(57)【要約】  本発明は、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病の治療のための、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−N−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ）， 特に （+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−N−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ’）の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌の治療のための医薬の製造における、式（I）
【化１】
2018502863.tif 000014
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用であって、該医薬が白血病の治療のために製造されることを特徴とする前記使用。
【請求項２】
請求項１に記載の式（I）の化合物の使用であって、エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用することを特徴とする前記使用。
【請求項３】
前記医薬が急性骨髄性白血病の治療のために製造されることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
治療を受ける患者が、当該患者からの腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出されている患者であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
転座が細胞遺伝学的分析によって検出される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
腫瘍組織または腫瘍細胞内において１１ｑ２３転座が検出された患者における急性骨髄性白血病の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの１つの使用。
【請求項７】
急性骨髄性白血病の治療のためのＣＤＫ９阻害剤に良く応答し易い患者を同定する方法であって、ＣＤＫ９阻害剤が請求項１または２に記載された式（I）の化合物であり、患者からの腫瘍サンプル中の腫瘍細胞内において１１ｑ２３転座を検出することを含む前記方法。
【請求項８】
１１ｑ２３転座が細胞遺伝学的分析によって検出される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
白血病を治療するための式（I）
【化２】
2018502863.tif 000015
の化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン。
【請求項１０】
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンが使用される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
白血病が急性骨髄性白血病である請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
治療を受ける患者が、その患者からの腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出されている患者である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
転座が細胞遺伝学的分析によって検出される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
白血病の治療方法および／または予防方法における使用のための式（I）
【化３】
2018502863.tif 000016
の化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン。 
【請求項１５】
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンが使用される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
急性白血病が急性骨髄性白血病である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
治療を受ける患者が、その患者からの腫瘍細胞を含む組織サンプル内において１１ｑ２３転座が検出されている患者である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
転座が細胞遺伝学的分析によって検出される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
急性骨髄性白血病の治療方法であって、
ａ）患者からの腫瘍サンプルをアッセイする工程、
ｂ）１１ｑ２３が転座しているか決定する工程、および
ｃ）工程ｂにおいて１１ｑ２３が転座していることが決定した場合には、治療上有効量の式Ｉ
【化４】
2018502863.tif 000017
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを投与する工程を含む前記方法。
【請求項２０】
白血病の治療および／または予防のための式I
【化５】
2018502863.tif 000018
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用。
【請求項２１】
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンが使用される請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
白血病が急性骨髄性白血病である請求項１９または２０に記載の使用。
【請求項２３】
治療を受ける患者が、その患者からの腫瘍細胞を含む腫瘍サンプル内において１１ｑ２３転座が検出されている患者である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
転座が細胞遺伝学的分析によって検出される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１に記載された式I
【化６】
2018502863.tif 000019
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを少なくとも１以上の他の活性成分とともに含む、白血病の治療および／または予防のための医薬組合せ。
【請求項２６】
請求項１に記載の式I
【化７】
2018502863.tif 000020
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを不活性で無毒性の薬学的に適切な賦形剤と組合せて含む白血病の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項２７】
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンが含まれる請求項２５または２６に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項２８】
白血病が急性骨髄性白血病である請求項２５または２６に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項２９】
治療を受ける患者がその患者からの腫瘍細胞を含む腫瘍サンプル内において１１ｑ２３転座が検出されている患者である請求項２８に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項３０】
転座が細胞遺伝学的分析によって検出される請求項２９に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項３１】
白血病の治療および／または予防のための請求項２９または３０に記載の医薬組合せまたは医薬組成物の使用。
【請求項３２】
有効量の式I
【化８】
2018502863.tif 000021
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用する白血病の治療および／または予防方法。
【請求項３３】
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用する請求項３２に記載の治療方法。
【請求項３４】
白血病が急性骨髄性白血病である請求項３２または３３に記載の治療方法。
【請求項３５】
治療を受ける患者が、その患者からの腫瘍細胞を含む組織サンプル内において１１ｑ２３転座が検出されている患者である請求項３４に記載の治療方法。
【請求項３６】
転座が細胞遺伝学的分析によって検出される請求項２８に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病の治療のための、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）の使用に関する。
