(57)【要約】  本明細書には、安定したリシノプリル経口液体製剤が提供される。本明細書にはまた、高血圧症、心不全および急性心筋梗塞を含む特定の疾患の処置のためにリシノプリル経口液体製剤を使用する方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
（ｉ）リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである甘味料；
（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液；
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである防腐剤；および
（ｖ）水を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、経口液体製剤。
【請求項２】
リシノプリルがリシノプリル二水和物である、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項３】
香味剤をさらに含む、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項４】
第２の甘味料をさらに含む、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項５】
第２の甘味料が、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである、請求項４に記載の経口液体製剤。
【請求項６】
緩衝液がクエン酸ナトリウムをさらに含む、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項７】
リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量が、約０．８ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項８】
キシリトールの量が、約１４０ｍｇ／ｍｌから約１６０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項９】
緩衝液中のクエン酸の量が、約０．５ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１０】
緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量が、約１．２ｍｇ／ｍｌから約１．７ｍｇ／ｍｌである、請求項６に記載の経口液体製剤。
【請求項１１】
安息香酸ナトリウムの量が、約０．５ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１２】
リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量が、約０．５％から約１％（固体のｗ／ｗ）である、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１３】
キシリトールの量が、約９５％から約９８％（固体のｗ／ｗ）である、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１４】
緩衝液中のクエン酸の量が、約０．３％から約０．７％（固体のｗ／ｗ）である、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１５】
緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量が、約０．７％から約１．３％（固体のｗ／ｗ）である、請求項６に記載の経口液体製剤。
【請求項１６】
安息香酸ナトリウムの量が、約０．４％から約１．２％（固体のｗ／ｗ）である、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１７】
ｐＨが約４．９である、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１８】
少なくとも１８か月間約２５±５℃で安定している、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項１９】
少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している、請求項１に記載の経口液体製剤。
【請求項２０】
経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料；
（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液；
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤；および
（ｖ）水を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、経口液体製剤。
【請求項２１】
リシノプリルがリシノプリル二水和物である、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２２】
香味剤をさらに含む、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２３】
第２の甘味料をさらに含む、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２４】
第２の甘味料が、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである、請求項２３に記載の経口液体製剤。
【請求項２５】
緩衝液が、約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムをさらに含む、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２６】
ｐＨが約４．９である、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２７】
少なくとも１８か月間約２５±５℃で安定している、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２８】
少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している、請求項２０に記載の経口液体製剤。
【請求項２９】
経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
（ｉ）約０．７％（固体のｗ／ｗ）のリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである約９７．３％（固体のｗ／ｗ）の甘味料；
（ｉｉｉ）約０．０１モルのクエン酸塩を含む緩衝液；
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．５２％（固体のｗ／ｗ）の防腐剤；および
（ｖ）水を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、経口液体製剤。
【請求項３０】
リシノプリルはリシノプリル二水和物である、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３１】
香味剤をさらに含む、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３２】
第２の甘味料をさらに含む、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３３】
第２の甘味料が、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである、請求項３２に記載の経口液体製剤。
【請求項３４】
緩衝液が、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３５】
ｐＨが約４．９である、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３６】
少なくとも１８か月間約２５±５℃で安定している、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３７】
少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している、請求項２９に記載の経口液体製剤。
【請求項３８】
経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料；
（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸および約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液；
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤；および
（ｖ）水から成り、
ここで経口液体製剤のｐＨは、水酸化ナトリウムまたは塩酸によって調整された約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、経口液体製剤。
【請求項３９】
ｐＨが約４．９である、請求項３８に記載の経口液体製剤。
【請求項４０】
リシノプリル、キシリトール、緩衝液、および安息香酸ナトリウムを含む安定した経口液体製剤を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸、約１．４４ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸ナトリウム、約０．８０ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウム、約１．０９ｍｇ／ｍｌのリシノプリル二水和物、および約１５０ｍｇ／ｍｌのキシリトールを水に加える工程；
（ｉｉ）より多くの水を加えることによって量を望ましい量に調整する工程；および
（ｉｉｉ）水酸化ナトリウムまたは塩酸を加えることによってｐＨを４．９に調整する工程を含む、プロセス。
【請求項４１】
被験体の高血圧症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）約１５０ｍｇ／ｍｌのキシリトール；
（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸および約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液；
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤；および
（ｖ）水を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、方法。
【請求項４２】
高血圧症が原発性（本態性）高血圧症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
高血圧症が二次性高血圧症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
被験体が、１４０／９０ ｍｍｍ Ｈｇ以上の血圧値を有している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
被験体が成人である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
被験体が高齢者である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
被験体が小児である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
経口液体製剤が、絶食状態の被験体に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
経口液体製剤が、摂食状態の被験体に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
経口液体製剤がさらに、利尿薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ遮断薬およびベータ遮断薬の組み合わせ、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、およびアルファ−２アゴニストから成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
被験体の高血圧前症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料；
（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸および約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液；および
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、方法。
【請求項５２】
被験体が、約１２０−１３９／８０−８９ ｍｍ Ｈｇの血圧値を有している、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
被験体の心不全を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料；
（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸および約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液；および
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、方法。
【請求項５４】
被験体が、利尿薬およびジギタリスに十分に反応していない、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
急性心筋梗塞の２４時間以内に血行力学的に安定した被験体を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；
（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料；
（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸および約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液；および
（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤を含み、
ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している、方法。
【請求項５６】
経口液体製剤がさらに、ベータ遮断薬、アスピリン、および血栓溶解薬から成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与される、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１０月３０日出願の米国仮特許出願第６２／２４９，０１１号、および２０１５年１１月６日出願の米国仮特許出願第１４／９３４，７５２号の利益を主張するものであり、これら両方の内容はそれら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症、すなわち高血圧は、多くの国々の深刻な健康問題である。国立心肺血液研究所によると、米国だけで３人の成人のうち約１人が高血圧症を有していると考えられている。検査を受けないでいると、高血圧症は、冠性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中および腎不全を含む、循環器疾患および他の疾患に対する相当な危険因子と考えられる。高血圧症は、原発性（本態性）高血圧症または二次性高血圧症として分類される。原発性高血圧症は、原因が知られておらず、ストレス、肥満、喫煙、不活動およびナトリウム摂取などの、多くの環境上の、ライフスタイルの、および遺伝的な因子に関連し得る。二次性高血圧症は、薬物または外科的介入によって、あるいは腎臓系、心血管系または内分泌系における異常によって引き起こされ得る。
【０００３】
多くの抗高血圧薬が、高血圧症の処置に利用可能である。抗高血圧薬の様々な薬効分類は、アルファ−アドレナリン作動遮断薬、ベータ−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、降圧薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬、中枢性アルファ−アゴニスト、利尿薬、およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤を含むレンニン・アンギオテンシン・アルドステロン阻害剤を含む。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンジオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎ）Ｉを触媒して、血圧の調節に関係する強力な血管収縮薬であるアンジオテンシンＩＩに変えるペプチジルジペプチダーゼである、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を阻害する。
【０００４】
リシノプリルは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤クラスの薬剤に属する薬物である。リシノプリルのＩＵＰＡＣ名は、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンである。その構造式は以下の通りである：
【０００５】
【化１】
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【０００６】
