(57)【要約】  式（Ｉ）または式（Ｉａ）：【化１】2018522930.tif 000079（式中、Ｙが、結合またはＮＲ８であり；Ｘが、ＮまたはＣＲＮであり；ここで、Ｙが結合である場合、ＸがＮであり、およびＹがＮＲ８である場合、ＸがＣＲＮであり；ｎが、０または１であり；ｍが、１または２であり；環Ａが、定義されるように１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；およびＲ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）およびＮＲｈからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環Ｂを形成するか、または３〜６員飽和炭素環Ｂを形成し；ここで、複素環または炭素環Ｂが、定義されるように任意選択的に置換されてもよい）のフマギロール化合物および肥満などの内科的疾患の治療における使用方法が本明細書に開示される。医薬組成物およびフマギロール化合物を作製する方法が提供される。この化合物は、メチオニルアミノペプチダーゼ２に対する活性を有するものと考えられる。
2018522930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式Ｉａ：
【化１】
2018522930.tif 000072
（式中、
【化２】
2018522930.tif 000073
が、単結合または二重結合であり；
Ｙが、結合またはＮＲａであり；
Ｘが、ＮまたはＣＲＮであり；ここで、Ｙが結合である場合、ＸがＮであり、およびＹがＮＲａである場合、ＸがＣＲＮであり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、１または２であり；
環Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）およびＮＲｈからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環Ｂを形成するか、または３〜６員飽和炭素環Ｂを形成し；ここで、前記複素環または炭素環Ｂが、遊離炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、またはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基で任意選択的に置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ３〜６シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜６アルキル−およびＣ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１〜６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されてもよく；または
ＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい４〜９員複素環を形成し；ここで、前記複素環が、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシが、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群で任意選択的に置換されてもよく；前記複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｈが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
ＲＰが、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され；
ＲＮが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；および
ＲａおよびＲｂが、出現ごとに独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキルが、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびヒドロキシルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよい）によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＮであり、およびＹが結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲＮであり、およびＹがＮＲａである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨであり、およびＹがＮＨである請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、１つの酸素を有する４、５、または６員飽和複素環Ｂを形成する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、１つのＮＲｇを有する４、５、または６員飽和複素環Ｂを形成する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、１つのＳ（Ｏ）２を有する４、５、または６員飽和複素環Ｂを形成する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、４、５、または６員飽和炭素環Ｂを形成する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉによって表される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０であり、およびｍが１である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であり、およびｍが１である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、およびｍが２である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉａによって表される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化３】
2018522930.tif 000074
によって表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡおよびＢが、
【化４】
2018522930.tif 000075
（式中、
Ｘ１１が、Ｃ（Ｒ１１Ｒ２２）、ＮＲｈ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群から選択される）からなる群から選択される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡおよびＢが、
【化５】
2018522930.tif 000076
からなる群から選択される請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｈが、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲｉおよびＲｊが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；またはＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、ＮＨ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい４〜６員複素環を形成する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｈが、水素、メチル、
【化６】
2018522930.tif 000077
からなる群から選択される請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１およびＲ２２が水素である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１およびＲ２２がフッ素原子である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１またはＲ２２の一方が水素であり、および他方が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｉＲｊ、−ＣＨ２−ＮＲｉＲｊ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲｉおよびＲｊが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、またはＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい４〜６員複素環を形成し；ここで、前記複素環が、炭素上で、１つ、２つ、またはそれを超えるフッ素原子で任意選択的に置換されてもよく；前記複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、前記窒素が、Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜３アルキルが、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてもよい請求項２４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１またはＲ２２の一方が水素であり、および他方が、
【化７】
2018522930.tif 000078
からなる群から選択される請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）カルバメート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバメート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（６−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）カルバメート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル９−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−（２，２−ジフルオロエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル９−メチル−８−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（メチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ジメチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（モルホリノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；２−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）５−メチル（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ジメチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（エチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−プロピオニルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（モルホリノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２，２−ジフルオロプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（モルホリノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（エチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（ジエチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートからなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩または立体異性体。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物。
【請求項２８】
単位用量として製剤化される請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
皮下投与用に製剤化される請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
静脈内投与用に製剤化される請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
肥満を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
体重減少の誘発を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
体重増加の実質的な防止を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
前記患者がヒトである請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者がネコまたはイヌである請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が前記投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数を有する請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
投与する工程が皮下投与を含む請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
投与する工程が静脈内投与を含む請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
投与する工程が週に１回、２回、または３回の投与を含む請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者におけるチオレドキシン産生を増加させ、かつ前記対象における抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘発するのに有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で前記化合物を投与する工程を含む請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者における血管新生を減少させるのに不十分な量で前記化合物を投与する工程を含む請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される、２０１５年８月１１日に出願された中国特許出願公開第２０１５１０４９０５５９．１号明細書および２０１５年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／２１０，１０２号明細書に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
世界中で１１億人以上の人々が過体重であると報告されている。米国のみで９０００万人以上の人々が肥満を患っていると推定される。米国の２０歳以上の人口の２５パーセントが臨床的に肥満であると考えられる。過体重または肥満であることは、問題（例えば、移動の制限、映画館または飛行機の座席などの狭い空間における不快感、社会的困難など）を生じる一方、これらの病態、特に臨床的肥満は、健康の別の面、すなわち過体重または肥満であることに関連するか、それによって悪化されるか、またはそれによって誘発される疾患および有害な健康状態に影響を与える。米国における肥満に関連する疾患に起因する推定死亡数は、毎年３００，０００以上である（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００２）１８４：４Ｓ−８Ｓ；およびＨｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７１）。
【０００３】
過体重または肥満に対する治癒的処置はない。セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、腸リパーゼ阻害剤など、過体重または肥満の対象を治療するための従来の薬物療法または胃ステープリングもしくは胃バンディングなどの外科手術が最小の短期間の利益またはかなりの再発率をもたらすことが示されており、患者に対する有害な副作用をさらに示した。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、少なくとも部分的に、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼなどの特定の新たに翻訳されたタンパク質からアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することによって機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現の増加は、歴史的に、様々な形態の癌に関連してきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定され、様々な腫瘍型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７８６１）ならびに微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリヤなどの感染症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．９：３４）の治療におけるそれらの利用が探求されてきた。特に、肥満および肥満性糖尿病の動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、部分的には脂肪の酸化を増加させることにより、および部分的には食物の摂取を減少させることにより、体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このようなＭｅｔＡＰ２阻害剤は、過度の脂肪症および２型糖尿病、肝臓脂肪症、および心血管疾患を含む脂肪症に関連する病態を有する患者にも有用かもしれない（例えば、インスリン抵抗性を改善し、肝臓脂質含量を減少させ、心臓負荷を軽減することによって）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調節することが可能な化合物が、肥満および関連疾患ならびにＭｅｔＡＰ２調節剤治療に有利に応答する他の病気の治療に対処するのに必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、例えば、ＭｅｔＡＰ２の調節剤とすることができる化合物、ならびに薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、およびそれらを有効成分として単独でまたは他の剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供するだけでなく、ヒトなどの温血動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害のための薬剤として、および／またはそのような薬剤の製造におけるそれらの使用を提供する。特に、本開示は、肥満、２型糖尿病、および他の肥満に関連する病態の治療に有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供される。
【０００７】
例えば、式Ｉまたは式Ｉａ：
【化１】
2018522930.tif 000003
（式中、
【化２】
2018522930.tif 000004
が、単結合または二重結合であり；Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２が、後述されるとおりである）によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグが本明細書において提供される。
【０００８】
開示される化合物（例えば、式ＩまたはＩａの）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物も本明細書において提供される。
【０００９】
肥満を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示される化合物（例えば、式ＩまたはＩａの）を投与する工程を含む方法が本明細書において想定される。一実施形態において、体重減少の誘発を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の開示される化合物（例えば、式ＩまたはＩａの）を投与する工程を含む方法が提供される。別の実施形態において、体重増加の実質的な防止を、それを必要とする患者において行う法であって、前記患者に有効量の開示される化合物（例えば、式ＩまたはＩａの）を投与する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここで、本開示の特徴および他の詳細がより具体的に説明される。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられる特定の用語がここにまとめられる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、および当業者によって理解されるように読み取られるべきである。特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１１】
定義
「治療すること」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす、任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、または除去を含む。
