(57)【要約】  本明細書は、４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018533635.tif 000006
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2018533635.tif 000007
の化合物を、トリアルキルスルホキソニウムハライド、塩基、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルと接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
前記トリアルキルスルホキソニウムハライドが、トリメチルスルホキソニウムヨージド、トリメチルスルホキソニウムブロマイド、及びトリメチルスルホキソニウムクロライドのうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、金属炭酸塩、金属アルコキシド、及び金属重炭酸塩を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、炭酸カリウム及びナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシドのうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、及びこれらの混合物を含む群から選択される溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＴＨＦ、水、ＤＭＳＯ、及びこれらの混合物を含む群から選択される溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記接触させる工程が、約−２０℃〜約１００℃で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記接触させる工程が、約２０℃〜約８０℃で実施される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１１月１７日に出願された米国特許仮出願第６２／２５６，５４８号に基づく優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み入れる。
本明細書は、４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及びその製造方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許出願第１３／５２７，３８７号、第１３／５２７，４２６号、及び第１３／５２８，２８３号には、とりわけ、特定のメタロエンザイム阻害化合物及びその殺菌剤としての使用が記載されている。これらの各出願の開示を、参照により明示的に本明細書に組み入れる。これらの各特許出願には、メタロエンザイムを阻害する殺菌剤を生じさせる様々なルートが記載されている。メタロエンザイムを阻害する殺菌剤及び関連する化合物を調製するための直接的かつ効果的な方法を、例えば改善された時間的及び費用的効率をもたらす試薬及び／又は化学中間体を使用することによって、提供することが有利となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願第１３／５２７，３８７号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１３／５２７，４２６号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１３／５２８，２８３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書は、４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｉ）及びその製造方法を開示する。本明細書で開示する１つの実施態様では、式Ｉ：
【化１】
2018533635.tif 000002
の化合物の調製方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2018533635.tif 000003
の化合物を、トリアルキルスルホニウムハライド、塩基、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルと接触させる工程を含む方法を提供する。
【０００５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩとして定義される、１つ以上のハロゲン原子を指す。用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
【０００６】
用語「有機金属」は、金属を含有する有機化合物、特に金属原子が直接炭素原子に結合した化合物を指す。
【０００７】
室温（ＲＴ）は、本明細書において、約２０〜℃〜約２５℃として定義される。
【０００８】
本明細書を通して、式Ｉの化合物は、光学異性体及び塩をも含むものとして記載する。とりわけ、式Ｉの化合物がキラル炭素原子を有する場合、そのような化合物には、その光学異性体及びラセミ体が含まれる。例示的な塩には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などの塩が含まれ得る。
【０００９】
本明細書に開示された特定の化合物は、１つ以上の異性体として存在し得る。１つの異性体が他の異性体よりも活性である場合があることが当業者に理解されるであろう。本開示に記載された構造は、明確のために１つだけの幾何異性体で描かれているが、その分子の全ての幾何形態及び互変異性形態を代表することが意図されている。
【００１０】
上述した実施態様は、単に例示することを意図したものであり、当業者であれば、特定の方法、材料、及び手順と等価なものが多様に存在することを理解し、あるいは日常的な範囲を超えない試験によって確認することができる。そのような等価なものの全ては、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｉ）は、本明細書に開示され、４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（ＩＩ）から実施例１に示すとおりに調製することができる。
【化３】
2018533635.tif 000004
【実施例】
【００１２】
［実施例１］：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｉ）の調製
【化４】
2018533635.tif 000005
【００１３】
［方法Ａ］：トリメチルスルホキソニウムヨーダイド(26.5 g, 118 mmol)のNMP (190 mL)中の懸濁液に、5℃未満で、炭酸カルシウム(32.6 g, 236 mmol)を入れ、この反応物を20℃にて2時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(II) (38 g, 94 mmol)を一度に加え、反応物を35℃、窒素下で18時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、出発物質が十分にエポキシド中間体(Ia)に変換されたことが示された。1H-1,2,4-トリアゾ−ル(8.56 g, 123 mmol)を添加し、この反応物を60℃にて18時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣにより、約10％のエポキシド中間体(Ia)が残存していることが示された。反応物を80℃にて1時間さらに撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完結したことが示された。この混合物を、20℃に放冷し、氷水 (1200 mL)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、その固体をDCM (1200 mL)に溶解させた。この溶液を塩水(2×300 mL)で洗浄し、有機相を約200 mlに濃縮した。得られた溶液を、EtOAc/ヘキサンを留出液として用いるカラムクロマトグラフィー(750 g silica)によって精製して、所望の生成物を淡黄色フォームとして得た(39.2 g、収率85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H);
ESIMS m/z 470.0 ([M+H]+).
