(57)【要約】  本明細書には、ＬＯＸＬ２阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2018521044.tif 000114
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ４−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
−Ｌ１−Ｒ３は、Ｄ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、
同じ炭素原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１はそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2018521044.tif 000115
【請求項４】
化合物は式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【化３】
2018521044.tif 000116
【請求項５】
化合物は式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【化４】
2018521044.tif 000117
【請求項６】
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌ１は置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｌ１は置換または非置換のフェニレンである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｌ１は、
【化５】
2018521044.tif 000118
である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｌ１は、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｌ１は、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のチエニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のトリアゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のオキサジアゾリレン、置換または非置換のチアジアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレン、置換または非置換のピラジニレン、置換または非置換のピリダジニレン、あるいは置換または非置換のトリアジニレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2018521044.tif 000119
【請求項１４】
Ｌ１は、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｌ１は、以下である置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである、請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【化７】
2018521044.tif 000120
【請求項１６】
Ｌ１は、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルエンである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ａが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ５で置換される、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって以下を形成し、
【化８】
2018521044.tif 000121
ｎは０、１、または２である、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つあるいは２つのＲ５で置換される、請求項１−１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
−Ｌ１−Ｒ３は、Ｄ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換されたフェニル、−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のフェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のナフチル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
２−（アミノメチル）−６−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（４−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
メチル（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩；
ラセミ体−トランス−２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
メチル（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩；
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（アミノメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−イソブトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−フェネトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
である、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法であって、置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物へ投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
疾患または疾病は線維症または癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、あるいは皮膚の線維症を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
線維症は骨髄線維症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である、請求項２８−３１に記載の方法。
【請求項３３】
置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化９】
2018521044.tif 000122
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在せず、−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ４−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のＮ含有複素環であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、
同じ炭素原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、請求項２８−３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１はそれぞれＨである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３３または３４に記載の方法。
【化１０】
2018521044.tif 000123
【請求項３６】
化合物は式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３３または３４に記載の方法。
【化１１】
2018521044.tif 000124
【請求項３７】
化合物は式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３３または３４に記載の方法。
【化１２】
2018521044.tif 000125
【請求項３８】
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である、請求項３３−３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
Ｌ１は置換または非置換のフェニレンである、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
Ｌ１は以下である、請求項４１に記載の方法。
【化１３】
2018521044.tif 000126
【請求項４３】
Ｌ１は、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４４】
Ｌ１は、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のチエニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のトリアゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のオキサジアゾリレン、置換または非置換のチアジアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレン、置換または非置換のピラジニレン、置換または非置換のピリダジニレン、あるいは置換または非置換のトリアジニレンである置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである、請求項４３に記載の方法。
【化１４】
2018521044.tif 000127
【請求項４６】
Ｌ１は、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
Ｌ１は、以下である置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである、請求項４６に記載の方法。
【化１５】
2018521044.tif 000128
【請求項４８】
Ｌ１は、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルエンである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される、請求項３３−４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される、請求項３３−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ａが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ５で置換される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって以下を形成し、
【化１６】
2018521044.tif 000129
ｎは０、１、または２である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つあるいは２つのＲ５で置換される、請求項３３−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）の化合物は：
２−（アミノメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（４−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
メチル（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩；
ラセミ体−トランス−２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
メチル（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩；
１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（アミノメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−イソブトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−フェネトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
化合物は静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与によって哺乳動物に投与される、請求項２８−５４のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１５年７月２３日に出願された米国仮特許出願６２／１９６，２０３号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）は細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシターゼ酵素である。ＬＯＸＬ２も、細胞の上皮間葉転換を媒介するような細胞内のプロセスにも関与する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は例えば線維性疾患と癌に関与している。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、ＬＯＸＬ２阻害剤とその使用が記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０００５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０００６】
【化１】
2018521044.tif 000002
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ４−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
−Ｌ１−Ｒ３は、Ｄ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって、環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、
同じ炭素原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０００７】
ありとあらゆる実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＤである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０００９】
【化２】
2018521044.tif 000003
【００１０】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１１】
【化３】
2018521044.tif 000004
【００１２】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１３】
【化４】
2018521044.tif 000005
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は置換または非置換のフェニレンである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【００１９】
【化５】
2018521044.tif 000006
である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のチエニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のトリアゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のオキサジアゾリレン、置換または非置換のチアジアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレン、置換または非置換のピラジニレン、置換または非置換のピリダジニレン、あるいは置換または非置換のトリアジニレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００２３】
【化６】
2018521044.tif 000007
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである。
【００２６】
【化７】
2018521044.tif 000008
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシレンである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
【００３０】
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペリジノニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジノニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ａが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ５で置換される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって以下を形成し、
【００３３】
【化８】
2018521044.tif 000009
ｎは０、１、または２である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つあるいは２つのＲ５で置換される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、化合物は以下のとおりである：
２−（アミノメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（４−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
メチル（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩；
ラセミ体−トランス−２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
メチル（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩；
１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（アミノメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−イソブトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−フェネトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−８−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【００３６】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００３７】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。
【００３８】
別の態様において、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物へ投与する工程を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は線維症または癌である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、あるいは皮膚の線維症を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、線維症は骨髄線維症である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００４４】
【化９】
2018521044.tif 000010
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在せず、−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ４−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のＮ含有複素環であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、
同じ炭素原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれＨである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００４７】
【化１０】
2018521044.tif 000011
【００４８】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００４９】
【化１１】
2018521044.tif 000012
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００５１】
【化１２】
2018521044.tif 000013
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は置換または非置換のフェニレンである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は以下である。
【００５７】
【化１３】
2018521044.tif 000014
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のチエニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のトリアゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のオキサジアゾリレン、置換または非置換のチアジアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレン、置換または非置換のピラジニレン、置換または非置換のピリダジニレン、あるいは置換または非置換のトリアジニレンである置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【００６１】
【化１４】
2018521044.tif 000015
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである。
【００６４】
【化１５】
2018521044.tif 000016
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシレンである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ａが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ５で置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって以下を形成し、
【００７０】
【化１６】
2018521044.tif 000017
ｎは０、１、または２である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つあるいは２つのＲ５で置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは眼の投与によって哺乳動物に投与される。
【００７３】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置するまたは予防する方法が記載されている。
【００７４】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、線維症はＬＯＸＬ２阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００７５】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【００７６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００７７】
疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００７８】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【００８１】
包装材料と、包装材料内に本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がＬＯＸＬ２の活性を阻害するために、あるいはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００８２】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）はリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これはＣｕ２＋とリジンチロシルキノン（ｔｙｒｏｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含む。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様１、ＬＯＸＬ１）、ｌｏｘｌ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンとエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンとエラスチンの架橋は細胞間マトリックスの抗張力の維持にとって必要不可欠である。
【００８４】
ＬＯＸＬ２は細胞間マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着と細胞極性の調節は細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１から独立したメカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ−カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は最近では染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ２脱アミノに関与することが報告されている。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外の（分泌された）ＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外および細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。
【００８６】
線維症
ＬＯＸＬ２は、線維形成プロセスに関与することが示されている。線維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症も細胞形質転換と転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。
【００８７】
過剰なＬＯＸＬ２酵素活性は腫瘍の硬さの増大に関与している。高いＬＯＸＬ２は、ウィルソン病や原発性胆汁性肝硬変に苦しむ患者の肝臓由来の線維症の病変にも関与している。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルにおいて疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は成長因子および架橋コラーゲンマトリックスとＴＧＦベータのシグナル伝達の産生を阻害することが示された。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された化合物で線維症を処置する方法で本明細書において開示される。
【００８９】
「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成後に生じる細胞間マトリックス成分の蓄積を指す。
【００９０】
いくつかの実施形態において、線維症を減少させるかまたは阻害するのに十分な量の、本明細書に開示される化合物に線維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、線維症は線維性疾患を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は心線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は目の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は皮膚の線維症を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、線維症を減らすこと、または線維性の疾患の処置は、以下の１つ以上を減少させるか阻害することを含んでいる：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前線維症性の細胞タイプの数（例えば、線維芽細胞または免疫細胞の数）；線維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；線維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する線維症の減少を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は肺の線維症の疾患である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は肝臓の線維症の疾患である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は心臓の線維症の疾患である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は腎臓の線維症の疾患である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は皮膚の線維症の疾患である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は目の線維症の疾患である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は胃腸管の線維症の疾患である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は骨髄の線維症の疾患である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、線維症の疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、線維性の疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性または癌の疾患、および／または、結合性疾患）；毒素；発作（例えば環境ハザード（例えばアスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連付けられる（例えば、これらに続発する）。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺機能を改善する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の特発性肺線維症を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の強皮症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、含む哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚の肥厚を減らす方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関連付けられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法である。いくつかの実施形態では、真皮組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンあるいは増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、線維症を患う哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含有物を減少させる方法が本明細書に記載される。
【０１０９】
癌
ＬＯＸＬ２は、癌細胞の増殖、接着、運動、および浸潤に関連してシグナル伝達に関与することが示されている。具体的には、ＬＯＸＬ２は、腫瘍浸潤を促すために細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を引き起こす。ＬＯＸＬ２はさらに腫瘍細胞の浸潤を増強する低酸素性の腫瘍環境下でアップレギュレートされる。ＬＯＸＬ２は低酸素性の腫瘍環境下で血管新生を促すことが示されている。
【０１１０】
ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌を抱える患者の予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は乳癌、結腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫に関与すると提唱されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１１２】
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御できない方法で増殖する、例によっては、転移する（拡散する）傾向のある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。
【０１１３】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＬＯＸＬ２阻害剤である。
【０１１４】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、必要としている哺乳動物に対する置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、置換または非置換の２−（アミノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１１５】
【化１７】
2018521044.tif 000018
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在せず、−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ４−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のＮ含有複素環であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、
同じ炭素原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０１１６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１１７】
【化１８】
2018521044.tif 000019
