(57)【要約】  本発明は、ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体製剤を提供する。本発明は更に、ブプレノルフィン及びナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体製剤を提供する。本発明は更に、それを必要とする患者に対してブプレノルフィン、又はブプレノルフィンとナロキソンの組合せ、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体製剤を投与することによる疼痛又はオピオイド依存症の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；溶媒としての水；及び共溶媒としてのアルコールとグリコールの混合物
を含む液体製剤。
【請求項２】
更にナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
前記製剤が液体スプレー製剤である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４】
更に抗酸化剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項５】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の液体製剤。
【請求項６】
約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約１０％〜約９５％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのアルコールと約０．５％〜約５０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなる共溶媒；及び
約０．０００１％〜約０．５％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；
を含み、
ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤。
【請求項７】
更に約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗのメントールを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体が、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量であり；
溶媒としての水が、約２０％〜約６０％ｗ／ｗの量であり；
共溶媒が、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのアルコールと約１％〜約１０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなり；
抗酸化剤が、約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量であり；及び
メントールが、約０．０１％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗの量であり、
ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体が、約０．０６％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの量であり；
溶媒としての水が、約３８％〜約４０％ｗ／ｗの量であり；
共溶媒が、５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなり；
抗酸化剤が、約０．０１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）と約０．００５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物からなり；及び
メントールが、約０．０５％ｗ／ｗの量である、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
約０．０５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約１０％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約１０％〜約８０％のアルコールと約０．５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量のキレート剤；
を含み、
ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤。
【請求項１１】
ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体が、約０．５％〜約１０％  ｗ／の量であり；
ナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体が、約０．１％〜約３％ｗ／ｗの量であり；
溶媒としての水が、約２０％〜約４５％ｗ／ｗの量であり；
共溶媒が、５０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量のエタノールと約４％ｗ／ｗ〜６％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなり；
抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウムであり；
キレート剤が、約０．００１％〜約０．０１％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウムであり；及び
メントールが、約０．００５％〜０．５％ｗ／ｗの量である、請求項１０に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、
約０．６％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．１％〜約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；
約０．０２％の量のアスコルビン酸ナトリウム；
約５５％の量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約２５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの量の水；
を含み、
ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである舌下スプレー製剤である、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項１３】
前記製剤が舌下スプレー製剤であり、組成物粒子の９８％以上が投与中直径１０ミクロン以上である液滴サイズ分布を生じ得る、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１４】
前記製剤が舌下スプレー製剤であり、
平均Ｄｖ（１０）が投与中約１０〜約４０ミクロンであり、
平均Ｄｖ（５０）が投与中約３０〜約８０ミクロンであり、
平均Ｄｖ（９０）が投与中約８０〜約２００ミクロンである
液滴サイズ分布を生じ得る、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１５】
前記製剤が舌下スプレー製剤であり、約１．１〜２．４の楕円比を有するスプレープルームを生じ得る、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１６】
投与中約２５〜約４５ｍｍのスプレープルーム幅、及び投与中約３０〜約５５°のスプレープルーム角度を生じ得る、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１７】
５０〜９５ミクロンのＤ（４，３）を生じ得る、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１８】
ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．６〜約１．５である液滴サイズ分布を生じ得る舌下スプレー製剤である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１９】
ブプレノルフィンのＴｍａｘが、投与後約１．５〜約１．９時間である液滴サイズ分布を生じ得る舌下スプレー製剤である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項２０】
疼痛の治療方法であって、それを必要とする患者に対して請求項１に記載の液体製剤を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
オピオイド依存症の治療方法であって、それを必要とする患者に対して請求項２に記載の液体製剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体製剤に関する。本発明は更に、ブプレノルフィン及びナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体製剤に関する。本発明は更に、治療を必要とする患者に対してブプレノルフィン、又はブプレノルフィン及びナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体製剤を投与することによる疼痛又はオピオイド依存症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブプレノルフィンは半合成オピオイド及び部分μ−オピオイド受容体アゴニストであり、次の構造：
【０００３】
【化１】
2018531964.tif 000002
を有する。
【０００４】
μ−オピオイド受容体の活性化は痛覚抑制をもたらし、モルヒネやフェンタニルのようなオピオイドが急性及び慢性疼痛を軽減させる経路である。ブプレノルフィンはモルヒネやフェンタニルのような他のオピオイドに比してオピオイド受容体様受容体１（“ＯＲＬ１”）の全的アゴニストの代わりに部分的である点で有利である。ＯＲＬ１が活性化されると、μ−オピオイド受容体の活性化により誘発される鎮痛効果が弱まると報告されている。加えて、ブプレノルフィンはδ−及びκ−オピオイド受容体のアンタゴニストであり、その活性化はそれぞれ抗鎮痛及び精神異常効果を有している。ブプレノルフィンはオピオイド依存症の管理においても有利である。ブプレノルフィンのμ−オピオイド受容体への遅い結合に加えてその強いアフィニティーにより比較的低い血中濃度で疼痛管理され、ブプレノルフィンのμ−オピオイド受容体からの遅い解離により、禁断症状がなくなる。
【０００５】
ブプレノルフィンは経皮パッチ剤、静脈注射剤、錠剤及びフィルムストリップ剤の形で現在市販されている。市販されているブプレノルフィン製剤には、ブプレノルフィンを５、１０又は２０ｍｃｇ／時で放出する７日間経皮パッチであるＢｕｔｒａｎｓ（Ｒ）（ＢｕｔｒａｎｓはＰｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌ．Ｐ．の登録商標である）、０．２ｍｇ舌下錠であるＴｅｍｇｅｓｉｃが含まれ、これらは慢性疼痛のために使用されている。Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（Ｒ）（ＢｕｐｒｅｎｅｘはＲｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）  Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）は急性疼痛治療のために使用される０．３ｍｇ／ｍＬ注射液である。Ｓｕｂｕｔｅｘ（Ｒ）（ＳｕｂｕｔｅｘはＲｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）  Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）及びＳｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）（ＳｕｂｏｘｏｎｅはＲｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）  Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）はオピオイド依存症の治療に使用される錠剤である。Ｓｕｂｕｔｅｘ（Ｒ）はブプレノルフィンの２ｍｇ及び８ｍｇ舌下用量で利用可能である。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）はブプレノルフィン及びナロキソンを４：１比で含有している。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）は２ｍｇ及び８ｍｇ用量の錠剤で利用可能である。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）はより迅速に溶解し、誤嚥により失われない舌下フィルムストリップ製剤の形でも利用可能である。
