(57)【要約】本開示は、対象における肥満、または肥満に関連する病態（例えば過食症）等の障害を、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬を使用して治療する方法に関する。或る実施形態において、本明細書中に記載されている方法は、例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンＡ１Ｃ（Ｈｂ１Ａｃ）血中濃度６％超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症等の、本明細書中に記載されている障害に関連する臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること；肥満および／もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること；あるいは、肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症もしくは進展を幾分かまたは完全に遅延させるか、阻害するか、または予防することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化６】
2018531938.tif 000009
式中、ＸｘｘはＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
Ａ１はＨまたはＡｃであり、
Ａ２はＯＨまたはＮＨ２であり、且つ、
ＹｙｙはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−ＬｙｓもしくはＤ−Ａｒｇであるか、あるいは、
医薬的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混成物、エステル、互変体、またはこれらのプロドラッグである、化合物。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩ
【化７】
2018531938.tif 000010
（式中、ＸｘｘはＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
Ａ１はＨまたはＡｃであり、
Ａ２はＯＨまたはＮＨ２であり、且つ、
ＹｙｙはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−ＬｙｓもしくはＤ−Ａｒｇ）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が配列ＩＤ番号：１〜６４のいずれかからなる配列を含む、式１の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３に記載のいずれかの化合物の単位投薬量であって、前記化合物０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０または１００ｍｇが含有されている、単位投薬量。
【請求項６】
前記化合物０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または１．５ｍｇが含有されている、請求項５に記載の単位投薬量。
【請求項７】
注射（例えば、皮下注射）に適した、請求項５〜６のいずれか一項に記載の単位投薬量。
【請求項８】
注射（例えば、皮下注射）に適した送達デバイス内に配置される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の単位投薬量。
【請求項９】
それを必要とする対象における病態または障害を治療する方法であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療上有効量のＭＣ４Ｒ作動薬を投与する工程を含む、方法。
【請求項１０】
前記対象におけるメラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＣ４Ｒ作動薬の投与によって前記対象における前記メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が、肥満、摂食障害またはプラダー・ウィリー症候群等の、体重増加を伴う代謝疾患もしくは医学的状態である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象において食物摂取量を減らすか、体重を減らすか、またはその両方に十分な量の前記ＭＣ４Ｒ作動薬を投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象において体重を損なうことなしに食欲を低減するのに十分な量の前記ＭＣ４Ｒ作動薬を投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
肥満、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンＡ１Ｃ（Ｈｂ１Ａｃ）血中濃度６％超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症の臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること；代謝性症候群の態様、肥満および／もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること；あるいは、肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症または進展を幾分かまたは完全に遅延させるか、阻害するか、または予防することを目的として、十分な量の前記ＭＣ４Ｒ作動薬を投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記病態または障害が、肥満または肥満に関連する障害、例えば、プラダー・ウィリー症候群、それを必要とする対象における食物摂取量の減少、または体重の減少である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
注射（例えば、皮下注射）するのに適した単位投薬量の前記作動薬を前記対象に投与することを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記単位投薬量を送達デバイス、例えば、シリンジ（例えば、薬剤充填済シリンジ）、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ（例えば、植込み型輸液ポンプ）、または浸透圧送達系内に配置する、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
前記作動薬を例えば皮下注射で、皮下に投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記作動薬を、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間もしくは４０週間またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月もしくは１２か月またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれを超える期間にわたって毎日投与する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物の投与によって前記対象の体重が減少する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が肥満（例えば、重度の肥満）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が早発性の重度肥満症を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が摂食亢進状態にある、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記作動薬を投与する前の（例えば、前記作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）前記対象の肥満度指数（ＢＭＩ）が、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、２５ｋｇ／ｍ２以上、３０ｋｇ／ｍ２以上、３１ｋｇ／ｍ２以上、３２ｋｇ／ｍ２以上、３３ｋｇ／ｍ２以上、３４ｋｇ／ｍ２以上、３５ｋｇ／ｍ２以上、３６ｋｇ／ｍ２以上、３７ｋｇ／ｍ２以上、３８ｋｇ／ｍ２以上、３９ｋｇ／ｍ２以上、４０ｋｇ／ｍ２以上、４１ｋｇ／ｍ２以上、４２ｋｇ／ｍ２以上、４３ｋｇ／ｍ２以上、４４ｋｇ／ｍ２以上、４５ｋｇ／ｍ２以上、４６ｋｇ／ｍ２以上、４７ｋｇ／ｍ２以上、４８ｋｇ／ｍ２以上、４９ｋｇ／ｍ２以上、５０ｋｇ／ｍ２以上、またはそれより大きい値）である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が前記作動薬を投与する前に（例えば、前記作動薬を処方した時点で、または最初に投与した時点で）１つ以上の以前の療法（例えば、運動、食餌療法、肥満手術もしくは垂直帯胃形成術、または行動療法）に失敗している、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
例えば、前記食物摂取量を、２４時間もしくは１週間の期間にわたる、毎日の食物摂取量とした場合に、前記作動薬を投与することによって、対照（例えば、治療前の前記対象の食物摂取量）と比べて、前記対象の食物摂取量に減少が認められる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記作動薬が、配列
００１５５４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１）、
００１５５５Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２）、
００１５５６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３）、
００１５７４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４）、
００１５７６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｒ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：６）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：８）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１０）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１１）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１２）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１４）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１６）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１７）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１８）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１９）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２１）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２２）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２３）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２４）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２５）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２６）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２７）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２８）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２９）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３０）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３１）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３２）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３３）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３４）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３６）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３７）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３８）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３９）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４０）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４１）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４２）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４３）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４４）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４５）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４６）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４７）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４８）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４９）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５１）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５２）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５３）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５４）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５５）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５６）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５７）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５８）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５９）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６０）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：６１）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６２）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４）または
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６５）
を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）はヘテロ三量体Ｇタンパク質共役型受容体の一種であり、アデニル酸シクラーゼを含んでなる二次メッセンジャー系を活性化することによって信号を形質導入する。視床下部核および他の神経組織および非神経組織において発現し、且つ摂食行動およびエネルギーホメオスタシスの制御を行うＭＣ４Ｒは、αメラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）が供給する作動薬（食欲不振誘発性）信号とアグーチ関連ペプチド（ＡＧＰＲ）が供給する拮抗薬（食欲促進性）信号とを統合する。ＭＣ４Ｒから出された信号によって、二次エフェクターニューロンを介して、摂食行動が調節されることになる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、幾分かは、新規なＭＣ４Ｒ作動薬の発見に基礎を置いたものである。これらのＭＣ４Ｒ作動薬は、例えば、肥満に関連する障害を治療するうえで有用である。肥満障害としては、例えば、病的肥満を含む多遺伝子性および一遺伝子性肥満障害が挙げられる。肥満の治療によって体重が減少するのは、主として体脂肪量が減少するためであり、この体脂肪量の減少は、食欲減退、およびエネルギー消費量の増加もしくは正常化に関連する薬物療法に起因する場合が多い。共存症の改善には、血圧および／または心拍数の低下によるインシュリン耐性の低下、および心血管パラメータの改善が包含される場合がある。
【０００３】
したがって、一態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物（またはその医薬的に許容される塩）を特徴とする。式Ｉは、次式において規定されている構造を有する。
【化１】
