(57)【要約】アポリポタンパク質（ａ）［アポ（ａ）］を標的にする、コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、アポ（ａ）標的化オリゴマー化合物は、Ｎ−アセチルガラクトサミンにコンジュゲートされている。アポ（ａ）を減少させて、アポ（ａ）及び／またはＬｐ（ａ）に関連する疾患、障害または病態を治療、予防または改善するのに使用するための、アポ（ａ）を標的にするコンジュゲートオリゴマー化合物もまた、本明細書で開示される。アポ（ａ）及び／またはＬｐ（ａ）に関連する特定の疾患、障害または病態には、炎症性、心臓血管及び／または代謝性の疾患、障害または病態が含まれる。本明細書で開示されるコンジュゲートオリゴマー化合物は、治療を必要とする個体における当該疾患、障害または病態を治療するために使用することができる。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける疾患または病態の治療または予防にて使用するためのオリゴマー化合物であって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記治療は、投薬期間中に、５００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、前記オリゴマー化合物。
【請求項２】
前記治療が、前記投薬期間中に、２５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３】
前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４】
前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５】
前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項６】
前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項７】
前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８】
前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９】
前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０】
前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１１】
前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１２】
前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１３】
前記投薬期間が３ヶ月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１４】
前記投薬期間が２ヶ月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１５】
前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１６】
前記投薬期間が４週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１７】
前記投薬期間が３週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１８】
前記投薬期間が２週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１９】
前記投薬期間が１週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２０】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を１２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２１】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を１００ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２２】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を７５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２３】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を５０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２４】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２５】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を１５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２６】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を６０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２７】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を４０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２８】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を３０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項２９】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を２０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３０】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を１０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３１】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３２】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を１ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３３】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を２．５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、請求項３２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３４】
前記治療が、前記オリゴマー化合物を５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、請求項３２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３５】
前記治療が、７５ｍｇ〜８５ｍｇの単位用量、任意に８０ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３６】
前記治療が、５５ｍｇ〜６５ｍｇの単位用量、任意に６０ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３７】
前記治療が、３５ｍｇ〜４５ｍｇの単位用量、任意に４０ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３８】
前記治療が、２５ｍｇ〜３５ｍｇの単位用量、任意に３０ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項３９】
前記治療が、１５ｍｇ〜２５ｍｇの単位用量、任意に２０ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４０】
前記治療が、５ｍｇ〜１５ｍｇの単位用量、任意に１０ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４１】
前記治療が、１ｍｇ〜１０ｍｇの単位用量、任意に５ｍｇの単位用量を投与することを含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４２】
前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４３】
前記治療が、前記投薬期間中に、２を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４４】
前記治療が、前記投薬期間中に、３を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４５】
前記治療が、前記投薬期間中に、４を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４６】
前記治療が、前記投薬期間中に、５を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４７】
前記治療が、前記投薬期間中に、６を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４８】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が３ヶ月である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項４９】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が３ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項４８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５０】
前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項４８または請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５１】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が２ヶ月である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５２】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が２ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項５１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５３】
前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項５１または請求項５２に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５４】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５５】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項５４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５６】
前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項５４または請求項５５に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５７】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５８】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項５７に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項５９】
前記治療が、前記投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項５７または請求項５８に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６０】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項６１】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項６０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項６２】
前記治療が、前記投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６０または請求項６１に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６３】
前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６１または請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６４】
前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６１または請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６５】
前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６１または請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６６】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が１週間である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項６７】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が１週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項６８】
前記治療が、前記投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６９】
前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマー化合物。
【請求項７０】
前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマー化合物。
【請求項７１】
前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマー化合物。
【請求項７２】
前記治療が、前記投薬期間中に、１ｍｇ〜１０ｍｇ、任意に５ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項６６または請求項６７に記載のオリゴマー化合物。
【請求項７３】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、８０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が４週間である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項７４】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、８０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が４週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項７５】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、（ｉｉ）前記投薬期間が４週間であり、かつ（ｉｉｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１を越えない単位用量を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項７６】
前記治療が、前記投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
前記治療が、前記投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
前記治療が、前記投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含む、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を前記ヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）前記投薬期間が４週間である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８０】
前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８１】
前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８２】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項８０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８３】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項８０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８４】
前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８５】
前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８６】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８７】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８８】
前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項８９】
前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９０】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９１】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項８９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９２】
前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９３】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項９２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９４】
前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含む、請求項７９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９５】
（ｉ）前記治療が、前記投薬期間中に、５ｍｇの前記オリゴマー化合物を４回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、請求項７９または請求項９４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９６】
前記ヒトが、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクが高い、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９７】
前記疾患または病態が、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う石灰化大動脈弁狭窄症、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管リスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発またはＬｐ（ａ）上昇に関連した心臓血管疾患もしくは心臓血管障害の１つ以上の症状から選択される、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９８】
前記オリゴマー化合物が注射によって前記ヒトに投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項９９】
前記オリゴマー化合物が皮下注射によって前記ヒトに投与される、請求項９８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１００】
前記オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に、前記オリゴマー化合物の各単位用量が１ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項９８または請求項９９に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０１】
前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．８ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０２】
前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０３】
前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．４ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０４】
前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．２５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０５】
前記オリゴマー化合物の各単位用量が０．２ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１００に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０６】
前記無菌液が水である、請求項１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０７】
前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、請求項１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０８】
前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、請求項１００〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１０９】
前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１１０】
前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１１１】
前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１１２】
前記治療が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【請求項１１３】
オリゴマー化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物であって、前記オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、前記医薬組成物は、１２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、前記医薬組成物。
【請求項１１４】
前記医薬組成物が１００ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記医薬組成物が７５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記医薬組成物が６０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記医薬組成物が５０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記医薬組成物が４０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記医薬組成物が３０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記医薬組成物が２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記医薬組成物が２０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記医薬組成物が１５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記医薬組成物が１０ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記医薬組成物が５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