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ４−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、
−Ｌ１−Ｒ３は、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン）、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のＮ含有複素環であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換され、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、あるいは、
同じ炭素原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換の炭素環あるいは置換または非置換の複素環のいずれかを形成し、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０１１８】
任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＦである。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨまたはＤである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれＨである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１２０】
【化１９】
2018521044.tif 000020
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１２２】
【化２０】
2018521044.tif 000021
【０１２３】
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１２４】
【化２１】
2018521044.tif 000022
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は置換または非置換のフェニレンである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は
【０１３０】
【化２２】
2018521044.tif 000023
である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のチエニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のトリアゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のオキサジアゾリレン、置換または非置換のチアジアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレン、置換または非置換のピラジニレン、置換または非置換のピリダジニレン、あるいは置換または非置換のトリアジニレンである置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１３４】
【化２３】
2018521044.tif 000024
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１３６】
【化２４】
2018521044.tif 000025
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１３７】
【化２５】
2018521044.tif 000026
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のヘテロアリーレンである。
【０１３９】
【化２６】
2018521044.tif 000027
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下である置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレンである。
【０１４２】
【化２７】
2018521044.tif 000028
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシレンである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換されたフェニル、−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は置換されたフェニルであり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、置換または非置換のシクロへキシレンである、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンであり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のチエニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のトリアゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のオキサジアゾリレン、置換または非置換のチアジアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレン、置換または非置換のピラジニレン、置換または非置換のピリダジニレン、あるいは置換または非置換のトリアジニレンである、置換または非置換のヘテロアリーレンであり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換のフェニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ４−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ４−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ４−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＲ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換のベンジル、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のアリール）、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つのＲ５で置換される。いくつかの実施形態では、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つあるいは２つのＲ５で置換される。いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ、２つ、あるいは３つのＲ５で置換される。いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ、２つ、３つ、あるいは４つのＲ５で置換される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換され、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、置換または非置換の単環式のＮ含有複素環、あるいは置換または非置換の二環式のＮ含有複素環であり、環Ａが置換される場合、環Ａは１−３のＲ５で置換される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって環Ａを形成し、ここで、環Ａは置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインドリノニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換または非置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルであり、環Ａが置換される場合、環Ｂは１−３のＲ５で置換される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一体となって以下を形成し、
【０１５９】
【化２８】
2018521044.tif 000029
ｎは０、１、または２である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つあるいは２つのＲ５で置換される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、置換されたアリール、−Ｏ−（置換または非置換のアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換されたフェニル、−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のフェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のナフチル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３はＤ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−（置換または非置換のベンジル）、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換されたフェニル、−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換のフェニル）、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｏ−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換の単環式のヘテロアリール）、あるいは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（置換または非置換の二環式のヘテロアリール）であり、ここで、−Ｌ１−Ｒ３が置換される場合、−Ｌ１−Ｒ３は１つ以上のＲ５で置換される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１６５】
【化２９】
2018521044.tif 000030
【０１６６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は表１に記載されるようなＲである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は本明細書に記載される通りである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【０１６９】
【化３０】
2018521044.tif 000031
式中、−Ｌ１−Ｒ３は表１に記載されるようなＲである。
【０１７０】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、表１に記載されるものを含む。
【０１７２】
【表１−１】
2018521044.tif 000032
【０１７３】
【表１−２】
2018521044.tif 000033
【０１７４】
【表１−３】
2018521044.tif 000034
【０１７５】
【表１−４】
2018521044.tif 000035
【０１７６】
【表１−５】
2018521044.tif 000036
【０１７７】
表１中の化合物は以下のように命名される：
２−（アミノメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１）；
２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２）；
２−（アミノメチル）−６−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−３）；
２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４）；
２−（アミノメチル）−６−（３−メチルブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５）；
２−（アミノメチル）−６−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６）；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−７）；
２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−８）；
２−（アミノメチル）−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−９）；
２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１０）；
２−（アミノメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１１）；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１２）；
２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１３）；
２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１４）；
２−（アミノメチル）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１５）；
２−（アミノメチル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１６）；
２−（４−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１−１７）；
２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（化合物１−１８）；
２−（アミノメチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−１９）；
（Ｓ）−２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２０）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（化合物１−２１）；
２−（アミノメチル）−４−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（化合物１−２２）；
（Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２３）；
メチル（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（化合物１−２４）；
ラセミ体−トランス−２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２５）；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（化合物１−２６）；
２−（アミノメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２７）；
２−（アミノメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２８）；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−２９）；
２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−３０）；
２−（アミノメチル）−７−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−３１）；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１−３２）；
２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−３３）；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸（化合物１−３４）；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１−３５）；
メチル（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（化合物１−３６）；
（Ｒ）あるいは（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１−３７）；
（Ｒ）あるいは（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１−３８）；
２−（アミノメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−３９）；
２−（アミノメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４０）；
２−（アミノメチル）−７−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４１）；
２−（アミノメチル）−７−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４２）；
２−（アミノメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４３）；
２−（アミノメチル）−７−イソブトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４４）；
２−（アミノメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４５）；
２−（アミノメチル）−７−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４６）；
２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−４７）；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４８）；
３−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−４９）；
２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５０）；
２−（アミノメチル）−８−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５１）；
２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５２）；
２−（アミノメチル）−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５３）；
２−（アミノメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５４）；
２−（アミノメチル）−８−フェネトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５５）；
２−（アミノメチル）−８−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−５６）；
２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−５７）；
３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物１−５８）；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（化合物１−５９）；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６０）；
２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６１）；
２−（アミノメチル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６２）；
２−（アミノメチル）−７−（（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６３）；
２−（アミノメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６４）；
２−（アミノメチル）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６５）；
２−（アミノメチル）−７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６６）；
２−（アミノメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６７）；
２−（アミノメチル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６８）；
２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−６９）２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１−７０）；
または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
【０１７８】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０１７９】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれかにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【０１８０】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わせた治療上有効な薬剤のカチオンの形態、あるいは他の実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上有効な薬剤のアニオン形態からなる治療上有効な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、あるいはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０１８４】
薬学的に許容可能な塩に対する参照は、溶媒和物の付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０１８５】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、あるいは薬学的に許容可能な塩と同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えばアルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０１８７】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位元素で）、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性の部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０１８８】
本明細書に記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲあるいはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０１９０】
個々の立体異性体は、必要に応じて、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離により得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によっては、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０１９２】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸塩エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。各文献とも参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０１９３】
プロドラッグが本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝される、本明細書に記載されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０１９４】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている生物への投与で代謝されることで代謝産物を生成し、これをその後使用して、所望の治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０１９５】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化反応や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０１９６】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を用いて、あるいは本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して合成される。
【０１９７】
別段の定めのない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
【０１９８】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調整される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０１９９】
クロモンは周知の合成ルート（Ｇａｓｐａｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ２０１４，  １１４，  ｐ４９６０−４９９２および引用文献を参照）を使用して調製され、これらは様々な方法を使用して、置換されたクロモンを提供するためにさらに官能化される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｋｏｓｔａｎｅｃｋｉクロモン合成を使用して、模式図１に示されるように２−アミノメチルクロモンを合成する。一般的な構造１−１のオルト（Ｏｒｔｈｏ）置換されたアセトフェノンを、ＮａＯＥｔなどの塩基のある状態で、例えば、ジエチルオキサレートで縮合することで、２，４−ジケトブタノアートエステル誘導体１−２）を得ることができる。その後、酸触媒環化により、エステルまたは酸（Ｒ＝ＥｔまたはＨ）としてクロモン１−３が得られ、これをアルコール１−４に還元することができる。還元は、例えば、Ｅｔ３Ｎなどの軽度の塩基のある状態でＴＨＦなどの有機溶媒中においてクロロギ酸エチルで酸を処置することによる混合無水物の形成を用いて、達成されることもある。ＮａＢＨ４などの還元剤を用いるその後の反応により、アルコール１−４が生成される。アルコール１−４のアミン１−７への形質転換は様々な方法を駆使して達成されてもよい。１つのルートは、（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒和物中のＥｔ３ＮとＤＭＡＰなどの塩基がある状態でのｐ−ＴｓＣｌとの反応によって）アルコールを対応するクロール１−５に変換することであり、その後、アジ化物イオン（例えば、ＤＭＦなどの極性溶媒中のＮａＮ３）を用いる置換により、１−６が得られる。その後、シュタウディンガー反応（ＴＨＦなどの溶媒和物中のＰＰｈ３を用いる反応）を使用するアジドの還元により、アミン１−７が生成される。
【０２０１】
【化３１】
2018521044.tif 000037
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｋｏｓｔａｎｅｃｋｉ−ロビンソン反応（模式図２）を使用して、模式図２に示されるように２−アミノメチルクロモンを合成する。一般的な構造２−１のオルト置換されたアセトフェノンを、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中のＥｔ３Ｎなどの軽度の有機塩基のある状態で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることで、エステル２−２が生成可能である。ＤＢＵなどの塩基を使用する分子内のアルドール閉環により、クロモン２−３が与えられる。様々な方法を使用して２−メチル置換基のハロゲン化を達成することにより、２−４（Ｙ＝Ｃｌ、ＢｒあるいはＩ）を得ることができる。例えば、触媒として過酸化ベンゾイルを使用してＣＣｌ４中でＮＢＳを用いて２−３を処置することで、２−４が得られ、ここでＹ＝Ｂｒである。化合物２−４は模式図１に記載されたルートを使用して、２−アミノメチル誘導体２−５に形質転換可能である。
【０２０３】
【化３２】
2018521044.tif 000038
【０２０４】
いくつかの実施形態において、模式図３に示されるように２−アミノメチルクロモンを合成する。一般的な構造３−１の１，３−ジケトンは古典的クライゼン縮合を経験して、一般的な構造３−２のクロモンを与える。Ｒ２がメチルである場合、模式図１と２に記載された手順を使用して、この化合物を２−アミノメチルクロモン３−３に形質転換させることがある。
【０２０５】
【化３３】
2018521044.tif 000039
【０２０６】
いくつかの実施形態において、模式図４に示されるように、２−アミノメチルクロモンを合成する。一般的な構造４−１のフェノールはＰ２Ｏ５がある状態でβ−ケトエステルで縮合されることで、エノール・エーテル４−２（Ｓｉｍｏｎｉｓ反応）を介してクロモン４−３が生成されてもよい。関連する手法（Ｒｕｈｅｍａｎｎ反応）は、塩化ビニルジエステル４−７（クロロフマル酸を備えたアセチレンジカルボン酸誘導体から生成されることがある）とフェノール４−１を利用する。その後、中間体４−４を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基性条件下で環化して、クロモン−２−カルボン酸４−５を得ることができる。両方の４−３と４−５は、模式図１と２に記載された手順を用いて、２−アミノメチルクロモン４−６に変換され得る。
【０２０７】
【化３４】
2018521044.tif 000040
【０２０８】
末端アセチレンがある状態での構造５−１のオルトヨードフェノールのパラジウム媒介性のカルボニル化により、一般的な構造４−３の２−置換クロモンが得られる（模式図５；Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｐｅｒ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ７５，  ｐ９４８）。
【０２０９】
【化３５】
2018521044.tif 000041
【０２１０】
一般的な構造６−１（模式図６）のサリチル酸誘導体を、（トリメチルシリル）メチレントリフェニルホスホランと反応させ、従って、分子内のウィッティヒ反応を始めることで、一般的な構造４−３の２−置換クロモンが形成される（Ｋｕｍａｒ  ａｎｄ  Ｂｏｄａｓ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ２，  ｐ３８２１−３８２３）。
【０２１１】
【化３６】
2018521044.tif 000042
【０２１２】
いくつかの実施形態において、化合物は実施例に記載されるように調製される。
【０２１３】
特定の化学用語
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語は下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０２１４】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０２１５】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０２１６】
「アルキレン」基は二価のアルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２１７】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられたアルキル基を指す。
【０２１８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在する、アルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０２１９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在する、アルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２２０】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基であり、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２２１】
用語「アルキルアミン」とは−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘが０で、ｙが２であるか、あるいはｘが１で、ｙが１であるか、あるいは、ｘが２で、ｙが０である。
【０２２２】
用語「芳香族」は、、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面の環を指し、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２２３】
「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環のバックボーンを形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０２２４】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２２５】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２２６】
用語「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」あるいは「ハロゲン化物」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２２７】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられたアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２２８】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはこれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２２９】
「複素環」あるいは「複素環式」との用語は、１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）とヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、環中のヘテロ原子はそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基はその環系中に３〜１０の原子を有し、任意の環も２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないとする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０２３０】
「ヘテロアリール」あるいは代替的に「複素環式芳香族」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２３１】