2018531938.tif 000002
式中、
Ａａａ、Ｂｂｂ＝ジスルフィド架橋を確立できるＣｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ；
または、
ラクタム架橋を確立できるＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｍ、Ｄｐｒ、Ｄｂｕから選択される。
Ｘｘｘ＝Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
Ｙｙｙ＝Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ
Ａ１＝Ｈ、Ａｃ
Ａ２＝ＯＨ、ＮＨ２
Ａｃは、アシル（例えば、アセチル）である。
【０００４】
実施形態において、ＭＣ４Ｒ作動薬は、下記構造（式ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【化２】
2018531938.tif 000003
式中、
ＸｘｘはＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
Ａ１はＨまたはＡｃであり、
Ａ２はＯＨまたはＮＨ２であり、且つ、
ＹｙｙはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−ＬｙｓもしくはＤ−Ａｒｇである。
【０００５】
実施形態において、ＭＣ４Ｒ作動薬は下記化合物（またはその医薬的に許容される塩）のうちの１つ以上から選択される。
００１５５４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１）
００１５５５Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２）、
００１５５６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３）、
００１５７４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４）、
００１５７６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｒ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：６）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：８）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１０）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１１）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１２）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１４）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１６）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１７）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１８）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１９）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２１）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２２）、
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Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６０）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：６１）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６２）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４）または
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６５）。
【０００６】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出す方法を提供するものであり、前記対象上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む。
【０００７】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、病態または障害（例えば、肥満に関連する病態）を治療する方法を提供するものである。
【０００８】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、体重増加を伴う代謝疾患もしくは医学的状態（例えば、肥満、摂食障害およびプラダー・ウィリー症候群等）の治療方法を提供する。理論に束縛されるものではないが、作動薬の抗肥満効果は、メラノコルチン受容体から導き出されることが考えられる。上述の方法の更なる態様において、治療される疾患または病態は、肥満である。上述の方法のなお更なる態様において、治療される疾患または病態は、摂食障害である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらの組み合わせ方法を提供するものである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果または拮抗薬効果を導き出すことによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらを組み合わせた方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、体重を損なうことなしに食欲を低減する方法を提供する。別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、食物消費を減らすと同時に体重を減らす方法を提供する。別の態様において、本発明は、対象における体脂肪量の減少によりエネルギー消費量を増加または正常化する（例えば、減量を促進し且つ／あるいは達成する）方法を提供する。
【００１１】
実施形態において、病態または障害は、肥満（例えば、プラダー・ウィリー症候群）である。実施形態において、作動薬は、それを必要とする対象において食物摂取量を減らすか、または体重を減らすために投与される。
【００１２】
或る実施形態において、本明細書中に記載されている方法は、例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンＡ１Ｃ（Ｈｂ１Ａｃ）血中濃度６％超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症等の、本明細書中に記載されている障害に関連する臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること；肥満および／もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること；あるいは、肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症もしくは進展を幾分かまたは完全に遅延させるか、阻害するか、または予防することを含む。
【００１３】
実施形態において、本方法は、注射（例えば、皮下注射）に適した単位投薬量の作動薬を、対象に対し、例えば、化合物を経口投与するか、座薬媒介投与するか、皮膚から吸収させて投与するか、鼻腔内投与するか、または舌下投与することを含む。
【００１４】
実施形態において一日投薬量は０．１ｍｇ〜１０ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．１ｍｇ〜約５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．１ｍｇ〜約２ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．１ｍｇ〜約１ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約２．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約２ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２ｍｇ〜約１ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約７．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約２．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約２ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約１．５ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．３ｍｇ〜約１ｍｇであることもあれば、実施形態において一日投薬量は約０．２５ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ）〜約０．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ）であることもある。実施形態において１日投薬量は約０．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ）〜約０．７５ｍｇ（例えば、０．７５ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約０．２５ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約０．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約０．７５ｍｇ（例えば、０．７５ｍｇ）〜約１．２５ｍｇ（１．２５ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約１．２５ｍｇ（例えば、１．２５ｍｇ）〜約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約１．５ｍｇ（例えば、１．５ｍｇ）であることもあれば、実施形態において１日投薬量は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であることもある。
【００１５】
実施形態において、本方法は、注射（例えば、皮下注射）するのに適した単位投薬量の作動薬を対象に投与することを含む。
【００１６】
実施形態において、単位投薬量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２ｍｇの作動薬を含む。
【００１７】
実施形態において、単位投薬量は、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えば、薬剤充填済シリンジ）、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ（例えば、植込み型輸液ポンプ）、または浸透圧送達系内に配置される。
【００１８】
実施形態において、作動薬は、例えば皮下注射で、皮下に投与される。
【００１９】
実施形態において、作動薬は、効果的な治療濃度が達成されるように、例えば、経口投与または他の経路を介して、例えば、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５００ｍｇ、または１０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量範囲で、全身的に投与される。
【００２０】
実施形態において、効果的な治療濃度が達成されるように、例えば、経口投与または他の経路を介して、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量範囲で、作動薬を全身的に投与する。
【００２１】
実施形態において、作動薬は、少なくとも３週間、例えば、少なくとも３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間もしくは４０週間またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月もしくは１２か月またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれを超える期間にわたって毎日投与される。
【００２２】
実施形態において、対象は、肥満（例えば、重度の肥満）である。
【００２３】
実施形態において、対象は早発性の重度肥満症を有する。
【００２４】
実施形態において、対象は摂食亢進状態にある。
【００２５】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象の肥満度指数（ＢＭＩ）は、２５ｋｇ／ｍ２超（例えば、２５ｋｇ／ｍ２以上、３０ｋｇ／ｍ２以上、３１ｋｇ／ｍ２以上、３２ｋｇ／ｍ２以上、３３ｋｇ／ｍ２以上、３４ｋｇ／ｍ２以上、３５ｋｇ／ｍ２以上、３６ｋｇ／ｍ２以上、３７ｋｇ／ｍ２以上、３８ｋｇ／ｍ２以上、３９ｋｇ／ｍ２以上、４０ｋｇ／ｍ２以上、４１ｋｇ／ｍ２以上、４２ｋｇ／ｍ２以上、４３ｋｇ／ｍ２以上、４４ｋｇ／ｍ２以上、４５ｋｇ／ｍ２以上、４６ｋｇ／ｍ２以上、４７ｋｇ／ｍ２以上、４８ｋｇ／ｍ２以上、４９ｋｇ／ｍ２以上、５０ｋｇ／ｍ２以上、またはそれより大きい値）である。
【００２６】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象の肥満度指数（ＢＭＩ）は、３５ｋｇ／ｍ２超（例えば、３６ｋｇ／ｍ２以上、３７ｋｇ／ｍ２以上、３８ｋｇ／ｍ２以上、３９ｋｇ／ｍ２以上、４０ｋｇ／ｍ２以上、４１ｋｇ／ｍ２以上、４２ｋｇ／ｍ２以上、４３ｋｇ／ｍ２以上、４４ｋｇ／ｍ２以上、４５ｋｇ／ｍ２以上、４６ｋｇ／ｍ２以上、４７ｋｇ／ｍ２以上、４８ｋｇ／ｍ２以上、４９ｋｇ／ｍ２以上、５０ｋｇ／ｍ２以上、またはそれより大きい値）である。
【００２７】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象の肥満度指数（ＢＭＩ）は、４０ｋｇ／ｍ２超（例えば、４１ｋｇ／ｍ２以上、４２ｋｇ／ｍ２以上、４３ｋｇ／ｍ２以上、４４ｋｇ／ｍ２以上、４５ｋｇ／ｍ２以上、４６ｋｇ／ｍ２以上、４７ｋｇ／ｍ２以上、４８ｋｇ／ｍ２以上、４９ｋｇ／ｍ２以上、５０ｋｇ／ｍ２以上、５１ｋｇ／ｍ２以上、５２ｋｇ／ｍ２以上、５３ｋｇ／ｍ２以上、５４ｋｇ／ｍ２以上、５５ｋｇ／ｍ２以上、またはそれより大きい値）である。
【００２８】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象の肥満度指数（ＢＭＩ）は、４５ｋｇ／ｍ２超（例えば、４６ｋｇ／ｍ２以上、４７ｋｇ／ｍ２以上、４８ｋｇ／ｍ２以上、４９ｋｇ／ｍ２以上、５０ｋｇ／ｍ２以上、５１ｋｇ／ｍ２以上、５２ｋｇ／ｍ２以上、５３ｋｇ／ｍ２以上、５４ｋｇ／ｍ２以上、５５ｋｇ／ｍ２以上、またはそれより大きい値）である。
【００２９】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象のＢＭＩは、８５〜９５パーセンタイルを上回る。
【００３０】
実施形態において、対象は、作動薬を投与する前に（例えば、作動薬を処方する時点で、または第１の投与の時点で）、１つ以上の以前の療法、例えば、運動、食餌療法、帯胃形成術（例えば、垂直帯胃形成術）または肥満手術等の手術、あるいは行動療法に失敗している。
【００３１】
実施形態において、対象の体重は、作動薬を投与する前よりも作動薬を投与した後の方が減少する。
【００３２】
実施形態において、対象の体重は、作動薬を投与することによって、治療前の対象の体重と比べて、１週間の治療後に約０．５ｋｇ〜３ｋｇ、または２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、または４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、または８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇ減少する。
【００３３】
実施形態において、対象の体重は、作動薬を投与することによって、例えば、１〜２週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、２〜４週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、４〜８週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、８〜１６週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、１６〜３２週間またはそれより長期の期間にわたって、または３２〜６４週間またはそれより長期の期間にわたって、約０．５〜１ｋｇ／週、１〜２ｋｇ／週（例えば、約２ｋｇ／週）の速度で減少する。
【００３４】
実施形態において、対象の空腹レベルは、作動薬を投与することによって、治療前の対象の空腹レベルに比べて、低下し（例えば、リッカート空腹尺度に対するスコアが低下し、例えば、スコアが少なくとも１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、５ポイント、６ポイント、７ポイント、８ポイント、９ポイントまたは１０ポイント低下して）、例えば、１〜２週間またはそれより長期の治療を経た後、２〜４週間またはそれより長期の治療を経た後、４〜８週間またはそれより長期の治療を経た後、または８〜１６週間またはそれより長期の治療を経た後に、対象の空腹感が消失する（例えば、リッカート空腹尺度に対するスコア＝０になる）。
【００３５】
実施形態において、対象の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）は、作動薬を投与することによって、例えば、２４時間、１週間もしくは３０日、またはそれより長期の期間にわたって、例えば、対照のＲＥＥ（例えば、治療前の対象のＲＥＥ、または事前定義済のＲＥＥ、例えば、類似の治療前のＢＭＩの対象において、例えば、ＲＥＥ／除脂肪体重のｋｇ数として表した場合）と比べて、検出可能な／有意な低下が認められなくなる。
