(57)【要約】  本発明は：  ＊  子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物の使用、又は、該化合物を単独の活性薬剤として含んでいる医薬組成物の使用、又は、（ａ）該化合物若しくは該化合物を含んでいる医薬組成物と（ｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せの使用；  ＊  （ａ）該化合物と（ｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せ；  ＊  子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、該化合物を単独の活性薬剤として含んでいる医薬組成物；  ＊  （ａ）該化合物と（ｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せを含んでいる医薬組成物；  ＊  癌患者の該化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、そして、感受性を増大させる及び／又は抵抗性を克服するための論理的根拠に基づく投薬量を提供するための、バイオマーカー（これは、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失である）の使用；  ＊  癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法；及び、  ＊  ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動を確認する方法；に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、一般式（Ｉ）
【化１】
2018512403.tif 000035
〔式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＲ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５’）を表し；
Ｒ２は、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５’は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル若しくはアルコキシアルキルであり、又は、Ｒ５とＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、並びに、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６’基で置換されていてもよい）を形成することができ、又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、及び、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６’基で置換されていてもよい）を形成することができ；
Ｒ６の各存在は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＯＲ７、アルキル−ＳＲ７、アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７’）、アルキル−ＣＯＲ７，−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７’）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７’）又は−ＮＲ７ＣＯＲ７であり、ここで、これらは、それぞれ、１以上のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ６’の各存在は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキル−ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７’の各存在は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各存在は、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり、及び、ｍは、０〜４の整数であり、但し、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している原子と一緒に３〜７員の窒素含有環を形成する場合、ｎ＋ｍ≦４である〕
で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される前記化合物において、Ｒ４がヒドロキシである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される前記化合物において、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している原子と一緒に５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、及び、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６’基で置換されていてもよい）を形成している、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される前記化合物において、Ｒ２が１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される前記化合物が式：
【化２】
2018512403.tif 000036
で表される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物において、Ｒ２が１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、即ち：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド  １−オキシド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
好ましくは、
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  二塩酸塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
（ａ）  請求項１〜７のいずれか１項に記載の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；又は、該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；
及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤；
の組合せ。
【請求項１１】
前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、又は、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  二塩酸塩である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１３】
医薬組成物であって、
（ａ）  請求項１〜９のいずれか１項に記載の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤；
の組合せを含んでいる、前記医薬組成物。
【請求項１４】
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、
（ａ）  請求項１〜９のいずれか１項に記載の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体、又は、該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；
及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
前記組合せを含んでいる医薬組成物の使用。
【請求項１５】
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の請求項１〜７のいずれか１項に記載の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の請求項１〜７のいずれか１項に記載の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の選抜又は層別化）を提供するための、バイオマーカー（例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失）の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用：  ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）。
【請求項１６】
前記癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法。
【請求項１７】
ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動、ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異を確認する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は：
癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物の使用、又は、該化合物を単独の活性薬剤として含んでいる医薬組成物の使用、又は、（ａ）該化合物若しくは該化合物を含んでいる医薬組成物と（ｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せの使用；単一の薬剤として、又は、１種類以上の別の活性薬剤との組合せにおいて；
（ａ）該化合物と（ｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せ；
癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、該化合物を単独の活性薬剤として含んでいる医薬組成物；
（ａ）該化合物と（ｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せを含んでいる医薬組成物；
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の層別化）を提供するための、
バイオマーカー（例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失）の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用：  ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）；
癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法；及び、
ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動、ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異を確認する方法。；
に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、アポトーシスに対する強化された生存性／抵抗性及び無制限の増殖能力などの後天性機能的能力を有する細胞に関する選抜プロセス後に生じる複合的な疾患である。かくして、定着腫瘍の際だった特徴を対象とする癌療法のための薬物を開発することは好ましい。
【０００３】
ＰＩ３Ｋシグナ伝達経路は、腫瘍細胞の生存性を促進する顕著な経路のうちの１つである。ＰＩ３Ｋは、多くの種類の癌関連受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３、又は、ＩＧＦ−１Ｒ）、細胞接着分子、ＧＰＣＲ及び発癌タンパク質（例えば、Ｒａｓ）によって活性化される。ＰＩ３Ｋの遺伝子変異（活性化突然変異及び／又は増幅）及び／又は腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの機能喪失によるＰＩ３Ｋ経路活性化は、多くの腫瘍において高い頻度で見られる。さらに、ＰＩ３Ｋの活性化は、放射線療法、化学療法及び標的療法に対する腫瘍の抵抗性を引き起こす主要な機序のうちの１つである。
【０００４】
ひとたびＰＩ３Ｋが活性化されれば、それは、ＰＩＰ２からのＰＩＰ３の生成を触媒する。生物学的に活性なＰＩＰ３は、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ及び別のＰＨドメイン含有タンパク質（例えば、Ｒｈｏ、及び、ＰＬＣ）のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインに結合する。これらのタンパク質は、ＰＩＰ３に結合した結果として、細胞膜へと位置転移し、その後、活性化されて、腫瘍細胞の増殖、生存化、侵襲（ｉｎｖａｔｉｏｎ）及び移動を惹起する。
【０００５】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦｓ）及びそれらの受容体（ＦＧＦＲｓ）は、ＰＬＣγ／ＰＫＣ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＳＴＡＴｓが介在するダウンストリームシグナ伝達経路を通して細胞の増殖、生存性及び移動などの腫瘍細胞の多くの機能に関与する重要な成育上のシグナ伝達経路を駆動させる。ＦＧＦＲシグナ伝達経路は、腫瘍間質細胞及び腫瘍血管新生の調節も行う。ＦＧＦＲｓの発癌機能を裏付ける幾つかのタイプの遺伝学的証拠が存在している：遺伝子増幅、活性化突然変異、染色体転座、及び、転写後レベルにおける異常スプライシング。
【０００６】
子宮内膜癌（ＥＣ）は、工業国における最も一般的な婦人科悪性腫瘍であり、その発生率は、１年当たり、女性１００，０００人当たり１２．９人である。早期ＥＣ（ステージＩ又はステージＩＩ）は手術によって効果的に治療することが可能であるが、再発性疾患又は高度転移性疾患の治療は、細胞毒性化学療法（例えば、パクリタキセル及びカルボプラチン）に限られる。加えて、再発性ＥＣの場合、このサブセットの患者の予後はよくはないにもかかわらず、未だに意見の一致も信頼のおける薬物の選択もない。利用可能な化学療法は長期にわたる疾患管理をもたらさず、そして、多くの患者はこれらの療法に対して内因性の抵抗性及び重大な毒性を示すということは、注目すべきである。従って、再発性のＥＣに対して、まだ満たされていない重要な医学的必要性が残っている。これらの患者をうまく管理することは、生物学的な腫瘍プロフィールに基づいて、よりオーダーメイドな治療（ｔａｉｌｏｒｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）を達成するための、ＥＣの発生及び進行の根底にある分子機構の識別及び理解にかかっている。
【０００７】
本明細書中に記載されているように、ＰＩ３Ｋ阻害薬であるコパンリシブの抗腫瘍効力は、臨床前の腫瘍モデルにおいてインビトロで精査され、並びに、インビボにおいて、単独の薬剤として、及び、組合せ薬剤で精査された。子宮内膜腫瘍モデルのＰＩ３Ｋ経路が活性化されているサブセットにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害薬コパンリシブが強力な抗腫瘍活性を示すことが分かった。該活性は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異、ＰＴＥＮの機能喪失、ＲＴＫｓの活性化及びＫＲＡＳの突然変異状態と関連していた。コパンリシブは、臨床でのヒト初回投与試験において、単独の薬剤として、進行した転移性子宮内膜癌に対して臨床上の有益性（ＰＩＫ３ＣＡの突然変異を有し且つＰＴＥＮ発現が欠失している患者における完全寛解など）も示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
かくして、本発明は、本明細書中に記載されているＰＩ３Ｋ阻害薬に対する癌患者の感受性及び／又は抵抗性を予測する分子マーカーを特定することである。さらに、本発明は、抵抗性機序を特定すること、及び、それによって、その抵抗性を克服するための論理的根拠に基づく投薬量を提供することにも関する。
【０００９】
本出願人の知る限りでは、従来技術においては、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防において２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が有効であることに関する具体的な開示は知られていない。
【００１０】
本明細書中において記載され且つ定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防において有益な効果を示すということが見いだされた。このことが、本発明の基礎である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
かくして、第１の態様に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、単独の活性薬剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の使用、又は、該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用に関する。
【００１２】
第２の態様に従えば、本発明は、
（ａ）  ２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せに関する。
【００１３】
