(57)【要約】  本開示は、高度に濃縮されたトコトリエノール／トコトリエノール誘導体を用いる血液循環を改善するための、並びに／又は肝臓、腎臓、心臓、脳、及び他の臓器の急性循環不良の治療のための組成物、方法、並びにシステムに関する。本開示の組成物、方法、及びシステムはまた、慢性組織低酸素血症、細胞死に起因する臓器損傷、認知症、皮膚潰瘍、及び他のそのような内臓／脳／皮膚不全の治療にも適用可能であり得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のトコトリエノール、及び
有効量の、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される少なくとも１つのアミノ酸、
を含む、使用者の血液循環を改善するための組成物。
【請求項２】
前記組成物が、錠剤又は粉末の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、静脈内投与のために調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
中性溶媒をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される複数のアミノ酸を含み、前記複数のアミノ酸は、前記組成物が中性ｐＨを有するために必要な割合で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記アミノ酸が、アスパラギン酸、アルギニン、及びグルタミン酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記トコトリエノールが、前記組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、溶媒に溶解され、及び前記組成物が、前記溶媒の１００ｍＬあたり約０．２ｇから約４ｇのアミノ酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、溶媒に溶解され、及び前記組成物が、前記溶媒の約２００ｍＬから約５００ｍＬあたり約０．５ｍｇから約２ｍｇのトコトリエノールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
使用者の血液循環を改善する方法であって、
有効量のトコトリエノール、及び、有効量の、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンから本質的に成る群より選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物を前記使用者に提供すること
を含む方法。
【請求項１１】
前記組成物が、静脈内投与又は筋肉内投与のために提供される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、急性臓器不全の治療のために提供される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、錠剤又は粉末の形態で提供される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、慢性病状の治療のために提供される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アミノ酸が、アスパラギン酸、アルギニン、及びグルタミン酸を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記トコトリエノールが、前記組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、生理食塩水又は５％糖溶液のいずれかに溶解されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、静脈内投与又は筋肉内投与のために調製され、及び前記組成物が、溶液の１００ｍＬあたり約０．２ｇから約４ｇのアミノ酸を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、静脈内投与又は筋肉内投与のために調製され、及び前記組成物が、溶液の約２００ｍＬから約５００ｍＬあたり約０．５ｍｇから約２ｍｇのトコトリエノールを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
トコトリエノール、
Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌ−アルギニン酸、及び
Ｌ−グルタミン酸、
を含み、前記トコトリエノールが、前記組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める、使用者の血液循環を改善するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、その全内容が参照により本明細書に援用される事件整理番号ＡＰＴ−０００２．ＰＯで２０１５年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／２０３，８４１号の利益を主張するものである。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、高度に濃縮されたトコトリエノール／トコトリエノール誘導体を用いる血液循環を改善するための、並びに／又は肝臓、腎臓、心臓、脳、及び他の臓器の急性循環不良の治療のための、並びに／又はミトコンドリアエネルギー産生を維持するための組成物、方法、並びにシステムに関する。本開示の組成物、方法、及びシステムはまた、慢性組織低酸素血症、細胞死に起因する臓器損傷、認知症、皮膚潰瘍、及び他のそのような内臓／脳／皮膚不全の治療にも適用可能であり得る。本開示はまた、高度に濃縮されたトコトリエノール／トコトリエノール誘導体及びいくつかのアミノ酸を用いる肝臓、腎臓、心臓、脳、並びに他の臓器の循環不良に起因する悪化した細胞エネルギー代謝（又は悪化したミトコンドリア機能）を元に戻すための組成物、方法、並びにシステムにも関する。
