(57)【要約】  創傷ケア製品、及び関連する傷口の炎症及び創傷を治癒するための処置方法が開示される。創傷ケア製品はアレキシジン及び基質及び／又は薬学的に許容される担体を含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレキシジン及び基質及び／又は薬学的に許容される担体を含む創傷ケア製品。
【請求項２】
薬学的に許容される担体が、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルアセタート、ブチルアセタート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、又はそれらの化合物からなる群より選択される溶媒を含む、請求項１に記載の創傷ケア製品。
【請求項３】
薬学的に許容される担体が更に、緩衝剤、ｐＨ調整剤、浸透張力調整剤、柔軟剤、湿潤剤、酸化防止剤、増粘剤、グリセリン、脂肪酸、トリグリセリド、ポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)(ｐＤＡＤＭＡＣ)、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、エチレングリコール又はこれらの組合せから選択される賦形剤又は添加剤を含む、請求項１又は２に記載の創傷ケア製品。
【請求項４】
薬学的に許容される担体が更にポリマー性担体を含む、請求項１に記載の創傷ケア製品。
【請求項５】
ポリマー性担体がポリウレタンを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項６】
ポリマー性担体がポリウレタンコポリマーを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項７】
ポリマー性担体が、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン及びポリカーボネートウレタンの群から選択される少なくとも１を含有するポリウレタンコポリマーを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項８】
ポリマー性担体が、第1ポリウレタンブロック及び第２ポリウレタンブロックが、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン及びポリカーボネートウレタンから成る群より選択される、少なくとも１つの第１ポリウレタンブロック及び少なくとも１つの第２ポリウレタンブロックを含有するポリウレタンコポリマーを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項９】
第１ポリウレタンブロック及び第２ポリウレタンブロックが同じではない、請求項８に記載の創傷ケア製品。
【請求項１０】
ポリマー性担体が１質量％から２０質量％の量存在する、請求項４から９に記載の創傷ケア製品。
【請求項１１】
創傷ケア製品が、創洗浄液である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１２】
創傷ケア製品が、局所塗布用膏薬、クリーム、軟膏又はローションである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１３】
アレキシジンが直接基質上又は基質中に配置される基質を更に含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１４】
基質上又は基質中に配置される薬学的に許容される担体にアレキシジンが分散又は溶解される基質を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１５】
基質が、綿、ＰＴＦＥ、セルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ナトリウムポリ(アクリラート)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属アルギン酸塩を含むハイドロコロイド、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、アルギナート、ハイドロジェル、超吸収剤又はこれらの組合せを含む、請求項１３又は１４に記載の創傷ケア製品。
【請求項１６】
創傷ケア製品が創傷被覆材、創傷ドレッシング材、パッチ又は包帯である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１７】
創傷ケア製品がカテーテル固定ドレッシング材である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１８】
アレキシジンが０．００１質量％から４．０質量％の範囲内の量存在する、請求項１から１７のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１９】
アレキシジンが０．０１質量％から２．０質量％の範囲内の量存在する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項２０】
賦形剤又は添加剤がポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)(ｐＤＡＤＭＡＣ)、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、エチレングリコール又はこれらの組合せを含む、請求項３に記載の創傷ケア製品。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体が酸化防止剤を含む、請求項１から２０のいずれか1項に記載の創傷ケア製品。
【請求項２２】
酸化防止剤がビタミンＥを含む、請求項２１に記載の創傷ケア製品。
【請求項２３】
創傷ケア製品が、創傷に対するアレキシジンの持続的な放出又は管理された放出を提供する、請求項１から２２のいずれか1項に記載の創傷ケア製品。
【請求項２４】
アレキシジンが乾燥状態で、微生物の成長を阻害するために効果的な量存在する、請求項１３に記載の創傷ケア製品。
【請求項２５】
創傷ケア製品を創傷に接着するために用いられる接着剤を更に含む、請求項１から３、１１又は１３から２４のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項２６】
広域スペクトラムの抗菌効果を、感染源であるグラム陽性菌、グラム陰性菌、及び病原真菌に対して有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項２７】
広域スペクトラムの抗菌効果を、感染源であるグラム陽性菌、グラム陰性菌、及び病原真菌を含む皮膚病原体に対して有する、請求項１から２６のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項２８】
感染の原因であるグラム陽性菌、グラム陰性菌、及び病原真菌が、黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌のようなスタフィロコッカス種、カンジダ種、緑膿菌、エンテロコッカス種、クレブシエラ種、プロビデンシア‐スチュアルティイ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター種、アシネトバクター種、大腸菌及びそれらの混合物から選択される、請求項２６に記載の創傷ケア製品。
【請求項２９】
アレキシジンが、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、カンジダ種、緑膿菌、エンテロコッカス種、肺炎桿菌、プロビデンシア‐スチュアルティイ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター種、アシネトバクター種、及び大腸菌の最小発育阻止濃度を超える濃度で存在する、請求項１から２８のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３０】
創傷ケア製品が、クロルヘキシジンを抗菌剤として含む比較創傷ケア製品より大きな抗菌効果を提供する、請求項１から２９のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３１】
クロルヘキシジンを抗菌剤として含む比較創傷ケア製品より低減された微生物耐性を引き起こす可能性を提供する、請求項１から３０のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３２】
クロルヘキシジンを抗菌剤として含む比較創傷ケア製品よりも低い炎症反応を提供する、請求項１から３１のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３３】
少なくとも７日間、炎症反応を起こさない、請求項１から３２のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３４】
クロルヘキシジンを抗菌剤として含む比較創傷ケア製品よりも患者における創傷の治癒速度が早い、請求項１から３０のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３５】
アレキシジンが少なくとも０．１％の量存在し、創傷ケア製品が、抗菌効果又は阻止帯をバクテリア及び真菌に対して少なくとも２日間提供する、請求項１から３４のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３６】
