(57)【要約】  本発明は、食品、栄養補助食品、若しくは動物飼料における使用、又は医薬としての使用のためのアスタキサンチン組成物に関する。(式(A))アスタキサンチン組成物は、組成物中のアスタキサンチン及びアスタキサンチン誘導体の総重量に対して少なくとも50重量%、特に少なくとも60重量%、より特に少なくとも70重量%、及びとりわけ少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%の、C18-1脂肪酸を有するアスタキサンチンのモノエステルを含有し、特に高いバイオアベイラビリティを有する。それらはそれゆえ、食品、栄養補助食品、又は動物飼料における使用に、並びに医薬としての及び医薬調製物又は医薬剤の成分としての治療用途に特に適する。【化１】2018511312.tif 000006【選択図】なし
2018511312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
食品、栄養補助食品、又は飼料におけるアスタキサンチン組成物の使用であって、アスタキサンチン組成物が、組成物中のアスタキサンチン及びアスタキサンチン誘導体の総重量に基づいて少なくとも50重量%の、少なくとも1つの、アスタキサンチンとC18-1脂肪酸とのモノエステルを含む、使用。
【請求項２】
組成物中のアスタキサンチン及びアスタキサンチン誘導体の総重量に基づいて、アスタキサンチン組成物中に存在するアスタキサンチンの30重量%未満が、アスタキサンチンと、C18-1脂肪酸以外の脂肪族C16〜C22-モノカルボン酸とのモノエステルの形態で存在する、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
アスタキサンチン組成物中に存在するアスタキサンチンモノエステルの少なくとも90重量%が、アスタキサンチンとC18-1脂肪酸とのモノエステルの形態で存在する、請求項1又は2に記載の使用。
【請求項４】
アスタキサンチンとC18-1脂肪酸とのモノエステル以外のアスタキサンチンモノエステルが、C18-0、C18-2、C18-3、及びC18-4の中から選択される1つの脂肪酸とのモノエステルの中から選択される、請求項2又は3に記載の使用。
【請求項５】
アスタキサンチンモノエステル中に存在する不飽和脂肪酸の60重量%未満が、トランス脂肪酸として存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
アスタキサンチンモノエステルの少なくとも40重量%が、全てトランスのアスタキサンチンのモノエステルの形態で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
アスタキサンチンモノエステルの少なくとも90重量%が、3及び3'位の不斉中心でそれぞれ、(S)又は(R)配置のいずれかを有するアスタキサンチンのモノエステルの形態で存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか一項に記載のアスタキサンチン組成物、及び食品、飼料、又は栄養補助食品に適する補助剤を含む、食品添加物、飼料添加物、又は栄養補助食品の形態の組成物。
【請求項９】
アスタキサンチン組成物及び食品又は飼料に適する油又は脂肪の、溶液及び懸濁液の中から選択される、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
アスタキサンチン組成物及び保護コロイドを含む、粉末の形態の請求項8に記載の組成物。
【請求項１１】
経口投与のための栄養補助食品の形態の、請求項8に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項1〜7のいずれか一項に記載のアスタキサンチン組成物を含む食品であって、アスタキサンチン組成物の濃度が、食品に承認されているアスタキサンチン含有量に相当する、食品。
【請求項１３】
請求項1〜7のいずれか一項に記載のアスタキサンチン組成物を含む飼料であって、アスタキサンチン組成物の濃度が、飼料に承認されているアスタキサンチン含有量に相当する、飼料。
【請求項１４】
請求項1〜7のいずれか一項に記載のアスタキサンチン組成物の従来の食品又は飼料への添加を含む、食品又は飼料の調製のための方法。
【請求項１５】
医薬として及び薬用調製物の成分としての治療用途のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のアスタキサンチン組成物。
【請求項１６】
関節疾患、眼の疾患、皮膚疾患、皮膚の加齢、心疾患、血管疾患、炎症性疾患、腫瘍疾患、細菌感染、2型糖尿病及び関連する続発症、並びに変性神経障害の治療又は予防のための、男性の生殖能力、記憶、体力、及び集中力を改善するための、並びに免疫系を強化するための、請求項15に記載のアスタキサンチン組成物。
【請求項１７】
請求項1〜7のいずれか一項に記載のアスタキサンチン組成物及び少なくとも1つの医薬として適する助剤を含む、薬用調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、栄養補助食品、若しくは飼料での使用、又は医薬としての使用のためのアスタキサンチン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスタキサンチン(3,3'-ジヒドロキシ-β,β-カロテン-4,4'-ジオン)は、キサントフィル群からの赤色カロテノイド色素であり、本明細書中以下の式により示される(示されるものは、全てトランスの異性体である)。
【０００３】
【化１】
2018511312.tif 000003
【０００４】
アスタキサンチンは、本明細書中以下ではAXTとも示され、3及び3'位に不斉中心を有し、それゆえ、(3R,3'R)、(3S,3'S)、及び(3S,3'R)異性体のジアステレオマー混合物として、(3R,3'R)異性体のラセミ体及び(3S,3'S)異性体のラセミ体として、又は純粋な異性体の形態で存在する場合がある。合成AXTは、厳密にジアステレオマー(3S,3'S)、(3R,3'S)、及び(3R,3'R)の混合物である。天然源から得られたAXTは、各々の天然源によって、実質的に純粋な(3S,3'S)又は(3R,3'R)形態で存在する場合がある。同様に、鏡像異性的に純粋なアスタキサンチンは、全合成により得られる。
【０００５】
アスタキサンチンは、主として合成で調製される。これに関連して、G. Britton、S. Liaanen-Jensen、H. Pfander(編)、「Carotenoids」、2巻、Birkhauser Verlag、Basel、1996年、特に11頁、267頁及び以下の頁、並びに281頁及び以下の頁、並びにその中で引用される文献;B. Schafer、「Naturstoffe der chemischen Industrie [Natural substances of the chemical industry]」、Akademischer Verlag、Heidelberg、2007年、427頁及び以下の頁、並びにその中で引用される文献;欧州特許第1197483号、同第1285912号を参照のこと。
【０００６】
合成アスタキサンチンの調製に加えて、アスタキサンチンは、ヘマトコッカス・プルビアリス(Haematococcus pluvialis)から工業規模で得ることもできる(E.A. Johnson、G.H. An、「Crit. Rev. Biotechnol.」、1991年、11巻、297〜326頁)。これにより、アスタキサンチンのモノ及びジ脂肪酸エステルの複雑な混合物が得られる。これに関連して、D. Breithaupt、「J. Agric. Food. Chem.」、2004年、52巻、3870〜3875頁も参照のこと。
【０００７】
アスタキサンチンは、飼料添加物として承認されており、主として様々な動物の、特にサケ及びマスの飼料成分として使用されている。したがって、AXTは、ビタミン様効果を有し、それゆえ、養魚場で魚の繁殖性及び免疫応答に対して正の効果を有し、食用肉の魅力的な着色をもたらす。また、アスタキサンチンは、栄養補助食品の添加物として、抗酸化特性を有する化粧品添加物として、又は食品の色素として使用されている。
【０００８】
AXTは、UV照射により引き起こされるストレスから皮膚を保護することができ、その機能において、ビタミンEよりかなり強力な活性を有する。AXTは、日焼け止めの保護効果を補い、洗い流すことができない。
【０００９】
