(57)【要約】  静脈内バクロフェン溶液が、その投与方法及びそれによる治療方法とともに、開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療する方法であって、
（ａ）約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液の治療有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って患者に投与することと、
（ｂ）下記の状態、ｉ) バクロフェンの総最大用量が前記患者に投与された、ｉｉ）前記患者の症状が抑えられる、又はｉｉｉ）前記患者に薬物不耐性の症状を現す、のうち少なくとも一つの状態になるまでバクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、
（ｃ）バクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を中断することと、
（ｄ）バクロフェンの治療有効量である経口用量を症状制御のために必要に応じて前記患者に投与することと、
を備える、方法。
【請求項２】
前記溶液が、約０．５以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液が、約０．５以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
症状制御は痛み又は痙縮の軽減を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ボーラス静脈内用量が約１５ｍｇ以下のバクロフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記経口用量が約２０ｍｇのバクロフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｄ）の実施から約７日以内に、前記患者を医学的に評価する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与ステップ（ａ）は約１０分の時間に亘って行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
バクロフェンの前記総最大用量は約６０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療する方法であって、
（ａ）約２．０ｍｇ/ｍＬ以下の濃度で下記の状態、ｉ）バクロフェンの総最大用量が前記患者に投与された、ｉｉ）前記患者の症状制御が抑えられる、又はｉｉｉ）前記患者が薬物不耐性の症状を現す、のうち少なくとも一つの状態になるまでバクロフェンを含む溶液の治療有効量である静脈内注入を前記患者に行うことと、
（ｂ）バクロフェンの前記注入を中断することと、
（ｃ）治療有効量である経口用量を症状制御のために必要に応じて前記患者に投与することと、
を備える、方法。
【請求項１４】
前記溶液が、約０．５以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が、約０．５以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
症状制御は、痛み又は痙縮の軽減を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記持続静脈内注入は１時間当たり約１５ｍｇ以下のバクロフェンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記経口用量が約２０ｍｇのバクロフェンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｃ）を実施してから約７日以内に、前記患者を医学的に評価する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
バクロフェンの前記総最大用量は約６０ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療するためのキットであって、
（ａ）静脈内投与されるように構成されており、約２．０ｍｇ/ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液と、
（ｂ）経口投与されるように構成された複数のバクロフェン錠剤であって、各々のバクロフェン錠剤は約１０ｍｇ以上２０ｍｇ以下のバクロフェンを含んでいるバクロフェン錠剤と、
（ｃ）ｉ）第１の期間中、患者に前記溶液の治療有効量を静脈内投与すること、及び、ｉｉ）第２の期間中、前記患者に前記複数のバクロフェン錠剤の治療有効量を経口投与することのための説明書と、
を備える、キット。
【請求項２５】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２７】
前記第１の期間は、約２４時間以下である、請求項２４に記載のキット。
【請求項２８】
前記第２の期間は、約７日以下である、請求項２４に記載のキット。
【請求項２９】
前記溶液は、第２の期間中に前記患者に静脈内投与されない、請求項２４に記載のキット。
【請求項３０】
前記複数のバクロフェン錠剤は、第１の期間中に前記患者に経口投与されない、請求項２４に記載のキット。
【請求項３１】
前記溶液は、ボーラス用量において、又は、注入として、静脈内投与されるように構成されている、請求項２４に記載のキット。
【請求項３２】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項３３】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項３４】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
医学的変動の期間中、バクロフェン治療の影響を受けやすい医学的状態にある患者を、バクロフェンを用いて一時的に治療する方法であって、
（ａ）前記患者への経口又は髄腔内投与を中断することと、
（ｂ）約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液の治療有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って前記患者に投与することと、
（ｃ）経口又は髄腔内投与が再開されるまで、約６から８時間毎にバクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、
（ｄ）バクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口又は髄腔内投与を再開することと、
を備える、方法。
