(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の構造を有し、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘが明細書において定義されているとおりである化合物、その開示されている化合物の互変異性体、および薬学的に許容できる塩を対象とする。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示する。【化１】2018531924.tif 000054
2018531924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018531924.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ６で置換されていてもよい、５〜６員ヘテロアリールであり、前記５〜６員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成しており、これらはそれぞれ、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、
Ｘは、ＣＨ２または結合であり、
Ｒ５は、出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2018531924.tif 000052
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化３】
2018531924.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、水素、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、
請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ水素であり、
Ｒ３がメチルであり、
ＸがＣＨ２である、
請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｘが結合である、
請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、水素、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｘが結合である、
請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ４が水素であり、
Ｘが結合である、
請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル環を形成している、
請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｘが結合である、
請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、１または２個のＲ５で置換されているピリジニルまたはピラジニルであり、
各Ｒ５は、クロロ、シアノ、メチル、およびジフルオロメトキシから独立に選択される、
請求項４、５、６、７、８、９、および１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル、または５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−イルである、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、および
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；および
Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；および
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−シアノピコリンアミド  Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；および
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
アミロイド−βタンパク質の産生をその阻害を必要とする患者において阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２３】
ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）をその阻害を必要とする患者において阻害するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２４】
神経変性疾患をその治療を必要とする患者において治療するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
糖尿病をその治療を必要とする患者において治療するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤である低分子化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生を阻害することに関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療、さらには、糖尿病の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連するＡＤおよびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なオキサミジン化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．、１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ  ＆  Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＩ型内在性膜タンパク質の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ  ＆  Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、全ての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを治療するための最も魅力的な手法の１つである。
【０００４】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００５】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３：４７４−４８１，２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ、Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ．Ｓ．Ａ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ,  Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、７１（３）：３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．、２０１２、４４１（１）：２８５〜９６．；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
【０００６】
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満を予防し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２８０、Ｎｏ．１８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際にＢＡＣＥ２阻害剤が有用であることが示唆されている（例えば、２型糖尿病では、前糖尿病性および糖尿病性患者におけるβ細胞量を維持および回復させ、インスリン分泌を刺激する可能性がある）（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００８】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＵＳ２００９／００８２５６０、ＷＯ２００９／０９１０１６およびＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な縮合複素環式化合物も、ＷＯ２０１１０７１１０９および対応するＵＳ２０１２２４５１５５に記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規のオキサミジン化合物ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには、糖尿病および肥満などの代謝性疾患および状態の治療におけるその使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2018531924.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ６で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、前記５〜６員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ５で置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよく、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成しており、これらはそれぞれ、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、Ｒ４は、水素、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、Ｘは、ＣＨ２または結合であり、Ｒ５は、出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６は、水素、またはＣ１〜６アルキルである］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害；神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療；糖尿病または２型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に治療するためのＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性の阻害；ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大；ならびに肥満の治療および／または予防のために使用することができる。
【００１２】
本発明は、また、
（１）治療有効量の、式Ｉの実施形態のいずれかのオキサミジンもしくはオキサゼピン化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害する方法
（２）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（３）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（４）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（５）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；および
（６）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法
などの式Ｉの化合物を使用する治療方法を対象とする。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法を対象とする。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【００１４】