【発明の概要】
【０００４】
肝臓、腎臓、心臓、脳、及び他の臓器の急性循環不良の治療のための血液循環の改善に効果的である方法及びシステムが必要とされている。示されることになるように、本開示は、肝臓、腎臓、心臓、脳、及び他の臓器の急性循環不良を、効果的で的確な形で治療することができる方法及びシステムを提供する。
【０００５】
本開示の非限定的及び非網羅的な実施について、特に断りのない限り様々な図面を通して同じ符号は同じ部分を示している以下の図を参照して記載する。本開示の利点は、以下の記述及び添付の図面に関連して、より良く理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、本開示の教示事項及び原理に一致する１つの実施に従う、トコトリエノールの、具体的にはアルファ（α）−トコトリエノールの一般的化学構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示は、血液循環を改善するための、並びに／又は肝臓、腎臓、心臓、脳、及び他の臓器の急性循環不良の治療のための組成物、方法、並びにシステムに及ぶ。本開示の以下の記述において、本開示の一部を形成し、本開示が実践され得る具体的実施の実例として示される添付の図面が参照される。本開示の範囲から逸脱することなく、他の実施が用いられてもよく、構造上の変更が成されてもよいことは理解される。
【０００８】
低酸素血症、呼吸不全、又は血液循環不良によって引き起こされる臓器不全に関しては、未知の部分が多い。循環不良に起因する臓器不全の特定の原因をターゲットとする治療法は、現在のところ存在しない。本開示の組成物、方法、及びシステムは、肝臓、腎臓、心臓、脳、皮膚、及び他の臓器の急性及び慢性不全の治療法として用いるために提案される。本開示の組成物、方法、及びシステムはまた、血液循環の増加、細胞寿命の延長、及びミトコンドリアエネルギー産生の維持によって、組織のさらなる損傷の進行防止に用いるためにも提案される。
【０００９】
ビタミンＥは、細胞膜中の不飽和脂肪酸を保護することができる重要な脂質ベースの抗酸化剤として広く認識されている。α−トコフェロールが、最も高いビタミンＥ活性を有するアイソフォームとして一般的に認識されているが、トコトリエノールは、細胞内において、α−トコフェロールよりも非常に高いフリーラジカル消去能、すなわち抗酸化活性を有することが示されている。これは、α−トコフェロールが主として細胞膜上に存在するのに対して、トコトリエノール分子の細胞中への透過性がより高いことに起因する。このため、トコトリエノールは、ミトコンドリア（エネルギー産生を担う）などの重要な細胞小器官及びＤＮＡ（遺伝コード）を、酸化性ストレスによって誘発される損傷からα−トコフェロールよりも良好に保護することができる。
【００１０】
最近の研究により、心臓血管、脳、肝臓、及び女性の健康に対するトコトリエノールの臨床的有益性がより大きいことがますます示されている。数多くの研究から、コレステロール及びトリグリセリドのレベルを、ヤシ由来のトコトリエノールを長期間にわたって摂取することによって制御可能であり、この効果は、主としてガンマ及びデルタトコトリエノールによるものであることが示されている。これら２つのトコトリエノール異性体は、特にメタボリックシンドローム、糖尿病前症、肥満症、脂肪肝などの病状において、身体の炎症応答の制御も担っている。
【００１１】
ヤシに豊富に含まれているアルファトコトリエノールは、卒中後傷害の低減及び回復を含む脳の健康上の有益性について広く研究されてきた。最近の研究では、軽度認知障害及びアルツハイマー病を有する患者において、血漿中のビタミンＥのレベル、特にアルファ及びガンマトコトリエノールのレベルが低いことも見出された。
【００１２】
本開示の技術は、処理され、高度に濃縮されたトコトリエノールを用いてミトコンドリアの抗酸化機能及び血液循環を改善するという点で、先行技術を改善するものである。さらに、本開示の技術は、トコトリエノールのラジカル消去能を特定のアミノ酸と組み合わせることにより、血液循環、ミトコンドリアエネルギー産生を改善し、細胞寿命を延長する。トコトリエノールは、特定のアミノ酸と共に作用して、ミトコンドリアエネルギー産生の改善及び細胞寿命の延長という点で各々の有益性を向上させることができる。
【００１３】
ヒト細胞培養物を低酸性及び低栄養条件に曝露すると、高度に濃縮されたトコトリエノールの産生が増加することが見出された。代謝の最終段階であるクエン酸回路は、デヒドロゲナーゼ酵素を含む。これらのデヒドロゲナーゼによって基質から開裂された水素は、ミトコンドリア電子伝達系で酸素と結合して水を生成する。この細胞呼吸は、細胞が生存するためにエネルギーを取り入れる手段である。しかし、酸素の取り込みが臓器不全又は電子伝達の乱れによって妨害されると、代謝はトコトリエノールを導入し、それは、フマル酸、コハク酸、そしてプロピオン酸へと変換される。細胞は、この回路を用いることで、酸素が無くても生存することができるものと考えられる。トコトリエノール及び選択されたアミノ酸を含む触媒は、ミトコンドリア中のコハク酸及びフマル酸の濃度を増加させ、このことが、好気性呼吸できない細胞の生存をトコトリエノール及び選択されたアミノ酸が補助し得ると考えられる理由である。すなわち、トコトリエノール及び選択されたアミノ酸は、細胞が低酸素条件中に存在する場合、ミトコンドリアエネルギー産生及び細胞寿命の延長を補助することができる。