AXTは原理的に一連の様々な健康障害の治療に適切であることが、最近報告されている。例えば、J.H. Weisburger、「Am. J. Clin. Nutr.」、1991年、53巻、226S〜237S頁;M. Guerin、「Trends in Biotechnology」、2003年、21巻、210〜216頁;Ghazi Husseinら、「J. Nat. Prod.」、2006年、69巻、443〜449頁;「Astaxanthin and Human Health - Literature Survey」、Algatechnologies、http://www.astapure-algatech.com/Data/Sub2_1/Files/algatechnologies.pdfを参照のこと。各場合に、更なる検証を伴う。
【００１０】
したがって、動物モデルについてのインビボ研究は、AXTが血糖値を低下させ、代謝症候群の様々なパラメータを改善するという仮説を可能にする(K. Uchiyama、「Redox. Rep.」、2000年、7巻5号、290〜3頁;G. Husseinら、「J. Pharm. Sci.」、2007年、100巻(補遺1)、176頁;M. Ikeuchiら、「Biosci. Biotechnol. Biochem.」、2007年、71巻、893〜9頁;Naito, Y.、K. Uchiyamaら、「Biofactors」、2004年、20巻1号、49〜59頁)。
【００１１】
血液高血圧モデルでは、AXTは、血流増大及び血管緊張をもたらす。例えば、H. Yanaiら、2008年、「Integrated Blood Pressure Control」、1巻、1〜3頁を参照のこと。
【００１２】
疫学的研究は、アスタキサンチン等のカロテノイドが、心疾患に対して正の効果を有することを示唆する(D. A. Cooperら、「Nutr. Rev.」、1999年、57巻、210〜214頁;J. Krappiら、「Int. J. Nutr. Res.」、2006年、77巻1号、3〜11頁)。アスタキサンチン等のカロテノイドは、その抗酸化効果、特に低密度リポタンパク質の酸化を阻害するその効果のために、アテローム性動脈硬化症の予防に提案されている。T. Iwamotoら、「J. Atheroscler. Thromb.」、2000年、7巻、216〜222頁を参照のこと。
【００１３】
更に、AXTの投与ががんのリスクを低減させることが、様々な情報源により報告されている。J.H. Weisburger、「Am. J. Clin. Nutr.」、1991年、53巻、226S〜237S頁を参照のこと。マウスにおけるインビボ研究は、アスタキサンチンが特に乳癌、膀胱癌、及び肺癌の腫瘍成長を遅延させるか、又は実際に阻害することを示す。B.P. Chewら、「Anticancer Res.」、1999年、19巻、1849〜1853頁;T. Tanakaら、「Carcinogenesis」、1994年、15巻、15〜19頁;及びD. A. Cooperら、「Nutr. Rev.」、1999年、57巻、133〜145頁を参照のこと。更に、AXTは、コネクシン43の形成を促進するように見え、それゆえ他のがん疾患に対する化学保護効果を有する(A.L. Vineら、「Nutr. Cancer」、52巻1号、2005年、105〜113頁を参照のこと)。
【００１４】
更に、アスタキサンチンは、免疫系の調節において役割を果たし(H. Jyonouchiら、「J. Nutr.」、1995年、125巻、1570〜1573頁を参照のこと)、抗炎症効果を有する(J. Parkら、「Nutr. Metab.」、2010年、7巻、18〜27頁;Kurashigeら、「Physiol. Chem. Phys. Med.」、1990年、NMR22巻、27〜38頁;K. Ohgamiら、「Investigative Ophthalmology & Visual Sci.」、2003年、44巻6号、2694〜2701頁;及びY. Suzukiら、「Exp. Eye Res.」、2006年、82巻2号、275〜281頁)。また、アスタキサンチンは、クローン病等の自己免疫疾患の治療に提案されている。
【００１５】
更に、アスタキサンチンは、関節疾患の治療に、特に炎症性関節疾患の症状を改善するために提案されている。Y. Nir、G. Spiller、C. Multz C.、「Effect of an Astaxanthin-containing product on carpal tunnel syndrome.」、American College of Nutrition Annual Meeting、San Antonio、Texas、2002年10月;Y. Nir、G. Spiller.、Los Altos、「California: Health Research and Studies Center」、2002年;Y. Nir、G. Spiller.、「J Am Coll Nutr」、2002年、21巻を参照のこと。
【００１６】
AXTの投与は、細菌感染の過程、特にヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori)の感染により引き起こされる胃腸管の炎症に対して有利な効果を有することが動物モデルで示されている。M. Bennedsenら、「Immunol. Lett.」、1999年、70巻、185〜189頁を参照のこと。
【００１７】
更に、アスタキサンチンは、UV照射による水晶体損傷及び網膜損傷、黄斑変性、白内障、及び緑内障等の眼の疾患の予防に、男性の生殖能力を改善するために、並びに記憶、集中力、及び体力を改善するために提案されている(K. Sawakiら、「Journal of Clinical Therapeutics & Medicines」、2002年、18巻、73〜88頁)。
【００１８】
アスタキサンチンは、皮膚の加齢を遅延させ、しわ、しみ、及びそばかすの発達を低減させることに実質的に寄与することができる(Suganuma Kら、Jichi Medical University Journal.」、2012年、35巻、25〜33頁;K. Tominaga Kら、「Acta Biochim Pol.」、2012年59巻1号、43〜7頁;E. Yamashita、「Carotenoid Science.」、2006年、10巻、91〜5頁;A. Satohら、「Oyo Yakuri Pharmacometrics」、2011年、80巻1/2号、7〜11頁)。
【００１９】
アスタキサンチンはそれゆえ、原理的に、医薬の調製のために、並びに飼料、食品、及び栄養補助食品、特にヒトの栄養のためのもののために興味深いものである。しかしながら、主要な問題は、アスタキサンチンが、経口投与される場合、ヒト又は動物生物体により不十分にしか吸収されず、血清又はリンパ血清(lymph serum)において得られる血清レベルは低いものでしかないことである。例えば、R.M.Clarkら、「Lipids」、2000年、35巻、803〜806頁;J. Mercke Odebergら、「Europ. J. Pharm. Sci.」、2003年、19巻、299〜304頁;M. Osterlieら、「J. Nutr. Biochem」、2000年、11巻、482〜490頁を参照のこと。別の問題は、アスタキサンチンが、栄養補助食品及び医薬の投与の調製のために適する補助剤(adjuvant)中でやや溶けにくいという事実である。この問題は、アスタキサンチンを脂肪酸でエステル化することにより部分的に克服することができるが、アスタキサンチンと脂肪酸とのジエステルは驚くべきことに、得られる血清レベルの点で非エステル化アスタキサンチンと同等の特性を有する。D.A. Whiteら、「Aquacult. Res.」、2002年、33巻、343〜350頁;Odebergら、「Eur. J. Pharmac. Sciences」、2003年、19巻、299〜304頁;Miyazawaら、「Biosci Biotechnol Biochem」、2011年、76巻、1856〜1858頁;Osterlieら、「J. Nutr. Biochem.」、11巻、2000年、482〜490頁;Okadaら、「Biosci. Biotechnol. Biochem.」、2009年、73巻、1928〜32頁;Coral-Hinostrozaら、「Comparative Biochemistry and Physiology, Part C」、139巻、2004年、99〜110頁を参照のこと。
【００２０】