本明細書において言及される全ての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。上記および下記の詳細な説明は、例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本発明が、特定の合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることを理解されたい。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、限定的であることを意図されたものではないことを理解されたい。
【００１７】
本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する：
【００１８】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【００１９】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００２０】
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味している。
【００２１】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、寛解、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００２２】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、このような用語を適用する障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害、進行の遅延、発症の遅延、または予防を意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を指す（「治療する」は直前に定義する）。「治療すること」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が包含される。誤解を避けるために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与に対する言及を包含する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素アルコールから、ＯＨからの水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、アリル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが含まれる。「アルケニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルケニル基を指す。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。「アルキニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルキニル基を指す。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、一実施形態では、３〜５個の炭素を含有するアルカンジイル基（すなわち、炭化水素から２個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような基の非限定的例には、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンが含まれる。
【００２８】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここで、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られる炭素環式置換基、例えば、３〜６個の炭素原子を有するものまたは３〜９個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、またスピロ縮合炭素環系を包含する。「Ｃ３〜９シクロアルキル」という用語は、３〜９員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、およびスピロノニルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、スピロペンチル、およびスピロヘキシルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３〜６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシが含まれる。
【００３０】
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて４から６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、語句「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有するヘテロアリールを指し、それぞれ、ヘテロアリールの環式部分に1個または複数のヘテロ原子を含有する。さらに、語句「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」は、それぞれ、５員ヘテロ芳香環系および６員ヘテロ芳香環系を指す。これらの環系中に存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００３１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、４〜６個の環原子などの規定の数の原子の合計を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、規定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であってよい。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子の１つである場合もあり、または環炭素原子である場合もある。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、ヘテロ原子の１つに結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するものなど、オキソ基を含有してよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりにさらに置換されていてよい。
【００３５】
単環式ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、モルホリニルが含まれる。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語にはまた、規定されている場合、縮合していてよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には、コンジュゲートした芳香族系の部分ではない２個の環を有する環系（すなわち、ヘテロ芳香環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）が含まれ得る。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、特定の結合点を示すことなく、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてよいか、または他の方法で付着している場合、炭素原子か、または例えば、三価窒素原子を介してかに関わらず、可能な結合点の全てが意図されていることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルなどを意味する。
【００３７】
置換基が１個より多い可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は、利用可能な可変基のリストから、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なってもよい。
【００３８】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基（複数可）とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、本明細書において下記では、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００４０】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
【００４２】
【化２】
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）、実線のくさび（
【００４３】
【化３】
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）、または点線のくさび（
【００４４】
【化４】
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）を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、他に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示す実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すこととする。
【００４５】
式Ｉの立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００４６】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、このような互変異性体はまた、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−ジヒドロオキサジンまたは２−アミノジヒドロオキサゼピン型（それぞれ、Ｘが結合またはＣＨ２である場合）であるＩ、および２−イミノ−テトラヒドロオキサジンまたは２−イミノ−テトラヒドロオキサゼピン型であるＩ’（それぞれ、Ｘが結合またはＣＨ２である場合）を含めて、いくつかの互変異性型として存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩおよびＩ’の化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００４８】
【化５】
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【００４９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００５０】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００５２】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、より軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００５４】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００５５】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００５６】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００５８】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、式Ｉａ
【００５９】
【化６】
2018531924.tif 000008
である、第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、式Ｉｂ
