(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎは、本明細書において定義されている通りである］を対象とする。本発明は、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する治療方法、および該化合物を調製する方法も対象とする。【化１】2018521986.tif 000093
2018521986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018521986.tif 000092
または薬学的に許容できるその塩［式中、
環Ａは、縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、縮合フェニル環または縮合（５〜８員）窒素含有ヘテロアリール環であり、化学的に容認できる場合、前記縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、前記縮合フェニル環および前記縮合（５〜８員）窒素含有ヘテロアリール環は、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択され、化学的に容認できる場合、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリール部分は、１から６個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキル−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＳＯ２）Ｒ５、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択され、化学的に容認できる場合、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールは、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合した窒素および炭素原子と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキル環を形成し、化学的に容認できる場合、前記（４〜６員）ヘテロシクロアルキル環は、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
存在する場合、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、化学的に容認できる場合、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、化学的に容認できる場合、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
存在する場合、Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択されるか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、化学的に容認できる場合、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各出現において、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
存在する場合、Ｒ８は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択され、
存在する場合、Ｒ９は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立して選択され、
−−−−−−−は、存在しない（単結合を形成する）または結合（二重結合を形成する）であり、
ｎは、０または１から選択される整数であり、但し、−−−−−−が存在して二重結合を形成する場合、ｎは０であり、−−−−−−が存在しないで単結合を形成する場合、ｎは１である］。
【請求項２】
環Ａが、
ｉ）それぞれが１から３個のＲ８で置換されていてもよい、オキセタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、縮合（４〜６員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、
ｉｉ）１から３個のＲ８で置換されていてもよい、縮合フェニル環、または
ｉｉｉ）それぞれが１から３個のＲ８で置換されていてもよい、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される、縮合（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール環
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
環Ａが、縮合（４〜６員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環は、１から３個のＲ８で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
環Ａが、それぞれが１から３個のＲ８で置換されていてもよい、ピリジニル環、ピリミジニル環、ピラジニルおよびチアゾリル環からなる群から選択される、縮合（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
各Ｒ８が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
ｉ）それぞれが１から３個のＲ９で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ｉｉ）それぞれが１から３個のＲ９で置換されていてもよい、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニルからなる群から選択される、置換されている（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、
ｉｉｉ）それぞれが１から３個のＲ９で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルから選択される、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ならびに
ｉｖ）それぞれが１から３個のＲ９で置換されていてもよい、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニルおよび１，４−ベンゾオキサジニルからなる群から選択される、（５〜１４員）ヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＳＯ２）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立して選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各出現において、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、（５〜１４員）ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾロピリジニルおよびフロピリジニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＳＯ２）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立して選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各出現において、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
各Ｒ９が、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項６から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ９が、
ｉ）メチル、エチルまたはプロピルから選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、前記メチル、エチルおよびプロピルが、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびに
ｉｉ）メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、前記メトキシ、エトキシおよびプロポキシが、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
から選択される、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルおよび（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルおよび（５〜６員）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１から３個のＲ８で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素である、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはプロピルから選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１から３個のＲ８で置換されていてもよく、ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロオクチルから選択される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１から３個のＲ８で置換されていてもよく、ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、（５〜６員）ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１から３個のＲ８で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３ａおよびＲ４ａが、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３ａが、それらが結合した窒素および炭素原子と一緒になって、それぞれが１から３個のＲ８で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される（４〜６員）ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１から３個のＲ８で置換されていてもよい、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
１０−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン；
４−（７−シクロプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（６ａＳ）−１２−（４−クロロフェニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ，１１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１１−オン；
１０−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン；
４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
８−シクロプロピル−１０−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン；
８−シクロプロピル−１０−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン；
４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
５−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；および
１０−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン；
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
４−（７−シクロプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９−イル）−３−メチルベンゾニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
（７Ｓ）−１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
ＰＤＥ４Ｂアイソフォームによって媒介される疾患または状態に罹患している患者を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、治療有効量の、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、ここで、前記疾患または状態が、統合失調症、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、脳卒中、喘息、脳血管疾患およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対する結合親和性を持つ、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤である式Ｉの三環式化合物、ならびに、中枢神経系（ＣＮＳ）、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害を治療するための方法におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、第二のメッセンジャー分子、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）およびグアノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）においてホスホジエステル結合を分裂させる細胞内酵素のクラスである。環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、種々の細胞経路において二次メッセンジャーとして役立つ。
【０００３】
ｃＡＭＰは、体内における多くの細胞内プロセスを調節する第二のメッセンジャーとして機能する。一例は、中枢神経系のニューロンにおけるものであり、ここで、ｃＡＭＰ依存性キナーゼの活性化およびその後のタンパク質のリン酸化は、シナプス伝達の急性調節ならびに神経分化および生存に関与している。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑性は、ｃＡＭＰの合成および分解に関与する酵素の分子多様性によって示される。少なくとも１０のアデニリルシクラーゼのファミリー、および１１のホスホジエステラーゼのファミリーがある。さらに、異なる種類のニューロンは、これらのクラスのそれぞれの複数のアイソザイムを発現させることが公知であり、所与のニューロン内の異なるアイソザイムについて、区画化および機能の特異性の十分な証拠がある。
【０００４】
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節するための主な機構は、ホスホジエステラーゼにより触媒される環状ヌクレオチド異化を介するものである。ＰＤＥには、２１の異なる遺伝子によってコードされる、１１の公知のファミリーがあり、各遺伝子は、典型的には、アイソザイム多様性にさらに寄与する複数のスプライス変異体を産出する。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節機構および阻害剤に対する感受性に基づき、機能的に区別される。さらに、ＰＤＥは、中枢神経系内を包含する生物の全体にわたって、差次的に発現される。これらの区別可能な酵素活性および局在性の結果として、異なるＰＤＥのアイソザイムは、区別可能な生理的機能を果たすことができる。さらに、区別可能なＰＤＥアイソザイムを選択的に阻害することができる化合物は、特定の治療効果、より少ない副作用または両方を供与し得る（Ｄｅｎｉｎｎｏ，Ｍ．、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２、２２、６７９４〜６８００）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＰＤＥの第四のファミリー（すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）に対する結合親和性、特に、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対する結合親和性を有する化合物に関する。
【０００６】
ＰＤＥ４アイソザイムは、第二のメッセンジャー、アデノシン３’，５’−環状一リン酸の選択的高親和性加水分解を行う（その阻害に起因するｃＡＭＰ媒介性の有益な薬理学的効果は、多様な疾患モデルにおいて示されている）。若干数の他のＰＤＥ４阻害剤が近年発見されている。例えば、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．が販売しているロフルミラスト（Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標））は、重度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）用に、ＣＯＰＤ症状の再燃の回数を減少させるまたは増悪を予防するために承認されている。アプレミラスト（Ｏｔｅｚｌａ（登録商標））は、活性乾癬性関節炎を持つ成人の治療用に、米国食品医薬品局によって承認されている。
【０００７】
ＰＤＥ４阻害剤の有益な薬理活性が示されているが、これらの治療の一般的な副作用は、悪心、嘔吐および下痢等の消化管症状の誘発とされてきており、これらは、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると仮定されている。ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して親和性を持つ化合物を開発するための試みがなされてきた（Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ａ．Ｆ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏ［４，５−ｂ］ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０、２０、２１６３〜７；およびＮａｇａｎｕｍａ，Ｋ．ら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９、１９、３１７４〜６を参照）。しかしながら、選択的ＰＤＥ４阻害剤、とりわけ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対して親和性を有するものを開発することが依然として必要である。特に、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して強化された結合親和性を持つ化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害の治療において有用であることが期待されている。本発明の選択された化合物の発見は、この継続的な必要性に対処し、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害、ならびに、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害の治療のためのさらなる療法を提供するものである。
【０００８】
本発明のＰＤＥ４阻害剤による治療は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると考えられている消化管副作用（例えば、悪心、嘔吐および下痢）の減少にもつながり得る（Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ら、Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ａ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  Ｅｍｅｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２００２、第１１０巻、１０４５〜１０５２）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2018521986.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩［式中、
環Ａは、縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、縮合フェニル環または縮合（５〜８員）窒素含有ヘテロアリール環であり、化学的に容認できる場合、縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、縮合フェニル環および縮合（５〜８員）窒素含有ヘテロアリール環は、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択され、化学的に容認できる場合、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリール部分は、１から６個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキル−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＳＯ２）Ｒ５、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択され、化学的に容認できる場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１４員）ヘテロアリールは、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合した窒素および炭素原子と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキル環を形成し、化学的に容認できる場合、（４〜６員）ヘテロシクロアルキル環は、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
存在する場合、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、化学的に容認できる場合、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、化学的に容認できる場合、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
存在する場合、Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択されるか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、化学的に容認できる場合、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、１から６個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各出現において、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
存在する場合、Ｒ８は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択され、
存在する場合、Ｒ９は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立して選択され、
−−−−−−−は、存在しないか（単結合を形成する）または結合（二重結合を形成する）であり、
ｎは、０または１から選択される整数であり、但し、−−−−−−が存在して二重結合を形成する場合、ｎは０であり、−−−−−−が存在しないで単結合を形成する場合、ｎは１である］
を対象とする。
【００１１】
本発明の化合物は、本明細書において記述されている通りの実施例１〜９７または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｃアイソフォームの阻害剤である。
【００１３】
式Ｉの化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および／または障害、疼痛、外傷、心臓病性、血栓性、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害、ならびに内皮活性の強化／内皮障壁機能の低下に関連する障害を治療するまたは予防するために有用である。
【００１４】
本発明は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃ遺伝子ファミリー（すなわち、ＰＤＥ４Ｂ酵素）のモジュレーションに適している状態の治療または予防用の医薬の調製における、本明細書に記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用も対象とする。
【００１５】
本発明は、医薬剤形に製剤化された本発明の化合物および少なくとも１つの添加剤の混和物を含有する、薬学的に許容できる製剤も対象とする。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、坐剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、注射用溶液／懸濁液（例えば、デポー剤）、吸入用エアゾール剤および経口摂取用溶液／懸濁液を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするためだけに利用されている。それらの見出しは、本発明または特許請求の範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１７】
定義および例証
特許請求の範囲を包含する本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである：
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語「ｎ員」は、ｎが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記述するものである。例えば、ピリジンは６員ヘテロアリール環の一例であり、チアゾールは５員ヘテロアリール基の一例である。
【００１９】
本明細書内の種々の場所において、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示されている。具体的には、本発明は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々のサブ組合せを包含することが意図されている。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、具体的には、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを包含することが意図されている。別の例として、用語「５〜１４員ヘテロアリール基」は、具体的には、任意の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４員ヘテロアリール基を包含することが意図されている。
【００２０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル等であるがこれらに限定されない、１から６個の炭素原子を含有する飽和分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
【００２１】
用語「置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを包含するがこれらに限定されない。
【００２２】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物がＣ２〜Ｃ６アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（エントゲーゲン）形態、純粋なＺ（ツザンメン）形態、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００２３】
用語「置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを指す。
【００２４】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を包含する、２から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表例は、エチニル、プロピニル（ｐｒｏｐｙｎｌ）、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを包含するがこれらに限定されない。
【００２５】
用語「置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを指す。
【００２６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分と結合している、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含するがこれらに限定されない。
【００２７】
用語「置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を指す。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを包含するがこれらに限定されない。
【００２８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分と結合している、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表例は、チオメチル、チオエチル、チオプロピル等を包含するがこれらに限定されない。
【００２９】
用語「置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を指す。
【００３０】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られた環式フレームワークが３から８個の炭素を有する、炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られた炭素環式置換基を指す。「シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。シクロアルキルの定義内には、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル等であるがこれらに限定されない不飽和非芳香族シクロアルキルも包含される。代替として、シクロアルキルは、「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」等、１個を超える環を含有し得る。用語「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」は、４から８個の炭素原子を含有する二環式環系を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニルおよびビシクロ［３．３．０］−オクタニル等、縮合していてよい。用語「ビシクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニル等であるがこれらに限定されない架橋ビシクロアルキル系も包含する。
【００３１】
用語「置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを指す。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置きかえられている、上記で定義した通りのシクロアルキルを指す。用語「（４〜６員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。用語「（４〜８員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から８個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から１０個の環原子を含有することを意味する。「（６員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から８個の環原子を含有し、その少なくとも１個が酸素原子であることを意味する。「（４〜６員）酸素含有ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から６個の環原子を含有し、その少なくとも１個が酸素原子であることを意味する。「（５員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計５個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、最大合計１０員を持つ単環であってよい。代替として、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合している２または３個の環を含んでよく、ここで、少なくとも１個のそのような環は、ヘテロ原子を環原子として含有する（すなわち、窒素、酸素または硫黄）。ヘテロシクロアルキル置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の環炭素原子を介して、本発明の化合物のコアと結合していてよい。ヘテロシクロアルキル部分は、適切な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」の定義内には、ピリジニル環またはピリミジニル環等であるがこれらに限定されない、フェニルもしくはナフチル環と、またはヘテロアリール環と縮合しているヘテロシクロアルキルも包含される。
【００３４】
ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサファニル、ジオキサファニル、オキサカニル、ジオキサカニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル等を包含するがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）等を包含する。
【００３５】
用語「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」［例えば、置換されていてもよい（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル］は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５およびＮ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキルを指す。
【００３６】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、フェニルまたはナフチル等の６から１０個の炭素原子を含有するコンジュゲートしたπ電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。
【００３７】
用語「置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを指す。
【００３８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）からそれぞれ独立して選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を持つ、単環式または縮合環多環式芳香族複素環式基を指す。「（５〜１４員）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から１４個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜１０員）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から１０個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜８員）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から８個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜８員）窒素含有ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される、５から８個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される、５から６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（６員）窒素含有ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される、６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５員）窒素含有ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される、５個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリル等の５員ヘテロアリール；インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）およびアントラニリル等の６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニルおよび１，４−ベンゾオキサジニル等の６／６員縮合環置換基を包含するがこれらに限定されない。
【００３９】
窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニルキノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびキナゾリニルを包含するがこれらに限定されない。５員窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルを包含するがこれらに限定されない。６員窒素含有ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルを包含するがこれらに限定されない。
【００４０】
ヘテロアリールは、本明細書において定義されている通りの、シクロアルキル基と、またはヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよいことを理解されたい。
【００４１】
ヘテロアリール置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、もしくは任意の環炭素原子を介して、本発明の化合物のコアと、またはコア上のアミド部分の窒素と結合していてよい。ヘテロアリール部分は、適切な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
用語「置換されていてもよい（５〜１４員）ヘテロアリール」、「置換されていてもよい（５〜８員）ヘテロアリール」、「置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリール」および「置換されていてもよい（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子が、化学的に容認できる場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上記で定義した通りの（５〜１４員）ヘテロアリール、（５〜８員）ヘテロアリール、（５〜６員）ヘテロアリールおよび（５〜６員）窒素含有ヘテロアリールを指す。置換基は、任意の利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分と、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロ原子と、結合していてよい。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００４４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００４５】
「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味し、これは、
【００４６】
【化２】
2018521986.tif 000004
とも示され得る。
【００４７】
「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００４８】
「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。オキソが炭素原子上で置換されている場合、これらは一緒になってカルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成する。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、これらは一緒になってスルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成し、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、これらは一緒になってスルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成する。
【００４９】
「置換されていてもよい」は、本明細書において使用される場合、置換が任意選択であり、したがって、非置換および置換されている原子および部分の両方を包含することを意味する。「置換されている」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素を、示されている置換基（指定された原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択で置きかえられているものまでを包含する）からの選択で置きかえることができ、但し、指定された原子または部分の正常な原子価を超えず、置換は安定化合物をもたらすことを示す。例えば、メチル基（すなわち、−ＣＨ３）が置換されていてもよいならば、炭素原子上の最大３個の水素原子を置換基で置きかえることができる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、定めのない限り、置換基の結合点は置換基の任意の好適な位置からであり得る。例えば、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であり得る。
【００５１】
「治療有効量」は、治療されている障害の症状の１つまたは複数をある程度まで軽減するであろう、投与される化合物の量を指す。
【００５２】
「患者」は、例えば、ブタ、ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。
【００５３】
「治療すること」または「治療する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、回復させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義された通りの治療する行為を指す。用語「治療すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【００５４】
「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料および／またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを意味する。
【００５５】
「アイソフォーム」は、同じタンパク質の数種の異なる形態のいずれかを意味する。
【００５６】
「アイソザイム」または「アイソエンザイム」は、アミノ酸配列が異なるが同じ化学反応を触媒する酵素の密接に関係するバリアントを意味する。
【００５７】
「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００５８】
「立体異性体」は、それぞれＲまたはＳ配置で存在し得る、１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態ならびにそれらのラセミ体および混合物を包含する。
【００５９】
「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）形態ならびにそれらの混合物で存在し得る化合物を指す。
【００６０】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」および「基」を交換可能に使用する。
【００６１】
置換基が、ある群から「独立して選択される」として記述されているならば、置換基の各事例は、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってよく、または異なっていてよい。
【００６２】
本明細書において使用される場合、用語「式Ｉ」は、以後、「本発明の化合物」と称され得る。そのような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶性および非結晶性形態、同形、多形ならびに代謝産物を包含する、本発明の化合物のすべての形態を包含するようにも定義されている。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に、明確な化学量論を有することになる。しかしながら、溶媒または水の結合が弱い場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論を基準とする。