【００１４】
さらに、酸素の取り込みが臓器不全又は電子伝達の乱れによって妨害されると、不充分な酸素供給によって、数多くの酸素フリーラジカルが産生され、それが今度は、ミトコンドリアのさらなる損傷をもたらす結果となり、急性臓器不全に繋がる。トコトリエノールは、酸素フリーラジカルの特に効果的な消去剤であり、このため、トコトリエノールは、細胞が低酸素条件下に存在する場合に、細胞寿命を延長し、ミトコンドリアエネルギー産生を維持するための効果的な成分であり得る。さらに、補充されたアミノ酸は、フマル酸、コハク酸、そしてプロピオン酸などのミトコンドリアのクエン酸回路基質として代謝され得る。これらの酸は、続いて、エネルギー産生に用いられ得る。細胞は、この回路を用いることによって、低酸素濃度下で生存することができるものと考えられる。
【００１５】
クエン酸回路は、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路又はクレブス回路としても知られ、すべての好気性生物が、炭水化物、脂肪、及びタンパク質から誘導されるアセチル−ＣｏＡを酸化して二酸化炭素及びアデノシン三リン酸の形態の化学エネルギーとすることによってエネルギーを産生するために用いている一連の化学反応である。加えて、この回路は、特定のアミノ酸の前駆体、さらには数多くの他の生化学反応に用いられる還元剤ＮＡＤＨも提供する。クエン酸回路が問題なく継続的に完了することは、細胞の生存を維持するために必須である。本開示の特筆すべき態様は、トコトリエノール及び選択されたアミノ酸が一緒に作用して、クエン酸回路を通してのミトコンドリアエネルギー産生を維持することができることである。
【００１６】
本開示によって成される提案される改善は、以下の通りである：高度に濃縮されたトコトリエノール又はトコトリエノール誘導体、アミノ酸、及びその生理学的に許容される塩、並びに急性及び慢性臓器不全又は脳及び皮膚の変性を治療するために用いられる高度に濃縮されたトコトリエノール／トコトリエノール誘導体含有組成物及び医薬（臓器不全／脳及び皮膚の変性を治療するために用いられる組成物及び医薬は、以降、「臓器不全用薬物」と称する）。提案される改善は、さらに、ミトコンドリアエネルギー産生の維持、血液循環の改善、及び細胞寿命の延長のための効果的な治療法である。
【００１７】
この新規な急性及び慢性臓器不全用組成物は、循環不良又は呼吸不全の結果として低酸素／低栄養状態とされたことに起因してメタボリックスイッチを受けた細胞を補助する。細胞内エネルギー産生を維持することによって、臓器機能の喪失、細胞死、及び血液凝固の進行が停止され得る。この組成物は、例えば、臓器及び皮膚の疾患のための治療法として用いられ得る。この急性及び慢性臓器不全用組成物は、急性の場合は、静脈内投与が、慢性の場合は、錠剤又は粉末及び水溶液としての投与が最も効果的である。
【００１８】
この組成物には、以下のアミノ酸のうちの１、２、又は３つ以上を含むことが最適である：アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、及びこれらの生理学的に許容される塩。薬理学的塩については、無機の塩酸塩及び硫酸塩、並びに有機の酢酸塩及びギ酸塩が選択肢である。加えて、ナトリウム塩、カリウム塩、及び他のアルカリ金属塩も提案され得る。
【００１９】
２つ以上のアミノ酸を組み合わせる場合、ターゲット組織中のミトコンドリアのフマル酸及びコハク酸を増加させる目的で、アミノ酸の代謝効果を考慮することが最適である。最終的に中性の溶液が理想的であることから、溶媒のｐＨを考慮することも重要である。さらに、溶媒のｐＨと共に、１つ以上のアミノ酸のｐＨも、溶液の最終的なｐＨに影響を与える。このため、最終的な中性組成物を維持するために、１つ以上のアミノ酸の比率が最適化され得る。例えば、溶液が２つのアミノ酸を含み、一方のアミノ酸が僅かに酸性であり、他方のアミノ酸が僅かに塩基性である場合、これらのアミノ酸は、最終的な中性溶液を確保するために、等モル濃度で存在し得る。すなわち、アミノ酸の各々の濃度を決定する際、アミノ酸の酸性度が考慮されるべきであり、各アミノ酸の割合は、最終組成物が中性となるように調節され得る。
【００２０】
この組成物に含まれる高度に濃縮されたトコトリエノール又はトコトリエノール誘導体は、臓器不全、細胞呼吸不良、ミトコンドリアエネルギー産生不良、早期細胞死などの症状を抑制し得る。例えば、開示される組成物は、脳虚血症を有する患者に対して、又は卒中後の虚血ペナンブラの拡張に対して用いられ得る。さらに、この組成物は、例えば狭心症、心筋梗塞、血流が妨げられることに起因する褥瘡、又は他の急性病状によって引き起こされる細胞死を低減し得る。この組成物は、さらに、心臓、肝臓、若しくは腎臓不全、認知症、又は他の慢性病状を有する患者にも提供され得る。
【００２１】
トコトリエノール及びトコトリエノール誘導体は、図１のその一般的な形で表される。図１は、トコトリエノール、具体的には、アルファ（α）−トコトリエノールの一般化学構造を示す。
【００２２】
トコトリエノールが、ビタミンＥファミリーのメンバーであることは理解される。ビタミンＥは、身体にとっての必須栄養素である。ビタミンＥは、４つのトコフェロール（アルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタ）及び４つのトコトリエノール（アルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタ）から成っている。トコトリエノールとトコフェロールとの間の僅かな相違は、ファルネシルイソプレノイドテール部に３つの二重結合を有するトコトリエノールの不飽和側鎖にある。