【００６１】
【化７】
2018531924.tif 000009
である、第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ２が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ４が、水素、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６３】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ２およびＲ４が、それぞれ水素であり、Ｒ３がメチルであり、ＸがＣＨ２である、第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６４】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが結合である、第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ４が、水素、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｘが結合である、第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６６】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成しており、Ｒ４が水素であり、Ｘが結合である、第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル環を形成している第１の態様の第８の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが結合である、第１の態様の第３の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｒ１が、１または２個のＲ５で置換されているピリジニルまたはピラジニルであり、各Ｒ５は、クロロ、シアノ、メチル、およびジフルオロメトキシから独立に選択される、第１の態様の第４から第１０の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７０】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｒ１が、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル、または５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−イルである、第１の態様の第１１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７１】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、およびＮ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドからなる群から選択される、第１の態様の第５の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、およびＮ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドからなる群から選択される、第１の態様の第６の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７３】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；および
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
からなる群から選択される、第１の態様の第７の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；および
Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
からなる群から選択される、第１の態様の第１０の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７５】
本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、それぞれ、実施例１４から１９の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７６】
本発明の第１の態様の第１８から第２０の実施形態は、それぞれ、実施例３、６、および８の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の、本発明の第１の態様の第１から第２０の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物である。
【００７８】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を用いる治療方法を含む。
【００７９】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者においてアミロイドβタンパク質の生成を阻害する方法であって、アミロイドβタンパク質の生成を阻害する必要のある患者に、治療有効量の、本発明の第１の態様の第１から第２０の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００８０】
本発明の第３の態様の第２の実施形態は、患者においてβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１から第２０の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８１】
本発明の第３の態様の第３の実施形態は、患者における神経変性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１から第２０の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８２】
本発明の第３の態様の第４の実施形態は、神経変性疾患がアルツハイマー病である本発明の第３の態様の第３の実施形態の方法である。
【００８３】
本発明の第３の態様の第５の実施形態は、患者における糖尿病を治療または予防する方法であって、治療有効量の本発明の第１から第２０の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８４】
本発明の第３の態様の第６の実施形態は、糖尿病が２型糖尿病である本発明の第３の態様の第５の実施形態の方法である。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載のとおりの状態、疾患、および障害を治療するために有用な医薬品の調製における、本発明の第１の態様の第１から第２０の実施形態のいずれか１つに従う化合物の使用を含む。
【００８６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００８７】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００９０】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００９１】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００９２】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００９４】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００９７】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００９８】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０１】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１０２】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１０４】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【０１０６】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１０７】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１０８】
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピドおよびインプリタピド、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１など��グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰ��１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート（ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、およびＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【０１１０】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量の、１種または複数の本発明の化合物を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを含む。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１１２】
一般合成スキーム
化合物の塩またはＮオキシドを含めた本発明の化合物は、知られている有機合成技術を使用して調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１１３】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の氷結温度から溶媒の沸騰温度におよび得る温度において、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応性となりえない。所与の反応は、１種の溶媒、または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適する溶媒を、当業者により選択することができる。
【０１１４】
本発明の化合物の調製には、種々の化学基の保護および脱保護が伴う場合がある。保護および脱保護の必要、ならびに適切な保護基の選択については、当業者が容易に判断することができる。保護基の化学については、例えば、開示の全体が参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９９）において見ることができる。
【０１１５】
反応は、当業界で知られている適切ないずれかの方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光側光法（例えば、ＵＶ〜可視）、質量分析などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって、モニターすることができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物およびその中間体は、次の反応スキームおよび付属する考察に従って調製することができる。別段指摘しない限り、反応スキームおよび後続の考察におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、および構造式Ｉは、上で規定したとおりである。一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られている方法と類似した方法を含む方法によって、特に、本明細書に収載されている記述に照らして、作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するためのある特定の方法は、本発明のさらなる特色として提供し、次の反応スキームによって説明する。他の方法は、実験の部において記載する。本明細書で提供するスキームおよび実施例（対応する記述を含める）は、例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものでない。