【００１４】
［方法Ｂ］：100 mLの3つ口丸底フラスコに、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド(0.356 g, 1.618 mmol)及びNMP (5 mL)を添加した。NaOt-Bu(0.143 g, 1.488 mmol)を、25℃未満の温度で添加し、この反応物を20℃にて1時間撹拌した。この反応物を、-15℃未満に冷却し、4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル (II) (0.5 g, 1.294 mmol)を添加した。この反応物を、-10℃未満にて1時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、出発物質がエポキシド中間体(Ia)に十分に変換されたことが示された。1H-1,2,4-トリアゾ−ル(0.103 g, 1.488 mmol)及びNaOt-Bu (0.143 g, 1.488 mmol)を添加し、この反応物を40℃にて6時間加熱した。反応物を20℃に冷却し、水 (20 mL)に添加した。この混合物を、EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。有機相を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ40 g、0〜60% EtOAc/ヘキサン、カラム容量の5倍量で勾配をかけ、カラム容量の5倍量保持した)によって精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを濃縮して、無色オイルを得た(400 mg、収率66%)。分析データは、上で得られた試料のものと一致した。
【００１５】
［方法Ｃ］：100 mLの3つ口丸底フラスコにトリメチルスルホキソニウムブロマイド(0.560 g, 3.24 mmol)及びNMP (5 mL)を入れた。25℃未満でK2CO3 (1.073 g, 7.77 mmol)を添加し、反応物を20℃にて1時間撹拌した。4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(II) (1.0 g, 2.59 mmol)を添加し、反応物を20℃にて18時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応が完結していないことが示された。これをさらに35℃にて4時間撹拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。1H-1,2,4-トリアゾ−ル(0.215, 3.11 mmol)を添加し、反応物を20℃にて18時間撹拌し、この時点で、反応が完結していないことが示された。これを、さらに35℃にて4時間撹拌し、20℃に冷却した。水 (20 mL)を添加し、反応混合物を30分撹拌して、ガム状沈殿物を得た。これを、溶媒をデカンテーションして除くことによって単離した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル40 g、0〜50% EtOAc/ヘキサン、10分間で勾配をかけ、15分間維持した)。純粋な生成物を含むフラクションを濃縮して、白色フォームを得た(0.89 g、収率73%)。分析データは、上で得られた試料のものと一致した。
【００１６】
［方法Ｄ］：100 mLの3つ口丸底フラスコにトリメチルスルホキソニウムクロライド(0.832g, 6.48 mmol)及びNMP (10 mL)を入れた。25℃未満でK2CO3 (2.146 g, 15.554 mmol)を添加し、反応物を20℃にて1時間撹拌した。4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(II) (2.0 g, 5.18 mmol)を添加し、反応物を20℃にて18時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。1H-1,2,4-トリアゾ−ル(0.43 g, 6.11 mmpl)を添加し、反応物を20℃にて18時間撹拌した。この時点で、反応が完結したことが示された。水 (25 mL)を添加し、反応混合物を30分撹拌して、ガム状沈殿物を得た。これを、溶媒をデカンテーションして除くことによって単離した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル80 g、0〜50% EtOAc/ヘキサン、10分間で勾配をかけ、15分間維持した)。純粋な生成物を含むフラクションを濃縮して、白色フォームを得た(1.5 g、収率62%)。分析データは、上で得られた試料のものと一致した。
【００１７】