【０００６】
ナロキソンは以下の構造：
【０００７】
【化２】
2018531964.tif 000003
を有し、テバインから合成される。
【０００８】
ナロキソンはオピオイドの作用をブロックする競合的μ−オピオイドアンタゴニストであるので、オピオイド依存症又は過量摂取を患っている患者の治療のために最も一般的に使用されている。
【０００９】
各種製剤が現在利用可能であるが、当業界ではブプレノルフィン、又はブプレノルフィン及びナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含有する液体（すなわち、舌下又は鼻腔内）スプレー製剤が要望されている。前記製剤は安全であり、投与が容易であり、高いバイオアベイラビリティを有し、貯蔵安定である。
【発明の概要】
【００１０】
１つの実施形態では、本発明は、有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；溶媒としての水；及び共溶媒としてのアルコールとグリコールの混合物を含む液体製剤に関する。
【００１１】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
ナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；及び
共溶媒としてのアルコールとグリコールの混合物；
を含む液体製剤に関する。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は、有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含み、約３．５〜約５．５のｐＨを有する液体製剤に関する。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
共溶媒としてのアルコールとグリコールの混合物；及び
抗酸化剤；
を含む液体製剤に関する。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
アルコール及びグリコール、又はその混合物からなる群から選択される共溶媒；及び
抗酸化剤；
を含む液体製剤に関する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
アルコール及びグリコール、又はその混合物からなる群から選択される共溶媒；及び
抗酸化剤；
を含む液体製剤に関する。
【００１６】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
共溶媒としてのアルコールとグリコールの混合物；及び
ブチル化ヒドロキシアニソール（“ＢＨＡ”）、ブチル化ヒドロキシトルエン（“ＢＨＴ”）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む液体製剤に関する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
共溶媒としてのエタノールとプロピレングリコールの混合物；及び
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物又はその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む液体製剤に関する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
エタノール、プロピレングリコール及びその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；及び
浸透増強剤；
を含む液体製剤に関する。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
エタノール、プロピレングリコール及びその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；及び
浸透増強剤としてのメントール；
を含む液体製剤に関する。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
エタノール、プロピレングリコール及びその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；及び
ｐＨ調節剤；
を含む液体製剤に関する。
【００２１】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
エタノール、プロピレングリコール及びその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；及び
ｐＨ調節剤としてのクエン酸、水酸化ナトリウム及びその混合物からなる群から選択されるクエン酸；
を含む液体製剤に関する。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
溶媒としての水；
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（“ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテルシクロデキストリンのようなシクロデキストリン、及びその混合物からなる群から選択される可溶化剤；及び
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む液体製剤に関する。
【００２３】
本明細書がブプレノルフィン及びナロキソンの量を記載しているとき、別段の指示がない限り量はすべてそれぞれブプレノルフィン塩基及びナロキソン塩基を指す。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約１０％〜約９５％ｗ／ｗの量の水；
約１０％〜約８０％ｗ／ｗの量の共溶媒としてのエタノール；
約０．５％〜約５０％ｗ／ｗの量のグリコール；及び
約０．０００１％〜約０．５％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
任意に、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量の浸透増強剤としてのメントール；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２５】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０６％〜約１．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３８％〜約４０％ｗ／ｗの量の水；
５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）と約０．００５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物からなる抗酸化剤；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２６】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２０％〜約６０％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量のアルコールと約１％〜約１０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
約０．０１％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗのメントール；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０６％〜約１．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約３８％〜約４０％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）と約０．００５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物からなる抗酸化剤；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約１５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％〜約５％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約１０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約１０％〜約８０％ｗ／ｗの量のアルコールと約０．５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量のキレート剤；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．１％〜約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
５０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量のエタノールと約４％ｗ／ｗ〜６％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．０１％〜約０．１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
約０．００１％〜約０．０１％ｗ／ｗの量のキレート剤としてのエデト酸二ナトリウム；及び
約０．００５％〜０．５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００３０】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．６％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．１％〜約３．０％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；
約０．０２％の量のアスコルビン酸ナトリウム；
約５５％の量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約２５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの量の水；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．２％〜約２．７％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２７．４％ｗ／ｗ〜３９．７％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；及び
約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％〜約２．７％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２７．４％ｗ／ｗ〜３９．７％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；及び
約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％〜約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２７．４％ｗ／ｗ〜３９．７％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；及び
約０．００５％ｗ／ｗの量のキレート剤としてのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、又は約０．００２５〜１０％ｗ／ｗの量のｐＨ調節剤としてのクエン酸；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００３４】
ある実施形態では、液体製剤は液体スプレー製剤である。
