(57)【要約】一態様において、ＣＤＫ２阻害剤と、聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤と、聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤とを含む医薬組成物、および組成物を使用して聴覚障害または不調を治療および/または予防する方法が開示される。この要約は、特定の技術分野を探索するための走査ツールとして意図され、本発明を限定するものではない。
2018522064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）阻害剤またはその薬学的に許容される塩を聴覚障害の治療の必要性と診断された被験体に投与することを含む聴覚障害を治療する方法。
【請求項２】
ＣＤＫ２阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＤＫ２阻害剤は、
【化１】
2018522064.tif 000115
またはその薬学的に許容される塩から選択される
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＤＫ２阻害剤は、
【化２】
2018522064.tif 000116
および
【化３】
2018522064.tif 000117
またはその薬学的に許容される塩から選択される
請求項２に記載の聴覚障害を治療する方法。
【請求項５】
ＣＤＫ２阻害剤は、３週間ごとに少なくとも１回で、約０．００１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量で投与される
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
聴覚障害は、薬物誘発である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
薬物は、化学療法剤である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
薬物は、抗生物質である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、フルシセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、であってＣＤＫ２阻害剤はパウロン誘導体でない、
a)聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤、またはその薬学的に許容される塩、および
b)聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤、またはその薬学的に許容される塩、のうちの１つ以上並びに
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化４】
2018522064.tif 000118
で表される構造を有し、
ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から独立して選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
ｑは、存在する場合、１、２、３および４から選択される整数であり、
Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ＯＲ９およびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、
Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙおよび（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
ｐは、存在する場合、０、１、２および３から選択された整数であり、
Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で独立して置換され、
Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で独立して置換され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
ｒは、存在する場合、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換され、
Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換され、
Ｒ７は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化５】
2018522064.tif 000119
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
３  ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化６】
2018522064.tif 000120
で表される構造を有し、
ここで、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１５の各出現は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択され、
Ｒ１６の各出現は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化７】
2018522064.tif 000121
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化８】
2018522064.tif 000122
で表される構造を有し、
Ｒ２０は、−ＳＯ２Ｒ２０ａ、−ＯＨ、ＮＨ２、置換アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換され、
Ｒ２１、Ｒ２３、およびＲ２５のそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
Ｒ２２およびＲ２４のそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
ＣＤＫ２阻害剤は、
【化９】
2018522064.tif 000123
で表される構造を有し、
ここで、Ｘの各出現は独立してハロゲンであり、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３のそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
Ｒ３４は、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された０、１または２個の基で置換される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
ＣＤＫ２阻害剤は、
【化１０】
2018522064.tif 000124
またはその薬学的に許容される塩から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
ＣＤＫ２阻害剤は、
【化１１】
2018522064.tif 000125
および
【化１２】
2018522064.tif 000126
またはその薬学的に許容される塩から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
医薬組成物は、聴覚障害を治療するために使用される請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
医薬組成物は、聴覚障害を予防するために使用される請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年６月１８日に出願された米国仮出願第６２／１８１、７５５号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、海軍研究院（ＯＮＲ）によって付与された付与番号Ｎ０００１４０９１１０１４、Ｎ０００１４１２１０１９１、Ｎ０００１４１２１０７７５、およびＮ０００１４１６１２３１５、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって付与された付与番号ＤＣ００６４７１、ＤＣ０１３８７９、ＤＣ０１５０１０およびＣＡ２１７６５の下での米国政府の支援で作られたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
騒音誘発性聴覚損失（ＮＩＨＬ）は、最も一般的な感覚神経聴覚障害である。世界保健機関は最近、世界中の１０億人以上の十代の若者が、大音量の音楽に起因するＮＩＨＬのリスクがあると報告している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｍ／２０１５／０３／０６／ｈｅａｌｔｈ／ｈｅａｒｉｎｇ−ｌｏｓｓ−ｌｏｕｄ−ｍｕｓｉｃ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。急性または慢性の音響過度曝露により、４，０００万人を超える米国人労働者が永久的聴覚障害の危険にさらされている（Ｋｏｐｋｅら（２００７）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２２６：１１４−１２５）。ＮＩＨＬは既に軍事環境にも普及され、ベテラン（ＶＡ）の報酬で年間２０億ドル以上の費用がかかる。
【０００４】
騒音損傷は、強度と持続時間に応じて、永久的または一時的な閾値シフト（ＰＴＳまたはＴＴＳ）という２つのタイプの聴覚損失をもたらす。人は２４〜４８時間以内にＴＴＳから回復することができるが、ＰＴＳは不可逆的である。メカニズム的には、音響過度曝露は、活性酸素種の過剰生産（ＲＯＳ）、ミトコンドリア損傷、脂質過酸化、グルタチオン（ＧＳＨ）枯渇、再灌流損傷、過度のグルタミン酸放出、および／またはプログラム細胞死による有毛細胞およびニューロンの損失（ＰＣＤ、アポトーシス）および炎症性経路（Ｋｏｐｋｅら（２００７）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２２６：１１４−１２５）が聴覚損失を引き起こす。これらの細胞経路の多くは、シスプラチン化学療法、抗生物質および年齢に起因する聴覚損失に関わるものと重複する（Ｍｕｋｈｅｒｊｅａら（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．６：４９１−５０５；Ｓｃｈａｃｈｔら（２０１２）Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（Ｈｏｂｏｋｅｎ）２９５：１８３７−１８５０；Ｖｕら（２０１３）ＰＬｏＳｏｎｅ  ８：ｅ５４７９４。しかし、確立されたまたは新規の経路が、シスプラチン誘発性または化学療法誘発性聴覚損失、抗生物質誘発性聴覚損失および加齢性聴覚損失のようなＮＩＨＬおよび他の形態の耳毒性の防止の鍵であることは知られていない。
【０００５】
シスプラチンは、内耳の有毛細胞に毒性作用を示すことが知られている。確かに、シスプラチン治療を受けている小児では、高頻度の聴覚損失（＞８ｋＨＺ）が９０％と高いと報告されている（Ａｌｌｅｎら（１９９８）Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  １１８：５８４−５８８）。他の臨床的に重要で一般的に使用されている薬物は、ループ利尿薬（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ（２０００）アメリカ医学ジャーナル（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．）３１９：１０−２４）、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド（例えばアルテメシニン）（ＴｏｏｖｅｙおよびＪａｍｉｅｓｏｎ（２００４）Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．９８：２６１−２６７）、抗マラリア薬（Ｃｌａｅｓｓｅｎら（１９９８）Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｉｎｔ．Ｈｅａｌｔｈ  ３：４８２−４８９）、サリチル酸塩（Ｍａｔｚ（１９９０）耳鼻咽喉科年次補足（Ａｎｎ．Ｏｔｏｌ．Ｒｈｉｎｏｌ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．）１４８：３９−４１）、およびインターフェロンポリペプチド（Ｆｏｒｍａｎｎら（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９９：８７３−８７７）を含む耳毒性の効果が記録される。
【０００６】
さらに、前庭系および半円管を含む前庭系に対する耳毒性は、バランスおよび方向関連障害として現れる。これらの障害には、誘発性または自発性のめまい、ジシリブリウム、乗り物酔いに対する感受性の増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オシロスピア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間の歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
近年の広範な研究により、聴覚損失を予防することができる小分子が同定される。試験したものは、それらの主要な細胞機能に基づいて、１）抗酸化剤およびＲＯＳスカベンジャー、２）抗炎症薬、および３）アポトーシス阻害剤という３つの異なるグループに分類することができる。多くの候補化合物は、現在、前臨床および臨床試験中であり、ほとんどは抗酸化物質、ビタミン、グルタチオン代謝に関連しているが、有効性は不明である。
【０００８】
前臨床および臨床安全性試験におけるＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の有望な保護効果にもかかわらず、いくつかの臨床試験において、ＮＩＨＬに対する保護は示されない（Ｋｏｐｋｅら（２００１）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２２６：１１４−１２５；ＴｉｅｕおよびＣａｍｐｂｅｌｌ（２０１３）Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ３：１３０）。Ｄ−メチオニンはＮＩＨＬに対する保護効果を示しているが、臨床試験ではまだ試験されない（ＭｕｌｌｅｒおよびＢａｒｒ−Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．１４：３４６−３６５；ＯｉｓｈｉおよびＳｃｈａｃｈｔ（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６：２３５−２４５）。同様に、グルタチオンペルオキシダーゼ様作用による抗酸化活性を有するセレノ有機化合物であるＥｂｅｌｓｅｎ（ＳＰＩ−１００５）は、騒音誘発性興奮毒性試験においてＴＴＳに対して試験されているが、臨床試験では証明されない（Sound Pharmaceuticals Inc. successfully completes its first Phase 2 clinical trial with SPI-1005（２０１３年１１月５日）；ＬｙｎｃｈおよびＫｉｌ（２００５）ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  １０：１２９１−１２９８参照）。今日まで、ＮＩＨＬおよび外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連する聴覚損失に対するＦＤＡ認可の薬物はない。したがって、聴覚損失を予防および治療する組成物および方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に組み込まれ、広く記載される本発明の目的に従って、本発明は、一態様において、聴覚障害の予防および治療における使用のための組成物および方法に関する。
【００１０】
治療有効量のサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）阻害剤またはその薬学的に許容される塩を聴覚障害の治療の必要性と診断された被験体に投与することを含む、聴覚障害を治療する方法が開示される。
【００１１】
３週間ごとに少なくとも１回で、約０．００１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量のＣＤＫ２阻害剤を被験体に投与することを含む、聴覚障害を予防する方法、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【００１２】
また、ＣＤＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上を含む医薬組成物が開示される。
【００１３】
パウロン誘導体またはその薬学的に許容される塩ではないＣＤＫ２阻害剤と、および聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上を含む医薬組成物が開示される。
【００１４】
化合物を製造する方法および医薬組成物に使用するための化合物を製造する方法も開示される。前記方法の生成物も開示される。
【００１５】
ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）少なくとも１つが有効量で存在する、聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上を組み合わせるステップを含む、医薬組成物を調製する方法も開示される。
【００１６】
また、ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）少なくとも１種の抗生物質剤、（ｄ）少なくとも１種の化学療法剤、（ｅ）聴覚障害を治療するための説明書、（ｆ）聴覚障害を予防するための説  明書のうちの１つ以上を含む、キットが開示される。
【００１７】
また、
【化１】
2018522064.tif 000003
および
【化２】
2018522064.tif 000004
から選択された化合物、またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）少なくとも１種の抗生物質剤、（ｄ）少なくとも１種の化学療法剤、（ｅ）聴覚障害を治療するための説明書、（ｆ）聴覚障害を予防するための説明書のうちの１つ以上を含む、キットが開示される。
【００１８】
本発明の態様は、システム法定クラスのような特定の法定クラスで記述および請求することができるが、これは便宜上のものに過ぎず、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスで記載および請求できることを理解されたい。特に明記しない限り、本明細書に記載の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とするものと解釈されることを決して意図されない。したがって、方法の請求項が請求項または明細書に特定の順序に限定されることを具体的に述べていない場合、いかなる点においても順序を推測することは決して意図されない。これは、ステップまたは操作の流れの配置に関する論理、文法上の構成または句読点から導き出される明白な意味、または本明細書に記載された態様の数またはタイプを含む解釈のための可能な非明示的な基礎を保持する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、いくつかの態様を示し、明細書と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図１】図１は細胞ベースのハイスループットスクリーンにおける生物活性化合物のパーセント活性を示す代表的なプロットを示す。
【図２Ａ−Ｅ】図２ａ−ｅはカスパーゼ／３７Ｇｌｏアッセイおよびプロメガ細胞力価Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ）を用いて決定されたケンパロン（化合物４）（図２ａ）、オロモウシンＩＩ（化合物９）（図２ｂ）、ＣＤＫ２阻害剤ＩＩ（化合物１２）（図２ｃ）、化合物３（図２ｄ）、化合物１（図２ｅ）の代表的な用量反応曲線を示す。
【図３Ａ−Ｇ】図３Ａ−Ｇは化合物４（図３Ａ−Ｅ）、９（オロモウシンＩＩまたは化合物９、図３Ｆ）、および１２（ＣＤＫ２阻害剤ＩＩまたは化合物１２、図３Ｇ）が蝸牛外植片におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を保護することを示す代表的なデータを示す。
【図４Ａ−Ｅ】図４Ａ−Ｅは化合物４が体内でのゼブラフィッシュの側線におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を保護することを示す代表的なデータを示す。
【図５】図５はケンパロンがマウスの体内でのシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を保護することを示す。パネル５ａは実験図を示す。Ｐ２８の同じＦＶＢ野生型マウスの耳のいずれかに、二重盲検法で、化合物（０．５％ＤＭＳＯ中のケンパウロン２５０μＭ）または０．５％ＤＭＳＯのみを鼓膜内（５μＬの容量で）に注射する。２時間後、マウスをシスプラチン３０ｍｇ／ｋｇ体重で鼓室内（ＩＰ）治療し、両方の耳でＯＨＣを等しく損傷すると予想される。パネル５ｂは、ケンパロン（Ｋｅｎ）が、鼓室内注射の１４日後の１６ｋＨｚおよび３２ｋＨｚにおけるＤＭＳＯ対照と比較し、シスプラチン（Ｃｉｓ）誘発ＡＢＲ聴覚閾値シフトを有意に低減させることを示す。パネル５ｃは、ファロイジンで二重染色された代表的な画像および蝸牛における有毛細胞特異的マーカーであるミオシン７ａを示し、ケンパロン誘発性有毛細胞の損失を鼓室内注射の１４日後の３２ｋＨｚ領域で保護することを示す。パネル５ｄは、ケンパロンが、３２ｋＨｚ領域の合計１１匹のマウスにおいて、外毛細胞（ＯＨＣ）の生存を有意に増加させることを実証する。
【図６】図６はケンパロンが騒音に起因する聴覚損失を保護することを示す。パネル６ａは、Ｐ２８の成体ＦＶＢマウスが騒音（８〜１６ｋＨｚ、１００ｄＢ  ＳＰＬで２時間）に暴露された実験設計である。直後に、同じマウスのいずれかの耳にケンパロン（０．５％ＤＭＳＯ中２５０μＭ）または０．５％ＤＭＳＯを（トランス鼓室注射により）送達した。ＡＢＲ閾値は、騒音暴露後、７日後、または１４日後に記録した。１４日目に蝸牛組織像を検査した。パネル６ｂは、合計１９匹のマウスにおいて、ケンパロンが騒音損傷の１４日後の８ｋＨｚおよび１６ｋＨｚでの騒音誘発性聴覚損失を有意に保護することを示す。パネル６ｃはまた、１６ｋＨｚにおけるＡＢＲの波１の振幅がケンパロンとＤＭＳＯ対照耳の間に有意差を示したことを示す。パネル６ｄは、コルチ器官におけるファロイジン、Ｔｕｊ１およびミオシン７ａによる三重染色の代表的な画像を示す。１６ｋＨｚ領域で有毛細胞の損失はなく、検出可能な螺旋状神経節ニューロン繊維の差はない。パネル６ｅは、治療のない対照（Ｃｔｒｌ）におけるｃｔｂｐ２穿刺染色および認定と、ＤＭＳＯ鼓室内注射（ＤＭＳＯ＋騒音）による騒音損傷およびケンパロン鼓室内注射による騒音損傷（Ｋｅｎ＋Ｎｏｉｓｅ）とを比較する。ケンパロンは、ＤＭＳＯサンプルと比較し、ｃｔｂｐ２穿刺損失を有意に保護する。内毛細胞（ＩＨＣ）は、パネル６ｅの上図の破線によって追跡される。
【図７】図７はケンパロンが体内でＣＤＫ２キナーゼ活性を阻害することを示す。シスプラチン治療なし（パネル７ａ）またはシスプラチン治療なし（パネル７ｂ）のＨＥＩ−ＯＣ細胞から免疫沈降したＣｄｋ２を用いて、ケンパロンの用量を増加させて試験した、キナーゼ活性を基質ヒストンＨＩのリン酸化レベルとして定量した。３回（Ｎ＝３）の独立した実験をＩＣ５０の計算に使用した。
【図８】図８は生殖細胞系ＣＤＫ２ノックアウト（ＫＯ）蝸牛外植片がシスプラチン治療およびケンプラウオン投与フェノコピーに付与する耐性、シスプラチン耳毒性に対するＣＤＫ２ノックアウト耐性を示す。パネル８ａ−ｃは、５０μＭのシスプラチン治療（パネル８ｂ）および５０ｐＭのシスプラチンおよび５μＭのシスプラチン（パネル８ｃ）のいずれの治療なしのＷＴおよびＣＤＫ２  ＫＯ蝸牛におけるアクチン染色（ファロイジン−アレクサフラワー５６８）を有するコルチの中ターン器官を示す。中ターンの蝸牛１６０μＭ当たりのアクチン陽性細胞の外毛細胞（ＯＨＣ）数を数え（パネル８ｄ）、データは平均±ｓ．ｅ．ｍである。各条件で試験した外植片の数を棒で示す。ボンフェローニの多重比較試験を用いた一方向ＡＮＯＶＡにより＊＊＊Ｐ＜０．００１となる。
【図９】図９は成体ＦＶＢマウス（〜Ｐ２８）における体内でのケンパロン毒性の試験を示す。Ｐ２８のＦＶＢマウスに、鼓室内注射により様々な濃度（３１０μＭ、１５５μＭおよび７７．５μＭ）のケンパロンを投与した。ＤＡＰＩおよびパルブアルブミンによって可視化されたように、ケンパロン治療の２４時間後のコルチのバーチェルターン器官は、ケンパロンが３１０μＭでは毒性があるが、より低い用量では毒性がないことを示す。矢印は外毛細胞を失った。２匹の独立したマウスを各用量について試験した。
【図１０】図１０は体内でのケンパロン（トランスサイエンピック注射による２５０ｐＭで）の毒性の欠如を示す。パネル１０ａは、１６ｋＨｚでのケンパロンまたはＤＭＳＯ鼓室内注射の７日後、１４日後、２８日後、５６日後および８４日後の有意なＡＢＲ閾値のシフトを示されない。パネル１０ｂは、８ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび３２ｋＨｚでのケンパロンまたはＤＭＳＯ鼓室内注射後の検出可能なＡＢＲ閾値シフトが８４日ないことを実証する。パネル１０ｃは、ケンパロン治療が蝸牛の長さに影響しないことを示す。パネル１０ｄは、体内でケンパロン（Ｋｅｎ）治療の８４日後のコルチ器官を視覚化し、ケンパロンが体内で８４日後に２５０μＭで耳毒性を欠くことを実証する。
【図１１】図１１は腫瘍におけるシスプラチンの死滅機能との干渉に対処する。マウス髄芽腫（ＭＢ）および２つのヒト神経芽腫（ＮＢ）細胞株由来の４つのニューロスフェア系統を試験した。ＨＥＩ−ＯＣ１細胞株を対照として試験した。シスプラチン（２３μＭ、全７細胞株についてＩＣ９０±１０）および各試験化合物（３×ＩＣ５０のコーン）の有無にかかわらず、細胞の治療の４８時間後に生存率アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ）を用いた。＊および＊＊はそれぞれｐ＜０．０５および０．０１を示した。
【００２０】
本発明のさらなる利点は、以下の説明に部分的に記載され、部分的には説明から明白になるか、または本発明の実施によって習得される。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組合せによって実現され、達成される。それは前記一般的な説明および以下の詳細な説明が、例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求された本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
【００２２】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、デバイスおよび/または方法が開示および説明される前に、他に特定されない限り、特定の合成方法または他の特定されない限り特定の試薬に限定されないことを理解されたく、当然で、変化する可能性がある。本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、限定するものではないことも理解されたい。本明細書に説明されるものと類似または等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をここで説明する。
【００２３】
本発明の態様は、システム法定クラスのような特定の法定クラスで説明および請求することができるが、これは便宜上のものに過ぎず、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスで説明および請求できることを理解されたい。特に明記しない限り、本明細書に記載の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とするものと解釈されることを決して意図されない。したがって、方法の請求項が請求項または明細書に特定の順序に限定されることを具体的に述べていない場合、いかなる点においても順序を推測することは決して意図されない。これは、ステップまたは操作の流れの配置に関する論理、文法上の構成または句読点から導き出される明白な意味、または本明細書に記載された態様の数またはタイプを含む解釈のための可能な非明示的な基礎を保持する。
【００２４】
この出願を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示内容は、これが関連する技術水準をより完全に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。開示された参考文献はまた、参照が頼りにされる文章で論じられるそれらに含まれる材料について、本明細書に参照により個々に、そして具体的に組み込まれる。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する資格を有さないことを認めるものとして解釈されない。さらに、本明細書で提供される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、これは独立した確認を必要とする可能性がある。
【００２５】
Ａ、定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」または「残基」という表現は、２つ以上のこのような官能基、アルキルまたは残基などの混合物を含む。
【００２６】
本明細書および特許請求の範囲において使用されるように、用語「含む」は、「からなる」および「本質的にからなる」態様を含むことができる。
【００２７】
範囲は、本明細書では、「約」ある特定の値から、および/または「約」別の特定の値までで表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の態様は、特定の１つの値および／または他の特定の値に含まれる。同様に、値が接頭辞「約」を使用して近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解されたい。さらに、各範囲の終点は、他方の終点に関して重要であり、他方の終点とは無関係であることがさらに理解されたい。また、本明細書に開示されるいくつかの値があり、各値は、値そのものに加えて特定の値について「約」として開示されることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２つの特定の単位間の各単位もまた開示されることも理解されたい。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた開示される。
【００２８】
本明細書で使用されるように、「約」および「または約」という用語は、問題の量または値が、ほぼ同じまたはほぼ同じ他の値で指定された値であり得ることを意味する。本明細書中で使用されるように、他に示されないか推測されない限り、±１０％の変動を示す公称値であることが一般的に理解される。この用語は、同様の値が請求項に記載された同等の結果または効果を促進することを伝えることを意図する。すなわち、量、大きさ、製剤、パラメータ、および他の量および特性は厳密ではなく、必ずしも正確である必要はないが、公差、換算係数、四捨五入、測定誤差などを反映して、当業者に知られる他の因子を近似的に、および/またはより大きくまたはより小さくすることができる。一般に、量、大きさ、製剤、パラメータまたは他の量または特性は、そのようであることが明示されるか否かに関わらず、「約」または「おおよそ」である。定量値の前に「約」が使用される場合、特に明記しない限り、パラメータには特定の定量値自体も含まれることが理解される。
【００２９】
明細書および特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、要素または成分と、重量部が表される組成物または物品中の任意の他の要素または成分との間の重量関係を意味する。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含む化合物において、ＸおよびＹは２：５の重量比で存在し、化合物中に追加の成分が含まれるかどうかにかかわらず、このような比で存在する。
【００３０】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に反対の記載がない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「任意の」または「任意に」という用語は、続いて説明された事象または状況が起こり得るかまたは起こらないことを意味し、説明には、前記事象または状況が発生する場合および発生しない場合が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用されるように、「被験体」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚、鳥類、爬虫類または両生類であることができる。したがって、本明細書に開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であることができる。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成体および新生児被験体、ならびに胎児（男性か女性かにかかわらず）は、対象となることが意図される。一態様において、被験体は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の被験体が含まれる。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、疾患、病理学的状態または障害を治癒、改善、安定化または予防する意図を有する患者の医療管理を指す。この用語は、能動的治療、すなわち疾患、病理学的状態または障害の改善のために特に向けられた治療を含み、因果的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の原因の除去に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状緩和のために設計された治療を含み、予防治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態または障害の発症を最小化しまたは部分的にまたは完全に阻害することを目的とする治療であり、支持治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補うために用いられる治療である。様々な態様において、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む被験体の任意の治療を包含し、（i）疾患にかかりやすいがまだそれを有すると診断されていない被験体において疾患が起こることを予防し、（ii）疾患を阻害し、すなわちその発症を阻止し、または（iii）疾患を緩和し、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様において、被験体は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様において、被験体はヒトである。「被験体」という用語は、家畜（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエなど）を含む。
【００３４】
本明細書で使用されるように、「防止」または「防止する」という用語は、何かが起こるのを妨げる、回避する、取り除く、停止させる、または妨害することを指す。本明細書において還元、阻害または防止が使用される場合、他に特に示されない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示されることが理解される。
【００３５】
本明細書で使用されるように、「診断された」という用語は、技術者、例えば医師による身体検査を受けたことを意味し、開示された化合物、組成物または方法によって診断または治療され得る状態を有することが見出される。
【００３６】
本明細書で使用されるように、「投与する」および「投与」という用語は、被験体に医薬調製物を提供する任意の方法を指す。そのような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、口腔内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、および非経口投与を含み、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与などの注射可能なものを含むが、これらに限定されない。投与は連続的または断続的であってもよい。様々な態様において、製剤は治療的に投与することができ、すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。さらなる様々な態様において、製剤は予防的に投与することができ、すなわち、疾患または状態の予防のために投与される。
【００３７】
本明細書で使用されるように、「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために、または望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分な量であるが、一般的に有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。特定の任意の特定の患者の治療有効量レベルは、治療される障害および障害の重篤度を含む様々な要因、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事、投与の時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および医学分野において周知の同様の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、十分に当業者の範囲内である。必要に応じて、有効な１日用量は、投与目的のために複数の用量に分割することができる。結果として、単回用量組成物は、１日用量を構成するためにそのような量またはその約数を含むことができる。用量は、禁忌の場合には、個々の医師が調整することができる。用量は様々であってもよく、そして１日または数日間、１日またはそれ以上の用量投与で毎日投与することができる。所与のクラスの医薬品のための適切な用量についての文献でガイダンスを見つけることができる。さらなる様々な態様において、製剤は、「予防有効量」で投与することができ、すなわち、疾患または状態の予防に有効な量である。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「剤形」は、被験体への投与に適した媒体、担体、ビヒクルまたはデバイス中の薬理学的に活性な物質を意味する。剤形は、本発明の化合物、開示された製造方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、または多形体を、保存剤、緩衝剤、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことができる。剤形は、従来の医薬品製造および配合技術を用いて作製することができる。剤形は、無機または有機緩衝液（例えば、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のナトリウムまたはカリウム塩）およびｐＨ調節剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、クエン酸塩または酢酸塩、アミノ酸およびそれらの塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、α-トコフェロール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−１０ノニルフェノール、デソキシコール酸ナトリウム）、溶液および／または低温／凍結安定剤（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調整剤（例えば、塩または糖）、抗菌剤（例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、消泡剤（ポリジメチルシロゾーン）、防腐剤（例えば、チメロサール、２−フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、ポリマー安定剤および粘度調整剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）、および共溶媒（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含むことができる。注射用に製剤された剤形は、開示された化合物、開示された製造方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、または多形体を、防腐剤とともに注射用の無菌生理食塩水溶液に懸濁させることができる。
【００３９】
本明細書で使用されるように、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの成分の集合体を意味する。一緒に、成分は、所与の目的のための機能的単位を構成する。個々のメンバーの成分は、一緒にまたは別々に物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用する説明書を含むキットは、他の個々のメンバーの成分と共に説明書を物理的に含むことができるし、含まないこともある。その代わりに、説明書は、コンピュータ可読記憶装置に供給され、またはインターネットウェブサイトからダウンロードされる紙形式または電子形式の個々のメンバーの成分として、または記録されたプレゼンテーションとして供給することができる。
【００４０】
本明細書で使用されるように、「説明書」は、キットに関連する関連材料または方法論を記述する文書を意味する。これらの材料には、背景情報、成分のリストとその入手可能性情報（購入情報など）、キットの使用に関する簡単なまたは詳細なプロトコール、トラブルシューティング、リファレンス、テクニカルサポート、およびその他の関連する文書のいずれの組み合わせを含むことができる。説明書は、キットまたは別個のメンバー成分として、コンピュータ可読記憶装置に供給され、またはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る紙形式または電子形式のいずれか、または記録されたプレゼンテーションとして供給することができる。説明書は、１つ以上の文書を含むことができ、将来の更新を含むことを意図する。
【００４１】
本明細書で使用されるように、「ＣＤＫ２阻害剤」という用語は、蝸牛細胞および蝸牛外植片から単離されたＣＤＫ２タンパク質に結合し、＜１０μＭのＩＣ５０でＣＤＫ２キナーゼまたは他の活性を阻害し、したがって、＜１０μＭのＩＣ５０でシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防止する。図３、７および８を参照する。
【００４２】
本明細書で使用されるように、「治療薬剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されたときに、局所的および/または全身的作用によって所望の薬理学的、免疫原性および/または生理学的効果を誘導する任意の合成または天然の生物学的に活性な化合物または組成物を含む。したがって、この用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物などの分子を含む薬物、ワクチン、および生物医薬品として伝統的にみなされる化合物または化学物質を包含する。治療薬剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）およびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）のような周知の文献に記載され、それらは、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に使用される物質、身体の構造または機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むことができるが、これらに限定されない。例えば、「治療薬剤」という用語は、主要な治療領域のすべてで使用する化合物または組成物を含み、それらは、アジュバント、抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染剤、鎮痛薬および鎮痛薬の組み合わせ、食欲不振薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作用薬およびコリン作用薬、抗ムスカリン薬およびムスカリン薬、抗不整脈薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ホルモンおよび栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、抗腫瘍薬、抗痙攣薬、解熱薬、鎮痙薬、心血管製剤（カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、β作動薬および抗不整脈薬を含む）、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系の興奮剤、咳および冷たい準備、うっ血除去薬、診断、ホルモン、骨成長刺激剤および骨吸収阻害剤、免疫抑制剤、筋弛緩剤、精神刺激薬、鎮静剤、トランキライザー、タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に存在するか、化学的に合成されたか、または組換え生産されたかに関わらず）、核酸分子（二本鎖および一本鎖分子の両方を含むリボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子などの２つ以上のヌクレオチドのポリマー形態）、小分子（例えば、ドキソルビシン）および他の生物学的に活性な巨大分子（例えば、タンパク質および酵素）を含むが、これらに限定されない。薬剤は、獣医学、応用、および農業（植物など）ならびに他の分野を含む医療で使用される生物学的に活性な薬剤であってもよい。「治療薬剤」という用語は、また、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に使用される物質、または身体の構造または機能に影響を与える物質、またはそれらが所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、すなわち、容認できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こさず、有害なやり方で相互作用する物質を意味する。