「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０２３２】
「結合」あるいは「単結合」とは、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの、２つの原子間、あるいは２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２３３】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０２３４】
「随意に置換された」あるいは「置換された」との用語は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々におよび独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２３５】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物あるいは成分に関して「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に持続的な有害作用を持たないことを意味する。
【０２３６】
本明細書で使用されるように、「修飾する」との用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強するか、標的の活性を阻害するか、標的の活性を制限するか、あるいは標的の活性を拡大するという目的を含む、標的の活性を変更するために標的に直接的あるいは間接的に相互作用することを意味する。
【０２３７】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的に直接的あるいは間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、修飾物質はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、修飾物質は分解剤である。
【０２３８】
用語は「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への化合物あるいは組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２３９】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意図しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０２４０】
「有効な量」、「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤あるいは化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０２４１】
「増強する」あるいは「増強すること」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるかあるいは延長する手段を指す。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２４２】
「医薬的な組み合わせ」との用語は、本明細書で使用されるように、１つを超える有効成分の混合または複合の結果として生じ、有効成分の組み合わせを固定したあるいは固定しない組み合わせを含む製品を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２４３】
「キット」および「製品」という用語は同義語として使用される。
【０２４４】
「被験体」あるいは「患者」という用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２４５】
用語は「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患あるいは疾病を阻害すること、例えば、疾患または症状の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を緩和すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的および／または治療的に留めることを含む。
【０２４６】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は医薬組成物へ製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物中で、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤、あるいは希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。こうした方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、あるいはタブレットなどの不連続単位として提示され、各々は、粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルジョンまたは油液中の油中水型エマルジョンとして、あらかじめ決められた量の有効成分を含む。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０２４９】
経口的に使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、さらにゼラチンで作られた密閉されたソフトカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は注射によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０２５１】
非経口投与用の医薬組成物は、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注入溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０２５２】
医薬組成物はデボー製剤として製剤されることもある。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０２５３】
頬側または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、あるいはゲル剤の形態をとることがある。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０２５４】
医薬組成物は、ココアバター、ポリエチレングリコール、あるいは他のグリセリドなどの、例えば、従来の坐剤基剤を含む坐剤または保持浣腸剤などの直腸の組成物で製剤されてもよい。
【０２５５】
医薬組成物は局所的に投与に、すなわち、非全身的な投与によって投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０２５６】
局所性投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤あるいはペースト剤などの皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体あるいは半液体状の製剤、および目、耳あるいは鼻への投与に適した液滴を含んでいる。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。
【０２５７】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器で加圧されたパック、あるいはエアロゾル噴霧を送達する他の便利な手段によって都合良く送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０２５８】
とりわけ上記成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題となっている製剤の種類を考慮して当該技術分野の従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは香料を含むことがあることを理解されたい。
【０２５９】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＯＸＬ２活性の阻害あるいは減少から利益を得ることになる哺乳動物の疾患あるいは疾病の処置のための薬物の調製時に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２６０】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０２６１】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特別の疾患、障害あるいは疾病にかかりやすいか、あるいはさもなければこれらのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０２６２】
患者の状態が改善しない実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善、あるいはさもなければ管理または制限するために、医師の裁量で、化合物の投与は慢性的に、すなわち、患者の寿命期間を含む長期間にわたって施される。
【０２６３】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は一時的に減らされるか、あるいはある特定の長さのあいだ一時的に停止される（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０２６４】
いったん患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０２６５】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、処置されている被験体または宿主を含む、症例の周囲の特定の状況によって決定される。
【０２６６】
しかしながら、一般には、成人のヒトの処置のために使用される投与量は典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０２６７】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２６８】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の測定を含む、細胞培養または実験動物中の標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０２６９】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の有効な量が：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０２７０】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０２７１】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【０２７２】
ある例では、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することは適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗癌剤を含む。
【０２７３】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的な利点しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療上の利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加される。
【０２７４】
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は第２の治療薬と同時投与され、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによって、いずれかの治療薬のみの投与よりも大きな全体的な利点を提供する。
【０２７５】
どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にもかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、２つの治療薬の相加的なものであり得るか、あるいは、患者は相乗的な利点を経験することがある。
【０２７６】
ある実施形態において、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効な量は、本明細書で開示される化合物が追加の治療上効果的な薬、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される際に、医薬組成物を製剤する際におよび／または処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０２７７】
救済が求められている疾病を処置、予防、または改善する投与計画は、様々な因子（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて修正される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０２７８】
本明細書に記載される併用療法について、同時投与される化合物の投与量は、使用される同時投与される薬の種類、使用される特定の薬、処置されている疾患または疾病などに応じて変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０２７９】
併用療法では、複数の治療薬（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０２８０】
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、または後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変わる。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害治療、放射線療法、モノクローナル抗体、あるいはこれらの併用を組み合わせて投与される。
【０２８２】
化学療法は抗癌剤の使用を含む。
【０２８３】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与されるか製剤される。
【実施例】
【０２８４】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０２８５】
実施例１：２−（アミノメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１）
【０２８６】
【化３７】
2018521044.tif 000043
【０２８７】
工程１：６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸１（５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（５．２ｍＬ、３７．１７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（２．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。この反応混合物に、０℃で３０分ごとに、水（３０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４１ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加え（毎時間に０．５当量）；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）とｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物２（１ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８（ｓ， １Ｈ）， ５．８３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．６（Ｍ＋＋２）。
【０２８８】
工程２：６−ブロモ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．６４ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（１．８７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加え；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物３（１ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｓ， １Ｈ）， ４．７９（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
工程３：２−（アジドメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物３（１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、ＮａＮ３（４３０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物４（６００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．５７（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
工程４：２−（アミノメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１）の合成
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、ＰＰｈ３（５６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え；ＲＴに暖め、１時間撹拌した。この反応混合物にＲＴで２時間、水（５０ｍＬ）中の６Ｎ ＨＣｌを滴下で加え、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。水層を減圧下で濃縮した。粗製物を１：１のＡＣＮとＥｔ２Ｏで粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−１（１９０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例２：２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２）
【０２９２】
【化３８】
2018521044.tif 000044
【０２９３】
工程１：エチル４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（２）の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、２０分にわたりＮａ（６．４２ｇ、２７９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＯＥｔのこの溶液に、ＲＴでシュウ酸ジエチル（３４ｇ、２３２．５６ｍｍｏｌ）中の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン１（１０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（１１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５（ｓ， ２Ｈ）， １．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
工程２：７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３）の合成
化合物２（８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）に、Ａｒの下ＲＴで、ＨＯＡｃ（８０ｍＬ）と濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し；沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物３（６．７ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４．５３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６．８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２９５】
工程３：７−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（０．８５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。この反応混合物に、０℃で３０分ごとに、水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５６５ｍｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加え（毎時間に０．５当量）；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を１：１のＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンで粉砕し、オフホワイト固形物として化合物４（４００ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９６−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５（ｓ， １Ｈ）， ５．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５４．０（Ｍ＋）。
【０２９６】
工程４：７−ブロモ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（７４７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加え；ＲＴに暖め、１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物５（３００ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７０．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２９７】
工程５：２−（アジドメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物５（７００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、ＮａＮ３（２５１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物６（４００ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９８（ｄ，１Ｈ）， ７．９３（ｄ，１Ｈ）， ７．６７（ｄｄ， １Ｈ）， ６．４５（ｓ， １Ｈ）， ４．５５（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
工程６：２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の合成
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、２５ｍＬ）の中の化合物６（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、ＰＰｈ３（３２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き粗製物を得て、これを精製して（シリカゲル；５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）、薄茶色の粘着性固形物として化合物７（９０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２９９】
工程７：２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２）の合成
化合物７（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に０℃で水（１０ｍＬ）中の６Ｎ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、４時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を濃縮した。粗製物をＡＣＮ（２×３ｍＬ）とｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−２（１５ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８（ｓ， １Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例３：２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１０）
【０３０１】
【化３９】
2018521044.tif 000045
【０３０２】
工程１：１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン１（１０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｋ２ＣＯ３（９．６３ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（５．８ｍＬ、９３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、浅黄色液体として化合物２（８．８ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
工程２：１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オン（３）の合成
トルエン（８０ｍＬ）中の化合物２（５ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、密封管の中で１Ｈ−ピラゾール（２．９８ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８．６ｇ、８７．７２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間、Ａｒの下でパージし；１５０℃に加熱し、６０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色固形物として化合物３（１．９ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ２．５７（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
工程３：１−（２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オン（４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物３（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、ＢＢｒ３（３．８ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で塩基化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、黄色固形物として化合物４（３５０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
工程４：エチル４−（２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（５）の合成
エタノール（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、１０分にわたりナトリウム（２３９ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＯＥｔのこの溶液に、ＲＴでシュウ酸ジエチル（１．２６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）中の化合物４（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を還流に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色のシロップとして化合物５（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
工程５：４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（６）の合成
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物５（３５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、その後、残留物を水（１５ｍＬ）で洗浄し；固形物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色固形物としての化合物６（１７０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３（ｓ， １Ｈ）， ６．５８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
工程６：２−（ヒドロキシメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物６（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ））とクロロギ酸エチル（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下で加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。その後、この反応混合物に、０℃で３０分ごとに、水（１ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加え（時間毎に０．５当量）、ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、黄色固形物として化合物７（２５ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９（ｓ， １Ｈ）， ５．８３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．１， ０．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
工程７：２−（クロロメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物７（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加え；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、淡黄色固形物として化合物８（４０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２（ｓ， １Ｈ）， ６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
工程８：２−（アジドメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気の下０℃でナトリウムアジド（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、黄色固形物として化合物９（３５ｍｇ、８５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
工程９：２−（アミノメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１０）の合成
ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：２、３ｍＬ）の中の化合物９（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃でＰＰｈ３（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この反応混合物に、水性６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で加え；ＲＴに暖め、８時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。水層を減圧下で４５℃で濃縮し、粗製物を得て、これをＡＣＮ（２×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）、及びｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕して、薄茶色固形物として化合物１−１０（１５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０−８．３４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ６．６２−６．５９（ｍ， ２Ｈ）， ４．１８（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
実施例４：２−（アミノメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１１）
【０３１２】
【化４０】
2018521044.tif 000046
【０３１３】
工程１：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン１（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｋ２ＣＯ３（９６３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（０．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物２（１ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．５９（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０．８（Ｍ＋＋２）。
【０３１４】
工程２：１−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オン（３）の合成
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物２（１０．２ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、密封管の中で１Ｈ−ピラゾール（６．０８ｇ、８９．４７ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．０２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２８．４、１３４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、Ａｒでパージした。その後、ＣｕＩ（１．７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を４８時間、１４０℃に加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物３（７ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．６４（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