【００３５】
ある実施形態では、本発明の液体製剤は製剤の不適切な投与をやめさせる量のナロキソンを含有している。ナロキソン含有製剤を不適切に投与すると、ナロキソンは治療的であるよりも低い速度でデリバリーされる。これに関連して、「治療的」は舌下スプレー製剤の形で同時に投与されるブプレノルフィンの効果を阻止するナロキソンの量を指す。しかしながら、製剤を不適切に使用すると、製剤中のナロキソンはブプレノルフィンの効果を阻止するのに十分であり得る。
【００３６】
ある実施形態では、本発明は、患者に対して本発明の液体製剤を投与することを含む疼痛の治療方法に関する。
【００３７】
ある実施形態では、本発明は、患者に対して本発明の液体製剤を投与することを含むオピオイド依存症の治療方法に関する。
【００３８】
実施形態では、本発明は、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が約０．６〜約１．５である舌下スプレー製剤に関する。１つの好ましい実施形態では、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は舌下投与後０．７６である。別の好ましい実施形態では、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は舌下投与後１．３８である。
【００３９】
さらに別の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィンのＴｍａｘが約１．５〜約１．９時間である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態では、ブプレノルフィンのＴｍａｘは舌下投与後約１．７５時間である。
【００４０】
さらに別の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が約１．２〜約１．５である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態では、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は舌下投与後約１．３８である。
【００４１】
更なる実施形態では、本発明は、ブプレノルフィンのＴｍａｘが約１．２〜約１．７時間である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態では、ブプレノルフィンのＴｍａｘは舌下投与後約１．５時間である。
【００４２】
更なる実施形態では、本発明は、ブプレノルフィンのＡＵＣ０−Ｔ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）が０．５ｍｇ用量の場合約２〜約６であり、１ｍｇ用量の場合約７〜約１１である舌下スプレー製剤に関する。
【００４３】
更なる実施形態では、本発明は、ブプレノルフィンのＡＵＣ０−∞（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）が０．５ｍｇ用量の場合約２〜約６であり、１ｍｇ用量の場合約７〜約１１である舌下スプレー製剤に関する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、製剤粒子の９８％以上が投与中１０ミクロン以上の直径を有している舌下スプレー製剤に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、平均Ｄｖ（１０）が投与中約１０〜約４０ミクロンである舌下スプレー製剤に関する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、平均Ｄｖ（５０）が投与中約３０〜約８０ミクロンである舌下スプレー製剤に関する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、平均Ｄｖ（９０）が投与中約８０〜約２００ミクロンである舌下スプレー製剤に関する。
【００４８】
更なる実施形態では、本発明は、投与したときに約１．１〜２．４のスプレープルーム楕円比を与える舌下スプレー製剤に関する。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本発明は、約２５〜約４５ｍｍのプルーム幅を与える舌下製剤に関する。
【００５０】
更なる実施形態では、本発明は、約３０〜約５５°のプルーム角を与える舌下製剤に関する。
【００５１】
さらに別の実施形態では、本発明は、投与したときに５５〜９５ミクロンのＤ（４，３）を与える舌下製剤に関する。
【００５２】
追加の実施形態では、本発明は、投与したときに約１．２〜約３．３のスプレースパン（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）を与える舌下製剤に関する。
【００５３】
特許又は出願書類はカラーで仕上げた図面を少なくとも１つ含む。カラー図面を含む特許又は特許出願公開明細書のコピーは要求し、必要な費用を支払うことにより入手できる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】腱膜瘤関連疼痛を治療するためのブプレノルフィン舌下スプレーの効果の研究の配置を示すフローチャートを指す。
【図２】４、８、２４及び４８時間目の数値的評価スケール（ＮＲＳ）疼痛強度差の総和（ＳＰＩＤ）のチャートを指す。
【図３】プラセボ、０．５ｍｇ  ｔｉｄ、０．２５ｍｇ  ｔｉｄ及び０．１２５  ｔｉｄ用量の場合の無痛発現時間のチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明は、有効量のブプレノルフィン、又はブプレノルフィン及びナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体を含む液体製剤に関する。本発明は更に、治療を必要とする患者に対して有効量の本発明の液体製剤を投与することによる疼痛又はオピオイド依存症の治療方法に関する。
【００５６】
本発明は更に、有効量のブプレノルフィン、又はブプレノルフィン及びナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体、溶媒、共溶媒及び抗酸化剤を含む液体製剤に関する。
【００５７】
出願人は、予期せぬことに貯蔵安定であり、安全であり且つ有効である新規な液体ブプレノルフィン及びブプレノルフィン／ナロキソン製剤を開発した。具体的には、出願人は、この製剤が高温（４０℃）で長期間安定（以下の実施例１及び２を参照されたい）であったことに驚いた。更に、出願人は予期せぬことに、製剤が速い作用発現及びバイオアベイラビリティ（薬物動態研究により立証される、以下の実施例３を参照されたい）を知見した。また、投与すると製剤はすぐれた液滴サイズ分布をも示す。
【００５８】
本明細書中で使用されている用語「患者」は、ブプレノルフィンで治療可能な疼痛、オピオイド依存症、或いは別の苦痛又は疾患を治療しようとする人を指すが、これに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用されている用語「薬学的に許容される」は、舌下投与形態で生物学的に又は他の点で望ましくなくない成分を指す。
【００６０】
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、それを必要とする患者を治療するために必要な量を指す。
【００６１】
本明細書中で使用されている用語「液体」は、口腔又は鼻腔内製剤を用いて舌下、鼻腔内又は他の方法で投与されるものを指す。
【００６２】
本明細書中で使用されている用語「舌下」は、物質が舌の下の血管を介して迅速に吸収されるように該物質の口を介する投与を指す。
【００６３】
本明細書中で使用されている用語「鼻腔内」は、組成物の鼻腔上皮の部分への投与を指す。
【００６４】
本発明に従って使用され得る薬学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酸性亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００６６】
本発明に従って使用され得るブプレノルフィンの誘導体には、ノルブプレノルフィン、テノルフィン、デメトキシブプレノルフィン、及びブプレノルフィンのエステル及びジアステレオマーが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明で使用される溶媒は米国薬局方（“ＵＳＰ）精製水である。
【００６８】
本発明に従って使用され得る共溶媒はアルコール及びグリコール、又はその混合物である。
【００６９】
本発明に従って使用され得るアルコールには、メタノール、エタノール、プロピルアルコール及びブチルアルコールが含まれるが。これらに限定されない。
【００７０】
本発明に従って使用され得るグリコールには、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及びＰＥＧ  ２００及びＰＥＧ  ４００等のようなポリエチレングリコールグリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
好ましい実施形態では、共溶媒はエタノール又はプロピレングリコール、又はその混合物である。
【００７２】
より好ましい実施形態では、製剤中に含まれる共溶媒の量は約５％〜約９０％ｗ／ｗである。
【００７３】
他のより好ましい実施形態では、製剤中に含まれる共溶媒の量は約２〜約１０％のプロピレングリコールである。最も好ましい実施形態では、共溶媒の量は約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールである。
【００７４】
他のより好ましい実施形態では、製剤中に含まれる共溶媒の量は約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのエタノールである。最も好ましい実施形態では、共溶媒の量は約５５％ｗ／ｗのエタノールである。
【００７５】
他のより好ましい実施形態では、共溶媒は約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールと約５５％ｗ／ｗのエタノールの混合物である。
【００７６】
本発明に従って使用され得る可溶化剤は、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（“ＨＰβＣＤ”）及びスルホブチルエーテルシクロデキストリン、又はその混合物である。
【００７７】
好ましい実施形態では、可溶化剤はＨＰβＣＤである。
【００７８】
より好ましい実施形態では、ＨＰβＣＤの量は約１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗである。最も好ましい実施形態では、ＨＰβＣＤの量は約３０％ｗ／ｗである。
【００７９】
本発明に従って使用され得る抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール（“ＢＨＡ”）、ブチル化ヒドロキシトルエン（“ＢＨＴ”）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物、又はその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
好ましい実施形態では、製剤中に含まれる抗酸化剤の量は約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗである。
【００８１】
より好ましい実施形態では、抗酸化剤の量は約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡである。
【００８２】
他のより好ましい実施形態では、抗酸化剤は約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡと約０．００５％ｗ／ｗのＢＨＴの混合物である。
【００８３】
他のより好ましい実施形態では、抗酸化剤は約０．０１％ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウムである。
【００８４】
他のより好ましい実施形態では、抗酸化剤は約０．０２％ｗ／ｗのアスコルビン酸ナトリウムである。
【００８５】
本発明に従って使用され得る浸透増強剤には、メントール、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０（ＴｗｅｅｎはＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，ＬＬＣの登録商標である）、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、オレイン酸、チセルピリジニウムクロリド及びデオキシコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
