(57)【要約】本開示のシステムおよび方法は、とりわけ、「バイオームに無害である」または「バイオームに適合する」と考えることができる化粧製品、例えば、完成化粧製品を提供する。本開示のシステムおよび方法は、細菌、例えば、非病原性細菌、例えば、アンモニア酸化細菌と組み合わせて使用され得る化粧製品、例えば、完成化粧製品の使用を提供することができ、これは、対象に適用される調製物または組成物の形態で使用され得る。本発明は、病原性細菌の増殖を調節もしくは抑制し、および／または対象上の適当なマイクロバイオームを維持して、非病原性細菌がもたらし得る健康改善の利益を享受し得るように実行され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤を含む完成化粧製品であって、以下の特性：
ａ）前記化粧製品、もしくは前記完成化粧製品が、保存剤、例えば、パラベンを実質的に含有しないこと、
ｂ）前記最終使用容器が、逆行流動を低減するように構成されること、
ｃ）前記化粧製品、もしくは完成化粧製品が、照射されること、または
ｄ）前記化粧製品が、（ｉ）もしくは（ｉｉ）：
（ｉ）水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース、
（ｉｉ）水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
のうちの１つの組成から本質的になること
のうちの１つまたは複数を有する、完成化粧製品。
【請求項２】
ａ、ｂ、ｃの特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有し、前記化粧製品が、シャンプーを含む、請求項１に記載の完成化粧製品。
【請求項３】
ａ、ｂ、ｃの特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有し、前記化粧製品が、洗浄剤、例えば、身体洗浄剤を含む、請求項１に記載の完成化粧製品。
【請求項４】
ａの特性を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５】
ｂの特性を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６】
ｃの特性を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７】
ｄ（ｉ）の特性を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８】
ｄ（ｉｉ）の特性を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９】
ａおよびｂの特性を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０】
ａおよびｃの特性を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１１】
ａおよびｄ（ｉ）の特性を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１２】
ａおよびｄ（ｉｉ）の特性を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１３】
ｂおよびｃの特性を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１４】
ｂおよびｄ（ｉ）の特性を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１５】
ｂおよびｄ（ｉｉ）の特性を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１６】
ｃおよびｄ（ｉ）の特性を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１７】
ｃおよびｄ（ｉｉ）の特性を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１８】
ａ、ｂ、およびｃの特性を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１９】
ａ、ｂ、およびｄ（ｉ）の特性を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２０】
ａ、ｂ、およびｄ（ｉｉ）の特性を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１】
ｂ、ｃ、およびｄ（ｉ）の特性を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２２】
ｂ、ｃ、およびｄ（ｉｉ）の特性を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２３】
前記化粧製品が、照射済み完成化粧製品である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２４】
ガンマ線照射済み完成化粧製品である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化粧製品。
【請求項２５】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、付表ＶＩに列記された保存剤を実質的に含有しない、例えば、付表ＶＩに列記された保存剤のうちの少なくとも１種、２種、５種、１０種、１５種、２０種、３０種、４０種、５０種、またはすべてを実質的に含有しない、請求項１から２４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２６】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、約５００ｐｐｂ未満、例えば、５００ｐｐｂ未満の保存剤を有する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２７】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、約５００ｐｐｂ未満の付表ＶＩに列記された保存剤、例えば、５００ｐｐｂ未満の付表ＶＩに列記された保存剤を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２８】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、保存剤を含まない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２９】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、付表ＶＩに開示された保存剤を含まない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項３０】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、微小生物、例えば、細菌または真菌のチャレンジに曝露された場合、例えば、U.S.P.第５１章、抗微小生物有効性試験によって決定して、前記微小生物の増殖を支持する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項３１】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、処理、例えば、滅菌処理または保存剤の添加の非存在下で、例えば、U.S.P.第５１章、抗微小生物有効性試験によって測定して、微小生物の増殖、例えば、細菌または真菌の増殖を支持する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項３２】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース
を含む、化粧製品。
【請求項３３】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
を含む、化粧製品。
【請求項３４】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース
から本質的になる、化粧製品。
【請求項３５】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
から本質的になる、化粧製品。
【請求項３６】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース
からなる、化粧製品。
【請求項３７】
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
からなる、化粧製品。
【請求項３８】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が、以下：香り、色、粘度、泡形成および泡安定性、付着性、水分保持、水分結合、ｐＨ安定化、洗浄、粘稠化、軟化、コンディショニング、例えば、毛髪もしくは皮膚のコンディショニング、脂質層増強、バリア形成、または皮膜形成のうちの１つまたは複数を実現するために添加された構成成分を含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項３９】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が、抗酸化剤、脂肪性物質／油、増粘剤、軟化剤、乳化剤、光遮蔽剤、泡形成および泡安定性、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、フィラー、金属イオン封鎖剤、ポリマー、酸性化または塩基性化剤、染料、着色料、顔料、パール化剤、不透明化剤、有機または無機粒子、粘度改質剤、洗浄剤、付着剤、水分結合剤、ｐＨ安定剤、コンディショナー、もつれほぐし剤、バイオ系界面活性剤洗浄剤、脂質層増強剤、皮膚コンディショナー、ならびに天然毛髪栄養素、例えば植物性物質、果実エキス、糖誘導体および／またはアミノ酸、加水分解タンパク質、もしくはビタミンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４０】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、以下：
ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物
のうちの１つである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４１】
シャンプーを含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４２】
前記シャンプーが、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４３】
前記シャンプーが、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースから本質的になる、請求項１から４２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４４】
前記シャンプーが、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項１から４３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４５】
起泡性身体洗浄剤を含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４６】
前記起泡性身体洗浄剤が、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸を含む、請求項１から４０、４５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４７】
前記起泡性身体洗浄剤が、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸から本質的になる、請求項１から４０、４５、４６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４８】
前記起泡性身体洗浄剤が、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸からなる、請求項１から４０、４５から４７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項４９】
コンディショナーを含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５０】
前記コンディショナーが、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン性グアー、ヤシ油、および香料を含む、請求項１から４０、４９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５１】
前記コンディショナーが、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン性グアー、ヤシ油、および香料から本質的になる、請求項１から４０、４９、５０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５２】
前記コンディショナーが、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン性グアー、ヤシ油、および香料からなる、請求項１から４０、４９から５１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５３】
前記完成化粧製品、または化粧製品が、滅菌によって処理される、請求項１から５２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５４】
滅菌が、照射を含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５５】
滅菌が、加熱を含む、請求項１から５４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５６】
前記完成化粧製品、または化粧製品が、例えば、無菌性保証レベル試験によって決定して、無菌である、請求項１から５５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５７】
少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または９９．９％の細菌が、死滅しているかまたは細胞分裂不能である、請求項１から５６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５８】
少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または９９．９％の細菌が、細胞分裂を阻害するのに十分な放射線誘導ＤＮＡ損傷を有する、請求項１から５７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項５９】
前記最終使用容器が、未開封である、例えば、ファクトリーシールが破られていない、請求項１から５８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６０】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が、例えば、イオン化放射線で、例えば、ガンマ線で、例えば、Ｘ線で、例えば、同位体、例えば、コバルト６０から、または紫外線、例えば、紫外線Ｃ（ＵＶＣ）で照射される、請求項１から５９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６１】
前記照射が、無菌製品を提供するのに十分である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６２】
前記無菌製品が、例えば、U.S.P.第１２１１章に準拠して、U.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌、例えば、胞子を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項１から６１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６３】
増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品が、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって測定したとき、増殖を示さない、請求項１から６２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６４】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が、酸化剤、例えば、天然に存在する酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、またはフリーラジカル失活剤から選択される外部から添加された添加物を含む、請求項１から６３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６５】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が、複数の構成成分を含有し、前記複数の構成成分の混合後に照射される、請求項１から６４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６６】
前記化粧製品を前記最終使用容器中に配置した後に照射される、請求項１から６５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６７】
前記最終使用容器の閉鎖後に照射される、請求項１から６６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６８】
前記最終使用容器の密封後に照射される、請求項１から６７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項６９】
前記最終使用容器の閉鎖前に照射される、請求項１から６８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７０】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が照射されているかどうかを表示するインジケーターを含む、請求項１から６９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７１】
前記化粧製品、または完成化粧製品が、例えば、マイクロ波オーブンまたはオートクレーブによって加熱される、請求項１から７０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７２】
前記加熱が、無菌製品を提供するのに十分である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７３】
前記無菌製品が、例えば、U.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項１から７２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７４】
増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品が、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって測定したとき、増殖を示さない、請求項１から７３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７５】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が、複数の構成成分を含有し、前記複数の構成成分の混合後に加熱される、請求項１から７４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７６】
前記化粧製品を前記最終使用容器中に配置した後に加熱される、請求項１から７５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７７】
前記最終使用容器の閉鎖後に加熱される、請求項１から７６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７８】
前記最終使用容器の密封後に加熱される、請求項１から７７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項７９】
前記最終使用容器の閉鎖前に加熱される、請求項１から７８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８０】
前記化粧製品、または前記完成化粧製品が加熱されているかどうかを表示するインジケーターを含む、請求項１から７９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８１】
前記化粧製品、または前記完成製品が、配合中またはその後に、例えば、混合、または充填の後に、例えば、配置の後に、セ氏１２１度またはそれ超で少なくとも１５分間加熱される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８２】
前記最終使用容器が、材料の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成される、請求項１から８１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８３】
前記最終使用容器が、材料、例えば、前記化粧製品の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成される、請求項１から８２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８４】
前記最終使用容器が、材料、例えば、汚染物質の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成される、請求項１から８３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８５】
前記汚染物質が、大気由来、例えば、エアロゾル、または液体、例えば、水、または固体、または気体である、請求項１から８４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８６】
前記最終使用容器が、前記化粧製品が配置される貯留部と、前記貯留部からの前記化粧製品を分注することができる分注器とを含み、前記分注器が、材料の前記貯留部中への逆行流動を阻害する、請求項１から８５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８７】
前記最終使用容器が、前記化粧製品が配置される貯留部と、前記貯留部からの前記化粧製品を分注することができる分注器とを含み、前記分注器が、分注された化粧製品、または大気エアロゾルの前記貯留部中への逆行流動を阻害する、請求項１から８６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８８】
前記最終使用容器が、前記分注器中に配置され、かつ前記貯留部に対して近位にある第１の圧力作動バルブと、前記分注器中に配置され、かつ前記貯留部に対して遠位にある第２の圧力作動バルブとを含む逆行流動防止分注器であり、前記第１のバルブの作動圧力が、前記第２のバルブの作動圧力よりも高い、請求項１から８７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項８９】
前記最終使用容器が、前記完成化粧製品の分注に関連する操作方向と反対方向への前記化粧製品の移動を防ぐように構成された逆行防止機構を含む、請求項１から８８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９０】
前記最終使用容器中の化粧製品の量が、Ｘ回以下の適用に十分であり、Ｘが、約１から約１８０の間である、請求項１から８９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９１】
前記完成化粧製品中の化粧製品の量が、前記完成化粧製品がＸ回以下の適用に十分であるように選択され、Ｘが、約１および約１８０である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９２】
前記完成化粧製品中の化粧製品の量が、前記完成化粧製品が約２８日以下の使用に十分であるように選択される、請求項１から９１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９３】
前記完成化粧製品中の化粧製品の量が、前記完成化粧製品がＸ日以下のＹ回／日の使用に十分であるように選択され、Ｘが、約２週間から約６週間であり、Ｙが、１日当たり約０回の使用から１日当たり約６回の使用である、請求項１から９２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９４】
劣化に基づく有効期限日を有する、請求項１から９３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９５】
劣化に基づく有効期限日の表示を有する、請求項１から９４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９６】
バイオーム適合性に基づく有効期限日を有する、請求項１から９５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９７】
バイオーム適合性に基づく有効期限日の表示を有する、請求項１から９６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９８】
前記完成化粧製品が、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含む、請求項１から９７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項９９】
前記完成化粧製品が、予め選択された期間後の、例えば、日数または週数で表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含む、請求項１から９８のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１００】
前記完成化粧製品が、前記予め選択された期間後の、例えば、日数で表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含み、前記予め選択された期間が、製造、充填、密封、出荷、市場への投入、または販売のうちの１つの日からＸ日未満であり、Ｘが、約５〜７日、約５〜１０日、約７〜１４日、約１４〜２１日、約２１〜２８日、約２８〜３５日、約３５〜４２日、約４２〜４９日、約４９〜５６日、約５６〜６３日、約６３〜７０日、約７０〜７７日、約７５〜１００日、約１００〜１５０日、約１５０〜２００日、約２００〜３００日、約３００〜４００日、約４００〜７５０日である、請求項１から９９のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０１】
前記完成製品が、前記予め選択された期間後の、例えば、日数で表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含み、前記予め選択された期間が、製造、充填、密封、出荷、市場への投入、または販売のうちの１つの日からＸ日未満であり、Ｘが、約２８日、例えば、２８日である、請求項１から１００のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０２】
前記完成製品が、予め選択された期間、例えば、前記完成化粧製品の開放または開封からの日数として表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含む、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０３】
前記完成製品が、予め選択された期間、例えば、前記完成化粧製品の開放または開封からの日数として表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含み、前記予め選択された期間が、開放または開封の日からＸ日未満であり、Ｘが、約５〜７日、約５〜１０日、約７〜１４日、約１４〜２１日、約２１〜２８日、約２８〜３５日、約３５〜４２日、約４２〜４９日、約４９〜５６日、約５６〜６３日、約６３〜７０日、約７０〜７７日、約７５〜１００日、約１００〜１５０日、約１５０〜２００日、約２００〜３００日、約３００〜４００日である、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０４】
前記完成製品が、予め選択された期間、例えば、前記完成化粧製品の開放または開封からの日数として表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含み、前記予め選択された期間が、開放または開封の日からＸ日未満であり、Ｘが、約２８日、例えば、２８日である、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０５】
有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の前記表示が、使用または適用の予め選択された回数として表されている、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０６】
有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の前記表示が、使用または適用の予め選択された回数として表され、前記予め選択された回数が、約５〜７、約５〜１０、約７〜１４、約１４〜２１、約２１〜２８、約２８〜３５、約３５〜４２、約４２〜４９、約４９〜５６、約５６〜６３、約６３〜７０、約７０〜７７、約７５〜１００、約１００〜１５０、約１５０〜２００、約２００〜３００、約３００〜４００回の間である、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０７】
有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有する、請求項１から１０６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０８】
前記有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、
ａ）予め選択された事象、例えば、前記完成化粧製品の開封もしくは前記完成化粧製品の初回使用からの時間単位、例えば、日数で、または
ｂ）使用もしくは適用の回数として
表されている、請求項１から１０７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１０９】
前記有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、ａとして表されている、請求項１０８に記載の完成化粧製品。
【請求項１１０】
前記有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、ｂとして表されている、請求項１０８に記載の完成化粧製品。
【請求項１１１】
前記有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、ａおよびｂとして表されている、請求項１０８に記載の完成化粧製品。
【請求項１１２】
前記有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、ａまたはｂとして表されている、請求項１０８に記載の完成化粧製品。
【請求項１１３】
前記最終使用容器が、ポリマー、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、またはセルロース化合物を含む、請求項１から１１２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１１４】
前記最終使用容器が、ガラスを含む、請求項１から１１２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１１５】
生存細菌の存在を表示するセンサー、例えば、酸素センサーを含む、請求項１から１１４のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１１６】
前記最終使用容器が、例えば、ガンマ線による、例えば、Ｘ線による、例えば、同位体、例えば、コバルト６０からの、または紫外線、例えば、紫外線Ｃ（ＵＶＣ）によるイオン化放射線の、少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または１００パーセントの透過率での前記最終使用容器の通過を可能とする、請求項１から１１５のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項１１７】
完成化粧製品を配給する方法であって、
ａ）最終使用者に、完成化粧製品の第１のユニットを供給する（または被指定者に供給させる）ことと、
ｂ）前記最終使用者、または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、
ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット、または
ｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知
を提供する（または被指定者に提供させる）ことと、
ｃ）任意選択で、前記最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、前記推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）ことと
を含み、
それにより、完成化粧製品を配給する方法。
【請求項１１８】
ａ）最終使用者に、完成化粧製品の第１のユニットを供給することと、
ｂ）前記最終使用者に、
ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、または
ｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知
を提供することと、
ｃ）前記最終使用者に、前記推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供することと
を含み、
それにより、完成化粧製品を配給する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記完成化粧製品が、請求項１から１１６のいずれか一項に記載の完成化粧製品を含む、請求項１１７から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、本明細書に記載された化粧製品を含む、請求項１１７から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、細菌または真菌を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含む、請求項１１７から１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、保存剤を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含む、請求項１１７から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、以下：
ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物
から選択される化粧製品を含む、請求項１１７から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、シャンプーを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、起泡性身体洗浄剤を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
完成化粧製品の前記第１のユニットが、コンディショナーを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２７】
前記最終使用者が、完成化粧製品の前記第１のユニットを、インターネットベースの流通経路から、例えば、販売、または贈与によって供給される、請求項１１７から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記最終使用者が、完成化粧製品の前記第１のユニットを、非インターネットベースの流通経路、例えば、店舗から、例えば、販売、または贈与によって供給される、請求項１１７から１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記最終使用者に提供することが、前記最終使用者に、ｉを提供することを含む、請求項１１７から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記最終使用者に提供することが、前記最終使用者に、ｉｉを提供することを含む、請求項１１７から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記最終使用者に提供することが、前記最終使用者に、ｉおよびｉｉを提供することを含む、請求項１１７から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記提供が、完成化粧製品の前記第１のユニットの前記推奨寿命の終了前、予め選択された日数、例えば、１〜２８日、例えば、３〜７日以内になされる、請求項１１７から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記提供が、完成化粧製品の前記第１のユニットの供給後、予め選択された日数、例えば、１日から約２８日、例えば、２１〜２５日以内になされる、請求項１１７から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記提供が、前記完成化粧製品の予測される初回使用前またはそれに続いて、予め選択された日数、例えば、１日から約２８日以内になされる、請求項１１７から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、本明細書に記載された化粧製品を含む、請求項１１７から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、細菌または真菌を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含む、請求項１１７から１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、保存剤を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含む、請求項１１７から１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、以下：
ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物
のうちの１つから選択される化粧製品を含む、請求項１１７から１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、シャンプーを含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、起泡性身体洗浄剤を含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
完成化粧製品の前記後続のユニットが、コンディショナーを含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４２】
前記完成化粧製品の前記後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットが、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者に配送される、請求項１１７から１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記完成化粧製品の前記後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットが、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に配送される、請求項１１７から１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記完成化粧製品の前記後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットが、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者が指定した場所に配送される、請求項１１７から１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記通知が、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、電話をかけることによって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者に配送される、請求項１１７から１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記通知が、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、電話をかけることによって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に配送される、請求項１１７から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記通知が、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、前記最終使用者が指定した場所に配送される、請求項１１７から１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
ｃ）前記最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、前記推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）こと
を含む、請求項１１７から１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記情報が、完成化粧製品の前記第１のユニットを例えば、その推奨寿命の後に受け入れる主体（収集主体）の名称または場所、例えば、住所を含む、請求項１１７から１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記最終使用者、または被指定者に、完成化粧製品の前記第１のユニットを例えば、その推奨寿命の後に収納するように構成された容器を提供することを含む、請求項１１７から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記容器が、完成化粧製品の前記第１のユニットとともに提供される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記容器が、前記通知とともに提供される、請求項１５０から１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記容器が、前記収集主体宛ての宛名ラベルを含む、請求項１５０から１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記収集主体が、リサイクル業者である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
ｄ）前記最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、前記推奨寿命期間が経過した完成化粧製品の前記後続のユニット、例えば、１つの完成化粧製品、または化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）こと
を含む、請求項１１７から１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記情報が、完成化粧製品の前記後続のユニットを例えば、その推奨寿命の後に受け入れる主体（収集主体）の名称または場所、例えば、住所を含む、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記最終使用者、または被指定者に、完成化粧製品の前記後続のユニットを例えば、その推奨寿命の後に収納するように構成された容器を提供することを含む、請求項１５５から１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記容器が、完成化粧製品の前記後続のユニットとともに提供される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記容器が、前記通知とともに提供される、請求項１５７から１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記容器が、前記収集主体宛ての宛名ラベルを含む、請求項１５７から１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記収集主体が、リサイクル業者である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
完成化粧製品を入手する方法であって、
ａ）完成化粧製品の第１のユニットを受領することと、
ｂ）ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット、または
ｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知
を受領することと、
ｃ）任意選択で、前記推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を受領することと
を含み、
それにより、完成化粧製品を入手する方法。
【請求項１６３】
完成化粧製品を配給する方法であって、
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、ボディウォッシュを含む、上記請求項のいずれかに記載の完成化粧製品を入手する、例えば、製造することと、
前記完成製品の最終使用者に、以下：
前記完成化粧製品、または化粧製品が、バイオームに無害である、例えば、バイオームに適合すること、
前記完成化粧製品、または化粧製品を、例えば、劣化、例えば、バイオーム適合性に基づく表示された有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の後に使用すべきでなく、
前記表示された有効期限日または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、
（ａ）予め選択された事象、例えば、前記完成化粧製品の開封もしくは前記完成化粧製品の初回使用からの時間単位、例えば、日数で、または
（ｂ）使用もしくは適用の回数として
表されていること、
前記完成化粧製品、または化粧製品を、例えば、Ｘ回の適用後に使用すべきでなく、Ｘが、約１から約１８０の間であること、および
前記完成化粧製品、または化粧製品を、Ｘ日の使用、例えば、Ｘ日のＹ回／日の使用後に使用すべきでなく、Ｘが、約（７日）１週間から約４２日（６週間）の間であり、Ｙが、１日当たり約０回の使用から１日当たり約１０回の使用の間であり、例えば、Ｘ日が、約７〜１０日、１０〜１３日、１４〜１７日、１８〜２１日、２２〜２５日、２６〜２９日、３０〜３３日、３４〜３７日、３８〜４２日であってもよく、Ｙが、１日当たり約０〜１回、２〜４回、５〜７回、８〜１０回の使用であってもよいこと
のうちの１つまたは複数を伝達することと
を含む方法。
【請求項１６４】
前記完成化粧製品を出荷することをさらに含む、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
完成化粧製品を作製する方法であって、
化粧製品を最終使用容器中に配置して、充填済み最終使用容器を形成することと、
前記充填済み最終使用容器を処理して、細菌を殺滅または不活性化することと
を含み、
それにより、完成化粧製品を提供する方法。
【請求項１６６】
バイオームに無害な化粧製品を作製する方法であって、
バイオームに無害な構成成分の一覧から第１の構成成分、例えば、界面活性剤を選択することと、
バイオームに無害な構成成分の一覧から第２の構成成分、例えば、湿潤剤を選択することと、
前記第１および第２の構成成分の混合物を提供し、それにより、バイオームに無害な化粧製品を作製することと
を含む方法。
【請求項１６７】
前記第１、第２、または第１および第２の構成成分が、表３から選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記完成化粧製品のバイオーム無害性有効期限日または推奨寿命を決定することをさらに含む、請求項１６６から１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記決定が、前記第１および第２の構成成分の前記混合物との接触後に、ＡＯＢの生存度またはＡＯＢの亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含む、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
完成化粧製品を作製する方法であって、
それぞれバイオームに無害であることが示されている第１および第２の構成成分を提供することと、
前記第１および第２の構成成分を合わせて、混合物を形成することと、
前記混合物がバイオームに無害であるかどうかを決定し、それにより、完成化粧製品を作製することと
を含む方法。
【請求項１７１】
決定することが、前記第１および第２の構成成分の前記混合物との接触後に、ＡＯＢの生存度またはＡＯＢの亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含む、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
化粧製品または完成化粧製品を製造する（評価する）方法であって、
表３から選択される少なくとも２種の構成成分を有する製品を提供することと、
前記化粧製品が使用者の皮膚上の細菌、例えば、有益細菌、例えば、ＡＯＢにとって安全であるか否かの評価を取得することと
を含み、
それにより、前記化粧製品または完成化粧製品を製造する方法。
【請求項１７３】
評価が、前記製品との接触後に、ＡＯＢの生存度またはＡＯＢの亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
化粧製品または完成化粧製品を評価する方法であって、
化粧製品のアリコートを試験生物、例えば、アンモニア酸化細菌と接触させることと、
前記試験生物に対する前記化粧製品の効果を評価することと
を含み、
評価することが、前記試験生物、例えば、アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力に対する前記化粧製品の前記効果を評価することを含む、方法。
【請求項１７５】
評価することが、前記アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する前記能力が予め選択された基準を満たすかどうか、例えば、少なくとも、本明細書に開示された実施例の図に示された通り、所与の期間にわたって亜硝酸塩を生成するように回復する能力を有するかどうかを決定することを含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記試験生物の前記能力に対する前記化粧製品の前記効果を評価することが、前記完成化粧製品を「生きた前記試験生物を有すると試験および確認済み」として特定することを実現する、請求項１７４から１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する前記能力に対する前記化粧製品の前記効果を評価することが、前記完成化粧製品を「生きたアンモニア酸化細菌を有すると試験および確認済み」として特定することを実現する、請求項１７４から１７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤を選択する方法であって、
例えば、連続培養系から、アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）細胞懸濁液を入手することと、
前記細胞懸濁液からＡＯＢ細胞を収穫することと、
前記ＡＯＢ細胞を、貯蔵溶液、例えば、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４−２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む貯蔵溶液、ｐＨ７．６中で洗浄することと、
前記ＡＯＢ細胞を、５．０の最終光学密度（ＯＤ６００）（約１０１０細胞／ｍｌ）で前記貯蔵溶液に懸濁することと、
前記ＡＯＢ細胞を約４℃で貯蔵することと、
前記ＡＯＢ細胞を、予め決定された最終濃度の添加剤を含有する、アンモニウム（ＮＨ４＋）、例えば、５０ｍＭアンモニウムを補充した１０ｍｌのＡＯＢ培地に、０．５の最終光学密度（ＯＤ６００）（約１０９細胞／ｍｌ）まで希釈することと、
３０℃で第１の予め決定された期間インキュベートして、インキュベート済み培養物を得ることと、
前記インキュベート済み培養物のアリコートを収集することと、
前記インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度を測定することと
を含む方法。
【請求項１７９】
前記上清が、前記インキュベート済み培養物の前記アリコートを遠心分離して、前記上清および細菌ペレットを得ることによって提供される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記インキュベート済み培養物の前記上清中の亜硝酸塩の前記濃度に基づいて、前記添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することをさらに含む、請求項１７８から１７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記細菌ペレットを、前記ＡＯＢ培地中で洗浄することと、
前記細菌ペレットを、ＮＨ４＋を補充した前記ＡＯＢ培地に懸濁することと、
前記細菌ペレットを、ＮＨ４＋を補充した前記ＡＯＢ培地中でインキュベートすることと、
第２の予め決定された期間でＡＯＢ細胞を回収して、回収済みＡＯＢ細胞試料を得ることと、
前記回収済みＡＯＢ細胞試料を、ＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つについて測定することと
をさらに含む、請求項１７８から１８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記回収済みＡＯＢ細胞試料中の前記ＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つに基づいて、前記添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することをさらに含む、請求項１７８から１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記細胞懸濁液からＡＯＢ細胞を収穫することが、前記細胞懸濁液を遠心分離することを含む、請求項１７８から１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
添加剤の前記予め決定された最終濃度が、約０％から約１００％の間である、請求項１７８から１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記第１の予め決定された期間が、約１分、約１０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、および約２４時間のうちの少なくとも１つである、請求項１７８から１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記第２の予め決定された期間が、約１分、約１０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間のうちの少なくとも１つである、請求項１７８から１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤を選択する方法であって、
アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）の試料を入手することと、
前記ＡＯＢを添加剤と第１の予め決定された期間接触させて、インキュベート済み培養物を得ることと、
前記インキュベート済み培養物のアリコートを収集することと、
前記インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度を測定することと
を含む方法。
【請求項１８８】
前記インキュベート済み培養物の前記上清中の亜硝酸塩の前記濃度に基づいて、前記添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定することをさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定されるには、前記インキュベート済み培養物の前記上清中の亜硝酸塩の前記濃度が、少なくとも本明細書に開示された実施例の図に示された通りである、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記インキュベート済み培養物からの前記ＡＯＢをＮＨ４＋と接触させることと、
第２の予め決定された期間後に、回収済みＡＯＢ細胞試料を、ＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つについて測定することと
をさらに含む、請求項１８７から１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記回収済みＡＯＢ細胞試料中の前記ＯＤ６００値および亜硝酸塩濃度のうちの少なくとも１つに基づいて、前記添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することをさらに含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定されるには、前記回収済みＡＯＢ細胞試料中の前記ＯＤ６００値が、約０．０１超である、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定されるには、前記回収済みＡＯＢ細胞試料中の前記亜硝酸塩濃度が、少なくとも実施例の図に示され、本明細書に開示された通りである、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９４】
バイオームに無害な組成物を生成する方法であって、
化合物がアンモニア酸化細菌に無害であるという知識を取得することと、
