(57)【要約】本発明は、創傷の処置を必要とする対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む、創傷を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷の処置を必要とする対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む、創傷を処置する方法。
【化１】
2018522917.tif 000009
【請求項２】
前記創傷は切開または切除である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物は前記創傷部位に局所的に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物は、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬の形態で投与される、請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
対象の創傷の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【化２】
2018522917.tif 000010
【請求項６】
前記創傷は切開または切除である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記薬物は、前記創傷部位に局所的に投与するように適合される、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
前記薬物は、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬の形態をなす、請求項５〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項９】
対象の創傷の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化３】
2018522917.tif 000011
【請求項１０】
前記創傷は切開または切除である、請求項９に記載の使用化合物。
【請求項１１】
前記創傷部位に局所的に投与される、請求項９または１０に記載の使用化合物。
【請求項１２】
バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬の形態で投与される、請求項９〜１１の何れか一項に記載の使用化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、対象の創傷の処置で使用するための薬剤。
【化４】
2018522917.tif 000012
【請求項１４】
前記創傷は切開または切除である、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記創傷部位に局所的に投与するように適合される、請求項１３または１４に記載の使用薬剤。
【請求項１６】
バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬である、請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用薬剤。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、対象の創傷の処置で使用するための医薬組成物。
【請求項１８】
０．１〜２％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、９９．９〜９８％（ｗ／ｗ）の担体とを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物またはその医薬的に許容される塩が、０．１〜１％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、前記担体が９９．９〜９９％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物またはその医薬的に許容される塩が約０．５％（ｗ／ｗ）存在し、前記担体が約９９．５％（ｗ／ｗ）存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
０．１〜２％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の組成物またはその医薬的に許容される塩と；約５〜約１０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の皮膚軟化薬と；約１０〜約１５％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の界面活性剤と；約１〜約１０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の湿潤剤と；約１〜約５％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の防腐剤と；約０．１〜約２％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の抗酸化剤と；１００％（ｗ／ｗ）に達するまでの残りを成す溶媒とを含む、請求項１８〜２０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の皮膚軟化薬は、重液パラフィン、コクムバター、およびセチルアルコールからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記１つまたは複数の界面活性剤は、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、セトステアリルアルコール、およびモノステアリン酸エチレングリコールからなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の湿潤剤はグリセリンである、請求項２１〜２３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記１つまたは複数の防腐剤は、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、および安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２１〜２４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記１つまたは複数の抗酸化剤はビタミンＥである、請求項２１〜２５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記溶媒は水である、請求項２１〜２６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
０．５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と；重液パラフィン−２．５％（ｗ／ｗ）と；モノステアリン酸グリセリル−１．８５％（ｗ／ｗ）と；ステアリン酸−２．０％（ｗ／ｗ）と；コクムバター−２．０％（ｗ／ｗ）と；ポリエチレングリコール−５．０％（ｗ／ｗ）と；グリセリン−５．０％（ｗ／ｗ）と；セトステアリルアルコール−２．５％（ｗ／ｗ）と；セチルアルコール−２．０％（ｗ／ｗ）と；モノステアリン酸エチレングリコール−１．０％（ｗ／ｗ）と；フェノキシエタノール−０．５％（ｗ／ｗ）と；ソルビン酸カリウム−０．５％（ｗ／ｗ）と；安息香酸ナトリウム−０．５％（ｗ／ｗ）と；ビタミンＥ−０．５％（ｗ／ｗ）と；精製水−７３．６５％（ｗ／ｗ）とを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔相互参照〕
本出願は、２０１５年８月１１日に出願された印国仮特許出願第４１７８／ＣＨE／２０１５号の優先権を主張するものであり、前記仮特許出願の内容は、この参照により本明細書に組み込まれると理解されるべきである。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）のアザアダマンタン誘導体またはその医薬的に許容される塩を用いた、創傷を処置する方法に関する。加えて、本発明は、創傷の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）のアザアダマンタン誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用、創傷の処置で使用する式（Ｉ）のアザアダマンタン誘導体またはその医薬的に許容される塩、および、創傷を処置する際に使用する、式（Ｉ）のアザアダマンタン誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
創傷を、身体の一部に対する負傷と定義する。創傷は、機械的な負傷、熱傷、または手術など、かなりの数の方法で対象に与えられ得、ヒトおよび動物ははるか昔から創傷を負ってきた。
【０００４】
創傷の治癒プロセスは、典型的には、４つの別個の段階：血液凝固（止血としても知られる）；炎症；新しい組織の成長（増殖としても知られる）；および組織修復（成熟としても知られる）を経る。創傷、例えば、上記の創傷、特に、切除または切開より生じた創傷の処置が、任意の医師の主要な目的の１つである。創傷を処置して治癒を促す伝統的な方法としては、創傷を清潔に保ち、創傷を有害な細菌汚染から守ることが挙げられる。創傷治癒剤を創傷に適用して創傷の治癒を容易にすることを含む、複数の方法も開発されている。治癒プロセスを任意の方法で加速させることが可能である場合、これは、患者と医師の双方にとって非常に役に立つだろう。
【０００５】
水酸化ステロイド脱水素酵素は、水酸化ステロイドの脱水素を触媒する酵素である。１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ−１１βまたは１１β−ＨＳＤ）は、コルチゾンの活性コルチゾン（グルココルチコイド、ＧＣ）への転換を触媒する酸化還元酵素のファミリーであることが以前記載された。ヒトには、タイプ１およびタイプ２として知られる、１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素の２つの既知のアイソフォームがある。