【請求項３６】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記医学的変動は、以下の、髄腔内ハードウェアの故障、髄腔内ハードウェアの除去、補充、又は交換する必要性、計画的な又は未計画な外科手術、トラウマ、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、脳卒中、クモ膜下出血、又は患者のノンコンプライアンスのうち少なくとも一つを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者がバクロフェン離脱症状を経験している、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
バクロフェン療法の対象となる医学的状態を有し、且つ、治療有効量の経口バクロフェンを用いて現在治療されている患者へのバクロフェンの静脈内投与する方法であって、
（ａ）前記患者にバクロフェンの経口投与を中断することと、
（ｂ）前記バクロフェンの量の約７５％以上約８５％以下のボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って前記患者に投与することと、
（ｃ）バクロフェンの経口投与が再開されるまで、約６から８時間毎にバクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、
（ｄ）静脈内投与を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開することと、
を備える、方法。
【請求項４４】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
医学的変動の期間中、さらにステップ（ａ）−（ｄ）を行い、前記医学的変動は、以下の、髄腔内ハードウェアの故障、髄腔内ハードウェアの除去、補充、又は交換する必要性、計画的な又は未計画な外科手術、トラウマ、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、脳卒中、クモ膜下出血、又は患者のノンコンプライアンスの少なくとも一つを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
医学的変動の期間中、バクロフェン療法に耐性のある医学的状態を有する患者にバクロフェンを用いて一時的に治療する方法であって、
（ａ）前記患者へのバクロフェンの経口又は髄腔内投与を中断することと、
（ｂ）約２４時間に亘って約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液の治療有効量の持続静脈内注入を開始することと、
（ｃ）バクロフェンの経口又は髄腔内投与が再開されるまで、前記注入を継続することと、
（ｄ）前記持続静脈内注入を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口又は髄腔内投与を再開することと、
を備える、方法。
【請求項５１】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記医学的変動は、以下の、髄腔内ハードウェアの故障、髄腔内ハードウェアの除去、補充、又は交換する必要性、計画的な又は未計画な外科手術、トラウマ、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、脳卒中、クモ膜下出血、又は患者のノンコンプライアンスの少なくとも一つを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者がバクロフェン離脱症状を経験している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を有し、且つ、治療有効量の経口バクロフェンで現在治療されている患者にバクロフェンを静脈内投与する方法であって、
（ａ）前記患者にバクフェンの経口投与を中断することと、
（ｂ）２４時間毎に前記バクロフェンの量の約７５％から約８５％まで有する溶液を持続静脈内投与することと、
（ｃ）バクロフェンの経口投与が再開されるまで２４時間毎における前記持続静脈内注入を継続することと、
（ｄ）前記持続静脈内注入の投与を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開することと、
を備える、方法。
【請求項５９】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
医学的変動の期間中、さらにステップ（ａ）−（ｄ）を行い、前記医学的変動は、以下の、髄腔内ハードウェアの故障、髄腔内ハードウェアの除去、補充、又は交換する必要性、計画的な又は未計画な外科手術、トラウマ、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、脳卒中、クモ膜下出血、又は患者のノンコンプライアンスのうち少なくとも一つを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に換算する方法であって、
（ａ）前記経口用量を決定することと、
（ｂ）前記経口用量に約０．４５と約１．０との間の数値を乗算して前記静脈内用量を決定することと、
を備える、方法。
【請求項６６】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ステップ（ｂ）は、経口用量に約０．６と０．９との間の数値を乗算する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
ステップ（ｂ）は、経口用量に約０．７と０．８との間の数値を乗算する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
約２．０ｍｇ／ｍＬ以下のバクロフェンが生理食塩水、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、又はそれらの任意の組合せのうち少なくとも一種の中に溶解された有効な治療量を含んでおり、患者に静脈内投与されるように適合された、薬剤溶液。
【請求項７０】
前記バクロフェンは、Ｒ−バクロフェン又はラセミ混合バクロフェンのうち少なくとも一つを含む、請求項６９に記載の溶液。
【請求項７１】
前記バクロフェンはＲ−バクロフェンを含み、前記溶液は１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でＲ−バクロフェンを含む、請求項６９に記載の溶液。
【請求項７２】
前記医学的状態は、痙縮と他の運動障害、痛み、依存症、抑うつ症及び他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症、及び、遺伝性障害のうち少なくとも一つを含む、請求項６９に記載の溶液。
【請求項７３】
抗けいれん薬、鎮痙薬、抗コリン薬、抗生物質のうち少なくとも一つを含む、請求項６９に記載の溶液。
【請求項７４】
滅菌である、請求項６９に記載の溶液。
【請求項７５】
約０．５ｍｇ/ｍＬ以上２．０ｍｇ/ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項６９に記載の溶液。