第３の態様に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を単独の活性薬剤として含んでいる医薬組成物に関する。
【００１４】
第４の態様に従えば、本発明は、
（ａ）  ２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せを含んでいる医薬組成物に関する。
【００１５】
第５の態様に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、
（ａ）  ２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体、
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；
及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用に関する。
【００１６】
第６の態様に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の層別化）を提供するための、バイオマーカー（例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失）の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用に関する：  ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）。
【００１７】
第７の態様に従えば、本発明は、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法に関する。
【００１８】
第８の態様に従えば、本発明は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動、ＰＴＥＮ欠失およびＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異を確認する方法に関する。。
【００１９】
本発明の上記態様の特定の実施形態に従えば、該癌は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【００２０】
本発明の上記態様の特定の実施形態に従えば、該癌は、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型のＥＣである。
【００２１】
本発明の上記態様の特定の実施形態に従えば、該癌は、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、ＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の第１の態様は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、一般式（Ａ）：
【化１】
2018512403.tif 000002
【００２３】
〔式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６又はＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３又はＮを表し；
Ｙ２−−−Ｙ３の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し；
但し、Ｙ２−−−Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は、独立して、ＣＲ４又はＮを表し、及び、Ｙ２−−−Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は、独立して、ＣＲ３Ｒ４又はＮＲ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ２又はＮを表し；
Ｒ１は、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよいアリール、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
又は、
３〜１５員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、並びに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる）を表し；
ここで、
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、Ｎ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、
１、２若しくは３のハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１、２若しくは３のハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミド又はＮ−（アリール）スルホンアミドで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
又は、
５〜７員の飽和若しくは不飽和の環（ここで、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ１０１は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
及び、
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、
５〜７員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０で置換されていてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ又は５〜７員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい）、
Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
又は、
Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し；
ここで、
Ｒ２１は、シアノ、１、２若しくは３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール又は５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ又はベンジルで置換されていてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ又はベンジルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はＣ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、アリールＣ１−６アルコキシ又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；及び、
Ｒ６は、ハロゲン、水素又はＣ１−６アルキルを表す〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
に関する。
【００２４】
上記第１の態様の特定の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、以下のリストから選択される化合物化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
に関する：
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−［７−メトキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸；
４−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）ブタン酸；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセトニトリル；
２−［７−メトキシ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［７−メトキシ−８−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−ブロモ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチレノール；
Ｎ−（９−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］エチレノール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；及び、
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）
【化２】
2018512403.tif 000003
【００２６】
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体
〔式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＲ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５’）を表し；
Ｒ２は、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；及び、
Ｒ５及びＲ５’は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル若しくはアルコキシアルキルを表し、又は、Ｒ５とＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、並びに、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６’基で置換されていてもよい）を形成することができ、又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、及び、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６’基で置換されていてもよい）を形成することができ；
Ｒ６の各存在は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＯＲ７、アルキル−ＳＲ７、アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７’）、アルキル−ＣＯＲ７，−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７’）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７’）又は−ＮＲ７ＣＯＲ７であり、ここで、これらは、それぞれ、１以上のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ６’の各存在は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキル−ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７’の各存在は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各存在は、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり、及び、ｍは、０〜４の整数であり、但し、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している原子と一緒に５〜６員の窒素含有環を形成する場合、ｎ＋ｍ≦４である〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールである〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００２８】
好ましい別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５及びＲ５’は、独立して、アルキルである〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００２９】
好ましいさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５とＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子を含んでおり、並びに、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６’基で置換されていてもよい）を形成している〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３０】
好ましいさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、ヒドロキシルである〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３１】
好ましい別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、５〜６員の窒素含有ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、及び、該ヘテロ環式環は、１以上のＲ６基で置換されていてもよい）を形成している〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３２】
好ましいさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、メチルである〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３３】
好ましいさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンであり；さらに好ましくは、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３４】
異なる実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉａ）
【化３】
2018512403.tif 000004
【００３５】
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体
〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３６】
異なる別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉｂ）
【化４】
2018512403.tif 000005
【００３７】
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体
〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００３８】
異なるさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉｃ）
【化５】
2018512403.tif 000006
【００３９】
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体
〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４０】
異なるさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉｄ）
【化６】
2018512403.tif 000007
【００４１】
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体
〔式中、Ｒ２及びＲ４は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４２】
異なるさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉｅ）
【化７】
2018512403.tif 000008
【００４３】
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体
〔式中、Ｒ２及びＲ４は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４４】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、式（Ｉ）−式（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンであり；さらに好ましくは、Ｒ２は、１、２又は３のＲ６基で置換されていてもよいピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである〕で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４５】
好ましいさらに別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、該式で表される化合物：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド  １−オキシド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４６】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、該式で表される化合物：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
（ａ）  該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４７】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、該式で表される化合物：