前記化合物をアンモニア酸化細菌と合わせて、化粧製品を得ることと
を含む方法。
【請求項１９５】
対象上のアンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）を維持する方法であって、
請求項１から１１６のいずれか一項に記載の化粧製品または完成化粧製品を適用すること
を含む方法。
【請求項１９６】
前記化粧製品または前記完成化粧製品を適用する前に、前記対象にＡＯＢを含む調製物を適用することをさらに含む、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
前記化粧製品または前記完成化粧製品を適用することに続いて、前記対象にＡＯＢを含む前記調製物を適用することをさらに含む、請求項１９５から１９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記化粧製品または前記完成化粧製品を適用する前に、前記対象にＡＯＢを含む前記調製物を適用することをさらに含み、ＡＯＢを含む前記調製物が、前記化粧製品または前記完成化粧製品を適用する前、概ね、以下の範囲：約１〜５分、５〜１０分、１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜５０分、５０〜６０分、２〜５時間、５〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２５時間、２〜５日、５〜１０日、１０〜１５日、３〜４週間、５〜１０週間のうちの１つの間に適用される、請求項１９５から１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記化粧製品または前記完成化粧製品を適用することに続いて、前記対象にＡＯＢを含む前記調製物を適用することをさらに含み、ＡＯＢを含む前記調製物が、前記化粧製品または前記完成化粧製品を適用することに続いて、概ね、以下の範囲：約１〜５分、５〜１０分、１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜５０分、５０〜６０分、２〜５時間、５〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２５時間、２〜５日、５〜１０日、１０〜１５日、３〜４週間、５〜１０週間のうちの１つの間に適用される、請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
事前にまたは続いて、バイオームに無害でない化粧製品または完成化粧製品を適用しないことをさらに含む、請求項１９５から１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
ＡＯＢの前記調製物および前記化粧製品、例えば、完成化粧製品のうちの少なくとも１つが、前記対象の予め規定された領域に適用される、請求項１９５から２００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記対象の前記予め規定された領域が、頭部の一部分、例えば、顔、頬、顎、瞼、唇、鼻、頭皮、毛髪、額；首；脇；腕；手；脚；足；胸部；腹部区域；臀部；生殖器領域；および背部のうちの少なくとも１つである、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記ＡＯＢが、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３である、請求項１９５から２０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０４】
ａ、ｂ、ｃ、およびｄ（ｉ）の特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有する、請求項１に記載の完成化粧製品。
【請求項２０５】
ａ、ｂ、ｃ、およびｄ（ｉｉ）の特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有する、請求項１に記載の完成化粧製品。
【請求項２０６】
前記化粧製品または前記完成化粧製品が、保存剤を含有しない、請求項１から３０のいずれかに記載の完成製品。
【請求項２０７】
すべての細菌、胞子、カビ、および真菌種が、死滅しているかまたは細胞分裂不能である、請求項１から５６のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２０８】
すべての細菌、胞子、カビ、および真菌種が、細胞分裂を阻害するのに十分な放射線誘導ＤＮＡ損傷を有する、請求項１から５７のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２０９】
前記無菌製品が、例えば、USP第７１章に記載された標準培養法によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌、例えば、胞子を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項１から６１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１０】
増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品が、例えば、前記微生物をUSP第７１章に記載された標準培養法によって測定したとき、増殖を示さない、請求項１から６２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１１】
前記無菌製品が、例えば、USP第７１章に記載された標準培養法によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項１から７２のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
７４Ａ．増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品が、例えば、前記微生物をUSP第７１章に記載された標準培養法によって測定したとき、増殖を示さない、請求項１から７３のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１２】
前記化粧製品、または完成化粧製品が、配合中またはその後に、例えば、混合、または充填の後に、例えば、配置の後に、または前記最終使用容器を密封した後に、カ氏１４０度超で加熱されていない、請求項１から８０のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１３】
前記完成化粧製品中の化粧製品の量が、１０回、２０回、３０回、４０回または５０回の使用または適用に十分な量に等しいかまたはそれ未満である、請求項１から９１のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１４】
前記完成製品が、前記予め選択された期間後の、例えば、日数で表される、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含み、前記予め選択された期間が、製造、充填、密封、出荷、市場への投入、または販売のうちの１つの日からＸ日未満であり、Ｘが、約１８０日、例えば、１８０日である、請求項１から１００のいずれか一項に記載の完成化粧製品。
【請求項２１５】
前記提供が、有効期限日から、予め選択された日数、例えば、１〜２８日、例えば、３〜７日以内になされる、請求項１１７から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
評価することが、前記アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する前記能力が予め選択された基準を満たすかどうか、例えば、４８時間のインキュベート後に、少なくとも１００マイクロモル濃度であるかどうか、または１００〜１０００マイクロモル濃度の範囲であるかどうかを決定することを含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項２１７】
評価することが、前記アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する前記能力が予め選択された基準を満たすかどうか、例えば、４８時間のインキュベート後に、少なくとも１０００マイクロモル濃度の亜硝酸塩であるかどうかを決定することを含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項２１８】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定されるには、前記インキュベート済み培養物の前記上清中の亜硝酸塩の前記濃度が、インキュベート後４８時間時点で測定して、約１００から１０００マイクロモル濃度の間である、請求項１８８に記載の方法。
【請求項２１９】
アンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定されるには、前記インキュベート済み培養物の前記上清中の亜硝酸塩の前記濃度が、インキュベート後４８時間時点で測定して、１０００マイクロモル濃度超である、請求項１８８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年７月２日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１８８，３４３号、および２０１５年７月６日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１８９，１０５号に基づく優先権の利益を主張しており、これら出願の各々の全体の開示は、本明細書によってすべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
有益細菌、例えば、非病原性細菌は、病原性細菌の増殖を抑制するために使用することができる。細菌および他の微生物は、環境中に遍在し、対象、例えば、ヒトおよび動物対象上に自然に存在する。細菌は、すべての生き物の環境の通常の一部である。腸において、これらの細菌は、通常の条件下で病原性でなく、実際、通常の腸の内容物を、疾患を引き起こす生物にとってあまり適していないものにすることによって健康を改善する。疾患予防は、以下の多くの方式で実行される：栄養素を消費して、病原体のためにあまり残さないこと；病原体にとって適していないｐＨおよび酸素圧等の条件を生成すること；病原体に対して毒性の化合物を生成すること；これらの微生物が病原体を食物として消費すること；病原体が利用可能な状態にある物理的空間を減らすこと；ならびに特異的結合部位を占有して、病原体が利用可能な結合部位を少なくすること。望ましい細菌の存在は、疾患状態の予防において有用と見られている。
【０００３】
対象上または対象中の少なくともいくらかのレベルの有益細菌を維持するまたは持続させる製品、例えば、化粧製品を提供することが、当技術分野で必要とされている。これは、有益細菌が非独立栄養細菌、例えば、病原性細菌の増殖を調節もしくは抑制し、および／または対象上の適当なマイクロバイオームを維持して、非病原性細菌がもたらし得る健康改善の利益を享受し得るように実行され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
本開示は、とりわけ、完成化粧製品を提供する。完成化粧製品は、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤を含んでもよく、以下の特性：
ａ）前記化粧製品、もしくは前記完成化粧製品が、保存剤、例えば、パラベンを実質的に含有しないこと、
ｂ）前記最終使用容器が、逆行流動を低減するように構成されること、
ｃ）前記化粧製品、もしくは完成化粧製品が、照射されること、または
ｄ）前記化粧製品が、（ｉ）もしくは（ｉｉ）：
（ｉ）水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース、
（ｉｉ）水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
のうちの１つの組成から本質的になることのうちの１つまたは複数を有する。
【０００５】
一部の実施形態では、完成化粧製品は、ａ、ｂ、ｃの特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有してもよく、化粧製品は、シャンプーを含む。完成化粧製品は、ａ、ｂ、ｃ、およびｄ（ｉ）の特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有してもよい。完成化粧製品は、ａ、ｂ、ｃの特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有してもよく、化粧製品は、洗浄剤、例えば、身体洗浄剤を含む。完成化粧製品は、ａ、ｂ、ｃ、およびｄ（ｉｉ）の特性のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべてを有してもよい。
【０００６】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、ａの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｂの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｃの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｄ（ｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｄ（ｉｉ）の特性を有してもよい。
【０００７】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、ａおよびｂの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ａおよびｃの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ａおよびｄ（ｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ａおよびｄ（ｉｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｂおよびｃの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｂおよびｄ（ｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｂおよびｄ（ｉｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｃおよびｄ（ｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｃおよびｄ（ｉｉ）の特性を有してもよい。
【０００８】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、ａ、ｂ、およびｃの特性を有してもよい。完成化粧製品は、ａ、ｂ、およびｄ（ｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ａ、ｂ、およびｄ（ｉｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｂ、ｃ、およびｄ（ｉ）の特性を有してもよい。完成化粧製品は、ｂ、ｃ、およびｄ（ｉｉ）の特性を有してもよい。
【０００９】
複数の実施形態では、化粧製品、または完成化粧製品は、照射済み完成化粧製品である。化粧製品、または完成化粧製品は、ガンマ線照射済み完成化粧製品であってもよい。
【００１０】
複数の実施形態では、完成化粧製品または化粧製品は、付表ＶＩに列記された保存剤を実質的に含有しなくてもよく、例えば、付表ＶＩに列記された保存剤のうちの少なくとも１種、２種、５種、１０種、１５種、２０種、３０種、４０種、５０種、またはすべてを実質的に含有しなくてもよい。完成化粧製品または化粧製品は、約５００ｐｐｂ未満、例えば、５００ｐｐｂ未満の保存剤を有してもよい。化粧製品または化粧製品は、約５００ｐｐｂ未満の付表ＶＩに列記された保存剤、例えば、５００ｐｐｂ未満の付表ＶＩに列記された保存剤を有してもよい。完成化粧製品または化粧製品は、保存剤を含まなくてもよい。完成化粧製品または化粧製品は、付表ＶＩに開示された保存剤を含まなくてもよい。
【００１１】
複数の実施形態では、化粧製品または完成化粧製品は、微小生物（ｍｉｃｒｏｂｅ）、例えば、細菌または真菌のチャレンジに曝露された場合、例えば、U.S.P.第５１章、抗微小生物有効性試験によって決定して、前記微小生物の増殖を支持する。化粧製品または完成化粧製品は、処理、例えば、滅菌処理または保存剤の添加を行わない場合、例えば、U.S.P.第５１章、抗微小生物有効性試験によって測定して、微小生物の増殖、例えば、細菌または真菌の増殖を支持する。化粧製品または前記完成化粧製品は、保存剤を含有しなくてもよく、例えば、保存剤非含有であってもよい。
【００１２】
本開示は、とりわけ、最終使用容器中に配置された化粧品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース
を含む、化粧品を提供する。
【００１３】
本開示は、とりわけ、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
を含む、化粧製品を提供する。
【００１４】
本開示は、とりわけ、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース
から本質的になる、化粧製品を提供する。
【００１５】
本開示は、とりわけ、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
から本質的になる、化粧製品を提供する。
【００１６】
本開示は、とりわけ、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロース
からなる、化粧製品を提供する。
【００１７】
本開示は、とりわけ、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、身体洗浄剤であって、完成化粧製品が、
水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸
からなる、化粧製品を提供する。
【００１８】
複数の実施形態では、化粧製品、または前記完成化粧製品は、以下：香り、色、粘度、泡形成および泡安定性、付着性、水分保持、水分結合、ｐＨ安定化、洗浄、粘稠化、軟化、コンディショニング、例えば、毛髪もしくは皮膚のコンディショニング、脂質層増強、バリア形成、または皮膜形成のうちの１つまたは複数を実現するために添加された構成成分を含む。
【００１９】
複数の実施形態では、化粧製品、または前記完成化粧製品は、抗酸化剤、脂肪性物質／油、増粘剤、軟化剤、乳化剤、光遮蔽剤、泡形成および泡安定性、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、フィラー、金属イオン封鎖剤、ポリマー、酸性化または塩基性化剤、染料、着色料、顔料、パール化剤、不透明化剤、有機または無機粒子、粘度改質剤、洗浄剤、付着剤、水分結合剤、ｐＨ安定剤、コンディショナー、もつれほぐし剤、バイオ系界面活性剤洗浄剤、脂質層増強剤、皮膚コンディショナー、ならびに天然毛髪栄養素、例えば植物性物質、果実エキス、糖誘導体および／またはアミノ酸、加水分解タンパク質、もしくはビタミンのうちの１つまたは複数を含む。
【００２０】
複数の実施形態では、化粧製品または前記完成化粧製品は、以下：
ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物
のうちの１つである。
【００２１】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、シャンプーである。シャンプーは、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。シャンプーは、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースから本質的になってもよい。シャンプーは、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースからなってもよい。
【００２２】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、起泡性身体洗浄剤である。起泡性身体洗浄剤は、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸を含んでもよい。起泡性身体洗浄剤は、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸から本質的になってもよい。起泡性身体洗浄剤は、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸からなってもよい。
【００２３】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、コンディショナーであってもよい。コンディショナーは、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン性グアー、ヤシ油、および香料を含んでもよい。コンディショナーは、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン性グアー、ヤシ油、および香料から本質的になってもよい。コンディショナーは、ヒドロキシプロピルセルロース、カチオン性グアー、ヤシ油、および香料からなってもよい。
【００２４】
複数の実施形態では、完成化粧製品、または化粧製品は、滅菌によって処理されてもよい。滅菌は、照射を含んでもよい。滅菌は、加熱を含んでもよい。完成化粧製品、または化粧製品は、例えば、無菌性保証レベル試験によって決定して、無菌であってもよい。完成化粧製品または化粧製品は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または９９．９％の細菌が、死滅しているかまたは細胞分裂不能であってもよい。すべての細菌、胞子、カビおよび真菌種が、死滅しているかまたは細胞分裂不能である完成化粧製品が提供され得る。
【００２５】
完成化粧製品または化粧製品は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または９９．９％の細菌が、細胞分裂を阻害するのに十分な放射線誘導ＤＮＡ損傷を有してもよい。すべての細菌、胞子、カビおよび真菌種が、細胞分裂を阻害するのに十分な放射線誘導ＤＮＡ損傷を有する、完成化粧製品が提供され得る。
【００２６】
複数の実施形態では、最終使用容器は、未開封である、例えば、ファクトリーシールが破られていない。
【００２７】
複数の実施形態では、化粧製品、または前記完成化粧製品は、例えば、イオン化放射線で、例えば、ガンマ線で、例えば、Ｘ線で、例えば、同位体、例えば、コバルト６０から、または紫外線、例えば、紫外線Ｃ（ＵＶＣ）で照射される。照射は、無菌製品を提供するのに十分であってもよい。無菌製品は、例えば、U.S.P.第１２１１章に準拠して、U.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を実質的に含有しないことを特徴としてもよい。
【００２８】
無菌製品が、例えば、U.S.P.第７１章に記載された標準培養法によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌、例えば、胞子を実質的に含有しないことを特徴とする、完成化粧製品が提供され得る。
【００２９】
増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品または完成化粧製品は、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって測定したとき、増殖を示さない。
【００３０】
増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品は、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章に記載された標準培養法によって測定したとき、増殖を示さなくてもよい。
【００３１】
複数の実施形態では、化粧製品、または前記完成化粧製品は、酸化剤、例えば、天然に存在する酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、またはフリーラジカル失活剤から選択される外部から添加された添加物を含む。化粧製品、または前記完成化粧製品は、複数の構成成分を含有し、複数の構成成分の混合後に照射される。完成化粧製品は、前記化粧製品を最終使用容器中に配置した後に照射されてもよい。完成化粧製品は、最終使用容器の閉鎖後に照射されてもよい。完成化粧製品は、最終使用容器の密封後に照射されてもよい。完成化粧製品は、最終使用容器の閉鎖前に照射されてもよい。
【００３２】
複数の実施形態では、完成化粧製品、または化粧製品は、前記化粧製品、または前記完成化粧製品が照射されているかどうかを表示するインジケーターを含んでもよい。
【００３３】
複数の実施形態では、化粧製品、または完成化粧製品は、例えば、マイクロ波オーブンまたはオートクレーブによって加熱される。加熱は、無菌製品を提供するのに十分であってもよい。無菌製品は、例えば、U.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を実質的に含有しないことを特徴としてもよい。
【００３４】
無菌製品が、例えば、U.S.P.第７１章に記載された標準培養法によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を実質的に含有しないことを特徴とする、完成化粧製品が提供され得る。
【００３５】
完成化粧製品または化粧製品が増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品は、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって測定したとき、増殖を示さない。
【００３６】
完成化粧製品が増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品は、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章に記載された標準培養法によって測定したとき、増殖を示さない。
【００３７】
複数の実施形態では、化粧製品、または前記完成化粧製品は、複数の構成成分を含有し、複数の構成成分の混合後に加熱される。完成化粧製品または化粧製品は、前記化粧製品を最終使用容器中に配置した後に加熱されてもよい。完成化粧製品または化粧製品は、最終使用容器の閉鎖後に加熱されてもよい。完成化粧製品または化粧製品は、最終使用容器の密封後に加熱されてもよい。完成化粧製品または化粧製品は、最終使用容器の閉鎖前に加熱されてもよい。完成化粧製品または化粧製品は、前記化粧製品、または前記完成化粧製品が加熱されているかどうかを表示するインジケーターを含んでもよい。化粧製品、または完成化粧製品は、配合中またはその後に、例えば、混合、または充填の後に、例えば、配置の後に、セ氏１２１度またはそれ超で少なくとも１５分間加熱されてもよい。
【００３８】
化粧製品、または完成化粧製品は、配合、例えば、混合、または充填中またはその後に、例えば、配置の後に、カ氏１４０度超で加熱されなくてもよい。
【００３９】
複数の実施形態では、最終使用容器は、材料の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成される。最終使用容器は、材料、例えば、前記化粧製品の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成されてもよい。最終使用容器は、材料、例えば、汚染物質の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成されてもよい。汚染物質は、大気由来、例えば、エアロゾル、または液体、例えば、水、または固体、または気体であってもよい。最終使用容器は、前記化粧製品が配置される貯留部と、前記貯留部からの前記化粧製品を分注することができる分注器とを含んでもよく、前記分注器は、材料の前記貯留部中への逆行流動を阻害する。最終使用容器は、前記化粧製品が配置される貯留部と、前記貯留部からの前記化粧製品を分注することができる分注器とを含んでもよく、前記分注器は、分注された化粧製品、または大気エアロゾルの前記貯留部中への逆行流動を阻害する。最終使用容器は、前記分注器中に配置され、かつ前記貯留部に対して近位にある第１の圧力作動バルブと、前記分注器中に配置され、かつ前記貯留部に対して遠位にある第２の圧力作動バルブとを含む逆行流動防止分注器を含んでもよく、前記第１のバルブの作動圧力は、前記第２のバルブの作動圧力よりも高い。最終使用容器は、完成化粧製品の分注に関連する操作方向と反対方向への化粧製品の移動を防ぐように構成された逆行防止機構を含んでもよい。
【００４０】
複数の実施形態では、前記最終使用容器中の化粧製品の量は、Ｘ回以下の適用に十分であってもよく、Ｘは、約１から約１８０の間である。前記完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧製品がＸ回以下の適用に十分であるように選択されてもよく、Ｘは、約１〜約１８０である。前記完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧製品が約２８日以下の使用に十分であるように選択されてもよい。前記完成化粧製品中の化粧製品の量は、１０回、２０回、３０回、４０回または５０回の使用または適用に十分な量に等しいかまたはそれ未満であってもよい。前記完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧製品がＸ日以下のＹ回／日の使用に十分であるように選択されてもよく、Ｘは、約２週間から約６週間であり、Ｙは、１日当たり約０回の使用から１日当たり約６回の使用である。
【００４１】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、劣化に基づく有効期限日を有してもよい。完成化粧製品は、劣化に基づく有効期限日の表示を有してもよい。完成化粧製品は、バイオーム適合性に基づく有効期限日を有してもよい。完成化粧製品は、バイオーム適合性に基づく有効期限日の表示を有してもよい。完成化粧製品は、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよい。完成製品は、予め選択された期間後の、例えば、日数または週数で表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよい。完成化粧製品は、予め選択された期間後の、例えば、日数で表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよく、予め選択された期間は、製造、充填、密封、出荷、市場への投入、または販売のうちの１つの日からＸ日未満であり、Ｘは、約５〜７日、約５〜１０日、約７〜１４日、約１４〜２１日、約２１〜２８日、約２８〜３５日、約３５〜４２日、約４２〜４９日、約４９〜５６日、約５６〜６３日、約６３〜７０日、約７０〜７７日、約７５〜１００日、約１００〜１５０日、約１５０〜２００日、約２００〜３００日、約３００〜４００日、約４００〜７５０日である。完成化粧製品は、予め選択された期間後の、例えば、日数で表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよく、予め選択された期間は、製造、充填、密封、出荷、市場への投入、または販売のうちの１つの日からＸ日未満であり、Ｘは、約２８日、例えば、２８日、または例えば、約１８０日、例えば、１８０日である。完成化粧製品は、予め選択された期間、例えば、前記完成化粧製品の開放または開封からの日数として表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよい。完成製品は、予め選択された期間、例えば、前記完成化粧製品の開放または開封からの日数として表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよく、予め選択された期間は、開放または開封の日からＸ日未満であり、Ｘは、約５〜７日、約５〜１０日、約７〜１４日、約１４〜２１日、約２１〜２８日、約２８〜３５日、約３５〜４２日、約４２〜４９日、約４９〜５６日、約５６〜６３日、約６３〜７０日、約７０〜７７日、約７５〜１００日、約１００〜１５０日、約１５０〜２００日、約２００〜３００日、約３００〜４００日、約４００〜７５０日である。完成化粧製品は、予め選択された期間、例えば、前記完成化粧製品の開放または開封からの日数として表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよく、予め選択された期間は、開放または開封の日からＸ日未満であり、Ｘは、約２８日、例えば、２８日である。有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示は、使用または適用の予め選択された回数として表されていてもよい。有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示は、使用または適用の予め選択された回数として表されていてもよく、予め選択された回数は、約５〜７、約５〜１０、約７〜１４、約１４〜２１、約２１〜２８、約２８〜３５、約３５〜４２、約４２〜４９、約４９〜５６、約５６〜６３、約６３〜７０、約７０〜７７、約７５〜１００、約１００〜１５０、約１５０〜２００、約２００〜３００、約３００〜４００、約４００〜７５０日の間である。
【００４２】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有してもよい。有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間は、
ａ）予め選択された事象、例えば、前記完成化粧製品の開封もしくは前記完成化粧製品の初回使用からの時間単位、例えば、日数で、または
ｂ）使用もしくは適用の回数として
表されていてもよい。
【００４３】
完成化粧製品は、ａとして表されている、有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有してもよい。完成化粧製品は、ｂとして表されている、有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有してもよい。完成化粧製品は、ａおよびｂとして表されている、有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有してもよい。完成化粧製品は、ａまたはｂとして表されている、有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有してもよい。
【００４４】
複数の実施形態では、最終使用容器は、ポリマー、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリフッ化ビニリデン（polyviylidene  fluoride）（ＰＶＤＦ）、またはセルロース化合物を含んでもよい。最終使用容器は、ガラスを含んでもよい。完成化粧製品は、生存細菌の存在を表示するセンサー、例えば、酸素センサーを含んでもよい。最終使用容器は、例えば、ガンマ線による、例えば、Ｘ線による、例えば、同位体、例えば、コバルト６０からの、または紫外線、例えば、紫外線Ｃ（ＵＶＣ）によるイオン化放射線の、少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または１００パーセントの透過率での最終使用容器の通過を可能としてもよい。
【００４５】
本開示は、とりわけ、完成化粧製品を配給する方法であって、
ａ）最終使用者に、完成化粧製品の第１のユニットを供給する（または被指定者に供給させる）ことと、
ｂ）前記最終使用者、または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、
ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット、または
ｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知
を提供する（または被指定者に提供させる）ことと、
ｃ）任意選択で、前記最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）ことと
を含み、
それにより、完成化粧製品を配給する方法を提供する。
【００４６】
複数の実施形態では、方法は、
ａ）最終使用者に、完成化粧製品の第１のユニットを供給することと、
ｂ）前記最終使用者に、
ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、または
ｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知
を提供することと、
ｃ）前記最終使用者に、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供することと
を含んでもよく、
それにより、完成化粧製品を配給する。
【００４７】
複数の実施形態では、方法は、本開示を通じて開示された完成化粧製品を含む完成化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の第１のユニットは、本明細書に記載された化粧製品を含んでもよい。第１のユニットは、細菌または真菌を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含んでもよい。第１のユニットは、保存剤を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含む完成化粧製品を含んでもよい。
【００４８】
複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、以下：
ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物
から選択される化粧製品を含む。
【００４９】
複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、シャンプーを含む。
【００５０】
複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、起泡性身体洗浄剤を含む。
【００５１】
複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、コンディショナーを含む。
【００５２】
複数の実施形態では、前記最終使用者が、完成化粧製品の前記第１のユニットを、インターネットベースの流通経路から、例えば、販売、または贈与によって供給される方法を含んでもよい。
【００５３】
最終使用者は、完成化粧製品の前記第１のユニットを、非インターネットベースの流通経路、例えば、店舗から、例えば、販売、または贈与によって供給されてもよい。前記最終使用者に提供することは、前記最終使用者に、ｉを提供することを含んでもよい。前記最終使用者に提供することは、前記最終使用者に、ｉｉを提供することを含んでもよい。前記最終使用者に提供することは、前記最終使用者に、ｉおよびｉｉを提供することを含んでもよい。提供は、完成化粧製品の第１のユニットの推奨寿命の終了前、予め選択された日数、例えば、１日から約２８日、例えば、３〜７日以内になされてもよい。提供は、完成化粧製品の前記第１のユニットの供給後、予め選択された日数、例えば、１日から約２８日、例えば、２１〜２５日以内になされてもよい。提供は、完成化粧製品の予測される初回使用前またはそれに続いて、予め選択された日数、例えば、１日から約２８日以内になされてもよい。提供は、有効期限日から、予め選択された日数、例えば、１〜２８日、例えば、３〜７日以内になされてもよい。
【００５４】
複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、本明細書に記載された化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の後続のユニットは、細菌または真菌を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の後続のユニットは、保存剤を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含んでもよい。
【００５５】
複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、以下：
ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物
のうちの１つから選択される化粧製品を含む。
【００５６】
複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、シャンプーを含んでもよい。
【００５７】
複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、起泡性身体洗浄剤を含んでもよい。
【００５８】
複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、コンディショナーを含んでもよい。
【００５９】
複数の実施形態では、前記完成化粧製品の後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットは、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者に配送されてもよい。前記完成化粧製品の後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットは、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に配送されてもよい。前記完成化粧製品の後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットは、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者が指定した場所に配送されてもよい。通知は、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、電話をかけることによって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者に配送されてもよい。通知は、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、電話をかけることによって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に配送されてもよい。通知は、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、前記最終使用者が指定した場所に配送されてもよい。
【００６０】
複数の実施形態では、方法は、ｃ）前記最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）ことを含んでもよい。情報は、完成化粧製品の前記第１のユニットを例えば、その推奨寿命の後に受け入れる主体（収集主体）の名称または場所、例えば、住所を含んでもよい。方法は、前記最終使用者、または被指定者に、完成化粧製品の前記第１のユニットを例えば、その推奨寿命の後に収納するように構成された容器を提供することを含んでもよい。容器は、完成化粧製品の第１のユニットとともに提供されてもよい。容器は、通知とともに提供されてもよい。容器は、前記収集主体宛ての宛名ラベルを含んでもよい。収集主体は、リサイクル業者であってもよい。
【００６１】
複数の実施形態では、方法は、ｄ）前記最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、推奨寿命期間が経過した完成化粧製品の前記後続のユニット、例えば、１つの完成化粧製品、または化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）ことを含んでもよい。情報は、完成化粧製品の前記後続のユニットを例えば、その推奨寿命の後に受け入れる主体（収集主体）の名称または場所、例えば、住所を含んでもよい。方法は、前記最終使用者、または被指定者に、完成化粧製品の前記後続のユニットを例えば、その推奨寿命の後に収納するように構成された容器を提供することを含んでもよい。容器は、完成化粧製品の後続のユニットとともに提供されてもよい。容器は、通知とともに提供されてもよい。容器は、前記収集主体宛ての宛名ラベルを含んでもよい。収集主体は、リサイクル業者であってもよい。
【００６２】
本開示は、とりわけ、完成化粧製品を入手する方法であって、
ａ）完成化粧製品の第１のユニットを受領することと、
ｂ）ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット、または
ｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知
を受領することと、
ｃ）任意選択で、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を受領することと
を含み、
それにより、完成化粧製品を入手する方法を提供する。
【００６３】
複数の実施形態では、方法は、
最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、シャンプー、例えば、ボディウォッシュを含む、上記請求項のいずれかに記載の完成化粧製品を入手する、例えば、製造することと、
前記完成製品の最終使用者に、以下：
完成化粧製品、または化粧製品が、バイオームに無害である、例えば、バイオームに適合すること、
完成化粧製品、または化粧製品を、例えば、劣化、例えば、バイオーム適合性に基づく表示された有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の後に使用すべきでなく、
前記表示された有効期限日または寿命期間、例えば、推奨寿命期間が、
（ａ）予め選択された事象、例えば、前記完成化粧製品の開封もしくは前記完成化粧製品の初回使用からの時間単位、例えば、日数で、または
（ｂ）使用もしくは適用の回数として
表されていること、
完成化粧製品、または化粧製品を、例えば、Ｘ回の適用後に使用すべきでなく、Ｘが、約１から約１８０の間であること、および
完成化粧製品、または化粧製品を、Ｘ日の使用、例えば、Ｘ日のＹ回／日の使用後に使用すべきでなく、Ｘが、約（７日）１週間から約４２日（６週間）の間であり、Ｙが、１日当たり約０回の使用から１日当たり約１０回の使用の間であること
のうちの１つまたは複数を伝達することと
を含んでもよい。例えば、Ｘ日は、約７〜１０日、１０〜１３日、１４〜１７日、１８〜２１日、２２〜２５日、２６〜２９日、３０〜３３日、３４〜３７日、３８〜４２日であってもよく、Ｙは、１日当たり約０〜１回、２〜４回、５〜７回、８〜１０回の使用であってもよい。
【００６４】
複数の実施形態では、方法は、前記完成化粧製品を出荷することを含んでもよい。
【００６５】
本開示は、とりわけ、完成化粧製品を作製する方法であって、化粧製品を最終使用容器中に配置して、充填済み最終使用容器を形成することと、前記充填済み最終使用容器を処理して、細菌を殺滅または不活性化することとを含み、
それにより、完成化粧製品を提供する方法を提供する。
【００６６】
本開示は、とりわけ、バイオームに無害な化粧製品を作製する方法であって、バイオームに無害な構成成分の一覧から第１の構成成分、例えば、界面活性剤を選択することと、バイオームに無害な構成成分の一覧から第２の構成成分、例えば、湿潤剤を選択することと、前記第１および第２の構成成分の混合物を提供し、それにより、バイオームに無害な化粧製品を作製することとを含む方法を提供する。
【００６７】
複数の実施形態では、方法の第１、第２、または第１および第２の構成成分は、表３から選択される。方法は、前記完成化粧製品のバイオーム無害性有効期限日または推奨寿命を決定することを含んでもよい。決定は、第１および第２の構成成分の混合物との接触後に、ＡＯＢの生存度またはＡＯＢの亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含んでもよい。
【００６８】
本開示は、とりわけ、完成化粧製品を作製する方法であって、それぞれバイオームに無害であることが示されている第１および第２の構成成分を提供することと、前記第１および第２の構成成分を合わせて、混合物を形成することと、前記混合物がバイオームに無害であるかどうかを決定し、それにより、完成化粧製品を作製することとを含む方法を提供する。
【００６９】
複数の実施形態では、決定することは、第１および第２の構成成分の混合物との接触後に、ＡＯＢの生存度またはＡＯＢの亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含んでもよい。
【００７０】
本開示は、とりわけ、化粧製品または完成化粧製品を製造する（評価する）方法であって、
表３から選択される少なくとも２種の構成成分を有する製品を提供することと、
化粧製品が使用者の皮膚上の細菌、例えば、有益細菌、例えば、ＡＯＢにとって安全であるか否かの評価を取得することと
を含み、
それにより、化粧製品または完成化粧製品を製造する方法を提供する。
【００７１】
複数の実施形態では、評価は、製品との接触後に、ＡＯＢの生存度またはＡＯＢの亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含んでもよい。
【００７２】
本開示は、とりわけ、化粧製品または完成化粧製品を評価する方法であって、
化粧製品のアリコートを試験生物、例えば、アンモニア酸化細菌と接触させることと、
試験生物に対する化粧製品の効果を評価することと
を含み、
評価することが、試験生物、例えば、アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力に対する化粧製品の効果を評価することを含む、方法を提供する。
【００７３】
複数の実施形態では、評価することは、アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力が予め選択された基準を満たすかどうかを決定することを含んでもよい。試験生物の能力に対する化粧製品の効果を評価することは、完成化粧製品を「生きた試験生物を有すると試験および確認済み」として特定することを実現する。アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力に対する化粧製品の効果を評価することは、完成化粧製品を「生きたアンモニア酸化細菌を有すると試験および確認済み」として特定することを実現する。
【００７４】
本開示は、とりわけ、アンモニア酸化細菌に無害な添加剤を選択する方法であって、
例えば、連続培養系から、アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）細胞懸濁液を入手することと、
細胞懸濁液からＡＯＢ細胞を収穫することと、
ＡＯＢ細胞を、貯蔵溶液、例えば、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４−２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む貯蔵溶液、ｐＨ７．６中で洗浄することと、
ＡＯＢ細胞を、５．０の最終光学密度（ＯＤ６００）（約１０１０細胞／ｍｌ）で貯蔵溶液に懸濁することと、
ＡＯＢ細胞を約４℃で貯蔵することと、
ＡＯＢ細胞を、予め決定された最終濃度の添加剤を含有する、アンモニウム（ＮＨ４＋）、例えば、５０ｍＭアンモニウムを補充した１０ｍｌのＡＯＢ培地に、０．５の最終光学密度（ＯＤ６００）（約１０９細胞／ｍｌ）まで希釈することと、
３０℃で第１の予め決定された期間インキュベートして、インキュベート済み培養物を得ることと、
インキュベート済み培養物のアリコートを収集することと、
インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度を測定することと
を含む方法を提供する。
【００７５】
複数の実施形態では、上清は、インキュベート済み培養物のアリコートを遠心分離して、上清および細菌ペレットを得ることによって提供されてもよい。方法は、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度に基づいて、添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することを含んでもよい。方法は、細菌ペレットを、ＡＯＢ培地中で洗浄することと、細菌ペレットを、ＮＨ４＋を補充したＡＯＢ培地に懸濁することと、細菌ペレットを、ＮＨ４＋を補充したＡＯＢ培地中でインキュベートすることと、第２の予め決定された期間でＡＯＢ細胞を回収して、回収済みＡＯＢ細胞試料を得ることと、回収済みＡＯＢ細胞試料を、ＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つについて測定することとをさらに含んでもよい。
【００７６】
複数の実施形態では、方法は、回収済みＡＯＢ細胞試料中のＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つに基づいて、添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することを含んでもよい。細胞懸濁液からＡＯＢ細胞を収穫することは、細胞懸濁液を遠心分離することを含んでもよい。添加剤の予め決定された最終濃度は、約０％から約１００％の間である。第１の予め決定された期間は、約１分、約１０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、および約２４時間のうちの少なくとも１つである。第２の予め決定された期間は、約１分、約１０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間のうちの少なくとも１つである。
【００７７】
本開示は、とりわけ、アンモニア酸化細菌に無害な添加剤を選択する方法であって、アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）の試料を入手することと、ＡＯＢを添加剤と第１の予め決定された期間接触させて、インキュベート済み培養物を得ることと、インキュベート済み培養物のアリコートを収集することと、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度を測定することとを含む方法を提供する。
【００７８】
複数の実施形態における、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度に基づいて、添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な添加剤として特定すること。
【００７９】
複数の実施形態では、方法は、インキュベート済み培養物からのＡＯＢをＮＨ４＋と接触させることと、第２の予め決定された期間後に、回収済みＡＯＢ細胞試料を、ＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つについて測定することとを含んでもよい。方法は、回収済みＡＯＢ細胞試料中のＯＤ６００値および亜硝酸塩濃度のうちの少なくとも１つに基づいて、添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することをさらに含んでもよい。
【００８０】
回収済みＡＯＢ細胞試料中のＯＤ６００値は、ＯＤ６００が約０．０１超であるかまたはそれに等しい場合に、アンモニア酸化細菌に無害な添加剤の特定を可能としてもよい。
【００８１】
本開示は、とりわけ、バイオームに無害な組成物を生成する方法であって、化合物がアンモニア酸化細菌に無害であるという知識を取得することと、化合物をアンモニア酸化細菌と合わせて、化粧製品を得ることとを含む方法を提供する。
【００８２】
本開示は、とりわけ、対象上のアンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）を維持する方法であって、本開示を通じて記載された化粧製品または完成化粧製品を適用することを含む方法を提供する。方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用する前に、対象にＡＯＢを含む調製物を適用することを含んでもよい。方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用することに続いて、対象にＡＯＢを含む調製物を適用することを含んでもよい。方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用する前に、対象にＡＯＢを含む調製物を適用することを含んでもよく、ＡＯＢを含む調製物は、化粧製品または完成化粧製品を適用する前、概ね、以下の範囲：約１〜５分、５〜１０分、１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜５０分、５０〜６０分、２〜５時間、５〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２５時間、２〜５日、５〜１０日、１０〜１５日、３〜４週間、５〜１０週間のうちの１つの間に適用される。方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用することに続いて、対象にＡＯＢを含む調製物を適用することを含んでもよく、ＡＯＢを含む調製物は、化粧製品または完成化粧製品を適用することに続いて、概ね、以下の範囲：約１〜５分、５〜１０分、１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜５０分、５０〜６０分、２〜５時間、５〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２５時間、２〜５日、５〜１０日、１０〜１５日、３〜４週間、５〜１０週間のうちの１つの間に適用される。方法は、事前にまたは続いて、バイオームに無害でない化粧製品または完成化粧製品を適用しないことを含んでもよい。ＡＯＢの調製物および化粧製品、例えば、完成化粧製品のうちの少なくとも１つは、対象の予め規定された領域に適用される。対象の予め規定された領域は、頭部の一部分、例えば、顔、頬、顎、瞼、唇、鼻、頭皮、毛髪、額；首；脇；腕；手；脚；足；胸部；腹部区域；臀部；生殖器領域；および背部のうちの少なくとも１つである。ＡＯＢは、本明細書に記載されたいずれか１種または複数のＡＯＢであってもよい。ＡＯＢは、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３であってもよい。
【００８３】
本開示を通じて、天然バラヒドロゾルは、ダマスクバラ花水と言及される場合があり、ダマスクバラ花水は、天然バラヒドロゾルと言及される場合があり、すなわち、２つの用語は、本開示を通じて使用されるとき、交換可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１Ａは、バラ香料入りおよび無香料の起泡性石鹸とインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図１Ｂは、バラ香料入りおよび無香料の起泡性石鹸とインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図１Ｃは、バラ香料入りおよび無香料の起泡性石鹸とインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに６０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。