アスタキサンチンは、腸管上皮への受動拡散により吸収されることが知られており、そのために、ある特定の量の脂肪が必要であり、それゆえそれは食物中の脂肪により促進することができる(G.N. Coral-Hinostrozaら、「Comp. Biochem. Physiol. Part C」、2004年、139巻、99〜110頁、及び更なる検証を参照のこと)。J. Mercke Odebergら(「Europ. J. Pharm. Sci.」、2003年、19巻、299〜304頁)は、アスタキサンチンの経口バイオアベイラビリティは、バイオアベイラビリティに対して大きな効果を有するこの目的のために使用される乳化剤を伴う特別な脂肪含有製剤により改善することができることを説明している。しかしながら、製剤による経口バイオアベイラビリティの改善は、アスタキサンチンの使用法の可能性を制限するので、限定される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】E.A. Johnson、G.H. An、Crit. Rev. Biotechnol.、1991年、11巻、297〜326頁
【非特許文献２】D. Breithaupt、J. Agric. Food. Chem.、2004年、52巻、3870〜3875頁
【非特許文献３】R.M.Clarkら、Lipids、2000年、35巻、803〜806頁
【非特許文献４】J. Mercke Odebergら、Europ. J. Pharm. Sci.、2003年、19巻、299〜304頁
【非特許文献５】M. Osterlieら、J. Nutr. Biochem、2000年、11巻、482〜490頁
【非特許文献６】D.A. Whiteら、Aquacult. Res.、2002年、33巻、343〜350頁
【非特許文献７】Odebergら、Eur. J. Pharmac. Sciences、2003年、19巻、299〜304頁
【非特許文献８】Miyazawaら、Biosci Biotechnol Biochem、2011年、76巻、1856〜1858頁
【非特許文献９】Osterlieら、J. Nutr. Biochem.、11巻、2000年、482〜490頁
【非特許文献１０】Okadaら、Biosci. Biotechnol. Biochem.、2009年、73巻、1928〜32頁
【非特許文献１１】Coral-Hinostrozaら、Comparative Biochemistry and Physiology, Part C、139巻、2004年、99〜110頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
出願人自身の研究は、アスタキサンチン脂肪酸エステルの複雑な混合物である、ヘマトコッカス・プルビアリスから得られる「天然アスタキサンチン」が、アスタキサンチン又はアスタキサンチンのジ脂肪酸エステルより改善した経口バイオアベイラビリティを有することを示した。しかしながら、天然アスタキサンチンの市販による入手可能性は、非常に限定されている。そのような混合物の複雑性のために、それは医薬用途にはほとんど興味をもたれていない。
【００２３】
それゆえ、先行技術の不利益を克服すること、及び特により優れた経口バイオアベイラビリティを第1に有し、かつ更にヘマトコッカス・プルビアリスから得られる「天然アスタキサンチン」より容易に入手可能な、アスタキサンチン誘導体又はアスタキサンチン組成物を調製することが、本発明の目的である。
【００２４】
先行欧州特許出願第14184483.7号は、アスタキサンチンを第3級アミン塩基の存在下で脂肪酸クロリドにてエステル化することによる、アスタキサンチンのジ脂肪酸エステルの調製を説明している。遊離酸が酸クロリドの代わりに使用される場合、主要な生成物はモノ脂肪酸エステルであり、これは未反応アスタキサンチンを除去することにより反応混合物から得ることができる。更に、未反応アスタキサンチン及びジ脂肪酸エステルを有する混合物中で準化学量論量の酸クロリドを使用することにより、モノ脂肪酸エステルを得ることが可能である。モノエステルは、例えばクロマトグラフィーにより混合物から単離することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
驚くべきことに、組成物中のアスタキサンチン及びアスタキサンチン誘導体の総重量に基づいて少なくとも50重量%、特に少なくとも60重量%、とりわけ好ましくは少なくとも70重量%、及び具体的には少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%の、アスタキサンチンとC18-1脂肪酸とのモノエステルを含むアスタキサンチン組成物が、特に優れたバイオアベイラビリティを示すことが今回発見された。
【００２６】
それゆえ、本発明の主題は、食品、栄養補助食品、又は飼料におけるアスタキサンチン組成物の使用であり、ここで、アスタキサンチン組成物は、組成物中のアスタキサンチン及びアスタキサンチン誘導体の総重量に基づいて少なくとも50重量%、特に少なくとも60重量%、とりわけ好ましくは少なくとも70重量%、及び具体的には少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%の、アスタキサンチンとC18-1脂肪酸とのモノエステルを含む。
【００２７】
また、本発明の主題は、医薬として及び薬用調製物又は医薬製品の成分としての治療用途のための、本明細書中及び本明細書中以下に説明するアスタキサンチン組成物である。したがって、また、本発明は、本発明に従うアスタキサンチン組成物、及び医薬目的のために適する少なくとも1つの助剤(auxiliary)又は補助剤を含む、医薬に関する。
【００２８】
また、本発明は、本発明に従うアスタキサンチン組成物、及び食品に適する少なくとも1つの添加物、すなわち、食品に適する少なくとも1つの補助剤を含む、食品添加物に関する。
【００２９】
また、本発明は、本発明に従うアスタキサンチン組成物、及び飼料に適する少なくとも1つの添加物、すなわち、飼料に適する少なくとも1つの補助剤を含む、飼料添加物に関する。
【００３０】
また、本発明は、本発明に従うアスタキサンチン組成物、及び栄養補助食品に適する少なくとも1つの添加物、すなわち、栄養補助食品に適する少なくとも1つの補助剤を含む、栄養補助食品に関する。
【００３１】
当然、上記に挙げた食品添加物、飼料添加物、栄養補助食品、及び医薬組成物は、単独のアスタキサンチン含有成分として本発明に従うアスタキサンチン組成物を含み、それらは特に更なる非エステル化アスタキサンチン又は更なるアスタキサンチン誘導体を含まない。
【００３２】
本発明は、一連の利点を伴う。第1に、本発明に従う組成物は、非エステル化アスタキサンチン又は対応するジエステルより優れた経口バイオアベイラビリティを示し、血漿中で達成されるアスタキサンチン血清レベルは、何倍も高い。驚くべきことに、本発明に従うアスタキサンチン組成物の経口バイオアベイラビリティは、「天然アスタキサンチン」の経口バイオアベイラビリティより更に優れている。更に、この組成物は、容易に合成することができる。最後ではあるが、特に、また、本発明に従う組成物は、それらの経口バイオアベイラビリティが改善されているという事実のために、医薬用途に特に魅力的である。
【００３３】
特に、本発明に従うアスタキサンチン組成物は、多数の疾患症状及び健康障害の予防及び治療のため、例えば
-  関節疾患、特に炎症性関節疾患、例えば関節リウマチ、関節症、及び手根管症候群の予防及び治療のため、
-  眼の疾患、例えば水晶体又は網膜への損傷の予防及び治療のため、例えば黄斑変性、白内障、又は緑内障の予防のため、並びにUV照射による損傷に対する水晶体及び網膜の保護のため、
-  皮膚疾患の予防及び治療のため、並びに皮膚の加齢の予防及び低減のため、特にしわ、しみ、及びそばかすの予防及び低減のため、
-  心疾患の予防及び治療のため、特に心筋梗塞の予防のため、並びに心筋梗塞後の療養を改善するため、
-  2型糖尿病及び関連する付随する疾患の予防及び治療のため、例えば代謝症候群の予防及び治療のため、インスリン抵抗性個体において血糖値を低下させるため、又は糖尿病性腎症の治療及び予防のため、
-  腫瘍疾患、特に子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、及び肺癌の予防及び治療のため、
-  血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症の予防及び治療のため、
-  細菌感染の治療のため、特にヘリコバクター・ピロリ菌の感染により引き起こされる胃腸管疾患の過程を改善するため、
-  炎症性疾患の、特に自己免疫疾患、例えばクローン病の予防及び治療のため、
-  変性神経障害、例えばパーキンソン病の予防及び治療のため、
-  男性の生殖能力を改善するため、
-  一般的健康状態を改善するため、
-  記憶及び集中力を改善するため、
-  体力を改善するため、
-  免疫系を強化するため
に適する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の意味での治療は、急性又は慢性徴候、症状、及び/又は機能不全の治療だけでなく、特に再発予防又はフェーズ予防(phase prophylaxis)としての予防処置(予防法)も含む。治療は、例えば症状の抑制として、対症的に向けてもよい。それは短期で行っても、中期に向けてもよく、又はまた、例えば維持療法の部分として、長期治療であってもよい。