【請求項７６】
約０．５ｍｇ/ｍＬ以上１．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む、請求項６９に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バクロフェンは筋弛緩剤及び抗痙縮剤である。痙縮は、脳性麻痺、多発性硬化症、後天性脊髄損傷、脳損傷、及び神経変性障害を有する個体における上位運動ニューロン損傷の一般的な症状である。バクロフェンは、阻害性神経伝達物質ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の構造類似体であり、脊髄のレベルでＧＡＢＡＢアゴニストとして作用する。バクロフェンは、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸についての一般名である。それはＲ−及びＳ−エナンチオマから成るラセミ混合物として自然界に存在する。バクロフェンは、白色又はオフホワイトの、２１３．６６の分子量を有するほぼ無臭の結晶質粉末であり、水にわずかに可溶である。バクロフェンの構造式は、以下のようになる。
【０００２】
【化１】
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【０００３】
バクロフェンのＲ体エナンチオマ及びＳ体エナンチオマは、以下に示される。
【０００４】
【化２】
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【０００５】
ラセミ体バクロフェンは、商品名ＬＩＯＲＥＳＡＬ（登録商標）で経口（１０ｍｇ又は２０ｍｇの錠剤）及び髄腔内（０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、又は２．０ｍｇ／ｍＬ）製剤として販売されている。経口バクロフェンは、痙縮を治療するために使用される以外に、そのラセミ又はＲ−エナンチオマ形において他のタイプの運動障害、痛み、依存症、抑うつ症とその他の精神状態、胃腸障害、呼吸障害、睡眠障害、自閉症及び遺伝病の治療にもまた処方されてきた。例えば、米国特許出願公開第２０１０／０１３７４４２号は、Ｒ−バクロフェンプロドラッグの徐放性経口投与剤と神経障害性疼痛及び運動器疼痛を含む複数の病状の治療方法を開示している。しかし、薬が経口投与されるとき、バクロフェンの平均血漿中濃度が治療レベルまで到達するのに数時間かかる。
【０００６】
経口又は髄腔内バクロフェンを用いて治療した患者が、突然に療法を中断しなければならない、いくつかの状況が存在する。例えば、髄腔内投与に使われる髄腔内バクロフェンポンプ及び／又はカテーテルは除去、補充、又は交換を必要とすることがある。さらに、経口バクロフェンを服用している患者は、例えば疾患、ノンコンプライアンス、又は外科手術の間に服用できないことがある。経口又は髄腔内バクロフェンの突然の中断は、横紋筋融解症及び多臓器不全を引き起こす可能性がある筋緊張、筋けいれんのリバウンド増加、てんかん重責状態、幻覚及び神経悪性症候群様病像によって特徴づけられる重度の離脱症状を招くおそれがある。現在推奨されているバクロフェン離脱症状に対する管理は不十分であり、症状は制御するのが困難であることが多い。Agarwal et al、A Pilot Study Assessing Pharmacokinetics AND Tolerability of Oral AND Intravenous Baclofen IN Healthy Adult Volunteers、J Child Neurol.、（２０１４年７月１４日）、http://jcn.sagepub.com/content/early/2014/07/11/0883073814535504。
【０００７】
ＦＤＡに認可され、市販することができ、かつ、素早くバクロフェンの治療血漿中濃度に到達して、経口バクロフェンの治療計画が中断された患者の急性又は慢性疼痛、痙縮、その他の症状に対する初期治療、離脱症状の一時的な治療及び予防のために使用することができる静脈内バクロフェン製剤が、臨床的に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
静脈内バクロフェン溶液が、その処方及びその治療の方法とともに開示されている。バクロフェンの静脈内投与は必要な薬物濃度の迅速な到達、並びに、正確な及び精密な用量漸増法を可能にすることができると信じられている。従って、静脈内バクロフェンはバクロフェン離脱を含む様々な医学的状態のより有効で効果的な治療を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
バクロフェンはＲ−エナンチオマ及びＳ−エナンチオマから成るため、Ｒ−エナンチオマ（Ｒ−バクロフェン）単体の用量は、ラセミ混合物が使用されるときに推奨される用量の５０％であることに留意すべきである。本願（明細書、特許請求の範囲及び図面を含む）の目的上、バクロフェンの記載量は、特に指定しない限り、ラセミ混合物を基準とする。
【００１０】
本発明の一実施形態は、バクロフェン療法の影響を受けやすい医学的状態を治療する方法を提供する。その方法は、（ａ）約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液の治療有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って患者に投与することと、（ｂ）下記の状態、ｉ) バクロフェンの総最大用量がその患者に投与される、ｉｉ）その患者の症状が治まる、又はｉｉｉ）その患者が薬物不耐性の症状を現す、のうち少なくとも一つの状態になるまでバクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、（ｃ）バクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を中断することと、（ｄ）バクロフェンの治療有効量の経口用量を症状制御のために必要に応じてその患者に投与すること、とを備える。
【００１１】
他の実施形態では、バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療する方法であって、その方法は、（ａ）約２．０ｍｇ/ｍＬ以下の濃度で下記の状態、ｉ）バクロフェンの総最大用量がその患者に投与される、ｉｉ）その患者の症状が治まる、又はｉｉｉ）その患者が薬物不耐性症状を現す、のうち少なくとも一つの状態になるまでバクロフェンを含む溶液の治療有効量である静脈内注入をその患者に投与することと、（ｂ）バクロフェンの注入の投与を中断することと、（ｃ）治療有効量の経口用量を症状制御のために必要に応じてその患者に投与すること、とを備える。
【００１２】
