(57)【要約】式（Ｉ）2018519328.tif 000169に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され；式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の症状の予防および処置に有用であると予想される。ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
2018519328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４１】
2018519328.tif 000146
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
【化１４２】
2018519328.tif 000147
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化１４３】
2018519328.tif 000148
が二重結合であるとき、他方の
【化１４４】
2018519328.tif 000149
は単結合であり、かつＲ５は存在しない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３））、エチルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル（例えば、−ＣＨ３）またはエチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、酸素含有複素環（例えば、テトラヒドロピラン）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１４５】
2018519328.tif 000150
が、単結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）：
【化１４６】
2018519328.tif 000151
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化１４７】
2018519328.tif 000152
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１４８】
2018519328.tif 000153
の化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１４９】
2018519328.tif 000154
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）または式（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化１５０】
2018519328.tif 000155
の化合物である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化１５１】
2018519328.tif 000156
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ−Ａ）または式（ＩＶ−Ｂ）：
【化１５２】
2018519328.tif 000157
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）：
【化１５３】
2018519328.tif 000158
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ−Ａ）または式（Ｖ−Ｂ）：
【化１５４】
2018519328.tif 000159
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１５５】
2018519328.tif 000160
【化１５６】
2018519328.tif 000161
【化１５７】
2018519328.tif 000162
【化１５８】
2018519328.tif 000163
【化１５９】
2018519328.tif 000164
【化１６０】
2018519328.tif 000165
【化１６１】
2018519328.tif 000166
【化１６２】
2018519328.tif 000167
【化１６３】
2018519328.tif 000168
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
前記障害が、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記障害が、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＣＮＳ関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記ＣＮＳ関連症状が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠を含む）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群、結節性硬化症症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛を含む）、ある病状に続発する脳症（肝性脳症および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）、視覚障害、聴力損失および耳鳴である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記障害が、ステロール合成障害である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１５年７月６日に出願された米国仮出願第６２／１８９，０６８号および２０１６年５月６日に出願された同第６２／３３２，９３１号に対する優先権を主張し、これらの米国仮出願の各々の内容は、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＮＭＤＡレセプターは、ＮＲ１、ＮＲ２および／またはＮＲ３サブユニットを含むヘテロマー複合体であり、外来性リガンドおよび内在性リガンドに対して異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンに対する結合部位ならびにグルタメートアゴニストおよび調節因子に対する結合部位を含む。ＮＭＤＡレセプターは、末梢組織およびＣＮＳにおいて発現され、それらにおいて興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターの活性化は、いくつかの状況ではシナプス可塑性に寄与し、他の状況では興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートおよびグリシンの結合後にＣａ２＋を受け入れるリガンド開口型（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）イオンチャネルであり、興奮性神経伝達および正常なＣＮＳ機能に必須である。正の調節因子は、向知性薬として、およびグルタミン酸作動性の伝達が低下または欠損している精神障害の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る（例えば、Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５を参照のこと）。対照的に、負の調節因子は、グルタミン酸作動性の伝達が病理学的に増加している精神障害（例えば、処置抵抗性うつ）の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、ＮＭＤＡレセプターの機能を強力かつ選択的に調節すると示されている。ＮＭＤＡの発現および機能に関連する症状を予防および処置するための、ＮＭＤＡレセプターを調節する新規のおよび改善されたオキシステロールが必要である。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
１つの局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2018519328.tif 000003
に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
【化２】
2018519328.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化３】
2018519328.tif 000005
が二重結合であるとき、他方の
【化４】
2018519328.tif 000006
は単結合であり、かつＲ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３）またはエチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３））、イソプロピル、ｔｅｒｔブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、
【化５】
2018519328.tif 000007
は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）：
【化６】
2018519328.tif 000008
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−ｉ）または式（Ｉ−Ｂ−ｉｉ）：
【化７】
2018519328.tif 000009
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化８】
2018519328.tif 000010
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−ｉ）または（Ｉ−Ｃ−ｉｉ）：
【化９】
2018519328.tif 000011
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ−ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−ｉ−ａ）または（Ｉ−Ｃ−ｉ−ｂ）：
【化１０】
2018519328.tif 000012
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ−ｉｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−ｉｉ−ａ）または（Ｉ−Ｃ−ｉｉ−ｂ）：
【化１１】
2018519328.tif 000013
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１２】
2018519328.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１３】
2018519328.tif 000015
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）または式（ＩＩ−Ｄ）：
【化１４】
2018519328.tif 000016
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ）：
【化１５】
2018519328.tif 000017
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｅ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ−ｉ）または式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ）：
【化１６】
2018519328.tif 000018
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｅ−ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ−ｉ−ａ）または式（ＩＩ−Ｅ−ｉ−ｂ）：
【化１７】
2018519328.tif 000019
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ａ）または式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ｂ）：
【化１８】
2018519328.tif 000020
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2018519328.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）または式（ＶＩＩ−Ｂ）：
【化２０】
2018519328.tif 000022
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｃ）または式（ＶＩＩ−Ｄ）：
【化２１】
2018519328.tif 000023
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ）：
【化２２】
2018519328.tif 000024
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−Ｅ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ）または式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ）：
【化２３】
2018519328.tif 000025
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ−ａ）または式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ−ｂ）：
【化２４】
2018519328.tif 000026
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ａ）または式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ｂ）：
【化２５】
2018519328.tif 000027
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2018519328.tif 000028
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）または式（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化２７】
2018519328.tif 000029
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２８】
2018519328.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または式（ＩＶ−Ｂ）：
【化２９】
2018519328.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、酸素含有複素環（例えば、テトラヒドロピラン）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化３０】
2018519328.tif 000032
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＡ−であり、ｍは、０、１、２、３、４または５から選択される整数であり；ＲＡは、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２であり；各ＲＣは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ−ｉ）または式（Ｖ−Ａ−ｉｉ）：
【化３１】
2018519328.tif 000033
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ）：
【化３２】
2018519328.tif 000034
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２または３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ−ｉ）：
【化３３】
2018519328.tif 000035
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｃ）：
【化３４】
2018519328.tif 000036
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化３５】
2018519328.tif 000037
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−Ａ）または式（ＶＩ−Ｂ）：
【化３６】
2018519328.tif 000038
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化３７】
2018519328.tif 000039
【化３８】
2018519328.tif 000040
【化３９】
2018519328.tif 000041
【化４０】
2018519328.tif 000042
【化４１】
2018519328.tif 000043
【化４２】
2018519328.tif 000044
【化４３】
2018519328.tif 000045
【化４４】
2018519328.tif 000046
【化４５】
2018519328.tif 000047
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０００５】
ある局面において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
【０００６】
ある局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）、あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
【０００７】
ある局面において、本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法が本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）、あるいはその薬学的組成物を投与することを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、障害は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｌｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である。
【００１１】
ある局面において、ＣＮＳ関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連症状は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠を含む）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群、結節性硬化症症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛を含む）、ある病状に続発する脳症（肝性脳症および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）、視覚障害、聴力損失および耳鳴である
【００１２】
いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。
【００１３】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
【００１４】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００１５】
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００１６】
本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。
【００１７】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００１８】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明するとき、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載されるとき、以後の下記で定義される部分のいずれもが、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が、下記に示されるような範囲内に、そのような置換された部分を含むと意図されることも理解されるべきである。別段述べられない限り、用語「置換（される）」は、下記で示されるように定義されるべきである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用されるとき、相互交換可能であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の１つのまたは１つより多い（すなわち少なくとも１つの）文法上の物体に言及するために本明細書中で使用され得る。例としては、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
【００１９】
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニルまたはカルボシクリル基のことを指す。
【００２０】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基に対して提供されるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１つまたはそれを超える置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００２２】
「アルキレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルキル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例えば、１つまたはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたアルキレン基としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）および必要に応じて１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２４】
「アルケニレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルケニル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例示的な二価の非置換アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基、例えば、１つまたはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたアルケニレン基としては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）および必要に応じて１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２６】
「アルキニレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供する直鎖状のアルキニル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例示的な二価のアルキニレン基としては、置換または非置換エチニレン、置換または非置換プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、親鎖の中に１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを指し、ここで、その１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、かつ／または１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１つもしくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００２８】
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書中で使用されるとき、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルケニル基のことを指し、ここで、その１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、そして／あるいは１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。別段特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１つもしくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００２９】
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書中で使用されるとき、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルキニル基のことを指し、ここで、その１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、そして／あるいは１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。別段特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１つもしくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３０】
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」または「ヘテロアルキニレン」基に対して提供されるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１つまたはそれを超える置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００３１】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（ｐｌｅｉａｄｅｎｅ）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３２】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。
【００３３】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【化４６】
2018519328.tif 000048
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３４】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２つを、第２のアリール環もしくはヘテロアリール環またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通して有するアリールのことを指す。
【００３５】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換される、必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００３６】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【化４７】
2018519328.tif 000049
が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換される、必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００４１】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００４３】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４５】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用されるとき、その化合物または基における１つまたはそれを超える炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクリル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなどに適用され得る。
【００４７】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００４８】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００５０】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００５１】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００５２】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００５３】
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
【００５４】
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮのことを指す。
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）のことを指す。特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００５６】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨのことを指す。
【００５７】
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２のことを指す。
【００５８】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００６１】
「チオケト」とは、基＝Ｓのことを指す。
【００６２】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００６３】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されているか；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されているか；または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００６４】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００６５】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００６６】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
【００６７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応など無しにヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するのに適し、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において薬学的に受容可能な塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるかあるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切なとき、対イオン（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンの塩が挙げられる。
【００６８】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００６９】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００７１】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
［１］
本明細書中に広く記載されるように、本発明は、ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用なオキシステロールを提供する。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。
化合物
【００７５】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４８】
2018519328.tif 000050
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とし、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
【化４９】
2018519328.tif 000051
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化５０】
2018519328.tif 000052
が二重結合であるとき、他方の
【化５１】
2018519328.tif 000053
は単結合であり、かつＲ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
【化５２】
2018519328.tif 000054
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
【化５３】
2018519328.tif 000055
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化５４】
2018519328.tif 000056
が二重結合であるとき、他方の
【化５５】
2018519328.tif 000057
は単結合であり、かつＲ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３）またはエチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル（例えば、−ＣＨ３）、エチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３））、イソプロピル、ｔｅｒｔブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、非置換または置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、
