(57)【要約】  本発明は、新規の置換Ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミド誘導体、その生産方法、疾患を処置および／または予防するための単独でのまたは組み合わせでのその使用、ならびに疾患を処置および／または予防するための、特に線維性疾患および炎症性疾患の処置および／または予防のための薬剤の生産のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018512404.tif 000236
の化合物であって、式中、
環Ｑは、
【化２】
2018512404.tif 000237
の基を表し、ここで
＃１は、カルボニル基への付着点を表し、
＃２は、窒素原子への付着点を表し、
Ｙは、式−Ｏ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、または式−ＮＨ−Ｒ６もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７の基であって、式中、
Ｒ６は、水素、メチル、もしくはフッ素により最大で三置換までされているエチルを表し、および
Ｒ７は、フッ素により最大で三置換までされている（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルを表す前記基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、フッ素により最大で五置換までされている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フッ素により最大で三置換までされているメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ここでシクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素により最大で四置換までされていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、またはフッ素により最大で三置換までされているメチルを表し、
Ｒ５は、ハロゲン、フッ素により最大で五置換までされている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フッ素により最大で三置換までされているメトキシを表し、ヒドロキシ、メチルスルファニル、シアノ、エテニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ここでシクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素により最大で四置換までされていてもよく、
ならびに
Ａｒは、フッ素、塩素、フッ素により最大で三置換までされているメチルおよびフッ素により最大で三置換までされているメトキシよりなる群からの同一のもしくは異なる置換基により最大で三置換までされていてもよいフェニルを表し、またはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、もしくは塩素もしくは臭素により一置換されていてもよいチエニルを表し、またはチアゾリルもしくはピリジルを表す前記化合物、
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩ならびにＮ−オキシドおよびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
環Ｑは、式
【化３】
2018512404.tif 000238
の基を表し、ここで
＃１は、カルボニル基への付着点を表し、
＃２は、窒素原子への付着点を表し、
Ｙは、式−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−または−ＣＨＦ−の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、
ならびに
Ａｒは、フッ素により一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを表し、メチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、もしくは塩素もしくは臭素により一置換されていてもよいチエニルを表し、または式
【化４】
2018512404.tif 000239
の基であって、ここで
＃３は、キノリン環への付着点を表し、
Ｒ８は、塩素もしくはメチルを表し、および
Ｒ９は、塩素もしくはメトキシを表す前記基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
環Ｑは、式
【化５】
2018512404.tif 000240
の基を表し、
Ｚは、式−ＯＨの基を表し、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
ここでラジカルＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素を表し、
Ｒ５は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フッ素により一置換されていてもよいフェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
環Ｑは、式
【化６】
2018512404.tif 000241
の基を表し、
Ｚは、式−ＯＨの基を表し、
Ｒ１は、エチニル、臭素またはヨウ素を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素を表し、
Ｒ５は、塩素、メチル、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかにおいて定義される化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化７】
2018512404.tif 000242
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは請求項１から３において与えられた定義を持ち、カルボン酸官能基が活性化された化合物を、式（ＩＩＩ）
【化８】
2018512404.tif 000243
のアミン化合物であって、
式中、Ｑは請求項１において与えられた意味を持ち、および
Ｔはエステル保護基、とりわけ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジルまたは４−メチルフェニルスルホニルエチルを表すアミン化合物とカップリングさせることで、式（ＩＶ）
【化９】
2018512404.tif 000244
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、ＱおよびＴは上で与えられた意味を持つ化合物を与え、
次いでエステルラジカルＴを除去することで、本発明の式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
2018512404.tif 000245
のカルボン酸であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡｒおよびＱは上で与えられた意味を持つカルボン酸を与え、
このカルボン酸（Ｉ−Ａ）を、さらなるステップにおいて、式（Ｖ）
【化１１】
2018512404.tif 000246
の対応する酸塩化物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡｒおよびＱは上で与えられた意味を持つ酸塩化物へと変換してもよく、
後者を続いて式（ＶＩ）
【化１２】
2018512404.tif 000247
の化合物であって、
式中、Ｒ６は請求項１および２において与えられた意味を持つ化合物と反応させることで、本発明による式（Ｉ−Ｂ）
【化１３】
2018512404.tif 000248
のカルボキサミドであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＡｒおよびＱは上で与えられた意味を持つカルボキサミドを与え、
ならびにこのようにして得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物へと変換してもよいこと
を特徴とする、前記方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から４のいずれかにおいて定義される化合物。
【請求項７】
特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性の皮膚および眼の障害ならびに内臓の線維性障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１から４のいずれかにおいて定義される化合物。
【請求項８】
特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性の皮膚および眼の障害ならびに内臓の線維性障害の処置および／または予防のための薬剤の生産のための、請求項１から４のいずれかにおいて定義される化合物の使用。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかにおいて定義される化合物を１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれかにおいて定義される化合物を、ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、プロスタサイクリンアナログ、ＩＰ受容体アゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物およびピルフェニドンよりなる群から選択される１または複数のさらなる活性成分と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項１１】
特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性の皮膚および眼の障害ならびに内臓の線維性障害の処置および／または予防のための、請求項９または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
有効量の請求項１から４のいずれかにおいて定義される少なくとも１の化合物の、または請求項９から１１のいずれかにおいて定義される薬剤の投与による、ヒトおよび動物における特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性の皮膚および眼の障害ならびに内臓の線維性障害の処置および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規の置換Ｎ−ビシクロ−２−アリールキノリン−４−カルボキサミド誘導体、その調製方法、疾患の処置および／または予防のための単独でのまたは組み合わせでのその使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための、特に線維性障害および炎症性障害の処置および／または予防のための薬剤の生産のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＦ２アルファ（ＰＧＦ２α）は、アラキドン酸誘導体である生理活性プロスタグランジンファミリーの一員である。Ａ２ホスホリパーゼによる膜リン脂質からの放出の後、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）へと酸化され、これがさらにＰＧＦシンターゼによりＰＧＦ２αへと変換される。ＰＧＦ２αはまた、はるかに少ない割合で他のプロスタグランジン、例えばＰＧＥ２またはＰＧＤ２などから酵素的に形成させることができる［Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９８５，２６０，７０３５−７０４１］。ＰＧＦ２αは貯蔵されないが合成の直後に放出され、その結果として局所でその効果を発揮する。ＰＧＦ２αは不安定な分子であり（ｔ１／２＜１分）、これが肺、肝臓および腎臓中で酵素的手段により迅速に再構成されることで不活性な代謝物である１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αを与える［Ｂａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．  １９９２，４６，１０８−１１０］。１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αは、生理的条件下および病態生理的条件下の両方で、血漿中で比較的大量に、遅れて尿中でも検出可能である。
【０００３】
ＰＧＦ２αの生物学的効果は、膜上の受容体、ＰＧＦ２α受容体あるいはＦＰ受容体と呼ばれる受容体の結合および活性化を介して生じる。ＦＰ受容体は、７回膜貫通ドメインを特徴とするＧタンパク質共役受容体の１つである。ヒトＦＰ受容体と同様に、マウスおよびラットのＦＰ受容体をクローニングすることも可能である［Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９，２６３２−２６３６；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９，１３５６−１３６０；Ｋｉｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  １９９４，４８，３１−４１］。ヒトにおいて、ＦＰ受容体には２つのアイソフォーム、ＦＰＡおよびＦＰＢがある。ＦＰ受容体は、ＰＧＦ２αだけでなくＰＧＤ２およびＰＧＥ２もナノモルのアフィニティーでこれに結合することから、プロスタノイド受容体のなかで最も選択性が低い［Ｗｏｏｄｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．  ２０１１，６３，４７１−５３８］。ＦＰ受容体の刺激は主としてホスホリパーゼＣのＧｑ依存的な活性化を導き、これはカルシウムの放出およびジアシルグリセロール依存的プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化をもたらす。細胞内カルシウムレベルの上昇は、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）のカルモジュリン媒介性の刺激を導く。Ｇタンパク質Ｇｑとの共役と同様に、ＦＰ受容体はまた、Ｇ１２／Ｇ１３を介してＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達カスケードを刺激することもでき、Ｇｉ共役を介して代わりにＲａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰシグナル伝達経路を刺激することもできる［Ｗｏｏｄｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．  ２０１１，６３，４７１−５３８］。
【０００４】
ＰＧＦ２αは、多数の生理的機能、例えば卵巣機能、胚の発生、子宮内膜の変化、子宮収縮および黄体融解の制御に、ならびに陣痛の誘発および分娩に関与する。ＰＧＦ２αはまた子宮内膜内の上皮細胞においても合成され、そこで細胞の増殖を刺激する［Ｗｏｏｄｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．  ２０１１，６３，４７１−５３８］。加えて、ＰＧＦ２αは平滑筋収縮、血管収縮および気管支収縮の強力な刺激因子であり、急性および慢性の炎症プロセスに関与する［Ｂａｓｕ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ  ２０１０，３０，３８３−３９１］。腎臓において、ＰＧＦ２αは水の吸収、ナトリウム利尿および利尿に関与する。眼において、ＰＧＦ２αは眼内圧を制御する。ＰＧＦ２αはまた骨代謝においても重要な役割を果たす：プロスタグランジンは骨芽細胞への無機リン酸塩のナトリウム依存的輸送を刺激し、骨芽細胞内でインターロイキン−６および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の放出を促す；加えて、ＰＧＦ２αは骨芽細胞にとって強いマイトジェンおよび生存因子である［Ａｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０１３，２２８，２５−２９］。加えて、ＰＧＦ２α−ＦＰ受容体の活性化は様々な心血管機能障害、例えば心筋線維症、心筋梗塞および高血圧などに関与することが示された［Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１０，１，１−７；Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，４４，１０３１−１０３９；Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１４，６，６２９−６４０］。そのうえ、ＰＧＦ２α受容体（ＦＰ）は、関節障害および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナルカスケードの制御に関与し、軟骨細胞の分化を促す［Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１５，１８５３，５００−５１２］。発情同期化のため、およびヒトの生殖機能に影響を与えるため、およびまた緑内障の処置のための眼内圧低減のため、ＰＧＦ２αのより安定なアナログが開発されている［Ｂａｓｕ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ  ２０１０，３０，３８３−３９１］。
【０００５】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者において、安定なＰＧＦ２α代謝物である１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αが血漿中で顕著に上昇していること、および１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αのレベルが機能パラメーター、例えば努力肺活量（ＦＶＣ）、肺中の一酸化炭素拡散距離（ＤＬＣＯ）および６分間歩行試験と相関していることが示されている。加えて、血漿１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αの上昇と患者の死亡率との間の関連性が検出されている［Ａｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３，８，１−６］。これに従って、天然起源のシリカ粉塵でのヒト肺線維芽細胞の刺激は、慢性吸入時におよび肺線維症の結果としてヒトにおいてケイ肺症を導くことがあって、ＰＧＦ２α合成の顕著なアップレギュレーションをもたらすこともまた示されている［Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００５，２８８，Ｌ１０１０−Ｌ１０１６］。マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症において、ノックダウンによるＦＰ受容体の消失（ＦＰ−／−）は、野生型マウスと比較して肺線維症の明瞭な低減を導いた［Ｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ２００９，１５，１４２６−１４３０］。ＦＰ−／−マウスにおいて、ブレオマイシンの投与後、肺組織におけるヒドロキシプロリン含量の顕著な低減および線維化促進遺伝子の誘導低減が観察された。そのうえ、肺機能は、野生型マウスと比較してＦＰ−／−マウスにおいて明瞭に改善された。ヒト肺線維芽細胞において、ＰＧＦ２αはＦＰ受容体を介して増殖およびコラーゲン産生を刺激する。これは線維化促進メディエーターであるＴＧＦβに依存せずに起こることから、ＰＧＦ２α／ＦＰ受容体シグナル伝達カスケードは、肺線維症の発症において独立した経路を構成している［Ｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ２００９，１５，１４２６−１４３０］。これらの知見は、ＦＰ受容体はＩＰＦの処置のための治療標的タンパク質であることを示す［Ｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ２００９，１５，１３６０−１３６１］。線維性病変の誘発におけるＰＧＦ２αの関与はまた、マウス心臓線維芽細胞［Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１２，４４，１０３１−１０３９］、強皮症の動物モデル［Ｋａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３，６５，４９２−５０２］および変形性膝関節症を有する患者からの滑膜細胞［Ｂａｓｔｉａａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３，６５，２０７０−２０８０］においても示されている。
【０００６】
したがって、ＦＰ受容体は、その病因および／または進行が炎症イベントならびに／または増殖性および線維増殖性の組織および血管のリモデリングに関連する多くの障害、傷害および病理学的病変において重要な役割を果たすものと推測される。これらは特に肺、心血管系もしくは腎臓の傷害および／もしくはこれらへの損傷であり得て、または障害は血液障害、新生物性疾患もしくは別の炎症性障害であり得る。
【０００７】
この関連で言及され得る肺の障害およびこれへの損傷は、とりわけ特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および嚢胞性線維症である。ＦＰ受容体が関与する心血管系の障害およびこれへの損傷は、例えば、心筋梗塞後および心不全関連の組織病変である。腎臓障害は、例えば、腎機能不全および腎不全である。血液障害の例は、鎌状赤血球貧血症である。新生物性プロセスのイベントにおける組織分解およびリモデリングの例は、がん細胞の健常組織への浸潤（転移形成）および新生血管形成（血管新生）である。ＦＰ受容体が役割を果たす他の炎症性疾患は、例えば、関節症および多発性硬化症である。
【０００８】
肺の特発性線維症つまり特発性肺線維症（ＩＰＦ）は進行性の肺疾患であり、処置しないままだと診断後平均で２．５から３．５年以内に死をもたらす。診断時、患者は通常６０歳を超えており、女性よりも男性のほうがわずかに罹患が多い。ＩＰＦの発症は潜行性であり、息切れおよび乾いた厄介な咳の増加を特徴とする。ＩＰＦは特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）のグループの１つであり、これは臨床的なイメージングおよび微細組織判断基準を用いて区別することができる様々な重症度の線維症および炎症を特徴とする肺障害のヘテロなグループである。このグループ内で、特発性肺線維症は、その頻度および侵攻性進行のためにとりわけ重要である［Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１１，１８３，４３１−４４０］。ＩＰＦは、孤発性に生じ得て、または遺伝性であり得る。未だ、原因は不明である。しかしながら、近年、肺胞上皮の慢性損傷が線維化促進サイトカイン／メディエーターの放出を、その後に線維芽細胞増殖の増大およびコラーゲン線維形成の増加を導き、肺のパッチ状線維症および典型的ハニカム構造をもたらすという多数の示唆がある［Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  ２００９，１３６，１３６４−１３７０］。線維化の臨床的続発症は、肺組織の弾性減少、拡散能力の低減および重篤な低酸素症の進展である。肺機能に関して、努力肺活量（ＦＶＣ）および拡散能力（ＤＬＣＯ）の対応した悪化を検出することができる。本態性であって予後的に重要なＩＰＦ併存病は、急性増悪および肺高血圧症である［ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒ  Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ  ２０１３，１０（２），１０５−１１１］。間質性肺障害における肺高血圧症の罹患率は１０〜４０％である［Ｌｅｔｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  ２００６，１２９，７４６−７５２；Ｂｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ２００８，３１，１３５７−１３６７］。現在、肺移植以外にＩＰＦに対する治癒処置はない。
【０００９】
肺高血圧症（ＰＨ）は進行性の肺疾患であり、処置しないままだと診断後平均で２．８年以内に死をもたらす。定義によると、慢性肺高血圧症の場合の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は安静時で＞２５ｍｍＨｇまたは運動下で＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）。肺高血圧症の病態生理は、肺血管の血管収縮およびリモデリングを特徴とする。慢性ＰＨにおいて、元来筋化されていない肺血管の新生筋形成（ｎｅｏｍｕｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）があり、既に筋化した血管筋系の周長は増加する。この肺循環の閉塞増大は右心に対する進行性ストレスをもたらし、これは右心からの出力の低減を導き、最終的に右心不全に至る［Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ］。特発性（または原発性）肺動脈性高血圧症（ＩＰＡＨ）は非常に稀な障害である一方で続発性肺高血圧症（非ＰＡＨ  ＰＨ、ＮＰＡＨＰＨ）は非常に一般的であり、後者は現在、冠動脈心疾患後の心血管障害および全身性高血圧症のうちで３番目に一般的なグループであると考えられる［Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，３中のＮａｅｉｊｅ］。２００８年から、肺高血圧症は、ダナポイント分類に従って、それぞれの病因に応じて様々なサブグループに分類されている［Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，１９７−２０６中のＤ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ］。
【００１０】
ＰＨ治療におけるあらゆる前進にもかかわらず、この重篤な障害の治癒の見込みは未だない。市販されている標準的治療（例えばプロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善することが可能である。これらは、全身投与されて血管の緊張を調節することにより主として血行動態的に作用する治療原理である。これらの薬剤の適用性は、そのうちのいくつかは重篤である副作用、および／または複合化された投与形態のため、限定される。特定の単剤治療により患者の臨床状況を改善または安定化することができる期間は、限定される（例えば耐性の進展のため）。最終的に治療はエスカレートし、それゆえに組み合わせ治療が適用され、ここでは複数の薬剤を同時に与えなければならない。現在、これらの標準的治療薬は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）の処置のためだけに承認されている。ＰＨの続発的形態、例えばＰＨ−ＣＯＰＤなどの場合、これらの治療原理（例えばシルデナフィル、ボセンタン）は、非選択的な血管拡張の結果として患者において動脈酸素含量の低減（不飽和）を導くことから、臨床研究において失敗している。これについての推定される理由は、非選択的血管拡張薬の全身投与に起因したヘテロな肺障害における肺の換気血流適合に対する望ましくない効果である［Ｉ．Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１０，１８１，２７０−２７８；Ｄ．Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ２００８，３２，６１９−６２８］。
【００１１】
新規の組み合わせ治療は、肺高血圧症の処置のための最も有望な将来的治療選択肢の１つである。この関係で、ＰＨの処置のための新規の薬理メカニズムの発見は、とりわけ興味が持たれる［Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚ  ２００５，３０，２９６−３０２；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１１，６０９−６１９；Ｔ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，１４，７１９−７３３］。とりわけ、既に市場にある治療コンセプトと組み合わせることができるかかる新規の治療アプローチは、より効率的な処置の基盤を形成し得て、それゆえに患者にとって大きな利点がある。
【００１２】
本発明との関連で、用語「肺高血圧」は、それらのそれぞれの病因に従ってダナポイント分類によって定義される原発性サブフォームおよび続発性サブフォーム（ＮＰＡＨＰＨ）の両方を含む［Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，１９７−２０６中のＤ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ；Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００９，５４（１），Ｓｕｐｐｌ．Ｓ，Ｓ８５−Ｓ９６］。これらは、とりわけグループ１中に肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）を含み、なかでも特発性型および家族性型（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）を包含する。さらには、ＰＡＨはまた、新生児の持続性肺高血圧症を包含し、ならびに随伴性肺動脈性高血圧症（ＡＰＡＨ）であって、膠原病、先天性左右シャント病変（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｌｅｓｉｏｎ）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および薬剤の（例えば食欲抑制剤の）摂取に関連したもの、顕著な静脈／毛細血管構成成分を持つ障害、例えば肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などに関連したもの、または他の障害、例えば甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害および脾摘出術などに関連したものをも包含する。ダナポイント分類のグループ２は、原因となる左心障害、例えば心室障害、心房障害または心臓弁膜障害などを持つＰＨ患者を含む。グループ３は、肺障害に関連した型の肺高血圧症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）および／または低酸素血症（例として睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高所病、遺伝性奇形）に関連したものを含む。グループ４は、例えば近位および遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞（ＣＴＥＰＨ）または（例として腫瘍障害、寄生生物、異物の結果としての）非血栓性塞栓症の場合に、慢性血栓性障害および／または塞栓性障害を持つＰＨ患者を含む。例えばサルコイドーシス、組織球症Ｘまたはリンパ管腫症を患う患者などにおける、肺高血圧症のより一般的でない型は、グループ５にまとめられる。
【００１３】
閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）は、肺移植後の慢性拒絶反応である。肺移植後の最初の５年以内で全患者の約５０〜６０％が、最初の９年以内で患者の９０％超が罹患する［Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００３，１６６，４４０−４４４］。疾患の原因は解明されていない。移植患者の処置における多数の改善にもかかわらず、ＢＯＳ症例数はここ何年にわたってほとんど変わっていない。ＢＯＳは肺移植における最も重要な長期合併症であり、その生存率が他の臓器移植の生存率を未だ著しく下回っていることの主な理由であると考えられている。ＢＯＳは、主として細気道を冒す肺組織の変化を伴う炎症イベントである。より末梢の細気道の上皮細胞および上皮下構造の損傷および炎症性変化は、効果的でない上皮再生および異常な組織修復のため、過剰な線維増殖（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を導く。細気道および肺胞（ａｌｖｅｏｌａｅ）中には瘢痕、および最後には気管支の破壊、ならびにまた肉芽組織の凝塊があり、これはときおり血管を巻き込む。診断は、肺機能に基づく。ＢＯＳにおいては、術後に測定された２つの最良値の平均と比較してＦＥＶ１が悪化する。現在、ＢＯＳの治癒処置はない。患者の何人かはより強い免疫抑制下で改善を示す；何らかの応答を示さない患者は、再移植が指示されるような持続的な悪化を経験する。
【００１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、緩徐に進行する肺疾患であり、肺気腫および／または慢性気管支炎により引き起こされる呼吸流の閉塞を特徴とする。疾患の最初の症候は、一般に、４０歳代または５０歳代のうちに顕在化する。その後の年代において、息切れはしばしば悪化し、多数の化膿性喀痰と相まった咳嗽、および呼吸困難（ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ）（呼吸困難（ｄｙｓｐｎｏｅａ））にまで達する狭窄呼吸の例がある。ＣＯＰＤは主として喫煙者の疾患である：喫煙はＣＯＰＤの全症例の９０％の原因であり、全てのＣＯＰＤ関連死の８０〜９０％の原因である。ＣＯＰＤは大きな医学的問題であり、世界で６番目に頻度の高い死因を構成している。４５歳を超えた人のうち、約４〜６％が罹患する。呼吸流の閉塞は部分的および一時的にすぎないこともあるが、ＣＯＰＤを治癒することはできない。したがって、処置の目的は、生活の質を改善すること、症候を緩和すること、急激な悪化を防ぐこと、および肺機能の進行性機能障害を遅らせることである。現存の薬物治療は、この２０年、３０年にわたってほとんど変わっておらず、塞がった気道を開くための気管支拡張薬の使用、およびある種の状況においては肺の炎症をコントロールするためのコルチコステロイドの使用である［Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ２０００，３４３，２６９−２８０］。喫煙または他の刺激物により引き起こされる肺の慢性炎症は、疾患発症の推進力である。基礎的メカニズムは免疫細胞を含み、これは肺の炎症反応の際、肺気腫および気管支リモデリングを引き起こすプロテアーゼおよび様々なサイトカインを放出する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９８５，２６０，７０３５−７０４１
【非特許文献２】Ｂａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．  １９９２，４６，１０８−１１０
【非特許文献３】Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９，２６３２−２６３６
【非特許文献４】Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９，１３５６−１３６０
【非特許文献５】Ｋｉｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  １９９４，４８，３１−４１
【非特許文献６】Ｗｏｏｄｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．  ２０１１，６３，４７１−５３８
【非特許文献７】Ｂａｓｕ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ  ２０１０，３０，３８３−３９１
【非特許文献８】Ａｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０１３，２２８，２５−２９
【非特許文献９】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１０，１，１−７
【非特許文献１０】Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，４４，１０３１−１０３９
【非特許文献１１】Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１４，６，６２９−６４０
【非特許文献１２】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１５，１８５３，５００−５１２
【非特許文献１３】Ａｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３，８，１−６
【非特許文献１４】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００５，２８８，Ｌ１０１０−Ｌ１０１６
【非特許文献１５】Ｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ２００９，１５，１４２６−１４３０
【非特許文献１６】Ｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ２００９，１５，１３６０−１３６１
【非特許文献１７】Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１２，４４，１０３１−１０３９
【非特許文献１８】Ｋａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３，６５，４９２−５０２
【非特許文献１９】Ｂａｓｔｉａａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３，６５，２０７０−２０８０
【非特許文献２０】Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１１，１８３，４３１−４４０
【非特許文献２１】Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  ２００９，１３６，１３６４−１３７０
【非特許文献２２】ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒ  Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ  ２０１３，１０（２），１０５−１１１
【非特許文献２３】Ｌｅｔｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  ２００６，１２９，７４６−７５２
【非特許文献２４】Ｂｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ２００８，３１，１３５７−１３６７
【非特許文献２５】Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ
【非特許文献２６】Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，３中のＮａｅｉｊｅ
【非特許文献２７】Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，１９７−２０６中のＤ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ
【非特許文献２８】Ｉ．Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１０，１８１，２７０−２７８
【非特許文献２９】Ｄ．Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ２００８，３２，６１９−６２８
【非特許文献３０】Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚ  ２００５，３０，２９６−３０２
【非特許文献３１】Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１１，６０９−６１９
【非特許文献３２】Ｔ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，１４，７１９−７３３
【非特許文献３３】Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００９，５４（１），Ｓｕｐｐｌ．Ｓ，Ｓ８５−Ｓ９６
【非特許文献３４】Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００３，１６６，４４０−４４４
【非特許文献３５】Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ２０００，３４３，２６９−２８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、ＦＰ受容体の強力で化学的および代謝的に安定な非プロスタノイドアンタゴニストであって、とりわけ線維性障害および炎症性障害の処置および／または予防のためにそれ自体で適している新規物質を同定し提供することである。
【００１７】
ＷＯ９５／３２９４８−Ａ１、ＷＯ９６／０２５０９−Ａ１、ＷＯ９７／１９９２６−Ａ１およびＷＯ２０００／０３１０３８−Ａ１は、なかでも、肺および中枢神経系の障害の処置に適したＮＫ３アンタゴニストまたはＮＫ２／ＮＫ３デュアルアンタゴニストとして２−アリールキノリン−４−カルボキサミドを開示している。ＷＯ２０００／０６４８７７は、様々な障害、なかでも肺および中枢神経系の障害の処置に適したＮＫ３アンタゴニストとして用いることができるキノリン−４−カルボキサミド誘導体をクレームしている。ＷＯ２００６／０９４２３７−Ａ２は、様々な種類の障害の処置のために用いることができるサーチュインモジュレーターとしてキノリン誘導体を開示している。ＷＯ２０１１／１５３５５３−Ａ２は、とりわけ新生物性障害の処置のためのキナーゼ阻害剤として様々な二環式ヘテロアリール化合物をクレームしている。ＷＯ２０１３／０７４０５９−Ａ２は、細胞のＤＮＡトランスフェクションをブーストするためのシトシンデアミナーゼの阻害剤として働くことができる様々なキノリン−４−カルボキサミド誘導体を詳述している。ＷＯ２０１３／１６４３２６−Ａ１は、呼吸経路障害の処置のためのＥＰ２プロスタグランジン受容体アゴニストとしてＮ，３−ジフェニルナフタレン−１−カルボキサミドを開示している。ＷＯ２０１４／１１７０９０−Ａ１は、金属酵素の阻害剤として様々な２−アリールキノリン誘導体を記載している。ＷＯ２０１２／１２２３７０−Ａ２は、自己免疫性障害および新生物性障害の処置のために用いることができるキノリン−４−カルボキサミド誘導体を開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2018512404.tif 000002
【００１９】
の化合物であって、式中、
環Ｑは、
【化２】
2018512404.tif 000003
【００２０】
の基を表し、ここで
＃１は、カルボニル基への付着点を表し、
＃２は、窒素原子への付着点を表し、
Ｙは、式−Ｏ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、または式−ＮＨ−Ｒ６もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７の基であって、式中、
Ｒ６は、水素、メチル、もしくはフッ素により最大で三置換までされているエチルを表し、および
Ｒ７は、フッ素により最大で三置換までされている（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルを表す前記基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、フッ素により最大で五置換までされている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フッ素により最大で三置換までされているメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ここでシクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素により最大で四置換までされていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、またはフッ素により最大で三置換までされているメチルを表し、
Ｒ５は、ハロゲン、フッ素により最大で五置換までされている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フッ素により最大で三置換までされているメトキシを表し、ヒドロキシ、メチルスルファニル、シアノ、エテニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ここでシクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素により最大で四置換までされていてもよく、
ならびに
Ａｒは、フッ素、塩素、フッ素により最大で三置換までされているメチルおよびフッ素により最大で三置換までされているメトキシよりなる群からの同一のもしくは異なる置換基により最大で三置換までされていてもよいフェニルを表し、またはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、もしくは塩素もしくは臭素により一置換されていてもよいチエニルを表し、またはチアゾリルもしくはピリジルを表す前記化合物、
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩ならびにＮ−オキシドおよびその塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）により包含され下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され下に言及される式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され実施例として下に挙げられる化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２２】
本発明の化合物は、同じく、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２３】
本発明との関連で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は医薬用途に不適であるが、例えば、本発明の化合物の単離、精製または保存のために用いることができる塩も包含される。
【００２４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、特に、慣用的な塩基から誘導される塩、例としておよび好ましくはアルカリ金属塩（例としてナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または１から１６個の炭素原子を持つ有機アミン、例としておよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、コリン（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム）、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび１，２−エチレンジアミンが挙げられる。
【００２５】
加えて、本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩が挙げられる。
【００２６】
本発明との関連で溶媒和物は、溶媒分子の配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明との関連で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２７】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で存在し得て、あるいは適切な場合、配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在し得る。本発明は、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な構成成分をかかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から公知の様式で単離することが可能である。この目的のために好ましいのは、クロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル分離相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーを使うことである。中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、キラルアミン塩基を用いたジアステレオマー塩を介した分離もまた代わりに可能である。
【００２８】
本発明の化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
【００２９】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明の化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明の化合物内にある少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然に通常または主に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体異型、特に１または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用メカニズムまたは活性成分の体内分布の試験のために有益であり得て；これは比較的容易に調製および検出できるためであって、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより優れた代謝安定性のゆえの特定の治療的利点、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の低減を導くことができ；本発明の化合物のかかる修飾もまた、したがって、ことによると本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体異型は、当業者に公知の通例的に用いられるプロセスにより、例えばさらに下に記載されている方法および実施例中に記載されている手法により、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾物を用いることによって調製することができる。