【００３５】
本明細書中及び本明細書中以下で、飼料は、非ヒトの、特に非ヒト哺乳類の、しかしまた魚類の、栄養のための製品として理解される。飼料添加物は、したがって、飼料の製造中にそれに組み込むことができる、例えば粉末又は液体の形態の、製剤を意味すると理解される。
【００３６】
本明細書中及び本明細書中以下で、食品は、主に脂肪、タンパク質、及び炭水化物等の栄養素の摂取に役立つ、ヒトの栄養のための栄養素含有製品を意味すると理解される。食品添加物は、したがって、食品の製造中にそれに組み込むことができる、例えば粉末又は液体の形態の、製剤を意味すると理解される。
【００３７】
本明細書中及び本明細書中以下で、栄養補助食品は、経口投与に適切であり、活性物質、本発明の場合にはアスタキサンチン又は誘導体を投与する主な目的で、このようにして一般的食事又は一般的健康状態の改善を達成するために、伝統的な食物に加えてヒトが摂取する製剤を意味すると理解される。栄養補助食品は、食品と医薬との間の境界を占め、EU法では、ガイドライン2002/46/ECにより規制されている。
【００３８】
本明細書中及び本明細書中以下で、モノカルボン酸又は脂肪酸等の総称用語で使用する接頭辞Cn〜Cmは、その総称用語が言及する群の一員が含み得る炭素原子の数の範囲を示す。
【００３９】
本発明に従うアスタキサンチン組成物は、主として、すなわち少なくとも50重量%、特に少なくとも60重量%、とりわけ好ましくは少なくとも70重量%、及び具体的には少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%までの、C18-1脂肪酸、特に直鎖C18-1脂肪酸のモノエステルを含む。これに加えて、また、本発明に従うアスタキサンチン組成物は、非エステル化アスタキサンチン及び/又は1つ以上のアスタキサンチンとC18-1脂肪酸以外の脂肪酸とのモノエステル若しくは1つ以上のアスタキサンチンと脂肪酸とのジエステルを含む場合があり、その含有量、すなわち、非エステル化アスタキサンチン、ジエステル、及びC18-1脂肪酸以外の酸のモノエステルの総量は、本発明に従って、組成物中のアスタキサンチン及びアスタキサンチン誘導体の総重量に基づいて50重量%、特に40重量%、とりわけ好ましくは30重量%、及び具体的には20重量%、又は10重量%を超えない。しかしながら、また、アスタキサンチン組成物は排他的に、又はほとんど排他的に、すなわち、90重量%超までの、アスタキサンチンとC18-1脂肪酸とのモノエステルからなる場合がある。
【００４０】
C18-1脂肪酸は、正確に1つのエチレン性不飽和二重結合を有する脂肪族モノカルボン酸を意味すると理解される。この二重結合は、C18-1脂肪酸の炭化水素基の任意の位置に、特に9位又は11位に位置する場合がある。モノエステルのC18-1脂肪酸基中の二重結合の少なくとも40%、特に少なくとも50%、とりわけ好ましくは少なくとも60%、及びとりわけ少なくとも70%がZ配置であること、すなわち、シス配置を示すことが有利であると証明されている。C18-1脂肪酸は、好ましくは分岐していない。
【００４１】
適切なC18-1脂肪酸の例は、オレイン酸及びそのトランス異性体エライジン酸、並びにまた、バクセン酸である。
【００４２】
C18-1脂肪酸以外の適切な脂肪酸は、飽和C10〜C22-モノカルボン酸、モノ不飽和C10〜C17-及びC19〜C22-モノカルボン酸、並びにポリ不飽和、例えばジ、トリ、テトラ、ペンタ、又はヘキサ不飽和脂肪族C10〜C22-モノカルボン酸を含む。
【００４３】
C18-1脂肪酸以外の脂肪族C10〜C22-モノカルボン酸の例は、主として、
-  飽和脂肪族C10〜C22-モノカルボン酸、特に偶数酸、例えばカプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、及びベヘン酸、
-  モノ不飽和C10〜C17-及びC19〜C22-モノカルボン酸、例えばミリストレイン酸、パルミトレイン酸、C20-1酸、例えばエイコセン酸及びガドレイン酸、C22-1酸、例えばセトレイン酸及びエルカ酸、
-  ポリ不飽和C10〜C22-モノカルボン酸、例えばリノール酸(C18-2酸)、C18-3酸アルファ-リノレン酸、ガンマ-リノレン酸、カレンジュラ酸(calendulic acid)、プニカ酸、アルファ-エレオステアリン酸、及びベータ-エレオステアリン酸、C20-4酸アラキドン酸、C20-5酸ティムノドン酸(=エイコサペンタエン酸)及びクルパノドン酸、C22-5酸ドコサペンタエン酸、並びにC22-6酸セルボン酸
である。
【００４４】
C18-1脂肪酸以外の好ましい脂肪酸は、飽和、モノ又はポリ不飽和、脂肪族、非分岐C18〜C22-モノカルボン酸の中から選択される。C18-1脂肪酸以外の脂肪酸は、特にC18-0、C18-2、C18-3、及びC18-4脂肪酸の中から選択される。
【００４５】
本発明に従うアスタキサンチン組成物の中で、特に好ましいその他のものは、アスタキサンチンモノエステルの少なくとも90重量%が、アスタキサンチンとC18-1脂肪酸、特にオレイン酸又はオレイン酸のシス/トランス異性体混合物とのモノエステルである、組成物である。C18-1脂肪酸のモノエステルでは、C18-1脂肪酸残基中の二重結合の60%以下、特に40%以下、及び具体的には30%以下がトランス型で存在することが好ましい。
【００４６】
一群の実施形態では、C18-1脂肪酸のモノエステルの、特にオレイン酸のモノエステルの、少なくとも40重量%、特に少なくとも60重量%、又は少なくとも80重量%が、全てEのアスタキサンチンのモノエステルとして存在する。好ましくは、組成物中に存在する全てのアスタキサンチン化合物、すなわち、適切な場合存在し得る全てのモノエステル及びジエステル、並びに非エステル化アスタキサンチンは、少なくとも40重量%、特に少なくとも60重量%、又は少なくとも80重量%まで全てEのアスタキサンチン化合物として存在する。
【００４７】
更なる一群の実施形態では、C18-1脂肪酸のモノエステルの、特にオレイン酸のモノエステルの、20〜90重量%、特に30〜80重量%、又は40〜70重量%は、全てEのアスタキサンチンのモノエステルとして存在し、10〜80重量%、特に20〜70重量%、又は30〜60重量%は、1つ以上のZ異性体のモノエステルとして、例えばアスタキサンチンの9-Z、13-Z、若しくは15-Z異性体として、又はアスタキサンチンのこれらのZ異性体の2つ若しくは3つの混合物のモノエステルとして存在する。この実施形態では、組成物中に存在する全てのアスタキサンチン化合物、すなわち、全てのモノエステル及び場合によって存在し得るジエステル、並びに非エステル化アスタキサンチンは、20〜90重量%、特に30〜80重量%、又は40〜70重量%まで全てEのアスタキサンチン化合物として、及び10〜80重量%、特に20〜70重量%、又は30〜60重量%まで1つ以上のZ異性体として、例えば9-Z、13-Z、若しくは15-Z異性体として、又はこれらのZ異性体の2つ若しくは3つの混合物のモノエステルとして存在する。
【００４８】
更なる一群の実施形態では、C18-1脂肪酸のモノエステルの、特にオレイン酸のモノエステルの、少なくとも80重量%、特に少なくとも90重量%は、アスタキサンチンの3S,3'Sエナンチオマーのモノエステルとして存在する。
【００４９】
更なる一群の実施形態では、C18-1脂肪酸のモノエステルの、特にオレイン酸のモノエステルの、少なくとも80重量%、特に少なくとも90重量%は、アスタキサンチンの3R,3'Rエナンチオマーのモノエステルとして存在する。
【００５０】
更なる一群の実施形態では、C18-1脂肪酸のモノエステル、特にオレイン酸のモノエステルは、アスタキサンチンの3S,3'Sエナンチオマーの、3R,3'S-メソ型の、及び3R,3'Rエナンチオマーの混合物、特にこれらのアスタキサンチン形態の統計的混合物(statistic mixture)のモノエステルである。
【００５１】
本発明の一群の実施形態に従って、本発明に従うアスタキサンチン組成物又は対応するモノエステルは、食品添加物又は飼料添加物中で使用される。これらの食品又は飼料添加物は、本発明に従うアスタキサンチン組成物、及び食品又は飼料に適する少なくとも1つの助剤又は補助剤を含む。食品又は飼料に適する補助剤は、本発明の目的のために、動物及び/又はヒト栄養に承認されている物質を意味すると理解されるべきである。
【００５２】
適切な補助剤は、特に、添加物中のアスタキサンチン組成物をより扱いやすい濃度まで希釈することにより、添加物を食品に組み込むことを可能にする補助剤である。これらは、上記の全ての担体、特に液体担体、例えば植物油及び有機溶媒を含むが、固体担体、例えば脂肪、脂肪酸、蝋、脂肪アルコール及び脂肪アルコールの脂肪酸エステル、炭水化物、糖アルコール、並びに食品又は飼料の製造に承認されている無機充填剤も含む。