【００１２】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ２〜６アルケニル、およびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる、２〜６つまたは３〜４つの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、限定はされないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ１〜６アルコキシ、およびＣ２〜６アルコキシと呼ばれる、１〜６つまたは２〜６つの炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、第２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基に結合された、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルと呼ばれる、アルキル基のそれぞれが独立して１〜６つの炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられる。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定はされないが、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書において使用される際の「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合された、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ１〜６アルコキシカルボニルと呼ばれる、１〜６つの炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられる。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定はされないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書において使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。例示的なアルケニルオキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ３〜６アルケニルオキシと呼ばれる、３〜６つの炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられる。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、限定はされないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書において使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ３〜６アルキニルオキシと呼ばれる、３〜６つの炭素原子のアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定はされないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルと呼ばれる、１〜６つ、１〜４つ、または１〜３つの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用される際の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合された直鎖状または分枝鎖状アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ１〜６アルキルカルボニル基と呼ばれる、１〜６つの原子のアルキルカルボニル基が挙げられる。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定はされないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定はされないが、本明細書においてそれぞれＣ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる、２〜６つ、または３〜６つの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基が挙げられる。例示的なアルキニル基としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２２】
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。
【００２３】
本明細書において使用される際の「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合されたシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定はされないが、本明細書においてＣ３〜６シクロアルコキシ基と呼ばれる、３〜６つの炭素原子のシクロアルコキシ基が挙げられる。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定はされないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書においてそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば、３〜６つ、または４〜６つの炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用される際の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００２６】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」または「複素芳香族基」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、１〜３つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含有する単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合することができる。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当該技術分野において認識され、架橋または縮合環を含み、その環構造が、１〜３つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含む、例えば、飽和または部分的に不飽和の、４〜１０員環構造、または例えば４〜６員飽和環構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素に結合されたヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００２９】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合されたヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００３０】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００３１】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。
【００３２】
「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、必要に応じて、動物またはヒトに投与されたときに有害な、アレルギー性のまたは他の有害反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒト投与の場合、製剤は、ＦＤＡ生物学部門（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）標準によって求められる、無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
【００３３】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質へのこのような媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。組成物は、補助的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物も含有していてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される際の「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００３５】
「個体」、「患者」、または「対象」は、同義的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を含む。本開示の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医による治療を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本開示の方法において治療される哺乳動物は、望ましくは、肥満または体重減少の治療が必要される哺乳動物である。「調節」は、アンタゴニスト作用（例えば、阻害）、アゴニスト作用、部分的アンタゴニスト作用および／または部分的アゴニスト作用を含む。
【００３６】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系または動物、（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的反応を誘発する本化合物の量を意味する。本開示の化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、治療有効量の化合物は、所望の治療および／または予防効果を達成するのに必要な量、例えば、体重減少をもたらす量である。
【００３７】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される塩」という用語は、組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本来は塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と広範囲の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがこれらに限定されない薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本来は酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有していてもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、両性イオン、または塩基性塩として存在し得る。
【００３８】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在し得る。本明細書において使用される際の「立体異性体」という用語は、全ての鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって示すことができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識するであろう。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示すことができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示すことができることを認識するであろう。
【００３９】
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有してもよく、したがって、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置から得られる幾何異性体として存在し得る。記号
【化３】
2018522930.tif 000005
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を示す。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であると示され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に規定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代わりに「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
【００４０】
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有してもよく、したがって、環の周りの置換基の配置から得られる幾何異性体として存在し得る。炭素環または複素環の周りの置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であると示され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に規定されない限り、炭素環または複素環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周りの置換基は、シス」または「トランス」と呼ばれることもあり、ここで、「シス」という用語は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００４１】
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステリオマーは、不斉中心または立体中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物の調製と、それに続く当業者に周知の分割方法とによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助剤に結合し、ジアステレオマーの得られた混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離すること、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムにおける光学的鏡像異性体の混合物の直接の分離、または（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いた速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中で化合物を結晶化させることなどの周知の方法により、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。単一の反応剤が新たな立体中心の作成中または既存のものの変換中に立体異性体の不均等な混合物を形成する立体選択的合成、化学または酵素反応は、当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を含むことができる。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【００４２】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和および不溶媒和形態で存在することができ、本開示は、溶媒和および不溶媒和形態の両方を包含することが意図される。一実施形態において、化合物は、非晶質である。一実施形態において、化合物は、単一の多形体である。別の実施形態において、化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態において、化合物は、結晶性形態である。
【００４３】
本開示は、１つまたは複数の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である、本開示の同位体標識された化合物も包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換される１つまたは複数のＨ原子を有していてもよい。
【００４４】
特定の同位体標識された開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より高い代謝的安定性から得られるいくつかの治療上の利点（例えば、生体内半減期の増加または必要投与量の減少）を提供することができ、したがって、ある状況において好ましいことがある。本開示の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものと類似の以下の手順に従って調製することができる。
【００４５】
「プロドラッグ」という用語は、開示される化合物または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成するようにインビボで変換される化合物を指す。変換は、様々な場所（腸管腔または腸、血液もしくは肝臓の通過時など）において、様々な機構（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化代謝およびまたは還元代謝など）によって起こり得る。プロドラッグは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本開示の化合物または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９つの炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６つの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７つの炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８つの炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９つの炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含むことができる。
【００４６】
同様に、開示される化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル（ここで、各α−アミノアルキルカルボニル基が、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）などの基で置換することによって形成することができる。
【００４７】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成することができる。さらに、第二級アミンは、代謝により切断され、生物活性の第一級アミンを生成することができ、または第三級アミンは、代謝により切断され、生物活性の第一級または第二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびその中の参照文献を参照されたい。
【００４８】
Ｉ．フマギロール化合物
一態様において、本開示は、式ＩまたはＩａ：
【化４】
2018522930.tif 000006
（式中、
【化５】
2018522930.tif 000007
が、単結合または二重結合であり；
Ｙが、結合またはＮＲａであり；
Ｘが、ＮまたはＣＲＮであり；ここで、Ｙが結合である場合、ＸはＮであり、およびＹがＮＲａである場合、ＸはＣＲＮであり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、１または２であり；
環Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）およびＮＲｈからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環Ｂを形成するか、または３〜６員飽和炭素環Ｂを形成し；ここで、複素環または炭素環Ｂが、遊離炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊが、１つまたは複数のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル、またはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基で任意選択的に置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ３〜６シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜６アルキル−およびＣ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１〜６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されてもよく；または
ＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい、４〜９員複素環を形成し；ここで、複素環が、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ、２つ、またはそれを超える置換基で任意選択的に置換されてもよく；前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシが、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群で任意選択的に置換されてもよく；前記複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、フッ素、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
Ｒｈが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−が、ＲＰから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく；
ＲＰが、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され；
ＲＮが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；および
ＲａおよびＲｂが、出現ごとに独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキルが、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびヒドロキシルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてもよい）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグを提供する。
【００４９】
特定の実施形態において、ＸをＮとし、およびＹが結合とすることができる。
【００５０】
特定の他の実施形態において、ＸをＣＲＮとし、およびＹをＮＲａとすることができる。例えば、ＸをＣＨとし、およびＹをＮＨとすることができる。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、１つの酸素を有する４、５、または６員飽和複素環Ｂを形成することができる。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、１つのＮＲｇを有する４、５、または６員飽和複素環Ｂを形成することができる。
【００５３】
さらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、１つのＳ（Ｏ）２を有する４、５、または６員飽和複素環Ｂを形成することができる。
