(57)【要約】  Ｒ２が−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ１およびＲ４が独立にＨおよび−Ｆから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２が独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２が独立にＨおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈではなく、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てが−Ｈである場合、Ｒ６５１がＭｅでもＥｔでもない、式（Ｉ）を有する化合物が提供される。【選択図】図１
2018531230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物。
【化１】
2018531230.tif 000039
［式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ１およびＲ４は独立に、−Ｈおよび−Ｆから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に、−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈ以外であり、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てが−Ｈである場合、Ｒ６５１はＭｅでもＥｔでもない。］
【請求項２】
下記式の化合物である請求項１に記載の化合物。
【化２】
2018531230.tif 000040
［式中、Ｒ２、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２、Ｒ６５１およびＲ６５２は請求項１で定義の通りであり、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈではなく、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てが−Ｈである場合、Ｒ６５１はＭｅでもＥｔでもない。］
【請求項３】
下記式の化合物である請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化３】
2018531230.tif 000041
［式中、Ｒ２、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２は請求項１または請求項２で定義の通りであり、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。］
【請求項４】
下記式の化合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2018531230.tif 000042
［式中、Ｒ２およびＲ６４２は前記いずれかの請求項で定義の通りであり、Ｒ６４２はメチルまたはエチルである。］
【請求項５】
Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２、Ｒ６５１およびＲ６５２のうちの１以上が置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、それらは独立にメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３基から選択される前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、下記式のうちの一つを有する化合物である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2018531230.tif 000043
【請求項７】
前記シクロプロピル環上のインドール含有基が、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２基の立体的に最大のものに対してトランスであり；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２基のうちの立体的に最大のものがＲ６４２基であることで、前記シクロプロピル環上のインドール含有基がＲ６４２基に対してトランスである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式の一方または両方を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2018531230.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２、Ｒ６５１およびＲ６５２は、前記いずれかの請求項で定義の通りであり、Ｒ６４２はＲ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。］
【請求項９】
下記式の一方または両方を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2018531230.tif 000045
［式中、Ｒ２、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２、Ｒ６５１およびＲ６５２は、前記いずれかの請求項で定義の通りであり、Ｒ６４２はＲ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。］
【請求項１０】
下記式の一方または両方を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2018531230.tif 000046
［式中、Ｒ２、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２は、前記いずれかの請求項で定義の通りであり、Ｒ６４２はＲ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。］
【請求項１１】
下記式の一方または両方を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【化９】
2018531230.tif 000047
［式中、Ｒ２およびＲ６４２は、前記いずれかの請求項で定義の通りであり、Ｒ６４２は独立に−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される。］
【請求項１２】
下記式の一方または両方：
【化１０】
2018531230.tif 000048
または下記式の一方または両方：
【化１１】
2018531230.tif 000049
または下記式の一方または両方：
【化１２】
2018531230.tif 000050
を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式のいずれかの単離されたエナンチオマー、ラセミ混合物またはアキラル化合物：
【化１３】
2018531230.tif 000051
単離された（＋）および（−）エナンチオマーならびにラセミ混合物１：［（＋）１、（−）１およびｒａｃ１］、
【化１４】
2018531230.tif 000052
単離された（＋）および（−）エナンチオマーならびにラセミ混合物２：［（＋）２、（−）２およびｒａｃ２］、
【化１５】
2018531230.tif 000053
2018531230.tif 000054
単離された（＋）および（−）エナンチオマーならびにラセミ混合物７：［（＋）７、（−）７およびｒａｃ７］、
【化１６】
2018531230.tif 000055
2018531230.tif 000056
である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
−単離されたエナンチオマー；
−２以上のエナンチオマーの混合物、
−２以上のジアステレオマーおよび／またはエピマーの混合物、
−ラセミ混合物、
−トランス異性体；および／または
−当該化合物の１以上の互変異体
を含む前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記請求項のいずれか１項で定義の化合物である医療で使用される化合物。
【請求項１６】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤として使用される請求項１５に記載の医療で使用される化合物。
【請求項１７】
前記請求項のいずれか１項で定義の化合物である、癌、炎症状態、感染症、中枢神経系疾患もしくは障害、冠動脈性心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性の生殖に関する健康に関係する疾患状態もしくは障害、および白内障から選択される疾患状態および／または障害の治療で使用される化合物。
【請求項１８】
前記炎症状態が、免疫Ｂ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、および／または好中球の調節不全に関係する状態である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記癌が、固形腫瘍または液性腫瘍、例えば眼球、脳（神経膠腫、グリア芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、および星状細胞腫など）、脊髄、腎臓、口、唇、咽頭、口腔、鼻腔、小腸、結腸、副甲状腺、胆嚢、頭部および頸部、乳房、骨、胆管、子宮頸、心臓、下咽頭腺、肺、気管支、肝臓、皮膚、尿管、尿道、睾丸、膣、肛門、喉頭腺、卵巣、甲状腺、食道、鼻咽頭腺、脳下垂体、唾液腺、前立腺、膵臓、副腎の癌；子宮体癌、口腔癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、胃癌、血管腫症、血管芽細胞腫、褐色細胞腫、膵嚢胞症、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍、扁平細胞癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）（レルミット・ダクロス病、カウデン症候群、プロテウス症候群、およびプロテウス様症候群など）、白血病およびリンパ腫（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫など）から選択される癌である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記感染疾患が細菌感染およびウィルス感染から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
前記中枢神経系の疾患もしくは障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、疼痛、精神障害、多発性硬化症、パーキンソン病、およびＨＩＶ関連神経認知障害から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
女性の生殖上の健康に関係する疾患もしくは状態が子宮内膜症であり、または女性の生殖上の健康に関係する状態が避妊もしくは中絶である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１から１４のいずれか１項で定義の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が医薬として許容される塩、水和物、酸、エステルの形態で、または当該化合物の他の別の好適な形態である、医薬として許容される添加剤および／または賦形剤をさらに含む請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、請求項１７から２２のいずれか１項で定義の疾患、状態もしくは障害を治療するためのものである請求項２３または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌治療のためのさらなる薬剤をさらに含み、当該癌治療のためのさらなる薬剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類縁体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法薬（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ワクチン、免疫刺激抗体、例えば抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、および抗ＧＩＴＲ、新規補助剤、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）、小分子免疫調節剤、腫瘍微小環境調節剤および抗血管形成剤など）、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される、癌治療のための請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
抗腫瘍ワクチン；癌免疫療法処置（抗−ＣＴＬＡ４、抗−ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、抗ＬＡＧ３、または抗ＴＩＭ３剤、およびＯＸ４０、４１ＢＢもしくはＧＩＴＲ作動薬などの免疫チェックポイント調節剤など）；免疫調節剤；免疫抑制剤；サイトカイン療法；チロシンキナーゼ阻害剤；およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）から選択される薬剤をさらに含む請求項２５または請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬キットが、
（ａ）請求項１から１４のいずれか１項で定義の化合物；および
（ｂ）さらなる癌治療薬剤を含み；当該さらなる癌治療薬剤が抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類縁体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法薬（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ワクチン、免疫刺激抗体、例えば抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、および抗ＧＩＴＲ、新規補助剤、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）、小分子免疫調節剤、腫瘍微小環境調節剤および抗血管形成剤など）、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択され；
前記化合物および前記さらなる薬剤が、同時、順次もしくは別個に投与するのに好適である癌治療のための医薬キット。
【請求項２９】
疾患および／または状態および／または障害の治療方法であって、患者に対して、前記請求項のいずれか１項で定義の化合物または組成物またはキットを投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記疾患または状態または障害が、請求項１７から２２のいずれか１項で定義の疾患または状態または障害である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者に対して請求項１から２５のいずれか１項で定義の化合物もしくは組成物および請求項２６もしくは請求項２７で定義のさらなる癌治療剤を投与することを含み；前記化合物もしくは組成物および前記さらなる薬剤を同時、順次もしくは別個に投与する、癌治療のための請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が動物である請求項２９から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
カップリング反応を行うことを含む、前記請求項のいずれか１項で定義の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療で使用されるインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、特にはＩＤＯ阻害剤に関する。本発明の阻害剤は、医薬組成物、特には癌、炎症状態、感染症、中枢神経系疾患もしくは障害および他の疾患、状態および障害の治療のための医薬組成物で用いることができる。本発明はまた、そのような阻害剤の製造方法、およびそのような阻害剤を用いる治療方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
トリプトファン代謝−キヌレニン経路（ＫＰ）は、必須アミノ酸トリプトファンの分解の＞９５％を担うものである。トリプトファン代謝のためのキヌレニン経路により、必須ピリジンヌクレオチドＮＡＤ＋および多くの神経刺激性代謝物、例えばキヌレニン（ＫＹＮ）、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、神経毒性フリーラジカル発生剤３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、アントラニル酸、３−ＨＡＡ、ピコリン酸（ＰＩＣ）、および興奮性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作動薬および神経毒、キノリン酸（ＱＵＩＮ）が生成される（図１参照）。残りの５％のトリプトファンは、トリプトファンヒドロキシラーゼによって５−ヒドロキシトリプトファンに代謝され、そしてさらに５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）およびメラトニンに代謝される。
【０００３】