前記医薬組成物が１ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
前記医薬組成物が２．５ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記医薬組成物が５ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記医薬組成物が１０ｍｇ以上の前記オリゴマー化合物を含有する、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記組成物が、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
前記組成物が、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
前記組成物が、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
前記組成物が、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
前記組成物が、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
前記組成物が、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇの前記オリゴマー化合物を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
前記組成物が、注射によるヒトへの投与用に製剤化される、請求項１１３〜１３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
前記オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に前記組成物が１ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
前記医薬組成物が０．８ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
前記医薬組成物が０．５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
前記医薬組成物が０．４ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
前記医薬組成物が０．２５ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
前記医薬組成物が０．２ｍＬの前記無菌液を越えない、請求項１３５に記載の医薬組成物。
【請求項１４２】
前記無菌液が水である、請求項１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４３】
前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、請求項１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４４】
前記無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、請求項１３５〜１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４５】
前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４６】
前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４７】
前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４８】
前記組成物のヒトへの投与が、前記投薬期間の開始時及び終了時に前記ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、前記ヒトの前記空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させる、請求項１１３〜１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４９】
請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造するための方法であって、１２５ｍｇ以下の前記オリゴマー化合物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせることを含む、前記方法。
【請求項１５０】
（ａ）請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物をそれぞれ含む複数の単位剤形と、（ｂ）請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の治療のための前記単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
【請求項１５１】
請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、無菌密封容器。
【請求項１５２】
前記容器がバイアルである、請求項１５１に記載の無菌容器。
【請求項１５３】
前記容器がシリンジである、請求項１５１に記載の無菌容器。
【請求項１５４】
（ａ）請求項１５１〜１５３のいずれか一項に記載の密封無菌容器にそれぞれ含まれる複数の単位剤形と、（ｂ）請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の治療のための前記単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
【請求項１５５】
ヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、投薬期間中に、５００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、前記オリゴマー化合物はＩＳＩＳ６８１２５７である、前記方法。
【請求項１５６】
請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の治療を含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１５７】
請求項１１３〜１４８のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１５０もしくは１５４に記載のパッケージ化された医薬組成物、または請求項１５１〜１５３のいずれか一項に記載の無菌密封容器の製造における、ＩＳＩＳ６８１２５７の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、２０１６年１１月３日に作成された４ＫｂのサイズのファイルＢＩＯＬ０２８３ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔとして提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、標的核酸の量、活性及び／または機能を調節することである。例えば、ある場合には、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳に変化をもたらす。このような発現の調節は、例えば、標的ｍＲＮＡの分解または占有に基づく（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ−ｂａｓｅｄ）阻害によって達成することができる。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例は、ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーションの際における標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ  Ｈによる分解である。標的分解による遺伝子発現の調節の別の例は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）である。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機序を介した、アンチセンス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の調節の更なる例は、占有に基づく機序によるものであり、ｍｉｃｒｏＲＮＡによって自然に利用されている機序などである。ｍｉｃｒｏＲＮＡは、タンパク質をコードしているＲＮＡの発現を調節する、小さな非コードＲＮＡである。アンチセンス化合物がｍｉｃｒｏＲＮＡに結合すると、当該ｍｉｃｒｏＲＮＡのそのメッセンジャーＲＮＡ標的への結合が阻害され、それによりｍｉｃｒｏＲＮＡの機能が妨げられる。ｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣体は、生来のｍｉｃｒｏＲＮＡ機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシングを変更する。特定の機序にかかわらず、アンチセンス化合物は、その配列特異性により、標的の検証及び遺伝子の機能化のためのツールとして、また、疾患の病因に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として、魅力あるものとなっている。
【０００３】
アンチセンス技術は、１つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段であり、そのため、治療、診断及び研究の多数の用途において比類なく有用なものとなり得る。アンチセンス化合物には、ヌクレアーゼ耐性、薬物動態または標的核酸に対する親和性などの１つ以上の特性を高めるために、化学修飾ヌクレオシドが導入され得る。アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホミビルセン；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）により開発）は、１９９８年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から販売認可を得た最初のアンチセンス薬物であり、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療薬となっている。
【０００４】
新しい化学修飾により、アンチセンス化合物の効力及び有効性が改善されており、経口送達の可能性が見出され、更に、皮下投与を向上させ、副作用の可能性を減少させ、患者の利便性の改善につながっている。アンチセンス化合物の効力を増加させる化学修飾は、低用量の投与を可能にするものであり、これにより、毒性の可能性が減少し、治療費全体が削減される。分解に対する耐性を増加させる修飾は、体内からのクリアランスを遅延させることにより、投与頻度を少なくする。１つの化合物で異なる種類の化学修飾を組み合わせることで、化合物の有効性を更に最適化することができる。
【０００５】
リポタンパク質は、球状のミセル様粒子であり、タンパク質、リン脂質及びコレステロールの両親媒性コーティングによって取り囲まれたアシルグリセロール及びコレステリルエステルの非極性コアからなる。リポタンパク質は、その機能的及び物理的特性に基づいて、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の５つの広範なカテゴリーに分類されている。カイロミクロンは、食物脂質を腸から組織に輸送する。ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬは全てトリアシルグリセロール及びコレステロールを肝臓から組織に輸送する。ＨＤＬは、内因性コレステロールを組織から肝臓に輸送する。
【０００６】
リポタンパク質粒子は、連続的な代謝過程を経て、変動的な特性及び組成を有する。リポタンパク質の密度は、その外側のコーティングの密度が内側のコアの密度よりも小さいことから、粒径の増大を伴うことなく増加する。リポタンパク質のタンパク質構成要素は、アポリポタンパク質として知られている。種々のヒトリポタンパク質では、少なくとも９つのアポリポタンパク質がかなりの量で分布している。
【０００７】
リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］粒子は、約５０年前に特定されており、１つのアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）タンパク質がジスルフィド結合を介して単一のアポリポタンパク質（ａ）［アポ（ａ）］タンパク質に結合されている、極めて独特なＬＤＬ粒子から構成される。アポ（ａ）タンパク質は、プラスミノーゲン、特にクリングルＩＶ２型反復ドメイン内と高度の相同性を有する。循環Ｌｐ（ａ）のレベルは、分子中に存在するクリングルＩＶ２型可変反復の数に反比例し、両方のアレルが個体内で共発現される場合、ヘテロ接合性血漿イソ型プロファイルを呈し得る（Ｋｒａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ，１９９６；４（２）：７４−８７）。このアポ（ａ）中のクリングル反復ドメインが、その血栓形成促進性及び抗線維素溶解性の要因であり得、アテローム性動脈硬化進行を高める可能性があると考えられる。
【０００８】
アポ（ａ）は、ＩＬ−６によって転写的に制御され、ＩＬ−６阻害剤（トシリズマブ）で治療された関節リウマチ患者における研究では、血漿レベルが３ヶ月の治療後に３０％低下した（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１０；５：ｅ１４３２８）。
【０００９】
アポ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に結合し、血管炎症を助長することが示されている（Ｂｅｒｇｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２００８；４９：２２３０−２２３９；Ｔｓｉｍｉｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００９；１１９（１３）：１７１１−１７１９）。
【００１０】
更に、研究では、Ｌｐ（ａ）粒子が内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲン活性化抑制因子１型の発現を誘導し、マクロファージインターロイキン８の分泌を活性化し得ることも示唆されている（Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｏｖｉｎａ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  ２００４；１５：１６７−１７４）。重要なことに、最近の遺伝子関連研究により、Ｌｐ（ａ）が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患及び腹部大動脈瘤の独立した危険因子であることが明らかになった（Ｒｉｆａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２００４；５０：１３６４−７１；Ｅｒｑｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２００９；３０２：４１２−２３；Ｋａｍｓｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８；１１７：１７６−８４）。更に、最近の早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡＲＤＩＳ）研究では、Ｃｌａｒｋｅら（Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＥＪＭ（２００９）３６１；２５１８−２５２８）が、冠状動脈性心疾患と血漿Ｌｐ（ａ）濃度との間の強く独立した関連性について記載した。加えて、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉらは、血清Ｌｐ（ａ）の増加がアルツハイマー病（ＡＤ）のリスク増加に関係し得ることを示唆した（Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２，７２：７３２−７３６。現在、臨床現場において、心臓血管疾患を治療するための間接的なアポ（ａ）阻害剤の例には、アスピリン、ナイアスパン、ミポメルセン、アナセトラピブ、エプロチローム（Ｅｐｉｒｏｔｉｒｏｍｅ）及びロミタピドが挙げられ、これらは、血漿Ｌｐ（ａ）レベルをそれぞれ１８％、３９％、３２％、３６％、４３％及び１７％低下させる。更に、クリニックでは、アポ（ａ）含有Ｌｐ（ａ）粒子を減少させるためにＬｐ（ａ）アフェレーシスが使用されている。
【００１１】
これまで、アポ（ａ）レベルを直接標的にすることによって心臓血管疾患を治療する治療戦略は、限られてきた。リボザイムオリゴヌクレオチド（米国特許第５，８７７，０２２号）及びアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＷＯ２００５／０００２０１；ＷＯ２００３／０１４３９７；ＷＯ２０１３／１７７４６８；ＵＳ２００４０２４２５１６；米国特許第８，１３８，３２８号、同第８，６７３，６３２号及び同第７，２５９，１５０号；Ｍｅｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１１；５７：１６１１−１６２１；各公開はその全体が参照により援用される）が開発されてきたが、いずれも商業的使用が認められていない。
【００１２】
ＷＯ２０１４／１７９６２５は、ＩＳＩＳ６８１２５７を含む、アポ（ａ）を標的にするアンチセンス化合物を開示している。
【００１３】
Ｔｓｉｍｉｋａｓら（Ｌａｎｃｅｔ．２０１５  Ｏｃｔ  １０；３８６：１４７２−８３）は、ヒトアポ（ａ）を標的にするアンチセンス化合物：ＩＳＩＳ４９４３７２（ＩＳＩＳ−ＡＰＯ（ａ）Ｒｘとしても知られる）を使用した第１相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を開示している。
【００１４】
アポ（ａ）標的化化合物を含むＲＮＡｓｅ  Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物の活性をｉｎ  ｖｉｖｏで改善するために使用された１つの化学修飾は、ＧａｌＮＡｃクラスターなどのコンジュゲート基への連結である。コンジュゲート基への連結は、非ヒト対象におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を改善することが示されており、例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０に開示されているようなＧａｌＮＡｃクラスターにコンジュゲートされたＲＮＡｓｅ  Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物の使用を含む。本発明以前では、標的の減少を達成する、ＧａｌＮＡｃクラスターにコンジュゲートされたＲＮＡｓｅ  Ｈ依存性（ギャップマー）アンチセンス化合物は、ヒトで試験されていない。
【００１５】
血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクの高い患者を含むヒトにおいて、アポ（ａ）レベルを強力かつ選択的に低下させることが可能な新規薬剤に対するアンメットメディカルニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【００１６】
本開示は、ヒト、特に、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの慢性的上昇に起因する心臓血管事象のリスクの高いヒトに、ＩＳＩＳ６８１２５７を投与することによって、ヒトの疾患または病態を治療する方法を提供する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、次の構造を有し、その塩を含む。
【化１】
2018531605.tif 000003
【００１７】
ＩＳＩＳ６８１２５７の塩の例を以下に示す。
【化２】
2018531605.tif 000004
【００１８】
ＩＳＩＳ６８１２５７は、核酸塩基配列ＴＧＣＴＣＣＧＴＴＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＣ（配列番号１）、５−１０−５ギャップマーモチーフ及びＧａｌＮＡｃコンジュゲートを有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。本開示で示されるように、ＩＳＩＳ６８１２５７は、ヒトの治療に主な利益がある。ヒトに投与した場合、ＩＳＩＳ６８１２５７は、その効力及びその作用持続時間の両方に関して、アポ（ａ）ｍＲＮＡ及び血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるのに特に有効である。本明細書で提供されるデータによって示されるように、ＩＳＩＳ６８１２５７は、同じ核酸塩基配列及び同じ５−１０−５ギャップマーモチーフを有するが、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートを欠く修飾オリゴヌクレオチドと比較して、ヒトにおいて３０倍以上の増加を有する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、アポ（ａ）ｍＲＮＡ及び血漿Ｌｐ（ａ）の優れた減少をもたらし、週に１回、月に１回、２ヶ月に１回または３ヶ月に１回の有効な投与を可能にする。
【００１９】
コンジュゲートされていない化合物（核酸塩基配列ＴＧＣＴＣＣＧＴＴＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＣ（配列番号１）及び５−１０−５ギャップマーモチーフを同様に有するＩＳＩＳ４９４３７２と、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７）の両方に関する先の実験では、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物は、本明細書で報告されるヒトの初回投与後に観察されたものよりも、ヒトにおける効力が著しく低く、かつ／または作用持続時間が著しく短いことが示唆されていたため、本明細書で示されるＩＳＩＳ６８１２５７の臨床結果は、驚くべきものである（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２５の実施例８９、１００及び１０８ならびにＴｓｉｍｉｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１５  Ｏｃｔ  １０；３８６：１４７２−８３参照）。ＩＳＩＳ４９４３７２とＩＳＩＳ６８１２５７の両方に関する先の実験は、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物のマウスにおける高いｉｎ  ｖｉｖｏ効力から利益を生じることを示していたが、これらの先の実験は、ヒトにおける予期しない３０倍以上の改善を明らかにしておらず、予想もしていなかった。先の実験において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、ヒトトランスジェニックアポ（ａ）マウスにおいて、ＩＳＩＳ４９４３７２と比較して、約１３倍の効力の改善（ベースライン血漿Ｌｐ（ａ）レベルで）を示した（ＩＳＩＳ６８１２５７  ＥＤ５０＝０．８ｍｇ／ｋｇ／週；ＩＳＩＳ４９４３７２  ＥＤ５０＝１１ｍｇ／ｋｇ／週）。ヒト第１相臨床試験で観察されたＩＳＩＳ４９４３７２とＩＳＩＳ６８１２５７との間の効力の改善倍率は、驚くべきことに、マウスでの同じペアの化合物について観察された改善倍率よりも２倍以上高く、これは、予想外であった。これらの驚くべき結果に照らしてみると、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７及びその塩）は、ヒトを治療する場合、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物についての先のｉｎ  ｖｉｖｏ試験に基づく予想よりも低い用量及び／または少ない頻度で投与することができる。例えば、Ｖｉｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，Ｓｅｐ  ２０１６；３８８：２２３９−５３を参照されたい。これは、ヒトの治療において１つ以上の非常に重要な改善、例えば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、医薬品の投与量の減少及び／またはより低用量の投薬レジメンによる潜在的な有害事象のリスク低減の可能性をもたらすことができるものである。
【００２０】
本開示は、次の非限定的な実施形態を提供する。
【００２１】
実施形態１：ヒトにおける疾患または病態の治療または予防にて使用するためのオリゴマー化合物であって、当該オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、当該治療は、投薬期間中に、５００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、オリゴマー化合物。
【００２２】
実施形態２：当該治療が、投薬期間中に、２５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２３】
実施形態３：当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２４】
実施形態４：当該治療が、投薬期間中に、５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２５】
実施形態５：当該治療が、投薬期間中に、２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２６】
実施形態６：当該治療が、投薬期間中に、１５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２７】