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写の調節に関与する、細胞分裂サイクルの重要な調節因子であるメンバー（細胞周期ＣＤＫ）と、その他の機能を有するメンバーから構成される。ＣＤＫは、活性化のために制御サイクリンサブユニットと会合することが必要とされる。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤは順次活性化されて、細胞を細胞分裂周期に導入する。転写ＣＤＫであるＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を調節する。陽性転写因子ｂ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂ）（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂの１つとのヘテロ二量体である。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５） は専ら転写調節に関与しているが、ＣＤＫ７は更にＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期調節に関与する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での転写開始前複合体の構築とＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の大部分について、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０〜４０ヌクレオチド移動した後ｍＲＮＡ転写を停止する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位停止は、負の伸長因子によって媒介され、様々の刺激に応答して敏速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御機構として認識されている（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０、９、１６９７）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位休止を克服し、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化並びに負の伸長因子のリン酸化および不活性化によって生産的伸長状態に移行することに大きく関与している。 
Ｐ−ＴＥＦｂ自体の活性は、いくつかのメカニズムによって調節される。細胞内のＰ−ＴＥＦｂのおよそ半分が、７ＳＫの低分子核内ＲＮＡ（７ＳＫｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチルレンビスアセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２）の不活性複合体中に存在する。（Ｈｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．  ２００８、２９、５８８）。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含む活性複合体中に存在する（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００５、１９、５３５）。Ｂｒｄ４はアセチル化されたヒストンとの相互作用を介して、Ｐ−ＴＥＦｂを遺伝子転写のために用意されたクロマチン領域へと導く。Ｐ−ＴＥＦｂは、その正と負のレギュレーターと交互に相互作用することにより、機能的平衡に維持される。７ＳＫｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、細胞内の転写および細胞増殖の要求に応じて活性型Ｐ−ＴＥＦｂを放出し得るリザーバーとなる（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００６、７０、６４６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳語修飾によって調節されている（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０、９、１６９７に概説されている）。 
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼ活性の無秩序な活性は、様々なヒトの病的発症、例えば過増殖性疾患（癌等）、ウイルス誘発感染症または心臓血管疾患に関連する。
【０００４】
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡によって媒介される過増殖性障害とみなされる。様々なヒト腫瘍において高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質が見出され、これにより腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性が説明される。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させ、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの減少をもたらし、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再確立することが示された。形質転換された腫瘍表現型（Ｍｙｃ、ＮＦ−κ−Ｂ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼなど）に関連する多くの他のタンパク質は、短命のタンパク質であるか、またはＰ−ＴＥＦｂ阻害を介して低下したＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性に敏感な短命の転写物によってコードされる（Ｗａｎｇ＆Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．２００８、２９、３０２）。
【０００５】
多くのウイルスは、自身のゲノムの転写のために宿主細胞の転写機構に依存している。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域に誘導される。ウイルス転写アクチベーター（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス転写物に結合し、Ｐ−ＴＥＦｂの動員によってプロモーター近位ＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を克服し、転写伸長を促進する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置換によって、活性Ｐ−ＴＥＦｂの画分を増加させる。最近のデータは、宿主細胞に対して細胞傷害性ではないキナーゼインヒビター濃度でのＰ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害が、ＨＩＶ−１の複製を阻止するのに十分であることを示している（Ｗａｎｇ＆Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．２００８、２９、３０２）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの補充は、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプスタイン・バーウイルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６、２５、１７７５）および転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員するヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．  ２００６、８０、４７８１）においても報告されている。
【０００６】
心臓肥大、心臓の機械的過負荷および圧力に対する応答（血行力学的ストレス、例えば 高血圧、心筋梗塞）は、長期的には、心不全および死につながる可能性がある。心臓肥大は、心筋細胞における転写活性の増加およびＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤリン酸化と関連することが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離によって活性化されることが見出された。これらの発見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（Ｄｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００７、６、１８５６に概説されている）。
【０００７】