【００６３】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。クラスレート、薬物−宿主包接錯体等の錯体が、本発明の範囲内に包含され、ここで、薬物および宿主は、化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的または非化学量論的量であってよい、２つ以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体も包含される。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００６５】
【化３】
2018521986.tif 000005
）、中実楔（
【００６６】
【化４】
2018521986.tif 000006
）、または破線楔（
【００６７】
【化５】
2018521986.tif 000007
）を使用して示されることがある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物等）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔または破線楔の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、中実楔および破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を保有するラセミ化合物には、（＋／−）が付けられていてよい。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、１種類を超える異性を呈し得る。対イオンが光学活性の、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加または塩基付加塩も包含される。
【００６８】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれが単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００６９】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性等、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数により、有利となり得る。いくつかの場合において、化合物の塩は、化合物の単離、精製および／または分割における助剤として使用されることもある。
【００７０】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのとは対照的に）、該塩は、好ましくは、薬学的に許容できる。用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物を、そのアニオンまたはカチオンが、ヒトによる消費に好適であると概してみなされている酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解度により、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００７１】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸および硫酸等であるがこれらに限定されない無機酸、ならびに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導されたものを包含する。好適な有機酸は、概して、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するがこれらに限定されない。
【００７２】
好適な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グロクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸およびウンデカン酸を包含するがこれらに限定されない。
【００７３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、好適な薬学的に許容できるその塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；ならびに好適な有機リガンドと形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、メグルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００７４】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の、第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）ならびにその他等の物質で四級化されていてよい。
【００７５】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００７６】
本発明のある特定の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有していてよく、それ故に、２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々のエナンチオマーは、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用することによって得ることができる。
【００７７】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で、存在することができる。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つまたは複数の結晶性状態、すなわち多形として存在してもよいし、非晶質固体として存在してもよい。すべてのそのような形態は、特許請求の範囲によって包括される。
【００７８】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通り、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成され得る。
【００７９】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包括する。当業者ならば、本発明の化合物を、精製または貯蔵に有用であり、患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて調製することもできることが分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。
【００８０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、本明細書において列挙されているものと同一である薬学的に許容できる同位体標識化合物もすべて包含する。本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ等の水素；１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素；３６Ｃｌ等の塩素；１８Ｆ等のフッ素；１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素；１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素；１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素；３２Ｐ等のリン；ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含するがこれらに限定されない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性によって生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少を生じさせることができ、それ故、一部の状況において好ましい場合がある。１１Ｃ、１５Ｆ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または付随するスキームにおいて、ならびに／もしくは実施例および調製において記述されているものと類似のプロセスによって、これまでに用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、調製され得る。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６またはＤＭＳＯ−ｄ６を包含する。後述する実施例１〜９７において例示されている化合物を包含する本発明の化合物は、重水素化およびトリチウム化同位体ならびに上記で論じられているすべての他の同位体等であるがこれらに限定されない、これらの化合物の同位体標識型を包含する。
【００８１】
ある特定の実施形態において、本発明は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して、組織（例えば、脳）内のＰＤＥ４Ｂ受容体を撮像し定量化するために有用である、新規の選択的放射性標識ＰＤＥ４リガンドを対象とする。
【００８２】
ある特定の実施形態において、本発明は、４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−［１８Ｆ］フルオロベンゾニトリル、または薬学的に許容できるその塩、および、組織、細胞または宿主をインビトロまたはインビボで撮像するためのその使用を対象とする。
【００８３】
化合物
上述した通りの式Ｉの化合物は、Ａによって表される環部分と縮合しているピロロ［１，２−ａ］ピラジノンコアを有する。上述した通り、Ａは、それが結合した炭素原子とともに、縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、縮合フェニル環または縮合（５〜８員）窒素含有ヘテロアリール環を形成することができる（すなわち、環Ａの（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、ピロロ［１，２−ａ］ピラジノンコアのピロール環と縮合しており、故に、縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルおよび縮合ヘテロアリールと称される）。
【００８４】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、Ａは、置換されていてもよい縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環、置換されていてもよい縮合フェニル環または置換されていてもよい縮合（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール環からなる群から選択される。
【００８５】
ある特定の実施形態において、Ａが、縮合（４〜８員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環である場合、ヘテロシクロアルキル環は、オキセタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニルおよびオキソカニルからなる群から選択される。
【００８６】
ある特定の実施形態において、Ａは、オキセタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、縮合（４〜６員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環である。ある特定の実施形態において、縮合（４〜６員）酸素含有ヘテロシクロアルキル環は、テトラヒドロピラニルである。
【００８７】
ある特定の他の実施形態において、Ａは、縮合フェニル環である。
【００８８】
ある特定の他の実施形態において、Ａが、縮合（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール環である場合、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される。
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ａは、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される、縮合（５員）窒素含有ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、縮合（５員）窒素含有ヘテロアリール環は、チアゾリルである。
【００９０】
ある特定の実施形態において、Ａは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される、縮合（６員）窒素含有ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ａは、縮合ピリジニル環である。ある特定の実施形態において、Ａは、縮合ピリミジニル環である。ある特定の実施形態において、Ａは、縮合ピラジニル環である。ある特定の実施形態において、Ａは、縮合ピリダジニル環である。
【００９１】
先行する実施形態のいずれかにおいて、化学的に容認できる場合、Ａは、１から３個のＲ８で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ８がハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【００９３】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ８が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００９４】
また別の実施形態において、Ｒ８が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【００９５】
ある特定の実施形態において、Ａは、非置換である。
【００９６】
Ａの上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００９７】
別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび置換されていてもよい（５〜１４員）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１が、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロペンチルである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ１が、置換されていてもよい（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル等からなる群から選択される。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニルを包含する。ある特定の実施形態において、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、ジヒドロベンゾフラニルである。
【０１００】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキサジニルおよびオキサチアジニルからなる群から選択される、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【０１０１】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１が、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである場合、アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される。ある特定の実施形態において、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、フェニルである。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１が、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニルおよび１，４−ベンゾオキサジニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、（５〜１０員）ヘテロアリールは、トリアゾロピリジニルまたはフロピリジニルである。
【０１０３】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリルまたはトリアゾリルから選択される、置換されていてもよい（５員）窒素含有ヘテロアリールである。
【０１０５】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される、置換されていてもよい（６員）窒素含有ヘテロアリールである。
【０１０６】
先行する実施形態のいずれかにおいて、化学的に容認できる場合、Ｒ１は、１から３個のＲ９で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ９は、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＳＯ２）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各出現において、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ９がハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【０１０８】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ９が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０９】
また別の実施形態において、Ｒ９が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１１０】
Ｒ１の上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１１１】
別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ２は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１１３】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ２が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルから選択される。ある特定の実施形態において、アルキルは、メチルである。他の実施形態において、アルキルは、エチルである。他の実施形態において、アルキルは、プロピルである。
【０１１４】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ２が、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロオクチルから選択される。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【０１１５】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ２が、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキサジニルおよびオキサチアジニルからなる群から選択される。
【０１１６】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ２が、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、オキサゾリルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、トリアゾリルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、ピリミジニルである。
【０１１７】
先行する実施形態のいずれかにおいて、化学的に容認できる場合、Ｒ２は、１から３個のＲ８で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよいニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、Ｒ８がハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【０１１９】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ８が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。
【０１２０】
また別の実施形態において、Ｒ８が、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１２１】
Ｒ２の上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ３ａは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは、水素である。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３ａがハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【０１２５】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ３ａが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは、メチルである。
【０１２６】
また別の実施形態において、Ｒ３ａが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１２７】
Ｒ３ａの上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合した窒素および炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される、置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２９】
先行する実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２およびＲ３ａが、それらが結合した窒素および炭素原子と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、化学的に容認できる場合、ヘテロシクロアルキルは、１から３個のＲ８で置換することができ、ここで、各Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１３０】
それらが結合した窒素と一緒になったＲ２およびＲ３ａの上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ１、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、存在する場合、Ｒ３ｂは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂがハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【０１３４】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ３ｂが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ３ｂは、メチルである。
【０１３５】
また別の実施形態において、Ｒ３ｂが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１３６】
Ｒ３ｂの上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、化学的に容認できる場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）は、シクロプロピルである。
【０１３８】
それらが結合した炭素原子と一緒になったＲ３ａおよびＲ３ｂの上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、化学的に容認できる場合、Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素である。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａがハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【０１４２】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ４ａが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、メチルである。
【０１４３】
また別の実施形態において、Ｒ４ａが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１４４】
Ｒ４ａの上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、存在する場合、Ｒ４ｂは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂがハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。
【０１４８】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ４ｂが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、メチルである。
【０１４９】
また別の実施形態において、Ｒ４ｂが、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１５０】
また別の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、化学的に容認できる場合、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、１から３個のＲ８で置換されていてもよい。
【０１５１】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの上述の亜属のいずれかを、上述した通りのＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびｎについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、式Ｉ中、−−−−−−−は、存在しないかまたは結合である。ある特定の実施形態において、−−−−−−−−は結合であり、ｎは０である。ある特定の実施形態において、−−−−−−−−は存在せず、ｎは１である。
【０１５３】
−−−−−−−の上述の亜属のいずれかを、上述した通りのＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂについての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明の選択された化合物は、それを必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療有効量の、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｃ活性を阻害するのに有用な本発明の化合物を投与すること、より好ましくは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｃに対する改善された結合親和性を有し、同時にＰＤＥ４Ｄに対するより低い阻害活性を保有する、ある量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｃ媒介性障害を治療することのために有用となり得る。
【０１５５】
ある特定の他の実施形態において、本発明の選択された化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性を呈し得る。ある特定の他の実施形態において、本発明の選択された化合物は、ＰＤＥ４Ａアイソフォームに対する結合親和性を呈し得る。ある特定の他の実施形態において、本発明の選択された化合物は、ＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対する結合親和性を呈し得る。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して強化された結合親和性を有し、そのため、化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して約２倍から約３２５倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約１０倍から約５０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約５１倍から約１００倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約１０１倍から約２００倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約２倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約５倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約１０倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約２０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約４０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約５０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約７５倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約１００倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約２００倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約３２５倍の結合親和性を示す。ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する本発明の化合物の結合親和性を、以下の実験の項の表９および１０に示す。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混和して含む、医薬組成物を提供する。
【０１５８】
また別の実施形態において、それを必要とする患者への本発明の化合物の投与は、他のＰＤＥ４アイソフォーム、とりわけＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する結合親和性を有する化合物の投与に関連すると現在考えられている、嘔吐、下痢および悪心等の胃腸の不快感の減少にもつながり得、患者コンプライアンスの向上および全体的な治療成果をもたらす。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）、神経炎症性、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）、神経炎症性、自己免疫性および炎症性疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１６１】
薬理学
ＰＤＥ４ファミリーのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、第二のメッセンジャー環状ヌクレオチド、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的高親和性加水分解を特徴とする。ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄサブタイプは、脳の全体にわたって広く発現され、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄサブタイプの局部的な細胞内分布が明確であることが公知であるのに対し、ＰＤＥ４Ｃサブタイプは、中枢神経系の全体にわたってより低レベルで発現される（Ｓｉｕｃｉａｋ，Ｊ．Ａ．ら、Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｒｏｌｉｐｒａｍ：ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４Ｂ（ＰＤＥ４Ｂ）ｅｎｚｙｍｅ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）１９２：４１５〜４２４を参照）。ＰＤＥ４サブタイプの位置により、ＰＤＥ４サブタイプは、中枢神経系疾患および障害のための新たな治療を探索するための興味深い標的となる。例えば、ＰＤＥ４Ｂは、統合失調症の遺伝的感受性因子として同定されている（Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｋ．ら、Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  １  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｂ：ｔｏｗａｒｄｓ  ａｎ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｉｌｌｎｅｓｓ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８４（２００７）４０１〜４０５頁を参照）。
【０１６２】
ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムは、神経炎症およびアポトーシス媒介性ｃＡＭＰ／ＣＲＥＢシグナル伝達の減衰を介してラットのＡβ誘発性記憶欠損を治療するまたは回復させるのに有用であることが示されており、ＡＤに関連する認知欠損の治療の潜在的標的である（Ｗａｎｇ，Ｃ．ら、Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  Ａβ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２）、１５、７４９〜７６６を参照）。
【０１６３】
ＰＤＥ４阻害剤は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を持つ個体においてＰＤＥ４の脳内レベルを減少させることによる抗うつ効果を保有することも示されている（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ｃ−（Ｒ−）−Ｒｏｌｉｐｒａｍ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７１、２０１２、５４８〜５５４を参照）。
【０１６４】
さらに、ＰＤＥ４阻害剤は、多発性硬化症の治療を暗示する治療活性を保有することが示されている（Ｓｕｎ，Ｘ．ら、Ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｐｏｓｓｉｂｌｙ  ｖｉａ  ＭＥＫ−ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｍｏｕｓｅ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２；２３７：３０４〜３１１を参照）。
【０１６５】
上記を考慮すると、ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、神経学的、神経変性および／または精神医学的障害を包含する、中枢神経系の状態または疾患の治療への幅広い治療用途を有する。神経学的、神経変性および／または精神医学的障害は、（１）気分［情動］障害；（２）不安障害を包含する、神経症的、ストレス性および身体表現性障害；（３）ヒトを包含する哺乳動物における認知障害の症状を含む障害；（４）注意欠陥、実行機能欠陥（ワーキングメモリー欠陥）、衝動制御の機能不全、錐体外路症状、大脳基底核の機能不良に基づく障害を含む障害；（５）通常は小児期および青年期に発症が起こる行動および情緒障害；（６）心理的発達の障害；（７）主として中枢神経系を侵す全身萎縮；（８）錐体外路および運動障害；（９）生理的乱れおよび物理的要因に関連する行動症候群；（１０）成人の人格および行動の障害；（１１）統合失調症および他の精神病性障害；（１２）精神活性物質使用による精神および行動障害；（１３）過度な性的衝動を含む性的機能不全；（１４）精神遅滞；（１５）虚偽性障害、例えば、急性幻覚躁病；（１６）エピソード性および発作性障害、てんかん；（１７）ナルコレプシー；（１８）認知症を包含するがこれらに限定されない。
【０１６６】
本発明によって治療することができる気分［情動］障害の例は、双極性障害Ｉ型、軽躁病（躁病および混合型）、双極性障害ＩＩ型；単一うつ病エピソードまたは再発性大うつ病性障害、慢性うつ病、精神病性うつ病、小うつ病性障害、産後の発症を伴ううつ病性障害、精神病性症状を伴ううつ病性障害等のうつ病性障害；気分循環症、気分変調、安寧等の持続性気分［情動］障害；月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１６７】
本発明によって治療することができる神経症的、ストレス性および身体表現性障害の例は、不安障害、社会不安障害、全般性不安障害、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害等の、重度のストレスに対する反応および適応障害；離人症−現実感喪失症候群等の他の神経症的障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１６８】
「症状として認知障害を含む障害」においてここで使用されるような語句「認知障害」は、記憶、知性、学習および論理能力等の１つもしくは複数の認知的側面における正常以下の機能もしくは次善の機能、または、同じ全年齢人口内の他の個体と比較した特定の個体における注意および実行機能（ワーキングメモリー）を指す。
【０１６９】
本発明によって治療することができる認知障害を症状として含む障害の例は、健忘症、精神病（統合失調症）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、老年性認知症、レビー小体認知症、脳卒中、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、ＨＩＶ疾患（ＨＩＶ関連認知症）、脳外傷および薬物乱用に主として関係するがこれらだけではない、認知欠損；軽度認知障害ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群、ならびに加齢に伴う記憶機能障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１７０】
本発明によって治療することができる、通常は乳児期、小児期および青年期において最初に診断される障害の例は、活動および注意の乱れ、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、多動性行為障害を包含する多動性障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；うつ病性行為障害を包含するがこれに限定されない行為障害；一過性チック障害、慢性運動または音声チック障害、音声および多発運動性の合併したチック障害（ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群）、物質誘発性チック障害を包含するチック障害；自閉症障害；バッテン病、過度の自慰、爪を噛むこと、鼻をほじることおよび親指しゃぶりを包含するがこれらに限定されない。
【０１７１】
本発明によって治療することができる心理的発達の障害の例は、アスペルガー症候群およびレット症候群、自閉症障害、精神遅滞および常同運動に関連する小児自閉症および過活動性障害、運動機能の特異的発達障害、学力の特異的発達障害を包含するがこれらに限定されない広汎性発達障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１７２】
本発明によって治療することができる、主として中枢神経系を侵す全身萎縮の例は、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症を包含する、主として大脳基底核を侵す多発性硬化症全身萎縮を包含するがこれらに限定されない。
【０１７３】
本発明によって治療することができる、大脳基底核の機能不良および／または変性を伴う錐体外路および運動障害の例は、パーキンソン病；脳炎後パーキンソニズム等の二次性パーキンソニズム；他の障害に含まれるパーキンソニズム；ニーマン・ピック病、レビー小体病；大脳基底核の神経変性疾患；振戦、本態性振戦および薬物誘発性振戦、ミオクローヌス、舞踏病および薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チックおよび器質因性のチック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジー、筋肉けいれん、ならびに振戦を包含する筋痙直または衰弱に関連する障害を含む、他の錐体外路および運動障害；精神障害（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー；むずむず脚症候群、スティッフマン症候群を包含するがこれらに限定されない。
【０１７４】
本発明によって治療することができる、大脳基底核の機能不良および／または変性を伴う運動障害のさらなる例は、限局性ジストニア、多巣性ジストニアまたは分節性ジストニア、捻転性ジストニア、大脳半球、全身性および遅発性ジストニア（精神薬理学的薬物によって誘発されたもの）を包含するがこれらに限定されないジストニアを包含するがこれらに限定されない。限局性ジストニアは、頸部ジストニア（斜頸）、眼瞼けいれん（まぶたのけいれん）、虫垂ジストニア（書痙のような四肢におけるけいれん）、口下顎ジストニアおよびけいれん性発声障害（声帯のけいれん）；神経弛緩薬性悪性症候群（ＮＭＳ）、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬誘発性早期発症または急性ジスキネジー、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性アカシジア、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬誘発性振戦を包含するがこれらに限定されない神経弛緩薬誘発性運動障害を包含する。
【０１７５】
本発明による生理的乱れおよび物理的要因に関連する行動症候群の例は、非器質性過眠症、睡眠覚醒スケジュールの非器質性障害（概日リズム睡眠障害）、不眠症、睡眠時随伴症および睡眠不足を包含するがこれらに限定されない非器質性睡眠障害；出生後および分娩後うつ病を包含する産じょく期に関連する精神および行動障害；神経性無食欲症、神経性過食症、むちゃ食い障害、過食症、肥満、強迫性摂食障害および氷食症を包含するがこれらに限定されない摂食障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１７６】
本発明によって治療することができる、成人の人格および行動の障害の例は、情緒不安定の、境界型、強迫神経症性、強迫性、依存性および受動攻撃型パーソナリティ障害を包含するがこれらに限定されないパーソナリティ障害；間欠性爆発性障害、病的賭博、病的放火（放火狂）、病的盗難（窃盗癖）、抜毛癖を包含する習慣および衝動障害（衝動制御障害）；ミュンヒハウゼン症候群を包含するがこれらに限定されない。
【０１７７】
本発明によって治療することができる、統合失調症および他の精神病性障害の例は、異なる種類の継続性またはエピソード性統合失調症（例えば、偏執性、破瓜型、緊張型、未分化型、残留および統合失調症様障害）；統合失調症性障害（境界型、潜伏性、精神病前、前駆症状的、偽神経症性偽精神病性統合失調症および統合失調型パーソナリティ障害等）；持続性妄想性障害；急性、一過性および持続性精神病性障害；誘発性妄想性障害；異なる種類の統合失調性感情障害（例えば、躁うつまたは混合型）；産じょく期精神障害他、ならびに特定不能の非器質性精神障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１７８】
本発明によって治療することができる、精神活性物質使用による精神および行動障害の例は、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静剤または睡眠薬、コカインの使用による精神および行動障害；カフェインを包含する他の刺激物質の使用による精神および行動障害、薬物依存および乱用（例えば、麻薬依存、アルコール依存症、アンフェタミンおよびメタンフェタミン依存、オピオイド依存、コカイン中毒、ニコチン依存、ならびに薬物離脱症候群、ならびに再発予防）、幻覚剤、タバコ（ニコチン）、揮発性溶剤の使用による精神および行動障害、ならびに、下記のサブタイプ症状：有害な使用、依存症候群、離脱状態、およびせん妄を伴う離脱状態を包含する、多剤使用および他の精神活性物質の使用による精神および行動障害を包含するがこれらに限定されない。
【０１７９】