リシノプリルは、現在、経口錠剤（例えばＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））の形態で投与されている。高血圧症の処置に加えて、リシノプリル錠剤は、心不全および急性心筋梗塞の処置に使用されてきた。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書には、リシノプリル経口液体製剤が提供される。一態様では、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである甘味料、（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである防腐剤、および（ｖ）水を含み、ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している。
【０００８】
幾つかの実施形態では、リシノプリルはリシノプリル二水和物である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、香味剤を含む。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、第２の甘味料を含む。幾つかの実施形態では、第２の甘味料は、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである。幾つかの実施形態では、ｐＨは約４．９である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも１８か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウムをさらに含む。
【０００９】
幾つかの実施形態では、リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、約０．８ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態では、キシリトールの量は、約１４０ｍｇ／ｍｌから約１６０ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸の量は、約０．５ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量は、約１．２ｍｇ／ｍｌから約１．７ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムの量は、約０．５ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌである。
【００１０】
一態様では、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤、および（ｖ）水を含み、ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している。
【００１１】
幾つかの実施形態では、リシノプリルはリシノプリル二水和物である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、香味剤を含む。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、第２の甘味料を含む。幾つかの実施形態では、第２の甘味料は、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである。幾つかの実施形態では、ｐＨは約４．９である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも１８か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウムをさらに含む。幾つかの実施形態では、緩衝液は、約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムをさらに含む。
【００１２】
幾つかの実施形態では、リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、約０．５％から約１％（固体のｗ／ｗ）である。幾つかの実施形態では、キシリトールの量は、約９５％から約９８％（固体のｗ／ｗ）である。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸の量は、約０．３％から約０．７％（固体のｗ／ｗ）である。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量は、約０．７％から約１．３％（固体のｗ／ｗ）である。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムの量は、約０．４％から約１．２％（固体のｗ／ｗ）である。
【００１３】
別の態様では、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約０．７％（固体のｗ／ｗ）のリシノプリルまたはあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約９７．３％（固体のｗ／ｗ）の甘味料、（ｉｉｉ）約０．０１モルのクエン酸塩を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．５２％（固体のｗ／ｗ）の防腐剤、および（ｖ）水を含み、ここで経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間であり、経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している。
【００１４】
幾つかの実施形態では、リシノプリルはリシノプリル二水和物である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、香味剤を含む。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、第２の甘味料を含む。幾つかの実施形態では、第２の甘味料は、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである。幾つかの実施形態では、ｐＨは約４．９である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも１８か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。
【００１５】
別の態様では、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸および約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤、（ｖ）および水を含み、ここで経口液体製剤のｐＨは、水酸化ナトリウムまたは塩酸によって調整された約４から約５の間であり、経口液体製剤は、少なくとも１２か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも２４か月間約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態では、ｐＨは約４．９である。
【００１６】
本明細書にはまた、高血圧症を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤を、それを必要としている患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、高血圧症は、原発性（本態性）高血圧症である。幾つかの実施形態では、高血圧症は二次性高血圧症である。幾つかの実施形態では、高血圧症の被験体は、１４０／９０ ｍｍｍ Ｈｇ以上の血圧値を有している。
【００１７】
本明細書にはまた、高血圧前症を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤を、それを必要としている患者に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、高血圧前症の被験体は、約１２０−１３９／８０−８９ ｍｍ Ｈｇの血圧値を有している。
【００１８】
本明細書にはまた、心不全または急性心筋梗塞を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤を、それを必要としている患者に投与する工程を含む。
【００１９】
幾つかの実施形態では、被験体は成人である。幾つかの実施形態では、被験体は高齢者である。幾つかの実施形態では、被験体は小児である。幾つかの実施形態では、リシノプリル経口液体製剤は、絶食状態の被験体に投与される。幾つかの実施形態では、リシノプリル経口液体製剤は、摂食状態の被験体に投与される。
【００２０】
幾つかの実施形態では、リシノプリル経口液体製剤はさらに、利尿薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ遮断薬およびベータ遮断薬の組み合わせ、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、およびアルファ−２アゴニストから成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与される。
【００２１】
本明細書にはまた、リシノプリル、キシリトール、緩衝液、および安息香酸ナトリウムを含む、安定した経口液体製剤を調製するプロセスが提供され、該プロセスは、約０．８６ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸、約１．４４ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸ナトリウム、約０．８０ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウム、約１．０９ｍｇ／ｍｌのリシノプリル二水和物、および約１５０ｍｇ／ｍｌのキシリトールを水に加える工程；より多くの水を加えることによって量を望ましい量に調整する工程；および水酸化ナトリウムまたは塩酸を加えることによってｐＨを４．９に調整する工程を含む。
【００２２】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個々に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において明記されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される実施形態を明記する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られる。
【００２４】
【図１】図１は、６０℃での１４５時間後のリシノプリル製剤中の分解物形成を示す（△−リシノプリル・ジケトピペラジン、□−加水分解物）。
【図２】図２は、製剤２（リシノプリルおよびパラベンを含有しているが、糖アルコールを含有していない）およびプラセボ２（パラベンを含有しているが、糖アルコールを含有していない）に対する製剤１（リシノプリル、パラベンおよびキシリトールを含有している）およびプラセボ１（パラベンおよびキシリトールを含有している）におけるエステル化分解ピークを示すクロマトグラムを示す。
【図３】図３は、Ｎａｈａｔａ （Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ｉｎ ｔｗｏ ｌｉｑｕｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ． Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２００４；３８：３９６−３９９）によって公開された即時製剤と比較した製剤Ｆ１および製剤Ｆ７からのリシノプリル濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書には、安定したリシノプリル経口液体製剤が提供される。本明細書にはまた、経口液体の投与に関する再構成のための安定したリシノプリル粉末製剤が提供される。本明細書に記載されるこれらのリシノプリル製剤は、高血圧症、高血圧前症、心不全の他に、急性心筋梗塞の処置にも有用である。製剤は、投与の容易さ、投薬の精度、小児および高齢者などの追加の患者集団に対するアクセシビリティー、および薬剤に対する患者コンプライアンスの増加まで、リシノプリルの従来の固体製剤の投与よりも利点がある。
【００２６】
集団の特定の層が、錠剤およびカプセルなどの固体経口剤形を摂取する及び呑み込むことが難しいことは一般に知られている。総集団の４分の１もがこの困難性を抱えている。しばしば、これは、固体剤形での推奨された医薬療法のノンコンプライアンスにつながり、それによって、結果として治療は効果がなくなる。さらに、固体剤形は、窒息のリスクが増加するため、小児または高齢者には推奨されない。
【００２７】
さらに、小児に与えられるリシノプリルの投与量は、小児の体重に従って計算される。計算された投与量が、１つ以上の無傷の固体剤形において存在する量以外の量であるときに、固体剤形は、正しい投与量を提供するために分割されなければならない。これは、錠剤などの固体剤形が小児用の他の製剤を調製するために調合されるときの不正確な投薬につながる。
【００２８】
リシノプリルに関して、錠剤型の使用を克服することに対する現在の解決策は、調剤師が、乳鉢および乳棒によってリシノプリル錠剤を微粉砕および粉砕して粉末にし、幾つかの液体形態で粉末を再構成することである。しかしながら、この方法でのリシノプリルの経口液体の形成には、実際の投薬量の大きな変動、液体中のリシノプリル錠剤の不完全な可溶性、急速な不安定性、薬局ごとの一貫しない製剤方法、および多くの他の潜在的な問題を含む、深刻な欠点がある。粉砕された錠剤の液剤はまた、残存する薬物および乳鉢および乳棒からの他の物質または他の破砕剤による汚染が原因で潜在的に安全でないかもしれない。
【００２９】
本実施形態は、高血圧症および他の障害の処置のためのリシノプリルの安全且つ有効な経口投与を提供する。特に、本実施形態は、経口液体の投与に関する再構成のための安定したリシノプリル経口液体製剤に加えて、リシノプリル粉末製剤も提供する。
【００３０】
本明細書で使用されるように、「リシノプリル」は、リシノプリルの塩基、その塩、あるいはその溶媒和物、誘導体、異性体または多形体を指す。適切な化合物は、遊離塩基、有機および無機の塩類、異性体、異性体塩、溶媒和物、多形体、複合体などを含む。ＵＳ４，３７４，８２９、ＵＳ４，４７２，３８０、およびＣＡ１，２７５，３５０は、リシノプリルの調製における典型的な方法を開示している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル塩である。幾つかの事例では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル水和物である。幾つかの事例では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル一水和物である。幾つかの事例では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル二水和物である。
【００３１】
他のＡＣＥ阻害剤は、製剤中で熟考され、限定されないが、キナプリル、インドラプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、カプトプリル、およびそれらの塩、溶媒和物、誘導体、多形体、複合体を含む。
【００３２】
＜リシノプリル経口液体製剤＞
経口液体は、限定されないが、溶液（水性および非水性の両方）、懸濁液、エマルジョン、シロップ、スラリー、ジュース、エリキシル剤、分散液などを含む。本明細書に記載される特定の成分が溶液中にあり、一方で他の成分が懸濁液中にあるした場合に、溶液／懸濁液が含まれることが想定される。
【００３３】
一態様では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル、防腐剤、甘味剤、緩衝液、および水を含む。一実施形態では、甘味剤はキシリトールである。幾つかの実施形態では、甘味剤はスクラロースである。幾つかの実施形態では、甘味料はサッカリンである。別の実施形態では、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。また別の実施形態では、防腐剤は、１つ以上のパラベン防腐剤である。また別の実施形態では、緩衝液はクエン酸を含む。また別の実施形態では、緩衝液は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。また別の実施形態では、緩衝液は、リン酸またはその塩を含む。一態様では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル、キシリトール、クエン酸ナトリウム、クエン酸、安息香酸ナトリウム、および水を含む。幾つかの実施形態では、ここでのリシノプリル経口液体製剤は、香味剤をさらに含む。
【００３４】
幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に約０．８ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、リシノプリルは、液体経口製剤中に、約０．８ｍｇ／ｍｌ、０．８１ｍｇ／ｍｌ、約０．８２ｍｇ／ｍｌ、約０．８３ｍｇ／ｍｌ、約０．８４ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．８６ｍｇ／ｍｌ、約０．８７ｍｇ／ｍｌ、約０．８８ｍｇ／ｍｌ、約０．８９ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９１ｍｇ／ｍｌ、約０．９２ｍｇ／ｍｌ、約０．９３ｍｇ／ｍｌ、約０．９４ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約０．９６ｍｇ／ｍｌ、約０．９７ｍｇ／ｍｌ、約０．９８ｍｇ／ｍｌ、約０．９９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．０１ｍｇ／ｍｌ、約１．０２ｍｇ／ｍｌ、約１．０３ｍｇ／ｍｌ、約１．０４ｍｇ／ｍｌ、約１．０５ｍｇ／ｍｌ、約１．０６ｍｇ／ｍｌ、約１．０７ｍｇ／ｍｌ、約１．０８ｍｇ／ｍｌ、約１．０９ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１１ｍｇ／ｍｌ、約１．１２ｍｇ／ｍｌ、約１．１３ｍｇ／ｍｌ、約１．１４ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、約１．１６ｍｇ／ｍｌ、約１．１７ｍｇ／ｍｌ、約１．１８ｍｇ／ｍｌ、約１．１９ｍｇ／ｍｌ、または約１．２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に約１ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００３５】
幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約０．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に、固体の約０．５％ｗ／ｗ、約０．５５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．６５％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．８５％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約０．９５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約０．５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約０．６％ｗ／ｗから約０．８％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約０．７％ｗ／ｗで存在する。
【００３６】
幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約１０％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．５％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約１９．５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２０．５％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２１．５％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２２．５％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２３．５％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２４．５％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約１４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約１７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約２０％ｗ／ｗから約２２％ｗ／ｗで存在する。
【００３７】
＜リシノプリル経口液体製剤中の甘味料＞
甘味料または甘味剤は、甘味を提供する化合物を含む。これは、天然および合成の糖、天然および人工の甘味料、天然抽出物および被験体の甘い感覚を開始させる材料を含む。幾つかの実施形態では、固体／粉末の甘味料は、本明細書に記載される経口液体製剤に使用される。他の実施形態では、液体の甘味料は、本明細書に記載される経口液体製剤に使用される。
【００３８】
糖は、グルコース、フルクトース、スクロース、キシリトール、タガトース、スクラロース、マルチトール、イソマルツロース、Ｉｓｏｍａｌｔ（商標）（水素化したイソマルツロース）、ラクチトール、ソルビトール、エリトリトール、トレハロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースなどを例示的に含む。他の甘味料は、グリセリン、イヌリン、エリトリトール、マルトール、アセサルフェームおよびそれらの塩、例えば、アセサルフェームカリウム、アリターム、アスパルテーム、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびそれらの塩、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオシド、タウマチンなどを例示的に含む。甘味料は、水素化したデンプン加水分解物、マルチトールシロップ、高果糖コーンシロップなどの粗製品または精製品の形態で、およびブランド品、例えば、Ｓｗｅｅｔ Ａｍ（商標）液体（製品コード９１８．００３−プロピレングリコール、エチルアルコール、および所有権のある（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）人工調味料の組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）およびＳｗｅｅｔ Ａｍ（商標）粉末（製品コード９１８．００５−−マルトデキストリン、ソルビトール、およびフルクトースの組み合わせ、および製品コード９１８．０１０−−水、プロピレングリコール、ソルビトール、フルクトース、および所有権のある天然および人工の香味料の組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）、ＰｒｏＳｗｅｅｔ（商標）（１−１０％の所有権のある植物／野菜エキスおよび９０−９９％のデキストロースの組み合わせ、Ｖｉｒｉｇｉｎｉａ Ｄａｒｅ）、Ｍａｌｔｉｓｗｅｅｔ（商標）（マルチトール溶液、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ）、Ｓｏｒｂｏ（商標）（ソルビトールおよびソルビトール／キシリトール溶液，ＳＰＩポリオール）、Ｉｎｖｅｒｔｏｓｅ（商標）（高果糖コーンシロップ、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ）、Ｒｅｂａｌａｎｃｅ Ｍ６０およびＸ６０（スクラロースおよびマルトデキストリン、Ｔａｔｅ ａｎｄ Ｌｙｌｅ）、およびＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）の無糖のフレーバーシロップ（Ｐａｄｄｏｃｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．）として使用され得る。甘味料は、単独で又は２つ以上の組み合わせで使用され得る。異なる甘味料の適切な濃度は、公開された情報、メーカーのデータシートに基づいて、および定期試験によって選択され得る。
【００３９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、甘味剤を含む。幾つかの実施形態では、甘味剤はスクラロースである。幾つかの実施形態では、甘味剤はキシリトールである。幾つかの実施形態では、甘味料はサッカリンである。
【００４０】
幾つかの実施形態では、甘味剤はキシリトールである。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に約１４０ｍｇ／ｍｌから約１６０ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４１ｍｇ／ｍｌ、約１４２ｍｇ／ｍｌ、約１４３ｍｇ／ｍｌ、約１４４ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１４６ｍｇ／ｍｌ、約１４７ｍｇ／ｍｌ、約１４８ｍｇ／ｍｌ、約１４９ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５１ｍｇ／ｍｌ、約１５２ｍｇ／ｍｌ、約１５３ｍｇ／ｍｌ、約１５４ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１５６ｍｇ／ｍｌ、約１５７ｍｇ／ｍｌ、約１５８ｍｇ／ｍｌ、約１５９ｍｇ／ｍｌ、または約１６０ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に約１５０ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００４１】
幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約８０％ｗ／ｗから約９９％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約９１％ｗ／ｗ、約９２％ｗ／ｗ、約９３％ｗ／ｗ、約９４％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９６％ｗ／ｗ、約９７％ｗ／ｗ、約９８％ｗ／ｗ、約９９％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約９６％ｗ／ｗから約９８％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約９７％ｗ／ｗで存在する。
【００４２】
幾つかの実施形態では、甘味剤はスクラロースである。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に約０．５ｍｇ／ｍｌから約３ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に約２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に約０．７ｍｇ／ｍＬで存在する。
【００４３】
幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約１０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．５％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約１９．５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２０．５％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２１．５％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２２．５％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２３．５％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２４．５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３１．５％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３２．５％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３３．５％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３４．５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３５．５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３６．５％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３７．５％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３８．５％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約３９．５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約３４％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約２８％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約１２％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗで存在する。
【００４４】
幾つかの実施形態では、甘味剤はサッカリンである。幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に約１ｍｇ／ｍｌから約３ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に約２ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００４５】
幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に固体の約１％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に固体の約１％ｗ／ｗ、１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ  ２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、２．９％ｗ／ｗ、または３％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に固体の約１．７％ｗ／ｗから約１．９％ｗ／ｗで存在する。
【００４６】
＜リシノプリル経口液体製剤中の防腐剤＞
防腐剤は、抗菌薬、抗酸化剤、および無菌状態を増強させる薬剤を含む。典型的な防腐剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびそれらの塩など）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどを含む。
【００４７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、防腐剤を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態では、防腐剤はパラベンであり、甘味料は、糖（限定されないが、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトースなど）または糖アルコール（限定されないが、キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトールなど）ではない。
【００４９】
幾つかの実施形態では、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。
【００５０】
幾つかの実施形態では、ｐＨの調整は、防腐剤、安息香酸ナトリウムの最良の抗菌活性を提供することが望ましい。幾つかの実施形態では、ｐＨが５を超えて増加させられると、安息香酸ナトリウムの抗菌活性は低下する。
【００５１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約５．１未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約５未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５、約５．１、または約５．２である。
【００５２】
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約０．５ｍｇ／ｍｌから約１．２ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．０５ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、または約１．２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約０．８ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００５３】
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約０．１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約０．１％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、約０．５５％ｗ／ｗ、約０．６０％ｗ／ｗ、約０．６５％ｗ／ｗ、約０．７０％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約０．８０％ｗ／ｗ、約０．８５％ｗ／ｗ、約０．９０％ｗ／ｗ、約０．９５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約０．４％ｗ／ｗから約１．２％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約０．５２％ｗ／ｗで存在する。
【００５４】
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約１０％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．５％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ、または約１７％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約１２％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗで存在する。
【００５５】
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤に対する抗菌有効性を提供するのに十分な量で存在する（表Ｄ−１を参照）。