実施形態７：当該投薬期間が３ヶ月である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２８】
実施形態８：当該投薬期間が２ヶ月である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００２９】
実施形態９：当該投薬期間が１ヶ月である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３０】
実施形態１０：当該投薬期間が４週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３１】
実施形態１１：当該投薬期間が３週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３２】
実施形態１２：当該投薬期間が２週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３３】
実施形態１３：当該投薬期間が１週間である、実施形態１〜６のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３４】
実施形態１４：当該治療が、オリゴマー化合物を１２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３５】
実施形態１５：当該治療が、オリゴマー化合物を１００ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３６】
実施形態１６：当該治療が、オリゴマー化合物を７５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３７】
実施形態１７：当該治療が、オリゴマー化合物を５０ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３８】
実施形態１８：当該治療が、オリゴマー化合物を２５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００３９】
実施形態１９：当該治療が、オリゴマー化合物を１５ｍｇ以下含む単位用量を投与することを含む、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４０】
実施形態２０：当該治療が、オリゴマー化合物を１ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜１９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４１】
実施形態２１：当該治療が、オリゴマー化合物を２．５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、実施形態２０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４２】
実施形態２２：当該治療が、オリゴマー化合物を５ｍｇ以上含む単位用量を投与することを含む、実施形態２０に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４３】
実施形態２３：当該治療が、７５ｍｇ〜８５ｍｇの単位用量、任意に８０ｍｇの単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４４】
実施形態２４：当該治療が、５５ｍｇ〜６５ｍｇの単位用量、任意に６０ｍｇの単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４５】
実施形態２５：当該治療が、３５ｍｇ〜４５ｍｇの単位用量、任意に４０ｍｇの単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４６】
実施形態２６：当該治療が、２５ｍｇ〜３５ｍｇの単位用量、任意に３０ｍｇの単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４７】
実施形態２７：当該治療が、１５ｍｇ〜２５ｍｇの単位用量、任意に２０ｍｇの単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４８】
実施形態２８：当該治療が、５ｍｇ〜１５ｍｇの単位用量、任意に１０ｍｇの単位用量を投与することを含む、実施形態１４〜２２のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００４９】
実施形態２９：当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５０】
実施形態３０：当該治療が、投薬期間中に、２を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５１】
実施形態３１：当該治療が、投薬期間中に、３を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５２】
実施形態３２：当該治療が、投薬期間中に、４を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５３】
実施形態３３：当該治療が、投薬期間中に、５を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５４】
実施形態３４：当該治療が、投薬期間中に、６を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態１４〜２８のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５５】
実施形態３５：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が３ヶ月である、実施形態１〜３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５６】
実施形態３６：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が３ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態３５に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５７】
実施形態３７：当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態３５または実施形態３６に記載のオリゴマー化合物。
【００５８】
実施形態３８：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が２ヶ月である、実施形態１〜３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００５９】
実施形態３９：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が２ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態３８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６０】
実施形態４０：当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態３８または実施形態３９に記載のオリゴマー化合物。
【００６１】
実施形態４１：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月である、実施形態１〜３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６２】
実施形態４２：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態４１に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６３】
実施形態４３：当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４１または実施形態４２に記載のオリゴマー化合物。
【００６４】
実施形態４４：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月である、実施形態１〜３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６５】
実施形態４５：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、７５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が１ヶ月であり、かつ（ｉｉｉ）当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態４４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６６】
実施形態４６：当該治療が、投薬期間中に、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４４または実施形態４５に記載のオリゴマー化合物。
【００６７】
実施形態４７：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が１週間である、実施形態１〜３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６８】
実施形態４８：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、（ｉｉ）当該投薬期間が１週間であり、かつ（ｉｉｉ）当該治療が、投薬期間中に、１を越えない単位用量をヒトに投与することを含む、実施形態４７に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００６９】
実施形態４９：当該治療が、投薬期間中に、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載のオリゴマー化合物。
【００７０】
実施形態５０：当該治療が、投薬期間中に、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載のオリゴマー化合物。
【００７１】
実施形態５１：当該治療が、投薬期間中に、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載のオリゴマー化合物。
【００７２】
実施形態５２：当該治療が、投薬期間中に、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇのオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む、実施形態４７または実施形態４８に記載のオリゴマー化合物。
【００７３】
実施形態５３：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、２５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、かつ（ｉｉ）当該投薬期間が４週間である、実施形態１〜３４いずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００７４】
実施形態５４：当該治療が、投薬期間中に、４０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与することを含む、実施形態５３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００７５】
実施形態５５：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、４０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、実施形態５３または実施形態５４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００７６】
実施形態５６：当該治療が、投薬期間中に、３０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与することを含む、実施形態５３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００７７】
実施形態５７：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、３０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、実施形態５３または実施形態５６に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００７８】
実施形態５８：当該治療が、投薬期間中に、２０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与することを含む、実施形態５３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００７９】
実施形態５９：（ｉ）当該治療が、投薬期間中に、２０ｍｇのオリゴマー化合物を６回投与することを含み、かつ（ｉｉ）その後は週に１回である、実施形態５３または実施形態５８に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８０】
実施形態６０：当該ヒトが、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの上昇に起因する心臓血管事象のリスクが高い、実施形態１〜５９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８１】
実施形態６１：当該疾患または病態が、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う石灰化大動脈弁狭窄症、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管リスクの上昇、及びＬｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発から選択される、実施形態１〜５９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８２】
実施形態６２：当該オリゴマー化合物が注射によってヒトに投与される、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８３】
実施形態６３：当該オリゴマー化合物が皮下注射によってヒトに投与される、実施形態６２に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８４】
実施形態６４：当該オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に、当該オリゴマー化合物の各単位用量が１ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６２または実施形態６３に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８５】
実施形態６５：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．８ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８６】
実施形態６６：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．５ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８７】
実施形態６７：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．４ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８８】
実施形態６８：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．２５ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００８９】
実施形態６９：当該オリゴマー化合物の各単位用量が０．２ｍＬの無菌液を越えない、実施形態６４に記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９０】
実施形態７０：当該無菌液が水である、実施形態６４〜６９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９１】
実施形態７１：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、実施形態６４〜６９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９２】
実施形態７２：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、実施形態６４〜６９のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９３】
実施形態７３：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９４】
実施形態７４：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９５】
実施形態７５：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９６】
実施形態７６：当該治療が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させる、先行実施形態のいずれかに記載の使用のためのオリゴマー化合物。
【００９７】
実施形態７７：オリゴマー化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物であって、当該オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ６８１２５７であり、当該医薬組成物は、１２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、医薬組成物。
【００９８】
実施形態７８：当該医薬組成物が１００ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【００９９】
実施形態７９：当該医薬組成物が７５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１００】
実施形態８０：当該医薬組成物が５０ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０１】
実施形態８１：当該医薬組成物が２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０２】
実施形態８２：当該医薬組成物が１５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０３】
実施形態８３：当該医薬組成物が１０ｍｇ以下のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０４】
実施形態８４：当該医薬組成物が１ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０５】
実施形態８５：当該医薬組成物が２．５ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０６】
実施形態８６：当該医薬組成物が５ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０７】
実施形態８７：当該医薬組成物が１０ｍｇ以上のオリゴマー化合物を含有する、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０８】
実施形態８８：当該組成物が、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、任意に８０ｍｇのオリゴマー化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１０９】
実施形態８９：当該組成物が、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、任意に６０ｍｇのオリゴマー化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１１０】
実施形態９０：当該組成物が、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、任意に４０ｍｇのオリゴマー化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１１１】
実施形態９１：当該組成物が、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、任意に３０ｍｇのオリゴマー化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１１２】
実施形態９２：当該組成物が、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、任意に２０ｍｇのオリゴマー化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１１３】
実施形態９３：当該組成物が、５ｍｇ〜１５ｍｇ、任意に１０ｍｇのオリゴマー化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０１１４】
実施形態９４：当該組成物が、注射によるヒトへの投与用に製剤化される、実施形態７７〜９３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１１５】
実施形態９５：当該オリゴマー化合物が無菌液で製剤処理され、かつ任意に当該組成物が１ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９４に記載の医薬組成物。
【０１１６】
実施形態９６：当該医薬組成物が０．８ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０１１７】
実施形態９７：当該医薬組成物が０．５ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０１１８】
実施形態９８：当該医薬組成物が０．４ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０１１９】
実施形態９９：当該医薬組成物が０．２５ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０１２０】
実施形態１００：当該医薬組成物が０．２ｍＬの無菌液を越えない、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０１２１】
実施形態１０１：当該無菌液が水である、実施形態９５〜１００のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２２】
実施形態１０２：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む水である、実施形態９５〜１００のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２３】
実施形態１０３：当該無菌液が、リン酸ナトリウム緩衝剤及び塩化ナトリウムを含む水である、実施形態９５〜１００のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２４】
実施形態１０４：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも５０％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２５】
実施形態１０５：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも７５％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２６】
実施形態１０６：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８０％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２７】
実施形態１０７：当該組成物のヒトへの投与が、投薬期間の開始時及び終了時にヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を測定したとき、当該ヒトの空腹時血漿Ｌｐ（ａ）濃度を少なくとも８５％減少させる、実施形態７７〜１０３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１２８】
実施形態１０８：実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための方法であって、１２５ｍｇ以下のオリゴマー化合物を、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせることを含む、方法。
【０１２９】
実施形態１０９：（ａ）実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物をそれぞれ含む複数の単位剤形と、（ｂ）実施形態１〜７６のいずれかに記載の治療のための単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
【０１３０】
実施形態１１０：実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、無菌密封容器。
【０１３１】
実施形態１１１：当該容器がバイアルである、実施形態１１０に記載の無菌容器。
【０１３２】
実施形態１１２：当該容器がシリンジである、実施形態１１０に記載の無菌容器。