【０１１７】
以下の一般反応スキームの記述、およびそれに従う実験手順では、次の略語を使用している場合がある。
【０１１８】
略語
ＤＭＢ＝ジメトキシベンジルアミン、Ｂｚ＝ベンゾイル、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＢＦ３ＯＥｔ２＝三フッ化ホウ素エーテラート、ＣＤＣｌ３＝ジュウテロクロロホルム、ＣＤ３ＯＤ＝ジュウテロメタノール、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｇ＝グラム、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＦ＝フッ化カリウム、Ｌ＝リットル、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、Ｍ＝モル濃度、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｉｎ＝分、μＬ＝マイクロリットル、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍｏｌ＝ミリモル、Ｍｏ（ＣＯ）６＝モリブデンヘキサカルボニル、ｍｏｌ＝モル、Ｎ＝規定、Ｎ２＝窒素、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＰＳＩ＝重量ポンド毎平方インチ、ｒｔ＝室温、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ｔ−ＢｕｔｙｌＸＰｈｏｓ＝２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＥＡ  ３ＨＦ＝トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｔ３Ｐ＝プロパンホスホン酸無水物。本明細書で使用する用語Ｃｅｌｉｔｅとは、濾過に使用することができる珪藻土のブランドを指す。Ｃｅｌｉｔｅｓ（登録商標）は、米国カリフォルニア州サンホゼのＩｍｅｒｙｓ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１１９】
スキーム１〜５では、中間体および化合物のいくつかは、立体化学を明記して示される。スキームに示す反応が、対応するラセミ材料、または立体化学が以下に示すものと反対である、対応するキラル材料を用いても実施できることは理解される。
【０１２０】
【化８】
2018531924.tif 000010
【０１２１】
スキーム１は、式１〜８の中間体の調製を指す。スキーム１に関して、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４については上述されている式１−１のアルコールは、市販品として入手可能であり、または当業界でよく知られている方法によって取得することができる。式１−２の化合物は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中にて、式１−１のアルコールを２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンでアルキル化して調製することができる。式１−３の化合物は、式１−２の化合物を、塩酸水溶液などの適切な酸で処理して、その場でアルデヒドを生成した後、酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させることにより調製できる。次いで、式１−３の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、次亜塩素酸ナトリウムなどの適切な酸化体、およびトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で［３＋２］付加環化を経て、式１−４のイソオキサゾリンに変換することができる。式１−５の化合物は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどの適切なルイス酸の存在下、およびトルエン／テトラヒドロフラン（１０／１）の混合溶媒などの適切な溶媒中にて、低温で、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾールをｎ−ブチルリチウムなどの適切なアルキルリチウム試薬で処理することによりその場で生成することができるチアゾールリチウム種を求核付加させることにより取得できる。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの適切な還元剤の存在下でモリブデンヘキサカルボニル［Ｍｏ（ＣＯ）６］によって促進されるＮ−Ｏ結合の還元的な切断によって、式１−６の化合物を得ることができる。式１−６の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にてイソチオシアン酸ベンゾイルで処理して、式１−７の中間体とすることができ、この中間体は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの適切な塩基の存在下で、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）などの適切な試薬でアルキル化することにより活性化すると、環化させて式１−８の所望の中間体を得ることができる。別法として、式１−７の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）によって、式１−８の化合物に変換することもできる。
【０１２２】
【化９】
2018531924.tif 000011
【０１２３】
スキーム２は、式１−６の中間体の別の調製を指す。スキーム２に関して、式２−１の化合物は、Ｒ４がＨである中間体１−６の、スキーム１で記載した調製手順によって、調製することができる。式２−１の化合物のアミノ基を、カルボキシベンジル（ＣＢＺ）などの適切な保護基（Ｐｇ１）によって保護すると、式２−２の化合物を得ることができる。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化などの当業界でよく知られている方法を使用して、式２−２の化合物のアルコール部分をアルデヒドに酸化すると、式２−３の化合物を得ることができる。次いで、式２−３のアルデヒドにＲ４カルボアニオンを求核付加させることにより、式２−４の化合物を生成することができる。Ｒ４カルボアニオンを生成する代表的な手順は、Ｒ４トリメチルシリル試薬を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理することである。次いで、当業界でよく知られている方法を使用して、式２−４の化合物の保護基Ｐｇ１を除去すると、式１−６の所望の中間体を得ることができる。Ｐｇ１は、例えば、ＣＢＺであるとき、トリフル酸などの適切な酸での処理によって除去することができる。
【０１２４】
【化１０】
2018531924.tif 000012
【０１２５】
スキーム３は、式３−５の中間体の調製を指す。スキーム３に関して、式２−３の化合物を、ウィッティヒオレフィン化によって、式３−１の化合物に変換することができる。典型的な手順は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）などの適切な塩基の存在下で、アルデヒドをメチルトリフェニルホスホニウムヨージドで処理することを含む。式３−１の化合物は、当業界で十分に確立されているヒドロホウ素化法を使用して、式３−２のアルコールに変換することができる。代表的な手順は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にてオレフィンを９−ＢＢＮなどの適切なボラン試薬で処理した後、過酸化水素で酸化させることである。次いで、式３−２の化合物を脱保護すると、式３−３のアミノアルコールを得ることができる。次いで、スキーム１（１−６→１−８）に記載の手順と同様の手順に従い、式３−４の中間体を経て、所望の中間体３−５を得ることができる。
【０１２６】
【化１１】
2018531924.tif 000013
【０１２７】
スキーム４は、示したとおりの立体化学を有する式Ｉの範囲内の化合物の調製を指す。スキーム４に関して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸについては上述している式４−１の化合物は、スキーム１〜３に記載の方法によって取得することができる。式４−１の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの適切な金属触媒、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸｐｈｏｓ）などの適切な配位子、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、２，４−ジメトキシベンジルアミンでアミド化することで、式４−２の化合物に変換することができる。次いで、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの適切なカップリング試薬、およびトリエチルアミンなどの適切な塩基を使用する、Ｒ１ＣＯ２Ｈとのアミド形成によって、式４−３の化合物を取得することができる。次いで、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、トリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理して２，４−ジメトキシベンジル基（ＤＭＢ）を除去し、その後、メタノールやエタノールなどの適切な溶媒中にて、ＤＢＵやメトキシルアミン塩酸塩／ピリジンなどの適切な試薬によってベンゾイル保護基（Ｂｚ）を除去することにより、式Ｉの化合物を取得することができる。別法として、式４−１の化合物は、トルエンなどの適切な溶媒中にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの適切な金属触媒、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンなどの適切な配位子、およびリン酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとのアミド化を経て、式４−４の化合物に変換することもできる。トリフルオロ酢酸などの適切な酸によってＢｏｃ保護基を除去して、式４−５の化合物を得ることができる。次いで、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ（登録商標））などの適切なカップリング試薬、およびトリエチルアミンなどの適切な塩基を使用してＲ１ＣＯ２Ｈとアミド形成し、続いて、メタノールやエタノールなどの適切な溶媒中にて、ＤＢＵやメトキシルアミン塩酸塩／ピリジンなどの適切な試薬を使用してベンゾイル保護基を除去することで、（示したとおりの立体化学を有する）式Ｉの範囲内の化合物を取得することができる。
【０１２８】
【化１２】
2018531924.tif 000014
【０１２９】
スキーム５は、式４−４の中間体の別の調製を指す。スキーム５に関して、式１−５の化合物は、トルエンなどの適切な溶媒中にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの適切な金属触媒、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンなどの適切な配位子、およびリン酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとのアミド化を経て、式５−１の化合物に変換することができる。次いで、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、ラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下で水素化することにより、式５−１の化合物のＮ−Ｏ結合を切断すると、式５−２の化合物を得ることができ、次いで、スキーム１（１−６→１−８）に記載の方法を使用して、この化合物を中間体４−４に変換することができる。