トリプトファンの欠乏および免疫抑制性トリプトファン異化代謝産物の蓄積の両方が、抗原特異的Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞応答を抑制する作用があり、制御性Ｔ細胞の生成を誘発する。トリプトファン異化は炎症性メディエータ、特にはＩＦＮ−γによって誘発されることから、それは、過剰の免疫応答を制限することで免疫病理を予防する内因性機序を代表するものと考えられる。しかしながら、疾患状態では、このフィードバックループが有効ではない可能性を示す証拠がある（Ｍｕｎｎ  ａｎｄ  Ｍｅｌｌｏｒ，  ２０１３に総覧）。
【０００４】
ＩＤＯ−トリプトファン異化の第１段階は、ＴＤＯまたはＩＤＯのいずれかによって触媒される。両方の酵素とも、インドール環における２，３二重結合の酸化的開裂を触媒して、トリプトファンをＮ−ホルミルキヌレニンに変換する。これは、キヌレニン経路によるトリプトファン異化における律速段階である（Ｇｒｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ，  ２００２）。ＴＤＯは分子量４８ｋＤａを有する各単量体によるホモ四量体であり、ＩＤＯは分子量４５ｋＤａおよび単量体構造を有する（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；  Ｔｈａｃｋｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７）。同一の反応に介在するにも拘わらず、ＴＤＯおよびＩＤＯは構造的に異なっており、主に活性部位内での相同性は１０％でしかない（Ｔｈａｃｋｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【０００５】
ＩＤＯは、肝臓外では支配的なトリプトファン異化酵素であり、マクロファージ、小膠細胞、ニューロンおよび星状膠細胞などの多くの細胞で認められる（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。ＩＤＯ転写は特異的炎症性メディエータに応答して厳密に制御される。マウスおよびヒトＩＤＯ遺伝子プロモーターは、Ｉ型（ＩＦＮ−α／β）およびより強力にはＩＩ型（ＩＦＮ−γ）インターフェロン（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；Ｄａｉ  ａｎｄ  Ｇｕｐｔａ，  １９９０；Ｈａｓｓａｎａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３；Ｍｅｌｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）に対する応答性を与える複数の配列因子を含む。各種細胞型、例えある種の骨髄細胞系列細胞（単球由来マクロファージおよびＤＣ類）、線維芽細胞、内皮細胞および一部の腫瘍細胞系は、ＩＦＮ−γへの曝露後にＩＤＯを発現する（Ｂｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｈｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｍｅｌｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；  Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；  Ｖａｒｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。しかしながら、ＩＤＯ転写の制御は複雑であり、細胞型特異的である。ＩＤＯ活性は、ヒト絨毛外栄養膜細胞によって発現される母体−胎児境界で構成的に認められる（Ｋｕｄｏ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，  ２０００）。胎盤を除き、機能性ＩＤＯ発現は、マウス副睾丸、腸（遠位回腸および結腸）、リンパ節、脾臓、胸腺および肺において最も高いことが報告されている（Ｔａｋｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６）。
【０００６】
ＩＤＯの別の最近の変種酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２）が、同じ酵素段階を触媒することが明らかになっている。しかしながら、それの非常に低い活性、全ての白人およびアジアジンの約半数におけるそれの酵素活性を失活させる一般的な多形性の存在、および複数のスプライス変異体の存在のため、それの生理的関連性は未解明のままである（Ｌｏｂ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｍｅｉｎｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；  Ｍｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。
【０００７】
ＩＤＯ欠乏マウスは、総レベルでは表現型が正常であるが（Ｍｅｌｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）、自己免疫誘発および自然免疫系刺激の傾向が若干高い。ＩＤＯ−／−ノックアウトマウスは、高い炎症介在結腸癌発生を示し、炎症誘発性肺癌および皮膚癌に対する抵抗性も示す（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。
【０００８】
免疫調節：トリプトファン欠乏およびキヌレニン蓄積−トリプトファン代謝による免疫調節は、微小環境におけるＴＤＯ／ＩＤＯ基質（トリプトファン）の欠乏およびキヌレニンなどの産生物の蓄積によって免疫系を調節する。
【０００９】
エフェクターＴ細胞は、低トリプトファン濃度に特に感受性が高いことから、局所微小環境からの必須アミノ酸トリプトファンの欠乏により、エフェクターＴ細胞のアネルギーおよびアポトーシスに至る。トリプトファンの欠乏は、一般制御非脱抑制２キナーゼ（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ−２  ｋｉｎａｓｅ）（ＧＣＮ２）によって検出される（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。ＧＣＮ２の活性化は、ストレス−応答プログラムを誘発し、それによって細胞周期停止、分化、適応またはアポトーシスが生じる。マウスにおけるＧＣＮ２欠乏のＴ細胞は、骨髄細胞、例えば腫瘍潅流リンパ節での樹状細胞によるＩＤＯ介在アネルギーに対して感受性がない（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。
【００１０】
キヌレニン、キヌレン酸、３−ヒドロキシ−キヌレニン、および３−ヒドロキシ−アントラニル酸などのトリプトファン代謝物は、Ｔ細胞機能を抑制し、Ｔ細胞アポトーシスを誘発することができる。最近の研究によって、アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）がキヌレニンの直接標的であることが明らかになっている（Ｍｅｚｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０；  Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０；Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）。ＡＨＲは、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスＰｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ファミリー転写因子である。キヌレニンが腫瘍において蓄積するに連れて、ＫＹＮはＡＨＲに結合し、核に移行し、ダイオキシン応答性要素（ＤＲＥ）によって制御される標的遺伝子の転写を活性化する。Ｔ−ヘルパー細胞では、キヌレニンによって、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が発生する。
【００１１】
ＩＤＯの薬理学的阻害剤は、感染症、癌、神経学的状態および多くの他の疾患などの広範囲の適応症において用途を有する。
【００１２】
感染症および炎症−細菌、寄生生物またはウィルスによる感染は、強いＩＦＮ−γ依存性炎症応答を誘発する。ＩＤＯは保護的宿主免疫を弱めることができることから、間接的に病原体負荷が高くなる。例えば、ＩＤＯ活性は肺でのトキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）複製を弱め、炎症損傷は感染後のＩＤＯ阻害剤１ＭＴ投与によって大幅に低下する（Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。さらに、マウス白血病ウィルス（ＭｕＬＶ）に感染したマウスで、ＩＤＯが高度に発現されていることが認められており、ＩＤＯ除去によってウィルス複製の制御が高まり、生存率が上がった（Ｈｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。インフルエンザ感染のモデルにおいて、ＩＤＯの免疫抑制効果によって肺が二次細菌感染を起こし得ると考えられる（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｌｕｉｊｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）寄生生物によって引き起こされるシャーガス病では、キヌレニンが患者において増加し、疾患重度と相関している（Ｍａｒａｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。従って、ＩＤＯ阻害剤を用いて、非常に多様な感染症および炎症状態の患者の転帰を改善することができると考えられる。
【００１３】
ＩＤＯおよび腸バクテリアに対する免疫−ＩＤＯは、腸内微生物叢に対する粘膜免疫の調節において役割を果たす。ＩＤＯは、腸において共生誘発抗体産生を調節することが示されており、ＩＤＯ欠乏マウスは血清中の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）および免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の基底線レベルが高く、腸分泌でのＩｇＡが高かった。高い抗体産生のため、ＩＤＯ欠乏マウスは、ＷＴマウスと比較して、グラム陰性腸細菌病原体シトロバクター・ロデンチウム（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ）による腸内コロニー形成に対する抵抗性が高かった。ＩＤＯ欠乏マウスは、Ｃ．ロデンチウム（Ｃ．  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ）による感染によって生じる大腸炎に対する高い抵抗性も示した（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【００１４】
従って、ＩＤＯ活性の薬理的ターゲティングは、腸免疫の操作および大腸炎などの腸病原体によって生じる病態の管理への新たなアプローチを代表し得るものである（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【００１５】
ＨＩＶ感染−ＨＩＶに感染した患者は、慢性的に低レベルの血漿トリプトファンおよび高レベルのキヌレニン、および高いＩＤＯ発現を有する（Ｆｕｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０およびＺａｎｇｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。
【００１６】
ＨＩＶ患者において、ＩＤＯの上昇は、ウィルスの免疫回避に寄与するＨＩＶ抗原に対する免疫応答を抑制する作用がある。ＨＩＶは、それがイン・ビトロでヒトマクロファージに感染すると高レベルのＩＤＯ発現を誘発し（Ｇｒａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）、イン・ビボでの脳のサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）感染はマクロファージ系統の細胞によるＩＤＯ発現を誘発する（Ｂｕｒｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。
【００１７】
ＨＩＶの病因は、ＣＤ４＋Ｔ細胞欠乏および慢性Ｔ細胞活性化を特徴として、最終的にＡＩＤＳに至る（Ｄｏｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。ＣＤ４＋Ｔヘルパー（ＴＨ）細胞は、異なる免疫細胞機能サブセット、例えばＴＨ１、ＴＨ２、Ｔ調節（Ｔｒｅｇ）およびＴＨ１７細胞を介して防御免疫および免疫調節を提供する。進行性ＨＩＶは、ＴＨ１７細胞の喪失および免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の画分における相互増加に関連する。ＴＨ１７／Ｔｒｅｇバランスの喪失は、骨髄抗原提示樹状細胞によるＩＤＯの誘発に関連する（Ｆａｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。イン・ビトロでは、ＴＨ１７／Ｔｒｅｇバランスの喪失には、ＩＤＯ代謝からの近位トリプトファン異化代謝産物、３−ヒドロキシアントラニル酸が直接介在している。従って、進行性ＨＩＶでは、ＩＤＯの誘発はＴＨ１７／Ｔｒｅｇバランスの逆転および慢性炎症状態の維持に寄与する（Ｆａｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。従って、ＩＤＯ阻害剤はＨＩＶにおけるＴＨ１７／Ｔｒｅｇバランスを扱う上で有用であり得ると考えられる。
【００１８】
敗血症誘発低血圧−敗血症などの全身炎症は、動脈低血圧および全身炎症応答症候群を特徴とする（Ｒｉｅｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などの循環炎症誘発性サイトカイン類の関連する増加により、自体が病態に寄与し得る反応性の酸素および窒素種などのエフェクター分子の未制御の産生が生じる（Ｒｉｅｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。
【００１９】
内皮細胞で発現されるＩＤＯによるトリプトファンのキヌレニンへの代謝は、動脈血管弛緩および血圧制御に寄与する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。マウスのマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ）による感染、および内毒血症の実験的誘発によって、ＩＤＯの内皮発現が生じて、血漿トリプトファン減少、キヌレニン増加、および低血圧となった。ＩＤＯの薬理学的阻害によって、全身炎症マウスで血圧が上昇したが、ＩＤＯ誘発に必要なＩＤＯまたはインターフェロン−γ欠乏のマウスでは上昇しなかった。キヌレニンによる動脈弛緩には、アデニル酸および可溶性グアニル酸シクラーゼ経路の活性化が介在していた（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。従って、ＩＤＯの阻害剤は、敗血症誘発低血圧の治療において有用であると考えられる。
【００２０】
ＣＮＳ障害−中枢神経系で、キヌレニンおよびセロトニンへの前駆体として作用するＴＲＰの両方の運命は、興味深く重要な経路である。キヌレニン経路によって産生される代謝物は、神経炎症および神経変性障害の病理学的機序において役割を果たすことが示唆されている（図２にまとめてある）。キヌレニン経路からの最初の安定な中間体はＫＹＮである。次に、いくつかの神経刺激性中間体が発生する。それには、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、およびキノリン酸（ＱＵＩＮ）などがある。３−ＨＫおよびＱＵＩＮは異なる機序による神経毒性であり、３−ＨＫは強力なフリーラジカル発生剤であり（Ｈｉｒａｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２；  Ｔｈｅｖａｎｄａｖａｋｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）、ＱＵＩＮは興奮毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作動薬である（Ｓｃｈｗａｒｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３；  Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｒｋｉｎｓ，  １９８１）。他方、ＫＹＮＡは、興奮性アミノ酸受容体の拮抗薬およびフリーラジカル捕捉剤として神経保護特性を有する（Ｃａｒｐｅｎｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１  ；  Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８４；  Ｇｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；  Ｖｅｃｓｅｉ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，  １９９０）。キヌレニンの濃度レベルにおける変化が、バランスを病的状態に移動させ得る。キヌレニン経路の神経保護分岐への、すなわちキヌレン酸（ＹＴＳｆＡ）合成への代謝に影響する能力は、神経変性疾患予防における一つの選択肢となり得る。
【００２１】
ＣＮＳでは、キヌレニン経路は、ほとんどの細胞型で多様な程度で存在する。浸潤性マクロファージ、活性化小膠細胞およびニューロンは、キヌレニン経路酵素の完全なレパートリーを有する（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。
【００２２】
いくつかのＣＮＳ障害の病因におけるＩＤＯの役割を考慮すると、ＩＤＯ阻害剤を用いて、非常に多様なＣＮＳ疾患および神経変性患者の転帰を改善させることができると考えられる。
