(57)【要約】  部分的には、フマギロール化合物および肥満などの内科的疾患の治療における使用方法が本明細書に開示される。医薬組成物およびフマギロール化合物を作製する方法が提供される。この化合物は、メチオニルアミノペプチダーゼ２に対する活性を有するものと考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018522929.tif 000161
（式中、
【化２】
2018522929.tif 000162
が、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１、または２である）、およびＮＲａからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有し得る４〜６員飽和複素環Ａを形成し；
複素環Ａが、利用可能な炭素上で、Ｌ−Ｂによって表される置換基で置換され；複素環Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でさらにおよび任意選択的に置換され；Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ１〜６アルケニレンからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ１〜６アルケニレンが、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；Ｌの１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択的におよび独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗが、０、１、または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａ−、および−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−からなる群から選択される部分で置換されてもよく；
Ｂが、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−、および水素からなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアリールが、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルが、環炭素を介してＬに結合され、かつＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、Ｒｈで任意選択的に置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ３〜６シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜６アルキル−およびＣ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１〜６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されてもよく；または
ＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有し得る、４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環を形成し；ここで、前記４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシが、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群で任意選択的に置換されてもよく；前記４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂが、出現ごとに独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルが、ハロゲン、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｆが、出現ごとに独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗが、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｇが、出現ごとに独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗが、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｈが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；および
ＲＰが、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される）によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２】
複素環Ａが、
【化３】
2018522929.tif 000163
（式中、
ＲＮが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択され；
ｎが、０、１、または２であり；および
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、ＣＨ２またはＮＲａであり、ここで、ｗが、０、１、または２である）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
複素環Ａが、
【化４】
2018522929.tif 000164
からなる群から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2018522929.tif 000165
（式中、ｎが、０、１、または２である）によって表される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
2018522929.tif 000166
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
【化７】
2018522929.tif 000167
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−（＝ＣＨ）−ＣＨ２−、−（＝ＣＨ）−、ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化８】
2018522929.tif 000168
（式中、ｐが、１、２、または３である）によって表される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが２である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが水素である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、ＲｉＲｊＮ−であり；ここで、ＲｉおよびＲｊが、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルが、フッ素およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよい請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、
【化９】
2018522929.tif 000169
からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが、ＲｉＲｊＮ−であり；ここで、ＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有し得る、４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環を形成し；前記４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記Ｃ１〜６アルキルが、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−が、１つまたは複数のフッ素で任意選択的に置換されてもよい請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、
【化１０】
2018522929.tif 000170
（式中、Ｒ１１およびＲ２２が、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルが、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルが、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で任意選択的に置換されてもよく；および
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、
【化１１】
2018522929.tif 000171
からなる群から選択される請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−が、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてもよい請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、
【化１２】
2018522929.tif 000172
（式中、Ｒ４４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルが、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で任意選択的に置換されてもよい）からなる群から選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、
【化１３】
2018522929.tif 000173
からなる群から選択される請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂがヘテロアリールである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、
【化１４】
2018522929.tif 000174
（式中、Ｒ６６が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ７７が、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；ここで、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６６が水素である請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７７が、水素、メチル、メトキシ、および
【化１５】
2018522929.tif 000175
の群から選択される請求項２２または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、
【化１６】
2018522929.tif 000176
からなる群から選択される請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−チオモルホリノエチル）アゼチジン２，２−ジオキシド−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）
オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４，４−ジシアノピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−３−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−３−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（カルバモイルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（メチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（エチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イルチオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−メチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３，３−ジメチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−プロピオンアミドアゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（エチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（エチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（アゼチジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリミジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−２−（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−２−（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（エチルアミノ）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イルピペラジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレートからなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩または立体異性体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物。
【請求項２９】
単位用量として製剤化される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
皮下投与用に製剤化される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
静脈内投与用に製剤化される請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
肥満を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
体重減少の誘発を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
体重増加の実質的な防止を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３５】
前記患者がヒトである請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者がネコまたはイヌである請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が前記投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数を有する請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
投与する工程が皮下投与を含む請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
投与する工程が静脈内投与を含む請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
投与する工程が週に１回、２回、または３回の投与を含む請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者におけるチオレドキシン産生を増加させ、かつ前記対象における抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘発するのに有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で前記化合物を投与する工程を含む請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者における血管新生を減少させるのに不十分な量で前記化合物を投与する工程を含む請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１５年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／２０３，７４２号明細書に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
世界中で１１億人以上の人々が過体重であると報告されている。米国のみで９０００万人以上の人々が肥満を患っていると推定される。米国の２０歳以上の人口の２５パーセントが臨床的に肥満であると考えられる。過体重または肥満であることは、問題（例えば、移動の制限、映画館または飛行機の座席などの狭い空間における不快感、社会的困難など）を生じる一方、これらの病態、特に臨床的肥満は、健康の別の面、すなわち過体重または肥満であることに関連するか、それによって悪化されるか、またはそれによって誘発される疾患および有害な健康状態に影響を与える。米国における肥満に関連する疾患に起因する推定死亡数は、毎年３００，０００以上である（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００２）１８４：４Ｓ−８Ｓ；およびＨｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７１）。
【０００３】
過体重または肥満に対する治癒的処置はない。セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、腸リパーゼ阻害剤など、過体重または肥満の対象を治療するための従来の薬物療法または胃ステープリングもしくは胃バンディングなどの外科手術が最小の短期間の利益またはかなりの再発率をもたらすことが示されており、患者に対する有害な副作用をさらに示した。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、少なくとも部分的に、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼなどの特定の新たに翻訳されたタンパク質からアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することによって機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現の増加は、歴史的に、様々な形態の癌に関連してきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定され、様々な腫瘍型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７８６１）ならびに微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリヤなどの感染症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．９：３４）の治療におけるそれらの利用が探求されてきた。特に、肥満および肥満性糖尿病の動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、部分的には脂肪の酸化を増加させることにより、および部分的には食物の摂取を減少させることにより、体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このようなＭｅｔＡＰ２阻害剤は、過度の脂肪症および２型糖尿病、肝臓脂肪症、および心血管疾患を含む脂肪症に関連する病態を有する患者にも有用である（例えば、インスリン抵抗性を改善し、肝臓脂質含量を減少させ、心臓負荷を軽減することによって）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調節することが可能な化合物が、肥満および関連疾患ならびにＭｅｔＡＰ２調節剤治療に有利に応答する他の病気の治療に対処するのに必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、例えば、ＭｅｔＡＰ２の調節剤である化合物、ならびに薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、およびそれらを有効成分として単独でまたは他の剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供するだけでなく、ヒトなどの温血動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害のための薬剤として、および／またはそのような薬剤の製造におけるそれらの使用を提供する。特に、本開示は、肥満、２型糖尿病、および他の肥満に関連する病態の治療に有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供される。
【０００７】
例えば、本開示は、部分的には、
【化１】
2018522929.tif 000002
（式中、
【化２】
2018522929.tif 000003
が、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１、または２である）、およびＮＲａからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有することができる４〜６員複素環Ａを形成し；複素環Ａが、利用可能な炭素上で、Ｌ−Ｂによって表される置換基で置換され；複素環Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でさらにおよび任意選択的に置換され；Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；Ｌ、Ｂ、ＲａおよびＲｂが本明細書に記載されている）によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグに関する。
【０００８】
開示される化合物（例えば、式Ｉの）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物も本明細書において提供される。
【０００９】
肥満を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示される化合物（例えば、式Ｉの）を投与する工程を含む方法が本明細書において想定される。一実施形態において、体重減少の誘発を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の開示される化合物（例えば、式Ｉの）を投与する工程を含む方法が提供される。別の実施形態において、体重増加の実質的な防止を、それを必要とする患者において行う法であって、前記患者に有効量の開示される化合物（例えば、式Ｉの）を投与する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここで、本開示の特徴および他の詳細がより具体的に説明される。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられる特定の用語がここにまとめられる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、および当業者によって理解されるように読み取られるべきである。特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１１】
定義
「治療すること」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす、任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、または除去を含む。
【００１２】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ２〜６アルケニル、およびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる、２〜６つまたは３〜４つの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、限定はされないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ１〜６アルコキシ、およびＣ２〜６アルコキシと呼ばれる、１〜６つまたは２〜６つの炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、第２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基に結合された、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルと呼ばれる、アルキル基のそれぞれが独立して１〜６つの炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられる。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定はされないが、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書において使用される際の「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合された、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ１〜６アルコキシカルボニルと呼ばれる、１〜６つの炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられる。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定はされないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書において使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。例示的なアルケニルオキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ３〜６アルケニルオキシと呼ばれる、３〜６つの炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられる。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、限定はされないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書において使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ３〜６アルキニルオキシと呼ばれる、３〜６つの炭素原子のアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定はされないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルと呼ばれる、１〜６つ、１〜４つ、または１〜３つの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用される際の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ１〜６アルキルカルボニル基と呼ばれる、１〜６つの原子のアルキルカルボニル基が挙げられる。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定はされないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる、２〜６つ、または３〜６つの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基が挙げられる。例示的なアルキニル基としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２２】
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。
【００２３】
本明細書において使用される際の「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合されたシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ３〜６シクロアルコキシ基と呼ばれる、３〜６つの炭素原子のシクロアルコキシ基が挙げられる。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定はされないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書においてそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば、３〜６つ、または４〜６つの炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用される際の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００２６】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」または「複素芳香族基」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、１〜３つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含有する単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合することができる。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当該技術分野において認識され、架橋、縮合またはスピロ環式環を含み、その環構造が、１〜３つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含む、例えば、飽和または部分的に不飽和の、４〜１０員単環式または二環式環構造、または例えば４〜９員または４〜６員飽和環構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素に結合されたヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００２９】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合されたヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００３０】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００３１】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。
