(57)【要約】  本発明は、炎症性病態の治療に使用するための式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、それらを含む医薬組成物、及び式Iによる化合物を投与することによるそれらを使用した治療方法を開示する。  【化１】2018511620.tif 000172
2018511620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性病態の治療に使用するための式Iによる化合物又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物:
【化１】
2018511620.tif 000170
。
【請求項２】
溶媒和物の前記塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、請求項1記載の使用のための溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
炎症性病態の治療に使用するための式IIによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩:
【化２】
2018511620.tif 000171
。
【請求項４】
前記化合物が、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で投与される、請求項1、2、又は3記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
前記化合物が、少なくとも4週間、1日1回又は2回投与される、請求項1、2、3又は4記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
前記化合物が、少なくとも8週間、1日1回又は2回投与される、請求項5記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、少なくとも12週間、1日1回又は2回投与される、請求項5記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
前記化合物が、4〜12週間、100mgの1日2回(b.i.d.)、又は200mgの1日1回(q.d.)から選択される誘導用量で最初に投与され、その後、少なくとも4週間、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される維持用量で投与される、IBDの治療における請求項1、2又は3記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
前記誘導用量が8〜12週間投与される、請求項8記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記誘導用量が10週間投与される、請求項8記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
本発明の化合物が、10週間、200mgのq.d.の誘導用量で投与され、その後、少なくとも4週間、100mgのq.d.又は200mgのq.d.の維持用量で投与される、請求項8記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
前記炎症性病態が関節リウマチである、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
前記炎症性病態が、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)である、請求項1〜11のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた患者における、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１５】
メトトレキサートで同時に治療される患者における、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
前記患者が、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを投与される、請求項15記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
前記患者が、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される、請求項16記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１８】
前記患者がメトトレキサートで同時に治療されない、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
【請求項１９】
前記患者が、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)のための任意の追加の治療を同時に受けない、請求項18記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
ヘモグロビンレベルの増加が、治療の4週間後に見られる、請求項1〜19のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
少なくとも1g/Lの増加が見られる、請求項20記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
少なくとも3.5g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で前記化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与した患者に見られる、請求項20記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、炎症性病態の治療のための、式Iによる本発明の化合物の医学的利用に関する。特に、該化合物は、チロシンキナーゼファミリーのJAK、より特には、JAK1を阻害する。本発明はまた、式Iによる本発明の化合物を投与することによる、炎症性病態を含む疾患の予防及び/又は治療方法を提供する。
【０００２】
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、膜受容体からのサイトカインシグナル伝達をSTAT転写因子へ伝達する細胞質チロシンキナーゼである。4種のJAKファミリーメンバー、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2について説明されている。サイトカインがその受容体に結合すると、JAKファミリーメンバーは、自己リン酸化及び/又は互いにトランスリン酸化し、続いてSTATがリン酸化されて核へ移動し、転写が調節される。JAK-STAT細胞内シグナル伝達には、インターフェロン、ほとんどのインターロイキン、並びにEPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF、及びPRLなどの種々のサイトカイン及び内分泌因子が機能する(Vainchenkerらの文献、2008)。
【０００３】
JAK1は、免疫炎症性疾患分野における標的である。JAK1は、他のJAKとヘテロ二量体化して、サイトカイン誘導性の炎症促進性シグナル伝達を伝達する。したがって、JAK1の阻害は、IL-6、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IL-23、又はIFNγなど、JAK1シグナル伝達を利用する病理関連サイトカインによる免疫炎症疾患、並びにJAK媒介性のシグナル伝達により引き起こされる他の疾患にとって興味深い。
【背景技術】
【０００４】
(発明の背景)
軟骨の変性は様々な疾患の特徴であり、その中でも関節リウマチ及び変形性関節症が最も顕著なものである。関節リウマチ(RA)は、関節構造の炎症及び破壊を特徴とする慢性関節変性疾患である。該疾患を治療しないでいると、関節機能の喪失により実質的な身体障害及び疼痛、さらには早死をも招く。したがって、RA治療の目的は、該関節破壊を阻止するために、該疾患の進行を減速するだけでなく、寛解も達成することである。該疾患の予後の厳しさに加えて、RAの高い罹患率(世界中で成人の約0.8％が罹患している)も、社会経済的影響が大きいことを意味している(RAについての概説には、発明者らはSmolen及びSteinerの文献、2003, Lee及びWeinblattの文献、2001, Choy及びPanayiの文献、2001, O’Dellの文献、2004並びにFiresteinの文献、2003を参照する)。
【０００５】
JAK1は、多くのサイトカイン類及びホルモン類の細胞内シグナル伝達に関与している。これらのサイトカイン類及びホルモン類のいずれかに関連する病状は、JAK1阻害剤により改善され得る。そのため、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、変形性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、組織線維症、好酸球性炎症、食道炎(eosophagitis)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、移植、移植片対宿主病、乾癬、筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、及び多発性硬化症を含むいくつかのアレルギー、炎症、及び自己免疫障害は、本発明に記載の化合物での治療から恩恵を受ける可能性がある(Kopfらの文献、2010)。
【０００６】
乾癬は、皮膚を冒し得る疾患である。乾癬の原因は完全には分かっていないが、皮膚細胞の炎症及び迅速な再生を起こすサイトカイン、特にTNFαの放出に関連する免疫媒介性関連疾患であると考えられている。この仮定は、免疫抑制剤が乾癬プラークをきれいにし得るという観察により支持されてきた(Zenzらの文献、2005)。
【０００７】
乾癬は関節の炎症を起こすことがあり得、乾癬性関節炎として知られている。乾癬を有する全ての人の10〜30％は乾癬性関節炎も有する(Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),18 November 2004「乾癬の治療に適応される医薬品の臨床試験におけるガイドライン(Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products indicated for the treatment of Psoriasis)」)。その慢性で再発性の性質から、乾癬は、治療が困難である。JAKの阻害が乾癬の病態を首尾よく向上させ得ることが最近示された(Punwaniらの文献、2012)。
【０００８】
炎症性腸疾患(IBD)は、結腸及び小腸の一群の炎症性病態である。最近、ゲノムワイド関連(GWAS)解析により、T細胞タンパク質チロシンホスファターゼ(TCPTP)が、GWASにより、１型糖尿病、関節リウマチ、及びクローン病の病因に関連したJAK/STAT及び成長因子受容体ホスファターゼであることが判明した(Zikherman及びWeissの文献、2011)。したがって、JAK経路の阻害はIBDを治療する方法を提供し得る。
【０００９】
炎症状態に関連する貧血の指標となるヘモグロビンレベルは、炎症中は健康な個体よりも低い。JAK阻害剤による治療は、炎症を解消することが可能であり、貧血を解消し、ヘモグロビンレベルを元に戻すことが期待される一方、トファシチニブ及びバリシチニブなどの化合物におけるJAK2阻害の影響は貧血をもたらし、患者に使用することができる用量を制限し得ることが報告されている(Keystoneらの文献、2015; Rieseらの文献、2010)。そのため、貧血を引き起こすことなく、炎症を解消することができる選択的JAK1阻害剤が必要とされる。
【００１０】
この問題はまた、IBD患者における貧血が、十二指腸の鉄吸収によっては匹敵することができず、負の鉄バランスをもたらす胃又は腸における関連失血によって悪化するように、IBD患者に悪影響を及ぼす。結果として、新薬開発にもかかわらず、IBD患者の三分の一は、依然として12g/dl未満のヘモグロビンレベルを有する(Gascheらの文献、2004)。
【００１１】
現在の治療は満足のいくものではない、したがって、潜在的な副作用を最小限に抑えながら、臨床上の利益を提供する、炎症性病態を治療するための具体的な方法を特定する必要性が残っている。
【００１２】
本発明の化合物であるシクロプロパンカルボン酸{5-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミド(化合物1)は、WO2010/149769(Menet及びSmitsの文献、2010)に開示されており、以下に示す化学構造:
【化１】
2018511620.tif 000003
を有する。
【００１３】
化合物1は、JAK阻害剤、より特にはJAK1阻害剤であり、かつ炎症性病態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギー、移植片拒絶、軟骨代謝回転の異常を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、及び/又はIL6若しくはインターフェロンの分泌過多に関連する疾患の治療に有用であるとして開示された。
【００１４】
化合物1は、RAのための生物学的治療を以前に受けていないが、併用メトトレキサート治療を受けた患者における4週間の臨床試験で以前に投与された。メトトレキサートは、炎症性病態及び自己免疫疾患(例えば、RA)のための十分に確立された信頼できる治療薬であり、特に、これらの病態のためのメトトレキサート治療の普遍的な性質は、臨床試験の当局及び倫理委員会での、これらの病態の治療について試験された新薬の無作為化臨床試験における、「純粋な」プラセボアーム(すなわち、無治療)の使用に反対する動きに帰結した(Kaltsonoudisらの文献)。そのため、メトトレキサート非応答者又は不十分な応答者として分類されたRA患者の治療は、通常、この分野での新たな薬物に対する最初の挑戦である。それにもかかわらず、患者の生活条件及びコンプライアンスを向上させるためには、単剤の薬物治療が非常に望ましい。実際に、単一の治療は、薬物相互作用の低下、特に、追加の治療下にいる患者に有益であり得る。
【００１５】
さらに、JAK阻害剤は、患者に貧血を起こす可能性を有することが報告されている(O’Sheaらの文献、2013)。この望ましくない副作用は、関節リウマチ、さらには、IBDにとって公知の用量制限問題であり、患者の貧血のリスクがすでに高いので、治療ウィンドウを明確に制限する。したがって、貧血のリスクが低減するか、又はリスクのない炎症性病態の治療に使用するためのJAK阻害剤が必要とされる。
【００１６】
(発明の概要)
本発明は、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で、単独で、又は組み合わせて経口投与される、炎症性病態の治療に使用するため、特に、関節リウマチ又はクローン病の治療に使用するための式Iによる本発明の化合物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で、本発明の化合物を経口投与することによる炎症性病態の治療方法を提供する。
【００１８】
したがって、本発明の第１の態様では、以下に示す式I:
【化２】
2018511620.tif 000004
を有する本発明の化合物は、炎症性病態の治療に使用するために提供され、本発明の化合物は、1日1回又は2回投与される25mg〜400mgの用量で経口投与される。特に、本発明の化合物は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。より特には、用量は、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される。
【００１９】
特定の態様では、関節リウマチ若しくはIBD(例えば、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎)の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【００２０】
特定の実施態様において、該患者は、本発明の化合物の投与と同時にメトトレキサートを投与されない。
【００２１】
具体的な実施態様において、該患者は、本発明の化合物の投与と同時に、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)のための任意の他の治療を受けない。
【００２２】
具体的な実施態様において、本発明の化合物は、単独の治療剤として投与される。
【００２３】
別の態様において、該患者は、4週間を超える期間にわたって、本発明の化合物の投与と同時にメトトレキサートを、特に、週1回、5〜25mgのメトトレキサート、より特には、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される。
【００２４】
別の態様において、該患者は、8、12、16、又は20週間を超える期間にわたって、本発明の化合物の投与と同時にメトトレキサートを、特に、週1回、5〜25mgのメトトレキサート、より特には、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される。
【００２５】
別の態様において、該患者は、少なくとも24週間にわたって、本発明の化合物の投与と同時にメトトレキサートを、特に、週1回、5〜25mgのメトトレキサート、より特には、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される。
【００２６】
特定の態様において、慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、少なくとも4週間、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。特に、本発明の化合物は、少なくとも8週間投与される。特に、本発明の化合物は、少なくとも10週間投与される。特に、本発明の化合物は、少なくとも12週間投与される。特に、本発明の化合物は、少なくとも16週間投与される。特に、本発明の化合物は、少なくとも20週間投与される。特に、本発明の化合物は、少なくとも24週間投与される。
【００２７】
さらなる態様において、ACR20応答が患者の少なくとも50％に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。
【００２８】
さらなる態様において、ACR50応答が患者の少なくとも30％に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。
【００２９】
さらなる態様において、ACR70応答が患者の少なくとも10％に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。
【００３０】
さらなる態様において、ACR70応答が患者の少なくとも20％に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。なおさらなる態様において、20週間後に、ACR70応答が患者の少なくとも20％に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。
【００３１】
さらなる態様において、少なくとも1.8のDAS28(CRP)スコアの低下が治療の12週間後に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。
【００３２】
さらなる態様において、少なくとも2.0のDAS28(CRP)スコアの低下が治療の24週間後に見られる慢性炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で経口投与される本発明の化合物が提供される。
【００３３】
別の態様において、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物であって、200mgのq.d.で投与され、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも200、又は少なくとも250のCDAIスコアの低下が、10週間の治療後に見られる本発明の化合物が提供される。より特定の態様において、該化合物は200mgのq.d.で投与され、該患者は、2週間後、4週間後、6週間後、又は10週間後に臨床的寛解(CDAIスコア＜150)を達成する。別の特定の態様において、該化合物は200mgのq.d.で投与され、該患者は10週間後に臨床的寛解(CDAIスコア＜150)を達成する。
【００３４】
別の特定の態様において、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物であって、200mgのq.d.で投与され、治療前に、該クローン病患者が、少なくとも220ポイント、少なくとも250ポイント、少なくとも300ポイント、少なくとも350ポイント、又は少なくとも400ポイントのCDAIスコアを示す本発明の化合物が提供される。特定の実施態様において、治療前に、該クローン病患者は、少なくとも250ポイント、少なくとも300ポイント又は少なくとも350ポイントのCDAIスコアを示す。より特定の実施態様において、治療前に、該クローン病患者は、少なくとも250ポイント、少なくとも260ポイント、少なくとも270ポイント、少なくとも280ポイント、少なくとも290ポイント、又は少なくとも300ポイントのCDAIスコアを示す。
【００３５】
一態様において、本発明は、該患者がTNFナイーブ患者であるIBDの予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。特定の態様において、本発明は、該患者がTNFナイーブ患者であるクローン病の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３６】
別の特定の態様において、本発明は、該患者がTNF経験患者であるIBDの予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。別のより特定の態様において、本発明は、該患者がTNF経験患者であるクローン病の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。さらにより特定の態様において、該患者はTNF経験患者であり、抗TNF治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ及びセルトリズマブペゴルから選択される。
【００３７】
別の態様において、該患者は、本発明の化合物による治療を開始する前に、10mg/L以上の血清CRPレベルを有する。
【００３８】
別の態様において、本発明の化合物による治療の前及び/又は同時に、該患者はコルチコステロイドを投与される。特に、該コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はブデソニドから選択される。より特定の実施態様において、該患者は、20〜30mg/日のプレドニゾロン/当量の毎日のコルチコステロイド用量を同時に投与されているか、かつ/又は投与されていた。最も特定の実施態様において、該患者は、20、21、22、23、24、又は25mg/日のプレドニゾロン/当量の毎日のコルチコステロイド用量を投与されている。
【００３９】
別の態様において、本発明の化合物による治療の前及び/又は同時に、該患者は、5-アミノサリチレートを用いる治療を受けている。特に、5-アミノサリチレートは、スルファサラジン及びメサラミンから選択される。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されているものの中から選択される病態に罹患している患者を治療する方法であって、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で本発明の化合物を経口投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、本明細書で後に開示する代表的な合成プロトコル及び経路を用いて本発明の化合物を合成する方法を開示する。
【００４２】
他の目的及び利点は、以下の詳細な説明を考慮して、当業者に明らかになるであろう。
【００４３】
本発明の化合物を代謝して、生物学的に活性のある代謝産物が得られることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
(図面の簡単な説明)