好ましい実施形態では、浸透増強剤の量は約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗである。
【００８７】
より好ましい実施形態では、浸透増強剤の量は約０．０５％ｗ／ｗのメントールである。
【００８８】
本発明に従って使用され得るキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（「エデト酸二ナトリウム」又は「エデト酸二ナトリウム二水和物」）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
好ましい実施形態では、エデト酸二ナトリウムの量は約０．００５％〜約０．０１％ｗ／ｗである。
【００９０】
本発明の製剤は約３．０〜約７．０、好ましくは約３．５〜約５．５、より好ましくは約３．８〜約５．１のｐＨ範囲を有し得る。本発明に従って使用され得るｐＨ調節剤には、クエン酸、水酸化ナトリウム及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、クエン酸の量は約２％〜約２０％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態では、クエン酸の量は約１５％である。他のより好ましい実施形態では、クエン酸の量は約１０％である。
【００９１】
本明細書中で使用されている各具体的値に「約」として規定される量、重量等に関する数値はすべては±１０％である。例えば、フレーズ「約１０％ｗ／ｗ」は「９％〜１１％ｗ／ｗ」と理解されたい。従って、請求されている値の１０％以内の量が特許請求の範囲に包含される。
【００９２】
本明細書中で使用されている「％ｗ／ｗ」は全製剤の重量％を指す。
【００９３】
代表的実施形態
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約１０％〜約９５％ｗ／ｗの量の水；
約１０％〜約８０％ｗ／ｗの量の共溶媒；
約０．５％〜約５０％ｗ／ｗの量のグリコール；及び
約０．０００１％〜約０．５％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
任意に、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量の浸透増強剤としてのメントール；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０６％〜約１．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３８％〜約４０％ｗ／ｗの量の水；
５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）と約０．００５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物からなる抗酸化剤；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００９５】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２０％〜約６０％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのアルコールと約１％〜約１０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
約０．０１％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗのメントール；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０６％〜約１．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約３８％〜約４０％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）と約０．００５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物からなる抗酸化剤；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００９７】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約１５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％〜約５％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約１０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ量の溶媒としての水；
約１０％〜約８０％ｗ／ｗの量のアルコールと約０．５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量のグリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｗの量の抗酸化剤；及び
約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量のキレート剤；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．１％〜約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
５０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量のエタノールと約４％ｗ／ｗ〜６％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
約０．０１％〜約０．１％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
約０．００１％〜約０．０１％ｗ／ｗの量のキレート剤としてのエデト酸二ナトリウム；及び
約０．００５％〜０．５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【００９９】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．６％〜約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．１％〜約３．０％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；
約０．０２％の量のアスコルビン酸ナトリウム；
約５５％の量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約２５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの量の水；
を含み、ここで、％ｗ／ｗが全製剤における％ｗ／ｗである、舌下スプレー製剤に関する。
【０１００】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．２％〜約２．７％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２７．４％ｗ／ｗ〜３９．７％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；及び
約０．００１％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【０１０１】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％〜約２．７％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２７．４％ｗ／ｗ〜３９．７％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；及び
約０．００１％〜約０．２％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【０１０２】
１つの実施形態では、本発明は、
約０．０５％〜約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約０．００５％〜約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その薬学的に許容される塩又はその誘導体；
約２７．４％ｗ／ｗ〜３９．７％ｗ／ｗの量の溶媒としての水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン塩酸塩一水和物及びその混合物からなる群から選択される抗酸化剤；及び
約０．００５％ｗ／ｗの量のキレート剤としてのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、又は約０．００２５〜１０％ｗ／ｗの量のｐＨ調節剤としてのクエン酸；
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【０１０３】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．４％ｗ／ｗの量の水；
共溶媒としての約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物；
抗酸化剤としての約０．０１％ｗ／ｗの量のＢＨＡと約０．００５％ｗ／ｗの量のＢＨＴ混合物；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量の浸透増強剤としてのメントール；
を含む。
【０１０４】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．４％ｗ／ｗの量の水；
共溶媒としての約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物；
約０．０１％ｗ／ｗの量の抗酸化剤としてのチオ硫酸ナトリウム；
約０．０５％ｗ／ｗの量の浸透増強剤としてのメントール；及び
約０．００２％ｗ／ｗの量のｐＨ調節剤としてのクエン酸；
を含む。
【０１０５】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．３９％ｗ／ｗの量の水；
共溶媒としての約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物；
約０．０１％ｗ／ｗの量の抗酸化剤としてのアスコルビン酸ナトリウム；
約０．０５％ｗ／ｗの量の浸透増強剤としてのメントール；及び
約０．０１％ｗ／ｗの量のキレート剤としてのエデト酸二ナトリウム；
を含む。
【０１０６】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．４５％ｗ／ｗの量の水；
共溶媒としての約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物；及び
約０．０１％ｗ／ｗの量の抗酸化剤としてのＢＨＡ；
を含む。
【０１０７】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０１％ｗ／ｗの量のチオ硫酸ナトリウム；及び
約０．００２５％ｗ／ｗの量のクエン酸；
を含む。
【０１０８】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０１％ｗ／ｗの量のチオ硫酸ナトリウム；及び
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；
を含む。
【０１０９】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
抗酸化剤としての約０．０１％ｗ／ｗの量のＢＨＡと約０．００５％ｗ／ｗの量のＢＨＴの混合物；及び
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；
を含む。
【０１１０】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０２％ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウム；及び
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；
