(57)【要約】本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質及びジペプチジルペプチダーゼ８／９を包含するジペプチジルペプチダーゼを選択的に阻害する治療薬を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することによって、腫瘍増殖を処置するか、予防するか、または寛解する方法を開示する。当該方法は具体的には、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせてのタラボスタットの使用、その医薬組成物、及びそのような組成物を調製するプロセスを開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において免疫応答を増強する方法であって、ジペプチジルペプチダーゼの活性を阻害することによって腫瘍、それらの微小環境中の細胞、免疫細胞、または分泌産物に対して作用する治療薬（複数可）の有効量を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与して、対象において前記免疫応答を増強することを含み、前記対象が腫瘍について診断されている前記方法。
【請求項２】
治療薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療薬が、線維芽細胞活性化タンパク質及び／またはジペプチジルペプチダーゼ８／９の阻害を包含する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む、請求項１及び２に記載の方法。
【請求項４】
前記小分子が、タラボスタット、好ましくはメシル酸タラボスタットである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む、腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法。
【請求項６】
腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての、線維芽細胞活性化タンパク質またはジペプチジルペプチダーゼ８／９を包含するジペプチジルペプチダーゼの活性を選択的に阻害する治療薬の使用。
【請求項７】
それを必要とする対象に、タラボスタットの相乗的治療有効量を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む、腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法。
【請求項８】
免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置において使用するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬であって、前記処置において免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬。
【請求項９】
腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組み合わせ療法。
【請求項１０】
腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
（ｉ）タラボスタットの有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組み合わせ療法。
【請求項１１】
腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を投与して、それぞれ単独で投与される前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び前記免疫チェックポイント阻害薬の作用と比較して、治療効果の増強を有する組み合わせ療法を得ることを含む前記方法。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１及び５〜１１に記載の方法。
【請求項１３】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、請求項５、６、８、９及び１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記小分子がタラボスタットである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記腫瘍／がんが充実性腫瘍またはヘム悪性疾患である、請求項１及び５〜１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍／がんが、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌などからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ  １２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものがデュルバルマブまたはアテゾリムマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものがトレメリムマブ及びイピリムマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
医薬組成物であって、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量、及び
（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバント（複数可）
を含み、腫瘍を有する対象への前記組成物の投与が、前記対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる前記医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物であって、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉｉ）任意選択の抗腫瘍薬の有効量、及び
（ｉｖ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含み、腫瘍を有する対象への前記組成物の投与が、前記対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる前記医薬組成物。
【請求項２３】
腫瘍を処置するための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用するための医薬組成物であって、タラボスタットを薬学的に許容される担体またはアジュバント（複数可）と一緒に含む前記医薬組成物。
【請求項２４】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、請求項２１及び２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記小分子がタラボスタットである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、誘導体が、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、持続放出錠剤、制御放出錠剤、持続放出カプセル剤、制御放出カプセル剤、リポソーム剤、マイクロ粒子剤、ナノ粒子剤などとして製剤化されている、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、経口、頬側、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、経皮、吸入、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路、好ましくは経口を介して投与される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
腫瘍を包含する増殖性疾患を処置するための方法であって、
小分子である選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む第１の組成物を投与すること；及び
次いで、免疫チェックポイント阻害薬を含む第２の組成物を投与することを含み、
前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を前記免疫チェックポイント阻害薬と同期で、連続的に、または断続的に投与する前記方法。
【請求項２９】
前記組成物を同じ投与経路または異なる投与経路によって投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を含む第１の組成物、及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を含む第２の組成物
を含むキット。
【請求項３１】
対象において、腫瘍の転移を処置するか、遅延させるか、または予防する方法であって、前記対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量をＰＤ−１軸アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、その際、前記対象が、ＤＰＰ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／またはＰＤ−１軸のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている前記方法。
【請求項３２】
対象において、腫瘍の転移を処置するか、遅延させるか、または予防する方法であって、前記対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量をＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、その際、前記対象が、ＤＰＰ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／またはＣＴＬＡ４のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている前記方法。
【請求項３３】
がんを処置するために免疫チェックポイント阻害薬を投与して対象を処置する方法であって、その改良が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量を前記免疫チェックポイント阻害薬と併せて前記対象に投与することを含み、その際、作用が、前記免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍作用を増強することであり、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【請求項３４】
腫瘍を有するヒトにおいて炎症誘発性サイトカイン生成を増強する方法であって、（ｉ）タラボスタット及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を、がんを有するヒトに投与することを含み、その際、前記タラボスタット及び前記免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせが、炎症誘発性サイトカイン生成の相乗的増加をもたらし、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、及びＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【請求項３５】
腫瘍においてアポトーシスを誘発する方法であって、腫瘍を有するヒトに、（ｉ）タラボスタット及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を、腫瘍を有するヒトに投与することを含み、その際、前記タラボスタット及び前記免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせがアポトーシスの相乗的増加をもたらし、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【請求項３６】
前記免疫チェックポイント阻害薬を約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、請求項２８、３０、３１、３２、及び３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記小分子がタラボスタットである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される、請求項２１、２２、２３、２８、及び３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＰＤ−１軸アンタゴニストがＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである、請求項３３、３４、３５、４０、及び４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、デュルバルマブまたはアテゾリムマブである、請求項３３、３４、３５、４０、及び４１に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される、請求項３３、３４、３５、４０、及び４１に記載の方法。
【請求項４５】
ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、トレメリムマブ及びイピリムマブである、請求項３２、３３、３４、３５、及び４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫腫瘍学の分野の発明である。より具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ（例えば、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはジペプチジルペプチダーゼ８／９（ＤＰＰ８／９））を選択的に阻害する小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作受容体、自己免疫増強手法、またはｓｉＲＮＡを包含する治療薬を、免疫調節をもたらす免疫チェックポイント阻害薬（複数可）と組み合わせて使用する免疫調節によって、がんまたは腫瘍を処置することに関する。好ましい選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、小分子、例えば、タラボスタットである。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ２０１５年７月１６日及び２０１５年８月１３日出願の米国特許仮出願第６２／１９３，３４８号及び同第６２／２０４，４９５号をあらゆる目的のためにその全体を包含する。
【０００３】
電子提出されたテキストファイルの記載
本明細書と共に電子提出されたテキストファイルの内容は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列一覧のコンピュータ可読形式（ファイル名：ＢＩＯＸ＿００８＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ、記録日：２０１６年７月１３日；ファイルサイズ：６キロバイト）。
【背景技術】
【０００４】
がんは、僅かな新生物発生前変化から始まり、それが新生物形成へと進行し得て、その新生物病変がおそらく、浸潤、増殖、転移、及び異質性の漸増能力を発展させる、マルチステッププロセスである。がんを処置するための現行の治療は、外科手術、ホルモン療法、放射線療法、化学療法、及び免疫療法を含む。がんを処置するための免疫療法は、我々の免疫系の理解の向上と並行して発達してきた。殊に、抗腫瘍免疫応答を打倒するがん細胞の能力の理解が、免疫系による検出及び破壊からの腫瘍細胞の逃避を担っている免疫チェックポイントを標的とする新規免疫療法を開発するための根拠を提供してきた。そのような免疫逃避機構は、直接、腫瘍細胞によってか、または腫瘍微小環境によって媒介される。腫瘍細胞は、膜タンパク質、分泌産物、酵素、抗炎症性サイトカイン、及びケモカインを発現して、それらのゲノムに変化をもたらし、免疫回避及び免疫阻害を援助することが公知である。同時に、重要な役割が、腫瘍微小環境によって果たされている。
【０００５】
免疫チェックポイント分子、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４は、細胞表面シグナル伝達受容体であり、腫瘍微小環境においてＴ細胞応答を調節する際に重要な役割を果たす。それらの発現及び活性を上方制御することによって、腫瘍細胞は、それらに有利となるように、これらのチェックポイントを利用することが示されている。したがって、免疫系のがん破壊特性を解放することができる免疫チェックポイント阻害薬が開発されてきた。最近の発見によって、免疫チェックポイントまたは標的、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＣＲ４、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ、及びＡ２ＡＲが、免疫回避を担い、免疫系のブレーキとして機能するタンパク質として同定されている。ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１受容体またはそのリガンドＰＤ−Ｌ１に対する抗体を包含する一定の免疫チェックポイント阻害薬は、広範ながんの臨床において優れた結果をもたらしていて、多数の腫瘍適応症におけるＹｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ；ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト）、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ；ＰＤ−１アンタゴニスト）及びＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ；ＰＤ−１アンタゴニスト）のＦＤＡ認可につながっており、さらに多くで、治験が進行中である。免疫チェックポイント阻害薬は、多くの、またはたいていの腫瘍型において活性を示すことができるであろうので、この種の治療での市場は、２０２０年までに１０００億ドル超にまで成長し得るであろうと推定される。
【０００６】
しかし残念なことに、チェックポイント阻害薬は、いくつかの限界に苦しんでいる。チェックポイント阻害薬で処置を受けた患者のうちの少数しか、強固な抗腫瘍応答を示さず、たいていの応答は部分的及び一時的である。多くの患者が最初は応答するが、その後で、多くの理由によって、主に、免疫チェックポイント阻害薬の作用を克服する非免疫許容微小環境を形成する腫瘍細胞；いわゆる「非炎症性」腫瘍による生成によって生じ得る抵抗経路の出現によって再発するか、またはいずれかのＴ細胞が、腫瘍部位に動員されていないか、またはなお存在するとしても、それらは活性化されない。これらの場合、ブレーキを解除するだけでは、免疫系の完全な抗腫瘍能を達成するには十分ではない。さらに、がん免疫サイクルは、いくつかのステップからなり、現行の仮説は、このサイクルにおける異なる段階で作用する様々な阻害薬の組み合わせが、免疫腫瘍学療法を最適化し、かつより広い個体群に対する有効性を改善し、かつ抵抗性を低下させることを可能にするというものである。
【０００７】
この仮説は、がん免疫サイクルの様々な部位で作用する２種のチェックポイント阻害薬：イピリムマブ及びニボルマブの組み合わせの最近の認可によって、その第１の確認を受けており、それらは、黒色腫患者において応答率を、それぞれの単剤治療で見られた１１％及び３２％から、組み合わせでの６０％まで上昇させた。しかし残念なことに、多くの患者が間質性肺炎、肝炎、大腸炎、及び他の免疫関連障害をもたらす過剰な免疫応答に関連する異常な毒性を経験するので、この組み合わせは、高い毒性という大きな欠点を有する。この組み合わせが、黒色腫に加えて、他の腫瘍において応答率を上昇させるかどうかも、いまだ分かっていない。したがって、発がん現象の現行の研究は、腫瘍または腫瘍微小環境に影響を及ぼす免疫調節薬として作用する治療薬の使用を同定することを対象としている。より良好な処置応答のために相乗的に標的とすべきそのような個々の標的を同定するために、詳細にはゲノミクス、プロテオミクス、及びバイオインフォマティクスに関連する様々なデータベースが使用されている。本発明の発明者らは、具体的にはＦＡＰ及びＤＰＰ８／９、免疫回避に関連するジペプチジルペプチダーゼを包含する標的ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）を利用する。
【０００８】
分析によって、具体的にはＦＡＰ及びＤＰＰ８／９を包含するジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）を標的とするいくつかの手法の存在が明らかになった。様々な手法には、小分子、抗体、操作ペプチド、操作受容体、自己免疫増強手法、またはｓｉＲＮＡが包含され、小分子手法、すなわち、小分子阻害薬、例えば、タラボスタットが好ましい。この臨床的に確認されている免疫調節性小分子は、免疫回避において重要な役割を果たし、かつ先天及び／または後天免疫の両方を調節する。
【０００９】
ＰＴ−１００（Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ；Ｌ−バリニル−Ｌ−ボロプロリン）としても公知のタラボスタットは元々、Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって、２０００年から２００７年の間に開発された。これは、ＦＡＰ及びＤＰＰ８及びＤＰＰ９などのジペプチジルペプチダーゼの経口利用可能な合成選択的阻害薬である。タラボスタット分子の立体異性体は、米国特許第６，８２５，１６９号において開示されたが、その経口製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤は、米国特許第７，２６５，１１８号において開示されている。
【００１０】
Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与された米国特許第６，９４９，５１４号は、タラボスタットの投与によって、異常な哺乳類細胞増殖を処置する方法を開示している。Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与されたＰＣＴ出願番号２００７０５８９５７は、タラボスタットと、少なくとも１つのサイトカイン、例えば、ＩＬ−２、インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、またはＧＭ−ＣＳＦとの組み合わせを開示している。これらのサイトカインは、免疫チェックポイント阻害薬ではなく、ただし、それらは、免疫系を刺激するが、ブレーキを解除せず、したがって、本発明は、この開示とは全く異なる。
【００１１】
Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与された米国特許第６，８９０，９０４号は、タラボスタットと、少なくとも１つの抗がん薬との組み合わせを開示している。しかしながら、単独か、またはサイトカインもしくは化学療法薬と組み合わせてのタラボスタットのこれらの治療は、がんの処置のために、ならびに膵臓癌及び肺癌の治験において有効ではない。タラボスタットは、一次、さらには二次の終点に達することができなかった。
【００１２】
Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与されたＰＣＴ出願番号２００７０５９０９９は、タラボスタットと、ペメトレキセドまたはエルロチニブまたはドセタキセルとの組み合わせを開示している。これはさらに、その組み合わせ療法が、がん抗原、例えば、Ｂ７−Ｈ１の投与をさらに含むことを開示している。しかしながら、ＷＯ’０９９は、タラボスタットと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせについてのいかなる開示も提供していない。
【００１３】
Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｔｕｆｔｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅに付与された欧州特許第２，７８２，９９４号は、哺乳類ＤＡＳＨセリンプロテアーゼの活性を阻害するＡＲＩ−４１７５化合物または他の化合物を単独で、または免疫療法との組み合わせで、がんを処置するために開示しており、この場合、化合物は、ｖａｌ−ｂｏｒｏ−ｐｒｏではない。したがって、ＥＰ’９９４は、がんを処置するために、化合物ＡＲＩ−４１７５の使用に焦点を当てており、その場合、タラボスタットは放棄されている。しかしながら、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせてのタラボスタットの使用に焦点を当てている。
【００１４】
タラボスタットは、様々な有害事象を示し、最も一般的な有害事象は、浮腫／末梢腫脹、低血圧、血液量減少、及び眩暈である。これらの有害事象、さらには、治験における不十分な一次及び二次結果が、タラボスタット分子の中止例につながり得る。
【００１５】
この点についての新規の発見は、いくつかの要素からなる免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせでの選択的ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）阻害薬を包含する。第１に、この組み合わせ療法は意外にも、治療量未満で、より有効である。加えて、ＤＰＰ阻害薬は、浮腫を誘発することが示されており、浮腫はまた、化学療法薬と関連する主な毒性であり、したがって、化学療法薬との組み合わせは、相加的な、もしかすると相乗的な毒性を誘発し、中止及び有効性の限界をもたらす。免疫チェックポイント阻害薬は、関連毒性として浮腫を有さず、したがって、この新たな組み合わせ手法は、先行する組み合わせで観察された限界を有さないであろう。
【００１６】
最後の要素は、強力な相加的／相乗的作用機序を持つ新規の組み合わせ（すなわち、選択的ＤＰＰ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬）の同定からなる。
【００１７】
まとめると、本発明の発明者らは、免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍及び免疫調節作用を増強または延長し得て、腫瘍微小環境の破壊をもたらすか、免疫細胞による浸潤及び攻撃を増強するか、非免疫原性腫瘍を免疫原性腫瘍に変換するか、対象が非応答がんに対して応答し得るようにするか、またはタラボスタット及び／もしくは免疫チェックポイント阻害薬の用量または毒性を低下させる、従来技術における問題を克服する選択的ＤＰＰ阻害薬、例えば、タラボスタットと、免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせを考え出した。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、がんを処置するために新規の組み合わせを用いる、改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１９】
本発明者らは意外にも、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせを正当化する強力な相加的／相乗的作用機序が存在することを見い出した。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質）及びＤＰＰ８／９阻害薬は、腫瘍への先天及び後天免疫の両方のエフェクター細胞の遊走をもたらすケモカインの上方制御を引き起こす。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、免疫チェックポイント阻害薬と共に相乗的な抗腫瘍作用を示すが、それというのも、それが、腫瘍細胞を認識することができる免疫細胞の生成を刺激することができ、次いで、腫瘍へのこれらの免疫細胞の遊走を刺激するためである。ＰＤ−１アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害薬は、免疫系に対して腫瘍細胞が作るブレーキを解除することによって作用する。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、ＦＡＰ及びＤＰＰ８／９阻害薬は、免疫系を刺激し、かつ応答の数及び期間を増加させるように、非許容微小環境を有する非応答性腫瘍を応答性で免疫許容環境に変換するアクセレレーターとして作用する。
【００２０】
主要な態様では、本発明は、腫瘍を処置するための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての、ジペプチジルペプチダーゼを選択的に阻害し、かつ標的とする既存の、または新たな治療薬の新規の利用を提供する。治療薬には、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療、または自己免疫増強手法が包含される。
【００２１】
したがって、本発明の別の態様は、免疫応答を増強する方法であって、対象に、ジペプチジルペプチダーゼ、具体的には、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはジペプチジルペプチダーゼ８／９（ＤＰＰ８／９）を選択的に阻害し、かつ標的とする治療薬の有効量を、免疫チェックポイントまたは標的を介して免疫応答または腫瘍増殖に影響を及ぼすであろう免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。そのような免疫チェックポイントまたは標的の例には、これらだけに限定されないが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲが包含されるであろう。
【００２２】
また別の態様では、対象において免疫応答を増強する方法であって、ジペプチジルペプチダーゼの活性の選択的阻害によって腫瘍、それらの微小環境中の細胞、免疫細胞、または分泌産物に対して作用する治療薬（複数可）の有効量を、腫瘍について診断されている対象において免疫応答を増強する免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００２３】
また別の態様では、治療薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療、または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される方法を、本明細書において提供する。治療薬は、線維芽細胞活性化タンパク質及び／またはジペプチジルペプチダーゼ８／９の阻害を包含する選択的ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬を含む。好ましい治療薬は、小分子または抗体である。好ましい小分子の例は、タラボスタットである。
【００２４】
また別の態様では、対象において望ましい免疫応答を増強し、増加させ、促進し、発現し、調節する方法であって、ジペプチジルペプチダーゼ（例えば、ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）を選択的に阻害する小分子または抗体の有効量を、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、対象が、ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている方法を、本明細書において提供する。小分子は、好ましくはタラボスタットである。抗体は、抗ＦＡＰ−抗体である。
【００２５】
また別の態様では、本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質またはジペプチジルペプチダーゼ８／９が上方制御されていて、がん患者において、それらの活性を阻害すること、及びＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害薬での処置と組み合わせることによって利益が得られるであろう腫瘍を同定する方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００２７】
一部の態様では、免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置であって、免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される処置において使用するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、本明細書において提供する。
【００２８】
一部の態様では、腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬
を含む組み合わせ療法を、本明細書において提供する。
【００２９】
一部の態様では、本発明は、腫瘍の処置における、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、タラボスタット及びＰＤ−１軸アンタゴニストの組み合わせを対象とする。
【００３０】
一部の態様では、本発明は、腫瘍の処置における、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、タラボスタット及びＣＴＬＡ４アンタゴニストの組み合わせを対象とする。
【００３１】
一部の態様では、本発明は、腫瘍を処置するために、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト及びＣＴＬＡ４アンタゴニストを含む免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用するための医薬組成物であって、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の態様では、腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の使用を、本明細書において提供する。
【００３３】
一部の態様では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を含む第1の組成物、及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を含む第２の組成物
を含むキットを提供する。
【００３４】
説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から、本発明の他の特徴、目的、利点が明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】結腸腺癌のＭＣ３８マウスモデルにおける、単一薬剤としての、さらには、ＰＤ−１アンタゴニスト５ｍｇ／ｋｇ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）と組み合わせてのタラボスタットの抗腫瘍有効性が示されている。この研究は、処置後１１日目での腫瘍増殖の有意な阻害も示している。
【図２】結腸腺癌のＭＣ３８マウスモデルにおける、単一薬剤としての、または５ｍｇ／ｋｇ  ＰＤ１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）と組み合わせてのタラボスタットの用量依存性抗腫瘍有効性を示している。これは、この組み合わせの相乗的抗腫瘍作用も示しており、かつタラボスタットの同等の有効性用量も示している（２０μｇ  ｑｄは、１０μｇ  ｂｉｄと同等に有効である）。
【図３Ａ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｃ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｄ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｅ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｆ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｇ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の詳細な説明
略語：
本明細書において使用される場合、次の略語は、次の意味を有する：
Ａ２ＡＲ：Ａ２Ａアデノシン受容体
Ｂ．Ｉ．Ｄ：１日２回
ＣＴＬＡ４：細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４
ＣＡＲＴ：キメラ抗原受容体Ｔ細胞
ＤＰＰ：ジペプチジルペプチダーゼ
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＦＡＰ：線維芽細胞活性化タンパク質
ＧＭ−ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子Ｇ−ＣＳＦ：
Ｇ−ＣＳＦ：顆粒球コロニー刺激因子
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液
ＩＬ：インターロイキン
ＩＤＯ：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ
ＬＡＧ３：リンパ球活性化遺伝子３タンパク質
ＰＤ−１：プログラム細胞死１
ＫＩＲ：リンパ球活性化遺伝子３タンパク質
ＫＬＨ：キーホールリンペットヘモシアニン
ＮＫ：ナチュラルキラー
Ｑ．Ｄ：１日１回
ＴＩＭ３：Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有−３
ＶＩＳＴＡ：Ｔ細胞活性化のＶドメイン含有Ｉｇ抑制因子
【００３７】
ここで、本発明をさらに記載する。次節では、本発明の種々の態様をより詳細に定義する。そうして定義される各態様を、矛盾が明らかに示されない限り、任意の１つまたは複数の他の態様と組み合わせてよい。殊に、好ましいか、または有利であると示されている任意の特徴を、好ましいか、または有利であると示されている任意の他の１つまたは複数の他の特徴と組み合わせてよい。
【００３８】
本発明は、腫瘍細胞及びその微小環境によって選択される免疫逃避を妨害するように様々な治療薬と組み合わせて標的とされ得る免疫調節性免疫逃避機構を提供する。これは、免疫忌避（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｐｅｌｌｉｎｇ）機構に拮抗するか、阻害免疫経路に拮抗することによって、または免疫刺激経路を活性化することによって、腫瘍への免疫細胞のアクセスを増加させることなどの複数の免疫調節手法を組み合わせることを含むであろう。これらの免疫調節を標的とした薬剤は、免疫原性として慣例的に分類されないものを含めて、様々な悪性疾患において臨床的に活性である。
【００３９】
標的の１つは、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ジペプチジルペプチダーゼ活性を有する完全膜プロテアーゼ（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）、及びジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ８／９）を包含するジペプチジルペプチダーゼであり、これらが、プログラム死リガンド１もしくはＰＤ−１または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）または他の免疫調節標的を標的とすることを伴う第２の免疫調節手法と組み合わせて腫瘍を処置するための治療手法の１つとして使用される。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１／２）及びＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）は、腫瘍誘発性免疫抑制において役割を有し、かつ免疫治療薬の開発における重要な進歩である。
【００４０】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と免疫チェックポイント分子を標的とする治療手法との組み合わせの利点は、哺乳類宿主において腫瘍の進展を減少させるか、腫瘍量を減少させるか、または腫瘍退縮をもたらす。
【００４１】
本発明は、有効な抗腫瘍応答を促進するための、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせに関する。本発明の様々な特徴の詳細は次のとおりである：
【００４２】
本発明の様々な治療薬／抗体を下に記載する：
Ｉ．治療薬
ジペプチジルペプチダーゼを選択的に標的とし、かつ阻害する治療薬は、抗体（抗ＦＡＰ抗体またはナノボディを包含）または小分子（例えば、タラボスタット）を包含する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬である。好ましい選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、小分子（例えば、タラボスタット）である。
【００４３】
ａ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）様遺伝子ファミリーは、関連タンパク質構造及び機能を有する分子のファミリーである。この遺伝子ファミリーには、次の分子が包含される：ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）、ジペプチジルアミノ−ぺプチダーゼ様タンパク質６（ＤＰＰ６）、ジペプチジルアミノ−ぺプチダーゼ様タンパク質８（ＤＰＰ８）、ジペプチジルアミノ−ぺプチダーゼ様タンパク質９（ＤＰＰ９）、及び線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬には、具体的には、ＦＡＰ及びＤＰＰ８／９阻害薬が包含される。腫瘍学に関して、ＤＰＰ（殊に、ＦＡＰ及びＤＰＰ８／９）についての現行の見解は、タラボスタット作用機序について重要である。
【００４４】
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）阻害薬
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはセプラーゼは、セリン完全膜ペプチダーゼの膜であり、プロピルオリゴペプチダーゼファミリーに属する。これは、エンドペプチダーゼ及びジペプチジルペプチダーゼ活性の両方を示すプロピル特異的酵素である。ＦＡＰは、腫瘍微小環境中に存在する線維芽細胞上で発現されるタンパク質である。これは、細胞表面上と、血液中の可溶性循環形態との両方で、二量体として存在する。これは、上皮癌の多くの組織型、例えば、膵臓、乳房、肺、結腸直腸、神経膠芽細胞腫の反応性間質性線維芽細胞中で選択的に発現される。これは、治癒中の創傷の肉芽組織、ならびにある種の骨及び軟部組織肉腫の悪性細胞とも関連する。ＦＡＰは、そのペプチダーゼ活性を介して、腫瘍の周囲の細胞外マトリックスの分解を担っていて、かつ転移プロセスを促進することが示された。これは、血管新生を増加させ、したがって、腫瘍増殖をもたらすことも示されている。同時に、ＦＡＰを発現する線維芽細胞は、腫瘍の免疫侵襲を減少させるケモカイン及びサイトカインを産生することができる。したがって、ＦＡＰ阻害薬または抗体は、腫瘍増殖を減弱させるために開発されてきた。
【００４５】
タラボスタット（ＰＴ−１００、Ｖａｌ−ｂｏｒｏ−ｐｒｏ）及びシブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）として市場で入手可能なＦＡＰ阻害薬。
【００４６】
タラボスタットは、互換的に、ＰＴ−１００、タラボスタット（ＵＳＡＮ）、及び［（２Ｒ）−Ｉ−Ｉ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］−２−ピロリジニル］ボロン酸と称される。タラボスタットは、ＣＡＳ登録番号１４９６８２−７７−９を有する。一部の態様では、その遊離塩基を使用してよい。他の態様では、タラボスタットは、溶媒和物であってよい。また他の態様では、タラボスタット誘導体を使用してよい。たいていの臨床製剤では、タラボスタットは、塩形態として提供される。好ましくは、その塩形態は、遊離塩基としてのタラボスタットをメタンスルホン酸塩と組み合わせることによって作製される。その塩形態は、メシル酸タラボスタットであってよい。したがって、本明細書において使用される場合、「タラボスタット」には、メシル酸タラボスタットが包含される。ＡＰＩは、Ｒ，Ｓ立体配置を有する単一の鏡像異性体である。タラボスタットは、直鎖及び環式形態の両方として存在し得る。
【００４７】
タラボスタットは、多数の細胞内及び細胞外ジペプチジルペプチダーゼを調節することによって、がんまたは腫瘍を処置するために有効である。より具体的には、細胞内及び細胞外ジペプチジルペプチダーゼは、線維芽細胞活性化タンパク質、ＤＰＰ８／９、ＣＤ２６／ＤＰＰ４及びＤＰＰ２からなる。タラボスタットは、ＦＡＰ阻害を介しての間質標的化活性、及びＤＰＰ８／９阻害を介しての標的化免疫賦活活性を包含する二重の作用機序を有する。タラボスタットは、ＦＡＰ酵素活性を阻害し、それによって、腫瘍増殖を抑制する。また、ＤＰＰ８／９を阻害し、それによって、腫瘍及びリンパ節の間質においてＩＬ  １β応答（カスパーゼ−１を介する）を誘発する。タラボスタット二重作用機序は、がんの処置に新規の手法を導入する。それというのも、これは、腫瘍標的化及び免疫賦活活性の両方を、単一の薬剤において組み合わせているためである。
【００４８】
シブロツズマブは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｍｂｈに付与された米国特許第６，４５５，６７７号において開示されており、これは、ＦＡＰ−αに結合するモノクローナル抗体を開示している。
【００４９】
他のＦＡＰ阻害薬には、これらだけに限定されないが、例えば、Ｓａｒａｈ  Ｅ．Ｐｏｐｌａｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．．，２０１３、Ｖｏｌ．５６（９），Ｐａｇｅ  ｎｏ．３４６７−３４７７において開示されているとおりのＡＲＩ−３０９９（Ｎ−（ピリジン−４−カルボニル）−ｄ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ）；米国特許出願第２０１４０２５５３００号において開示されているとおりのＡＲＩ−３９９６；米国特許出願第２０１０００９８６３３号において開示されているとおりのＭＩＰ−１２３１（ＭＩＰ−１２３２またはＭＩＰ−１２３３）；Ｋｏｅｎ  Ｊａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．４（５），Ｐａｇｅ  ｎｏ．４９１−４９６による開示のとおりの（４−キノリノイル）−グリシル−２−シアノピロリジン；米国特許第８，１８３，２８０号において開示されているとおりの（２Ｓ）−１−（２−（１−ナプトイルアミノ）アセチル）ピロリン−２−カルボニトリル；ＰＣＴ出願番号２０１３１０７８２０において開示されているとおりの（Ｓ）−Ａ−（２−（２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−ナフタミド及び他の関連誘導体；米国特許出願第２０１２００５３２２２号において開示されているとおりの（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル及び他の関連誘導体；Ｃｏｎｒａｄ  Ｙａｐ  Ｅｄｏｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｖｏ．２８１（１１）Ｐａｇｅ  ｎｏ．７４３７−７４４４による開示のとおりのＡｃ−Ｇｌｙ−ＢｏｒｏＰｒｏ；Ｔｉｎｇ−ｙｕｅｈ  Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｖｏｌ．５３（１８），６５７２−６５８３において開示されているとおりの置換４−カルボキシルメチルピログルタミン酸ジアミド；Ｐ．Ｉｖｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．４１（７），６２０による開示のとおりのＧＥＨ２００２００；米国特許第９，３４６，８１４号において開示されているとおりのＵＡＭＣ−１１１０；ＰＣＴ出願番号２００２０３８５９０、米国特許第７，３９９，８６９号；米国特許第７，９９８，９９７号にも開示の数種のＦＡＰ阻害薬が包含される。