【図２】図２Ａは、種々の濃度のボディウォッシュとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図２Ｂは、種々の濃度のボディウォッシュとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図２Ｃは、種々の濃度のボディウォッシュとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに６０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。
【図３】図３Ａは、種々の濃度のシャンプーとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図３Ｂは、種々の濃度のシャンプーとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図３Ｃは、種々の濃度のシャンプーとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに６０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。
【図４】図４Ａは、コンディショナーとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図４Ｂは、コンディショナーとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに１０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。図４Ｃは、コンディショナーとインキュベートした後の亜硝酸塩生成、ならびに６０分インキュベートした後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復を示すグラフである。亜硝酸塩濃度は時間に対してプロットされている。
【図５−１】図５は、界面活性剤およびＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３とのその適合性の研究の表である。
【図５−２】図５は、界面活性剤およびＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３とのその適合性の研究の表である。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
詳細な説明
本開示のシステムおよび方法は、とりわけ、「バイオームに無害である」または「バイオームに適合する」と考えることができる化粧製品、例えば、完成化粧製品を提供する。本開示のシステムおよび方法は、細菌、例えば、非病原性細菌、例えば、アンモニア酸化細菌と組み合わせて使用され得る化粧製品、例えば、完成化粧製品の使用を提供することができ、これは、対象に適用される調製物または組成物の形態で使用され得る。
【００８６】
本開示のシステムおよび方法はまた、化粧製品、例えば、完成化粧製品の製造、品質管理試験、ならびに製品、または製品の１種もしくは複数の構成成分の、細菌、例えば、非病原性細菌、例えば、アンモニア酸化細菌との、および／または対象のマイクロバイオームとの適合性を決定するための試験を提供することができる。
【００８７】
本開示のシステムおよび方法は、製品、例えば、完成化粧製品の市場投入および市場への配給を提供することができ、製品を分注して商業化する方法、製品を再充填する方法、および製品をリサイクルする方法を含む。
１．定義
【００８８】
アンモニア酸化細菌とは、アンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩およびある特定の条件下で、一酸化窒素へと酸化することができる細菌を指す。これは、ある速度で実行され得る。速度、例えば、予め決定された速度とは、１分当たり少なくとも５０、７５、１２５、または１５０マイクロモルのＮＯ２−、例えば、約１００〜１５０、７５〜１７５、７５〜１２５、１００〜１２５、１２５〜１５０、または１２５〜１７５マイクロモル／分、例えば、１分当たり約１２５マイクロモルのＮＯ２−の速度での、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）（例えば、約２００ｍＭの）から亜硝酸塩（ＮＯ２−）への変換を指し得る。複数の実施形態では、速度、例えば、予め決定された速度とは、例えば、約０．５のＯＤを有する連続培養物について、１ｍｌ当たり１分当たり少なくとも５０、７５、１２５、または１５０ナノモルのＮＯ２−、例えば、約１００〜１５０、７５〜１７５、７５〜１２５、１００〜１２５、１２５〜１５０、または１２５〜１７５ナノモル／分／ｍｌ、例えば、１ｍｌ当たり１分当たり約１２５ナノモルのＮＯ２−の速度での、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）（例えば、約２００ｍＭの）から亜硝酸塩（ＮＯ２−）への変換を指し得る。
【００８９】
アンモニア酸化細菌の例は、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ株、例えば、Ｄ２３およびＣ９１、ならびにＮｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ属、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｎｉｔｒｏｓｏｓｐｉｒａ属、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｙｓｔｉｓ属、Ｎｉｔｒｏｓｏｌｏｂｕｓ属、およびＮｉｔｒｏｓｏｖｉｂｒｉｏ属の他の細菌を含む。Ｄ２３  Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ株とは、ＡＯＢ  Ｄ２３−１００と指定され、２０１４年４月８日にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、米国）に寄託され、受託番号ＰＴＡ−１２１１５７を有する株を指す。受託番号ＰＴＡ−１２１１５７の核酸配列、例えば、ゲノム配列は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａは、２０１５年４月１５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２５９０９号に記載された株であり、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９０】
最適化Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ（Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ）とは、その用語が本明細書で使用されるとき、最適化増殖速度；最適化ＮＨ４＋酸化速度；または最適化ＮＨ４＋耐性を有するＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａを指す。一実施形態では、これは、少なくとも１つのヌクレオチド、例えば、アンモニアモノオキシゲナーゼ、ヒドロキシルアミンオキシドレダクターゼ、シトクロムｃ５５４、およびシトクロムｃＭ５５２から選択される遺伝子中のヌクレオチドが、天然に存在するＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａと相違する。この相違は、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａの自発的に発生する突然変異、誘導された突然変異、または指向された遺伝子工学の選択により発生し得る。一実施形態では、これは、自然界に一緒に存在しない対立遺伝子の集合を有するという点で、天然に存在するＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａと相違する。これらの相違は、皮膚障害の処置または予防、低亜硝酸塩レベルに関連する疾患または状態の処置または予防、体臭の処置または予防、対象に一酸化窒素を供給する処置、および微小生物の増殖を阻害する処置のうちの１つまたは複数を実現し得る。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「独立栄養生物」、例えば、独立栄養細菌とは、栄養素源として無機材料を使用し、エネルギー源として光合成または化学合成を使用することによって自己栄養供給可能な任意の生物である。独立栄養細菌は、二酸化炭素ならびに他の供給源、アンモニアの亜硝酸塩への酸化、硫化水素の酸化、およびＦｅ２＋のＦｅ３＋への酸化に由来するＡＴＰから有機化合物を合成し得る。本開示の独立栄養細菌は、感染を引き起こすことができない。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「純粋培養の」とは、他の生物を実質的に含有しない生物を含む組成物を指す。例えば、アンモニア酸化細菌の純粋培養物は、アンモニア酸化細菌以外の生物を実質的に含有しない培養物である。純粋培養組成物は、生物でない要素を含んでもよく、例えば、栄養素または添加剤を含んでもよい。本明細書で論じられたアンモニア酸化細菌の任意の実施形態、調製物、組成物、または配合物は、任意選択で純粋培養のアンモニア酸化細菌を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。
【００９３】
一部の実施形態では、「実質的に含有しない」とは、「実質的に含有しない」と表示される物品を検出するために使用される方法によって検出不能であることを指示する。例えば、「保存剤を実質的に含有しない」とは、保存剤を検出するために使用される方法によって検出不能であることを指示する。「微生物を実質的に含有しない」とは、他の生物を検出するために使用される方法、例えば、培養物をプレーティングし、コロニー形態を検査すること、または１６Ｓ  ＲＮＡ等の保存遺伝子についてのＰＣＲによって検出不能であることを指示する。
【００９４】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験等の試験を実施してもよい。ＭＩＣは、予め決定された期間のインキュベート、例えば、終夜のインキュベート、例えば、１２時間、または２４時間のインキュベート後の微生物の可視的増殖を阻害する抗微小生物薬の最低濃度として定義される。
【００９５】
「培養する」とは、ある量の所望の細菌をその増殖を促進する、すなわち、細胞分裂を促進する条件下に置くプロセスを指す。条件は、特定された培養培地、設定された温度範囲、および／または撹拌速度を伴い得る。細菌は、液体培養でまたはプレート、例えば、寒天プレート上で培養することができる。
【００９６】
完全Ｎ．ｅｕｒｏｐａｅａ培地とは、Ensignら、「In  vitro  activation  of  ammonia  monooxygenase  from  Nitrosomonas  europaea  by  copper.」、J  Bacteriol.、１９９３年４月；１７５巻（７号）：１９７１〜８０頁に記載されたＮ．ｅｕｒｏｐａｅａ増殖培地を指す。
【００９７】
本明細書で使用される「単離された」という用語は、その元のまたは自生の環境（例えば、それが天然に存在する場合は天然環境）から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、ヒトの介入によって自然系における共存材料の一部またはすべてから分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。そのようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であってもよく、および／またはそのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部であってもよく、そのようなベクターまたは組成物が、それが自然界に見出される環境の一部でないという点で、依然として単離されている。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「最適化増殖速度」という用語は、以下のうちの１つまたは複数を指す：２０１５年４月１５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２５９０９に記載されたバッチ条件下で培養された場合の、約４、５、６、７、８、９、もしくは１０時間未満の倍加時間；２０１５年４月１５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２５９０９に記載されたケモスタット条件下で増殖させた場合の、約１６、１８、２０、２２、２４、もしくは２６時間未満の倍加時間；または約１日もしくは２日にわたる約０．１５のＯＤ６００から少なくとも約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、もしくは０．８までの増殖。一実施形態では、最適化増殖速度は、天然に存在するＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａの倍加時間よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、または５０％短い倍加時間を有する速度である。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、「最適化ＮＨ４＋酸化速度」とは、１分当たり少なくとも約５０、７５、１２５、または１５０マイクロモルの、ＮＨ３またはＮＨ４＋からＮＯ２−への変換の速度を指す。例として、速度は、１分当たり少なくとも約５０、７５、１２５、または１５０マイクロモルの、ＮＨ４＋（例えば、約２００ｍＭの）からＮＯ２−への変換であってもよい。一実施形態では、最適化ＮＨ４＋酸化速度は、ＮＨ３またはＮＨ４＋が、天然に存在するＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａで見られるよりも少なくとも１０、２０、３０、４０、または５０％急速に、ＮＯ２−へと変換される速度である。複数の実施形態では、１ｍｌ当たり１分当たり少なくとも約５０、７５、１２５、または１５０ナノモルの、ＮＨ３またはＮＨ４＋からＮＯ２−への変換の速度である。例として、速度は、約０．５のＯＤを有する連続培養物について、１ｍｌ当たり１分当たり少なくとも約５０、７５、１２５、または１５０ナノモルの、ＮＨ４＋（例えば、約２００ｍＭの）からＮＯ２−への変換であってもよい。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、「最適化ＮＨ４＋耐性」とは、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、または３００ｍＭ超のＮＨ３またはＮＨ４＋の条件において、少なくとも約２４時間または４８時間増殖する能力を指す。一実施形態では、最適化ＮＨ４＋耐性とは、選択された濃度のＮＨ３またはＮＨ４＋の存在下で、天然に存在するＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａが増殖できるよりも少なくとも１０、２０、３０、４０、もしくは５０％急速に、または少なくとも１０、２０、３０、４０、もしくは５０％長く増殖する能力を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される「組み合わせて」投与されるとは、対象の障害罹患の過程で、２つ（またはそれ超）の異なる処置が対象に送達されること、例えば、対象が障害と診断された後、かつ障害が治癒または排除される前に、２つまたはそれ超の処置が送達されることを意味する。一部の実施形態では、１つの処置の送達は、第２の処置の送達が始まるときに依然として行われており、その結果、重複が存在する。これは、「同時」または「併用」または「並行送達」と本明細書で言及されることがある。他の実施形態では、１つの処置の送達は、その他の処置の送達が始まる前に終了する。これは、「順次」または「逐次送達」または「連続送達」と本明細書で言及されることがある。いずれかの場合の複数の実施形態では、処置は、組み合わせた投与のためにより有効である。例えば、第２の処置は、より有効であり、例えば、より少ない第２の処置で同等の効果が見られるか、または第２の処置が、第２の処置を第１の処置を行わずに投与した場合に見られるよりも大きな程度まで症状を低減するか、または第１の処置で類似の状況が見られる。一部の実施形態では、送達は、症状、または障害に関係する他のパラメーターの低減が、その他の処置を行わずに送達された１つの処置で観察されるものを超えるようなものである。２つの処置の効果は、一部相加的であるか、完全に相加的であるか、または相加的を超えるもの（すなわち、相乗的）であってもよい。送達は、送達された第１の処置の効果が、第２の処置が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであってもよい。
【０１０２】
本明細書で使用される「組み合わせて」投与されるとは、所与の期間にわたって、２つ（またはそれ超）の異なる調製物、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品、例えば、アンモニア酸化含有製品が対象に送達されることを意味する。２つまたはそれ超の異なる調製物は、同時に、または順次送達されてもよい。
【０１０３】
「天然生成物」とは、少なくとも一部天然由来であり得る生成物であるかまたはそれを含んでもよい。これは、生きている生物によって生成された任意の物であるかまたは任意の物を含んでもよく、生物自体を含んでもよい。天然生成物は、生物全体、および生物の一部（例えば、植物の葉）、生物由来のエキス、生物由来の有機化合物、生物由来の精製有機化合物を含んでもよい。天然生成物は、一次代謝産物（アミノ酸、炭水化物、および核酸）ならびに二次代謝産物（限られた範囲の種において見出される有機化合物、例えば、ポリケチド、脂肪酸、テルペノイド、ステロイド、フェニルプロパノイド、アルカロイド、特殊アミノ酸およびペプチド、特殊炭水化物）を含む、見出された有機物質および細胞であるかまたはそれを含んでもよい。天然生成物は、ポリマー有機材料、例えばセルロース、リグニン、およびタンパク質であるかまたはそれを含んでもよい。
【０１０４】
天然生成物は、商業目的の製品であるかまたはそれを含んでもよく、天然源から生成された化粧品、栄養補助食品、および食品を指し得る。天然生成物は、例えば、疾患または状態の処置において、治療上有益であり得る薬理学的または生物学的活性を有し得る。天然生成物は、伝統薬、美容術目的のトリートメント、およびスパトリートメント中に含まれ得る。本明細書で言及される天然生成物は、１種または複数の他の構成成分、例えば、添加剤を含む調製物または配合物に組み込まれる天然生成物として記載された構成成分のうちのいずれか１種または複数を含んでもよい。天然生成物と言及される調製物または配合物は、本明細書に定義された天然生成物と、１種または複数の追加の構成成分または成分とを含んでもよい。本開示を通じて論じられた組成物、調製物、または配合物のいずれかは、１種または複数の天然生成物であるかまたはそれを含んでもよい。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、「存在」または「レベル」とは、構成成分、例えば、アンモニア酸化細菌、アンモニア、アンモニウムイオン、尿素、亜硝酸塩、または一酸化窒素のうちのいずれか１つまたは複数の定性的または定量的量を指し得る。存在またはレベルは、ゼロ値または構成成分が存在しないことを含んでもよい。
【０１０６】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（一本鎖の場合）という用語は、アミノ酸ポリマーを指すために本明細書で交換可能に使用される。ポリマーは、直鎖状であっても分岐状であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸で中断されていてもよい。これらの用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマー；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または他の任意のマニピュレーション、例えば標識用構成成分とのコンジュゲートを包含する。ポリペプチドは、天然源から単離されてもよく、組換え技法によって真核生物もしくは原核生物宿主から生成されてもよく、または合成手順の生成物であってもよい。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、動物、哺乳動物、ヒト、非ヒト動物、家畜動物、または伴侶動物を含んでもよい。「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、脊椎動物、大型動物、および霊長類を含むことを意図している。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物対象であり、特定の実施形態では、対象は、ヒト対象である。ヒトでの適用は明確に予想されているが、例えば、非ヒト動物での獣医学的適用もまた、本明細書で想定されている。本開示の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（鳥類、例えば、ニワトリ；両生類；爬虫類等）ならびに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜化された、および農業上有用な動物、例えば、中でもヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ラットを含む。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、「界面活性剤」という用語は、２種の液体の間または液体と固体との間の表面張力、または界面張力を低下させ得るアニオン性、カチオン性、非イオン性、および両性化合物を含む。界面活性剤は、洗剤、湿潤化剤、乳化剤、起泡剤、および分散剤として作用し得る。界面活性剤は、添加剤と言及される場合がある。界面活性剤は、以下のうちの１種または複数を、単独で、または列記されたもの、もしくは他の界面活性剤もしくは界面活性剤様化合物、および本開示を通じて記載された他の化合物と組み合わせて含んでもよい：コカミドプロピルベタイン（ＣｏｌａＴｅｒｉｃ  ＣＯＡＢ）、ポリエチレンソルビトールエステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＴｗｅｅｎ  ２０）、エトキシ化ラウリルアルコール（ＲｈｏｄａＳｕｒｆ  ６  ＮＡＴ）、ラウレス硫酸ナトリウム／ラウリルグルコシド／コカミドプロピルベタイン（Ｐｌａｎｔａｐｏｎ  ６１１  Ｌ  ＵＰ）、ラウレス硫酸ナトリウム（例えば、ＲｈｏｄａＰｅｘ  ＥＳＢ  ７０  ＮＡＴ）、アルキルポリグルコシド（例えば、Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２０００  Ｎ  ＵＰ）、ラウレス硫酸ナトリウム（Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２００）、Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのカスティール石鹸、Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのベビー石鹸、ラウラミンオキシド（ＣｏｌａＬｕｘ  Ｌｏ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリスルホネートアルキルポリグルコシド（ＰｏｌｙＳｕｆａｎａｔｅ  １６０  Ｐ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎｏｌ−ＷＡ  Ｅｘｔｒａ  Ｋ）およびそれらの組合せ。Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのカスティール石鹸およびベビー石鹸は、水、有機ヤシ油、水酸化カリウム、有機オリーブ油、有機フェアディールアサ油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールを含む。
【０１０９】
界面活性剤は、ヒドロキシプロピルスルホン酸ラウリルグルコシドナトリウム（Ｓｕｇａ（登録商標）ｎａｔｅ  １６０ＮＣ）、ラウラミドプロピルベタイン（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｔｅｒｉｃ  ＬＭＢ）；コカミドプロピルヒドロキシスルタイン（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｔｅｒｉｃ  ＣＢＳ）；ココアンホ二酢酸二ナトリウム（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｔｅｒｉｃ  ＣＤＣＸ−ＬＶ）；ヒドロキシプロピルリン酸ラウリルグルコシドナトリウム（Ｓｕｇａ（登録商標）Ｆａｘ  Ｄ１２）を含んでもよい。
【０１１０】
界面活性剤は、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム（Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）ＬＱ−ＣＬＲ−ＳＢ）；ココイルメチルタウリンナトリウム（Ｐｕｒｅａｃｔ  ＷＳ  Ｃｏｎｃ．）；水（および）ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム（および）コカミドプロピルベタイン（および）ココイルイセチオン酸ナトリウム（および）オレオイルメチルタウリンナトリウム（Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）ＳＦＳ−ＳＢ）を含んでもよい。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、「トランスジェニック」とは、１つまたは複数の外因性ＤＮＡ部分を含むことを意味する。外因性ＤＮＡは、別の生物、例えば、別の細菌、バクテリオファージ、動物、または植物に由来する。
【０１１２】
「完成化粧製品」とは、その用語が本明細書で使用されるとき、市場への投入の準備ができたおよび／またはそれに適当な製品を指す。例えば、完成化粧製品は、１種または複数の構成成分を含有し、かつ最終使用者、例えば、消費者による使用のために調製および包装された製品、例えば、化粧製品であってもよい。一実施形態では、完成化粧製品は、それが最終使用者によって使用される最終使用容器中に配置される。一実施形態では、完成化粧製品は、任意の特定の順序で製造、混合、最終使用容器中への配置、滅菌、試験、および密封のうちの１つまたは複数をされてもよい。
【０１１３】
完成化粧製品の「ユニット」とは、最終使用者による使用のためまたは販売のための個別のまたは完全な構成要素を形成し得る完成化粧製品の単一の構成体を指す。一部の実施形態では、ユニットは、単一の構成体であってもよいが、より大きなまたはより複雑な全体の個別の構成要素を形成してもよい。一実施形態では、ユニットは、販売のためまたは最終使用者による使用のための化粧製品を含有する個別の最終使用容器であってもよい。
【０１１４】
「最終使用者」とは、その用語が本明細書で使用されるとき、例えば、自身に完成化粧製品を適用することによって、完成化粧製品を使用する者、または対象、例えば、別の者、もしくは動物、例えば、伴侶動物に完成化粧製品を適用する、もしくは提供する者を指す。
【０１１５】
「推奨寿命」とは、その用語が本明細書で使用されるとき、完成化粧製品の製造業者によって提供され得る提案された期間を指す。推奨寿命は、その期間中の製品の使用が使用者に対して目立った悪影響をもたらさないことを立証する実施された試験に基づいてもよい。
【０１１６】
「最終使用容器」とは、その用語が本明細書で使用されるとき、化粧製品、例えば、完成化粧製品を収容するベッセルを指す。最終使用容器は、完成化粧製品のベッセルから外側環境への送達を可能としてもよい。ある特定の実施形態では、最終使用容器は、容器の内容物の逆行流動を防ぐかまたは低減してもよい。最終使用容器は、一方向流動および／またはゼロデッドボリュームを実現するように構成されてもよい。
【０１１７】
最終使用容器は、容器の内容物および外的環境に適合する任意の適当な材料から構成されてもよい。例えば、最終使用容器は、ガラス、アルミニウム、または１種もしくは複数のポリマー、例えば、高密度ポリエチレンポリマーから作製されてもよい。
【０１１８】
最終使用容器は、送達システム、例えば、容器からの内容物の容器の外側への配置を可能とし得るシステムまたは機構を含んでもよい。例えば、送達システムは、例えば、ポンプを利用する分注器を含んでもよい。
【０１１９】
「マイクロバイオーム」とは、対象の表面上で、例えば、腸、口、皮膚、および／または対象中の他の場所において生存する集団、例えば、１種または複数の微生物を指す。集団は、対象の生命を支持することに関して、１つまたは複数の有益な機能および／または利益を有し得る。
【０１２０】
「保存剤」とは、その用語が本明細書で使用されるとき、微小生物、例えば、細菌または真菌を殺滅するまたはその増殖を阻害する化合物を指す。例示的な保存剤は、本明細書の詳細な説明の最後にある付表ＶＩに列記されたものを含む。本明細書で言及される保存剤は、抗菌保存剤と言及される場合がある。本明細書で言及される保存剤は、抗酸化保存剤に言及していない場合がある。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、「無菌性保証レベル」とは、単一のユニット、例えば、単一の化粧製品、例えば、単一の完成化粧製品が、滅菌に供された後に非無菌である確率である。無菌性保証レベル（ＳＡＬ）は、約１０−５または１０−６などであってもよく、これは、非無菌ユニットが１００，０００分の１の可能性（１０−５の場合）または１，０００，０００分の１の可能性（１０−６の場合）であることを意味する。ＳＡＬはまた、滅菌プロセスの殺滅効力を表し得る。非常に有効な滅菌プロセスは、非常に低いＳＡＬ、例えば、１０−５、または１０−６を有する。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、「疾患または状態の処置」とは、同様であるが無処置の患者と比較して、その疾患または状態の少なくとも１つの症状の重症度または頻度を低減することを指す。処置はまた、同様であるが無処置の患者と比較して、疾患または状態の進行を止めること、遅らせること、または逆転させることを指し得る。処置は、疾患および／または１つもしくは複数の症状の根本的原因に対処することを含んでもよい。
【０１２３】
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」とは、疾患もしくは状態の進展を予防する、もしくはその退行を引き起こすのに十分な、または疾患もしくは状態の症状を緩和することができる、または所望の結果を達成することができる用量を指す。治療有効用量は、例えば、細菌の数もしくは生存細菌の数（例えば、ＣＦＵ単位）または細菌の質量（例えば、ミリグラム、グラム、もしくはキログラム単位）、または細菌の体積（例えば、ｍｍ３単位）として測定することができる。
【０１２４】
本明細書で使用されるとき、「生存度」という用語は、アンモニア、アンモニウム、または尿素を亜硝酸塩へと予め決定された速度で酸化する独立栄養細菌の、例えば、アンモニア酸化細菌の能力を指す。一部の実施形態では、速度とは、１分当たり少なくとも５０、７５、１２５、または１５０マイクロモルのＮＯ２−、例えば、約１００〜１５０、７５〜１７５、７５〜１２５、１００〜１２５、１２５〜１５０、または１２５〜１７５マイクロモル／分、例えば、１分当たり約１２５マイクロモルのＮＯ２−の速度での、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）（例えば、約２００ｍＭの）から亜硝酸塩（ＮＯ２−）への変換を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される「活性化」は、独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌に対して使用される。活性化とは、アンモニア酸化細菌を潜在的により活性な状態、例えば、増殖状態に置き得る任意の作用を指す。活性化は、アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つから亜硝酸塩、一酸化窒素、または一酸化窒素前駆体への変換を何らかの形で支援する、独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の刺激に関係し得る。活性化は、例えば、独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌が他の既存細菌と競合することを可能とするように、細菌コロニーの確立を助けることに関係し得る。活性化は、独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の持続性および／または増殖に有利に働き得る環境を提供することに関係し得る。活性化は、環境または表面への独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の利用可能性を加速させることに関係し得る。「活性化」は、アンモニア酸化細菌が「活性化された」または「増殖状態」となることを実現し得る。「活性化」は、活性化剤の使用により起こり得る。アンモニア酸化細菌は、活性化剤と接触して、「活性化された」または「増殖」状態のアンモニア酸化細菌となり得る。これは、容器、例えば、最終使用容器、送達デバイス、もしくは送達システム内またはその外側で、例えば、第１のチャンバー、第２のチャンバー、混合チャンバー、第３のもしくは追加のチャンバー内で、またはそれらの組合せで行われてもよい。活性化剤は、アンモニア、アンモニウムイオン、または尿素のうちの少なくとも１つであってもよい。活性化剤は、アンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムであってもよい。活性化剤、例えば、アンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムの濃度は、約１０マイクロモル濃度から約１００ミリモル濃度の範囲であってもよい。ある特定の態様では、活性化剤、例えば、アンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムの濃度は、約０．５ｍＭから約５０ｍＭの範囲であってもよい。活性化剤は、溶液、懸濁液、粉末、例えば、結晶形態、培地、緩衝液中にあってもよく、または活性化剤を維持するための適当な担体中に入れるか、もしくは活性化剤を維持するための適当な担体として提供してもよい。活性化剤は、容器、例えば、最終使用容器内に存在してもよく、または容器とは別個に、例えば、別の容器中に存在してもよい。アンモニア酸化細菌は、ＡＯＢを所望の状態、例えば、貯蔵状態で維持するための任意の適当な形態、例えば、水性懸濁液、ゲル、または粉末形態であってもよい。アンモニア、アンモニウムイオン、または尿素のうちの少なくとも１つは、アンモニア酸化細菌の増殖を促進する培地または緩衝液、例えば、ＡＯＢ培地または増殖培地中にあってもよい。徐放性、または制御放出性活性化剤、例えば、尿素を、活性化剤として使用してもよい。
【０１２６】
本明細書で使用される「動作」とは、何らかの作用が起こされていること、例えば、プロセスが開始されていることまたは何らかの物が発動されていることを意味する。一部の実施形態では、動作とは、容器、例えば、最終使用容器のバリアを破ること、容器の内容物を混合すること、または容器の１つもしくは複数の内容物の移動、例えば、容器の１つもしくは複数の内容物の容器の外側への、例えば、表面もしくは環境への送達の始まりを指し得る。一部の実施形態では、バリアの動作は、第１のチャンバーおよび第２のチャンバーの内容物の接触、例えば、第１のチャンバーの内容物の制御放出、もしくは第２のチャンバーからの内容物の制御放出、または両方を可能とする１種または複数の材料の経時的分解を含んでもよい。
【０１２７】
動作とはまた、容器、例えば、最終使用容器の内容物の容器の外側への、例えば、表面または環境への送達を可能とする何らかの作用を意味し得る。一実施形態では、完成化粧製品を含有する最終使用容器の動作が行われた場合、完成化粧製品を容器の外側に送達するために容器のシールが破られてもよい。一実施形態では、完成化粧製品を含有する最終使用容器の動作が行われた場合、容器が開放されてもよく、例えば、バルブが開放されてもよく、または完成化粧製品を容器の外側に送達するためにポンプが起動されてもよい。
【０１２８】
本明細書で使用される「バリア」とは、容器の内容物、例えば、完成化粧製品の、例えば、容器の第１のチャンバーと第２のチャンバーとの間の通過を妨げるまたは分離を維持するのに役立ち得る任意の構造または構成を意味し得る。バリアは、バルブ、例えば、チェックバルブ、濾過材料、フィルム、ワックス、脂質、ポリマー、または制御放出性材料、例えば、遅延放出性材料の形態であってもよい。バリアは、容器の動作時に、容器からの内容物の容器の外側への通過を可能とし得る材料または構造であってもよい。バリアは、容器の動作時に、第１のチャンバーからの内容物の第２のチャンバーへの通過、第２のチャンバーからの内容物の第１のチャンバーへの通過、または両方を可能とし得る材料または構造であってもよい。バリアは、動作時に、例えば、バリアを突き通す、穿刺する、突き刺す、穿孔する、貫通する、引き裂く、ねじる、開放するまたはちぎることにより破壊されてもよい。バリアは、バルブ、例えば、チェックバルブ、容器の１つもしくは複数の内容物との接触時に分解しない場合がある可撓性もしくは非可撓性材料、または容器の１つもしくは複数の内容物との接触時に分解し得る可撓性もしくは非可撓性材料、濾過材料の形態であってもよい。バリアは、その目的に適当な任意の材料、例えば、通過を妨げるまたは分離を維持するのに役立ち得る材料、例えば、ポリマー材料または金属材料から作製されてもよい。
【０１２９】
バリアは、容器の密封、例えば、容器の内容物、例えば、完成化粧製品を容器の外側の環境に曝露させず、かつ容器の外側の環境中のいかなる物も容器の内部、例えば、完成化粧製品に進入させないような容器の密封を実現し得る任意の構造を意味し得る。
【０１３０】
一部の実施形態では、本開示に最適な状態は、少なくとも約７．６のｐＨ、アンモニア、微量鉱物、酸素および二酸化炭素によって特徴付けられる、増殖、例えば、最大限の増殖の状態である。別の状態は、約７．４またはそれ未満のｐＨによって特徴付けられ、二酸化炭素の非存在によって特徴付けられ得る。低二酸化炭素条件下で、アンモニア酸化細菌、例えば、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓは、アンモニアを亜硝酸塩へと酸化し続け、ＡＴＰを生じさせるが、二酸化炭素を欠く場合、例えば、固定し、タンパク質を生じさせるための十分な二酸化炭素を欠く場合、代わりに、ポリホスフェートを生じさせ、これをエネルギー貯蔵媒体として使用する。これは、アンモニア酸化細菌が、ある期間、例えば、予め決定された期間、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７日間、１、２、３、４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月間、１、２、３、４、または５年間「貯蔵状態」のままであることを可能とし得る。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、少なくとも約６か月から約１年間貯蔵状態のままであってもよい。
【０１３１】
本明細書で使用されるとき、「増殖状態」とは、少なくとも約７．６のｐＨを有し得る状態または環境、例えば、培地、例えば、培養培地、例えば、増殖培地における独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌を指す。アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１マイクロモル濃度から１０００ミリモル濃度の間であってもよい。微量材料のレベルは、約０．０１マイクロモル濃度の鉄から２００マイクロモル濃度の鉄の間である。酸素のレベルは、約５％から１００％の間の酸素飽和度（例えば、培地の）である。二酸化炭素のレベルは、約２０ｐｐｍから１０％の間の飽和度（例えば、培地の）である。ある特定の態様では、アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１０マイクロモル濃度から１００ミリモル濃度の間であってもよい。微量材料のレベルは、約０．１マイクロモル濃度の鉄から２０マイクロモル濃度の鉄の間である。酸素のレベルは、約５％から１００％の間の酸素飽和度である。二酸化炭素のレベルは、約２００ｐｐｍから５％の間の飽和度（例えば、培地の）である。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、「ポリホスフェート負荷状態」とは、約７．４またはそれ未満のｐＨを有し得る状態または環境、例えば、培地、例えば、培養培地、例えば、増殖培地における独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌を指す。アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１マイクロモル濃度から２０００ミリモル濃度の間である。微量材料のレベルは、０．０１マイクロモル濃度の鉄から２００マイクロモル濃度の鉄の間である。酸素のレベルは、約０％から１００％の間のＯ２飽和度（例えば、培地の）である。二酸化炭素のレベルは、約０から４００ｐｐｍの間／それ未満であり、ホスフェートレベルは、約１マイクロモル濃度超である。ある特定の態様では、アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１０マイクロモル濃度から２００ミリモル濃度の間である。微量材料のレベルは、０．１マイクロモル濃度の鉄から２０マイクロモル濃度の鉄の間である。酸素のレベルは、約５％から１００％の間のＯ２飽和度である。二酸化炭素のレベルは、約０から２００ｐｐｍの間／それ未満であり、ホスフェートレベルは、約１０マイクロモル濃度超である。
【０１３３】
ポリホスフェート負荷状態の目的は、ＡＴＰを生成することができるように、ＡＯＢに十分なアンモニア、アンモニウムイオン、および／または尿素、ならびにＯ２を提供するが、それらがそのＡＴＰを使用してＣＯ２を固定することができず、代わりに、そのＡＴＰを使用して細菌によって貯蔵され得るポリホスフェートを生じさせるように、それらにＣＯ２およびカーボネートを与えないことであり得る。
【０１３４】
本明細書で使用されるとき、「貯蔵状態」という用語は、約７．４またはそれ未満のｐＨを有する状態または環境、例えば、培地、例えば、培養培地、例えば、増殖培地における独立栄養細菌、例えば、アンモニア酸化細菌を指す（一部の実施形態では、ｐＨは、７．６またはそれ未満であってもよい）。アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１から１０００マイクロモル濃度の間である。微量材料のレベルは、約０．１から１００マイクロモル濃度の間である。酸素のレベルは、約０から１００％の間の飽和度（例えば、培地の）である。二酸化炭素のレベルは、約０から８００ｐｐｍの間である。ある特定の態様では、アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１０から１００マイクロモル濃度の間である。微量材料のレベルは、約１から１０マイクロモル濃度の間である。酸素のレベルは、約０から１００％の間の飽和度（例えば、培地の）である。二酸化炭素のレベルは、約０から４００ｐｐｍの間である。
【０１３５】
アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）は、本開示の一部の実施形態に従って、増殖状態中にＡＯＢバイオマスを生じさせ、その後、ＡＯＢをポリホスフェート負荷状態に曝露し、その後、培地を除去し、ＡＯＢを緩衝液、例えば、貯蔵緩衝液に再懸濁する（すなわち、貯蔵状態）ことによって生成される。
【０１３６】
本明細書で言及される「増殖培地」または「ＡＯＢ培地」は、以下の表１または表２の構成成分を含む：
【表１】
2018522878.tif 000002
【表２】
2018522878.tif 000003
【０１３７】
本明細書で使用される「劣化に基づく有効期限日」とは、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成製品がその意図された目的に不適当となる何らかの形で悪化すると予測される日である。一部の事例では、これは、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品が悪化している日であってもよい。製品が悪化している旨の表示は、製品が悪化している旨の何らかの標識を提供する、化粧製品または化粧製品の包装、例えば、最終使用容器の上または中に位置するインジケーターによって提供されてもよい。例えば、これは、カラーインジケーターによって実行されてもよい。
【０１３８】
本明細書で使用される「バイオーム適合性に基づく有効期限日」とは、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成製品がその意図された目的に不適当となる何らかの形で汚染されると予測される日である。一部の事例では、これは、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品が汚染されている日であってもよい。製品が汚染されている旨の表示は、製品が汚染されている旨の何らかの標識を提供する、化粧製品または化粧製品の包装、例えば、最終使用容器の上または中に位置するインジケーターによって提供されてもよい。例えば、これは、カラーインジケーターによって実行されてもよい。汚染物質とは、製品をその意図された使用に不適当とし得る何らかの物を指すことができ、製品を密封する時点でおよび／または製品の滅菌に続いて完成化粧製品中に存在しない任意の物品を含み得る。
【０１３９】
「バイオームに無害である」とは、対象のマイクロバイオームの最小限の撹乱を可能とし得る何らかの物、例えば、製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品を指す。例えば、バイオームに無害であるとは、対象に適用され得る製品であって、適用時点のマイクロバイオームが維持され、最小限に撹乱され、および／または製品の適用後のある期間後にそのマイクロバイオームに戻ることができることを可能とし得る、製品を指す。複数の実施形態では、バイオームに無害であるとは、製品が対象のアンモニア酸化細菌の最小限の撹乱を可能とし得るという点で、アンモニア酸化細菌に無害であることを指し得る。
【０１４０】
複数の実施形態では、「バイオームに無害である」は、「バイオームに適合する」と言及される場合がある。
【０１４１】
「リサイクル業者」とは、物品を同じまたは異なる形態で再使用または再生させるためにその物品を受け入れることができる任意の主体または者を指す。リサイクル業者は、その後さらなる使用または活動に供されるかまたは適当であり得る物品を受け入れてもよい。リサイクル業者は、物品をさらなる処理または使用のためのシステムに通過させてもよい。
【０１４２】
本開示を通じて、配合物とは、組成物または調製物を指し得る。
【表３−１】
2018522878.tif 000004
【表３−２】
2018522878.tif 000005
２．化粧製品
【０１４３】
バイオームに無害であるかまたはバイオームに適合し得る化粧製品、例えば、完成化粧製品が提供される。化粧製品は、バイオームに無害であり得る１種または複数の構成成分を含んでもよい。
【０１４４】
本開示の化粧製品は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物のうちのいずれか１つまたは複数であるか、またはそれを含むか、またはその中に入れてもよい。
【０１４５】
化粧製品、例えば、シャンプー、身体洗浄剤、コンディショナーを含む、完成化粧製品が提供され得る。完成化粧製品は、最終使用容器中に配置されてもよい。
【０１４６】
完成化粧製品は、以下のうちの１つまたは複数の特性を有してもよい：（ａ）化粧製品、または完成化粧製品は、保存剤、例えば、パラベンを実質的に含有しなくてもよい。（ｂ）最終使用容器は、逆行流動を低減するように構成されてもよい。（ｃ）化粧製品、または完成化粧製品は、滅菌されてもよい。滅菌は、照射、例えば、ガンマ線照射、または加熱滅菌を含んでもよい。（ｄ）以下の（ｉ）および（ｉｉ）の組成のうちの１つ：（ｉ）化粧製品は、粘度改質剤、１種の洗浄剤／界面活性剤、２種の洗浄剤／界面活性剤、湿潤剤、皮膚コンディショナー、および香料を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。
【０１４７】
化粧製品または完成化粧製品は、以下の組成を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい：
【表４】
2018522878.tif 000006
【０１４８】
この製品は、化粧製品として、例えば、シャンプーに、例えば、ボディウォッシュに使用されてもよい。製品は、１００％となるまで水を含む。一部の実施形態では、化粧製品、例えば、シャンプーは、クエン酸を含有してもしなくてもよく、クエン酸は、ｐＨ安定化が所要または所望の場合に必要とされ得る。
【０１４９】
（ｉｉ）化粧製品または完成化粧製品は、以下の組成を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい：
【表５】
2018522878.tif 000007
【０１５０】
この製品は、化粧製品として、例えば、洗浄剤に、例えば、身体、手、または顔に使用されてもよい。製品は、１００％となるまで水を含む。一部の実施形態では、化粧製品、例えば、洗浄剤は、クエン酸を含有してもしなくてもよく、クエン酸は、ｐＨ安定化が所要または所望の場合に必要とされ得る。
【０１５１】
他の加水分解タンパク質が使用されてもよく、コメ、ダイズ、バオバブ、およびカラスムギを含んでもよいがこれらに限定されない。他の香料代替物も企図され得る。
【０１５２】
完成化粧製品は、本明細書に記載された１つもしくは複数、またはすべての特性を有してもよい。
【０１５３】
以下を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい毛髪および／または皮膚コンディショナーを含む、他の製品も企図される：
【表６】
2018522878.tif 000008
【０１５４】
製品は、１００％となるまで水を含む。一部の実施形態では、化粧製品、例えば、コンディショナーは、クエン酸を含有してもしなくてもよく、ｐＨ安定化が所要または所望の場合に必要とされ得る。
【０１５５】
１つまたは複数の非限定的な実施形態によれば、化粧製品または完成化粧製品、例えば、バイオームに無害なシャンプーは、以下の組成を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい：
【表７】
2018522878.tif 000009
【０１５６】
１つまたは複数の非限定的な実施形態によれば、化粧製品または完成化粧製品、例えば、バイオームに無害な顔および／または身体洗浄剤は、以下の組成を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい：
【表８】
2018522878.tif 000010
【０１５７】
様々な開示された非限定的な実施形態によれば、製品中の各個別の構成成分の量は、製品の同様の特性を依然として維持しながら、例えば、１％、５％、または１０％変動し得る。
【０１５８】
化粧製品は、保存剤非含有であってもよく、例えば、保存剤を含まない。保存剤は、本明細書の詳細な説明の最後にある付表ＶＩに列記された化合物として特定され得る。多くとも、完成化粧製品は、５００ｐｐｂ未満の保存剤、例えば、付表ＶＩに列記されたもののうちの１種または複数を有してもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品は、１００ｐｐｂ未満の保存剤、例えば、付表ＶＩに列記されたもののうちの１種または複数を有してもよい。「天然」保存剤として使用され得る材料の簡単な一覧は、以下を含む：ニーム油、レモン果汁または油、ミツバチプロポリス、ローズマリーエキス、グレープフルーツ種子エキス、クエン酸、アルファトコフェロール（ビタミンＥとしても公知である）、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、サリチル酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、植物精油（タイム、ハナハッカ、レモングラス、ラベンダー、ローズマリーなど）、乳酸。
【０１５９】
多くとも、完成化粧製品は、約１ｐｐｍから１０ｐｐｂの間の保存剤、例えば、付表ＶＩに列記されたもののうちの１種または複数；例えば、約１０ｐｐｂから５０ｐｐｂの間、例えば、約５０ｐｐｂから１００ｐｐｂの間、例えば、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、５０、４０、１０、５、１ｐｐｂ未満の１種または複数の保存剤、例えば、付表ＶＩに列記された１種または複数の保存剤を有してもよい。
【０１６０】
一部の実施形態では、化粧製品、例えば、完成化粧製品の保存剤非含有特性は、本明細書に開示された試験により証明されてもよい。例えば、１種または複数の微生物、例えば、微小生物、例えば、細菌または真菌への曝露時に、例えば、１種または複数の微生物の増殖が支持される。例えば、化粧製品または完成化粧製品は、微小生物、例えば、細菌または真菌のチャレンジに曝露された場合、例えば、U.S.P.第５１章、抗微小生物有効性試験（USP31-NF26、６７頁）によって決定して、前記微小生物の増殖を支持し、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。化粧製品または完成化粧製品は、処理、例えば、滅菌処理または保存剤の添加を行わない場合、例えば、U.S.P.第５１章、抗微小生物有効性試験によって測定して、微小生物の増殖、例えば、細菌または真菌の増殖を支持する。
【０１６１】
一部の実施形態では、化粧製品、例えば、完成化粧製品の保存剤非含有特性は、処理、例えば、滅菌処理または保存剤の添加を行わない場合、１種または複数の微生物、例えば、微小生物、例えば、細菌または真菌を支持することによって証明されてもよい。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、化粧製品は、最終使用容器中に配置されてもよく、完成化粧製品は、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解バオバブ種子タンパク質、ヒドロキシプロピルセルロースを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。化粧製品は、シャンプーであってもよい。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、化粧製品は、最終使用容器中に配置されてもよく、完成化粧製品は、水、コカミドプロピルベタイン、ダマスクバラ花水、デシルグルコシド、リンゴ果実エキス、グリセリン、加水分解キノア、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。化粧製品は、洗浄剤であってもよい。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、化粧製品は、最終使用容器中に配置されてもよく、完成化粧製品は、ヒドロキシエチルセルロース、ｍｙｒｉｔｏｌ  ３１３  Ｃ８〜１０トリグリセリド、ココ−グルコシドおよびオレイン酸グリセリル、ポリソルベート−８０、ならびに天然バラ水を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。化粧製品は、コンディショナーであってもよい。
【０１６５】
化粧製品または完成化粧製品は、以下：香り、色、粘度、泡形成もしくは泡安定性、付着性、水分保持、水分結合、ｐＨ安定化、洗浄、粘稠化、軟化、コンディショニング、例えば、毛髪もしくは皮膚のコンディショニング、脂質層増強、バリア形成、または皮膜形成のうちの１つまたは複数を実現するために添加された構成成分を含んでもよい。
【０１６６】
完成化粧製品または化粧製品は、抗酸化剤、脂肪性物質／油、増粘剤、軟化剤、乳化剤、光遮蔽剤、泡形成および泡安定性、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、フィラー、金属イオン封鎖剤、ポリマー、酸性化または塩基性化剤、染料、着色料、顔料、パール化剤、不透明化剤、有機または無機粒子、粘度改質剤、洗浄剤、付着剤、水分結合剤、ｐＨ安定剤、コンディショナー、もつれほぐし剤、バイオ系界面活性剤洗浄剤、脂質層増強剤、皮膚コンディショナー、ならびに天然毛髪栄養素、例えば植物性物質、果実エキス、糖誘導体および／またはアミノ酸、加水分解タンパク質、もしくはビタミンのうちの１つまたは複数を含んでもよい。
３．容器、例えば、最終使用容器、送達デバイス
【０１６７】
容器および／または送達デバイス、例えば、容器、例えば、送達デバイス、例えば、最終使用容器は、化粧製品、例えば、完成化粧製品のための収容体として提供される。
【０１６８】
一部の実施形態では、容器、または送達デバイスはまた、化粧製品、例えば、完成化粧製品を例えば、表面または対象に送達する目的を果たしてもよい。
【０１６９】
容器および／または送達デバイスは、本明細書に開示された任意の化粧製品を貯蔵および／または送達するように構成されてもよい。化粧製品は、例えば、対象の部位、環境、または表面に、追加の構成成分を伴ってまたは伴わずに送達されてもよい。ある特定の実施形態では、他の構成成分は、同時にまたは連続して、例えば、化粧製品の送達が開始する少なくとも一部前にまたは少なくとも一部後に送達されてもよい。ある特定の実施形態では、容器または送達デバイスは、送達システムを含むか、または送達システムと言及される場合がある。一部の実施形態では、１種の構成成分の送達は、第２の構成成分の送達が始まるときに依然として行われており、その結果、重複が存在する。これは、「同時」または「併用」または「並行送達」と本明細書で言及されることがある。他の実施形態では、１種の構成成分の送達は、その他の処置の送達が始まる前に終了する。これは、「順次」または「逐次送達」または「連続送達」と本明細書で言及されることがある。
【０１７０】
容器の内部と外部環境との間の流体連通を防ぐために、容器の一部としてまたは容器内にバリアを設けてもよい。バリアは、バルブ、例えば、チェックバルブ、濾過材料、フィルム、ワックス、脂質、ポリマー、制御放出性材料、例えば、ゲル、および容器の内部と外部環境との間に恒久的または一時的バリアを設け得る他の材料の形態であってもよい。
【０１７１】
容器の動作時に、バリアは、容器からの化粧製品の外部環境、または例えば、対象の部位、環境、もしくは表面への配置を可能とするように破壊して、化粧製品を例えば、対象の部位、環境、または表面と接触させてもよい。
【０１７２】
容器は、送達システムを含んでもよい。送達システムは、アプリケーターであってもよく、または化粧製品の内容物を送達するように構成されてもよい。
【０１７３】
送達システムは、化粧製品を対象の表面に、例えば、皮膚表面に送達するように構成されてもよい。化粧製品は、送達を増強するまたは位置決定もしくは所望の標的部位との接触を増強する粒径を有する粒子、または複数の粒子の形態であってもよい。化粧製品は、液体、固体、懸濁液中または溶液中の形態であってもよい。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、送達システムは、容器の内部の内容物を標的部位、例えば、環境、例えば、対象の表面、例えば、対象の皮膚に送達するためのポンプを含んでもよい。
【０１７５】