【０００６】
過剰なグルココルチコイドは皮膚の完全性に影響を与え、菲薄化および創傷の治癒不良を引き起こし得る。ＧＣは、また、真皮−表皮接合部において、通常は起伏のある乳頭間突起の平坦化を引き起こし、機械的特性の変化および創傷の治癒の遅れを招き得る。理論に縛られることを望むものではないが、１１β−ＨＳＤの阻害が、患者の創傷の治癒の改善につながり得ると考えらえる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者らは、このたび、驚くべきことに、２０１２年１２月２１日に出願された国際公開第２０１３／１１１１５０号に開示されている特異的なアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩が、創傷の処置において有益な効果を有することを発見した。上記開示の全内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００８】
一態様において、本発明は、創傷の処置が必要な対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む、創傷を処置する方法を提供する。
【化１】
2018522917.tif 000002
式（Ｉ）
【０００９】
別の態様において、本発明は、対象の創傷を処置するための薬物の製造における、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、対象の創傷を処置する際に使用する、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、対象の創傷を処置する際に使用する、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む薬剤を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、対象の創傷を処置する際に使用する、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬的組成物を提供する。
【００１３】
一実施形態において、医薬組成物は、０．１〜２％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、９９．９〜９８％（ｗ／ｗ）の担体を含む。一実施形態において、医薬組成物は、０．１〜１％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、９９．９〜９９％（ｗ／ｗ）の担体を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物と、約９９．５％（ｗ／ｗ）の担体を含む。
【００１４】
一実施形態において、医薬組成物は、０．１〜２％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩；約５〜約１０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の皮膚軟化薬；約１０〜約１５％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の界面活性剤；約１〜約１０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の湿潤剤；約１〜約５％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の防腐剤；約０．１〜約２％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の抗酸化剤；および、１００％（ｗ／ｗ）に達するまでの残りを成すを含む。
【００１５】
一実施形態において、１つまたは複数の皮膚軟化薬は、重液パラフィン、コクムバター、およびセチルアルコールからなる群から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の界面活性剤は、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、セトステアリルアルコール、およびモノステアリン酸エチレングリコールからなる群から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の湿潤剤は、グリセリンである。一実施形態において、１つまたは複数の防腐剤は、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、および安息香酸ナトリウムからなる群から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の抗酸化剤は、ビタミンＥである。一実施形態において、溶媒は水である。
【００１６】
一実施形態において、医薬組成物は、０．５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と；重液パラフィン−２．５％（ｗ／ｗ）と；モノステアリン酸グリセリル−１．８５％（ｗ／ｗ）と；ステアリン酸−２．０％（ｗ／ｗ）と；コクムバター−２．０％（ｗ／ｗ）と；ポリエチレングリコール−５．０％（ｗ／ｗ）と；グリセリン−５．０％（ｗ／ｗ）と；セトステアリルアルコール−２．５％（ｗ／ｗ）と；セチルアルコール−２．０％（ｗ／ｗ）と；モノステアリン酸エチレングリコール−１．０％（ｗ／ｗ）と；フェノキシエタノール−０．５％（ｗ／ｗ）と；ソルビン酸カリウム−０．５％（ｗ／ｗ）と；安息香酸ナトリウム−０．５％（ｗ／ｗ）と；ビタミンＥ−０．５％（ｗ／ｗ）と；精製水−７３．６５％（ｗ／ｗ）とを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩を使用して処置した後の、ｔ＝０時間および２４時間後のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクラッチアッセイの結果を示す図である。ＣＮＸ６４０は、上記で詳述した式（Ｉ）の化合物である。
【図２】糖尿病患者のモデルであるＨＦＤを与えたＣ５７マウスにおけるＣＮＸ−０１０−６４０の効果を示す図である。全ての値を平均±ＳＥＭで表し、一元配置分散分析後、ダネットの検定を行う。ｄａｙ６まではｎ＝１０、ｄａｙ８〜ｄａｙ１２はｎ＝５である。ｐ値概要は：正常対照と比較した場合は、（・）＜０．０５、（・・）＜０．０１、（・・・）＜０．００１であり；ＨＦＤ＋ＶｅｒｓａＰｒｏ対照と比較した場合は、（＊）＜０．０５、（＊＊）＜０．０１、および（＊＊＊）＜０．００１である。
【図３】非糖尿病患者のモデルであるＳｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏマウスにおけるＣＮＸ−０１０−６４０の効果を示す図である。全ての値を平均±ＳＥＭとして表し、続いて独立ｔ検定を行う。ｄａｙ６まではｎ＝１０、ｄａｙ８〜ｄａｙ１２はｎ＝５である。ＶｅｒｓａＰｒｏ対照と比較した場合、ｐ値（＊）＜０．０５、（＊＊＊）＜０．００１である。
【図４】対照マウス（活性薬剤なし）と比較した、切開治癒後の、糖尿病誘発Ｃ５７マウスの皮膚の張力に対するＣＮＸ−０１０−６４０の効果を示す図である。
【図５】対照マウス（活性薬剤なし）と比較した、切開治癒後の、糖尿病誘発Ｃ５７マウスの皮膚のヒドロキシプロリン含量（コラーゲン含量の尺度である）に対するＣＮＸ−０１０−６４０の効果を示す図である。
【図６】中程度の多形核細胞浸潤を示す、対照クリームＶｅｒｓａＰｒｏ（活性薬剤なし）を使用して処置した後の糖尿病誘発マウスの創傷に由来する細胞を描いた図である。
【図７】軽度の多形核細胞浸潤を示す、ＣＮＸ−０１０−６４０を総重量に対し０．５重量％含有するＶｅｒｓａＰｒｏクリームを使用して処置した後の、糖尿病誘発マウスの創傷に由来する細胞を描いた図である。
【図８】対照クリームＶｅｒｓａＰｒｏ（活性薬剤なし）を使用して処置した後の糖尿病誘発マウスの創傷の、線維芽細胞増殖の度合いを示す図である。
【図９】ＣＮＸ−０１０−６４０を総重量に対し０．５重量％含有するＶｅｒｓａＰｒｏを使用して処置した後の糖尿病誘発マウスの創傷の、線維芽細胞増殖の度合いを示す図である。
【図１０】対照クリームＶｅｒｓａＰｒｏ（活性薬剤なし）を使用して処置した後の糖尿病誘発マウスの創傷の、コラーゲン沈着の度合いを示す図である。
【図１１】ＣＮＸ−０１０−６４０を総重量に対し０．５重量％含有するＶｅｒｓａＰｒｏを使用して処置した後の糖尿病誘発マウスの創傷の、コラーゲン沈着の度合いを示す図である。
【図１２】非糖尿病対照マウス、糖尿病誘発対照マウス、および、ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して処置した糖尿病誘発マウスの、遺伝子発現の相対レベルを示す図である。
【図１３】非糖尿病対照マウス、糖尿病誘発対照マウス、および、ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して処置した糖尿病誘発マウスの、遺伝子発現の相対レベルを示す図である。
【図１４】非糖尿病対照マウス、糖尿病誘発対照マウス、および、ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して処置した糖尿病誘発マウスの、遺伝子発現の相対レベルを示す図である。
【図１５】非糖尿病対照マウス、糖尿病誘発対照マウス、および、ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して処置した糖尿病誘発マウスの、遺伝子発現の相対レベルを示す図である。
【図１６】非糖尿病対照マウス、糖尿病誘発対照マウス、および、ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して処置した糖尿病誘発マウスの、遺伝子発現の相対レベルを示す図である。
【図１７】非糖尿病対照マウス、糖尿病誘発対照マウス、および、ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して処置した糖尿病誘発マウスの、遺伝子発現の相対レベルを示す図である。