【０１３３】
実施形態１１３：（ａ）実施形態１１０〜１１２のいずれかに記載の密封無菌容器にそれぞれ含まれる複数の単位剤形と、（ｂ）実施形態１〜７６のいずれかに記載の治療のための単位剤形の投与について説明する、印刷された説明書とを含む、パッケージ化された医薬製品。
【０１３４】
実施形態１１４：ヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、投薬期間中に、５００ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含み、当該オリゴマー化合物はＩＳＩＳ６８１２５７である、方法。
【０１３５】
実施形態１１５：当該方法が、実施形態１〜７６のいずれかに記載の治療を含む、実施形態１１４に記載の方法。
【０１３６】
実施形態１１６：実施形態７７〜１０７のいずれかに記載の医薬組成物、実施形態１０９もしくは１１３に記載のパッケージ化された医薬組成物、または実施形態１１０〜１１２のいずれかに記載の無菌密封容器の製造における、ＩＳＩＳ６８１２５７の使用。
【０１３７】
実施形態１１７：ＩＳＩＳ６８１２５７の単位用量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０１３８】
実施形態１１８：当該単位用量が１２０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１３９】
実施形態１１９：当該単位用量が１００ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４０】
実施形態１２０：当該単位用量が８０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４１】
実施形態１２１：当該単位用量が６０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４２】
実施形態１２２：当該単位用量が４０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４３】
実施形態１２３：当該単位用量が３０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４４】
実施形態１２４：当該単位用量が２０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４５】
実施形態１２５：当該単位用量が１５ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４６】
実施形態１２６：当該単位用量が１０ｍｇである、実施形態１１７に記載の方法。
【０１４７】
実施形態１２７：当該単位用量が週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１４８】
実施形態１２８：当該単位用量が２週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１４９】
実施形態１２９：当該単位用量が３週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１５０】
実施形態１３０：当該単位用量が４週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１５１】
実施形態１３１：当該単位用量が月に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１５２】
実施形態１３２：当該単位用量が２ヶ月に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１５３】
実施形態１３３：当該単位用量が３ヶ月に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１５４】
実施形態１３４：当該単位用量が１、３、５、８、１５、２２日目に投与され、その後は週に１回投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれかに記載の方法。
【０１５５】
実施形態１３５：当該対象が、心臓血管の疾患または障害の症状を１つ以上有する、実施形態１１７〜１３４のいずれかに記載の方法。
【０１５６】
実施形態１３６：当該心臓血管の疾患または障害の１つ以上の症状が改善される、実施形態１３５に記載の方法。
【０１５７】
特定の実施形態において、本開示は、オリゴマー化合物を提供し、当該オリゴマー化合物は、ヒトにおけるＬｐ（ａ）の上昇に関連した疾患または病態の治療または予防にて使用するためのＩＳＩＳ６８１２５７であり、当該治療は、（ａ）負荷期または導入期及び（ｂ）維持期に１以上の用量のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む。特定の実施形態において、ある用量のオリゴマー化合物が、維持期間中、週１回、２週に１回、月１回、２ヶ月に１回または３ヶ月に１回、必要性、有効性及び／または忍容性がある限り、ヒトに投与される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、治療は、投薬期間中に、４５０ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３５０ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２５０ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、または１５ｍｇ以下のオリゴマー化合物をヒトに投与することを含む。
【０１５９】
本開示は、ＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、それを必要とする患者は、アポ（ａ）レベルが上昇したヒト、例えば、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧３５ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬ、≧１００ｍｇ／ｄＬ、≧１１０ｍｇ／ｄＬ、≧１２０ｍｇ／ｄＬ、≧１３０ｍｇ／ｄＬ、≧１４０ｍｇ／ｄＬ、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、≧１６０ｍｇ／ｄＬ、≧１７０ｍｇ／ｄＬ、≧１７５ｍｇ／ｄＬ、≧１８０ｍｇ／ｄＬ、≧１９０ｍｇ／ｄＬ、≧２００ｍｇ／ｄＬのアポ（ａ）レベルを有するヒトである。Ｌｐ（ａ）はまた、ナノモル／リットルの単位で表すことができる。例えば、≧７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）または≧３０ｍｇ／ｄＬであるヒト対象は、心臓血管の疾患または障害の１つ以上の症状に対するリスクがあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｃは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量は、≧８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｃは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量は、≧８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｃは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量は、≧８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。
【図２Ａ】図２Ａ〜Ｂは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。６０ｍｇ（図２Ａ）及び８０ｍｇ（図２Ｂ）Ｌｐ（ａ）の用量は、約８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜Ｂは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。６０ｍｇ（図２Ａ）及び８０ｍｇ（図２Ｂ）Ｌｐ（ａ）の用量は、約８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。
【図３】２ヶ月の投薬レジメン（例えば、２ヶ月ごとに１回投与）の結果として予想されるＬｐ（ａ）レベルを示す。２ヶ月ごとの８０ｍｇ用量は、約８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少を示す。
【図４】３ヶ月の投薬レジメンの結果として予想されるＬｐ（ａ）レベルを示す。３ヶ月ごとの８０ｍｇ用量は、８０％のＬｐ（ａ）の定常状態での減少及び９０％を超えるＬｐ（ａ）の最大減少を示す。
【図５Ａ】図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図５Ｄ】図５Ａ〜Ｄは、種々の月１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。ＩＳＩＳ６８１２５７を用量２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化した図を示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図６Ａ】図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図６Ｂ】図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図６Ｃ】図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【図６Ｄ】図６Ａ〜Ｄは、種々の週１回の投薬レジメンの結果として予測されるＬｐ（ａ）レベルを示す。図６Ａ〜Ｄは、ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用のモデリングを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１６１】
上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものにすぎず、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書中、単数形の使用は、特に明記しない限り、複数を含む。本明細書で使用されるとき、「ｏｒ（または）」の使用は、別の記載がない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含む）」などの他の形の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、特に明記しない限り、１単位を含む要素及び成分と、１つを超える下位単位を含む要素及び成分との両方を包含する。
【０１６２】
本明細書で使用される段落見出しは、単に構成上の目的であり、記載される主題の限定を意図するものではない。限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍及び論文を含む、本出願に引用する全ての文献または文献の一部は、あらゆる目的のために、その全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
【０１６３】
Ａ．定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学及び医薬製薬化学に関して使用される用語ならびにこれらの手順及び技術は、当該技術分野においてよく知られており、一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準的技術を使用することができる。このような特定の技術及び手順は、例えば、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓａｎｇｖｉ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９９４；“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５；及び“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ；及びＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９に見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に援用される。許容される場合、本開示を通して参照される全ての特許、出願、公開出願ならびに他の公開物及び他のデータは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６４】
特に指示がない限り、次の用語は、次の意味を有する。
【０１６５】
本明細書で使用されるとき、「投薬期間」とは、ヒト対象が最初の投与を受けてからヒト対象が最後の投与を受けるまでの期間を意味する。患者の投薬は、最初の投薬期間に続いて、同一または異なる投薬レジメンが使用される１つ以上の更なる投薬期間が続くように、投薬期間の終了後に継続してもよいことが想定される。例えば、ヒト対象は、最初の投薬期間中に６回の投与を受けることができ、この場合、最初の投与と最後の投与は４週間離れている。その後に、ヒト対象は、次いで第２の投薬期間を開始し、ヒト対象は、一定間隔での投与を受ける（例えば、１週間につき１単位用量、１ヶ月につき１単位用量または３ヶ月につき１単位用量）。
【０１６６】
本明細書で使用されるとき、「単位用量」という用語は、特定の時点でヒトに投与されるオリゴマー化合物の特定量（例えば、単回皮下注射でヒトに投与されるオリゴマー化合物の特定量）を指す。各単位用量は、本明細書に記載されるように、反復投与レジメンの一部を形成する。
【０１６７】
本明細書で使用されるとき、「単位剤形」という用語は、各単位用量を投与用にした物理的形態を指す。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「無菌液」という用語は、ヒト対象への投与に適した液体を意味する。特定の実施形態において、無菌液は、生育可能な微生物または細菌を実質的に含まない液体を含む。特定の実施形態において、無菌液は、ＵＳＰ等級の水またはＵＳＰ等級の生理食塩水を含む。
【０１６９】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分及び糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、限定するものではないが、天然に生じるヌクレオシド（ＤＮＡ及びＲＮＡに認められるもの）及び修飾ヌクレオシドが含まれる。ヌクレオシドは、リン酸部分に結合され得る。
【０１７０】
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に生じる同等物と比較したときの化合物における化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチドの化学修飾には、ヌクレオシド修飾（糖部分の修飾及び核酸塩基の修飾を含む）及びヌクレオシド間結合修飾が含まれる。オリゴヌクレオチドに関して、核酸塩基配列のみの相違は化学修飾に含まれない。
【０１７１】
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４つの炭素原子と１つの酸素原子とを含む５員環を含む構造を意味する。
【０１７２】
本明細書で使用されるとき、「天然に生じる糖部分」とは、天然に生じるＲＮＡに認められるリボフラノシルまたは天然に生じるＤＮＡみられるデオキシリボフラノシルを意味する。
【０１７３】
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、天然に生じる糖部分またはヌクレオシドの修飾糖部分を意味する。
【０１７４】
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分（修飾された糖部分）」とは、置換糖部分または糖代替物を意味する。
【０１７５】
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分（置換された糖部分）」とは、天然に生じる糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分には、限定するものではないが、２’位、３’位、５’位及び／または４’位に置換基を含むフラノシルが含まれる。特定の置換糖部分は、二環式糖部分である。
【０１７６】
本明細書で使用されるとき、「２’−置換糖部分」とは、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含むフラノシルを意味する。特に指定のない限り、２’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない（すなわち、２’−置換糖部分の２’−置換基は、フラノシル環の別の原子への架橋を形成していない。
【０１７７】
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
【０１７８】
本明細書で使用されるとき、「核酸」は、ヌクレオチドモノマーからなる分子を指す。核酸には、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖核酸（ｄｓＤＮＡ）、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）及びｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が含まれる。核酸はまた、単一分子中に、これらの要素の任意の組み合わせを含み得る。
【０１７９】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、リン酸結合基を更に含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「結合されたヌクレオシド」は、リン酸結合によって結合されていても結合されていなくてもよく、したがって、「結合されたヌクレオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「結合されたヌクレオシド」は、連続した配列で接続されたヌクレオシドである（すなわち、結合されたヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
【０１８０】
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に結合して、オリゴヌクレオチドへの組み込みが可能なヌクレオシドを形成し得る原子団であって、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然核酸塩基と結合することが可能な原子団を意味する。核酸塩基は、天然に生じるものであっても、修飾されているものでもよい。本明細書で使用されるとき、「核酸塩基配列」とは、任意の糖、結合または核酸塩基の修飾に関係なく、連続した核酸塩基の順序を意味する。
【０１８１】
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に生じる核酸塩基」という用語は、天然に生じるＲＮＡまたはＤＮＡの複素環式核酸塩基、すなわち、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）と、ピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５−メチルＣを含む）及びウラシル（Ｕ）とを意味する。
【０１８２】
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に生じる核酸塩基ではない任意の核酸塩基を意味する。
【０１８３】
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に生じるＲＮＡまたはＤＮＡヌクレオシドと比較して少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む。
【０１８４】
本明細書で使用されるとき、「２’−置換ヌクレオシド」とは、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。特に指定のない限り、２’−置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドではない。
【０１８５】
本明細書で使用されるとき、「デオキシヌクレオシド」とは、天然に生じるデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）に認められる、２’−Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態において、２’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得、あるいはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
【０１８６】
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数の結合されたヌクレオシドを含む化合物を意味する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）及び／もしくは非修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）ならびに／または１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。
【０１８７】
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合がいずれもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
【０１８８】
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
【０１８９】
本明細書で使用されるとき、「結合」または「結合基」とは、２つ以上の他の原子団を結合させる原子団を意味する。
【０１９０】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドにおける、隣接するヌクレオシド間の共有結合を意味する。
【０１９１】
本明細書で使用されるとき、「天然に生じるヌクレオシド間結合」とは、３’−５’ホスホジエステル結合を意味する。
【０１９２】
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合（修飾されたヌクレオシド間結合）」とは、天然に生じるヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
【０１９３】
本明細書で使用されるとき、「末端ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドまたはその定義領域の最後の２つのヌクレオシド間の結合を意味する。
【０１９４】
本明細書で使用されるとき、「リン結合基」とは、リン原子を含む結合基を意味する。リン結合基には、限定するものではないが、次式を有する基が含まれる。
【化３】
2018531605.tif 000005
式中：
Ｒａ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＪ１（式中、Ｊ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）であり、
Ｒｂは、ＯまたはＳであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり、
Ｊ１は、Ｒｂは、ＯまたはＳである。
【０１９５】
リン結合基には、限定するものではないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネ−ト、ホスホロアミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル及びボラノホスフェートが含まれる。
【０１９６】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間リン結合基」とは、２つのヌクレオシドを直接的に結合するリン結合基を意味する。
【０１９７】
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間リン結合基」とは、２つのヌクレオシドを直接的に結合しないリン結合基を意味する。特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合する。特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、どちらもヌクレオシドではない２つの基を結合する。
【０１９８】
本明細書で使用されるとき、「中性結合基」とは、荷電のない結合基を意味する。中性結合基には、限定するものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−）、アミド−３（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−）、アミド−４（−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−）、ホルムアセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）及びチオホルムアセタール（−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−）が含まれる。更なる中性結合基には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ  Ｅｄｓ．ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ３  ａｎｄ  ４（ｐｐ．４０−６５）参照）。更なる中性結合基には、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の混合構成部分を含む非イオン性結合が含まれる。