一部の実施形態では、容器は、単回使用容器であってもよい。容器は、内容物、例えば、化粧製品を事前装入（例えば、製造業者または使用者によって装入）されてもされなくてもよく、容器の内容物を標的部位、例えば、環境、例えば、対象の表面、例えば、対象の皮膚に送達するために、使用者、例えば、消費者または医療専門家によって１回使用されてもよい。
【０１７６】
他の実施形態では、容器は、複数回使用容器であってもよく、容器は、内容物、例えば、化粧製品を事前装入（例えば、製造業者または使用者によって装入）されてもされなくてもよく、容器の内容物を標的部位、例えば、環境、例えば、対象の表面、例えば、対象の皮膚に送達するために、使用者、例えば、消費者または医療専門家によって１回使用されてもよい。容器は、内容物、例えば、アンモニア酸化細菌、ならびにアンモニア、アンモニウムイオンおよび尿素を再装入（例えば、製造業者または使用者によって装入）されてもよく、容器の内容物を標的部位、例えば、環境、例えば、対象の表面、例えば、対象の皮膚に送達するために、同じまたは異なる使用者、例えば、消費者または医療専門家によって再度使用されてもよい。
【０１７７】
内容物、例えば、化粧製品の事前装入または再装入は、容器の内容物の滅菌を確実にするために、滅菌プロセスを含んでもよい。
【０１７８】
一部の実施形態では、容器は、シリンジ、ボトル、アンプル、アプリケーター、パウチ、例えば、スパウトパウチ、例えば、ねじ蓋付きの形態であってもよい。容器から内容物を分注するために、ポンプをボトルに取り付けてもよい。容器は、エアロゾルスプレーまたはミストを提供してもよい。容器は、閉鎖具で覆われた開口部を通して内容物を分注することを可能とするスクイズ容器であってもよい。容器は、ねじ式閉鎖具、漏れ防止閉鎖具、スナップキャップ閉鎖具、またはスナップフラップ閉鎖具を有してもよい。容器は、内容物の分注が行われる分注領域の上にあるオーバーキャップを有してもよい。閉鎖具は、全部取り外し可能であっても一部取り外し可能であってもよく、例えば、容器の本体から全部取り外し可能であるか、または一部取り外し可能であり、ヒンジによって取り付けられていてもよい。容器は、例えば、ちぎり開けて内容物を分注し、使用後に処分することができる、単回使用包装、例えば、ラミネートパックであってもよい。
【０１７９】
容器、例えば、最終使用容器は、材料、例えば、化粧製品の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成されてもよい。容器、例えば、最終使用容器は、材料、例えば、汚染物質の前記最終使用容器中への逆行流動、例えば、逆流、例えば、逆転流動、例えば、後方移動を阻害するように構成されてもよい。汚染物質は、大気由来、例えば、エアロゾル、または液体、例えば、水、または固体、または気体であってもよい。
【０１８０】
最終使用容器は、前記化粧製品が配置される貯留部と、前記貯留部からの前記化粧製品を分注することができる分注器とを含んでもよく、前記分注器は、材料の前記貯留部中への逆行流動を阻害する。
【０１８１】
最終使用容器は、前記化粧製品が配置される貯留部と、前記貯留部からの前記化粧製品を分注することができる分注器とを含んでもよく、前記分注器は、分注された化粧製品、または大気エアロゾルの前記貯留部中への逆行流動を阻害する。
【０１８２】
最終使用容器は、前記分注器中に配置され、かつ前記貯留部に対して近位にある第１の圧力作動バルブと、前記分注器中に配置され、かつ前記貯留部に対して遠位にある第２の圧力作動バルブとを含む逆行流動防止分注器であってもよく、前記第１のバルブの作動圧力は、前記第２のバルブの作動圧力よりも高い。
【０１８３】
最終使用容器は、完成化粧製品の分注に関連する操作方向と反対方向への化粧製品の移動を防ぐように構成された逆行防止機構を含んでもよい。
【０１８４】
一部の実施形態では、容器は、生物、例えば、微生物を実質的に含有しなくてもよい。複数の実施形態では、容器は、他の生物を含有しなくてもよい。容器は、生物、例えば、微生物を実質的に含有しないまたは含有しない容器を提供するために滅菌されてもよい。
【０１８５】
容器は、粉末、化粧品、クリーム、スティック、エアロゾル、膏薬、ワイプ、または包帯中に配置されてもよい。容器は、粉末、化粧品、クリーム、スティック、エアロゾル、膏薬、ワイプ、または包帯として提供されてもよい。
【０１８６】
一部の実施形態では、容器は、インジケーター構成要素を含んでもよい。インジケーター構成要素は、容器の内部への微生物の接触時に発色し得るカラーマーカーであってもよい。
【０１８７】
容器は、本明細書に開示された内容物、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品を収容するのに適当な任意の材料から構築されてもよい。例えば、容器は、ガス交換、水、および光のうちの少なくとも１つに対して少なくとも一部耐性であるように構築および配列されてもよい。例えば、容器は、ガラスまたはポリマー材料から構築されてもよい。
【０１８８】
最終使用容器は、ポリマー、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、またはセルロース化合物から構成されるかまたはそれを含んでもよい。最終使用容器は、ガラスから構成されるかまたはそれを含んでもよい。生存細菌の存在を表示し得るセンサー、例えば、酸素センサーが、最終使用容器中に含まれてもよい。最終使用容器は、例えば、ガンマ線による、例えば、Ｘ線による、例えば、同位体、例えば、コバルト６０からの、または紫外線、例えば、紫外線Ｃ（ＵＶＣ）によるイオン化放射線の、少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または１００パーセントの透過率での最終使用容器の通過を可能としてもよい。
【０１８９】
一部の実施形態では、１種または複数の他の生物、例えばアンモニア酸化細菌が、容器中に含まれてもよい。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒ、およびそれらの組合せからなる群から選択される属の生物が、容器中に備えられてもよい。アンモニア酸化細菌の活性化剤が、容器中に備えられてもよい。
【０１９０】
本明細書に記載された容器は、１つまたは複数の化粧製品を送達するように適合されてもよい。本明細書に記載された容器は、１つまたは複数の治療製品を送達するように適合されてもよい。
【０１９１】
容器の内容物を含むまたは含まない、容器、送達システム、または送達デバイスの重量は、約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、または２０００グラム未満であってもよい。
４．化粧製品の分注／化粧製品を送達する方法
【０１９２】
製品は、容器、例えば、最終使用容器から、区分された体積または量で分注されてもよい。容器は、容器の各動作について同じ体積またはほぼ同じ体積を分注してもよい。製品は、例えば、約０．１ｍｌから約５ｍｌの間の区分された体積で分注されてもよい。区分された体積は、例えば、約０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．２５ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌ、０．５ｍｌ、０．６ｍｌ、０．７ｍｌ、０．７５ｍｌ、０．８ｍｌ、０．９ｍｌ、１．０ｍｌ、１．１ｍｌ、１．２ｍｌ、１．４ｍｌ、１．５ｍｌ、１．６ｍｌ、１．８ｍｌ、２．０ｍｌ、２．２５ｍｌ、２．５ｍｌ、２．７５ｍｌ、３ｍｌ、３．２５ｍｌ、３．５ｍｌ、３．７５ｍｌ、４．０ｍｌ、５．０ｍｌ、６．０ｍｌ、７．０ｍｌ、８．０ｍｌ、９．０ｍｌ、または１０ｍｌであってもよい。
【０１９３】
容器は、容器の各動作について同じ量またはほぼ同じ量を分注してもよい。製品は、例えば、約０．１グラム（ｇ）から約５ｇの間の区分された量で分注されてもよい。区分された量は、例えば、約０．１ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１．０ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．８ｇ、２．０ｇ、２．２５ｇ、２．５ｇ、２．７５ｇ、３ｇ、３．２５ｇ、３．５ｇ、３．７５ｇ、４．０ｇ、５．０ｇ、６．０ｇ、７．０ｇ、８．０ｇ、９．０ｇ、または１０ｇであってもよい。
【０１９４】
容器は、第１の動作について第１の体積または量を分注し、第２の動作について第２の体積または量を分注するように構成されてもよい。
【０１９５】
容器中の化粧製品の総体積は、約０．１から約１００液量オンス、約０．２から約５０液量オンス、約０．５から約２５液量オンス、約１．０から約１０液量オンス、約２．０から約７液量オンス、約３から約５液量オンスの間であってもよい。一部の実施形態では、体積は、約３．４液量オンスであってもよい。
【０１９６】
容器は、約０．１から約１００液量オンス、約０．２から約５０液量オンス、約０．５から約２５液量オンス、約１．０から約１０液量オンス、約２．０から約７液量オンス、または約３から約５液量オンスの間を含有するように構築されてもよい。一部の実施形態では、容器は、約３．４液量オンスを含有するように構築されてもよい。容器は、１チャンバー式容器、または本明細書に開示された他の任意の容器であってもよい。
５．製品の使用
【０１９７】
製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品は、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、１日当たり５回、１日当たり６回、１日当たり７回、１日当たり８回、またはそれ超使用されてもよい。製品は、１週間当たり１回、１週間当たり２回、１週間当たり３回、１週間当たり４回、１週間当たり５回、１週間当たり６回、または１週間当たり７回使用されてもよい。
【０１９８】
最終使用容器中の化粧製品の量は、予め決定された量以下の適用、例えば、Ｘ回以下の適用に十分であってもよく、Ｘは、約１から約６０の間、例えば、約１〜３、４〜６、７〜９、１０〜１３、１４〜１７、１８〜２１、２２〜２５、２６〜２９、３０〜３３、３４〜３７、３８〜４１、４２〜４５、４６〜４９、５０〜５３、５４〜５７、５８〜６０の間である。最終使用容器中の化粧製品の量は、予め決定された量以下の適用、例えば、Ｘ回以下の適用に十分であってもよく、Ｘは、約１から約１８０の間、例えば、約１〜６０、６１〜１２０、１２１〜１８０の間である。最終使用容器中の化粧製品の量は、予め決定された量以下の適用、例えば、Ｘ回以下の適用に十分であってもよく、Ｘは、約１から約７５０の間、例えば、約１〜１００、１０１〜２００、２０１〜３００、３０１〜４００、４０１〜５００、５０１〜６００、６０１〜７５０の間である。
【０１９９】
完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧製品が予め決定された量以下の適用、例えば、Ｘ回以下の適用に十分であるように選択されてもよく、Ｘは、約１から１８０の間である。複数の実施形態では、Ｘは、約１から約１８０の間、例えば、約１〜６０、６１〜１２０、１２１〜１８０の間であってもよい。最終使用容器中の化粧製品の量は、予め決定された量以下の適用、例えば、Ｘ回以下の適用に十分であってもよく、Ｘは、約１から約７５０の間、例えば、約１〜１００、１０１〜２００、２０１〜３００、３０１〜４００、４０１〜５００、５０１〜６００、６０１〜７５０の間である。
【０２００】
例えば、シャンプーについては、適用回数は、約１５〜４０回、例えば、１日当たり１回で約４週間であってもよい。洗浄剤については、適用回数は、１日当たり約数回で、約４週間、例えば、約１５〜９０回の適用であってもよい。
【０２０１】
完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧製品が概ね予め決定された使用回数、例えば、約５００〜７５０回の使用、２００〜５００回の使用、１００〜２００回の使用、５０〜１００回の使用、４０〜５０回の使用、３０〜４０回の使用、２０〜３０回の使用、１０〜２０回の使用、５〜１０回の使用、または１〜５回の使用の間以下に使用され得るように選択されてもよい。
【０２０２】
完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧品が概ね予め決定された日数、例えば、約５００〜７５０日、３００〜５００日、１００〜３００日、５０〜１００日、４０〜５０日、３０〜４０日、２０〜３０日、１０〜２０日、５〜１０日、または１〜５日の間以下に使用され得るように選択されてもよい。予め決定された適用回数、使用回数、または日数は、約２８であってもよい。
【０２０３】
完成化粧製品中の化粧製品の量は、完成化粧製品がＸ日以下のＹ回／日の使用に十分であるように選択されてもよく、Ｘは、約１日から約４２日（６週間）の間であり、Ｙは、１日当たり約０回の使用から１日当たり約１０回の使用の間である。例えば、Ｘ日は、約１〜６日、７〜１０日、１０〜１３日、１４〜１７日、１８〜２１日、２２〜２５日、２６〜２９日、３０〜３３日、３４〜３７日、３８〜４２日であってもよく、Ｙは、１日当たり約０〜１回、２〜４回、５〜７回、８〜１０回の使用であってもよい。
【０２０４】
完成化粧製品は、有効期限日を有してもよい。これは、その日の後に、完成化粧製品を使用すべきでない、例えば、処分すべきである日であってもよい。有効期限日は、劣化に基づく有効期限日であってもよい。この日は、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成製品がその意図された目的に不適当となる何らかの形で悪化するまたは汚染されると予測される日であってもよい。一部の事例では、これは、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品が悪化しているまたは汚染されている日であってもよい。製品が悪化しているまたは汚染されている旨の表示は、最終使用容器上の記号または１つもしくは複数の文言によって提供されてもよい。複数の実施形態では、製品が悪化しているまたは汚染されている旨の何らかの標識を提供する、化粧製品または化粧製品の包装、例えば、最終使用容器の上または中に位置するインジケーターである。例えば、これは、カラーインジケーターによって実行されてもよい。
【０２０５】
有効期限日は、バイオーム適合性に基づく有効期限日であってもよい。この日は、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成製品がその意図された目的に不適当となる何らかの形で汚染されると予測される日であってもよい。一部の事例では、これは、その後に製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品が汚染されている日であってもよい。製品が汚染されている旨の表示は、最終使用容器上の記号または１つもしくは複数の文言によって提供されてもよい。複数の実施形態では、製品が汚染されている旨の何らかの標識を提供する、化粧製品または化粧製品の包装、例えば、最終使用容器の上または中に位置するインジケーターである。例えば、これは、カラーインジケーターによって実行されてもよい。汚染物質とは、製品をその意図された使用に不適当とし得る何らかの物を指すことができ、製品を密封する時点でおよび／または製品の滅菌に続いて完成化粧製品中に存在しない任意の物品を含み得る。
【０２０６】
完成化粧製品は、有効期限、または寿命期間の表示を有してもよい。有効期限のこの表示は、製品の推奨寿命期間であってもよく、予め選択された期間であってもよい。予め選択された期間は、時間単位として表されていてもよく、例えば、日数、週数、または月数で表されていてもよい。
【０２０７】
完成化粧製品は、予め選択された期間後の、例えば、日数で表されている、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示を含んでもよく、予め選択された期間は、以下：製造、充填、密封、滅菌、出荷、市場への投入、または販売のうちの１つの日からＸ日未満である。複数の実施形態では、Ｘは、約５〜７日、約５〜１０日、約７〜１４日、約１４〜２１日、約２１〜２８日、約２８〜３５日、約３５〜４２日、約４２〜４９日、約４９〜５６日、約５６〜６３日、約６３〜７０日、約７０〜７７日、約７５〜１００日、約１００〜１５０日、約１５０〜２００日、約２００〜３００日、約３００〜４００日、約４００〜７５０日であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｘは、約２８日、例えば、２８日（４週間）であってもよい。
【０２０８】
複数の実施形態では、Ｘは、完成化粧製品の開放もしくは開封、または完成化粧製品の初回使用に関係してもよく、約５〜７日、約５〜１０日、約７〜１４日、約１４〜２１日、約２１〜２８日、約２８〜３５日、約３５〜４２日、約４２〜４９日、約４９〜５６日、約５６〜６３日、約６３〜７０日、約７０〜７７日、約７５〜１００日、約１００〜１５０日、約１５０〜２００日、約２００〜３００日、約３００〜４００日、約４００〜７５０日であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｘは、約２８日、例えば、２８日であってもよい。
【０２０９】
複数の実施形態では、有効期限、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間の表示は、使用または適用の予め選択された回数として表されている。表示は、約５〜７、約５〜１０、約７〜１４、約１４〜２１、約２１〜２８、約２８〜３５、約３５〜４２、約４２〜４９、約４９〜５６、約５６〜６３、約６３〜７０、約７０〜７７、約７５〜１００、約１００〜１５０、約１５０〜２００、約２００〜３００、約３００〜４００、約４００〜７５０日の間の予め選択された回数として表されていてもよい。
【０２１０】
複数の実施形態では、完成化粧製品は、
ａ）予め選択された事象、例えば、前記完成化粧製品の開封もしくは前記完成化粧製品の初回使用からの時間単位、例えば、日数で、および／または
ｂ）使用もしくは適用の回数として
表されている、有効期限日、または寿命期間、例えば、推奨寿命期間を有してもよい。
【０２１１】
製品は、細菌含有製品、例えば、アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）含有製品、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ含有製品、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３含有製品と併せて、例えば、組み合わせて使用されてもよい。
【０２１２】
本明細書に開示された１つまたは複数の化粧製品、例えば、完成化粧製品を使用する、細菌、例えば、ＡＯＢ、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の維持を可能とする方法が提供され得る。
【０２１３】
方法は、本明細書に開示された１つまたは複数の化粧製品または化粧製品、例えば、完成化粧製品の使用前またはそれに続いて、細菌、例えば、ＡＯＢ、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ、例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の適用を含んでもよい。
【０２１４】
方法は、化粧製品を適用する前に、ある期間、例えば、予め決定された期間待機することを含んでもよい。期間は、バイオームに無害でない化粧製品が使用されない期間を含んでもよい。
【０２１５】
化粧製品、例えば、完成化粧製品の使用は、定期的に、例えば、毎日、毎週、毎月、または以下の範囲、１〜２日ごと、２〜５日ごと、５〜１０日ごと、１０〜１５日ごと、１５から３０日ごとのうちの１つで行われてもよい。
【０２１６】
複数の実施形態では、化粧製品の前回の適用と化粧製品および／または細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の次回の適用との間の期間に、対象にバイオームに無害でない化粧製品を適用しなくてもよい。
６．製品の滅菌
【０２１７】
滅菌は、使用のため、例えば、販売のため、または消費者による使用のための製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品を調製するために使用することができる。製品は、製造プロセスにおける１つまたは複数のステップで滅菌されてもよい。
【０２１８】
滅菌は、照射によってまたは熱によって実施されてもよい。容器中に配置された滅菌済み、例えば、照射済み、例えば、加熱滅菌済み化粧製品を含む、完成化粧製品が提供され得る。容器は、好ましくは、細菌を通さない容器、または外側環境から密封され得る容器であってもよい。
【０２１９】
滅菌、例えば、加熱滅菌または照射を、化粧製品の単一の構成成分、化粧製品の２種もしくはそれ超の構成成分の混合物、または混合物中の製品の構成成分のすべてについて実施して、化粧製品、例えば、完成化粧製品を提供してもよい。滅菌は、製造プロセス中の任意のステップで実施され得る。例えば、滅菌は、容器中に配置する前に、例えば、市場投入用の容器中に配置される前に実施されてもよい。滅菌は、化粧製品、または化粧製品の１種もしくは複数の構成成分を容器中、例えば、市場投入用の容器中に配置した後に実施されてもよい。滅菌は、化粧製品を容器中、例えば、市場投入用の容器中に配置した後、市場投入用の容器を密封する前または後に実施されてもよい。
【０２２０】
完成化粧製品または化粧製品が無菌であるという決定は、下記の通りによって測定されてもよい。完成化粧製品は、細菌、カビ、真菌、またはウイルスのすべてのうちの少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、または９９．９％が、死滅しているかまたは細胞分裂不能である場合に、無菌であると決定されてもよい。完成化粧製品は、すべての細菌、カビ、真菌、またはウイルスが、死滅しているかまたは細胞分裂不能である場合に、無菌であると決定されてもよい。完成化粧製品は、約１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９未満の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）が達成される場合に、無菌であると決定されてもよい。完成化粧製品は、放射線誘導ＤＮＡ損傷が、細胞分裂を阻害するのに十分である場合に、無菌であると決定されてもよい。複数の実施形態では、無菌とは、すべての物、例えば、すべての細菌、カビ、真菌、およびウイルスが、死滅している、例えば、所与の試験法の限界、例えば、無菌性保証レベルを考慮して死滅している、絶対的状態と考えられてもよい。無菌性試験は、米国薬局方のUSP31-NF26、６７０頁＜第１２１１章＞（Pharmacopeial  Forum：３０巻（５号）、１７２９頁）「局方収載の品目の滅菌および無菌性保証」およびUSP31-NF26、８５頁＜第７１章＞「Sterility  Tests」に概説された通りに実施されてもよく、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。完成化粧製品は、最終使用容器が、未開封である、例えば、ファクトリーシールが破られていない場合に、無菌と考えられてもよい。
【０２２１】
照射、例えば、ガンマ線照射を、化粧製品の単一の構成成分、化粧製品の２種もしくはそれ超の構成成分の混合物、または混合物中の製品の構成成分のすべてについて実施して、化粧製品を提供してもよい。照射は、製造プロセス中の任意のステップで実施され得る。例えば、照射は、容器中に配置する前に、例えば、市場投入用の容器中に配置される前に実施されてもよい。照射は、化粧製品、または化粧製品の１種もしくは複数の構成成分を容器中、例えば、市場投入用の容器中に配置した後に実施されてもよい。照射は、化粧製品を容器中、例えば、市場投入用の容器中に配置した後、市場投入用の容器を密封する前または後に実施されてもよい。
【０２２２】
化粧製品、または完成化粧製品は、例えば、イオン化放射線で、例えば、ガンマ線で、例えば、Ｘ線で、例えば、同位体、例えば、コバルト６０から、または紫外線、例えば、紫外線Ｃ（ＵＶＣ）で照射されてもよい。化粧製品、または完成化粧製品は、無菌製品を十分に提供するために照射されてもよい。複数の実施形態では、米国薬局方の第１２１１章、局方収載の品目の滅菌および無菌性保証（前段落で参照され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に定義された通り、「無菌性の最も厳密な定義内では、標本は、生存微生物が完全に存在しない場合に限り、無菌とみなされる」。無菌製品は、例えば、U.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準（前段落で参照され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を含有しない、例えば、実質的に含有しないことを特徴としてもよい。例えば、増殖可能な微生物についてチャレンジされた場合、前記化粧製品は、例えば、前記微生物をU.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって測定したとき、適切な培養培地上で増殖を示さない。
【０２２３】
化粧製品、または完成化粧製品は、酸化剤、例えば、天然に存在する酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、またはフリーラジカル失活剤から選択される外部から添加された添加物を含んでもよい。フリーラジカル捕捉剤または酸化剤は、滅菌手順の一部として化粧製品に添加されてもよい。フリーラジカル捕捉剤または酸化剤は、以下のトコフェロール、トコトリエノール、アスコルビン酸、ポリフェノール、イソフラボン、コエンザイムＱ１０、および他の同様の化合物のうちの１種または複数を含んでもよい。フリーラジカル捕捉剤または酸化剤は、脂溶性もしくは水溶性フリーラジカル捕捉剤、またはそれらの組合せからなる群から選択されてもよい。
【０２２４】
化粧製品、または前記完成化粧製品は、複数の構成成分を含有してもよく、複数の構成成分の混合後に照射されてもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品は、前記化粧製品を最終使用容器中に配置した後に照射される。複数の実施形態では、完成化粧製品は、最終使用容器の閉鎖後に照射されてもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品は、最終使用容器の密封後に照射されてもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品は、最終使用容器の閉鎖前に照射される。複数の実施形態では、完成化粧製品、または最終使用容器は、前記化粧製品、または前記完成化粧製品が照射されているかどうかを表示し得るインジケーターを含む。
【０２２５】
複数の実施形態では、化粧製品は、プロセシング施設に到着してもよい。製品は、製品の出荷のための工程作成、スケジューリング、プロセシング、認証、および出荷を可能とする、ロットおよび製品コードによって受領されてもよい。製品は、適当な条件および構成に従ってキャリアに積載されてもよい。キャリアの中、周り、または外側に、線量計を置いてもよい。その後、製品は、照射、例えば、コバルト６０、例えば、コバルト６０線源ラックに曝露されてもよい。製品の照射が完了した後に線量計を分析して、所要の線量が送達されていることを確認してもよい。線量計は、プロセスの有効性をバリデートするために設けられてもよい。プロセシング履歴が許容される、および／または仕様に従っている場合、製品は、使用またはさらなる配給のために出荷および出荷され得る。
【０２２６】
複数の実施形態では、照射は、バッチプロセスとして実施されてもよい。他の実施形態では、照射は、連続プロセスとして実施されてもよい。単一のユニット、または複数個のユニット、例えば、ユニットの包装済みの箱を、バッチプロセスまたは連続プロセスで照射してもよい。
【０２２７】
複数の実施形態では、放射線吸収線量は、ｋＧｙとして提示される。例えば、滅菌を実現するために吸収された放射線は、約１０ｋＧｙから約２５ｋＧｙの間であってもよい。複数の実施形態では、吸収された放射線は、約１５ｋＧｙから約２５ｋＧｙの間であってもよい。
【０２２８】
複数の実施形態では、完成化粧製品の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）は、約１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９未満であってもよく、本明細書に記載された条件により達成される。複数の実施形態では、１０−３またはそれ超のＳＡＬが達成され得る。
【０２２９】
曝露時間は、照射されている製品の密度に応じて定められる。例えば、製品の単一のユニットの曝露時間は、密度差に起因して、製品の複数個のユニットの曝露時間未満であってもよい。
【０２３０】
複数の実施形態では、加熱滅菌を利用してもよい。化粧製品または完成化粧製品は、例えば、マイクロ波オーブンまたはオートクレーブによって加熱されてもよい。加熱は、無菌製品を提供するのに十分であってもよい。無菌製品は、U.S.P.第１２１１章に準拠して、U.S.P.第７１章、無菌性試験の方法および標準によって決定して、増殖可能な微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を実質的に含有しないことを特徴としてもよく、これらの文献はそれぞれ、上記で参照され、その全体が本明細書に組み込まれる。化粧製品または完成化粧製品は、増殖可能な微生物についてチャレンジされ、前記化粧製品が、例えば、前記微生物を本明細書に記載された試験法によって測定したとき、増殖を示さない場合に、無菌であると決定されてもよい。
【０２３１】
複数の実施形態では、化粧製品、または完成化粧製品は、複数の構成成分を含有してもよく、複数の構成成分の混合後に加熱される。複数の実施形態では、化粧製品または完成化粧製品は、化粧製品を最終使用容器中に配置した後に加熱される。複数の実施形態では、完成化粧製品は、最終使用容器の閉鎖後に加熱される。複数の実施形態では、完成化粧製品は、最終使用容器を密封した後に加熱される。複数の実施形態では、完成化粧製品は、最終使用容器の閉鎖前に加熱される。複数の実施形態では、完成化粧製品または最終使用容器は、前記化粧製品、または前記完成化粧製品が加熱されているかどうかを表示するインジケーターを含む。複数の実施形態では、化粧製品、または完成化粧製品は、配合中またはその後に、例えば、混合、または充填の後に、例えば、配置の後に、または最終使用容器を密封した後に、セ氏１２１度またはそれ超で少なくとも１５分間加熱される。化粧製品、または完成化粧製品は、配合、例えば、混合、または充填中またはその後に、例えば、配置の後に、または最終使用容器を密封した後に、カ氏１４０度超で加熱されなくてもよい。これは、最終使用容器および／または最終使用容器の内容物、例えば、化粧製品が、カ氏１４０度超の温度で分解を受けることに起因し得る。
７．化粧製品、例えば、完成化粧製品を製造する方法
【０２３２】
化粧製品を最終使用容器中に配置して、充填済み最終使用容器を形成することを含んでもよい、完成化粧製品を作製する方法が提供される。その後、充填済み最終使用容器を処理して、細菌を殺滅または不活性化してもよく、それにより、完成化粧製品を提供してもよい。細菌の殺滅または不活性化は、本明細書に記載された滅菌技法により実行されてもよい。
【０２３３】
バイオームに無害な化粧製品の製造または作製を可能とする他の方法が提供され得る。方法は、バイオームに無害な構成成分の一覧から第１の構成成分、例えば、洗浄剤または界面活性剤を選択することと、バイオームに無害な構成成分の一覧から第２の構成成分、例えば、粘度改質剤を選択することと、第１および第２の構成成分（またはそれ超）の混合物を提供し、それにより、バイオームに無害な化粧製品を作製することとを含んでもよい。
【０２３４】
方法は、バイオームに無害な構成成分の一覧から第３の構成成分、例えば、湿潤剤を選択することをさらに含んでもよい。方法は、バイオームに無害な構成成分の一覧から第４の構成成分、例えば、香料を選択することをさらに含んでもよい。選択され得る追加の構成成分は、例えば、第５、第６、および第７の構成成分、例えば、コンディショナー、脂質層増強剤、および乳化剤を含む。
【０２３５】
混合物が得られたら、最終使用容器中の化粧製品を密封する前または後に、混合物の処理、例えば、滅菌を実行してもよい。
【０２３６】
それぞれバイオームに無害であることが示されている第１および第２の構成成分が提供される方法もまた提供され得る。方法は、第１および第２の構成成分を合わせて、混合物を形成することを含んでもよい。混合物がバイオームに無害であるかどうかの決定は、本明細書に開示された方法により実行されてもよく、それにより、完成化粧製品を作製する。
【０２３７】
化粧製品または完成化粧製品を製造する、例えば、評価するさらなる方法が提供され得る。方法は、表３から選択される少なくとも２種の構成成分を有する製品を提供することを含んでもよい。方法は、化粧製品が使用者の皮膚上の細菌、例えば、有益細菌、例えば、アンモニア酸化細菌にとって安全であるか否かの評価を取得することを含んでもよく、それにより、化粧製品または完成化粧製品を製造する。評価は、化粧製品、または化粧製品の１種もしくは複数の構成成分との接触後に、本明細書に開示されたアンモニア酸化細菌の生存度、またはアンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力を評価することを含んでもよい。
８．化粧製品、例えば、完成化粧製品、またはその構成成分の試験
【０２３８】
製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品、またはその構成成分が微生物、例えば、細菌、例えば、真菌を含有しないことを確認するために試験を実施してもよい。
【０２３９】
製品、例えば、化粧製品、もしくは完成化粧製品、またはその構成成分を評価する方法は、製品の一部分、例えば、アリコートを試験生物、例えば、アンモニア酸化細菌と接触させることと、試験生物に対する化粧製品の効果を評価することとを含んでもよい。評価することは、試験生物、例えば、アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力に対する化粧製品の効果を評価することを含んでもよい。
【０２４０】
製品を評価することは、アンモニア酸化細菌の亜硝酸塩を生成する能力が予め選択された基準を満たすかどうか、例えば、少なくとも、本明細書に開示された実施例の図に示された通り、所与の期間にわたって亜硝酸塩を生成するように回復する能力を有するかどうかを決定することを含んでもよい。
【０２４１】
製品を評価することは、完成化粧製品を「バイオームに無害であると試験および確認済み」または「生体適合性であると試験および確認済み」として特定することを実現し得る。
【０２４２】
製品を評価することは、完成化粧製品を「生きた試験生物を有すると試験および確認済み」として特定することを実現し得る。評価することは、完成化粧製品を「生きたアンモニア酸化細菌を有すると試験および確認済み」として特定することを実現し得る。
【０２４３】
アンモニア酸化細菌に無害な成分を選択するための方法が提供され得る。方法は、例えば、連続培養システムからアンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）細胞懸濁液を入手することを含んでもよい。ＡＯＢ細胞を細胞懸濁液から収穫することができ、細胞を貯蔵溶液中で洗浄することができる。細胞懸濁液からＡＯＢ細胞を収穫することは、細胞懸濁液を遠心分離することを含んでもよい。貯蔵溶液は、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４−２ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．６）を含んでもよい。ＡＯＢ細胞を貯蔵溶液中に最終光学密度（ＯＤ６００）５．０（細胞約１０１０個／ｍｌ）で懸濁することができ、細胞を約４℃で保存することができる。ＡＯＢ細胞を、アンモニウム（ＮＨ４＋）、例えば、約５０ｍＭアンモニウム含有製品、例えば、化粧製品、または構成成分、例えば、表３に挙げるものなどの添加剤、もしくは所望の任意の他の添加剤を予め決定された最終濃度で補充したＡＯＢ培地１０ｍｌに０．５の最終光学密度（ＯＤ６００）（細胞約１０９個／ｍｌ）まで希釈し、第１の予め決定された期間インキュベートしてインキュベート済み培養物を得ることができる。インキュベーションは、約３０℃で起こり得る。インキュベート済み培養物のアリコートを収集し、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度を測定することができる。上清は、上清および細菌ペレットを提供するための培養物の遠心分離を経て入手することができる。
【０２４４】
本明細書に開示されたＡＯＢ培地に、アンモニウム（ＮＨ４＋）、例えば、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍＭアンモニウムまたはそれ超の濃度が補充され得る。
【０２４５】
ある期間にわたる１つの測定または１つ超の測定のいずれかである亜硝酸塩の測定に基づき、製品または構成成分、例えば、添加剤を、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩濃度に基づきアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することができる。
【０２４６】
方法は、ＡＯＢ培地中で細菌ペレットを洗浄することと、ＮＨ４＋を補充したＡＯＢ培地中に細菌を懸濁することとをさらに含んでもよい。方法は、ＮＨ４＋を補充したＡＯＢ培地中で細菌ペレットをインキュベートすることと、第２の予め決定された期間にＡＯＢ細胞を回収して回収済みＡＯＢ細胞試料を得ることとをさらに含んでもよい。回収済みＡＯＢ細胞試料は、ＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つについて測定されてもよい。
【０２４７】
回収済みＡＯＢ細胞試料におけるＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つに基づき、製品または構成成分、例えば、添加剤を、アンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することができる。
【０２４８】
複数の実施形態では、アンモニア酸化細菌に無害な成分を選択する方法であって、アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）の試料を入手することと、インキュベート済み培養物を得るためにそれを製品または構成成分、例えば、添加剤と第１の予め決定された期間接触させることとを含む方法が提供される。方法は、インキュベート済み培養物のアリコートを収集することと、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度を測定することとをさらに含んでもよい。方法は、インキュベート済み培養物の上清中の亜硝酸塩の濃度に基づき、製品または構成成分、例えば、添加剤をアンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することをさらに含んでもよい。
【０２４９】
方法は、インキュベート済み培養物からのＡＯＢをＮＨ４＋と接触させることと、第２の予め決定された期間後に回収済みＡＯＢ細胞試料のＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも一方を測定することとをさらに含んでもよい。方法は、回収済みＡＯＢ細胞試料におけるＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積のうちの少なくとも１つに基づき、製品または構成成分、例えば、添加剤を、アンモニア酸化細菌に無害な成分として特定することをさらに含んでもよい。
【０２５０】
製品または構成成分、例えば、添加剤の予め決定された最終濃度は、約０％と約１００％の間であってもよい。第１の予め決定された期間は、約１分、約１０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、および約２４時間のうちの少なくとも１つであってもよい。第２の予め決定された期間は、約１分、約１０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間のうちの少なくとも１つである。
【０２５１】
試験される成分、添加剤、または組成物に応じて、測定される亜硝酸塩の濃度は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物、例えば、アンモニア酸化細菌に無害な成分、添加剤、または組成物の特定を可能にし得る。ある特定の実施形態では、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物として適格にするために、測定される亜硝酸塩生成は、亜硝酸塩生成のある特定の値またはそれ超であってもよい。この亜硝酸塩生成濃度は、インキュベート済み培養物からのＡＯＢをＮＨ４＋と接触させた後のある特定の期間に測定されてもよい。期間は、１分、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、１２０分であってもよい。期間は、３、４、５、１０、１５、２０、２４、３６、４８、７２、もしくは９６時間、またはそれ超であってもよい。
【０２５２】
成分、添加剤、または組成物をバイオームに無害な成分として特定するために、亜硝酸塩生成は、ある特定の値またはそれ超、例えば、１０マイクロモル濃度またはそれ超、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、３０００マイクロモル濃度の亜硝酸塩濃度またはそれ超であってもよい。
【０２５３】
複数の実施形態では、４８時間の終わりに測定された、１０００マイクロモル濃度超の亜硝酸塩生成は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を示す。他の実施形態では、４８時間の終わりに測定された、１００マイクロモル濃度超の亜硝酸塩生成は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を示す。他の実施形態では、４８時間の終わりに測定された、１０マイクロモル濃度超の亜硝酸塩生成は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を示す。
【０２５４】
バイオームに無害な組成物を生成する方法は、１つの化合物または１つ超の化合物がアンモニア酸化細菌に無害であるという知識を取得することと、１つの化合物または１つ超の化合物を最終使用容器中に包装して、製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品を得ることとを含んでもよい。
【０２５５】
バイオームに無害な組成物を生成する方法は、化合物がアンモニア酸化細菌に無害であるという知識を取得することと、化合物をアンモニア酸化細菌と合わせて化粧製品を得ることとを含んでもよい。
９．製品を配給する方法
【０２５６】
本明細書に記載された方法は、バイオームに無害な完成化粧製品を配給する方法を提供する。一部の実施形態では、完成化粧製品は、予め決定された有用寿命を有し、それを過ぎると細菌汚染の危険は許容できない。本開示の方法は、最終使用者または申込者に、製品がその推奨有用寿命の終了に近いもしくは終了である旨の定期的通知を提供する、または完成化粧製品の新しいユニットを提供する。任意選択で、方法は、「リサイクル」機能を含む。
【０２５７】
完成化粧製品を配給する方法は、最終使用者に完成化粧製品の第１のユニットを供給することまたは被指定者に供給させることを含んでもよい。方法は、最終使用者、または最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、以下：ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット；および／またはｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知のうちの一方または両方を提供すること、または被指定者に提供させることをさらに含んでもよい。方法は、任意選択で、最終使用者、または最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、推奨寿命が経過した完成化粧製品の第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供すること、または被指定者に提供させることをさらに含んでもよい。これは、完成化粧製品の配給を可能にし得る。
【０２５８】
方法は、最終使用者に完成化粧製品の第１のユニットを供給することと、最終使用者に完成化粧製品の後続のユニットまたは第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知を提供することとをさらに含んでもよい。方法は、最終使用者に、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供することをさらに含み、それにより、完成化粧製品を配給し得る。
【０２５９】
完成化粧製品の第１のユニットは、本明細書に記載された化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の第１のユニットは、細菌または真菌を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の第１のユニットは、保存料を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含んでもよい。
【０２６０】
完成化粧製品の第１のユニットは、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェ−スパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、リキッド、および屋内タンニング用調製物のうちの任意の１つもしくは複数から選択される、もしくはそれを含む化粧製品を含むかまたはその中に配置されてもよい。
【０２６１】
複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、シャンプーを含んでもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、起泡性身体洗浄剤を含んでもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品の第１のユニットは、コンディショナーを含んでもよい。
【０２６２】
方法は、最終使用者に完成化粧製品の第１のユニットを、インターネットベースの流通経路から、例えば、販売、または贈与によって供給することを提供し得る。方法は、最終使用者に完成化粧製品の前記第１のユニットを、非インターネットベースの流通経路、例えば、店舗から、例えば、販売、または贈与によって供給することを提供し得る。
【０２６３】
第２の最終使用者に以下：ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット；および／またはｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知のうちの一方または両方を提供することは、予め選択された日数内に、例えば、完成化粧製品の第１のユニットの供給後、または完成化粧製品の第１のユニットの推奨寿命が終わる前もしくは製品の最初の予想される使用の前、または第１のユニットが、例えば、バイオセンサーによって決定されたような活性レベルの減少に達したときに、行われ得る。
【０２６４】
予め選択された日数は、ｅメール、電子アプリケーション、例えば、スマートフォンのアプリケーション、またはボトル「ドック（dock）」に内蔵されたブルートゥース（登録商標）重量センサーによって計算され得る。
【０２６５】
予め選択された日数は、約７日、１４日、２１日、２８日、３５日、もしくは４２日、または約５〜７日、８〜１１日、１２〜１５日、１６〜１９日、２０〜２３日、２４〜２７日、２８〜３１日、３２〜３５日、３６〜３９日、４０〜４３日の間であってもよい。
【０２６６】
完成化粧製品の第２のユニット、または後続のユニットは、本明細書に記載された化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の後続のユニットは、細菌または真菌を含有しない、または実質的に含有しない場合がある化粧製品を含んでもよい。完成化粧製品の後続のユニットは、保存料を含有しない、または実質的に含有しない化粧製品を含んでもよい。
【０２６７】
完成化粧製品の後続のユニットは、任意の１つもしくは複数のベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェ−スパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、フットパウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、リキッド、および屋内タンニング用調製物から選択される、もしくはそれを含む化粧製品を含むかまたはその中に配置されてもよい。
【０２６８】
複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、シャンプーを含んでもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、起泡性身体洗浄剤を含んでもよい。複数の実施形態では、完成化粧製品の後続のユニットは、コンディショナーを含んでもよい。
【０２６９】
完成化粧製品の後続のユニット、または第２の完成化粧製品は、最終使用者に製品を提供するための任意の適切な手段によって配送されてもよい。例えば、製品は、郵便によって、または商業的配送主体によって、前記最終使用者に配送されてもよい。
【０２７０】
前記完成化粧製品の後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットは、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に配送されてもよい。
【０２７１】
前記完成化粧製品の後続のユニット、または第２の完成化粧製品のユニットは、例えば、郵便または商業的配送主体によって、前記最終使用者が指定した場所に配送されてもよい。
【０２７２】
通知は、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、電話をかけることによって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者に配送されてもよい。通知は、例えば、郵便または商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、電話をかけることによって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に配送されてもよい。
【０２７３】
通知は、例えば、郵便もしくは商業的配送主体によって、または電子的に、例えば、インターネットもしくは電話によって、例えば、録音メッセージ、もしくはテキストメッセージによって、前記最終使用者が指定した場所に配送されてもよい。
【０２７４】
完成化粧製品をリサイクルするための選択肢が提供され得る。方法は、最終使用者に、または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）ことを含んでもよい。
【０２７５】
情報は、完成化粧製品の前記第１のユニットを例えば、その推奨寿命の後に受け入れる主体（収集主体）の名称または場所、例えば、住所を含んでもよい。
【０２７６】
方法は、最終使用者または被指定者に、完成化粧製品の第１のユニットを例えば、その推奨寿命の後に収納するように構成された容器を提供することをさらに含んでもよい。完成化粧製品の第１のユニットを収納するように構成された容器は、完成化粧製品の第１のユニットとともに提供され得る。容器は、通知とともに提供され得る。容器は、回収業者、例えば、リサイクル業者宛ての宛名ラベルを含んでもよい
【０２７７】
方法は、また、最終使用者または前記最終使用者が指定した主体、例えば、第２の最終使用者に、第１のユニットに関して上に記載したように、推奨寿命期間が経過した完成化粧製品の前記後続のユニット、例えば、１つの完成化粧製品、または化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を提供する（または被指定者に提供させる）ことを含んでもよい。
【０２７８】
完成化粧製品を入手する方法も提供することができ、方法は、完成化粧製品の第１のユニットを受領することを含んでもよい。入手する方法は、ｉ）前記完成化粧製品の後続のユニット、もしくは第２の完成化粧製品のユニット；および／またはｉｉ）前記第１のユニットがその推奨寿命の終了に達した旨の通知を受領することをさらに含んでもよい。入手する方法は、任意選択で、推奨寿命が経過した完成化粧製品の前記第１のユニット、例えば、１つの完成化粧製品の処分、例えば、リサイクルに関する情報を受領することをさらに含み、それにより、完成化粧製品を入手してもよい。
【０２７９】
完成化粧製品を配給するさらなる方法が提供される。これらの方法は、上記請求のうちのいずれかの完成化粧製品を入手する、例えば、製造することを含んでもよく、前記完成化粧製品は、最終使用容器中に配置された化粧製品、例えば、メークアップ、例えば、アイライナーを含む。方法は、前記完成した製品の最終使用者に、以下：完成化粧製品または化粧製品がバイオームに無害な、例えば、バイオーム適合すること；完成化粧製品または化粧製品が、例えば、劣化、例えば、バイオーム適合性に基づき、表示の有効期限日または寿命、例えば、推奨寿命期間の後に使用すべきでないことのうちの１つまたは複数を伝達することを含んでもよい。
【０２８０】
表示の有効期限日または寿命期間、例えば、推奨寿命期間は、本明細書に記載されているように表され得る。例えば、有効期限日は、（ａ）予め選択された事象、例えば、前記完成化粧製品の開封もしくは前記完成化粧製品の初回使用からの時間の単位、例えば、日数で；および／または（ｂ）使用もしくは適用の回数として、表される場合があり；かつ／あるいは完成化粧製品もしくは化粧製品を、Ｘ回の適用後に使用するべきでなく；および／または完成化粧製品もしくは化粧製品を、Ｘ日の使用、例えば、Ｘ日のＹ回／日の使用後に使用すべきでなく、Ｘは、約（７日）１週間から約４２日（６週間）の間であり、Ｙが、１日当たり約０回の使用から１日当たり約１０回使用の間であり、例えば、Ｘ日が、約７〜１０日、１０〜１３日、１４〜１７日、１８〜２１日、２２〜２５日、２６〜２９日、３０〜３３日、３４〜３７日、３８〜４２日であってもよく；Ｙが、１日当たり約０〜１回、２〜４回、５〜７回、８〜１０回の使用であってもよい。方法は、前記完成化粧製品を出荷することをさらに含んでもよい。
１０．製品とアンモニア酸化細菌との併用
【０２８１】
本明細書に開示された製品は、対象、例えば、非病原性細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の使用者への非病原性細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の適用と併用することができる。
【０２８２】
対象上のアンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）を維持する方法は、本開示にわたり記載された化粧製品または完成化粧製品を適用することを含んでもよい。方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用する前にＡＯＢを含む調製物を対象に適用することをさらに含んでもよい。方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用することに続いて、ＡＯＢを含む調製物を対象に適用することを含んでもよい。
【０２８３】
方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用する前にＡＯＢを含む調製物を対象に適用することをさらに含んでもよく、ＡＯＢを含む調製物は、以下の範囲：化粧製品または完成化粧製品を適用する約１〜５分、５〜１０分、１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜５０分、５０〜６０分、２〜５時間、５〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２５時間、２〜５日、５〜１０日、１０〜１５日、３〜４週間、５〜１０週間前のうちの約１つの間に適用される。
【０２８４】
方法は、化粧製品または完成化粧製品を適用することに続いて、ＡＯＢを含む調製物を対象に適用することをさらに含んでもよく、ＡＯＢを含む調製物は、以下の範囲：化粧製品または完成化粧製品を適用した約１〜５分、５〜１０分、１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜５０分、５０〜６０分、２〜５時間、５〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間、２０〜２５時間、２〜５日、５〜１０日、１０〜１５日、３〜４週間、５〜１０週間後のうちの約１つの間に適用される。
【０２８５】
方法は、バイオームに無害でない化粧製品または完成化粧製品を前または後に適用しないことを含んでもよい。
【０２８６】
本開示の方法およびシステムの実施形態では、ＡＯＢの調製物および化粧製品、例えば、完成化粧製品のうちの少なくとも１つが、対象の予め規定された領域に適用される。対象の予め規定された領域は、頭部の一部分、例えば、顔、頬、顎、瞼、唇、鼻、頭皮、毛髪、額；首；脇；腕；手；脚；足；胸部；腹部区域；臀部；生殖器領域；および背部のうちの少なくとも１つであってもよい。
【０２８７】
本明細書で言及されるアンモニア酸化細菌は、以下の節で説明される。
１１．アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）
【０２８８】
本明細書で複数のＡＯＢまたは１つのＡＯＢと呼ばれる場合がある独立栄養アンモニア酸化細菌は、Alan  B.  HooperおよびA．  Krummelらによって述べられた絶対独立栄養細菌である。Alan  B.  Hooper、Biochemical  Basis  of  Obligate  Autotrophy  in  Nitrosomonas  europaea、Journal  of  Bacteriology、１９６９年２月、７７６〜７７９頁。Antje  Krummelら、Effect  of  Organic  Matter  on  Growth  and  Cell  Yield  of  Ammonia-Oxidizing  Bacteria、Arch  Microbiol（１９８２年）１３３巻：５０〜５４頁。これらの細菌は、すべての代謝エネルギーをアンモニアから亜硝酸塩への酸化によってのみ得るが、その呼吸鎖内の中間生成物として一酸化窒素（ＮＯ）を有し、二酸化炭素を固定することによって事実上すべての炭素を得る。それらは、少数種の単純な分子以外の炭素源を利用することができない。
【０２８９】
アンモニア酸化細菌（ＡＯＢ）は、環境中に広く見出され、アンモニア、酸素および微量金属の存在下で二酸化炭素を固定して繁殖する。ＡＯＢは、増殖が遅い場合があり、有毒レベルのアンモニアは、ＡＯＢが繁殖できる前に魚および他の生物を殺滅する場合があるが、アンモニアを無毒レベルに低減する。ＡＯＢの遅い増殖は、皮膚に適用された場合にＡＯＢが生成するＮＯおよび亜硝酸塩の健康上の利益を遅らせる場合もある。
【０２９０】
増殖し、その目的のために貯蔵された十分な生きたＡＯＢを、水槽（ａｑｕａｒｉｕｍ）、皮膚、またはプロセスに補充することが望ましい。ＡＯＢは胞子を形成しないので、乾燥状態で高い生存率を有して貯蔵することが困難であり、湿った状態での貯蔵は、ＡＯＢを代謝的に活性なままにする。
【０２９１】