【００５０】
ＦＡＰ−α抗体を開示している他の特許、例えば、米国特許第８，５６８，７２７号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｍｂｈに付与）、欧州特許第１，２６８，５５０号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｍｂｈに付与）、米国特許第８，９９９，３４２号（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄに付与）、米国特許第９，０１１，８４７号（Ｒｏｃｈｅ  Ｇｌｙｃａｒｔに付与）。ＤＲ−５を有するＦＡＰの二重特異性抗体は、米国特許出願第２０１４０３７００１９号及び同第２０１２０１８４７１８号において開示されており；キメラ抗原受容体及びＦＡＰの組み合わせは、米国特許出願第２０１４００９９３４０号において開示されている。
【００５１】
Ｆ１１−２４抗体は、ＦＡＰを標的とするマウスモノクローナル抗体である。抗ＦＡＰ−α抗体には、Ｎ末端領域から１５〜４１アミノ酸；Ｌｅｕ２６−Ａｓｐ７６０アミノ酸；及び５２５〜６２５アミノ酸の間でキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）コンジュゲートした合成ペプチドのエピトープに対してマウスで増加する抗体が包含される。
（ＰＰＱＦＤＲＳＫＫＹＰＬＬＩＱＶＹＧＧＰＣＳＱＳＶＲＳＶＦＡＶＮＷＩＳＹＬＡＳＫＥＧＭＶＩＡＬＶＤＧＲＧＴＡＦＱＧＤＫＬＬＹＡＶＹＲＫＬＧＶＹＥＶＥＤＱＩＴＡＶＲＫＦＩＥＭＧＦＩＤＥＫＲＩＡＩＷＧＷＳ−（配列番号１））。
【００５２】
同様に、抗ＦＡＰ抗体には、配列ＦＦＰＮＷＩＳＧＱＥＹＬＨＱＳＡＤ（配列番号２）を有する５７〜７３アミノ酸のヒト線維芽細胞活性化タンパク質、アルファのＮ末端；２６〜２８０アミノ酸；９５〜３３７アミノ酸；３００〜３８０アミノ酸；ヒトＦＡＰ−１の内部領域からの３３１〜３８０アミノ酸；３５０〜４００アミノ酸；３９６〜４２６アミノ酸、Ｌｙｓ３６６アミノ酸のｋＬＨ−コンジュゲートした合成ペプチド；Ｅ．ｃｏｌｉで発現するヒトセプラーゼのＩｌｅ５２３〜Ａｓｐ７６０アミノ酸；５２５〜６２５アミノ酸；５４４〜５９９アミノ酸；Ｇｌｙ５４２〜Ａｓｐ７６１アミノ酸；６５２〜７０１アミノ酸；免疫原配列：
ＳＷＥＹＹＡＳＶＹＴＥＲＦＭＧＬＰＴＫＤＤＮＬＥＨＹＫＮＳＴＶＭＡＲＡＥＹＦＲＮＶＤＹＬＬＩＨＧＴＡ（配列番号３）；
ＥＲＣＱＹＹＴＡＳＦＳＤＹＡＫＹＹＡＬＶＣＹＧＰＧＩＰＩＳＴＬＨＤＧＲＴＤＱＥＩＫＩＬＥＥＮＫＥＬＥ  ＮＡＬＫＮＩＱＬＰＫ  ＥＥＩＫＫＬＥＶＤＥ  ＩＴＬＷＹＫＭ（配列番号４）
のヒトＦＡＰのＣ末端領域のエピトープに対してウサギで増加する抗体が包含される。
【表１】
2018521135.tif 000003
【００５３】
ジペプチジルペプチダーゼ８／９
ＤＰＰ８及びＤＰＰ９は、プロピルオリゴペプチダーゼＳ９ｂサブファミリーの２つのメンバーとして発見されており、これらはまた、ＤＰＰＩＶ及びＦＡＰを含有する。これは、基質のＮ末端から２つの残基のプロリン後結合を切断する稀な能力によって特徴づけられる。ＤＰＰ８及びＤＰＰ９は、独特の細胞局在パターンを有し、組織及び細胞系において遍在的に発現され、かつ細胞行動、がん生物学、病因、及び免疫応答を包含する様々な生物学的プロセスに対して重要な寄与を有する。
【００５４】
ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ８／９）及びＤＰＰ８／９の阻害は、腫瘍及びリンパ節の間質においてＩＬ−１β誘発（カスパーゼ−１活性化を介して）をもたらし、サイトカイン及びケモカインの産生をもたらし、第２の免疫調節手法と組み合わせてがんを処置するための治療手法の１ツとして使用される。
【００５５】
ＤＰＰ８遺伝子は、ヒト染色体１５ｑ２２に局在化されており、８８２アミノ酸のタンパク質をコードする。これは、細胞質に局在化されており、１００ｋＤａの分子量を有する。
【００５６】
ＤＰＰ８／９特異的阻害薬は、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−（イソインドリン−２−イル）−３−メチルペンタン−１−オン（ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−イソインドリン（ＵＡＭＣ００１３２）；（Ｓ）−２，６−ジアミノ−１−（イソインドリン−２−イル）ヘキサン−１−オン（Ｌｙｓ−イソインドリン（ＵＡＭＣ０００７１）；１Ｇ２４４（ＰＴＸ−１２１０；（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブタン−１，４−ジオン）；ＰＴＸ−１２００（シクロヘキシルグリシン−イソインドリン）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス−（２，２，２−トリフルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（（３Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）−メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート、ＳＵＭＯ１  ＥＩＬペプチド（米国特許出願第２０１５０２６６９２２号において開示されているとおり）である。
【００５７】
他の態様では、抗ＦＡＰ抗体は、ナノボディであってよい。ナノボディ技術は、ラクダ及びラマ（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ、ｃａｍｅｌｉｄｓ）からの抗体が重鎖は有するが、軽鎖は有さないという発見から開発された。そのような抗体の抗原結合性部位は、一本鎖ドメインであり、ＶＨＨと称されることもある。例えば、参照によって組み込まれる米国特許第５，８００，９８８号及び同第６，００５，０７９号及び国際出願公開番号ＷＯ９４／０４６７８、ＷＯ９４／２５５９１、及び欧州特許第２６７３２９７号を参照されたい。
【００５８】
免疫チェックポイント阻害薬
免疫チェックポイント阻害薬には、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニストが包含され、好ましいものは、ＰＤ−１軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストまたはそれらの組み合わせである。
【００５９】
ＰＤ−１軸アンタゴニスト
ＰＤ１軸アンタゴニストには、ＰＤ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）が包含される。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」、及び「ｈＰＤ−Ｉ」という用語は、互換的に使用され、ヒトＰＤ−１のバリアント、アイソフォーム、種同族体、及びヒトＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を包含する。完全ヒトＰＤ−１配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３で見い出され得る。特定の態様では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号５（ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１５１１６）のＰＤ−１タンパク質に結合する。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤ−Ｌ１」、「ＰＤＬ１」、「ＰＤＣＤ１Ｌ１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７同族体１」、「Ｂ７−Ｈ１」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「Ｂ７Ｈ１」という用語は互換的に使用され、ヒトＰＤＬ−１のバリアント、アイソフォーム、種同族体、及びヒトＰＤＬ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を包含する。
【００６２】
タンパク質プログラム死１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、及びＢＴＬＡも包含される受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーである。
【００６３】
ＰＤ−１のための２つのリガンド、ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２が同定されおり、これらは、ＰＤ−１と結合すると、Ｔ細胞活性化を下方制御することが示されている（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１０２７−３４；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６１−８；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３２：６３４−４３）。ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２は両方とも、ＰＤ−１には結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７同族体である。ＰＤ−Ｌｌは、様々なヒトがんにおいて豊富である（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：７８７−９）。ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌｌの間の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少、及びがん細胞による免疫回避をもたらす（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２８１−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５４：３０７−  ３１４；Ｋｅｎｏｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：５０９４−１００）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌｌとの局所相互作用を阻害することによって、免疫抑制を逆転することができ、その作用は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用も遮断される場合に、相加的である（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１２２９３−７；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１２５７−６６）。
【００６４】
本発明の方法は、腫瘍またはがんを処置するために、ＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、抗体）を選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と組み合わせて使用することを伴う。したがって、本発明のＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１のリガンドに結合し、ＰＤ−１受容体への１つまたは複数のリガンドの結合を妨害するか、減少させるか、もしくは阻害するか、またはＰＤ−１受容体を介してのシグナル伝達に関係することなくＰＤ−１受容体に直接結合する。一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に直接結合し、ＰＤ−１阻害シグナル伝達を遮断する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１の１つまたは複数のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２）に結合し、リガンド（複数可）がＰＤ−１を介して阻害シグナル伝達を引き起こすことを減少させるか、または阻害する。一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌｌに直接結合して、ＰＤ−ＬｌがＰＤ−１に結合することを阻害または防止し、それによって、ＰＤ−１阻害シグナル伝達を遮断する。
【００６５】
本発明の方法及び組成物において使用されるＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１結合性骨格タンパク質が包含され、かつこれらだけに限定されないが、ＰＤ−ｌリガンド、抗体、及び多価薬剤が包含される。特定の一実施形態では、アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４などの融合タンパク質である。別の実施形態では、アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（「ＰＤ−１抗体」）である。本発明において使用するために適した抗ヒト−ＰＤ−１抗体（またはそれに由来するＶＨ及び／もしくはＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を使用して作成することができる。
【００６６】
一部の実施形態では、ＰＤ−１に干渉する抗体は、抗ＰＤ−１抗体またはＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯｐｄｉｖｏ（登録商標）としても公知）、Ｍｅｒｃｋ３４７５（ペムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ラムブロリズマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５としても公知）、及びＣＴ−０１１（ピジリズマブ、ｈＢＡＴ、及びｈＢＡＴ−１としても公知）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ−１結合性アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知）である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載の抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１１０６は、米国特許第８，００８，４４９号及びＷＯ２００６／１２１１６８に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、米国特許第８  ３４５  ５０９号及びＷＯ２００９／１１４３３５に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知のＣＴ−０１１（ピジジルマブ（Ｐｉｄｉｚｉｌｕｍａｂ））は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。アテゾリムマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍｕｍａｂ）は、米国特許第８，２１７，１４９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。アベルマブは、米国特許出願公開第２０１４０３４１９１７号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＣＡ−１７０は、ＷＯ２０１５０３３３０１及びＷＯ２０１５０３３２９９に記載のＰＤ−１アンタゴニストである。他の抗ＰＤ１抗体が、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号、及び／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号において開示されている。
【００６７】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の別の名称には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブが包含される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。
【００６８】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ＡＭＰ−２２４またはｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【００６９】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００７０】
本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例、及びそれらを作製するための方法は、参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１において記載されている。
【００７１】
本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（そのような抗体を含有する組成物を包含）、例えば、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載のものを、がんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と組み合わせて使用し得る。
【００７２】
抗体またはその抗原結合性断片を、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、既に記載の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、もしく抗ＰＤ−Ｌ２抗体、または抗原結合性断片のいずれかをコードする核酸を発現に適した形態で含有する宿主細胞を、そのような抗体または断片を生成するために適した条件下で培養し、かつそれらの抗体または断片を回収することを含むプロセスによって作製してよい。
【００７３】
抗ＰＤ−１抗体またはＰＤ−１アンタゴニストに関しては、これらは、公知であり、ニボルマブ及びラムブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃが包含される。抗ＰＤ−１抗体は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＢｉｏ  Ｘ  ｃｅｌｌから入手し得る。
【００７４】
一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＡＮＡ０１１、ＡＵＮＰ−１２、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ−１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである。
【００７５】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｍｕｍａｂ）からなる群から選択され、好ましいものは、アベルマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリムマブである。
【００７６】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４またはｒＨＩｇＭ１２Ｂ７からなる群から選択される。
【００７７】
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
本発明の方法において使用するために適した抗ＣＴＬＡ４アンタゴニストには、限定ではないが、抗ＣＴＬＡ４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体、マウス抗ＣＴＬＡ４抗体、哺乳類抗ＣＴＬＡ４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ４アドネクチン、抗ＣＴＬＡ４ドメイン抗体、一本鎖抗ＣＴＬＡ４断片、重鎖抗ＣＴＬＡ４断片、軽鎖抗ＣＴＬＡ４断片、同時刺激経路を刺激するＣＴＬＡ４の阻害薬、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００１／０１４４２４において開示されている抗体、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００４／０３５６０７において開示されている抗体、米国特許出願公開第２００５／０２０１９９４号において開示されている抗体、及び付与された欧州特許第１２１２４２２Ｂ号において開示されている抗体が包含される。追加のＣＴＬＡ−４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；及び同第６，９８４，７２０号において；ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０１／１４４２４及びＷＯ００／３７５０４において；ならびに米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号及び同第２００２／０８６０１４号において記載されている。本発明の方法において使用することができる他の抗ＣＴＬＡ−４抗体には、例えば、ＷＯ９８／４２７５２；米国特許第６，６８２，７３６号及び同第６，２０７，１５６号；Ｈｕｒｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５（１７）：１００６７−１００７１（１９９８）；Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２２（１４５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２５０５（２００４）（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣＰ−６７５２０６）；Ｍｏｋｙｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５８：５３０１−５３０４（１９９８）、及び米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、及び同第７，１３２，２８１号において開示されているものが包含される。
【００７８】
好ましい臨床的ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトモノクローナル抗体（ＭＤＸ−０１０及びイピリムマブとも称され、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９を有し、Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｉｎｃ．、Ｂｌｏｏｍｓｂｕｒｙ、ＮＪから入手可能）であり、ＷＯ０１／１４４２４において開示されている。
【００７９】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト（抗体）に関しては、これらは、公知であり、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）及びイピリムマブが包含される。
【００８０】
ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、またはイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものは、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
【００８１】
ＩＩ．使用方法：
本発明は、一部では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、例えば、タラボスタット及び免疫チェックポイント阻害薬、例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤＬ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの同時投与が、いずれか単独と比較して、有意に高い抗腫瘍有効性をもたらすという意外な発見に基づく。この組み合わせが、抗がん作用の総体的な増強、例えば、Ｔ細胞プライミングの改善、Ｔ細胞刺激の増加、腫瘍微小環境全体にわたる好中球及びマクロファージの浸潤の増加、腫瘍体積の減少、ナチュラルキラー細胞の活性化の上昇、樹状細胞の活性化の増強、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ１５、ＩＬ７、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ）の相乗的増加、抗腫瘍メモリー応答の増強、ならびに毒性の低下をもたらすので、この発見は予測外であった。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の有効量
を含む新規の組み合わせ手法を提供する。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、腫瘍またはがんを予防及び／または処置するための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての線維芽細胞タンパク質活性化（ＦＡＰ）またはジペプチジルペプチダーゼ８／９（ＤＰＰ８／９）活性の阻害薬の使用、さらには、医薬組成物を提供する。
【００８４】
一実施形態では、腫瘍を有する対象において、腫瘍を処置するか、その進行を遅延させるか、または腫瘍再発、腫瘍増殖、もしくは腫瘍展開を予防するか、もしくは遅延させるための方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト）の有効量を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００８５】
一実施形態では、腫瘍を有する対象において、腫瘍を処置するか、その進行を遅延させるか、または腫瘍再発、腫瘍増殖、もしくは腫瘍展開を予防するか、もしくは遅延させるための方法であって、対象に、選択的ジペプチジルぺプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの組み合わせ）の有効量を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００８６】
一実施形態では、がんを有する対象において、免疫機能を増強する方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト）の有効量を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、抗腫瘍免疫応答を開始させるか、持続させるか、または増強するための方法であって、対象に：
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の有効量
を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、抗腫瘍免疫応答を開始させるか、持続させるか、または増強するための方法であって、対象に、（ａ）タラボスタット及び（ｂ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
さらに、本明細書に記載の（ａ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び（ｂ）免疫チェックポイント阻害薬の投与は、対象または患者に投与すべきチェックポイント阻害薬の有効量を減少させ得る。さらに、チェックポイント阻害薬の量の減少は、チェックポイント阻害薬の毒性を低下させ、かつチェックポイント阻害薬に対する対象の耐性を上昇させ得る。
【００９０】
下記のがんを、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストで処置することができ、ＦＡＰを発現するがんの処置を包含する。一部の実施形態では、処置を受ける個体は、ＦＡＰを発現するがんに罹患している。
【００９１】
一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、がんを発症するリスクを有する。一部の実施形態では、当該処置は、処置を中止した後に、個体において持続的な応答をもたらす。一部の実施形態では、個体は、初期段階または後期段階であってよいがんを有する。一部の実施形態では、がんは、転移性である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の有効量；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤（複数可）または担体（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬（複数可）との組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）及び／またはアジュバントと共に含む医薬組成物を開示する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）ＰＤ−１軸アンタゴニスト（複数可）の有効量、
（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【００９５】
また別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＰＤ−１アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＰＤ−Ｌ２アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（複数可）の有効量及び
（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）ＰＤ−１軸アンタゴニスト（複数可）の有効量；
（ｉｉｉ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（複数可）の有効量及び
（ｉｖ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【０１００】
また別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＣＴＬＡ４アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
抗腫瘍薬は、抗体、または小分子からなる群から選択され得る。抗腫瘍薬の例には、これらに限定されないが：低用量シクロフォスファミド、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、テムシロリムス、アドトラスツズマブ、エムタンシン、クリゾチニブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、アビラテロン酢酸エステル、ジブ−アフリベルセプトなどが包含される。別法で、または前記組み合わせとの組み合わせで、本明細書に記載の方法及び組成物を、１つまたは複数のワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または細胞免疫療法の他の形態と組み合わせて投与することができる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、対象において望ましい免疫応答を増強し、増加させ、促進し、調節する方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量を含む第１の組成物、及び免疫チェックポイント阻害薬の有効量を含む第２の組成物を投与することを含み、その際、前記対象が、ＦＡＰもしくはＤＰＰ８／９及び／または免疫チェックポイント分子（複数可）のレベルの上昇と関連する腫瘍またはがんを有すると診断されている方法を開示する。
【０１０３】
別の実施形態では、対象において腫瘍を処置するか、予防するか、またはその進行を遅延させるための第１の医薬組成物の製造における選択的ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の使用であって、第１の医薬組成物が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含み、その処置が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の医薬組成物と組み合わせての第１の医薬組成物の投与を含む使用を、本明細書において提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、対象において腫瘍を処置するか、またはその進行を遅延させる際に使用するための、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第１の医薬組成物であって、その処置が、第２の組成物と組み合わせての前記第１の医薬組成物の投与を含み、第２の組成物が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む医薬組成物を、本明細書において提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、対象において腫瘍を処置するか、またはその進行を遅延させる際に使用するための、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の医薬組成物であって、その処置が、第１の組成物との組み合わせでの前記第２の医薬組成物の投与を含み、第１の組成物が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の医薬組成物を、本明細書において提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、がんまたは腫瘍を有する対象において免疫機能を増強するための第１の医薬組成物の製造における、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の使用であって、第１の医薬組成物が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含み、かつ処置が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の組成物と組み合わせての医薬組成物の投与を含む使用を、本明細書において提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、がんを有する対象において免疫機能を増強するための第２の医薬組成物の製造における免疫チェックポイント阻害薬の使用であって、第２の医薬組成物が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含み、かつ処置が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第１の組成物と組み合わせての第２の医薬組成物の投与を含む使用を、本明細書において提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、選択的ＤＰＰ阻害薬の毒性を低下させるか、または低用量の選択的ＤＰＰ阻害薬で治療効果を得ることを可能にするための方法であって、対象に、本明細書に記載の選択的ＤＰＰ阻害薬及びチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
追加の一実施形態では、本発明は、チェックポイント阻害薬を投与する前に、免疫応答を誘発するための方法であって、選択的ＤＰＰ阻害薬を使用して、抗腫瘍免疫応答を開始させるか、もしくは可能にすること、または先在の抗腫瘍免疫応答を増強すること、続いて、本明細書に記載の１つまたは複数のチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞を組み合わせる根拠を提供する。本発明の発明者らは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、所望のとおりにＣＡＲＴの活性を増強する可能性を反映する多機能性作用機序を包含することを明らかにした。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１５及びＩＬ−７の放出において相乗作用を示し、これらのサイトカインは、メモリーＴ細胞生成に必要な代謝経路と関連していて、したがって、ＣＡＲＴの抗腫瘍免疫応答を延長するであろう。
【０１１１】
より具体的には、本発明は、
（ｉ）タラボスタット
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬
（ｉｉｉ）操作ＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞
を含む組み合わせを提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、これらだけに限定されないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ２Ｄ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲ、ＯＸ４０のリストを包含する１つまたは複数の腫瘍抗原を標的とする操作Ｔ細胞またはＮＫ細胞を使用する免疫調節手法と組み合わせて、ジペプチジルペプチダーゼ（例えば、ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）の活性を選択的に阻害するタラボスタットで、がんを処置する方法に関する。
【０１１３】
ＩＩＩ．がん／腫瘍：
提供する方法のいずれも、腫瘍であるがん、例えば、充実性腫瘍である腫瘍を処置するために使用することができる。一部の例では、腫瘍は、中程度から高度なジペプチジルペプチダーゼ発現、具体的には、ＦＡＰ発現またはＤＰＰ８／９発現を有すると特徴づけられる。提供する方法によって処置され得る例示的ながんには、これらだけに限定されないが、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌が包含される。
【０１１４】
本発明はまた、転移癌、特に、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４を発現する転移癌を処置するために有用である。
【０１１５】
一部の実施形態では、本発明は、対象において癌を処置する方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、ＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬）の治療有効量及び免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
その増殖が選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、例えば、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせ療法を使用することで阻害され得る好ましいがんには、免疫療法に典型的に応答するがんが包含される。処置するために好ましいがんの非限定的例には、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、ホジキン病、胃癌、神経膠芽細胞腫；頭頚部癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、食道癌、小細胞肺癌、尿生殖器癌、急性骨髄性白血病、乳癌、慢性リンパ球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；骨髄異形成症候群；卵巣癌；ブドウ膜黒色腫、結腸直腸癌、血液悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、及び膠腫が包含される。加えて、本発明は、その増殖が本発明の抗体を使用することで阻害され得る難治性または再発性悪性疾患を包含する。
【０１１７】
その増殖が選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、例えば、タラボスタット及びＣＴＬＡ４アンタゴニストの組み合わせ療法を使用することで阻害され得る好ましいがんには、免疫療法に典型的に応答するがんが包含される。処置するために好ましいがんの非限定的例には、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、乳癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、胃癌、骨髄異形成症候群；食道癌；卵巣癌；尿生殖器癌；ブドウ膜黒色腫、副腎癌；肝臓癌が包含される。加えて、本発明は、その増殖が本発明の抗体を使用することで阻害され得る難治性または再発性悪性疾患を包含する。
【０１１８】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及びキットの一部の実施形態では、がんは、充実性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、尿生殖器癌（前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌など）、甲状腺癌、睾丸癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、ホルモン感受性またはホルモン抵抗性前立腺癌、婦人科癌（卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮癌など）、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃腸間質癌、胃腸癌（非転移性または転移性結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌など）、悪性神経膠芽細胞腫、悪性中皮腫、非転移性または転移性乳癌（ホルモン抵抗性転移性乳癌、三重陰性乳癌など）、悪性黒色腫、黒色腫、転移性黒色腫、メルケル細胞癌または骨及び軟部組織肉腫、口腔扁平上皮細胞癌、神経膠芽細胞腫、脳癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、進行転移性、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、嚢胞腺癌、エナメル上皮腫、軟骨肉腫、皮膚線維肉腫、神経節膠腫、平滑筋肉腫、髄芽細胞腫、骨芽細胞腫、ならびに手術不能の非炎症性局所進行疾患などである。最も好ましいがんは、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）または造血性がん（白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）である。
【０１１９】
一部の実施形態では、その増殖が選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）及び免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の組み合わせ療法を使用することで阻害され得るがんは、ウイルス関連がんである。例示的なウイルス関連がんには、これらだけに限定されないが、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴリンホトロピックウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ヒトＴリンホトロピック２型（ＨＴＬＶ−２）、及びヒトヘルペスウイルス、例えば、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）と関連するがんが包含される。特定のウイルスと関連するがんは、通常の技能の当業者には公知である。例えば、ＥＢＶ関連がんの例には、これらだけに限定されないが、リンパ腫、鼻咽頭癌、胃癌、耳下腺癌、乳癌、及び平滑筋肉腫が包含される。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、肝臓癌が包含される。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、口咽頭頭頚部癌、鼻咽頭頭頚部癌、ならびに子宮頸、外陰、膣、陰茎、及び肛門の癌が包含される。ヒトＴリンホトロピックウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び２型（ＨＴＬＶ−２）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、それぞれ、成人Ｔ細胞白血病及び毛様細胞性白血病が包含される。ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、カポジ肉腫が包含される。一部の実施形態では、ウイルス関連がんは、ＨＰＶと関連するがんである。他の実施形態では、ウイルス関連がんは、ＨＣＶと関連するがんである。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、がんを処置するために受容者において免疫応答を誘発または増強するための方法及び組成物を提供する。これらの方法は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞上の阻害性受容体を遮断することで免疫応答を増強することによって作用するので、これらは、非常に幅広いがんに適用可能である。
【０１２１】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及びキットの一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、またはがんと診断されている。一部の実施形態では、対象は、置換（ｒｅｐｌａｃｅｄ）または難治性がん（充実性腫瘍など）に罹患している。一部の実施形態では、対象は、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）に罹患している。
【０１２２】
一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、またはがんと診断されている。一部の実施形態では、対象は、まれな非免疫原性がんに罹患しており、それらには、これらだけに限定されないが、髄様上皮腫、肺胞軟部組織肉腫、胸膜中皮腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、頭頚部の扁平上皮細胞癌、胸腺癌、胸腺腫、未分化多形性肉腫、膣癌が包含される。
【０１２３】
本発明の方法は、免疫原性の増強、例えば、がんを処置するために腫瘍免疫原性の上昇が望ましい状態を処置する際に使用し得る。これらだけに限定されないが、充実性腫瘍であるがんを包含する様々ながんを処置し得るか、またはそれらの進行を遅延させ得る。一部の実施形態では、がんは、難治性または転移がんである。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫または白血病である。一部の実施形態では、白血病は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一部の実施形態では、リンパ腫は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０１２４】
ＩＶ．投与
対象においてがんまたは腫瘍を処置するための適切な投与／処置プロトコルは、例えば、患者に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬の有効量を投与することを包含する。