【０１９９】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間中性結合基」とは、２つのヌクレオシドを直接的に結合する中性結合基を意味する。
【０２００】
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下位構造を含む高分子構造を意味する。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基を含む。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。オリゴマー化合物はまた、天然に生じる核酸を含む。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１つ以上の結合されたモノマーサブユニットの主鎖を含み、結合されたモノマーサブユニットのそれぞれは、複素環式塩基部分に直接的または間接的に結合している。特定の実施形態において、オリゴマー化合物はまた、複素環式塩基部分に結合していないモノマーサブユニットを含み得、これにより、脱塩基部位を提供する。特定の実施形態において、モノマーサブユニット、糖部分または糖代替物及び複素環式塩基部分を連結する結合は、独立して修飾され得る。特定の実施形態において、結合−糖単位は、複素環式塩基を含んでも含まなくてもよく、ペプチド核酸のモノマーなどの模倣物で置換され得る。
【０２０１】
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは５’末端のいずれか、またはその両方に結合した１つ以上の原子を意味する。特定の実施形態において、末端基は、コンジュゲート基である。特定の実施形態において、末端基は、１つ以上の末端基ヌクレオシドを含む。
【０２０２】
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲート」または「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合した原子または原子団を意味する。一般に、コンジュゲート基は、結合される化合物の１つ以上の特性、限定するものではないが、薬力学、薬物動態、結合、吸収、細胞分布、細胞取込み、電荷及び／またはクリアランスなどの特性を変更する。
【０２０３】
本明細書で使用されるとき、コンジュゲート基との関係における「コンジュゲートリンカー」または「リンカー」とは、任意の原子または原子団を含み、かつ（１）オリゴヌクレオチドをコンジュゲート基の別の部分に共有結合させるか、（２）コンジュゲート基の２つ以上の部分に共有結合させる、コンジュゲート基の一部を意味する。
【０２０４】
コンジュゲート基は、本明細書において、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する基として示される。特定の実施形態において、オリゴマー化合物の結合点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオシドの３’−ヒドロキシル基の３’−酸素原子である。特定の実施形態において、オリゴマー化合物の結合点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基の５’−酸素原子である。特定の実施形態において、オリゴマー化合物への結合を形成するための結合は、切断可能な結合である。このような特定の実施形態において、かかる切断可能な結合は、切断可能部分の全てまたは一部を構成する。
【０２０５】
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、切断可能部分（例えば、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド）と、ＧａｌＮＡｃクラスター部分などの炭水化物クラスター部分とを含む。かかる炭水化物クラスター部分は、標的化部分と、任意にコンジュゲートリンカーとを含む。特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、リガンドの数及び性質によって特定される。例えば、特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、３つのＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と表記される。特定の炭水化物クラスター部分（特定のテザー、分岐基及びコンジュゲートリンカー基を有するもの）が本明細書に記載され、ローマ数字に続いて下付き文字「ａ」で表記される。したがって、「ＧａｌＮａｃ３−１ａ」は、３つのＧａｌＮａｃ基と、具体的に特定されたテザー、分岐基及び結合基とを有するコンジュゲート基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。このような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシドなどの切断可能部分を介して、オリゴマー化合物に結合される。
【０２０６】
本明細書で使用されるとき、「切断可能部分」とは、生理学的条件下で分裂することが可能な結合または基を意味する。特定の実施形態において、切断可能部分は、細胞内部またはリソソームなどの細胞内区画内部で切断される。特定の実施形態において、切断可能部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって分解される。特定の実施形態において、切断可能部分は、１、２、３、４または４つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。
【０２０７】
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、開裂が可能な任意の化学結合を意味する。特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィドまたはペプチドのうちから選択される。
【０２０８】
本明細書で使用されるとき、「炭水化物クラスター」とは、スカフォールド基または結合基に結合した１つ以上の炭水化物残基を有する化合物を意味する。（例えば、炭水化物コンジュゲートクラスターの例については、Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ａ  Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８−２９（その全体を参照により本明細書に援用する）またはＲｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，（４７）：５７９８−５８０８を参照されたい）。
【０２０９】
本明細書で使用されるとき、「一本鎖」とは、その相補体にハイブリダイズせず、かつ安定した自己二本鎖を形成するのに十分な自己相補性に欠くオリゴマー化合物を意味する。
【０２１０】
本明細書で使用されるとき、「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズした一対のオリゴマー化合物またはヘアピン構造を形成する単一の自己相補性オリゴマー化合物を意味する。特定の実施形態において、二本鎖オリゴマー化合物は、第１及び第２のオリゴマー化合物を含む。
【０２１１】
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含む化合物またはオリゴヌクレオチドからなる化合物を意味し、少なくともその一部は、標的核酸に対して相補的であり、その標的核酸にハイブリダイズすることができ、その結果、少なくとも１つのアンチセンス活性が生じるものである。
【０２１２】
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに帰する何らかの検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（例えば、ｍＲＮＡ）の量または活性の調節を含む。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシングの調節を含む。
【０２１３】
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅ  Ｈに基づくアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性のうちの少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションと、それに続くＲＮａｓｅ  Ｈによる標的核酸の切断に起因する、アンチセンス化合物を意味する。
【０２１４】
本明細書で使用されるとき、「検出すること」または「測定すること」とは、検出または測定のための試験またはアッセイが実施されることを意味する。このような検出及び／または測定は、値がゼロになることもある。したがって、検出または測定のための試験が活性なし（活性ゼロ）という結果になる場合であっても、その活性を検出または測定するためのステップは実施されている。
【０２１５】
本明細書で使用されるとき、「検出可能及び／または測定可能な活性」とは、ゼロではない統計的に有意な活性を意味する。
【０２１６】
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、特定のパラメーターの変化が、特に、変化のより大きい別のパラメーターと比較して、ほとんどないか、全くないことを意味する。特定の実施形態において、あるパラメーターの変化が５％未満である場合、そのパラメーターは、本質的に不変である。特定の実施形態において、あるパラメーターの変化が２倍未満であり、かつ別のパラメーターの変化が少なくとも１０倍である場合、そのパラメーターは、本質的に不変である。例えば、特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸の量の変化である。このような特定の実施形態において、非標的核酸の量は、その変化が標的核酸の変化よりもはるかに小さい場合、本質的に不変であるが、その変化はゼロである必要はない。
【０２１７】
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらすプロセスを意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化、５’−キャップ付加）及び翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１８】
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズして所望のアンチセンス活性をもたらすように意図された核酸分子を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、その標的核酸に対して、生理学的条件下でのハイブリダイゼーションを可能にする十分な相補性を有する。
【０２１９】
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基相補性」または「相補性」は、核酸塩基に関する場合、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。特定の実施形態において、相補的な核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができる、アンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、標的核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合できる場合、そのオリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、当該核酸塩基対において相補的であるとみなされる。特定の修飾を含む核酸塩基は、相対する核酸塩基と対合する能力を維持することができるため、依然として、核酸塩基相補性を有することができる。
【０２２０】
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関する「非相補的」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
【０２２１】
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、結合されたヌクレオシド、オリゴヌクレオチドまたは核酸）に関する「相補的」とは、かかるオリゴマー化合物またはその領域が核酸塩基相補性により別のオリゴマー化合物またはその領域にハイブリダイズする能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基のうちの７０％が相補的である（７０％相補的）。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、８０％相補的である。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９０％相補的である。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９５％相補的である。特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、１００％相補的である。
【０２２２】
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」とは、第１のオリゴマー化合物と第２のオリゴマー化合物を整列させたとき、第１のオリゴマー化合物の核酸塩基が第２のオリゴマー化合物の対応する位置の核酸塩基と対合できないことを意味する。第１及び第２のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方がオリゴヌクレオチドであってよい。
【０２２３】
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化合物（例えば、アンチセンス化合物とその標的核酸）の対合を意味する。特定の機序に限定されるものではないが、最も一般的な対合の機序には、ワトソン・クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る、相補的な核酸塩基間での水素結合が関与する。
【０２２４】
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズ」とは、オリゴマー化合物が、ある核酸部位に対して、別の核酸部位へのハイブリダイズよりも大きい親和性をもってハイブリダイズする能力を意味する。
【０２２５】
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその部分に関する「完全に相補的」とは、当該オリゴヌクレオチドまたはその部分の各核酸塩基が、相補的な核酸またはその連続した部分の核酸塩基と対合できることを意味する。したがって、完全に相補的な領域は、いずれの鎖においても、ミスマッチまたはハイブリダイズしない核酸塩基を含まない。
【０２２６】
本明細書で使用されるとき、「相補性パーセント」とは、オリゴマー化合物の核酸塩基のうち、標的核酸の等長部分に相補的な核酸塩基のパーセンテージを意味する。相補性パーセントは、標的核酸の対応する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全長で割ることによって算出される。
【０２２７】
本明細書で使用されるとき、「同一性パーセント」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と種類が（化学修飾に関係なく）同じである第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
【０２２８】
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、ある分子、機能または活性の調節前の量または質と比較したときのその分子、機能または活性の量または質の変化を意味する。例えば、調節は、遺伝子発現における増加（刺激または誘導）または減少（阻害または低下）のいずれかの変化を含む。更なる例として、発現の調節は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡプロセシングのスプライス部位選択の変化を含み得、これにより、調節がない場合の量と比較して、特定のスプライスバリアントの絶対量または相対量に変化が生じる。
【０２２９】
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドの特定のヌクレオシド及び／または特定の結合基における修飾によって定義することができる。
【０２３０】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。かかるオリゴヌクレオチドの結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に指定のない限り、本明細書でヌクレオシドのみを記載しているモチーフは、ヌクレオシドモチーフであることが意図される。したがって、このような場合、結合は限定されない。
【０２３１】
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における糖修飾のパターンを意味する。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における結合修飾のパターンを意味する。かかるオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に指定のない限り、本明細書で結合のみを記載しているモチーフは、結合モチーフであることが意図される。したがって、このような場合、ヌクレオシドは限定されない。
【０２３３】
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。特に指定のない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列に依存しない。
【０２３４】
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された核酸塩基のパターンを意味する。特に指定のない限り、配列モチーフは、化学修飾に依存せず、そのため、化学修飾なしを含む、化学修飾の任意の組み合わせを有し得る。
【０２３５】
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドに関する「修飾の種類」またはヌクレオシドの「種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾ヌクレオシド及び非修飾ヌクレオシドを含む。したがって、特に指定のない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオシド」は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
【０２３６】
本明細書で使用されるとき、「異なる修飾」とは、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味し、修飾の不在を含む。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドと非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが非修飾であっても、「異なる修飾」である。同様に、ＤＮＡ及びＲＮＡは、その両方が天然に生じる非修飾ヌクレオシドであっても、「異なる修飾」である。異なる核酸塩基を含む点を除いて同じであるヌクレオシドは、異なる修飾ではない。例えば、２’−ＯＭｅ修飾糖及び非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと、２’−ＯＭｅ修飾糖及び非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、異なる修飾ではない。
【０２３７】
本明細書で使用されるとき、「同じ種類の修飾」は、互いに同一である修飾を指し、修飾の不在を含む。したがって、例えば、２つの非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが非修飾であっても、「同じ種類の修飾」を有する。このような同じ種類の修飾を有するヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
【０２３８】
本明細書で使用されるとき、「別々の領域」とは、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフが、その別々の領域を互いに区別することを可能にする少なくとも１つの相違を含む、オリゴヌクレオチドの部分を意味する。
【０２３９】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与に使用するのに好適な任意の物質を意味する。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。特定の実施形態において、かかる滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。
【０２４０】
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」という用語は、主に代謝（食物を分解してエネルギーを生成することに関連する一連の複雑な化学反応）の調節異常を特徴とする疾患または病態を意味する。
【０２４１】
本明細書で使用されるとき、「心血管障害」という用語は、主に心臓または血管の機能不全を特徴とする疾患または病態を意味する。
【０２４２】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、対象に投与されると、代謝されて活性化合物またはより活性のある化合物（例えば、薬物）を形成する、化合物の不活性形態または活性の低い形態を意味する。
【０２４３】
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、または修正のない限り、「二本鎖」という用語は、互いにハイブリダイズする２つの別個のオリゴマー化合物を指す。このような二本鎖化合物は、生理学的に相当する条件下でのハイブリダイゼーションを維持するのに十分な相補性があるという前提で、片方の鎖もしくは両方の鎖の一端もしくは両端に１つ以上のヌクレオシドもしくはハイブリダイズしないヌクレオシド（オーバーハング）を有し得、かつ／または１つ以上のハイブリダイズしない内部ヌクレオシド（ミスマッチ）を有し得る。
【０２４４】
本明細書で使用されるとき、「５’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の最も５’側のヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。
【０２４５】
本明細書で使用されるとき、「約」は、値の±１０％以内を意味する。例えば、「マーカーが約５０％増加し得る」と記載される場合、それは、そのマーカーが４５％〜５５％増加し得ることを意味する。
【０２４６】
本明細書で使用されるとき、「同時に投与される」は、患者において２つの剤の両方の薬理作用が同時に顕在化される任意の方法での２つの剤の共投与を指す。同時投与は、両方の剤が、単一の医薬組成物、同じ剤形または同じ投与経路で投与されることを必要としない。両方の剤の作用が同時に顕在化される必要はない。作用は、ある期間にわたって重複しているだけでよく、同じ時間幅を有する必要はない。
【０２４７】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」または「投与」とは、個体に薬剤を提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むが、これらに限定されない。個体への薬剤の投与は、連続的、長期的、短期的または断続的であり得る。投与は、非経口投与または非経口以外の投与であり得る。
【０２４８】
本明細書で使用されるとき、「剤」とは、動物に投与したときに治療上の利益をもたらすことができる活性物質を意味する。「第１の剤」とは、本発明の治療用化合物を意味する。例えば、第１の剤は、アポ（ａ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。「第２の剤」とは、本発明の第２の治療用化合物（例えば、アポ（ａ）を標的にする第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）及び／または非アポ（ａ）治療用化合物を意味する。
【０２４９】
本明細書で使用されるとき、「改善」または「改善する」または「改善すること」は、関連する疾患、障害または病態の少なくとも１つの指標、徴候または症状の軽減を指す。指標の重症度は、当業者に知られている、主観的または客観的尺度によって決定することができる。
【０２５０】
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）」とは、アポ（ａ）をコードする任意の核酸またはタンパク質の配列を意味する。例えば、特定の実施形態において、アポ（ａ）には、アポ（ａ）をコードするＤＮＡ配列、アポ（ａ）をコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡ配列（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）、アポ（ａ）をコードするｍＲＮＡ配列、またはアポ（ａ）をコードするペプチド配列が含まれる。
【０２５１】
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）核酸」とは、アポ（ａ）をコードする任意の核酸を意味する。例えば、特定の実施形態において、アポ（ａ）核酸には、アポ（ａ）をコードするＤＮＡ配列、アポ（ａ）をコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡ配列（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）、及びアポ（ａ）をコードするｍＲＮＡ配列が含まれる。
【０２５２】
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）ｍＲＮＡ」とは、アポ（ａ）タンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。