要約すると、複数の証拠から、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体（ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂの１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、癌、ウイルス性疾患、および/または心臓の疾患などの疾患の治療に有用であることが示唆された。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫのサブグループが細胞増殖の調節において複数の役割を果たす少なくとも１３の密接に関連するキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１/サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の同時阻害によって、腸粘膜、リンパ管並びに造血器官および生殖器官などの正常な増殖組織に影響を及ぼすことが予想される。そのため、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍａｒｇｉｎ）を最大限にするためには、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する分子が必要とされる。
【０００８】
一般的なＣＤＫ阻害剤およびＣＤＫ９阻害剤は、多くの刊行物に記載されている：国際公開第２００８１２９０７０号および国際公開第２００８１２９０７１号は両方とも、一般のＣＤＫ阻害剤として２，４−二置換アミノピリミジンを記載している。これらの化合物のいくつかは、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（国際公開第２００８１２９０７０号）およびＣＤＫ５阻害剤（国際公開第２００８１２９０７１号）として作用することも記載されているが、特定のＣＤＫ９  ＩＣ５０（国際公開第２００８１２９０７０号）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（国際公開第２００８１２９０７１号）データは提示されない。国際公開第国際公開第２００８１２９０８０号は、４，６−二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物がＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９のような種々のプロテインキナーゼのプロテインキナーゼ活性に対して阻害作用を示し、ＣＤＫ９阻害が好ましい（実施例８０）ことが記載されている。欧州特許第１２１８３６０  Ｂ１号は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力なまたは選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【０００９】
国際公開第２００８０７９９３３号は、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【００１０】
国際公開第２０１１０１２６６１号は、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載している。
【００１１】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０、１７、１１１１−１１２１）は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤を記載している。
【００１２】
国際公開第２００４００９５６２号は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データを示すが、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１３】
国際公開第２００４０７２０６３号は、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２のようなプロテインキナーゼの阻害剤としてヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールを記載している。
【００１４】
国際公開第２０１０００９１５５号は、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてトリアジンおよびピリミジン誘導体を開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
【００１５】
国際公開第２００３０３７３４６号（米国特許第７６１８９６８Ｂ２号、米国特許第７２９１６１６Ｂ２号、米国公開第２００８０６４７００Ａ１号、米国公開第２００３１５３５７０Ａ１号に対応）は、アリールトリアジンおよびリゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼベータ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞のような細胞の増殖を阻害することを含むその使用に関する。
【００１６】
国際公開第２００８０２５５５６号は、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドを記載している。ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１７】
国際公開第２００２０６６４８１号は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体を記載している。ＣＤＫ９は言及されておらず、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１８】
国際公開第２００８１０９９４３号は、フェニールアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
【００１９】
国際公開第２００９０３２８６１号は、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジニルアミンを記載している。 特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
【００２０】
国際公開第２０１１０４６９７０号は、ＴＢＬＫおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノピリミジン化合物に関する。特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
【００２１】
国際公開第２０１２１６００３４号は本発明の化合物を開示している。当該化合物がＨｅＬａ細胞（子宮頸癌）、ＨｅＬａ／Ｍａｔｕ／ＡＤＲ細胞（子宮頸癌）、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞（非小細胞肺癌）、ＤＵ１４５細胞（ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、Ｃａｃｏ−２細胞（結腸直腸癌）およびＢ１６Ｆ１０細胞（メラノーマ）の細胞増殖を阻害することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００８１２９０７０号
【特許文献２】国際公開第２００８１２９０７１号
【特許文献３】国際公開第２００８１２９０７０号
【特許文献４】国際公開第２００８１２９０７１号
【特許文献５】国際公開第２００８１２９０７０号
【特許文献６】国際公開第２００８１２９０７１号
【特許文献７】国際公開第国際公開第２００８１２９０８０号
【特許文献８】欧州特許第１２１８３６０  Ｂ１号
【特許文献９】国際公開第２００８０７９９３３号
【特許文献１０】国際公開第２０１１０１２６６１号
【特許文献１１】国際公開第２００４００９５６２号
【特許文献１２】国際公開第２００４０７２０６３号
【特許文献１３】国際公開第２０１０００９１５５号
【特許文献１４】国際公開第２００３０３７３４６号
【特許文献１５】米国特許第７６１８９６８Ｂ２号
【特許文献１６】米国特許第７２９１６１６Ｂ２号
【特許文献１７】米国公開第２００８０６４７００Ａ１号
【特許文献１８】米国公開第２００３１５３５７０Ａ１号
【特許文献１９】国際公開第２００８０２５５５６号
【特許文献２０】国際公開第２００２０６６４８１号
【特許文献２１】国際公開第２００８１０９９４３号
【特許文献２２】国際公開第２００９０３２８６１号
【特許文献２３】国際公開第２０１１０４６９７０号
【特許文献２４】国際公開第２０１２１６００３４号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０、９、１６９７
【非特許文献２】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．  ２００８、２９、５８８
【非特許文献３】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００５、１９、５３５
【非特許文献４】Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００６、７０、６４６
【非特許文献５】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．２００８、２９、３０２
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６、２５、１７７５
【非特許文献７】Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．  ２００６、８０、４７８１
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００７、６、１８５６