【化５６】
2018519328.tif 000058
は、単結合を表す。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）：
【化５７】
2018519328.tif 000059
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−ｉ）または式（Ｉ−Ｂ−ｉｉ）：
【化５８】
2018519328.tif 000060
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化５９】
2018519328.tif 000061
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−ｉ）または（Ｉ−Ｃ−ｉｉ）：
【化６０】
2018519328.tif 000062
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ−ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−ｉ−ａ）または（Ｉ−Ｃ−ｉ−ｂ）：
【化６１】
2018519328.tif 000063
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ−ｉｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−ｉｉ−ａ）または（Ｉ−Ｃ−ｉｉ−ｂ）：
【化６２】
2018519328.tif 000064
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６３】
2018519328.tif 000065
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ｂ）：
【化６４】
2018519328.tif 000066
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）または式（ＩＩ−Ｄ）：
【化６５】
2018519328.tif 000067
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ）：
【化６６】
2018519328.tif 000068
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｅ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ−ｉ）または式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ）：
【化６７】
2018519328.tif 000069
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｅ−ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ−ｉ−ａ）または式（ＩＩ−Ｅ−ｉ−ｂ）：
【化６８】
2018519328.tif 000070
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ａ）または式（ＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ｂ）：
【化６９】
2018519328.tif 000071
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化７０】
2018519328.tif 000072
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）または式（ＶＩＩ−Ｂ）：
【化７１】
2018519328.tif 000073
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｃ）または式（ＶＩＩ−Ｄ）：
【化７２】
2018519328.tif 000074
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ）：
【化７３】
2018519328.tif 000075
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−Ｅ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ）または式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ）：
【化７４】
2018519328.tif 000076
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ−ａ）または式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉ−ｂ）：
【化７５】
2018519328.tif 000077
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ａ）または式（ＶＩＩ−Ｅ−ｉｉ−ｂ）：
【化７６】
2018519328.tif 000078
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化７７】
2018519328.tif 000079
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）または式（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化７８】
2018519328.tif 000080
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化７９】
2018519328.tif 000081
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または式（ＩＶ−Ｂ）：
【化８０】
2018519328.tif 000082
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、酸素含有複素環（例えば、テトラヒドロピラン）である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化８１】
2018519328.tif 000083
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＡ−であり、ｍは、０、１、２、３、４または５から選択される整数であり；ＲＡは、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２であり；各ＲＣは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ−ｉ）または式（Ｖ−Ａ−ｉｉ）：
【化８２】
2018519328.tif 000084
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ）：
【化８３】
2018519328.tif 000085
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２または３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ−ｉ）：
【化８４】
2018519328.tif 000086
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｃ）：
【化８５】
2018519328.tif 000087
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化８６】
2018519328.tif 000088
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−Ａ）または式（ＶＩ−Ｂ）：
【化８７】
2018519328.tif 000089
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化８８】
2018519328.tif 000090
【化８９】
2018519328.tif 000091
【化９０】
2018519328.tif 000092
【化９１】
2018519328.tif 000093
【化９２】
2018519328.tif 000094
【化９３】
2018519328.tif 000095
【化９４】
2018519328.tif 000096
【化９５】
2018519328.tif 000097
【化９６】
2018519328.tif 000098
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化９７】
2018519328.tif 000099
【化９８】
2018519328.tif 000100
【化９９】
2018519328.tif 000101
【化１００】
2018519328.tif 000102
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
薬学的組成物
【００７７】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００７８】
本明細書中に提供される化合物は、医薬として使用されるとき、通常、薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され得、少なくとも１つの活性な化合物を含む。
【００７９】
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、キャリアは、非経口キャリア、経口または局所キャリアである。
【００８０】
本発明は、医薬品または薬として使用するための本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物）にも関する。
【００８１】
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【００８２】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に応じて、本明細書中に提供される化合物は、好ましくは、注射可能な組成物、または経口用の組成物、または軟膏、ローションもしくはパッチ（すべて経皮的投与用）として製剤化される。
【００８３】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【００８４】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【００８５】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【００８６】
経皮的組成物は、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分（単数または複数）を通常含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分またはその製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【００８７】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【００８８】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００８９】
経口的に投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所的に投与可能な組成物のための上に記載された構成要素は、単なる代表である。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００９０】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【００９１】
本発明は、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、この製剤は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
【００９２】
本発明は、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【００９３】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【００９４】
例示的な製剤１−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【００９５】
例示的な製剤２−カプセル剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、デンプン希釈剤とおよそ１：１の重量比で混合され得る。その混合物は、２５０ｍｇのカプセル剤（カプセル剤１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填される。
【００９６】
例示的な製剤３−液剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）（１２５ｍｇ）が、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合され得、得られた混合物が混和され、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通され、次いで、先に調製されていた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合され得る。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料が水で希釈され、撹拌しながら添加される。次いで、５ｍＬの合計体積となるように、十分な水が添加され得る。
【００９７】
例示的な製剤４−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【００９８】
例示的な製剤５−注射剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、滅菌された緩衝食塩水である注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁され得る。
【００９９】
例示的な製剤６−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１００】
例示的な製剤７−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比でおそらく混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０１】
例示的な製剤８−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０２】
例示的な製剤９−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０３】
例示的な製剤１０−錠剤：本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０４】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０１０５】
長期間の症状の予防および／または処置の場合、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ月または何年にも及ぶので、患者の利便性および許容のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１０６】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択される。
【０１０７】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
処置方法および使用方法
【０１０８】
本発明の化合物（例えば、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩）は、通常、ＮＭＤＡの機能を調節するように、およびゆえに例えば被験体におけるＣＮＳ関連の症状の処置および予防のためのオキシステロールとして作用するように、デザインされる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩）は、通常、血液脳関門を透過するようにデザインされる（例えば、血液脳関門を越えて輸送されるようにデザインされる）。調節は、本明細書中で使用されるとき、例えば、ＮＭＤＡレセプターの機能の阻害または増強のことを指す。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩）は、ＮＭＤＡのネガティブアロステリック調節因子（ＮＡＭ）として作用し得、ＮＭＤＡレセプターの機能を阻害し得る。特定の実施形態において、本発明、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡのポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）として作用し得、ＮＭＤＡレセプターの機能を増強し得る。特定の（ｃｅｒａｔｉｎ）実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩）は、ＮＭＤＡの機能を調節するが、ＮＭＤＡのネガティブアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としてもポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）としても作用しない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、障害は、がんである。いくつかの実施形態において、障害は、糖尿病である。いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、障害は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシスである。いくつかの実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において、障害は、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）である。いくつかの実施形態において、障害は、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）である。いくつかの実施形態において、障害は、ニーマン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症に関連する。
【０１１１】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な症状としては、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎およびＣＮＳの症状、例えば、本明細書中に記載されるようなものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的なＣＮＳの症状としては、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症（例えば、前頭側頭型認知症）を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠を含む）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛；頭痛、例えば、片頭痛を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病および結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、鎮静または麻酔を誘導するために使用され得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩）は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、ステロール合成障害、疼痛、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害および視覚障害、聴力損失ならびに耳鳴の処置または予防において有用である。いくつかの実施形態において、障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性疾患（例えば、狼瘡）である。
【０１１３】
別の局面において、脳の興奮性に関連する症状を起こしやすいかまたはその症状に苦しんでいる被験体における脳の興奮性を処置するかまたは予防する方法が提供され、その方法は、その被験体に有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。
【０１１４】
なおも別の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の薬理学的に活性な作用物質との併用を提供する。本明細書中に提供される化合物は、唯一の活性な作用物質として投与され得るか、または他の作用物質と併用して投与され得る。併用での投与は、例えば、別個の投与、連続的な投与、同時の投与および交互の投与を含む、当業者にとって明らかな任意の手法によって進められ得る。
疾患および障害
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、ＳＬＯＳなどのステロール合成障害に罹患している被験体に、ＮＭＤＡレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
【０１１５】
１つの局面において、ステロール合成障害を処置するための方法が本明細書中に記載される。コレステロールは、成長および発生において不可欠な規則を有する。コレステロールは、膜脂質であり、また、細胞の成長および分化、タンパク質のグリコシル化ならびにシグナル伝達経路において重要な役割を果たす多くの分子の前駆体である。コレステロールの生合成には、いくつかの酵素および中間体が関わる。コレステロールの生合成に関わるいずれかの酵素の欠損に起因する障害は、中間体の蓄積および生体分子の不均衡をもたらし、先天性の骨格奇形、異形顔面特徴（ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ  ｆａｃｉａｌ  ｆｅａｔｕｒｅ）、精神運動遅滞および成長障害をはじめとした障害をもたらす。ある実施形態において、ステロール合成障害またはステロール合成障害の症候は、ステロール合成障害に罹患している被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、本明細書中に記載されるようなＮＭＤＡレセプター調節化合物）を投与することによって処置され得る。さらなる障害が、下記に記載される。
スミス・レムリ・オピッツ症候群
【０１１６】
１つの局面において、スミス・レムリ・オピッツ症候群（もしくはＳＬＯＳ、または７−デヒドロコレステロールレダクターゼ欠損症）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＳＬＯＳは、コレステロール合成の先天異常である。小頭症、中等度から重度の知的障害、感覚過敏症、常同行動、異形顔面特徴および第２／第３足指の合指症に加えて、この疾患の特徴は、低レベルのセレブロステロール（２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール）である。ＳＬＯＳは、コレステロール合成経路の最後の酵素の欠損に起因する、常染色体劣性遺伝子の症状であり、低レベルまたは低レベル〜正常レベルの血漿コレステロールならびに高レベルの７−および８−デヒドロコレステロール（ＤＨＣ；７ＤＨＣおよび８ＤＨＣ）を引き起こす。現在用いられている一般的な治療としては、食事由来のコレステロール補充、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチンとしても知られるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）による処置、ならびにコレステロールの産生および／または累積を高める作用物質による処置；ならびに潜在的に毒性のコレステロール前駆体である７ＤＨＣおよび８ＤＨＣの蓄積を減少させることが挙げられる。
デスモステロローシス
【０１１７】
デスモステロローシスは、デスモステロールレダクターゼの欠乏であり、ＳＬＯＳと類似の表現型を有する。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でデスモステロローシスを処置するための方法が本明細書中に記載される。
シトステロール血症
【０１１８】
シトステロール血症は、２つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーター遺伝子（ＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８）における変異が原因の珍しい常染色体劣性障害である。シトステロール血症は、腸からの植物ステロールおよびコレステロールの吸収を高める。患者は、通常、腱黄色腫および結節状黄色腫ならびに早発性の冠動脈疾患を示す。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でシトステロール血症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）
【０１１９】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物で脳腱黄色腫症（大脳コレステリン沈着症またはＶａｎ  Ｂｏｇａｅｒｔ−Ｓｃｈｅｒｅｒ−Ｅｐｓｔｅｉｎ症候群とも称される）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＣＴＸは、ステロール２７−ヒドロキシラーゼ酵素を産生するＣＹＰ２７Ａ１遺伝子における変異が原因であり得る。ステロール２７−ヒドロキシラーゼは、コレステロールを、腸における脂肪の吸収において重要な胆汁酸（例えば、ケノデオキシコール酸）に代謝する。酵素の機能不全は、組織におけるコレステロール蓄積をもたらし得る。ＣＴＸは、小児における下痢、成人における白内障、腱黄色腫、低い精神能力（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｅｎｔａｌ  ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）および異常運動を特徴とする。
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群（ＭＫＤ）
【０１２０】
メバロン酸キナーゼ欠損症（メバロン酸尿症（ＭＫＤのより重度の形態）、または周期性発熱症候群を伴う高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳすなわち高グロブリンＤ血症）（ＭＫＤのより良性の形態）とも称される）は、メバロン酸キナーゼの不十分な活性の結果として、尿中のメバロン酸の蓄積を引き起こす。ＭＫＤは、発育遅延、筋緊張低下、貧血、肝脾腫大、異形特徴、精神遅滞および全般的な成長障害をもたらし得る。メバロン酸尿症は、身体および精神の発達の遅れ、成長障害、嘔吐および下痢を伴う発熱の反復性エピソード、肝臓、脾臓およびリンパ節の肥大、小頭症（小さい頭のサイズ）、白内障、低筋緊張、低身長（ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｔｅ）、独特の顔面特徴、運動失調ならびに貧血を特徴とする。ＨＩＤＳは、リンパ節の腫大、関節痛、胃腸の問題および発疹を伴う発熱の再発性エピソードを特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＭＫＤを処置するための方法が本明細書中に記載される。
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）
【０１２１】
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子欠損は、コレステロール生合成経路における遺伝的障害（例えば、新規ステロールオキシダーゼをコードするＳＣ４ＭＯＬ遺伝子における変異）である。ＳＣ＄ＭＯＬ欠損は、血液、皮膚薄片または初代皮膚線維芽細胞において検出され得るジメチルステロールおよびモノメチルステロールの蓄積を特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＳＭＯ欠損症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
ニーマン・ピック病
【０１２２】
ニーマン・ピック病は、代謝に影響する遺伝子変異に起因するリソソーム蓄積症である。ニーマン・ピック病は、身体がコレステロールおよび他の脂肪性物質（脂質）を輸送できないことに起因して、それらの物質の異常な蓄積に至る。この蓄積は、患部を損傷する。
自閉症
【０１２３】
１つの局面において、自閉症スペクトラム障害または自閉症を処置するための方法が本明細書中に記載される。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および自閉症とは、脳の発達の複雑な障害の一群のことを指す。自閉症は、通常、社会的な相互作用、例えば、言語によるコミュニケーションおよび言語によらないコミュニケーションが困難であることを特徴とする。自閉症を有する個体には、反復性の行動が見られることも多い。自閉症は、知的障害、運動協調性および注意の困難、ならびに身体的な健康問題、例えば、睡眠障害および胃腸障害を伴い得る。自閉症を有する個体は、視覚的な技術、音楽、数学および芸術に優れることもある。自閉症とは、自閉症障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群のことを指し得る。自閉症とは、一遺伝子が原因の自閉症、例えば、シナプトパチー（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ’ｓ）、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群のことも指す。
フェニルケトン尿症に関連する障害
【０１２４】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でフェニルケトン尿症に関連する障害（例えば、認知障害）を処置するための方法が本明細書中に記載される。フェニルケトン尿症は、低コレステロール血症（ｈｙｐｏｃｈｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）および低ビタミンＤ状態に至り得る。総コレステロールおよび低密度コレステロールならびに２５−ヒドロキシビタミンＤは、フェニルケトン尿症に罹患していない被験体と比べて、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において低下していると見出された（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２０１３，４１６：５４−５９）。２４Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび７α−ヒドロキシコレステロール（例えば、それぞれ末梢および肝臓のコレステロールの排泄を代表する）は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に低下していると示された一方で、７β−ヒドロキシコレステロール（例えば、酸化ストレスを反映する）は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に増加した。２４Ｓ−ＯＨＣおよび７β−ヒドロキシコレステロールのレベルの変化は、フェニルアラニンのレベルと相関し、２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールのレベルは、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルと相関し得る。
【実施例】
【０１２５】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。合成方法または中間体は、例えば、ＷＯ２０１４／１６０４８０＊に見出され得る。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１２６】
本明細書中で割り当てられる立体化学（例えば、ステロイドのＣ２４位への「Ｒ」または「Ｓ」の割り当て）は、暫定的に（例えば、ランダムに）割り当てられ得る。例えば、Ｃ２４位は、絶対配置が「Ｓ」であるとき、「Ｒ」配置で描かれることがある。また、Ｃ２４位は、絶対配置が「Ｒ」であるとき、「Ｓ」配置で描かれることがある。
【０１２７】
省略形（Ａｂｂｒｅｖｉａｔｏｎ）のリスト
Ｍｅ：メチル；Ａｃ：アセチル；Ｂｕ：ブチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ：フェニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム；ＰＥ：石油エーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メチルアルコール；ｔ−ＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＴｓＣｌ：４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド；Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン；ＡｌＭｅ３：トリメチルアルミニウム；ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン；（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ：チタンテトライソプロポキシド；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）；ｎ−ＢｕＬｉ：ノルマル−ブチルリチウム；ＢＨＴ：２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（ブチル化ヒドロキシトルエン）；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド；ｉＰｒＭｇＢｒ：イソプロピルマグネシウムブロミド。
【０１２８】
合成方法
【０１２９】
実施例１．化合物１の合成
【化１０１】
2018519328.tif 000103
【化１０２】
2018519328.tif 000104