本発明によって治療することができる認知症の例は、血管性認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病による認知症、アルツハイマー型の認知症を包含するがこれらに限定されない。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の三環式化合物の、それを必要とする患者への投与による、統合失調症の治療のための方法を対象とする。
【０１８１】
ある特定の他の実施形態において、本発明はさらに、治療有効量の本発明の三環式化合物の、それを必要とする患者への投与による、統合失調症に関連する認知機能障害の治療のための方法を対象とする。
【０１８２】
上記で言及した中枢神経系障害に加えて、好酸球、好中球および単球における、スーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害をｃＡＭＰ増大に加えて包含する、種々の自己免疫性および炎症性細胞応答に対するＰＤＥ阻害剤の効果について記述している、広範な文献が当技術分野にはある。したがって、本発明の三環式化合物は、自己免疫性および炎症性疾患を治療するために有用となり得る（Ｓｃｈｅｔｔ，Ｇ．ら、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ＰＤＥ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｄｉｓ．２０１０；２（５）：２７１〜２７８を参照）。例えば、本発明の化合物は、ベーチェット病に関連する口腔潰瘍の治療に有用となり得る（同上）。本発明の化合物は、関節炎に関連する疼痛の治療（Ｈｅｓｓ，Ａ．ら、Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ＴＮＦ−α  ｒａｐｉｄｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐａｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ、ＰＮＡＳ、第１０８巻、第９号、３７３１〜３７３６（２０１１）を参照）または乾癬もしくは乾癬性関節炎の治療（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｐ．、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）、１５；８３（１２）：１５８３〜９０を参照）にも有用となり得る。したがって、本発明の三環式化合物は、強直性脊椎炎の治療にも有用となり得る［Ｐａｔａｎ，Ｅ．ら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａｎ  ｏｒａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．（２１０２年９月１４日）を参照］。本発明の化合物の投与によって治療可能な他の状態は、喘息、慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、気管支拡張症、小気道閉塞、気腫、閉塞性または炎症性気道疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＰＤ、塵肺症、季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、および急性肺損傷（ＡＬＩ）等であるがこれらに限定されない急性および慢性気道疾患を包含するがこれらに限定されない。
【０１８３】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、勃起不全、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、痛風、ならびに炎症に関連する発熱、浮腫および疼痛、好酸球関連障害、皮膚炎または湿疹等の皮膚および結合組織障害、じんましん、結膜炎、ブドウ膜炎、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、敗血症、敗血性ショック、肝臓損傷、肺高血圧症、肺水腫、骨量減少疾患、足部潰瘍、ならびに感染症を治療するために有用となり得る。
【０１８４】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、がんを治療するために有用となり得る。例えば、本発明の化合物は、脳腫瘍（例えば、髄芽腫）の治療に有用となり得る（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．Ｌ．、ＢＤＮＦ  ａｎｄ  ＰＤＥ４，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＧＲＰＲ，Ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１０）４０：３０３〜３１０を参照）。本発明の化合物は、黒色腫を治療するためにも有用となり得る（Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ，Ａ．ら、ＥＲＫ  ａｎｄ  ＰＤＥ４  ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｉｎｄｕｃｅ  ＲＡＦ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１８巻、第５号、５８４〜９１、２０１１を参照）。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病を治療するために有用となり得る（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｔｙｐｅ  ４  Ｃｙｃｌｉｃ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｌｅｍｉａ、Ｂｌｏｏｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９８年１０月１日、第９２巻、第７号  ２４８４〜２４９４参照）。
【０１８５】
ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病または糖尿病に関連する疾患を治療するために有用となり得る（Ｖｏｌｌｅｒｔ，Ｓ．ら、Ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ  ａｎｄ  ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ−Ｎ−Ｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１２）５５：２７７９〜２７８８、Ｗｏｕｔｅｒｓ，Ｅ．Ｆ．Ｍ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ  ｏｎ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｎａｉｖｅ，Ｎｅｗｌｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１２、９７、１７２０〜１７２５を参照）。他の例は、糖尿病性黄斑変性、糖尿病性ニューロパチー、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型ＩＩ型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、グルコース代謝異常、グルコース不耐性、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシス、ケトン症、尿失禁（例えば、膀胱過活動）、糖尿病性黄斑浮腫、腎症および関連する健康リスク（例えば、糖尿病性腎症）、症状または障害を包含するがこれらに限定されない。そのため、化合物を使用して、過体重または肥満の個体の体脂肪または体重を低減させることもできる。
【０１８６】
ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、内皮活性の強化、内皮障壁機能の低下および／または敗血性ショック等の血管新生の強化；血管性浮腫、末梢性浮腫、交通性または非交通性水頭症、血管浮腫、脳浮腫；ナトリウム利尿病理の低減；喘息、鼻炎、関節炎およびリウマチ性疾患を包含する炎症性疾患、ならびに自己免疫疾患；急性および／または慢性腎または肝不全、糸球体硬化症、肝機能不全；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、ならびに良性／悪性新生物に関連する障害の予防および治療において有用となり得る。
【０１８７】
ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、脊髄損傷、脊髄浮腫、脊髄腫瘍、脊髄の血管奇形または異常、脊髄空洞症、水脊髄症を包含する、脊髄および／または末梢神経系の疾患を治療するために有用となり得る。
【０１８８】
ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、冠動脈疾患における、脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血および脳低酸素虚血を包含する）における、および／または末梢血管疾患における血栓症誘発性組織梗塞；左室肥大、末梢動脈疾患、高アポＢリポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、食後脂肪血症、安定および不安定狭心症、狭心症、一過性虚血発作、脳卒中、間欠性跛行、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、高血圧症、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脳梗塞、再灌流傷害（脳／心臓）、外傷性脳損傷、硬膜下、硬膜外またはくも膜下出血、片頭痛、群発および緊張性頭痛、バイパス、血管形成術、血管形成術後の再狭窄、ステント留置術、心臓弁置換術等の外科的手技後の胎盤不全血栓症、術後または集中ケア療法に関連する認知低下またはせん妄、脳または眼科腫瘍を包含するがこれらに限定されない、心血管疾患、血栓症、塞栓症または虚血性障害に関連する障害の予防および治療において有用である。
【０１８９】
ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、疼痛状態および障害を治療するために有用である。そのような疼痛状態および障害の例は、炎症性疼痛、痛覚過敏、炎症性痛覚過敏、片頭痛、がん疼痛、変形性関節炎疼痛、術後疼痛、非炎症性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛症候群、化学療法誘発性ニューロパチー、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性ニューロパチー、腫瘍浸潤に続発するニューロパチー、疼痛を伴う糖尿病性ニューロパチー、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、乳房切除後疼痛、三叉神経痛、中枢神経障害性疼痛症候群、中枢性卒中後疼痛、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛および脊髄損傷疼痛を包含する神経障害性疼痛のサブカテゴリーを包含するがこれらに限定されない。
【０１９０】
ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、創傷を治療するまたは創傷治癒を促進する、熱傷、瘢痕化および関連状態を治療するために有用である。
【０１９１】
ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、神経損傷障害（眼損傷、白内障、糖尿病性黄斑浮腫もしくは目の黄斑変性を包含する網膜症、耳鳴り、聴覚機能障害および喪失、ならびに脳浮腫を包含する）を治療するために有用である。
【０１９２】
ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、移植片拒絶反応、同種移植の拒絶反応、腎および肝不全、ならびにむずむず脚症候群を治療するために有用である。
【０１９３】
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ酵素によって媒介されるまたはそれと別様に関連する疾患または状態を治療するおよび／または予防する際にも有用であり、方法は、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１９４】
疾患は、下記のクラスのうちの１つであってよいがこれらに限定されない：自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染ベースの疾患、外傷または組織傷害ベースの疾患、線維性疾患、遺伝性疾患、ＩＬ１経路の過活性によって駆動される疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科疾患、肝疾患、消化管疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、造血器疾患、関節疾患、筋疾患、骨疾患、ならびに眼内および／または眼疾患。
【０１９５】
具体的な自己免疫疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス（および結果として生じる合併症）、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、ベーチェット病、ループス腎炎、強皮症、全身性強皮症、１型もしくは若年発症性糖尿病、全身性脱毛症、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、悪性貧血の萎縮性胃炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、セリアック病、慢性肝炎、コーガン症候群、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本病（または橋本甲状腺炎）、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、膜性糸球体症、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、統合失調症、交感性眼炎、全身性硬化症、側頭動脈炎、甲状腺炎、血管炎、白斑、外陰痛、ウェゲナー肉芽腫症、掌蹠角皮症、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、または本明細書において別個のカテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０１９６】
具体的な炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周病、または本明細書において別個のカテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０１９７】
具体的な疼痛状態は、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓疼痛、歯疼痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、心的外傷後傷害、過敏性腸症候群に関連する疼痛、痛風、本明細書内に収載されている他の適応症のいずれかに関連する疼痛、または本明細書において別個のカテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０１９８】
具体的な呼吸、気道および肺状態は、喘息（慢性、遅発型、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵を包括し得る）、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肺動脈性肺高血圧症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺損傷、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、慢性咳、気管支炎、再発性気道閉塞、気腫もしくは気管支けいれん、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０１９９】
具体的な胃腸（ＧＩ）障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆管障害、腎疝痛、下痢優位型ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２００】
具体的なアレルギー性疾患は、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんましん、血管性浮腫、アレルギー性喘息；食品、薬物、虫刺され、花粉に対するアレルギー反応；または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０１】
具体的な感染ベースの疾患は、敗血症、敗血性ショック、ウイルス性疾患、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、ウィップル病、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０２】
具体的な外傷および組織傷害ベースの状態は、腎糸球体損傷、再灌流傷害（例えば、心臓、腎臓、肺への）、脊髄損傷、組織瘢痕化、組織接着、組織修復、移植片拒絶反応（例えば、心臓、肺、骨髄、軟骨、角膜、腎臓、四肢、肝臓、筋肉、筋芽細胞、膵臓、膵島、皮膚、神経、小腸、気管への）、過敏症、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０３】
具体的な線維性疾患は、特発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０４】
ＩＬ１経路の過活性によって駆動されると考えられている具体的な疾患は、クリオピリン関連周期性症候群、筋炎、ならびに下記の総説論文：Ｃ．Ａ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ａ．ＳｉｍｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｍ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｅｒ、Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｉｎ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１２、１１（８）、６３３〜６５２、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ３８００およびその中に含有される補足情報に包含される適応症、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０５】
具体的な眼内／眼疾患は、ブドウ膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、春季結膜炎、角膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、バセドウ眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎、小水疱、虹彩毛様体炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼性新血管形成、ドライアイ症候群、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０６】
具体的な関節、筋肉および骨障害は、変形性関節炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、手のびらん性変形性関節炎、関節線維化／外傷性膝傷害、前十字膝靭帯断裂、再発性多発性軟骨炎、再発性多巣性骨髄炎、マジード症候群、強直性脊椎炎、腰椎の痛風、抗シンテターゼ症候群、特発性炎症性ミオパチー、関節軟骨石灰化症、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、痛風およびピロリン酸塩結晶関節炎、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０７】
具体的な皮膚／皮膚科疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚ループス、座瘡、皮膚筋炎、湿疹、掻痒、強皮症、スウィート症候群／好中球皮膚病、好中球脂肪織炎、肢端皮膚炎（膿疱性乾癬の形態）、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０８】
具体的な腎疾患は、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）（敗血症ＡＫＩ、冠動脈バイパス移植ＡＫＩ、心臓手術ＡＫＩ、非心臓手術ＡＫＩ、移植手術ＡＫＩ、シスプラチンＡＫＩ、コントラスト／造影剤誘発性ＡＫＩ）、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、半月ＧＮ、ループス腎炎、ＨＩＶ関連腎症、膜性腎症、Ｃ３糸球体症、デンスデポジット病、ＡＮＣＡ血管炎、糖尿病性腎症、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群、ネフローゼ症候群、腎炎症候群、高血圧性腎硬化症、ＡｐｏＬ１腎症、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、ファンコーニ症候群、結晶性腎症、腎結石、ネフローゼ症候群、腎移植拒絶反応、アミロイドーシス、ＳＪＩＡにおける糸球体腎炎、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２０９】
具体的な遺伝性疾患は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＣＡＰＳ（ＦＣＡＳ、マックル・ウェルズ症候群、ＮＯＭＩＤ／ＣＩＮＣＡ）、ＣＡＰＳにおける男性の機能低下不妊症、ＮＬＲＰ１２自己炎症症候群、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２１０】
具体的な造血器疾患は、溶血性貧血、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２１１】
具体的な肝疾患は、肝線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２１２】
具体的な口腔疾患は、歯肉炎、歯周病、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２１３】
具体的な代謝性疾患は、２型糖尿病（および結果として生じる合併症）、痛風および高尿酸血症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。
【０２１４】
本発明の化合物は、良性もしくは悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、とりわけ結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり型、または血液悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾性辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を包含する）、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症から選択される増殖性疾患の治療においても有用である。
【０２１５】
心血管状態は、冠状動脈性心疾患、急性冠症候群、虚血性心疾患、初回または再発性心筋梗塞、二次心筋梗塞、非ＳＴセグメント上昇心筋梗塞、またはＳＴセグメント上昇心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、末梢閉塞性動脈疾患、狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全（うっ血性心不全等）、拡張機能障害（左室拡張機能障害、拡張期心不全および拡張期充満異常等）、収縮機能障害（駆出分画低減を伴う収縮期心不全等）、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、心筋梗塞後心臓リモデリング心房細動、不整脈（心室）、虚血、肥大型心筋症、心臓突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンスの異常、心筋壊死性病変、血管損傷、左室肥大、駆出分画減少、心臓病変、血管壁肥大、内皮の肥厚、冠状動脈のフィブリノイド壊死、有害なリモデリング、脳卒中等、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症を包含するがこれらに限定されない。また、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁もしくは他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工的表面に血液を曝露する他の手順によって生じる血栓症も包含される。血栓症は、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後）を包含することに留意されたい。
【０２１６】
２型糖尿病の心血管合併症は、炎症に関連しており、したがって、本発明の化合物は、糖尿病、ならびに大血管疾患、高血糖症、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症およびインスリン抵抗性症候群、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症等の糖尿病性合併症を治療するために使用され得る。
【０２１７】
先天性免疫および炎症の疾患との関係は、神経炎症性および神経変性状態において実証されてきた。したがって、本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳動物における神経炎症性および神経変性状態（すなわち、障害または疾患）、例えば、多発性硬化症、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳損傷；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血および脳低酸素虚血を包含する）；認知障害（健忘症、老年性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン関連認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、せん妄および軽度認知機能障害を包含する）；精神障害（ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時随伴症および睡眠不足を包含する）および精神医学的障害（不安神経症（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含する）；虚偽性障害（急性幻覚躁病を包含する）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を包含する）；気分障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病および産後うつ病を包含する）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様および妄想性障害を包含する）；薬物依存（麻酔薬依存、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン中毒、ニコチン依存および薬物離脱症候群を包含する）；摂食障害（拒食症、多食症、むちゃ食い障害、過食症および氷食症を包含する）；ならびに小児精神医学的障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害および自閉症を包含する）等）、筋萎縮性側索硬化症、慢性疲労症候群、または本明細書において別個の疾患カテゴリーに収載されている適応症等の治療における使用に特に適応される。
【０２１８】
製剤
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０２１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
【０２２０】
別の実施形態において、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に（すなわち真皮にまたは経皮的に）投与することで化合物の全身吸収につながるように製剤化してもよい。別の実施形態において、本発明の化合物を、鼻腔内にまたは吸入によって投与することで化合物の全身吸収につながるように製剤化することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物を、経直腸的にまたは経膣的に投与することで化合物の全身吸収につながるように製剤化してよい。
【０２２１】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する多様な要因に基づく。それ故に、投薬レジメンは広く変動し得る。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの投薬量レベルが、上記で示した状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の総日用量（単回または分割用量で投与される）は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の総日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物のｍｇ）である。一実施形態において、投薬は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投薬は、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、日用量を構成するために、そのような量またはその約数の量を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることになる。所望の場合、典型的には、１日に複数回用量を使用して総日用量を増大させてよい。
【０２２２】
経口投与では、組成物は、患者に対する投薬量の対症調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態において、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内への用量は、定速注入中、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【０２２３】
本発明による好適な対象は、哺乳類対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類等を包含するがこれらに限定されず、胎内哺乳動物を包括する。一実施形態において、ヒトは好適な対象である。ヒト対象は、いずれのジェンダーおよび任意の発達段階であってもよい。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙されている状態の治療用医薬の調製のための、本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。
【０２２５】
上記で言及した状態の治療のために、本発明の化合物を、化合物自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解度により、医学的用途に好適である。
【０２２６】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体とともに提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体または両方であってよく、化合物とともに、単位用量組成物、例えば錠剤として製剤化されてよく、これは、０．０５から９５重量％の活性化合物を含有することができる。本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体としての好適なポリマーとカップリングしてよい。他の薬理的活性物質が存在していてもよい。
【０２２７】
本発明の化合物は、任意の好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図されている治療に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に（例えば、鼻腔内または眼内）投与され得る。
【０２２８】
固体投薬形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれぞれ含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤等の不連続単位で提示され得る。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態において、経口投薬形態は、例えば、ロゼンジ剤等の舌下剤である。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、通常、１つまたは複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例において、剤形は、緩衝剤を含んでもよいし、腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
【０２２９】
別の実施形態において、経口投与は、液体投薬形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤等のアジュバントも含み得る。
【０２３０】
別の実施形態において、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液）は、公知の技術により、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化され得、デポー製剤を含み得る。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明は、局所投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチもしくはイオントフォレーシスデバイスを介するもの等の経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜式または固体マトリックス型のいずれかのパッチ剤を使用して達成されるであろう。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透強化剤を組み込んでよく、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０２３２】
目への局所投与に好適な製剤は、例えば、本発明の化合物が好適な担体に溶解または懸濁された点眼剤を包含する。眼内または耳内投与に好適である典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態であってよい。眼内および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えば、シリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソーム等の微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達されてもよい。
【０２３３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁剤の形態で、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好適な噴射剤を使用して、うまく送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合構成成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用では、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明は、経直腸投薬形態を含む。そのような経直腸投薬形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。ココアバターは慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
【０２３５】
薬学分野において公知である他の担体材料および投与モードを使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順等、周知の調剤技術のいずれかによって調製され得る。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当技術分野において周知であり、標準的な教科書において記述されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論じられている。
【０２３６】
本発明の化合物を、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、種々の状態または病状の治療において使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤を、同時に（同じ剤形でまたは別個の剤形でのいずれか）または順次に投与してよい。例示的な治療剤は、例えば、代謝型グルタミン酸受容体アゴニストであってよい。
【０２３７】
「組み合わせた」２つ以上の化合物の投与は、２つの化合物が、一方の存在が他方の生物学的作用を変化させるように時間的に十分近接して投与されることを意味する。２つ以上の化合物は、同時に、同時発生的にまたは順次に投与され得る。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点であるが異なる解剖学的部位にもしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することによって行われ得る。
【０２３８】
語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【０２３９】
本発明は、本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物および１つまたは複数の追加の薬学的活性剤の組合せの使用を包含する。活性剤の組合せが投与されるならば、活性剤は、別個の剤形で、または単一の剤形中で組み合わせて、順次にまたは同時に投与され得る。したがって、本発明は、ある量の、（ａ）本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物も包含する。
【０２４０】
治療される疾患、障害または状態に応じて、種々の薬学的活性剤が、本発明の化合物と併せて使用するために選択され得る。本発明の組成物と組み合わせて使用され得る薬学的活性剤は、限定されないが、以下を包含する：