【００２３】
筋萎縮性側索硬化症−筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはルー・ゲーリック病は、運動系を標的とする進行性および致死性神経変性疾患である。ＡＬＳにより、運動皮質、脳幹および脊髄における運動ニューロンの選択的攻撃および破壊が生じる。
【００２４】
複数の機序がＡＬＳに寄与する可能性があるが、神経炎症時に活性化されるキヌレニン経路が寄与因子として登場している。初期炎症は、感受性の遺伝子構成を有する個体の運動ニューロンに対して非致死性傷害を与える可能性があり、それが次に進行性炎症プロセスを誘発し、それが小膠細胞を活性化して神経毒性キヌレニン代謝物を産生し、それがさらに運動ニューロンを破壊する。
【００２５】
ＡＬＳ患者の脳および脊髄では、多数の活性化小膠細胞、反応性星状膠細胞、Ｔ細胞および浸潤性マクロファージが認められている（Ｇｒａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００４；Ｈｅｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００４）。これらの細胞は、炎症メディエータおよび神経毒性メディエータ、特にはＩＤＯの最も強力な誘発剤であるＩＦＮ−γを放出する（ＭｃＧｅｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＧｅｅｒ  ２００２）。ＡＬＳ運動皮質および脊髄ではＩＤＯのニューロンおよび小膠細胞発現が増加する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１０）。免疫活性化剤の放出が神経毒ＱＵＩＮなどの代謝物を生じさせるＫＰの律速酵素であるＩＤＯを活性化することが提案されている。従って、ＩＤＯの阻害は、ＡＬＳの病因で明瞭に示唆されている神経毒性ＱＵＩＮの合成を減らすと考えられる。
【００２６】
ハンチントン病−ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン（ｈｔｔ）遺伝子におけるＣＡＧ繰り返しの拡張によって生じる遺伝性常染色優性神経変性障害である。ＨＤを罹患した患者は、随意運動および不随意運動（舞踏病アテトーゼ）の異常ならびに精神障害および認知障害を特徴とする進行性運動機能障害を示す。ＫＹＮ経路での代謝物の生存モニタリングは、ＣＡＧ繰り返し数、従って障害の重度に相関するいくつかの生物マーカーを提供するものである（Ｆｏｒｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１０）。死後、非常に高レベルのＱＵＩＮが神経変性の領域に局在していることが認められるが、ＱＵＩＮが興奮毒として作用する線条体グルタミン酸作動性ニューロンは、この疾患で喪失される主要な種類である。
【００２７】
アルツハイマー病−アルツハイマー病（ＡＤ）は、ニューロン喪失および認知症を特徴とする加齢性神経変性障害である。当該疾患の組織病理では、細胞内β−アミロイド（Αβ）の蓄積およびそれに続く老人斑の形成ならびに学習および記憶に関連する特定の脳領域での神経原線維のもつれの存在が認められる。本疾患の基礎となる病理学的機序についてはいまだに議論があるが、ＡＤの発達および進行においてＫＰ代謝物を示唆する証拠が増えつつある。
【００２８】
Αβ（１−４２）が初代培養小膠細胞を活性化し、ＩＤＯ発現を誘発し得ることが明らかになっている（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３；Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）。さらに、ＩＤＯ過剰発現およびＱＵＩＮの産生増加が、ＡＤ患者の脳におけるアミロイド斑関連の小膠細胞で認められている（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５）。ＱＵＩＮが、ヒト皮質ニューロンでのタウ過剰リン酸化を生じさせることが明らかになっている（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００９）。従って、ＩＤＯの過剰発現および小膠細胞でのＫＰの過剰活性化がＡＤの病因において示唆されている。
【００２９】
精神障害および疼痛−ほとんどのトリプトファンが、キヌレニン経路によって処理される。わずかな割合のトリプトファンが処理されて５−ＨＴとなり、従ってメラトニンとなり、それらの両方ともＩＤＯの基質である。かなり以前から、効果の中で特に、急性トリプトファン欠乏が鬱病エピソードを誘発し、健常な個体であっても顕著な気分の変化を生じ得ることが知られていた。これらの所見は、気分の高揚および神経形成刺激の両方を行う上でのセロトニン作動薬の臨床的有用性と関連している。
【００３０】
抑鬱症状の併存、および炎症におけるキヌレニン経路の示唆も、慢性疼痛の治療における役割を示唆している（Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ  ２０１３）。
【００３１】
統合失調症患者は、ＣＳＦおよび脳組織、特には前頭葉の両方での高いＫＹＮレベルを示す。これには、統合失調症で認められる「前頭葉機能低下」が関連していた。実際、神経遮断薬で処理した齧歯類は、前頭ＫＹＮレベルにおいて顕著な低下を示す。これらの変化は、ＫＭＯおよび３ＨＡＯの低下と関連していた。証拠には、ＫＭＯ多形、高いＣＳＦ  ＫＹＮおよび統合失調症の間の関連性などがある（Ｈｏｌｔｚｅ  ｅｔｒ  ａｌ．,  ２０１２）。総合すると、この経路での処置が認知促進性（ｐｒｏ−ｃｏｇｎａｔｅ）および神経遮断性の両方である可能性がある。
【００３２】
疼痛および抑鬱は非常に多くの場合、合併障害である。ＩＤＯ１がこの共存症において重要な役割を果たすことが明らかになっている。最近の研究で、ＩＤＯ活性が（ａ）セロトニン含有量低下および抑鬱（Ｄａｎｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００８；  Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９２）および（ｂ）キヌレニン含有量上昇およびグルタミン酸受容体に対するキノリン酸などのそれの誘導体の効果による神経可塑性変化（Ｈｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９２）に関連することが明らかになっている。
【００３３】
ラットにおいて、慢性疼痛が、抑鬱行動および両側海馬でのＩＤＯ上昇を誘発した。ＩＤＯの上昇により、両側海馬でのキヌレニン／トリプトファン比の上昇およびセロトニン／トリプトファン比低下が生じた。さらに、ＩＤＯ遺伝子ノックアウトまたは海馬ＩＤＯ活性の薬理学的阻害により、侵害行動および抑鬱行動の両方が弱くなった（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１２）。
【００３４】
炎症性サイトカイン類が疼痛および抑鬱の両方の病態生理で示唆されていることから、炎症性サイトカイン類による脳ＩＤＯの調節が、トリプトファン代謝の調節を介した疼痛と抑鬱の間の共存関係における非常に重要な機序的連結要素として働く。
【００３５】
多発性硬化症−多発性硬化症（ＭＳ）は、ミエリンシートに対する特異的免疫応答からなる神経系の白質での炎症病変を特徴とする自己免疫疾患であり、結果的に炎症および軸索喪失となる（Ｔｒａｐｐ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９９；  Ｏｗｅｎｓ,  ２００３）。
【００３６】
免疫系の活性化によって引き起こされる神経毒性キヌレニン代謝物の蓄積が、ＭＳの病因において示唆されている。ＱＵＩＮは、ＭＳの自己免疫動物モデルであるＥＡＥのラットの脊髄で選択的に上昇することが認められた（Ｆｌａｎａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９５）。ＥＡＥにおけるＱＵＩＮ上昇の起源は、マクロファージであると示唆された。ＱＵＩＮは、脂質過酸化の開始剤であり、ミエリン付近のＱＵＩＮに高い局所レベルは、ＥＡＥおよび可能性としてＭＳにおける脱髄に寄与し得る。
【００３７】
インターフェロンベータ１ｂ（ＩＦＮ−β１ｂ）は、ＩＦＮ−ｂ処理患者の血清で認められる濃度と同等の濃度でマクロファージでのＫＰ代謝を誘発し、これはＭＳの治療におけるそれの効力での制限因子であり得る（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００１）。ＩＦＮ−β投与後、健常対象者と比較して、ＩＦＮ−ｂ注射を受けたＭＳ患者の血漿でキヌレニンレベルおよびキヌレニン／トリプトファン比の上昇が認められており、ＩＦＮ−βによるＩＤＯの誘発を示している（Ａｍｉｒｋｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５）。ＩＦＮ−β１ｂにより、ニューロンの樹状突起が入る信号を統合する能力を障害するのに十分な濃度でのＱＵＩＮの産生を生じ、乏突起膠細胞を殺す（Ｃａｍｍｅｒ  ２００１）。ＩＦＮ−β１ｂ処理患者では、ＩＤＯ阻害剤によるＫＰの同時遮断によって、それのＩＦＮ−β１ｂの効力を改善することができる。
【００３８】
パーキンソン病−パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミン作動性ニューロンの喪失および限局性神経炎症を特徴とする良く見られる神経変性障害である。
【００３９】
パーキンソン病は、小膠細胞の慢性活性化に関連している（Ｇａｏ  ａｎｄ  Ｈｏｎｇ,  ２００８）。小膠細胞活性化は、反応性酸素種（ＲＯＳ）およびＩＮＦ−γ（Ｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００７）などの炎症性サイトカイン類、ＩＤＯ発現の誘発を介しての強力なＫＰ活性化剤のような神経毒性物質を放出する。活性化小膠細胞におけるＫＰにより、３ＨＫおよびＱＵＩＮの上昇が生じる。３ＨＫは、主としてＲＯＳへの変換の結果として有毒である（Ｏｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９８）。ＱＵＩＮによるＲＯＳおよびＮＭＤＡ受容体介在興奮毒性の複合効果は、ニューロンの機能不全およびそれの死に寄与する（Ｂｒａｉｄｙ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００９；  Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｒｋｉｎｓ,  １９８１）。しかしながら、ニューロンでのＫＰ活性化によって産生されるピコリン酸（ＰＩＣ）は、ＱＵＩＮ誘発神経毒性に対してニューロンを保護する能力を有し、ＮＭＤＡ作動薬である（Ｊｈａｍａｎｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９０）。小膠細胞は、炎症メディエータおよび死亡するニューロンからの刺激によって過剰活性化になり、さらなる小膠細胞活性化小膠細胞症の持続サイクルを引き起こし得る。過剰の小膠細胞症は、隣接するニューロンへの神経毒性を引き起こし、ニューロン死に至り、パーキンソン病の進行に寄与する（Ｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１）。従って、ＰＤは、脳内のＫＰの二つの主要な分岐間の不均衡を伴う。星状膠細胞によるＫＹＮＡ合成が減り、同時に、小膠細胞によるＱＵＩＮ産生が増加する。
【００４０】
ＨＩＶ−ＨＩＶ患者、特にＨＩＶ関連認知症患者（Ｋａｎｄａｎｅａｒａｔｃｈｉ  ＆  Ｂｒｅｗ  ２０１２）は多くの場合、ＣＳＦにおいて大幅に高いＫＹＮレベルを有する。これらのレベルは、神経認知低下の進行および多くの場合重大な精神病症状の存在に直接関係している（Ｓｔｏｎｅ  ＆  Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ  ２０１３）。
【００４１】
癌−腫瘍が自体の抗原に対する耐性を誘発し得ることが明らかである。癌におけるトリプトファン異化は、抗腫瘍免疫応答を抑制する重要な微小環境因子として徐々に認識されつつある。トリプトファンの欠乏およびキヌレニンなどの免疫抑制性トリプトファン異化代謝産物の蓄積は、Ｔ細胞アネルギーおよびアポトーシスを誘発することで腫瘍および腫瘍流入領域リンパ節での免疫抑制環境を作る。腫瘍微小環境におけるそのような免疫抑制は、癌が免疫応答から逃れ、腫瘍形成能を高めるのに役立ち得る（Ａｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１２で総覧）。
【００４２】
最近、ＩＤＯが、腫瘍進行において示唆されている。ＩＤＯが、各種癌で過剰発現されることが認められている。ＩＤＯは、Ｔｒｐからキヌレニンへの代謝を介して免疫抑制効果に介在して、Ｔ細胞の分化および増殖に影響し得るＧＣＮ２、ｍＴＯＲおよびＡＨＲを介した下流シグナル伝達を誘発する。さらに、活性化樹状細胞によるＩＤＯの発現は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）を活性化させ、腫瘍特異的エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞を阻害する働きをすることで、免疫系が過剰なリンパ球反応性を制限し得る機序を構成することができる（Ｐｌａｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１２に総覧）。
【００４３】
ＩＤＯ−ＩＤＯ発現増加は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌および子宮体癌の患者における生存率低下における独立の予後変数であることが明らかになっている（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５；Ｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）。実際、癌患者からの血清は、健常志願者からの血清より高いキヌレニン／トリプトファン比を有する（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１０；  Ｗｅｉｎｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００７；  Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２）。ＩＤＯ発現のレベルも、結腸直腸癌患者における腫瘍浸潤性リンパ球数と相関していることが明らかになっている（Ｂｒａｎｄａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）。
【００４４】
前臨床モデルにおいて、免疫原性腫瘍細胞の組換えＩＤＯによるトランスフェクションによって、マウスでの拒絶が防止された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３）。さらに、ＩＤＯ発現がなくなることで、７，１２−ジメチルベンズ（ａ）アントラセン誘発妊娠前皮膚乳頭腫の発生率および増殖が低下した（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００８）。さらに、ＩＤＯ阻害によって腫瘍増殖が鈍化し、抗腫瘍免疫が回復し（Ｋｏｂｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０１０）、ＩＤＯ阻害が細胞毒性薬、ワクチンおよびサイトカインと相乗作用して、強力な抗腫瘍活性を誘発する（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３；  Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００５；  Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００９）。
【００４５】
ＩＤＯの阻害により、キヌレニンレベルが大幅に低下して、免疫系に対する抑制が解除されて、その免疫系が腫瘍を攻撃および排除できるようになる。ＩＤＯ阻害剤が独立型の薬剤として有用であろうことを示す証拠があるが、この種の阻害剤は、他の癌免疫療法と併用すると特に有効であると考えられる。実際、ＩＤＯ発現の上昇が、腫瘍がＣＴＬＡ−４遮断抗体イピリムマブに対する抵抗性を獲得する機序として確認されている。イピリムマブは共刺激分子ＣＴＬＡ−４を遮断し、それによって腫瘍特異性Ｔ細胞は活性化状態のままとなる。
【００４６】
抗ＣＴＬＡ−４抗体で処理したＩＤＯノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して、Ｂ１６メラノーマ腫瘍増殖の著しい遅延および全体的な生存率上昇を示す。さらに、ＣＴＬＡ−４遮断は、ＩＤＯ阻害剤と強力な相乗作用を行って、腫瘍拒絶を媒介する。同様のデータは、抗ＰＤ１抗体および抗ＰＤＬ−１抗体と組み合わせたＩＤＯ阻害剤においても報告されている（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。
【００４７】
免疫抑制環境に影響する薬剤は、効力および患者応答を高めるためのキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）療法にも関係し得る。
【００４８】
他の疾患−これらの効果は感染および炎症に対処するための防御戦略であるが、トリプトファンのＩＤＯ介在分解時に生成されるキヌレニン類がタンパク質を化学修飾することができ細胞傷害性であることが明らかになっていることから、それらは予期せぬ結果をもたらす有する可能性がある（Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｏｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。冠動脈性心疾患において、炎症および免疫活性化が、恐らくはＩＤＯのインターフェロン−γ介在活性化を介したキヌレニンの血中レベル上昇に関連している（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。実験的慢性腎不全において、ＩＤＯの活性化により、キヌレニンの血中レベル上昇が生じ（Ｔａｎｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）、尿毒症患者において、キヌレニン修飾タンパク質が尿中に存在する（Ｓａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。さらに、腎臓ＩＤＯ発現は、尿細管細胞傷害を促進するため、炎症時には有害となり得る。