【０１２５】
一部の実施形態では、本発明の組み合わせ療法は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を、当技術分野で公知の任意の適切な手法で投与してよい。例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を連続的に（異なる時間に）、または同時に（同じ時間に）投与してよい。
【０１２６】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を投与する前に投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投与と同期で投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を投与した後に投与する。
【０１２７】
一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬を連続的に投与する。一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬を断続的に投与する。
【０１２８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の同時投与、例えば、２つの別々の製剤としての前記免疫チェックポイント阻害薬及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を投与する。同時投与は、同期であり得るか、またはいずれかの順序で逐次であり得る。さらなる一実施形態では、その間に両方の（またはすべての）治療薬がそれらの生物学的活性を同期で発揮する期間が存在する。前記免疫チェックポイント阻害薬及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を同期で、または連続的に、例えば、経口で、または連続注入を介して静脈内（ｉ．ｖ．）で同時投与する。両方の治療薬を連続的に同時投与する場合、治療薬を、「一定期間」によって分離される２つの別々の投与で投与する。一定期間という用語は、１時間から３０日間のいずれも意味する。例えば、薬剤の１つを、他の治療薬の投与から約３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１日、または２４、２３，２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１時間以内に投与することができ、かつ一実施形態では、一定期間は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１日、または２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５，４、３、２、もしくは１時間である。一部の実施形態では、同期投与は、同時、または短期間内、通常は１時間未満以内を意味する。
【０１２９】
投与期間は、本明細書において使用される場合、その間に各治療薬が少なくとも１回投与されている期間を意味する。投与期間は通常、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、一実施形態では、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、または２４日間であり、例えば、８または１６または２４日間である。
【０１３０】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の）用量及び免疫チェックポイント阻害薬の複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の）用量を、処置を必要とする対象に投与する。
【０１３１】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．ｌｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、ｌｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、ｌ０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。免疫チェックポイント阻害薬の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変動し得る。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を注射によって（例えば、皮下で、または静脈内で）、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【０１３２】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、１日１回の投与、２日ごとに１回の投与、３日ごとに１回の投与、４日ごとに１回の投与、５日ごとに１回の投与、週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回、好ましくは週１回で投与する。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を単回投与として、２回投与で、３回投与で、４回投与で、５回投与で、または６回もしくはそれ以上の投与で投与する。投与スケジュールは、例えば、週１回から、２、３、または４週間ごとに１回まで変動し得る。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与する。
【０１３３】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１２ｍｇ／ｋｇ、０．０１３ｍｇ／ｋｇ、０．０１４ｍｇ／ｋｇ、０．０２０ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、及び０．０３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。好ましい実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の各用量を、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１３ｍｇ／ｋｇ、及び０．０１４ｍｇ／ｋｇで投与する。別の実施形態では、患者においてＦＡＰまたはＤＰＰ８／９のレベルの上昇と関連するがんを予防及び／または処置するために投与される本発明の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１２ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１３ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの単位用量であり、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の全１日用量は、約１００ｍｃｇ〜２００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｃｇ〜５０ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｃｇ〜１０ｍｇで変動し得る。タラボスタットの全１日用量は、約５０ｍｃｇ〜３ｍｇ、好ましくは約１００ｍｃｇ〜２．５ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｃｇ〜２．０ｍｇで変動し得る。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇで変動し得る。タラボスタットの用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／ｋｇで変動し得る。
【０１３４】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、１日２回、１日１回の投与、２日ごとに１回の投与、３日ごとに１回の投与、４日ごとに１回の投与、５日ごとに１回の投与、週１回で、２週ごとに１回、または４週ごとに１回、好ましくは１日１回の投与で投与する。特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を単回投与として、２回投与で、３回投与で、４回投与で、５回投与で、または６回またはそれ以上の投与で投与する。投与スケジュールは、例えば、１日１回から、２、３、または４週ごとに１回まで変動し得る。一実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、約０．００１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回投与する。特定の実施形態では、投与頻度は、１日２回から１カ月ごとに１回まで変動し得る。
【０１３５】
がんに罹患しているヒト患者を処置するために適した処置プロトコルは、例えば、患者に、
（ｉ）タラボスタット、
（ｉｉ）ＰＤ−１軸アンタゴニスト
のそれぞれの有効量を投与することを包含し、その際、その方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、そのサイクルは２４日間であり、少なくとも１つのサイクルのそれぞれでは、タラボスタットを連続して７日間にわたって約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与し、かつＰＤ−１軸アンタゴニストを０．１〜２０ｍｇ／体重の用量で８日目ごとに投与し、この２４日間のサイクルの後に、７日間の休止期間が推奨され、次いで、病態の軽減があるまでか、または医師によって指示されるとおりに、次の投与サイクルを開始する。これは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を投与した後に、規則的な間隔（例えば、週１回）でのＰＤ−１軸アンタゴニストの投与を包含した。
【０１３６】
別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を経口投与のために製剤化し、かつ／またはＰＤ−１軸アンタゴニストを静脈内投与のために製剤化する。一実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストを、各サイクルの８、１６、２４日目に投与する。別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を毎日投与する。好ましい実施形態では、投与サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３目でのタラボスタットの１日１回の投与；ならびに８、１６、及び２４日目でのＰＤ−１軸アンタゴニストの１日１回の投与、ならびに続く、１週間の休止期間を含む。
【０１３７】
別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の２１回の投与を、２４日サイクルにおいて投与する。別の実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストの３回の投与を、２４日サイクル内で８日目ごとに投与する。
【０１３８】
別の実施形態では、投与の１サイクルは２４日間であり、これを、必要に応じて繰り返すことができる。別の実施形態では、処置は、１２サイクルまでからなる。
【０１３９】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の各用量を、０．００１、０．００３、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１２、０．０１３、０．０２０、０．０２５，．０３０ｍｇ／体重ｋｇ及び０．０３５ｍｇ／体重ｋｇで投与する。好ましい実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、ＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬）の各用量を、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１３ｍｇ／ｋｇ、及び約０．０１４ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０１４０】
他の実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストの各用量を、０．１、０．３、１、３、６、１０、または２０ｍｇ／体重ｋｇで投与する。好ましい実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストの各用量を０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇで投与する。より好ましい実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストを、３週ごとに２ｍｇ／ｋｇ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））または２週ごとに３ｍｇ／ｋｇ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））または３週ごとに１２００ｍｇ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））の用量で投与する。
【０１４１】
一実施形態では、タラボスタット及びＰＤ−１軸アンタゴニストまたはＣＴＬＡアンタゴニストを、次の用量で投与する：
ａ）タラボスタット約０．００２ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｂ）タラボスタット約０．００３ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｃ）タラボスタット約０．００４ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｄ）タラボスタット約０．００５ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｅ）タラボスタット約０．００６ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｆ）タラボスタット約０．００７ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｇ）タラボスタット約０．００８ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｈ）タラボスタット約０．００９ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｉ）タラボスタット約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｊ）タラボスタット約０．０１２ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｋ）タラボスタット約０．０１３ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ。
【０１４２】
別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストの用量を経時的に変動させる。例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストを初めは高用量で投与してよく、かつ経時的に低下させてよい。別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストを初めは低用量で投与し、かつ経時的に増加させる。
【０１４３】
別の実施形態では、投与される選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストの量は、各投与で一定である。別の実施形態では、投与される治療薬の量は、各投与で変動する。例えば、治療薬の維持（または継続）用量は、最初に投与された負荷量よりも多いか、または同じであり得る。別の実施形態では、治療薬の維持用量は、その負荷量よりも少ないか、または同じであり得る。
【０１４４】
免疫チェックポイント阻害薬を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と同じ頻度で、または異なる頻度で投与することができ、その際、免疫チェックポイント阻害薬の各投与を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投与よりも、４８時間未満先にする。例えば、免疫チェックポイント阻害薬を、週２回、週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、６週ごとに１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、４カ月ごとに１回、５カ月ごとに１回、または６カ月ごとに１回で投与することができ；免疫チェックポイント阻害薬の各投与は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投与よりも１０日以下、９日以下、８日以下、７日以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、１日以下先にする。
【０１４５】
他の実施形態では、臨床的有用性が観察される限り、または完全な応答、進行性疾患の確認、もしくは制御不可能な毒性が存在するまで、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１アンタゴニストを投与する。
【０１４６】
別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、処置のファーストライン（例えば、初回または一次処置）として投与する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を処置のセカンドライン（例えば、初回または一次処置の後に、再発後及び／または第１の処置が失敗した場合を包含）として投与する。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニストがＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストに置き換えられるか、またはそれらと組み合わされた上述の実施形態のいずれをも特徴とし、ＰＤ−１軸アンタゴニストには、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが包含される。
【０１４８】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び／または免疫チェックポイント阻害薬の適切な投薬量は、処置を受ける疾患の種類、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の種類、疾患の重症度及び経過、対象の臨床状態、対象の臨床履歴及び処置に対する応答、関係する症状、対象の体重、性別、免疫状態、ならびに主治医の判断に基づき決定され得る。適切なレジメンは、熟練した当業者によって、そのような因子を考慮することによって、かつ例えば、文献において報告されていて、かつＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５９ｔｈ  ｅｄ．、２００５）において推奨されている投薬量に従って選択され得る。
【０１４９】
好ましくは、本発明の組み合わせ療法において使用される治療薬の投薬量は、ＦＡＰもしくはＤＰＰ８／９及び／または免疫チェックポイント分子のレベルの上昇と関連する腫瘍を予防及び／または処置するために使用されてきたか、または現在使用されている投薬量よりも少ない。
【０１５０】
一部の実施形態では、がんを処置する方法を、成功する可能性が低くても行うが、それにもかかわらず、これは、患者の病歴及び推定される生存能力からして、作用の全体的に有利な経過を誘発すると考えられる。
【０１５１】
したがって、一実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の用量は、ｍｇ／体重ｋｇとして計算される。しかしながら、別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／または免疫チェックポイント阻害薬の用量は、患者の体重にかかわりなく固定されている均一の固定用量である。
【０１５２】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬を、同じ投与経路によって、または別の投与経路によって投与してよい。一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、経口で、静脈内で、筋肉内で、皮下で、局所で、直腸で、経皮で、気管内で、膣で、腹腔内で、眼窩内で、移植によって、吸入によって、髄腔内で、心室内で、または鼻腔内で投与する。好ましい投与経路は経口である。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、対象に、阻害薬を罹患部位に直接的または間接的に送達する任意の経路によって投与することができる。送達は、局所的（例えば、粘膜）または全身的であってよい。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を経口で投与し、かつ免疫チェックポイント阻害薬を非経口経路によって投与する。
【０１５３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、静脈内で、筋肉内で、皮下で、局所で、経口で、経皮で、腹腔内で、眼窩内で、移植によって、吸入によって、髄腔内で、心室内で、または鼻腔内で、好ましくは静脈内で投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に、静脈内で、１２０ｍｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その誘導体）と共に投与する。
【０１５４】
Ｖ．医薬組成物／製剤
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び／または免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む医薬組成物または製剤も本明細書において提供する。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（タラボスタット）を、免疫チェックポイント阻害薬と別々に、または一緒に製剤化してよい。一緒に製剤化されるということは、複数の薬剤が、対象に投与する前に同じ組成物中に存在することを意味する。別々に製剤化されるということは、複数の薬剤が、対象に投与する前に別々及び別個の組成物中に存在することを意味する。
【０１５５】
一実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む組成物を提供する。本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の薬学的に許容される担体のいずれも使用してよい。
【０１５６】
いっそうさらなる一実施形態では、本発明は、本明細書において提供されるとおりの免疫チェックポイント阻害薬、例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト、及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む組成物を提供する。本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の薬学的に許容される担体のいずれも使用してよい。
【０１５７】
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性な治療薬（例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む組成物を指す。薬学的に許容される担体またはアジュバントは、当業者に周知であり、かつ通常、選択される投与経路に依存し、水も、担体またはアジュバントの例として包含される。一部の実施形態では、混合物は、少なくとも１つの選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を、対象において少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害薬との相加または相乗作用を、その両方が同期で（例えば、単一の製剤で、または別々の製剤として同時に）投与された場合にもたらす量で含む。一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第１の組成物、ならびに免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の組成物は両方とも、その両方が連続的に（別の製剤として）対象に投与された場合に、相加または相乗作用をもたらす量で存在する。別の好ましい実施形態では、腫瘍を処置し、予防し、寛解するために使用される本組み合わせを経口で、かつ／または皮下で、もしく静脈内で投与する。
【０１５８】
ヒト患者に投与するために適した医薬組成物は典型的には、例えば、液体担体中で、非経口投与のために製剤化されるか、または非経口投与のための液体溶液または懸濁液に再構成するために適している。一般に、そのような組成物は典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、政府規制当局によって承認されているか、または動物、殊にヒトおいて使用するために米国薬局方または別の一般に認められている薬局方において列挙されていることを意味する。本明細書に記載のとおりの医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する治療薬（例えば、抗体）を１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる。「担体」という用語は、化合物がそれと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。薬学的に許容される担体は一般に、使用される投薬量及び濃度で、受容者に対して非毒性であり、それらには、これらだけに限定されないが：緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを包含する抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサール、アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール、グルコース、マンノース、またはデキストリンなどの糖を包含する、単糖、二糖、及び他の炭水化物；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／あるいは非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が包含される。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体にはさらに、間質薬物分散剤（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、例えば、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）が包含される。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒または再構成媒体または分散媒体であってよい。静脈内投与では、適切な担��には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が包含される。組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによって、注射用組成物の遷延性吸収をもたらすことができる。
【０１５９】
皮下適用のために使用される液剤または懸濁剤は典型的には、次の成分の１つまたは複数を包含する：滅菌担体、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩；及び張性を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨを、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調節することができる。そのような製剤を、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多回投与用バイアル内に封入してよい。本発明はまた、他の製剤、例えば、マイクロカプセル剤、ナノ粒子または持続放出組成物、鼻腔内組成物、経口組成物を提供する。活性薬剤を、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタアシラート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、またはマクロエマルジョン中に封入してよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）において開示されている。特定の実施形態では、本明細書において開示されている治療薬を、身体からの急速な排除から化合物を保護するであろう担体で、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を包含する制御放出製剤で調製する。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者には明らかであろう。本明細書において開示されている抗体を含有するリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として使用することができる。持続放出製剤の適切な例には、治療薬（例えば、抗体）を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが包含され、その際、そのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。ｉｎ  ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は一般に、無菌である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通しての濾過によって容易に達成され得る。
【０１６０】
経口使用では、本発明の医薬組成物を、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、もしくはカシェ剤の形態で、または水性液剤もしくは懸濁剤として投与してよい。経口組成物は一般に、不活性な担体（例えば、希釈剤）または可食担体を包含する。それらを、ゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口投与では、治療薬を、担体と組み合わせ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性な結合剤、及び／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または同様の性質の化合物のいずれも含有することができる；結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸塩；流動化促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味剤を含有することができる。
【０１６１】
液体製剤には、鼻腔内投与用液剤も包含され得る。
【０１６２】
吸入に適したエアロゾル製剤には、薬学的に許容される担体、例えば、不活性な圧縮ガスとの組み合わせであってよい液体及び粉末形態の固体が包含され得る。
【０１６３】
組成物中に存在する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の量は一般に、組成物の約０．０１〜約３０％ｗ／ｗの範囲であり、好ましくは０．５〜２０％ｗ／ｗの量であるべきである。同様に、組成物中に存在する免疫チェックポイント阻害薬の量は、組成物の約０．０１〜約３０％ｗ／ｗの範囲、好ましくは０．５〜２０％ｗ／ｗの量である。免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される。
【０１６４】
製剤中で使用される正確な用量は、投与経路、及びがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。有効な用量を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から外挿してよい。
【０１６５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量、及び増量剤、緩衝剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む製剤の形であり、その製剤は、適切なｐＨを有する。
【０１６６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の有効量、及び希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化促進剤、界面活性剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む製剤の形であり、その錠剤は、有機酸を含有しない。
【０１６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤の形であり、その製剤は、約５．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤の形であり、その製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０１６８】
特定の実施形態では、上述の製剤または組成物を作製する様々なプロセスが包含され、そのような組成物を、当技術分野で公知のプロセスのいずれによっても製造することができる。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、経口投与用のタラボスタットの医薬組成物、及びそのような製剤を調製するプロセスに関する。一部の好ましい実施形態では、タラボスタットを、経口錠剤として製剤化する。医薬錠剤は、即時放出または放出調節錠剤であってよい。錠剤は、マトリックスの形態、またはコーティングされた形態であってよい。
【０１７０】
例示的な即時放出錠剤は、タラボスタットの有効量を含み、薬学的に許容される担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０１７１】
希釈剤：１つまたは複数の希釈剤は、これらだけに限定されないが、第二リン酸カルシウム、プルラン、マルトデキストリン、イソマルト、糖ペレット、マンニトール、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、糖、ソルビトール、微結晶性セルロース及びガーゴムの混合物（Ａｖｉｃｅｌ  ＣＥ−１５）、マンニトール、ポリプラスドン及びサイロイドの混合物（Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ）、マンニトール、クロスポビドン及びポリビニル酢酸の混合物（Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ）、イソマルト、Ｐａｎｅｘｃｅａ、Ｆ−Ｍｅｌｔ、スクロース、カルシウム塩及び同様の無機塩、重質炭酸マグネシウムなど、ならびにそれらの混合物を含む。好ましくは、これは、ラクトースまたは微結晶性セルロースである。
【０１７２】
結合剤：１つまたは複数の結合剤は、これらだけに限定されないが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ザンサンガム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ゼラチン、糖、グルコース、天然ゴム、ゴム、合成セルロース、ポリメタクリラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及び他のセルロース誘導体など、ならびにそれらの混合物を含む。好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１７３】
崩壊剤：１つまたは複数の結合剤は、これらだけに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゴム、デンプン、及びケイ酸マグネシウムアルミニウムの少なくとも１つまたは混合物を含む。好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【０１７４】
滑沢剤：１つまたは複数の滑沢剤は、これらだけに限定されないが、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリン酸金属、硬化ヒマシ油など、及びそれらの混合物を含む。好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１７５】
流動促進剤：１つまたは複数の流動促進剤は、これらだけに限定されないが、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸アルミニウムなど、及びそれらの混合物を含む。好ましくは、それは、タルクである。
【０１７６】
ｐＨ調整剤：１つまたは複数のｐＨ調整剤は、これらだけに限定されないが、有機酸またはその塩、例えば、リン酸、クエン酸などを含む。
【０１７７】
一実施形態では、本発明は、以下に作表するとおりの薬学的に許容される添加剤のパーセンテージまたは濃度を提供する：
【表２】
2018521135.tif 000004
【０１７８】
好ましくは、タラボスタットの例示的な即時放出錠剤は、次を包含する：
【表３】
2018521135.tif 000005
【０１７９】
一部の好ましい実施形態では、単位用量中のタラボスタットの量は、１錠剤当たり約１００マイクログラム、１錠剤当たり約２００マイクログラム、１錠剤当たり約３００マイクログラム、１錠剤当たり約４００マイクログラム、１錠剤当たり約５００マイクログラム、１錠剤当たり約６００マイクログラム、１錠剤当たり約７００マイクログラム、１錠剤当たり約８００マイクログラムである。
【０１８０】
一部の好ましい実施形態では、タラボスタットを、放出調節マトリックス錠剤として製剤化する。例示的な持続放出錠剤は、タラボスタットの有効量を含み、薬学的許容される担体またはアジュバントは、希釈剤、結合剤、放出調節物質、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、及びそれらの組み合わせから選択される。別法では、放出調節錠剤は、即時放出核及びコーティングを含み、その際、前記コーティングは、放出調節物質及び他の医薬品添加剤を含む。
【０１８１】
放出調節物質は、これらだけに限定されないが、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ、Ｋ１０）、ヒドロキシプロピルセルロース（高粘度）、カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル、キャスターワックス、ポリ酢酸ビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸またはコハク酸セルロース、殊に、酢酸フタル酸セルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；高分子ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどを含む。好ましくは、これは、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ、Ｋ１０）またはヒドロキシプロピルセルロース（高粘度−ＨＦ）、ポリエチレンオキシドなどである。放出調節物質は、錠剤の１０〜５０％ｗｔの範囲で存在する。
【０１８２】
好ましくは、タラボスタットの例示的な放出調節錠剤は、次を包含する：
【表４】
2018521135.tif 000006
【０１８３】
したがって、一態様では、本発明は、本質的にタラボスタット、希釈剤（例えば、ラクトース一水和物）及び任意選択で結合剤からなる粒子を含む医薬錠剤を提供する。その粒子を、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤の１つまたは複数とブレンドし、次いで、圧縮してよい。
【０１８４】
本発明による錠剤を製造するために、様々な方法を使用することができる。より好ましくは、そのプロセスは、タラボスタットを適切な溶媒（結合剤を含むか、または含まない）中に溶解させることを包含し、この溶液を増量剤粒子（他の物質を含有してもよい）全体に均一に分散させて、凝集粒子／顆粒を形成する。湿式造粒またはコーティングまたは噴霧プロセスを同じことのために使用することができる。得られた顆粒を、必要に応じてサイズ調整するか、または顆粒を乾式造粒／スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）／ローラ圧縮法、続く、摩砕ステップによってさらに加工して、特定の粒径分布の適切な顆粒を得ることができる。サイズ調整された顆粒を他の成分とさらにブレンドし、かつ／または次いで、適切なブレンダー内で滑らかにし、かつ適切な工具を使用して特定の寸法の錠剤に圧縮する。コーティングを、適切な装置で行うことができる。
【０１８５】
ＶＩ．キット
一部の実施形態では、組み合わせは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の製剤を、併用するための、または組み合わせ製品に対する指示書と共に、またはそれを伴わずに包含する。組み合わせ治療薬は、同じか、または異なる製造者によって製造及び／または製剤化され得る。したがって、組み合わせ治療薬は、互いに独立に販売もされている完全に別の医薬剤形または医薬組成物であり得る。実施形態では、それらを併用するための指示書は、（ｉ）医師に発表する前に（例えば、第１の治療薬及び他の治療薬を含む「パーツキット」の場合に）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または、医師の指導下で）；（ｉｉｉ）医師または医療スタッフによって患者自身によって提供される。
【０１８６】
別の態様では、対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／または免疫チェックポイント阻害薬を含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、及び対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を使用するための指示書を含む添付文書を含む。一部の実施形態では、キットは、免疫チェックポイント阻害薬、及び対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と組み合わせて免疫チェックポイント阻害薬を使用するための指示書を含む添付文書を含む。一部の実施形態では、キットは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬、ならびに対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を使用するための指示書を含む添付文書を含む。本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び／または免疫チェックポイント阻害薬のいずれも、キットに包含されてよい。
【０１８７】
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の１つまたは複数を含有する容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（シングルまたはデュアルチャンバーシリンジなど）、及び試験管が包含される。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されていてよい。一部の実施形態では、キットは、ラベル（例えば、コンテナ上に、またはコンテナに付随して）または添付文書を含んでよい。ラベルまたは添付文書は、その中に含有される化合物が、対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるために、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために有用であり得るか、またはそのために意図され得ることを示していてよい。キットはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、ニードル、及びシリンジを包含する、商業及び使用者の立場から望ましい他の物質を含んでよい。本発明の一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ４アンタゴニストである。
【０１８８】
したがって、一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む第１の組成物、及び１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬を含む第２の組成物を含むキットを対象とする。一部の実施形態では、対象に投与する前に、第１及び第２の組成物を一緒に混合してよい。一部の実施形態では、組み合わせの最大有効性、相加作用、相乗作用、それらの組み合わせが得られるように、第１及び第２の組成物を同期で、または連続的に（すなわち、ある期間を空けて）投与してよい。
【０１８９】
本明細書に記載の活性成分及び医薬組成物の投与計画は、監督官庁によって公開された情報を含めて、処方医の当分野の知識に基づき、その処方医によって選択され得る。例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））は典型的には、静脈内投与される。アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によれば、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）の推奨用量は、疾患進行まで、２週ごとに６０分かけて静脈内注入として投与される３ｍｇ／ｋｇである。
【０１９０】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及びキットの一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニストである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、そのリガンド結合性パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の、またはＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方へのＰＤ−１の結合を阻害する。
【０１９１】
ＶＩＩ．結果
本明細書において開示されている方法に従って処置を受けた患者は好ましくは、がんの少なくとも１つの徴候の改善を経験する。一実施形態では、改善を、測定可能な腫瘍病変の量及び／またはサイズの減少によって測定する。別の実施形態では、病変を、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。別の実施形態では、細胞学または組織学を使用して、治療に対する応答性を評価することができる。別の実施形態では、無増悪生存及び／または全生存期間の延長が得られる。
【０１９２】