廃水処理のためにＡＯＢを貯蔵している間の硝化能の減衰は、例えば（Munz  G、Lubello  C、Oleszkiewicz  JA.  Modeling  the  decay  of  ammonium  oxidizing  bacteria.  Water  Res.  ２０１１年１月；４５巻（２号）：５５７〜６４頁、Oi:10.1016/j.watres.2010.09.022）として研究されている。
【０２９２】
Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓの増殖、長期貯蔵、および活性回復は、Cassidyら（ＵＳ５，３１４，５４２）によって論じられており、そこで彼らは、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓを増殖させること、有毒な老廃物を除去すること、適切な塩分の無菌水中で最大１年の期間貯蔵すること、その後緩衝液（ＣａＣＯ３）および２００ｐｐｍのアンモニウムを添加することによって復元するが、その復元は７２時間かかることを開示している。
【０２９３】
本開示は、ＡＯＢが、約１倍加時間（約１０時間）の期間ポリホスフェートを蓄積する状態である、低二酸化炭素であるが十分な酸素およびアンモニアを有する状態に保たれたならば、ＡＯＢは、その貯蔵生存率、貯蔵時間を大きく伸ばすのに十分なポリホスフェートを蓄積し、緩衝液およびアンモニアの添加を伴っておよび伴わずにの両方でその復元を加速させることを提供する。
【０２９４】
十分な貯蔵ポリホスフェートの存在は、アンモニアおよび酸素の非存在下であっても代謝活性を維持し、さもなければ致死的であろう傷害から生き残るためのＡＴＰ資源をＡＯＢが利用できるようにする。
【０２９５】
絶対独立栄養生物として、ＡＯＢは、アンモニアから亜硝酸塩への酸化によって発生したエネルギーおよび還元当量を使用してＣＯ２を固定することによってタンパク質を合成する。増殖は、アンモニア、酸素、無機質および二酸化炭素を要求する。
【０２９６】
Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓは、K.R.  TerryおよびA.  B.  Hooperによる「Polyphosphate  and  Orthophosphate  Content  of  Nitrosomonas  europaea  as  a  Function  of  Growth」、Journal  of  Bacteriology、１９７０年７月、１９９〜２０６頁、１０３巻、Ｉ号によると、いくつかの代謝状態で存在してもよい。
【０２９７】
本開示において考慮されるＡＯＢは、野生型ＡＯＢに対して突然変異を含んでもよい。これらの突然変異は、例えば自然発生する、ランダム突然変異誘発によって導入される、または標的突然変異誘発によって導入される場合がある。例として、ＡＯＢは、野生型ＡＯＢが典型的に含む１つまたは複数の遺伝子または調節ＤＮＡ配列を欠如する場合がある。ＡＯＢは、配列決定された株または野生型株に対して点突然変異、置換、挿入、欠失、および／または再編成も含んでもよい。ＡＯＢは、最適化ＡＯＢの精製調製物であってもよい。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、ＡＯＢはトランスジェニックである。例として、野生型アンモニア酸化細菌が欠如する１つもしくは複数の遺伝子または調節ＤＮＡ配列を含んでもよい。より詳細には、アンモニア酸化細菌は、例として、レポーター遺伝子、選択マーカー、酵素をコードする遺伝子、またはプロモーター（誘導性もしくは抑制性プロモーターを含む）を含んでもよい。一部の実施形態では、付加遺伝子または調節ＤＮＡ配列は、細菌染色体に組み入れられ；一部の実施形態では、付加遺伝子または調節ＤＮＡ配列はプラスミド上に位置している。
【０２９９】
一部の好ましい実施形態では、ＡＯＢは、天然に存在する細菌と少なくとも１つのヌクレオチドが異なる。例として、ＡＯＢは、関連する経路、例えば、アンモニア代謝経路、尿素代謝経路、または一酸化窒素もしくは一酸化窒素前駆体を生成するための経路の部分である遺伝子またはタンパク質が天然に存在する細菌と異なってもよい。より詳細には、ＡＯＢは、例えば、経路のエレメントのレベルまたは活性を増加させることによってその経路の活性を上昇させる突然変異を含んでもよい。
【０３００】
上記突然変異は、任意の適切な技法を使用して導入することができる。所与の位置に突然変異を導入するための多数の方法が公知である。例として、部位特異的突然変異誘発、オリゴヌクレオチド特異的突然変異誘発、または部位特異的突然変異誘発を使用することができる。特異的突然変異誘発プロトコールの非限定的な例は、例えばMutagenesis、１３．１〜１３．１０５頁（SambrookおよびRussell編、Molecular  Cloning  A  Laboratory  Manual、３巻、第３増補版、２００１年）に記載されている。加えて、販売業者から入手可能な、よく特徴付けられた突然変異誘発プロトコールの非限定的な例には、非限定的に、Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｓｉｔｅｓ（登録商標）ＩＩ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異誘発システム（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）；Ｅｒａｓｅ−ａ−Ｂａｓｅ（登録商標）システム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）；ＧｅｎｅＴａｉｌｏｒ（商標）部位特異的突然変異誘発システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）；ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）ＩＩ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆ．）；およびＴｒａｎｓｆｏｒｍｅｒ（商標）部位特異的突然変異誘発キット（ＢＤ−Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）が含まれる。
【０３０１】
本開示の一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、調製物の形態であってもよい。アンモニア酸化細菌は、本開示の化粧製品とともにまたは組み合わせて使用することができる。例えば、ＡＯＢまたはＡＯＢの調製物は、化粧製品と別の製品の形態であってもよく、または例えば、同じもしくは異なる最終使用容器中に、化粧製品と一緒に提供されてもよい。
【０３０２】
ＡＯＢは純粋培養であってもよい。アンモニア酸化細菌の調製物、例えば、製剤、例えば、組成物は、純粋培養アンモニア酸化細菌を含む、それから本質的になる、またはそれからなってもよい。アンモニア酸化細菌は、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｓｐｉｒａ、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｙｓｔｉｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｌｏｂｕｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｖｉｂｒｉｏ、およびその組合せからなる群から選択される属由来であってもよい。
【０３０３】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、状態または疾患を少なくとも部分的に処置するためのアンモニア酸化細菌の濃度または量を含んでもよい。アンモニア酸化細菌の調製物は、表面、例えば、皮膚表面の細菌の量、濃度もしくは比率または細菌の属を変化させる、例えば、低減または増加させるためのアンモニア酸化細菌の濃度または量を含んでもよい。細菌は、非病原性もしくは病原性、または潜在的に病原性であってもよい。
【０３０４】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、約１０８から約１０１４ＣＦＵ／Ｌの間を含んでもよい。調製物は、少なくとも１０８、１０９、１０１０、１０１１、２×１０１１、５×１０１１、１０１２、２×１０１２、５×１０１２、１０１３、２×１０１３、５×１０１３、もしくは１０１４；または約１０８〜１０９、１０９〜１０１０、１０１０〜１０１１、１０１１〜１０１２、１０１２〜１０１３、もしくは１０１３〜１０１４ＣＦＵ／Ｌを含んでもよい。一部の実施形態では、調製物は、少なくとも１０８、１０９、１０１０、１０１１、２×１０１１、５×１０１１、１０１２、２×１０１２、５×１０１２、１０１３、２×１０１３、５×１０１３、もしくは１０１４；または約１０８〜１０９、１０９〜１０１０、１０１０〜１０１１、１０１１〜１０１２、１０１２〜１０１３、もしくは１０１３〜１０１４ＣＦＵ／ｍｌを含んでもよい。
【０３０５】
ある特定の態様では、調製物は、約１×１０９ＣＦＵから約１０×１０９ＣＦＵの間を含んでもよい。ある特定の態様では、調製物は、約１×１０９ＣＦＵ／Ｌから約１０×１０９ＣＦＵ／Ｌの間を含んでもよい。
【０３０６】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、約０．１ミリグラム（ｍｇ）から約１０００ｍｇのアンモニア酸化細菌を含んでもよい。ある特定の態様では、調製物は、約５０ｍｇと約１０００ｍｇの間のアンモニア酸化細菌を含んでもよい。調製物は、約０．１〜０．５ｍｇ、０．２〜０．７ｍｇ、０．５〜１．０ｍｇ、０．５〜２ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、２．５〜５ｍｇ、２．５〜７．０ｍｇ、５．０〜１０ｍｇ、７．５〜１５ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２５〜５０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ、５００〜６００ｍｇ、６００〜７００ｍｇ、７００〜８００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ、９００〜１０００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、５００〜７５０ｍｇ、７５０〜１０００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇの間を含んでもよい。
【０３０７】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤に対するアンモニア酸化細菌の質量比を約０．１グラム／リットルから約１グラム／リットルの範囲で含んでもよい。調製物は、添加剤に対するアンモニア酸化細菌の質量比を約０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．１〜０．５、０．２〜０．７、０．５〜１．０、または０．７〜１．０グラム／リットルの範囲で含んでもよい。
【０３０８】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む、それから本質的になる、またはそれからなる緩衝溶液中にアンモニア酸化細菌を含む、それから本質的になる、またはそれからなる場合がある。
【０３０９】
調製物は、約０．１と約１００液量オンスと、約０．２と約５０液量オンスと、約０．５と約２５液量オンスと、約１．０と約１０液量オンスと、約２．０と約７液量オンスと、約３と約５液量オンスの間の体積を含んでもよい。一部の実施形態では、調製物は、約３．４液量オンスの体積を含んでもよい。
【０３１０】
調製物は、約０．１と約１００液量オンスと、約０．２と約５０液量オンスと、約０．５と約２５液量オンスと、約１．０と約１０液量オンスと、約２．０と約７液量オンスと、約３と約５液量オンスの間を含有するように構築された容器中に提供されてもよい。一部の実施形態では、調製物は、約３．４液量オンスを含有するように構築された容器である。容器は、１チャンバー容器、または本明細書に開示された任意の他の容器であってもよい。
【０３１１】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、増殖状態であってもよい。増殖状態は、アンモニア酸化細菌を、増殖を促進できる環境に曝露することによって提供され得る。増殖状態は、状態、例えば、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を亜硝酸塩（ＮＯ２−）に変換するためにアンモニア酸化細菌の即時入手を可能にする環境にあるアンモニア酸化細菌であってもよい。増殖状態は、約７．６よりも大きいｐＨを有する環境中にアンモニア酸化細菌を提供することを含んでもよい。増殖状態は、また、第１節に記載されたアンモニア、アンモニウムイオン、および／または尿素、微量無機質ならびに十分な酸素および二酸化炭素を有する環境中にアンモニア酸化細菌を提供することを含んでもよい。
【０３１２】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、ポリホスフェート負荷状態であってもよく、状態または環境、例えば、培地、例えば、培養培地、例えば、増殖培地は、約７．４未満のｐＨを有してもよい。アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つのレベルは、約１０マイクロモル濃度と２００ミリモル濃度の間であってもよい。微量材料のレベルは、０．１マイクロモル濃度の鉄と２０マイクロモル濃度の鉄の間であってもよい。酸素のレベルは、約５％と１００％酸素飽和の間であってもよい。二酸化炭素のレベルが、約０と２００ｐｐｍの間／それ未満で、ホスフェートのレベルが、約１０マイクロモル濃度を超えてもよい。ポリホスフェート負荷状態の目的は、ＡＴＰを生成できるようにＡＯＢにアンモニアおよび酸素を提供するが、ＡＯＢがそのＡＴＰを使用して二酸化炭素を固定することができない代わりに、貯蔵され得るポリホスフェートを発生させるためにそのＡＴＰを使用するように、ＡＯＢに二酸化炭素および炭酸塩を与えないことである。
【０３１３】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、貯蔵状態であってもよい。貯蔵状態は、後に復元するために貯蔵することができる環境中のアンモニア酸化細菌として定義されてもよい。貯蔵状態は、状態、例えば、復元された後に、例えば、増殖状態を予め決定された期間促進する環境中に置かれた後に、アンモニア酸化細菌の入手を可能にする環境中のアンモニア酸化細菌であってもよい。復元のための予め決定された期間は、７２時間未満であってもよい。例えば、予め決定された期間は、約７５時間未満、または約７２時間未満であってもよい。予め決定された期間は、少なくとも部分的に、アンモニア酸化細菌についての倍加時間の約０．２〜１０倍、０．３〜５倍、０．５〜３倍、０．５〜１．５倍、または０．５から１倍の期間に基づいてもよい。予め決定された期間は、少なくとも部分的に、アンモニア酸化細菌についての約１倍加時間の期間に基づいてもよい。予め決定された期間は、約８時間と１２時間の間であってもよい。予め決定された期間は、約１０時間であってもよい。予め決定された時間は、約７５時間、７２時間、７０時間、６８時間、６５時間、６０時間、５５時間、５０時間、４５時間、４０時間、３５時間、３０時間、２５時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間、または１時間未満であってもよい。予め決定された期間は、約５分と５時間の間であってもよい。予め決定された期間は、約５〜１０分、１０〜１５分、１５〜２０分、２０〜２５分、２５〜３０分、３０〜４５分、４５〜６０分、６０分〜１．５時間、１．５時間〜２時間、２時間〜２．５時間、２．５時間〜３時間、３時間〜３．５時間、３．５時間〜４時間、４時間〜４．５時間、４．５時間〜５時間であってもよい。一部の実施形態では、予め決定された期間は約２時間であってもよい。
【０３１４】
貯蔵状態は、約７．４未満のｐＨを有する環境中にアンモニア酸化細菌を提供することを含んでもよい。貯蔵状態は、また、第１節に記載した、アンモニア、アンモニアイオン、および／または尿素、微量無機質、酸素、ならびに低濃度の二酸化炭素を有する環境中にアンモニア酸化細菌を提供することを含んでもよい。
【０３１５】
貯蔵は、４℃で最大数ヶ月間貯蔵することによっても達成され得る。貯蔵緩衝液は、一部の実施形態では、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４〜２ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．６）を含んでもよい。
【０３１６】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は低温貯蔵されてもよい。アンモニア酸化細菌の対数増殖中期培養物１．２５ｍｌを２ｍｌ凍結チューブおよび無菌８０％グリセロール０．７５ｍｌに添加することができる。チューブを静かに振盪し、室温で１５分間インキュベートして、細胞による凍結保護剤の取込みを可能にすることができる。凍結および貯蔵のためにチューブを−８０℃冷凍庫内で直接貯蔵することができる。
【０３１７】
培養物の蘇生のために、凍結ストックを氷上で１０〜２０分間解凍し、次に８，０００×ｇにて４℃で３分間遠心分離することができる。ＡＯＢ培地２ｍｌ中で懸濁することによってペレットを洗浄し、続いて８，０００×ｇにて４℃で３分間もう一度遠心分離して、凍結保護剤の潜在的毒性を低減することができる。ペレットをＡＯＢ培地２ｍｌ中に再懸濁し、５０ｍＭ  ＮＨ４＋を含有するＡＯＢ培地５０ｍｌ中に蒔き、２００ｒｐｍで振盪することによって３０℃の暗条件でインキュベートすることができる。
【０３１８】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、貯蔵状態のアンモニア酸化細菌および／またはポリホスフェート負荷状態のアンモニア酸化細菌および／または増殖状態のアンモニア酸化細菌を含んでもよい。
【０３１９】
一部の実施形態では、容器、デリバリーシステムまたはデバイスの動作時に、貯蔵状態またはポリホスフェート負荷状態のアンモニア酸化細菌が活性化剤と混合される場合がある。活性化剤は、少なくとも約７．６のｐＨを提供する形態であってもよい。活性化剤は、アンモニア、アンモニウムイオン、および／または尿素、微量無機質ならびに十分な酸素および二酸化炭素を有する環境を提供する形態であってもよい。活性化剤は、貯蔵状態またはポリホスフェート負荷状態のアンモニア酸化細菌を増殖状態に復元するまたは少なくとも部分的に復元し得る。アンモニア酸化細菌を貯蔵状態（またはポリホスフェート負荷状態）から復元するためにかかる時間は、予め決定された期間であってもよい。例えば、予め決定された期間は、約７５時間未満または約７２時間未満であってもよい。予め決定された期間は、少なくとも部分的に、アンモニア酸化細菌についての倍加時間の約０．２〜１０倍、０．３〜５倍、０．５〜３倍、０．５〜１．５倍、または０．５から１倍の期間に基づいてもよい。予め決定された期間は、少なくとも部分的に、アンモニア酸化細菌についての約１倍加時間の期間に基づいてもよい。予め決定された期間は、約８時間と１２時間の間であってもよい。予め決定された期間は約１０時間であってもよい。予め決定された時間は、約７５時間、７２時間、７０時間、６８時間、６５時間、６０時間、５５時間、５０時間、４５時間、４０時間、３５時間、３０時間、２５時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間、または１時間未満であってもよい。
【０３２０】
一部の実施形態では、容器は、アンモニア、アンモニウムイオン、および尿素のうちの少なくとも１つを亜硝酸塩に変換し始める一方で、貯蔵状態およびポリホスフェート負荷状態のうちの少なくとも１つのアンモニア酸化細菌の復元をある期間にわたり可能にするための環境に直ちにアンモニア酸化細菌を提供するように、増殖状態の、ならびに貯蔵状態およびポリホスフェート負荷状態のうちの少なくとも１つの、アンモニア酸化細菌を含んでもよい。これは、貯蔵されたアンモニア酸化細菌の制御放出をある期間にわたり可能にし得る。
【０３２１】
理論に縛られることを望むものではないが、十分な酸素およびアンモニアを有する低二酸化炭素の状態または環境にアンモニア酸化細菌を維持することによって、アンモニア酸化細菌は、ポリホスフェートを予め決定された期間、例えば、約１倍加時間の期間、例えば、約８〜１２時間、例えば、約１０時間蓄積することができる。アンモニア酸化細菌は、その貯蔵生存率、貯蔵時間を伸ばすのに十分なポリホスフェートを蓄積し、その復元を加速し得る。これは、緩衝液およびアンモニアの添加を伴ってまたは伴わずに起こり得る。
【０３２２】
十分な貯蔵ポリホスフェートの存在は、アンモニアおよび酸素の非存在下であっても代謝活性を維持し、さもなければ致死的であろう傷害から生き残るためのＡＴＰ資源をアンモニア酸化細菌に与えることができる。
【０３２３】
アンモニアがＡＴＰを発生する酸化プロセスは、２つのステップを有する。第１のステップは、アンモニアモノオキシゲナーゼ（Ａｍｏ）によるアンモニアからヒドロキシルアミンへの酸化であり、ヒドロキシルアミンオキシドレダクターゼ（Ｈａｏ）によるヒドロキシルアミンから亜硝酸塩への変換が続く。第２のステップ（ヒドロキシルアミンから亜硝酸塩への変換）からの電子は、第１のステップ（アンモニアからヒドロキシルアミンへの酸化）に動力を与えるために使用される。
【０３２４】
アンモニア酸化細菌が、Ａｍｏ用の電子を発生するためのヒドロキシルアミンを有さないならば、ヒドロキシルアミンはＨａｏにとって利用不可能である。例えば、アセチレンは、アンモニアから亜硝酸塩への酸化における第１のステップである、アンモニアからヒドロキシルアミンへの酸化に重要な酵素を不可逆的に阻害する。ＡＯＢがアセチレンに曝露された後、Ａｍｏは不可逆的に阻害されるので、ヒドロキシルアミンを発生できる前に新しい酵素が合成されなければならない。通常の共同体バイオフィルムの生息場所では、ＡＯＢはヒドロキシルアミンを他のＡＯＢ（阻害剤への異なる感受性を有するなお異なる株）と分け合い、他のＡＯＢから受領することができ、それでバイオフィルムは、個別の生物よりもアセチレンなどの阻害剤に対する耐性が大きい傾向にある。ＡＯＢは、ヒドロキシルアミンの非存在下であっても、貯蔵されたポリホスフェートを使用して新しいＡｍｏを合成することができる。
【０３２５】
本明細書で論じられるアンモニア酸化細菌の任意の実施形態、調製物、組成物、または製剤は、任意選択で、純粋培養アンモニア酸化細菌を含む、それから本質的になる、またはそれからなる場合がある。
１２．アンモニア酸化細菌を生成する方法
【０３２６】
様々なアンモニア酸化細菌、例えば、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｓｐｅｃｉｅｓを培養する方法は、当技術分野において公知である。アンモニア酸化細菌は、例えば、上記表１または表２に記載の培地を使用して培養することができる。
【０３２７】
アンモニア酸化細菌は、例えば、液体培養物としてまたはプレート上に増殖させることができる。適切なプレートは、１．２％  Ｒ２Ａ寒天、１．２％寒天、１．２％アガロース、および０．３ｇ／Ｌピルビン酸を有する１．２％アガロースを含む。
【０３２８】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、有機物不含培地中で培養することができる。有機物不含培地を使用する１つの利点は、独立栄養細菌によって生成される基質を除き、それが、従属栄養細菌が代謝する基質を欠如することである。増殖したままの培養物を使用する別の利点は、かなりの亜硝酸塩が培養培地中に蓄積し、この亜硝酸塩が従属栄養細菌も抑制し、それで貯蔵時に保存剤として作用することである。
【０３２９】
一部の実施形態では、改良された、例えば、最適化特性を有するアンモニア酸化細菌は、繁殖と、所望の特性を選択することとの反復プロセスによって生成される。一部の実施形態では、選択および繁殖は、同時に実施される。一部の実施形態では、選択は、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、１５０ｍＭ、１７５ｍＭ、２００ｍＭ、２２５ｍＭ、２５０ｍＭ、２７５ｍＭ、または３００ｍＭ  ＮＨ４＋、例えば、少なくとも２００ｍＭ  ＮＨ４＋を含む反応培地（例えば、完全Ｎ．ｅｕｒｏｐａｅａ培地）中で実施される。一部の実施形態では、繁殖および／または選択の期間は、少なくとも１、２、３、または６ヶ月である。複数の実施形態では、繁殖および／または選択の期間は、少なくとも１、２、４、６、８、または１０年である。
【０３３０】
一部の態様では、アンモニア酸化細菌は、工業規模で製造される。一部の実施形態では、工業規模は、培養培地体積が少なくとも１０，０００、２０，０００、３０，０００、５０，０００、または１００，０００リットル（Ｌ）での液体培養法を表す。一部の実施形態では、細菌は、バイオリアクター中で生成される。バイオリアクターは、例えば、断熱用保温ジャケット、温度センサー、および加温または冷却素子を使用して、細菌を一定温度、例えば、セ氏約２６〜３０度に維持することができる。バイオリアクターは、培養物を撹拌するための装置を有して、アンモニア、尿素、酸素、二酸化炭素、および様々な無機質のような栄養分の分布を改善することができる。バイオリアクターは、また、新しい培地の添加のための流入管および細胞の収集のための流出管を有してもよい。バイオリアクターは、また、酸素および／または二酸化炭素を培養物に分配するための通気装置を有してもよい。バイオリアクターは、例えば、バッチリアクター、流加リアクター、または連続リアクターであってもよい。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の工業規模生成は、１日当たり１，０００から１００，０００Ｌのバッチを約１０１２ＣＦＵ／リットルでもたらす。工業規模生成は、例えば、１，０００〜５，０００、５，０００〜１０，０００、１０，０００〜５０，０００、または５０，０００〜１００，０００Ｌ／日のバッチをもたらし得る。工業規模生成は、例えば、１バッチ当たり１，０００〜５，０００、５，０００〜１０，０００、１０，０００〜５０，０００、または５０，０００〜１００，０００Ｌのバッチをもたらし得る。一部の実施形態では、収量は、少なくとも１０８、１０９、１０１０、１０１１、２×１０１１、５×１０１１、もしくは１０１２、または約１０１０〜１０１１、１０１１〜１０１２、１０１２〜１０１３、もしくは１０１３〜１０１４ＣＦＵ／Ｌの濃度である。一部の実施形態では、収量は、少なくとも１０８、１０９、１０１０、１０１１、２×１０１１、５×１０１１、もしくは１０１２、または約１０１０〜１０１１、１０１１〜１０１２、１０１２〜１０１３、もしくは１０１３〜１０１４ＣＦＵ／ｍｌの濃度である。
【０３３１】
典型的には工業規模生成を含む一部の実施形態では、品質管理（ＱＣ）試験ステップが実施される。ＱＣの一般的なステップは、１）アンモニア酸化細菌を培養することと、２）培養物またはそのアリコートに試験ステップを行うことと、３）試験ステップから値を入手することと、任意選択で：４）入手された値を参照値または許容値の範囲と比較することと、５）入手された値が許容される参照値または範囲と適合するならば、培養物を許容されると分類し、入手された値が許容される参照値または範囲と適合しないならば、培養物を許容できないと分類することとを含んでもよい。培養物が許容されると分類されるならば、その培養物を、例えば、増殖させ続けることができ、かつ／または収穫して市販製品に添加することができる。培養物が許容できないと分類されるならば、例えば、培養物を安全に処分することができる、または欠陥を取り除くことができる。
【０３３２】
試験ステップは、培養物の光学密度（ＯＤ）を測定することを含んでもよい。ＯＤは分光光度計で測定され、吸収されたまたは散乱した光と識別されるような、試料を透過する光の量に関する情報を提供する。一部の実施形態では、ＯＤ６００（例えば、波長６００ｎｍを有する光の光学密度）が決定される場合がある。この測定は、典型的には培地中の細胞濃度を示し、より高い光学密度は、より高い細胞密度に対応する。
【０３３３】
試験ステップは、培養物のｐＨを測定することを含んでもよい。アンモニア酸化細菌培養物のｐＨは、窒素酸化速度を示し、培養が汚染生物を含むかどうかも示すことができる。ｐＨは、例えば、電極（水素電極、キンヒドロン電極、アンチモン電極、ガラス電極など）を含むｐＨ感知デバイス、半導体を含むｐＨ感知デバイス、またはｐＨ試験紙などの発色指示薬を使用して測定することができる。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、アンモニア酸化細菌を生成させることは、様々な品質管理ステップを実施することを含む。例として、アンモニア酸化細菌が増殖する培地を試験して、例えば、それが適切なｐＨを有するか、それが十分に低いレベルの老廃物を有するか、および／または十分に高いレベルの栄養分を有するかを決定することができる。汚染生物の存在についても試験することができる。汚染生物は、典型的には、アンモニア酸化細菌以外の生物、例としてＭｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．、Ａｌｃａｌｉｇｅｎａｃｅａｅ細菌、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．、Ｂｕｒｋｏｄｅｌｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓから選択される生物である。汚染物質については、例えば、ＤＮＡを抽出し、それぞれ増幅させ、１６Ｓ  ｒＲＮＡなどの保存された遺伝子を配列決定することによって試験することができる。汚染物質については、培養物を寒天プレート上に蒔き、コロニーの形態を観察することによっても試験することができる。アンモニア酸化細菌は、典型的には赤色のコロニーを形成するので、赤色ではないコロニーは、汚染生物を示すことが多い。
１３．アンモニア酸化細菌を含む組成物
【０３３５】
本開示は、とりわけ、アンモニア酸化細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物、またはアンモニア酸化細菌の精製調製物を含む組成物を提供する。アンモニア酸化細菌を含む組成物、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物またはアンモニア酸化細菌の精製調製物は、化粧製品または治療製品中に提供され得る。組成物は、アンモニア酸化細菌を含む天然製品を含んでもよい。
【０３３６】
一部の態様では、本開示は、組成物、例えば、調製物に確定した数の種を提供する。例として、この開示は、アンモニア酸化細菌を有する組成物、またはより詳細にはアンモニア酸化細菌の１つの属を有する組成物、またはより詳細には、アンモニア酸化性の例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａの１つの種および１つの他のタイプの生物を有し、かつ他のタイプの生物を有さない組成物を提供する。他の例では、組成物は、アンモニア酸化細菌を有し、またはより詳細にはアンモニア酸化細菌の１つの属を有し、またはより詳細には、アンモニア酸化性の例えば、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａの１つの種および他の２、３、４、５、６、７、８、９、または１０タイプの生物を有し、かつ他のタイプの生物を有さない。この目的のために適切なアンモニア酸化細菌には、属Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｓｐｉｒａ、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｙｓｔｉｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｌｏｂｕｓ、またはＮｉｔｒｏｓｏｖｉｂｒｉｏのものが含まれる。
【０３３７】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌以外の１つまたは複数の他の生物は、アンモニア酸化細菌の調製物中に含まれ得る。例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒ、およびその組合せからなる群から選択される属の生物が、アンモニア酸化細菌の調製物中に提供され得る。一部の実施形態では、調製物は、他の生物を実質的に含有しない場合がある。
【０３３８】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌を含む組成物、例えば、調製物は、アンモニア酸化細菌の生存能を支持する状態を提供する。例として、組成物は、アンモニア酸化細菌の増殖および代謝を促進する場合があり、または生きたアンモニア酸化細菌を回収することができる本明細書に記載された休眠状態（例えば凍結すること）もしくは貯蔵状態を促進する場合がある。組成物が増殖または代謝を促進する場合、それは、水および／またはアンモニア酸化細菌が消費する、例えば、アンモニウムイオン、アンモニア、尿素、酸素、二酸化炭素、もしくは微量無機質としての栄養分を含有してもよい。
【０３３９】
アンモニア酸化細菌の調製物は、約１０８から約１０１４ＣＦＵ／Ｌの間を含んでもよい。調製物は、少なくとも約１０８、１０９、１０１０、１０１１、２×１０１１、５×１０１１、１０１２、２×１０１２、５×１０１２、１０１３、２×１０１３、５×１０１３、もしくは１０１４；または約１０８〜１０９、１０９〜１０１０、１０１０〜１０１１、１０１１〜１０１２、１０１２〜１０１３、もしくは１０１３〜１０１４ＣＦＵ／Ｌを含んでもよい。
【０３４０】
アンモニア酸化細菌の調製物は、約１０８から約１０１４ＣＦＵ／ｍｌの間を含んでもよい。調製物は、少なくとも約１０８、１０９、１０１０、１０１１、２×１０１１、５×１０１１、１０１２、２×１０１２、５×１０１２、１０１３、２×１０１３、５×１０１３、もしくは１０１４；または約１０８〜１０９、１０９〜１０１０、１０１０〜１０１１、１０１１〜１０１２、１０１２〜１０１３、もしくは１０１３〜１０１４ＣＦＵ／ｍｌを含んでもよい。
【０３４１】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、約０．１ミリグラム（ｍｇ）から約１００ｍｇの間のアンモニア酸化細菌を含んでもよい。ある特定の態様では、調製物は、約５０ｍｇと約１０００ｍｇの間のアンモニア酸化細菌を含んでもよい。調製物は、約０．１〜０．５ｍｇ、０．２〜０．７ｍｇ、０．５〜１．０ｍｇ、０．５〜２ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、２．５〜５ｍｇ、２．５〜７．０ｍｇ、５．０〜１０ｍｇ、７．５〜１５ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２５〜５０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ、５００〜６００ｍｇ、６００〜７００ｍｇ、７００〜８００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ、９００〜１０００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、５００〜７５０ｍｇ、７５０〜１０００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇの間を含んでもよい。
【０３４２】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤に対するアンモニア酸化細菌の質量比を、約０．１グラム／リットルから約１グラム／リットルの範囲で含んでもよい。調製物は、添加剤に対するアンモニア酸化細菌の質量比を約０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．１〜０．５、０．２〜０．７、０．５〜１．０、または０．７〜１．０グラム／リットルの範囲で含んでもよい。
【０３４３】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物は、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む、それから本質的になる、またはそれからなる緩衝溶液中のアンモニア酸化細菌であってもよい。調製物は、予め決定された体積の、例えば、約０．１と約１００液量オンスと、約０．２と約５０液量オンスと、約０．５と約２５液量オンスと、約１．０と約１０液量オンスと、約２．０と約７液量オンスと、約３と約５液量オンスの間の緩衝液中に提供されてもよい。一部の実施形態では、調製物は、容器中に提供されてもよい。調製物は、約３．４液量オンスまたは本明細書に開示された任意の他の体積を含有するように構築された容器中に提供されてもよい。調製物は、エアロゾル、スプレーまたはミストにすることが可能であり得る形態、すなわちミストの形態であってもよい。
【０３４４】
アンモニア酸化細菌は、１つまたは複数の添加剤、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤と組み合わせることができる。一部の実施形態では、「薬学的に許容される添加剤」は、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、溶媒、または封入材料を表す。一部の実施形態では、各添加剤は、医薬製剤の他の成分と適合性であり、かつヒトおよび動物の組織または臓器と接触した使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益／リスク比に見合って適しているという意味で「薬学的に許容される」。Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版；Lippincott  Williams  &  Wilkins:  Philadelphia、Pa.、２００５年；Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、６版；Roweら編；The  Pharmaceutical  Pressおよびthe  American  Pharmaceutical  Association：２００９年；Handbook  of  Pharmaceutical  Additives、３版；AshおよびAsh編；Gower  Publishing  Company：２００７年；Pharmaceutical  Preformulation  and  Formulation、２版；Gibson編；CRC  Press  LLC:Boca  Raton、Fla.、２００９年を参照されたい。
【０３４５】
一部の実施形態では、化粧品として許容される添加剤は、化粧品として許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体のフィラー、希釈剤、溶媒、もしくは封入材料を表す。一部の実施形態では、各添加剤は、化粧品製剤の他の成分と適合性であり、かつヒトおよび動物の組織または臓器と接触した使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益／危険比に見合って適しているという意味で化粧品として許容される。
【０３４６】
添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤は、本開示の容器およびキット中に、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物内、活性化剤内、または１つもしくは複数のチャンバー内、例えば、容器の第１のチャンバー、第２のチャンバー、または混合チャンバー内に提供されてもよい。
【０３４７】
活性成分、例えば、アンモニア酸化細菌が単独で投与されることが可能ではあるものの、多くの実施形態では、それは、医薬製剤、調製物、もしくは組成物、または化粧品製剤、調製物、もしくは組成物中に存在する。したがって、本開示は、アンモニア酸化細菌および薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤を含む医薬製剤（調製物もしくは組成物）または化粧品製剤（調製物もしくは組成物）を提供する。医薬組成物および化粧品組成物は、下記のような製剤の形態を採り得る。
【０３４８】
本明細書に記載された医薬製剤および化粧品製剤（例えば、調製物または組成物）には、経口（例えば、消化管内に沈着させることによる、またはそのため）、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、吸入（定量、加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吹入器の様々なタイプを用いて発生し得る微粒子ダストまたはミストを含み、鼻腔内（経鼻）または経肺（肺）を含む）、腎臓および局所（皮膚、経皮、経粘膜、頬側、舌下、および眼内を含む）投与に適したものが含まれる場合があるが、とはいえ、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。
【０３４９】
製剤（例えば、調製物または組成物）は、単位剤形として好都合に提示することができ、薬学または化粧学の技術分野において公知の方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、方法は、活性成分（例えば、アンモニア酸化細菌）を１つまたは複数の補助成分を含む医薬担体または化粧用担体に付随させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方に均一および密接に付随させ、次に必要ならば、製品を所望の製剤に形作ることによって調製される。
【０３５０】
製剤は、それぞれが予め決定された量のアンモニア酸化細菌を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個のユニットとして、粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提示され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても提示され得る。様々な薬学的に許容される担体およびその製剤は、標準的な製剤専門書、例えばE.  W.  MartinによるRemington's  Pharmaceutical  Sciencesに記載されている。Wang,  Y.  J.およびHanson,  M.  A.、Journal  of  Parenteral  Science  and  Technology、Technical  Report１０号、増補４２：２Ｓ、１９８８年も参照されたい。
【０３５１】
アンモニア酸化細菌組成物または調製物は、例えば、即時放出または制御（延長）放出に適した形態で投与することができる。持続放出システムの適切な例には、適切なポリマー材料、例えば、成形品の形態の半透性ポリマーマトリックス、例えば、フィルム、もしくはマイクロカプセル；適切な疎水性材料、例えば、許容される油中のエマルションとして；またはイオン交換樹脂が含まれる。制御（持続）放出システムは、経口；直腸；非経口；嚢内；膣内；腹腔内；局所、例えば、粉末、軟膏、ゲル、滴剤または経皮パッチとして；頬側に；またはスプレーとして投与することができる。
【０３５２】
投与用調製物は、アンモニア酸化細菌の制御放出を与えるように適切に製剤化することができる。例えば、製剤、調製物、または組成物は、生分解性ポリマー、多糖ゼリー化および／もしくは生体接着性ポリマー、または両親媒性ポリマーのうちの１つまたは複数を含む粒子の形態であってもよい。これらの組成物は、活性物質の制御放出を可能にするある特定の生体適合性特徴を示す。米国特許第５，７００，４８６号を参照されたい。調製物は、制御放出材料を含んでもよい。
【０３５３】
本開示におけるある特定の例では、持続放出または制御放出システムがバリアと称される場合がある。
【０３５４】
例えば、調製物として例示的な組成物は、例えば、かさ増しのための結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／もしくはラクトースならびに／または他の添加剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／もしくはシクロデキストリンを含有し得る懸濁液を含んでもよい。そのような製剤に、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量添加剤も含まれ得る。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜接着を助けるための添加剤、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための薬剤も含むことができる。製作および使用を容易にするために滑沢剤、界面活性剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。界面活性剤は、双性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または陰イオン性界面活性剤であってもよい。
【０３５５】
界面活性剤は、以下：コカミドプロピルベタイン（ＣｏｌａＴｅｒｉｃ  ＣＯＡＢ）、ポリエチレンソルビトールエステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、エトキシル化ラウリルアルコール（ＲｈｏｄａＳｕｒｆ  ６  ＮＡＴ）、ラウレス硫酸ナトリウム／ラウリルグルコシド／コカミドプロピルベタイン（Ｐｌａｎｔａｐｏｎ  ６１１  Ｌ  ＵＰ）、ラウレス硫酸ナトリウム（例えば、ＲｈｏｄａＰｅｘ  ＥＳＢ  ７０  ＮＡＴ）、アルキルポリグルコシド（例えば、Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２０００  Ｎ  ＵＰ）、ラウレス硫酸ナトリウム（Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２００）、Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのカスチール石鹸、Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのベビー石鹸、ラウラミンオキシド（ＣｏｌａＬｕｘ  Ｌｏ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリスルホネートアルキルポリグルコシド（ＰｏｌｙＳｕｆａｎａｔｅ  １６０  Ｐ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎｏｌ−ＷＡ  Ｅｘｔｒａ  Ｋ）、およびその組合せのうちの１つまたは複数を、単独で、または列記されたもしくは他の界面活性剤もしくは界面活性剤様化合物と組み合わせて含んでもよい。Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのカスチール石鹸およびベビー石鹸は、水、有機ココナツ油、水酸化カリウム、有機オリーブ油、公正取引有機大麻油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールを含む。カスチール石鹸、例えば、Ｄｒ．Ｂｒｏｎｎｅｒのカスチール石鹸、および多数の自然派石鹸およびベビー石鹸は、水、有機または非有機の動物または植物油、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、有機オリーブ油、公正取引有機大麻油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールからなる。
【０３５６】
界面活性剤は、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム（Ｓｕｇａ（登録商標）ｎａｔｅ  １６０ＮＣ）、ラウラミドプロピルベタイン（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｔｅｒｉｃ  ＬＭＢ）；コカミドプロピルヒドロキシスルタイン（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｔｅｒｉｃ  ＣＢＳ）；ココアンホ二酢酸二ナトリウム（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｔｅｒｉｃ  ＣＤＣＸ−ＬＶ）；ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルリン酸ナトリウム（Ｓｕｇａ（登録商標）Ｆａｘ  Ｄ１２）を含んでもよい。
【０３５７】
界面活性剤は、ナトリウムラウロイルメチルイセチオネート（Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）  ＬＱ−ＣＬＲ−ＳＢ）；ナトリウムメチルココイルタウレート（Ｐｕｒｅａｃｔ  ＷＳ  Ｃｏｎｃ．）；水（および）ナトリウムラウロイルメチルイセチオネート（および）コカミドプロピルベタイン（および）ナトリウムココイルイセチオネート（および）ナトリウムメチルオレオイルタウレート（Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）ＳＦＳ−ＳＢ）を含んでもよい。
【０３５８】
一部の実施形態では、界面活性剤は、亜硝酸塩生成を起こさせる量のアンモニア酸化細菌とともに使用され得る。一部の実施形態では、調製物は、約０．０１％未満から約１０％の界面活性剤を有し得る。一部の実施形態では、使用される界面活性剤の濃度は、約０．０００１％と約１０％の間であってもよい。一部の実施形態では、調製物は、界面活性剤を実質的に含有しない場合がある。
【０３５９】
一部の実施形態では、製剤、例えば、調製物は、アンモニア酸化細菌の有効性を増強するまたは処置もしくは適応を増強することができる他の構成成分を含んでもよい。
【０３６０】
一部の実施形態では、キレート剤が調製物中に含まれ得る。キレート剤は、別の化合物、例えば、金属と結合し得る化合物であってもよい。キレート剤は、望まれない化合物を環境から除去する助けを提供する場合があり、または特定の化合物と環境、例えば、アンモニア酸化細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物、例えば、添加剤との接触を低減または排除するために保護様式で作用する場合がある。
【０３６１】
製剤（例えば、調製物）は、また、抗酸化剤、緩衝剤、望ましくない細菌の増殖を防ぐ静菌薬、溶質、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁液を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、食塩水または注射用水の添加だけを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時溶液および懸濁液は、前記の種類の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。例示的な組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などの適切な無毒の薬学的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、ならびにオレイン酸、またはクレモフォール（Cremaphor）を含む脂肪酸を含有し得る溶液または懸濁剤を含む。水性担体は、例えば、ｐＨ約３．０から約８．０、ｐＨ約３．５から約７．４、例えば、３．５から６．０、例えば、３．５から約５．０の等張緩衝溶液であってもよい。有用な緩衝液には、クエン酸ナトリウム−クエン酸およびリン酸ナトリウム−リン酸、および酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、酸化剤を含まない。
【０３６２】
含まれる可能性がある添加剤は、例として、ヒト血清アルブミンまたは血漿調製物などのタンパク質である。所望であれば、医薬組成物、例えば、調製物は、また、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、保存剤、およびｐＨ緩衝剤などのような少量の無毒の補助物質、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有してもよい。一部の実施形態では、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤は、抗接着剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、フィラー、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、または甘味剤を含んでもよい。一部の実施形態では、調製物は、添加剤を実質的に含有しない場合がある。
【０３６３】
エアロゾル投与のための例示的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を含有し得る食塩水中の溶液が含まれる。好都合には、エアロゾル投与用の組成物において、アンモニア酸化細菌が、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、窒素、または他の適切な気体を使用して加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投薬ユニットは、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジを、アンモニア酸化細菌と適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ある特定の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、定量バルブからアクチュエーターとしても公知のエアロゾルアダプターを経由してエアロゾルとして投与される。任意選択で、安定剤も含まれ、かつ／または肺深部送達用の多孔性粒子が含まれる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号参照）。組成物または調製物は、エアロゾル化、スプレー化またはミスト化することが可能であり得る形態、すなわちミストの形態であってもよい。アンモニア酸化細菌の調製物は、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む、それから本質的になる、またはそれからなる緩衝溶液中のアンモニア酸化細菌であってもよい。
【０３６４】
製剤は、シアバターもしくはカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの担体を用いて提示されてもよい。そのような担体は、典型的には、常温で固体であるが、体温で液化および／または溶解してアンモニア酸化細菌を放出する。
【０３６５】
例示的な局所投与用組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）などの局所用担体を含む。一部の態様では、組成物、例えば、調製物、および／または添加剤は、液体、固体、またはゲルのうちの１つまたは複数の形態であってもよい。例えば、懸濁液は、非限定的に、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、またはアンモニア酸化貯蔵緩衝液を含んでもよい。
【０３６６】
ゲル製剤は、非限定的に、寒天、シリカ、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、カルボキシメチル（carboxymethul）セルロース、デンプン、グアーガム、アルギネート、粘土、またはキトサンを含んでもよい。一部の実施形態では、製剤、例えば、調製物に、非限定的にアンモニア、アンモニウムイオン、例えば、塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウム、および尿素のうちの１つまたは複数を含むアンモニア源が補充されてもよい。
【０３６７】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌組成物、例えば、調製物は、皮膚へのＮＯの浸透を改善するように製剤化される。ＫＹゼリーまたは様々なヘアジェルなどのゲル形成材料は、周囲空気へのＮＯ喪失への拡散バリアを提示するので、皮膚のＮＯ吸収を改善する。皮膚におけるＮＯレベルは、一般的に２０ｎＭ／Ｌを大きくは超えない。それは、そのレベルがＧＣを活性化し、局所血管拡張および過剰なＮＯの酸化的破壊を引き起こすからである。
【０３６８】
特に上に言及された成分に加えて、本明細書に記載された製剤、例えば、調製物は、問題となる製剤の種類に関して当技術分野において従来的な他の薬剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【０３６９】
製剤、例えば、調製物、例えば、組成物は、容器の内容物を含むまたは含まずに約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、または２０００グラム未満であり得る重量を有する、容器、デリバリーシステム、または送達デバイス中に提供され得る。
【０３７０】
適切なユニット投薬製剤は、アンモニア酸化細菌の本明細書前記のような有効用量またはその適切な画分を含有する単位投薬製剤である。
【０３７１】
アンモニア酸化細菌の治療有効量は、単一パルス用量として、ボーラス用量として、または時間をかけて投与されるパルス用量として投与され得る。したがって、パルス用量では、アンモニア酸化細菌のボーラス投与が提供され、アンモニア酸化細菌が対象に投与される期間が続き、第２のボーラス投与が続く。具体的で非限定的な例では、パルス用量は、１日のクールの間、１週間のクールの間、または１ヶ月のクールの間に投与される。
【０３７２】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物、例えば、製剤、例えば、組成物は、予め決定された日数の間適用されてもよい。これは、例えば、少なくとも部分的に、状態または疾患の重症度、処置に対する応答、適用される投薬量および用量頻度に基づいてもよい。例えば、調製物は、約１〜３、３〜５、５〜７、７〜９、５〜１０、１０〜１４、１２〜１８、１２〜２１、２１〜２８、２８〜３５、３５〜４２、４２〜４９、４９〜５６、４６〜６３、６３〜７０、７０〜７７、７７〜８４、８４〜９１日間適用されてもよい。ある特定の態様では、調製物は、約１６日間適用されてもよい。
【０３７３】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌の調製物、例えば、製剤、例えば、組成物は、１日当たり予め決定された回数適用されてもよい。これは、例えば、少なくとも部分的に、状態または疾患の重症度、処置に対する応答、適用される投薬量および用量頻度に基づいてもよい。例えば、調製物は、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４回適用されてもよい。
【０３７４】
一部の実施形態では、調製物は、１日当たり１回適用されてもよい。他の実施形態では、調製物は、１日当たり２回適用されてもよい。一部の実施形態では、調製物は、ある特定の日数の間第１の予め決定された量、およびある特定の後続の日数の間、第２の予め決定された量で適用されてもよい。一部の実施形態では、調製物は、約１６日間適用されてもよい。
【０３７５】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、約１〜３、３〜５、５〜７、７〜９、５〜１０、１０〜１４、１２〜１８、１２〜２１、２１〜２８、２８〜３５、３５〜４２、４２〜４９、４９〜５６、４６〜６３、６３〜７０、７０〜７７、７７〜８４、８４〜９１日間、例えば、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、不定期間、例えば、１年超、５年超、１０年超、１５年超、３０年超、５０年超、７５年超の間投与される。
【０３７６】