【００４９】
残念ながら、全身麻酔がストレスプロセスおよび炎症プロセスなどのこれらの効果の多くに似た症状を呈する。麻酔後認知機能低下は、これらの続発症と関連している場合が多かった。最近、これらの欠乏が、心臓手術後および回復期卒中患者でのキヌレニン経路マーカーにおける変化と相関しているが、サイトカイン類についてはそれがないことが明らかになっている（Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ  ２０１３）。
【００５０】
白内障−白内障は、視力低下をもたらす眼球内部のレンズの濁りである。最近の研究で、キヌレニン類がヒト水晶体におけるタンパク質構造を変化させて、白内障発生に至る可能性があることが示唆されている。ヒト水晶体において、ＩＤＯ活性は、主として角膜上皮に存在する（Ｔａｋｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。キヌレニン（ＫＹＮ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３ＯＨＫＹＮ）、および３−ヒドロキシキヌレニングルコシド（３ＯＨＫＧ）などのいくつかのキヌレニン類が水晶体において検出されており、それらはＵＶ光を吸収することで網膜を保護すると考えられており、従ってＵＶフィルターと一般に称される。しかしながら、いくつかの最近の研究で、キヌレニン類が脱アミノ化および酸化する傾向があり、α，β−不飽和ケトン類を生成し、それが水晶体タンパク質と化学反応し、それを修飾することが明らかになっている（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。キヌレニン介在修飾は、加齢および白内障発生時の水晶体タンパク質修飾に寄与するものと考えられる。それらは水晶体の透明性を維持するのに必要なα−クリスタリンのシャペロン機能も低下させ得る。
【００５１】
水晶体においてヒトＩＤＯを過剰発現するトランスジェニックマウス系は、生後３ヶ月以内に両側白内障を発症した。ＩＤＯ介在によるキヌレニン類産生により、線維細胞の分化およびそれらのアポトーシスに欠陥が生じることが示されている（Ｍａｉｌａｎｋｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。従って、ＩＤの阻害により、白内障形成の進行を遅らせることができる。
【００５２】
子宮内膜症−子宮内膜症、すなわち子宮腔外に子宮内膜が存在することは、一般的な婦人科障害であり、腹痛、性交疼痛および不妊を引き起こす。マイクロアレイ解析により、ＩＤＯ発現が子宮内膜症の女性からの正所性子宮内膜において相対的に高いことが認められている（Ｂｕｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７およびＡｇｈａｊａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）。さらに、ＩＤＯが子宮内膜間質細胞の生存および侵襲性を高めることが明らかになっている（Ｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。従って、ＩＤＯ阻害剤を、子宮内膜症の治療として用いることが可能であると考えられる。
【００５３】
避妊および中絶−胚の着床のプロセスには、同種移植の拒絶反応を防止する機序が必要であり、胎児同種移植片に対する寛容は、妊娠を維持するための重要な機序を代表するものである。胎児−母体境界におけるＩＤＯを発現する細胞は、母体免疫応答による致死的拒絶反応から同種胎児を保護する。妊娠マウスの１−メチル−トリプトファンへの曝露によるＩＤＯの阻害によって、同種受胎産物のＴ細胞介在拒絶反応が誘発されたが、同系受胎産物は影響されなかった。これは、胎児−母体境界でのＩＤＯ発現が胎児同種移植片の拒絶反応を防ぐ上で必要であることを示唆している（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。胎児−母体境界でのＩＤＯ産生および正常機能が妊娠寛容において大きな役割を果たし得ることを示す証拠が多くなっている（Ｄｕｒｒ  ａｎｄ  Ｋｉｎｄｌｅｒ．，  ２０１３）。従って、ＩＤＯ阻害剤を、避妊薬または中絶剤として用いることが可能であると考えられる。
【００５４】
以上に基づき、本発明者らには、上記の疾患、状態および障害を治療する上での、ＩＤＯの活性を遮断する薬剤の治療的有用性に関しては、強い根拠が存在することが明らかになった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５５】
上記を考慮して、本発明の目的は、ＩＤＯ阻害剤、特には医療で使用されるＩＤＯ阻害剤を提供することである。さらに別の目的は、そのような阻害剤を含む医薬組成物を提供すること、特には癌、炎症状態、感染症、中枢神経系疾患もしくは障害および他の疾患、状態および障害を治療するための化合物および医薬組成物を提供することである。その化合物の合成方法を提供することも目的である。
【００５６】
ＷＯ２０１２／０８４９７１には、本発明で想到されるものと異なる置換パターンを有するインドールアミド化合物が開示されている。これらの化合物は、直接抗細菌剤であると開示されている。ＩＤＯ阻害について言及されておらず、それら化合物がＩＤＯ阻害活性を有するという開示も、ＩＤＯ機序関連の薬理もない。
【００５７】
ＷＯ９４／１９３２１およびＷＯ２０１４／００９７９４にはそれぞれ、ＨＩＶを治療するための化合物が開示されている。最も類似した化合物は、本発明で想到されるものと異なる置換パターンを有するインドールアミド類である。ＷＯ９４／１９３２１において、それら化合物は、直接逆転写酵素阻害剤であることが示されており、ＷＯ２０１４／００９７９４では、それらは直接抗ウィルス薬であることが示されている。ＩＤＯ阻害について言及されておらず、それら化合物がＩＤＯ阻害活性を有するという開示も、ＩＤＯ機序関連の薬理もない。
【００５８】
ＷＯ２００８／００２６７４およびＷＯ０３／０３５６２１には、特に癌の治療で用いることができるタンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤が開示されている。一部のそのような化合物は、本発明者らが検討したものと異なる置換パターンを有するインドールアミドである。ＩＤＯ阻害については言及されておらず、それら化合物がＩＤＯ阻害活性を有するという開示も、ＩＤＯ機序関連の薬理、すなわちＴ細胞増殖および腫瘍免疫応答における関連する増加を伴うトリプトファン欠乏／キヌレニン産生の消失もない。
【００５９】
以前に、ドルシクら（Ｄｏｌｕｓｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）はインドール化合物を調べて、それらのＩＤＯ阻害活性を求めている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６（２０１１）３０５８−３０６５；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．１９（４），  ２０１１，  ｐｐ１５５０−１５６１）。その試験では、２位にケトン置換基を有するある種のインドール化合物が有用なＩＤＯ阻害剤であると考えられると決定されている。しかしながら、そのような化合物の活性は、せいぜいあってもわずかなものであることが認められている。発明者らが検討した種類のアミド化合物は、ケトン化合物と比較して友好な阻害剤ではないと結論付けられた。しかしながら、本発明者らは、ドルシックら（Ｄｏｌｕｓｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）が、ある種の変形体が非常に活性が高いという点で、そのようなアミド化合物について誤解していたことを確認した。
【課題を解決するための手段】
【００６０】
本明細書においては、下記式（Ｉ）を有する化合物が開示される。
【化１】
2018531230.tif 000003
【００６１】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ１およびＲ４は独立に、−Ｈおよび−Ｆから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に、−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈ以外であり、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てが−Ｈである場合、Ｒ６５１はＭｅでもＥｔでもない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＫＰでのトリプトファン異化の模式図を示す図である（″Ｔｈｅ  Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ″，  Ａｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７２：５６４９−５７から）。
【図２】ＣＮＳ障害におけるキヌレニンの関与を模式的にまとめた図である（″Ｔｈｅ  ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ″，  Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１３  １６９（６）：１２１−２７から）。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
上記で示した式（Ｉ）を有する化合物が強力なＩＤＯ阻害活性を有することが確認されている。そのような化合物は、医学での使用に大きな可能性を有する。従って、その化合物は、例えばＩＤＯ機序関連の疾患治療のためにＩＤＯ阻害剤として用いることができる。ＩＤＯ機序関連の代表的な疾患については、本明細書において上記および下記で述べられていることから、本発明は、そのような疾患の治療で使用される化合物にも拡大されるものである。
【００６４】
本発明の文脈において、Ｒ１およびＲ４は独立に選択されることから、それらは同一であっても異なっていても良い。代表的な実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方が−Ｈである。他の代表的な実施形態では、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ４が−Ｈであるか、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであるか、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ４が−Ｆである。１実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方が−Ｈであるか、Ｒ１およびＲ４のうちの一方が−Ｆであり、他方が−Ｈであり、ただし、一部のそれより代表性の低い実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方が−Ｆであっても良い。
【００６５】
Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に選択されることから、それらは同一であっても異なっていても良い。代表的な実施形態では、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。他の実施形態において、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２の２以上、３以上、または全てが−Ｈ以外である。１実施形態において、Ｒ６４１および／またはＲ６４２が−Ｈではない。１実施形態において、Ｒ６４１は−Ｈではない。しかしながら、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２の全てが−Ｈである他の実施形態は排除されない。Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２の１以上が置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、Ｃ１−Ｃ３アルキル基は代表的には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）およびイソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）基から選択することができる。Ｃ１−Ｃ３アルキル基が置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、それは代表的には、フッ素置換基を有するアルキル基、例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択することができる。
【００６６】
Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に選択されることから、それらは同一であっても異なっていても良い。代表的な実施形態では、Ｒ６５１およびＲ６５２の少なくとも一つが−Ｈではない。さらに他の代表的な実施形態では、Ｒ６５１およびＲ６５２の両方が−Ｈではない。しかしながら、Ｒ６５１およびＲ６５２の両方が−Ｈである他の実施形態は排除されない。Ｒ６５１およびＲ６５２の一方もしくは両方が置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、Ｃ１−Ｃ３アルキル基は代表的には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）およびイソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）基から選択することができる。Ｃ１−Ｃ３アルキル基が置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、それは代表的には、フッ素置換基を有するアルキル基、例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択することができる。Ｒ６５１およびＲ６５２の一方または両方が置換されたもしくは置換されていないフェニル基である場合、代表的にはフェニル基は置換されておらず、すなわち−Ｐｈである。１実施形態において、これらの基の一つがフェニル基である場合、Ｒ６５２ではなくＲ６５１がフェニルである。
【００６７】
本明細書における式において、環系の全ての互変異型（６員環の互変異型および５員環の互変異型など）が含まれるものである。さらに、立体化学が明瞭に示されていない本明細書での式において、その式の全ての立体異性体が含まれるものであり、エナンチオマー、シス−トランス異性体、メソ化合物などがある。従って、キラル中心で立体化学が全く与えられていない場合、本発明は、単離されたエナンチオマーおよびラセミ混合物の両方も含む。従って、本発明の化合物は、単離されたエナンチオマー、および／または２以上のエナンチオマーの混合物、および／または２以上のジアステレオマーの混合物（例えば、複数のキラル中心がある場合）、および／または２以上のエピマーの混合物、および／またはラセミ混合物に拡大される。
【００６８】
本文脈において、一部の実施形態では、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２のいずれかが、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２の他のいずれかと環を形成していても良い。１実施形態では、環は形成されない。従って、一部の実施形態では、次の置換基：Ｒ６３１とＲ６３２、Ｒ６３１とＲ６４１、Ｒ６３１とＲ６４２、Ｒ６３２とＲ６４１、Ｒ６３２とＲ６４２、およびＲ６４１とＲ６４２が一緒になって環を形成していることができる。１実施形態において、同一の原子に結合しているＲ基が一緒になって環を形成しないが、ただしそれは排除されない。
【００６９】
本発明の文脈において、ある化合物が存在することで、ＩＤＯによるトリプトファンのＮ−ホルミルキヌレニンへの変換を、それが存在しない場合での同じ変換と比較して防止、低減もしくは遅延させることが可能である場合に、その化合物はＩＤＯ阻害剤であると考えられる。１実施形態において、化合物の阻害活性が実施例に記載されているＳＫＯＶ−３卵巣腺癌細胞に基づくアッセイで４．５０以上のｐＴＣ５０値を示す場合、その化合物はＩＤＯ阻害剤と見なされる。代表的には、本発明の化合物は、化合物ＲＥＦ１の場合より高いｐＩＣ５０値を有し、さらに代表的には、本発明の化合物は７．００より高いｐＩＣ５０値を有する。
【００７０】
本発明の実施形態の全てにおいて（本明細書における上記および下記の両方）、別段の記載がない限り、Ｒ基が置換されたＲ基である場合、その置換基は特に制限されないが、ただしそれはＩＤＯ阻害機能が生じるのを妨害しない場合である。上記および下記の両方での本発明の関連で言及される実施形態の全てにおいて、別段の記載がない限り、置換されたＲ基上の置換基は、−Ｈ、−Ｆおよび−Ｍｅから選択することができる。さらに、いずれの置換基も、上記で定義の置換基の２以上の組み合わせを含むことができる。
【００７１】
以上説明したように、本明細書で開示の化合物は、下記式（Ｉ）を有する。
【化２】
2018531230.tif 000004