特定の一態様では、抗腫瘍応答は、腫瘍特異的応答、臨床応答、腫瘍サイズ／体積の減少、腫瘍特異的バイオマーカーの減少、抗腫瘍サイトカインの増加、またはそれらの組み合わせである。
【０１９３】
特定の一態様では、臨床応答は、腫瘍増殖の減少及び／または腫瘍サイズの減少である。特定の一態様では、抗腫瘍免疫応答の開始、持続、または増強が、がんの処置による。
【０１９４】
さらなる一態様では、抗腫瘍応答は、腫瘍増殖を阻害し、腫瘍細胞死、腫瘍退縮を誘発し、腫瘍再発、腫瘍増殖、腫瘍の広がり、または腫瘍排除を予防するか、または遅延させている。
【０１９５】
特定の実施形態では、腫瘍応答は、腫瘍細胞の数の減少である。特定の実施形態では、腫瘍応答は、腫瘍増殖の速度の低下である。特定の実施形態では、腫瘍応答は、ジペプチジルペプチダーゼ酵素活性の遮断である。特定の実施形態では、腫瘍応答は、炎症誘発性サイトカイン応答及び細胞傷害性Ｔ細胞応答の誘発である。
【０１９６】
本方法は、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約３５％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超，または約１００％超の腫瘍サイズの阻害をもたらす。
【０１９７】
一実施形態では、処置を受けた患者は、完全な応答（ＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、免疫関連完全疾患（ｉｒＣＲ）、免疫関連部分的応答（ｉｒＰＲ）、または免疫関連安定疾患（ｉｒＳＤ）を示す。別の実施形態では、処置を受けた患者は、腫瘍の縮小及び／または増殖速度の低下、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の実施形態では、望ましくない細胞増殖が減少するか、または阻害される。また別の実施形態では、次の１つまたは複数が起こり得る：がん細胞の数が減少し得る；腫瘍サイズが縮小し得る；末梢器官へのがん細胞浸潤が阻害されるか、遅延するか、減速するか、または停止し得る；腫瘍転位が減速するか、または阻害され得る；腫瘍増殖が阻害され得る；腫瘍の再発が予防されるか、または遅延し得る；がんと関連する症状の１つまたは複数がある程度緩和され得る。
【０１９８】
他の実施形態では、本明細書において提供する方法のいずれかに従って、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、ＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬）及びＰＤ−１アンタゴニストの有効量を投与することで、腫瘍サイズの縮小、経時的に現れる転移病変の数の減少、完全な緩解、部分的な緩解、または安定疾患からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果が生じる。さらに他の実施形態では、当該処置方法は、単独でのＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬またはＰＤ−１アンタゴニストによって達成されるよりも良好な比較可能な臨床的有用率（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｒａｔｅ、ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６カ月）をもたらす。他の実施形態では、臨床的有用率の改善は、単独でのＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬またはＰＤ−１アンタゴニストと比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはそれ以上である。一部の実施形態では、個体におけるＣＤ８＋Ｔ細胞が、単一薬剤の投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１軸アンタゴニストの組み合わせの存在下で、プライミング、活性化、増殖、及び／または細胞溶解活性を増強している。
【０１９９】
一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の向上及び／または細胞溶解活性の増強によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の上昇によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫回避は、ＰＤ−Ｌ１表面発現を介するシグナル伝達が阻害されることによって阻害される。
【０２００】
一部の実施形態では、組み合わせの投与前に対して、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の数が上昇する。一部の実施形態では、活性化ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、組み合わせの投与前に対して、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞及び／または細胞溶解活性の増強によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１５）からなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を示す。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞及び／または細胞溶解活性の増強によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞は、高いＣＤ４４、低いＣＤ６２Ｌの発現を有することによって特徴づけられ、さらには、ＩＬ−１５及びＩＬ−７サイトカイン放出と関連する。
【０２０２】
一部の実施形態では、個体における抗原提示細胞は、単一薬剤投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせの存在下で、成熟及び活性化の増強を有する。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の上昇によって特徴づけられる。一部の実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０＋及びＣＤ８６＋の発現の上昇によって特徴づけられる。
【０２０３】
一部の実施形態では、対象におけるサイトカインＩＬ−２及び／またはケモカインＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦの血清レベルは、単一薬剤投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせの存在下で上昇する。
【０２０４】
一部の実施形態では、がんは、単一薬剤投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせの存在下で、Ｔ細胞浸潤のレベルの上昇を有する。
【０２０５】
標的病変に関して、治療に対する応答には、完全な応答（ＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）、進行疾患（ＰＤ）、安定疾患（ＳＤ）、免疫関連完全応答（ｉｒＣＲ）、免疫関連部分的応答（ｉｒＰＲ）、免疫関連進行疾患（ｉｒＰＤ）、及び免疫関連安定疾患（ｉｒＳＤ）が包含され得る。
【０２０６】
非標的病変に関して、治療に対する応答には、完全な応答（ＣＲ）、進行疾患（ＰＤ）、免疫関連完全応答（ｉｒＣＲ）、及び免疫関連進行疾患（ｉｒＰＤ）が包含され得る。
【０２０７】
本発明の具体的な実施形態は、次のとおりである：
【０２０８】
実施形態１。対象において免疫応答を増強する方法であって、腫瘍、それらの微小環境内の細胞、免疫細胞、または分泌産物に対してジペプチジルペプチダーゼの活性の阻害を介して作用する治療薬（複数可）の有効量を、対象において免疫応答を増強する免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、対象が腫瘍について診断されている前記方法。
【０２０９】
実施形態２。治療薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療、または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
【０２１０】
実施形態３。前記治療薬が、線維芽細胞活性化タンパク質及び／またはジペプチジルペプチダーゼ８／９の阻害を包含する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む、実施形態１及び２に記載の方法。
【０２１１】
実施形態４。前記小分子がタラボスタットである、実施形態２に記載の方法。
【０２１２】
実施形態５。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む前記方法。
【０２１３】
実施形態６。腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての、線維芽細胞活性化タンパク質またはジペプチジルペプチダーゼ８／９を包含するジペプチジルペプチダーゼの活性を選択的に阻害する治療薬の使用。
【０２１４】
実施形態７。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、タラボスタットの相乗的治療有効量を、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む前記方法。
【０２１５】
実施形態８。腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせてのタラボスタットの使用。
【０２１６】
実施形態９。免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置において使用するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬であって、前記処置において、免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬。
【０２１７】
実施形態１０。免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置において使用するためのタラボスタットであって、前記処置において、免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される前記タラボスタット。
【０２１８】
実施形態１１。腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組み合わせ療法。
【０２１９】
実施形態１２。腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
ｉ．タラボスタットの有効量及び
ｉｉ．免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組み合わせ療法。
【０２２０】
実施形態１３。腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を投与して、それぞれ単独で投与される前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び前記免疫チェックポイント阻害薬の効果と比較して、治療効果の増強を有する組み合わせ療法を得ることを含む前記方法。
【０２２１】
実施形態１４。前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニストからなる群から選択され、好ましいものが、ＰＤ１軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである、実施形態１及び５から１３に記載の方法。
【０２２２】
実施形態１５。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、実施形態５、６、９、１１、及び１３に記載の方法。
【０２２３】
実施形態１６。前記小分子がタラボスタットである、実施形態１５に記載の方法。
【０２２４】
実施形態１７。前記腫瘍が充実性腫瘍またはヘム悪性疾患（ｈｅｍｅ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）である、実施形態１及び５〜１３に記載の方法。
【０２２５】
実施形態１８。前記腫瘍／がんが、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部扁平上皮細胞癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌、転移黒色腫などからなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法。
【０２２６】
実施形態１９。ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである、実施形態１４に記載の方法。
【０２２７】
実施形態２０。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、デュルバルマブまたはアテゾリムマブである、実施形態１４に記載の方法。
【０２２８】
実施形態２１。ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される、実施形態１４に記載の方法。
【０２２９】
実施形態２２。ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、トレメリムマブ及びイピリムマブである、実施形態１４に記載の方法。
【０２３０】
実施形態２３。医薬組成物であって、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体またはアジュバント（複数可）
を含み、腫瘍を有する対象への前記組成物の投与が、対象において、腫瘍増殖または転移を処置し、予防し、遅延させる前記医薬組成物。
【０２３１】
実施形態２４。医薬組成物であって、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉｉ）任意選択の抗腫瘍薬（複数可）の有効量及び
１つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバント（複数可）
を含み、腫瘍を有する対象への前記組成物の投与が、対象において、腫瘍増殖または転移を処置し、予防し、遅延させる前記医薬組成物。
【０２３２】
実施形態２５。腫瘍を処置するために免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用するための医薬組成物であって、タラボスタットを１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）と一緒に含む前記医薬組成物。
【０２３３】
実施形態２６。前記タラボスタットが、希釈剤としてのラクトース及び微結晶性セルロース、結合剤としてのα化デンプン、崩壊剤としてのクロスポビドン、滑沢剤としてのステアリン酸、ならびに任意選択で、ｐＨ調整剤としてのリン酸一ナトリウム一水和物及びリン酸を含む錠剤として製剤化されている、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０２３４】
実施形態２７。前記タラボスタットが、希釈剤としてのラクトース及び微結晶性セルロース、放出調節物質としてのヒドロキシルプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシルプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、滑沢剤としてのステアリン酸、ならびに任意選択で、ｐＨ調整剤としてのリン酸一ナトリウム一水和物及び／またはリン酸を含む放出調節錠剤として製剤化されている、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０２３５】
実施形態２８。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を、ＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞と組み合わせて投与することを含む前記方法。
【０２３６】
実施形態２９。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択する、実施形態２３、２４、及び２８に記載の方法。
【０２３７】
実施形態３０。前記小分子がタラボスタットである、実施形態２９に記載の医薬組成物。
【０２３８】
実施形態３１。前記タラボスタットが、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、持続放出錠剤、制御放出錠剤、持続放出カプセル剤、制御放出カプセル剤、リポソーム剤、マイクロ粒子剤、ナノ粒子剤などとして製剤化されている、実施形態３０に記載の医薬組成物。
【０２３９】
実施形態３２。前記医薬組成物が有機酸を含有しない、実施形態２６及び２７に記載の医薬組成物。
【０２４０】
実施形態３３。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、経口、頬側、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、経皮、吸入、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路、好ましくは経口で投与される、実施形態２３及び２４に記載の医薬組成物。
【０２４１】
実施形態３４。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置するための方法であって、小分子である選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む第１の組成物を投与すること；次いで、免疫チェックポイント阻害薬を含む第２の組成物を投与することを含み、前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を前記免疫チェックポイント阻害薬と同期で、連続的に、または断続的に投与する前記方法。
【０２４２】
実施形態３５。前記組成物を同じ投与経路または異なる投与経路によって投与する、実施形態３４に記載の方法。
【０２４３】
実施形態３６。
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を含む第１の組成物、及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を含む第２の組成物
を含むキット。
【０２４４】
実施形態３７。第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が免疫チェックポイント阻害薬を含む医薬組成物の少なくとも１つの用量を含み、前記第２の容器がタラボスタットを含む医薬組成物の少なくとも１つの用量を含み、かつ前記添付文書が、前記医薬組成物を使用して、がんについて対象を処置するための指示書を含む前記キット。
【０２４５】
実施形態３８。腫瘍に罹患している対象を処置するためのキットであって、
（ｉ）タラボスタット約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投薬量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント標的を阻害する免疫チェックポイント阻害薬約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜２０．０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投薬量及び
（ｉｉｉ）タラボスタット及び免疫チェックポイント阻害薬を使用するための指示書
を含む前記キット。
【０２４６】
実施形態３９。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を用いる同時投与処置治療の後に、全生存期間の改善が得られる確率の上昇を有する、ジペプチジルペプチダーゼ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／または免疫チェックポイント標的（複数可）のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている患者を同定するための方法。
【０２４７】
実施形態４０。対象において、腫瘍の転移を処置するか、遅延させるか、または予防する方法であって、前記対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量をＰＤ−１軸アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、その際、前記対象が、ＤＰＰ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／またはＰＤ−１軸のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている前記方法。
【０２４８】
実施形態４１。対象において、腫瘍の転移を処置するか、遅延させるか、または予防する方法であって、前記対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量をＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、その際、前記対象が、ＤＰＰ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／またはＣＴＬＡ４のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている前記方法。
【０２４９】
実施形態４２。がんを処置するために免疫チェックポイント阻害薬を投与して対象を処置する方法であって、その改良が、前記免疫チェックポイント阻害薬と併せて、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量を前記対象に投与することを含み、その際、作用が、前記免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍作用を増強することであり、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【０２５０】
実施形態４３。腫瘍を有するヒトにおいて炎症誘発性サイトカイン生成を増強する方法であって、（ｉ）タラボスタット及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を、腫瘍を有するヒトに投与することを含み、その際、前記タラボスタット及び前記免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせが、炎症誘発性サイトカイン生成の相乗的増加をもたらし、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【０２５１】
実施形態４４。腫瘍においてアポトーシスを誘発する方法であって、腫瘍を有するヒトに、（ｉ）タラボスタット及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を、腫瘍を有するヒトに投与することを含み、その際、前記タラボスタット及び前記免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせがアポトーシスの相乗的増加をもたらし、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【０２５２】
実施形態４５。前記免疫チェックポイント阻害薬を約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
【０２５３】
実施形態４６。前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
【０２５４】
実施形態４７。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択され、先行実施形態３６、３９、４０、４１、及び４２のいずれかに記載の方法。
【０２５５】
実施形態４８。前記小分子がタラボスタットである、実施形態４６に記載の方法。
【０２５６】
実施形態４９。前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニストからなる群から選択され、好ましいものが、ＰＤ１軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである、実施形態２３〜２５、３４、３６、３７、３８、及び３９に記載の方法。
【０２５７】
実施形態５０。前記ＰＤ１軸アンタゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態４０に記載の方法。
【０２５８】
実施形態５１。ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである、実施形態４２、４３、４４、４９、及び５０に記載の方法。
【０２５９】
実施形態５２。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、デュルバルマブまたはアテゾリムマブである、実施形態４２、４３、４４、４９、及び５０に記載の方法。
【０２６０】
実施形態５３。ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される、実施形態４２、４３、４４、４９、及び５０に記載の方法。
【０２６１】
実施形態５４。ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものがトレメリムマブ及びイピリムマブである、実施形態４１及び４９に記載の方法。
【０２６２】
実施形態５５。前記小分子が、ＡＲＩ−３０９９、ＭＩＰ−１２３１、（４−キノリノイル）−グリシル−２−シアノピロリジン（ｃｙａｎｏｐｙｙｒｏｌｉｄｉｎｅ）、−（２−（１−ナフトイルアミノ）アセチル）ピロリン−２−カルボニトリル、（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル、Ａｃ−Ｇｌｙ−ＢｏｒｏＰｒｏ、ＧＥＨ２００２００、ＵＡＭＣ−１１１０、ＵＡＭＣ００１３２、１Ｇ２４４、ＰＴＸ−１２００、ＵＡＭＣ０００７１、（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス−（２，２，２−トリフルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（（３Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）−メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート、ＳＵＭＯ１  ＥＩＬペプチドである、実施形態２、１５、２９、及び４７に記載の方法。
【０２６３】
推薦される本発明の組み合わせ：
実施形態の１つでは、充実性腫瘍またはがんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６４】
実施形態の１つでは、血液がんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６５】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍または血液がんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）をニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブまたはイピリムマブと組み合わせて使用する。
【０２６６】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍または血液がんを処置するために、タラボスタットを免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６７】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）または血液がん（白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）を処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６８】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）または血液がん（白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）を処置するために、タラボスタットを免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブまたはイピリムマブ）と組み合わせて使用する。
【０２６９】
実施形態の１つでは、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、ホジキン病、切除不可能か、または転移性の黒色腫、胃癌、食道癌、尿生殖器癌、肝細胞癌、神経膠芽細胞腫、頭頚部癌、小細胞肺癌、乳癌、結腸直腸癌、または多発性骨髄腫を処置するために、タラボスタットを１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬（複数可）（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブまたはイピリムマブ）と組み合わせて使用する。
【０２７０】
一実施形態では、本明細書に記載の腫瘍またはがんまたは障害を処置するために、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはイピリムマブの１つをタラボスタットと組み合わせて使用する。
【実施例】
【０２７１】
実施例１：
材料及び方法
動物
６週から７週齢の雌のＣ５７／ＢＬ６マウスを研究において使用した。マウスは、食物及び水を自由に与えられた。実験動物ケア評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ、ＡＡＡＬＡＣ）の規制の遵守を保証するために、動物の世話及び使用に関する研究プロトコル、手順は、所内動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ及びＵｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＡＣＵＣ）によって調査及び承認された。
【０２７２】
試薬及び抗体
ＤＭＥＭ培地（Ｃａｔ．Ｎｏ．：１１９６０−０４４）、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：３５０５００６１）、トリプシン−ＥＤＴＡ（０．２５％）（Ｃａｔ．Ｎｏ．：２５２００−０５６）、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃａｔ．Ｎｏ．：１５０７０−０６３）、ＨＢＳＳ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：１４１７５−０９５）はＧｉｂｃｏから入手し、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）Ｃａｔ．Ｎｏ．：００４−００１−１Ａは、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから購入した。ＰＤ１アンタゴニスト（Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＢＥ０１４６）は、ＢｉｏＸｃｅｌｌによって２ｍｇ／ｍｌで供給された。２ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ−１のストック溶液を使用前に４℃で保持した。抗ＰＤ−１の投与溶液を毎回の投与前に、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）中で新たに調製し、４℃で維持した。試験物タラボスタットをＡｐｔｕｉｔ  Ｌｔｄ．から得、毎回の投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）中で１００μｇ／ｍｌのストック濃度で新たに調製し、４℃で維持した。Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイキット：ＭＣＹＴＯＭＡＧ−７０Ｋ−３２は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから市場で入手した。
【０２７３】
腫瘍モデル
ＭＣ３８マウス結腸癌細胞系をＧｅｎＳｃｒｉｐｔから得た。腫瘍細胞を単層培養として、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されたＤＭＥＭ中で、３７℃で、５％ＣＯ２の雰囲気下で維持した。細胞を２日ごとに定期的に継代して、増殖を対数期に維持した。対数増殖期で増殖している腫瘍細胞をトリプシン処理によって採取し、続いて、３３５ｘｇ相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離器内で遠心した。続いて、上清を吸引によって除去した。細胞ペレットを約１０倍体積の細胞培養培地中に再懸濁させ、かつカウントした。細胞懸濁液を再び遠心し、上記のとおり処理し、最後に、１ｍｌ当たり１×１０７細胞の密度でＨＢＳＳ−／−中に再懸濁させた。細胞生存率は、トリパンブルー染色によって≧９５％であると決定された。細胞懸濁液を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスのマウス側腹部の皮下空間に移植した（ハンクス平衡塩類溶液０．２ｍＬ中に２．０×ｌ０６ＭＣ−３８細胞）。マウスに、右下部側腹部（背側大腿領域付近）で、約１×１０６細胞を含有する細胞懸濁液０．１ｍｌの単一体積を皮下接種した。
【０２７４】
腫瘍サイズ及び体重を週２回測定した。
腫瘍サイズを週２回、キャリパーを使用して２次元で測定した（小数点第一位まで記録）。次の式を使用して、腫瘍体積（ｍｍ３で表示）を計算した（式中、「ａ」及び「ｂ」は、それぞれ腫瘍の長い方の直径及び短い方の直径である）。
Ｖ（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２）／２
【０２７５】
前記期間において、腫瘍の増殖にしたがって、足根の厚さ（ｍｍで表示）をキャリパーを用いて測定した。動物を秤量し、平均腫瘍サイズが約１２０ｍｍ３になったときに、０日目で、処置群に無作為化した。
【０２７６】
統計的解析
腫瘍体積、腫瘍重量、及び体重に関連するデータは、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示された。統計的分析を、スチューデントのｔ検定を使用して行った。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。★及び★★は、それぞれＰ＜０．０５及びＰ＜０．０１を示す。
【０２７７】
腫瘍応答の終点は腫瘍増殖の遅延（Ｔ−Ｃ値）として表示され、腫瘍が所定の標的サイズに達するまでの処置（Ｔ）群と対照（Ｃ）群との間の時間（日）の差として計算された。処置群による標的サイズの達成における、＞１倍の腫瘍体積倍増時間の遅延を活性な結果とみなした。治療的相乗作用は、薬剤の組み合わせが、各薬剤によって単独で示される活性に対して有意な優位性（ｐ＜０．０５）を実証している抗腫瘍作用と定義された。
【０２７８】
様々な投与スケジュールで、単独で、かつＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせてのタラボスタットの単回投与（ｑｄ）、さらには、１日２回（ｂｉｄ）投与の抗腫瘍作用をＭＣ−３８（マウス結腸）腫瘍担持マウスにおいて評価した。腫瘍が確立された後に、マウスを、約２００ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する様々な群に選別した。試験物及び抗体を、表５及び６に記載の投与スケジュールに従って投与した。
【０２７９】
様々な投与スケジュールで、単独で、かつＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせてのタラボスタットの単回投与（ｑｄ）、さらには、１日２回（ｂｉｄ）投与の免疫調節作用も分析した。このために、この研究による最初の投与後に、血液１００μｌをそれぞれの期間で収集した。血液サンプルを、血清を得るために収集し、分析まで−８０℃で貯蔵した。第１の研究の場合には、群１、２、４、及び６のＩＬ−２、ＩＬ−６、及びＧ−ＣＳＦを分析し、第２の研究では、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１５のレベルを評価した。両方の場合に、Ｌｕｍｉｎｅｘ分析を使用した。データを正規化した。
研究１、処置群及び投与スケジュール
【表５】
2018521135.tif 000007
研究２、処置群及び投与スケジュール
【表６】
2018521135.tif 000008
マウス結腸癌の抑制に対する、単一薬剤としての、及びＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせてのタラボスタットの作用
【表７】
2018521135.tif 000009
Ｔ＝タラボスタット；ＰＤ１＝ＰＤ−１アンタゴニスト、注：１３日目に測定された平均（±ＳＥＭ）腫瘍体積（ｃｃ）
マウス結腸癌の抑制における、ＰＤ−１アンタゴニストの存在下または非存在下でのタラボスタットのＱＤ対ＢＩＤ投与の比較
【表８】
2018521135.tif 000010
Ｔ＝タラボスタット；ＰＤ１＝抗ＰＤ１、注：１１日目に測定された平均（±ＳＥＭ）腫瘍体積（ｃｃ）
Ｂｉｗ＝隔週、ｐ．ｏ．＝経口、ｉ．ｐ．＝腹腔内；ＢＩＤ＝１日２回、ＱＤ＝１日１回、ｃｃ＝立方センチメートル
結果：第１の研究（表５において作表されているとおり）では、マウスを、単独で、またはＰＤ−１アンタゴニスト５及び１０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて与えられるタラボスタット１０μｇまたは２０μｇでｂｉｄで処置した。動物を、平均腫瘍サイズが約１７５ｃｃになったときに、０日目に処置群に無作為化した。マウスに、ＰＤ−１アンタゴニストまたはビヒクルの注射を週２回与えた。強制経口投与による生理食塩水対照またはタラボスタットをｂｉｄで投与した。腫瘍サイズが２，０００ｃｃを越えたので、ビヒクル対照群のマウスを投与後１３日目に安楽死させた。８日目から１３日目に、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト組み合わせ療法は、２種の薬剤のいずれかの単一薬剤投与と比較して、腫瘍体積の有意な減少を示した。さらに、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト単一処置群も、ビヒクル対照群と比較して、有意なより良好な作用を示した（図１及び表７）。２０μｇ  ｂｉｄタラボスタット用量は、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせた場合に、不十分な耐容性を示し、複数匹の処置動物が早期に死亡した。
【０２８０】
第２の実験（表６において作表されているとおり）では、マウスを、単独で、または５ｍｇ／ｋｇＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて与えられるタラボスタットで、２．５、５及び１０μｇでｂｉｄで、または２０μｇでｑｄで処置した。動物を、平均腫瘍サイズが約１２０ｃｃになったときに、０日目に処置群に無作為化した。マウスに、ＰＤ−１アンタゴニストまたはビヒクルの注射を週２回与えた。強制経口投与による生理食塩水対照またはタラボスタットをｂｉｄまたはｑｄで投与した。腫瘍サイズが３，０００ｃｃを越えたので、ビヒクル対照群のマウスを投与後１１日目に安楽死させた。８日目に、５、１０ｂｉｄ及び２０ｑｄタラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト組み合わせ療法は、対応するタラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト単一処置群と比較して、有意なより良好な作用を示した。重要なことに、１０ｂｉｄ及び２０ｑｄの用量は、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせた場合に、腫瘍体積の減少の点において同等の有効性を示したことが特記される（図２及び表８）。
【０２８１】
さらに、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ４０を包含する炎症誘発性サイトカインの上方制御において、さらには、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦを包含する免疫抑制微小環境を縮小するケモカインのプロファイルにおいて観察されるとおり、タラボスタットによって引き起こされる免疫調節は、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせると、相乗作用を示した。腫瘍担持マウスでは、前記条件下でＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて、２０μｇ  ｑｄで投与されたタラボスタットは、処置後１１日日目にＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ４０の放出に対して相乗作用を示し、ＩＬ−６及びＧ−ＣＳＦは、処置から４時間後に、組み合わせで、かなりの上昇を示した。さらに、その組み合わせは、ＩＬ−１５及びＩＬ−７の生成における相乗作用も示し、これらは、それらの受容体において共通のガンマ鎖を有する。文献において立証されているとおり、免疫環境におけるＩＬ−１５及びＩＬ−７の存在は、解糖作用を減少させる一方で、Ｔ細胞表現型をエフェクターＴ細胞ではなくメモリーに傾斜させる活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の酸化的リン酸化を増強する。このことは、その組み合わせが、メモリーＴ細胞応答を生じさせる可能性を有することを示した（図３Ａ〜３Ｇ）。
【０２８２】
ＶＩＩＩ．定義：
「対象」という用語は、任意の生体、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを包含する。
【０２８３】
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、「腫瘍」と互換的に使用され得る。「がん」という用語は、充実性腫瘍及び非充実性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫の両方を包含する幅広い様々な種類のがんを指す。混合型を有するがんを含めて、癌腫、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病はすべて、本発明を使用して処置され得る。
【０２８４】
「約」及び「ほぼ」は一般に、測定値の性質または精度を想定して、測定された数量について許容される誤差の程度を意味することとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、及びより典型的には５％以内である。
【０２８５】
「処置」という用語は、本発明の文脈内では、障害もしくは疾患と関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは防止を意味する。例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬と関連して患者を処置する文脈内では、処置の成功には、腫瘍接着及び固着の減少；がん性増殖もしくは腫瘍、または罹患組織の増殖に関連した症状の緩和；がんなどの疾患の進行、もしくは癌細胞の増殖の停止が包含され得る。処置は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の医薬製剤の投与も包含し得る。これを、外科手術及び／または放射線療法の前、その間、またはその後に投与してよい。本発明によれば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬をヒト対象に同時投与することができ、１日投薬量は通常、処方医によって、個々の患者の年齢、体重、及び応答、さらには患者の症状の重症度に従って一般に変動する投薬量で決定されるはずである。本明細書において開示される要素を提示する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「前記」は、その要素が１つまたは複数で存在することを意味することが意図されている。
【０２８６】
本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、「治療上有効な用量」、または「治療有効量」と互換的に使用され得、これは、所望の作用を生じさせるために十分な量を指す。
【０２８７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、患者または対象に対して毒性ではない担体媒体を指す。本明細書において使用される場合、「担体」という用語は、「アジュバント」と互換的に使用され得る。
【０２８８】
「医薬組成物」という用語は、本発明に従って使用される場合、任意の従来の手法で、１つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバントを使用して製剤化することができる組成物に関する。
【０２８９】
「抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、広い意味で意図されており、それらには、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体を包含する免疫グロブリン分子が包含され、マウス、ヒト、ヒト適合、ヒト化、及びキメラ合成、組換え、ハイブリッド、変異、操作、グラフト抗体、抗体断片、単一特異性、二重特異性、または多重特異性抗体、二量体、四量体、または多量体抗体、ナノボディ、一本鎖抗体、及び抗体薬物複合体が包含される。抗体には、組換えモノクローナル抗体も包含される。本明細書において使用される場合、別段に示さない限り、「抗体断片」または「抗原結合性断片」は、抗体の抗原結合性断片、すなわち、全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体断片、例えば、１つまたは複数のＣＤＲ領域を保持している断片を指す。抗体結合性断片の例には、これらだけに限定されないが、抗原結合機能、すなわち、ＦＡＰまたはＤＰＰに特異的に結合する能力を保持しているＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｂｉ−ｓｃＦｖ、ｂｉ−Ａｂ、Ｆｄ、ｄＡｂ、及び他の抗体断片；二重特異性抗体；線状抗体；一本鎖抗体分子、例えば、ｓｃ−Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディ及び多重特異性抗体が包含される。
【０２９０】
ナノボディ（Ｎｂ）は、天然に存在する一本鎖抗体の最小の機能性断片または単一の可変ドメイン（ＶＨＨ）であり、当業者に公知である。これらは、ラクダ類において見られる重鎖のみの抗体に由来する（Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３；Ｄｅｓｍｙｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）。「ラクダ類」の科では、ポリペプチド軽鎖を欠いた免疫グロブリンが見出されている。「ラクダ類」は、旧世界ラクダ類（Ｃａｍｅｌｕｓ  ｂａｃｔｒｉａｎｕｓ及びＣａｍｅｌｕｓ  ｄｒｏｍｅｄａｒｉｕｓ）及び新世界ラクダ類（例えば、Ｌａｍａ  ｐａｃｃｏｓ、Ｌａｍａ  ｇｌａｍａ、Ｌａｍａ  ｇｕａｎｉｃｏｅ及びＬａｍａ  ｖｉｃｕｇｎａ）を含む。前記単一可変ドメイン重鎖抗体は本明細書において、ナノボディまたはＶＨＨ抗体と呼ばれる。Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（商標）及びＮａｎｏｃｌｏｎｅ（商標）は、Ａｂｌｙｎｘ  ＮＶ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）の商標である。