【図１】研究1の1、2、4、8及び12週間の治療の時点においてACR20応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR20基準を満たす患者の割合である。図1Aは、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図1Bは、プラセボ(淡実線)、25mgのb.i.d.(点線)、50mgのb.i.d.(破線)又は100mgのb.i.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００４５】
【図２】研究1の1、2、4、8及び12週間の治療の時点においてACR50応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR50基準を満たす患者の割合である。図2Aは、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図2Bは、プラセボ(淡実線)、25mgのb.i.d.(点線)、50mgのb.i.d.(破線)又は100mgのb.i.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００４６】
【図３】研究1の患者において1、2、4、8及び12週間の治療の時点においてACR70応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR70基準を満たす患者の割合である。図3Aは、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図3Bは、プラセボ(淡実線)、25mgのb.i.d.(点線)、50mgのb.i.d.(破線)又は100mgのb.i.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００４７】
【図４】研究1における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるDAS28(CRP)スコアの減少を示す。図4Aは、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図4Bは、プラセボ(淡実線)、25mgのb.i.d.(点線)、50mgのb.i.d.(破線)又は100mgのb.i.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００４８】
【図５】研究1における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるmg/L単位の血清CRPレベルの減少を示す。図5Aは、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図5Bは、プラセボ(淡実線)、25mgのb.i.d.(点線)、50mgのb.i.d.(破線)又は100mgのb.i.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００４９】
【図６】研究1における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるg/L単位のヘモグロビンレベルの変化を示す。プラセボ(黒丸、実線)、25mgのb.i.d.(白丸、破線)、50mgのq.d.(白三角、破線)、50mgのb.i.d.(アスタリスク、実線)、100mgのq.d.(白四角、実線)、100mgのb.i.d.(十字、破線)、200mgのq.d.(白菱形、破線)。
【００５０】
【図７】研究1における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるGI/L単位の好中球の数の変化を示す。プラセボ(黒丸、実線)、25mgのb.i.d.(白丸、破線)、50mgのq.d.(白三角、破線)、50mgのb.i.d.(アスタリスク、実線)、100mgのq.d.(白四角、実線)、100mgのb.i.d.(十字、破線)、200mgのq.d.(白菱形、破線)。
【００５１】
【図８】研究1における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるACR測定のパネルの一部として実行される視覚的アナログ尺度(VAS)を用いた主観的包括的アセスメント(Subject Global Assessment)の減少を示す。スケールは100mmであり、mm単位の減少を示す。図8Aは、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図8Bは、プラセボ(淡実線)、25mgのb.i.d.(点線)、50mgのb.i.d.(破線)又は100mgのb.i.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００５２】
【図９】研究2における1、2、4、8及び12週の治療の時点においてACR20応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR20基準を満たす患者の割合である。図9は、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(破線)、100mgのq.d.(点線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００５３】
【図１０】研究2における1、2、4、8及び12週の治療の時点においてACR50応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR50基準を満たす患者の割合である。図10は、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(破線)、100mgのq.d.(点線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００５４】
【図１１】研究2の患者における1、2、4、8及び12週の治療の時点においてACR70応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR70基準を満たす患者の割合である。図11は、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(破線)、100mgのq.d.(点線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００５５】
【図１２】研究2における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるDAS28(CRP)スコアの減少を示す。図12は、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００５６】
【図１３】研究2における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるmg/L単位の血清CRPレベルの減少を示す。図13は、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００５７】
【図１４】研究2における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるg/L単位のヘモグロビンレベルの変化を示す。プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)、200mgのq.d.(濃い実線)。
【００５８】
【図１５】研究2における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるGI/L単位の好中球の数の変化を示す。プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)、200mgのq.d.(濃い実線)。
【００５９】
【図１６】研究2における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるACR測定のパネルの一部として実行される視覚的アナログ尺度(VAS)を用いた主観的包括的アセスメントの減少を示す。スケールは100mmであり、mm単位の減少を示す。図16は、プラセボ(淡実線)、50mgのq.d.(点線)、100mgのq.d.(破線)又は200mgのq.d.(濃い実線)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００６０】
【図１７】研究1における1、2、4、8、12、16、20及び24週の治療の時点においてACR20応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR20の基準を満たす患者の割合である。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。図17Aは、プラセボ(菱形)、50mgのq.d.(四角)、100mgのq.d.(三角)又は200mgのq.d.(傾斜十字)を示す。図17Bは、プラセボ(菱形)、25mgのb.i.d.(アスタリスク)、50mgのb.i.d.(丸)又は100mgのb.i.d.(垂直十字)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００６１】
【図１８】研究1における1、2、4、8、12、16、20及び24週の治療の時点においてACR50応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR50の基準を満たす患者の割合である。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。図18Aは、プラセボ(菱形)、50mgのq.d.(四角)、100mgのq.d.(三角)又は200mgのq.d.(傾斜十字)を示す。図18Bは、プラセボ(菱形)、25mgのb.i.d.(アスタリスク)、50mgのb.i.d.(丸)又は100mgのb.i.d.(垂直十字)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００６２】
【図１９】研究1の患者における1、2、4、8、12、16、20及び24週の治療の時点においてACR70応答を達成する患者集団の割合を示す。y軸は、ACR70の基準を満たす患者の割合である。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。図19Aは、プラセボ(菱形)、50mgのq.d.(四角)、100mgのq.d.(三角)又は200mgのq.d.(傾斜十字)を示す。図19Bは、プラセボ(菱形)、25mgのb.i.d.(アスタリスク)、50mgのb.i.d.(丸)又は100mgのb.i.d.(垂直十字)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００６３】
【図２０】研究1における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるDAS28(CRP)スコアの減少を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。図20Aは、プラセボ(菱形)、50mgのq.d.(四角)、100mgのq.d.(三角)又は200mgのq.d.(傾斜十字)を示す。図20Bは、プラセボ(菱形)、25mgのb.i.d.(アスタリスク)、50mgのb.i.d.(丸)又は100mgのb.i.d.(垂直十字)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００６４】
【図２１】研究1における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるg/L単位のヘモグロビンレベルの平均変化を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。図21Aは、プラセボ(応答者におけるプラセボ、黒四角)に対する25mgのb.i.d.(応答者において2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(応答者において50mg、黒菱形)、100mgのb.i.d.(2×100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)を示す。図21Bは、プラセボから100mgのq.d.(黒三角)、プラセボから50mgのb.i.d.(黒丸)、50mgのq.d.から100mgのq.d.(黒菱形)、25mgのb.i.d.から50mgのb.i.d.(2x25mgから2x50mg、黒四角)への切り替えグループの平均変化を示す。
【００６５】
【図２２】研究1における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるGI/L単位の好中球数の平均変化を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。図22Aは、プラセボ(応答者におけるプラセボ、黒四角)に対する25mgのb.i.d.(応答者において2×25mg、アスタリスク)、50mgのb.i.d.(2×50mg、黒丸)、50mgのq.d.(応答者において50mg、黒菱形)、100mgのb.i.d.(2×100mg、上向き十字)、100mgのq.d.(100mg、黒三角)、200mgのq.d.(200mg、傾斜十字)を示す。図22Bは、プラセボから100mgのq.d.(黒三角)、プラセボから50mgのb.i.d.(黒丸)、50mgのq.d.から100mgのq.d.(黒菱形)、25mgのb.i.d.から50mgのb.i.d.(2x25mgから2x50mg、黒四角)への切り替えグループの平均変化を示す。
【００６６】
【図２３】研究2における1、2、4、8、12、16、20及び24週の治療の時点においてACR20応答を達成する患者集団の割合を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、12週の時点で、プラセボ対象はおらず、全24週間、初期の治療コース(50mgのq.d.、100mgのq.d.、及び200mgのq.d.)を継続した応答患者のみを報告する。y軸は、ACR20の基準を満たす患者の割合である。図23は、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.(黒四角)、c)100mgのq.d.(黒三角)及びd)200mgのq.d.(斜め十字)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００６７】
【図２４】研究2における1、2、4、8、12、16、20及び24週の治療の時点においてACR50応答を達成する患者集団の割合を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、12週の時点で、プラセボ対象はおらず、全24週間、初期の治療コース(50mgのq.d.、100mgのq.d.、及び200mgのq.d.)を継続した応答患者のみを報告する。y軸は、ACR50の基準を満たす患者の割合である。図24は、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.(黒四角)、c)100mgのq.d.(黒三角)及びd)200mgのq.d.(斜め十字)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００６８】
【図２５】研究2の患者における1、2、4、8、12、16、20及び24週の治療の時点においてACR70応答を達成する患者集団の割合を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、12週の時点で、プラセボ対象はおらず、全24週間、初期の治療コース(50mgのq.d.、100mgのq.d.、及び200mgのq.d.)を継続した応答患者のみを報告する。y軸は、ACR70の基準を満たす患者の割合である。図25は、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.(黒四角)、c)100mgのq.d.(黒三角)及びd)200mgのq.d.(斜め十字)を示す。図に示す結果は、非応答の値を欠落データポイントに割り当てる、すなわち、ドロップアウト患者が非応答者(NR)であると仮定されるノンレスポンダーインピュテーション(NRI)を使用して計算される。
【００６９】
【図２６】研究2における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるDAS28(CRP)スコアの減少を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、12週の時点で、プラセボ対象はおらず、全24週間、初期の治療コース(50mgのq.d.、100mgのq.d.、及び200mgのq.d.)を継続した応答患者のみを報告する。図26は、以下のグループ:a)プラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.(黒四角)、c)100mgのq.d.(黒三角)及びd)200mgのq.d.(斜め十字)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００７０】
【図２７】研究2における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるg/L単位のヘモグロビンレベルの平均変化を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。図27は、以下のグループ:a)12週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.を継続するグループ(黒三角)、c)12週の時点で50mgのq.d.から100mgのq.d.に切り替える非応答者(斜め十字)、d)100mgのq.d.を継続するグループ(黒丸)及びd)200mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)を示す。
【００７１】
【図２８】研究2における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるGI/L単位の好中球数の平均変化を示す。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。図28は、以下のグループ:a)12週の時点で100mgのq.d.に切り替えるプラセボ(黒菱形)、b)50mgのq.d.を継続するグループ(黒三角)、c)12週の時点で50mgのq.d.から100mgのq.d.に切り替える非応答者(斜め十字)、d)100mgのq.d.を継続するグループ(黒丸)及びd)200mgのq.d.を継続するグループ(アスタリスク)を示す。
【００７２】
【図２９】研究1における各用量についての1、2、4、8、12、16、20及び24週の時点での患者集団におけるmg/L単位の血清CRPレベルの減少を示す。図29Aは、プラセボ(黒菱形)、50mgのq.d.(黒四角)、100mgのq.d.(黒三角)又は200mgのq.d.(斜め十字)を示す。図29Bは、プラセボ(黒菱形)、25mgのb.i.d.(アスタリスク)、50mgのb.i.d.(黒丸)又は100mgのb.i.d.(十字)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)を用いて計算される。
【００７３】
【図３０】研究1における各用量についての1、2、4、8及び12週の時点での患者集団におけるACR測定のパネルの一部として実行される視覚的アナログ尺度(VAS)を用いた主観的包括的アセスメントの減少を示す。スケールは100mmであり、mm単位の減少を示す。図30Aは、プラセボ(黒菱形)、50mgのq.d.(黒四角)、100mgのq.d.(黒三角)又は200mgのq.d.(斜め十字)を示す。図30Bは、プラセボ(黒菱形)、25mgのb.i.d.(アスタリスク)、50mgのb.i.d.(黒丸)又は100mgのb.i.d.(十字)を示す。図に示す結果は、患者の最後の訪問で記録された値を以降の全ての逃した訪問に割り当てることにより欠落データを扱う最終観察繰越法(LOCF)用いて計算される。
【００７４】
【図３１】24週にわたる研究1全体における患者の分布を示す。0週〜12週に、患者を無作為化し、以下のグループ:a)プラセボ、b)50mgのq.d.、c)100mgのq.d.、d)200mgのq.d.、e)25mgのb.i.d.、f)50mgのb.i.d.、及び100mgのb.i.d.に分布させた。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
【００７５】
【図３２】24週にわたる研究2全体における患者の分布を示す。0週〜12週に、患者を無作為化し、以下のグループ:a)プラセボ、b)50mgのq.d.、C)100mgのq.d.、d)200mgのq.d.に分布させた。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
【００７６】
【図３３】10週にわたる研究3全体における患者の分布を示す。患者を無作為化し、10週間にわたって、以下のグループ:a)プラセボ、及びb)200mgのq.d.に分布させた。
【００７７】
【図３４】20週にわたる研究5全体における患者の分布を示す。0週〜10週に、患者を無作為化し、10週の時点で以下のグループ:a)プラセボ、及びb)200mgのq.d.に分布させ、患者を応答者及び非応答者として分類する。10週〜20週に、a)初期のプラセボ応答者はプラセボを続け、かつb)初期のプラセボ非応答者は100mgのｑ.d.の用量レジメンに置く。初期の200mgのｑ.d.グループにおいて、応答者を20週までにc)プラセボ、d)100mgのｑ.d.、ｅ)200mgのｑ.d.に無作為化し、非応答者を20週までにf)プラセボ、及びg)200mgのｑ.d.用量に無作為化する。
【００７８】
【図３５】a)プラセボに切り替える200mgの応答者(黒菱形)、b)100mgに切り替える200mgの応答者(斜め十字)、及び200mgを継続した200mgの応答者(黒四角)のグループに無作為化した、初期(0週〜10週)の200mgの応答者のグループにおける、10週〜20週の臨床的寛解(CDAIスコア＜150ポイント)を達成する応答者の％を示す。図35Aは、NRIインピュテーションを示し、図35BはLOCFインピュテーションを示す。
【００７９】
【図３６】a)プラセボに切り替える200mgの応答者(黒菱形)、b)100mgに切り替える200mgの応答者(斜め十字)、及び200mgを継続した200mgの応答者(黒四角)のグループに無作為化した、初期(0週〜10週)の200mgの応答者のグループにおける、10週〜20週の臨床的寛解(CDAIスコア＜100ポイント)を達成する応答者の％を示す。図36Aは、NRIインピュテーションを示し、図36BはLOCFインピュテーションを示す。
【００８０】
【図３７】a)プラセボに切り替える200mgの応答者(黒菱形)、b)100mgに切り替える200mgの応答者(斜め十字)、及び200mgを継続した200mgの応答者(黒四角)のグループに無作為化した、初期(0週〜10週)の200mgの応答者のグループにおける、10週〜20週の臨床的寛解(CDAIスコア＜70ポイント)を達成する応答者の％を示す。図37Aは、NRIインピュテーションを示し、図37BはLOCFインピュテーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００８２】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る、本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途指示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、下記に定義された部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義は、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなすことができることがさらに理解されるべきである。
【００８３】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、1以上の(すなわち、少なくとも1つの)該冠詞の文法上の対象を指すために使用することができる。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「炎症性病態(複数可)」という用語は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾病群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)及び炎症性腸疾患を指す。
