書に記載されるものも含まれる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって、環系を形成し得ることが理解される。ある実施形態において、２つの置換基が一緒になって、３〜７員環を形成することができる。これらの置換基は、同一または異なる原子に存在し得る。
【００３１】
アルキレン鎖はまた、任意に、官能基によって中断される場合もある。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって中断されるとき、官能基によって「中断」される。好適な「中断する官能基」の例は、本明細書及び本明細書の特許請求の範囲に記載されている。
【００３２】
明確を期すために、例えば、上述のアルキレン鎖リンカーを含む、本明細書に記載される全ての二価基は、可変要素が現れる式または構造の左から右の読みに対応して、左から右に読まれるよう意図されている。
【００３３】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得、故に、「任意に置換」され得る。上記及び本明細書で定義される置換基に加えて、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基には、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、
−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、
−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、
−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、
−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、
−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒ＋は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ＋の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、任意に置換された
５〜７員アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環を形成する）も含まれ、これらから一般に選択される。各Ｒｏは、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル基である。
【００３４】
脂肪族もしくは脂肪族基、または非芳香族炭素環（ｃａｒｂｙｃｙｃｌｉｃ）もしくは複素環式環は、１つ以上の置換基を含有してもよく、故に、「任意に置換され」てもよい。上記及び本明細書で別途定義されない限り、脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族炭素環もしくは複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙されるものから選択され、加えて、以下のものを含む：−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、Ｒｏは上に定義される通りであり、各Ｒ＊は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される）。
【００３５】
上記及び本明細書で定義される置換基に加えて、非芳香族複素式環の窒素上の任意の置換基にはまた、
−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋（式中、各Ｒ＋は、上記で定義される）も含まれ、かつこれらから一般に選択される。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子はまた、酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成する場合もある。酸化された環窒素原子を有するかかるヘテロアリールの非限定的な例としては、Ｎ−オキシドピリジルが挙げられる。
【００３６】
上で詳述するように、いくつかの実施形態では、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、３〜１３員脂環式、
窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００３７】
Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）が、それらの介在原子（複数可）と一緒になったときに形成される例示の環としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同一の原子に結合し、その原子と一緒になって、１つの環、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２を形成するＲ＋の２つの独立した出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）であって、Ｒ＋の両方の出現は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する、２つの独立した出現、ｂ）異なる原子に結合し、それらの原子と一緒になって、１つの環を形成するＲ＋の２つの出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）であって、例えば、フェニル基がＯＲ＋の２つの出現
【化４】
2018502141.tif 000006
で置換され、これらのＲ＋の２つの出現が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【化５】
2018502141.tif 000007
を形成する、２つの独立した出現。Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書もしくは本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数可変要素）が、それらの介在原子（複数可）と一緒になったときに、様々な他の環（例えば、スピロ環及び架橋環）が形成され得ること、及び上記に詳述される例が限定的であるようには意図されていないことが理解されよう。
【００３８】
別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何学的（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体を含むようにも意図されている。したがって、単一の立体化学的異性体、ならびに本化合物の鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何学的（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別途明記されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。さらに、別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換が存在する本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、非限定的な例として、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３９】
開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有するとき、本発明は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つの鏡像異性体、その化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体で富化された混合物を包含することを理解されたい。混合物がその光学異性体に対して１つの鏡像異性体で富化されるとき、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％の鏡像異性体過剰率を含む。
【００４０】
本発明の鏡像異性体は、当業者に既知の方法、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成；例えば、結晶化、ガス液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；あるいはキラルな環境下、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ上、またはキラル溶媒の存在下でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る。所望の鏡像異性体が上記の分離手順のうちの１つによって別の化学実体に変換されるとき、所望の鏡像異性体形態を遊離するさらなるステップが必要とされる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換によって１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することによって合成され得る。
【００４１】
開示される化合物が少なくとも２つのキラル中心を有するとき、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマー（複数可）に対して富化されるジアステレオマーの混合物、及び一方のジアステレオマー対が他方のジアステレオマー対（複数可）に対して富化されるジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）において富化されるとき、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のモル過剰率で、化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して、示されるか、または参照されるジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で富化される。
【００４２】
ジアステレオマー対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され得、各対内の個々の鏡像異性体は、上記のように分離され得る。本明細書に開示される化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離する具体的な手順は、本明細書の実施例で提供される。
【００４３】
３．例示の化合物の説明：
実施形態［２］：式ＩａもしくはＩｂ：
【化６】
2018502141.tif 000008
の化合物、または式ＩａもしくはＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＡ、及びＲＢが、式Ｉについて定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００４４】
実施形態［３］：式ＩＩもしくはＩＩＩ：
【化７】
2018502141.tif 000009
の化合物、または式ＩＩもしくはＩＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、及びＲＡが、式Ｉについて定義される通りであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるが、
但し、式ＩＩＩについて、Ｒ１Ａが水素でないことを条件とし、かつ
但し、式ＩＩについて、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々、水素であり、Ｊが、直接結合であるとき、前記Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことを条件とし、前記フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａのいずれか２つが、それらが結合する前記炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、それらが結合する前記炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１５）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３である、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
実施形態［４］：式ＩＩ：
【化８】
2018502141.tif 000010
の化合物、または式ＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、及びＲＡが、式Ｉについて定義される通りであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、式ＩＩについて本明細書に定義される通りである、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００４６】
実施形態［５］：式ＩＩａもしくはＩＩｂ：
【化９】
2018502141.tif 000011
の化合物または薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＡが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、式ＩＩについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００４７】
実施形態［６］：Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏで置き換えられる）；（ＣＨ２）ｔ−３〜７員環状脂肪族；（ＣＨ２）ｓ−６員アリール；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜６員複素環から選択され、該Ｃ１−６脂肪族、環状脂肪族、アリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｋで置換されるが、但し、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々、水素であり、Ｊが、直接結合であるとき、該Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことを条件とし、該フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに６員アリールから選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換される、実施形態［３］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物。
【００４８】
実施形態［７］：ＣＲ１ＡＲ２ＡＲ３Ａが、
【化１０】
2018502141.tif 000012
から選択される、実施形態［３］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００４９】
実施形態［８］：ＣＲ１ＡＲ２ＡＲ３Ａが、
【化１１】
2018502141.tif 000013
から選択される、実施形態［３］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５０】
実施形態［９］：Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏで置き換えられる、実施形態［３］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５１】
実施形態［１０］：ＣＲ１ＡＲ２ＡＲ３Ａが、
【化１２】
2018502141.tif 000014
から選択される、実施形態［３］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５２】
実施形態［１１］：ＣＲ１ＡＲ２ＡＲ３Ａが、
【化１３】
2018502141.tif 000015
から選択される、実施形態［３］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５３】
実施形態［１２］：Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるが、但し、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａが、各々、水素であり、Ｊが、直接結合であるとき、該Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことを条件とし、該フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［３］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５４】
実施形態［１３］：ＣＲ１ＡＲ２ＡＲ３Ａが、
【化１４】
2018502141.tif 000016
から選択される、実施形態［３］〜［１２］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５５】
実施形態［１４］：ＣＲ１ＡＲ２ＡＲ３Ａが、
【化１５】
2018502141.tif 000017
から選択される、実施形態［３］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５６】
実施形態［１５］：式ＩＩＩ：
【化１６】
2018502141.tif 000018
の化合物、または式ＩＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、及びＲＡが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３である、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５７】
実施形態［１５−１］：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒｄ、ｏ、Ｒ２６、及びＲ３０が、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｊが、直鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１〜２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、
Ｔが、１〜５個の窒素を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、
Ｒが、水素であり、
ＲＡが、
【化１７】
2018502141.tif 000019
であり、
【化１８】
2018502141.tif 000020
が、０〜３個の窒素を有する５員または６員芳香族単環式環であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
Ｒａが、Ｚ１−Ｒ８であり、
Ｚ１が、直接結合であり、
Ｒ８が、独立して、ハロゲン、Ｒ５、及びＯＲ５から選択され、
Ｗが、ＣＨであり、
Ｒｑが、水素であり、
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族であり、該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられ、該Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｋで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合及びＣ１−３アルキレン鎖から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択される、実施形態［１５］の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５８】
実施形態［１５−２］：Ｒ２６が、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
【化１９】
2018502141.tif 000021
が、
【化２０】
2018502141.tif 000022
であり、
ＲＡが、
【化２１】
2018502141.tif 000023
であり、
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族であり、該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨで置き換えられる、実施形態［１５−１］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
実施形態［１６］：式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ：
【化２２】
2018502141.tif 000024
の化合物、または式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＡが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１Ａが、式ＩＩＩについて本明細書に定義される通りであり、かつ
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００６０】
実施形態［１７］：Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏで置き換えられる）及び（ＣＨ２）ｔ−３〜７員環状脂肪族から選択される、実施形態［１５］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００６１】
実施形態［１７−１］：Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族であり、該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が任意に、Ｏで置き換えられ、かつ該Ｃ１−６脂肪族が任意に、ＯＨ、ＳＨ、またはＮ（Ｒ２６）２で置換される、実施形態［１５］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００６２】
実施形態［１８］：ＯＲ１Ａが、
【化２３】
2018502141.tif 000025
から選択される、実施形態［１５］〜［１７］のいずれか１つに記載の化合物。例えば、ＯＲ１Ａは、
【化２４】
2018502141.tif 000026
から選択される。
【００６３】
実施形態［１９］：式（ＩＶ）：
【化２５】
2018502141.tif 000027
の化合物、または式（ＩＶ）の薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、及びＲＡが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３である、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６４】
実施形態［２０］：式ＩＶａもしくはＩＶｂ：
【化２６】
2018502141.tif 000028
の化合物、または式ＩＶａもしくはＩＶｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＡが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１Ａが、式ＩＶについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００６５】
実施形態［２１］：Ｒ１Ａが、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏで置き換えられる、実施形態［１９］〜［２０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００６６】
実施形態［２２］：ＳＲ１Ａが、
【化２６−２】
2018502141.tif 000029
である、実施形態［１９］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
実施形態［２３］：式Ｖ：
【化２７】
2018502141.tif 000030
の化合物、または式Ｖの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＡ、及びＷが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、各々独立して、水素；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環式環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を選択される５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、該環は任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１５）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３０、ＳＲ３０、Ｎ（Ｒ２６）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２４の各出現が、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３であるが、
但し、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａの両方が水素ではなく、かつ
但し、ＮＲ１ＡＲ２Ａが、四級アミンであり、Ｊが、直接結合であるとき、Ｔが、フェニルまたは３−ピリジンではないことを条件とし、該フェニル及び３−ピリジンが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６８】
実施形態［２４］：式ＶａもしくはＶｂ：
【化２８】
2018502141.tif 000031
の化合物、または式ＶａもしくはＶｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＡが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、式Ｖについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００６９】
実施形態［２５］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、各々独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択される、実施形態［２３］〜［２４］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７０】
実施形態［２６］：ＮＲ１ＡＲ２Ａが、
【化２９】
2018502141.tif 000032
から選択される、実施形態［２３］〜［２５］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７１】
実施形態［２７］：式ＶＩ：
【化３０】
2018502141.tif 000033
の化合物、または式ＶＩの薬学的に許容される塩であって、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、Ｗ、及び
【化３１】
2018502141.tif 000034
が、式Ｉについて本明細書に定義される通りである、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００７２】
実施形態［２８］：式ＶＩａもしくはＶＩｂ：
【化３２】
2018502141.tif 000035
の化合物、または式ＶＩａもしくはＶＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ；
【化３３】
2018502141.tif 000036
が、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００７３】
実施形態［２９］：であって、式中、
【化３４】
2018502141.tif 000037
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和、部分飽和、単環式環である、実施形態［１］〜［２８］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７４】
実施形態［３０］：
【化３５】
2018502141.tif 000038
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香族単環式環であり、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［２９］のいずれか１つに記載の化合物。例えば、
【化３６】
2018502141.tif 000039
は、０〜３個の窒素を有する５員または６員芳香族単環式環であり、ｎは、０、１、２、または３である。
【００７５】
実施形態［３１］：
【化３７】
2018502141.tif 000040
が、フェニル、チオフェン、ピラゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、及びベンゾイミダゾールから選択され、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［３０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７６】
実施形態［３２］：
【化３８】
2018502141.tif 000041
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する６員芳香族単環式環であり、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［３０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７７】
実施形態［３３］：
【化３９】
2018502141.tif 000042
が、フェニル環であり、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［３０］または［３２］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７８】
実施形態［３４］：ｎが、０である、実施形態［１］〜［３３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７９】
実施形態［３５］：ｎが、１または２である、実施形態［１］〜［３３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８０】
実施形態［３６］：ｎが、１である、実施形態［１］〜［３３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８１】
実施形態［３７］：式ＶＩＩ：
【化４０】
2018502141.tif 000043
の化合物、または式ＶＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、Ｗ、及びＲａが、式Ｉについて本明細書に定義される通りである、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００８２】
実施形態［３８］：式ＶＩＩａもしくはＶＩＩｂ：
【化４１】
2018502141.tif 000044
の化合物、または式ＶＩＩａもしくはＶＩＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、及びＲａが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００８３】
実施形態［３９］：
【化４２】
2018502141.tif 000045
が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香族単環式環から選択され、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［３０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８４】
実施形態［４０］：
【化４３】
2018502141.tif 000046
が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族単環式環であり、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［３０］または［３９］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８５】
実施形態［４１］：
【化４４】
2018502141.tif 000047
が、チオフェンであり、ｎが、０、１、または２である、実施形態［１］〜［３０］または［３９］〜［４０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８６】
実施形態［４２］：式ＶＩＩＩ：
【化４５】
2018502141.tif 000048
の化合物、または式ＶＩＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、Ｗ、及びＲａが、式Ｉについて本明細書に定義される通りである、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００８７】
実施形態［４３］：ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂ：
【化４６】
2018502141.tif 000049
の化合物、または式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、及びＲａが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【００８８】
実施形態［４４］：
【化４７】
2018502141.tif 000050
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和単環式環から選択され、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［２９］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８９】
実施形態［４５］：
【化４８】
2018502141.tif 000051
が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員飽和単環式環であり、ｎが、０、１、２、または３である、実施形態［１］〜［２９］または［４４］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９０】
実施形態［４６］：
【化４９】
2018502141.tif 000052
が、ピロリジンであり、ｎが、０、１、または２である、実施形態［１］〜［２９］または［４４］〜［４５］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９１】
実施形態［４７］：Ｒａの各出現が、Ｚ１−Ｒ８である、実施形態［１］〜［４６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９２】
実施形態［４８］：式中、Ｚ１が、直接結合である、実施形態［１］〜［４７］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９３】
実施形態［４９］：Ｒ８の各出現が、独立して、ハロゲン、Ｒ５、及びＯＲ５から選択される、実施形態［１］〜［４８］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９４】
実施形態［５０］：Ｒ８の各出現が、独立して、塩素、フッ素、メチル、及びメトキシから選択される、実施形態［１］〜［４９］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９５】
実施形態［５１］：Ｒ８の各出現が、独立して、塩素及びフッ素から選択される、実施形態［１］〜［５０］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９６】
実施形態［５２］：Ｒ８が、塩素である、実施形態［１］〜［５１］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
実施形態［５３］：Ｒ８が、フッ素である、実施形態［１］〜［５１］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
実施形態［５４］：ｎが、１であり、Ｒａが、塩素である、実施形態［１］〜［３３］または［３７］〜［５３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００９９】
実施形態［５５］：ｎが、１であり、Ｒａが、フッ素である、実施形態［１］〜［３３］または［３７］〜［５３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１００】
実施形態［５６］：ｎが、２であり、一方のＲａが、フッ素であり、他方のＲａが、塩素である、実施形態［１］〜［３３］または［３７］〜［５３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０１】
実施形態［５７］：ＲＡが、
【化５０】
2018502141.tif 000053
から選択される、実施形態［１］〜［２６］のいずれか１つに記載の化合物。例えば、ＲＡが、
【化５１】
2018502141.tif 000054
から選択される。
【０１０２】
実施形態［５８］：ＲＡが、
【化５２】
2018502141.tif 000055
から選択される、実施形態［１］〜［２６］または［５７］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０３】
実施形態［５９］：式ＩＸ：
【化５３】
2018502141.tif 000056
の化合物、または式ＩＸの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、Ｗ、Ｙ、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥが、式Ｉについて本明細書に定義される通りである、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１０４】
実施形態［６０］：式ＩＸａもしくはＩＸｂ：
【化５４】
2018502141.tif 000057
の化合物、または式ＩＸａもしくはＩＸｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、Ｙ、ＲＣ、ＲＤ、及びＲＥが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【０１０５】
実施形態［６１］：式ＸもしくはＸＩ：
【化５５】
2018502141.tif 000058
の化合物、または式ＸもしくはＸＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＢ、及びＷが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ＲＣ１が、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ２５）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｑ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｒ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｘ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｂ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ４−Ｒ２２から選択され、
Ｚ４の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｔで置換され、
Ｒｔの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２２の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族；６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１０６】
実施形態［６２］：式ＸａもしくはＸｂ：
【化５６】
2018502141.tif 000059
の化合物、または式ＸａもしくはＸｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ＲＣ１が、式Ｘについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【０１０７】
実施形態［６３］：式ＸＩａもしくはＸＩｂ：
【化５７】
2018502141.tif 000060
の化合物、または式ＸＩａもしくはＸＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＢ、
ＲＣ１が、式Ｘについて本明細書に定義される通りであり、Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１０８】
実施形態［６４］：ＲＣ１が、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族である、実施形態［６１］〜［６３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０９】
実施形態［６５］：式ＸＩＩ：
【化５８】
2018502141.tif 000061
の化合物、または式ＸＩＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ＲＣ１及びＲＤ１が、各々独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ２５）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｑ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｒ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｘ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｂ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ４−Ｒ２２から選択され、
Ｚ４の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｔで置換され、
Ｒｔの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２２の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族；６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３であるが、
但し、ＲＣ１及びＲＤ１の両方が水素ではないことを条件とする、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１１０】
実施形態［６６］：ＸＩＩａもしくはＸＩＩｂ：
【化５９】
2018502141.tif 000062
の化合物、またはＸＩＩａもしくはＸＩＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ＲＣ１及びＲＤ１が、式ＸＩＩについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【０１１１】
実施形態［６７］：実施形態［６５］〜［６６］のいずれか１つに記載の化合物であって、式中、ＲＣ１及びＲＤ１が、各々独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択されるが、但し、ＲＣ１及びＲＤ１の両方が水素ではないことを条件とする、該化合物。
【０１１２】
実施形態［６８］：ＲＣ１及びＲＤ１が、各々独立して、水素及び直鎖Ｃ１−３脂肪族から選択されるが、但し、ＲＣ１及びＲＤ１の両方が水素ではないことを条件とする、実施形態［６５］〜［６７］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１３】
実施形態［６９］：ＹＲＣ１ＲＤ１が、
【化６０】
2018502141.tif 000063
から選択される、実施形態［６５］〜［６０］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１４】
実施形態［７０］：式ＸＩＩＩ：
【化６１】
2018502141.tif 000064
の化合物、または式ＸＩＩＩの薬学的に許容される塩であって、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、各々独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ２５）で置き換えられる）；（ＣＨ２）ｑ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｒ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｘ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｂ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族及びＺ４−Ｒ２２から選択され、
Ｚ４の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２０）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｔで置換され、
Ｒｔの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２２の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２８、Ｎ（Ｒ２９）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族；６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択され、
ｂが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１１５】
実施形態［７１］：ＸＩＩＩａもしくはＸＩＩＩｂ：
【化６２】
2018502141.tif 000065
の化合物、またはＸＩＩＩａもしくはＸＩＩＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、式ＸＩＩＩについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【０１１６】
実施形態［７２］：ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、各々独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択される、実施形態［７０］〜［７１］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１７】
実施形態［７３］：実施形態［１］〜［２６］のいずれか１つに記載の化合物、または式中、ＲＡが、
【化６３】
2018502141.tif 000066
から選択される、該化合物。
【０１１８】
実施形態［７４］：ＲＡが、
【化６４】
2018502141.tif 000067
から選択される、実施形態［１］〜［２６］または［７３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１９】
実施形態［７５］：Ｊが、直接結合、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択され、さらに、該脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換されるか、あるいは
Ｊが、Ｃ１脂肪族及びＣ２脂肪族から選択され、該脂肪族が、１つ以上のＲｊで置換され、Ｒｊのうちの１つ及びＲのうちの１つが、それらが結合する該原子と一緒になって、３〜６員環状脂肪族環を形成するか、あるいは
Ｊが、Ｃ２脂肪族であり、該脂肪族が、２つ以上のＲｊで置換され、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、３〜６員環状脂肪族環を形成する、実施形態［１］〜［７４］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
実施形態［７６］：式ＸＩＶもしくはＸＶ：
【化６５】
2018502141.tif 000068
の化合物、または式ＸＩＶもしくはＸＶの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、ＲＡ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りである、該化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１２１】
実施形態［７７］：式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶａ、もしくはＸＶｂ：
【化６６】
2018502141.tif 000069
の化合物、または式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶａ、もしくはＸＶｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｔ、Ｒ４、ＲＡ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【０１２２】
実施形態［７８］：Ｊが、直鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１〜２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられる、実施形態［１］〜［７４］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
実施形態［７９］：式中、Ｊが、直鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１〜２つのメチレン単位が、Ｏで置き換えられる、実施形態［１］〜［７４］または［７８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２４】