【００７２】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈおよび−Ｆから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の少なくとも一つが−Ｈではなく、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てが−Ｈである場合は、Ｒ６５１はＭｅでもＥｔでもない。
【００７３】
従って、上記で記載の代表的な実施形態を考慮すると、ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化３】
2018531230.tif 000005
【００７４】
式中、Ｒ２、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２、Ｒ６５１およびＲ６５２は上記および本明細書に記載のものと同じ意味を有し、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈではなく、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てで−Ｈである場合、Ｒ６５１は−Ｍｅでも−Ｅｔでもない。
【００７５】
さらに、すでに記載の代表的実施形態を考慮すると、ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化４】
2018531230.tif 000006
【００７６】
式中、Ｒ２、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２は上記および本明細書に記載のものと同じ意味を有し、少なくともＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。
【００７７】
さらに、すでに記載の代表的実施形態を考慮すると、ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化５】
2018531230.tif 000007
【００７８】
式中、Ｒ２およびＲ６４２は上記および本明細書に記載のものと同じ意味を有し、Ｒ６４２は−Ｈではない。１実施形態において、Ｒ２は−Ｂｒであり、および／またはＲ６４２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌであり、および／またはＲ６４２はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮであり、および／またはＲ６４２はＣ１−Ｃ３アルキルである。１実施形態では、Ｒ２は−Ｂｒであり、Ｒ６４２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃｌであり、Ｒ６４２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮであり、Ｒ６４２はメチルである。
【００７９】
１実施形態において、化合物は下記のものから選択される。
【化６】
2018531230.tif 000008
【００８０】
上記で言及したように、本発明の化合物のいずれも、立体化学を示さずに描かれている場合、その化合物の全ての可能な立体化学的変形体を含むものである。従って、本明細書において上記および下記で描かれている化合物は、全ての可能な単離されたエナンチオマー（全ての可能な単離された（＋）エナンチオマーおよび全ての可能な単離された（−）エナンチオマーなど）、全ての可能な単離されたシス異性体および全ての可能な単離されたトランス異性体、ならびに全ての可能なメソ化合物を含む。本発明は、あらゆる割合での全ての可能なエナンチオマー混合物、および全ての可能なラセミ混合物も含む。従って、本発明の化合物は、２以上のエナンチオマーの混合物、および／または２以上のジアステレオマーの混合物（例えば、複数のキラル中心がある場合）、および／または２以上のエピマーの混合物に拡大される。
【００８１】
より代表的な実施形態では、特定の立体化学が好ましい。従って、本発明における化合物の単離されたトランス異性体（シクロプロパン環でトランス）が好ましい。ある種のより具体的な場合、本発明における化合物の単離された（＋）エナンチオマーが好ましい。
【００８２】
従って、本発明の代表的な実施形態では、シクロプロピル環上のインドール含有基はＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２基の立体的に最大のものに対してトランスである化合物が特に好ましい。より好ましくは、そのような化合物において、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２基のうちの立体的に最大のものはＲ６４２基であることから、そのような場合、より好ましくはシクロプロピル環上のインドール含有基はＲ６４２基に対してトランスである。さらに、そのような化合物の（＋）エナンチオマーが好ましいが、（−）エナンチオマー、ラセミ体、およびあらゆる割合でのエナンチオマーの混合物も含まれる。そうではあっても、シクロプロピル環上のインドール含有基がＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２基のうちの立体的に最大にものに対してシスである化合物も含まれる。トランス化合物と同様に、これらのシス化合物では、Ｒ６４２基がＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２基のうちで立体的に最大であることで、シクロプロピル環上のインドール含有基がＲ６４２基に対してシスとなっていることも好ましい。
【００８３】
さらに、上記で記載の代表的実施形態を考慮すると、ある種の実施形態において、本発明は、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有するラセミ混合物および単離されたエナンチオマーを含むキラル化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化７】
2018531230.tif 000009
【００８４】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈおよび−Ｆから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６４２は、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。
【００８５】
従って、本発明の代表的な実施形態では、本発明は、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有するラセミ混合物または単離されたエナンチオマーを含むキラル化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化８】
2018531230.tif 000010
【００８６】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６４２は、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。
【００８７】
本発明のさらなる代表的な実施形態において、本発明は、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有するラセミ混合物または単離されたエナンチオマーを含むキラル化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化９】
2018531230.tif 000011
【００８８】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５２は−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６４２は、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。
【００８９】
本発明のさらなる代表的な実施形態において、本発明は、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有するラセミ混合物または単離されたエナンチオマーを含むキラル化合物である上記で定義の化合物に関するものである。
【化１０】
2018531230.tif 000012
【００９０】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ６４２は独立に、−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される。そのような化合物の単離された（＋）エナンチオマーが好ましい。
【００９１】
従って、本発明の代表的な実施形態において、下記のキラル化合物の単離されたエナンチオマーおよびラセミ混合物が特別に好ましい。
【化１１】
2018531230.tif 000013
【００９２】
上記のように、そのような化合物の単離された（＋）エナンチオマーが特に好ましい。
【００９３】
好ましさは低いが排除はされない別の実施形態において、本発明はさらに、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有するラセミ混合物または単離されたエナンチオマーを含むキラル化合物を提供する。
【化１２】
2018531230.tif 000014
【００９４】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈおよび−Ｆから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６４２は、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。
【００９５】
従って、本発明の一部の実施形態では、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有する下記のキラル化合物を用いる。
【化１３】
2018531230.tif 000015
【００９６】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６４２は、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。
【００９７】
本発明のさらなる実施形態では、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有する下記のキラル化合物を用いる。
【化１４】
2018531230.tif 000016
【００９８】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に−Ｈ、−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６５２は−Ｈおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基および置換されたもしくは置換されていないフェニル基から選択され；Ｒ６４２は、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態では、下記式の一方（単離されたエナンチオマー）または両方（ラセミ混合物）を有する下記のキラル化合物を用いる。
【化１５】
2018531230.tif 000017
【０１００】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；Ｒ６４２は独立に−Ｆおよび置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される。
【０１０１】
従って、本発明の実施形態では、下記のキラル化合物の単離されたエナンチオマーおよびラセミ混合物を用いることができる。
【化１６】
2018531230.tif 000018
【０１０２】
Ｒ基の性質について詳細に説明する。
【０１０３】
代表的な実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方が−Ｈである。しかしながら、別の実施形態において、Ｒ１が−ＦであってＲ４が−Ｈであり、またはＲ１が−ＨであってＲ４が−Ｆであり、またはＲ１が−ＦであってＲ４が−Ｆである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ４の両方が−Ｈであり、好ましくはＲ１およびＲ４の一方が−Ｆであり、他方が−Ｈであるが、代表性が低い実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方が−Ｆであることができる。
【０１０４】
代表的な実施形態では、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。他の実施形態において、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２のうちの少なくとも２以上、３以上または全てが−Ｈではない。そのような実施形態では、好ましくはＲ６４１およびＲ６４２の一方または両方が−Ｈではなく、より好ましくはＲ６が−Ｈではない。そこで、最も好ましい実施形態では、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１が−Ｈであり、Ｒ６４２が−Ｈではない。しかしながら、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２の全てが−Ｈである他の実施形態は排除されない。
【０１０５】
Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２のうちの１以上が置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、そのＣ１−Ｃ３アルキル基は代表的には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）およびイソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）基から選択することができる。そのＣ１−Ｃ３アルキル基が置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、それは代表的には−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３などのフッ素置換基を有するアルキル基から選択することができる。
【０１０６】
より好ましい実施形態において、Ｒ６４２は好ましくは−Ｍｅ、−ＣＦ３、または−Ｆである。そのような実施形態において、Ｒ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１が−Ｈであることが特に好ましい。
【０１０７】
Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に選択されることから、それらは同一でも異なっていても良い。代表的な実施形態では、Ｒ６５１およびＲ６３２の少なくとも一つが−Ｈではない。さらに他の代表的な実施形態では、Ｒ６５１およびＲ６３２の両方は−Ｈではない。しかしながら、Ｒ６５１およびＲ６５２の両方が−Ｈである他の実施形態は排除されない。
【０１０８】
Ｒ６５１およびＲ６５２の一方または両方が置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、そのＣ１−Ｃ３アルキル基は代表的には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）およびイソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）基から選択することができる。Ｃ１−Ｃ３アルキル基が置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、それは代表的には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３などのフッ素置換基を有するアルキル基から選択することができる。
【０１０９】
Ｒ６５１およびＲ６５２の一方または両方が置換されたもしくは置換されていないフェニル基である場合、代表的にはそのフェニル基は置換されていない、すなわち−Ｐｈである。これらの基のうちの一つがフェニル基である場合、より好ましくはＲ６５２ではなくＲ６５１がフェニルである。
【０１１０】
より多くの実施形態において、Ｒ６５１は−Ｍｅであり、Ｒ６５２は−Ｈ、−Ｅｔまたは−ｉＰｒである。
【０１１１】
従って、本発明は、下記の式を有する単離されたエナンチオマー、ラセミ混合物およびアキラル化合物（絶対立体化学はまだ未知であるが、（＋）エナンチオマーが好ましく、本明細書における実施例で示される標準的手段（旋光度測定などによる）によって同定することができる。）：
【化１７】
2018531230.tif 000019
【０１１２】
単離された（＋）および（−）エナンチオマーおよびラセミ混合物１：［（＋）１、（−）１およびｒａｃ１］
【化１８】
2018531230.tif 000020
【０１１３】
単離された（＋）および（−）エナンチオマーおよびラセミ混合物２：［（＋）２、（−）２およびｒａｃ２］
【化１９】
2018531230.tif 000021
【０１１４】
単離された（＋）および（−）エナンチオマーおよびラセミ混合物７：［（＋）７、（−）７およびｒａｃ７］
【化２０】
2018531230.tif 000022
【０１１５】
を提供する。
【０１１６】
一部の場合で、本明細書における式は、非立体異性体型で示されており、他の場合では立体異性体型で示されている。誤解を避けるため、立体化学が明瞭に示されていない場合、本発明の文脈では、単一の式は、当該式に相当する全ての可能な単離エナンチオマー、当該式に相当する全ての可能なエナンチオマーの混合物、当該式に相当する全ての可能なジアステレオマーの混合物（例えば、複数のキラル中心がある場合）、当該式に相当する全ての可能なエピマーの混合物、当該式に相当する全ての可能なラセミ混合物、および当該式に相当する全ての可能なシスおよびトランス異性体などの特定の構造の全ての可能な立体異性体を表すものとする。これに加え、上記式（および本明細書における全ての式）は、相当する式と等価な全ての互変異型を表すものである。