【００５４】
さらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される１つまたは複数の炭素と一緒に、４、５、または６員飽和炭素環Ｂを形成することができる。
【００５５】
特定の実施形態において、開示される化合物は、式Ｉによって表すことができる。
【００５６】
一実施形態において、ｎを０とし、およびｍを１とすることができる。別の実施形態において、ｎを１とし、およびｍを１とすることができる。さらなる実施形態において、ｎを１とし、およびｍを２とすることができる。
【００５７】
特定の実施形態において、開示される化合物は、式Ｉａによって表すことができる。例えば、ｍを１とすることができる。
【００５８】
特定の実施形態において、開示される化合物は、
【化６】
2018522930.tif 000008
によって表すことができる。
【００５９】
特定の実施形態において、ＡおよびＢが、
【化７】
2018522930.tif 000009
（式中、
Ｘ１１が、Ｃ（Ｒ１１Ｒ２２）、ＮＲｈ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；および
Ｒ１１およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群から選択される）からなる群から選択することができる。
【００６０】
例えば、ＡおよびＢが、
【化８】
2018522930.tif 000010
からなる群から選択することができる。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒｈが、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群から選択することができる。例えば、ＲｉおよびＲｊが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択されてもよく；またはＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、ＮＨ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗが、０、１または２である）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい４〜６員複素環を形成することができる。
【００６２】
例えば、Ｒｈが、水素、メチル、
【化９】
2018522930.tif 000011
からなる群から選択することができる。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ１１およびＲ２２が水素とすることができる。特定の他の実施形態において、Ｒ１１およびＲ２２がフッ素原子とすることができる。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ１１またはＲ２２の一方が水素であってもよく、および他方が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｉＲｊ、−ＣＨ２−ＮＲｉＲｊ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊからなる群から選択することができる。例えば、ＲｉおよびＲｊが、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択されてもよく、またはＲｉおよびＲｊが、それらが結合される窒素と一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい４〜６員複素環を形成してもよく；ここで、複素環が、炭素上で、１つ、２つ、またはそれを超えるフッ素原子で任意選択的に置換されてもよく；前記複素環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素が、Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されてもよく；ここで、Ｃ１〜３アルキルが、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてもよい。
【００６５】
例えば、Ｒ１１またはＲ２２の一方が水素であってもよく、および他方が、
【化１０】
2018522930.tif 000012
からなる群から選択することができる。
【００６６】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）カルバメート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバメート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（６−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）カルバメート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル９−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−（２，２−ジフルオロエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル８−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル９−メチル−８−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（メチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ジメチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ジエチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（モルホリノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；２−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）５−メチル（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ジメチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（エチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−プロピオニルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（モルホリノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２，２−ジフルオロプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル６−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（モルホリノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（エチルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（ジエチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（３ａＲ，６ａＳ）−５（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートからなる群から選択することができる化合物、およびその薬学的に許容される塩または立体異性体も本明細書において提供される。
【００６７】
本明細書に記載される化合物を作製するための手順が実施例において以下に提供され、当業者に公知の手順によって補足または置き換えることができる。後述される反応において、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために、反応性官能基（ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基など）を保護することが必要かもしれない。このような基の組み込み、それらを導入および除去するのに必要とされる方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９９）を参照されたい）。保護基の除去により、本明細書に開示される式ＩまたはＩａの化合物が得られるように、脱保護工程は、合成の最終工程とすることができる。実施例に使用される出発材料は、購入されるか、または化学文献に記載されている方法により、もしくは当業者に公知の方法を用いたそれらの改変によって調製することができる。工程を実施する順序は、導入される基および使用される試薬に応じて異なるかもしれないが、当業者には明らかであろう。
【００６８】
式ＩまたはＩａの化合物または本明細書に記載される中間体のいずれかが、当業者に公知の１つまたは複数の標準的な合成方法を用いることによってさらに誘導体化することができる。このような方法は、置換、酸化または還元反応を含むことができる。これらの方法を用いて適切な官能基を修飾、導入または除去することにより、式ＩまたはＩａの化合物または任意の前駆中間体を得るかまたは修飾することもできる。特定の置換手法は、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手順を含む。これらの手順は、官能基を親分子に導入するため（芳香環のニトロ化またはスルホニル化など）または２つの分子を一緒に結合するため（例えば、アミンをカルボン酸に結合して、アミドを得るため；または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成するため）に使用することができる。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）および脱水剤（ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレートなど）の存在下において、溶媒（テトラヒドロフランなど）中でフェノールをアルコールと結合することによってエーテル基に転化することができる。あるいは、エーテル基が、好適な塩基（水素化ナトリウムなど）を用いたアルコールの脱プロトン化、続いてアルキル化剤（ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなど）の添加によって調製することができる。
【００６９】
別の例では、第一級または第二級アミンが還元的アルキル化手順を用いてアルキル化することができる。例えば、アミンは、溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノールなど）中および必要に応じて酸（酢酸など）の存在下において、アルデヒドおよびホウ化水素（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどで処理することができる。
【００７０】
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）が、当業者に公知の条件を用いて、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（アルキルスルホニルオキシ、例えばトルフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などの脱離基に転化することができる。例えば、脂肪族アルコールがハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）中で塩化チオニルと反応されて、対応する塩化アルキルを得ることができる。塩基（トリエチルアミンなど）も反応に使用することができる。
【００７１】
別の例では、エステル基が、エステル基の性質に応じて酸または塩基触媒加水分解により、対応するカルボン酸に転化することができる。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（水性溶媒中のトリフルオロ酢酸またはジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの鉱酸など）による処理によって行うことができる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウムなど）による処理によって行うことができる。
【００７２】
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基が、溶媒（テトラヒドロフランなど）中での任意選択的に低温（−７８℃など）における塩基（リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムなど）による処理によってハロゲン−金属交換に供されてもよく、次に混合物が求電子剤でクエンチされて、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基が、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。芳香族ハロゲン置換基をパラジウム触媒反応に供して、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基などの基を導入することもできる。
【００７３】
別の例では、適切な脱離基（ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレートなど）で置換されたアリール、またはヘテロアリール環が、多様な基質とのパラジウム触媒カップリング反応を行って炭素−炭素結合を形成することができる。例えば、ヘック反応を用いて、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃への加熱など）下で適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはＤＭＦなど）中において、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下で、リガンド（ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど）の存在下での有機パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）など）による処理により、このような環系をアルケン（さらに置換されていてもまたはされていなくてもよい）に結合することができる。別の例では、薗頭反応を用いて、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃への加熱など）下で適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど）中において、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下でのパラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）による処理により、このような環系をアルキン（さらに置換されていてもまたはされていなくてもよい）に結合することができる。別の例では、スティル反応を用いて、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃への加熱など）下で適切な溶媒（ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなど）中において、塩（ハロゲン化銅（Ｉ）など）の存在を伴うかまたは伴わずに、パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下での有機スズ化合物（アルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナンなど）による処理により、このような環系をアルケンに結合することができる。
【００７４】
特定の酸化手法は、脱水素および芳香族化、脱カルボキシル化および特定の官能基への酸素の付加を含む。例えば、アルデヒド基が、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化によって調製することができる。例えば、アルコールが、溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中において酸化剤（デス・マーチン・ペルヨージナンなど）で処理することができる。塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドによる処理、ならびにその後のアミン（トリエチルアミンなど）の添加によるクエンチなどの代替的な酸化条件が使用することができる。このような反応は、適切な溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中および適切な条件（室温未満、例えば−７８℃への冷却、その後の室温への加温など）下で行うことができる。別の例では、硫黄原子が、およそ周囲温度で不活性溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中において、酸化剤（ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸など）を用いて対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【００７５】
特定の還元手法は、特定の官能基からの酸素原子の除去、または芳香環もしくは複素芳香環を含む不飽和化合物の飽和（または部分飽和）を含む。例えば、第一級アルコールが、金属水素化物（メタノールなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いた還元によって対応するエステルまたはアルデヒドから生成することができる。あるいは、ＣＨ２ＯＨ基が、金属水素化物（テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなど）を用いた還元によって対応するカルボン酸から生成することができる。別の例では、溶媒（エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはメタノールなどのアルコールなど）中において、金属触媒（炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムなど）の存在下での接触水素化により、または酸（酢酸または塩酸など）の存在下で金属（亜鉛、スズまたは鉄など）を用いた化学的還元により、ニトロ基がアミンに還元することができる。さらなる例では、ニトリルの還元により、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中および好適な条件（室温未満、例えば−７８℃への冷却、または例えば還流するまで加熱するなど）下において、金属触媒（炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムなど）またはラネーニッケルの存在下での接触水素化によりアミンを得ることができる。
【００７６】
式ＩまたはＩａの化合物の塩は、従来の手順を用いて、好適な溶媒、または溶媒（エーテル、例えばジエチルエーテル、もしくはアルコール、例えばエタノール、または水性溶媒など）の混合物中での式ＩまたはＩａの化合物と適切な酸または塩基との反応によって調製することができる。式ＩまたはＩａの化合物の塩は、従来のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いた処理によって他の塩に交換することができる。
【００７７】
式ＩまたはＩａの化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、これは、鏡像異性体を分割するための任意の好適な従来の手順を用いることにより、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。例えば、ジアステレオマー誘導体（塩など）は、式ＩまたはＩａの化合物の鏡像異性体の混合物（ラセミ体など）と、適切なキラル化合物（キラル塩基など）との反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、結晶化などの任意の従来の手段によって分離され、（ジアステレオマーが塩である場合、酸による処理などによって）所望の鏡像異性体が回収することができる。あるいは、エステルのラセミ混合物が、様々な生体触媒を用いた速度論的加水分解（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）によって分割することができる（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００を参照されたい）。
【００７８】
別の分割プロセスでは、式ＩまたはＩａの化合物のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。あるいは、上述されるプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を用いることにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。本開示の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合、中間体または最終生成物に関して、クロマトグラフィー、再結晶化および他の従来の分離手順も使用することができる。
【００７９】
ＩＩ．方法
本開示の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、前記受容体を、本明細書に記載される化合物に曝露することを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つまたは複数によって用いられる化合物は、本明細書に記載されるジェネリック、サブジェネリックまたは特定の化合物（式ＩまたはＩａの化合物など）の１つである。本明細書に記載される化合物がＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力は、当該技術分野において公知のおよび／または本明細書に記載される手順によって評価することができる。本開示の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００８０】
特定の実施形態において、本開示は、肥満を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８１】
特定の実施形態において、本開示は、体重減少の誘発を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８２】
特定の実施形態において、本開示は、体重増加の実質的な防止を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８３】
特定の実施形態において、患者は、ヒトである。