工程３：１−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オン（４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２において１Ｍ、３２．４１ｍＬ、３２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下−１０℃で化合物３（７ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物４（３．５ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
工程４：エチル４−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（５）の合成
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、２０分にわたりＮａ（２．３９ｇ、１０３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＲＴでシュウ酸ジエチル（１２．６５ｇ、８６．６３ｍｍｏｌ）中の化合物４（３．５ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、粗製物を得て、これをｎ‐ペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として化合物５（４．５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３６−３．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
工程５：４−オキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（６）の合成
ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の中の化合物５（４．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物６（３．５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４．４５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．１２（ｍ， １Ｈ）， ８．１１−８．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２（ｓ， １Ｈ）， ６．６６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
工程６：２−（ヒドロキシメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物６（３．５ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍＬ、２７．３４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。この反応混合物に、０℃で３０分ごとに、水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．６ｇ、６８．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加え（毎時間に０．５当量）；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物７（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３−８．０８（ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５（ｓ， １Ｈ）， ５．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
工程７：２−（クロロメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０．ｍｇ）を加え；ＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物８（４０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４（ｓ， １Ｈ）， ４．４４（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
工程８：２−（アジドメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃でＮａＮ３（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイト固形物としてアジド９（４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
工程９：２−（アミノメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１１）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物９（４０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃でＰＰｈ３（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この反応混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を０℃で加え；ＲＴに暖め、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を減圧下で濃縮した。粗製物をＡＣＮ（２×３ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）で粉砕し、茶色固形物として化合物１−１１（１４ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｄ，１Ｈ）， ８．２５（ｄ，１Ｈ）， ８．１０（ｄ，１Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ，１Ｈ）， ６．６３（ｄｄ， １Ｈ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例５：２−（アミノメチル）−６−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６）
【０３２３】
【化４１】
2018521044.tif 000047
【０３２４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物１（４０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３−７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２０（ｓ， １Ｈ）， ４．１３（ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， １．４０（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．９（Ｍ＋＋２）。
【０３２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、５ｍＬ）の中の化合物１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、Ａｒで脱気した。その後、それにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え；８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（３０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４４（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ６．３６（ｓ， １Ｈ）， ５．０１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
工程３：２−（アミノメチル）−６−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６）の合成
化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ａｒの下０℃で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いた。粗製物をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−６（２０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７０（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４１（ｍ， １Ｈ）， ６．５８（ｓ， １Ｈ）， ４．２１（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例６：２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１２）
【０３２８】
【化４２】
2018521044.tif 000048
【０３２９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、Ａｒ下で脱気した。その後、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え；８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（３０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３（ｓ， １Ｈ）， ５．０１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１２）の合成
化合物２（３０ｍｇ、０．０８）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、茶色固形物として化合物１−１２（２０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５８（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ，１Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， １Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ，１Ｈ）， ６．５３（ｓ， １Ｈ）， ４．１９−４．１６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例７：２−（アミノメチル）−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−９）
【０３３２】
【化４３】
2018521044.tif 000049
【０３３３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、マイクロ波管の中でキノリン−３−イルボロン酸（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（３０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５， ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．５８（ｍ， ２Ｈ）， ６．２３（ｓ，１Ｈ）， ４．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−９）の合成
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物２（３０ｍｇ、０．０７）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）とｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−９（２０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．８５（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１９．８， ８．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ）， ４．２３−４．２０（ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例８：（Ｓ）−２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２０）
【０３３６】
【化４４】
2018521044.tif 000050
【０３３７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール（７：３、１０ｍＬ）の中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＳＯ４（２２９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、Ａｒ下で脱気した。この反応混合物に、ＲＴでｔＢｕＸｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え；１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、茶色の粘着性油として化合物２（１３ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．８３（ｓ， １Ｈ）， ７．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６（ｓ， １Ｈ）， ４．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３−４．４１（ｍ， １Ｈ）， ４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
工程２：（Ｓ）−２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２０）の合成
化合物２（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に０℃で水性６Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、Ｒｔで３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。水層を真空内で濃縮して、茶色の粘着性固形物として化合物１−２０（４ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４（ｓ， １Ｈ）， ４．６２−４．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．０４（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例９：２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４）
【０３４０】
【化４５】
2018521044.tif 000051
【０３４１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで２−メチルブト−３−イン−２−オール（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、Ａｒ下で脱気した。その後、それにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え；８０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（１２ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８（ｓ， １Ｈ）， ５．５１（ｓ， １Ｈ）， ４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ６Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４）の合成
化合物２（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、Ａｒの下０℃で１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；反応混合物を３０分にわたり徐々に室温に暖めた。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで精製して（分取ＨＰＬＣ）、オフホワイト固形物として化合物１−４（１０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３（ｓ， １Ｈ）， ３．８０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５８（ｓ， ６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
実施例１０：２−（アミノメチル）−６−（３−メトキシブト−３−エン−１−イン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オントリフルオロ酢酸塩（化合物１−５）
【０３４４】
【化４６】
2018521044.tif 000052
【０３４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール１（実施例９、工程２；４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々にＲＴに暖め、３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、無色の粘着性固形物として化合物１−５（５ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ５．４５−５．４０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｓ， ２Ｈ）， ２．０２−２．００（ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例１１：２−（アミノメチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１９）
【０３４７】
【化４７】
2018521044.tif 000053
【０３４８】
工程１：２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸塩（２）の合成
ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（４：１、５０ｍＬ）の中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで鋼ボンベの中で、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯガスを鋼ボンベに入れ、密封した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。揮発性物質を真空内で取り除き粗製物を得て、これを精製して（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、黄色固形物として化合物２（３８０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８（ｓ， １Ｈ）， ５．０３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
工程２：２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸塩酸塩（３）の合成
化合物２（３８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、Ａｒの下０℃で水性１２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物３（２３０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．４４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｄ，１Ｈ）， ８．５３（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３２（ｄｄ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ，１Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ４．１８（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３５０】
工程３：２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（４）の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）と重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、茶色油として化合物４（１０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８（ｓ， １Ｈ）， ５．００（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）。
【０３５１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、ピペリジン（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、無色の油として化合物５（２０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
工程５：２−（アミノメチル）−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１９）の合成
化合物５（２０ｍｇ、０．０５）に０℃で６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−１９（６ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３９（ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６７（ｍ， ４Ｈ）， １．６１−１．５６（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
実施例１２：２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−７）
【０３５４】
【化４８】
2018521044.tif 000054
【０３５５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで、マイクロ波管の中でピリジン−２−イルボロン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、その後３０分間、Ａｒで脱気した。反応混合物を１００℃に加熱し、４．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（６ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−７）の合成
化合物２（６ｍｇ、０．０２）に、Ａｒの下ＲＴで、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−７（４．３ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８４−８．８０（ｍ， １Ｈ）， ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８−８．４１（ｍ， ２Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．８３（ｍ， １Ｈ）， ６．６１（ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例１３：２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−８）
【０３５８】
【化４９】
2018521044.tif 000055
【０３５９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒバブリング（ｂｕｂｂｌｉｎｇ）の下、マイクロ波管の中でピリジン−３−イルボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（１５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３８（ｍ， １Ｈ）， ６．３８（ｓ，１Ｈ）， ５．０２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−８）の合成
化合物２（１５ｍｇ、０．０４）に、Ａｒの下ＲＴで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、その後真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−８（１１．２ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２８（ｓ， １Ｈ）， ９．００−８．９５（ｍ， １Ｈ）， ８．８９（ｄ，１Ｈ）， ８．５９（ｄ，１Ｈ）， ８．３０（ｄｄ， １Ｈ）， ８．１９（ｄｄ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ，１Ｈ）， ６．６１（ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
実施例１４：２−（アミノメチル）−６−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３）
【０３６２】
【化５０】
2018521044.tif 000056
【０３６３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）中のブロモ−クロモン１（実施例５、工程１；５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、エチニルトリメチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えたＡｒ。反応混合物を１５分間、Ａｒで脱気した。その後、それにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え；８０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（４０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１（ｓ， １Ｈ）， ４．９８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）， ０．２６（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−エチニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色固形物として化合物３（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
工程３：２−（アミノメチル）−６−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３）の合成
化合物３（２５ｍｇ、粗製）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、茶色固形物として化合物１−３（１８ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５７（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ４．３６（ｓ， １Ｈ）， ４．１６（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
実施例１５：２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１３）
【０３６７】
【化５１】
2018521044.tif 000057
【０３６８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）の中のアルキニル−クロモン１（実施例１４、工程２；３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を精製し（シリカゲル；８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、黄色固形物として化合物２（２０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３−８．３６（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ，１Ｈ）， ６．３５（ｓ， １Ｈ）， ５．０１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１（ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ４．１８（ｓ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１３）の合成
化合物２（２０ｍｇ、０．０６）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、粗製物をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで真空下で乾燥して、茶色固形物として化合物１−１３（１２ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７３（ｓ， １Ｈ）， ８．５８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ４．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
実施例１６：２−（アミノメチル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１６）
【０３７１】
【化５２】
2018521044.tif 000058
【０３７２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）の中のアルキニル−クロモン１（実施例１４、工程２；３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、２−ブロモエタン−１−オール（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト固形物として化合物２（７ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１６）の合成
化合物２（７ｍｇ、０．０２）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて粗製物を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで真空下で乾燥して、黄色固形物として化合物１−１６（２．６ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４（ｓ， １Ｈ）， ４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ４．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
実施例１７：２−（４−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１−１７）
【０３７５】
【化５３】
2018521044.tif 000059
【０３７６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の中のアルキニル−クロモン１（実施例１４、工程２；３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）、オフホワイト固形物として化合物２（１７ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４（ｓ， １Ｈ）， ５．３０（ｓ， ２Ｈ）， ５．０３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ３．０４（ｓ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
工程２：２−（４−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１−１７）の合成
化合物２（１７ｍｇ、０．０４）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて、粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト固形物として化合物１−１７（５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３（ｓ， １Ｈ）， ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３（ｓ， １Ｈ）， ５．５４（ｓ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．１９（ｓ， ３Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例１８：２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１４）
【０３７９】
【化５４】
2018521044.tif 000060
【０３８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、１０ｍＬ）の中のアルキニル−クロモン１（実施例１４、工程２；２５ｍｇ、０．０８のｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、ＣｕＳＯ４（０．２１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ナトリウムＬ）−（＋）−アスコルビン酸塩（０．３３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、及び安息香酸（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物２（２７ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１４）の合成
化合物２（２７ｍｇ、０．０６）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて、粗製物をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−１４（２０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１３（ｓ， １Ｈ）， ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