【００５６】
幾つかの実施形態では、防腐剤はパラベンである。幾つかの実施形態では、防腐剤は、パラベンの混合物である。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、または約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約１．６ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約１．６ｍｇ／ｍｌから約１．８ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約０．１ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００５７】
幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約２％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約２％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約２３％ｗ／ｗから約２６％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約２６％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗで存在する。
【００５８】
＜甘味料および防腐剤の不適合性＞
例および図２で示されるように、パラベン防腐剤（特にメチルパラベン）は、選択された糖（グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース）および糖アルコール（キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール）と反応し、エステル交換反応生成物を形成することができる。エステル交換反応が追加の分解物を作り出すため、これは、製剤および安定性の観点から望ましくない。
【００５９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、パラベン防腐剤を含まない。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、糖または糖アルコールを含むときに、パラベン防腐剤を含まない。
【００６０】
＜リシノプリル経口液体製剤のｐＨ＞
緩衝剤は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨを維持する。緩衝剤の限定しない例としては、限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシネートアルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸の酸性塩と緩衝液の混合物、およびアミノ酸のアルカリ塩と緩衝液の混合物が挙げられる。追加の緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、および他のカルシウム塩を含む。幾つかの緩衝剤はまた、粉末が溶液中で再構成されるときに発泡性を与える。
【００６１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、緩衝液を含む。
【００６２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、クエン酸を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。
【００６３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、リン酸を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、リン酸ナトリウムを含む。
【００６４】
幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約５ｍＭから約５０ｍＭの間である。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約５ｍＭから約２０ｍＭの間である。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、または約２０ｍＭである。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約５ｍＭである。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約１０ｍＭである。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約２０ｍＭである。
【００６５】
幾つかの実施形態では、ｐＨの調整は、最低の不純物プロファイルを提供することが望ましい。典型的な安定性試験において、主なリシノプリル分解物は、以下のリシノプリル・ジケトピペラジン（関連化合物Ａとしても知られている）およびリシノプリル加水分解物である：
【００６６】
【化２】
2018533583.tif 000004
【００６７】
幾つかの実施形態では、ｐＨが４未満であるときに、リシノプリル・ジケトピペラジン（関連化合物Ａ）およびリシノプリル加水分解物の形成のパーセンテージは増加する。（表Ａ−２、Ｂー２、Ｃ−２、Ｆ−２、および図１を参照）。
【００６８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約４未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約５を超える。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約４から約５の間である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、または約５である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のｐＨは、約５から約８の間である。
【００６９】
幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約０．５０ｍｇ／ｍｌから約５．５ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約０．５０ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍＬで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に、約０．５０ｍｇ／ｍｌ、約０．５５ｍｇ／ｍｌ、約０．６０ｍｇ／ｍｌ、約０．６５ｍｇ／ｍｌ、約０．７０ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．８０ｍｇ／ｍｌ、約０．８５ｍｇ／ｍｌ、約０．９０ｍｇ／ｍｌ、約０．９５ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．０５ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１５ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、１．２５ｍｇ／ｍｌ、約１．３０ｍｇ／ｍｌ、約１．３５ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．４５ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．５５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．６５ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．７５ｍｇ／ｍｌ、約１．８０ｍｇ／ｍｌ、約１．８５ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約１．９５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約０．８６ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約１．９２ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約５．５ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００７０】
幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約０．１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、約０．５５％ｗ／ｗ、約０．６０％ｗ／ｗ、約０．６５％ｗ／ｗ、約０．７０％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約０．８０％ｗ／ｗ、約０．８５％ｗ／ｗ、約０．９０％ｗ／ｗ、約０．９５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約０．５５％ｗ／ｗで存在する。
【００７１】
幾つかの実施形態では、クエン酸は、粉末製剤の約１５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約１５％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約１９．５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２０．５％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２１．５％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２２．５％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２３．５％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２４．５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３１．５％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３２．５％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３３．５％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３４．５％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約０．５５％ｗ／ｗで存在する。
【００７２】
幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約１．２ｍｇ／ｍｌから約８．８ｍｇ／ｍｌで存在する。他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約１．２ｍｇ／ｍｌから約１．７ｍｇ／ｍＬで存在する。他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２５ｍｇ／ｍｌ、約１．３０ｍｇ／ｍｌ、約１．３５ｍｇ／ｍｌ、約１．４０ｍｇ／ｍｌ、約１．４５ｍｇ／ｍｌ、約１．５０ｍｇ／ｍｌ、約１．５５ｍｇ／ｍｌ、約１．６０ｍｇ／ｍｌ、約１．６５ｍｇ／ｍｌ、または約１．７ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約１．４４ｍｇ／ｍｌで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約８．８ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００７３】
幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約０．１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、約０．５５％ｗ／ｗ、約０．６０％ｗ／ｗ、約０．６５％ｗ／ｗ、約０．７０％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約０．８０％ｗ／ｗ、約０．８５％ｗ／ｗ、約０．９０％ｗ／ｗ、約０．９５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約０．９３％ｗ／ｗで存在する。
【００７４】
他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約２５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約２５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３１．５％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３２．５％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３３．５％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３４．５％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約３０％ｗ／ｗで存在する。
【００７５】
他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、製剤に加えられない。
【００７６】
＜追加の賦形剤＞
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、限定されないが、滑剤、香味剤、着色剤および増粘剤を含む、追加の賦形剤を含む。充填剤、等張化剤およびキレート化剤などの、追加の賦形剤は、実施形態の範囲内にある。
【００７７】
滑剤は、粉末の流動性を改善する物質である。適切な滑剤は、限定されないが、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース（粉末にした）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルクなどを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、滑剤を含む。
【００７８】
別の実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、液体形態で製剤の味または芳香を増強するために香味剤または風味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）を含む。適切な天然または合成の香味剤は、標準的な参考文献、例えば、Ｆｅｎａｒｏｌｉ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９５）から選択され得る。幾つかが合成の薬剤またはそれら組み合わせと容易にシミュレートされ得る、適切な天然香味料の限定しない例としては、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、カシス、ブルーベリー、カカオ、カラメル、サクランボ、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、ウイキョウ、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、甘草、ライム、麦芽、マンダリン、モラセス、ナツメグ、ミックスベリー、オレンジ、モモ、セイヨウナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ウィンターグリーンなどが挙げられる。また、特に製剤が主として小児用途を意図している場合に有用なのは、果実フレーバーに基づいて調合された香味剤である、トゥッティフルッティまたはバブルガムフレーバーである。本発明の好ましい香味剤は、アニス、シナモン、カカオ、オレンジ、ペパーミント、サクランボ（特にセイヨウミザクラ）、ブドウ、バブルガム、バニラ、およびミックスベリーを含む。香味剤は、単独で又は２つ以上の組み合わせで使用され得る。
【００７９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、同一性及び／又は美的目的のための着色剤を含む。適切な着色剤は、ＦＤ＆Ｃを含む、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、カラメル、酸化第二鉄、およびそれらの混合物を例示的に含む。
【００８０】
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、増粘剤を含む。増粘剤は、本明細書に記載されるリシノプリル製剤から結果として生じる液体形態に粘性または重量を与える。典型的な増粘剤は、デキストリン、セルロース誘導体（エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど）、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロースおよび特定のガム（キサンタンガム、ローカストビーンガムなど）を含む。特定の実施形態では、リシノプリル経口液体製剤は増粘剤を含む。
【００８１】
追加の賦形剤は、リシノプリル経口液体製剤の実施形態において熟考される。これらの追加の賦形剤は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤との機能および適合性に基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見られ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【００８２】