工程１。中間体Ａ−１の合成。ＴＨＦ（３０００ｍＬ）中のＰＰｈ３ＭｅＢｒ（２．１３ｋｇ，５．９７ｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６８８ｇ，６．１４ｍｏｌ）を２０℃において添加した。その懸濁液の色が黄色になった。５０℃で１時間撹拌した後、プレグネノロン（６３０ｇ，２．０５ｍｏｌ）を５０℃において添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２０℃に冷却した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液，５Ｌ）およびヘプタン（３．５Ｌ）で処理し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧中で濃縮して、粗材料を濃厚な油状物として得、これをＭＴＢＥ（１０Ｌ）に激しく撹拌しながら注ぎ、この混合物を室温で１６時間撹拌した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をＭｅＯＨ（１０Ｌ）と混合し、減圧中で６Ｌに濃縮した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、ＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄し、風乾して、７００ｇの湿ったオフホワイトの固体を得た。合わせたＭｅＯＨ濾液を減圧中で濃縮して、濃厚な油状物を得た。この油状物をＭＴＢＥ（３Ｌ）に激しく撹拌しながら注ぎ、この混合物を３時間撹拌した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をＭｅＯＨ（３Ｌ）と混合し、減圧中で１．５Ｌに濃縮した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、１５０ｇの湿ったオフホワイトの固体を得た。先の７００ｇと１５０ｇのバッチを合わせ、減圧中で乾燥させて、Ａ−１（５５２ｇ，８８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.30  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  3.60-3.50  (m,  1H),  2.36-2.18  (m,  2H),  2.08-1.96  (m,  2H),  1.92-1.78  (m,  3H),  1.76  (s,  3H),  1.73-1.48  (m,  9H),  1.38-1.03  (m,  4H),  1.01  (s,  3H),  1.00-0.91  (m,  1H),  0.58  (s,  3H)。
工程２。中間体Ａ−２の合成。ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中のＡ−１（１８４ｇ，５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（４９６ｇ，１．１７ｍｏｌ）を２５℃において小分けにして添加した後、水（４２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、水（１５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（７５０ｇ）を小分けにして添加したところガス発生（ｇａｓ  ｅｖｏｌｖｏｌｕｔｉｏｎ）が生じた。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０００ｍＬ，飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中の３０℃未満で濃縮して、Ａ−２（２５０ｇ，粗）の淡黄色ゴム状物を得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程３。中間体Ａ−３の合成。トルエン（１５００ｍＬ）中のＢＨＴ（７６９ｇ，３．４９ｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（８７０ｍＬ，トルエン中２Ｍ，１．７４ｍｏｌ）を０℃において添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、トルエン（１０００ｍＬ）中のＡ−２（２５０ｇ粗，理論的質量：１８２ｇ，５８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（５８０ｍＬ，エーテル中３Ｍ，１．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃において添加し、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を、クエン酸（４０００ｍＬ，２０％水溶液）に小分けにして注ぐことによってクエンチしたところガスが放出した。別の２バッチを行い、合わせた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５Ｌ，１０％）、ＮａＨＣＯ３（５Ｌ，飽和水溶液）、ブライン（５Ｌ，飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥからＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、粗Ａ−３（４４０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＤＣＭ（６Ｌ）中の粗Ａ−３（４４０ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２４．４ｇ）およびＡｃ２Ｏ（５１ｇ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３（１Ｌ，飽和水溶液）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、減圧中で濃縮し、その残渣を、ＰＥ（２Ｌ）を用いて磨砕した。固体をＰＥ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、Ａ−３（２６２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜８／１）により精製し、ＰＥ（１Ｌ）を用いて磨砕して、Ａ−３（３０ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.28  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  2.48-2.37  (m,  1H),  2.08-1.94  (m,  3H),  1.92-1.85  (m,  1H),  1.82-1.33  (m,  14H),  1.29-1.08  (m,  7H),  1.02  (s,  3H),  1.00-0.93  (m,  1H),  0.59  (s,  3H)。
工程４。中間体Ａ−４の合成。Ａ−３（１００ｇ，３０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃の９−ＢＢＮ（１．２１Ｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ，６０８ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を６５℃で１時間撹拌し、１０℃に再冷却した。オフホワイトの固体が沈殿した。その混合物にエタノール（２７９ｇ，６０８０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（３０４ｍＬ，５Ｍ，１５２０ｍｍｏｌ）を１０℃未満において滴下により添加して、透明の溶液を得た。次いで、過酸化水素（３４３ｇ，３０％水溶液，３０４０ｍｍｏｌ）を１０℃未満において滴下により添加した。この反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。２０℃に再冷却した後、白色固体が沈殿し、これを濾過により回収した。濾過ケーキを水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、白色固体を得、これを還流しながらエタノール（１．５Ｌ）中で磨砕して、Ａ−４（９２ｇ，８８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.29  (m,  1H),  3.65-3.63  (m,  1H),  3.38-3.37  (m,  1H),  2.42  (d,  J  =  12.4,  1H),  2.05-1.92  (m,  3H),  1.88-1.63  (m,  4H),  1.63-1.40  (m,  8H),  1.40-0.90  (m,  16H),  0.70  (s,  3H)。
工程５。中間体Ａ−５の合成。クロロホルム（１Ｌ）およびピリジン（７００ｍＬ）中のＡ−４（１２４．５ｇ，３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２０４ｇ，１０７１ｍｍｏｌ）を１５℃において添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、ほとんどのクロロホルムを除去した。このピリジン混合物を水（６Ｌ）に添加した。オフホワイトの固体が生成し、それを濾過により回収し、これを水（６×１Ｌ）で洗浄した。オフホワイトの固体をＤＣＭ（３．５Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ａ−５（１６３ｇ，９２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.29-5.28  (m,  1H),  3.96  (dd,  J  =  3.2,  9.6  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  6.4,  9.2  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.41  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  1.99-1.91  (m,  3H),  1.77-1.39  (m,  11H),  1.26-0.86  (m,  16H),  0.64  (s,  3H)。
工程６。化合物Ａ−６の合成。ＤＭＦ（１．７Ｌ）中のＡ−５（１６３ｇ，３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（２５８ｇ，１５６０ｍｍｏｌ）を１５℃において添加し、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１９５ｇ，９７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を２５℃に冷却し、８３ｇのＡ−５からの別のバッチと合わせた。合わせた混合物を水（２０Ｌ）に注いだところ、いくらか黄色の固体が生成した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×２Ｌ）で洗浄した。得られた濾過ケーキをＤＣＭ（５Ｌ）に溶解し、水（２×１Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをトルエン（２．５Ｌ）中で再結晶させて、Ａ−６（１５０ｇ，６５％）を淡黄色固体として得た。この再結晶化濾液を減圧中で濃縮して、さらなる粗Ａ−６（３０ｇ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.69-7.61  (m,  1H),  7.60-7.50  (m,  2H),  5.28-5.27  (m,  1H),  3.14  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.85  (dd,  J  =  9.6,  14.0  Hz,  1H),  2.41  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  2.17-2.03  (m,  1H),  2.02-1.87  (m,  3H),  1.81-1.65  (m,  3H),  1.60-1.32  (m,  8H),  1.25-0.85  (m,  15H),  0.65  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０５７分（３．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４１Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
工程７。化合物１−２の合成。Ｎ２下、−７０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６９ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ−６（５００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１−１（２１２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を−７０℃で１０分間撹拌し、２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、化合物１−２（５００ｍｇ，粗）を黄色固体として得、これを直接使用した。
工程８。化合物１の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１−２（５００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ粉末（６３０ｍｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を６０℃において添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、別のバッチのＭｇ粉末（６３０ｍｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、反応物が透明になるまでＨＣｌ（１００ｍＬ，１Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜８／１）により精製して、化合物１（１０４ｍｇ，２８％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.30  (m,  1H),  3.19-3.05  (m,  1H),  2.44-2.40  (m,  1H),  2.08-1.91  (m,  3H),  1.91-1.57  (m,  6H),  1.52-1.35  (m,  11H),  1.74-1.12  (m,  10H),  1.11-1.01  (m,  5H),  0.90  (s,  9H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５６４分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
工程９。化合物１（０．８３ｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ、勾配：３０％〜１００％、流速（ｍｌ／分）：６０ｍＬ／分、２５℃）により精製して、化合物１−Ａ（３７９ｍｇ，４６％）および化合物１−Ｂ（３３８ｍｇ，４１％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１−Ａ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.28  (m,  1H),  3.12-3.06  (m,  1H),  2.45-2.40  (m,  1H),  2.05-1.92  (m,  3H),  1.91-1.64  (m,  5H),  1.63-1.57  (m,  3H),  1.52-1.38  (m,  6H),  1.37-1.24  (m,  3H),  1.21-1.09  (m,  5H),  1.09-1.03  (m,  2H),  1.02-1.00  (m,  4H),  0.99-0.96  (m,  1H),  0.94  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.90  (s,  9H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３６１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
化合物１−Ｂ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.30  (m,  1H),  3.16-3.14  (m,  1H),  2.45-2.40  (m,  1H),  2.05-1.92  (m,  3H),  1.90-1.66  (m,  4H),  1.63-1.57  (m,  2H),  1.52-1.38  (m,  6H),  1.37-1.24  (m,  5H),  1.21-1.09  (m,  5H),  1.09-0.95  (m,  5H),  0.94  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.90  (s,  9H),  0.69  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３６１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
実施例２．化合物２の合成
【化１０３】
2018519328.tif 000105
化合物２−２の合成。ＴＨＦ（６ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，２．６５ｍｍｏｌ，１．０５ｍＬ，２．５当量）をＮ２下、−７０℃において添加し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＡ−６（１．０６ｍｍｏｌ，５００ｍｇ，１．０当量）の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２−１（１．２７ｍｍｏｌ，１２７ｍｇ，１．２当量）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２−２（５６０ｍｇ，粗）を淡黄色泡状物として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物２の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２−２（５６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（１２７ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃に加熱した後、Ｍｇ削り状（９３８ｍｇ）を添加し、この混合物を５５℃で３０分間撹拌した。その後、別のバッチのＭｇ削り状（９３８ｍｇ）を添加し、この反応物を５５℃で１６時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、反応物が透明になるまでＨＣｌ（１００ｍＬ，１Ｎ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝２／１）中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２（２６ｍｇ，６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  3.54-3.52  (m,  1H),  2.44-2.40  (m,  1H),  2.05-1.90  (m,  3H),  1.85-1.58  (m,  4H),  1.56-1.24  (m,  18H),  1.23-0.92  (m,  19H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３５９分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
実施例３．化合物３および４の合成
【化１０４】
2018519328.tif 000106
化合物３−２の合成。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物３−１＊（７．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２６．９ｍＬ，８０．９ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃において滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、化合物３−２（５００ｍｇ，８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.28  (m,  1H),  2.42-2.39  (m  ,  5H),  1.98-1.63  (m,  8H),  1.53-0.84  (m,  27H),  0.66  (s,  3H)。
化合物３−３の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３−２（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９３．８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、化合物３−３（５００ｍｇ，粗）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３−３（６０ｍｇ，１２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.28  (m,  1H),  3.48-3.47  (m,  1H),  2.45-2.38  (m,  1H),  2.02-1.57  (m,  14H),  1.57-0.92  (m,  26H),  0.67  (s,  3H)。
化合物３および４の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３−３（６０ｍｇ，１４９μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：塩基−ＥｔＯＨ）によって分離して、ピーク１を化合物３（３３．６ｍｇ，５６％）としておよびピーク２を化合物４（１８．３ｍｇ，３１％）としてオフホワイトの固体として得た。化合物３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.28  (m,  1H),  3.48-3.46  (m,  1H),  2.46-2.39  (m,  1H),  2.02-1.57  (m,  11H),  1.54-0.92  (m,  29H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４３分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。化合物４：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-.28  (m,  1H),  3.48-3.46  (m  ,  1H),  2.45-2.41  (m,  1H),  2.02-1.57  (m,  11H),  1.54-0.92  (m,  29H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４６分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋ＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。
実施例４．化合物６および７の合成
【化１０５】
2018519328.tif 000107
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物３（９０ｍｇ，２２３μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％，乾燥）を添加し、次いで、この混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物６（４．８ｍｇ，５％）および化合物７（４４．５ｍｇ，４９％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物６：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.47-3.46  (m,  1H),  2.05-1.82  (m,  4H),  1.79-1.57  (m,  2H),  1.55-0.90  (m,  38H),  0.64  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４８４分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６９、実測値３６９。化合物７：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.49-3.46  (m,  1H),  1.97-1.90  (m,  1H),  1.90-1.55  (m,  1H),  1.55-1.62  (m,  4H),  1.53-1.24  (m,  19H),  1.23-0.82  (m,  15H),  0.80  (s,  3H),  0.64-0.63  (m,  4H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４７４分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６９、実測値３６９。
実施例５．化合物８および９の合成
【化１０６】
2018519328.tif 000108
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物４（９０ｍｇ，２２３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％，乾燥）を添加し、次いで、この混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物８（５．５ｍｇ，６％）および化合物９（６４．７ｍｇ，７２％）をオフホワイトの固体として得た。化合物８：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.47-3.46  (m,  1H),  1.86-1.75  (m,  4H),  1.65-0.90  (m,  40H),  0.64  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４８４分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６９、実測値３６９。
化合物９：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.47-3.46  (m,  1H),  1.97-1.90  (m,  1H),  1.90-1.78  (m,  1H),  1.70-1.58  (m,  6H),  1.50-0.90  (m,  35H),  0.64-0.63  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４７２分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６９、実測値３６９。
実施例６．化合物１０および１１の合成
【化１０７】
2018519328.tif 000109
化合物６−２の合成。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６−１＊（３．６ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（１６．１ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃において滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、化合物６−２（６００ｍｇ，１７％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.26  (m,  1H),  2.61-2.51  (m,  1H),  2.38-2.34  (m,  3H),  2.01-1.59  (m,  8H),  1.55-1.25  (m,  11H),  1.23-0.83  (m,  21H),  0.67  (s,  3H)。
化合物６−３の合成。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物６−２（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（８７．７ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。オフホワイトの固体が沈殿し、濾過し、回収し、減圧によって乾燥させて、化合物６−３（５００ｍｇ，１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.26  (m,1H),  3.31-3.30  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.04-1.63  (m,  7H),  1.55-1.25  (m,  15H),  1.23-0.84  (m,  22H),  0.67  (s,  3H)。
化合物１０および１１の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６−３（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を塩基性条件のＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：塩基−ＭｅＯＨ）によって分離し、化合物１０としてピーク１および化合物１１としてピーク２（２３０ｍｇ，４６％）をオフホワイトの固体として得た。化合物１０：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.24  (m,  1H),  3.32-3.31  (m,  1H),  2.40-2.34  (m,  1H),  2.04-1.90  (m,  3H),  1.90-1.57  (m,  10H),  1.55-1.25  (m,  9H),  1.23-0.82  (m,  22H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４８分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４９Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３。化合物１１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.25  (m,  1H),  3.32-3.31  (m,  1H),  2.40-2.32  (m,  1H),  2.04-1.57  (m,  6H),  1.54-1.25  (m,  17H),  1.23-0.84  (m,  21H),  0.68  (s,  3H)  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４１分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４９Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３。
実施例７．化合物１２および１３の合成
【化１０８】
2018519328.tif 000110
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の化合物１０（１５０ｍｇ，３４８μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１０％，乾燥）を添加し、次いで、この混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜２０／１）により精製して、化合物１２（１０．８ｍｇ，７％）および化合物１３（８２．７ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固体として得た。化合物１２：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m,  1H),  1.95-1.58  (m,  5H),  1.50-1.10  (m,  22H),  1.10-0.88  (m,  21H),  0.64  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８０分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。化合物１３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m  ,  1H),  1.97-1.80  (m,  1H),  1.80-1.75  (m,  1H),  1.75-1.58  (m,  4H),  1.58-1.25  (m,  17H),  1.25-0.82  (m,  24H),  0.64-0.63  (m,  4H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８２分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。
実施例８．化合物１４および１５の合成
【化１０９】
2018519328.tif 000111
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の化合物１１（１５０ｍｇ，３４８μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１０％，乾燥）を添加し、次いで、この混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜２０／１）により精製して、化合物１４（１０．１ｍｇ，７％）および化合物１５（６５．８ｍｇ，４４％）をオフホワイトの固体として得た。化合物１４：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m,  1H),  1.95-1.57  (m,  7H),  1.50-1.10  (m,  22H),  1.10-0.90  (m,  19H),  0.65  (s,  3H).