【００４４】
本明細書で使用されるように、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書に開示されたものと十分に類似し、その類似性に基づいて、請求された化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示し、または請求された化合物と同じまたは同様の活性および有用性を前駆体として誘導することができる。例示的な誘導体には、塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、および親化合物のＮ−オキシドが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成する滅菌粉末を意味する。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（オリーブ油など） オレイン酸エチルなどの有機エステル類を含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましいことができる。吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤を含めることにより、注射可能な医薬形態の持続的な吸収をもたらすことができる。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存し、薬物放出速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。適切な不活性担体には、ラクトースのような糖を含むことができる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０マイクロメーターの範囲の有効粒径を有する。
【００４６】
本明細書で使用されるように、「聴覚障害」という用語は、神経性障害、本質的に神経感覚性であり、典型的には感覚神経性であるが、好ましくは感覚または神経（第８神経関連）聴覚損失、最も好ましくは感覚損失（蝸牛関連）のいずれかの複合損失（感覚神経および伝導性損失の両方）を含み、患者が聴覚障害を呈したり、訴えたり、診断される。伝導性聴覚損失は、典型的には外耳または中耳に関連する。本発明に対するこれらの関心の障害は有毛細胞の損傷に関連するものである。あまり好ましくはないが、聴覚系のニューロンの導電性聴覚損失損傷または損傷、損失、または変性に伴ってそのような障害が引き起こすことができる。有毛細胞は、細かい突起を有する上皮細胞であり、黄斑およびコルチ器官に位置する。
【００４７】
本明細書で使用されるように、「聴覚障害」という用語に含まれる聴覚障害の例およびそのような聴覚障害の例には、音響外傷、ウイルス性内唇迷走神経炎、およびメニエール病などの末梢器官病変による感覚聴覚損失を含むことができる。障害はまた、第８神経の小脳門角腫瘍を含む事象に起因する神経聴覚損失であってもよい。聴覚障害には耳鳴りを含み、これは聴覚刺激がない場合の音の知覚であり、断続的または連続的であり、感音損失と診断される。聴覚損失は、第８神経節の細菌またはウイルス感染に起因する可能性があり、例えば帯状ヘルペス、急性中耳炎、膿性髄膜炎、慢性中耳炎から生じる化膿性迷走神経炎、かゆみ、麻疹、インフルエンザ、水痘、単核球症およびアデノウイルスを含むウイルスによって引き起こされるウイルス性内胚葉性膀胱炎などのウイルス起源の突然の難聴である。聴覚損失は、風疹、出産中の無酸素症、出産中の外傷による内耳への出血、母親に投与される耳毒性薬物、胎児性赤芽球症、およびワーデンバーグ症候群およびハーラー症候群を含む遺伝病などの先天性であってもよい。聴覚損失は、一般に、内耳に損傷を与える８５デシベル（ｄＢ）ＳＰＬ（音圧レベル）を超える騒音のために、騒音誘発性される可能性がある。聴覚損失は、老化の正常部分として生じる感音難聴、中耳に伸びる側頭骨の骨折および鼓膜を破裂させ、おそらく耳軟骨鎖を破裂させる老人性難聴、蝸牛に影響を及ぼす因子、および一般に第８神経の聴覚または前庭のいずれかの分裂から生じてシュワン細胞起源の腫瘍である聴神経腫瘍を含む。様々な態様において、聴覚損失は内耳の聴覚部分、特にコルチの器官に影響を及ぼす耳毒性薬物によって引き起こされる。聴覚損失は、化学療法またはシスプラチンによる可能性がある。聴覚損失は、めまい、反復性、乗り物酔いの感受性増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オオプテプシア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含む前庭障害に関連することができる。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１４版（１９８２）、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＮＪの第１９６、１９７、１９８および１９９章、および聴覚障害の記述と診断に関連する最新版の関連章が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
テストは既知であり、聴覚障害を診断するために利用可能である。神経学的耳科、神経学的眼科、神経学的検査、および経絡検査を用いることができる（Ｗｅｎｎｍｏら、Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  １９８２、９４、５０７）。聴覚障害のある患者を特定するために、敏感で具体的な手段が利用可能である。例えば、音叉試験は、伝導性を感音聴覚損失と区別し、その損失が片側性であるかどうかを決定するために使用することができる。聴覚計は、デシベル単位で測定される聴覚損失を定量するために使用される。このデバイスでは、各耳の聴覚が測定され、典型的には１２５〜８０００Ｈｚであり、聴覚検査としてプロットされる。スピーチ聴覚検査も行うことができる。速度が有意な記号として認識される音声認識閾値は、様々な音声頻度で決定することができる。スピーチまたは音素の弁別は、スピーチ音の分析が内耳と第８神経に依存するため、感音聴覚損失の指標として決定して使用することもできる。ティンパノメトリーは、伝導性難聴を診断し、感音聴覚損失患者の診断に役立てることができる。脳蝸牛のマイクロフォン反応と第８神経の活動電位を測定する電気コクラグラフィーと、脳幹および聴覚野からの誘発反応を測定して音響覚醒を誘発した反応聴覚測定は、患者、特に幼児および小児または感音聴覚損失の患者に使用することができる。聴覚脳幹反応（ＡＢＲ）または耳音響放射（ＤＰＯＡＥ）は、最も一般的に使用される聴覚検査法である。これらの検査は診断機能ならびに治療に対する反応を評価する臨床機能を果たす。
【００４９】
本明細書および特許請求の範囲で使用される化学種の残基は、部分が化学種から実際に得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームまたはその後の配合物または化学製品中の化学種の結果生成物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを製造するためにエチレングリコールを使用したかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得るかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００５０】
本明細書で使用されるように、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図する。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば以下に説明されるものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であり、同じであっても異なってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有することができる。この開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって決して限定されることを意図しない。また、「置換」または「〜で置換された」という用語は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、およびその置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などの変換を自発的に受けない化合物が得られることを暗示することを含む。特定の態様において、逆のことが明白に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換されてもよい（すなわち、さらに置換されまたは置換されない）ことが意図される。
【００５１】
様々な用語を定義する際に、本明細書で使用される「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」は、様々な特定の置換基を表す一般的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない任意の置換基であってよく、ある場合には特定の置換基であると定義される場合、別の場合には他の置換基として定義することができる。
【００５２】
本明細書で使用される用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち、非分岐鎖）、分岐鎖または環状（縮合、架橋およびスピロ縮合多環を含む）であってもよく、１個以上の不飽和単位を含むことができるが、芳香族ではない。特に明記しない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、s−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は、環式または非環式であることができる。アルキル基は分岐または非分岐であってもよい。アルキル基は、置換されまたは置換されなくてもよい。例えば、アルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基という用語は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでであってもよく、かつＣ１−Ｃ２４アルキルを含む。
【００５４】
本明細書を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用され、しかしながら、置換アルキル基はまた、本明細書では、アルキル基上の特定の置換基を同定することによって具体的に指す。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、1つ以上のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、具体的には、単一ハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的には、2つ以上のハロゲン化物で独立して置換されたアルキル基を指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、複数のハロゲン化物置換基が同じ炭素上に存在する必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下に記載されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アミノアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アルキル」が一例で使用され、「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語が別の用語で使用される場合、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語も意味しないことを意味するものではない。
【００５５】
このプラクティスは、ここで説明する他のグループにも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を意味するが、置換部分は、さらに、本明細書において特異的に同定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことができる。同様に、置換アルコキシは、具体的には「ハロゲン化アルコキシ」と呼ばれ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであってもよい。また、「シクロアルキル」などの一般用語および「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する実施は、一般用語に特定の用語も含まないことを意味するものではない。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上で定義したシクロアルキル基の一種であり、環の炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子で置換された「シクロアルキル」という用語の意味に含まれるが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるが、これらに限定されない。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００５７】
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合した２つ以上のＣＨ２基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−で表すことができ、ここで、ａは２〜５００の整数である。
【００５８】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を介して結合したアルキルまたはシクロアルキル基を指し、すなわち「アルコキシ」基は、−ＯＡ１と定義することができ、ここで、Ａ１は上記に定義したアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」には、直前に記載したアルコキシ基のポリマーも含まれる。すなわち、アルコキシは、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３などのポリエーテルであってもよく、ここで、ａは１〜２００の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３はアルキルおよび／またはシクロアルキル基である。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは、不斉アルケンが存在する本明細書の構造式において推定され、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示すことができる。アルケニル基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００６０】
本明細書で使用されるように、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわちＣ＝Ｃを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上で定義したシクロアルケニル基のタイプであり、環の炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子で置換される「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれ、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ - オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００６１】
本明細書で使用されるように、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で非置換または置換することができる。
【００６２】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどを含む、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上で定義したシクロアルケニル基のタイプであり、環の炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子で置換される「シクロアルキニル」という用語の意味に含まれ、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンなどを含むが、これらに限定されない。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であることができる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「芳香族基」という用語は、分子の平面の上下に非局在化π電子の環状雲を有する環構造を指し、ここで、π雲が（４ｎ＋２）π電子を含む。芳香族性のさらなる議論は、ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（第５版、１９８７）、第１３章、「芳香族性」、第４７７〜４９７頁に見出され、参照により本明細書に組み込まれる。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含むが、これらに限定されない任意の炭素系芳香族基を含む基である。アリール基は置換または非置換であってもよい。アリール基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ２、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。さらに、アリール基は、単一の環構造であってもよく、または縮合環構造であり、または炭素-炭素結合のような１つ以上の架橋基を介して結合している複数の環構造を含む。例えば、ビアリールは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合し、またはビフェニルのように１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合した２つのアリール基であってもよい。
【００６５】
本明細書で使用されるように、「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。この明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基の短い手記であり、すなわち、Ｃ＝Ｏである。
【００６６】
本明細書で使用されるように、「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ１Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。アミノの具体例は−ＮＨ２である。
【００６７】
本明細書で使用されるように、「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）で表され、ここでアルキルは本明細書に記載される。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用されるように、「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）２で表され、ここでアルキルは本明細書に記載される。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００７０】
本明細書中で使用されるように、「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１で表され、ここでＡ１は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってよく、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との反応によって生成される基を記載するために用いられる用語としてのものである。
【００７１】
本明細書で使用されるように、「エーテル」という用語は、式Ａ１ＯＡ２で表される。ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが含まれる。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用することができ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「シュードハライド」、「シュードハローゲン」または「シュードハロー」という用語は、交換可能に使用することができ、ハライドと実質的に同様の挙動を示す官能基を指す。このような官能基は、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基を含む。
【００７４】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。適切なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、ＰおよびＳを含むが、これらに限定されず、窒素原子、リン原子および硫黄原子は場合により酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上で定義したように置換されてもよい。
【００７５】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例は、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物が許容されるヘテロ原子置換である窒素、酸素、硫黄およびリンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。ヘテロアリール基は、単環式または代替的に縮合環式であってもよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロヒ、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルを含むが、これらに限定されない。さらに、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル］オキサゾリル、ベンゾイルチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用されるように、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、交換可能に使用することができ、環員の少なくとも１つが炭素以外の単環式または多環式芳香族または非芳香族環系を指す。したがって、この用語は、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」および「多環式複素環」を含むが、これらに限定されない。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、例えば１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを含む。ヘテロサイクリル基という用語はまた、Ｃ２ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルなどであってもよく、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルまで含む。例えば、Ｃ２ヘテロシクリルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チラニルなどを含むが、これらに限定されない２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、例えば、Ｃ５ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニルなどを含むが、これらに限定されない５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクリル基は環内のヘテロ原子、化学的に可能な場合はヘテロ原子、またはヘテロシクリル環を含む炭素のいずれかを介して結合することができると理解される。
【００７７】
本明細書で使用されるように、「二環式複素環」または「二環式ヘテロシクリル」という用語は、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外の環系を指す。二環式ヘテロシクリルは、芳香族環が他の芳香族環と縮合し、または芳香族環が非芳香族環と縮合する環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環が１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合し、またはピリジン環が１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環に縮合する環系を包含する。二環式複素環式基には、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、および１Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜８個の原子の単環および二環系および三環系を含む脂肪族、部分不飽和または完全飽和の３〜１４員環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルをふくむが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨで表される。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「ケトン」という用語は、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。
【００８１】
本明細書で使用されるように、「アジデ」または「アジド」という用語は、式−Ｎ３で表される。
【００８２】
本明細書で使用されるように、「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２で表される。
【００８３】
本明細書で使用されるように、「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−ＣＮで表される。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３で表され、ここで、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。
【００８５】
本明細書で使用されるように、「スルホ-オキソ」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１で表され、ここで、Ａ１は、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。この明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝０の簡略表記である。本明細書で使用されるように、「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１で表され、ここで、Ａ１は、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「スルホン」という用語は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「スルホキシド」という用語は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２で表され、ここで、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「チオール」という用語は、式−ＳＨで表される。
【００８７】
本明細書で使用されるように、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（ｎは整数）は、独立して、上に列挙した１つ以上の基を有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、そのアルキル基の水素原子の１つは、水酸基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換されてもよい。選択された基に依存して、第一基は第二基内に組み込むことができ、あるいは第一基は第二基にペンダント（すなわち付着）することができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込むことができる。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合することができる。選択されたグループの性質により、第一基が第二基に組み込みまたは結合するかが決定される。
【００８８】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。他に示さない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１より多くの位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、あらゆる位置で同じでも異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。特定の態様において、逆のことが明白に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されまたは置換されない）ことも意図される。
【００８９】
本明細書で使用されるように、「安定な」という用語は、それらの産生、検出、および特定の態様において、本明細書に開示されるそれらの回収、精製、および１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。
【００９０】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°、−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２、−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°、Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ、Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、Ｒ°で置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ  ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、ＳＩＲ°３、−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２、または−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下に定義するように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、またはアリール環、または上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成し、以下に定義されるように置換されてもよい。
【００９１】
Ｒ°上の適切な一価置換基（またはその介在する原子と一緒になってＲ°の２つの独立した出現をとることによって形成される環）は独立して、ハロゲン−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２、−０（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）０Ｈ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されず、または「ハロ」が先行する場合には１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００９２】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−を含み、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基には、−０（ＣＲ２）２−３０−を含み、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
【００９３】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２を含み、各Ｒ●は置換されず、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
【００９４】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義するように置換されてもよいＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素または硫黄、または前記定義にかかわらずものから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環であり、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００９５】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は置換されず、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−4脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００９６】
「脱離基」という用語は、電子を結合することにより安定な種として置換され得る電子求引性を有する原子（または原子群）を指す。適切な脱離基の例には、トリフラート、メシラート、トシラート、およびブロシレートを含むが、これらに限定されないハロゲン化物およびスルホン酸エステルを含む。
【００９７】
用語「加水分解性基」および「加水分解性部分」は、例えば塩基性または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解可能な残基の例には、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当技術分野で公知の様々な保護基を含むが、これらに限定されない。（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ、ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を参照する）。
【００９８】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、炭素含有基、残基、または上で定義した基を含むが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含むことができ、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例に、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一または二置換アミノ、アミド基などを含むが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【００９９】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、本明細書および特許請求の範囲で使用される「ラジカル」という用語であり、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書に記載の分子の断片、群または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、
【化３】
2018522064.tif 000005
の構造を有し、化合物を調製するためにチアゾブジンジオンが使用されるかどうかにかかわらない。いくつかの実施例では、ラジカル（例えば、アルキル）は、それに１つ以上の「置換基」が結合することによってさらに修飾されてもよい（すなわち、置換アルキル）。特定のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所とは逆に示される。
【０１００】
「有機ラジカル」という用語は、本明細書で定義され使用されるように、１つ以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは、常に、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。いくつかの実施例で、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、そこに結合した１〜１０個の無機ヘテロ原子を含むことができる。有機基の例は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式ラジカルを含むが、これらに限定されず、これらの用語は本明細書の他の場所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例に、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどを含む。
【０１０１】
「無機ラジカル」という用語は、本明細書中で定義され使用されるように、炭素原子を含まず、したがって炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレンおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合した組合せを含み、これらは個々に存在していても化学的に安定した組合せで結合してもよい。無機ラジカルは、上に列挙したように一緒に結合した１０個以下、好ましくは１〜６個または１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェート、ホスフェートなどの一般に知られている無機ラジカルを含むが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチノイド金属など）に結合しないが、そのような金属イオンは、硫酸塩、リン酸塩または同様のアニオン性無機基のようなアニオン性無機基の薬学的に許容されるカチオンとして機能することがある。無機ラジカルは、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、またはテルルのような半金属元素、または本明細書の他の箇所で特に明記しない限り希ガス元素を含まない。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を含むことができ、したがってシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の配座異性体を潜在的に生じる。反対のことが記載されない限り、本発明は、そのような可能な異性体のすべて、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【０１０３】
逆のことが述べられない限り、実線のみで示され、くさび線または破線として示されない化学結合を有する式は、各可能な異性体、例えば各鏡像異性体およびジアステレオマーおよび異性体の混合物、例えばラセミ混合物またはスカラーミック混合物を考慮する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を潜在的に生じる。逆のことが述べられない限り、本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。立体異性体の混合物、および単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であってもよい。
【０１０４】
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を（−）で、または化合物が左旋性であることを意味するために使用する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって異なるエナンチオマー形態で存在することができる。所望であれば、キラル炭素にアスタリスク（＊）を付けることができる。開示された式において、キラル炭素への結合が直線として示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって、それらのエナンチオマーおよびその混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当技術分野で使用されるように、キラル炭素についての絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の１つはくさび（平面上の原子に結合）として描写することができ、短い平行線の系列またはくさびは（平面の下の原子に結合）である。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用し、キラル炭素に（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てることができる。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然存在度の両方に原子を含む。開示された化合物は、記載されたものと同一の同位体標識または同位体置換された化合物であってもよいが、１つ以上の原子が、典型的に天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば体内半減期の増加、または必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって状況によっては好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えて、以下の手順を実施することによって調製することができる。
【０１０６】
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在することができる。場合によっては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、溶媒和物はしばしば水和物と呼ばれる。化合物は、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる水和物として存在することができる。これに関連し、１種、２種、３種または任意の数の溶媒または水分子を本発明の化合物と組み合わせて溶媒和物および水和物を形成することができる。逆のことが述べられない限り、本発明はすべてのそのような可能な溶媒和物を含む。
【０１０７】
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用によるそれらの安定性を必要とする２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分は、結晶格子中に安定な骨格を提供する。特定の例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ    Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？？」Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ、Ｏ．ら、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８８９−１８９６、２００４。共結晶の例に、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。
【０１０８】
本明細書に記載される特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在できることも理解される。例えば、α-水素を有するケトンは、ケト形態とエノール形態の平衡状態で存在することができる。
【化４】
2018522064.tif 000006
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド形態およびイミド酸形態の平衡状態で存在することができる。別の例として、ピラゾールは、２つの互変異性体、Ｎ１−非置換体で存在することができる。３−Ａ３およびＮ１−非置換である。５−Ａ３は以下のように示される。
【化５】
2018522064.tif 000007
逆のことが述べられていない限り、本発明は、そのような可能な互変異性体のすべてを含む。
【０１０９】