アレキシジンが少なくとも０．５％の量存在し、創傷ケア製品が、抗菌効果又は阻止帯をバクテリア及び真菌に対して少なくとも４日間提供する、請求項１から３５のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３７】
アレキシジンが少なくとも２．０％の量存在し、創傷ケア製品が、抗菌効果又は阻止帯をバクテリア及び真菌に対して少なくとも５日間提供する、請求項１から３６のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項３８】
患者における炎症反応を低減する方法であって、該方法が、請求項１から３７のいずれか１項に記載の創傷ケア製品を創傷に適用することを含む、方法。
【請求項３９】
患者の創傷を処置する方法であって、該方法が、請求項１から３８のいずれか１項に記載の創傷ケア製品を創傷に適用することを含む、方法。
【請求項４０】
患者における創傷ケアにより引き起こされるアレルギー反応を阻止する方法であって、該方法が、請求項１から３９のいずれか１項に記載の創傷ケア製品を創傷に適用することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本件開示は、一般に創傷の手当て、及びより詳細には、傷口における感染予防及び創傷治癒の促進のためアレキシジンを用いる創傷ケア及びカテーテル固定製品に関連する。
【背景技術】
【０００２】
背景
創傷は、手術、カテーテルの挿入又はその他の医療器具の移植、外傷性の損傷、やけど及び、糖尿病、うっ血及び圧迫（褥瘡）のような病気又は病態による潰瘍を含む様々な理由によって起こり得る。外科的創傷は、皮膚の切創又は切開創であり、通常、手術中にメスによって付けられる。外科的創傷はまた、手術中に置かれたドレイン、カテーテルの挿入又はニードル挿入の結果である可能性がある。外科的創傷の大きさは非常に多様である。それらは通常縫合糸によって閉じられるが、時々治癒のため開けたままにされる。創傷は、外皮及び創傷の下にある損傷した組織のようなその他の患部が治癒するよう、適切にケアし、処置しなければならない。創傷が適切にケアされないと、治癒のプロセスが損なわれ、創傷に感染が起こるであろう。感染した創傷は、非常な痛み及び不快感を引き起こし、究極的には深刻な健康影響を患者に与え得る。したがって、感染を予防し、治癒を促進するため適切な創傷ケアは、患者の健康にとって肝要である。先進的な創傷ドレッシング材の世界市場規模は、特に難しい慢性潰瘍において背後にある原因に対応し治癒を促進する、超吸収剤の導入、抗菌力の最適化及び創傷床への活性薬剤の送達によって主に拍車がかかり、２０１４年の２，８７０億ドルから、２０２１年には３，５１０億ドルに増加する見通しである。
現在の創傷ケア方法は、日常的に石鹸及び水で洗浄すること及び／又は感染を防ぐため消毒薬を含有する創傷ドレッシング材を適用することを含む。創傷を処置するため、異なる創傷ケア製品が、今日では入手可能である。これらの製品は、傷口を清浄にする創洗浄液及び治癒のプロセスを促進しつつ、創傷にカバーと保護を提供するため用いられる多数のドレッシング材、包帯及びパッチが含まれる。軟パラフィンをしみ込ませた綿、レーヨン及びポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、活性炭素、ポリウレタンフォーム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースの親水性粒子を含有するポリイソブチレン、ポリエステル布、繊維状セルロースの吸収層で裏打ちされたビスコース、ポリジメチルシロキサン、アルギン酸カルシウムが創傷ドレッシング材に用いられる材料の例である。抗菌剤はまた、創傷に送達されるよう、包帯及びドレッシング材に組み込まれてよい。抗菌特性を創傷ドレッシング材に与えるため用いられるいくつかの薬剤は、マンヌロン酸モノマーが豊富なアルギン酸のカルシウム塩、銀、クロルヘキシジン、酸化亜鉛、銀スルファジアジン、フシジン酸、ベンザルコニウムクロリド等である。これらの抗菌剤は、しかしながら、抗炎症効果を何ら与えないことが知られている。傷口の感染を予防し、治癒を促進することに加え、抗菌性ドレッシング材はまたカテーテル固定具として用いられる。
【０００３】
クロルヘキシジンは、抗菌剤として多くの創傷ケア製品に一般的に用いられている。創傷ドレッシング材に用いられるクロルヘキシジンの典型的な濃度は２％であり、創洗浄液中では０．０５％であるが、適用によって０．５−５％の間で変わる可能性がある。クロルヘキシジンは創傷ケア製品においてある程度有用であるが、クロルヘキシジンにはいくつか深刻な欠点がある。例えば、クロルヘキシジンは増感剤として機能する力があることが知られており、稀に急性アナフィラキシーという形で急性過敏症を引き起こす可能性がある。別の欠点として、クロルヘキシジンは、広域スペクトラムの抗菌剤として機能するためには高濃度で存在しなければならない。高濃度のクロルヘキシジンは、一部患者において、皮膚刺激又はアレルギー反応を引き起こし得る。加えて、クロルヘキシジンは、いくつかの微生物に対しては効果的ではなく、及び／又は、微生物を速やかに殺せないかもしれない。したがって、高いレベルの抗菌活性及び低いレベルの患者組織に対する毒性を有する、改善された抗菌組成物に対する未だ対処されていない必要性が存在する。
アレキシジンは、口腔及び目に適用するためのすすぎ溶液中の抗菌剤（例えば、コンタクトレンズの洗浄及び消毒）として幅広く用いられる消毒剤であり、様々な製品中で、典型的には約１００ｐｐｍ以下程度でソフトコンタクトレンズとともに用いるために、商品化されている。口腔消毒剤としては、典型的なアレキシジン濃度は約１％である。一般に、安全と快適のため十分な裕度を提供するため、信頼できる消毒と調和して、可能な限り最も低いレベルの抗菌剤を提供することが望ましい。これまで、アレキシジンは、傷口の消毒のため、創傷ケア製品中又はカテーテル固定ドレッシング材中の抗菌剤としては用いられてこなかった。
アレキシジン及びクロルヘキシジンの両方ともビスビグアニド系として知られる抗菌剤の類に属する。両抗菌剤とも類似のビグアニド及びヘキサメチレン構造を有する。アレキシジンは、しかしながら、クロルヘキシジンと、クロロフェニル末端基の代わりにエチルヘキシル末端基を有する点において異なる。この構造的な違いにより、アレキシジンは、微生物の細胞膜中で油相分離及び領域を生成することが示されている。微生物の膜中における領域形成は、アレキシジンが膜浸透性において、クロルヘキシジンに比較し、著しくより速やかな変性を引き起こし、より速やかな殺菌効果を導くことを可能とする。アレキシジンの速やかな抗菌作用は、（丁度、緊急外傷手術の前の皮膚の準備のような）速やかな消毒を必要とするような状況において用いられ得る皮膚消毒組成物中において、アレキシジンを特に有用なものとしている。アレキシジンはまた、抗がん剤としてアポトーシスを促進し、速やかな創傷治癒を補助することができる抗炎症、抗糖尿特性を有する。更に、アレキシジンはまた、クロルヘキシジンに比較してＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）を介する過敏症又はアレルギー反応を引き起こすリスクが著しく低いことを示す。
【０００４】
クロルヘキシジン処理カテーテルからのクロルヘキシジンへの曝露を含む、クロルヘキシジンへの曝露は、Nakonechna 他 (2012) Allergol. Immunopathol. (Madr.) S0301-0546(12)00262-5；Noel 他 (2012) Ann. R. Col.. Surg. Engl. 94:e159-e160；Faber他 (2012) Acta Anaesthesiol. Belg. 63:191-194；Guleri 他 (2012) Surg. Infect. (Larchmt). 13:171-174、Khoo and Oziemski (2011) Heart Lung Circ. 20:669-670；Jee 他 (2009) Br. J. Anaesth. 103:614-615；及びPham 他 (2000) Clin Exp Allergy. 30:1001-1007に文書化されているように、致命的なアナフィラキシーを含むアレルギー反応をもたらす可能性がある。
アレキシジンおよびクロルヘキシジンは、説明および比較されている（例えば、Roberts 他 (1981) J. Clin Periodontol. 8 :213-219；Ganendren 他 (2004) Antimicrob. Agents Chemother. 48:1561-1569；Chawner 他 (1989) J Appl Bacteriol. 66:253-258；Zorko 他 (2008) J. Antimicrob. Chemother. 2008; 62:730-737を参照されたい）。
本開示は、アレルギー反応の可能性が低減された広域スペクトラムの抗菌剤で処理された医療器具に対する未だに対処されていない必要性に対処するものである。この未だ対処されていない必要性は、クロルヘキシジンより低い濃度で効果的であり、また化学構造の点で異なり、したがってアレルギー反応を誘発する可能性がより低い広域スペクトラムの抗菌剤であるアレキシジンにより対処される。クロルヘキシジンの過度の利用は、クロルヘキシジンに対するアレルギー反応の流行の増加をもたらした。さらに、アレキシジンは、クロルヘキシジンとは抗原的に異なるため、アレキシジンは、任意の所与の患者における任意の既存の抗クロルヘキシジン免疫反応を増強する可能性を低減した。  
