(57)【要約】  一実施形態において、本出願は、眼の疾患、病変、および損傷の処置用の水性眼病用組成物であって：ａ）眼の疾患、病変、および損傷の処置および／または予防に有効な濃度の、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８−エン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４−ジエン−３β−オール、１４−デスメチルラノステロール、ラトステロール、Δ７，２４−コレスタジエノール、コレステロール、コレスタ−７−エノール、コレステリルエステル、７−デヒドロコレステロール、デスモステロール、７−デヒドロデスモステロール、チモステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３−β−オール、コレスタ−８（９）−エン−３−β−オール、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、５−コレステン−３β，２５−ジオール，ジサルフェート、およびそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される１つのステロイド、または少なくとも２つのステロイドの組合せ；ならびにｂ）医薬賦形剤を含む組成物、ならびにそのような組成物を用いて処置する方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の疾患、病変、および損傷の処置用の水性眼病用組成物であって：
ａ）前記眼の疾患、病変、および損傷の処置および／または予防に有効な濃度の、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８−エン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４−ジエン−３β−オール、１４−デスメチルラノステロール、ラトステロール、Δ７，２４−コレスタジエノール、コレステロール、コレスタ−７−エノール、コレステリルエステル、７−デヒドロコレステロール、デスモステロール、７−デヒドロデスモステロール、チモステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３−β−オール、コレスタ−８（９）−エン−３−β−オール、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、５−コレステン−３β，２５−ジオール，ジサルフェート、およびそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される１つのステロイド、または少なくとも２つのステロイドの組合せ；ならびに
ｂ）医薬賦形剤
を含む組成物。
【請求項２】
ステロイドの前記組合せまたは混合物が、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２つのステロイドの前記混合物は、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、ならびに５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される１つのステロイドから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記眼疾患は白内障である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物はさらに、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、それらの薬理的に許容可能な塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのセルロースを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物中の前記ステロイドの総濃度は、約０．００１から１．０ｍｇ／ｍｌである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、前記ステロイドの用量範囲を、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日と規定する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物中の前記ステロイドの量は、０．０００５ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、０．００１ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、０．０１ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、または０．１ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％の範囲内である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記セルロースの量は、約０．０１％から０．５％である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
ベンジルアルコールまたはパラ−アミノ−安息香酸から選択される防腐剤をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ステロイドの組成または前記ステロイドの比率は、表１から表９に開示される通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物はさらに、眼への局所投与に許容可能な潤滑剤を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、充填されたナノ粒子製剤または持続型放出製剤である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、少なくとも１週間、毎日投与するのに適している、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、少なくとも１週間または２週間、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、または毎週投与されてよい、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
眼の疾患、病変、および損傷を処置する方法であって：
ａ）前記眼の疾患、病変、および損傷の処置および／または予防に有効な濃度の、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８−エン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４−ジエン−３β−オール、１４−デスメチルラノステロール、ラトステロール、Δ７，２４−コレスタジエノール、コレステロール、コレスタ−７−エノール、コレステリルエステル、７−デヒドロコレステロール、デスモステロール、７−デヒドロデスモステロール、チモステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３−β−オール、コレスタ−８（９）−エン−３−β−オール、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、５−コレステン−３β，２５−ジオール，ジサルフェート、およびそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される１つのステロイド、または少なくとも２つのステロイドの組合せ；ならびに
ｂ）医薬賦形剤；
を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記眼疾患は白内障である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与は、白内障の形成を予防するのに有効であり、または白内障を処置するのに有効である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物の前記投与は、白内障におけるタンパク質の凝集を逆転させ、または白内障の重症度を有意に低下させ、かつ水晶体の透明度を増大させる、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物の前記投与は、野生型クリスタリンタンパク質および突然変異クリスタリンタンパク質の双方のアグリソーム形成を有意に阻害する、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、原発性開放隅角緑内障、白内障に付随する高眼圧症の患者に投与されてよい、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
水晶体タンパク質の凝集を阻害し、白内障を処置し、白内障の形成を引き下げ、白内障の重症度を低下させ、かつ水晶体の透明度を増大させる方法であって、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
突然変異体クリスタリンタンパク質の培養によって引き起こされるタンパク質の凝集を減少させ、かつ水晶体の透明度を増大させることによって、予め形成された白内障の重症度を低下させる方法であって、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
治療的に有効な量は、白内障を処置するのに有効である、請求項１６から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与は、眼の硝子体眼房中への局所投与または注射である、請求項１６から２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張出願）
【０００２】
本出願は、２０１６年２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／２９５２６７号明細書、２０１５年１１月６日出願の米国仮特許出願第６２／２５２１２０号明細書、２０１５年８月７日出願の米国仮特許出願第６２／２０２５１８号明細書、および２０１５年７月２７日出願の米国仮特許出願第６２／１９７４７７号明細書に開示されている実施形態を組み込む。これらの出願は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
白内障は、失明の主な原因である。毎年何百万人もの患者が、混濁した水晶体を取り除く白内障手術を受けている。白内障の外科的処置は有効であるが、合併症のリスクがないわけではない。先天白内障は、視力障害および小児失明症の一般的な原因の１つであることが報告されている。先天白内障は、単独で、または多系統障害の一要素として起こる。無症候性先天白内障は、１０，０００人の生児出生あたり１〜６人の発生率と推定されている。症例のほぼ３分の１は、家族歴陽性を示し、そのうち、常染色体優性遺伝が最も一般的である。単独の常染色体優性先天白内障の原因となる遺伝子は、２０超が同定されている。これらの遺伝子は、クリスタリン、膜輸送タンパク質、細胞骨格タンパク質、および転写因子をコードする。α−クリスタリン、β−クリスタリン、およびγ−クリスタリンが挙げられるクリスタリンタンパク質は、ヒトにおいて、水晶体可溶性タンパク質の約９０％を占めている。これらのタンパク質は、光透過性および高屈折率において、重要な役割を果たしている。α−クリスタリンは、小熱ショックタンパク質のファミリに属し、タンパク質が誤って折り畳まれることから保護する分子シャペロンとして機能する。スーパーファミリとみなされているβ−クリスタリンおよびγ−クリスタリンは、水晶体構造タンパク質であり、共通の２ドメイン構造を共有しており、４つのグリークキーモチーフで構成されている。γ−クリスタリンは、ヒト２番染色体上の遺伝子クラスタ（ＣＲＹＧＡ−Ｆ）によってコードされる６つのメンバを備える。Ｘｉａｏ−Ｑｉａｏ  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｒｔｉｃｌｅ，Ｖｏｌ．３３，Ｉｓｓｕｅ  ２，ｐｐ．３９１−４０１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１２参照。
【０００４】
Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）。ヒト水晶体は、大部分がクリスタリンタンパク質で構成されており、当該タンパク質は、水晶体の透過性および屈折率に不可欠な、高秩序の（ｈｉｇｈｌｙ  ｏｒｄｅｒｅｄ）、インタラクティブなマクロ構造にアセンブルされている。タンパク質内またはタンパク質間の相互作用の何らかの破壊により、この精巧な構造は変化して、疎水性表面が曝されて、結果的にタンパク質が凝集し、かつ白内障が発症することとなる。白内障は、世界中で、失明の最も一般的な原因であり、数千万の人々に影響を及ぼしており、現在、唯一の処置法は、白内障水晶体の外科的除去である。水晶体タンパク質が凝集を防止し、かつ水晶体透過性を維持する正確なメカニズムは、ほとんど知られていない。ラノステロールは、水晶体中で豊富な両親媒性分子である。これは、コレステロール合成経路の重要な環化反応中で、ラノステロール合成酵素（ＬＳＳ）によって合成される。２つの異なるホモ接合性ＬＳＳミスセンス突然変異（Ｗ５８１ＲおよびＧ５８８Ｓ）が、広範な先天白内障の２つのファミリ内に存在する。当該突然変異は双方とも、高度に保存されたアミノ酸残基に作用して、ＬＳＳの重要な触媒機能を損なう。変異型ではなく野生型ＬＳＳの発現を操作すると、様々な白内障原因突然変異クリスタリンの細胞内タンパク質の凝集が防止される。コレステロールではないラノステロールによる処置により、インビトロ、そして細胞トランスフェクション実験の双方で、予め形成されたタンパク質凝集体が有意に減少した。Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．はまた、ラノステロール処置により、摘出したウサギ白内障水晶体において、インビトロで、白内障の重症度を低下させ、かつ透過性を増大させ、そしてイヌにおいて、インビボで、白内障の重症度を低下させることができたことも示している。Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．は、水晶体タンパク質の凝集の防止において重要な化合物として、ラノステロールを同定し、そして白内障の予防および処置についての新規な戦略を提案した。Ｌｉｎｇ  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｏｓｔｅｒｏｌ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｔａｒａｃｔ，Ｎａｔｕｒｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｊｕｌｙ，２０１５参照。同様に、Ｍａｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３５０，Ｉｓｓｕｅ  ６２６１，ｐｐ．６７４−６７７は、白内障モデルにおいて透過性を部分的に回復させるα−クリスタリンの薬理学的シャペロンとしての特定のステロールの投与を報告した。
【０００５】
関連技術および限定の上記の例は、例示用であり、排他的でないことが意図される。関連技術の他の限定は、本明細書を読んで、そして本明細書に示される図面を検討すれば直ぐに、当業者に明らかとなろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先天白内障が挙げられる白内障の処置に有効な非侵襲的かつ非外科的な方法が必要とされている。本出願は、白内障の予防および処置のための新規の製剤および方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以下の実施形態、態様、および変形例は、例示的かつ説明用のものであり、範囲を限定することを意図するものではない。
【０００８】
一実施形態において、本出願は、ラノステロール等のステロイドと、白内障が挙げられる眼の疾患、病変、および損傷等の眼疾患の処置に有効な、ラノステロールまたはコレステロールの生合成経路の下流で形成されるステロイドとの組合せを含む組成物を開示する。別の実施形態において、ステロイドとして、そのプロドラッグ、例えばそのエステル（メチルエステルおよびエチルエステルが挙げられる）が挙げられる。一実施形態において、ステロイドの混合物は、ラノステロールを含む。本明細書中に開示される実施形態、変形例、および態様のそれぞれの一変形例において、ステロイド製剤は、ラノステロールを除外し；そしてステロイド製剤は、単一ステロイドとしてのコレステロールを除外する。
【０００９】
別の実施形態において、本出願は、白内障が挙げられる、病変および損傷等の眼疾患の処置に有効なラノステロールを含む組成物を開示する。別の実施形態において、ラノステロールとして、プロドラッグ、例えばそのエステル（メチルエステルおよびエチルエステルが挙げられる）が挙げられる。
【００１０】
一実施形態において、本出願は、開示される組成物または製剤を用いて白内障を処置する方法を開示する。一態様において、本出願は、常染色体優性先天白内障の患者におけるγＣ−クリスタリンの突然変異を含む白内障の処置用の製剤および組成物、ならびに方法を開示する。
【００１１】
一実施形態において、眼の疾患、病変、および損傷の処置用の水性眼病用組成物であって：
ａ）眼の疾患、病変、および損傷の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に有効な濃度の、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８−エン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４−ジエン−３β−オール、１４−デスメチルラノステロール、ラトステロール、Δ７，２４−コレスタジエノール、コレステロール、コレスタ−７−エノール、コレステリルエステル、７−デヒドロコレステロール、デスモステロール（２４−デヒドロコレステロール）、７−デヒドロデスモステロール、チモステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３−β−オール、コレスタ−８（９）−エン−３−β−オール、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、５−コレステン−３β，２５−ジオール，ジサルフェート、およびそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される１つのステロイド、または少なくとも２つのステロイドの組合せ；ならびにｂ）医薬賦形剤
を含む組成物が提供される。
【００１２】
先の一変形例において、ステロイドは、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される。別の変形例において、ステロイドの組合せまたは混合物は、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される。別の変形例において、２つのステロイドの混合物は、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、ならびに５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される１つのステロイドまたは少なくとも１つのステロイドから選択される。
【化１】
2018522070.tif 000002
【００１３】
一変形例において、眼への局所投与に適した医薬組成物であって：（ａ）眼の疾患、病変、および損傷の処置および／または予防に有効な濃度の、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８−エン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４−ジエン−３β−オール、１４−デスメチルラノステロール、ラトステロール、Δ７，２４−コレスタジエノール、コレステロール、コレスタ−７−エノール、コレステリルエステル、７−デヒドロコレステロール、デスモステロール（２４−デヒドロコレステロール）、７−デヒドロデスモステロール、チモステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３−β−オール、コレスタ−８（９）−エン−３−β−オール、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、５−コレステン−３β，２５−ジオール，ジサルフェート、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される１つのステロイド、または少なくとも２つのステロイド；（ｂ）溶液中でステロイドを維持するのに十分なシクロデキストリン濃度の、医薬的に許容可能なシクロデキストリン化合物；ならびに（ｃ）コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；コンニャクおよびヒドロキシプロピルグアー；コンニャクおよびアルギン酸プロピレングリコール；コンニャクおよびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１；ヒドロキシプロピルグアーおよびアガロース；アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；ならびにアルギン酸プロピレングリコールおよびスクレログルカンからなる群から選択される少なくとも１つまたは少なくとも２つの眼科学的に適合可能なポリマーを含む組成物が提供される。先の一変形例において、ステロイドは、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される。別の変形例において、ステロイドの組合せまたは混合物、または少なくとも２つのステロイドは、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される。別の変形例において、２つのステロイドの混合物は、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、ならびに５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、および５−コレステン−３β，２５−ジオールからなる群から選択される１つのステロイドから選択される。
【００１４】
先の組成物または製剤の一変形例において、ラノステロールは、組成物の成分として存在する。別の変形例において、ラノステロールは、組成物または製剤中に、唯一のステロイドとして存在する。組成物の別の変形例において、ラノステロールは、ステロイド混合物の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の濃度で存在する。組成物の別の変形例において、組成物中のステロイドの濃度は、約１から１００ｍＭ、１から７５ｍＭ、１から５０ｍＭ、１から２５ｍＭ、または１から１０ｍＭである。別の変形例において、組成物中のステロイドの濃度は、約５０から１００ｍＭ、７５から１００ｍＭ、８５から１００ｍＭ、または９０から１００ｍＭである。別の変形例において、組成物中のステロイドの濃度は、約２５から７５ｍＭ、３５から６５ｍＭ、または約４５から５５ｍＭである。
【００１５】
先の一変形例において、組成物または製剤は、局所医薬製剤である。一態様において、本発明の製剤は、眼病用薬剤の局所送達で直面する主要な問題の１つである、排液による迅速かつ広範な角膜前涙液損失（ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ  ｌｏｓｓ）および高い涙液入替り率（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）を克服する。
【００１６】
組成物の別の態様において、眼疾患は白内障である。別の態様において、組成物はさらに、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、それらの薬理的に許容可能な塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのセルロースを含む。別の変形例において、製剤はさらに、カルボキシポリメチレンまたはポリビニルピロリドンを含む。
【００１７】
一変形例において、組成物は、眼への局所投与に適している。別の変形例において、カルボキシポリメチレンまたはポリビニルピロリドンの量は、例えば、眼および／または房水において、ステロイドの眼内吸収を増大させるのに有効である。
【００１８】
さらに別の変形例において、製剤は、シクロデキストリン化合物を、組成物中の本質的に全てのステロイド剤が溶液中にあるのを確実にするのに十分な濃度で含む。一態様において、シクロデキストリン化合物は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、λ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキル−シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される。別の変形例において、シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される。先の一変形例において、シクロデキストリン濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌ、または１５０ｍｇ／ｍｌから約２５０ｍｇ／ｍｌである。別の変形例において、シクロデキストリン濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから約２５０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌから約１５０ｍｇ／ｍｌ、または１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌである。