【００８５】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特にはヒトでの使用について、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００８６】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒であり、無機酸又は有機酸の付加塩及び無機塩基又は有機塩基の付加塩であり得る。具体的に、そのような塩としては:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などとともに形成されるか;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びN-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が挙げられる。塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムなど;並びに化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩などがさらに挙げられる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００８７】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００８８】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって関連している化合物の形態を指す。この物理的関連には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、EtOH、及び酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００８９】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００９０】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００９１】
「予防する」又は「予防」は、疾患若しくは障害を獲得するか又は発症するリスクを低下させること(すなわち、疾患の発症前に、疾患を引き起こす原因物質に暴露されるか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００９２】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療するか又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。
【００９３】
任意の疾患若しくは障害を「治療する」又は任意の疾患若しくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、若しくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されることができない、少なくとも1つの物理的パラメータを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれか、又はその両方を指す。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００９４】
本明細書で使用されるように、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、ウィップル、慢性潰瘍性大腸炎、又は大腸炎)、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾病群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、並びに炎症性腸疾患を指す。より特には、この用語は、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、ウィップル、慢性潰瘍性大腸炎、又は大腸炎)を指す。
【００９５】
本明細書で使用されるように、「以前にメトトレキサート治療に対して不十分な応答を有していた患者」とは、治療に対する応答が予想されるレベルに達しなかったと臨床医が以前に見出した患者を意味する。具体的な実施態様において、これは、治療の開始後3ヶ月までに改善していない患者を意味する。代替実施態様において、これは、治療開始の6ヶ月以内に低い疾患活動又は寛解の目標に達していない患者を意味する(Smolenらの文献、2014)
【００９６】
本明細書で使用されるように、「ACR20」、「ACR50」及び「ACR70」という用語は、患者の関節リウマチが、米国リウマチ学会(ACR)によって設定された基準に応じてどのくらい改善されているかを示すスコアである。ACRスコアは割合を表す。ACR20スコアは、人のRAが20％改善したことを意味し、ACR50スコアは、それが50％改善したことを意味し、かつACR70スコアはそれが70％改善したことを意味する。具体的には、ACR20スコアの資格を得るために、RAを有する人は、少なくとも20％少ない圧痛関節及び少なくとも20％少ない腫脹関節を有する必要がある。加えて、患者は、次の5つの領域:彼又は彼女自身のRAについての個人の全体的な(グローバル)評価、人のRAについての医師のグローバル評価、彼又は彼女自身の疼痛の個人の評価、彼又は彼女自身の身体機能についての個人の評価、及び赤血球沈降速度又はC反応性タンパク質(CRP)血液検査(両方とも炎症について試験する)の結果のうちの少なくとも3つで20％の改善を示す必要がある。ACR50及びACR70スコアは、同じ基準を使用するが、それぞれ50％及び70％の改善を必要とする(Felsonらの文献、1993)。本明細書に提示されるデータにおいて、CRPの血液検査が使用される。
【００９７】
本明細書で使用されるように、「DAS28(CRP)」という用語は、患者における関節リウマチの進行及び改善を測定するための、2.0〜10.0までの範囲の臨床スコアを指し、28の圧痛関節及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケールでの一般的な健康評価を含む。2.6未満のDAS28(CRP)値は寛解の指標であり、2.6〜3.2のDAS28(CRP)は低い疾患活動性指標であり、3.2〜5.1は中程度の疾患活動性指標であり、5.1を超えるDAS28(CRP)は高い疾患活動に関連する(Wellsらの文献、2009)。
【００９８】
本明細書で使用されるように、「CRP」という用語は、血清中のC反応性タンパク質を指し、炎症のマーカーである。特に、CRPのためのガイドラインは、広く入手可能であり、0.5mg/dL未満の正常値が推奨される(Porterの文献、2011)。
【００９９】
本明細書で使用されるように、「メイヨースコア(Mayo Score)」は、炎症性腸疾患(IBD)、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎の重症度を決定するための臨床的スコア化法である。これは4つのカテゴリ(出血、便の回数、医師の評価、及び内視鏡の外観)から構成されており、その各々は0〜3で評価され、4つのスコアを合わせると、0〜12の範囲の合計スコアが得られる。
【０１００】
「クローン病活動性指標(CDAI)」は、クローン病の重症度を決定するために使用される臨床的スコア化法である。これはいくつかの項目で構成されており、引き続き重み付け係数を掛けて、最終スコアを得る。含まれる項目は、液体又は非常に柔らかい便の回数、腹痛、一般的な幸福、クローン病の腸管外症状、下痢用のロモティル/イモディウム/オピエートの使用、腹部腫瘤、ヘマトクリット(％)及び体重である(Freemanの文献、2008)。
【０１０１】
「潰瘍性大腸炎(UC)疾患活動性指標(UC DAI)」は、潰瘍性大腸炎の重症度を決定するために使用される臨床的スコア化法である。この指標は、便の頻度、出血の重症度、結腸粘膜の外観、及び疾患活動についての医師の全体的な評価を含む4つの変数を評価する。各変数は0〜3でスコア化され、その結果、総指標スコアは0〜12の範囲；0〜2:寛解; 3〜6:軽度; 7〜10:中程度; ＞10:重度のUCである(Tursiらの文献、2010)。
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「TNFナイーブ患者」という用語は、以前に抗TNFモノクローナル抗体治療に暴露されていない患者、又は研究に参加する少なくとも8週間前に中止されたCDの治療のために登録された用量で以前に抗TNF治療(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ及び/又はセルトリズマブペゴル)に暴露された対象を指す。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、「TNF経験患者」という用語は、抗TNFモノクローナル抗体治療(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ及び/又はセルトリズマブペゴル)を研究に参加する時点で受けているか又は受けていた患者であって、もはやそのような治療に応答しない患者を指す。
【０１０４】
本明細書で使用されるように、「抗TNF医薬」という用語は、炎症性病態、特に、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、若年性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、強直性脊椎炎並びに乾癬を治療するために使用される薬物のクラスを指す。TNFは、体内で炎症を引き起こす免疫系によって産生される化学物質である。健常者では、血液中の過剰なTNFは自然に阻止されるが、これらの炎症性病態では、血中のTNFレベルが高いほど、炎症及び持続的な症状が多くもたらされる。抗TNF医薬の特定例としては、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ及びセルトリズマブペゴルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用されるように、「コルチコステロイド」又は「グルココルチコイド」という用語は、サイトカイン産生に関与する炎症促進性遺伝子(例えば、NF-κB)の転写を下方制御することによって作用する薬剤を指す。コルチコステロイドの特定例としては、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はブデソニドが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、「プレドニゾロン当量」という用語は、コルチコステロイドの用量測定方法、及びプレドニゾンで得られる効果と同様の効果を達成するのに必要な用量を指す。例として、20mgのプレドニゾン当量は、プレドニゾン20mgの用量と同様の効果を所与の患者において達成するために投与されるコルチコステロイドの用量を指す。(Daley-Yates, P.T.の文献, 2015.吸入コルチコステロイド:抗力、用量当量及び治療の指標(Inhaled corticosteroids: potency, dose equivalence and therapeutic index) Br. J. Clin. Pharmacol. 80, 372-380. doi:10.1111/bcp.12637)。
【０１０７】
「本発明の化合物」という用語及び同等の表現は、本明細書に記載の式Iの化合物を包含することを意味し、その表現は、文脈がそのように許可する医薬として許容し得る塩、並びに溶媒和物、例えば、水和物、及び医薬として許容し得る塩の溶媒和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているか否かにかかわらず、文脈がそのように許可するそれらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1以上において非天然の同位体比率を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、ニトロ(15N)、又は同類のものなどの1以上の非放射性同位体を含有することができる。そのような同位体置換が行なわれる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の能力の範囲内で決定され得るということが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)研究において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【０１０９】
(発明)
本発明は、炎症性病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、式(I):
【化３】
2018511620.tif 000005
による本発明の化合物を提供する。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによる化合物の代謝産物であり、式II:
【化４】
2018511620.tif 000006
による代謝産物である。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１１２】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１１３】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１１４】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の溶媒和物である。
【０１１５】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。特定の実施態様において、医薬として許容し得る塩の溶媒和物は、[式Ｉによる化合物:HCl:3H2O]付加物である。
【０１１６】
本発明の化合物は、生物学的に活性のある代謝産物を得るために代謝され得ることが理解されるであろう。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は、1日1回又は2回、25mg〜400mgの用量で経口投与される、炎症性病態の治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。特に、該用量は、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される。特に、本発明の化合物は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の治療に使用するためのものである。
【０１１８】
一実施態様において、本発明は、1日1回又は2回、25mg〜400mgの用量で経口投与される、炎症性病態の治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。特に、該用量は、以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた患者において25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される。特に、本発明の化合物は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の治療に使用するためのものである。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、炎症性病態の治療に使用するための医薬であって、該患者に1日1回又は2回、25mg〜400mgの用量を提供する医薬の製造に使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、前記医薬は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。特に、前記医薬は、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量を提供する。特に、本発明の化合物は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の治療に使用するためのものである。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は、炎症性病態の治療に使用するための医薬であって、該患者に1日1回又は2回、25mg〜400mgの用量を提供する医薬の製造に使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、前記医薬は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。特に、前記医薬は、以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた患者において25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量を提供する。特に、本発明の化合物は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の治療に使用するためのものである。
【０１２１】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、炎症性病態に罹患している患者の治療方法であって、該患者が1日1回又は2回、25mg〜400mgの用量を投与されるように、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特に、本発明の化合物は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。特に、該用量は、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される。特に、本発明の化合物は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の治療に使用するためのものである。
【０１２２】
治療の態様のさらなる方法において、本発明は、炎症性病態に罹患している患者の治療方法であって、該患者が1日1回又は2回、25mg〜400mgの用量を投与されるように、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特に、本発明の化合物は、100mg〜250mgの用量で経口投与される。特に、該用量は、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択され、前記患者は、以前にメトトレキサート治療に対して不十分な応答を有していた。特に、本発明の化合物は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の治療に使用するためのものである。
【０１２３】
一実施態様において、本発明は、IBDの治療に使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、該化合物は、4〜12週間、100mgの1日2回(b.i.d.)、又は200mgの1日1回(q.d.)から選択される誘導用量で最初に投与され、その後、少なくとも4週間、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される維持用量で投与される。特定の実施態様において、該誘導用量は、8〜12週間、特に10週間投与される。具体的な実施態様において、本発明の化合物は、10週間、200mgのq.d.の誘導用量で投与され、その後、少なくとも4週間、100mgのq.d.又は200mgのq.d.の維持用量で投与される。特定の実施態様において、該IBDはクローン病又は潰瘍性大腸炎から選択される。具体的な実施態様において、該IBDはクローン病である。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は、IBDの治療に使用するための医薬の製造に使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、該化合物は、4〜12週間、100mgの1日2回(b.i.d.)、又は200mgの1日1回(q.d.)から選択される誘導用量で最初に投与され、その後、少なくとも4週間、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される維持用量で投与される。特定の実施態様において、該誘導用量は、8〜12週間、特に10週間投与される。具体的な実施態様において、本発明の化合物は、10週間、200mgのq.d.の誘導用量で投与され、その後、少なくとも4週間、100mgのq.d.又は200mgのq.d.の維持用量で投与される。特定の実施態様において、該IBDはクローン病又は潰瘍性大腸炎から選択される。具体的な実施態様において、該IBDはクローン病である。
【０１２５】
治療態様のさらなる方法において、本発明は、IBDに罹患している患者の治療方法であって、該患者が、4〜12週間、100mgの1日2回(b.i.d.)、又は200mgの1日1回(q.d.)から選択される誘導用量を投与され、その後、少なくとも4週間、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される維持用量を投与されるように、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物のうちの1以上を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該誘導用量は、8〜12週間、特に10週間投与される。具体的な実施態様において、該患者は、10週間、200mgのq.d.の誘導用量を投与され、その後、少なくとも4週間、100mgのq.d.又は200mgのq.d.の維持用量を投与される。特定の実施態様において、該IBDはクローン病又は潰瘍性大腸炎から選択される。具体的な実施態様において、該IBDはクローン病である。
【０１２６】
一実施態様において、上記の使用及び方法に関連して、該患者は、メトトレキサートと同時に投与され、特に、彼らは、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを投与され、特に、該患者は、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される。
【０１２７】
別の実施態様において、上記の使用及び方法に関連して、該患者は、メトトレキサートと同時に治療されない。
【０１２８】
別の実施態様において、上記の使用及び方法に関連して、該患者は、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)の任意の追加の治療を、本発明の化合物の投与と同時に受けない。
【０１２９】
関節リウマチ患者における上記の使用及び方法に関連する具体的な実施態様において、ACR20応答は、治療の4週間後の患者集団の少なくとも50％に見られる。特に、ACR20応答は、治療の4週間後の患者集団の少なくとも51％、少なくとも52％、少なくとも53％、少なくとも54％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも71％、少なくとも72％、少なくとも73％、少なくとも74％、少なくとも75％、少なくとも76％、少なくとも77％、少なくとも78％、少なくとも79％、少なくとも80％、少なくとも81％、少なくとも82％、少なくとも83％、少なくとも84％、少なくとも85％、少なくとも86％、少なくとも87％、少なくとも88％、少なくとも89％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％又は少なくとも95％に見られる。特に、該ACR20応答は、治療の8週間後に見られる。特に、ACR20応答は、治療の12週間後に見られる。特に、該ACR20応答は、治療の16週間後に見られる。特に、該ACR20応答は、治療の20週間後に見られる。特に、該ACR20応答は、治療の24週間後に見られる。
【０１３０】