【００８４】
特定の実施形態において、患者は、ネコまたはイヌである。
【００８５】
特定の実施形態において、患者は、投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数を有する。
【００８６】
特定の実施形態において、開示される化合物を投与する工程は、皮下投与を含むことができる。特定の実施形態において、開示される化合物を投与する工程は、静脈内投与を含むことができる。
【００８７】
提供される治療方法は、１日１回、２回、または３回；約１日おき（例えば、２日ごと）；週に２回（例えば、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または例えば投与間に約２〜約３日の間隔を空けて投与される）；週に１回；週に３回；隔週で；月に２回；月に１回；隔月で；またはさらに少ない頻度で、開示される化合物を投与する工程を含むことができる。
【００８８】
特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者におけるチオレドキシン産生を増加させ、かつ対象における抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘発するのに有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で前記化合物を投与する工程をさらに含む。
【００８９】
特定の実施形態において、本方法は、患者における血管新生を減少させるのに不十分な量で前記化合物を投与する工程を含む。
【００９０】
他の想定される治療方法は、本明細書に開示される化合物を対象に投与することにより、肥満に関連する病態または併存症を治療または改善する方法を含む。例えば、２型糖尿病の治療を、それを必要とする患者において行うための方法が本明細書において想定される。
【００９１】
例示的な併存症としては、心疾患、内分泌疾患、呼吸器疾患、肝疾患、骨疾患、精神疾患、代謝異常、および生殖障害が挙げられる。
【００９２】
例示的な心疾患としては、高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症が挙げられる。例示的な内分泌疾患としては、２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的な呼吸器疾患としては、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的な肝疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示的な骨疾患としては、背痛および荷重関節の変形性関節症が挙げられる。例示的な代謝異常としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的な生殖障害としては、性機能障害、勃起障害、不妊症、分娩合併症、および胎児異常が挙げられる。例示的な精神疾患としては、体重に関連するうつ病および不安が挙げられる。
【００９３】
特に、特定の実施形態において、本開示は、上記の医学的適応症の１つまたは複数を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載される化合物（式ＩまたはＩａの化合物など）を投与する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
肥満または「過体重」への言及は、除脂肪体重に対する割合で過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、サイズの増加（肥大）ならびに脂肪組織細胞の数の増加（過形成）に関連している。肥満は、絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および審美的基準に関して様々に測定される。体脂肪の一般的尺度は、ボディマス指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長（メートルで表される）の二乗に対する体重（キログラムで表される）の比率を指す。ボディマス指数は、式：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（ｌｂ）／身長２（ｉｎ２）（ＵＳ）のいずれかを用いて正確に計算することができる。
【００９５】
米国疾病管理予防センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（ＣＤＣ）によると、過体重成人は、２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極度の肥満を示す。肥満はまた、男性について約１０２ｃｍおよび女性について約８８ｃｍの胴囲を有する患者を指すことがある。小児について、過体重および肥満の定義は、体脂肪に対する年齢および性別の影響を考慮に入れる。異なる遺伝的背景を有する患者は、上記の一般的な指針と異なるレベルで「肥満」とみなされることがある。
【００９６】
本開示の化合物はまた、左心室肥大のリスクを低下させるなど、肥満の二次転帰のリスクを低下させるのに有用である。肥満のリスクのある患者、例えば、過体重であるが、肥満ではない、例えば約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する患者を治療するための方法も想定される。特定の実施形態において、患者は、ヒトである。
【００９７】
ＢＭＩは、過剰な脂肪が身体の様々な部分に選択的に存在し得ることを説明せず、脂肪組織の発達は、身体のある部分の健康に対して身体の他の部分より危険であることがある。例えば、典型的に「リンゴ型」体型を伴う「中心性肥満」は、特に腹部領域（腹部の脂肪および内臓脂肪を含む）における過度の脂肪症に起因し、特にヒップにおける過度の脂肪症に起因する典型的に「洋ナシ型」体型を伴う「末梢性肥満」より高い併存症リスクを有する。ウエスト／ヒップ周囲比（ＷＨＲ）の測定は、中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最低ＷＨＲは、様々に設定されており、中心性肥満成人は、典型的に、女性の場合には約０．８５以上および男性の場合には約０．９以上のＷＨＲを有する。
【００９８】
除脂肪体重に対する過剰な脂肪組織の比率を説明する、対象が過体重であるかまたは肥満であるかを判定する方法は、対象の身体組成を得ることを含む。身体組成は、身体の複数の位置、例えば、腹部領域、肩甲下領域、腕、臀部および大腿部における皮下脂肪の厚さを測定することによって得ることができる。次に、これらの測定は、約４パーセンテージ点の許容誤差で総体脂肪量を推定するのに使用される。別の方法は、体内の電気の流れの抵抗を用いて、体脂肪を推定する生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）である。別の方法は、大きい水槽を用いて体の浮力を測定することである。体脂肪の増加はより大きい浮力をもたらす一方、より大きい筋肉量は沈む傾向をもたらす。
【００９９】
別の態様において、本開示は、過体重または肥満の対象を治療するための方法であって、対象における過体重または肥満に関連付けられる少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定する工程と、有効量の開示される化合物を投与して、対象において目標レベルを達成する工程とを含む方法を提供する。例示的なバイオマーカーとしては、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト／ヒップ比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、およびそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０１００】
特定の実施形態において、上記の方法の１つまたは複数によって用いられる化合物は、本明細書に記載されるジェネリック、サブジェネリックまたは特定の化合物（式ＩまたはＩａの化合物など）の１つである。
【０１０１】
本開示の化合物は、このような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な医薬的有効性を提供する投与量で投与することができる。任意の具体的な用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される具体的な化合物または組成物だけでなく、さらには投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢および状態、その後に患者に付随する併用治療または特別な食事、および当業者が認識する他の要因により患者ごとに異なり、適切な投与量は、最終的に主治医の裁量によることが理解されるであろう。上記の臨床症状および疾患を治療するために、本開示の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与量単位製剤において、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入噴霧によりまたは経腸により投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または点滴法を含むことができる。
【０１０２】
治療は、必要に応じて長期間または短期間継続することができる。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年間、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果、例えば減量目標が達成されたときに終了することができる。治療計画は、体重を減少させるのに十分な用量が投与される補正段階を含むことができ、その後、例えば、体重増加を防止するのに十分なより低い用量が投与される維持段階が続行してもよい。好適な維持用量は、本明細書において提供される用量範囲の下方部分になるようであるが、補正および維持用量は、本明細書の開示に基づいて、過度の実験を行わずに、当業者によって個々の対象について容易に確立することができる。維持用量は、食事および運動、肥満手術（バイパスまたはバンディング手術など）、または他の薬理学的剤を用いる治療を含む他の手段によって以前に体重が制御された対象の体重を維持するのに用いることができる。
【０１０３】
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤は、経口、経腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、経腸、経膣、またはエアロゾル投与に好適なものを含むが、任意の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度および重症度ならびに使用される具体的な化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、および／または経口または皮下投与用に製剤化することができる。
【０１０４】
本開示の例示的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用されてもよく、これらは、外用、腸内または非経口用途に好適な有機または無機担体または賦形剤と混合された、有効成分として１つまたは複数の開示される化合物を含有する。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液、および使用するのに好適な任意の他の形態用の通常の非毒性の薬学的に許容される担体と配合することができる。目的の活性化合物は、疾患の過程または病態に所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１０５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分が、医薬担体、例えば、トウモロコシでんぷん、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬品希釈剤、例えば、水と混合されて、開示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成することができる。これらの予備処方組成物が均質であると言及されるとき、組成物が、錠剤、丸薬およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。
【０１０６】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のもののいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。
【０１０７】
錠剤は、任意選択的に、１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された本組成物の混合物を好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒は、任意選択的に、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬技術分野において周知の他のコーティングを用いて分割または調製することができる。
【０１０８】
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。本組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含有していてもよい。
【０１０９】
懸濁液は、本組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物として懸濁化剤を含有していてもよい。
【０１１０】
経腸または経膣投与用の製剤は、坐剤として提供されてもよく、これは、本組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、体腔で融解し、活性剤を放出する。
【０１１１】
本組成物の経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。有効成分は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合することができる。
【０１１２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有していてもよい。
【０１１３】
粉末およびスプレーは、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有していてもよい。スプレーは、従来の推進剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有していてもよい。
【０１１４】
本開示の組成物および化合物は、あるいは、エアロゾルによって投与することができる。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって実現される。非水性（例えば、フッ化炭素推進剤）懸濁液が使用することができる。本組成物に含まれる化合物の分解を引き起こし得る、せん断に剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波噴霧器が使用することができる。通常、水性エアロゾルは、本組成物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、具体的な本組成物の必要条件により異なるが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【０１１５】
非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張性水溶液または非水性溶液、分散体、懸濁液または乳剤、または使用の直前に滅菌注射液または分散体に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて本組成物を含み、これらの組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にさせる溶質または懸濁化剤または増粘剤を含有していてもよい。
【０１１６】
本開示の医薬組成物に用いられ得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１１７】
別の態様において、本開示は、開示される化合物および腸溶材料；およびその薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸溶材料は、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（消化管）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸遠位部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム、およびいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、公知であるか、またはインビトロで容易に測定可能である。上記のものは、考えられる材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者は、それが包括的ではなく、本発明の目的を満たす他の腸溶材料があることを認識するであろう。
【０１１８】
有利には、本開示はまた、例えば、体重減少を必要とする消費者が使用するためのキットを提供する。このようなキットは、上述されるものなどの好適な剤形、および炎症を媒介、低減または予防するためのこのような剤形の使用方法を記載している説明書を含む。説明書は、当業者に公知の投与方法に従って剤形を投与するように消費者または医療関係者に指示するものである。このようなキットは、単一または複数のキット単位で有利に包装され、販売することができる。このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明プラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチック箔に窪みが形成される。窪みは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、窪みに配置され、比較的堅い材料のシートは、プラスチック箔に対して、窪みが形成された方向と反対側の箔の面に封止される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに対して手で圧力をかけることによって窪みの位置でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出せるような強度である。その際、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０１１９】
記憶を補助するもの、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣の番号の形態であって、番号が、そのように記載された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき投薬計画の日に対応する形態のものをキットに設けるのが望ましいことがある。このような記憶を補助するものの別の例は、例えば、以下のように「第１週、月曜日、火曜日．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などとカードに印刷されたカレンダーである。記憶を補助するものの他の形態は、容易に分かるであろう。「１日用量」は、所定の日に摂取されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸薬もしくはカプセル剤とすることができる。また、第１の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセル剤からなる一方、第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、逆も同様である。記憶を補助するものは、これを反映すべきである。
【０１２０】
第２の活性剤、または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物も本明細書において想定される。例えば、過体重または肥満であることに加えて、対象または患者は、過体重または肥満に関連する併存症、すなわち、過体重または肥満であることに関連するか、それによって悪化されるか、またはそれによって誘発される疾患および他の有害な健康状態をさらに有していてもよい。これらの過体重または肥満に関連する病態を治療することが以前に示された少なくとも１つの他の剤と組み合わされた、開示される化合物が本明細書において想定される。
【０１２１】
例えば、２型糖尿病は、肥満に関連付けられている。２型糖尿病の特定の合併症、例えば、身体障害および早期死亡は、持続的な体重減少によって予防されるか、改善されるか、またはなくすことができ（Ａｓｔｒｕｐ，Ａ．Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ（２００１）４：４９９−５１５）。２型糖尿病を治療するために投与される剤としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびサキサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣薬（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）；およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
【０１２２】
心疾患および病態、例えば高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症は、過体重または肥満に関連付けられている。例えば、過剰な脂肪組織が、腎臓によって作用される物質を分泌して、高血圧症をもたらすため、高血圧症は、肥満に関連付けられている。さらに、肥満であると、一般に、より大量のインスリンが生成され（過剰な脂肪組織のため）、この過剰なインスリンも血圧を上昇させる。高血圧症の主な治療選択肢は、体重減少である。高血圧症を治療するために投与される剤としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿剤（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持剤（例えば、アミロライド塩酸塩、ベンザミル、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）；末梢神経用薬（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、レセルピン）；中枢αアゴニスト（例えば、クロニジン塩酸塩、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン塩酸塩、およびメチルドパ）；α遮断薬（例えば、ドキサゾシンメシル酸塩、プラゾシン塩酸塩、およびテラゾシン塩酸塩）；β遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロールフマル酸塩、カルテオロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、ナドロール、ペンブトロール硫酸塩、ピンドロール、プロプラノロール塩酸塩、およびチモロールマレイン酸塩）；複合αおよびβ遮断薬（例えば、カルベジロールおよびラベタロール塩酸塩）；直接血管拡張薬（例えば、ヒドララジン塩酸塩およびミノキシジル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ジルチアゼム塩酸塩およびベラパミル塩酸塩）；ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピンベシル酸塩、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）；レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）；およびそれらの組合せが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【０１２３】
Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００４）Ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．６  ２６０１−２６０７）は、過体重または肥満であることと脂質異常症との関連性を論じている。脂質異常症は、典型的に、スタチンで治療される。スタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、対象におけるコレステロールの産生を減速させ、および／または動脈からコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコムパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）９６：３２４８−３２５０）は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患との関連性を論じている。虚血性心疾患を治療するために投与される剤としては、スタチン、ニトレート（例えば、硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、β遮断薬、およびカルシウムチャネルアンタゴニストが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【０１２４】
Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７）４：４３６−４４３）は、過体重または肥満であることと心筋症との関連性を論じている。心筋症を治療するために投与される剤としては、強心薬（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈薬（例えば、ソトロール、アミオダロンおよびジソピラミド）、およびβ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。Ｙｕｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過体重または肥満であることと心筋梗塞との関連性を論じている。心筋梗塞を治療するために投与される剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、β遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【０１２５】
Ｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｔｒｏｋｅ（２００３）３４：１５８６−１５９２）は、過体重または肥満であることと脳卒中との関連性を論じている。脳卒中を治療するために投与される剤としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロピジン）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）１８（９）：９７８−９８０）は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との関連性を論じている。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される剤としては、抗血小板薬、抗血液凝固剤、および血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ（２００２）５８（２）：１０４−１０）は、過体重または肥満であることと肺高血圧症との関連性を論じている。肺高血圧症を治療するために投与される剤としては、強心薬、抗血液凝固剤、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルが挙げられる。呼吸器疾患および病態、例えば、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２５：１９７２−１９７４）は、過体重または肥満であることと喘息との関連性を論じている。喘息を治療するために投与される剤としては、気管支拡張剤、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬、および抗Ｉｇｅ剤が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、フォルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、およびゾペネックスが挙げられる。
【０１２６】
Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（１９９６）９：７８７−７９４）は、過体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との関連性を論じている。睡眠時無呼吸を治療するために投与される剤としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
【０１２７】
肝疾患および病態、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｔｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ（２００７）６：１１５３−１１６３）は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪肝疾患との関連性を論じている。非アルコール性脂肪肝疾患を治療するために投与される剤としては、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン増感剤（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および脂質低下剤が挙げられる。
【０１２８】
骨疾患および病態、例えば、背痛および荷重関節の変形性関節症は、過体重または肥満に関連付けられている。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（１９８８）１５（７）：１１５２−１１５８）は、過体重または肥満であることと荷重関節の変形性関節症との関連性を論じている。荷重関節の変形性関節症を治療するために投与される剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸）、および人工関節液が挙げられる。
【０１２９】
代謝異常および病態、例えば、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過体重または肥満に関連付けられている。プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される剤としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタアンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、およびトパマックス）が挙げられる。
【０１３０】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）２８（１）：８５−９７）は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との関連性を論じている。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される剤としては、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲステロンとの組合せ、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および病態、例えば、性機能障害、勃起障害、不妊症、分娩合併症、および胎児異常は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９−１１９８）は、過体重または肥満であることと性機能障害との関連性を論じている。Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（１９９９）３６（１）：６８−７０）は、過体重または肥満であることと勃起障害との関連性を論じている。勃起障害を治療するために投与される剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、シルデナフィルクエン酸塩、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）、およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ（１９９７）１：８２−８７）は、過体重または肥満であることと不妊症との関連性を論じている。不妊症を治療するために投与される剤としては、クロミフェン、クロミフェンクエン酸塩、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、ホリトロピンアルファ、およびフォリトロピンベータが挙げられる。
【０１３１】
Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ（２００４）１９０（４）：１０９１−１０９７）は、過体重または肥満であることと分娩合併症との関連性を論じている。分娩合併症を治療するために投与される剤としては、ブピバカイン塩酸塩、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、メチルエルゴノビンマレイン酸塩、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルフォンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミン臭化水素酸塩、スフェンタニルクエン酸塩、および陣痛促進薬が挙げられる。
【０１３２】
精神疾患および病態、例えば、体重に関連するうつ病および不安は、過体重または肥満に関連付けられている。Ｄｉｘｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２００３）１６３：２０５８−２０６５）は、過体重または肥満であることとうつ病との関連性を論じている。うつ病を治療するために投与される剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファクシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン塩酸塩、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、およびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）；および気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、およびトピラマート）が挙げられる。
【０１３３】
Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）６３（７）：８２４−８３０）は、過体重または肥満であることと不安との関連性を論じている。不安を治療するために投与される剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびβ遮断薬が挙げられる。
【０１３４】
本開示の別の態様は、対象における体重減少を促進および維持するための方法であって、対象における体重減少をもたらすのに有効な量の開示される化合物を対象に投与する工程と；任意選択的に、治療有効量の異なる体重減少薬を投与して、対象における減少した体重を維持する工程とを含む方法を提供する。体重減少薬としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤；および腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。特定の体重減少薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタアンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラマート、またはグレリン作用を遮断し、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を阻害し、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性を阻害し、神経ペプチドＹ受容体１機能を阻害し、神経ペプチドＹ受容体２または４機能を活性化し、またはナトリウム−グルコース共輸送体１または２の活性を阻害することにより、食物摂取を調節するように作用する剤が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投与量で投与される。
【実施例】
【０１３５】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野において公知の合成手順に基づいて、いくつかの方法において調製することができる。後述される合成方法の説明において、特に示されない限り、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および後処理手順を含む、全ての提案される反応条件が、その反応のための条件標準になるように選択することができることが理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合しない置換基は当業者に明らかであるため、代わりの方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または公知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
【０１３６】
本明細書において「中間体」として特定される化合物の少なくとも一部は、本開示の化合物であるものと考えられる。
【０１３７】
実施例Ａ
一般的な手順
特に記載しない限り、全ての試薬は、商業的供給源（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓｓなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。ＴＨＦを連続して還流させ、窒素下でナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸留し、ジクロロメタンを連続して還流させ、窒素下でＣａＨ２から新たに蒸留した。
【０１３８】
反応をシリカゲル６０ＨＳＧＦ２５４ろ過プレート（ｐｅｒｃｏｌａｔｅｄ  ｐｌａｔｅ）（０．１５〜０．２ｍｍのＳｉＯ２）上でＴＬＣによって監視し、紫外線（２５４ｎｍまたは３６５ｎｍ）を用いて、および／またはリンモリブデン酸エタノール溶液（１００ｍＬのエタノール中１０ｇ）で染色し、その後、加熱して視覚化し、ＬＣＭＳによって監視した。
【０１３９】
ＬＣＭＳをＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶにおいて行った（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、０．８分間１０％のＢ、２．７分間の勾配（１０〜９５％のＢ）、次に０．８分間９５％のＢ、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）。
【０１４０】
分取ＨＰＬＣを、ＬＣ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御したＵＶ検出で、方法Ａ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−８Ａ（カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ（１５０＊３０ｍｍ、１０μｍ））または方法Ｂ：ＬＣ−６ＡＤ（カラム：Ｓｈｉｍ＝Ｐａｃｋ  ＰＲＥＰ−ＯＤＳ−Ｈ（２５０＊２０ｍｍ、１０μｍ））のいずれかにおいて行った。示される流量での移動相としてＨ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）およびＭｅＯＨ（ＭｅＣＮ）。
【０１４１】
分析ＨＰＬＣをＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０１０Ａにおいて行った（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、０．８分間１０％のＢ、２．７分間の勾配（１０〜９５％のＢ）、次に０．８分間９５％のＢ、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）。
【０１４２】
キラルＨＰＬＣをＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０１０Ａにおいて行った（キラルカラム、移動相：溶媒Ａ：ヘキサン（または０．１％のジエチルアミンを含有する）、溶媒Ｂ：エタノールまたはイソプロパノール；流量：０．８ｍＬ／分、温度：３０℃）。
【０１４３】
１ＨスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚにおいて記録し、化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ＝０．０００ｐｐｍ）に対してｐｐｍで記録し、スペクトルをクロロホルム（δ＝７．２６）、ジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、またはメタノール（δ＝３．３０）の残留溶媒シグナルに合わせて調整した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについてのデータは、以下のように報告される：化学シフト（多重度、水素の数）。略語は以下の通りである：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）。
略語：
【０１４４】
2018522930.tif 000013
2018522930.tif 000014
【０１４５】
中間体の調製
中間体１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート
【化１１】
2018522930.tif 000015
フマギロール（４０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４．６ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら無水ＤＣＭ（４８０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４８．６５ｇ、０．２４１ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって上記に混合物に滴下して加え、温度を０℃未満に保持した。添加が完了した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、クエン酸の１０％の水溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝５：１：１）によって精製した。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／３０ｍＬ）で２回、高温のＥｔＯＨ（２００ｍＬ、約７０ｍ℃）で洗浄し、室温において減圧下で乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートを白色の固体（４７．９ｇ、７５．４％の収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．３７−１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
本開示のさらなる中間体および化合物の調製のための手順が以下の実施例に記載されている。
【０１４７】
中間体２
７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
【化１２】
2018522930.tif 000016
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でベンジルアミン（０．７３ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウム水溶液（２０重量％）の添加によってクエンチした。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．２ｇ、７２．２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
工程２：Ｎ−ベンジル−７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２０６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を７５℃で４５分間撹拌した。反応物を水（０．３ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１５重量％）および水（０．６ｍＬ）の添加によってクエンチした。固体をろ過によって取り出し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（４０５ｍｇ、９１．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程３：７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（１３０ｍｇ）を加えた。混合物をＮ２で再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（１９０ｍｇ、８５．５％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
