(57)【要約】  診断用コントラスト組成物は、キャリア流体、およびキャリア流体に取り込まれた非減衰性ガス発生流体を含む。ガス発生流体は、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する。ガス発生流体は、ＣＴ撮像システムにおける画像のハウンズフィールド単位測定値を高くするのに十分な吸収の増加をもたらす、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物である。ガス発生流体は、キセノンガス、クリプトンガス、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。キャリア流体は、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択される。
2018512384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャリア流体と、
前記キャリア流体に取り込まれた非減衰性ガス発生流体と
を含み、前記ガス発生流体が、患者の肺内の循環系から前記ガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する診断用コントラスト組成物。
【請求項２】
前記ガス発生流体が、ＣＴ撮像システムにおける画像のハウンズフィールド単位測定値を高くするのに十分な吸収の増加をもたらす、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物である請求項１に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項３】
前記ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガスおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１または２に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項４】
前記ガス発生流体が、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項５】
前記キャリア流体が、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項６】
診断用コントラストが、少なくとも１つの液体または溶解したＸ線コントラスト造影剤をさらに含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項７】
容器または供給システム内の前記診断用コントラスト組成物の上昇した圧力により前記ガス発生流体の濃度が上昇する請求項１〜６のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項８】
前記圧力が１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍである請求項７に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項９】
前記ガス発生流体の濃度を上昇させる、前記キャリア流体内で溶解、懸濁または乳化した少なくとも１つの濃度上昇組成物をさらに含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項１０】
前記濃度上昇組成物が第２のガス発生流体である請求項９に記載の診断用コントラスト組成物。
【請求項１１】
キャリア流体を加圧可能な容器内に供給するステップと、
非減衰性ガス発生流体をキャリア流体に溶解させるステップと
を含み、前記ガス発生流体が、患者の肺内の循環系から前記ガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する、診断用コントラスト組成物を調製するための方法。
【請求項１２】
前記ガス発生流体を前記キャリア流体に圧力１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍで溶解させることによって前記ガス発生流体の濃度を上昇させるステップをさらに含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ガス発生流体が、ＣＴ撮像システムにおける画像に影響するハウンズフィールド単位測定値を与える、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物である請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガスまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ガス発生流体が、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記キャリア流体が、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択される請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
加圧内部空間を有する中空容器本体と、
前記加圧内部空間の少なくとも一部を満たす診断用コントラスト組成物と
を含み、前記診断用コントラスト組成物が、
キャリア流体と、
前記キャリア流体内のガス発生流体と
を含み、
前記ガス発生流体が、患者の肺内の循環系から前記ガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有し、かつ前記加圧内部空間内の上昇した圧力により前記キャリア流体内の前記ガス発生流体の濃度が上昇する、診断用コントラスト組成物を含む容器。
【請求項１８】
前記加圧内部空間内の前記圧力が１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍの間である請求項１７に記載の容器。
【請求項１９】
前記中空容器本体が、開いた近位端部、開いた遠位端部、および前記近位端部と前記遠位端部との間に縦軸に沿って延びる周方向側壁を有するシリンジであり、
前記近位端部がプランジャーをスライド可能に受け入れて前記近位端部を閉じ、
弁が前記遠位端部を閉じる請求項１７または１８に記載の容器。
【請求項２０】
前記弁が、１．５ａｔｍの最低圧力の前記容器本体の前記加圧内部空間の前記上昇した圧力を維持する高クラック圧弁である請求項１９に記載の容器。
【請求項２１】
キャリア流体、および患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する、ＣＴ活性量の非減衰性ガス発生流体を含む診断用コントラスト組成物を患者の循環系に注入するステップと、ＣＴ医療用撮像装置を使用して肺を撮像し、肺の少なくとも第１の画像を生成するステップとを含み、肺を撮像するステップが、吸息期、保息期および呼息期のうちの少なくとも１つの間に実施される、患者の肺を撮像するための方法。
【請求項２２】
前記肺を撮像するステップが、前記診断用コントラスト組成物の注入後の所定の遅延期間後に実施されて、前記患者の前記循環系により前記ガス発生流体の前記肺への送達が可能になる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記診断用コントラスト組成物の注入後の所定の遅延期間後に前記肺を撮像して、前記肺の少なくとも第２の画像を生成するステップをさらに含み、
吸息期、保息期および呼息期のうちの少なくとも１つの間に前記少なくとも前記第２の画像が収集される請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガス、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月２０日に出願され、「Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ  Ｇａｓ」と題する米国特許仮出願第６２／１１８９４６号明細書、および２０１５年２月２０日に出願され、「Ａ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｇａｓｅｏｕｓ／Ｌｉｑｕｉｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ」と題する米国特許仮出願第６２／１１８５１７号明細書（これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、概して、画像診断における使用のための造影剤、および画像診断法における造影剤の使用方法に関し、より具体的には、増加した溶解度を有するガス発生流体を有する造影剤、および画像診断法における造影剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