関節リウマチ患者における上記の使用及び方法に関連する具体的な実施態様において、ACR50応答は、治療の4週間後の患者集団の少なくとも30％に見られる。特に、ACR50応答は、治療の4週間後の患者集団の少なくとも31％、少なくとも32％、少なくとも33％、少なくとも34％、少なくとも35％、少なくとも36％、少なくとも37％、少なくとも38％、少なくとも39％、少なくとも40％、少なくとも41％、少なくとも42％、少なくとも43％、少なくとも44％、少なくとも45％、少なくとも46％、少なくとも47％、少なくとも48％、少なくとも49％、少なくとも50％、少なくとも51％、少なくとも52％、少なくとも53％、少なくとも54％、少なくとも55％、少なくとも56％、少なくとも57％、少なくとも58％、少なくとも59％、少なくとも60％、少なくとも61％、少なくとも62％、少なくとも63％、少なくとも64％、少なくとも65％、少なくとも66％、少なくとも67％、少なくとも68％、少なくとも69％、少なくとも70％、少なくとも71％、少なくとも72％、少なくとも73％、少なくとも74％、又は少なくとも75％に見られる。特に、該ACR50応答は、治療の8週間後に見られる。特に、ACR50応答は、治療の12週間後に見られる。特に、該ACR50応答は、治療の16週間後に見られる。特に、該ACR50応答は、治療の20週間後に見られる。特に、該ACR50応答は、治療の24週間後に見られる。
【０１３１】
関節リウマチ患者における上記の使用及び方法に関連する具体的な実施態様において、ACR70応答は、治療の4週間後の患者集団の少なくとも10％に見られる。特に、ACR70応答は、治療の4週間後の患者集団の少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、少なくとも20％、少なくとも21％、少なくとも22％、少なくとも23％、少なくとも24％、少なくとも25％、少なくとも26％、少なくとも27％、少なくとも28％、少なくとも29％、少なくとも30％、少なくとも31％、少なくとも32％、少なくとも33％、少なくとも34％、少なくとも35％、少なくとも36％、少なくとも37％、少なくとも38％、少なくとも39％、少なくとも40％、少なくとも41％、少なくとも42％、少なくとも43％、少なくとも44％、少なくとも45％、少なくとも46％、少なくとも47％、少なくとも48％、少なくとも49％、又は少なくとも50％に見られる。特に、該ACR70応答は、治療の8週間後に見られる。特に、該ACR70応答は、治療の12週間後に見られる。特に、該ACR70応答は、治療の16週間後に見られる。特に、該ACR70応答は、治療の20週間後に見られる。特に、該ACR70応答は、治療の24週間後に見られる。
【０１３２】
患者における疾患の改善が、評価の完全なACR又はDAS28(CRP)パネルを完了する必要なく、識別することができることは、当業者なら理解するであろう。したがって、具体的な実施態様において、関節リウマチ患者における上記の使用及び方法に関連して、視覚的アナログスケールを用いて測定した場合、主観的包括的アセスメントの減少が該患者に見られる。特に、少なくとも20mmの減少が見られる場合、100mmのVASが使用される。別の長さのVASが使用される場合、これはまた、20％の減少に相当することが理解されるであろう。特に、100mmのVASを用いると、少なくとも25mm、少なくとも30mm、少なくとも35mm又は少なくとも40mmの減少が見られる。これらの測定はまた、別の長さのVASを使用する場合、割合として表すことができる。したがって、特に、少なくとも25％、少なくとも30％、又は少なくとも40％の減少が見られる。
【０１３３】
関節リウマチ患者における上記の使用及び方法に関連する具体的な実施態様において、少なくとも1.9のDAS28(CRP)スコアの減少が該患者に見られる。特に、少なくとも2.0、少なくとも2.1、少なくとも2.2、少なくとも2.3、少なくとも2.4、少なくとも2.5、少なくとも2.6、少なくとも2.7、少なくとも2.8、少なくとも2.9、又は少なくとも3.0の減少が、該患者に見られる。具体的な実施態様において、3.2〜5.1の値までのDAS28(CRP)スコアの減少が見られる(すなわち、中程度の疾患活動)。具体的な実施態様において、2.61〜3.19の値までのDAS28(CRP)スコアの減少が見られる(すなわち、低疾患活動)。具体的な実施態様において、2.6以下の値までのDAS28(CRP)スコアの減少が見られる(すなわち、寛解)。特に、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の4週間後に見られる。特に、DAS28(CRP)スコアの減少が治療の8週間後に見られる。特に、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の12週間後に見られる。特に、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の16週間後に見られる。特に、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の20週間後に見られる。特に、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の24週間後に見られる。より特には、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の8週間後に見られ、少なくともさらに4週間維持される。より特には、DAS28(CRP)スコアの減少が治療の8週間後に見られ、少なくともさらに8週間維持される。より特には、DAS28(CRP)スコアの減少が、治療の8週間後に見られ、少なくともさらに12週間維持される。
【０１３４】
具体的な実施態様において、上記の使用及び方法に関連して、少なくとも5mg/Lの血清中のCRPレベルの減少が患者に見られる。特に、少なくとも10mg/L、少なくとも12.5mg/L、少なくとも15mg/L、少なくとも17.5mg/L又は少なくとも20mg/Lの血清中のCRPレベルの減少が患者に見られる。一実施態様において、該CRPレベルの減少は、治療の2週間後、より特には、治療の4週間後、より特には、治療の12週間後に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも15mg/Lの減少が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.で本発明の化合物を投与した患者に見られる。
【０１３５】
具体的な実施態様において、IBDにおける上記の使用及び方法に関連して、少なくとも2ポイントのメイヨースコア又は疾患活動性指標(DAI)の減少が見られる。より特には、少なくとも3ポイント、少なくとも4ポイント、少なくとも5ポイント、少なくとも6ポイント、少なくとも7ポイント、少なくとも8ポイント、少なくとも9ポイント、少なくとも10ポイント、少なくとも11ポイント又は約12ポイントの減少が見られる。特に、該減少は、治療の4週間後に見られる。特に、該減少は、治療の8週間後に見られる。特に、該減少は、治療の12週間後に見られる。特に、該減少は、治療の16週間後に見られる。特に、該減少は、治療の20週間後に見られる。特に、該減少は、治療の24週間後に見られる。
【０１３６】
具体的な実施態様において、炎症性病態における上記の使用及び方法に関連して、ヘモグロビンレベルの増加は、治療の4週間後に見られる。特に、増加は治療の8週間後に見られる。特に、増加は治療の12週間後に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも1g/Lの増加が見られ、特に、少なくとも1.5g/L、少なくとも2g/L、少なくとも2.5g/L、少なくとも3g/L、又は少なくとも3.5g/Lの増加が見られる。具体的な実施態様において、少なくとも3g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも3.5g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。特定の実施態様において、ヘモグロビンレベルの前記増加は、ACR20応答を示す患者、より特には、ACR50応答を示す患者、より特には、ACR70応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2.5g/Lの増加がACR50応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3g/L又は3.5g/Lの増加が、ACR50応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2.5g/Lの増加がACR70応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3g/L又は3.5g/Lの増加が、ACR70応答を示す患者に見られる。
【０１３７】
別の具体的な実施態様において、炎症性病態における上記の使用及び方法に関連して、ヘモグロビンレベルの増加が、治療の4週間後に見られる。特に、増加が治療の8週間後に見られる。特に、増加が治療の12週間後に見られる。特に、増加が治療の16週間後に見られる。特に、増加が治療の20週間後に見られる。特に、増加が治療の24週間後に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも1g/Lの増加が見られ、特に、少なくとも1.5g/L、少なくとも2g/L、少なくとも2.5g/L、少なくとも3g/L、少なくとも3.5g/L、少なくとも4.0g/L、少なくとも4.5g/L、又は少なくとも5.0g/Lの増加が見られる。具体的な実施態様において、少なくとも3g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも3.5g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも4.0g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも4.5g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも5.0g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。特定の実施態様において、ヘモグロビンレベルの前記増加が、ACR20応答を示す患者、より特には、ACR50応答を示す患者、より特には、ACR70応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2.5g/Lの増加が、ACR50応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3g/L、3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L、又は5.0g/Lの増加が、ACR50応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2.5g/Lの増加が、ACR70応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3g/L、3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L、又は5.0g/Lの増加が、ACR70応答を示す患者に見られる。
【０１３８】
具体的な実施態様において、炎症性病態における上記の使用及び方法に関連して、ヘモグロビンレベルの前記増加は、ベースラインからの変化率(CFB)として測定することができる。具体的な実施態様において、少なくとも1％の増加が見られ、特に、少なくとも2％、少なくとも3％又は少なくとも4％の増加が見られる。具体的な実施態様において、少なくとも3％の増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも4％の増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。特定の実施態様において、ヘモグロビンレベルの前記増加が、ACR20応答を示す患者、より特には、ACR50応答を示す患者、より特には、ACR70応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2％の増加が、ACR50応答を示す患者に見られ、より特には、3％又は4％の増加が、ACR50応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2％の増加が、ACR70応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3％又は4％の増加が、ACR70応答を示す患者に見られる。
【０１３９】
具体的な実施態様において、炎症性病態における上記の使用及び方法に関連して、ヘモグロビンレベルの前記増加は、ベースラインからの変化率(CFB)として測定することができる。具体的な実施態様において、少なくとも1％の増加が見られ、特に、少なくとも2％、少なくとも3％、又は少なくとも4％の増加が見られる。具体的な実施態様において、少なくとも3％の増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも4％の増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。さらに具体的な実施態様において、少なくとも4.3％の増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で本発明の化合物を投与した患者に見られる。特定の実施態様において、ヘモグロビンレベルの前記増加が、ACR20応答を示す患者、より特には、ACR50応答を示す患者、より特には、ACR70応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2％の増加が、ACR50応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3％、4％又は4.3％の増加が、ACR50応答を示す患者に見られる。具体的な実施態様において、少なくとも2％の増加が、ACR70応答を示す患者に見られ、より特には、少なくとも3％、4％又は4.3％の増加が、ACR70応答を示す患者に見られる。
【０１４０】
一実施態様において、炎症性病態における上記の使用及び方法に関連して、ヘモグロビンレベルの増加は、患者におけるヘモグロビンレベルを検査するための要請を小さくする。特に、ヘモグロビン検査の頻度は、月に1回以下、2ヶ月に1回、3ヶ月に１回又は6ヶ月に１回に低下させることができる。
【０１４１】
さらなる実施態様において、上記の使用及び方法に関連して、好中球数の減少が、好中球減少症の臨床症状なしに、最初の治療日から4週の間に観察される。特に、好中球数の少なくとも0.5GI/Lの減少が、最初の治療日から4週の間に見られる。特に、好中球数の少なくとも1GI/L、少なくとも1.1GI/L、少なくとも1.2GI/L、少なくとも1.3GI/L、少なくとも1.4GI/L又は少なくとも1.5GI/Lの減少が、ベースラインレベルから4週の間に見られる。特定の実施態様において、該減少は、最初の治療日から少なくとも12週間維持される。別の特定の実施態様において、該減少は、最初の治療日から少なくとも24週間維持される。
【０１４２】
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及び/又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルは、肝臓の健康の臨床的バイオマーカーとして使用される。したがって、上記の使用及び方法における一態様において、本発明の化合物の投与は、AST及び/又はALTレベルの臨床的に有意な増加をもたらさず、特に、AST及び/又はALTのレベルは、治療前ベースラインレベルから70％を超えて増加しない。より特定の実施態様において、AST及び/又はALTのレベルは、治療前のベースラインレベルから50％を超えて増加しない。より特定の実施態様において、AST及び/又はALTのレベルは、治療前のベースラインレベルから25％を超えて増加しない。
【０１４３】
血清又は尿中のクレアチニンレベルは、腎機能の臨床的バイオマーカーとして使用される。したがって、上記の使用及び方法における一態様において、本発明の化合物の投与は、クレアチニンレベルに臨床的に有意な変化をもたらさない。特定の実施態様において、本発明の化合物の投与後のクレアチニンレベルは、ヤッフェ法(Jaffe‐based method)を用いると、男性患者で約60〜120μmol/L、及び女性患者で約55〜100μmol/Lである。
【０１４４】
さらなる実施態様において、上記の使用及び方法に関連して、リンパ球のレベルは、ベースラインから0.6GI/Lを超える変化を示さない。
【０１４５】
本発明の化合物は、メトトレキサート以外の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１４６】
一実施態様において、本発明は、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該化合物は200mgのq.d.で投与され、治療前に、該クローン病患者は少なくとも220ポイントのCDAIスコアを示す。特定の実施態様において、該患者は、治療前に少なくとも250ポイント、少なくとも300ポイント、少なくとも350ポイント、又は少なくとも400ポイントのCDAIのスコアを示す。特定の実施態様において、治療前に、該クローン病患者は、少なくとも250ポイント、少なくとも300ポイント又は少なくとも350ポイントのCDAIスコアを示す。より特定の実施態様において、治療前に、該クローン病患者は、少なくとも250ポイント、少なくとも260ポイント、少なくとも270ポイント、少なくとも280ポイント、少なくとも290ポイント、又は少なくとも300ポイントのCDAIスコアを示す。
【０１４７】
一実施態様において、本発明は、クローン病の治療方法であって、200mgのq.d.の用量で本発明の化合物を投与することを含む、前記方法を提供し、治療前に、該クローン病患者は少なくとも220ポイントのCDAIスコアを示す。特定の実施態様において、該患者は、治療前に、少なくとも250ポイント、少なくとも300ポイント、少なくとも350ポイント、又は少なくとも400ポイントのCDAIのスコアを示す。特定の実施態様において、治療前に、該クローン病患者は、少なくとも250ポイント、少なくとも300ポイント又は少なくとも350ポイントのCDAIスコアを示す。より特定の実施態様において、治療前に、該クローン病患者は、少なくとも250ポイント、少なくとも260ポイント、少なくとも270ポイント、少なくとも280ポイント、少なくとも290ポイント、又は少なくとも300ポイントのCDAIスコアを示す。
【０１４８】
一実施態様において、本発明は、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該化合物は200mgのq.d.で投与され、少なくとも70ポイントのCDAIスコアの低下が治療の10週間後に見られる。特定の実施態様において、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200又は少なくとも250ポイントのCDAIスコアの低下が、10週間の治療後に見られる。
【０１４９】
一実施態様において、本発明は、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該化合物は200mgのq.d.で投与され、該患者は、2週間後に臨床的寛解(CDAIスコア＜150)を達成する。特定の実施態様において、該患者は、4週間後、6週間後、又は10週間後に臨床的寛解を達成する。最も特定の態様において、該化合物は、200mgのq.d.で投与され、該患者は10週間の後に臨床的寛解(CDAIスコア＜150)を達成する。
【０１５０】
一実施態様において、本発明は、IBDの治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該患者はTNFナイーブ患者である。特定の実施態様において、本発明は、クローン病の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該患者はTNFナイーブ患者である。
【０１５１】
別のより特定の実施態様において、本発明は、IBDの予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該患者はTNF経験患者である。別のより特定の実施態様において、本発明は、クローン病の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該患者はTNF経験患者である。別の態様において、該患者はTNF経験患者であり、抗TNF治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ及びセルトリズマブペゴルから選択される。
【０１５２】
一実施態様において、本発明は、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物を提供し、該患者は、本発明の化合物を用いる治療の前に10mg/Lの血清CRPレベルを有する。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物を用いる治療の前及び/又は治療と同時に、該患者は、コルチコステロイドを用いる治療を受けている。特に、該コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はブデソニドから選択される。より特定の実施態様において、該患者は、20〜30mg/日のプレドニゾロン/当量の毎日のコルチコステロイド用量を同時に投与されているか、かつ/又は投与されていた。最も特定の実施態様において、該患者は、20、21、22、23、24、又は25mg/日のプレドニゾロン/当量の毎日のコルチコステロイド用量を投与されている。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、クローン病の治療に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物を用いる治療の前及び/又は治療と同時に、該患者は、5-アミノサリチレートによる治療を受けている。特に、該5-アミノサリチレートは、スルファサラジン及びメサラミンから選択される。
【０１５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムから選択される、炎症性病態の治療のための治療薬と組み合わせて投与される。
【０１５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療薬と組み合わせて投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド(例えば、プレドニゾロン)、合成DMARD(例えば、限定されないが、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、フォスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の薬剤としては、ステロイド(例えば、プレドニゾロン)及びNSAIDが挙げられる。
【０１５７】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療薬と共投与され、特定の薬剤としては、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生物学的疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
共投与には、当業者には明らかであるように、同じ治療計画の一部として患者へ2種以上の治療剤を送達する任意の手段が含まれる。2種以上の薬剤を、単一製剤で、すなわち、単一医薬組成物として同時に投与してもよいが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤で、異なる時間に投与することができる。
(条項)
1)炎症性病態の治療に使用するための式I:
【化５】
2018511620.tif 000007
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物。
2)溶媒和物の前記塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項1記載の使用のための溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
3)炎症性病態の治療に使用するための式II:
【化６】
2018511620.tif 000008
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