中間体３
７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリフルオロアセテート
【化１３】
2018522930.tif 000017
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（３７パーセントｗ／ｗ、２３８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、６４．３５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
工程２：７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナントリフルオロアセテート（３９０ｍｇ、９６．１％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
中間体４
７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナントリフルオロアセテート
【化１４】
2018522930.tif 000018
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ酢酸（４２４．３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（３５８．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３５．０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を、温度を３０℃未満に保持しながら濃縮乾固させた。残渣を氷水中で懸濁させ、スラリーを１０分間撹拌した。次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを水、続いて冷ＥｔＯＨで洗浄した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、それをエタノールで再結晶化させて、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（５６０ｍｇ、８３．３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（無水、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたって−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物に０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１００：１〜４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（４７０ｍｇ、８９．０％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５４】
工程３：７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、７−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナントリフルオロアセテート（４００ｍｇ、９５．１％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
中間体５
２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン
【化１５】
2018522930.tif 000019
工程１：２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン
ＴＨＦ（無水、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（２６８．８ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を一晩６５℃に加熱した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１５重量％）および水（０．３ｍＬ）によってクエンチした。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで２回洗浄し、組み合わされたろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（２９０．２ｍｇ、９７．６％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
中間体６
６−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン
【化１６】
2018522930.tif 000020
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、９７．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（４１４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（１．０２ｇ、９３．４％の収率）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、次にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を一度に加えた。混合物をＨ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４２０ｍｇ、４６．７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
工程４：６−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン
ＴＨＦ（無水、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（２１１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を一晩６５℃に加熱した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１５重量％）および水（０．３ｍＬ）によってクエンチした。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで２回洗浄し、組み合わされたろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、６−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２５０ｍｇ、９６．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体７
２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート
【化１７】
2018522930.tif 000021
工程１：（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３．０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＨＢｒ水溶液（４．５０ｍＬ、３３．１６ｍｍｏｌ、４０％）を滴下して加えた。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール（３．４ｇ、８４．８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
工程２：３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール（３．３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）と、ＣＢｒ４（５．５７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）との混合物にＮ２下において０℃でＰＰｈ３（４．４０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１）によって精製して、３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン（２．１ｇ、５３．５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
工程３：２−ベンジル−６−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン（１．６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルアミン（１．１０ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１６ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を一晩還流状態で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）によって精製して、２−ベンジル−６−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１．２ｇ、８７．０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程４：２−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
脱気したメタノール（２０ｍＬ）中の２−ベンジル−６−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（８８０ｍｇ、９９．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程５：２−メチル−６−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
メタノール（２０ｍＬ）中の２−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（８５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＨＯ水溶液（５．５７ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、４０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜３０：１）によって精製して、２−メチル−６−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（６２０ｍｇ、６９．１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程６：２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート
メタノール（３０ｍＬ）中の２−メチル−６−トシル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｇ（４３２．５ｍｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を時間にわたって超音波処理し、一晩還流状態で撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ（６．０ｇ）およびエタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、それをろ過し、ろ液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣にシュウ酸（１０１．４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、黄色の沈殿物が形成された。固体をろ過し、乾燥させて、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩（３００ｍｇ、６５．８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
中間体８
（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１８】
2018522930.tif 000022
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−ジメチル１−ベンジルピロリジン−３，４−ジカルボキシレート
トルエン（３０ｍｌ）中の２−（ベンジルアミノ）酢酸（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液にマレイン酸ジメチル（２．９０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５．４５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流状態で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ジメチル１−ベンジルピロリジン−３，４−ジカルボキシレート（３ｇ、３５．８％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程２：（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジイル）ジメタノール
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のスラリーに３０分間にわたって０℃で、ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ジメチル１−ベンジルピロリジン−３，４−ジカルボキシレート（２．４３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１５重量％）および水（３ｍＬ）で連続してクエンチした。スラリーをろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。組み合わされたろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（１．８ｇ、９４．７％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
工程３：（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
トルエン（１５ｍｌ）中の（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をディーン・スタークトラップにおいて１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（８００ｍｇ、６７．２％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程４：（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
エタノール（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３回脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（２７０ｍｇ、９６．７％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
中間体９
３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１９】
2018522930.tif 000023
工程１：３−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３１４ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２雰囲気下において−１０℃で９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（７５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃でＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＡＯｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（６００ｍｇ、８９．２％の収率）を黄色の油として得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程２：１−（９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を連続して加え、次にＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、２，２−ジフルオロ酢酸（２８３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１によって精製して、１−（９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（７５０ｍｇ、９４．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１７２】
工程３：３−ベンジル−９−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１−（９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（７５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（９．３１ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して黄色の残渣を得て、それをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、３−ベンジル−９−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４００ｍｇ、５５．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程４：３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ベンジル−９−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２（４０ｍｇ、１０重量％）および１滴の酢酸を加えた。混合物を再度脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（３００ｍｇ、粗生成物）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
中間体１０
２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
【化２０】
2018522930.tif 000024
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（８１３．２ｍｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（１．４５ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２．９ｇ、９０．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程２：６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オントリフルオロアセテート（６１０ｍｇ、９９．１％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
工程３：６−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（９００．０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、６−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（６００ｍｇ、９１．７％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程４：６−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたって−１０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（８．５６ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／水（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜３０：１）によって精製して、６−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（４５０ｍｇ、７８．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程５：２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に３滴の酢酸およびＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ、１０重量％）を加えた。得られた混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において室温で５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（２９０ｍｇ、９７．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
適切な出発材料を用いることにより、中間体１０について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１８０】
2018522930.tif 000025
【０１８１】
中間体１３
【化２１】
2018522930.tif 000026
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（７８２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、４３．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程２：２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ  １．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをトルエン（１ｍＬ×２）と同時蒸発させて、２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロアセテート（４００ｍｇ、１００％の収率）を褐色の油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