【００２３】
トコトリエノールは、米糠油及びパーム油を含む選択された植物油、コムギ胚芽、オオムギ、ノコギリヤシ、ベニノキ、及び特定の他の種類の種子、木の実、穀物、並びにこれらから得られる油に見られる化合物である。しかし、天然のトコトリエノールは、高度に濃縮された形態では見られない。このビタミンＥの変種は、典型的には、非常に低いレベルでしか天然には存在しない。高度に濃縮された形態のトコトリエノールを得るためには、著しい処理を行う必要がある。さらに、精製されたトコトリエノールを、特に高度に濃縮されたレベルで得るためには、低レベルのトコトリエノールを含む天然物に、非常に著しい処理を施す必要がある。
【００２４】
化学的には、あらゆる形態のビタミンＥは、抗酸化剤、又はフリーラジカルの消去剤として機能する。トコトリエノール及びトコフェロールのすべての異性体は、クロマノール環上のヒドロキシル基から身体中のフリーラジカルへ水素原子（プロトン及び電子）を供与する能力に起因してこの抗酸化活性を有する。このプロセスは、フリーラジカルを、ラジカルへの単一の不対電子（水素原子と共に移動）の効果的な供与によって不活性化する。したがって、身体中でのビタミンＥの機能の１つのモデルは、それが、細胞膜、活性酵素部位、及びＤＮＡをフリーラジカルによる損傷から保護することである。
【００２５】
トコトリエノールは、キラル中心を１つしか有しておらず、それは、２’クロマノール環炭素、イソプレノイドテール部とこの環との接合点に存在する。対応するトコフェロールのフィチルテール部にある他の２つの対応する中心は、トコトリエノールの場合はこれらの部位が不飽和であることから、存在しない。天然源から抽出されたトコトリエノールは、必ず右旋性エナンチオマーのみから成っている。これらの右旋性立体異性体は、一般的に、「ｄ−」体として略され、例えば、「ｄ−トコトリエノール」又は「ｄ−アルファ−トコトリエノール」である。理論的には、分子の単一のキラル中心において２Ｓ（２Ｒではなく）配置を有することになる天然ではないトコトリエノールの「ｌ−トコトリエノール」（左旋性）の形態も存在し得る。
【００２６】
トコトリエノール及びトコトリエノール誘導体は、イソプレン鎖上に３つのユニットを有し、イソプレン鎖上により多くのユニットを有するコエンザイムよりも高い細胞内濃度を有し得る。すなわち、トコトリエノール及びトコトリエノール誘導体は、類似の分子よりも良好に細胞膜を貫通して、細胞内液中に進入し得る。トコトリエノールは、例えばイソプレン鎖上に１０のユニットを有するコエンザイムＱ１０などのより大きい類似の分子よりも効果的に細胞膜を貫通し得る。トコトリエノールはまた、例えば一般的に用いられるトコフェロールよりも効果的に細胞膜を貫通し、細胞中の状態を改善し得る。
【００２７】
トコトリエノールは、細胞膜中に取り込まれ得るものであり、そこで、脂質の過酸化を効果的に阻害し得る。トコトリエノールは、連鎖成長するペルオキシルラジカルを消去し、効果的な抗酸化剤として機能し得る。核磁気共鳴による研究から、トコトリエノールが膜表面により近い位置に存在し、このことが、再循環を促進し、トコトリエノールが特に高い抗酸化活性を示すことに繋がり得ることが示された。さらに、トコトリエノールは、例えばα−トコフェロールよりも強い膜を乱す効果を有し、膜中により均一に分布されている。これらの特性が、トコトリエノールと脂質ラジカルとの相互作用を高めている可能性が高い。
【００２８】
研究から、トコトリエノールが、約４０％のリノール酸ヒドロペルオキシド発生の阻害率を示し、一方、例えばコエンザイムＱ１０は、そのような阻害を示さないことが示されている。リノール酸ヒドロペルオキシドは、細胞膜の成分であり、膜リノール酸の過酸化を防止することは、細胞膜活性の維持に繋がり得る。すなわち、リノール酸ヒドロペルオキシドの過酸化を阻害するトコトリエノールの能力は、細胞膜の維持に、及びそれによって細胞寿命の延長に繋がり得る。
【００２９】
さらに、トコトリエノールは、フリーラジカルを効果的に消去し得ることから、効果的な抗酸化剤である。この属性は、細胞が低酸素条件下に存在する場合に細胞死を防止するのに特に効果的である。細胞が適切な量の酸素供給を有する正常な条件下では、酸素ラジカルの形成が限定されるように、過酸化水素の適切な比率が維持される。しかし、虚血などの低酸素条件下では、過酸化水素の不適切な比率が誘発され、酸素ラジカルの形成が増加する。酸素ラジカルは、細胞及び生物全体に対して大きな損傷を与える可能性があり、フリーラジカルの濃度を最小限に抑えることは、細胞寿命にとって必須である。したがって、低酸素条件下では、トコトリエノールなどのフリーラジカル消去剤の必要性が高まる。細胞膜を透過できる化合物であるトコトリエノールは、ミトコンドリア及び細胞全体におけるフリーラジカルの効果的な消去剤であり得る。
【００３０】
さらに、低酸素条件下では、トリカルボン酸由来の水素の供給が制限される。外来的に投与されたトリカルボン酸は、ミトコンドリアに進入しないが、特定のアミノ酸は、ミトコンドリアに容易に進入することができ、低酸素条件下でのミトコンドリアエネルギー産生の過程で保護効果を提供することができる。例えば、特にアスパラギン酸は、クエン酸回路の中間体であるオキサロ酢酸に変換され得る。さらに、例えば、アルギニン酸及びグルタミン酸は、クエン酸回路の別の中間体であるオキソグルタル酸に変換され得る。これらのアミノ酸は、細胞膜を容易に透過して、ミトコンドリアに進入することができ、その後、継続するクエン酸回路の中間体として機能する上述した有機酸に変換され得る。すなわち、グルタミン酸、アルギニン酸、及びアスパラギン酸は、低酸素条件時のクエン酸回路の継続に特に効果的であり得る。上記で述べたように、クエン酸回路が問題なく継続的に完了することは、エネルギー産生、細胞寿命延長、臓器寿命延長、及びそれによる生物寿命の延長にとって必須である。