4)該化合物が、25mgの1日2回(b.i.d.)、50mgの1日1回(q.d.)、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される用量で投与される、条項1、2、又は3記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5)該化合物が、少なくとも4週間、1日1回又は2回投与される、条項1、2、3又は4記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6)該化合物が、少なくとも8週間、1日1回又は2回投与される、条項5記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7)該化合物が、少なくとも12週間、1日1回又は2回投与される、条項7記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8)該化合物が、4〜12週間、100mgの1日2回(b.i.d.)、又は200mgの1日1回(q.d.)から選択される誘導用量で最初に投与され、その後、少なくとも4週間、50mgのb.i.d.、100mgのq.d.、100mgのb.i.d.、及び200mgのq.d.から選択される維持用量で投与される、IBDの治療における条項1、2又は3記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9)該誘導用量が8〜12週間投与される、条項8記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10)該誘導用量が10週間投与される、条項8記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11)本発明の化合物が、10週間、200mgのq.d.の誘導用量で投与され、その後、少なくとも4週間、100mgのq.d.又は200mgのq.d.の維持用量で投与される、条項8記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12)該炎症性病態が関節リウマチである、条項1〜11のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13)該炎症性病態が、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)である、条項1〜11のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14)該炎症性病態がクローン病である、条項1〜11のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15)複数の該患者が、以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16)該患者が、以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17)以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた患者における、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18)複数の該患者がメトトレキサートと同時に治療される、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19)該患者がメトトレキサートと同時に治療される、条項1〜14のいずれか一項、又は条項16記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20)メトトレキサートと同時に治療される患者における、条項1〜14のいずれか一項、又は条項17記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21)複数の該患者が、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項18記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22)該患者が、週1回、7.5〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項19又は20記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23)複数の該患者が、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項18記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24)該患者が、週1回、10〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項19又は20記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25)複数の該患者がメトトレキサートと同時に治療されない、条項1〜15のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
26)該患者がメトトレキサートと同時に治療されない、条項1〜14のいずれか一項、又は条項16記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
27)メトトレキサートと同時に治療されない患者における、条項1〜14のいずれか一項、又は条項17記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
28)複数の該患者が、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)のための任意の追加の治療を同時に受けない、条項24記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29)該患者が、関節リウマチ又はIBD(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)のための任意の追加の治療を同時に受けない、条項25又は26記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30)ヘモグロビンレベルの増加が、治療の4週間後に見られる、条項1〜28のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31)少なくとも1g/Lの増加が見られる、条項29記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32)少なくとも3.5g/Lの増加が、100mgのb.i.d.又は200mgのq.d.のいずれかの用量で該化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与した患者に見られる、条項29記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33)該患者がTNFナイーブ患者である、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
34)該患者がTNF経験患者である、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
35)該患者がTNF経験患者であり、抗TNF治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、及びセルトリズマブペゴルから選択される、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
36)該患者が、コルチコステロイドで同時に治療される、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
37)該患者が、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドで同時に治療される、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
38)該患者が、20〜30mg/日のプレドニゾロン/当量の毎日のコルチコステロイド用量を同時に投与されているか、かつ/又は投与されていた、条項1〜14のいずれか一項記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る。
【０１５９】
(医薬組成物)
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、典型的には、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、様々な経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用若しくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、若しくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０１６１】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプル若しくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、若しくはカプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、微量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１６２】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁化剤及び調合剤、着色料、及び香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミント若しくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０１６３】
注射用組成物は、典型的には、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。前述のように、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、典型的には、微量成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０１６４】
経皮用組成物は、典型的には、一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％、より好ましくは約0.5〜約15重量％の範囲の量で活性成分(複数可)を含有する局所用軟膏又はクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合には、活性成分は、典型的には、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリームに配合できる。このような経皮製剤は、当技術分野において周知であり、活性成分又は製剤の真皮浸透の安定性を促進するために一般的には追加成分を含む。そのような公知の経皮製剤及び成分の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６５】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型若しくは多孔性膜型又は様々な固体マトリクスのいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０１６６】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものにすぎない。他の材料及び加工技術などは、引用により本明細書中に組み込まれている、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１６７】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０１６８】
以下の製剤例は、本発明に従って調製し得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１６９】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で300mg錠(1錠当たり100mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１７０】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、200mgカプセル(1カプセル当たり100mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０１７１】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(100mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。次いで、十分な水を撹拌しながら添加することができる。次いで、さらなる十分な水を添加して、総量5mLにすることができる。
【０１７２】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で300〜600mg錠(100〜200mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１７３】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１７４】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、次いで、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(100g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、生じた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０１７５】
(化学的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定され得る。
【０１７６】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献、1991)。
【０１７７】
以下の方法は、本明細書上記及び比較例で定義される本発明の化合物の調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製され得る。
【０１７８】
全ての試薬は商用等級であり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受け取った状態で使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。別途規定されない限り、試薬等級溶媒は、他の全ての場合に使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲルF-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMRスペクトロメータ(400MHz)又はBruker Advance 300 NMRスペクトロメータ(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ7.27)と比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ又はWaters質量検出器3100分光計と結合したWaters Acquity HクラスUPLCで得た。使用するカラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。これらの方法では、MeCN/H2O勾配(H2Oは0.1％ TFA若しくは0.1％ NH3のいずれかを含有する)又はMeOH/H2O勾配(H2Oは0.05％ TFAを含有する)のどちらかを使用している。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施した。
表I.実験の節で使用される略語のリスト:
【表１】
2018511620.tif 000009
【実施例】
【０１７９】
(本発明の化合物の合成的調製)
(実施例1.化合物1の調製)
(1.1.ルート1)
(1.1.1. 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-チオモルホリン-1,1-ジオキシド)
【化７】
2018511620.tif 000010
2-(4-ブロモメチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(1当量)及びDIPEA(2当量)をN2下でDCM/MeOH(5:1 v:v)に溶解し、チオモルホリン1,1-ジオキシド(2当量)を少しずつ添加する。得られた溶液を室温で16時間撹拌する。この時間の後に、反応は完了する。溶媒を蒸発させる。化合物をEtOAc及び水で抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させる。有機層を濾過し、蒸発させる。最終化合物をさらに精製することなく単離する。
【０１８０】
(1.1.2. シクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド)
【化８】
2018511620.tif 000011
(1.1.2.1.工程i):1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素)
5℃まで冷却したDCM(2.5L)中の2-アミノ-6-ブロモピリジン(1)(253.8g、1.467モル)溶液にエトキシカルボニルイソチオシアネート(173.0mL、1.467mol)を15分間かけて滴加する。次いで、反応混合物を室温(20℃)まで温め、16時間撹拌する。真空中で蒸発させて、固体を得、濾過により回収して、ガソリン(petrol)(3×600mL)で十分に洗浄し、風乾して、所望の生成物を得ることができる。このチオ尿素は、精製することなく次の工程にそのまま使用することができる。
【０１８１】
【化９】
2018511620.tif 000012
【０１８２】
(1.1.2.2.工程ii):5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)
EtOH/MeOH(1:1、900mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(101.8g、1.465mol)の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(145.3mL、0.879mol)を添加し、該混合物を室温(20℃)で1時間撹拌する。次いで、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素(2)(89.0g、0.293mol)を添加し、該混合物をゆっくりと加熱還流する(注記:発生するH2Sをクエンチするためにブリーチスクラバーが必要である)。3時間還流後、該混合物を放冷し、濾過して、沈殿した固体を回収する。濾液を真空中で蒸発させ、H2O(250mL)を添加し、濾過して、さらなる生成物を回収する。合わせた固体を、連続的に、H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1:1、250mL)、及びEt2O(250mL)で洗浄し、次いで、真空乾燥させ、トリアゾロピリジン誘導体(3)を固体として得る。該化合物を精製せずに次の工程でそのまま使用することができる。
【０１８３】
【化１０】
2018511620.tif 000013
【０１８４】
(1.1.2.3.工程iii):シクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド)
前の工程で得られた、乾燥MeCN(150mL)中の2-アミノ-トリアゾロピリジン(7.10g、33.3mmol)の溶液に、5℃でEt3N(11.6mL,83.3mmol)、続いて、シクロプロパンカルボニルクロライド(83.3mmol)を添加する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、全ての出発物質が消費されるまで撹拌する。必要であれば、さらなるEt3N(4.64mL、33.3mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロライド(33.3mmol)を添加し、反応の完了を確実にする。真空中で溶媒蒸発させた後、得られた残渣を7Nメタノール性アンモニア溶液(50mL)で処理し、(1〜16時間)周囲温度で撹拌し、任意のビス-アシル化生成物を加水分解する。真空中で揮発性物質を除去し、続いて、Et2O(50mL)で粉砕することにより生成物の単離を行う。固体を濾過により回収し、H2O(2x50mL)、アセトン(50mL)及びEt2O(50mL)で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、所望の化合物を得る。
【０１８５】
(1.1.3.化合物1)
【化１１】
2018511620.tif 000014
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-チオモルホリン-1,1-ジオキシド(1.1当量)を、1,4-ジオキサン/水(4:1)中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミドの溶液に添加する。K2CO3(2当量)及びPdCl2dppf(0.03当量)をこの溶液に添加する。次いで、得られた混合物をN2下、90℃で16時間、オイルバス中で加熱する。水を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、最終化合物を得る。
【０１８６】
或いは、反応完了後に、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンなどのパラジウムスカベンジャーを添加し、反応混合物を放冷して、濾過を行う。フィルターケーキを好適な溶媒(例えば、アセトン)で再スラリー化し、固体を濾過により分離し、より多くのアセトンで洗浄し、乾燥させる。得られた固体を水に再懸濁し、水性HClを添加し、室温で撹拌した後、得られた溶液をセライト(Celpure P300)上で濾過する。次いで、水性NaOHを濾液に添加し、得られた懸濁液を室温で撹拌し、固体を濾過により分離し、水で洗浄し、吸引により乾燥させる。最後に、このケーキをTHF/H2Oの混合物に再可溶化し、50℃でパラジウムスカベンジャー(例えば、SMOPEX 234)で処理し、懸濁液を濾過して、有機溶媒を蒸発によって除去し、得られたスラリーを水及びメタノールで洗浄し、乾燥させて、篩にかけ、遊離塩基として所望の化合物を得る。
【０１８７】
(1.2.経路2)
(1.2.1.工程1:シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド)
【化１２】
2018511620.tif 000015
4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.1当量)を、1,4-ジオキサン/水(4:1)中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミドの溶液に添加する。K2CO3(2当量)及びPdCl2dppf(0.03当量)をこの溶液に添加する。次いで、得られた混合物をN2下で16時間90℃のオイルバス中で加熱する。水を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。得られた混合物をさらに精製することなく使用する。
【０１８８】
(1.2.2.工程2:シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ)[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド)
【化１３】
2018511620.tif 000016
クロロホルム中のシクロプロパンカルボン酸[5-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド(1.0当量)の溶液に、三臭化リン(1.0当量)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で20時間撹拌し、氷と水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。得られた白色の残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル2:1中で粉砕し、所望の生成物を得る。
【０１８９】
(1.2.3.工程3:)
【化１４】
2018511620.tif 000017
シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド(1当量)及びDIPEA(2当量)をN2下でDCM/MeOH(5:1 v:v)に溶解し、チオモルホリン-1,1-ジオキシド(1.1当量)を滴加する。得られた溶液を室温で16時間撹拌する。この時間の後、反応は完了する。溶媒を蒸発させる。化合物をDCMに溶解し、水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させる。有機層を濾過し、蒸発させる。最終化合物を、EtOAcを用いてカラムクロマトグラフィーにより単離し、所望の生成物を得る。
【０１９０】
(1.3.[化合物1:HCl:3H2O]付加物の調製)
化合物1の塩及び溶媒和物の特定並びに調製は、2015年2月4日出願のPCT出願PCT/EP2015/052242に開示されている。
【０１９１】
(1.3.1.プロトコル1)
不活性雰囲気下、化合物1(44kg、1.0当量)に、水(15相対体積、1000L)を添加し、混合物を50℃で撹拌する。3.5当量の水性HCl(5相対体積)を55℃の最高温度で、10〜15分かけて添加する。添加完了後、撹拌を15分間50℃で継続し、次いで、反応物を15℃まで冷却し、24時間は超えないが少なくとも12時間その温度で撹拌する。
【０１９２】
得られた固体を濾過によって分離し、ケーキを水(2.0相対体積)で洗浄し、このケーキを少なくとも4時間、窒素下で乾燥させて、所望の生成物を得る。
【０１９３】
(1.3.2.プロトコル2)
不活性雰囲気下で化合物1(45g、106mmol、1当量)に、DCM(675mL)及びメタノール(225mL)を添加する。得られた懸濁液を撹拌しながら35℃まで加熱し、水中の15％のトリメルカプトトリアジン三ナトリウム塩(22.5g、14mmol、0.13当量)を添加し、得られた溶液を5時間撹拌した後、この溶液を窒素圧下で0.45μm濾紙上で濾過する。
【０１９４】
濾液に水(50mL)を添加し、得られた二相混合物を15分間35℃で攪拌し、その後、相を分離し、有機層を20℃まで冷却して、50mLの水で2回以上洗浄する。
【０１９５】
有機層を15〜20℃まで冷却し、次いで、メタノール中10％のHCl(42.4g、116mmol、1.10当量)を30分間かけて添加し、固体の沈殿を生じさせる。懸濁液を20℃でさらに3時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過により単離し、ケーキをメタノール(2x50mL)で洗浄して、所望の化合物を得、これを45℃で3時間真空乾燥させる。次いで、このケーキを水(220mL)に再懸濁し、50℃で6時間撹拌し、次いで、15〜20℃まで冷却する。得られた固体を濾過により分離し、ケーキを水(2×30mL)で洗浄し、3時間45℃で乾燥させて、所望の生成物を得る。
【０１９６】
(1.3.3.プロトコル3)
(1.3.3.1.工程1:化合物1.HCl.MeOH)
DCM(1.5L)に懸濁した化合物1(100g、235mmol、1当量)にMeOH(0.5L)を添加し、得られた溶液を35℃まで加熱する。水(42mL)中の85％トリメルカプトトリアジン三ナトリウム(8.7g、3mmol、0.13当量)を添加し、得られた混合物を35℃で少なくとも5時間撹拌する。次いで、溶液を窒素圧下で0.45μm濾紙上で濾過する。
【０１９７】
得られた溶液に水(150g)を添加し、35℃で15〜30分間撹拌し、二相混合物を分離する。有機層を再度水(2×150g)で2回洗浄する。
【０１９８】
最後に、MeOH中のHCl溶液(10％w/w)(141g)を添加し、懸濁液を20℃で3時間撹拌し、得られた固体を濾過により分離して、ケーキをMeOH(2×118g)で洗浄し、45℃で3時間、真空下で乾燥させ、化合物1.HCl.MeOHを得る。
【０１９９】
(1.3.3.2.工程2:化合物1.HCl.3H2O)
水(36g、0.4当量)中のギ酸(200g、1.6当量)に、上記の工程1で得られた化合物1.HCl.MeOH(100g、1当量)を添加する。得られた混合物を攪拌しながら55℃まで加熱し、この溶液を0.45μmフィルターカートリッジを通して濾過する。85％水性ギ酸(200g)を添加し、混合物を穏やかに攪拌しながら28〜32℃まで冷却する。
【０２００】
次いで、水(100g)を添加し、その後、化合物1.HCl.3H2O(1g)を用いて、化合物1.HCl.1.5HCO2Hの沈殿を生じさせる。
【０２０１】
28〜32℃で攪拌しながら、水(2L)を100mL 8回、200mL 1回、かつ500mL 2回に分けて少量ずつ添加する。
【０２０２】
次いで、得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水(2×100mL)で洗浄し、30〜35℃で乾燥させ、化合物1.HCl.3H2Oを得る。
【０２０３】
(生物学的実施例)
式Iによる本発明の化合物は、広範囲に特性が明らかにされ、データが開示されている(Menet及びSmitsの文献、2010)。塩及び好適な製剤の合成は、PCT/EP2015/052239、及びPCT/EP2015/052242に記載されている。
【０２０４】
同様に、式Iによる本発明の化合物は、広範囲に特性が明らかにされており、データがWO 2013/189771に開示されている(Van t’Kloosterらの文献、2013)。
【０２０５】
(実施例2.臨床設定)
(2.1. 研究1-メトトレキサートに対する応答が不十分なRA患者)
(2.1.1. 研究デザイン)
メトトレキサート(MTX)(経口又は非経口)に対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性RA対象における二重盲検、プラセボコントロールドアドオン研究
【０２０６】
595人の対象を、各対象の安定なMTX用量に加えて、化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)(1日1回又は2回のいずれかで投与される3つの用量レベル)の6つの用量レジメンのうちの1つ又はプラセボに無作為化した。
【０２０７】
(2.1.2. 研究期間)
治療期間:24週間
【０２０８】
(2.1.3. 治療)
化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を、1日1回(q.d.)(50mg、100mg若しくは200mg)又は1日2回(b.i.d.)(25mg、50mg若しくは100mg)、又はプラセボを12週間投与する。
【０２０９】
12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.の用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てる。12週の時点で治療を切り替える対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持する。
(2.1.4. 参加者)
(2.1.4.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性又は女性の対象、
・スクリーニングの少なくとも6ヶ月前にRAの診断を受け、RAの2010 ACR/EULAR基準及びACR機能クラスI〜IIIを満たしている(Aletahaらの文献、2010)、
・スクリーニング時及びベースラインで6以上の腫脹関節(66関節数から)及び8以上の圧痛関節(68関節数から)、
・研究室正常範囲の上限(ULN)の0.7倍以上のスクリーニング血清C反応性タンパク質(CRP)、
・6ヶ月以上の間、MTXを投与され、スクリーニング前の少なくとも4週間、安定したMTX用量(15〜25mg/週)を受け、研究期間中、現在のレジメンを継続していること。より高い用量で不耐容又は安全性の問題についての文書化された証拠がある場合は、10mg/週程度の低い、安定したMTX用量が許可される。
(2.1.4.2. 主な除外基準)
・標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、抗マラリア薬、アザチオプリン、又はD-ペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含むMTX以外の任意の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による現在の治療、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、これは有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
【０２１０】
(2.2. 研究2-RA患者の化合物1による単剤治療)
(2.2.1. 研究の目的)
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性関節リウマチ対象への単剤治療として24週間投与した化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、フェーズIIbの用量所見研究
【０２１１】
(2.2.2. 研究デザイン)
メトトレキサート(MTX)(経口又は非経口)に対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性RA対象における二重盲検、プラセボ対照、単剤治療研究
【０２１２】
280人の対象を、1日1回(q.d.)与える化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の3つの用量のうちの1つ又はプラセボに無作為化した。
【０２１３】
(2.2.3. 研究期間)
治療期間:24週
【０２１４】
(2.2.4. 治療)
50mg、100mg、若しくは200mgのq.d.での化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)又はプラセボによる12週間の治療。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において20％の改善を達成していないプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続する。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持する。
【０２１５】
(2.2.5. 参加者)
(2.2.5.1. 主な選択基準)
以下の基準を、治験に含めるための患者を選択するために使用した:
・インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性又は女性の対象、
・スクリーニングの少なくとも6ヶ月前からRAの診断を受け、RAの2010 ACR/EULAR基準及びACR機能クラスI〜IIIを満たしている、
・スクリーニング時及びベースラインで6以上の腫脹関節(66関節数から)及び8以上の圧痛関節(68関節数から)、
・研究室(参照)正常範囲の上限(ULN)の0.7倍以上のスクリーニング血清C反応性タンパク質(CRP)、
・MTXに対する有効性又は毒性の欠如のいずれかの観点で不十分な応答、
・スクリーニング前又はその期間中に少なくとも4週間、MTXからのウォッシュアウト。
【０２１６】
(2.2.5.2. 主な除外基準)
以下の基準を、治験から除外するための患者を選択するために使用した:
・ベースライン前の少なくとも12週間、安定用量でなければならない抗マラリア薬を除いて、標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、アザチオプリン、又はDペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
【０２１７】
(2.3. 研究3: 化合物1の単剤治療によるクローン病の研究)
(2.3.1. 研究の目的)
粘膜潰瘍の証拠を有する活動性クローン病対象における化合物1の有効性及び安全性を調べるための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設研究
【０２１８】
(2.3.2. 研究デザイン)
これは、粘膜潰瘍の証拠を有する活動性CDの治療のために1日1回投与される化合物1の有効性及び安全性を調べるための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設フェーズ2研究である。CD中の化合物1及び代謝産物の薬物動態(PKサブ研究を含む)及び薬力学も特徴付ける。
【０２１９】
合計180人の適格対象を、その安定したバックグラウンド治療(例えば、コルチコステロイド、アミノサリチレート、又はCD関連抗生物質)に加えて、化合物1又はプラセボを投与されるように無作為化する。この研究は、20週の全治療期間で、2つの部分からなる。パート1の無作為化は、対象の以前の抗TNF暴露/応答、スクリーニング時のCRPレベル、及び訪問1日目での経口コルチコステロイド使用にしたがって層別化される。
【０２２０】
以下の図表に示されるように、パート1の治療の最初の10週間後に、患者を、パート2のために再無作為化し、対象の臨床応答、以前の抗TNF曝露/応答、及び訪問1日目での経口コルチコステロイド使用にしたがって層別化する。
【０２２１】
(2.3.3. 研究期間)
最長27週間:スクリーニングについては最長28日、治療については最長20週間、及び経過観察については2週間(該当する場合は、＋5日の訪問期間)。
【０２２２】
(2.3.4. 治療)
研究デザインの図表を、以下の表IIに示す。
表II.  研究デザイン
【表２】
2018511620.tif 000018
*- 無作為化比
**- CDAIにおける100ポイントの低下
【０２２３】
(2.3.5. 参加者)
(2.3.5.1. 主な選択基準)
対象は、研究への登録資格を得るために、以下の条件の全てを有する必要がある:
1.インフォームドコンセントに署名した日に18〜75歳の男性又は女性の対象。
2.大腸内視鏡検査により評価され、組織学的評価により支持される回腸、結腸、又は回腸結腸のCDの文書化された病歴(少なくともスクリーニングの3ヶ月前)。
3.スクリーニング中、220以上、450以下のクローン病活動性指標(CDAI)スコア。
4.CDについての簡易化された内視鏡検査スコア(SES CD)の潰瘍のサブスコアの存在における5つの回腸結腸セグメントの少なくとも1つにおける1のスコアに相当する潰瘍の証拠を有し、全スコアが少なくとも7である活動性疾患の内視鏡による確認で実証されるような(中央の読み取りに基づく)スクリーニング時の活動性炎症の証拠。
5.治験薬の初回投与の少なくとも2週間前から安定した用量であれば、経口ステロイドによる治療(30mg以下のプレドニゾロン当量/日又は9mg/日以下のブデソニド用量)が許可される。
6.以前に抗TNF治療に曝露されていない対象(例えば、TNFナイーブ)又はベースライン前の少なくとも8週の時点で中止されたCDの治療のために登録された用量で以前に抗TNF治療(インフリキシマブ、アダリムマブ若しくはセルトリズマブペゴル)に曝露された対象。治療を他の理由(TNF経験)で中止した場合、抗TNF治療に対する1次若しくは2次非応答者又は不耐容、或いは抗TNF治療に対する応答者として治療医師にみなされた対象も含まれ得る。
7.対象は、以下の薬剤との同時治療を継続することが許可される:
a.スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した投与量(研究の間維持される同じ投与量)であれば、メサラジン及びオルサラジン。スルファサラジンへの以前の暴露は許可されるが、男性対象においてスクリーニング前の少なくとも4週の時点で中止しなければならない。
b.スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した投与量で、治験薬の初回投与前の14日中に中止しなければ、クローン病関連抗生物質。
c.治験薬の初回投与前の2週間、安定した投与量であれば、プロバイオティクス。
8.免疫調節剤(例えば、チオプリン及びメトトレキサート)への以前の暴露は許可されるが、治験薬の初回投与前の少なくとも25日間を中止しなければならない(かつ対象が合意しなければならない)。免疫調節剤(例えば、チオプリン及びメトトレキサート)がスクリーニング前に中止された対象も参加することが許可される。これらの場合において、中止の理由についての文書化された証拠が提供されるべきである。
9.スクリーニング中に以下の臨床検査の結果が、下記に特定したようでなければならない:
a)ヘモグロビン9g/dL以上(国際単位系[SI]:90g/L以上)
b)白血球(WBC)3.0×109細胞/L以上
c)好中球2.0×109細胞/L以上
d)リンパ球0.5×109細胞/L以上
e)血小板100×109細胞/L以上
f)血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)1.5×ULN以下
g)総ビリルビンレベル1.5×ULN以下
h)アルカリホスファターゼ1.5×ULN以下
i)リパーゼ1.5×ULN以下及びアミラーゼ1.5×ULN以下
j)クレアチニンクリアランス60mL/分超。クレアチニンクリアランスは、コックロフト=ゴールト(Cockroft-Gault)式を用いて計算する。
10.外科的に生殖不能にされないか、子宮摘出をしていないか、又は少なくとも1年間、閉経後(12ヶ月連続月経なし)でない限り、妊娠の可能性がある女性は、血液妊娠検査陰性を有していなければならず、疑わしい場合は、血清卵胞刺激ホルモン(FSH)の測定を行ってもよく、FSHレベルが35mIU/mL超であれば、閉経状態が確証される。
11.治験薬の初回投与前、研究中、及び治験薬の最後の投与後少なくとも12週間は、非常に効果的な避妊法を快く使用する対象。
a)該対象が、妊娠の可能性のある性的に活発な女性であれば、彼女と彼女の男性パートナーは、プロトコルのセクション10.4.8.1.2に記載されている2つの効果的な避妊法を同時に使用する必要がある。非ホルモン避妊法を使用したい女性の対象は、治験薬の初回投与前の少なくとも14日間、それを行っていなければならない。
b)妊娠の可能性のある女性のパートナーを有する精管切除をしていない男性は、プロトコルのセクション10.4.8.1.3に記載されている避妊の別のフォームを使用する女性パートナーを有することに加えて、快くコンドームを使用しなければならない。
12.書面によるインフォームドコンセントを自主的に与えることができ、かつ快く与える対象であって、研究の登録前に、選択基準の全てを満たし、除外基準がどれもない、前記対象。該対象は、全ての研究関連手続き前にインフォームドコンセントフォームに署名し、(2回の大腸内視鏡検査を含む)評価のスケジュールに同意しなければならない。
13.CDを除いて、スクリーニング中に行われる病歴、実験プロファイル、身体検査、胸部X線、及び12-誘導心電図(ECG)の結果に基づいて、治験責任医師により決定されるように、良好な健康状態にあると判断される対象。
【０２２４】
(2.3.5.2. 主な除外基準)
スクリーニング時に以下のいずれかの条件を示す対象は、研究への登録の資格はない:
1.不定性大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)、又はUCを示唆する臨床所見の診断。
2.人工肛門、胃又は回腸嚢、直腸結腸切除術又は全結腸切除、症候性狭窄又は閉塞性狭窄、膿瘍又は疑わしい膿瘍、腸穿孔の病歴。
3.過去6ヶ月以内に外科的腸切除があったか、又は研究に登録されている間の任意の時点で任意の切除を計画している対象。
4.短腸症候群を有する対象。
5.管栄養、定められた処方食、又は完全非経口栄養補給を受けている対象。
6.スクリーニング期間中に、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)(C.ディフィシル(C. difficile))毒素便アッセイが陽性であるか、又は便中の腸内病原体の培養物、卵若しくは寄生虫についての検査が陽性である対象。
7.スクリーニング前の14日以内又はスクリーニング期間中に非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を投与された対象。
8.スクリーニング前の7日以内又はスクリーニング期間中に、結腸鏡検査に必要なもの以外の、治療用浣腸又は座薬を投与された対象。
9.スクリーニング前の14日以内又はスクリーニング期間中に、静脈内コルチコステロイドを投与された対象。
10.非全身ステロイドが、CD以外の条件に使用される場合は、対象は、医療用モニターにより、考察後に、研究者の裁量で組み入れられ得る。
11.スクリーニング前の10週間以内又はスクリーニング期間中に、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、又はインターフェロンによる治療。
12.リンパ球除去剤(CamPath(登録商標)[アレムツズマブ]など)による任意の事前治療。また、スクリーニング前12カ月以内又はスクリーニング期間中に、リンパ球アフェレーシス又は選択的単球顆粒球アフェレーシス(例えば、Cellsobra(登録商標))のいずれかを以前に投与された対象。
13.便微生物移植又は幹細胞移植を以前に受けた対象。
14.スクリーニング前4週間以内又はスクリーニング期間中に、治験化学剤による治療を以前に受けた対象
15.ベースライン前の5未満の半減期内の、マウスモノクローナル抗体、キメラ若しくはヒト化モノクローナル抗体又はケモカイン受容体遮断薬を含む生物学的治験医薬品による治療を以前に受けた対象。ヤヌスキナーゼ阻害剤による事前治療は禁止される。
16.入院を必要とするアナフィラキシーなどの、治験責任医師によって決定される治験薬成分に対する既知の過敏症又は任意の薬物に対する有意なアレルギー反応。
17.(分散した腺腫様形成異常若しくは不定形成異常を含む高悪性度又は低悪性度で、扁平又は隆起した)胃腸管の形成異常の既往歴を有する対象か、又はスクリーニング結腸鏡検査中に行った任意の生検における上記の形成異常を有することが判明した対象。
18.同時におこる胃腸(GI)悪性腫瘍又は他の場所の癌(最初の治験薬投与前の5年超の間、治療に成功した基底細胞癌又は子宮頸部の上皮内癌以外)の病歴。
19.リンパ増殖性疾患の病歴；又はリンパ節腫脹若しくは脾腫を含むリンパ増殖性疾患の可能性を示唆する徴候及び症状。
20.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1若しくは2又はB型肝炎若しくはC型肝炎について血清学的陽性、又はHIV若しくはA型肝炎を除く任意の原因による肝炎の任意の病歴。
21.入院又はスクリーニング訪問の4週間以内の非経口(筋肉内若しくはIV)抗感染薬(抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、又は抗寄生虫剤)による治療又はスクリーニング訪問の2週間以内の経口抗感染薬(クローン病関連抗生物質を除く)の完了を必要とする(爪床の真菌感染症を除く)任意の種類の既知の活発な感染、又は任意の主要な感染の発症。研究者の意見で研究参加に許容できないリスクがある免疫不全対象。
22.スクリーニング前の12週以内に症候性帯状疱疹若しくは単純ヘルペス感染の病歴又は播種性の/併発した帯状疱疹感染(複数の皮膚分節合併症、眼の帯状疱疹CNS合併症、又は帯状疱疹後の神経痛)の病歴。
23.侵襲的な感染(例えば、リステリア症、ヒストプラスマ症)の病歴。
24.スクリーニング前の4週間以内の著しい失血(500mL超)又は任意の血液製剤の輸血。
25.現在、慢性感染症(ニューモシスチス、CMV、単純ヘルペス、帯状疱疹、又は非定型マイコバクテリアなど)のために任意の治療中である。
26.a.陽性の結核(TB)診断試験結果(陽性のQuantiFERON TB Gold試験として定義される)又は
b.スクリーニング前の3ヶ月以内又はスクリーニング時に有資格放射線科医によって撮影され、現在の活動性TB又は古い非活動性のTBの証拠を有すると読み取られた胸部X線写真(後方-前方及び側面の写真の両方)
によって決定されるような活動性又は潜在性のTB感染の病歴。
27.最初の治験薬投与前90日以内の生ワクチン又は30日以内の弱毒化ワクチンの投与。
28.治験責任医師の見解による、薬物若しくはアルコール中毒についての過去1年以内の病歴又は現在の証拠。
29.現在、妊娠中であるか、又は授乳中であるか、又は最後の治験薬投与後少なくとも12週間、避妊方法を維持することを望まない対象。
30.治験責任医師の医学的判断により、対象の情報を理解する対象の能力、インフォームドコンセントを与える対象の能力、(スケジュールどおりの訪問について、対象の戻りに影響を与える可能性がある)研究プロトコルの要件を遵守する対象の能力、又は研究を完了する能力を損なう医学的、精神医学的、認知的、又は他の条件。
31.国又は地方の法律に該当する場合:行政又は裁判所の命令の下で施設に入所している経歴。