実施形態［８０］：Ｊが、直鎖Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１つのメチレン単位が、Ｏで置き換えられる、実施形態［１］〜［７４］または［７８］〜［７９］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２５】
実施形態［８１］：Ｊが、直鎖Ｃ２脂肪族であり、Ｊの１つのメチレン単位が、Ｏで置き換えられる、実施形態［１］〜［７４］または［７８］〜［８０］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２６】
実施形態［８２］：Ｊが、２つのＲｊで置換された直鎖Ｃ２脂肪族である、実施形態［１］〜［７４］または［７８］〜［８１］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２７】
実施形態［８３］：Ｊが、２つのＲｊで置換された直鎖Ｃ２脂肪族であり、該２つのＲｊが、それらが結合する該原子（複数可）と一緒になって、３〜６員環状脂肪族環を形成する、実施形態［１］〜［７４］または［７８］〜［８２］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
実施形態［８４］：Ｊが、２つのＲｊで置換された直鎖Ｃ２脂肪族であり、該２つのＲｊが、それらが結合する該原子（複数可）と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、実施形態［１］〜［７４］または［７８］〜［８３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２９】
実施形態［８５］：
【化６７】
2018502141.tif 000070
が、
【化６８】
2018502141.tif 000071
である、実施形態［１］〜［７４］または［８２］〜［８４］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３０】
実施形態［８６］：
【化６９】
2018502141.tif 000072
が、
【化７０】
2018502141.tif 000073
であり、該シクロプロピル環での置換が、トランスであり、１及び２で標示された立体中心の配置が、Ｒ，Ｒである、実施形態［１］〜［７４］または［８２］〜［８５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３１】
実施形態［８７］：
【化７１】
2018502141.tif 000074
が、
【化７２】
2018502141.tif 000075
であり、該シクロプロピル環での置換が、トランスであり、１及び２で標示された立体中心の配置が、Ｓ，Ｓである、実施形態［１］〜［７４］または［８２］〜［８５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
実施形態［８８］：
【化７３】
2018502141.tif 000076
が、
【化７４】
2018502141.tif 000077
であり、該シクロプロピル環での置換が、トランスであり、該化合物が、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラムで第１溶出鏡像異性体である、実施形態［１］〜［７４］または［８２］〜［８５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
実施形態［８９］：
【化７５】
2018502141.tif 000078
が、
【化７６】
2018502141.tif 000079
であり、該シクロプロピル環での置換が、トランスであり、該化合物が、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラムで第２溶出鏡像異性体である、実施形態［１］〜［７４］または［８２］〜［８５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
【化７７】
2018502141.tif 000080
が、
【化７８】
2018502141.tif 000081
であり、シクロブチル環での置換が、シスである、実施形態［９０］実施形態［１］〜［７４］または［８２］〜［８４］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
実施形態［９１］：Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９０］のいずれか１つに記載の化合物。例えば、Ｔが、１〜３個の窒素を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される。
【０１３６】
実施形態［９２］：Ｔが、（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリールであり、該アリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９１］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
実施形態［９３］：式ＸＶＩ：
【化７９】
2018502141.tif 000082
の化合物、または式ＸＶＩの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒｄ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｗ、ＲＡ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ｍが、０、１、２、３、４、または５である、該化合物。
【０１３８】
実施形態［９４］：式ＸＶＩａもしくはＸＶＩｂ：
【化８０】
2018502141.tif 000083
の化合物、または式ＸＶＩａもしくはＸＶＩｂの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒｄ、Ｊ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、ＲＡ、及びＲＢが、式Ｉについて本明細書に定義される通りであり、
ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒｑ１が、水素、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族）、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換される、該化合物または薬学的に許容される塩。
【０１３９】
実施形態［９５］：Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリール環であり、該環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９１］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
実施形態［９６］：Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、該環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９１］または［９５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
実施形態［９７］：Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９１］または［９５］〜［９６］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
実施形態［９８］：Ｔが、２個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９１］または［９５］〜［９７］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
実施形態［９９］：Ｔが、１個の窒素ヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール環であり、該環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［９１］または［９６］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
実施形態［１００］：Ｔが、
【化８１】
2018502141.tif 000084
から選択され、
Ｒｄ１が、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ２７）２、及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、
かつ、Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及び直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−３脂肪族から選択される、実施形態［１］〜［９１］または［９５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
実施形態［１０１］：Ｒｄ１が、水素またはＣＨ３である、実施形態［１００］に記載の化合物。
【０１４６】
実施形態［１０２］：Ｒｄ１が、水素である、実施形態［１００］に記載の化合物。
【０１４７】
実施形態［１０３］：Ｔが、
【化８２】
2018502141.tif 000085
から選択される、実施形態［１］〜［９１］または［９５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
実施形態［１０４］：Ｊが、直接結合である、実施形態［１］〜［７５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４９】
実施形態［１０５］：Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環（該二環式環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される）、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環（該単環式環が、それらが結合する該原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成する２つのＲｄで置換される）である、実施形態［１］〜［７５］または［１０４］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５０】
実施形態［１０６］：Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、該二環式環が任意に、１つ以上のＲｄで置換される、実施形態［１］〜［７５］または［１０４］〜［１０５］のいずれか１つに記載の化合物
【０１５１】
実施形態［１０７］：Ｔが、
【化８３】
2018502141.tif 000086
から選択される、実施形態［１］〜［７５］または［１０４］〜［１０６］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
実施形態［１０８］：
【化８４】
2018502141.tif 000087
が、
【化８５】
2018502141.tif 000088
から選択される、実施形態［１］〜［７４］のいずれか１つに記載の化合物。例えば、
【化８６】
2018502141.tif 000089
は、
【化８７】
2018502141.tif 000090
から選択される。
【０１５３】
実施形態［１０９］：Ｗが、ＣＨ及びＣＲｑ１から選択され、Ｒｑ１が、ハロゲンである、実施形態［１］、［３］〜［４］、［６］〜［１５］、［１７］〜［１９］、［２１］〜［２３］、［２６］〜［２７］、［２９］〜［３７］、［３９］〜［４２］、［４４］〜［５９］、［６１］、［６４］〜［６５］、［６７］〜［７０］、［７２］〜［７６］、［７８］〜［９３］、または［９５］〜［１０８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５４】
実施形態［１１０］：Ｗが、ＣＨである、実施形態［１］、［３］〜［４］、［６］〜［１５］、［１７］〜［１９］、［２１］〜［２３］、［２６］〜［２７］、［２９］〜［３７］、［３９］〜［４２］、［４４］〜［５９］、［６１］、［６４］〜［６５］、［６７］〜［７０］、［７２］〜［７６］、［７８］〜［９３］、または［９５］〜［１０８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
実施形態［１１１］：Ｗが、ＣＲｑ１であり、Ｒｑ１が、ハロゲンである、実施形態［１］、［３］〜［４］、［６］〜［１５］、［１７］〜［１９］、［２１］〜［２３］、［２６］〜［２７］、［２９］〜［３７］、［３９］〜［４２］、［４４］〜［５９］、［６１］、［６４］〜［６５］、［６７］〜［７０］、［７２］〜［７６］、［７８］〜［９３］、または［９５］〜［１０８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
実施形態［１１２］：Ｒｑ１が、水素またはハロゲンである、実施形態［２］、［５］、［６］〜［１４］、［１６］〜［１８］、［２０］〜［２２］、［２４］〜［２６］、［２８］〜［３６］、［３８］〜［４１］、［４３］〜［５８］、［６０］、［６２］〜［６４］、［６６］〜［６９］、［７１］〜［７５］、［７７］〜［９２］、または［９４］〜［１０８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
実施形態［１１３］：Ｒｑ１が、水素である、実施形態［２］、［５］、［６］〜［１４］、［１６］〜［１８］、［２０］〜［２２］、［２４］〜［２６］、［２８］〜［３６］、［３８］〜［４１］、［４３］〜［５８］、［６０］、［６２］〜［６４］、［６６］〜［６９］、［７１］〜［７５］、［７７］〜［９２］、または［９４］〜［１０８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５８】
実施形態［１１４］：Ｒｑ１が、ハロゲンである、実施形態［２］、［５］、［６］〜［１４］、［１６］〜［１８］、［２０］〜［２２］、［２４］〜［２６］、［２８］〜［３６］、［３８］〜［４１］、［４３］〜［５８］、［６０］、［６２］〜［６４］、［６６］〜［６９］、［７１］〜［７５］、［７７］〜［９２］、または［９４］〜［１０８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５９】
４．使用、製剤、及び投与
上述のように、本発明は、酵素ＮＡＭＰＴの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明の化合物のＮＡＭＰＴ阻害は、当該技術分野で周知の様々な方法を使用して測定することができる。例えば、本発明の化合物のＮＡＭＰＴ酵素活性を阻害する能力は、本発明の化合物（または対照、例えば、ＤＭＳＯ）及びＢｏｄｉＰＹリガンドで処理された緩衝液中のｈＮＡＭＰＴタンパク質及び抗６Ｈｉｓ−Ｔｂを使用した均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用して測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、ハイスループットマイクロプレートリーダー（例えば、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）を使用して測定することができる。励起は、３２０ｎｍで行うことができる。本発明の化合物の単一濃度でのパーセント阻害値は、対照処理試料と比較して計算することができる。濃度反応曲線は、本発明の各化合物に対して生成し、この曲線を当てはめて、ＩＣ５０値を生成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０値でＮＡＭＰＴを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値でＮＡＭＰＴを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値でＮＡＭＰＴを阻害する。
【０１６０】
本発明はまた、細胞成長を阻害する化合物も提供する。本発明の化合物の細胞の成長を阻害する能力は、当該技術分野で周知の様々な方法を使用して測定することができる。例えば、本発明の化合物のＰＣ３細胞の成長を阻害する能力を測定することができる。ＰＣ３細胞をプレーティングし、ＣＯ２下で一晩、インキュベートすることができる。各測定について、本発明の化合物（またはビヒクル、例えば、ＤＭＳＯ）をＡＩＭ無血清培地で希釈し、細胞プレートに添加することができる。次いで、細胞プレートを、ＣＯ２下で７２時間、インキュベートすることができる。Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ溶液を添加することができ、プレートを遮光してインキュベートすることができ、発光量を測定することができる。濃度反応曲線は、ＤＭＳＯで処理した対照と比較して試験化合物で処理した試料の発光の増加を計算することによって生成することができる。単一濃度で、残りの生存率の割合を測定することができる。成長阻害値（ＧＩ５０）または細胞生存値（ＬＤ５０）は、これらの曲線から決定することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜１％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜２％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜３％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜４％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜５％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜１０％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＜５０％の生存パーセントを有する。一実施形態では、本発明の化合物は、１．６６７ｕＭでのＰＣ３細胞株において、＞５０％の生存パーセントを有する化合物を含まない。
【０１６１】
本発明はまた、標的結合剤（例えば、抗体）及び本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含有する複合体（例えば、抗体−薬物複合体）を提供する。かかる複合体は、標的（例えば、ＨＥＲ２及びＣＤ３０等の抗原）に結合し、かかる標的を含有する細胞に内部移行し、その細胞における本発明の化合物の放出、及びかかる細胞のアポトーシスをもたらす。標的結合剤の存在により、かかる複合体は、標的含有細胞に特異的に結合し、死滅させる。具体的には、複合体は、標的結合剤（例えば、抗体）及び本発明の化合物を共有結合させるリンカー基を含有してもよい。リンカー基は、少なくとも２つの官能基を含有してもよく、その一方が標的結合剤に結合し、他方が本発明の化合物に結合する。例えば、リンカー基は、高分子骨格であってもよい。例えば、本明細書に参照により組み込まれる、ＵＳ８，８０８，６７９を参照されたい。
【０１６２】
本発明の化合物は、ＮＡＭＰＴ阻害剤での治療に応答することになる疾患、障害、及び症状を治療するのに有用である。したがって、本発明は、癌、炎症性状態、及び／またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するための治療法を提供する。これらの治療法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物で、かかる治療を必要とする患者（ヒトまたは別の動物のいずれか）を治療することを含む。さらに、本発明は、ヒト治療に有用な薬剤の製造のための本発明の化合物のうちの１つ以上の使用を提供する。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、治療法は、対象における異常細胞成長を阻害する方法、または過剰増殖性障害を治療もしくは予防する方法を含み、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療法は、対象における癌、炎症性障害、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の発症を遅延させる、またはその症状を軽減させるための治療法を含み、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１６４】
本発明はまた、単離細胞を、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上で処理することも含む。
【０１６５】
本明細書で使用されるとき、「〜を〜化合物で処理すること」という語句は、本発明の化合物のうちの１つ以上を単離細胞または患者（動物またはヒト）のいずれかに直接投与することを意味する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【０１６７】
結腸癌（Ｈｕｆｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４６３（１−２）：７７−８２（１９９９）、Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１０１（２）：１１８−２７（２００２））、卵巣癌（Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．３（５）：５２２−５２７（２０１０））、前立腺癌（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３０：９０７−９２１（２０１１））、及び多形性膠芽腫（ＧＢＭ）癌（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．７（５）：６６３−８（２００８））におけるＮＡＭＰＴ過剰発現が報告されている。免疫組織化学的分析は、ＮＡＭＰＴの強発現が、乳癌、肺癌、悪性リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、及び精巣癌の生検の２０％超に起こることを示唆している（ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ）。さらに、ＮＡＭＰＴの転写は、結腸癌（ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ  Ｊ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．及びＨｕｆｔｏｎ  Ｓ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．）ならびに膠芽腫癌（Ｒｅｄｄｙ  Ｐ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．）において上方制御されることが知られている。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＡＭＰＴを過剰発現する癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。
【０１６９】
上述を考慮して、ＮＡＭＰＴ活性の阻害が広範な癌を治療する際に有効であり得ると考えられている。本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって広範な癌を治療する方法を提供する。例えば、胃腸癌、前立腺癌、精巣癌、肉腫、腎臓癌、皮膚癌、骨髄腫、卵巣癌、白血病、リンパ腫、肺癌、子宮頸癌、または脳癌に対応する癌細胞型は、本発明の化合物によって死滅させられ得る。
【０１７０】
一態様では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。一態様では、癌は、消化管癌である。一態様では、癌は、肝臓癌である。一態様では、癌は、膵臓癌である。一態様では、癌は、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）癌である。一態様では、癌は、食道癌である。一態様では、癌は、結腸癌である。一態様では、癌は、大腸癌である。一態様では、癌は、小腸癌である。一態様では、癌は、前立腺癌である。一態様では、癌は、乳癌である。一態様では、癌は、精巣癌である。一態様では、癌は、肺癌である。一態様では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一態様では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。一態様では、癌は、肉腫である。一態様では、癌は、腎臓癌である。一態様では、癌は、皮膚癌である。一態様では、癌は、骨髄腫である。一態様では、癌は、卵巣癌である。一態様では、癌は、白血病である。一態様では、癌は、リンパ腫である。一態様では、癌は、子宮頸癌である。一態様では、癌は、脳癌である。一態様では、癌は、神経膠腫である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＮＡＭＰＴ阻害剤による治療に有利に応答することが分かっている癌を治療することを含む。さらに、「癌を治療すること」は、癌のいくつかの段階のうちの任意の１つにある患者を治療することを含むものとして理解されるべきであり、これには、癌であると診断されているが、今のところは無症候性癌であるものを含む。
【０１７２】
本発明の方法により治療され得る具体的な癌は、ＮＡＭＰＴ阻害剤による治療に有利に応答する癌である。かかる癌には、
結腸癌、胃癌、悪性膵インスリノーマ（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ）、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉腫、本態性原発性マクログロブリン血症、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、腺癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、原発性脳腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、精巣癌、膀胱癌、悪性カルチノイド癌腫、絨毛腫、頭頸部癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、血小板増加症、副腎皮質癌、乳癌、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、横紋筋肉腫、またはカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法により治療され得る他の障害は、悪性高カルシウム血症、子宮頚部過形成（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、または真性赤血球増加症である。
【０１７３】
重要なことには、ＮＡＤ＋は、いくつかのＮＡＭＰＴ非依存性経路によって生成され得、これには、（１）キヌレニン経路を介したＬ−トリプトファンからのデノボ合成、（２）Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路を介したニコチン酸（ＮＡ）、及び（３）ニコチンアミド／ニコチン酸リボシドキナーゼを介したニコチンアミドリボシドまたはニコチン酸リボシドが含まれる（Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．１１（５）：６９５−７０５（２００７）に概説される）。しかしながら、ＮＡＤ＋合成のこれらの異なる経路は、概して、組織特異的である：デノボ経路は、肝臓、脳、及び免疫細胞中に存在し、Ｐｒｉｅｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路は、主に、肝臓、腎臓、及び心臓において活性であり、ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路のＮｒｋ２は、脳、心臓、及び骨格筋に発現される（Ｂｏｇａｎ，Ｋ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２８：１１５−３０（２００８）及びＴｅｍｐｅｌ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．５（１０）：ｅ２６３（２００７））。
【０１７４】
ＮＡＤ＋合成のこれらの代替的経路のうち、Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路が、癌細胞においておそらく最も重要なものである。この経路の第１のかつ律速なステップである、ニコチン酸（ＮＡ）のニコチン酸モノヌクレオチド（ＮＡＭＮ）への変換は、酵素ＮＡＰＲＴ１によって触媒される。
【０１７５】
いくつかの実施形態には、癌を治療する方法が含まれ、癌の細胞は、低レベルのＮＡＰＲＴ１発現を示す。一態様では、ＮＡＰＲＴ１発現は、脳癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、及び骨肉腫において最も少ない。例えば、膠芽腫及び肉腫細胞株は、ＮＡＰＲＴ１発現を軽減することが発見された（Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（２１）：５８７２−８８（２００９））。故に、いくつかの実施形態では、本発明は、低レベルのＮＡＭＲＴ１を示す癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。一態様では、癌は、膠芽腫等の脳癌である。一態様では、癌は、肺癌である。一態様では、癌は、骨肉腫である。
【０１７６】
低減または不在レベルのＮＡＰＲＴ１発現を有するこれらの癌は、本発明のＮＡＭＰＴ阻害剤による処置の影響をより受けやすい可能性がある一方で、かかる癌に罹患している患者へのＮＡの投与は、ＮＡＭＰＴ阻害と関連する他の組織における毒性を防ぎ得る。この概念を支持するために、マウスが、最大耐量を上回るＮＡＭＰＴ阻害剤のＮＡ生存投与量を与えられたことを示すように、実験を行ってもよい（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２０（５）：３４６−５４（２００９）及びＷａｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（２１）：５８７２−８８（２００９）も参照されたい）。この現象は、当該技術分野において「ＮＡ救助」と称される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される癌を治療する方法は、本発明の化合物を投与することに加えて、患者に、ニコチン酸、またはニコチン酸を形成するか、もしくは代替経路からニコチンアミドジヌクレオチド（ＮＡＤ）を提供し得る化合物、例えば、キノリン酸等を投与することをさらに含む（Ｓａｈｍ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７３：３２２５（２０１３）、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｔ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１７０：２６１（１９４７）、Ｐｉｔｔｅｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（４４）：３４１０６（２０１０））。かかる実施形態のいくつかでは、本発明の化合物は、単剤治療法に対して決定されるような、本発明のその特定の化合物に対して最大耐量を上回る投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＮＡを投与することには、本発明の化合物のうちの１つ以上を投与する前にＮＡを投与すること、本発明の化合物のうちの１つ以上と共にＮＡを同時投与すること、または本発明の化合物のうちの１つ以上を用いて患者をまず治療し、続いて、その後にＮＡを投与することが含まれ得る。
【０１７７】
内臓脂肪組織におけるＮＡＭＰＴ発現は、炎症誘発性遺伝子、ＣＤ６８及びＴＮＦ−αの発現と相関することが発見されてきた（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．５９（１）：９３−９（２０１０））。いくつかの試験は、ＮＡＭＰＴ発現に応答する、反応性酸素種の増加及びＮＦ−κＢの活性化を示している（Ｏｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（２００９）、Ｒｏｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．５２（１１）：２４５５−６３（２００９））。ＮＡＭＰＴ血清レベルは、炎症性腸疾患に罹患している患者において増加し、疾患活動性と相関していることが発見された（Ｍｏｓｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．（２００９））。ある試験は、炎症におけるＮＡＭＰＴの特定の機序をさらに示唆している：高レベルのＮＡＭＰＴは、細胞内のＮＡＤ＋レベルを増加させ、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素ＳｉｒＴ６を介するＴＮＦの転写後の上方調節をもたらす（Ｖａｎ  Ｇｏｏｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５（２）：２０６−１０（２００９））。さらに、ＮＡＭＰＴの阻害は、炎症性サイトカインＩＬ−６及びＴＮＦ−αのレベルを低減した（Ｂｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２１；３（５）：ｅ２２６７（２００８））。別の試験では、ＮＡＭＰＴ阻害は、Ｔ−リンパ球のＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの産生を阻止することが発見された（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．；４（１１）：ｅ７８９７（２００９））。
【０１７８】
上述を考慮して、ＮＡＭＰＴ活性の阻害が、炎症性状態、例えば、広範な原因によってもたらされる全身性または慢性炎症の治療において有効であり得ると考えられている。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって炎症性状態を治療する方法を提供する。ＮＡＭＰＴレベルは、関節炎のマウスモデルにおいて増加し、ＮＡＭＰＴ阻害剤によるこれらのマウスの処置は、関節炎の症状を軽減した（Ｂｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２１；３（５）：ｅ２２６７（２００８））。一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することによって関節リウマチを治療する方法を提供する。
【０１７９】
一態様では、本発明は、炎症性状態を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。一態様では、炎症性状態は、関節リウマチである。一態様では、炎症性状態は、炎症性腸疾患である。一態様では、炎症性状態は、喘息である。一態様では、炎症性状態は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）である。一態様では、炎症性状態は、骨関節炎である。一態様では、炎症性状態は、骨粗鬆症である。一態様では、炎症性状態は、敗血症である。一態様では、炎症性状態は、脊髄損傷に関連する。一態様では、炎症性状態は、感染症に関連する
【０１８０】
ＮＡＭＰＴ発現は、活性化Ｔ細胞において上方調節されることが示されており（Ｒｏｎｇａｖａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（７）：４６８５−９５  ２００８））、第Ｉ相臨床試験は、ＮＡＭＰＴ阻害剤により治療された患者におけるリンパ球減少を報告している（ｖｏｎ  Ｈｅｉｄｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９））。さらに、Ｔ細胞自己免疫疾患、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて、ＮＡＭＰＴ阻害は、臨床疾患スコア及び脊髄における脱髄を低減した（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．４（１１）：ｅ７８９７（２００９））。上述を考慮して、ＮＡＭＰＴ活性の阻害が、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において有効であり得ると考えられている。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することによってＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療する方法を提供する。一態様では、自己免疫疾患は、ＥＡＥである。一態様では、自己免疫疾患は、ループスである。
【０１８１】
本発明の化合物のうちの１つ以上は、障害、疾患、または症状を治療するために、単剤療法の用途で使用してもよいが、本発明の化合物はまた、組み合わせ療法でも使用してもよく、この場合、本発明の化合物の使用は、同一及び／または他の種類の障害、症状、及び疾患を治療するために１つ以上の他の治療剤の使用と組み合わされる。組み合わせ療法は、治療剤の同時または連続投与を含む。あるいは、治療剤を合わせて、患者に投与される１つの組成物にすることができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、ＮＡＭＰＴの他の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１８２】
ＮＡＭＰＴ阻害は、様々な化学療法剤または細胞毒性剤の効果に対して細胞を感作させることが示されている。具体的には、ＮＡＭＰＴ阻害は、アミロリド、マイトマイシンＣ、エトポシド、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、５−フルオロウラシル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ボルテゾミブ、ダサチニブ、オラパリブ、ＴＲＡＩＬ、シクロスポリンＡ、バルプロエート、テモゾロミド（ＴＭＺ）、メトキシアミン塩酸塩（ＭＸ）、シスプラチン、ＦＸ１１（３−ジヒドロキシ−６−メチル−７−（フェニルメチル）−４−プロピルナフタレン−１−カルボン酸）、リツキシマブ（ＲＴＸ）、サーチノール、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、及びＬ−１−メチルトリプトファンに対して感作させることが示されてきた（Ｅｋｅｌｕｎｄ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：１９６−２０４（２００２）（リンパ腫）、Ｒｏｎｇｖａｕｘ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８１（７）：４６８５−９５（２００８）、Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７：５６８−７３（２００２）（リンパ腫）、Ｐｏｇｒｅｂｎｉａｋ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（８）：３１３−２１（２００６）（白血病），Ｍｙｒｅｘｉｓ  ＵＳ２０１３／０３１７０２７（癌）、Ｂｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２６（５）：１２５１−１２５７（２０１１）（胃癌）、Ｂａｊｒａｍｉ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４（１０）：１０８７−１０９７（２０１２）（ＴＮ乳癌）、Ｚｏｐｐｏｌｉ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，３８（１１）：９７９−９８８（２０１０）（白血病）、Ｃｅａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２００９；９４［ｓｕｐｐｌ．２］：４９５  ａｂｓ．１２３７（白血病）、Ｇｏｅｌｌｎｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７１：２３０８−  ２３１７（２０１１）、Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３８（３）：８２９−８４０（２０１１）（神経芽腫）、Ｌｅ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００９  １０７（５）：２０３７−２０４２（リンパ腫及び膵臓癌）、Ｎａｈｉｍａｎａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋ＆Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｅａｒｌｙ  ｏｎｌｉｎｅ：１−１０（２０１４）（Ｂ細胞）Ｂｏｗｌｂｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ，７（６）：ｅ４０１９５（２０１２）（前立腺癌）、Ｗａｔｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９（２１）５８７２（２００９）、及びＧｏｅｌｌｎｅｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７１：２３０８（２０１１）。ＮＡＭＰＴ阻害はまた、ある特定の腫瘍の放射線感受性を増加させることも示されてきた（Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄｈａｍ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：３５０３−３５１３（２００５）（乳癌）、Ｚｅｒｐ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｅＰｕｂ（前立腺癌））。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、第２の治療剤は、アミロリド、マイトマイシンＣ、エトポシド、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、５−フルオロウラシル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ボルテゾミブ、ダサチニブ、オラパリブ、ＴＲＡＩＬ、シクロスポリンＡ、バルプロエート、テモゾロミド（ＴＭＺ）、メトキシアミン塩酸塩（ＭＸ）、シスプラチン、ＦＸ１１（３−ジヒドロキシ−６−メチル−７−（フェニルメチル）−４−プロピルナフタレン−１−カルボン酸）、リツキシマブ（ＲＴＸ）、サーチノール、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、及びＬ−１−メチルトリプトファンである。いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の、本発明の化合物のうちの１つ以上、及び上記の第２の治療薬から選択される１つ以上の第２の薬剤を投与することを含む。一態様では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。一態様では、癌は、リンパ腫、白血病、胃癌、乳癌、神経芽細胞腫、または膵臓癌である。
【０１８４】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＮＡＭＰＴ活性の阻害に関し、この方法は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するか、あるいは該生体試料をそれらと接触させることを含む。「生体試料」という用語は、本明細書で使用されるとき、概して、インビボ、インビトロ、及びエクスビボ物質を含み、これには、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙液、もしくは他の体液、またはその抽出物も含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージに別個の容器を含むキットを提供することであって、本発明の化合物、組成物、及び／またはその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用して、ＮＡＭＰＴが関与する障害、症状、及び疾患を治療する。
【０１８６】
したがって、本発明の別の態様では、薬学的組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む。ある実施形態では、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を任意にさらに含む。
【０１８７】
本発明のある化合物が、治療のために遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、必要とする患者への投与時に、本明細書に別途記載される化合物、またはその代謝産物もしくは残渣を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内のもので、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させるための使用に好適なものであり、かつ妥当な効果対リスク比に見合った塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的にまたは間接的に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用されるとき、「その阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣」という用語は、その代謝産物もしくは残渣も、ＮＡＭＰＴの阻害剤であることを意味する。
【０１８９】
薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容される塩を記載している。これは参照により本明細書に組み込まれている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基由来の塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸を用いて、またはイオン交換等の当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水もしくは油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。
【０１９０】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、本明細書で使用されるとき、所望される特定の投与剤形に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤に使用される様々な担体、及びその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、またはさもなければ有害な方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と相互作用させることにより、本発明の化合物と相溶しなくなる場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容される担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、もしくは電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化物質もまた、配合者の判断に従って本組成物中に存在し得る。
【０１９１】
さらに別の態様では、増殖性、炎症性、または心血管性の障害を治療する方法が提供され、該方法は、それを必要とする対象に有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。本発明のある特定の実施形態では、化合物または薬学的組成物の「有効量」とは、癌、炎症性状態、もしくはＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するために有効な量であるか、または癌を治療するために有効な量である。他の実施形態では、化合物の「有効量」は、ＮＡＭＰＴを阻害し、それにより得られたＮＡＤ＋の産生を阻止する量である。
【０１９２】
本発明の方法に従う化合物及び組成物は、疾患を治療するために有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与様式等に応じて、対象によって異なる。一態様では、本発明の化合物は、投与の容易性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用されるとき、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の総使用量が、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物における具体的な有効な用量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食生活；投与時間、投与経路、及び用いられる特定の化合物の排出速度；治療の期間；薬物が用いられる特定の化合物と組み合わせて使用されるか、または同時に使用されるか等を含む様々な要素に依存し、そのような要素は、医学分野において周知である。「患者」という用語は、本明細書で使用されるとき、動物、一態様では、哺乳動物、及び別の態様では、ヒトを意味する。
【０１９３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏、またはドロップ剤によって）、口腔（口腔または鼻腔スプレーによって）等で投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１日１回以上、経口または非経口投与され得る。
【０１９４】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形には、例えば水または他の溶媒等の当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及び脂肪酸エステルソルビタン等の乳化剤、ならびにこれらの混合物が含まれ得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。
【０１９５】