を含む。
【０１１１】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約８．３９％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．３７％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約０．０２％ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウム；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含む。
【０１１２】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約５．５５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約１．５７％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約３３％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約０．０２％ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウム；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含む。
【０１１３】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約２．８４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約０．８０４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約３６％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約０．０２％ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウム；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含む。
【０１１４】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約１．４２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約０．４０２％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約３８％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；
約０．０２％ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウム；
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム；及び
約０．０５％ｗ／ｗの量のメントール；
を含む。
【０１１５】
１つの実施形態では、舌下スプレー製剤は、
約０．８１３％〜約１．３％ｗ／ｗ、好ましくは０．０８１３％ｗ／ｗ、０．１６２５％ｗ／ｗ、０．３２５％ｗ／ｗ、０．６５％ｗ／ｗ、又は１．３％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約０．０１％ｗ／ｗの量のＢＨＡ；
約０．００５％ｗ／ｗの量のＢＨＴ；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノール；
約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール；及び
約３９．８５３７％〜約３８．６３５％ｗ／ｗ、好ましくは３９．８５３７％ｗ／ｗ、３９．７７２５％ｗ／ｗ、３９．６１％ｗ／ｗ、３９．２８５％ｗ／ｗ、又は３８．６３５％ｗ／ｗの量の水；
を含む。
【０１１６】
以下の実施例は本発明を説明し、当業者に本発明を作成し、使用する方法を教示することを意図している。これらは決して限定的であると意図されない。
【実施例】
【０１１７】
実施例１：安定なブプレノルフィン製剤
（製剤の作成方法）
まずエタノール及びＵＳＰ精製水を別々に脱気することにより舌下スプレー製剤を作成した。次いで、エタノール及び精製水の各々に窒素をパージした。次いで、可溶性賦形剤をその溶解度に基づいてエタノール又は精製水のいずれかに溶解させた。次いで、溶液を合わせた。活性医薬成分を最終溶液に添加し、溶解するまで混合した。
（製剤）
【０１１８】
【表１】
2018531964.tif 000004
【０１１９】
（安定性データ）
表１にリストした製剤を７５％±５％の相対湿度下４０℃±２℃で６ヶ月間の安定性試験にかけた。安定性データを０及び６ヶ月目に集めた。アッセイ及び不純物を紫外検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２８８ｎｍで実施し、初期濃度の％として示した。すべての不純物について、分析を２４０ｎｍで実施し、面積％として表示した。特定不純物の量を全不純物の量と共に各製剤の面積％として表２にリストする。
【０１２０】
【表２】
2018531964.tif 000005
【０１２１】
舌下ブプレノルフィンスプレー製剤は４０℃で６ヶ月後全不純物を１％未満しか含有していなかった。対照及び製剤１、３、４、５、６、８及び９は、６ヶ月時点で個々の不純物（不純物Ｂ、不純物Ｇ、ビスアルキル又は非特定不純物）のレベルの有意な増加を示したのに対して、ＢＨＡ及びＢＨＴ（＃２）又はチオ硫酸ナトリウム（＃７）を含有している製剤は良好な安定性を示した。ｐＨも製品の安定性に役割を果たした。これらの結果は、舌下ブプレノルフィンスプレー製剤が室温で２年間安定のままであろうことを示す。
【０１２２】
実施例２：安定なブプレノルフィン／ナロキソン製剤
（製剤の作成方法）
まずエタノール及びＵＳＰ精製水を別々に脱気することにより舌下スプレー製剤を作成した。次いで、エタノール及び精製水の各々に窒素をパージした。次いで、可溶性賦形剤をその溶解度に基づいてエタノール又は精製水のいずれかに溶解させた。次いで、溶液を合わせた。ブプレノルフィン及びナロキサンを最終溶液に添加し、溶解するまで混合した。
【０１２３】
（製剤）
【０１２４】
【表３】
2018531964.tif 000006
【０１２５】
（安定性データ）
表３にリストした製剤を７５％±５％の相対湿度下４０℃±２℃で３ヶ月間、６０％±５％の相対湿度下±２５℃で３ヶ月間の安定性試験にかけた。安定性データを４０℃で０、１、２及び３ヶ月目に、２５℃で０、１及び３ヶ月目に集めた。アッセイ及び不純物を紫外検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて検出した。ブプレノルフィンアッセイは２８８ｎｍで実施し、初期濃度の％として示した。すべてのブプレノルフィン不純物について、分析を２４０ｎｍで実施し、面積％として表示した。ナロキサンアッセイは２８０ｎｍで実施し、初期濃度の％として示し、すべてのナロキソン不純物について分析を２３０ｎｍで実施した。特定不純物の量を全不純物の量と共に各製剤の面積％として４０℃の場合には表４及び５、２５℃の場合には表６にリストする。各不純物の相対保持時間（“ＲＲＴ”）を示す。
【０１２６】
【表４】
2018531964.tif 000007
【０１２７】
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下スプレー製剤に対する対照製剤は、ブプレノルフィン及びナロキソンの両方の不純物を４０℃で１ヶ月以内では１％以上、３ヶ月目には約４％〜約５％含有していた。
【０１２８】
【表５】
2018531964.tif 000008
【０１２９】
すべての製剤が３ヶ月目に１％未満の全不純物しか有していなかった。実施例１のブプレノルフィンのみの製剤と同様に、チオ硫酸ナトリウムを含有している製剤（＃１０及び＃１１）は３ヶ月後も不純物なく、非常に安定であった。製剤＃１２はＢＨＡ及びＢＨＴを抗酸化剤として含有しており、かなりのナロキソンの不純物（０．２６％の全不純物）を有していた。製剤＃１３はアスコルビン酸ナトリウムを含有しており、ブプレノルフィンの不純物を有せず、０．０９％のナロキソンの全不純物を有していた。これらの結果は、舌下スプレー製剤が室温で１年間安定のままであろうことを示す。
【０１３０】
【表６】
2018531964.tif 000009
【０１３１】
対照製剤は３ヶ月目には１％以上の不純物を有していた。抗酸化剤を含有している製剤はすべて３ヶ月目に全不純物を１％未満しか有していなかった。実施例１のブプレノルフィンのみの製剤と同様に、チオ硫酸ナトリウム（＃１０及び＃１１）又はＢＨＡとＢＨＴの混合物（＃１２）を含有している製剤は３ヶ月後も不純物なく、非常に安定であった。アスコルビン酸ナトリウムを含有している製剤＃１３は、２５℃±２℃／７５％±５％の相対湿度で保存後もブプレノルフィンの不純物を有せず、ナロキソンの全不純物も０．１１％しか有していなかった。
【０１３２】
実施例３：ブプレノルフィン舌下スプレー製剤の薬物動態
本発明のブプレノルフィン舌下スプレー製剤を絶食条件下の健康被験者に投与後の薬物動態を調べるために研究を計画し、実行した。
【０１３３】
研究は、１２人の健康な男性及び女性被験者における単一施設単回投与非盲検１シーケンス２期用量漸増研究計画であった。絶食条件下で以下の用量レベルの被験薬を投与した：用量１：ブプレノルフィン５ｍｇ／ｍＬ舌下スプレーの単回０．５ｍｇ投与（１００μＬの１スプレー）、及び用量２：ブプレノルフィン５ｍｇ／ｍＬ舌下スプレーの単回１．０ｍｇ投与（１００μＬの２スプレー）。
【０１３４】
被験者は、ブプレノルフィン投与の１０時間以上前に臨床現場に到着した。被験者を（絶食させながら）一晩監督し、ブプレノルフィンの薬理効果を阻止するためにブプレノルフィン投与の約１時間前に単回５０ｍｇ用量のナルトレキソン（１×５０ｍｇ錠剤）を２４０ｍＬの水と一緒に経口投与した。次いで、単回用量（期間１に０．５ｍｇ、期間２に１．０ｍｇ）のブプレノルフィン製剤を朝に舌下投与した。被験者は投与から２４時間後の採血の後臨床現場を離れ、残りの血液サンプル前に臨床現場に戻った。好意的な安全評価の後に第２回用量レベルを投与した。ブプレノルフィン投与は１４暦日のウォッシュアウトにより隔てた。パラメーターを以下表７に要約する。
【０１３５】
【表７】
2018531964.tif 000010
【０１３６】
表７に見られるように、ブプレノルフィンについて得られたＣｍａｘは０．７６１ｎｇ／ｍＬ、１．３８ｎｇ／ｍＬであった。ブプレノルフィンについて観察されたＴｍａｘは漸増用量後１．７５及び１．５０時間であった。
【０１３７】
実施例４：ブプレノルフィンのバイオアベイラビリティ
本発明の１ｍｇブプレノルフィン舌下スプレー製剤の吸収速度と率及びバイオアベイラビリティを０．３ｍｇ（１ｍＬ）Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（Ｒ）（ブプレノルフィンＨＣｌ）筋肉内注射及び０．３ｍｇ（１ｍＬ）Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（Ｒ）（ブプレノルフィンＨＣｌ）静脈内ボーラス注射と比較するために研究を計画し、実行した。
【０１３８】
これは、非盲検３治療、３期間、６シーケンス、単回投与、無作為化されたクロスオーバー研究であった。１８人の健康な男性及び女性被験者を６治療シーケンスの１つに無作為に割り当てた。一晩断食後投与し、２期間の投与の間に最低１４日間ウォッシュアウトを設けた。ブプレノルフィンの血漿濃度を測定するための血液サンプルを投与前、並びに投与後５、１０、２０、３０及び４０分目、１、１．２５、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、７２、９６、１２０及び１４４時間目に採取した。本研究の結果を以下表８に要約する。
【０１３９】
【表８】
2018531964.tif 000011
【０１４０】
ＡＵＣ（０−ｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ）に基づく舌下投与後のブプレノルフィンの絶対バイオアベイラビリティはそれぞれ４１．０３％及び４２．５７％であった。
【０１４１】
実施例５：ブプレノルフィンスプレー液滴サイズ分布、スプレーパターン及びプルーム形状