化学物質は、多形体または修飾体と呼ばれる異なる順序の状態で存在する固体を形成することが知られる。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的性質において大きく異なる可能性がある。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾が準安定であることが可能である。逆のことが述べられていない限り、本発明は、そのような全ての可能な多形形態を含む。
【０１１０】
いくつかの態様において、化合物の構造は、式
【化６】
2018522064.tif 000008
で表すことができ、これは式
【化７】
2018522064.tif 000009
と等価であると理解され、ｎは典型的には整数である。すなわち、Ｒnは５つの独立した置換基Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある場合にＲｎ（ａ）がハロゲンである場合、Ｒｎ（ｂ）は必ずしもハロゲンである必要はない。
【０１１１】
本明細書中に開示される特定の材料、化合物、組成物および成分は、商業的に得られ得るか、または当業者に一般的に知られている技術を用いて容易に合成できる。例えば、開示された化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）または、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）などの商用供給元から入手可能であり、またはＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、炭素化合物のロド化学（Ｖｏｌｄ  １−５）および補足量（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、ラロックの包括的な有機的形質転換（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）のような参考文献に記載される手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
【０１１２】
特に明記しない限り、本明細書に記載された方法は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とすると解釈されることを決して意図しない。従って、方法の請求項が実際にそのステップに従うべき順序を暗示しないか、または特定の順序に限定されることが特許請求の範囲または明細書に特に明記されない場合、いかなる点でも、順序を推測することは決して意図されない。これは、以下を含む解釈のための可能な非明示的な基礎を保持し、ステップの配置または操作の流れに関する論理問題、文法的な編成や句読法に由来する明白な意味、および明細書に記載された実施形態の数またはタイプを含む。
【０１１３】
開示されるのは、本発明の組成物を調製するために使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体である。これらの材料および他の材料は、本明細書に記載され、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されるが、これらの化合物の種々の個々のおよび集合的な組合せおよび置換の具体的な参照は明示的に開示されないが、本明細書において具体的に考慮され、説明される。例えば、特定の化合物が開示され、議論され、化合物を含む多数の分子に対してなされ得る多数の修飾が議論される場合、化合物のそれぞれの全ての組み合わせおよび順列、特に反対に示される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスならびに組合せ分子の例Ａ−Ｄが開示される場合、それぞれが個々に列挙されていなくても、それぞれが個々にそして集合的に考えられ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示される。同様に、これらのいずれのサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループが開示されたとみなされる。この概念は、本発明の組成物を製造および使用する方法の工程を含むが、これに限定されない、本出願の全ての局面に当てはまる。したがって、実行可能な追加のステップが多岐に渡る場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の特定の実施例または実施例の組み合わせで実行できることが理解される。
【０１１４】
本明細書に開示される組成物は、特定の機能を有することが理解される。開示された機能を実行するための特定の構造要件がここに開示され、開示された構造に関連する同じ機能を果たすことができる様々な構造が存在し、これらの構造が典型的に同じ結果を達成することが理解される。
【０１１５】
Ｂ、化合物
一態様において、聴覚障害を治療または予防するのに有用な化合物が開示される。さらなる態様において、開示される化合物は、ＣＤＫ２の阻害を示す。さらなる態様において、開示される化合物は、ＣＤＫ２の拮抗作用を示す。
【０１１６】
一態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ２機能不全およびＣＤＫ２が関与する他の疾患に関連する聴覚障害の治療または予防において、本明細書にさらに記載されるように有用である。
【０１１７】
開示された各誘導体は、任意にさらに置換できることが企図される。任意の１つ以上の誘導体を本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された化合物は、開示された方法によって提供できることが理解される。開示された化合物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０１１８】
１、パウロン誘導体
様々な態様において、化合物は、パウロン誘導体、またはその薬学的に許容される溶媒和物、塩、または多形である。パウロンは、
【化８】
2018522064.tif 000010
構造によって表されるコアフレームワークによって特徴付けられるベンズアゼピノンのファミリーである。
【０１１９】
パオロンは、確立されたクラスのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を構成する。ＣＤＫは、真核細胞の正常な増殖および生活環において中心的な役割を果たすことが知られるセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。ＣＤＫの阻害剤は、癌、乾癬、および再狭窄などの増殖疾患を治療する薬理学的作用物質として潜在的に役立つことができる（Ｓｈａｒｍａ、ＶＭら（２００８）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．ｏｆＢｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ４５、４１６；Ｌｅｏｓｔ、Ｍ．（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７、５９８３−５９９４）。
【０１２０】
パウロン誘導体は、例えば、ＵＳ２００３／０１８１４３９  Ａ１；ＵＳ  ７、２３２、８１４  Ｂ２；Ｋｕｎｉｃｋ、Ｃ．ら（２００５）ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ６、５４１−５４９；Ｚａｈａｒｅｖｉｔｚ、Ｄ．ら（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９、２５６６−２５６９；Ｌｅｏｓｔ、Ｍ．ら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７、５９８３−５９９４；ＷＯ  ２００６／１１７２１２  Ａ２；ＷＯ  ２００９／０１０２９８  Ａ２；Ｓｈａｒｍａ、Ｖ．Ｍ．ら（２００８）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．ｏｆＢｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ４５、４１６；Ｐｉｅｓ、Ｔ．（２００３）Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｈａｍｂｕｒｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｈａｍｂｕｒｇ、ＧＥＲに以前に記載され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
一態様において、式
【化９】
2018522064.tif 000011
で表される構造を有するパウロン誘導体が開示され、
ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ３は、存在する場合、水素、─ＣＨ３、─ＣＦＨ２、─ＣＦ２Ｈ、─ＣＦ３、─ＮＨ２、─ＮＨ（ＣＨ３）および─Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ４は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２２】
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、
【化１０】
2018522064.tif 000012
から選択される式によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２３】
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、
【化１１】
2018522064.tif 000013
または
【化１２】
2018522064.tif 000014
から選択される式によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２４】
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、式
【化１３】
2018522064.tif 000015
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２５】
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、
【化１４】
2018522064.tif 000016
または
【化１５】
2018522064.tif 000017
から選択される式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２６】
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、式
【化１６】
2018522064.tif 000018
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２７】
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、式
【化１７】
2018522064.tif 000019
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１２８】
ａ、Ｒ１基
一態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。
【０１２９】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３０】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３１】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、−ＣＣ１Ｈ２、−ＣＣ１２Ｈ、−ＣＣ１３、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３から選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択される。
【０１３２】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｎ−ブチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素、メチルおよびエチルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素およびメチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素およびエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ１は、水素である。またさらなる態様において、Ｒ１は、メチルである。別のさらなる態様において、Ｒ１は、エチルである。
【０１３３】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１は、水素および−Ｆから選択される。さらなる別の態様において、Ｒ１は、水素および−Ｃｌから選択される。
【０１３４】
さらなる態様において、Ｒ１はハロゲンである。さらなる別の態様において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１は、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１は−Ｂｒである。またさらなる態様において、Ｒ１は−Ｃｌである。別のさらなる態様において、Ｒ１は−Ｆである。
【０１３５】
ｂ、Ｒ２基
一態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。
【０１３６】
さらなる態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３７】
さらなる態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３８】
さらなる態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、−ＣＣ１Ｈ２、−ＣＣ１２Ｈ、−ＣＣ１３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択される。
【０１３９】
さらなる態様において、Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｎ−ブチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素およびメチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素およびエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ２は、水素である。またさらなる態様において、Ｒ２は、メチルである。さらに別の態様において、Ｒ２は、エチルである。
【０１４０】
さらなる態様において、Ｒ２は、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ２は、水素および−Ｆから選択される。さらなる別の態様において、Ｒ２は、水素および−Ｃｌから選択される。
【０１４１】
さらなる態様において、Ｒ２はハロゲンである。またさらなる態様において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ２は、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ２は−Ｂｒである。またさらなる態様において、Ｒ２は−Ｃｌである。別のさらなる態様において、Ｒ２は−Ｆである。
【０１４２】
ｃ、Ｒ３基
一態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。またさらなる態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＮＨ２および−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素、−ＣＨ３および−ＮＨ２から選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素および−ＣＨ３から選択される。またさらなる態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素および−ＮＨ２から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ３は、存在する場合、水素である。
【０１４３】
ｄ、Ｒ４基
一態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。またさらなる態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＮＨ２および−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素、−ＣＨ３および−ＮＨ２から選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素および−ＣＨ３から選択される。またさらなる態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素および−ＮＨ２から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ４は、存在する場合、水素である。
【０１４４】
２、プリン誘導体
一態様において、式
【化１８】
2018522064.tif 000020
で表される構造を有するプリン誘導体が開示され、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択された０、１または２個の基で独立して置換され、ｑは、存在する場合、１、２、３および４から選択される整数であり、Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択され、  Ｒ６は、ハロゲン、ＯＲ９、およびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換され、ｐは、存在する場合、１、２および３から選択される整数であり、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１、２または３個の基で置換され、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１、２または３個の基で置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換され、ｒは、存在する場合���０、１、２および３から選択される整数であり、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１、２または３個の基で置換され、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１、２または３個の基で置換され、Ｒ７は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４５】
一態様において、ｑは、存在する場合、１、２、３および４から選択される整数である。さらなる態様において、ｑは、存在する場合、１、２および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｑは、存在する場合、２、３および４から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｑは、存在する場合、１、２および４から選択される整数である。またさらなる態様において、ｑは、存在する場合、１、３および４から選択される整数である。また別のさらなる態様において、ｑは、存在する場合、１および２から選択される整数である。さらなる態様において、ｑは、存在する場合、１および３から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｑは、存在する場合、１および４から選択される整数である。またさらなる態様において、ｑは、存在する場合、２および３から選択される整数である。さらに別の態様において、ｑは、存在する場合、２および４から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｑは、存在する場合、３および４から選択される整数である。またさらなる態様において、ｑは、存在する場合、１である。さらに別の態様において、ｑは、存在する場合、２である。またさらなる態様において、ｑは、存在する場合、３である。さらに別の態様において、ｑは、存在する場合、４である。
【０１４６】
一態様において、ｐは、存在する場合、０、１、２および３から選択される整数である。さらなる態様において、ｐは、存在する場合、０、１および２から選択される整数である。またさらなる態様において、ｐは、存在する場合、０、１および３から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｐは、存在する場合、０、２および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｐは、存在する場合、１、２および３から選択される整数である。また別のさらなる態様において、ｐは、存在する場合、０および１から選択される整数である。さらなる態様において、ｐは、存在する場合、０および２から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｐは、存在する場合、０および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｐは、存在する場合、１および２から選択される整数である。さらに別の態様において、ｐは、存在する場合、１および３から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｐは、存在する場合、２および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｐは、存在する場合、０である。さらに別の態様において、ｐは、存在する場合、１である。またさらなる態様において、ｐは、存在する場合、２である。さらに別の態様において、ｐは、存在する場合、３である。
【０１４７】
一態様において、ｒは、存在する場合、０、１、２および３から選択される整数である。さらなる態様において、ｒは、存在する場合、０、１および２から選択される整数である。またさらなる態様において、ｒは、存在する場合、０、１および３から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｒは、存在する場合、０、２および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｒは、存在する場合、１、２および３から選択される整数である。また別のさらなる態様において、ｒは、存在する場合、０および１から選択される整数である。さらなる態様において、ｒは、存在する場合、０および２から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｒは、存在する場合、０および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｒは、存在する場合、１および２から選択される整数である。さらに別の態様において、ｒは、存在する場合、１および３から選択される整数である。別のさらなる態様において、ｒは、存在する場合、２および３から選択される整数である。またさらなる態様において、ｒは、存在する場合、０である。さらに別の態様において、ｒは、存在する場合、１である。またさらなる態様において、ｒは、存在する場合、２である。さらに別の態様において、ｒは、存在する場合、３である。
【０１４８】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化１９】
2018522064.tif 000021
または
【化２０】
2018522064.tif 000022
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１４９】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化２１】
2018522064.tif 000023
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５０】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化２２】
2018522064.tif 000024
または
【化２３】
2018522064.tif 000025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５１】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化２４】
2018522064.tif 000026
または
【化２５】
2018522064.tif 000027
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５２】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化２６】
2018522064.tif 000028
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５３】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化２７】
2018522064.tif 000029
または
【化２８】
2018522064.tif 000030
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５４】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化２９】
2018522064.tif 000031
または
【化３０】
2018522064.tif 000032
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化３１】
2018522064.tif 000033
または
【化３２】
2018522064.tif 000034
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５５】
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化３３】
2018522064.tif 000035
または
【化３４】
2018522064.tif 000036
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化３５】
2018522064.tif 000037
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
【化３６】
2018522064.tif 000038
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５６】
ａ、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂ基
一態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で独立して置換される。さらなる態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で独立して置換される。
【０１５７】
さらなる態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ8アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で独立して置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ8アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で独立して置換される。別のさらなる態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ8アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で独立して一置換される。また別のさらなる態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ8アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、置換されない。
【０１５８】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ8アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。
【０１５９】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ8アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、置換されない。
【０１６０】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、（ＣＨ２）ｑＲ８およびＣ＝Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ８から選択され、かつ、Ｒ５ｂは、置換されない。
【０１６１】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ8アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、メチル、エチルから選択され、かつ、Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、エチルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、メチルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。
【０１６２】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【０１６３】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。
【０１６４】
さらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、ｎ−プロピルであり、かつ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基で一置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、ｎ−プロピルであり、かつ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基で一置換される。またさらなる態様において、Ｒ５ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ５ｂは、ｎ−プロピルであり、かつ、ＣＨ２ＯＨ基で一置換される。
【０１６５】
ｂ、Ｒ６基
一態様において、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＲ９およびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、ＯＲ９およびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、ハロゲンおよびＯＲ９から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、ハロゲンおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、ハロゲンである。またさらなる態様において、Ｒ２は、ＯＲ９である。さらなる態様において、Ｒ２は、ＮＲ１０ａＲ１０ｂである。
【０１６６】
ｃ、Ｒ７基
一態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素である。
【０１６７】
さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素およびメチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、水素およびエチルから選択される。
【０１６８】
さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、メチルである。またさらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、エチルである。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、ｎ−プロピルである。さらなる態様において、Ｒ７は、存在する場合、イソプロピルである。
【０１６９】
ｄ、Ｒ８基
一態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素である。
【０１７０】
さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから選択される。
【０１７１】
さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨ２から選択される。またさらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨおよび−ＳＨから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。さらに別の態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素および−ＯＨから選択される。またさらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素および−ＳＨから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、存在する場合、水素および−ＮＨ２から選択される。
【０１７２】
ｅ、Ｒ９基
一態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、または２個の基で置換される。
【０１７３】
一態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、置換されない。
【０１７４】
一態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１および（ＣＨ２）ｐＡｒ１から選択され、Ｒ９は、存在する場合、置換されない。
【０１７５】
一態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＣｙ１であり、Ｒ９は、存在する場合、置換されない。
【０１７６】
一態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＡｒ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＡｒ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＡｒ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＡｒ１であり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、（ＣＨ２）ｐＡｒ１であり、Ｒ９は、存在する場合、置換されない。
【０１７７】
一態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ９は、存在する場合、置換されない。
【０１７８】
さらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、エチルである。別のさらなる態様において、Ｒ９は、存在する場合、メチルである。
【０１７９】
ｆ、Ｒ１０ＡおよびＲ１０Ｂ基
一態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換される。さらなる態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換される。
【０１８０】
さらなる態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で独立して置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で独立して置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で独立して一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から独立して選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、置換されない。
【０１８１】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。
【０１８２】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、置換されない。
【０１８３】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびＡｏ−プロピルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、メチルおよびエチルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、エチルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ｂは、存在する場合、メチルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。
【０１８４】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。またはさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、Ａｒ２、（ＣＨ２）ｒＣｙ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、Ｒ１０ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【０１８５】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２および（ＣＨ２）ｒＣｙ２選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２および（ＣＨ２）ｒＣｙ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２および（ＣＨ２）ｒＣｙ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２および（ＣＨ２）ｒＣｙ２から選択され、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２および（ＣＨ２）ｒＣｙ２から選択され、Ｒ１０ｂは、置換されない。
【０１８６】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２であり、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２であり、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、Ｃｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ｃｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、非置換Ｃｙ２である。
【０１８７】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＣｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＣｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＣｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＣｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、非置換（ＣＨ２）ｒＣｙ２である。
【０１８８】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、ＣＨ２Ｃｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、ＣＨ２Ｃｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、ＣＨ２Ｃｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、ＣＨ２Ｃｙ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、非置換ＣＨ２Ｃｙ２である。
【０１８９】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、かつ、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、かつ、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、かつ、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、かつ、Ｒ１０ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２および（ＣＨ２）ｒＡｒ２から選択され、かつ、Ｒ１０ｂは、置換されない。
【０１９０】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、非置換Ａｒ２である。
【０１９１】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＡｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＡｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＡｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒＡｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、非置換（ＣＨ２）ｒＡｒ２である。
【０１９２】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、非置換（ＣＨ２）Ａｒ２である。
【０１９３】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２から独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択された０、１または２個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択された０、１または２個の基で置換される。また別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、０、１または２個の−ＯＨ基で置換される。また別のさらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、０、１または２個の−ＮＨ２基で置換される。
【０１９４】
さらなる態様において、Ｒ１０ａは、存在する場合、水素であり、Ｒ１０ｂは、存在する場合、（ＣＨ２）Ａｒ２であり、かつ、−ＯＨ基で一置換される。
【０１９５】
ｇ、ＣＹ１基
一態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０１９６】
さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、置換されない。
【０１９７】
さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０１９８】
さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１９９】
さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２００】
さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ｃｙ１は、存在する場合、非置換Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
【０２０１】
ｈ、ＣＹ２基
一態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２０２】
さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、置換されない。
【０２０３】
さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチル独立してから選択された０、１、２、または３個の基で置換される。
【０２０４】
さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２０５】
さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２０６】
さらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ｃｙ２は、存在する場合、非置換Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
【０２０７】
ｉ、ＡＲ１基
一態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２０８】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、置換されない。
【０２０９】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２１０】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、非置換アリールである。
【０２１１】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２１２】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、非置換フェニルである。
【０２１３】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２１４】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、非置換ヘテロアリールである。
【０２１５】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２１６】
さらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ１は、存在する場合、非置換ピリジニルである。
【０２１７】
ｊ、ＡＲ２基
一態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２１８】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、置換されない。
【０２１９】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２２０】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、非置換アリールである。
【０２２１】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２２２】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、非置換フェニルである。
【０２２３】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２２４】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、非置換ヘテロアリールである。
【０２２５】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１、２または３個の基で置換される。
【０２２６】
さらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換される。またさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された０または１個の基で置換される。別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノエチルから選択された１個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Ａｒ２は、存在する場合、非置換ピリジニルである。
【０２２７】
３、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体
一態様において、
式
【化３７】
2018522064.tif 000039
で表される構造を有する３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体が開示され、
ここで、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択され、
Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択され、
Ｒ１６の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２２８】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化３８】
2018522064.tif 000040
または
【化３９】
2018522064.tif 000041
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２２９】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４０】
2018522064.tif 000042
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３０】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４１】
2018522064.tif 000043
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３１】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４２】
2018522064.tif 000044
または
【化４３】
2018522064.tif 000045
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３２】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４４】
2018522064.tif 000046
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３３】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４５】
2018522064.tif 000047
または
【化４６】
2018522064.tif 000048
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３４】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４７】
2018522064.tif 000049
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３５】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４８】
2018522064.tif 000050
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３６】
さらなる態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、
【化４９】
2018522064.tif 000051
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２３７】
ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、およびＲ１１Ｄ基
一態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０２３８】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２３９】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２４０】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２４１】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２４２】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２４３】
さらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０２４４】
さらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、―ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２４５】
さらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２４６】
さらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２４７】
さらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２４８】
さらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２４９】
さらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０２５０】
さらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、―ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２５１】
さらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２５２】
さらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２５３】
さらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２５４】
さらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ｂは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２５５】
さらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０２５６】
さらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、―ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２５７】
さらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２５８】
さらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２５９】
さらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２６０】
さらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ｃは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｄのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２６１】
さらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０２６２】
さらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、―ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２６３】
さらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２６４】
さらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２６５】
さらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２６６】
さらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２６７】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０２６８】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、―ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２６９】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２７０】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−ＣＦＨ２−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２７１】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、メチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、エチルである。
【０２７２】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｆである。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｃｌである。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｂｒである。
【０２７３】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１５、および−ＣＯ２Ｒ１５から選択される。
【０２７４】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、―ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０２７５】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０２７６】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−ＣＦＨ２−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から選択される。
【０２７７】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、メチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ｄは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、メチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、エチルである。
【０２７８】
さらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、ハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−Ｆである。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの２つは、−Ｃｌである。また別のさらなる態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの３つは、水素であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄのうちの１つは、−Ｂｒである。
【０２７９】
ｂ、Ｒ１２およびＲ１３基
一態様において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、水素である。
【０２８０】
さらなる態様において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、独立して、水素およびエチルから選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。
【０２８１】
さらなる態様において、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルである。またさらなる態様において、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はメチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はエチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３はメチルである。
【０２８２】
さらなる態様において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルである。またさらなる態様において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１２はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１２はメチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１２はエチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１２はメチルである。
【０２８３】
ｃ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、およびＲ１４Ｅ基
一態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０２８４】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。
【０２８５】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２８６】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２８７】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２８８】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２８９】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０２９０】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０２９１】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２９２】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２９３】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２９４】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０２９５】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０２９６】
さらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａは、水素であり、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０２９７】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０２９８】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２９９】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３００】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３０１】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０３０２】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０３０３】
さらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｂは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３０４】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３０５】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３０６】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３０７】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３０８】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０３０９】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０３１０】
さらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｃは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３１１】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３１２】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３１３】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３１４】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３１５】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０３１６】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０３１７】
さらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｄは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｅのそれぞれは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３１８】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３１９】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３２０】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３２１】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３２２】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
【０３２３】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素および−Ｆから独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
【０３２４】
さらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ｅは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄのそれぞれは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３２５】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０３２６】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３２７】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３２８】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３２９】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、メチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、エチルである。
【０３３０】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｆである。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｃｌである。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、−Ｂｒである。
【０３３１】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３３２】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０３３３】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３３４】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３３５】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３３６】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、メチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、エチルである。
【０３３７】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｆである。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｃｌである。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、−Ｂｒである。
【０３３８】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの３つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの２つは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３３９】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１５および−ＣＯ２Ｒ１５から独立して選択される。
【０３４０】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３４１】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ２ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０３４２】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、Ｃ１−Ｃ２モノハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３４３】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、メチルである。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、エチルである。
【０３４４】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｆおよび−Ｃｌから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｆである。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｃｌである。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、−Ｂｒである。
【０３４５】
さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１６、および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、水素、−ＳＯ２Ｒ１６および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、水素および−ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される。また別のさらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの４つは、水素であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅのうちの１つは、水素および−ＣＯ２Ｒ１６から独立して選択される。
【０３４６】
ｄ、Ｒ１５基
一態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、水素である。
【０３４７】
さらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−ＣＨ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、−ＣＨ３である。
【０３４８】
さらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、水素、−ＣＦＨ２および−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、水素および−ＣＦＨ２から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、−ＣＦ３である。また別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、−ＣＦ２Ｈである。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、ＣＦＨ２である。
【０３４９】
さらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。またさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＮＨ２、および−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−ＮＨ２から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、−ＮＨ（ＣＨ３）である。別のさらなる態様において、Ｒ１５の各出現は、存在する場合、−ＮＨ２である。
【０３５０】
ｅ、Ｒ１６基
一態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、水素である。
【０３５１】
さらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−ＣＨ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、−ＣＨ３である。
【０３５２】
さらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、水素、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ３から独立して選択される。またさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、水素、−ＣＦＨ２および−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、水素および−ＣＦＨ２から独立して選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、−ＣＦ３である。また別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、−ＣＦ２Ｈである。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、ＣＦＨ２である。
【０３５３】
さらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。またさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−ＮＨ２、および−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−ＮＨ２から選択される。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、−ＮＨ（ＣＨ３）である。別のさらなる態様において、Ｒ１６の各出現は、存在する場合、−ＮＨ２である。
【０３５４】
４.その他のＣＤＫ２阻害剤
一態様において、式
【化５０】
2018522064.tif 000052
で表される構造を有するＣＤＫ２阻害剤が開示され、
ここで、Ｒ２０は、−ＳＯ２Ｒ２０ａ、−ＯＨ、ＮＨ２、置換アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、およびＣ１−Ｃ８アルキル選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
Ｒ２２およびＲ２４のそれぞれは、独立して、水素、およびＣ１−Ｃ８アルキル選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された０、１または２個の基で置換される。
【０３５５】
例えば、ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化５１】
2018522064.tif 000053
で表される構造を有することができ、
ここで、Ｒ２０ａは、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換され、
Ｒ２２およびＲ２４のそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された０、１または２個の基で置換される。
【０３５６】
一態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化５２】
2018522064.tif 000054
を有する化合物として提供され、
この化合物は、１６ｎＭ／６ｎＭ／２０ｎＭのＩＣ５０を有するＣＤＫ１／２／９の強力な阻害剤である。この化合物は高い経口バイオアベイラビリティー、Ｆ＝９１％を有する。
【０３５７】
ａ、Ｒ２０基
一態様において、Ｒ２０の各出現は、存在する場合、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ）、またはＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３５８】
さらなる態様において、Ｒ２０ａの各出現は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択することができる。
【０３５９】
さらなる態様において、Ｒ２０およびＲ２０ａの各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３６０】
ｂ、Ｒ２１基
一態様において、Ｒ２１の各出現は、存在する場合、水素、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物）、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ）、またはＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３６１】
さらなる態様において、Ｒ２１の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３６２】
ｃ、Ｒ２２基
一態様において、Ｒ２２の各出現は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３６３】
さらなる態様において、Ｒ２２の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３６４】
ｄ、Ｒ２３基
一態様において、Ｒ２３の各出現は、存在する場合、水素、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物）、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ）、またはＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３６５】
さらなる態様において、Ｒ２３の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３６６】
ｅ、Ｒ２４基
一態様において、Ｒ２４の各出現は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３６７】
さらなる態様において、Ｒ２４の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３６８】
ｆ、Ｒ２５基
一態様において、Ｒ２５の各出現は、存在する場合、水素、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物）、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ）、またはＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３６９】
さらなる態様において、Ｒ２５の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３７０】
一態様において、式
【化５３】
2018522064.tif 000055
で表される構造を有するＣＤＫ２阻害剤が開示され、
ここで、Ｒ３０の各出現は、置換フェニルおよびＣ１−Ｃ８アルキル、炭素環式、置換シクロヘキシル基、ピペリジンから独立して選択され、
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
Ｒ３４は、ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジルまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０３７１】
一態様において、式
【化５４】
2018522064.tif 000056
で表される構造を有するＣＤＫ２阻害剤が開示され、
ここで、Ｘの各出現は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物）であり、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
Ｒ３４は、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
一態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、式
【化５５】
2018522064.tif 000057
を有する化合物として提供され、この化合物は、ＣＤＫ１、２、４、６および９のマルチＣＤＫ阻害剤であり、１０−２１０ｎＭのＩＣ５０を有する。特定の態様において、この化合物は、低い経口バイオアベイラビリティ（＜１％）を有することができる。この化合物は、強力な細胞周期阻害剤であり、慢性リンパ球性白血病の治療およびマントル細胞リンパ腫の治療に有用である可能性がある。
【０３７２】
ｇ、Ｒ３０基
一態様において、Ｒ３０の各出現は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３７３】
さらなる態様において、Ｒ３０の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３７４】
ｈ、Ｒ３１基
一態様において、Ｒ３１の各出現は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３７５】
さらなる態様において、Ｒ３１の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３７６】
ｉ、Ｒ３２基
一態様において、Ｒ３２の各出現は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３７７】
さらなる態様において、Ｒ３２の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３７８】
ｊ、Ｒ３３基
一態様において、Ｒ３３の各出現は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３７９】
さらなる態様において、Ｒ３３の各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３８０】
ｋ、Ｒ３４基
一態様において、Ｒ３０の各出現は、置換フェニルおよびＣ１−Ｃ８アルキル、炭素環式、置換シクロヘキシル基、ピペリジンから独立して選択され、
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で独立して置換され、
Ｒ３４は、ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジルまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０３８１】
さらなる態様において、Ｒ３４ａの各出現は、存在する場合、−ＯＨ、Ｎｆｋ、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチル（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ）およびＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル）から選択される。例として、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択することができる。
【０３８２】
さらなる態様において、Ｒ３４およびＲ３４ａの各出現は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノメチルから独立して選択された０、１または２個の基で置換することができる。
【０３８３】
【表１】
2018522064.tif 000058
【０３８４】
５、実施例化合物
一態様において、化合物は、
【化５６】
2018522064.tif 000059
【化５７】
2018522064.tif 000060
または
【化５８】
2018522064.tif 000061
のうちの構造の１つ以上、またはその薬学的に許容される塩として存在することができる。
【０３８５】
一態様において、化合物は、
【化５９】
2018522064.tif 000062
および
【化６０】
2018522064.tif 000063
のうちの構造の１つ以上として存在することができる。
一態様において、化合物は、
【化６１】
2018522064.tif 000064
または
【化６２】
2018522064.tif 000065
のうちの構造の１つ以上、またはその薬学的に許容される塩として存在することができる。
【０３８６】
Ｃ、化合物の製造方法
本発明の化合物は、以下のスキームに示すような反応を使用することにより、実験のセクションで例示されているか、または当業者には明らかである文献で知られている他の標準操作に加えて、調製することができる。明確にするために、本明細書に開示される定義の下で複数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
【０３８７】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、以下の反応スキームに示すような反応を使用することによって調製される。特定の具体的な実施例において、開示された化合物は、以下に記載および例示されるように、経路Ｉおよび経路ＩＩによって調製され得る。以下の実施例は、本発明がより完全に理解され、例示的なものに過ぎず、限定的に解釈されるべきではないように提供される。
【０３８８】
１、経路Ｉ
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム１Ａ
【化６３】
2018522064.tif 000066
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム１Ｂ
【化６４】
2018522064.tif 000067
一態様において、タイプ１．３の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキームＩＢに従って調製することができる。したがって、タイプ１．６の化合物は、適切なヒドラジン、例えば上に示したような１．４の環化反応（例えば、フィッシャーインドール反応）により、適切なベンズアゼピン、例えば上記の１．５で調製することができる。適切なヒドラジンおよび適切なベンズアゼピンは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。環化反応は、適切な塩基の存在下で、例えば、酢酸ナトリウム、適切なプロトン性溶媒、例えば酢酸中、適切な温度、例えば７０℃で、適切な時間、例えば、１時間で実施した。当業者に理解され得るように、上記反応は、上記の特定の反応物（タイプ１．１および１．２の化合物に類似する化合物）と構造が類似する化合物を反応で置換し、式１．３と同様のパウロン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