患者において、換気、エアートラッピング、物理構造、ガス交換、および肺またはそのセグメントの灌流状態または容量のうちの１つまたは複数を評価することが、例えば、肺塞栓症、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）またはＩＰＦ（特発性肺線維症）の場合、医学的に必要であることが多い。実際には、この評価は、核医学撮像技術、Ｘ線ベースの撮像技術または磁気共鳴（ＭＲ）撮像技術を利用して行うことができる。核医学撮像技術を利用する肺評価には、吸入ＳＰＥＣＴ剤および／または血液プールＳＰＥＣＴ剤を用いる単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）が含まれ得る。Ｘ線撮像技術を利用する肺評価には、患者がキセノンガスを呼吸している間の患者の肺のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）撮像が含まれ得る。吸入されたキセノンガスは、肺の肺胞で患者の血液に溶解するときに、例えば身体の器官または領域の灌流検査を行うために、ＣＴを用いて撮像することができる。肺換気はまた、患者にＦ−１９含有ガスまたは超偏極キセノンガスを呼吸させることによって、ＭＲ撮像を用いて評価することもできる。肺灌流はまた、例えば、ガドリニウムベースの静脈注射可能な造影剤を用いて評価することもできる。
【０００４】
既存の撮像様式は、機能、状態および病状を含むさまざまな肺特性の評価にいくつかの利点を有するが、それらはまた、いくつかの不利な点を伴う。５０ｍＣｉのルビジウム−８２（２Ｅ＋１１原子）または１０ｍＣｉのフッ素（ｆｌｏｕｒｉｎｅ）−１８（３．５Ｅ＋１２原子）など、ＳＰＥＣＴ造影剤の典型的な投与量は、患者へのさらなる放射線被曝なしに動的情報を収集することを可能にする。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴを含む核医学に基づく技術は、高感度および単一線量の放射線被曝を有するが、これらの技術の欠点は空間分解能が限られており、画像ノイズが比較的高いことである。コントラスト１ミリリットルあたり３７０ｍｇのヨウ素１００ｍｌの典型的なＣＴコントラスト投与量は６Ｅ＋２２分子の投与量に相当し、ＰＥＴよりもはるかに高い空間分解能の利益があり、時間分解能は数分の１秒である。しかし、ＣＴ技術の欠点は、撮影される各画像について追加の放射線量が必要であることである。ＭＲ撮像では、ＭＲガドリニウムコントラスト投与量は、典型的には１ｍｍｏｌ／ｍｌ（約６Ｅ＋２１原子のガドリニウム）を１０ｍｌである。ＭＲには超偏極原子を撮像する能力があり、感度は数桁大きい。例えば、超偏極キセノンを使用する撮像法には、数ミリリットル程度の量のガスが必要である。しかし、サイクロトロン生成放射能のように、超偏極は自然減衰し、その生成には特殊で高価な装置を必要とする。ＭＲは一般に、患者への放射線量なしにＣＴと核医学の間の空間および時間分解能を有するが、ガドリニウムコントラストは空気に容易に移動せず、周囲の組織の水素原子含有量に比べて画像化する水素原子がほとんど存在しないため、ＭＲは肺内の空気からの信号をほとんど受け取らない。
【０００５】
３つの様式はすべて、肺検査用の吸入コントラストを使用する。しかし、吸入検査は複雑であり、複雑で高価な、めったに使用されない機械を必要とするため、一般的な臨床診療では利用されない。主力がかつては換気／灌流（ＶＱ）ＳＰＥＣＴであった肺塞栓症でさえも、ヨード造影剤の静脈内注射を用いるＣＴ血管造影が現在は好ましい様式となっている。
【０００６】
米国特許第６７７３６７３号明細書および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２４２０３号明細書（これらの開示は本明細書に組み込まれる）に記載の方法は、放射性Ｎ−１３含有窒素ガスを溶解し、これを静脈内に注射し、次いで、ＰＥＴ、ＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲを用いて血管内および肺内のコントラストを画像化する。Ｎ−１３同位体は、１０分程度の非常に短い半減期を有する。短い半減期の利益は、患者が曝露される総照射線量が減少することである。同様の検査は、少量の放射性Ｘｅ−１３３を食塩水に溶解し、これを患者に注射することによってＳＰＥＣＴで実現することができる。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴの感度のために、撮像法に十分な放射性Ｎ−１３またはＸｅ−１３３含有ガスを、常温および常圧の食塩水に溶解することができる。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴの感度のために、撮像法に十分なＮ−１３含有ガスを、常温および常圧の食塩水に溶解することができる。一方、放射線への患者および病院職員の曝露に加えて、その短い半減期の別の不利な点は、例えば、比較的高価で大きく重いサイクロトロンを使用して、撮像部位の近くで放射性同位体を生成しなければならないことである。さらに、正常な呼吸中に肺が大きく動き、ＰＥＴ画像に著しいぼけを生じる。本開示は、本明細書に記述される有用性の問題に対処しながら、現行技術に関連する不利な点を回避する、発生ガスのＣＴ撮像を利用する代替の撮像プロセスについて記載する。したがって、肺に達したときに、ＣＴによる診断に十分なＣＴ活性ガスを肺の気道内に発生するＣＴ用の注入可能なコントラスト造影剤を有することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６７７３６７３号明細書
【特許文献２】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２４２０３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
肺機能、状態および病状の評価における既存の撮像技術の不利な点に鑑み、当技術分野において、改善されたコントラスト造影剤、および先行技術の欠点を克服する改善されたコントラスト造影剤を使用して肺を撮像する方法が必要とされている。当技術分野において、肺に達したときに、ＣＴによる診断に十分なガスを肺の気道内に発生するＣＴ用の注入可能なコントラスト造影剤がさらに必要とされている。他の態様では、当技術分野において、肺に達したときに、ＭＲによる診断に十分なガスを肺の気道内に発生するＭＲ用の安定した注入可能な造影剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
いくつかの態様によれば、診断用コントラスト組成物は、キャリア流体、およびキャリア流体に取り込まれた非減衰性ガス発生流体を含んでもよい。ガス発生流体は、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有してもよい。ガス発生流体は、ＣＴ撮像システムにおける画像のハウンズフィールド単位測定値を高くするのに十分な吸収の増加をもたらす、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物でもよい。ガス発生流体は、キセノンガス、クリプトンガスおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。ガス発生流体は、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。キャリア流体は、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択されてもよい。診断用コントラストはさらに、少なくとも１つの液体または溶解したＸ線コントラスト造影剤を含んでもよい。ガス発生流体の濃度が、容器または供給システム内の診断用コントラスト組成物の上昇した圧力により上昇してもよい。この圧力は１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍでもよい。少なくとも１つの濃度上昇組成物がキャリア流体内で溶解、懸濁または乳化して、ガス発生流体の濃度を上昇させてもよい。濃度上昇組成物が第２のガス発生流体であってもよい。ガス発生流体が、キャリア流体内で溶解、懸濁または乳化した液体または固体であってもよい。コントラスト組成物がＭＲ撮像において使用される態様では、ガス発生流体がＦ−１９ガスを含んでもよい。