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、該式で表される化合物：
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
の単独の活性薬剤としての使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、
（ａ）  ２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せの使用；
又は、
該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物の使用；
又は、
該組合せを含んでいる医薬組成物の使用；
を包含する。
【００５０】
記載されている化学名と描かれている化学構造の間に不一致が存在している場合、記載されている化学名よりも描かれている化学構造が優先される。
【００５１】
理論又は機序に拘束されることなく、本発明の化合物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害に関して驚くべき活性を示し、そして、従来技術の化合物と比較して優れた化学的安定性及び構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、当該化合物の化学構造（特に、Ｒ１がＲ５及びＲ５’で置換されていてもよいアミノである結果としての当該化合物の塩基性度）に基づいていると考えられる。さらに、Ｒ３及びＲ２を適切に選択することによって、適合するイソ型に対して必要な活性がもたらされ、それによって、インビボでの活性が見込まれる。
【００５２】
上記態様又はその実施形態又は本発明の特定の実施形態に従えば、該癌は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【００５３】
定義
用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、炭素原子と水素原子だけを含んでおり、不飽和を含んでおらず、１〜８個の炭素原子を有し、そして、当該分子の残部に単結合によって結合している、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを意味し、例えば、例証すれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを意味する。
【００５４】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含んでおり、そして、約２個〜約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖又は分枝鎖であり得る、脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルなどを意味する。
【００５５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を有し、そして、約２個から最大で１２個までの範囲内の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルボニルラジカル（ここで、約２個から最大で約１０個までの範囲内の炭素原子を有するラジカルが、現在のところ、好ましい）を意味し、例えば、エチニルなどを意味する。
【００５６】
用語「アルコキシ」は、当該分子の残部に酸素結合を介して結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。該基の代表的な例は、メトキシ及びエトキシである。
【００５７】
用語「アルコキシアルキル」は、酸素結合を介してアルキル基に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味し、その際、該アルキル基は、当該分子の残部の安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している。該基の代表的な例は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１２個の炭素原子からなる単環式又は多環式の非芳香族環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味し、そして、多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基及びノルボルニル基、架橋環式基、又は、スピロ二環式基（例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イル）などがある。
【００５９】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している約３個から最大で８個までの範囲内の炭素原子を含んでいる環含有ラジカル（その際、該アルキル基は、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどを意味する。
【００６０】
用語「アリール」は、６個から最大で１４個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族ラジカルを意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、ビフェニルなどを意味する。
【００６１】
用語「アリールアルキル」は、本明細書中で定義されているアルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているアリール基（その際、該アルキル基は、当該分子の残部の安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している）を意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５などを意味する。
【００６２】
用語「ヘテロ環式環」は、炭素原子と１〜５個ヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される）で構成される安定な３〜１５員の環ラジカルを意味する。本発明の目的のために、該ヘテロ環式環ラジカルは、単環式環系、二環式環系又は三環式環系（これは、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を包含し得る）であることができ、該ヘテロ環式環ラジカルの中の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子は、酸化されて、さまざまな酸化状態となることができる。さらに、該窒素原子は、４級化されていてもよい；及び、該環ラジカルは、部分的に又は完全に飽和していてもよい（即ち、ヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのようなヘテロ環式環ラジカルの例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒｎｙｌ）、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジアニル、フェノオキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル（ｏｘａｓｏｌｉｄｉｎｙｌ）、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサソリジニル（ｉｓｏｘａｓｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニル。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族である本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロアリール環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
【００６４】
該ヘテロ環式環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
【００６５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているヘテロアリール環ラジカルを意味する。該ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロシクリル環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
【００６７】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
【００６８】
用語「カルボニル」は、当該分子の炭素原子に二重結合によって結合している酸素原子を意味する。
【００６９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のラジカルを意味する。
【００７０】
語「化合物」、「塩」、「多形体」、「水和物」、「溶媒和物」などの複数形が本明細書中で使用されている場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味する。
【００７１】
本発明の化合物は、所望されるさまざまな置換基の位置及び種類に応じて、１以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置で存在することができ、それによって、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。場合によっては、不斉性は、所与の結合の周囲の束縛された回転（例えば、特定の化合物の２つの置換されている芳香族環に隣接している中心の結合）に起因して存在することもあり得る。環上の置換基は、シス形態又はトランス形態のいずれかでも存在し得る。そのような全ての立体配置（これは、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を示す化合物である。本発明の化合物の分離された純粋な若しくは部分的に純粋な異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当技術分野において知られている標準的な技術によって達成することができる。
【００７２】
本発明は、さらに、本明細書中で開示されている化合物の有用な形態、例えば、実施例の全ての化合物の製薬上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどにも関する。用語「製薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を意味する。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。製薬上許容される塩には、塩基として機能する当該主要な化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成させることによって得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩などが包含される。製薬上許容される塩には、さらに、当該主要な化合物が酸として機能し、そして、適切な塩基と反応させて形成させた塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及び塩素塩なども包含される。当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、該化合物を適切な無機酸又は有機酸と多くの既知方法のいずれかによって反応させることで調製され得ることを理解するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、本発明の該化合物をさまざまな既知方法で適切な塩基と反応させることによって調製される。
【００７３】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当技術分野においてよく知られている方法によって無機又は有機の酸又は塩基から形成される、第４級アンモニウム塩及び慣習的な無毒性の塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などを挙げることができる。
【００７４】
塩基塩としては、アルカリ金属塩、例えば、カリウム塩及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、並びに、有機塩基を有しているアンモニウム塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどを挙げることができる。さらに、塩基性窒素含有基は、以下のような作用物質を用いて４級化することができる：  低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；  硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル又は硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。
【００７５】
本発明の目的に関して、溶媒和物は、固体状態にある本発明の化合物と溶媒の錯体である。代表的な溶媒和物としては、限定するものではないが、本発明の化合物のとエタノール又はメタノールの錯体を挙げることができる。水和物は、当該溶媒が水である、溶媒和物の特定の形態である。
【００７６】
上記に記載されている化合物の合成については、ＷＯ  ２００４／０２９０５５Ａ１として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７号及びＷＯ  ２００８／０７０１５０として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５号に記載されている（これらは、両方とも、参照によってその全体を本明細書中に組み入れる）。
【００７７】
別の実施形態に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、単独の活性薬剤としての、本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、特に、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関する。
【００７８】
上記態様又はその実施形態又は本発明の特定の実施形態に従えば、該癌は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【００７９】
併用療法
上記で記載したように、本発明は、
（ａ）  上記で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；又は、該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；
及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せに関する。
【００８０】
好ましい実施形態では、本発明は、
（ａ）  ２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；又は、該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；
及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せを包含する。
【００８１】
本発明の化合物は、単独の医薬品として投与し得るか、又は、１種類以上の別の医薬品（即ち、「さらなる活性薬剤」）と組み合わせて、そのような組合せが許容されない副作用を引き起こすことがない場合には、投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬などと組み合わせることが可能であり、さらに、それらの混合物及び組合せと組み合わせることが可能である。
【００８２】