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０２分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。化合物１５：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m,  1H),  1.95-1.90  (m,  1H),  1.90-1.76  (m,  1H),  1.76-1.57  (m,  4H),  1.5.57-1.25  (m,  18H),  1.25-0.70  (m,  23H),  0.64-0.63  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８６分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。
実施例９．化合物１６および１７の合成
【化１１０】
2018519328.tif 000112
化合物９−２の合成。トルエン（２５０ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２２０ｇ，１．０ｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（２５０ｍＬ，５０１ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を２５℃未満において滴下により添加した。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物９−１（５０ｇ，１６７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃において滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＥｔＭｇＢｒ（１６７ｍＬ，５０１ｍｍｏｌ，エチルエーテル中３Ｍ）を−７８℃において滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃〜−５０℃において３時間撹拌した。この反応を−７８℃の飽和クエン酸（１００ｍＬ）によってクエンチした。２５℃で０．５時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この反応を並行して２回行った。粗生成物を合わせ、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、３８ｇの粗生成物を白色固体として得、これをＰＥから再結晶させて、化合物９−２をオフホワイトの固体として得た（１３．５ｇ，１３％）。1H  NMR  (CDCl3)  400MHz  δ  5.33-5.26  (m,  1H),  5.23-5.10  (m,  1H),  2.45-1.90  (m,  6  H),  1.78-0.70  (m,  28H)。
化合物９−３の合成。Ｎ２下、０℃の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物９−２（１３ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸メチル（８．２９ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ，１５８ｍＬ，１５８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×３００ｍＬ）。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、化合物９−３（１４ｇ，８６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  400MHz  δ  6.93  (dd,  J  =  15.6Hz,  8.0Hz,  1H),  5.81  (d,  J  =  8.0Hz,  1H),  5.42-5.38  (m,  1H),  5.33-5.24  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.05-2.95  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.10-1.95  (m,  3H),  1.90-1.65  (m,  4H),  1.60-1.25  (m,  9H),  1.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.15-0.95  (m,  6H),  0.84  (t,  J  =  7.6Hz,  3H),  0.78  (s,  3H)。
化合物９−４の合成。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物９−３（９ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ，湿１０％）を１５℃において添加した。３回脱気しＨ２で充填し直した後、反応混合物を、Ｈ２バルーンを用いて１５℃で１６時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した。濾過したものを減圧中で濃縮して、粗化合物９−４（８．７ｇ，粗）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  400MHz  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  2.40-2.15  (m,  4H),  2.10-1.40  (m,  17H),  2.15-0.80  (m,  16H),  0.70  (s,  3H)。
化合物９−５の合成。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物９−４（５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．１３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。次いで、この反応物を２５℃で５分間撹拌した。次いで、この反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（３０ｍＬ）によってｐＨ＝４〜５にクエンチした。次いで、この反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物の化合物９−５（４ｇ，８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  400MHz  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  3.18-3.05  (m,  2H),  2.40-2.32  (m,  1H),  2.08-1.80  (m,  18H),  1.80-0.80  (m,  19H),  0.68  (s,  3H)。
化合物９−６の合成。ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物９−５（１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（１．１０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９−６（７００ｍｇ，７０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  400MHz  δ  9.77  (s,  1H),  5.30-5.26  (m,  1H),  2.46-2.35  (m,  2H),  2.04-1.57  (m,  12H),  1.50-0.83  (m,  23H),  0.68  (m,  3H)。
化合物９−７の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物９−６（１００ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．５１３ｍｌ，１．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮して、残渣を得、これをＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９−７（１０ｍｇ，１０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  400MHz  δ  5.30-5.24  (m,  1H),  3.80-3.74  (m,  1H),  2.38-2.35  (m,  1H),  2.05-0.83  (m,  40H),  0.68  (m,  3H).  Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。
化合物１６および１７の合成。化合物９−７（１５０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、条件：塩基−ＭＥＯＨ）により精製して、化合物１６（１０．６ｍｇ，７％）および化合物１７（２５．２ｍｇ，１７％）をオフホワイトの固体として得た。化合物１６：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  3.75-3.71  (m,  1H),  2.38-2.34  (m,  1H),  2.05-0.80  (m,  40H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．２２１分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。化合物１７：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  3.75-3.71  (m,  1H),  2.38-2.34  (m,  1H),  2.05-0.80  (m,  40H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．２１６分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。
実施例１０．化合物１８および１９の合成
【化１１１】
2018519328.tif 000113
化合物１０−２の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、化合物１０−１＊（２ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１０％）の溶液を２５℃で３時間、１５ｐｓｉの水素下で水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、化合物１０−２（１．８ｇ，粗）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１０−３の合成。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物１０−２（１．８ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３９ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃未満で滴下により添加した。この溶液を１５℃で２時間撹拌した。この反応物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、減圧中で濃縮して、化合物１０−３（１．６ｇ，粗）を淡黄色固体として得た。
化合物１０−４の合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０−３（１．６ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＣＣ（２．２７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）に２５℃において添加した。この反応物を２５℃で３時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物１０−４（０．９ｇ，５４％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１０−５の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０−４（０．９ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（３．６１ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃において滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで加温し、３時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物１０−５（０．６ｇ，５７％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１８および１９の合成。化合物１０−５（０．６ｇ）を塩基性条件のＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：塩基−ＭＥＯＨ）により精製して、化合物１８（１４０ｍｇ，２３％）としてピーク１をオフホワイトの固体として、およびピーク２の化合物１９（２２０ｍｇ，３７％）を淡黄色固体として得た。化合物１８：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.27  (m,  1H),  3.38-3.26  (m,  1H),  2.52-2.37  (m,  1H),  2.07-1.92  (m,  3H),  1.90-1.59  (m,  6H),  1.56-1.35  (m,  7H),  1.33-1.21  (m,  3H),  1.18-1.10  (m,  7H),  1.03-1.00  (m,  6H),  0.97-0.87  (m,  10H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９８分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９。化合物１９：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.25  (m,  1H),  3.30  (br.  s.,  1H),  2.41  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.05-1.90  (m,  3H),  1.90-1.55  (m,  6H),  1.51-1.04  (m,  19H),  1.03-0.96  (m,  4H),  0.95-0.85  (m,  10H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９。
実施例１１．化合物２０の合成
【化１１２】
2018519328.tif 000114
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、化合物１８（５０ｍｇ，１１９μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１０％）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１２時間水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×２０ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物２０（３８．５ｍｇ，７６％）をオフホワイトの粉末として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m,  1H),  1.96-1.90  (m,  1H),  1.90-1.75  (m,  1H),  1.75-1.57  (m,  4H),  1.54-0.80  (m,  39H),  0.65-064  (m,  4H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５７８分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
実施例１２．化合物２１の合成
【化１１３】
2018519328.tif 000115
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、化合物１９（５０ｍｇ，１１９μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１０％）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１２時間水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬ×２）。合わせた濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物２１（９．８ｍｇ，２０％）をオフホワイトの粉末として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m,  1H),  1.97-1.92  (m,  1H),  1.92-1.75  (m,  1H),  1.75-1.57  (m,  27H),  1.54-0.80  (m,  16H  ),  0.65-064  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５３５分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
実施例１３．化合物２２および２３の合成
【化１１４】
2018519328.tif 000116
化合物２２および２３の合成。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物９−６（３４０ｍｇ，８７９μｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（８７６μＬ、３．０Ｍ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物１３−１をオフホワイトの固体として得た（２４０ｍｇ）。この固体をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：塩基−ＭｅＯＨ）により精製して、化合物２２（１３ｍｇ，４％）としてピーク１をオフホワイトの固体として、および化合物２３（５４．０ｍｇ，不純）としてピーク２をオフホワイトの固体として得た。化合物２２：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  3.49  (br.  s.,  1H),  2.39  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.09-1.94  (m,  3H),  1.92-1.80  (m,  1H),  1.78-1.71  (m,  1H),  1.69-1.37  (m,  16H),  1.35-1.23  (m,  4H),  1.22-0.92  (m,  14H),  0.87  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  0.70  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３３４分（４分間のクロマトグラフィー、５０−１００ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９。
化合物２３のさらなる精製。化合物２３（５４ｍｇ，１２９μｍｏｌ、不純）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：塩基−ＭＥＯＨ）により精製して、淡黄色固体（３４ｍｇ）を得、これをｎ−ヘキサンからのトリチュレーション（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）によりさらに精製して、化合物２３（８．５ｍｇ，１６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32  (br.  s.,  1H),  3.51  (br.  s.,  1H),  2.39  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  2.11-1.95  (m,  3H),  1.93-1.82  (m,  1H),  1.75  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  1.69-1.35  (m,  18H),  1.33-1.24  (m,  3H),  1.23-0.91  (m,  13H),  0.87  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.70  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３４０分（４分間のクロマトグラフィー、５０−１００ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７Ｏ［［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９。
実施例１４．化合物２４、２５および２６の合成
【化１１５】
2018519328.tif 000117
化合物２４の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９−６（０．７ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１８０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を小分けにして添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２４（５０ｍｇ，６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  2.81  (s,  1H),  2.38-2.34  (m,  1H),  2.05-0.85  (m,  38H),  0.67  (s,  3H),  0.60-0.45  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２８４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２９Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。
化合物２５および２６の合成：９０ｍｇの化合物２４（９０ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：塩基−ＭＥＯＨ）により精製して、化合物２５（２４．０ｍｇ，２７％）としてピーク１および化合物２６（１１．１ｍｇ，１２％）としてピーク２をオフホワイトの固体として得た。化合物２５：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  2.82-2.79  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.05-0.80  (m,  38H),  0.67  (s,  3H),  0.55-0.40  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．２８０分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２９Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。化合物２６：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  2.82-2.79  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.05-0.80  (m,  38H),  0.67  (s,  3H),  0.55-0.40  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２８２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２９Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。
実施例１５．化合物２７、２８および２９の合成
【化１１６】
2018519328.tif 000118
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０−４（４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（４２８ｍＬ，２１４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を小分けにして添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２７（２ｇ，４５％）をオフホワイトの固体として得た。化合物２７：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  2.80  (s,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.02-1.43  (m,  16H),  1.40-0.80  (m,  20H),  0.67  (s,  3H),  0.55-0.40  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３１分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４３［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３７９、実測値３７９。
化合物２８および２９の合成。０．１７ｇの化合物２７（１７０ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＹ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：塩基−ＩＰＡ）により精製して、化合物２８（３７ｍｇ，２２％）としてピーク１および化合物２９（５０ｍｇ，３０％）としてピーク２をオフホワイトの固体として得た。化合物２８：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  2.82-2.79  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.05-0.80  (m,  36H),  0.67  (s,  3H),  0.55-0.40  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４３［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３７９、実測値３７９。化合物２９：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  2.82-2.79  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.05-0.80  (m,  36H),  0.68  (s,  3H),  0.55-0.40  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１８分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４３［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３７９、実測値３７９。
実施例１６．化合物３０の合成
【化１１７】
2018519328.tif 000119
化合物１６−２の合成。エタノール（１００ｍＬ）中の化合物１６−１（５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥、炭素担持１０％、１ｇ）を添加した。この混合物を脱気し、それにＨ２をパージすることを３回行い、５０ｐｓｉ下、５０℃において１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、化合物１６−２（５ｇ，１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.66  (s,  3H),  3.63-3.53  (m,  1H),  2.41-2.29  (m,  1H),  2.26-2.16  (m,  1H),  1.98-1.89  (m,  1H),  1.86-1.55  (m,  6H),  1.51-1.17  (m,  12H),  1.15-0.95  (m,  5H),  0.94-0.82  (m,  5H),  0.79  (s,  3H),  0.67-0.56  (m,  4H)。
化合物１６−３の合成。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１６−２（１１ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（９ｇ）およびＰＣＣ（９．０７ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物は、黒っぽくなり、それを１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。黒っぽい残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１５／１／１）により精製して、化合物１６−３（１０．５ｇ，９６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.66  (s,  3H),  2.43-2.16  (m,  5H),  2.10-1.94  (m,  3H),  1.91-1.74  (m,  2H),  1.73-1.65  (m,  1H),  1.58-1.46  (m,  3H),  1.43-1.23  (m,  8H),  1.18-0.98  (m,  7H),  0.94-0.83  (m,  4H),  0.76-0.65  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２５Ｈ４１Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８９、実測値３８９。
化合物１６−４の合成。Ｎ２下、０℃の無水トルエン（７０ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２０．４１ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，２３．１ｍＬ，４６．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、−７０℃に冷却した。上記溶液に、無水トルエン（１００ｍＬ）中の化合物１６−３（６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ，１５．４ｍＬ，４６．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ（２００ｍＬ／５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ＝２０／１／１）により精製して、化合物１６−４（６ｇ，９６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.66  (s,  3H),  2.40-2.16  (m,  2H),  1.99-1.90  (m,  1H),  1.89-1.73  (m,  2H),  1.68-0.83  (m,  29H),  0.80  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２７３分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２６Ｈ４３Ｏ２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８７、実測値３８７。