アンモニア酸化細菌は、多様な消費者および治療製品に付随する場合があり、そのような製品の例を下に示す。一部の実施形態では、製品に付随するアンモニア酸化細菌は、製品と混和され、例えば、製品全体に均一に広げられ、一部の実施形態では、製品に付随するアンモニア酸化細菌は、製品上に積層される。
【０３７７】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は粉末に付随する。粉末は、典型的には相互に付着していない小型粒子状固体であって、傾けたときに自由に流れることができる小型粒子状固体である。消費者の使用のための例示的な粉末には、タルカム粉末および一部の化粧品（例えば、プレスドパウダーを含むパウダーファンデーション）が含まれる。本開示のアンモニア酸化細菌システムおよび方法を用いた使用のために、他の粉末が考慮される場合がある。
【０３７８】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は化粧品に付随する。化粧品は、人間の外見を変化させることを意図する、局所適用用物質、例えば、リキッドファンデーション、パウダーファンデーション、紅、または口紅であってもよい。化粧品は、食品医薬品局の規制、例えば、連邦規則集第２１編第７２０．４条に列挙される任意の物質であってもよい。
【０３７９】
調製物、例えば、化粧品は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメイクリムーバー、マスカラ；香料調製物、例えば、コロン、化粧水、香水、パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤；毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ；メークアップ用調製物、例えば、フェ−スパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤；マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー；口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー；浴用石鹸および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ；スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、リキッド、および屋内タンニング用調製物のうちの少なくとも１つとして提供されるか、またはその中に配置されてもよい。
【０３８０】
一部の実施形態では、調製物、例えば、化粧品は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム；浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル；パウダー（ダスティングおよびタルカム）、サシェ；毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、リンス、シャンプー、トニック、フェ−スパウダー、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、口腔衛生製品、マウスウォッシュ、浴用石鹸、ビデ、女性用衛生デオドラント；シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー；ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッドのうちの少なくとも１つとして提供されるか、またはその中に配置されてもよい。
【０３８１】
他の構成成分は、化粧品製剤分野の当業者によって選択されるような医薬製剤、例えば、調製物、または化粧調製物例えば、水、鉱物油、着色剤、香水、アロエ、グリセリン、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ｐＨ緩衝剤、ＵＶブロック剤、シリコーン油、天然油、ビタミンＥ、薬草濃縮物、乳酸、クエン酸、タルク、粘土、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、デンプン、尿素、およびエリソルビン酸、または本明細書に開示された添加剤を含む、当業者に公知の任意の他の添加剤などに添加されてもよい。
【０３８２】
一部の実施形態では、調製物は、粉末、化粧品、クリーム、スティック、エアロゾル、膏薬、ワイプ、もしくは包帯中に配置されるか、またはそれとして提供されてもよい。
【０３８３】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、クリームに付随する。クリームは、増粘剤を含む流体の場合があり、一般的にそれを皮膚上に均一に広げることを可能にする稠性を有する。例示的なクリームには、保湿ローション、フェースクリーム、およびボディローションが含まれる。
【０３８４】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、スティックに付随する。スティックは、典型的には、表面と接触して置かれたときにスティックの内容物の一部を表面に移行させる固体である。例示的なスティックには、デオドラントスティック、口紅、スティック形態のリップバーム、および日焼け止めアプリケータースティックが含まれる。
【０３８５】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、エアロゾルに付随する。エアロゾルは、典型的には、空気などの気体中の微細固体粒子または微細液滴のコロイドである。エアロゾルは、加圧化のベッセル中にアンモニア酸化細菌（および任意選択で担体）を入れ、次にバルブを開放して内容物を放出させることによって創出することができる。容器は、アンモニア酸化細菌の生存能と適合性の圧力レベルだけをかけるように設計することができる。例として、高圧は、短時間だけかけられる場合があり、かつ／または圧力は、生存能の損なわないように十分低い場合がある。消費者がエアロゾルを使用する例には、日焼け止め、デオドラント、香水、ヘアスプレー、および昆虫忌避剤が含まれる。
【０３８６】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は膏薬に付随する。膏薬は、皮膚を保護するまたは治癒を促進することを意図された液体またはクリーム様稠性を有する局所適用薬剤であり得る。膏薬の例には、熱傷軟膏および皮膚モイスチャライザーが含まれる。
【０３８７】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、ワイプに付随する。ワイプは、皮膚に液体またはクリームを局所適用するために適切な柔軟材料であってもよい。ワイプは、例えば、紙ベースまたは布ベースであってもよい。例示的なワイプには、ティシューおよびウェットワイプが含まれる。
【０３８８】
アンモニア酸化細菌を含む組成物は、また、保湿剤、脱臭剤、芳香剤、着色料、昆虫忌避剤、クレンジング剤、またはＵＶブロック剤のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【０３８９】
例として、保湿剤は、皮膚乾燥を低減するまたは予防する薬剤であり得る。例示的な保湿剤には、保水剤（例えば、尿素、グリセリン、アルファヒドロキシ酸およびジメチコン）ならびに軟化薬（例えば、ラノリン、鉱物油およびペトロラタム）が含まれる。例えば、アンモニア酸化細菌含有クリーム、バーム、ローション、または日焼け止め中に保湿剤が含まれる場合がある。
【０３９０】
脱臭剤は、望まれない臭気を低減する薬剤であり得る。脱臭剤は、臭気を直接中和する、発汗を防ぐ、または臭気生成細菌の増殖を防ぐことによって機能し得る。例示的な脱臭剤には、アルミニウムイオン（例えば、塩化アルミニウムまたはアルミニウムクロロヒドレート）、シクロメチコン、タルク、ふくらし粉、精油、無機質イオン、ホップ、およびマンサクが含まれる。脱臭剤は、典型的にはスプレーまたはスティックデオドラント中に存在し、一部の石鹸および衣類にも見られる可能性がある。
【０３９１】
昆虫忌避剤は、昆虫および他の節足動物が表面に留まるのを妨げる、表面（例えば、皮膚）に適用することができる薬剤であり得る。昆虫忌避剤には、ディート（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）、ｐ−メンタン−３，８−ジオール（ＰＭＤ）、イカリジン、ネペタラクトン、シトロネラ油、ニーム油、ヤチヤナギ、ジメチルカルベート、トリシクロデセニルアリルエーテル、およびＩＲ３５３５（３−［Ｎ−ブチル−Ｎ−アセチル］−アミノプロピオン酸エチルエステル）が含まれる。
【０３９２】
クレンジング剤は、皮膚のような表面から汚損または望まれない細菌を除去する薬剤であり得る。例示的なクレンジング剤には、固形石鹸、液体石鹸、およびシャンプーが含まれる。
【０３９３】
ＵＶブロック剤は、表面が受ける紫外線の量を低減するために表面に適用することができる薬剤であり得る。ＵＶブロック剤は、ＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ光線をブロックすることができる。ＵＶブロック剤は、ＵＶを吸収、反射、または散乱することによって機能することができる。例示的なＵＶブロック剤には、吸収体、例えば、ホモサレート、オクチサレート（オクチルサリチレートとも呼ばれる）、オクチノキセート（オクチルメトキシシンナメートまたはＯＭＣとも呼ばれる）、オクトクリレン、オキシベンゾン、およびアボベンゾン、ならびに反射材（例えば、二酸化チタンおよび酸化亜鉛）が含まれる。ＵＶブロック剤は、典型的には日焼け止め中に存在し、皮膚クリームおよび一部の化粧品中に見出すこともできる。
【０３９４】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、コンディショナーに付随する。コンディショナーは、一般的に、毛髪に適用してその外見、強度、または扱いやすさを改善することができる、クリーム様稠性を有する物質を表す。
【０３９５】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は布に付随する。布は、一般的に衣類に仕立てるために適切な、例えば、着用者による毎日の動作に耐えるのに十分な材料強度を有する、柔軟な材料を表す。布は、繊維状、織物、またはニットであり得、天然材料または合成材料からできている可能性がある。例示的な布材料には、綿、亜麻、毛、ラミー、絹、デニム、革、ナイロン、ポリエステル、およびスパンデックス、ならびにそれらの混紡が含まれる。
【０３９６】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、糸に付随する。糸は、一般的に、ニッティングまたは製織に適切な、長く細い紡績柔軟な材料を指す。糸は、例えば、毛、綿、ポリエステル、およびそれらの混紡でできている可能性がある。
【０３９７】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌はスレッドに付随する。スレッドは、一般的に、縫い物に適切な、長く細い紡績柔軟な材料を表す。スレッドは、一般的に、糸よりも細い直径を有する。スレッドは、例えば、綿、ポリエステル、ナイロン、絹、およびそれらの混紡からできている可能性がある。
【０３９８】
例えば、靴、靴の中敷き、パジャマ、スニーカー、ベルト、帽子、シャツ、下着、スポーツウエア、ヘルメット、タオル、手袋、靴下、包帯および類似物などの衣料品も、アンモニア酸化細菌で処理される場合がある。シーツ、枕、枕カバー、および毛布を含む寝具もアンモニア酸化細菌で処理される場合がある。一部の実施形態では、ある期間洗浄することができない皮膚領域も、アンモニア酸化細菌と接触される場合がある。例えば、傷害を負った手足を治癒プロセスの間に固定する整形外科用ギプスに囲まれた皮膚、および縫合された創傷などの、適正な治癒のために乾燥したままでなければならない傷害付近の領域は、アンモニア酸化細菌との接触から利益を得る場合がある。
【０３９９】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載された１つまたは複数のアンモニア酸化細菌を含む装着品を提供する。装着品は、歩行を妨げない方法で使用者の身体に密接に付随することができる軽量品であってもよい。装着品の例には、腕時計、リストバンド、ヘッドバンド、ヘアゴム、ヘアネット、シャワーキャップ、帽子、ヘアピース、接着プラスチックフィルムおよびパッチ、接着マイクロニードルパッチおよびアレイ、ならびに宝飾品が含まれる。本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を含む装着品は、例えば、皮膚障害の処置もしくは予防、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患もしくは状態の処置もしくは予防、体臭の処置もしくは予防、対象に一酸化窒素を供給するための処置、または微小生物の増殖を阻害するための処置のうちの１つまたは複数を提供する濃度で提供されてもよい。
【０４００】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、毛髪と接触するように意図された製品、例えば、ブラシ、櫛、シャンプー、コンディショナー、ヘッドバンド、ヘアゴム、ヘアネット、シャワーキャップ、帽子、およびヘアピースに付随する。皮膚表面から離れて毛髪上で形成された一酸化窒素は、帽子、スカーフまたはフェイスマスクの中に捕捉され、吸入空気に方向付けられてもよい。
【０４０１】
おむつなどの、ヒト対象の表面と接触している物品には、アンモニア酸化細菌が付随する場合がある。おむつは、失禁した個体によって生成された尿および便を保持および含有するように設計されているので、尿および便中の尿素は、皮膚および糞便性細菌によって加水分解されて、刺激性でおむつかぶれを引き起こすおそれがある遊離アンモニアを形成する可能性がある。アンモニア酸化細菌などの尿素を亜硝酸塩またはナイトレートに代謝する細菌の組込みは、遊離アンモニアの放出を回避することができ、亜硝酸塩および最終的にＮＯを放出する場合があり、ＮＯは、小児および失禁する成人の両方のための健康な皮膚の維持を助ける場合がある。おむつ内での一酸化窒素の放出は、ヒトの便中に存在する疾患起炎生物にも抗微小生物効果を有し得る。この効果は、使い捨ておむつが廃棄物として廃棄後であっても持続することができ、汚れた使い捨ておむつとの接触による疾患伝染の発生率を低減し得る。
【０４０２】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌を含む製品は、包装されている。包装は、製品を圧縮するまたはそれを損傷、汚損、または劣化から保護するように役立ち得る。包装は、例えば、プラスチック、紙、厚紙、または木材を含む場合がある。一部の実施形態では、包装は、細菌不透過性である。一部の実施形態では、包装は、酸素および／または二酸化炭素透過性である。
１４．アンモニア酸化細菌を用いた処置方法
【０４０３】
本開示は、アンモニア酸化細菌を使用して、例えば、アンモニア酸化細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物、例えば、天然生成物もしく強化天然生成物（アンモニア酸化細菌、例えば、外因性アンモニア酸化細菌を強化されている強化天然生成物）、または天然生成物もしくは強化天然生成物を含む組成物、調製物、もしくは製剤を投与することによって、疾患および状態を処置する様々な方法を提供する。
【０４０４】
疾患および状態を処置するために使用され得るアンモニア酸化細菌には、本出願に記載されたすべてのアンモニア酸化細菌組成物、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物、天然生成物もしくは強化天然生成物、または天然生成物もしくは強化天然生成物を含む組成物、調製物、もしくは製剤が含まれる。
【０４０５】
例として、本開示は、状態または疾患を処置する（例えば、対象の皮膚上での微小生物の増殖を阻害する）ための、アンモニア酸化細菌の組成物の使用を提供する。複数の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、潰瘍または潰瘍における感染症、例えば、静脈性潰瘍、例えば、下肢潰瘍、例えば、静脈性下肢潰瘍、例えば、糖尿病潰瘍、例えば、糖尿病足部潰瘍、慢性的な傷、ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡、酒さ、湿疹、蕁麻疹（uticaria）、または乾癬を処置するために使用される場合がある。
【０４０６】
本開示のアンモニア酸化細菌は、皮膚障害を処置もしくは予防すること、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患もしくは状態を処置もしくは予防すること、体臭を処置もしくは予防すること、対象に一酸化窒素を供給するために処置すること、または微小生物の増殖を阻害するために処置することを提供する、またはそのために有用であり得る。
【０４０７】
本開示のアンモニア酸化細菌は、ＨＩＶ皮膚炎、潰瘍例えば、静脈性潰瘍、例えば、下肢潰瘍、例えば、静脈性下肢潰瘍における感染症、例えば、糖尿病足部潰瘍における感染症、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー反応、乾癬、蕁麻疹、酒さ、皮膚感染症、血管疾患、膣内イースト菌感染症、細菌性腟炎、性感染症、心疾患、アテローム動脈硬化症、禿頭症、糖尿病に二次的な下肢潰瘍もしくは寝たきり、狭心症、特に慢性安定狭心症、虚血性疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血再灌流障害、板の炎症、高血圧症、肥大性臓器変性、レイノー現象、線維症、線維性臓器変性、アレルギー、自己免疫感作、末期腎疾患、肥満、インポテンス、肺炎、原発性免疫不全症、表皮水疱症、またはがんのうちの少なくとも１つの処置を提供するか、またはそれに有用であってもよい。複数の実施形態では、状態は静脈性下肢潰瘍である。
【０４０８】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、対象を処置するために使用される。対象」には、動物、哺乳動物、ヒト、非ヒト動物、家畜動物、または伴侶動物が含まれてもよい。用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、脊椎動物、大型動物、および霊長類を含むことが意図される。ある特定の実施形態では、対象は哺乳動物対象であり、特定の実施形態では、対象はヒト対象である。ヒトを用いた適用がはっきりと予見されるものの、例えば、非ヒト動物を用いた獣医学的適用も、本明細書で構想されている。本開示の用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（鳥類、例えば、ニワトリ；両生類；爬虫類など）および非ヒト霊長類、家畜化され、農業的に有用な動物、例えば、とりわけヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ラットなどの哺乳動物が含まれる。
【０４０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌は、他の生物の増殖を阻害するために使用される。例として、アンモニア酸化細菌は、ヒト皮膚の長期定着のために十分に適合している場合があり、一部の実施形態では、それは、皮膚上の望ましくない他の細菌を駆逐する。望ましくない皮膚細菌には、例えば、創傷感染する、疾患の危険性もしくは重症度を上げる、または臭気を生成する可能性があるものが含まれる。望ましくない細菌は、病原性細菌と称される場合がある。ある特定の望ましくない皮膚細菌、例えば、潜在的病原性細菌、例えば、病原性細菌には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｍａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓが含まれる。本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌は、例えば、乏しい栄養分を消費する、または他の生物に有害な副生成物を発生する、例えば、皮膚のｐＨを望ましくない生物の増殖の助けとならないレベルに変化させることによって、他の生物を駆逐し得る。
【０４１０】
したがって、本開示は、とりわけ、対象の皮膚上での微小生物の増殖を阻害する方法であって、それを必要とするヒトに本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の有効用量を局所投与することを含む方法を提供する。同様に、本開示は、対象の皮膚上の微小生物の増殖を阻害することに使用するための、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を提供する。同じように、本開示は、対象の皮膚上の微小生物の増殖を阻害するための医薬の製造におけるアンモニア酸化細菌の使用を提供する。
【０４１１】
本開示は、対象に一酸化窒素を供給する方法であって、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の有効用量を対象のすぐ近くに位置させることを含む方法も提供する。同様に、本開示は、対象に一酸化窒素を供給することに使用するための、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を提供する。同じように、本開示は、対象のすぐ近くへに位置させるために適切な医薬または組成物の製造におけるアンモニア酸化細菌の使用を提供する。
【０４１２】
本開示は、体臭を低減する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の有効用量を局所投与することを含む方法も提供する。同様に、本開示は、対象における体臭を低減することに使用するための本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を提供する。同じように、本開示は、体臭を低減するための医薬または組成物の製造における本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の使用を提供する。
【０４１３】
本開示は、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の治療有効用量を局所投与することを含む方法も提供する。同様に、本開示は、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患を処置することに使用するための、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の局所製剤を提供する。同じように、本開示は、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患を処置するための局所医薬の製造における本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の使用を提供する。
【０４１４】
本開示は、皮膚障害または皮膚感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の治療有効用量を局所投与することを含む方法も提供する。同様に、本開示は、対象における皮膚障害を処置することに使用するための本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を提供する。同じように、本開示は、皮膚障害を処置するための医薬の製造における本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の使用を提供する。複数の実施形態では、皮膚障害は、ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡、酒さ、湿疹、乾癬、または蕁麻疹であり、皮膚感染症は膿痂疹である。
【０４１５】
理論に縛られることを望むものではないが、アンモニア酸化細菌の治療有効用量を用いたざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡の処置；ならびに／または尋常性ざ瘡と関連するＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓの拡大および繁殖を、酸性化亜硝酸塩およびＮＯ生成により限定および／もしくは阻害することが提唱されている。
【０４１６】
理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の治療有効用量を用いた酒さの処置が、ＮＯ発生による下方調節を伴い得ることが提唱されている。これは、ヒトカテリシジンペプチドＬＬ−３７がその前駆体であるプロペプチドｈＣＡＰ１８から形成するのを低減し得るカザール型ＫＬＫ５／ＫＬＫ７阻害剤の発現によるものであり得る。
【０４１７】
理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載された治療有効用量を用いた湿疹および／もしくはアトピー性皮膚炎の処置が、ＮＯ発生により炎症を下方調節すること；ならびに／またはアトピー性皮膚炎における非常に高い定着速度および皮膚負荷量と関連することの多いＳ．ａｕｒｅｕｓおよび他の皮膚病原体の拡大および繁殖を、酸性化亜硝酸塩およびＮＯ生成により限定および／もしくは阻害することを伴い得ると提唱されている。
【０４１８】
理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の治療有効用量を用いた乾癬の処置が、ＮＯ発生およびヒトカテリシジンペプチドＬＬ−３７の形成低減による炎症の下方調節を伴い得ることが提唱されている。
【０４１９】
理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の治療有効用量を用いた乾癬の処置が、ＮＯ発生による炎症の下方調節を伴い得ることが提唱されている。
【０４２０】
理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の治療有効用量を用いた膿痂疹または他の皮膚および軟組織感染症の処置が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｍａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓの拡大および繁殖を限定および／または阻害することを伴い得ることが提唱されている。
【０４２１】
本開示は、創傷治癒を促進する方法であって、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の有効用量を創傷に投与することを含む方法も提供する。同様に、本開示は、創傷の処置に使用するための本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を提供する。同じように、本開示は、創傷を処置するための医薬または組成物の製造における本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌の使用を提供する。
【０４２２】
本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌は、低下した治癒能を有する患者、例えば、糖尿病患者における創傷治癒を促進するために使用されてもよい。
【０４２３】
一部の実施形態では、本開示は、疾患または障害、例えば、皮膚障害を予防するために本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を使用する方法を提供する。ある特定の実施形態では、予防は、対象が疾患を発症する危険性を類似の未処置対象と比較して低減することを意味する。危険性をゼロに低減する必要はない。
【０４２４】
一部の実施形態では、対象の皮膚マイクロバイオームの組成を変化させる方法が提供される。方法は、投与すること、例えば、皮膚表面にアンモニア酸化細菌を含む調製物を適用することを含んでもよい。投与、例えば、適用の量および頻度は、皮膚表面での病原性細菌の比率を低減するために十分である。対象は、対象が皮膚表面での病原性細菌の比率を低減する必要があることに基づき選択され得る。
【０４２５】
宇宙飛行士、潜水艦乗組員、軍事行動中の軍人、僻地の民間作業員、難民、寝たきりの個体およびその他多くなどの低減した入浴頻度を有する個体は、皮膚上のアンモニア酸化細菌を維持することによって、より健康な皮膚を維持し得る。寝たきりの個体に関して、一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は不十分な循環を強化することによって褥瘡の頻度または重症度を低減する。
【０４２６】
多くの現代の変性疾患がＮＯ種の欠如によって引き起こされ得ること、および外部皮膚上のアンモニア酸化細菌が拡散によってＮＯ種を供給できること、および皮膚へのアンモニア酸化細菌の適用が長期にわたる医学的状態を回復させることが認識されている。ある特定の実施形態では、特に、外部皮膚からアンモニア酸化細菌を除去する陰イオン洗剤を用いた現代の入浴習慣を埋め合わせるために、アンモニア酸化細菌が対象に適用される。
【０４２７】
局所適用の適切な一方法は、十分なアンモニア酸化細菌を適用し、次に発汗を誘発するために十分な衣類を着用することである。しかし、多くの人々は、アンモニア酸化細菌の恩恵を得るのと同時に、現在の入浴習慣を維持したいと思っており、その場合、細菌の培養物を、その細菌がＮＯを生成するのに十分な基質とともに適用することができる。ヒトの汗の無機組成に近い栄養溶液をこの目的のために使用することができる。ヒトの汗に近い培地に適応した細菌を使用すると、その細菌が適用された場合に適応する時間が最小限になる。汗は皮膚表面に排出された後に蒸発するので、より高いイオン強度を有する培養培地を使用することが望ましい。ヒトの汗の約２倍の濃度が適切であるが、他の状態も考慮される。これは、スプレー、ジェル、フィルム形成ポリマージェル、クリーム、泡、またはローションとして適用され得る。アンモニア酸化細菌の栄養必要物には、典型的にはＮＨ３または尿素、Ｏ２、ＣＯ２、および無機質が入っている。一部の実施形態では、基質は、鉄、銅、亜鉛、コバルト、モリブデン、マンガン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、またはそれらの任意の組合せを含む微量無機質を含む。一部の実施形態では、栄養溶液は、基質の送達を最適化するためのｐＨ緩衝システムを含有する。
【０４２８】
一部の実施形態では、本開示は、アンモニア酸化細菌を含む包帯を創傷に適用することによって創傷を処置する方法を提供する。そのような包帯を作製する方法も提供される。包帯は、例えば、創傷近くの未損傷の皮膚に包帯を固定するための接着部分および創傷を覆うまたはそれと重ね合わせるための柔らかく柔軟な部分を含んでもよい。一部の実施形態では、包帯は、アンモニア酸化細菌以外の生物を含有しない。包帯は、包帯が創傷に適用された場合に酸素および二酸化炭素のような気体をアンモニア酸化細菌に到達させる透過性材料からできている場合がある。ある特定の実施形態では、包帯は、アンモニウム、アンモニア、尿素、または微量無機質などの、アンモニア酸化細菌用の栄養分を含む。ある特定の実施形態では、包帯は、アンモニア酸化細菌が耐性である抗生物質を含む。抗生物質耐性は、１つもしくは複数の内因性耐性遺伝子または１つもしくは複数の導入遺伝子に起因し得る。
【０４２９】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌、例えば、アンモニア酸化細菌の調製物は、１回の適用当たり約１０８〜１０９ＣＦＵ、１０９〜１０１０ＣＦＵ、１０１０〜１０１１ＣＦＵ、１０１１〜１０１２ＣＦＵ、１０１２〜１０１３ＣＦＵ、または１０１３〜１０１４ＣＦＵの用量で投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、約１０９〜１０１０ＣＦＵ、約１×１０９〜５×１０９、１×１０９〜３×１０９、もしくは１×１０９〜１０×１０９ＣＦＵ；または約１０１０〜１０１１ＣＦＵ、例えば、約１×１０１０〜５×１０１０、１×１０１０〜３×１０１０、もしくは１×１０１０〜２×１０１０ＣＦＵ；または約１０１１〜１０１２ＣＦＵ、例えば、約１×１０１１〜５×１０１１、１×１０１１〜３×１０１１、もしくは１×１０１１〜２×１０１１ＣＦＵ；または約１０１２〜１０１３ＣＦＵ、例えば、約１×１０１２〜５×１０１２、１×１０１２〜３×１０１２、もしくは１×１０１２〜２×１０１２ＣＦＵ；または約１０１３〜１０１４ＣＦＵ、例えば、約１×１０１３〜５×１０１３、１×１０１３〜３×１０１３、もしくは１×１０１３〜２×１０１３ＣＦＵの用量で局所投与される。
【０４３０】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、１用量当たり約１〜２、２〜５、５〜１０、１０〜１５、１２〜１８、１５〜２０、２０〜２５、または２５〜５０ｍｌの体積で投与される。一部の実施形態では、溶液は、約１０８〜１０９、１０９〜１０１０、または１０１０〜１０１１ＣＦＵ／ｍｌの濃度である。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、１日当たり１５ｍｌ用量２回として投与され、各用量は１０９ＣＦＵ／ｍｌの濃度である。
【０４３１】
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、１日当たり１、２、３、または４回投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、１週間当たり１、２、３、４、５、または６回投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、入浴のすぐ後に投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、就寝のすぐ前に投与される。
【０４３２】
ある特定の態様では、本開示は、アンモニア酸化細菌および第２の治療薬を含む組合せ療法を提供する。例として、本開示は、２つ（またはそれ超）の治療法の物理的混和物を提供する。他の実施形態では、２つ（またはそれ超）の治療法は、別々の製剤として組み合わせて投与される。第２の治療法は、例えば、関連する疾患または障害を処置する医薬品薬剤、外科手術、または任意の他の医学アプローチであってもよい。以下の節に、潰瘍、例えば、静脈性潰瘍、例えば、下肢潰瘍、例えば、静脈性下肢潰瘍、例えば、糖尿病潰瘍、慢性的な傷、ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡、酒さ、湿疹、および乾癬を処置することが可能な組合せ療法を説明する。組合せ療法は、本明細書に記載された容器もしくは送達デバイス中に含まれる場合があり、または別々の送達デバイスを使用して送達される場合がある。組合せ療法は、容器または送達デバイスの第１のチャンバー、第２のチャンバー、または第３のチャンバー中に含まれる場合がある。組合せ療法は、静脈性下肢潰瘍を処置することができる。
【０４３３】
例として、潰瘍、例えば、静脈性潰瘍、例えば、下肢潰瘍、例えば、静脈性下肢潰瘍、例えば、糖尿病潰瘍を処置することが可能な組合せ療法において、第２の治療法は、例えば、創傷被覆材（例えば、吸収性フィラー、ヒドロゲル被覆材、または親水コロイド）、アンジオテンシン、アンジオテンシン類似体、多血小板フィブリン療法、高圧酸素療法、陰圧創傷療法、デブリードマン、ドレナージ、動脈血行再建、高圧酸素療法、低レベルレーザー療法、および腓腹筋後退術を含んでもよい。組合せ療法は、上記処置のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【０４３４】
慢性的な傷を処置することが可能な組合せ療法において、第２の治療法は、例えば、抗生物質（例えば、局所または全身、および殺菌または静菌的）、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、環状リポペプチド、グリシルサイクリン、オキサゾリジノン、およびリピアルマイシン；アンジオテンシン、アンジオテンシン類似体；デブリードマン；ドレナージ；創傷洗浄；陰圧創傷療法；熱適用；動脈血行再建；高圧酸素療法；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、グルタチオン、リポ酸、カロテン、α−トコフェロール、もしくはユビキノール；低レベルレーザー療法；腓腹筋後退術；増殖因子、例えば、血管内皮増殖因子、インスリン様増殖因子１〜２、血小板由来増殖因子、形質転換増殖因子−β、もしくは上皮増殖因子；自己血小板の適用、例えば、血管内皮増殖因子、インスリン様増殖因子１〜２、血小板由来増殖因子、形質転換増殖因子−β、もしくは上皮増殖因子などの１つもしくは複数の増殖因子を分泌するもの；培養角化細胞の移植；同種移植；コラーゲン、例としてコラーゲンを含む被覆材；またはＳＬＰＩなどのプロテアーゼ阻害剤を含んでもよい。組合せ療法は、上記処置のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【０４３５】
ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡を処置することが可能な組合せ療法において、第２の治療法は、例えば、投薬（例えば、全身もしくは局所）、例えば、過酸化ベンゾイル、抗生物質（エリスロマイシン、クリンダマイシン、もしくはテトラサイクリンなど）、サリチル酸、ホルモン（例えば、プロゲスチン、例えば、デソゲストレル、ノルゲスチメートもしくはドロスピレノンを含む）、レチノイド、例えば、トレチノイン、アダパレン、タザロテン、またはイソトレチノインを含んでもよい。第２の治療法は、面皰抽出、コルチコステロイド注射、または外科的切開などの手技でもあってもよい。組合せ療法は、上記処置のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【０４３６】
酒さを処置することが可能な組合せ療法では、第２の治療法は、例えば、抗生物質、例えば、経口テトラサイクリン抗生物質、例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、もしくはミノサイクリン、またはメトロニダゾールなどの局所抗生物質；アゼライン酸；アルファ−ヒドロキシ酸；イソトレチノインが処方される可能性がある；ビャクダン油；クロニジン；ナドロールおよびプロプラノロールなどのベータ−遮断薬；抗ヒスタミン薬（ロラタジンなど）；ミルタザピン；任意選択で相互に組み合わせたメチルスルホニルメタンもしくはシルマリン；皮膚科学的血管レーザーもしくはＣＯ２レーザーなどのレーザー；または高強度パルス光、低レベル光療法もしくは光若返りなどの光療法を含んでもよい。組合せ療法は、上記処置のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【０４３７】
湿疹を処置することが可能な組合せ療法では、第２の治療法は、例えば、ヒドロコルチゾンもしくはプロピオン酸クロベタゾールなどのコルチコステロイド注射、免疫抑制剤（局所もしくは全身）、例えば、ピメクロリムス、タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート、または紫外線を用いるなどの光療法を含んでもよい。組合せ療法は、上記処置のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【０４３８】
乾癬を処置することが可能な組合せ療法では、第２の治療法は、例えば、デスオキシメタゾンなどのコルチコステロイド注射；レチノイド；コールタール；ビタミンＤもしくはその類似体、例えば、パリカルシトールもしくはカルシポトリオール；モイスチャライザーおよび軟化薬、例えば、鉱物油、ワセリン、カルシポトリオール、デクバール（decubal）、もしくはココナツ油；ジトラノール；またはフルオシノニドを含んでもよい。組合せ療法は、上記処置のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
１５．アンモニア酸化細菌処置を洗練するための実験モデル
【０４３９】
本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌を（任意選択で別の治療法と組み合わせて）含む処置は、いくつかのモデルシステムを使用して洗練することができる。これらのモデルシステムは、投与の適切な用量およびタイミングを決定するために使用することができる。
【０４４０】
例として、本明細書に開示された慢性的な傷および潰瘍、例えば、静脈性潰瘍、例えば、糖尿病潰瘍、または他の潰瘍に関して、マウス皮膚穿刺モデルを使用することができる。これらの障害についての他のモデルには、モルモットモデルにおける制御皮膚虚血、ウサギ耳潰瘍モデル、創傷へのカルシウム適用、またはドキソルビシンの局所適用が含まれる。
【０４４１】
ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡に関して、（例えば）メキシカンへアレスドッグモデル、ライノマウスモデル、またはウサギ耳アッセイを使用することができる。酒さに関して、（例えば）マウス皮膚へのＬＬ−３７の皮内注射またはシリアンハムスターモデルを使用することができる。湿疹に関して、（例えば）Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｆａｒｉｎａの粗抽出物の適用、感作モルモットの耳へのジニトロクロロベンゼンの適用、またはＮＣ／Ｎｇａマウスを使用することができる。乾癬に関して、（例えば）病変部乾癬皮膚および非病変部の皮膚が免疫不全マウスに移植される異種移植モデル、ＳＣＩＤマウス皮膚への抗インターロイキン１５抗体の適用、およびＳｈａｒｐｉｎｃｐｄｍ／Ｓｈａｒｐｉｎｃｐｄｍマウスモデルを使用することができる。
１６．治療的利益のメカニズム
【０４４２】
理論に縛られることを望むものではないが、以下のメカニズムのうちの１つまたは複数が、国際出願ＷＯ／２００５／０３０１４７に見出されるアンモニア酸化細菌の有益効果を引き起こす元となると考えられており、この国際出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０４４３】
これらの細菌の有益な面を理解するために、血管新生を理解することが助けになる。数百ミクロンの外気内の体細胞を除くすべての体細胞は、すべての代謝性酸素を血液供給から受領する。酸素は、肺の中の血液によって吸収され、赤血球によって酸化ヘモグロビンとして末梢組織に運ばれ、そこで二酸化炭素と交換され、二酸化炭素が運び戻されて肺から呼出される。酸素は、赤血球から血漿を通過して、内皮を通過して、および様々な組織を通過して、酸素を消費する細胞内のミトコンドリアに到達するまで拡散しなければならない。ヒトの身体は、血液約５リットルを含有するので、循環システムの体積は身体の体積と比較して小さい。酸素は、能動輸送されない。酸素は、空気から赤血球に、赤血球から細胞に、および細胞から酸素が消費されるチトクロームオキシダーゼに濃度勾配を下って受動拡散する。消費部位での酸素濃度は、体内で最低であり、Ｏ２の流動は、拡散抵抗および濃度勾配によって決定される。すべての末梢組織への十分な酸素供給を達成することは、毛細血管のサイズおよび場所の絶妙な制御を要する。毛細血管の間隔が増加するならば、同じ流動の酸素を達成することは、より大きな濃度差、したがってチトクロームオキシダーゼでのより低いＯ２濃度を要するであろう。毛細血管の間により多くの細胞があると、Ｏ２の需要はより大きくなるであろう。毛細血管の間隔が減少するならば、臓器の代謝機能を果たす細胞に利用可能な空間は、より小さいであろう。
【０４４４】
ある特定の態様では、アンモニア酸化細菌からのＮＯは、外皮によって容易に吸収され、外皮がヘモグロビンを含有しないので、Ｓ−ニトロソチオールに変換されることが認識されている。M.  Stuckerらは、「The  cutaneous  uptake  of  atmospheric  oxygen  contributes  significantly  to  the  oxygen  supply  of  human  dermis  and  epidermis.（Journal  of  Physiology（２００２年）、５３８．３巻、９８５〜９９４頁）に、外部皮膚がその酸素のすべてを外気から受領することを示した。外部皮膚は本質的に赤血球を含有しないことを見ることができるので、このことは、難なく分かる。これらの層は生きており、ただ酸素ではない血中の他の栄養分を実際に必要とするので、これらの層を通した血漿の循環がある。形成されたＳ−ニトロソチオールは安定であり、身体にくまなく拡散することができ、真正ＮＯの大量供給源およびタンパク質のチオールをトランスニトロソ化するためのＮＯ供給源を構成する。
【０４４５】
一部の態様では、毛細血管の希薄化は、ＮＯが不十分なレベルであることの最初の徴候の１つであってもよい。F.  T.  Tarekらは、疎な毛細血管、すなわち毛細血管の希薄化が、本態性高血圧症の人々に通常見られることを示した（Structural  Skin  Capillary  Rarefaction  in  Essential  Hypertension.  Hypertension.１９９９年；３３巻：９９８〜１００１頁。
【０４４６】
非常に多数の状態が、ますます疎になりつつある毛細血管の密度と関連する。高血圧がその１つであり、研究者らは、疎な毛細血管が本態性高血圧症を有する人々の小児にも、および糖尿病の人々にも見られることを報告した。糖尿病の重大な合併症は、高血圧症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性神経障害である。R.  Candidoらは、最後の２つの状態が、観察される症状の前の患部への血流低減によって特徴付けられることを見出した（Haemodynamics  in  microvascular  complications  in  type  １  diabetes.  Diabetes  Metab  Res  Rev  ２００２年；１８巻：２８６〜３０４頁）。A  Philipらが「Effect  of  Weight  Loss  on  Muscle  Fiber  Type,  Fiber  Size,  Capillarity,  and  Succinate  Dehydrogenase  Activity  in  Humans.  The  Journal  of  Clinical  Endocrinology  &  Metabolism、８４巻１１号４１８５〜４１９０頁、１９９９年に示したように、低減した毛細血管密度は、肥満と関連し、単なる体重減少が毛細血管密度を増加させる。
【０４４７】
研究者らは、原発性レイノー現象（ＰＲＰ）において、爪郭毛細血管が正常な対照よりも疎（わずかに）であり、全身硬化症（ＳＳｃ）に進行した患者よりも密であることを示した。M.  Bukhari、Increased  Nailfold  Capillary  Dimensions  In  Primary  Raynaud's  Phenomenon  And  Systemic  Sclerosis.  British  Journal  of  Rheumatology、２４巻３５号：１１２７〜１１３１頁、１９９６年。彼らは、毛細血管密度が３５ループ／ｍｍ２（正常対照）から３３（ＰＲＰ）、１７（ＳＳｃ）へと減少したことを見出した。毛細血管先端（capillary  limb）の間の平均距離は、対照、ＰＲＰおよびＳＳｃについてそれぞれ１８μ、１８μ、および３０μであった。
【０４４８】
ある特定の態様では、身体が「低酸素」を感知するために通常使用するメカニズムは、毛細血管密度を調節する身体システムに影響し得ることが認識されている。本開示のこの態様によると、「低酸素」の重大な構成成分は、Ｏ２レベルの減少ではなく、むしろＮＯレベルの増加によって感知される。ＮＯの基礎レベルの低下は、この「低酸素」の感知を妨げるので、「低酸素」によって調節される多数の身体機能に影響する。例えば、貧血は、通例、「不十分なヘモグロビン」として定義され、不十分なヘモグロビンの１つの結果が「低酸素」であり、それは「不十分な酸素」として定義される。一部の態様によると、これらの一般的な定義は、両方の状態の一酸化窒素によって仲介される態様を説明しない。
【０４４９】
急性等容量性貧血は、休息時に忍容性良好である。ヘマトクリットの２／３の低減は、静脈還流ＰｖＯ２に最小限の効果を有し、全身にわたるＯ２圧または送達のいずれの低減も示さない。Weiskopfら、Human  cardiovascular  and  metabolic  response  to  acute、severe  isovolemic  anemia.JAMA  １９９８年、２７９巻３号、２１７〜２２１頁。５０％の低減（１４０から７０ｇ  Ｈｂ／Ｌ）で、平均ＰｖＯ２（３２人を超える対象）は、約７７％（飽和）から約７４％に減少した。血液のＯ２容量の低減は、血管拡張および頻脈によって代償され、心拍は６３から８５ｂｐｍに増加する。代償が有効であることは、難なく分かるが、そのメカニズムは分からない。典型的な説明は、「低酸素」センサーが「低酸素」を検出し、血管拡張および頻脈で代償したというものである。しかし、「低酸素」を検出することはできなかった。血中ラクテート（嫌気呼吸のマーカー）に０．７７から０．６２ｍＭ／Ｌへのわずかな減少があったが、これは、より少ない嫌気呼吸およびあまり「低酸素」でないことを示している。静脈性還流ＰｖＯ２の３％低減は、高度３００メートル（典型的には頻脈を生成しない）に上ることによって得るであろう「低酸素」と同じレベルである。静脈性還流中のＯ２濃度が同じままであり、Ｏ２消費量が同じままであるので、Ｏ２濃度が低減している場所が体内のどこにもない。等容量性貧血時の代償は、Ｏ２感知が原因では起こり得ない。
【０４５０】
したがって、急性等容量性貧血において観察される血管拡張は、血管壁でのＮＯ濃度の増加が原因であり得る。ＮＯは、ずり応力および他の要因に応答した血管の拡張を媒介する。ＮＯの生成速度は不変であり、分解速度と等しくあり続けるので、ＮＯ代謝物のレベルに変化は観察されないであろう。ｍｅｔＨｂの置換で「低酸素」の代償は観察されないのは、ｍｅｔＨｂがＨｂとちょうど同じようにＮＯと結合することから、Ｈｂが取り除かれた場合に起こるようなＮＯ濃度の増加が、ｍｅｔＨｂの置換では起こらないと理解することができる。
【０４５１】
一酸化窒素は、多数の代謝経路で役割を果たす。基礎レベルのＮＯが緊張阻害応答を発揮すること、およびこの基礎レベルの低減が、それらの経路の脱阻害に繋がることが示唆されている。Zanzingerらは、ＮＯが交感神経系の基礎緊張を阻害し、興奮性反射を弱めることが示されたと報告した。（Inhibition  of  basal  and  reflex-mediated  sympathetic  activity  in  the  RVLM  by  nitric  oxide.  Am.  J.  Physiol.  ２６８巻（Regulatory  Integrative  Comp.  Physiol.  ３７巻）：Ｒ９５８〜Ｒ９６２頁、１９９５年）。
【０４５２】
一部の態様では、ＮＯの大量供給源の一構成成分は、アンモニア酸化細菌によって外部皮膚上で生成されたＮＯから赤血球不含の皮膚で生成される低分子量Ｓ−ニトロソチオールであると認識されている。これらの低分子量Ｓ−ニトロソチオールは、長期安定であり、血漿中を自由に拡散および循環することができる。様々な酵素が様々なＳ−ニトロソチオールからＮＯを切断して、酵素側にＮＯを遊離させることができる。正常な生理機能の破壊をもたらすのは、皮膚上のＡＯＢからＮＯのこの大量供給源の喪失である。毛細血管から遠く離れてＮＯを発生させるためにＳ−ニトロソチオールを使用することの身体への利点は、Ｓ−ニトロソチオールからのＮＯ生成にＯ２を要さないことである。一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）からのＮＯ生成は、実際にＯ２を要する。バックグラウンドのＳ−ニトロソチオールが十分であると、無酸素領域内であってもＮＯが発生する可能性がある。ＮＯは、システイン残基のチオールまたはヘム中の鉄などの別の分子と結び付いたときにだけ効果を発揮するので、遊離ＮＯも不必要であり、したがって、Ｓ−ニトロソチオールおよびトランスニトロソ化酵素が存在するならば、遊離ＮＯの非存在下であってもトランスニトロソ化反応によってＮＯの効果が媒介され得る。
【０４５３】
Frankらは、増加した一酸化窒素によって誘導されるＶＥＧＦ上昇によって、正常な創傷治癒を伴う血管新生が、部分的に生成することを示した。（Nitric  oxide  triggers  enhanced  induction  of  vascular  endothelial  growth  factor  expression  in  cultured  keratinocytes  (HaCaT)  and  during  cutaneous  wound  repair.  FASEB  J.  １３巻、２００２〜２０１４頁（１９９９年））。
【０４５４】
ＮＯは、発がんに役割を有するが、これは、本明細書に記載された細菌が、がんの処置および予防方法に使用され得ることを示している。ある特定の態様によると、低酸素時におけるＮＯの存在は、細胞がＤＮＡのコピーを誤る危険性がより大きい低酸素ストレス下にある間に細胞が分裂するのを防ぐことができると認識されている。関連する一細胞機能は、細胞周期の調節である。これは、細胞がＤＮＡをどのように、いつ複製し、重複した染色体に集合させ、分裂するかを制御する調節プログラムである。細胞周期の調節は極めて複雑であり、完全には理解されていない。しかし、その周期の通り道に沿って多数のポイントがあることが公知であり、細胞分裂のための条件が改善されるまで、そのポイントで細胞周期を停止し、分裂を止めることができる。ｐ５３腫瘍抑制タンパク質は、細胞周期の調節における重要なタンパク質であり、ＤＮＡ損傷を含む多様な細胞ストレスシグナルから細胞停止とアポトーシスとの両方を開始するのに役立ち、Ashcroftらが、「Stress  Signals  Utilize  Multiple  Pathways  To  Stabilize  p53.」（Molecular  And  Cellular  Biology、２０００年５月、３２２４〜３２３３頁）に報告したように、ｐ５３はヒトのがんの半数超で突然変異している。低酸素はｐ５３の蓄積を開始し、細胞周期を調節するのに低酸素が重用であるものの、低酸素単独ではｐ５３  ｍＲＮＡエフェクタータンパク質の下流の発現を誘導することができず、それで細胞周期の停止を引き起こすことができない。Godaらは、低酸素が細胞停止を誘導するには、低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１α）を要すると報告した。（Hypoxia-Inducible  Factor  1α  Is  Essential  for  Cell  Cycle  Arrest  during  Hypoxia.    Molecular  And  Cellular  Biology、２００３年１月、３５９〜３６９頁）。Brittaらは、ＮＯがＨＩＦ−１αについての主要刺激の１つであると報告した。（Accumulation  of  HIF-１a  under  the  influence  of  nitric  oxide.  Blood、２００１年２月１５日、９７巻４号）。対照的に、ＮＯは転写活性なｐ５３の蓄積を実際に引き起こし、細胞周期の停止を実際に引き起こし、アポトーシスを実際に引き起こす。Wangら、  P53  Activation  By  Nitric  Oxide  Involves  Down-Regulation  Of  Mdm2.  THE  JOURNAL  OF  BIOLOGICAL  CHEMISTRY、２７７巻１８号、５月３日発行、１５６９７〜１５７０２頁、２００２年。
【０４５５】
本開示のある特定の態様では、細胞の低酸素死に繋がる毛細血管希薄化を予防することによる細胞壊死の予防が、自己免疫障害を予防し得ると認識されている。細胞が慢性的な低酸素に曝露されると、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成が増加し、細胞の代謝機構に対する、および最終的に細胞のＤＮＡに対する損傷が増加する。代謝能の減少は、ＲＯＳが原因の、および外因性発がん物質の曝露が原因の損傷を修復する能力を減少させる。時間とともに、損傷は蓄積し、３つの事象、すなわち細胞ががん予防遺伝子の欠失を受ける、細胞ががん性になる、および細胞が壊死により死滅する、または細胞がアポトーシスにより死滅する機会が増加する。細胞が壊死またはアポトーシスのいずれかにより死滅した場合、細胞残骸がその部位から取り除かれなければならない。死滅した細胞は、樹状細胞およびマクロファージを含む免疫細胞によって貪食される。これらの細胞が身体を貪食すると、その身体は様々なタンパク質分解酵素によって消化されて抗原断片となり、次にこれらの抗原は主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ１、ＭＨＣ２）に付着し、抗原−ＭＨＣ複合体が細胞表面に移動し、そこで複合体はＴ細胞と相互作用して、Ｔ細胞を様々な方法で活性化することができる。どのような細胞傷害でも、免疫システムを様々な方法で刺激するアジュバントを放出する。一般に、壊死を受ける細胞は、アポトーシスを受ける細胞よりも大きい免疫応答を刺激する。したがって、死滅細胞および瀕死細胞への免疫細胞の慢性曝露は、自己免疫障害に繋がる可能性がある。
【０４５６】
ある特定の態様では、低い基礎ＮＯは線維性肥大症に繋がることが認識されている。死滅細胞が取り除かれた後、新しい細胞を支持するために十分なＯ２がないので、新しい細胞は容易にその代わりとなることができない。そのような新しい細胞はいずれも同じ運命に遭遇する。その間隙は空いたままになる可能性があり、その場合、臓器は萎縮し、毛細血管はより接近し、新しい細胞は、現在欠落している細胞によって以前に生成されたＶＥＧＦを今や欠乏しているので、毛細血管が切断され、低酸素帯が再び形成される（reform）。これは、患部組織の全般的な萎縮を招くおそれがある。線維症を支持する組織では、相対的に不活性なコラーゲン線維がこの間隙を埋める可能性がある。問題となる特定の臓器に関して身体の代謝要求は低減していないので、その臓器は、より大きく成長しようとする場合があるが、今や顕著な線維含量を有する。このことは、心臓および肝臓などの線維性肥大症を招くおそれがある。脳などの一部の臓器は、神経および血管の三次元結合性が重要であるので、大きくも小さくもなることができず、非対称的に萎縮している脳に連続的および同時にマッピングすることができない。間隙を何かで埋めなければならず、β−アミロイドが（それほど不活性でない）間隙充填物質であってもよい。腎臓は、腎被膜のため大きく成長することができず、それで生存細胞数がより小さくなり、それらの細胞は線維性組織に置き換わる。死滅細胞が取り除かれ、組織が萎縮し、ＮＯ／Ｏ２の比が再び下がり、毛細血管は、再びより疎になる。これは、末期腎疾患、うっ血性心不全／心肥大、原発性胆汁性肝硬変、アルツハイマー病、アテローム動脈硬化症、炎症性腸疾患、肥厚性瘢痕形成、ならびに毛細血管希薄化が同様に観察される、レイノー現象から始まり全身性硬化症および原発性シェーグレン症候群に終わる多発性結合組織病の悪循環を作るおそれがある。Ferriniらは、Ｌ−ＮＡＭＥを用いたＮＯＳの慢性阻害による基礎ＮＯレベルの低減が、心臓および腎臓の全身性線維症に繋がることを示した。（Antifibrotic  Role  of  Inducible  Nitric  Oxide  Synthase.  Nitric  Oxide:  Biology  and  Chemistry、６巻３号、２８３〜２９４頁（２００２年））。低い基礎ＮＯが線維性肥大症に繋がるおそれがある。
【０４５７】