【００１９】
先の組成物の別の態様において、組成物中のステロイドの総濃度は、約０．００１から１．０ｍｇ／ｍｌである。別の態様において、組成物は、ステロイドの用量範囲を、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日と規定する。
【００２０】
先の組成物の一変形例において、用量範囲は、０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の変形例において、用量範囲は、０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１から２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．１から１５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の変形例において、用量範囲は、５０から１００ｍｇ／ｋｇ／日、６０から１００ｍｇ／ｋｇ／日、７５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、８５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、９０から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または９５から１００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の変形例において、用量範囲は、２５から７５ｍｇ／ｋｇ／日、３０から７５ｍｇ／ｋｇ／日、４５から７５ｍｇ／ｋｇ／日、５０から７５ｍｇ／ｋｇ／日、６０から７５ｍｇ／ｋｇ／日、または６５から７５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２１】
組成物の別の態様において、組成物中のステロイドの量は、０．０００５ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、０．００１ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、０．０１ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、または０．１ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％の範囲内である。組成物の別の態様において、セルロースの量は、約０．０１％から０．５％である。組成物の一変形例において、セルロースの量は、約０．２％から０．４％、０．２５％から０．３５％、または約０．３％である。先の一変形例において、組成物は、ステロイド製剤（１００ｍｇ）が充填されたナノ粒子である。別の変形例において、ナノ粒子中のステロイド製剤は、０．０１から１００ｍｇ、０．０１から５０ｍｇ、０．０１から２５ｍｇ、０．０１から１０ｍｇ、または０．０１から１ｍｇである。
【００２２】
先の別の態様において、組成物はさらに、ベンジルアルコールまたはパラ−アミノ−安息香酸から選択される防腐剤を含む。別の態様において、ステロイドの組成またはステロイドの比率は、本明細書中に開示される表１から表８に開示される通りである。別の態様において、先の組成物はさらに、眼への局所投与に許容可能な潤滑剤を含む。別の態様において、組成物は、眼への毎日の投与に適している。先の組成物のさらに別の態様において、組成物は、少なくとも１週間、毎日投与するのに適している。
【００２３】
一変形例において、組成物は、治療的に有効な量のステロイド、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む。先の一態様において、組成物は、眼への毎日の投与に適している。
【００２４】
一変形例において、組成物は、少なくとも１週間、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、または毎週投与されてよく；あるいは組成物は、少なくとも２週、少なくとも３週、もしくは少なくとも４週、またはそれ以上投与されてよい。別の変形例において、組成物は、先で記載した期間、少なくとも１日１回または１日少なくとも２回、然るべく投与されてよい。別の変形例において、組成物は、４週またはそれ以上の間、１日２回局所投与するのに適している。別の変形例において、組成物は、６ヶ月またはそれ以上の間、局所投与するのに適している。
【００２５】
別の変形例において、組成物は、眼の疾患、病変、および損傷を処置するための医薬品としての使用に適しており、そして組成物は、他の眼医薬品と組み合わせて投与するのに適している。
【００２６】
先の別の態様において、組成物は、少なくとも１週間、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、または毎週投与されてよい。
【００２７】
別の実施形態において、眼の疾患、病変、および損傷を処置する方法が提供され、当該方法は：ａ）眼の疾患、病変、および損傷の処置および／または予防に有効な濃度の、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８−エン−３β−オール、４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４−ジエン−３β−オール、１４−デスメチルラノステロール、ラトステロール、Δ７，２４−コレスタジエノール、コレステロール、コレスタ−７−エノール、コレステリルエステル、７−デヒドロコレステロール、デスモステロール（２４−デヒドロコレステロール）、７−デヒドロデスモステロール、チモステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３−β−オール、コレスタ−８（９）−エン−３−β−オール、５α−コレスタン−３β−オール−６−オン、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ＯＳＯ３Ｈ（５−コレステン−３β，２５−サルフェート）、５−コレステン−３β−ＯＳＯ３Ｈ，２５−オール（５−コレステン−３β−サルフェート，２５−オール）、５−コレステン−３β，２５−ジオール，ジサルフェート、およびそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される１つのステロイド、または少なくとも２つのステロイドの組合せ；ならびにｂ）医薬賦形剤；を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００２８】
先の方法の一態様において、眼疾患は白内障である。当該方法の別の態様において、当該投与は、白内障の形成を予防するのに有効であり、または白内障を処置するのに有効である。先の方法の別の態様において、組成物の投与は、白内障におけるタンパク質の凝集を逆転させ、または白内障の重症度を有意に低下させ、かつ水晶体の透明度を増大させる。
【００２９】
先の方法の別の態様において、組成物の投与は、野生型クリスタリンタンパク質および突然変異クリスタリンタンパク質の双方のアグリソーム形成を有意に阻害する。
【００３０】
先の一変形例において、当該方法は、患者の白内障を逆転させる。先の一変形例において、当該方法は、アミロイド形成の抑制、部分的抑制、または部分的逆転の少なくとも１つに有効である。別の態様において、開示される方法は、凝集を阻止し、かつＲ１２０Ｇ  ｃｒｙＡＢ（αβ−クリスタリン）、ｃｒｙＡＢ、およびｃｒｙＡＡの、水晶体のタンパク質内容物中での不溶性を逆転させ、または部分的に逆転させる。別の態様において、当該方法は、クリスタリン（複数）を結合させて安定化させる。別の態様において、当該方法は、可溶性の形態のｃｒｙＡＢを安定化させて、その凝集を抑制する。別の態様において、開示される方法は、いくつかの点で有効であり、これらとして、タンパク質の溶解性を回復させること；ｃｒｙＡＡおよびｃｒｙＡＢを含むα−クリスタリンの溶解性を向上させること；ＬＯＣＳ  ＩＩＩスコアリング系の少なくとも一グレードによって決定される透過性を向上させること；より可溶性の形態のｃｒｙＡＡおよびｃｒｙＡＢを結合させて安定化させることによって、タンパク質の凝集を逆転させること；およびｃｒｙＡＢの天然の形態を安定化させることが挙げられる。先の方法は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％有効である。一変形例において、当該方法は、白内障の重症度を、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。別の変形例において、眼への組成物の投与は、凝集体からの突然変異体クリスタリンタンパク質の放出をもたらす。別の変形例において、組成物の投与は、眼の水晶体組織中のアミロイド様原線維から、凝集したクリスタリンタンパク質を再溶解させる。別の変形例において、投与は、慢性的に局所的に眼にかかる眼圧、ならびに原発性開放隅角緑内障および高眼圧症の眼圧を低下させるのに有効である。
【００３１】
先の方法の別の態様において、組成物は、原発性開放隅角緑内障、白内障に付随する高眼圧症の患者に投与されてよい。
【００３２】
別の実施形態において、水晶体タンパク質の凝集を阻害し、白内障を処置し、白内障の形成を引き下げ、白内障の重症度を低下させ、かつ水晶体の透明度を増大させる方法であって、先の、本明細書中に開示される組成物のいずれかの組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００３３】
別の実施形態において、突然変異体クリスタリンタンパク質の培養によって引き起こされるタンパク質の凝集を減少させ、かつ水晶体の透明度を増大させることによって、予め形成された白内障の重症度を低下させる方法であって、先の、本明細書中に開示されるいずれか１つの組成物を投与することを含む方法が提供される。先の方法の一態様において、治療的に有効な量は、白内障を処置するのに有効である。先の方法の別の態様において、投与は局所投与である。
【００３４】
一変形例において、治療的に有効な量は、水晶体タンパク質の凝集の阻害、白内障の処置、白内障の形成の引下げ、白内障の重症度の低下、および水晶体の透明度の増大に有効である。先の方法の別の変形例において、当該方法は、医薬的に有効な量のステロイドを、処置を必要とする患者に投与することを含み、ステロイドの医薬的に有効な量は、疾患を改善するのに十分な量を含む。
【００３５】
一実施形態において、セルロースの薬理的に許容可能な塩として、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびセルロースグリコール酸ナトリウムが挙げられる。ＵＳＰは、セルロースのポリカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩として、カルボキシメチルセルロースナトリウムを記載している。セルロースの典型的な分子量は、９０，０００から７００，０００である。本発明の製剤に用いるのに適したセルロース化合物は、様々な製造業者から様々な形態で市販されている。ベンゼンフリーのカルボキシポリメチレンが、ＣＡＲＢＯＭＥＲ  ９８０の商標名で市販されている。ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ１７の商標名で市販されている。本明細書中に開示される実施形態、変形例、および態様のそれぞれの一変形例において、ステロイド製剤は、ラノステロールを除外する。
【００３６】
別の実施形態において、製剤は、コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；コンニャクおよびヒドロキシプロピルグアー；コンニャクおよびアルギン酸プロピレングリコール；コンニャクおよびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１；ヒドロキシプロピルグアーおよびアガロース；アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；ならびにアルギン酸プロピレングリコールおよびスクレログルカンからなる群から選択される少なくとも１つ、または少なくとも２つの眼科学的に適合可能な化合物およびポリマーを含む。
【００３７】
また、先の実施形態、態様、および変形例において挙げられるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩である。本発明の化合物の一部は、分子内塩または双性イオンを形成することができる。本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で、そして溶媒和形態（水和形態が挙げられる）で存在することができ、本発明の範囲内であることが意図される。先の特定の化合物は、１つまたは複数の固体相または結晶相もしくは多形体で存在してもよく、そのような多形体またはそのような多形体の混合物の可変生物活性もまた、本発明の範囲内に含まれる。また、提供されるのは、医薬的に許容可能な賦形剤、および治療的に有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。