【００３１】
トコトリエノールと特定のアミノ酸との組み合わせは、低酸素条件時の細胞死の防止に特に効果的であり得る。すなわち、トコトリエノールは、低酸素条件時に酸素フリーラジカルの比率が上昇した場合、フリーラジカルの効果的な消去剤として機能し得る。フリーラジカルレベルの維持は、細胞寿命の維持にとって重要であり得る。さらに、グルタミン酸、アルギニン酸、及びアスパラギン酸を例とする特定のアミノ酸は、細胞膜を透過してミトコンドリアに進入し、クエン酸回路の中間体に変換することができ、それによって、低酸素条件時にクエン酸回路を継続させることができる。すなわち、特に低酸素条件時に、トコトリエノール及び特定のアミノ酸は、一緒に作用して細胞寿命を効果的に維持し得る。
【００３２】
トコトリエノールは、特に低酸素条件下において、特定のアミノ酸と結束して作用して、細胞寿命を延長し得る。低酸素条件下では、上記で考察したように、酸素フリーラジカルのレベルが増加する。トコトリエノールは、効果的にフリーラジカルを消去して、高レベルのフリーラジカルに起因する損傷、さらには細胞死をも防止し得る。さらに、特定のアミノ酸は、ミトコンドリアに進入し、クエン酸回路の中間体に変換することによって、クエン酸回路を継続可能とし得る。細胞プロセスは、クエン酸回路によって産生されるエネルギーに依存しており、したがって、クエン酸回路が、困難な低酸素条件下であっても継続することができる場合、細胞寿命が延長される。したがって、トコトリエノール及び特定のアミノ酸は、一緒になって、細胞寿命を延長し、細胞死の可能性を低減し得る。すなわち、トコトリエノールも特定のアミノ酸も、単独では、一緒である場合ほど、低酸素条件下での細胞寿命の延長に効果的ではない。
【００３３】
１つの実施形態では、組成物は、トコトリエノール又はトコトリエノール誘導体を、グルタミン、アルギニン、及びアスパラギン酸と組み合わせて含む。トコトリエノールとアミノ酸とのこの組み合わせは、真核細胞中のミトコンドリアで行われるクエン酸回路と特に適合し得る。
【００３４】
薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、及び他の無機酸塩、酢酸塩及びフマル酸塩などの有機塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及び他のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００３５】
１つの実施形態では、組成物は、急性臓器不全の治療のために提供され得る。組成物が急性臓器不全の迅速な治療のために提供される場合、静脈内投与が最も効率的である。組成物は、静脈内投与のために調製される場合、生理食塩水、又は５％糖溶液、又は適切な他の溶液に溶解されてよい。さらに、組成物は、患者への投与の直前に調製されてもよい。
【００３６】
さらなる実施形態では、組成物は、慢性臓器不全、ミトコンドリアエネルギー産生不良、血液循環不良、又は慢性早期細胞死の治療のために提供され得る。そのような病状のために組成物が提供される場合、都合良くは、錠剤の形態、又は粉末及び適切な溶液の形態で組成物が投与され得る。
【００３７】
１つの実施形態では、組成物は、静脈内又は筋肉内投与のために提供される。そのような実施形態では、組成物は、溶液の１００ｍＬあたり約０．２ｇから約４ｇのアミノ酸を含んでよい。組成物はさらに、溶液の２００ｍＬから約５００ｍＬあたり、約０．５ｍｇから約２ｍｇの高度に濃縮されたトコトリエノール又はトコトリエノール誘導体を含んでよい。１つの実施形態では、組成物は、１日あたり約２回から約４回の静脈内又は筋肉内投与のために提供される。
【００３８】
１つの実施形態では、組成物は、錠剤の形態、又は粉末及び水溶液の形態で提供される。そのような実施形態では、組成物は、約１ｍｇから約２０ｍｇの高度に濃縮されたトコトリエノール又はトコトリエノール誘導体あたり約０．２ｇから約４ｇのアミノ酸を含んでよい。１つの実施形態では、組成物は、経口摂取のために、錠剤の形態、又は粉末及び水溶液の形態で提供され、組成物は、１日あたり約２回から約４回の投与のために提供される。
【００３９】
１つの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇから約２００ｍｇのＬ−アルギニン酸、約５０ｍｇから約２００ｍｇのＬ−グルタミン酸、約５０ｍｇから約２００ｍｇのＬ−アスパラギン酸、及び約２５ｍｇから約７５ｍｇのトコトリエノールを含む。さらなる実施形態では、組成物は、約１００ｍｇのＬ−アスパラギン酸、約１００ｍｇのＬ−グルタミン酸、約１００ｍｇのＬ−アルギニン酸、及び約５０ｍｇのトコトリエノールを含む。
【００４０】
１つの実施形態では、組成物は、水に溶解される。さらなる実施形態では、組成物は、生理食塩水に溶解される。さらなる実施形態では、組成物は、５％糖溶液に溶解される。さらなる実施形態では、組成物は、いずれかの生理学的に安全である中性溶媒に溶解される。
【００４１】
１つの実施形態では、組成物は、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン酸、及びトコトリエノールを含み、トコトリエノールは、組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める。