（ｉ）ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デメカリウム、デビオ９９０２（ＺＴ−１としても公知である；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）およびＩＮＭ−１７６等の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（ｉｉ）汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０等の、アミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの等の、アミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知である）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシンとしても公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知である）、シロイノシトール（シリトールとしても公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４等のＢＡＣＥ阻害剤；ＥＬＮＤ−００７等のガンマセクレターゼモジュレーター；ならびに、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号において記述されているもの等のＲＡＧＥ（糖化最終産物の受容体）阻害剤等の、アミロイド低下または阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減させるものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても公知である）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニルおよびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）等の、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミンおよびＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）等の、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）等の、抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネルおよびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）等の、抗けいれん薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても公知である；大日本住友製薬株式会社）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、パーフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオロペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルピリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等の、抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ１８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）ならびにエネカジン等の、カルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）およびトロポロン等の、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドロール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても公知である）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激物質、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレートおよび硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）等の、中枢神経系刺激物質；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、プレドニゾロンリン酸ナトリウム（ｓｏｄｕｍ）（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）等の、コルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド、ペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノックスおよびサリゾタン等の、ドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン（ｌｏｘｚｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、チオリダジン、チオチキセン、フルオロペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）等の、ドーパミン受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても公知である）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３ならびにアミネプチン等の、ドーパミン再取り込み阻害剤；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、サクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）およびクロメチアゾール等の、ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（ＰＦ−３６５４７４６、ならびに、米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号において開示されているもの）等の、ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても公知である；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても公知である）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても公知である）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、レフルノミド、シクレソニド、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）等の、免疫モジュレーター；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、ボクロスポリン、ＰＵＲ−１１８、ＡＭＧ３５７、ＡＭＧ８１１、ＢＣＴ１９７、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、レフルノミド、シクレソニドクロロキン、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、アウロチオりんご酸ナトリウム、シクロスポリン、クロモリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブおよび４−ベンジルオキシ−５−（（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−２，２’−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても公知である）等の、免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含する、インターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独であるか、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ（ｍｏｎｏｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシンまたはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせた、レボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、インダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（いずれもＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知である）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネルならびにレマセミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）等の、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニール、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）等の、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）等の、ムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、ビルゾール（ｖｉｌｕｚｏｌｅ）２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；いずれもＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランパネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても公知である）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても公知である）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（いずれもＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても公知である）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても公知である）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても公知である；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても公知である）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても公知である）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニルトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所）ならびにゾナンパネル等の、神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても公知である；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても公知である；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（いずれもＴａｒｇａｃｅｐｔ）ならびにＲＪＲ−２４０３等の、ニコチン性受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）等の、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号において開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０および米国特許第６，１７４，８８４号において開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリルおよびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても公知である）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても公知である）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても公知である）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても公知である）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８またはメセンブリン）ならびに（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、イオデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願第ＷＯ２００２／０２０５２１号、同第ＷＯ２００５／０４９６１６号、同第ＷＯ２００６／１２０５５２号、同第ＷＯ２００６／１２６０８１号、同第ＷＯ２００６／１２６０８２号、同第ＷＯ２００６／１２６０８３号および同第ＷＯ２００７／１２２４６６号において開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害剤；（ｇ）ＰＤＥ８阻害剤；（ｈ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）において開示されているもの）、（ｉ）２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシメチル］キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）およびＳＣＨ−１５１８２９１等のＰＤＥ１０阻害剤；ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害剤を包含するがこれらに限定されない、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、サントキン、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）等の、キノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても公知である）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（Ｅ６４ｄとしても公知である）およびＣＡ０７４Ｍｅ等の、β−セクレターゼ阻害剤；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（大日本住友製薬株式会社）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド等の、γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタン等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリンおよびジクロナピン等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知である）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても公知である；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ０４−６７９０、Ｒｏ４３−６８５４４、Ｒｏ６３−０５６３、Ｒｏ６５−７１９９、Ｒｏ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステムおよびテソフェンシン等の、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリンおよびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）等の栄養因子、ならびに、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）等の栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００およびＯＲＧ−２６０４１等の、グリシン輸送体−１阻害剤；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド等の、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
（ｘｌｉ）トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブおよびＴＧ１０１３４８等であるがこれらに限定されない、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ）。
【０２４１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、抗肥満剤と共投与され得、ここで、抗肥満剤は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号において記述されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８において記述されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３〜３６（本明細書において使用される場合、「ＰＹＹ３〜３６」は、ペグ化ＰＹＹ３〜３６、例えば、米国公開第２００６／０１７８５０１号において記述されているもの等の類似体を包含する）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンのブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）との組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択される。
【０２４２】
他の抗肥満剤は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ  １型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等）、食欲低下剤（ボンベシンアゴニスト等）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）等）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピド等の腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ナルトレキソンのブプロピオンとの組合せ等を包含する。
【０２４３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、抗糖尿病剤と共投与され得、ここで、抗糖尿病剤は、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５およびＷＯ２００８０６５５０８において記述されているもの等のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０において記述されているもの等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニルウレア（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）；アゴニスト（例えば、エキセンジン−３、エキセンジン−４、ＺＹＯＧ−１およびＴＴＰ２７３）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ＮＮ−９９２４）、ＴＴＰ−０５４等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化因子（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼ（ｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５��、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１等のグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）；インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１を包含する、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）において、およびＷＯ２０１００２３５９４において記述されているもの等のＳＧＬＴ２阻害剤；Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７において記述されているもの等のグルカゴン受容体モジュレーター；ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０において記述されているもの等のＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）；Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４において記述されているもの等のＦＧＦ２１誘導体または類似体；Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７等のＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特にアゴニスト；ＴＡＫ−８７５を包含するがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５において記述されているもの等のＧＰＲ４０アゴニスト；ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５等のＳＧＬＴ１阻害剤；ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見られる抗糖尿病剤の一覧、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ１、ＰＫＣβ２等）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ��、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを包含するＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択され、好適な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって収載されている機構を包含する。
【０２４４】
好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを包含するＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを包含し得る。
【０２４５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、コレステロール／脂質修飾剤と共投与され得、ここで、コレステロール／脂質修飾剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ−４５２２（別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）））；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシクラーゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤；フィブラート；ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤；胆汁酸捕捉剤（クエストラン等）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ／ＡＰＯβ分泌阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤；ミポメルセン等の作用物質；ならびに／またはＰＣＳＫ９モジュレーターを包含するアテローム性動脈硬化剤からなる群から選択される。
【０２４６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン感作剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（例えば、ロバザ）、フィブラート、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、エゼチミブ（Ｅｚｉｔｉｍｂｅ）、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロピオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤、フェンテルミン、トピラメート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体ならびにアンジオテンシン受容体遮断薬等、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療のための作用物質と共投与され得る。
【０２４７】
追加の治療剤は、抗凝固または凝固阻害剤、抗血小板または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解または線維素溶解剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、硝酸エステル等のＮＯ供与剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等のＮＯ促進剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、抗糖尿病剤、抗うつ剤、抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系）、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流病原体、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを包含する）、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、ならびに抗真菌剤を包含する。好適なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトンおよびエプレレノンを包含する。
【０２４８】
当業者であれば、本発明の化合物が、ＰＣＩ、ステント留置術、薬剤溶出ステント、幹細胞療法、および植え込み型ペースメーカー、除細動器または心臓再同期療法等の医療機器を包含する、他の心血管または脳血管治療と併せて使用されてもよいことを認識するであろう。
【０２４９】
ＩＣＵ設定において使用される作用物質、例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシド等が包含される。
【０２５０】
血管炎を治療するために有用な組合せ剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ等が包含される。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明は、第二の作用物質が、第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの作用物質である、組合せを提供する。例示的な第Ｘａ因子阻害剤は、アピキサバンおよびリバロキサバンを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗凝固薬の例は、ヘパリン（例えば、エノキサパリンおよびダルテパリン等の未分画（ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎｅｄ）および低分子量ヘパリン）を包含する。
【０２５２】
別の好ましい実施形態において、第二の作用物質は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型組織プラスミノゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの作用物質である。
【０２５３】
好ましい第二の作用物質は、少なくとも１つの抗血小板剤である。とりわけ好ましい抗血小板剤は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
【０２５４】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書において使用される場合、例えば、血小板の凝集、接着または粒状分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する作用物質を表す。作用物質は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカムおよび薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグ等、種々の公知の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）を包含するがこれらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびセレブレックスまたはピロキシカム等のＣＯＸ−２阻害剤が好ましい。他の好適な血小板阻害剤は、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンテターゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、プレタール、ジピリダモール）、および薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを包含する。
【０２５５】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書において使用される場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストを包含することも意図されており、Ｐ２Ｙ１２がさらに一層好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、チカグレロール、プラスグレル、チクロピジンおよびクロピドグレルを包含し、薬学的に許容できるそれらの塩またはプロドラッグを包含する。クロピドグレルは、さらに一層好ましい作用物質である。チクロピジンおよびクロピドグレルも、使用中、消化管に優しいことが公知であるため、好ましい化合物である。
【０２５６】
トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書において使用される場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を表す。トロンビンを阻害することにより、トロンビン媒介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、ならびに／またはプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１および／もしくはセロトニンの粒状分泌）ならびに／またはフィブリン形成等、種々のトロンビン媒介性プロセスが妨害される。若干数のトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これらの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用されることが企図されている。そのような阻害剤は、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバンおよびメラガトランを包含するがこれらに限定されず、薬学的に許容できるそれらの塩およびプロドラッグを包含する。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの対応するイソチウロニウム類似体のＣ−末端アルファ−アミノボロン酸誘導体等、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体を包含する。ヒルジンという用語は、本明細書において使用される場合、ジスルファトヒルジン等の本明細書においてヒルログと称されるヒルジンの好適な誘導体または類似体を包含する。血栓溶解薬または線維素溶解剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）という用語は、本明細書において使用される場合、血塊（血栓）を溶解させる作用物質を表す。そのような作用物質は、組織プラスミノゲン活性化因子（天然または組換え）およびその改変形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノゲン活性化因子阻害剤の不活性化因子）、アルファ２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を包含し、薬学的に許容できるそれらの塩またはプロドラッグを包含する。アニストレプラーゼという用語は、本明細書において使用される場合、例えば、ＥＰ０２８，４８９において記述されている通りのアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ウロキナーゼという用語は、本明細書において使用される場合、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を表すように意図されており、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
【０２５７】
好適な抗不整脈剤の例は、クラスＩ剤（プロパフェノン等）；クラスＩＩ剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオールおよびプロプラノロール等）；クラスＩＩＩ剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド等）；クラスＩＶ剤（ジルチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）およびベラパミル等）；ＩＡｃｈ阻害剤およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１において開示されているもの等の化合物）等のＫ＋チャネル開口薬を包含する。
【０２５８】
本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用され得、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従い、当業者によって容易に決定される。好適な抗高血圧剤の例は、アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン）；血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）および米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号において開示されている化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９において開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラットおよびナイトレート）を包含する。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。
【０２５９】
好適なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンおよびミベフラジルを包含する。
【０２６０】
好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを包含する。
【０２６１】
一実施形態において、式Ｉ化合物は、１つまたは複数の利尿薬と共投与され得る。好適な利尿薬の例は、（ａ）フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）等）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）等）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標）等）およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）等）等のループ利尿薬；（ｂ）クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）等）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）等）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）等）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）等）等のチアジド系利尿薬；（ｃ）クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）等）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）等）等のフタルイミジン系利尿薬；（ｄ）キネタゾン等のキナゾリン系利尿薬；ならびに（ｅ）トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）等）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）等）等のカリウム保持性利尿薬を包含する。
【０２６２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、ループ利尿薬と共投与され得る。さらに別の実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態において、１つまたは複数の式Ｉの化合物は、フロセミドと共投与され得る。さらに別の実施形態において、１つまたは複数の式Ｉの化合物は、トルセミドと共投与され得、これは、トルセミドの制御または調節放出形態であってもよい。
【０２６３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、チアジド系利尿薬と共投与され得る。さらに別の実施形態において、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、１つまたは複数の式Ｉの化合物は、クロロチアジドと共投与され得る。さらに別の実施形態において、１つまたは複数の式Ｉの化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与され得る。
【０２６４】
別の実施形態において、１つまたは複数の式Ｉの化合物は、フタルイミジン系利尿薬と共投与され得る。さらに別の実施形態において、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下と一緒に共投与されてもよい：
ジフェノキシレート（ロモチル）およびロペラミド（イモジウム）等の、止瀉薬；
コレスチラミン、アロセトロン（ロトロネックス）およびウビプロストン（ｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（アミティーザ）等の、胆汁酸結合剤；
マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ミララックス）、ドゥルコラックス、コレクトールおよびセノコット等の下剤、ならびにジサイクロミン（ベンチル）等の、抗コリン薬または抗けいれん薬；
アバタセプトを包含するがこれに限定されない、リンパ球活性化阻害剤；
アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ＭＡＢｐ１およびＭＥＤＩ−８９６８を包含するがこれらに限定されない、抗ＩＬ１治療；
ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、モメタゾンフロエート、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロンまたはＰＦ−０４１７１３２７を包含するがこれらに限定されない、経口的に、吸入によって、注射によって、局所的に、経直腸的に、眼内送達によって投薬され得る、グルココルチコイド受容体モジュレーター；
スルファサラジンおよびメサラジンを包含するがこれらに限定されない、アミノサリチル酸誘導体；
ナタリズマブを包含するがこれに限定されない、抗α４インテグリン剤；
プロピルヘキセドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｉｄｒｉｎｅ）、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンもしくはナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩を包含するがこれらに限定されない、α１またはα２アドレナリン作動性アゴニスト剤；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ボトルテロール、ピルブテロールを包含するがこれらに限定されない、α−アドレナリン作動性アゴニスト；
臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム、グリコピロレート、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを包含するがこれらに限定されない、抗コリン作動剤。
【０２６６】
本発明はさらに、上述した通りの治療方法を実施する際に使用するのに好適なキットを含む。一実施形態において、キットは、本発明の化合物のうちの１つまたは複数を含む第一の剤形および投薬量のための容器を、本発明の方法を行うのに十分な分量で含有する。
【０２６７】
別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。
【０２６８】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、当技術分野において同じく公知である多様な方法によって調製され得る。後述する反応スキームは、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている改変および誘導体化と一緒に、化合物を調製するための方法を例証するものである。その改変を包含するその他は、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【０２６９】
本明細書において使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において公知の常法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）等の標準参考図書に開示されている方法等）により調製することができる。好ましい方法は、後述するものを包含するがこれらに限定されない。
【０２７０】
下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましい場合がある。このことは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７において記述されているもの等、従来の保護基を利用して実現することができる。
【０２７１】
本発明の化合物または前記化合物もしくは互変異性体および放射性同位体の薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製することができる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は、上記の通りに定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知である標準的な手順によって達成される。
【０２７２】
当業者であれば、いくつかの事例において、スキーム１から１１における化合物が、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生成され、これらを、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィー等であるがこれらに限定されない従来の技術またはそのような技術の組合せを使用し、合成スキームの種々の段階において分離して、本発明の単一のエナンチオマーを得ることができることを認識するであろう。
【０２７３】
スキーム、方法および実施例において使用される種々の記号、上付き文字および下付き文字は、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応するように意図されていないことが、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０２７４】
以下のスキーム１は、上記で示されている通りの式Ｉの化合物［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］の調製のための１つの合成シーケンスを例証するものである。
【０２７５】
示されている通りの合成の最初のステップは、式１の複素環を最初の出発材料として利用する。式１の複素環は、プロトンスカベンジャーとしての塩基の存在下、ハロゲン化アルキルによる、または光延条件下、アルキルアルコールによる、アルキル化を受ける。アルキル化ステップ中に、Ｚは、適切な脱離基によって表され、式２のＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ置換基およびｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。例えば、実施例２の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、ここで、式２のＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基は、それぞれ水素によって表され、ｎは、１である。
【０２７６】
シーケンスの次のステップは、式ＩＩＩのアミンを得るための、プロトンスカベンジャーとしての塩基の存在下、室温から６０℃の温度での、式３のアミンによる式ＩＩのハロゲン化物のＳＮ２置きかえである。ＳＮ２反応ステップ中に、式３のアミン求核試薬上のＲ２置換基は、最終生成物において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。例えば、実施例２の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、ここで、式３のアミン求核試薬のＲ２は、シクロプロピルアミンによって表される。
【０２７７】
次のステップにおいて、アセトニトリル（ＡＣＮ）中Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ中Ｍｇ（ＯＭｅ）２、またはＭｅＯＨ中ＣａＣｌ２等の多様な条件下、室温から８０℃の温度での、式ＩＩＩのエチルエステルへの分子間アミン付加を介して、式ＩＶの三環式環系を形成することができる。
【０２７８】
スキーム１の最終ステップにおいて、式ＩＶの化合物から式Ｉの化合物への変換は、求電子臭素化、続いて、鈴木カップリングを介して達成することができる。得られた臭化物は、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式４のボロン酸との鈴木カップリングを受けて、所望の環系式Ｉを生じさせる（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，Ｊ．Ｇ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、４２、１２〜２０頁の参考文献およびその中に含有される参考文献を参照）。鈴木カップリング中に、式４のボロン酸のＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。例えば、上記で言及した実施例２の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、ここで、式４のボロン酸のＲ１は、４−クロロフェニルによって表される。
【０２７９】
【化６】
2018521986.tif 000008
【０２８０】
以下のスキーム２は、式Ｉの化合物［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］の調製のための代替合成シーケンスを記述するものである。
【０２８１】
示されている通りの合成の最初のステップは、式１の複素環を最初の出発材料として利用する。式１の複素環は、求電子臭素化、続いて、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式４のボロン酸との鈴木カップリングを受けて、式Ｖの化合物を生じさせる。カップリング中に、式４のボロン酸のＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２８２】
鈴木カップリングステップの後、標準的な条件下、式５のシリルエーテル官能基化ハロゲン化アルキルによるアルキル化を介して、式ＶＩの化合物を調製することができる。アルキル化ステップ中に、式５のＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基ならびにｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２８３】
次のステップにおいて、酸性条件下、室温から１００℃の温度での、式ＶＩの化合物のシリル脱保護およびその後のラクトン形成によって、式ＶＩＩのラクトンを生成することができる。
【０２８４】
アルキル化ステップの後、式３を持つアミンの存在下、ラクトンのヘミアセタールへの還元により、式ＶＩＩＩの化合物を生成することができる。添加の過程中に、式３のアミンのＲ２置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２８５】
スキーム２の最終ステップにおいて、式ＶＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換は、標準的な光延条件下で達成することができる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１、１、１〜２８頁の参考文献およびその中に含有される参考文献を参照）。
【０２８６】
【化７】
2018521986.tif 000009
【０２８７】
以下のスキーム３は、式Ｉの化合物［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］の調製のための代替合成シーケンスを記述するものである。
【０２８８】
示されている通りの合成の最初のステップは、式Ｖの化合物を最初の出発材料として利用する。式Ｖの化合物は、種々の条件を経由して、所望のアミドへの直接変換を受けることができ、そのうちのいくつかを、スキーム１の式ＩＶの合成において記述する。代替として、式Ｖによって示される化合物は、酸性または塩基性条件下、室温から８０℃の温度で、鹸化を受けてカルボン酸を生成することができ、次いで、これを、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のアミドカップリングまたは脱水剤の存在下、−２０℃から１００℃の温度で、式３のアミンとカップリングすることができる。カップリング中に、式３のアミンのＲ２置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２８９】
スキーム３の最終ステップにおいて、式ＩＸの化合物を、塩基の存在下、１００℃の温度で、式６の置換ビスハライドによってアルキル化して、式Ｉの化合物を生成することができる。アルキル化ステップ中に、式６のＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基ならびにｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２９０】