【００１０】
他の態様によれば、診断用コントラスト組成物を調製するための方法が、キャリア流体を加圧可能な容器内に供給するステップと、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する非減衰性ガス発生流体をキャリア流体に溶解させるステップとを含んでもよい。本方法は、キャリア流体内のガス発生流体を圧力１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍで溶解させることによってガス発生流体の濃度を上昇させるステップを含んでもよい。ガス発生流体が、ＣＴ撮像システムにおける画像に影響するハウンズフィールド単位測定値を与える、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物であってもよい。ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガスまたはこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。ガス発生流体は、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。キャリア流体は、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択されてもよい。
【００１１】
他の態様によれば、診断用コントラスト組成物を含む容器が、加圧内部空間を有する中空容器本体と、加圧内部空間の少なくとも一部を満たす診断用コントラスト組成物とを含んでもよい。診断用コントラスト組成物が、キャリア流体と、キャリア流体内のガス発生流体とを含んでもよい。ガス発生流体が、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有してもよく、キャリア流体内のガス発生流体の濃度が、加圧内部空間内の上昇した圧力により上昇する。加圧内部空間内の圧力は１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍの間でもよい。加圧内部空間内の圧力が、加圧内部空間からの診断用コントラスト組成物の供給の間維持されてもよい。中空容器本体が、開いた近位端部、開いた遠位端部、および近位端部と遠位端部との間に縦軸に沿って延びる周方向側壁を有するシリンジであってもよい。近位端部が、プランジャーをスライド可能に受け入れて近位端部を閉じてもよく、弁が遠位端部を閉じてもよい。弁が、１．５ａｔｍの最低圧力の容器本体の加圧内部空間の上昇した圧力を維持する高クラック圧弁であってもよい。
【００１２】
別の態様によれば、患者の肺を撮像するための方法が、キャリア流体、および患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する、ＣＴ活性量の非減衰性ガス発生流体を含む診断用コントラスト組成物を患者の循環系に注入するステップと、ＣＴ医療用撮像装置を使用して肺を撮像し、肺の少なくとも第１の画像を生成するステップとを含んでもよい。肺を撮像するステップが、吸息期、保息期および呼息期のうちの少なくとも１つの間に実施されてもよい。肺を撮像するステップが、診断用コントラスト組成物の注入後の所定の遅延期間後に実施されて、患者の循環系によりガス発生流体の肺への送達が可能になってもよい。本方法は、診断用コントラスト組成物の注入後の所定の遅延期間後に肺を撮像して、肺の少なくとも第２の画像を生成するステップを含んでもよい。少なくとも第２の画像が、吸息期、保息期および呼息期のうちの少なくとも１つの間に収集されてもよい。ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガス、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。
【００１３】
本開示のさまざまな態様が、以下の項のうちの１つまたは複数によってさらに特徴づけられてもよい。
【００１４】
項１．キャリア流体、およびキャリア流体に取り込まれた非減衰性ガス発生流体を含み、ガス発生流体が、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する、診断用コントラスト組成物。
【００１５】
項２．ガス発生流体が、ＣＴ撮像システムにおける画像のハウンズフィールド単位測定値を高くするのに十分な吸収の増加をもたらす、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物である項１に記載の診断用コントラスト組成物。
【００１６】
項３．ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガスおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項１または２に記載の診断用コントラスト組成物。
【００１７】
項４．ガス発生流体が、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項１〜３のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【００１８】
項５．キャリア流体が、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択される項１〜４のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【００１９】
項６．診断用コントラストが、少なくとも１つの液体または溶解したＸ線コントラスト造影剤をさらに含む項１〜５のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【００２０】
項７．容器または供給システム内の診断用コントラスト組成物の上昇した圧力によりガス発生流体の濃度が上昇する項１〜６のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【００２１】
項８．圧力が１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍである項７に記載の診断用コントラスト組成物。
【００２２】
項９．ガス発生流体の濃度を上昇させる、キャリア流体内で溶解、懸濁または乳化した少なくとも１つの濃度上昇組成物をさらに含む項１〜８のいずれか一項に記載の診断用コントラスト組成物。
【００２３】
項１０．濃度上昇組成物が第２のガス発生流体である項９に記載の診断用コントラスト組成物。
【００２４】
項１１．キャリア流体を加圧可能な容器内に供給するステップと、非減衰性ガス発生流体をキャリア流体に溶解させるステップとを含み、ガス発生流体が、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する、診断用コントラスト組成物を調製するための方法。
【００２５】
項１２．ガス発生流体をキャリア流体に圧力１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍで溶解させることによってガス発生流体の濃度を上昇させるステップをさらに含む項１１に記載の方法。
【００２６】
項１３．ガス発生流体が、ＣＴ撮像システムにおける画像に影響するハウンズフィールド単位測定値を与える、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物である項１１または１２に記載の方法。