【００３８】
本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として製剤化されてよい。粉末は、使用前に適切な希釈剤または他の医薬的に許容可能なキャリアを加えることによって、再構成されてよい。液体製剤は一般に、緩衝された等張水溶液である。適切な希釈剤の例として、通常の等張生理食塩水、５％デキストロースの水溶液または緩衝酢酸ナトリウム溶液もしくは緩衝酢酸アンモニウム溶液である。そのような製剤は、非経口投与に特に適しているが、経口投与に用いられてもよい。賦形剤、例えばポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムが加えられてもよい。代わりに、これらの化合物は、経口投与用に、カプセル化されても錠剤化されてもよいし、エマルジョンまたはシロップ中に調製されてもよい。医薬的に許容可能な固体キャリアまたは液体キャリアが、組成物を増強し、もしくは安定化させるために、または組成物の調製を容易にするために、加えられてよい。液体キャリアとして、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール、または水が挙げられる。固体キャリアとして、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム，二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天、またはゼラチンが挙げられる。キャリアはまた、持続放出性の材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはワックスと共に含んでもよい。固体キャリアの量は変化するが、好ましくは、投薬量単位あたり約２０ｍｇから約１ｇとなろう。医薬調製物は、錠剤の形態用に、必要に応じて、粉砕、混合、造粒、および圧縮を；または硬質ゼラチンカプセルの形態用に、粉砕、混合、および充填を含む、従来の薬学技術に従って、製造される。液体キャリアが用いられる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性懸濁液もしくは非水性懸濁液の形態となろう。そのような液体製剤は、直接経口投与されてもよいし、軟質ゼラチンカプセル中に充填されてもよい。これらの投与方法のそれぞれに適した製剤が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａにおいて見出され得る。
【００３９】
一変形例において、先のステロイド、またはその医薬的に許容可能な塩は、その可能な異性体に関して該当する場合には、単一の立体異性体またはその立体異性体の混合物の形態で提供される。
【００４０】
先に記載される例示的な実施形態、態様、および変形例に加えて、更なる実施形態、態様、および変形例が、表および図を参照することによって、そして以下の記載を考察することによって、明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
定義：
【００４２】
本明細書中で特に断らない限り、用いられる用語の定義は、有機合成および医薬科学の分野において用いられる標準的な定義である。例示的な実施形態、態様、および変形が、図面において示されており、本明細書中に開示される実施形態、態様、および変形、ならびに図面は、例示的なものであり、限定的なものでないとみなされるべきであることが意図される。
【００４３】
本出願の方法に従って処置され得る哺乳類として、ヒト、イヌ科の動物（イヌ）、ネコ、ウサギ、およびウマが挙げられる。
【００４４】
「眼疾患」とは、白内障、原発性開放隅角緑内障、角膜障害、老眼、コンピュータビジョン症候群、眼精疲労、眼炎症、かすみ目、ドライアイ症候群、網膜疾患、硝子体の混濁および病変、真性糖尿病および他の全身性疾患の合併症が挙げられる眼の障害を意味する。一実施形態において、眼疾患は白内障である。
【００４５】
用語「ガム」は、眼科学的に適合可能であり、かつ溶液または製剤の粘度を増大させる、あらゆる合成ポリマーもしくは非合成ポリマー、天然の多糖類、または誘導体化された天然の多糖類を指し、これらは十分に、患者の眼に投与された後に、これらが見出される溶液もしくは製剤の粘度を増大させるための、または溶液の滴を半固体もしくはゼラチンの状態に変換するためのものである。合成ポリマーガムの非限定的な例として、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびそれらの誘導体、ならびにカルボポールおよびその誘導体が挙げられる。天然多糖ガムの非限定的な例として、カラギーナン、コンニャク、アルギン酸ナトリウム、アロエベラゲル、アガロース、グアー、ペクチン、トラガカント、アカシア、アラビア、カードラン、ジェラン、キサンタン、スクレログルカン、ヒアルロン酸、またはキトサンが挙げられる。誘導体化された天然の多糖ガムの非限定的な例として、アルギン酸プロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルグアーが挙げられる。
【００４６】
文言「眼病用組成物」または「眼病用製剤」は、眼またはその関連組織もしくは周囲組織、例えば眼瞼に施す組成物を指す。当該用語はまた、眼自体、または眼を取り囲む組織の症状を処置する組成物も含む。眼病用組成物は、局所的に、または当業者に知られている他の技術、例えば、眼もしくはその関連組織への注射によって、施され得る。眼への適切な局所投与の例として、点眼剤での、そしてスプレー製剤による投与が挙げられる。さらに適切な局所投与経路として、結膜下注射によるものがある。製剤はまた、眼球周囲、または後眼窩から（ｒｅｔｒｏ―ｏｒｂｉｔａｌｌｙ）、眼に提供されてもよい。特定の実施形態において、眼内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）投与が採用されてよい。
【００４７】
文言「流動性の粘膜付着性ポリマー」は、インビボ粘膜吸収速度、安全性、分解性、および流動性が点眼剤にとって最適な、カルボキシ含有ポリマー、例えばアクリル酸等の軽度に架橋されたポリマーを指す。本出願で用いられる流動性の粘膜付着性ポリマーは、水不溶性、水膨潤性、生分解性のポリマーキャリアであり、これとして、軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマー、例えばポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（商標）ＡＡ−１、Ｌｕｂｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ、Ｏｈｉｏ）、または他のＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）ポリマー（Ｌｕｂｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ、Ｏｈｉｏ）が挙げられる。本発明に用いるのに適したカルボキシ含有ポリマーおよびその製造方法が、米国特許第５１９２５３５号明細書に記載されている。本出願に用いるのに適したカルボキシ含有ポリマー系として、ＤｕｒａＳｉｔｅ（商標）（ＩｎＳｉｔｅ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ．、Ａｌａｍｅｄａ、Ｃａｌｉｆ．）が挙げられ、これは、ポリカルボフィルを含有し、薬物を速度制御して放出する持続放出性の眼病用局所送達系である。ポリマー系として、軽度に架橋されたポリマーが挙げられ、これは、水性懸濁液の総重量に基づいて、少なくとも約９０重量％のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー、例えばアクリル酸を、約０．１重量％から約５重量％の多官能性の、または二官能性の架橋剤、例えばジビニルグリコール（３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン）（粒子サイズは、眼病用薬剤、例えばステロイド製剤が製剤化される場合、相当球径で約５０μｍ以下である）と、水性媒体中の溶液または懸濁液に懸濁重合または乳化重合することによって、調製される（ポリマーの量が、約０．５重量％から約１．５重量％に及ぶ）。一実施形態において、ｐＨは、約７．４から約８．５であり、浸透圧（オスモル濃度または張度）は、約１０ｍＯｓＭから約４００ｍＯｓＭであり、眼への投与に適した低い粘度を有する局所眼病用医薬送達系が、滴剤として提供される。当該製剤は、眼の中で、眼の涙液と接触した後に、最初に導入された懸濁液または溶液の粘度よりも実質的に大きい粘度にまで急速にゲル化するので、適所に長時間留まって、眼病用薬剤の持続放出を実現し得る。
【００４８】
「医薬的に許容可能な塩」は、所望の薬理活性を有すると一般に考えられ、安全で無毒性であると考えられ、かつ獣医学的用途およびヒトの医薬用途にとって許容可能な塩組成物を意味する。そのような塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸で；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００４９】
文言「持続放出送達系」または「持続放出組成物」は、ステロイド製剤の持続放出を容易にする、米国特許第５１９２５３５号明細書に記載されるような、ポリカルボフィルおよびＤｕｒａＳｉｔｅ  （商標）等のカルボキシ含有ポリマーであってよい流動性の粘膜付着性ポリマーを含む製剤または組成物を指す。持続放出送達系、持続放出製剤、または持続放出組成物は、溶液、ゲル、フィルム、ペレット、ロッド、フィラメント、シリンダ、ディスク、ウエハ、ナノ粒子、またはミクロ粒子等の、多くの形態または形状で調製されてよい。本明細書中で定義される「ミクロ粒子」は、直径が約１ミリメートル未満の混合ポリマー成分であって、その中にステロイド製剤が分散されている混合ポリマー成分を含む。ミクロ粒子は、形状が球形であっても、非球形であっても、不規則であってもよい。一態様において、ミクロ粒子は、注射に適した大きさのものとなろう。別の態様において、ミクロ粒子の粒度範囲は、直径約１から約５０ミクロンである。
【００５０】
本明細書で用いられる文言「ステロイド製剤」は、ラノステロールである単一ステロイドを含んでもよいし、ラノステロールおよび本明細書中に開示される第２のステロイドを含む少なくとも２つのステロイドを含んでもよい。別の実施形態において、用語「ステロイド製剤」は、ラノステロールではない単一ステロイドを含んでもよいし、本明細書に開示される少なくとも２つのステロイド、例えば表１から表９の化合物またはステロイドを含んでもよい。
【００５１】
「治療的に有効な量」は、本明細書中で列挙した生物学的効果のいずれかを誘発するステロイドの量を意味する。
【００５２】
用語「処置する」または「処置」は、眼自体もしくは眼周囲の組織の疾患もしくは病状、またはそれに関連する症候について、その進行の軽減、改善、回復、緩和、阻害、またはその予防を指す。当該用語はまた、予防、治療、および治癒を包含する。「処置」を受けている、または「処置」を経験する対象または患者は、（眼に関連する疾患、例えば白内障、炎症もしくは炎症状態、またはそれらの組合せに対する）そのような処置が必要なあらゆる哺乳類であり、これとして、霊長類、例えばヒト、他の、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ等の哺乳類；ならびに一般的な家畜哺乳類およびペットが挙げられる。
【００５３】
（実施例）
以下の表は、製剤に用いられ得るステロイドの比率を変えた、様々な製剤を説明するものである。一態様において、組成物中のステロイドの総量は、０．０００５ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％、０．０００５ｗｔ／ｗｔ％から０．２ｗｔ／ｗｔ％、０．０００５ｗｔ／ｗｔ％から０．１ｗｔ／ｗｔ％の範囲内であってもよいし、本明細書中に開示されるものであってもよい。
【表１】
2018522070.tif 000003
【表２】
2018522070.tif 000004
【表３】
2018522070.tif 000005
【表４】
2018522070.tif 000006
【表５】
2018522070.tif 000007
【表６】
2018522070.tif 000008
【表７】
2018522070.tif 000009
【表８】
2018522070.tif 000010
【表９】
2018522070.tif 000011
【００５４】