ブプレノルフィン舌下スプレー製剤を作成する挑戦は直径１０ミクロンを超えるスプレー液滴を生成できなければならないことである。１０ミクロン以下のスプレー液滴は肺に吸入され得る。舌下スプレー液滴の最適粒子サイズは直径２０〜約２００ミクロンである。製剤が２０に近い液滴サイズを有していることが望ましい。なぜなら、これは表面積を高め、高い表面積暴露は高いバイオアベイラビリティに寄与する一因であるからである。舌下製剤はその保存寿命中不変の液滴サイズを維持できなければならない。出願人は、試験中本発明の製剤が舌下投与のために望ましい液滴サイズを生じたことを知見した。試験から、スプレーポンプを用いて投与したとき製剤用量が不変であることも明らかとなった。
【０１４２】
本発明の５μｇ／ｍＬブプレノルフィンスプレー製剤を２つの異なる保存条件（２５及び４０℃）にかけ、スプレー液滴サイズ分布分析用にサンプルを２つの異なる時間（５Ｍ及び６Ｍ）に採取した。液滴分析は当業者に公知の標準レーザー分析手順を用いて実施した。
【０１４３】
液滴サイズ分布（２５及び４０℃で保存した直立及び水平サンプルについてのＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、直径１０μｍ未満の液滴％、Ｄ（４，３）、及び３ｃｍ及び６ｃｍの２つの距離で試験したスパン）、及びスプレーパターン（２５及び４０℃で保存した直立及び水平サンプルについてのＤｍｉｎ、Ｄｍａｘ、及び３ｃｍ及び６ｃｍの２つの距離で試験した楕円比）を調べた。Ｄ（４，３）は粒子の体積モーメント平均を指す；Ｄｖ１０は全容積の１０％を占める液滴サイズを指す；Ｄｖ５０は全容積の５０％を占める液滴サイズを指す；Ｄｖ９０は全容積の９０％を占める液滴サイズを指す；スパンは分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指す；ＤＳＤは液滴サイズ分布を指す；リストした温度は保存温度である；Ｕはスプレーポンプの直立位置を指す；Ｈはスプレーポンプの水平位置を指す。これらの研究結果を以下表９〜４０に示し得る。
【０１４４】
加えて、当業者に公知の標準手順を用いて幅や角度を含めたプルーム形状について製剤を試験した。この試験は本発明の製剤の場合スプレーパターン及びプルームが許容され得たことを示した。これらの研究の結果を表４１及び４２に以下示し得る。
【０１４５】
【表９】
2018531964.tif 000012
【０１４６】
【表１０】
2018531964.tif 000013
【０１４７】
【表１１】
2018531964.tif 000014
【０１４８】
【表１２】
2018531964.tif 000015
【０１４９】
【表１３】
2018531964.tif 000016
【０１５０】
【表１４】
2018531964.tif 000017
【０１５１】
【表１５】
2018531964.tif 000018
【０１５２】
【表１６】
2018531964.tif 000019
【０１５３】
【表１７】
2018531964.tif 000020
【０１５４】
【表１８】
2018531964.tif 000021
【０１５５】
【表１９】
2018531964.tif 000022
【０１５６】
【表２０】
2018531964.tif 000023
【０１５７】
【表２１】
2018531964.tif 000024
【０１５８】
【表２２】
2018531964.tif 000025
【０１５９】
【表２３】
2018531964.tif 000026
【０１６０】
【表２４】
2018531964.tif 000027
【０１６１】
【表２５】
2018531964.tif 000028
【０１６２】
【表２６】
2018531964.tif 000029
【０１６３】
【表２７】
2018531964.tif 000030
【０１６４】
【表２８】
2018531964.tif 000031
【０１６５】
【表２９】
2018531964.tif 000032
【０１６６】
【表３０】
2018531964.tif 000033
【０１６７】
【表３１】
2018531964.tif 000034
【０１６８】
【表３２】
2018531964.tif 000035
【０１６９】
【表３３】
2018531964.tif 000036
【０１７０】
【表３４】
2018531964.tif 000037
【０１７１】
【表３５】
2018531964.tif 000038
【０１７２】
【表３６】
2018531964.tif 000039
【０１７３】
【表３７】
2018531964.tif 000040
【０１７４】
【表３８】
2018531964.tif 000041
【０１７５】
【表３９】
2018531964.tif 000042
【０１７６】
【表４０】
2018531964.tif 000043
【０１７７】
【表４１】
2018531964.tif 000044
【０１７８】
【表４２】
2018531964.tif 000045
【０１７９】
実施例６：更なるブプレノルフィン製剤
製剤＃１５、＃１６及び＃１７は急性疼痛適応症のために実施例８としてリストした臨床トライアルにおいて使用され、製剤＃１４、＃１５、＃１６、＃１７及び＃１８は慢性疼痛適応症に使用されるであろう。
【０１８０】
製剤＃１４、＃１５、＃１６、＃１７及び＃１８はそれぞれ０．０６２５ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ及び１ｍｇ用量（ブプレノルフィン塩基と同等）に相当する。
【０１８１】
【表４３】
2018531964.tif 000046
表４３のブプレノルフィン製剤はすべて調製時安定であった。
【０１８２】
実施例７：更なるブプレノルフィン／ナロキソン製剤
【０１８３】
【表４４】
2018531964.tif 000047
【０１８４】
表４４のブプレノルフィン／ナロキソン製剤はすべて調製時安定であった。
【０１８５】
実施例８：ブプレノルフィンを用いる疼痛の治療方法
（研究の仕様）
これは、腱膜瘤切除後中程度〜重度の術後疼痛を有する被験者においてブプレノルフィン舌下スプレー（０．５ｍｇ（製剤＃１７）１日３回（“ｔｉｄ”）、０．２５ｍｇ（製剤＃１６）ｔｉｄ、又は０．１２５ｍｇ（製剤＃１５）ｔｉｄ）の３つの用量レジメン、及び／又は対応プラセボの有効性及び安全性を評価する多施設無作為化された二重盲検複数投与プラセボ対照研究であった。３２２人の被験者が無作為化された。２９８人の被験者は研究を終了し、２４人の被験者はいろいろな理由（９人は効果なしのため、１４人が吐き気及び嘔吐のため、１人は無関係な低血圧のため）で中止し、１人は追跡不能であった。
【０１８６】
研究は４ヶ月続け、４期間、すなわちスクリーニング期間（−２８〜−１日目）、手術期間（０日目）、治療期間（４８時間；１〜３日目）、及び追跡期間（５〜９日目）を含んでいた。
【０１８７】
疼痛強度及び寛解した疼痛の調査は時間０（すなわち、５、１５、３０及び４５分目、及び１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１２、１６、２０、２４、３２、４０及び４８時間目）に実施した。
【０１８８】
アメリカ食品医薬品局（“ＦＤＡ”）の取り決め通りに、本研究における主要有効性エンドポイントは４８時間にわたるベースラインと比べた疼痛強度差の総和（ＳＰＩＤ−４８）であった。疼痛強度の患者評価は数値的疼痛スケール（０＝疼痛なし〜１０＝予想される最悪疼痛の１１ポイントスケール）を利用した。
【０１８９】
副次変数は次の通りであった：
時間０後、０〜４時間にわたるＳＰＩＤ（ＳＰＩＤ−４）、０〜８時間にわたる（ＳＰＩＤ−８）及び０〜２４時間にわたる（ＳＰＩＤ−２４）；
無痛発現までの時間（２ストップウォッチ法を用いて有意な疼痛緩和により確認される認知できる疼痛緩和までの時間として測定）；及び
時間０後の各スケジュールされた時点での疼痛強度差（ＰＩＤ）。
【０１９０】
被験者の配置を図１のフローチャートに描く。
【０１９１】
（結果）
主要有効性エンドポイントは調べたすべての用量で統計上有意であった。ブプレノルフィン舌下スプレー０．５ｍｇ  ｔｉｄはＳＰＩＤ−４８の最大低下を示し、プラセボに対して統計上有意であった（ｐ＜０．０００１）。０．２５ｍｇ  ｔｉｄ及び０．１２５ｍｇ  ｔｉｄ用量もＳＰＩＤ−４８の統計上有意な低下（それぞれ、ｐ＝０．０１０８及びｐ＝０．０１２０）を示した。治療薬はすべて通常良好な忍容性であった。
【０１９２】
図２は、４、８、２４及び４８時間目の疼痛強度差の総和（ＳＰＩＤ）の数値的評価スケール（ＮＲＳ）のチャートを示す。
【０１９３】
表４５は、治療企図（ＩＴＴ）集団に対する０〜４８時間にわたるＮＲＳ  ＳＰＩＤ（ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−４８）を以下に記載する。
【０１９４】
【表４５】
2018531964.tif 000048
【０１９５】
表４６は、ＩＴＴ集団に対する０〜２４時間にわたるＮＲＳ  ＳＰＩＤ（ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−２４）を以下に記載する。
【０１９６】
【表４６】
2018531964.tif 000049
【０１９７】
表４７は、ＩＴＴ集団に対する０〜８時間にわたるＮＲＳ  ＳＰＩＤ（ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−８）を以下に記載する。
【０１９８】
【表４７】
2018531964.tif 000050
【０１９９】
表４８は、ＩＴＴ集団に対する０〜４時間にわたるＮＲＳ  ＳＰＩＤ（ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−４）を以下に記載する。
【０２００】
【表４８】
2018531964.tif 000051
【０２０１】
表４９は、研究者主導治験（ＩＩＴ）集団に対する無痛発現時間を示す。
【０２０２】
【表４９】
2018531964.tif 000052
【０２０３】
図３は、プラセボ、０．５ｍｇ  ｔｉｄ、０．２５ｍｇ  ｔｉｄ及び０．１２５  ｔｉｄ用量の場合の無痛発現時間のチャートを示す。
【０２０４】
表５０は、時点による平均疼痛強度の差を表す。
【０２０５】
【表５０】
2018531964.tif 000053
2018531964.tif 000054
【０２０６】
結論は次の通りである：
主要有効性
０．５ｍｇ  ＴＩＤ  ＢＳＳ群で最大の疼痛軽減（ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−４８）が観察された。
【０２０７】
０．５ｍｇ  ＴＩＤ  ＢＳＳでプラセボと比較したＮＲＳ  ＳＰＩＤ−４８の統計上非常に有意に大きな減少（ｐ値：＜０．０００１）。０．５ｍｇ  ＴＩＤ  ＢＳＳ治療群でプラセボと比較したＮＲＳ  ＳＰＩＤ−４８の最大の減少。
【０２０８】
副次有効性
０．５ｍｇ  ＴＩＤ  ＢＳＳ群で最大の疼痛減少（ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−４、ＮＲＳ  ＳＰＩＤ−８及びＮＲＳ  ＳＰＩＤ−２４）が観察された（ｐ値：＜０．０００１）。４、８及び２４時間目のＳＰＩＤでの副次的評価時間はすべて統計上異なる。
【０２０９】
実施例９：製剤２０の薬物動態データ
（目的）
本研究の主目的は、絶食条件下でブプレノルフィン−ナロキソン舌下（ＳＬ）スプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍｇ（１スプレー）の試験製剤のバイオアベイラビリティをＳｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）（ブプレノルフィン及びナロキソン）舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇの単回投与と比較することであった。副次的目的は、ブプレノルフィン−ナロキソンＳＬスプレーの安全性及び忍容性を評価することであった。
【０２１０】
（研究計画）
本研究は、単回投与、非盲検の無作為化された２期２剤クロスオーバー研究であった。５６人の健康な被験者を登録した。スクリーニングプロセスを問題なく終了した被験者は第１回投与前の夕方に研究センターに入った。研究プロトコルに概説したスクリーニングプロセス及び手順を問題なく終了した順に基づいて、投与日の朝に選択／排除基準を満たし続けた被験者に被験者ナンバーを割り当てた。被験者に治療シーケンスを無作為に割り当て、無作為化スケジュールに従って２つの別々の研究薬の単回投与、期間中１治療を施した。投与日は少なくとも１４日間のウォッシュアウト期間で隔てた。
【０２１１】
被験者には、２つの治療期間中以下にリストした治療薬の各々を与えた。
治療薬Ａ：試験品
ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍｇ
用量＝１回舌下スプレー（全用量６．５ｍｇ／１．６３ｍｇ）