【００５３】
溶媒の例は、
-  C1〜C6-アルカノール、例えばエタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、及びそれらの混合物、
-  脂肪族C1〜C4-カルボン酸のC1〜C4-アルキルエステル、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、又はイソブチルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物、並びに、
-  3〜6C原子を有する脂肪族、特に非環式ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、及びそれらの混合物、並びに、
-  様々なクラスの上記に挙げた溶媒からの上記に挙げた溶媒の混合物
である。
【００５４】
適切な炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、及び多糖類を含む。単糖類及び二糖類の例は、主にブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、麦芽糖、ショ糖、及び乳糖である。適切な多糖類は、デンプン及びオリゴマーデンプン分解生成物(デキストリン)、並びにセルロース粉末である。
【００５５】
適切な糖アルコールは、主にソルビタン及びグリセロールである。
【００５６】
適切な脂肪及び油は、合成したもの、鉱物、植物、又は動物起源のものである場合がある。
【００５７】
油の例は、植物油、例えばダイズ油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、菜種油、紅花油、麦芽油、米ぬか油(rice oil)、ココナッツ油、アーモンド油、杏仁油、パーム油、パーム核油、アボカド油、ホホバ油、ヘーゼルナッツ油、クルミ油、ピーナッツ油、ピスタチオ油、中鎖(=C8〜C10)植物性脂肪酸のトリグリセリド(いわゆるMCT油)、及びPUFA油(PUFA=ポリ不飽和脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、及びα-リノレン酸)、更に半合成トリグリセリド、例えばカプリル/カプリン酸トリグリセリド、例えばミグリオール型、更に液体パラフィン、液体水素化ポリイソブテン、スクアラン、スクアレン、更に動物油及び脂肪、例えばサバ油、ニシン油、マグロ油、オヒョウ油、タラ油、及びサケ油を含む魚油である。好ましいものは、40℃で液体である植物油及び動物起源の油、特に植物油、例えばダイズ油、ヒマワリ油、紅花油、トウモロコシ油、オリーブ油、亜麻仁油、菜種油、米ぬか油、ココナッツ油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、PUFA油、MCT油、更に魚油、及びこれらの油の混合物である。
【００５８】
油と対照的に、脂肪は通常、30℃を超える融点を有する。脂肪の例は、
-  12〜30C原子を有する飽和脂肪酸(飽和C12〜C30-脂肪酸)、特に14〜28C原子を有する飽和脂肪酸(飽和C14〜C28-脂肪酸)、及び具体的には16〜24C原子を有する飽和脂肪酸(飽和C16〜C24-脂肪酸)、例えばミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、セロチン酸、メリシン酸、及びリグノセリン酸、並びにそれらの混合物、
-  14〜30C原子、特に14〜28C原子、及び具体的には16〜24C原子を有する飽和脂肪酸の脂肪酸エステル、例えばパルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、セロチン酸、メリシン酸、及びリグノセリン酸のエスエル、並びにそれらの混合物、特に上記に挙げた脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、並びにそれらの混合物(本明細書中以下で脂肪酸グリセリドと呼ばれる)、特に上記に挙げた飽和脂肪酸、並びに具体的には14〜28C原子及び具体的には16〜28C原子を有するそれらの飽和脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、並びにC10〜C30-脂肪アルコールとの、特にC14〜C28-脂肪アルコールとの、好ましくは14〜28C原子及び具体的には16〜28C原子を有する上記に挙げた飽和脂肪酸のエステルである。また、上記に挙げた飽和脂肪酸のエステルは、エステル中の脂肪酸含有量に基づいて最大10重量%の量でエステル化形態のモノ又はポリ不飽和脂肪酸を含む場合がある。特に、これらのエステル中の不飽和脂肪酸成分の含有量は、エステル中の全脂肪酸成分に基づいて、5重量%未満である。
【００５９】
油及び脂肪は、タンパク質、リン酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の起源特異的不純物を通常の量で未だ含む、精油又は粗製油/脂肪であってもよい。
【００６０】
適切な脂肪アルコールは、特に8〜30C原子を有する飽和、脂肪族アルコール(また、本明細書中以下でC8〜C30-脂肪アルコール)、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、ノナデカノール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、ミリシルアルコール、及びメリッシルアルコールである。
【００６１】
適切な蝋は、特に植物又は動物起源の天然蝋、例えば蜜蝋、キャンデリラ蝋、セラック蝋、シアバター蝋及びカルナウバ蝋、炭水化物蝋、例えばパラフィン蝋、セレシン、サソール蝋、オゾケライト、並びにマイクロワックスである。
【００６２】
食品に適する不活性無機充填剤の例は、粉状形態の無機材料(無機充填剤)、例えば酸化物、例えば酸化アルミニウム、シリカ、二酸化チタン、ケイ酸塩、例えばケイ酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸亜鉛、ケイ酸アルミニウム、例えばケイ酸アルミニウムナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ベントナイト、カオリン、及び塩化ナトリウムである。
【００６３】
食品及び飼料に適する補助剤は更に、親油性担体中でアスタキサンチン組成物を分散させるための親油性分散剤、及び水等の親水性担体中で本発明に従うアスタキサンチン組成物を分散させるための保護コロイドを含む分散剤、更に抗酸化剤(酸化安定剤)、並びに食品に承認されている色素を含む。
【００６４】
抗酸化剤の例は、トコフェロール、例えばα-トコフェロール、パルミチン酸α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、tert-ブチルヒドロキシトルエン、tert-ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、その塩及びエステル、例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン酸アスコルビルエステル、及びパルミチン酸アスコルビル、並びにエトキシキンである。所望の場合、抗酸化剤は典型的に、本発明に従う添加物中で、添加物の総重量に基づいて0.01〜10重量%の量で存在する。
【００６５】
保存剤の例として、安息香酸並びにその塩、特にそのナトリウム、カリウム、並びにカルシウム塩、4-ヒドロキシ安息香酸(PHB)並びにその塩、特にそのナトリウム、カリウム、並びにカルシウム塩、PHBアルキルエステルの塩、例えばPHBメチルエステルのナトリウム塩、PHBエチルエステルのナトリウム塩、並びにPHBプロピルエステルのナトリウム塩、ソルビン酸並びにその塩、特にそのナトリウム、カリウム、並びにカルシウム塩、プロピオン酸の塩、例えば特にそのナトリウム、カリウム、並びにカルシウム塩、ホウ酸及び乳酸並びにそれらの塩が挙げられる。所望の場合、保存剤は典型的に、添加物中で、添加物の総重量に基づいて0.001〜2重量%の量で存在する。
【００６６】