【００２７】
項１４．ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガスまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【００２８】
項１５．ガス発生流体が、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【００２９】
項１６．キャリア流体が、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水からなる群から選択される項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【００３０】
項１７．加圧内部空間を有する中空容器本体と、加圧内部空間の少なくとも一部を満たす診断用コントラスト組成物とを含み、診断用コントラスト組成物が、キャリア流体と、キャリア流体内のガス発生流体とを含み、ガス発生流体が、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有し、かつ加圧内部空間内の上昇した圧力によりキャリア流体内のガス発生流体の濃度が上昇する、診断用コントラスト組成物を含む容器。
【００３１】
項１８．加圧内部空間内の圧力が１．５ａｔｍ〜３０ａｔｍの間である項１７に記載の容器。
【００３２】
項１９．加圧内部空間からの診断用コントラスト組成物の供給の間、加圧内部空間内の圧力が維持される項１７または１８に記載の容器。
【００３３】
項２０．中空容器本体が、開いた近位端部、開いた遠位端部、および近位端部と遠位端部との間に縦軸に沿って延びる周方向側壁を有するシリンジであり、近位端部がプランジャーをスライド可能に受け入れて近位端部を閉じ、弁が遠位端部を閉じる項１７〜１９のいずれか一項に記載の容器。
【００３４】
項２１．弁が、１．５ａｔｍの最低圧力の容器本体の加圧内部空間の上昇した圧力を維持する高クラック圧弁である項２０に記載の容器。
【００３５】
項２２．キャリア流体、および患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する、ＣＴ活性量の非減衰性ガス発生流体を含む診断用コントラスト組成物を患者の循環系に注入するステップと、ＣＴ医療用撮像装置を使用して肺を撮像し、肺の少なくとも第１の画像を生成するステップとを含み、肺を撮像するステップが、吸息期、保息期および呼息期のうちの少なくとも１つの間に実施される、患者の肺を撮像するための方法。
【００３６】
項２３．肺を撮像するステップが、診断用コントラスト組成物の注入後の所定の遅延期間後に実施されて、患者の循環系によりガス発生流体の肺への送達が可能になる項２２に記載の方法。
【００３７】
項２４．診断用コントラスト組成物の注入後の所定の遅延期間後に肺を撮像して、肺の少なくとも第２の画像を生成するステップをさらに含み、吸息期、保息期および呼息期のうちの少なくとも１つの間に少なくとも第２の画像が収集される項２２または２３に記載の方法。
【００３８】
項２５．ガス発生流体が、キセノンガス、クリプトンガス、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【００３９】
コントラスト造影剤のこれらおよび他の特徴および特性、ならびに操作の方法および構造物の関連要素の機能および部品の組み合わせおよび製造の経済性は、添付図面（これらはすべて本明細書の一部をなし、同様の参照番号は、さまざまな図面中の対応する部品を指す）を参照しながら以下の説明および添付の特許請求の範囲を考慮することで、さらに明らかになるであろう。しかし、図面は例示および説明のためだけであることが明確に理解されるべきである。本明細書および特許請求の範囲において用いられるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそれ以外に明確に定めていなければ、複数の指示対象を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本開示の態様による診断用コントラスト組成物を保管するための容器の側面図である。
【図２】本開示の別の態様による診断用コントラスト組成物を注入および撮像するための注入および撮像システムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下の説明の目的のために、用語「上部（ｕｐｐｅｒ）」、「下部（ｌｏｗｅｒ）」、「右」、「左」、「垂直」、「水平」、「最上部（ｔｏｐ）」、「最下部（ｂｏｔｔｏｍ）」、「横（ｌａｔｅｒａｌ）」、「縦（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ）」およびこれらの派生語は、図面内で配向している構成要素に関連するものとする。シリンジに関して用いられるとき、「近位」という用語は、流体注入器に接続するようにシリンジが配向しているとき、流体注入器に最も近いシリンジの部分を指す。「遠位」という用語は、流体注入器に接続するようにシリンジおよび／またはプランジャーが配向しているとき、流体注入器から最も離れたシリンジの部分を指す。「周方向」という用語は、シリンジの側壁の内面または外面周りの方向を指す。「軸方向」という用語は、近位端部と遠位端部との間に延びるシリンジの縦軸に沿った方向を指す。「ＣＴ活性量」という用語は、ＣＴ医療用撮像装置でＸ線コントラストを可視化するのに十分なＸ線造影剤の量を指す。「ＭＲ活性量」という用語は、ＭＲ医療用撮像装置で可視化するのに十分なＭＲ造影剤の量を指す。「増加した溶解度」という用語は、標準温度および圧力でのその溶解度よりも上昇したガス発生流体の濃度を指す。「気腔」という用語は、肺胞、細気管支、気管支、気管、および他のすべての空気を含む肺の構造の通路および気体空間を指す。「非減衰性」という用語は、その撮像関連特性が経時的に減衰しない材料を指す。減衰する画像特性の例は、経時的に減衰する放射能および超偏極である。しかし、本開示は、明示的に反対に指定されている場合を除いて、代替の変形およびステップ列を想定してもよいと理解されるべきである。添付の図面に示され、以下の明細書に記載される特定のデバイスおよびプロセスは、本開示の単なる例示的な態様であることも理解されるべきである。したがって、本明細書に開示されている態様に関連する特定の寸法および他の物理的特性は、限定的であると見なされるべきではない。
【００４２】
同様の参照文字が、そのいくつかの図すべてにわたって同様の部品を指す図面を参照すると、本開示は、概して、患者の肺に達したときに、ＣＴまたはＭＲ撮像装置による診断に十分なガスを肺の気腔内に発生するＣＴまたはＭＲ用の注入可能な診断用コントラスト組成物（本明細書では「造影剤」とも呼ばれる）を対象とする。本開示はさらに、診断用コントラスト組成物を調製する方法、および診断用コントラスト組成物を使用して患者の肺を撮像する方法を対象とする。本開示のさまざまな態様は、診断用コントラスト組成物用の容器に関連する。
【００４３】
さまざまな態様において、注入可能な診断用コントラスト組成物は、キャリア流体に溶解されるなどして、キャリア流体に取り込まれたガス発生流体を含む。本明細書において用いられるとき、「ガス発生流体」は、その中で溶解、懸濁または乳化した少なくとも１つの気体、液体または固体化合物を有する溶液または懸濁液を含み、少なくとも１つの化合物はＣＴ活性であり、注入可能な診断用コントラスト組成物が投与された患者の循環系により肺胞に運ばれたとき、呼吸中にガスとして肺の肺胞膜を通過して放出されるのに十分高い蒸気圧を有する。特定の態様では、ガス発生流体は、ＣＴ撮像装置によって撮像されるのに十分なＣＴ活性ガスを放出するのに少なくとも十分な濃度でコントラスト組成物中に存在する。さまざまな態様において、ガス発生流体は非減衰性であってもよい。患者の血流に注入されると、ガス発生流体がＣＴまたはＭＲ撮像において有用であり得るようにガス発生流体がキャリア流体から発生する。ガス発生流体は、望ましくは、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有するように選択される。ガス発生流体は、望ましくは、非毒性かつ非アレルギー性であるように選択される。いくつかの態様では、ガス発生流体は、ＣＴ撮像システムにおける画像のハウンズフィールド単位測定値を高くするのに十分な吸収の増加をもたらす、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物である。診断用コントラスト組成物は、患者の身体または脈管構造への注入の準備が整うように包装されてもよい。