【００３６】
実施形態において、対象における安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）は、作動薬を投与することによって、例えば、２４時間、１週間もしくは３０日間またはそれより長期にわたって、例えば、対照のＲＥＥ（治療前の対象のＲＥＥ、あるいは事前定義済のＲＥＥ等（例えば、絶食によって同様なレベルの体重減少が達成された後のＲＥＥ／除脂肪体重のｋｇ数として表したときの、類似の治療前のＢＭＩを有する対象におけるＲＥＥ等）と比べて、増加する。
【００３７】
実施形態において、対象の食物摂取量は、作動薬を投与することによって、例えば、食物摂取量を、毎日の食物摂取量、あるいは２４時間もしくは１週間の期間にわたる食物摂取量とした場合に、対照（例えば、治療前の対象の食物摂取量）と比べて、減少が認められる。
【００３８】
実施形態において、食物摂取量は、作動薬を投与することによって、例えば、食物摂取量を、毎日の食物摂取量、または２４時間もしくは１週間の期間にわたる食物摂取量とした場合、対照（例えば、治療前の対象の食物摂取量、または事前定義済の食物摂取量レベル）と比べて、少なくとも１００キロカロリー、例えば、少なくとも１００キロカロリー、１２５キロカロリー、１５０キロカロリー、１７５キロカロリー、２００キロカロリー、２２５キロカロリー、２５０キロカロリー、２７５キロカロリー、３００キロカロリー、３２５キロカロリー、３５０キロカロリー、３７５キロカロリー、４００キロカロリー、４２５キロカロリー、４５０キロカロリー、４７５キロカロリー、５００キロカロリー、５２５キロカロリー、５５０キロカロリー、５７５キロカロリー、６００キロカロリー、１０００キロカロリー、またはそれより多く減少する。
【００３９】
実施形態において、食物摂取量は、作動薬を投与することによって、少なくとも５ｋｃａｌ／ｋｇ／日、例えば、５ｋｃａｌ／ｋｇ、１０ｋｃａｌ／ｋｇ、２０ｋｃａｌ／ｋｇ、３０ｋｃａｌ／ｋｇ、４０ｋｃａｌ／ｋｇ、５０ｋｃａｌ／ｋｇ、６０ｋｃａｌ／ｋｇ、７０ｋｃａｌ／ｋｇ、８０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、または９０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、またはそれより多く減少する。実施形態において、食物摂取量の減少は、ベースラインでの食物摂取量を基準とした相対的な値である。実施形態において、例えば、約１歳の小児の対象の場合、ベースラインの食物摂取量は、少なくとも１００ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。実施形態において、例えば、青年期後期等の小児の対象におけるベースラインの食物摂取量は、少なくとも４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日である。
【００４０】
実施形態において、対象の胴囲は、作動薬を投与することによって、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、対照（例えば、治療前の対象の胴囲）と比べて、減少が認められる。
【００４１】
実施形態において、対象の胴囲は、作動薬を投与することによって、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、対照（例えば、治療前の対象の胴囲）と比べて、少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、１０ｃｍまたはそれより多く）の減少が認められる。
【００４２】
実施形態において、対象の血圧（例えば、拡張期圧および／または収縮期圧）は、作動薬を投与したとしても、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、治療前の対象の血圧と比べて、検出可能な上昇は認められない。
【００４３】
実施形態において、対象の血圧（例えば、拡張期圧および／または収縮期圧）は、作動薬を投与することによって、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、治療前の対象の血圧と比べて、低下が認められる。
【００４４】
実施形態において、対象の収縮期圧は、作動薬を投与することによって、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、治療前の対象の血圧と比べて、少なくとも１〜３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも１ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇ、３ｍｍＨｇ、３．５ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ、４．５ｍｍＨｇ、５ｍｍＨｇ、５．５ｍｍＨｇ、６ｍｍＨｇ、６．５ｍｍＨｇ、７ｍｍＨｇ、またはそれ以上）の低下が認められる。
【００４５】
実施形態において、作動薬を投与することによって、対象の拡張期圧は、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、治療前の対象の血圧と比べて、少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４ｍｍＨｇ、７ｍｍＨｇ、７．５ｍｍＨｇ、８ｍｍＨｇ、８．５ｍｍＨｇ、９ｍｍＨｇ、９．５ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ以上）の低下が認められる。
【００４６】
実施形態において、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。
【００４７】
或る実施形態において、作動薬は、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ（例えば、植込み型輸液ポンプ）、または浸透圧送達系を介して投与される。
【００４８】
実施形態において、作動薬は、例えば皮下注射で、皮下に投与される。
【００４９】
或る態様において、本明細書に提供されている作動薬は、本明細書中に記載されている単位投薬量のものであり、その単位投薬量には０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、または５ｍｇの作動薬が含有されている。
【００５０】
実施形態において、単位投薬量には、０．５ｍｇの作動薬が含有されている。
【００５１】
実施形態において、単位投薬量には、１．０ｍｇの作動薬が含有されている。
【００５２】
実施形態において、単位投薬量には、１．５ｍｇの作動薬が含有されている。
【００５３】
実施形態において、単位投薬量は、注射（例えば、皮下注射）に適する。
【００５４】
実施形態において、単位投薬量は、注射（例えば、皮下注射）に適した送達デバイス内に配置される。
【００５５】
実施形態において、単位投薬量は、注射（例えば、皮下注射）に適したシリンジ、またはペンタイプ注入器内に配置される。
【００５６】
本明細書中に記載されている任意の方法によれば、実施形態において、症状の改善は下記の１つ以上を含む。
（ａ）  体重の減少；
（ｂ）  胴囲の減少；
（ｃ）  空腹レベルの減少；
（ｄ）  食物摂取量レベルの減少；
（ｅ）  安静時エネルギー消費量の減少または増加の不足；
（ｆ）  インシュリン耐性の低下；
（ｇ）  睡眠時無呼吸の減少；あるいは
（ｈ）  代謝症候群に関連する症状の減少。
【００５７】
別途規定されていない限り、本明細書中に用いられている全ての技術用語および科学用語は、本発明が帰属する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際に用いる方法および材料は、本明細書中に記載されているものと同様なものまたは等価なもので差し支えないが、好適な方法および材料については以下に記載する。本明細書において言及されている全ての公報、特許出願、特許および他の参照文献は、その全容が参照により援用されている。加えて、材料、方法および実施例は、あくまで例証を目的としたものであって、制限することを意図したものではない。見出し、小見出し、または番号もしくは文字付きの要素（ａ）、（ｂ）、（ｉ）等は、単に判読を容易にすることを目的に表してある。本文献中の見出しまたは番号もしくは文字付きの要素を使用するにあたって、工程または要素をアルファベット順で実行する必要もないし、あるいは該当の工程または要素を必ずしも互いに離散させる必要はない。本発明の他の特徴、目標および利点は、明細書および図面ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
定義
本明細書において「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は概して、測定値の性質または精度を想定し、測定された量に対する許容可能度の誤差を意味する。例示的な誤差の度合いは、所定の値または値の範囲２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【００５９】
本明細書において用いられている「取得する（Ａｃｑｕｉｒｅ）」または「取得（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」という用語は、物理的な実体、値またはナレッジ（ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ）を「直接的に取得することによって」あるいは「間接的に取得することによって」、物理的な実体、または値（例えば、数値、あるいは遺伝子型もしくは核酸またはポリペプチドについてのナレッジ（例えば、配列または突然変異状態についてのナレッジ）の所有権を得ることを指す。「直接的に取得する」とは、物理的なプロセスを実施して（例えば、合成方法または分析方法を実施して）、物理的な実体、値またはナレッジを得ることを意味する。「間接的に取得する」とは、別の当事者または供給元（例えば、物理的な実体、値もしくはナレッジを直接的に取得するサードパーティの実験室）から物理的な実体、値またはナレッジを受け取ることを指す。
物理的な実体を直接的に取得する工程は、開始材料等の物理的な物質における物理的な変化を伴うプロセスを実施することを含む。例示的な変化としては、２種以上の開始材料から物理的な実体を作製し、物質を剪断または断片化し、物質を分離または精製し、２つ以上の別々の実体を組み合わせて混合物を生じさせ、共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することを含む化学反応を実行することを含む。値またはナレッジを直接的に取得する工程は、試料もしくは別の物質における物理的な変化を伴うプロセスを実施することを含む。
例としては、例えば、試料、検体または試薬等の物質における物理的な変化を含む分析プロセス（時には本明細書中で「物理的な分析」と呼ばれる）を実施すること；分析方法（例えば、下記工程のいずれか１つ以上を含む方法）を実施することが挙げられる。
・或る物質（検体もしくは断片またはこれらの他の誘導体等）を別の物質から分離あるいは精製する工程；
・検体もしくは断片またはこれらの他の誘導体を、別の物質（例えば、緩衝液、溶媒、または反応物）と結合する工程；
・あるいは、例えば、検体の第１および第２の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することによって、あるいは試薬もしくは断片またはこれらの他の誘導体の構造を変更（例えば、試薬の第１および第２の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成）することによって、検体もしくは断片またはこれらの他の誘導体の構造を変更する工程。
【００６０】
本明細書において、用語「肥満」とは、肥満度指数（ＢＭＩ）が、連邦防疫センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ）が「肥満」として規定した範囲内にある対象（例えば、ＵＲＬ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｏｂｅｓｉｔｙ／ｄｅｆｉｎｉｎｇ．ｈｔｍｌ、およびｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｏｂｅｓｉｔｙ／ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ／ｄｅｆｉｎｉｎｇ．ｈｔｍｌ（最終アクセス日付：２０１５年８月１９日）参照）、あるいは「米国国立保健研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）が制定した「成人の体重過多および肥満の認定、評価、治療に関する臨床ガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ）」により規定された対象を指す。ＢＭＩは、対象の体重（例えばキログラム（ｋｇ）数）を、対象の身長（例えばメートル（ｍ）数）の２乗で除算することによって得られる。例えば、成人においてＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の場合、肥満と見なされる。例えば、成人においてＢＭＩが２５．０〜２９．９ｋｇ／ｍ２なら体重過多と見なされ；成人においてＢＭＩが１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ２なら正常または健康体重の範囲と見なされ；成人においてＢＭＩが１８．５ｋｇ／ｍ２未満なら低体重と見なされる。例えば、成人で身長が５フィート９インチ（約１７５．２６ｃｍ）、体重が２０３ポンド（約９２．０７ｋｇ）以上の場合、肥満と見なされる。子供および１０代における肥満とは、同じ年齢および性別の子供ならびに１０代においては、対象のＢＭＩが８５〜９５パーセンタイルまたはそれを超える値を指す。
【００６１】
「重度の肥満」である対象、または「重度肥満症」を有する対象とは、対象のＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２もしくはそれ以上（例えば、４０ｋｇ／ｍ２）、またはそれを超える値であることを指す。例えば、重度肥満の対象は、理想体重（正常体重、健康体重）を基準としたときにその１００％を超える。
【００６２】
本明細書において、例えば早発性肥満における「早期発症（ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ）」とは、例えば、成人前（例えば、小児期、対象が１８歳未満のとき、またはそれより年少期に（例えば、１８歳、１７歳、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、２歳もしくは１歳またはそれ未満のとき、あるいは青年期に（例えば、子供が１２歳未満のとき、または子供が６歳未満のとき等）の対象において起こる、或る障害の発症（本明細書中に記載されている肥満等の障害における、１以上の症状の初発等）を指す。
【００６３】
本明細書において、用語「代謝症候群」とは、一群の症状が併発して、冠状動脈疾患、発作、およびＩＩ型糖尿病のリスクが増大することを指す。米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および米国心肺血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によれば、代謝症候群（別称：症候群  Ｘ）を呈するのは、対象が下記徴候のうちの３つ以上を有する場合である。
１）血圧が１３０／８５ｍｍＨｇに等しいかまたはそれより高いこと；
２）空腹時血糖が１００ｍｇ／ｄＬに等しいかまたはそれより高いこと；
３）胴囲（ウエスト周囲長）が大きい、すなわち
−男性の場合、４０インチ（約１０１．６ｃｍ）に等しいかまたはそれより大きいこと；
−女性の場合、３５インチ（約８８．９ｃｍ）に等しいかまたはそれより大きいこと；
４）ＨＤＬコレステロールが低い、すなわち
−男性の場合、４０ｍｇ／ｄＬ未満であること；
−女性の場合、５０ｍｇ／ｄＬ未満であること；
５）  トリグリセリドが１５０ｍｇ／ｄＬに等しいかまたはそれより高いこと。代謝症候群は、対象の血圧、血中グルコース値、ＨＤＬコレステロール値、ＬＤＬコレステロール値、総コレステロール値、およびトリグリセリド値を試験することによって、診断できる。
【００６４】
本明細書において、用語「作動薬」とは、その標的（例えばＭＣ４Ｒ）と相互作用（例えば、結合）した際に、ＭＣ４Ｒのシグナル伝達活性を、その基底レベルを超えるように上昇させる、天然起源もしくは合成の任意の化学化合物を指す。作動薬は、超作動薬（すなわち、標的受容体の内在性作動薬を超越する最大の応答を生ずる能力があり、それゆえ効力が１００％を上回る化合物）、全的作動薬（すなわち、受容体の占有および活性化に続いて、最大応答を誘発する化合物）、あるいは部分作動薬（すなわち、受容体を活性化できるが、受容体系の最大応答を誘発できない化合物）でありうる。
【００６５】
本明細書において「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、下記成果：
例えば、対照（治療前の体重または事前定義済の体重等）と比べて、体重（例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）および／または体重を基準に測定）を減少させること；
例えば、対照（胴囲、治療前のまたは事前定義済の胴囲等）と比べて、胴囲を減少させること；例えば、対照（治療前の空腹レベルまたは事前定義済の空腹レベル）と比べて、空腹レベルを低下させること；
例えば、対照（治療前のＲＥＥまたは事前定義済のＲＥＥ等）と比べて、安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を上昇させること；例えば、対照レベル（治療前のまたは事前定義済の食物摂取量等）と比べて、食物摂取量を減少させること；
本明細書中に記載されている障害（肥満、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病性の病態、ヘモグロビンＡ１Ｃ（Ｈｂ１Ａｃ）血中濃度６％超、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン非感受性もしくはグルコース不耐症等の、本明細書中に記載されている障害に関連する臨床症状または適応症を、寛解あるいは改善すること；
肥満および／もしくは肥満に関連する適応症の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防すること；