当該付加的な１種類又は複数種類の医薬品（即ち、「さらなる活性薬剤」）は、限定するものではないが、以下のものであり得る：１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アド−トラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アレンドロン酸（Ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ヘキサアミノレブリン酸（Ｈｅｘｙｌ  ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、アネトールジチオレチオン（ａｎｅｔｈｏｌｅ  ｄｉｔｈｉｏｌｅｔｈｉｏｎｅ）、アンジオテンシンＩＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ）、アンチトロンビンＩＩＩ（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ＩＩＩ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、亜ヒ酸（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ブレンツキシマブベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｏｌｉｎａｔｅ）、レボホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セリチニブ（ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、クロルメチン���ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、シナカルセト（ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、クリサンタスパーゼ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、ダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デニロイキン・ディフティトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、デプレオチド（ｄｅｐｒｅｏｔｉｄｅ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジブロスピジウムクロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジアンヒドロガラクチトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン＋エストロン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ＋ｅｓｔｒｏｎｅ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エリプチニウムアセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、エポエチンα（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、エポエチンβ（ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ）、エポエチンζ（ｅｐｏｅｔｉｎ  ｚｅｔａ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン（ｅｒｉｂｕｌｉｎ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、フォリン酸、ホルメスタン���ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホスアプレピタント（ｆｏｓａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガドブトロール（ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）、ガドテリドール（ｇａｄｏｔｅｒｉｄｏｌ）、ガドテル酸メグルミン（ｇａｄｏｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、ガドベルセタミド（ｇａｄｏｖｅｒｓｅｔａｍｉｄｅ）、ガドキセト酸（ｇａｄｏｘｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸ガリウム、ガニレリキス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グルカルピダーゼ（Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ）、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｄｅ）、Ｉ−１２５シード（Ｉ−１２５  ｓｅｅｄｓ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イブリツモマブ  チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、イムプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、インジセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、インカドロン酸（ｉｎｃａｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、インゲノールメブテート（ｉｎｇｅｎｏｌ  ｍｅｂｕｔａｔｅ）、インターフェロンα（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ）、インターフェロンβ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｂｅｔａ）、インターフェロンγ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ）、イオビトリドール（ｉｏｂｉｔｒｉｄｏｌ）、ヨーベングアン（１２３Ｉ）（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ（１２３Ｉ））、イオメプロール（ｉｏｍｅｐｒｏｌ）、イピリミマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ＩＡＳＯコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、レボチロキシンナトリウム（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メゲ��トロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、メラルソプロール（ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、アミノレブリン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、メチロシン（ｍｅｔｉｒｏｓｉｎｅ）、ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリプラチン（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モガムリズマブ（ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モルヒネ塩酸塩（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、モルヒネ硫酸塩（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、ナビキシモルス（ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン（ｎａｌｏｘｏｎｅ＋ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマセ
タキシンメペスクシネート（ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ  ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オルゴテイン（ｏｒｇｏｔｅｉｎ）、オリロチモド（ｏｒｉｌｏｔｉｍｏｄ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシメトロン（ｏｘｙｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、オキソガマイシン（ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎｅ）、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パラジウム−１０３シード（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−１０３  ｓｅｅｄ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ペガスパルガセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ＰＥＧ−エポエチンβ（ＰＥＧ−ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ）（メトキシ  ＰＥＧ−エポエチンβ（ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＥＧ−ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ））、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペギンテルフェロンα−２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２ｂ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ペルフルブタン（Ｐｅｒｆｌｕｂｕｔａｎｅ）、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレリキサフォル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、ポリエストラジオールホスフェート（ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリビニルポロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ＋ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、ポリサッカリドＫ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−Ｋ）、ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポナチニブ（ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プララトレキセート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、キナゴリド（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラジウム−２２３クロリド（ｒａｄｉｕｍ−２２３  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ラドトニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、ラムシルマブ（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、レニウム−１８６エチドロネート（ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、ロニシクリブ（ｒｏｎｉｃｉｃｌｉｂ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム（ｓａｍａｒｉｕｍ（１５３Ｓｍ）ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、シプロイセル−Ｔ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ナトリウムグリシジダゾール（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スタノゾロール（ｓｔａｎｏｚｏｌｏｌ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、タラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）、タミバロテン（ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タペンタドール（ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン（ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ（９９ｍＴｃ）ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ  ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド（９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル（ｔｅｇａｆｕｒ＋ｇｉｍｅｒａｃｉｌ＋ｏｔｅｒａｃｉｌ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ  ａｌｆａ）、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブエムタンシン（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリフルリジン＋チピラシル（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ＋ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、トリプトレリン（ｔ���ｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トロンボポイエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ウベニメキス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、イットリウム−９０ガラスミクロスフェア（ｙｔｔｒｉｕｍ−９０  ｇｌａｓｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、又は、それらの組合せ。
【００８３】
当該付加的な１種類又は複数種類の医薬品（即ち、「さらなる活性薬剤」）は、限定するものではないが、以下のものであり得る：アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ（ａｌｏｘｉ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンゼメット（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、アロマシン（ａｒｏｍａｓｉｎ）、５−アザシチジン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ＢＣＧ又はタイスＢＣＧ（ｔｉｃｅ  ＢＣＧ）、ベスタチン（ｂｅｓｔａｔｉｎ）、酢酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ブロキシウリジン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、キャンパス（ｃａｍｐａｔｈ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カソデックス（ｃａｓｏｄｅｘ）、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ、デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ）、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デルエストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デポ・メドロール（ｄｅｐｏ−ｍｅｄｒｏｌ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフルカン（ｄｉｆｌｕｃａｎ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード（ｅｌｉｇａ���ｄ）、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、イメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンα（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、リン酸エストラムスチンナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸（５−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５−ＦＵ））、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガンマガード（ｇａｍｍａｇａｒｄ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グリベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）、グリアデル（ｇｌｉａｄｅｌ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、グラニセトロンＨＣｌ（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ  ＨＣｌ）、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ハイカムチン（ｈｙｃａｍｔｉｎ）、ハイドロコートン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ）、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン（ｅｙｒｔｈｒｏ−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｙｌａｄｅｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、インターフェロンα（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｐｈａ）、インターフェロン−α２（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａ  ２）、インターフェロンα−２Ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２Ａ）、インターフェロンα−２Ｂ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２Ｂ）、インターフェロンα−ｎ１（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−ｎ１）、インターフェロンα−ｎ３（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−ｎ３）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｂｅｔａ）、インターフェロンγ−１ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ−１ａ）、インターロイキン−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、イントロンＡ（ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、イレッサ（ｉｒｅｓｓａ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅ��ａｎ）、カイトリル（ｋｙｔｒｉｌ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、レボホリン酸カルシウム塩（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔ）、レボトロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、マリノール（ｍａｒｉｎｏｌ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メコバラミン（ｍｅｃｏｂａｌａｍｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メネスト（ｍｅｎｅｓｔ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（Ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ミオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン（ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノルバデックス（ｎｏｌｖａｄｅｘ）、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オンダンセトロンＨＣｌ（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ  ＨＣｌ）、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピシバニール（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピロカルピンＨＣｌ（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ  ＨＣｌ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレマリン（ｐｒｅｍａｒｉｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロクリット（ｐｒｏｃｒｉｔ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ（ＢＡＹ  ８６−９７６６（ＲＤＥＡ  １１９）））、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、レニウム−１８６エチドロネート（ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロフェロン−Ａ（ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、ロム���チド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サラジェン（ｓａｌａｇｅｎ）、サンドスタチン（ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソルメドロール（ｓｏｌｕ−ｍｅｄｒｏｌ）、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、幹細胞療法（ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ストロンチウム−８９クロリド（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ−８９  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、シンスロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、プロピオン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ）、チルドロン酸（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トレクサール（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、酢酸トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、パモ酸トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ｐａｍｏａｔｅ）、ＵＦＴ、ウリジン（ｕｒｉｄｉｎｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ザインカード（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチ
マラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾフラン（ｚｏｆｒａｎ）、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、アクティミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ））、アバスチン（ａｖａｓｔｉｎ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ＭＴＣ）、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ヒスタミン二塩酸塩（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒストレリンヒドロゲルインプラント（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｉｍｐｌａｎｔ）、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ（ｈｏｌｍｉｕｍ−１６６  ＤＯＴＭＰ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、インターフェロンγ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ）、イントロン−ＰＥＧ（ｉｎｔｒｏｎ−ＰＥＧ）、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ  ｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ）、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、リブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノドロン酸（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ＭＴＰ−ＰＥ）、ＭＸ−６、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、オンコ−ＴＣＳ（ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、パクリタキセルポリグルタメート（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム（ｑｕａｚｅｐａｍ）、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ（ｔａｒｃｅｖａ）、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チモシンα１（ｔｈｙｍｏｓｉｎ  ａｌｐｈａ  １）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎｅ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、Ｚ−１００、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、又は、それらの組合せ。
【００８４】
一実施形態によれば、当該付加的な１種類又は複数種類の医薬品（即ち、「さらなる活性薬剤」）は、以下のものからなる群から選択される：１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、亜ヒ酸（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ＢＡＹ  １０００３９４、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＢＡＹ  ８６−９７６６（ＲＤＥＡ  １１９））、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、ホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｏｌｉｎａｔｅ）、レボホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、クリサンタスパーゼ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デニロイキン・ディフティトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ジブロスピジウムクロリド（���ｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン＋エストロン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ＋ｅｓｔｒｏｎｅ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エリプチニウムアセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、エポエチンα（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、エポエチンβ（ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン（ｅｒｉｂｕｌｉｎ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、硝酸ガリウム、ガニレリキス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｄｅ）、Ｉ−１２５シード（Ｉ−１２５  ｓｅｅｄｓ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イブリツモマブ  チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、イムプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、インターフェロンα（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ）、インターフェロンβ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｂｅｔａ）、インターフェロンγ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ）、イピリミマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、��ソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、アミノレブリン酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリプラチン（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パラジウム−１０３シード（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−１０３  ｓｅｅｄ）、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ペガスパルガセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ＰＥＧ−エポエチンβ（ＰＥＧ−ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ）（メトキシ  ＰＥＧ−エポエチンβ（ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＥＧ−ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ））、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペギンテルフェロンα−２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ−２ｂ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プレリキサフォル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、ポリエストラジオールホスフェート（ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリサッカリドＫ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−Ｋ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プララトレキセート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、キナゴリド（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シプロイセル−Ｔ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ナトリウムグリシジダゾール（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、タラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）、タミバロテン（ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル（ｔｅｇａｆｕｒ＋ｇｉｍｅｒａｃｉｌ＋ｏｔｅｒａｃｉｌ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ウベニメキス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチ
ン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、イットリウム−９０ガラスミクロスフェア（ｙｔｔｒｉｕｍ−９０  ｇｌａｓｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）。
【００８５】
該付加的な医薬品は、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキソルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｍａｚａｂ）、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、１１−β−ＨＳＤ阻害薬、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体であることも可能である。
【００８６】
該組成物に加えることが可能な場合による抗過増殖薬としては、限定するものではないが、「Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」第１１版（１９９６）（これは、参照により本明細書に組み入れる）の中の癌化学療法薬レジメンに記載されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンなどを挙げることができる。
【００８７】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している別の抗過増殖薬としては、限定するものではないが、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌ．  ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７  （１９９６）」（これは、参照により本明細書に組み入れる）の中で新生物疾患の治療において使用することが知られている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどを挙げることができる。