【００４２】
１つの実施形態では、組成物は、複数のアミノ酸を等モル比で含む。さらなる実施形態では、組成物は、最終組成物が中性ｐＨを維持することを確保するために必要であるいずれかの割合で存在する複数のアミノ酸を含む。
【実施例】
【００４３】
例１
以下のチャート１は、臓器不全の治療に用いた量を示す。成分は、５００ｍｌの体積で生理食塩水（輸液用）に溶解し、静脈内点滴によって投与した。チャートには、高度に濃縮されたトコトリエノール誘導体を、３つの異なるアミノ酸（アルギニン、グルタミン、アスパラギン酸；各々、滅菌５ｍｌガラスバイアル入り）と組み合わせて用いたことを示している。
【００４４】
以下の注射は、循環不良又は心不全の結果として脳、肝臓、及び腎臓不全のいずれかの組み合わせに罹患している患者に用いた。患者には、１時間又はそれ以上にわたる静脈内点滴での各々５００ｍｌの注射により、１日あたり３回投与した。
【００４５】
【表１】
2018522950.tif 000003
【００４６】
３つのアミノ酸は、一緒に食品中の肉に添加し、それを患者に与えた。吸収率は、ほぼ１００％であった。
用いた３つのアミノ酸のうち、アルギニンは塩基性、グルタミンは中性、アスパラギン酸は酸性であった。３つのアミノ酸を等モル量で組み合わせて、最終溶液の中性ｐＨを保持した。
【００４７】
例２
チャート２は、高度に濃縮されたトコトリエノール及び示した３つのアミノ酸を組み合わせて粉末形態としたものを示す。チャート中の量は、１日の用量を示し、その用量を、１日あたり２回分の等しい用量に分割した。
【００４８】
【表２】
2018522950.tif 000004
【００４９】
例３
チャート３は、トロロックス、トコトリエノール、α−トコフェロール、及びコエンザイムＱ１０のジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカル除去能を示す。反応組成物は、５０％エタノールの１００ｍｌあたり８ｍｇのＤＰＰＨを含むＤＰＰＨ溶液で行った。全反応組成物は、０．２ｍｌの試料（トロロックス、トコトリエノール、α−トコフェロール、又はコエンザイムＱ１０）及び１．８ｍｌの上述のＤＰＰＨ溶液を含んでいた。全反応組成物を、暗所で３０分間にわたり室温で反応させた。５１７ｎｍでの吸光度測定を行った。結果から、トコトリエノールが、この測定によるα−トコフェロールとおよそ同じレベルの阻害率を示したこと、及びコエンザイムＱ１０が阻害作用を示さなかったことが示される。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
例４
チャート４は、トコトリエノール、α−トコフェロール、及びコエンザイムＱ１０のリノール酸過酸化反応阻害作用を示す。リノール酸ミセル溶液は、３００ｍＭのリノール酸、５ｍＭの２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリド（ＡＡＰＨ）、及び０．３％Ｌｕｂｒｏｌ Ｐｘ−２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解した試料（トコトリエノール、α−トコフェロール、又はコエンザイムＱ１０）を含んでいた。反応組成物を、室温で１時間反応させ、次に０．５ｍｌのメタノールを組成物に添加し、続いて７０％メタノールの２．０ｍｌを組成物に添加した。２３４ｎｍで吸光度測定を行った。結果から、トコトリエノールが、α−トコフェロールと同じレベルの阻害を示したこと、及びコエンザイムＱ１０が阻害作用を示さなかったことが示された。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
例５は、使用者の血液循環を改善するための組成物である。この組成物は、有効量のトコトリエノール、並びに有効量の、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【００５４】
例６は、例５と同様の組成物であるが、この組成物は、錠剤又は粉末の形態である。
例７は、例５と同様の組成物であるが、この組成物は、静脈内投与又は筋肉内投与のために調製されている。この組成物は、中性溶媒に溶解されていてもよい。
【００５５】
例８は、例５と同様の組成物であるが、この組成物は、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される複数のアミノ酸を含み、並びに複数のアミノ酸は、全体として中性である組成物のために必要な割合で存在する。
【００５６】
例９は、例５と同様の組成物であるが、アミノ酸は、アスパラギン酸、アルギニン、及びグルタミン酸を含む。
例１０は、例５と同様の組成物であるが、トコトリエノールは、組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める。
【００５７】
例１１は、例５と同様の組成物であるが、組成物は、溶媒に溶解されており、及び組成物は、溶媒の１００ｍＬあたり約０．２ｇから約４ｇのアミノ酸を含む。
例１２は、例５と同様の組成物であるが、組成物は、溶媒に溶解されており、及び組成物は、溶媒の約２００ｍＬから約５００ｍＬあたり約０．５ｍｇから約２ｍｇのトコトリエノールを含む。
【００５８】
例１３は、使用者の血液循環を改善する方法である。この方法は、有効量のトコトリエノール、並びに有効量の、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物を使用者に提供することを含む。
【００５９】
例１４は、例１３と同様の方法であるが、組成物は、静脈内投与又は筋肉内投与のために提供される。さらに、組成物は、急性臓器不全のために提供されてもよい。