注入可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、既知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等の非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の、注入可能な滅菌溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもあり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液（米国薬局方）、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注入可能物の調製に使用され得る。
【０１９６】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１９７】
本発明の化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注入からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その結果、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、次いで、結晶の寸法及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、また、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１９８】
一態様では、直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、故に、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと混合することによって調製され得る坐薬である。
【０１９９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、投与剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２００】
類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬学的配合分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルと共に調製され得る。これらは、乳白剤を任意に含有し得、かつそれらが任意に遅延様式で、活性成分（複数可）のみを放出するか、または優先的に、腸管のある特定の部分で放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポレチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０２０１】
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的配合分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルと共に調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる投与剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等の他の錠剤化補助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、投与剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、乳白剤を任意に含有し得、かつそれらが任意に遅延様式で、活性成分（複数可）のみを放出するか、または優先的に、腸管のある特定の部分で放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０２０２】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて、任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる投与剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分注することによって作製され得る。吸収促進剤を用いて、化合物の流動を皮膚にわたって増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散するかのいずれかによって制御され得る。
【０２０３】
本発明の化合物のうちの１つ以上を、障害、疾患、または症状を治療するために、単剤療法の用途で使用してもよいが、本発明の化合物のうちの１つ以上を、組み合わせ療法で使用してもよく、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用は、同一及び／または他の種類の障害、症状、及び疾患を治療するために１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる。組み合わせ療法は、治療剤の同時または連続投与を含む。あるいは、治療剤を合わせて、患者に投与される１つの組成物にすることができる。
【０２０４】
実験手順
Ｉ−Ａ．ある特定の例示の化合物の調製：化合物１〜２２９（以下の表１に示される）を、直下に記載される一般的な方法及び特定の実施例を使用して調製した。
【０２０５】
１．一般的な合成法及び中間体：
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、かつ／または以下に示されるスキーム及び合成例を参照することにより調製され得る。例示の合成経路は、以下のスキーム及び実施例で説明される。
【０２０６】
スキーム１：式ｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化８８】
2018502141.tif 000091
スキーム１は、式ｉｉｉの化合物の調製のための一般的な経路を示す。市販のアミノテレフタレートｉ（Ｒ’及びＲ”は、Ｃ１−６脂肪族である）を、好適な溶媒、例えば高温のジオキサン中のＨＣｌ等の酸の存在下で、例えば、密封反応容器内でニトリルｉｉを用いて処理して（方法Ａ）、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン７−カルボキシレートｉｉｉを得ることができる。
【０２０７】
スキーム２：式ｉｖの化合物の調製のための一般的方法
【化８９】
2018502141.tif 000092
スキーム２は、式ｉｖの化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｉｉｉをハロゲン化アルキル、例えばヨウ化エチル、ＤＭＦ等の適切な溶媒中の炭酸カリウム等の好適な塩基を用いて処理して（方法Ｂ）、式ｉｖ（Ｒ１Ａは、Ｃ１−６脂肪族である）のキナゾリンを得ることができる。
【０２０８】
スキーム３：式ｖｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９０】
2018502141.tif 000093
スキーム３は、式ｖｉの化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｉｉｉを、ジクロロエタン等の適切な溶媒中の好適なハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５で処理することができる。熱的加熱またはマイクロ波照射によって高温でハロゲン化反応を実行して（方法Ｃ）、ハロゲン化物ｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族であり、Ｘ’は、ハロゲンである）を得ることができる。次いで、室温または高温で、化合物ｖを好適な溶媒、例えばＤＣＭ中のアミンで処理して（方法Ｄ）、アミノキナゾリンｖｉを得ることができる。
【０２０９】
スキーム４：式ｖｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９１】
2018502141.tif 000094
スキーム４は、式ｖｉｉの化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族であり、Ｘ’は、ハロゲンである）を、ＤＭＦ等の好適な溶媒中のアルキルチオレート塩、例えばナトリウムエタンチオレートで処理して（方法Ｅ）、アルキルチオキナゾリンｖｉｉを得ることができる。
【０２１０】
スキーム５：式ｖｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９２】
2018502141.tif 000095
スキーム５は、式ｖｉｉｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１−６脂肪族またはＨである）の化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族であり、Ｘ’は、ハロゲンである）を、冷却温度または室温において、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中の触媒、例えばＦｅ（ａｃａｃ）３を使用して、ハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば塩化エチルマグネシウムで処理して（方法Ｆ）、式ｖｉｉｉ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１−６脂肪族またはＨである）の化合物を得る。
【０２１１】
スキーム６：式ｖｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９３】
2018502141.tif 000096
スキーム６は、式ｖｉｉｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールを形成するか、またはＲ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環状脂肪族もしくは複素環を形成するか、または各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族もしくはＨを表す）の化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族であり、Ｘ’は、ハロゲンである）を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、好適な触媒、例えばｄｐｐｆ／Ｐｄ複合体、及び好適な溶媒、例えば高温のジオキサン中の炭酸カリウム等の適切な塩基と共に、アリールまたはベンジルボロン酸で処理して（方法Ｇ）、式ｖｉｉｉの化合物を得ることができる。あるいは、熱的加熱またはマイクロ波照射によって、好適な触媒、例えばＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ、好適な溶媒、例えば高温のジオキサン中の炭酸セシウム等の塩基と共に、トリフルオロホウ酸、例えばメトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して（方法Ｈ）、式ｖｉｉｉ（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、もしくは複素環を形成するか、または各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族もしくはＨを表す）の化合物を得ることができる。
【０２１２】
スキーム７：式ｘｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９４】
2018502141.tif 000097
スキーム７は、式ｘｉｉの化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物ｘ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）を、標準条件、例えば、室温または高温で、ＭｅＯＨ等の任意の共溶媒と共に、ＴＨＦ等の好適な水性溶媒混合物中のＮａＯＨを使用して、カルボン酸に加水分解することができる（方法Ｉ）。次いで、方法ＪまたはＫを使用して、化合物ｘｉをアミドｘｉｉに転換することができる。方法Ｊは、好適な条件を使用した、例えば、高温の、触媒量のＤＭＦを含むＤＣＥ、ＤＣＭ中での酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルの初期形成を含む。次いで、得られた酸ハロゲン化物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中でアミンとカップリングさせる。カップリング反応に利用されるアミンが塩であるとき、過剰塩基を添加し、例えばトリエチルアミンを塩基として添加してもよい。化合物ｘｉ中のＲＢが、ヒドロキシル基である（または化合物ｘｉが、対応する互変異性オキソ−ジヒドロキナゾリンである）とき、ＲＢ位置でのハロゲン化物の導入、及びそれに続く、スキーム３〜６に記載される転換のために方法Ｊを利用することもできる。方法Ｋは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、またはＤＭＳＯ等の好適な溶媒中の、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の好適な塩基と共に、アミドカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩを使用した、カルボン酸ｘｉとアミンとの直接カップリングである。
【０２１３】
スキーム８：式ｘｉｉの化合物の調製のための代替的方法
【化９５】
2018502141.tif 000098
スキーム８は、式ｘｉｉの化合物の調製のための代替的な経路を示す。スキーム３〜６に記載される方法Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、またはＨを使用して、ハロゲン化キナゾリンｘｉｉｉ（Ｘ’は、ハロゲンである）を化合物ｘｉｉに転換することができる。
【０２１４】
スキーム９：式ｘｘｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９６】
2018502141.tif 000099
スキーム９は、式ｘｘｉの化合物の合成のための一般的な経路を示す。市販の７−ブロモ−４−クロロキノリンｘｉｖを、ＮＭＰ等の好適な溶媒中のアルカリ金属、例えばナトリウムアルコキシドで処理して（方法Ｌ）、式ｘｖのＯ−置換型化合物を得る。例えば、好適な溶媒、例えば高温のＤＭＳＯ中の一酸化炭素；アルコール、例えばメタノール；塩基、例えばＴＥＡ；及び遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを使用して、ｘｖのアルコキシカルボニル化を達成し（方法Ｍ）、エステルｘｖｉを得ることができる。２位へのハロゲンの導入は、２つのステップの手順を使用して達成することができる。ＤＣＭ等の適切な溶媒中のｍＣＰＢＡ等の好適な酸化試薬を使用して化合物ｘｖｉをまずＮ−酸化させることができる（方法Ｎ）。次いで、例えば、ＤＣＭ等の好適な溶媒中の塩化オキサリル及びＤＭＦを使用して、得られたＮ−オキシドｘｖｉｉを２−ハロゲン化キノリンｘｖｉｉｉに転換することができる（方法Ｏ）。様々な異なる方法（例えば、方法Ｇ、Ｈ、Ｅ、Ｐ、またはＱ）のうちの１つを使用して、化合物ｘｖｉｉｉ（Ｘ’は、ハロゲンである）を２−置換型化合物ｘｉｘに転換することができる。熱的加熱またはマイクロ波照射によって、ボロン酸またはエステルを用いたＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、例えば、ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ／ｄｐｐｆ、高温のジオキサン（水を伴って、または伴わない）等の適切な溶媒中の炭酸セシウム等の好適な塩基を使用して、アリール化を達成することができる（方法Ｇ）。あるいは、熱的加熱またはマイクロ波照射によって、好適な触媒、例えばＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ、好適な溶媒、例えば高温のジオキサン中の炭酸セシウム等の塩基と共に、トリフルオロホウ酸、例えばメトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウムまたはシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを使用することができる（方法Ｈ）。高温のエタノール等の好適な溶媒中のアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドを使用して、２位でのアルキルオキシ置換を達成することができる（方法Ｐ）。ＤＭＦ等の好適な溶媒中のアルキル金属アルキルチオレート、例えばナトリウムエタンチオレートで化合物ｘｖｉｉｉを処理することで、２−置換型チオエーテルを調製することができる（方法Ｅ）。熱的加熱またはマイクロ波照射によって、未希釈（溶媒を伴わない）であるか、または高温のＤＭＡもしくはＮＭＰ等の好適な共溶媒を伴うかのいずれかであるアミンでのｘｖｉｉｉの処理によって、２−アミノキノリンを調製することができる（方法Ｑ）。スキーム７に記載される方法Ｉを使用して、化合物ｘｉｘをカルボン酸ｘｘに加水分解することができる。次いで、得られたカルボン酸ｘｘを、例えばスキーム１２〜１６のうちのいずれか１つのアミンとカップリングして、スキーム７に記載される方法ＪまたはＫを使用して、アミドｘｘｉに転換することができる。
【０２１５】
スキーム１０：式ｘｘｉｉｉ及びｘｘｉｖの化合物の調製のための一般的方法
【化９７】
2018502141.tif 000100
スキーム１０は、式ｘｘｉｉｉ及びｘｘｉｖの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物ｘｘｉ（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族基、例えばメチルまたはベンジル基等の脱保護することができる基である）を、出発材料として利用することができる。第１のステップは、保護基の除去であってもよく、例えば、冷却温度または室温において、ＤＣＭ等の好適な溶媒中のＢＢｒ３またはＢＣｌ３を使用して、メチルエーテルを脱保護することができる（方法Ｒ）。あるいは、水素ガス圧下で、任意に追加の酢酸を含む酢酸エチル、メタノール等の好適な溶媒中での遷移金属触媒水素付加、例えばＰｄでの処理により、ベンジル基を除去することができる（方法Ｓ）。次いで、例えば、無水トリフリン酸、及びＤＣＭ等の好適な溶媒中のピリジン、ＴＥＡ等の塩基を使用して、得られたフェノールをトリフレートｘｘｉｉに変換することができる（方法Ｔ）。次いで、熱的加熱またはマイクロ波照射よって、トリフレートｘｘｉｉをボロン酸またはエステルを用いたＳｕｚｕｋｉカップリング条件に供し、Ｐｄ／ｄｐｐｆまたはＰｄ／ｄｐｅＰｈｏｓ等の好適な触媒、高温のジオキサン（水を伴う、または伴わない）等の適切な溶媒中の炭酸セシウム等の好適な塩基を使用して、式ｘｘｉｉｉの化合物を得る（方法Ｇ）。あるいは、熱的加熱またはマイクロ波照射によって、好適な触媒、例えばＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ、好適な溶媒、例えば高温のジオキサン中の炭酸セシウム等の塩基と共に、トリフルオロホウ酸塩、例えばメトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウムまたはシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを使用することができる（方法Ｈ）。高温の、もしくはマイクロ波照射を使用したトルエンもしくはジオキサン等の好適な溶媒中のＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基と共に、ＨＮ（Ｒ１ＡＲ２Ａ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｘ−Ｐｈｏｓ、または別の好適なＰｄ系触媒を使用する、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件を使用して、トリフレートｘｘｉｉを、アミンｘｘｉｖに変換することもできる（方法Ｕ）。
【０２１６】
スキーム１１：式ｘｘｖｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化９８】
2018502141.tif 000101
スキーム１１は、式ｘｘｖｉｉの化合物の調製のための代替的な手順を示す。スキーム７に記載される方法Ｉを使用して、２−ハロキノリンｘｘｖ（Ｘ’は、ハロゲンである）のエステル基をカルボン酸に加水分解することができ、得られたカルボン酸を、スキーム１２〜１６のいずれか１つからのアミンにカップリングし、様々な方法、例えば、スキーム７に記載される方法ＪまたはＫを使用してアミドｘｘｖｉに変換することができる。次いで、式ｘｘｖｉｉの化合物（式中、ＲＡは、Ｃ−置換（方法Ｇ、Ｈ）、Ｓ−置換（方法Ｅ）、Ｏ−置換（方法Ｐ）、またはＮ−置換（方法Ｑ）を介してキノリンに結合する）の調製のためのカップリング反応にｘｘｖｉ中のハロゲン原子を利用することができる。方法Ｇ、Ｈ、Ｅ、Ｐ、及びＱは、スキーム７に記載されている。
【０２１７】
スキーム１２：式ｘｘｘｉの２−イミダゾリル化合物の調製のための一般的方法
【化９９】
2018502141.tif 000102
スキーム１２は、式ｘｘｘｉのイミダゾール含有化合物の合成のための一般的な手順を示す。アミンがＢｏｃ基等の好適なアミン保護基（ＰＧ）で保護され、アルコールが、ＤＭＳＯ等の好適な酸化剤を使用してアルデヒドに酸化され得る、対応するアミノ−アルコール化合物からアルデヒドｘｘｖｉｉｉを調製することができる。酢酸アンモニウムまたはアンモニア等の適切なアンモニア源の存在下で、ジケトン、ケトアルデヒド、またはグリオキサール等のジカルボニル化合物を用いて、メタノール等の溶媒中でアルデヒドｘｘｖｉｉｉを濃縮して、式ｘｘｉｘのイミダゾールを形成することができる（方法Ｖ）。次いで、適切な条件下、例えば、Ｂｏｃ基除去のためのＴＦＡ／ＤＣＭ処理によって、アミン保護基を除去して（方法Ｘ）、アミンｘｘｘを得ることができ、これを、例えばスキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｘｘｘｉを形成することができる。
【０２１８】
スキーム１３：式ｘｘｘｖのトリアゾリル化合物の調製のための一般的方法
【化１００】
2018502141.tif 000103
スキーム１３は、式ｘｘｘｖのトリアゾール含有化合物の合成のための一般的な手順を示す。アミンがＢｏｃ基等の好適なアミン保護基（ＰＧ）で保護され、アルコールが、塩化オキサリル及びＤＭＳＯ等の好適な酸化剤を使用して酸化され得る、対応するアミノ−アルコール化合物からカルボキサミドｘｘｘｉｉを調製することができる。得られたカルボキサミドｘｘｘｉｉを、高温で、またはマイクロ波照射下で、ＤＭＦＤＭＡ等のジアルキルアミド−ジアルキルアセタールを用いて処理して（方法Ｙ）、中間体アミジンを得ることができ、これを、例えば、酢酸中のヒドラジンを使用して、高温で、またはマイクロ波照射下で、１，２，４−トリアゾールｘｘｘｉｉｉに転換することができる（方法Ｚ）。好適な条件下、例えば、Ｂｏｃ基の除去においてＤＣＭ中のＴＦＡで、アミンを脱保護して、ｘｘｘｉｖを生成することができる（方法Ｘ）。次いで、得られたアミンｘｘｘｉｖを、例えば、スキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからの酸またはエステルとカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｘｘｘｖを形成することができる。
【０２１９】
スキーム１４：式ｘｘｘｉｘの化合物の調製のための一般的方法
【化１０１】
2018502141.tif 000104
スキーム１４は、式ｘｘｘｉｘの化合物の合成のための一般的な手順を示す。エステルｘｘｘｖｉ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）を、好適な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中のＬＡＨまたはＤＩＢＡＬ等の好適な還元剤で処理して（方法ＡＡ）、アルコールｘｘｘｖｉｉを得ることができる。次いで、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、ＴＨＦ等の好適な溶媒中のフタルイミド、トリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤを使用して、アルコールｘｘｘｖｉｉをアミンｘｘｘｖｉｉｉに変換して（方法ＡＢ）、それに続く、例えば高温のエタノール中のヒドラジンを使用したアミン放出によって、フタルイミド保護基を除去する（方法ＡＣ）。次いで、得られたアミンを、スキーム１〜７のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｘｘｘｉｘを形成することができる。
【０２２０】
スキーム１５：式ｘｌｉｖの化合物の調製のための一般的方法
【化１０２】
2018502141.tif 000105
スキーム１５は、式ｘｌｉｖの化合物の合成のための一般的な手順を示す。好適に保護された（例えば、Ｂｏｃ保護された）アリルアミンｘｌを、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中の９−ＢＢＮ等の好適な試薬を用いたヒドロホウ素化、及びそれに続く水酸化ナトリウムでの処理によりボロン酸に変換することができる（方法ＡＤ）。次いで、中間体ボロン酸を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、好適な溶媒、例えば高温のＴＨＦ中の触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールｘｌｉとカップリングして（方法Ｇ）、化合物ｘｌｉｉを得ることができる。アミンの脱保護によって、化合物ｘｌｉｉｉを得ることができる。脱保護は、好適な条件下で、例えば、Ｂｏｃ基の脱保護のためにＤＣＭ中のＴＦＡを使用して行うことができる（方法Ｘ）。次いで、得られたアミンを、例えばスキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｘｌｉｖを形成することができる。
【０２２１】
スキーム１６：式ｘｌｉｘの化合物の調製のための一般的方法  
【化１０３】
2018502141.tif 000106
スキーム１６は、式ｘｌｉｘの化合物の合成のための一般的な方法を示す。化合物ｘｌｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）のアルデヒド基を、スキーム１２に記載される方法Ｖを使用して、任意に置換されたイミダゾールｘｌｖｉに変換することができる。ｘｌｖｉ中のエステル基を、好適な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中のＬＡＨまたはＤＩＢＡＬ等の好適な還元剤で処理して（方法ＡＡ）、アルコールを得ることができ、好適な保護基（ＰＧ）、例えばトシレート基（Ｔｓ）でのイミダゾール保護がそれに続く。ＴＨＦ／水等の適切な溶媒中のＴｓＣｌ等の適切な試薬、及び塩基、例えばＫ２ＣＯ３を使用して（方法ＡＥ）、式ｘｌｖｉｉの化合物を得ることができる（ＰＧ＝保護基）。次いで、アルコールｘｌｖｉｉを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、例えば、ＴＨＦ等の好適な溶媒中のフタルイミド、トリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤを使用し（方法ＡＢ）、それに続く、例えば高温のエタノール中のヒドラジンを使用したフタルイミド及びトシレート基の両方の脱保護によって、アミンｘｌｖｉｉｉに変換することができる（方法ＡＣ）。次いで、得られたアミンｘｌｖｉｉｉを、例えばスキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｘｌｉｘを形成することができる。
【０２２２】
スキーム１７：式ｌｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化１０４】
2018502141.tif 000107
スキーム１７は、式ｌｉｉの化合物の合成のための一般的な方法を示す。メチル置換された芳香族複素環化合物ｌを、標準条件下、例えば酢酸中の臭素を用いて加熱によってハロゲン化することができる（方法ＡＦ）。次いで、形成されたハロゲン化アルキルｌｉを、水酸化ナトリウム水溶液等の好適な塩基の存在下においてアルコールで処理することができる（方法ＡＧ）。反応を、ジオキサンまたはＴＨＦ等の任意の共溶媒と共に、室温または高温で実行して、式ｌｉｉのエーテルを得ることができる。
【０２２３】
スキーム１８：式ｌｉｖの化合物の調製のための一般的方法
【化１０５】
2018502141.tif 000108
スキーム１８は、式ｌｉｖの化合物の合成のための一般的方法を示す。アルキル置換された芳香族複素環化合物ｌｉｉｉを、好適な溶媒、例えばＭｅＣＮ中のＮ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）（Ｆ−ＴＥＤＡ−ＢＦ４）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）等の好適なフッ素化剤で処理して、式ｌｉｖの化合物を得ることができる（方法ＡＨ）。
【０２２４】
スキーム１９：式ｘｘｖｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化１０６】
2018502141.tif 000109
スキーム１９は、式ｘｘｖｉｉの化合物の合成のための一般的方法を示す。任意に置換されたホルミルニトベンゾエート（ｆｏｒｍｙｌ  ｎｉｔｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）ｌｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）を、高温のＨＣｌ水溶液中の鉄粉等の一般的条件を使用し（方法ＡＩ）、それに続く、高温の、過剰な好適な塩基、例えば水酸化カリウムの予め混合されたアリールメチルケトンｌｖｉでの処理によって（方法ＡＪ）、中間体ホルミルアミノベンゾエートに還元して、カルボン酸中間体を得ることができ、続いてこれを、一般的条件、例えば塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びメタノール等のアルコールを使用して、エステルｌｖｉｉにエステル化することができる（方法ＡＫ）。次いで、好適な試薬、例えばＤＣＭ中のｍＣＰＢＡによるＮ−酸化（方法Ｎ）で開始し、次いで好適な溶媒、例えばＤＭＦ／ＤＣＭ混合物中の塩化オキサリル等の適切なハロゲン化剤による処理（方法Ｏ）が続く、２ステップ手順を使用して、エステルｌｖｉｉをハロゲン化することができる。次いで、得られた化合物ｌｖｉｉｉを、上記の順序を使用して、化合物ｘｘｖｉｉに変換することができる。例えば、方法Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｕを使用してＲＢを導入し、及び方法Ｉ、続いてＪまたはＫを使用してエステル官能基をアミドに変換する。
【０２２５】
スキーム２０：式ｘｘｖｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化１０７】
2018502141.tif 000110
スキーム２０は、式ｘｘｖｉｉの化合物の合成のための一般的方法を示す。好適な試薬、例えばＤＣＭ中のｍＣＰＢＡによるＮ−酸化（方法Ｎ）で開始し、次いで、好適な溶媒、例えばＤＭＦ／ＤＣＭ混合物中の塩化オキサリル等の適切なハロゲン化剤による処理（方法Ｏ）が続く、２ステップ手順を使用して、任意に置換されたエステルｌｉｘ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）をｌｘにハロゲン化することができる。次いで、上記の順序（ＲＡ基を導入するための方法Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｕ、それに続く方法Ｉ、それに続くＪまたはＫを使用したエステル官能基のアミドｘｘｖｉｉへの変換）を使用して、得られた化合物ｌｘを化合物ｌｘｉに変換することができる。
【０２２６】
スキーム２１：式ｌｘｘの化合物の調製のための一般的方法
【化１０８】
2018502141.tif 000111
スキーム２１は、式ｌｘｘの化合物の合成のための一般的方法を示す。化合物ｌｘｉｉ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１２，４（２），４１６２−４１６７によって報告される合成）を、高温で、ジオキサン等の適切な溶媒中のＳＯＣｌ２等の好適なハロゲン化剤で処理して（方法ＡＬ）、ジクロロキノリンジオンｌｘｉｉｉを得ることができる。好適なフッ素化剤、例えば、高温のＭｅＣＮ中の１８−クラウン−６等の適切な錯化剤を含むＫＦでの処理によって、化合物ｌｘｉｉｉをｌｘｉｖに変換することができる（方法ＡＭ）。次いで、高温の酢酸中の亜鉛等の適切な方法を使用して、化合物ｌｘｉｖを、モノフルオロヒドロキシキノリンｌｘｖに変換することができる（方法ＡＮ）。次いで、高温のＤＭＦ等の適切な溶媒中の好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３を含むヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルでの処理によって、化合物ｌｘｖをエーテルｌｘｖｉに変換することができる（方法Ｂ）。ｌｘｖｉ中のハロゲン化物のエステルｌｘｖｉｉ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）への変換は、スキーム９、方法Ｍに記載されるように達成することができる。式ｌｘｖｉｉｉの化合物へのハロゲン化物の導入は、スキーム３、方法Ｃに記載されるようにｌｘｖｉｉｉの直接ハロゲン化を使用して、またはスキーム１０に記載される方法Ｔに従うトリフレート形成で開始し、ハロゲン化試薬、例えば好適な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ中の無水ＨＣｌによる交換（方法ＡＯ）が続く、２ステップ手順を使用して達成することができる。次いで、上記の順序（ＲＡ基を導入するための方法Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｕ、それに続く、方法Ｉ、それに続くＪまたはＫを使用したエステル官能基のアミドｌｘｘへの変換）を使用して、得られた化合物ｌｘｖｉｉｉを化合物ｌｘｉｘに変換することができる。
【０２２７】
スキーム２２：式ｌｘｖの化合物の調製のための一般的方法
【化１０９】
2018502141.tif 000112
スキーム２２は、式ｌｘｘｖの化合物の合成のための一般的方法を示す。化合物ｘｘｖｉｉｉ中のアルデヒド基を、ニトロアルカン、例えばニトロエタン、及びＴＥＡ等の好適な塩基により処理して、任意に置換されたニトロアルコールｌｘｘｉに変換することができる（方法ＡＰ）。ニトロアルケンｌｘｘｉｉへの脱離は、例えば、塩化メタンスルホニル、及びＤＣＭ中のＴＥＡ等の好適な塩基での処理によって、達成することができる（方法ＡＱ）。次いで、ニトロアルケンｌｘｘｉｉを、ＤＭＳＯ中のアジ化ナトリウムでの処理を使用して、トリアゾールｌｘｘｉｉｉに変換することができる（方法ＡＲ）。上記の方法、例えば、フタルイミド基を除去するために高温のエタノール中のヒドラジンを使用して（方法ＡＣ）、またはＴＦＡ／ＤＣＭもしくはＨＣｌ／ジオキサンを使用したＢｏｃ基除去（方法Ｘ）を使用して、保護基（ＰＧ）の除去を達成することができる。次いで、得られたアミンｌｘｘｉｖを、スキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｌｘｘｖを形成することができる。
【０２２８】
スキーム２３：式ｌｘｘｉｘの化合物の調製のための一般的方法
【化１１０】
2018502141.tif 000113
スキーム２３は、式ｌｘｘｉｘの化合物の合成のための一般的方法を示す。化合物ｌｘｘｖｉを、高温のブタノール等の好適な溶媒中のヒドラジンでの処理を使用して、保護ピラゾールｌｘｘｖｉｉに変換することができる（方法ＡＳ）。保護基（ＰＧ）の除去は、上記の方法、例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭまたはＨＣｌ／ジオキサンを使用したＢｏｃ基除去を使用して達成することができる（方法Ｘ）。次いで、得られたアミンｌｘｘｖｉｉｉを、スキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｌｘｘｉｘを形成することができる。
【０２２９】
スキーム２４：式ｌｘｘｘｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化１１１】
2018502141.tif 000114
スキーム２４は、式ｌｘｘｘｉｉｉの化合物の合成のための一般的方法を示す。アルキンｌｘｘｘのトリアゾールｌｘｘｘｉへの変換は、例えば、酢酸中のホルムアルデヒド水溶液及びアジ化ナトリウムでの処理、それに続くアルキンｌｘｘｘ及びスコルビン酸ナトリウム／硫酸銅触媒の添加によって達成することができる（方法ＡＴ）。保護基（ＰＧ）の除去は、上記の方法、例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭまたはＨＣｌ／ジオキサンを使用したＢｏｃ基除去を使用して達成することができる（方法Ｘ）。次いで、得られたアミンｌｘｘｘｉｉを、スキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｌｘｘｘｉｉｉを形成することができる。
【０２３０】
スキーム２５：式ｌｘｘｘｖｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化１１２】
2018502141.tif 000115
スキーム２５は、式ｌｘｘｘｖｉｉｉの化合物の合成のための一般的方法を示す。エステルｌｘｘｘｉｖ（Ｒ’は、Ｃ１−６脂肪族である）のα−シアノケトンｌｘｘｘｖへの変換は、例えば、低温でのＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉでのアセトニトリルの処理によって得られた、脱プロトン化したアセトニトリルでの処理によって達成することができる（方法ＡＵ）。化合物ｌｘｘｘｖを、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中のヒドラジンでの処理を使用して、アミノピラゾールｌｘｘｘｖｉに変換することができる（方法ＡＶ）。保護基（ＰＧ）の除去は、上記の方法、例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭまたはＨＣｌ／ジオキサンを使用したＢｏｃ基除去を使用して達成することができる（方法Ｘ）。次いで、得られたアミンｌｘｘｘｖｉｉを、スキーム１〜７、１９〜２１のいずれか１つからのエステルまたは酸とカップリングし、上記の方法ＪまたはＫを使用してアミドｌｘｘｘｖｉｉｉを形成することができる。
【実施例】
【０２３１】
以下の表１は、式Ｉの化合物に表されるある特定の化合物を示す。
表１
【化１１３】
2018502141.tif 000116
【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
2018502141.tif 000120
【化１１８】
2018502141.tif 000121
【化１１９】
2018502141.tif 000122
【化１２０】
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【化１２１】
2018502141.tif 000124
【化１２２】
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【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
2018502141.tif 000128
【化１２６】
2018502141.tif 000129
【化１２７】
2018502141.tif 000130
【化１２８】
2018502141.tif 000131
【化１２９】
2018502141.tif 000132
【化１３０】
2018502141.tif 000133
【化１３１】
2018502141.tif 000134
【表１−１】
2018502141.tif 000135
【表１−２】
2018502141.tif 000136
【表１−３】
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【表１−４】
2018502141.tif 000138
【表１−５】
2018502141.tif 000139
【表１−６】
2018502141.tif 000140
【表１−７】
2018502141.tif 000141
【表１−８】
2018502141.tif 000142
【表１−９】
2018502141.tif 000143
【表１−１０】
2018502141.tif 000144
【表１−１１】
2018502141.tif 000145
【表１−１２】
2018502141.tif 000146
【表１−１３】
2018502141.tif 000147
【表１−１４】
2018502141.tif 000148
【表１−１５】
2018502141.tif 000149
【表１−１６】
2018502141.tif 000150
【表１−１７】
2018502141.tif 000151
【表１−１８】
2018502141.tif 000152
【表１−１９】
2018502141.tif 000153
【表１−２０】
2018502141.tif 000154
１．例示の化合物の調製
定義
【表Ａ−１】
2018502141.tif 000155
【表Ａ−２】
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【０２３２】
分析方法
ＮＭＲ条件：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、以下の方法で回収した：Ａ）５ｍｍのＢＢＦＯプローブを備える４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光器、またはＢ）５ｍｍのＱＮＰプローブを備える４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光器による測定。１Ｈ  ＮＭＲの化学シフトは、重溶媒中の内部標準としてのテトラメチルシラン（δ）からダウンフィールドの百万分率（ｐｐｍ）で報告され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）である。スピン多重度について、以下の略語を使用する。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、及びｂｒ＝広幅。
【０２３３】
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳスペクトルを、以下の方法のうちの１つで記録した。Ａ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析器に接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣシステムで、逆相Ｃ１８カラムを使用する。化合物を最善に特性評価するために、様々な勾配及び運転時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡと示される方法）または１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＡＡと示される方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の一例は、１６．５分間の運転において、１ｍＬ／分の流量で、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）〜１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）である。Ｂ）ＬＣＭＳスペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析器に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ質量分析器に接続したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析器に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムで、逆相Ｃ１８カラムを使用して記録した。
【０２３４】
分取ＨＰＬＣ：
ＵＶ／ｖｉｓｉｂｌｅ  １５５検出器による分取を２００ｎｍ〜４００ｎｍに設定した、３２２個のポンプで作動するＧｉｌｓｏｎ機器を使用し、水−ＭｅＣＮ勾配で溶出する１８×１５０ｍｍのＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラムを使用して分取ＨＰＬＣを実行した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ機器でマスゲート分取を実行する。
【０２３５】
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が実行可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が、化合物の特性評価において他のものよりも好適であり得ることを理解するであろう。
【０２３６】
実施例１：エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３２）
【化１３２】
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ステップ１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（ＩＮＴ−１）
１５０ｍｌ耐圧反応器に、メチル２−アミノ−４−カルボメトキシベンゾエート（３．１１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（１．９８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を充填した。４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン（３５．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。懸濁液は非常に濃厚になり、次いで、これを１００℃で３０時間加熱した。冷却後、混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、３０分間撹拌した。濾過により固体を回収し、水及びエタノールで洗浄し、真空下で１５時間乾燥させて、薄茶色の固体としてメチル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（３．６１ｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２９９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８  （ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２２  （ｍ，４Ｈ），８．０２  （ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３８  （ｍ，２Ｈ），３．９５  （ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２：メチル４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート
メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（１．０６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１８．５ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（４２６ｕＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物は、非常に濃厚になった。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２５分間にわたってＩＳＣＯで精製して、白色の固体としてメチル４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（８８７ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２７．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２−８．５５  （ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２７  （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０  （ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７８  （ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３８】
ステップ３：４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（ＩＮＴ−２）
氷浴で冷却されたメチル４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（８８５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６．２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びエタノール（１６．２ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（８．１４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で撹拌した。混合物は、約１時間後に均質になり、ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を、１００ｍｌの水に添加した。得られた溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。沈澱した白色固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥させ、４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（０．９２３ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１３．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０  （ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５６  （ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，８．１０  （ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７９  （ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