【００３０】
本発明は、加えてまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。ここで用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間に、例えば代謝経路または加水分解経路により本発明の化合物へと変換される化合物をいう。
【００３１】
本発明は、とりわけ本発明の式（Ｉ）のカルボン酸［Ｚ＝ＯＨであるもの］の加水分解可能なエステル誘導体をプロドラッグとして含む。これらは、酵素的または化学的な経路により、以下に記載される生物学的試験条件下にある生理的媒体の中で、とりわけインビボで、生理的媒体中で生物学的に活性のある主な化合物として、遊離のカルボン酸へと加水分解することができるエステルを意味すると理解される。アルキル基が直鎖であっても分岐鎖であってもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルは、かかるエステルとして好ましい。とりわけ好ましいのは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００３２】
本発明との関連で、特に指定がないかぎり、置換基は次のように定義される：
本発明との関連で、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。好ましい例としては：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
本発明との関連で、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００３４】
本発明との関連で、一回より多く出現する全てのラジカルは、互いに独立して定義される。本発明の化合物中のラジカルが置換されているとき、特に指定がないかぎり、ラジカルは一置換されていても多置換されていてもよい。１個の置換基による、または２個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。とりわけ好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３５】
本発明との関連で、好ましいのは、式（Ｉ）
【化３】
2018512404.tif 000004
【００３６】
の化合物であって、式中、
環Ｑは、式
【化４】
2018512404.tif 000005
【００３７】
の基を表し、ここで
＃１は、カルボニル基への付着点を表し、
＃２は、窒素原子への付着点を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、または式−ＮＨ−Ｒ６もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７の基であって、式中、
Ｒ６は、水素、メチル、もしくはフッ素により最大で三置換までされているエチルを表し、および
Ｒ７は、フッ素により最大で三置換までされている（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルを表す前記基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、フッ素により最大で五置換までされている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フッ素により最大で三置換までされているメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ここでシクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素により最大で四置換までされていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、またはフッ素により最大で三置換までされているメチルを表し、
Ｒ５は、ハロゲン、フッ素により最大で五置換までされている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フッ素により最大で三置換までされているメトキシを表し、ヒドロキシ、メチルスルファニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ここでシクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素により最大で四置換までされていてもよく、
ならびに
Ａｒは、フッ素、塩素、フッ素により最大で三置換までされているメチルおよびフッ素により最大で三置換までされているメトキシよりなる群からの同一のもしくは異なる置換基により最大で三置換までされていてもよいフェニルを表し、またはチエニル、チアゾリルもしくはピリジルを表す前記化合物、
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩ならびにＮ−オキシドおよびその塩の溶媒和物である。
【００３８】
本発明との関連で好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化５】
2018512404.tif 000006
【００３９】
の基を表し、ここで
＃１は、カルボニル基への付着点を表し、
＃２は、窒素原子への付着点を表し、
Ｙは、式−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−または−ＣＨＦ−の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、
ならびに
Ａｒは、フッ素により一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを表し、メチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、もしくは塩素もしくは臭素により一置換されていてもよいチエニルを表し、または式
【化６】
2018512404.tif 000007
【００４０】
の基であって、ここで
＃３は、キノリン環への付着点を表し、
Ｒ８は、塩素もしくはメチルを表し、および
Ｒ９は、塩素もしくはメトキシを表す前記基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
本発明との関連で好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化７】
2018512404.tif 000008
【００４２】
の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フッ素により一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを表し、チエニルを表し、または式
【化８】
2018512404.tif 000009
【００４３】
の基であって、ここで
＃３は、キノリン環への付着点を表し、
Ｒ８は、塩素もしくはメチルを表し、および
Ｒ９は、塩素もしくはメトキシを表す前記基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
本発明との関連でとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化９】
2018512404.tif 000010
【００４５】
の基を表し、
Ｚは、式−ＯＨの基を表し、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
ここでラジカルＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素を表し、
Ｒ５は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フッ素により一置換されていてもよいフェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４６】
本発明との関連でとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１０】
2018512404.tif 000011
【００４７】
の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
ここでラジカルＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素を表し、
Ｒ５は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フッ素により一置換されていてもよいフェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４８】
本発明との関連で大いにとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１１】
2018512404.tif 000012
【００４９】
の基を表し、
Ｚは、式−ＯＨの基を表し、
Ｒ１は、エチニル、臭素またはヨウ素を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素を表し、
Ｒ５は、塩素、メチル、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５０】
本発明との関連で大いにとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１２】
2018512404.tif 000013
【００５１】
の基を表し、
Ｚは、−ＯＨを表し、
Ｒ１は、臭素またはヨウ素を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素を表し、
Ｒ５は、塩素、メチル、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表し、ならびに
Ａｒは、フェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５２】
本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｚは、式−ＯＨの基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００５３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｚは、式−ＮＨ２の基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００５４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１３】
2018512404.tif 000014
【００５５】
の基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００５６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１４】
2018512404.tif 000015
【００５７】
の基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００５８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１５】
2018512404.tif 000016
【００５９】
の基を表し、ここで
Ｙは、式−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−または−ＣＨＦ−の基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１６】
2018512404.tif 000017
【００６１】
の基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、環Ｑは、式
【化１７】
2018512404.tif 000018
【００６３】
の基を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、ならびに
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
ここでラジカルＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２は、水素を表し、ならびに
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、塩素またはメチルを表し、
ここでラジカルＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、エチニルを表し、ならびに
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、臭素を表し、ならびに
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは、ヨウ素を表し、ならびに
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素を表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ５は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニルまたはシクロプロピルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａｒは、式
【化１８】
2018512404.tif 000019
【００７１】
の基を表し、ここで
＃３は、キノリン環への付着点を表し、
Ｒ８は、フッ素、塩素もしくはメチルを表し、および
Ｒ９は、フッ素、塩素もしくはメトキシを表し、
Ｒ１０は、フッ素もしくは塩素を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂは、それぞれ互いに独立してフッ素を表し、または
Ａｒは、チエニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａｒは、メチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、または塩素もしくは臭素により一置換されていてもよいチエニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａｒは、フッ素により一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルを表し、チエニルを表し、
または式
【化１９】
2018512404.tif 000020
【００７４】
の基であって、ここで
＃３は、キノリン環への付着点を表し、
Ｒ８は、塩素もしくはメチルを表し、および
Ｒ９は、塩素もしくはメトキシを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａｒは、フッ素および塩素により同じくもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよいフェニルであるか、またはチエニルである前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａｒは、フェニルを表す前記化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７７】
ラジカルのそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせの中で指定されている個々のラジカル定義はまた、指定されているそれぞれのラジカル組み合わせから独立して、他の組み合わせのラジカル定義により所望の通りに置き換えられる。
【００７８】
大いにとりわけ好ましいのは、２またはそれより多くの上述の好ましい範囲および実施形態の組み合わせである。
【００７９】
好ましい、とりわけ好ましいおよび大いにとりわけ好ましいものとして定義されているラジカル定義は、式（Ｉ）の化合物にも、および対応して全ての中間体に対しても当てはまる。
【００８０】
本発明はさらには、本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２０】
2018512404.tif 000021
【００８１】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは上で与えられた定義を持ち、カルボン酸官能基が活性化された化合物を、式（ＩＩＩ）
【化２１】
2018512404.tif 000022
【００８２】
のアミン化合物であって、
式中、Ｑは上で与えられた意味を持ち、および
Ｔはエステル保護基、とりわけ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジルまたは４−メチルフェニルスルホニルエチルを表すアミン化合物とカップリングさせることで、式（ＩＶ）
【化２２】
2018512404.tif 000023
【００８３】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、ＱおよびＴは上で与えられた意味を持つ化合物を与え、
次いでエステルラジカルＴを除去することで、本発明の式（Ｉ−Ａ）
【化２３】
2018512404.tif 000024
【００８４】
のカルボン酸であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡｒおよびＱは上で与えられた意味を持つカルボン酸を与え、
このカルボン酸（Ｉ−Ａ）を、さらなるステップにおいて、式（Ｖ）
【化２４】
2018512404.tif 000025
【００８５】
の対応する酸塩化物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡｒおよびＱは上で与えられた意味を持つ酸塩化物へと変換してもよく、
後者を続いて式（ＶＩ）
【化２５】
2018512404.tif 000026
【００８６】
の化合物であって、
式中、Ｒ６は上で与えられた定義を持つ化合物と反応させることで、本発明の式（Ｉ−Ｂ）
【化２６】
2018512404.tif 000027
【００８７】
のカルボキサミドであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＡｒおよびＱは上で与えられた意味を持つカルボキサミドを与え、
ならびにこのようにして得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物へと変換してもよいこと
を特徴とする前記方法を提供する。
【００８８】
カップリング反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を利用した直接的な経路により、または（ＩＩ）から得ることができるカルボニルクロリドもしくはカルボニルイミダゾリドの中間段階を介して、実行することができる。
【００８９】
縮合剤または活性化剤としての使用に適しているのは、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）など、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）もしくはイソブチルクロロホルメートなど、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど、α−クロルエナミン（ｃｈｌｏｒｅｎａｍｉｎｅ）、例えば１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンなど、１，３，５−トリアジン誘導体、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドなど、リン化合物、例えばｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）など、またはウロニウム化合物、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）もしくは２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）などであり、さらなる助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などと、およびまた塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ＤＩＰＥＡ、ピリジンもしくは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などと組み合わせてもよい。好ましく用いられる縮合剤または活性化剤は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）をＤＩＰＥＡと組み合わせたものである。
【００９０】
（ＩＩ）から得ることができるカルボニルクロリドまたはカルボニルイミダゾリドを介した２段階反応レジームの場合、アミン構成成分（ＩＩＩ）とのカップリングは、慣例的な塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムヒドリドもしくはカリウムヒドリドの存在下で実行される。
【００９１】
好ましいカップリング方法は、縮合剤または活性化剤を利用した（ＩＩ）とアミン化合物（ＩＩＩ）との直接的な反応である。
【００９２】
言及されているカップリング反応のための不活性溶媒は、用いられる方法に応じて、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはビス（２−メトキシエチル）エーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど、または極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などである。かかる溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることである。カップリングは、一般に、０℃から＋１３０℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から＋８０℃で実行される。
【００９３】
カルボニルイミダゾリド自体は、公知の方法により、（ＩＩ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との、高温（＋６０℃から＋１５０℃）で、対応して比較的高沸点の溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの中での反応によって得ることができる。カルボニルクロリドの調製は、慣例的な様式で、（ＩＩ）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して不活性溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で処理することによって成し遂げられる。
【００９４】
好適なエステル保護基Ｔは、一般的に、当業者に公知の全ての保護基、例えば好適に置換されているメチル、例えばメチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、フェナシルおよびＮ−フタルイミドメチルなど、好適に２−置換されているエチル、例えば４−メチルフェニルスルホニルエチル（ＴＳＥ）、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチルおよび２−（２’−ピリジル）エチル（ＰＥＴ）など、アリル、ベンジル、好適に置換されているベンジル、例えばジフェニルメチル（ＤＰＭ）、ビス（オルト−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ピペロニルなど、ならびに好適に置換されているシリル、例えばトリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル（ＤＴＢＭＳ）などであり；とりわけおよび好ましくは、本発明によるプロセスにおいて用いられるエステル保護基Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジルまたは４−メチルフェニルスルホニルエチルである。
【００９５】
プロセスステップ（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）におけるエステル保護基Ｔの脱離は、慣例的方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することによって、後者のバリアントにおいて最初に形成されたカルボン酸塩をその後に続く酸での処理により遊離カルボン酸へと変換することを伴って実行される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸で行われる。メチルエステルおよびエチルエステルは、好ましくは、塩基を用いて開裂される。ベンジルエステルは、あるいは、好適な触媒、例えば活性炭パラジウムの存在下での水素添加（水素化分解）によっても開裂させることができる。シリルエステルは、酸またはフルオリド、例としてテトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理により開裂させることができる。
【００９６】
これらの反応に適した不活性溶媒は、水およびエステル開裂のために慣例的な有機溶媒である。これらとしては、とりわけアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテルなど、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタン、または他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を用いることである。好ましいのは、トリフルオロ酢酸との反応の場合にジクロロメタンを、および塩化水素との反応の場合に１，４−ジオキサンを、各々の場合に無水条件下で用いることである。
【００９７】
加水分解反応に適した塩基は、慣例的な無機塩基である。これらとしては、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましいのは、水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を用いることである。
【００９８】
エステル加水分解に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物であり、水を添加してもよい。好ましいのは、塩化水素またはトリフルオロ酢酸を用いることである。
【００９９】
エステル開裂は、一般に、−２０℃から＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは０℃から＋８０℃で実行される。
【０１００】
酸塩化物（Ｖ）は、慣例的様式で、カルボン酸（Ｉ−Ａ）を塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用して、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの中で処理することにより調製され、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として用いてもよい。反応は、一般に、０℃から＋３０℃の温度で実行される。
【０１０１】
プロセスステップ（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）においてその後に続くアミド形成は、通常、比較的大過剰量のアミン構成成分（ＶＩ）の存在下で行われる。あるいは、助剤塩基として標準的な第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などを用いることもまた可能である。
【０１０２】
この反応のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはビス（２−メトキシエチル）エーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）など、あるいは水である。かかる溶媒の混合物を用いることも同じく可能である。好ましいのは、水または水とテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトンとの混合物を用いることである。反応は、一般に、０℃から＋４０℃の温度で実行される。
【０１０３】
Ｚが式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７の基である本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記のアミド形成（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）と類似して、酸塩化物（Ｖ）と式（ＶＩ−Ａ）
【化２７】
2018512404.tif 000028
【０１０４】
の化合物であって、
式中、Ｒ７は上で与えられた定義を持つ化合物との塩基媒介性の反応によって得ることができる。反応は、好ましくは、塩基としてナトリウムヒドリドを用いて、不活性溶媒としてのテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、０℃から＋８０℃の温度で行われる。
【０１０５】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、適切な場合、上のプロセスにより得られる式（Ｉ）の他の化合物またはその前駆体から発して、個々のラジカルまたは置換基、特にＲ１およびＲ５の下で収載されているものの官能基の転換によっても調製することができる。これらの転換は、当業者に知られている慣例的な方法により実行され、これらとしては、例えば、求核性または求電子性の置換反応、遷移金属媒介性のカップリング反応、金属オルガニルの調製および付加反応（例としてグリニャール化合物またはリチウムオルガニル）、酸化および還元反応、水素添加、ハロゲン化（例としてフッ素付加、臭素付加）、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル開裂および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去などの反応が挙げられる。
【０１０６】
それぞれの置換パターンに応じて、式（ＩＩ）の化合物は、文献から公知のプロセスと類似して、
［Ａ］式（ＶＩＩ）
【化２８】
2018512404.tif 000029
【０１０７】
のイサチン誘導体であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で与えられた定義を持つイサチン誘導体を、酸もしくは塩基媒介性の縮合反応において、式（ＶＩＩＩ）
【化２９】
2018512404.tif 000030
【０１０８】
のケトメチレン化合物であって、
式中、Ｒ５およびＡｒは上で与えられた定義を持つケトメチレン化合物と反応させることで、式（ＩＩ）
【化３０】
2018512404.tif 000031
【０１０９】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは上で与えられた定義を持つ化合物を与えること、
または
［Ｂ］式（ＩＸ）
【化３１】
2018512404.tif 000032
【０１１０】
のオルト−アミノフェニル酢酸エステルであって、
式中、Ｒ１は上で与えられた定義を持つオルト−アミノフェニル酢酸エステルを、酸誘導性の縮合反応において、式（Ｘ）
【化３２】
2018512404.tif 000033
【０１１１】
のジケト化合物であって、
式中、Ｒ５およびＡｒは上で与えられた定義を持つジケト化合物と反応させることで、式（ＩＩ−Ａ）
【化３３】
2018512404.tif 000034
【０１１２】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ５およびＡｒは上で与えられた定義を持つ化合物を与えること
により調製することができる。
【０１１３】
バリアント［Ａ］においてキノリン−４−カルボン酸（ＩＩ）を与えるためのイサチン誘導体（ＶＩＩ）とケトメチレン化合物（ＶＩＩＩ）との縮合は、反応物を酸水溶液、例えば硫酸もしくは濃塩酸などの存在下で、または塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム溶液の存在下で加熱することにより達成することができる。酸を用いる場合、好ましいのは反応のための溶媒として酢酸を用いることであり；塩基性反応レジームの場合、好ましいのはアルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどを用いることである。縮合は、一般に、＋７０℃から＋１２０℃の温度範囲内で実行される［例えばＫ．ＬａｃｋｅｙおよびＤ．Ｄ．Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９９３−９９７；Ａ．Ｎ．Ｂｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００５，１３（６），１９４５−１９６７を参照されたい］。
【０１１４】
キノリン−４−カルボン酸（ＩＩ−Ａ）を与えるためのバリアント［Ｂ］による縮合反応は、類似した様式で、オルト−アミノフェニル酢酸エステル（ＩＸ）およびジケトン（Ｘ）を酸水溶液、特に濃塩酸と共に加熱することにより行われる。ここでも反応のために用いられる不活性溶媒は、好ましくは酢酸である。
【０１１５】
オルト−アミノフェニル酢酸エステル（ＩＸ）自体は、文献中に記載されているプロセスに従って、α−クロロ酢酸エステル（ＸＩ）
【化３４】
2018512404.tif 000035
【０１１６】
とニトロフェニル誘導体（ＸＩＩ）
【化３５】
2018512404.tif 000036
【０１１７】
であって、式中、Ｒ１は上で与えられた定義を持つニトロフェニル誘導体との塩基媒介性反応により、
オルト−ニトロフェニル酢酸エステル（ＸＩＩＩ）
【化３６】
2018512404.tif 000037
【０１１８】
であって、式中、Ｒ１は上で与えられた定義を持つオルト−ニトロフェニル酢酸エステルを与えること、
およびその後に続いてニトロ基を例えば触媒性水素添加により還元することによって得ることができる［Ｐ．Ｂｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２０１１，７６，４７８１−４７８６を参照されたい］。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、またはそれらの調製は文献中に記載されているか、またはそれらは、他の市販化合物から発して、当業者に知られた文献中で公知の方法により調製することができる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物のアミン官能基は、公知のクルチウス転位により、対応するカルボン酸アジドから確立することができる。カルボン酸を最初に、酸性官能基を例えばカルボニルクロリドまたはカルボン酸無水物として活性化した後、次いでナトリウムアジドと直接的に反応させ、酸アジドへと変換する。あるいは、カルボン酸は、ジフェニルホスホリルアジデート（ＤＰＰＡ）と、例えば塩基としてトリエチルアミンを使用した塩基性条件下で、およびアルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノールまたはベンジルアルコールなどの存在下で、高温で反応させることができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４（１７），６２０３−６２０５を参照されたい）。結果として得られる保護アミンは、次いで、通常、Ｂｏｃ保護基の場合は例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を加えた酸性加水分解により、またはＺ保護基の場合は対応するアミンへの水素添加により、脱保護することができる。クルチウス転位のための温度範囲は、通常、＋４０℃から＋１２０℃の範囲内である。不活性溶媒、例えばトルエンまたはＴＨＦなどを加えることが可能である。カルボン酸のアミンへの転位のさらなるバリアントは、関連文献から当業者に容易に入手可能である。
【０１２１】
式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、同じく市販されているか、または文献中にそれ自体が記載されているか、またはそれらは、文献から公知の方法に類似した、他の市販化合物から発する単純な様式で調製することができる。
【０１２２】
詳細な手法およびさらなる参考文献は、実験のセクション中にも、出発化合物および中間体の調製についてのセクション中にも見出すことができる。
【０１２３】
本発明の化合物およびそれらの前駆体の調製は、例として次の反応スキームにより説明することができる：
スキーム１ａ
【化３７】
2018512404.tif 000038
【０１２４】
スキーム１ｂ
【化３８】
2018512404.tif 000039
【０１２５】
スキーム２
【化３９】
2018512404.tif 000040
【０１２６】
スキーム３ａ
【化４０】
2018512404.tif 000041
【０１２７】
スキーム３ｂ
【化４１】
2018512404.tif 000042
【０１２８】
スキーム４
【化４２】
2018512404.tif 000043
【０１２９】
スキーム５
【化４３】
2018512404.tif 000044
【０１３０】
スキーム６
【化４４】
2018512404.tif 000045
【０１３１】
スキーム７
【化４５】
2018512404.tif 000046
【０１３２】
本発明の化合物は、役立つ薬理学的性質を持っており、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のために用いることができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、強力な、化学的および代謝的に安定なＦＰ受容体アンタゴニストであり、したがって、障害および病理プロセス、特にＦＰ受容体が炎症イベントおよび／または組織もしくは血管再構成の過程に関与するものの処置および／または予防に適している。
【０１３４】
本発明との関連で、これらとしては特に、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、間質性肺疾患を伴う呼吸細気管支炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎および分類不能の特発性間質性肺炎を含む間質性の特発性肺炎の群、さらには肉芽腫性間質性肺疾患、病因が公知の間質性肺疾患および病因不明の他の間質性肺疾患、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）および他の型の肺高血圧症（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺サルコイドーシス、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺気腫（例えば喫煙により誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、腎臓の炎症性および線維性の障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、腹膜炎、腹膜線維症、リウマチ障害、多発性硬化症、炎症性および線維性の皮膚障害、鎌状赤血球貧血ならびに炎症性および線維性の眼障害などの障害が挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物は、加えて、間欠性または持続性の特性を有する様々な重症度の喘息障害（屈折性喘息（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ａｓｔｈｍａ）、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤または塵埃誘発性喘息）の、様々な型の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）の、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連の障害、咳および感冒（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬剤関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）の、ならびにポリープの処置および／または予防のために用いることができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、加えて、心血管障害、例えば高い血圧（高血圧症）、心不全、冠動脈心障害、安定狭心症および不安定狭心症、腎高血圧症、末梢および心血管の障害、不整脈、心房および心室のリズム障害ならびに伝導障害、例えばＩ〜ＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻拍、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻拍、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性期外収縮および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシー性ショックなどの処置および／または予防のために、ならびにまた血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全に起因する浮腫など、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈の血栓症、微量アルブミン尿症、心筋機能不全、内皮機能障害、微小血管損傷および大血管損傷（血管炎）などの処置および／または予防のために、ならびにまた、例えば血栓溶解治療、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄を予防するために用いることができる。
【０１３７】
本発明との関連で、用語「心不全」は、急性型および慢性型の心不全の両方を包含し、ならびにまたその特異的または関連のある疾患タイプ、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大性心筋症、特発性心筋症、糖尿病性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期の心不全などを包含する。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、腎障害、とりわけ腎機能不全および腎不全の処置および／または予防にも適している。本発明との関連で、用語「腎機能不全」および「腎不全」は、急性および慢性のその兆候の両方ならびにまた潜在的なまたは関連の腎障害、例えば腎低灌流、透析低血圧症、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性障害、例えば原発性および先天性の腎臓疾患、腎炎、免疫学的腎臓障害、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎臓障害、毒性物質により誘発される腎症、造影剤により誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を包含し、これらは例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常低減、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性変化、尿モル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の向上、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性により診断的に特徴付けることができる。本発明はまた、腎機能不全の後遺症、例えば高血圧症、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
【０１３９】
加えて、本発明の化合物は、泌尿生殖器系の障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁または溢流型尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、ならびにまた勃起機能障害および女性性機能障害の処置および／または予防に適している。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、女性生殖器系の障害、例えば子宮筋腫、子宮内膜症、月経困難症および早期陣痛（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）などの処置のために用いることもできる。加えて、これらは、多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）または多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）の予防または処置に適している。
【０１４１】
加えて、本発明の化合物は抗炎症作用を持ち、したがって、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎（ｅｐｉｄｉｍｙｔｉｔｉｓ）、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、リウマチ障害、骨関節炎、中枢神経系の炎症性障害、多発性硬化症、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の処置および／または予防のために用いることができる。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄およびとりわけ肝臓の線維性障害、ならびにまた皮膚科学的線維症および線維性眼障害の処置および／または予防にも適している。本発明との関連で、用語「線維性障害」は、とりわけ、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病により生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｖｉｔｒｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）および結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）などの障害を含む。本発明の化合物は同じく、創傷治癒促進のために、例えば緑内障手術後の術後瘢痕をコントロールするために、および加齢または角質化皮膚のために美容的に用いることもできる。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、貧血、例えば溶血性貧血、とりわけ異常ヘモグロビン症、例えば鎌状赤血球貧血および地中海貧血症など、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性失血が原因の貧血、骨髄癆性貧血（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎａｅｍｉａ）ならびに再生不良性貧血などの処置および／または予防のために用いることもできる。
【０１４４】
そのうえ、本発明の化合物は、がん、例えば皮膚がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管の、肝臓、膵臓、肺、腎臓、輸尿管、前立腺および生殖器の癌腫、ならびにまたリンパ増殖系の悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などの処置に適している。
【０１４５】