【０３８９】
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０３９０】
２、経路ＩＩ
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム２Ａ
【化６５】
2018522064.tif 000068
化合物は、Ｘがハロゲンであり、他の置換基が本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されているような一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム２Ｂ
【化６６】
2018522064.tif 000069
一態様において、タイプ２．７の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム２Ｂに従って調製することができる。したがって、タイプ２．９の化合物は、適切なハロゲン化アリール、例えば上に示したような２．７の置換反応によって調製することができる。適切なアリールハライドは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製することができる。置換反応は、適当なアミン、例えば上に示した２．８の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中で実施する。タイプ２．１１の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示した２．９のアルキル化反応を行うことにより調製することができる。アルキル化反応は、適切なハロゲン化アルキル、例えば、２．１０、および適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で実施した。タイプ２．１３の化合物は、適切なハロゲン化アリール、例えば、上に示した２．１１の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアミン、例えば上に示した２．１２の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中で実施する。当業者に理解され得るように、上記の反応は、上記の特定の反応物（タイプ２．１、２．２、２．３、２．４、２．５および２．６の化合物に類似する化合物）と構造が類似する化合物を反応で置換し、式２．７と同様のプリン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
【０３９１】
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０３９２】
３、経路ＩＩＩ
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム３Ａ
【化６７】
2018522064.tif 000070
化合物は、Ｘ１およびＸ２のそれぞれが独立してハロゲンであり、置換基が本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されているような一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム３Ｂ
【化６８】
2018522064.tif 000071
一態様において、タイプ３．５の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム３Ｂに従って調製することができる。したがって、タイプ３．８の化合物は、適切なグアニン誘導体、例えば上に示したような３．６の置換反応によって調製することができる。適切なグアニン誘導体は、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。置換反応は、適切なアセテート、例えば、上に示したような３．７、および適切な塩基、例えば１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な温度、例えば０℃で、適切な時間、例えば３０分間で実施した。タイプ３．１０の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示したような３．８のアルキル化反応によって調製することができる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で、適切なハロゲン化アルキル、例えば、上に示した３．９、および適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で実施する。当業者に理解され得るように、上記の反応は、上記の特定の反応物（タイプ３．１、３．２、３．３および３．４の化合物に類似する化合物）と構造が類似する化合物を反応で置換し、式３．５に類似するパラ置換アレーンを提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
【０３９３】
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０３９４】
４、経路ＩＶ
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム４Ａ
【化６９】
2018522064.tif 000072
化合物は、置換基が本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されるような一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム４Ｂ
【化７０】
2018522064.tif 000073
一態様において、タイプ４．９の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。したがって、タイプ４．１の化合物は、適切なプリン誘導体、例えば上に示したような３．６の保護によって調製することができる。適切なプリン誘導体は、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。保護は、適切な保護基、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、および適切な触媒基質、例えば上に示したようなＤＭＡＰの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、適切な温度、例えば０℃で実施した。反応を適切な温度、例えば室温に加温し、反応を進行させるのに十分な時間、例えば2時間を経る。タイプ４．２の化合物は、適切なアミン、例えば上に示したような４．１の保護によって調製することができる。保護は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施する。タイプ４．１１の化合物は、適当なアミン、例えば上にような４．２の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアルコール、例えば上に示したような４．１０、および適切な求核剤、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施し、続いて適切なアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。タイプ４．１３の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示したような４．１１の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアルコール、例えば上に示したような４．１２、および適切な求核剤、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施し、続いて適切なアゾジカルボン酸塩、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。タイプ４．１５の化合物は、適切なハロゲン化物、例えば、上に示したような４．１３の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアルコール、例えば上に示したような４．１４、および適切な求核剤、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施し、続いて適切なアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。タイプ４．１６の化合物は、適切なアミン、例えば上記に示したような４．１５の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で実施する。当業者に理解され得るように、上記反応は、上記の特定の反応物（タイプ３．６、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７および４．８の化合物に類似する化合物）と構造が類似している化合物を反応で置換し、式４．９と同様のプリン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
【０３９５】
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０３９６】
５、経路Ｖ
一態様において、３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体は、下記に示すように調製することができる。
スキーム５Ａ
【化７１】
2018522064.tif 000074
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム５Ｂ
【化７２】
2018522064.tif 000075
一態様において、タイプ５．３の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム５Ｂに従って調製することができる。したがって、タイプ５．６の化合物は、適切なヒドラゾン、例えば、上に示したような５．４の加水分解反応によって調製することができる。適切なヒドラゾンは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製することができる。加水分解反応は、商業的に入手可能であり、または当業者に公知の方法によって、適当なヒドラジン、例えば上記のような５．５の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中、適切な温度、例えば還流条件で、適切な時間、例えば１６時間に実施した。当業者に理解され得るように、上記の反応は、上記の特定の反応物（タイプ５．１および５．２の化合物に類似する化合物）と構造が類似する化合物を反応で置換し、式５．３と同様の３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
【０３９７】
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０３９８】
６、経路ＶＩ
一態様において、４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（フェニル）ピリミジン−２−アミン誘導体は、以下に示すように調製することができる。
スキーム６Ａ
【化７３】
2018522064.tif 000076
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム６Ｂ
【化７４】
2018522064.tif 000077
一態様において、タイプ６．３の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム６Ｂに従って調製することができる。したがって、タイプ６．６の化合物は、適当なハロゲン化アリールとアミノピリミジンとのカップリング反応、例えば上に示したようなそれぞれ６．４と６．５とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアリールハライドは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。カップリング反応は、商業的に入手可能であり、または当業者に公知の方法によって、適当なイミダゾールピリミジン、例えば上に示したような６．５の存在下、適当な温度、例えば還流条件で、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適当な時間、１６時間に実施した。当業者に理解され得るように、上記反応は、上記の特定の反応物（タイプ６．１および６．２の化合物に類似する化合物）と構造が類似する化合物を反応で置換し、式６．３と同様の４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（フェニル）ピリミジン−２−アミン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
スキーム７Ａ
【化７５】
2018522064.tif 000078
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム７Ｂ
【化７６】
2018522064.tif 000079
【０３９９】
Ｄ．医薬組成物
一態様において、ＣＤＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上を含む、医薬組成物が開示される。
【０４００】
一態様において、
【化７７】
2018522064.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤、またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも１つが有効量で存在し、および薬学的に許容される担体を含むのうちの１つ以上から選択される化合物を含む医薬組成物が開示される。
【０４０１】
一態様において、
【化７８】
2018522064.tif 000081
および
【化７９】
2018522064.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られている少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上を含む、医薬組成物が開示される。
【０４０２】
様々な態様において、本発明の化合物および組成物は、意図された投与方法に従って製剤される医薬組成物で投与することができる。本明細書に記載の化合物および組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤することができる。例えば、医薬組成物は、局所または全身投与、例えば、耳への滴下または注射による投与、吹き込み（耳の中への）、静脈内、局所または経口投与のために製剤することができる。
【０４０３】
投与のための医薬組成物の性質は、投与様式に依存し、当業者によって容易に決定することができる。様々な態様において、医薬組成物は滅菌または滅菌可能である。本発明に特徴的な治療用組成物は、多くが熟練した職人に知られる担体または賦形剤を含有することができる。使用可能な賦形剤には、緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸緩衝液）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水およびグリセロールを含む。本発明の核酸、ポリペプチド、小分子および他の調節化合物は、任意の標準的な投与経路によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、静脈内、皮下、または経口であってもよい。調節化合物は、対応する投与経路に従って様々な方法で製剤することができる。例えば、液体溶液は、耳への滴下、注射のため、または摂取のために投与することができ、 ゲルまたは粉末は、摂取または局所適用のために作製することができる。そのような製剤の製造方法は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ  １９９０に見ることができる。
【０４０４】
様々な態様において、開示された医薬組成物は、開示された化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を有効成分とし、薬学的に許容される担体、および、好ましくは、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適したものを含むが、任意の所定の場合に最も適切な経路は特定の宿主に依存し、有効成分が投与されている。医薬組成物は、簡便に単位剤形で提供することができ、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０４０５】
種々の態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容される担体および化合物または薬学的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることもできる。
【０４０６】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体または気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０４０７】
経口剤形のための組成物の調製において、任意の都合のよい薬学的媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤を形成することができ、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、それによって固体医薬担体が使用される。好ましく、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によりコーディングすることができる。
【０４０８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、好ましく、１種以上の補助成分またはアジュバントとともに圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉剤または顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０４０９】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、任意の所定の場合に最も適切な経路は特定の宿主に依存し、有効成分が投与されている。医薬組成物は、簡便に単位剤形で提供することができ、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０４１０】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適当な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含めることができる。
【０４１１】
注射に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合において、最終的な注射可能な形態は滅菌されなければならず、容易に注射できるように効果的に流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってもよい。
【０４１２】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、口腔洗浄液、うがい薬などのような局所使用に適した形態であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、従来の加工方法により、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性材料と水を混合し、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製される。
【０４１３】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であってもよい。混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、ココアバターおよび当該分野で一般的に使用される他の物質を含む。坐剤は、組成物を最初に軟化または溶融した担体（１つ以上）と混合し、続いて型内で冷却および成形することによって都合よく形成することができる。
【０４１４】
上述の担体成分に加えて、上記の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗炎症剤を含む）などのような１種以上の追加の担体成分を適宜含むことができる。さらに、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。 本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体の濃縮物の形態で調製することもできる。
【０４１５】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、
【化８０】
2018522064.tif 000083
および
【化８１】
2018522064.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４１６】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。さらなる態様において、有効量は予防有効量である。
【０４１７】
さらなる態様において、医薬組成物は哺乳動物に投与される。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、ヒトは患者である。
【０４１８】
さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られている薬剤は、Ｔ型カルシウムチャネルを遮断する抗てんかん薬、抗けいれん剤、合成グルココルチコイド、ループ利尿薬、抗酸化剤、プロトンポンプ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、およびｍＧｌｕＲ７阻害剤から選択される。さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られている薬剤は、トリメタジオン、ミベフラビル、エトスクシミド、３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンズアミド（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＮＮＣ  ５５−０３９６、ＭＬ  ２１８、ニルバジピン、バルプロ酸、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ゾニサミド、ニカルジピン、クロルジアゼポキシド、シパトリジン、ハロタン、オクタノール、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピレン、チオリダジン、クロザピン、ハロペリドール、テトラメトリン、テトランジン、アミオダロン、ベプリジル、シンナリジン、フルナリジン、アミロリド、アナンダミド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル］  −Ｎ１−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｌ−アラニンアミド、２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３−オン（エブセレン）、チオ硫酸ナトリウム、Ｄ−メチオニン、フロセミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビガバトリン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パラプラゾール、レミノプラゾール、３，３’−ジインドリルメタン、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダンサフィル、アバナフィル、ＳＬｘ２１０１、ＬＡＳ３４１７９、Ｎ，Ｎ’−ジベンズヒドリルエタン−１，２−ジアミン二塩酸塩、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、およびＬ−カルニチンから選択される。
【０４１９】
さらなる態様において、化学療法剤はプラチナベース薬剤から選択される。さらなる態様において、プラチナベース薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプリンから選択される。さらに別の態様において、プラチナベース薬剤はシスプラチンである。
【０４２０】
さらなる態様において、耳毒性剤は、抗生物質、ループ利尿薬、抗メタビライトおよびサリチル酸エリートのうちの１つ以上から選択される。さらに別の態様において、抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、およびマイトマイシン−Ｃ、またはその医薬的に許容される塩の１つ以上から選択される。またさらなる態様において、抗生物質はアミノグリコシドである。別のさらなる態様において、アミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アステミシン、ベッカナマイシン、ジベカシン、フルシセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩の１つ以上から選択される。
【０４２１】
さらなる態様において、ループ利尿剤は、フロセミド、エタクリン酸、またはブメタニド、またはその医薬上許容される塩の１つ以上から選択される。
【０４２２】
さらなる態様において、抗メタビライトは、抗葉酸塩、フルオロピリミジン、デオキシヌクレオシド類似体、およびチオプリンの１つ以上から選択される。さらに別の態様において、代謝拮抗剤はメトトレキセート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、５−アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニンおよびメルカプトプリン、またはその薬学的に許容される塩の１つ以上から選択される。
【０４２３】
さらなる態様において、サリチレートは、サリチル酸、サリチル酸メチル、およびサリチル酸トロラミン、またはその薬学的に許容される塩の１つ以上から選択される。
【０４２４】
さらなる態様において、聴覚障害を予防することが知られている薬剤は、魚油、オメガ３脂肪酸、マグネシウム、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、レバミピド、α−リポ酸、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、エルセレン、Ｄ−メチオニン、マグネシウム、ＡＢＣマグネシウム（ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、マグネシウム）、分子水素（水素豊富な水）、デキサメタゾン、アクバル、ＣｏＱ１０、Ｌ−アルギニン、イチョウ葉、補酵素Ｑ１０、Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ、チミジル酸キナーゼ（ＴＭＫ、ＡＭＩ１１）、レチノイン酸、カルシウム、カルシニューリン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の１つ以上から選択される。
【０４２５】
さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を治療するために使用される。
【０４２６】
さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を予防するために使用される。
【０４２７】
開示された組成物は、開示された化合物から調製できることが理解される。開示された組成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
【０４２８】
Ｅ．組成物の調製方法
一態様において、医薬組成物を調製する方法は、ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在し、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上から選択された化合物を組み合わせるステップを含む。さらなる態様において、有効量は、予防有効量である。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。
【０４２９】
一態様において、医薬組成物を調製する方法が開示され、本方法は、
【化８２】
2018522064.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在し、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上から選択された化合物を組み合わせるステップを含む。
【０４３０】
一態様において、医薬組成物を調製する方法が開示され、本方法は、
【化８３】
2018522064.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在、および薬学的に許容される担体のうちの１つ以上から選択された化合物を組み合わせるステップを含む。
【０４３１】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、
【化８４】
2018522064.tif 000087
および
【化８５】
2018522064.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４３２】
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。またさらなる態様において、有効量は予防有効量である。
【０４３３】
さらなる態様において、組み合わせることは、ＣＤＫ２阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤および／または聴覚障害を予防することが知られる薬剤を医薬的に許容される担体と共製剤することである。またさらなる態様において、共製剤は、ＣＤＫ２阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤、および／または聴覚障害を予防することが知られる薬剤、および薬学的に許容される担体を含む経口固体剤形である。別のさらなる態様において、固体剤形は錠剤である。さらに別の態様において、固体剤形はカプセルである。
【０４３４】
さらなる態様において、共製剤は、ＣＤＫ２阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤、および／または聴覚障害を予防することが知られる薬剤、および薬学的に許容される担体を含む吸入剤形である。
【０４３５】
さらなる態様において、共製剤は、ＣＤＫ２阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤、および／または聴覚障害を予防することが知られる薬剤、および薬学的に許容される担体を含む注射用剤形である。
【０４３６】
さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を治療するために使用される。 さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を予防するために使用される。
【０４３７】
Ｆ．聴覚障害を治療する方法
一態様において、聴覚障害を治療する方法が開示され、聴覚障害の治療の必要性と診断された被験体に、治療有効量のサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０４３８】
一態様において、聴覚障害を治療する方法が開示され、本方法は、聴覚障害の治療の必要性があると診断された被験体に、
【化８６】
2018522064.tif 000089
および
【化８７】
2018522064.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む。
【０４３９】
一態様において、聴覚障害を治療する方法が開示され、本方法は、聴覚障害の治療の必要性があると診断された被験体に、
【化８８】
2018522064.tif 000091
および
【化８９】
2018522064.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む。
【０４４０】
様々な態様において、本明細書に開示される化合物および組成物は、聴覚障害、難聴、耳鳴り、鳴き声、老化、聴覚神経障害、音響トラウマ、音響神経腫、ペンドレッド症候群、アッシャー症候群、ワーデンバーグ症候群、非症候性感覚異常性難聴、中耳炎、耳硬化症、メニエール病、耳毒性、迷走神経炎、（すなわち、麻疹、流行性耳下腺炎、または髄膜炎）感染、抗生物質などの薬剤、およびいくつかの癌治療（すなわち、化学療法および放射線療法）によって引き起こされる聴覚障害を含む様々な聴覚障害および障害のリスクを治療、予防、改善、制御または低減するために有用である。
【０４４１】
激しいまたは一定した騒音暴露によって引き起こされる騒音誘発性聴覚障害（ＮＩＨＬ）は、不可逆的であり、その結果、軍人に永久的な障害をもたらす。ＮＩＨＬは、アフガニスタンで勤務した米軍兵士のうち、第１位の診断である（ｈｔｔｐ：／／ｉｓｓｕｕ．ｃｏｍ／ｈｅａｒｉｎｇｈｅａｌｔｈｍａｇａｚｉｎｅ／ｄｏｃｓ／ｈｅａｒｉｎｇｈｅａｌｔｈｗｉｎｔｅｒ２０１０ｉｓｓｕｕｒｅｖ３）。アフガニスタンで勤務した１，２５０人の海兵隊員のうち、６９％が戦闘の激しい騒音のために聴覚障害を経験した。聴覚障害はパフォーマンスに大きな影響を及ぼす（Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈａｚａｒｄｏｕｓ  Ｎｏｉｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｖｙ  Ｗｅａｐｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｆｏｒｍｓ  Ｎ２０１０−００３８、２０１０年６月２２日）。コマンドを知覚して敵の活動を感知する際の聴覚の重要性を考えると、軽度の聴覚を失っても兵士のリスクが増加することは明らかである。補聴器と人工内耳は民間および非戦闘地域のコミュニティにとって有用なデバイスであるが、戦闘環境では適切な治療法ではない。聴覚損失が継続的な軍事サービスを制限する場合、軍は、最も効果的で経験豊富な役人と非任務官（ＮＣＯ）を含む人員の損失を被る。最後に、最良の保護がＮＩＨＬを防ぐことはできない。その結果、現在２３０万人の退役軍人が毎年２０億ドルを超える障害賠償と治療を受ける（Annual Benefits Report Fiscal Year 2012, U.S. Dept. Veterans AffairsＮＩＨＬに苦しむ退役軍人の中で、臨床家と家族とのコミュニケーションが難しいことは、社会への復帰を妨げ、うつ病や不安を悪化させる。予防的解決策は、軍人の有効性と退役軍人の生活の質をコスト効率良くかつ大幅に向上させる。
【０４４２】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および爆発関連損傷は、爆発曝露が予測できず、外傷強度が保護装置の有効性を超え、または保護装置が利用できない軍事状況で最も頻繁に生じる。ＴＢＩは、常に、爆発の損傷に対して非常に脆弱である聴覚系に対する様々な混乱または損傷を伴う。鼓膜の破裂（ＴＭ、鼓膜）、中耳骨折、基底膜からの感覚毛細血管の脱落、有毛細胞を支配する螺旋状神経節の損失を含む、末梢聴覚系への様々なタイプの損傷を引き起こす可能性がある。爆発のヒト研究では、約１７〜２９％の症例が重度のＴＭ破裂を伴い、３３〜７８％は中程度から重度の感音難聴（有毛細胞および神経節損失）を伴う。したがって、ＴＢＩおよび爆発損傷は、極度の難聴の原因であるが、一般的である。
【０４４３】
様々な態様において、開示された化合物または他の薬物が有用であり得る聴覚障害および障害のリスクの治療、予防、制御、改善または低減において、開示された化合物を１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であり、またはより有効である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続し、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および開示された化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、開示された化合物および１つ以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、開示された化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも企図される。したがって、医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含むものを含む。
【０４４４】
適切な場合、治療後、被験体（例えば、ヒトまたは他の動物）は、聴覚の改善または聴覚障害に関連する他の症状について試験することができる。聴覚を測定する方法は、よく知られ、純音聴覚測定、空気伝導、および骨伝導試験を含む。これらの試験は、人間が聞くことができるラウドネス（強度）とピッチ（頻度）の限界を測定する。人間の聴覚検査には、行動観察聴覚検査（幼児から７ヶ月）、視覚補強指向聴覚検査（７ヶ月から３歳の子供）、３歳以上の子供の聴覚検査がある。オットーアコースティックエミッション試験は、蝸牛有毛細胞の機能を試験するために使用され、電気蝸牛造影法は、蝸牛および脳への神経経路の最初の部分の機能についての情報を提供する。様々な態様において、治療は、改変の有無にかかわらず継続することができ、または停止させることができる。
【０４４５】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、
【化９０】
2018522064.tif 000093
および
【化９１】
2018522064.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４４６】
さらなる態様において、被験体は、哺乳動物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【０４４７】
さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害の治療の必要性と診断される。さらに別の態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害を発症するリスクがある。
【０４４８】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、局所的に投与される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、全身投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、被験体の内耳に局所的に投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、蝸牛ダクト、蝸牛の前庭、内耳の聴覚神経幹、または横隔膜/耳のドラムを横切る中耳の腔への注射によって投与される。
【０４４９】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、約０．００１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量で投与される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、約０．００１μＭ〜約１．０×１０２μＭの量で投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、約０．００１μＭ〜約１０μＭの量で投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、約０．０１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量で投与される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、約０．１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量で投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、約１．０μＭ〜約１．０×１０４μＭの量で投与される。
【０４５０】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は局所的に投与される。さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は全身投与される。
【０４５１】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、少なくとも３週間に１回投与される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、毎週少なくとも１回投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、２４時間毎に少なくとも１回投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、少なくとも４時間に１回投与される。また別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、少なくとも１時間に１回投与される。
【０４５２】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、少なくとも３週間に１回、約０．００１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量で投与される。
【０４５３】
さらなる態様において、聴覚障害は騒音誘発性である。またさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は一時的である。別のさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は永久的である。
【０４５４】
さらなる態様において、聴覚障害は薬物誘発性である。またさらなる態様において、薬物は化学療法剤である。別のさらなる態様において、化学療法剤はプラチナベースである。さらに別の態様において、プラチナベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプラチン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、プラチナベースの化学療法剤は、シスプラチン、またはその薬学的に許容される塩である。別のさらなる態様において、薬物は抗生物質である。別のさらなる態様において、抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベッカナマイシン、ジベカシン、フレーセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４５５】
さらなる態様において、聴覚障害は年齢関連である。
【０４５６】
さらなる態様において、聴覚障害は、バランスまたは方向関連障害に関連する。バランス障害の例は、誘発性または自発性のめまい、ジシリブリウム、乗り物酔いに対する感受性の増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オシロスピア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間の歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含むが、これらに限定されない。
【０４５７】
さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害の予防の必要性と診断される。
【０４５８】
さらなる態様において、方法は、投与ステップの前に聴覚障害を発症するリスクのある被験体を同定することをさらに含む。
【０４５９】
Ｇ．聴覚障害を予防する方法
一態様において、聴覚障害を予防する方法が開示され、本方法は、３週間に少なくとも１回約０．００１μＭ〜約１．０×１０４μＭの量のＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む。
【０４６０】
一態様において、聴覚障害を予防する方法が開示され、本方法は、
【化９２】
2018522064.tif 000095
および
【化９３】
2018522064.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩から選択された化合物を被験体に投与することを含む。
【０４６１】
一態様において、聴覚障害を予防する方法が開示され、本方法は、
【化９４】
2018522064.tif 000097
および
【化９５】
2018522064.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩から選択された化合物を、少なくとも３週間に１回、約０．００１μＭ〜約１．０×１０４の量で投与することを含む。
【０４６２】