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０、１７、１１１１−１１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、急性白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を改善し、おそらく治療から恩恵を受けるであろう患者を治療の前に同定することにより不要な治療を避けることである。
【００２５】
ＡＭＬの治療
ほとんどの患者に対し、ＡＭＬの治療には寛解導入療法とそれに続く寛解後化学療法が含まれる。患者によっては、これに続いて造血幹細胞移植が行われる場合もある。患者の年齢、細胞遺伝学および予後因子を考慮することによって、推奨されるＡＭＬの治療が異なる。
【００２６】
導入化学療法の目標は、白血病細胞の数を減らすとともに、骨髄に適切な機能を回復させることである。シタラビンおよびアントラサイクリンまたはアントラセンジオンの７+３レジメンは、最も一般的な導入レジメンである。導入療法の潜在的な毒性には、腫瘍溶解症候群、心臓異常、組織壊死、汎血球減少、悪心および嘔吐、脱毛症並びに死亡が含まれる。一般に、骨髄欠如を評価するために、骨髄生検を治療の開始後２週間繰り返す。残存する白血病が検出された場合、患者は再導入と呼ばれる他の化学療法コースで治療される。  
寛解後化学療法は、治癒の試みにおいて残存疾患を根絶することを目的とする。寛解後化学療法には、この療法による生存優位性が実証されている６０歳未満の患者への高用量シタラビン（ａｒａ−ｃ；ＨｉＤＡＣ）が含まれる。６０歳未満の患者では、ＨｉＤＡＣは４年間の無病生存率４４％をもたらすが、治療関連死亡率は５％である（Ｅｓｔｅｙ  ＥＨ。急性骨髄性白血病：２０１２年の診断、リスク層別、および管理に関する最新情報。Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２；８７：８９−９９）。高用量のシタラビンは、特に６０歳以上の患者において、小脳、眼および胃腸の毒性と関連し得る。高齢のＡＭＬ患者の治療は議論の余地がある。高齢者は、しばしば、集中的寛解導入化学療法の毒性を容認することができない。典型的な治療計画では、治療に関連する死亡率は１５％〜３０％である。したがって、他の低集中治療法が使用される。これらの患者における５年間の無病生存率は依然としてわずか５〜１０％である。
【００２７】
この低い治療効力および治療に関連する罹患率および死亡率が高いことを考えると、ＡＭＬにおける新しい治療法の未だ満たされていない医学的必要性がある
ＡＭＬにおける１１ｑ２３転座
（１１ｑ２３再構成、１１ｑ再構成およびＭＬＬ再構成等とも称される）
分裂中期細胞の細胞遺伝学的分析は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と新たに診断されたまたは疑われるすべての患者の評価にとって重要な要素である。ほとんどのＡＭＬ患者の悪性細胞は非ランダムで後天的なクローン染色体異常を有する。ある場合には、特定の細胞遺伝学的異常は、形態学的および臨床的に異なる疾患のサブセットと密接に関連し、時には独自に関連する。そのために、２００８年のＷＨＯの造血およびリンパ組織の腫瘍の分類は、形態学的、免疫表現型および臨床的特徴に加えて遺伝的知見を使用して、ＡＭＬの異なるサブタイプを定義している。特定の細胞遺伝学的異常は、ＡＭＬのタイプを確立することに加えて、診断的、予後的および治療上の重要性を有する。
【００２８】
標準的なバンディング技術によると、ＡＭＬを新たに有する患者の５０〜６０％が異常核型を有する。患者の５〜１０％が１１ｑ再構成（１１ｑ２３転座等とも称される）を示す。これらの患者では、染色体バンド１１ｑ２３1に位置する混合系統白血病（ＭＬＬ）遺伝子（ＨＲＸ、ＡＬＬ−１、ＨｔｒｘおよびＫＭＴ２Ａ等とも称される）が様々な異なるパートナー遺伝子座に転座する。ＭＬＬは、正常な胚発生および造血において重要な役割を果たすヒストンメチルトランスフェラーゼをコードし、主にエピジェネティック機構を介して転写を調節する。ＭＬＬを含む転座は、ＭＬＬ融合タンパク質をもたらし、このたんぱく質はＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長因子を脱調節し、それにより通常のチェックポイントがない移転伸長を可能にすると考えられる［Ｍｏｈａｎ  Ｍ、Ｌｉｎ  Ｃ、Ｇｕｅｓｔ  Ｅ、Ｓｈｉｌａｔｉｆａｒｄ  Ａ。延長の認可：ＭＬＬベースの白血病発生の分子メカニズム。Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０；  １０：７２１；Ｌｉｎ  Ｃ、Ｓｍｉｔｈ、ＥＲ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｈら。ＥＬＬ／Ｐ−ＴＥＦｂ伸長複合体の成分であり、ＭＬＬキメラの共有サブユニットであるＡＦＦ４は、転写伸長を白血病に関連付けることができる。Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２０１０；３７：４２９］。
【００２９】
したがって、細胞遺伝学について試験し、また、適用可能であれば蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを使用することは、これらが治療を指示する上で役立つことがあるため重要である。
【００３０】
細胞発生分析は標準的な手順であり、以下に記載されている。
【００３１】
Ｈｅｉｍ  Ｓ、Ｍｉｔｅｌｍａｎ  Ｆ。Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ２００８。
【００３２】
Ｇｏｄｌｅｙ  ＬＡ、ＬｅＢｅａｕ  ＭＭ。Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｎｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ。：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、第８版、Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ、Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ＭＡ、Ｂｅｕｔｌｅｒ  Ｅら。 ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｂｕｒｒ  Ｒｉｄｇｅ、ＩＬ２０１０
Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ＳＨ、Ｃａｍｐｏ  Ｅ、Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬら。Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ、ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｙｏｎ２００８。
【００３３】
１１ｑ２３転座またはその結果のＭＬＬ融合タンパク質は、他の様々な方法、例えばサザンブロット、ＤＮＡ−ＰＣＲ、ＤＮＡプローブ、ＦＩＳＨ、ＲＴ−ＰＣＲ、ｍＲＮＡプローブ、ウェスタンブロット、ＦＡＣＳまたはＥＬＩＳＡによっても検出することもできる。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ、式（Ｉ））、
【化１】
2018502863.tif 000002
【００３５】
特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ’）がこれまで考慮されていなかった特定の腫瘍型、即ち、白血病、特に急性白血病、好ましくは骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病において、有効であることが見いだされた。
【００３６】
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）は、２つの立体異性体、即ち：
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ'）と、（−）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ''）に分離できる、選択されたスルホキサミン−置換アニリノピリミジン誘導体である。
【００３７】
化合物  Ａ’が好ましく、ＢＡＹ１１４３５7２として臨床開発されている。以下に化合物Ａが記載されている場合には、純粋な立体異性体Ａ’およびＡ’’とこれら２つの混合物の両方が意味される。
【００３８】
本発明は、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療および／または予防における４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ’）の使用に関する。好ましいのは化合物  Ａ、好ましくは化合物  Ａ’の急性骨髄性白血病の治療および／または予防における使用であり、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞学的分析によって検出できる。
【００３９】
本発明は、さらに、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より 好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のための医薬の製造における４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用に関する。