加えて、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害および脂質異常症（低リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能障害ならびに糖尿病性後遺症、例えば網膜症、腎症および神経障害など）の、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）の、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、様々な型の皮膚炎、例えば、アバクリブス皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｂａｃｒｉｂｕｓ）、光線性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア皮膚炎、作為性皮膚炎（ｆａｃｔｉｃｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、自源性皮膚炎（ａｕｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、アトピー性皮膚炎、熱性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃａｌｏｒｉｃａ）、熱傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃｏｎｇｅｌａｔｉｏｎｉｓ）、化粧剤性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃｏｓｍｅｔｉｃａ）、焼痂性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｓｃｈａｒｏｔｉｃａ）、剥脱性皮膚炎、壊疽性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｇａｎｇｒａｅｎｏｓｅ）、うっ滞性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、苔癬様皮膚炎、線状皮膚炎、悪性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｍａｌｉｇｎａ）、薬剤性発疹皮膚炎、手掌および足底皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｐａｌｍａｒｉｓ  ａｎｄ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ）、寄生虫皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｐｕｓｔｕｌａｒｉｓ）、脂漏性皮膚炎、日焼け、毒性皮膚炎、メレニー潰瘍、毒物皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｖｅｎｅａｔａ）、感染性皮膚炎、発熱性皮膚炎および口囲皮膚炎、ならびにまた角膜炎、気胞症、血管炎、蜂窩織炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑、リンパ腫、皮膚がん、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡など）の、炎症性眼疾患（サルコイドーシス（ｓａｃｃｏｉｄｏｓｉｓ）、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびコロナウイルス、例えばＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因するもの）の、骨格骨および関節およびまた骨格筋の障害（様々な型の関節炎、例えばアルカプトン尿症関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｌｃａｐｔｏｎｕｒｉｃａ）、強直性関節炎、赤痢型関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉｃａ）、滲出性腹膜炎、茸状関節炎、淋疾性関節炎、破壊性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、リウマチ性関節炎、漿液性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｅｒｏｓａ）、梅毒性関節炎、結核性関節炎、尿酸関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｒｉｃａ）、色素性絨毛結節性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｖｉｌｌｏｎｏｄｕｌａｒｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、非定型関節炎、血友病性関節症、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関節炎、ならびにまたスティル症候群（Ｓｔｉｌｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フェルティー症候群（Ｆｅｌｔｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、シェーグレン症候群、クラットン症候群、ポンセ症候群（Ｐｏｎｃｅｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポット症候群（Ｐｏｔｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびライター症候群、様々な型の関節症、例えば変形性関節症、神経障害性関節症、卵巣性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉａ  ｏｖａｒｉｐｒｉｖａ）、乾癬性関節症および脊髄癆関節症、全身性硬化症、様々な型の炎症性ミオパチー、例えば流行性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｃａ）、線維性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｆｉｂｒｏｓａ）、ミオグロビン尿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｍｙｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉｃａ）、骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、神経症性骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｎｅｕｒｏｔｉｃａ）、多発性進行性骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）、化膿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、リウマチ性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、旋毛虫性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｉｃｈｉｎｏｓａ）、熱帯性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｏｐｉｃａ）およびチフス性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｙｐｈｏｓａ）、ならびにまたギュンター症候群（Ｇｕｎｔｈｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびミュンヒマイアー症候群（Ｍｕｎｃｈｍｅｙｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）の、動脈の炎症性変化（様々な型の動脈炎、例えば動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎、側頭動脈炎、頭蓋動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｃｒａｎｉａｌｉｓ）、巨細胞性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）および肉芽腫性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓａ）、ならびにまたホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）の、マックル・ウェル症候群（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の、菊池病の、多発性軟骨炎、全身性皮膚硬化症ならびにまた炎症性または免疫学的な要素を持つ他の障害、例えば白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群などの処置および／または予防のために、臓器移植後の拒絶反応のイベントにおいて、ならびにとりわけ慢性創傷の場合の創傷治癒および血管新生のために用いることができる。
【０１４６】
その生化学的および薬理学的性質プロファイルのため、本発明の化合物はとりわけ間質性肺疾患、特に特発性肺線維症（ＩＰＦ）の、ならびにまた肺高血圧症（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、炎症性および線維性の皮膚および眼の障害ならびに内臓の線維性障害の処置および／または予防に適している。
【０１４７】
ヒトにおいてよく性質決定されている前述の疾患はまた、他の哺乳類においても同等の病因によって生じることがあり、それらにおいて本発明の化合物を使用して同じく処置することができる。
【０１４８】
本発明との関連で、用語「処置」または「処置すること」は、疾患、容態、障害、傷害または健康問題の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を、かかる状態および／またはかかる状態の症候の発症、経過または進行の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を含む。用語「治療」は、本明細書において用語「処置」と同義であると理解される。
【０１４９】
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「防止（ｐｒｅｃｌｕｔｉｏｎ）」は、本発明との関連で同義で用いられ、疾患、容態、障害、傷害もしくは健康問題になる、罹患する、これらを患うもしくは有するリスクの回避もしくは低減を、またはかかる状態および／もしくはかかる状態の症候の発症もしくは進行の回避もしくは低減をいう。
【０１５０】
疾患、容態、障害、傷害または健康問題の処置または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１５１】
本発明は、それゆえにさらに、障害の、特に前述の障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５２】
本発明はさらに、障害の、特に前述の障害の処置および／または予防のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５３】
本発明はさらに、障害、特に前述の障害の処置および／または予防のための、本発明の少なくとも１の化合物を含む薬剤を提供する。
【０１５４】
本発明はさらに、障害、特に前述の障害の処置および／または予防のための方法における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５５】
本発明はさらに、有効量の本発明の少なくとも１の化合物を用いる、障害、特に前述の障害の処置および／または予防の方法を提供する。
【０１５６】
本発明の化合物は、単独で、または必要な場合は、その組み合わせが望ましくないおよび許容されない副作用を導かないという条件で、１もしくは複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて用いることができる。本発明は、したがってさらに、特に前述の障害の処置および／または予防のための、本発明の少なくとも１の化合物および１または複数のさらなる薬物を含む薬剤を提供する。この目的に適した組み合わせ活性成分の好ましい例としては、以下が挙げられる：
●有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、および吸入性のＮＯ；
●サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／もしくはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／もしくは５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルもしくはロデナフィルなど；
●可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯおよびヘム非依存性活性化剤、例えばとりわけＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０中に記載されている化合物など；
●可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えばとりわけリオシグアトならびにＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９中に記載されている化合物など；
●プロスタサイクリンアナログおよびＩＰ受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールもしくはセレキシパグ；
●エドセリン（ｅｄｏｔｈｅｌｉｎ）受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンもしくはシタクスセンタン；
●ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例としておよび好ましくはシベレスタットもしくはＤＸ−８９０（レルトラン（ｒｅｌｔｒａｎ））；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくはキナーゼ阻害剤の群からのもの、とりわけチロシンキナーゼおよび／もしくはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの、例としておよび好ましくはニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブもしくはタンデュチニブ；
●細胞外マトリックスの分解および変質を阻害する化合物、例としておよび好ましくはマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤（この関連でとりわけＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３の阻害剤）ならびにメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害剤；
●セロトニンのその受容体への結合をブロックする化合物、例としておよび好ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体のアンタゴニスト、例えばＰＲＸ−０８０６６など；
●増殖因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例としておよび好ましくはＴＧＦ−β、ＣＴＧＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３およびインテグリンのアンタゴニスト；
●Ｒｈｏキナーゼ阻害性化合物、例としておよび好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５もしくはＢＡ−１０４９；
●可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸もしくは１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
●心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンもしくはトリメタジジン；
●例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）もしくは気管支喘息の処置のために用いられる抗閉塞剤、例としておよび好ましくは吸入投与もしくは全身投与されるベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータ模倣物）および吸入投与される抗ムスカリン様物質（ａｎｔｉ−ｍｕｓｃａｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の群からのもの；
●抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／もしくは細胞毒性剤、例としておよび好ましくは全身投与もしくは吸入投与されるコルチコステロイドならびにまたアセチルシステイン、モンテルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、ピルフェニドンもしくはエタネルセプトの群からのもの；
●抗線維化剤、例としておよび好ましくはアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体３（Ｓ１Ｐ３）アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ−１）およびリゾホスファチジン酸受容体２（ＬＰＡ−２）アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）阻害剤、リジルオキシダーゼ様−２阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、αｖβ６−インテグリンアンタゴニスト、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤もしくはＣＣＲ２アンタゴニスト；
●抗血栓剤、例としておよび好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進物質の群からのもの；
●血圧降下活性化合物、例としておよび好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α−受容体ブロッカー、β−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびまた利尿剤の群からのもの；
●脂質代謝調節剤、例としておよび好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例としておよび好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素もしくはスクアレン合成阻害剤の群、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／もしくはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの；ならびに／または
●例えば肺もしくは他の器官の新生物の治療のために使われるもののような化学療法剤。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β−アドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗ムスカリン様物質、例としておよび好ましくは臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化オキシトロピウムと組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例としておよび好ましくはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与される。
【０１６０】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例としておよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブなどと組み合わせて投与される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、第Ｘａ因子阻害剤、例としておよび好ましくはリバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０１６７】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α−受容体ブロッカー、β−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α１−受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β−受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例としておよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組み合わせて投与される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例としておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例としておよび好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはスピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与される。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、利尿剤、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０１７７】
脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤など、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９  ４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ  ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチンの分類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例としておよび好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例としておよび好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例としておよび好ましくはＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例としておよび好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１９１】
とりわけ好ましいのは、本発明の化合物と、ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、プロスタサイクリンアナログ、ＩＰ受容体アゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物およびピルフェニドンよりなる群から選択される１または複数のさらなる活性成分との組み合わせである。
【０１９２】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１の化合物を典型的に１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と共に含む薬剤、および前述の目的のためのその使用を提供する。
【０１９３】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のため、これらは、好適な様式で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１９５】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って働いて本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で放出する、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤（非コーティング錠、または本発明の化合物の放出をコントロールする、例えば胃液抵抗性もしくは遅延溶解性もしくは不溶性のコーティングを有するコーティング錠）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０１９６】
非経口投与は、吸収ステップを回避すること（例として静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内で行われる）、または吸収を含めること（例として吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行われる）ができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および点滴のための調合剤が挙げられる。
【０１９７】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤形態（散剤吸入器、噴霧器、定量エアロゾルを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例としてパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、インプラントまたはステントである。
【０１９８】
経口投与および非経口投与が好ましく、特に経口投与、静脈内投与および肺内（吸入性）投与が好ましい。
【０１９９】
本発明の化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の様式で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤と混合することにより成し遂げることができる。これらの賦形剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０２００】
一般的に、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有効な結果を達成するために有利であることが見出されている。経口投与の場合、投薬量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。肺内投与の場合、この量は、一般に吸入あたり約０．１から５０ｍｇである。
【０２０１】
それにもかかわらず、いくつかの場合において、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調合剤の特質および投与が行われる時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。それゆえに、上述の最少量より少ない量が十分であり得る場合もあれば、言及されている上限を超えなければならない場合もある。より多くの量を投与する場合、これらを１日かけて複数の単回用量に分けることが賢明であり得る。
【０２０２】
後の実施例は本発明を説明するものである。本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【実施例】
【０２０３】
Ａ．例
略語および頭字語：
【表１】
2018512404.tif 000047
2018512404.tif 000048
【０２０４】
ＨＰＬＣ方法およびＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→１．２分  ５％  Ａ→２．０分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２０５】
方法２（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１２５×４０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％  ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０．０分  ２０％  Ｂ→４．０分  ２０％  Ｂ→３０分  ９５％  Ｂ→３５分  ９５％  Ｂ→３６分  ２０％  Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０６】
方法３（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ；移動相：０．１％  ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水；グラジエント：０−５．００分  １０：９０、３．００分時に試料インジェクション、５．５０−１７．６５分  ９５：５に；１７．６６−１９．４８分  ９５：５；１９．４８−１９．６６分  １０：９０に；１９．６８−２０．００分  １０：９０。ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０７】
方法４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０×４０ｍｍ；移動相：０．１％  ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水；グラジエント：０−６．００分  １０：９０、３．００分時に試料インジェクション、６．００−２７．００分  ９５：５に；２７．００−３８．００分  ９５：５；３８．００−３９．００分  １０：９０に；３９．００−４０．２０分  １０：９０。ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０８】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１２５ｍｍ、１２５×４０ｍｍ；移動相：０．０５％  ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水；グラジエント：０−４．００分  １０：９０、３．００分時に試料インジェクション、４．００−３０．００分  ９５：５に；３０．００−３５．００分  ９５：５；３５．００−３６．００分  １０：９０に；３６．００−３６．１０分  １０：９０。ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０９】
方法６（ＧＣ−ＭＳ）：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＦＳ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；定ヘリウム流：１．２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；グラジエント：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２１０】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→０．３分  ９０％  Ａ→１．７分  ５％  Ａ→３．０分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：１．２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０２１１】
方法８（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９５％  Ａ→６．０分  ５％  Ａ→７．５分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２１２】
方法９（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；グラジエント：０．０分  １０％  Ｂ→２．５分  ９５％  Ｂ→３．５分  ９５％  Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０．９０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈ  ２１０−３００ｎｍ。
【０２１３】
さらなる詳細：
後の例および試験の記載におけるパーセンテージは、特に指示がないかぎり、重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃度のデータは、各々の場合、体積に基づく。
【０２１４】
溶出液が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有する上記の方法による分取ＨＰＬＣによって本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含有するならば、本発明の化合物を塩の形態、例えばトリフルオロアセテート、ホルメートまたはアンモニウム塩として得ることができる。かかる塩は、当業者に公知の様々な方法により対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０２１５】
純度の数字は、一般にＬＣ／ＭＳクロマトグラム中の対応するピーク積算に基づくが、加えてまた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを利用して決定されたものであり得る。純度が指し示されていない場合、純度は、一般にＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおける自動化ピーク積算によると１００％であるか、または純度は明示的に決定されていない。
【０２１６】
理論値で述べられている収率は、＜１００％の純度が指し示されている場合、一般に純度について補正されている。溶媒を含有するまたは溶媒が混入したバッチにおいて、正式な収率は「＞１００％」であり得て；これらの場合、収率は溶媒または純度について補正されていない。
【０２１７】
後の１Ｈ  ＮＭＲシグナルのカップリングパターンの記載は、いくつかの場合においてＡＣＤ  ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００、製品バージョン１２．５）の提案から直接取得されており、必ずしも厳密に精査されていない。いくつかの場合において、ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒの提案は、手動で調整された。手動で調節されたまたは割り当てられた記載は、一般に当該シグナルの光学的外観に基づいており、厳密で物理的に正確な解釈と必ずしも一致しない。一般的に、述べられている化学シフトは、当該シグナルの中心を指す。ブロードなマルチプレットの場合、間隔が与えられる。溶媒または水により不明瞭になっているシグナルは、仮に割り当てられたか、または収載されていない。例えば分子部分の迅速な回転によってまたはプロトン交換のために顕著にブロードになったシグナルは、同じく仮に割り当てられたか（しばしばブロードなマルチプレットまたはブロードなシングレットとも呼ばれる）、または収載されていない。
【０２１８】
融点および融点範囲が述べられている場合、それらは補正されていない。
【０２１９】
その調製が以下に明示的に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般にアクセス可能な供給源から商業的に購入した。その調製が同じく以下に記載されておらず、商業的に入手可能でないまたは一般にアクセス可能でない供給源から入手した全ての他の反応物または試薬については、その調製が記載されている公表文献への参照がなされている。
【０２２０】
出発化合物および中間体：
例１Ａ
メチル  ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］キュバン−１−カルボキシレート
【化４６】
2018512404.tif 000049
【０２２１】
室温で、０．５７ｍｌ（２．５５ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を、１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールおよび０．３６ｍｌ（２．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中５００ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の４−（メトキシカルボニル）キュバン−１−カルボン酸（調製はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９５，５，５０１−５０２中に記載されている）の混合物に緩徐に滴下して加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を緩徐に加えた。酢酸エチルの添加後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製した。これは、１８９ｍｇ（理論値の２３％、純度８２％）の標題の化合物を与えた。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ＧＣ／ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝６．４０分、ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０２２３】
例２Ａ
メチル  ４−アミノキュバン−１−カルボキシレート塩酸塩
【化４７】
2018512404.tif 000050
【０２２４】
１８５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、純度８２％）の例１Ａからの化合物を最初に３ｍｌの４Ｍ塩化ジオキサン溶液中に入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、１４１ｍｇ（理論値の９９％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．１８分、ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
例３Ａ
６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化４８】
2018512404.tif 000051
【０２２７】
１．２リットルの酢酸を１００．０ｇ（３９８．１６ｍｍｏｌ、９０％純度）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび５９．４ｇ（４４２．４１ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンに加え、混合物を７５℃で２０分間撹拌した。その後、４００ｍｌの濃塩酸を反応混合物に加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。反応溶液を次いで１０リットルの１Ｎ塩酸、９．２リットルの水および８４０ｍｌの濃塩酸の混合物に撹拌しながら加えた。１リットルの氷水を混合物に加え、沈殿物をフリットを利用してろ過して分けた。フィルターの残渣を５００ｍｌの水で２回洗浄し、次いで各回１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびアセトンの３：１混合物で２回、撹拌により抽出し、再度ろ過した。残渣を各回１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回、撹拌により抽出し、最後に減圧下で乾燥させた。これは、１１７．９６ｇ（理論値の７８％；純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
例４Ａ
６，７−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化４９】
2018512404.tif 000052
【０２３０】
１０．０ｇ（４６．２９ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン［約１：１、調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００４，４７（４），９３５−９４６中に記載されている］の位置異性体混合物を最初に１３６ｍｌの酢酸中に入れ、６．２１ｇ（４６．２９ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。次いで４２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。続いて、反応溶液を撹拌しながら慎重に水中に導入した。形成された沈殿物をろ過して分け、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：酢酸エチル／メタノール  １０：１）により予備精製した。このようにして得られた生成物の混合物を１２０ｍｌの熱アセトニトリル／メタノール／水／トリフルオロ酢酸混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００×２１．２ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量：１．０ｍｌ；温度：３５℃；移動相：４５％水／５０％アセトニトリル／５％ギ酸（水中１％）、アイソクラティック；ランタイム：４．３分］により位置異性体へと分離した。これは、３８０ｍｇ（理論値の２．２％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
例５Ａ
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化５０】
2018512404.tif 000053
【０２３３】
５．００ｇ（２４．６０ｍｍｏｌ）の５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に５０ｍｌの酢酸中に入れ、３．３０ｇ（２４．６０ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、１８ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を１リットルの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、風乾させ、次いで５０ｍｌのアセトニトリルと共に撹拌した。固形物を再度ろ過して分け、風乾させ、最後に減圧下で乾燥させた。これは、４．８５ｇ（理論値の６１％；純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
例６Ａ
６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５１】
2018512404.tif 000054
【０２３６】
１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．０ｍｌの酢酸中に入れ、６７３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、次いでジクロロメタンと共に撹拌した。溶媒を吸引により除去し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、６４９ｍｇ（理論値の３７％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０２３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
例７Ａ
６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５２】
2018512404.tif 000055
【０２３９】
１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．０ｍｌの酢酸中に入れ、６７３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１．２０ｇ（理論値の６３％；純度８３％）の標題の化合物を与えた。
【０２４０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
例８Ａ
６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５３】
2018512404.tif 000056
【０２４２】
１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．０ｍｌの酢酸中に入れ、６７３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１．２９ｇ（理論値の７３％；純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０２４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
例９Ａ
６−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５４】
2018512404.tif 000057
【０２４５】
３００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に２ｍｌの２０％濃度  エタノール水溶液中に入れ、５６５ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンおよび２３８ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加えた。反応混合物を次いでマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）の中で、１８０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却後、混合物を１００ｍｌの１Ｍ塩酸に加えた。沈殿した固形物を次いでろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、４９０ｍｇ（理論値の６９％、純度７１％）の標題の化合物を与えた。
【０２４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３７８／３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
例１０Ａ
６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５５】
2018512404.tif 000058
【０２４８】
１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．０ｍｌの酢酸中に入れ、７４６ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加えた。沈殿した固形物を次いでろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１．０７ｇ（理論値の４０％；純度６３％）の標題の化合物を与えた。
【０２４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
例１１Ａ
６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５６】
2018512404.tif 000059
【０２５１】
１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．０ｍｌの酢酸中に入れ、７４６ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加えた。沈殿した固形物を次いでろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１．２６ｇ（理論値の４９％；純度６５％）の標題の化合物を与えた。
【０２５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
例１２Ａ
６−ブロモ−３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化５７】
2018512404.tif 000060
【０２５４】
１．７５ｇ（６．９７ｍｍｏｌ、９０％純度）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１５ｍｌの酢酸中に入れ、０．９６ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−１−フェニルエタノンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１１５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｍ塩酸に加えた。沈殿した固形物を次いでろ過して分け、１０ｍｌの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、５０１ｍｇ（理論値の２０％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
例１３Ａ
６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化５８】
2018512404.tif 000061
【０２５７】
２０．０ｇ（７３．２５ｍｍｏｌ）の５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に２００ｍｌの酢酸中に入れ、９．８３ｇ（７３．２５ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、６６ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を撹拌しながら慎重に水中に導入した。形成された沈殿物を次いでろ過して分け、水で２回、少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。減圧下で一晩乾燥後、１１．１０ｇ（理論値の３２％、８２％純度）の標題の化合物が得られた。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
例１４Ａ
メチル  ６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化５９】
2018512404.tif 000062
【０２６０】
２２．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）の例１３Ａからの化合物を最初に、２８．１ｇ（８６．２３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと共に、２２４ｍｌのアセトニトリル中にアルゴン下で入れた。３．６ｍｌ（５７．５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを室温で加えた。反応混合物を４０℃まで温め、１時間撹拌した。続いて、さらに３．６ｍｌ（５７．５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、混合物を４０℃でもう２時間撹拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。沈殿物が形成され、これをキーゼルグールを通してろ過して分けた。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。減圧下での乾燥により１２．７ｇ（理論値の５５％、９６％純度）の標題の化合物を与えた。
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
例１５Ａ
メチル  ６−シクロプロピル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化６０】
2018512404.tif 000063
【０２６３】
アルゴン下で、２ｍｌのトルエンおよび０．１ｍｌの水中２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物、６７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルホウ酸水和物、５．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび４２１ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの混合物を、還流下で６時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加え、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、８８ｍｇ（理論値の５５％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
例１６Ａ
６−シクロプロピル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化６１】
2018512404.tif 000064
【０２６６】