【０２９１】
本明細書において使用される場合、「相乗作用」という用語は一般に、２つの別々の作用の合計を上回る組み合わせ作用を得ることを指す。本明細書において使用される場合、治療の文脈で置かれている場合の「治療的相乗作用」及び「相乗作用」という用語は、治療薬の組み合わせ（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせての選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬）での患者の処置が、その最適な用量で使用された組み合わせの各個別の構成成分によって達成される結果よりも治療的に優れた結果を示す現象を指す（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６６，１１８７を参照されたい）。この文脈では、治療的に優れた結果は、患者がａ）組み合わせの個々の構成成分がそれぞれ単独治療として、組み合わせにおいてと同じ用量で投与された場合の治療効果と等しいか、またはそれを超える治療効果を受けながら、有害事象のより僅かな発生率を示すか、またはｂ）各構成成分が個々の成分として投与されるとおり、組み合わせにおいてと同じ用量で投与される場合に、組み合わせの各個別の構成成分での処置の治療効果よりも大きな治療効果を受けながら、用量限定的毒性を示さないか、またはｃ）組み合わせた場合に両方が、単独で投与した場合と比較して、作用の増強、例えば、ＩＬ−２放出の増加をもたらすかのいずれかである結果である。異種移植片モデルでは、組み合わせの投与によって達成される腫瘍増殖の減少が、構成成分が単独で投与される場合の最良の構成成分の腫瘍増殖の減少の値よりも大きい場合に、その最大許容用量で使用される組み合わせ（ここで、構成成分のそれぞれは、その個々の最大許容用量を一般に超えない用量で存在するであろう）は、治療的相乗作用を示す。
【図１】
2018521135.tif 000011
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
2018521135.tif 000019
【配列表】
2018521135000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月15日(2017.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫腫瘍学の分野の発明である。より具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ（例えば、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはジペプチジルペプチダーゼ８／９（ＤＰＰ８／９））を選択的に阻害する小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作受容体、自己免疫増強手法、またはｓｉＲＮＡを包含する治療薬を、免疫調節をもたらす免疫チェックポイント阻害薬（複数可）と組み合わせて使用する免疫調節によって、がんまたは腫瘍を処置することに関する。好ましい選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、小分子、例えば、タラボスタットである。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ２０１５年７月１６日及び２０１５年８月１３日出願の米国特許仮出願第６２／１９３，３４８号及び同第６２／２０４，４９５号をあらゆる目的のためにその全体を包含する。
【０００３】
電子提出されたテキストファイルの記載
本明細書と共に電子提出されたテキストファイルの内容は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列一覧のコンピュータ可読形式（ファイル名：ＢＩＯＸ＿００８＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ、記録日：２０１６年７月１３日；ファイルサイズ：６キロバイト）。
【背景技術】
【０００４】
がんは、僅かな新生物発生前変化から始まり、それが新生物形成へと進行し得て、その新生物病変がおそらく、浸潤、増殖、転移、及び異質性の漸増能力を発展させる、マルチステッププロセスである。がんを処置するための現行の治療は、外科手術、ホルモン療法、放射線療法、化学療法、及び免疫療法を含む。がんを処置するための免疫療法は、我々の免疫系の理解の向上と並行して発達してきた。殊に、抗腫瘍免疫応答を打倒するがん細胞の能力の理解が、免疫系による検出及び破壊からの腫瘍細胞の逃避を担っている免疫チェックポイントを標的とする新規免疫療法を開発するための根拠を提供してきた。そのような免疫逃避機構は、直接、腫瘍細胞によってか、または腫瘍微小環境によって媒介される。腫瘍細胞は、膜タンパク質、分泌産物、酵素、抗炎症性サイトカイン、及びケモカインを発現して、それらのゲノムに変化をもたらし、免疫回避及び免疫阻害を援助することが公知である。同時に、重要な役割が、腫瘍微小環境によって果たされている。
【０００５】
免疫チェックポイント分子、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４は、細胞表面シグナル伝達受容体であり、腫瘍微小環境においてＴ細胞応答を調節する際に重要な役割を果たす。それらの発現及び活性を上方制御することによって、腫瘍細胞は、それらに有利となるように、これらのチェックポイントを利用することが示されている。したがって、免疫系のがん破壊特性を解放することができる免疫チェックポイント阻害薬が開発されてきた。最近の発見によって、免疫チェックポイントまたは標的、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＣＲ４、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ、及びＡ２ＡＲが、免疫回避を担い、免疫系のブレーキとして機能するタンパク質として同定されている。ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１受容体またはそのリガンドＰＤ−Ｌ１に対する抗体を包含する一定の免疫チェックポイント阻害薬は、広範ながんの臨床において優れた結果をもたらしていて、多数の腫瘍適応症におけるＹｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ；ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト）、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ；ＰＤ−１アンタゴニスト）及びＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ；ＰＤ−１アンタゴニスト）のＦＤＡ認可につながっており、さらに多くで、治験が進行中である。免疫チェックポイント阻害薬は、多くの、またはたいていの腫瘍型において活性を示すことができるであろうので、この種の治療での市場は、２０２０年までに１０００億ドル超にまで成長し得るであろうと推定される。
【０００６】
しかし残念なことに、チェックポイント阻害薬は、いくつかの限界に苦しんでいる。チェックポイント阻害薬で処置を受けた患者のうちの少数しか、強固な抗腫瘍応答を示さず、たいていの応答は部分的及び一時的である。多くの患者が最初は応答するが、その後で、多くの理由によって、主に、免疫チェックポイント阻害薬の作用を克服する非免疫許容微小環境を形成する腫瘍細胞；いわゆる「非炎症性」腫瘍による生成によって生じ得る抵抗経路の出現によって再発するか、またはいずれかのＴ細胞が、腫瘍部位に動員されていないか、またはなお存在するとしても、それらは活性化されない。これらの場合、ブレーキを解除するだけでは、免疫系の完全な抗腫瘍能を達成するには十分ではない。さらに、がん免疫サイクルは、いくつかのステップからなり、現行の仮説は、このサイクルにおける異なる段階で作用する様々な阻害薬の組み合わせが、免疫腫瘍学療法を最適化し、かつより広い個体群に対する有効性を改善し、かつ抵抗性を低下させることを可能にするというものである。
【０００７】
この仮説は、がん免疫サイクルの様々な部位で作用する２種のチェックポイント阻害薬：イピリムマブ及びニボルマブの組み合わせの最近の認可によって、その第１の確認を受けており、それらは、黒色腫患者において応答率を、それぞれの単剤治療で見られた１１％及び３２％から、組み合わせでの６０％まで上昇させた。しかし残念なことに、多くの患者が間質性肺炎、肝炎、大腸炎、及び他の免疫関連障害をもたらす過剰な免疫応答に関連する異常な毒性を経験するので、この組み合わせは、高い毒性という大きな欠点を有する。この組み合わせが、黒色腫に加えて、他の腫瘍において応答率を上昇させるかどうかも、いまだ分かっていない。したがって、発がん現象の現行の研究は、腫瘍または腫瘍微小環境に影響を及ぼす免疫調節薬として作用する治療薬の使用を同定することを対象としている。より良好な処置応答のために相乗的に標的とすべきそのような個々の標的を同定するために、詳細にはゲノミクス、プロテオミクス、及びバイオインフォマティクスに関連する様々なデータベースが使用されている。本発明の発明者らは、具体的にはＦＡＰ及びＤＰＰ８／９、免疫回避に関連するジペプチジルペプチダーゼを包含する標的ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）を利用する。
【０００８】
分析によって、具体的にはＦＡＰ及びＤＰＰ８／９を包含するジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）を標的とするいくつかの手法の存在が明らかになった。様々な手法には、小分子、抗体、操作ペプチド、操作受容体、自己免疫増強手法、またはｓｉＲＮＡが包含され、小分子手法、すなわち、小分子阻害薬、例えば、タラボスタットが好ましい。この臨床的に確認されている免疫調節性小分子は、免疫回避において重要な役割を果たし、かつ先天及び／または後天免疫の両方を調節する。
【０００９】
ＰＴ−１００（Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ；Ｌ−バリニル−Ｌ−ボロプロリン）としても公知のタラボスタットは元々、Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって、２０００年から２００７年の間に開発された。これは、ＦＡＰ及びＤＰＰ８及びＤＰＰ９などのジペプチジルペプチダーゼの経口利用可能な合成選択的阻害薬である。タラボスタット分子の立体異性体は、米国特許第６，８２５，１６９号において開示されたが、その経口製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤は、米国特許第７，２６５，１１８号において開示されている。
【００１０】
Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与された米国特許第６，９４９，５１４号は、タラボスタットの投与によって、異常な哺乳類細胞増殖を処置する方法を開示している。Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与されたＰＣＴ出願番号２００７０５８９５７は、タラボスタットと、少なくとも１つのサイトカイン、例えば、ＩＬ−２、インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、またはＧＭ−ＣＳＦとの組み合わせを開示している。これらのサイトカインは、免疫チェックポイント阻害薬ではなく、ただし、それらは、免疫系を刺激するが、ブレーキを解除せず、したがって、本発明は、この開示とは全く異なる。
【００１１】
Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与された米国特許第６，８９０，９０４号は、タラボスタットと、少なくとも１つの抗がん薬との組み合わせを開示している。しかしながら、単独か、またはサイトカインもしくは化学療法薬と組み合わせてのタラボスタットのこれらの治療は、がんの処置のために、ならびに膵臓癌及び肺癌の治験において有効ではない。タラボスタットは、一次、さらには二次の終点に達することができなかった。
【００１２】
Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に付与されたＰＣＴ出願番号２００７０５９０９９は、タラボスタットと、ペメトレキセドまたはエルロチニブまたはドセタキセルとの組み合わせを開示している。これはさらに、その組み合わせ療法が、がん抗原、例えば、Ｂ７−Ｈ１の投与をさらに含むことを開示している。しかしながら、ＷＯ’０９９は、タラボスタットと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせについてのいかなる開示も提供していない。
【００１３】
Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｔｕｆｔｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅに付与された欧州特許第２，７８２，９９４号は、哺乳類ＤＡＳＨセリンプロテアーゼの活性を阻害するＡＲＩ−４１７５化合物または他の化合物を単独で、または免疫療法との組み合わせで、がんを処置するために開示しており、この場合、化合物は、ｖａｌ−ｂｏｒｏ−ｐｒｏではない。したがって、ＥＰ’９９４は、がんを処置するために、化合物ＡＲＩ−４１７５の使用に焦点を当てており、その場合、タラボスタットは放棄されている。しかしながら、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせてのタラボスタットの使用に焦点を当てている。
【００１４】
タラボスタットは、様々な有害事象を示し、最も一般的な有害事象は、浮腫／末梢腫脹、低血圧、血液量減少、及び眩暈である。これらの有害事象、さらには、治験における不十分な一次及び二次結果が、タラボスタット分子の中止例につながり得る。
【００１５】
この点についての新規の発見は、いくつかの要素からなる免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせでの選択的ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）阻害薬を包含する。第１に、この組み合わせ療法は意外にも、治療量未満で、より有効である。加えて、ＤＰＰ阻害薬は、浮腫を誘発することが示されており、浮腫はまた、化学療法薬と関連する主な毒性であり、したがって、化学療法薬との組み合わせは、相加的な、もしかすると相乗的な毒性を誘発し、中止及び有効性の限界をもたらす。免疫チェックポイント阻害薬は、関連毒性として浮腫を有さず、したがって、この新たな組み合わせ手法は、先行する組み合わせで観察された限界を有さないであろう。
【００１６】
最後の要素は、強力な相加的／相乗的作用機序を持つ新規の組み合わせ（すなわち、選択的ＤＰＰ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬）の同定からなる。
【００１７】
まとめると、本発明の発明者らは、免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍及び免疫調節作用を増強または延長し得て、腫瘍微小環境の破壊をもたらすか、免疫細胞による浸潤及び攻撃を増強するか、非免疫原性腫瘍を免疫原性腫瘍に変換するか、対象が非応答がんに対して応答し得るようにするか、またはタラボスタット及び／もしくは免疫チェックポイント阻害薬の用量または毒性を低下させる、従来技術における問題を克服する選択的ＤＰＰ阻害薬、例えば、タラボスタットと、免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせを考え出した。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、がんを処置するために新規の組み合わせを用いる、改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１９】
本発明者らは意外にも、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせを正当化する強力な相加的／相乗的作用機序が存在することを見い出した。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質）及びＤＰＰ８／９阻害薬は、腫瘍への先天及び後天免疫の両方のエフェクター細胞の遊走をもたらすケモカインの上方制御を引き起こす。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、免疫チェックポイント阻害薬と共に相乗的な抗腫瘍作用を示すが、それというのも、それが、腫瘍細胞を認識することができる免疫細胞の生成を刺激することができ、次いで、腫瘍へのこれらの免疫細胞の遊走を刺激するためである。ＰＤ−１アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害薬は、免疫系に対して腫瘍細胞が作るブレーキを解除することによって作用する。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、ＦＡＰ及びＤＰＰ８／９阻害薬は、免疫系を刺激し、かつ応答の数及び期間を増加させるように、非許容微小環境を有する非応答性腫瘍を応答性で免疫許容環境に変換するアクセレレーターとして作用する。
【００２０】
主要な態様では、本発明は、腫瘍を処置するための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての、ジペプチジルペプチダーゼを選択的に阻害し、かつ標的とする既存の、または新たな治療薬の新規の利用を提供する。治療薬には、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療、または自己免疫増強手法が包含される。
【００２１】
したがって、本発明の別の態様は、免疫応答を増強する方法であって、対象に、ジペプチジルペプチダーゼ、具体的には、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはジペプチジルペプチダーゼ８／９（ＤＰＰ８／９）を選択的に阻害し、かつ標的とする治療薬の有効量を、免疫チェックポイントまたは標的を介して免疫応答または腫瘍増殖に影響を及ぼすであろう免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。そのような免疫チェックポイントまたは標的の例には、これらだけに限定されないが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲが包含されるであろう。
【００２２】
また別の態様では、対象において免疫応答を増強する方法であって、ジペプチジルペプチダーゼの活性の選択的阻害によって腫瘍、それらの微小環境中の細胞、免疫細胞、または分泌産物に対して作用する治療薬（複数可）の有効量を、腫瘍について診断されている対象において免疫応答を増強する免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００２３】
また別の態様では、治療薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療、または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される方法を、本明細書において提供する。治療薬は、線維芽細胞活性化タンパク質及び／またはジペプチジルペプチダーゼ８／９の阻害を包含する選択的ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬を含む。好ましい治療薬は、小分子または抗体である。好ましい小分子の例は、タラボスタットである。
【００２４】
また別の態様では、対象において望ましい免疫応答を増強し、増加させ、促進し、発現し、調節する方法であって、ジペプチジルペプチダーゼ（例えば、ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）を選択的に阻害する小分子または抗体の有効量を、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、対象が、ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている方法を、本明細書において提供する。小分子は、好ましくはタラボスタットである。抗体は、抗ＦＡＰ−抗体である。
【００２５】
また別の態様では、本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質またはジペプチジルペプチダーゼ８／９が上方制御されていて、がん患者において、それらの活性を阻害すること、及びＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害薬での処置と組み合わせることによって利益が得られるであろう腫瘍を同定する方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００２７】
一部の態様では、免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置であって、免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される処置において使用するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、本明細書において提供する。
【００２８】
一部の態様では、腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬
を含む組み合わせ療法を、本明細書において提供する。
【００２９】
一部の態様では、本発明は、腫瘍の処置における、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、タラボスタット及びＰＤ−１軸アンタゴニストの組み合わせを対象とする。
【００３０】
一部の態様では、本発明は、腫瘍の処置における、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、殊に、タラボスタット及びＣＴＬＡ４アンタゴニストの組み合わせを対象とする。
【００３１】
一部の態様では、本発明は、腫瘍を処置するために、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト及びＣＴＬＡ４アンタゴニストを含む免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用するための医薬組成物であって、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の態様では、腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の使用を、本明細書において提供する。
【００３３】
一部の態様では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を含む第1の組成物、及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を含む第２の組成物
を含むキットを提供する。
【００３４】
説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から、本発明の他の特徴、目的、利点が明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】結腸腺癌のＭＣ３８マウスモデルにおける、単一薬剤としての、さらには、ＰＤ−１アンタゴニスト５ｍｇ／ｋｇ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）と組み合わせてのタラボスタットの抗腫瘍有効性が示されている。この研究は、処置後１１日目での腫瘍増殖の有意な阻害も示している。
【図２】結腸腺癌のＭＣ３８マウスモデルにおける、単一薬剤としての、または５ｍｇ／ｋｇ  ＰＤ１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）と組み合わせてのタラボスタットの用量依存性抗腫瘍有効性を示している。これは、この組み合わせの相乗的抗腫瘍作用も示しており、かつタラボスタットの同等の有効性用量も示している（２０μｇ  ｑｄは、１０μｇ  ｂｉｄと同等に有効である）。
【図３Ａ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｃ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｄ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｅ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｆ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【図３Ｇ】図３Ａ〜図３Ｇは、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの放出について、単一薬剤の作用を、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト（ＢｉｏＸｃｅｌｌ；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＰＯ１４６）の組み合わせの作用に対して示している。指示処置群及び時点と共に、ＭＣ３８結腸腺癌を担持するマウスの血清サンプルにおいてＬｕｍｉｎｅｘによって分析した場合のＩＬ−２（図３Ａ）、ＧＭ−ＣＳＦ（図３Ｂ）、ＩＬ−１２ｐ４０（図３Ｃ）、ＩＬ−６（図３Ｄ）、Ｇ−ＣＳＦ（図３Ｅ）、ＩＬ−１５（図３Ｆ）、ＩＬ−７（図３Ｇ）放出の分泌プロファイルの増加で見られるように、この組み合わせは、単一薬剤と比較して、顕著な相乗作用を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の詳細な説明
略語：
本明細書において使用される場合、次の略語は、次の意味を有する：
Ａ２ＡＲ：Ａ２Ａアデノシン受容体
Ｂ．Ｉ．Ｄ：１日２回
ＣＴＬＡ４：細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４
ＣＡＲＴ：キメラ抗原受容体Ｔ細胞
ＤＰＰ：ジペプチジルペプチダーゼ
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＦＡＰ：線維芽細胞活性化タンパク質
ＧＭ−ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子Ｇ−ＣＳＦ：
Ｇ−ＣＳＦ：顆粒球コロニー刺激因子
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液
ＩＬ：インターロイキン
ＩＤＯ：インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ
ＬＡＧ３：リンパ球活性化遺伝子３タンパク質
ＰＤ−１：プログラム細胞死１
ＫＩＲ：リンパ球活性化遺伝子３タンパク質
ＫＬＨ：キーホールリンペットヘモシアニン
ＮＫ：ナチュラルキラー
Ｑ．Ｄ：１日１回
ＴＩＭ３：Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有−３
ＶＩＳＴＡ：Ｔ細胞活性化のＶドメイン含有Ｉｇ抑制因子
【００３７】
ここで、本発明をさらに記載する。次節では、本発明の種々の態様をより詳細に定義する。そうして定義される各態様を、矛盾が明らかに示されない限り、任意の１つまたは複数の他の態様と組み合わせてよい。殊に、好ましいか、または有利であると示されている任意の特徴を、好ましいか、または有利であると示されている任意の他の１つまたは複数の他の特徴と組み合わせてよい。
【００３８】
本発明は、腫瘍細胞及びその微小環境によって選択される免疫逃避を妨害するように様々な治療薬と組み合わせて標的とされ得る免疫調節性免疫逃避機構を提供する。これは、免疫忌避（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｐｅｌｌｉｎｇ）機構に拮抗するか、阻害免疫経路に拮抗することによって、または免疫刺激経路を活性化することによって、腫瘍への免疫細胞のアクセスを増加させることなどの複数の免疫調節手法を組み合わせることを含むであろう。これらの免疫調節を標的とした薬剤は、免疫原性として慣例的に分類されないものを含めて、様々な悪性疾患において臨床的に活性である。
【００３９】
標的の１つは、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ジペプチジルペプチダーゼ活性を有する完全膜プロテアーゼ（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）、及びジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ８／９）を包含するジペプチジルペプチダーゼであり、これらが、プログラム死リガンド１もしくはＰＤ−１または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）または他の免疫調節標的を標的とすることを伴う第２の免疫調節手法と組み合わせて腫瘍を処置するための治療手法の１つとして使用される。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１／２）及びＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）は、腫瘍誘発性免疫抑制において役割を有し、かつ免疫治療薬の開発における重要な進歩である。
【００４０】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と免疫チェックポイント分子を標的とする治療手法との組み合わせの利点は、哺乳類宿主において腫瘍の進展を減少させるか、腫瘍量を減少させるか、または腫瘍退縮をもたらす。
【００４１】
本発明は、有効な抗腫瘍応答を促進するための、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせに関する。本発明の様々な特徴の詳細は次のとおりである：
【００４２】
本発明の様々な治療薬／抗体を下に記載する：
Ｉ．治療薬
ジペプチジルペプチダーゼを選択的に標的とし、かつ阻害する治療薬は、抗体（抗ＦＡＰ抗体またはナノボディを包含）または小分子（例えば、タラボスタット）を包含する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬である。好ましい選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、小分子（例えば、タラボスタット）である。
【００４３】
ａ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）様遺伝子ファミリーは、関連タンパク質構造及び機能を有する分子のファミリーである。この遺伝子ファミリーには、次の分子が包含される：ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）、ジペプチジルアミノ−ぺプチダーゼ様タンパク質６（ＤＰＰ６）、ジペプチジルアミノ−ぺプチダーゼ様タンパク質８（ＤＰＰ８）、ジペプチジルアミノ−ぺプチダーゼ様タンパク質９（ＤＰＰ９）、及び線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬には、具体的には、ＦＡＰ及びＤＰＰ８／９阻害薬が包含される。腫瘍学に関して、ＤＰＰ（殊に、ＦＡＰ及びＤＰＰ８／９）についての現行の見解は、タラボスタット作用機序について重要である。
【００４４】
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）阻害薬
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはセプラーゼは、セリン完全膜ペプチダーゼの膜であり、プロピルオリゴペプチダーゼファミリーに属する。これは、エンドペプチダーゼ及びジペプチジルペプチダーゼ活性の両方を示すプロピル特異的酵素である。ＦＡＰは、腫瘍微小環境中に存在する線維芽細胞上で発現されるタンパク質である。これは、細胞表面上と、血液中の可溶性循環形態との両方で、二量体として存在する。これは、上皮癌の多くの組織型、例えば、膵臓、乳房、肺、結腸直腸、神経膠芽細胞腫の反応性間質性線維芽細胞中で選択的に発現される。これは、治癒中の創傷の肉芽組織、ならびにある種の骨及び軟部組織肉腫の悪性細胞とも関連する。ＦＡＰは、そのペプチダーゼ活性を介して、腫瘍の周囲の細胞外マトリックスの分解を担っていて、かつ転移プロセスを促進することが示された。これは、血管新生を増加させ、したがって、腫瘍増殖をもたらすことも示されている。同時に、ＦＡＰを発現する線維芽細胞は、腫瘍の免疫侵襲を減少させるケモカイン及びサイトカインを産生することができる。したがって、ＦＡＰ阻害薬または抗体は、腫瘍増殖を減弱させるために開発されてきた。
【００４５】
タラボスタット（ＰＴ−１００、Ｖａｌ−ｂｏｒｏ−ｐｒｏ）及びシブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）として市場で入手可能なＦＡＰ阻害薬。
【００４６】
タラボスタットは、互換的に、ＰＴ−１００、タラボスタット（ＵＳＡＮ）、及び［（２Ｒ）−Ｉ−Ｉ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］−２−ピロリジニル］ボロン酸と称される。タラボスタットは、ＣＡＳ登録番号１４９６８２−７７−９を有する。一部の態様では、その遊離塩基を使用してよい。他の態様では、タラボスタットは、溶媒和物であってよい。また他の態様では、タラボスタット誘導体を使用してよい。たいていの臨床製剤では、タラボスタットは、塩形態として提供される。好ましくは、その塩形態は、遊離塩基としてのタラボスタットをメタンスルホン酸塩と組み合わせることによって作製される。その塩形態は、メシル酸タラボスタットであってよい。したがって、本明細書において使用される場合、「タラボスタット」には、メシル酸タラボスタットが包含される。ＡＰＩは、Ｒ，Ｓ立体配置を有する単一の鏡像異性体である。タラボスタットは、直鎖及び環式形態の両方として存在し得る。
【００４７】
タラボスタットは、多数の細胞内及び細胞外ジペプチジルペプチダーゼを調節することによって、がんまたは腫瘍を処置するために有効である。より具体的には、細胞内及び細胞外ジペプチジルペプチダーゼは、線維芽細胞活性化タンパク質、ＤＰＰ８／９、ＣＤ２６／ＤＰＰ４及びＤＰＰ２からなる。タラボスタットは、ＦＡＰ阻害を介しての間質標的化活性、及びＤＰＰ８／９阻害を介しての標的化免疫賦活活性を包含する二重の作用機序を有する。タラボスタットは、ＦＡＰ酵素活性を阻害し、それによって、腫瘍増殖を抑制する。また、ＤＰＰ８／９を阻害し、それによって、腫瘍及びリンパ節の間質においてＩＬ  １β応答（カスパーゼ−１を介する）を誘発する。タラボスタット二重作用機序は、がんの処置に新規の手法を導入する。それというのも、これは、腫瘍標的化及び免疫賦活活性の両方を、単一の薬剤において組み合わせているためである。
【００４８】
シブロツズマブは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｍｂｈに付与された米国特許第６，４５５，６７７号において開示されており、これは、ＦＡＰ−αに結合するモノクローナル抗体を開示している。
【００４９】
他のＦＡＰ阻害薬には、これらだけに限定されないが、例えば、Ｓａｒａｈ  Ｅ．Ｐｏｐｌａｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．．，２０１３、Ｖｏｌ．５６（９），Ｐａｇｅ  ｎｏ．３４６７−３４７７において開示されているとおりのＡＲＩ−３０９９（Ｎ−（ピリジン−４−カルボニル）−ｄ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ）；米国特許出願第２０１４０２５５３００号において開示されているとおりのＡＲＩ−３９９６；米国特許出願第２０１０００９８６３３号において開示されているとおりのＭＩＰ−１２３１（ＭＩＰ−１２３２またはＭＩＰ−１２３３）；Ｋｏｅｎ  Ｊａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．４（５），Ｐａｇｅ  ｎｏ．４９１−４９６による開示のとおりの（４−キノリノイル）−グリシル−２−シアノピロリジン；米国特許第８，１８３，２８０号において開示されているとおりの（２Ｓ）−１−（２−（１−ナプトイルアミノ）アセチル）ピロリン−２−カルボニトリル；ＰＣＴ出願番号２０１３１０７８２０において開示されているとおりの（Ｓ）−Ａ−（２−（２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−ナフタミド及び他の関連誘導体；米国特許出願第２０１２００５３２２２号において開示されているとおりの（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル及び他の関連誘導体；Ｃｏｎｒａｄ  Ｙａｐ  Ｅｄｏｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｖｏ．２８１（１１）Ｐａｇｅ  ｎｏ．７４３７−７４４４による開示のとおりのＡｃ−Ｇｌｙ−ＢｏｒｏＰｒｏ；Ｔｉｎｇ−ｙｕｅｈ  Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｖｏｌ．５３（１８），６５７２−６５８３において開示されているとおりの置換４−カルボキシルメチルピログルタミン酸ジアミド；Ｐ．Ｉｖｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．４１（７），６２０による開示のとおりのＧＥＨ２００２００；米国特許第９，３４６，８１４号において開示されているとおりのＵＡＭＣ−１１１０；ＰＣＴ出願番号２００２０３８５９０、米国特許第７，３９９，８６９号；米国特許第７，９９８，９９７号にも開示の数種のＦＡＰ阻害薬が包含される。
【００５０】
ＦＡＰ−α抗体を開示している他の特許、例えば、米国特許第８，５６８，７２７号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｍｂｈに付与）、欧州特許第１，２６８，５５０号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｍｂｈに付与）、米国特許第８，９９９，３４２号（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄに付与）、米国特許第９，０１１，８４７号（Ｒｏｃｈｅ  Ｇｌｙｃａｒｔに付与）。ＤＲ−５を有するＦＡＰの二重特異性抗体は、米国特許出願第２０１４０３７００１９号及び同第２０１２０１８４７１８号において開示されており；キメラ抗原受容体及びＦＡＰの組み合わせは、米国特許出願第２０１４００９９３４０号において開示されている。
【００５１】
Ｆ１１−２４抗体は、ＦＡＰを標的とするマウスモノクローナル抗体である。抗ＦＡＰ−α抗体には、Ｎ末端領域から１５〜４１アミノ酸；Ｌｅｕ２６−Ａｓｐ７６０アミノ酸；及び５２５〜６２５アミノ酸の間でキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）コンジュゲートした合成ペプチドのエピトープに対してマウスで増加する抗体が包含される。
（ＰＰＱＦＤＲＳＫＫＹＰＬＬＩＱＶＹＧＧＰＣＳＱＳＶＲＳＶＦＡＶＮＷＩＳＹＬＡＳＫＥＧＭＶＩＡＬＶＤＧＲＧＴＡＦＱＧＤＫＬＬＹＡＶＹＲＫＬＧＶＹＥＶＥＤＱＩＴＡＶＲＫＦＩＥＭＧＦＩＤＥＫＲＩＡＩＷＧＷＳ−（配列番号１））。
【００５２】
同様に、抗ＦＡＰ抗体には、配列ＦＦＰＮＷＩＳＧＱＥＹＬＨＱＳＡＤ（配列番号２）を有する５７〜７３アミノ酸のヒト線維芽細胞活性化タンパク質、アルファのＮ末端；２６〜２８０アミノ酸；９５〜３３７アミノ酸；３００〜３８０アミノ酸；ヒトＦＡＰ−１の内部領域からの３３１〜３８０アミノ酸；３５０〜４００アミノ酸；３９６〜４２６アミノ酸、Ｌｙｓ３６６アミノ酸のｋＬＨ−コンジュゲートした合成ペプチド；Ｅ．ｃｏｌｉで発現するヒトセプラーゼのＩｌｅ５２３〜Ａｓｐ７６０アミノ酸；５２５〜６２５アミノ酸；５４４〜５９９アミノ酸；Ｇｌｙ５４２〜Ａｓｐ７６１アミノ酸；６５２〜７０１アミノ酸；免疫原配列：
ＳＷＥＹＹＡＳＶＹＴＥＲＦＭＧＬＰＴＫＤＤＮＬＥＨＹＫＮＳＴＶＭＡＲＡＥＹＦＲＮＶＤＹＬＬＩＨＧＴＡ（配列番号３）；
ＥＲＣＱＹＹＴＡＳＦＳＤＹＡＫＹＹＡＬＶＣＹＧＰＧＩＰＩＳＴＬＨＤＧＲＴＤＱＥＩＫＩＬＥＥＮＫＥＬＥ  ＮＡＬＫＮＩＱＬＰＫ  ＥＥＩＫＫＬＥＶＤＥ  ＩＴＬＷＹＫＭ（配列番号４）
のヒトＦＡＰのＣ末端領域のエピトープに対してウサギで増加する抗体が包含される。
【表１】
2018521135.tif 000020
【００５３】
ジペプチジルペプチダーゼ８／９
ＤＰＰ８及びＤＰＰ９は、プロピルオリゴペプチダーゼＳ９ｂサブファミリーの２つのメンバーとして発見されており、これらはまた、ＤＰＰＩＶ及びＦＡＰを含有する。これは、基質のＮ末端から２つの残基のプロリン後結合を切断する稀な能力によって特徴づけられる。ＤＰＰ８及びＤＰＰ９は、独特の細胞局在パターンを有し、組織及び細胞系において遍在的に発現され、かつ細胞行動、がん生物学、病因、及び免疫応答を包含する様々な生物学的プロセスに対して重要な寄与を有する。
【００５４】
ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ８／９）及びＤＰＰ８／９の阻害は、腫瘍及びリンパ節の間質においてＩＬ−１β誘発（カスパーゼ−１活性化を介して）をもたらし、サイトカイン及びケモカインの産生をもたらし、第２の免疫調節手法と組み合わせてがんを処置するための治療手法の１ツとして使用される。
【００５５】
ＤＰＰ８遺伝子は、ヒト染色体１５ｑ２２に局在化されており、８８２アミノ酸のタンパク質をコードする。これは、細胞質に局在化されており、１００ｋＤａの分子量を有する。
【００５６】
ＤＰＰ８／９特異的阻害薬は、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−（イソインドリン−２−イル）−３−メチルペンタン−１−オン（ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−イソインドリン（ＵＡＭＣ００１３２）；（Ｓ）−２，６−ジアミノ−１−（イソインドリン−２−イル）ヘキサン−１−オン（Ｌｙｓ−イソインドリン（ＵＡＭＣ０００７１）；１Ｇ２４４（ＰＴＸ−１２１０；（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブタン−１，４−ジオン）；ＰＴＸ−１２００（シクロヘキシルグリシン−イソインドリン）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス−（２，２，２−トリフルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（（３Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）−メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート、ＳＵＭＯ１  ＥＩＬペプチド（米国特許出願第２０１５０２６６９２２号において開示されているとおり）である。
【００５７】
他の態様では、抗ＦＡＰ抗体は、ナノボディであってよい。ナノボディ技術は、ラクダ及びラマ（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ、ｃａｍｅｌｉｄｓ）からの抗体が重鎖は有するが、軽鎖は有さないという発見から開発された。そのような抗体の抗原結合性部位は、一本鎖ドメインであり、ＶＨＨと称されることもある。例えば、参照によって組み込まれる米国特許第５，８００，９８８号及び同第６，００５，０７９号及び国際出願公開番号ＷＯ９４／０４６７８、ＷＯ９４／２５５９１、及び欧州特許第２６７３２９７号を参照されたい。
【００５８】
免疫チェックポイント阻害薬
免疫チェックポイント阻害薬には、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニストが包含され、好ましいものは、ＰＤ−１軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストまたはそれらの組み合わせである。
【００５９】
ＰＤ−１軸アンタゴニスト
ＰＤ１軸アンタゴニストには、ＰＤ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）が包含される。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」、及び「ｈＰＤ−Ｉ」という用語は、互換的に使用され、ヒトＰＤ−１のバリアント、アイソフォーム、種同族体、及びヒトＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を包含する。完全ヒトＰＤ−１配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３で見い出され得る。特定の態様では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号５（ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１５１１６）のＰＤ−１タンパク質に結合する。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤ−Ｌ１」、「ＰＤＬ１」、「ＰＤＣＤ１Ｌ１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７同族体１」、「Ｂ７−Ｈ１」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「Ｂ７Ｈ１」という用語は互換的に使用され、ヒトＰＤＬ−１のバリアント、アイソフォーム、種同族体、及びヒトＰＤＬ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を包含する。
【００６２】
タンパク質プログラム死１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、及びＢＴＬＡも包含される受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーである。
【００６３】