通常の創傷ケア製品及び方法はしばしば不適当であり、引き続き感染を導き得て、創傷の治癒及び回復を長引かせた。したがって、改善された方法及び製品が、創傷に関連した感染を予防し、炎症を抑え、速やかな治癒のために必要である。
したがって、本明細書において開示される創傷ケア製品は、アレキシジンを用いることにより、現在入手可能な創傷ケア製品及び方法の1以上のこれらの不利益を克服することを目的とする。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本件開示の一態様において、創傷を治癒するための創傷ケア製品が開示される。創傷ケア製品はアレキシジンを含む。創傷ケア製品は更に基質及び／又は薬学的に許容される担体を含む。
本件開示の別の態様において、患者の創傷を処置する方法が開示される。該方法は、創傷ケア製品を、患者の創傷に局所的に適用することを含む。該創傷ケア製品は、アレキシジン、基質及び／又は薬学的に許容される担体を含む。
本件開示の別の態様において、抗菌特性を有する創傷ケア製品を作る方法が開示される。該方法は、抗菌性溶液を形成するためアレキシジンを薬学的に許容される担体とともに組み合わせること及び抗菌性溶液を少なくとも基質の一部に適用し、基質を乾燥させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、実施例４に記載の本件開示の態様に従った創傷ケア製品について、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）を用いた阻止帯アッセイにより得られた阻止帯の結果の写真画像である。
【図２】図２Ａから図２Ｄは、実施例４に記載の本件開示の態様に従った創傷ケア製品について、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）を用いた阻止帯アッセイにより得られた阻止帯の結果の写真画像である。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、実施例４に記載の本件開示の態様に従った創傷ケア製品について、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）を用いた阻止帯アッセイにより得られた結果の写真画像である。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、実施例５に記載の試験物を頸動脈中に移植して得られた結果の写真画像である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
本件方法及び器具について開示及び説明する前に、該方法及び器具は特定の合成方法、特定の成分又は特別な組成物に限定されないことが理解される。また、本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことが理解される。
本明細書及び付属する特許請求の範囲において用いられる場合、単数形の「１つの（a）」「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈により明らかにそうでないと指示されていない限り、複数の指示物を含む。本明細書において範囲は、「約（about）」１つの特定の値から、及び／又は、「約（about）」別の特定の値までとして表現され得る。そのような範囲が表現される場合、別の実施態様は、１つの特定の値から及び／又は、他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値で表現される場合、先行詞「約（about）」の使用により、特定の値が別の実施態様を形成すると理解されよう。それぞれの範囲の終点は、他の終点との関係において及び他の終点から独立しての両方で意味があることが更に理解されよう。
「任意の（optional）」又は「任意に（optionally）」は、続いて記載される事象又は状況が起こる場合も起こらない場合もあることを意味し、該記載は、前記事象又は状況が起こる場合も、起こらない場合も含む。
本明細書の記載及び特許請求の範囲を通じて、「含む（comprise）」という用語及び当該用語の変化形、例えば「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限られない（including but not limited to）」を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意図しない。「例示的な（Exemplary）」は「ある例（an example of）」を意味し、好ましいあるいは理想的な実施態様の表示を伝えることを意図しない。「例えば（such as）」は限定的な意味ではなく、説明目的で用いられる。
【０００８】
本明細書において用いられる場合、「アレキシジン（alexidine）」という用語は、アレキシジン、アレキシジン塩基、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジンモノアセタート、アレキシジンジアセタート、アレキシジングルコナート、アレキシジンジグルコナート及びこれらの混合物を含む。一般に、創傷ケア製品において用いられるアレキシジンは、当該技術分野においてアレキシジン製造のために既知の任意のプロセスによって調製され得る。
本明細書において用いられる場合、「消毒（disinfect）」又は「消毒すること（disinfecting）」という用語又は成句は、ある態様において、限定することなく、微生物の胞子を含む物質から生きている微生物の除去及び破壊を指すこともある。「消毒（disinfect）」又は「消毒すること（disinfecting）」という用語はまた、限定することなく、生きている微生物及びその胞子の減を指し、全ての生きている微生物及びその胞子の完全な除去を必ずしも意味しない。
本明細書において用いられる場合、「抗菌剤（antimicrobial agent）」という用語又は成句は、ある態様においては、限定することなく、微生物の胞子を含む物質から生きている微生物の破壊及び除去の原因となる又引き起こす薬剤を指すこともある。抗菌剤は、また、限定することなく、生きている微生物及びその胞子の減少をもたらす薬剤を指すこともあり、全ての生きている微生物及びその胞子の完全な除去を必ずしも意味しない。
本明細書において用いられる場合、「添加剤（additive）」という用語は、アレキシジンの修正されたコーティング特性及び／又は管理並びに拡張された送達を提供する、又はその他の治療的恩恵をアレキシジンの抗菌的恩恵に加えて送達する目的で創傷ケア製品に添加される非治療的又は治療的薬剤を指す。本件開示で用いられる添加剤の例としては、湿気管理のためのポリ (ジアリルジメチルアンモニウムクロリド) (pDADMAC)、皮膚健康処置としてのビタミンＥ、生物工学によって作られた組織再生薬又はそれらの組合せを含む。
【０００９】
本明細書において用いられる場合、「賦形剤（excipient）」という用語は、組成物に安定性を提供すること及び／又は所望の流動学的性質を達成することを目的として、又は担体として創傷ケア製品に添加される非治療的薬剤を指す。本明細書において用いられる賦形剤の例としては、例えばロウ、様々な合成ポリマー、タンパク質、デンプン、セルロースのような結合剤、又は保存剤が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「ビタミンＥ（viamin E）」という用語は、α-、β-、γ-及びδ−トコフェロール並びにその誘導体並びに結合体を含む。ビタミンＥは、α-、β-、γ-及びδ−トコフェロール並びにその誘導体並びに結合体の組合せを含んでよい。
本明細書において用いられる場合、「創傷（wound）」という用語は、ある態様においては、限定することなく、例えば、切り傷、裂傷、擦過傷、水疱、やけど等のような損傷又は外科手技のために外科的に引き起こされた切開、カテーテルの挿入又はその他の医療器具の移植、放射線照射により引き起こされる、又は例えば、褥瘡、糖尿病性又は静脈性潰瘍のような病気／病態による創傷を指すこともある。創傷という用語は、内部及び外部の創傷の両方を指すこともある。創傷という用語は、粘膜表面又は体腔を含む皮膚表面の損傷又は外傷を包含することもある。
本明細書において用いられる場合、「ドレッシング材（dressing）」、「包帯（bandage）」及び「パッチ（patch）」は、その通常の意味に従って幅広い用語として用いられ、創傷に適用され、創傷をカバーするために；又はカテーテルのようなその挿入にあたり創傷をつくる器具をカバーするために；又は挿入場所においてカテーテルを固定するために構成された任意の材料を含むこともある。
本明細書において用いられる場合、「最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration）」及び「ＭＩＣ」という用語は、相互互換的に用いられ、当該量を下回る量では所与の培地において細菌増殖が阻害されない、抗菌剤の最小濃度を指す。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration）」又は「ＭＢＣ」という用語は、相互互換的に用いられ、当該量を下回る量では所与の培地において細菌増殖が除去されない、抗菌剤の最小濃度を指す。