ステップ４：４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド
４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２０５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の室温での混合物を含むジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１３９ｕＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は均質になり、これを室温で５分間撹拌した。３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７８ｕＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３に分配した（２時間撹拌した）。分離した有機物をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して、生成物をＩＳＣＯ（１２ｇシリカ）で精製した。妥当な画分を濃縮して、灰白色の固体として４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（１５８ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４２０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４０】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例１に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表４】
2018502141.tif 000158
【０２４１】
実施例２：４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４１）
【化１３３】
2018502141.tif 000159
ステップ１：メチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（ＩＮＴ−３）
マイクロ波管に、メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（ＩＮＴ−１、実施例１に記載される；５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、五塩化リン（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物に、３００ワット、１６０℃で３０分間、マイクロ波照射した。得られた溶液を１５ｍｌのＤＣＭで希釈し、１５ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌで１５分間撹拌した。分離した水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、薄黄色の固体としてメチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（５２ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２：メチル４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート
０℃のメチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）懸濁液に、２．００ＭのエチルアミンのＴＨＦ（０．９６３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５０％ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用して、ＩＳＣＯ上で２５分間にわたって精製して、白色の固体としてメチル４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（９６ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５６−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
ステップ３：４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸
５℃のメチル４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（９４．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、及び水（０．８５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、室温まで加温させ、３日間撹拌した。
反応混合物を３０ｍｌの水に添加し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性にした。得られたスラリーを濾過し、回収した固体を少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（８５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５０（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６  （ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
ステップ４：４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド
４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン・２［ＨＣｌ］（６８．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０９ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を含むジメチルスルホキシド（０．９９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。５０ｕＬの水で反応混合物の反応を停止させ、１５分間撹拌した。次いで、混合物を、２５ｍｌの希釈アンモニア及び２５ｍｌのＥｔＯＡｃに分配した。分離した水層（分離を援助するために少量のブラインを添加した）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を希釈アンモニア（２回）及びブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２５分間使用して、生成物をＩＳＣＯ（１２ｇシリカ）上で精製した。純粋な画分を、真空下で合わせ、濃縮し、乾燥させて、白色の固体として４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（７７．５ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１９．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４８  （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１  （ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８９  （ｍ，２Ｈ），１．３３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例２に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表Ｂ】
2018502141.tif 000160
【０２４６】
実施例３：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３４）
【化１３４】
2018502141.tif 000161
室温の４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（ＩＮＴ−２、実施例１に記載される；９４．０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１１６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の不均質な混合物を含むジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（７８．６ｕＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は均質になり、これを５分間撹拌した。（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチルアミンヒドロクロリド（７６．０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７ｕＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３に分配し、３０分間撹拌した。分離した有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して、生成物をＩＳＣＯ（１２ｇシリカ）で精製した。妥当な画分を濃縮した。白色の固体の残渣を、４５℃で一晩、真空下で乾燥させ、４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キナゾリン−７−カルボキサミド（５６ｍｇ；４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４４２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．５４（ｍ，３Ｈ），８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｔ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例３に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表５】
2018502141.tif 000162
【０２４８】
実施例４：２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３５）
【化１３５】
2018502141.tif 000163
ステップ１：メチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（ＩＮＴ−６）
７５ｍＬ耐圧管に、メチル２−アミノ−４−カルボメトキシベンゾエート（２．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−シアノチオフェン（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を充填した。４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。管に蓋付けし、室温で１．５時間撹拌した。濃厚な懸濁液を、１００℃（油浴）で１５時間、安全シールドを用いて加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（２ｍＬで２回）で洗浄し、真空ポンプ内で乾燥させ、灰白色の生成物としてメチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（３．３８ｇ、７１％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／５分：（ＦＡ）ＥＳ＋３２１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３プラスメタノール−ｄ４）δ８．５４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
ステップ２：メチル４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）キナゾリン−７−カルボキシレート
メチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（１．３８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化チオニル（５．０ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２０ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０．５時間加熱還流（１１０℃加熱ブロック）し、懸濁液は、清澄なオレンジ色の溶液に変化した。混合物を室温まで冷却し、黄色の懸濁液に戻した。混合物を濾過し、ケーキをヘキサンで洗浄し、真空ポンプ内で乾燥させて、黄色の固体の生成物としてメチル４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）キナゾリン−７−カルボキシレートを得た。（１．２９ｇ、９２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ／５分：（ＦＡ）ＥＳ＋３３９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
ステップ３：メチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシキナゾリン−７−カルボキシレート
メチル４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）中で懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩、加熱還流（９５℃、加熱ブロック）した。第２の量のＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びエタノール（５．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２３時間にわたって還流させ続けた。混合物を、室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（３ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、水（３回）、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、２４ｇシリカカラムで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００〜１０／９０）を使用してクロマトグラフし、白色の固体生成物をわずか４０ｍｇ得た。生成物を、濾過により得た固体（０．４４ｇ）と合わせ、４０ｇシリカカラムでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００〜５／９５）を用いてクロマトグラフして、白色の固体生成物としてメチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシキナゾリン−７−カルボキシレートを得た（０．２９５ｇ、３９％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ／５分：（ＦＡ）ＥＳ＋３４９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５３  （ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】
ステップ４：２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシキナゾリン−７−カルボン酸
メチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシキナゾリン−７−カルボキシレート（０．２９５ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。１．０Ｍの水酸化ナトリウム水（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いて水（２．０ｍＬ）を添加した。二層溶液を室温で２時間撹拌して、白色の懸濁液に変化させた。混合物を氷浴で冷却し、１．００Ｍの塩酸の水（２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）で、ｐＨ約２．５まで中和させた。得られた溶液を真空中で濃縮し、水性懸濁液を得た。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加したが、白色の固体のほとんどは二層溶媒中で可溶性ではなかった。懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ、次いでヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体生成物として２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシキナゾリン−７−カルボン酸の第１の収集物を得た（０．１７７ｇ）。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を回転蒸発器内で濃縮し、次いで、真空ポンプ内で乾燥させて、固体生成物の第２の収集物を得た（０．１０９ｇ、合わせた生成物からの収率は１００％であった）。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋３３５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５２】
ステップ５：２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３５）
２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシキナゾリン−７−カルボン酸（０．１０８ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に部分的に溶解した。２．０Ｍの塩化オキサリルのＤＣＭ（０．２１０ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２．５０ｕＬ、０．０３２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた淡いオレンジ色の溶液に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン．２ＨＣｌ（９５．８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３５０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた茶色の溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。１５ｍＬの水で混合物の反応を停止させ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ、１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、２４ｇシリカカラムで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０／１００〜１０／９０）を使用してクロマトグラフし、灰白色の固体生成物として２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミドを得た（８８．１ｍｇ、６１％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ／５分：（ＦＡ）ＥＳ＋４４２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例４に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表６】
2018502141.tif 000164
【０２５４】
実施例５：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−２７）
【化１３６】
2018502141.tif 000165
ステップ１：メチル４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート
バイアルに、メチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（ＩＮＴ−３、実施例２に記載される；６５．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムエタンチオレート（２５．９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、固体を溶液から析出させ、その固体を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、メチル４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（６９ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３４３．１
【０２５５】
ステップ２：４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸
メチル４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液に、室温の１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（３．０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物が溶液になるまで、反応混合物を最大５０℃まで加熱した。反応物を、１ＮのＨＣｌで、ｐＨ３〜４まで酸性にした。固体が溶液から析出した。固体を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（５７ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２９．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５６】
ステップ３：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド
４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（５７．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６３４ｍＬ）溶液に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン・２［ＨＣｌ］（５１．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７２．６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２１ｕＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に添加し、固体が溶液から析出し、それを濾過して回収した。ＨＰＬＣによって粗固体を精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−（エチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド（３９ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３６．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．２２，５．９６Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）  ８．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１  Ｈ）７．４４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２  Ｈ）６．９０（ｓ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）  ３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５７】
実施例６：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１８）
【化１３７】
2018502141.tif 000166
ステップ１：２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
４−アミノ−３−メチルブタン−１−オル（４０２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（８．５ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（５７７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４時間還流させ、水をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップ内に回収した。次いで、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０９ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１  Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０２５８】
ステップ２：４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタナル
ドライアイス／アセトン浴において、塩化オキサリル（３１９ｕＬ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．７ｍＬ）溶液に、内部温度を−６０℃未満に維持しながら、ＤＭＳＯ（５６８ｕＬ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液を添加した。次いで、２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７０４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．８ｍＬ）溶液を５分間にわたって添加し、得られた溶液を２５分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（２．３１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温させた。水（１２ｍＬ）を添加し、層を分離させ、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させて、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタナル（５６８ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２  Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５９】
ステップ３：２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタナル（１２８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３．０ｍＬ）溶液に、水（３．０ｍＬ）、重炭酸アンモニウム（６１２ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、及びエタンジアールの７Ｍ水溶液（５６２ｕＬ、３，８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩、撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４９ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ２７０．１  （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１  Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１  Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１  Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１  Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６０】
ステップ４：３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピルイソインドリン−１，３−ジオン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（１９ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、８０℃まで３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物として３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（２８ｍｇ、１００％）を得、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。
【０２６１】
ステップ５：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１８）
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（実施例１に記載されるＩＮＴ−２）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８６．０ｕＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１０１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。反応物に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、乾燥させ、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド（４ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．２  （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５−８．６０（ｍ，２  Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
実施例７：２−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３３）
【化１３８】
2018502141.tif 000167
ステップ１：２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−キナゾリン−７−カルボン酸（ＩＮＴ−４）
氷浴で冷却されたメチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレート（４−クロロベンゾニトリルを使用して、実施例１のステップ１に記載されるＩＮＴ−１と同様に調製される）（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ、１６００ｍｍｏｌ）溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（４０ＭＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、３５℃で３時間撹拌した。混合物を、１００ｍｌの水に添加した。得られた溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。沈澱した白色の固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥させ、白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−キナゾリン−７−カルボン酸（４．７３ｇ；９９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０１．１  （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４−８．２４（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６３】
ステップ２：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（ＩＮＴ−５）
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−キナゾリン−７−カルボン酸（１．９０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４．６１ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、約５滴のＤＭＦを添加した。次いで、混合物を還流で１時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、高真空下で２時間乾燥させて、黄色の固体として粗４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボニルクロリドを得た。固体を、ＴＨＦ（５１．２ｍＬ、６３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．３４ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）の混合物、続いてＴＥＡ（２．６４ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液、及び３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（１．４４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．７８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒の体積の半分を回転蒸発器によって除去し、残りの溶媒を水で希釈して、沈澱物を形成した。得られたスラリーを濾過し、回収した固体を少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（２．３０ｇ；８５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２６．３  （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，２Ｈ）
【０２６４】
ステップ３：２−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３３）
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）塩（４．９０ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）懸濁液に、２．０Ｍ塩化エチルマグネシウムのＴＨＦ（０．３５０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって−１０℃（浴）で滴下し、一晩撹拌した。水で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃを３０ｍＬで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣでの精製により、ギ酸塩として２−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（１４．０ｍｇ；２０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．２  （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６５】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例７に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表７】
2018502141.tif 000168
【０２６６】
実施例８：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−４−（メトキシメチル）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−２５）
【化１３９】
2018502141.tif 000169
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）（実施例７に記載されるＩＮＴ−５）、カリウムメトキシメチルトリフルオロボレート（２１４ｍｇ、０．００１４１ｍｏｌ）炭酸ジセシウム（４５８ｍｇ、０．００１４１ｍｏｌ）、及びＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２６０ｍｍｏｌ／充填；３６１ｍｇ、０．００００９３８ｍｏｌ）を、窒素で５分間パージした２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル中に量り取り、次いで、１，４−ジオキサン（７．６５ｍＬ、０．０９８０ｍｏｌ）及び水（１．６９ｍＬ、０．０９３８ｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５５℃で８０分間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水中に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−４−（メトキシメチル）キナゾリン−７−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．２  （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５６（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例８に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表８】
2018502141.tif 000170
【０２６８】
実施例９：２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−２２）
【化１４０】
2018502141.tif 000171
ステップ１：２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸
メチル２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（１．９９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）（実施例４に記載されるＩＮＴ−６）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で懸濁させた。１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた二層の濁った溶液を室温で２２時間撹拌した。単層溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、濁った溶液を室温で６時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳは、変換が完了したことを示した。混合物を氷浴で冷却し、１．００Ｍの塩酸の水（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で、ｐＨ約２まで酸性にした。得られた淡い黄色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気中で一晩、次いで凍結乾燥器内で５時間乾燥させて、２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（１．８５ｇ、９７％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ−：３０５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６９】
ステップ２：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド
２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（８．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）を１時間加熱還流（９５℃、加熱ブロック）し、室温で一晩、冷却した。混合物は、黄色の懸濁液になった。懸濁液を回転蒸発させ、無水ＤＣＭと共沸させて、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）キナゾリン−７−カルボニルクロリド（１．０９ｇ、粗製９７％）の黄色の固体中間体を得た。
【０２７０】
中間体４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）キナゾリン−７−カルボニルクロリド（０．８０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（０．４６５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中で懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡い茶色の溶液を室温で１時間撹拌したところ、混合物は、淡いオレンジ色の懸濁液に変化した。懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭ（３ｍＬで４回）で洗浄し、真空ポンプ内で乾燥させ、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミドの第１の収集物を得た（０．６３３ｇ）。濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で希釈して、二層懸濁液を得て、これを濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物の第２の収集物を得た（０．１３４ｇ、両方の収集物からの収率は合わせて５２％であった）。ＵＰＬＣ−ＭＳ／５分：（ＦＡ）ＥＳ＋４３２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
ステップ３：２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−２２）
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び第２鉄アセチルアセトネート（１０．５ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の淡い黄色の懸濁液を、氷−ブライン浴（−５℃）で冷却した。２．０Ｍの塩化エチルマグネシウムのエーテル（１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）（既に白色の懸濁液）を、３分間にわたって滴下した。懸濁液は、濃い灰色の濁った溶液に変化し、これを５分間、冷却しながら撹拌した。混合物は、茶色の溶液に変化し、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで４回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させ、粗生成物を得た（１１４ｍｇ）。粗生成物を、ＨＰＬＣ精製に供した。ギ酸塩の粉末として２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミドを得た（４８．０ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ／２０分：（ＦＡ）ＥＳ＋４２６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６  （ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７２】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例９に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表９】
2018502141.tif 000172
【０２７３】
実施例１０  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−４−プロピルキナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４）
【化１４１】
2018502141.tif 000173
ステップ１：メチル４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（ＩＮＴ−７）
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート（７．０３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（８．６６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２７ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（４３８μＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。冷却後、得られた溶液を、濃厚なスラリーになるよう濃縮した。１０ｍＬのＤＣＭを添加し、混合物を撹拌し、氷浴で冷却し、２００ｍＬの冷水を徐々に添加した。懸濁液を２０分間撹拌し、濾過した。回収した固体を水、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体としてメチル４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（６．５６ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．３４  （ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
ステップ２：メチル２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキシレート
−１０℃のメチル４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（１．７７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及びアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）塩（２０８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７１ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）懸濁液に、２．０Ｍの塩化プロピルマグネシウムのエーテル（５．６１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。３０分後に、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で混合物の反応を停止させ、次いで、水（５０ｍｌ）で希釈し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）で抽出した。分離した水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を、２０〜７５％ＤＣＭ／ヘキサンを使用して、ＩＳＣＯ（８０ｇシリカ；乾燥充填）で２５分間精製して、灰白色の固体としてメチル２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキシレート（１．２５ｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３４１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７５】
ステップ３：２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボン酸
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキシレート（１．２４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）及びメタノール（２２ｍＬ）懸濁液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた不均質な混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を、撹拌下で２００ｍＬの水に添加した。得られた溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約３．５まで酸性にした。沈澱した白色の固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、灰白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボン酸（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２  −８．５６（ｍ，２Ｈ），８．５４−８．５２  （ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０７  （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７６】