化合物１６−５の合成。０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１６−４（３ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４２１ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＮａＯＨ水溶液（１０％、５ｍＬ）を滴下により添加し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した（５×２０ｍＬ）。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１６−５（２．５ｇ，９０％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.61  (s,  2H),  1.97-1.94  (m,  1H),  1.89-1.75  (m,  1H),  1.68-1.52  (m,  6H),  1.50-1.18  (m,  16H),1.17-0.84  (m,  11H),  0.80  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１３７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２５Ｈ４３Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３５９、実測値３５９。
化合物１６−６の合成。無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１６−５（２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（２．５ｇ）およびＰＣＣ（２．２８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ＝２０／１／１）により精製して、化合物１６−６（１．３ｇ，６６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.76  (s,  1H),  2.51-2.26  (m,  2H),  1.99-1.73  (m,  3H),  1.69-1.18  (m,  19H),  1.17-0.83  (m,  10H),  0.80  (s,  3H),  0.72-0.59  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２５Ｈ３９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ−］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３３９、実測値３３９。
化合物３０の合成。Ｎ２下のシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２１．２ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）に、化合物１６−６（２００ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、化合物３０（１００ｍｇ，４５％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.85-2.75  (m,  1H),  2.00-1.93  (m,  1H),  1.93-1.73  (m,  1H),  1.73-0.83  (m,  34H),  0.80  (s,  3H),  0.70-0.59  (m,  4H),  0.57-0.43  (m,  2H),  0.30-0.16  (m,  2H)  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４３分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８１、実測値３８１。
実施例１７．化合物３１および３２の合成
【化１１８】
2018519328.tif 000120
化合物１７−２の合成。ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物３０（４４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（２９５ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。次いで、この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝４０／１）により精製して、化合物１７−２（４２０ｍｇ，６４％）を黄色油状物として得た。
化合物１７−３および１７−４の合成。化合物１７−２の混合物をＳＦＣ分離（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）勾配：Ａ中のＢ（Ａ＝ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＥｔＯＨ）、流速：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物１７−３（１７０ｍｇ，４１％）としてピーク１をオフホワイトの固体として、および化合物１７−４（１６０ｍｇ，３８％）としてピーク２をオフホワイトの固体として得た。化合物１７−３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.06  (d,  J  =  8.8Hz,  2H),  7.99  (d,  J  =  8.4Hz,  2H),  7.58-7.48  (m,  2H),  7.48-7.38  (m,  4H),  4.55-4.45  (m,  1H),  2.11-0.77  (m,  37H),  0.73-0.55  (m,  5H),  0.52-0.45  (m,  2H),  0.39-0.31  (m,  1H).  化合物１７−３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.06  (d,  J  =  8.8Hz,  2H),  7.99  (d,  J  =  8.4Hz,  2H),  7.58-7.48  (m,  2H),  7.48-7.38  (m,  4H),  4.55-4.45  (m,  1H),  2.11-0.77  (m,  37H),  0.73-0.55  (m,  5H),  0.52-0.45  (m,  2H),  0.39-0.31  (m,  1H)。
化合物３１の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１７−３（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６３．５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を２５℃において添加した。この溶液を５０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物の化合物３１（４．０ｍｇ，１２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.85-2.75  (m,  1H),  1.98-1.93  (m,  1H),  1.93-1.76  (m,  1H),  1.76-0.75  (m,  37H),  0.70-0.60  (m,  4H),  0.58-0.45  (m,  2H),  0.30-0.15  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３７分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４５のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８１（［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋）、実測値３８１。
化合物３２の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１７−４（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６３．５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を２５℃において添加した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物の化合物３２（８．０ｍｇ，２４％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.84-2.76  (m,  1H),  1.96-1.92  (m,  1H),  1.90-1.73  (m,  1H),  1.73-0.83  (m,  34H),  0.81  (s,  3H),  0.70-0.61  (m,  4H),  0.58-0.44  (m,  2H),  0.29-0.19  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３６分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４５のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８１（［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋）、実測値３８１。
実施例１８．化合物３３の合成
【化１１９】
2018519328.tif 000121
化合物１８−２の合成。トルエン（５０ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１７ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（１９．２ｍＬ，トルエン中２Ｍ）を１０℃において添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１６−３（５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、−７０℃において滴下により添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒの溶液（１２．７ｍＬ，３Ｍ）を−７０℃において滴下により添加した。この混合物を−７０℃でさらに３時間撹拌し、次いで、この反応混合物をクエン酸（１５０ｍＬ，飽和水溶液）でクエンチした。この反応物を２５℃に加温した。有機層を分離し、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１〜１０／１）により精製して、化合物１８−２（３．８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.66  (s,  3H),  2.41-2.30  (m,  1H),  2.26-2.15  (m,  1H),  1.94  (td,  J  =  3.3,  12.5  Hz,  1H),  1.90-1.73  (m,  2H),  1.69-1.58  (m,  3H),  1.56-0.84  (m,  28H),  0.82  (s,  3H),  0.64  (s,  4H)。
化合物１８−３の合成。ＬｉＡｌＨ４（５００ｍｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）にＮ２下、０℃において添加した。この混合物に、０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１８−２（１．５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の水（１ｍＬ）を添加したところ、その溶液からオフホワイトの固体が形成した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、化合物１８−３（７００ｍｇ，粗）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ3.70-3.55  (brs,  2H),  1.98-1.90  (m,  1H),  1.90-1.72  (m,  1H),  1.72-0.72  (m,  39H),  0.64  (s,  3H)。
化合物１８−４の合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１８−３（１００ｍｇ，粗）の溶液に、デス・マーチン試薬（２１５ｍｇ）をＮ２下、０℃において添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（３４８ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を石油エーテルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜８／１）により精製して、化合物１８−４（５２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.76  (s,  1H),  2.51-2.24  (m,  2H),  1.98-1.90  (m,  1H),  1.89-1.73  (m,  2H),  1.68-1.59  (m,  3H),  1.54-0.77  (m,  30H),  0.65  (s,  5H)。
化合物３３の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１８−４（５２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，エーテル中３Ｍ）をＮ２下、−７０℃において添加した。この混合物を２０℃で２０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１２／１）により精製して、化合物３３（１８．４ｍｇ，３０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.78-3.70  (m,  1H),  1.99-1.91  (m,  1H),  1.89-1.76  (m,  1H),  1.68-0.80  (m,  41H),  0.65  (s,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４８分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２７Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６９、実測値３６９。
実施例１９．化合物３４の合成
【化１２０】
2018519328.tif 000122
化合物３４の合成。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１８−４（２５０ｍｇ，粗）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２．２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ，エーテル中３Ｍ）をＮ２下、−７０℃において添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ×３）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（６０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１２／１）により精製して、化合物３４（８０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.53-3.42  (m,  1H),  2.00-1.92  (m,  1H),  1.89-1.75  (m,  1H),  1.69-1.58  (m,  3H),  1.56-0.84  (m,  37H),  0.82  (s,  3H),  0.68-0.59  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５２６分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
実施例２０．化合物３５および３６の合成
【化１２１】
2018519328.tif 000123
化合物２０−２の合成。ピリジン（３ｍＬ）中の化合物３４（６４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（３２．２ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物２０−２（７０ｍｇ，粗）を得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５７分（１．５分間のクロマトグラフィー、５−９５ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−ＢｚＯＨ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
化合物および２０−３および２０−４の合成。（ＳＦＣ）。化合物２０−２（７０ｍｇ，粗）をＳＦＣ（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：塩基−ＩＰＡ；勾配：３５％Ｂ；流速：８０ｍＬ／分）により分離して、化合物２０−３（１８ｍｇ，Ｒｔ＝５．９８８分）および化合物２０−４（３０ｍｇ，Ｒｔ＝６．２２９分）を得た。
化合物３５の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２０−３（１８ｍｇ，０．０３４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ，２０％）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×４ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物３５（８．５ｍｇ，５９％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.55-3.40  (m,  1H),  2.00-1.90  (m,  1H),  1.85-1.75  (m,  1H),  1.65-1.55  (m,  4H),  1.50-0.85  (m,  36H),  0.82  (s,  3H),  0.65-0.60  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３２２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
化合物３６の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２０−４（３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ，２０％）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×４ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物３６（５．２ｍｇ，２２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.55-3.40  (m,  1H),  2.00-1.90  (m,  1H),  1.85-1.75  (m,  1H),  1.65-1.55  (m,  4H),  1.50-0.85  (m,  36H),  0.82  (s,  3H)  ,  0.65-0.60  (m,  4H)  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５０７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２８Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８３、実測値３８３。
実施例２１．化合物３７の合成
【化１２２】
2018519328.tif 000124
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１８−４（５０ｍｇ，粗）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（３．２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ２下、−７０℃において添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×６０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１２／１）により精製して、化合物３７（５．３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.35-3.27  (m.,  1H),  1.96  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  1.88-1.76  (m,  1H),  1.73-1.58  (m,  5H),  1.53-0.84  (m,  37H),  0.82  (s,  3H),  0.68-0.59  (m,  4H).ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３７１分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。
実施例２２．化合物３８の合成
【化１２３】
2018519328.tif 000125
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１８−４（２５０ｍｇ，粗）の溶液をシクロプロピルマグネシウムブロミド（１２．８ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）にＮ２下、−７０℃において添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×６０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１２／１）により精製して、化合物３８（１１０ｍｇ，４０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.85-2.75  (m,  1H),  2.00-1.92  (m,  1H),  1.89-1.76  (m,  1H),  1.69-1.59  (m,  4H),  1.55-0.85  (m,  32H),  0.82  (s,  3H),  0.65  (s,  4H),  0.56-0.43  (m,  2H),  0.29-0.16  (m,  2H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５１８分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
実施例２３．化合物３９および４０の合成
【化１２４】
2018519328.tif 000126
化合物２３−２の合成。ピリジン（３ｍＬ）中の化合物３８（８０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（３９．１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物２３−２（８０ｍｇ，粗）を得た。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．２４７分（１．５分間のクロマトグラフィー、５−９５ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ−ＢｚＯＨ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
化合物２３−３および２３−４の合成。化合物２３−２（８０ｍｇ，粗）をＳＦＣ（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：塩基−ＩＰＡ；勾配：３０％Ｂ；流速：５０ｍＬ／分）により分離して、化合物２３−３（２３ｍｇ，Ｒｔ＝６．１５３）および化合物２３−４（３５ｍｇ，Ｒｔ＝６．３５７）を得た。
化合物３９の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２３−３（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，２０％）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×４ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜８／１）により精製して、化合物３９（９ｍｇ，４９％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.85-2.75  (m,  1H),  2.00-1.92  (m,  1H),  1.89-1.76  (m,  1H),  1.75-1.59  (m,  6H),  1.55-0.89  (m,  30H),  0.82  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H),  0.56-0.43  (m,  2H),  0.29-0.16  (m,  2H)  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４８４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
化合物４０の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２３−４（３５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，２０％）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×４ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物４０（１４ｍｇ，５０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.85-2.75  (m,  1H),  2.00-1.92  (m,  1H),  1.89-1.76  (m,  1H),  1.69-1.59  (m,  2H),  1.55-0.85  (m,  34H),  0.82  (s,  3H),  0.65  (m,  4H),  0.56-0.43  (m,  2H),  0.29-0.16  (m,  2H)  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５１０分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
実施例２４．化合物４１の合成
【化１２５】
2018519328.tif 000127
工程１。Ｎ２下のＴＨＦ（７ｍＬ）中のＧ１ａ−１（１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（９．２５ｍＬ，ペンタン中１．６Ｍ，１４．８ｍｍｏｌ）を−６０℃において滴下により添加した。添加後、この混合物を、０．５時間にわたってゆっくり−４０℃に加温して、ＴＨＦ中のＧ１ａの溶液を得、これを次の工程のために直接使用した。
工程２。Ｎ２下のＴＨＦ（２ｍＬ）に、Ｇ１ａ（０．８７ｍＬ，ＴＨＦおよびペンタン中０．４６Ｍ，０．４０２ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。−７０℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１０−４（５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１０時間にわたって徐々に１５℃に加温した。この混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１（７．３ｍｇ，１３％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  5.35-5.25  (m,  1H),  3.49-3.32  (m,  1H),  2.48-2.38  (m,  1H),  2.38-2.25  (m,  1H),  2.05-1.71  (m,  12H),  1.50-0.86  (m,  29H),  0.72-0.63  (m,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３００分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２９Ｈ４５［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。
工程３。化合物４１（８００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）．条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ．勾配：４０％Ｂ．流速：４０ｍＬ／分）により分離して、化合物４１−Ａ（１２３ｍｇ，１５％）をオフホワイトの固体としておよび化合物４１−Ｂ（１０９ｍｇ，１４％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物４１−Ａ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.28  (m,  1H),  3.46-3.38  (m,  1H),  2.46-2.27  (m,  2H),  2.02-1.67  (m,  13H),  1.55-1.36  (m,  8H),  1.31-1.22  (m,  2H),  1.19-1.06  (m,  8H),  1.05-0.89  (m,  10H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３２１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４５［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。
化合物４１−Ｂ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.28  (m,  1H),  3.49-3.42  (m,  1H),  2.45-2.39  (m,  1H),  2.36-2.28  (m,  1H),  2.04-1.66  (m,  12H),  1.53-1.22  (m,  10H),  1.20-0.98  (m,  12H),  0.96-0.77  (m,  7H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３１６分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４５［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。
実施例２５．化合物４２の合成
【化１２６】
2018519328.tif 000128
Ｎ２下のＴＨＦ（１ｍＬ）に、シクロペンチルマグネシウムクロリド（０．４０２ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４０２ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。−７０℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１０−４（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１８時間にわたって徐々に１５℃に加温した。この混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物４２（４．１ｍｇ，７％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  5.35-5.25  (m,  1H),  3.40-3.29  (m,  1H),  2.46-2.37  (m,  1H),  2.05-1.60  (m,  12H),  1.55-0.82  (m,  32H),  0.72-0.61  (m,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３８９分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３０Ｈ４７［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４０７、実測値４０７。
実施例２６．化合物４３の合成
【化１２７】
2018519328.tif 000129