ＰＤ−１のための２つのリガンド、ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２が同定されおり、これらは、ＰＤ−１と結合すると、Ｔ細胞活性化を下方制御することが示されている（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１０２７−３４；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６１−８；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３２：６３４−４３）。ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２は両方とも、ＰＤ−１には結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７同族体である。ＰＤ−Ｌｌは、様々なヒトがんにおいて豊富である（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：７８７−９）。ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌｌの間の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少、及びがん細胞による免疫回避をもたらす（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２８１−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５４：３０７−  ３１４；Ｋｅｎｏｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：５０９４−１００）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌｌとの局所相互作用を阻害することによって、免疫抑制を逆転することができ、その作用は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用も遮断される場合に、相加的である（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１２２９３−７；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１２５７−６６）。
【００６４】
本発明の方法は、腫瘍またはがんを処置するために、ＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、抗体）を選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と組み合わせて使用することを伴う。したがって、本発明のＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１のリガンドに結合し、ＰＤ−１受容体への１つまたは複数のリガンドの結合を妨害するか、減少させるか、もしくは阻害するか、またはＰＤ−１受容体を介してのシグナル伝達に関係することなくＰＤ−１受容体に直接結合する。一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に直接結合し、ＰＤ−１阻害シグナル伝達を遮断する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１の１つまたは複数のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２）に結合し、リガンド（複数可）がＰＤ−１を介して阻害シグナル伝達を引き起こすことを減少させるか、または阻害する。一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌｌに直接結合して、ＰＤ−ＬｌがＰＤ−１に結合することを阻害または防止し、それによって、ＰＤ−１阻害シグナル伝達を遮断する。
【００６５】
本発明の方法及び組成物において使用されるＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１結合性骨格タンパク質が包含され、かつこれらだけに限定されないが、ＰＤ−ｌリガンド、抗体、及び多価薬剤が包含される。特定の一実施形態では、アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４などの融合タンパク質である。別の実施形態では、アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（「ＰＤ−１抗体」）である。本発明において使用するために適した抗ヒト−ＰＤ−１抗体（またはそれに由来するＶＨ及び／もしくはＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を使用して作成することができる。
【００６６】
一部の実施形態では、ＰＤ−１に干渉する抗体は、抗ＰＤ−１抗体またはＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯｐｄｉｖｏ（登録商標）としても公知）、Ｍｅｒｃｋ３４７５（ペムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ラムブロリズマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５としても公知）、及びＣＴ−０１１（ピジリズマブ、ｈＢＡＴ、及びｈＢＡＴ−１としても公知）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ−１結合性アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知）である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載の抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１１０６は、米国特許第８，００８，４４９号及びＷＯ２００６／１２１１６８に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、米国特許第８  ３４５  ５０９号及びＷＯ２００９／１１４３３５に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知のＣＴ−０１１（ピジジルマブ（Ｐｉｄｉｚｉｌｕｍａｂ））は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。アテゾリムマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍｕｍａｂ）は、米国特許第８，２１７，１４９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。アベルマブは、米国特許出願公開第２０１４０３４１９１７号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＣＡ−１７０は、ＷＯ２０１５０３３３０１及びＷＯ２０１５０３３２９９に記載のＰＤ−１アンタゴニストである。他の抗ＰＤ１抗体が、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号、及び／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号において開示されている。
【００６７】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の別の名称には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブが包含される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。
【００６８】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ＡＭＰ−２２４またはｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【００６９】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００７０】
本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例、及びそれらを作製するための方法は、参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１において記載されている。
【００７１】
本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（そのような抗体を含有する組成物を包含）、例えば、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載のものを、がんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と組み合わせて使用し得る。
【００７２】
抗体またはその抗原結合性断片を、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、既に記載の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、もしく抗ＰＤ−Ｌ２抗体、または抗原結合性断片のいずれかをコードする核酸を発現に適した形態で含有する宿主細胞を、そのような抗体または断片を生成するために適した条件下で培養し、かつそれらの抗体または断片を回収することを含むプロセスによって作製してよい。
【００７３】
抗ＰＤ−１抗体またはＰＤ−１アンタゴニストに関しては、これらは、公知であり、ニボルマブ及びラムブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃが包含される。抗ＰＤ−１抗体は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＢｉｏ  Ｘ  ｃｅｌｌから入手し得る。
【００７４】
一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＡＮＡ０１１、ＡＵＮＰ−１２、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ−１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである。
【００７５】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｍｕｍａｂ）からなる群から選択され、好ましいものは、アベルマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリムマブである。
【００７６】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４またはｒＨＩｇＭ１２Ｂ７からなる群から選択される。
【００７７】
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
本発明の方法において使用するために適した抗ＣＴＬＡ４アンタゴニストには、限定ではないが、抗ＣＴＬＡ４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体、マウス抗ＣＴＬＡ４抗体、哺乳類抗ＣＴＬＡ４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ４アドネクチン、抗ＣＴＬＡ４ドメイン抗体、一本鎖抗ＣＴＬＡ４断片、重鎖抗ＣＴＬＡ４断片、軽鎖抗ＣＴＬＡ４断片、同時刺激経路を刺激するＣＴＬＡ４の阻害薬、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００１／０１４４２４において開示されている抗体、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００４／０３５６０７において開示されている抗体、米国特許出願公開第２００５／０２０１９９４号において開示されている抗体、及び付与された欧州特許第１２１２４２２Ｂ号において開示されている抗体が包含される。追加のＣＴＬＡ−４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；及び同第６，９８４，７２０号において；ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ０１／１４４２４及びＷＯ００／３７５０４において；ならびに米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号及び同第２００２／０８６０１４号において記載されている。本発明の方法において使用することができる他の抗ＣＴＬＡ−４抗体には、例えば、ＷＯ９８／４２７５２；米国特許第６，６８２，７３６号及び同第６，２０７，１５６号；Ｈｕｒｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５（１７）：１００６７−１００７１（１９９８）；Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２２（１４５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２５０５（２００４）（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣＰ−６７５２０６）；Ｍｏｋｙｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５８：５３０１−５３０４（１９９８）、及び米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、及び同第７，１３２，２８１号において開示されているものが包含される。
【００７８】
好ましい臨床的ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトモノクローナル抗体（ＭＤＸ−０１０及びイピリムマブとも称され、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９を有し、Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｉｎｃ．、Ｂｌｏｏｍｓｂｕｒｙ、ＮＪから入手可能）であり、ＷＯ０１／１４４２４において開示されている。
【００７９】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト（抗体）に関しては、これらは、公知であり、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）及びイピリムマブが包含される。
【００８０】
ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、またはイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものは、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
【００８１】
ＩＩ．使用方法：
本発明は、一部では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、例えば、タラボスタット及び免疫チェックポイント阻害薬、例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤＬ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの同時投与が、いずれか単独と比較して、有意に高い抗腫瘍有効性をもたらすという意外な発見に基づく。この組み合わせが、抗がん作用の総体的な増強、例えば、Ｔ細胞プライミングの改善、Ｔ細胞刺激の増加、腫瘍微小環境全体にわたる好中球及びマクロファージの浸潤の増加、腫瘍体積の減少、ナチュラルキラー細胞の活性化の上昇、樹状細胞の活性化の増強、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ１５、ＩＬ７、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ）の相乗的増加、抗腫瘍メモリー応答の増強、ならびに毒性の低下をもたらすので、この発見は予測外であった。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の有効量
を含む新規の組み合わせ手法を提供する。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、腫瘍またはがんを予防及び／または処置するための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての線維芽細胞タンパク質活性化（ＦＡＰ）またはジペプチジルペプチダーゼ８／９（ＤＰＰ８／９）活性の阻害薬の使用、さらには、医薬組成物を提供する。
【００８４】
一実施形態では、腫瘍を有する対象において、腫瘍を処置するか、その進行を遅延させるか、または腫瘍再発、腫瘍増殖、もしくは腫瘍展開を予防するか、もしくは遅延させるための方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト）の有効量を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００８５】
一実施形態では、腫瘍を有する対象において、腫瘍を処置するか、その進行を遅延させるか、または腫瘍再発、腫瘍増殖、もしくは腫瘍展開を予防するか、もしくは遅延させるための方法であって、対象に、選択的ジペプチジルぺプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの組み合わせ）の有効量を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００８６】
一実施形態では、がんを有する対象において、免疫機能を増強する方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト）の有効量を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、抗腫瘍免疫応答を開始させるか、持続させるか、または増強するための方法であって、対象に：
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の有効量
を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、抗腫瘍免疫応答を開始させるか、持続させるか、または増強するための方法であって、対象に、（ａ）タラボスタット及び（ｂ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
さらに、本明細書に記載の（ａ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び（ｂ）免疫チェックポイント阻害薬の投与は、対象または患者に投与すべきチェックポイント阻害薬の有効量を減少させ得る。さらに、チェックポイント阻害薬の量の減少は、チェックポイント阻害薬の毒性を低下させ、かつチェックポイント阻害薬に対する対象の耐性を上昇させ得る。
【００９０】
下記のがんを、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストで処置することができ、ＦＡＰを発現するがんの処置を包含する。一部の実施形態では、処置を受ける個体は、ＦＡＰを発現するがんに罹患している。
【００９１】
一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、がんを発症するリスクを有する。一部の実施形態では、当該処置は、処置を中止した後に、個体において持続的な応答をもたらす。一部の実施形態では、個体は、初期段階または後期段階であってよいがんを有する。一部の実施形態では、がんは、転移性である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の有効量；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤（複数可）または担体（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬（複数可）との組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）及び／またはアジュバントと共に含む医薬組成物を開示する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）ＰＤ−１軸アンタゴニスト（複数可）の有効量、
（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【００９５】
また別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＰＤ−１アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＰＤ−Ｌ２アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（複数可）の有効量及び
（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）ＰＤ−１軸アンタゴニスト（複数可）の有効量；
（ｉｉｉ）ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（複数可）の有効量及び
（ｉｖ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）
を含む医薬組成物であって、腫瘍を有する対象へのその組成物の投与が、対象において腫瘍増殖または転移を処置するか、予防するか、または遅延させる医薬組成物を提供する。
【０１００】
また別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬をＣＴＬＡ４アンタゴニストとの組み合わせで、任意選択の抗腫瘍薬（複数可）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバントと共に含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
抗腫瘍薬は、抗体、または小分子からなる群から選択され得る。抗腫瘍薬の例には、これらに限定されないが：低用量シクロフォスファミド、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、テムシロリムス、アドトラスツズマブ、エムタンシン、クリゾチニブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、アビラテロン酢酸エステル、ジブ−アフリベルセプトなどが包含される。別法で、または前記組み合わせとの組み合わせで、本明細書に記載の方法及び組成物を、１つまたは複数のワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または細胞免疫療法の他の形態と組み合わせて投与することができる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、対象において望ましい免疫応答を増強し、増加させ、促進し、調節する方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量を含む第１の組成物、及び免疫チェックポイント阻害薬の有効量を含む第２の組成物を投与することを含み、その際、前記対象が、ＦＡＰもしくはＤＰＰ８／９及び／または免疫チェックポイント分子（複数可）のレベルの上昇と関連する腫瘍またはがんを有すると診断されている方法を開示する。
【０１０３】
別の実施形態では、対象において腫瘍を処置するか、予防するか、またはその進行を遅延させるための第１の医薬組成物の製造における選択的ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の使用であって、第１の医薬組成物が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含み、その処置が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の医薬組成物と組み合わせての第１の医薬組成物の投与を含む使用を、本明細書において提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、対象において腫瘍を処置するか、またはその進行を遅延させる際に使用するための、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第１の医薬組成物であって、その処置が、第２の組成物と組み合わせての前記第１の医薬組成物の投与を含み、第２の組成物が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む医薬組成物を、本明細書において提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、対象において腫瘍を処置するか、またはその進行を遅延させる際に使用するための、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の医薬組成物であって、その処置が、第１の組成物との組み合わせでの前記第２の医薬組成物の投与を含み、第１の組成物が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の医薬組成物を、本明細書において提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、がんまたは腫瘍を有する対象において免疫機能を増強するための第１の医薬組成物の製造における、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の使用であって、第１の医薬組成物が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含み、かつ処置が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の組成物と組み合わせての医薬組成物の投与を含む使用を、本明細書において提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、がんを有する対象において免疫機能を増強するための第２の医薬組成物の製造における免疫チェックポイント阻害薬の使用であって、第２の医薬組成物が、免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含み、かつ処置が、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第１の組成物と組み合わせての第２の医薬組成物の投与を含む使用を、本明細書において提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、選択的ＤＰＰ阻害薬の毒性を低下させるか、または低用量の選択的ＤＰＰ阻害薬で治療効果を得ることを可能にするための方法であって、対象に、本明細書に記載の選択的ＤＰＰ阻害薬及びチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
追加の一実施形態では、本発明は、チェックポイント阻害薬を投与する前に、免疫応答を誘発するための方法であって、選択的ＤＰＰ阻害薬を使用して、抗腫瘍免疫応答を開始させるか、もしくは可能にすること、または先在の抗腫瘍免疫応答を増強すること、続いて、本明細書に記載の１つまたは複数のチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞を組み合わせる根拠を提供する。本発明の発明者らは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、所望のとおりにＣＡＲＴの活性を増強する可能性を反映する多機能性作用機序を包含することを明らかにした。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１５及びＩＬ−７の放出において相乗作用を示し、これらのサイトカインは、メモリーＴ細胞生成に必要な代謝経路と関連していて、したがって、ＣＡＲＴの抗腫瘍免疫応答を延長するであろう。
【０１１１】
より具体的には、本発明は、
（ｉ）タラボスタット
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬
（ｉｉｉ）操作ＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞
を含む組み合わせを提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、これらだけに限定されないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ２Ｄ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲ、ＯＸ４０のリストを包含する１つまたは複数の腫瘍抗原を標的とする操作Ｔ細胞またはＮＫ細胞を使用する免疫調節手法と組み合わせて、ジペプチジルペプチダーゼ（例えば、ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）の活性を選択的に阻害するタラボスタットで、がんを処置する方法に関する。
【０１１３】
ＩＩＩ．がん／腫瘍：
提供する方法のいずれも、腫瘍であるがん、例えば、充実性腫瘍である腫瘍を処置するために使用することができる。一部の例では、腫瘍は、中程度から高度なジペプチジルペプチダーゼ発現、具体的には、ＦＡＰ発現またはＤＰＰ８／９発現を有すると特徴づけられる。提供する方法によって処置され得る例示的ながんには、これらだけに限定されないが、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌が包含される。
【０１１４】
本発明はまた、転移癌、特に、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４を発現する転移癌を処置するために有用である。
【０１１５】
一部の実施形態では、本発明は、対象において癌を処置する方法であって、対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、ＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬）の治療有効量及び免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
その増殖が選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、例えば、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせ療法を使用することで阻害され得る好ましいがんには、免疫療法に典型的に応答するがんが包含される。処置するために好ましいがんの非限定的例には、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、ホジキン病、胃癌、神経膠芽細胞腫；頭頚部癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、食道癌、小細胞肺癌、尿生殖器癌、急性骨髄性白血病、乳癌、慢性リンパ球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；骨髄異形成症候群；卵巣癌；ブドウ膜黒色腫、結腸直腸癌、血液悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、及び膠腫が包含される。加えて、本発明は、その増殖が本発明の抗体を使用することで阻害され得る難治性または再発性悪性疾患を包含する。
【０１１７】
その増殖が選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、例えば、タラボスタット及びＣＴＬＡ４アンタゴニストの組み合わせ療法を使用することで阻害され得る好ましいがんには、免疫療法に典型的に応答するがんが包含される。処置するために好ましいがんの非限定的例には、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、乳癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、胃癌、骨髄異形成症候群；食道癌；卵巣癌；尿生殖器癌；ブドウ膜黒色腫、副腎癌；肝臓癌が包含される。加えて、本発明は、その増殖が本発明の抗体を使用することで阻害され得る難治性または再発性悪性疾患を包含する。
【０１１８】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及びキットの一部の実施形態では、がんは、充実性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、尿生殖器癌（前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌など）、甲状腺癌、睾丸癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、ホルモン感受性またはホルモン抵抗性前立腺癌、婦人科癌（卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮癌など）、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃腸間質癌、胃腸癌（非転移性または転移性結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌など）、悪性神経膠芽細胞腫、悪性中皮腫、非転移性または転移性乳癌（ホルモン抵抗性転移性乳癌、三重陰性乳癌など）、悪性黒色腫、黒色腫、転移性黒色腫、メルケル細胞癌または骨及び軟部組織肉腫、口腔扁平上皮細胞癌、神経膠芽細胞腫、脳癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、進行転移性、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、嚢胞腺癌、エナメル上皮腫、軟骨肉腫、皮膚線維肉腫、神経節膠腫、平滑筋肉腫、髄芽細胞腫、骨芽細胞腫、ならびに手術不能の非炎症性局所進行疾患などである。最も好ましいがんは、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）または造血性がん（白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）である。
【０１１９】
一部の実施形態では、その増殖が選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）及び免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の組み合わせ療法を使用することで阻害され得るがんは、ウイルス関連がんである。例示的なウイルス関連がんには、これらだけに限定されないが、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴリンホトロピックウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ヒトＴリンホトロピック２型（ＨＴＬＶ−２）、及びヒトヘルペスウイルス、例えば、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）と関連するがんが包含される。特定のウイルスと関連するがんは、通常の技能の当業者には公知である。例えば、ＥＢＶ関連がんの例には、これらだけに限定されないが、リンパ腫、鼻咽頭癌、胃癌、耳下腺癌、乳癌、及び平滑筋肉腫が包含される。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、肝臓癌が包含される。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、口咽頭頭頚部癌、鼻咽頭頭頚部癌、ならびに子宮頸、外陰、膣、陰茎、及び肛門の癌が包含される。ヒトＴリンホトロピックウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び２型（ＨＴＬＶ−２）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、それぞれ、成人Ｔ細胞白血病及び毛様細胞性白血病が包含される。ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）と関連するがんの例には、これらだけに限定されないが、カポジ肉腫が包含される。一部の実施形態では、ウイルス関連がんは、ＨＰＶと関連するがんである。他の実施形態では、ウイルス関連がんは、ＨＣＶと関連するがんである。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、がんを処置するために受容者において免疫応答を誘発または増強するための方法及び組成物を提供する。これらの方法は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞上の阻害性受容体を遮断することで免疫応答を増強することによって作用するので、これらは、非常に幅広いがんに適用可能である。
【０１２１】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及びキットの一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、またはがんと診断されている。一部の実施形態では、対象は、置換（ｒｅｐｌａｃｅｄ）または難治性がん（充実性腫瘍など）に罹患している。一部の実施形態では、対象は、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）に罹患している。
【０１２２】
一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、またはがんと診断されている。一部の実施形態では、対象は、まれな非免疫原性がんに罹患しており、それらには、これらだけに限定されないが、髄様上皮腫、肺胞軟部組織肉腫、胸膜中皮腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、頭頚部の扁平上皮細胞癌、胸腺癌、胸腺腫、未分化多形性肉腫、膣癌が包含される。
【０１２３】
本発明の方法は、免疫原性の増強、例えば、がんを処置するために腫瘍免疫原性の上昇が望ましい状態を処置する際に使用し得る。これらだけに限定されないが、充実性腫瘍であるがんを包含する様々ながんを処置し得るか、またはそれらの進行を遅延させ得る。一部の実施形態では、がんは、難治性または転移がんである。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫または白血病である。一部の実施形態では、白血病は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一部の実施形態では、リンパ腫は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０１２４】
ＩＶ．投与
対象においてがんまたは腫瘍を処置するための適切な投与／処置プロトコルは、例えば、患者に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬の有効量を投与することを包含する。
【０１２５】
一部の実施形態では、本発明の組み合わせ療法は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を、当技術分野で公知の任意の適切な手法で投与してよい。例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を連続的に（異なる時間に）、または同時に（同じ時間に）投与してよい。
【０１２６】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を投与する前に投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投与と同期で投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を投与した後に投与する。
【０１２７】
一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬を連続的に投与する。一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬を断続的に投与する。
【０１２８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の同時投与、例えば、２つの別々の製剤としての前記免疫チェックポイント阻害薬及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を投与する。同時投与は、同期であり得るか、またはいずれかの順序で逐次であり得る。さらなる一実施形態では、その間に両方の（またはすべての）治療薬がそれらの生物学的活性を同期で発揮する期間が存在する。前記免疫チェックポイント阻害薬及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を同期で、または連続的に、例えば、経口で、または連続注入を介して静脈内（ｉ．ｖ．）で同時投与する。両方の治療薬を連続的に同時投与する場合、治療薬を、「一定期間」によって分離される２つの別々の投与で投与する。一定期間という用語は、１時間から３０日間のいずれも意味する。例えば、薬剤の１つを、他の治療薬の投与から約３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１日、または２４、２３，２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１時間以内に投与することができ、かつ一実施形態では、一定期間は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１日、または２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５，４、３、２、もしくは１時間である。一部の実施形態では、同期投与は、同時、または短期間内、通常は１時間未満以内を意味する。
【０１２９】
投与期間は、本明細書において使用される場合、その間に各治療薬が少なくとも１回投与されている期間を意味する。投与期間は通常、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、一実施形態では、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、または２４日間であり、例えば、８または１６または２４日間である。
【０１３０】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の）用量及び免疫チェックポイント阻害薬の複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の）用量を、処置を必要とする対象に投与する。
【０１３１】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．ｌｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、ｌｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、ｌ０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。免疫チェックポイント阻害薬の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変動し得る。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を注射によって（例えば、皮下で、または静脈内で）、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【０１３２】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、１日１回の投与、２日ごとに１回の投与、３日ごとに１回の投与、４日ごとに１回の投与、５日ごとに１回の投与、週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回、好ましくは週１回で投与する。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を単回投与として、２回投与で、３回投与で、４回投与で、５回投与で、または６回もしくはそれ以上の投与で投与する。投与スケジュールは、例えば、週１回から、２、３、または４週間ごとに１回まで変動し得る。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与する。
【０１３３】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１２ｍｇ／ｋｇ、０．０１３ｍｇ／ｋｇ、０．０１４ｍｇ／ｋｇ、０．０２０ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３０ｍｇ／ｋｇ、及び０．０３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。好ましい実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の各用量を、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１３ｍｇ／ｋｇ、及び０．０１４ｍｇ／ｋｇで投与する。別の実施形態では、患者においてＦＡＰまたはＤＰＰ８／９のレベルの上昇と関連するがんを予防及び／または処置するために投与される本発明の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約０．０３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１２ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１３ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの単位用量であり、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の全１日用量は、約１００ｍｃｇ〜２００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｃｇ〜５０ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｃｇ〜１０ｍｇで変動し得る。タラボスタットの全１日用量は、約５０ｍｃｇ〜３ｍｇ、好ましくは約１００ｍｃｇ〜２．５ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｃｇ〜２．０ｍｇで変動し得る。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇで変動し得る。タラボスタットの用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／ｋｇで変動し得る。
【０１３４】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、１日２回、１日１回の投与、２日ごとに１回の投与、３日ごとに１回の投与、４日ごとに１回の投与、５日ごとに１回の投与、週１回で、２週ごとに１回、または４週ごとに１回、好ましくは１日１回の投与で投与する。特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を単回投与として、２回投与で、３回投与で、４回投与で、５回投与で、または６回またはそれ以上の投与で投与する。投与スケジュールは、例えば、１日１回から、２、３、または４週ごとに１回まで変動し得る。一実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、約０．００１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回投与する。特定の実施形態では、投与頻度は、１日２回から１カ月ごとに１回まで変動し得る。
【０１３５】
がんに罹患しているヒト患者を処置するために適した処置プロトコルは、例えば、患者に、
（ｉ）タラボスタット、
（ｉｉ）ＰＤ−１軸アンタゴニスト