ステップ４：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−４−プロピルキナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４）
２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボン酸（５４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（５１３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（８．６２ｍＬ）を室温で５分間撹拌した。得られた濃厚な混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中で１．６８Ｍ、２．４４ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１時間撹拌した。１．５ｍＬの水を添加し、混合物を真空下で（４０℃で）濃縮した。残った濃厚な液体残渣を撹拌下で、２０ｍＬの水で希釈した。薄い懸濁混合物を、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によって、ｐＨ１０〜１１まで、緩徐に塩基性にした。得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、７５０ｍｇの薄紫色の固体を得た。ＤＣＭ中、０〜８％のＭｅＯＨを使用した、ＩＳＣＯ（２４ｇシリカ；乾燥充填）での精製により、灰白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミドを得た（６０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例１０に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表１０】
2018502141.tif 000174
【０２７８】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例１０に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表１１】
2018502141.tif 000175
【０２７９】
実施例１１：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１３）
【化１４２】
2018502141.tif 000176
ステップ１：７−ブロモ−４−エトキシキノリン
丸底フラスコに、ＮａＨ（６０：４０、水素化ナトリウム：鉱物油、１．６５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（６８．９ｍＬ）を装填した。懸濁液を氷浴で冷却し、次いで、乾燥エタノール（９．６３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌した（ガス発生が認められた）。ピンクがかった混合物を再び氷浴で冷却し、次いで、７−ブロモ−４−クロロキノリン（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を室温で約２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を、冷ＮａＨＣＯ３飽和溶液に添加し、固体が析出した。混合物を濾過して、固体を回収した。固体を水で３回洗浄し、次いで、乾燥させて、７−ブロモ−４−エトキシキノリン（５．２０ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２５２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８０】
ステップ２：メチル４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート
丸底フラスコに、７−ブロモ−４−エトキシキノリン（２．５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３．８ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）［全ての溶媒は、予め脱気されている］を添加した。次いで、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８１８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、一酸化炭素で２回パージし、７０℃で３時間加熱しながら一酸化炭素のバルーン下に置き、次いで、反応混合物を室温で一晩保持した。減圧下でメタノールを除去した後に、水を添加した。得られた沈澱物を濾過し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、メチル４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（１．７５ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２３２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８１】
ステップ３：メチル４−エトキシ−７−（メトキシカルボニル）キノリン１−オキシド
メチル４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（３．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７６．９ｍＬ、１．２０Ｅ３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃のｍ−クロロ過安息香酸（６．７８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分配した。分離した有機層を１ＮのＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル４−エトキシ−７−（メトキシカルボニル）キノリン１−オキシド（３．３４ｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２４８．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４  （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８２】
ステップ４：メチル２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート
メチル４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート１−オキシド（３．３４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．４ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却した。２．０Ｍの塩化オキサリルのＤＣＭ（１３．５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下した（ガス発生が認められた）。数分後に、得られた薄茶色の懸濁液を室温まで加温させ、次いで、懸濁液を３５〜４０℃で２時間加熱した。水で反応混合物の反応を停止させ、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、メチル２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（２．６９ｇ、７４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６６．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８  （ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８３】
ステップ５：メチル２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、メチル２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２６０ｍｍｏｌ／ｇ充填；５７９．０４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を装填した。バイアルを窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波中、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過して、樹脂を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、メチル２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（１１０ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３４２．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２６  （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８４】
ステップ６：２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）の懸濁液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物は、２時間で透明な溶液に変化した。得られた溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約３．５まで酸性にした。白色の固体が溶液から析出した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸（８８ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２８．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８５】
ステップ７：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸（８８．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン・２［ＨＣｌ］（７９．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９０ｕＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物に、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ及び１０ｍＬの水を添加した。得られた沈澱物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（７５ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例１１に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表１２−１】
2018502141.tif 000177
【表１２−２】
2018502141.tif 000178
【表１２−３】
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【表１２−４】
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【表１２−５】
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【表１２−６】
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【表１２−７】
2018502141.tif 000183
【表１２−８】
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【表１２−９】
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【表１２−１０】
2018502141.tif 000186
【表１２−１１】
2018502141.tif 000187
【表１２−１２】
2018502141.tif 000188
【表１２−１３】
2018502141.tif 000189
【０２８７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例１１に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表１３】
2018502141.tif 000190
【０２８８】
実施例１２：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３）
【化１４３】
2018502141.tif 000191
ステップ１：メチルシス−３−［［２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボニル］アミノ］シクロブタンカルボキシレート
２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボン酸（２５５．０ｍｇ、０．７８０３ｍｍｏｌ、実施例１０において記載されるように調製される）及びメチルシス−３−アミノ−シクロブタンカルボキシレートヒドロクロリド（１６７ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（４．０３ｍＬ）を室温で５分間撹拌した。得られた混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．６８ｍｏｌ／Ｌ）のＥｔＯＡｃ（１．１４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１．５時間撹拌した。１ｍＬの水を添加して、反応を停止させた。混合物を１０分間撹拌し、湿潤な残渣になるまで真空中で濃縮した。混合物に、撹拌下で水を徐々に添加した。混合物を、週末にかけて撹拌し、微細懸濁液を得た。灰白色の固体を濾過して取り出し、真空下で乾燥させて、メチル３−［［２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボニル］アミノ］シクロブタン−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０．６２４８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．５５（ｍ，３Ｈ），８．４３  （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３４  （ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド
０℃のメチルシス−３−［［２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボニル］アミノ］シクロブタンカルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（９５μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ、２．００ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、０．５ｍｌの０．５Ｍクエン酸水溶液で反応を停止させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。生成物を４ｇのシリカゲルカラムで、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して２５分間にわたって精製して、灰白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（２４．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
ステップ３：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シス−３−ホルミルシクロブチル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド
室温の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（２３．０ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３５．７ｍｇ、０．０８４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、約５０％の変換を示した。追加のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、約７５％の変換を示した。追加のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５ｍｇ、０．０３５３７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、０．５Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応混合物の反応を停止させた。混合物を数分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を４ｇのシリカゲルカラムで、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して２５分間にわたって精製して、灰白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ホルミルシクロブチル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（１５．５ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４０８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６  −８．５０（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
ステップ４：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−３）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シス−３−ｆｏｒｍイルシクロブチル）−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（１４．０ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４００μＬ）及び水（４００μＬ）の懸濁液に、重炭酸アンモニウム（１３．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及び７Ｍのエタンジアールの水（１４．０μＬ、０．０．１２３ｍｍｏｌ、８．８ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩、撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を真空下で乾燥させた。生成物を４ｇシリカゲルカラムで、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して２５分間にわたって精製して、灰白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（３．５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４４６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．５６  （ｍ，３Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９２】
実施例１３：４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［トランス−（１，２）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル］メチル｝キノリン−７−カルボキサミド（第１溶出鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤピーク１）Ｉ−５０及び第２溶出鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤピーク２）Ｉ−５１）
【化１４４】
2018502141.tif 000192
ステップ１：トランス−ｒａｃ−エチル２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート
トランス−ｒａｃ−エチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（６９６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１３ｍＬ）溶液に、水（１３ｍＬ）及び重炭酸アンモニウム（１．１６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、続いてエタンジアールの８．８Ｍ水溶液（１．０６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、トランス−ｒａｃ−エチル２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート（８８２ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８１．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｓ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，２  Ｈ），４．１６  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２  Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１  Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１  Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，１  Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０２９３】
ステップ２：トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シロプロピル）メタノール
トランス−ｒａｃ−エチル２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート（２．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）溶液に、ＬＡＨを含むＴＨＦ（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を添加し、得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１．０７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．０７ｍＬ）、及び水（３．１５ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタノール（１．９７ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９４】
ステップ３：トランス−ｒａｃ−（２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタノール
トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタノール（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩、激しく撹拌した。ＴＨＦのほとんどを真空中で除去し、水溶層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、トランス−ｒａｃ−（２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタノール（３．２２ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９  （ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｓ，１Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１  Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０２９５】
ステップ４：トランス−ｒａｃ−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
トランス−ｒａｃ−（２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタノール（２．９９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、フタルイミド（１．８２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、氷浴で冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．０１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５分間にわたって添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、トランス−ｒａｃ−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．３１ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝  １４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９６】
ステップ５：トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロイル）メタンアミン
トランス−ｒａｃ−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．３４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（４４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２．７９ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７６℃で一晩、加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、粗トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタンアミンを得て、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
ステップ６：トランス−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）カルバメート
トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタンアミンのメタノール（２７ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．６７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、トランス−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（８３９ｍｇ、２ステップで６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
ステップ７：トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタンアミン、二塩酸塩
トランス−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（８２１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液に、ＨＣｌを含むジオキサンの４Ｍ溶液（８．７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。形成された沈澱物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタンアミン、二塩酸塩（７２７ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１３８．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），１，８９−１．８０（ｍ，１  Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１  Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
ステップ８：４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−（１，２）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル］メチル｝キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５０、第１溶出鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤピーク１）及びＩ−５１、第２溶出鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤピーク２））
４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例１に記載されるＩＮＴ−２）の混合物を含むＴＨＦ（１．４ｍＬ）に、トランス−ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メタンアミン、二塩酸塩（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８４ｕＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水溶層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、トランス−ｒａｃ−Ｎ−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）−４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２  Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４２  （ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４９  （ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
トランス鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの１０×２５０ｍｍの５ミクロンカラム）カラムで、Ｊａｓｃｏ  ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ  ＳＦＣ機器を使用して分離した。溶媒：１０ｍＬ／分で、４０℃のＩＰＡ中、６５／３５のＣＯ２／０．３％ＤＥＡ。Ｉ−５０は、より速く移動する（第１溶出）鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤピーク１）を指し、Ｉ−５１は、より遅く移動する（第２溶出）鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤピーク２）を指す。分析キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ４．６×１００ｍｍ  ５ミクロン、流量：４ｍＬ／分、時間：１０分、溶媒：３０％［ＩＰＡ中、０．３％ＤＥＡ］／７０％ＣＯ２、ＢＰＲ：１０ＭＰａ上での分離した鏡像異性体の保持時間は、５．４７分及び６．８９分であった。分離したピークの絶対配置は、判定しなかった。
【０３０１】
以下の表に列挙される化合物を、実施例１３に記載されるものと類似の様式で調製し、２つのトランス鏡像異性体のラセミ混合物として適切な出発材料で開始した：
【表１４】
2018502141.tif 000193
【０３０２】
実施例１４：２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５７）
【化１４５】
2018502141.tif 000194
ステップ１：メチル２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート
耐圧管内のメチル４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．６４５３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０７ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１６．９ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５０ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（６００μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。耐圧管を窒素でパージし（３回）、密封し、９５℃で２時間撹拌した。得られた半凝固混合物を２ｍＬのジオキサンで希釈し、得られた懸濁液を３０ｍＬの水に添加し、１５分間撹拌した。固体を濾過して取り出し、真空下で乾燥させて、２６６ｍｇの粗製物質を得た。生成物をＩＳＣＯ（１２ｇシリカ；固体充填）で、２０〜７０％ＤＣＭ／ヘキサンを使用して２５分間にわたって精製して、メチル２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（１７７ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３９３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６  −  ８．５９（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０４  −  ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２：２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボキシレート（１５６．０ｍｇ、０．３９７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７５ｍＬ）及びメタノール（２．７５ｍＬ）の懸濁液に、１．０００Ｍの水酸化ナトリウムの水（１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質な混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を２５ｍＬの水で希釈した。得られたスラリーを、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約３．５まで酸性にした。固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、灰白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３７９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３  −  ８．５７（ｍ，３Ｈ），８．２３  −  ８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
ステップ３：２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５７）
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−７−カルボン酸（１４９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（１３５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（３．４４ｍＬ）を室温で５分間撹拌した。得られた不均質な混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．６８ｍｏｌ／ｌ）のＥｔＯＡｃ（６２０μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。５００ｕＬの水を添加して、反応混合物の反応を停止させた。１５分間の撹拌後、混合物を回転蒸発器（４０℃の浴温）で濃縮した。残渣を２０ｍＬの水と混合し、得られた懸濁液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０まで塩基性にした。懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（１２シリカ、乾燥充填）で、０〜８％ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して２５分間にわたって精製して、白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（１５９ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６０  （ｍ，３Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
以下の表中に列挙した化合物は、２つのトランス鏡像異性体のラセミ混合物として適切な出発材料から出発する実施例１４に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表１５】
2018502141.tif 000195
【０３０６】
実施例１５：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５８）
【化１４６】
2018502141.tif 000196
ステップ１：２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸
メチル２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（２．２７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、実施例１１に記載されるように調製される）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウムの水（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、氷／水浴下で撹拌し、次いで、冷蔵庫内に一晩、保持した。懸濁液は、溶液に変化した。反応混合物を水で希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３までｐＨを調節した。固体が溶液から析出した。固体を濾過して回収し、水で２回洗浄した。固体を乾燥させて、２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸２．０ｇ（９３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２５２．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０７】
ステップ２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（ＩＮＴ−８）
ＴＨＦ（３７ｍＬ）及びＴＥＡ（５．１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−エトキシ−キノリン−７−カルボン酸（１．８３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、二塩酸３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（１．５８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．８４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷／水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させて、粗Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（２．６１ｇ、１００％）を得た。粗製物質を、次のステップにおいて精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３５９．２
【０３０８】
ステップ３：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５８）
マイクロ波バイアルに、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（５３０．０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウムの、水（７００μＬ、１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を脱気した。反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物に水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発させた。粗製物質をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−シクロプロピル−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド４．８９ｍｇ（２．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３６５．５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．２７−８．４０（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．２７  （ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）  １．１０−１．２３（ｍ，４Ｈ）
【０３０９】
実施例１６：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２，４−ジエトキシキノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６１）
【化１４７】
2018502141.tif 000197
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１５に記載されるＩＮＴ−８）、及び２１％ナトリウムエトキシドのエタノール（０．７３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、６０℃で一晩加熱したところ、ＬＣＭＳは、クリーンかつ完全な変換を示した。溶媒を除去し、水を添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発させて、粗残渣を得た。粗製物質をＨＰＬＣ精製によって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２，４−ジエトキシキノリン−７−カルボキサミド５０ｍｇ（７０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３６９．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）  ８．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１  Ｈ）６．８９（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）４．４７（ｍ，２  Ｈ）４．２４−４．３４（ｍ，２  Ｈ）３．２０−３．５２（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｍ，３Ｈ）１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【０３１０】
実施例１７：４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６２）
【化１４８】
2018502141.tif 000198
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１５に記載されるＩＮＴ−８）及びピロリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を共に添加し、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣを使用して粗製混合物を精製して、４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−７−カルボキサミド３５ｍｇ（４６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３９４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．９０  （ｍ，１Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）４．２９（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．６０（ｍ，６  Ｈ）２．７０（ｍ，２Ｈ）１．７１−２．０４（ｍ，６Ｈ）  １．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１１】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例１７に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表１６】
2018502141.tif 000199
【０３１２】
実施例１８：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−エトキシ−２−（エチルチオ）キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４９）
【化１４９】
2018502141.tif 000200
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８３６１ｍｍｏｌ、ＩＮＴ−８、実施例１５に記載される）、ナトリウムエタンチオレート（３５２ｍｇ、４．１８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を共に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、多くの固体が溶液から析出した。混合物を濾過して固体を回収し、ＨＰＬＣ精製によって固体を精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−エトキシ−２−（エチルチオ）キノリン−７−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８５．２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９９（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．０９  （ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１  Ｈ）４．３０（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｍ，２Ｈ）２．７２  （ｍ，２Ｈ）１．９５（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３  Ｈ）
【０３１３】
実施例１９：４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６０）
【化１５０】
2018502141.tif 000201
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］カルバメート
氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−シス−（３−ホルミルシクロブチル）カルバメート（４４３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１３／１４９１２１に記載されるように調製される）のメチルアルコール（９．５ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（２８％質量％）（２．４０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、８．８Ｍのエタンジアールの水（０．３２５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られたオレンジ色の混合物を湿潤な固体になるまで濃縮した。固体の塊に１５ｍＬの水を添加し、３０分間の混合及び撹拌の後、懸濁液を得た。固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、４０℃の真空下で乾燥させて、茶色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］カルバメート（４７５ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２３８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５０  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３８  （ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