実施例１９：２−（アミノメチル）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１５）
【０３８３】
【化５５】
2018521044.tif 000061
【０３８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）の中のアルキニル−クロモン１（実施例１４、工程２；３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物２（１５ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０−８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ６．３３（ｓ， １Ｈ）， ５．５９（ｓ， ２Ｈ）， ５．００（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３８５】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−１５）の合成
化合物２（１５ｍｇ、０．０３）に、Ａｒの下０℃で、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え；ＲＴに暖め、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除いて、粗製物をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−１５（７．８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， ５Ｈ）， ６．５３（ｓ， １Ｈ）， ５．６８（ｓ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
実施例２０：２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１−１８）
【０３８７】
【化５６】
2018521044.tif 000062
【０３８８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の酸−クロメン１（実施例１１、工程３；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下０℃で、Ｍｅ２ＮＨ．ＨＣｌ（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、無色の油として化合物２（２０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
工程２：２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１−１８）の合成
化合物２（２０ｍｇ、０．０６）に、０℃で６Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え；ＲＴに暖め、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で取り除き、粗製物をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで真空下で乾燥して、茶色固形物として化合物１−１８（９．６ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１９（ｄ，１Ｈ）， ７．９０（ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ，１Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３（ｓ， ３Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
実施例２１：Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−１−イル）エチル）−２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１−２１）
【０３９１】
【化５７】
2018521044.tif 000063
【０３９２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバモイル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の酸−クロメン１（実施例１１、工程３；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−アミンジヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）による粉砕を介して精製し、薄茶色固形物として化合物２（２０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１−８．４６（ｍ， ２Ｈ）， ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ４．３９（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
工程２：Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−１−イル）エチル）−２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１−２１）の合成
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２（２０ｍｇ、０．０５）の撹拌溶液に、Ａｒの下ＲＴで、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒をデカントし、残留物を真空下で乾燥した。粗製物をＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、茶色の粘着性固形物として化合物１−２１（１０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．４５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３９４】
実施例２２：２−（アミノメチル）−４−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１−２２）
【０３９５】
【化５８】
2018521044.tif 000064
【０３９６】
工程１において２−アミノエタン−１−スルホンアミド塩酸塩を使用する、実施例２１の手順を使用して表題化合物（１−２２）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．２６（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３９７】
実施例２３：（Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンジヒドロクロリド（化合物１−２３）
【０３９８】
【化５９】
2018521044.tif 000065
【０３９９】
工程１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸塩を使用する、実施例２１の手順を使用して、表題化合物（１−２３）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３６−８．３３（ｍ， １Ｈ）， ８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７（ｓ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ４．０９−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．５７（ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３９（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．０７（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
実施例２４：メチル（Ｒ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキシラートヒドロクロリド（化合物１−２４）
【０４０１】
【化６０】
2018521044.tif 000066
【０４０２】
工程１においてメチル（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシラートヒドロクロリドを使用する、実施例２１の手順を使用して、表題化合物（１−２４）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７−３．７５（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５−３．１６（ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．１５（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
実施例２５：ラセミ体−トランス−２−（アミノメチル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２５）
【０４０４】
【化６１】
2018521044.tif 000067
【０４０５】
工程１においてラセミ体−トランス−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩を使用する、実施例２１の手順を使用して、表題化合物（１−２５）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．０４−８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ５．１２−４．９５（ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ４．０８−３．８１（ｍ， ３Ｈ）， ３．７１−３．５６（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
実施例２６：２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物１−２６）
【０４０７】
【化６２】
2018521044.tif 000068
【０４０８】
工程１において２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩を使用する、実施例２１の手順を使用して、表題化合物（１−２６）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４（ｓ， １Ｈ）， ４．２６（ｓ， ２Ｈ）， ３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
実施例２７：２−（アミノメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２７）
【０４１０】
【化６３】
2018521044.tif 000069
【０４１１】
工程１：エチル６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩（２）の合成
シュウ酸ジエチル（８０ｍＬ）中の１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン１（１０ｇ、６５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンの下ＲＴで、ＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のＮａ金属（１８．１６ｇ、７８９．４７ｍｍｏｌ）の遅い添加により調製される）に加えた。反応混合物を撹拌し、８０℃で１２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、氷冷水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を６Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ４まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）をＲＴで加えた。反応混合物を３時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、淡黄色固形物として化合物２（４．２ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８， ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７（ｓ， １Ｈ）， ４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１２】
工程２：６−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の中の化合物２（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンの下０℃で、ＣａＣｌ２（１９９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々にＲＴに暖め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）での粉砕を介して精製し、オフホワイト固形物として化合物３（１００ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５（ｓ， １Ｈ）， ５．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
工程３：２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンの下０℃で、Ｋ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（０．３２ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴに暖め、１５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２−４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）、薄茶色固形物として化合物４（１６０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４（ｍ， ２Ｈ）， ６．３０（ｓ， １Ｈ）， ５．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
工程４：２−（クロロメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンの下ＲＴで、ＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４６１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；２５−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、オフホワイト固形物として化合物５（１４０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２（ｓ， １Ｈ）， ４．４２（ｓ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
工程５：２−（アジドメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５（１４０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンの下ＲＴで、ＮａＮ３（６１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の粘着性の油状の液体として化合物６（１２０ｍｇ）を得て、精製はそれ以上行われなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６（ｓ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
工程６：２−（アミノメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２７）の合成
Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）の中の化合物６（６０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、アルゴンのＣ下０℃でＰＰｈ３（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）による粉砕を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、薄茶色固形物として化合物１−２７（１５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１７】
実施例２８：２−（アミノメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２８）
【０４１８】
【化６４】
2018521044.tif 000070
【０４１９】
工程１：エチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩（２）の合成
不活性雰囲気下のＲＴで撹拌されたＥｔＯＨ（６５ｍＬ）に、ナトリウム金属（１．８１ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。シュウ酸ジエチル（１６ｍＬ）中のナトリウム金属が完全に溶解した後、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン１（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間、加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、次いで２Ｍ ＨＣｌ水溶液（〜ｐＨ４まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、次いで水性６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分けた。有機質層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、黄色固形物として化合物２（３４０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．００（ｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４（ｓ， １Ｈ）， ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２０】
工程２：７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）の合成
不活性雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）の中の化合物２（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣａＣｌ２（１４２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ４（９７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、６時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、水性６Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ４まで）で酸性化した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）での粉砕を介して精製し、薄緑色固形物として化合物３（８０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９（ｓ， １Ｈ）， ５．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４２１】
工程３：２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（０．２６ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、水性２Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ４まで）で酸性化した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）での粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物４（２１０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５（ｓ， １Ｈ）， ５．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
工程４：２−（クロロメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７７７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、茶色固形物として化合物５（１００ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
工程５：２−（アジドメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の合成
０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物５（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の半固形物として化合物６（４０ｍｇ、７７％）を得て、精製はそれ以上行われなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
工程６：２−（アミノメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２８）の合成
Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）の中の化合物６（３０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。水性６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮して（４０℃より下）、粗製物を得た。粗製物をＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）による粉砕を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−２８（２０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ４．１０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
実施例２９：２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−２９）
【０４２６】
【化６５】
2018521044.tif 000071
【０４２７】
工程３において臭化ベンジルを使用する、実施例２８の手順を使用して、表題化合物（１−２９）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ５．２８（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
実施例３０：２−（アミノメチル）−６−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３０）
【０４２９】
【化６６】
2018521044.tif 000072
【０４３０】
工程３において臭化ベンジルを使用する、実施例２７の手順を使用して、表題化合物（１−３０）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６３−７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４５（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２（ｍ， １Ｈ）， ６．４７（ｓ， １Ｈ）， ５．２０（ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３１】
実施例３１：２−（アミノメチル）−７−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３１）
【０４３２】
【化６７】
2018521044.tif 000073
【０４３３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）の合成
ＲＴでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（実施例２の化合物１−２）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物１（２５０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９１−７．９５（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｍ， １Ｈ）， ７．５９（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ６．１８（ｓ， １Ｈ）， ４．１３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでＴＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間、アルゴンでパージし、その後密封し、８０℃で４時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（１５０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９７（ｍ， １Ｈ）， ７．６８（ｍ， １Ｈ）， ７．５９（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．５０（ｍ， １Ｈ）， ６．１７（ｓ， １Ｈ）， ４．１３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）， ０．２６（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（７−エチニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）の合成
ＲＴでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物３（７０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．７３（ｍ， １Ｈ）， ７．５９（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．５４（ｍ， １Ｈ）， ６．１８（ｓ， １Ｈ）， ４．６０（ｓ， １Ｈ）， ４．１４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３６】
工程４：２−（アミノメチル）−７−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３１）の合成
化合物３（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＲＴで１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）とｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）での粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、薄茶色の粘着性固形物として化合物１−３１（６ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１２（ｍ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ， １Ｈ）， ７．５８（ｍ， １Ｈ）， ６．５１（ｓ， １Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
実施例３２：２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１−３２）
【０４３８】
【化６８】
2018521044.tif 000074
【０４３９】
工程１：２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン１（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（実施例２８、工程２から）の撹拌溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を氷冷水（３０ｍＬ）とブラインでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）での粉砕を介して精製し、淡黄色固形物として化合物２（３００ｍｇ、４２％）を得た。
【０４４０】
工程２：２−（（２−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３）の合成
０℃でＤＭＦ（９ｍＬ）中の化合物２（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５１６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（６０ｍｇ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、２時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（１７０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．１３（ｍ， １Ｈ）， ７．０７（ｍ， １Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ５．０４（ｓ， ２Ｈ）， ４．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．００（ｓ， ３Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４１】
工程３：２−（（２−（アジドメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５）の合成
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物３（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、２時間撹拌した。混合物を氷冷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物にトルエンを加え、これをその後蒸発させ、茶色の半固形物として化合物５（１７０ｍｇ）を得て、精製はそれ以上行われなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４２】
工程４：２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１−３２）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）の中の化合物５（１７０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２２１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１．５時間撹拌した。混合物を１０℃に冷却してから、水性６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮した（４５℃より下）。残留物を、ＩＰＡ（２ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物での再結晶を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、薄茶色固形物として化合物１−３２（５０ｍｇ、２工程にわたり２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６３（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９２（ｍ， １Ｈ）， ７．０８（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｍ， １Ｈ）， ６．４４（ｓ， １Ｈ）， ５．０３（ｓ， ２Ｈ）， ４．１０（ｓ， ２Ｈ）， ２．９９（ｓ， ３Ｈ）， ２．８４（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
実施例３３：２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３３）
【０４４４】
【化６９】
2018521044.tif 000075
【０４４５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでｔ−ＢｕＯＨ／水（１：２、１０ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル（（７−エチニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例３１、工程３から）の撹拌溶液に、安息香酸（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とナトリウム−Ｌ−（＋）−アスコルビン酸塩（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２ＳＯ４（０．６ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、その後アジドベンゼン（ＭＴＢＥにおいて０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の粘着性固形物として化合物２（２０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
工程２：２−（アミノメチル）−７−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３３）の合成
化合物２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気の下ＲＴで、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）とｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）での粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、薄茶色の固形物として化合物１−３３（８ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１９（ｓ， １Ｈ）， ８．３０（ｍ， １Ｈ）， ８．２６（ｍ， １Ｈ）， ８．０６（ｍ， １Ｈ）， ７．９４−７．９９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６７（ｍ， ２Ｈ）， ７．５７（ｍ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４７】