他の実施形態では、バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療するためのキットは、（ａ）静脈内投与されるように構成され、約２．０ｍｇ/ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液と、（ｂ）各々のバクロフェン錠剤は約１０−２０ｍｇのバクロフェンを含んでおり、経口投与されるように構成される複数のバクロフェン錠剤と、（ｃ）ｉ）第１の期間中、患者に溶液の治療有効量を静脈内投与すること、及び、ｉｉ）第２の期間中、患者に複数のバクロフェン錠剤の治療有効量を経口投与すること、のための説明書とを備える。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、医学的変動の期間中、バクロフェンを用いて一時的に患者を治療する方法を提供する。その方法は、（ａ）患者に経口又は髄腔内の投与を中断することと、（ｂ）約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液の治療有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って患者に投与することと、（ｃ）経口又は髄腔内投与が再開されるまで、約６から８時間毎にバクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、（ｄ）バクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口又は髄腔内投与を再開すること、とを備える。
【００１４】
他の実施形態では、前に治療有効量である経口バクロフェンを用いて治療されてきた患者にバクロフェンを静脈内投与する方法は、（ａ）患者にバクロフェンの経口投与を中断することと、（ｂ）前記バクロフェンの量の約７５％から約８５％までのボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って患者に投与することと、（ｃ）バクロフェンの経口投与が再開されるまで、約６から８時間毎にバクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、（ｄ）静脈内バクロフェンの投与を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開すること、とを備える。
【００１５】
他の実施形態では、医学的変動の期間中、バクロフェンを用いて一時的に患者を治療する方法は、（ａ）患者にバクロフェンの経口又は髄腔内投与を中断することと、（ｂ）約２４時間に亘って約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でバクロフェンを含む溶液の治療有効量の持続静脈内注入を開始することと、（ｃ）バクロフェンの経口又は髄腔内投与が再開されるまで、約２４時間毎に注入を継続することと、（ｄ）持続静脈内注入を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口又は髄腔内投与を再開すること、とを備える。
【００１６】
他の実施形態では、以前に治療有効量である経口バクロフェンを用いて治療されてきた患者にバクロフェンを静脈内投与する方法は、（ａ）患者にバクフェンの経口投与を中断することと、（ｂ）２４時間毎に前記バクロフェンの量の約７５％から約８５％まで有する溶液を持続静脈内投与することと、（ｃ）バクロフェンの経口投与が再開されるまで２４時間毎における注入を継続することと、（ｄ）持続静脈内注入の投与を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開すること、とを備える。
【００１７】
他の実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に換算する方法は、（ａ）経口用量を決定することと、（ｂ）経口用量に約０．４５と約１．０との間の数値を乗算して静脈内用量を決定すること、とを備える。
【００１８】
他の実施形態では、薬剤溶液は、約２．０ｍｇ／ｍＬ以下のバクロフェンが生理食塩水、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、又はそれらの任意の組合せのうち少なくとも一種の中に溶解された有効的な治療量を含んでおり、その溶液は患者に静脈内投与されるように適合されている。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】静脈内及び経口の投与（０−１２時間）後、ラセミ体バクロフェンの平均（±標準偏差）血漿中濃度−時間プロファイルのグラフである。
【００２０】
【図２】臨床的に有意義な用量で静脈内及び経口の投与後、ラセミ体バクロフェンの平均（±標準偏差）血漿中濃度−時間プロファイルのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用されているように、用語「バクロフェン」は４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、又はその医薬上許容される塩又はその誘導体を意味する。その用語はＲ−バクロフェン（バクロフェンのＲ体エナンチオマ）と、Ｓ−バクロフェン（バクロフェンのＳ体エナンチオマ）と、Ｒ−バクロフェン及びＳ−バクロフェンを均等な割合で含むラセミ混合物とを含む。（明細書、特許請求の範囲及び図面を含む）本願において記載されているバクロフェンの量は、特に明記しない限り、ラセミ混合物を指し、Ｒ−バクロフェンの当量はラセミ量の５０％であると推定される。
【００２２】
静脈内バクロフェン溶液は１ミリリットル当たり約０．５ｍｇから約２．０ｍｇのバクロフェン及びを滅菌水中に溶解された塩化ナトリウムの等張量を含み得る。一実施形態では、静脈内溶液のバクロフェン濃度は約０．５−２．０ｍｇ/ｍＬであり得る。一実施形態では、静脈内バクロフェン溶液は、生理食塩水に代えて、又は生理食塩水と組み合わせて、ブドウ糖溶液又は乳酸リンゲル液を含み得る。静脈内バクロフェン溶液は、抗けいれん薬（anticonvulsant drug）、鎮痙薬（antispasmodic drug）、抗コリン薬、抗生物質、副腎皮質ステロイド、オピオイド及び／又は非ステロイド性抗炎症薬をさらに含み得る。本発明は、バクロフェンの経口投与と静脈内投与との間の相関を提供する（例えば、以下の実施例２及び実施例３を参照）。特に、静脈内バクロフェンの等価用量は、約０．４５から約１．０で、好ましくは約０．６から約０．９で、さらに好ましくは、約０．７５から約０．８５で、バクロフェンの経口用量を乗算することによって決定され得る。
【００２３】
一般に、上記した静脈内バクロフェン溶液の有効量は、急性又は慢性の中等度から高度の疼痛を呈する患者を治療するために、静脈内に投与され得る。（体性痛及び内臓痛を含む）侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛との両方は、静脈内バクロフェンを用いて治療され得る。例えば、静脈内バクロフェンは腰痛（lumber pain）、がん疼痛、トラウマによる疼痛、及び三叉神経痛を有する患者を治療するために用いられる。