リシノプリル経口液体製剤の調製
【００８３】
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の調製は、既知の製薬の方法を含んでいる。１つの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、緩衝液、防腐剤、リシノプリル、及び甘味料を水中に溶かし、必要とされるようなｐＨを水酸化ナトリウム又は塩酸で調整することにより調製される。１つの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リシノプリル二水和物、及びキシリトールを水中に溶かし、必要とされるようなｐＨを水酸化ナトリウム又は塩酸で調整することにより調製される。幾つかの実施形態において、添加の順は重要ではない。幾つかの実施形態において、リシノプリルはキシリトールの後に添加された場合、わずか遅くに溶ける。幾つかの実施形態において、水酸化ナトリウム又は塩酸でｐＨを調整する必要はない。
【００８４】
本明細書には、リシノプリル、キシリトール、緩衝液、及び安息香酸ナトリウムを含む安定した経口液体製剤を調製するプロセスが提供され、該プロセスは、約０．８６ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸、約１．４４ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸ナトリウム、約０．８０ｍｇ／ｍｌの安息香酸ナトリウム、約１．０９ｍｇ／ｍｌのリシノプリル二水和物、及び約１５０ｍｇ／ｍｌのキシリトールを水に加える工程；より多くの水を加えることにより量を望ましい量に調整する工程；及び水酸化ナトリウム又は塩酸を加えることによりｐＨを４．９に調整する工程を含む。
【００８５】
安定性
主なリシノプリル分解物は、リシノプリル・ジケトピペラジン（関連化合物Ａとしても知られる）及びリシノプリル加水分解物である。
【００８６】
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を含む様々な保存条件に適切である。本明細書に使用されるような安定は、与えられた保存期間の終わりに、初期のリシノプリル量が約９５％以上であり且つ全体の不純物又は関連物質が約５％  ｗ／ｗ以下である、リシノプリル経口液体製剤を指す。不純物のパーセンテージは、リシノプリルの量に対する不純物の量から計算される。安定性はＨＰＬＣ又は他の既知の試験方法により査定される。幾つかの実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約５％  ｗ／ｗ、約４％  ｗ／ｗ、約３％  ｗ／ｗ、約２．５％  ｗ／ｗ、約２％  ｗ／ｗ、約１．５％  ｗ／ｗ、約１％  ｗ／ｗ、又は約０．５％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約５％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約４％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約３％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約２％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約１％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。
【００８７】
冷凍及び周囲条件において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月、少なくとも１５か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、及び少なくとも３６か月の間、安定している。加速条件において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、又は少なくとも１２か月の間、安定している。加速条件は、周囲条件のレベルを超える温度及び／又は相対湿度（ＲＨ）（例えば２５±５°Ｃ；５５±１０％  ＲＨ）を含む。幾つかの例において、加速条件は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃である。他の例において、加速条件は、６５％  ＲＨ、約７０％  ＲＨ、約７５％  ＲＨ、又は約８０％  ＲＨより上である。更なる例において、加速条件は周囲湿度で約４０℃又は６０℃である。また更なる例において、加速条件は７５±５％  ＲＨの湿度で約４０℃である。
【００８８】
本明細書には、リシノプリル経口液体製剤の様々な実施形態が提供される。１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである甘味料、（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤のｐＨは約４と約５の間であり；及び製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態において、緩衝液は更にクエン酸ナトリウムを含む。
【００８９】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約０．８６ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤のｐＨは約４と約５の間であり；及び製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。幾つかの実施形態において、緩衝液は更に約１．４４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含む。
【００９０】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである甘味料、（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９１】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである約２ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約１．９２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９２】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである約０．７ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約１．９２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９３】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである甘味料、（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）メチルパラベンである防腐剤、（ｖ）プロピルパラベンである防腐剤、及び（ｖｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９４】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである約２ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約１．９２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）メチルパラベンナトリウムである約１．７２ｍｇの防腐剤、（ｖ）プロピルパラベンナトリウムである０．１７ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９５】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである甘味料、（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９６】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約１．９２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）安息香酸ナトリウムである約０．８ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９７】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである甘味料、（ｉｉｉ）クエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）メチルパラベンである防腐剤、（ｖ）プロピルパラベンである防腐剤、及び（ｖｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９８】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約１５０ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約１．９２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｉｖ）メチルパラベンナトリウムである約１．７２ｍｇの防腐剤、（ｖ）プロピルパラベンナトリウムである０．１７ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【００９９】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである甘味料、（ｉｉｉ）スクラロースである第２の甘味料、（ｉｖ）クエン酸を含む緩衝液、（ｖ）メチルパラベンである防腐剤、（ｖｉ）プロピルパラベンである防腐剤、及び（ｖｉｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【０１００】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）キシリトールである約１００ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）スクラロースである約２ｍｇ／ｍｌの第２の甘味料、（ｉｖ）約１．９２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を含む緩衝液、（ｖ）メチルパラベンナトリウムである約１．７２ｍｇの防腐剤、（ｖｉ）プロピルパラベンナトリウムである０．１７ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖｉｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【０１０１】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである甘味料、（ｉｉｉ）リン酸ナトリウムを含む緩衝液、（ｉｖ）メチルパラベンである防腐剤、（ｖ）プロピルパラベンである防腐剤、及び（ｖｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【０１０２】
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、（ｉｉ）スクラロースである約０．７ｍｇ／ｍｌの甘味料、（ｉｉｉ）約２．４ｍｇ／ｍｌの一塩基リン酸ナトリウムを含む緩衝液、（ｉｖ）メチルパラベンナトリウムである約１．７２ｍｇの防腐剤、（ｖ）プロピルパラベンナトリウムである０．２２５ｍｇ／ｍｌの防腐剤、及び（ｖｉ）水を含み；ここで、製剤は少なくとも１２か月間、約２５±５℃で安定している。
【０１０３】
リシノプリル粉末製剤
別の態様において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル粉末製剤の再構成から調製される。幾つかの実施形態において、リシノプリル、甘味料、防腐剤、及び随意に賦形剤を含むリシノプリル粉末製剤は、水、緩衝液、他の水溶媒、或いはリシノプリル経口液体製剤を形成するための液体に溶かされる。１つの実施形態において、甘味剤はキシリトールである。１つの実施形態において、甘味料はマンニトールである。１つの実施形態において、甘味剤はスクラロースである。別の実施形態において、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。１つの実施形態において、防腐剤はパラベン防腐剤である。１つの態様において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、リシノプリル、キシリトール、及び安息香酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤末は更に香味料を含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤は更に１つ以上の緩衝剤を含む。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、リシノプリルは約０．５％  ｗ／ｗ〜約５％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。他の実施形態において、リシノプリルは、約０．５％  ｗ／ｗ、約０．５５％  ｗ／ｗ、約０．６％  ｗ／ｗ、約０．６５％  ｗ／ｗ、約０．７％  ｗ／ｗ、約０．７５％  ｗ／ｗ、約０．８％  ｗ／ｗ、約０．８５％  ｗ／ｗ、約０．９％  ｗ／ｗ、約０．９５％  ｗ／ｗ、約１％  ｗ／ｗ、約１．１％  ｗ／ｗ、約１．２％  ｗ／ｗ、約１．３％  ｗ／ｗ、約１．４％  ｗ／ｗ、約１．５％  ｗ／ｗ、約１．６％  ｗ／ｗ、約１．７％  ｗ／ｗ、約１．８％  ｗ／ｗ、約１．９％  ｗ／ｗ、約２．０％  ｗ／ｗ、約２．１％  ｗ／ｗ、約２．２％  ｗ／ｗ、約２．３％  ｗ／ｗ、約２．４％  ｗ／ｗ、約２．５％  ｗ／ｗ、約２．６％  ｗ／ｗ、約２．７％  ｗ／ｗ、約２．８％  ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％  ｗ／ｗ、約３．１％  ｗ／ｗ、約３．２％  ｗ／ｗ、約３．３％  ｗ／ｗ、約３．４％  ｗ／ｗ、約３．５％  ｗ／ｗ、約３．６％  ｗ／ｗ、約３．７％  ｗ／ｗ、約３．８％  ｗ／ｗ、約３．９％  ｗ／ｗ、約４．０％  ｗ／ｗ、約４．１％  ｗ／ｗ、約４．２％  ｗ／ｗ、約４．３％  ｗ／ｗ、約４．４％  ｗ／ｗ、約４．５％  ｗ／ｗ、約４．６％  ｗ／ｗ、約４．７％  ｗ／ｗ、約４．８％  ｗ／ｗ、約４．９％  ｗ／ｗ、又は約５％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約０．５％  ｗ／ｗ〜約１％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約０．６％  ｗ／ｗ〜約０．８％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約０．７％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、リシノプリルは約１０％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。他の実施形態において、リシノプリルは、約１０％  ｗ／ｗ、約１０．５％  ｗ／ｗ、約１１％  ｗ／ｗ、約１１．５％  ｗ／ｗ、約１２％  ｗ／ｗ、約１２．５％  ｗ／ｗ、約１３％  ｗ／ｗ、約１３．５％  ｗ／ｗ、約１４％  ｗ／ｗ、約１４．５％  ｗ／ｗ、約１５％  ｗ／ｗ、約１５．５％  ｗ／ｗ、約１６％  ｗ／ｗ、約１６．５％  ｗ／ｗ、約１７％  ｗ／ｗ、約１７．５％  ｗ／ｗ、約１８％  ｗ／ｗ、約１８．５％  ｗ／ｗ、約１９％  ｗ／ｗ、約１９．５％  ｗ／ｗ、又は約２０％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約１４％  ｗ／ｗ〜約１６％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約１７％  ｗ／ｗ〜約１９％  ｗ／ｗの粉末製剤に存在する。
【０１０６】
リシノプリル粉末製剤中の他の成分（甘味料、緩衝液、防腐剤など）の様々な量及び濃度は、同族性のリシノプリル経口液体製剤の量及び濃度を記載している以前のセクションに見出される。例えば、幾つかの実施形態において、スクラロースは、経口液体製剤中の約２０％  ｗ／ｗ〜約４０％  ｗ／ｗの固体に存在し；同族性のリシノプリル粉末製剤において、スクラロースは粉末製剤中で約２０％  ｗ／ｗ〜約４０％  ｗ／ｗである。幾つかの実施形態において、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中の約１０％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗの固体に存在し、同族性のリシノプリル粉末製剤において、安息香酸ナトリウムは粉末製剤中に約１０％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗで存在する。
【０１０７】
本明細書に記載される経口溶液へと再構成されるリシノプリル粉末製剤に適切な液体ビヒクルは、特定の経口液体製剤（溶液、懸濁液など）、加えて、鮮明度、毒性、粘度、賦形剤との適合性、化学的不活性、嗜好性、香り、色、及び経済性など他の品質のために選択される。典型的な液体ビヒクルは、水、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、シロップ（糖、又は他の甘味料ベースのもの、例えばＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦの無糖の風味付けしたシロップ）、ジュース（リンゴ、ブドウ、オレンジ、クランベリー、サクランボ、トマトなど）、他の飲料（茶、コーヒー、ソフトドリンク、ミルクなど）、油（オリーブ、大豆、トウモロコシ、ミネラル、ヒマシなど）、及びそれらの組み合わせ又は混合物を含む。特定の液体ビヒクル、例えば油と水は、一緒に組み合わさり乳剤を形成することができる。幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤のビヒクルとして水が使用される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤のビヒクルとしてシロップが使用される。また他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤のビヒクルとしてジュースが使用される。