Ｎ２下のＴＨＦ（１ｍＬ）に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（０．４０２ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．８０４ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。−７０℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１０−４（１００ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１８時間にわたって徐々に１５℃に加温した。この混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ，１０／１〜２／１で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物４３（２０ｍｇ，１６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  5.40-5.25  (m,  1H),  3.40-3.26  (m,  1H),  2.51-2.30  (m,  1H),  2.09-1.91  (m,  3H),  1.90-1.59  (m,  10H),  1.55-0.85  (m,  33H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４９０分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３１Ｈ４９［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４２１、実測値４２１。
実施例２７．化合物４４の合成
【化１２８】
2018519328.tif 000130
工程１。Ｎ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｍｇ削り状（６０２ｍｇ，２４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３１．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、Ｇ５−１（０．１５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱した。反応が開始した後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＧ５−１（１．３５ｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、この混合物を６０℃で２時間撹拌して、ＴＨＦ中のＧ５の灰色懸濁液を得、これを次の工程のために直接使用した。
工程２。Ｎ２下のＴＨＦ（２ｍＬ）に、Ｇ５（０．４０２ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４０２ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。−７０℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１０−４（５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を徐々に１５℃に加温し、１８時間撹拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物４４（１０ｍｇ，１６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.38-5.25  (m,  1H),  4.11-3.89  (m,  2H),  3.42-3.24  (m,  3H),  2.47-2.36  (m,  1H),  2.04-1.91  (m,  3H),  1.90-1.59  (m,  6H),  1.53-1.45  (m,  14H),  1.40-0.86  (m,  17H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３０Ｈ４９Ｏ２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１。
工程３。生成物の化合物４４（８３０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ；勾配４０％Ｂ；勾配時間（分）：３０；流速（ｍｌ／分）：６０）により精製して、化合物４４−Ａ（１４２ｍｇ，１７％）を白色固体としておよび化合物４４−Ｂ（２２０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
化合物４４−Ａ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.28  (m,  1H),  4.05-3.96  (m,  2H),  3.43-3.30  (m,  3H),  2.46-2.38  (m,  1H),  2.05-1.92  (m,  3H),  1.91-1.66  (m,  4H),  1.65-1.57  (m,  2H),  1.54-1.41  (m,  10H),  1.40-1.20  (m,  5H),  1.19-1.06  (m,  7H),  1.05-0.88  (m,  9H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６７分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３０Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１。
化合物４４−Ｂ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.27  (m,  1H),  4.06-3.97  (m,  2H),  3.43-3.28  (m,  3H),  2.47-2.38  (m,  1H),  2.04-1.92  (m,  3H),  1.89-1.66  (m,  4H),  1.64-1.57  (m,  5H),  1.53-1.35  (m,  9H),  1.33-1.21  (m,  3H),  1.21-1.07  (m,  7H),  1.06-0.90  (m,  9H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６３分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３０Ｈ４９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１。
実施例２８．化合物４５および４６の合成
【化１２９】
2018519328.tif 000131
化合物２８−１の合成。Ｎ２下、−７０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．９６ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＡ−６（１ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシラン（３２０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、１５℃に加温し、１６時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２８−１（１．１５ｇ，粗）を淡黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物４５および４６の合成。２５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の化合物２８−１（１．１５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でマグネシウム削り状（０．２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）（０．５％ＨＣｌ水溶液、水、乾燥ＥｔＯＨおよびＭＴＢＥで活性化される）およびＮｉＣｌ２（４９．７ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を５０℃において撹拌しながら添加して、連続的な水素の発生を惹起した。１０バッチの０．２ｇのマグネシウム削り状を添加した後、反応混合物を、固体が溶解するまで１０℃の２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出するフラッシュカラムにより精製して、３００ｍｇの不純な生成物をオフホワイトの固体として得た。この不純な生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５分間で５％〜４０％のＢおよび２．５分間４０％で保持、次いで、２．５分間５％のＢ、流速：２．５ｍＬ／分  カラム温度：３５℃）によりさらに精製して、化合物４５（９９．９ｍｇ，１１％）および化合物４６（８４ｍｇ，１０％）を得た。
化合物４５：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.38-5.25  (m,  1H),  4.06-3.88  (m,  1H),  2.48-2.35  (m,  1H),  2.32-2.18  (m,  2H),  2.08-1.90  (m,  3H),  1.87-1.63  (m,  4H),  1.60-1.45  (m,  12H),  1.40-0.83  (m,  16H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２０３分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２７Ｈ４２Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。ＳＦＣ  Ｒｔ＝４．９３３分（１０分間のクロマトグラフィー、ＡＤ＿３＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ）。
化合物４６：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  4.01-3.88  (m,  1H),  2.45-2.35  (m,  1H),  2.32-2.18  (m,  2H),  2.05-1.91  (m,  3H),  1.90-1.60  (m,  4H),  1.60-1.45  (m,  12H),  1.40-0.83  (m,  16H),  0.69  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２０５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２７Ｈ４２Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。ＳＦＣ  Ｒｔ＝５．６４０分（１０分間のクロマトグラフィー、ＡＤ＿３＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ）。
実施例２９．化合物４７の合成
【化１３０】
2018519328.tif 000132
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４５（１４０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，１０％，３５０ｍｇ）をＡｒ下で添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物をＨ２で３回脱気した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０Ｐｓｉ）中、５５℃で１６時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、１０％〜１５％）により精製して、化合物４７（３０ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.96-3.94  (m,  1H),  2.30-2.21  (m,  2H),  1.97-1.93  (m,  1H),  1.92-1.81  (m,  2H),  1.80-1.58  (m,  4H),  1.55-1.26  (m,  6H),  1.24-1.20  (m,  11H),  1.19-0.93  (m,  11H),  0.80  (s,  3H),  0.66-0.62  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２０分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１。
実施例３０．化合物４８の合成
【化１３１】
2018519328.tif 000133
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４６（１０２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，１０％，３５０ｍｇ）をＡｒ下で添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物をＨ２で３回脱気した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０Ｐｓｉ）下、５５℃で１６時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、１０％〜１５％）により精製して、化合物４８（２５ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.00-3.95  (m,  1H),  2.29-2.26  (m,  2H),  1.97-1.93  (m,  1H),  1.92-1.81  (m,  2H),  1.80-1.58  (m,  4H),  1.55-1.26  (m,  6H),  1.24-1.20  (m,  11H),  1.19-0.93  (m,  11H),  0.80  (s,  3H),  0.66-0.64  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１８分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１。
実施例３１．化合物４９、５０および５１の合成
【化１３２】
2018519328.tif 000134
Ｋ２の合成。１５０ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２水溶液に、ＭｏＯ３（３ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で５時間撹拌して、懸濁された白色固体を含む黄色溶液を形成した。２０℃に冷却した後、この懸濁液を１ｃｍのセライトマットで濾過した。この黄色濾液を、１０℃に冷却し（氷浴および磁性撹拌を用いて）、ＨＭＰＡ（３７．２ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。黄色の結晶性沈殿物が生成した。濾過後、この黄色生成物を−２０℃の１００ｍＬのＥｔＯＨから再結晶させて、５２ｇの粗Ｋ２を黄色固体として得た。
Ｋ３の合成。Ｋ２（５２ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を減圧中で６時間、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、５０ｇの黄色固体を得た。この黄色固体を２０℃の１５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ピリジン（１１．１ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１０分間撹拌した後、黄色の結晶性固体が得られた。濾過後、濾過ケーキをＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、４８ｇの粗Ｋ３を黄色固体として得、これを直接使用した。
化合物２９−２の合成。Ｎ２下、−７０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．８１ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（５．１５ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下により添加した。−７０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を０．５時間にわたって徐々に１０℃に加温した。−７０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２９−１（２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌した。Ｋ３（７．０６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で３時間撹拌した後、この混合物を２００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．１ｇの粗生成物を茶色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  4.55  (s,  1H),  4.37-4.24  (m,  2H),  3.16-3.03  (m,  1H),  2.78-2.66  (m,  1H),  1.32  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.09  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H)。
化合物２９−３の合成。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２９−２（２．１ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７８９ｍｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を小分けにしてＮ２下、−１０℃において添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応を、水（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）の０℃における滴下による添加によりクエンチした。１５℃で１５分間撹拌した後、２ｇのＭｇＳＯ４を１５℃において添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。減圧中においてセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した後（２×１００ｍＬ）、有機層を減圧中で濃縮して、２ｇの粗生成物を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  4.09-4.03  (m,  1H),  3.69-3.61  (m,  2H),  2.39-2.27  (m,  1H),  2.21  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  1.20  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
化合物２９−４の合成。ピリジン（１５ｍＬ）中の化合物２９−３（２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２．８７ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を０℃において５分の間に小分けにして添加した。この反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（９５ｍＬ）でｐＨ＝１〜２まで０℃においてクエンチした。内部温度を３０℃未満で維持し、この混合物をＭＴＢＥで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム（ＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２９−４（２．１ｇ，５３％）を淡黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  7.80  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.37  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.22-4.15  (m,  1H),  4.06-3.97  (m,  2H),  2.47  (s,  3H),  2.41-2.29  (m,  1H),  2.18  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  1.14  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
化合物２９−５の合成。Ｎ２下、−７０℃のＴＨＦ（３．５ｍＬ）に、ジイソプロピルアミン（２．３５ｍｍｏｌ，２３７ｍｇ）を添加した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２２ｍｍｏｌ，０．８９ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。この反応物を１５℃に加温し、−７０℃に再度冷却した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＡ−６（０．６３７ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物２９−４（７００μｍｏｌ，２１８ｍｇ）の溶液を５分間にわたって添加した（わずかに発熱性、内部温度を＜−７０℃で維持）。この反応物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２９−５（４００ｍｇ，粗）を淡黄色泡状物として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物４９の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２９−５（４００ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ粉末（９４０ｍｇ，３９．２ｍｍｏｌ）を５５℃において添加した。この混合物を５５℃で１６時間撹拌した。この混合物が透明になるまでこの混合物をＨＣｌ（３０ｍＬ，１Ｎ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４９（８０ｍｇ，２６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  5.31-5.30  (m,  1H),  3.96-3.95  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.23-2.15  (m,  1H),  2.05-1.91  (m,  3H),  1.90-1.62  (m,  4H),  1.61-1.58  (m,  3H),  1.56-1.42  (m,  7H),  1.41-1.36  (m,  1H),  1.33-1.22  (m,  2H),  1.20-1.16  (m,  5H),  1.15-1.10  (m,  4H),  1.09-1.07  (m,  1H),  1.06-1.03  (m,  4H),  1.02-0.93  (m,  4H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
化合物５０および５１の合成。化合物４９（５５ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、勾配：（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）流速：１２０ｍＬ／分）により分離して、化合物５０（１５ｍｇ，２７％）および化合物５１（１１ｍｇ，２０％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物５０：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  5.31-5.30  (m,  1H),  3.96-3.95  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.23-2.15  (m,  1H),  2.05-1.91  (m,  3H),  1.90-1.58  (m,  3H),  1.56-1.45  (m,  7H),  1.44-1.35  (m,  5H),  1.34-1.20  (m,  1H),  1.19-1.11  (m,  10H),  1.10-0.85  (m,  9H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
ＳＦＣ  Ｒｔ＝５．０７７分（１０分間のクロマトグラフィー、ＡＤ＿３＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ（ＵＶ２１０ｎｍ））。
化合物５１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ.  5.31-5.30  (m,  1H),  3.96-3.95  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.23-2.15  (m,  1H),  2.05-1.91  (m,  3H),  1.90-1.58  (m,  6H),  1.56-1.36  (m,  8H),  1.35-1.22  (m,  3H),  1.20-1.11  (m,  9H),  1.10-0.97  (m,  5H),  0.96-0.90  (m,  4H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。ＳＦＣ  Ｒｔ＝５．４１２分（１０分間のクロマトグラフィー、ＡＤ＿３＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ（ＵＶ２１０ｎｍ））。
実施例３２．化合物５２、５３および５４の合成
【化１３３】
2018519328.tif 000135
工程１。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７８１ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．８ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，７．１０ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃において滴下により添加した。この混合物を０℃に加温した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３２−１（１．５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、調製されたばかりのＬＤＡ溶液をＮ２下、−７８℃において滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシラン（５８３ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、２５℃に加温し、４８時間撹拌した。この反応混合物を、１５℃においてｐＨ＝５になるまで水（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ，水溶液）によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中の１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３２−２（１．４ｇ，７４％）をオフホワイトの固体として得、これを直接使用した。
工程２。２０ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の３２−２（１．４ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ粉末（１．６４ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、６０℃において添加した。この反応混合物を、固体が溶解するまで、１０℃の２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出されるフラッシュカラムにより精製して、化合物５２（５１０ｍｇ，４７％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.28  (m,  1H),  3.98-3.96  (m,  1H),  2.35-2.25  (m,  3H),  2.05-2.00  (m,  6H),  1.96-1.60  (m,  6H),  1.57-1.04  (m,  11H),  1.03-0.92  (m,  8H),  0.86-0.83  (m,  6H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９９分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
工程３。化合物５２（５１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝４０／４０；流速：６０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製して、化合物５３（２０８ｍｇ，４１％）をオフホワイトの固体としておよび化合物５４（２１２ｍｇ，４２％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物５３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  3.96-3.93  (m,  1H),  2.40-2.20  (m,  3H),  2.06-1.92  (m,  3H),  1.88-1.59  (m,  6H),  1.52-1.34  (m,  8H),  1.33-1.22  (m,  2H),  1.05-1.00  (m,  10H),  0.96-0.93  (m,  5H),  0.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３０４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
化合物５４：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29-5.27  (m,  1H),  4.00-3.95  (m,  1H),  2.41-2.16  (m,  3H),  2.08-1.79  (m,  4H),  1.77-1.68  (m,  2H),  1.67-1.56  (m,  4H),  1.52-1.34  (m,  9H),  1.32-1.16  (m,  3H),  1.16-0.96  (m,  8H),  0.94-0.92  (m,  4H),  0.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３０５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４４Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３。
実施例３３．化合物５５の合成
【化１３４】
2018519328.tif 000136
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５４（１８６ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，１０％，３５０ｍｇ）をＡｒ下で添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物をＨ２で３回脱気した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０Ｐｓｉ）下、５５℃で１６時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、１０％〜１５％）により精製して、化合物５５（２６ｍｇ，１３％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.00-3.94  (m,  1H),  2.33-2.22  (m,  2H),  1.97-1.93  (m,  1H),  1.92-1.81  (m,  2H),  1.80-1.58  (m,  4H),  1.55-1.26  (m,  8H),  1.24-1.20  (m,  11H),  1.19-0.93  (m,  11H),  0.82  (s,  3H),  0.67-0.61  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２７３分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４６Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