【００８８】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している別の抗過増殖薬としては、限定するものではないが、別の抗癌剤、例えば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン並びにトポテカンなどを挙げることができる。
【００８９】
一般的に、本発明の化合物又は組成物と組み合わせて細胞毒性及び／又は細胞増殖抑制薬を使用することは、以下の作用をする。
【００９０】
（１）いずれかの薬物を単独で投与した場合と比較して、腫瘍の増殖の低減において良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を消失させる；
（２）投与する化学療法薬の投与量を、より少なくする；
（３）単独の薬剤による化学療法及び特定の別の併用療法で観察される場合と比較して、有害な薬理学的合併症が少なく、患者がより良好な耐容性を示す化学療法的な治療を提供する；
（４）哺乳動物（特に、ヒト）において、より広い範囲の異なるタイプの癌の治療を提供する；
（５）治療される患者の中で、より高い応答率を実現する；
（６）標準的な化学療法による治療と比較して、治療された患者における生存期間を長くする；
（７）腫瘍進行に関する時間を長くする；及び／又は、
（８）別の癌用薬剤の組合せが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用した場合と少なくとも同程度の良好な効力及び耐容性の結果をもたらす。
【００９１】
一実施形態に従えば、本発明は、該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである組合せに関する。
【００９２】
一実施形態に従えば、本発明は、該２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩である組合せに関する。
【００９３】
本発明の化合物の医薬組成物
上記で記載したように、本発明は、
＊  子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、単独の活性薬剤としての２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；及び、
＊  以下の組合せ：
（ａ）  ２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
を含んでいる医薬組成物を含んでいる医薬組成物に関する。
【００９４】
別の実施形態に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、単独の薬剤として本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、特に、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる、医薬組成物に関する。
【００９５】
別の実施形態に従えば、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、単独の薬剤として２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩を含んでいる、医薬組成物に関する。
【００９６】
上記態様又はその実施形態又は本発明の特定の実施形態に従えば、該癌は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【００９７】
該医薬組成物は、１種類以上の化合物を含んでいる。これらの組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）である。従って、本発明は、製薬上許容される担体及び医薬として有効な量の本発明の化合物又はその塩で構成される医薬組成物を包含する。製薬上許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も当該活性薬剤の有益な効果を損なうことがないように、当該活性薬剤の有効活性となる濃度で患者に対して比較的無毒性且つ無害な担体である。化合物の医薬として有効な量は、好ましくは、治療対象の特定の症状に対して、結果をもたらすか又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている製薬上許容される担体一緒に、即時放出性調製物、徐放性調製物（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び時限放出性調製物（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を包含する任意の慣習的な有効単位投与形態を用いて、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的に、投与することができる。
【００９８】
経口投与に関しては、該化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などの固体調製物又は液体調製物に製剤することが可能であり、そして、医薬組成物の製造に関して当技術分野において知られている方法に従って調製することができる。固形単位投与形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤及び不活性増量剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ）を含んでいる、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプであり得るカプセル剤であることができる。
【００９９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣習的な錠剤基剤（例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン）、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することが意図された崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム）、錠剤の造粒の流れを改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することが意図された潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を高めて錠剤が患者にさらに受け入れられるようすることが意図された染料、着色剤及び矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油又は桜香味剤）と組合せて用いて、錠剤化することができる。経口用液体投与形態で使用するための適切な賦形剤としては、製薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤（例えば、水、及び、アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）などを挙げることができる。別の様々な材料は、コーティングとして、又は、さもなければ、該投薬単位の物理的形態を改変するために、存在させることができる。。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖類又はその両方で被覆することができる。
【０１００】
分散性粉末剤及び顆粒剤は、水性懸濁液を調製するのに適する。それらは、該活性薬剤を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記で記載されている甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も存在させることができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態にあることもできる。その油性相は、植物油（例えば、流動パラフィン）又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は、（１）天然ゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、（２）天然ホスファチド（例えば、ダイズ及びレシチン）、（３）脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。該エマルションには、甘味剤及び矯味矯臭剤を含ませることもできる。
【０１０２】
油性懸濁液剤は、該活性薬剤を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）の中に懸濁させることによって、製剤することができる。該油性懸濁液剤には、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含ませることができる。該懸濁液剤には、さらにまた、１種類以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤及び１種類以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）も含ませることができる。
【０１０３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤及び防腐剤（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、並びに、矯味矯臭剤及び着色剤も含ませることができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、さらにまた、製薬用担体を含んでいる好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、当該化合物の注入可能な投与形態（ｄｏｓａｇｅ）として、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に、投与することができ、ここで、該製薬用担体は、製薬上許容される界面活性剤（例えば、石鹸又は洗浄剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）若しくは乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加されているか又は添加されていない、無菌の液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる。
【０１０５】
本発明の非経口用製剤で使用することが可能な油の具体的な例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などを挙げることができる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などを挙げることができ、適切な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート）、アニオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド）、非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー）及び両性洗浄剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【０１０６】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の該活性薬剤を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用することができる。注入部位における刺激を最小にするか又は無くすために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。該界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であることができる。
【０１０７】
非経用口製剤中で使用される界面活性剤の具体的な例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類のもの（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。
【０１０８】
該医薬組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液剤の形態にあることができる。そのような懸濁液剤は、以下のものを使用して、既知方法に従って製剤することができる：適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトールに由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）又はエチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る、分散剤又は湿潤剤。
【０１０９】
該無菌の注入可能な調製物は、さらにまた、無毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもできる。使用することができる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液などである。また、無菌の固定油も、慣習的に、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。
【０１１０】
本発明の組成物は、さらにまた、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と該薬物を混合させることによって調製することができ、従って、直腸内で溶けて、該薬物を放出する。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１１】
本発明の方法で用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を、制御された量で、連続的に又は非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野においてよく知られている（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい；この特許は、参照により本明細書に組み入れる）。そのようなパッチは、医薬品を連続的に送達するために、パルス的に送達するために、又は、オンデマンド送達するために、構築することができる。
【０１１２】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野において既知のリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などを挙げることができる。
【０１１３】
該医薬組成物は、患者に対して、機械式送達装置を介して投薬することが、望ましい又は必要なことがあり得る。医薬品を送達するための機械式送達装置の構造及び使用については、当技術分野においてよく知られている。例えば、脳に直接的に薬物を投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを伴う。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用されるそのような１種類の埋込型送達システムが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０１１４】
本発明の組成物には、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と称される、別の慣習的な製薬上許容される配合成分も含ませることができる。そのような組成物を適切な投与形態に調製するための慣習的な手順を利用することができる。そのような成分及び手順としては、以下の参考文献に記載されているものなどがある（ここで、下記参考文献は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる）：「Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１」、「Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９」、及び。「Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１」。
【０１１５】
当該組成物の意図される投与経路に対してその組成物を製剤するために、必用に応じて使用することが可能な、一般的に使用されている医薬成分としては、以下のものを挙げることができる。
【０１１６】
酸性化剤（例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる）；
アルカリ化剤（例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる）；
吸着剤（例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる）；
エーロゾル噴射剤（例として、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３などを挙げることができる）；
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる）；
抗真菌防腐剤（例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
抗微生物防腐剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる）；
抗酸化剤（例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
結合材料（例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる）；
緩衝剤（例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる）；
キレート化剤（例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる）；