【化８】
2018521986.tif 000010
【０２９１】
以下のスキーム４は、式Ｉのサブセットである式Ｉａ１の化合物［式中、Ａは、縮合ピリジニル環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］の調製のための潜在的な合成シーケンスを記述するものである。
【０２９２】
示されている通りの合成の最初のステップは、式７の２，３−ジブロモピリジンを最初の出発材料として利用する。式７の２，３−ジブロモピリジンは、ＴＭＳＣＨ２ＬｉおよびＬｉＤＭＥＡ等のリチウム源の存在下、２位における金属−ハロゲン交換、続いて、得られたアニオンの、式８のアルデヒド等の求電子試薬への付加を受けて、式Ｘのアルコールを生じさせる。求電子試薬へのアニオン付加ステップ中に、式８のアルデヒドのＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２９３】
次のステップにおいて、ＭｎＯ２、スワーン酸化またはデス・マーチン・ペルヨージナン等の標準的な酸化条件を用いる式Ｘのアルコールの酸化によって、式ＸＩの化合物を生成することができる。
【０２９４】
スキーム４の最終ステップにおいて、式ＸＩの化合物から式Ｉａ１の化合物への変換を、金属触媒カップリングによって実施する。式ＸＩは、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式９の置換ピペラジン−２−オンとの金属媒介性バックワルド・ハートウィッグ型カップリングを受けて、式Ｉａ１を生じさせる（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１１、８（１）、５３〜７８頁の参考文献およびその中に含有される参考文献を参照）。金属媒介性カップリング中に、式９のピペラジン−２−オンのＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基ならびにｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２９５】
【化９】
2018521986.tif 000011
【０２９６】
以下のスキーム５は、式Ｉのサブセットである式Ｉａ１の化合物［式中、Ａは、縮合ピリジニル環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］の調製のための代替合成シーケンスを記述するものである。
【０２９７】
示されている通りの合成の最初のステップは、式１０の２−ブロモ−３−ハロピリジンを最初の出発材料として利用する。式１０の２−ブロモ−３−ハロピリジンは、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式９の置換ピペラジン−２−オンとの金属触媒カップリングを受けて、式ＸＩＩの化合物を生じさせる。この転換中に、Ｘは、適切な脱離基によって表され、式９のピペラジン−２−オンのＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基ならびにｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０２９８】
次のステップにおいて、式ＸＩＩＩの化合物を、式ＸＩＩの化合物から、塩基の存在下、０から−７８℃の温度での、クロロリン酸ジエチルの添加により、調製することができる。
【０２９９】
次のステップにおいて、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を利用する、式ＸＩＩＩの化合物および式８のアルデヒドの縮合により、式ＸＩＶの化合物を生成することができる（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  １９８９、８９、８６３〜９２７頁の参考文献およびその中に含有される参考文献を参照）。ホーナー・ワズワース・エモンズ反応中に、式８のアルデヒドのＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３００】
スキーム５の最終ステップにおいて、塩基、金属触媒、ホスフィン配位子の存在下、５０から１００℃の温度での、式ＸＩＶの化合物の分子内ヘック反応により、式Ｉａ１の化合物を調製することができる（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，Ｊ．Ｇ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、４２、３〜１１頁の参考文献およびその中に含有される参考文献を参照）。
【０３０１】
【化１０】
2018521986.tif 000012
【０３０２】
以下のスキーム６は、式Ｉのサブセットである式Ｉａ２の化合物［式中、Ａは、「逆」縮合ピリジン環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］のための合成シーケンスを記述するものである。
【０３０３】
示されている通りの合成の最初のステップは、式７の２，３−ジブロモピリミジンを最初の出発材料として利用する。式７の２，３−ジブロモピリミジンは、金属交換、続いて、対応するアニオンの、式８のアルデヒドへの付加を受けて、式ＸＶのアルコールを生じさせる（Ｔｒｅｃｏｕｒｔ，Ｆ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００、５６（１０）、１３４９〜１３６０を参照）。アニオン付加中に、式８のアルデヒドのＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３０４】
次のステップにおいて、室温での式ＸＶのアルコールの酸化により、式ＸＶＩの化合物を生成することができる。
【０３０５】
スキーム６の最終ステップにおいて、式ＸＶＩの化合物から式Ｉａ２の化合物への変換は、金属触媒カップリング反応によって起こる。式ＸＶＩは、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式９のピペラジン−２−オンとの金属カップリングを受けて、式Ｉａ２を生じさせる。金属カップリング中に、式９のピペラジン−２−オンのＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基ならびにｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３０６】
【化１１】
2018521986.tif 000013
【０３０７】
スキーム７は、式Ｉの化合物［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環であり、ピペラジニル環は、飽和または不飽和であり（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単または二重結合である）、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素であり、Ｃ６とＣ７との間の結合が単結合である場合、ｎは  であるか、または、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、存在せず、Ｃ６とＣ７との間の結合が二重結合である場合、ｎは０である］の調製のための合成シーケンスを記述するものである。
【０３０８】
示されている通りの合成の最初のステップは、式Ｖの化合物を最初の出発材料として利用する。式Ｖの化合物は、光延条件を介するアリルアルコールによる（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）、１３（１６）、１６１０〜１６３２を参照）またはＳＮ２条件を介するハロゲン化アリルによるアルキル化を受けて、式ＸＶＩＩのアリルピロロピリジンを生じさせる。アルキル化ステップ中に、式ＶのＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３０９】
次のステップにおいて、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＶＩＩから、ＯｓＯ４等の酸化的条件下で生成することができる。
【０３１０】
アルケンの酸化の後、ＮａＩＯ４等の試薬を利用するジオールの酸化的開裂をして式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることにより、式ＸＩＸの化合物を調製することができる。
【０３１１】
次のステップにおいて、式ＸＸの化合物は、還元的アミノ化条件下、室温から８０℃の温度での、式ＸＩＸの化合物と式３のアミンとの組合せによって生成することができる。還元的アミノ化中に、式３のアミンのＲ２置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３１２】
スキーム７の最終ステップにおいて、式ＸＸの化合物から式Ｉの化合物の混合物への変換は、ルイス酸による、極性プロトン性溶媒中での処理によって、達成することができる。次いで、式Ｉの化合物（飽和および不飽和）を、クロマトグラフィー法によって分離することができる。
【０３１３】
【化１２】
2018521986.tif 000014
【０３１４】
以下のスキーム８は、式Ｉの化合物［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピペラジニル環は、不飽和であり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、存在せず、ｎは、０である］の調製のための代替合成シーケンスを記述するものである。
【０３１５】
示されている通りの合成の最初のステップは、式ＸＶＩＩの化合物（スキーム７）を最初の出発材料として利用する。式ＸＶＩＩの化合物は、ルイス酸の存在下、適切なアミンによる処理によるエステルの直接変換、または酸性もしくは塩基性条件下、鹸化の２ステップ法のいずれかによるアミド形成を受けて、カルボン酸を生じさせ、これを、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のアミドカップリングまたは脱水剤の存在下、−２０℃から１００℃の範囲の温度で、式３のアミンと混合して、式ＸＸＩの化合物を生成することができる。カップリング中に、式ＸＶＩＩのＲ１、Ｒ３ａおよびＲ４ａ置換基ならびに式３のアミンのＲ２置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３１６】
アミドカップリングステップの後、式ＸＸＩの化合物のアルケン部分の酸化的開裂により、式ＸＸＩＩの化合物を調製することができる。
【０３１７】
スキーム８の最終ステップにおいて、式Ｉの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物に対して酸性条件下で脱水して、式Ｉの化合物を生成することにより、達成することができる。
【０３１８】
【化１３】
2018521986.tif 000015
【０３１９】
以下のスキーム９は、式Ｉの別のサブセットである式Ｉｂの縮合アミド［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルまたは縮合ヘテロアリール環であり、Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合した窒素と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルカン環を形成し、Ｒ４ａは、水素であり、ピペラジニル環は、飽和しており、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であってよい］の合成を記述するものである。示されている通りの合成の最初のステップは、式１の化合物を最初の出発材料として利用する。式１の化合物は、標準的な光延条件下、式１１のアルコールによるアルキル化を受けて、式ＸＸＩＩＩの化合物を生じさせる。光延ステップ中に、式１１のアルコール上のＹ置換基は、最終生成物またはその生成物において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３２０】
次に、式ＸＸＩＩＩの化合物を、酸性条件下で脱保護し、続いて、Ｍｇ（ＯＭｅ）２によって触媒されたエチルエステルへの分子内アミン付加をして、式ＸＸＩＶの縮合アミドを得た。
【０３２１】
スキーム９の最終ステップにおいて、式ＸＸＩＶの化合物から式Ｉｂの化合物への変換は、求電子臭素化、続いて、鈴木カップリングを介して達成することができる。式ＸＸＩＶの化合物は、求電子臭素化を受けて臭化アリール／ヘテロアリールを得、これが、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式４のボロン酸との鈴木カップリングを受けて、式Ｉｂの所望の環系を生じさせる。鈴木カップリング中に、式４のボロン酸のＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３２２】
【化１４】
2018521986.tif 000016
【０３２３】
以下のスキーム１０は、式Ｉの別のサブセットである式Ｉｃの化合物［式中、Ａは、縮合酸素含有ヘテロシクロアルキル、縮合フェニルまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピペラジニル環は、飽和している（Ｃ６とＣ７との間の結合は、単結合である）］の調製のための合成シーケンスを記述するものである。スキーム１〜３を介して調製することができる式ＸＸＶの化合物から出発して、Ｋ２ＣＯ３またはＫＯＡｃ等の塩基の存在下、式ＸＸＶの化合物のニトロ基の、［１８Ｆ］フッ化物アニオンによる置きかえにより、式Ｉｃの化合物を得る。
【０３２４】
【化１５】
2018521986.tif 000017
【０３２５】
以下のスキーム１１は、式Ｉの別のサブセットである式Ｉａ５の化合物［式中、Ａは、縮合テトラヒドロピラン環であり、ピペラジニル環は、飽和している］の調製のための潜在的な合成シーケンスを記述するものである。示されている通りの合成の最初のステップは、式１２のメチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを最初の出発材料として利用する。式１２のメチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは、プロトンスカベンジャーとしての塩基の存在下、式２のハロゲン化アルキルによる、または光延条件下、アルキルアルコールによるアルキル化を受けて、式ＸＸＶＩの化合物を形成する。アルキル化ステップ中に、Ｚは、適切な脱離基によって表され、式２のＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ置換基ならびにｎは、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。シーケンスの次のステップは、プロトンスカベンジャーとしての塩基の存在下、室温から６０℃の温度での、ハロゲン化物のアミンによるＳＮ２置きかえにより、式ＸＸＶＩＩのアミンを得ることである。ＳＮ２反応ステップ中に、式３のアミン求核試薬上のＲ２置換基は、最終生成物において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３２６】
次のステップにおいて、アセトニトリル（ＡＣＮ）中Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ中Ｍｇ（ＯＭｅ）２、またはＭｅＯＨ中ＣａＣｌ２等の多様な条件下、室温から８０℃の温度での、メチルエステルへの分子間アミン付加を介して、式ＸＸＶＩＩＩのラクタムを形成することができる。
【０３２７】
スキーム１１の次のステップにおいて、ＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、式ＸＸＶＩＩＩの化合物のホルミル化を介して、式ＸＸＩＸの化合物を調製することができる。
【０３２８】
ホルミル化ステップの後で、式ＸＸＩＸの化合物に対するホーナー・ワズワース・エモンズまたはウィッティヒ反応、続いて、得られたアルケンの、金属触媒（Ｐｄ、Ｐｔ等）および水素の存在下での還元を利用して、式ＸＸＸの化合物を調製することができる。
【０３２９】
次のステップにおいて、式ＸＸＸＩの化合物は、求電子臭素化（ＮＢＳまたはＢｒ２等）、続いて、金属水素化物（ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等）によるエステルの還元を介して達成することができる。
【０３３０】
次に、塩基、金属触媒（Ｃｕ、Ｐｔ）の存在下、１００から１２０℃の温度での、式ＸＸＸＩの化合物の分子内閉環を利用して、式ＸＸＸＩＩの化合物を調製した。
【０３３１】
スキーム１１の最終ステップにおいて、式ＸＸＸＩＩの化合物から式Ｉａ５の化合物への変換は、求電子臭素化（ＮＢＳまたはＢｒ２）、続いて、鈴木カップリングを介して達成することができる。式ＸＸＸＩＩの化合物は、求電子臭素化を受けて、臭化ヘテロアリールを生じさせ、これが、塩基、金属触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ホスフィン配位子の存在下、室温から１００℃の温度での、式４のボロン酸との鈴木カップリングを受けて、式Ｉａ５の所望の環系を生じさせる（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，Ｊ．Ｇ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２、４２、１２〜２０頁の参考文献およびその中に含有される参考文献を参照）。鈴木カップリング中に、式４のボロン酸のＲ１置換基は、最終生成物またはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。
【０３３２】
【化１６】
2018521986.tif 000018
【０３３３】
以下のスキームＰ１は、式Ｐ１の化合物［式中、Ｕは、炭素または窒素のいずれであってもよい］の調製のための合成シーケンスを記述するものである。式Ｐ１の化合物の合成は、スキーム１、２および９において上記で示されている通りの式１の化合物を調製するために利用される１つの合成シーケンスである。示されている通りの合成の最初のステップは、式１３の複素環を最初の出発材料として利用する。式１３の複素環は、触媒量の酸の存在下、式１４の２−オキソプロパノエートとの縮合を受けて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生じさせる（Ｔｒｅｃｏｕｒｔ、Ｆ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００、５６（１０）、１３４９〜１３６０を参照）。
【０３３４】
次のステップにおいて、塩基、金属触媒の存在下、１００℃から１４０℃の温度での、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の分子内ヘック反応を介して、式Ｐ１の化合物を生成することができる。
【０３３５】
【化１７】
2018521986.tif 000019
【０３３６】
以下のスキームＰ２は、式Ｐ２の化合物の調製のための合成シーケンスを記述するものである。式Ｐ２の化合物の合成は、スキーム１、２および９において上記で示されている通りの式１の化合物を調製するために利用されるもう１つの合成シーケンスである。示されている通りの合成の最初のステップは、式１５の複素環を最初の出発材料として利用する。式１５の複素環は、塩基の存在下、式１６の２−アジド酢酸エチルとの縮合を受けて、式ＸＸＸＩＶの化合物を生じさせる。
【０３３７】
次のステップにおいて、１００℃から１４０℃の温度での、式ＸＸＸＩＶの化合物の環化反応を介して、式Ｐ２の化合物を生成することができる。
【０３３８】
【化１８】
2018521986.tif 000020
【０３３９】
実験手順および実用的な実施例
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独で、または当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで、これらの実施例において例証されている方法を使用して調製され得る。
【０３４０】
実験は、概して、特に酸素または水分に感受性の試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、概して、さらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、概して、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製ＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。他の事例において、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを詰めたカラムに、水について下記のＱＣ標準に到達するまで、通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。感受性の高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、概して、真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越されるか、または生物学的試験に供された。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計測器のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残存ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。いくつかの例において、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーまたはアトロプ異性体（またはアトロプエナンチオマー）を分離するために、キラル分離を行った（いくつかの例において、分離されたアトロプ異性体は、それらの溶離順序により、ＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２として指定される）。いくつかの例において、エナンチオマーまたはアトロプ異性体の旋光度は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的な回転データ）により、時計回りのエナンチオマーまたはアトロプ異性体（またはアトロプエナンチオマー）は（＋）−エナンチオマーまたは（＋）−アトロプ異性体［または（＋）アトロプエナンチオマー］として指定され、反時計回りのエナンチオマーまたはアトロプ異性体（またはアトロプエナンチオマー）は（−）−エナンチオマーまたは（−）−アトロプ異性体［または（−）アトロプエナンチオマー］として指定された。
【０３４１】
検出可能な中間体を経由して進行する反応には、概して、ＬＣＭＳが続き、その後の試薬の添加前に完全変換まで進行した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。概して、反応には、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析が続き、適切な場合には、ワークアップに供した。精製は、実験間で変動してよく、概して、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するように選択した。
【実施例】
【０３４２】
（実施例１）
１０−（４−クロロフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１）
【０３４３】
【化１９】
2018521986.tif 000021
ステップ１。エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１５．４ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１５．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の添加後、水性層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色固体として得た。収量：１３ｇ、４８ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (br s, 1H), 8.65 (dd, J=4.5, 1.1 Hz,
1H), 7.78 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.1
Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３４４】
ステップ２。エチル３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。
この実験は５回行った。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｃ１（１．０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（９３６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間にわたって攪拌し、次いで、真空で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色固体として提供した。総収量：５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (br s, 1H), 8.62 (dd, J=4.5, 1.4 Hz,
1H), 7.78 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=8.5
Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2
Hz, 3H).
【０３４５】
ステップ３。エチル１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ３）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＣ２（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液により滴下方式で処理した。これを室温で１時間にわたって攪拌し、次いで、０℃に冷却した。（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１１．２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１６時間にわたって攪拌させ、次いで、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）により、生成物を黄色油状物として提供した。収量：６．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (br AB四重線, JAB=8.6
Hz, ΔνAB=22.3 Hz, 4H), 7.26 (dd, J=8.4, 4.5, 1H, 推定;
溶媒ピークにより一部不明確), 4.65-4.71 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz,
2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), -0.20 (s, 6H).
【０３４６】
ステップ４。１０−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−オン（Ｃ４）の合成。
６Ｍ塩酸水溶液（７８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５６ｍＬ）中のＣ３（６．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３時間にわたって加熱した。真空でのテトラヒドロフランの除去後、水性残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から７０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色固体として得た。収量：３．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (br d,
J=8.7 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39
(dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 2H), 4.40-4.45 (m, 2H).
【０３４７】
ステップ５。３−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５）の合成。
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のピリミジン−２−アミン（７２．７ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（９７％、２０２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温で２分間かけて３回に分けて添加した。この混合物を５分間にわたって攪拌し、次いで、Ｃ４（１１４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を７０℃で２０時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却し、この時点で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で５分間にわたって攪拌した追加のピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（９７％、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応混合物を７０℃でさらに３．５時間にわたって加熱した。これを周囲温度に冷却した後、反応混合物を、強塩基性になるまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。水性相を１Ｍ塩酸水溶液でおよそ５〜６のｐＨに酸性化し、その後、ジクロロメタンで３回抽出した。酸性抽出からの合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物をオフホワイトの固体として提供した。収量：１１９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 394.1, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.62 (dd,
J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 8.32 (br s, 1H), 7.86 (dd,
J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32
(dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.68-4.73 (m, 2H), 4.08-4.14
(m, 2H).
【０３４８】
ステップ６。１０−（４−クロロフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロピリド（ｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ）［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１）の合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＣ５（１１７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４７ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、４６４ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間にわたって攪拌した後、これを酢酸エチルで希釈し、上清を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）フィルターを装備した使い捨てシリンジに通過させた。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から４％メタノール）により、生成物を白色泡状物として提供した。収量：９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 376.1, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.76 (d,
J=4.8 Hz, 2H), 8.66 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H), 7.41 (br d,
J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.57-4.62
(m, 2H), 4.49-4.54 (m, 2H).
【０３４９】
（実施例２）
１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（２）
【０３５０】
【化２０】
2018521986.tif 000022
ステップ１。エチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６）の合成。
テトラヒドロフラン中のエチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（３７．９ｇ、０．３０３ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７９．４ｇ、０．３０３ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６１．２ｇ、０．３０３ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加し、得られた混合物を２５℃に加温し、１８時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、３×１００ｍＬ）で抽出した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を使用して、合わせた水性抽出物をｐＨ８〜９に塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１  石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：２５ｇ、８４ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (br d,
J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.7
Hz, 2H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz,
3H).
【０３５１】
ステップ２。エチル１−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
アセトニトリル（４００ｍＬ）中のＣ６（２５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７．４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）、続いて、シクロプロピルアミン（１９２ｇ、３．３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間にわたって攪拌したら直ぐに、これを濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を黄色半固体（２３ｇ）として提供した。ＬＣＭＳ分析により、意図されている生成物Ｃ７（m/z 273.9 [M+H]+）およびＣ８、分子内環化によって生じた三環式化合物（m/z 227.8 [M+H]+）の両方が存在していた。この材料を、さらに精製することなく後続のステップに使用した。
【０３５２】
ステップ３。８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ８）の合成。
マグネシウムメトキシド（７．２６ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５０ｍＬ）中のＣ７（前ステップから、２３ｇ、８４ｍｍｏｌ以下）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間にわたって攪拌した後、固体を、濾過を介して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１  石油エーテル／酢酸エチル）を介する精製により、生成物を白色固体として得た。収量：２ステップにわたって１８．５ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (br d,
J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18-4.23 (m,
2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.74-0.80 (m,
2H).
【０３５３】
ステップ４。１０−ブロモ−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ９）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１７．４ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＣ８（１８．５ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１時間にわたって攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０：１  ジクロロメタン／メタノール）により、生成物を薄黄色固体として提供した。収量：１７．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 307.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.61 (br d, J=4.5 Hz, 1H),
7.63 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.23-4.28 (m, 2H),
3.82-3.87 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 2H).
【０３５４】
ステップ５。１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（２）の合成。
この反応は４回行った。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｃ９（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（８６４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、水中３Ｍ溶液として）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）による水性層の抽出後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。合わせた粗生成物の、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１００％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を黄色固体として提供した。収量：８７０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 337.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.60 (dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1H),
7.76 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8.4 Hz,
2H), 7.29 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H),
2.81-2.87 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 2H).
【０３５５】
実施例２の代替合成
１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（２）
【０３５６】
【化２１】
2018521986.tif 000023
ステップ１。３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１０）の合成。
エタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ２（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間にわたって攪拌した。反応混合物を水で希釈し、塩酸水溶液で５未満のｐＨに酸性化した。真空でのエタノールの除去、続いて、凍結乾燥により、生成物を黄色固体として得た。収量：３００ｍｇ、推定定量的。
【０３５７】
ステップ２。３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ１１）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＣ１０（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって攪拌した。シクロプロピルアミン（６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって攪拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％から３０％Ｂ）によって精製して、生成物を白色固体として提供した。収量：２０ｍｇ、６４μｍｏｌ、９％。LCMS m/z 311.9 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br s, 1H), 8.48 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=3.8 Hz,
1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H),
7.32-7.39 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 0.66-0.73 (m, 2H), 0.44-0.50 (m, 2H).
【０３５８】
ステップ３。１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（２）の合成。
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の、Ｃ１１（２５ｍｇ、８０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．５ｍＬ）の溶液を、１００℃で４時間にわたって攪拌した。混合物の濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５％から３５％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色固体として得た。収量：９．９ｍｇ、２９μｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 338.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (br d,
J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1H),
4.35-4.41 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 0.71-0.83 (m, 4H).
【０３５９】
（実施例３）
（６ａＲ）−１２−（４−クロロフェニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ，１１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１１−オン、トリフルオロ酢酸塩（３）
【０３６０】
【化２２】
2018521986.tif 000024
ステップ１。エチル１−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
エチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５２９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６９０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５２１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温に加温させ、１８時間にわたって攪拌させた。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）を介する精製により、汚染物質を依然として含有する生成物（５００ｍｇ）を提供した。この材料を、後続のステップに直接持ち込んだ。LCMS m/z 374.3 [M+H]+.