【００３２】
「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、必要に応じて、動物またはヒトに投与されたときに有害な、アレルギー性のまたは他の有害反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒト投与の場合、製剤は、ＦＤＡ生物学部門（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）標準によって求められる、無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
【００３３】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質へのこのような媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。組成物は、補助的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物も含有することができる。
【００３４】
本明細書において使用される際の「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００３５】
「個体」、「患者」、または「対象」は、同義的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を含む。本開示の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医による治療を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本開示の方法において治療される哺乳動物は、望ましくは、肥満または体重減少の治療が必要される哺乳動物である。「調節」は、アンタゴニスト作用（例えば、阻害）、アゴニスト作用、部分的アンタゴニスト作用および／または部分的アゴニスト作用を含む。
【００３６】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系または動物、（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的反応を誘発する本化合物の量を意味する。本開示の化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、治療有効量の化合物は、所望の治療および／または予防効果を達成するのに必要な量、例えば、体重減少をもたらす量である。
【００３７】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される塩」という用語は、組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本来は塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と広範囲の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがこれらに限定されない薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本来は酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有することができる。このような場合、化合物は、酸付加塩、両性イオン、または塩基性塩として存在し得る。
【００３８】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在し得る。本明細書において使用される際の「立体異性体」という用語は、全ての鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって示されるが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示すことができることを認識するであろう。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示すことがあるが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示すことがあることを認識するであろう。
【００３９】
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有してもよく、したがって、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置から得られる幾何異性体として存在し得る。記号
【化３】
2018522929.tif 000004
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を示す。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であると示され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に規定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代わりに「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
【００４０】
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有してもよく、したがって、環の周りの置換基の配置から得られる幾何異性体として存在し得る。炭素環または複素環の周りの置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であると示され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に規定されない限り、炭素環または複素環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ばれることもあり、ここで、「シス」という用語は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００４１】
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステリオマーは、不斉中心または立体中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物の調製と、それに続く当業者に周知の分割方法とによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助剤に結合し、ジアステレオマーの得られた混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離すること、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムにおける光学的鏡像異性体の混合物の直接の分離、または（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いた速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中で化合物を結晶化させることなどの周知の方法により、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。単一の反応剤が新たな立体中心の作成中または既存のものの変換中に立体異性体の不均等な混合物を形成する立体選択的合成、化学または酵素反応は、当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を含むことができる。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  および  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【００４２】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和および不溶媒和形態で存在することができ、本開示は、溶媒和および不溶媒和形態の両方を包含することが意図される。一実施形態において、化合物は、非晶質である。一実施形態において、化合物は、単一の多形体である。別の実施形態において、化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態において、化合物は、結晶性形態である。
【００４３】
本開示は、１つまたは複数の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である、本開示の同位体標識された化合物も包含する。本開示の化合物に組み込まれることができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換される１つまたは複数のＨ原子を有していてもよい。
【００４４】
特定の同位体標識された開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より高い代謝的安定性から得られるいくつかの治療上の利点（例えば、生体内半減期の増加または必要投与量の減少）を提供することができ、したがって、ある状況において好ましいことがある。本開示の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものと類似の以下の手順に従って調製することができる。
【００４５】
「プロドラッグ」という用語は、開示される化合物または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成するようにインビボで変換される化合物を指す。変換は、様々な場所（腸管腔または腸、血液もしくは肝臓の通過時など）において、様々な機構（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化代謝およびまたは還元代謝など）によって起こるかもしれない。プロドラッグは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本開示の化合物または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９つの炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６つの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７つの炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８つの炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９つの炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含むことができる。
【００４６】
同様に、開示される化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル（ここで、各α−アミノアルキルカルボニル基が、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）などの基で置換することによって形成することができる。
【００４７】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成することができる。さらに、第二級アミンは、代謝により切断され、生物活性の第一級アミンを生成することができ、または第三級アミンは、代謝により切断され、生物活性の第一級または第二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびその中の参照文献を参照されたい。
【００４８】
Ｉ．フマギロール化合物
一態様において、本開示は、式Ｉ：
【化４】
2018522929.tif 000005
（式中、
【化５】
2018522929.tif 000006
が、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１、または２である）、およびＮＲａからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい４〜６員飽和複素環Ａを形成し；
複素環Ａが、利用可能な炭素上で、Ｌ−Ｂによって表される置換基で置換され；複素環Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でさらにおよび任意選択的に置換され；Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ１〜６アルケニレンからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ１〜６アルケニレンが、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；Ｌの１つまたは２つのメチレン単位が、任意選択的におよび独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗが、０、１、または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲａ−、および−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−からなる群から選択される部分で置換されてもよく；
Ｂが、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアリールが、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルが、環炭素を介してＬに結合され、かつＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、Ｒｈで任意選択的に置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ３〜６シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜６アルキル−およびＣ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１〜６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されてもよく；または
ＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい、４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環を形成し；ここで、４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシが、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群で任意選択的に置換されてもよく；前記４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂが、出現ごとに独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルが、ハロゲン、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｆが、出現ごとに独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（ここで、ｗが、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｇが、出現ごとに独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗが、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｈが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；および
ＲＰが、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
【００４９】
特定の実施形態において、複素環Ａは、
【化６】
2018522929.tif 000007
（式中、
ＲＮが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択され；
ｎが、０、１、または２であり；および
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、ＣＨ２またはＮＲａであり、ここで、ｗが、０、１、または２である）からなる群から選択することができる。
【００５０】
例えば、複素環Ａは、
【化７】
2018522929.tif 000008
からなる群から選択することができる。
【００５１】
特定の実施形態において、開示される化合物は、
【化８】
2018522929.tif 000009
（式中、ｎが、０、１、または２である）によって表すことができる。
【００５２】
特定の実施形態において、ｎが１とすることができる。例えば、開示される化合物は、
【化９】
2018522929.tif 000010
からなる群から選択することができる。
【００５３】
特定の実施形態において、ｎが０とすることができる。例えば、開示される化合物は、
【化１０】
2018522929.tif 000011
からなる群から選択することができる。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−（＝ＣＨ）−ＣＨ２−、−（＝ＣＨ）−、ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択することができる。例えば、Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であってもよい。
【００５５】
特定の実施形態において、開示される化合物は、
【化１１】
2018522929.tif 000012
（式中、ｐが、１、２、または３である）によって表すことができる。
【００５６】
例えば、特定の実施形態において、ｐが２とすることができる。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｂが水素とすることができる。他の実施形態において、ＢがＲｉＲｊＮ−であってもよく；ここで、ＲｉおよびＲｊが、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルが、フッ素およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００５８】
例えば、Ｂが、
【化１２】
2018522929.tif 000013
からなる群から選択することができる。
【００５９】
特定の実施形態において、ＢがＲｉＲｊＮ−であってもよく；ここで、ＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよく、４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環を形成し；４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記Ｃ１〜６アルキルが、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記４〜９員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−が、１つまたは複数のフッ素で任意選択的に置換されてもよい。
【００６０】
例えば、Ｂが、
【化１３】
2018522929.tif 000014
（式中、Ｒ１１およびＲ２２が、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルが、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルが、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で任意選択的に置換されてもよく；および
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択することができる。
【００６１】
特定の実施形態において、例えば、Ｂが、
【化１４】
2018522929.tif 000015
からなる群から選択することができる。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｂがヘテロシクリルであってもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−が、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてもよい。
【００６３】
例えば、Ｂが、
【化１５】
2018522929.tif 000016
（式中、Ｒ４４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルが、１つ、２つ、または３つのフッ素原子で任意選択的に置換されてもよい）からなる群から選択することができる。
【００６４】
例えば、Ｂが、
【化１６】
2018522929.tif 000017
からなる群から選択することができる。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｂは、ヘテロアリールとしてもよい。例えば、Ｂが、
【化１７】
2018522929.tif 000018
（式中、Ｒ６６が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ７７が、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；ここで、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択することができる。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ６６は水素であってもよい。他の実施形態において、Ｒ７７が、水素、メチル、メトキシ、および
【化１８】
2018522929.tif 000019
の群から選択される。
【００６７】
例えば、Ｂが、
【化１９】
2018522929.tif 000020
からなる群から選択することができる。
【００６８】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−チオモルホリノエチル）アゼチジン２，２−ジオキシド−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−（ジメチルカルバモイル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４，４−ジシアノピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
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（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（カルバモイルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（メチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（エチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イルチオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−メチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３，３−ジメチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−プロピオンアミドアゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（エチルカルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（エチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（アゼチジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（ピリミジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｓ）−２−（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（Ｒ）−２−（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（３−（エチルアミノ）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート；１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イルピペラジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレートからなる群から選択することができる化合物、およびその薬学的に許容される塩または立体異性体も本明細書において提供される。
【００６９】
本明細書に記載される化合物を作製するための手順が実施例において以下に提供され、当業者に公知の手順によって補足または置き換えることができる。後述される反応において、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために、反応性官能基（ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基など）を保護することが必要であるかもしれない。このような基の組み込み、それらを導入および除去するのに必要とされる方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９９）を参照されたい）。保護基の除去により、本明細書に開示される式Ｉの化合物が得られるように、脱保護工程は、合成の最終工程とすることができる。実施例に使用される出発材料は、購入されるか、または化学文献に記載されている方法により、もしくは当業者に公知の方法を用いたそれらの改変によって調製することができる。工程を実施する順序は、導入される基および使用される試薬に応じて異なっていてもよいが、当業者には明らかであろう。
【００７０】
式Ｉの化合物または本明細書に記載される中間体のいずれかが、当業者に公知の１つまたは複数の標準的な合成方法を用いることによってさらに誘導体化されてもよい。このような方法は、置換、酸化または還元反応を含んでいてもよい。これらの方法を用いて適切な官能基を修飾、導入または除去することにより、式Ｉの化合物または任意の前駆中間体を得るかまたは修飾することもできる。特定の置換手法は、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手順を含む。これらの手順は、官能基を親分子に導入するため（芳香環のニトロ化またはスルホニル化など）または２つの分子を一緒に結合するため（例えば、アミンをカルボン酸に結合して、アミドを得るため；または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成するため）に使用することができる。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）および脱水剤（ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレートなど）の存在下において、溶媒（テトラヒドロフランなど）中でフェノールをアルコールと結合することによってエーテル基に転化することができる。あるいは、エーテル基が、好適な塩基（水素化ナトリウムなど）を用いたアルコールの脱プロトン化、続いてアルキル化剤（ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなど）の添加によって調製することができる。
【００７１】
別の例では、第一級または第二級アミンが還元的アルキル化手順を用いてアルキル化することができる。例えば、アミンは、溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノールなど）中および必要に応じて酸（酢酸など）の存在下において、アルデヒドおよびホウ化水素（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどで処理することができる。
【００７２】
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）が、当業者に公知の条件を用いて、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（アルキルスルホニルオキシ、例えばトルフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などの脱離基に転化することができる。例えば、脂肪族アルコールがハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）中で塩化チオニルと反応されて、対応する塩化アルキルを得ることができる。塩基（トリエチルアミンなど）も反応に使用することができる。
【００７３】