治療薬Ｂ：対照品
Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）（ブプレノルフィン及びナロキソン）舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇ
用量＝１×１２ｍｇ／３ｍｇ舌下フィルム
【０２１２】
（臨床診断の要約）
各研究期間中、各用量投与の前及び後に、用量投与から１４４時間にわたる選択された時点で６ｍＬの血液サンプルをブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及び非抱合ナロキソン分析のために得た。全部で３４個の薬物動態（ＰＫ）血液サンプルを各被験者からブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及び非抱合ナロキソンのために採取し、各研究期間で１７個のサンプルとした。加えて、各用量投与の前及び後に、用量投与から７２時間にわたる選択された時点で６ｍＬの血液サンプルを全ナロキソン分析のために採取した。全部で２８個のＰＫ血液サンプルをナロキソン分析のために各被験者から集め、各研究期間で１４個のサンプルとした。
【０２１３】
（薬物動態分析のためのサンプルの採取方法）
ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及び非抱合ナロキソン分析のために血液サンプル（１×６ｍＬ）を０（投与前）、並びに５分、１０分、１５分、３０分目、及び１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、及び１４４時間目に採取した。
【０２１４】
全ナロキソン分析のために血液サンプル（１×６ｍＬ）を０（投与前）、並びに５分、１０分、１５分、３０分目、及び１、２、４、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間目に採取した。
【０２１５】
（バイオ分析の要約）
血漿サンプルを検証済みＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いて世界的規模臨床トライアル（ＷＣＴ）によりブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン、非抱合ナロキソン及び全ナロキソンについて分析した。この方法は、１．００ｍＬのヒトＥＤＴＡ血漿の分析に基づいてブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンについては２０．０〜１０，０００ｐｇ／ｍＬ、非抱合ナロキソンについては２．００〜１０００ｐｇ／ｍＬの範囲、及び０．２００ｍＬのヒトＥＤＴＡ血漿の分析に基づいて全ナロキソンについては０．０５００〜５０．０ｎｇ／ｍＬの範囲で検証した。データをワトソンラボラトリー情報管理システム（ＬＩＭＳ；バージョン７．２．０．０３，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に保存した。
【０２１６】
（薬物動態分析）
濃度−時間データをＰｈｏｅｎｉｘ（ＴＭ）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｒ）（バージョン６．３，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）でノンコンパートメント方法を用いて分析した。定量限界以下（ＢＬＱ）であった濃度−時間データをデータ要約及び記述統計ではゼロとして処理した。薬物動態分析では、ＢＬＱ濃度を時間０から最初の定量可能濃度が観察された時間までゼロとして処理した。埋め込み及び／又は終末ＢＬＱ濃度は「ミッシング」として処理した。薬物動態分析では、実際のサンプル時間を使用した。曲線下面積（ＡＵＣ）を計算するために線形台形法を使用した。
【０２１７】
以下の薬物動態パラメーターを計算した：血漿中のピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度時間（Ｔｍａｘ）、消失速度定数（λｚ）、終末相半減期（Ｔ１／２）、時間０から最終定量可能時間までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、時間０から無限時間まで外挿した血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、外挿に基づくＡＵＣｉｎｆのパーセント（ＡＵＣｅｘｔｒａｐ）、最終定量可能な血漿濃度（Ｃｌａｓｔ）及び最終定量可能までの血漿濃度の時間（Ｔｌａｓｔ）。加えて、長い薬物動態サンプリング時間の異なる時間での全身暴露に関する情報を得るためにブプレノルフィン及び非抱合ナロキソン部分について部分ＡＵＣｓ  ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−９６、ＡＵＣ０−１２０及びＡＵＣ０−１４４を推定した。
【０２１８】
５％有意水準で分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びＳｃｈｕｉｒｍａｎｎの２つの片側ｔ検定手順をブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン、非抱合ナロキソン及び全ナロキソンについてｌｏｇ変換した薬物動態暴露パラメーターのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに適用した。幾何平均の比（Ｉｎｓｙｓ舌下スプレー−試験品／サボキソン舌下フィルム−対照品）を該比の９０％信頼区間と共に報告した。情報提供のために、ブプレノルフィン及び非抱合ナロキソンについてのＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−９６、ＡＵＣ０−１２０及びＡＵＣ０−１４４を類似統計方法を用いて治療全体で比較した。
【０２１９】
（結果及び検討）
少なくとも１つの研究期間を完了した５０人の被験者のデータを薬物動態及び統計分析に含めた。平均濃度−時間データを以下表５１〜５４に示す。薬物動態及び統計分析の結果を以下表５５〜６４に示す。
【０２２０】
ブプレノルフィン
全体として、ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍｇの投与後のブプレノルフィンの薬物動態プロフィールは、サボキソン舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇの投与後のものに類似していた。平均ブプレノルフィン濃度−時間プロフィールから、たとえ非常に少ない舌下スプレー用量を投与しても（舌下スプレーの場合６．５ｍｇ、サボキソンの場合１２ｍｇ）、舌下スプレー後到達した濃度はサボキソン後のものに匹敵していた。早期の時点及び約２４時間の間では２つの治療薬の場合平均ブプレノルフィン濃度−時間プロフィールは実際重ね合わせることができる；より後の時点では、僅かな差が見られ、舌下スプレー後の平均ブプレノルフィン濃度はサボキソン後のものよりも僅かに低かった。これらの傾向は誘導された薬物動態パラメーターで反映された。治療全体で平均ブプレノルフィンＣｍａｘに明らかな差（舌下スプレー後５６７０±１５９０ｐｇ／ｍＬ、サボキソン後６２１０±３１１０ｐｇ／ｍＬ）は見られなかった。平均±ＳＤ  ブプレノルフィンＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−９６、ＡＵＣ０−１４４、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに明らかな差は見られなかった。例えば、平均ＡＵＣｌａｓｔは舌下スプレー後４６６６０±１２９８０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ、サボキソン後５６１００±２１４６０ｈ＊ｐｇ／ｍＬであった。本研究で用いた長い薬物動態サンプリング間隔のために、最後に定量可能なサンプルに対するＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は全体的全身暴露の合理的推定値（ＡＵＣｉｎｆ、無限時間まで外挿した）を与えた。平均ＡＵＣｉｎｆ値は舌下スプレー後４８７９０±１３８１０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ、サボキソン後５９２４０±２２５００ｈ＊ｐｇ／ｍＬであった。平均して、ＡＵＣｉｎｆの４．２７〜５．２８％のみが外挿に基づいていた。
【０２２１】
ある程度の薬物動態学的変動が、特に舌下スプレーと比較してサボキソンの場合に観察されたことに注目すべきである；Ｃｍａｘ及びＡＵＣｓについての被験者間変動（ＣＶ％）は舌下スプレーの場合２７．８１〜２８．３１％、サボキソンの場合は３７．９８〜５０．０２％であった。サボキソンの場合平均及び中央ＡＵＣ値間に差別的位置ずれが存在していたことにも注目すべきであった；サボキソンの場合平均ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ値は中央値より高く、データが上方範囲に偏っていたことが示唆された。２つの治療薬間のＡＵＣｉｎｆ値の特異的分布はこのメトリックについてのＡＮＯＶＡ結果に寄与し得る（以下に検討する）。
【０２２２】
ＡＮＯＶＡモデルを用いるｌｏｇ変換した薬物動態パラメーターの統計分析から、ブプレノルフィンＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均比（９０％信頼区間）はそれぞれ９６．０１％（８８．２９、１０４．４２％）、８６．１１％（８０．４４、９２．１８％）及び８５．１９％（７９．６４、９１．１２％）であった。ブプレノルフィンＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−９６、ＡＵＣ０−１２０及びＡＵＣ０−１４４のＡＮＯＶＡ結果はそれぞれ８８．４０％（８２．５９、９４．６２％）、８７．３７％（８１．６８、９３．４６％）、８６．７５％（８１．１２、９２．７７％）及び８６．３１％（８０．７２、９２．２９％）であった。よって、１４４時間サンプリング間隔（及び７２、９６、１２０及び１４４時間の間の切断間隔）の実際データに基づいて、生物学的同等性基準は舌下スプレーのサボキソンとの比較においてブプレノルフィンについて満たした。外挿ＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）の下限９０％信頼区間は２つの片側検定法を用いる標準の生物学的同等性限界（８０．００％）より０．３６％低い７９．６４％であった。
【０２２３】
ノルブプレノルフィン
ノルブプレノルフィンへの暴露は治療全体で異なる。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｓの平均推定値に基づいて、ノルブプレノルフィンへの暴露は、多分舌下スプレーの場合の高い体循環への直接吸収及び低い全身循環以前の第一通過代謝のためにサボキソンと比較して舌下スプレー後２〜２．６倍低かった。
【０２２４】
非抱合ナロキソン
全体的に、ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍｇを投与後の非抱合ナロキソンの薬物動態プロフィールはサボキソン舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇの投与後のものに類似していた。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｓの平均推定値に基づいて、非抱合ナロキソンに対する暴露は治療全体で匹敵し得た。平均Ｃｍａｘは舌下スプレー後後３７９±２１１ｐｇ／ｍＬであり、サボキソン後３５６±１４９ｐｇ／ｍＬであった；平均ＡＵＣｌａｓｔは舌下スプレー後８８７．６±４４５．４ｈ・ｐｇ／ｍＬ、サボキソン後９４２．０±４３０．１ｈ・ｐｇ／ｍＬであった。ＡＵＣｉｎｆはＡＵＣｌａｓｔ値に類似していた；非抱合ナロキソンのＴ１／２が比較的短い（約３〜４時間）ために、ＡＵＣｉｎｆの２．１８〜２．４１％のみが外挿に基づいた。
【０２２５】
ｌｏｇ変換した薬物動態パラメーターのＡＮＯＶＡモデルを用いる統計分析から、非抱合ナロキソンＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均比（９０％信頼区間）はそれぞれ１０３．７２％（９３．７８、１１４．７１％）、９４．９５％（８６．９３、１０３．７２％）及び９４．６９％（８６．７９、１０３．３１％）であった。非抱合ナロキソンＡＵＣ０−７２、ＡＵＣ０−９６、ＡＵＣ０−１２０及びＡＵＣ０−１４４についてのＡＮＯＶＡ結果はＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆについての結果と匹敵していた。よって、生物学的同等性基準は分析で考慮したすべての薬物動態メトリクスを満たした。