【００４０】
本発明の他の態様は、患者における癌の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）
【化２】
2018502863.tif 000003
【００４１】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）の使用であって、当該医薬は白血病を治療するために製造されるものである。 
白血病を治療するための医薬の製造におけるエナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）の使用が好ましい。
【００４２】
急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性 骨髄性 白血病の治療のための医薬の製造における化合物  Ａまたは化合物  Ａ’の使用が好ましい。
【００４３】
特に好ましいのは、化合物  Ａ’の急性骨髄性白血病の治療のための医薬の製造における使用であり、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞学的分析によって検出できる。
【００４４】
本発明の別の態様は、患者の腫瘍組織または腫瘍細胞内において１１ｑ２３転座が検出された患者における急性骨髄性白血病の治療のための医薬の製造における、化合物Ａまたはその生理的に許容される塩、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの使用である。
【００４５】
本発明は、さらに白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のために、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを提供する。
【００４６】
本発明は、また、白血病、特に 急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病 （ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のための式（Ｉ）
【化３】
2018502863.tif 000004
【００４７】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）に関する。
【００４８】
本発明は、好ましくは、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のための（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）に関する。
【００４９】
本発明の他の態様は、急性骨髄性白血病の治療のための化合物  Ａ、好ましくは化合物  Ａ’であって、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞学的分析によって検出できる。
【００５０】
本発明はまた、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法における、式（Ｉ）の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−N−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）
【化４】
2018502863.tif 000005
【００５１】
の使用に関する。
【００５２】
本発明は、好ましくは、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性 白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法における（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）の使用に関する。
【００５３】
本発明の他の態様は、急性骨髄性白血病の治療のための化合物  Ａ、好ましくは 化合物  Ａ’であって、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞学的分析によって検出できる。
【００５４】
本発明の他の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、当該治療方法は以下のステップを含むものである。
【００５５】
ａ）患者からの腫瘍サンプルをアッセイし、
ｂ）１１ｑ２３が転座しているか確認し、
ｃ）工程ｂにおいて１１ｑ２３が転座していることが確認された場合には、治療上有効量の式（Ｉ）の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）、好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）を投与する。
【００５６】
本発明の他の態様は、有効量の式（Ｉ）
【化５】
2018502863.tif 000006
【００５７】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）
好ましくは
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）を用いた白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法である。
【００５８】
好ましい治療方法は、有効量の化合物  Ａ、好ましくは化合物  Ａ’を用いた急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法であり、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞遺伝学的分析によって検出できる。
【００５９】
本出願はさらに、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンを含む、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明はまた、非毒性で薬学的に適切なアジュバントと組み合わせて、式（Ｉ）
【化６】
2018502863.tif 000007
【００６１】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）を含む、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物に関する。
【００６２】
好ましい医薬組成物は、急性骨髄性白血病の治療のための化合物  Ａ、好ましくは化合物  Ａ’を含む医薬組成物であって、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞遺伝学的分析によって検出できる。
【００６３】
本出願はさらに、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病のための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）と少なくとも１つの他の活性成分の組み合わせを提供する。
【００６４】
本発明は、
式（Ｉ）
【化７】
2018502863.tif 000008
【００６５】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ）、好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（S−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）を、少なくとも１つ以上の他の活性成分と組み合わせて含む、白血病、特に急性白血病、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、より好ましくは１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療のための医薬組み合わせにも関する。
【００６６】
好ましい医薬組み合わせは、化合物  Ａ、好ましくは化合物  Ａ’を含む急性骨髄性白血病の治療のための医薬組み合わせであって、治療を受ける患者は、その患者から採取された腫瘍細胞を含む組織サンプル中において１１ｑ２３転座が検出された患者である。転座は、細胞遺伝学的分析によって検出できる。
【００６７】
本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病を治療するためのＣＤＫ９阻害剤に良好に応答する傾向がある患者を同定する方法であって、
ここで、ＣＤＫ９阻害剤は、化合物Ａであり、
この方法は、患者からの組織サンプル中の腫瘍細胞における１１ｑ２３転座の検出を含む。
【００６８】
好ましい方法は、急性骨髄性白血病の治療のためにＣＤＫ９阻害剤に良好に応答する傾向がある患者を同定する方法であって、
ここで、ＣＤＫ９阻害剤は、化合物Ａ’であり、
この方法は、患者からの組織サンプル中の腫瘍細胞における１１ｑ２３転座の検出を含む。転座は、細胞遺伝学的分析によって検出することができる。
【００６９】
生理学的に許容される化合物Ａの塩の使用も同様に本発明の対象とみなされる。
【００７０】
化合物Ａの生理学的に安全な塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００７１】