別の例では、エステル基が、エステル基の性質に応じて酸または塩基触媒加水分解により、対応するカルボン酸に転化することができる。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（水性溶媒中のトリフルオロ酢酸またはジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの鉱酸など）による処理によって行うことができる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウムなど）による処理によって行ってもよい。
【００７４】
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基が、溶媒（テトラヒドロフランなど）中での任意選択的に低温（−７８℃など）における塩基（リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムなど）による処理によってハロゲン−金属交換に供されてもよく、次に混合物が求電子剤でクエンチされて、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基が、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。芳香族ハロゲン置換基をパラジウム触媒反応に供して、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基などの基を導入することもできる。
【００７５】
別の例では、適切な脱離基（ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレートなど）で置換されたアリール、またはヘテロアリール環が、多様な基質とのパラジウム触媒カップリング反応を行って炭素−炭素結合を形成することができる。例えば、ヘック反応を用いて、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃への加熱など）下で適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはＤＭＦなど）中において、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下で、リガンド（ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど）の存在下での有機パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）など）による処理により、このような環系をアルケン（さらに置換されていてもまたはされていなくてもよい）に結合することができる。別の例では、薗頭反応を用いて、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃への加熱など）下で適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど）中において、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下でのパラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）による処理により、このような環系をアルキン（さらに置換されていてもまたはされていなくてもよい）に結合することができる。別の例では、スティル反応を用いて、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃への加熱など）下で適切な溶媒（ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなど）中において、塩（ハロゲン化銅（Ｉ）など）の存在を伴うかまたは伴わずに、パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下での有機スズ化合物（アルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナンなど）による処理により、このような環系をアルケンに結合することができる。
【００７６】
特定の酸化手法は、脱水素および芳香族化、脱カルボキシル化および特定の官能基への酸素の付加を含む。例えば、アルデヒド基が、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化によって調製することができる。例えば、アルコールが、溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中において酸化剤（デス・マーチン・ペルヨージナンなど）で処理することができる。塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドによる処理、ならびにその後のアミン（トリエチルアミンなど）の添加によるクエンチなどの代替的な酸化条件が使用することができる。このような反応は、適切な溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中および適切な条件（室温未満、例えば−７８℃への冷却、その後の室温への加温など）下で行うことができる。別の例では、硫黄原子が、およそ周囲温度で不活性溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中において、酸化剤（ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸など）を用いて対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化されてもよい。
【００７７】
特定の還元手法は、特定の官能基からの酸素原子の除去、または芳香環もしくは複素芳香環を含む不飽和化合物の飽和（または部分飽和）を含む。例えば、第一級アルコールが、金属水素化物（メタノールなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いた還元によって対応するエステルまたはアルデヒドから生成することができる。あるいは、ＣＨ２ＯＨ基が、金属水素化物（テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなど）を用いた還元によって対応するカルボン酸から生成することができる。別の例では、溶媒（エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはメタノールなどのアルコールなど）中において、金属触媒（炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムなど）の存在下での接触水素化により、または酸（酢酸または塩酸など）の存在下で金属（亜鉛、スズまたは鉄など）を用いた化学的還元により、ニトロ基がアミンに還元することができる。さらなる例では、ニトリルの還元により、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中および好適な条件（室温未満、例えば−７８℃への冷却、または例えば還流するまで加熱するなど）下において、金属触媒（炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムなど）またはラネーニッケルの存在下での接触水素化によりアミンを得ることができる。
【００７８】
式Ｉの化合物の塩は、従来の手順を用いて、好適な溶媒、または溶媒（エーテル、例えばジエチルエーテル、もしくはアルコール、例えばエタノール、または水性溶媒など）の混合物中での式Ｉの化合物と適切な酸または塩基との反応によって調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、従来のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いた処理によって他の塩に交換することができる。
【００７９】
式Ｉの化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、これは、鏡像異性体を分割するための任意の好適な従来の手順を用いることにより、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。例えば、ジアステレオマー誘導体（塩など）は、式Ｉの化合物の鏡像異性体の混合物（ラセミ体など）と、適切なキラル化合物（キラル塩基など）との反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、結晶化などの任意の従来の手段によって分離され、（ジアステレオマーが塩である場合、酸による処理などによって）所望の鏡像異性体を回収することができる。あるいは、エステルのラセミ混合物が、様々な生体触媒を用いた速度論的加水分解（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）によって分割することができる（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００を参照されたい）。
【００８０】
別の分割プロセスでは、式Ｉの化合物のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。あるいは、上述されるプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を用いることにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。本開示の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合、中間体または最終生成物に関して、クロマトグラフィー、再結晶化および他の従来の分離手順も使用することができる。
【００８１】
ＩＩ．方法
本開示の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、前記受容体を、本明細書に記載される化合物に曝露することを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つまたは複数によって用いられる化合物は、本明細書に記載されるジェネリック、サブジェネリックまたは特定の化合物（式Ｉの化合物など）の１つである。本明細書に記載される化合物がＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力は、当該技術分野において公知のおよび／または本明細書に記載される手順によって評価することができる。本開示の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００８２】
特定の実施形態において、本開示は、肥満を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８３】
特定の実施形態において、本開示は、体重減少の誘発を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８４】
特定の実施形態において、本開示は、体重増加の実質的な防止を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８５】
特定の実施形態において、患者は、ヒトである。
【００８６】
特定の実施形態において、患者は、ネコまたはイヌである。
【００８７】
特定の実施形態において、患者は、投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数を有する。
【００８８】
特定の実施形態において、開示される化合物を投与する工程は、皮下投与を含んでいてもよい。特定の実施形態において、開示される化合物を投与する工程は、静脈内投与を含んでいてもよい。
【００８９】
提供される治療方法は、１日１回、２回、または３回；約１日おき（例えば、２日ごと）；週に２回（例えば、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または例えば投与間に約２〜約３日の間隔を空けて投与される）；週に１回；週に３回；隔週で；月に２回；月に１回；隔月で；またはさらに少ない頻度で、開示される化合物を投与する工程を含んでいてもよい。
【００９０】
特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者におけるチオレドキシン産生を増加させ、かつ対象における抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘発するのに有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で前記化合物を投与する工程をさらに含む。
【００９１】
特定の実施形態において、本方法は、患者における血管新生を減少させるのに不十分な量で前記化合物を投与する工程を含む。
【００９２】
他の想定される治療方法は、本明細書に開示される化合物を対象に投与することにより、肥満に関連する病態または併存症を治療または改善する方法を含む。例えば、２型糖尿病の治療を、それを必要とする患者において行うための方法が本明細書において想定される。
【００９３】
例示的な併存症としては、心疾患、内分泌疾患、呼吸器疾患、肝疾患、骨疾患、精神疾患、代謝異常、および生殖障害が挙げられる。
【００９４】
例示的な心疾患としては、高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症が挙げられる。例示的な内分泌疾患としては、２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的な呼吸器疾患としては、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的な肝疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示的な骨疾患としては、背痛および荷重関節の変形性関節症が挙げられる。例示的な代謝異常としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的な生殖障害としては、性機能障害、勃起障害、不妊症、分娩合併症、および胎児異常が挙げられる。例示的な精神疾患としては、体重に関連するうつ病および不安が挙げられる。
【００９５】
特に、特定の実施形態において、本開示は、上記の医学的適応症の１つまたは複数を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載される化合物（式Ｉの化合物など）を投与する工程を含む方法を提供する。
【００９６】
肥満または「過体重」への言及は、除脂肪体重に対する割合で過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、サイズの増加（肥大）ならびに脂肪組織細胞の数の増加（過形成）に関連している。肥満は、絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および審美的基準に関して様々に測定される。体脂肪の一般的尺度は、ボディマス指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長（メートルで表される）の二乗に対する体重（キログラムで表される）の比率を指す。ボディマス指数は、式：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（ｌｂ）／身長２（ｉｎ２）（ＵＳ）のいずれかを用いて正確に計算することができる。
【００９７】
米国疾病管理予防センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  および  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（ＣＤＣ）によると、過体重成人は、２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極度の肥満を示す。肥満はまた、男性について約１０２ｃｍおよび女性について約８８ｃｍの胴囲を有する患者を指すことがある。小児について、過体重および肥満の定義は、体脂肪に対する年齢および性別の影響を考慮に入れる。異なる遺伝的背景を有する患者は、上記の一般的な指針と異なるレベルで「肥満」とみなされることがある。
【００９８】
本開示の化合物はまた、左心室肥大のリスクを低下させるなど、肥満の二次転帰のリスクを低下させるのに有用である。肥満のリスクのある患者、例えば、過体重であるが、肥満ではない、例えば約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する患者を治療するための方法も想定される。特定の実施形態において、患者は、ヒトである。
【００９９】
ＢＭＩは、過剰な脂肪が身体の様々な部分に選択的に存在し得ることを説明せず、脂肪組織の発達は、身体のある部分の健康に対して身体の他の部分より危険であることがある。例えば、典型的に「リンゴ型」体型を伴う「中心性肥満」は、特に腹部領域（腹部の脂肪および内臓脂肪を含む）における過度の脂肪症に起因し、特にヒップにおける過度の脂肪症に起因する典型的に「洋ナシ型」体型を伴う「末梢性肥満」より高い併存症リスクを有する。ウエスト／ヒップ周囲比（ＷＨＲ）の測定は、中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最低ＷＨＲは、様々に設定されており、中心性肥満成人は、典型的に、女性の場合には約０．８５以上および男性の場合には約０．９以上のＷＨＲを有する。
【０１００】
除脂肪体重に対する過剰な脂肪組織の比率を説明する、対象が過体重であるかまたは肥満であるかを判定する方法は、対象の身体組成を得ることを含む。身体組成は、身体の複数の位置、例えば、腹部領域、肩甲下領域、腕、臀部および大腿部における皮下脂肪の厚さを測定することによって得ることができる。次に、これらの測定は、約４パーセンテージ点の許容誤差で総体脂肪量を推定するのに使用される。別の方法は、体内の電気の流れの抵抗を用いて、体脂肪を推定する生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）である。別の方法は、大きい水槽を用いて体の浮力を測定することである。体脂肪の増加はより大きい浮力をもたらす一方、より大きい筋肉量は沈む傾向をもたらす。
【０１０１】
別の態様において、本開示は、過体重または肥満の対象を治療するための方法であって、対象における過体重または肥満に関連付けられる少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定する工程と、有効量の開示される化合物を投与して、対象において目標レベルを達成する工程とを含む方法を提供する。例示的なバイオマーカーとしては、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト／ヒップ比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、およびそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０１０２】
特定の実施形態において、上記の方法の１つまたは複数によって用いられる化合物は、本明細書に記載されるジェネリック、サブジェネリックまたは特定の化合物（式Ｉの化合物など）の１つである。
【０１０３】
本開示の化合物は、このような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な医薬的有効性を提供する投与量で投与することができる。任意の具体的な用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される具体的な化合物または組成物だけでなく、さらには投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢および状態、その後に患者に付随する併用治療または特別な食事、および当業者が認識する他の要因により患者ごとに異なり、適切な投与量は、最終的に主治医の裁量によることが理解されるであろう。上記の臨床症状および疾患を治療するために、本開示の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与量単位製剤において、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入噴霧によりまたは経腸により投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または点滴法を含むことができる。
【０１０４】
治療は、必要に応じて長期間または短期間継続することができる。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年間、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果、例えば減量目標が達成されたときに終了することができる。治療計画は、体重を減少させるのに十分な用量が投与される補正段階を含むことができ、その後、例えば、体重増加を防止するのに十分なより低い用量が投与される維持段階が続くかもしれない。好適な維持用量は、本明細書において提供される用量範囲の下方部分になるようであるが、補正および維持用量は、本明細書の開示に基づいて、過度の実験を行わずに、当業者によって個々の対象について容易に確立することができる。維持用量は、食事および運動、肥満手術（バイパスまたはバンディング手術など）、または他の薬理学的剤を用いる治療を含む他の手段によって以前に体重が制御された対象の体重を維持するのに用いることができる。
【０１０５】
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤は、経口、経腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、経腸、経膣、またはエアロゾル投与に好適なものを含むが、任意の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度および重症度ならびに使用される具体的な化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、および／または経口または皮下投与用に製剤化することができる。
【０１０６】
本開示の例示的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用されてもよく、これらは、外用、腸内または非経口用途に好適な有機または無機担体または賦形剤と混合された、有効成分として１つまたは複数の開示される化合物を含有する。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液、および使用するのに好適な任意の他の形態用の通常の非毒性の薬学的に許容される担体と配合。目的の活性化合物は、疾患の過程または病態に所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１０７】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分が、医薬担体、例えば、トウモロコシでんぷん、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬品希釈剤、例えば、水と混合されて、開示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成することができる。これらの予備処方組成物が均質であると言及されるとき、組成物が、錠剤、丸薬およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。
【０１０８】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のもののいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。
【０１０９】
錠剤は、任意選択的に、１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された本組成物の混合物を好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒は、任意選択的に、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬技術分野において周知の他のコーティングを用いて分割または調製することができる。
【０１１０】
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。本組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含有することができる。
【０１１１】
懸濁液は、本組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物として懸濁化剤を含有することができる。
【０１１２】
経腸または経膣投与用の製剤は、坐剤として提供されてもよく、これは、本組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、体腔で融解し、活性剤を放出する。
【０１１３】
本組成物の経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。有効成分は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体、および必要とするかもしれない任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合することができる。
【０１１４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有することができる。
【０１１５】
粉末およびスプレーは、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、従来の推進剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有することができる。
【０１１６】
本開示の組成物および化合物は、あるいは、エアロゾルによって投与することができる。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって実現される。非水性（例えば、フッ化炭素推進剤）懸濁液が使用することができる。本組成物に含まれる化合物の分解を引き起こすかもしれない、せん断に剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波噴霧器が使用することができる。通常、水性エアロゾルは、本組成物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、具体的な本組成物の必要条件により異なるが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【０１１７】
非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張性水溶液または非水性溶液、分散体、懸濁液または乳剤、または使用の直前に滅菌注射液または分散体に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて本組成物を含み、これらの組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にさせる溶質または懸濁化剤または増粘剤を含有することができる。
【０１１８】
本開示の医薬組成物に用いることができる好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１１９】
別の態様において、本開示は、開示される化合物および腸溶材料；およびその薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸溶材料は、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（消化管）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸遠位部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム、およびいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、公知であるか、またはインビトロで容易に測定可能である。上記のものは、考えられる材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者は、それが包括的ではなく、本発明の目的を満たす他の腸溶材料があることを認識するであろう。
【０１２０】
有利には、本開示はまた、例えば、体重減少を必要とする消費者が使用するためのキットを提供する。このようなキットは、上述されるものなどの好適な剤形、および炎症を媒介、低減または予防するためのこのような剤形の使用方法を記載している説明書を含む。説明書は、当業者に公知の投与方法に従って剤形を投与するように消費者または医療関係者に指示するものである。このようなキットは、単一または複数のキット単位で有利に包装され、販売することができる。このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明プラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチック箔に窪みが形成される。窪みは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、窪みに配置され、比較的堅い材料のシートは、プラスチック箔に対して、窪みが形成された方向と反対側の箔の面に封止される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに対して手で圧力をかけることによって窪みの位置でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出せるような強度である。その際、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０１２１】
記憶を補助するもの、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣の番号の形態であって、番号が、そのように記載された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき投薬計画の日に対応する形態のものをキットに設けるのが望ましいことがある。このような記憶を補助するものの別の例は、例えば、以下のように「第１週、月曜日、火曜日．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などとカードに印刷されたカレンダーである。記憶を補助するものの他の形態は、容易に分かるであろう。「１日用量」は、所定の日に摂取されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸薬もしくはカプセル剤とすることができる。また、第１の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセル剤からなり得る一方、第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなりこともでき、逆も同様である。記憶を補助するものは、これを反映すべきである。