【００２４】
加えて、上記した静脈内バクロフェン溶液の有効量は、バクロフェン療法の影響を受けやすい他の医学的状態を呈する患者に静脈内に投与され得る。このような静脈内バクロフェン療法が適用できる医学的状態及び医学的症状の例には、以下のものが含まれる。痙縮及び胃食道逆流症（van Herwaarden et al.、Aliment. Pharmacol. Ther. 2002、16、 1655-62；Ciccaglione et al.、Gut 2003、52、464-70; Andrews et al.、米国特許第６１１７９０８号明細書; and Fara et al.、国際公開第０２／０９６４０４号）、アルコール依存症における禁酒（Gessa et al.、国際公開第０１／２６６３８号）、禁煙（Gessa et al.、 国際公開第ＷＯ／０８６７５号）、麻薬中毒易罹病性の軽減(Robson et al.、 米国特許第４１２６６８４号明細書)、嘔吐（Bountra et al.、 米国特許第５７１９１８５号明細書）、咳治療のための咳止め（Kreutner et al.、 米国特許第５００６５６０号明細書）、三叉神経痛のような神経障害性疼痛（Bowsher、 Br. Med. Bull. 1991、 47(3)、 655-66；Fromm et al.、 Neurology 1981、31、 683-7； and Ringel and Roy、 Ann Neurol 1987、 21(5)、 514-5）、腰痛のような運動器疼痛(Dapas et al.、 Spine 1985、 10(4)、 345-9； and Raphael et al.、 BMC Musculoskeletal Disorders 2002、 3(17)、 Epub 2002 Jun. 20)、ジストニア及びしゃっくりのような運動障害、筋刺激障害（muscle stimulation disorders）のような末梢神経障害、痙性麻痺のような脊髄障害、多発性硬化症及び脳性麻痺のような神経疾患、ナルコレプシーのような睡眠障害（Black et al.、 Nuerobiol Dis 2014、34(19)、6485-94）、抑うつ症のような精神状態、並びに、自閉症及び脆弱Ｘ症候群（Welin、Age of Autism、Epub 2013 June 07、 http://www.ageofautism.com/2013/06/roche-backs-out-on-seaside-therapeutics-drug-trial-for-fragile-x-parents-dismayed.html）。
【００２５】
加えて、上記した静脈内バクロフェン溶液の有効量は、経口、髄腔内バクロフェン投与を中断せざるを得ない医学的変動の期間中、患者を一時的に治療するために静脈内に投与され得る。静脈内バクロフェンを用いる一時的な治療は、ブリッジング療法（例えば、患者が一時的に経口又は髄腔内バクロフェンを服用することができない場合）として、あるいは、例えば離脱症状の管理のために、必要とされてもよい。本明細書で使用されているように、「医学的変動の期間」とは、病い、状態、健康状態の変化、あるいは、患者の通常の医療又は治療計画への調整を必要とする状況を患者が経験する期間を幅広く意味する。より具体的には、医学的変動の期間は、少なくとも、計画的な又は未計画な、外科手術、トラウマ、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、脳卒中、クモ膜下出血、又は患者のノンコンプライアンスのいずれかを含み得る。さらに、植込んだ髄腔内ポンプを有する患者における、医学的不安定の期間は、髄腔内ハードウェアの故障、あるいは髄腔内ハードウェアの除去、補充、又は交換する必要性を含み得る。
【００２６】
本発明の一実施形態では、方法は、バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療するために提供される。その方法は、約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のバクロフェン（例えば、ボーラス用量当たり約１５ｍｇのバクロフェン）を含む溶液の治療有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って患者に投与することを含む。バクロフェンのボーラス静脈内用量の投与は、下記の状態、ｉ）バクロフェンの総最大用量（例えば約６０ｍｇ）がその患者に投与された、ｉｉ）その患者の症状が治まる、又はｉｉｉ）その患者が薬物に対する不耐性の症状を現す、のうち少なくとも一つの状態になるまで、繰り返され得る。それから、バクロフェンのボーラス髄腔内用量の投与は、中断される。ボーラス静脈内用量の中断に続いて、バクロフェンの治療有効量である経口用量（例えば、経口用量当たり約２０ｍｇバクロフェン）が、症状制御又は軽減のために必要に応じて患者に投与される。患者は、投薬を続けるかどうかを決定するために、例えば医師又は他の医療従事者によって、経口バクロフェン開始の７日以内に医学的に評価される。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療する方法は、約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で、下記の状態、ｉ）バクロフェンの総最大用量（例えば約６０ｍｇ）がその患者に投与された、ｉｉ）その患者の症状が治まる、又はｉｉｉ）その患者が薬物に対し不耐性の症状を現す、のうち少なくとも一つの状態になるまで、バクロフェンを含む溶液の治療有効量（例えば、ボーラス用量当たり約１５ｍｇバクロフェン）である静脈内注入を患者に投与することを含む。それから、静脈内注入の投与は中断される。静脈内注入の中断に続いて、バクロフェンの治療有効量である経口用量（例えば、経口用量当たり約２０ｍｇバクロフェン）が、症状制御又は軽減のために必要に応じて患者に投与される。患者は、投薬を続けるかどうかを決定するために、例えば医師又は他の医療従事者によって、経口バクロフェン開始の７日以内に医学的に評価される。バクロフェンの静脈内注入は、バクロフェンの髄腔内投与を模倣することができ、患者の脳脊髄液又は血液中の、（例えば経口又は髄腔内ボーラス投与の間に生じ得る）バクロフェンレベルにおけるあらゆるピークあるいはトラフを排除又は軽減することができ、及び、静脈内バクロフェンに関する有害事象のリスク又は発生を低減することができると信じられている。
【００２８】