本明細書において開示される場合、「創傷ケア製品（wound care product）」という用語又は成句は、ある態様においては、広く創傷の処置に用いられる任意の製品を指すこともある。該用語の使用は、しかしながら、例えばコンタクトレンズのすすぎ剤及び消毒剤のようなアイケア製品、並びに例えば洗口剤や口腔リンス剤のような口腔衛生製品を除く。本件開示における創傷ケア製品の使用例としては、感染を防ぎ創傷の治癒を促進する、ドレッシング材、包帯、パッチ、溶液、クリーム、フォーム、ジェル、軟膏、膏薬及びローションが挙げられる。
本明細書において開示される場合、「薬学的に許容される担体（pharmaceutically acceptable carrier）」という用語又は成句は、一般的に患者に非毒性で、健康な又は損傷を受けた皮膚の何れにも局所的に適用することに適する、任意の及び全ての溶媒及び賦形剤を幅広く指す。その他の薬剤及び／又は添加剤を含んでもよい。
本明細書において用いられる場合、「低アレルギー性の（hypoallergenic）」という用語は、アレルギー反応が低減された、又はアレルゲンに対する過敏な反応を引き起こす傾向が低減されたことを指し、ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）抗体を介することもある。
【００１１】
開示された方法及びシステムを実施するために用いることができる成分を開示する。これら及びその他の成分が本明細書において開示され、これら成分の組み合わせ、部分集合、相互作用、グループ等が開示される時に、これらの各様々な個別及び集合的な組み合わせ並びにこれらの順列についての特定的な参照が明示的に開示されていないかもしれないが、それぞれは、全ての方法及びシステムについて、具体的に熟考され、本明細書に記載されているものと理解される。これは、限定するものではないが、開示された方法のステップを含む、本明細書の全ての態様について適用する。したがって、もし実施可能な様々な追加的なステップが存在する場合、これらの追加的なステップはそれぞれ任意の特定の実施態様又は開示された方法の実施態様の組合せにおいて実施可能であると理解される。
本件方法及び器具は、下記好ましい実施態様の詳細な説明及びそれに含まれる実施例、図並びに先の及び後の説明を参照して、更に容易に理解され得る。
数値（例えば、量、温度等）について正確性を確保するための努力が行われたが、いくつかの間違い及び逸脱があることは理解されよう。別途示されない限り、部は質量部であり、温度は℃又は周囲温度、圧力は大気圧又はその近傍である。
【００１２】
（創傷ケア製品）
本件開示は、アレキシジンを、感染を予防し、創傷の治癒を促進するための例えば創洗浄液、ドレッシング材、包帯、パッチ、軟膏、膏薬、クリーム及びローションのような様々な創傷ケア製品において用いるものである。本件開示のある態様においては、創傷ケア製品はアレキシジンを抗菌剤として含む。創傷ケア製品は更に基質及び／又は薬学的に許容される担体を含む。
ある態様において、創傷ケア製品はアレキシジン及び薬学的に許容される担体を含む。創傷ケア製品は、例えば溶液、ジェル、懸濁液又は固体分散体のような様々な形態であってよい。例えば、創傷ケア製品は、患者の傷口を清潔にするため用いられる創洗浄液であってよい。
別の態様においては、創傷ケア製品は、アレキシジン、基質及び任意で薬学的に許容される担体を含む。アレキシジンは基質の上又は中に配置してよい。創傷ケア製品は、シート、テープ又はロール（透明又は不透明）の形態であってよい。これらの創傷ケア製品は、例えば包帯、ファーストエイドドレッシング材、やけどドレッシング材、ＩＶ又はカテーテル固定ドレッシング材、潰瘍ドレッシング材、外科的切開掛け布、又は薬剤送達パッチを含む接着性創傷ドレッシング材のような外科的又は内科的ドレッシング材を含んでよい。
【００１３】
本件開示のある態様においては、本件開示による創傷ケア製品は、創傷に対する即時及び持続的なアレキシジンの送達を提供し得る。したがって、これら創傷ケア製品の使用は、病原菌から創傷を守ることについて効果的であり得る。
本明細書において開示される創傷ケア製品は、様々な微生物に対して、驚くべき及び予期しない広域スペクトラムの活性を示す。特に、本件開示によるアレキシジンを含む創傷ケア製品から得られる抗菌効果は、クロルヘキシジンを含む比較創傷ケア製品から得られる結果をはるかに上回る。
ある態様において、創傷ケア製品は広域スペクトラムの抗菌効果を、感染源であるグラム陽性菌、グラム陰性菌及び病原真菌に対して有する。 例えば、該創傷ケア製品は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）のようなスタフィロコッカス（Staphylococcus）種、カンジダ（Candida）種、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、エンテロコッカス（Enterococcus）種、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）のようなクレブシエラ（Klebsiella）種、プロビデンシア‐スチュアルティイ（Providencia stuartii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロバクター（Enterobacter）種、アシネトバクター（Acinetobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）及びそれらの混合物に対して効果的である。したがって、本明細書に記載されるアレキシジンを含む創傷ケア製品を用いる方法は、これら微生物によって引き起こされる感染の予防及び処置のために提供されてよい。
本明細書において開示される抗菌組成物の驚くべき及び予期されなかった発見は、特にクロルヘキシジンに基づく抗菌組成物と比較して、低アレルギー性を示すことである。別の態様において、抗菌組成物はまた、例えば過敏症やアレルギーのような副作用を引き起こしにくい可能性がある。アレルギー反応及び応答を検出するための方法及び器具は、米国特許出願公開号第2014/0187892号に記載されており、当該内容は、本明細書に参照によりその全体が援用される。ある態様では、抗菌組成物はまた、紅斑症、静脈炎及び内膜肥厚のような炎症性反応の抑制を補助しうる。
【００１４】
（アレキシジン）
創傷ケア製品は、１以上のアレキシジン、アレキシジン塩基、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジンモノアセタート、アレキシジンジアセタート、アレキシジングルコナート又はアレキシジンジグルコナートを含んでよい。一般に、創傷ケア製品に用いられるアレキシジンは、当該技術分野でアレキシジン製造のため既知の任意のプロセスによって調製されてよい。
本件開示による創傷ケア製品の有利な点の１つは、例えばクロルヘキシジンのような他の抗菌剤に比べて低い濃度のアレキシジンを用いてより大きな抗菌効果が達成されたことである。ある態様では、創傷ケア製品は０．０００１質量％から４．０質量％の範囲の濃度のアレキシジンを有してよい。別の態様では、創傷ケア製品は、０．０１質量％から２．０質量％の範囲の濃度のアレキシジンを有してよい。別の態様では、創傷ケア製品は少なくとも約０．０５質量％の濃度のアレキシジンを有してよい。創傷ケア製品中のアレキシジン濃度は、しかしながら、本件開示に限られない。創傷ケア製品の好ましい量は、基質及び／又は薬学的に許容される担体の性質、並びに処置される創傷の性質により異なってよい。
本件開示のある態様においては、創傷ケア製品はクロルヘキシジン、トリクロサン又は銀を含まなくてもよい。例えば、いくつかの態様では、アレキシジンは創傷ケア製品中に存在する唯一の抗菌剤であってよい。
【００１５】
（薬学的に許容される担体）
本件開示における一つの態様では、創傷ケア製品中の薬学的に許容される担体は溶媒を含んでよい。溶媒は、水、有機溶媒又はそれらの任意の組合せであってよい。適切な有機溶媒としては、例えば、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン (THF)、エチルアセタート、ブチルアセタート、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、クエン酸又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限られるものではない。その他の適切な有機溶媒としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ブタノール、t-ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン及びプロピレングリコールなどが挙げられるが、これらに限られるものではない。
ある態様では、創傷ケア製品に用いられる溶媒は、例えば、イソプロパノール、メタノール又はエタノール又はこれらの混合物のようなアルコールである。２以上の溶媒を創傷ケア製品に用いてよい。例えば、ある態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン (THF) 及びメタノール、THF及びエタノール、又はTHF及びイソプロピルアルコール又はTHF及びクエン酸、又はTHF、イソプロピルアルコール及びクエン酸を含んでよい。
別の態様では、創傷ケア製品中の薬学的に許容される担体は、ポリマー性担体を含んでよい。薬学的に許容される担体は２以上のポリマー性担体を含んでよい。例えば、ポリマー性担体のブレンドを用いてよい。しかしながら、ある態様では、単一のポリマー担体を用いてよい。