化合物Ａの生理学的に安全な塩には、慣用の塩基の塩、例として、また好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアもしくは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例として、また好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００７２】
本発明はさらに、化合物Ａおよび少なくとも１つ以上の他の活性成分を含む、白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、とくに１１ｑ２３転座を伴う急性骨髄性白血病の治療用医薬を提供する。
【００７３】
化合物Ａは、全身および／または局所活性を有していてもよい。この目的のために、例えば、経口、非経口、肺経路、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、経耳またはインプラントもしくはステントなどの適切な方法で投与することができる。
【００７４】
これらの投与経路では、本発明による化合物Ａを適切な投与形態で投与することができる。
【００７５】
経口投与に適している形態は、先行技術にしめされているように機能し、本発明の化合物Ａを迅速かつ／または改変された形で送達する形態であり、また、本発明による化合物Ａを結晶および／または非晶質および／または溶解状態で含む形態であり、例えば、錠剤（コーティングされていない錠剤、または、例えば、胃液に抵抗性であるか、または遅延して溶解するか、または不溶性であり本発明の化合物の放出を制御するようなコーティングを施された被覆錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェファー（ｆｉｌｍｓ/ｗａｆｅｒｓ）、フィルム／凍結乾燥物（ｆｉｌｍｓ／ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅｓ）、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または溶液剤の形態である。
【００７６】
非経口投与は、吸収段階を回避して行うことができ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収段階を含めて行うことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。 非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入のための調製物である。
【００７７】
他の投与経路に適した例は、吸入のための医薬形態［とりわけ粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、溶液、スプレー、舌、舌下または頬投与用錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル、坐薬、耳および眼科用製剤、眼浴、眼内挿入物、点耳剤、耳粉剤、耳リンス剤、耳タンポン、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮用治療システム（例えば、パッチ）、乳、ペースト、発泡剤、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００７８】
化合物Ａは上記した投与形態に変換され得る。このことは、それ自体が公知である方法で、不活性な非毒性の医薬的に適した賦形剤と混合することでなされる。これらの賦形剤には特に以下のものが含まれる。
【００７９】
・充填剤および賦形剤（例えば、セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、デンプン、例えば、Ｄｉ-Ｃａｆｏｓ（登録商標）などのリン酸カルシウム）、
・軟膏基剤（例えば、石油ゼリー、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）
・坐剤用の基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬質脂肪）
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）などの脂肪アルコール、例えばＳｐａｎ（登録商標）などのソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）などのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などのポロキサマー、
・緩衝剤および酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）
・増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、例えばＣａｒｂａｐｏｌ（登録商標）のようなポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン）
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）
・流動調節剤、潤滑剤、流動促進剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）のような高分散性シリカ）、
・塗料（例えば、砂糖、セラック）および急速または変更された方法で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）などのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（たとえば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のようなポリメタクリレート、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）のようなポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤）、
・防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタン）、
・香料、甘味料、風味および/または臭気マスキング剤。
【００８０】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物Ａを、１以上の不活性で無毒性の医薬的に適した賦形剤とともに含む医薬および上記目的のための当該医薬の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
投与量および治療計画
投与量および治療計画は、癌の種類および治療目的に応じて変えることができ、また、変えなければならない。
【００８２】
１日投与量は、一般に２０ｍｇから８５０ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００８３】
特に、１日投与量は３０ｍｇから５００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００８４】
好ましい１日投与量は２０ｍｇから４００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。 
特に，１日投与量は４０ｍｇから３００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００８５】
より好ましい１日投与量は２０ｍｇから２００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００８６】
さらにより好ましい１日投与量は５０ｍｇから１８０ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００８７】
これは、単独療法および他の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質との併用療法の両方に適用されるが、併用療法ではおそらく用量の減少を必要とする。
【００８８】
治療は、定期的に繰り返されるサイクルで行うことができる。治療サイクルは、継続期間が２１日間または２８日間のように変化してもよく、それによって投与が連続的または断続的に与えられる。２８日のサイクル長が好ましく、投与は連続的または断続的に行われる。
【００８９】
連続的なスケジュールでは、毎日の投与、例えば、２１日サイクルにおける２１日投与、または、２８日サイクルにおける２８日投与を伴う。
【００９０】
断続的なスケジュールでは、例えば２１日のサイクルまたは２８日のサイクルの中で、治療期間に続いて非治療期間が伴う。断続的なスケジュールの好ましいサイクル期間は２８日間である。
【００９１】
治療期間は、所定の治療サイクル内において２回以上繰り返されてもよい。
【００９２】
治療期間は例えば１から２１日、より好ましくは３から１４日であってよい。
【００９３】
さらにより好ましい断続的なスケジュールは、３日間の治療、続いて４日間の無治療を含み、２８日間の治療サイクルが完了するように毎週繰り返される。
【００９４】
少なくとも疾患の安定化があり、有害作用の発生が容易に治療し得る程度であり、ただし少なくとも容易に認容し得る程度である場合には、治療は成功である。したがって、適用される治療のサイクル数は、治療応答および忍容性にしたがって、患者ごとに異なり得る。
【００９５】
少なくとも疾患の安定化があり、有害作用の発生が容易に治療し得る程度であり、ただし少なくとも容易に認容し得る程度である場合には、治療は成功である。
【００９６】