【０１２２】
第２の活性剤、または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物も本明細書において想定される。例えば、過体重または肥満であることに加えて、対象または患者は、過体重または肥満に関連する併存症、すなわち、過体重または肥満であることに関連するか、それによって悪化されるか、またはそれによって誘発される疾患および他の有害な健康状態をさらに有していてもよい。これらの過体重または肥満に関連する病態を治療することが以前に示された少なくとも１つの他の剤と組み合わされた、開示される化合物が本明細書において想定される。
【０１２３】
例えば、２型糖尿病は、肥満に関連付けられている。２型糖尿病の特定の合併症、例えば、身体障害および早期死亡は、持続的な体重減少によって予防されるか、改善されるか、またはなくすことができる（Ａｓｔｒｕｐ，Ａ．Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ（２００１）４：４９９−５１５）。２型糖尿病を治療するために投与される剤としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびサキサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣薬（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）；およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
【０１２４】
心疾患および病態、例えば高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症は、過体重または肥満に関連付けられている。例えば、過剰な脂肪組織が、腎臓によって作用される物質を分泌して、高血圧症をもたらすため、高血圧症は、肥満に関連付けられている。さらに、肥満であると、一般に、より大量のインスリンが生成され（過剰な脂肪組織のため）、この過剰なインスリンも血圧を上昇させる。高血圧症の主な治療選択肢は、体重減少である。高血圧症を治療するために投与される剤としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿剤（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持剤（例えば、アミロライド塩酸塩、ベンザミル、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）；末梢神経用薬（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、レセルピン）；中枢αアゴニスト（例えば、クロニジン塩酸塩、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン塩酸塩、およびメチルドパ）；α遮断薬（例えば、ドキサゾシンメシル酸塩、プラゾシン塩酸塩、およびテラゾシン塩酸塩）；β遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロールフマル酸塩、カルテオロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、ナドロール、ペンブトロール硫酸塩、ピンドロール、プロプラノロール塩酸塩、およびチモロールマレイン酸塩）；複合αおよびβ遮断薬（例えば、カルベジロールおよびラベタロール塩酸塩）；直接血管拡張薬（例えば、ヒドララジン塩酸塩およびミノキシジル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ジルチアゼム塩酸塩およびベラパミル塩酸塩）；ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピンベシル酸塩、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）；レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）；およびそれらの組合せが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【０１２５】
Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００４）Ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．６  ２６０１−２６０７）は、過体重または肥満であることと脂質異常症との関連性を論じている。脂質異常症は、典型的に、スタチンで治療される。スタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、対象におけるコレステロールの産生を減速させ、および／または動脈からコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコムパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）９６：３２４８−３２５０）は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患との関連性を論じている。虚血性心疾患を治療するために投与される剤としては、スタチン、ニトレート（例えば、硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、β遮断薬、およびカルシウムチャネルアンタゴニストが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【０１２６】
Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７）４：４３６−４４３）は、過体重または肥満であることと心筋症との関連性を論じている。心筋症を治療するために投与される剤としては、強心薬（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈薬（例えば、ソトロール、アミオダロンおよびジソピラミド）、およびβ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。Ｙｕｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過体重または肥満であることと心筋梗塞との関連性を論じている。心筋梗塞を治療するために投与される剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、β遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【０１２７】
Ｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｔｒｏｋｅ（２００３）３４：１５８６−１５９２）は、過体重または肥満であることと脳卒中との関連性を論じている。脳卒中を治療するために投与される剤としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロピジン）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）１８（９）：９７８−９８０）は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との関連性を論じている。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される剤としては、抗血小板薬、抗血液凝固剤、および血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ（２００２）５８（２）：１０４−１０）は、過体重または肥満であることと肺高血圧症との関連性を論じている。肺高血圧症を治療するために投与される剤としては、強心薬、抗血液凝固剤、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルが挙げられる。呼吸器疾患および病態、例えば、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２５：１９７２−１９７４）は、過体重または肥満であることと喘息との関連性を論じている。喘息を治療するために投与される剤としては、気管支拡張剤、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬、および抗Ｉｇｅ剤が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、フォルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、およびゾペネックスが挙げられる。
【０１２８】
Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（１９９６）９：７８７−７９４）は、過体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との関連性を論じている。睡眠時無呼吸を治療するために投与される剤としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
【０１２９】
肝疾患および病態、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｔｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ（２００７）６：１１５３−１１６３）は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪肝疾患との関連性を論じている。非アルコール性脂肪肝疾患を治療するために投与される剤としては、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン増感剤（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および脂質低下剤が挙げられる。
【０１３０】
骨疾患および病態、例えば、背痛および荷重関節の変形性関節症は、過体重または肥満に関連付けられている。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（１９８８）１５（７）：１１５２−１１５８）は、過体重または肥満であることと荷重関節の変形性関節症との関連性を論じている。荷重関節の変形性関節症を治療するために投与される剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸）、および人工関節液が挙げられる。
【０１３１】
代謝異常および病態、例えば、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過体重または肥満に関連付けられている。プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される剤としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタアンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、およびトパマックス）が挙げられる。
【０１３２】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  および  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）２８（１）：８５−９７）は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との関連性を論じている。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される剤としては、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲステロンとの組合せ、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および病態、例えば、性機能障害、勃起障害、不妊症、分娩合併症、および胎児異常は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９−１１９８）は、過体重または肥満であることと性機能障害との関連性を論じている。Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（１９９９）３６（１）：６８−７０）は、過体重または肥満であることと勃起障害との関連性を論じている。勃起障害を治療するために投与される剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、シルデナフィルクエン酸塩、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）、およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ（１９９７）１：８２−８７）は、過体重または肥満であることと不妊症との関連性を論じている。不妊症を治療するために投与される剤としては、クロミフェン、クロミフェンクエン酸塩、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、ホリトロピンアルファ、およびフォリトロピンベータが挙げられる。
【０１３３】
Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  および  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ（２００４）１９０（４）：１０９１−１０９７）は、過体重または肥満であることと分娩合併症との関連性を論じている。分娩合併症を治療するために投与される剤としては、ブピバカイン塩酸塩、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、メチルエルゴノビンマレイン酸塩、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルフォンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミン臭化水素酸塩、スフェンタニルクエン酸塩、および陣痛促進薬が挙げられる。
【０１３４】
精神疾患および病態、例えば、体重に関連するうつ病および不安は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｄｉｘｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２００３）１６３：２０５８−２０６５）は、過体重または肥満であることとうつ病との関連性を論じている。うつ病を治療するために投与される剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファクシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン塩酸塩、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、およびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）；および気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、およびトピラマート）が挙げられる。
【０１３５】
Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）６３（７）：８２４−８３０）は、過体重または肥満であることと不安との関連性を論じている。不安を治療するために投与される剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびβ遮断薬が挙げられる。
【０１３６】
本開示の別の態様は、対象における体重減少を促進および維持するための方法であって、対象における体重減少をもたらすのに有効な量の開示される化合物を対象に投与する工程と；任意選択的に、治療有効量の異なる体重減少薬を投与して、対象における減少した体重を維持する工程とを含む方法を提供する。体重減少薬としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤；および腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。特定の体重減少薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタアンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラマート、またはグレリン作用を遮断し、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を阻害し、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性を阻害し、神経ペプチドＹ受容体１機能を阻害し、神経ペプチドＹ受容体２または４機能を活性化し、またはナトリウム−グルコース共輸送体１または２の活性を阻害することにより、食物摂取を調節するように作用する剤が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【実施例】
【０１３７】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野において公知の合成手順に基づいて、いくつかの方法において調製することができる。後述される合成方法の説明において、特に示されない限り、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および後処理手順を含む、全ての提案される反応条件が、その反応のための条件標準になるように選択することができることが理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合しない置換基は当業者に明らかであるため、代わりの方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または公知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
【０１３８】
本明細書において「中間体」として特定される化合物の少なくとも一部は、本開示の化合物であるものと考えられる。
【０１３９】
実施例Ａ
一般的な手順
特に記載しない限り、全ての試薬は、商業的供給源（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓｓなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。ＴＨＦを連続して還流させ、窒素下でナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸留し、ジクロロメタンを連続して還流させ、窒素下でＣａＨ２から新たに蒸留した。
【０１４０】
反応をシリカゲル６０ＨＳＧＦ２５４ろ過プレート（ｐｅｒｃｏｌａｔｅｄ  ｐｌａｔｅ）（０．１５〜０．２ｍｍのＳｉＯ２）上でＴＬＣによって監視し、紫外線（２５４ｎｍまたは３６５ｎｍ）を用いて、および／またはリンモリブデン酸エタノール溶液（１００ｍＬのエタノール中１０ｇ）で染色し、その後、加熱して視覚化し、ＬＣＭＳによって監視した。
【０１４１】
ＬＣＭＳをＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶにおいて行った（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、０．８分間１０％のＢ、２．７分間の勾配（１０〜９５％のＢ）、次に０．８分間９５％のＢ、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）。
【０１４２】
分取ＨＰＬＣを、ＬＣ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御したＵＶ検出で、方法Ａ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−８Ａ（カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ（１５０＊３０ｍｍ、１０μｍ））または方法Ｂ：ＬＣ−６ＡＤ（カラム：Ｓｈｉｍ＝Ｐａｃｋ  ＰＲＥＰ−ＯＤＳ−Ｈ（２５０＊２０ｍｍ、１０μｍ））のいずれかにおいて行った。示される流量での移動相としてＨ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）およびＭｅＯＨ（ＭｅＣＮ）。
【０１４３】
分析ＨＰＬＣをＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０１０Ａにおいて行った（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、０．８分間１０％のＢ、２．７分間の勾配（１０〜９５％のＢ）、次に０．８分間９５％のＢ、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）。
【０１４４】
キラルＨＰＬＣをＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０１０Ａにおいて行った（キラルカラム、移動相：溶媒Ａ：ヘキサン（または０．１％のジエチルアミンを含有する）、溶媒Ｂ：エタノールまたはイソプロパノール；流量：０．８ｍＬ／分、温度：３０℃）。
【０１４５】
１ＨスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚにおいて記録し、化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ＝０．０００ｐｐｍ）に対してｐｐｍで記録し、スペクトルをクロロホルム（δ＝７．２６）、ジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、またはメタノール（δ＝３．３０）の残留溶媒シグナルに合わせて調整した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについてのデータは、以下のように報告される：化学シフト（多重度、水素の数）。略語は以下の通りである：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）。
略語:
【０１４６】
2018522929.tif 000021
2018522929.tif 000022
【０１４７】
中間体の調製
中間体１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート
【化２０】
2018522929.tif 000023
フマギロール（４０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４．６ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら無水ＤＣＭ（４８０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４８．６５ｇ、０．２４１ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって上記に混合物に滴下して加え、温度を０℃未満に保持した。添加が完了した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、クエン酸の１０％の水溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝５：１：１）によって精製した。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／３０ｍＬ）で２回、高温のＥｔＯＨ（２００ｍＬ、約７０℃）で洗浄し、室温において減圧下で乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートを白色の固体（４７．９ｇ、７５．４％の収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．３７−１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４８】
本開示のさらなる中間体および化合物の調製のための手順が以下の実施例に記載されている。
【０１４９】
中間体２
４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリン、トリフルオロアセテート
【化２１】
2018522929.tif 000024
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（無水、１００ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（１２．２ｇ、５６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって−２０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（１５３ｍＬ、１５３．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を０〜５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を１０℃未満で滴下して加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、９２．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トシルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、５２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（２１．７ｍＬ、１５６．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、４０分間にわたってＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２．９ｇ、６７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜７０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トシルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６．８ｇ、１００％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トシルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５．６ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１１．５ｍＬ、１３１．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．１ｇ、８７．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．６３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下において一晩還流状態で撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０．２ｇ、８６％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：０．７４７分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．３１−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
工程４：４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリン、トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２５ｍＬ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を３回トルエンと共沸して、４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリンＴＦＡ塩（２３．３ｇ、４．０３ｍｏｌのＴＦＡを含有する）を得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
対応するアミンを用いることにより、中間体２について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１５４】
2018522929.tif 000025
2018522929.tif 000026
2018522929.tif 000027
【０１５５】
中間体３５
１−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン、トリフルオロアセテート
【化２２】
2018522929.tif 000028
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１．３５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミンおよび（１．２７ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液に℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（０．４０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエタノールの溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、５５．８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