のそれぞれの有効量を投与することを包含し、その際、その方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、そのサイクルは２４日間であり、少なくとも１つのサイクルのそれぞれでは、タラボスタットを連続して７日間にわたって約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与し、かつＰＤ−１軸アンタゴニストを０．１〜２０ｍｇ／体重の用量で８日目ごとに投与し、この２４日間のサイクルの後に、７日間の休止期間が推奨され、次いで、病態の軽減があるまでか、または医師によって指示されるとおりに、次の投与サイクルを開始する。これは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を投与した後に、規則的な間隔（例えば、週１回）でのＰＤ−１軸アンタゴニストの投与を包含した。
【０１３６】
別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を経口投与のために製剤化し、かつ／またはＰＤ−１軸アンタゴニストを静脈内投与のために製剤化する。一実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストを、各サイクルの８、１６、２４日目に投与する。別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を毎日投与する。好ましい実施形態では、投与サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３目でのタラボスタットの１日１回の投与；ならびに８、１６、及び２４日目でのＰＤ−１軸アンタゴニストの１日１回の投与、ならびに続く、１週間の休止期間を含む。
【０１３７】
別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の２１回の投与を、２４日サイクルにおいて投与する。別の実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストの３回の投与を、２４日サイクル内で８日目ごとに投与する。
【０１３８】
別の実施形態では、投与の１サイクルは２４日間であり、これを、必要に応じて繰り返すことができる。別の実施形態では、処置は、１２サイクルまでからなる。
【０１３９】
特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の各用量を、０．００１、０．００３、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１２、０．０１３、０．０２０、０．０２５，．０３０ｍｇ／体重ｋｇ及び０．０３５ｍｇ／体重ｋｇで投与する。好ましい実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、ＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬）の各用量を、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１３ｍｇ／ｋｇ、及び約０．０１４ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０１４０】
他の実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストの各用量を、０．１、０．３、１、３、６、１０、または２０ｍｇ／体重ｋｇで投与する。好ましい実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストの各用量を０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇで投与する。より好ましい実施形態では、ＰＤ−１軸アンタゴニストを、３週ごとに２ｍｇ／ｋｇ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））または２週ごとに３ｍｇ／ｋｇ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））または３週ごとに１２００ｍｇ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））の用量で投与する。
【０１４１】
一実施形態では、タラボスタット及びＰＤ−１軸アンタゴニストまたはＣＴＬＡアンタゴニストを、次の用量で投与する：
ａ）タラボスタット約０．００２ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｂ）タラボスタット約０．００３ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｃ）タラボスタット約０．００４ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｄ）タラボスタット約０．００５ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｅ）タラボスタット約０．００６ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｆ）タラボスタット約０．００７ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｇ）タラボスタット約０．００８ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｈ）タラボスタット約０．００９ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｉ）タラボスタット約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｊ）タラボスタット約０．０１２ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ；
ｋ）タラボスタット約０．０１３ｍｇ／ｋｇ、及びＰＤ−１軸アンタゴニスト２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇもしくは１２００ｍｇ、またはＣＴＬＡ４アンタゴニスト３ｍｇ／ｋｇ。
【０１４２】
別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストの用量を経時的に変動させる。例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストを初めは高用量で投与してよく、かつ経時的に低下させてよい。別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストを初めは低用量で投与し、かつ経時的に増加させる。
【０１４３】
別の実施形態では、投与される選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１軸アンタゴニストの量は、各投与で一定である。別の実施形態では、投与される治療薬の量は、各投与で変動する。例えば、治療薬の維持（または継続）用量は、最初に投与された負荷量よりも多いか、または同じであり得る。別の実施形態では、治療薬の維持用量は、その負荷量よりも少ないか、または同じであり得る。
【０１４４】
免疫チェックポイント阻害薬を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と同じ頻度で、または異なる頻度で投与することができ、その際、免疫チェックポイント阻害薬の各投与を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投与よりも、４８時間未満先にする。例えば、免疫チェックポイント阻害薬を、週２回、週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、６週ごとに１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、４カ月ごとに１回、５カ月ごとに１回、または６カ月ごとに１回で投与することができ；免疫チェックポイント阻害薬の各投与は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の投与よりも１０日以下、９日以下、８日以下、７日以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、１日以下先にする。
【０１４５】
他の実施形態では、臨床的有用性が観察される限り、または完全な応答、進行性疾患の確認、もしくは制御不可能な毒性が存在するまで、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／またはＰＤ−１アンタゴニストを投与する。
【０１４６】
別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、処置のファーストライン（例えば、初回または一次処置）として投与する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト及び選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を処置のセカンドライン（例えば、初回または一次処置の後に、再発後及び／または第１の処置が失敗した場合を包含）として投与する。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニストがＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストに置き換えられるか、またはそれらと組み合わされた上述の実施形態のいずれをも特徴とし、ＰＤ−１軸アンタゴニストには、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが包含される。
【０１４８】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び／または免疫チェックポイント阻害薬の適切な投薬量は、処置を受ける疾患の種類、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の種類、疾患の重症度及び経過、対象の臨床状態、対象の臨床履歴及び処置に対する応答、関係する症状、対象の体重、性別、免疫状態、ならびに主治医の判断に基づき決定され得る。適切なレジメンは、熟練した当業者によって、そのような因子を考慮することによって、かつ例えば、文献において報告されていて、かつＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５９ｔｈ  ｅｄ．、２００５）において推奨されている投薬量に従って選択され得る。
【０１４９】
好ましくは、本発明の組み合わせ療法において使用される治療薬の投薬量は、ＦＡＰもしくはＤＰＰ８／９及び／または免疫チェックポイント分子のレベルの上昇と関連する腫瘍を予防及び／または処置するために使用されてきたか、または現在使用されている投薬量よりも少ない。
【０１５０】
一部の実施形態では、がんを処置する方法を、成功する可能性が低くても行うが、それにもかかわらず、これは、患者の病歴及び推定される生存能力からして、作用の全体的に有利な経過を誘発すると考えられる。
【０１５１】
したがって、一実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の用量は、ｍｇ／体重ｋｇとして計算される。しかしながら、別の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／または免疫チェックポイント阻害薬の用量は、患者の体重にかかわりなく固定されている均一の固定用量である。
【０１５２】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び免疫チェックポイント阻害薬を、同じ投与経路によって、または別の投与経路によって投与してよい。一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、経口で、静脈内で、筋肉内で、皮下で、局所で、直腸で、経皮で、気管内で、膣で、腹腔内で、眼窩内で、移植によって、吸入によって、髄腔内で、心室内で、または鼻腔内で投与する。好ましい投与経路は経口である。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、対象に、阻害薬を罹患部位に直接的または間接的に送達する任意の経路によって投与することができる。送達は、局所的（例えば、粘膜）または全身的であってよい。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を経口で投与し、かつ免疫チェックポイント阻害薬を非経口経路によって投与する。
【０１５３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬を、静脈内で、筋肉内で、皮下で、局所で、経口で、経皮で、腹腔内で、眼窩内で、移植によって、吸入によって、髄腔内で、心室内で、または鼻腔内で、好ましくは静脈内で投与する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に、静脈内で、１２０ｍｇの用量で、３週ごとに１回投与する。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その誘導体）と共に投与する。
【０１５４】
Ｖ．医薬組成物／製剤
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び／または免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む医薬組成物または製剤も本明細書において提供する。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（タラボスタット）を、免疫チェックポイント阻害薬と別々に、または一緒に製剤化してよい。一緒に製剤化されるということは、複数の薬剤が、対象に投与する前に同じ組成物中に存在することを意味する。別々に製剤化されるということは、複数の薬剤が、対象に投与する前に別々及び別個の組成物中に存在することを意味する。
【０１５５】
一実施形態では、本発明は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む組成物を提供する。本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の薬学的に許容される担体のいずれも使用してよい。
【０１５６】
いっそうさらなる一実施形態では、本発明は、本明細書において提供されるとおりの免疫チェックポイント阻害薬、例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト、及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む組成物を提供する。本明細書において記載されているか、または当技術分野で公知の薬学的に許容される担体のいずれも使用してよい。
【０１５７】
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性な治療薬（例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬）及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む組成物を指す。薬学的に許容される担体またはアジュバントは、当業者に周知であり、かつ通常、選択される投与経路に依存し、水も、担体またはアジュバントの例として包含される。一部の実施形態では、混合物は、少なくとも１つの選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を、対象において少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害薬との相加または相乗作用を、その両方が同期で（例えば、単一の製剤で、または別々の製剤として同時に）投与された場合にもたらす量で含む。一部の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第１の組成物、ならびに免疫チェックポイント阻害薬及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）を含む第２の組成物は両方とも、その両方が連続的に（別の製剤として）対象に投与された場合に、相加または相乗作用をもたらす量で存在する。別の好ましい実施形態では、腫瘍を処置し、予防し、寛解するために使用される本組み合わせを経口で、かつ／または皮下で、もしく静脈内で投与する。
【０１５８】
ヒト患者に投与するために適した医薬組成物は典型的には、例えば、液体担体中で、非経口投与のために製剤化されるか、または非経口投与のための液体溶液または懸濁液に再構成するために適している。一般に、そのような組成物は典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、政府規制当局によって承認されているか、または動物、殊にヒトおいて使用するために米国薬局方または別の一般に認められている薬局方において列挙されていることを意味する。本明細書に記載のとおりの医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する治療薬（例えば、抗体）を１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる。「担体」という用語は、化合物がそれと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。薬学的に許容される担体は一般に、使用される投薬量及び濃度で、受容者に対して非毒性であり、それらには、これらだけに限定されないが：緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを包含する抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサール、アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール、グルコース、マンノース、またはデキストリンなどの糖を包含する、単糖、二糖、及び他の炭水化物；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／あるいは非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が包含される。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体にはさらに、間質薬物分散剤（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、例えば、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）が包含される。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒または再構成媒体または分散媒体であってよい。静脈内投与では、適切な担��には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が包含される。組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによって、注射用組成物の遷延性吸収をもたらすことができる。
【０１５９】
皮下適用のために使用される液剤または懸濁剤は典型的には、次の成分の１つまたは複数を包含する：滅菌担体、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩；及び張性を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨを、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調節することができる。そのような製剤を、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多回投与用バイアル内に封入してよい。本発明はまた、他の製剤、例えば、マイクロカプセル剤、ナノ粒子または持続放出組成物、鼻腔内組成物、経口組成物を提供する。活性薬剤を、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタアシラート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、またはマクロエマルジョン中に封入してよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）において開示されている。特定の実施形態では、本明細書において開示されている治療薬を、身体からの急速な排除から化合物を保護するであろう担体で、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を包含する制御放出製剤で調製する。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者には明らかであろう。本明細書において開示されている抗体を含有するリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として使用することができる。持続放出製剤の適切な例には、治療薬（例えば、抗体）を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが包含され、その際、そのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。ｉｎ  ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は一般に、無菌である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通しての濾過によって容易に達成され得る。
【０１６０】
経口使用では、本発明の医薬組成物を、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、もしくはカシェ剤の形態で、または水性液剤もしくは懸濁剤として投与してよい。経口組成物は一般に、不活性な担体（例えば、希釈剤）または可食担体を包含する。それらを、ゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口投与では、治療薬を、担体と組み合わせ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性な結合剤、及び／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または同様の性質の化合物のいずれも含有することができる；結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸塩；流動化促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味剤を含有することができる。
【０１６１】
液体製剤には、鼻腔内投与用液剤も包含され得る。
【０１６２】
吸入に適したエアロゾル製剤には、薬学的に許容される担体、例えば、不活性な圧縮ガスとの組み合わせであってよい液体及び粉末形態の固体が包含され得る。
【０１６３】
組成物中に存在する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の量は一般に、組成物の約０．０１〜約３０％ｗ／ｗの範囲であり、好ましくは０．５〜２０％ｗ／ｗの量であるべきである。同様に、組成物中に存在する免疫チェックポイント阻害薬の量は、組成物の約０．０１〜約３０％ｗ／ｗの範囲、好ましくは０．５〜２０％ｗ／ｗの量である。免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される。
【０１６４】
製剤中で使用される正確な用量は、投与経路、及びがんの重症度にも依存し、診療医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。有効な用量を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から外挿してよい。
【０１６５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量、及び増量剤、緩衝剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む製剤の形であり、その製剤は、適切なｐＨを有する。
【０１６６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）の有効量、及び希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化促進剤、界面活性剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）を含む製剤の形であり、その錠剤は、有機酸を含有しない。
【０１６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤の形であり、その製剤は、約５．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤の形であり、その製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０１６８】
特定の実施形態では、上述の製剤または組成物を作製する様々なプロセスが包含され、そのような組成物を、当技術分野で公知のプロセスのいずれによっても製造することができる。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、経口投与用のタラボスタットの医薬組成物、及びそのような製剤を調製するプロセスに関する。一部の好ましい実施形態では、タラボスタットを、経口錠剤として製剤化する。医薬錠剤は、即時放出または放出調節錠剤であってよい。錠剤は、マトリックスの形態、またはコーティングされた形態であってよい。
【０１７０】
例示的な即時放出錠剤は、タラボスタットの有効量を含み、薬学的に許容される担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０１７１】
希釈剤：１つまたは複数の希釈剤は、これらだけに限定されないが、第二リン酸カルシウム、プルラン、マルトデキストリン、イソマルト、糖ペレット、マンニトール、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、糖、ソルビトール、微結晶性セルロース及びガーゴムの混合物（Ａｖｉｃｅｌ  ＣＥ−１５）、マンニトール、ポリプラスドン及びサイロイドの混合物（Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ）、マンニトール、クロスポビドン及びポリビニル酢酸の混合物（Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ）、イソマルト、Ｐａｎｅｘｃｅａ、Ｆ−Ｍｅｌｔ、スクロース、カルシウム塩及び同様の無機塩、重質炭酸マグネシウムなど、ならびにそれらの混合物を含む。好ましくは、これは、ラクトースまたは微結晶性セルロースである。
【０１７２】
結合剤：１つまたは複数の結合剤は、これらだけに限定されないが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ザンサンガム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ゼラチン、糖、グルコース、天然ゴム、ゴム、合成セルロース、ポリメタクリラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及び他のセルロース誘導体など、ならびにそれらの混合物を含む。好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１７３】
崩壊剤：１つまたは複数の結合剤は、これらだけに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゴム、デンプン、及びケイ酸マグネシウムアルミニウムの少なくとも１つまたは混合物を含む。好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【０１７４】
滑沢剤：１つまたは複数の滑沢剤は、これらだけに限定されないが、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリン酸金属、硬化ヒマシ油など、及びそれらの混合物を含む。好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１７５】
流動促進剤：１つまたは複数の流動促進剤は、これらだけに限定されないが、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸アルミニウムなど、及びそれらの混合物を含む。好ましくは、それは、タルクである。
【０１７６】
ｐＨ調整剤：１つまたは複数のｐＨ調整剤は、これらだけに限定されないが、有機酸またはその塩、例えば、リン酸、クエン酸などを含む。
【０１７７】
一実施形態では、本発明は、以下に作表するとおりの薬学的に許容される添加剤のパーセンテージまたは濃度を提供する：
【表２】
2018521135.tif 000021
【０１７８】
好ましくは、タラボスタットの例示的な即時放出錠剤は、次を包含する：
【表３】
2018521135.tif 000022
【０１７９】
一部の好ましい実施形態では、単位用量中のタラボスタットの量は、１錠剤当たり約１００マイクログラム、１錠剤当たり約２００マイクログラム、１錠剤当たり約３００マイクログラム、１錠剤当たり約４００マイクログラム、１錠剤当たり約５００マイクログラム、１錠剤当たり約６００マイクログラム、１錠剤当たり約７００マイクログラム、１錠剤当たり約８００マイクログラムである。
【０１８０】
一部の好ましい実施形態では、タラボスタットを、放出調節マトリックス錠剤として製剤化する。例示的な持続放出錠剤は、タラボスタットの有効量を含み、薬学的許容される担体またはアジュバントは、希釈剤、結合剤、放出調節物質、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、及びそれらの組み合わせから選択される。別法では、放出調節錠剤は、即時放出核及びコーティングを含み、その際、前記コーティングは、放出調節物質及び他の医薬品添加剤を含む。
【０１８１】
放出調節物質は、これらだけに限定されないが、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ、Ｋ１０）、ヒドロキシプロピルセルロース（高粘度）、カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル、キャスターワックス、ポリ酢酸ビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸またはコハク酸セルロース、殊に、酢酸フタル酸セルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；高分子ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどを含む。好ましくは、これは、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ、Ｋ１０）またはヒドロキシプロピルセルロース（高粘度−ＨＦ）、ポリエチレンオキシドなどである。放出調節物質は、錠剤の１０〜５０％ｗｔの範囲で存在する。
【０１８２】
好ましくは、タラボスタットの例示的な放出調節錠剤は、次を包含する：
【表４】
2018521135.tif 000023
【０１８３】
したがって、一態様では、本発明は、本質的にタラボスタット、希釈剤（例えば、ラクトース一水和物）及び任意選択で結合剤からなる粒子を含む医薬錠剤を提供する。その粒子を、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤の１つまたは複数とブレンドし、次いで、圧縮してよい。
【０１８４】
本発明による錠剤を製造するために、様々な方法を使用することができる。より好ましくは、そのプロセスは、タラボスタットを適切な溶媒（結合剤を含むか、または含まない）中に溶解させることを包含し、この溶液を増量剤粒子（他の物質を含有してもよい）全体に均一に分散させて、凝集粒子／顆粒を形成する。湿式造粒またはコーティングまたは噴霧プロセスを同じことのために使用することができる。得られた顆粒を、必要に応じてサイズ調整するか、または顆粒を乾式造粒／スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）／ローラ圧縮法、続く、摩砕ステップによってさらに加工して、特定の粒径分布の適切な顆粒を得ることができる。サイズ調整された顆粒を他の成分とさらにブレンドし、かつ／または次いで、適切なブレンダー内で滑らかにし、かつ適切な工具を使用して特定の寸法の錠剤に圧縮する。コーティングを、適切な装置で行うことができる。
【０１８５】
ＶＩ．キット
一部の実施形態では、組み合わせは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の製剤を、併用するための、または組み合わせ製品に対する指示書と共に、またはそれを伴わずに包含する。組み合わせ治療薬は、同じか、または異なる製造者によって製造及び／または製剤化され得る。したがって、組み合わせ治療薬は、互いに独立に販売もされている完全に別の医薬剤形または医薬組成物であり得る。実施形態では、それらを併用するための指示書は、（ｉ）医師に発表する前に（例えば、第１の治療薬及び他の治療薬を含む「パーツキット」の場合に）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または、医師の指導下で）；（ｉｉｉ）医師または医療スタッフによって患者自身によって提供される。
【０１８６】
別の態様では、対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び／または免疫チェックポイント阻害薬を含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、及び対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を使用するための指示書を含む添付文書を含む。一部の実施形態では、キットは、免疫チェックポイント阻害薬、及び対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬と組み合わせて免疫チェックポイント阻害薬を使用するための指示書を含む添付文書を含む。一部の実施形態では、キットは、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬、ならびに対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるための、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を使用するための指示書を含む添付文書を含む。本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）及び／または免疫チェックポイント阻害薬のいずれも、キットに包含されてよい。
【０１８７】
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の１つまたは複数を含有する容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（シングルまたはデュアルチャンバーシリンジなど）、及び試験管が包含される。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されていてよい。一部の実施形態では、キットは、ラベル（例えば、コンテナ上に、またはコンテナに付随して）または添付文書を含んでよい。ラベルまたは添付文書は、その中に含有される化合物が、対象においてがんを処置するか、もしくはその進行を遅延させるために、またはがんを有する対象の免疫機能を増強するために有用であり得るか、またはそのために意図され得ることを示していてよい。キットはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、ニードル、及びシリンジを包含する、商業及び使用者の立場から望ましい他の物質を含んでよい。本発明の一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ４アンタゴニストである。
【０１８８】
したがって、一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む第１の組成物、及び１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬を含む第２の組成物を含むキットを対象とする。一部の実施形態では、対象に投与する前に、第１及び第２の組成物を一緒に混合してよい。一部の実施形態では、組み合わせの最大有効性、相加作用、相乗作用、それらの組み合わせが得られるように、第１及び第２の組成物を同期で、または連続的に（すなわち、ある期間を空けて）投与してよい。
【０１８９】
本明細書に記載の活性成分及び医薬組成物の投与計画は、監督官庁によって公開された情報を含めて、処方医の当分野の知識に基づき、その処方医によって選択され得る。例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））は典型的には、静脈内投与される。アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によれば、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）の推奨用量は、疾患進行まで、２週ごとに６０分かけて静脈内注入として投与される３ｍｇ／ｋｇである。
【０１９０】
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及びキットの一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニストである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、そのリガンド結合性パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の、またはＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方へのＰＤ−１の結合を阻害する。
【０１９１】
ＶＩＩ．結果
本明細書において開示されている方法に従って処置を受けた患者は好ましくは、がんの少なくとも１つの徴候の改善を経験する。一実施形態では、改善を、測定可能な腫瘍病変の量及び／またはサイズの減少によって測定する。別の実施形態では、病変を、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。別の実施形態では、細胞学または組織学を使用して、治療に対する応答性を評価することができる。別の実施形態では、無増悪生存及び／または全生存期間の延長が得られる。
【０１９２】
特定の一態様では、抗腫瘍応答は、腫瘍特異的応答、臨床応答、腫瘍サイズ／体積の減少、腫瘍特異的バイオマーカーの減少、抗腫瘍サイトカインの増加、またはそれらの組み合わせである。
【０１９３】
特定の一態様では、臨床応答は、腫瘍増殖の減少及び／または腫瘍サイズの減少である。特定の一態様では、抗腫瘍免疫応答の開始、持続、または増強が、がんの処置による。
【０１９４】
さらなる一態様では、抗腫瘍応答は、腫瘍増殖を阻害し、腫瘍細胞死、腫瘍退縮を誘発し、腫瘍再発、腫瘍増殖、腫瘍の広がり、または腫瘍排除を予防するか、または遅延させている。
【０１９５】
特定の実施形態では、腫瘍応答は、腫瘍細胞の数の減少である。特定の実施形態では、腫瘍応答は、腫瘍増殖の速度の低下である。特定の実施形態では、腫瘍応答は、ジペプチジルペプチダーゼ酵素活性の遮断である。特定の実施形態では、腫瘍応答は、炎症誘発性サイトカイン応答及び細胞傷害性Ｔ細胞応答の誘発である。
【０１９６】
本方法は、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約３５％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超，または約１００％超の腫瘍サイズの阻害をもたらす。
【０１９７】
一実施形態では、処置を受けた患者は、完全な応答（ＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、免疫関連完全疾患（ｉｒＣＲ）、免疫関連部分的応答（ｉｒＰＲ）、または免疫関連安定疾患（ｉｒＳＤ）を示す。別の実施形態では、処置を受けた患者は、腫瘍の縮小及び／または増殖速度の低下、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の実施形態では、望ましくない細胞増殖が減少するか、または阻害される。また別の実施形態では、次の１つまたは複数が起こり得る：がん細胞の数が減少し得る；腫瘍サイズが縮小し得る；末梢器官へのがん細胞浸潤が阻害されるか、遅延するか、減速するか、または停止し得る；腫瘍転位が減速するか、または阻害され得る；腫瘍増殖が阻害され得る；腫瘍の再発が予防されるか、または遅延し得る；がんと関連する症状の１つまたは複数がある程度緩和され得る。
【０１９８】
他の実施形態では、本明細書において提供する方法のいずれかに従って、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、ＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬）及びＰＤ−１アンタゴニストの有効量を投与することで、腫瘍サイズの縮小、経時的に現れる転移病変の数の減少、完全な緩解、部分的な緩解、または安定疾患からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果が生じる。さらに他の実施形態では、当該処置方法は、単独でのＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬またはＰＤ−１アンタゴニストによって達成されるよりも良好な比較可能な臨床的有用率（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｒａｔｅ、ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６カ月）をもたらす。他の実施形態では、臨床的有用率の改善は、単独でのＦＡＰ阻害薬またはＤＰＰ８／９阻害薬またはＰＤ−１アンタゴニストと比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはそれ以上である。一部の実施形態では、個体におけるＣＤ８＋Ｔ細胞が、単一薬剤の投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１軸アンタゴニストの組み合わせの存在下で、プライミング、活性化、増殖、及び／または細胞溶解活性を増強している。
【０１９９】
一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の向上及び／または細胞溶解活性の増強によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の上昇によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫回避は、ＰＤ−Ｌ１表面発現を介するシグナル伝達が阻害されることによって阻害される。
【０２００】
一部の実施形態では、組み合わせの投与前に対して、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の数が上昇する。一部の実施形態では、活性化ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、組み合わせの投与前に対して、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞及び／または細胞溶解活性の増強によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１５）からなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を示す。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞及び／または細胞溶解活性の増強によって特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞は、高いＣＤ４４、低いＣＤ６２Ｌの発現を有することによって特徴づけられ、さらには、ＩＬ−１５及びＩＬ−７サイトカイン放出と関連する。
【０２０２】
一部の実施形態では、個体における抗原提示細胞は、単一薬剤投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせの存在下で、成熟及び活性化の増強を有する。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の上昇によって特徴づけられる。一部の実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０＋及びＣＤ８６＋の発現の上昇によって特徴づけられる。
【０２０３】
一部の実施形態では、対象におけるサイトカインＩＬ−２及び／またはケモカインＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦの血清レベルは、単一薬剤投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせの存在下で上昇する。
【０２０４】
一部の実施形態では、がんは、単一薬剤投与と比較して、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせの存在下で、Ｔ細胞浸潤のレベルの上昇を有する。
【０２０５】
標的病変に関して、治療に対する応答には、完全な応答（ＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）、進行疾患（ＰＤ）、安定疾患（ＳＤ）、免疫関連完全応答（ｉｒＣＲ）、免疫関連部分的応答（ｉｒＰＲ）、免疫関連進行疾患（ｉｒＰＤ）、及び免疫関連安定疾患（ｉｒＳＤ）が包含され得る。
【０２０６】
非標的病変に関して、治療に対する応答には、完全な応答（ＣＲ）、進行疾患（ＰＤ）、免疫関連完全応答（ｉｒＣＲ）、及び免疫関連進行疾患（ｉｒＰＤ）が包含され得る。
【０２０７】
本発明の具体的な実施形態は、次のとおりである：
【０２０８】
実施形態１。対象において免疫応答を増強する方法であって、腫瘍、それらの微小環境内の細胞、免疫細胞、または分泌産物に対してジペプチジルペプチダーゼの活性の阻害を介して作用する治療薬（複数可）の有効量を、対象において免疫応答を増強する免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、対象が腫瘍について診断されている前記方法。
【０２０９】
実施形態２。治療薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療、または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
【０２１０】
実施形態３。前記治療薬が、線維芽細胞活性化タンパク質及び／またはジペプチジルペプチダーゼ８／９の阻害を包含する選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む、実施形態１及び２に記載の方法。
【０２１１】
実施形態４。前記小分子がタラボスタットである、実施形態２に記載の方法。
【０２１２】
実施形態５。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む前記方法。
【０２１３】