なお、本発明の他の実施形態では、キットは、バクロフェン療法に影響を受けやすい医学的状態を治療するために提供される。そのキットは、静脈内投与用の約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のバクロフェン溶液を備える。バクロフェン溶液は静脈内投与のために設計されたバッグ又は他のコンテナ内にパッケージング済みであり得る。キットは、（各錠剤が約１０−２０ｍｇバクロフェンを含む）経口用バクロフェン錠剤をさらに備えており、その錠剤はピルボックス又は同様のコンテナ内にパッケージング済みであり得る。最後に、キットは、第一の期間中（例えば約２４時間まで）、溶液の治療有効量を患者に（ボーラス用量又は注入によって）静脈内投与し、第２の期間中（例えば、約７日まで）、経口用バクロフェン錠剤の治療有効量をその患者に経口投与することに関する説明書も備える。一例では、キットの内容物は、キャリングケースにまとめて収容することができ、ポケット又はハンドバックあるいはバックパックでの使用に適している可能性がある。
【００２９】
本発明の他の実施形態では、方法は、医学的変動の期間中、静脈内バクロフェンを用いて患者を一時的に治療するために提供さる。その方法は、その患者にバクロフェンの経口又は髄腔内投与を中断することを含み、続いて、バクロフェン溶液の治療有効量（ボーラス用量当たり約１ｍｇから約５０ｍｇの間）であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間に亘って患者に投与すること、を含む。ボーラス静脈内用量の投与は、バクロフェンの経口又は髄腔内投与が再開されるまで、約６時間から８時間毎に繰り返され得る。静脈内ボーラス投与が中断されると、バクロフェンの経口又は髄腔内投与を再開することができる。
【００３０】
なお、本発明の他の実施形態では、医学的変動の期間中、静脈内バクロフェンを用いて患者を一時的に治療する方法が提供される。この方法は、バクロフェンの経口又は髄腔内投与を中断することを含み、続いて、バクロフェンの経口又は髄腔内投与が再開され得るまでバクロフェン溶液の治療有効量の持続静脈内注入を続けること、を含む。一旦、持続静脈内注入が中断されると、バクロフェンの経口又は髄腔内投与を再開することができる。バクロフェンの持続静脈内注入はバクロフェンの髄腔内投与を模倣することができ、患者の脳脊髄液又は血液中の、（例えば、経口又は髄腔内ボーラス投与の間に生じ得る）バクロフェンレベルにおけるあらゆるピークあるいはトラフを排除又は軽減することができ、及び、静脈内バクロフェンに関する有害事象のリスク又は発生を低減することができると信じられている。
【００３１】
本発明は、以下の詳細な実施例によってさらに説明されることになる。
【実施例１】
【００３２】
静脈内ラセミ体バクロフェン溶液の調製
【００３３】
１０８ｇの塩化ナトリウムを６００ｍｌのビーカー内に入れ、次いで、８．４Ｌの注入用の滅菌水を入れた２０Ｌのビーカーに加えた。得られた塩化ナトリウム溶液を、（塩化ナトリウムが）溶解するまで２０Ｌのビーカー内で撹拌した。約５０ｍＬの注入用の滅菌水を使用して６００ｍｌのビーカーから残りのすべての塩化ナトリウムをすすぎ、すすぎ液を２０Ｌのビーカーに入れた。次に、２４．１ｇのバクロフェン粉末を１Ｌのビーカー内に入れ、次いで、２０Ｌのビーカー内の溶液中に少しずつ（約２時間の時間に亘って）入れて溶解させた。約５０ｍＬの注入用の滅菌水を使用して１Ｌのビーカーから残りのすべてのバクロフェンをすすぎ、すすぎ液を２０Ｌのビーカーに添加した。次いで、約３５００ｍＬの注入用の滅菌水を２０Ｌのビーカーに入れ、均一性を確実にするために溶液を最低１０分間混合した。次いで、Ｍｉｎｉ  Ｋｌｅｅｎｐａｋ（商標）（０．２μｍ）フィルターを使用して２０ｒｐｍでその溶液を濾過した。
【００３４】
自動化された滅菌充填機を使用して、約１０９０本の１３．５ｍＬのガラスバイアルにバイアルあたり約１０．５ｍｌの溶液を充填した。次いで、バイアルに栓をして、バイアル上にキャップをつけて、キャップを圧着させた。バイアルを摂氏約１５度から摂氏約２５度で保存した。
【実施例２】
【００３５】
静脈内Ｒ−バクロフェン溶液の調製（仮想例）
【００３６】
５４ｇの塩化ナトリウムを３００ｍＬのビーカーに入れ、次いで、４．２Ｌの注入用の滅菌水を入れた１０Ｌのビーカーに加える。得られた塩化ナトリウム溶液を塩化ナトリウムが溶解するまで１０Ｌのビーカー内で撹拌する。約２５ｍＬの注入用の滅菌水を使用して３００ｍＬのビーカーから残りのすべての塩化ナトリウムをすすぎ、すすぎ液を１０Ｌのビーカーに入れる。次に、１２ｇのバクロフェン粉末を５００ｍＬのビーカー内に入れ、次いで、１０Ｌのビーカー内の溶液中に少しずつ（約２時間の時間に亘って）入れて溶解させる。約２５ｍＬの注入用の滅菌水を使用して５００ｍＬのビーカーから残りのすべてのバクロフェンをすすぎ、すすぎ液を１０Ｌのビーカーに入れる。次いで、約１７５０ｍＬの注入用の滅菌水を１０Ｌのビーカーに加え、均一性を確実にするために溶液を最低１０分間混合した。次いで、Ｍｉｎｉ  Ｋｌｅｅｎｐａｋ（商標）（０．２μｍ）フィルターを使用して２０ｒｐｍでその溶液を濾過する。
【００３７】
自動化された滅菌充填機を使用して、約５４５本の１３．５ｍＬのガラスバイアルにバイアルあたり約５．２５ｍＬの溶液を充填した。次いで、バイアルに栓をして、バイアル上にキャップをつけて、キャップを圧着させる。バイアルを摂氏約１５度から摂氏約２５度で保存する。
【実施例３】
【００３８】
ラセミ体バクロフェンの静脈内投与
【００３９】
Ａ．対象
【００４０】
１２名の健常な被験者が召集された。被験者は、試験薬の投与前の４８時間、投与中、及び投与後の２４時間に薬物を受けなかった。
【００４１】
Ｂ．試験設計
【００４２】
１２名の被験者は、経口バクロフェンの薬物動態及び生物学的利用能を静脈内バクロフェン製剤と比較するための、無作為化された、非盲検な、二元配置クロスオーバー試験に参加した。経口製剤は、１０ｍｇのバクロフェン錠剤であった。５ｍｇの単回静脈内投与を、市販の２ｍｇ／ｍＬの髄腔内バクロフェン製剤（髄腔内リオレサール）を使用して、１５分に亘って受けた。以下の時間に、バクロフェンの血漿中濃度の測定のための血液試料（６ｍＬ）はＫ２エチレンジアミン四酢酸を含む血液採取チューブ内に採取された：投与前；薬物投与後５、１５、及び３０分；並びに１、２、４、６、８、１０、１２、及び２４時間。
【００４３】
Ｃ．血漿中のバクロフェン濃度の決定
【００４４】
試験血漿試料は、５０μＬの５００μｇ／ｍＬのレベチラセタム溶液（内部標準）を２５０μＬのＫ２エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ヒト血漿に加えることによって調製した。バクロフェン及び内部標準は、メタノールでタンパク質を沈澱させてそれを約４０℃の窒素下で乾燥させることによって血漿から抽出した。乾燥した残渣を、２０ｍＭの酢酸アンモニウム−メタノール（７５：２５）溶液からなる３００μＬの移動相中で復元した。１分間のボルテックスミキシング後、復元した試料溶液を濾過して高速液体クロマトグラフ−質量分析計システムに注入した。２０から４００ｎｇ／ｍＬのバクロフェンの範囲に亘る標準曲線試料並びに３０（低）、８０（中）、及び２４０ｎｇ／ｍＬ（高）のバクロフェンを含む品質管理試料を調製して試験試料とともに三連で解析した。このアッセイは、２０ｎｇ／ｍＬの定量化の下限値で範囲２０−４００ｎｇ／ｍＬに亘って線形であった。