ステップ２：二塩酸シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブタンアミン
氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］カルバメート（４７２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、４Ｍの塩酸のジオキサン（５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物をエーテル（２５ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌し、濾過した。回収した固体を窒素下、次いで、真空下での吸入によって乾燥させ、薄茶色の固体として二塩酸３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブタンアミン（４１０ｍｇ、９８％）を得た。
【０３１５】
ステップ３：４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６０）
４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、実施例１１に記載されるものと類似の方法で、４−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製される）、及び二塩酸シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブタンアミン（１３５ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（２．５０ｍＬ）を室温で５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．６８ｍｏｌ／Ｌ）のＥｔＯＡｃ（６０４μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。５００ｕＬの水を添加して、反応混合物の反応を停止させた。混合物を室温で１５分間撹拌し、回転蒸発器（４０℃で）で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水中で懸濁させ、得られた懸濁液を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性にした。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２回）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＩＳＣＯ（１２ｇシリカ、乾燥充填）で、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して２５分間にわたって精製して、灰白色の固体として４−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブチル］キノリン−７−カルボキサミド（９０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３１．２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１  −  ８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１６】
実施例２０：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５２）
【化１５１】
2018502141.tif 000202
マイクロ波管に、２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ｄｐｐｆ（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）、及び２．０Ｍの炭酸カリウムの水（１．４３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を窒素で２回洗い流し、次いで、１１０℃で３５分間、マイクロ波照射によって加熱した。水（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させた。粗製物質をＨＰＬＣによって精製した。Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（１３８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３７．２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１７】
以下の表に列挙される化合物を、実施例２０に記載されるものと類似の様式で調製し、適切な出発材料で開始した：
【表１７】
2018502141.tif 000203
【０３１８】
実施例２１：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−イリアゾール（ｙｒｉａｚｏｌ）−３−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６４）
【化１５２】
2018502141.tif 000204
ステップ１：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド
Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルキナゾリン−７−カルボキサミド（２７１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ；Ｉ−６３、実施例７に従って調製される）の酢酸（８．０ｍＬ）溶液に、臭素溶液を含む酢酸（０．８８Ｍ、１．８８ｍＬ）を添加し、この溶液を６５℃で撹拌した。追加の臭素溶液を、３０分後（０．３００ｍＬ）及び６０分後（０．２００ｍＬ）に添加した。最後の臭素添加の３０分後、反応物を冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。反応物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーでの精製により、Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）キネアゾリン（ｑｕｉｎｅａｚｏｌｉｎｅ）−７−カルボキサミド（２５ｍｇ、８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４８７．０，４８５．１．
【０３１９】
ステップ２：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−イリアゾール（ｙｒｉａｚｏｌ）−３−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−７−カルボキサミド
Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−７−カルボキサミド（２５．３ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。溶液を１Ｎギ酸溶液でｐＨ７まで中和させた。得られた溶液を真空中で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−イリアゾール（ｙｒｉａｚｏｌ）−３−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−７−カルボキサミド（６．５ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．５５−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４２−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例２２：４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６９）
【化１５３】
2018502141.tif 000205
ステップ１：４−クロロキノリン−７−カルボン酸
４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン（４４．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）及び硫酸（４４０ｍＬ）の混合物を、２００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水（２０００ｍＬ）中に注いだ。１Ｎ  ＮａＯＨの添加により、ｐＨを３に調節した。得られた沈澱物を濾過により回収し、水（２００ｍＬで２騎亜）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として４−クロロキノリン−７−カルボン酸（３０．０ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２０８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
ステップ２：４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボン酸
４−クロロキノリン−７−カルボン酸（６．７０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１５９ｍＬ、２．０２ｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６７．０ｍＬ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、９６．８ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、次いで、水で反応を停止させた。混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨを４．５に調節した。混合物を室温で一晩、静置させ、得られた沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボン酸（５．６９ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋２４８．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３９  （ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０３２２】
ステップ３：メチル４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート
４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボン酸（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２７３ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、６．０７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、灰白色の固体としてメチル４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート（０．８２５ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋２６２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９４  （ｓ，３Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
ステップ４：メチル４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート１−オキシド
０℃のメチル４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート（５．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２４ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６．８９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１６時間撹拌した。次いで、反応物を、ＤＣＭと飽和亜硫酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、黄色の固体としてメチル４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート１−オキシド（５．１２ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋２７８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０３２４】
ステップ５：メチル２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート
０℃のメチル４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート１−オキシド（５．１２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０７ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、２０．７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を３８℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、混合物に氷水及びＤＣＭを添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨを７に調節した後、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を１０％塩化リチウム水溶液で３回、続いて水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと２回共沸させてＤＭＦを除去し、次いで、真空下で乾燥させて、灰白色の固体としてメチル２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート（４．７９ｇ、８８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋２９６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０３２５】
ステップ６：メチル４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキシレート
メチル２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキシレート（０．１９４ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、（２−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（０．１１２ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３５９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（５．２０ｍＬ）及び水（０．７８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２６８ｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈した。混合物をセライトで濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてメチル４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキシレート（０．１４０ｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋３５３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８３  （ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
ステップ７：４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボン酸
メチル４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキシレート（０．１３１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、混合物を濃縮した。１Ｎ塩化水素水溶液を添加して、ｐＨを６に調節した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、８０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋３３９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
ステップ８：４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド
室温の４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン（０．０２４ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１．８ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として４−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド（０．０１６ｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋４６９．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
以下の表に列挙される化合物を、実施例２２に記載されるものと類似の様式で調製し、適切な出発材料で開始した：
【表１８】
2018502141.tif 000206
【０３２９】
実施例２３：２−（４−クロロフェニル）−４−［１−フルオロプロピル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−７２）
【化１５４】
2018502141.tif 000207
ステップ１：２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−Ｎ−［３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−４−プロピル−キナゾリン−７−カルボキサミド（１７６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０ｍＬ）溶液に、０℃の水素化ナトリウムの鉱物油（６０％）（１８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温させ、１０分間撹拌した。混合物を冷却して０℃まで戻し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７９μＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで緩徐に加温させ、一晩撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体として２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−Ｎ−［３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（１７２ｍｇ、７５．２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５６４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，８．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．９８（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０３３０】
ステップ２：２−（４−クロロフェニル）−４−［１−フルオロプロピル］−Ｎ−［３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−４−プロピル−Ｎ−［３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）溶液に、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）（５１．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２日間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色のシロップとして２−（４−クロロフェニル）−４−［１−フルオロプロピル］−Ｎ−［３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（２２ｍｇ、続くステップにおいて直接使用される）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５８２．
【０３３１】
ステップ３：２−（４−クロロフェニル）−４−［１−フルオロプロピル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−４−［１−フルオロプロピル］−Ｎ−［３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩酸を含む１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣでの精製により、黄色の固体として２−（４−クロロフェニル）−４−［１−フルオロプロピル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キナゾリン−７−カルボキサミド（７．０ｍｇ、２ステップで１６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４５２，４５４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．６３  （ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，２Ｈ），８．５５  （ｄ，Ｊ＝１．４７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５２  （ｄ，Ｊ＝８．６８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８  （ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．８０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，２Ｈ），６．９９  （ｓ，２Ｈ），６．０２−６．２９  （ｍ，１Ｈ），３．５１  （ｔ，Ｊ＝６．９７  Ｈｚ，２Ｈ），２．８７  （ｔ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．４７  （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５  （ｍ，２Ｈ），１．１８  （ｔ，Ｊ＝７．４６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３２】
実施例２４：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１２４）
【化１５５】
2018502141.tif 000208
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸
鉄粉（１．３１ｇ、２３４．７ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）、濃縮ＨＣｌ（０．３９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、メチル４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（６２ｍＬ）溶液に連続的に添加し、混合物を９５℃で９０分間撹拌した。次いで、４’−フルオロアセトフェノン（３．２４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び固形ＫＯＨ（４．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、混合物を９５℃でさらに９０分間撹拌した。温混合物を濾過し、濾液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（３．５ｇ、７３％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋２６８．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，５．６５Ｈｚ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．１５（ｍ，２  Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３３】
ステップ２：メチル２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート
丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＤＭＦ（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２．００ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、メタノール（１０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１．２９ｇ；粗製物質を次のステップにおいて直接使用した）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋２８２．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６４（ｓ，１  Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，５．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１  Ｈ）８．０４−８．１８（ｍ，２  Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２  Ｈ）３．９６（ｓ，３  Ｈ）
【０３３４】
ステップ３：メチル２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート１−オキシド
室温のメチル２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１．０９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．９８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとに分配した。分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で３回、続いてブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗メチル２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート１−オキシド（１．０３ｇ、８９％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋２９８．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．２２（ｓ，１  Ｈ）８．１８−８．２８（ｍ，２  Ｈ）８．１１−８．１６（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１  Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７．３８  −  ７．４４  （ｍ，２  Ｈ）  ３．９７  （ｓ，３  Ｈ）
【０３３５】
ステップ４：メチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート
メチル２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート１−オキシド（１．０３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。２．００Ｍの塩化オキサリルのＤＣＭ（４．１７ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ、２．００ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。数分後、得られた懸濁液を室温まで加温させた。次いで、反応混合物を３８℃で２時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭとに分配した。水相をＤＣＭで抽出し、次いで、合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１．０６ｇ、９７％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３１６．１
【０３３６】
ステップ５：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸
０℃のメチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１．１６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ水酸化ナトリウムの水（１３ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で一晩、静置した。反応混合物を水で希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２．５まで酸性にした。得られた固体を濾過により回収し、次いで、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（７４２ｍｇ、７４％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋３０２．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．５３（ｂｒ，Ｈ）８．６６（ｓ，１  Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）  ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．５２Ｈｚ，２Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１  Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５１Ｈｚ，１  Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３７】
ステップ６：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボン酸
４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（５４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１．４３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ５〜６まで酸性にした。得られた固体を濾過し、次いで、水、続いてＥｔＯＡｃ及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボン酸（２６７ｍｇ、４３％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋３４２．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．３１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．６５Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．５４−４．６２（ｍ，２Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
ステップ７：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボン酸（１５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、次いで、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−カルボキサミド（９２ｍｇ、４５％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）ＥＳ＋４５０．２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．５８  Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３４−８．４２（ｍ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）４．５８（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）１．９８  （ｍ，２Ｈ）。
【０３３９】
以下の表に列挙される化合物を、実施例２４に記載されるものと類似の様式で調製し、適切な出発材料で開始した：
【表１９】
2018502141.tif 000209
【０３４０】
実施例２５：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１４０）
【化１５６】
2018502141.tif 000210
ステップ１：メチル２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート
メチル２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（８７４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ；実施例１１に従って調製される）、３，６−ジヒドロピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧管内に置いた。ジオキサン（２２．６ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を添加し、懸濁液をアルゴンでパージし、１０５℃で一晩、撹拌した。反応物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、メチル２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（１．０３ｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１４．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．７２  （ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．００  （ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２  Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４１】
ステップ２：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸
メチル２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキシレート（５２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）及びエタノール（９ｍＬ）の溶液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．６３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３．５まで酸性にした。混合物をスラリーになるまで真空中で濃縮して、得られた沈澱物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸（３３５ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３００．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２３  （ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ），８．０６−８．０３  （ｍ，１Ｈ），７．４０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４  （ｍ，２Ｈ），４．３７  （ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７２  （ｍ，２Ｈ），  １．５１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
ステップ３：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシキノリン−７−カルボン酸（２０８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４８４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、及び３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（１３６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（１９３ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４０８．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ  １３．６５  （ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），８．８７−８．８５  （ｍ，１  Ｈ），８．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．５，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７９  （ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），７．３１  （ｓ，１  Ｈ），６．９８  （ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４．４２−４．３３  （ｍ，４  Ｈ），３．８８−３．８６  （ｍ，２  Ｈ），３．３９−３．３５  （ｍ，２  Ｈ），２．７８−２．７２  （ｍ，４  Ｈ），２．００−１．９２  （ｍ，２  Ｈ），１．５１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３４３】
実施例２６：４−エトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１３５）
【化１５７】
2018502141.tif 000211
アルゴン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ）を含有するＰａａｒ瓶に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−エトキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（９１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を５０ｐｓｉで３日間、水素下で撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層を介して触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、４−エトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（４１ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４１０．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２７  （ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０２  （ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），７．７９−７．７６  （ｍ，１  Ｈ），６．８６  （ｓ，１  Ｈ），４．３０−４．２５  （ｍ，２  Ｈ）  ４．０３−３．９９  （ｍ，２  Ｈ），３．５６−３．５０  （ｍ，２  Ｈ），３．４３−３．３９  （ｍ，２  Ｈ），３．０８−３．００  （ｍ，１  Ｈ），２．８４−２．８０  （ｍ，２  Ｈ），２．０４−１．９０  （ｍ，４  Ｈ），１．８２−１．７７  （ｍ，２  Ｈ），１．５１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３４４】
実施例２７：２−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１４８）
【化１５８】
2018502141.tif 000212
ステップ１：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド
４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（２４９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を含む７ｍＬのＴＨＦを、室温で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、得られた懸濁液を暫時撹拌した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（５２７ｍｇ、９２％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４１０．１．
【０３４５】
ステップ２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド
４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＳＯ溶液に、イミダゾール（１６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００Ｍ）のＴＨＦを添加した。反応混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射に供した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、２８％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４４２．２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ  ｐｐｍ  ８．９０  −  ９．０３  （ｍ，１  Ｈ），８．７２  （ｓ，１  Ｈ），８．４８  （ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．５２  Ｈｚ，２  Ｈ），８．３５  （ｓ，１  Ｈ），８．２８  （ｓ，１  Ｈ），８．１０  （ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．５７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５  （ｓ，１  Ｈ），７．４４  （ｔ，Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３１  （ｓ，１  Ｈ），３．３７  −  ３．４９  （ｍ，２  Ｈ），２．８０  （ｍ，２  Ｈ），２．００  （ｍ，２  Ｈ）。
実施例２８：４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１５１）
【化１５９】
2018502141.tif 000213
密封管に、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びエチルアミンのＴＨＦ（６２５μＬ、１ｍｍｏｌ、２Ｍ）を装填した。反応混合物を１６０℃で６時間、マイクロ波照射に供した。次いで、混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣによって精製して、４−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、２９％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４１９．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７８  （ｍ，１  Ｈ），８．３８  （ｄ，Ｊ＝１．３８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２５  −  ８．３３  （ｍ，３  Ｈ），８．１５  （ｓ，１  Ｈ），７．８２  （ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４  （ｔ，Ｊ＝８．８５  Ｈｚ，２  Ｈ），７．２８  （ｍ，１  Ｈ），７．００  （ｓ，１  Ｈ），３．４６  （ｍ，２  Ｈ），３．３８  （ｍ，２  Ｈ），２．７８  （ｍ，２  Ｈ），１．９７  （ｍ，２  Ｈ），１．３３  （ｔ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３４６】
実施例２９：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１５７）
【化１６０】
2018502141.tif 000214
ステップ１：エチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート
４−クロロキノリン−７−カルボン酸（２５．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０９２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（５００ｍＬ）に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、１８０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体としてエチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート（２１．９ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２３６．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５−８．８５  （ｍ，２Ｈ），８．１５−８．２５  （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８  （ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０  （ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０  （ｍ，３Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２：エチル４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート
２５０ｍＬ耐圧容器に、エチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート（２．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．１６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７５２ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１３０ｍＬ）を装填した。混合物をアルゴンで脱気し、容器を密封した。１０５℃で２時間撹拌した後、反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、エチル４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（２．４９ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２９６．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ  ９．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．６６  （ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０６  （ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９５  （ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４２  （ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３９  （ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３７  （ｍ，３Ｈ）。