32.治験責任医師によって判断されるように、臨床安全性若しくは有効性のデータの解釈に影響を与えるか、又はプロトコルが要求する評価を安全に完了することから対象を妨げる可能性のある任意の同時発生的病気、障害、又は(臨床検査を含む)臨床的に顕著な異常。
【０２２５】
(実施例3.インビボアッセイ)
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、脳、及び赤血球に見出されるのに対し、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)は、血漿中及び種々の体組織に見出されるが、肝臓で最も一般的である。血清AST及びALTレベル、及びそれらの比(AST/ALT比)は、一般的に、肝臓の健康のバイオマーカーとして臨床的に測定される。
【０２２６】
(3.1. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST))
ASTレベルの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験(Clinical Trials)、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号84450で利用可能である。研究3については、データは、BARC Europe, 3B,Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Ghent,ベルギーで得られる。
【０２２７】
ASTは、アスパラギン酸及び2-オキソグルタル酸のアミノ基転移を触媒し、L-グルタミン酸及びオキサロ酢酸を形成する。オキサロ酢酸は、リンゴ酸デヒドロゲナーゼによってL-リンゴ酸に還元されるが、NADHは、分光光度法で測定されるNAD+に変換される。AST値のガイドラインは、臨床生化学検査医学協会(association for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine)、130-132 Tooley Street LONDON SE1 2TU, イギリスによって発行されているが、AST値は女性では34U/l未満、男性では45U/L未満であるべきである。研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、治療結果に応じて、該対象を、最初の治療過程を継続するか、又は24週まで、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てしてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２２８】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２２９】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
表III. 研究1-ASTのベースラインからの平均変化(IU/L)-12週間の結果
【表３】
2018511620.tif 000019
表IV. 研究1-ASTのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表４】
2018511620.tif 000020
表V. 研究1-ASTのベースラインからの平均変化(IU/L)-24週間の結果
【表５】
2018511620.tif 000021
表VI. 研究1-ASTのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表６】
2018511620.tif 000022
表VII. 研究2-ASTのベースラインからの平均変化(IU/L)-12週間の結果
【表７】
2018511620.tif 000023
表VIII. 研究2-ASTのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表８】
2018511620.tif 000024
表IX. 研究2-ASTのベースラインからの平均変化(IU/L)-24週間の結果
【表９】
2018511620.tif 000025
表X. 研究2-ASTのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表１０】
2018511620.tif 000026
表XI. 研究3-ASTのベースラインからの平均変化(IU/L)-10週の結果
【表１１】
2018511620.tif 000027
表XII. 研究3-ASTのベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表１２】
2018511620.tif 000028
表XIII. 研究3-ASTのベースラインからの平均変化(IU/L)-20週の結果
【表１３】
2018511620.tif 000029
表XIV. 研究3-ASTのベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表１４】
2018511620.tif 000030
【０２３０】
(3.2. アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT))
ALTレベルの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号84460で利用可能である。
【０２３１】
ALTは、2-ケトグルタル酸のオキソ基とアラニンのアミノ基の交換を触媒し、ピルビン酸及びグルタミン酸を形成する。乳酸デヒドロゲナーゼの存在下で、ピルビン酸は、NADHと反応し、分光光度法で測定されるNAD+を形成する。ALT値のガイドラインは、臨床生化学検査医学協会(association for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine)、130-132 Tooley Street LONDON SE1 2TU, イギリスによって発行されているが、ALT値は女性では34U/l未満、男性では52U/L未満であるべきである。
【０２３２】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、治療結果に応じて、該対象を、最初の治療過程を継続するか、又は24週までに、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てしてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２３３】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２３４】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
表XV. 研究1-ALTのベースラインからの平均変化(IU/L)-12週間の結果
【表１５】
2018511620.tif 000031
表XVI. 研究1-ALTのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表１６】
2018511620.tif 000032
表XVII. 研究1-ALTのベースラインからの平均変化(IU/L)-24週間の結果
【表１７】
2018511620.tif 000033
表XVIII. 研究1-ALTのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表１８】
2018511620.tif 000034
表XIX. 研究2-ALTのベースラインからの平均変化(IU/L)-12週間の結果
【表１９】
2018511620.tif 000035
表XX. 研究2-ALTのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表２０】
2018511620.tif 000036
表XXI. 研究2-ALTのベースラインからの平均変化(IU/L)-24週間の結果
【表２１】
2018511620.tif 000037
表XXII. 研究2-ALTのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表２２】
2018511620.tif 000038
表XXIII. 研究3-ALTのベースラインからの平均変化(IU/L)-10週の結果
【表２３】
2018511620.tif 000039
表XXIV. 研究3-ALTのベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表２４】
2018511620.tif 000040
表XXV. 研究3-ALTのベースラインからの平均変化(IU/L)-20週の結果
【表２５】
2018511620.tif 000041
表XXVI.研究3-ALTのベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表２６】
2018511620.tif 000042
【０２３５】
(3.3. クレアチニン)
クレアチニンレベルの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号82565で利用可能である。研究3については、データは、BARC Europe, 3B,Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Ghent,ベルギーで得られる。
【０２３６】
血清中又は尿中のクレアチニンの測定は、腎機能の評価に有用であり得る。
【０２３７】
酵素的方法は、クレアチニナーゼ、クレアチナーゼ、及びサルコシンオキシダーゼを用いたクレアチニンの変換後のサルコシンの決定に基づく。遊離した過酸化水素は、4-アミノフェナゾン及びHTIBと反応し、キノンイミン色素原を形成する。該反応は、ペルオキシダーゼによって触媒される。色強度は、存在するクレアチニンの濃度に正比例し、光度により測定することができる。
【０２３８】
クレアチニン値のガイドラインは、臨床生化学検査医学協会、130-132 Tooley Street LONDON SE1 2TU, イギリスによって発行されているが、クレアチニン濃度は、ヤッフェ法を用いて、男性では約60〜120μmol/Lで、55〜100μmol/L(女性)であるべきである。
【０２３９】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、治療結果に応じて、該対象を、最初の治療過程を継続するか、又は24週までに、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てしてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２４０】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２４１】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
表XXVII. 研究1-クレアチニンのベースラインからの平均変化(μmol/L)-12週間の結果
【表２７】
2018511620.tif 000043
表XXVIII. 研究1-クレアチニンのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表２８】
2018511620.tif 000044
表XXIX. 研究1-クレアチニンのベースラインからの平均変化(μmol/L)-24週間の結果
【表２９】
2018511620.tif 000045
表XXX. 研究1-クレアチニンのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表３０】
2018511620.tif 000046
表XXXI. 研究2-クレアチニンのベースラインからの平均変化(μmol/L)-12週間の結果
【表３１】
2018511620.tif 000047
表XXXII. 研究2-クレアチニンのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表３２】
2018511620.tif 000048
表XXXIII. 研究2-クレアチニンのベースラインからの平均変化(μmol/L)-24週間の結果
【表３３】
2018511620.tif 000049
表XXXIV. 研究2-クレアチニンのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表３４】
2018511620.tif 000050
表XXXV. 研究3-クレアチニンのベースラインからの平均変化(IU/L)-10週の結果
【表３５】
2018511620.tif 000051
表XXXVI. 研究3-クレアチニンのベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表３６】
2018511620.tif 000052
表XXXVII. 研究3-クレアチニンのベースラインからの平均変化(μmol/L)-20週の結果
【表３７】
2018511620.tif 000053
表XXXVIII.研究3-クレアチニンのベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表３８】
2018511620.tif 000054
【０２４２】
(3.4. 血液学:全血球計算(CBC))
CBCレベルの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号85025で利用可能である。研究3については、データは、BARC Europe, 3B,Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Ghent,ベルギーで得られる。
【０２４３】
コールターは、血液細胞を定量化し、評価するために、粒子の電子計数及びサイジングを用いる。LH750/LH780 WBC示差解析及び分類は、細胞体積、高周波導電率及びレーザー光散乱の同時測定に基づく。好中球、リンパ球及び血小板の数は、これらの方法を用いて決定することができる。安定したシアン化物含有色素への溶血によって放出されるヘモグロビンは、測光吸光度によって測定される。
【０２４４】
研究1又は2についてのそれぞれの研究プロトコルに開示されているように、12週の時点で、治療結果に応じて、該対象を、最初の治療過程を継続するか、又は24週までに、無作為化盲検様式で別の治療グループに再割当てしてもよい。したがって、12週、又は24週のいずれかの期間、対象の数(N)は、12週の時点でのこの再配分を反映するように設けられる。
【０２４５】
すなわち、研究1において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.のいずれかの用量で化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化した。SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。
【０２４６】
研究2において、12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。
表XXXIX. 研究1-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(g/L)-12週間の結果
【表３９】
2018511620.tif 000055
表XL. 研究1-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(g/L)-24週間の結果
【表４０】
2018511620.tif 000056
表XLI. 研究1-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表４１】
2018511620.tif 000057
表XLII. 研究1-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表４２】
2018511620.tif 000058
表XLIII. 研究1-好中球のベースラインからの平均変化(giga/L)-12週間の結果
【表４３】
2018511620.tif 000059
表XLIV. 研究1-好中球のベースラインからの平均変化(giga/L)-24週間の結果
【表４４】
2018511620.tif 000060
表XLV. 研究1-好中球のベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表４５】
2018511620.tif 000061
表XLVI. 研究1-好中球のベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表４６】
2018511620.tif 000062
表XLVII. 研究1-血小板のベースラインからの平均変化(giga/L)-12週間の結果
【表４７】
2018511620.tif 000063
表XLVIII. 研究1-血小板のベースラインからの平均変化(giga/L)-24週間の結果
【表４８】
2018511620.tif 000064
表XLIX. 研究1-血小板のベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表４９】
2018511620.tif 000065
表L. 研究1-血小板のベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表５０】
2018511620.tif 000066
表LI. 研究1-リンパ球のベースラインからの平均変化(giga/L)-12週間の結果
【表５１】
2018511620.tif 000067
表LII. 研究1-リンパ球のベースラインからの平均変化(giga/L)-24週間の結果
【表５２】
2018511620.tif 000068
表LIII. 研究1-リンパ球のベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表５３】
2018511620.tif 000069
表LIV. 研究1-リンパ球のベースラインからの平均変化率(％)- 24週間の結果
【表５４】
2018511620.tif 000070
表LV. 研究2-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(g/L)-12週間の結果
【表５５】
2018511620.tif 000071
表LVI. 研究2-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(g/L)-24週間の結果
【表５６】
2018511620.tif 000072
表LVII. 研究2-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表５７】
2018511620.tif 000073
表LVIII. 研究2-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表５８】
2018511620.tif 000074
表LIX. 研究2-好中球のベースラインからの平均変化(giga/L)-12週間の結果
【表５９】
2018511620.tif 000075
表LX. 研究2-好中球のベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表６０】
2018511620.tif 000076
表LXI. 研究2-好中球のベースラインからの平均変化(giga/L)-24週間の結果
【表６１】
2018511620.tif 000077
表LXII. 研究2-好中球のベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表６２】
2018511620.tif 000078
表LXIII. 研究2-血小板のベースラインからの平均変化(giga/L)-12週間の結果
【表６３】
2018511620.tif 000079
表LXIV. 研究2-血小板のベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表６４】
2018511620.tif 000080
表LXV. 研究2-血小板のベースラインからの平均変化(giga/L)-24週間の結果
【表６５】
2018511620.tif 000081
表LXVI. 研究2-血小板のベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表６６】
2018511620.tif 000082
表LXVII. 研究2-リンパ球のベースラインからの平均変化(giga/L)-12週間の結果
【表６７】
2018511620.tif 000083
表LXVIII. 研究2-リンパ球のベースラインからの平均変化率(％)-12週間の結果
【表６８】
2018511620.tif 000084
表LXIX. 研究2-リンパ球のベースラインからの平均変化(giga/L)-24週間の結果
【表６９】
2018511620.tif 000085
表LXX. 研究2-リンパ球のベースラインからの平均変化率(％)-24週間の結果
【表７０】
2018511620.tif 000086
表LXXI. 研究3-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(g/L)-10週の結果
【表７１】
2018511620.tif 000087
表LXXII. 研究3-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表７２】
2018511620.tif 000088
表LXXIII. 研究3-好中球のベースラインからの平均変化(giga/L)-10週の結果
【表７３】
2018511620.tif 000089
表LXXIV. 研究3-好中球のベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表７４】
2018511620.tif 000090
表LXXV. 研究3-血小板のベースラインからの平均変化(giga/L)-10週の結果
【表７５】
2018511620.tif 000091
表LXXVI. 研究3-血小板のベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表７６】
2018511620.tif 000092
表LXXVII. 研究3-リンパ球のベースラインからの平均変化(giga/L)-10週の結果
【表７７】
2018511620.tif 000093
表LXXVIII. 研究3-リンパ球のベースラインからの平均変化率(％)-10週の結果
【表７８】
2018511620.tif 000094
表LXXIX. 研究3-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化(g/L)-20週の結果
【表７９】
2018511620.tif 000095
表LXXX. 研究3-ヘモグロビンのベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表８０】
2018511620.tif 000096
表LXXXI. 研究3-好中球のベースラインからの平均変化(giga/L)-20週の結果
【表８１】
2018511620.tif 000097
表LXXXII. 研究3-好中球のベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表８２】
2018511620.tif 000098
表LXXXIII. 研究3-血小板のベースラインからの平均変化(giga/L)-20週の結果
【表８３】
2018511620.tif 000099
表LXXXIV. 研究3-血小板のベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表８４】
2018511620.tif 000100
表LXXXV. 研究3-リンパ球のベースラインからの平均変化(giga/L)-20週の結果
【表８５】
2018511620.tif 000101
表LXXXVI. 研究3-リンパ球のベースラインからの平均変化率(％)-20週の結果
【表８６】
2018511620.tif 000102
【０２４７】
(3.5. DAS28(CRP))
(DAS28(CRP))は、関節リウマチの進行及び改善を測定するために、ヨーロッパリウマチ学会(European League Against Rheumatism)(EULAR)によって開発及び検証されたシステムであり、広範に検証されている(Wellsらの文献、2008)。DAS28(CRP)スコア化には、28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康評価が含まれる(Fransenらの文献、2003)。