【００４４】
さまざまな態様において、ガス発生流体は、患者の肺内の循環系からガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有する非減衰性気体または液体であってもよい。ＣＴ撮像については、ガス発生流体は、望ましくは、一般的に使用されるＸ線コントラストのＸ線吸収特性と比べて十分なＸ線吸収特性を有する。ＭＲ撮像については、ガス発生流体は、患者の肺内の循環系からＦ−１９ガスを発生させるのに十分な蒸気圧を有するＦ−１９ガスであってもよい。
【００４５】
高濃度のヨウ素Ｘ線コントラストの一例はＵＬＴＲＡＶＩＳＴ（登録商標）３７０であり、これは液体１ｍＬあたり３７０ｍｇのヨウ素を含む。さらに低濃度のヨウ素造影剤も利用できる。１つの例示的かつ非限定的な態様において、希ガスのキセノンが、患者に注入するための液体に溶解されてもよいガス発生流体として選択されてもよい。他の態様では、ガス発生流体が、ＣＴ撮像システムにおける画像に測定可能に影響するハウンズフィールド単位測定値を与える、８よりも大きい原子番号を有する十分な量の原子を含む組成物であってもよい。例えば、従来のＣＴ撮像装置を利用して、１０ＨＵまたは５ＨＵ程度の変化を測定することができる。走査技術が進歩するにつれて、ハウンズフィールド単位の測定可能な変化は小さくなる可能性がある。例えば、脳血流測定のために吸い込まれたキセノンは、ＣＴ撮像装置によって確実に検出可能な１０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）の増加をもたらす。他の例示的かつ非限定的な態様において、ガス発生流体は、クリプトンガス、またはクリプトンガスおよびキセノンガスの組み合わせであってもよい。別の例示的かつ非限定的な態様において、ガス発生流体は、六フッ化硫黄、ペルフルオロカーボン、臭素化ペルフルオロカーボンおよびこれらの組み合わせであってもよい。本明細書において用いられるとき、「ペルフルオロカーボン」は、少なくとも９０％の水素原子がフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ１２の環状、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和アルカン、アルケンまたはアリール化合物を意味する。本明細書において用いられるとき、「臭素化ペルフルオロカーボン」は、少なくとも１つの臭素原子を有するペルフルオロカーボンを意味する。ガス発生流体は、キャリア流体内で溶解、懸濁または乳化した気体、液体または固体であってもよい。ガス発生流体は、キャリア流体内で溶解、懸濁または乳化した気体、液体または固体であってもよい。いくつかの態様では、ガス発生流体は、泡として形成された高体積分率のマイクロバブルであってもよい。
【００４６】
本明細書で論じる通り、ガス発生流体はキャリア流体に取り込まれる。さまざまな態様において、キャリア流体は、患者の循環系と生体適合性である注入可能な液体であってもよい。さまざまな例示的かつ非限定的な態様において、キャリア流体は、水、食塩水、１つまたは複数の血液タンパク質を含む食塩水、および溶解脂質を含む食塩水であってもよい。あるいは、ガス発生流体が液体、例えば、これらに限定されないがペルフルオロカーボンおよび臭素化ペルフルオロカーボンである特定の態様では、液体がキャリア流体として働いて、患者に直接注入されてもよい。
【００４７】
キセノンガスは不活性ガスであり、ヨウ素（５３）とほぼ同じ原子番号（５４）を有し、したがって、そのＸ線吸収特性はヨウ素と非常に似ている。キセノンガスは、水または水溶液中で比較的高い溶解度を有し、油中で著しく高い溶解度を有する。体温（３７℃）におけるキセノンガスの関連する特性を以下の表１に一覧にする。
【００４８】
【表１】
2018512384.tif 000003
【００４９】
表１
【００５０】
ヨウ素Ｘ線コントラスト溶液を含む食塩水または他の医療流体などの液体へのキセノンガスの溶解は、１つまたは複数の濃度上昇組成物の圧力または存在を含むいくつかのパラメータに基づいて、液体１ｍＬあたりさまざまな利用可能な濃度のキセノン（ｍｇ）を含む診断用コントラスト組成物を与える。例えば、キャリア流体中のガス発生流体の濃度は、圧力および温度に依存してもよい。特定の状況では、ガス発生流体の濃度を、例えば標準温度および圧力でのキャリア流体の運搬能を超えて上昇させることが望ましい場合がある。例えば、ヘンリーの法則によれば、液体に溶解した気体の量は、所与の温度における液体の体積中の気体の分圧に比例する。以下の表２では、上記の表１の係数を使用し、上昇する圧力（１ａｔｍ〜３０ａｔｍ）に基づいて、水、血液および油に溶解するキセノンガスの量を計算している。
【００５１】
【表２】
2018512384.tif 000004
【００５２】
表２
【００５３】
上記の表２から、３０ａｔｍ（気圧）程度の圧力によって、前述のＵＬＴＲＡＶＩＳＴ（登録商標）３７０などの、より高濃度のヨウ素ベースのコントラストの濃度に近づくのに十分なキセノンガスが油に取り込まれる。このように、キャリア流体（食塩水、血液、油など）中のガス発生液体（キセノン）の濃度は、ガス発生液体の圧力を制御することによって上昇させてもよい。同様に、キャリア流体中のＦ−１９ガスの濃度は、ＭＲ撮像のために使用されるとき、Ｆ−１９ガスの圧力を制御することによって上昇させてもよい。
【００５４】
ＣＴ医療用撮像装置でコントラスト組成物を可視化するために、コントラスト組成物は、ＣＴ医療用撮像装置からのＸ線ビームを減衰させるために周囲組織に対して十分なコントラストを有していなければならない。ＣＴ撮像については、減衰は、標準温度および圧力で材料の放射線濃度を定義するハウンズフィールド単位（ＨＵ）で測定される。得られる画像コントラストは、Ｘ線管の電圧（ｋＶｐ）に依存する。血液に溶解したＵＬＴＲＡＶＩＳＴ（登録商標）３７０  １ｍｇ  Ｉ／ｍＬあたりの減衰は、１４０ｋＶｐのとき約１９ＨＵ／ｍｇＬ／ｍｌ、９０ｋＶｐのとき３２ＨＵ／ｍｇ  Ｉ／ｍＬである。ガス発生流体としてキセノンガスを有するコントラスト組成物については、２ａｔｍの圧力によって、９０ｋＶｐで約６００ＨＵの画像コントラストを生成するキセノン濃度が油性溶媒中で得られる。注入され、心臓の右半分に向かう血液によって１０：１に希釈されると、この組成物は約６０ＨＵの画像コントラストを生成し、これはＣＴ画像で容易に見ることができる。いくつかの態様では、８０ＨＵの画像コントラストが４０％のキセノン含有量で生成され得る。１０〜２０ＨＵは、所望の品質の画像を生成するのに十分な場合がある。
【００５５】
肺組織および／または気道のより高いレベルの不透明化を得るために、追加のガス発生流体を取り込むこと、すなわち、キャリア流体中のガス発生流体の濃度を上昇させることが望ましい場合がある。キャリア流体の所与の総量に関連し得るガス発生流体の量を増大させる別の方法は、二次流体または化合物を、溶解、懸濁または乳化のいずれかによってキャリア流体に取り込むことであり、二次流体または化合物は、より高濃度のガス発生流体を溶解、懸濁または乳化させるキャリア流体の運搬能を高める。例示的な二次流体には、ペルフルオロカーボンまたは臭素化ペルフルオロカーボンが含まれる。特定の非限定的な例はＰｅｒｆｌｕｂｒｏｎ［ペルフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）］であり、これは、食塩水中の３０％エマルジョンとして市販されている。ＰＦＯＢは代用血液ＯＸＹＧＥＮＴ（商標）として使用されてきており、Ａｌｌｉａｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（カリフォルニア州サンディエゴ）により製造されている。
【００５６】