聴覚障害の例は、聴覚障害、難聴、耳鳴り、鳴き声、老化、聴覚神経障害、音響トラウマ、音響神経腫、ペンドレッド症候群、アッシャー症候群、ワーデンバーグ症候群、非症候性感覚異常性難聴、中耳炎、耳硬化症、メニエール病、耳毒性、迷走神経炎、（すなわち、麻疹、流行性耳下腺炎、または髄膜炎）感染、抗生物質などの薬剤、およびいくつかの癌治療（すなわち、化学療法および放射線療法）を含むが、これらに限定されない。
【０４６３】
最近世界保健機関によって報告されたように、世界中の１０億人以上の十代の若者と若者が大音量の音楽に暴露されて聴覚障害を起こすリスクがある（ｌｕｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｉｎ／２０１５／０３／０６／ｈｅａｌｔｌｒ／ｈｅａｒｉｎｇ−  ｍｕｓｉｃ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｌｎｌ）。職場環境と消費者が操作する機器を含む多くの騒音曝露によって、最も一般的な身体的苦情の１つであるＮＩＨＬが発生し、日常生活に会話し、コミュニケーションし、参加する能力を著しく損なう（したがって、個人と家族の一般的な生活の質を低下させる）。急性または慢性の音響過度曝露は、４，０００万人を超える米国人労働者が永久的な聴覚障害の危険にさらされる（Ｋｏｐｋｅら、２００７）。
【０４６４】
聴覚の生物学的保護は、現在利用可能な機械的保護装置よりも有望である。補聴器は、高いコストと多くの技術的問題のために、常に問題がある。理想的には、高リスクまたは高騒音の環境に入る前に保健医療従事者が保護薬を服用することができ、性能に影響を与えずに騒音から保護されることが理想的である。今日まで、騒音およびＴＢＩ関連の難聴に対する保護のためのＦＤＡ承認の薬物は存在しなかった。
【０４６５】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および３−（２−フェニルヒドラゾノ）インドリン−２−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、
【化９６】
2018522064.tif 000099
および
【化９７】
2018522064.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４６６】
さらなる態様において、被験体は、哺乳動物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【０４６７】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、局所的に投与される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、全身投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、被験体の内耳に局所的に投与される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、蝸牛ダクト、蝸牛の前庭、内耳の聴覚神経幹、または横隔膜/耳のドラムを横切る中耳の腔への注射によって投与される。
【０４６８】
さらなる態様において、聴覚障害は騒音誘発性である。またさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は一時的である。別のさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は永久的である。
【０４６９】
さらなる態様において、聴覚障害は薬物誘発性である。またさらなる態様において、薬物は化学療法剤である。別のさらなる態様において、化学療法剤はプラチナベースである。さらに別の態様において、プラチナベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプラチン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、プラチナベースの化学療法剤は、シスプラチン、またはその薬学的に許容される塩である。別のさらなる態様において、薬物は抗生物質である。別のさらなる態様において、抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシン-C、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベッカナマイシン、ジベカシン、フレーセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０４７０】
さらなる態様において、聴覚障害は年齢関連である。
【０４７１】
さらなる態様において、聴覚障害は、バランスまたは方向関連障害に関連する。バランス障害の例は、誘発性または自発性のめまい、ジシリブリウム、乗り物酔いに対する感受性の増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オシロスピア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間の歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含むが、これらに限定されない。
【０４７２】
Ｈ．組成物を使用する方法
化合物および組成物は、本明細書に記載の聴覚障害および障害のリスクの予防、治療、制御、改善または低下のための方法においてさらに有用である。化合物および組成物は、上記の聴覚障害および障害の他の薬剤と組み合わせてのリスクの予防、治療、制御、改善または低下のための方法においてさらに有用である。
【０４７３】
また、開示された組成物または薬剤の使用方法も提供される。一態様において、この使用方法は、障害の治療に関する。さらなる態様において、開示された化合物は、化合物または他の薬物が有用性を有する前記疾患、障害および状態のリスクの治療、予防、制御、改善または低減において、単一の薬剤として、または１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であり、またはより有効である。他の薬物は、経路によって、したがって一般に使用される量で、開示された化合物と同時にまたは連続して投与することができる。開示された化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物および開示された化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。１つ以上の活性成分と開示された化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてより効果的であり得ることも想定される。
【０４７４】
本発明の医薬組成物および方法は、上記病理学的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【０４７５】
１、医薬品の製造
一態様において、本発明は、ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の１つ以上、および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の１つ以上を含む医薬品に関する。
【０４７６】
様々な態様において、本発明は、１つ以上の開示された化合物、生成物、または組成物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む聴覚障害を治療および／または予防する医薬品の製造方法に関する。開示された方法は、開示された化合物、生成物、および医薬組成物を用いて実施できることが理解される。開示された方法は、開示された使用方法に関連して使用できることも理解される。
【０４７７】
２．化合物および組成物の使用
また、開示された化合物および組成物の使用も提供される。したがって、一態様において、本発明は、ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の１つ以上、および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の１つ以上の使用に関する。
【０４７８】
さらなる態様において、本発明は、聴覚障害または障害の治療のための医薬品の製造におけるＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０４７９】
さらなる態様において、この使用は、ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその医薬上許容される塩の１つ以上と、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその医薬上許容される塩の１つ以上を含む医薬組成物の調製方法に関する。
【０４８０】
さらなる態様において、この使用は、ＣＤＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその医薬上許容される塩の１つ以上と、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤またはその医薬上許容される塩の１つ以上と、ここで、薬学的に許容される担体は、治療有効量のＣＤＫ２阻害剤と緊密に混合され、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤または聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤を含む医薬組成物の調製方法に関する。
【０４８１】
様々な態様において、この使用は、脊椎動物における聴覚障害または障害の治療に関する。さらなる態様において、この使用は、ヒト被験体における聴覚障害又は障害の治療に関する。
【０４８２】
さらなる態様において、この使用は、聴覚障害または障害の治療である。またさらなる態様において、この使用は、聴覚障害の治療である。別のさらなる態様において、この使用は、聴覚障害の治療である。
【０４８３】
開示された使用は、開示された化合物、方法、組成物、およびキットに関連して使用できることが理解される。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の聴覚障害または障害の治療のための医薬の開示された化合物または組成物の使用に関する。
【０４８４】
さらなる態様において、本発明は、聴覚障害、難聴、耳鳴り、鳴き声、老化、聴覚神経障害、音響トラウマ、音響神経腫、ペンドレッド症候群、アッシャー症候群、ワーデンバーグ症候群、非症候性感覚異常性難聴、中耳炎、耳硬化症、メニエール病、耳毒性、迷走神経炎、（すなわち、麻疹、流行性耳下腺炎、または髄膜炎）感染、抗生物質などの薬剤、およびいくつかの癌治療（すなわち、化学療法および放射線療法）から選択された聴覚障害または障害の治療のための医薬の製造における開示された化合物または組成物の使用に関する。
【０４８５】
さらなる態様において、本発明は、聴覚障害または障害の治療のための医薬品の製造における、開示された化合物または組成物の使用に関する。
【０４８６】
さらなる態様において、本発明は、例えば、有毛の感覚細胞（例えば、有毛細胞）として機能することができる１つ以上の細胞への１つ以上の細胞の分化（例えば、完全または部分的分化）を促進することによって、聴覚障害（例えば、外傷または大きな騒音への長時間の曝露のため）、難聴（例えば、遺伝的または先天的な欠陥のため）、および前庭障害（例えば、両側および片側前庭機能障害を含む）のような有毛細胞損失および耳における細胞損失の結果として生じる任意の障害の治療における、開示された化合物または組成物の使用に関する。そのような治療を受ける被験体には、有毛細胞損失のリスクのある被験体および/または有毛細胞損失患者が含まれる。例えば、聴覚障害を罹患している、または発症するリスクのある被験体は、平均被験体（例えば、平均的なヒト）よりもあまりよく聞こえないか、聴覚障害を経験する前に被験体よりよく聞こえない。例えば、聴覚は、少なくとも５％、１０％、３０％、５０％またはそれ以上減少させることができる。
【０４８７】
様々な態様において、本明細書に記載の方法は、耳に有毛細胞増殖を生じさせ、および/または耳の有毛細胞の数を増加させる（例えば、内耳、中耳および/または外耳）ために使用することができる。この態様において、本明細書に記載の刺激剤および阻害剤の有効量は、治療前の有毛細胞の数と比較し、耳の有毛細胞の数を約２、３、４、６、８または１０倍またはそれ以上増加させる量である。この新しい有毛細胞の増殖は、被験者の聴覚の少なくとも部分的な改善を効果的に回復または確立することができる。例えば、本発明の刺激剤および阻害剤の投与は、約５、１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００％またはそれ以上聴覚障害を改善することができる。
【０４８８】
様々な態様において、本明細書に記載の薬剤および方法は、聴覚障害、難聴、または内耳機能の損失に関連する他の聴覚障害の進行を予防、軽減、または遅延させるために予防的に使用することができる。
【０４８９】
３、キット
一態様において、ＣＤＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤、（ｃ）少なくとも１種の抗生物質剤、（ｄ）少なくとも１種の化学療法剤、（ｅ）聴覚障害の治療のための説明書、（ｆ）聴覚障害を予防する説明書のうちの１つ以上を含むキットが開示される。
【０４９０】
一態様において、
【化９８】
2018522064.tif 000101
および
【化９９】
2018522064.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤、少なくとも１種の抗生物質剤、少なくとも１種の化学療法剤、聴覚障害の治療のための説明書、聴覚障害を予防する説明書のうちの１つ以上から選択される化合物を含むキットが開示される。
【０４９１】
一態様において、
【化１００】
2018522064.tif 000103
および
【化１０１】
2018522064.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩、および（ａ）聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤、（ｂ）聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤、（ｃ）少なくとも１種の抗生物質剤、（ｄ）少なくとも１種の化学療法剤、（ｅ）聴覚障害の治療のための説明書、（ｆ）聴覚障害を予防する説明書のうちの１つ以上を含むキットが開示される。
【０４９２】
様々な態様において、本明細書に記載の薬剤および医薬組成物は、キットで提供することができる。キットはまた、本明細書に記載の薬剤および医薬組成物の組み合わせを含むことができる。
【０４９３】
様々な態様において、情報材料は、本明細書に記載の方法および/または本明細書に記載の方法のための薬剤の使用に関連する記述的、教示的、マーケティングまたは他の物質であってもよい。例えば、情報材料は、聴覚障害を有し、または発症のリスクがある被験体を治療する本明細書の薬剤の使用に関連してもよい。キットはまた、本発明の薬剤を（培養または体内で）細胞に投与するため、および/または患者に細胞を投与するための道具類を含むことができる。
【０４９４】
種々の態様において、情報材料は、例えば、適切な用量、剤形または投与様式（本明細書に記載の用量、剤形または投与様式）で、ヒトを治療する適切な様式で医薬組成物および/または細胞を投与する説明書を含むことができる。さらなる態様において、情報材料は、適切な被験体、例えば、聴覚障害を有し、または発症のリスクがあるヒトなどの医薬組成物を投与する説明書を含むことができる。
【０４９５】
様々な態様において、キットの組成物は、溶媒または緩衝剤、安定剤、防腐剤、芳香剤または他の化粧品成分のような他の成分を含むことができる。そのような態様において、キットは、薬剤と他の成分を混合し、または１つ以上の化合物を他の成分と一緒に使用する説明書を含むことができる。
【０４９６】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤が共製剤される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤が共パッケージされる。
【０４９７】
さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、Ｔ型カルシウムチャネルを遮断する抗てんかん薬、抗けいれん剤、合成グルココルチコイド、ループ利尿薬、抗酸化剤、プロトンポンプ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、およびｍＧｌｕＲ７阻害剤から選択される。さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、トリメタジオン、ミベフラビル、エトスクシミド、３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンズアミド（ＴＴＡ−Ｐ２）、ＮＮＣ  ５５−０３９６、ＭＬ  ２１８、ニルバジピン、バルプロ酸、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ゾニサミド、ニカルジピン、クロルジアゼポキシド、シパトリジン、ハロタン、オクタノール、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピレン、チオリダジン、クロザピン、ハロペリドール、テトラメトリン、テトランジン、アミオダロン、ベプリジル、シンナリジン、フルナリジン、アミロリド、アナンダミド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル］  −Ｎ１−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｌ−アラニンアミド、２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３−オン（エブセレン）、チオ硫酸ナトリウム、Ｄ−メチオニン、フロセミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビガバトリン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パラプラゾール、レミノプラゾール、３，３’−ジインドリルメタン、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダンサフィル、アバナフィル、ＳＬｘ２１０１、ＬＡＳ３４１７９、Ｎ、Ｎ’−ジベンズヒドリルエタン−１，２−ジアミン二塩酸塩、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、およびＬ−カルニチンから選択される。
【０４９８】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤が共製剤される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤が共パッケージされる。
【０４９９】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および少なくとも１種の抗生物質が共製剤される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および少なくとも１種の抗生物質は共パッケージされる。
【０５００】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤は共製剤される。さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤は共パッケージされる。
【０５０１】
さらなる態様において、化学療法剤はプラチナベース薬剤である。またさらなる態様において、プラチナベース薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプリンから選択される。別のさらなる態様において、プラチナベース薬剤はシスプラチンである。
【０５０２】
さらなる態様において、キットはさらに、１つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のＣＤＫ２阻害剤および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
【０５０３】
さらなる態様において、キットはさらに、１つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のＣＤＫ２阻害剤および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも１つの薬剤を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
【０５０４】
さらなる態様において、キットはさらに、１つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のＣＤＫ２阻害剤および少なくとも１種の抗生物質を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
【０５０５】
さらなる態様において、キットはさらに、１つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のＣＤＫ２阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
【０５０６】
さらなる態様において、剤形は局所投与のために製剤される。またさらなる態様において、投与形態は、蝸牛の管腔内、内耳咽頭内の聴神経幹、鼓室内または中耳膜/耳のドラムを横切る中耳空間への注射のために製剤され、または存在する場合、人工内耳に埋め込む。
【０５０７】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、局所投与のために製剤され、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜/耳のドラムを横切る中耳に注射するために製剤され、または、存在する場合、人工内耳に埋め込む。さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜／耳のドラムを横切る中耳への注射のために製剤され、または存在する場合、人工内耳に埋め込み、および聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、局所投与のために製剤される。
【０５０８】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、局所投与のために製剤され、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜/耳のドラムを横切る中耳に注射するために製剤され、または、存在する場合、人工内耳に埋め込む。さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜／耳のドラムを横切る中耳への注射のために製剤され、または存在する場合、人工内耳に埋め込み、および聴覚障害を予防することが知られる薬剤は、局所投与のために製剤される。
【０５０９】
さらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は静脈内投与のために製剤され、化学療法剤は経口投与用に製剤される。またさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は経口投与のために製剤され、化学療法剤は静脈内投与のために製剤される。別のさらに別の態様において、ＣＤＫ２阻害剤を静脈内投与のために製剤され、抗生物質剤は経口投与のために製剤される。別のさらなる態様において、ＣＤＫ２阻害剤は経口投与のために製剤され、抗生物質は静脈内投与のために製剤される。
【０５１０】
４、被験体
様々な態様において、本明細書に開示される方法の被験体は、脊椎動物、例えば哺乳動物である。したがって、本明細書に開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成体および新生児被験体、ならびに胎児（男性か女性かにかかわらず）は、対象となることが意図される。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の被験体が含まれる
開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に治療の必要性があると診断される。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害または障害と診断される。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に治療の必要性があると同定される。一態様において、他の箇所で本明細書に論じるように、本明細書に開示される化合物または組成物で被験体を予防的に治療することができる。
【０５１１】
ａ、用量
本明細書に記載の薬剤および医薬組成物の毒性および治療有効性は、標準的な製薬手順によって決定することができ、培養または実験動物のいずれかの細胞を用いて、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療有効量）を決定する。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を示すポリペプチドまたは他の化合物が好ましい。
【０５１２】
細胞培養アッセイおよびさらなる動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を定式化するために使用することができる。このような化合物の用量は、好ましく、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり、人間の聴覚にほとんどまたは全く悪影響を及ぼさない。用量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存し、この範囲内で変化することができる。本明細書中に記載される方法において使用される任意の薬剤について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤することができる。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。分化剤の例示的な用量は、少なくとも約０．０１〜３０００ｍｇ／日、例えば、１日当たり少なくとも約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００または３０００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上である。
【０５１３】
製剤および投与経路は、治療される疾患または障害、および治療される特定のヒトに合わせて調整することができる。例えば、被験者は、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年またはそれ以上の間、１日に１回または２回以上、その薬剤の用量を受け取ることができる。治療は無期限に、例えばヒトの生涯にわたって続けることができる。治療は、規則的または不規則な間隔（１日おきに１回または週に２回）で投与することができ、投与の用量およびタイミングは、治療コースを通じて調整することができる。用量は、治療レジメンコースにわたって一定のままであり、または治療コースにわたって減少または増加することができる。
【０５１４】
様々な態様において、用量は、毒性、刺激またはアレルギー反応のような望ましくない副作用なしに、予防および治療の両方の意図された目的を促進する。個々の必要性は変化することができ、有効量の製剤の最適範囲の決定は、当業者の技術範囲内である。ヒト用量は、動物試験（Ｋａｔｏｃｓら、（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡの第２７章）から容易に推定することができる。一般に、有効量の製剤を提供するのに必要な用量は、患者の年齢、健康状態、体調、体重、レシピエントの疾患または障害のタイプおよび程度、治療の頻度、併用療法の性質、必要に応じて、および所望の効果の性質および範囲（Ｎｉｅｓら（１９９６）第３章、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第９版、Ｈａｒｄｍａｎら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）を含むいくつかの要因に依存し、当業者により調整することができる。
【０５１５】
ｂ、投与の経路
また、開示された化合物および組成物を投与する経路も提供される。本発明の化合物および組成物は、全身投与および/または局所投与を用いた直接治療によって投与することができる。様々な態様において、投与経路は、例えば患者の評価に続いて、患者のヘルスケア提供者または臨床医によって決定することができる。様々な態様において、個々の患者の治療法をカスタマイズすることができ、例えば、使用される薬剤の種類、投与経路、および投与頻度をパーソナライズすることができる。あるいは、治療は、例えば、予め選択された薬剤および予め選択された投与経路および投与頻度を使用し、標準的な治療コースを使用して実施してもよい。
【０５１６】
全身投与経路は、静脈内注射、筋肉内注射、および鼓室内注射などの非経口投与経路、経口経路による投与ロゼンジ、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、滴剤（例えば、点滴剤）、シロップ剤、懸濁剤および乳剤などの経腸投与経路、直腸座薬または浣腸などの直腸投与、膣坐剤、尿道坐剤、経皮投与経路、および吸入（例えば、鼻スプレー）を含むが、これらに限定されない。
【０５１７】
様々な態様において、本明細書に記載の化合物および組成物は、局所投与経路を用いて、患者、例えば有毛細胞損失の治療が必要であると同定された患者に投与することができる。このような局所投与経路には、例えば注射および/またはポンプを使用し、または内耳に化合物を一定に放出するためのゲルフォームを配置することにより、本明細書に記載の薬剤を患者の耳および/または患者の内耳に投与することを含む。
【０５１８】
様々な態様において、医薬組成物は、例えば蝸牛（スカラメディア、ｓｃ前庭、およびｓｃティンパニなど）、例えば単回投与シリンジを使用して、蝸牛の管腔内などの耳内（例えば、耳内投与）に注射することができる。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物は、鼓室内注射（例えば、中耳内への）および/または外耳、中耳および/または内耳への注射によって投与することができる。このような方法は、例えばステロイドおよび抗生物質をヒトの耳に投与するために、当技術分野で日常的に使用される。注射は、例えば、耳の丸いウィンドウを通して、または蝸牛のカプセルを通して行うことができる。他の内耳投与方法は、当技術分野で公知である（例えば、ＳａｌｔおよびＰｌｏｎｔｋｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２００５、１０、１２９９参照）。
【０５１９】
様々な態様において、医薬組成物は、カテーテルまたはポンプを介してその場で投与することができる。カテーテルまたはポンプは、例えば、蝸牛管腔または耳の円形窓および/または結腸の内腔に医薬組成物を向けることができる。本明細書に記載の化合物の１つ以上を耳、例えばヒトの耳に投与するのに適した例示的な薬物送達装置および方法は、米国特許出願公開第２００６／００３０８３７号および米国特許第７，２０６，６３９号に記載される。さらなる態様において、カテーテルまたはポンプは、外科手術中に患者の耳（例えば、外耳、中耳、および／または内耳）に配置することができる。さらに別の態様において、カテーテルまたはポンプは、外科治療を必要とせずに、患者の耳（例えば、外耳、中耳および／または内耳）に配置することができる。
【０５２０】
さらなる態様において、本明細書に記載の化合物および組成物の１つ以上は、外耳に装着された蝸牛インプラントまたは補聴器のような機械的装置と組み合わせて投与することができる。本発明での使用に適した例示的な蝸牛インプラントは、米国特許出願公開第２００７／００９３８７８号に記載される。
【０５２１】
様々な態様において、上記の投与形態は、任意の順序で組み合わせることができる。
【０５２２】
様々な態様において、本明細書に記載の化合物および組成物は、細胞治療を介して投与することができ、ここで、細胞を体外で、本明細書に記載の薬剤の組み合わせと接触させ、細胞の内耳の成熟細胞型（例えば、有毛細胞）を体内で検出することができる。このような方法から得られた細胞は、そのような治療を必要とする患者に移植または植付けることができる。
【０５２３】
様々な態様において、適切な細胞は、ヒト、マウス、ラット、ブタ、ヒツジ、ヤギ、または非ヒト霊長類のような哺乳動物に由来することができる。例えば、幹細胞は、マウス尿細胞黄斑から同定され、単離される（Ｌｉ、Ｈら（２００３）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ  ９、１２９３−１２９９）。細胞は、その後に再投与される患者から得ることができる。
【０５２４】
様々な態様において、適切な細胞（例えば、幹細胞、前駆細胞、および/または支持細胞）は、動物の内耳から単離することができる。具体的には、適切な細胞は、コルチの蝸牛器官、蝸牛の運動神経（中枢）、蝸牛のらせん状神経節、嚢胞性黄斑の前庭感覚上皮、尿細管黄斑、または半月系のクリステから得ることができる。しかし、幹細胞、前駆細胞および/または支持細胞は、骨髄、血液、皮膚または目のような他の組織からも得ることができる。使用される細胞は、単一の供給源（例えば、耳または耳内の構造または組織）または供給源の組み合わせ（例えば、耳および１つ以上の末梢組織（例えば、骨髄、血液、皮膚、または目））から得ることができる。
【０５２５】
Ｉ、実施例
以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法がどのように行われ、評価されるかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋な例示であることが意図され、発明者らが発明と見なすものの範囲を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関する正確性を確保する努力がなされるが、誤差および偏差のいくつかが考慮されるべきである。他に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはそれに近い。
【０５２６】
実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
１、ＨＥＩ−ＯＣ１細胞株におけるシスプラチン誘発アポトーシスの減少のための生物学的ライブラリーの一次スクリーン
カスパーゼ−３の活性化は、内耳細胞のアポトーシスを含むアポトーシスに至る大部分の細胞経路に生じることが知られる重要な下流の分子事象である。以前の研究は、例えば、不可逆的で一般的なカスパーゼ阻害剤であるｚＶＡＤ−ｆｍｋによるカスパーゼの阻害が、シスプラチン誘導細胞死に対する強力な保護を与えることを示す（Ｌｉｕら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９：２６０９−２６１４）。このスクリーンでは、カスパーゼ−３切断を、細胞株におけるカスパーゼ−３切断の上流の任意の細胞内分子標的のレベルで細胞死の阻害をモニターすることを可能にするので、シスプラチン誘導細胞死を示す終点として選択される。１７μＭのＩＣ５０でカスパーゼ−３切断を阻害することにより、シスプラチン耳毒性に対する良好な保護を提供したので、ピフスリン−αもまたスクリーンの参照化合物として選択される。ｐ５３を阻害する小分子であるピフスリン−αは、マウス蝸牛外植片におけるｐ５３、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−１の発現を抑制することが示される（Ｚｈａｎｇら（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２０：１９１−２０５）。ピフスリン-αは、細胞系におけるシスプラチン誘発性細胞死から、そして重要なことには２０−１００μＭの濃度のマウス蝸牛外植片（Ｚｈａｎｇら（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２０：１９１−２０５）からの合理的な保護を与えることが以前に示されるが、これらの用量では有毛細胞のステレオシリアに損傷を与えることが報告される。
【０５２７】
蝸牛有毛細胞におけるシスプラチンによって誘導された細胞死を測定するために、不死化（Ｋａｌｉｎｅｃら（２００３）Ａｄｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｏｔｏｌ．８：１７７−１８９）のコルチのＰ７器官からもともと単離されたＨＥＩ−ＯＣ１不死化内耳細胞株が使用される。この細胞株は、内耳細胞の良好なモデルとして機能することが示され（Ｋｉｍら（２０１０）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：３９３３−３９４６）、ｑＲＴ−ＰＣＲによって、この細胞で使用された細胞が有毛細胞マーカーＭｙ０６およびＭｙｏ７ａを発現することが独立して確認される。
【０５２８】
このスクリーンは、Ｔｅｉｔｚ、Ｔ．，Ｇｏｋｔｕｇ、Ａ．Ｎ．、Ｃｈｅｎ、Ｔ．、Ｚｕｏ、Ｊ．、２０１６にも記載される。Development of cell-based high throughput chemical screens for protection against cisplatin- induced ototoxicity In；Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋｉ、Ｂ．（Ｅｄ．）、Auditory and Vestibular Research, Methods and Protocols、第２版、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ  ４１９−４３０．ｄｏｉ：１０．１００７／９７８−１−４９３９−３６１５−１_２２。
【０５２９】
３８４ウェルプレート中のロボットの助けを借りて達成された自動ハイスループットスクリーン（ＨＴＳ）を開始する前に、アッセイ条件は、細胞数プレート（１６００細胞／ウェル）、シスプラチン濃度（５０μＭ、用量−反応曲線に基づく）、インキュベーション時間（３３℃で２２時間、１０％ＣＯ２）、および基準化合物、ピフスリン−αの濃度を含む、アッセイ条件をベンチ上で最適化する。カスパーゼ切断の結果放出される光の測定を可能にし、ＨＴＳに適したＰｒｏｍｅｇａ  Ｃａｓｐａｓｅ−３／７  Ｇｌｏアッセイが使用される。カスパーゼ−３／７Ｇｌｏアッセイの直線性が検証され、０．５％ＤＭＳＯが細胞死の動態に影響を及ぼさないことが確認される。次いで、Ｃａｓｐａｓｅ−３／７  Ｇｌｏアッセイを、Ｓｔ．Ｊｕｄｅロボットシステムで再現性について試験する。ピンツールを用いて、試験化合物をスクリーンに添加して８μＭの最終濃度にし、シスプラチン溶液を各ウェルに直ちに添加して最終濃度５０μＭとする。細胞を試験化合物およびシスプラチンと共に、３３℃、１０％ＣＯ２で２２時間、以前に記載されたような培地（Ｋａｌｉｎｅｃら（２００３）Ａｄｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｏｔｏｌ．８：１７７−１８９）でインキュベートする。γ−インターフェロンを添加しない。アッセイの再現性を高めるために、３８４ウェルプレートを振とうし、化合物添加後に回転させる。
【０５３０】
アッセイ陽性対照であるピフスリン−αは、１７μＭ（ＩＣ５０）でのカスパーゼ−３／７活性の５０％の減少および３４μＭでの完全な減少を誘導する。ピフスリン−αをスクリーニング品質管理として３４枚のプレートのそれぞれに添加される。図１は、ＦＤＡが認可した８４４以上の薬物を含む４，３５９のユニークな生理活性化合物のスクリーニングにおけるカスパーゼ−３／７のパーセント活性を示す。シスプラチン誘導カスパーゼ−３／７活性は、１７７化合物によって６０％以上減少し、さらに用量反応および毒性について分析された。
【０５３１】
図１に示すように、４，３５９個のユニークな化合物と８４４個のＦＤＡ承認薬物を含む生物活性化合物ライブラリーのスクリーンが行われた。細胞ベーススクリーン平均z’は０．７５であり、信号ウィンドウは１２であり、信号フォールドは４．９である。５０μＭのシスプラチンで治療された細胞には、１００％のカスパーゼ−３／７活性が割り当てられる。シスプラチンで治療しない細胞（培地のみで増殖）には、０％カスパーゼ−３／７活性が割り当てられる。１７７化合物は、シスプラチン誘導カスパーゼ−３／７活性を６０％以上低下させることが判明される（以下の黒線を参照する）。
【０５３２】
２．一次スクリーンからのトップヒットの用量依存性および毒性
カスパーゼ−３／７  Ｇｌｏアッセイは、シスプラチン誘発細胞死に対する保護のために、１１１ヒットしたヒット化合物を試験するために、上記のように使用される。各化合物の１：３希釈液（４０μＭ〜４０ｎＭ）を、５０μＭのシスプラチンの存在下で三重に試験される。これらの化合物単独で治療したＨＥＩ−ＯＣ１細胞の生存率を測定するために、化合物をシスプラチンなしで４０μＭ〜４０ｎＭの同じ最終濃度で細胞に添加された。生存細胞から放出されたＡＴＰを定量化し、ＨＴＳに適したＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ）を使用することにより、細胞生存率を三重にアッセイされる。同一条件下で化合物を含まない培地のみで増殖させた細胞は、１００％生存率の陽性対照として役立つ。１００％致死濃度のスタウロスポリンで２２時間治療した細胞は、０％生存率の対照である。カスパーゼ−３／７アッセイおよびＣＴＧ生存率アッセイの結果は、３つの既知の化合物（Ｔｅｉｔｚら、２０１６、Auditory and Vestibular Research, Methods and Protocols、第２版、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ４１９−４３０に示される、ピフスリン−α、ｚＶＡＤ−ｆｍｋおよびＥｂｓｅｌｅｎ）、および５つの代表的な化合物（３，４，１１，１２および９）を図２ａ−ｅに示す。各プレートは、参照化合物ピフスリン−αのためのウェルを含む。トップヒットの１つはｚＶＡＤ−ｆｍｋであり、これは不可逆的で強力な一般的なカスパーゼ阻害剤で、この画面に現れると予測される。ｚＶＡＤ−ｆｍｋは、高力価（ＩＣ５０＝０．２μＭ）のマウス蝸牛におけるシスプラチン誘発細胞死を阻害することが示される（ＡｔａｒおよびＡｖｒａｈａｍ（２０１０）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１６８：８５１−８５７；Ｌｉｕｅｔａｌ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９：２６０９−２６１４）。しかし、この化合物は、体内での治療用途にとって最良の選択であるとは考えにくい。スクリーンからのもう１つの興味深いヒットは、臨床フェーズ２試験（ｗｗｗ．ｓｏｍｄｐｈａｒｍａｃｅｉｎｉｃａｌｓ．ｃｏｍ）で騒音誘発性難聴に対する保護試験を現在実施中のＥｂｓｅｌｅｎである。エブセレンは、シスプラチンに対する保護能力が低く、カスパーゼ−３／７を阻害する濃度で毒性がある。
【０５３３】
図２ａ−ｅに示すように、ＨＥＩ−ＯＣ１細胞で２２時間の培養後に用量反応曲線が生成される。（それぞれ、図２ａ−ｅ）化合物４、９、１２、３および１のＣａｓｐａｓｅ−３／７Ｇｌｏアッセイ（シスプラチン誘導細胞死、化合物＋シスプラチン）およびＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ（細胞生存率、化合物のみ）データを示す。カスパーゼ−３／７  ＩＣ５０活性は、各化合物について示される。
【０５３４】
表１は、高い効力および低い毒性の点でスクリーン中の上位１８化合物のヒットを列挙する。他の疾病の薬物状態および対応する作用機序を表２に示す。上位１０種の化合物は、腫瘍細胞を殺すシスプラチンの能力を阻害するかどうかを試験するために、髄芽細胞腫ニューロスフェア細胞株および神経芽腫細胞系の生存率アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によってさらに評価される。大部分はシスプラチンの抗腫瘍活性に拮抗作用を示さず（データ示されない）、シスプラチン誘発性難聴を予防するために化学療法中にシスプラチンと共に全身的に使用することは安全である。
【０５３５】
【表２】
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【０５３６】
【表３】
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【０５３７】
【表４】
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【０５３８】
【表５】
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【０５３９】
【表６】
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【０５４０】
【表７】
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【０５４１】
３．蝸牛外植片におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対する保護