【図１８】ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して、または使用しないで処置した場合の、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの創傷治癒の割合を示す図である。
【図１９】ＣＮＸ−０１０−６４０を使用して、または使用しないで処置した場合の、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの切開部位の皮膚の張力を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書では、当業者に周知のいくつかの用語を使用する。それでも、明確にするために、いくつかの用語を定義しよう。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物に含まれるのは、適用可能である場合、ジアステレオ異性体、エナンチオマを含む異性体であることを理解されたい。ジアステレオマ、エナンチオマ、および幾何異性体などの一部の異性体は、当業者により、物理的および／または化学的方法により分離され得ることも理解されたい。幾何異性の可能性のある化合物について、本出願者は化合物がとると考えられる異性体を示したが、他の異性体が正しい構造帰属であり得ることも理解されよう。構造異性体が知られていない場合、または、化合物が２つの異性体の混合物であると考えられる場合、二重結合への結合を波線で示す。
【００２０】
本開示の実施形態の化合物は、単一立体異性体、ラセミ体、ならびに／または、エナンチオマおよび／もしくはジアステレオマの混合物として存在し得る。全てのこのような単一立体異性体、ラセミ体、およびその混合物は、記載および特許請求する主題の範囲内にあることを意図する。
【００２１】
加えて、式（Ｉ）は、適用可能である場合、化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態を包含することを意図する。したがって、各式には、水和形態および非水和形態を含む、示された構造を有する化合物が含まれる。
【００２２】
用語「医薬的に許容される塩」は、上記で特定した化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、複素環式のカルボン酸およびスルホン酸類から選択され得、有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸である。同じ調子で、塩基付加塩は有機塩基または無機塩基を使用して当技術分野で周知の方法により調製することができる。適切な有機塩基の例としては、メチルアミン、エチルアミン、およびトリエチルアミンなどの単純アミンが挙げられる。適切な無機塩基の例としては、ＮａＯＨ、およびＫＯＨなどが挙げられる。医薬的に許容される塩についてのさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９５に見られる。固体薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤、および塩は、異なる結晶または多形形態で存在し得、これらの全てが本発明および特定の式の範囲内にあると意図されることが当業者には理解されよう。
【００２３】
用語「治療的に有効な量」または「有効量」は、有利なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与され得る。有効量は、典型的には、病状の進行を緩和し、改善し、安定させ、逆転させ、減速させ、または遅延させるのに十分である。
【００２４】
用語「創傷」は、身体組織に対する損傷を指す。本発明に従って処置可能な創傷の例は：擦過傷、非感染創、熱傷、挫創、切創（切開）、切除創（切除）、裂傷、非貫通創（つまり、皮膚の破裂はないが、内部構造への損傷がある創傷）、開放創、穿通創、穿孔創、穿刺創、膿創、びらん、皮下創、および潰瘍である。びらんの例は、褥瘡、口内炎、クロム潰瘍、口唇ヘルペス、床ずれなどである。潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧性虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下腺潰瘍、症候性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯性潰瘍、ならびに、例えば、淋病（尿道炎、子宮頚内膜炎症、および直腸炎を含む）による性病性潰瘍である。本発明に従い良好に処置できる創傷またはびらんに関連する病状は、炭疽、破傷風、ガス炭疽、猩紅熱、丹毒、鬚毛瘡、毛嚢炎、伝染性膿痂疹、または水疱性膿痂疹などである、そのため、上記のように、本文脈では、用語「創傷」は、用語「潰瘍」、「病変」「びらん」、「梗塞」を包含する。
【００２５】
創傷は、また、異常（糖尿病など）、感染病変、手術、穿刺、慢性的創傷、または傷痕に起因し得る。創傷は、慢性的な皮膚潰瘍、びらん、真皮創傷、または表皮創傷とすることができる。創傷は、有害な創傷炎症、治癒の遅れ、治癒不良、または組織再生の妨害に起因し得る。創傷は、対象の内部または外部に位置し得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１１β−ＨＳＤ１を抑制する機能を有する。１１β−ＨＳＤ１を抑制する機能は、１１β−ＨＳＤ１に直接かつ単独で作用して生物学的活性を調節／増強する化合物の結果であり得る。しかしながら、化合物またはその医薬的に許容される塩は、また、１１β−ＨＳＤ１活性に関連する他の因子にも少なくとも部分的に作用すると理解される。
【００２７】
１１β−ＨＳＤ１の抑制は、当技術分野で既知のいくつかの方法の何れかで実行され得る。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１１β−ＨＳＤ１の抑制が望まれる場合、適切な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１１β−ＨＳＤ１を含有する溶液に加えることができる。哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１の抑制が望まれる状況では、１１β−ＨＳＤＤ１の抑制には、典型的には、化合物またはその医薬的に許容される塩を、１１β−ＨＳＤ１を含有する哺乳動物に投与することが含まれる。
【００２８】
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、それが持つ、上記のタイプの１１β−ＨＳＤ１酵素を抑制する機能を利用することが可能な、多数の用途を有し得る。
【００２９】
一態様において、本発明で使用する化合物またはその医薬的に許容される塩を、創傷の処置に典型的に使用されるような１つまたは複数の他の活性化合物とともに送達することができる。
【００３０】
創傷の処置に典型的に使用される薬剤の例としては、経口的または局所的に適用される薬剤（例えばペントキシフィリンおよびイロプロスト）、鎮痛剤、抗体、抗凝固剤、抗炎症剤、殺菌剤（例えば、ヨウ素系製剤、銀放出製剤、広域スペクトル抗菌剤、および全身性抗生物質など）、抗真菌薬（例えば、ポリエンおよびアゾールなど）、防腐剤、抗結核薬、カルシウム拮抗薬（例えば、ジルチアゼムおよびニフェジピンなど）、コルヒチン、コルチコステロイド、サイトカイン、細胞毒性薬、硝酸グリセリン、はちみつ、過酸化水素または過酸化水素発生器、免疫抑制薬、ニコチン、ＮＳＡＩＤ、フェニトイン、プロテアーゼ抑制剤、レチノイド、血管収縮剤、ならびに亜鉛（局所製剤もしくは経口製剤）が挙げられる。
【００３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、薬物、薬剤、または医薬組成物を、経口、非経口、動脈内、静脈内、腔内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、髄腔内、膀胱内、経皮、舌下、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼球内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントにより）、皮下、脂肪内、関節内、および髄腔内からなる群から選択される経路により投与することが可能である。
【００３２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、薬物、薬剤、または医薬組成物を、創傷部位に局所的に投与することが可能である。局所的は、創傷が位置する皮膚もしくは粘膜に、および／または、創傷により影響を受け得る周辺領域に、ということを意味する。
【００３３】
創傷包帯には、本発明のアザアダマンタン化合物が組み込まれ得るか、または、適用され得る。包帯には、創傷のタイプ、重症度、および位置に応じていくつかの目的があるが、全ての目的は、創傷からの回復を促進し、さらなる害を防ぐことに焦点を当てる。包帯の主な目的は、創傷を封止し、凝血プロセスを促進し、創傷から浸出した血液、血漿、および他の液体を吸収し、痛みを緩和する効果（プラシーボ効果を含む）を提供し、創傷を清拭し、創傷を感染および機械的損傷から保護し、肉芽形成および上皮化を介して治癒を促進することである。
【００３４】
典型的な（無菌）包帯は、アルジネート、繊維材料、フィルム、気泡、半固体ゲル、親水コロイド、ヒドロゲル、顆粒もしくはビーズ、パッド、ガーゼ、または布地で作成され得る。より好適には、無菌包帯は、例えば、シリコーン、フィブリン／フィブリノゲンマトリックス、ポリアクリルアミド、ＰＴＦＥ、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、またはヒアルロン酸で作成され得る。包帯は、さらに、圧迫包帯、接着包帯、および非接着包帯ということができる。
【００３５】
別の態様において、上記の化合物と、化合物を投与すべき病状を示すもの、化合物の保管情報、投与情報、および化合物を如何に投与するかに関する指示からなる群から選択される１つまたは複数の形態の情報を含む指示書とを含むキットを提供する。一態様において、キットは、多数の剤形の化合物を含む。
【００３６】