【００１６】
ポリマー性担体は、６，００００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する低分子量ポリマーであってよい。ポリマー性担体はまた、６０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する高分子量ポリマーであってよい。この観点から、ポリマー性担体には何ら制限がない。ポリマー性担体は、例えばブロックコポリマー又はランダムコポリマーのようなコポリマーであってよい。
アレキシジンのポリマー性担体に対するバランスは、創傷ケア製品の組成物の重要な側面である。例えば、本明細書において開示される創傷ケア製品は、アレキシジンとポリマー性担体の量をこれら成分のいずれかの著しい沈殿を引き起こさないよう最適化するため注意深くバランスをとっている。したがって、アレキシジン及びポリマー性担体の規定された量の組合せは、創傷ケア製品にとり好ましいものである。この観点から、ポリマー性担体の例として、ポリウレタンが利点を有することが発見されている。
適切なポリマー性担体の例としては、ポリエーテルポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネート、熱可塑性オレフィン、熱可塑性エラストマー及び熱可塑性ポリウレタンが挙げられる。熱可塑性ポリウレタンは、数ある中でも弾性、透明性、油及び脂に対する抵抗性、並びに耐摩耗性を含む多くの有用な特性を有するポリマーの部類である。ＴＰＵは、硬軟セグメントで構成される線状のセグメント化ブロックコポリマーから成る熱可塑性エラストマーである。ＴＰＵは、（１）短鎖ジオール（いわゆる鎖延長剤）を有するジイソシアネート及び（２）長鎖二官能性ジオール（ポリオールとして知られている）を有するジイソシアネートの反応により形成され得る。
好ましくはまた、ポリウレタンベースのポリマーは、以下から成る群より選択される：熱可塑性ポリウレタン及び熱硬化性ポリウレタン。より好ましくは、熱可塑性ポリウレタンは、マクロジオール（macrodials）、ジイソシアネート、二官能性鎖延長剤又はこれらの混合物から作られる。別の態様では、熱可塑性ポリウレタンポリマーは、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネートポリウレタン及びこれらのブレンドから選択される。
【００１７】
ポリウレタンポリマーは商業的に入手可能な物質であってよく、または、ポリカーボネートウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエーテルウレタン、セグメント化ポリウレタンウレア、シリコーンポリカーボネートウレタン又はシリコーンポリエーテルウレタンを含むがこれらに限られない新材料であってもよい。ポリウレタン前駆体は、ビニル末端（一方又は両方の末端）ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリウレタンウレア、同様にこれらのシリコーン誘導体、又はこれらの組合せであることが可能である。
ポリマー性担体は線状コポリマー又は分岐コポリマーであってよい。ある態様ではコポリマーは、ジブロックコポリマー若しくは二つの別個のポリマー単位で構成されるコポリマー、又はトリブロックポリマー若しくは三つの別個のポリマー単位で構成されるコポリマーであってよい。
ポリマー性担体は好ましくはポリウレタンベースのポリマーを含む。ポリウレタンベースのポリマーは優れた物理的特性及びアレキシジンを含む創傷ケア製品及びまた組成物のための生物適合性を有する。ポリウレタンベースのポリマーは特に薬剤及び抗菌剤を含むその他の治療剤を患者に送達するために有用であることを示している。アレキシジンは容易にポリウレタンベースのポリマーに、分散又は溶解又はその他の任意の方法によって組み込まれる。いくつかの態様では、アレキシジンはポリウレタンベースのポリマーを通じて輸送及び放出されてもよい。例えば、アレキシジンは、ポリウレタンベースのポリマーを通じて拡散によってアレキシジンが放出及び制御されるよう、固体のリザーバ又は膜中に分散又は溶解してもよい。あるいは、アレキシジンは、アレキシジンの放出がポリウレタンベースのポリマーの膨張及び溶解によって制御されるよう、水溶性又は水膨張性ポリウレタンベースのポリマーに組み込まれてもよい。ポリウレタンベースのポリマー以外のポリマーもまた、この観点から用いられてよく、本件開示はポリマー性担体としてポリウレタンベースのポリマーに限られるものではない。
【００１８】
本件開示のある態様では、ポリマー性担体は、少なくとも１つの最初のポリウレタンブロック及び少なくとも１つの第二のポリウレタンブロックを含むポリウレタンコポリマーを含んでよい。いくつかの態様では、第一のポリウレタンブロック及び第二のポリウレタンブロックは異なるポリマーであってよい。第一のポリウレタンブロックは、一種類のモノマーに由来するホモポリマーであってよい。 第一のポリウレタンブロックはまた、全体又は一部が１より多くの種類のモノマーに由来するコポリマーであってよい。 第二ポリウレタンブロックは、一種類のモノマーに由来するホモポリマーであってよい。第二のポリウレタンブロックはまた、全体又は一部が１より多くの種類のモノマーに由来するコポリマーであってよい。 
第一のポリウレタンブロック及び第二のポリウレタンブロックは、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン及びポリカーボネートウレタンから成る群より選択されてよい。例えば、ポリマー性担体は、ポリエーテルウレタン及びポリエステルウレタンブロックで構成されるブロックコポリマーであってよい。別の態様では、ポリマー性担体は、ポリエーテルウレタン及びポリカーボネートウレタンブロックで構成されるブロックコポリマーであってよい。また別の態様では、ポリマー性担体は、ポリエステルウレタン及びポリカーボネートウレタンで構成されるブロックコポリマーであってよい。
本件開示のその他の態様では、創傷ケア製品に用いられる薬学的に許容される担体は、１以上の賦形剤又は添加剤を含む。創傷ケア製品に用いられる賦形剤は、例えば、湿気管理のためのポリ (ジアリルジメチルアンモニウムクロリド) (pDADMAC)、皮膚健康処置としてのビタミンＥ、生物工学によって作られた組織再生薬又はそれらの組合せ、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、エチレングリコール等のような、通常の賦形剤又は添加剤を含んでよい。
【００１９】
その他の適切な賦形剤及び添加剤もまた本件開示における使用のために考えられる。例えば、ある態様では、創傷ケア製品は、更に治癒を加速するため酸化防止剤を含んでもよい。創傷ケア製品中での使用に適切な酸化防止剤としては、ビタミンＥ（α、β、γ及びδ-トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸）、ビタミンＡ、β−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、及びそれらの混合物が挙げられる。Irganox（登録商標）E201は、ＢＡＳＦが製造するビタミンＥ酸化防止剤の例であり、創傷ケア製品に有用であり得る。
薬学的に許容される担体はまた、更に創傷ケア製品の水分含量を増加させるため柔軟剤を含んでもよい。適切な柔軟剤としては、幅広い範囲のワックス、オイル及び湿潤剤を含むがこれらに限られない。創傷ケア製品は1より多くの湿潤剤を含むと有利となり得る。本明細書において開示される創傷ケア製品に用いることができる湿潤剤の例としては、長直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニルアルコール又は酸(C8-C32)の短鎖アルキル又はアリールエステル (C1-C6) 及びそのポリエトキシル化誘導体；任意で置換できる位置でＯＨ基に置換されている短鎖アルキル又はアリールエステル(C1-C6)又はC4-C12ジアシド又はジオール；グリセロール、ペンタエリトリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールのアルキル又はアリールC1-C10エステル、同様にこれら及びポリエチレングリコールのポリエトキシル化誘導体；ポリプロピレングリコールのC12-C22アルキルエステル又はエーテル；ポリプロピレングリコール/ポリエチレングリコールコポリマーのC12-C22アルキルエステル又はエーテル；及びポリエーテルポリシロキサンコポリマー；環状及び線状ジメチコン、ポリジアルキルシロキサン（polydialkysiloxanes）、ポリアリール/アルキルシロキサン、長直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニルアルコール又は酸の長鎖(C8-C36)アルキル及びアルケニルエステル；長直鎖又は分岐鎖アルカン及びアルケン、例えばスクアレン、スクアラン及び鉱物油の長鎖(C8-C36)アルキル及びアルケニルアミド；ホホバ油ポリシロキサンポリアルキレンコポリマー、ジアルコキシジメチルポリシロキサン、C12-C22二酸又はジオールの短鎖アルキル又はアリールエステル(C1-C6)であって任意で置換できる位置でＯＨ基に置換されているもの、例えばジイソステアリルダイマージリノレアート；ラノリン及びラノリン誘導体、並びに蜜蝋及びその誘導体を含んでよい。