【０２４８】
DAS28(CRP)値は、2.0〜10.0の範囲であり、より特には、以下の状態を反映する:
・寛解:DAS28(CRP)≦2.6
・低疾患活動:2.6＜DAS28(CRP)≦3.2
・中等度の疾患活動:3.2＜DAS28(CRP)≦5.1
・高疾患活動:DAS28(CRP)＞5.1
【０２４９】
実際には、DAS28(CRP)測定は、測定に含める28の異なる関節(近位指節間関節(10関節)、中手指節関節(10)、手首(2)、肘(2)、肩(2)、及び膝(2))の評価を含む。これらの関節を見たとき、接触時に圧痛を有する関節の数と腫脹している関節の数の両方を計数する。
【０２５０】
第２に、C反応性タンパク質レベルを測定する。
【０２５１】
最後に、0が「活動性なし」であり、100が「考えうる最も高い活動性」である0〜100のスケールで、過去7日間、患者を疾患活動性について主観的に評価する。
【０２５２】
次いで、DAS28(CRP)スコアを以下のように計算する:
【０２５３】
最初に、以下の式を用いてVAS値を測定するために、タッチスクリーン上で、一般的な健康又はグローバル疾患活動に相当する100mm視覚的アナログスケール(VAS)上に垂直マークを付けるように患者に要求する。
【０２５４】
第２に、腫脹関節及び圧痛関節の検査を、その後、患者に対して行う。腫脹関節及び圧痛関節を記録する。この検査から、以下の式で用いられる腫脹関節(SJC)の合計量及び圧痛関節の合計量(TJC)を得る。
【０２５５】
第３に、C反応性タンパク質(CRP)レベルを測定する。
【０２５６】
最後に、DAS28(CRP)スコアを得るために、上記で得られた値(VAS、TJC28、SJC28、及びCRP)を以下の式に入れてコンピューター計算する。
【数１】
2018511620.tif 000103
【０２５７】
1、2、4、8及び12週の時点での各患者グループのDAS28(CRP)スコアの改善(減少)を、プラセボと各グループのペアワイズ比較のためのホンメル(Hommel)補正p値と共に、表LXXXVII及び表LXXXVIIIに示す。
【０２５８】
各グループに設けられた対象の数(N)は、各グループ内で研究を開始する対象の数に相当し、以下に報告されるDAS28(CRP)データは、初期の治療コースを全24週間継続する応答対象に相当する。
表LXXXVII. 研究1-DAS28(CRP)スコア-12週間の結果
【表８７】
2018511620.tif 000104
表LXXXVIII. 研究1-DAS28(CRP)スコア-24週間の結果
【表８８】
2018511620.tif 000105
表LXXXIX. 研究2-DAS28(CRP)スコア-12週間の結果
【表８９】
2018511620.tif 000106
表XC. 研究2-DAS28(CRP)スコア-24週間の結果
【表９０】
2018511620.tif 000107
【０２５９】
(3.6. CRP分析)
(3.6.1.1.アッセイの原理)
CRPの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号86140で利用可能である。
【０２６０】
CRPの決定は、Roche/Hitachi Cobas cシステム上で、ヒト血清及び血漿中のCRPのインビトロ定量測定用の免疫比濁アッセイを使用して行い、その際、ヒトCRPは、モノクローナル抗CRP抗体でコーティングされたラテックス粒子と共に凝集する。凝集体の濁度を決定する(Edaらの文献、1998; Priceらの文献、1987)。
【０２６１】
(3.6.1.2.アッセイ)
ヒト血清及び血漿試料のCRPの決定を、各試料の分析物の濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 301 c 501/502上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
【０２６２】
機械のパラメータを、以下の表XCI及び表XCIIに列挙し、いずれかのLOCFを用いた12週間の結果を以下の表XCIIIに示す。プラセボと各グループのペアワイズ比較のためのホンメル補正p値を示す。
【０２６３】
各グループに設けられた対象の数(N)は、各グループにおいて研究を開始する対象の数に相当し、以下に報告されるCRPデータは、初期治療コースを全24週間継続する応答対象に相当する。
表XCI. CRP決定のためのCobas c 311試験パラメータ
【表９１】
2018511620.tif 000108
表XCII. CRP決定のためのCobas c 501/502試験パラメータ
【表９２】
2018511620.tif 000109
表XCIII. 研究1-CRP値-12週間の結果
【表９３】
2018511620.tif 000110
表XCIV. 研究1-CRP値-24週間の結果
【表９４】
2018511620.tif 000111
表XCV. 研究2-CRP値-12週間の結果
【表９５】
2018511620.tif 000112
【０２６４】
(3.7. ACRスコア(ACR20/50/70))
最初の評価に対する臨床的改善を評価する米国リウマチ学会(ACR)の複合スコアは、関節リウマチ患者における臨床試験のための一般に受け入れられている有効性エンドポイントである。ACRスコアは、予め設定されたパラメータの改善率に相当し、したがって、患者における疾患の進展を測定する。例えば、ACR20は、圧痛関節数及び腫脹関節数並びに次のエンドポイント:患者による総合評価、医師による総合評価、C反応性タンパク質(CRP)、患者の疼痛視覚的アナログスケール及び健康評価アンケートスコアのうちの3つにおける少なくとも20％の改善を示す。腫脹関節数、ESR及びCRPは、X線撮影での関節損傷の進行と相関し、圧痛関節数だけでなく、医師及び患者による総合評価、患者の疼痛報告は、臨床転帰の変化に敏感である。身体機能は、健康評価アンケートスコアによって評価されるように、関節リウマチにおける身体障害のリスクの強力な予測因子である(Felson及び米国リウマチ学会による改善基準の再評価のための委員会(American College of Rheumatology Committee to Reevaluate Improvement Criteria, 2007); Felsonらの文献、1993)。
【０２６５】
特に、ACRスコアを評価するために使用されるパラメータのリストを、以下の表XCVIに見出すことができ、NRI又はLOCFのいずれかを介した12週の時点でのACR応答の結果を以下の表に示す。プラセボと各グループのペアワイズ比較のためのホンメル補正p値を示す。
【０２６６】
各グループに設けられた対象の数(N)は、各グループにおいて研究を開始した対象の数に相当し、以下に報告するACRデータは、初期の治療コースを全24週間継続する応答対象に相当する。
表XCVI. ACR活動性の測定ポイント
【表９６】
2018511620.tif 000113
表XCVII. 研究1-1週時点でのACR応答-12週間の結果
【表９７】
2018511620.tif 000114
表XCVIII. 研究1-1週時点でのACR応答-24週間の結果
【表９８】
2018511620.tif 000115
表XCIX. 研究1-2週時点でのACR応答-12週間の結果
【表９９】
2018511620.tif 000116
表C. 研究1-2週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１００】
2018511620.tif 000117
表CI. 研究1-4週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１０１】
2018511620.tif 000118
表CII. 研究1-4週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１０２】
2018511620.tif 000119
表CIII. 研究1-8週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１０３】
2018511620.tif 000120
表CIV. 研究1-8週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１０４】
2018511620.tif 000121
表CV. 研究1-12週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１０５】
2018511620.tif 000122
表CVI. 研究1-12週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１０６】
2018511620.tif 000123
【０２６７】
12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象を、盲検様式で100mgのq.d.又は50mgのb.i.d.用量のいずれかで化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を投与されるように自動的に再無作為化し、SJC66及びTJC68において少なくとも20％の改善を達成しなかった50mgのq.d.の対象を100mgのq.d.に割り当て、SJC66及びTJC68において20％の改善を達成しなかった25mgのb.i.d.の対象を50mgのb.i.d.に割り当てた。12週の時点で治療を切り替えた対象を、統計分析のために12週の時点で中止したかのように扱うが、他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。
表CVII. 研究1- 16週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１０７】
2018511620.tif 000124
表CVIII. 研究1- 20週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１０８】
2018511620.tif 000125
表CIX. 研究1- 24週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１０９】
2018511620.tif 000126
表CX. 研究1-対象のVAS平均変化-12週間の結果(ACR患者の評価)
【表１１０】
2018511620.tif 000127
表CXI. 研究1-対象のVAS平均変化-24週間の結果(ACR患者の評価)
【表１１１】
2018511620.tif 000128
表CXII. 研究2-1週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１１２】
2018511620.tif 000129
表CXIII. 研究2-1週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１１３】
2018511620.tif 000130
表CXIV. 研究2-2週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１１４】
2018511620.tif 000131
表CXV. 研究2-2週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１１５】
2018511620.tif 000132
表CXVI. 研究2-4週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１１６】
2018511620.tif 000133
表CXVII. 研究2-4週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１１７】
2018511620.tif 000134
表CXVIII. 研究2-8週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１１８】
2018511620.tif 000135
表CXIX. 研究2-8週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１１９】
2018511620.tif 000136
表CXX. 研究2-12週時点でのACR応答-12週間の結果
【表１２０】
2018511620.tif 000137
表CXXI. 研究2-12週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１２１】
2018511620.tif 000138
【０２６８】
12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において少なくとも20％の改善を達成しなかったプラセボ対象及び50mgの用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続した。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持した。結果的に、12週の時点でプラセボ対象はおらず、16週〜24週に報告されたデータは、0週〜24週の同じ治療過程を継続する対象についてのデータのみを指す。
表CXXII. 研究2-16週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１２２】
2018511620.tif 000139
表CXXIII. 研究2-20週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１２３】
2018511620.tif 000140
表CXXIV. 研究2-24週時点でのACR応答-24週間の結果
【表１２４】
2018511620.tif 000141
表CXXV. 研究2-対象のVAS平均変化-12週間の結果(ACR患者の評価)
【表１２５】
2018511620.tif 000142
【０２６９】
(3.8. クローン病活動性指標(CDAI)％)
クローン病活動性指標(CDAI)は、8つの項目のリストからの積和から導かれ、クローン病(CD)患者における「疾患活動」の重症度を定義するために各項目についての重み係数を乗じる数値計算である(以下の表CXXVIを参照されたい)[1]。基本的に、該CDAIは、患者の症状の医師による解釈の数値推定を表す。150以下の指標の値は、静止状態又は非活動性疾患(すなわち、「寛解」)に関連する。150を超える値は活動性疾患の指標であり、450を超える値は、非常に深刻な疾患の割合(％)を表す。
【０２７０】
本研究では、臨床的寛解は、150ポイント未満のCDAIスコアとして定義され、臨床応答は、少なくとも100ポイントのCDAIスコアの減少として定義される。
表CXXVI. CDAI計算の構成要素
【表１２６】
2018511620.tif 000143
表CXXVII. 研究3-10週間のCDAIスコア-全体
【表１２７】
2018511620.tif 000144
表CXXVIII. 研究3-以前のTNF治療による10週のCDAIスコア
【表１２８】
2018511620.tif 000145
表CXXIX. 研究3-CRPレベルのスクリーニングによる10週のCDAIスコア、LOCF
【表１２９】
2018511620.tif 000146
表CXXX. 研究3-ベースラインのコルチコステロイド使用によるCDAIスコア、LOCF
【表１３０】
2018511620.tif 000147
表CXXXI. 研究3-20週のCDAIスコア-初期の200mg応答者
【表１３１】
2018511620.tif 000148
表CXXXII. 研究3-20週のCDAIスコア-初期のプラセボ応答者
【表１３２】
2018511620.tif 000149
表CXXXIII. 研究3-20週のCDAIスコア-初期の200mg非応答者
【表１３３】
2018511620.tif 000150
表CXXXIV. 研究3-20週のCDAIスコア-100mgへ切り替えるプラセボ非応答者
【表１３４】
2018511620.tif 000151
【０２７１】
(3.9. CDAI構成要素-PRO2スコア)
CDAIスコアの測定パラメータの中で、CDAIの便の回数(SF)及び腹痛(AP)の構成要素に基づいて、PRO2スコアも測定した。PRO2スコアを以下のように計算する:PRO2=7×(液体又は非常に軟らかい便の毎日の平均数)＋7×(毎日の腹痛の平均スコア)。このスコアは、患者の症状の改善の測定値を提供する。
表CXXXV. 研究3-10週の時点でのPRO2スコア(LOCF)
【表１３５】
2018511620.tif 000152
表CXXXVI. 研究3-10週の時点で得られたPRO2応答(NRI)
【表１３６】
2018511620.tif 000153
表CXXXVII. 研究3-10週の時点で得られたPRO2応答(LOCF)
【表１３７】
2018511620.tif 000154
【０２７２】
(3.10. 炎症性腸疾患の質問票(IBDQ))
炎症性腸疾患質問票(IBDQ)は、炎症性腸疾患:潰瘍性大腸炎及びクローン病の患者の健康関連の生活の質の評価のためのアンケートである。IBDQは、4つのグループ:腸の症状(10項目)、全身症状(5項目)、感情的な機能(12項目)及び社会的機能(5項目)に分けられた32の質問からなる。全ての質問は、1〜7グレードの応答を有するので、合計スコアは32〜224の範囲であり、スコアが高いほど、より良好な生活の質を表す。IBDQは、IBD患者の生活の質の重要な変化を反映する検証済み評価ツールである(Pallisらの文献、Inflamm Bowel Dis,第10巻、第3号、2004年5月から適応される)。
表CXXXVIII. 研究3-10週間のIBDQスコア(LOCF)
【表１３８】
2018511620.tif 000155
【０２７３】
(3.11.クローン病についての内視鏡スコア)
疾患の重症度の評価のために、クローン病の重症度指数(CDEIS)、及びクローン病についての簡易化内視鏡スコア(SES-CD)を使用してよい。これらは、内視鏡所見の測定のための検証されたスコアである(Sipponenらの文献、2010)。
【０２７４】
(3.11.1. CDEIS)
内視鏡所見のスコア化のために、腸は、5つのセグメント:回腸末端、右側結腸、横行結腸、左側結腸、及び直腸に分ける。回腸は、検討される全範囲についてスコア化する。右側結腸セグメントには、盲腸、回盲弁、及び上行結腸から肝彎曲部が含まれる。肝彎曲部と脾彎曲部の間の腸セグメントは、横行結腸であった。左側結腸には、下行結腸及びS状結腸の両方が含まれた。直腸は、直腸S状接合部から遠位のセグメントであった。CDEISについては、元々定義されているように、粘膜の表在性潰瘍の存在、深部潰瘍の存在、疾患に関与する表面の程度、潰瘍表面の程度、及び潰瘍性又は非潰瘍性狭窄の存在を、各セグメントで記録する。7該CDEISスコアは0〜44の範囲であり得、スコアが高いほど、より重篤な疾患を示す。3未満のCDEISは非活動性疾患として、3〜9は軽度の活動性疾患として、9〜12は中程度の活動性疾患として、12超は重度の活動性疾患として分類される。
【０２７５】
(3.11.2. SES-CD)
SES-CDについては、5つのセグメントの中の4つの内視鏡の変数を0〜3でスコア化する。変動する「潰瘍の存在及びサイズ」は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、小潰瘍(直径0.1〜0.5cm)は1とスコア化し、中潰瘍(直径0.5〜2cm)は2とスコア化し、大潰瘍(＞2cm)は3とスコア化する。変動する「潰瘍面の範囲」は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、範囲が10％未満の場合は1とスコア化し、範囲が10％〜30％である場合は2とスコア化し、30％超である場合は3とスコア化する。影響を受けた面の可変範囲は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、50％未満の場合は1とスコア化し、50％〜75％である場合は2とスコア化し、75％超である場合は3とスコア化する。狭窄の存在及び種類は、狭窄が存在しない場合は0とスコア化し、単一の基準を満たす狭窄は1とスコア化し、複数の基準を満たす狭窄は2とスコア化し、基準を満たさない狭窄は3とスコア化する。0〜2のSES-CDは非活動性疾患と示唆され、3〜6は軽度の活動性疾患であり、7〜15は中程度の活動性疾患であり、16超は重度の活動性疾患である。
表CXXXIX. 研究3-10週間のSES-CDスコア(LOCF)
【表１３９】
2018511620.tif 000156
表CXL. 研究3-10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１４０】
2018511620.tif 000157
表CXLI. 研究3-以前のTNF治療による10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１４１】
2018511620.tif 000158
表CXLII. 研究3-CRPレベルのスクリーニングによる10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１４２】
2018511620.tif 000159
表CXLIII. 研究3-ベースラインのコルチコステロイドの使用による10週間のSES-CDから得られた応答(LOCF)
【表１４３】
2018511620.tif 000160
【０２７６】
(3.11.3.病理組織スコア)
病理組織データを、患者の生検から収集し、D'haensらの文献、1998に報告された手順に従って評価した。
表CXLIV. 研究3-10週の時点での全体的な病理組織スコア(LOCF)
【表１４４】
2018511620.tif 000161
表CXLV. 研究3-以前のTNF治療による10週の時点での全体的な病理組織スコア(LOCF)
【表１４５】
2018511620.tif 000162
表CXLVI. 研究3-CRPレベルのスクリーニングによる10週の時点での全体的な病理組織スコア(LOCF)
【表１４６】
2018511620.tif 000163
表CXLVII. 研究3-ベースラインのコルチコステロイドの使用による10週の時点での全体的な病理組織スコア(LOCF)
【表１４７】
2018511620.tif 000164
【０２７７】
(3.11.4. 薬力学)
CRPレベルを、セクション3.6で前述したように決定する。
【０２７８】
便のカルプロテクチンは、S100ファミリーに属し、好中球顆粒球に大量に存在するタンパク質であり、全タンパク質の5％、細胞質タンパク質の60％を占める。炎症プロセスが発生した場合、カルプロテクチンは、好中球顆粒球の脱顆粒により放出される。
【０２７９】
腸炎症において、カルプロテクチンは、便中で検出され得る。糞便レベルは、炎症に関する直接的な情報を提供し、Calprest(登録商標)酵素免疫アッセイ診断キット (Eurospital Spa - Via Flavia 122 - 34147 Trieste - イタリア、参考文献9031)を用いて決定される。
表CXLVIII. 研究3-10週の時点での平均CRPレベル及び糞便のカルプロテクチン(LOCF)
【表１４８】
2018511620.tif 000165
表CXLIX. 研究3-10週の時点でのCRPレベル中央値及び糞便のカルプロテクチンレベル中央値(LOCF)
【表１４９】
2018511620.tif 000166
表CL. 研究3-10週の時点での正規化したCRPレベル及び糞便のカルプロテクチンレベル(LOCF)
【表１５０】
2018511620.tif 000167
【０２８０】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるのでなく、以下の特許請求の範囲及びその同等物によって定義されることが意図される。
【０２８１】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【０２８２】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０２８３】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたものである場合があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学物質名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
（参照文献）
【化１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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