典型的な親油性分散剤は、パルミチン酸アスコルビル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、例えばポリグリセロール-3ポリリシノレート(PGPR90)、ソルビタン脂肪酸エステル、特にソルビタンC10〜C28-脂肪酸エステル、例えばソルビタンのモノ及びジ-C10〜C28-脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びモノステアリン酸ソルビタン(SPAN60)、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えばPEG(20)ソルビトールモノオレエート、乳酸と飽和C10〜C24-脂肪酸とのモノエステル、飽和C16〜C28-脂肪酸の糖エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、並びにレシチン等のリン脂質である。所望の場合、親油性分散剤は典型的に、添加物中で、添加物の総重量に基づいて、0.01〜10重量%の量で存在する。
【００６７】
保護コロイドは、水性組成物中に水不溶性固体を分散させるために適するポリマー物質である。食品及び飼料に承認されている適切な保護コロイドは、例えば
1)タンパク質性保護コロイド、
2)リグノスルホン酸、それらの塩、特にそれらのナトリウム塩及びカリウム塩、
3)オリゴ糖類、及び修飾多糖類を含む多糖類、例えばデキストリン、セルロース及びセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ペクチン、
4)部分加水分解ポリビニルアルコールを含むポリビニルアルコール、
5)ポリビニルピロリドン、並びに
上記に挙げた保護コロイドの混合物
を含む。
【００６８】
群1)のタンパク質性保護コロイドは、水中で可溶性又は膨潤性であり、かつアミノ酸からなり、場合によってグリコシド化合物を含む、ポリマー物質である。原則として、タンパク質性保護コロイドは、植物又は動物起源のものである。群1)のタンパク質性保護コロイドの例は、αS1、αS2、β、及びκカゼイン並びにそれらの混合物を含むカゼイン並びにカゼイン塩、プロラミン、すなわち、穀物種子からの貯蔵タンパク質、例えばグリアジン、セカリン、アベナリン、ホルデイン、ゼイン、オリジン、並びにカフィリン、乳清タンパク質、例えばベータ-ラクトグロブリン、アルファ-ラクトアルブミン、血清アルブミン、プロテオースペプトン、免疫グロブリン並びにそれらの混合物、ゼラチン、例えばウシ、ブタ、並びに魚類ゼラチン、特に酸分解により得られるゼラチン、例えばゼラチンA100並びにA200、アルカリ分解により得られるゼラチン、例えばゼラチンB100並びにB200、並びに酵素分解により得られたゼラチン種、例えばGelita(登録商標) Collagel A、Gelita(登録商標) Sol DA、Gelita(登録商標) Sol PA、並びにGelita(登録商標) Sol LDA(DGF Stoess)として得られる製品、更にダイズタンパク質並びに部分加水分解ダイズタンパク質、並びにルピナスタンパク質である。ルピナスタンパク質は、ルピナスから得られる植物タンパク質を意味すると理解される。好ましい実施形態に従って、粉状組成物は、場合によって群3)からのオリゴ糖又は多糖との組合せの、群1)からの少なくとも1つのタンパク質性保護コロイドを含む。タンパク質性保護コロイドの分子量(重量平均)は典型的に、10000〜250000ダルトンの範囲内、特に15000〜200000ダルトンの範囲内、及び具体的には20000〜180000ダルトンの範囲内である。好ましい保護コロイドは、カゼイン、カゼイン塩、例えばカゼインナトリウム、ダイズタンパク質、部分加水分解ダイズタンパク質、プロラミン、及びルピナスタンパク質である。
【００６９】
本発明の好ましい一群の実施形態に従って、食品又は飼料添加物は、食品又は飼料に適する油又は脂肪中の本発明に従うアスタキサンチン組成物の溶液又は懸濁液である。そのような添加物製剤中のアスタキサンチン濃度は、原則として、添加物の総重量に基づいて0.01〜30重量%の範囲内、特に0.1〜10重量%の範囲内である。溶液の場合、濃度は好ましくは、0.01〜3重量%の範囲内、特に0.1〜2重量%の範囲内である。懸濁液の場合、アスタキサンチン濃度は、1〜30重量%の範囲内、特に2〜20重量%の範囲内である。アスタキサンチン濃度は、モノエステル、場合によって存在するジエステル、及び非エステル化アスタキサンチンの形態の全アスタキサンチン濃度を指す。食品又は飼料に適する油に加えて、溶液は、上記に挙げた添加物、例えば親油性分散剤及び/又は抗酸化剤及び/又は色素を、好ましくは上記に挙げた量で含む場合がある。本発明に従うアスタキサンチン組成物の懸濁液の場合、アスタキサンチン組成物の粒子の少なくとも80重量%、特に少なくとも90重量%は、原則として、100μm未満の、特に70μm未満の、及び具体的には50μm未満の粒径を有する。しばしば、懸濁液中のアスタキサンチン組成物の粒子は、0.2〜50μmの範囲内、特に0.3〜30μmの範囲内、及び具体的には0.5〜20μmの範囲内の体積平均粒径(D4,3値)を有する。体積平均粒径は、希釈0.01〜0.1重量%、具体的には0.05重量%の懸濁液のフラウンホーファー回折により決定される体積平均粒径を意味すると理解される。
【００７０】
また、食品及び飼料のための本発明に従う添加物は、粉末であってもよい。原則として、また、これらの粉末は、本発明に従うアスタキサンチン組成物に加えて、他の粉末成分を含む。これらは、特に流動剤及び充填剤を含む。
【００７１】
流動剤は、抗凝集剤とも呼ばれ、粉末粒子の互いの、又は容器の壁への接着を低減する固体粉状物質を意味すると理解される。流動剤は典型的に、食品に適する不活性、固体、無機、粉状材料、例えばアルミナ等の酸化物、特にシリカ微粒子の形態のシリカ、例えば焼成シリカ若しくはシリカゲル(E551)、若しくは二酸化チタン(E171)、リン酸三カルシウム等のリン酸塩、水酸化アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム(E500)、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム(E501)、炭酸マグネシウム(E504)、及び炭酸カルシウム(E170)、若しくはケイ酸塩、例えばケイ酸ナトリウム(E550)、ケイ酸マグネシウム(E553a)、タルク(E553b)、ケイ酸カルシウム(E552)、ケイ酸亜鉛(E557)、ケイ酸アルミニウム、例えばケイ酸アルミニウムナトリウム(E554)、ケイ酸アルミニウムカリウム(E555)、ケイ酸アルミニウムカルシウム(E556)、ベントナイト(E558)、カオリン(E559)、塩化ナトリウム、並びに/又は食品に適する不活性、固体、有機、粉状材料、例えば結晶単糖類、二糖類、及びより高次の多糖類、例えば乳糖、糖(ショ糖)、セルロース粉末、ステアリン酸、若しくはステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム(E572)、ステアリン酸アンモニウム(E571)、及びステアリン酸アルミニウム(E573)である。好ましくは、流動剤は、粉末粒子の粒子サイズより小さい粒子サイズを有する。好ましくは、流動剤の粒子は、アスタキサンチン誘導体の粉末粒子の体積平均粒径の1/100〜1/2の範囲内の体積平均粒径を有する。流動剤の量は、原則として、粉状添加物の総重量に基づいて10重量%を超えず、存在する場合、典型的に0.1〜10重量%、好ましくは0.2〜5重量%、特に0.3〜3重量%を占める。
【００７２】
粉状添加物組成物は、アスタキサンチン組成物に加えて、1つ以上の更なる粉末成分を含む。上記に挙げた流動剤に加えて、これらは特に、食品に適切で、かつ好ましくは50℃、特に80℃で固体である他の有機及び無機物質を含む。これらは特に、上記に挙げた充填剤、保護コロイド、抗酸化剤、及び保存剤を含む。原則として、本発明に従う粉状組成物中の粉末粒子の少なくとも90重量%は、500μm未満、特に200μm以下の粒径を有する。原則として、粉末粒子は、0.5〜300μmの範囲内、とりわけ0.5〜200μmの範囲内の平均粒径(粒子直径、体積平均、D4,3値)を有する。
【００７３】
本発明に従う粉状食品及び飼料添加物の一群の実施形態では、粉状製剤は、少なくとも1つの保護コロイドを含む。これらの組成物は、水中で分散性である。保護コロイド対アスタキサンチン組成物のアスタキサンチン成分の重量比は典型的に、50:1〜1:5の範囲内、特に20:1〜1:2の範囲内、及び具体的には10:1〜1:1の範囲内である。
【００７４】