【０１０８】
緩衝剤は、液体リシノプリル製剤のｐＨを維持する。緩衝剤の制限しない例は、限定されないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシン酸アルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸と緩衝液の酸性塩の混合物、及びアミノ酸と緩衝液のアルカリ塩の混合物を含む。更なる緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、及び他のカルシウム塩を含む。粉末が溶液中で再構成されると、幾つかの緩衝剤は発泡性の性質をもたらす。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、再構成された経口液体製剤は緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、緩衝液はクエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む。更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、滑剤、香味料、着色剤、及び増粘剤を含むがこれらに限定されない更なる賦形剤を含む。充填剤、等張化剤、及びキレート剤などの更なる賦形剤は、実施形態の範囲内にある。
【０１１０】
滑剤は、粉末の流動性を改善する物質である。適切な滑剤は、限定されないが、三塩基リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース（粉末化）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルクなどを含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤は滑剤を含む。
【０１１１】
別の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、液体の形態で、製剤の味又は香りを増強するための香味料又は風味材料を含む。適切な天然又は合成の香味料は、標準参考書、例えばＦｅｎａｒｏｌｉ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９５）から選択され得る。一部が合成薬剤又はその組み合わせで容易にシミュレートされ得る、適切な天然の香味料の制限しない例は、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、カラメル、チェリーサクランボ、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、カンゾウ、ライム、麦芽、マンダリン、モラセス、ナツメグ、ミックスベリー、オレンジ、モモ、セイヨウナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、ポンカン、茶、バニラ、ウィンターグリーン等を含む。特に製剤が主に小児用に意図される場合、有用なものは、トゥッティフルッティ又はバブルガムフレーバー、即ち果実フレーバーに基づく混合された香味料である。現在好ましい香味料は、アニス、シナモン、カカオ、オレンジ、ペパーミント、サクランボ（特にセイヨウミザクラ）、ブドウ、バブルガム、バニラ、及びミックスベリーを含む。香味料は、単独で、又は２以上の組み合わせで使用され得る。
【０１１２】
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）及び／又は美的目的のための着色剤を含む。適切な着色剤は例示的に、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ２０、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ． ５、カラメル、酸化第２鉄、及びそれらの混合物を含む。
【０１１３】
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は増粘剤を含む。増粘剤は、本明細書に記載されるリシノプリル製剤から結果として生ずる液体形態に粘度又は重さを与える。典型的な増粘剤は、デキストリン、セルロース誘導体（エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど）、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロース、及び特定のガム（キサンタンガム、ローカストビーンガムなど）を含む。
【０１１４】
更なる賦形剤は、リシノプリル粉末製剤の実施形態の中で考慮される。これらの更なる賦形剤は、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤の機能及びそれとの適合性に基づいて選択され、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ, Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出すことができる。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される粉末製剤から調製されるリシノプリル経口液体製剤は、均質である。本明細書で使用されるような均質な液体は、１つの容量ごとに外観、同一性、粘稠度、及び薬物濃度が均一である液体を指す。非均質な液体は、固体粒子の様々な色、粘度、及び／又は凝集、加えて与えられた単位の量で非均一な薬剤濃度を持つような液体を含む。液体中の均質性は、定質的な同定又は外観の試験及び／又は定量的ＨＰＬＣ試験などにより査定される。本明細書に記載される混合方法及び賦形剤は、結果として生ずるリシノプリル経口液体製剤に均質の性質をもたらすために選択される。
【０１１６】
混合方法は、均質なリシノプリル経口液体製剤に結果として生じる、任意のタイプの混合を包含する。幾つかの実施形態において、ある量のリシノプリル粉末製剤が液体ビヒクルに加えられ、その後、撹拌、振盪、旋回、かき混ぜの要素、或いはそれらの組み合わせにより混合される。特定の例において、リシノプリル粉末製剤の分画（即ち、２分の１、３分の１、４分の１など）は、液体ビヒクルに加えられ、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、又はそれらの組み合わせにより混合され、その後に粉末分画を加えて混合する。他の実施形態において、液体ビヒクルは、容器、例えばボトル、バイアル、バッグ、ビーカー、シリンジなどの中でリシノプリル粉末製剤に加えられる。その後、容器は、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、反転、又はそれらの組み合わせにより混合される。特定の例において、液体ビヒクルの断片的な量（即ち２分の１、３分の１、４分の１など）は、容器の中でリシノプリル粉末製剤に加えられ、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、反転、又はそれらの組み合わせにより混合され；その後に液体分画を加えて混合する。特定の例において、液体ビヒクルの２分の１の断片的な量が、容器の中でリシノプリル粉末製剤に加えられ、振盪により混合され；その後、液体ビヒクルの他の２分の１の断片的な量が続いて加えられ、混合される。上記実施形態の何れかにおいて、混合（即ち、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、反転、又はそれらの組み合わせ）は、約１０秒、約２０秒、約３０秒、約４５秒、約６０秒、約９０秒、約１２０秒、約２．５分、約３分、約３．５分、約４分、又は約５分といった特定の時間間隔にわたり行われる。実施形態において、２つ以上の混合工程がある場合、各混合の時間間隔は、同じ（例えば、２×１０秒）又は異なる（例えば、１回目の混合に１０秒、２回目の混合に２０秒）場合がある。上記実施形態の何れかにおいて、リシノプリル経口液体製剤は、混合方法の何れかにより結果として生じる気泡を消すことを可能にするために、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、又は約２時間といった期間にわたり、静置される。
【０１１７】
リシノプリル粉末製剤の安定性
本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件を含む様々な保存条件に適切である。本明細書に使用されるような安定は、与えられた保存期間の終わりに、初期のリシノプリル量が約９５％以上であり且つ全体の不純物又は関連物質が５％  ｗ／ｗ以下である、リシノプリル粉末製剤を指す。不純物のパーセンテージは、リシノプリルの量に対する不純物の量から計算される。安定性はＨＰＬＣ又は他の既知の試験方法により査定される。幾つかの実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約５％  ｗ／ｗ、約４％  ｗ／ｗ、約３％  ｗ／ｗ、約２．５％  ｗ／ｗ、約２％  ｗ／ｗ、約１．５％  ｗ／ｗ、約１％  ｗ／ｗ、又は約０．５％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約５％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約４％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約３％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約２％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約１％  ｗ／ｗの全体の不純物或いは関連物質を有する。
【０１１８】
冷凍及び周囲条件において、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、少なくとも１週間、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも３０週間、又は少なくとも３６週間にわたり安定している。加速条件において、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間にわたり安定している。加速条件は、周囲条件のレベルを超える温度及び／又は相対湿度（ＲＨ）（例えば２５±４℃；５５±１０％  ＲＨ）を含む。幾つかの例において、加速条件は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃である。他の例において、加速条件は、６５％  ＲＨ、約７０％  ＲＨ、約７５％  ＲＨ、又は約８０％  ＲＨより上である。更なる例において、加速条件は周囲湿度で約４０℃又は６０℃である。また更なる例において、加速条件は７５±５％  ＲＨの湿度で約４０℃である。
【０１１９】
キット及び製品
本明細書に記載されるリシノプリルの粉末及び液体の製剤のためのキット及び製品も記載されている。このようなキットは、バイアルやチューブなどの１以上の容器を受けるように仕切られるキャリヤ、パッケージ、又は容器であり、容器の各々は、リシノプリルの粉末及び液体の製剤を含む、本明細書に記載される方法に使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
【０１２０】
キットは典型的に、本明細書に記載されるリシノプリルの粉末及び液体の製剤のための商業的及びユーザの観点から望ましい、１以上の様々な材料（例えば、随意に濃縮した形状の試薬、及び／又はデバイス）を各々が備えた、１以上の追加の容器を含んでもよい。このような材料の制限しない例として、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、シリンジアダプター、キャリヤ、パッケージ、容器、内容物及び／又は使用説明を列挙するバイアル及び／又はチューブのラベル、並びに、リシノプリルの粉末及び液体の製剤に関連する使用説明を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０１２１】
ラベルは容器の上にあるか、又は容器に付随され得る。ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
【０１２２】
方法
本明細書には、１つの態様において、被験体への本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与を含む処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の高血圧症を処置する。本明細書で使用されるような高血圧症は、原発性（本態性）高血圧症又は二次性高血圧症の両方を含む。特定の例において、高血圧症は、血圧値が被験体において１４０／９０（心収縮／心拡張）ｍｍ  Ｈｇ以上である事例に分類される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、１４０／９０ｍｍ  Ｈｇ以上の血圧値を持つ被験体を処置する。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の原発性（本態性）高血圧症を処置する。他の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の二次性高血圧症を処置する。
【０１２３】
他の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の高血圧前症を処置する。本明細書で使用されるような高血圧前症は、被験体の血圧が標準よりも上に上昇するが、高血圧症と考えられるレベルには上昇しない事例を指す。幾つかの例において、高血圧前症は、１２０−１３９／８０−８９ｍｍ  Ｈｇである事例に分類される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、１２０−１３９／８０−８９ｍｍ  Ｈｇの血圧値を持つ被験体を処置する。
【０１２４】
また他の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、高血圧症を患っている疑いのある被験体、高血圧症にかかりやすい患者、又は高血圧症を進行させるリスクがある患者に予防的に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与は、高血圧症の発症前の初期の介入を可能にする。特定の実施形態において、バイオマーカー、環境、遺伝的要因、又は他のマーカーの検出後、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体に予防的に投与される。
【０１２５】
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、心不全（例えば、症候性うっ血性）、無症候性左室機能不全、心筋梗塞、糖尿病性腎症、及び慢性腎不全を処置する。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、利尿薬及びジギタリスに十分に応答しない患者における心不全の管理における補助療法として示される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の症候性うっ血性心不全を処置する。他の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の無症候性左室機能不全を処置する。更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の心筋梗塞を処置する。更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、急性心筋梗塞の２４時間以内に血行力学的に安定した患者を処置する。また更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の糖尿病性腎症を処置する。また更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の慢性腎不全を処置する。また更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、糖尿病における腎臓及び網膜の合併症を予防するのに使用される。
【０１２６】
投薬
１つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、本明細書に記載される疾患及び疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、前記被験体への治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤の投与を含む。
【０１２７】