実施例３４：２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸塩酸塩（化合物１−３４）
【０４４８】
【化７０】
2018521044.tif 000076
【０４４９】
ＲＴでＴＨＦ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（アジドメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸塩１（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例３５、工程３から）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。この混合物に水性２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、減圧下で濃縮した。粗製物をＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、淡黄色固形物として化合物１−３４（７ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６３（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．８０（ｓ， ２Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
実施例３５：２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１−３５）
【０４５１】
【化７１】
2018521044.tif 000077
【０４５２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸塩（２）の合成
ＲＴでＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン１（９００ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程２から）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（１．３７ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物２（５５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， １Ｈ）， ６．２９（ｓ， １Ｈ）， ５．７６（ｍ， １Ｈ）， ４．７７（ｓ， ２Ｈ）， ４．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸塩（３）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２（２７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴでＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（４２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、浅黄色固形物として化合物３（１８０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．３９（ｍ， １Ｈ）， ６．４１（ｓ， １Ｈ）， ４．６１（ｓ， ２Ｈ）， ４．４２（ｓ， ２Ｈ）， １．５０（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（アジドメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸塩（４）の合成
ＲＴでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物３（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の油として化合物４（１５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５５】
工程４：２−（（２−（アジドメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）酢酸（５）の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物４（７０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、茶色の油として化合物５（９０ｍｇ）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
工程５：２−（（２−（アジドメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６）の合成
ＲＴでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物５（９０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、薄茶色の油として化合物６（１５ｍｇ、３工程にわたり１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６１（ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ４．９６（ｓ， ２Ｈ）， ４．５６（ｓ， ２Ｈ）， ２．８９（ｓ， ３Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５７】
工程６：２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１−３５）の合成
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の中の化合物６（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々にＲＴに暖め、１６時間撹拌した。この混合物に水性６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、減圧下で濃縮した。粗製物をＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、茶色固形物として化合物１−３５（４ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６４−７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．９７（ｓ， ２Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ３．００（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５８】
実施例３６：メチル（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキシラートヒドロクロリド（化合物１−３６）
【０４５９】
【化７２】
2018521044.tif 000078
【０４６０】
工程１において（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシラートヒドロクロリドを使用する、実施例２１の手順を使用して、表題化合物（１−３６）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．７３（ｍ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．７７（ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．３６（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６１】
実施例３７：（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー）（化合物１−３７）
【０４６２】
【化７３】
2018521044.tif 000079
【０４６３】
工程１：ラセミ体−メチル１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（２）の合成
ＲＴでＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（実施例１１、工程３から）の撹拌溶液に、ラセミ体−メチルピロリジン−３−カルボキシラートヒドロクロリド（１５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ））を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の油として化合物２（１６０ｍｇ、５９％）を得た。
【０４６４】
工程２：ラセミ体−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３）の合成
ＲＴでＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、６ｍＬ）の中の化合物２（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸で（ｐＨ〜３）に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製化合物３（１３０ｍｇ）を得た。
【０４６５】
工程３：１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４）と（５）の単一のエナンチオマー
化合物４（６０ｍｇ、４６％）と化合物５（４０ｍｇ、３１％）を共に、キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤＨ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍのカラム、２０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び８０％のヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有する）により３５分にわたり均一濃度で溶出、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）を介して、粗製化合物３（１３０ｍｇ）から得た。
【０４６６】
化合物４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒｔ＝１６．９９ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、３０分にわたり２０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び８０％のヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有する）により均一濃度で溶出；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
化合物５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒｔ＝２１．４７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、３０分にわたり２０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び８０％のヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有する）により均一濃度で溶出；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６７】
工程４：（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物１−３７）の合成
化合物４（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＲＴでＥｔ２Ｏ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物をＲＴで６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水槽を分離し、凍結乾燥した。粗製物を精製し（分取ＨＰＬＣ）、薄茶色固形物として化合物１−３７（８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３０（ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．７３（ｍ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．２０（ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．３８（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒｔ＝６．９７ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、３０分にわたり２０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び８０％のヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有する）により均一濃度で溶出；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６８】
実施例３８：（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー２）（化合物２−３８）
単一のエナンチオマー５（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例３７、工程３から）に、ＲＴでＥｔ２Ｏ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）、ＴＨＦ（２×１ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）での粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、暗褐色固形物として化合物１−３８（１３ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３０（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．７３（ｍ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．７９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．３７（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒｔ＝９．９０ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、３０分にわたり２０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び８０％のヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有する）により均一濃度で溶出；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６９】
実施例３９：２−（アミノメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３９）
【０４７０】
【化７４】
2018521044.tif 000080
【０４７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル（（７−エチニル−４−オキソ−４Ｈクロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例３１、工程３から）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、茶色固形物として化合物２（２０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４．８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０４７２】
工程２：２−（アミノメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−３９）の合成
化合物２（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、溶媒和物をデカントした。得られた粗製固形物をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）とｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−３９（８ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５２（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｍ， １Ｈ）， ８．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｍ， １Ｈ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ４．２０（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７３】
実施例４０：２−（アミノメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４０）
【０４７４】
【化７５】
2018521044.tif 000081
【０４７５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴで１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例３１、工程１から）の撹拌溶液に、１−フェニルピペラジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間、アルゴンでパージした。混合物を密封し、１２時間加熱還流した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の粘着性固形物として化合物２（４０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
工程２：２−（アミノメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４０）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のＨＣｌを加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×４ｍＬ）での粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、薄茶色油として化合物１−４０（１０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．６５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ４．２１（ｓ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９３（ｍ， ４Ｈ）， ３．７４−３．８１（ｍ， ４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
実施例４１：２−（アミノメチル）−７−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４１）
【０４７８】
【化７６】
2018521044.tif 000082
【０４７９】
工程１において１−ベンゾイルピペラジン塩酸塩を使用する、実施例４０の手順を使用して、表題化合物（１−４１）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４（ｍ， ５Ｈ）， ７．１８（ｍ， １Ｈ）， ６．９４（ｍ， １Ｈ）， ６．３７（ｓ， １Ｈ）， ４．１８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．７２（ｍ， ６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
実施例４２：２−（アミノメチル）−７−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４２）
【０４８１】
【化７７】
2018521044.tif 000083
【０４８２】
工程１において１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用する、実施例４０の手順を使用して、表題化合物（１−４２）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６０（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１２（ｍ， １Ｈ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ４．２４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．１１（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８３】
実施例４３：２−（アミノメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４３）
【０４８４】
【化７８】
2018521044.tif 000084
【０４８５】
工程１：２−（ヒドロキシメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２）の合成
ＲＴでＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメル−４−オン１（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（実施例２８、工程２から）の撹拌溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＢｕ４ＮＩ（ｃａｔ．）をＲＴで加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固形物として化合物２（８０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
工程２：２−（クロロメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２（８０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＣｌ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；４０−４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、黄色油として化合物３（４５ｍｇ、２工程にわたり２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９２（ｍ， １Ｈ）， ７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ５．１９（ｓ， ２Ｈ）， ４．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８７】
工程３：２−（アジドメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
ＲＴでＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、薄茶色の油として化合物４（４０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８８】
工程４：２−（アミノメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４３）の合成
ＲＴでＴＨＦ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中の化合物４（４０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２日間撹拌した。この混合物に水性６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水槽を分離し、減圧下で濃縮した。粗製物をＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、黄色固形物として化合物１−４３（６．５ｍｇ、２工程にわたり２１％）を得た。
【０４８９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．９９（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｍ， １Ｈ）， ６．９３（ｍ， １Ｈ）， ６．３９（ｓ， １Ｈ）， ４．２０（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
実施例４４：２−（アミノメチル）−７−イソブトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４４）
【０４９１】
【化７９】
2018521044.tif 000085
【０４９２】
工程１において１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用する、実施例３２の手順を使用して、表題化合物（１−４４）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０５（ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ６．４３（ｓ， １Ｈ）， ４．２２（ｓ， ２Ｈ）， ３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４（ｍ， １Ｈ）， １．０７（ｍ， ６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
実施例４５：２−（アミノメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４５）
【０４９４】
【化８０】
2018521044.tif 000086
【０４９５】
工程１：２−（ヒドロキシメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２）の合成
ＲＴでＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）（実施例２８、工程２から）の撹拌溶液に、３−ブロモプロプ−１−イン（ｙｎｅ）（０．１３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、その後Ｋ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固形物として化合物２（２５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．０８（ｍ， １Ｈ）， ６．２６（ｓ， １Ｈ）， ５．７６（ｍ， １Ｈ）， ４．９７（ｍ， ２Ｈ）， ４．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
工程２：２−（クロロメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．０６ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（１．０３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；４０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、浅黄色固形物として化合物３（２９０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（ｍ， １Ｈ）， ６．９９−７．０６（ｍ， ２Ｈ）， ６．３８（ｓ， １Ｈ）， ４．８０（ｓ， ２Ｈ）， ４．４１（ｓ， ２Ｈ）， ２．６０（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
工程３：２−（アジドメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
ＲＴでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物３（２９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の油として化合物４（３５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９８】
工程４：２−（アミノメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４５）の合成
ＲＴでＴＨＦ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中の化合物４（４０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２日間撹拌した。この混合物に水性６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水槽を分離し、濃縮した。粗製物をＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、黄色固形物として化合物１−４５（６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０９（ｍ， １Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ４．９４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）， ３．１０（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９９】
実施例４６：２−（アミノメチル）−７−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４６）
【０５００】
【化８１】
2018521044.tif 000087
【０５０１】
工程１において（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを使用する、実施例３２の手順を使用して、表題化合物（１−４６）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−７．００（ｍ， ３Ｈ）， ６．４５（ｓ， １Ｈ）， ４．４８−４．５２（ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．４１（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
実施例４７：２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４７）
【０５０３】
【化８２】
2018521044.tif 000088
【０５０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の中の２−（アジドメチル）−７−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン１（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（実施例４５、工程３から）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（５３９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２日間撹拌した。この混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、その後ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、浅黄色油として化合物２（５０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．５７（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．０９（ｍ， １Ｈ）， ６．０９（ｓ， １Ｈ）， ４．９８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）の合成
ＲＴでｔＢｕＯＨ／水（１：２、６ｍＬ）の中の化合物２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４（０．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、安息香酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウム−Ｌ−（＋）−アスコルビン酸塩（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びアジドベンゼン（ＭＴＢＥにおいて０．５Ｍ、０．３２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次に７０℃に加熱し、更に２０時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；７０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（２５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．０３−８．０９（ｍ， ３Ｈ）， ７．７２−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｍ， １Ｈ）， ６．２３（ｓ， １Ｈ）， ５．５５（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０５０６】
工程３：２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−４７）の合成
化合物３（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、０℃でＥｔ２Ｏ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物をＲＴに暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−４７（１５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．６４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．２５（ｍ， １Ｈ）， ６．４５（ｓ， １Ｈ）， ５．４６（ｓ， ２Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０７】