さらに別の態様において、上記化合物および包装材料を含む製品を提供する。一変形形態では、包装材料には、化合物を収納するための容器が含まれる。特定の一変形形態では、容器には、化合物を投与すべき病状、保管情報、投薬情報、および／または、化合物を如何に投与するかに関する指示からなる群のうち１つまたは複数の要素を示すラベルが含まれる。別の変形形態では、製品には、多数の剤形の化合物が含まれる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の対象への投与は、経口的もしくは経腸的などの溶腸性投与のための容認された方法の何れかにより、または、皮下、筋肉内、静脈内、および皮内経路などの非経口的投与により行うことが可能である。注入は、急速投与とするか、または、連続輸注もしくは断続的輸注によることが可能である。活性化合物は、典型的には、医薬的に許容される担体または希釈剤に、患者に治療的に有効な投与量を送達するのに十分な量で含まれる。
【００３８】
本発明の化合物を使用する際、化合物を、該化合物を生体利用可能にする任意の形態または方法で投与することが可能である。製剤を調製する当業者は、化合物の特定の特徴、処置する創傷、処置する創傷の治癒段階、および他の関連状況に応じて、投与の適切な形態および方法を容易に選択することが可能である。読者は、さらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｍａｃｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５）を参照されたい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、単独で、または、医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することが可能である。本発明の化合物は、それ自体で効果的であるものの、典型的には、その医薬的に許容される塩の形態で製剤化され、投与される。これは、この形態が、典型的には、より安定的で、より結晶化しやすく、高溶解度を有するからである。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、本発明のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、および、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、組成物は、局所投与向けに適合させることできる。
【００４１】
しかしながら、化合物は、典型的には、所望の投与方法に応じて製剤化された医薬組成物の形態で使用される。一部の実施形態のように、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および、医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。組成物は、当技術分野で周知の方法で調製される。
【００４２】
局所組成物は、典型的には、適切な担体（例えば、半合成グリセリドおよび／もしくは合成グリセリド）、セルロース誘導体、キレート剤（例えば、シトラート、ＥＧＴＡ、もしくはＥＤＴＡ）、皮膚軟化薬、乳化剤、賦形剤、脂肪アルコール、グリセロール、炭化水素油もしくはワックス、硬化油、ラノリンおよび誘導体、パラフィン、ポリエチレングリコール、多価アルコール／エステル、シリコンオイル、ステロール、ならびに／または他のワックス（例えば、蜜蝋および誘導体、および植物蝋）と共に、有効成分が含まれる。このような添加物は、製剤科学という技術分野で周知である。
【００４３】
本発明は、他の実施形態において、本発明の医薬組成物の１つまたは複数の成分で満たされた１つまたは複数の容器を含む、医薬パックまたはキットを提供する。このようなパックまたはキットには、薬剤の単位投薬量を入れた容器が含まれる。キットには、有効薬剤を濃縮物として含む組成物が含まれ（凍結乾燥組成物を含む）、これを使用前にさらに希釈することが可能であるか、または、使用濃度で提供することが可能であり、該キットでは、バイアルに１つまたは複数の投薬量が含まれ得る。好都合なことに、キットでは、医師がバイアルを直接利用することが可能であるように単回投薬量を滅菌バイアルで提供することが可能であり、ここでバイアルは、所望の量および濃度の薬剤を有するだろう。このような容器に関連するのは、使用指示書などの種々の資料か、または、薬またはバイオ製品の製造、使用、もしくは販売を規制する政府機関により既定された形式の通知であり得、該通知は、ヒト投与向けの製造、使用、または販売についての前記機関による承認を反映する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、言及した不調／病気の治療のために、１つまたは複数の追加薬物と組み合わせて使用するまたは投与することができる。成分は、同じ製剤または別の製剤で投与することが可能である。別の製剤で投与する場合、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、他の薬物と連続してまたは同時に投与することができる。
【００４５】
１つまたは複数の追加薬物と組み合わせて投与することが可能であることに加え、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、併用療法において使用することができる。これを行う場合、典型的には、化合物を互いに組み合わせて投与する。したがって、所望の効果を達成するため、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、同時に（混合製剤として）または連続しての何れかで投与することができる。これは、各化合物の効能が異なり、その結果、２つの薬物の複合効果が治療結果を改善する場合に、特に望ましい。
【００４６】
非経口的注入のための本発明の医薬的組成物は、医薬的に許容される、滅菌された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および、使用直前に注入可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）および適切なその混合物、植物油（例えば、オリーブ油など）、ならびに、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合は所望の粒子サイズを維持することにより、および、界面活性剤の使用により、維持することが可能である。
【００４７】
これらの組成物は、また、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物作用の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含むことにより、保証することができる。糖および塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい場合もある。注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含むことにより、引き起こされ得る。
【００４８】
所望により、および、より効率的な分散のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフェアなどの持続放出性または標的化送達システムに組み込むことが可能である。
【００４９】
注入可能製剤を、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または、使用直前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することが可能である。
【００５０】
経口投与向けの固体剤形としては、カプセル、タブレット、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。このような個体剤形では、活性化合物またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１つの不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解妨害剤、例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収材、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル、タブレット、およびピルの場合、剤形には緩衝剤も含まれ得る。
【００５１】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
【００５２】
タブレット、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤技術で周知の溶腸性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび外皮を使用して調製することが可能である。剤形は、任意選択的に、乳白剤を含有し得、有効成分のみを放出する、または、好適には、有効成分のみを腸管のある部分で、任意選択的には、遅らせて放出する組成物とすることも可能である。使用することが可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）の活性化合物またはその医薬的に許容される塩は、適切な場合、上記賦形剤のうち１つまたは複数を使用したマイクロカプセル化形態とすることも可能である。
【００５４】
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリロアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにその混合物を含有し得る。
【００５５】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバント、甘味料、着香料、ならびに芳香剤を含むことが可能である。
【００５６】
活性化合物に加え、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、およびソルビタンエステルなどの懸濁化剤、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトランガント、ならびにその混合物を含有し得る。
【００５７】