【０３６１】
ステップ２。エチル１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成。
ジエチルエーテル中のＣ１２（前ステップから、１．０５ｍｍｏｌ以下）の溶液を、ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液（４Ｍ、５ｍＬ）で処理し、反応混合物を３日間にわたって攪拌させた。反応混合物をＬＣＭＳによって分析し、主に化合物Ｃ１３からなることが分かった：m/z 274.2 [M+H]+。溶媒を真空で除去し、残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。水性層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加を介して塩基性化し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの２つの有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（９０ｍｇ）を提供し、これは、ＮＭＲ分析により、Ｃ１４、ステップ３の生成物に本質的に完全に環化していた。それでもなお、この材料を後続のステップに供した。
【０３６２】
ステップ３。（６ａＲ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ，１１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１１−オン（Ｃ１４）の合成。
前ステップからの材料（９０ｍｇ）を、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（６〜１０％溶液、４ｍＬ）と混合し、反応混合物を１８時間にわたって還流状態まで加熱した。減圧下での溶媒の蒸発、続いて、水の添加および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により、生成物を得た。収量：３ステップにわたって７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 228.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.43 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H),
8.00 (ddd, J=8.5, 1.2, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (br s,
1H), 4.85 (dd, J=12.1, 4.5 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 4.19-4.29 (m, 1H), 3.87 (dd, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m,
1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.98-2.11 (m,
1H), 1.87-1.98 (m, 1H).
【０３６３】
ステップ４。（６ａＲ）−１２−ブロモ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ，１１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１１−オン（Ｃ１５）の合成。
化合物Ｃ１４を、実施例１においてＣ１の合成について記述されている方法に従って、生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィー精製は、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として用いて行った。収量：７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 306.0, 308.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.49 (dd,
J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 4.6 Hz, 1H),
4.87 (dd, J=12.1, 4.3 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.88 (dd, J=12.0, 12.0 Hz,
1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.16-2.25 (m,
1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H).
【０３６４】
ステップ５。（６ａＲ）−１２−（４−クロロフェニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ，１１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１１−オン、トリフルオロ酢酸塩（３）の合成。
化合物Ｃ１５を、実施例１においてＣ２の合成について記述されている一般的な方法に従って、生成物に変換した。精製は、この場合、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０％から３０％Ｂ）によって行って、生成物を提供した。収量：３３ｍｇ、７３μｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 338.0, 340.0 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (br
d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.89
(dd, J=12.1, 3.9 Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.87 (dd, J=12.1, 12.0 Hz, 1H),
3.60-3.65 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H),
1.87-1.95 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H).
【０３６５】
（実施例４）
４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（４）
【０３６６】
【化２３】
2018521986.tif 000025
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、炭酸ナトリウム（１．０４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、水中３Ｍ溶液として）、Ｃ９（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５９２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって攪拌したら直ぐに、これを水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（勾配：石油エーテル中０％から７５％酢酸エチル、続いて、ヘプタン中８０％酢酸エチルを溶離液として使用する第二のカラム）により、固体を得、これを、ジエチルエーテル中でスラリー化し、３０分間にわたって攪拌し、濾過を介して収集して、生成物を白色固体として得た。収量：５９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 347.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.62 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.76-7.81
(m, 2H), 7.73 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 1H),
0.96-1.02 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H).
【０３６７】
（実施例４ａ）
４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−（１８Ｆ）フルオロベンゾニトリル（４ａ）
【０３６８】
【化２４】
2018521986.tif 000026
ステップ１。２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１６）の合成。
４−ブロモ−２−ニトロベンゾニトリル（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中で合わせ、混合物を１５分間にわたって脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間にわたって加熱した。これを室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）を介して精製して、生成物を帯褐色黄色固体として提供した。収量：９４０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.18 (dd, J=7.6, 1.0 Hz,
1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H).
【０３６９】
ステップ２。４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−ニトロベンゾニトリル（Ｃ１７）の合成。
Ｃ９のＣ１６との反応は、実施例１３においてＣ４９の合成について記述されている方法を使用して行った。生成物は、黄色固体として得られた。収量：３１５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 374.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 8.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56
(dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H),
7.78 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.33-4.40 (m, 2H),
3.90-3.97 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 0.91-0.99 (m, 2H), 0.73-0.81 (m, 2H).
HRMS (m/z): [M+H]+ C20H15N5O3の計算値, 374.1248; 実測値, 374.1246.
【０３７０】
ステップ３。４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−（１８Ｆ）フルオロベンゾニトリル（４ａ）の合成。
水中の［１８Ｆ］フッ化物を、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応においてＣＴＩ  ＲＤＳ−１１１サイクロトロンで生成した。ｐ／ｎ反応のための出発材料は、Ｈｕａｙｉ／Ｉｓｏｆｌｅｘ製の９７％Ｏ−１８富化水であり、照射を、ビームライン２Ｆ−１８ＨＰ標的（体積＝２．４ｍＬ）に対して、６０μａｍｐで３０分間にわたって実施した。半分取ＨＰＬＣカラムを、実験の開始前に、移動相により、３ｍＬ／分で１５分間にわたって平衡化した。
【０３７１】
標的から活性をアンロードし、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＦＸ−ＦＮ合成モジュールのガラスＶ−バイアルに真っ直ぐ送達した。［１８Ｆ］フッ化物を、エタノール（１ｍＬ）、続いて、水（１ｍＬ）で前処理したＣｈｒｏｍａｆｉｘ  ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）に、水とともに通過させ、次いで、シリンジを使用して排出した。フッ化物を、水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（３ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液、続いて、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２、２０ｍｇ、５３μｍｏｌ）の溶液で溶離した。Ｆ−１８／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ混合物の乾燥後、残留物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＣ１７（２ｍｇ、６μｍｏｌ）の溶液に溶解し、１３０℃で１０分間にわたって加熱した。反応混合物を３５℃に冷却し、次いで、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中３０％アセトニトリル（４．５ｍＬ）で希釈した。得られた薄黄色溶液を、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｕｍｉｎａ  Ｎ  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔカートリッジ［水（１０ｍＬ）で予めコンディショニングしたもの］に通過させて、中間バイアルに入れた。次いで、粗反応混合物を、５．０ｍＬのＲｈｅｏｄｙｎｅループの自動充填による半分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；溶離液：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中３０％アセトニトリル；流速：６．０ｍＬ／分）、続いて、カラムへの注射によって精製した。４ａに関連する活性は、３３分から３６分まで溶離し（１４０００ｃｐｓ）、４ａ収集は、２０００ｃｐｓで開始し、６０００ｃｐｓで停止した。４ａの保持時間は、３４分であった。この収集に関連するＨＰＬＣ溶離液を、アスコルビン酸（１２ｍｇ）を含有する水（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、コンディショニングしたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ（登録商標）Ｃ１８−Ｅ５０ｍｇカートリッジで捕捉した。カートリッジを水（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、エタノール（０．５ｍＬ）および生理食塩水（４．５ｍＬ）で溶離した。合成の終わりにおける４ａの比活性度：１４３０５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；生成物活性：２８９ｍＣｉ；４ａの放射化学的純度：９９％超；化学的純度：９９％超。
【０３７２】
化合物４ａは、分析的ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、４μｍ；溶離液：４５：５５  アセトニトリル／水；流速：１．０ｍＬ／分）により、実施例４の化合物と、７．８分の保持時間で共溶離した。
【０３７３】
（実施例５および６）
１０−（４−クロロフェニル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（５）および１０−（４−クロロフェニル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（８Ｈ）−オン（６）
【０３７４】
【化２５】
2018521986.tif 000027
ステップ１。エチル３−（４−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１８）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ２（７５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加した。１０分後、３−ブロモプロパ−１−エン（９９％、０．４３２ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、冷却浴を除去した。４．５時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（４×５０ｍＬ）で、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％から５０％酢酸エチル）に供して、生成物を黄色油（９００ｍｇ）として得た。この材料を、後続のステップに直接持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd,
J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (br AB四重線, JAB=8.7
Hz, ΔνAB=33.5 Hz, 4H), 7.30 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 5.98-6.09 (m, 1H),
5.17-5.22 (m, 3H), 4.99-5.06 (m, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.1
Hz, 3H).
【０３７５】
ステップ２。エチル３−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成。
４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（６７４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のＣ１８（前ステップから、９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ以下）の溶液に添加した。２０分後、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量パーセント溶液、０．９４ｍＬ、７５μｍｏｌ）を混合物に添加した。４．５時間後、反応物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加を介してクエンチし、混合物を２０分間にわたって攪拌させたら直ぐに、これを酢酸エチル（４×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を白色固体として提供した。収量：２ステップにわたって８５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd,
J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.32 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.73 (dd,
J=14.5, 4.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H),
3.99-4.05 (m, 1H), 3.61 (dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 4.7
Hz, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 5.2 Hz, 1H),
1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３７６】
ステップ３。エチル３−（４−クロロフェニル）−１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。
化合物Ｃ１９（上記のステップ１および２と同様の反応シーケンスから、２．４９ｍｍｏｌ以下）を、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの１：１混合物（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８１５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。室温で１８時間にわたって攪拌した後、反応混合物を追加の過ヨウ素酸ナトリウム（８１５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣＭＳ分析により、出発材料が消費されるまで、反応させた。重亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％、３０ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から７０％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を固体をとして得た。収量：２９０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、３４％以上。LCMS m/z 341.1, 343.1 [M-1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.79 (s, 1H), 8.60 (dd,
J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (br AB四重線, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=33 Hz, 4H), 7.30 (dd, J=8.5, 4.5
Hz, 1H), 4.87-5.04 (m, 2H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３７７】
ステップ４。エチル３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。
化合物Ｃ２０（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６５．０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）ならびにエタノールおよびトルエンの５：１混合物（１５ｍＬ）を、バイアル中で合わせ、８０℃で４時間にわたって加熱した。この時点で、蓋を除去し、反応混合物を、溶媒の８０％が蒸発するまで、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を水素化ホウ素ナトリウム（７３．１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間にわたって攪拌させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、攪拌を３０分間にわたって続けた。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物（２６５ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく後続のステップに持ち込んだ。
【０３７８】
ステップ５。１０−（４−クロロフェニル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（５）および１０−（４−クロロフェニル）−８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（８Ｈ）−オン（６）の合成。
化合物Ｃ２１（前述のステップから、０．５８ｍｍｏｌ以下）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で処理した。室温で６時間後、ＬＣＭＳ分析は、予測された生成物５および不飽和類似体６の両方の存在を示した。反応混合物を酢酸エチル（１３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、Ｃ２１（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ以下）に対して行った同様の反応から得られたものと合わせて、２５０ｍｇの材料を得た。これの３分の１を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％から３０％Ｂ）に供して、５を提供した。収量：２ステップにわたって４．０ｍｇ、１１μｍｏｌ、４％。５：LCMS m/z 365.1, 367.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:
δ 8.54 (d, J=4 Hz, 1H), 8.14
(d, J=8 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.78 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (br d, J=8
Hz, 2H), 7.44 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.62 (br s, 2H).
【０３７９】
粗生成物の別の３分の１を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％から３０％Ｂ）を使用して精製して、６を提供した。収量：２ステップにわたって２．６ｍｇ、７．２μｍｏｌ、３％。６：LCMS m/z 363.1, 365.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J=4.4, 1 Hz, 1H), 8.64 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.46 (br s,
1H), 8.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.80 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=8.4, 4.4
Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (br d, J=5.7 Hz, 1H).
【０３８０】
（実施例７）
１０−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９（６Ｈ）−オン（７）
【０３８１】
【化２６】
2018521986.tif 000028
ステップ１。エチル２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）アミノ］プロパ−２−エノエート（Ｃ２２）の合成。
トルエン（１００ｍＬ）中の、４−クロロピリミジン−５−アミン（８．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソプロパノエート（１４．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって攪拌還流し、この間、水をディーン・スターク・トラップで共沸的に除去した。その後、混合物を小体積に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色固体として得た。収量：２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１５％。
【０３８２】
ステップ２。エチル５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｃ２３）の合成
ピリジン（２５ｍＬ）中の、Ｃ２２（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で数回脱気し、１４０℃で４時間にわたって攪拌した。真空での溶媒の除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を褐色固体として提供した。収量：５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.05 (d,
J=0.5 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz,
3H).
【０３８３】
ステップ３。エチル５−（２−ブロモエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｃ２４）の合成。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、Ｃ２３（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．５７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた後、これを減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。水性残留物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を褐色固体として得た。収量：３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.01 (t, J=6.2
Hz, 2H), 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz,
3H).
【０３８４】
ステップ４。８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ２５）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ２４（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（３．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間にわたって攪拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）と混合し、８０℃で３時間にわたって攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を褐色固体として提供した。収量：１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.38
(d, J=0.7 Hz, 1H), 4.33-4.38 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 1H),
0.98-1.04 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H).
【０３８５】
ステップ５。１０−ブロモ−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ２６）の合成。
化合物Ｃ２５を、この場合、クロマトグラフィー精製を行わなかったことを除き、実施例１においてＣ１の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、褐色固体として得られた。収量：５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 4.39-4.44 (m,
2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.80-0.85 (m,
2H).
【０３８６】
ステップ６。１０−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９（６Ｈ）−オン（７）の合成。
化合物Ｃ２６（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（３４１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中で合わせ、窒素で２分間にわたって脱気した。ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、２７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１８時間にわたって加熱し、次いで、真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３６％から５６％Ｂ）を介して精製して、生成物を黄色固体として提供した。収量：３０ｍｇ、８４μｍｏｌ、６％。LCMS m/z 357.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.65 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (br
dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 7.8, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 3.92-3.98
(m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 2H).
【０３８７】
（実施例８）
１０−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピロロ［１，２−ａ：４，５−ｂ’］ジピラジン−９（６Ｈ）−オン（８）
【０３８８】
【化２７】
2018521986.tif 000029
ステップ１。エチル２−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］プロパ−２−エノエート（Ｃ２７）の合成。
３−クロロピラジン−２−アミンを、実施例７においてＣ２２の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、白色固体として単離された。収量：１４．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br s, 1H), 8.09 (d, J=2.8 Hz, 1H),
7.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.2
Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３８９】
ステップ２。エチル５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（Ｃ２８）の合成。
化合物Ｃ２７を、実施例７においてＣ２３の合成について記述されている方法に従って、生成物に変換した。生成物は、黄色固体として得られた。収量：７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 191.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 11.43 (br s, 1H), 8.63 (d,
J=2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2
Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３９０】
ステップ３。エチル５−（２−ブロモエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（Ｃ２９）の合成。
化合物Ｃ２８を、実施例３においてＣ１２の合成について記述されている方法を使用して、２−ブロモエタノールと反応させた。この場合、クロマトグラフィーは、石油エーテル中１０％から４０％酢酸エチルの勾配を使用して行い、生成物は、白色固体として得られた。収量：２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.46 (s, 1H), 5.13 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３９１】
ステップ４。８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピロロ［１，２−ａ：４，５−ｂ’］ジピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ３０）の合成。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ２９（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（３３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間にわたって攪拌した。減圧下での揮発物の除去後、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中７０％から１００％酢酸エチル）により、生成物を黄色固体として得た。収量：６６５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 228.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.35
(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.40-4.45 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 2.87-2.94
(m, 1H), 0.97-1.04 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H).
【０３９２】
ステップ５。１０−ブロモ−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピロロ［１，２−ａ：４，５−ｂ’］ジピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ３１）の合成。
Ｃ３０の生成物への変換は、実施例１においてＣ１の合成について記述されている方法を介して行った。この場合、用いたクロマトグラフィー勾配は、ジクロロメタン中０％から９％メタノールであり、生成物を黄色固体として提供し、これは、１Ｈ  ＮＭＲにより、若干数の不純物を保持していた。収量：３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、７５％未満。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.4 Hz,
1H), 4.44-4.48 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 1H), 0.97-1.04 (m,
2H), 0.79-0.86 (m, 2H).
【０３９３】
ステップ６。１０−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピロロ［１，２−ａ：４，５−ｂ’］ジピラジン−９（６Ｈ）−オン（８）の合成。
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のＣ３１（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間にわたって脱気した。ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、３１μｍｏｌ）の添加後、反応混合物を１００℃で１８時間にわたって攪拌した。揮発物を真空で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中酢酸エチル）、続いて、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１  石油エーテル／酢酸エチル）に供して、生成物を黄色固体として得た。収量：３２．２ｍｇ、９０．２μｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 356.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=10.4,
1.9 Hz, 1H), 7.60 (br dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.0, 7.9 Hz, 1H),
4.46-4.52 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 0.96-1.02 (m, 2H),
0.76-0.83 (m, 2H).
【０３９４】
（実施例９）
５−（４−クロロフェニル）−７−シクロプロピル−８，９−ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（９）
【０３９５】
【化２８】
2018521986.tif 000030
ステップ１。（２−ブロモピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（Ｃ３２）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。これを１０分間にわたって攪拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，３−ジブロモピリジン（４７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間にわたって攪拌させたら直ぐに、４−クロロベンズアルデヒド（４２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を、−７８℃で１０分間にわたって、次いで、０℃で１０分間にわたって続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％から４５％酢酸エチル）により、生成物を無色のガムとして得た。収量：０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 297.9, 299.9, 301.9 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
8.31 (ddd, J=4.7, 2.0, 0.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J=7.7, 2.0, 0.6 Hz, 1H),
7.34-7.35 (m, 4H), 7.33 (ddd, J=7.7, 4.7, 0.5 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H).
【０３９６】
ステップ２。（２−ブロモピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（Ｃ３３）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ３２（０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（８１５ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって攪拌した。次いで、追加のジクロロメタンを使用して、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：２０３ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 295.9, 297.9, 299.9 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
8.55 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=7.5, 2.0
Hz, 1H), 7.48 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H).
【０３９７】
ステップ３。５−（４−クロロフェニル）−７−シクロプロピル−８，９ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（９）の合成。
トルエン（１ｍＬ）中の、Ｃ３３（１３７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（９７．９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間にわたって攪拌したトルエン（０．５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ、２３μｍｏｌ）および１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ、１４．３ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）の混合物で処理した。反応混合物を１２０℃で１６時間にわたって加熱し、次いで、濾過した。濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から１００％酢酸エチル）を介して濾過し、その後の酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化により、生成物を白色固体として得た。収量：８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 338.1, 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.48 (dd,
J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (br AB四重線, JAB=8.7 Hz, ΔνAB=44.1 Hz, 4H), 7.22 (dd, J=8.0, 4.6
Hz, 1H), 4.38-4.44 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 1H), 0.69-0.82 (m,
4H).
【０３９８】
（実施例１０）
（７Ｒ）−１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１０）
【０３９９】
【化２９】
2018521986.tif 000031
ステップ１。２，２’−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝二酢酸（Ｃ３４）の合成
２，２’−イミノ二酢酸（１５０ｇ、１．１３ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１．５Ｌ、３ｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間にわたって攪拌した。０℃でのベンジルクロロホルメート（２１１ｇ、１．２４ｍｏｌ）の滴下添加後、反応混合物を１０℃で１８時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、水性層をおよそ２のｐＨに酸性化し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。これらの２つの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色のガムとして提供した。収量：１８０ｇ、０．６７４ｍｏｌ、６０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (br s, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 5.16
(s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 4.13 (br s, 2H).
【０４００】
ステップ２。（［（ベンジルオキシ）カルボニル］｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）酢酸（Ｃ３５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）中のＣ３４（１８０ｇ、０．６７４ｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、９７ｇ、０．５１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｇ、０．５０ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４６ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０℃で１８時間にわたって攪拌した。真空での溶媒の除去後、残留物を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液相を、塩酸水溶液でおよそ２のｐＨに調整し、次いで、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色のガム（１５５ｇ）として得、これは、その１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの調査から、回転異性体の混合物からなると推定された。この材料を、後続のステップに直接持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.29-7.40 (m,
5H), 5.14-5.21 (m, 2H), 3.51および3.81 (2 s, 計3H), 3.30および3.21 (2 s, 計3H).