実施例３４．化合物５６の合成
【化１３５】
2018519328.tif 000137
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５３（１８３ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，１０％，３５０ｍｇ）をＡｒ下で添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物をＨ２で３回脱気した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０Ｐｓｉ）下、５５℃で１６時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、１０％〜１５％）により精製して、化合物５６（２０ｍｇ，１０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.96-3.93  (m,  1H),  2.30-2.20  (m,  2H),  1.97-1.93  (m,  1H),  1.92-1.81  (m,  2H),  1.80-1.58  (m,  4H),  1.55-1.26  (m,  8H),  1.24-1.20  (m,  11H),  1.19-0.93  (m,  11H),  0.82  (s,  3H),  0.66-0.64  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６８分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４６Ｆ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
実施例３５．化合物５７および５８の合成
【化１３６】
2018519328.tif 000138
工程１。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、Ｍｇ（１ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）およびＩ２（１０ｍｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のブロモシクロブタン（２．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃において滴下により添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、シクロブチルマグネシウムブロミド（１５ｍＬのＴＨＦ中、１８．５５ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９−６（０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ，飽和水溶液）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧中で濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜７／１）により精製して、粗生成物を得、これをＭｅＣＮ（５０ｍＬ）から再結晶させて、３５−１（１００ｍｇ，１８％，５０ｍｇが供給される）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.21  (m,  1H),  3.50-3.38  (m,  1H),  2.42-2.24  (m,  2H),  2.09-1.61  (m,  13H),  1.55-1.21  (m,  13H),  1.20-0.89  (m,  14H),  0.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  0.70-0.64  (m,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６１２分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ、弱いＭＳ）、Ｃ３０Ｈ４９Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値４２５．３７７８、実測値４２５．３７７９。
工程２。４４０ｍｇの３５−１をＳＦＣ（器具：ＳＦＣ−１４；方法：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ；開始Ｂ：４０％；終了Ｂ：４０％；勾配時間（分）：１００％Ｂ  保持時間（分）：流速（ｍｌ／分）：６０ＭＬ／分；注入量：１６０）により分離して、化合物５７（１００ｍｇ，２３％、５０ｍｇが供給される）および化合物５８（１３０ｍｇ，ＳＦＣ不純）を得た。この不純な化合物５７（１３０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ、４０％Ｂ；流速（ｍｌ／分）：６０）により精製して、化合物５８（１１２ｍｇ，２６％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物５７：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.22  (m,  1H),  3.480-3.37  (m,  1H),  2.40-2.28  (m,  2H),  2.09-1.61  (m,  13H),  1.55-1.21  (m,  13H),  1.20-0.89  (m,  14H),  0.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  0.67  (s,  3H).  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．５１分（８．０分間のクロマトグラフィー、５０−１００＿ＡＢ＿Ｅ）。Ｃ３０Ｈ４９Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値４２５．３７７８、実測値４２５．３７７０。
化合物５８：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.22  (m,  1H),  3.480-3.37  (m,  1H),  2.40-2.28  (m,  2H),  2.09-1.61  (m,  13H),  1.55-1.21  (m,  14H),  1.20-0.89  (m,  13H),  0.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３６１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ３０Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４０７、実測値４０７。
実施例３６．化合物３６−６、５９、５９−Ａ、５９−Ｂ、６０、６０−Ａおよび６０−Ｂの合成
【化１３７】
2018519328.tif 000139
工程１。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１６−１（２０ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（４３．２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を３０℃において添加した。この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過した。ＤＣＭ層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３６−１（２０ｇ，粗）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.37-5.31  (m,  1H),  3.66  (s,  3H),  3.32-3.24  (m,  1H),  2.86-2.78  (m,  1H),  2.49-2.19  (m,  5H),  2.08-2.02  (m,  3H),  1.91-1.75  (m,  2H),  1.55-1.39  (m,  5H),  1.38-1.27  (m,  5H),  1.20-1.01  (m,  5H),  0.94-0.91  (m,  3H),  0.73-0.66  (m,  4H)。
工程２。Ｎ２下、０℃の無水トルエン（１００ｍＬ）中のＢＨＴ（７３．９ｇ，３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，７７．５ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌し、−７０℃に冷却した。トルエン（５０ｍＬ）中の３６−１（２０ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃未満において添加した。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド（５１．６ｍＬ，ジエチルエーテル中３．０Ｍ，１５５ｍｍｏｌ）を−６０℃未満において滴下により添加した。この反応混合物を−７０℃においてさらに１時間撹拌した。この反応混合物を−７０℃の飽和クエン酸（４００ｍＬ）によってクエンチした。この混合物を１５℃にゆっくり加温し、酢酸エチルで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中の０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６−２（１３ｇ，６０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.25  (m,  1H),  3.66  (s,  3H),  2.47-2.16  (m,  4H),  2.07-1.69  (m,  6H),  1.66-1.59  (m,  3H),  1.55-1.38  (m,  6H),  1.36-1.23  (m,  4H),  1.20-1.00  (m,  7H),  0.98-0.81  (m,  7H),  0.67  (s,  3H)。
工程３。Ｎ２下、０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３６−２（２５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．４１ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この反応物を０℃において３０分間撹拌した。この反応を０℃の１Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６−３（３ｇ，純粋）および（１０ｇ，不純）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.24  (m,  1H),  3.67-3.55  (m,  2H),  2.41-2.30  (m,  1H),  2.07-1.91  (m,  3H),  1.88-1.60  (m,  5H),  1.55-1.33  (m,  10H),  1.30-1.20  (m,  3H),  1.17-1.01  (m,  8H),  1.00-0.89  (m,  5H),  0.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H)。
工程４。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３６−３（３ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（６．５２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。この反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を２０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過した。ＤＣＭ層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３６−４（３ｇ，粗）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.80-9.73  (m,  1H),  5.32-5.24  (m,  1H),  2.51-2.29  (m,  3H),  2.07-1.93  (m,  3H),  1.88-1.70  (m,  3H),  1.65-1.57  (m,  4H),  1.50-1.24  (m,  10H),  1.21-1.04  (m,  5H),  1.02-0.96  (m,  1H),  0.98-0.82  (m,  8H),  0.68  (s,  3H)。
工程５。Ｎ２下のＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｍｇ（１．７６ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）削り状およびヨウ素（４６．１ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（６８．３ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、および４−クロロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の溶液のうちの１０％を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、この反応混合物が透明になり、グリニャールが生じたら、ＴＨＦ中の４−クロロテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液の残りを３０分間にわたってゆっくり添加した。この反応混合物を６５℃において２時間撹拌して、ＴＨＦ中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリドの溶液（約２Ｍ）を得た。このグリニャール溶液を、いかなるさらなる精製も行わずに使用した。Ｎ２下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３６−４（８００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃においてグリニャール試薬に一度に添加した。１５℃で２分間撹拌した後、この混合物を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を２００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６−５（５５０ｍｇ，５６％）をオフホワイトの固体として得、５０ｍｇの３６−５を供給した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.25  (m,  1H),  4.06-3.96  (m,  2H),  3.42-3.29  (m,  3H),  2.39-2.33  (m,  1H),  2.07-1.79  (m,  6H),  1.77-1.60  (m,  7H),  1.51-1.38  (m,  10H),  1.35-1.21  (m,  4H),  1.16-1.01  (m,  8H),  0.97-0.90  (m,  4H),  0.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.71-0.66  (m,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
工程５。３６−５（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ；勾配  ４０％Ｂ；勾配時間（分）：３０；流速（ｍｌ／分）：６０）により精製して、化合物５９（２１０ｍｇ，４２％，５０ｍｇが供給される）をオフホワイトの固体として、および化合物６０（２００ｍｇ，４０％，４５ｍｇが供給される）をオフホワイトの固体として得た。
化合物５９（ピーク１）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.25  (m,  1H),  4.06-3.96  (m,  2H),  3.43-3.29  (m,  3H),  2.40-2.32  (m,  1H),  2.07-1.79  (m,  4H),  1.77-1.60  (m,  4H),  1.55-1.35  (m,  14H),  1.34-1.17  (m,  5H),  1.15-0.90  (m,  12H),  0.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２１分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
化合物６０  （ピーク２）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.26  (m,  1H),  4.06-3.96  (m,  2H),  3.43-3.29  (m,  3H),  2.40-2.33  (m,  1H),  2.07-1.93  (m,  4H),  1.88-1.61  (m,  9H),  1.54-1.38  (m,  9H),  1.34-1.06  (m,  8H),  1.05-0.90  (m,  9H),  0.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１８分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５。
工程６。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５９（１５０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を１５℃において添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、次いで、５０ｐｓｉのＨ２下、５５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した（２×５ｍＬ）。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物５９−Ａ（２０ｍｇ，１３％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.06-3.94  (m,  2H),  3.43-3.27  (m,  3H),  2.00-1.67  (m,  6H),  1.55-1.48  (m,  4H),  1.45-1.32  (m,  13H),  1.29-1.12  (m,  11H),  1.07-0.89  (m,  12H),  0.65  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。
工程７。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５９（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）を１５℃において添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、５０ｐｓｉのＨ２下、５５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した（２×５ｍＬ）。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物５９−Ｂ（１０ｍｇ，２０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.05-3.95  (m,  2H),  3.42-3.29  (m,  3H),  1.99-1.91  (m,  1H),  1.89-1.58  (m,  6H),  1.56-1.35  (m,  14H),  1.33-1.16  (m,  8H),  1.14-0.95  (m,  6H),  0.94-0.80  (m,  10H),  0.69-0.58  (m,  4H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５３分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。
工程８。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６０（１５０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を１５℃において添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、５０ｐｓｉのＨ２下、５５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した（２×５ｍＬ）。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物６０−Ａ（３３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.06-3.95  (m,  2H),  3.43-3.26  (m,  3H),  2.00-1.59  (m,  9H),  1.53-1.35  (m,  11H),  1.34-1.10  (m,  13H),  1.08-0.84  (m,  13H),  0.65  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。
工程９。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６０（１５０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を１５℃において添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、５０ｐｓｉのＨ２下、５５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物６０−Ｂ（４０ｍｇ，２６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.06-3.95  (m,  2H),  3.43-3.27  (m,  3H),  2.03-1.91  (m,  1H),  1.86-1.74  (m,  1H),  1.72-1.57  (m,  8H),  1.54-1.34  (m,  10H),  1.33-1.15  (m,  8H),  1.15-0.96  (m,  7H),  0.94-0.79  (m,  10H),  0.72-0.56  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５０分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。
工程１０。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の３６−５（１５０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を１５℃において添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、５０ｐｓｉのＨ２下、５５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した（２×５ｍＬ）。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中の０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６−６（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.07-3.94  (m,  2H),  3.43-3.25  (m,  3H),  2.00-1.59  (m,  7H),  1.50-1.36  (m,  11H),  1.34-1.10  (m,  15H),  1.07-0.82  (m,  13H),  0.65  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｏ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９。
実施例３７．１０、１１、１３および１５の代替合成
【化１３８】
2018519328.tif 000140
工程２。ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のＤＭＰ（５３９ｇ，１２７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（２．２Ｌ）中の３７−１（２００ｇ，６３６ｍｍｏｌ）を３０℃において添加した。この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を１０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．２Ｌ）でクエンチした。この混合物を濾過した。濾液中のＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１，２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをＭｅＣＮ（７００ｍＬ）中で磨砕して、３７−２（１１５ｇ，５８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.38-5.31  (m,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.72  (s,  1H),  3.28  (dd,  J  =  2.8,  16.8  Hz,  1H),  2.82  (dd,  J  =  1.6,  16.8  Hz,  1H),  2.56-2.40  (m,  1H),  2.35-2.24  (m,  1H),  2.11-1.99  (m,  3H),  1.95-1.85  (m,  1H),  1.85-1.77  (m,  1H),  1.76  (s,  3H),  1.73-1.61  (m,  3H),  1.56-1.39  (m,  3H),  1.31-1.19  (m,  2H),  1.19  (s,  3H),  1.18-0.99  (m,  3H),  0.61  (s,  3H)。
工程３。トルエン（４００ｍＬ）中のＢＨＴ（４０５ｇ，１８３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＭｅ３（４５９ｍＬ，２Ｍ，９１９ｍｍｏｌ）を０℃において滴下により添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。トルエン（５００ｍＬ）中の３７−２（１１５ｇ，３６８ｍｍｏｌ）を−７０℃において滴下により添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（３６８ｍＬ，３Ｍ，１１０４ｍｍｏｌ）を−７０℃において滴下により添加した。この反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和クエン酸（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｃｒｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）水溶液（２Ｌ）に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した（２×１．５Ｌ）。合わせた有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、オフホワイトの固体を得、これをＭｅＣＮ（９００ｍＬ）中での再結晶化により精製して、３７−３（８０ｇ，６３％）をオフホワイトの固体として得た。濾液を減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、オフホワイトの固体を得、これをＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中での再結晶化によりさらに精製して、３７−３（１７ｇ，１４％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.24  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  2.40-2.33  (m,  1H),  2.07-1.94  (m,  3H),  1.91-1.82  (m,  3H),  1.82-1.73  (m,  4H),  1.73-1.52  (m,  8H),  1.50-1.32  (m,  4H),  1.29-1.05  (m,  5H),  1.05-0.90  (m,  1H),  0.85  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  0.58  (s,  3H)。
工程４。３７−３（９７ｇ，２８３ｍｍｏｌ）および９−ＢＢＮ二量体（７９ｇ，３２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６５０ｍＬ）をＮ２下、１５℃において添加した。この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。この混合物を１５℃に冷却した。エタノール（１２９ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を１５℃において添加した。ＮａＯＨ水溶液（４７８ｍＬ，５Ｍ，２３９０ｍｍｏｌ）を１５℃において滴下により添加した。Ｈ２Ｏ２（３２０ｇ，３０％，２．８３ｍｍｏｌ）を１５℃において滴下により添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を２０℃に冷却した。オフホワイトの固体が生成した。この固体を濾過し、水で洗浄した（２×８００ｍＬ）。合わせた固体を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中での磨砕により精製して、１５−３ａ−１（９１ｇ，不純）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.23  (m,  1H),  3.67-3.60  (m,  1H),  3.42-3.33  (m,  1H),  2.40-2.33  (m,  1H),  2.08-1.90  (m,  3H),  1.89-1.69  (m,  2H),  1.66-1.60  (m,  3H),  1.56-1.24  (m,  9H),  1.23-1.07  (m,  5H),  1.05  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.03  (s,  3H),  1.02-0.90  (m,  2H),  0.85  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.70  (s,  3H)。
工程５。クロロホルム（５００ｍＬ）およびピリジン（３５０ｍＬ）中の３７−４（９１ｇ，２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１３２．２ｇ，６９４ｍｍｏｌ）を１５℃において添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧中で濃縮して、クロロホルムの大部分を除去した。得られたピリジン混合物に、水（３Ｌ）を添加した。オフホワイトの固体が生成し、これを濾過して、オフホワイトの固体を得、これを水で洗浄した（６×４Ｌ）。このオフホワイトの固体をＤＣＭ（３．５Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、３７−５（１２７ｇ，９８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  5.30-5.20  (m,  1H),  4.00-3.90  (m,  1H),  3.80-3.70  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.10-1.90  (m,  3H),  1.75-1.60  (m,  6H),  1.55-1.30  (m,  5H),  1.25-0.95  (m,  13H),  0.90-0.80  (m,  5H),  0.64  (s,  3H)。