経腸投与または経膣投与のための組成物は、好適には、座剤であり、これは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、室温では固体だが、体温では液体であるため直腸または膣腔では溶けて活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスと混ぜることにより調製することが可能である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の局所的投与向けの剤形としては、粉末、パッチ、スプレー、軟膏、および吸入剤が挙げられる。活性化合物またはその医薬的に許容される塩を、滅菌状況下で、医薬的に許容される担体、および、任意の必要な防腐剤、緩衝液、または必要な場合には噴霧剤と混ぜる。
【００５９】
式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩を、混入物なく、または、薬物、薬剤、もしくは医薬組成物の形の何れかで使用することができ、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト剤、ラブ（ｒｕｂ）、もしくは膏薬で；局所的スプレーで；パウダーで；傷に対する局所的もしくは部分的注入により；外用液で；または縫合糸と共に、外傷包帯を使用して傷と接触させることができる。
【００６０】
バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト剤、ラブ、または膏薬は、当業者は理解するだろうが、任意の容易に利用可能な担体と、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩を含み得る。それは、いくつかの異なる成分を有するいくつかの異なる形態で得ることができる。読者は、さらなる情報については、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｕｒｅｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（２００２）を参照されたい。
【００６１】
担体は、創傷への適用に適した任意の物質であり、これを、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩と混ぜるためのベースとして使用することが可能である。適切な担体の例はＶｅｒｓａＰｒｏクリームベースであり、これはＭｅｄｉｓｃａより入手可能である。他の会社、例えば、数あるうちＰｅｒｆｅｃｔ  Ｐｏｒｔｉｏｎ、Ｓｙｄｎｅｙ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｏｉｌ  Ｃｏ.、およびＢｕｌｋ  Ａｐｏｔｈｅｃａｒｙなどが、活性成分と混合するためのクリームベースとしても知られる担体を販売している。
【００６２】
担体は、１つまたは複数の皮膚軟化薬、１つまたは複数の界面活性剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の抗酸化剤、および溶媒を含み得る。
【００６３】
皮膚軟化薬は、皮膚（表皮）の外層をより柔らかくより柔軟にするように特別に設計された化学薬剤の混合物である。皮膚軟化薬は、蒸発を減少させることにより皮膚の水和作用（含水量）を増加させる。天然に存在する皮脂およびステロールならびに人工的または天然の成分が、商業的な皮膚軟化薬（モイスチャライザ）の組成物の一部であり得る。皮膚軟化薬の例としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：パラフィン、液パラフィン、重液パラフィン、コクムバター、セチルアルコール、油脂、例えば、ラノリン、シアバター、ココアバター、鉱油、ラノリン、ペトロラタム、蜜蝋、スクアレン、ココナッツ油、ホホバ油、ごま油、アーモンド油、他の植物油、オリーブ油（オレイン酸）、およびトリエチルヘキサノイン。
【００６４】
上記のように、担体は、１つまたは複数の皮膚軟化薬を含み得る。皮膚軟化薬が担体に存在する場合、皮膚軟化薬は、典型的には、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、他の成分、および１００％（ｗ／ｗ）に達するまでの残りを成すと共に、約１〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し得る。１つまたは複数の皮膚軟化薬は、好適には、該１つまたは複数の皮膚軟化薬の総重量が約５〜約１０％（ｗ／ｗ）である範囲で、存在し得る。
【００６５】
界面活性剤または「界面活性剤」は、分子の疎水性基または疎水性部分と、親水性基または親水性部分の両方を含有する分子である。疎水性基は、「水を嫌う」基であり、そのため、水に溶けにくいだろう。疎水性の同義語は親油性であり、これは「脂肪と親和性がある」ことを意味し、本明細書を通し、これらの２つの用語は区別なく使用することができる。対照的に、親水性基は「水と親和性がある」基であり、そのため、水に溶解しやすいだろう。親水性の同義語は疎油性であり、これは「油と親和性がない」ことを意味し、本明細書を通し、これら２つの後者の用語も、区別なく使用することができる。界面活性剤の例としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、４−（５−ドデシル）ベンゼンスルホナート、硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸、ココイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ココイルサルコシンナトリウム、コカミドプロピルベタイン、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）化合物、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）化合物、モノエタノールアミン（ＭＥＡ）化合物、およびジオクチルスルホサクシネート。
【００６６】
上記のように、担体は１つまたは複数の界面活性剤を含み得る。界面活性剤が担体に存在する場合、界面活性剤は、典型的には、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、他の成分、および１００％（ｗ／ｗ）に達するまでの残りを成すと共に、約１〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し得る。１つまたは複数の界面活性剤は、好適には、該１つまたは複数の界面活性剤の総重量が約１０〜約１５％（ｗ／ｗ）である範囲で、存在し得る。
【００６７】
湿潤剤は、ものを湿潤に保つために使用される吸湿性物質であり、乾燥剤の反対物である。湿潤剤は、しばしば、いくつかの親水性基、ほとんどの場合、ヒドロキシル基を有する分子であるが、アミンおよびカルボキシル基（エステル化されている場合もある）も同様に生じる可能性がある。水分子と水素結合を形成する親和性が、決定的な特徴である。湿潤剤は、食物、化粧品、薬、および殺虫剤を含む多くの製品で使用されている。湿潤剤の例としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン（グリセリンまたはグリセロールとしても知られる）、ソルビトール（糖アルコール）、ヘキシレン、ブチレングリコール、尿素、およびコラーゲン。
【００６８】
上記のように、担体は１つまたは複数の湿潤剤を含み得る。湿潤剤が担体に存在する場合、湿潤剤は、典型的には、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、他の成分、および１００％（ｗ／ｗ）に達するまでの残りを成すと共に、約１〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し得る。１つまたは複数の湿潤剤は、好適には、該１つまたは複数の界面活性剤の総重量が約１０〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲で、存在し得る。
【００６９】
防腐剤は、微生物増殖または不所望の化学変化による分解を防ぐ物質である。防腐剤の例としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：フェノキシエタノール、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、およびヒドロキシベンゾエート、および誘導体。
【００７０】
上記のように、担体は、１つまたは複数の防腐剤を含み得る。防腐剤が担体に存在する場合、防腐剤は、典型的には、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、他の成分、および残りのバランスを１００％（ｗ／ｗ）にする溶媒と共に、約１〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し得る。１つまたは複数の防腐剤は、好適には、該１つまたは複数の防腐剤の総重量が約１〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲で、存在し得る。
【００７１】
抗酸化剤は、他の分子の酸化を阻害する分子である。酸化は、フリーラジカルを生成し得る化学反応であり、細胞を傷つけ得る連鎖反応につながる。抗酸化剤は、これらの連鎖反応を終わらせる。抗酸化剤の例としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：ビタミンＡおよび他のカロテノイド、アスコルビン酸およびアスコルビン酸ナトリウムなどのビタミンＣおよび他のアスコルベート、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、第三ブチルヒドロキノン、没食子酸および没食子酸ナトリウム、ならびにビタミンＥおよび他のトコフェロールが挙げられる。
【００７２】