工程２：１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジントリフルオロアセテート
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下して加えた。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエンと共沸して、１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジントリフルオロアセテート（１．６ｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジントリフルオロアセテート（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トシルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）との混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（３．０４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分けた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６１０ｍｇ、６３．３％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
工程４：１−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエンと共沸して、１−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジントルフルオロアセテート（１．３ｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
対応するアミンを用いることにより、中間体３５について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１６０】
2018522929.tif 000029
【０１６１】
中間体３７
１−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４，４−ジカルボニトリルトリフルオロアセテート
【化２３】
2018522929.tif 000030
工程１：１−ベンジルピペリジン−４，４−ジカルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（４９１．９ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（２．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、１−ベンジルピペリジン−４，４−ジカルボニトリル（１．４ｇ、８３．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
工程２：ピペリジン−４，４−ジカルボニトリル
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４，４−ジカルボニトリル（１．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でクロロギ酸１−クロロエチル（０．６９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を一晩還流状態で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピペリジン−４，４−ジカルボニトリル（７００ｍｇ、９７．２％の収率）を黄色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４，４−ジシアノピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トシルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン−４，４−ジカルボニトリル（７００ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流状態で撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分けた。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜８０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４，４−ジシアノピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、３９．０％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程４：１−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４，４−ジカルボニトリルトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４，４−ジシアノピペリジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４，４−ジカルボニトリルトリフルオロアセテート（２３０ｍｇ、９５．８％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
中間体３８
（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン、トリフルオロアセテート
【化２４】
2018522929.tif 000031
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（４．２１ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．９８ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、８８．９８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１６６】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５４５．７ｍｇ  ４．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１１．４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２４５．１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜４：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７８．８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１６７】
工程３：（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン、トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、９７．１％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
対応するアミンを用いることにより、中間体３８について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１６９】
2018522929.tif 000032
【０１７０】
中間体４０
４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリン−３−オン、トリフルオロアセテート
【化２５】
2018522929.tif 000033
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のモルホリン−３−オン（１５６．６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（６７．６８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次にｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トシルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水の添加によってクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７５．０％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程２：４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリン−３−オン、トリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリン−３−オントリフルオロアセテート（４２０ｍｇ、９５．３％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
中間体４１
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−エチルエタンアミン
【化２６】
2018522929.tif 000034
工程１：（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸
ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中の（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下して加えた後、クロロ炭酸ベンジル（１．５３ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、水層を希塩酸（１Ｍ）で酸性化した。次に、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（２．１ｇ、９０．２％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、１５％のエタノール／ヘキサン）。
【０１７３】
工程２：（Ｓ）−ベンジル２−（ジエチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物に２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．１９ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、ジエチルアミン（４３５．３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で希釈し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（ジエチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、８４．２％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．００（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，６Ｈ）
【０１７４】
工程３：（Ｓ）−ベンジル２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（ジエチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（９．３０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをエタノール／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜６０：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ、５１．４％の収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．５３−７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９９（ｓ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，６Ｈ）；ｅｅ＝９０．５％（ＡＹ−Ｈ、１５％のエタノール／ヘキサン、０．０１ジエチルアミン）。
【０１７５】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−エチルエタンアミン
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（ジエチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に３滴の酢酸を加えた。Ｎ２で３回脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、１０重量％）を加えた。得られた混合物を再度脱気し、４時間にわたってＨ２バルーン下において室温で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−エチルエタンアミン（１３０ｍｇ、７０．１％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０１７６】
対応するアミンを用いることにより、中間体４１について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１７７】
2018522929.tif 000035
【０１７８】
中間体４５
Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミン、トリフルオロアセテート
【化２７】
2018522929.tif 000036
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエチルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．３２ｍｏｌ）の溶液に０℃でＨＡＴＵ（１．９７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６７ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ジエチルアミン（４４２．５ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化リチウム水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエチルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、６２．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエチルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（７．３５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをエタノール／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４３．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
工程３：Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミン、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（５ｍＬ×３）と同時蒸発させて、Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミン、トリフルオロアセテート（３１０ｍｇ、粗生成物）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
出発材料として２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸および３，３−ジフルオロピロリジンを用いることにより、中間体４５について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１８２】
2018522929.tif 000037
【０１８３】
中間体４９
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）エタンアミン
【化２８】
2018522929.tif 000038
工程１：（Ｓ）−ベンジル２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２８１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６２ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、６９．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）エタンアミン
メタノール（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０重量％）を加えた。得られた混合物を再度脱気し、室温で一晩、Ｈ２バルーン下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させて、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）エタンアミン（２００ｍｇ、９０．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
中間体５０
３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロアセテート
【化２９】
2018522929.tif 000039
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）中の酢酸エチル（２．０３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に−６５℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．３ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（無水、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物に加え、得られた混合物を−６５℃で２時間および室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４６．８％の収率）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１８６】
工程２：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）酢酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水酸化リチウム水溶液（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をエーテルで洗浄し、１Ｍの希塩酸を加えることによって水層を酸性化した。混合物をクロロホルムおよびイソプロピルアルコール（３／１）で３回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）酢酸（１．１ｇ、８８．７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）酢酸（１．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（４１６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩（１．０９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０６ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でエチルジイソプロピルアミン（９２０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、７２．４％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１８８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１９２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１３ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールの滴下添加によってクエンチし、得られた混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。残渣をエタノール／水（９ｍＬ、８／１  ｖ／ｖ）に溶解させ、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマタグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、７４．２％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１８９】
工程５：３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、２回トルエンと同時蒸発させて、３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロアセテート（５５０ｍｇ、１００％の収率）を黄色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体５１
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピロリジン−２−イル）エタンアミン
【化３０】
2018522929.tif 000040
工程１：（Ｒ）−ベンジル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（４．２５ｍＬ、４９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に１時間にわたって−７８℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７．０４ｍＬ、９９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．３３ｇ、３５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１４．２７ｍＬ、１０２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（１７．０ｇ、８４．７％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１６−４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９１】
工程２：（Ｒ，Ｅ）−ベンジル２−（２−メトキシビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２１．６２ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（７．０８ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−ベンジル２−（２−メトキシビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、９０．２％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程３：（Ｒ）−ベンジル２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−ベンジル２−（２−メトキシビニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜４：１）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、８４．７％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０１９３】
工程４：（Ｒ）−ベンジル２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（０．２６ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：０〜１０：１）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、７９．３％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，１Ｈ）、１．４５−１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．７８（ｍ，６Ｈ）。
【０１９４】
工程５：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピロリジン−２−イル）エタンアミン
脱気したメタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（３８ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、４時間にわたってＨ２バルーン下で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピロリジン−２−イル）エタンアミン（２１０ｍｇ、９８．８％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
対応するピロリジン異性体を用いることにより、中間体５１について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１９６】
2018522929.tif 000041
【０１９７】
中間体５４
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピロリジン−３−イル）エタンアミントリフルオロアセテート
【化３１】
2018522929.tif 000042
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（４．５２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）との混合物にＮ２雰囲気下で４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．２６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌの溶液および飽和塩化リチウム水溶液および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．１７ｇ、９７．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
メチルスルフィニルメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＣＮ（８５５ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９０ｇ、９４．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下において−６５℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（２９．２ｍＬ、１．５Ｍ）を滴下して加えた。混合物を−６５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の滴下添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、６４．４％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２００】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、ジエチルアミン（４６３ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）との混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２３ｍｇ、３７．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピロリジン−３−イル）エタンアミントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（８８６ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピロリジン−３−イル）エタンアミントリフルオロアセテート（３５６ｍｇ、８０．７％の収率）を黄色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
対応するアミンを用いることにより、中間体５４について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２０３】
2018522929.tif 000043
【０２０４】
中間体５８
（Ｒ）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジントリフルオロアセテート
【化３２】
2018522929.tif 000044