粉状食品及び飼料添加物の好ましい実施形態では、粉状製剤は、少なくとも1つのタンパク質性保護コロイドを含む。第1の群に従って、タンパク質性保護コロイドは特に、ダイズタンパク質、又はダイズタンパク質並びに更なるタンパク質性保護コロイドの混合物、例えばダイズタンパク質並びにプロラミンの混合物、ダイズタンパク質並びにルピナスタンパク質の混合物、ダイズタンパク質並びにカゼイン及び/若しくはカゼイン塩の混合物、ダイズタンパク質並びにダイズタンパク質加水分解物の混合物である。特に、ダイズタンパク質は、タンパク質性保護コロイドの主成分を形成し、保護コロイド中のその含有量は、少なくとも50重量%、特に少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%に及ぶ。第2の群に従って、タンパク質性保護コロイドは特に、部分加水分解ダイズタンパク質、又は部分加水分解ダイズタンパク質並びに更なるタンパク質性保護コロイドの混合物、例えば部分加水分解ダイズタンパク質並びにプロラミンの混合物、部分加水分解ダイズタンパク質並びにルピナスタンパク質の混合物、部分加水分解ダイズタンパク質並びにカゼイン及び/若しくはカゼイン塩の混合物である。特に、部分加水分解ダイズタンパク質は、タンパク質性保護コロイドの主成分を形成し、保護コロイド中のその含有量は、少なくとも50重量%、特に少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%に及ぶ。部分加水分解ダイズタンパク質は、プロテアーゼでの部分的酵素分解に供したダイズタンパク質を意味すると理解される。そのような部分加水分解ダイズタンパク質の加水分解度DHは、原則として、少なくとも1%、特に少なくとも5%、例えば1〜20%の範囲内、及び特に5〜16%の範囲内である。加水分解度DHは、元のタンパク質中のペプチド結合の総数に対する加水分解したペプチド結合の数の比率を意味すると理解される。加水分解度は、C. F. Jacobsenら、「Methods of Biochemical Analysis」、IV巻、171〜210頁、Interscience Publishers Inc.、New York、1957年により説明される「pHスタット法」として知られる方法により決定することができる。本発明に従う製剤の調製に使用されるが、部分加水分解ダイズタンパク質の調製にも使用されるダイズタンパク質は通常、原則として、70〜90重量%のタンパク質含有量を有し、残りの10〜30重量%は大体未決定の他の植物成分である、市販されているダイズタンパク質単離物及び濃縮物である。
【００７５】
粉状食品及び飼料添加物の好ましい実施形態では、粉状製剤は、場合によって更なる保護コロイド、特に群3)からの保護コロイドとの組合せの、リグノスルホン酸塩の群からの少なくとも1つの保護コロイド、特にリグノスルホン酸ナトリウムを含む。この実施形態では、保護コロイドの主成分を形成するのは、特にリグノスルホン酸塩であり、保護コロイド中のその含有量は、少なくとも50重量%、特に少なくとも80重量%、又は少なくとも90重量%に及ぶ。
【００７６】
また、本発明は、本発明に従うアスタキサンチン組成物を含む食品に関し、ここで、アスタキサンチン組成物の濃度は、食品に承認されている食品中のアスタキサンチン含有量に相当する。典型的に、本発明に従う組成物の濃度は、アスタキサンチンとして計算すると、各々の食品1kg当たり1〜500mgの範囲内である。
【００７７】
本発明に従う組成物を本発明に従い添加した食品の例は、油性食物、例えばソーセージ、チーズ、食用油、体重増加剤、タンパク質食品、パワーバー、機能性飲料、例えばスポーツ飲料及び健康飲料並びに高カロリー飲料、宇宙食、経管栄養等を含む。
【００７８】
また、本発明は、本発明に従うアスタキサンチン組成物を含む飼料に関し、ここで、アスタキサンチン組成物の濃度は、各々の飼料に承認されている飼料中のアスタキサンチン含有量に相当する。典型的に、本発明に従う組成物の濃度は、アスタキサンチンとして計算すると、各々の飼料1kg当たり1〜500mgの範囲内である。
【００７９】
飼料中の典型的な成分は、炭水化物源、特に穀物粉、例えば全粒粉又はコーンミール、ダイズ粉であるが、また糖及び糖アルコール、更にタンパク質性成分、例えばダイズ濃縮物、魚粉、グルテン、例えばトウモロコシ又は小麦グルテン、油及び脂肪、例えば上記に挙げた食用油、また植物又は動物起源の他の食用脂肪、更に機能性食品、例えば遊離アミノ酸、それらの塩、ビタミン及び微量元素、並びに場合によって加工助剤、例えば滑剤、固化防止剤、不活性充填剤等、並びに場合によって保存剤である。典型的な魚餌組成物は、例えば、各場合に飼料成分の総量に基づいて、穀物粉を例えば3〜20重量%の量で、グルテンを例えば1〜30重量%の量で、1つ以上のタンパク質源、例えばダイズ濃縮物及び/又は魚粉を例えば10〜50重量%の総量で、脂肪及び/又は油を例えば10〜50重量%の量で、場合によって1つ以上のビタミンを例えば0.1〜2重量%の総量で、並びに場合によってアミノ酸を例えば0.1〜5重量%の量で含む。
【００８０】
食品又は飼料は、所望の量の本発明に従う食品又は飼料添加物を食品に添加することによりうまく調製される。添加物の添加は、食品若しくは飼料の製造中に行ってもよく、又は食品若しくは飼料の製造中に食品若しくは飼料成分への添加により行ってもよい。
【００８１】
これらの飼料の特定の実施形態は、本発明に従って得られるアスタキサンチン誘導体溶液をロードした、飼料ペレット、具体的には魚餌用飼料ペレットに関する。そのようなペレットは典型的に、本発明に従うアスタキサンチン組成物を、飼料の総重量に基づいて、アスタキサンチンとして計算すると、10〜200ppmの量で含む。原則として、そのようなペレットは、好ましくは減圧下で、伝統的なペレットに本発明に従うアスタキサンチン組成物の溶液を噴霧することにより調製され、ここで、噴霧は連続して、又は好ましくはバッチ式で行うことができる。例えば、伝統的なペレットを適切な容器に導入すること、この容器に真空を適用すること、及びその後ペレットを混合しながら食品に適する油中のアスタキサンチン組成物の溶液を噴霧すること、並びに続いてこの容器に空気を導入することが可能である。ペレットへの油溶液の均一な浸透は、このようにして達成される。場合によって、真空を再適用すること、及び上記に説明する様式で食品に適する油中のアスタキサンチン組成物の溶液を再び噴霧することが可能である。コア内に油及び本発明に従うアスタキサンチン組成物を含むペレットは、このようにして得られる。
【００８２】
また、本発明は、栄養補助食品に関する。これらの栄養補助食品は、製剤化形態の本発明に従うアスタキサンチン組成物を含む、すなわち、それらは本発明に従うアスタキサンチン組成物に加えて、栄養補助食品に承認されている少なくとも1つの補助剤を含む。これらは、主に食品添加物に関連して挙げた補助剤、例えば担体、分散剤、抗酸化剤、保存剤、及び色素、並びに所望の投与形態を調製するために必要な他の補助剤を含む。
【００８３】
栄養補助食品の典型的な投与形態は、粉状形態、粉末、顆粒、錠剤、特にフィルムコーティング錠剤、舐剤、小包、カシェ剤、糖衣錠、カプセル、例えば硬及び軟ゼラチンカプセル、発泡性錠剤及び発泡性粉末である。
【００８４】
栄養補助食品中のアスタキサンチン組成物の量は典型的に、アスタキサンチンとして計算すると、単位用量当たり0.5〜100mg、特に1〜50mgの範囲内である。
【００８５】
本発明の主題は、医薬として及び薬用調製物(=医薬組成物)の成分としての治療用途のための本発明のアスタキサンチン組成物である。本発明に従う組成物を使用することができる適切な適応症は、上記に挙げた適応症である。
【００８６】
説明する化合物の本発明に従う使用は、治療の範囲内で、方法を含む。ここで、本発明に従うアスタキサンチン組成物の有効量は、原則として医薬的及び獣医学的実施に従って製剤化され、治療されるべき個体に、好ましくは哺乳類、特にヒト、農場動物、又は家畜に投与される。そのような治療が指示されるかどうか、及びそれがどの形態で行われるべきであるかは、個々の場合により、存在する徴候、症状、及び/又は機能不全、ある特定の徴候、症状、及び/又は機能不全の発達のリスク、並びに他の因子を考慮に入れた医療査定(診断)を必要とする。
【００８７】
原則として、治療は、1日当たり1回以上の投与により、場合によって他の活性物質又は活性物質含有調製物と共に又は交互に行われ、そのため、各場合にアスタキサンチンとして計算すると、好ましくは約0.1〜50mg/体重kg、特に0.5〜10mg/体重kg、又は1〜1000mg、特に2〜200mgの毎日の用量が、治療されるべき個体に、好ましくは経口投与で投与される。
【００８８】
また、本発明は、個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、農場動物、又は家畜の治療のための、本明細書中以下で医薬組成物とも呼ばれる薬用調製物の製造に関する。したがって、本発明に従うアスタキサンチン組成物は通常、医薬として許容される補助剤、すなわち賦形剤、本発明に従うアスタキサンチン組成物、及び場合によって1つ以上の更なる活性物質を含む、薬用調製物の形態で投与される。これらの調製物は好ましくは、経口経路により投与される。
【００８９】