着色剤（例として、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる）；
清澄剤（例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる）；
乳化剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどを挙げることができる）；
カプセル化剤（例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる）；
矯味矯臭剤（例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる）；
保湿剤（例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる）；
研和剤（例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる）；
油（例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる）；
軟膏基剤（例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏などを挙げることができる）；
浸透増強剤（経皮送達）（例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる）；
可塑剤（例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる）；
溶媒（例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる）；
硬化剤（例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる）；
坐剤基剤（例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などを挙げることができる）；
界面活性剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる）；
懸濁化剤（例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などを挙げることができる）；
甘味剤（例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる）；
錠剤抗付着剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤結合剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる）；
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、）；
錠剤コーティング剤（例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる）；
錠剤崩壊剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる）；
錠剤流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤潤滑剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる）；
錠剤艶出剤（例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる）；
増粘剤（例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる）；
等張化剤（例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる）；
粘度上昇剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントなどを挙げることができる）；及び、
湿潤剤（例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる）。
【０１１７】
本発明による医薬組成物は、以下のように例証され得る。
【０１１８】
無菌ＩＶ溶液剤：  本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造することが可能であり、そして、必用に応じて、ｐＨを調節する。この溶液を、投与のために、無菌５％デキストロースを用いて１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、約６０分間かけて、ＩＶ注入として投与する。
【０１１９】
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末剤：  無菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての、１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、及び、（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて、調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを、さらに、塩類溶液又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、ＩＶボーラスによって、又は、ＩＶ注入よって１５〜６０分間かけて、投与する。
【０１２０】
筋肉内懸濁液剤：  筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０１２１】
ハードシェルカプセル剤：  標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末化活性薬剤、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
【０１２２】
ソフトゼラチンカプセル剤：  消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油）の中の活性薬剤の混合物を調製し、そして、その混合物を、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性薬剤を含んでいるソフトゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセルを洗浄し、乾燥させる。該活性薬剤は、ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物の中で溶解させることが可能であり、それによって、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０１２３】
錠剤：  投与単位が１００ｍｇの活性薬剤、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、慣習的な手順によって多数の錠剤を調製する。味をよくするため、上品さ及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施すことができる。
【０１２４】
即時放出性錠剤／カプセル剤：  これらは、慣習的な調製方法及び新規調製方法によって製造される、固形経口投与形態である。これらの投与単位は、薬物を急速に溶解及び送達させるために、水を用いずに経口的に摂取される。当該活性薬剤を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含んでいる液体の中で混合させる。これらの液体を、凍結乾燥技術及び固相抽出（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）技術によって固化させて、固形の錠剤又はカプレットとする。粘弾性及び熱弾性の糖類及びポリマー類又は発泡性の成分と一緒に該薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることが意図された多孔性マトリックスを製造することができる。
【０１２５】
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療する方法
本発明は、さらにまた、哺乳動物における子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防する方法にも関し、ここで、該方法は、本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物若しくは該化合物を含んでいる医薬組成物を単独の活性薬剤として投与すること、又は、（ａ）該化合物又は該化合物を含んでいる医薬組成物と（ｂ）本明細書中で定義されている１種類以上のさらなる活性薬剤の組合せを投与すること、を含む。
【０１２６】
上記態様又はその実施形態又は本発明の特定の実施形態に従えば、該癌は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【０１２７】
上記で定義されている癌（例えば、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症）を治療又は予防する方法の該実施形態は、上記で記載されている化合物／組合せの使用の実施形態において記載されているとおりである。
【０１２８】
本発明は、哺乳動物の子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療するための、本発明の化合物及びその組成物を使用する方法に関する。子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の該治療又は予防において、化合物を使用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどが可能であり、並びに／又は、アポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するのに有効な量の本発明の化合物若しくは組合せ又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。
【０１２９】
子宮内膜癌の例としては、限定するものではないが、Ｉ型ＥＣ（子宮内膜様組織構造（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）を有するエストロゲン依存性及び／又はプロゲステロン依存性）及びＩＩ型ＥＣ、又は、子宮内膜症（ホルモン非依存性低分化型子宮内膜様の明細胞癌及び漿液性癌）などを挙げることができる。
【０１３０】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因論で存在しており、そして、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０１３１】
本明細書全体を通して記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。
【０１３２】
本発明は、癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防における、本発明の単独の薬剤及び組合せを使用する方法に関する。単独の薬剤及び組合せは、癌、特に、ＥＣ（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の該治療又は予防において、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどのために使用することが可能であり、並びに／又は、アポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）に、癌、特に、ＥＣ、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するのに有効な量の本発明の組合せ又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。
【０１３３】
本明細書全体を通して記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。
【０１３４】
用量及び投与
癌、特に、子宮内膜癌（ＥＣ）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の組合せの有効投与量を、当該適応症の治療に対して、容易に決定することができる。当該症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の組合せ物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
【０１３５】
用量及び投与
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、当該適応症の治療に対して、容易に決定することができる。当該症状の治療において投与される該活性薬物の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
【０１３６】
投与される活性薬剤の総量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、そして、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体バランスにとって有益であり得る。単位投与形態には、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性薬剤を含ませることができ、そして、１日当たり１回以上又は１日当たり１回未満、投与することができる。注入技術を使用して、注入（これは、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を包含する）によって投与するための１日当たりの平均投与量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの直腸内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの膣内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの局所投与の平均用法は、好ましくは、０．１〜２００ｍｇを１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。１日当たりの吸入投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇである。
【０１３７】
もちろん、各患者に対する特定の初期用法及び継続する用法は、担当の診断医によって決定される症状の種類及び重篤さ、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び一般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて、変わり得る。所望の治療方法、及び、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投与回数は、当業者が、慣習的な治療試験を用いて確認することができる。
【０１３８】
バイオマーカー：
患者の層別化のために使用されるバイオマーカーは、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の層別化）を提供するための、例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失の、単独、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態との組み合わせである：  ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）。
【０１３９】
使用する化合物
下記実施例におけるものを含め、本明細書全体を通して：
１．  「式（Ｉ）で表される化合物」は、構造
【化８】
2018512403.tif 000009
【０１４０】
を有する２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【０１４１】
２．  「化合物Ａ」は、構造
【化９】
2018512403.tif 000010
【０１４２】
を有する２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【０１４３】
化合物Ａの合成については、欧州特許出願第ＥＰ  １１１６１１１１．７、及び、ＷＯ  ２０１２／１３６５５３として公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００号に記載されている（これらは、両方とも、参照によってその全体を本明細書中に組み入れる）。
【０１４４】
化合物Ａの合成：
式（Ｉ）で表される化合物（４００ｇ）を水（１．１Ｌ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、撹拌しながら３２％水性３２％（水性）塩酸溶液を添加し、室温で、４００ｇの式（Ｉ）で表される化合物を１．１Ｌの水に懸濁させた懸濁液に、ｐＨが３−４に達するまで添加する。ｐＨが１．８〜２．０に達するまで、追加の９０ｍＬの水（９０ｍＬ）及び３２％塩酸を添加する。その混合物に、Ｅ１６０ｍＬのエタノール（１６０ｍＬ）を添加し、その後、種晶を添加する。３０分間撹拌した後、１７４０ｇの追加のエタノール（２．２Ｌ）を５時間以内で添加し、その混合物に５時間かけて添加し、次いで、得られた混合物を１時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、その残渣を、最初に、１３０ｇの水と２１５ｇのエタノールの混合物で洗浄し、次に、８０ｇの水と２５５ｇのエタノールの混合物で洗浄し、次に、３２０ｇの純粋なエタノールで洗浄する。そのフィルターケーキを、減圧下、４０℃で乾燥させて、４５７ｇの生成物（理論値の９９％）が得られる。
【０１４５】
化合物「Ａ」を調製するさらなる方法