先の代表的な製剤の使用は、開示される方法が、開示される方法を用いない場合に得られた結果に対して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％有効であり、または向上していることを示す。一態様において、当該方法は、白内障の重症度を、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。
実験：
【００５５】
２５−ヒドロキシコレステロール（５−コレステン−３β，２５−ジオール，５−コレステン−３β，２５−ジオール）、９８％、Ｈ１０１５  Ｓｉｇｍａ、ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２１４０−４６−７；Ｃ２７Ｈ４６Ｏ２、ＭＷ  ４０２．６５、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３１６１２５９。コレステリル硫酸ナトリウム（５−コレステン−３β−オール硫酸ナトリウム塩、コレステロール３−硫酸ナトリウム塩、コレステリル硫酸ナトリウム、コレステリル硫酸ナトリウム塩）Ｃ９５２３  Ｓｉｇｍａ、ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２８６４−５０−８、Ｃ２７Ｈ４５ＮａＯ４Ｓ、ＭＷ４８８．７０、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３８９９８８４。ラノステロール（３β−ヒドロキシ−８，２４−ラノスタジエン，８，２４−ラノスタジエン−３β−オール）（≧９３％、粉末）、Ｌ５７６８  Ｓｉｇｍａ、ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７９−６３−０、Ｃ３０Ｈ５０Ｏ、ＭＷ４２６．７２。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、Ｄ１４３５）、ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６７−６８−５。アセトニトリル、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ホウ酸カリウム、重炭酸カリウム、Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９８０、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、ヒマシ油、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ポリマー、レシチン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−カルボキシ（ポリエチレングリコール）２０００が、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。
例示的な製剤：
【００５６】
以下に列挙する製剤は、説明のためだけに記載されており、特許請求の範囲の適切な構成を限定するために用いられるものではない。製剤は、ステロイドを、組成物または製剤中に、例えば表１から表９に示すような様々な比率で含んでよい。
【００５７】
１．眼疾患の処置用の水性眼病用組成物：眼疾患、例えば白内障の処置用の例示的な製剤を、以下に示す：
ステロイド製剤Ｎｏ．１：
【００５８】
脱イオン水９７０グラム；グリセリン（１．０％）１３グラム；表１から表８のステロイド製剤；カルボキシメチルセルロース（０．３％）３グラム；ベンジルアルコール（０．３％）３グラム；ホウ酸カリウム７．９グラム；重炭酸カリウム３．４グラム、または必要に応じて、ｐＨを６．３〜６．５に調整。
２．眼疾患の処置用の水性眼病用組成物
【００５９】
例示的なステロイド製剤Ｎｏ．２は、ベンジルアルコールおよびナトリウムバッファを使用する：
ステロイド製剤Ｎｏ．２：
【００６０】
脱イオン水９７０グラム；グリセリン（１．０％）１３グラム；表１から表８のステロイド製剤；カルボキシメチルセルロース（０．３％）３グラム；フェニル−エチルアルコール（０．３％）３グラム；ホウ酸ナトリウム７．９グラム、および重炭酸ナトリウム３．４グラム、または必要に応じて、ｐＨを６．３〜６．５に調整。
３．眼疾患の処置用の水性眼病用組成物
【００６１】
例証となるステロイド製剤Ｎｏ．３は、Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９８０を使用する：
ステロイド製剤Ｎｏ．３：
【００６２】
脱イオン水９７０グラム；グリセリン（１．０％）１３グラム；表１から表８のステロイド製剤；カルボマー９８０  ２グラム；ベンジルアルコール（０．３％）３グラム；ホウ酸カリウム７．９グラム；重炭酸カリウム３．４グラム、または必要に応じて、ｐＨを６．３〜６．５に調整。
４．白内障の処置用の水性眼病用組成物
【００６３】
眼疾患、特に白内障の処置用の例示的な製剤を、以下に示す：
ステロイド製剤Ｎｏ．４：
【００６４】
脱イオン水９７０グラム；グリセリン（１．０％）１３グラム；表１から表８のステロイド製剤；カルボキシメチルセルロース（０．３％）３グラム；ベンジルアルコール（０．３％）３グラム；ホウ酸カリウム７．９グラム；および重炭酸カリウム３．４グラム、または必要に応じて、ｐＨを６．３〜６．５に調整。
ステロイド製剤Ｎｏ．５：
【００６５】
脱イオン水９７０グラム；グリセリン１３グラム；表１から表８のステロイド製剤（０．００１から０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）；ｐ−アミノ安息香酸０．０７グラム；カルボキシメチルセルロース３グラム；ベンジルアルコール３グラム；ホウ酸カリウム７．９グラム；重炭酸カリウム３．４グラム、または必要に応じて、ｐＨを６．３〜６．５に調整。
ステロイド製剤Ｎｏ．１１６：
【００６６】
１１６．Ａ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５０ｍｇのラノステロール、５０ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な、僅かに濁った溶液が生じた。
【００６７】
１１６．Ｂ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５０ｍｇのラノステロール、５０ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、ポリソルベート８０（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、ヒマシ油（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な溶液が生じた。
ステロイド製剤Ｎｏ．１１７：
【００６８】
１１７．Ａ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、３０ｍｇのラノステロール、３０ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、３０ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性のオフホワイト色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な、僅かに濁った溶液が生じた。
【００６９】
１１７．Ｂ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、３０ｍｇのラノステロール、３０ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、３０ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、ポリソルベート８０（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、ヒマシ油（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性のオフホワイト色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な溶液が生じた。
ステロイド製剤Ｎｏ．１１８：
【００７０】
１１８．Ａ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５０ｍｇのラノステロール、５０ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な、僅かに濁った溶液が生じた。
【００７１】
１１８．Ｂ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５０ｍｇのラノステロール、５０ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、ポリソルベート８０（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、ヒマシ油（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な溶液が生じた。
ステロイド製剤Ｎｏ．１１９：
【００７２】
１１９．Ａ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５０ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、５０ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な、僅かに濁った溶液が生じた。
【００７３】
１１９．Ｂ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５０ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、５０ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、ポリソルベート８０（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、ヒマシ油（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な溶液が生じた。
ステロイド製剤Ｎｏ．１２０：
【００７４】
１２０．Ａ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５５ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な、僅かに濁った溶液が生じた。
【００７５】
１２０．Ｂ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、５５ｍｇの５−コレステン−３β，２５−ジオール、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、ポリソルベート８０（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、ヒマシ油（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な溶液が生じた。
ステロイド製剤Ｎｏ．１２１：
【００７６】
１２１．Ａ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、１００ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な、僅かに濁った溶液が生じた。
【００７７】
１２１．Ｂ．マグネティックスターラーバーを入れた３０ｍｌガラスビーカー内に、１００ｍｇのコレステリル硫酸ナトリウム、２．０ｍｌの無水エタノール、１０滴のＤＭＳＯ、および８．０ｍｌのストック滅菌水溶液（０．０００１％のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、リン酸バッファ（０．２ｗｔ／ｖｏｌ％）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、ポリソルベート８０（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、ヒマシ油（０．１ｗｔ／ｖｏｌ％）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）、塩化ナトリウム（０．９ｗｔ／ｖｏｌ％）、および塩化カリウム（０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％）を再蒸留水中に含む）を加えた。生じた溶液を室温にて１５分間撹拌したところ、少量の不溶性の淡褐色の微粒子が、溶液中に懸濁液として存在し続けた。溶液を、１０ｍｌの密封可能なプラスチック（ＰＥＴ、ＬＤＰＥ）液体滴下ボトルに移して、キャップをして溶液を密封した。得られたボトルを、室温のウォーターバス内で４０分間超音波処理して、懸濁液を分散かつ溶解させて、均質な溶液が生じた。