【０３４８】
ステップ３：７−（エトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン１−オキシド
エチル４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（３．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６７ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオジ安息香酸（ｍ−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｚｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（５．９０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で３回、次いでブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７−（エトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン１−オキシド（３．０８ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３１２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ  ９．１７−９．１６  （ｍ，１Ｈ），８．７３−８．７１  （ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５  （ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９９  （ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４  （ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１  （ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３９  （ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３６  （ｍ，３Ｈ）。
【０３４９】
ステップ４：エチル２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート
７−（エトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン１−オキシド（２．６１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、塩化ホスホリル（１．５６ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和重炭酸水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、エチル２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレートオキシド（１．４４ｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３３０．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．７８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．８，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５  （ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４３  （ｍ，２Ｈ），４．４０  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５０】
ステップ５：エチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキシレート
耐圧容器に、エチル２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（３６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸（２３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を装填した。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、容器を密封した。１００℃で２時間撹拌した後。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、エチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキシレート（４３１ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３８７．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）  δ  ９．００  （ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．７２−８．７０  （ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１５  （ｍ，１Ｈ），８．０５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９１  （ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５４  （ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８  （ｍ，２Ｈ），４．５０  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６  （ｓ，３Ｈ），１．５０  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５１】
ステップ６：４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボン酸
エチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）及びエタノール（２．７ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（１．３１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩、撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性にした。揮発性物質を真空中で除去し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボン酸（７１ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３５９．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ  １３．３８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．６５  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０  （ｍ，２Ｈ），７．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３  （ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７  （ｍ，２Ｈ），２．６２  （ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
ステップ７：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボン酸（６９．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）、及び３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンＨＣｌ（３８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製によって、Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド（４７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４６７．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５９  （ｍ，Ｈ），８．５１−８．４９  （ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０９  （ｍ，１Ｈ），８．０６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００  （ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９１  （ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５６  （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４  （ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３  （ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８２  （ｍ，２Ｈ），２．５８  （ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
実施例３０：２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１７１）
【化１６１】
2018502141.tif 000215
ステップ１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピルキノリン−７−カルボキシレート
耐圧管内のメチル４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の４ｍＬジオキサンの懸濁液に、１．２５Ｍリン酸カリウム水溶液（０．６５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回パージし、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、オレンジ色のゴム質の粗生成物を得た。粗生成物を４ｍＬのメタノール中に溶解した。溶液を窒素でパージし、パラジウム炭素（１７ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を水素（１気圧）でパージし、室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層を介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピルキノリン−７−カルボキシレート（１１２ｍｇ、６３％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３２４．１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，Ｊ＝１．３８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３８  （ｄｄ，Ｊ＝８．８５，５．５８  Ｈｚ，２  Ｈ），８．２９  （ｄ，Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１４  （ｓ，１  Ｈ），８．０６  （ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０  （ｔ，Ｊ＝８．８５  Ｈｚ，２  Ｈ），３．９６  （ｓ，３  Ｈ），３．１６  （ｔ，Ｊ＝７．６５  Ｈｚ，２  Ｈ），１．７２  −  １．８８  （ｍ，２  Ｈ），１．０２  （ｔ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３５４】
ステップ２  ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピルキノリン−７−カルボン酸
メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−キノリン−７−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の７．９ｍＬのＴＨＦ及び７．９ｍＬのメタノールの懸濁液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）及び水（３．９５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３．５まで酸性にした。得られた懸濁液を濾過し、回収した白色の固体を水で洗浄し、乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピルキノリン−７−カルボン酸（４０８ｍｇ、９５％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ３１０．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．３０  （ｓ，１  Ｈ），８．６１  （ｄ，Ｊ＝１．５１  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３３  −  ８．４２  （ｍ，２  Ｈ），８．２６  （ｄ，Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１１  （ｓ，１  Ｈ），８．０６  （ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．７６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０  （ｔ，Ｊ＝８．９１  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１０  −  ３．２１  （ｍ，２  Ｈ），１．７９  （ｍ，２  Ｈ），１．０２  （ｔ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３５５】
ステップ３：２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−キノリン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を含む２ｍＬのＴＨＦに、ＴＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を乾燥させ、ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、５９％収率）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ  ｍｉｎ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４１８．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８  （ｂｒ，１  Ｈ），８．５９  （ｄ，Ｊ＝１．３８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３６  （ｄｄ，Ｊ＝８．８５，５．５８  Ｈｚ，２  Ｈ），８．２３  （ｄ，Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０７  （ｓ，１  Ｈ），８．０１  （ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．６３  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０  （ｔ，Ｊ＝８．９１  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４１  （ｍ，２  Ｈ），３．１５  （ｔ，Ｊ＝７．６５  Ｈｚ，２  Ｈ），２．７９  （ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，２  Ｈ），１．９９  （ｍ，２  Ｈ），１．７１  −  １．８７  （ｍ，２  Ｈ），１．０２  （ｔ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３５６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例３０に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表２０】
2018502141.tif 000216
【０３５７】
実施例３１：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１９８）
【化１６２】
2018502141.tif 000217
ステップ１：Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド
２−クロロ−４−エトキシ−キノリン−７−カルボン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７１１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、続いてＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水とＥｔＯＡｃとに分配し、水相を分離し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣を水で粉砕した。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２−クロロ−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（１．２ｇ、収率：８５％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３６０．２
【０３５８】
ステップ２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（６８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、０．２６０ｍｍｏｌ／ｇ充填）、及び炭酸セシウム（４５３、１．３９ｍｍｏｌ）を装填したマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（１４．５ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下で洗い流し、次いで、１２５℃で１時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣ精製によって粗製化合物を精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（４−クロロフェニル）−４−エトキシキノリン−７−カルボキサミド（９３ｍｇ、収率：３１％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／１．５分：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４３６．２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８７  （ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）  ８．５３  （ｓ，１  Ｈ）  ８．３６  （ｄ，Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，２  Ｈ）  ８．２０  （ｄ，Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７．９７  （ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５７  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７．５７  −  ７．７０  （ｍ，３  Ｈ）  ４．４９  （ｍ，２  Ｈ）  ３．３９  （ｍ，２  Ｈ）  ２．６６  −  ２．８７  （ｍ，２  Ｈ）  １．９１  −  ２．０４  （ｍ，２  Ｈ）  １．５４  （ｔ，Ｊ＝６．９６  Ｈｚ，３  Ｈ）
【０３５９】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例３１に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表２１−１】
2018502141.tif 000218
【表２１−２】
2018502141.tif 000219
【０３６０】
実施例３２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−エトキシ−２−プロピルキノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−２２６）
【化１６３】
2018502141.tif 000220
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（ＩＮＴ−８；５８６．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン（３４３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）溶液に、１．２５Ｍリン酸カリウムの水（１．９６ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、蒸発させた。粗製物質をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。フラスコを窒素でパージし、次いで、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、次いで、室温で１時間、水素（１気圧バルーン）下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗製混合物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−４−エトキシ−２−プロピルキノリン−７−カルボキサミド（１７０ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ／５．０分：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３６７．２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９０  （ｍ，１  Ｈ）  ８．４１  （ｄ，Ｊ＝１．３８  Ｈｚ，１  Ｈ）  ８．１５  （ｓ，１  Ｈ）  ８．１３  （ｄ，Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７．９１  （ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．７６  Ｈｚ，１  Ｈ）  ６．９８  （ｓ，１  Ｈ）  ６．９１  （ｓ，２  Ｈ）  ４．３３  （ｍ，２  Ｈ）  ３．３０  −  ３．４２  （ｍ，２  Ｈ）  ２．８１  −  ２．９５  （ｍ，２  Ｈ）  ２．７１  （ｍ，２  Ｈ）  １．９４  （ｍ，２  Ｈ）  １．７４  −  １．８６  （ｍ，２  Ｈ）  １．４９  （ｔ，Ｊ＝６．９６  Ｈｚ，３  Ｈ）  ０．９６  （ｔ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，３  Ｈ）
【０３６１】
実施例３３：４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−７３）
【化１６４】
2018502141.tif 000221
ステップ１：メチル２−アセタミド−４−ブロモベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモベンゾエート（１５０ｇ、６５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５００ｍＬ）懸濁液に、２３℃で無水酢酸（９９．８ｇ、９７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留固体をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１１００ｍＬ、１０：１）で洗浄し、乾燥させて、薄黄色の固体としてメチル２−アセタミド−４−ブロモベンゾエート（１５３ｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．０８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７  （ｓ，１Ｈ），７．８９  −  ７．８５  （ｍ，１Ｈ），７．４０  （ｓ，１Ｈ），７．２３  −  ７．２０  （ｍ，１Ｈ），３．９３  （ｓ，３Ｈ），２．２４  （ｓ，３Ｈ）。
【０３６２】
ステップ２：７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
同じ規模での２つの反応を平行して実行した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（５４８ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）溶液に、メチル２−アセタミド−４−ブロモベンゾエート（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液を、−７８℃の窒素雰囲気下において滴下した。この温度で１時間撹拌した後、混合物を１０℃まで１時間以内に加温させた。次いで、反応物を合わせ、水（３０００ｍＬ）で混合物の反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で洗浄した。分離した水層を１０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨを２．５〜３．５に調節し、黄色の沈澱物を得た。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体として７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（８０．０ｇ、９０．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２４１．７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．２６  （ｓ，１Ｈ），７．６７  −  ７．６３  （ｍ，１Ｈ），７．４０  （ｓ，１Ｈ），７．２７  −  ７．２４  （ｍ，１Ｈ），５．７２  （ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
ステップ３：７−ブロモ−３，３−ジクロロキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
同じ規模での２つの反応を平行して実行した。７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１５ｇ、４７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４００ｍＬ）懸濁液を４０〜５０℃まで加温させた。混合物に、ＳＯ２Ｃｌ２（１９２ｇ、１．４３ｍｏｌ）を滴下し、温度が６０℃を超えないように激しく撹拌した。４０分間の撹拌の後、混合物を氷／水（２Ｌ）中に注ぎ、合わせた。混合物をＥｔＯＡｃ（１６００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、黄色の固体として７−ブロモ−３，３−ジクロロキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２８０ｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  −  ７．７９  （ｍ，１Ｈ），７．４０  −  ７．３８  （ｍ，１Ｈ），７．３２  （ｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
ステップ４：７−ブロモ−３，３−ジフルオロキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
同じ規模での２つの反応を平行して実行した。７−ブロモ−３，３−ジクロロキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４０ｇ、４５３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７８．４ｇ、１．３５ｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（１１．９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＣＮ（１．７０Ｌ）を８０℃で３時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として７−ブロモ−３，３−ジフルオロキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８５ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４８  （ｓ，１Ｈ），７．７７  −  ７．７３  （ｍ，１Ｈ），７．４０  −  ７．３７  （ｍ，１Ｈ），７．３１  −７．３０  （ｍ，１Ｈ）。
【０３６５】
ステップ５：７−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
同じ規模での２つの反応を平行して実行した。７−ブロモ−３，３−ジフルオロキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｇ、３３３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（４３．５ｇ、６６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した。ＨＣｌ（１．５Ｌ、水中で１Ｍ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させて、灰色がかった白色の固体として７−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７８  （ｓ，１Ｈ），７．７４  −  ７．７１  （ｍ，１Ｈ），７．４３  −  ７．４２  （ｍ，１Ｈ），７．３５  −７．３２  （ｍ，１Ｈ）。
【０３６６】
ステップ６：７−ブロモ−４−エトキシ−３−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（８４ｇ、３２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６７．３ｇ、４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０Ｌ）懸濁液に、２０℃でヨードエタン（７５．９ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として７−ブロモ−４−エトキシ−３−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６５ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２８６．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  −  ７．６９  （ｍ，１Ｈ），７．４５  （ｓ，１Ｈ），７．４０  −７．３６  （ｍ，１Ｈ），４．５１  −  ４．４５  （ｍ，２Ｈ），１．４０  −  １．３６  （ｍ，３Ｈ）。
【０３６７】
ステップ７：メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート
同じ規模での４つの反応を平行して実行した。７−ブロモ−４−エトキシ−３−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２１．１ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物に、６００ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：１）を添加した。混合物をＣＯ（３回）でパージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８．０４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯ（５０気圧）下において８０℃で５時間撹拌した。４つの反応物を合わせ、濾過した。回収した固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として粗メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート（９０ｇ、１２１％収率）を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２６５．９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１９  （ｓ，１Ｈ），７．９０  −  ７．８７  （ｍ，２Ｈ），７．７４  −  ７．７１  （ｍ，１Ｈ），４．５１  −  ４．４８  （ｍ，２Ｈ），３．８５  （ｓ，３Ｈ），１．４０  −  １．３６  （ｍ，３Ｈ）。
【０３６８】
ステップ８：メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−７−カルボキシレート
同じ規模での２つの反応を平行して実行した。メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレート（４５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）懸濁液に、０℃でピリジン（４０．１ｇ、５０７ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（９５．３ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で４時間撹拌した。２つの反応物を合わせ、減圧下で濃縮して、粗メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−７−カルボキシレート（１５０ｇ）を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３９７．９．
【０３６９】
ステップ９：メチル２−クロロ−４−エトキシ−３−フルオロキノリン−７−カルボキシレート
同じ規模での２つの反応を平行して実行した。メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−７−カルボキシレート（６７ｇ、３３７ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。２つの反応物を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨを７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色の固体としてメチル２−クロロ−４−エトキシ−３−フルオロキノリン−７−カルボキシレート（６．５ｇ、６．７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２８４．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｓ，１Ｈ），８．１６  −  ８．１３  （ｍ，１Ｈ），８．０９  −  ８．０６  （ｍ，１Ｈ），４．６９  −  ４．６１  （ｍ，２Ｈ），３．９６  （ｓ，３Ｈ），１．５４  −  １．５０  （ｍ，３Ｈ）。
【０３７０】
ステップ１０：メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート
１０ｍＬ耐圧管に、メチル２−クロロ−４−エトキシ−３−フルオロ−キノリン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８０．０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（１２．５ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホネート（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３）、（１０．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４−ジオキサン（３．５０ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）、ならびに２．０Ｍの炭酸カリウムの水溶液（３８０μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を装填した。反応容器を窒素でパージし、密封した。反応物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。分離した水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムで残渣を精製して、白色の固体としてメチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１１８ｍｇ、９７．５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３４４．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９  −  ８．５６  （ｍ，１Ｈ），８．３０  −８．２５  （ｍ，１Ｈ），８．１２  −  ８．０３  （ｍ，３Ｈ），７．４６  −  ７．３９  （ｍ，２Ｈ），４．６９  −  ４．６１  （ｍ，２Ｈ），３．９５  （ｓ，３Ｈ），１．５２  −  １．４７  （ｍ，３Ｈ）。
【０３７１】
ステップ１１：４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸
メチル４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びメタノール（１．００ｍＬ）の溶液に、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ，）を室温で添加した。得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を１０ｍｌの水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約４〜５まで酸性にした。得られたスラリーを一晩、撹拌した。次いで、固体を濾過して取り出し、４０℃の真空下で３時間乾燥させて、白色の固体として４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（１０９ｍｇ、９７．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ３３０．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５  （ｓ，１Ｈ），８．２７  −  ８．２２  （ｍ，１Ｈ），８．１２  −  ８．０１  （ｍ，３Ｈ），７．４６  −  ７．３８  （ｍ，２Ｈ），４．６８  −  ４．５９  （ｍ，２Ｈ），１．５２  −  １．４４  （ｍ，３Ｈ）。
【０３７２】
ステップ１２：４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド
４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミン；ヒドロクロリド（３９．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ，）のＤＭＦ（４４０μＬ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。数分間の撹拌の後、ＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに数分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。真空下において４０℃で一晩、乾燥させて、白色の固体として４−エトキシ−３−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］キノリン−７−カルボキサミド（Ｉ−７３）（５１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、８０．０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ４３８．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．７０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９１  −  ８．８４  （ｍ，１Ｈ），８．５９  −  ８．５４  （ｍ，１Ｈ），８．２４  −  ８．１８  （ｍ，１Ｈ），８．０８  −  ８．０２  （ｍ，３Ｈ），７．６９  −  ７．６２  （ｍ，１Ｈ），７．４７  −  ７．３９  （ｍ，２Ｈ），４．６６  −  ４．６０  （ｍ，２Ｈ），３．４２  −  ３．３５  （ｍ，２Ｈ），２．７７  −  ２．７０  （ｍ，２Ｈ），１．９６  −  １．８７  （ｍ，２Ｈ），１．５１  −  １．４５  （ｍ，３Ｈ）。
【０３７３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発材料から出発する実施例３３に記載されるものと同様の様式で調製した：
【表２２】
2018502141.tif 000222
【０３７４】
実施例３４：３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミンジヒドロクロリド（ＣＡＰ−１）の調製
【化１６５】
2018502141.tif 000223
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブチル）カルバメート
ドライアイス／エタノール浴で冷却したＤＭＳＯ（７．３５ｍＬ）のＤＣＭ（１１８ｍＬ）溶液に、１５〜２０分間にわたってシリンジポンプを使用して塩化オキサリル（２５．９ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中、２．０Ｍ）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（８．１７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６９．５ｍＬ）溶液を約２５分間にわたって添加した。１５分間の撹拌の後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を８分間にわたって添加した。５分間の撹拌の後、反応混合物を２５分間にわたって０℃まで加温させ、０℃で１５分間撹拌した。冷却の間、混合物を元の体積のおよそ５０％まで濃縮した。水（１２０ｍＬ）を添加し、３〜５分間の撹拌の後、混合物を３００ｍＬのエーテルで抽出した。有機層を水（８０ｍＬで３回）及びブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、薄黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブチル）カルバメート（８．１０ｇ、粗製物質として１００％重量収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６５  （ｓ，１Ｈ），６．８５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９５  −  ２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．４７  −  ２．３５  （ｍ，２Ｈ），１．６８  −  １．５６  （ｍ，２Ｈ），１．３７  （ｓ，９Ｈ）。
【０３７５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−５−ヒトロヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブチル）カルバメート（８．１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１６．２ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと２回同時蒸着させ、真空下で乾燥させて、オレンジ色の濃厚な油として１０．２５ｇの粗製物質を得た。生成物をシリカゲルカラムで精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−５−ニトロヘキシル）カルバメート（７．７１ｇ、６７．９％収率）を得た。
【０３７６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−ニトロヘキシ−４−エン−１−イル）カルバメート
氷水浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−５−ニトロヘキシル）カルバメート（７．７１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３９ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）、直後にＴＥＡ（１６．４ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたオレンジ色の濃厚な懸濁液を０℃で１５〜２０分間撹拌した。混合物を１５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（７５ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（７５ｍＬ）、及び水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６．７ｇの粗製物質を得た。シリカゲルカラムでの精製により、薄黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−ニトロヘキシ−４−エン−１−イル）カルバメート（４．０２ｇ、５６．０％収率）を得た。これは経時的に凝固した。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ−  ２４３．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１４  −  ７．０６  （ｍ，１Ｈ），６．８７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９９  −  ２．９１  （ｍ，２Ｈ），２．２８  −  ２．２０  （ｍ，２Ｈ），２．１３  −２．０９  （ｍ，３Ｈ），１．６１  −  １．５１  （ｍ，２Ｈ），１．３７  （ｓ，９Ｈ）。
【０３７７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）カルバメート
アジ化ナトリウム（４．２８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５６．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−ニトロヘキシ−４−エン−１−イル）カルバメート（４．０２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）溶液を８０℃で添加した。混合物を８０〜８５℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（３００ｍｌ）とに分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．１ｇの粗製物質を得た。生成物をシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）カルバメート（１．７７ｇ、４５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２４１．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７  −  ２．８９  （ｍ，２Ｈ），２．５８  −  ２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．１６  （ｓ，３Ｈ），１．７２  −  １．６１  （ｍ，２Ｈ），１．３８  （ｓ，９Ｈ）。
【０３７８】
ステップ５：３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミンジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）カルバメート（２．１７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１１．８ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。溶液に、塩化水素のジオキサン（２３．６ｍＬ、９４．３ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）を２〜３分間にわたって添加し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。エーテル（７５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、淡い褐色の固体として３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミンジヒドロクロリド（１．８１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、９３．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  １４１．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．８８  −  ２．７４  （ｍ，２Ｈ）  ２．７０  −  ２．６２  （ｍ，２Ｈ），２．２１  （ｓ，３Ｈ），１．９３  −  １．８４  （ｍ，２Ｈ）。