上記のように、担体は１つまたは複数の抗酸化剤を含み得る。抗酸化剤が担体に存在する場合、抗酸化剤は、典型的には、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、他の成分、および１００％（ｗ／ｗ）に達するまでの残りを成すと共に、約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し得る。１つまたは複数の抗酸化剤は、好適には、該１つまたは複数の防腐剤の総重量が約０．１〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲で、存在し得る。
【００７３】
溶媒は、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬に、液体粘度またはクリーム粘度を与えるために使用される物質である。溶媒は担体と相互作用し、担体は、１つまたは複数の皮膚軟化薬、１つまたは複数の界面活性剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の防腐剤、および１つまたは複数の抗酸化剤を含んで、創傷に適用することが可能な組成物を形成し得る。溶媒の例としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：水（純水）、エタノールおよびグリコールなどのアルコール。好適には、溶媒は水である。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、対象の創傷を処置するための薬物の製造における、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、創傷は切開または切除である。一実施形態において、薬物を、創傷部位に局所的に投与するように適合させる。一実施形態において、薬物は、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬の形態をなす。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、対象の創傷を処置する際に使用する、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩である化合物を提供する。一実施形態において、創傷は切開または切除である。一実施形態において、化合物は、創傷部位に局所的に投与される。一実施形態において、化合物は、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬の形態で投与される。
【００７６】
一態様において、本発明は、対象の創傷を処置する際に使用する、式（Ｉ）のアザアダマンタン化合物またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される塩を含む薬剤を提供する。一実施形態において、創傷は切開または切除である。一実施形態において、薬剤を、創傷部位に局所的に投与するように適合させる。一実施形態において、薬剤は、バーム、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、ラブ、または膏薬の形態をなす。
【００７７】
投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の量が、好適には、症状を治療し、それを低減または軽減させるだろう。治療的に有効な量は、従来の技法を使用して、類似状況下で得られた結果を観察することにより、主治医の診察医が容易に決定し得る。治療的に有効な量を決定する際、いくつかの因子を考慮すべきであり、該因子としては、限定するわけではないが、動物の種類、そのサイズ、年齢、および全身の健康、関与する特異的症状、症状の重症度、処置に対する患者の反応、投与化合物、投与方法、投与製剤の生物学的利用率、選択された投与計画、他の薬物の使用、ならびに他の関連状況が挙げられる。
【００７８】
一実施形態において、組成物には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、クリームベース製剤の形態をした組成物の総重量の約０．００１〜５重量％の範囲で含まれるだろう。より好適な投薬量は、クリームベース製剤の形態をした組成物の総重量の、０．０１〜５重量％、より好適には０．１〜５重量％、さらにより好適には０．１〜２重量％の範囲にあるだろう。一実施形態において、組成物は、クリームベース製剤の形態をした組成物の総重量の、０．１〜２重量％、より好適には０．１〜１重量％、さらにより好適には約０．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含むだろう。適切な投与量を、１日あたり多数回のサブ用量で投与することが可能である。
【００７９】
実施例
［１］種々の実施形態の製剤は、下記の方法を使用して、容易に入手可能な出発物質を使用する当技術分野で利用可能な技法を利用して、調製することができる。
【００８０】
［２］実施形態の特定の製剤の調製について、以下の例で詳述するが、当業者は、記載の手順を容易に適合させて、種々の実施形態のいくつかの他の薬剤を調製することができることを認識するだろう。例えば、当業者にとって明らかな修正により、例えば、成分を加える順を修正することにより、当技術分野で既知の他の適切な成分に変更することにより、または、種々の調製ステージでの温度を上げるもしくは下げるなどの手順修正を行うことにより、例示しない製剤の調製を成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書に開示するまたは当技術分野で既知の他の製剤には、種々の実施形態の他の製剤の調製への適用性があることが認識されよう。
【００８１】
［３］製剤の調製に有用な成分は、当技術分野で既知の技法により獲得するまたは調製することができる。
【００８２】
［４］プロセス、スキーム、および例における符号、略号、および慣例は、同時代の科学文献で使用されるものと一致している。限定を意味するわけではないが、以下の略号を例および本明細書全体を通して使用することができる：
１１β−ＨＳＤまたはＨＳＤ−１１β（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）
１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−タイプ１）
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
ｃＤＮＡ（相補的ＤＮＡ）
ＣＨＣｌ３（クロロホルム）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
ＥＧＴＡ（エチレングリコールジアミン四酢酸）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ｇ（グラム）
ＧＣ（グルココルチコイド）
ｈ（時間）
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＤＦ（ヒト皮膚線維芽細胞）
ＨＦＤ（高脂肪食）
Ｈｚ（ヘルツ）
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
Ｌ（リットル）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ｍｇ（ミリグラム）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｉｎ（分）
ｍＬ（ミリリットル）
ｍＭ（ミリモル）
ｍｏｌ（モル）
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）
ＰＧＡ（ポリ（グリコール酸））
ＰＬＡ（ポリ（乳酸））
ＰＬＧＡ（乳酸−グリコール酸共重合体）
ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）
ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）
ＲＭ（反応混合物）
ＲＮＡ（リボ核酸）
ＲＴ（室温）
ＳＥＭ（平均の標準誤差）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄膜クロマトグラフィー）
【００８３】
［５］別段の指示がない限り、全ての温度を℃（摂氏温度）で表す。全ての調製は、別段言及しない限り、室温で行った。使用する全ての成分は商業的に入手可能である。ＶｅｒｓａＰｒｏ（商標）Ｃｒｅａｍ  Ｂａｓｅも、Ｍｅｄｉｓｃａより商業的に入手可能である。
【００８４】
実施例１
式（Ｉ）の化合物を、合成スキーム１および２で概略するように合成した。
【００８５】
【化２】
2018522917.tif 000003
【００８６】
４−オキソトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イル  メタンスルホネート（中間体−１）の合成：マグネチックスターラーを装備した１０００ｍＬのＲＢフラスコに、メタンスルホン酸（４１６．０ｇ、４３２８．８ｍｍｏｌ）および出発物質−１（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を投入した。このナトリウムにアジド（２３．０ｇ、３５１ １０ｍｍｏｌ）を、２時間、一部ずつ加えた。次に、反応混合物を２０〜２５℃で３日間撹拌した。反応完了時に（反応をＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を氷水（３０００ｍＬ）で冷却し、酢酸エチル（１０００Ｘ３ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、タイトルの中間体−１（５４．０ｇ、収率＝６６％）を得た。
【００８７】
ビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−３−カルボン酸（中間体−２）の合成：マグネチックスターラーを装備した２０００ｍＬのＲＢフラスコに、１２００ｍＬのエタノールおよび中間体−１（５４．０ｇ、２２１．３ｍｍｏｌ）を投入した。水酸化カリウム（８４．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をさらにこの反応混合物に加え、その後、９５０ｍＬの水を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応完了後（反応をＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる原料を、１Ｎ  ＨＣＩ（ｐＨ＝２）で酸性化し、酢酸エチル（２５０Ｘ３ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、１０濃縮して、タイトルの中間体−２（３２．０ｇ、収率＝８８％）を得た。