【００４５】
バクロフェン濃度−時間データを、ノンコンパートメント薬物動態アプローチを使用してＰｈｏｅｎｉｘソフトウェア（バージョン６．２；Pharsight Corporation、Mountain View、CA）で解析した。消失速度定数（λｚ）を、血漿中濃度−時間曲線の消失相の対数直線部分の勾配から決定し、消失半減期（ｔ１／２）を、ｌｎ２／（λｚ）として算出した。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び最大濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）を、データの直接観察によって決定した。定量下限値（１０ｎｇ／ｍＬ）の半分を超える最後の非ゼロ血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）までの濃度−時間曲線下面積を、台形公式によって算出してＡＵＣｌａｓｔとして報告した。無限大まで外挿した濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を、ＡＵＣｌａｓｔ＋（Ｃｌａｓｔ／λｚ）として算出した。パラメータについての平均値及び標準偏差値も、Ｐｈｏｅｎｉｘバージョン６．２中の記述統計ツールを使用して得た。対応のあるｔ検定を使用して、経口群及び静脈内群の間で、対数正規化されて、用量調整された曲線下面積に統計的差異が存在したかどうかを決定した。
【００４６】
Ｄ．結果
【００４７】
薬物動態パラメータのまとめを図１及び表１に示す。両方（５ｍｇの静脈内及び１０ｍｇの経口）の群についての平均濃度−時間プロファイルを図１に示す。被験者が静脈内製剤を投与されたときに、観察された最大バクロフェン濃度は５分の時点で生じたのに対して、経口投与についてのＴｍａｘ中央値は１時間であった。経口（１０ｍｇ）投与及び静脈内（５ｍｇ）投与についての平均（標準偏差）Ｃｍａｘ値は、それぞれ１７４（１６）ｎｇ／ｍＬ及び３１０（７４）ｎｇ／ｍＬであった（表１）。平均ｔ１／２は、経口及び静脈内の両方の群について同様であった（それぞれ、４時間及び４．５２時間）。経口バクロフェン錠剤の平均絶対生物学的利用能（表１）は、７４％であった。同様の変動性（変動係数：１８％−２４％）を有する経口投与及び静脈内投与の間で、対数正規化され用量調整された曲線下面積において有意差があった（Ｐ＝．００２４）。
【００４８】
【表１】
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【００４９】
試験した静脈内製剤は、十分に耐容された。すべての治療下で発現した有害事象は、重症度において軽症であると調査者によって特徴づけられ、すべての被験者は、薬物投与の６時間以内にそのベースライン値まで回復した。
【００５０】
Ｅ．考察
【００５１】
この実施例はバクロフェンの静脈内投与がバクロフェンの経口投与用量よりもはるかに速く薬物の治療平均血漿中濃度に到達することを証明する。上記したように、バクロフェンの最大血漿中濃度は、静脈内投与で５分後に対して、経口投与では１時間後に到達した。従って、患者に新たに診断された痛み、痙縮又はバクロフェン療法に影響を受けやすい他の症状がある場合には、バクロフェンの静脈内投与は経口投与よりむしろ好ましいことがある。静脈内バクロフェンを用いる初期治療は、経口バクロフェンを用いる治療よりも迅速な症状制御を提供する可能性がある。あるいは、静脈内バクロフェンを用いる一時的治療により、慢性化した経口又は髄腔内療法が中断される間、バクロフェン離脱症状を防ぎ、緩和することができる。
【００５２】
この実施例は、絶対経口バクロフェン生物学的利用能が約７５％であることを示しており、１０ｍｇの用量の約２５％は、薬物が全身の循環に到達する前に吸収されない、又は初回通過代謝も受けないことを示している。これは、経口用量の代わりに用いられるときに、より少ない静脈内バクロフェン用量が使用され得ることを示唆する。例えば、線形的動態を仮定すると、１５ｍｇの静脈内投与後の総全身曝露（曲線下面積）は、２０ｍｇの経口バクロフェン投与後に到達される総曝露と同等になるはずである。従って、この実施例は、静脈内バクロフェンが経口バクロフェンの代わりに用いられるとき、等価な静脈内用量は、経口用量の約７５％となるであろうことを示唆する。
【００５３】
本発明の一実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に換算する方法は、（ａ）経口用量を決定することと、（ｂ）経口用量に約０．４５と約１．０との間の数値を乗算して静脈内用量を決定すること、とを含む。本発明の他の実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に換算する方法は、（ａ）経口用量を決定することと、（ｂ）経口用量に約０．６と約０．９との間の数値を乗算して静脈内用量を決定すること、とを含む。本発明のさらに他の実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に換算する方法は、（ａ）経口用量を決定することと、（ｂ）経口用量に約０．７５を乗算して静脈内用量を決定すること、とを含む。
【実施例４】
【００５４】
ラセミ体静脈内バクロフェン用量の段階的増量
【００５５】
Ａ．対象
【００５６】
３６名の健常な成人が試験に参加した。
【００５７】
Ｂ．試験設計
【００５８】
３６名の被験者は安全性プロファイルと臨床的に意義がある用量で経口製剤及び治験用静脈内バクロフェン製剤の薬物動態を評価するために、無作為化された、非盲検な、クロスオーバー試験に参加した。１２名の被験者から成る３つのコホートは単回投与を受けた。７．５、１１．５又は１５ｍｇを静脈内投与し、４８時間のウォッシュアウト（休薬）期間を開けて１０、１５又は２０ｍｇを経口投与した。最多投与のコホートは、加えて１５ｍｇ多く（６０分）の注入を受けた。バクロフェンの薬物動態解析用の血液試料は、投与前に、２４時間に亘って通常の間隔で採取された。この２４時間に亘って、被験者は臨床反応を評価するために、鎮静、眼振及び失調を評価された。最大濃度（Ｃｍａｘ）及び最大濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）は目視検査によって決定される。ノンコンパートメンタル薬物動態解析は、曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期（ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）及び分布容積を評価するために用いられた。絶対生物学的利用能は、経口及び静脈内のＡＵＣを正規化した用量を用いて算出された。用量比例性は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びパワーモデルを用いて評価された。生物学的同等性は、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェア（Centara, Pharsight Corporation, Mountain View, CA）を用いて評価された。