８２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の例１５Ａからの化合物を４．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．３０ｍｌ（１．３０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、さらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、７１ｍｇ（理論値の８４％、純度９４％）の標題の化合物を与えた。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
例１７Ａ
メチル  ６−シクロブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化６２】
2018512404.tif 000065
【０２６９】
アルゴン下で、０．９９ｍｌ（２．４８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍブロモ（シクロブチル）亜鉛  ＴＨＦ溶液を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中５００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物、５１ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆジクロロメタン錯体および１４．２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）の混合物に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、もう１．５０ｍｌ（３．７２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍブロモ（シクロブチル）亜鉛  ＴＨＦ溶液を加え、混合物をもう一度室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水を次いで混合物に加え、相を分離した。水相を塩化アンモニウムを用いてわずかに酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。これは、２３６ｍｇ（理論値の５４％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
例１８Ａ
６−シクロブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化６３】
2018512404.tif 000066
【０２７２】
２２９ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の例１７Ａからの化合物を１０．６ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、３．４５ｍｌ（３．４５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、さらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、２４１ｍｇ（理論値の「＞１００％」、純度９９％、溶媒を含む）の標題の化合物を与えた。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化６４】
2018512404.tif 000067
【０２７５】
５．１１ｇ（２３．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートを、その後に１６６ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のホウ素トリフルオリド／ジエチルエーテル錯体を、１００ｍｌのＴＨＦ中２．００ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物の混合物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを次いで加え、混合物を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により予備精製した。予備精製した生成物を次いでＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）にアプライし、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により再度精製した。これは、１．６６ｇ（理論値の７０％；純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝３９８／４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−２−フェニル−６−（トリメチルシリル）キノリン−４−カルボキシレート
【化６５】
2018512404.tif 000068
【０２７８】
アルゴン下および室温で、７３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドのダイマー、１１２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（２−ヒドロキシフェニル）ジフェニルホスフィン、１９３ｍｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムおよび１４２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドを、１０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌの水中１．６０ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）の例１９Ａからの化合物および６４７ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシランの混合物に加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルと混ぜ、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル  Ｂｉｏｔａｇｅ、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）により精製した。これは、８４１ｍｇ（理論値の５３％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
例２１Ａ
３−メチル−２−フェニル−６−（トリメチルシリル）キノリン−４−カルボン酸
【化６６】
2018512404.tif 000069
【０２８１】
１０ｍｌのＴＦＡを２０ｍｌのジクロロメタン中８３５ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の例２０Ａからの化合物の混合物に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性構成成分をロータリーエバポレーターで除去後、残渣を少量の水と共に撹拌し、形成された固形物をろ過して分け、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、７１０ｍｇ（理論値の９３％、純度９４％）の標題の化合物を与えた。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
例２２Ａ
メチル  ６−ホルミル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化６７】
2018512404.tif 000070
【０２８４】
５．０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物を９８ｍｌの無水ＴＨＦ中にアルゴン下で溶解し、混合物を−５０℃まで冷却した。この後、３５．４ｍｌ（３７．２ｍｍｏｌ）の１．０５Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体  ＴＨＦ溶液および３．２ｍｌ（３７．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサンを連続して滴下して加えた。反応混合物を−５０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。次いで９．５ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ）の純ＤＭＦを滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら室温にして、酢酸エチルおよび水を次いで加えた。相を分離し、有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：１）による残渣の精製を試みる中で、生成物はカラム上に沈殿した。クロマトグラフィー精製を次いで止め、シリカゲルを酢酸エチルと共に撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール中で撹拌し、固形物をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、２．２９ｇ（理論値の５９％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
例２３Ａ
メチル  ６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化６８】
2018512404.tif 000071
【０２８７】
１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の例２２Ａからの化合物を４０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。混合物を−７８℃まで冷却し、１．４ｇ（７．８６ｍｍｏｌ、９０％純度）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）を緩徐に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、その間にこれは室温まで温まり、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、７３７ｍｇ（理論値の６９％、純度＞９９％）の標題の化合物を与えた。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
例２４Ａ
メチル  ６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化６９】
2018512404.tif 000072
【０２９０】
１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の例２３Ａからの化合物を５ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．５３ｍｌ（１．５３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物を５０℃で７時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ１−２に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合物中で撹拌し、固形物をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、６１ｍｇ（理論値の９６％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
例２５Ａ
メチル  ６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化７０】
2018512404.tif 000073
【０２９３】
１．４５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを、２５ｍｌの酢酸中２．５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの混合物に加えた。７５℃で５分間撹拌後、８ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を次いで１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却（および室温で一晩保存）後、混合物を撹拌しながら５００ｍｌの１Ｍ塩酸中に導入した。数分後、形成された固形物をろ過して分け、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、３．１６ｇ（理論値の７７％；純度９２％）の標題の化合物を与えた。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
例２６Ａ
メチル  ３−メチル−２−フェニル−６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］キノリン−４−カルボキシレート
【化７１】
2018512404.tif 000074
【０２９６】
１２．５ｍｌのアセトニトリル中５００ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンチオール酸銅（Ｉ）および４８０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の２，２’−ビピリジンの混合物をアルゴン下および室温で撹拌し、１．２５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物を次いで加え、混合物を続いてマイクロ波装置内で１４０℃で６時間撹拌した。さらに５００ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンチオール酸銅（Ｉ）、４８０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の２，２’−ビピリジンおよび１．２５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物を同じようにして反応させた。室温まで冷却後、２つの混合物を合わせ、酢酸エチルおよび水を次いで加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。これは、１．８６ｇ（理論値の６０％；純度７４％）の標題の化合物を与えた。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
例２７Ａ
３−メチル−２−フェニル−６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］キノリン−４−カルボン酸
【化７２】
2018512404.tif 000075
【０２９９】
１．６８ｇ（３．３０ｍｍｏｌ、純度７４％）の例２６Ａからの化合物を８４０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）ずつ２つのポーションに分け、１４．８ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を各ポーションに加えた。反応混合物を各々マイクロ波装置内で１６０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却後、合わせた。酢酸エチルおよび水を次いで合わせた混合物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ１−２に調整し、もう一度酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、７３０ｍｇ（理論値の４３％、純度７０％）の標題の化合物を与えた。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
例２８Ａ
６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化７３】
2018512404.tif 000076
【０３０２】
３．００ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に３４ｍｌの酢酸中に入れ、１．６８ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、１１ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１１５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分け、１０ｍｌの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、３．０２ｇ（理論値の６４％；純度９４％）の標題の化合物を与えた。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
例２９Ａ
６，８−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化７４】
2018512404.tif 000077
【０３０５】
１．０ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）の５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．６ｍｌの酢酸中に入れ、０．６２ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。その後、４．２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。続いて、反応溶液を撹拌しながら慎重に水中に導入した。形成された沈殿物をろ過して分けた。これは、減圧下で一晩乾燥後、１．６１ｇ（理論値の９３％、９０％純度）の標題の化合物を与えた。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２−７．３５（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
例３０Ａ
３，６，７−トリメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化７５】
2018512404.tif 000078
【０３０８】
１．０８ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．６ｍｌの酢酸中に入れ、０．８２ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。その後、５．６ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応溶液を水中に導入し、酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水相を同じく濃縮し、２つの残渣を合わせた。合わせた残渣を次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  酢酸エチル／メタノール  ５：１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣をペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール混合物中で研和した。固形物をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、０．６０ｇ（理論値の２７％；純度８２％）の標題の化合物を与えた。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
例３１Ａ
６−ブロモ−３−メチル−２−（２−メチルフェニル）キノリン−４−カルボン酸
【化７６】
2018512404.tif 000079
【０３１１】
１．１７ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１４．１ｍｌの酢酸中に入れ、０．７７ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。その後、４．７ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。反応溶液を次いで２つのマイクロ波容器に分け、マイクロ波装置内で１５０℃で４．５時間、連続して加熱した。室温まで冷却後、混合物を水中に導入し、形成された沈殿物をろ過して分けた。ろ液および沈殿物を次いで再び合わせ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  酢酸エチル／メタノール  ５：１）により精製した。これは、４９０ｍｇ（理論値の２３％、純度９３％）の標題の化合物を与えた。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
例３２Ａ
６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化７７】
2018512404.tif 000080
【０３１４】
２．０ｇ（７．９６ｍｍｏｌ、純度９０％）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に２２ｍｌの酢酸中に入れ、１．３５ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、７．３ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を緩徐に水に加えた。酢酸エチルの添加後、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水相を同じく濃縮し、２つの残渣を合わせ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  グラジエント）により予備精製した。予備精製した生成物をアセトニトリル、メタノール、水およびＴＦＡの混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×２１．５ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；グラジエント  水／アセトニトリル／（水＋１％ギ酸）  ６０：３５：５→２５：７０：５；ランタイム  ６分）により精製した。これは、５６ｍｇ（理論値の２％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０３１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３７８／３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
例３３Ａ
６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化７８】
2018512404.tif 000081
【０３１７】
６．２６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、５５ｍｌのエタノールおよび１６ｍｌの水中９．３２ｇ（１６６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液に加えた。５．０ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを加え、反応混合物を還流下で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、７５ｍｌの水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を次いで０℃まで冷却し、１１ｍｌ（１６６ｍｍｏｌ）の濃塩酸を用いてｐＨを３に調整した。存在する沈殿物をろ過して分け、水で洗浄し、風乾させた。これは、９．４６ｇ（理論値の８１％；純度８８％）の標題の化合物を与えた。１００ｍｇのこの生成物バッチを分取ＨＰＬＣ（方法４）により再精製した。これは、３３ｍｇ（純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
例３４Ａ
６−ブロモ−３−（メチルスルファニル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化７９】
2018512404.tif 000082
【０３２０】
５．００ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に６０ｍｌの酢酸中に入れ、３．６８ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の２−（メチルスルファニル）−１−フェニルエタノンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、２０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１１５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を３００ｍｌの水で希釈し、濃塩酸でｐＨ２に調整した。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８、１０μｍ、２９０ｍｍ×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  ３０ｍｌ、温度：２２℃；グラジエント  アセトニトリル／（水＋０．１％ギ酸）  ２０：８０→９０：１０；ランタイム  ３９．５分）により精製した。２．０７ｇ（理論値の２４％、９５％純度）の標題の化合物が得られた。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
例３５Ａ
６−ブロモ−３−エチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化８０】
2018512404.tif 000083
【０３２３】
１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．０ｍｌの酢酸中に入れ、６５６ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−フェニルブタン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物を吸引ろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１．２０ｇ（理論値の５５％；純度７２％）の標題の化合物を与えた。
【０３２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
例３６Ａ
６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化８１】
2018512404.tif 000084
【０３２６】
方法Ａ：
１．７５ｇ（６．９７ｍｍｏｌ、９０％純度）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１５ｍｌの酢酸中に入れ、１．１２ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−１−フェニルエタノン（調製はＷＯ２００９／１４３０４９Ａ１，ｐ．１８２中に記載されている）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１１０℃で２．５時間、次いで室温で一晩続けた。反応混合物を次いで１００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分け、１０ｍｌの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、２．２３ｇの粗精製の生成物を与えた。２００ｍｇのこの粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、４３ｍｇ（理論値の１．５％（６．９７ｍｍｏｌの出発物質に基づく）、９３％純度）の標題の化合物を与えた。
【０３２７】
方法Ｂ：
室温で、１．９５ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−１−フェニルエタノン（調製はＷＯ２００９／１４３０４９Ａ１，ｐ．１８２中に記載されている）および２．０５ｇ（３６．５６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、２０ｍｌのエタノール中２．０３ｇ（８．１２ｍｍｏｌ、純度９０％）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの溶液に加えた。反応混合物を浴温度１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、３００ｍｌの水を加え、混合物を濃塩酸でｐＨ２に調整した。混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を３０ｍｌのＤＭＳＯおよび１０ｍｌのアセトニトリルの混合物中に懸濁し、固形物をろ過して分け、減圧下で乾燥させることで、１０７ｍｇ（４％、純度１００％）の標題の化合物の第一のバッチを与えた。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製することで、７５０ｍｇ（２５％、純度１００％）の標題の化合物の第二のバッチを与えた。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３６８／３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
例３７Ａ
６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化８２】
2018512404.tif 000085
【０３３０】
１０．００ｇ（４４．２４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２０ｍｌの酢酸中に入れ、６．８４ｇ（４４．２４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−フェニルエタノンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分け、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を５０ｍｌのアセトニトリル中で撹拌し、固形物をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、５．６０ｇ（理論値の２９％；純度８２％）の標題の化合物を与えた。
【０３３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
例３８Ａ
６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−カルボン酸
【化８３】
2018512404.tif 000086
【０３３３】
３００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に３．６ｍｌの酢酸中に入れ、２３７ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の１−フェニルペンタン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、１．２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物を吸引ろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、２４６ｍｇ（理論値の３５％、純度７０％）の標題の化合物を与えた。
【０３３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
例３９Ａ
３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化８４】
2018512404.tif 000087
【０３３６】
１０．００ｇ（３６．６３ｍｍｏｌ）の５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１００ｍｌの酢酸中に入れ、５．６６ｇ（３６．６３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−フェニルエタノンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分け、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を５０ｍｌのアセトニトリル中で撹拌し、固形物をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、４．４５ｇ（理論値の１６％；純度５４％）の標題の化合物を与えた。
【０３３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
例４０Ａ
３−シクロプロピル−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化８５】
2018512404.tif 000088
【０３３９】
室温で、４．９１ｇ（８７．４９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、４８ｍｌのエタノール中５．１７ｇ（２９．１６ｍｍｏｌ、純度９０％）の２−シクロプロピル−１−フェニルエタノンおよび５．４７ｇ（１９．４４ｍｍｏｌ、純度９７％）の５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの混合物に加え、混合物を浴温度１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、３００ｍｌの水を加え、混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ２に調整した。存在する固形物をろ過して分け、５０ｍｌの水で洗浄した。ろ液を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、残渣を与えた。固形物および残渣を合わせ、３０ｍｌのメタノールおよび７０ｍｌのＴＨＦの混合物中に加熱しながら溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８、１０μｍ、２９０ｍｍ×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  ３０ｍｌ；温度：２２℃；グラジエント  アセトニトリル／（水＋０．１％ギ酸）  ２０：８０→９０：１０；ランタイム  ３９．５分）により精製した。これは、２．８８ｇ（理論値の３６％；純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
例４１Ａ
３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸
【化８６】
2018512404.tif 000089
【０３４２】
１．００ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．６ｍｌの酢酸および６２４ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の１−フェニルプロパン−１−オンと共に入れ、反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。次いで４．２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固形物をろ過して分けた。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１．１７ｇ（理論値の７５％；純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０３４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
例４２Ａ
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化８７】
2018512404.tif 000090
【０３４５】
５．００ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に６０ｍｌの酢酸中に入れ、３．９４ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の２−アセトキシアセトフェノンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、２０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加えた。沈殿した固形物を次いでろ過して分け、減圧下で乾燥させた。残渣を２５０ｍｌの熱ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物中に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｅ  Ｃ１８、１０μｍ、２９０ｍｍ×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  ３０ｍｌ、温度：２２℃；グラジエント  アセトニトリル／（水＋０．１％ギ酸）  ２０：８０→９０：１０；ランタイム  ３６．５分）により精製した。これは、９３０ｍｇ（理論値の１１％、純度８７％）の標題の化合物を与えた。
【０３４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法８、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．８６分、ｍ／ｚ＝３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
例４３Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化８８】
2018512404.tif 000091
【０３４８】
室温で、２１４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート、３３３ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２０ｍｌ（１．１７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、３ｍｌのＤＭＦ中２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、２６９ｍｇ（理論値の９０％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．４２（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
例４４Ａ
メチル  ４−｛［（６−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化８９】
2018512404.tif 000092
【０３５１】
室温で、２５８ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート、４０２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１８２ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、５ｍｌのＤＭＦ中２１０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の溶液に加えた。混合物を次いで６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を２０ｍｌの１０％濃度  クエン酸溶液に加えた。結果として得られた沈殿物をろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、３２６ｍｇ（理論値の９７％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
例４５Ａ
メチル  ４−｛［（６，７−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９０】
2018512404.tif 000093
【０３５４】
室温で、４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１０３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．０６ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の例４Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、４５ｍｇ（理論値の４８％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
例４６Ａ
メチル  ４−｛［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９１】
2018512404.tif 000094
【０３５７】
室温で、２４１ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート、３７５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２３ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、５ｍｌのＤＭＦ中２１０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の例５Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を撹拌しながら２０ｍｌの１０％濃度  クエン酸溶液に加えた。結果として得られた固形物を次いでろ過して分け、水で３回、ペンタンで１回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。これは、３１４ｍｇ（理論値の９３％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
例４７Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（２−チエニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９２】
2018512404.tif 000095
【０３６０】
室温で、７６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１６４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１５ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−メチル−２−（２−チエニル）キノリン−４−カルボン酸の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、９２ｍｇ（理論値の５１％、純度８２％）の標題の化合物を与えた。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
例４８Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９３】
2018512404.tif 000096
【０３６３】
室温で、１５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、３２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．０４ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、０．６ｍｌのＤＭＦ中２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の例６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、水および酢酸エチルを混合物に加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。これは、１９ｍｇ（理論値の６４％、純度＞９９％）の標題の化合物を与えた。
【０３６４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
例４９Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９４】
2018512404.tif 000097
【０３６６】
室温で、６１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１５ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の例７Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、７２ｍｇ（理論値の４４％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
例５０Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９５】
2018512404.tif 000098
【０３６９】
室温で、６１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１５ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の例８Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、６８ｍｇ（理論値の４６％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
例５１Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（４−ジフルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９６】
2018512404.tif 000099
【０３７２】
室温で、５８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１５１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１４ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の例９Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、６８ｍｇ（理論値の４３％、純度９１％）の標題の化合物を与えた。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔｔ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
例５２Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９７】
2018512404.tif 000100
【０３７５】
室温で、５８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１５１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１４ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の例１０Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、６１ｍｇ（理論値の４０％、純度９３％）の標題の化合物を与えた。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝５４１／５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
例５３Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化９８】
2018512404.tif 000101
【０３７８】
室温で、５８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１５１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１４ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の例１１Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、８０ｍｇ（理論値の５４％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝５４１／５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
例５４Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾエート
【化９９】
2018512404.tif 000102
【０３８１】
室温で、１５９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート、２４７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１１２ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、４ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の例１２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を２０ｍｌの１０％濃度  クエン酸溶液に加えた。結果として得られた沈殿物を次いでろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、２２２ｍｇ（理論値の９７％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
例５５Ａ
メチル  ４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１００】
2018512404.tif 000103
【０３８４】