【０２５３】
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）タンパク質」とは、アポ（ａ）をコードする任意のタンパク質配列を意味する。
【０２５４】
本明細書で使用されるとき、「アポ（ａ）特異的阻害剤」は、アポ（ａ）核酸及び／またはアポ（ａ）タンパク質の発現を特異的に阻害することができる任意の剤を指す。例えば、アポ（ａ）特異的阻害剤には、アポ（ａ）核酸及び／またはアポ（ａ）タンパク質の発現を阻害することができる、核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、小分子及び他の剤が含まれる。特定の実施形態において、アポ（ａ）特異的阻害剤は、アポ（ａ）核酸発現及び／またはアポ（ａ）タンパク質発現を特異的に調節することによって、下流成分を含む脂質輸送系の他の成分に影響を与えることができる。同様に、特定の実施形態において、アポ（ａ）特異的阻害剤は、動物における他の分子プロセスに影響を与えることができる。
【０２５５】
本明細書で使用されるとき、「アテローム性動脈硬化症」とは、大動脈及び中動脈を冒す動脈の硬化を意味し、脂肪沈着の存在を特徴とする。脂肪沈着は、「アテローム」または「プラーク」と呼ばれ、主にコレステロールと他の脂肪、カルシウム及び瘢痕組織からなり、動脈内膜に損傷を与える。
【０２５６】
本明細書で使用されるとき、「冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）」とは、血液と酸素を心臓に供給する小さな血管が狭くなることを意味し、アテローム性動脈硬化症の帰結であることが多い。
【０２５７】
本明細書で使用されるとき、「真性糖尿病」または「糖尿病」は、不十分なインスリンレベルまたはインスリン感受性の低下に起因する代謝障害及び異常高血糖（高血糖症）を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、血糖レベルが高いことによる過剰な尿生成（多尿症）、排尿の増加を補償しようとする多渇と水分摂取の増加（多渇症）、眼の光学系に対する高血糖の影響による霧視、原因不明の体重減少及び無気力である。
【０２５８】
本明細書で使用されるとき、「糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症を伴う２型糖尿病」とは、２型糖尿病、ＨＤＬ−Ｃの低下、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇及び小型高密度ＬＤＬ粒子の上昇を特徴とする病態を意味する。
【０２５９】
本明細書で使用されるとき、「希釈剤」とは、薬理活性はないが、薬学的に必要であるか、望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射組成物中の希釈剤は、液体、例えば、生理食塩液であり得る。
【０２６０】
本明細書で使用されるとき、「脂質異常症」は、脂質及び／またはリポタンパク質の過剰産生または不足を含む、脂質及び／またはリポタンパク質の代謝障害を指す。脂質異常症は、カイロミクロン、コレステロール及びトリグリセリドなどの脂質ならびに低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールなどのリポタンパク質の増加が徴候として現れ得る。
【０２６１】
本明細書で使用されるとき、「用量」とは、１回の投与または指定された期間内に提供される薬剤の指定量を意味する。特定の実施形態において、ある用量は、１回、２回またはそれ以上のボーラス、錠剤または注射で投与することができる。例えば、皮下投与が望ましい特定の実施形態において、所望の用量は、１回の注射では容易に対応できない体積を必要とし、そのため、２回以上の注射を使用して所望の用量を達成することができる。特定の実施形態において、薬剤は、長期間にわたる注入または持続注入により投与される。用量は、時間、日、週または月あたりの薬剤の量として示すことができる。用量はまた、ｍｇ／ｋｇまたはｇ／ｋｇで記述することもできる。
【０２６２】
本明細書で使用されるとき、「有効な量」または「治療上有効な量」とは、活性薬剤を必要とする個体において所望の生理学的結果をもたらすのに十分な活性薬剤の量を意味する。有効な量は、治療される個体の健康状態及び身体状態、治療される個体の分類群、組成物の処方、個体の医学的状態の評価、ならびに他の関連因子に応じて、個体間で変動し得る。
【０２６３】
本明細書で使用されるとき、「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、第１の核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が、第２の核酸の第２の核酸塩基配列中に相補的な核酸塩基を有することを意味する。特定の実施形態において、第１の核酸はアンチセンス化合物であり、第２の核酸は標的核酸である。
【０２６４】
本明細書で使用されるとき、「グルコース」は、エネルギー源及び炎症性中間体として細胞によって使用される単糖である。「血漿グルコース」は、血漿中に存在するグルコースを指す。
【０２６５】
本明細書で使用されるとき、「高密度リポタンパク質−Ｃ」または「ＨＤＬ−Ｃ」とは、高密度リポタンパク質粒子に伴うコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＨＤＬ−Ｃの濃度は、典型的に、ｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ単位で定量される。「血清ＨＤＬ−Ｃ」及び「血漿ＨＤＬ−Ｃ」とは、血清中及び血漿中のＨＤＬ−Ｃをそれぞれ意味する。
【０２６６】
本明細書で使用されるとき、「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害により作用する剤、例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシムバスタチンなどを意味する。
【０２６７】
本明細書で使用されるとき、成人における高コレステロールの検出、治療評価に関する全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の専門家パネル報告のガイドライン（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．（１９８８）１４８，３６−３９参照）に従えば、「高コレステロール血症」とは、コレステロール、すなわち、循環（血漿）コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びＶＬＤＬ−コレステロールの上昇を特徴とする病態を意味する。
【０２６８】
本明細書で使用されるとき、「高脂血症」または「脂肪過剰血症」は、血清脂質または循環（血漿）脂質の上昇を特徴とする病態である。この病態は、異常に高濃度の脂肪を示す。循環血液中の脂質分画は、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、カイロミクロン及びトリグリセリドである。高脂血症のフレドリクソン分類は、電気泳動または超遠心分離によって測定したＴＧとコレステロール高含有リポタンパク質粒子のパターンに基づくものであり、高トリグリセリド血症などの高脂血症の主因を特徴付けるものとして一般に使用されている（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９６５，３１：３２１−３２７；Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ，１９６７，２７６（１）：３４−４２）。
【０２６９】
本明細書で使用されるとき、「高トリグリセリド血症」とは、トリグリセリドレベルの上昇を特徴とする病態を意味する。その病因は、一時的要因（すなわち、遺伝的原因）及び二次的要因（糖尿病、メタボリックシンドローム／インスリン抵抗性、肥満、運動不足、喫煙、過剰なアルコール及び炭水化物が非常に高い食事などの他の遠因）または、最も多いが、この両方の組み合わせを含む（Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＣＭＡＪ，２００７，１７６：１１１３−１１２０）。
【０２７０】
本明細書で使用されるとき、「代謝性疾患または心臓血管疾患を有する動物を特定すること」または「選択すること」とは、代謝性疾患、心臓血管疾患もしくはメタボリックシンドロームにかかりやすい対象、または代謝性疾患、心臓血管疾患もしくはメタボリックシンドロームと診断された対象を特定もしくは選択すること、あるいは、代謝性疾患、心臓血管疾患またはメタボリックシンドロームの何らかの症状、限定するものではないが、高コレステロール血症、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血圧、インスリン抵抗性の上昇、インスリン感受性の低下、正常値を超える体重及び／もしくは正常値を超える体脂肪量またはこれらの任意の組み合わせを含む症状を有する対象を特定または選択することを意味する。このような特定は、限定するものではないが、血清または循環（血漿）コレステロールの測定、血清または循環（血漿）血糖の測定、血清または循環（血漿）トリグリセリドの測定、血圧の測定、体脂肪量の測定、体重の測定などの標準的な臨床検査または臨床評価を含む、任意の方法によって達成することができる。
【０２７１】
本明細書で使用されるとき、「心臓血管転帰の改善」とは、有害な心臓血管事象の発生またはそのリスクの低下を意味する。有害な心臓血管事象の例には、限定するものではないが、死亡、再梗塞、脳卒中、心臓性ショック、肺水腫、心停止及び心房不整脈が挙げられる。
【０２７２】
本明細書で使用されるとき、「ＨＤＬの増加」または「ＨＤＬの上昇」とは、いかなる化合物も投与されていない動物におけるＨＤＬレベルと比較した、本発明の少なくとも１つの化合物の投与後の動物におけるＨＤＬレベルの増加を意味する。
【０２７３】
本明細書で使用されるとき、「個体」または「対象」とは、処置または治療のために選択されるヒトを意味する。
【０２７４】
本明細書で使用されるとき、「その必要のある個体」は、処置または治療のために選択される、かかる処置または治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物を指す。
【０２７５】
本明細書で使用されるとき、「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇させる」、「増加させる」、「低下させる」、「減少させる」などは、２つの状態の間の定量的な差異を表す。例えば、「アポ（ａ）の活性または発現を阻害するのに有効な量」とは、処置を行った試料におけるアポ（ａ）の活性または発現レベルが、処置を行っていない試料におけるアポ（ａ）の活性または発現レベルとは異なることを意味する。かかる用語は、例えば、発現レベル及び活性レベルに適用される。
【０２７６】
本明細書で使用されるとき、「炎症性病態」は、炎症をもたらす疾患、疾患状態、症候群または他の病態を指す。例えば、関節リウマチ及び肝線維症は、炎症性病態である。炎症性病態の他の例には、敗血症、心筋虚血／再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、腎炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及び血管炎が挙げられる。
【０２７７】
本明細書で使用されるとき、「発現または活性を阻害する」は、ＲＮＡまたはタンパク質の発現または活性の低下または遮断を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を示すものではない。
【０２７８】
本明細書で使用されるとき、「インスリン抵抗性」は、正常量のインスリンであるが、脂肪、筋肉及び肝細胞から正常なインスリン応答をもたらすことができない病態として定義される。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、貯蔵されたトリグリセリドの加水分解を引き起こし、これにより血漿中の遊離脂肪酸が上昇する。筋肉でのインスリン抵抗性はグルコース取込みを減少させるのに対し、肝臓でのインスリン抵抗性はグルコース貯蔵を減少させ、この両方の作用により血糖が上昇する。インスリン抵抗性に起因するインスリン及びグルコースの高血漿レベルは、多くの場合、メタボリックシンドローム及び２型糖尿病を引き起こす。
【０２７９】
本明細書で使用されるとき、「インスリン感受性」は、個体がどれだけ効率的にグルコースを処理するかの尺度である。高インスリン感受性を有する個体は、グルコースを効率的に処理するが、低インスリン感受性の個体は、グルコースを効率的に処理しない。
【０２８０】
本明細書で使用されるとき、「脂質低下」とは、対象における１種以上の脂質（例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ）の減少を意味する。「脂質上昇」とは、対象における脂質（例えば、ＨＤＬ）の増加を意味する。脂質低下または脂質上昇は、経時的な１回以上の投薬により生じ得る。
【０２８１】
本明細書で使用されるとき、「脂質低下療法」または「脂質低下剤」とは、対象において１種以上の脂質を減少させるために対象に提供される治療レジメンを意味する。特定の実施形態において、脂質低下療法は、対象において、アポ（ａ）、ＣＥＴＰ、アポＢ、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、小型高密度ＬＤＬ粒子及びＬｐ（ａ）のうちの１つ以上を減少させるために提供される。脂質低下療法の例には、アポＢ阻害剤、スタチン、フィブラート及びＭＴＰ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
本明細書で使用されるとき、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬなどの「リポタンパク質」は、血清、血漿及びリンパ液に認められるタンパク質群を指し、脂質輸送にとって重要である。各リポタンパク質の化学組成は、例えば、ＨＤＬでは脂質に対してタンパク質の割合がより高く、一方、ＶＬＤＬでは、脂質に対してタンパク質の割合がより低いという点で異なる。
【０２８３】
本明細書で使用されるとき、「Ｌｐ（ａ）」は、アポ（ａ）と、アポＢを含有するＬＤＬ様粒子とを含む。アポ（ａ）は、ジスルフィド結合によってアポＢに結合している。
【０２８４】
本明細書で使用されるとき、「低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）」とは、低密度リポタンパク質粒子で運搬されるコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＬＤＬ−Ｃの濃度は、典型的に、ｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ単位で定量される。「血清ＬＤＬ−Ｃ」及び「血漿ＬＤＬ−Ｃ」とは、血清中及び血漿中のＬＤＬ−Ｃをそれぞれ意味する。
【０２８５】
本明細書で使用されるとき、「主要危険因子」は、特定の疾患または病態の高リスクに寄与する因子を指す。特定の実施形態において、冠状動脈性心疾患の主要危険因子には、限定するものではないが、喫煙、高血圧、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ−Ｃ、冠状動脈性心疾患の家族歴、年齢及び本明細書で開示される他の因子が含まれる。
【０２８６】
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」または「代謝性疾患」は、代謝機能の変化または障害を特徴とする病態を指す。「代謝性」及び「代謝」は、当該技術分野においてよく知られている用語であり、一般に、生体内で生じる生化学的プロセスの全範囲を包含する。代謝性障害には、高血糖症、前糖尿病、糖尿病（１型及び２型）、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム及び２型糖尿病による脂質異常症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８７】
本明細書で使用されるとき、「メタボリックシンドローム」とは、代謝を起源にする脂質及び脂質以外の心臓血管危険因子の集積を特徴とする病態を意味する。特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、次の因子：男性の場合１０２ｃｍまたは女性の場合８８ｃｍを越える腹囲；１５０ｍｇ／ｄＬ以上の血清トリグリセリド；男性の場合４０ｍｇ／ｄＬ未満または女性の場合５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ；１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；及び１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースのうちのいずれか３つの存在によって特定される。これらの決定因子は、診療時に容易に測定することができる（ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６−２４９７）。
【０２８８】
「非経口投与」とは、注射または注入による投与を意味する。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。投与は、連続的、長期的、短期的または断続的であり得る。
【０２８９】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」とは、個体に投与されたときに治療上の利益をもたらす物質を意味する。例えば、特定の実施形態において、アポ（ａ）に対して標的化されたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、薬剤である。
【０２９０】
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」または「組成物」とは、個体への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の活性剤及び薬学的担体、例えば、無菌水溶液を含み得る。
【０２９１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書に記載の化合物の誘導体、例えば、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ、多形体、異性体、同位体標識された変形体、薬学的に許容される塩、及び当該技術分野において周知の他の誘導体などを包含する。
【０２９２】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、アンチセンス化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。「薬学的に許容される塩」または「塩」という用語は、無機または有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される無毒性の酸または塩基から調製された塩を含む。本明細書に記載の化合物の「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野においてよく知られている方法によって調製することができる。薬学的に許容される塩の概説については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。ヒトへの治療用投与には、アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩が有用であり、十分な認容性を示す。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ナトリウム塩の形態である。
【０２９３】
本明細書で使用されるとき、「部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）」とは、核酸のある所定数の連続した（すなわち、結合された）核酸塩基を意味する。特定の実施形態において、部分は、標的核酸のある所定数の連続した核酸塩基である。特定の実施形態において、部分は、アンチセンス化合物のある所定数の連続した核酸塩基である。
【０２９４】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」は、疾患、障害または病態の発症または発現を、数分から無期限までの期間、遅延させ、または未然に防ぐことを指す。また、予防するとは、疾患、障害または病態を発症するリスクを低減することも意味する。
【０２９５】
本明細書で使用されるとき、「上昇させる」とは、量の増加を意味する。例えば、血漿ＨＤＬレベルを上昇させるとは、血漿中のＨＤＬの量が増加することを意味する。
【０２９６】
本明細書で使用されるとき、「低下させる」とは、より小さい程度、サイズ、量または数に減少させることを意味する。例えば、血漿トリグリセリドレベルを低下させるとは、血漿中のトリグリセリドの量が減少することを意味する。
【０２９７】
本明細書で使用されるとき、「領域」または「標的領域」は、少なくとも１つの同定可能な構造、機能または特徴を有する標的核酸の部分として定義される。例えば、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロン境界、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終止領域または他の確定された核酸領域を包含し得る。アポ（ａ）について構造的に確定される領域は、ＮＣＢＩなどの配列データベースからアクセッション番号によって得ることができ、そのような情報は、参照により本明細書に援用される。特定の実施形態において、標的領域は、当該標的領域内のある標的セグメントの５’標的部位から当該標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含し得る。
【０２９８】
本明細書で使用されるとき、「第２の剤」または「第２の治療薬」とは、「第１の剤」と併用することができる剤を意味する。第２の治療薬には、アポ（ａ）またはアポＢを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ得るが、これらに限定されない。第２の剤には、抗アポ（ａ）抗体、アポ（ａ）ペプチド阻害剤、コレステロール低下剤、脂質低下剤、グルコース低下剤及び抗炎症剤も含まれ得る。
【０２９９】
本明細書で使用されるとき、「セグメント」は、核酸内の領域のより小さな下位部分として定義される。例えば、「標的セグメント」とは、標的核酸のうち、１つ以上のアンチセンス化合物が標的とするヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」とは、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」とは、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。あるいは、「開始部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指し得、「終止部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。標的セグメントはまた、ある配列の「開始部位」から始まり、別の配列の「終止部位」で終わり得る。
【０３００】
本明細書で使用されるとき、「スタチン」とは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害する剤を意味する。
【０３０１】
本明細書で使用されるとき、「皮下投与」とは、皮膚のすぐ下への投与を意味する。
【０３０２】
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、処置または治療のために選択されるヒトを意味する。
【０３０３】
本明細書で使用されるとき、「心臓血管疾患または心臓血管障害の症状」とは、心臓血管疾患または心臓血管障害に起因し、かつ心臓血管疾患または心臓血管障害に付随し、またその指標となる現象を意味する。例えば、狭心症；胸痛；息切れ；動悸；虚弱；眩暈；悪心；発汗；頻脈；徐脈；不整脈；心房細動；足のむくみ；チアノーゼ；疲労；失神；顔面麻痺；手足の麻痺；筋肉の跛行もしくは痙攣；腹部膨満；または発熱が心臓血管疾患または心臓血管障害の症状である。
【０３０４】
本明細書で使用されるとき、「標的にする」または「標的化された」とは、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、所望の作用を誘導するアンチセンス化合物の設計及び選定のプロセスを意味する。
【０３０５】
本明細書で使用されるとき、「治療上有効な量」とは、個体に治療上の利益をもたらす薬剤の量を意味する。
【０３０６】
本明細書で使用されるとき、「治療のための生活習慣の変更」とは、脂肪／脂肪組織質量及び／またはコレステロールの低下を目的にした食事及び生活習慣の変更を意味する。このような変更は、心疾患を発症するリスクを低減することができ、１日の総カロリー、総脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維の食事による摂取量に対する助言、ならびに身体活動に対する助言を含み得る。
【０３０７】
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療すること」は、疾患、障害または病態の変化または改善を達成するために、本明細書に記載の化合物を投与することを指す。
【０３０８】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」は、本明細書に記載される疾患、障害または病態の１つ以上の症状を阻害し、または遅延させることを指す。例えば、特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７の対象への投与は、心血管障害の１つ以上の症状を予防する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７の対象への投与は、心血管障害に伴う１つ以上の症状を阻害し、または遅延させる。
【０３０９】
本明細書で使用されるとき、「トリグリセリド」または「ＴＧ」とは、３つの脂肪酸分子が結合したグリセロールからなる脂質または中性脂肪を意味する。
【０３１０】