【０１１７】
本発明の文脈において、医療用途には特に限定はないが、ただしそれは化合物のＩＤＯ阻害効果によって促進される用途である。従って、本発明の化合物は、ＩＤＯ阻害剤を用いて予防、改善または治療可能な疾患、状態もしくは障害での使用のためのものであることができる。代表的にはそれは、癌、炎症状態、感染症、中枢神経系疾患もしくは障害、冠動脈性心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、避妊または中絶などの女性の生殖に関する健康に関係する疾患状態および／または障害、および白内障から選択される疾患状態および／または障害を含む。
【０１１８】
疾患、状態または障害が炎症の疾患、状態または障害である場合、それは特に限定はないが、ただし、当該疾患、状態または障害はＩＤＯ阻害剤を用いて治療、予防または改善可能なものである。しかしながら、代表的には、当該炎症状態は、免疫Ｂ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、および／または好中球の調節不全に関係する状態である。
【０１１９】
当該疾患、状態もしくは障害が癌である場合、それは特に限定されないが、ただし、当該癌は、ＩＤＯ阻害剤を用いることで治療、予防または改善可能なものである。従って、当該癌は、固形腫瘍または液性腫瘍、例えば眼球、脳（神経膠腫、グリア芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、および星状細胞腫など）、脊髄、腎臓、口、唇、咽頭、口腔、鼻腔、小腸、結腸、副甲状腺、胆嚢、頭部および頸部、乳房、骨、胆管、子宮頸、心臓、下咽頭腺、肺、気管支、肝臓、皮膚、尿管、尿道、睾丸、膣、肛門、喉頭腺、卵巣、甲状腺、食道、鼻咽頭腺、脳下垂体、唾液腺、前立腺、膵臓、副腎の癌；子宮体癌、口腔癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、胃癌、血管腫症、血管芽細胞腫、褐色細胞腫、膵嚢胞症、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍、扁平細胞癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）（レルミット・ダクロス病、カウデン症候群、プロテウス症候群、およびプロテウス様症候群など）、白血病およびリンパ腫（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫など）から選択される癌であることができる。より代表的には（それに限られるわけではない）その癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮体癌、および皮膚乳頭腫から選択される癌である。
【０１２０】
疾患が感染症である場合、それは特に限定されないが、ただしその疾患はＩＤＯ阻害剤を用いることで治療、予防もしくは改善可能なものである。しかしながら、代表的には、当該感染症は、細菌感染およびウィルス感染、好ましくは腸感染、敗血症、敗血症誘発低血圧、ＨＩＶ感染およびＨＣＶ感染から選択される。
【０１２１】
当該疾患、状態もしくは障害が中枢神経系の疾患、状態もしくは障害である場合、それは特に限定されないが、ただし当該疾患、状態もしくは障害は、ＩＤＯ阻害剤を用いることで治療、予防もしくは改善可能なものである。しかしながら、中枢神経系の疾患、状態もしくは障害は代表的には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、疼痛、精神障害、多発性硬化症、パーキンソン病、およびＨＩＶ関連神経認知障害から選択される。
【０１２２】
当該疾患、状態もしくは障害が女性の生殖に関する健康に関係するものである場合、それは特に限定されないが、ただし当該疾患、状態もしくは障害は、ＩＤＯ阻害剤を用いることで治療、予防もしくは改善可能なものである。代表的な実施形態において、当該疾患、状態もしくは障害は、子宮内膜症などの婦人科障害から選択される。本発明に含まれる女性の生殖に関する健康に関係する状態には、本発明の化合物を避妊薬および／または中絶薬として用いることができるような避妊および中絶などがある。
【０１２３】
本発明は、上記で定義の化合物を含む医薬組成物も提供する。当該医薬組成物は特に限定されないが、代表的には組成物はさらに、医薬として許容される添加剤および／または賦形剤を含む。医薬組成物において、上記で定義の化合物は上記形態で存在し得るが、あるいは生物学的利用能、溶解度および／または活性の改善に好適な形態であることができ、および／または製剤の改善に好適な形態であることができる。従って、当該化合物は、医薬として許容される塩、水和物、酸、エステルの形態で、または他の別の好適な形態であることができる。代表的には、当該組成物は、上記で定義の疾患、状態もしくは障害を治療するためのものである。一部の例では、当該化合物は、医薬として許容される塩、または化合物の他の別形態として組成物に存在することで、医薬製剤を改善することができる。
【０１２４】
一部の実施形態において、当該医薬組成物は、癌治療のためのさらなる薬剤をさらに含む癌治療のための組成物である。癌治療のためのさらなる薬剤は特に限定されないが、ただし、それは癌治療に何らかの有用性を提供するものである。しかしながら、代表的には、当該癌治療のためのさらなる薬剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類縁体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される。免疫療法薬は、抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ワクチン、免疫刺激抗体、例えば抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、および抗ＧＩＴＲ、新規補助剤、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）、小分子免疫調節剤、腫瘍微小環境調節剤および抗血管形成剤からなることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
さらに、本発明によって、患者に上記で定義の化合物または組成物を投与することを含む、疾患および／または状態および／または障害の治療方法が提供される。当該方法は代表的には、本明細書で言及の疾患状態または障害の治療方法である。代表的な実施形態において、当該方法は癌の治療方法である。好ましくは、そのような方法は、患者に上記で定義の化合物もしくは組成物および上記で定義の癌治療のためのさらなる薬剤を投与することを含む。その化合物または組成物およびさらなる薬剤は、関与する薬剤および患者ならびに適応の癌の種類に応じて、同時、順次または別個に投与することができる。
【０１２６】
代表的には、上記および下記の両方の本発明の全ての実施形態において、患者は動物、代表的には哺乳動物、より代表的にはヒトである。
【０１２７】
本発明によってさらに、インドール２位における置換基上でカップリング反応（例えば、アミドカップリング反応）を行うことを含む上記で定義の化合物の合成方法が提供される。
【０１２８】
下記の具体的な実施形態を参照しながら、本発明についてより詳細に説明するが、それらは単なる例示である。
【０１２９】
実験の部
下記の実施例は、説明のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明に制限を加えるものではない。使用される略称は、当業界での従来のものであるか、次の通りである。
【０１３０】
ＡＣＮ：アセトニトリル
℃：摂氏
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：ジメチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ：キログラム
Ｌ：リットル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー・質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｎｍ：ナノメートル
ｎＭ：ナノモル
Ｎ：規定度
ＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔまたはＲＴ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１３１】
本発明の例示化合物を製造し、試験を行って、ＩＤＯ阻害剤としてのそれらの効果を求めた。それらを、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５１５００９７に開示されている参照化合物ＲＥＦ１、ＲＥＦ２およびＲＥＦ３と比較した。
【化２１】
2018531230.tif 000023
【実施例】
【０１３２】
前述のように、本明細書で開示の化合物は、公知のカップリング反応、および商業的に容易に入手可能な出発材料を用いて合成可能であり、以下に化合物１から９の例示的合成を示す。
【０１３３】
実施例１：化合物１の合成（エナンチオマー（＋）１および（−）１のラセミ混合物）
【化２２】
2018531230.tif 000024
【０１３４】
ラセミ体１００２Ａおよびラセミ体１００２Ｂの製造
ニトリル１００１（２５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）中溶液にＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（７３ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を室温で加えた。上記反応混合物に、アルゴン雰囲気下に−７８℃で、グリニャル試薬（５００ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（６７．０ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を上記反応混合物に室温で加え、１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１７ｍＬ）、ＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬ）で反応停止してｐＨを３に調節し、１５分間撹拌し、次に６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした（ｐＨを１０に調節）。有機層を分離し、水層を１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、０％から１０％）によって精製して、ラセミ体１００２Ａ（４．０ｇ、１１％）（トランス）およびラセミ体１００２Ｂ（６．０ｇ、１４％）（シス）を赤色様褐色油状物として分離した。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
２Ａの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｂｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、１Ｈ）。
【０１３６】
化合物１の製造（エナンチオマー（＋）１および（−）１のラセミ混合物）
１００３（９．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、ラセミ体１００２Ａ（７．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（２６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．０ｍＬ、０．０９２ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、化合物１ラセミ混合物（２．４２ｇ、１６％）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９６．９％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７、１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０１３８】
化合物１のエナンチオマー（＋）１および（−）１へのキラル分離
【化２３】
2018531230.tif 000025
【０１３９】
化合物１（１１０ｍｇ）についてキラルクロマトグラフィーを行って、エナンチオマーを分離した。単離化合物エナンチオマー（−）１（３０．０ｍｇ、５４％）をオフホワイト固体として得て、単離化合物エナンチオマー（＋）１（２１．９ｍｇ）もオフホワイト固体として得た。
【０１４０】
精製に用いたＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ロット番号００Ｈ０ＣＪ−ＱＨ００４；部品番号１４２４５）、移動相：ヘキサンＴＰＡ（７５：２５体積％）；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１４１】
（−）１の分析データ
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９９％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ；
（−）１：［α］２５Ｄ−１２５．７°（ｃ０．１、メタノール）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７、１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、ＩＨ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０１４２】
（＋）１の分析データ
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９９％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ；
（＋）１：［α］２５Ｄ＋１１９．２°（ｃ０．１、メタノール）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７、１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０１４３】
実施例２：化合物２の合成（エナンチオマー（＋）２および（−）２のラセミ混合物）
【化２４】
2018531230.tif 000026
【０１４４】
化合物２の製造（エナンチオマー（＋）２および（−）２のラセミ混合物）
１００４（９．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、室温で、ラセミ体１００２Ａおよびラセミ体１００２Ｂ（１９．０ｇ、化合物１００１の１００２Ａ／１００２Ｂへの変換から得られたままのものであり、トランスおよびシス異性体の分離は行っていない。）の粗混合物を加え、次にＨＡＴＵ（２１．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．０ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、濾過し、得られた固体をさらに精製して、１２０ｇ  ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラムを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によってトランスおよびシス異性体を分離して、化合物２ラセミ混合物（２．４０ｇ、１４％）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９６．９％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０１４６】
化合物２のエナンチオマー（＋）２および（−）２へのキラル分離
【化２５】
2018531230.tif 000027
【０１４７】
化合物２（１１０ｍｇ）についてキラルクロマトグラフィーを行って、エナンチオマーを分離した。単離化合物２エナンチオマー（−）２（２０ｍｇ、ｒｔ、９．６４）およびエナンチオマー（＋）２（２０ｍｇ、ｒｔ、１３．５９）を固体として得た。
【０１４８】
精製に用いた分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ロット番号００Ｈ０ＣＪ−ＱＨ００４；部品番号１４２４５）。移動相：ヘキサン：ＩＰＡ（７５：２５体積％）。
【０１４９】
ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０１５０】
（−）２の分析データ
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９９％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ；
（−）２：［α］２５Ｄ−１２０°（ｃ０．１、メタノール）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、ＩＨ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０１５１】
（＋）２の分析データ
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９９．０％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ；
（＋）２：［α］２５Ｄ＋１１０°（ｃ０．１、メタノール）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、９、１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０１５２】
実施例３：化合物７（エナンチオマー（＋）７および（−）７のラセミ混合物）の合成
【化２６】