実施例４８：３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−４８）
【０５０８】
【化８３】
2018521044.tif 000089
【０５０９】
工程１において３−（ブロモメチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを使用する、実施例４５の手順を使用して、表題化合物（１−４８）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
実施例４９：３−（（２−（アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−４９）
【０５１１】
【化８４】
2018521044.tif 000090
【０５１２】
工程１において３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミドを使用する、実施例４０の手順を使用して、表題化合物（１−４９）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２８（ｓ， １Ｈ）， ９．３３（ｓ， １Ｈ）， ８．４８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．８３（ｍ， ３Ｈ）， ７．６８（ｍ， １Ｈ）， ７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｍ， １Ｈ）， ６．３６（ｓ， １Ｈ）， ４．０６−４．１３（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１３】
実施例５０：２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５０）
【０５１４】
【化８５】
2018521044.tif 000091
【０５１５】
工程１：ジメチル２−（２−ブロモフェノキシ）マレイン酸塩（２）の合成
ＲＴでｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中の２−ブロモフェノール１（２３ｇ、１３２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルｂｕｔ−２−インジオアート（ｙｎｅｄｉｏａｔｅ）（１８．８８ｇ、１３２．９５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、薄茶色の油として化合物２（４０ｇ）を得て、それを更に精製することなく使用した。
【０５１６】
工程２：２−（２−ブロモフェノキシ）マレイン酸（３）の合成
ＲＴでＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２（４０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水層を、希釈した水性ＨＣｌ（〜ｐＨ２まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をｎ‐ペンタン（２×１００ｍＬ）による粉砕を介して精製し、薄茶色固形物として化合物３（２５ｇ、２工程にわたり６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．８４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０１（ｍ， １Ｈ）， ６．８５（ｍ， １Ｈ）， ６．６３（ｓ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１７】
工程３：８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４）の合成
化合物３（１０ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）に、ＲＴで濃縮Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間加熱し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をｎ‐ペンタン（２×１５ｍＬ）による粉砕を介して精製し、薄茶色固形物として化合物４（７ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
工程４：８−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（５）の合成
０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４（４ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１．６９ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．１４ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の中のＮａＢＨ４（２．５４ｇ、６６．９１ｍｍｏｌ）の混合物を３０分にわたり滴下で加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物５（４００ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１０（ｍ， １Ｈ）， ８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．４１（ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ５．８５（ｍ， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
工程５：８−ブロモ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物５（７００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．１５ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（１．３１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物６（３１５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１４（ｍ， １Ｈ）， ８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．４４（ｍ， １Ｈ）， ６．６４（ｓ， １Ｈ）， ４．８３（ｓ， ２Ｈ）。
【０５２０】
工程６：２−（アジドメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（３１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物７（２５０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１２（ｍ， １Ｈ）， ８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， １Ｈ）， ６．４９（ｓ， １Ｈ）， ４．５８（ｓ， ２Ｈ）。
【０５２１】
工程７：２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５０）の合成
０℃でＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の化合物７（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（３５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。水性６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、減圧下で濃縮し、粗製物をＴＨＦ（２×３ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２×３ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−５０（１００ｍｇ、３９％）を得た。
【０５２２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７０（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１６（ｍ， １Ｈ）， ８．０４（ｍ， １Ｈ）， ７．４６（ｍ， １Ｈ）， ６．６３（ｓ， １Ｈ）， ４．１９（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
実施例５１：２−（アミノメチル）−８−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５１）
【０５２４】
【化８６】
2018521044.tif 000092
【０５２５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−８−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（実施例５０から）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）による粉砕を介して精製し、オフホワイト固形物として化合物１（７５ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．９。（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−８−（（トリメチルシリル）エチニル）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでＴＥＡ（５ｍＬ）中の化合物１（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ−アセチレン（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間、アルゴンでパージした。混合物を密封し、１時間加熱還流した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色固形物として化合物２（５８ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．６５（ｍ， ２Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ４．１６（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）， ０．２９（ｓ， ９Ｈ）。
【０５２７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（８−エチニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメル−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）の合成
ＲＴでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物３（４０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．５９（ｍ， １Ｈ）， ７．４７（ｍ， １Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ４．６６（ｓ， １Ｈ）， ４．１７（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）。
【０５２８】
工程４：２−（アミノメチル）−８−エチニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５１）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、薄茶色固形物として化合物１−５１（１０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６０（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０６（ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．５２（ｍ， １Ｈ）， ６．５８（ｓ， １Ｈ）， ４．７３（ｓ， １Ｈ）， ４．１９（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
実施例５２：２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５２）
【０５３０】
【化８７】
2018521044.tif 000093
【０５３１】
工程１：１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２）の合成
不活性雰囲気下ＲＴで、ＨＯＡｃ（４５．８ｍＬ、７６３．６４ｍｍｏｌ）中のピロカテコール１（７０ｇ、６３６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ４（３０ｍＬ、２５４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を水（１Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で溶出するセライトのパッドに通して濾過した。有機質層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄緑色固形物として化合物２（３．５ｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．００（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５０．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５３２】
工程２：エチル８−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩（３）の合成
不活性雰囲気の下ＲＴで、撹拌されたＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に、３０分にわたってナトリウム金属（８．５３ｇ、３７１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴでＮａＯＥｔの結果として生じる溶液に、化合物２（４．７ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３４ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、１２時間加熱還流した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、水性６Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ３まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで水性６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間、還流にまで加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色固形物として化合物３（２ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．４０（ｍ， ２Ｈ）， １．３５（ｍ， ３Ｈ）。
【０５３３】
工程３：８−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４）の合成
不活性雰囲気の下０℃で、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、１００ｍＬ）中の化合物３（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（２．０９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、その後とＮａＢＨ４（４６４ｍｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物をＲＴに暖め、８時間撹拌した。混合物を、氷冷の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、次にＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固形物として化合物４（１．７ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ６．３０（ｓ， １Ｈ）， ５．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．４４（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
工程４：８−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（５）の合成
０℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物４（１．７ｇ、粗製）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）、その後臭化ベンジル（１．４１ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。混合物を氷冷水（８０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により集め、水（５０ｍＬ）、そしてｎ‐ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物５（２．２７ｇ、２工程にわたり８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ６．３５（ｓ， １Ｈ）， ５．７９（ｍ， １Ｈ）， ５．３０（ｓ， ２Ｈ）， ４．４５（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
工程５：８−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の合成
０℃でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物５（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．４３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（１．７８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３５０ｍｇ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１時間撹拌した。混合物を氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、黄色固形物として化合物６（６２０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８−７．５８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．４４（ｍ， ４Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ５．３２（ｓ， ２Ｈ）， ４．８０（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３６】
工程６：２−（アジドメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（６２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固形物として化合物７（６００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８−７．５７（ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ６．４３（ｓ， １Ｈ）， ５．３０（ｓ， ２Ｈ）， ４．５６（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
工程７：２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中の化合物７（６００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（７６７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、減圧下で濃縮した（４０℃より下）。この粗製材料に濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ２）による粉砕を介して精製し、次いで真空下で乾燥して、薄いピンク色の固形物として化合物１−５２（４００ｍｇ、２工程にわたり７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５９（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ６．４９（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８９．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５３８】
実施例５３：２−（アミノメチル）−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５３）
【０５３９】
【化８８】
2018521044.tif 000094
【０５４０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（８−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（１）の合成
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中の２−（アミノメチル）−８−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）（実施例５２の化合物１−５２）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９６ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．４６ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の反固形物として化合物１及び対応するＮ，Ｏ−ジ−ｂｏｃ−保護化合物の混合物（５８０ｍｇ）を得た。この混合物を０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した（３５℃より下）。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（〜ｐＨ４まで）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、黄色固形物として化合物１（２００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３９（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ６．１３（ｓ， １Ｈ）， ４．１４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）。
【０５４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の１（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ブロモプロプ−１−イン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、茶色の半固形物として化合物２（２０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５７−７．６２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．４１（ｍ， １Ｈ）， ６．１７（ｓ， １Ｈ）， ５．０３（ｍ， ２Ｈ）， ４．１５（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．６６（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
工程３：２−（アミノメチル）−８−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５３）の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物２（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物をＲＴに暖め、４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、減圧下で濃縮した（４０℃より下）。粗製物を、Ｅｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）とｎ‐ペンタン（２×１ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、薄茶色固形物として化合物１−５３（６ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．５７（ｍ， １Ｈ）， ７．４６（ｍ， １Ｈ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ５．００（ｍ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．１２（ｍ， １Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４３】
実施例５４：２−（アミノメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメル−４−オン塩酸塩（化合物１−５４）
【０５４４】
【化８９】
2018521044.tif 000095
【０５４５】
０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の中の２−（アジドメチル）−８−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン１（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（実施例５２、工程６から）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水性６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水層を分離し、減圧下で濃縮した（３５℃で）。粗製物をＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）、及びｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、白色固形物として化合物１−５４（３０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８２（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５１−７．６０（ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．４５（ｍ， ３Ｈ）， ７．２０（ｍ， １Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ５．３５（ｓ， ２Ｈ）， ４．１６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
実施例５５：２−（アミノメチル）−８−フェネトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５５）
【０５４７】
【化９０】
2018521044.tif 000096
【０５４８】
工程１において８−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例５２、工程３から）と（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用する、実施例４５の手順を使用して、表題化合物（１−５５）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６７（ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３（ｍ， １Ｈ）， ６．５０（ｓ， １Ｈ）， ４．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）， ３．２０（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４９】
実施例５６：２−（アミノメチル）−８−（２−フェノキシエトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−５６）
【０５５０】
【化９１】
2018521044.tif 000097
【０５５１】
工程２において（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを使用する、実施例５３の手順を使用して、表題化合物（１−５６）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７２（ｍ， １Ｈ）， ７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−７．００（ｍ， ３Ｈ）， ６．５１（ｓ， １Ｈ）， ４．５６−４．５９（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４−４．４７（ｍ， ２Ｈ）， ４．２２（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５２】
実施例５７：２−（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物１−５７）
【０５５３】
【化９２】
2018521044.tif 000098
【０５５４】
工程２において２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミドを使用する、実施例５３の手順を使用して、表題化合物（１−５７）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．６２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６（ｍ， １Ｈ）， ６．５４（ｓ， １Ｈ）， ４．９５（ｓ， ２Ｈ）， ４．２９（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５５】
実施例５８：３−（（（２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド塩酸塩（化合物１−５８）
【０５５６】
【化９３】
2018521044.tif 000099
【０５５７】
工程２において３−（ブロモメチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを使用する、実施例５３の手順を使用して、表題化合物（１−５８）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．７５（ｍ， ４Ｈ）， ７．５５−７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６（ｍ， １Ｈ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ５．４２（ｓ， ２Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
実施例５９：２−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物１−５９）
【０５５９】
【化９４】
2018521044.tif 000100
【０５６０】
工程１において２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−アミンを使用する、実施例６０の手順を使用して、表題化合物（１−５９）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５３（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６１】
実施例６０：２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６０）
【０５６２】
【化９５】
2018521044.tif 000101
【０５６３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（実施例１１、工程３から）の撹拌溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物２（５０ｍｇ、３９％）を得た。
【０５６４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ６．２２（ｓ， １Ｈ）， ５．５９（ｍ， １Ｈ）， ５．００（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．３１（ｍ， ３Ｈ）， ３．６４−３．９４（ｍ， ３Ｈ）， ３．５４（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６５】
工程２：２−（アミノメチル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６０）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで１，４−ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、減圧下で濃縮して、茶色の粘着性固形物として化合物１−６０（４０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６６】
実施例６１：２−（アミノメチル）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６１）
【０５６７】
【化９６】
2018521044.tif 000102
【０５６８】
工程１において（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩を使用する、実施例６０の手順を使用して、表題化合物（１−６１）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６９】
実施例６２：２−（アミノメチル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６２）
【０５７０】
【化９７】
2018521044.tif 000103
【０５７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメル−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例５３、工程１に記載される手順を使用して、化合物１−４３から調製される）の撹拌溶液に、１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（ｃａｔ．）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、黄色固形物として化合物２（４０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ６．１１（ｓ， １Ｈ）， ５．４２（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７２】