１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ；純度９０％）の例１３Ａからの化合物を最初に１．８ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、９１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１９８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２４ｍｌ（１．５４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１３６ｍｇ（理論値の６６％、純度９４％）の標題の化合物を与えた。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
例５６Ａ
メチル  ４−｛［（６−シクロプロピル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０１】
2018512404.tif 000104
【０３８７】
７０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の例１６Ａからの化合物を最初に１．０ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、６１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１３２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１６ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、６８ｍｇ（理論値の６０％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
例５７Ａ
メチル  ４−｛［（６−シクロブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2018512404.tif 000105
【０３９０】
２２７ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の例１８Ａからの化合物を最初に３．０ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、１８８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、４０８ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．５０ｍｌ（２．８６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１７３ｍｇ（理論値の４８％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，７Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
例５８Ａ
メチル  ４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリメチルシリル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０３】
2018512404.tif 000106
【０３９３】
室温で、２６２ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、３４０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび２３１ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、５ｍｌのＤＭＦ中２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の例２１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。続いて、さらに９０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の例２１Ａからの化合物、１１５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび７７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を６０℃でさらに５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２０９ｍｇ（理論値の７０％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，６Ｈ），０．３６−０．３０（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
例５９Ａ
メチル  ４−（｛［６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０４】
2018512404.tif 000107
【０３９６】
１８８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の例２４Ａからの化合物を最初に２．０ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、１５８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、３４２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．４２ｍｌ（２．４０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加え、相を分離した。有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。これは、１１７ｍｇ（理論値の４１％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０３９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
例６０Ａ
メチル  ４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2018512404.tif 000108
【０３９９】
１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の例２５Ａからの化合物を最初に１．０ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に入れ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に取り入れた。存在する懸濁液を２．０ｍｌの無水ＴＨＦ中０．３ｍｌ（１．７３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１１４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、８７ｍｇ（理論値の３８％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
例６１Ａ
メチル  ４−［（｛３−メチル−２−フェニル−６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］キノリン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2018512404.tif 000109
【０４０２】
３５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ；純度７０％）の例２７Ａからの化合物を最初に２．５ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、１７８ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、３８５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．４７ｍｌ（２．７０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加えた。相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、３１４ｍｇ（理論値の７７％、純度８７％）の標題の化合物を与えた。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
例６２Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2018512404.tif 000110
【０４０５】
室温で、９６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、２２６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１５９ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、３ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、純度９４％）の例２８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を６０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を５０ｍｌの１０％濃度  クエン酸溶液中に導入し、形成された沈殿物をろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、２１５ｍｇ（理論値の５２％、純度  約５０％）の標題の化合物を与えた。
【０４０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
例６３Ａ
メチル  ４−｛［（６，８−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2018512404.tif 000111
【０４０８】
１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ；純度９０％）の例２９Ａからの化合物を最初に１．８ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、１０７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、２３２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２８ｍｌ（１．６３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１４５ｍｇ（理論値の６４％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
例６４Ａ
メチル  ４−｛［（３，６，７−トリメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１０９】
2018512404.tif 000112
【０４１１】
３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ；純度８２％）の例３０Ａからの化合物を最初に４．１ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、２２３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、４８２ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．５９ｍｌ（３．３８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１８２ｍｇ（理論値の３７％、純度７８％）の標題の化合物を与えた。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３５（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
例６５Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（２−メチルフェニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１０】
2018512404.tif 000113
【０４１４】
１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ；純度８８％）の例３１Ａからの化合物を最初に１．５ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、１１１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、２４０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２９ｍｌ（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１４６ｍｇ（理論値の７５％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，９Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
例６６Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2018512404.tif 000114
【０４１７】
５６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の例３２Ａからの化合物を最初に１．８ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、３９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、８５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１０ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、５９ｍｇ（理論値の７３％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０４１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
例６７Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2018512404.tif 000115
【０４２０】
１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の例３３Ａからの化合物を最初に１．０ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、７０．８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１５３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１９ｍｌ（１．０７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、９８ｍｇ（理論値の６３％、純度９２％）の標題の化合物を与えた。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
例６８Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−３−（メチルスルファニル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2018512404.tif 000116
【０４２３】
室温で、６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．６ｍｌのＤＭＦ中７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、純度６４％）の例３４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した２６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、５３ｍｇ（理論値の８０％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
例６９Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−エチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2018512404.tif 000117
【０４２６】
１５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の例３５Ａからの化合物を最初に１．５ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に入れ、室温で２．５時間、次いで６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌの無水ＴＨ中に取り入れた。存在する懸濁液を１．４ｍｌの無水ＴＨＦ中０．２８ｍｌ（１．６０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１０６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水の添加後、相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１１ｍｇ（理論値の５％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０４２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
例７０Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2018512404.tif 000118
【０４２９】
室温で、１１９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート、３１０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２８ｍｌ（１．６３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、３ｍｌのＤＭＦ中２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の例３６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を６０℃で５時間撹拌した。続いて、さらに０．１９ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を６０℃でさらに２２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を５０ｍｌの１０％濃度  クエン酸溶液中に導入し、各々の場合に３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を少量のＤＭＳＯおよびアセトニトリル中に取り入れ、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、８４ｍｇ（理論値の２９％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，６Ｈ），０．７２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．２２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
例７１Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2018512404.tif 000119
【０４３２】
室温で、６４５ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４３８ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、６．５ｍｌのＤＭＦ中５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、純度８２％）の例３７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した２４８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、２２６ｍｇ（理論値の３６％、純度９６％）の標題の化合物を与えた。
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
例７２Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2018512404.tif 000120
【０４３５】
１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の例３８Ａからの化合物を１．４ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に溶解した。反応混合物を室温で２．５時間、次いで６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌのＴＨＦ中に取り入れた。存在する懸濁液を１．４ｍｌのＴＨＦ中０．２７ｍｌ（１．５４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１０２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水の添加後、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、９８ｍｇ（理論値の４７％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０４３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
例７３Ａ
メチル  ４−｛［（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１８】
2018512404.tif 000121
【０４３８】
室温で、３７６ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび２５６ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、４ｍｌのＤＭＦ中５００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、純度５４％）の例３９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１４５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により２回精製した。これは、７４ｍｇ（理論値の１９％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
例７４Ａ
メチル  ４−｛［（３−シクロプロピル−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１１９】
2018512404.tif 000122
【０４４１】
室温で、１３７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび９３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、３．２ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の例４０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した５３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により２回精製した。これは、５８ｍｇ（理論値の４０％、純度９６％）の標題の化合物を与えた。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．６０分、ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
例７５Ａ
メチル  ４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2018512404.tif 000123
【０４４４】
１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ；純度９４％）の例４１Ａからの化合物を最初に０．１ｍｌのＤＭＦ中に入れた。連続して、８ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１７ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．０２１ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを溶液に加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加えた。相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。これは、１４ｍｇ（理論値の９４％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０４４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
例７６Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2018512404.tif 000124
【０４４７】
室温で、４４７ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４１０ｍｌ（２．３５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、５ｍｌのＤＭＦ中３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ、純度９０％）の例４２Ａからの化合物の溶液に連続して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、ＤＭＦ中に溶解した１７２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、５１ｍｇ（理論値の１２％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
例７７Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2018512404.tif 000125
【０４５０】
２２１ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のメチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（調製はＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００４，３，４９３−４９８中に記載されている）を２ｍｌのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸  １：１混合物中、室温で２時間撹拌し、混合物を続いて濃縮した。残渣を２．０ｍｌのＤＭＦ中１５７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物の溶液に加えた。２６２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．３２ｍｌ（１．８４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを次いで加え、混合物を続いて６０℃で一晩撹拌した  室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加え、相を分離した。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を少量のＤＭＦ中に取り入れ、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。これは、１０５ｍｇ（理論値の３４％、純度７０％）の標題の化合物を与えた。
【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４６５／４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
例７８Ａ
メチル  ４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシレート
【化１２３】
2018512404.tif 000126
【０４５３】
１４１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の例１３Ａからの化合物を最初に１．８ｍｌ（２４．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に入れ、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に取り入れた。存在する懸濁液を２ｍｌの無水ＴＨＦ中０．２４ｍｌ（１．３９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび７１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシレート塩酸塩（調製はＵＳ２０１０／２６７７３８Ａ１，ｐ．３３に記載されている）の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水の添加後、相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１０３ｍｇ（理論値の４８％、純度８７％）の標題の化合物を与えた。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．３６（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．５７（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
例７９Ａ
エチル  ５−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート
【化１２４】
2018512404.tif 000127
【０４５６】
室温で、２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１７０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、３ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１６３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の市販の（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｍ）エチル  ５−アミノビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１７１ｍｇ（理論値の５５％、純度７５％）の標題の化合物を与えた。
【０４５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
例８０Ａ
エチル  ５−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート
【化１２５】
2018512404.tif 000128
【０４５９】
室温で、１９３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１３１ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、２．３ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、純度８２％）の例３７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１２６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の市販の（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｍ）エチル  ５−アミノビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、８５ｍｇ（理論値の３３％、純度７５％）の標題の化合物を与えた。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
例８１Ａ
エチル  ５−｛［（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2018512404.tif 000129
【０４６２】
室温で、１８９ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１２８ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、２．５ｍｌのＤＭＦ中２５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、純度５４％）の例３９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１２２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−アミノビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、７６ｍｇ（理論値の３４％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０４６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法８、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝４．６５分、ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
例８２Ａ
エチル  ５−｛［（３−シクロプロピル−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート
【化１２７】
2018512404.tif 000130
【０４６５】
室温で、１５５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１０５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、２．５ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の例４０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１０１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のエチル  ５−アミノビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、５７ｍｇ（理論値の２０％、純度５８％）の標題の化合物を与えた。
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法８、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝４．７０分、ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
例８３Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝キュバン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2018512404.tif 000131
【０４６８】
１２１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、純度９３％）の例３Ａからの化合物を最初に１．０ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に入れ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に取り入れた。存在する懸濁液を２ｍｌのＴＨＦ中０．２３ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび７０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の例２Ａからの化合物の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水の添加後、相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、９３ｍｇ（理論値の５１％、純度９１％）の標題の化合物を与えた。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
例８４Ａ
メチル  ４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝キュバン−１−カルボキシレート
【化１２９】
2018512404.tif 000132
【０４７１】
１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、純度９０％）の例１３Ａからの化合物を最初に１．８ｍｌ（２４．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に入れ、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に取り入れた。存在する懸濁液を２．１ｍｌの無水ＴＨＦ中０．２４ｍｌ（１．３９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび７４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の例２Ａからの化合物の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水の添加後、相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、９６ｍｇ（理論値の４８％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
例８５Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝キュバン−１−カルボキシレート
【化１３０】
2018512404.tif 000133
【０４７４】
１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、純度８２％）の例３７Ａからの化合物を最初に２．５ｍｌ（３４．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル中に入れ、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた後、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に取り入れた。存在する懸濁液を２ｍｌの無水ＴＨＦ中０．２４ｍｌ（１．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび７２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の例２Ａからの化合物の混合物に緩徐に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水の添加後、相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１１３ｍｇ（理論値の５３％、純度８３％）の標題の化合物を与えた。
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８２（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
例８６Ａ
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド
【化１３１】
2018512404.tif 000134
【０４７７】
室温で、ＤＭＦの滴を、次いで緩徐に０．１４ｍｌ（１．６０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、１０ｍｌのジクロロメタン中３９５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の例１からの化合物の懸濁液に加え、混合物を次いで室温で１時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をもう一度ジクロロメタン中に取り入れ、混合物を次いで減圧下で再濃縮した。この手順を数回繰り返した。残渣を最後に減圧下で乾燥させた。これは、４１０ｍｇ（理論値の１００％）の標題の化合物を与え、これはその後に続く化学的変換において直接的に用いられた。
【０４７８】
例８７Ａ
６−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化１３２】
2018512404.tif 000135
【０４７９】
５．００ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に６１．２ｍｌの酢酸中に入れ、４．８５ｍｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−２−チエニル）プロパン−１−オン（調製はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，６２，２７８２−２７８５中に記載されている）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、２０．４ｍｌ（２４４ｍｍｏｌ）の濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍｌのトルエンを加え、混合物を再度濃縮した。トルエンの添加および濃縮を２回繰り返した。結果として得られた残渣を次いで２５０ｍｌのアセトニトリル、メタノール、ＤＭＳＯ、ジオキサンおよびギ酸の温混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；流速：３０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量：１．３ｍｌ；移動相：３５％水／６０％アセトニトリル／５％ギ酸（水中１％）→９５％アセトニトリル／５％ギ酸（水中１％）、ランタイム：７．０分］により精製した。３．４４ｇ（理論値の３６％、１００％純度）の標題の化合物が得られた。
【０４８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．００−７．７５（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４２５／４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
例８８Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１３３】
2018512404.tif 000136
【０４８２】
室温で、４０１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．３７ｍｌ（２．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、３ｍｌのＤＭＦ中３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の例８７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した２３１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を次いで６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２０６ｍｇ（理論値の４７％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０４８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．５７分、ｍ／ｚ＝５９１／５９３／５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
例８９Ａ
６−ブロモ−３−メチル−２−（５−メチル−２−チエニル）キノリン−４−カルボン酸
【化１３４】
2018512404.tif 000137
【０４８５】
５．００ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に６１．２ｍｌの酢酸中に入れ、４．８５ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の１−（５−メチル−２−チエニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、２０．４ｍｌ（２４４ｍｍｏｌ）の濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍｌのトルエンを加え、混合物を再度濃縮した。トルエンの添加および濃縮を２回繰り返した。結果として得られた残渣を次いで１５０ｍｌのメタノール中に溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８、１０μｍ、３７０ｍｍ×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；温度：２０℃；グラジエント  アセトニトリル／（水＋０．２％  ＴＦＡ）  ２０：８０→９５：５；ランタイム  ３５分）］により精製した。５．９０ｇ（理論値の７４％、１００％純度）の標題の化合物が得られた。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
例９０Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（５−メチル−２−チエニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１３５】
2018512404.tif 000138
【０４８８】
室温で、２３６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２２ｍｌ（１．２４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．５ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の例８９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１３６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１６ｍｇ（理論値の７％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０４８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．４９分、ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
例９１Ａ
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化１３６】
2018512404.tif 000139
【０４９１】
５．００ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に６１．２ｍｌの酢酸中に入れ、３．８３ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−２−チエニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、２０．４ｍｌ（２４４ｍｍｏｌ）の濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍｌのトルエンを加え、混合物を次いで再度濃縮した。トルエンの添加および濃縮を２回繰り返した。結果として得られた残渣を１００ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのＴＨＦの温混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８、１０μｍ、２９０ｍｍ×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；温度：２２℃；注入量：３０ｍｌ、グラジエント  メタノール／（水＋０．１％ギ酸）  ５０：５０→９０：１０；ランタイム  ３９分）］により精製した。６．２７ｇ（理論値の７４％、１００％純度）の標題の化合物が得られた。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２３分、ｍ／ｚ＝３８４／３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
例９２Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１３７】
2018512404.tif 000140
【０４９４】
室温で、２２４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２０ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．５ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の例９１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１２９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１６ｍｇ（理論値の７％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０４９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．６３分、ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