記載されるリシノプリル経口液体製剤の投薬は適切な方法により決定され得る。リシノプリルの最大耐用量（ＭＴＤ）及び最大反応用量（ＭＲＤ）は、確立された動物及びヒトの実験的プロトコル、加えて本明細書に記載される例を介して決定され得る。例えば、リシノプリルの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示すリシノプリルの用量が対象である。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の用量を製剤する際に使用され得る。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性が最小限のＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。用量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。最大反応用量又は最大耐用量のパーセントとして表わされる負荷的な相対用量は、プロトコルを介して容易に得られる。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、このような量に相当する与えられたリシノプリル経口液体製剤の量は、特定のリシノプリルの塩又は溶媒和物、疾患状態及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の同一性（例えば体重、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、液体製剤のタイプ、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む症例を取り囲む、特定の環境に応じて定められ得る。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２ｍｇ〜約４０ｍｇのリシノプリルの１日当たりの用量で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７６ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、或いはその中で導き出される任意の範囲の一日用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約１ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約２ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約３ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約４ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約５ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約６ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約７ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約８ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約９ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約１０ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約１１ｍｇの１日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約１２ｍｇの１日当たりの用量で提供される。本明細書に記載される１日当たりの用量は、１日に１回、或いは、サブ用量の数が１日当たりの用量に等しい、１日２回、１日３回、１日４回などで与えられるサブ用量の形態で１日当たり複数回、与えられ得る。
【０１３０】
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇまでである。一つの実施形態において、本明細書中に記載されるリシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、体重１ｋｇにつき約０．０２〜０．８ｍｇ／ｋｇまでである。別の実施形態において、本明細書中に記載されるリシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、体重１ｋｇにつき約０．０５〜０．６ｍｇ／ｋｇまでである。別の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．６０ｍｇ／ｋｇ、約０．６１ｍｇ／ｋｇ、約０．６２ｍｇ／ｋｇ、約０．６３ｍｇ／ｋｇ、約０．６４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．６５ｍｇ／ｋｇである。
【０１３１】
他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、リシノプリルの最大耐用量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態において、投与されるリシノプリル経口液体製剤の量は、最大耐用量（ＭＴＤ）の約１０％〜約９０％、ＭＴＤの約２５％〜約７５％、又はＭＴＤの約５０％である。特定の実施形態において、投与されるリシノプリル経口液体製剤の量は、リシノプリルのＭＴＤの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれよりも多く、或いはその中で導き出される任意の範囲である。
【０１３２】
更なる実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、既知のリシノプリル錠剤製剤の用量と同様、それに匹敵する、又はそれと同等である用量で投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、既知のリシノプリル錠剤製剤と同様、それに匹敵する、又はそれと同等な薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔ１／２）をもたらす用量で提供される。同様の、匹敵する、又は同等な薬物動態パラメータは、幾つかの例において、与えられた値の８０％〜１２５％、８０％〜１２０％、８５％〜１２５％、９０％〜１１０％、又はその中での増大する範囲を指す。この範囲は対称的である必要がないが、例えば８５％〜１０５％であり得ることを認識されたい。
【０１３３】
投与
リシノプリル経口液体製剤の投与は、本明細書に記載される用量で、又は、医師により決定且つ考慮される他の投与量のレベル及び製剤で行われる。特定の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、リシノプリル経口液体製剤は、例えば高血圧症といった疾患に既に悩んでいる患者に、その疾病を治癒するのに十分な量で、又は、例えば低血圧といった症状を少なくとも部分的に阻止又は改善するのに十分な量で、投与される。このような使用に有効な量は、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、及びリシノプリル製剤に対する反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により随意に決定される。
【０１３４】
予防用途において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、例えば高血圧症といった特定の疾患の影響を受けやすい又はそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、特定の疾患を進行させるリスク又はその進行の受けやすさ、以前の治療、患者の健康状態、及びリシノプリル製剤に対する反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
【０１３５】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病のを改善、或いはさもなくば制御又は制限するために、医師の裁量により、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤の投与は疾患の完全又は部分的な反応が生じるまで続く。
【０１３６】
患者の状態が改善される特定の実施形態において、投与されるリシノプリル経口液体製剤の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止させられる（即ち休薬期間）場合もある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、及び３６５日を含む、２日から１年までの間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として１０％−１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は慢性的に投与される。例えば、幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、連続的な投与量で投与され、即ち、被験体に毎日投与される。他の幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、断続的に投与される（例えば、製剤が投与されない又は量を少なくして投与される期間を含む、休薬期間）。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、絶食状態の被験体に投与される。絶食状態は、特定の期間にわたり断食している（ｈａｓ ｇｏｎｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｆｏｏｄ ｏｒ ｆａｓｔｅｄ）被験体を指す。一般的な絶食期間は、食物無しで少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、及び少なくとも１６時間を含む。幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、少なくとも８時間断食した状態の被験体に経口投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、少なくとも１０時間断食した状態の被験体に経口投与される。また他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、少なくとも１２時間断食した状態の被験体に経口投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、一晩断食した被験体に投与される。
【０１３９】
他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、摂食状態の被験体に投与される。摂食状態は、食物を摂取している又は食事をとっている被験体を指す。特定の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事の３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後、又は食事の２時間後に、摂食状態の被験体に投与される。特定の例において、リシノプリル経口液体製剤は、食事の３０分後に摂食状態の被験体に投与される。他の例において、リシノプリル経口液体製剤は、食事の１時間後に摂食状態の被験体に投与される。また更なる実施形態にて、リシノプリル経口液体製剤は、食事をとっている被験体に投与される。
【０１４０】
本明細書に記載される更なる実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、全体の投与期間の特定の時刻に投与される。例えば、リシノプリル経口液体製剤は、午前、午後、又は就寝前の特定の時間に投与することができる。特定の例において、リシノプリル経口液体製剤は午前に投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、全体の投与期間の異なる時刻に投与することができる。例えば、リシノプリル経口液体製剤は、初日の午前８時に、翌日又は投与日の正午１２時に、或いは３日目又は投与日の午後４時などに投与することができる。
【０１４１】
更なる組み合わせ
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤による、被験体の特定の疾患又は疾病（例えば、高血圧症、心不全、心筋梗塞など）の処置は、幾つかの実施形態において他の薬剤での付加的な治療及び処置レジメンを包含する。そのような付加的な治療及び処置レジメンは、幾つかの実施形態において特定の疾患又は疾病の処置のための、付加的な抗高血圧治療薬といった別の治療薬を含み得る。代替的に、他の実施形態において、付加的な治療及び処置レジメンは、疾患又は疾病、或いは治療におけるリシノプリル経口液体製剤による副作用に関連する付加的な（ａｄｊｕｎｃｔ）疾病を処置するために使用される他の薬剤を含む。
【０１４２】
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤と組み合わせて使用するための追加の薬剤は、限定されないが、利尿薬（ループ、チアジド、カリウム保持性など）、ベータ遮断薬（メトプロロール、プロパノロール、プロネタロールなど）、アルファ遮断薬（フェントラミン、フェノキシベンザミン、タムスロシン、プラゾシンなど）、アルファ遮断薬とベータの遮断薬の混合物（ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール）、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンやアムロジピンなどのジヒドロピリジン、ジルチアゼム、ベラパミルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（サララシン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンなど）、他のＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、キナプリル、ラミプリル、エナラプリル、ゾフェノプリルなど）、アルドステロン拮抗薬（エプレレノン、スピロノラクトンなど）、血管拡張薬（ヒドララジンなど）、及びアルファ−２アゴニスト（クロニジン、モクソニジン、酢酸グアナベンズなど）を含む。
【０１４３】
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似又は同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施又は試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、及び材料がここに記載される。
【０１４４】
本明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の規定をしていない限り、複数の言及を含む。故に、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている１つ以上の賦形剤及びその同等物に対する言及である。
【０１４５】
用語「約」は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイス又は方法に関する誤差の標準レベルを含むことを示すために使用される。請求項中の用語「又は」の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り或いはその代替物が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ或いは「及び／又は」を指す定義を支持する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、又は「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など、これら動詞の１以上の形態又は時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
【０１４６】
「随意の」あるいは「随意に」とは、続いて記載された構造、事象、あるいは状況が生じることもあれば、生じないこともあるということ、および、この記載が、事象が発生する例と事象が発生しない例を含んでいることを意味すると受け取られてもよい。
【０１４７】
本明細書で使用されるように、用語「治療薬」とは、患者の望ましくない疾病または疾患を処置し、食い止め、寛解させ、予防し、あるいは改善するために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、リシノプリルなどの治療薬は、本明細書に記載される高血圧の症状の処置および／または改善、回復、あるいは安定化を対象としている。
【０１４８】
治療薬と共に使用される際の「投与すること」とは、標的組織内または標的組織上に直接的なように、治療薬を全身的にあるいは局所的に投与することを意味するか、あるいは治療薬が標的としている組織にプラスの影響を与えるように患者へ治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、リシノプリル製剤と共に使用される際の用語「投与すること」とは、限定されないが、標的組織内または標的組織上にリシノプリル製剤を提供すること、例えば、治療薬が標的の組織または細胞に到達するような経口投与によって、患者にリシノプリル製剤を全身的に提供することを含む。製剤を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与、あるいは他の方法によって、単独で、あるいは他の既知の技術と組み合わせて遂行されてもよい。
【０１４９】
用語「動物」とは、本明細書で使用されるように、限定されないが、ヒトと、野生の、飼育用の、および家畜用の動物などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語「患者」、「被験体」、および「個体」とは、本明細書に記載されているような特定の疾病が生じ得る生体系を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。ある実施形態では、霊長類または被験体はヒトである。ある例では、ヒトは大人である。ある例では、ヒトは子どもである。さらなる例では、ヒトは１２歳以下である。ある例では、ヒトは高齢である。他の例では、ヒトは６０歳以上である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害用の動物モデル、例えば、高血圧病状を備えるトランスジェニックマウスであり得る。患者は、高血圧あるいはその変種、または、病原学的な形態に苦しむヒトであり得る。