【０１３０】
本発明の化合物の作製に有用な追加の出発材料および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学薬品供給業者から調達することができ、または化学分野で記載されている方法に従って作製することもできる。
【０１３１】
本明細書に記載のスキームの全てにおいて、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘなどの、化合物構造の一部分に官能（反応性）基が存在する場合、適切かつ／または所望であれば、当業者によく知られている方法を使用して、さらなる修飾がなされ得ることは、当業者なら認識し得る。例えば、−ＣＮ基を加水分解してアミド基とすることができ、カルボン酸をアミドに変換することができ、カルボン酸をエステルに還元することができ、それを今度はアルコールに還元することができ、それをまたさらに修飾することができる。別の例では、ＯＨ基を、メタンスルホネートなどのより好適な脱離基に変換することができ、結果として、その基は、シアン化物イオン（ＣＮ−）などによる求核置換に適するものとなる。別の例では、−Ｓ−を、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化させることができる。さらに別の例では、Ｃ＝ＣやＣ≡Ｃなどの不飽和結合を、水素化によって、飽和結合に還元することができる。一部の実施形態では、（Ｒ１などの置換基上に存在する）第一級アミンまたは第二級アミン部分を、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、またはチオイソシアネート化合物などの適切な試薬と反応させることにより、アミド、スルホンアミド、尿素、またはチオ尿素部分に変換することができる。当業者なら、さらなるこのような修飾を認めるところとなる。したがって、官能基を含んでいる置換基を有する式Ｉの化合物は、異なる置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３２】
同様に、本明細書に記載のスキームの全てにおいて、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４などの置換基に官能（反応性）基が存在する場合、適切かつ／または所望であれば、そうした官能基を、ここに記載する合成スキームの過程において保護／脱保護する場合があることも、当業者なら認識し得る。例えば、ＯＨ基を、ベンジル、メチル、またはアセチル基によって保護する場合があり、こうした基は、合成プロセスの後の段階において脱保護し、再びＯＨ基に変換することができる。別の例では、ＮＨ２基を、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢｏｃ基によって保護する場合があり、合成プロセスの後の段階で、脱保護を経て、ＮＨ２基へと戻す変換を実施することができる。
【０１３３】
本明細書で使用するとき、用語「反応する」（または「反応」または「反応した」）とは、示された化学反応物を一緒にする結果、化学的変換が起こって、系に当初導入されたいずれとも異なる化合物が生じることを指す。反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われる場合がある。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合もある。個々のエナンチオマーを調製／単離する従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラルな高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体の分割が含まれる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、例えばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている方法によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。式Ｉのキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０％〜５０％、通常は２％〜２０％の２−プロパノール、および０％〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー富化された形で得ることができる。溶離液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体の集成物は、当業者によく知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、開示の全体が参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたい。適切な立体選択の技術は、当業者によく知られている。
【実施例】
【０１３５】
実験手順
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
【０１３６】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓの製品であるＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）またはＥＭＤ  Ｃｈａｍｉｃａｌｓの製品であるＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）を使用した。他の場合では、水に関する次のＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満、ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満に達するまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填したカラムに通した。非常に扱いにくい反応については、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。いくつかの実施例において、キラル分離を実施して、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離することができた（いくつかの実施例において、分離されたエナンチオマーを、その溶離の順序に応じてＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する）。一部の例では、旋光計を使用してエナンチオマーの旋光度が測定された。その観測された旋光度データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有するエナンチオマーを（＋）−エナンチオマーと称し、反時計回りの回転を有するエナンチオマーを（−）−エナンチオマーと称した。ラセミ化合物は、構造に隣接した（＋／−）の存在によって示され、こうした場合、表示された立体化学は、化合物の置換基の（絶対というより）相対立体配置を表す。
【０１３７】
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、次の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応時間および温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。こうした調製例および実施例における全ての出発材料は、市販品として入手可能であるか、または当業界で知られているもしくは本明細書に記載のとおりの方法によって調製することができる。
【０１３８】
調製例Ｐ１：（３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）
【０１３９】
【化１３】
2018531924.tif 000015
ステップ１：（４Ｓ）−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−１−エン（Ｃ１）の合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３．９ｇ、０．３４８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−オール（１０．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温に加温し、３０分間撹拌し、その後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６８．６ｇ、０．３４８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１７．４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.76-5.85 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 3.66-3.74
(m, 2H), 3.43-3.61 (m, 5H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.21 (t,
J=7.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０１４０】
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ］エタンイミン（Ｃ２）の合成
Ｃ１（１７．４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、５１．０ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間７５℃に加熱した。真空中で溶媒を除去した後、エタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に続いて、酢酸ナトリウム（３５．１７ｇ、０．４２９ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．９ｇ、０．２５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、次いで、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。収量：８．６ｇ、６０ｍｍｏｌ、７０％。
【０１４１】
ステップ３：（３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）の合成
Ｃ２（８．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（６％、９０ｍＬ）を、内部反応温度が２０℃〜２５℃の間に保たれる速度でゆっくりと加えた。添加が完了した後、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：５．７０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 142.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
δ 4.68 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10, 8 Hz, 1H),
4.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H),
3.39-3.50 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.25 (d, J=6 Hz, 3H).