本明細書で使用されるとき、「２型糖尿病」（「２型真性糖尿病」、「真性糖尿病２型」、「非インスリン依存性糖尿病」、「ＮＩＤＤＭ」、「肥満関連糖尿病」または「成人発症型糖尿病」としても知られる）は、インスリン抵抗性、相対的インスリン不足及び高血糖症を主な特徴とする代謝性障害である。
【０３１１】
特定の実施形態
本開示は、アポ（ａ）及び／またはＬｐ（ａ）に関連する疾患の１つ以上を治療、改善、遅延または予防するための薬剤の製造におけるＩＳＩＳ６８１２５７の使用を提供する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、次の構造を有し、その塩を含む。
【化４】
2018531605.tif 000006
【０３１２】
本開示は、本明細書に記載の疾患、障害または病態を治療、予防または改善するためのキットを提供し、当該キットは、（ｉ）ＩＳＩＳ６８１２５７；及び任意に（ｉｉ）本明細書に記載の第２の剤または療法を含む。
【０３１３】
本発明のキットは、本明細書に記載の併用療法によって、本明細書に記載の疾患、障害または病態を治療、予防または改善するキットを使用するための説明書を更に含み得る。
【０３１４】
Ｂ．アポリポタンパク質（ａ）（アポ（ａ））
１つのアポ（ａ）タンパク質は、ジスルフィド結合を介して単一のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）タンパク質に結合して、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））粒子を形成する。アポ（ａ）タンパク質は、プラスミノーゲン、特にクリングルＩＶ２型反復ドメイン内と高度の相同性を有する。アポ（ａ）中のクリングル反復ドメインが、その血栓形成促進性及び抗線維素溶解性の要因であり得、アテローム性動脈硬化進行を高める可能性があると考えられる。アポ（ａ）は、ＩＬ−６によって転写的に制御され、ＩＬ−６阻害剤（トシリズマブ）で治療された関節リウマチ患者における研究では、血漿レベルが３ヶ月の治療後に３０％低下した。アポ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に結合し、血管炎症を助長することが示されている。更に、研究では、Ｌｐ（ａ）粒子が内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲン活性化抑制因子１型の発現を誘導し、マクロファージインターロイキン８の分泌を活性化し得ることも示唆されている。重要なことに、最近の遺伝子関連研究により、Ｌｐ（ａ）が心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患及び腹部大動脈瘤の独立した危険因子であることが明らかになった。更に、早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡＲＤＩＳ）研究では、Ｃｌａｒｋｅらが、冠状動脈性心疾患と血漿Ｌｐ（ａ）濃度との間の強く独立した関連性について記載した。加えて、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉらは、血清Ｌｐ（ａ）の増加がアルツハイマー病（ＡＤ）のリスク増加に関係し得ることを示唆した。アポ（ａ）を標的にするアンチセンス化合物は、ＷＯ２００５／０００２０１及びＵＳ２０１０−０３３１３９０に以前に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。アポ（ａ）を標的にするアンチセンスオリゴ核酸塩基ＩＳＩＳ−ＡＰＯＡＲｘを、その安全性プロファイルを調べるために第Ｉ相臨床試験で評価した。
【０３１５】
アポ（ａ）治療適応症
本開示は、アポ（ａ）核酸に対して標的化したコンジュゲートアンチセンス化合物であるＩＳＩＳ６８１２５７を使用して、対象におけるアポ（ａ）の発現を調節するための方法を提供する。ＩＳＩＳ６８１２５７は、ヒトに投与すると、アポ（ａ）の発現を低下させる。
【０３１６】
特定の実施形態において、本発明は、対象を治療するための医薬組成物にＩＳＩＳ６８１２５７を使用する方法を提供する。特定の実施形態において、個体は、アポ（ａ）関連疾患を有する。特定の実施形態において、個体は、Ｌｐ（ａ）関連疾患を有する。特定の実施形態において、個体は、炎症性、心臓血管及び／または代謝性の疾患、障害または病態を有する。特定の実施形態において、対象は、炎症性、心臓血管及び／または代謝性の疾患、障害または病態を有する。
【０３１７】
特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態（ＣＶＤ）には、Ｌｐ（ａ）関連ＣＶＤリスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発、大動脈弁狭窄症（例えば、高Ｌｐ（ａ）に関連した石灰化大動脈弁狭窄症）、動脈瘤（例えば、腹部大動脈瘤）、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、高トリグリセリド血症、心筋梗塞、末梢血管疾患（例えば、末梢動脈疾患）、脳卒中などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１８】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、心臓血管の疾患、障害または病態の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７をヒトに投与すると、未治療の対象と比較して、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬ及びコレステロールレベルが低下し得る。特定の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、ＩＳＩＳ６８１２５７によるアポ（ａ）の阻害に関連し得る。
【０３１９】
特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態の生理学的マーカーは、定量化可能である。例えば、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬまたはコレステロールレベルは、例えば、標準的な脂質検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて、当該マーカーは、特定の実施形態において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少し得る。
【０３２０】
また、心臓血管の疾患、障害または病態に伴う症状を、それを必要とする対象において予防、治療または改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態に伴う症状の発症速度を低下させるための方法が提供される。特定の実施形態において、心臓血管の疾患、障害または病態に伴う症状の重症度を軽減するための方法が提供される。このような実施形態において、方法は、治療上有効な量のＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする個体に投与することを含む。
【０３２１】
心臓血管の疾患、障害または病態は、多数の身体症状を特徴とし得る。心臓血管の疾患、障害または病態に関連することが当業者に知られている任意の症状は、本明細書に記載される化合物及び方法により予防、治療、改善またはそうでなければ調節することができる。特定の実施形態において、症状は、限定するものではないが、狭心症；胸痛；息切れ；動悸；虚弱；眩暈；悪心；発汗；頻脈；徐脈；不整脈；心房細動；足のむくみ；チアノーゼ；疲労；失神；顔面麻痺；手足の麻痺；筋肉の跛行もしくは痙攣；腹部膨満；または発熱のいずれかであり得る。
【０３２２】
特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態には、高血糖症、前糖尿病、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム及び糖尿病性脂質異常症が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２３】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、代謝性の疾患、障害または病態の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７をヒトに投与すると、未治療の対象と比較して、対象のグルコース及びインスリン抵抗性レベルが低下し得る。特定の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、ＩＳＩＳ６８１２５７によるアポ（ａ）の阻害に関連し得る。
【０３２４】
特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態の生理学的マーカーは、定量化可能である。例えば、グルコースレベルまたはインスリン抵抗性は、当該技術分野において知られている標準的な検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて、当該マーカーは、特定の実施形態において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少し得る。別の例では、インスリン感受性は、当該技術分野において知られている標準的な検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて、当該マーカーは、特定の実施形態において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、増加し得る。
【０３２５】
また、代謝性の疾患、障害または病態に伴う症状を、それを必要とする対象において予防、治療または改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態に伴う症状の発症速度を低下させるための方法が提供される。特定の実施形態において、代謝性の疾患、障害または病態に伴う症状の重症度を軽減するための方法が提供される。このような実施形態において、方法は、治療上有効な量のＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする個体に投与することを含む。
【０３２６】
代謝性の疾患、障害または病態は、多数の身体症状を特徴とし得る。代謝性の疾患、障害または病態に関連することが当業者に知られている任意の症状は、本明細書に記載される化合物及び方法により予防、治療、改善またはそうでなければ調節することができる。特定の実施形態において、症状は、限定するものではないが、過剰な尿生成（多尿症）、多渇と水分摂取の増加（多渇症）、霧視、原因不明の体重減少及び無気力のうちのいずれかであり得る。
【０３２７】
特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態には、Ｌｐ（ａ）関連ＣＶＤリスクの上昇、Ｌｐ（ａ）上昇に伴う心臓血管事象の再発、大動脈弁狭窄症（例えば、高Ｌｐ（ａ）に関連した石灰化大動脈弁狭窄症）、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、アルツハイマー病及び血栓塞栓性の疾患、障害または病態が含まれるが、これらに限定されない。特定の血栓塞栓性の疾患、障害または病態には、脳卒中、血栓症、心筋梗塞及び末梢血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２８】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、炎症性の疾患、障害または病態の生理学的マーカーまたは表現型を調節する。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７をヒトに投与すると、未治療の対象と比較して、炎症性サイトカインまたは他の炎症性マーカーレベルが低下し得る。特定の実施形態において、生理学的マーカーまたは表現型の調節は、ＩＳＩＳ６８１２５７によるアポ（ａ）の阻害に関連し得る。
【０３２９】
特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態の生理学的マーカーは、定量化可能である。例えば、サイトカインレベルは、当該技術分野において知られている標準的な検査によって測定及び定量することができる。このようなマーカーについて、当該マーカーは、特定の実施形態において、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少し得る。
【０３３０】
また、炎症性の疾患、障害または病態に伴う症状を、それを必要とする対象において予防、治療または改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態に伴う症状の発症速度を低下させるための方法が提供される。特定の実施形態において、炎症性の疾患、障害または病態に伴う症状の重症度を軽減するための方法が提供される。このような実施形態において、方法は、治療上有効な量のＩＳＩＳ６８１２５７を、それを必要とする個体に投与することを含む。
【０３３１】
特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、アポ（ａ）に関連する疾患、障害または病態を有する個体を治療する方法が提供される。特定の実施形態において、個体は、アポ（ａ）レベルが上昇している。特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、Ｌｐ（ａ）に関連する疾患、障害または病態を有する個体を治療する方法が提供される。特定の実施形態において、個体は、Ｌｐ（ａ）レベルが上昇している。特定の実施形態において、個体は、炎症性、心臓血管及び／または代謝性の疾患、障害または病態を有する。特定の実施形態において、治療上有効な量のＩＳＩＳ６８１２５７の投与は、アポ（ａ）またはＬｐ（ａ）レベルのモニタリングを伴う。特定の実施形態において、治療上有効な量のＩＳＩＳ６８１２５７の投与は、ＩＳＩＳ６８１２５７に対する個体の応答を決定するために、炎症性、心臓血管及び／もしくは代謝性の疾患またはアポ（ａ）の発現に伴う他の疾患プロセスのマーカーをモニタリングすることを伴う。医師は、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与に対する個体の応答を使用して、ＩＳＩＳ６８１２５７による治療介入の量及び期間を決定する。
【０３３２】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与により、アポ（ａ）発現が少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少する。特定の実施形態において、アポ（ａ）発現は、少なくとも≦１００ｍｇ／ｄＬ、≦９０ｍｇ／ｄＬ、≦８０ｍｇ／ｄＬ、≦７０ｍｇ／ｄＬ、≦６０ｍｇ／ｄＬ、≦５０ｍｇ／ｄＬ、≦４０ｍｇ／ｄＬ、≦３０ｍｇ／ｄＬ、≦２０ｍｇ／ｄＬまたは≦１０ｍｇ／ｄＬに減少する。
【０３３３】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与により、Ｌｐ（ａ）発現が少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは９９％、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲の分、減少する。特定の実施形態において、Ｌｐ（ａ）発現は、少なくとも≦２００ｍｇ／ｄＬ、≦１９０ｍｇ／ｄＬ、≦１８０ｍｇ／ｄＬ、≦１７５ｍｇ／ｄＬ、≦１７０ｍｇ／ｄＬ、≦１６０ｍｇ／ｄＬ、≦１５０ｍｇ／ｄＬ、≦１４０ｍｇ／ｄＬ、≦１３０ｍｇ／ｄＬ、≦１２０ｍｇ／ｄＬ、≦１１０ｍｇ／ｄＬ、≦１００ｍｇ／ｄＬ、≦９０ｍｇ／ｄＬ、≦８０ｍｇ／ｄＬ、≦７０ｍｇ／ｄＬ、≦６０ｍｇ／ｄＬ、≦５５ｍｇ／ｄＬ、≦５０ｍｇ／ｄＬ、≦４５ｍｇ／ｄＬ、≦４０ｍｇ／ｄＬ、≦３５ｍｇ／ｄＬ、≦３０ｍｇ／ｄＬ、≦２５ｍｇ／ｄＬ、≦２０ｍｇ／ｄＬ、≦１５ｍｇ／ｄＬまたは≦１０ｍｇ／ｄＬに減少する。
【０３３４】
特定の実施形態において、本発明は、ＩＳＩＳ６８１２５７を薬剤の調製において使用するための方法を提供する。特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７を含む医薬組成物は、炎症性、心臓血管及び／もしくは代謝性の疾患、障害もしくは病態を患う患者、またはそれらに罹りやすい患者を治療するための薬剤の調製に使用される。
【０３３５】
アポ（ａ）治療集団
Ｌｐ（ａ）レベルが高い特定の対象は、様々な疾患に対して重大なリスクがある（Ｌｉｐｐｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２０１１，４１２：７９７−８０１；Ｓｏｌｆｒｉｚｚ  ｅｔ  ａｌ．）。例えば、対象のＬｐ（ａ）レベルが≧７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）または≧３０ｍｇ／ｄＬを上回る場合、種々の疾患に対するリスクが高いとみなされる。Ｌｐ（ａ）レベルが高い対象の多くにおいて、現在の治療では、Ｌｐ（ａ）レベルを安全なレベルにまで低下させることができない。アポ（ａ）がＬｐ（ａ）の形成に重要な役割を果たしていることから、アポ（ａ）を減らすことにより、Ｌｐ（ａ）を減らすことができ、Ｌｐ（ａ）関連疾患を予防、治療または改善することができる。
【０３３６】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物及び方法による治療は、アポ（ａ）レベル及び／またはＬｐ（ａ）レベルが上昇したヒトに適応がある。特定の実施形態において、ヒトは、≧１０ｍｇ／ｄＬ、≧２０ｍｇ／ｄＬ、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬまたは≧１００ｍｇ／ｄＬのアポ（ａ）レベルを有する。特定の実施形態において、ヒトは、≧１０ｍｇ／ｄＬ、≧１５ｍｇ／ｄＬ、≧２０ｍｇ／ｄＬ、≧２５ｍｇ／ｄＬ、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧３５ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬ、≧１００ｍｇ／ｄＬ、≧１１０ｍｇ／ｄＬ、≧１２０ｍｇ／ｄＬ、≧１３０ｍｇ／ｄＬ、≧１４０ｍｇ／ｄＬ、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、≧１６０ｍｇ／ｄＬ、≧１７０ｍｇ／ｄＬ、≧１７５ｍｇ／ｄＬ、≧１８０ｍｇ／ｄＬ、≧１９０ｍｇ／ｄＬ、≧２００ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）レベルを有する。
【０３３７】
特定の実施形態において、ヒトは、正常値上限を上回るアポ（ａ）レベルを有し、例えば、ヒトは、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧３５ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬ、≧１００ｍｇ／ｄＬ、≧１１０ｍｇ／ｄＬ、≧１２０ｍｇ／ｄＬ、≧１３０ｍｇ／ｄＬ、≧１４０ｍｇ／ｄＬ、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、≧１６０ｍｇ／ｄＬ、≧１７０ｍｇ／ｄＬ、≧１７５ｍｇ／ｄＬ、≧１８０ｍｇ／ｄＬ、≧１９０ｍｇ／ｄＬ、≧２００ｍｇ／ｄＬのアポ（ａ）レベルを有する。
【０３３８】
特定のアポ（ａ）投薬レジメン
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与される。特定の実施形態において、５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、１０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、１５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、２５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
【０３３９】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与される。特定の実施形態において、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、９０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
【０３４０】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、１０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、１５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、２５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間は１週間である。特定の実施形態において、投薬期間中、投与は１回のみ行われる。
【０３４１】
特定の実施形態において、毎週、５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、１０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、１５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、２５ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、毎週、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
【０３４２】
特定の実施形態において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、それを必要とする対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間中、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、投薬期間は１ヶ月である。特定の実施形態において、投薬期間は４週間である。特定の実施形態において、投薬期間中、投与は１回のみ行われる。
【０３４３】
特定の実施形態において、４週に１回、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、４週に１回、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
【０３４４】
特定の実施形態において、月に１回、２０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、３０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、４０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、５０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、６０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、７０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。特定の実施形態において、月に１回、８０ｍｇのＩＳＩＳ６８１２５７がヒト対象に投与される。
【０３４５】
Ｃ．特定の医薬組成物
特定の実施形態において、本開示は、１つ以上のアンチセンス化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び１つ以上のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び１つ以上のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級のＰＢＳである。
【０３４６】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために、薬学的に許容される活性物質及び／または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を製するための組成物及び方法は、限定するものではないが、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含む、多くの基準に依存する。
【０３４７】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上の修飾オリゴヌクレオチド及び１つ以上の賦形剤を含む。このような特定の実施形態において、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
【０３４８】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例には、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物などの特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０３４９】
特定の実施形態において、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与用に調製される。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水などの水溶液、またはハンクス液、リンゲル液もしくは生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液で製剤化される。特定の実施形態において、他の成分が含まれる（例えば、溶解を助ける成分または防腐剤の役目を果たす成分）。特定の実施形態において、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用して、注射可能な懸濁液が調製される。特定の注射用医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルで提供されるか、多回投与容器で提供される。特定の注射用医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液であり、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの調合剤を含有し得る。注射用医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒には、親油性溶媒及びゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、及びリポソームが含まれるが、これらに限定されない。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含有し得る。必要に応じて、かかる懸濁液は、好適な安定剤、または高濃度溶液の調製を可能にするための薬剤の溶解性を増大させる剤も含有し得る。