【００５９】
Ｃ．結果
【００６０】
１．忍容性／安全性
【００６１】
軽度で自己限定性の副作用は、経口及び静脈内バクロフェン投与の両方の後に見られた。有害事象は、鎮静、眼振及び失調を含んだバクロフェンの既知の薬理効果と関連した。鎮静作用に関して、ベースラインからの変動は、静脈内投与によってもあるいは（経口）投与によっても統計学的有意ではなかった。眼振に関しては、すべての被験者が支援なしに歩くことができ、一人の被験者は、２０ｍｇの経口投与後に軽度で一時的な眼振を経験した。各用量群の１２名の被験者のうち、２名、６名及び６名の被験者は、それぞれ７．５ｍｇ、１１．５ｍｇ及び１５ｍｇの１０分間の注入後に無症状の眼振を経験した。
【００６２】
２．薬物動態
【００６３】
薬物動態パラメータのまとめを図２及び表２に示す。図２は２０ｍｇの経口投与、１０分に亘る１５ｍｇの静脈内注入、及び６０分に亘る１５ｍｇの静脈内注入の後のバクロフェンによる平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。静脈内投与後の平均Ｃｍａｘは、経口投与後よりも２．５から２．８倍高かった。しかしながら、曲線下面積（曝露）は、経口投与後と静脈投与後とで類似していた。平均Ｃｍａｘは、どちらの投与形態でも投与量に比例して増加し、ＡＵＣは、ＡＮＯＶＡ及びパワーモデル解析に基づくと、投与量に比例的な増加よりも大きい増加を示した。平均ｔ１／２は経口及び静脈内バクロフェン投与の両方において類似しており、それは用量に応じて増加するようであった。経口及び静脈内用量は、ＡＵＣに基づいて生物学的に等価であり、Ｃｍａｘに基づいては生物学的に等価でなかった。１０分から６０分まで１５ｍｇの静脈内注入を拡張したが、しかしながら、Ｃｍａｘ比率は２６３％から１４９％まで減少した。
【００６４】
【表２】
2018531271.tif 000006
【００６５】
Ｄ．考察及び結論
【００６６】
すべての経口及び静脈内投与は、数人の被験者が鎮静及び軽度の眼振を経験したが、概ね良好に耐容された。眼振の発生は１０分注入として投与される静脈内用量が増加するに伴って、増加するようであるが、しかしながら、これは１５ｍｇ６０分の注入後には観察されなかった。これは眼振がＣｍａｘに関連している可能性を示唆している。すべてのコホートからのデータを総合すると、絶対経口生物学的利用能は４２％から１３２％までの範囲であり、平均は８９（±１９）％であった。しかしながら、コホート１の定量限界を超えたバクロフェン濃度が限られていたため、コホート２及び３の生物学的利用能の推定値は、より信頼性が高い可能性がある。コホート２及び３の生物学的利用能の推定値を考慮すると、等価の総全身曝露を生み出すためには、経口用量よりも１５−２０％少ない静脈内用量が必要とされるであろう。バクロフェンＣｍａｘにおける増加は、パワーモデル及びＡＮＯＶＡに基づくと、バクロフェン用量の増加に比例した。このように、急性又は慢性疼痛、痙縮その他の症状に対する初期治療においてバクロフェン血漿中治療濃度に到達するために、また、経口バクロフェン療法レジメンが中断されていた患者において一時的な治療をしたり、離脱症状を予防するために、静脈内バクロフェンを使用することは、実現可能である。
【００６７】
いくつかの実施形態は、ある程度の特殊性をもって上記されているが、当業者であれば、本開示から逸脱することなく開示された実施形態に多くの変更を加えることができる。上記の説明に含まれた、又は、添付の図面に示されたすべての事項は例示的なものとして解釈されるものであり、限定的なものではないと解釈されることが意図される。詳細又は構造の変更は、本教示から逸脱することなく、行うことができる。上記の説明及び特許請求の範囲はそのような変更及び変形のすべてを網羅することを意図している。
【００６８】
本明細書では、様々な装置、システム、及び方法の様々な実施形態を説明する。明細書に記載され添付の図面に例示される実施形態の全体的な構造、機能、製造及び使用の十分な理解を提供するために多数の特定の詳細が示される。しかしながら、当業者であれば実施形態はそのような特定な詳細なしに実施できることが理解されるであろう。他の例では、本明細書に記載された実施形態を不明瞭にしないように、既知の動作、構成及び要素は詳細に説明していない。当業者であれば、本明細書に説明され例示された実施形態は非限定的な例であると理解するであろうし、従って、本明細書に開示される特定の構造及び機能的詳細は、代表的であり、必ずしも実施形態の範囲を限定するものではなく、その範囲は、添付した特許請求の範囲によってのみ規定されることを理解することができる。
【００６９】
本明細書を通して、「様々な実施形態」、「いくつかの実施形態」「一つの実施形態」「ある実施形態」等の表現は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、特性が、少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書の複数個所に見られる「様々な実施形態では」、「いくつかの実施形態では」、「一つの実施形態では」、「ある実施形態では」等の表現は、必ずしも同じ実施形態を意味しない。また、一つ又はそれ以上の実施形態において、この特定の特徴、構造、特性が、任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。従って、一つの実施形態に関連して図示され、説明される特定の特徴、構造、特性の全体又は一部は、他の実施形態の特徴、構造、特性と、限定されることなく、組み合わせられてもよい。
【００７０】
上記に引用されたあらゆる特許、出版物又は他の開示資料は、完全に記載されている如く、参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって本明細書に組み込まれる任意の特許、出版物又は他の開示資料の全体又は一部は、その組み込まれた資料が本明細書に記載された既存の定義、記述又は他の開示資料と矛盾しない範囲においてのみ本明細書に組み込まれる。このように、そして必要な程度まで、本明細書に明示的に記載された開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれているあらゆる矛盾する内容に優先する。参照によって本明細書に組み込まれるとされる内容又はその一部は、本明細書に記載される既存の定義、記述又は他の開示内容と矛盾する場合には、組み込まれた内容と既存の開示内容との間に矛盾が生じない程度でのみ組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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