あるいは肥満もしくは肥満に関連する適応症の発症または進展を幾分かまたは全面的に遅延させるか、阻害するか、または予防すること；
のうちの１つ以上を達成する工程を含む。
肥満の進行を遅延させるか、阻害するかまたは予防する工程は、例えば、対象が正常体重から肥満へと進行するのを遅延させるか、阻害するか、または予防することを含む。実施形態において、対照とは、本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬で治療する前に測定されたパラメータの値または事前定義済の値である。用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、代謝症候群に関連する冠状動脈疾患、発作およびＩＩ型糖尿病に対するリスクを幾分かまたは全面的に低減すること、ならびに、代謝症候群（例えば、上記５つの適応症のうちのいずれか１つ以上に関連する代謝症候群）の臨床症状もしくは徴候を寛解または改善することを更に含む。例えば、用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、代謝症候群に関連するパラメータ（インシュリン耐性、グルコースクリアランス等）の進行を遅延させるか、阻害するか、または予防する、ならびに心血管疾患のパラメータ（心拍数および血圧等）を含む。
【００６６】
本明細書において「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」には、本明細書中に記載されているパラメータ等の、或るパラメータにおける低減が包含される場合がある。例えば、この用語によって包含されるパラメータ（例えば活性）の阻害率は、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、またはそれ以上でありうる。したがって、阻害は必ずしも１００％であるとは限らない。
【００６７】
「予防治療（Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、肥満が発症する前に、肥満の発生を予防、阻害、または低減する治療を指す。
【００６８】
本明細書において、用語「対象」とは、例えば、ヒト等の哺乳動物のことを指す。また、対象は、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、およびこれらに類するもの）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびこれらに類するもの）、ならびに実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、およびこれらに類するもの）を指す場合もある。
【００６９】
本明細書において、用語「突然変異」とは、野生型配列とは比較対照的に、遺伝子の改変核酸配列、またはこれらの断片のことを指す場合がある。例えば、突然変異には、点突然変異、フレームシフト変異、ミスセンス変異、反転、欠失、挿入、短縮、染色体転位が包含される場合がある。実施形態において、突然変異によって、非機能性タンパク質、活性が低減されたタンパク質（または部分機能性タンパク質）、または活性が改変されたタンパク質をコードする遺伝子もしくはこれらの断片が生ずる場合がある。例えば、「機能欠損（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」突然変異とは、その野生型の対応物に比べて（例えば、非機能性タンパク質の活性が、その野生型の対応物に比べて、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満またはそれより低い値に）活性が実質的に低減された、非機能性タンパク質をコードする遺伝子またはこれらの断片を生ずる、突然変異を指す。例えば、「部分的な機能欠損（ｐａｒｔｉａｌ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」突然変異とは、その野生型の対応物に比べて（例えば、部分機能性タンパク質が、その野生型の対応物の活性の５０％未満ないし１０％超に）活性が低下した、部分機能性タンパク質をコードする遺伝子またはこれらの断片を生ずる、突然変異を指す。
【００７０】
本明細書において「単位投薬量」とは、治療の対象となる対象向けの単位用量として適した、物理的な離散単位を指す。各単位には、必要な医薬担体に関連する所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性化合物が含まれる。
【００７１】
本明細書において「投薬量」とは、治療剤の分量または量のことを指す。
一部の実施形態において、投薬量とは、単回投与（例えば、単回注射、単回注入または１以上の単位投薬量の単回投与）で、対象に投与される量のことを言う。実施形態において、投薬量とは、複数回の投与（例えば、複数回注射、複数回注入または１以上の単位投薬量の複数回投与）で、対象に投与される量のことを言う。
他の実施形態において、投薬量とは、或る期間（例えば、１日当たり）を単位よして対象に投与された総量のことを指す場合がある。そのような実施例において投薬量は、典型的には「１日投薬量」と呼ばれ、つまり、１日当たりの量に換算された投薬量のことを言う。
【００７２】
本明細書において「空腹」または「空腹レベル」とは、対象の食欲、食物消費に対する欲求、または食物の必要性を感知することを指す。実施形態において、空腹スコアを得る尺度を使用することによって、対象の空腹または空腹レベルを定量化することが可能である。実施形態において、空腹の尺度を基準に、対象が耐え難い空腹感を感じる頻度が高いほど（例えば、頻繁または常時である場合）、高いスコアが割り当てられるのに対して、対象が耐え難い空腹感を感じる頻度が低いほど（例えば、時折または皆無である場合）、低いスコアが割り当てられる。例えば、Ｓｉｂｉｌｉａ著「Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃｏｌ  Ｔｏｐｉｃｓ」１９（２０１０年）、第２巻、３４１〜３５４頁を参照のこと。例えば、リッカート空腹尺度を使用して、０〜１０ポイント（０＝空腹感無し；１０＝深刻な空腹感）のスコアを割り当てることもできる。他の実施例において、リッカート空腹尺度を使用して、１〜４ポイントのスコアを割り当てることもできる。このリッカート空腹尺度において、対象が耐え難い空腹を感じる頻度が皆無である場合には、スコア＝１が割り当てられ、対象が耐え難い空腹を感じる頻度が時折である場合には、スコア＝２が割り当てられ、対象が耐え難い空腹を感じる頻度が頻繁である場合には、スコア＝３が割り当てられ、且つ対象が耐え難い空腹を感じる頻度が常時である場合には、スコア＝４が割り当てられる。同文献参照。
【００７３】
障害
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている本方法および組成物に従って、ＭＣ４Ｒ作動薬（例えば、本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬を使用して、障害（例えば、代謝障害、例えば、肥満、過食症、または代謝症候群を治療する。
プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）
【００７４】
プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）は、稀な遺伝性疾患であり、米国における罹患率は概ね、患者８，０００例中１例、ないし２５，０００例中１例である。ＰＷＳは、生理的に食べたいという衝動に駆られ、ひいては重度肥満症および他の合併症を招来する重度の過食症を、特質としている。肥満は、ＰＷＳ患者にとって健康上最大の脅威の１つであり、過食症は、ＰＷＳ患者が自立して生きる能力を損なってしまい、過食を予防するうえで高コスト且つ恒常的な監督を必要とする。これらの患者は、監督を受けない限り、病的な肥満によって引き起こされる窒息、胃破裂または合併症を起こし、時期尚早の死亡に帰結する可能性が高い。現在、ＰＷＳに関連する肥満および過食症に対しては、認可済の治療は存在しない。
【００７５】
ＰＷＳの諸症状としては、乳児の低血圧症で成長障害を伴うもの、急速な体重増加、および小児期における過食のほか、知的障害、発達遅延、低身長、生殖機能不全が挙げられる。ＰＷＳに対する診断基準は、例えば、Ｈｏｌｍら著「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ」９１（１９９３）：３９８〜４０２に記載されている。
【００７６】
予後
実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、例えば、対照と比較して、対象における重量（例えば、体重）の減少、空腹レベルの低下、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）減少の非検出、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）の増加、毎日／毎週／毎月食物摂取量の減少、対象の胴囲の減少、血圧上昇の非検出、または血圧の低下、のうちの１つの以上の予後に帰結する。
【００７７】
実施形態において、対照とは、対象において、ＭＣ４Ｒ作動薬を投与（この作動薬で治療）する前のパラメータの測定値である。実施形態において、対照は、事前定義済の値、例えば、平均的な肥満の人の母集団におけるパラメータの値（例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別；または以前の時点で（例えば、以前の来診時に、医師、医療施設または実験室等で）対象において測定されたパラメータの値）である。
【００７８】
実施形態において、対象の予後（例えば、与えられたパラメータにおける減少、増加、減少の非検出、または増加の非検出）は、ＭＣ４Ｒ作動薬での治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、またはそれ以上経過した時点で測定される。他の実施形態において、対象の予後（例えば、与えられたパラメータにおける減少、増加、減少の非検出、または増加の非検出）は、治療経過中の時間的期間にわたって（例えば、１〜２週間、２〜４週間、４〜６週間、６〜８週間、８〜１２週間、または１２〜１６週間またはそれより長期の期間にわたって）測定される。
【００７９】
実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、対象における体重（例えば、対象の治療前の体重または事前定義済の体重、例えば、治療的な介入を受けなかった対象と同じくらいの年齢および同じ性別の肥満のヒト母集団の平均体重、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の体重）は、対照と比べて、減少が認められる。実施形態において、減量は、１週間の治療後に約０．５〜１ｋｇから０．５〜３ｋｇ、２週間の治療後に約１ｋｇ〜６ｋｇ、４週間の治療後に約２ｋｇ〜１２ｋｇ、８週間の治療後に約４ｋｇ〜２４ｋｇ、または１６週間の治療後に約８ｋｇ〜４８ｋｇである。実施形態において、減量は、例えば、１〜２週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、２〜４週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、４〜８週間の治療またはそれより長期の期間にわたって、８〜１６週間の治療、または１６〜３２週間の治療またはそれより長期にわたって約０．５〜２ｋｇ／週（例えば、約２ｋｇ／週）の減量速度である。
【００８０】
例えば体重等の重量の測定は、当該技術分野における標準の方法を用いて実施することが可能である。
【００８１】
実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、対象における空腹レベル（例えば、対象の治療前の空腹レベルまたは事前定義済の空腹レベル、例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別の肥満の人の母集団の平均空腹レベル、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の空腹レベル）は、対照と比べて低下する。実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、対象における空腹感が消える。
【００８２】
実施形態において、空腹は、本明細書中に記載されているリッカート空腹尺度（０〜１０の範囲）等の尺度で測定される。実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、対象における空腹スコア（例えば、対象の治療前の空腹レベルまたは事前定義済の空腹レベル、例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別の肥満の人の母集団の平均空腹レベル、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の空腹レベル）は、対照と比べて、低下が認められる。実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、リッカート空腹尺度に対するスコア（例えば、対象の治療前の空腹レベルまたは事前定義済の空腹レベル、例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別の肥満の人の母集団の平均空腹レベル、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の空腹レベル）が、例えば、対照に比べて、スコアが少なくとも１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、５ポイント、６ポイント、７ポイント、８ポイント、９ポイントまたは１０ポイントの低下が認められる。実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、治療後にリッカート空腹尺度のスコア＝０になる。
【００８３】
実施形態において、空腹レベルの低下は、１〜２週間またはそれより長期の治療を経た後、２〜４週間またはそれより長期の治療を経た後、４〜８週間またはそれより長期の治療を経た後、または８〜１６週間またはそれより長期の治療を経た後に、測定／観察される。
【００８４】
ＲＥＥは、対象の基礎代謝率の尺度であり（例えば、Ｃｈｅｎら「Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ）」１００．４（２０１５年）：１６３９〜４５頁に記載されている方法を用いて定量することが可能である。実施形態において、対象を治療後（例えば、３日、４日、５日、６日、７日、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上を経た後）の或る時点で、全部屋の間接的熱量計（代謝室とも呼ばれる）に入れて、ＲＥＥを定量する場合がある。実施形態において、ＲＥＥは３０分間の測定期間で測定され、幾つかの事例では、３０分×数期間分から導き出されたＲＥＥ値を平均化することによって、平均ＲＥＥを算出する。実施形態において、ＲＥＥは、１０〜１２時間の絶食期間後に、熱的に中性な状態にて（例えば、２５℃付近で）、対象が、心因性ストレスまたは身体的なストレスなしで覚醒しているときに定量できる。実施形態において、ＲＥＥは、単位時間（例えば、ｋｃａｌ／時またはｋｃａｌ／日）当たりのエネルギー単位で測定される。実施形態において、ＲＥＥは、例えば、実施例に記載されている対象における除脂肪体重のｋｇ数（例えば、ＲＥＥ／除脂肪量のｋｇ数）を基準とした相対的な値として測定される。
【００８５】
実施形態において、対象のエネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ））は、本明細書中に記載されている方法を用いたとしても、毎時、毎日（例えば、２４時間単位）、毎週（例えば、７日単位）、または毎月（例えば、３０日単位）の期間にわたって、例えば、治療後３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上を経て測定されたときに、対照のＲＥＥ（例えば、対象の治療前のＲＥＥまたは事前定義済のＲＥＥ、例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別、且つ体重に関して正規化された肥満のヒト母集団の平均ＲＥＥ、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象のＲＥＥ）と比べて、変化がないかまたは減少が認められない。
【００８６】
実施形態において、対象のエネルギー消費量（例えば、除脂肪体重（ｋｇ）当たりの安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ））は、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、毎時、毎日（例えば、２４時間単位）、毎週（例えば、７日単位）、または毎月（例えば、３０日単位）の期間にわたって、例えば、治療後３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上を経て測定されたときに、対照のＲＥＥ（例えば、対象の治療前のＲＥＥまたは事前定義済のＲＥＥ、例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別の肥満のヒト母集団の平均ＲＥＥ、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象のＲＥＥ）と比べて、検出可能な変化がない、あるいは検出可能な減少が認められない。
【００８７】
実施形態において、対象のエネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ））は、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、毎時、毎日（例えば、２４時間単位）、毎週（例えば、７日単位）、または毎月（例えば、３０日単位）の期間にわたって、例えば、治療後３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上を経て測定されたときに、対照のＲＥＥ（例えば、対象の治療前のＲＥＥまたは事前定義済のＲＥＥ、例えば、対象と同じくらいの年齢および同じ性別で、且つ体重に関して正規化された肥満のヒト母集団の平均ＲＥＥ、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象のＲＥＥ）と比べて、エネルギー消費量の増加が認められる。