化合物Ａは、単独で、または必要に応じて、望ましくない且つ許容できない悪影響をもたらさないことを条件として、１つまたは複数の他の薬理学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物Ａおよび１種または複数のさらなる活性成分を含有する薬物を、特に上記の疾患を治療および／または予防するために提供する。
【００９７】
例えば、化合物Ａは、癌を治療するための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。本発明の化合物Ａと癌治療その他に使用されている他の物質と放射線療法の組み合わせが特に望ましい。
【００９８】
組合わせに適した活性成分の例には以下のものがある。
【００９９】
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アゼメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アロマシン、５-アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはｔｉｃｅ−ＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセテート、ベキサメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロックズリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、デカドロンリン酸塩、デルエステロゲン、デニロイキンジフチトックス、デポ・メドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エステラーゼ、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステライド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオルロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオルロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニラデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２α、インターフェロンアルファ２β、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミトタン、ミトキサントロン、メドレナール、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、オラプレド、パクリタキセル、ペディアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン���ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル - メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、シンセロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレニン、パモ酸トリプトレニン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジンカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン; ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＮＤ−１０１、ドキソルビシンＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ，デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒステリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネート二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパズミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、およびそれらの組み合わせ。
【０１００】
好ましい実施形態では、本発明の化合物Ａは、以下の活性成分と組み合わせることができる：
131I-chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルガラビン、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、葉酸カルシウム、カルシウムレボフォリネート、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトックス、デノスマブ、デスロレリン、ジブロスピジウム塩化物、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、ガリウム硝酸塩、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルタキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ-１２５種子、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレブベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-１０３種子、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシ-ＰＥＧ-エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、パーホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォール、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、多糖−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム-２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オステイシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテンジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロポスファミド、トリプトファン、ウベニメックス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１０１】
有望なことに、化合物Ａはまた、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ハーセプチン、セツキシマブ）および組換えタンパク質のような生物学的治療剤と組み合わせることもできる。
【０１０２】
また、化合物Ａは、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レガロフェニブ、ラテイン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの、血管新生に対する他の治療と組み合わせてプラスの効果を達成することもできる。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤ならびに抗ホルモンおよびステロイド性メタボリック酵素阻害剤との組合せは、それらの好ましい有害作用プロフィールのために特に有用である。
【０１０３】
一般に、化合物Ａと他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害性剤との組み合わせは、以下の目標を追求することを可能にする：
・個々の活性成分を用いた治療と比較して、腫瘍の成長を遅くすること、そのサイズを縮小すること、またはそれを完全に排除することにおいて改善された有効性;
・単剤療法の場合よりも低用量で使用される化学療法剤を使用する可能性。
【０１０４】
・個々の投与と比較して有害作用の少ないより耐容性のある療法の可能性;
・より広い範囲の腫瘍疾患を治療する可能性。
【０１０５】
・治療に対するより高い応答率を達成する。
【０１０６】
・現在の標準療法と比較して患者の生存期間が長くなる。
【０１０７】
さらに、本発明による化合物Ａは、放射線療法および／または外科的処置に関連して使用することもできる。
【０１０８】
［実施例］
実施例
１．化合物Ａの調製
化合物Ａ’を、国際公開第２０１２／１６００３４号の実施例４の手順にしたがって調製した。
【０１０９】
２．増殖アッセイ
【表１】
2018502863.tif 000009
【０１１０】
３．インビボ実験
本実験の目的は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに皮下移植された４つの白血病モデルにおいて、化合物Ａ’の単独治療のインビボ効果および忍容性を評価することであった。
【０１１１】
３．１  頭字語および略語
【表２】
2018502863.tif 000010
【０１１２】
３．２  実験計画
実験には、皮下の白血病異種移植を有するメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いた４つのインビボ有効性実験が含まれていた。化合物Ａ’を単剤療法において１つの用量レベルで評価した。全ての群の抗腫瘍活性および忍容性を、ベヒクル対照群を基準として評価した。