以下の表３は、加圧および二次流体の両方を利用してキャリア流体内のガス発生流体の溶解度を増加させるコントラスト組成物の例示的な実施形態を示す。肺容量が約６リットル、撮像される気道内の目標キセノンガス濃度が１０％である場合、必要とされるキセノンガスの量は約３．５グラムのキセノンに相当する。
【００５７】
【表３】
2018512384.tif 000005
【００５８】
表３
【００５９】
表４は、３．５ｇのキセノンガスをさまざまな圧力およびキャリア流体組成で供給するのに必要なコントラスト組成物の体積を一覧にしたものである。一般的なＣＴ注入は２００ｍｌ未満であり、しばしば好ましくは１５０ｍｌ未満である。したがって、キセノンガスが５気圧（７５ｐｓｉ）の圧力のキャリア流体および５０％エマルジョンに取り込まれる例示的な態様では、撮像のために患者に注入する必要があるコントラスト組成物の総量は約１４１ｍｌ以上である。３０％エマルジョンを用いて、圧力を１０ａｔｍ（１４７ｐｓｉ）まで上昇させることにより、総注入量は１１８ｍｌである。１０ａｔｍおよび５０％エマルジョンでは、総注入量は７１ｍｌである。このようにして、さまざまな濃度および圧力のコントラスト組成物を調製し、ＣＴを用いた正確な撮像のために十分な発生ガスを肺内に供給してもよい。
【００６０】
【表４】
2018512384.tif 000006
【００６１】
表４
【００６２】
さまざまな代替の態様では、ガス発生流体のためのキャリア流体の運搬能を高めるために使用される二次流体は、Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ＣＴ，Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄ  ＭＲ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｙ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆ．Ｍａｔｔｒｅｙ，ＡＪＲ  １５２：２４７−２５２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９８９  ０３６１−８０３Ｘ／８９／１  ５２２−０２４７に述べられているペルフルオロカーボンのうちの１つから選択されてもよい。ペルフルオロカーボンはさらに、肺の気腔の不透明化またはＸ線吸収を増大させるガス発生流体として働いてもよい。臭素は、キセノンガスほど吸収性ではないが、空気よりもはるかに吸収性である。さらに、向上した運搬能の流体を気腔内に移動させることにより、より多くのガス発生流体がまた気腔内に通過する。
【００６３】
ガス運搬流体または濃度上昇流体としてのペルフルオロカーボンに関する多くの以前の研究は、血液代替に焦点を合わせてきた。ペルフルオロカーボンは、水の２０倍以上の量の酸素を溶解することができるので望ましい。これらの分子は、現行のＸ線およびＭＲＩコントラスト分子と同様に一般に不活性であり、生体内では大量であっても代謝されない。血液代替物として使用するには、いくつかの要素を考慮する必要がある。第１に、大量に、数リットル程度要するということである。第２に、血液代替のために選ばれた分子は、処置が十分であるために体内で十分に長く保持されるよう十分に遅い排出または呼息を有する必要がある。血液代替物の研究では、より低分子量のペルフルオロカーボンは、おそらくその高い蒸気圧、したがって速い呼息のために気腫を引き起こすことが明らかになった。したがって、気腫を引き起こすことが示されている濃度を下回る濃度で使用される、より低分子量のペルフルオロカーボンが、本明細書に記述されるガス発生流体として有用であり得る。
【００６４】
本開示の特定の実施形態では、撮像のための肺の気道への比較的速いガス発生が望ましい場合がある。したがって、ガス発生流体および／またはガス濃度上昇流体のいずれかについては、血液代替流体に一般に望ましいものよりも速い呼息、蒸発、および／または流体の肺内への運搬を有することが望ましい場合がある。さらに、ＣＴ撮像には、わずか数グラムの発生ガスが肺気腔内に必要であるため、診断用コントラストとして注入される必要のあるペルフルオロカーボン流体の体積または濃度は、血液代替の場合よりもかなり少なくてよい。
【００６５】
濃度上昇流体、ガス運搬流体およびガス発生流体、ならびにＣＴおよびＭＲ撮像としてのペルフルオロカーボンの周囲の最先端技術のいくつかを示すために、以下の参考文献を挙げる。これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ＣＴ，Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄ  ＭＲ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｙ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆ．Ｍａｔｔｒｅｙ，ＡＪＲ  １５２：２４７−２５２，１９８９年２月，０３６１−８０３Ｘ／８９／１  ５２２−０２４７；
【００６７】
Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ−Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｏｓ  ｗｉｔｈ  ＰＥＴ；Ｍａｒｃｏｓ  Ｆ．Ｖｉｄａｌ  Ｍｅｌｏ，ＭＤ，ＰｈＤ；Ｄｏｍｉｎｉｃｋ  Ｌａｙｆｉｅｌｄ，ＭＳｃ；Ｒ．Ｓｃｏｔｔ  Ｈａｒｒｉｓ，ＭＤ；Ｋｅｖｉｎ  Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ＭＳｃ；Ｇｕｉｄｏ  Ｍｕｓｃｈ，ＭＤ；Ｔｏｒｓｔｅｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ，ＭＤ；Ｔｉｌｏ  Ｗｉｎｋｌｅｒ，ＰｈＤ；Ａｌａｎ  Ｊ．Ｆｉｓｃｈｍａｎ，ＭＤ，ＰｈＤ；ａｎｄ  Ｊｏｓｅ  Ｇ．Ｖｅｎｅｇａｓ，ＰｈＤ；Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００３；４４：１９８２−１９９１；
【００６８】
米国特許第６７７３６７３号明細書Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｓｅｔ；
【００６９】
Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  Ｉｎ  Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｔｏ  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｊｅａｎ  Ｇ．Ｒｉｅｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｌｅ  Ｂｌａｎｃ；Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．１２，ｐｐ．２３８３−２４０６，１９８２；
【００７０】
Ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｏｎｄ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ；Ｊｅａｎ  Ｇ．Ｒｉｅｓｓ；Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ，８（１）：４４−５６，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ；
【００７１】
米国特許第４８６５８３６号明細書、Ｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｘｙｇｅｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｇｉｖｅｓ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｂｏｕｔ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｓ；
【００７２】