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３．０１ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．８４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜４：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、９３．４３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０５】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に一晩１００℃でＮａＣＮ（５９６ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜４：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、９０．１６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５５＝［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０６】
工程３：（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ溶液（３０％、７．６ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４〜５になるまで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１）によって精製して、（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（１．６ｇ、９０．１６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０７】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（６９０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９３．３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９３．４３ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を連続して加え、次にＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４６４．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、６８．７９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０８】
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたって−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．２１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物に０℃でメタノール（２０ｍＬ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをエタノール／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜４０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、７８．２０％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０９】
工程６：（Ｒ）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジントリフルオロアセテーテ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）ピロリジントリフルオロアセテート（４００ｍｇ、９７．１％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
対応する出発材料を用いることにより、中間体５８について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２１１】
2018522929.tif 000045
【０２１２】
中間体６０
１−（３−（アゼチジン−３−イル）プロピル）ピロリジン、トリフルオロアセテート
【化３３】
2018522929.tif 000046
工程１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン中の（Ｅ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アクリル酸（１ｇ、４．４１ｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７２０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣＩ（１．２７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、ピロリジン（０．６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、７３．１％の収率）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、次にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。添加が完了した後、混合物を再度脱気し、室温で一晩、Ｈ２バルーン下で撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ、９５．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２１４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８９０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをエタノール／水（１８ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、７０．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２１５】
工程４：１−（３−（アゼチジン−３−イル）プロピル）ピロリジン、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を３０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（１０ｍＬ×３）と同時蒸発させて、１−（３−（アゼチジン−３−イル）プロピル）ピロリジン、トリフルオロアセテート（７００ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
中間体６１
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）エタンアミン、塩酸塩
【化３４】
2018522929.tif 000047
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ピリジン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．６８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−３：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７．５０ｇ、８５．２％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（１．２０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を飽和塩化リチウム水溶液および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、１８．１％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２１８】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）エタンアミン、塩酸塩
ＨＣｌ−メタノール溶液（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）エタンアミン、塩酸塩（３１８ｍｇ、定量的収量）を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体６２
３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロアセテート
【化３５】
2018522929.tif 000048
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下において０℃でアリルマグネシウムブロミド（７．６ｍＬ、１Ｍ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、８１．６％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下において０℃でＴＨＦ（４．７８ｍＬ、１Ｍ）中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１９．１ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ、５Ｍ）を０℃で混合物に滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、過酸化水素溶液（１０ｍＬ、３０重量％）を混合物に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６９０ｍｇ、６２．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、＞１００％）を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でジエチルアミン（２３５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：０〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、７３．２％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程５：３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロアセテート（４４０ｍｇ、＞１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体６３
２−（アゼチジン−３−イル）−１−モルホリノエタノン、トリフルオロアセテート
【化３６】
2018522929.tif 000049
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩（６６７．９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７６．６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、モルホリン（０．３０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜８０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、８４．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２５】
工程２：２−（アゼチジン−３−イル）−１−モルホリノエタノン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．４６ｍＬ、１９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（アゼチジン−３−イル）−１−モルホリノエタノン、トリフルオロアセテート（３６０ｍｇ、９９．２％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
適切な出発材料を用いることにより、中間体６３について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２２７】
2018522929.tif 000050
【０２２８】
中間体６９
アゼチジン−３−イルメチル（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバメート、トリフルオロアセテート
【化３７】
2018522929.tif 000051
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液（１０重量％）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜８：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５１ｇ、７６．３％の収率）を白色の固体として得た。
【０２２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルで分けた。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、７８．７％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
工程３：アゼチジン−３−イルメチル２−（ジエチルアミノ）エチルカルバメート、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（４０ｍＬ×３）と同時蒸発させて、アゼチジン−３−イルメチル（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバメート、トリフルオロアセテート（１．０５ｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
適切なアミンを用いることにより、中間体６９について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２３２】
2018522929.tif 000052
【０２３３】
中間体７２
アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化３８】
2018522929.tif 000053
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＣＭ（５ｍｌ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．５８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸水溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、７４．９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ−１４］＋。
【０２３４】
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、次に混合物を減圧下で濃縮して、温度を４０℃未満に保持しながら溶媒を除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．０、２０ｍＬ×２）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、６０．６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２３５】
工程３：アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（１ｍＬ×２）と同時蒸発させて、アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート（６００ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
適切なアミンを用いることにより、中間体７２について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２３７】
2018522929.tif 000054
【０２３８】
中間体８４
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドトリフルオロアセテート
【化３９】
2018522929.tif 000055
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１８５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、６０パーセント）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸メチル（７０２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、反応物を０℃で水の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、９７．２％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程２：２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２１６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性残渣をＨＣｌ（１Ｍ）の添加によってｐＨ４になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸（６００ｍｇ、５７．７％の収率）を無色油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（５２６．５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣＩ（７４７．２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（３５１．４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、５９．９％）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程４：２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドトリフルオロアセテート（４９０ｍｇ、９６．７％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体８５
１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル尿素トリフルオロアセテート
【化４０】
2018522929.tif 000056
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣＤＩ（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、メタンアミン塩酸塩（１．５９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート（９７０ｍｇ、６９．３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２４３】
工程２：１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル尿素トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルウレイド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、混合物を高真空下で濃縮し、トルエン（３０ｍＬ×３）と同時蒸発させて、１−（アゼチジン−３−イル）−３−メチル尿素トリフルオロアセテート（１．０５ｍｇ、１００％の収率）を油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
適切なアミンを用いることにより、中間体８５について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２４５】
2018522929.tif 000057
【０２４６】
中間体８７
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）プロピオンアミドトリフルオロアセテート
【化４１】
2018522929.tif 000058
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−プロピオンアミドアゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で塩化プロピオニル（３４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、それをＤＣＭおよび水で分けた。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−プロピオンアミドアゼチジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、９０．２％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）プロピオンアミドトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−プロピオンアミドアゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエンと同時蒸発させて、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）プロピオンアミドトリフルオロアセテート（８１０ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１２９［Ｍ＋１］＋。
【０２４８】
中間体８８
メチルアゼチジン−３−イルカルバメートトリフルオロアセテート
【化４２】
2018522929.tif 000059
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（１．２２ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でクロロギ酸メチル（４４１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、６７．３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍｚ／：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程２：メチルアゼチジン−３−イルカルバメートトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（３．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、メチルアゼチジン−３−イルカルバメートトリフルオロアセテート（２５０ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体８９
３−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化４３】
2018522929.tif 000060
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、９６．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程２：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）プロパン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中の３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（６１４．３ｍｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）プロパン酸（２．７ｇ、９２．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）プロパン酸（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ、およびＥｔ３Ｎ（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（６０９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝３０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、５５．０％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程４：３−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）プロパンアミドトリフルオロアセテート（４３２ｍｇ、９９．９％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
適切なアミンを用いることにより、中間体８９について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２５５】
2018522929.tif 000061
【０２５６】
中間体９１
４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−メチルピペリジン
【化４４】
2018522929.tif 000062
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２０．６ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＣＢｒ４（２４．９ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３０：１）によって精製して、表題化合物（１６．３ｇ、８４．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２５７】
工程２：ジメチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）マロネート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（９．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２．０４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ水溶液（５％）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）によって精製して、ジメチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）マロネート（５．９ｇ、９５．１％の収率）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチルジメチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）マロネート（５．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（３４ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液を滴下して加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、６６．６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８８［Ｍ＋１−１００］＋。
【０２５９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５．９６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜２：１）によって精製して、４−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、９２．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋１−５６］＋。
【０２６０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ中の４−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５．７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＢｎＮＨ２（２．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５時間にわたって還流状態で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を氷水およびＥｔＯＡｃで分けた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝１０：１〜４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、７０．１％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程６：４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）−１−メチルピペリジン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡｌＨ４（３４２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌを０℃で少しずつ加えた。次に、反応物を６５℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）でクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４：１）によって精製して、４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）−１−メチルピペリジン（２８０ｍｇ、３１．２％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程７：４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−メチルピペリジン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）−１−メチルピペリジン（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−メチルピペリジン（１３０ｍｇ、７９．８％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体９２