2018531230.tif 000028
【０１５３】
１００６の製造
１００５（１０．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のヘプタン（１００ｍＬ）中溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．４ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）によって精製して、１００６（７．０ｇ、４３％）を固体としてた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１５４】
１００７の製造
１００６（７．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（３４．２ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を０．５時間撹拌後、ＴＨＦ中のヨウ素（２５．２ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。次に、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）によって精製して、１００７（５．０ｇ、粗）を固体として得た。
【０１５５】
１００８の製造
１００７（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、溶媒を留去し、粗取得物をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、１００８（１．０ｇ、粗）を固体として得た。
【０１５６】
１００９の製造
１００８（３．０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ピルビン酸（２．４ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３．７ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌後、水（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）によって精製して、１００９（１．０ｇ、４３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｑ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１５７】
化合物７（エナンチオマー（＋）７および（−）７のラセミ混合物）の製造
１００９（１００ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、１００２Ａ（上記の化合物１００１の１００２Ａ／１００２Ｂへの変換から得られたもの）（７１ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）と、次にＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次に固体を濾取し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によってさらに精製して、化合物７ラセミ混合物（４２ｍｇ、２６％＞）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９６．９％、Ｚｏｒｂａｘ−ＳＢ−ＣＮ、２２０ｎｍ。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、４Ｈ）。
【０１５９】
実施例４：化合物５の合成
【化２７】
2018531230.tif 000029
【０１６０】
１０１１の製造
１０１０（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（０．６７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌還流した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、１０１１（８００ｍｇ、８７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６１】
１０１２の製造
ニトリル１０１１（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（０．６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に−７８℃で、反応混合物にグリニャル試薬（４．５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で０．５時間、次に環境温度で１時間撹拌した。上記反応混合物に室温で、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（３．０ｍＬ）、ｐＨ＝３までの２Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で反応停止し、１５分撹拌し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０までの塩基性とした。反応混合物を１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０％から１０％）によって精製して、１０１２（６０ｍｇ、１７％）を油状物として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
化合物５の製造
１０１２（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に１００３（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、固体を濾取し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によってさらに精製して、５（１０ｍｇ、１１％）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：＞９９％、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢＣ１８、２２０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、４Ｈ）。
【０１６３】
実施例５：化合物４の合成
【化２８】
2018531230.tif 000030
【０１６４】
１０１４の製造
ニトリル１０１３（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。上記反応混合物にアルゴン雰囲気下に−１５℃で、グリニャル試薬（２．７ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−１５℃で０．５時間撹拌し、得られた溶液を環境温度で１時間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に室温で加え、１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１ｍＬ）、ｐＨ＝３までの２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で反応停止し、１５分撹拌し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０の塩基性とした。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して１０１４（５００ｍｇ）を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０１６５】
化合物４の製造
１００３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に１０１４（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、化合物４（９５ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９８％、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２２０ｎｍ。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）、１．１９（ｍ、４Ｈ）。
【０１６７】
実施例６：化合物３の合成
【化２９】
2018531230.tif 000031
【０１６８】
１０１６の製造
ニトリル１０１５（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１．１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。上記反応混合物にアルゴン雰囲気下に−１５℃で、グリニャル試薬（３．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−１５℃で０．５時間撹拌し、溶液を環境温度で１時間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に室温で加え、１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１ｍＬ）、ｐＨ＝３までの２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で反応停止し、１５分間撹拌し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０の塩基性とした。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して１０１６（３００ｍｇ）を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０１６９】
化合物３の製造
１００３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１０１６（１８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、次にＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、化合物３（５５ｍｇ、１３％）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９９％、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２２０ｎｍ。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、５Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
実施例７：化合物６の合成
【化３０】
2018531230.tif 000032
【０１７２】
１０１８の製造
１０１７（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、硫酸銀（１６．４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＩ２（２５．２ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を反応混合物から留去し、粗化合物をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し（２０ｍＬで３回）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサンＥｔＯＡｃ、１：２）によって精製して、１０１８（１３ｇ、７９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１７３】
１０１９の製造
１０１８（１３．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ピルビン酸（１０．８９ｍＬ、１２３．８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１３．８ｍＬ、１２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９２３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）によって精製して、１０１９（２．０ｇ、１９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０１７４】
化合物６の製造
１０１９（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１０２０（１１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（５８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、化合物６（６５ｍｇ、２２％）を固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９０．５％、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２２０ｎｍ。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、４Ｈ）。
【０１７６】
実施例８：化合物８−エナンチオマー１および２の合成
【化３１】
2018531230.tif 000033
【０１７７】
ラセミ体１０２１Ａおよびラセミ体１０２１Ｂの製造
ニトリル１０１１（６．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１１．０９ｍＬ、３９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物にアルゴン雰囲気下で、１Ｍグリニャル試薬のＴＨＦ中溶液（７８．１ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。上記反応混合物にＢＦ３・ＯＥｔ２（１０．０ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を加え、それを０．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をさらに、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０％から１００％）によって精製して、ラセミ体１０２１Ａ（１．０ｇ）（トランス）およびラセミ体１０２１Ｂ（０．８ｇ）（シス）を油状物として分離した。
【０１７８】
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
化合物８エナンチオマー１および２の製造
１００３（０．５４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ラセミ体１１０１Ａ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、次にエチルカルボジイミド塩酸塩（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７５６ｇ、０．０５６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入し、それを酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。４０ｇ  ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラムを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０から７０％）によって、ラセミ体化合物８を固体として得た。
【０１８０】
ラセミ化合物８（４００ｍｇ）についてキラルＨＰＬＣ精製を行って、エナンチオマーを分離した。単離化合物８エナンチオマー１（１４２ｍｇ、ｒｔ、２０．３９）およびエナンチオマー２（１２９ｍｇ、ｒｔ、２５．８１）を固体として得た。
【０１８１】
精製に使用した分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ロット番号ＩＣ００ＣＪ−ＲＣ００３；部品番号８３３４５）。移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ＤＥＡ（９５：５：０．１体積％）。
【０１８２】
化合物８エナンチオマー１：
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
キラルＨＰＬＣ：９９、１％、
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、．７＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８４】
化合物８エナンチオマー２：
ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
キラルＨＰＬＣ：９７．９％、
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８６】
実施例：化合物９から１１の製造
化合物８の製造について開示されている一般的方法および有機合成における一般知識を用いて、下記の表中の化合物９から１１を製造した。
【表１】
2018531230.tif 000034
【０１８７】
実施例１０：化合物１２の合成
【化３２】
2018531230.tif 000035
【０１８８】