例１５は、例１３と同様の方法であるが、組成物は、錠剤又は粉末の形態で提供される。さらに、組成物は、慢性病状の治療のために提供されてもよい。慢性病状は、血液循環又は細胞呼吸に関連し得る。慢性病状は、例えば、慢性組織低酸素血症、細胞死に起因する臓器損傷、認知症、皮膚潰瘍、肝臓、腎臓、心臓、脳、皮膚、及び他の臓器の慢性不全を含み得る。組成物は、血液循環を増加させることによって、さらなる組織損傷の進行を防止するために提供され得る。
【００６０】
例１６は、例１３と同様の方法であるが、アミノ酸は、アスパラギン酸、アルギニン、及びグルタミン酸を含む。
例１７は、例１３と同様の方法であるが、トコトリエノールは、組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める。
【００６１】
例１８は、例１３と同様の方法であるが、組成物は、生理食塩水又は５％糖溶液のいずれかに溶解されている。
例１９は、例１３と同様の方法であるが、組成物は、静脈内又は筋肉内投与のために調製され、及び組成物は、溶液の１００ｍＬあたり約０．２ｇから約４ｇのアミノ酸を含む。
【００６２】
例２０は、例１３と同様の方法であるが、組成物は、静脈内又は筋肉内投与のために調製され、及び組成物は、溶液の約２００ｍＬから約５００ｍＬあたり約０．５ｍｇから約２ｍｇのトコトリエノールを含む。
【００６３】
例２１は、使用者の血液循環を改善するための組成物である。この組成物は、トコトリエノール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン酸、及びＬ−グルタミン酸を含み、並びにトコトリエノールは、組成物全体の約２０重量％から約３５重量％を占める。
【００６４】
例２１は、低酸素条件下での細胞寿命を改善するための組成物である。この組成物は、有効量のトコトリエノール、並びに有効量の、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【００６５】
本開示の１つ以上の実施形態によると、組成物は、以下の構成要素のすべて、又はすべてではないが一部の組み合わせを含んでいてよい：
（ａ）トコトリエノール；
（ｂ）アルギニン；
（ｃ）アスパラギン酸；
（ｄ）グルタミン；
（ｅ）グルタミン酸；
（ｆ）プロリン；
（ｇ）セリン；
（ｈ）システイン；
（ｉ）ヒスチジン；
（ｊ）トリプトファン；及び
（ｋ）チロシン。
【００６６】
組成物の他の実施形態は、例えば、以下の濃度のトコトリエノールを含んでいてよい：
（ａ１）組成物全体の２０重量％から３５重量％；
（ａ２）組成物全体の２１重量％から３４重量％；
（ａ３）組成物全体の２２重量％から３３重量％；
（ａ４）組成物全体の２３重量％から３２重量％；
（ａ５）組成物全体の２４重量％から３１重量％；
（ａ６）組成物全体の２５重量％から３０重量％；
（ａ７）組成物全体の２６重量％から２９重量％；
（ａ８）組成物全体の２６重量％から２８重量％；
（ａ９）組成物全体の２５重量％から２９重量％；
（ａ１０）組成物全体の２５重量％から２８重量％。
【００６７】
例えば、上記で示した構成要素（ｂ）に関して、最終組成物中に含まれていてよいアルギニンの量は、本明細書で述べる最終組成物の総重量の重量パーセントに基づいている。例えば、組成物は、構成要素（ｂ）を以下の濃度で含んでいてよい：
（ｂ１）組成物全体の１５重量％から５５重量％；
（ｂ２）組成物全体の１６重量％から５４重量％；
（ｂ３）組成物全体の１７重量％から５３重量％；
（ｂ４）組成物全体の１８重量％から５２重量％；
（ｂ５）組成物全体の１９重量％から５１重量％；
（ｂ６）組成物全体の２０重量％から５０重量％；
（ｂ７）組成物全体の２１重量％から４９重量％；
（ｂ８）組成物全体の２２重量％から４８重量％；
（ｂ９）組成物全体の２３重量％から４７重量％；
（ｂ１０）組成物全体の２３重量％から４６重量％；
（ｂ１１）組成物全体の２３重量％から４５重量％；
（ｂ１２）組成物全体の２３重量％から４４重量％；
（ｂ１３）組成物全体の２３重量％から４３重量％；
（ｂ１４）組成物全体の２３重量％から４２重量％；
（ｂ１５）組成物全体の２３重量％から４１重量％；
（ｂ１６）組成物全体の２３重量％から４０重量％；
（ｂ１７）組成物全体の２３重量％から３９重量％；
（ｂ１８）組成物全体の２３重量％から３８重量％；
（ｂ１９）組成物全体の２３重量％から３７重量％；
（ｂ２０）組成物全体の２３重量％から３６重量％；
（ｂ２１）組成物全体の２３重量％から３５重量％；
（ｂ２２）組成物全体の２３重量％から３４重量％；
（ｂ２３）組成物全体の２３重量％から３３重量％。
【００６８】
例えば、上記で示した構成要素（ｃ）に関して、最終組成物中に含まれていてよいアスパラギン酸の量は、本明細書で述べる最終組成物の総重量の重量パーセントに基づいている。例えば、組成物は、構成要素（ｃ）を以下の濃度で含んでいてよい：
（ｃ１）組成物全体の１５重量％から５５重量％；
（ｃ２）組成物全体の１６重量％から５４重量％；
（ｃ３）組成物全体の１７重量％から５３重量％；
（ｃ４）組成物全体の１８重量％から５２重量％；
（ｃ５）組成物全体の１９重量％から５１重量％；
（ｃ６）組成物全体の２０重量％から５０重量％；
（ｃ７）組成物全体の２１重量％から４９重量％；
（ｃ８）組成物全体の２２重量％から４８重量％；
（ｃ９）組成物全体の２３重量％から４７重量％；
（ｃ１０）組成物全体の２３重量％から４６重量％；
（ｃ１１）組成物全体の２３重量％から４５重量％；
（ｃ１２）組成物全体の２３重量％から４４重量％；
（ｃ１３）組成物全体の２３重量％から４３重量％；