例９３Ａ
６−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化１３８】
2018512404.tif 000141
【０４９７】
５．００ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に６１．２ｍｌの酢酸中に入れ、４．８５ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）の１−（５−ブロモ−２−チエニル）プロパン−１−オンを加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、２０．４ｍｌ（２４４ｍｍｏｌ）の濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍｌのトルエンを加え、混合物を再度濃縮した。トルエンの添加および濃縮を２回繰り返した。結果として得られた残渣を１００ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＳＯ／ＤＭＦの混合物中に加熱しながら溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８、１０μｍ、２９０ｍｍ×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；温度：２２℃；注入量：３０ｍｌ、グラジエント  メタノール／（水＋０．１％ギ酸）  ５０：５０→９０：１０；ランタイム  ３９分）］により精製した。６．７７ｇ（理論値の７２％、１００％純度）の標題の化合物が得られた。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２６分、ｍ／ｚ＝４２５／４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
例９４Ａ
メチル  ４−（｛［６−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１３９】
2018512404.tif 000142
【０５００】
室温で、２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１８ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．０ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の例９３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで室温で３０分間撹拌した。続いて、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１１６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１４ｍｇ（理論値の７％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．６５分、ｍ／ｚ＝５９１／５９３／５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
例９５Ａ
メチル  ６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化１４０】
2018512404.tif 000143
【０５０３】
アルゴン雰囲気中で、１００．０ｇ（２９２．３ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物および３３９．０ｇ（２．８５ｍｏｌ）の塩化チオニルの混合物を沸騰させて２．５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を一晩静置し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を２００ｍｌのジクロロメタン中に取り入れ、４００ｍｌ（９．８７ｍｏｌ）のメタノールを室温で緩徐に（最初は滴下して）加えた。室温で２時間の撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を１ｌのジクロロメタン中に取り入れた。５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を次いで室温で４分間撹拌した。相を続いて分離し、水相を２５０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を１５０ｍｌのジクロロメタン中に取り入れ、１５０ｍｌのシクロヘキサンで希釈し、カラムクロマトグラフィー（１５ｋｇのシリカゲル、ジクロロメタン／シクロヘキサン  １：１、次いでジクロロメタン）により精製した。これは、８６．６８ｇ（理論値の８３％、１００％純度）の標題の化合物の第一のバッチおよび５．５０ｇ（理論値の５％、９７％純度）の標題の化合物の第二のバッチを与えた。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０５−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
例９６Ａ
メチル  ６−エチニル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【化１４１】
2018512404.tif 000144
【０５０６】
アルゴン下および室温で、２１４ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、２．４５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）のエチニル（トリメチル）シランおよび６４９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、１５５ｍｌ（１．１２ｍｏｌ）のトリエチルアミン中４．０ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ）の例９５Ａからの化合物の混合物に連続して加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、２０ｇのキーゼルグールを加え、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）により精製した。３．１０ｇ（理論値の７４％、９４％純度）の標題の化合物が得られた。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．７７分、ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
例９７Ａ
６−エチニル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化１４２】
2018512404.tif 000145
【０５０９】
８．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３７ｍｌ  ＴＨＦおよび８ｍｌのメタノールの混合物中５００ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の例９６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を最初は室温で１６時間、次いで５０℃で１６時間、続いて７０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、０．７２ｍｌ（９．３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に取り入れ、存在する固形物をろ過して分け、アセトニトリルですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、ろ液の濃縮により得られた残渣を３８ｍｌ  ＤＭＳＯおよび水の混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ；流速：１００ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  １ｍｌ；グラジエント  アセトニトリル／水／（水＋０．１％  ＴＦＡ）  １０：８５：５→６０：３５：５；ランタイム  ６．５分）］により精製した。これは、１７３ｍｇ（理論値の４５％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
例９８Ａ
メチル  ４−｛［（６−エチニル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１４３】
2018512404.tif 000146
【０５１２】
室温で、３４３ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．３１ｍｌ（１．８１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．５ｍｌのＤＭＦ中１７３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の例９７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、１．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１９８ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２０７ｍｇ（理論値の７４％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０５１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
例９９Ａ
エチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１４４】
2018512404.tif 000147
【０５１５】
室温で、１．３０ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物、２．１６ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１．９８ｍｌ（１１．３５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１０ｍｌのＤＭＦ中８６３ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ、純度９３％）のエチル  ４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（調製はＷＯ２０１４／１８８９１Ａ１，ｐｐ．１４７−１４８中に記載されている）の溶液に連続して加え、混合物を次いで６０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を２５０ｍｌの１０％濃度  クエン酸水溶液に加え、各々の場合に２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を次いでジクロロメタン中に取り入れ、カラムクロマトグラフィー（３４０ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製した。これは、９６０ｍｇ（理論値の４４％、純度９４％）の標題の化合物を与えた。
【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．１９分、ｍ／ｚ＝５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
例１００Ａ
エチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジフルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１４５】
2018512404.tif 000148
【０５１８】
室温で、０．００４ｍｌ（０．０７５ｍｍｏｌ）のエタノールおよび０．４９ｍｌ（３．７４ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴを、４．９ｍｌの１，２−ジクロロエタン中２００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の例９９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。さらに０．４９ｍｌ（３．７４ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴを次いで加え、混合物を６０℃でさらに５日間撹拌した。さらに０．４９ｍｌ（３．７４ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴを加え、混合物を６０℃でさらに１日間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を８０ｍｌの水および８０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、約２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。相分離後、水相を８０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り入れ、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製した。これは、８９ｍｇ（理論値の４３％；ＬＣ／ＭＳによる純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．３８分、ｍ／ｚ＝５５７／５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
例１０１Ａ
エチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４６】
2018512404.tif 000149
【０５２１】
室温で、１．４９ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物、２．４９ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３．０ｍｌ（１７．４６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１５ｍｌのＤＭＦ中１．０９ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）のエチル  ４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（調製はＷＯ２０１４／１８８９１Ａ１，ｐ．１４８中に記載されている）の溶液に連続して加え、混合物を６０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を２５０ｍｌの１０％濃度  クエン酸水溶液に加えた。結果として得られた沈殿物をろ過して分け、各々の場合に２５ｍｌの水で３回洗浄し、減圧下で乾燥させた。固形物を次いでジクロロメタン中に取り入れ、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製した。１．１０ｇ（理論値の４５％、９７％純度）の標題の化合物が得られた。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ、部分的に不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．６２（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．０７分、ｍ／ｚ＝５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
例１０２Ａ
エチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４７】
2018512404.tif 000150
【０５２４】
氷／アセトン浴中で冷却しながら、０．１５ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴを、１１ｍｌのジクロロメタン中５５０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の例１０１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を氷／アセトンで冷却しながら３時間撹拌した。さらに０．０３ｍｌ（０．２３ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴを氷／アセトンで冷却しながら次いで加え、混合物を室温でさらに１日間撹拌した。１００ｍｌのジクロロメタンを次いで加え、混合物を１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回抽出した。水相を８０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、同じように行われた予備実験からの５０ｍｇの予備精製した粗精製の生成物と合わせ、ジクロロメタン中に取り入れ、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）により予備精製した。予備精製した生成物を次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：４２．５ｍｌ／分；検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；イソヘキサン／エタノール  ９：１  アイソクラティック；ランタイム  ３０分）により再精製した。これは、７４ｍｇ（理論値の１３％、１．０２ｍｍｏｌに基づく、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．４７（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，１Ｈ、部分的に不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９−１．６８（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
エナンチオマーの分離：
７０ｍｇの例１０２Ａからのラセミ化合物を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した（例１０３Ａおよび１０４Ａを参照されたい）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：４２．５ｍｌ／分；検出：２５０ｎｍ；温度：２５℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％エタノール；ランタイム  ３０分］。
【０５２７】
例１０３Ａ
エチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）
収量：３１ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ、部分的に不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９−１．７１（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
例１０４Ａ
エチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）
収量：２８ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．６８（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
例１０５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジヒドロキシ−４−ニトロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１４８】
2018512404.tif 000151
【０５３０】
２１．５０ｇ（７４．８３ｍｍｏｌ）の標題の化合物のシス／トランス異性体混合物（調製はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，９，６１１−６１４中に記載されている）を１５０の熱イソプロパノール中に溶解し、分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ４００ｍｍ×５０ｍｍ；流速：４００ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  １０ｍｌ、温度：２０℃；８５％  ＣＯ２／１５％イソプロパノール  アイソクラティック；ランタイム  １４分）により異性体へと分離した。これは、７．８０ｇ（２７．１５ｍｍｏｌ、第一の画分、純度１００％）の標題の化合物のトランス異性体および９．０ｇ（３１．３２ｍｍｏｌ、第二の画分、純度  約９０％）の標題の化合物のシス異性体を与えた。
【０５３１】
トランス異性体（ラセミ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．５２（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
シス異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．５２（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
例１０６Ａ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３，５−ジヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１４９】
2018512404.tif 000152
【０５３２】
アルゴン雰囲気下で、１８５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のパラジウム（活性炭に対して１０％）を、１１７ｍｌのエタノール中２．５０ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）の例１０５Ａからの化合物（トランス異性体）の溶液に加え、混合物を４バールの水素で２４時間撹拌した。さらに１８５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のパラジウム（活性炭に対して１０％）を次いで加え、混合物を４バールの水素でさらに４８時間撹拌した。混合物を次いでキーゼルグールを通してろ過し、フィルターをエタノールで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン中に２回取り入れ、再度再濃縮し、続いて減圧下で短く乾燥させた。これは、１．７３ｇ（混入している）の標題の化合物を与えた。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．６２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．３３（ｍ，＞１３Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，１Ｈ）．
例１０７Ａ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１５０】
2018512404.tif 000153
【０５３４】
室温で、２．２８ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物、３．８０ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４．６ｍｌ（２６．６３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．７３ｇ（＜６．６６ｍｍｏｌ、混入している）の例１０６Ａからの化合物の溶液に連続して加え、混合物を６０℃で１日間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を５５０ｍｌの１０％濃度  クエン酸水溶液に加え、各々の場合に２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を各々の場合に５００ｍｌの水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＨＭ−Ｎ（Ｂｉｏｔａｇｅ）にアプライし、カラムクロマトグラフィー（６００ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製した。これは、１．０２ｇ（理論値の２２％、８４％純度）の標題の化合物の第一のバッチおよび４１０ｍｇ（理論値の１０％、９４％純度）の標題の化合物の第二のバッチを与えた（収率は６．６６ｍｍｏｌに基づく）。
【０５３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．１９分、ｍ／ｚ＝５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
例１０８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジオキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１５１】
2018512404.tif 000154
【０５３７】
室温で、２９２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のデス・マーチン・ペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）を、１．７ｍｌのジクロロメタン中１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の例１０７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。各々２０ｍｌの１０％濃度  チオ硫酸ナトリウム水溶液およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを次いで加え、混合物を振とうした。相分離後、有機相を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を次いでジクロロメタン中に取り入れ、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製した。これは、６８ｍｇ（理論値の６８％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，不明瞭），２．１３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２９分、ｍ／ｚ＝５７７／５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
例１０９Ａ
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１５２】
2018512404.tif 000155
【０５４０】
室温で、５．９ｍｌ（１１．７５ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテンならびに１５ｍｌの水中１．０６ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）の亜塩素酸ナトリウムおよび１．８３ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）のリン酸二水素ナトリウムの溶液を、３０ｍｌのＴＨＦ中１．０ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）カルバメート（調製はＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４，５，６０９−６１４およびＷＯ２０１３／３３８３Ａ１，ｐ．７６中に記載されている）の溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。反応の経過を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。室温で４時間の撹拌後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これは、１．０６ｇ（理論値の９９％、純度は決定されていない）の標題の化合物を与えた。
【０５４１】
例１１０Ａ
２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１５３】
2018512404.tif 000156
【０５４２】
室温で、９０８ｍｇ（５．５３ｍｍｏｌ）のＣＤＩを、２１ｍｌのジクロロメタン中１．０ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の例１０９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を４０℃で３０分間撹拌した。１．１１ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）の２−（４−トルエンスルホニル）エタノールを次いで加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、６４３ｍｇ（理論値の３８％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８４分、ｍ／ｚ＝３９８。
【０５４４】
例１１１Ａ
２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル−４−アミノ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１５４】
2018512404.tif 000157
【０５４５】
室温で、９．５ｍｌ（１２３．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを、２８ｍｌのジクロロメタン中５６０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の例１１０Ａからの化合物の懸濁液に加え、混合物を４０℃で２時間、その後に室温で４８時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、繰り返してジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、４６６ｍｇ（理論値の約１００％、純度  約９５％）の標題の化合物を与えた。
【０５４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
例１１２Ａ
２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル  ４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１５５】
2018512404.tif 000158
【０５４８】
室温で、１７６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１６ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．５ｍｌのＤＭＦ中１２０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の例１３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１７２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、純度９５％）の例１１１Ａからの化合物を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、９９ｍｇ（理論値の４３％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．４３（ｍ，７Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．５６（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．１９分、ｍ／ｚ＝７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
例１１３Ａ
エチル  ８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【化１５６】
2018512404.tif 000159
【０５５１】
１．０ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）の標題の化合物のジアステレオマー混合物（調製はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，１６，５４０８−５４１３中に記載されている）を、１０ｍｌのエタノールおよび０．５ｍｌのジエチルアミンの混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２１５ｎｍ；温度：３０℃；注入量  ０．３ｍｌ；移動相：７０％イソヘキサン／（３０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン）；ランタイム  １５分］によりジアステレオマーへと分離した。これは、３４８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ、純度９７％）の先に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー１）および５４６ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ、純度９５％）の後で溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー２）を与えた。
【０５５２】
先に溶出するジアステレオマー
エチル（３−ｅｘｏ，８−ａｎｔｉ）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（ジアステレオマー１）：
【化１５７】
2018512404.tif 000160
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０９（ｑ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ、部分的に不明瞭），２．２３（ｄｄ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．
後で溶出するジアステレオマー
エチル（３−ｅｘｏ，８−ｓｙｎ）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（ジアステレオマー２）：
【化１５８】
2018512404.tif 000161
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１１（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ、不明瞭），２．１１−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
例１１４Ａ
エチル（３−ｅｘｏ，８−ａｎｔｉ）−８−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【化１５９】
2018512404.tif 000162
【０５５５】
室温で、４８８ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．４５ｍｌ（２．５７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、２．５ｍｌのＤＭＦ中２９３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。２．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した３００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の例１１３Ａからの化合物（ジアステレオマー１）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、３６０ｍｇ（理論値の８０％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｄｄ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．３２分、ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
例１１５Ａ
６−ブロモ−３−シアノ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化１６０】
2018512404.tif 000163
【０５５８】
１０ｍｌの水中１．８５ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび９．０ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化カリウム水溶液の混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、存在する固形物をろ過して分け、ろ液をロータリーエバポレーターで液量が約５ｍｌになるまで濃縮した。この濃縮物を１０ｍｌのエタノール中１．１９ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルの溶液に加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、存在する固形物をろ過して分け、ジエチルエーテル／アセトン混合物（３：１）中で撹拌し、再度ろ過して分け、減圧下で乾燥させた。１．１８ｇ（理論値の４１％、１００％純度）の標題の化合物が得られた。
【０５５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
例１１６Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−３−シアノ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１６１】
2018512404.tif 000164
【０５６１】
室温で、７５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、１６１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１５ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、１．０ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の例１１５Ａからの化合物の溶液に連続して加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、７５ｍｇ（理論値の５１％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５１８／５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
例１１７Ａ
９−ブロモ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］キノリン−１−オン
【化１６２】
2018512404.tif 000165
【０５６４】
１．０ｇ（４．３４ｍｍｏｌ、９８％純度）の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２ｍｌの酢酸中に入れ、７１２ｍｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−１−オン（調製はＷＯ２００６／４４８２５Ａ２，ｐ．６２中に記載されている）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。続いて、４．０ｍｌ（４７．９０ｍｍｏｌ）の濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、存在する沈殿物をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。固形物を次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。これは、２７０ｍｇ（理論値の１６％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．１３（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
例１１８Ａ
６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化１６３】
2018512404.tif 000166
【０５６７】
０．７１ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の１Ｍカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中）を１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の例１１７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を１０５℃で４日間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これは、５０ｍｇ（理論値の２３％、純度４９％）の標題の化合物を与えた。
【０５６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
例１１９Ａ
メチル  ４−｛［（６−ブロモ−２−フェニル−３−ビニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化１６４】
2018512404.tif 000167
【０５７０】
室温で、２９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のメチル  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩、７６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．０７ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを、２．０ｍｌのＤＭＦ中５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ、純度４９％）の例１１８Ａからの化合物の溶液に連続して加え、混合物を６０℃で４日間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をさらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、３６ｍｇ（「理論値の１００％」、純度８５％、溶媒を含む）の標題の化合物を与えた。
【０５７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ、部分的に不明瞭），２．０３−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．３８分、ｍ／ｚ＝５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例：
例１
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１６５】
2018512404.tif 000168
【０５７３】
方法Ａ：
室温で、２．６ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、７．７ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中２６０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１３４ｍｇ（理論値の５３％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
方法Ｂ：
室温で、１５０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、４４４ｍｌのＴＨＦおよび８８ｍｌのメタノール中１５．２３ｇ（３０．０１ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を還流下で２．５時間撹拌した。室温まで冷却後、２００ｍｌの水を混合物に加え、濃塩酸でｐＨを２に調整し、固形物の沈殿をもたらした。混合物を（予め固形物を除去せずに）酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を次いで２００ｍｌの水中に懸濁し、１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、固形物をろ過して分け、次いで２００ｍｌの水中に再懸濁し、混合物を１２０℃でさらに１時間撹拌した。形成された固形物を続いて冷却した反応溶液から直接的にろ過して分け、次いで減圧下で乾燥させた。１３．４８ｇ（理論値の９０％、９９％純度）の標題の化合物が得られた。
【０５７６】
例２
４−｛［（６−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１６６】
2018512404.tif 000169
【０５７７】
室温で、１．９ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、６．０ｍｌのＴＨＦおよび１．１ｍｌのメタノールの混合物中３０４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の例４４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。室温まで冷却後、０．１５ｍｌ（１．９０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２８１ｍｇ（理論値の９５％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
例３
４−｛［（６，７−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１６７】
2018512404.tif 000170
【０５８０】
０．４１ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、２．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の例４５Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、さらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、凍結乾燥後、２８ｍｇ（理論値の７０％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０５８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．４３（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
例４
４−｛［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１６８】
2018512404.tif 000171
【０５８３】
３．２ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１２．５ｍｌのＴＨＦおよび２．５ｍｌのメタノールの混合物中３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の例４６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を次いで水中に取り入れ、混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整した。形成された固形物をろ過して分け、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、２２７ｍｇ（理論値の７８％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
例５
４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（２−チエニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１６９】
2018512404.tif 000172
【０５８６】
０．７３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、４．３ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中９１．６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、純度８２％）の例４７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、次いでさらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、６８ｍｇ（理論値の８９％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０５８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
例６
４−（｛［６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７０】
2018512404.tif 000173
【０５８９】