【表３】
2018502863.tif 000011
【０１１３】
３．３．  実験手順
３．３．１．  具体的な動物の情報
マウス系統、性別：ＮＯＤ／ＳＣＩＤ、雌性
動物供給元：Ｈａｒｌａｎ
マウスの総数
効力テスト（移植された動物／無作為化された動物）：１００／７４
移植時の大凡の週令：５〜７週
無作為化時の大凡の週令：６〜９週
飼育条件
動物を個々に換気したケージに収容した。動物を１日に２回モニターした。全ての材料は使用前にオートクレーブ処理した。食餌と水は自由に与えた。
【０１１４】
３．３．２．  腫瘍の情報
３．３．２．１．試験した腫瘍の特徴
この研究で用いた腫瘍モデルは、市販の細胞株由来であった。３つの白血病異種移植モデルＭＶ４−１１、ＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１は、１１ｑ２３1転座（１１ｑ３転位、１１ｑ転位およびＭＬＬ転位などとも称される）を有したが、ＨＬ−６０モデルはそのような変異を示さなかった 。
【０１１５】
３．３．２．２．  腫瘍移植
白血病細胞をイソフルラン麻酔下（注射当たり５×１０６細胞）の免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの片側に細胞懸濁液として皮下注射した。ＴＨＰ−１細胞の場合、移植効果を高めるためにマトリゲルを使用した。このために、１×１０８個の白血病細胞をマトリゲルと混合し、５×１０６個の細胞を含む適切な容量の溶液を上記のように注入した。 
３．３．３．  無作為化
移植の最大数が固形腫瘍増殖の開始の明確な徴候を示すまで動物および腫瘍移植を毎日モニターした。無作為化に際して、成長する腫瘍の体積を最初に決定した。約５０〜２５０ｍｍ３、好ましくは８０〜２００ｍｍ３の体積の１つの腫瘍を有する動物を、約１００〜１２０ｍｍ３の群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、試験プロトコールに従って実験群に分配した。無作為化の結果は、実験データとともに記録し保存した。無作為化されなかった動物は安楽死させた。無作為化の日を実験の０日目とする。
【０１１６】
３．３．４．  試験試薬
ベヒクル：注射用水中８０％（ｍ／Ｖ）ＰＥＧ４００
化合物Ａ’：毎週１回ベヒクル中に０．２５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａ’粉末を希釈することによって、投与溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）を調製する; ４℃での投与溶液の貯蔵; 投与量１０ｍｌ／ｋｇ
３．３．５．  観察と計算
３．３．５．１．  死亡率
死亡数のチェックは、日常的なモニタリング中に毎日実施した。
【０１１７】
３．３．５．２．  体重
マウスの体重を週２回測定した。個々のマウスの％相対体重は、以下の式にしたがって、Ｘ日における個々の体重（ＢＷＸ）を０日における個々の体重（ＢＷ０）で割って１００倍して計算した。
【０１１８】
相対体重（Ｘ日）［％］＝ＢＷＸ/ＢＸ０×１００
その時点で生存していたマウスの体重のみを対象に、グループ平均相対体重も計算した。
【０１１９】
３．３．５．３．  腫瘍体積
腫瘍体積は、無作為化の日（０日目）およびその後週２回（即ち、マウスの体重を測定した同じ日に）、ノギスを用いて二次元測定によって計測した。腫瘍体積は以下の式に基づいて算出した。
【０１２０】
腫瘍体積＝（ａ×ｂ２）×０．５
ここで、ａは最大腫瘍直径を示し、ｂはその垂直腫瘍直径を示す。
【０１２１】
３．３．５．４．  抗腫瘍活性
抗腫瘍活性は、ベヒクル対照群に対して最大腫瘍容積阻害として評価した。 データ評価はＯｎｃｏｔｅｓｔ独自のソフトウェアを使用して実施した。
【０１２２】
３．３．５．５．  腫瘍阻害  試験／対照値（％）
特定の日の腫瘍阻害（Ｔ／Ｃ％）を、試験群対対照群のＲＴＶ中央値の比に１００を掛けたものから計算した。
【０１２３】
Ｔ／Ｃ（Ｘ日）［％］＝（Ｘ日における試験群の相対腫瘍体積中央値）／（Ｘ日における対照群の相対腫瘍体積中央値）＝１００
実験中に特定の試験群について記録された最小（または最適）Ｔ／Ｃ％値は、それぞれの治療の最大抗腫瘍活性を表す。グループの無作為化動物の少なくとも５０％がその日に生存していれば、Ｔ／Ｃ値を計算した。
【０１２４】
３．３．５．６．  有効性基準
群最適Ｔ／Ｃ値（％）を以下のように活性評価に使用した。
【表４】
2018502863.tif 000012
【０１２５】
３．４．  結果
３．４．１．  異種移植を有するマウスにおける化合物Ａ’の抗腫瘍効果
ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに皮下移植された４つの白血病モデルにおいて、化合物Ａ’を１用量レベルで評価した。３つの白血病異種移植モデルＭＶ４−１１、ＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１は、１１ｑ２３転座（１１ｑ２３転位、１１ｑ転位およびＭＬＬ転位などとも称される）を有したが、モデルＨＬ−６０はこのような変異を示さなかった。ＭＶ−１１、ＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１では最小Ｔ／Ｃ値が１１．９％〜２１．０％の範囲であり、高い抗腫瘍活性が観察されたが、ＨＬ−６０では境界抗腫瘍活性が観察された（最小Ｔ／Ｃ値：６３．９％）。
【０１２６】
ノンパラメトリックマン - ホイットニー - ウィルコクソンＵ検定によって解析した結果、ＭＶ４−１１、ＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１の腫瘍増殖は、それぞれのべヒクル対照群と比較して、化合物Ａ’処置によって有意に減少した。
【表５】
2018502863.tif 000013
【０１２７】
これらのデータは、白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）型の患者における、化合物Ａ’の顕著で有意な抗腫瘍活性を示す。１１ｑ２３転座を有するＡＭＬ患者（１１ｑ２３転位、１１ｑ転位およびＭＬＬ転位などとも称される）は、化合物Ａ’での処置時に抗腫瘍効果がさらに増大することが期待される。
【０１２８】
３．４．２．  生存および体重変化
腫瘍モデルＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１では、ＢＷＬが認められなかったか、０．４％までのわずかなグループ中央値ＢＷＬが認めらられたが、ＨＬ−６０およびＭＶ４では１０．９％および９．１％の中等度で実質的なグループ中央値ＢＷＬが観察された。生存率は６７％から１００％の範囲であった。
【０１２９】
結論として、化合物Ａ’は、白血病異種移植を有するマウスにおいて許容可能な耐容性プロフィールを示した。
【０１３０】
３．５．まとめと結論
ＢＨＣの治験化合物Ａ’のインビボでの有効性および忍容性を、皮下に移植した４つの細胞株由来白血病異種移植モデルにおける単独療法で評価した。３つの白血病異種移植モデルＭＶ４−１１、ＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１は、１１ｑ２３転座（１１ｑ２３転位、１１ｑ転位およびＭＬＬなどとも称される）を有したが、モデルＨＬ−６０はこのような変化を示さなかった。
【０１３１】
全ての白血病モデルを、対応する細胞系の皮下注射によってメスＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに移植した。化合物Ａ’を１日１回単剤療法で１回投与量（２５ｍｇ / ｋｇ /日）で経口投与し、皮下腫瘍が確立したら治療を開始した。ベヒクル処理対照群を各実験に含めた。群の大きさは、１群あたり８〜１０匹であった。ベヒクル対照群を参考にして、抗腫瘍活性（腫瘍成長阻害）およびすべての群の忍容性を評価した。
【０１３２】
ＭＶ４−１１、ＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１において１１．９％〜２１．０％の範囲の最小Ｔ／Ｃ値である高い抗腫瘍活性が観察され、ＨＬ−６０において境界抗腫瘍活性が観察された（最小Ｔ／Ｃ値：６３．９％）。前者３つのモデルにおける腫瘍増殖は、それぞれのベヒクル対照群と比較して、化合物Ａ’処置によって有意に減弱した（Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ-ＷｉｌｃｏｘｏｎＵ検定）。腫瘍モデルＮＯＭＯ−１およびＴＨＰ−１では、グループ中央値ＢＷＬが観察されないか、０．４％までのわずかなグループ中央値ＢＭＬが観察されたが、ＨＬ−６０およびＭＶ４−１１では、１０．９％までの中等度で実質的なグループ中央値ＢＷＬが観察された。
【０１３３】
結論として、これらのデータは、急性白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）型の患者における、化合物Ａ’の顕著で有意な抗腫瘍活性を示す。１１ｑ２３転座を有するＡＭＬ患者（１１ｑ２３転位、１１ｑ転位およびＭＬＬ転位などとも称される）は、化合物Ａ’での治療時に抗腫瘍効果がさらに増大することが期待される。
【国際調査報告】
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