上位１３種の化合物は、新生児（Ｐ３）マウス蝸牛外植片において体外でテキスト化される。Ｐ３野生型マウス蝸牛を解剖し、以前に記載されるようにマトリゲルの助けを借りて培養する（ＤｒｉｖｅｒおよびＫｅｌｌｅｙ（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第４章，ユニット４，３４：３１−１０）。培養の１日後、化合物を含むまたは含まないシスプラチン（５０μＭ）を増殖培地に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。外植片アッセイは、２４時間の同時インキュベーション後に、この濃度のマウス蝸牛における外毛細胞（ＯＨＣ）の−４０％で一貫して死を示したので、５０μＭのシスプラチンが選択される（図３Ａ−Ｇ）。ＯＨＣは、高濃度のシスプラチンまたは高レベルの騒音で内在性細胞（ＩＨＣ）が損傷される一方で、ＯＨＣはエキソビボおよび体内でシスプラチンおよび騒音によって損傷される最初の細胞であることが知られる（ＯｉｓｈｉおよびＳｃｈａｃｈｔ（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ１６：２３５−２４５；  Ｚｈａｎｇら（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１２０：１９１−２０５）。蝸牛を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８でアクチンに対して染色し、有毛細胞の生存率を測定し、これも４’、６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）染色、ＦＭ１−４３色素取り込み、および既知の有毛細胞マーカー（パルブアルブミンおよびＭｙｏ７ａ）による免疫組織化学によってもアッセイされる。蝸牛を共焦点顕微鏡法で撮像し、中間ターンから１６０μＭの２つの領域を撮影し、無傷の有毛細胞の数を数える。３〜１２個の蝸牛を各条件で試験された。
【０５４２】
図３Ａ−Ｄに示すように、化合物４は、マウス蝸牛外植片におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防止する。培地（図３Ａ）、シスプラチン（図３Ｂ）、化合物４（図３Ｃ）、またはシスプラチンおよび化合物４（図３Ｃ）で２４時間治療した全マウント蝸牛外植片の共焦点画像を示す。ファロイジンは有毛細胞を標識する。
【０５４３】
図３Ｅ−Ｇに示すように、化合物４（図３Ｅ）、９（図３Ｆ）または１２（図３Ｇ）および／またはシスプラチン（ＣＩＳ）の様々な用量（ｐＭ）で治療した場合の外有毛細胞生存率（％）を示す。分析した蝸牛外植片の数を各バーに示す。片側ＡＮＯＶＡ試験に続いてボンフェローニ比較を用いて＊＊＊Ｐ＜０．００１となる。
【０５４４】
これらの化合物のうちの１０種は、２４時間のシスプラチン同時治療後に有毛細胞の生存率によって測定して＞２濃度で蝸牛外植片を保護する。４種の化合物（１、４、９および１２）は、優れた保護（１００％ＯＨＣ生存）を示し、ＩＣ５０値は０．１〜２５μＭであった（図３は化合物４を示す；表３）。残りの化合物（２、３、５〜７および１３）は、シスプラチンに対するＯＨＣの３１〜７６％を保護した（表３）。
【０５４５】
【表８】
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【０５４６】
【表９】
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【０５４７】
４、体内でのゼブラフィッシュの側線におけるシスプラチン誘導性有毛細胞の損失に対する保護
マウス蝸牛外植片によって決定された上位１０の化合物を体内での５日間の受精後（ｄｐｆ）ゼブラフィッシュ幼虫の側方線神経芽細胞においてさらに試験された。ゼブラフィッシュの横線の有毛細胞は、哺乳動物の内耳の感覚有毛細胞と相同であると考えられ、耳毒性薬物に対して同様の反応を有する（Ｏｕら（２００７）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２３３：４６−５３）。ゼブラフィッシュは、有毛細胞が薬剤に容易に接近できるので、シスプラチンの損傷を試験するために体内系で十分に確立される（Ｃｏｆｆｉｎら（２０１３）Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ１８：３９３−４０８；Ｖｌａｓｉｔｓら（２０１２）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２９４：１５３−１６５）。実験は＊ＡＢ野生株の５−ｄｐｆ幼虫ゼブラフィッシュで実施した。各神経筋の有毛細胞のほとんどが保護化合物の不在下で、そして同じＤＭＳＯ濃度（＜０．２％）で殺されたシスプラチン濃度を見つけるために、用量反応研究が実行した。５μＭのシスプラチンが、ゼブラフィッシュで２０時間治療した保護化合物を添加することなく、有毛細胞の９１％を殺したことが決定された（図４Ａ−Ｅ、「５．０  ＣＩＳ」で９％の生存率のデータポイントを参照する）。次に、上記の実験によって決定された上位１０化合物のシスプラチン保護効果が試験された。これらの実験における陽性対照として、ゼブラフィッシュにおいてシスプラチン保護を付与するために以前に示された濃度でパロキセチンおよびベンザミルが使用された（Ｖｌａｓｉｔｓら（２０１２）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２９４：１５３−１６５；図４Ａ−Ｅ）。
【０５４８】
図４Ａ−Ｄに示すように、化合物４は、体内でのゼブラフィッシュの側線におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防ぐ。ゼブラフィッシュ頭部の側線神経芽細胞（白い点）を、培地（図４Ａ）、シスプラチン（図４Ｂ）、化合物４およびベンザミル（図４Ｃ）、または化合物４およびシスプラチン（図４Ｄ）で治療した後、０．００５％ＤＡＳＰＥＩバイタル染料で染色することによって視覚化された。ベンザミルおよびパロキセチンは、ゼブラフィッシュにおけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防ぐことが知られている化合物である（Ｖｌａｓｉｔｓら（２０１２）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２９４：１５３−１６５）。
【０５４９】
図４Ｅに示すように、化合物４およびシスプラチンの種々の用量（ｐＭ）での有毛細胞生存率（％）を示す。各条件で試験したゼブラフィッシュの数は３〜１３であった。各条件について標準誤差が表示される。一元配置ＡＮＯＶＡに続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ比較を用いて＊＊＊Ｐ＜０．００１となる。ＮＤ：検出されない。
【０５５０】
実験は、ウェルあたり５匹の魚を１〜２ｍＬの容量で２４ウェルプレートで実施した。魚を５μＭでインキュベートし、０．００５％ＤＡＳＰＥＩバイタル色素で１５分間染色される。卵水で２回洗浄した後、魚をエピ蛍光顕微鏡で視覚化された。以前に記載されたように（Ｏｗｅｎｓら（２００９）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２５３：３２−４１）、０（標識なし）〜２（高強度）のスケールで、各魚の１０個の特異的神経芽細胞をその強度に基づいて採点される。結果は、シスプラチン治療魚における有毛細胞の未治療魚に対する生存率（％）としてプロットされる（図４Ａ−Ｅ）。
【０５５１】
試験した１０種の化合物のうち、化合物４のみが、シスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対するゼブラフィッシュ神経芽細胞の有意な保護を示した（図４Ａ−Ｅ、表４）。理論に縛られることを望むものではないが、これらの結果は、これらの化合物の大部分が、哺乳類細胞に特異的で独特の分子メカニズムを介して保護することを示唆する。この観察は、アミノグリコシドおよびシスプラチンからゼブラフィッシュ神経芽細胞を保護する化合物のほんの一部が、これらの薬物から哺乳動物の蝸牛細胞をも保護することを示す最近の研究と一致する（Ｏｕら（２００７）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２３３：４６−５３；Ｏｕら（２０１０）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ１５：２６５−２７１；Ｖｌａｓｉｔｓら（２０１０）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２９４：１５３−１６５）。
【０５５２】
【表１０】
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【０５５３】
【表１１】
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【０５５４】
５、シスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対する保護および鼓室内注射を介して局所的に治療された成体マウスの聴覚障害
鼓室内注射後の成体マウス（図５）における体内でのシスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対する保護について化合物４が試験される。同じＦＶＢ  Ｐ２８野生型マウスの耳のいずれかに、二重盲検法で化合物４（０．５μＭＤＭＳＯ中２５０μＭ）または０．５％ＤＭＳＯのみをトランス−鼓膜（５μＬの容量）で注射される。２時間後、マウスをシスプラチン３０ｍｇ／ｋｇ体重で鼓室内（ＩＰ）治療し、両方の耳でＯＨＣを等しく損傷すると予想された（図５Ａ）。シスプラチン治療の１４日後に、蝸牛有毛細胞をファロイジン染色によって分析される。予想されるように、基底ターンの多くのＯＨＣはＤＭＳＯ治療耳で失われる。しかし、これらのＯＨＣは、化合物４治療耳において有意に保護される（対になったｔ試験、片側または両側）（図５Ｃ〜Ｄ）。理論に束縛されることを望まないが、これらの結果は、局所的に送達された化合物４が体内でのシスプラチン誘発性有毛細胞損失を防止することを示す。
【０５５５】
図５Ｃ−Ｄに示すように、化合物４は、体内での局所送達による成体マウスにおけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防ぐ。化合物４（２５０μＭ）またはＤＭＳＯのいずれかを同じマウスのいずれかの耳に２時間送達され、シスプラチンをｉ．ｐ．で注射し、および蝸牛を２４時間後に固定され、分析される（図５Ｃ）。ＤＭＳＯ、化合物４およびシスプラチン＋化合物４について、基底ターンの蝸牛とファロイジン染色の共焦点画像を示す（図５Ｃ）。
【０５５６】
図５Ｄに示すように、１１匹のマウスにおける外毛細胞の生存率（％）が示される。各線は、各マウスの２つの蝸牛を連結する。対になったｔ試験、両側試験を使用してｐ＝０．００２８となる。動物間の変動にもかかわらず、化合物４は、これらの条件におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を有意に保護する。図５Ｂに示すように、化合物４は、図５Ａおよび図６Ａに記載された手順と同様に、鼓室内注射（ＴＴ）後の成体マウスにおける体内でのシスプラチン誘発性聴覚損失に対する保護について、２時間以内のシスプラチン（３０ｍｇ／ｋｇ）の鼓室内注射を試験した。聴覚検査（ＡＢＲ）は、治療の７および１４日後に実施した。図５Ｂに示すように、ＡＢＲ閾値シフト（ｄＢ  ＳＰＬ）によって測定される聴覚損失は、１１匹のマウスにおけるＤＭＳＯ対照耳と比較し、化合物４治療耳における１６および３２ｋＨｚで有意に減少する。（＊：ｐ＜０．０５、対になったｔ試験、両側）。
【０５５７】
６、鼓室内注射を介して局所的に治療された成体マウスにおける騒音誘発性の聴覚障害に対する保護
化合物４が体内で騒音誘発性聴覚損失を防ぐことを確認するために、もう１組の実験が実施された（図６Ａ）。まず、成体ＦＶＢ野生型マウスのＰ２８で聴性脳幹反応（ＡＢＲ）閾値を記録し、２時間にわたって１００ｄＢ  ＳＰＬ  ８−１６ｋＨｚオクターブバンド騒音に曝露される。数分後、同じマウスのいずれかの耳に化合物４（０．５％ＤＭＳＯ中２５０μＭ）または０．５％ＤＭＳＯのみを（５μＬ、鼓室内に）注射する。次に、暴露後７日目および１４日目にＡＢＲ閾値を記録し、１４日目のＡＢＲ測定後に蝸牛形態を分析した（図６Ａ）。実験全体が二重盲検法で実施される。
【０５５８】
図６Ａに示すように、Ｐ２８の成体ＦＶＢマウスが騒音またはＴＢＩに曝露された実験設計である。直後に、化合物４（２５０μＭ）またはＤＭＳＯを同じマウスのいずれかの耳に（鼓室内注射により）送達される。ＡＢＲおよびＤＰＯＡＥ閾値は、騒音曝露の前、７日、または１４日後に記録した。１４日目に蝸牛組織像を検査した。
【０５５９】
図６Ａに示すように、同じマウスのいずれかの耳への化合物対ＤＭＳＯ注射の二重盲検設計が示される。
【０５６０】
合計１９〜２０匹のマウスの結果は、化合物４が、８ｋＨｚに曝露して７日後、および騒音を８ｋＨｚおよび１６ｋＨｚで曝露してから１４日後に、成体マウスをＮＩＨＬから有意に保護することを示す（図６Ｂおよび図６Ｃ）。マウスは、これらの頻度で〜１２ｄＢの平均的な聴覚保護を有する。説明変数（ｐ＜０．０１、回帰係数のｔ試験）（図示せず）として、時点（前、Ｄ７およびＤ１４）および頻度（８、１６および３２ｋＨｚ）を有する重回帰縦軸モデリングにおいて有意差が検出された。１６ｋＨｚでのＡＢＲの波１振幅もまた、ＤＭＳＯ注射耳と比較して化合物４注射耳で増加される（図６Ｃ）。理論に拘泥するものではないが、これらの結果は、化合物４が、局所的に送達された場合、ＮＩＨＬに対して体内で保護することを示唆する。
【０５６１】
図６Ｂに示すように、１９匹のマウスにおけるＤＭＳＯおよび化合物４治療耳における曝露後１４日目（Ｄ１４）におけるＡＢＲ閾値シフトが示される。エラーバー：Ｓ．Ｅ．＊＊ｐ＜０．０１；＊ｐ＜０．０５、対になったｔ試験、両側。
【０５６２】
各マウスの２つの治療耳（ＡＢＲ４−ＡＢＲＤＭＳＯ）間のマウス内ＡＢＲ閾値差のボックスプロットは、８、１６および３２ｋＨｚでそれぞれ２０、２０および１９匹のマウスにおいて曝露前および曝露後７日目（Ｄ７）および１４日目（Ｄ１４）に示される。Ｄ７およびＤ１４では８ｋＨｚで、Ｄ１４では１６ｋＨｚで有意差が観察される。＊＊ｐ＜０．０１（対になったｔ試験）。したがって、時間軸（プレ、Ｄ７、およびＤ１４）および頻度（８，１６および３２ｋＨｚ）を説明因子として用いた重回帰縦断モデル（ｐ＜０．０１、回帰係数のｔ試験）において有意差が検出される。
【０５６３】
７、化合物４のシスプラチン抗腫瘍活性への影響
化合物４は、３つの腫瘍細胞株（（２つのマウス髄芽腫神経球細胞株および１つのヒト神経芽腫細胞株））においてシスプラチン抗腫瘍活性を妨害しなかったが、３つの他の腫瘍細胞株（（２つの髄芽腫ニューロスフェア細胞株および１つのヒト神経芽腫細胞株））においてもある程度である（Ｍｏｒｆｏｕａｃｅ、Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ２５，５１６−５２９、２０１４）。図１１は、化合物７および１２はすべての腫瘍細胞株（化合物７のものを除く）において干渉を示さず、したがって全身および局所送達の両方により適するという強い証拠を提供する。
【０５６４】
Ｊ、予測例
１、新生児マウス蝸牛外植片培養における体外でのシスプラチン耳毒性に対する保護
Ｐ３マウスから採取した野生型マウス蝸牛において、シスプラチンの耳毒性から保護する上位１８化合物ヒットの能力を測定し、３７℃で１〜４日間培養する。外植片は、マトリゲル酸（ＤｒｉｖｅｒおよびＫｅｌｌｅｙ（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第４章，ユニット４，３４：３１−１０）の助けを借りて単離され、栽培される。蝸牛を培地に入れた後、シスプラチン溶液を最終濃度５０μＭで添加する。試験した全ての化合物について、有毛細胞死を、増殖培地のみ、５０μＭシスプラチンのみ、試験化合物のみ、および５０μＭシスプラチンを含む試験化合物の４つの条件下で比較する。各化合物は、ＨＥＩ−ＯＣ１細胞実験における用量反応に基づいて、少なくとも３つの濃度（ＩＣ１０、ＩＣ５０およびＩＣ９０）で試験される。さらに、各化合物の毒性は、３つ以上の濃度（ｌｘＩＣ９０、５ｘＩＣ９０および２５ｘＩＣ９０）で試験される。各化合物のＩＣ５０（保護の効力）およびＬＤ５０（毒性）は外植片において推定される。
【０５６５】
ファロイジンで免疫染色した後、培養した蝸牛の外毛および内毛細胞を共焦点顕微鏡法で各治療後に計数する。Ｍｙｏ７ａとの共免疫染色は、ファロイジン＋細胞が生存可能な有毛細胞であることをさらに確認する。生存している有毛細胞は、それぞれ、蝸牛頂端、中間領域、および基底領域の２つの別々の１６０μＭの長い領域に列挙される。
【０５６６】
シスプラチン単独（対照）対シスプラチンプラス化合物で治療した細胞間の生存細胞の割合を所与の濃度で比較するために、２つの試料の両側ｔ試験を適用する。体外外植片培養における変動性を調整するために、５つの蝸牛を各化合物の各濃度で試験する。ｚＶＡＤ−ｆｍｋおよびピフスリン−αは、マウス蝸牛外植片においてシスプラチン保護を付与すると報告された濃度で陽性対照として使用される（ＡｔａｒおよびＡｖｒａｈａｍ（２０１０）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１６８：８５１−８５７；Ｌｉｕら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ９：２６０９−２６１４；Ｚｈａｎｇら（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１２０：１９１−２０５）。
【０５６７】
２、成体マウスモデルにおける体内での騒音および爆発による聴覚損失に対する保護
局所的に投与される上位４化合物（中耳への鼓室内注射）の保護効果を、成体マウスモデルにおけるＮＩＨＬおよび爆発損傷誘発性聴覚損失に対して試験する。局所送達経路はいくつかの理由から選択される。第一に、哺乳動物の聴覚研究では、侵襲性が少なく、簡単な手順であるため、頻繁に使用される。実際、薬物は、小児科医およびＥＮＴの医師によって、この経路を介して多様な年齢の患者に投与される（ＢａｎｅｒｊｅｅおよびＰａｍｅｓ（２００５）Ｏｔｏｌ．Ｎｅｕｒｏｔｏｌ．２６：８７８−８８１；Ｄｏｄｓｏｎら（２００４）Ｅａｒ  Ｎｏｓｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｊ．８３：３９４−３９８；ＭｃＣａｌｌら（２０１０）Ｅａｒ  Ｈｅａｒ．３１：１５６−１６５；ＭｕｌｌｅｒおよびＢａｒｒ−Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１４：３４６−３６５；Ｒａｕｃｈ（２００４）Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．３７：１０６１−１０７４）。化合物がこの様式で送達されたときにマウスモデルにおいて良好に作用する場合、それらは、臨床試験においてシスプラチン化学療法を受けている患者におけるシスプラチン関連聴覚損失の予防について直接試験することができる。第二に、鼓室内送達は、化合物が円形の窓膜を越えて内リンパ液に容易に拡散することを可能にし（Ｂｏｒｋｈｏｌｄｅｒ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ、Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１６：４７２−４７７；Ｍｉｚｕｔａｒｉら（２０１３）ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）７７：５８−６９；Ｓｗａｎら（２００８）Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６０：１５８３−１５９９；Ｔａｍｕｒａら（２００５）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ１１５：２０００−２００５）、それにより、それらの効力および毒性は、血液−ラビリンス障壁（ＢＬＢ）についてほとんど心配することなく、体内で直接試験することができる。将来、経口および他の経路は、これらの化合物の体内特性（例えば、溶解度、透過性、薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）、吸収、分布、代謝、排泄、および毒物学（ＡＤＭＥＴ））のさらなる特徴付けのために考慮され得る。
【０５６８】
この方法で試験される化合物は、次の考慮事項に基づいて選択される：（１）強力なＩＣ５０値および最小限の毒性（すなわち、高いＬＤ５０／ＩＣ５０値、好ましくは５０〜１００μＭ）を示し、（２）いくつかの異なる生物学的標的/経路を標的とし、（３）それらは他の経路（例えば、経口）を介して送達することができる。
【０５６９】
騒音損傷の試験において、聴覚が成熟しているが有意な加齢性難聴の前にはるかに長い年齢のＰ２８で野生型ＦＶＢマウスが使用される（Ｋｅｒｍａｎｙら（２００６）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２２０：７６−８６；Ｍａｉｓｏｎら（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：１０８３８−１０８４６；Ｍａｉｓｏｎら（２００７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９７：２９３０−２９３６；Ｚｈｅｎｇら（１９９９）Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ１３０：９４−１０７）。標準騒音曝露プロトコール（２時間、９４、１００、１０６、１１６、１２０ｄＢの音圧レベル（ＳＰＬ）のオーケーブバンド８−１６ｋＨｚの騒音）は、ＦＶＢバックグラウンド（Ｍａｉｓｏｎら（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：１０８３８−１０８４６；Ｍａｉｓｏｎら（２００７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９７：２９３０−２９３６）からの種々のトランスジェニックマウス株において以前に試験される。これらの騒音損傷プロトコールは、ＣＢＡ／ＣａＪマウスにおいて以前に報告されたものと同様の聴覚障害（ＡＢＲ）（図６Ａ−Ｄ参照）をもたらす（Ｗａｎｇら（２００２）Ｊ．Ａｓｓｏｃ．Ｒｅｓ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３：２４８−２６８）。
【０５７０】
１３５−１５５ｄＢ  ＳＰＬで反復されたインパルスは、成体マウス蝸牛における爆発損傷の効果を効果的に再現することができる。動物モデルにおける爆発損傷のこれまでの研究は、１４７−１６０ｄＢ  ＳＰＬでの５０−１６０回反復インパルスが、ラットの１４ｐｓｉ爆発（１９４ピークｄＢ  ＳＰＬ）の３−４インパルスと同様の、チンチラ、ヒツジおよびブタの蝸牛に生理学的および形態学的損傷を与えることを証明した（Ｃｈｏｉら（２００８）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．４４：１７７２−１７８４；Ｈａｍｅｍｉｋら（１９８７）Ｊ．Ａｃｏｕｓｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．８１：１１１８−１１２９；Ｈｅｎｓｅｌｍａｎら（１９９４）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．７８：１−１０；Ｋｏｐｋｅら（２００５）Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．１２５：２３５−２４３；Ｒｏｂｅｒｔｏら（１９８９）Ａｎｎ．Ｏｔｏｌ．Ｒｈｉｎｏｌ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１４０：２３−３４）。さらに興味深いことに、３〜４回の１４  ｐｓｉ爆発のインパルスは、爆発後２１日目のラットにおける４３％のＯＨＣ損失および３０〜４０ｄＢのＡＢＲ閾値上昇、チンチラの４ｋＨｚを中心とする１０５ｄＢ  ＳＰＬのオクターブバンド騒音に６時間連続暴露した場合に似たダメージを引き起こす（Ｃｈｏｉら（２００８）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．４４：１７７２−１７８４；Ｅｗｅｒｔら（２０１２）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８５：２９−３９；Ｋｏｐｋｅら（２００５）Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．１２５：２３５−２４３）。これらの結果に基づいて、約１０ｍｓ持続時間の１３５−１５５ｄＢ  ＳＰＬオクターブバンド８−１６ｋＨｚ雑音インパルスの範囲が選択され、これは、外傷性爆発損傷を模倣するためにマウスモデルにおいて１秒間隔で１００回繰り返すことができる（Ｃｈｏｉら（２００８）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．４４：１７７２−１７８４；Ｅｗｅｒｔら（２０１２）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８５：２９−３９；Ｈｅｎｓｅｌｍａｎら（１９９４）Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．７８：１−１０；ＭｃＦａｄｄｅｎら（２０００）Ｊ．Ａｃｏｕｓｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．１０７：２１６２−２１６８）。
【０５７１】
図６Ａは実験設計を示す。騒音または爆発曝露に暴露されたマウスは、一方の耳の個々の化合物および他方の耳のビヒクル対照（０．５％ＤＭＳＯ）で直ちに治療される。ＤＭＳＯまたは化合物は、耳当たり〜５ｐＬの成体マウス中耳への鼓室内注射によって、可能な限り高い用量（局所的に、蝸牛外植片のＩＣ５０よりもはるかに高いが、体内では毒性ではない）で送達される。ＡＢＲおよびディストーション製品異音発生（ＤＰＯＡＥ）は、耳前曝露またはＴＢＩ、および注射後１週間および２週間で測定される。ＡＢＲおよびＤＰＯＡＥによる検査を受けた後、マウスを心臓灌流して蝸牛の固定および収穫を行う。蝸牛は、全マウント調製物および切片を用いて分析され、免疫蛍光は、ＨＣ／ＳＣマーカー（すなわち、ファロイジン、Ｍｙｏ７ａ、プレスティン、およびＳｏｘ２など）およびシナプスマーカー（Ｃｔｂｐ２、ＧｌｕＲ２／３およびＴｕｊ１）を検出するために用いられる（Ｌｉｕら（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ８９３７７）。
【０５７２】
すべての手順は二重盲検化される：一方の人はＤＭＳＯまたは化合物をコードし、もう一方の人は同じマウスの左右の耳をランダムに注射し、ＡＢＲとＤＰＯＡＥを記録した人は、実験全体が完了するまで、どの耳に化合物を注射したのか分からない。
【０５７３】
ａ、成体マウスにおけるＡＢＲ／ＤＰＡＡ測定
ＡＢＲ測定は以前に詳細に記載される（Ｄａｌｌｏｓら（２００８）Ｎｅｕｒｏｎ５８：３３３−３３９；Ｇａｏら（２００７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２７：４５００−４５１２；Ｌｉｂｅｒｍａｎら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ４１９：３００−３０４；Ｌｉｕら（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ９：ｅ８９３７７；Ｗｕら（２００４）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１２６：３０−３７；山下ら（２０１２）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ７：ｅ４５４５３）。簡単に、マウスをＡｖｅｒｔｉｎ（０．５ｍｇ／ｋｇ体重）の鼓室内注射により麻酔し、恒温毛布システム（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｌｔｄ）を用いて体温を維持するための電気加熱パッド上に置く。実験中に死亡または中耳機能不全の兆候を示すマウスは、分析から除外される。すべての記録は、音響ブース（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ）で行われる。音響刺激および測定のために、２つのスピーカー（ｆ１およびｆ２；ＥＣ１）およびマイクロフォン（ＥＲ−１０Ｂ、Ｅｔｙｍｏｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅｌｋ  Ｇｒｏｖｅ  Ｖｉｌｌａｇｅ，ＩＬ）は、外耳に挿入された先細のプラスチックチップを備えた短い可撓性カプラーチューブに接続される。マイクロフォンは、カプラーを測定位置にし、その場で校正される。２２ｋＨｚより高い頻度では、測定マイクロフォン（ＥＲ１０Ｂ＋）の頻度反応は、基準マイクロフォン（ＡＣＯ−７０１７；ＡＣＯ  Ｐａｃｉｆｉｃ、Ｉｎｃ．Ｂｅｌｍｏｎｔ、ＣＡ）の頻度反応よりも低い。したがって、ＴＤＯＡ  ＢｉｏＳｉｇ  ＩＩＩシステム（ＴＤＴ）を使用して、ＤＰＯＡＥ２ｆ１−ｆ２反応は５４５４−１８１８０  Ｈｚの頻度範囲で記録される。信号持続時間は８３．８８ｍｓであり、繰り返し率は１１．９２／ｓである。ｆ１とｆ２の反応は、ＰＡ５プログラマブルアッテネータへのデジタル／アナログ変換のためにＲＸ６マルチファンクションプロセッサ（ＴＤＴ）を介して別々に渡される。刺激強度は、閾値を確立するために５ｄＢステップで９０ｄＢから０ｄＢに減少し、２００ｋＨｚでデジタルサンプリングされ、１００の離散スペクトルから平均される。信号は外耳に結合されたＥＣ１静電スピーカーに供給されるＥＤＩスピーカードライバを介して供給される。得られる外耳の音圧は、ｆ１とｆ２スピーカーと同じカプラーに収納されたＥＲ１０Ｂ＋低雑音マイクロフォン（ゲインＯｘ）とプローブ（エモティック）で記録される。ＥＲ１０Ｂ＋アンプの出力は、アナログ／デジタル変換のためにＲＸ６マルチファンクションプロセッサ（ＴＤＴ）に直接配線され、２００  ｋＨｚでサンプリングされる。結果の波形（ＴＤＴ）にＴＤＴ  ＢｉｏＳｉｇＲＰソフトウェアを使用することにより、平均反応の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）が生成される。騒音フロアは、２ｆ１−ｆ２頻度ビンの上下１０ビンの音量を平均することで決定される。術後耳の評価において、器械的歪み生成物は観察されなかった。
【０５７４】
ｂ、成体マウスにおける騒音損傷
マウスは、２つの辺が平行でないカスタムメイドのアクリルチャンバ内のケージ内に個々に配置される。音刺激は、ＲＺ６プロセッサ（Ｔｕｃｋｅｒ−Ｄａｖｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ  ＦＬ）によって生成され、（頻度デバイス、Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）フィルタリングされ、（Ｃｒｏｗｎ  ＸＴｉ  １０００増幅器、Ｃｒｏｗｎ、Ｅｌｋｈａｒｔ、ＩＮ）増幅され、スピーカーホーム（ＪＢＬ、Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）を介してアクリルチャンバに送られる。音圧レベルは、１／４インチフリーフィールドマイクロフォン（ＡＣＯ  Ｐａｃｉｆｉｃ、Ｂｅｌｍｏｎｔ、ＣＡ）で測定され、１２４ｄＢピストンフォン（Ｂｒｕｅｌ  ａｎｄ  Ｋｊａｅｒ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に校正される。実験的な騒音曝露に先立ち、１／４インチマイクロフォンを用いてチャンバの４つの象限をサンプリングし、音圧が測定位置にわたって＜０．５ｄＢだけ変化することを保証する。
【０５７５】
ｃ、成体マウスの鼓室内注射
マウスは、Ａｖｅｒｔｉｎまたはケタミンおよびキシラジンの鼓室内（ｉ．ｐ．）注射によって麻酔される。体温は、手術中に加熱パッド上で維持される。手術中に点滅する反射が消えると、角膜潰瘍を予防するために潤滑剤の眼軟膏が塗布される。鼓膜は、外科用実体顕微鏡で視覚化される。３３ゲージのカニューレを用いて、５μＬの化合物またはＤＭＳＯをＰＢＳ中に静かに注射し、その溶液が中耳腔にあることを外科的に立体顕微鏡で確認する。次いで、マウスを加熱パッド上のケージにさらに３０分間置く。手術後、全てのマウスを加熱パッドで回復させてから、動物の住宅施設に戻す。
【０５７６】
ｋ、参考文献
Ａｂａａｍｒａｎｅ，Ｌ．；Ｒａｆｆｉｎ，Ｆ．；Ｇａｌ，Ｍ．；Ａｖａｎ，Ｐ．およびＳｅｎｄｏｗｓｋｉ，Ｉ．；（２００９）．ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｆｔｅｒ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｒａｕｍａ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｇｕｎｓｈｏｔ  ｎｏｉｓｅ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２４７，１３７−１４５．
Ａｂａａｍｒａｎｅ，Ｌ．；Ｒａｆｆｉｎ，Ｆ．；Ｓｃｈｍｅｒｂｅｒ，  Ｓ．およびＳｅｎｄｏｗｓｋｉ，Ｉ．；（２０１１）．Ｉｎｔｒａｃｏｃｈｌｅａｒ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ  ａｎｄ  ｚ−  ＶＡＤ−ＦＭＫ：  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｇｕｎｓｈｏｔ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｅｕｒ  Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ２６８，  ９８７−９９３．
Ａｔａｒ，Ｏ．およびＡｖｒａｈａｍ，Ｋ．Ｂ．（２０１０）．Ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−  ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｄｅａｆｎｅｓｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１６８，  ８５１−８５７．
Ａｔｔｉａｓ，Ｊ．；Ｗｅｉｓｚ，Ｇ．；Ａｌｍｏｇ，Ｓ．；Ｓｈａｈａｒ，  Ａ．；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｍ．；Ｊｏａｃｈｉｍｓ，Ｚ．；Ｎｅｔｚｅｒ，Ａ．；Ｉｓｉｎｇ，Ｈ．；Ｒｅｂｅｎｔｉｓｃｈ，Ｅ．およびＧｕｅｎｔｈｅｒ，  Ｔ．（１９９４）．Ｏｒａｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｉｎｔａｋｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｅｒｍａｎｅｎｔ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｎｏｉｓｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ１５，２６−３２．
Ｂａｎｅｉｊｅｅ，Ａ．およびＰａｍｅｓ，Ｌ．Ｓ．（２００５）．Ｉｎｔｒａｔｙｍｐａｎｉｃ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｆｏｒ  ｓｕｄｄｅｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｏｔｏｌ  Ｎｅｕｒｏｔｏｌ２６，８７８−８８１．
Ｂｏｒｋｈｏｌｄｅｒ，Ｄ．Ａ．（２００８）．Ｓｔａｔｅ−ｏｆ−ｔｈｅ−ａｒｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｏｃｈｌｅａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ１６，  ４７２−４７７．
Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｋ．；Ｃｌａｕｓｓｅｎ，Ａ．；Ｍｅｅｃｈ，Ｒ．；Ｖｅｒｈｕｌｓｔ，Ｓ．；Ｆｏｘ，Ｄ．およびＨｕｇｈｅｓ，Ｌ．（２０１１）．Ｄ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  （Ｄ−ｍｅｔ）  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ：  ｔｉｍｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２８２，  １３８−１４４．
Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｋ．Ｃ．；Ｍｅｅｃｈ，Ｒ．Ｐ．；Ｋｌｅｍｅｎｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｇｅｒｂｅｒｉ，Ｍ．Ｔ．；Ｄｙｒｓｔａｄ，Ｓ．Ｓ．；Ｌａｒｓｅｎ，  Ｄ．Ｌ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．Ｌ．；Ｅｌ−  Ａｚｉｚｉ，Ｍ．；Ｖｅｒｈｕｌｓｔ，Ｓ．Ｊ．およびＨｕｇｈｅｓ，Ｌ．Ｆ．（２００７）．ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｉｓｅ−  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｗｉｔｈ  Ｄ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２２６，９２−１０３．
Ｃａｓｃｅｌｌａ，Ｖ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｐ．；Ｈａｔｚｏｐｏｕｌｏｓ，Ｓ．；Ｐｅｔｒｕｃｃｅｌｌｉ，Ｊ．；Ｐｒｏｓｓｅｒ，Ｓ．；Ｓｉｍｏｎｉ，Ｅ．；Ａｓｔｏｌｆｉ，Ｌ．；Ｆｅｔｏｎｉ，Ａ．Ｒ．；Ｓｋａｒｚｙｎｓｋｉ，Ｈ．およびＭａｒｔｉｎｉ，Ａ．（２０１２）．Ａ  ｎｅｗ  ｏｒａｌ  ｏｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ．パート１：Ｐａｒｔ  １：Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ１８，ＢＲ１−８．
Ｃｈａｉ，Ｒ．；Ｋｕｏ，Ｂ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；Ｌｉａｗ，Ｅ．Ｊ．；Ｘｉａ，Ａ．；Ｊａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｌｉｕ，Ｚ．；Ｔａｋｅｔｏ，Ｍ．Ｍ．；Ｏｇｈａｌａｉ，Ｊ．Ｓ．；Ｎｕｓｓｅ，Ｒ．ら（２０１２）．Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｃｈｌｅａ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０９，８１６７−８１７２．
Ｃｈｅｎｇ，Ｐ．Ｗ．；Ｌｉｕ，Ｓ．Ｈ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｙ．Ｈ．；Ｈｓｕ，  Ｃ．Ｊ．およびＬｉｎ−Ｓｈｉａｕ，Ｓ．Ｙ．（２００８）．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｓｈｉｆｔ  ｂｙ  Ｄ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＰａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｅａｒ  Ｈｅａｒ２９，６５−７５．
Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｋ．；Ｖａｓｑｕｅｚ−Ｗｅｌｄｏｎ，Ａ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｆｌｏｙｄ，Ｒ．Ａ．およびＫｏｐｋｅ，  Ｒ．Ｄ．（２００８）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｈｅｎｙｌ  Ｎ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｎｉｔｒｏｎｅ  （４−ＯＨＰＢＮ）  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｒａｕｍａ  ｉｎ  ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ４４，１７７２−  １７８４．
Ｃｏｆｆｉｎ，Ａ．Ｂ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．；Ｍａｍｉｙａ，  Ａ．；Ｒａｉｂｌｅ，Ｄ．Ｗ．およびＲｕｂｅｌ，Ｅ．Ｗ．（２０１３）．Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｚｅｂｒａｆｉｓｈ  ｌａｔｅｒａｌ  ｌｉｎｅ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ１８，３９３−４０８．
Ｄａｌｌｏｓ，Ｐ．；Ｗｕ，Ｘ．；Ｃｈｅａｔｈａｍ，Ｍ．Ａ．；Ｇａｏ，  Ｊ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｊ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｔ．；Ｊｉａ，Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｗ．Ｈ．；Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ｓ．ら．（２００８）．Ｐｒｅｓｔｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｏｕｔｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｎ５８，３３３−３３９．
Ｄｏｄｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｗｏｏｄｓｏｎ，Ｅ．およびＳｉｓｍａｎｉｓ，  Ａ．（２００４）．Ｉｎｔｒａｔｙｍｐａｎｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｎｉｅｒｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｅａｒ  Ｎｏｓｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｊ８３，３９４−  ３９８．
Ｄｒｉｖｅｒ，Ｅ．Ｃ．およびＫｅｌｌｅｙ，Ｍ．Ｗ．（２０１０）．Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｅｘｐｌａｎｔｓ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ第４章、ユニット４，３４  ３１−１０．
Ｄｕ，Ｘ．；Ｅｗｅｒｔ，Ｄ．Ｌ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｗ．；Ｗｅｓｔ，Ｍ  Ｂ．；Ｌｕ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｗ．；Ｆｌｏｙｄ，Ｒ．Ａ．およびＫｏｐｋｅ，Ｒ．Ｄ．（２０１３）．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｌａｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８，ｅ８０１３８．
Ｅｗｅｒｔ，Ｄ．Ｌ．；Ｌｕ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｗ．；Ｄｕ，Ｘ．；Ｆｌｏｙｄ，  Ｒ．およびＫｏｐｋｅ，Ｒ．（２０１２）．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｂｌａｓｔ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２８５，２９−３９．
Ｆａｎｇ，Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｃ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．；Ｇａｏ，  Ｊ．；Ｚｈｕ，Ｍ．Ｓ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２０１２）．Ｏｕｔｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  プレスティン−ＣｒｅＥＲＴ２  ｋｎｏｃｋｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｌｉｎｅｓ．Ｇｅｎｅｓｉｓ５０，１２４−１３１．
Ｆｏｒｇｅ，Ａ．およびＶａｎ  Ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，Ｔ．Ｒ．（２００８）．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ．Ｉｎ  Ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｒｅｐａｉｒ，ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒ．Ｊ．Ｓａｌｖｉ，Ａ．Ｎ．ＰｏｐｐｅｒおよびＲ．Ｒ．Ｆａｙ編集．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．１９９−２５６
Ｇａｏ，Ｉ；Ｍａｉｓｏｎ，Ｓ．Ｆ．；Ｗｕ，Ｘ．；Ｈｉｒｏｓｅ，Ｋ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｍ．；Ｂａｙａｚｉｔｏｖ，Ｉ．；Ｔｉａｎ，Ｙ．；Ｍｉｔｔｌｅｍａｎ，Ｇ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｚａｋｈａｒｅｎｋｏ，Ｓ．Ｓ．ら．（２００７）．Ｏｒｐｈａｎ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｌｔａｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｈｅａｒｉｎｇ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２７，４５００−４５１２．