０．０４ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化リチウム水溶液を、４．３ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中１９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の例４８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、次いでさらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１７ｍｇ（理論値の９４％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０５９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
例７
４−（｛［６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７１】
2018512404.tif 000174
【０５９２】
０．６０ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、２．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中６３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、純度９０％）の例４９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、次いでさらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、凍結乾燥後、４６ｍｇ（理論値の８３％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０５９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
例８
４−（｛［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７２】
2018512404.tif 000175
【０５９５】
０．５５ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、２．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中５８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の例５０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、さらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、凍結乾燥後、３７ｍｇ（理論値の６２％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０５９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
例９
４−（｛［６−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７３】
2018512404.tif 000176
【０５９８】
０．５２ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、１．５ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中５７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の例５１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、次いでさらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、凍結乾燥後、４４ｍｇ（理論値の７９％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０５９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔｔ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
例１０
４−（｛［６−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７４】
2018512404.tif 000177
【０６０１】
０．４４ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、２ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中４８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、さらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、４２ｍｇ（理論値の８５％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０６０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
例１１
４−（｛［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７５】
2018512404.tif 000178
【０６０４】
０．６５ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、１．８ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の例５３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸を用いてｐＨ１−２に調整し、さらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製し、次いで凍結乾燥した。これは、５７ｍｇ（理論値の８３％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０６０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
例１２
４−｛［（６−ブロモ−３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７６】
2018512404.tif 000179
【０６０７】
室温で、１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、５．５ｍｌのＴＨＦおよび１．１ｍｌのメタノールの混合物中１９５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、純度９７％）の例５４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を還流下で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、０．１７ｍｌ（２．２２ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、３０ｍｇ（理論値の１６％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。加えて、１３１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、純度１００％）の例１３からの標題の化合物が得られた（分析について、例１３を参照されたい）。
【０６０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
例１３
４−｛［（６−ブロモ−３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７７】
2018512404.tif 000180
【０６１０】
例１２からの化合物の調製において記載されているように、１９５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、純度９７％）の例５４Ａからの化合物を用いて、１３１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、純度１００％）の標題の化合物を得た。
【０６１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
例１４
４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７８】
2018512404.tif 000181
【０６１３】
１２９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の例５５Ａからの化合物を４．３ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．１６ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、８８ｍｇ（理論値の６６％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０６１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．４２（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
例１５
４−｛［（６−シクロプロピル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１７９】
2018512404.tif 000182
【０６１６】
６２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の例５６Ａからの化合物を２．５ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．６６ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、５６ｍｇ（理論値の９２％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０６１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，２Ｈ），０．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
例１６
４−｛［（６−シクロブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８０】
2018512404.tif 000183
【０６１９】
１７０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の例５７Ａからの化合物を６．６ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．７６ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を次いで６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１２０ｍｇ（理論値の６７％、純度９２％）の標題の化合物を与えた。
【０６２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．３７（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，７Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
例１７
４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリメチルシリル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８１】
2018512404.tif 000184
【０６２２】
室温で、２．０ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、８．０ｍｌのＴＨＦおよび１．５ｍｌのメタノールの混合物中１９９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の例５８Ａからの化合物の混合物に加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣を少量の水および１Ｍ塩酸と共に研和した。固形物をろ過して分け、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、１８６ｍｇ（理論値の８６％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０６２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．４７（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，６Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
例１８
４−（｛［６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８２】
2018512404.tif 000185
【０６２５】
５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例５９Ａからの化合物を３．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．１ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、３１ｍｇ（理論値の６２％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
例１９
４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８３】
2018512404.tif 000186
【０６２８】
７０．４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物を２．５ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．６９ｍｌ（０．６９ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、４３ｍｇ（理論値の６２％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。
【０６２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
例２０
４−［（｛３−メチル−２−フェニル−６−［（トリフルオロメチル）スルファニル］キノリン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８４】
2018512404.tif 000187
【０６３１】
１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、純度８７％）の例６１Ａからの化合物を４．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．１９ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、７２ｍｇ（理論値の８５％、純度＞９９％）の標題の化合物を与えた。
【０６３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
例２１
４−｛［（６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８５】
2018512404.tif 000188
【０６３４】
室温で、１．３７ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、４ｍｌのＴＨＦおよび０．８ｍｌのメタノールの混合物中２１２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、純度８０％）の例６２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を還流下で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を０．１５ｍｌ（１．９５ｍｍｏｌ）ＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、濃縮した。残渣を１０ｍｌのアセトニトリルおよび２ｍｌのＤＭＳＯの混合物中に取り入れ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、２００ｍｍ×２１．５ｍｍ；流速：７５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  １．０ｍｌ；温度：４０℃；グラジエント  水／アセトニトリル／（アセトニトリル／水＋０．２％ギ酸）  ４５：５０：５→５：９０：５；ランタイム  １１．５分）により精製した。これは、８５ｍｇ（理論値の５１％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
例２２
４−｛［（６，８−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８６】
2018512404.tif 000189
【０６３７】
１３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、純度９０％）の例６３Ａからの化合物を４．４ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．１８ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を次いで５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、６７ｍｇ（理論値の５７％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０６３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
例２３
４−｛［（３，６，７−トリメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８７】
2018512404.tif 000190
【０６４０】
１７５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、純度７８％）の例６４Ａからの化合物を５．６ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．５０ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１４６ｍｇ（理論値の９９％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４７（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
例２４
４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（２−メチルフェニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８８】
2018512404.tif 000191
【０６４３】
１４０ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の例６５Ａからの化合物を５ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、１１８ｍｇ（理論値の８３％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０６４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，９Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
例２５
４−（｛［６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１８９】
2018512404.tif 000192
【０６４６】
５８．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の例６６Ａからの化合物を２．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．５４ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、４４ｍｇ（理論値の７１％、純度９３％）の標題の化合物を与えた。
【０６４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
例２６
４−（｛［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９０】
2018512404.tif 000193
【０６４９】
８３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、純度９２％）の例６７Ａからの化合物を２．８ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．１４ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、７５ｍｇ（理論値の９９％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５２３／５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
例２７
４−（｛［６−ブロモ−３−（メチルスルファニル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９１】
2018512404.tif 000194
【０６５２】
０．５６ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３ｍｌのＴＨＦおよび０．６ｍｌのメタノールの混合物中５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の例６８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで０．０５ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）のＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、４３ｍｇ（理論値の８７％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
例２８
４−｛［（６−ブロモ−３−エチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９２】
2018512404.tif 000195
【０６５５】
１１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の例６９Ａからの化合物を０．４ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．１１ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により予備精製した。予備精製した生成物を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、７５×３０ｍｍ；流速：７５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量：１．０ｍｌ；温度：４０℃；水／アセトニトリル／（アセトニトリル／水  ８０：２０＋１％ＴＦＡ）  グラジエント  ９５／０／５（０−１分）→５０／４５／５（１３．３０分）→５／９０／５（１３．５０分））により精製した。これは、４ｍｇ（理論値の３５％、純度９２％）の標題の化合物を与えた。
【０６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
例２９
４−｛［（６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９３】
2018512404.tif 000196
【０６５８】
０．６５ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．５ｍｌのＴＨＦおよび０．３５ｍｌのメタノールの混合物中６９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の例７０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３日間静置した。混合物を次いでＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、６５ｍｇ（理論値の９６％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０６５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
例３０
４−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９４】
2018512404.tif 000197
【０６６１】
２．０８ｍｌ（２．０８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、５．５ｍｌのＴＨＦおよび１．１ｍｌのメタノールの混合物中２２０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の例７１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで約０．１９ｍｌ（２．５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１９０ｍｇ（理論値の８７％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
例３１
４−｛［（６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９５】
2018512404.tif 000198
【０６６４】
９８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の例７２Ａからの化合物を３．２ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．９１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、５３ｍｇ（理論値の９５％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
例３２
４−｛［（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９６】
2018512404.tif 000199
【０６６７】
０．７３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、４ｍｌのＴＨＦおよび０．７ｍｌのメタノールの混合物中７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の例７３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで０．０７ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、５０ｍｇ（理論値の７０％、純度９６％）の標題の化合物を与えた。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
例３３
４−｛［（３−シクロプロピル−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９７】
2018512404.tif 000200
【０６７０】
０．６０ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３ｍｌのＴＨＦおよび０．６ｍｌのメタノールの混合物中５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例７４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで０．０５３ｍｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１４ｍｇ（理論値の２５％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
例３４
４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９８】
2018512404.tif 000201
【０６７３】
１４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の例７５Ａからの化合物を３．５ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．０２８ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、９ｍｇ（理論値の６３％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０６７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
例３５
４−｛［（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化１９９】
2018512404.tif 000202
【０６７６】
０．５４ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．５ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌのメタノールの混合物中４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の例７６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを約２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、２７ｍｇ（理論値の５７％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０６７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
例３６
６−ブロモ−Ｎ−（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【化２００】
2018512404.tif 000203
【０６７９】
４．５ｍｌ（３８．１ｍｍｏｌ）の３３％濃度  アンモニア水溶液を、６ｍｌのＴＨＦ中３００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の例８６Ａからの化合物の溶液に緩徐に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。５０ｍｌの水を次いで加えた。形成された固形物を次いでろ過して分け、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これは、２０５ｍｇ（理論値の７１％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０６８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝４９２／４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
例３７
３−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
【化２０１】
2018512404.tif 000204
【０６８２】
９３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の例７７Ａからの化合物を３．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、１．０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液および混合物を還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を２０ｍｌの水中に導入し、４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整した。存在する固形物をろ過して分け、水で２回、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄した。これは、６２ｍｇ（理論値の６５％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０６８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４５１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
例３８
４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化２０２】
2018512404.tif 000205
【０６８５】
１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、純度８７％）の例７８Ａからの化合物を３．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．８０ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、８７ｍｇ（理論値の９３％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０６８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．５４（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
例３９
５−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸
【化２０３】
2018512404.tif 000206
【０６８８】
１．４ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、７．３ｍｌのＴＨＦおよび１．５ｍｌのメタノールの混合物中１７１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、純度７５％）の例７９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。予備精製した生成物を２５ｍｌのメタノール／アセトニトリル混合物中に溶解し、分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：８０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量  ２．０ｍｌ；温度：４０℃；８５％  ＣＯ２／１５％エタノール  アイソクラティック；ランタイム  １３分）により再精製した。これは、６４ｍｇ（理論値の５３％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０６８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
例４０
５−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸
【化２０４】
2018512404.tif 000207
【０６９１】
０．７ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３．５ｍｌのＴＨＦおよび０．７ｍｌのメタノールの混合物中８５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、純度８５％）の例８０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、４１ｍｇ（理論値の６６％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．００−１．６２（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
例４１
５−｛［（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸
【化２０５】
2018512404.tif 000208
【０６９４】
０．６８ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３．５ｍｌのＴＨＦおよび０．７ｍｌのメタノールの混合物中８６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、純度９０％）の例８１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、４６ｍｇ（理論値の６９％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０６９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
例４２
５−｛［（３−シクロプロピル−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸
【化２０６】
2018512404.tif 000209
【０６９７】
０．３２ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．６ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌのメタノールの混合物中５５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、純度５８％）の例８２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでＴＦＡの添加によりｐＨ３に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２１ｍｇ（理論値の６６％、純度９６％）の標題の化合物を与えた。
【０６９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．６９（ｍ，１０Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
例４３
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝キュバン−１−カルボン酸
【化２０７】
2018512404.tif 000210
【０７００】
９３．４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、純度９１％）の例８３Ａからの化合物を４．９ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．８４ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。得られた固形物を沸騰水中で３時間撹拌し、熱いうちにろ過し、減圧下で乾燥させた。これは、５２ｍｇ（理論値の６３％、純度９９％）の標題の化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
例４４
４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝キュバン−１−カルボン酸
【化２０８】
2018512404.tif 000211
【０７０２】
８３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、純度９５％）の例８４Ａからの化合物を２．７ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．７２ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、５４ｍｇ（理論値の６４％、純度９２％）の標題の化合物を与えた。
【０７０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
例４５
４−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝キュバン−１−カルボン酸
【化２０９】
2018512404.tif 000212
【０７０５】
１０７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、純度８３％）の例８５Ａからの化合物を３．１ｍｌのＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）中に溶解し、０．８５ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を４Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１−２に調整し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、２４ｍｇ（理論値の２２％、純度７９％）の標題の化合物を与えた。
【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
例４６
ナトリウム  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化２１０】
2018512404.tif 000213
【０７０８】
１００ｍｌのエタノールを２．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を沸騰するまで加熱した。４．１ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を熱混合物に加えた。室温まで冷却後、溶媒が蒸発するまで溶液を室温で大気下に静置した。デカンテーションにより２．２３ｇ（定量的、純度９９％、エタノールを含有する）の標題の化合物を与えた。
【０７０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
例４７
カリウム  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化２１１】
2018512404.tif 000214
【０７１１】
１００ｍｌのエタノールを２．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を沸騰するまで加熱した。４．１ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ水酸化カリウム水溶液を熱混合物に加えた。室温まで冷却後、溶媒が蒸発するまで溶液を室温で大気下に静置した。デカンテーションにより２．２５ｇ（定量的、純度９７％、エタノールを含有する）の標題の化合物を与えた。
【０７１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
例４８
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩
【化２１２】
2018512404.tif 000215
【０７１４】
方法Ａ：
１００ｍｌのエタノールを２．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を沸騰するまで加熱した。１０ｍｌの水中４９２ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）の溶液を熱溶液に加えた。室温まで冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を室温で大気下に静置した。デカンテーションにより２．６０ｇ（定量的、純度１００％、エタノールを含有する）の標題の化合物を与えた。
【０７１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
方法Ｂ：
３４０ｍｌのエタノールを５．０ｇ（１０．１３ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を撹拌しながら内部温度６５℃まで加熱した。緩徐に、撹拌しながら溶液を冷却し、約３８℃において、シード結晶（方法Ａによって得られたもの）を加えた。混合物を次いでさらに冷却し、撹拌を室温で一晩続けた。存在する沈殿物をろ過して分け、各々の場合に１０ｍｌのエタノールで２回洗浄した。減圧下での乾燥により４．２５ｇ（理論値の６８％、理論値の１００％、エタノールを含有する）の標題の化合物を与えた。
【０７１７】
例４９
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸  Ｌ−リジン塩
【化２１３】
2018512404.tif 000216
【０７１８】
１００ｍｌのエタノールを２．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を沸騰するまで加熱した。１０ｍｌの水中５９３ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のＬ−リジンの溶液を熱溶液に加えた。室温まで冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を室温で大気下に静置した。デカンテーションにより２．５８ｇ（定量的、純度１００％、エタノールを含有する）の標題の化合物を与えた。
【０７１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
例５０
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム  ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【化２１４】
2018512404.tif 000217
【０７２１】
１００ｍｌのエタノールを２．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を沸騰するまで加熱した。５００ｍｇの水中５００ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム水酸化物（水酸化コリン）の溶液を熱混合物に加えた。室温まで冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を室温で大気下に静置した。デカンテーションにより２．５９ｇ（定量的、純度９９％、エタノールを含有する）の標題の化合物を与えた。
【０７２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，５Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
例５１
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸  Ｌ−アルギニン塩
【化２１５】
2018512404.tif 000218
【０７２４】
１００ｍｌのエタノールを２．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の例１からの化合物に加え、混合物を沸騰するまで加熱した。１０ｍｌの水中７０６ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のＬ−（＋）−アルギニンの溶液を熱溶液に加えた。室温まで冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を室温で大気下に静置した。デカンテーション後、２．８１ｇの標題の化合物が得られた（定量的、純度１００％、エタノールを含有する）。
【０７２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
例５２
４−（｛［６−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２１６】
2018512404.tif 000219
【０７２７】
１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、９．７ｍｌのＴＨＦおよび１．９ｍｌのメタノールの混合物中１８０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の例８８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．１６ｍｌ（２．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、１７１ｍｇ（理論値の９５％、純度９７％）の標題の化合物を与えた。
【０７２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２０分、ｍ／ｚ＝５７７／５７９／５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
例５３
４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（５−メチル−−２−チエニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２１７】
2018512404.tif 000220
【０７３０】
０．１８ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．０ｍｌのＴＨＦおよび０．２ｍｌのメタノールの混合物中１６ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の例９０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０１６ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１．５ｍｇ（理論値の９％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０７３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．１１分、ｍ／ｚ＝５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