通常の柔軟剤としては、ワセリン、ラノリン、鉱物油、ジメチコン及びシロキシ化合物が挙げられる。その他の柔軟剤としては、イソプロピルパルミタート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルイソステアラート、イソステアリルイソステアラート、ジイソプロピルセバカート、プロピレンジペラルゴナート、2-エチルヘキシルイソノナノアート（2-ethylhexyl isononoate）、2-エチルヘキシルステアラート、セチルラクタート、ラウリルラクタート、イソプロピルラノラート、2-エチルヘキシルサリチラート、セチルミリスタート、オレイルミリスタート、オレイルステアラート、オレイルオレアート、ヘキシルラウラート及びイソヘキシルラウラート、ラノリン、オリーブ油、ココアバター、シアバター、オクチルドデカノール、ヘキシルデカン酸ジカプリリルエーテル（hexyldecanolc dicaprylylether）及びデシルオレアートを含む。
【００２０】
創傷ケア製品に適切な湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、パントテノール、グルコン酸塩などが挙げられるがこれらに限られるものではない。ポリエチレングリコールは、使用しやすく入手が容易であるため、最も好ましい湿潤剤である。
創傷ケア製品はまた、ｐＨを調製するために緩衝剤を含んでよい。創傷ケア製品に用いるのに適切な緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、一リン酸二ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、タルトラート、フタラート、スクシナート、アセタート、プロピオナート、マレアート塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アミノアルコール緩衝液及びこれらの混合物が挙げられる。
創傷ケア製品は更に製剤の粘度を増加させるため増粘剤を含んでもよい。適切な増粘剤の例としては、カーボポール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム及びキサンタンガムが挙げられるがこれらに限られるものではない。これらの増粘剤は、多くが不活性成分であり、局所塗布用ジェル、クリーム、膏薬、ローション又は軟膏のようなより高い粘性を有する創傷ケア製品の製剤化に有用であり得る。一度創傷に適用されると、これらの高粘性製剤は、有利なことに創傷をおおい、環境に対して創傷を更なる感染又は刺激から保護する役に立つバリアをつくり得る。
【００２１】
浸透張力調整剤もまた創傷ケア製品に添加してよい。これらの浸透力調整剤としては、アミノ酸、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストロース、デキストロース無水物、プロピレングリコール及びグリセリンが挙げられるがこれらに限られるものではない。
創傷ケア製品は更に様々な治療剤を含んでよい。ある態様では、治療剤としては、抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤またはそれらの混合物を挙げてよいがこれらに限られるものではない。ある態様では、創傷ケア製品は創傷の治癒を促進し得る。創傷の治癒はアレキシジンのみ又は当該技術分野で既知の創傷の治癒を促進する他の適切な薬剤を創傷ケア製品に組み込んで用いることを通じて達成し得る。
【００２２】
（基質）
本件開示の創傷ケア製品は基質を含んでよい。ある態様では、アレキシジンは基質上に配置される。例えば、アレキシジンで構成されるコーティングが基質の表面に配置されてもよい。アレキシジンコーティングで覆われた基質の表面は、その後直接創傷に適用されてよい。
別の態様では、アレキシジンは基質中に埋め込まれる。基質は、基質に吸収又は吸着されるアレキシジンの量を増加させるため、例えば多孔性物質、スポンジ又はフォーム材料であってよい。ある態様では、アレキシジンは、基質中又は基質上に注入、吸収、浸透、被覆又は吸着されてよい。
基質は、単一材料又は材料の組合せで構成されてよい。基質はまた単層で構成されても又は多層積層体でもよい。基質として用いられる適切な材料としては、綿、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、セルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ハイドロジェル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属アルギン酸塩を含むハイドロコロイド、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギナート、超吸収剤、又はこれらの組合せ及び混合物が挙げられるがこれらに限られるものではない。アルカリ金属アルギン酸塩及びアルカリ土類金属アルギン酸塩の例としては、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウムが挙げられる。
【００２３】
ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む基質の例としては、Durafiber（登録商標）(Smith & Nephew, Inc.)、Aquacel（登録商標）Ag (ConvaTec, Inc.)、Hydrofiber（登録商標）、及びAquafiber（登録商標）を含む。これらの基質は、有利なことに、治癒を円滑化するため創傷を湿った状態に保つことを補助しうる。
ある態様では、創傷ケア製品は、超吸水性ポリマーのような超吸収材を含んでよい。別の態様では、基質は超吸収剤又は超吸水性ポリマーであってよい。超吸水性ポリマーは、顆粒、粉、バルク材料、ペレット、フォーム、ファイバー、織布、マット、フリース及び／又は繊維充填剤の形態であってよい。超吸水性ポリマーは、滲出液の量を吸収及び結合することにより創傷の治癒を促進し得る。したがって、超吸水性ポリマーの使用は、特に滲出液の量が多いやけどのような創傷に有用でありうる。超吸水性ポリマーの例としては、アクリラートベースのポリマー、例えばアクリル酸及びアクリル酸ナトリウムのコポリマー、メタクリル酸、アクリルアミドプロパンスルホン酸コポリマー、デンプン-アクリル酸グラフトポリマー、ビニルアセタート-アクリル酸エステルコポリマー並びにアクリロニトリル及びアクリルアミドのコポリマーが挙げられうるがこれらに限られるものではない。
ある態様では、基質は好ましくは、創傷ケア製品が容易に患者の創傷に適用できるように柔軟である。いくつかの態様では、基質は、創傷の治癒を促進するため、湿った環境を創り出すことを補助するよう選択されてよい。更に、基質はまた、酸素及び空気が創傷に届くように選択されてよい。 
別の態様では、創傷ケア製品は、創傷ケア製品が創傷に貼りつくことを確実にするよう接着剤を含んでよい。例えば、接着剤は、創傷ケア製品の基質の片方の端に沿って用いられてよい。皮膚との結合を形成するために適する任意の接着剤を用いることができる。適切な接着剤としては例えば、軽く圧力がかけられた時基質に接着するが、剥がす時何も残渣を残さない感圧接着剤が挙げられる。ある態様では、接着剤は水系接着剤であってよい。
【００２４】
本件開示のある態様では、創傷ケア製品を形成する方法が提供される。該方法は、アレキシジン及び薬学的に許容される担体を基質の少なくとも一部に適用すること及びその後基質を乾燥することを含んでよい。ある態様では、基質をアレキシジン及び薬学的に許容される担体に約５秒間から約５分間浸してもよい。別の態様では、基質をアレキシジン及び薬学的に許容される担体に約２秒間から約２分間浸してもよい。ある態様では、基質をアレキシジン及び薬学的に許容される担体に少なくとも４秒間浸す。しかしながら、基質をアレキシジン及び薬学的に許容される担体に、基質の完全な状態に悪影響を与えることなくより長時間、浸してもよい。
本件発明のある態様では、溶媒が蒸発するように室温で基質を乾燥させてよい。ある態様では、創傷ケア製品から溶媒を除去することにより基質を乾燥させてもよい。別の態様では、創傷ケア製品から溶媒を除去してもよく、一定量のアレキシジンを基質の表面に残存させても良い。基質上の残存量のアレキシジンは、基質に抗菌効果を与えることができ、それは更なる感染を予防するのに役立つ。
アレキシジンは基質の表面に自由な形態で残存してよい。あるいは、アレキシジンは、基質のマトリックスに埋め込むことができ、治癒プロセスの間の、患者により長期間の抗菌効果を提供し得る。本件開示のある態様では、創傷ケア製品は、基質中又は基質上に注入、吸収、浸透、被覆又は吸着されてよい。
アレキシジンは基質上に抗菌コーティングを形成するよう用いてよい。アレキシジンは基質に、当業者に既知の任意の方法を用いて適用されてよい。例えば、基質をアレキシジン及び薬学的に許容される担体に、コーティングが形成されるまでの一定の時間、浸してもよい。本件開示のある態様では、アレキシジン及び薬学的に許容される担体を任意の基質表面上にスプレーしてもよい。その他の態様では、アレキシジン及び薬学的に許容される担体に基質を浸漬被覆してもよい。あるいは、アレキシジン及び薬学的に許容される担体は、基質表面上に、刷毛塗り、しごき塗り、拭い、塗り又はローラー塗りしてもよい。また他の態様では、基質上の抗菌層又は基質中にアレキシジンのバルク分散のいずれかを形成するため、押出し法が有用であろう。アレキシジンを適用する任意のこれらの技術又は方法を、所望の抗菌コーティングを形成するために、組み合わせて及び／又は複数回繰り返して用いてもよい。