【０４０１】
ステップ３。Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン（Ｃ３６）の合成。
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、６７０ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２Ｌ）中のＣ３５（前反応から、１５５ｇ、０．４７ｍｏｌ以下）の０℃溶液に滴下添加し、得られた混合物をゆっくりと１２℃に加温させ、その温度で１８時間にわたって攪拌させた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、塩酸水溶液でおよそ２のｐＨに調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加を介して塩基性化し、塩基性水性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、塩酸水溶液でおよそ２のｐＨに酸性化し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物（６０ｇ）を赤色油状物として提供し、これを、後続のステップにおいて直接使用した。
【０４０２】
ステップ４。Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）プロピル］グリシン（Ｃ３７）の合成。
ジクロロメタン（２Ｌ）中のＣ３６（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ以下）の溶液に、シクロプロピルアミン（３９ｇ、０．６８ｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｇ、０．６８４ｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１３℃で３日間にわたって攪拌した。真空での溶媒の除去により、粗生成物を橙色油状物として得、これを、次のステップにおいて直接使用した。
【０４０３】
ステップ５。ベンジル４−シクロプロピル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成。
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５ｇ、１．６６ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）中のＣ３７（前ステップから）の溶液に添加し、反応混合物を１４℃で１８時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３０％から１００％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を黄色油状物として提供した。収量：４ステップにわたって１８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 288.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.30-7.41 (m, 5H), 5.16 (AB四重線, JAB=12.4 Hz, ΔνAB=7.6 Hz, 2H), 4.23-4.36 (br m, 1H),
3.97 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.69-3.84 (br m, 1H), 3.36-3.60 (br m, 2H),
2.60-2.69  (m, 1H), 1.21-1.33 (br m, 3H), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.69-0.80 (m,
2H), 0.48-0.61 (br m, 1H).
【０４０４】
ステップ６。ベンジル（３Ｒ）−４−シクロプロピル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ３９）およびベンジル（３Ｓ）−４−シクロプロピル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ４０）の単離。
化合物Ｃ３８（２．６０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４；溶離液：３：１  二酸化炭素／メタノール）を介してその成分エナンチオマーに分離した。負（−）回転を呈する固体として得られた第一溶離エナンチオマーは、Ｃ３９として指定された。収量：１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、３９％。正（＋）回転を持つガムとして得られた第二溶離エナンチオマーは、Ｃ４０として指定された。収量：１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、３９％。これらの２つの化合物の絶対配置は、Ｃ３９に由来する生成物に対するＸ線結晶構造決定に基づいて示される通りに割り当てられた；以下の実施例１０についてのＸ線データを参照されたい。Ｃ３９：LCMS m/z 289.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.30-7.41 (m, 5H), 5.16 (AB四重線, JAB=12.5 Hz, ΔνAB=7.0 Hz, 2H), 4.29 (br d, J=18.0 Hz,
1H), 3.96 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.70-3.84 (br m, 1H), 3.37-3.59 (br m, 2H),
2.60-2.69 (m, 1H), 1.21-1.33 (br m, 3H), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.69-0.80 (m, 2H),
0.48-0.61 (br m, 1H).Ｃ４０：LCMS m/z 289.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.41 (m, 5H), 5.16 (AB四重線, JAB=12.4
Hz, ΔνAB=7.0 Hz, 2H), 4.29 (br d, J=18 Hz, 1H), 3.96 (d, J=18.2 Hz, 1H),
3.70-3.84 (br m, 1H), 3.47-3.59 (br m, 1H), 3.42 (br d, J=13.5 Hz, 1H),
2.60-2.68 (m, 1H), 1.22-1.32 (br m, 3H), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.69-0.79 (m, 2H),
0.49-0.60 (br m, 1H).
【０４０５】
ステップ７。（６Ｒ）−１−シクロプロピル−６−メチルピペラジン−２−オン（Ｃ４１）の合成
パラジウム炭素（１０％、湿式、４０ｍｇ）を、エタノール（１２ｍＬ）中のＣ３９（２００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、Ｐａｒｒシェーカー上、５０ｐｓｉ水素で１８時間にわたって水素化し、次いで、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量：１０３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 155.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 3.47 (AB四重線, JAB=17.3 Hz, ΔνAB=11.6 Hz, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H),
3.13 (dd, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.0, 5.5 Hz, 1H), 2.56-2.63 (m,
1H), 1.31 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.02-1.11 (m, 1H), 0.66-0.76 (m, 2H), 0.53-0.62
(m, 1H).
【０４０６】
ステップ８。（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（Ｃ４２）の合成。
この化合物は、Ｐ．Ｃ．ＧｒｏｓおよびＦ．Ｅｌａａｃｈｂｏｕｎｉ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８、４８１３〜４８１５の方法を使用して合成した。［（トリメチルシリル）メチル］リチウム（ペンタン中１．０Ｍ溶液、１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１４ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタノール（４２３μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、混合物を２０分間にわたって攪拌した。次いで、これを−３０℃に冷却し、トルエン（６ｍＬ）中の２，３−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を−３０℃で４０分間にわたって攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（９９％、８９９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下様式で添加し、攪拌を−３０℃で３０分間にわたって続けた。この時点で、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の添加を介してクエンチし、混合物を室温に加温させた。これを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として得た。収量：９４９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 298.0, 300.0, 302.0 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
8.60 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H),
7.20 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.27 (br s, 1H).
【０４０７】
ステップ９。（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（Ｃ４３）の合成。
化合物Ｃ４２を、クロマトグラフィー精製を行わなかったことを除き、実施例９におけるＣ３３の合成のための一般的な手順に従って、生成物に変換した。生成物は、白色固体として得られた。収量：２５７ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 295.9, 297.9, 300.0 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
8.63 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (br d, J=8.5
Hz, 2H), 7.46 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H).
【０４０８】
ステップ１０。（７Ｒ）−１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１０）の合成。
化合物Ｃ４３を、実施例９における９の合成のための一般的な手順に従って、Ｃ４１と反応させた。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーの後、得られた黄色のガラス状固体（１５５ｍｇ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）で処理し、真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１ｍＬ）およびペンタン（１ｍＬ）と混合し、固体が溶液から沈殿するのを停止するまで、追加のペンタンで小分けにして処理した。溶媒を真空で除去し、残留材料を酢酸エチルですすいで生成物とした。減圧下での濃縮により、薄黄色固体（１３５ｍｇ）を提供した。これをペンタン（１．５ｍＬ）と混合し、音波処理に３分間にわたって供し、次いで、３０分間にわたって静置させた。ピペットによるペンタンの除去後、残留物を真空下で乾燥させて、生成物を略白色固体として得た。収量：１１５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 352.2, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.62 (dd,
J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H),
7.44 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, ABXパターンの半分, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.1, 1.7 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.6 Hz,
3H), 1.09-1.17 (m, 1H), 0.87-0.94 (m, 1H), 0.78-0.86 (m, 1H), 0.57-0.64 (m,
1H).
【０４０９】
化合物１０の一部を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから再結晶させた。得られた結晶の１つをＸ線構造分析に供し、これにより、示されている通りの絶対立体化学を確立した。結晶学的データを以下に提供する。
【０４１０】
実施例１０の単結晶Ｘ線分析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温において実施した。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものであった。データ収集は、非常に長く、結晶は小さく、弱く回折していた。結晶は、非欠面性双晶であることが分かり、そのまま精密化して、積分中にドメインを分離した。
【０４１１】
空間群Ｐ１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接的方法によって、構造を解明した。その後、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。非対称ユニット中の４個の分子を覆うことにより、それらはほぼ同一であることが示される。Ｃｅｌｌ＿ｎｏｗ、ｐｌａｔｏｎおよびｆｒａｍｅファイルは、非対称ユニットが、４個の独立する分子を用いて正しく同定されることを示唆している。
【０４１２】
すべての水素原子を算出された位置に入れ、それらの担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての異方性変位パラメーターを包含していた。
【０４１３】
絶対配置は、フラックパラメーターの調査に基づく。この場合、フラックパラメーター＝０．０７２９であり、ｅｓｄは０．０１９７であり、絶対配置のための範囲内であった。
【０４１４】
最終Ｒ指数は４．８％であった。最終差フーリエは、欠落も間違った位置の電子密度もないことを明らかにした。
【０４１５】
適正な結晶、データ収集および精密化を、表１にまとめる。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および変位パラメーターを、表２〜５に収載する。
【０４１６】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. TowlerおよびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
R. W. Hooftら, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０４１７】
【表１−１】
2018521986.tif 000032
【０４１８】
【表１−２】
2018521986.tif 000033
【０４１９】
【表２−１】
2018521986.tif 000034
【０４２０】
【表２−２】
2018521986.tif 000035
【０４２１】
【表２−３】
2018521986.tif 000036
【０４２２】
【表２−４】
2018521986.tif 000037
【０４２３】
【表３−１】
2018521986.tif 000038
【０４２４】
【表３−２】
2018521986.tif 000039
【０４２５】
【表３−３】
2018521986.tif 000040
【０４２６】
【表３−４】
2018521986.tif 000041
【０４２７】
【表３−５】
2018521986.tif 000042
【０４２８】
【表４−１】
2018521986.tif 000043
【０４２９】
【表４−２】
2018521986.tif 000044
【０４３０】
【表４−３】
2018521986.tif 000045
【０４３１】
【表４−４】
2018521986.tif 000046
【０４３２】
【表５−１】
2018521986.tif 000047
【０４３３】
【表５−２】
2018521986.tif 000048
【０４３４】
【表５−３】
2018521986.tif 000049
【０４３５】
（実施例１１）
（７Ｓ）−１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１１）
【０４３６】
【化３０】
2018521986.tif 000050
ステップ１。（６Ｓ）−１−シクロプロピル−６−メチルピペラジン−２−オン（Ｃ４４）の合成。
１−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン（１ｍＬ）を、エタノール（４ｍＬ）中のＣ４０（２５５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃に加熱した。パラジウムヒドロキシド炭素（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、加熱を７０℃で３時間にわたって続けた。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで３回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量：１５０ｍｇ、推定定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.46-3.57 (m, 3H), 3.19 (dd, J=13.0, 4.5
Hz, 1H), 2.81 (dd, J=13.1, 5.9 Hz, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.5 Hz,
3H), 1.03-1.12 (m, 1H), 0.67-0.79 (m, 2H), 0.55-0.64 (m, 1H).
【０４３７】
ステップ２。（７Ｓ）−１０−（４−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−７−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１１）の合成。
化合物Ｃ４４を、実施例９における９の合成のための一般的な手順に従って、Ｃ４３と反応させ、生成物は、白色固体として得られた。収量：１２３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 352.2. 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.63 (dd,
J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H),
7.44 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, ABXパターンの半分, J=12.1, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.1, 1.6 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.7 Hz,
3H), 1.09-1.18 (m, 1H), 0.78-0.94 (m, 2H), 0.57-0.65 (m, 1H).
【０４３８】
（実施例１２）
１０−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（１２）
【０４３９】
【化３１】
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ステップ１。エチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｃ４５）の合成。
エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．１２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（４．５１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）と合わせ、１００℃で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％から９％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：５４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.46 (br d, AB四重線の半分, J=8.3 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 4.93 (t,
J=7.3 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7 Hz, 2H), 3.70 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.0 Hz,
3H).
【０４４０】
ステップ２。エチル１−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｃ４６）の合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣ４５（５４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロピルアミン（４．２ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密封し、６０℃で１８時間にわたって、次いで、８０℃で４時間にわたって加熱した。溶媒を真空で除去した後、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。収量：２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8 Hz,
1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.16 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J=6.8 Hz, 2H),
4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.42 (t,
J=7.2 Hz, 3H), 0.40-0.47 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H).
【０４４１】
ステップ３。２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（Ｃ４７）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中のＣ４６（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２日間にわたって攪拌した。混合物を、１００ｍｇのＣ４６に由来する同一の反応混合物と合わせ、真空で濃縮して、残留物を提供し、次いで、これを水で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオフホワイトの固体として提供した。収量：１６０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz,
1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.10 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.26-4.30
(m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 0.78-0.84 (m, 2H), 0.70-0.76 (m,
2H).
【０４４２】
ステップ４。１０−ブロモ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（Ｃ４８）の合成。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ４７（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を白色固体として得た。収量：２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H),
7.28-7.31 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H),
0.94-1.01 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H).
【０４４３】
ステップ５。１０−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（１２）の合成。
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、Ｃ４８（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間にわたって脱気した。ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、４９μｍｏｌ）を一度に添加し、反応容器を密封し、９０℃で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５０％から７０％Ｂ）を使用してさらなる精製を行って、生成物を白色固体として提供した。収量：１３．５ｍｇ、４０．１μｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 336.9 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m,
2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.71-0.78 (m,
2H).
【０４４４】
（実施例１３）
８−シクロプロピル−１０−（４−メチルフェニル）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（８Ｈ）−オン（１３）
【０４４５】
【化３２】
2018521986.tif 000052
ステップ１。エチル３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ４９）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）を、真空排気、続いて、窒素充填を介して脱気した。その後のＣ１（１３８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）および（４−メチルフェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の添加に、それぞれ同じ脱気手順が続いた。フッ化セシウムの水溶液（１．０Ｍ、２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を導入し、続いて、１，２−ジクロロエタン中のビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５．３ｍｇ、６４μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１００℃で３時間にわたって加熱した。真空での溶媒の除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中３０％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を黄色固体として得た。収量：１３７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 281.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.81 (br s, 1H), 8.60 (br d,
J=4.4 Hz, 1H), 7.68 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (dd,
J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.36 (s,
3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０４４６】
ステップ２。エチル３−（４−メチルフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ５０）の合成。
粉末無水水酸化カリウム（１０９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で処理し、室温で５分間にわたって攪拌した。これを、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中のＣ４９（１３６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、追加のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を使用して、完全輸送を達成した。次いで、３−ブロモプロパ−１−エン（８２μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間にわたって攪拌したら直ぐに、これを１Ｎ塩酸水溶液の添加によって慎重に中和した。得られた混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。収量：１５５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 321.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.58 (br d, J=4.5 Hz, 1H),
7.71 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H),
5.96-6.07 (m, 1H), 5.14-5.19 (m, 3H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1
Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０４４７】
ステップ３。３−（４−メチルフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ５１）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中の、Ｃ５０（１５５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（９８％、０．３４６ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（５３．７ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間にわたって、次いで、６５℃で５時間にわたって圧力ボトル内で加熱した。ＬＣＭＳにより、主成分は、意図されているアミドではなく、出発材料のメチルエステルであった。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１２Ｎ、８０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に７時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、エタノール、テトラヒドロフランおよび水（１：１：１、６ｍＬ）の混合物中でスラリー化した。水酸化リチウム（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間にわたって攪拌させた。減圧下での揮発物の除去後、水性残留物を６Ｎ塩酸水溶液で中和し、これをクロロホルムおよび２−プロパノールの３：１混合物で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を固体として得た。収量：１０５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 293.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク: δ 8.32 (dd, J=4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.52
(br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=7.9 Hz, 2H),
5.97-6.08 (m, 1H), 2.32 (br s, 3H).
【０４４８】
ステップ４。Ｎ−シクロプロピル−３−（４−メチルフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５２）の合成。
トリエチルアミン（０．２４９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１２４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）中のＣ５１（１０５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、次いで、これを、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中約５０％溶液、０．７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０分間にわたって攪拌させたら直ぐに、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの２分の１インチ層に通して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中４０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.55 (br d, J=4.3 Hz, 1H),
7.71 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (br d, J=7.8 Hz,
2H), 7.22 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H),
5.14-5.19 (m, 3H), 5.04 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.42 (s, 3H),
0.69-0.76 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H).
【０４４９】
ステップ５。８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１０−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ５３）の合成。
四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量パーセント溶液、０．８ｍＬ、６０μｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＣ５２（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５分間にわたって攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間にわたって続けたら直ぐに、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンと水とに分配し、水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルのプラグに通過させ、溶離液を減圧下で濃縮して、生成物を薄桃色固体として提供し、これを、追加の精製なしに持ち越した。収量：２２ｍｇ、６６μｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 334.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 8.42 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.03 (br d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.25
(br d, J=8 Hz, 2H), 5.48-5.50 (m, 1H), 4.63 (dd, J=13.1, 1.7 Hz, 1H), 4.26 (dd,
J=13, 3 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
【０４５０】
ステップ６。８−シクロプロピル−１０−（４−メチルフェニル）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（８Ｈ）−オン（１３）の合成。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ５３（２２ｍｇ、６６μｍｏｌ）の溶液に、粉末分子ふるい、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．１ｍｇ、６９．０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって攪拌させた。次いで、これを、追加のジクロロメタンですすぎながら珪藻土に通して濾過し、合わせた濾液を真空で濃縮した。精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、続いて、１：１  酢酸エチル／メタノール）を介して行った。この材料を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、減圧下での有機層の濃縮により、生成物を蛍光黄色固体として得た。収量：１６ｍｇ、５１μｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 316.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.72
(br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=7.9 Hz, 2H),
7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.40 (s,
3H), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H).
【０４５１】
（実施例１４）
４−（７−シクロプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１４）
【０４５２】
【化３３】
2018521986.tif 000053
ステップ１。エチル２−アジド−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（Ｃ５４）の合成。
ナトリウムエトキシドの０℃溶液［ナトリウム金属（７．３６ｇ、３２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１２０ｍＬ）から調製したもの］に、エタノール（１２０ｍＬ）中の１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（９．１３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（２０．６４ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を１０℃でさらに１時間にわたって攪拌し、−４０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）中の塩化アンモニウム（８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を氷冷水に注ぎ入れ、沈殿物を、濾過を介して収集して、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：３．９４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、２２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=2.0
Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４５３】
ステップ２。エチル４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート（Ｃ５５）の合成。
キシレン（２００ｍＬ）中のＣ５４（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって加熱還流し、次いで、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％から３０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、４７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.34 (s,
1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４５４】
ステップ３。エチル４−（２−ブロモエチル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート（Ｃ５６）の合成。
化合物Ｃ５５を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−ブロモエタノールを用いたことを除き、実施例３においてＣ１２の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィーは、石油エーテル中５％から１６％酢酸エチルの勾配を使用して行った。生成物は、白色固体として単離された。収量：７．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.84 (t, J=6.3
Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz,
3H).
【０４５５】
ステップ４。エチル４−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシレート（Ｃ５７）の合成。
化合物Ｃ５６を、実施例１２においてＣ４６の合成について記述されている方法に従って、生成物に変換した。精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％から５０％酢酸エチル）を介して行って、生成物を無色油状物として得た。収量：６．３４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.59 (t, J=6.3
Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H),
1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.39-0.45 (m, 2H), 0.25-0.30 (m, 2H).
【０４５６】
ステップ５。７−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（Ｃ５８）の合成。
炭酸カリウム（３．１３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のＣ５７（６．３４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３５℃で１８時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮した後、残留物をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％から８０％酢酸エチル）により、生成物を黄色固体として提供した。収量：３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 233.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),
4.16-4.22 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 2H),
0.72-0.78 (m, 2H).
【０４５７】
ステップ６。９−ブロモ−７−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（Ｃ５９）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のＣ５８（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。０℃で２０分後、反応混合物を水で処理し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を薄褐色固体として得た。収量：６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 312.0, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.57 (s,
1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 0.93-0.99 (m,
2H), 0.73-0.79 (m, 2H).
【０４５８】
ステップ７。４−（７−シクロプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１４）の合成。
化合物Ｃ５９を、反応を４８時間にわたって進行させたことを除き、実施例１３においてＣ４９の合成について記述されている方法を使用して、（４−シアノ−２−メチルフェニル）ボロン酸と反応させた。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーは、酢酸エチルを溶離液として用いて行い、クロマトグラフィーから単離された材料を、３０分間にわたってジエチルエーテル中でスラリー化し、次いで、濾過によって収集して、生成物を固体として得た。収量：３．０ｍｇ、８．６μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 349.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 4.25-4.29 (m,
2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.31 (br s, 3H), 0.88-0.95 (m, 2H),
0.68-0.74 (m, 2H).