ある特定の態様では、毛細血管希薄化は、対象がその食欲を制御する能力に影響すると認識されている。毛細血管希薄化は、高齢のヒトおよび動物の脳内に観察される。毛細血管希薄化は、インスリン様増殖因子−１を含む循環増殖因子における低下と関連する。成体の脳における神経発生は、血管新生と協調する。脳は、多数の恒常性機能を調節するので、脳のエレメントを制御するための毛細血管の間の拡散長の増加は、これらの種の不適当な血中濃度として「解釈される」おそれがある。脳内のグルコースの流動は、正常な代謝の必要度に極めて近く、その場合、グルコースの流動は、グルコースの消費よりも５０から７５％だけ大きく、血液脳関門を貫通するグルコース輸送体は、飽和性で、立体特異性であり、エネルギー勾配またはイオン勾配と無関係である。食欲の調節の大部分は、脳によって媒介され、毛細血管希薄化は、「栄養分」（または「栄養分」と比例するマーカー化合物）の十分な血中濃度を不十分と解釈させるおそれがある。これが、肥満の一原因であり得る。
【０４５８】
ある特定の態様によると、毛細血管希薄化は、非インスリン依存型糖尿病の原因であり得ると認識されている。非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病としても公知であり、インスリン抵抗性によって特徴付けられる。インスリンに対する身体の感受性は低減し、インスリンのレベルは増加する。ＮＩＤＤＭを有する人々は、高い血中グルコース、高い血中トリグリセリドを有し、典型的には肥満、高血圧症であり、典型的には重大な内臓脂肪を有する。
【０４５９】
原因として毛細血管希薄化を指摘することができる他の症状が、ＮＩＤＤＭに付随する。ＮＩＤＤＭを有するおよび有さない、肥満（ＢＭＩ  ２９）および痩せ（ＢＭＩ  ２４（各１０人）の男性４０人の試験において、Konradらは、休息時の血中ラクテートレベルが、それぞれＮＩＤＤＭを有さない痩せた男性、ＮＩＤＤＭを有さない肥満男性、ＮＩＤＤＭを有する痩せた男性、ＮＩＤＤＭを有する肥満男性について１．７８、２．２６、２．４２、および２．７６（ｍＭ／Ｌ）であったと報告している。（A-Lipoic  acid  treatment  decreases  serum  lactate  and  pyruvate  concentrations  and  improves  glucose  effectiveness  in  lean  and  obese  patients  with  type  ２  diabetes.  Diabetes  Care  ２２巻:２８０〜２８７頁、１９９９年)。ラクテートは嫌気的解糖の尺度である。Ｏ２が酸化的リン酸化によりＡＴＰを発生するのに不十分な場合、細胞は嫌気的解糖によりＡＴＰを生成することができる。嫌気的解糖の生成物のうちの１つは、ラクテートであり、ラクテートは細胞から搬出されなければならず、さもなければｐＨが低下して機能が損なわれる。血中ラクテートは、通常、運動試験において測定され、増加は、最大酸化的作業を行うことができる作業負荷を示す。休息時のより高いラクテートレベルは、休息時に嫌気的解糖が増加していることを示し、それは、毛細血管希薄化と一致する。
【０４６０】
原発性胆汁性肝硬変は、レイノー現象、掻痒、乾燥症候群、骨粗鬆症、門脈圧亢進症、神経障害、および膵機能不全と関連し、肝臓異常は、リウマチ性疾患と関連する。上昇した肝臓酵素は、肝炎の症状であり、上昇した肝臓酵素は、「無症候性」原発性胆汁性肝硬変の初期症状として観察される。したがって、本明細書に記載された細菌は、肝炎を処置するために使用され得る。
【０４６１】
Torreらは、アルツハイマー病（ＡＤ）が、低灌流に続発性の神経変性を有する微小血管障害であり、不十分な一酸化窒素に部分的に起因すると報告した。（Review:  Evidence  that  Alzheimer's  disease  is  a  microvascular  disorder:  the  role  of  constitutive  nitric  oxide、Brain  Research  Reviews  ３４巻（２０００年）１１９〜１３６頁）。したがって、本明細書に記載された細菌は、ＡＤを処置するために使用され得る。
【０４６２】
高血圧と関連する健康上の有害作用も、低い基礎ＮＯの結果であり得る。血管拡張に対する応答減少も、低い基礎ＮＯと一致する。ＮＯは、供給源からセンサー部位に拡散する拡散性分子であり、ＮＯはセンサー部位でシグナル伝達効果を有する。低ＮＯレベルの場合、それぞれのＮＯ供給源は、ある特定の強度である特定の距離離れて同等のＮＯシグナルを発生するためにより多くのＮＯを生成しなければならない。ＮＯは三次元的に拡散し、拡散範囲内の全体積は、適当なシグナルをセンサーの場所で与えるレベルまで増大しなければならない。この結果として、供給源で、および供給源とセンサーの間で、より高いＮＯレベルが生じる可能性がある。そのとき、低すぎるＮＯバックグラウンドが原因で、供給源の近くの上昇したＮＯの有害局所作用が生じるおそれがある。このシナリオが実際に起こる何らかの証拠がある。Henningssonらは、ラット膵島において、Ｌ−ＮＡＭＥを用いたＮＯＳの阻害がｉＮＯＳの誘導により総ＮＯ生成を増加させると報告した。（Chronic  blockade  of  NO  synthase  paradoxically  increases  islet  NO  production  and  modulates  islet  hormone  release.  Am  J  Physiol  Endocrinol  Metab  ２７９巻：Ｅ９５〜Ｅ１０７、２０００年）。ＮＯＳ活性を増加させることによってＮＯを増加させることは、ある限度までだけならば、うまくいく。ＮＯＳが活性化しているが、十分なテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはＬ−アルギニンを供給されていない場合、ＮＯＳは、「脱共役状態」になり、ＮＯの代わりにスーパーオキシド（Ｏ２−）を発生する。次に、このＯ２−はＮＯを破壊するおそれがある。ＢＨ４またはＬ−アルギニンの供給を超える速度でＮＯを生成させる試みは、それよりむしろ、ＮＯレベルを減少させ得る。これは、低ＮＯレベルがＮＯＳの刺激によって悪化され、脱共役したＮＯＳが、アテローム動脈硬化症、末期腎疾患、アルツハイマー、および糖尿病で観察されるような局所活性酸素種（ＲＯＳ）損傷を引き起こす、かなりのＯ２−を発生する正のフィードバックを招き得る。
【０４６３】
本明細書に記載された細菌は、加齢の徴候を遅らせるためにも使用され得る。カロリー制限は生涯期間を延ばし、Holloszyは、食物摂取量を自由摂取対照の７０％に制限することが、非運動ラットにおける寿命を８５８日から１，０５１日に、ほぼ２５％伸ばすと報告した（Mortality  rate  and  longevity  of  food  restricted  exercising  male  rats:  a  reevaluation.  J.  Appl.  Physiol.  ８２巻（２号）：３９９〜４０３頁、１９９７年）。カロリー制限と長い寿命の間の連鎖は十分に確立しているが、原因となるメカニズムは確立していない。Lopez-Torresらは、ラットにおける肝臓ミトコンドリア酵素の検査が、カロリー制限と関連する複合体Ｉの活性低減のせいでＨ２Ｏ２生成に低減を示すことを報告した。（Influence  Of  Aging  And  Long-Term  Caloric  Restriction  On  Oxygen  Radical  Generation  And  Oxidative  DNA  Damage  In  Rat  Liver  Mitochondria.  Free  Radical  Biology  &  Medicine３２巻９号８８２〜８８９９頁、２００２年）。Ｈ２Ｏ２は、呼吸の間にミトコンドリアによって生成される主要なＲＯＳであるＯ２−の不均化によって生成される。Ｏ２−の主供給源は、Kusharevaらおよびその他によって、スクシネート還元部位である複合体ＩＩＩからの電子の逆流によりＮＡＤ／ＮＡＤＨ酸化還元対を触媒する複合体Ｉであると示唆されている。Beckmanによって提唱された加齢のフリーラジカル理論は、フリーラジカルの細胞ＤＮＡ、抗酸化物質システムおよびＤＮＡ修復システムへの損傷が年齢とともに蓄積し、重大なシステムが修復の範囲を超えて損傷されると、死が訪れると仮定している（The  Free  Radical  Theory  of  Aging  Matures.  Physiol.  Rev.７８巻：５４７〜５８１頁、１９９８年）。
【０４６４】
追加的なメカニズムとして、Vasaらによって、ＮＯがテロメラーゼを活性化し、内皮細胞の老化を遅らせることが実証されている。（Nitric  Oxide  Activates  Telomerase  and  Delays  Endothelial  Cell  Senescence.  Circ  Res.２０００年；８７巻：５４０〜５４２頁）。低い基礎ＮＯは、チトクロームオキシダーゼの脱抑制によって基礎代謝速度を増加させる。増加した基礎代謝は、細胞のターンオーバーおよび増殖速度も増加させる。慢性低酸素を誘導することによる毛細血管希薄化は、フリーラジカル損傷を増加させる場合があり、細胞のターンオーバーも増加させる場合があり、それで両方のメカニズムによって加齢を加速させる。
【０４６５】
一部の態様では、独立栄養アンモニア酸化細菌は、アレルギーおよび自己免疫障害に対する保護的態様を生成し得ると認識されている。最も公知の自己免疫疾患は、おそらく、免疫システムによる膵臓内のインスリン生成細胞の破壊に起因する１型糖尿病である。不育症も自己免疫障害と関連し、不育症では、陽性の自己免疫抗体の数が不育の回数と正の相関関係にあった。全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、および様々なリウマチ障害は自己免疫障害の他の例である。ＡＯＢの適用は、ＷＯ／２００５／０３０１４７に記載されるようにアレルギー、枯草熱を低減することが観察された。
【０４６６】
ＡＯＢがアレルギーおよび自己免疫障害にその保護効果を発揮し得る一メカニズムは、一酸化窒素の生成により、主としてＮＦ−КＢの調節阻害ならびに免疫細胞の活性化および炎症反応の誘導の防止による。ＮＦ−КＢは、遺伝子発現を上方調節する転写因子であり、サイトカイン、ケモカイン、および様々な接着因子の放出を引き起こす遺伝子を含むこれらの遺伝子の多くは、炎症および免疫応答と関連する。これらの様々な免疫因子は、それらが放出された部位への免疫細胞の遊走を引き起こし、炎症応答を招く。構成性ＮＯ生成は、ＩКＢα（ＮＦ−КＢ抑制因子）の分解を防止することによってＩКＢαを安定化することによりＮＦ−КＢを阻害することが示されている。
【０４６７】
ＮＯ供与体の投与は、ラットにおける実験的アレルギー性脳脊髄炎の発症を予防することがXuらによって示されている。（SIN-１、a  Nitric  Oxide  Donor，  Ameliorates  Experimental  Allergic  Encephalomyelitis  in  Lewis  Rats  in  the  Incipient  Phase:  The  Importance  of  the  Time  Window.  The  Journal  of  Immunology、２００１年、１６６巻：５８１０〜５８１６頁）。この研究では、ＮＯ供与体を投与することが、中枢神経系へのマクロファージ浸潤を低減し、血中単核細胞の繁殖を低減し、血中単核細胞のアポトーシスを増加させたことが実証された。これらの結果のすべては、誘導される自己免疫応答の程度および重症度を低減させることが予期される。
【０４６８】
不十分な基礎一酸化窒素の結果として脳内の新しい連絡が不十分に形成されるというメカニズムにより、低い基礎ＮＯは、自閉症に繋がり得る。理論に縛られることを望むものではないが、一部の実施形態では、神経連絡の形成は、ＮＯによってモジュレートされる。これらの場合、ＮＯ拡散の範囲を低下させる任意の状態は、連絡を行うことができる脳のエレメントのボリュームサイズを減少させるおそれがある。低い基礎ＮＯレベルの状態で発達した脳は、ＮＯの有効範囲が低減しているせいで、より小さい体積のエレメントとして配列され得る。
【０４６９】
増加した音高識別、腸障害、免疫システムの機能不全、低減した脳血流、増加した脳グルコース消費、増加した血漿ラクテート、愛着障害、およびハミングを含む、自閉症の個体において現れる追加的な症状も、原因として低ＮＯを指摘することができる。これらの症状のそれぞれは、低い基礎ＮＯレベルに原因があるとすることができる。
【０４７０】
Takashi  Ohnishiらは、自閉症の個体が減少した血流を示すと報告している。Takashi  Ohnishiら、Abnormal  regional  cerebral  blood  flow  in  childhood  autism.  Brain  （２０００年）、１２３巻、１８３８〜１８４４頁。J.  M.  Rumseyらは、自閉症の個体が増加したグルコース消費を有すると報告している。Rumsey  JM、Duara  R、Grady  C、Rapoport  JL、Margolin  RA、Rapoport  SI、Cutler  NR.    Brain  metabolism  in  autism.  Resting  cerebral  glucose  utilization  rates  as  measured  with  positron  emission  tomography.    Arch  Gen  Psychiatry、１９８５年５月；４２巻（５号）：４４８〜５５頁（要約）。D.  C.  Chuganiは、自閉症の個体が、増加した血漿ラクテートレベルを有すると報告している。Chugani  DCら、Evidence  of  altered  energy  metabolism  in  autistic  children.  Prog  Neuropsychopharmacol  Biol  Psychiatry.１９９９年５月；２３巻（４号）：６３５〜４１頁。これらの作用の発生は、脳内の毛細血管希薄化の結果の場合があり、毛細血管希薄化は血流およびＯ２供給を低減するおそれがあり、その結果、脳の代謝負荷の一部が酸化的リン酸化の代わりに解糖によって生成されるおそれがある。
【０４７１】
一酸化窒素は、B.  A.  Klyachkoらによって、イオンチャネルのｃＧＭＰ修飾による過分極後に増加させることによりニューロンの興奮性を増加させることが実証されている。Vitaly  A.  Klyachkoら、cGMP-mediated  facilitation  in  nerve  terminals  by  enhancement  of  the  spike  after  hyperpolarization.    Neuron、３１巻、１０１５〜１０２５頁、２００１年９月２７日。C.  Sandieらは、ＮＯＳの阻害が驚愕を低減することを示している。Carmen  Sandiら、Decreased  spontaneous  motor  activity  and  startle  response  in  nitric  oxide  synthase  inhibitor-treated  rats.  European  journal  of  pharmacology  ２７７巻（１９９５年）８９〜９７頁。注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）は、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）およびナポリ高興奮性（ＮＨＥ）ラットを使用してモデル化されている。これらのモデルの両方は、Raffaele  Aspideらによって、急性ＮＯＳ阻害の期間中に増加した注意欠陥を示すことが示されている。Raffaele  Aspideら、Non-selective  attention  and  nitric  oxide  in  putative  animal  models  of  attention-deficit  hyperactivity  disorder.  Behavioral  Brain  Research  ９５巻（１９９８年）１２３〜１３３頁。したがって、本明細書における細菌は、ＡＤＨＤの処置に使用され得る。
【０４７２】
ＮＯＳの阻害は、M.  R.  Dzoljicによって睡眠を阻害することも示されている。M.  R.  Dzoljic、R.  de  Vries、R.  van  Leeuwen.  Sleep  and  nitric  oxide:  effects  of  7-nitro  indazole,  inhibitor  of  brain  nitric  oxide  synthase.  Brain  Research  ７１８巻（１９９６年）１４５〜１５０頁。G.  Zoccoliは、ＮＯＳが阻害されると、急速眼球運動および脳循環における睡眠−覚醒差を含む、睡眠中に見られるいくつかの生理作用が変化することを報告している。G.  Zoccoliら、Nitric  oxide  inhibition  abolishes  sleep-wake  differences  in  cerebral  circulation.    Am.  J.  Physiol.  Heart  Circ  Physiol  ２８０巻：Ｈ２５９８〜２６０６頁、２００１年。ＮＯ供与体は、L.  Kapasらによってノンレム睡眠を促進することが示されている、しかし、これらの増加は、ＮＯ供与体の持続よりもずっと長く持続したので、おそらくリバウンド効果を示唆している。Levente  Kapasら、Nitric  oxide  donors  SIN-１  and  SNAP  promote  nonrapid-eye-movement  sleep  in  rats.  Brain  Research  Bullitin、４１巻５号、２９３〜２９８頁、１９９６年。M.  Rosariaらによると、中枢ＮＯは、陰茎勃起およびあくびの両方を助長する。Maria  Rosaria  MelisおよびAntonio  Argiolas.    Role  of  central  nitric  oxide  in  the  control  of  penile  erection  and  yawning.  Prog  Neuro-Psychopharmacol  &  Biol.  Phychiat.  １９９７年、２１巻、８９９〜９２２頁。P.  Taniらは、アスペルガーを有する成人において不眠症が頻繁な所見であることを報告している。Pekka  Taniら、Insomnia  is  a  frequent  finding  in  adults  with  Asperger's  syndrome.  BMC  Psychiatry  ２００３年、３巻:１２頁。Y.  Hoshinoも、自閉症児における睡眠障害を観察している。Hoshino  Y、Watanabe  H、Yashima  Y、Kaneko  M、Kumashiro  H.  An  investigation  on  sleep  disturbance  of  autistic  children.    Folia  Psychiatr  Neurol  Jpn.  １９８４年；３８巻（１号）：４５〜５１頁（要約）。K.  A.  Schreckらは、睡眠障害の重症度が自閉症症状の重症度と相関関係にあることを観察している。Schreck  KAら、Sleep  problems  as  possible  predictors  of  intensified  symptoms  of  autism.  Res  Dev  Disabil.  ２００４年１〜２月；２５巻（１号）：５７〜６６頁（要約）。したがって、本明細書における細菌は、不眠症の処置に使用され得る。
【０４７３】
W.  D.  Ratnasooriyaらは、雄性ラットにおいてＮＯＳの阻害が性交前活動を低減し、性欲を低減し、受胎能を低減すると報告した。W.  D.  Ratnasooriyaら、Reduction  in  libido  and  fertility  of  male  rats  by  administration  of  the  nitric  oxide  (NO)  synthase  inhibitor  N-nitro-L-arginine  methyl  ester.  International  journal  of  andrology、２３巻：１８７〜１９１頁（２０００年）。
【０４７４】
ＡＴＰ枯渇および最終的な臓器不全によって特徴付けられるいくつかの外見的に異なる障害が、基礎一酸化窒素の全体的欠乏によって引き起こされるニトロペニア（nitropenia）によって実際に「引き起こされる」ことがあってもよい。これが心臓で起こる場合、その結果は拡張型心筋症である。これが脳で起こる場合、その結果は白質高信号域、アルツハイマー、血管性うつ状態、血管性認知症、パーキンソン病、およびレビー小体型認知症である。これが腎臓で起こる場合、その結果は末期腎疾患であり、これが肝臓で起こる場合、その結果は原発性胆汁性肝硬変である。これが筋肉で起こる場合、その成り行きは、線維筋痛症、湾岸戦争症候群、または慢性疲労症候群である。これが腸で起こる場合、その成り行きは、虚血性腸疾患である。これが膵臓で起こる場合、その成り行きは、最初の２型糖尿病、それに続く慢性膵炎、それに続く膵臓の自己免疫攻撃（または膵臓がん）、それに続く１型糖尿病である。これが結合組織で起こる場合、その成り行きは全身性硬化症である。
【０４７５】
末期腎疾患の残存腎臓モデルにおいて、腎臓の一部が（外科的にまたは毒素を用いてのいずれかで）除去され、それにより残部への代謝負荷が増加する。スーパーオキシドが発生してＮＯを減少させ、腎臓ミトコンドリアへのＯ２拡散を増加させる。慢性的な過負荷は、進行性の腎臓毛細血管希薄化および進行性の腎不全を招く。急性腎不全において、人々に透析を受けさせることで、腎臓に「休息」を与えることができ、腎臓を回復させる。横紋筋融解（血流中にミオグロビンを放出する筋肉損傷）によって誘導される急性腎不全において、腎臓損傷は、虚血性損傷によって特徴付けられる。ミオグロビンは、ちょうどヘモグロビンが行うようにＮＯを捕捉し、腎臓に血管収縮を引き起こし、虚血に繋がる。ミオグロビンは、局所ニトロペニアおよびさらなるＡＴＰ枯渇に繋がる事象のカスケードも誘導する。
【０４７６】
一部の態様では、低ＮＯレベルは、低減したミトコンドリア新生に繋がる。低減したミトコンドリア密度で同じＡＴＰを生成することは、Ｏ２消費の増加、または加速した基礎代謝速度を招く。加速した基礎代謝速度は、鎌状赤血球貧血、うっ血性心不全、糖尿病、肝硬変、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、肥満、末期腎疾患、アルツハイマー、および慢性閉塞性肺疾患を含むいくつかの状態で観察される。
【０４７７】
いくらか増加したＯ２消費が生産的に使用され得るものの、これらの状態の多くにおいて脱共役タンパク質も上方調節される。これは、増加した代謝速度の少なくとも一部が非効率性によるものであることを示している。脱共役タンパク質が上方調節されることが公知の状態には、肥満および糖尿病が含まれる。
【０４７８】
Ｏ２を消費してより低いＯ２濃度にするミトコンドリアがより少ないと、Ｏ２勾配が推進するＯ２の拡散がより大きくなり、Ｏ２拡散の経路長が増加する可能性があり、毛細血管希薄化を招き、これは、拡張型心筋症、高血圧、２型糖尿病、および腎性高血圧で観察される。
【０４７９】
Ｃｕ２＋またはセルロプラスミン（ＣＰ）（成人血清中に０．３８ｇ／Ｌ存在し、０．３２％  Ｃｕであり、血清中の銅の９４％を含有する主要Ｃｕ含有血清タンパク質）のいずれかとしての銅は、ＮＯおよびチオール含有基（ＲＳＨ）からのＳ−ＮＯ−チオールの形成を触媒する。血漿のＣｕ含量は可変性であり、感染状態で増加する。Bergerらは、熱傷創滲出液のＣｕおよびＺｎ含量が、皮膚の１／３に熱傷を負った患者でかなりのものであり、正常な身体のＣｕ含量の２０から４０％およびＺｎ含量の５から１０％を７日で失うと報告した。（Cutaneous  copper  and  zinc  losses  in  burns.    Burns.  １９９２年１０月；１８巻（５号）：３７３〜８０頁）。患者の皮膚にＡＯＢが定着していたならば、ＡＯＢが必要とする尿素ならびにＦｅ、Ｃｕ、およびＺｎを含有する創傷滲出液はＮＯおよび亜硝酸塩に変換され、代謝的に困難に見舞われた創傷において資源（Ｏ２およびＬ−アルギニンなど）を消費することなく、ｉＮＯＳによるＮＯの局所生成を大きく補充する。創傷表面でのＡＯＢによるＮＯおよび亜硝酸塩の高い生成は、特に、破傷風、ガス壊疽、およびボツリヌス症を引き起こすＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍなどの嫌気性細菌による感染を阻害すると予期される。
【０４８０】
本開示の実施は、特に示さない限り、当業者の技能の範囲内の免疫学、分子生物学、および組換えＤＮＡ技法の従来方法を採用する場合がある。そのような技法は、文献に十分に説明されている。例えばSambrookら、Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual（最新版）；およびCurrent  Protocols  in  Molecular  Biology（F.  M.Ausubelら編、最新版）を参照されたい。
【実施例】
【０４８１】
バイオームに無害な成分および製剤の試験方法
種々の添加剤で処理した後のＮ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３の回復
Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３懸濁液を連続培養系から得た。Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３培養物を、２０℃、１０，０００ｘｇで１５分間遠心分離することによって採取した。採取された細胞をＡＯＢ貯蔵溶液（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４−２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．６）で洗浄し、貯蔵溶液に懸濁し、最終的光学密度（ＯＤ６００）を５．０（約１０１０細胞／ｍｌ）としてから、４℃で貯蔵した。各添加剤の効果を判定するために、Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３細胞懸濁液を、アンモニウム（ＮＨ４＋）が補充され、種々の濃度（０〜１００％）の添加剤を含むＡＯＢ培地１０ｍｌで希釈し、最終的光学密度（ＯＤ６００）を０．５（約１０９細胞／ｍｌ）とした。対照培養物には、等体積の賦形希釈液（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｄｉｌｕｅｎｔ）のみを補充した。培養物を３０℃でインキュベートした。１分、１０分、および６０分の時点で培養物１ｍｌを収集し、１７，０００ｘｇで３分間遠心分離した。上清を使用し、グリース試薬によって亜硝酸塩を測定した。得られた細菌ペレットをＡＯＢ培地で洗浄し、ＮＨ４が補充されたＡＯＢ培地１０ｍｌに懸濁し、オービタルシェーカーにて１５０ｒｐｍで（直立で）振とうしながら３０℃でインキュベートした。Ｎ．ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｄ２３細胞の添加剤による処理からの回復を、２４時間間隔で収集された試料におけるＯＤ６００値および亜硝酸塩蓄積を判定することによって、２４〜４８時間モニターした。
【０４８２】
試験される成分、添加剤、または組成物に応じて測定された亜硝酸塩の濃度は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を特定することを可能にし得る。ある特定の実施形態では、４８時間の終了時に測定された１０００マイクロモル濃度超の亜硝酸塩生成のみが、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物の指標となり得る。他の実施形態では、４８時間の終了時に測定された１００マイクロモル濃度超の亜硝酸塩生成は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物の指標となり得る。他の実施形態では、４８時間の終了時に測定された１０マイクロモル濃度超の亜硝酸塩生成は、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物の指標となり得る。
【０４８３】
「＋＋＋」として特定された回復は、４８時間の終了時に測定された亜硝酸塩生成が１０００マイクロモル濃度超であることの指標であり、かつバイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を提供し得る。「＋＋」として特定された回復は、４８時間の終了時の亜硝酸塩生成が約１００マイクロモル濃度から１０００マイクロモル濃度の間であることの指標であり、かつバイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を提供し得る。「＋」として特定された回復は、４８時間の終了時の亜硝酸塩生成が約１０から１００マイクロモル濃度の間であることの指標であり、かつバイオームに無害な成分、添加剤、または組成物を提供し得る。未回復（−）は、測定された亜硝酸塩生成が全く無いかまたは実質的に無いこと、例えば４８時間で１０マイクロモル濃度未満の亜硝酸塩生成であることの指標であり、大抵の場合、バイオームに無害な成分、添加剤、または組成物の指標とはならない。
【０４８４】
この手順は、水溶性または混和性の成分に適用してもよい。油性または非混和性の成分または製剤に関しては、試験物質は最初に担体ビーズまたは担体メッシュに吸着させてもよい。これを緩衝液ですすぎ、次いでビーズまたはメッシュを細菌懸濁液に入れ、規定の時間インキュベートしもてよい。裸のビーズまたはメッシュを対照としてインキュベートしてもよい。試験曝露期間の終了時に、細菌懸濁液の上清を、上述の可溶性試験方法論のとおりに活性および生存度に関して試験してもよい。
【０４８５】
例えば、シャンプーおよび洗浄剤等に関しては、試験を１０％および２５％で行った。通常、シャンプーおよび洗浄剤等は、使用中におよそこの割合に水で希釈されるためである。
【０４８６】
試験される組成物は、以下の成分組成を有していた。
０９２２１４−００４バラ香料入り起泡性石鹸（図１Ａ〜１Ｃ）
【表９】
2018522878.tif 000011
０９２０１４−００３無香料起泡性石鹸（図１Ａ〜１Ｃ）
【表１０】
2018522878.tif 000012
０９２２１４−００３ボディウォッシュ（図２Ａ〜２Ｃ）
【表１１】
2018522878.tif 000013
０９２２１４−００１シャンプー（図３Ａ〜３Ｃ）
【表１２】
2018522878.tif 000014
０９２２１４−００２コンディショナー（図４Ａ〜４Ｃ）
【表１３】
2018522878.tif 000015
【０４８７】
図１Ａ〜１Ｃに示されるように、香料入りと無香料の両方の起泡性石鹸でインキュベートしてから１分後の亜硝酸塩生成を得た。長時間（１０分および６０分）のインキュベート後の亜硝酸塩生成を得たが、インキュベートしてから１分後のものより少なかった。得られた亜硝酸塩生成は、試験試料中に回収されたＡＯＢ量に相関する。
【０４８８】
図２Ａ〜２Ｂに示されるように、ボディウォッシュでインキュベートしてから１分後の亜硝酸塩生成が得られ、１０％と２５％の両方のボディウォッシュ濃度に関しては対照試験試料に匹敵した（２５％濃度試料の方が亜硝酸塩生成は少なかった）。インキュベーション時間が長くなるにつれて、亜硝酸塩生成は減少した。得られた亜硝酸塩生成は、試験試料中に回収されたＡＯＢ量に相関する。
【０４８９】
図３Ａ〜３Ｂに示されるように、シャンプーでインキュベートしてから１分後の亜硝酸塩生成が得られ、１０％と２５％の両方のボディウォッシュ濃度に関しては対照試験試料に匹敵した（２５％濃度試料の方が亜硝酸塩生成は少なかった）。インキュベーション時間が長くなるにつれて、亜硝酸塩生成は減少した。得られた亜硝酸塩生成は、試験試料中に回収されたＡＯＢ量に相関する。
【０４９０】
図４Ａ〜４Ｂに示されるように、コンディショナーでインキュベートしてから１分後の亜硝酸塩生成が得られ、対照試験試料に匹敵した。インキュベーション時間が長くなるにつれて、類似している亜硝酸塩生成が得られた。得られた亜硝酸塩生成は、試験試料中に回収されたＡＯＢ量に相関する。
【０４９１】
以下の表は、図５の表に関して一部の組成物試験の構成成分を記述する。
１０％Ｓ：Ｐ：Ｌおよび２５％Ｓ：Ｐ：Ｌ（百分率は試験条件を指す）
【表１４】
2018522878.tif 000016
「１３％Ｇｌｙ  Ｂｅｔ」（この場合、１３％は製剤自体を指す）
【表１５】
2018522878.tif 000017
１３％  Ｇｌｙ  Ｂｅｔ−５％バラ
【表１６】
2018522878.tif 000018
【０４９２】
図５により、特定の界面活性剤または界面活性剤ブレンドのバイオームに無害である程度が示される。記号は、対照と比較した場合の亜硝酸塩生成と関連する。
【０４９３】
「＋＋＋」として特定された回復は、４８時間の終了時に測定された亜硝酸塩生成が１０００マイクロモル濃度超であることの指標である。「＋＋」として特定された回復は、４８時間の終了時の亜硝酸塩生成が約１００マイクロモル濃度から１０００マイクロモル濃度の間であることの指標である。「＋」として特定された回復は、４８時間の終了時の亜硝酸塩生成が約１０から１００マイクロモル濃度の間であることの指標である。未回復（−）は、測定された亜硝酸塩生成が全く無いかまたは実質的に無いこと、例えば４８時間以内の亜硝酸塩生成が１０マイクロモル濃度未満であることの指標である。
付表ＶＩ−ＡＳＥＡＮ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ
【表１７−１】
2018522878.tif 000019
【表１７−２】
2018522878.tif 000020
【表１７−３】
2018522878.tif 000021
【表１７−４】
2018522878.tif 000022
付表ＶＩに関して：
１．保存料は、このような製品における微生物の発生を阻害することを主な目的として化粧製品に添加してもよい物質である。
２．記号（＋）が付された物質もまた、製品の表示から明らかな他の目的として、例えば、石鹸におけるデオドラントとしてまたはシャンプーにおける抗フケ剤として、本付表に定められたもの以外の濃度で化粧製品に添加してもよい。
３．化粧製品製剤に使用される他の物質もまた抗微小生物特性を有してもよく、したがって、例えば、多くの精油および一部のアルコールのように製品において保存料の役割を果たす。これらの物質は付表に含まれない。
４．このリストの目的に関して、
「塩」は、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオン、カルシウム陽イオン、マグネシウム陽イオン、アンモニウム陽イオン、およびエタノールアミン陽イオンの塩；クロライド陰イオン、ブロマイド陰イオン、スルフェート陰イオン、アセテート陰イオンの塩を意味する。
「エステル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルのエステルを意味する。
５．ホルムアルデヒドまたはこの付表の物質を含むすべての完成製品、およびホルムアルデヒドを放出するものは、完成製品中のホルムアルデヒドの濃度が０．０５％を超える場合に、「ホルムアルデヒドを含む」という警告を貼付しなければならない。
【０４９４】
＜１２１１＞局方収載（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）品の滅菌および無菌性保証
本情報提供章（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｐｔｅｒ）は、滅菌しなくてはならない物品の品質管理を伴う概念および原理の一般的な説明を提供する。無菌性試験＜７１＞に記載のものからの無菌性試験手順における任意の変更または変形は、全体的な無菌性保証プログラムを背景においてバリデートするべきであり、本章において記載のものの代わりとなる方法を意図するものではない。
【０４９５】
無菌性の最も厳密な定義内では、標本は、生存微生物が完全に存在しない場合に限り、無菌とみなされる。しかし、この絶対的な定義は、試験に限界があるために、現在のところ完成局方収載品の全ロットに適用することができない。完全無菌性は、すべての完成物品を完全に破壊することなく事実上実証することはできない。したがって、滅菌済みとされるロットの無菌性は、ユニットまたは物品が汚染されている可能性が許容可能なほどわずかである場合に、確率の用語で定義される。このような無菌性保障の状態は、適切な最新の製造管理および品質管理に関する基準のもとであれば、適切な滅菌サイクル、それに続く無菌プロセシングを使用することによってのみ確立することができ、無菌性試験の信頼性のみによって確立することはできない。滅菌プロセスのバリデーションおよび認可に関する基本的な原理を次のとおりに列挙する。
１．プロセス用装置は、必須パラメータの範囲内で操作する可能性があることを確立する。
２．重要な管理装置および計測器は、プロセス用装置に関して定められたパラメータの範囲内で操作可能であることを実証する。
３．装置の必須操作範囲を表し、かつ実際のまたはシミュレーションされた製品を用いた繰返しサイクルを実施する。プロセスが定められたプロトコール限界の範囲内で行われ、最終的には繰返しプロセス完了時に生存する微小生物の確率が定められた限界以下であることを実証する。
４．所定の操作中にバリデート済みのプロセスをモニターする。必要に応じて定期的に、装置の再資格を得るかまたは再認可を得る。
５．プロトコール、および上記文書ステップ（１）〜（４）を完了する。
【０４９６】
無菌プロセシング手順をバリデートするためのプログラムにおける原理および実行は、滅菌プロセスのバリデーションと類似している。無菌プロセシングでは、最終投薬形態の構成成分は個別に滅菌され、完成物品は無菌的方式で組み立てられる。
【０４９７】
滅菌プロセスまたは無菌プロセスを適切にバリデーションするには、滅菌技術およびクリーンルーム技術の分野における高レベルの知識を必要とする。滅菌パラメータにおける現在のところ許容可能なかつ達成可能な限界に適合するために、適切な計測器および装置を用い、温度および時間、湿度、ならびに滅菌ガス濃度、または吸収線量などの重要なパラメータを管理することが必要である。多くの滅菌手順におけるバリデーションプログラムの重要な側面は、バイオロジカルインジゲーターを用いることを伴う（バイオロジカルインジゲーター＜１０３５＞を参照のこと）。バリデート済みおよび認可済みのプロセスは定期的に再バリデートするべきであるが、再バリデーションプログラムは初回プログラムほど広範囲であることを必ずしも必要としない。
【０４９８】
下記に概説されるような一般的なバリデーションプログラムは、蒸気オートクレーブ用に設計されたものであるが、その原理は、本情報提供章で論じされた他の滅菌手順に適用可能である。そのプログラムはいくつかの段階を含む。
【０４９９】
据付時適格性確認段階は、管理および他の計測が適切に設計されかつ校正されていることの確立を目的とする。文書化では、蒸気、水、および空気などの必須ユーティリティの品質を実証する記録が行われるべきである。運転時能適格性確認段階は、空のチャンバーが、プロトコールに定められたすべての重要なチャンバー位置で温度パラメータの範囲内で機能することの確認を目的とする。これは通常、熱発生プロファイル記録、すなわち、多数の温度感知デバイスを用いているチャンバー内の同時温度に適合する。空のチャンバー内の一般的な許容可能温度範囲は、チャンバー温度が１２１℃以上であるときに±１℃である。バリデーションプログラムの確認段階は、材料または物品の事実上の滅菌である。この判定は、物品試料に挿入された温度感知デバイス、ならびに適切な濃度の好適な試験微生物を添加した物品試料、またはオートクレーブ配置に操作可能に完全に装入した別個のＢｌのいずれかを用いることを必要とする。実際の物品への熱送達または熱透過の有効性および曝露時間は、滅菌プロセスの致死率を判定する２つの主要因子である。バリデーションプログラムの最終段階では、プログラムを実行して明らかになった裏付けデータを文書化することを必要とする。
【０５００】
滅菌済みと称する最終滅菌済みの注射物品または重要なデバイスは、オートクレーブで処理されたときに、１０−６個の微小生物生存体確率に達することが一般的に認められ、すなわち、生存微生物が滅菌済みの物品または投薬形態に存在する可能性が１００万個に１個未満であることが保証される。熱安定性の物品に関しては、多くの場合、この手法は、１０−６個の微小生物生存体確率に達するために必要な臨界時間を大幅に超える（過剰殺滅）。しかし、物品に関しては、広範に及ぶ熱への曝露が悪影響を与えるおそれがあり、この過剰殺滅手法を用いることを実現させるのは不可能であり得る。後者の場合、滅菌サイクルの発達は、好適な時間にわたる検査に基づいた製品の微小生物バーデンの知識、予め滅菌済みの製品の実質的なロット数に大きく依存する。
【０５０１】
Ｄ値は、特定の温度で、微小生物個体群を９０％または１ｌｏｇサイクルに（すなわち、１／１０の生存フラクションに）減少させるのに必要な時間（分）である。したがって、例えばＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ芽胞のＢＩ調製物のＤ値が、全プロセスパラメータのもとで、例えば１２１℃で、１．５分の場合、もし同じ条件下で１２分間処理すると、致死率入力を８Ｄと述べることができる。この入力の適用が製品に与える効果は、最初の微小生物バーデンに依存し得る。滅菌に対するその抵抗性がＢＩのものと同一であると仮定し、当該製品の微小生物バーデンが微生物１０２個である場合、致死率入力を２Ｄとすると、１個（理論的に１００個）の微小生物バーデンが得られ、さらに、６Ｄとすると１０−６個の計算された微小生物生存体確率が得られる（一般的な「過剰殺滅」手法では、同じ条件下で、１２Ｄの致死率入力を使用してもよい）。一般的に、バリデート済みの滅菌サイクル下で物品に関して得られた生存体確率は、ＢＩで生じ得る生存体確率と完全に相関しない。したがって、有効な使用のためには、ＢＩの抵抗性が滅菌済み物品の天然微小生物バーデンの抵抗性より大きいことが必須である。その結果、一般的な微小生物バーデン単離株の大部分の抵抗性は、蒸気滅菌用のＢＩとして頻繁に用いられる菌種によって示される大きさの熱抵抗性を実証する可能性が低いにもかかわらず、最悪の場合を想定し、その熱抵抗性がＢＩのものと同一であったかのように微小生物バーデンを処理することが適切である。上記の例では、製品が微生物１０２個の微小生物バーデンを有する場合、１２分サイクルが滅菌法に適合するとみなされる。しかし、インジゲーターが最初に微生物１０６個の含量を有する場合、実際は１０−２個の生存確率が予想され、すなわち、１００個中１個のＢＩが陽性結果となり得る。こうした状況は適切なＢＩを選択することによって回避し得る。あるいは、所定の許容可能な数の減少に基づいて高含有量のインジゲーターを使用してもよい。
【０５０２】
これらの条件に関して判定済みまたは検証済みであるＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ調製物のＤ値は、バリデーションの特定のプログラムが変更されるときに再確立するべきである。生存曲線の判定（バイオロジカルインジゲーター＜１０３５＞を参照のこと）または部分サイクル手法と呼ばれる判定を用い、特定の滅菌手順に好ましいバイオロジカルインジゲーターのＤ値を判定してもよい。また部分サイクル手法を使用し、微小生物バーデンの抵抗性を評価してもよい。部分サイクルは、微小生物数を減少させるためまたはフラクションネガティブ法を達成するために検討される。これらの数値を使用し、製造条件下のプロセスの致死率を決定してもよい。データは認定された製造装置に使用し、適切な滅菌サイクルを確立することができる。Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ調製物などの好適なバイオロジカルインジゲーターをまた、所定の滅菌中に用いてもよい。無菌性保証のための任意の微小生物バーデン方法には、他の特性の定期的なサーベイランスに加えて、任意の変化を検出するための、物品における微小生物抵抗性の適切なサーベイランスが必要とされる。
滅菌方法
【０５０３】
本情報提供章では、濾過によって微生物を除去することを含む５つの最終滅菌方法および無菌プロセシングのためのガイドラインを記載する。しかし、近年の技術開発により、さらなる手順の使用がもたらされている。これらには、（高温での）吹き込み成形、飽和蒸気以外の湿式加熱形態、およびＵＶ照射、ならびに無菌プロセシングにおけるオンラインでの継続的充填が含まれる。所与の投薬形態または構成成分に対する適切なプロセスを選択するには、滅菌技法の高レベルな知識およびプロセスの被滅菌材料への任意の効果に関する情報を必要とする。１
蒸気滅菌法
【０５０４】
加圧下で飽和蒸気を用いた熱による滅菌プロセスは、オートクレーブと称されるチャンバー内で行われる。これはおそらく最も広く使用されている滅菌プロセスである。２操作の基本原理は、滅菌チャンバー内の空気を飽和蒸気と置換することであり、通気口またはトラップを用いることによって達成される。空気をチャンバーからかつ物品内からより効率的に置換するために、滅菌サイクルに空気および蒸気排出段階が含まれていてもよい。製品または構成成分を得るためのサイクルの設計または選択は、多くの因子に依存し、材料の熱不安定性、物品への熱透過の知識、およびバリデーションプログラムに記載の他の因子（上記参照のこと）が含まれる。滅菌サイクルパラメータの記載とは別に、１２１℃の温度を使用するとＦ０の概念が適切であり得る。１２１℃以外の特定の温度でのＦ０は、１２１℃で規定された時間に得られるものと同一の致死率を得るために必要な時間（分）である。最新のオートクレーブは一般的に、長年使用されてきた旧式のユニットの蒸気減圧弁よりも著しく反応が早い管理システムを用いて操作する。これらの旧式のユニットが本章で論じられる精度および管理レベルのサイクルに達するように、これらのユニットの管理装置および計測器をアップグレードまたは変更することが必要であり得る。この変更は、チャンバーおよび蒸気ジャケットが安全な使用を継続するために無傷である場合、かつ熱分布を妨げる沈着物を除去することができる場合のみ必要とされる。
乾熱滅菌法
【０５０５】
乾熱法による薬局方収載品の熱による滅菌プロセスは、明らかにその目的で設計されたオーブンでバッチプロセスによって通常行われる。最新のオーブンは、対流または放熱によってチャンバーのあらゆる場所に均一に分布される加熱濾過空気が供給され、かつ重要なパラメータを感知、モニタリング、および管理するためのデバイスを備えた送風システムを用いている。乾熱滅菌設備のバリデーションは、先に記述された蒸気滅菌に関するものと同様の方法で行われる。ユニットを、静脈注射用溶液を目的とする容器などの滅菌構成成分に用いる場合、チャンバー内に粒子状物質が蓄積することを避けるように注意するべきである。空のチャンバー内の一般的な許容可能温度範囲は、ユニットを２５０℃以上で運転するときは±１５℃である。
【０５０６】
上述のバッチプロセスに加えて、継続的プロセスがしばしば用いられ、統合された継続的な無菌的充填および密封システムの一部としてガラス器具が滅菌されかつ発熱性物質除去される。熱分布は、裸火からの熱の対流によるものまたは直接の伝達によるものであってもよい。継続的システムは、非常に短い滞在時間のために、通常、上述のバッチプロセスの温度よりも高い温度を必要とする。しかし、製品が通過する間に入力される総温度は、チャンバープロセス中に達するものと同一であるべきである。継続的プロセスはまた、通常、無菌的充填操作の前に急速冷却段階を必要とする。適格性およびバリデーションのプログラムでは、滞在時間が短いことを考慮し、温度の均一性、特に滞在時間に関するパラメータを確立するべきである。
【０５０７】
１０−１２個の微小生物生存確率は、熱安定性の物品または構成成分で達成可能であるとみなされる。乾熱滅菌法をバリデートおよびモニタリングするためのバイオロジカルインジゲーターの例は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ芽胞の調製物である。乾熱法は、ガラス器具または容器が発熱性物質ならびに生存微小生物を含まないようにするためにしばしば用いられるため、必要に応じて、例えば、処理しようとする物品のうちの１つまたは複数に１０００またはそれ超のＵＳＰ単位の細菌エンドトキシンを接種することによる発熱物質のチャレンジを、バリデーションプログラムの不可欠な一部分とするべきである。エンドトキシン物質が元の量の１／１０００以下に不活性化（３ｌｏｇサイクル減少）されたことを実証するために、カブトガニ溶解物を用いた試験を使用し得る。有効な試験のために、元の量と許容可能な不活性化後のエンドトキシンの残量の両方を測定するべきである。エンドトキシンアッセイのさらなる情報に関しては、細菌エンドトキシン試験＜８５＞を参照のこと。
ガス滅菌法
【０５０８】
滅菌しようとする材料が蒸気滅菌法または乾熱滅菌プロセスで生じる高温度に耐えられないときは、熱の代わりのものとしてガス滅菌法がしばしば選択される。ガス滅菌法に一般的に用いられる活性薬剤は、許容可能な滅菌品質の酸化エチレンである。この滅菌剤の欠点のうちには、好適な不活性ガスとの混合を除くその高可燃性、その変異原性、および処理された材料に毒性、特に塩化物イオンを含むものが残留する可能性がある。滅菌プロセスは、蒸気オートクレーブと同じように設計された加圧されたチャンバー内で一般的に行われるが、このガスを用いた滅菌法に特有のさらなる特徴（下記参照のこと）を伴う。この滅菌剤を用いる施設は、滅菌後に適切な脱ガスが行われるように、微小生物生存体のモニタリングが可能になるように、かつ作業従事者が潜在的に有害なガスに曝露されることが最小限になるように設計されるべきである。３
【０５０９】
酸化エチレンガスを用いた滅菌プロセスの適格性は、先に論じられた件に従って達成される。しかし、温度に加えて、湿度、真空／陽圧、および酸化エチレン濃度もまた精密に管理する必要があるため、そのプログラムは他の滅菌手順よりも包括的である。重要な判定は、チャンバー内のすべての重要なプロセスパラメータが全サイクル中で適切であることを実証することである。滅菌しようとする物品へ適用される滅菌パラメータは重要な変数であるため、必要な温度の保持時が最小限となるように、酸化エチレンチャンバー内に装入する前に、必要な水分含量に達するための装入を予め調整しておくことがしばしば得策である。バリデーションプロセスには、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓの芽胞調製物などの適切な（ＢＩ）が接種された製品が一般的に用いられる。バリデーションに関しては、これらを、チャンバーにすべて装入された製品またはシミュレーションされた製品に使用してもよい。水分濃度およびガス濃度のモニタリングは、精通しかつ熟練したもののみが、較正、操作、作動、および維持することができる高機能計測器を利用することを必要とする。ＢＩをまた、所定の運転のモニタリングの際に用いてもよい。
【０５１０】
本章の他の箇所で示されるように、ＢＩをフラクションネガティブ様式において用い、接種された製品または接種をシミュレーションした製品を使用した酸化エチレン滅菌サイクルの設計における最終的な微生物学的生存体確率を確立してもよい。
【０５１１】
酸化エチレン滅菌プロセスの主な限界のうちのひとつは、滅菌を要する製品の最深部に拡散させるためのガスの能力における限界である。したがって、包装デザインおよびチャンバー装入パターンは、ガス拡散の抵抗が最小限になるように決定されなくてはならない。
イオン化放射線による滅菌法
【０５１２】
加熱滅菌に耐えることができない医療デバイスの急増および酸化エチレンの安全性に関する懸念により、放射線滅菌法の適用が増加している。放射線滅菌法は、原薬および最終投薬形態にも適用可能である。照射による滅菌法の利点には、化学反応性が低いこと、測定可能な残留物が少ないこと、管理するための変数が少ないという事実が含まれる。実際には、放射線滅菌法は、管理の基礎となるものが、正確に測定することができる本質的に吸収された放射線量であるという点で特有である。この特徴のために、新規の手順が開発され、滅菌線量が決定されてきた。しかし、これらは、特に必要性に関して、あるいはさらなる管理および安全対策に関して依然としてレビューされかつ評価されている。照射により生じるのは最小限の温度上昇のみであるが、ある特定の等級および種類のプラスチックおよびガラスに影響を及ぼすおそれがある。
【０５１３】
使用されている２種類のイオン化放射線は、放射性同位体崩壊（ガンマ線）および電子線放射線である。いずれの場合にも、必要とされる程度の無菌性保証を得るために確立された放射線量は、最小および最大設定線量の範囲内であり、被滅菌物品の特性が許容可能であるようにするべきである。
【０５１４】
ガンマ線照射に関しては、バリデーション手順には、物品材料の適合性を確立すること、滅菌容器内での製品装入パターンを確立することおよび線量マッピングを完了させること（最小および最大線量ゾーンの特定を含む）、タイマー設定を確立すること、ならびに必須の滅菌線量の送達を実証することが含まれる。さらに、電子線照射に関しては、電圧、電流、コンベア速度、電子線走査幅のオンライン管理をバリデートしなくてはならない。
【０５１５】
ガンマ放射線滅菌に関しては、損傷効果を与えることなく耐容性のある効果的な滅菌線量が選択されるべきである。２．５メガラド（Ｍｒａｄ）の吸収放射線が歴史的に選択されたが、一部の例では、デバイス、原薬、および完成投薬形態に低線量を用いることが望ましくかつ許容可能である。しかし、他の場合では、高線量が必須である。特に低曝露レベルの有効性をバリデートするために、製品における微小生物個体群の天然放射線抵抗性の大きさ（数、程度、または両方）を判定する必要がある。特定の製品装入パターンが確立されなければならず、かつ吸収された最小および最大線量分布を、化学線量計を使用することによって判定しなくてはならない。（これらの線量計は、吸収された放射線エネルギー量に直接基づいて発色増感を示す、通常着色されたプラスチックの、円筒型、スライド型、または正方型のものであり、これらは慎重な較正を必要とする）。
【０５１６】
好ましい吸収線量の設定は、抵抗性微生物の純粋培養物をベースに行われ、かつ、例えばバイオロジカルインジゲーターとしてＢａｃｉｌｌｕｓ  ｐｕｍｉｌｕｓの芽胞が接種された製品を用いる。部分実験サイクル手法により、バイオロジカルインジゲーターのＤ１０値を判定するために利用されるデータが得られる。その後、この情報を吸収された放射線量の外挿に適用し、適切な微小生物生存体確率を確立する。ガンマ線滅菌に関する最新の手順は、滅菌しようとする製品に含まれる天然の不均質な微小生物バイオバーデンの放射線抵抗性線量に基づく。このような手順は現在見直されてきているが、特に著しい数の放射線抵抗性生物が存在する場合に、放射線抵抗性のより代表的な査定が提供され得る。４これらはＢａｃｉｌｌｕｓ  ｐｕｍｉｌｕｓなどの標準抵抗性生物の接種から、製造ラインより取り出した完成製品試料のサブプロセス（亜致死）線量曝露にまで及ぶ。ある特定の仮説がこれらのすべての方法に共通する。物品に存在するすべての微小生物個体群は、一般的に、放射線に対して感受性が異なる微生物の混合物からなるが、全体的に致死に満たない滅菌線量を物品に与えるステップによって、抵抗性が低い微小生物フラクションは消失される。このことにより、放射線抵抗性に関連する比較的均質な個体群は残り、残っている個体群の判定と一致したかつ再現可能な結果が得られる。必要とされる実験室マニピュレーションの回数は、特に使用された手順に依存する。
【０５１７】
１つのこのような手順は、独立して製造された物品ロットの代表試料における微小生物個体群を計数することを必要とする。微小生物個体群の抵抗性は判定せず、線量設定は、微小生物個体群に割り付けられた標準的な任意の放射線抵抗性に基づいており、製造業者および文献より入手したデータから得られる。選択された抵抗性の分布は、滅菌しようとする製品における天然微小生物個体群よりも極度のチャレンジを表すと仮定する。しかし、この仮定は実験によって検証される。検証後、適切な放射線滅菌線量を表から読み取る。
【０５１８】
別のかつより綿密な方法は、微小生物個体群の計数を必要としないが、その線量で照射を受けた１００個のうちの約１個の試料が滅菌されないとして確立された線量を可能にする連続漸増線量への曝露を使用する。これは最終的な滅菌線量ではないが、微生物抵抗性個体群が残存していることを特徴付ける適切な抵抗性因子を使用し、１００個のうちの１個の非滅菌試料が得られる線量から外挿することによって滅菌線量を判定するための基礎が得られる。定期的な監査を実施し、発見が機能し続けていることをチェックする。
【０５１９】
追加の実験を必要とし、微小生物培養物を単離することを含む、より綿密な手順は、（１００個のうちの１個の非滅菌試料が得られる）準滅菌（ｓｕｂｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）線量を判定した後で、生存微生物の抵抗性を滅菌線量の判定に使用することを含む。もう１つの手順は、別の判定に基づいており、試料の５０％以下の試料が滅菌されないという結果になる準滅菌漸増線量で開始する。十分な数の試料をこの線量で照射した後、いくつかの微小生物単離株を得る。これらの放射線抵抗性をそれぞれ判定する。次いで、抵抗性の判定および最初に判定された５０％滅菌線量を使用して、滅菌線量を計算する。他に記載のものに関しては、監査手順がこれらの方法に必要とされる。
【０５２０】
必須の最小放射線量が判定され、（化学的または物理的線計量によって）その線量の送達が確認された場合に、無菌性保証におけるすべてのバリデーション（適用された線量のこのような確認、バイオロジカルインジゲーター、および他の手段を含んでいてもよい）の範囲内で被滅菌物品を取り出すことができる。
濾過滅菌法
【０５２１】
微小生物保持材料を通した濾過は、含まれる微生物を物理的に除去することによって、熱不安定溶液の滅菌にしばしば用いられる。濾過器は、一般的に、不透過性ハウジングに密封または固定された多孔質マトリックスからなる。フィルター媒体または基体の有効性は、多孔質材料の孔径に依存し、かつ細菌の吸着にまたはフィルターマトリックスにまたはふるい機序に依存し得る。ふるいは、機序のより重要な構成成分であることを示す一部の根拠がある。繊維が出るフィルター、特にアスベストを含むものは、代替の濾過手順が不可能である場合を除き、避けるべきである。繊維が出るフィルターが必要な場合は、繊維が出ないフィルターを初回濾過ステップの下流にまたは次に導入することを含むプロセスが必須である。
【０５２２】
フィルター規格−フィルター膜の孔径は、規定の菌株によって示されるサイズの微生物を捕集するようなフィルター膜の能力を反映する公称規格によって規格付けされ、平均孔径の判定およびサイズ分布の記載によって規格付けされるわけではない。滅菌フィルター膜（汚染微生物の大部分を除去するために使用するもの）は、３０ｐｓｉ（２．０バール）以上の圧力下で、膜表面１平方センチメートル当たりＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｄｉｍｉｎｕｔａ（ＡＴＣＣ１９１４６）株の微生物培養物１０７個を１００％捕集することが可能な膜である。このようなフィルター膜の公称規格は、０．２２μｍまたは０．２μｍであり、製造業者の慣例によって決まる。５フィルター膜のこの規格はまた、濾過によって滅菌する必要がある試薬または媒体を規定する（無菌性試験＜７１＞章の油および油性溶液または軟膏剤およびクリーム剤におけるミリスチン酸イソプロピルの処理を参照のこと）。大きい微生物のみを捕集することが可能である細菌フィルター膜（分析フィルター膜としても公知である）が公称規格０．４５μｍと表示される。０．４５μｍフィルターを規格付ける当局の方法は１つも規定されておらず、かつこの規格は製造業者の間の従来の慣例によって決まり、０．４５μｍフィルターは、特定の培養物であるＳｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＡＴＣＣ１４７５６）またはＰｓ．ｄｉｍｉｎｕｔａを捕集することが可能である。使用される試験圧力は、低いもの（Ｓｅｒｒａｔｉａに関しては、５ｐｓｉ、０．３３バールまたはＰｓ．ｄｉｍｉｎｕｔａに関しては、０．５ｐｓｉ、０．３４バール）から高いもの（５０ｐｓｉ、３．４バール）までさまざまである。徹底的な微小生物捕集を必要としない場合には、これらは無菌性試験で規定される（無菌性試験＜７１＞の調べようとする製品の無菌性試験の項におけるメンブランフィルター法を参照のこと）。試験標本が小さい微生物のみで汚染されている確率は小さい。非常に低い公称規格のフィルター膜は、７ｐｓｉ（０．７バール）の圧力で、Ａｃｈｏｌｅｐｌａｓｍａ  ｌａｉｄｌａｗｉｉの培養物またはＭｙｃｏｐｌａｓｍａの他の株で試験し、かつ０．１μｍと名目上規格付けされてもよい。微小生物の捕集特性に基づいた公称規格は、規格付けが他の手段によって、例えば、種々の直径のラテックス球の捕集によって行われる場合に異なる。特定の目的のために正確な規格のフィルターを選択することは使用者の責任であり、濾過しようとする製品の性質によって決まる。使用者の施設内で、濾過能力試験を繰り返すことは一般的に不可能である。微小生物チャレンジ試験は、製造業者の条件下で製造されたフィルター膜の各ロットに好ましくは実施される。