【０１４２】
調製例Ｐ２：Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ６）
【０１４３】
【化１４】
2018531924.tif 000016
ステップ１：（３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成
２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（４４．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、トルエンとテトラヒドロフランの混合物（１０：１、９００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１．９ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６８．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、Ｃ３（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のトルエンとテトラヒドロフランの混合物（１０：１、２２ｍＬ）中の溶液を滴下で添加し、両方を添加する過程において、反応温度は、−７２℃未満に保った。撹拌を−７８℃で１時間継続し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を粘着性の琥珀色のオイルとして得た。収量：３６．３４ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 305.0, 307.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.97 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=12.6 Hz, ΔνAB=13.4 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H),
3.38 (br ddd, J=11.8, 6.9, 4.6 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H),
1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１４４】
ステップ２：［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５）の合成
Ｃ４（１５．１２ｇ、４９．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３９０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（９８％、６．６７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷浴で冷やし、水素化ホウ素ナトリウム（７．５０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土パッドで濾過し、パッドをジクロロメタンで３回洗浄し、合わせた濾液と洗液の有機部分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。メタノールを残渣に加え、次いで、減圧下で濃縮して除去した。このメタノール処理を繰り返し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。収量：１４．４８ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 307.0, 309.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.79 (d, AB四重線の半分, J=11.5 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 3H), 3.54 (dd, ABXパターンの半分, J=11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H),
1.67-1.74 (m,1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１４５】
ステップ３：Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ６）の合成
Ｃ５（１４．４８ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（６．９２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.62-7.67 (m,
1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.47 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.0
Hz, 1H), 3.83 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H),
1.80-1.87 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１４６】
（実施例１）
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１）
【０１４７】
【化１５】
2018531924.tif 000017
ステップ１：Ｎ−（（６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ７）の合成
Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ６）（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（７５４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、０．３３１ｍＬ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 438.3 [M+H]+、Ｂｒ同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m,
2H), 7.28 (s, 1H), 4.13 - 4.27 (m, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (m, J=11.3,
6.1, 2.3 Hz, 1H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 1.75 - 1.81 (m, 1H), 1.59 - 1.70 (m,
1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０１４８】
ステップ２  Ｎ−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ８）の合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８．３ｍｇ、６１．１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｘｐｈｏｓ（７７．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（３．５５ｍＬ）を装入したフラスコを、各パージ後に引き続き真空排気しながら、３回窒素でパージした。得られた溶液を５分間８５℃〜９０℃（内部反応温度）に加熱した。Ｎ−（（６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ７）（５３３．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（３４７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．３１２ｍＬ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を９０℃（内部反応温度）で１０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した（２回）。合わせたジクロロメタン抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（定組成溶離液：５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を琥珀色の固体として得た。収量：５４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 523.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 8.22 - 8.32 (m, 2H), 7.49 -
7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.48 (m, 2H),
5.76 (s, 1H), 4.35 - 4.43 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 1.76 (m, J=13.8, 2.8 Hz,
1H), 1.58 - 1.66 (m, 1H), 1.26 - 1.29 (m, 3H).
【０１４９】
ステップ３：Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ１０）の合成
Ｃ９（８６．８ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１６０μＬ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）中の混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液、０．７３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６８３μＬ）を加え、反応混合物を６５℃で２０分間加熱した。Ｎ−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドＣ８（１５０．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を導入し、６５℃で１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１６４０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で６時間撹拌し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物でｐＨ８に塩基性化し、分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出し（２回）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、固体を得た。収量：９２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 544.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 12.02 (br. s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.5
Hz, 1H), 8.29 (m, J=17.5, 7.9 Hz, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz,
1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 6.46 - 6.84 (m, 1H), 4.31 (d,
J=9.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.75 (m, J=11.1, 6.1, 2.2
Hz, 1H), 2.89 (m, J=8.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 1.30
(d, J=6.1 Hz, 3H).