【０４５９】
（実施例１５）
１０−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１５）
【０４６０】
【化３４】
2018521986.tif 000054
ステップ１。４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（Ｃ６０）の合成
１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ、２．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の、１−シクロプロピルピペラジン−２−オン塩酸塩（１２．６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ヨードピリジン（２０．５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３９ｇ、４２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。窒素で数回脱気した後、反応混合物を、室温で２０分間にわたって、次いで、１２０℃で１８時間にわたって攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を褐色固体として得た。収量：７．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 251.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.07 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.58
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.46-3.52 (m,
2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.73-0.80 (m,
2H).
【０４６１】
ステップ２。ジエチル［１−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−シクロプロピル−３−オキソピペラジン−２−イル］ホスホネート（Ｃ６１）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．９４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加した。この混合物を１０分間にわたって攪拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ６０（２．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、攪拌を−７８℃でさらに１０分間にわたって続けた。次いで、ジエチルクロロホスファイト（３．１６ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃に３０分間にわたって維持したら直ぐに、これを室温に加温し、クエン酸水溶液（１０％溶液、２０ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。過酸化水素（水中３０％、３．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間にわたって攪拌した。次いで、亜硫酸ナトリウム（３．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を冷反応混合物に添加し、攪拌を３０分間にわたって続けた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、続いて、酢酸エチル中５％メタノール）により、淡黄色油状物（３．６８ｇ）を得、これは、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析により、意図されている生成物およびそのエノールホスフェートの混合物として割り当てられた。LCMS m/z 388.2および524.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [8.13 (br dd, J=4.6, 1.6 Hz)および8.06 (dd, J=4.6, 1.7 Hz), 計1H], [7.49 (dd,
J=7.9, 1.8 Hz)および7.39 (br dd, J=7.9, 1.6 Hz), 計1H], [7.21 (br dd, J=7.9, 4.6 Hz)および7.15
(dd, J=7.9, 4.6 Hz), 計1H].この材料を、エノールホスフェートの加水分解のためにＣ６０（総Ｃ６０：７．８１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を使用するいくつかの同様の反応の生成物と合わせ、合わせた生成物を、エタノール中で１６時間にわたって加熱還流し、次いで、真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から１０％メタノール）を介して精製した。単離された材料（１１ｇ）は、エノールホスフェートを依然として含有していたため、これをエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、さらに４時間にわたって加熱還流した。減圧下での溶媒の除去後、残留物をヘプタン／酢酸エチルから結晶化して、生成物を白色固体として得た。収量：７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 388.2, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.13 (dd,
J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H),
4.62 (dd, J=22.8, 1.5 Hz, 1H), 4.13-4.27 (m, 3H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.26-3.45
(m, 3H), 2.79-2.86 (m, 1H), 1.33 (br t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13 (br t, J=7.1 Hz,
3H), 0.82-0.95 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H).
【０４６２】
ステップ３。３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシベンジリデン）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（Ｃ６２）の合成。
水酸化リチウム一水和物（１６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびエタノール（５０μＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２０．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＣ６１（３８．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で５時間にわたって攪拌した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、生成物を得た。収量：３４ｍｇ、８０μｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 422.1, 424.1, 426.0 [M+H]+.
【０４６３】
ステップ４。１０−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（１５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、Ｃ６２（４２．２ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間にわたって攪拌し、次いで、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：３０％から１００％Ｂ）を介する精製により、生成物を得た。収量：９．５ｍｇ、２５μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 386.2, 388.1 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J=4.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.43
(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.40
(br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (br s, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 0.70-0.82 (m,
4H).
【０４６４】
（実施例１６）
４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１６）
【０４６５】
【化３５】
2018521986.tif 000055
ステップ１。２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｃ６３）の合成。
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルを、実施例４ａにおいてＣ１６の合成について記述されている方法に従って、生成物に変換した。生成物は、白色固体として得られた。収量：２８１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４５％。GCMS m/z 261 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.38
(br d, J=5.9 Hz, 1H), 2.51 (br s, 3H), 1.36 (s, 12H).
【０４６６】
ステップ２。メチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃ６４）の合成。
水酸化カリウム（１１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加し、混合物を１．２５時間にわたって攪拌し、この時点で、水酸化カリウムのおよそ半分が溶解していた。反応混合物を０℃に溶解し、１，２−ジブロモエタン（３７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を３〜５分間かけてシリンジを介して添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温させ、１８時間にわたって攪拌させた。次いで、これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、有機層を半飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から６０％酢酸エチル）により、生成物を無色油状物として得た。収量：７．０５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (dd, J=4.0, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (br dd,
J=2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=4.0, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.83
(s, 3H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2H).
【０４６７】
ステップ３。メチル１−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃ６５）の合成。
化合物Ｃ６４を、実施例２においてＣ７の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、薄黄色油状物として得られた。収量：６．３０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 209.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.97 (dd, J=4.0, 1.8 Hz, 1H),
6.89-6.91 (m, 1H), 6.14 (dd, J=4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.82
(s, 3H), 3.07 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.10-2.16 (m, 1H), 0.42-0.47 (m, 2H),
0.31-0.36 (m, 2H).
【０４６８】
ステップ４。２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｃ６６）の合成。
化合物Ｃ６５を、実施例２においてＣ８の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、白色固体として得られた。収量：３．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 177.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.93 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H),
6.70 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=3.8, 2.5 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H),
3.66-3.70 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H).
【０４６９】
ステップ５。２−シクロプロピル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルバルデヒド（Ｃ６７）の合成。
オキシ塩化リン（１．４３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９８％、１．２３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）の０℃混合物に滴下添加した。２０分後、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＣ６６（２．４９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、反応混合物を３．５時間にわたって加熱還流した。水を反応混合物に添加し、次いで、これを、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で９のｐＨに調整した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：１．１８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 205.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.67 (s, 1H), 6.95 (AB四重線, 高磁場側の半分は広幅化している, JAB=4.2 Hz, ΔνAB=6.4
Hz, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 0.91-0.97 (m,
2H), 0.72-0.77 (m, 2H).
【０４７０】
ステップ６。メチル（２Ｅ）−３−（２−シクロプロピル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）プロパ−２−エノエート（Ｃ６８）の合成。
メチル（ジメトキシホスホリル）アセテート（９８％、１．０５ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２８５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、３〜４分間かけて滴下添加した。追加のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加して攪拌を容易にし、反応混合物を３０分間にわたって攪拌したら直ぐに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ６７（１．１２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間にわたって攪拌させた。真空での溶媒の除去後、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から４％メタノール）により、生成物を白色固体として提供した。収量：１．２１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 261.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.51 (br d, J=15.7 Hz, 1H),
6.97 (dd, J=4.2, 0.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=15.7 Hz, 1H),
4.12-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H),
0.90-0.96 (m, 2H), 0.70-0.75 (m, 2H).
【０４７１】
ステップ７。メチル３−（２−シクロプロピル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）プロパノエート（Ｃ６９）の合成。
化合物Ｃ６８を、実施例１１においてＣ４４の合成について記述されている方法に従って、生成物に変換した。生成物は、灰色固体として得られ、その一部を、さらに精製することなく後続のステップに持ち込んだ。
【０４７２】
ステップ８。メチル３−（７−ブロモ−２−シクロプロピル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）プロパノエート（Ｃ７０）の合成。
化合物Ｃ６９を、実施例１においてＣ１の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、白色固体として得られた。収量：６１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 341.0, 343.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 6.91 (s,
1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.67 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.2, 7.1
Hz, 2H), 2.17-2.77 (m, 1H), 2.64 (dd, J=7.3, 7.0 Hz, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H),
0.67-0.72 (m, 2H).
【０４７３】
ステップ９。７−ブロモ−２−シクロプロピル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｃ７１）の合成。
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの溶液（２Ｍ、１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のＣ７０（５８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間にわたって還流状態まで加熱し、室温で１８時間にわたって攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：塩化メチレン中０％から４％メタノール）により、生成物を白色固体として得た。収量：４２９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 313.1, 315.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 6.92 (s,
1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 4H), 2.70-2.78 (m, 3H), 1.76-1.84 (m,
2H), 1.51 (br t, J=5 Hz, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H).
【０４７４】
ステップ１０。８−シクロプロピル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］ピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ７２）の合成。
カリウム２−メチルブタン−２−オレートの溶液（トルエン中約１．７Ｍ、０．４４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＣ７１（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジクロロ（１，１０−フェナントロリン）銅（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジを介して添加した。アルゴンを２分間にわたって溶液に通して発泡させたら直ぐに、反応混合物を、マイクロ波反応器内、１００℃で１８時間にわたって加熱した。次いで、これを水および酢酸エチルで希釈し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により、生成物を得た。収量：１７ｍｇ、７３μｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 233.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.82-3.87
(m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.60 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 2H),
1.99-2.06 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H).
【０４７５】
ステップ１１。１０−ブロモ−８−シクロプロピル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ−［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ７３）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１３ｍｇ、７３μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ７２（１７ｍｇ、７３μｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で１５分間にわたって攪拌した。次いで、これを０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。収量：２２ｍｇ、７１μｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 311.1, 313.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13-4.17 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 2.68-2.74
(m, 1H), 2.61 (dd, J=6.5, 6.4 Hz, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H),
0.66-0.71 (m, 2H).
【０４７６】
ステップ１２。４−（８−シクロプロピル−９−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１０−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１６）の合成。
水（０．４０ｍＬ）中のフッ化セシウム（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２ｍＬ）中のＣ６３（４２．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＣ７３（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．５ｍｇ、１２μｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気し、窒素で３回充填したら直ぐに、反応混合物を８０℃で１８時間にわたって加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：３０％から１００％Ｂ）を介する精製により、生成物を得た。収量：１７ｍｇ、４６μｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H
NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.98-4.01 (m, 2H),
3.94 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 3H), 2.15 (s,
3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H).
【０４７７】
調製
調製Ｐ１
１０−ブロモ−８−シクロプロピルピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（８Ｈ）−オン（Ｐ１）
【０４７８】
【化３６】
2018521986.tif 000056
ステップ１。エチル３−ブロモ−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７４）の合成。
化合物Ｃ１を、実施例１３においてＣ５０の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。ＬＣＭＳ分析を介して反応が完了したと判断されたら、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３％から１５％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として得た。収量：２．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 308.9 [M+H]+.
【０４７９】
ステップ２。３−ブロモ−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ７５）の合成。
水酸化リチウム（０．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物（１：１：１比、４５ｍＬ）中のＣ７４（２．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。真空での溶媒の除去により、生成物を黄色固体として得、これを、追加の精製なしに使用した。収量：１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、６９％。
【０４８０】
ステップ３。３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ７６）の合成。
化合物Ｃ７５を、反応を２４時間にわたって進行させたことを除き、実施例１３においてＣ５２の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、灰色固体として得られた。収量：２．８１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.95 (br s, 1H), 5.94-6.05 (m, 1H), 5.21 (br d, J=5.1 Hz, 2H),
5.15 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 4.97 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H),
0.91-0.98 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H).
【０４８１】
ステップ４。１０−ブロモ−８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド−［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オン（Ｃ７７）の合成。
化合物Ｃ７６を、実施例１３においてＣ５３の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、白色固体として得られた。収量：３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=5.5 Hz, 1H),
5.32-5.37 (m, 1H), 4.58 (dd, J=13.0, 1.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=12.9, 2.5 Hz,
1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 0.90-0.98 (m, 1H), 0.70-0.80 (m, 3H).
【０４８２】
ステップ５。１０−ブロモ−８−シクロプロピルピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（８Ｈ）−オン（Ｐ１）の合成。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ７７（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（７．９ｇ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、これを珪藻土に通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％から５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色固体として得た。収量：０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 304.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.79 (br d, J=4.4 Hz, 1H),
7.95 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.2 Hz,
1H), 6.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 1.10-1.17 (m, 2H), 0.90-0.96
(m, 2H).
【０４８３】
方法Ａ
鈴木反応を介する８−シクロプロピル−１０−（置換フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−９（６Ｈ）−オンの合成
【０４８４】
【化３７】
2018521986.tif 000057
脱気した１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中のＣ９（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、バイアル内の適切な置換フェニルボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）に添加した。炭酸カリウム水溶液（３Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を、２サイクルの真空排気、続いて、窒素充填を介して脱気した。反応混合物を７０℃で２０時間にわたって振とうしながら加熱し、次いで、水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．５ｍＬ）とに分配した。有機層を、ＳＣＸ−２固相抽出カートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６ｍＬ、１ｇ）に装填した。水性層の抽出をさらに２回行い、有機層を同じカートリッジに装填した。カートリッジを、メタノール（５ｍＬ）で、次いで、メタノール中のトリエチルアミンの溶液（１Ｍ、７．２ｍＬ）で溶離し、塩基性溶離液を収集し、真空で濃縮した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：１０％から１００％Ｂ）を介して精製した。
【０４８５】
実施例１〜１６について上述した方法論を使用して、実施例１７〜７７を合成した。用いられた具体的な方法、およびこれらの実施例の特徴付けデータについては、表６および表７を参照されたい。
【０４８６】
【表６−１】
2018521986.tif 000058
【０４８７】
【表６−２】
2018521986.tif 000059
【０４８８】
【表６−３】
2018521986.tif 000060
【０４８９】
【表６−４】
2018521986.tif 000061
【０４９０】
【表６−５】
2018521986.tif 000062
【０４９１】
【表７−１】
2018521986.tif 000063
【０４９２】
【表７−２】
2018521986.tif 000064
【０４９３】
【表７−３】
2018521986.tif 000065
【０４９４】
【表７−４】
2018521986.tif 000066
【０４９５】
【表７−５】
2018521986.tif 000067
【０４９６】
【表７−６】
2018521986.tif 000068
【０４９７】
【表７−７】
2018521986.tif 000069
【０４９８】
【表７−８】
2018521986.tif 000070
【０４９９】
【表７−９】
2018521986.tif 000071
【０５００】
表８中の化合物は、化合物１〜７７について記述されているものと類似する方法を使用して調製した、または当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０５０１】
【表８−１】
2018521986.tif 000072
【０５０２】
【表８−２】
2018521986.tif 000073
【０５０３】
【表８−３】
2018521986.tif 000074
【０５０４】
【表８−４】
2018521986.tif 000075
【０５０５】
本発明の化合物に対するＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ結合親和性は、下記の生物学的アッセイを利用して決定した：
【０５０６】
生物学的アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ａ３コード配列（受託番号ＮＰ＿００１１０４７７９を持つ配列からの配列２から８２５）を、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグおよびｃ末端ＦＬＡＧ親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞をウイルスストックに感染させ、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清をＮｉ−ＮＴＡアガロース（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とバッチ結合（ｂａｔｃｈ  ｂｏｕｎｄ）させ、２５０ｍＭのイミダゾールで溶離した。この溶離物をＦＬＡＧ緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣＬ  ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの）で希釈し、抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）と４℃で終夜バッチ結合させた。アガロースをカラムに詰め、緩衝液で洗浄し、溶離物（ｅｌｕｔｅ）を含有する緩衝液で、２５０ｕｇ／ｍｌのＦｌａｇペプチドを使用して溶離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色を使用して画分を分析し、純度に基づいてプールした。プールした画分を、５０ｍＭのトリスＨＣＬ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの中、Ｓ２００  １２０ｍｌカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４Ａ３画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、５０ｍＭのトリスＨＣＬ  ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰに対して透析し、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０５０７】
アミノ酸置換Ｓ１３４Ｅ、Ｓ６５４Ａ、Ｓ６５９ＡおよびＳ６６１Ａをもたらす突然変異を持つヒトＰＤＥ４Ｂ１コード配列（受託番号Ｑ０７３４３を持つ配列からのアミノ酸１２２から７３６）を、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、続いて、トロンビン開裂部位にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞をウイルスストックに感染させ、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４を含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分をプールし、Ｑ緩衝液Ａ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ８、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）で希釈してＮａＣｌを約１００ｍＭに低減させ、Ｓｏｕｒｃｅ  １５Ｑ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムに装填した。Ｑ緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂでベースラインまで洗浄した後、ＰＤＥ４Ｄを、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ８、１ＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）の１０％から６０％の勾配で溶離した。ＰＤＥ４Ｄ画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０５０８】
ヒトＰＤＥ４Ｃ１コード配列（受託番号ＮＰ＿０００９１４．２を持つ配列からのアミノ酸２から７１２）を、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグおよびｃ末端ＦＬＡＧ親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞をウイルスストックに感染させ、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清をＮｉ−ＮＴＡアガロース（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とバッチ結合させ、２５０ｍＭのイミダゾールで溶離した。この溶離物をＦＬＡＧ緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣＬ  ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの）で希釈し、抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）と４℃で終夜バッチ結合させた。アガロースをカラムに詰め、緩衝液で洗浄し、溶離物を含有する緩衝液で、２５０ｕｇ／ｍｌのＦｌａｇペプチドを使用して溶離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色を使用して画分を分析し、純度に基づいてプールした。プールした画分を、５０ｍＭのトリスＨＣＬ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの中、Ｓ２００  １２０ｍｌカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４Ｃ１画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、５０ｍＭのトリスＨＣＬ  ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰに対して透析し、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０５０９】
ヒトＰＤＥ４Ｄ３コード配列（受託番号Ｑ０８４９９−２を持つ配列からのアミノ酸５０から６７２）の一部を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、精製を補助するためのＣ末端Ｈｉｓ６親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞を感染させ、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４を含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分をプールし、Ｑ緩衝液Ａ（５０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ８、４％グリセロール、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、プロテアーゼ阻害剤ＥＤＴＡフリー（Ｒｏｃｈｅ））で希釈してＮａＣｌを約２００ｍＭに低減させ、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムに装填した。Ｑ緩衝液Ａでベースラインまで洗浄した後、ＰＤＥ４Ｄを、緩衝液Ｂ（５０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ８、１ＭのＮａＣｌ、４％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）の１０％から６０％の勾配で溶離した。ＰＤＥ４Ｄ画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０５１０】
ＰＤＥ４Ａ３、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３アッセイは、化合物によるインビトロでのヒト組換えＰＤＥ４Ａ１、ＰＤＥ４Ｂ３、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３酵素活性の阻害を測定するために、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を使用する。ＰＤＥ４Ａ１、ＰＤＥ４Ｂ３、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３アッセイは、酵素の濃度（８０ｐＭのＰＤＥ４Ａ３、４０ｐＭのＰＤＥ４Ｂ３、４０ｐＭのＰＤＥ４Ｃ１および１０ｐＭのＰＤＥ４Ｄ）を除き同一のパラメーターを使用して、並行して実行する。アッセイは、基質の約２０％を変換するために十分なＰＤＥ４Ａ３、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ（１μＭのｃＡＭＰは２０ｎＭの３Ｈ−ｃＡＭＰ＋９８０ｕＭの冷ｃＡＭＰからなる）を含有する５０ｕＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴＲＩＳ  ｐＨ７．５；１．３ｍＭのＭｇＣｌ２；０．０１％Ｂｒｉｊ）ならびに広範な阻害剤を用い、３８４ウェルフォーマットにおいて実施する。反応物を２５℃で３０分間にわたってインキュベートする。２０ｕＬの８ｍｇ／ｍｌケイ酸イットリウム（ｙｉｔｒｉｕｍ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の添加により、反応を停止させる。プレートを密封し（ＴｏｐＳｅａｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ビーズを８時間にわたって静置させ、その後、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａで終夜読み取る。
【０５１１】
【表９−１】
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【０５１２】
【表９−２】
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【０５１３】
【表９−３】
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【０５１４】
【表９−４】
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【０５１５】
【表９−５】
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【０５１６】
【表９−６】
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【０５１７】
【表９−７】
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【０５１８】
【表９−８】
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【０５１９】
【表９−９】
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【０５２０】
【表９−１０】
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【０５２１】
【表９−１１】
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【０５２２】
【表９−１２】
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【０５２３】
実施例７８〜９７の化合物についての生物学的データは、以下の表１０において見られる：
【０５２４】
【表１０−１】
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【０５２５】
【表１０−２】
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【０５２６】
【表１０−３】
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【０５２７】
【表１０−４】
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【国際調査報告】
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