（ｃ１４）組成物全体の２３重量％から４２重量％；
（ｃ１５）組成物全体の２３重量％から４１重量％；
（ｃ１６）組成物全体の２３重量％から４０重量％；
（ｃ１７）組成物全体の２３重量％から３９重量％；
（ｃ１８）組成物全体の２３重量％から３８重量％；
（ｃ１９）組成物全体の２３重量％から３７重量％；
（ｃ２０）組成物全体の２３重量％から３６重量％；
（ｃ２１）組成物全体の２３重量％から３５重量％；
（ｃ２２）組成物全体の２３重量％から３４重量％；
（ｃ２３）組成物全体の２３重量％から３３重量％。
【００６９】
例えば、上記で示した構成要素（ｅ）に関して、最終組成物中に含まれていてよいグルタミン酸の量は、本明細書で述べる最終組成物の総重量の重量パーセントに基づいている。例えば、組成物は、構成要素（ｅ）を以下の濃度で含んでいてよい：
（ｅ１）組成物全体の１５重量％から５５重量％；
（ｅ２）組成物全体の１６重量％から５４重量％；
（ｅ３）組成物全体の１７重量％から５３重量％；
（ｅ４）組成物全体の１８重量％から５２重量％；
（ｅ５）組成物全体の１９重量％から５１重量％；
（ｅ６）組成物全体の２０重量％から５０重量％；
（ｅ７）組成物全体の２１重量％から４９重量％；
（ｅ８）組成物全体の２２重量％から４８重量％；
（ｅ９）組成物全体の２３重量％から４７重量％；
（ｅ１０）組成物全体の２３重量％から４６重量％；
（ｅ１１）組成物全体の２３重量％から４５重量％；
（ｅ１２）組成物全体の２３重量％から４４重量％；
（ｅ１３）組成物全体の２３重量％から４３重量％；
（ｅ１４）組成物全体の２３重量％から４２重量％；
（ｅ１５）組成物全体の２３重量％から４１重量％；
（ｅ１６）組成物全体の２３重量％から４０重量％；
（ｅ１７）組成物全体の２３重量％から３９重量％；
（ｅ１８）組成物全体の２３重量％から３８重量％；
（ｅ１９）組成物全体の２３重量％から３７重量％；
（ｅ２０）組成物全体の２３重量％から３６重量％；
（ｅ２１）組成物全体の２３重量％から３５重量％；
（ｅ２２）組成物全体の２３重量％から３４重量％；
（ｅ２３）組成物全体の２３重量％から３３重量％。
【００７０】
また、本開示の１つ以上の限定されない実施形態によると、例えば上記に挙げた構成要素（ｂ）、（ｃ）、又は（ｅ）に対するいずれの濃度も、上記に挙げた構成要素（ｂ）から（ｋ）までのいずれかの濃度を示し得る。例えば、本開示の実施形態は、例えば、（ａ６）組成物全体の２５重量％から３０重量％のトコトリエノール、並びに等モル部のアルギニン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸を含んでいてよい。例えば、本開示の実施形態は、例えば、（ａ６）組成物全体の２５重量％から３０重量％のトコトリエノール、組成物全体の２３重量％から３３重量％のグルタミン酸、組成物全体の２３重量％から３３重量％のトリプトファン、及び組成物全体の２３重量％から３３重量％ヒスチジンを含んでいてもよい。例えば、組成物は、構成要素（ａ）から（ｋ）までのすべて、又はすべてではないいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。例えば、組成物は、（ｂ）アルギニン、（ｃ）アスパラギン酸、又は（ｅ）グルタミン酸に対して列挙したいずれかの濃度で、（ｂ）から（ｋ）までのアミノ酸のいずれを含んでいてもよい。例えば、組成物は、トコトリエノール、及び（ｂ）から（ｋ）までのアミノ酸の各々を含んでいてもよい。
【００７１】
１つの実施形態では、使用者の血液循環を改善する方法が提供される。この方法は：有効量のトコトリエノール、並びに有効量の、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンを含む群より選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物を使用者に提供することを含む。１つの実施形態では、組成物は、静脈内投与のために提供される。さらなる実施形態では、組成物は、筋肉内投与のために提供される。さらなる実施形態では、組成物は、錠剤の形態又は粉末の形態で提供される。
【００７２】
１つの実施形態では、組成物は、急性臓器不全の治療のために提供される。そのような実施形態では、組成物は、静脈内投与されてよい。１つの実施形態では、組成物は、血液循環又は細胞呼吸に関連する慢性病状の治療のために提供される。そのような実施形態では、組成物は、錠剤の形態又は粉末の形態で、定期的に投与されてもよい。組成物は、例えば、毎日、１日あたり複数回、毎週、毎月、又は他の適切ないかなる間隔で投与されてもよい。
【００７３】
上記の記述は、説明し、記載することを目的として提示したものである。それは、網羅的であることも、又は本開示を開示される厳密な形態に限定することも意図するものではない。上記の教示事項に照らして、多くの改変及び変更が可能である。さらに、上述した代替的な実施のいずれか又はすべては、本開示のさらなる複合的な実施を形成するために所望されるいかなる組み合わせで用いられてもよいことには留意されたい。
【００７４】
さらに、本開示の具体的な実施を記載し、説明してきたが、本開示は、記載し、説明した通りの具体的な形態又は部分の配列に限定されるものではない。本開示の範囲は、本明細書に添付の特許請求の範囲、本明細書及び別の出願に今後提出されるいずれかの請求項、並びにそれらの均等物によって定められるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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2018522950.tif 000009