【０５２３】
使用者は、製造で用いられた濾過パラメータが微小生物捕集効率に有意に影響を与えるかどうかを判定しなくてはならない。濾過プロセスのバリデーションにおける一部の他の重大な懸念には、製品適合性、薬物吸着、保存剤または他の添加物、および最初に流出したエンドトキシン含量が含まれる。
【０５２４】
濾過プロセスの有効性はまた、濾過しようとする溶液の微小生物バーデンによって影響されるため、濾過前に溶液の微生物学的品質を判定することは、圧力、流速、濾過ユニット特徴などの、濾過手順の他のパラメータを確立することに加えて、濾過プロセスにおけるバリデーションの重要な側面である。したがって、フィルター捕集能力を記載する別の方法は、対数減少値（ＬＲＶ）の使用である。例えば、指定菌株の微生物１０７個を捕集することができる０．２μｍフィルターは、規定の条件下で７以上のＬＲＶを有するであろう。
【０５２５】
主にメンブランフィルター技術が発展および急増した結果として、濾過による溶液の滅菌プロセスは、近年になって新たな技能レベルに達した。このクラスのフィルター媒体は、より効果的な標準化および品質管理をそれ自体に与え、また、使用前後の濾過器の特徴または特性を確認する大きな機会を使用者に与える。メンブランフィルターは薄いポリマーフィルムであるという事実は、多くの利点をもたらすが、陶器または焼結材料などのデプスフィルターと比較すると、いくつかの欠点ももたらす。膜表面の多くは空洞または開放空間であるため、適切に組み立てられかつ滅菌されたフィルターは流速が速いという利点をもたらす。欠点は、膜が通常もろいため、組み立てが適切に行われていること、および膜が、組み立て、滅菌、または使用の間に破裂していないことを判定するのが必須であることである。選択されるハウジングおよび濾過器は、使用者により適合性および完全性を最初にバリデートするべきである。異なる製造業者によって製造された部品およびフィルター膜を組み合わせることは可能であり得るが、これらの混合組み立て体の適合性を最初にバリデートするべきである。さらに、メンブランフィルター製造業者によって行われるべき他の試験があり、通常、使用者によって繰り返されない。これらには、微生物学的チャレンジテストが含まれる。製造されたフィルター膜の各ロットに関するこれらの試験の結果は、使用者によって、製造業者からその記録を入手するべきである。
【０５２６】
滅菌目的の濾過は、通常、０．２μｍまたはそれ未満の公称規格孔径の膜を有する組み立て体で行われ、フィルター表面積１平方センチメートル当たりＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｄｉｍｉｎｕｔａ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１９１４６）懸濁液１０７個以上のバリデート済みのチャレンジに基づく。現在のところ入手可能なメンブランフィルター媒体には、セルロースアセテート、セルロース亜硝酸塩、フルオロカーボネート、アクリルポリマー、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリビニルクロライド、ビニール、ナイロン、ポリテフ、さらに金属膜が含まれ、これらは内部織物によって強化または支持されていてもよい。メンブランフィルターアセンブリは、このような試験がシステムの有効性を損なわないことを条件として、使用前に初期完全性を試験するべきであり、かつ濾過プロセスが完了し、濾過器が濾過手順全体にわたってその完全性を維持したことが実証された後に試験するべきである。一般的な使用試験は、泡立ち点試験、拡散気流試験、圧力保持試験、および前方流試験である。これらの試験は微生物の捕集と相関するべきである。
無菌プロセシング
【０５２７】
投薬形態または最終包装デバイスとしての最終充填容器を滅菌することが、ロットにおける微小生物汚染のリスクを最小限にすることを確実にするための好ましいプロセスであることが一般的に合意されているにもかかわらず、最終的に滅菌されていないが、連続無菌的ステップによって調製されるある種の製品が多く存在する。これらは、滅菌するまたは一度中間プロセスによってバルク製品もしくはその構成成分が生存微生物を含まないようにする場合に、生存微生物が構成成分に侵入することを阻止するように設計されている。本項では、最終投薬形態の完成ロットにおける微小生物汚染のリスクを最小限にして、無菌的に処理された製品を製造することを伴う原理をレビューすることが提供される。
【０５２８】
無菌的に処理されたとして定義される製品は、本章の初めに記述されたプロセスの１つによって滅菌された構成成分からなる可能性がある。例えば、バルク製品は、濾過可能な液体の場合、濾過によって滅菌されてもよい。最終的に空の容器である構成成分は、加熱法、乾熱法をガラスバイアルに用い、かつオートクレーブ法をゴム栓に用いることによって、おそらく滅菌されているであろう。これらの予め滅菌済みの構成成分が、完成投薬形態を製造するための組み立ての間にかつ無菌的充填操作の間にむき出しになる場合、重要な関心領域は周辺の微小生物環境である。
【０５２９】
適切に、設計され、バリデートされ、かつ維持された、充填または他の無菌プロセシングの設備に関する要件は、（１）空気供給ユニットの効果的な維持を可能にするように適切に設計された、生存微生物を含まない空気環境、および（２）適切に装備しかつ更衣している、訓練を受けた運転作業従事者の提供を主に対象とする。所望の環境は、必須の微生物学的品質を空気送達することに寄与する、直ちに利用可能な高レベルの空気濾過技術によって達成され得る。６設備には、（むき出しの物品近傍における）第１のバリアシステムおよび（無菌プロセシングが行われる）第２のバリアシステムが含まれる。
【０５３０】
適切に設計された無菌プロセシング設備または無菌的充填エリアに関しては、頻繁に消毒することができる壁および天井を含む、無孔質のかつ滑らかな表面；作業従事者のためかつ滅菌着衣を貯蔵するための適切な空間を備えた更衣室；エアロックおよびエアシャワーなどのデバイスが必要な場合に利用可能にするとともに、最終無菌プロセシング室から作業従事者のために準備室を適切に分離すること；無菌プロセシング室または区域が最も陽圧である、部屋間の適切な圧力差；むき出しの製品または構成成分の直近において層（一方向）気流を用い、適切な空気交換頻度でそこに濾過空気を曝露すること；適切な湿度および温度環境の管理；および文書化された消毒プログラムなどの特徴を考慮するべきである。例えば、着衣、手袋、および他の身体カバーがむき出しの皮膚表面を実質的に覆うように、衛生技法およびガウニング技法の適切な訓練を作業従事者に実施するべきである。
【０５３１】
無菌プロセスおよび設備の認可およびバリデーションは、濾過システムの効率性を確立することによって、微生物学的環境モニタリング手順を用いることによって、かつシミュレーション済みの製品として滅菌培養培地をプロセシングすることによって達成される。
【０５３２】
無菌的設備のモニタリングには、定期的な環境フィルター検査、ならびに所定の粒子および微生物学的環境のモニタリングが含まれるべきであり、定期的な滅菌培養物培地プロセシングが含まれていてもよい。
ロットの無菌性試験
【０５３３】
規定数のユニットを抜き取ることで試験結果の効用に統計学的に有意な限界が生じるため、無菌性審判試験では、微小生物汚染が、ロットでの完成物品にごくわずかな割合で存在する場合に、検出されない可能性があることを認めるべきである。しかし、この固有の限界は、現在の知識ではロットでのすべての完成物品の微生物学的品質を確認するための非破壊的な代替方法が得られないために、受け入れなければならず、標本の数を有意に増加させるための実現可能な選択肢ではない。
【０５３４】
滅菌されていると称する完成物品ロットが規格を満たすという主張を支持する主な手段は、ロットの実際の製造および滅菌記録を文書化すること、ならびに滅菌プロセスが確立された製品微小生物バーデンまたはさらなる抵抗性チャレンジを全体的に不活性化する能力を有するという追加のバリデーションを記録することからなる。さらに、滅菌手順の後に曝露される製品に無菌的方式を実施し、汚染を防止することを伴う任意のプロセシング段階が実証されるべきである。データが製造プロセス無菌性保証バリデーション研究由来であり、かつプロセス内由来である場合は、（そのロットから抜き出した完成ユニットに由来する無菌性試験と比較して）ロットが汚染ユニットを含む可能性が低いという要求を満たす、採用された任意の無菌性試験手順が最低限であってよい、または日常的に免除されてもよいという、より大きな保証が管理によって与えられると審判される。しかし、すべての上記製造基準を満たしたと仮定すると、完成物品のロット試料に無菌性試験実施することは依然として望ましい可能性がある。このような無菌性試験は通常、ロットが製造された後に、最終製品品質管理試験として直接実施される。７こうして製造管理に用いられた無菌性試験は、無菌性試験＜７１＞に記載されるものと混同されるべきではない。手順の詳細は、培地、接種材料、および標本の取扱いに関しては同一であってもよいが、試験用に選択されたユニット数および／またはインキュベーション時間（複数可）は異なっていてもよい。数は、果たされる目的に関連して、すなわち、製造における無菌性保証に関するすべての測定値を背景において無菌性試験への信頼性が大きいかまたは小さいかによって、選択するべきである。また、長時間のインキュベーションが、増殖が遅い微生物に対する試験の感受性をより高め得る。培地性能試験において、このような遅い増殖物は、特に製品微小生物バーデンから単離された場合に、他の試験株とともに含めるべきである。無菌性試験が陰性であることまたはそれに適合することは、ロットの適切なすべての製造記録が順番通りであり、滅菌または無菌プロセスが効果的であることが公知である場合は、ロットの品質に関する根拠が存在することのさらなる支持として役立つのみである。しかし、製造品質管理における不満足な試験結果は、さらなる作業が必要であることを示す（性能、観察、および解釈を参照のこと）。
ロットの定義および無菌性試験目的用の標本の選択
【０５３５】
物品は、チャンバー内でまたは断続的プロセスによって最終的に滅菌してもよい。チャンバープロセスでは、いくつかの物品が管理条件下で、例えば蒸気オートクレーブで同時に滅菌され、その結果、無菌性試験の目的でロットは単一のチャンバーの内容物であるとみなされる。断続的プロセスでは、物品は個々にかつ連続的に（例えば、電子線放射線に曝露することによって）滅菌され、その結果、ロットは、２４時間以下で均一に滅菌された類似の品目の総数以下であるとみなされる。
【０５３６】
無菌的充填に関しては、「充填操作」という用語は、あらゆる点で同じである最終容器の群が、充填アセンブリの完全性に影響するおそれがある中断や変更を伴わずに、２４時間以下の範囲内で連続して同じバルク由来の同じ製品を無菌的に充填されることを表す。試験される品目を、充填アセンブリの代表とするべきであり、かつ全充填操作にわたって適切な間隔で選択するべきである。単一ロットの充填に、単一のまたは複数の充填ステーションをそれぞれ有する充填機を３機超使用する場合には、各充填機につき最低２０個の充填済み容器（１培地当たり１０個以上の）を試験するべきであるが、一般的に容器の総数が１００個を超える必要はない。
【０５３７】
小さいロットに関しては、無菌的充填または最終滅菌については、ロット中の最終容器数が２０から２００の間である場合に約１０％の容器が通常試験されるべきである。ロット中の最終容器数が２０またはそれ未満の場合は、２個以上の最終容器が試験されるべきである。
性能、観察、および解釈
【０５３８】
無菌性試験の設備は、被験物品への微小生物チャレンジが無菌プロセシング製造設備のものよりも大きくならないようにするべきである。無菌性試験手順は、高レベルの無菌的技法技量を有するものによって実施されるべきである。こうしたものによる試験実施記録は、文書化するべきである。
【０５３９】
無菌性試験の実施が要求される広範囲な無菌的マニピュレーションにより、無菌的操作の全体的効率と類似するかつ無菌的に処理された物品の微小生物生存体確率に匹敵するレベルである１０−３個の非製品関連汚染確率が生じ得る。このレベルの確率は、最終滅菌プロセスに通常起因するもの、すなわち、１００万のうち１、または１０−６個の微小生物生存体確率よりも有意に大きい。試験手順の信頼性をチェックするために、適切な、滅菌されたことが公知の完成物品を、陰性対照として定期的に用いるべきである。好ましくは、試験を実施する技術者には、陰性対照を試験していることを知らせないべきである。これらの試験のうち、偽陽性頻度は２％を超えないことが望ましい。
【０５４０】
無菌的に処理された物品に関しては、こうした事実により、無菌性試験＜７１＞に記載の試験またはより綿密なものを所定の使用が支持される。製造およびバリデーションの文書化は、許容可能でありかつ完全であるべきである。しかし、事実上最終滅菌済みの製品に関しては、微小生物生存体確率が低いことより、無菌性試験＜７１＞で規定される局方収載手順よりも狭い範囲の試験を使用することが指示されていてもよく、またはそれを実施することを必要とさえしない。最終滅菌の無菌性保証におけるこの追加の信頼性は、適切にバリデートされたかつ文書化された滅菌プロセスによって決まる。無菌性試験のみでは代用にはならない。
【０５４１】
品質管理試験の解釈−試験ユニットの操作に関する全般的な責任およびロットの許容可能または拒絶に関する試験結果の解釈は、適切で正式な微生物学的訓練を受けており、工業的滅菌、無菌プロセシング、およびサンプリングに関与する統計的概念の知識を有するものの管理下にあるべきである。これらのものは、空気の微生物学的品質および重要な作業表面が常に許容可能であることを確実にする、試験設備における環境管理プログラムに関しても精通しているべきである。
【０５４２】
（公的審判試験または改良試験のいずれかによる）品質管理無菌性試験は、偽陽性結果を除外するために２つの別個の段階で行ってもよい。第１段階。使用されるサンプリング計画に関わらず、微小生物増殖の根拠が認められない場合は、試験結果を、ロットの内因性汚染が存在しないことの指標とみなしてもよい。
【０５４３】
微小生物の増殖が認められない場合は、第２段階に進む（第１段階の試験がインバリデートできない場合を除く）。第１段階試験としてそれを繰り返すための第１段階試験インバリデートに関する根拠は、試験環境およびそれに関連する記録をレビューすることから得てもよい。陰性対照において微小生物増殖が認められることを、第１段階試験をインバリデートするための唯一の根拠とみなす必要はない。第２段階に進むときに、特に、同時にロット出荷判定試験の結果によって決まるときに、すべての適用可能な生産管理記録の完全なレビューを開始しかつ文書化する。このレビューでは、以下を考慮するべきである。（１）製品に適用可能な、バリデート済み滅菌サイクルのモニタリング記録をチェックすること。（２）完成試料用およびプロセス内試料用両方の特定の製品に関連する無菌性試験履歴、ならびに該当する場合、装置、容器／栓、および無菌性構成成分を支持する滅菌記録。（３）培地充填、むき出しの平板、濾過記録、作業従事者の任意の消毒記録および微小生物モニタリング記録、更衣、手袋、ならびに着衣の実施から得られるものを含む環境管理データ。
【０５４４】
上記のレビューから何も導かれなければ、製品における最新の微小生物プロファイルを、公知の履歴プロファイルに対し、変化の可能性に関してチェックするべきである。寄与し得る、製品構成成分の原料またはプロセシング内手順の任意の変化に関して、記録を同時にチェックするべきである。知見によってはかつ極端な場合は、全製造プロセスの再バリデーションを行うことを考慮しなければならない可能性がある。第２段階に関しては、試験用に抜き取られる特定の数の標本を定めることは不可能である。無菌性試験＜７１＞における第１段階で規定される数の２倍または他の合理的な数を選択するのが通常である。各標本からの試験される最小容量、培地、およびインキュベーション期間は、第１段階で示されるものと同じである。
【０５４５】
微小生物の増殖が第２段階で認められない場合は、適切な記録の文書化されたレビューおよび表示された製品調査は内因性汚染の可能性を支持せず、ロットは無菌性試験の要件を満たし得る。増殖が認められる場合、ロットは、試験の要件を満たさない。第１段階試験で示されたように、第２段階試験が、適切な根拠を伴って同様に無効である可能性もあり、無効であった場合は第２段階試験として繰り返す。
１多くのガイドラインが滅菌サイクルの開発およびバリデーションに特に取り組み、関連トピックが刊行されている。これらとしては、Parenteral  Drug  Association,  Inc.（PDA）による、Validation  of  Steam  Sterilization  Cycles（Technical  Monograph１号）、Validation  of  Aseptic  Filling  for  Solution  Drug  Products（Technical  Monograph２号）、およびValidation  of  Dry  Heat  Processes  Used  for  Sterilization  and  Depyrogenation（Technical  Monograph３号）；ならびにPharmaceutical  Manufacturers  Association（PMA）による、Validation  of  Sterilization  of  Large-Volume  Parenterals-Current  Concept（Science  and  Technology  Publication２５号）を含む。Health  Industry  Manufacturers  Association（HIMA）によるこれらの主題に関する他の一連の技術刊行物としては、Validation  of  Sterilization  Systems（レポート番号７８−４．１）、Sterilization  Cycle  Development（レポート番号７８−４．２）、Industrial  Sterility：Medical  Device  Standards  and  Guidelines（文書９号、１巻）、およびOperator  Training  .  .  .  .  for  Ethylene  Oxide  Sterilization,  for  Steam  Sterilization  Equipment,  for  Dry  Heat  Sterilization  Equipment,  and  for  Radiation  Sterilization  Equipment（レポート番号７８−４．５〜４．８）を含む。Association  for  the  Advancement  of  Medical  Instrumentation（AAMI）によって刊行された推奨される実施ガイドラインとしては、Guideline  for  Industrial  Ethylene  Oxide  Sterilization  of  Medical  Devices-Process  Design,  Validation,  Routine  Sterilization（ＯＰＥＯ−１２／８１号）およびProcess  Control  Guidelines  for  the  Radiation  Sterilization  of  Medical  Devices（ＲＳ−ｐ  １０／８２号）がある。これらの詳細な刊行物は、本章で記載される原理および手順のより広範な取扱いの参考にするべきである。
２培地または試薬に関して局方で定められている場合は、オートクレーブサイクルは、特に指示がない限り、１２１℃で１５分の周期である。
３Ethylene  Oxide、Encyclopedia  of  Industrial  Chemical  Analysis、１９７１年、１２巻、３１７〜３４０頁、John  Wiley  &  Sons,  Inc.およびUse  of  Ethylene  Oxide  as  a  Sterilant  in  Medical  Facilities、NIOSH  Special  Occupational  Hazard  Review  with  Control  Recommendations、１９７７年８月、U.S.Department  of  Health  and  Human  Services、Public  Health  Service、Centers  for  Disease  Control  and  Prevention、National  Institute  for  Occupational  Safety  and  Health、Division  of  Criteria  Documentation  and  Standards  Development、Priorities  and  Research  Analysis  Branch、ロックビル、メリーランド州を参照のこと。
４これらの手順の詳細の記述は、Process  Control  Guidelines  for  Radiation  Sterilization  of  Medical  Devices（ＲＳ−Ｐ  １０／８２号）と題される文書でAssociation  for  the  Advancement  of  Medical  Instrumentation（AAMI）によって刊行されている。
５「Microbiological  Evaluation  of  Filters  for  Sterilizing  Liquids」、Health  Industry  Manufacturers  Association、文書３号、４巻、１９８２年を参考のこと。
６このような管理作業区域に関する入手可能な公表規格としては以下のものを含む。（１）Federal  Standard２０９Ｂ号、Clean  Room  and  Work  Station  Requirements  for  a  Controlled  Environment、１９７３年４月２４日。（２）NASA  Standard  for  Clean  Room  and  Work  Stations  for  Microbially  Controlled  Environment、刊行物ＮＨＢ５３４０．２、１９６７年８月。（３）Contamination  Control  of  Aerospace  Facilities、U.S.Air  Force、Ｔ．Ｏ．００−２５−２０３、１巻、１９７２年１２月、改変１−１巻、１９７４年１０月。
７放射性医薬製品−急速に放射性崩壊するため、これらに関する無菌性試験が完了するように一部の放射性医薬製品の出荷を遅らせることは不可能である。このような場合、無菌性試験の結果により、滅菌保証に関するレトロスペクティブな確証的根拠のみが得られ、したがって、滅菌保証は主要な手段によって決まり、それに加えて製造およびバリデーション／認可手順が確立される。
補助情報−連絡担当職員：Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａ  Ｓ  Ｔｉｒｕｍａｌａｉ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ
専門委員会：（ＭＳＡ０５）微生物学的および無菌性保証
ＵＳＰ３１−ＮＦ２６  ６７０頁
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｆｏｒｕｍ：３０巻（５号）１７２９頁
電話番号：１−３０１−８１６−８３３９
【０５４６】
＜７１＞無菌性試験法
◆本章の一部は、欧州薬局方および／または日本薬局方の対応する本文と調和されている。調和されていない部分は符号（◆◆）で示し、この事実を明確にする。◆
【０５４７】
以下の手順は、無菌性であると主張する薬局方収載品が無菌性試験に関する個々の研究論文に記載されている要件に適合するかどうかの判定に適用可能である。薬局方収載品は、製品の性質が可能である場合に、調べようとする製品の無菌性試験のメンブランフィルター法によって試験される。メンブランフィルター技法が適さない場合、調べようとする製品の無菌性試験の培養培地の直接接種法を使用する。滅菌と標識される経路を備えたデバイスを除くすべてのデバイスは、培養培地の直接接種法を使用して試験する。再試験に関する規定は、観察と結果の解釈に含まれる。
【０５４８】
無菌性試験は非常に厳格な手順であるため、手順の無菌化は、結果の正確な解釈のために保証されなければならず、作業従事者は適切に訓練を受けた有資格者であることが重要である。無菌性試験は無菌的条件下で行われる。このような条件に達するために、試験環境は、無菌性試験が実施される方法に適していなければならない。汚染を避けるためにとられる予防措置は、試験で示されることになるいかなる微生物にも影響を与えないようなものとする。作業区域の適切なサンプリングによってかつ適切な管理の実施によって、試験が実施される作業条件を定期的にモニタリングする。
【０５４９】
これらの薬局方収載の手順はそれ自体が、製品のバッチが滅菌されていることまたは滅菌されたことが確実になるために設計するものではない。これは、滅菌プロセスのまたは無菌プロセシング手順のバリデーションによって主に達成される。
【０５５０】
適切な薬局方収載の方法によって物品に微小生物汚染の根拠が得られるときは、こうして得られた結果が、代替手順によって別の結果が得られたとしても、物品が無菌性試験の要件を満たすことに失敗した決定的な根拠となる。◆無菌性試験に関する追加情報は、局方収載品の滅菌および無菌保証＜１２１１＞を参照のこと。◆
培地
【０５５１】
製造業者または販売業者による指示通りに復元され、好気性菌、嫌気性菌、および真菌に対する培地性能試験の要件に適合する場合という条件で、下記のような試験用調製培地または脱水させた製剤を使用してもよい。培地はバリデート済みのプロセスを使用して滅菌される。
【０５５２】
以下の培養培地は、無菌性試験に好適であることが認められている。液状チオグリコール酸培地は、主に嫌気性細菌の培養を対象とする。しかし、好気性細菌も検出することがある。ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地は、真菌と好気性細菌の両方の培養に好適である。
【表１８】
2018522878.tif 000023
【０５５３】
Ｌ−システイン、塩化ナトリウム、ブドウ糖、酵母エキス、およびカゼインの膵液消化物を精製水と混合し、溶液がもたらされるまで加熱する。チオグリコール酸ナトリウムまたはチオグリコール酸を溶液に溶解し、必要であれば滅菌後に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加すると、溶液のｐＨは７．１±０．２となる。濾過が必要な場合は、溶液を煮沸しないように再び加熱し、熱いうちに湿らせた濾紙を通して濾過する。レサズリンナトリウム溶液を添加し、混合し、インキュベーション期間の終了時に培地の上部１／２以下が酸素の取込みを示す色の変化を受けるような培地の表面と深さの比が得られる好適なベッセルに培地を入れる。バリデート済みのプロセスを使用して滅菌する。培地を保存する場合は、滅菌された気密容器中、２℃から２５℃の間の温度で保存する。培地の上部１／３超が桃色となった場合は、その桃色が消えるまで容器を水浴中または流通蒸気中で加熱することによって、かつ容器中への非滅菌空気の浸入を防ぐように注意しながら急速に冷却することによって、その培地を１回だけ回復させてもよい。
【０５５４】
液状チオグリコール酸培地は、３２．５±２．５℃でインキュベートする。
◆変法チオグリコール酸培地
【０５５５】
寒天およびレサズリンナトリウム溶液を省いて液状チオグリコール酸培地のものと同じ組成を有する混合物を調製し、上記で指定されているよう滅菌し、冷却してから使用する。滅菌後のｐＨは７．１±０．２である。インキュベーション期間中は、嫌気性条件下でインキュベートする。
変法液状チオグリコール酸培地は、３２．５±２．５℃でインキュベートする。◆
【表１９】
2018522878.tif 000024
【０５５６】
固形物を精製水に溶解し、わずかに加熱して溶液をもたらす。溶液を室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを調整すると、滅菌後、ｐＨは７．３±０．２となる。明確にする必要があれば濾過し、好適な容器に分注し、バリデート済みの手順を使用して滅菌する。直ぐに使用しなければ、滅菌された密閉容器中、２℃から２５℃の間の温度で保存する。
【０５５７】
ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地は、２２．５±２．５℃でインキュベートする。
◆ペニシリンまたはセファロスポリン用培地
【０５５８】
無菌性試験培地を、調べようとする製品の無菌性試験の培養培地の直接接種法に使用する場合、液状チオグリコール酸培地およびソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地の調製物は以下のように改変する。各培地の容器に、試験用標本中の抗生物質の量を不活性化するために十分な分量のβ−ラクタマーゼを無菌的に移植する。そのペニシリン−またはセファロスポリン−不活性化力を予めアッセイしたβ−ラクタマーゼ調製物を使用することによって、抗生物質を不活性化するために必要なβ−ラクタマーゼの分量を判定する。［注意−β−ラクタマーゼ補充培地はメンブランフィルター試験にも使用することができる。］
【０５５９】
あるいは（無菌性試験に使用する区域と完全に別の区域において）、チャレンジとしてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（表１参照）のいずれかの１００コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満を使用したバリデーション試験方法の後で、適切な量のβ−ラクタマーゼが培地に入れられていることを確認する。接種培養物の一般的な微小生物増殖が、β−ラクタマーゼ濃度が適切であることの立証として観察されなければならない。◆
【表２０】
2018522878.tif 000025
【０５６０】
適適性の試験
【０５６１】
使用する培地は、調べようとする製品の試験実施前にまたは並行して行われる以下の試験に適合する。
無菌性
【０５６２】
培地の一部を特定のインキュベーション温度で１４日間インキュベートすることによって、培地の各滅菌バッチの無菌性を確認する。微生物の増殖は起こらない。
好気性菌、嫌気性菌、および真菌に対する培地性能試験
【０５６３】
既製の培地の各ロットおよび脱水させた培地または成分のいずれかから調製した培地の各バッチについて試験を行う。◆１◆好適な微生物株を表１に示す。
【０５６４】
下記の各微生物種用の別部分の培地を使用した、少数（１００ｃｆｕ以下）の下記微生物を含む液状チオグリコール酸培地の一部を接種する：Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ。◆少数（１００ｃｆｕ以下）のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓを含む変法液状チオグリコール酸培地の一部を接種する。◆下記の各微生物種用の別部分の培地を使用した、少数（１００ｃｆｕ以下）の下記微生物を含むソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地の一部を接種する：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、およびＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ。細菌の場合は３日以下で、真菌の場合は５日以下でインキュベートする。
【０５６５】
微生物の明らかな目視できる増殖が起こる場合、培地は好適である。
◆貯蔵
【０５６６】
調製培地が密封していない容器で保存されている場合は、使用時２週間以内に培地性能に関する試験を行い、指標となる色が要件を満たしているならば、１箇月間使用することができる。密閉容器で保存されている場合は、使用時３箇月以内に培地性能に関する試験を行い、指標となる色が要件を満たしているならば、培地は１年間使用することができる。◆
◆メンブランフィルター法用の希釈液およびすすぎ液
Ａ液
調製物
【０５６７】
動物組織のペプシン消化物１ｇを水に溶解し、１Ｌとし、必要であれば明確にするために濾過または遠心分離し、ｐＨを７．１±０．２に調整する。容器に分注し、バリデート済みのプロセスを使用して滅菌する。
ペニシリンまたはセファロスポリン用調製物
【０５６８】
上記調製物に、必要であれば、試験標本の溶液を濾過した後に膜に残っているすべての抗生物質活性を不活性化するために十分な分量の滅菌β−ラクタマーゼを無菌的に添加する（ペニシリンまたはセファロスポリン用培地を参照のこと）。
Ｄ液
【０５６９】
１ＬのＡ液ごとにポリソルベート８０  １ｍＬを添加し、ｐＨを７．１±０．２に調整し、容器に分注し、バリデート済みのプロセスを使用して滅菌する。レシチンまたは油を含む物品に対して、または「滅菌経路」と標識されるデバイスに対して本液を使用する。
Ｋ液
【０５７０】
動物組織のペプシン消化物５．０ｇ、牛肉エキス３．０ｇ、およびポリソルベート８０  １０．０ｇを水に溶解し、１Ｌとする。滅菌後、ｐＨを調整し、６．９±０．２のｐＨとする。容器に分注し、バリデート済みのプロセスを使用して滅菌する。◆
バリデーション試験
【０５７１】
以下に述べる改変を除いて厳密に同じ方法を使用し、調べようとする製品の無菌性試験のもとで下記のように試験を行う。
メンブランフィルター法
【０５７２】
被験容器の内容物を膜に移した後に、少数（１００ｃｆｕ以下）の生存微生物接種物を添加し、最終的な滅菌希釈物の一部を使用し、フィルターをすすぐ。
直接接種法
【０５７３】
（獣医用途の腸線および他の縫合糸：織り糸用の）被験容器の内容物を培養培地に移植した後に、少数（１００ｃｆｕ以下）の生存微生物接種物を培地に添加する。
【０５７４】
どちらの場合も、上述のように好気性菌、嫌気性菌、および真菌に対する培地性能試験で同じ微生物を使用する。培地性能試験を陽性対照として実施する。培地を含むすべての容器を、５日以下でインキュベートする。
【０５７５】
製品を含まない対照ベッセルのものと肉眼的に比較して、明らかに目視できる微生物の増殖がインキュベーション後に得られる場合は、どちらの製品も試験条件下で抗微小生物活性を有さない、またはこのような活性が満足に消失しているものとする。次いで、無菌性試験を、さらなる変更を行うことなく実施してもよい。
【０５７６】
製品を含まない対照ベッセルのものと肉眼的に比較して、被験製品存在下で明らかに目視できる増殖が得られない場合は、製品は抗微小生物活性を有し、その抗微小生物活性は試験条件下で満足に消失していないものとする。抗微小生物活性を消失させるために条件を変更し、バリデーション試験を繰り返す。
【０５７７】
本バリデーションは、（ａ）新たな製品について無菌性試験を行われなければならない場合、（ｂ）試験の実験条件に変更がある場合にいつでも実施する。バリデーションは、調べようとする製品の無菌性試験と同時に実施してもよい。
調べようとする製品の無菌性試験
◆被験物品数
【０５７８】
特に規定がなければ、本章のまたは個別の研究論文のいずれの箇所でも、表３に定められている数で物品を試験する。各物品の内容量が十分な分量のものである場合（表２参照のこと）、これらを適切な均等分が各規定培地に添加されるように分割してもよい。［注意−２種類またはそれ超の規定培地を用いて無菌性試験を実施する。］各物品が各培地に対して十分な分量を含まない場合、表３に示される数の２倍の物品を使用する。◆
【表２１】
2018522878.tif 000026
【表２２−１】
2018522878.tif 000027
【表２２−２】
2018522878.tif 000028
【０５７９】
試験は、メンブランフィルター技法を使用してまたは調べようとする製品の培養培地の直接接種法によって、調べようとする製品で行ってもよい。適切な陰性対照が含まれる。メンブランフィルター技法は、製品、すなわち、濾過可能な水性調製物、アルコール性または油性の調製物、および水性または油性の溶媒に混和性のまたは溶解性の調製物に関しての性質が可能であれば使用する。ただし、これらの溶媒は試験条件に抗微小生物効果を与えない。
メンブランフィルター法
【０５８０】
微生物の捕集効果が確立されている公称孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターを使用する。水性、油性、および低アルコール性溶液には例えばセルロース亜硝酸塩フィルターを使用し、高アルコール性溶液には例えばセルロースアセテートフィルターを使用する。ある特定の製品（例えば抗生物質）には、特別に適合するフィルターが必要となる場合もある。
【０５８１】
下記の技法は、直径約５０ｍｍの膜を使用することを仮定している。異なる直径のフィルターを使用する場合、希釈および洗浄の容量はそれに応じて調整するべきである。濾過器および膜は適切な手段によって滅菌する。濾過器は、無菌的条件下で、調べようとする溶液を導入および濾過することができるように、培地へ移植するために膜の無菌的取り外しが可能になるように、または濾過器自体に培地を添加した後にインキュベーションを行うのに適するように設計される。
水溶液
【０５８２】
適切な場合、◆Ａ液（メンブランフィルター法用の希釈液およびすすぎ液を参照のこと）◆などの少量の好適な滅菌希釈液を濾過器およびフィルター中の膜上に移す。希釈液には、例えば抗生物質の場合には、好適な中和物質および／または適切な不活化物質が含まれていてもよい。
【０５８３】
被験容器の内容物を、必要であれば選択された滅菌希釈液で、バリデーション試験で使用する容量に希釈した後、ただし表２および３に定められた調べようとする製品の分量以上を使用して膜に移す。直ちに濾過する。製品が抗微小生物特性を有する場合には、バリデーション試験に使用した選択済みの滅菌希釈液の容量で毎回濾過することによって、膜を３回以上洗浄する。バリデーション中に、このようなサイクルが抗微小生物活性を完全に消失させないことが立証されていたとしても、２００ｍＬ、５回の洗浄サイクルを超えないこと。膜全体を培養培地に移す、または膜を無菌的に切断して２等分し、好適な２つの培地のそれぞれに２等分したものを移す。各培地は、バリデーション試験と同じ容量を使用する。あるいは、培地を器具中の膜上に移す。培地を１４日以上インキュベートする。
（抗生物質以外の）可溶性固形剤
【０５８４】
表２および３に定められた分量以上の各培地に対して、◆Ａ液（メンブランフィルター法用の希釈液およびすすぎ液）◆などの好適な溶媒に溶解した製品を使用し、選択した溶媒に適した膜を使用して、水溶液に関して上述したように試験を行う。
油および油性溶液
【０５８５】
表２および３に定められた製品分量以上の培地をそれぞれ使用する。十分に低粘稠性の油および油性溶液は、希釈せずに乾いた膜で濾過してもよい。粘稠性の油は、必要であれば、試験条件に抗微小生物活性を示さないミリスチン酸イソプロピルなどの好適な滅菌希釈液で希釈してもよい。油を自重によって膜に浸透させ、次いで濾過し、徐々に加圧または吸引する。バリデーション試験で適切であることが示されている濃度の好適な乳化剤、例えば１Ｌ当たり１０ｇの濃度のポリソルベート８０◆（Ｋ液）◆を含む、◆Ａ液（メンブランフィルター法用の希釈液およびすすぎ液を参照のこと）◆などの好適な滅菌用溶液約１００ｍＬで毎回濾過することによって、膜を少なくとも３回洗浄する。水溶液に関して上述したように膜を培養培地に移す、または培養培地を膜に移し、同じ温度かつ同じ時間でインキュベートする。
軟膏剤およびクリーム剤
【０５８６】
表２および３に定められた製品分量以上の各培地に使用する。脂肪基剤の軟膏剤や油中水型の乳剤は、上述のように１％にミリスチン酸イソプロピルで希釈し、必要であれば４０℃以下で加熱してもよい。例外的な場合では、４４℃以下に加熱することが必要なこともある。できるだけ迅速に濾過し、油および油性溶液に関して上述したように行う。
◆プレフィルドシリンジ剤
【０５８７】
滅菌針が付属していないプレフィルドシリンジ剤に関しては、各シリンジ剤の内容物を１つもしくは個別の２つのメンブランフィルター漏斗にまたは個別のプールベッセルに出してから移す。個別の滅菌針が付属している場合は、上記に示されるようにシリンジ剤の内容物を直接出し、水溶液について指定されているように扱う。バリデーション試験の直接接種法を使用して、針の無菌性を試験する。
抗生物質以外の注射用固形剤
【０５８８】
ラベルに示されるように試験物品を用時溶解し、水溶液または油および油性溶液のうち当てはまるものについて指定されているように扱う［注意−必要であれば、過剰な希釈液を、補助のために、用時溶解された試験物品の用時溶解液および濾液に添加することができる。］
注射用抗生物質固形剤
【０５８９】
薬品用バルク包装、＜５ｇ−各２０容器から、固形剤約３００ｍｇを５００ｍＬの滅菌三角フラスコへ無菌的に移し、Ａ液（メンブランフィルター法用の希釈液およびすすぎ液を参照のこと）約２００ｍＬに溶解し、混合する；または各２０容器をラベルに示されているように用時溶解し、固形剤約３００ｍｇに相当する分量の液体または懸濁液を５００ｍＬの滅菌三角フラスコへ移し、Ａ液約２００ｍＬに溶解し、混合する。水溶液または油および油性溶液のうち当てはまるものについて指定されているように扱う。
【０５９０】
薬品用バルク包装、≧５ｇ−各６容器から、固形剤約１ｇを５００ｍＬの滅菌三角フラスコへ無菌的に移し、Ａ液約２００ｍＬに溶解し、混合する；または各６容器をラベルに示されているように用時溶解し、固形剤約１ｇに相当する分量の液体を５００ｍＬの滅菌三角フラスコへ移し、Ａ液約２００ｍＬに溶解し、混合する。水溶液について指定されているように扱う。
抗生物質固形剤、バルク剤、およびブレンド剤
【０５９１】
適切な量の容器から十分な分量の固形剤を無菌的に取り出し（表２を参照のこと）、混合し、固形剤約６ｇに相当する複合物を得、５００ｍＬの滅菌三角フラスコへ移す。Ａ液約２００ｍＬに溶解し、混合する。水溶液について指定されているように扱う。
滅菌エアゾール製品
【０５９２】
加圧式エアゾール形態の液体製品に関しては、容器を、アルコール−ドライアイス混合物中、少なくとも−２０℃で、約１時間凍結する。可能であれば、容器を無菌的に開放する前に噴射剤を抜き、内容物を滅菌プールベッセルに移す。Ｄ液１００ｍＬをプールベッセルに添加し、穏やかに混合する。水性溶液または油および油性溶液のうち当てはまるものについて指定されているように扱う。
滅菌と標識される経路を備えたデバイス
【０５９３】
各試験デバイスの至る所に、Ｄ液１０経路容量以上を無菌的に通過させる。適切な滅菌ベッセルに液体を収集し、水性溶液または油および油性溶液のうち当てはまるものについて指定されているように扱う。
【０５９４】
空の滅菌シリンジの場合は、滅菌希釈液を、付属している場合は滅菌針によってまたは試験目的で付属されている滅菌針によって、筒に吸引し、内容物を滅菌プールベッセルに出す。上記で指定されているように扱う。◆
培養培地の直接接種法
【０５９５】
調べようとする調製物の表２および３に定められた分量を培養培地に直接移して、特に規定がない限り、製品の容量が培地の容量の１０％以下となるようにする。
【０５９６】
調べようとする製品が抗微小生物活性を有する場合は、好適な中和物質でこれを中和した後に、または十分な量の培養培地で希釈することによって試験を行う。大量の製品を使用する必要があるとき、後の希釈を考慮した方法で調製した濃縮培養培地を使用することが好ましい場合もある。適切な場合は、濃縮培地をその容器中の製品に直接添加してもよい。
油性液剤
【０５９７】
試験のバリデーションで適切であることが示された濃度の好適な乳化剤、例えば１Ｌ当たり１０ｇの濃度のポリソルベート８０が添加された培地を使用する。
軟膏剤およびクリーム剤
【０５９８】
選択された乳化剤で、◆Ａ液（メンブランフィルター法用の希釈液およびすすぎ液を参照のこと）◆などの好適な滅菌希釈液中に乳化することにより、約１：１０に希釈して調製する。希釈された製品を、乳化剤を含まない培地に移す。
【０５９９】
接種された培地を１４日以上インキュベートする。培養物を、インキュベーション期間中に数回観察する。油性製品を含む培養物を、毎日穏やかに振盪する。しかし、チオグリコール酸培地または他の類似の培地を、嫌気性微生物の検出のために使用する場合は、嫌気条件を維持するために振盪することや混合することは最小限に保つ。
獣医用途の腸線および他の縫合糸
【０６００】
表２および３に定められた製品分量以上の各培地に使用する。無菌に関する注意事項を使用して密封包装を開放し、各培養培地用に織り糸の３片を取り出す。織り糸の前部、中心部、および後部から切り取られた各３０ｃｍ長の３片に試験を行う。新しく開放したカセット包装から織り糸全体を使用する。織り糸の各片を選択された培地に移す。被験材料が適切に覆われるように十分な培地（２０ｍＬ〜１５０ｍＬ）を使用する。
◆固形剤
【０６０１】
表２および３に示された分量以上に相当する分量の、乾燥固形剤の形態の製品を移す（または滅菌希釈液を容器にじかに添加することによって製品の懸濁液を調製する）。そのようにして得られた材料を、液状チオグリコール酸培地２００ｍＬに移し、混合する。同様に、同じ分量をソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地２００ｍＬに移し、混合する。上記で指定されているように扱う。
精製綿、ガーゼ、外科用ドレッシング、および関連物品
【０６０２】
被験綿、被験ロール状ガーゼ帯具、または被験外科用大型ドレッシングの各包装から、試料の最も内側より２つまたはそれ超の一部分１００〜５００ｍｇをそれぞれ無菌的に取り出す。個装された使い捨て材料から、物品全体を無菌的に取り出す。一部分または物品を各培地に浸し、上記で指定されているように扱う。
滅菌デバイス
【０６０３】
物品を完全なままでまたは分解して浸すことができる。デバイス経路が培地とも接触していることを確実にするために、１培地当たり適切な数のユニットを、デバイスを完全に浸すための十分な容量の培地中に浸し、上記で指定されているように扱う。極めて大きいデバイスに関しては、患者に接触する状態になるデバイスの一部分をその一部分が完全に浸るように十分な容量の培地に浸す。
【０６０４】
カテーテルに関しては、管腔内部および外部を滅菌することが要求される場合は、培地が管腔全体に接触するように断片に切り取る、または管腔に培地を充填し、次いで完全なユニットを浸す。◆
観察と結果の解釈
【０６０５】
インキュベーション期間中に間隔をおいてかつその最後に、培地における微小生物増殖の肉眼的根拠を調べる。被験試料によって培地が混濁しているため、微小生物増殖の存在の有無を目視で調べることでは容易に判定することはできない場合、インキュベートを開始してから１４日後に同じ培地の新しいベッセルに培地の一部（各１ｍＬ以上）を移植し、次いで元のベッセルおよび移植ベッセルを４日間以上インキュベートする。
【０６０６】
微小生物の増殖の証拠が認められない場合は、調べようとする製品は無菌性試験に適合する。微小生物の増殖の証拠が認められた場合は、調べようとする製品は無菌性試験に適合しない。但し、調べようとする製品とは無関係な理由によって試験が無効であったことが明らかに立証できる場合はこの限りではない。以下の条件のうち１つまたは複数が満たされている場合に限り、試験は無効であるとみなしてもよい。
ａ．無菌性試験設備の微生物学的モニタリングのデータに問題が認められる。
ｂ．疑問視されている試験中に使用した試験手順をレビューした結果、問題が認められる。
ｃ．陰性対照中に微小生物の増殖が認められる。
ｄ．試験から単離されたのがどの微生物かを判定後、この菌種（またはこれらの菌種）の増殖が無菌性試験手順実施中に使用された材料およびまたは技法に起因する可能性が明らかにある。
【０６０７】
試験が無効であることが示された場合、初回試験と同じ数のユニットを用いて繰り返す。微小生物の増殖の証拠が再試験において認められない場合は、調べようとする製品は無菌性試験に適合する。微小生物の増殖が再試験において認められる場合は、調べようとする製品は無菌性試験に適合しない。
無菌性試験に適合することが要求される非経口調製物、眼剤、および他の非注射用調製物への試験の適用
【０６０８】
メンブランフィルター技法を使用するときには、可能であればいつでも容器中の全容量を使用するが、表２および３に示す量以上になるようにし、必要であれば◆Ａ液（メンブランフィルター用の希釈およびすすぎ液を参照のこと）◆などの好適な滅菌溶液約１００ｍＬで希釈する。
【０６０９】
培地の直接接種技法を使用するときには、根拠が示されかつ認可された場合を除いて表２および３に示す分量を使用する。細菌および真菌の無菌性試験は、調べようとする製品と同じ試料で行う。１容器中の容量または分量が試験を行うのに不十分であるときは、２容器またはそれ超の容器の内容物を使用し、異なる培地に接種する。
◆１適切な場合では、同じロットの脱水させた培地から調製された異なるバッチの定期的な試験は許容範囲である。◆
補助情報−連絡担当職員：Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａ  Ｓ  Ｔｉｒｕｍａｌａｉ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ
専門委員会：（ＭＳＡ０５）微生物学的および無菌性保証
ＵＳＰ３１−ＮＦ２６  ８５頁
電話番号：１−３０１−８１６−８３３９
【０６１０】
＜５１＞抗微小生物有効性試験
抗微小生物保存剤は、非滅菌投薬形態へ添加され、それを製造プロセス中にまたその後に不注意で持ち込まれた、微生物学的増殖からまたは微生物から保護する物質である。多回投与容器に包装された滅菌物品の場合は、抗微小生物保存剤を、個々の用量から繰返し取り出すことで持ち込まれるおそれがある微生物の増殖を阻止するために添加する。
【０６１１】
抗微小生物保存剤は、製造管理および品質管理に関する基準の代わりとして、または単に非滅菌製品の生存微小生物個体群を減少させるためにもしくは多回投与製剤の予備滅菌されたバイオバーデンを製造中に管理するために使用するべきではない。局方集載の投薬形態中の抗微小生物保存剤は、通則における成分およびプロセスの添加物質の要件を満たす。
【０６１２】
有用なすべての抗微小生物剤は毒性物質である。患者を最大限に保護するために、最終包装製品で有効であると示される保存剤の濃度は、ヒトに対して有毒であり得るレベル未満とするべきである。
【０６１３】
添加される抗微小生物保存剤の濃度は、製剤の活性成分が固有の抗微小生物活性を有する場合に、最小限で維持することができる。製品に固有であろうとなかろうとまたは抗微小生物保存剤を添加することによって生じても生じなくても、抗微小生物有効性は、多回投与容器に包装されるすべての注射剤でまたは抗微小生物保存剤を含む他の製品で実証されなければならない。抗微小生物有効性は、多回投薬局所用形態および多回投薬経口用形態で、かつ眼用液、耳用液、鼻用液、灌注用液、および透析液などの他の投薬形態で実証されなければならない（医薬投薬形態＜１１５１＞を参照のこと）。
【０６１４】
本章は、微小生物侵入防御性の有効性を実証するための試験を提供する。添加される抗微小生物性保存剤はラベルに表示しなければならない。製造業者によって配給された有効性に関する試験および基準が、新規の未開放容器の製品に適用される。
製品カテゴリー
【０６１５】
試験の目的で、局方収載の物品を４つのカテゴリーに分割した（表１参照のこと）。これらの製品に対する抗微小生物有効性の基準は投与経路の機能である。
【表２３】
2018522878.tif 000029
【０６１６】
試験生物
【０６１７】
以下の微生物１の培養物を使用する：Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０２３１）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１６４０４）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．８７３９）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．９０２７）、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．６５３８）。試験で使用される生存微生物は、最初のＡＴＣＣ培養物を除いた５継代超を使用してはならない。試験の目的で、１継代を、確立培養物から新鮮培地への生物の移動として定義する。すべての移動を計数する。生物がシードロット技法によって維持される場合は、凍結、解凍、および新鮮培地での復元の各サイクルを１回の移植としてみなす。種ストック技法は、培養物の長期貯蔵に使用するべきである。ＡＴＣＣから入手した培養物は、説明書に従って復活させるべきである。ブロスで増殖させる場合、細胞を遠心分離によって沈殿させる。１／２０の容量の新鮮保守ブロスに再懸濁し、等容量の２０％（ｖ／ｖ、水中）滅菌グリセロールを添加する。寒天で増殖させた細胞は、表面から１０％グリセロールブロスへかきとってもよい。懸濁液の少量アリコートを滅菌バイアルへ分注する。バイアルを、液体窒素中またはメカニカルフリーザ中にて−５０℃以下で保管する。新鮮菌種ストックバイアルが必要なときは、それを取り出し、一連の研究培養物（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を接種するために使用する。次いで、これらの研究培養物を定期的に（細菌および酵母の場合は毎日）使用し、接種培養を開始してもよい。
培地
【０６１８】
試験で使用されるすべての培地は、培地性能に関する試験を行わなくてはならない。上記試験生物で示された微生物を使用する。
接種物の調製
【０６１９】
試験の準備として、各規定微生物を新たに復活させたストック培養物を、好適な容量の固形寒天培地の表面に接種する。接種培養物の培養条件を表２に示す。この表中で、好適な培地はソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地またはサブロー・ブドウ糖寒天培地である（微生物限度試験＜６１＞を参照のこと）。
【０６２０】
細菌およびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの培養物を採取するために、滅菌生理食塩水ＴＳを使用して表面の増殖物を洗浄し、それを好適なベッセルに収集し、十分滅菌された生理食塩水ＴＳを添加すると、１ｍＬ当たり約１×１０８コロニー形成単位（ｃｆｕ）の微小生物数が得られる。Ａ．ｎｉｇｅｒ細胞を採取するために、０．０５％ポリソルベート８０を含む滅菌生理食塩水ＴＳを使用し、十分滅菌された生理食塩水ＴＳを添加すると、１ｍＬ当たり約１×１０８ｃｆｕの数値が得られる。
【０６２１】
あるいは、ストック培養生物を好適な液体培地（すなわち、ソイビーン・カゼイン・ダイジェストブロスまたはサブロー・ブドウ糖ブロス）で増殖させてもよく、細胞を遠心分離によって採取し、次いで洗浄し、滅菌生理食塩水ＴＳに再懸濁すると、１ｍＬ当たり約１×１０８ｃｆｕの微小生物数が得られる。［注意−接種濃度の推定は、チャレンジ微生物の比濁測定法によって実施してもよい。２時間以内に使用しない場合は、懸濁液を冷蔵する。］
【０６２２】
表２に挙げられる培地の条件および微小生物が回復するインキュベーション時間を使用して、各懸濁液における１ｍＬ当たりのｃｆｕ数を判定し、１ｍＬあたりの最初のｃｆｕ推定値を確認する。この値は試験で使用される接種物のサイズを較正する助けとなる。細菌および酵母懸濁液は採取してから２４時間以内に使用するが、真菌調製物は冷蔵下で最大７日間保存してもよい。
手順
【０６２３】
試験は、十分な容量の製品が各容器において利用可能であり、かつ製品容器に無菌的に入れることができる（すなわち、針およびシリンジを弾性ゴム栓に通過させる）場合に５個の元容器で、または十分な容量の製品が移された好適なサイズの５つの滅菌されたキャップ付きの細菌学的容器のいずれかで実施することができる。調製されたまたは規格化された接種物のうちのひとつを各容器に接種し、混合する。使用する懸濁接種物の容量は製品容量の０．５％から１．０％の間である。製品（カテゴリー１、２、および３）へ添加される試験微生物の濃度は、接種後の試験調製物の最終濃度が製品１ｍＬ当たり１×１０５から１×１０６ｃｆｕの間となるようなものである。カテゴリー４製品（制酸薬）に関しては、接種後の試験調製物の最終濃度が製品１ｍＬ当たり１×１０３から１×１０４ｃｆｕの間である。
【０６２４】
各試験調製物に生存微生物の初期濃度は、平板計数法によって判定されるように各標準接種物の微生物濃度に基づいて推定する。
【０６２５】
接種された容器を２２．５＋２．５℃でインキュベートする。各容器を、表３で定められている適切な間隔でサンプリングする。これらの間隔で外観に観察される任意の変化を記録する。平板計数手順によって、各試験調製物に存在するｃｆｕ数を、適用可能な間隔で判定する（微生物限度試験＜６１＞の手順を参照のこと）。平板計数におけるまたは平板培養のために調製された適切な希釈物における特定の抗微小生物不活性化剤（中和剤）を入れる。表２に挙げられる、培地の条件をベースにした試料および微小生物が回復するインキュベーション時間のバリデーション研究で、これらの条件は判定される。試験の開始時に存在する１ｍＬ当たりの計算濃度ｃｆｕを使用して、適用可能な試験間隔で各微生物１ｍＬ当たりの濃度ｃｆｕのｌｏｇ１０値の変化を計算し、ｌｏｇ減少に関する変化を表す。
【表２４】
2018522878.tif 000030
【０６２６】
抗微小生物有効性に関する基準
【０６２７】
表３で規定された基準を満たす場合に、抗微小生物有効性に関する要件が満たされる（通則の有効数字および公差を参照のこと）。非増加は、測定された前値よりも０．５ｌｏｇ１０単位以下で高い場合に定義される。
【表２５】
2018522878.tif 000031
補足情報−連絡担当職員：Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａ  Ｓ  Ｔｉｒｕｍａｌａｉ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ
専門委員会：（ＭＳＡ０５）微生物学的および無菌性保証
ＵＳＰ３１−ＮＦ２６  ６７頁
電話番号：１−３０１−８１６−８３３９
参照による組込み
【０６２８】
本明細書において挙げられるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許それぞれが具体的にかつ個々に示され参照によって組み込まれたように、参照によってその全体が組み込まれるものとする。
【０６２９】
主題の開示の特定の実施形態が考察されてきたが、上記の明細書は例示であり、制限するものではない。本開示の多くの変形は、本明細書および下記の特許請求の範囲を検討された場合に当業者には明らかになるであろう。本開示のすべての範囲は、均等物の全範囲とともに特許請求の範囲を、かつこのような変形とともに本明細書を参照することによって決定されるべきである。
【０６３０】
ある特定の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2018522878.tif 000032
【図２】
2018522878.tif 000033
【図３】
2018522878.tif 000034
【図４】
2018522878.tif 000035
【図５−１】
2018522878.tif 000036
【図５−２】
2018522878.tif 000037
【国際調査報告】
2018522878.tif 000038
2018522878.tif 000039
2018522878.tif 000040
2018522878.tif 000041
2018522878.tif 000042
2018522878.tif 000043