【０３７９】
実施例３５：  ２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタン−１−アミンジヒドロクロリド（ＣＡＰ−２）の調製
【化１６６】
2018502141.tif 000224
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート
−７８℃のＤＭＳＯ（５．０５ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５．０ｍＬ）溶液に、１０分間にわたってシリンジポンプを用いて塩化オキサリル（１７．１ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ、２．００ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。混合物をさらに５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６．０ｍＬ）溶液を１５分間にわたって添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、０℃まで加温させ、その温度で１５分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３〜５分間撹拌した。次いで、反応混合物を４００ｍＬのエーテルで抽出した。分離した有機層を水（１００ｍＬで２回）及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート（４．８４ｇ、９７．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８３  （ｓ，１  Ｈ），４．９１  （ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），３．４７  −  ３．４１  （ｍ，２  Ｈ），２．７６  −  ２．７０  （ｍ，２  Ｈ），１．４５  （ｓ，９  Ｈ）。
【０３８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−ニトロペンチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート（４．８４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１２．５ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（８０１μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンと２回同時蒸着させ、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−ニトロペンチル）カルバメート（６．９７ｇ、定量的収率）を得た。この物質を、次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。
【０３８１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ニトロペント−３−エン−１−イル）カルバメート
０℃のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ペンチル）カルバメート（５．７０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．６ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．０２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、直後にＴＥＡ（１２．９ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５〜２０分間撹拌した。次いで、混合物を１５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、有機層を、水（７５ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（２×７５ｍＬ）、及び１：１のブライン−水混合物で連続的に洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ニトロペント−３−エン−１−イル）カルバメート（２．９１ｇ、５５．０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ−  ２２９．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５  −  ７．１１  （ｍ，１  Ｈ），６．９１  −  ７．０４  （ｍ，１  Ｈ），３．１２  −  ３．０８  （ｍ，２  Ｈ），２．４０  −  ２．３４  （ｍ，２  Ｈ），２．１０  （ｓ，３  Ｈ），１．３７  （ｓ，９  Ｈ）。
【０３８２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）カルバメート
室温のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ニトロペント−３−エン−１−イル）カルバメート（３．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５５．０ｍＬ）撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３．９０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２７５ｍＬ）に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０及び１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬで２回）及びブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）カルバメート（２．３７ｇ、６９．２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２２７．１  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ３．２３  −  ３．１３  （ｍ，２  Ｈ），２．７３  −  ２．６７  （ｍ，２  Ｈ），２．１８  （ｓ，３  Ｈ），１．３１  （ｓ，９  Ｈ）
【０３８３】
ステップ５：２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタン−１−アミンジヒドロクロリド
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）カルバメート（２．３７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３．１ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン（２６．３ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、４．００ｍｏｌ／Ｌ）を２〜３分間にわたって添加し、混合物を室温で２．２５時間撹拌した。次いで、エーテル（７０ｍＬ）を徐々に添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。薄茶色の固体を濾過して取り出し、真空下において４０℃で一晩乾燥させて、２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタン−１−アミンジヒドロクロリド（２．１５ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  １２７．０  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｂｒ  ｓ，３  Ｈ），３．１０  −  ２．９９  （ｍ，２  Ｈ），２．９５  −  ２．８７  （ｍ，２  Ｈ），２．２１  （ｓ，３  Ｈ）。
【０３８４】
実施例３６：３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−アミンジヒドロクロリド（ＣＡＰ−３）の調製
【化１６７】
2018502141.tif 000225
エチル５−アセチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（７．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸ヒドラジン（１５４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間加熱還流した。一定分量を反応から採取し、次いで、蒸発させ、乾燥させて、中間体エチル（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）カルバメートの形成を確認した。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２１２．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．１４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４  −  ３．９０  （ｍ，２Ｈ），３．００  −  ２．９３  （ｍ，２Ｈ），２．４２  −  ２．３５  （ｍ，２Ｈ），２．２５  （ｓ，３Ｈ），１．６９  −  １．５５  （ｍ，２Ｈ），１．１７  −  １．１１  （ｍ，３Ｈ）。２．３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．３ｍＬ）の添加によって反応混合物を中和させ、次いで、濃縮し、真空下で乾燥させた。濃縮塩化水素（１．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、１２．０ｍｏｌ／Ｌ）を残渣に添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸着させ、真空下で乾燥させて、３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−アミンジヒドロクロリド（１７４ｍｇ、６１％収率、約２５％の上記の中間体で汚染されている）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１７  （ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），２．８２  −  ２．６７  （ｍ，２Ｈ），２．５０  −  ２．４４  （ｍ，２Ｈ），２．２７  （ｍ，３Ｈ），１．８７  −  １．７６  （ｍ，２Ｈ）。生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０３８５】
実施例３７：シス−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロブタン−１−アミンジヒドロクロリド（ＣＡＰ−４）の調製
【化１６８】
2018502141.tif 000226
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−カルバモイルシクロブチル）カルバメート
０℃まで冷却したシス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸（４５３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９１μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．９０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸エチル（２１５μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、水酸化アンモニウム溶液（５５０μＬ、８．０９ｍｍｏｌ、１４．７Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−カルバモイルシクロブチル）カルバメート（３０３ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２２  −  ７．０３  （ｍ，２Ｈ），６．７１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７  −  ３．７２  （ｍ，１Ｈ），２．２７  −  ２．１６  （ｍ，２Ｈ），２．００  −  １．９０  （ｍ，２Ｈ），１．３６  （ｓ，９Ｈ）。
【０３８６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［シス−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロブチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−カルバモイルシクロブチル）カルバメート（３０１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．００ｍＬ）懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣を１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）中に溶解し、次いで、ヒドラジン一水和物（８５μＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２００μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質な混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた不均質な混合物を濃縮し、トルエン（２回）と同時蒸着させ、残渣を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル［シス−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロブチル］カルバメート（３６９ｍｇ、９９．２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２３９．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５  −  ７．１８  （ｍ，１Ｈ），４．０２  −  ３．８７  （ｍ，１Ｈ），３．２１  −  ３．０６  （ｍ，１Ｈ），２．５７  −  ２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．１９  −  ２．０９  （ｍ，２Ｈ），１．３７  （ｓ，９Ｈ）。
【０３８７】
ステップ３：シス−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロブタンアミンジヒドロクロリド
氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル［シス−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロブチル］カルバメート（３６９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．９５ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン（３．９１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた懸濁液に、２５ｍＬのジエチルエーテルを添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過して取り出し、真空下で乾燥させて、薄黄色の固体としてシス−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロブタンアミンジヒドロクロリド（３０６ｍｇ、８４．３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  １３９．１  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７  （ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．７８  −３．６８  （ｍ，１Ｈ），３．５３  −  ３．４２  （ｍ，１Ｈ），２．６８  −  ２．５７  （ｍ，２Ｈ），２．５３  −  ２．４２  （ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
実施例３８：３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミン，二塩酸塩（ＣＡＰ−５）の調製
【化１６９】
2018502141.tif 000227
ステップ１：２−（３−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン及び２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの混合物
１，４−ジオキサン（８８ｍＬ）を含むフラスコに、３７％ホルムアルデヒドの水（８５ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）、続いて酢酸（９．８ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（１１．１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（４−ペンチニル）フタルイミド（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、アスコルビン酸ナトリウム（４．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、続いて硫酸銅（９０８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水（４．８ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン及び２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（３１ｇ）の混合物を得、これを続くステップにおいて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２８７．１，２５７．１．
【０３８９】
ステップ２：２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（３−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン及び２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（３１ｇ）の混合物を含むクロロホルム（５００ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（８９ｇ、１．０ｍｏｌ）を添加し、混合物を６２℃で２日間撹拌した。反応物をわずかに冷却し、次いで、まだ熱い間にシリカゲル（２５０ｍＬ）の層を介して濾過した。次いで、層を熱ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６．５ｇ、５６％  ２ステップでの収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２５７．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８６−７．７８  （ｍ，４  Ｈ），７．６５  （ｓ，１  Ｈ），３．７７−３．７３  （ｍ，２  Ｈ），２．８２−２．７４  （ｍ，２  Ｈ），２．１１−２．０２  （ｍ，２  Ｈ）。
【０３９０】
ステップ３：３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミン，二塩酸塩
２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（４０．０ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃で９０分間撹拌した。反応物を冷却し、固体を濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミン（８．８ｇ）を得、これをＭｅＯＨ（８８ｍＬ）中に溶解し、濾過した。４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３３．８ｍＬ）を濾液に添加し、次いで、１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１７６ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−アミン，二塩酸塩（１２．０ｇ、９３％  ２ステップでの収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  １２７．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７  （ｓ，１  Ｈ），３．０９−３．０４  （ｍ，４  Ｈ），２．１９−２．１１  （ｍ，２  Ｈ）。
【０３９１】
実施例３９：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（ＣＡＰ−６）の調製
【化１７０】
2018502141.tif 000228
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
アセトン−ドライアイス浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（Ｇｒｅｓｈｏｃｋ．Ｔ．Ｊ．，Ｆｕｎｋ，Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，４９４６−４９４７に記載の手順に従って調製する；６．０４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１．６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル（２１．１ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。約１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応を停止させた。混合物を室温で数分間撹拌し、次いで、水とジエチルエーテルとに分配した。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を乾燥させて、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６．５２ｇ、９９．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ６．４０−６．４５  （ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４２  （ｍ，１Ｈ），３．６９  −  ３．７９  （ｍ，２Ｈ），２．５９  −  ２．７６  （ｍ，２Ｈ），１．４９  （ｓ，９Ｈ），１．３０−１．３２  （ｍ，３Ｈ）。
【０３９２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６．５２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、４Åモレキュラーシーブ粉末（真空下において１４０℃で一晩乾燥させた、１５．０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６．０９ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．０７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ、及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を濾過した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、薄黄色のワックス状固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．２９ｇ、６６．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．４３−７．８０  （ｍ，１Ｈ），３．８４  （ｔ，Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８  （ｔ，Ｊ＝９．８０  Ｈｚ，２Ｈ），２．２６  （ｓ，３Ｈ），１．５２  （ｓ，９Ｈ）。
【０３９３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］カルバメート
コンデンサを備える丸底フラスコ内のｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．２９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（８０．０ｍＬ、８７３ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（２．９６ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２日間撹拌した。溶液を濃縮した。得られたシロップをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］カルバメート（３．６３ｇ、７７．８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  ２２６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  （ｓ，１Ｈ），４．５９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３７  （ｍ，２Ｈ），２．６３  （ｔ，Ｊ＝６．９０  Ｈｚ，２Ｈ），２．２７  （ｓ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）。
【０３９４】
ステップ４：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−イル）エチル］カルバメート（３．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、４．０Ｍ塩化水素（４０．３ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）のジオキサンを２分間にわたって０℃で添加した。数分後、混合物を室温で撹拌した。１時間後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を緩徐に添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。得られた薄黄色の固体を濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気下で２時間乾燥させて、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（３．０６ｇ、９５．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  １２６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），３．１８  （ｔ，Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，２Ｈ），２．９１  （ｔ，Ｊ＝７．６５  Ｈｚ，２Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
実施例４０：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンヒドロクロリド（ＣＡＰ−７）の調製
【化１７１】
2018502141.tif 000229
ステップ１：メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
メチル３−アミノプロパノエートヒドロクロリド（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液の４０ｍＬのＤＣＭに、ＴＥＡ（７．２４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で撹拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２０時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、薄黄色の油としてメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４．５ｇ、６１．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５  （ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３５  （ｍ，２Ｈ），２．４８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３８  （ｓ，９Ｈ）。
【０３９６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−３−オキソブチル）カルバメート
窒素下で−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、３４．３ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＭｅＣＮ（３．５２ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（７．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下した。得られた混合物を−５０℃まで３０分間にわたって加温させた。酢酸（１５ｍＬ）の添加により、反応を停止させた。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−３−オキソブチル）カルバメート（６．０ｇ、８２．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．００  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９−３．５３  （ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３８  （ｍ，２Ｈ），２．７８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３７  （ｓ，９Ｈ）。
【０３９７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
窒素下のｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−３−オキソブチル）カルバメート（６．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（１．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート（５．０ｇ、７８．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４４  （ｓ，１Ｈ），４．９１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３６  （ｍ，２Ｈ），２．７３  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．４２  （ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
ステップ４：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンヒドロクロリド
、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ溶液を含むメタノール溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンヒドロクロリド（２．５ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ）  ＥＳ＋  １２７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  （ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．８４  （ｓ，１Ｈ），３．０９−３．１１  （ｍ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９９】
実施例４１：２，２−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＣＡＰ−８）の調製
【化１７２】
2018502141.tif 000230
ステップ１：エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソブタノエート
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（４７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４７．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した。カリウム３−エトキシ−３−オキソプロパノエート（５４．６ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を、塩化マグネシウム（３５．７ｇ、３７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０．６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５４０ｍＬ）を用いて、３０℃で４時間処理して、そのマグネシウムキレートとしてジアノンを生成した。この溶液に、イミダゾリド溶液を添加し、直ちにゴム状の沈澱物が形成され始めた。３０℃で７２時間撹拌した後、反応物を氷冷の１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーでの精製により、赤色の油としてエチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソブタノエート（４９ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１４  （ｍ，２Ｈ），３．４８  （ｓ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】
ステップ２：エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロブタノエート
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソブタノエート（４７ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４９０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（４８ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１５℃で撹拌した。１７時間語、ＤＡＳＴ（３４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の別のバッチを添加した。３時間後、反応物を氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬで２回）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体としてエチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロブタノエート（１２ｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８７  （ｓ  ｂｒ，１Ｈ），４．２１  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７５  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ），１．２９  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０１】
ステップ３：４−アミノ−３，３−ジフルオロブタン酸ヒドロクロリド
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロブタノエート（１２．９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）の溶液を１００℃で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、淡い黄色の固体として粗生成物４−アミノ−３，３−ジフルオロブタン酸ヒドロクロリド（８ｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ３．７６  （ｔ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，２Ｈ），２．２４  （ｔ，Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０２】
ステップ４：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタン酸
４−アミノ−３，３−ジフルオロブタン酸ヒドロクロリド（８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１０．１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（５．５９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の混合物を含む酢酸（７６ｍＬ）を１２０℃で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とに分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１４ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及びＰＥ（８０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をＰＥ（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタン酸を得た（９．１ｇ、７５％収率）。ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ２７０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．９２−７．９４  （ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８７  （ｍ，２Ｈ），４．３４  （ｔ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０  （ｔ，Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０３】
ステップ５：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタンアミド
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタン酸（７．２２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２０．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いで、反応物を濃縮して、塩化アシルを得た。−６５℃の水酸化アンモニウム（７．３２ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、前述の塩化アシルのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−６５℃で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３３０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタンアミド（７．０ｇ、９７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ２６９．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．９２−７．９４  （ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８７  （ｍ，２Ｈ），４．３２  （ｔ，Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９  （ｔ，Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０４】
ステップ６：Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタンアミド
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタンアミド（６．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．５７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（２００ｍＬ）を６５℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＰＥ（１００ｍＬ）を滴下した。得られた固体を濾過して取り出し、乾燥させて、淡い黄色の固体としてＮ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタンアミド（６．２ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９０  （ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６  （ｍ，２Ｈ），４．５０  （ｔ，Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．１９  （ｍ，８Ｈ）。
【０４０５】
ステップ７：２−［２，２−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブタンアミド（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬの酢酸溶液に、ヒドラジン（１．８９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物を９０℃で２．５時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を反応に添加してｐＨ９にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として２−［２，２−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．０ｇ、８１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ２９３．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．９７  （ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９３  （ｍ，４Ｈ），４．２６  （ｔ，Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５０  （ｍ，２Ｈ）。
【０４０６】
ステップ８：２，２−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド
２−［２，２−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の溶液を１００℃で１７時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（６０ｍＬで３回）で洗浄した。水層の濃縮によって、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（０．０２：１：５、３０ｍＬ）中で懸濁させ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、乾燥させて、淡い黄色の固体として２，２−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（１．２ｇ、６１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  １６３．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ９．２１  （ｓ，１Ｈ），３．６９−３．８４  （ｍ，４Ｈ）。
【０４０７】
商業的供給源から入手不可能であった以下の構成要素を、列挙される参照に従って調製した：
【表２３】
2018502141.tif 000231
【０４０８】
生物学データ
実施例２０：ＮＡＭＰＴ酵素アッセイ
【０４０９】
ＮＡＭＰＴ活性の阻害を測定するため、ｈＮＡＭＰＴタンパク質ストック及び抗６Ｈｉｓ−Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ；Ｃａｔ．Ｎｏ．６１ＨＩＳＴＬＢ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３倍の最終濃度に希釈する。この溶液に、試験化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）及びＢｏｄｉＰＹリガンド（以下の構造）を添加する。プレートを１〜２分間振とうし、密封し、暗室中において室温で１時間インキュベートする。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＰｈｅｒａｓｔａｒのＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎプロトコル）を使用して測定する。励起を３２０ｎｍで行い、ＢｏｄｉＰＹ（５２０ｎｍ）対テルビウム（４８６ｎｍ）の発光比率を決定した。濃度反応曲線は、ＤＭＳＯで処理した対照と比較した試験化合物で処理した試料の励起の増加を計算することによって生成される。
【０４１０】
上記のアッセイ方法について、単一濃度での試験化合物のパーセント阻害値を、対照（ＤＭＳＯ）で処理した試料に対して計算する。化合物濃度反応曲線を当てはめて、これらの曲線からＩＣ５０値を生成する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはＩＣ５０値のいずれかとして生成されるこれらの値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
ＢＯＤＩＰＹリガンドの構造：
【化１７３】
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【０４１１】
本発明の化合物は、以下の表中に示される阻害値（％）で１μＭの濃度でアッセイした（表２）。さらに、本発明の化合物は、以下のＩＣ５０範囲でＮＡＭＰＴを阻害する：（Ａ）＜１０ｎＭ；（Ｂ）１０ｎＭ〜＜５０ｎＭ；（Ｃ）５０ｎＭ〜＜１００ｎＭ；または（Ｄ）１００ｎＭ超。
表２．本発明の化合物のＮＡＭＰＴ阻害
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
2018502141.tif 000242
【０４１２】
ＰＣ３成長阻害を測定するため、ＲＰＭＩ１６４０成長培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｃａｔ．Ｎｏ．１１８７５）中に、５％ＣＯ２下において３７℃で維持したＰＣ３細胞をトリプシン処理し、８×１０４細胞／ｍｌ、細胞のウェル毎に２５ｕｌの密度で希釈し、３８４ウェルの黒色組織プレートにプレーティングする。５％ＣＯ２下において３７℃で一晩、細胞をインキュベートする。各測定について、試験化合物またはビヒクルＤＭＳＯ対照を、ＡＩＭ無血清培地で希釈し、細胞プレートに添加する。５％ＣＯ２下において３７℃で７２時間、細胞プレートをインキュベートする。２５μｌ  Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ８４６２）を添加し、細胞プレートを１０分間、遮光してインキュベートする。発光を測定する。濃度反応曲線は、ＤＭＳＯで処理した対照と比較して試験化合物で処理した試料の発光の増加を計算することによって生成する。単一濃度での残りの生存率の割合、成長阻害値（ＧＩ５０）、または細胞生存値（ＬＤ５０）は、これらの曲線から決定される。当業者であれば、これらの値が実験変動の対象であることを理解するであろう。
表３．本発明の化合物のＰＣ３成長阻害
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【０４１３】
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、基本的な例を修正して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として提示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2018502141.tif 000275