【０２２６】
全ナロキソン
全ナロキソンへの暴露は治療全体で異なっていた。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｓの平均推定値に基づいて、全ナロキソンへの暴露は、舌下スプレーの場合の多分高い体循環への直接吸収及びより低い全身循環以前の第一通過代謝／グルクロン酸抱合のために、サボキソンと比較して舌下スプレー後約２倍低かった。
【０２２７】
（結論）
全体として、ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍ投与後のブプレノルフィンの薬物動態プロフィールはサボキソン舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇの投与後に類似していた。１４４時間の薬物動態サンプリング期間にわたるＣｍａｘ及びＡＵＣｓに有意差は観察されず、投与から７２時間目のＡＵＣ（８２．６％〜９４．６％）、９６時間目のＡＵＣ（８１．７％〜９３．５％）、１２０時間目のＡＵＣ（８１．１％〜９２．８％）及び１４４時間目（８０．７％〜９２．３％）のＡＵＣについて生物学的同等性基準（８０．００〜１２５．００％内で９０％信頼区間）を満たした。外挿したＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）に対する低い９０％信頼区間は８０．００％の生物学的同等性限界より０．３６％低い７９．６４％であった。従って、長いサンプリング期間（１４４時間又は６日間）で獲得したデータに基づいて、ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍｇは舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇと本質的に生物学的同等であるとみなされる。
【０２２８】
ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー６．５ｍｇ／１．６３ｍｇを投与後の非抱合ナロキソンの薬物動態プロフィールはサボキソン舌下フィルム１２ｍｇ／３ｍｇの投与後のものに類似していた。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｓの有意差は観察されず、分析で考慮されたすべての薬物動態メトリクスのすべてについて生物学的同等性基準（８０．００〜１２５．００％内で９０％信頼区間）を満たした。
【０２２９】
【表５１】
2018531964.tif 000055
【０２３０】
【表５２】
2018531964.tif 000056
【０２３１】
【表５３】
2018531964.tif 000057
【０２３２】
【表５４】
2018531964.tif 000058
【０２３３】
【表５５】
2018531964.tif 000059
【０２３４】
【表５６】
2018531964.tif 000060
【０２３５】
【表５７】
2018531964.tif 000061
【０２３６】
【表５８】
2018531964.tif 000062
【０２３７】
【表５９】
2018531964.tif 000063
【０２３８】
【表６０】
2018531964.tif 000064
【０２３９】
【表６１】
2018531964.tif 000065
【０２４０】
【表６２】
2018531964.tif 000066
【０２４１】
【表６３】
2018531964.tif 000067
【０２４２】
【表６４】
2018531964.tif 000068
【０２４３】
実施例１０：製剤２１の薬物動態データ
（目的）
本研究の主目的は、絶食条件下でブプレノルフィン−ナロキソン舌下（ＳＬ）スプレー２．２ｍｇ／０．５５ｍｇ（１スプレー）の試験製剤のバイオアベイラビリティをサボキソン（ブプレノルフィン及びナロキソン）舌下フィルム４ｍｇ／１ｍｇの単回投与のものと比較することであった。副次的目的は、ブプレノルフィン−ナロキソンＳＬスプレーの安全性及び忍容性を評価することであった。
【０２４４】
（研究計画）
これは単回投与、非盲検の無作為化された２期２剤クロスオーバー研究であった。５６人の健康被験者を登録した。スクリーニングプロセスを問題なく終了した被験者は第１回投与前の夕方に研究センターに入った。研究プロロトコルに概説したスクリーニングプロセス及び手順を問題なく終了した順に基づいて、投与の朝に選択／除外基準を満たし続けた被験者に被験者ナンバーを割り当てた。被験者に治療シーケンスを無作為に割り当て、無作為化スケジュールに従って２つの別々の研究薬の単回投与、期間中１治療を施した。投与日は少なくとも１４日間のウォッシュアウト期間で分けた。
【０２４５】
被験者には、２つの治療期間中以下にリストした治療薬の各々を投与した。
治療薬Ａ：試験品
ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー２．２ｍｇ／０．５５ｍｇ
用量＝１回舌下スプレー（全用量２．２ｍｇ／０．５５ｍｇ）
治療薬Ｂ：比較品
Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）（ブプレノルフィン及びナロキソン）舌下フィルム４ｍｇ／１ｍｇ
用量＝１×４ｍｇ／１ｍｇ舌下フィルム
【０２４６】
（臨床診断の要約）
各研究中、各用量投与の前及び後に、用量投与から１６８時間の選択した時点で６ｍＬの血液サンプルをブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及び非抱合ナロキソン分析のために得た。全部で３６個の薬物動態（ＰＫ）血液サンプルを各被験者からブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及び非抱合ナロキソンのために採取し、各研究期間で１８個のサンプルとした。加えて、各用量投与の前及び後に、用量投与から７２時間の選択した時点で６ｍＬの血液サンプルを全ナロキソン分析のために集めた。全部で２８個のＰＫ血液サンプルをナロキソン分析のために各被験者から採取し、各研究期間で１４個のサンプルとした。
【０２４７】
（薬物動態分析のためのサンプルの採取方法）
０（投与前）、並びに投与から５分、１０分、１５分、３０分目及び１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４及び１６８時間目（１８時点）にブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン及び非抱合ナロキソン分析のための血液サンプル（１×６ｍＬ）を採取した。
【０２４８】
０（投与前）、並びに５分、１０分、１５分、３０分目及び１、２、４、８、１２、２４、３６、４８及び７２時間目（１４時点）に全ナロキソン分析のための血液サンプル（１×６ｍＬ）を保存剤としてＫ２−ＥＤＴＡを含有しているバキュティナ管に採取した。
【０２４９】
（バイオ分析の要約）
血漿サンプルを検証済みＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いて世界的規模臨床トライアル（ＷＣＴ）によりブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン、非抱合ナロキソン及び全ナロキソンについて分析した。方法は、１．００ｍＬのヒトＥＤＴＡ血漿の分析に基づいてブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンについては２０．０〜１０，０００ｐｇ／ｍＬの範囲、非抱合ナロキソンについては２．００〜１０００ｐｇ／ｍＬの範囲、及び０．２００ｍＬのヒトＥＤＴＡ血漿の分析に基づいて全ナロキソンについては０．０５００〜５０．０ｎｇ／ｍＬの範囲で検証した。データをワトソンラボラトリー情報管理システム（ＬＩＭＳ；バージョン７．２．０．０３，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に保存した。方法検証及びサンプル分析の詳細は方法検証レポート及びバイオ分析レポートの欄に記載されている。
【０２５０】
（薬物動態分析）
濃度−時間データをＰｈｏｅｎｉｘ（ＴＭ）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｒ）（バージョン６．３，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）でノンコンパートメント方法を用いて分析した。定量限界以下（ＢＬＱ）であった濃度−時間データをデータ要約及び記述統計ではゼロとして処理した。薬物動態分析では、ＢＬＱ濃度をゼロとして処理した。
【０２５１】
以下の薬物動態パラメーターを計算した：血漿中のピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度時間（Ｔｍａｘ）、消失速度定数（λｚ）、終末相半減期（Ｔ１／２）、時間０から最終定量可能時間までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、時間０から無限時間まで外挿した血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）。
【０２５２】
５％有意水準で分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びＳｃｈｕｉｒｍａｎｎの２つの片側ｔ検定手順をｌｏｇ変換した薬物動態暴露パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに適用した。幾何平均の比（試験品／対照品）についての９０％信頼区間を計算した。ｌｏｇ変換したパラメーターの下限及び上限信頼区間が８０％〜１２５％の範囲内ならば、生物学的同等性を断言した。
【０２５３】
（結果）
少なくとも１つの研究期間を終了した５２人の被験者からのデータを薬物動態分析に含めた。両方の研究期間を終了した５０人の被験者からのデータを統計分析に含めた。平均濃度−時間データを表６５〜６８に示す。薬物動態及び統計分析の結果を表６９〜７６に示す。
【０２５４】
（結論）
ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）及びｌｎ（ＡＵＣｉｎｆ）に基づくブプレノルフィン暴露は治療全体で匹敵しており、ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー２．２ｍｇ／０．５５ｍｇとサボキソン舌下フィルム４ｍｇ／１ｍｇ間の類似のバイオアベイラビリティを立証するために９０％信頼区間は８０％〜１２５％の容認限界の範囲内であった。ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー２．２ｍｇ／０．５５ｍｇの投与後のブプレノルフィンＣｍａｘはサボキソン舌下フィルム４ｍｇ／１ｍｇの投与後と比較して約２７％高かった。
【０２５５】
ｌｎ（Ｃｍａｘ）、ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）及びｌｎ（ＡＵＣｉｎｆ）に基づく非抱合ナロキソンに対するピーク及び全般的全身暴露は、ブプレノルフィンナロキソンＳＬスプレー２．２ｍｇ／０．５５ｍｇの投与後はサボキソン舌下フィルム，４ｍｇ／１ｍｇ投与後と比較して約３１〜６６％高かった。
【０２５６】
【表６５】
2018531964.tif 000069
【０２５７】
【表６６】
2018531964.tif 000070
【０２５８】
【表６７】
2018531964.tif 000071
【０２５９】
【表６８】
2018531964.tif 000072
【０２６０】
【表６９】
2018531964.tif 000073
【０２６１】
【表７０】
2018531964.tif 000074
【０２６２】
【表７１】
2018531964.tif 000075
【０２６３】
【表７２】
2018531964.tif 000076
【０２６４】
【表７３】
2018531964.tif 000077
【０２６５】
【表７４】
2018531964.tif 000078
【０２６６】
【表７５】
2018531964.tif 000079
【０２６７】
【表７６】
2018531964.tif 000080
【図１】
2018531964.tif 000081
【図２】
2018531964.tif 000082
【図３】
2018531964.tif 000083
【国際調査報告】
2018531964.tif 000084