【０１５０】
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、あるいは賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつ、レシピエントに有害であってはならない。
【０１５１】
用語「医薬製剤」とは、少なくとも１つの有効成分を含む製剤を意味するものとし、ゆえに製剤は、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）における特定の効果的な結果について検査を行いやすい。当業者は、有効成分が技術者の必要性に基づいて所望の効果的な結果を有するかどうかを判断するのに適切な技術を理解および評価する。
【０１５２】
「治療上有効な量」あるいは「有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医、医師、あるいは他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体、あるいはヒトにおける生物学的または医学的な反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、この反応とは以下の１つ以上を含む：（１）疾患の予防；例えば、その素因がある可能性はあるが、まだその病状や徴候を経験しておらず、呈してもいない、個体における疾患、疾病、あるいは障害を予防すること、（２）疾患の抑制；例えば、その病状や徴候を経験しているか呈している、個体における疾患、疾病、あるいは障害を抑制すること（つまり、病状および／または兆候のさらなる進行を阻止すること）、および、（３）疾患の寛解；例えば、その病状や徴候を経験しているか呈している、個体における疾患、疾病、あるいは障害を寛解させること（つまり、病状および／または兆候を回復させること）。そのため、「治療上有効な量」あるいは「有効な量」の本開示の「製剤」の非限定的な例は、細胞の活性化、移動、あるいは増殖を抑制し、阻み、撤回するために、あるいは、高血圧を有効に処置するか、または高血圧の症状を寛解させるために、使用されてもよい。
【０１５３】
用語は「処置する」、「処置された」、「処置」、あるいは、「処置すること」とは、本明細書で使用されるように、実施形態によっては治療的な処置と、別の実施形態では予防的または再発防止的な策の両方を指し、その目的は、望ましくない生理的な疾病、障害、または疾患を予防するか遅らせる（和らげる）こと、あるいは、有益な、または望ましい臨床的な結果をもたらすことである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、あるいは疾患の程度の減少；疾病、障害、あるいは疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、あるいは疾患の発症を遅らせること、または進行を遅らせること；疾病、障害、あるいは疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、または疾病、障害、あるいは疾患の亢進であれ改善であれ、緩解（部分的でも全体でも）。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、あるいは疾病の発生の可能性を減少させることを含む。本明細書で使用されるように、「処置する」、「処置された」、「処置」、あるいは、「処置すること」とは、実施形態によっては予防を含む。実施例
【０１５４】
以下の例は、開示された実施形態を例示することを目的としており、当該実施形態を限定することを目的としていない。実施例Ａ：６０°Ｃのリシノプリル製剤での分解物の形成に対するｐＨの効果。
【０１５５】
Ａ−１の表に従ってリシノプリルを含む製剤を調製した。成分を〜１５ｍＬの水に溶かし、その後、さらなる水を加えて、各溶液を２０ｍＬにした。〜１ＮのＨＣｌまたは〜０．５ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨを最終値に調節した。５ミリリットルの製剤をそれぞれ、キャップにテフロン（登録商標）挿入物を備えた４つの３ドラムのガラス製ネジ口式バイアルの各々に移した。バイアルを６０°Ｃの加熱チャンバーに入れ、その後、取り出し、０時間目、４８時間目、および１４５時間目にＨＰＬＣによって分析した。
【０１５６】
【表１】
2018533583.tif 000005
【０１５７】
サンプル、リシノプリル・ジケトピペラジン、およびリシノプリル加水分解物中の２つの主要な分解物に関するＨＰＬＣ解析の結果を表Ａ−２で提供する。
【０１５８】
【表２】
2018533583.tif 000006
実施例Ｂ：リシノプリルの粉末と溶液の製剤の安定性
【０１５９】
粉末製剤を表Ｂ−１に従って調製した。マンニトールまたはキシリトールを除く各製剤中のすべての成分を、２．５Ｌのポリプロピレン製のネジ口式瓶に加えた。この瓶を５分間Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内での反転によって混合した。その後、マンニトールまたはキシリトールの２分の１を加え、成分を５分間混合し、その後、マンニトールまたはキシリトールのもう半分を加え、５分間の最後の混合を完了した。５グラムの各製剤のアリコートを不透明な高密度ポリエチレン製の瓶に入れた。瓶のネジ式のキャップを留めて、室温（１９〜２３°Ｃ）と４０°Ｃ±２°Ｃで保管した。
【０１６０】
１リットルのメスフラスコに６６．６７グラムの各粉末製剤を加えて、約５００ｍＬの水を加えることにより、各製剤について１リットルの溶液製剤を調製した。粉末を混合しながら溶かし、その後、さらに水を加えてフラスコの内容物を１Ｌにした。５０ミリリットルの各製剤のアリコートをＨＤＰＥ瓶に入れた。瓶のネジ式のキャップを留めて、５°Ｃ±３°Ｃ、室温（１９〜２３°Ｃ）、および４０°Ｃ±２°Ｃで保管した。
【０１６１】
様々な時点で瓶を保存場所から取り出し、分析した。粉末用の瓶を精製水で構成して、７５ｍＬの各瓶中の最終量を得た。
【０１６２】
【表３】
2018533583.tif 000007
【０１６３】
サンプル中のジケトピペラジンと加水分解物の分解物に関するＨＰＬＣ解析の結果を表Ｂ−２で提供する。
【０１６４】
【表４−１】
2018533583.tif 000008
【０１６５】
【表４−２】
2018533583.tif 000009
【０１６６】
さらに、パラベンを糖アルコール（キシリトールとマンニトール）と反応させることで、新しいエステル交換反応分解物を作製する。
実施例Ｃ：代替的な甘味料を含むリシノプリルの粉末と溶液の製剤の安定性
【０１６７】
粉末製剤を表Ｃ−１に従って調製した。マンニトールまたはキシリトールを除く各製剤中のすべての成分を乳鉢と乳棒で混合し、その後、マンニトールまたはキシリトールを混合しながら徐々に乳鉢に加えて  幾何学的な希釈を達成した。最終混合物を２．５Ｌのポリプロピレン製のねじ口式の瓶に移し、瓶を１０分間Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内での反転によって混合した。各製剤のアリコート（２．４ｇ）を不透明な高密度ポリエチレン製の瓶に入れた。瓶をネジ式のキャップを留めて、室温（１９〜２３°Ｃ）と４０°Ｃ±２°Ｃで保管した。６０．０グラムの粉末製剤Ｃ２あるいはＣ３を、あるいは１６０ｇの粉末製剤Ｃ１を、１リットルのメスフラスコに加えて、約５００ｍＬの水を加えることによって、各製剤向けに１リットルの溶液製剤を調製した。粉末を混合しながら溶かし、その後、さらに水を加えてフラスコの内容物を１Ｌにした。４０ミリリットルの各製剤のアリコートをＨＤＰＥ瓶に入れた。瓶をネジ式のキャップを留めて、室温（１９〜２３°Ｃ）と４０°Ｃ±２°Ｃで保管した。
【０１６８】
様々な時点で瓶を保存場所から取り出し、分析した。粉末用の瓶を精製水で構成して、４０ｍＬの各瓶中で最終量を得た。
【０１６９】
【表５】
2018533583.tif 000010
【０１７０】
サンプル中の分解物に関してｐＨとＨＰＬＣ解析の結果を表Ｃ−２で提供する。
【０１７１】
【表６−１】
2018533583.tif 000011
【０１７２】
【表６−２】
2018533583.tif 000012
実施例Ｄ：ｐＨ４．８での抗菌有効性試験
【０１７３】
異なる量の抗菌性防腐剤、安息香酸ナトリウムを含むリシノプリル製剤を調製した。その後、この製剤を、カテゴリー３製品に関する２０１４年の米国薬局方３７第５１章（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３７，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜５１＞）の手順に従って抗菌有効性（ＡＥＴ）について試験した。リシノプリル製剤の製剤とＡＥＴの結果は表Ｄ−１に含まれている。
【０１７４】
【表７】
2018533583.tif 000013
実施例Ｅ：ｐＨ５．０と５．１での抗菌有効性試験
【０１７５】
異なる量の抗菌性防腐剤、安息香酸ナトリウムを含み、ｐＨ値が５．０または５．１の製剤を調製した。その後、この製剤を、カテゴリー３製品に関する２０１５年の米国薬局方３８第５１章（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３７，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜５１＞）の手順に従って抗菌有効性（ＡＥＴ）について試験した。製剤とＡＥＴの結果は表Ｅ−１に含まれている。
【０１７６】
【表８】
2018533583.tif 000014
実施例Ｆ：リシノプリルの溶液製剤の安定性
【０１７７】
溶液製剤を表Ｆ−１に従って調製した。成分を最終量の水の約８０％で溶かし、その後、水を追加して溶液を最終量にした。塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを標的ｐＨに調節した。溶液をＨＤＰＥ瓶に、４０ｍＬの製剤Ｆ１−Ｆ６を７５ｍＬの瓶に、および１５０ｍＬの製剤Ｆ７を１５０ｍＬの瓶に分注した。瓶のネジ式のキャップを留めて、５°Ｃ±３°Ｃ、室温（１９〜２３°Ｃ）、および４０°Ｃ±２°Ｃの制御された条件で保管した。様々な時点で瓶を保存場所から取り出し、分析した。結果を表Ｆ−２に示す。
【０１７８】
【表９】
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【０１７９】
【表１０】
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実施例Ｇ：高いｐＨのリシノプリル製剤
【０１８０】
溶液製剤を表Ｇ−１に従ってｐＨ８．０で調製した。成分を水の最終量の約８０％で溶かし、さらなる水を追加して溶液を最終量にした。塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを標的ｐＨに調節した。
【０１８１】
【表１１】
2018533583.tif 000017
実施例Ｈ：スクラロースの含有量の少ないリシノプリル製剤
【０１８２】
溶液製剤を表Ｈ−１に従って調製した。成分を水の最終量の約８０％で溶かし、さらなる水を追加して溶液を最終量にした。塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを標的ｐＨに調節した。
【０１８３】
【表１２】
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実施例Ｉ：臨床試験：絶食条件下での１０ｍｇのリシノプリル経口溶液ＶＳＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）１０ｍｇの錠剤に関するバイオアベイラビリティ研究、
【０１８４】
この非盲検の無作為化した、２つの期間、２つの処置クロスオーバー研究の目的は、健康な大人において絶食条件下で投与された際の、１０ｍＬのリシノプリル経口溶液、１ｍｇ／ｍｌ（製剤Ｆ−７）の試験製剤の経口バイオアベイラビリティを、市販の対照薬製品Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）リシノプリル１０ｍｇ錠剤の同等の経口量と比較することであった。
【０１８５】
研究設計：健康な成人の５６人の被験体は、１回の期間内にリシノプリル経口溶液の単回の１０ｍＬ投与量、１ｍｇ／ｍＬの製剤Ｆ−７（処置Ａ）と、別の期間内にゼストリル１０ｍｇ錠剤（処置Ｂ）の別々の単回投与量を受けた。スクリーニング評価は研究開始の２８日前に調査者または指名された人によって行われた。各処置は少なくとも１０時間の一晩の断食後に施された。処置Ａは１０ｍＬの経口投与用シリンジによって施され、その後、２４０ｍＬの室温の水道水を用いた。処置Ｂは２４０ｍＬの室温の水道水を用いて行われた。被験体は投薬後に４時間断食した。投与と共に与えられた２４０ｍＬの室温の水を除けば、投与前１時間から投与後１時間、水は摂取されなかった。それぞれの薬の投与は少なくとも７日の休薬期間によって分けられた。
【０１８６】
各研究期間中、食事は同じであり、投薬とほぼ同じ時間に予定されていた。に相対的な同時に予定した。加えて、各期間中に、血液サンプルは、選択された時点から投与後の９６時間までの各投与の前後に得られた。有効になった分析方法を使用してリシノプリルについて薬物動態サンプルを分析した。非コンパートメント方法を使用して各製剤について適切な薬物動態パラメータを計算した。血液も採取して、スクリーニング時と研究の終わりの臨床検査室試験のために尿を集めた。
【０１８７】
統計的手法：Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３，  Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の非コンパートメント方法を使用して濃度−時間データを分析した。定量限界（ＢＬＱ）未満であった濃度−時間データは、データ要約と記述的統計ではゼロとして処理した。薬物動態分析では、ＢＬＱ濃度は、０時間から最初の定量化可能な濃度が観察された時間までゼロとして処理され、埋め込まれたおよび／または末端のＢＬＱ濃度は、「欠測している」として処理された。実際のサンプル時間はすべての薬物動態的および統計的分析に使用された。５％の有意レベルでの分散分析（ＡＮＯＶＡ）とＳｃｈｕｉｒｍａｎｎの２つの片側ｔ検定の手順は、対数変換された薬物動態曝露パラメータ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆに適用された。幾何平均（試験／基準）の比率に関する９０％の信頼区間が計算された。対数変換されたパラメータの下限と上限の信頼区間が８０％から１２５％以内にあった場合に、生物学的同等性が宣言された。
【０１８８】
結果：リシノプリルＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔとＡＵＣｉｎｆに対する試験／基準）の幾何平均比率に基づいて、基準製品に対する試験製剤のバイオアベイラビリティはおよそ９４％から９５％であった。リシノプリルＣｍａｘの幾何平均比率は９４．１１％であった。リシノプリルＣｍａｘとＡＵＣの幾何平均比率（試験／基準）に関する９０％の信頼区間は許容された８０％〜１２５％の範囲内であり、これはいかなる有意差も示さなかった。実施例Ｊ：臨床試験：摂食条件下での１０ｍｇのリシノプリル経口溶液ＶＳＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）１０ｍｇ錠剤に関するバイオアベイラビリティ研究、
【０１８９】
この研究は、５２人の被験体だけが薬物動態パラメータについて分析され、投与は１０時間の一晩の絶食の後に行われ、その後、食品医薬品局基準高カロリー高脂肪朝食を摂取させたことを除けば、実施例Ｇと同じように行われた。
【０１９０】
結果：リシノプリルＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔとＡＵＣｉｎｆに対する試験／基準）の幾何平均比率に基づいて、基準製品に対する試験製剤のバイオアベイラビリティはおよそ９９％から１０１％であった。リシノプリルＣｍａｘの幾何平均比率は９９．４５％であった。リシノプリルＣｍａｘとＡＵＣの幾何平均比率（試験／基準）に関する９０％の信頼区間は許容された８０％〜１２５％の範囲内であり、これはいかなる有意差も示さなかった。実施例Ｋ：即時製剤と製剤Ｆ１とＦ７の比較
【０１９１】
Ｎａｈａｔａ（Ｎａｈａｔａ  ＭＣ、Ｍｏｒｏｓｃｏ  ＲＳ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００４；３８：３９６−３９９）によって公表されたリシノプリル濃度と製剤Ｆ１とＦ７からの濃度を、外挿のためにデータの線形回帰を用いてグラフ式に（表Ｋ−１と図３）プロットした。Ｎａｈａｔａ製剤は、乳鉢と乳棒を用いてリシノプリル錠剤を砕き、結果として生じた粉末状の錠剤をＯｒａ−ＰｌｕｓとＯｒａ−Ｓｗｅｅｔで懸濁することにより調製された経口液体リシノプリル製剤の即時調製物である。
【０１９２】
【表１３】
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【０１９３】
２５°Ｃでは、Ｎａｈａｔａに記載されるような即時調製物は約１００日間しか安定しない（安定性は、せいぜい５％の分解物の形成とリシノプリルの５％の喪失として定義される）。これに比べて、製剤Ｆ７は少なくとも１２か月（３６４日）間安定しており、製剤Ｆ１は少なくとも２４か月（７２８日）間安定している。Ｎａｈａｔａが９０日間を超える２５°Ｃでの安定性を開示していないが、外挿された線は約１００日目で、即時調製物が調製物中のリシノプリル含有量に対して不安定であることを示している。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者に明白である。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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