【００８８】
実施形態において、対象のＲＥＥは、３日、４日、５日、６日、７日、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれを超える治療を経た後に測定されたときに、少なくとも２０ｋｃａｌ／日（例えば、少なくとも２０ｋｃａｌ／日、３０ｋｃａｌ／日、４０ｋｃａｌ／日、５０ｋｃａｌ／日、６０ｋｃａｌ／日、７０ｋｃａｌ／日、８０ｋｃａｌ／日、９０ｋｃａｌ／日、１００ｋｃａｌ／日、１１０ｋｃａｌ／日、１２０ｋｃａｌ／日、１３０ｋｃａｌ／日、１４０ｋｃａｌ／日、１５０ｋｃａｌ／日以上）の増加が認められる。
【００８９】
実施形態において、対象のＲＥＥは、例えば、治療後、３日、４日、５日、６日、７日、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上を経た後に測定されたときに、治療前の対象のＲＥＥに比べて、少なくとも２％（例えば、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％またはそれ以上）の増加が認められる。
【００９０】
実施形態において、例えば、成人の対象の場合、対象のＲＥＥ（例えば、成人の対象）は、ＭＣ４Ｒ作動薬で治療した後（例えば、３日、４日、５日、６日、７日、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれを超える治療後）に、少なくとも１８００ｋｃａｌ／日（例えば、少なくとも１８００ｋｃａｌ／日、１８２５ｋｃａｌ／日、１８５０ｋｃａｌ／日、１８７５ｋｃａｌ／日、１９００ｋｃａｌ／日、１９２５ｋｃａｌ／日、１９５０ｋｃａｌ／日、１９７５ｋｃａｌ／日、２０００ｋｃａｌ／日、２０２５ｋｃａｌ／日、２０５０ｋｃａｌ／日、２１００ｋｃａｌ／日、２１５０ｋｃａｌ／日、２２００ｋｃａｌ／日、２２５０ｋｃａｌ／日、２３００ｋｃａｌ／日、２４００ｋｃａｌ／日、またはそれ以上）の増加が認められる。実施形態において、例えば、小児の患者の場合、対象のＲＥＥ（例えば、小児の対象）は、ＭＣ４Ｒ作動薬で治療した後（例えば、３日、４日、５日、６日、７日、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれを超える治療後）に、少なくとも２００ｋｃａｌ／日（例えば、少なくとも２００ｋｃａｌ／日、２２５ｋｃａｌ／日、２５０ｋｃａｌ／日、２７５ｋｃａｌ／日、３００ｋｃａｌ／日、３２５ｋｃａｌ／日、３５０ｋｃａｌ／日、３７５ｋｃａｌ／日、４００ｋｃａｌ／日、４５０ｋｃａｌ／日、５００ｋｃａｌ／日、またはそれ以上）の増加が認められる。
【００９１】
実施形態において、対象の食物摂取量は、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、例えば、食物摂取量を、毎日の食物摂取量、あるいは２４時間もしくは１週間の期間にわたる食物摂取量として測定した場合に、対照（例えば、治療前の対象の食物摂取量、または事前定義済の食物摂取量レベル、例えば、平均的な肥満の人の母集団の食物摂取量、あるいは以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の食物摂取量）と比べて、減少が認められる。実施形態において、例えば成人の対象の場合、例えば、毎日の食物摂取量、あるいは２４時間もしくは１週間もしくは３０日またはそれより長い期間にわたる食物摂取量は、少なくとも１００キロカロリー（例えば、少なくとも１００キロカロリー、１２５キロカロリー、１５０キロカロリー、１７５キロカロリー、２００キロカロリー、２２５キロカロリー、２５０キロカロリー、２７５キロカロリー、３００キロカロリー、３２５キロカロリー、３５０キロカロリー、３７５キロカロリー、４００キロカロリー、４２５キロカロリー、４５０キロカロリー、４７５キロカロリー、５００キロカロリー、５２５キロカロリー、５５０キロカロリー、５７５キロカロリー、６００キロカロリー、１０００キロカロリーまたはそれより多く）の減少が認められる。実施形態において、約１歳の小児の対象における平均食物摂取量は、例えば、ＭＣ４Ｒ作動薬で治療した後に、ベースラインである約１００ｋｃａｌ／ｋｇ／日またはそれ以上から、約９０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、８０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、７０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、６０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、５０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、２０ｋｃａｌ／ｋｇ／日もしくは１０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、またはそれ未満に減らすことが可能である。実施形態において、青年期後期の小児の対象における平均食物摂取量は、例えば、ＭＣ４Ｒ作動薬で治療した後に、ベースラインである約４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日またはそれ以上から、約３５ｋｃａｌ／ｋｇ／日、３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、２０ｋｃａｌ／ｋｇ／日もしくは１０ｋｃａｌ／ｋｇ／日、またはそれ未満に減らすことが可能である。
【００９２】
食物摂取量は、例えば、Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ著「Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」８．７Ａ（２００５）：１１００〜０７頁に記載されている標準の方法によって定量することができる。
【００９３】
実施形態において、対象の胴囲は、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、対照（例えば、治療前の対象の胴囲、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の胴囲と比べて、減少が認められる。
【００９４】
実施形態において、対象（例えば、成人の対象）における胴囲は、治療開始後に１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間またはそれより長期を経て測定されたときに、対照（例えば、対象の治療前の胴囲または事前定義済の胴囲、例えば、同じくらいの年齢および同じ性別の肥満の人の母集団の胴囲、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の胴囲）と比べて、少なくとも２ｃｍ（例えば、少なくとも２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、１０ｃｍまたはそれ以上）の減少が認められる。
【００９５】
実施形態において、胴囲は、標準の方法を使用して測定される。実施形態において、胴囲は、対象の胴体中央部周囲（例えば、対象の腹部の周囲）の最大周長である。他の実施形態において、胴囲は、自然なウエストの周囲（例えば、一番下の肋骨から寛骨の頂上まで）、臍、または胴体中央部の最も幅狭な箇所の測定である。
【００９６】
実施形態において、対象の血圧（例えば、拡張期圧および／または収縮期圧）は、本明細書中に記載されている方法を用いたとしても、治療開始後１週間目、２週間目、３週間目、４週間目、５週間目、６週間目、７週間目、８週間目、９週間目、１０週間目またはそれ以上を経て血圧を測定されたときに、対照の血圧（例えば、対象の治療前の血圧または事前定義済の血圧、例えば、同じくらいの年齢および同じ性別の肥満の人の母集団の平均血圧、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の血圧）と比べて、検出可能な上昇は認められない。
【００９７】
実施形態において、対象の血圧（例えば、拡張期圧および／または収縮期圧）は、本明細書中に記載されている方法を用いることによって、治療開始後１週間目、２週間目、３週間目、４週間目、５週間目、６週間目、７週間目、８週間目、９週間目、１０週間目またはそれ以上を経て測定されたときに、対照の血圧（例えば、対象の治療前の血圧または事前定義済の血圧、例えば、同じくらいの年齢および同じ性別の肥満の人の母集団の平均血圧、または以前の測定での（例えば、以前の来診時の）対象の血圧）に比べて、低下が認められる。
【００９８】
実施形態において、血圧の（例えば、収縮期圧）は、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間以上を経た時点で測定されたときに、治療前の対象の血圧と比べて、少なくとも１ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇまたは３ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも３ｍｍＨｇ、３．５ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ、４．５ｍｍＨｇ、５ｍｍＨｇ、５．５ｍｍＨｇ、６ｍｍＨｇ、６．５ｍｍＨｇ、７ｍｍＨｇまたはそれ以上）の減少が認められる。
【００９９】
実施形態において、血圧（例えば、拡張期圧）は、治療開始後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間以上を経た時点で測定されたときに、治療前の対象の血圧と比べて、少なくとも４ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも４ｍｍＨｇ、７ｍｍＨｇ、７．５ｍｍＨｇ、８ｍｍＨｇ、８．５ｍｍＨｇ、９ｍｍＨｌｇ、９．５ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の減少が認められる。
【０１００】
実施形態において、本明細書中に記載されている方法を用いたとしても、心拍数または血圧に有害な効果は及ばない。
【０１０１】
対象
本明細書中に記載されている任意の方法によれば、或る特定の実施形態において、対象（例えば、本明細書中に記載されている作動薬）を投与する前に（例えば、作動薬を処方した時点で、または最初に投与した時点で）肥満である。実施形態において、対象は、本明細書中に記載されている作動薬を投与する前に（例えば、作動薬を処方する時点で、または作動薬を初めて投与する時点で）、重度肥満の小児患者、または成人患者である。実施形態において、対象は、本明細書中に記載されている作動薬（例えば、本明細書中に記載されている作動薬）を投与する前に（例えば、作動薬を処方した時点で、または最初に投与した時点で）肥満である。
【０１０２】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象（例えば、成人の対象）の肥満度指数（ＢＭＩ）は、２５ｋｇ／ｍ２超または３０ｋｇｍ２超（例えば、２５ｋｇ／ｍ２以上、２６ｋｇ／ｍ２以上、２７ｋｇ／ｍ２以上、２８ｋｇ／ｍ２以上、２９ｋｇ／ｍ２以上、３０ｋｇ／ｍ２以上、３１ｋｇ／ｍ２以上、３２ｋｇ／ｍ２以上、３３ｋｇ／ｍ２以上、３４ｋｇ／ｍ２以上、３５ｋｇ／ｍ２以上、３６ｋｇ／ｍ２以上、３７ｋｇ／ｍ２以上、３８ｋｇ／ｍ２以上、３９ｋｇ／ｍ２以上、４０ｋｇ／ｍ２以上、４１ｋｇ／ｍ２以上、４２ｋｇ／ｍ２以上、４３ｋｇ／ｍ２以上、４４ｋｇ／ｍ２以上、４５ｋｇ／ｍ２以上、４６ｋｇ／ｍ２以上、４７ｋｇ／ｍ２以上、４８ｋｇ／ｍ２以上、４９ｋｇ／ｍ２以上、５０ｋｇ／ｍ２以上、またはそれより大きい値）である。
【０１０３】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方する時点での、または第１の投与の時点での）、対象（例えば、小児の対象）の肥満度指数（ＢＭＩ）は、８５〜９５パーセンタイルより高い。
【０１０４】
実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象の体重は、少なくとも約５ｋｇ、例えば、少なくとも約５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇ、１００ｋｇ、１１０ｋｇ、１２０ｋｇ、１３０ｋｇ、１４０ｋｇ、１４５ｋｇ、１５０ｋｇ、１５５ｋｇ、１６０ｋｇ、１６５ｋｇ、１７０ｋｇ、１７５ｋｇ、１８０ｋｇ、１８５ｋｇ、１９０ｋｇ、２００ｋｇ、２０５ｋｇ、２１０ｋｇ、２１５ｋｇ、２２０ｋｇ以上、またはそれより大きい値）である。実施形態において、作動薬を投与する前の（例えば、作動薬を処方した時点での、または最初に投与した時点での）対象の体重は、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも６０ｋｇ、または少なくとも１００ｋｇである。
【０１０５】
実施形態において、対象は、成人、例えば、１８歳、またはそれを超える年齢（例えば、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２６歳、２７歳、２８歳、２９歳、３０歳、３１歳、３２歳、３３歳、３４歳、３５歳、３６歳、３７歳、３８歳、３９歳、４０歳、４１歳、４２歳、４３歳、４４歳、４５歳、４６歳、４７歳、４８歳、４９歳、５０歳、５１歳、５２歳、５３歳、５４歳、５５歳、５６歳、５７歳、５８歳、５９歳、６０歳、６１歳、６２歳、６３歳、６４歳、６５歳、６６歳、６７歳、６８歳、６９歳、７０歳、またはそれを超える年齢）である。
【０１０６】
実施形態において、対象は、小児の対象、例えば、１８歳またはそれ未満（例えば、１８歳、１７歳、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、２歳もしくは１歳、またはそれ未満）の年齢である。
【０１０７】
更に別の態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるメラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出す方法を提供する。本方法は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を対象に投与する工程を含む。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるメラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出す方法を提供するものである。本方法は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を対象に投与する工程を含み、本化合物は、選択的なメラノコルチン４受容体作動薬である。
【０１０９】
更なる態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるメラノコルチン受容体から作動薬効果または拮抗薬効果を導き出す方法を提供するものである。本方法は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を対象に投与する工程を含み、本化合物は、選択的なメラノコルチン４受容体作動薬である。
【０１１０】
更に別の態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるメラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出す方法を提供する。本方法は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を対象に投与する工程を含み、本化合物は、選択的なメラノコルチン４受容体作動薬である。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、全身性炎症、炎症性腸疾患、脳炎、敗血症および敗血症性ショック等の急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは医学的状態の治療方法を提供する。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、関節リウマチ、痛風性関節炎および多発性硬化症等の疾患もしくは医学的状態を、自己免疫要素で治療する方法を提供する。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、体重増加を伴う代謝疾患もしくは医学的状態、肥満、摂食障害およびプラダー・ウィリー症候群等の治療方法を提供する。上述の方法の更なる態様において、治療される疾患または病態は、肥満である。上述の方法のなお更なる態様において、治療される疾患または病態は、過食症および／または肥満により特徴付けられる摂食障害である。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらを組み合わせた方法を提供するものである。或る実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を誘発することによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらを組み合わせた方法を提供するものである。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を誘発することによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらの組み合わせの方法を提供するものである。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらを組み合わせた方法を提供するものである。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体からアゴニス効果を導き出すことによって、食物摂取量の減少、体重の減少、またはこれらを組み合わせた方法を提供するものである。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与することによって、体重を損なうことなしに食欲を低減する方法を提供する。