適切な薬用調製物の例は、固体医薬形態、例えば粉状形態、粉末、顆粒、錠剤、特にフィルムコーティング錠剤、舐剤、小包、カシェ剤、糖衣錠、カプセル、例えば硬及び軟ゼラチンカプセル、発泡性錠剤、発泡性粉末;半固体医薬形態、例えば軟膏、クリーム、ハイドロゲル、ペースト、又はパッチ;並びに液体医薬形態、例えば溶液、エマルション、特に水中油エマルション、懸濁液、例えばローション、点眼薬、及び点耳液を含む。また、リポソーム又はマイクロカプセルを更に使用することができる。
【００９０】
薬用調製物を製造する場合、本発明に従うアスタキサンチン組成物は通常、賦形剤と混合又は賦形剤で希釈される。賦形剤は、活性物質の媒体、担体、又は媒質として働く固体、半固体、又は液体材料であってもよい。本発明に従う組成物は典型的に、アスタキサンチン組成物を、毎日の用量に、又は毎日の用量の画分に、例えば毎日の用量の半分、1/3、若しくは1/4に対応する量で含む。薬用調製物中のアスタキサンチン組成物の量は典型的に、アスタキサンチンとして計算すると、単位用量当たり0.5〜200mg、特に1〜100mgの範囲内である。
【００９１】
適切な賦形剤は、関連する医薬の学術論文で列挙されている。更に、製剤は、医薬として許容される担体、又は慣例の補助剤、例えば滑剤;湿潤剤;乳化剤及び懸濁剤;保存剤;抗酸化剤;抗刺激剤;キレート剤;コーティング助剤;エマルション安定剤;フィルム形成剤;ゲル形成剤;臭気マスキング剤;矯味剤;樹脂;親水コロイド;溶媒;可溶化剤;中和剤;拡散加速剤;顔料;第4級アンモニウム化合物;再脂肪剤及び過脂肪剤;軟膏、クリーム、若しくは油の原材料;シリコーン誘導体;塗布助剤;安定剤;滅菌剤;坐剤基剤;錠剤補助剤、例えば結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、若しくはコーティング;推進剤;乾燥剤;乳白剤;増粘剤;蝋;可塑剤;並びに白色鉱油を含む場合がある。この点での製剤は、例えばFiedler, H.P.、「Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of adjuvants for Pharmacy, Cosmetics and Related Fields]」、第4版、Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag、1996年で説明される専門知識に基づく。
【実施例】
【００９２】
以下の研究のために、以下のアスタキサンチン組成物を使用した。面積%という用語は、HPLCにより決定される面積百分率を表す。
【００９３】
以下の特性:
アスタキサンチンモノオレエート含有量>91重量%、
アスタキサンチン骨格中のE/Z異性体分布>45面積%全てEの異性体、
エナンチオマー純度:>95%ee 3S,3'Sエナンチオマー、
トランス脂肪酸エステル含有量>40重量%
を有するアスタキサンチンモノオレエート。
【００９４】
以下の特性:
アスタキサンチンジオレエート含有量>93重量%、
アスタキサンチン骨格中のE/Z分布>60面積%全てEの異性体、
エナンチオマー純度:>95%ee 3S,3'Sエナンチオマー、
トランス脂肪酸エステル含有量60重量%
を有するアスタキサンチンジオレエート。
【００９５】
以下の組成(HPLC-MSにより決定される、面積%でのデータ)
1.6%アスタキサンチン-C18:4-モノエステル
9.7%アスタキサンチン-C18:3-モノエステル
15.0%アスタキサンチン-C18:2-モノエステル
28.7%アスタキサンチン-C18:1-モノエステル
5.3%アスタキサンチン-C18:0-モノエステル
を有する、ヘマトコッカス・プルビアリス(Haematococcus pluvialis)から得た、アスタキサンチン(主として3S,3'Sエナンチオマー)とC16〜C22-脂肪酸とのモノ及びジエステルの混合物
からの天然アスタキサンチン製品。
【００９６】
残りの39.7%は、各場合に2面積%未満の77個の未特定のピークにより共有されるが、しかしながら、これらは主としてアスタキサンチンのモノ及びジエステルである。
【００９７】
調製実施例1:アスタキサンチンモノパルミテートの調製
3g(11.7mmol)のパルミチン酸を、47.37ml(53g、740mmol)のジクロロメタンに導入した。2.85g(17.55mmol)の1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)を、室温で、3つに分けて各場合に5分間の間隔で添加した。撹拌を一晩続け、3.49g(5.85mmol)のアスタキサンチン(3S,3'Sエナンチオマー、ee>95%)を翌日添加した。6時間後、133.8μlの酢酸を反応混合物に添加し、撹拌を室温で一晩続けた。20時間後、1つの試料を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相シクロヘキサン/酢酸エチル=1:2)により調べた。薄層クロマトグラムにより、使用したアスタキサンチンの一部が、アスタキサンチンモノパルミテートに変換されたことが示された。わずかに非常に少量のアスタキサンチンジパルミテートが検出された。
【００９８】
アスタキサンチンモノパルミテートは、反応混合物を1:2の体積比のシクロヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、試薬及び未反応アスタキサンチンから分離することができる。このようにして、80重量%を超える、特に90重量%を超える純度のアスタキサンチンモノパルミテートを得ることができる。
【００９９】
80重量%を超える、特に90重量%を超える純度のアスタキサンチンモノオレエートは、同様に得ることができる。
【０１００】
バイオアベイラビリティ研究
バイオアベイラビリティを、ゲッチンゲンミニブタでアスタキサンチン血漿レベルを決定することにより研究した。96時間にわたる血清中の積分血漿濃度(AUC)をバイオアベイラビリティの測定値として決定した。
【０１０１】
全てのアスタキサンチン誘導体を、オリーブ油中の溶液として投与した:
製剤1:アスタキサンチンモノオレエート、オリーブ油中の4.2重量%(遊離アスタキサンチンとして計算した)
製剤2:アスタキサンチンジオレエート、オリーブ油中の3.1重量%(遊離アスタキサンチンとして計算した)
製剤3:天然アスタキサンチン製品、オリーブ油中の2.4重量%(遊離アスタキサンチンとして計算した)。
【０１０２】
3匹の4〜5ヶ月齢の雄のゲッチンゲンミニブタ、体重9.5〜10.5kgで研究を行った。血液試料を採るために、カテーテルを全てのミニブタの大腿静脈に埋め込んだ。ミニブタのうちの2匹(ブタ2及びブタ3)には加えて、頸静脈にカテーテルを埋め込んだ。研究期間中、カテーテルを生理食塩水で毎日洗い流した。
【０１０３】
非処置時間中、ミニブタにミニブタ用の市販飼料(SDS、Essex、UK)を与えた。飼料を平日は午前及び午後に、週末は早朝及び正午前に与えた。
【０１０４】
処置の日に、20%のトウモロコシ油で強化した高脂肪飼料を与えた。この目的で、224gの市販のミニブタ用飼料を54gのトウモロコシ油と混合した。ブタ1は、処置1及び2の直前に140gの高脂肪食、並びに処置1及び2の直後に140g、並びに処置3の2時間前に140g、並びに処置3の1時間後に140gを与えられた。ブタ2及び3は、各場合に、処置1及び2の直前に170gの高脂肪飼料、並びに処置1及び2の直後に110g、並びに処置3の2時間前に170g、並びに第3の処置の1時間後に110gを与えられた。
【０１０５】
処置はそれぞれ、1週間の期間離した。処置レジメンは、表1に示されるとおりであった:
【０１０６】
【表１】
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【０１０７】
処置のために、製剤を、胃管を用いて各々のブタに単回用量として投与した。単回用量は、50mg/kgアスタキサンチンであった。投与直前、並びに投与2時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、1時間、24時間、32時間、48時間、56時間、72時間、及び96時間後に、ブタから大腿静脈を介して約2mlの血液を試料採取した。試料を氷上で保存し、試料採取後30分以内に、1500g及び4〜8℃で10分間遠心分離した。血漿を滅菌密閉可能ポリプロピレン容器(Micronic、Lelystadt)に移し、-75℃未満の温度で分析まで保存した。血漿中のアスタキサンチンレベルを、WIL Research(Den Bosch NL)でHPLCにより決定した。結果を、本明細書中以下の表2に示す。示されるデータは、3匹の試験ブタの平均値である。
【０１０８】
【表２】
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【国際調査報告】
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