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の入った２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（５０４０μＬ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１６８０μＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンアミン（２２９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、活性化酸反応混合物に加え、次にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１０６０μＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。
【０１８９】
粗生成物を、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をさらに、アキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２１×２５０（ｍｍ）；調整剤：メタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン；ＣＯ２中の調整剤％：２０）によって精製して、５−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを固体として得て、化合物１２を得た。
【０１９０】
ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２０、実測値３２０。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、１Ｈ）０．９２−０．８８（ｍ、５Ｈ）。
生物学的アッセイ
ＲＥＦ１−ＲＥＦ３および化合物１−１１には、異なる２つのタイプのアッセイを使用した。１．組換え生産し、精製したＩＤＯ酵素を酵素ホルムアミダーゼと組合せて使用するＩＤＯ生化学的結合アッセイ。このカップリングした酵素系によって、ＩＤＯ活性により産生されたＮ−ホルミルキヌレニンがキヌレニンへ変換され、Ｅｒｈｌｉｃｈ試薬の添加後に、蛍光により定量された。２．癌細胞におけるキヌレニン産生における試験化合物の効果を検出するための細胞ベースアッセイ。このアッセイは、ＩＤＯを発現する癌細胞を使用し、細胞ベースの状況での酵素における化合物活性を試験する手段として用いた。これらのプロトコルは以下のとおりである。
ＩＤＯ生化学アッセイ
０．１７  μＭのヒトＩＤＯタンパク質を、３８４穴プレート中において、５０  ｍＭ  ＫＰＯ４、ｐＨ７．０、０．５  ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５  ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、２０  ｍＭ  アスコルビン酸塩、５００  Ｕ／ｍＬ  カタラーゼ、１０  μＭ  メチレンブルーの存在下で試験化合物と共に室温で１２０間プレインキュベートした。０．０５  μｇのキヌレニンホルムアミダーゼと４５  μＭのＬ−トリプトファン（Ｌ−Ｔｒｐ）を添加し、アッセイを室温で４０分間インキュベートした。アッセイを停止し、最終濃度１．３３％までのＥｈｒｉｃｈ試薬と共に室温で５分間インキュベートし、キヌレニンの濃度を測定した。４７５  ｎｍ／５３０  ｎｍで蛍光強度を読んだ。
ＩＰＯ細胞ベースアッセイ
ＳＫＯＶ−３卵巣腺癌（ＡＴＣＣ）細胞を、１５％ウシ胎児血清を補充したＭｏＣｏｙｓ  ５Ａ+Ｌ-グルタマックス培地中で増殖させた。アッセイ当日、トリプシン−ＥＤＴＡ（０．２５％ｖ／ｖ）を用いて細胞を剥離し、アッセイ培地（１０％透析ウシ胎児血清を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ  １６４０+Ｌ−グルタミン）に再浮遊させた。試験サンプル／ベヒクルコントロールと５００  μＭ  Ｌ−Ｔｒｐを含む９６穴プレート内で、１穴当たり４０，０００細胞でＳＫＯＶ−３細胞を播種した。その後、細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＩＤＯの発現を誘導するために、５００  ｎｇ／ｍ  ＬＩＦＮγを更に加え、４８時間インキュベートした。プレートを遠心分離し、上清を除去し、１％  Ｅｒｈｌｉｃｈ試薬の存在下で５分間インキュベートした。その後、４９０  ｎｍにおける吸光度を測定し、キヌレニンレベルを定量した。
ＲＥＦ１−ＲＤＦ３および化合物１−１１について、ｐＩＣ５０値を表１に示す。
【表２】
2018531230.tif 000036
2018531230.tif 000037
【０１９２】
この表は、試験化合物が、細胞に基づくアッセイで強いＩＤＯ阻害機能を示すことを明らかにしている。この表では、各試験で評点が他より低かったＲＥＦ化合物と比較している。
【０１９３】
上記のプロトコールに従って生化学酵素アッセイを行い、得られた結果によって、酵素阻害剤としての化合物の真の活性が確認された。結果を表２に示している。
【０１９４】
表２−ＲＥＦ１からＲＥＦ３および化合物１から７についてのＩＤＯ阻害に関するｐＩＣ５０値
【表３】
2018531230.tif 000038
【０１９５】
化合物１２についてのＩＤＯ１細胞アッセイ
被験化合物を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から始めてＤＭＳＯで１０段階の３倍希釈で連続希釈した。次に、化合物希釈液またはＤＭＳＯ単独を、Ｅｃｈｏ５５０音響液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて希釈プレートからＧｒｅｉｎｅｒ黒色３８４ウェルアッセイプレート（カタログ番号７８１０８６）に分配した。
【０１９６】
ＨＥＫ２９３細胞ペレットを完全ＨＥＫ２９３培地（８９％ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）に再懸濁させて５×１０５細胞／ｍＬとした。懸濁した細胞（２ｍＬ）を６ウェルＣｏｒｎｉｎｇプレート（カタログ番号３５１６）の各ウェルに分配した。細胞を付着させ、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で２０時間インキュベートした。Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地１５０μＬ中のＦｌａｇ−ＩＤＯ１ベクター（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ  Ｔｒｕｅ  ＯＲＦ  Ｇｏｌｄ、２μｇ）をＣｏｒｎｉｎｇ２４ウェルプレート（カタログ番号３５２７）の各ウェルに加え、室温で５分間インキュベートした。２４ウェルプレートの各ウェルに、リポフェクタミン２０００（Ｇｉｂｃｏ）１５０μＬを加え、プレートを室温で２０から３０分間インキュベートした。６ウェルプレート中の付着細胞の各ウェルに、２４ウェルプレートからのトランスフェクション混合物２５０μＬを各ウェルにやさしく加え、ＩＤＯ１タンパク質を５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で２４から３０時間発現させた。
【０１９７】
培地を細胞から除去し、次にそれをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）２ｍＬで洗浄した。ＤＰＢＳの除去後、ＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）０．５ｍＬを加え、細胞がウェルの表面から盛り上がるまで５分間インキュベートした。完全ＨＥＫ２９３培地（４ｍＬ）を各ウェルに加え、細胞を回収し、円錐管中に貯めた。細胞を５分間２００×ｇでペレット化し、同体積の完全ＤＭＥＭ培地に再懸濁させた。細胞を完全ＨＥＫ２９３培地で希釈して４×１０５細胞／ｍＬとした。Ｌ−トリプトファンを加えて、最終濃度２００μＭとした。その希釈したトランスフェクション細胞（５０μＬ）または非トランスフェクション細胞（５０μＬ）を、予め希釈した化合物の入ったＧｒｅｍｅｒ黒色３８４ウェルアッセイプレート（カタログ番号７８１０８６）のウェルに分配した。プレートを軽く混合し、２００×ｇで１０秒間遠心して、細胞をプレートの底で細胞を集めた。プレートを、５％ＣＯ２インキュベータ中で覆い、３７℃で２０から２４時間インキュベートした。その後、各ウェルに０．５Ｍイソニペコチン酸メチル／ジメチルスルホキシド１０μＬを加え、混合し、密閉し、５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。プレートを、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で終夜インキュベートして、蛍光を発生させた。プレートを放冷してから、１０００×ｇで１分間遠心した。４００／２５ｎｍ励起フィルターおよび５１０／２０ｎｍ発光フィルターを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、得られた蛍光を測定した。
【０１９８】
各ウェルの蛍光強度を、非トランスフェクション細胞のウェルで観察されたバックグラウンドについて補正し、ＩＤＯ１トランスフェクション細胞およびＤＭＳＯのみのウェルで観察された強度の割合として表した。４パラメータロジスティックＩＣ５０方程式への線形最小二乗適合によって効力を計算した。
【０１９９】
上記アッセイを用いると、化合物１２は、ｈＩＤＯ１を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞系で２０２ｎＭ（ｎ＝１）のＩＣ５０を有する。
【０２００】
以上、本発明のある種の特定の実施形態を参照して、本発明について説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールの各種の調整、変更、修正、置換、削除または付加を行うことが可能であることは、当業者であれば理解するであろう。
【図１】
2018531230.tif 000057
【図２】
2018531230.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月16日(2018.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化１】
2018531230.tif 000059
［式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＮから選択され；
Ｒ１およびＲ４は独立に、−Ｈおよび−Ｆから選択され；
Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１およびＲ６４２は独立に、−Ｈ、−ＦおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６５１およびＲ６５２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈ以外であるか、またはＲ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２の全てが−Ｈである場合、Ｒ６５１はＭｅでもＥｔでもない。］
【請求項２】
下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化２】
2018531230.tif 000060
【請求項３】
下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化３】
2018531230.tif 000061
［式中、Ｒ６３１、Ｒ６３２、Ｒ６４１、Ｒ６４２およびＲ６５２のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。］
【請求項４】
下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化４】
2018531230.tif 000062
［式中、Ｒ６４２はメチルまたはエチルである。］
【請求項５】
前記化合物が、下記式のうちの一つを有する化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化５】
2018531230.tif 000063
【請求項６】
下記式の一方または両方を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化７】
2018531230.tif 000064
［式中、Ｒ６４２はＲ６３１、Ｒ６３２およびＲ６４１のいずれより立体的に大きい基である。］
【請求項７】
下記式の一方または両方：
【化１０】
2018531230.tif 000065
または下記式の一方または両方：
【化１１】
2018531230.tif 000066
または下記式の一方または両方：
【化１２】
2018531230.tif 000067
を有する単離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記式のいずれかの単離されたエナンチオマー、ラセミ混合物またはアキラル化合物：
【化１３】
2018531230.tif 000068
単離された（＋）および（−）エナンチオマーならびにラセミ混合物１：［（＋）１、（−）１およびｒａｃ１］、
【化１４】
2018531230.tif 000069
単離された（＋）および（−）エナンチオマーならびにラセミ混合物２：［（＋）２、（−）２およびｒａｃ２］、
【化１５】
2018531230.tif 000070
2018531230.tif 000071
単離された（＋）および（−）エナンチオマーならびにラセミ混合物７：［（＋）７、（−）７およびｒａｃ７］、
【化１６】
2018531230.tif 000072
2018531230.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−単離されたエナンチオマー；
−２以上のエナンチオマーの混合物、
−２以上のジアステレオマーおよび／またはエピマーの混合物、
−ラセミ混合物、
−トランス異性体；および／または
−当該化合物の１以上の互変異体
を含む、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として許容される添加剤および／または賦形剤をさらに含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗腫瘍ワクチン；癌免疫療法処置（抗−ＣＴＬＡ４、抗−ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、抗ＬＡＧ３、または抗ＴＩＭ３剤、およびＯＸ４０、４１ＢＢもしくはＧＩＴＲ作動薬などの免疫チェックポイント調節剤など）；免疫調節剤；免疫抑制剤；サイトカイン療法；チロシンキナーゼ阻害剤；およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）から選択される薬剤をさらに含む請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌治療のための医薬キットであって、
（ａ）請求項１の化合物；および
（ｂ）さらなる癌治療薬剤を含み；当該さらなる癌治療薬剤が抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類縁体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法薬（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ワクチン、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、および抗ＧＩＴＲなどの免疫刺激抗体、新規補助剤、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）、小分子免疫調節剤、腫瘍微小環境調節剤および抗血管形成剤など）、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択され；
前記化合物および前記さらなる薬剤が、同時、順次もしくは別個に投与するのに好適である、医薬キット。
【請求項１４】
疾患および／または状態および／または障害の治療のための医薬組成物であって、前記組成物は患者に対して投与され、請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記疾患または状態または障害が、眼球、脳（神経膠腫、グリア芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、および星状細胞腫など）、脊髄、腎臓、口、唇、咽頭、口腔、鼻腔、小腸、結腸、副甲状腺、胆嚢、頭部および頸部、乳房、骨、胆管、子宮頸、心臓、下咽頭腺、肺、気管支、肝臓、皮膚、尿管、尿道、睾丸、膣、肛門、喉頭腺、卵巣、甲状腺、食道、鼻咽頭腺、脳下垂体、唾液腺、前立腺、膵臓、副腎の癌を含む固形腫瘍または液性腫瘍；子宮体癌、口腔癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、胃癌、血管腫症、血管芽細胞腫、褐色細胞腫、膵嚢胞症、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍、扁平細胞癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）（レルミット・ダクロス病、カウデン症候群、プロテウス症候群、およびプロテウス様症候群など）、白血病およびリンパ腫（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫など）から選択される癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１２で定義の癌治療のためのさらなる薬剤を含む、癌治療のための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記患者が動物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2018531230.tif 000074
2018531230.tif 000075