工程６。ＤＭＦ（１Ｌ）中の３７−５（１２７ｇ，２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（１９６ｇ，１．１８ｍｏｌ）を１５℃において添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、ＰｈＳＯ２Ｎａ（１４８ｇ，７３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（４Ｌ）に注ぎ、いくらか黄色の固体が生成した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄した（３×２Ｌ）。得られた濾過ケーキをＤＣＭ（３Ｌ）に溶解し、水（３×１Ｌ）、ブライン（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中で再結晶させて、３２−１（４５ｇ，３４％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.88  (m,  2H),  7.68-7.62  (m,  1H),  7.61-7.53  (m,  2H),  5.30-5.22  (m,  1H),  3.20-3.08  (m,  1H),  2.91-2.79  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.09-1.87  (m,  4H),  1.74-1.60  (m,  4H),  1.50-1.36  (m,  7H),  1.24-0.98  (m,  13H),  0.90-0.80  (m,  4H),  0.65  (s,  3H)。
工程７。Ｎ２下、−７０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．２８ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２７．１ｍＬ，２．５Ｍ，６７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を−７０℃に再度冷却した。この混合物に、−７０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３２−１（１０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロピルオキシラン（２．１２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を−７０℃において添加した。この反応混合物を１５℃にゆっくり加温し、１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、３７−６（１２ｇ，粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７８４および３．８５９分（７分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿７ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ３５Ｈ５３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５５３、実測値５５３。
工程８。２００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の３７−６（１２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ粉末（３０．６ｇ，１２６０ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（２７．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下、５０℃において撹拌しながら添加して、連続的な水素の発生を惹起した。固体が溶解するまで、この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜８／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５．６ｇのオフホワイトの固体を得、これをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）勾配：３５％から３５％のＢ、流速：６０ｍＬ／分）により精製して、化合物１０（２．２ｇ，２４％）、化合物１１（２．２ｇ，２４％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物１０：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.23  (m,  1H),  3.38-3.24  (m,  1H),  2.41-2.32  (m,  1H),  2.10-1.92  (m,  3H),  1.91-1.78  (m,  1H),  1.76-1.58  (m,  6H),  1.53-1.22  (m,  11H),  1.19-0.98  (m,  9H),  0.98-0.80  (m,  14H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３４６分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
化合物１１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.23  (m,  1H),  3.38-3.24  (m,  1H),  2.41-2.32  (m,  1H),  2.10-1.92  (m,  3H),  1.91-1.78  (m,  1H),  1.76-1.55  (m,  6H),  1.50-1.22  (m,  11H),  1.19-0.98  (m,  9H),  0.98-0.80  (m,  14H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３４４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２９Ｈ４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５。
工程８Ａ。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１３０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物１０（１．６ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，１０％，５ｇ）をＡｒ下で添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物をＨ２で３回脱気した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０Ｐｓｉ）において５５℃で１６時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％〜１０％）により精製して、化合物１３（８１５ｍｇ，５０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m  ,  1H),  2.00-1.92  (m,  1H),  1.89-1.78  (m,  1H),  1.58  (m,  5H),  1.57-1.48  (m,  3H),  1.47-1.30  (m,  8H),  1.30-1.16  (m,  7H),  1.15-0.94  (m,  6H),  0.93-0.85  (m,  13H),  0.82  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３９２分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。
工程８Ｂ。酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の化合物１１（１．６ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５ｇ，１０％，乾燥）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した（４×２０ｍＬ）。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、化合物１５（９７４ｍｇ，６１％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.30  (m,  1H),  2.00-1.92  (m,  1H),  1.89-1.78  (m,  1H),  1.69-1.58  (m,  5H),  1.57-1.48  (m,  3H),  1.47-1.30  (m,  8H),  1.30-1.16  (m,  7H),  1.15-0.94  (m,  6H),  0.93-0.85  (m,  13H),  0.82  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３８９分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ．Ｍ）、Ｃ２９Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３９７、実測値３９７。
実施例３８．化合物６６、６７、６８および６９の合成
【化１３９】
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工程１。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物３８−１（１．０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃において添加した。次いで、この反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜１０／１）により精製して、所望の生成物（０．８２ｇ，８２％）をオフホワイトの粉末として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.29  (m,  1H),  3.76-3.73  (m,  1H),  2.45-2.40  (m,  1H),  2.01-1.95  (m,  3H),  1.94-1.68  (m,  4H),  1.67-1.53  (m,  4H),  1.51.63-1.19  (m,  18H),  1.18  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.95  (d,  J=6.4  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H)。
工程２。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３８−１（０．６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液をｐｒｅｐ−ＳＦＣにより精製して、化合物６６（１８０ｍｇ，３０％）および化合物６７（２４０ｍｇ，４０％）を得た。化合物６６および化合物６７の絶対配置をＭｏｓｈｅｒ法により確認した。
1H  NMR  （化合物６６）：(400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.28  (m,  1H),  3.80-3.70  (m,  1H),  2.48-2.38  (m,  1H),  2.07-1.65  (m,  10H),  1.65-1.20  (m,  13H),  1.20-0.95  (m,  12H),  0.95  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.63  (s,  3H)。
1H  NMR  （化合物６７）：(400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.28  (m,  1H),  3.80-3.70  (m,  1H),  2.47-2.40  (m,  1H),  2.04-1.93  (m,  2H),  1.93-1.68  (m,  2H),  1.68-1.21  (m,  15H),  1.20-0.96  (m,  16H),  0.95  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.68  (s,  3H)。
工程３Ａ。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物化合物６６（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁液の減圧中での脱気およびＨ２でのパージを数回行った。次いで、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×５ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１〜１０／１）により精製して、化合物６８（８０ｍｇ，５７％）および化合物６９（１８ｍｇ，１３％）をオフホワイトの粉末として得た。
1H  NMR  （化合物６８）(400  MHz,  CDCl3)  δ  3.80-3.70  (m,  1H),  1.98-1.93  (m,  1H),  1.88-1.78  (m,  1H),  1.67-1.27  (m,  16H),  1.24-0.94  (m,  14H),  0.92  (d,  J=6.4  Hz,  3H),  0.80  (s,  3H),  1.07  (s,  3H),  0.62  (m,  4H)。
1H  NMR  （化合物６９）(400  MHz,  CDCl3)  δ  3.80-3.70  (m,  1H),  1.98-1.95  (m,  1H),  1.95-1.79  (m,  3H),  1.64-1.23  (m,  18H),  1.23-1.00  (m,  14H),  0.96  (s,  3H)  0.92  (d,  J=6.0  Hz,  3H),  0.62  (s,  3H)。
工程３Ｂ。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物化合物６７（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁液の減圧中での脱気およびＨ２でのパージを数回行った。次いで、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×５ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１〜１０／１）により精製して、化合物７０（７８ｍｇ，６５％）および化合物７１（２６ｍｇ，２１％）をオフホワイトの粉末として得た。
化合物７０：1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.80-3.70  (m,  1H),  1.98-1.93  (m,  1H),  1.88-1.78  (m,  1H),  1.67-1.35  (m,  18H),  1.24-0.85  (m,  19H),  0.80  (s,  3H),  0.67-0.61(m,  4H)。
化合物７１：1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.80-3.70  (m,  1H),  2.00-1.93  (m,  1H),  1.93-1.77  (m,  3H),  1.67-1.25  (m,  19H),  1.25-0.80  (m,  18H),  0.64  (s,  3H)。
実施例３９．化合物７２、７３、７４−Ａ、７４−Ｂ、７５−Ａおよび７５−Ｂの合成
【化１４０】
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工程１。ｎＢｕＬｉ（２．０６ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，５．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７０℃においてＴＨＦ（３ｍＬ）に滴下により添加した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３２−１（１ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシラン（３０９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、２０℃に加温し、２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、２０℃における３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、不純な３９−１（７００ｍｇ，不純）をオフホワイトの固体として得た。
工程２。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３９−１（７００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で加熱した。Ｍｇ粉末（１．１５ｇ，４７．５ｍｍｌ）を一度に添加した。この混合物を５５℃で２時間撹拌した。この混合物を、反応物が透明になるまでＨＣｌ（２Ｎ，１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９−２（４００ｍｇ，７６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  3.18-3.12  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.08-1.80  (m,  4H),  1.76-1.69  (m,  1H),  1.68-1.58  (m,  2H),  1.56-1.33  (m,  10H),  1.32-1.22  (m,  5H),  1.21-1.05  (m,  4H),  1.02  (s,  3H),  1.01-0.96  (m,  5H),  0.95-0.83  (m,  9H),  0.82-0.78  (m,  3H),  0.69  (s,  3H).ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３７５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３０Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９。
工程３。３５０ｍｇの３９−２をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、勾配：３０〜３０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流速：６０ｍＬ／分）から分離して、化合物７２（１６０ｍｇ，４６％）および化合物７３（１２０ｍｇ，３４％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物７２：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  3.18-3.12  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.08-1.80  (m,  4H),  1.76-1.69  (m,  1H),  1.68-1.58  (m,  2H),  1.56-1.33  (m,  10H),  1.32-1.22  (m,  5H),  1.21-1.05  (m,  4H),  1.02  (s,  3H),  1.01-0.96  (m,  5H),  0.95-0.83  (m,  9H),  0.82-0.78  (m,  3H),  0.69  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３８９分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３０Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９。
化合物７３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  3.18-3.12  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.08-1.80  (m,  4H),  1.76-1.69  (m,  1H),  1.68-1.58  (m,  2H),  1.56-1.33  (m,  10H),  1.32-1.22  (m,  5H),  1.21-1.05  (m,  4H),  1.02  (s,  3H),  1.01-0.96  (m,  5H),  0.95-0.83  (m,  9H),  0.82-0.78  (m,  3H),  0.69  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４２４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３０Ｈ４９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９。
工程４。化合物７４−Ａおよび７４−Ｂの合成。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物７２（１１０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，２００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で７２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７４−Ａ（１９ｍｇ，１７％）をオフホワイトの固体として、および化合物７４−Ｂ（１８ｍｇ，１６％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物７４−Ａ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.01-3.06  (m,  1H),  2.01-1.94  (m,  1H),  1.93-1.70  (m,  5H),  1.39-1.58  (m,  4H),  1.50-1.21  (m,  13H),  1.20-1.11  (m,  5H),  1.10-0.97  (m,  5H),  0.96  (s,  3H),  0.95-0.91  (m,  5H),  0.89  (s,  9H),  0.65  (s,  3H).
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４２５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、純度９９．４％、Ｃ３０Ｈ５１［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１。
化合物７４−Ｂ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.11-3.07  (m,  1H),  1.98-1.94  (m,  1H),  1.88-1.58  (m,  6H),  1.56-1.40  (m,  5H),  1.39-1.15  (m,  10H),  1.13-1.02  (m,  5H),  1.01-0.96  (m,  3H),  0.95-0.92  (m,  4H),  0.91-0.83  (m,  12H),  0.81  (s,  3H),  0.70-0.50  (m,  4H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４２４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３０Ｈ５１［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１。
工程５。化合物７５−Ａおよび７５−Ｂの合成。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物７３（７０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥，１５０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で７２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７５−Ａ（１０ｍｇ，１４％）をオフホワイトの固体として、および化合物７５−Ｂ（１２ｍｇ，１７％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物７５−Ａ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.20-3.10  (m,  1H),  2.00-1.94  (m,  1H),  1.94-1.70  (m,  4H),  1.70-1.10  (m,  19H),  1.20-1.00  (m,  9H),  1.00-0.80  (m,  17H),  0.65  (s,  3H).ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４２４分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３０Ｈ５１［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１。
化合物７５−Ｂ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.16-3.13  (m,  1H),  1.98-1.94  (m,  1H),  1.90-1.80  (m,  1H),  1.70-1.58  (m,  4H),  1.56-1.36  (m,  8H),  1.34-1.16  (m,  9H),  1.15-0.96  (m,  7H),  0.95-0.91  (m,  4H),  0.89  (s,  9H),  0.88-0.84  (m,  3H),  0.82  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H).ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４１６分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、純度９８．０％、Ｃ３０Ｈ５１［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１。
材料および方法
【０１３０】
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から、例えば、ＷＯ  ２０１３／０３６８３５およびＷＯ  ２０１４／１６０４８０に記載されるように調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０１３１】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１３２】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書中で報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、約１〜約４ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）領域について）は、化合物のＮＭＲスペクトル（例えば、例示的なピーク積分値（ｐｅａｋ  ｉｎｔｅｇｒａｔａｔｉｏｎｓ））の例示的な解釈であると理解されるだろう。分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分
【０１３４】
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間  流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃
ＮＭＤＡ増強
【０１３５】
ＮＭＤＡ増強を、ＮＭＤＡレセプターを発現する哺乳動物細胞のいずれかのホールセルパッチクランプを用いて評価した。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ（Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ（ＩＷＢ））
ホールセルパッチクランプ法を用いて、哺乳動物細胞において発現されたＧｌｕｎＮ１／ＧｌｕＮ２Ａグルタメートレセプターに対する化合物の作用を調べた。結果を表１に示す。
ＨＥＫ２９３細胞をアデノウイルス５ＤＮＡで形質転換し、ヒトＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａ遺伝子をコードするｃＤＮＡでトランスフェクトした。安定したトランスフェクタントを、発現プラスミドに組み込まれたＧ４１８遺伝子およびゼオシン耐性遺伝子ならびに培地中のＧ４１８およびゼオシンで維持される選択圧を用いて選択した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌゼオシン、５μｇ／ｍｌブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８が補充されたダルベッコ改変イーグル培地／栄養分混合物（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２）中で培養した。
被験物質の効果を、８点の濃度反応形式（４連ウェル／濃度）で評価した。すべての試験溶液およびコントロール溶液が、０．３％ＤＭＳＯおよび０．０１％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｃ５１３５，Ｓｉｇｍａ）を含んだ。被験物質製剤を、自動化された液体ハンドリングシステム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００，Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｓｅｓ）を用いて３８４ウェル化合物プレートに充填した。この手順に従ってＩｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａプラットフォームを用いて測定を行った：
電気生理学的手順：
ａ）細胞内溶液（ｍＭ）：５０ｍＭ  ＣｓＣｌ、９０ｍＭ  ＣｓＦ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整する。
ｂ）細胞外溶液、ＨＢ−ＰＳ（ｍＭを単位とする組成）：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、１．０；ＣａＣｌ２、５；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整する（使用するまで冷蔵する）。
ｃ）保持電位：−７０ｍＶ、アゴニスト／ＰＡＭ適用中の電位：−４０ｍＶ。
記録手順：
ａ）細胞外緩衝液をＰＰＣプレートのウェルに充填する（１ウェルあたり１１μＬ）。細胞懸濁液を、ＰＰＣ平坦電極のウェルにピペットで添加する（１ウェルあたり９μＬ）。ｂ）ホールセル記録の設定をパッチ穿孔によって確立し、膜電流を内蔵のパッチクランプ増幅器によって記録する。
ｃ）２回の記録（走査）を行う。１回目は被験物質のみの事前適用中（事前適用の持続時間、５分）、２回目は被験物質およびアゴニスト（ＥＣ２０Ｌ−グルタメートおよび３０μＭグリシン）の同時適用中に記録を行って、被験物質の正の調節作用を検出する。
被験物質の投与：１回目の事前適用は、１０μＬ／ｓ（２秒間の総適用時間）での、２０μＬの２×濃縮被験物質溶液の添加からなり、２回目は、２０μＬの１×濃縮被験物質およびアゴニストの添加からなる。
【表１−１】
2018519328.tif 000143
【表１−２】
2018519328.tif 000144
【表１−３】
2018519328.tif 000145
表１において、「Ａ」は、１０〜７５％を示し、「Ｂ」は、＞７５％〜１５０％の増強を示し；「Ｃ」は、＞１５０％の増強を示し；「ＮＤ」は、測定できなかったことまたは測定されなかったことを示す。
他の実施形態
【０１３６】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０１３７】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０１３８】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる、本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０１３９】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【国際調査報告】
2018519328.tif 000170