Ｘｅｎｏｎ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  ＣＴ  Ｌｕｎｇ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｘｉａｎｇ  Ｋｏｎｇ，Ｈｕｉ  Ｘｕｅ  Ｓｈｅｎｇ，Ｇｕａｎｇ  Ｍｉｎｇ  Ｌｕ，Ｆｅｌｉｘ  Ｇ．Ｍｅｉｎｅｌ，Ｋｅｖｉｎ  Ｔ．Ｄｙｅｒ，Ｕ．Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓｃｈｏｅｐｆ，Ｌｏｎｇ  Ｊｉａｎｇ  Ｚｈａｎｇ；ＡＪＲ  ２０１４；２０２：３０９−３１７；ＤＯＩ：１０．２２１４／ＡＪＲ．１３．１１１９１；および
【００７３】
Ｆｌｕｏｒｉｎｅ（１９Ｆ）ＭＲＳ  ａｎｄ  ＭＲＩ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｊｅｓｕｓ  Ｒｕｉｚ−Ｃａｂｅｌｌｏａ，Ｂｒａｄ  Ｐ．Ｂａｒｎｅｔｔａ，Ｐａｕｌ  Ａ．Ｂｏｔｔｏｍｌｅｙａ，ａｎｄ  Ｊｅｆｆ  Ｗ．Ｍ．Ｂｕｌｔｅ；ＮＭＲ  Ｂｉｏｍｅｄ．２０１１；２４：１１４−１２９。
【００７４】
ペルフルオロカーボンは、最も厳密な意味では、炭素およびフッ素を含む分子のみを含み、フッ素が通常の有機または炭化水素分子内の水素の代わりになる。ペルフルオロカーボンは、より広い意味では、本特許で使用されているように、複数の通常の水素原子で置換された少なくとも炭素およびフッ素を含む分子を含み、臭素、塩素、窒素および酸素など（ただし、これらに限定されない）の他の原子を含み得る。
【００７５】
濃度上昇化合物およびガス発生化合物の両方として本明細書で述べたペルフルオロオクチルブロミドは、４９８．９６ｇｍの分子量および１４２℃の沸点を有する。この化合物は、ラットにおいて約６時間の保持半減期（すなわち、体内の初期量がその値の半分に低下するのに必要な時間）を、ヒトにおいてさらに短い保持半減期を有する。この物質の大部分は肺を通じて除去される。より短い炭素鎖を有するペルフルオロアルキルブロミドが使用されるとき、分子量および沸点の両方が低下し、半減期も短くなる。したがって、より短鎖のペルフルオロアルキルブロミド、例えば１−ブロモペルフルオロヘキサン、１−ブロモノナフルオロブタンまたはヘプタフルオロ−ｎ−プロピルブロミドの濃度を用いることにより、濃度上昇流体に溶解したガス発生流体から発生するガスの比率が減少し、発生した全気体体積のより多くが、濃度上昇流体の蒸発またはガス化に直接由来する。さらに、酸素運搬能は鎖長の減少と共に増加する。さまざまなガス発生速度の混合物は、以下の表５を参照して決定されてもよい。
【００７６】
【表５】
2018512384.tif 000007
【００７７】
表５
【００７８】
一般に、ペルフルオロカーボン中のガスの溶解度は、水中と比べて、体積％で表すと２０倍以上、またはモル分率で表すと２００倍以上であるが、関連する炭化水素中と比べてわずか３倍未満である。ＭＲ撮像については、臭素原子の大きな原子番号は重要ではなく、したがって、Ｆ−１９撮像には、フッ素および炭素のみを有する分子が有利に使用されてもよい。以下の表６は、さまざまな単純なペルフルオロカーボンの沸点および蒸気圧を示す。ＭＲ撮像については、例示的な診断用コントラストが、大部分のペルフルオロペンタン、ペルフルオロイソブタン、ペルフルオロブタンまたはペルフルオロプロパンをガス発生流体として、ある程度のペルフルオロオクチルブロミド、１−ブロモペルフルオロヘプタンまたは１−ブロモペルフルオロヘキサンを濃度上昇流体として含む混合物のエマルジョンを含んでもよい。
【００７９】
【表６】
2018512384.tif 000008
【００８０】
表６
【００８１】
代替の態様では、キャリア流体、例えば室温および室内圧力の食塩水に乳化させた臭素化ペルフルオロカーボンが、気腔の不透明化に十分なガス発生流体であってもよい。別の代替の態様では、キャリア流体が非ガス発生Ｘ線吸収材料を取り込んで、肺の脈管構造および／または組織を不透明にしてもよい。これは、さまざまなタイプの血管疾患、浮腫、および線維症または瘢痕（ｓｃａｒｉｎｇ）などのいくつかの疾患または状態を診断するのに有用であり得る。このＸ線吸収材料は、一般的なヨードＸ線コントラストで行われるように、キャリア流体に溶解した固体であってもよい。特定の態様において、非ガス発生材料は、長半減期の臭素化ペルフルオロカーボンであってもよい。他の態様では、非ガス発生材料は、脈管構造から細胞内空間に拡散することができる小分子であってもよく、または血管容量に一般に拘束される材料であってもよい。
【００８２】
組織への動脈供給を通じて関心領域内に流れ、次いで静脈経路および気腔／気道の両方を経由して出るトレーサーを有する能力は、高度な動的解析、例えばファーストパスの色素希釈タイプの分析、およびより高度な薬物動態解析およびコンパートメント解析の実施を可能にする。
【００８３】
気体のガス発生流体を含む態様では、液体キャリア流体に取り込まれたキセノンガスなどのガス発生流体の濃度を維持するために、液体のコントラスト組成物を加圧状態で保管して、キャリア流体からのキセノンガスの発生を防ぐことが好ましい。２ａｔｍ以上の圧力は、キセノンガスをキャリア流体中で、その増加した溶解度に維持するのに十分である。同時に、少なくとも２ａｔｍの圧力は、依然として費用効果の高い包装を可能にするのに十分に低い可能性がある。さらに、少なくとも２ａｔｍの圧力は、コントラスト組成物が患者の血流に注入されたときに、コントラスト組成物のキャリアからの溶液から出てくるキセノンの気泡が血液に容易に溶解することを可能にし得る。さらに、少なくとも２ａｔｍの圧力は、航空機輸送を含む従来の輸送方法を利用して保管容器を輸送するのに十分低い。従来のＣＴ注入器は最大３００ｐｓｉの圧力で動作するので、少なくとも３０ｐｓｉ（約２ａｔｍ）の注入圧力を有する必要があるコントラスト組成物を注入することは、十分にＣＴ注入器の通常の動作範囲内である。
【００８４】
図１を参照すると、コントラスト組成物用の容器、例えばシリンジ１０が、１つの例示的かつ非限定的な態様にしたがって示されている。シリンジ１０は一般に、ガラス、金属、または適した医療グレードのプラスチックから形成された円筒形の中空容器本体１２を有する。シリンジ１０は、ＣＴ注入器と共に使用するためのシリンジであってもよい。本体１２は、本体１２の中心を通って延びる縦軸１９に沿ってそれらの間に延びる周方向側壁１７を有する近位端部１３および遠位端部１５を有する。本体１２は、透明または半透明の材料で作られてもよい。ノズル２１は、本体１２の遠位端部１５から延びている。本体１２の近位端部１３は、本体１２の内部空間内をスライド可能かつ往復移動可能なプランジャー２３で閉じられてもよい。プランジャー２３は、プランジャー２３がその内部を進むときに、側壁１７の内面に対して液密封を形成するプランジャーカバー（図示せず）を有してもよい。
【００８５】
引き続き図１を参照して、シリンジ１０は、ノズル２１上の高クラック圧弁１４と、高クラック圧弁１４を通じてシリンジ１０の内部から気体または液体が逃げるのを防ぐ気密キャップ１６とを有してもよい。いくつかの態様では、高クラック圧弁が、国際公開第２０１４／０１４４６５１号パンフレット（その開示は、その全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている弁であってもよい。高クラック圧弁１４は、患者に供給する前の可能性のある最後の時間までコントラストが加圧されたままであるようにし、したがって、気泡の生成の減少に役立ち、正確な投与を確実にする。
【００８６】
引き続き図１を参照して、シリンジ１０の近位端部１３は、注入器４２（図２に示す）のポート２５に取り外し可能に挿入されるためのサイズにされ、適合される。図２に示す注入器４２との使用に適した例示的なシリンジ１０は、Ｒｅｉｌｌｙらの米国特許第５３８３８５８号（これは本出願の譲受人に譲渡されており、その開示は、その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。別の例示的なシリンジは、例えば、Ｈｉｔｃｈｉｎｓらの米国特許第６３２２５３５号、Ｔｒｏｃｋｉらの米国特許第６６５２４８９号、Ｔｕｃｋｅｒらの米国特許第９１７３９５５号およびＣｏｗａｎらの米国特許第９１９９０３３号（これらはすべて本出願の譲受人に譲渡されており、その開示は、その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。