代替の局所的ビヒクル溶液：
【００７８】
再蒸留Ｈ２Ｏを、０．０５５ｇアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリドと組み合わせた１．１ｇ（ＥＤＴＡ）２Ｎａに、１．１Ｌの最終容量（ｐＨ５．６６）に達するまで加えた。
賦形剤：
【００７９】
リン酸水素二カリウムおよびリン酸二水素カリウムで緩衝した滅菌水（眼病用等級の等張液、ｐＨ６．３から６．５）；ベンジルアルコール（防腐剤）；グリセリン（潤滑剤）１．０％、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（潤滑剤）０．３％。
薬剤充填ナノ粒子の調製：
【００８０】
表１から表８に開示したステロイド製剤の組合せを、適したナノ析出法によって、脂質ポリマーハイブリッドナノ粒子中に充填する。所望の濃度のステロイド製剤を、アセトニトリル中に溶解したポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ポリマーと混合する。レシチンおよび１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−カルボキシ（ポリエチレングリコール）２０００（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ）を、４％エタノール水溶液中に、２０％のＰＣＬポリマー重量で溶解させて、６０℃超に加熱する。ステロイド／ＰＣＬ溶液を、予熱した脂質溶液中に、穏やかに撹拌しながら加えて、その後３分間徹底的にボルテックスする。混合溶液を２時間撹拌して、ナノ粒子を形成させて、アセトニトリルを蒸発させる。分子量カットオフが１０ｋＤａであるＡｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−４遠心フィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、ナノ粒子溶液を３回洗浄して、残りの有機溶媒および遊離分子を除去する。
【００８１】
次いで、生じたナノ粒子を、その後の使用のために、ＰＢＳバッファ中に再懸濁させる。薬物充填ナノ粒子のサイズ、流度分布、および表面ゼータ電位を、動的光散乱によって特徴付ける。ステロイド製剤の充填率を、高速液体クロマトグラフィによって定量する。
イヌにおける白内障水晶体の処置：
【００８２】
以下の成犬品種を用いて、処置効果を評価する：ブラックラブラドール、クイーンズランドヒーラー、およびミニチュアピンシャー。全てのイヌは成犬であり、糖尿病でなく、正常な眼表面および眼付属器を有し、自然発生した成犬発症性の白内障を患っている。雄犬および雌犬の分布はほぼ等しい。ＬＳＳ遺伝子の全エキソンを、これらのイヌにおいてスクリーニングし、突然変異はない。生存動物における白内障に及ぼすステロイド製剤処置の効果を評価するために、イヌに、アセプロマキシンおよびブトルファノールを筋肉内注射で前投薬する。２０分後、静脈内プロポフォールを施すことによって、麻酔の誘導を実行する。
【００８３】
その後直ちに、イヌに挿管して、酸素および２％イソフルランを２リットル／分にて維持する。ステロイド製剤（１００μｇ）充填ナノ粒子を、試験眼内の硝子体眼房中に、２８ゲージの針を用いて、最初に注入し、その後、実験の期間中、３日に１度与える。処置眼または偽眼を無作為化する。コントロール眼に、ネガティブコントロールとして空のナノ粒子キャリアを注射した。処置眼を、局所点眼剤中のステロイド製剤で処置する（点眼剤については、以下を参照）。ステロイド製剤５０ｍｌを１滴、６週間にわたって毎日３回、試験眼に投与する。
【００８４】
白内障の重症度の程度を、６週間の処置期間の始めと終わりに、細隙灯によって検査して、撮影する。検査の前に、瞳孔を１％トロピカミドおよび１０％フェニレフリンで拡張させる。白内障の重症度の程度を、盲検検査者が評価して、イヌ科動物の白内障ステージに基づいてスコアする。水晶体の透明度および透過性の向上を定量化する。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を用いて処置効果を評価する。
局所的ビヒクル溶液：
【００８５】
再蒸留水を、０．０５５ｇアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリドと組み合わせた１．１ｇ  （ＥＤＴＡ）２Ｎａに、１．１リットルの最終容量（ｐＨ５．６６）に達するまで加える。局所ビヒクル溶液中２５ｍＭのステロイド製剤。再蒸留Ｈ２Ｏを、１２．５ｇステロイド製剤、１．１ｇ  （ＥＤＴＡ）２Ｎａ、０．０５５ｇアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、および２００ｍｌ  ＥｔＯＨの混合液に加えて、最終容量１．１リットルとする。ビヒクル溶液を、特定の製剤において述べたように、添加剤および賦形剤と共に使用した。
薬物製剤：
【００８６】
乾燥製剤を調製して、異なる標識ドロッパ中に入れた。製剤は、イヌに製剤を投与する３〜５日前に調製した。溶液を１回のみ混合して、全実験に用いた。用いない場合、製剤を室温で保存し、かつ光から保護した。
イヌ科動物の対象：
【００８７】
３頭のイヌに、選択した製剤を投与した。以下の成犬品種を用いて、処置効果を評価する：イヌ１：雑種；イヌ２：ジャーマンシェパード；イヌ３：ペキニーズ。イヌを、実験期間中、屋内施設内で飼育し、かなり十分に給餌し、愛玩ペットとして十分人道的に扱う。これらの実験に使用した手順はいずれも、痛みを伴う、ストレスの多い、または有害な刺激またはプロセスに、イヌを曝すことはない。
イヌ１：
【００８８】
左眼（ＬＥ）および右眼（ＲＥ）の処置眼を、以下の２つの異なる製剤で処置した：ＬＥ：製剤１１６．Ａ；ＲＥ：製剤１１７．Ａ．
イヌ２：
【００８９】
左眼（ＬＥ）および右眼（ＲＥ）の処置眼を、以下の２つの異なる製剤で処置した：ＬＥ：製剤１１８．Ａ；ＲＥ：製剤１１９．Ａ．
イヌ３：
【００９０】
左眼（ＬＥ）および右眼（ＲＥ）の処置眼を、以下の２つの異なる製剤で処置した：ＬＥ：製剤１２０．Ａ；ＲＥ：製剤１２１．Ａ．
【００９１】
いずれの処置前にも、眼の拡大写真を撮影する。また、１週、２週、そして３週後に、毎日および／または毎週、示す時間間隔で写真を撮影する。特定のイヌ、眼（左眼（ＬＥ）または右眼（ＲＥ））、および用いた製剤を識別するために、全写真を記録する。製剤１滴（約５０μｌ）を、３週間にわたって、示すように、毎日３回、ＡＭ７時頃、ＰＭ１時頃、そしてＰＭ４時頃に、眼に投与する。
結果：
【表１０】
2018522070.tif 000012
【００９２】
白内障の悪性度診断系：悪性度０：混濁化なし（グリッド線がはっきりと見える）；悪性度１：軽度に混濁化（グリッド線は見えるが、グリッド線に最小限の曇り）；悪性度２：ほぼ水晶体全体を含む散在した混濁化あり（主要なグリッド線は見えるが、グリッド線に中程度の曇り）；悪性度３：水晶体全体を含む広範な、濃い混濁化あり（グリッド線が総じて曇り、グリッド線は全く見えない）。
【００９３】
結果の表に記載した結果に基づいて、製剤の投与により、水晶体の透明度の少なくとも５％から２０％の向上、タンパク質溶解性の回復、α−クリスタリンの溶解性の向上、透過性の向上、およびタンパク質の凝集の逆転が実現した。
イヌ１：
【００９４】
７日目のＬＥの水晶体透明度は、１日目の未処置ＬＥに対して、少なくとも２０％の向上を示した。７日目のＲＥの水晶体透明度は、１日目の未処置ＲＥに対して、少なくとも約１５％の向上を示した。
【００９５】
製剤１１６．Ａおよび１１７．Ａは、未処置水晶体に対して、水晶体透明度の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１５０％、１７０％、２００％、２２０％、２４０％、２６０％、または３００％の向上を実現し得る。例えば、白内障悪性度が２のイヌ水晶体は、製剤１１６．Ａおよび１１７．Ａによる処置で、１週、２週、３週、または４週後に、悪性度２から悪性度１、悪性度１未満、または悪性度０にまで改善し得る。
イヌ２：
【００９６】
７日目のＬＥの水晶体透明度は、１日目の未処置ＬＥに対して、少なくとも２０％の向上を示した。７日目のＲＥの水晶体透明度は、１日目の未処置ＲＥに対して、少なくとも約１５％の向上を示した。
【００９７】
製剤１１８．Ａおよび１１９．Ａは、未処置水晶体に対して、水晶体透明度の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１５０％、１７０％、２００％、２２０％、２４０％、２６０％、または３００％の向上を実現し得る。例えば、白内障悪性度が２のイヌ水晶体は、製剤１１８．Ａおよび１１９．Ａによる処置で、１週、２週、３週、または４週後に、悪性度２から悪性度１、悪性度１未満、または悪性度０にまで改善し得る。
イヌ３：
【００９８】
７日目のＬＥの水晶体透明度は、１日目の未処置ＬＥに対して、少なくとも５％から２０％の向上を示した。７日目のＲＥの水晶体透明度は、１日目の未処置ＲＥに対して、少なくとも５％から２０％の向上を示した。
【００９９】
製剤１２０．Ａおよび１２１．Ａは、未処置水晶体に対して、水晶体透明度の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１５０％、１７０％、２００％、２２０％、２４０％、２６０％、または３００％の向上を実現し得る。例えば、白内障悪性度が２のイヌ水晶体は、製剤１２０．Ａおよび１２１．Ａによる処置で、１週、２週、３週、または４週後に、悪性度２から悪性度１、悪性度１未満、または悪性度０にまで改善し得る。
【０１００】
本明細書中で示されるように、本明細書中に開示される本出願の組成物の投与は、患者において白内障を回復に向かわせるのに有効であり、そして当該処置は、白内障の重症度を有意に低下させ、かつ水晶体透明度を増大させた。
【０１０１】
医薬製剤が、当該技術において知られている手順によって調製され得る。例えば、化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、またはキャリアと共に製剤化されて、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末等が形成され得る。全身投与に適した希釈剤の例として、水、生理食塩水、および／または緩衝生理溶液が挙げられる。また、生理学的防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム）、抗生物質、および溶液の製剤のオスモル濃度を調整するための化合物が含まれてもよい。
【０１０２】
また、吸収方法に応じて使用され得る他の充填剤およびキャリアとして、以下のものが挙げられる：充填剤および増量剤、例えばデンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、ならびにポリビニルピロリドン；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート；吸着性キャリア、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに固体のポリエチルグリコールが挙げられる。
【０１０３】
一実施形態において、治療用ステロイドの局所濃度のステロイド用量は、０．００５μＭから５０μＭ、０．０５ｎＭから１μＭ、または１ｎＭから１００ｎＭに及んでもよいし、本明細書中で開示する実施例において規定するものであってもよい。
【０１０４】
一実施形態において、組成物の、眼との接触の持続を、そしてステロイド製剤の、眼への送達の増大を達成するために、涙液中の、そして標的組織中の濃度は、ステロイドについて、ＭＩＣ９０を超えたままであってよい。本明細書中で用いる「有効な滞留時間」は、組成物を眼に施した後の期間であって、この間、涙液中および／または標的組織中のステロイドの濃度が、ステロイドについて、ＭＩＣ９０を超えたままである期間を意味する。一変形例において、３滴以下、２滴以下、または１滴以下（各滴は、約５μｌから約５０μｌ、約１５μｌから約３０μｌ、例えば約２５μｌを有する）が、眼への投与に所望されるステロイド用量を含有してよい。より大用量を眼に投与することも可能であるが、涙液の排出によって、施した組成物のかなりの部分が失われるリスクがある。一変形例において、組成物は、インサイチュゲル化水性組成物またはインサイチュゲル化水性製剤、例えばインサイチュゲル化水性組成物である。そのような組成物は、眼と、または眼の外側にある涙液と接触して直ぐのゲル化を促進するのに有効な濃度でゲル化剤を含む。状況次第で、本出願の組成物をゲルとして製剤化して、例えば反射まばたきによって引き起こされる流涙の結果としての、投与直後の組成物のロスを最小にすることが有利となるであろう。
【０１０５】
一変形例において、製剤はさらに、眼の耐性を向上させる少なくとも１つの剤、例えばアロエベラゲル、緩衝剤、および張度調整剤を含んでよい。別の変形例において、製剤は、抗菌剤および／または防腐剤を含んでよい。
【０１０６】