実施形態６。腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての、線維芽細胞活性化タンパク質またはジペプチジルペプチダーゼ８／９を包含するジペプチジルペプチダーゼの活性を選択的に阻害する治療薬の使用。
【０２１４】
実施形態７。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、タラボスタットの相乗的治療有効量を、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを含む前記方法。
【０２１５】
実施形態８。腫瘍を処置するための医薬組成物の製造における、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせてのタラボスタットの使用。
【０２１６】
実施形態９。免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置において使用するための選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬であって、前記処置において、免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬。
【０２１７】
実施形態１０。免疫応答の刺激によって寛解される腫瘍の処置において使用するためのタラボスタットであって、前記処置において、免疫チェックポイント阻害薬が同時投与される前記タラボスタット。
【０２１８】
実施形態１１。腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組み合わせ療法。
【０２１９】
実施形態１２。腫瘍を処置するための組み合わせ療法であって、前記組み合わせが、
ｉ．タラボスタットの有効量及び
ｉｉ．免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組み合わせ療法。
【０２２０】
実施形態１３。腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を投与して、それぞれ単独で投与される前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び前記免疫チェックポイント阻害薬の効果と比較して、治療効果の増強を有する組み合わせ療法を得ることを含む前記方法。
【０２２１】
実施形態１４。前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニストからなる群から選択され、好ましいものが、ＰＤ１軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである、実施形態１及び５から１３に記載の方法。
【０２２２】
実施形態１５。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択される、実施形態５、６、９、１１、及び１３に記載の方法。
【０２２３】
実施形態１６。前記小分子がタラボスタットである、実施形態１５に記載の方法。
【０２２４】
実施形態１７。前記腫瘍が充実性腫瘍またはヘム悪性疾患（ｈｅｍｅ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）である、実施形態１及び５〜１３に記載の方法。
【０２２５】
実施形態１８。前記腫瘍／がんが、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部扁平上皮細胞癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌、転移黒色腫などからなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法。
【０２２６】
実施形態１９。ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである、実施形態１４に記載の方法。
【０２２７】
実施形態２０。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、デュルバルマブまたはアテゾリムマブである、実施形態１４に記載の方法。
【０２２８】
実施形態２１。ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される、実施形態１４に記載の方法。
【０２２９】
実施形態２２。ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、トレメリムマブ及びイピリムマブである、実施形態１４に記載の方法。
【０２３０】
実施形態２３。医薬組成物であって、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体またはアジュバント（複数可）
を含み、腫瘍を有する対象への前記組成物の投与が、対象において、腫瘍増殖または転移を処置し、予防し、遅延させる前記医薬組成物。
【０２３１】
実施形態２４。医薬組成物であって、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉｉ）任意選択の抗腫瘍薬（複数可）の有効量及び
１つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバント（複数可）
を含み、腫瘍を有する対象への前記組成物の投与が、対象において、腫瘍増殖または転移を処置し、予防し、遅延させる前記医薬組成物。
【０２３２】
実施形態２５。腫瘍を処置するために免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用するための医薬組成物であって、タラボスタットを１つまたは複数の薬学的に許容される担体（複数可）またはアジュバント（複数可）と一緒に含む前記医薬組成物。
【０２３３】
実施形態２６。前記タラボスタットが、希釈剤としてのラクトース及び微結晶性セルロース、結合剤としてのα化デンプン、崩壊剤としてのクロスポビドン、滑沢剤としてのステアリン酸、ならびに任意選択で、ｐＨ調整剤としてのリン酸一ナトリウム一水和物及びリン酸を含む錠剤として製剤化されている、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０２３４】
実施形態２７。前記タラボスタットが、希釈剤としてのラクトース及び微結晶性セルロース、放出調節物質としてのヒドロキシルプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシルプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、滑沢剤としてのステアリン酸、ならびに任意選択で、ｐＨ調整剤としてのリン酸一ナトリウム一水和物及び／またはリン酸を含む放出調節錠剤として製剤化されている、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０２３５】
実施形態２８。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の相乗的治療有効量を、ＣＡＲ−ＴまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞と組み合わせて投与することを含む前記方法。
【０２３６】
実施形態２９。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択する、実施形態２３、２４、及び２８に記載の方法。
【０２３７】
実施形態３０。前記小分子がタラボスタットである、実施形態２９に記載の医薬組成物。
【０２３８】
実施形態３１。前記タラボスタットが、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、持続放出錠剤、制御放出錠剤、持続放出カプセル剤、制御放出カプセル剤、リポソーム剤、マイクロ粒子剤、ナノ粒子剤などとして製剤化されている、実施形態３０に記載の医薬組成物。
【０２３９】
実施形態３２。前記医薬組成物が有機酸を含有しない、実施形態２６及び２７に記載の医薬組成物。
【０２４０】
実施形態３３。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、経口、頬側、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、経皮、吸入、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与経路、好ましくは経口で投与される、実施形態２３及び２４に記載の医薬組成物。
【０２４１】
実施形態３４。腫瘍を包含する増殖性疾患を処置するための方法であって、小分子である選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を含む第１の組成物を投与すること；次いで、免疫チェックポイント阻害薬を含む第２の組成物を投与することを含み、前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を前記免疫チェックポイント阻害薬と同期で、連続的に、または断続的に投与する前記方法。
【０２４２】
実施形態３５。前記組成物を同じ投与経路または異なる投与経路によって投与する、実施形態３４に記載の方法。
【０２４３】
実施形態３６。
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）を含む第１の組成物、及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を含む第２の組成物
を含むキット。
【０２４４】
実施形態３７。第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が免疫チェックポイント阻害薬を含む医薬組成物の少なくとも１つの用量を含み、前記第２の容器がタラボスタットを含む医薬組成物の少なくとも１つの用量を含み、かつ前記添付文書が、前記医薬組成物を使用して、がんについて対象を処置するための指示書を含む前記キット。
【０２４５】
実施形態３８。腫瘍に罹患している対象を処置するためのキットであって、
（ｉ）タラボスタット約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜０．０３５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投薬量；
（ｉｉ）免疫チェックポイント標的を阻害する免疫チェックポイント阻害薬約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜２０．０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投薬量及び
（ｉｉｉ）タラボスタット及び免疫チェックポイント阻害薬を使用するための指示書
を含む前記キット。
【０２４６】
実施形態３９。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬（複数可）を用いる同時投与処置治療の後に、全生存期間の改善が得られる確率の上昇を有する、ジペプチジルペプチダーゼ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／または免疫チェックポイント標的（複数可）のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている患者を同定するための方法。
【０２４７】
実施形態４０。対象において、腫瘍の転移を処置するか、遅延させるか、または予防する方法であって、前記対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量をＰＤ−１軸アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、その際、前記対象が、ＤＰＰ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／またはＰＤ−１軸のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている前記方法。
【０２４８】
実施形態４１。対象において、腫瘍の転移を処置するか、遅延させるか、または予防する方法であって、前記対象に、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量をＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせて投与することを含み、その際、前記対象が、ＤＰＰ（ＦＡＰまたはＤＰＰ８／９）及び／またはＣＴＬＡ４のレベルの上昇と関連する腫瘍について診断されている前記方法。
【０２４９】
実施形態４２。がんを処置するために免疫チェックポイント阻害薬を投与して対象を処置する方法であって、その改良が、前記免疫チェックポイント阻害薬と併せて、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の有効量を前記対象に投与することを含み、その際、作用が、前記免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍作用を増強することであり、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【０２５０】
実施形態４３。腫瘍を有するヒトにおいて炎症誘発性サイトカイン生成を増強する方法であって、（ｉ）タラボスタット及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を、腫瘍を有するヒトに投与することを含み、その際、前記タラボスタット及び前記免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせが、炎症誘発性サイトカイン生成の相乗的増加をもたらし、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【０２５１】
実施形態４４。腫瘍においてアポトーシスを誘発する方法であって、腫瘍を有するヒトに、（ｉ）タラボスタット及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬の治療有効量を、腫瘍を有するヒトに投与することを含み、その際、前記タラボスタット及び前記免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせがアポトーシスの相乗的増加をもたらし、前記免疫チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである前記方法。
【０２５２】
実施形態４５。前記免疫チェックポイント阻害薬を約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
【０２５３】
実施形態４６。前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬を約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
【０２５４】
実施形態４７。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、好ましくは小分子からなる群から選択され、先行実施形態３６、３９、４０、４１、及び４２のいずれかに記載の方法。
【０２５５】
実施形態４８。前記小分子がタラボスタットである、実施形態４６に記載の方法。
【０２５６】
実施形態４９。前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニストからなる群から選択され、好ましいものが、ＰＤ１軸アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである、実施形態２３〜２５、３４、３６、３７、３８、及び３９に記載の方法。
【０２５７】
実施形態５０。前記ＰＤ１軸アンタゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態４０に記載の方法。
【０２５８】
実施形態５１。ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３からなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはピジリズマブである、実施形態４２、４３、４４、４９、及び５０に記載の方法。
【０２５９】
実施形態５２。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、デュルバルマブまたはアテゾリムマブである、実施形態４２、４３、４４、４９、及び５０に記載の方法。
【０２６０】
実施形態５３。ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７から選択される、実施形態４２、４３、４４、４９、及び５０に記載の方法。
【０２６１】
実施形態５４。ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブからなる群から選択され、好ましいものがトレメリムマブ及びイピリムマブである、実施形態４１及び４９に記載の方法。
【０２６２】
実施形態５５。前記小分子が、ＡＲＩ−３０９９、ＭＩＰ−１２３１、（４−キノリノイル）−グリシル−２−シアノピロリジン（ｃｙａｎｏｐｙｙｒｏｌｉｄｉｎｅ）、−（２−（１−ナフトイルアミノ）アセチル）ピロリン−２−カルボニトリル、（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル、Ａｃ−Ｇｌｙ−ＢｏｒｏＰｒｏ、ＧＥＨ２００２００、ＵＡＭＣ−１１１０、ＵＡＭＣ００１３２、１Ｇ２４４、ＰＴＸ−１２００、ＵＡＭＣ０００７１、（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス−（２，２，２−トリフルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリ−フルオロアセタート）；（２Ｓ）−２−アミノ−４−（（３Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）−メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）ブタン−１，４−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート、ＳＵＭＯ１  ＥＩＬペプチドである、実施形態２、１５、２９、及び４７に記載の方法。
【０２６３】
推薦される本発明の組み合わせ：
実施形態の１つでは、充実性腫瘍またはがんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６４】
実施形態の１つでは、血液がんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６５】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍または血液がんを処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）をニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブまたはイピリムマブと組み合わせて使用する。
【０２６６】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍または血液がんを処置するために、タラボスタットを免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６７】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）または血液がん（白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）を処置するために、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（例えば、タラボスタット）を免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ２アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト）と組み合わせて使用する。
【０２６８】
実施形態の１つでは、充実性腫瘍（膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌など）または血液がん（白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）を処置するために、タラボスタットを免疫チェックポイント阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブまたはイピリムマブ）と組み合わせて使用する。
【０２６９】
実施形態の１つでは、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、ホジキン病、切除不可能か、または転移性の黒色腫、胃癌、食道癌、尿生殖器癌、肝細胞癌、神経膠芽細胞腫、頭頚部癌、小細胞肺癌、乳癌、結腸直腸癌、または多発性骨髄腫を処置するために、タラボスタットを１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害薬（複数可）（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブまたはイピリムマブ）と組み合わせて使用する。
【０２７０】
一実施形態では、本明細書に記載の腫瘍またはがんまたは障害を処置するために、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはイピリムマブの１つをタラボスタットと組み合わせて使用する。
【実施例】
【０２７１】
実施例１：
材料及び方法
動物
６週から７週齢の雌のＣ５７／ＢＬ６マウスを研究において使用した。マウスは、食物及び水を自由に与えられた。実験動物ケア評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ、ＡＡＡＬＡＣ）の規制の遵守を保証するために、動物の世話及び使用に関する研究プロトコル、手順は、所内動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ及びＵｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＡＣＵＣ）によって調査及び承認された。
【０２７２】
試薬及び抗体
ＤＭＥＭ培地（Ｃａｔ．Ｎｏ．：１１９６０−０４４）、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：３５０５００６１）、トリプシン−ＥＤＴＡ（０．２５％）（Ｃａｔ．Ｎｏ．：２５２００−０５６）、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃａｔ．Ｎｏ．：１５０７０−０６３）、ＨＢＳＳ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：１４１７５−０９５）はＧｉｂｃｏから入手し、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）Ｃａｔ．Ｎｏ．：００４−００１−１Ａは、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから購入した。ＰＤ１アンタゴニスト（Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＢＥ０１４６）は、ＢｉｏＸｃｅｌｌによって２ｍｇ／ｍｌで供給された。２ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ−１のストック溶液を使用前に４℃で保持した。抗ＰＤ−１の投与溶液を毎回の投与前に、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）中で新たに調製し、４℃で維持した。試験物タラボスタットをＡｐｔｕｉｔ  Ｌｔｄ．から得、毎回の投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）中で１００μｇ／ｍｌのストック濃度で新たに調製し、４℃で維持した。Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイキット：ＭＣＹＴＯＭＡＧ−７０Ｋ−３２は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから市場で入手した。
【０２７３】
腫瘍モデル
ＭＣ３８マウス結腸癌細胞系をＧｅｎＳｃｒｉｐｔから得た。腫瘍細胞を単層培養として、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されたＤＭＥＭ中で、３７℃で、５％ＣＯ２の雰囲気下で維持した。細胞を２日ごとに定期的に継代して、増殖を対数期に維持した。対数増殖期で増殖している腫瘍細胞をトリプシン処理によって採取し、続いて、３３５ｘｇ相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離器内で遠心した。続いて、上清を吸引によって除去した。細胞ペレットを約１０倍体積の細胞培養培地中に再懸濁させ、かつカウントした。細胞懸濁液を再び遠心し、上記のとおり処理し、最後に、１ｍｌ当たり１×１０７細胞の密度でＨＢＳＳ−／−中に再懸濁させた。細胞生存率は、トリパンブルー染色によって≧９５％であると決定された。細胞懸濁液を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスのマウス側腹部の皮下空間に移植した（ハンクス平衡塩類溶液０．２ｍＬ中に２．０×ｌ０６ＭＣ−３８細胞）。マウスに、右下部側腹部（背側大腿領域付近）で、約１×１０６細胞を含有する細胞懸濁液０．１ｍｌの単一体積を皮下接種した。
【０２７４】
腫瘍サイズ及び体重を週２回測定した。
腫瘍サイズを週２回、キャリパーを使用して２次元で測定した（小数点第一位まで記録）。次の式を使用して、腫瘍体積（ｍｍ３で表示）を計算した（式中、「ａ」及び「ｂ」は、それぞれ腫瘍の長い方の直径及び短い方の直径である）。
Ｖ（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２）／２
【０２７５】
前記期間において、腫瘍の増殖にしたがって、足根の厚さ（ｍｍで表示）をキャリパーを用いて測定した。動物を秤量し、平均腫瘍サイズが約１２０ｍｍ３になったときに、０日目で、処置群に無作為化した。
【０２７６】
統計的解析
腫瘍体積、腫瘍重量、及び体重に関連するデータは、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示された。統計的分析を、スチューデントのｔ検定を使用して行った。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。★及び★★は、それぞれＰ＜０．０５及びＰ＜０．０１を示す。
【０２７７】
腫瘍応答の終点は腫瘍増殖の遅延（Ｔ−Ｃ値）として表示され、腫瘍が所定の標的サイズに達するまでの処置（Ｔ）群と対照（Ｃ）群との間の時間（日）の差として計算された。処置群による標的サイズの達成における、＞１倍の腫瘍体積倍増時間の遅延を活性な結果とみなした。治療的相乗作用は、薬剤の組み合わせが、各薬剤によって単独で示される活性に対して有意な優位性（ｐ＜０．０５）を実証している抗腫瘍作用と定義された。
【０２７８】
様々な投与スケジュールで、単独で、かつＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせてのタラボスタットの単回投与（ｑｄ）、さらには、１日２回（ｂｉｄ）投与の抗腫瘍作用をＭＣ−３８（マウス結腸）腫瘍担持マウスにおいて評価した。腫瘍が確立された後に、マウスを、約２００ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する様々な群に選別した。試験物及び抗体を、表５及び６に記載の投与スケジュールに従って投与した。
【０２７９】
様々な投与スケジュールで、単独で、かつＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせてのタラボスタットの単回投与（ｑｄ）、さらには、１日２回（ｂｉｄ）投与の免疫調節作用も分析した。このために、この研究による最初の投与後に、血液１００μｌをそれぞれの期間で収集した。血液サンプルを、血清を得るために収集し、分析まで−８０℃で貯蔵した。第１の研究の場合には、群１、２、４、及び６のＩＬ−２、ＩＬ−６、及びＧ−ＣＳＦを分析し、第２の研究では、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１５のレベルを評価した。両方の場合に、Ｌｕｍｉｎｅｘ分析を使用した。データを正規化した。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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結果：第１の研究（表５において作表されているとおり）では、マウスを、単独で、またはＰＤ−１アンタゴニスト５及び１０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて与えられるタラボスタット１０μｇまたは２０μｇでｂｉｄで処置した。動物を、平均腫瘍サイズが約１７５ｍｍ３になったときに、０日目に処置群に無作為化した。マウスに、ＰＤ−１アンタゴニストまたはビヒクルの注射を週２回与えた。強制経口投与による生理食塩水対照またはタラボスタットをｂｉｄで投与した。腫瘍サイズが２，０００ｍｍ３を越えたので、ビヒクル対照群のマウスを投与後１３日目に安楽死させた。８日目から１３日目に、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト組み合わせ療法は、２種の薬剤のいずれかの単一薬剤投与と比較して、腫瘍体積の有意な減少を示した。さらに、タラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト単一処置群も、ビヒクル対照群と比較して、有意なより良好な作用を示した（図１及び表７）。２０μｇ  ｂｉｄタラボスタット用量は、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせた場合に、不十分な耐容性を示し、複数匹の処置動物が早期に死亡した。
【０２８０】
第２の実験（表６において作表されているとおり）では、マウスを、単独で、または５ｍｇ／ｋｇＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて与えられるタラボスタットで、２．５、５及び１０μｇでｂｉｄで、または２０μｇでｑｄで処置した。動物を、平均腫瘍サイズが約１２０ｍｍ３になったときに、０日目に処置群に無作為化した。マウスに、ＰＤ−１アンタゴニストまたはビヒクルの注射を週２回与えた。強制経口投与による生理食塩水対照またはタラボスタットをｂｉｄまたはｑｄで投与した。腫瘍サイズが３，０００ｍｍ３を越えたので、ビヒクル対照群のマウスを投与後１１日目に安楽死させた。８日目から、５及び１０μｇ  ｂｉｄならびに２０μｇ  ｑｄタラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト組み合わせ療法は、対応するタラボスタット及びＰＤ−１アンタゴニスト単一処置群と比較して、有意なより良好な作用を示した。重要なことに、１０μｇ  ｂｉｄ及び２０μｇ  ｑｄの用量は、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせた場合に、腫瘍体積の減少の点において同等の有効性を示したことが特記される（図２及び表８）。
【０２８１】
さらに、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ４０を包含する炎症誘発性サイトカインの上方制御において、さらには、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦを包含する免疫抑制微小環境を縮小するケモカインのプロファイルにおいて観察されるとおり、タラボスタットによって引き起こされる免疫調節は、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせると、相乗作用を示した。腫瘍担持マウスでは、前記条件下でＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて、２０μｇ  ｑｄで投与されたタラボスタットは、処置後１１日日目にＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ４０の放出に対して相乗作用を示し、ＩＬ−６及びＧ−ＣＳＦは、処置から４時間後に、組み合わせで、かなりの上昇を示した。さらに、その組み合わせは、ＩＬ−１５及びＩＬ−７の生成における相乗作用も示し、これらは、それらの受容体において共通のガンマ鎖を有する。文献において立証されているとおり、免疫環境におけるＩＬ−１５及びＩＬ−７の存在は、解糖作用を減少させる一方で、Ｔ細胞表現型をエフェクターＴ細胞ではなくメモリーに傾斜させる活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の酸化的リン酸化を増強する。このことは、その組み合わせが、メモリーＴ細胞応答を生じさせる可能性を有することを示した（図３Ａ〜３Ｇ）。
【０２８２】
ＶＩＩＩ．定義：
「対象」という用語は、任意の生体、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを包含する。
【０２８３】
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、「腫瘍」と互換的に使用され得る。「がん」という用語は、充実性腫瘍及び非充実性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫の両方を包含する幅広い様々な種類のがんを指す。混合型を有するがんを含めて、癌腫、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病はすべて、本発明を使用して処置され得る。
【０２８４】
「約」及び「ほぼ」は一般に、測定値の性質または精度を想定して、測定された数量について許容される誤差の程度を意味することとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、及びより典型的には５％以内である。
【０２８５】
「処置」という用語は、本発明の文脈内では、障害もしくは疾患と関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは防止を意味する。例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬と関連して患者を処置する文脈内では、処置の成功には、腫瘍接着及び固着の減少；がん性増殖もしくは腫瘍、または罹患組織の増殖に関連した症状の緩和；がんなどの疾患の進行、もしくは癌細胞の増殖の停止が包含され得る。処置は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせての選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬の医薬製剤の投与も包含し得る。これを、外科手術及び／または放射線療法の前、その間、またはその後に投与してよい。本発明によれば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬をヒト対象に同時投与することができ、１日投薬量は通常、処方医によって、個々の患者の年齢、体重、及び応答、さらには患者の症状の重症度に従って一般に変動する投薬量で決定されるはずである。本明細書において開示される要素を提示する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「前記」は、その要素が１つまたは複数で存在することを意味することが意図されている。
【０２８６】
本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、「治療上有効な用量」、または「治療有効量」と互換的に使用され得、これは、所望の作用を生じさせるために十分な量を指す。
【０２８７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、患者または対象に対して毒性ではない担体媒体を指す。本明細書において使用される場合、「担体」という用語は、「アジュバント」と互換的に使用され得る。
【０２８８】
「医薬組成物」という用語は、本発明に従って使用される場合、任意の従来の手法で、１つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバントを使用して製剤化することができる組成物に関する。
【０２８９】
「抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、広い意味で意図されており、それらには、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体を包含する免疫グロブリン分子が包含され、マウス、ヒト、ヒト適合、ヒト化、及びキメラ合成、組換え、ハイブリッド、変異、操作、グラフト抗体、抗体断片、単一特異性、二重特異性、または多重特異性抗体、二量体、四量体、または多量体抗体、ナノボディ、一本鎖抗体、及び抗体薬物複合体が包含される。抗体には、組換えモノクローナル抗体も包含される。本明細書において使用される場合、別段に示さない限り、「抗体断片」または「抗原結合性断片」は、抗体の抗原結合性断片、すなわち、全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体断片、例えば、１つまたは複数のＣＤＲ領域を保持している断片を指す。抗体結合性断片の例には、これらだけに限定されないが、抗原結合機能、すなわち、ＦＡＰまたはＤＰＰに特異的に結合する能力を保持しているＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｂｉ−ｓｃＦｖ、ｂｉ−Ａｂ、Ｆｄ、ｄＡｂ、及び他の抗体断片；二重特異性抗体；線状抗体；一本鎖抗体分子、例えば、ｓｃ−Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディ及び多重特異性抗体が包含される。
【０２９０】
ナノボディ（Ｎｂ）は、天然に存在する一本鎖抗体の最小の機能性断片または単一の可変ドメイン（ＶＨＨ）であり、当業者に公知である。これらは、ラクダ類において見られる重鎖のみの抗体に由来する（Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３；Ｄｅｓｍｙｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）。「ラクダ類」の科では、ポリペプチド軽鎖を欠いた免疫グロブリンが見出されている。「ラクダ類」は、旧世界ラクダ類（Ｃａｍｅｌｕｓ  ｂａｃｔｒｉａｎｕｓ及びＣａｍｅｌｕｓ  ｄｒｏｍｅｄａｒｉｕｓ）及び新世界ラクダ類（例えば、Ｌａｍａ  ｐａｃｃｏｓ、Ｌａｍａ  ｇｌａｍａ、Ｌａｍａ  ｇｕａｎｉｃｏｅ及びＬａｍａ  ｖｉｃｕｇｎａ）を含む。前記単一可変ドメイン重鎖抗体は本明細書において、ナノボディまたはＶＨＨ抗体と呼ばれる。Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（商標）及びＮａｎｏｃｌｏｎｅ（商標）は、Ａｂｌｙｎｘ  ＮＶ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）の商標である。
【０２９１】
本明細書において使用される場合、「相乗作用」という用語は一般に、２つの別々の作用の合計を上回る組み合わせ作用を得ることを指す。本明細書において使用される場合、治療の文脈で置かれている場合の「治療的相乗作用」及び「相乗作用」という用語は、治療薬の組み合わせ（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせての選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬）での患者の処置が、その最適な用量で使用された組み合わせの各個別の構成成分によって達成される結果よりも治療的に優れた結果を示す現象を指す（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６６，１１８７を参照されたい）。この文脈では、治療的に優れた結果は、患者がａ）組み合わせの個々の構成成分がそれぞれ単独治療として、組み合わせにおいてと同じ用量で投与された場合の治療効果と等しいか、またはそれを超える治療効果を受けながら、有害事象のより僅かな発生率を示すか、またはｂ）各構成成分が個々の成分として投与されるとおり、組み合わせにおいてと同じ用量で投与される場合に、組み合わせの各個別の構成成分での処置の治療効果よりも大きな治療効果を受けながら、用量限定的毒性を示さないか、またはｃ）組み合わせた場合に両方が、単独で投与した場合と比較して、作用の増強、例えば、ＩＬ−２放出の増加をもたらすかのいずれかである結果である。異種移植片モデルでは、組み合わせの投与によって達成される腫瘍増殖の減少が、構成成分が単独で投与される場合の最良の構成成分の腫瘍増殖の減少の値よりも大きい場合に、その最大許容用量で使用される組み合わせ（ここで、構成成分のそれぞれは、その個々の最大許容用量を一般に超えない用量で存在するであろう）は、治療的相乗作用を示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2018521135.tif 000028
【図２】
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【図３Ａ】
2018521135.tif 000030
【図３Ｂ】
2018521135.tif 000031
【図３Ｃ】
2018521135.tif 000032
【図３Ｄ】
2018521135.tif 000033
【図３Ｅ】
2018521135.tif 000034
【図３Ｆ】
2018521135.tif 000035
【図３Ｇ】
2018521135.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月16日(2018.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における腫瘍を処置するための組成物であって、前記組成物が、
（ｉ）選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬（複数可）の有効量及び
（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害薬（複数可）の有効量
を含む前記組成物。
【請求項２】
腫瘍を処置するための、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用するための有効量のタラボスタットを含む医薬組成物であって、タラボスタットがメシル酸タラボスタットである、前記医薬組成物。
【請求項３】
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、ｓｉＲＮＡ治療または自己免疫増強治療、からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬が小分子であり、前記小分子がタラボスタットである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記タラボスタットが、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、持続放出錠剤、制御放出錠剤、持続放出カプセル剤、制御放出カプセル剤、リポソーム剤、マイクロ粒子剤、ナノ粒子剤などとして製剤化されている、請求項２に記載の医薬組成物又は請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記免疫チェックポイント阻害薬を約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１に記載の組成物又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記タラボスタットを約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項２に記載の医薬組成物又は請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、及びＣＴＬＡ４アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ＡＮＡ０１１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ０３３、ペムブロリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ｍＤＸ４００、ＭＥＤＩ０６８０、ｍｕＤＸ４００、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＡＮＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＴＳＲ０４２、及びＸＣＥ８５３、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましいものが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びピジリズマブである、請求項８に記載の組成物又は医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩ−Ａ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、及びアテゾリムマブからなる群から選択され、好ましいものが、デュルバルマブ及びアテゾリムマブである、請求項８に記載の組成物又は医薬組成物。
【請求項１１】
ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストが、ＡＭＰ−２２４及びｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項８に記載の組成物又は医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＴＬＡ４アンタゴニストが、ＫＡＨＲ−１０２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＢＲ００２、ＫＮ０４４、トレメリムマブ、及びイピリムマブ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましいものが、トレメリムマブ及びイピリムマブである、請求項８に記載の組成物又は医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が充実性腫瘍または血液がんを有する、請求項１に記載の組成物又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記充実性腫瘍が、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、胃癌、星状膠細胞、神経外胚葉腫瘍、頭頚部癌、三重陰性乳癌、胃食道癌及び非小細胞肺癌から成る群から選択される、請求項１３に記載の組成物又は医薬組成物。
【請求項１５】
前記タラボスタットが経口で、静脈内で、筋肉内で、皮下で、局所で、直腸で、経皮で、気管内で、膣で、腹腔内で、眼窩内で、移植によって、吸入によって、髄腔内で、心室内で、または鼻腔内で、及びそれらの任意の組み合わせで、好ましくは経口で、投与される、請求項４に記載の組成物又は請求項２、５若しくは７に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2018521135.tif 000037
2018521135.tif 000038
2018521135.tif 000039