例５４
４−（｛［６−ブロモ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２１８】
2018512404.tif 000221
【０７３３】
０．１７ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、０．９ｍｌのＴＨＦおよび０．２ｍｌのメタノールの混合物中１６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の例９２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０１５ｍｌ（０．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、６ｍｇ（理論値の３８％、純度９２％）の標題の化合物を与えた。
【０７３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２８分、ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
例５５
４−（｛［６−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２１９】
2018512404.tif 000222
【０７３６】
０．１４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、０．８ｍｌのＴＨＦおよび０．１５ｍｌのメタノールの混合物中１４ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）の例９４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０１３ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、７ｍｇ（理論値の４２％、純度８８％）の標題の化合物を与えた。
【０７３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．３０分、ｍ／ｚ＝５７７／５７９／５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
例５６
４−｛［（６−エチニル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２０】
2018512404.tif 000223
【０７３９】
０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、０．３ｍｌのＴＨＦおよび０．１４ｍｌのメタノールの混合物中３０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）の例９８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０３６ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、２０ｍｇ（理論値の６７％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０７４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
例５７
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２１】
2018512404.tif 000224
【０７４２】
０．３５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．５ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌのメタノールの混合物中３１ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の例９９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、得られた残渣を、水および０．０３１ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを用いてｐＨ３に調整した。混合物を次いでもう一度濃縮した。残渣をＤＭＳＯ、水およびアセトニトリルの混合物中に取り入れ、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２８ｍｇ（理論値の９６％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０７４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
例５８
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジフルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２２】
2018512404.tif 000225
【０７４５】
０．７３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３．９ｍｌのＴＨＦおよび０．８ｍｌのメタノールの混合物中６８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の例１００Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。混合物を次いで６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、０．０６５ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、５６ｍｇ（理論値の８８％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０７４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
例５９
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ラセミ体）
【化２２３】
2018512404.tif 000226
【０７４８】
０．６７ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、３．４ｍｌのＴＨＦおよび０．７ｍｌのエタノールの混合物中６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の例１０１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０６０ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、４７ｍｇ（理論値の８３％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ、部分的に不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．５４（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
例６０
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ラセミ体）
【化２２４】
2018512404.tif 000227
【０７５１】
０．９４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、５．０ｍｌのＴＨＦおよび１．０ｍｌのメタノールの混合物中９４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、純度９０％）の例１０２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２日間静置した。０．０８５ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、８０ｍｇ（理論値の１００％、純度１００％、溶媒を含む）の標題の化合物を与えた。
【０７５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．６７−１．６７（ｍ，１０Ｈ、部分的に不明瞭）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
例６１
（−）−４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（エナンチオマー１）
０．３ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．６ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌのメタノールの混合物中２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の例１０３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０２７ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、２０ｍｇ（理論値の７９％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０７５４】
［α］Ｄ２０＝−１３．５°，５８９ｎｍ，ｃ＝０．２２ｇ／１００ｍｌ，ＤＭＳＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．６８（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
例６２
（＋）−４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（エナンチオマー２）
０．３ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．４ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌのメタノールの混合物中２４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の例１０４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０２４ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、１１ｍｇ（理論値の４８％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０７５６】
［α］Ｄ２０＝＋２８．５°，４３６ｎｍ，ｃ＝０．２２ｇ／１００ｍｌ，ＤＭＳＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．６９（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
例６３
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジオキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２５】
2018512404.tif 000228
【０７５８】
室温で、０．８２ｍｌ（１０．７０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを、２．３ｍｌのジクロロメタン中６２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の例１０８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、繰り返してジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。これは、３６ｍｇ（理論値の６５％、純度１００％）の標題の化合物を与えた。
【０７５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．０７−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，不明瞭），２．１５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
例６４
４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２６】
2018512404.tif 000229
【０７６１】
０．８ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、４．３ｍｌのＴＨＦおよび０．９ｍｌのメタノールの混合物中９８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の例１１２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。２ｍｌの１０％濃度  クエン酸水溶液を次いで加え、混合物を室温で一晩静置した。混合物を次いで、さらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法３）により予備精製した。予備精製した生成物を次いでもう一度分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水  グラジエント］により精製した。これは、３７ｍｇ（理論値の４９％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０７６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９−１．９５（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
例６５
（３−ｅｘｏ，８−ａｎｔｉ）−８−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
【化２２７】
2018512404.tif 000230
【０７６４】
４．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１１．３ｍｌのＴＨＦおよび２．３ｍｌのメタノールの混合物中３５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の例１１４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、さらにワークアップせずに直接的に分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、２８９ｍｇ（理論値の８６％、純度９８％）の標題の化合物を与えた。
【０７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ、部分的に不明瞭），２．４０−２．３５（ｍ，２Ｈ、部分的に不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．４４（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
例６６
４−｛［（６−ブロモ−３−シアノ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２８】
2018512404.tif 000231
【０７６７】
室温で、０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、１．０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（５：１）中３８ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の例１１６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。続いて、混合物を直接的に（さらにワークアップせずに）分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。これは、４ｍｇ（理論値の９％、純度９０％）の標題の化合物を与えた。
【０７６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝５０４／５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
例６７
４−｛［（６−ブロモ−２−フェニル−３−ビニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【化２２９】
2018512404.tif 000232
【０７７０】
０．３５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、０．２５ｍｌのＴＨＦおよび１．３ｍｌのメタノールの混合物中３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の例１１９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で一晩静置した。０．０３１ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを次いで加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これは、４ｍｇ（理論値の１３％、純度９５％）の標題の化合物を与えた。
【０７７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．９７分、ｍ／ｚ＝５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
Ｂ．  薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理活性は、当業者に公知のインビトロおよびインビボでの調査により実証することができる。後の用途の例は、本発明をこれらの例に限定することなく、本発明の化合物の生物学的作用を記述する。
【０７７３】
略語および頭字語：
【表２】
2018512404.tif 000233
【０７７４】
Ｂ−１．  ヒトＦＰ受容体活性阻害のインビトロ試験
ＦＰアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＦＰ発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ０９３Ｃ）におけるＰＧＦ２α誘導性カルシウム流を用いた。
【０７７５】
３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ  Ｆ１２、１０％  ＦＣＳ、１．３５ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）、２％炭酸水素ナトリウム、１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％  １００×非必須アミノ酸］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのＦｌｕｏ−８  ＡＭローディングバッファー［カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１×ＳｍａｒｔＢｌｏｃｋ（ＣＡＮＤＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＧｍｂＨより）、４．５ｍＭプロベネシド、５μＭ  Ｆｌｕｏ−８  ＡＭ、０．０１６％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、０．０４％ブリリアントブラック］に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で３０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。１０μｌの予め希釈した物質溶液をＦｌｕｏ−８を含む細胞に加え、３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。２０μｌのカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／０．０４％ブリリアントブラック中の３ｎＭ（終濃度）  ＰＧＦ２αを加えることによりＦＰ受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。
【０７７６】
下の表１は、本発明の個々の実施例についてのこのアッセイからのＩＣ５０値を（いくつかは複数の独立した個々の決定からの平均値として）列挙している：
表１
【表３】
2018512404.tif 000234
2018512404.tif 000235
【０７７７】
Ｂ−２．  インビトロでのＦＰ受容体結合阻害試験
ＦＰ受容体結合試験のため、ＨＥＫ２９３細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＦＰ受容体を、改変ＭＥＳバッファー、ｐＨ６．０中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８５１０）。８０μｇの膜を１ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＦ２αと共に２５℃で６０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１μＭクロプロステノールの存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＦ２αの特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９（４）：２６３２］。
【０７７８】
Ｂ−３．  インビトロでのＣＲＴＨ２受容体結合阻害試験
この試験のため、ＣＨＯ−Ｋ１細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＣＲＴＨ２受容体を、改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８０３０）。４μｇの膜を１ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＤ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１μＭ  ＰＧＤ２の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ２００３，３０５（１）：３４７］。
【０７７９】
Ｂ−４．  インビトロでのＤＰ受容体結合阻害試験
この試験のため、Ｃｈｅｍ−１細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＤＰ受容体を、改変ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８０６０）。１０μｇの膜を２ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＤ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１μＭ  ＰＧＤ２の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８，１２３（７）：１３１７；Ｓｈａｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０００，１３１（６）：１０２５］。
【０７８０】
Ｂ−５．  インビトロでのＥＰ１受容体結合阻害試験
この試験のため、ＨＥＫ２９３細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＥＰ１受容体を、改変ＭＥＳバッファー、ｐＨ６．０中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８１１０）。１４μｇの膜を１ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で６０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１０μＭ  ＰＧＥ２の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２０００，１４８３（２）：２８５；Ｆｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９３，２６８（３５）：２６７６７］。
【０７８１】
Ｂ−６．  インビトロでのＥＰ２受容体結合阻害試験
この試験のため、ＨＥＫ２９３細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＥＰ２受容体を、改変ＭＥＳ／ＫＯＨバッファー、ｐＨ６．０中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８２００）。２５ｍｇ／ｍｌの膜を４ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１０μＭ  ＰＧＥ２の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ｂａｓｔｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９（１６）：１１８７３；Ｂｏｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９７，３４０（２−３）：２２７］。
【０７８２】
Ｂ−７．  インビトロでのＥＰ３受容体結合阻害試験
この試験のため、ＨＥＫ２９３細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＥＰ３受容体を、改変ＭＥＳバッファー、ｐＨ６．０中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８３１０）。３μｇの膜を０．５ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１０μＭ  ＰＧＥ２の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９５，２２８（１）：２３］。
【０７８３】
Ｂ−８．  インビトロでのＥＰ４受容体結合阻害試験
この試験のため、Ｃｈｅｍ−１細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＥＰ４受容体を、改変ＭＥＳバッファー、ｐＨ６．０中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８４２０）。３μｇの膜を１ｎＭ  ［３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１０μＭ  ＰＧＥ２の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０００，１３０（８）：１９１９］。
【０７８４】
Ｂ−９．  インビトロでのＩＰ受容体結合阻害試験
この試験のため、ＨＥＫ２９３細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＩＰ受容体を、改変ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ６．０中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２６８６００）。１５μｇの膜を５ｎＭ  ［３Ｈ］−イロプロストと共に２５℃で６０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１０μＭイロプロストの存在下で決定する。［３Ｈ］−イロプロストの特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８９，９７（３）：６５７；Ｂｏｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，２６９（１６）：１２１７３］。
【０７８５】
Ｂ−１０．  インビトロでのＴＰ受容体結合阻害試験
この試験のため、ＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドＴＰ受容体を、改変Ｔｒｉｓ／ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中で用いる。この試験は商業的に実行される（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓにて、カタログ＃２８５５１０）。１８．４μｇの膜を５ｎＭ  ［３Ｈ］−ＳＱ−２９  ５４８と共に２５℃で３０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調整される。非特異的な結合を１μＭ  ＳＱ−２９  ５４８の存在下で決定する。［３Ｈ］−ＳＱ−２９  ５４８の特異的結合を決定するため、膜をろ過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を１０μＭの濃度でまたは用量応答曲線の形で試験する［文献：Ｓａｕｓｓｙ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９８６，２６１：３０２５；Ｈｅｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  １９８８，２４５：７８６］。
【０７８６】
Ｂ−１１．  ＤＰアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＤＰアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＤＰ発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ０９１Ｃ）におけるＰＧＤ２誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ、４．５ｇ／ｌグルコース、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２５ｍｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８）、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＤＰアゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＤＰアンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約７６ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  ＰＧＤ２を加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＤＰ受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｔ．Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：２０１３−２０１７；Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：２５−３０］。
【０７８７】
Ｂ−１２．  ＥＰ１アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＥＰ１アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＥＰ１発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ０９９Ｃ）におけるＰＧＥ２誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ、４．５ｇ／ｌグルコース、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２５ｍｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８）、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＥＰ１アゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＥＰ１アンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約６ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  ＰＧＥ２を加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＥＰ１受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｙ．Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１６０６６−１６０７１；Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：２５−３０；Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９：５０９３−５０９６］。
【０７８８】
Ｂ−１３．  ＥＰ２アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＥＰ２アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＥＰ２発現ＣＨＥＭ９細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ１８５Ｃ）におけるＰＧＥ２誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌのプレート培地［ＤＭＥＭ、４．５ｇ／ｌグルコース、４ｍＭグルタミン、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＥＰ２アゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＥＰ２アンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約２２ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  ＰＧＥ２を加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＥＰ２受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｃ．Ｒ．Ｋｅｎｎｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ５：２１７−２２０；Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：２５−３０；Ｎ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １１１：７２７−７３５］。
【０７８９】
Ｂ−１４．  ＥＰ３アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＥＰ３アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＥＰ３（スプライスバリアント６）発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ０９２Ｃ）におけるＰＧＥ２誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌのプレート培地［ＤＭＥＭ、４．５ｇ／ｌグルコース、４ｍＭグルタミン、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＥＰ３アゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＥＰ３アンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約２ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  ＰＧＥ２を加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＥＰ３受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｍ．Ｋｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４８：８６９−８７９；Ｍ．Ｋｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４０：４２５−４３４；Ｔ．Ｋｕｎｉｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ６：５２４−５３１；Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：２５−３０；Ｆ．Ｕｓｈｉｋｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｎａｔｕｒｅ  ３９５：２８１−２８４］。
【０７９０】
Ｂ−１５．  ＥＰ４アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＥＰ４アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＥＰ４発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ１４２Ｃ）におけるＰＧＥ２誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌのプレート培地［ＤＭＥＭ、４．５ｇ／ｌグルコース、４ｍＭグルタミン、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＥＰ４アゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＥＰ４アンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約２６ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  ＰＧＥ２を加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＥＰ４受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：２５−３０；Ｍ．Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：７８−８１；Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：４５８０−４５８５］。
【０７９１】
Ｂ−１６．  ＩＰアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＩＰアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＩＰ発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ１３１Ｃ）におけるイロプロスト誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌのプレート培地［ＤＭＥＭ、４．５ｇ／ｌグルコース、４ｍＭグルタミン、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＩＰアゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＩＰアンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約１０６ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  イロプロストを加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＩＰ受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．  ７９：１１９３−１２２６；Ｔ．Ｍｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：６７８−６８２；Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：５３９−５４１；Ｃ．Ｈ．Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４：２２１０−２２１５；Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００４）  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３５１：１７０９−１７１１］。
【０７９２】
Ｂ−１７．  ＴＰアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用についてのインビトロ試験
ＴＰアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用の点での試験物質の特性評価のため、ＴＰ発現ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＴＳ０８１Ｃ）におけるＵ４６６１９誘導性カルシウム流を用いた：３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒより、ＴＣプレート、透明底部を有する黒色）の１ウェルあたり２５μｌのプレート培地［ＤＭＥＭ、１０％熱不活化ＦＣＳ、１％  １００×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２５ｍｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８）、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン］中３０００個の細胞を播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置き換え、３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯ中に調製し（出発濃度１０ｍＭ、希釈比３．１６）、例えば、カルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）／２ｍＭ  ＣａＣｌ２で予め１：５０希釈する。ＴＰアゴニスト作用の測定の場合、蛍光測定機器（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、１０μｌの予め希釈した物質溶液をカルシウム色素を含む細胞に加え、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で１０分間インキュベートする。ＴＰアンタゴニスト作用の測定の場合、２０μｌの、例えばカルシウムを含まないＴｙｒｏｄｅ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２中の約８８ｎＭ（２×ＥＣ５０、終濃度）  Ｕ４６６１９を加えることによりＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）内でＴＰ受容体を活性化し、ｅｘ．４７０ｎｍ／ｅｍ．５２５ｎｍにおける蛍光を１２０秒間測定することによりカルシウム流を決定する［文献：Ｓ．Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６８：１７３９７−１７４０３；Ｋ．Ｈａｎａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３８：２９６７−２９７６；Ｍ．Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：６１７−６２０］。
【０７９３】
Ｂ−１８．  ブレオマイシン誘発性肺線維症の動物モデル
マウスまたはラットにおけるブレオマイシン誘発肺線維症は、広く用いられている肺線維症の動物モデルである。ブレオマイシンは、精巣腫瘍ならびにホジキンおよび非ホジキン腫瘍の治療のために腫瘍学において使われる糖ペプチド抗生物質である。これは腎臓で排出され、半減期は約３時間であり、細胞増殖抑制性であるために分裂サイクルの様々な期に影響を及ぼす［Ｌａｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆ．  １５，４４−５０（１９９４）］。その抗新生物効果は、ＤＮＡに対する酸化的傷害作用に基づく［Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．  ６５，８１−９４（１９９１）］。肺組織は、他の組織においてブレオマイシンの不活性化を導くシステイン加水分解酵素をほんの少数しか含有していないため、ブレオマイシンに曝露されたときにとりわけリスクが高い。ブレオマイシン投与の後、動物は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を患い、その後に肺線維症の発症が続く。
【０７９４】
ブレオマイシンの投与は、単回または反復の気管内、吸入性、静脈内または腹腔内投与であり得る。試験物質での動物の処置（強制栄養によるもの、餌料または飲料水への添加によるもの、浸透圧ミニポンプを用いたもの、皮下もしくは腹腔内注射によるもの、または吸入によるもの）は、最初のブレオマイシン投与の日に、または治療的には３〜１４日後に始めて、２〜６週の期間に及ぶ。調査の最後に、気管支−肺胞上皮を洗浄しての細胞含量ならびに炎症促進および線維化促進マーカーの決定ならびに肺機能の測定ならびに肺線維症の組織学的評価を行う。
【０７９５】
Ｂ−１９．  ＤＱ１２石英誘発肺線維症の動物モデル
マウスまたはラットにおけるＤＱ１２石英誘発肺線維症は、広く用いられている肺線維症の動物モデルである［Ｓｈｉｍｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３６，２９２−３０１（２０１０）］。ＤＱ１２石英は、破壊または粉砕のために高度に活性のある石英である。マウスまたはラットにおいて、ＤＱ１２石英の気管内または吸入投与は、肺胞の蛋白症を、その後に間質性肺線維症を導く。動物は、単回または反復の気管内または吸入性のＤＱ１２石英の点滴注入を受ける。試験物質での動物の処置（強制栄養によるもの、餌料または飲料水への添加によるもの、浸透圧ミニポンプを用いたもの、皮下もしくは腹腔内注射によるもの、または吸入によるもの）は、最初のケイ酸塩点滴注入の日に、または治療的には３〜１４日後に始めて、３〜１２週の期間に及ぶ。調査の最後に、気管支−肺胞上皮を洗浄しての細胞含量ならびに炎症促進および線維化促進マーカーの決定ならびに肺機能の測定ならびに肺線維症の組織学的評価を行う。
【０７９６】
Ｂ−２０．  ＤＱ１２石英またはＦＩＴＣ誘発肺炎症の動物モデル
マウスおよびラットにおいて、ＤＱ１２石英またはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）の気管内投与は、肺において炎症を導く［Ｓｈｉｍｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３６，２９２−３０１（２０１０）］。ＤＱ１２石英またはＦＩＴＣの点滴注入の日またはその翌日に、２４時間から７日間までの期間、動物を試験物質で処置する（強制栄養により、餌料または飲料水への添加により、浸透圧ミニポンプを用いて、皮下もしくは腹腔内注射により、または吸入により）。実験の最後に、気管支−肺胞上皮を洗浄しての細胞含量ならびに炎症促進および線維化促進マーカーの決定を行う。
【０７９７】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、次のように医薬調合剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明の化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（未変性）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０７９８】
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０７９９】
生産：
本発明の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％  ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）と共に造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的な打錠機を用いて圧縮する（錠剤の形式については上を参照されたい）。押圧のために用いられるガイド値は、１５ｋＮの押圧力である。
【０８００】
経口投与のための懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣより、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、米国）および９９ｇの水。
【０８０１】
１０ｍｌの経口懸濁液は、単回用量で１００ｍｇの本発明の化合物に相当する。
【０８０２】
生産：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し；本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０８０３】
経口投与のための溶液
組成：
５００ｍｇの本発明の化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、単回用量で１００ｍｇの本発明の化合物に相当する。
【０８０４】
生産：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
【０８０５】
ｉ．ｖ．溶液：
本発明の化合物を、飽和溶解度を下回る濃度で生理学的に許容される溶媒（例として等張食塩水溶液、５％ブドウ糖液および／またはＰＥＧ４００  ３０％溶液）中に溶解する。溶液を滅菌ろ過に供し、滅菌されたパイロジェンフリーの注射容器内に分注する。
【国際調査報告】
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