【００８８】
メチルビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−３−イルカルバメート（中間体−３）の合成：マグネチックスターラーを装備した５００ｍＬのＲＢフラスコに、窒素雰囲気下で、トルエン（１００ｍＬ）、中間体−２（１６．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（２８．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を０℃まで冷却し、次に、トリエチルアミン（１５．４ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を８０℃で８時間加熱し、室温に１２時間おいた。これに、１００ｍＬのメタノールを加え、１２時間還流させた。反応後、それを真空下で濃縮した。得られた原料を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水溶液を用いて洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。原料を、６％のＥｔＯＡｃを用いて抽出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体−３を得た（８．０ｇ、収率＝４２％）。
【００８９】
メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシレート（中間体−４）の合成：マグネチックスターラーを装備した１００ｍＬのＲＢフラスコに、５０ｍＬのジクロロメタンおよび中間体−３（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（１９．２ｇ、１２５．２ｍｍｏｌを０℃で加えた。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水溶液を用いて洗浄し、反応物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体−４（４．３ｇ、収率＝８６％）を得た。
【００９０】
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（中間体−５）：マグネチックスターラーを装備した５０ｍＬの加圧封管に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を含有するＨＣｌに溶解させた中間体−４（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を投入した。次に、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応完了後（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）、それを濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物を用いて粉末にして、中間体−５（３．０ｇ、収率＝１００％）を得た。
【００９１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン−２−カルボキシレート（中間体−６）の合成：マグネチックスターラーを装備した２５０ｍＬのＲＢに、中間体５（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、濃縮硝酸（３０ｍＬ）、およびＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）を投入した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応完了時に（反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、反応混合物を水で冷却し、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、結果として生じる水層をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。混合物のｐＨをトリエチルアミン（５ｍＬ）を用いて塩基性に調節した。この反応混合物にＢｏｃ無水物（６．０ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了時に（反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）を用いて抽出した。混合有機層を水と塩水を用いて洗浄し、反応物質を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して粗中間体を得、これを次に、４０％のＥｔＯＡｃを用いて抽出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体−６を得た（２．５ｇ、収率＝５０％）。
【００９２】
２−アザトリシクロ ［３．３．１．１３，７］デカン−５−オール（中間体−７）の合成：マグネチックスターラーを装備した１００ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した中間体−６（５．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を投入した。このように形成した反応混合物を０℃まで冷却し、これにトリフルオロ酢酸（７．４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応完了後（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、その後、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物を用いて粉末にして、中間体―７を得た（３．４ｇ、収率＝１００％）。
【００９３】
３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン、式（Ｉ）：
合成スキーム２
【化３】
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【００９４】
出発物質（０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の中間体−７（０．２ｍｍｏｌ）に加え、続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、同じ温度で３０分間維持した。さらに、トリエチルアミン（０．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、結果として生じた溶液を室温で１５時間撹拌した。次に、反応物質を等比のＤＣＭと水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を、続いてＮａＨＣＯ３および塩水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させることにより粗生成物を得て、これをＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲルカラムにより精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1H), 7.10-7.13 (d, 2H), 7.06-7.07 (d, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.37-2.47 (dd, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 3H), 1.61-1.65 (m, 7H), 1.35-1.38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 407.1; HPLC purity = 99.28%.
【００９５】
実施例２
クリームベース製剤の形態をした組成物の総重量の０．５重量％の式（Ｉ）の化合物を、以下に従って調製した。
【００９６】
クリームベース組成物１００ｇｍ：
１）重液パラフィン２．５ｇ
２）モノステアリン酸グリセリル１．８５ｇ
３）ステアリン酸２．０ｇ 
４）コクムバター２．０ｇ 
５）ポリエチレングリコール５．０ｇ
６）グリセリン５．０ｇ
７）セトステアリルアルコール２．５ｇ 
８）セチルアルコール２．０ｇ 
９）エチレングリコールモノステアラート１．０ｇ
１０）フェノキシエタノール０．５ｇ
１１）ソルビン酸カリウム０．５ｇ
１２）安息香酸ナトリウム０．５ｇ 
１３）ビタミンＥ０．５ｍＬ
１４）精製水７３．６５ｍＬ 
【００９７】
実施例３
９９．５ｇのＶｅｒｓａＰｒｏ（商標）クリームベース、商業的に利用可能なクリームベースを、０．５ｇの式（Ｉ）の化合物と共に使用した。
【００９８】
実施例４
結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのスクラッチアッセイ
ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）細胞を、２４ウェルプレート（２５０００細胞／ｍＬ）の１ｍＬの増殖培地（Ｍｅｄｉａ−１０６、Ｇｉｂｃｏ）に播種し、２４時間３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。滅菌したｐ２００ピペットの先でそっと掻破することによりコンフルエントな単層に小さな線スクラッチを作成した（掻破プロセス中に注意を払って、確実に一様なサイズおよび距離を全サンプルで作成した）。細胞をＰＢＳで広範囲にわたってすすいで、細胞破片を取り除いてから、異なる処置溶液（１μＭの式（Ｉ）のテスト分子を含むまたは含まない４００ｎＭのコルチゾン）を有する培地を加えた。２４時間後、拡散した細胞の画像を、倒立顕微鏡に接続したデジタルカメラを使用して撮影して、創傷領域の閉鎖を観察した。スクラッチアッセイを４連で行った。結果を図１に示す。