Ｇｉｏｎｏ，Ｌ．Ｅ．およびＭａｎｆｒｅｄｉ，Ｊ．Ｊ．（２００７）．  Ｍｄｍ２  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｄｋ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｐ２１，ｔｈｅｒｅｂｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｔｏ  ｐ５３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２７，４１６６−４１７８．
Ｈａｍｅｍｉｋ，Ｒ．Ｐ．；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．およびＳａｌｖｉ，  Ｒ．Ｊ．（１９８７）．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｉｍｐｕｌｓｅｓ  ｏｎ  ｈｅａｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ．Ｊ  Ａｃｏｕｓｔ  Ｓｏｃ  Ａｍ８１，１１１８−１１２９．
Ｈｅｎｓｅｌｍａｎ，Ｌ．Ｗ．；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ，Ｍ．およびＳａｌｌｕｓｔｉｏ，Ｖ．（１９９４）．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ’ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ’  ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ  ｏｎ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｆｒｏｍ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｎｏｉｓｅ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ７８，１−１０．
Ｈｕａｎｇ，Ｈ．；Ｒｅｇａｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｌｏｕ，Ｚ．；Ｃｈｅｎ，  Ｊ．およびＴｉｎｄａｌｌ，Ｄ．Ｊ．（２００６）．ＣＤＫ２−  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＯＸＯｌ  ａｓ  ａｎ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３１４，２９４−２９７．
Ｉｓｉｎｇ，Ｈ．；Ｈａｎｄｒｏｃｋ，Ｍ．；Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｔ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒ．およびＤｏｍｂｒｏｗｓｋｉ，Ｍ．（１９８２）．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｎｏｉｓｅ  ｔｒａｕｍａ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ２３６，１３９−１４６．
Ｊｏａｃｈｉｍｓ，Ｚ．；Ｂａｂｉｓｃｈ，Ｗ．；Ｉｓｉｎｇ，Ｈ．；Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｔ．およびＨａｎｄｒｏｃｋ，Ｍ．（１９８３）．Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｕｐｏｎ  ｐｅｒｉｌｙｍｐｈ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｃｏｕｓｔ  Ｓｏｃ  Ａｍ７４，１０４−１０８．
Ｊｏａｃｈｉｍｓ，Ｚ．；Ｎｅｔｚｅｒ，Ａ．；Ｉｓｉｎｇ，Ｈ．；Ｒｅｂｅｎｔｉｓｃｈ，Ｅ．；Ａｔｔｉａｓ，Ｊ．；Ｗｅｉｓｚ，Ｇ．およびＧｕｎｔｈｅｒ，Ｔ．（１９９３）．Ｏｒａｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｓ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ｆｏｒ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｆｉｅｌｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｓｃｈｒｉｆｔｅｎｒ  Ｖｅｒ  Ｗａｓｓｅｒ  Ｂｏｄｅｎ  Ｌｕｆｔｈｙｇ  ８８，５０３−５１６．
Ｋａｌｉｎｅｃ，Ｇ．Ｍ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｐ．；Ｌｉｍ，Ｄ．Ｊ．およびＫａｌｉｎｅｃ，Ｆ．（２００３）．Ａ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｓ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｕｄｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｏｔｏｌ８，１７７−１８９．
Ｋｅｒｍａｎｙ，Ｍ．Ｈ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｌ．Ｌ．；Ｇｕｏ，Ｙ．Ｋ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｙｏｏ，Ｔ．Ｊ．；Ｇｏｌｄｏｗｉｔｚ，Ｄ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２００６）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  １７  ｈｅａｒｉｎｇ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＴＭＧＣ  ＥＮＵ−ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．２２０，７６−８６．
Ｋｉｍ，Ｈ．Ｊ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｊ．；Ｏｈ，Ｇ．Ｓ．；  Ｍｏｏｎ，Ｈ．Ｄ．；Ｋｗｏｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｐａｒｋ，Ｃ．；Ｐａｒｋ，Ｂ．Ｈ．；Ｌｅｅ，Ｈ．Ｋ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｙ．ら．（２０１０）．Ｒｏｌｅｓ  ｏｆＮＡＤＰＨ  ｏｘｉｄａｓｅｓ  ｉｎ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ３０，３９３３−３９４６．
Ｋｉｍ，Ｓ．Ｊ．；Ｌｉｍ，Ｊ．Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｎ．；Ｃｈｏｅ，Ｓ．Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｙ．Ｉ．；Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｒ．；Ｃｈｏ，Ｍ．；Ｓｏ，Ｈ．Ｓ．およびＰａｒｋ，Ｒ．（２０１４）．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎＨＥＩ−ＯＣｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ３２０，７４−８２．
Ｋｏｐｋｅ，Ｒ．；Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄ，Ｅ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｚｈｅｎｇ，  Ｊ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒ．；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．およびＣｏｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｋ．（２００５）．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ１２５，２３５−２４３．
Ｋｏｐｋｅ，Ｒ．Ｄ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｋ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄ，Ｅ．Ｃ．およびＢａｌｏｕｇｈ，  Ｂ．Ｊ．（２００７）．ＮＡＣ  ｆｏｒ  ｎｏｉｓｅ：  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｂｅｎｃｈ  ｔｏｐ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．聴覚研究Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．２２６，１１４−１２５．
Ｌａｔｃｈｏｕｍｙｃａｎｄａｎｅ，Ｃ．；Ｇｏｈ，Ｃ．Ｗ．；Ｏｎｇ，Ｍ．Ｍ．およびＢｏｅｌｓｔｅｒｌｉ，Ｕ．Ａ．（２００７）．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＪＮＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｍｉｃｅ  ｆｒｏｍ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ４５，４１２−  ４２１．
Ｌｅ  Ｐｒｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｄｏｌａｎ，Ｄ．Ｆ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｃ．およびＢｏｘｅｒ，Ｐ．Ａ．（２０１  ｌａ）．Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｃｈｉｅｖｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔｈａｔ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ１５８，５４−７０．
Ｌｅ  Ｐｒｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｇａｇｎｏｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｄ．Ｃ．およびＯｈｌｅｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．Ｋ．（２０１１ｂ）．Ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｉｅｔ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄａｍａｇｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ａｎｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ１５８，３８−５３．
Ｌｅ  Ｐｒｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｌ．Ｆ．およびＭｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．（２００７ａ）．Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  Ａ，  Ｃ，  ａｎｄ  Ｅ  ｐｌｕｓ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｒｅｄｕｃｅ  ｎｏｉｓｅ  ｔｒａｕｍａ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ４２，１４５４−  １４６３．
Ｌｅ  Ｐｒｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．；Ｍｉｎａｍｉ，Ｓ．Ｂ．；Ｙａｍａｓｏｂａ，Ｔ．およびＭｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．（２００７ｂ）．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｏｉｓｅ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｉｎｄｉｃａｔｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２２６，２２−４３．
Ｌｉ，Ｅ．Ｋ．；Ｔａｍ，Ｌ．Ｓ．およびＴｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｂ．（２００４）．Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ２６，４４７−４５９．
Ｌｉ，Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｈ．；Ｙａｏ，Ｘ．；Ｌｉｕ，Ｍ．；Ｈｕ，Ｚ．およびＦａｎ，Ｂ．（２００７）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｘｉｎｄｏｌｅ−  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｌｅａｓｔ−  ｓｑｕａｒｅｓ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅｓ．Ａｎａｌ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ５８１，３３３−３４２．
Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｇａｏ，Ｊ．；Ｈｅ，Ｄ．Ｚ．；Ｗｕ，Ｘ．；Ｊｉａ，Ｓ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２００２）．Ｐｒｅｓｔｉｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｕｔｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ４１９，３００−３０４．
Ｌｉｎ，Ｙ．；Ｋａｓｈｉｏ，Ａ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｕｚｕｋａｗａ，Ｋ．；Ｋａｋｉｇｉ，Ａ．およびＹａｍａｓｏｂａ，Ｔ．（２０１１）．  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｉｎ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｗａｔｅｒ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ４８７，１２−１６．
Ｌｉｕ，Ｗ．；Ｓｔａｅｃｋｅｒ，Ｈ．；Ｓｔｕｐａｋ，Ｈ．；Ｍａｌｇｒａｎｇｅ，Ｂ．；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｐ．およびＶａｎ  Ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，  Ｔ．Ｒ．（１９９８）．Ｃａｓｐａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ９，２６０９−２６１４．
Ｌｉｕ，Ｚ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．；Ｄｅａｒｍａｎ，Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２０１４）．Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｉｎｎｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｃｈｌｅａｅ  ｂｙ  ｅｃｔｏｐｉｃ  Ａｔｏｈｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ９，ｅ８９３７７．
Ｌｕｋ，Ｋ．Ｃ．；Ｓｉｍｃｏｘ，Ｍ．Ｅ．；Ｓｃｈｕｔｔ，Ａ．；Ｒｏｗａｎ，Ｋ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｔ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｋａｍｍｌｏｔｔ，Ｕ．；ＤｅＰｉｎｔｏ，Ｗ．；Ｄｕｎｔｅｎ，Ｐ．およびＤｅｒｍａｔａｋｉｓ，Ａ．（２００４）．Ａ  ｎｅｗ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｏｘｉｎｄｏｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＣＤＫ２．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ１４，９１３−９１７．
Ｌｙｎｃｈ，Ｅ．Ｄ．；Ｇｕ，Ｒ．；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｃ．およびＫｉｌ，Ｊ．  （２００４）．Ｅｂｓｅｌｅｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｎｏｉｓｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔ．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ１１４，３３３−３３７．
Ｌｙｎｃｈ，Ｅ．Ｄ．およびＫｉｌ，Ｊ．（２００５）．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ１０，１２９１−１２９８．
Ｍａｉｓｏｎ，Ｓ．Ｆ．；Ｌｕｅｂｋｅ，Ａ．Ｅ．；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｍ．Ｃ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２００２）．Ｅｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖｉａ  ａｌｐｈａ９  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  ｏｕｔｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２２，１０８３８−１０８４６．
Ｍａｉｓｏｎ，Ｓ．Ｆ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｌ．Ｌ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｌ．；Ａｄｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｚｕｏ，Ｊ．およびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｃ．  （２００７）．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＳＫ２  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｎｏｉｓｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ９７，２９３０−２９３６．
Ｍａｒａｚｉｔａ，Ｍ．Ｃ．；Ｏｇａｒａ，Ｍ．Ｆ．；Ｓｏｎｚｏｇｎｉ，  Ｓ．Ｖ．；Ｍａｒｔｉ，Ｍ．；Ｄｕｓｅｔｔｉ，Ｎ．Ｊ．；Ｐｉｇｎａｔａｒｏ，Ｏ．Ｐ．およびＣａｎｅｐａ，Ｅ．Ｔ．（２０１２）．ＣＤＫ２  ａｎｄ  ＰＫＡ  ｍｅｄｉａｔｅｄ−ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｐｌ９ＩＮＫ４ｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ７，ｅ３５６３８．
ＭｃＣａｌｌ，Ａ．Ａ．；Ｓｗａｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，  Ｊ．Ｔ．；Ｓｅｗｅｌｌ，Ｗ．Ｆ．；Ｋｕｊａｗａ，Ｓ．Ｇ．およびＭｃＫｅｎｎａ，Ｍ．Ｊ．（２０１０）．Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ．Ｅａｒ  Ｈｅａｒ３１，１５６−１６５．
ＭｃＦａｄｄｅｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．Ｙ．およびＤｉｎｇ，Ｄ．Ｌ．（２０００）．Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｎｏｉｓｅ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ａｎｄ  ｍａｌｅ  ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａｓ．Ｊ  Ａｃｏｕｓｔ  Ｓｏｃ  Ａｍ）１０７，２１６２−  ２１６８．
Ｍｅｌｔｓｅｒ，Ｉ．；Ｔａｈｅｒａ，Ｙ．およびＣａｎｌｏｎ，Ｂ．  （２０１０）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ａｆｔｅｒ  ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｏｒ  ｐｅｒｍａｎｅｎｔ  ｄａｍａｇｅ  ｔｏ  ａ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１６５，１４３９−１４４６．
Ｍｉｚｕｔａｒｉ，Ｋ．；Ｆｕｊｉｏｋａ，Ｍ．；Ｈｏｓｏｙａ，Ｍ．；  Ｂｒａｍｈａｌｌ，Ｎ．；Ｏｋａｎｏ，Ｈ．Ｊ．；Ｏｋａｎｏ，Ｈ．およびＥｄｇｅ，Ａ．Ｓ．（２０１３）．Ｎｏｔｃｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｅａｒｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｒａｕｍａ．Ｎｅｕｒｏｎ７７，５８−６９．
Ｍｕｋｈｅｒｊｅａ，Ｄ．；Ｒｙｂａｋ，Ｌ．Ｐ．；Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｋ．Ｅ．；Ｋａｕｒ，Ｔ．；Ｒａｍｋｕｍａｒ，Ｖ．；Ｊａｊｏｏ，Ｓ．およびＳｈｅｔｈ，Ｓ．（２０１１）．Ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ６，４９１−５０５．
Ｍｕｌｌｅｒ，Ｕ．およびＢａｒｒ−Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ，Ｐ．Ｇ．（２０１５）．Ｎｅｗ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｏｉｓｈｉ，  Ｎ．およびＳｃｈａｃｈｔ，Ｊ．（２０１１）．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｎｏｉｓｅ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇｓ１６，２３５−２４５．
Ｏｕ，  Ｈ．Ｃ．；Ｒａｉｂｌｅ，Ｄ．Ｗ．およびＲｕｂｅｌ，Ｅ．Ｗ．  （２００７）．ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ  ｒｅｒｉｏ）Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｚｅｂｒａｆｉｓｈ  （Ｄａｎｉｏ  ｒｅｒｉｏ）  ｌａｔｅｒａｌ  ｌｉｎｅ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２３３，４６−５３．
Ｏｕ，Ｈ．Ｃ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ｆ．；Ｒａｉｂｌｅ，Ｄ．Ｗ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｊ．Ａ．およびＲｕｂｅｌ，Ｅ．Ｗ．（２０１０）．Ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ：  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｚｅｂｒａｆｉｓｈ  ｌａｔｅｒａｌ  ｌｉｎｅ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ａｎｄ  ｃａｕｓｅ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ１５，２６５−２７１．
Ｏｗｅｎｓ，Ｋ．Ｎ．；Ｃｏｆｆｉｎ，Ａ．Ｂ．；Ｈｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｋ．Ｏ．；Ｒｕｂｅｌ，Ｅ．Ｗ．およびＲａｉｂｌｅ，Ｄ．Ｗ．  （２００９）．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｚｅｂｒａｆｉｓｈ  ｌａｔｅｒａｌ  ｌｉｎｅ  ｔｏ  ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２５３，３２−４１．
Ｐｏｕｒｂａｋｈｔ，Ａ．およびＹａｍａｓｏｂａ，Ｔ．（２００３）．Ｅｂｓｅｌｅｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ｄａｍａｇｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｒａｕｍａ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ１８１，１００−１０８．
Ｐｒｉｃｅ，Ｐ．Ｍ．；Ｙｕ，Ｆ．；Ｋａｌｄｉｓ，Ｐ．；Ａｌｅｅｍ，  Ｅ．；Ｎｏｗａｋ，Ｇ．；Ｓａｆｉｒｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｌ．およびＭｅｇｙｅｓｉ，Ｊ．（２００６）．Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｏｎ  ｃｙｃｌｉｎ−  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ２．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ１７，２４３４−２４４２．
Ｒａｕｃｈ，Ｓ．Ｄ．（２００４）．Ｉｎｔｒａｔｙｍｐａｎｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ３７，１０６１−１０７４．
Ｒｏｂｅｒｔｏ，Ｍ．；Ｈａｍｅｍｉｋ，Ｒ．Ｐ．およびＴｕｒｒｅｎｔｉｎｅ，Ｇ．Ａ．（１９８９）．Ｄａｍａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｂｌａｓｔ  ｔｒａｕｍａ．Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｓｕｐｐｌ１４０，２３−  ３４．
Ｒｏｈｒｍｅｉｅｒ，Ｃ．；Ｋｏｅｍｍ，Ｎ．；Ｂａｂｉｌａｓ，Ｐ．；Ｐｒａｈｓ，Ｐ．；Ｓｔｒｕｔｚ，Ｉ，およびＢｕｅｔｔｎｅｒ，Ｒ．（２０１３）．Ｓｕｄｄｅｎ  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ：ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ．Ｅｕｒ  Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ）２７０，１２５５−１２６１．
Ｒｙｂａｋ，Ｌ．Ｐ．およびＲａｍｋｕｍａｒ，Ｖ．（２００７）．Ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ７２，９３１−９３５．
Ｓａｍｓｏｎ，Ｉ，Ｗｉｋｔｏｒｅｋ−Ｓｍａｇｕｒ，Ａ．；Ｐｏｌｉｔａｎｓｋｉ，Ｐ．；Ｒａｊｋｏｗｓｋａ，Ｅ．；Ｐａｗｌａｃｚｙｋ−  Ｌｕｓｚｃｚｙｎｓｋａ，Ｍ．；Ｄｕｄａｒｅｗｉｃｚ，Ａ．；Ｓｈａ，Ｓ．Ｈ．；Ｓｃｈａｃｈｔ，Ｉ，およびＳｌｉｗｉｎｓｋａ−Ｋｏｗａｌｓｋａ，Ｍ．  （２００８）．Ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｃｈｌｅａ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１５２，１４６−１５０．
Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ，Ａ．およびＫａｌｄｉｓ，Ｐ．（２００９）．Ａ  ｄｕａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｄｋ２  ｉｎ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖ４，９．
Ｓｃｈａｃｈｔ，Ｉ，Ｔａｌａｓｋａ，Ａ．Ｅ．およびＲｙｂａｋ，Ｌ．Ｐ．  （２０１２）．Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ａｎａｔ  Ｒｅｃ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）２９５，１８３７−１８５０．
Ｓｈｅｌａｔ，Ａ．Ａ．およびＧｕｙ，Ｒ．Ｋ．（２００７）．Ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ３，４４２−４４６．
Ｓｈｉｍ，Ｈ．Ｊ．；Ｋａｎｇ，Ｈ．Ｈ．；Ａｈｎ，Ｊ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｗ．（２００９）．Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ａｆｔｅｒ  ｎｏｉｓｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｃａｎ  ｒｅｃｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ１２９，２３３−２３８．
Ｓｈｕｔｅｓ，Ａ．；Ｏｎｅｓｔｏ，Ｃ．；Ｐｉｃａｒｄ，Ｖ．；Ｌｅｂｌｏｎｄ，Ｂ．；Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ，Ｆ．およびＤｅｒ，Ｃ．Ｊ．  （２００７）．Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＨＴ  １８６４，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｒａｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｓｍａｌｌ  ＧＴＰａｓｅｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２８２，３５６６６−３５６７８．
Ｓｕｃｋｆｕｅｌｌ，Ｍ．；Ｃａｎｉｓ，Ｍ．；Ｓｔｒｉｅｔｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｈ．およびＨａｉｓｃｈ，Ａ．（２００７）．Ｉｎｔｒａｔｙｍｐａｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｒａｕｍａ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｅｌｌ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ＪＮＫ  ｌｉｇａｎｄ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｓｔｕｄｙ．Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ１２７，  ９３８−９４２．
Ｓｗａｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｍｅｓｃｈｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｅｗｅｌｌ，Ｗ．Ｆ．；Ｔａｏ，Ｓ．Ｌ．およびＢｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔ．（２００８）．  Ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ６０，１５８３−１５９９．
Ｔａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｋｉｔａ，Ｔ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ｔ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．；Ｋｉｍ，Ｔ．Ｓ．；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｔ．；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｙ．；Ｈｉｇａｋｉ，Ｍ．およびＩｔｏ，Ｊ．（２００５）．Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｃｈｌｅａ  ｕｓｉｎｇ  ＰＬＧＡ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．１１５，２０００−２００５．
Ｔｈｏｍａｓ  Ｄｉｃｋｅｙ，Ｄ．；Ｍｕｌｄｏｏｎ，Ｌ．Ｌ．；Ｋｒａｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．およびＮｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．（２００４）．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｂｙ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ１９３，２５−３０．
Ｔｈｏｍｅ，Ｃ．Ａ．；Ｗｉｃｈａｉｄｉｔ，Ｃ．；Ｃｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．；Ｐｏｓｎｅｒ，Ｂ．Ａ．；Ｗｕ，Ｌ．Ｆ．およびＡｌｔｓｃｈｕｌｅｒ，  Ｓ．Ｊ．（２０１５）．ＧＳＫ−３  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ１１，５８−６３．
Ｔｉｅｕ，Ｃ．およびＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｋ．Ｃ．（２０１３）．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｏｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒ  ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ：  ｈｏｗ  ｔｈｅｙ  ｅｌｕｃｉｄａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ３，１３０．
Ｕｅｍａｅｔｏｍａｒｉ，Ｉ．；Ｔａｂｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｈｏｓｈｉｎｏ，  Ｔ．およびＨａｒａ，Ａ．（２００５）．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｃｈｌｅａ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２０９，８６−９０．
Ｖｌａｓｉｔｓ，Ａ．Ｌ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｒａｉｂｌｅ，Ｄ．Ｗ．；Ｒｕｂｅｌ，Ｅ．Ｗ．およびＯｗｅｎｓ，Ｋ．Ｎ．（２０１２）．Ｓｃｒｅｅｎ  ｏｆ  ＦＤＡ−ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｄｒｕｇ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ２９４，１５３−１６５．
Ｖｕ，Ａ．Ａ．；Ｎａｄａｒａｊａ，Ｇ．Ｓ．；Ｈｕｔｈ，Ｍ．Ｅ．；Ｌｕｋ，Ｌ．；Ｋｉｍ，Ｊ．；Ｃｈａｉ，Ｒ．；Ｒｉｃｃｉ，Ａ．Ｊ．およびＣｈｅｎｇ，Ａ．Ｇ．（２０１３）．Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｏｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ｅｎｔｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８，ｅ５４７９４．
Ｗａｎｇ，Ｂ．；Ｌｉｕ，Ｙ．；Ｃｈｉ，Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｙａｎｇ，Ｍ．およびＺｈｕ，Ｘ．（２０１３）．Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  Ｈｅｓｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｎｏｉｓｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ．Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ１３３，２３３−２３８．
Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｈｉｒｏｓｅ，Ｋ．およびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｃ．  （２００２）．Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｃｈｌｅａ．Ｊ  Ａｓｓｏｃ  Ｒｅｓ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ３，２４８−２６８．
Ｗｕ，Ｘ．；Ｇａｏ，Ｊ．；Ｇｕｏ，Ｙ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２００４）．Ｈｅａｒｉｎｇ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ｈａｉｒ−ｃｅｌｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｔｉｎ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ１２６，３０−３７．
Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．；Ｇａｏ，Ｊ．；Ｙｕ，Ｙ．；Ｌａｇａｒｄｅ，Ｍ．Ｍ．およびＺｕｏ，Ｊ．（２０１２）．Ｎｏｒｍａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｌｏｗ−ｔｏ−ｍｉｄｄｌｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ３４％  ｐｒｅｓｔｉｎ−ｃｈａｒｇｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ７，ｅ４５４５３．
Ｙａｍａｓｏｂａ，Ｔ．；Ｐｏｕｒｂａｋｈｔ，Ａ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．およびＳｕｚｕｋｉ，Ｍ．（２００５）．Ｅｂｓｅｌｅｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｎｏｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｓｈｉｆｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ３８０，２３４−  ２３８．
Ｙａｎｇ，Ｈ．；Ｇａｎ，Ｊ．；Ｘｉｅ，Ｘ．；Ｄｅｎｇ，Ｍ．；Ｆｅｎｇ，  Ｌ．；Ｃｈｅｎ，Ｘ．；Ｇａｏ，Ｚ．およびＧａｎ，Ｌ．（２０１０）．Ｇｆｉｌ−Ｃｒｅ  ｋｎｏｃｋ−ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｌｉｎｅ：Ａ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅｓｉｓ４８，４００−４０６．
Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｍ．；Ｇｕｐｔａ，Ｓ．Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｋ．Ｊ．；Ｐｏｗｅｒｓ，Ｂ  Ｅ．；Ｃｅｒｑｕｅｉｒａ，Ａ．；Ｗａｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊ．；Ｎｇｏ，Ｈ．Ｄ．；Ｒｏｓｏｗｓｋｉ，Ｋ．Ａ．；Ｓｃｈｅｉｎ，Ｐ．Ａ．；Ａｃｋｅｉｆｉ，Ｃ．Ａ．ら．（２０１３）．Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｎ  ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｆｏｒ  ＡＬＳ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ１２，７１３−７２６．
Ｚａｈａｒｅｖｉｔｚ，Ｄ．Ｗ．；Ｇｕｓｓｉｏ，Ｒ．；Ｌｅｏｓｔ，Ｍ．；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ａ．Ｍ．；Ｌａｈｕｓｅｎ，Ｔ．；Ｋｕｎｉｃｋ，Ｃ．；Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．およびＳａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（１９９９）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｕｌｌｏｎｅｓ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ５９，２５６６−２５６９．
Ｚｈａｎｇ，Ｍ．；Ｌｉｕ，Ｗ．；Ｄｉｎｇ，Ｄ．およびＳａｌｖｉ，Ｒ．  （２００３）．Ｐｉｆｉｔｈｒｉｎ−ａｌｐｈａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｐ５３  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ａｎｄ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１２０，１９１−２０５．
Ｚｈｅｎｇ，Ｑ．Ｙ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｒ．およびＥｒｗａｙ，Ｌ．Ｃ．  （１９９９）．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｉｎ  ８０  ｉｎｂｒｅｄ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ＡＢＲ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ａｎａｌｙｓｅｓ．Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ１３０，  ９４−１０７．
【０５７７】
当業者には周知のように、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明に様々な変更および変形を加えることができる。本発明の他の実施例は、本明細書の考慮および本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかになる。本明細書および実施例は、例示的なものとしてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
2018522064.tif 000127
【図２Ａ−Ｃ】
2018522064.tif 000128
【図２Ｄ−Ｅ】
2018522064.tif 000129
【図３Ａ−Ｄ】
2018522064.tif 000130
【図３Ｅ】
2018522064.tif 000131
【図３Ｆ】
2018522064.tif 000132
【図３Ｇ】
2018522064.tif 000133
【図４Ａ−Ｂ】
2018522064.tif 000134
【図４Ｃ−Ｄ】
2018522064.tif 000135
【図４Ｅ】
2018522064.tif 000136
【図５】
2018522064.tif 000137
【図６】
2018522064.tif 000138
【図７】
2018522064.tif 000139
【図８】
2018522064.tif 000140
【図９】
2018522064.tif 000141
【図１０】
2018522064.tif 000142
【図１１】
2018522064.tif 000143
【国際調査報告】
2018522064.tif 000144