【００２５】
（処置方法）
本件開示のある態様では、患者の創傷を処置する方法が提供される。創傷を処置する方法は、傷口を清潔にするために洗浄すること及び本明細書で開示される創傷ケア製品を患者の創傷に適用することを含んでよい。ある態様では、創傷ケア製品は直接皮膚表面に創傷をカバーするように適用されてよい。別の態様では、少なくとも基質の創傷ケア製品を含有する部分が創傷をカバーするために用いられる。
ある態様では、患者の創傷を処置する方法は、効果的な量のアレキシジンを患者の創傷に投与することを含む。効果的な量のアレキシジンを投与することは、本明細書で開示された創傷ケア製品を使用し、創傷の炎症を予防し、抑えることにより創傷の治癒を高める。
本件開示の利点の一つは、アレキシジンは速やかな消毒剤であり、このため、創傷を効果的に消毒するために長い期間を必要としない。この利点は、創傷の無菌化及び／又は消毒を直ちに容易にすることが必要な外科手技中にとりわけ価値がある。
【００２６】
本件開示の別の利点は、アレキシジンは創傷の炎症を予防及び抑えることができることである。一般に炎症は、物理的な損傷、感染、又は局所的な免疫反応により始まる局所的な液、血漿タンパク質及び白血球の蓄積を引き起こす。炎症に関連する生物学的なプロセスは、治癒プロセスを遅延または妨げ得る。治癒プロセス並びに皮膚及び組織の修復は炎症がおさまるまで起こらない。したがって、創傷ケアが炎症の予防と抑制を含むことが極めて重要である。
本明細書で開示される創傷ケア製品を用いた創傷の処置は、如何なる炎症もおさまり、創傷の治癒が始まることを確実にすることにより、治癒プロセスを促進するであろう。本明細書で開示される創傷ケア製品を投与することはまた、炎症の徴候及び炎症が起こる期間を減らすことができる。本件開示のいくつかの態様では、アレキシジンを含む創傷ケア製品を用いることで、例えばクロルヘキシジンのような他の類似の抗菌剤を含む創傷ケア製品に比較して、創傷が治癒する速度を増加させることができる。
【００２７】
略記
実施例で用いられる略記は以下のとおりである：
【表１】
2018522701.tif 000002
【実施例】
【００２８】
実施例
本発明の実施例を以下に説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではなく、様々な変更及び修正を添付の特許請求の範囲のスコープ内で行い得ることは、当業者であれば誰にでも明らかとなろう。
【００２９】
実施例１−抗菌ドレッシング材又は抗菌カテーテル固定ドレッシング材をつくるための組成物
表Ａに示された配合を有するハイドロジェルベースの創傷ドレッシング材を調製した。ドレッシング材は、傷口又はカテーテル挿入箇所への適用が容易となるよう、ハイドロジェルに糊付けされた布の裏張りを有した。
【００３０】
【表２】
2018522701.tif 000003
表Ａの配合でドレッシング材を処置した後に、ハイドロジェルドレッシング材中のアレキシジン含有量を測定したところ、３５６．３μｇ／平方インチであった。
【００３１】
実施例２−抗菌ドレッシング材又は抗菌カテーテル固定ドレッシング材をつくるための組成物
表Ｂに示された配合を有するハイドロジェルベースの創傷ドレッシング材を調製した。ドレッシング材は、傷口又はカテーテル挿入箇所への適用が容易となるよう、ハイドロジェルに糊付けされた布の裏張りを有した。
【００３２】
【表３】
2018522701.tif 000004
表Ｂの配合でドレッシング材を処置した後に、ハイドロジェルドレッシング材中のアレキシジン含有量を測定したところ、３５３．５μｇ／平方インチであった。
【００３３】
実施例３−抗菌ドレッシング材又は抗菌カテーテル固定ドレッシング材をつくるための組成物
表Ｃに示された配合を有するハイドロジェルベースの創傷ドレッシング材を調製した。ドレッシング材は、傷口又はカテーテル挿入箇所への適用が容易となるよう、ハイドロジェルに糊付けされた布の裏張りを有した。
【００３４】
【表４】
2018522701.tif 000005
表Ｃの配合でドレッシング材を処置した後に、ハイドロジェルドレッシング材中のアレキシジン含有量を測定したところ、６２８．８μｇ／平方インチであった。
【００３５】
実施例４−アレキシジンドレッシング材の阻止帯試験
実施例１から３において調製した０．１％、０．５％及び２％のアレキシジン布裏打ちハイドロジェル創傷ドレッシング材を０．５ｃｍ2片に切断した。また、処置しないまま（すなわち、如何なる抗菌配合でも処置しない）の対照ハイドロジェル創傷ドレッシング材を、比較のために調製した。各ドレッシング材片を、あらかじめ黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）を塗っておいたミューラー・ヒントン寒天培地に、ハイドロジェルが寒天の方を向くように適用した。次いで寒天プレートを３７℃で培養した。引き続いて、各ドレッシング材片を、毎日、新しく塗ったプレートに、５日目まで移動させた。各ハイドロジェルドレッシング材からの黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の阻止帯を、一定期間内に抗菌性が成長又は阻害される程度を決定するため、検査し、比較した。ハイドロジェルドレッシング材の培養が進むとともに、ドレッシング材サンプルは新しい寒天培地に移され、白布の裏打ちは特定のサンプルについては吸湿のため剥がされたことを注記する。したがって、白布の裏打ちは全ての示されたサンプルについてみられるわけではない。
【００３６】
０．１％アレキシジン処置したハイドロジェルドレッシング材及び処置しないハイドロジェルドレッシング材の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）阻止帯を図１Ａ及び図１Ｂに示す。処置しないドレッシング材片の複製の二日後をＲ１、Ｒ２、Ｒ３として図１Ａに示す。０．１％アレキシジン製剤で処置したドレッシング材片の複製の二日後をＲ１、Ｒ２、Ｒ３として図１Ｂに示す。
二日後に得られた阻止帯を検査し、比較した。図１Ａに示されたとおり、ドレッシング材周囲領域は変化がない（カバーされていた）一方、図１Ｂは、微生物の増殖が阻害された阻止帯（例えば空いている領域）をドレッシング材の周囲に示している。これらの結果に基づき、０．１％アレキシジン処置ドレッシング材は、処置していないドレッシング材に比べて、二日間、微生物の増殖を阻害するのに効果的であり続けたことが結論付けられた。
０．５％アレキシジン処置したハイドロジェルドレッシング材及び処置していないハイドロジェルドレッシング材の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）阻止帯を図２Ａから２Ｄに示した。処置しない同様のドレッシング材片の複製をＲ１、Ｒ２、Ｒ３として図２Ａに、４日後のものを図２Ｂに示す。０．５％アレキシジン製剤で処置したドレッシング材片の複製をＲ１、Ｒ２、Ｒ３として図２Ｃに、５日後のものを図２Ｄに示す。 
【００３７】
４日及び５日後に得られた阻止帯を検査し、比較した、処置しないドレッシング材について図２Ａ及び図２Ｃでは阻止帯は全く示されなかった。図２Ｂは明らかな阻止帯を各アレキシジン処置したドレッシング材の周囲に４日後に示し、微生物の増殖阻害を示唆している。５日後、しかしながら、阻止帯はＲ３では薄れ、Ｒ１及びＲ２ではもはや存在せず、微生物の増殖を示唆している。これらの結果に基づき、０．５％アレキシジン処置ドレッシング材は、４日間、効果的な抗菌特性を提供したが、５日間は提供しなかったことが結論として得られた。
２．０％アレキシジン処置したハイドロジェルドレッシング材及び処置しないハイドロジェルドレッシング材の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）阻止帯を図３Ａ及び図３Ｂの写真に示す。処置しないドレッシング材片の複製の５日後をＲ１、Ｒ２、Ｒ３として、図３Ａに示す。２．０％アレキシジン製剤で処置したドレッシング材片の複製の５日後をＲ１、Ｒ２、Ｒ３として図３Ｂに示す。 ５日後に得られた阻止帯を検査し、比較した。図３Ａに示す通り、処置しないドレッシング材の周囲には、阻止帯は全く示されなかった。図３Ｂは、相当な大きさの阻止帯をアレキシジン処置したドレッシング材の周囲に５日後に示している。これらの結果は、２．０％アレキシジン処置ドレッシング材は、処置しないドレッシング材に比較して、５日間、効果を持続したことを証明する。
【００３８】
実施例５−アレキシジン処置した試験物をヒツジモデル中の血管内に移植した後の抗炎症効果の評価
106 CFU/mL濃度のバクテリアを皮膚サイトに塗ることにより黄色ブドウ球菌感染が確立された中、７日間ヒツジ研究を実施した。処置しない対照又はアレキシジン処置した試験物（アレキシジン含有量が512.8ug/cmのポリウレタンチューブ）を感染した皮膚サイトを通じて頸動脈に挿入した。試験物を７日間その場において置き、その後、動物は安楽死させた。続いて静脈及び挿入箇所における感染及び炎症の存在を評価した。
処置していない対照の試験物からの静脈は図４Ａに示し、アレキシジン処置した試験物からの静脈を図４Ｂに示す。図４Ａは、試験物において、著しく肥大した静脈内膜及び黄色に着色した化膿感染物質が挿入箇所に始まって静脈壁まで拡大していることを示していることを示す。図４Ｂは、正常な薄い静脈内膜で炎症または感染の徴候はないものを示す。図４Ａの処置していない対照の試験物に比較して、図４Ｂの局部組織には全体として何ら蜂巣炎、静脈炎、静脈血栓又はアレキシジン処置された試験物を移植された周辺の血管組織の炎症が認められなかった。