工程２：２−（アミノメチル）−７−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６２）の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物をＲＴに暖め、５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過により集め、次いでジエチルエーテル（２×２ｍＬ）、その後ｎ‐ペンタン（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、薄茶色固形物として化合物１−６２（２０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｓ， １Ｈ）， ６．４５（ｓ， １Ｈ）， ５．４２（ｓ， ２Ｈ）， ４．１４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７３】
実施例６３：２−（アミノメチル）−７−（（３−フェニルプロプ−イン−１−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６３）
【０５７４】
【化９８】
2018521044.tif 000104
【０５７５】
工程１において（３−ブロモ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンを使用する、実施例６２の手順を使用して、表題化合物（１−６３）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７６】
実施例６４：２−（アミノメチル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６４）
【０５７７】
【化９９】
2018521044.tif 000105
【０５７８】
工程１において１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを使用する、実施例４５の手順を使用して、表題化合物（１−６４）を調製した。表題化合物を遊離塩基として単離した。
【０５７９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２（ｓ， １Ｈ）， ５．１６（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．６６（ｓ， ２Ｈ）， ２．１９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
実施例６５：２−（アミノメチル）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６５）
【０５８１】
【化１００】
2018521044.tif 000106
【０５８２】
工程１において２−（ブロモメチル）キノリンを使用する、実施例６２の手順を使用して、表題化合物（１−６５）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−８．０９（ｍ， ３Ｈ）， ７．８３（ｍ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｍ， １Ｈ）， ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ５．５８（ｓ， ２Ｈ）， ４．０７−４．１４（ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
実施例６６：２−（アミノメチル）−７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６６）
【０５８４】
【化１０１】
2018521044.tif 000107
【０５８５】
工程１において２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを使用する、実施例６２の手順を使用して、表題化合物（１−６６）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６０（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９４−８．００（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ６．４５（ｓ， １Ｈ）， ５．６４（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．０（ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ）。
【０５８６】
実施例６７：２−（アミノメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６７）
【０５８７】
【化１０２】
2018521044.tif 000108
【０５８８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（２）の合成
ＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例５３、工程１に記載される手順を使用して、化合物１−４３から調製される）の撹拌溶液に、粉末化した４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０３ｍＬ．０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を酸素大気の下、ＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、茶色の半固形物として化合物２（６０ｍｇ、８１％）を得た。
【０５８９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｍ， １Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ６．１４（ｓ， １Ｈ）， ４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
工程２：２−（アミノメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６７）の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物をＲＴに暖め、５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した（４５℃より下）。残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。水槽を分離し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、浅黄色固形物として化合物１−６７（１０ｍｇ、２２％）を得た。
【０５９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０（ｍ， １Ｈ）， ７．６１（ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７（ｓ， １Ｈ）， ４．２１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９２】
実施例６８：２−（アミノメチル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６８）
【０５９３】
【化１０３】
2018521044.tif 000109
【０５９４】
工程１においてフェニルボロン酸を使用する、実施例６７の手順を使用して、表題化合物（１−６８）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６３（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．２３（ｍ， ３Ｈ）， ６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９５】
実施例６９：２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６９）
【０５９６】
【化１０４】
2018521044.tif 000110
【０５９７】
工程１：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２）の合成
不活性雰囲気の下ＲＴで、ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中の４−メトキシベンゼン−１，３−ジオール１（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．０７ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間、１２０℃に加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（１ｇ、７７％）を得た。
【０５９８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３９（ｓ， １Ｈ）， １０．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ６．３１（ｓ， １Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ２．５４（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９９】
工程２：エチル４−（２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（３）の合成
不活性雰囲気の下ＲＴで、撹拌されたＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に、１０分にわたってナトリウム金属（１．８９ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）を、ナトリウム金属が完全に溶解するまで加えた。ＲＴのこのナトリウムエトキシド溶液に、シュウ酸ジエチル（４．０１ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）中の化合物２（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性６Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ３まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ‐ペンタン（２×１５ｍＬ）により粉砕し、真空下で乾燥し、茶色の油として化合物３（２．５ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０６００】
工程３：エチル７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩（４）の合成
ＲＴでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３（２．５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、水性６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、黄色固形物として化合物４（３５０ｍｇ、２工程にわたり２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ６．９９（ｓ， １Ｈ）， ６．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０１】
工程４：７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメル−４−オン（５）の合成
不活性雰囲気の下０℃で、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、４０ｍＬ）中の化合物４（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分にわたりＣｏＣｌ２（２９４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、その後ＮａＢＨ４（２０１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。
反応混合物をＲＴに暖め、４時間撹拌した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、水性１Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ２まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として化合物５（２５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３（ｓ， １Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ６．２０（ｓ， １Ｈ）， ４．６６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０２】
工程５：７−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（２５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（ｃａｔ．）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物６（２００ｍｇ、２工程にわたり４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８−７．５２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ６．２２（ｓ， １Ｈ）， ５．７２（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３（ｓ， ２Ｈ）， ４．４４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
工程６：７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７）の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物６（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（３０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を精製し（シリカゲル；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物７（１５０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３２−７．５０（ｍ， ７Ｈ）， ６．４８（ｓ， １Ｈ）， ５．２８（ｓ， ２Ｈ）， ４．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
工程７：２−（アジドメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（８）の合成
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムアジド（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、１時間撹拌した。混合物を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物８（１２０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
工程８：２−（アミノメチル）−７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−６９）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中の化合物８（１２０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、４８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで水性６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温に暖め、１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）による粉砕を介して精製し、真空下で乾燥して、オフホワイト固形物として化合物１−６９（７５ｍｇ、２工程にわたり４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５２（ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ６．４４（ｓ， １Ｈ）， ５．２９（ｓ， ２Ｈ）， ４．２０（ｓ， ２Ｈ）， ３．９５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
実施例７０：２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−７０）
【０６０７】
【化１０５】
2018521044.tif 000111
【０６０８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸塩（５）の合成
室温および不活性雰囲気下でのｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ，５．３２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．８６ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流温度まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、オフホワイト固形物として化合物５（１４０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０６０９】
工程２：１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２）の合成
室温でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物５（１４０ｍｇ、０．５４）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（８５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）。
【０６１０】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソ−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（３）の合成
室温および不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例３１、工程１から）の撹拌溶液に、化合物２（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間室温でアルゴンでパージした。反応混合物を、密封し、１２時間８０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物３（５０ｍｇ、４１％）を得た。
【０６１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０６１２】
工程４：２−（アミノメチル）−７−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（化合物１−７０）の合成
室温でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３（４０ｍｇ、０．０９）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を、ｎ−ペンタン（２×１ｍＬ）で粉砕によって精製し、真空下で乾燥し、赤色固形物として化合物１−７０（２５ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１３】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注射（静脈内、皮下）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに加え、ｐＨを調節する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０６１４】
実施例Ａー２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０６１５】
実施例Ａ−３：経口錠剤
錠剤を、本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０６１６】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０６１７】
別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを密閉する。
【０６１８】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【０６１９】
実施例Ｂ−１：ヒトＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒトＬＯＸＬ２を安定して発現するＣＨＯ細胞からの１０−２０×濃縮した調整培地を使用して、ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価する。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で２時間、ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物および７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートする。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中に希釈した１０ｍＭの１，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）５μｌおよび１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）を加え、プレートを混合し、すぐに蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間２分ごとに速度論様式（ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅ）で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。
【０６２０】
【表２−１】
2018521044.tif 000112
【０６２１】
【表２−２】
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【０６２２】
実施例Ｂー２：ＬＯＸＬ２ヒト血液アミンオキシダーゼ活性アッセイ
ヒト全血に関するヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄアッセイを使用して測定する。ヒトの（Ｓｉｎｃｅ）組換えヒトＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入した）を、ヘパリンバキュテナーチューブ（ｈｅｐａｒｉｎ ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ｔｕｂｅｓ）に収集されたヒト血液に加える。簡潔には、ＤＭＳＯ中の０．５−２μｇの組換えヒトＬＯＸＬ２（水中で再構成した）および２μｌの試験化合物を、１９２μｌの血液に加え、混合し、２時間３７℃でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、血液を、室温で１５分間２０００ｘｇで遠心分離にかけ、血漿を分離する。５０μｌの血漿を除去し、４０ｍＭのＤＡＰ２５μｌ（水中に希釈した）および２５μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液２３．５μｌ、ｐＨ８＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）と混合する。サンプルを混合し、すぐに蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｉｏｎ上に置く。蛍光を、励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間２分ごとに速度論様式で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。
【０６２３】
実施例Ｂ−３：肺線維症のマウス中咽頭のブレオマイシンモデル
中咽頭滴下によってブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）を投与することによって、肺線維症をＣ５７Ｂｌ／６雄マウスにおいて誘発する。ブレオマイシン滴下の前（予防的投薬）またはブレオマイシン滴下の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内または皮下に前処置する。投薬の経路および頻度は、マウスにおけるＬＯＸＬ２阻害剤に関する前に判定された薬物動態学的特性に基づく。ブレオマイシン滴下後に、動物を、屠殺前に１４−２８日間、体重減少および臨床徴候に対して毎日モニタリングする。動物を、研究終了時に安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を、続く分析のために収集し、凍結させる。肺を、除去し、計量し、その後、１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、組織学的検査のために調製するか、またはヒドロキシプロリンアッセイを使用してコラーゲン決定のために１ｍｌのＰＢＳ中で均質化する。組織学的検査に関して、線維症の指標としての架橋コラーゲンおよび判定された肺線維性および炎症性の損傷の肺のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを測定するために、肺切片を、マッソントリクロームまたはピクロシリウスレッド（Ｐｉｃｒｏ−Ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ）で染色する。さらに、α−平滑筋アクチンなどの線維性タンパク質の免疫組織化学的検査を記録することができる。肺ヒドロキシプロリン含有量に関して、０．５ｍｌの肺ホモジネートを除去して、１２ＮのＨＣｌ０．５ｍｌに加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍｌ）の付加および２０分間の室温でのインキュベーションによって判定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌおよび０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。
【０６２４】
実施例Ｂ−４：皮膚および肺の線維症のマウスの皮下ブレオマイシンモデル
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいてブレオマイシンを皮下注射によってマウスの背中上の２箇所の部位（５０μｇのブレオマイシン／部位）に投与することによって、皮膚および肺の線維症を誘発する。皮膚および肺の線維症を誘発するために、イソフルランを用いて動物に麻酔をかけ、ブレオマイシン（１００μｌ、またはＰＢＳ対照）を２８日間毎日同じ部位に注射する。ブレオマイシン注射の前（予防的投薬）またはブレオマイシン注射の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内または皮下に前処置する。動物を、研究終了時に安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を、続く分析のために収集し、凍結させる。ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン含有量の判定のために、肺を除去し、計量し、その後ＰＢＳ中で均質化するか、あるいは１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、トリクローム染色またはピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製した。６ｍｍの皮膚パンチ生検（Ａｃｕｄｅｒｍ）を使用して、各注射部位から皮膚生検を得る。１つのパンチ生検を、カセット中でスポンジで挟み、ホルマリンに入れ、Ｈ＆Ｅ染色、トリクローム染色及び／又はピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製する。もう１つのパンチ生検を、０．５ｍｌのＰＢＳに入れ、微細な（ｆｉｎｅ）ハサミを使用して細かく刻む。その後、１２ＮのＨＣｌ５００μｌを加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μｌの上清を、乾燥し、２５μｌの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍｌのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍｌ）の付加および２０分間の室温でのインキュベーションによって判定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌおよび０．１２ｍｌのｄｄＨ２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。
【０６２５】
実施例Ｂ−５：肝臓線維症のラット／マウスのＣＣｌ４モデル
マウス（Ｂａｌｂ／ｃまたはＣ５７Ｂｌ／６）において、漸増用量プロトコルを使用して、４−８週間毎週２回、トウモロコシ油中に希釈したＣＣｌ４（０．５−２ｍｌ／ｋｇ体重）を腹腔内投与することによって、あるいは毎週２−３回経口投与することによって、肝臓線維症を誘発する（Ｐｏｐｏｖ ｅｔ ａｌ． ２０１１ Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ； １４０（５）： １６４２−１６５２）。ラットにおいて、６−１２週間毎週２回、腹腔内投与（１−２．５ｍｌ／ｋｇ）または油（鉱油、オリーブ油またはトウモロコシ油）中の経口投与によって、肝臓線維症を誘発する。最初のＣＣｌ４投薬の１日から１時間前（予防的投薬）または最初のＣＣｌ４投薬の１−４週間後（治療的投薬）に、ＬＯＸＬ２阻害剤を、経口、腹腔内、静脈内また皮下に送達する。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。総コラーゲン含有量の続くヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結する。
【０６２６】
実施例Ｂ−６：胆汁線維症のマウスＭｄｒ２ノックアウトモデル
８週齢から１２週齢の間の架橋線維症／早期肝硬変を有するＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスモデルにおいて、肝臓病が進行する（Ｉｋｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． ２０１５ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １８５： ３２５−３３４）。ＬＯＸＬ２阻害剤を、誕生後６週目に開始して６週間、毎日１回、ＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスに経口、腹腔内、静脈内または皮下に送達する。研究の終わりに、正確な気化器を介してイソフルラン（１．５％ｖ／ｖ）を用いてマウスに麻酔をかける。開腹術後、直接，高忠実度の圧力カテーテルを門脈に挿入し、５分間圧力信号を測定することによって、門脈圧を測定する。肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）および腎臓（クレアチニン）の生化学の分析のために、血清を収集する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症、壊死および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。コラーゲン含有量を、ヒドロキシプロリン分析を使用して肝臓組織の一部から判定する。
【０６２７】
実施例Ｂ−７：腎臓線維症のマウスＡｌｐｏｒｔモデル
糸球体基底膜のコラーゲンの遺伝子、コラーゲンＩＶ−ａ３／ａ４／ａ５の１つにおける変異を有するマウスは、腎臓線維症の進行とともに糸球体機能の欠損がある。これらのマウスは、腎機能障害を進行させ、変異が存在する株のバックグラウンド（ｓｔｒａｉｎ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）に依存する特定のタイミングで腎不全により時期尚早に死亡する。ＳＶ１２９バックグラウンド上のＣｏｌ４Ａ３欠損マウスに、予防的（およそ２−３週齢）または治療的（およそ４−６週齢）のいずれかで、ＬＯＸＬ２阻害剤を経口で投与する。マウスを予め決められた時間（７−９週齢）に屠殺するか、あるいは体重の＞１５％を失うまで（その後１−３日で死亡する）継続的に投薬する。明確に死亡させられた場合、マウスをＰＢＳで経心的に灌流し、１つの腎臓を腎動脈でクランプし（ｃｌａｍｐｅｄ）し、もう１つの腎臓を糸球体の磁気分離のためにＤｙｎａｂｅａｄｓで灌流する。もう１つの腎臓を半分にして、腎皮質の小さなサンプルを、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）解析のために固定し、腎皮質の第２のサンプルを、ＲＮＡ分離に使用する。二分された腎臓のもう半分を、免疫組織化学的分析のためにＯＣＴに埋め込む。糸球体および腎皮質からのＲＮＡを、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＩＬ６、ＭＣＰ−１、ＴＧＦ−ｂ１、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９を含む、対象の遺伝子に対するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって分析する。免疫組織化学的分析は、コラーゲン１、ＣＤ４５、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、ＷＴ−１、およびインテグリンアルファ８／ラミニンα５に対する染色を含む。コラーゲン１染色を、線維症のスコアリングのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を、糸球体硬化症のスコアリングのために盲検的に分析する。すべての研究に関して、アルブミン尿を毎週評価し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）を組織収集時に評価する。
【０６２８】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、当業者に提示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。
【国際調査報告】
2018521044.tif 000130
2018521044.tif 000131
2018521044.tif 000132
2018521044.tif 000133