別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与することによって、食物消費を減らすと同時に体重を減らす方法を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、生殖的または性的な医学的状態（例えば、子宮内膜症、子宮出血、性的機能不全、勃起障害、および女性における性的応答の減退の治療方法）を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、生物に対する治療もしくは侵襲に起因する疾患または医学的状態（例えば、臓器移植拒絶、虚血傷害、再灌流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的もしくは永続的な硬直化または透析による体重減少で、化学療法、放射線療法、一時的もしくは永続的な硬直化、および透析からなる群から選択される医学的手技に起因するもの）を、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、治療する方法を提供する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を誘発することによって、心血管疾患もしくは医学的状態（例えば、出血性ショック、心臓性ショック、血液量減少ショック、心血管障害および心臓性カヘキシー）の治療方法を提供する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、肺疾患もしくは医学的状態（例えば、急性呼吸困難症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息の治療方法を提供する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、免疫寛容を増強する方法、またはアレルギーを治療する方法を提供するものである。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与することによって、皮膚科疾患もしくは医学的状態（例えば、乾癬、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症、皮膚色素沈着の枯渇、座瘡およびケロイド形成の治療方法を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を誘発することによって、行動、中枢神経系もしくは神経性の疾患または医学的状態（例えば、苦悶、憂鬱、記憶機能障害および神経障害性疼痛の治療方法を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を誘発することによって、腎臓疾患もしくは医学的状態（例えば、腎臓のカヘキシーおよびナトリウム尿排泄亢進の治療方法を提供する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、正常化または恒常性の活性（例えば、卵巣重量、胎盤発生、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児の発育、出産、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、生殖腺発達、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および挙動、痛覚、神経保護および神経成長）の調節方法を提供するものである。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、正常化または恒常性の活性（例えば、骨代謝、骨形成および骨発達）を調節する方法を提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩類を投与して、メラノコルチン受容体から作動薬効果を導き出すことによって、アルコール消費の抑制、アルコール消費の低減、アルコール依存症の治療、または過度の飲酒の処置の方法を提供する。上述の方法の更なる態様において、本化合物は、選択的なメラノコルチン４受容体作動薬である。
【０１２９】
更なる態様において、本発明は、急性および慢性炎症性疾患、例えば、全身性炎症、炎症性腸疾患、脳炎、敗血症および敗血症性ショック；自己免疫要素を有する疾患、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎および多発性硬化症；体重増加を伴う代謝疾患および医的障害、例えば、肥満、摂食障害およびプラダー・ウィリー症候群；重量減少を伴う代謝疾患および医的障害、例えば、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、カヘキシー、癌性カヘキシーおよび虚弱高齢者における衰弱；糖尿病ならびに糖尿病学的に（ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉｃａｌ）関連する病気および糖尿病の合併症、例えば、網膜障害；新生物性増殖、例えば、皮膚癌および前立腺癌；生殖的または性的な医学的状態、例えば、女性における子宮内膜症および子宮出血、性的機能不全、勃起障害、ならびに女性における性反応の減退；生物に対する治療もしくは侵襲に起因する疾患または医学的状態、例えば、臓器移植拒絶、虚血傷害、再灌流傷害、脊髄損傷および創傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的もしくは永続的な硬直化または透析による体重減少；心血管疾患または病態、例えば、出血性ショック、心臓性ショック、血液量減少ショック、心血管障害および心臓性カヘキシー；肺疾患または病態、例えば、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息および肺線維症；免疫寛容の増進、および免疫系に対する攻撃、例えば、或るアレルギーまたは臓器移植拒絶に関連するもの；皮膚科疾患および病態、例えば、乾癬、皮膚色素沈着の枯渇、座瘡、ケロイド形成および皮膚癌）の治療；行動障害、中枢神経系障害および神経障害、例えば、苦悶、憂鬱、記憶機能障害、および神経障害性疼痛；および腎臓の病態または疾患、例えば、腎臓のカヘキシーおよびナトリウム尿排泄亢進の治療；からなる群から選択される疾患および／または医学的状態の治療に有用な薬品を製造する目的で、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による治療的有効量のメラノコルチン４受容体作動薬化合物、またはその医薬的に許容される塩類の使用法を、提供するものである。
【０１３０】
更なる態様において、本発明は、上に定義されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による治療的有効量のメラノコルチン４受容体作動薬化合物、またはその医薬的に許容される塩類の使用法を、正常化または恒常性の活性（例えば、卵巣重量、胎盤発生、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児の発育、出産、精子形成、生殖腺発達、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および挙動、痛覚、神経保護、神経成長、骨代謝、骨代謝、骨形成ならびに骨発達）の調節に有用な、薬品製造の用途に対応すべく提供する。
【０１３１】
当然のことながら、メラノコルチン受容体を利用する正常な生理学的プロセスおよび病態生理的プロセスの両方を扱う治療的介入もまた、想到される。
【０１３２】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、メラノコルチン受容体（ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ）のうちの少なくとも１つに対するリガンドであり、これらメラノコルチン受容体のうち選択されたものを対象に、後述のインビトロアッセイでリガンドとして作用する能力を試験した。
【０１３３】
幾つかの態様において、本明細書にはまた、例えば、本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬に対して見込まれる対象の応答性の評価方法も提供されている。一部の実施形態において、本方法は、対象の遺伝子型に関する情報を取得することを含む。
【０１３４】
実施形態において、例えば、突然変異のような遺伝的欠陥等の欠陥がある対象を同定することによって、対象が（例えば、１つ以上の症状の改善によって）ＭＣ４Ｒ作動薬（例えば、本明細書に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬）に対して応答する可能性が高いことが示唆される。実施形態において、症状の改善は、本明細書中に記載されている予後が包含される場合がある。例えば、症状の改善は、例えば、対照と比較して、重量（例えば、体重）の減少、空腹レベルの低下、エネルギー消費量（例えば、安静時エネルギー消費量）の減少の非検出、エネルギー消費量の増加（例えば、安静時エネルギー消費量）、毎日／毎週／毎月の食物摂取量の減少、または対象の胴囲の減少が包含される場合がある。
【０１３５】
実施形態において、本明細書中に記載されている方法は、遺伝的欠陥の存在または欠如（幾つかの事例では対象に対する識別子）を同定するレポートを提供することを更に含む。実施形態において、本レポートは、考えうる治療選択肢に関する推奨事項、治療選択肢に見込まれる効果、および／または治療選択肢（例えば、本明細書に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬）の投与に関する推奨事項／指示事項を提供するものである。
【０１３６】
ＭＣ４Ｒ作動薬
本発明は、式ＩによるＭＣ４Ｒ作動薬を提供するものである。
【化３】
2018531938.tif 000004
式中、
Ａａａ、Ｂｂｂ＝ジスルフィド架橋を確立できるＣｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ；
または、
ラクタム架橋を確立できるＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｍ、Ｄｐｒ、Ｄｂｕから選択される。
Ｘｘｘ＝Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
Ｙｙｙ＝Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ
Ａ１＝Ｈ、Ａｃ
Ａ２＝ＯＨ、ＮＨ２
Ａｃは、アシル（例えば、アセチル）である。
【０１３７】
実施形態において、ＭＣ４Ｒ作動薬は、式ＩＩによる構造を有する。
【化４】
2018531938.tif 000005
式中、ＸｘｘはＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり、
Ａ１はＨまたはＡｃであり、
Ａ２はＯＨまたはＮＨ２であり、且つ、
ＹｙｙはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−ＬｙｓもしくはＤ−Ａｒｇである。
【０１３８】
実施形態において、ＭＣ４Ｒ作動薬は、下記化合物（またはその医薬的に許容される塩）のうちの１つ以上から選択される。
００１５５４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１）
００１５５５Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２）、
００１５５６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３）、
００１５７４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４）、
００１５７６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｒ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：６）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：８）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１０）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１１）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１２）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１４）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１６）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１７）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１８）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：１９）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２１）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２２）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２３）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２４）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２５）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２６）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２７）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２８）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：２９）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３０）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３１）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３２）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３３）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３４）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３６）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３７）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：３８）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３９）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４０）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４１）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４２）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４３）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４４）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４５）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４６）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４７）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４８）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：４９）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５１）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５２）、
Ｈ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５３）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５４）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５５）、
Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５６）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５７）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５８）、
Ａｃ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：５９）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６０）、
Ｈ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＯＨ（配列ＩＤ番号：６１）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６２）、
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３）、
Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４）または
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６５）
本発明の例示的な化合物のＥＣ−５０および選択比は、下記のとおりである。
００１５５４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１）、
００１５５５Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：２）、
００１５５６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：３）、