【００８７】
さまざまな態様において、コントラスト組成物はシリンジ１０の内部空間内に直接保管される。望ましくは、コントラスト組成物は、キャリア流体からのガス発生流体の発生を防ぐために、約２ａｔｍなどの高圧で保管されてもよい。コントラスト組成物の注入は、シリンジ１０から直接行われてもよい。代替の態様では、コントラスト組成物が、容器の側壁が、転動するダイアフラムとしてそれ自体の上で転動するように近位端部が遠位端部に向かって押される容器内に保管されてもよい。このような容器は、米国特許仮出願第６１／９８４３８６号および第６１／９８７０８６号（これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００８８】
図２を参照して、コントラスト組成物は、ＣＴ注入器などの流体注入器４２を有する医療流体供給システム４０を使用して患者の血流に注入されてもよい。注入器４２をＣＴ撮像法などの医療処置中に使用して、シリンジ１０のプランジャー２３（図１に示す）を少なくとも１つのピストンで動かすことによって、シリンジ１０から患者２２の体内にコントラスト組成物を注入してもよい。注入器４２はマルチシリンジ注入器であってもよく、いくつかのシリンジ１０は、並列に、または他の配置で配向されてもよく、注入器４２に関連するそれぞれのピストンによって別々に動かされるプランジャー２３を含んでもよい。いくつかの態様では、流体注入器４２が、コントラスト組成物で満たされた少なくとも１つのシリンジ１０と、食塩水、またはコントラスト組成物を患者に流し込むために使用されてもよい別の造影剤など、シリンジ１０のものとは異なる流体で満たされた１つまたは複数の第２のシリンジ１６とを受け入れるように構成されてもよい。両方のシリンジ１０、１６からの流体の供給は、注入器４２によって制御される。少なくとも１つのシリンジ１０からの流体の流れは、流体制御モジュール（図示せず）によって調節されてもよい。流体制御モジュールは、注入流量、期間、総注入量および／または造影剤と食塩水の比などのユーザ選択の注入パラメータに基づいて、さまざまなピストン、弁および／または流量調整構成物を動作させて、食塩溶液およびコントラストなどの医療流体の患者への供給を調節してもよい。少なくとも１つのシリンジ１０を含む前述のシステムと共に使用するために変更されてもよい、適したフロントローディングの流体注入器４２の一例が、Ｒｅｉｌｌｙらの米国特許第５３８３８５８号、Ｔｕｃｋｅｒらの米国特許第９１７３９５５号およびＣｏｗａｎらの米国特許第９１９９０３３号（これらはすべて、その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。本システムと共に使用するために変更されてもよい、関連する多流体供給システムの別の例が、Ｌａｚｚａｒｏらの米国特許第７５５３２９４号、Ｃｏｗａｎらの米国特許第７６６６１６９号、国際公開第２０１２／１５５０３５号パンフレットおよびＲｉｌｅｙらの米国特許出願公開第２０１４／００２７００９号（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００８９】
供給ライン１８は、示す通り２つのシリンジの出口に接続されてもよい。特定の態様において、供給ライン１８にはまた、ＩＶ、または患者２２に接続された他のバスキュラーアクセス流体経路セット２０に接続される高クラック圧弁１４’が組み込まれてもよい。あるいは、ＩＶまたは他のバスキュラーアクセス流体経路２０は、流体経路の長さに沿ったどこかに、任意選択で患者の血管内のＩＶの出口に高クラック圧弁を有することもできる。流体供給システム４０は、ＣＴまたはＭＲスキャナーなどの医療用撮像システム５０と共に使用するために構成されている。供給システム４０と撮像システム５０の組み合わせが、患者２２において、換気、エアートラッピング、物理構造、ガス交換、および肺またはそのセグメントの灌流状態または容量のうちの１つまたは複数を評価するために使用されてもよい。
【００９０】
本開示のさまざまな態様によるコントラスト組成物およびその保管について説明したので、ここでＣＴ撮像装置を使用して患者の肺を撮像する方法を説明する。ＭＲ撮像装置を使用する撮像にも同様の手順を用いることができる。患者２２をスキャンする前に、流体を患者２２に注入するために供給システム４０を準備する。１つまたは複数の態様にしたがって本明細書で説明したコントラスト組成物を含む１つまたは複数のシリンジ１０を、１つまたは複数のシリンジ１０内の圧力が維持されることを確認しながら注入器４２に装填する。さらに、患者２２に一度注入された１つまたは複数のシリンジ１０からコントラスト組成物をフラッシングするために、１つまたは複数の第２のシリンジ１６を注入器４２に装填してもよい。次いで、１つまたは複数のシリンジ１０、１６から患者２２に流体を供給するために、供給ライン１８を１つまたは複数のシリンジ１０、１６に接続する。次いで、供給システム４０を充填してもよい。その後、供給システム４０は、患者２２に流体を注入する準備が整う。
【００９１】
初めに、患者２２は、撮像システム５０のベッド上に、通常、背中、体側または胃を下にして横たわる。しかし、一部の肺撮像では、患者が直立の姿勢であることが望ましい場合がある。撮像プロトコルは、以下の通りであってもよい：コントラストを含まない肺から開始して、ＣＴ活性量のコントラスト組成物を有するボーラスが、注入器４２を使用して患者２２の静脈に注入される。同時に、または所定の遅延（５秒〜１５秒）の後、撮像システム５０は、患者２２が彼／彼女の息を止めている間に１つまたは複数の連続画像を収集する。この保息段階の間、ガス発生流体からのガスが、患者２２の肺の気腔内になる循環系から発生する。保息段階の最後、例えば５秒〜１５秒後に、患者が１回または複数回呼吸し、ガスが肺から洗い流されるときに、撮像システム５０が１つまたは複数の画像を収集し続けてもよい。例えば、患者２２が息を吸うときの吸息段階、および／または患者２２が息を吐くときの呼息段階の間に撮像システム５０が画像を撮影してもよい。所定の期間の後、２秒、５秒、１０秒から約３０秒までなどの所定の一定または可変の間隔で、患者の肺からのガスの洗い流しを可能にする保息段階から約５分の合計時間まで画像を撮影してもよい。撮像システム５０は、動的データに対して、１つまたは複数の高線量、高分解能スキャン、および１つまたは複数の低線量の、より低分解能のスキャンを行ってもよい。画像取得および解析は、例えば、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴにおいて行われるものと同様であってもよい。例示的な画像取得セットは、前述のＭａｒｃｏｓ  Ｆ  Ｖｉｄａｌ  Ｍｅｌｏらによる論文に記載されている。
【００９２】
本開示は、現在最も実用的で好ましい態様であると現在考えられているものに基づいて、例示の目的のために詳細に説明されてきたが、そのような詳細は単にその目的のためであること、および本開示は、開示されている態様に限定されない一方、変更および等価な配置を対象に含むことを意図していることが理解されるべきである。例えば、本開示は、可能な限り、任意の態様の１つまたは複数の特徴を、その他の任意の態様の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができることを意図していると理解されるべきである。
【符号の説明】
【００９３】
１０  シリンジ
１２  本体
１３  近位端部
１４  高クラック圧弁
１４’  高クラック圧弁
１５  遠位端部
１６  気密キャップ、シリンジ
１７  側壁
１８  供給ライン
１９  縦軸
２０  バスキュラーアクセス流体経路セット、バスキュラーアクセス流体経路
２１  ノズル
２２  患者
２３  プランジャー
２５  ポート
４０  供給システム
４２  注入器
５０  撮像システム
【図１】
2018512384.tif 000009
【図２】
2018512384.tif 000010
【国際調査報告】
2018512384.tif 000011
2018512384.tif 000012