［方法Ｅ］：250 mLのジャケット型反応器であって、そのジャケットが25℃にセットされたものに、トリメチルスルホキソニウムブロマイド(6.16 g, 35.6 mmol)、炭酸カリウム (11.18 g, 81 mmol)、及びDMSO (37.5 mL)を加えた。このスラリーを30分間撹拌した後、4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(II) (12.5 g, 32.4 mmol)を添加し、ジャケットを55℃に加熱した。1時間後、1H-1,2,4-トリアゾ−ル(2.458 g, 35.6 mmol)を添加し、混合物を55℃にて5時間撹拌した。ジャケットを25℃に戻し、125 mLのMTBEをこの反応物に添加した後、125 mLの水を添加した。この混合物を30分間激しく撹拌した後、静置した。水相を除去し、125 mLの水を有機相に添加して、両相を15分間混合した。25 mLのMTBE及び10 mLの飽和塩水を添加し、両相を2分間混合した後、静置した。水性相を反応器から除去した。反応器に蒸留塔を取り付け、ジャケットを65℃に設定した。82 gの溶媒を、大気状態の蒸留塔を通して蒸留(約115 mL)した後、メタノール(53 g, 約70 mL)を添加した。蒸留を、蒸留塔の温度が65℃になり、合計130 gの溶媒が蒸留塔によって蒸留されるまで続けた(約110 gのMTBE及び約20 gのMeOH；33 gのメタノールは反応器に残った)。ジャケットを60℃に冷却し、水 (3.4 g)を滴下により添加した。その後、この混合物に化合物Ｉの種晶を添加した。追加の水 (3.2 g)を添加し、さらなる固体をゆっくり析出させた。このスラリーを4時間かけて20℃に冷却した。20℃にて1時間撹拌した後、固体を濾過によって単離し、反応槽を母液で洗浄して固体をきれいに取り出した。この固体を、2:1メタノール/水(w/w) (2 × 10 mL)で洗浄した。固体を衡量になるまで空気乾燥して、4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(I) (10.08 g, 
20.40 mmol、収率63.0%)を黄褐色固体として得た。分析データは、上で得られた試料のものと一致した。
【００１８】
［方法Ｆ］：25℃にセットされた250 mLのジャケット型反応器に、トリメチルスルホキソニウムブロマイド(6.16 g, 35.6 mmol)、炭酸カリウム (11.18 g, 81 mmol)、THF (62.6 mL)、及び水 (12.51 mL)を加えた。このスラリーを25℃で15分間撹拌した後、4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(II) (12.5 g, 32.4 mmol)を添加し、この混合物を60℃にて一晩撹拌した。ジャケットを25℃に冷却し、水 (37.5 mL)の水を添加し、(複数の)相を5分間混合した。水性相を反応器から除去した。有機相を85℃のジャケットで大気状態の蒸留塔を用いて85℃で蒸留した。40 mLが蒸留された後、37.5 mLのDMSOを添加した。蒸留を続けると、さらなる溶媒5 mLだけが大気状態の蒸留塔によって蒸留された。ジャケットを55℃に冷却すると、約20 mLのTHFが反応混合物中に残った。炭酸カリウム(11.18 g, 81 mmol)、次いで1H-1,2,4-トリアゾ−ル(2.458 g, 35.6 mmol)を添加した。この反応物を55℃にて5時間撹拌した後、MTBE (125 mL)及び水 (125 mL)を添加し、15分間混合した。(複数の)相を分離した。有機相を125 mLの水及び20 mLの塩水の混合物で洗浄した。ジャケット型反応器に残った有機相を、大気状態で蒸留した。67 gの溶媒が蒸留塔を通して蒸留された後、55.7 gのメタノールを添加し、さらに47 gの溶媒が蒸留塔を通して蒸留されるまで蒸留を続けた。この茶褐色の溶液を  60℃に冷却した後、3.02 gの水をゆっくり添加し、その混合物に種晶を添加した。追加の8.5 gの水を添加して、約3:1メタノール/水(w/w)比とした。この混合物を2時間かけて冷却して20℃にし、そのスラリーを20℃に一晩保った。形成された固体を濾過によって単離し、反応器を母液で洗浄した。この固体を、3:1メタノール/水(w/w) (20 g)で洗浄し、衡量になるまで空気乾燥して、4-((6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-ト
リアゾ−ル-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(I) (11.62 g, 24.76 mmol、収率77 %)を黄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.6 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ：-102.83 (td, J = 22.5, 21.9, 9.2 Hz), -107.66 (dd, J = 21.7, 13.5 Hz), -110.46 (d, J = 9.4 Hz).
ESIMS m/z 470.2 [(M+H)+].
【００１９】
本明細書に記載した方法は、約−２０℃から約１００℃、又は約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００２０】
本明細書に記載した方法に用いることができる溶媒には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、スルホラン、水、及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）の少なくとも１つが含まれる。
【００２１】
本明細書に記載した方法に用いることができる塩基には、炭酸金属、例えば、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等、金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等、又は金属重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムが含まれる。
【国際調査報告】
2018533635.tif 000008