００１５７４Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（ｈＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４）、
００１５７６Ｃ：  Ａｃ−Ａｒｇ−（Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｐｒ）−ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５）
【０１３９】
本明細書中に記載されている方法を実施するのに有用な化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは化合物または本発明の化合物の製薬塩を含む組成物を投与する工程は、連続的、１時間ごと、１日に４回、１日に３回、１日に２回、１日に１回、隔日、１週間に２回、１週間に１回、隔週、１か月に１回、隔月、またはそれより長期の期間にわたって、あるいは他の何らかの断続的な投与レジメンでありうる。
【０１４０】
化合物、または化合物を含有してなる組成物、あるいは本発明の化合物の製薬塩を投与する例としては、末梢性投与が挙げられる。末梢性投与の例としては、経口投与、皮下投与、腹膜内投与、筋内投与、静脈投与、直腸投与、経皮投与または鼻腔内投与の形態が挙げられる。
【０１４１】
本明細書において、末梢性投与は、化合物、または本発明の化合物を含有してなる組成物を投与する、頭蓋内投与以外の全ての形態が包含される場合がある。末梢性投与の例としては、限定されないが、経口、非経口（例えば、筋内、腹膜内、静脈または皮下注射、持続放出、徐放インプラント、デポおよびこれらに類するもの）、経鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路（経皮パッチ塗布およびこれらに類するものを含む）が挙げられる。
【０１４２】
当該技術分野において典型的に使用されているペプチドを定義するために使用されるノメンクラチャ（ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）では、Ｎ末端のアミノ基が左側に現れ、Ｃ末端のカルボキシル基が右側に現れる。アミノ酸がＤおよびＬ異性体型を有する場合、別途明示的に指示しない限り、Ｌ型アミノ酸を表す。
【０１４３】
本明細書中に記載されている方法を実施するのに有用な本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有し、幾つかの立体異性形態の中にそのように存在しうる。全ての立体異性体およびこれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、分取用ＨＰＬＣおよびキラル固定相を含むカラムを使用して分離することも可能であるし、あるいは、当業者に公知の方法を利用して分解によって個々のエナンチオマーを生成することも可能である。加えて、キラル中間体化合物を分解し、これを使用して、本発明のキラル化合物を調製することが可能である。
【０１４４】
本明細書中に記載されている化合物は、１種以上の互変異性型で存在する場合がある。全ての互変体およびこれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルに対して請求が為された場合は、同様にその互変異性型であるα−ピリジニルも請求の対象となる。
【０１４５】
別途規定されていない限り、本明細書中に用いられている全ての技術用語および科学用語は、本発明が帰属する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。また、本明細書において言及されている全ての公報、特許出願、特許および他の参照文献は、その全容が参照により援用されている。
【表１】
2018531938.tif 000006
【０１４６】
別段の記載がない限り、本開示において、Ｎ末端アミノ酸以外のアミノ酸の全ての略語（例えば、Ａｌａ）は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を表す。式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に水素であるかまたはアミノ酸の側鎖（例えば、アラニン（Ａｌａ）のＲ＝ＣＨ３およびＲ’＝Ｈ）であり、あるいはＲおよびＲ’の結合によって、環系を形成しうる。
【０１４７】
医薬組成物／投与
本明細書中に記載されている任意の方法または組成物によれば、実施形態において、本明細書には、本明細書中に記載されている単位投薬量のＭＣ４Ｒ作動薬が提供されている。実施形態において、単位投薬量には、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２ｍｇの作動薬が含まれている。実施形態において、単位投薬量は、注射（例えば、皮下注射）に適する。実施形態において、単位投薬量は、注射（例えば、皮下注射）に適した送達デバイス内に配置される。実施形態において、単位投薬量は、注射（例えば、皮下注射）に適したシリンジ、またはペンタイプ注入器内に配置される。例示的なペンタイプ注入器は、例えば、米国特許第８５１２２９７Ｂ２号、米国特許第５６８８２５１Ａ号、米国特許第５８２０６０２Ａ号、米国特許第２０１４／０１６３５２６Ａ１号、および米国特許第５２２６８９５Ａ号に記載されており、これらの特許は本明細書中に参照により援用されている。
【０１４８】
実施形態において、本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬を含む医薬組成物もまた、本明細書に提供されている。実施形態において、本医薬組成物には、本明細書中に記載されている治療的有効量のＭＣ４Ｒ作動薬が含まれる。治療上有効量の作動薬は、例えば、個人の疾患状態、年齢、性、および体重、ならびに作動薬が個人において所望される応答を誘発する能力、例えば、少なくとも１つの障害パラメータ（例えば、肥満もしくは過食症のパラメータ）、または、例えば、肥満、過食症もしくはプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）等の障害の少なくとも１つ症状の寛解等の要因に応じて変動する場合がある。
また、実施形態において、治療上有効量とは、本組成物に何らかの毒性または有害効果がある場合に、それよりも治療的に有益な効果の方が高いときの量を言う。
【０１４９】
或る特定の実施形態では、速放を防ぐ担体（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系等の、放出制御製剤）を用いて、作動薬を調製する場合がある。生物分解性のある生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸）を使用してもよい。そのような製剤の調製方法の多くは、特許権を得ているか、または世間一般に公知である。例えば、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」  Ｊ．  Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年発行）を参照のこと。
【０１５０】
他の実施形態において、作動薬は、本明細書中に参照により援用されている国際公開第２０１４／１４４８４２号に記載されている方法を用いて調製される場合がある。実施形態において、作動薬は、アニオン性賦形剤、例えば、ＰＥＧカルボン酸、炭素原子数が１０個以上の脂肪酸、および／またはアニオン性リン脂質を含む製剤にて調製される。実施形態において、アニオン性リン脂質は、国際公開第２０１４／１４４８４２号（例えば、７〜９頁）に記載されている。一部の実施形態において、アニオン性リン脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）であり、任意選択的にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に接合される。その構造は、次式のとおりである。
【化５】
2018531938.tif 000007
「ｎ」の値は分子量に応じて異なる。実施形態において、脂肪酸は、国際公開第２０１４／１４４８４２号（例えば、９頁）に記載されている。実施形態において、ＰＥＧカルボン酸は、国際公開第２０１４／１４４８４２号（例えば、９〜１１頁）に記載されている。実施形態において、作動薬対アニオン性賦形剤のモル比率は、約１：１〜約１：１０の範囲である。
【０１５１】
実施形態において、作動薬は、製剤の他の構成要素と共にイオン結合型錯体を形成し、例えば、作動薬に対し所望の薬物動態学的プロファイルを提供する（例えば、薬物作用の持続期間を延長し、且つ／あるいは有害な効果を最小限に抑える）。実施形態において、製剤は、持続性放出製剤である。実施形態において、製剤の投与後に、作動薬の濃度の変動が低減する。
【０１５２】
本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬は、対象（例えば、ヒト対象）に投与する方法は多岐にわたりうる。実施形態において、投与経路は、静脈内注射、静脈内注入、皮下注射、または筋肉注射のいずれか１つである。実施形態において、投与経路は皮下注射である。
【０１５３】
実施形態において、例えば、本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬を含む医薬組成物は、医療デバイスを用いて投与される場合がある。例えば、作動薬を含む組成物は、針無皮下注射デバイス（例えば、米国特許第５，３９９，１６３号、同第５，３８３，８５１号、同第５，３１２，３３５号、同第５，０６４，４１３号、同第４，９４１，８８０号、同第４，７９０，８２４号、または同第４，５９６，５５６号に開示されているデバイス）で投与される場合がある。インプラントおよびモジュールの例としては、米国特許第４，４８７，６０３号に開示されているような、薬品を被制御速度で分取するための植込み型ミクロ輸液ポンプ）；米国特許第４，４８６，１９４号に開示されているような、皮膚を通して薬品を投与するための治療用デバイス；米国特許第４，４４７，２３３号に開示されているような、精密な注入速度で薬品を送達するための薬注ポンプ；米国特許第４，４４７，２２４号に開示されているような、連続薬物送達のための可変流量植込み型注入装置；米国特許第４，４３９，１９６号に開示されているような、マルチチャンバ・コンパートメントを有する浸透圧薬物送達系；ならびに米国特許第４，４７５，１９６号に開示されているような、浸透圧薬物送達系が挙げられる。他のそのようなインプラント、送達系、およびモジュールもまた使用される場合がある。
【０１５４】
実施形態において、例えば、皮下ポンプを介した連続投与を適応とする場合がある。実施形態において、作動薬は、シリンジ（例えば、薬剤充填済シリンジ）、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ（例えば、植込み型輸液ポンプ）、または浸透圧送達系を介して投与される。
【０１５５】
実施形態において、作動薬は、例えば、０．１〜１０ｍｇ（０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、または１０ｍｇの作動薬を含む）の単位投薬量で、例えば、皮下に投与される。
【０１５６】
実施形態において、作動薬は、０．１〜１０ｍｇ（０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、または１０ｍｇ等の作動薬）の用量で、例えば、皮下にボーラス投与される。
【０１５７】
実施形態において、作動薬は、例えば皮下ポンプ等のポンプを介して、継続的に投与される。
【０１５８】
実施形態において、作動薬（例えば、単位投薬量の作動薬）は、送達デバイス、例えば、シリンジ（例えば、薬剤充填済シリンジ）、植込み型デバイス、針無皮下注射デバイス、輸液ポンプ（例えば、植込み型輸液ポンプ）、または浸透圧送達系内に配置される。
【０１５９】
実施形態において、対象に対し、１日投薬量の作動薬が、例えば皮下に投与される。実施形態において、皮下に投与される１日投薬量の作動薬は、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ（例えば、０．１〜０．２ｍｇ、０．２〜０．４ｍｇ、０．４〜０．６ｍｇ、０．６〜０．８ｍｇ、０．８〜１ｍｇ、１〜１．２ｍｇ、１．２〜１．５ｍｇ、１．５〜２ｍｇ、２〜２．５ｍｇ、２．５〜３ｍｇ、３〜３．５ｍｇ、３．５〜４ｍｇ、４〜４．５ｍｇ、４．５〜５ｍｇ、５〜５．５ｍｇ、５．５〜６ｍｇ、６〜６．５ｍｇ、６．５〜７ｍｇ、７〜７．５ｍｇ、７．５〜８ｍｇ、８〜８．５ｍｇ、８．５〜９ｍｇ、９〜９．５ｍｇ、９．５〜１０ｍｇ）である。
【０１６０】
実施形態において、作動薬の投与頻度は、少なくとも３週間（例えば、少なくとも３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、または４０週間またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、または１２か月またはそれを超える期間にわたって、あるいは少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれを超える期間）にわたって、例えば、１回もしくは複数回投与される。実施形態において、作動薬の投与は複数回にわたって行われ、任意の２回の投与間の時間間隔は、少なくとも６時間（例えば、６時間、１２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上）である。実施形態において、２回にわたる投与間隔はいずれも、１日である。
【０１６１】
キット
本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬は、キットの中に付属させて提供することが可能である。本キットは、本明細書中に記載されているＭＣ４Ｒ作動薬と、任意選択的に、容器と、医薬的に許容される担体および／または情報資料と、を具備する。情報資料は、本明細書中に記載されている方法、および／または本明細書中に記載されている方法に供せられる作動薬の使用に関する、説明資料、教育資料、マーケティング資料であってもよいし、あるいは他の資料であってもよい。
【０１６２】
本キットの情報資料は、その形態に限定されない。一実施形態において、情報資料としては、作動薬の産生、作動薬の物理的な特性、濃度、有効期限日、バッチもしくは産生部位情報等についての情報を挙げることができる。一実施形態において、情報資料は、例えば、本明細書中に記載されている投与経路、ならびに／あるいは本明細書中に記載されている用量にて且つ／あるいは投与スケジュールで、作動薬を投与する方法に関する。
【０１６３】
一実施形態では、本明細書中に記載されている方法を実施するための適した方策（例えば、好適な用量、投薬量形態、または投与様式（本明細書中に記載されている用量、投薬量形態もしくは投与様式等）で、本明細書中に記載されている作動薬を投与するための指示が、情報資料に記載される場合がある。別の実施形態では、ふさわしい対象、例えば、ヒト、例えば、肥満の人（重度肥満の人等）作動薬を投与するための指示が、情報資料に記載される場合がある。
【０１６４】
本キットの情報資料は、その形態に限定されない。多くの事例において、情報資料、例えば指示書は、印刷物、例えば（印刷されたテキスト）、図面、および／または写真（例えば、ラベルもしくは印刷されたシート）で提供されることもある。しかしながら、情報資料を、他のフォーマット，（例えば、ブライユ点字、コンピュータ可読の資料、ビデオ録画、またはオーディオ録音）で提供することもまた、可能である。別の実施形態において、本キットの情報資料は連絡先情報（例えば、物理アドレス、電子メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号）であり、この連絡先情報で、本キットのユーザーが、本明細書中に記載されている作動薬に関する十分な情報、および／または本明細書中に記載されている方法で作動薬を用いる方法を入手することができる。また、情報資料を任意のフォーマットの組み合わせで提供することも可能である。
【０１６５】
作動薬に加えて、本キットの組成物は、他の成分（例えば、界面活性剤、凍結乾燥保護剤もしくは安定剤、酸化防止剤、抗菌薬、増量剤、キレート化剤、不活性ガス、強健剤、および／または粘度剤、溶媒または緩衝液、安定剤、防腐剤、医薬的に許容される担体および／または病態または本明細書中に記載されている障害を治療するための第２の薬剤が包含される場合がある。代替的に、他の成分が、本明細書中に記載されている作動薬以外の組成物または容器中にではなく、本キット中に含まれる場合もある。
【０１６６】
一部の実施形態において、本キットの構成要素は、ゴム閉鎖部またはシリコーン閉鎖部（例えば、ポリブタジエン閉鎖部もしくはポリイソプレン閉鎖部）で密封されたバイアル瓶の中に保管される。一部の実施形態において、本キットの構成要素は、不活性状態（例えば、窒素または別の不活性ガス（例えば、アルゴン）下で保管される。一部の実施形態において、本キットの構成要素は、例えば乾燥剤を用いて、無水状態で保管することができる。一部の実施形態において、本キットの構成要素は、琥珀バイアル瓶等の遮光容器中に保管される。
【０１６７】
本明細書中に記載されている作動薬は、任意の形態、例えば、液体、冷凍、乾燥または凍結乾燥の形態で、提供することが可能である。本明細書中に記載されている作動薬を含む組成物は、実質的に純粋且つ／あるいは無菌であることが好ましい。本明細書中に記載されている作動薬が液体溶液中に提供されている場合、この液体溶液は、水性溶液（好ましくは無菌水性溶液）であることが好ましい。一実施形態において、作動薬は、希釈液または希釈の指示と共に提供される。この希釈液には、例えば、塩溶液もしくは食塩溶液（ｐＨ６〜９の塩化ナトリウム溶液など）、乳酸加リンゲル注射溶液、５％ブドウ糖液（Ｄ５Ｗ）、またはＰＬＡＳＭＡ−ＬＹＴＥ  Ａ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）（ｐＨ７．４）（Ｂａｘｔｅｒ、本拠：イリノイ州ディアフィールド）が含まれる場合がある。
【０１６８】
本明細書中に記載されている作動薬を含有する組成物用の容器が１つ以上、本キットに付属している場合がある。一部の実施形態において、本キットには、組成物および情報資料用の別個の容器、デバイダーまたはコンパートメントが付属している。例えば、本組成物をボトル、バイアル瓶、点滴静注（ＩＶ）用混和剤バッグ、静注セット、ピギーバックセットまたはシリンジ（例えば、薬剤充填済シリンジ）内に収容することもできるし、情報資料をプラスチック製スリーブまたはパケット内に収容することもできる。他の実施形態において、本キットの別個の要素は、分割されていない単一容器内に含まれている。例えば、本組成物を、ボトル、バイアル瓶またはシリンジ内に収容して、これに情報資料をラベルの形態で、添付することができる。実施形態において、本組成物は、インジェクタデバイス（例えば、ペンタイプ注入器）内に収容されている。本キットの容器は、気密、且つ耐水性（例えば、湿気または蒸発の変化に不浸透性且つ／あるいは耐光性でありうる。