【０１５０】
ステップ４：Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１）の合成
ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中のＮ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ１０）（９２．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（９２．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、８９．９μＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸とジクロロメタンとに分配し、分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した（２回）。合わせたジクロロメタン抽出物を、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％のジクロロメタン中メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３１ｍｇ、７２μｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 440.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.6 Hz, 1H),
7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.89 - 7.27 (m, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 3H),
3.76 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.74 (m, 1H), 2.67 - 2.73 (m, 1H), 1.69 - 1.75 (m,
1H), 1.43 - 1.54 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０１５１】
（実施例２）
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（２）
【０１５２】
【化１６】
2018531924.tif 000018
ステップ１：Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ１２）の合成
３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸Ｃ１１（１０１．１ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１５７μＬ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）中の混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液（０．７１９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６７２μＬ）を加え、反応混合物を６５℃で２０分間加熱した。Ｎ−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドＣ８（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を導入し、６５℃で１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．６１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物でｐＨ８に塩基性化し、分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出し（２回）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、固体を得た。収量：６９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 478.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 10.40 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.4
Hz, 1H), 8.26 (m, J=7.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 (m,
J=7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 6.48 - 6.85 (m, 1H), 4.28 - 4.34 (m, 1H),
4.13 - 4.19 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 1H), 2.83 - 2.89 (m, 1H),
1.77 (m, J=2.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０１５３】
ステップ２：Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（２）の合成
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ１２）（６８．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．９５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、０．９８ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、３時間５０℃に加熱した。溶液を真空中で体積の半分に濃縮し、次いで、ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し、層を分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した（２回）。合わせたジクロロメタン抽出物を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％のジクロロメタン中メタノール）に掛けると、固体が得られた。収量：２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 474.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.48 - 8.49 (m, 1H), 7.88 - 7.89 (m, 1H), 7.70
(s, 1H), 6.92 - 7.29 (m, 1H), 3.86 - 4.01 (m, 3H), 3.76 - 3.80 (m, 1H), 3.63 -
3.72 (m, 1H), 2.66 - 2.72 (m, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 1.42 - 1.52 (m, 1H),
1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０１５４】
（実施例３）
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（３）
【０１５５】
【化１７】
2018531924.tif 000019
ステップ１：Ｎ−（（６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ７）の合成
Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドＣ６（３６．６２ｇ、７７．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１１ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒の半分を除去した後、これを、１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌスケールで行った先行反応と合わせた。合わせた混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、０．１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタン中で摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：３４．９９ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 438.3 [M+H]+、Ｂｒ同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.04 (br. s, 1H), 8.24 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 1H),
7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.11 - 4.26 (m, 2H), 3.93 - 4.07 (m, 2H),
3.75 (m, J=11.2, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 1H), 1.78 (m, J=13.9, 5.2,
2.3 Hz, 1H), 1.65 (m, J=13.3, 13.3, 11.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０１５６】
ステップ２：Ｎ−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ８）の合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｘｐｈｏｓ（１．４６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５１ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（５４ｍＬ）を装入したフラスコを、各パージ後に引き続き真空排気しながら、３回窒素でパージした。得られた溶液を５分間８５℃〜９０℃（内部反応温度）に加熱した。Ｎ−（（６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドＣ７（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（６．５１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、５．８５ｍＬ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を９０℃（内部反応温度）で１０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配し、分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した（２回）。合わせたジクロロメタン抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（定組成溶離液：５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を琥珀色の固体として得た。収量：１０．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 523.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 8.24 - 8.29 (m, 2H), 7.50 (d,
J=7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.4 Hz,
1H), 6.44 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 4.20 (s,
2H), 4.12 (m, J=7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64 -
3.77 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 1H), 1.73 (m, J=5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.57 - 1.68 (m,
1H), 1.25 - 1.28 (m, 3H).