３６６ｇの式（Ｉ）で表される化合物を１０１５ｇの水に懸濁させた懸濁液に、１８３ｇの塩酸水溶液（３２％）を、ｐＨが３〜４に到達するまで、温度を２０℃（±２°）に維持しながら添加した。得られた混合物を室温で１０分間以上撹拌し、濾過し、そのフィルターケーキを追加の８２ｇの水で洗浄した。その濾液を、塩酸水溶液（３２％）を使用して、ｐＨ１．８〜２．０に調節した。その混合物を室温で１０分間撹拌し、１４６ｇのエタノール（１００％）を添加し、さらに１０分間撹拌した。１ｇの種晶を添加し、その後、１５９２ｇのエタノールを５時間以内に添加した。得られた物質を濾過しで除去し、水−エタノール混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４１０ｇ（９７％）の化合物Ａ（ＨＰＬＣによる純度＞９９％）が得られた。
【実施例】
【０１４６】
実施例
本発明を、下記実施例において実証するが、下記実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【０１４７】
材料及び方法
インビトロ増殖アッセイ：  ＢＡＹ  １０８２４３９に７２時間暴露した後で、細胞増殖をＰｒｏｍｅｇａ（Ｃａｔ．  ＃Ｇ７５７３）のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存能キットを使用して測定する。手短に言えば、９６−ウェルプレート（細胞系統に基づく）の９０μＬの増殖培地の中で、細胞を１０００〜５０００細胞／ウェルで平板培養した。アッセイした各細胞系統について、ｔ＝０時間及びｔ＝７２時間の時点における発光を測定するために、細胞を別々のプレートで平板培養した。３７℃で一晩インキュベートした後、各ウェル当たり９０μＬのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液を添加し、プレートをオービタルシェーカーに室温で１０分間移し、次いで、発光測定窓（最大光検出を４２８ｎＭで測定する）を使用するＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒでプレートを読み取ることによって、ｔ＝０のサンプルに関する発光値を測定た。ｔ＝７２時間の時点に関する用量プレートを、増殖培地の中で最終体積１００μＬに稀釈した化合物で処理した。次いで、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。１００μＬのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液を添加し、細胞を室温で１０分間シェーカー上に配置し、次いで、Ｖｉｃｔｏｒルミノメーターを用いて発光を読み取ることによって、ｔ＝７２時間のサンプルに関する発光値を測定した。データ処理のために、処理されたサンプルと処理されていないサンプルの両方に関して、ｔ＝７２時間の時点に関して測定された値からｔ＝０値を減じた。薬物で処理されたものと対照の間の発光の差（％）を用いて、増殖の阻害（％）を求める。
【０１４８】
インビボにおける効力は、確立したヒト腫瘍細胞系統を有するヌードマウスにおける腫瘍異種移植片モデルにおいて、ＭＴＤ投与量及びＭＴＤを下回る投与量において評価した。腫瘍細胞を、１０％ＦＣＳを含んでいる推奨培地の中で、ＡＴＣＣプロトコルに従って培養した。移植するために、細胞をサブコンフルエントな（７０％）状態で収穫した。接種のための細胞の数は、表１に示されている。移植体積は、マウスに対して１００μＬであった。腫瘍の寸法が約２５〜５０ｍ２になったとき、当該動物を処理群と対照群に無作為に分け、そして、処理を開始させた。各動物の処理は、個々の体重に基づいて実施した。各化合物に対して、最適の製剤、投与経路及びスケジュールを使用した（表２を参照されたい）。経口投与（ｐ．ｏ．）は、胃管を介して実施した。その経口投与体積は、１０ｍＬ／ｋｇであり、静脈内投与体積は、１０ｍＬ／ｋｇであった。腫瘍の範囲（最も長い直径とその垂線の積）は、カリパスを使用して求めた。処理に関連する毒性の尺度として、当該動物の体重をモニターした。腫瘍範囲及び体重の測定は、毎週２〜３回実施した。最終的な腫瘍範囲を用いて、Ｔ／Ｃ比（処理／対照）を計算した。臨床において使用されるＲＥＣＩＳＴ判定基準（完全寛解、部分的な応答、安定している疾患、及び、進行している疾患）を用いて処理応答を評価し、それに従って、奏効率を計算した（ＲＲ＝完全な応答及び部分的な応答を示した動物の数）。
【表１】
2018512403.tif 000011
【表２】
2018512403.tif 000012
【０１４９】
本発明を、下記実施例において実証するが、下記実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【０１５０】
実施例１．  化合物Ａ（コパンリシブ）のインビトロ抗増殖活性
【表３】
2018512403.tif 000013
【０１５１】
化合物Ａ（コパンリシブ）は、Ｉ型／ホルモン依存性（ＲＵＣＡ）及びＩＩ型／ホルモン非依存性（ＫＬＥ、ＨＥＣ−１Ａ、ＨＥＣ−１Ｂ、ＡＮ３ＣＡ、ＭＦＥ２８０、及び、ＭＦＥ２９６）の両方の子宮内膜腫瘍細胞系統において強力な活性（ＩＣ５０  ５０ｎＭ未満）を示した。さらに、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異を有している及び／又は癌抑制因子ＰＴＥＮ若しくはＦＢＸＷ７が欠失している腫瘍も、コパンリシブによるＰＩ３Ｋの阻害に対して感受性である。これらの分子は、コパンリシブに対する腫瘍の感受性を予測するための１種類又は複数種類のバイオマーカー（１種類のマーカー又は複数のマーカーの組合せ）として使用し得るであろう。
【０１５２】
実施例２．  ＨＥＣ−１Ａ子宮内膜異種移植片腫瘍モデル、ＨＥＣ−１Ｂ子宮内膜異種移植片腫瘍モデル及びＭＦＥ−２８０子宮内膜異種移植片腫瘍モデルにおけるコパンリシブのインビボ効力
図１．  化合物Ａ（コパンリシブ）を、ＰＩＫ３ＣＡＧ１０４９Ｒ、ＰＩＫ３Ｒ２ｍｕｔ、ＫＲＡＳｍｕｔを有している腫瘍モデルＨＥＣ−１Ａで試験した。１４ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｄ  ｉ．ｖ．化合物Ａ（コパンリシブ）による処理は有効であり、最終的な腫瘍の重量Ｔ／Ｃは０．３６であった。しかしながら、全ての動物は、進行性の腫瘍増殖を示した（表４）。ＨＥＣ−１Ａ腫瘍細胞における活性化ＫＲＡＳ突然変異は、ＭＡＰＫ経路を介するＰＩ３Ｋ−非依存性生存シグナル伝達をもたらすので、腫瘍応答の欠如に関する理由であり得るであろう。化合物Ａによる処理に対しては、一般に、充分な耐容性を示し、処理期間中の最大体重減少は５．１％であった。
【表４】
2018512403.tif 000014
【０１５３】
（ａ）  Ｔ／Ｃ＝処理／対照比、試験の最後における平均腫瘍範囲又は最終的な腫瘍重量から計算。
【０１５４】
（ｂ）  体重減少：  当該動物の試験開始時の体重の割合（％）として表される最大平均体重減少。２０％を超える体重減少は毒性であると考えられる。
【０１５５】
（ｃ）  応答：  ＰＤ＝進行性疾患、２０％を超える腫瘍増大を示す腫瘍の数；  ＳＤ＝安定な疾患、３０％未満の腫瘍縮小及び２０％未満の腫瘍増大を示す腫瘍の数；  ＰＲ＝部分的な応答、３０％を超える腫瘍縮小を示す腫瘍の数；  ＣＲ＝完全寛解、測定不能な腫瘍の数。
【０１５６】
図２．  ＨＥＣ−１Ｂ子宮内膜異種移植片腫瘍モデルにおけるコパンリシブのインビボ効力。１４ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｄ  ｉ．ｖ．化合物Ａ（コパンリシブ）による処理は、ＨＥＣ−１Ｂ異種移植片腫瘍モデルにおいて有効であり、最終的な腫瘍の重量Ｔ／Ｃは、子宮内膜癌に対する標準的な看護（ＳｏＣ）療法であるドキソルビシンの場合のＴ／Ｃ値０．４８と比較して、０．３６であった（表５）。ここでも、活性化ＫＲＡＳ突然変異は、腫瘍応答の欠如に関する理由であり得るであろう。化合物Ａによる処理に対しては、一般に、充分な耐容性を示し、処理期間中の最大体重減少は１．４％であった。
【表５】
2018512403.tif 000015
【０１５７】
（ａ）  Ｔ／Ｃ＝処理／対照比、試験の最後における平均腫瘍範囲又は最終的な腫瘍重量から計算。
【０１５８】
（ｂ）  体重減少：  当該動物の試験開始時の体重の割合（％）として表される最大平均体重減少。２０％を超える体重減少は毒性であると考えられる。
【０１５９】
（ｃ）  応答：  ＰＤ＝進行性疾患、２０％を超える腫瘍増大を示す腫瘍の数；  ＳＤ＝安定な疾患、３０％未満の腫瘍縮小及び２０％未満の腫瘍増大を示す腫瘍の数；  ＰＲ＝部分的な応答、３０％を超える腫瘍縮小を示す腫瘍の数；  ＣＲ＝完全寛解、測定不能な腫瘍の数。
【０１６０】
図３．  化合物Ａ（コパンリシブ）を、ＰＩＫ３ＣＡＧ１０４７Ｙ、ＲＢｄｅｌ、ＦＧＦＲ２Ｓ２５２Ｗを有している腫瘍モデルＭＦＥ−２８０で試験した。三角形で示されているスケジュールされた１４ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．化合物Ａ（コパンリシブ）の５回の処理とそれに続く１０ｍｇ／ｋｇの５回の処理は有効であり、最終的な腫瘍の寸法Ｔ／Ｃは０．３４であり、腫瘍重量Ｔ／Ｃは０．１６であった。
【表６】
2018512403.tif 000016
【０１６１】
（ａ）  Ｔ／Ｃ＝処理／対照比、試験の最後における平均腫瘍範囲又は最終的な腫瘍重量から計算。
【０１６２】
（ｂ）  応答：  ＰＤ＝進行性疾患、２０％を超える腫瘍増大を示す腫瘍の数；  ＳＤ＝安定な疾患、３０％未満の腫瘍縮小及び２０％未満の腫瘍増大を示す腫瘍の数；  ＰＲ＝部分的な応答、３０％を超える腫瘍縮小を示す腫瘍の数；  ＣＲ＝完全寛解、測定不能な腫瘍の数。
【０１６３】
実施例３．  子宮内膜癌患者におけるＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａ（コパンリシブ）の臨床的有益性
第Ｉ相用量漸増試験において、被験者を化合物Ａ（コパンリシブ）で処理した。化合物Ａ（コパンリシブ）は、２８日毎のサイクルで、第１日、第８日及び第１５日に、６０分間かけて静脈内投与された。１７人の被験者を５用量漸増群（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、及び、１．２ｍｇ／ｋｇ）で処理し、最大耐容量（ＭＴＤ）は０．８ｍｇ／ｋｇであると確認された。ＭＴＤで処理される３つの拡大群における研究に追加の患者を登録して、固形腫瘍患者（ｎ＝２５）、非ホジキンリンパ腫患者（ＮＨＬ；ｎ＝９）及び糖尿病性固形腫瘍（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）患者（ｎ＝６；０．４ｍｇ／ｋｇで処理）を含む選択された患者集団における安全性、薬物動態学、バイオマーカー及び臨床的有益性に付いて評価した。臨床的有益性（完全寛解［ＣＲ］、部分的応答［ＰＲ］又は安定した疾患［ＳＤ］を体験している患者）は、本試験において処理された５人の子宮内膜癌患者のうちの４人（８０％）で観察された（表７）。これは、ＣＲの患者１人、及び、８サイクルを超えて（２２４日を超えて）持続する長期にわたるＳＤを示した患者２人を含んでいた。
【０１６４】
記録保管されている腫瘍サンプル及び血漿から単離した無細胞ＤＮＡに対して、デジタルＰＣＲを使用して、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ＢＲＡＦ突然変異及びＫＲＡＳ突然変異について試験した。記録保管されている腫瘍サンプルに対して、腫瘍遺伝子のパネルの次世代シーケンシング（ＮＧＳ）及びＰＴＥＮタンパク質に関する免疫組織化学（ＩＨＣ）も実施した。注目すべきことに、本試験においてＣＲを示した唯一の患者は、ＩＨＣによるＰＴＥＮ欠失並びにＰＴＥＮ遺伝子とＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の両方における突然変異を有する子宮内膜癌を有していた（表７）。８サイクルを超えて持続する長期にわたるＳＤを示した２人の子宮内膜癌患者のうち、ＰＴＥＮデータは１人（患者＃２１１７）に対してのみ生成させることが可能であり、そして、この腫瘍もＩＨＣによってＰＴＥＮ陰性であった（表７）。長期にわたるＳＤを示した残りの子宮内膜癌患者（２４．３％腫瘍縮小）は、ＫＲＡＳ腫瘍突然変異を有していた（表７）。このデータは、化合物Ａ（コパンリシブ）が、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌、ＰＴＥＮ欠失又は突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌、及び、ＫＲＡＳにおける突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌のいずれかを患っている患者に対して臨床的有益性を提供し得る、ということを示している。多くの機序の単独又は組合せ（例えば、ＰＴＥＮ欠失及び／若しくは突然変異、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、及び／又は、ＫＲＡＳ突然変異）を介したＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達の活性化は、この集団において、化合物Ａ（コパンリシブ）の活性を高めることができる。
【表７】
2018512403.tif 000017
【０１６５】
これらの発見は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療に関する個別療法を開発するための論理的根拠を提供する。
【０１６６】
従って、上記で記載したように、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の選抜又は層別化）を提供するための、バイオマーカー（これは、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失である）の、単独の使用、又は、ＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態（これは、次の段落に記載されている）と組み合わせられた使用に関する。ＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態としては、限定するものではないが、以下のもののいずれかの単独又は組み合わせたものの摂動などを挙げることができる：  ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異、ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかで測定することができる）。
【０１６７】
一実施形態に従えば、本発明は、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法に関する。
【０１６８】
別の実施形態に従えば、本発明は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動、ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異を確認する方法に関する。。
【０１６９】
さらにまた、上記で記載したように、本発明は、かくして、
（ａ）  上記で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；又は、該化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含んでいる医薬組成物；
及び、
（ｂ）  １種類以上のさらなる活性薬剤、特に、上記で定義されている抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬から選択される活性薬剤；
の組合せに関する。
【０１７０】
上記態様又はその実施形態又は本発明の特定の実施形態に従えば、該癌は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症である。
【０１７１】
参照文献：
【表８】
2018512403.tif 000018
2018512403.tif 000019
2018512403.tif 000020
2018512403.tif 000021
2018512403.tif 000022
2018512403.tif 000023
2018512403.tif 000024
2018512403.tif 000025
2018512403.tif 000026
2018512403.tif 000027
2018512403.tif 000028
2018512403.tif 000029
2018512403.tif 000030
2018512403.tif 000031
2018512403.tif 000032
2018512403.tif 000033
【０１７２】
参照文献：
【表９】
2018512403.tif 000034
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】ＦＩＧＵＲＥ１/３  化合物Ａ（コパンリシブ）のＨＥＣ−１Ａ子宮内膜異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ効果
【図２】ＦＩＧＵＲＥ２/３  化合物Ａ（コパンリシブ）のＨＥＣ−１Ｂ子宮内膜異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ効果
【図３】ＦＩＧＵＲＥ３/３  化合物Ａ（コパンリシブ）のＭＦＥ−２８０子宮内膜異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ効果
【図１】
2018512403.tif 000037
【図２】
2018512403.tif 000038
【図３】
2018512403.tif 000039
【国際調査報告】
2018512403.tif 000040
2018512403.tif 000041
2018512403.tif 000042
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