中間体１４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
【化２２】
2018522930.tif 000027
工程１：エチル５−ベンジル−４，６−ジオキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
トルエン（８０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１５．０ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジアゾ酢酸エチル（１０．１６ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中９０％の溶液）を加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して黄色の残渣を得て、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わされた水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１５．２ｇ、６２．９６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
エチル５−ベンジル−４，６−ジオキソ−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（８ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと加え、それを１９０℃に加熱した。融解した混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈した。溶液を約２時間にわたってドライアイスアセトン浴中で冷却した。沈殿した固体をろ過によって収集し、少量のエーテルで洗浄して、表題化合物（４．１ｇ、５６．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．０、４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８５】
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４．０ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間の期間にわたって０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ３０ｍＬ中２Ｎの溶液、６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２．１ｇ、５８．５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、２Ｎ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を徐々に加えることにより、ｐＨを約５に調整した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１．６ｇ、９０．３３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥＤＣＩ（７９４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３７３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９０ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（３２０ｍｇ、５０．３％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（３２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（３９０．２６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、５重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下において４５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（１９０ｍｇ、９７．５％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
出発材料として対応するアミンを用いることにより、中間体１４について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１９０】
2018522930.tif 000028
【０１９１】
中間体２１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２３】
2018522930.tif 000029
工程１：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（６１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを０〜５℃に冷却した後、ＭｅＯＨを１０℃未満で滴下して加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、一晩還流状態で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：０〜５０：１）によって精製して、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４２０ｍｇ、７３．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅの小さいパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２１０ｍｇ、９８．６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
適切な出発材料を用いることにより、中間体２１について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０１９４】
2018522930.tif 000030
【０１９５】
中間体２４
（３ａＲ，６ａＳ）−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化２４】
2018522930.tif 000031
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−メチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（０．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（３１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、それを緩衝液（ｐＨ４．０、２０ｍＬ）とＤＣＭとに分けた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−メチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２１０ｍｇ、３２．３％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２１０ｍｇ、粗生成物）の溶液に、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、１０重量％）および１滴のＨＯＡｃを加えた。混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ、１００％の収率）を淡褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
中間体２５
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５】
2018522930.tif 000032
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６２３ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミン酸クロリド（３１７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（６６０ｍｇ、９７．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ  １．８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１滴のＡｃＯＨおよび炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３８０ｍｇ、１００％の収率）を無色油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
中間体２６
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２６】
2018522930.tif 000033
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（１８４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（４３０ｍｇ、６３．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（４３０ｍｇ  １．５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１滴のＡｃＯＨおよびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４３ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（２８０ｍｇ、１００％の収率）を無色油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
中間体２７
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２７】
2018522930.tif 000034
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（６３７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルカルバメート（８５０ｍｇ、４９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、４６．９％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ  １．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１滴のＡｃＯＨおよび炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、１００％の収率）を無色油として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体２８
【化２８】
2018522930.tif 000035
工程１：１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（０．８６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、塩化イソブチリル（０．３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ４．０、２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４５０ｍｇ、６６．８％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
工程２：１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、１０重量％）および１滴のＨＯＡｃを加えた。混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２５０ｍｇ、８３．０％の収率）を淡褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
適切な出発材料を用いることにより、中間体２８について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２０６】
2018522930.tif 000036
【０２０７】
中間体３０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド
【化２９】
2018522930.tif 000037
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−メチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ  ９．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−メチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．１５ｇ、５７．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−メチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．１５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸トリフルオロアセテート（２．７ｇ、１００％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程３：２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸（１．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（５２０ｍｇ  ２．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３００ｍｇ  ２．２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（４０１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（４２０ｍｇ、８８．７％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、１０重量％）および１滴のＨＯＡｃを加えた。混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド（２８０ｍｇ、９３．３％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
適切な出発材料を用いることにより、中間体３０について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２１２】
2018522930.tif 000038
【０２１３】
中間体３２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチルメチルカルバメート
【化３０】
2018522930.tif 000039
工程１：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（６９５ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応物を一晩、５０℃に撹拌した。混合物を冷却し、水（０．７ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、１５重量％）、続いて水（２．１ｍＬ）で慎重にクエンチした。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（７５０ｍｇ、９６．１％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程２：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル４−ニトロフェニルカーボネート
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（８００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９６１ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分間にわたってＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．３４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、表題生成物（８００ｍｇ、５５．１％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程３：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチルメチルカルバメート
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中のメチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル４−ニトロフェニルカーボネート（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ約４、１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２、５重量％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題生成物（３００ｍｇ、５３．１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチルメチルカルバメート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチルジメチルカルバメート（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（４５ｍｇ、１０重量％）および１滴のＨＯＡｃを加えた。混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気下において４５℃で２時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチルメチルカルバメート（１９０ｍｇ、９６．６％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
適切な出発材料を用いることにより、中間体３２について記載される手順と同様の手順に従って以下の中間体を調製した。
【０２１８】
2018522930.tif 000040
【０２１９】
中間体３４
４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）モルホリントリフルオロアセテート
【化３１】
2018522930.tif 000041
工程１：（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール
乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７．１６ｇ、１８８．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中のジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（１７．０ｇ、５８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（７．１６ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（７．１６ｍＬ、１５重量％）および水（２１．４８ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を室温で１５分間撹拌し、ろ過した。次に、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わされたろ液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：３）によって精製して、（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール（７．３ｇ、７０．２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
工程２：（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタノール（７．３ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（３４．５５ｍＬ、２４８．５７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（９．６２ｍＬ、１２４．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１１．９ｇ、８６．４％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．２２（ｓ，４Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，４Ｈ）。
【０２２１】
工程３：６，６−ジメトキシ−２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（５ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に固体Ｋ２ＣＯ３（１０．４０ｇ、７５．２１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．８３ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を８５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、６，６−ジメトキシ−２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（４．２ｇ、８９．６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程４：２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン
ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ、３Ｍ）中の６，６−ジメトキシ−２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（４．０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（３．１ｇ、９０．９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程５：６−（メトキシメチレン）−２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３．８８ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でＬｉＨＭＤＳ（９．０５ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、６−（メトキシメチレン）−２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（９５０ｍｇ、４２．９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程６：２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（メトキシメチレン）−２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（９２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルバルデヒド（８５０ｍｇ、９７．０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
工程７：（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルバルデヒド（８５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１１５．１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃において１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）によって精製して、（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノール（８５０ｍｇ、９９．２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
工程８：（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノール（８５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（１．２６ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチルメタンスルホネート（１．０ｇ、９２．０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程９：４−（（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）モルホリン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．２４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流状態で撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分けた。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、４−（（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）モルホリン（４５０ｍｇ、９２．３％の収率）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程１０：４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）モルホリン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（（２−トシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）モルホリン（４２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａアマルガム（２．１ｇ、５重量％）を加えた。反応物を一晩還流状態で撹拌した。溶液を液体Ｈｇからデカントし、残渣をメタノールで洗浄した。溶液を濃縮して、４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）モルホリン（２１０ｍｇ、８９．２％の収率）を灰色の固体として得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）モルホリン（２１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ１０に調整した。溶液をアセトン（５ｍＬ）で希釈し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１８．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、それをＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ、８５．１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
工程１２：４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）モルホリン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）モルホリントリフルオロアセテート（１７０ｍｇ、９５．０％の収率）を黄色のシロップとして得て、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１
中間体のカップリングのための一般的な手順
本開示の化合物の調製のための一般的な手順が例示として実施例１を用いて以下に示される。
【化３２】
2018522930.tif 000042
【０２３２】
ＣＨ３ＣＮ中の適切な中間化合物の混合物に０〜５℃でＤＩＰＥＡを滴下して加えた。次に、混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、カーボネート中間体１をＮ２雰囲気下において０℃で少しずつ混合物に加えた。ＴＬＣによって判断した際に反応が完了するまで、反応混合物を２５℃で撹拌した。溶媒を４０℃未満において減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ希釈剤を酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ約４）で洗浄した。組み合わされた水層をＤＣＭで逆抽出した。組み合わされた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜６０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）による精製により、表題化合物を得た。特性評価データが以下に示される。
【０２３３】
対応する中間体を用いることにより、実施例１について記載される手順と同様の手順に従って以下の化合物を調製した。
【０２３４】
2018522930.tif 000043
2018522930.tif 000044
2018522930.tif 000045
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2018522930.tif 000060
【０２３５】
上記の手順に従って以下の化合物が調製される。
【０２３６】
2018522930.tif 000061
2018522930.tif 000062
【０２３７】
生物学的実施例Ａ
化合物は、以下のアッセイを用いて、組み換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を阻害するそれらの能力について試験される。
【０２３８】
Ｆｌａｇタグ化ヒト組み換えＭｅｔＡＰ２を発現させ、酵素源として使用するために単離した。化合物の１０ｍＭのストック溶液を１００％のＤＭＳＯ中で調製し、１００％のＤＭＳＯで所要の濃度にさらに希釈して、１ｍＭのストックにした。ストック化合物溶液およびＤＭＳＯビヒクル対照を、ｐＨが７．５に調整された、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳの最終濃度になるまで、アッセイ緩衝液を用いて目標最終化合物濃度に希釈した。ＭＡＳペプチドを蒸留水中で７．５ｍＭのストックストックに配合し、使用前に１：４にさらに希釈した。アミノ酸オキシダーゼをストック溶液（６．２ｍｇ／ｍｌ）として調製し、使用前に蒸留水中で１：４９．６にさらに希釈した。ＭｎＣｌ２の２５０μＭの溶液を、ＭｅｔＡＰ２酵素のアリコートを解凍する前に調製した。４０μｌの酵素を１００μｌのＭｎＣｌ２と混合し、次に１６μｇ／ｍｌの最終濃度になるまでアッセイ緩衝液中でさらに希釈した。ＭｅｔＡＰ２酵素活性に対する化合物の効果を試験するために、５μｌの試験化合物、１０μｌのＭＡＳ基質／アミノ酸オキシダーゼ混合物、１０μｌのＭｅｔＡＰ２を３８４ウェル黒色プレートにおいて試験ウェルに加え、酵素を含まないブランクウェルでは１０μｌのアッセイ緩衝液で置き換えた。全ての化合物を同じ日に２回にわたりデュプリケートで試験した。アッセイのウェル中の最終濃度は、１％のＤＭＳＯ、０．２７２μｇ／ｍｌのＭｅｔＡＰ２、１０μＭのＭｎＣｌ２、５０．０μｇ／ｍｌ（０．２２５Ｕ／ｍｌ）のアミノ酸オキシダーゼ、および０．７５ｍＭのＭＡＳであった。
【０２３９】
プレートをＴｏｐＳｅａｌ  Ａカバーで密封し、９００ｒｐｍでオービタルミキサーにおいて短時間混合した。プレートを２５℃でさらに２５分間インキュベートした。Ａｍｐｌｅｘ緩衝液の５倍ストックを調製し（０．２５Ｍのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４）、４℃で貯蔵した。使用の準備をするときにストックを蒸留水で希釈した。Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａｒｅａｄストック溶液を１００％のＤＭＳＯ中２．５７ｍｇ／ｍｌで調製し、−２０℃において５０μｌのアリコートで貯蔵した。２０μｌの５０５Ｕ／ｍｌである。ホースラディッシュペルオキシダーゼを９９０ｍｌのＡｍｐｌｅｘ緩衝液中で希釈し、１００μｌのこれを４８５０ｍｌの１倍Ａｍｐｌｅｘ緩衝液中で５０μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａｒｅｄと組み合わせて、３８４ウェルプレートのための十分な検出試薬を生成した。２５μｌの検出試薬を試験プレートの各ウェルに加え、それを再度密封し、オービタルシェーカーにおいて短時間混合した。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌ  ｒｅａｄｅｒに移し、励起光５３１ｎｍおよび蛍光５９５ｎｍに対応するＲＦＵを測定した。ＭｅｔＡＰ２インキュベーションの最後に、１ウェル当たり２５μｌのＡｍｐｌｅｘ／ＨＲＰ混合物を加え、プレートをプレートリーダーにおいて読み取った。
【０２４０】
ＩＣ５０は、所定の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度として定義される。
【０２４１】
本開示の化合物は、以下の表に示されるように、この実施例のアッセイにおいて活性を示し、ここで、Ａが、０．０５μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂが、０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を表す。
【０２４２】
【表１】
2018522930.tif 000063
2018522930.tif 000064
2018522930.tif 000065
【０２４３】
生物学的実施例Ｂ
試験要約マウスＤＩＯ：
この試験設計の目的は、１０日のＤＩＯマウスモデルにおいて、開示される化合物の有効性を調べることであった。体重、食物摂取、血液学および血液化学に対する効果がこの試験設計の主な読み取り情報であった。雄の食餌性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６マウス、１９〜２１週齢（高脂肪食で１３〜１５週間）を認定専門業者に注文し、受け取り直後に６８〜７４°Ｆおよび３０〜７０％の湿度で１２時間の明−暗サイクル（０７００〜１９００）において、マイクロアイソレーターケージ中で、照射されたトウモロコシ穂軸の寝床において飼育した。マウスにＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２（６０％のＫｃａｌ脂肪、２０％のＫｃａｌ炭水化物および２０％のタンパク質）を供給し、自由に水を与えた。ＤＩＯマウスを受け取り、被験物質投与の開始前約２週間にわたってこの設備内で飼育した。−４日または−３日にマウスを体重に基づいて試験群に無作為に分け、体重を試験期間にわたって毎日記録し続けた。輸送中の食物の不足を避けるために、ホッパーによる食物の秤量により、試験−２日から開始して毎日の食物摂取を評価した。
【０２４４】
化合物を開始前に（９ｍｇ／ｍＬで）１００％のＤＭＳＯストックに配合し、水中１０％のＤＭＳＯのビヒクルを用いて目標使用濃度にさらに希釈した。被験物質投与前に、−３日から開始して、全ての動物に３日間のみビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）の皮下注射を与えて投与順化を行った。１日目から開始して、試験化合物またはビヒクルを個体の体重に基づいて１日１回１０日間にわたって皮下投与した。全てのマウスを１１日目に、１０日目の最終投与の２４時間後に殺処分した。殺処分後、全血を収集し、血液学および血液化学パラメータについて分析した。
【０２４５】
試験要約ラットＤＩＯ：
この試験設計の目的は、肥満および代謝に関連するエンドポイントに対する薬理学的有効性について化合物をスクリーニングするのに使用される１１日のラットＤＩＯモデルにおいて、開示される化合物の有効性を調べることであった。体重、食物摂取、血液学および血液化学に対する効果がこの試験設計の主な読み取り情報であった。約８週齢の雄スプラーグドーリーラットを認定専門業者に注文し、６８〜７４°Ｆおよび３０〜７０％の湿度で１２時間の明−暗サイクル（０７００〜１９００）において、マイクロアイソレーターケージ中で、照射されたトウモロコシ穂軸の寝床において飼育した。ラットにＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４５１（４５％の高脂肪）を供給し、自由に水を与えた。ラットを受け取り、被験物質投与の開始前少なくとも２週間または３週間にわたってこの設備内で飼育した。−４日または−３日にラットを体重に基づいて試験群に無作為に分け、体重を試験期間にわたって毎日記録し続けた。輸送中の食物の不足を避けるために、食物を含むホッパーを秤量することにより、試験−２日から開始して毎日の食物摂取を評価した。
【０２４６】
化合物を開始前に（９ｍｇ／ｍＬで）１００％のＤＭＳＯストックに配合し、水中１０％のＤＭＳＯのビヒクルを用いて目標使用濃度にさらに希釈した。被験物質投与前に、−３日から開始して、全ての動物に３日間のみビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）の皮下注射を与えて投与順化を行った。１日目から開始して、試験化合物またはビヒクルを個体の体重に基づいて１日１回１１日間にわたって皮下投与した。全ての動物を１１日目に、１１日目の最終投与の約２時間後に殺処分した。殺処分後、全血を収集し、血液学および血液化学パラメータについて分析した。
【０２４７】
０．３および０．１ｍｐｋ  ｓｃ（皮下投与される動物の体重１ｋｇ当たりのｍｇ）で重量損失対ビヒクルについて試験し、結果が以下の表２に示される。
【０２４８】
【表２】
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【０２４９】
生物学的実施例Ｃ
試験要約ＨＴ−１０８０：
ヒト線維肉腫細胞株ＨＴ−１０８０を実験の準備においてＴ７５組織培養フラスコ中でほぼ完全なコンフルエンスになるまで成長させた。細胞をトリプシン処理し、ペニシリン／ストレプトマイシンサプリメントを含むＤＭＥＭおよび９％のＦＢＳを用いて、完全培地中で再度懸濁させた。総体積２５μｌ中５００個の細胞を黒色の壁の３８４ウェルプレートに播種し、一晩、ＣＯ２培養器に戻した。化合物および標準を純粋なＤＭＳＯ中で３３３．３倍の実際の試験濃度で調製した。試験化合物の１０点の用量反応曲線を１：３連続希釈によって生成し、２μｌのＤＭＳＯストックを１０９μｌの完全培地に移した。これを完全培地中で１：６にさらに希釈し、５μｌの得られた溶液をインキュベートされた３８４ウェルプレートに加えた。アッセイは、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度を有しており、これは細胞に対して非毒性であると認められるレベルである。実験の開始時の実験ブランクのために、１日目に化合物を加えるとき、細胞のサテライトプレート（ｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｐｌａｔｅ）（実験プレートと同一である）にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを加えた。これらのウェルの平均を計算テンプレートにおいてブランクとして使用する。化合物および標準による７２時間のインキュベーション後、プレートを培養器から取り出し、少なくとも３０分間室温で平衡化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを解凍し、その後、３０μｌをカラム２〜２３に加えた。プレートを透明のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌで覆い、均質な混合を促進するために１０〜２０分間にわたってプレートシェーカーに配置した。ウェルごとの発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）または他の好適な読み取り装置を用いて測定した。１日目に記録された化合物のブランク値を全ての他のデータから差し引いた。データは、平均ＤＭＳＯ対照反応における阻害％として表され、ＥＣ５０は、５０％の最大反応として計算される。ＥＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ；Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）とともにＸＬｆｉｔを用いて、シグモイド４パラメータ曲線当てはめから決定される。曲線の底は、０％の阻害に固定される。
【０２５０】
試験要約ラット胚・胎児：
この試験設計の目的は、器官形成の臨界期（妊娠６〜１８日目）中、３日に１回妊娠中のラットに皮下投与されるとき、胚／胎児発達に対する開示される化合物の潜在的影響を評価することであった。繁殖期の約１０週齢の雌スプラーグドーリーラットを認定専門業者に注文し、２０〜２６℃および３０〜７０％の湿度で１２時間の明−暗サイクル（０７００〜１９００）において、平坦な受け皿の上に架けられたステンレス鋼のケージ中で個別に飼育した。ラットに標準的なげっ歯類の餌を与え、自由に水を与えた。ラットを受け取り、約１〜２日間の期間にわたってこの施設内で飼育した。
【０２５１】
化合物を注射用の滅菌水中で混合された１００％のＤＭＳＯを用いて配合して、水中２％のＤＭＳＯ溶液を得た。必要に応じて、被験物質の限られた溶解性のため、水中のより高いパーセンテージのＤＭＳＯ溶液を使用した。交尾し、妊娠したと推定される８匹の雌ラットの群に、妊娠６日目から開始して、妊娠１８日目に終了するまで３日に１回（６、９、１２、１５、および１８日目）ビヒクルまたは被験物質の皮下投与を与え、さらに２日維持し、次に安楽死させ、妊娠２０日目に解剖した。妊娠５日目（無作為化のため）、６、９、１２、１５、１８、および２０日目（安楽死が予定される）に全ての動物の体重を記録した。妊娠６、９、１２、１５、１８、および２０日目（安楽死が予定される）に重量基準の食物摂取を記録した。
【０２５２】
解剖時、母ラット（ｄａｍｓ）を、触知腫瘤を含む外部異常について視覚的に調べた。腹部、胸部、および頭蓋腔およびそれらの内容物を異常について調べ、所見を記録する。生殖器官を調べて、卵巣黄体の数、頸部の位置を示す子宮着床部位の数および位置、ならびに早期吸収、後期吸収、生存胎児、および死亡胎児の数を記録した。死亡胎児および後期吸収の場合、可能な場合、頭殿長および体重を記録し、胎児を廃棄した。生存胎児の場合、体重、性別、および肉眼で確認できる外部異常を記録した。頭部に関わる外部所見のある胎児は、該当する場合、外部所見を確認するために頭部に対して新たな内臓評価を行った。
【０２５３】
結果が以下の表３にまとめられ、ここで、Ａが、０．５０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、Ｂが、０．５０ｎＭ〜１．０ｎＭのＥＣ５０を表す。
【０２５４】
【表３】
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【０２５５】
参照による援用
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的にかつ個別に参照により援用されているかのように、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が生じる場合、本明細書における定義を含む本出願が優先される。
【０２５６】
均等物
本発明の特定の実施形態が記載されているが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本開示の多くの変形形態が本明細書を検討することで当業者に明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、および本明細書をこのような変形形態とともに参照することによって決定されるべきである。
【０２５７】
特に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数値は、いずれの場合も「約」という用語によって修飾されているものと理解されるべきである。したがって、矛盾する記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって得ることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
【国際調査報告】
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