４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
【化４５】
2018522929.tif 000063
工程１：４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロアセテート（２．１ｇ）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程２：１−（４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロエタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロアセテート（２．１ｇ）と、２，２−ジフルオロ酢酸（５６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）との混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＥＤＣＩ（８６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２００：０〜２０：１）によって精製して、１−（４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（６１０ｍｇ、５９．５％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程３：４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（６１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を０〜５℃に冷却し、メタノールを１０℃未満で滴下して加えた。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１５０：１〜５０：１）によって精製して、４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（４２０ｍｇ、７３．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程４：４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（２５０ｍｇ、８９．４％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体９３
３−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジントリフルオロアセテート
【化４６】
2018522929.tif 000064
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物に０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．６ｇ、９４．１５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２６８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＣＢｒ４（１９．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃でＰｈ３Ｐ（１５．７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、６９．４％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２６９】
工程３：ジエチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）エチル）マロネート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（４．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（９００ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ジエチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）エチル）マロネート（１．８ｇ、７５．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジエチル２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）エチル）マロネート（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（７５０ｍｇ、３６ｍｍｏｌ）を−１５℃で少しずつ加えた。混合物を４５℃で一晩撹拌した。次に、混合物を０℃においてＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、７６．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７８．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のベンジルアミン（７７５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４５℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、４４．４％）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、１０重量％）および１滴のＨＯＡｃを加えた。得られた混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、９５．７％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を一晩還流状態で撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、５８．２％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程９：３−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ  ０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエント（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、３−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジントリフルオロアセテート（３５０ｍｇ、９９．１％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
中間体９４
４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロアセテート
【化４７】
2018522929.tif 000065
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（６０ｍｇ、１０重量％）および１滴のＨＯＡｃを加えた。得られた混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、９３．４％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、６７．３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程３：４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（３ｍＬ×２）と同時蒸発させて、４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）エチル）ピペリジントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、８８．３％の収率）を褐色の油として得た。粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体９５
４−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
【化４８】
2018522929.tif 000066
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（５．１ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた無色溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（４．１ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた濃いオレンジ色の溶液をまず０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）によって洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、６１．９％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ−１５］＋。
【０２８０】
工程２：ジメチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）マロネート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（３．６ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、２３．９９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、ジメチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）マロネート（２ｇ、８４．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ−１５］＋。
【０２８１】
工程３：４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）マロネート（１．４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（３７０ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、９４．７％の収率）を黄色の油として得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２８２】
工程４：４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６ｍＬ、２０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド（０．９ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと水とに分けた。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、４６．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５［Ｍ−１５＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程５：４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４３６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、９０．６％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ−１５］＋。
【０２８４】
工程６：４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１Ｍ溶液）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン（３２０ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ−１５］＋。
【０２８５】
工程７：４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン（３２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（４６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（１５０ｍｇ、３７．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程８：４−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（１５０ｍｇ、４８６．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（１５ｍｇ、１０重量％）および１滴の酢酸を加えた。混合物をＮ２で脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、４−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン（１００ｍｇ、１００％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体９６
４−（アゼチジン−３−イルメチル）モルホリントリフルオロアセテート
【化４９】
2018522929.tif 000067
工程１：３−（モルホリン−４−カルボニル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８１ｇ、６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題生成物（１．１５ｇ、８５．８％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（モルホリン−４−カルボニル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合物に０℃で滴下して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜６０：１）によって精製して、表題生成物（１．１ｇ、９０．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２８９】
工程３：４−（アゼチジン−３−イルメチル）−モルホリントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（５ｍｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、表題生成物（６５０ｍｇ、９４．４％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体９７
４−（２−（アゼチジン−３−イリデン）エチル）モルホリントリフルオロアセテート
【化５０】
2018522929.tif 000068
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
トルエン（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−ｌ−カルボキシレート（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）と、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１２．２１ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、７３．８％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に−７５℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、６３．６％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．０２ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でメタンスルホニルクロリド（４３１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０３ｍｇ、７２．３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）、モルホリン（３１５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１０ｍｇ、触媒量）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜２０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、９２．６％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程５：４−（２−（アゼチジン−３−イリデン）エチル）モルホリン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（３．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、４−（２−（アゼチジン−３−イリデン）エチル）モルホリントリフルオロアセテート（２８０ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
適切な出発材料を用いることにより、中間体９７について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２９６】
2018522929.tif 000069
【０２９７】
中間体９９
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、トリフルオロアセテート
【化５１】
2018522929.tif 000070
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（３２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（５１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に−６７℃でＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）を加えた。反応物を室温で１時間、次に６５℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、４６．７％の収率）を淡褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１．６ｍＬ）を滴下して加えた。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（３ｍＬ×３）と共沸して、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミントリフルオロアセテート（６５０ｍｇ）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体１００
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジントリフルオロアセテート
【化５２】
2018522929.tif 000071
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で２−ブロモピリジン（３４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷ました後、水をゆっくりと加え、混合物をＥｔＯＡｃで分けた。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＡＯｃ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、５４．８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程２：２−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエンと同時蒸発させて、２−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジントリフルオロアセテート（５２０ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体１０１
２−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン、トリフルオロアセテート
【化５３】
2018522929.tif 000072
工程１：トリフェニル（ピリジン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミド
トルエン（２０ｍＬ）中の、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．０ｍｍｏｌ）との混合物を一晩還流状態で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、沈殿した塩をろ過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、トリフェニル（ピリジン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミド（２．６ｇ、７４．３％の収率）を白色の固体として得た。
【０３０２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニル（ピリジン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミド（１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の冷溶液に０℃でＮａＨ（２０７．４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％の懸濁液）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を６５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、４７．８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で３０分間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、８３．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程４：２−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン（２０３ｍｇ、９９．９％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
中間体１０２
５−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチルピリジントリフルオロアセテート
【化５４】
2018522929.tif 000073
工程１：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（４．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物をＮ２で３回脱気した。次に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＢｒ４（５．８４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１５：１）によって精製して、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（３．４６ｇ、８７．０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程２：（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（３．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（５．０２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、１１９℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をヘキサンで洗浄し、再度ろ過して、（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７．３ｇ、９６．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（５１５ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、パラフィン中６０重量％）を０℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７８９ｍｇ、４１．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９５６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物をＮ２で３回脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．４９ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で２回再度脱気し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０．０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレーティ
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、５重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレーティ（２０３ｍｇ、９１．６％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６３［Ｍ＋１］＋。
【０３１０】
工程６：５−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチルピリジン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレーティ（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチルピリジントリフルオロアセテート（３５０ｍｇ、１００％の収率）を黄色のシロップとして得て、それをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６３［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
中間体１０３
２−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピリジントリフルオロアセテート
【化５５】
2018522929.tif 000074
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（３．５４ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で塩化オキサリル（３．８３ｇ．３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０８ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３ｇ、９８．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３１２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−ピリジン（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．４３ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、３７．３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３１３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でメタンスルホニルクロリド（８６５ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をＨＯＡｃ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｚｎ粉末（９５７ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、３４．４％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３１４】
工程４：２−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピリジントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、２−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）ピリジントリフルオロアセテート（４５０ｍｇ、９９．７％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