特定の実施形態において、適切な量のカルシウム錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、またはその塩、例えば当該剤の二ナトリウム塩が、イオン、例えばカルシウムイオンをキレート化し、かつ貯蔵中のゲル形成を防止するために、組成物中に含まれてよい。ＥＤＴＡまたはその塩は、約０．０１％から約０．５％の量で含まれてよい。防腐剤が存在する場合、ＥＤＴＡまたはその塩が含まれてよい。一態様において、約０．０２５重量％から約０．１重量％の量のＥＤＴＡ二ナトリウムが、抗菌活性を高めるために用いられてよい。
【０１０７】
本出願の組成物は、抗菌的に有効量の防腐剤を含有してよいが、防腐剤が、ステロイドもしくは製剤の、または組成物中のあらゆる可溶化剤の有効性を実質的に阻害しないことを条件とする。一変形例において、製剤は、約０．０３％から約０．５％の量のイミダゾリジニル尿素；約０．０１５％から約０．２５％の量のメチルパラベン；約０．００５％から約０．０１％の量のプロピルパラベン；約０．２５％から約１％の量のフェノキシエタノール；約０．０５％から約０．２％の量のＥＤＴＡ二ナトリウム；０．００１％から約０．１５％の量のチメロサール；約０．１％から約０．５％の量のクロロブタノール；約０．０５％から約０．２％の量のソルビン酸；約０．００１％から約０．０２％の量の塩化ベンザルコニウム；先のいずれかのあらゆる適切な組合せからなる群から選択される防腐剤を含有してよい。先の全ての量の数値は、総組成物の重量パーセントとして示される。
【０１０８】
別の変形例において、本出願の組成物はさらに、眼科学的に適合可能な酸化防止剤を含んでよい。そのような酸化防止剤として、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ジチオエリスリトール、ジチオトレイトール、チオ尿素、没食子酸プロピル、メチオニン、およびエリソルビン酸が挙げられ得る。
【０１０９】
別の変形例において、組成物はさらに、約０．１重量％から約５重量％、より好ましくは約１重量％から約２．５重量％、例えば約１．５重量％から約２重量％の量のグリセリンを含んでよい。グリセリンはまた、組成物の粘度を増大させるのに、そしてオスモル濃度を調整するのに有用であり得る。
【０１１０】
別の変形例において、組成物または製剤は、眼に施すために製剤化された局所眼病用組成物であり、組成物は、本明細書中で開示した、治療的に有効な量のステロイド製剤、および流動性の架橋カルボキシ含有ポリカルボフィル粘膜付着性ポリマーを含み、組成物は、粘度が約１，０００から約３，４００ｃｐｓ、そしてｐＨが約７．４から約８．５の範囲内である。組成物の別の変形例において、流動性の粘膜付着性ポリマーは、組成物の約０．５重量％から約１．５重量％の量である。別の変形例において、ステロイド製剤は、組成物の約０．００５重量％から約０．５重量％の量である。
【０１１１】
本出願に用いられるアクリル酸の架橋された、または軽度に架橋されたポリマーは、当該技術において知られている。一実施形態において、ポリマーは、存在するモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、または約９５重量％から約９９．９重量％の、１つまたは複数のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーから調製される。アクリル酸は、カルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、他の不飽和重合性カルボキシル含有モノマー、例えばメタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（ケイ皮酸）、クマル酸（ｏ−ヒドロキシケイ皮酸）、ウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマリン酸）が、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸の代わりに用いられてよい。そのようなポリマーは、存在するモノマーの総重量に基づいて、約５％未満、例えば約０．５％から、もしくは約０．１％から約５％、または約０．２％から約１％の多官能性架橋剤を用いて、架橋される。そのような架橋剤は、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー、例えばジビニルグリコール；２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン；２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン；ジビニルベンゼン；Ｎ、Ｎ−ジアリルアクリルアミド；Ｎ、Ｎ−ジアリルメタクリルアミドである。また、挙げられるのは、１分子あたり２個以上のアルケニルエーテル基、または末端Ｈ２Ｃ＝Ｃ＜基を含有するアルケニルエーテル基を含有するポリアルケニルポリエーテル架橋剤であり、少なくとも４個の炭素原子および少なくとも３個のヒドロキシル基を含有する多価アルコールの、アルケニルハライド、例えば臭化アリル、例えばポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトールとのエーテル化によって調製される；例えば、米国特許第２７９８０５３号明細書参照。分子量が約４００から約８，０００であるジオレフィン系非親水性マクロマー架橋剤、例えば、ジオールおよびポリオールの不溶性ジアクリレートおよびポリアクリレートならびにメタクリレート、ジイソシアネート−ヒドロキシアルキシルアクリレートまたはメタクリレート反応生成物、ならびに、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオール、またはポリシロキサンジオールから誘導されたイソシアネート末端プレポリマーの、ヒドロキシアルキルメタクリレートとの反応生成物もまた、架橋剤として用いられてもよい；米国特許第４１９２８２７号明細書および米国特許第４１３６２５０号明細書参照。
【０１１２】
軽度に架橋されたポリマーは、存在する唯一のモノエチレン性不飽和モノマーとしてのカルボキシル含有モノマー（複数可）から、架橋剤（複数可）と共に製造されてよい。ポリマーはまた、最大約４０重量％、または約０重量％から約２０重量％のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー（複数可）が、生理学的かつ眼科的に無害な置換基のみを含有する１つまたは複数の非カルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー（アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、例えばメチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチル−メタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンが挙げられる；そのような更なるモノエチレン性不飽和モノマーのリストについては、米国特許第４５４８９９０号明細書参照）によって置換されているポリマーであってもよい。一実施形態において、ポリマーは、架橋モノマーが、２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエンまたは２，３−ジメチルヘキサ−１，５−ジエンである、軽度に架橋されたアクリル酸ポリマーである。
【０１１３】
一実施形態において、本明細書中で用いられる軽度に架橋されたポリマーは、従来のフリーラジカル重合触媒を用いて、モノマーを、相当球径が約５０μｍ以下の乾燥粒子サイズに懸濁重合または乳化重合することによって、調製されてよい；例えば、相当球径が約１から約３０μｍ、または約３から約２０μｍのサイズの範囲の乾燥ポリマー粒子が提供される。当該ポリマーは、分子量が、約２５，０００から約４，０００，０００、または約５００，０００から約２，０００，０００に及んでよい。
【０１１４】
別の変形例において、製剤は、治療的に有効な量のステロイド製剤および流動性の粘膜付着性ポリマー（架橋されたカルボキシ含有ポリカルボフィルである）を含む眼病用組成物であり、当該組成物は、粘度が約１，０００から約３，４００ｃｐｓの範囲内であり、哺乳類の眼への投与用に、滴剤に製剤化され、当該組成物はさらに、少なくとも１つの更なる非ステロイド性抗炎症剤を含み、そして当該組成物は、ｐＨが約７．４から約８．５である。
【０１１５】
別の変形例において、製剤は、流動性の粘膜付着性ポリマーおよび治療的に有効な量のステロイド製剤を含む眼病用組成物であり、当該組成物は、哺乳類の眼への投与用に滴剤に製剤化される粘度を有する。別の変形例において、ステロイド製剤は、流動性の粘膜付着性ポリマー中に保持され、または流動性の粘膜付着性ポリマーが担持されている。別の変形例において、流動性の粘膜付着性ポリマーは、持続放出送達系である。別の変形例において、流動性の粘膜付着性ポリマーは、カルボキシ含有ポリマー、例えばポリカルボフィルまたはＤｕｒａＳｉｔｅ（商標）である。別の変形例において、粘膜付着性ポリマーは、組成物の約０．５重量％から約１．５重量％の量である。別の変形例において、ポリマーは、組成物の約０．８重量％から約１．０重量％の量である。別の変形例において、ステロイド製剤は、組成物の約０．００５重量％から約０．５重量％の量である。別の変形例において、ステロイド製剤は、組成物の約０．０１重量％から約０．２重量％の量である。別の変形例において、ステロイド製剤は、組成物の約０．０４５重量％から約０．０９重量％の量である。別の変形例において、組成物は、ｐＨが約７．４から約８．５、またはｐＨが約８．３である。別の変形例において、組成物の粘度は、約１，０００から約２，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の範囲内であり、または約１，５００ｃｐｓである。
【０１１６】
別の実施形態において、流動性の粘膜付着性ポリマーおよび治療的に有効な量のステロイド製剤を眼病用組成物中に含む持続放出ステロイド送達系が提供され；流動性の粘膜付着性ポリマーは、組成物の約０．５重量％から約１．５重量％の量であり、ステロイド製剤は、組成物の約０．００５重量％から約０．５重量％；または組成物の約０．０４５重量％から約０．０９重量％の量である。別の変形例において、ステロイド製剤は、組成物の約０．０１重量％から約０．２重量％の量である。別の変形例において、ステロイド製剤は、流動性の粘膜付着性ポリマー中に保持され、または流動性の粘膜付着性ポリマーが担持されている。別の変形例において、流動性の粘膜付着性ポリマーは、カルボキシ含有ポリマー、例えばポリカルボフィルまたはＤｕｒａＳｉｔｅ（商標）である。別の変形例において、ステロイド製剤は、組成物の約０．０１重量％から約０．０９重量％、または組成物の約０．８重量％から約１．０重量％の量である。別の変形例において、組成物は、ｐＨが約７．４から約８．５、または約８．３である。別の変形例において、組成物の粘度は、約１，０００から約２，０００ｃｐｓの範囲内であり、または約１，５００ｃｐｓである。
【０１１７】
別の実施形態において、開示される製剤または組成物は、１つまたは複数の界面活性剤、および所望される場合、１つまたは複数のアジュバント（更なる薬剤、バッファ、酸化防止剤、張度調整剤、防腐剤、増粘剤、または粘度調整剤が挙げられる）を含有してよい。組成物中に使用される界面活性剤は、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ  ６０、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。
【０１１８】
製剤中の添加剤として、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム）、およびＢＡＣ（塩化ベンザルコニウム）もしくはソルビン酸、またはそれらの双方が挙げられ得る。
【０１１９】
本明細書に開示される持続放出薬剤送達系によって送達される組成物は、眼内滞留時間が約８時間から約２４時間に及んでよい。一態様において、当該組成物中に含有されるステロイド製剤は、ステロイド製剤の充填の程度および系のｐＨ等の要因によって、そして、存在する場合、あらゆる薬物送達アジュバント、例えば、眼の表面と適合可能なイオン交換樹脂によって決まる速度にて、組成物から放出される。別の実施形態において、組成物は、眼の水性組織または処置される組織中で、１０−８から１０−４Ｍの、別の実施形態において１０−７から１０−５Ｍのステロイド製剤の持続濃度を、少なくとも１時間、少なくとも２時間、そして特定の実施形態において、少なくとも３時間、またはそれ以上、実現する。別の実施形態において、組成物は、眼の水性組織または処置される組織中で、１０−８から１０−４Ｍの、または１０−７から１０−５Ｍのステロイド製剤の持続濃度を、少なくとも２時間、少なくとも３時間、または少なくとも４時間もしくはそれ以上、実現する。
【０１２０】