【００３９】
実施例６−クロルヘキシジン含有抗菌溶液組成物
表Ｄに示された配合を有する洗浄液のような創傷ケア製品を調製した。
【００４０】
【表５】
2018522701.tif 000006
【００４１】
実施例７−アレキシジン含有抗菌創傷ケア製品組成物
表Ｅに示された配合を有する洗浄液のような創傷ケア製品を調製した。
【００４２】
【表６】
2018522701.tif 000007
【００４３】
実施例８−アレキシジン及びクロルヘキシジンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）及び最小殺菌濃度（ＭＢＣ）
用いた試験方法についての説明：
アレキシジン及びクロルヘキシジン薬剤の貯蔵溶液から、０−５１２ｐｐｍの濃度範囲をカバーするため１：１希釈を行うことにより、９６−ウェルプレートのウェルに希釈系列を調製した。各薬剤濃度から１０μＬを約105CFU/mLの菌又は酵母株を含有する培養ブロス１９０μＬと混合した。テストプレートを１８から２４時間培養し、その後各ウェルの吸収を６７０ｎｍでBioTekプレートリーダー上で読み取った。ＭＩＣ値は、微生物増殖が完全に阻害された薬剤の最低濃度（微生物抜きの薬剤対照ウェルの読み取り値と、同じかより低い吸光度読み取り値）であった。増殖を含むウェルは、薬剤対照ウェルに比較して、より高い吸光度読み取り値を有していたはずである。ＭＩＣのための吸光度を読み取った後、各試験ウェルの１０μＬを、ＭＢＣを決定するために、６又は１２ウェルのマイクロタイタープレート中のＤ／Ｅニュートラライジング寒天培地（Ｄ／Ｅagar）の表面にプレートした。プレートは反転させ３７℃で２４−４８時間培養し、その後、集落を計数した。ＭＢＣ値は、増殖が観察されなかった薬剤の最低濃度であった。
【００４４】
（試験結果）
アレキシジンのクロルヘキシジンに比較したＭＩＣ及びＭＢＣ結果を、下記表Ｆ及びＧに示す。アレキシジンのＭＩＣ及びＭＢＣ値は両方とも、多くの試験された微生物についてクロルヘキシジンのそれと同じかより低く、アレキシジンはクロルヘキシジンよりも強力な抗菌剤であることを示唆している。
【００４５】
【表７】
2018522701.tif 000008
【表８】
2018522701.tif 000009
【００４６】
実施例９−アレキシジン及びクロルヘキシジンのキルタイムの比較
用いた試験方法についての説明：
アレキシジン及びクロルヘキシジンを、両方とも濃度は１２８ｐｐｍのものを、グラム陽性菌（黄色ブドウ球菌）、グラム陰性菌（緑膿菌)及び真菌（カンジダ・アルビカンス)に曝露した。各微生物の負荷濃度は、１０4−１０5ＣＦＵ／ｍＬであり、曝露時間は０．５−６０分の間で変化させた。下の表Ｈは、アレキシジン及びクロルヘキシジン両方のキルタイムの結果を示す。三つ全ての微生物について完全な死滅がアレキシジンに曝露した場合、０．５−１分以内に観察された。対照的に、クロルヘキシジンの場合、カンジダ・アルビカンス（C. albicans）及び黄色ブドウ球菌（S. aureus）の完全な死滅が観察されるまで６０分、緑膿菌（P. aeruginosa）には５分を要した。
【００４７】
【表９】
2018522701.tif 000010
TNTC = 微生物集落数は多すぎて計数できなかった
【００４８】
実施例１０−安全性評価
実施例３の創傷ケア製品の生物適合性及び毒性を、以下に説明する６試験を用いて評価した。試験結果は、何ら有害な効果は示さず、アレキシジンで処置された手術器具の安全性及び生物適合性を証明する。
実施例１１−皮内注射試験（ＩＳＯ）を実施した。試験用ウサギに実施例３の創傷ケア製品の皮内注射を行った。全ての試験用ウサギで体重が増加し、２４時間、４８時間及び７２時間の観察点で何ら毒性の徴候を示さなかった。
実施例１２−Kligmanマキシマイゼーション法（ＩＳＯ）を実施した。モルモットの皮膚を試験物抽出物で処置したところ、感作誘発に対して何ら反応を示さなかった（過敏性０％）。
【００４９】
実施例１３−筋肉内移植による２８日間全身毒性試験を実施した。実施例３の創傷ケア製品で構成された試験物を５匹のラットの筋肉組織内に２８日間移植した場合、試験物は何ら局所的又は全身の毒性の徴候を示さなかった。
実施例１４−筋肉内移植試験（ＩＳＯ）を実施した。試験物の移植箇所の顕微鏡評価により、何ら意味のある炎症、包嚢形成、出血又は壊死の徴候は認められなかった。しかしながら、これらのサイトにおける顕微鏡評価（組織診断）は、移植を行っていない対照のサイトに比較して中程度の反応性を示した。
実施例１５−実施例３の創傷ケア製品の溶血指数（ＨＩ）を試験した。実施例３の創傷ケア製品の溶血指数（ＨＩ）はクロルヘキシジンのそれと同等であることが示された。
【図１Ａ】
2018522701.tif 000011
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ−３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年3月26日(2018.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレキシジン及び基質及び／又は薬学的に許容される担体を含む創傷ケア製品。
【請求項２】
薬学的に許容される担体が、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルアセタート、ブチルアセタート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、又はそれらの化合物からなる群より選択される溶媒を含む、請求項１に記載の創傷ケア製品。
【請求項３】
薬学的に許容される担体が更に、緩衝剤、ｐＨ調整剤、浸透張力調整剤、柔軟剤、湿潤剤、酸化防止剤、増粘剤、グリセリン、脂肪酸、トリグリセリド、ポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)(ｐＤＡＤＭＡＣ)、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、エチレングリコール又はこれらの組合せから選択される賦形剤又は添加剤を含む、請求項１又は２に記載の創傷ケア製品。
【請求項４】
薬学的に許容される担体が更にポリマー性担体を含む、請求項１に記載の創傷ケア製品。
【請求項５】
ポリマー性担体がポリウレタン又はポリウレタンコポリマーを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項６】
ポリマー性担体が、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン及びポリカーボネートウレタンの群から選択される少なくとも１を含有するポリウレタンコポリマーを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項７】
ポリマー性担体が、第1ポリウレタンブロック及び第２ポリウレタンブロックが、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン及びポリカーボネートウレタンから成る群より選択される、少なくとも１つの第１ポリウレタンブロック及び少なくとも１つの第２ポリウレタンブロックを含有するポリウレタンコポリマーを含む、請求項４に記載の創傷ケア製品。
【請求項８】
第１ポリウレタンブロック及び第２ポリウレタンブロックが同じではない、請求項７に記載の創傷ケア製品。
【請求項９】
ポリマー性担体が１質量％から２０質量％の量存在する、請求項４から８に記載の創傷ケア製品。
【請求項１０】
創傷ケア製品が、局所塗布用膏薬、クリーム、軟膏又はローションである、請求項１から９のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１１】
基質上又は基質中に配置される薬学的に許容される担体にアレキシジンが分散又は溶解される基質を含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１２】
基質が、綿、ＰＴＦＥ、セルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ナトリウムポリ(アクリラート)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属アルギン酸塩を含むハイドロコロイド、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、アルギナート、ハイドロジェル、超吸収剤又はこれらの組合せを含む、請求項１０又は１１に記載の創傷ケア製品。
【請求項１３】
アレキシジンが０．００１質量％から４．０質量％の範囲内の量存在する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１４】
創傷ケア製品が、クロルヘキシジンを抗菌剤として含む比較創傷ケア製品より大きな抗菌効果を提供する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【請求項１５】
アレキシジンが少なくとも０．１％の量存在し、創傷ケア製品が、抗菌効果又は阻止帯をバクテリア及び真菌に対して少なくとも２日間提供する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の創傷ケア製品。
【国際調査報告】
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