【０３５０】
特定の実施形態において、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を対象に投与する方法を提供する。好適な投与経路には、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内及び皮下）が含まれる。
【０３５１】
非限定的な開示と参照による援用
本明細書に記載される特定の化合物、組成物及び方法について、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示するためにのみ提供するものであり、同化合物を限定するものではない。本出願で言及される参照文献及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号などの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０３５２】
本出願に添付する配列表は、必要に応じて、各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして特定するが、実際には、これらの配列は、任意の組み合わせの化学修飾で修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記述するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」という名称は、場合により、任意的であることを容易に認識するであろう。例えば、２’−ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの天然２’−Ｈに対して２’−ＯＨ）を有するＤＮＡまたは修飾塩基（ＲＮＡの天然ウラシルに対してチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡと記述することができる。
【０３５３】
したがって、本明細書に記載される核酸配列は、限定するものではないが、配列表中のものを含め、天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸、例えば、限定するものではないが、修飾核酸塩基を有する核酸などを包含することが意図される。更なる例として、限定するものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、当該核酸塩基配列を有するあらゆるオリゴヌクレオチドを包含し、限定するものではないが、ＲＮＡ塩基を含む化合物、例えば配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基といくつかのＲＮＡ塩基を有するものならびに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」（配列中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【実施例】
【０３５４】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を例示するものであり、限定するものではない。更に、具体的な実施形態が提供される場合、本発明者らは、その具体的な実施形態の一般的な適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、それと同一または類似のモチーフを有する更なるオリゴヌクレオチドについての合理的な支持を提供する。また、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に現れる場合、同一位置での他の高親和性修飾も、特に指定のない限り、好適であるとみなされる。
【０３５５】
実施例１：ＩＳＩＳ６８１２５７の臨床試験
本明細書に記載されるように、Ｌｐ（ａ）の高い健康な志願者において二重盲検プラセボ対照用量漸増第１相試験を実施し、ＩＳＩＳ６８１２５７の単回投与及び反復投与後の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価した。ＩＳＩＳ６８１２５７は、ＷＯ２０１４／１７９６２５に以前に開示されており、上にも記載されている。ＩＳＩＳ６８１２５７は、ヒト以外の対象に投与したとき、Ｌｐ（ａ）を阻害する効力があり、忍容性があることが示されている。これに続く研究では、ヒト被験者に投与したとき、ＩＳＩＳ６８１２５７の特性が予想外に改善したことが判明した。
【０３５６】
スクリーニング
治療の２８日前までに、本試験への参加適格性について、被験者をスクリーニングした。本試験の組み入れ基準は、以下を含む。
１．インフォームドコンセント時に体重が５０ｋｇ以上である、１８歳以上６５歳以下の健康な男女。
２．ＢＭＩ＜３５．０ｋｇ／ｍ２
３．被験者は、スクリーニング時に、≧７５ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／Ｌ）（≧３０ｍｇ／ｄＬ）のＬｐ（ａ）を有していなければならない。Ｌｐ（ａ）プレスクリーニングプロトコルによって得たＬｐ（ａ）値は、投薬６ヶ月以内に測定される場合、本基準を満たすために使用することもできる。
【０３５７】
試験薬
栓付きガラスバイアル中に入れた試験薬ＩＳＩＳ６８１２５７の溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍＬ）を使用した。バイアルは、使い捨て用のものであった。複数用量のＩＳＩＳ６８１２５７溶液及びプラセボ（０．９％滅菌生理食塩水）は、非盲検の薬剤師（または資格のある代行者）が調製した。各投与日に、訓練を受けた専門家が、ＩＳＩＳ６８１２５７またはプラセボを皮下（ｓｃ）注射（複数可）として、腹部、大腿部または上腕の外側領域に盲検投与した。
【０３５８】
治療及び治療後評価
試験に登録された被験者を２つの治療群：単回漸増投与（ＳＡＤ）または反復漸増投与（ＭＡＤ）に分けた。
【０３５９】
実施例１Ａ：単回漸増投与（ＳＡＤ）
被験者約２８名を本試験のＳＡＤ群に登録し、ＩＳＩＳ６８１２５７とプラセボを３：１で無作為化し、４名または８名の被験者のコホートに群分けした。被験者は、表１に記載する用量のプラセボまたはＩＳＩＳ６８１２５７の投与を受けた。
【表１】
2018531605.tif 000007
【０３６０】
ＩＳＩＳ６８１２５７またはプラセボの単回投与による治療後、被験者を最大９０日間追跡して、薬物の安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤを監視した。追跡期間中、被験者は、治療後２、３、８、１５及び３０日目（コホートＣ、Ｄ及びＥについては、更に治療後５０、７０及び９０日目）の試験日に、安全性及び臨床検査の評価（採血）、モニタリング、併用薬の使用記録及び有害事象（ＡＥ）の収集に関する訪問のために試験施設に戻る。特定の日に尿及び便の採取も行った。治療後評価のための被験者による訪問は全て最大±１日の訪問期間を有した。
【０３６１】
血清試料の分析は、ＩＳＩＳ６８１２５７の単回投与後、治療後２日、４日、８日、１５日及び３０日に測定したとき、Ｌｐ（ａ）レベルの用量依存的低下を示した（コホートＣ、Ｄ及びＥは、治療後約５０日、７０日及び９０日にも評価した）。ベースラインからのＬｐ（ａ）の平均変化率（％）として表す結果を表２に示す。
【表２】
2018531605.tif 000008
【０３６２】
更に、アポ（ａ）のアイソフォーム、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）、アポリポタンパク質Ｂ関連酸化リン脂質（ＯｘＰＬ−ａｐｏＢ）及びアポリポタンパク質（ａ）関連酸化リン脂質（ＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ））の分析を実施した。
【０３６３】
被験者におけるＩＳＩＳ６８１２５７の安全性及び忍容性は、試験施設への予定訪問時に、臨床的に評価された。臨床スタッフは、次の事項：有害事象（ＡＥ）、生活の質の評価、併用薬／処置の情報、バイタルサイン、身体検査結果（例えば、注射部位反応（ＩＳＲ）または風邪様症状（ＦＬＳ））、腹囲、皮下脂肪厚測定、ＤＥＸＡスキャン、心電図（ＥＣＧ）、肝臓ＭＲＩ及び心エコー図のうちの１つ以上を取得及び／または測定することによって、安全性及び忍容性を評価した。
【０３６４】
血清化学（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、クレアチニン、ＢＵＮ）、尿分析、凝固（例えば、ａＰＴＴ（ｓｅｃ）、ＰＴ（ｓｅｃ）、ＩＮＲ、プラスミノーゲン）、補体（例えば、Ｃ５ａ、Ｂｂ）、血液（例えば、ヘマトクリット、白血球、血小板）、免疫機能、甲状腺機能、炎症（ｈｓＣＲＰ）、脂質パネル（例えば、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＴＧ、アポＢ、ＶＬＤＬ）、ＩＳＩＳ６８１２５７血漿トラフ濃度及び／または免疫原性試験などの臨床検査測定を被験者試料に対して実施し、各被験者の健康及び安全性ならびに薬物のＰＤを評価した。
【０３６５】
被験者試料の臨床検査測定は、薬物のＰＫプロファイリングにも使用した。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７及び／もしくはその代謝産物の量及び安定性の測定、薬物結合タンパク質の評価、ならびに／またはＩＳＩＳ６８１２５７と血漿成分との他の作用の評価を行うために各試料を使用した。
【０３６６】
ＩＳＩＳ６８１２５７による単回投与治療と反復投与治療は、両方とも、臨床的に重要な試験用量のいずれにおいても、安全性または忍容性のいかなる問題も生じなかった。ＩＳＲは観察されず、いずれの臨床検査でも副作用は認められず、肝臓酵素ＡＬＴ及びＡＳＴは上昇しなかった。
【０３６７】
コンジュゲートされていない化合物（ＩＳＩＳ４９４３７２）と、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７）の両方に関する先の実験では、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物は、本明細書で報告されるヒトの初回投与後に観察されたものよりも、ヒトにおける効力が著しく低く、かつ／または作用持続時間が著しく短いことが示唆されていたため、上記の結果は、驚くべきものである（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２５の実施例８９、１００及び１０８ならびにＴｓｉｍｉｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１５  Ｏｃｔ  １０；３８６：１４７２−８３参照）。これらの驚くべき結果に照らしてみると、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７及びその塩）は、ヒトを治療する場合、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物についての先のｉｎ  ｖｉｖｏ試験に基づく予想よりも低い用量及び／または少ない頻度で投与することができる。これは、ヒトの治療において１つ以上の非常に重要な改善、例えば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、医薬品の投与量の減少及び／またはより低用量の投薬レジメンによる潜在的な有害事象のリスク低減の可能性をもたらすことができるものである。
【０３６８】
実施例１Ｂ：反復漸増投与（ＭＡＤ）
被験者３０名を本試験のＭＡＤ群に登録し、ＩＳＩＳ６８１２５７とプラセボを４：１で無作為化し、１０名のコホートに群分けした。被験者は、表３に記載する用量のプラセボまたはＩＳＩＳ６８１２５７の投与を受けた。合計６回の薬物またはプラセボを各被験者に投与した。最初の週に試験日１（初回投与）、３、５及び８日目に負荷投与量を投与し、次いで、週１回、試験日１５及び２２日目に維持用量を投与した。
【表３】
2018531605.tif 000009
【０３６９】
ＩＳＩＳ６８１２５７またはプラセボによる治療中、及び治療後最大１３週間、薬物の安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤについて被験者を監視した。治療期間及び追跡期間中、被験者は、５、８、１５、２２、２９、３６、５０、６４、８５及び１１３日目の試験日に、安全性及び臨床検査の評価（採血）、モニタリング、併用薬の使用記録及びＡＥ事象の収集に関する訪問のために試験施設に戻る。特定の日に尿及び便の採取も行った。治療後評価のための被験者による訪問は全て最大±１日の訪問期間を有した。
【０３７０】
血清試料の分析は、ＩＳＩＳ６８１２５７の反復投与後、治療開始後５日、８日、１５日、２２日、２９日及び３６日目に測定したとき、Ｌｐ（ａ）レベルの低下を示した。ベースラインからのＬｐ（ａ）の平均変化率（％）として表す結果を表４に示す。驚くべきことに、Ｌｐ（ａ）レベルは、ＩＳＩＳ６８１２５７の単回投与後、降下し続け、ＡＡコホートでは約５０日目に最低値に達する。これは、ＩＳＩＳ６８１２５７の有効半減期が予想よりもはるかに長いようであることを示している。更に、コホートＢＢ及びＣＣは、ＩＳＩＳ６８１２５７の投与後３６日にわたって、Ｌｐ（ａ）の継続的な低下を示した。
【表４】
2018531605.tif 000010
【表５】
2018531605.tif 000011
【０３７１】
ヒト被験者において、ＩＳＩＳ６８１２５７は、用量に依存した長く継続する統計的に有意なＬｐ（ａ）の低下を示し、ＥＤ５０は４．５ｍｇであった。ＩＳＩＳ６８１２５７は、予想外にも、ＩＳＩＳ４９４３７２（同じ核酸塩基配列及び長さのコンジュゲートされていないアンチセンス化合物；ＷＯ２０１３／１７７４６８に以前に記載されたもの）よりも３０倍以上強力であることが判明した。ＩＳＩＳ４９４３７２とＩＳＩＳ６８１２５７（ＷＯ２０１４／１７９６２５に報告されたもの）の両方に関する先の実験は、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物のマウスにおける高いｉｎ  ｖｉｖｏ効力から利益を生じることを示していたが、これらの先の実験は、ヒトにおける予期しない３０倍以上の改善を明らかにしておらず、予想もしていなかった。更に、１０ｍｇの反復投与コホートでは、３６日目以降のデータポイントにより、患者８名のうち６名のＬｐ（ａ）レベルの最低値が約５０日目まで到達しなかったことを示しており、これは、ヒトにおいて、ＩＳＩＳ６８１２５７が、ＩＳＩＳ４９４３７２（Ｔｓｉｍｉｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１５  Ｏｃｔ  １０；３８６：１４７２−８３）と比較して予想以上の長い半減期（Ｔ１／２）を呈することを示しており、また同様に、これは、ＩＳＩＳ４９４３７２とＩＳＩＳ６８１２５７の両方に関する先のマウス実験では明らかにされず、予想もされなかったことである。
【０３７２】
更に、アポ（ａ）のアイソフォーム、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）、アポリポタンパク質Ｂ関連酸化リン脂質（ＯｘＰＬ−ａｐｏＢ）及びアポリポタンパク質（ａ）関連酸化リン脂質（ＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ））の分析を実施した。結果は、ＬＤＬコレステロール、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）ならびにアポＢ及びアポ（ａ）に関連する酸化リン脂質（ＯｘＰＬ）の著しい減少を示した。したがって、Ｌｐ（ａ）の低下は、ＬＤＬ−Ｃ及びａｐｏＢ−１００の減少だけでなく、炎症促進性ＯｘＰＬの著しい減少と同時に起こり、これは、心臓血管疾患及び石灰化大動脈弁狭窄症を媒介するいくつかの原因経路に対する有益な作用と一致している。Ｖｉｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，Ｓｅｐ  ２０１６；３８８：２２３９−５３を参照されたい。
【０３７３】
被験者におけるＩＳＩＳ６８１２５７の安全性及び忍容性は、試験施設への予定訪問時に、臨床的に評価された。臨床スタッフは、次の事項：有害事象（ＡＥ）、生活の質の評価、併用薬／処置の情報、バイタルサイン、身体検査結果（例えば、注射部位反応（ＩＳＲ）または風邪様症状（ＦＬＳ））、腹囲、皮下脂肪厚測定、ＤＥＸＡスキャン、心電図（ＥＣＧ）、肝臓ＭＲＩ及び心エコー図のうちの１つ以上を取得及び／または測定することによって、安全性及び忍容性を評価した。
【０３７４】
血清化学（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、クレアチニン、ＢＵＮ）、尿分析、凝固（例えば、ａＰＴＴ（ｓｅｃ）、ＰＴ（ｓｅｃ）、ＩＮＲ、プラスミノーゲン）、補体（例えば、Ｃ５ａ、Ｂｂ）、血液（例えば、ヘマトクリット、白血球、血小板）、免疫機能、甲状腺機能、炎症（ｈｓＣＲＰ）、脂質パネル（例えば、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＴＧ、アポＢ、ＶＬＤＬ）、ＩＳＩＳ６８１２５７血漿トラフ濃度及び／または免疫原性試験などの臨床検査測定を被験者試料に対して実施し、各被験者の健康及び安全性ならびに薬物のＰＤを評価した。
【０３７５】
被験者試料の臨床検査測定は、薬物のＰＫプロファイリングにも使用した。例えば、ＩＳＩＳ６８１２５７及び／もしくはその代謝産物の量及び安定性の測定、薬物結合タンパク質の評価、ならびに／またはＩＳＩＳ６８１２５７と血漿成分との他の作用の評価を行うために各試料を使用した。
【０３７６】
ＩＳＩＳ６８１２５７による反復投与治療は、安全性または忍容性のいかなる問題も生じなかった。ＩＳＲもＦＬＳも観察されなかった。肝臓酵素ＡＬＴ及びＡＳＴは、上昇しなかった。
【０３７７】
ヒトにおける３０倍以上の効力改善は、予想よりもはるかに大きかった。コンジュゲートされていない化合物（ＩＳＩＳ４９４３７２）と、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７）の両方に関する先の実験では、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物は、本明細書で報告されるヒトの初回投与後に観察されたものよりも、ヒトにおける効力が著しく低く、かつ／または作用持続時間が著しく短いことが示唆されていたため、上記の結果は、驚くべきものである（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２５の実施例８９、１００及び１０８ならびにＴｓｉｍｉｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１５  Ｏｃｔ  １０；３８６：１４７２−８３参照）。これらの驚くべき結果に照らしてみると、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物（ＩＳＩＳ６８１２５７及びその塩）は、ヒトを治療する場合、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートされた化合物についての先のｉｎ  ｖｉｖｏ試験に基づく予想よりも低い用量及び／または少ない頻度で投与することができる。これは、ヒトの治療において１つ以上の非常に重要な改善、例えば、治療費の削減、患者コンプライアンスの改善、医薬品の投与量の減少及び／またはより低用量の投薬レジメンによる潜在的な有害事象のリスク低減の可能性をもたらすことができるものである。
【０３７８】
実施例２：投薬レジメン
進行中の第１相臨床試験の結果に基づくモデリングを実施して、ＩＳＩＳ６８１２５７の最適な臨床投薬レジメンを評価した。
【０３７９】
週１回投与
図１Ａ〜Ｃ．予想される週１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を２０ｍｇ（図１Ａ）、３０ｍｇ（図１Ｂ）または４０ｍｇ（図１Ｃ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（ａ）は、≧８０％の定常状態での減少を示す。
【０３８０】
月１回投与
図２Ａ〜Ｂ．予想される月１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を６０ｍｇ（図２Ａ）及び８０ｍｇ（図２Ｂ）の用量で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（ａ）は、約８０％の定常状態での減少を示す。
【０３８１】
２ヶ月に１回の投与
図３．予想される２ヶ月の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を８０ｍｇ用量で２ヶ月ごとに投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（ａ）は、約８０％の定常状態での減少を示す。
【０３８２】
３ヶ月に１回の投与
図４．予想される３ヶ月の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を８０ｍｇ用量で３ヶ月ごとに投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。Ｌｐ（ａ）は、８０％の定常状態での減少及び９０％を超える最大減少を示す。
【０３８３】
実施例３：投薬レジメン
上述の第１相試験の終了後、更なるモデリングを実施して、ＩＳＩＳ６８１２５７の最適な臨床投薬レジメンを評価した。
【０３８４】
週１回投与
図６Ａ〜Ｄ．予想される週１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を５ｍｇ（図６Ａ）、１０ｍｇ（図６Ｂ）、２０ｍｇ（図６Ｃ）及び３０ｍｇ（図６Ｄ）の用量で週１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【０３８５】
月１回投与
図５Ａ〜Ｄ．予想される月１回の投薬レジメン。ＩＳＩＳ６８１２５７を２０ｍｇ（図５Ａ）、４０ｍｇ（図５Ｂ）、６０ｍｇ（図５Ｃ）及び８０ｍｇ（図５Ｄ）の用量で月１回投与することによるＬｐ（ａ）への作用をモデル化したチャートを示す。中央の濃い線が予想量を表し、最上と最下の線は９０％信頼区間を表す。
【０３８６】
実施例４：高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者に皮下投与されるＩＳＩＳ６８１２５７の無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸増第２相試験
本明細書に記載される試験は、ＩＳＩＳ６８１２５７の忍容性を含む安全性を評価し、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者の血漿Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるためのＩＳＩＳ６８１２５７の種々の用量及び投薬レジメンの有効性を評価するものである。ＣＶＤは、確認された冠動脈疾患、脳卒中または末梢動脈疾患として定義される。患者はまた、≧６０ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）血漿レベルを有していなければならない。ＩＳＩＳ６８１２５７は、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定されたＣＶＤを有する患者に治療上の利益をもたらすことができる。
【０３８７】
患者投与は、最大５２週間、皮下注射によって週１回投与される、１０ｍｇまたは２０ｍｇのいずれかのＩＳＩＳ６８１２５７であり得る。更なる患者投与は、最大１３回の投与で、皮下注射によって４週に１回投与される、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは６０ｍｇのいずれかであり得る。主要エンドポイントは、主要分析時点における、プラセボと比較したＩＳＩＳ６８１２５７治療群のベースラインからの血漿Ｌｐ（ａ）変化率（％）である。主要分析時点は、４週ごとの投与を受ける患者では２５週目であり、１週ごとの投与を受ける患者では２７週目である。副次エンドポイントは、主要分析時点における、プラセボと比較した次のうちのいずれか１つに対するＩＳＩＳ６８１２５７の作用を含み得る。
・ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率（％）
・血漿Ｌｐ（ａ）≦５０ｍｇ／ｄＬを達成した患者の割合
・血漿Ｌｐ（ａ）≦３０ｍｇ／ｄＬを達成した患者の割合
・アポＢのベースラインからの変化率（％）
・ＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ）のベースラインからの変化率（％）及び／または
・ＯｘＰＬ−ａｐｏＢのベースラインからの変化率（％）
【０３８８】
本研究は、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有するヒト被験者に投与したとき、ＩＳＩＳ６８１２５７の特性が予想外に改善されることを明らかにし得る。ＩＳＩＳ６８１２５７による治療は、高リポタンパク（ａ）血症及び診断確定された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者において、Ｌｐ（ａ）の減少をもたらし得る。ＩＳＩＳ６８１２５７による治療は、ベースラインＬＤＬ−Ｃ、ベースラインアポＢ、ベースラインＯｘＰＬ−ａｐｏ（ａ）及び／またはベースラインＯｘＰＬ−ａｐｏＢの減少をもたらし得る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【国際調査報告】
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