中間体１０４
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５６】
2018522929.tif 000075
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩（２．６７ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５１ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次に、エチルジイソプロピルアミン（６．４０ｍＬ、３７．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、エチルアミン、塩酸塩（１．１４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で希釈し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：１によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（２４．５６ｍＬ、２４．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物に０℃でメタノール（１０ｍＬ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得て、それをエタノール／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：０〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレーティ（１．０ｇ）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３１７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（４．５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でクロロ炭酸アリル（１．４０ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン溶液を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．００−５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
工程４：アリル（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）（エチル）カルバメート、トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、アリル（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）（エチル）カルバメート、トリフルオロアセテート（４２０ｍｇ）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
工程５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアリル（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）（エチル）カルバメート（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でエチルジイソプロピルアミン（０．５８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。中間体１（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。添加が完了した後、反応物をＮ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、温度を４０℃未満に保持しながら溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、組み合わされたジクロロメタン洗浄を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：１）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
対応する中間体を用いることにより、中間体１０４について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０３２１】
2018522929.tif 000076
【０３２２】
中間体１０８
１−アリル４−（１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化５７】
2018522929.tif 000077
工程１：１−アリル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でクロロギ酸アリル（３．８７ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．２５ｍｌ、５３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝３０：１〜５：１）によって精製して、１−アリル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５１．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３２３】
工程２：アリルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の１−アリル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣をトルエン（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、アリルピペラジン−１−カルボキシレートトリフルオロアセテート（２．６ｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
工程３：１−アリル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（２．９ｍｌ、１６．６８ｍｍｏｌ）およびアリルピペラジン−１−カルボキシレート（９７０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流状態で撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝４．０、２０ｍＬ×２）および５％のＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、１−アリル４−（１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（４７０ｍｇ、４４．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３２５】
工程４：１−アリル４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の１−アリル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させて、１−アリル４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートトリフルオロアセテート（６５０ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程５：１−アリル４−（１−（（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１−アリル４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（６５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）、および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、反応物をＮ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝４．０、２０ｍＬ×２）および５％のＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、表題生成物（６００ｍｇ、８９．５％の収率）を発泡体固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５８】
2018522929.tif 000078
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の４−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）モルホリン、トリフルオロアセテート（２．３３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に０〜５℃でＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、カーボネート中間体１（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で少しずつ混合物に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を４０℃未満において減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ溶液を酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ約４、１５ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わされた水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２、５重量％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜６０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）による精製により、表題化合物（１．１５ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．４３（ｂｒ、１Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．３６（ｍ，７Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２８】
対応する中間体を用いることにより、実施例１について記載される手順と同様の手順に従って以下の実施例を調製した。
【０３２９】
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【０３３０】
上記の手順に従って以下の化合物が調製される。
【０３３１】
2018522929.tif 000124
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【０３３２】
実施例１２１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５９】
2018522929.tif 000128
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ２で脱気した（３回）溶液にモルホリン（０．８４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物をＮ２雰囲気下で一晩、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で希釈し、次に水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：０〜８：１）および分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（エチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１４．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３３】
対応する中間体を用いることにより、実施例１２１について記載される手順と同様の手順に従って以下の実施例を調製した。
【０３３４】
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2018522929.tif 000130
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【０３３５】
実施例１２６
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化６０】
2018522929.tif 000132
メタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８５．０ｍｇ、３６．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５６（ｍ，８Ｈ）、３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ，５Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３６】
実施例１２７
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2018522929.tif 000133
メタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、６２．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．００−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，７Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，４Ｈ）、２．２４−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２４−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０３３７】
実施例１２８
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化６２】
2018522929.tif 000134
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−イソペンチル−２−メチルオキシラン−２−イル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、６２．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．７３−６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、２．８８−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．０６−１．５０（ｍ，１４Ｈ）、０．９１−０．９５（ｍ，６Ｈ）。
【０３３８】
生物学的実施例Ａ
化合物は、以下のアッセイを用いて、組み換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を阻害するそれらの能力について試験される。
【０３３９】
Ｆｌａｇタグ化ヒト組み換えＭｅｔＡＰ２を発現させ、酵素源として使用するために単離した。化合物の１０ｍＭのストック溶液を１００％のＤＭＳＯ中で調製し、１００％のＤＭＳＯで所要の濃度にさらに希釈して、１ｍＭのストックにした。ストック化合物溶液およびＤＭＳＯビヒクル対照を、ｐＨが７．５に調整された、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳの最終濃度になるまで、アッセイ緩衝液を用いて目標最終化合物濃度に希釈した。ＭＡＳペプチドを蒸留水中で７．５ｍＭのストックストックに配合し、使用前に１：４にさらに希釈した。アミノ酸オキシダーゼをストック溶液（６．２ｍｇ／ｍｌ）として調製し、使用前に蒸留水中で１：４９．６にさらに希釈した。ＭｎＣｌ２の２５０μＭの溶液を、ＭｅｔＡＰ２酵素のアリコートを解凍する前に調製した。４０μｌの酵素を１００μｌのＭｎＣｌ２と混合し、次に１６μｇ／ｍｌの最終濃度になるまでアッセイ緩衝液中でさらに希釈した。ＭｅｔＡＰ２酵素活性に対する化合物の効果を試験するために、５μｌの試験化合物、１０μｌのＭＡＳ基質／アミノ酸オキシダーゼ混合物、１０μｌのＭｅｔＡＰ２を３８４ウェル黒色プレートにおいて試験ウェルに加え、酵素を含まないブランクウェルでは１０μｌのアッセイ緩衝液で置き換えた。全ての化合物を同じ日に２回にわたりデュプリケートで試験した。アッセイのウェル中の最終濃度は、１％のＤＭＳＯ、０．２７２μｇ／ｍｌのＭｅｔＡＰ２、１０μＭのＭｎＣｌ２、５０．０μｇ／ｍｌ（０．２２５Ｕ／ｍｌ）のアミノ酸オキシダーゼ、および０．７５ｍＭのＭＡＳであった。
【０３４０】
プレートをＴｏｐＳｅａｌ  Ａカバーで密封し、９００ｒｐｍでオービタルミキサーにおいて短時間混合した。プレートを２５℃でさらに２５分間インキュベートした。Ａｍｐｌｅｘ緩衝液の５倍ストックを調製し（０．２５Ｍのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４）、４℃で貯蔵した。使用の準備をするときにストックを蒸留水で希釈した。Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａｒｅａｄストック溶液を１００％のＤＭＳＯ中２．５７ｍｇ／ｍｌで調製し、−２０℃において５０μｌのアリコートで貯蔵した。２０μｌの５０５Ｕ／ｍｌである。ホースラディッシュペルオキシダーゼを９９０ｍｌのＡｍｐｌｅｘ緩衝液中で希釈し、１００μｌのこれを４８５０ｍｌの１倍Ａｍｐｌｅｘ緩衝液中で５０μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａｒｅｄと組み合わせて、３８４ウェルプレートのための十分な検出試薬を生成した。２５μｌの検出試薬を試験プレートの各ウェルに加え、それを再度密封し、オービタルシェーカーにおいて短時間混合した。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌ  ｒｅａｄｅｒに移し、励起光５３１ｎｍおよび蛍光５９５ｎｍに対応するＲＦＵを測定した。ＭｅｔＡＰ２インキュベーションの最後に、１ウェル当たり２５μｌのＡｍｐｌｅｘ／ＨＲＰ混合物を加え、プレートをプレートリーダーにおいて読み取った。
【０３４１】
ＩＣ５０は、所定の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度として定義される。
【０３４２】
本開示の化合物は、以下の表に示されるように、この実施例のアッセイにおいて活性を示し、ここで、Ａが、０．０５μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂが、０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を表す。
【０３４３】
【表１】
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【０３４４】
生物学的実施例Ｂ
試験要約マウスＤＩＯ：
この試験設計の目的は、１０日のＤＩＯマウスモデルにおいて、開示される化合物の有効性を調べることであった。体重、食物摂取、血液学および血液化学に対する効果がこの試験設計の主な読み取り情報であった。雄の食餌性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６マウス、１９〜２１週齢（高脂肪食で１３〜１５週間）を認定専門業者に注文し、受け取り直後に６８〜７４°Ｆおよび３０〜７０％の湿度で１２時間の明−暗サイクル（０７００〜１９００）において、マイクロアイソレーターケージ中で、照射されたトウモロコシ穂軸の寝床において飼育した。マウスにＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２（６０％のＫｃａｌ脂肪、２０％のＫｃａｌ炭水化物および２０％のタンパク質）を供給し、自由に水を与えた。ＤＩＯマウスを受け取り、被験物質投与の開始前約２週間にわたってこの設備内で飼育した。−４日または−３日にマウスを体重に基づいて試験群に無作為に分け、体重を試験期間にわたって毎日記録し続けた。輸送中の食物の不足を避けるために、ホッパーによる食物の秤量により、試験−２日から開始して毎日の食物摂取を評価した。
【０３４５】
化合物を開始前に（９ｍｇ／ｍＬで）１００％のＤＭＳＯストックに配合し、水中１０％のＤＭＳＯのビヒクルを用いて目標使用濃度にさらに希釈した。被験物質投与前に、−３日から開始して、全ての動物に３日間のみビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）の皮下注射を与えて投与順化を行った。１日目から開始して、試験化合物またはビヒクルを個体の体重に基づいて１日１回１０日間にわたって皮下投与した。全てのマウスを１１日目に、１０日目の最終投与の２４時間後に殺処分した。殺処分後、全血を収集し、血液学および血液化学パラメータについて分析した。
【０３４６】
試験要約ラットＤＩＯ：
この試験設計の目的は、肥満および代謝に関連するエンドポイントに対する薬理学的有効性について化合物をスクリーニングするのに使用される１１日のラットＤＩＯモデルにおいて、開示される化合物の有効性を調べることであった。体重、食物摂取、血液学および血液化学に対する効果がこの試験設計の主な読み取り情報であった。約８週齢の雄スプラーグドーリーラットを認定専門業者に注文し、６８〜７４°Ｆおよび３０〜７０％の湿度で１２時間の明−暗サイクル（０７００〜１９００）において、マイクロアイソレーターケージ中で、照射されたトウモロコシ穂軸の寝床において飼育した。ラットにＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４５１（４５％の高脂肪）を供給し、自由に水を与えた。ラットを受け取り、被験物質投与の開始前少なくとも２週間または３週間にわたってこの設備内で飼育した。−４日または−３日にラットを体重に基づいて試験群に無作為に分け、体重を試験期間にわたって毎日記録し続けた。輸送中の食物の不足を避けるために、食物を含むホッパーを秤量することにより、試験−２日から開始して毎日の食物摂取を評価した。
【０３４７】
化合物を開始前に（９ｍｇ／ｍＬで）１００％のＤＭＳＯストックに配合し、水中１０％のＤＭＳＯのビヒクルを用いて目標使用濃度にさらに希釈した。被験物質投与前に、−３日から開始して、全ての動物に３日間のみビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）の皮下注射を与えて投与順化を行った。１日目から開始して、試験化合物またはビヒクルを個体の体重に基づいて１日１回１１日間にわたって皮下投与した。全ての動物を１１日目に、１１日目の最終投与の約２時間後に殺処分した。殺処分後、全血を収集し、血液学および血液化学パラメータについて分析した。
【０３４８】
化合物を様々な用量（１．０、０．５、０．３、０．１、０．０３ｍｐｋ  ｓｃ（皮下投与される動物の体重１ｋｇ当たりのｍｇ）でビヒクルに対して試験し、結果が以下の表２に示される。
【０３４９】
【表２】
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1 示される容量でビヒクルに対して１０日のＤＩＯマウス体重減少
2 示される容量でビヒクルに対して１１日のＤＩＯラット体重減少
【０３５０】
生物学的実施例Ｃ
試験要約ＨＴ−１０８０：
ヒト線維肉腫細胞株ＨＴ−１０８０を実験の準備においてＴ７５組織培養フラスコ中でほぼ完全なコンフルエンスになるまで成長させた。細胞をトリプシン処理し、ペニシリン／ストレプトマイシンサプリメントを含むＤＭＥＭおよび９％のＦＢＳを用いて、完全培地中で再度懸濁させた。総体積２５μｌ中５００個の細胞を黒色の壁の３８４ウェルプレートに播種し、一晩、ＣＯ２培養器に戻した。化合物および標準を純粋なＤＭＳＯ中で３３３．３倍の実際の試験濃度で調製した。試験化合物の１０点の用量反応曲線を１：３連続希釈によって生成し、２μｌのＤＭＳＯストックを１０９μｌの完全培地に移した。これを完全培地中で１：６にさらに希釈し、５μｌの得られた溶液をインキュベートされた３８４ウェルプレートに加えた。アッセイは、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度を有しており、これは細胞に対して非毒性であると認められるレベルである。実験の開始時の実験ブランクのために、１日目に化合物を加えるとき、細胞のサテライトプレート（ｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｐｌａｔｅ）（実験プレートと同一である）にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを加えた。これらのウェルの平均を計算テンプレートにおいてブランクとして使用する。化合物および標準による７２時間のインキュベーション後、プレートを培養器から取り出し、少なくとも３０分間室温で平衡化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを解凍し、その後、３０μｌをカラム２〜２３に加えた。プレートを透明のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌで覆い、均質な混合を促進するために１０〜２０分間にわたってプレートシェーカーに配置した。ウェルごとの発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）または他の好適な読み取り装置を用いて測定した。１日目に記録された化合物のブランク値を全ての他のデータから差し引いた。データは、平均ＤＭＳＯ対照反応における阻害％として表され、ＥＣ５０は、５０％の最大反応として計算される。ＥＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ；Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）とともにＸＬｆｉｔを用いて、シグモイド４パラメータ曲線当てはめから決定される。曲線の底は、０％の阻害に固定される。
【０３５１】
試験要約ラット胚・胎児：
この試験設計の目的は、器官形成の臨界期（妊娠６〜１８日目）中、３日に１回妊娠中のラットに皮下投与されるとき、胚／胎児発達に対する開示される化合物の潜在的影響を評価することであった。繁殖期の約１０週齢の雌スプラーグドーリーラットを認定専門業者に注文し、２０〜２６℃および３０〜７０％の湿度で１２時間の明−暗サイクル（０７００〜１９００）において、平坦な受け皿の上に架けられたステンレス鋼のケージ中で個別に飼育した。ラットに標準的なげっ歯類の餌を与え、自由に水を与えた。ラットを受け取り、約１〜２日間の期間にわたってこの施設内で飼育した。
【０３５２】
化合物を注射用の滅菌水中で混合された１００％のＤＭＳＯを用いて配合して、水中２％のＤＭＳＯ溶液を得た。必要に応じて、被験物質の限られた溶解性のため、水中のより高いパーセンテージのＤＭＳＯ溶液を使用した。交尾し、妊娠したと推定される８匹の雌ラットの群に、妊娠６日目から開始して、妊娠１８日目に終了するまで３日に１回（６、９、１２、１５、および１８日目）ビヒクルまたは被験物質の皮下投与を与え、さらに２日維持し、次に安楽死させ、妊娠２０日目に解剖した。妊娠５日目（無作為化のため）、６、９、１２、１５、１８、および２０日目（安楽死が予定される）に全ての動物の体重を記録した。妊娠６、９、１２、１５、１８、および２０日目（安楽死が予定される）に重量基準の食物摂取を記録した。
【０３５３】
解剖時、母ラット（ｄａｍｓ）を、触知腫瘤を含む外部異常について視覚的に調べた。腹部、胸部、および頭蓋腔およびそれらの内容物を異常について調べ、所見を記録する。生殖器官を調べて、卵巣黄体の数、頸部の位置を示す子宮着床部位の数および位置、ならびに早期吸収、後期吸収、生存胎児、および死亡胎児の数を記録した。死亡胎児および後期吸収の場合、可能な場合、頭殿長および体重を記録し、胎児を廃棄した。生存胎児の場合、体重、性別、および肉眼で確認できる外部異常を記録した。頭部に関わる外部所見のある胎児は、該当する場合、外部所見を確認するために頭部に対して新たな内臓評価を行った。
【０３５４】
結果が以下の表３にまとめられ、ここで、Ａが、０．３０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、Ｂが、０．３０ｎＭ〜１．３ｎＭのＥＣ５０を表す。
【０３５５】
【表３】
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【０３５６】
参照による援用
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的にかつ個別に参照により援用されているかのように、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が生じる場合、本明細書における定義を含む本出願が優先される。
【０３５７】
均等物
本発明の特定の実施形態が記載されているが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本開示の多くの変形形態が本明細書を検討することで当業者に明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、および本明細書をこのような変形形態とともに参照することによって決定されるべきである。
【０３５８】
特に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数値は、いずれの場合も「約」という用語によって修飾されているものと理解されるべきである。したがって、矛盾する記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって得ることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
【国際調査報告】
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