【００９９】
分析を、以下の化合物を使用して行った。
【化４】
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【０１００】
画像分析（図１）より、化合物ＣＮＸ―０１０−６４０は良好な創傷治癒特性を示したと結論付ける。
【０１０１】
実施例５
以下の調査は、１１β−ＨＳＤ阻害薬ＣＮＸ−０１０−６４０の、食事誘発性肥満のＣ５７マウス（糖尿病患者のモデルとして）、Ｓｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏマウス（正常患者のモデルとして）、およびｄｂ／ｄｂマウス（ＩＩ型糖尿病かつ肥満の患者のモデルとして）の切除創および切創の修復に対する影響を評価することを目的とした。
【０１０２】
物質および方法
動物収容条件
動物を、２２±３℃という温度、５０〜７０％という相対湿度で、１２時間明るく、１２時間暗いというサイクルで収容した。動物を、ペレット化した餌とボトルに入れた飲み水のための設備を有する、ステンレス鋼の格子天井がついた標準的なポリプロピレンのケージに、個別に収容した。滅菌したもみ殻を、寝床の材料として使用し、毎日交換した。ペレット化したマウスのエサは、Ｍ／ｓ．Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｉｎｄｉａ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ． ａｎｇａｌｏｒｅ，Ｉｎｄｉａにより製造されたか、または、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ（ＵＳＡ）よる高脂肪食（ＨＦＤ）（Ｄ１２４９２）、６０％ｋｃａｌを提供した。Ｅｕｒｅｋａ  Ｆｏｒｂｅｓ  Ｌｔｄ．,Ｍｕｍｂａｉ，Ｉｎｄｉａにより製造された、清浄器付きオンラインウォータ水フィルタのＡｑｕａｇｕａｒｄにおいて活性炭フィルタを通し、紫外線にさらした深井戸水を、任意に提供した。全ての実験プロトコルは、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＰＣＳＥＡ；２００８年１２月５日付Ｎｏ．１２４１／ｂｃ／ＣＰＣＳＥＡ），インドにより認められているＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＥＣ）により承認された。
【０１０３】
順応期間後、ＨＦＤを与えたＣ５７動物の体重を量り、ＨＦＤクリームベース対照およびＨＦＤ＋０．５％ＣＮＸ−０１０−６４０クリームなどの異なるグループにランダムに割り振った。除脂肪固形飼料（クリームベース）を与えたＣ５７動物も対照として使用した。除脂肪固形飼料を与えたＳｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏマウス（切除実験のみ）を、クリームベース対照および０．５％ＣＮＸ−０１０−６４０クリームに無作為に選んだ。
【０１０４】
固形飼料を与えた（ＪＡＸ  ｌａｂからの）ｄｂ／ｄｂマウスの体重を量り、ｄｂ／ｄｂクリームベース対照およびｄｂ／ｄｂ＋０．５％ＣＮＸ−０１０−６４０クリームなどの異なるグループにランダムに割り振った。
【０１０５】
動物に実験期間全体を通しそれぞれの食事を与えた。
【０１０６】
切開モデル
ケタミンおよびキシラジンを使用してマウスに麻酔をかけ、毛を刈り取り、２０ｍｍ２サイズの円形切開を、後頸部領域に作った。ＣＮＸ−０１０−６４０クリームを、１日に二度、局所的に適用した。創傷修復の保護度合いを、創傷収縮および上皮形成期間を測定することにより評価した。創傷収縮は、肉の見える創傷領域を、ワックスペーパーにより運んでグラフ用紙に透写することにより、一日おきに測定した。傷の残りおよび上皮形成完了にかかる時間を測定した。結果を図２および３、ならびに表１〜３に示す。最終日に、動物を安楽死させ、創傷を含有する組織サンプルを採取して、（図６〜１１に示すように）病死組織学的変化を調べ、遺伝子発現プロファイルを求めた（図１２〜１７）。
【０１０７】
切開モデル
［６］ケタミンおよびキシラジンを使用してマウスに麻酔をかけ、毛を刈り取り、４〜５ｃｍの長さの縦方向の切開を背中に作り、糸で縫合した。ＣＮＸ−０１０−６４０クリームを、１日に二度、局所的に適用した。創傷修復の保護度合いを、治癒した創傷部位の皮膚の張力およびコラーゲン含有量を測定することにより評価した。創傷張力は、処置の１４日後に測定した。結果を図４および５に示す。
【０１０８】
統計分析
［７］全ての値を平均±ＳＥＭで表し、ＨＦＤ対照と比較する際の処置群の有意値を定めるため、一元配置分散分析後、ダネットの検定を行った。
【０１０９】
［８］表１および２は、切除実験の結果を示す。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
【表２】
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【０１１２】
［９］表１および２のデータならびに対応する図２および３から分かるように、創傷の完全な治癒は、非糖尿病Ｓｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏマウス（表２および図３）ならびに糖尿病誘発Ｃ５７マウス（表１および図２）の両方で、創傷をＣＮＸ−０１０−６４０で処置した１２日後に達成された。対照群の創傷は、この時間内に治癒しなかった。さらに、これらの対照群の実験期間最後（ｄａｙ１２）の創傷サイズは、処置後たった６日のＣＮＸ−０１０−６４０処置マウスにより達成された。
【０１１３】
［１０］さらに、図４に示すように、糖尿病Ｃ５７マウスの切開部位の皮膚の張力は、対照製剤を使用した結果と比較し、ＣＮＸ−０１０−６４０で処置した後著しく（最大３８％まで）改善した。
【０１１４】
［１１］加えて、ヒドロキシプロリンの測定により推測されるコラーゲン含有量も、対照と比較し、ＣＮＸ−０１０−６４０で処置した糖尿病Ｃ５７マウスでより多く、結合組織のより大きな集積を示した（図５）。
【０１１５】
［１２］表３は、ｄｂ／ｄｂマウスモデルの創傷収縮に対するＣＮＸ−０１０−６４０の処置の効果を示す。
【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
［１３］表３のデータならびに対応する図１８および１９から分かるように、創傷の完全な治癒は、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスでは、創傷をＣＮＸ−０１０−６４０で処置した１６日後に達成された（表３および図１８）。ｄｂ／ｄｂ対照群の創傷は、この時間内に治癒しなかった。
【０１１８】
［１４］さらに、これらの対照群の実験期間最後（ｄａｙ１２）の創傷のサイズは、処置後たった８日のＣＮＸ−０１０−６４０処置マウスにより達成された。
【０１１９】
［１５］加えて、図１９で示すように、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの切開部位の皮膚の張力は、対照製剤を使用した結果と比較し、ＣＮＸ−０１０−６４０で処置した後、著しく（最大１８％まで）改善した。
【０１２０】
［１６］病理組織学的試験では、Ｇ３群（ＨＦＤ＋０．５％ＣＮＸ−０１０−６４０製剤化クリーム）のより多くの動物が、Ｇ２群（ＨＦＤ＋ＶｅｒｓａＰｒｏ対照）の動物と比較し、より高度な線維芽細胞増殖およびコラーゲン沈着（増殖期を示す）を呈した。図８~１１参照。
【０１２１】
［１７］加えて、多形核細胞浸潤（炎症期を示す）の度合いは、Ｇ３群と比較しＧ２群で高かった（図６と７を比較されたい）。
【０１２２】
［１８］これらの顕微鏡観察より、０．５％ＣＮＸ−０１０−６４０を用いた処置は、本研究のＣＮＸ−０１０−６４０で処置した動物（Ｇ３群）において増殖期へ早く進行することを促進したことから、該処置は治癒プロセスを早めたと結論付けることが可能である。
【０１２３】
［１９］したがって、ＣＮＸ−０１０−６４０クリームを、１日に二回、ＨＦＤバックグラウンド動物および通常のＳＡＭマウスの切創および切除創の治癒モデルに局所的に処置した場合、通常の治癒およびＶｅｒｓａＰｒｏ対照と比較し、治癒プロセスを向上させた。
【０１２４】
［２０］切除創モデルからのｅｘ  ｖｉｖｏ研究
【０１２５】
［２１］遺伝子発現プロファイル
【０１２６】
［２２］（ＣＮＸ−０１０−６４０を用いた）化合物処置の１週間後、創傷領域付近の皮膚を動物（除脂肪固形飼料を与えたＣ５７ＢＬ／６マウス、高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたＣ５７ＢＬ／６マウス、および化合物を有するＨＦＤを与えたＣ５７ＢＬ／６マウス）から切除した。皮膚組織を均質化し、製造業者の指示書通りにＴｒｉ−ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を使用して総ＲＮＡを単離し、２μｇのＲＮＡを標準的なＰＣＲ法を使用して逆転写（ＡＢＩ、ＵＳＡ）によりｃＤＮＡに変換した。遺伝子発現をＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃ、ベルギー）を使用して測定し、発現の相対レベルを定量化した（図１２〜１７参照）。
【０１２７】
［２３］これより、化合物処置は、遺伝子発現により測定される、創傷領域での炎症マーカを低減させたことが明らかである。
【０１２８】
前記詳細な説明および添付の例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではないことを理解されたい。開示の態様に対する種々の変更および修正が、当業者に明らかであろう。このような変更および修正は、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、および／または本発明の使用方法に関する変更および修正を限定なしに含むが、本発明の教示及び範囲を逸脱しない範囲においてなし得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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