【実施例】
【０１６９】
本発明は、下記実験例を参照することによって、更に詳細に記載されている。これらの実施例は、あくまで例証の目的に提供されたものであって、別途記載のない限り、制限を意図したものではない。ゆえに、本発明は、下記実施例だけに限定されるものと解釈すべきではなく、寧ろ、一部および全ての変形態様を包含するものとして解釈すべきである。これらの変形態様は、本明細書に記載されている教示により、明らかになるであろう。
【０１７０】
更なる説明なしに、当業者であれば、先行する説明および下記例証的実施例を用い、本発明の化合物を作製し利用して、請求された方法を実践できると考えられる。下記実施例では、本発明の様々な態様を具体的に指し示しているが、本開示の残りの部分如何なる方法によっても制限するものと解釈すべきではない。
【０１７１】
実施例１：式（ＩおよびＩＩ）のポリペプチドの合成
式（ＩおよびＩＩ）のポリペプチドを、従来の固相ペプチド合成によって調製した。最初に、そのＣ末端側終端のアミノ酸誘導体を、ペプチド合成に適することが公知の好適に選択された固体支持体樹脂に結合して、ペプチド鎖を段階的な方法で伸長する。Ｃ末端アミド官能基を有するペプチドを合成するため、固体支持体としてリンクアミドＭＢＨＡ樹脂を用いた。Ｃ末端遊離のカルボキシル官能基を有するペプチドを合成するため、２−クロロトリチルクロリド樹脂、ワング樹脂またはメリフィールド樹脂等の樹脂類を利用して、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とのエステル結合を形成する場合がある。これらのエステル結合Ｆｍｏｃ−アミノ酸樹脂タイプのほとんどは、様々な供給元から市販されており、汎用されている（可能な場合）。
【０１７２】
ジスルフィド環化ペプチドの合成
環状ジスルフィドペプチドアミドの線形誘導体は、Ｆｍｏｃケミストリを用いて、固相ペプチド合成剤上に集められたものである。Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂を反応槽に入れて、ＮＭＰで膨張させた。これを２０％ピペリジンＮＭＰ溶液で１５分間処理し、続いて、ＮＭＰで３回洗浄した。カイゼル試験で、樹脂の検査結果は陽性であった（Ｋａｉｓｅｒ，  Ｅ．，  Ｃｏｌｅｓｃｏｔ，  Ｒ．  Ｌ．，  Ｂｏｓｓｉｎｇｅ，  Ｃ．  Ｄ．  ＆  Ｃｏｏｋ，  Ｐ．  Ｉ．「分析  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．）」、１９９０年、３４巻：５９５〜５９８頁）。これをＮＭＰ中に再懸濁させて、必須の第１のＣ末端Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体およびＨＯＢｔと混合した。ＨＢＴＵ試薬およびＤＩＰＥＡを添加して、カップリング反応を開始した。２〜３時間混合した後、反応混合物から回収された少量の樹脂のアリコートに対して陰性カイゼル試験を実施することによって、カップリングの完了が確認された。次いで、この樹脂をＮＭＰで３回洗浄した後、上述されているようにしてＦｍｏｃ基を除去し、記載されているとおり、第２のＣ末端Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体を用いて、全サイクルを繰り返してから、引き続き、入って来るアミノ酸をそれぞれ用いて同じ反応サイクルを繰り返した。Ｎ末端アセチル基を有するペプチドの事例では、Ｆｍｏｃ脱保護ペプチド樹脂を、無水酢酸およびピリジンで１０分間処理した。カイゼル試験で試験結果が陰性であった樹脂を、ＮＭＰおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これらのペプチドの合成に、Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体を使用した。用いられた三官能性アミノ酸誘導体は、次式のものであった。Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｈＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ。
【０１７３】
樹脂のペプチドを開裂させると共に側鎖の作用を脱保護することを目的として、ペプチド樹脂をＴＩＳ２％／水５％／ＤＴＴ５％（ｗ／ｖ）／ＴＦＡ８８％中に取り込み、この溶液を、３．５時間混合してから濾過した。この濾液を、冷えた無水エチルエーテルと混合した。沈澱物を遠心分離により集めた。溶媒をデカントし、ペプチドペレットを新鮮なエーテル中に再懸濁させた。エーテルワークアップ作業（ｗｏｒｋｕｐ）をあと２回繰り返した。ペプチドを減圧下で乾燥させた。未加工の線形ペプチド生成物を、濃度２ｍｇ／ｍＬになるまで５％酢酸で希釈し、０．５Ｍヨウ素／メタノールを滴下して添加し、永続的な淡黄色の溶液が得られるまで力強く撹拌した。溶液を更に１０分間撹拌した。その後、１Ｍチオ硫酸ナトリウムを混合しながら添加して、過剰なヨウ素をクエンチした。環化ペプチド溶液を凍結乾燥させ、逆相Ｃ−１８カラムを使用して分取用ＨＰＬＣで未加工の粉末を精製した。精製された生成物の画分を、プールして凍結乾燥させた。エレクトロスプレー・イオン化技法を使用して、ペプチドをマススペクトロメトリで分析し、その正確な質量を同定した。
【０１７４】
ラクタム環化ペプチドの合成
また、環状ラクタムペプチドを、標準の固相ペプチド合成方法で合成した。Ｃ末端にＤｐｒを有するペプチド用にＦｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｍｔｔ）−ＢＨＡ樹脂を、Ｃ末端にＡｂｕを有するペプチド用にＦｍｏｃ−Ａｂｕ（Ｍｔｔ）−ＢＨＡ樹脂を、固相ペプチド・シンセサイザ・リアクタに移した。Ｆｍｏｃ基を上述されているようにして除去し、標準のカップリング手順によって、次のＦｍｏｃ保護アミノ酸（例えば、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを樹脂にカップリングする。保護基を除去し、アミノ酸配列が完成するまでカップリング手順および脱保護手順を繰り返して、適切な配列中に残留アミノ酸を個々に追加した。グルタミン酸またはアスパラギン酸には、カップリングＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＰｉｐ）またはＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＰｉｐ）を用いた。続いて、先にペプチドのジスルフィド系列に関して述べた方法によって、Ｎ末端に完全に結合されたペプチドをアセチル化した。直交保護側鎖を除去した。例えば、２−フェニルイソプロピル（ＯＰｉｐ）エステルとしてＧｌｕの直交保護側鎖、または４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）としてＤｐｒの直交保護側鎖を含むペプチド樹脂を、１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン溶液で処置して開裂させた。保護ペプチド樹脂をＮＭＰ中に懸濁させて、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡで処置した。環化（陰性カイゼル試験）後に、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄して、乾燥させた。水および１，２―エタンジチオール（ＥＤＴ）の存在下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して、残留している保護基と共に、環状ペプチドを樹脂から開裂した。冷えた無水エーテルを添加し、生成物を析出させて採取して、遠心分離して採取した。逆相Ｃ−１８カラムを使用して、逆相ＨＰＬＣで、最終的な精製を行った。エレクトロンスプレー方法論を使用して、精製されたペプチドを凍結乾燥で集め、その質量をマススペクトロメトリで分析した。
【０１７５】
当業者であれば、本明細書中に記載されている式（ＩおよびＩＩ）の合成ポリペプチドを改質することができる。
【０１７６】
ラジオリガンド結合アッセイ：
式（ＩまたはＩＩ）の環状ペプチドの受容体から放射標識リガンドを変位させるための結合定数（Ｋｄ）または阻害濃度（ＩＣ５０）を定量するにあたって、受容体結合アッセイを、当該技術分野において公知の任意の手段で実施することができる。
【０１７７】
一例として、結合アッセイ用の細胞膜の調製物は、ｈＭＣ受容体亜種１、３、４または５を安定発現するようにトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製される。［１２５Ｉ］（Ｔｙｒ２）−（Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７）−α−ＭＳＨ（［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の拮抗阻害を、ポリプロピレン９６ウェルプレート中で遂行する。概略説明すると、上述のようにして調製された細胞膜（１〜１０μｇプロテイン／ウェル）を、０．２％ＢＳＡと５ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＣａＣｌ２と０．１ｍｇ／ｍＬバシトラシンとを含有する５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）中で、試験化合物および０．１〜０．３ｎＭの［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの濃度を漸増させながら、３７℃でおよそ１２０分間インキュベートした。結合［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨリガンドを遊離［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨから分離し、予め０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）、本拠：米国コネチカット州メリデン）を用いて、濾過した。濾過器を、およそ０〜４℃の温度にて５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、ラジオ活性に関してアッセイした。コンピュータ支援非線形回帰分析で結合データを分析する。
【０１７８】
環状ＡＭＰ刺激アッセイ
機能アッセイでは、式（ＩおよびＩＩ）のポリペプチドの環状ペプチドの作動薬または拮抗薬状態の確認を、当該技術分野において公知の方法を用いて実施する。
【０１７９】
電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）アッセイ
ペプチドを介した細胞内環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルの刺激は、電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）アッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、本拠：米国メリーランド州ゲイザースバーグ）；以下、「ＭＳＤ」と呼ぶ）を用いた用量依存的な方法で、定量される。概略説明すると、０．５ｍＭのＩＢＭＸと０．２％タンパク質カクテル（ＭＳＤ遮断剤Ａ））とを含有するＲＭＰＩ  １６４０（登録商標）アッセイ緩衝液（ＲＭＰＩ  １６４０緩衝液中に、ｈＭＣ受容体亜種を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を懸濁させた。ｈＭＣ受容体亜種１、３、４または５を安定発現する約７，０００細胞／ウェルのトランスジェニックＣＨＯ−Ｋ１細胞を、集積炭素電極を含む３８４ウェルマルチアレイプレート（ＭＳＤ）内に分取し、抗ｃＡＭＰ抗体でコーティングする。高濃度の試験化合物を添加し、細胞を３７℃で約４０分間インキュベートする。０．２％タンパク質カクテルと２．５ｎＭのＴＡＧ（商標）ルテニウム標識ｃＡＭＰ（ＭＳＤ）とを含有する細胞溶解物緩衝液（ＭｇＣｌ２含有のＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩溶液、およびＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（登録商標）（ｐＨ７．３））を添加して、細胞を室温で約９０分間インキュベートする。２回目のインキュベーション時間の終了時に、読み取りバッファー（ＥＣＬ共反応剤とＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｐＨ７．８）とを含有するトリス緩衝溶液）を添加し、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００リーダー（登録商標）（ＭＳＤ）を使用したＥＣＬ検出を行うと、細胞溶解物中のｃＡＭＰレベルが即座に定量される。コンピュータ支援による非線形回帰分析（ＸＬフィット；ＩＤＢＳ）でデータを分析し、いずれかのＥＣ５０値としてレポートする。ＥＣ５０は、最大の反応応答の５０％（例えば、上述のアッセイを使用して定量された最大のレベルのｃＡＭＰの５０％）を得るために必要な作動薬化合物の濃度を表す。
【０１８０】
ｃＡＭＰ測定アッセイ
ヒトＭＣ４−Ｒでトランスフェクトされた細胞を、９６ウェルプレート内でコンフルエンスに達するまで（およそ２５０，０００細胞／ウェルで平板培養して）生育させる。この細胞を３セットずつ０．２ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、および濃度勾配のあるペプチド、あるいは代替的に２０ｎＭのＮＤＰ−ＭＳＨ存在下のペプチドで処理する。２０ｎＭのＮＤＰ−ＭＳＨのみを用いて同様に処理された細胞は、２００μＬの容積中で、陽性対照としての役目を果たす。また、陰性対照としての役目を果たすバッファーブランクも含める。３７℃で１時間インキュベーションした後、細胞溶解物緩衝液５０μＬを加えることによって、細胞を溶解させる。このインキュベーション培地２５０μＬ中に蓄積されたｃＡＭＰの総量を、市販の低ｐＨ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、本キットの供給元の所定の手順に従って定量する。陽性対照としてのα−ＭＳＨと同じ範囲またはそれを超える範囲のｃＡＭＰの蓄積を示すペプチドを、作動薬であると見なす。作動薬のデータをプロットし、曲線をフィッティングし、ＥＣ５０値を定量する。陰性対照（α−ＭＳＨ非存在下のバッファーブランク）と同じ範囲の蓄積を示すペプチドは、試験濃度では作用しない。本アッセイにα−ＭＳＨも存在するときにｃＡＭＰにおいて阻害が存在する場合、蓄積の減衰を示すペプチドを、拮抗薬であると見なす。類似のアッセイを、ｈＭＣ−１Ｒ細胞、ｈＭＣ−３Ｒ細胞およびｈＭＣ−５Ｒ細胞を用いて実施することもできる。
【０１８１】
βガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）レポーター・システムでのｃＡＭＰ蓄積の測定
βガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）を含む酵素断片相補性（ＥＦＣ）系を使用する化学発光読み出しシステムを、ファンクショナル・レポーター・システムとして使用した。このアッセイシステムは、多様なメラノコルチン受容体システムに対応しておりＤｉｓｃｏｖｅｒｘ  Ｃｏｒｐ（本拠：カリフォルニア州フリーモント）から市販されているｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ  ＧＰＣＲアッセイシステムである。このアッセイでは、酵素アクセプタのＥＡおよび酵素ドナーのＥＤの２つの相補的部分に分割される、β−Ｇａｌ酵素を用いる。アッセイでは、ｃＡＭＰ特異的抗体に結合するため、ｃＡＭＰに融合したＥＤ部分を、細胞によって生成されたｃＡＭＰと競合させる。続いて、ＥＡを添加して、任意の非結合ＥＤ−ｃＡＭＰを有する活性なβ−Ｇａｌを形成する。その後、この活性な酵素で、化学発光基板を変換して、出力信号を生成する。この出力信号は、標準のミクロプレートリーダーで記録される。
【０１８２】
概略説明すると、１００００細胞／ウェルを一晩平板培養し、次いで、各ウェル（細胞をアッセイ緩衝液１０μｌと共にインキュベートしたもの）を、細胞アッセイ緩衝液（５μＬ）およびｃＡＭＰ抗体試薬（５μＬ）に試験化合物の４倍段階希釈物を、３７℃にて３０分間と共にインキュベートした。続いて、ＥＤ−ｃＡＭＰ結合酵素断片とレポーター基板（Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ−Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ、５：１）とを含有する細胞溶解物緩衝液（２０μＬ）を添加し、室温にて６０分間インキュベートした。続いて、ＥＡβ−Ｇａｌ断片試薬２０μＬを添加し、室温にて更に１２０分間インキュベートした後、化学発光をプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）で測定する。
【０１８３】
構造式ＩおよびＩＩの例示的なポリペプチドのＥＣ−５０データを、以下に示す。
【０１８４】
例：ＥＣ５０値および選択性。
【表２】
2018531938.tif 000008
【０１８５】
等価物
本明細書中に引用されているあらゆる特許、特許出願および公報の開示は、その全体が、本明細書中に参照により援用されている。本発明は、特定の態様に関して開示されたものであるが、他の当業者は、本発明の本来の趣旨および範囲から逸脱することなしに、本発明の他の態様および変形態様を案出できることが、明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような全ての態様および等価な変形態様を含むものとして解釈されるように意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月28日(2018.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2018531938000001.app
【国際調査報告】
2018531938.tif 000011
2018531938.tif 000012
2018531938.tif 000013