別の実施形態において、哺乳類の眼の治療的処置プロセスであって：（ａ）眼病用組成物であって、当該組成物の約０．００５重量％から約０．５重量％の治療的に有効な量のステロイド製剤、および当該組成物の約０．５重量％から約１．５重量％の量の流動性の粘膜付着性ポリマーを含む眼病用組成物を提供することと；（ｂ）白内障、眼の炎症、または眼の炎症状態から選択される症状を処置するために、当該組成物を、これを必要とする哺乳類の眼に投与することとを含むプロセスが提供される。
【０１２１】
別の実施形態において、治療的に有効な量のステロイド製剤、流動性の粘膜付着性ポリマー、例えばＤｕｒａＳｉｔｅ（商標）、および１つまたは複数の更なる非ステロイド性抗炎症剤、例えば治療的に有効な量のケトロラクを有する眼病用組成物を含む、哺乳類の眼の併用療法のための組成物または方法が提供される。先の一変形例において、ケトロラクは、本発明の組成物中に、組成物の約０．０１重量％から約１重量％、約０．４重量％から約０．５重量％の量で含まれる。先の一変形例において、製剤はさらに、抗菌剤、抗菌性抗生剤、合成抗菌剤、抗真菌性抗生剤、合成抗真菌剤、抗悪性腫瘍剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、緑内障処置剤、抗ウイルス剤、および抗真菌剤から選択される１つまたは複数の剤を含む。
【０１２２】
本出願の別の実施形態、態様、および変形例に従えば、製剤または組成物はまた、活性剤としてのステロイドに加えて、１つまたは複数の他の活性剤、例えば他のＮＳＡＩＤを含んでもよい。併用療法に適したＮＳＡＩＤとして、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベンゾフェナク、ブクロキシ酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、ジクロフェナク、ジフルプレドネート、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラク、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルノキサプロフェン、フラプロフェン、フルルビプロフェン、フロブフェン、フロフェナク、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、ケトロラク、ケトプロフェン、ラクトロラク、ロナゾラク、メチアジン酸、ミロプロフェン、ネパフェナク、ナプロキセン、ノルケトチフェン、オキサプロジン、オキセピナク、フェナセチン、ピルプロフェン、ピラゾラック、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、およびゾメピラックが挙げられる。
【０１２３】
別の実施形態において、眼病用製剤はさらに、１つまたは複数の更なる、治療的に活性がある剤を含んでよく、これとして、抗菌性抗生物質、合成抗菌剤、抗真菌性抗生物質、合成抗真菌剤、抗悪性腫瘍剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、緑内障処置剤、抗ウイルス剤、および抗真菌剤が挙げられ、これらは、活性剤から誘導された、それらのエステル、アルコール、および酸を含んでよい。
【０１２４】
抗菌性抗生物質の例として、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびトロスペクトマイシン）、アンフェニコイス（例えば、アジダンフェニコール、クロランフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、およびリファキシミン）、β−ラクタム（例えば、カルバセフェム（例えばロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セイフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、およびピブセファレキシン）、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフィニノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、およびモキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンｇベネタミン、ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｇベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇカルシウム、ペニシリンｇヒドラバミン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、およびチカルシリン���、その他（例えば、リチペネム）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステアレート、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、およびトロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジンｓ、グラミシジン（ｓ）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、および亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えば、アピクロシン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロシクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、およびテトラサイクリン）、およびその他（例えば、サイクロセリン、ムピロシン、およびツベリン）が挙げられる。
【０１２５】
合成抗菌剤の例として、２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、およびニトロフラントイン）、キノロンおよび類似体（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、およびトロバフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミン−ｔ、ジクロラミン−ｔ、２−ホルミルスルフィソミジン、４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファルネラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ−スルファニル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフイソミジン、およびスルフイソキサゾール）、スルホン（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、およびチアゾールスルホン）、およびその他（例えば、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−シトレート、ヒプル酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、およびキシボルノール）が挙げられる。
【０１２６】
ステロイド性抗炎症剤の例として、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドが挙げられる。
【０１２７】
抗真菌性抗生物質の例として、ポリエン（例えば、アンホテリシンｂ、カンジシジン、デノスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、およびペリマイシン）、その他（例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シカニン、ツベルシジン、およびビリジン）が挙げられる。合成抗真菌剤の例として、以下に限定されないが：アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、およびテルビナフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、およびセルタコナゾール、スルコナゾール、ならびにチオコナゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、およびテルコナゾール）、その他（例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラリニド、ブクロサミド、カルシウムプロピオネート、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛）が挙げられる。
【０１２８】
別の変形例において、組成物はさらに、組成物のオスモル濃度を眼科学的に許容可能な範囲にするのに必要な量の、少なくとも１つの眼科的に許容可能な塩を含んでよい。一部の態様において、塩はまた、酸化防止剤であってもよい。オスモル濃度を調整する際に使用するのに適した塩として、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、および塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または重亜硫酸のアニオンを有するものが挙げられ；好ましい塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。オスモル濃度の調整に適した他の溶質として、糖、例えばデキストロース、マンニトール、キシリトール、およびスクロースが挙げられる。
【０１２９】
本出願の組成物はさらに、少なくとも１つの眼科学的に許容可能なｐＨ調整剤および／またはバッファを含んでよく、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン；ならびにバッファ、例えば、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムが挙げられる。そのような酸、塩基、および／またはバッファは、組成物のｐＨを眼科学的に許容可能な範囲内に維持するのに必要な量が含まれてよい。
【０１３０】
組成物はさらに、溶液が実質的に等張性となり、かつｐＨが生理学的に許容可能となる量の、緩衝剤および／またはオスモル濃度調整剤を含んでよい。別の変形例において、組成物はさらに、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、少なくとも１つの眼科学的に許容可能な界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤を含んでよい。適切な非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。別の変形例において、組成物はさらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランからなる群から選択される眼科学的に許容可能な粘膜付着性ポリマーを含んでよい。組成物の別の態様において、１つまたは複数の酸化防止剤が、必要に応じて、化学安定性を高めるために含められてよい。適切な酸化防止剤として、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびチオグリセロールが挙げられる。
【０１３１】
別の実施形態において、開示される組成物は、固体、ペースト、軟膏、ゲル、液体、エアゾール、ミスト、ポリマー、フィルム、エマルジョン、または懸濁液として投与されてよい。別の実施形態において、組成物は、コンタクトレンズまたは薬物送達デバイス中に組み込まれてもよいし、これらの上にコーティングされてもよく、そこから、組成物由来の１つもしくは複数の化合物が、拡散によって、レンズもしくはデバイスから離れて送達され；または１つもしくは複数の化合物が、時間的に制御されて放出される。コンタクトレンズが用いられている場合に、レンズに視力矯正が必要とされる場合には、組成物を含むコンタクトレンズは、眼表面または眼の上にあり続けてよい。本出願の組成物を用いる薬物送達デバイスを使用する別の実施形態において、薬物送達デバイスは、生分解性材料から形成されてもよいし、当該技術において知られている永久レンズとして形成されてもよい。
【０１３２】
いくつかの例示的な実施形態、態様、および変形例が、本明細書に記載されてきたが、当業者であれば、当該実施形態、態様、および変形例の特定の改変、入替え、追加、ならびに組合せおよび特定の部分的組合せを認識するであろう。本明細書中に引用される全ての参考文献は、それらの全体が参照によって組み込まれる。以下の特許請求の範囲は、そのような改変、入替え、追加、および組合せの全てを含むと解釈されること、そして当該実施形態、態様、および変形例の特定の部分的組合せが、その範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2018522070.tif 000013
2018522070.tif 000014
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