【０１５７】
ステップ３：Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ１４）の合成
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（Ｃ１３）（１１．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２０．１ｍＬ）の酢酸エチル（１８０ｍＬ）中の混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液、９２．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ、８６．１ｍＬ）を加え、反応混合物を６５℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解したＮ−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドＣ８（１８．８９ｇ、３３．８８ｍｍｏｌ）を導入し、６５℃で１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（１．８９Ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１３９ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物でｐＨ８に塩基性化し、分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出し（２回）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して固体を得、これをヘプタンおよび酢酸エチルで摩砕して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１０．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 558.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 10.62 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.5
Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.40 - 7.47
(m, 3H), 6.44 - 6.82 (m, 1H), 4.28 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.21 (m, 1H), 4.03
(s, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.75 - 1.82
(m, 1H), 1.62 - 1.73 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０１５８】
ステップ４：Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（３）の合成
Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ１４）（２２．８４ｇ、４０．９６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（９５％、６．５６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、６．４５ｍＬ）のメチルアルコール（６６０ｍＬ）溶液を、７０℃で１６時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 454.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ ppm 8.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.86 - 7.25 (m, 1H), 3.85 - 4.00 (m, 4H), 3.74
- 3.80 (m, 1H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 - 2.72 (m, 1H), 1.68 -
1.75 (m, 1H), 1.42 - 1.54 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０１５９】
（実施例４および５）
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（５）およびＮ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（４）
【０１６０】
【化１８】
2018531924.tif 000020
ステップ１：ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：（Ｃ１５）の合成
０℃の、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（Ｃ５）（２．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４８．８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４８．８ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．９５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴が効かなくなるにつれ、きつく栓をした反応混合物はゆっくりと室温に加温され、これを１８時間撹拌した。反応液を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（１×）。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルで精製（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）して、２．１７ｇ（５６％）を得た。LCMS m/z 443.3 [M-H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.31-7.46 (m, 5H), 7.18 (s, 1H),
6.82 (s, 1H), 5.15-5.24 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 4.82 (d, J=11.7 Hz, 1H),
3.56-3.82 (m, 4H), 2.52 (dd, J=2.5, 12.7 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.76-1.90
(m, 1H), 1.61 (td, J=3.2, 13.6 Hz, 1H), 1.24-1.36 (m, 3H)
【０１６１】
ステップ２：ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ホルミル−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：（Ｃ１６）の合成
窒素中で０℃に冷却したベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ１５）（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．９ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（９５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温した。２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応物をクエンチした。混合物を２０分間撹拌し、次いで分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛けて、７２０ｍｇの所望の生成物を得た（９０％）。LCMS m/z 440.5 [M-H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.84 (br. s., 1H), 7.28-7.43 (m,
5H), 5.79 (br. s., 1H), 4.97-5.15 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.68-3.80 (m,
1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.20-1.35 (m,
4H).
【０１６２】
ステップ３：ベンジル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：（Ｃ１７）の合成
窒素中にて、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）懸濁液に、ＴＨＦ中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。次いで、最小量のＴＨＦ中のベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ホルミル−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ１６）（８３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応液を室温に加温し、１時間撹拌した。反応液を再び０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィーに掛けて、５３０ｍｇの所望の生成物を得た（６４％）。LCMS m/z 439.2 [M-H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.31-7.51 (m, 5H), 7.19 (s, 1H),
5.55-5.73 (m, 1H), 5.21 (d, J=10.9 Hz, 2H), 4.97-5.16 (m, 4H), 3.98 (d, J=12.1
Hz, 1H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.47-1.63 (m,
1H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H).
【０１６３】
ステップ４：ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：（Ｃ１８）の合成
ベンジル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ１７）（５３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４．２ｍＬ）に溶解し、次いで９−ＢＢＮ（４．８５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（６ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。次いで、溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応液をジエチルエーテルと水とに分配し、相を分離し、次いで、水層をジエチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４１０ｍｇの粗生成物を得た（７４％）。LCMS m/z 455.3 [M-H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H),
7.21 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.18 (s, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.46-4.64 (m,
1H), 3.71 (d, J=11.7 Hz, 3H), 2.68-2.83 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.74-1.91
(m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 3H).
【０１６４】
ステップ５：２−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オール（Ｃ１９）の合成
ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ１８）（４１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をトリフル酸（４．３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。水層をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８５ｍｇの粗生成物を得た（９８％）。LCMS m/z 323.2 [M-H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.03-7.22 (m, 1H), 5.28 (s, 1H),
3.68 (s, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 2.67 (tdd, J=4.3, 8.3, 12.5
Hz, 1H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０１６５】
ステップ６：Ｎ−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−９ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−７−メチル−５，５ａ，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ２１）の合成
２−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オール（Ｃ１９）（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．７２ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．１１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（５．１ｍＬ）およびＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に溶かした。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。LCMS m/z 452.2 [M-H+].
【０１６６】
ステップ７：Ｎ−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−９ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−７−メチル−５，５ａ，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ２２）の合成
Ｎ２中にて、炉乾燥したフラスコにおいて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（２７ｍｇ、６４μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解した。フラスコをＮ２でパージし（３×）、９５℃に加熱した。別のフラスコにおいて、Ｎ−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−９ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−７−メチル−５，５ａ，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ２１）（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を最小量の無水ジオキサンに溶解した。この溶液を９５℃のフラスコに加え、１５分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅおよび水を加えた。混合物を１分間撹拌し、次いで、ＤＣＭを溶離液として使用しながら、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。パッドをＤＣＭで洗浄した（３×）。合わせた有機層を、水（３×）、５％クエン酸水溶液（２×）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、９０ｍｇの白色の固体を得た（４１％）。LCMS m/z 537.3 [M-H+].
【０１６７】
ステップ８ａ：Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピコリンアミドの合成
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．１３ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、０．１５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２０分間６０℃に加熱し、次いで、Ｎ−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−９ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−７−メチル−５，５ａ，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ２２）（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。次いで、反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４５ｍｇの粗生成物を得た（９８％）。LCMS m/z 722.4 [M-H+].
【０１６８】
ステップ９ａ：Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピコリンアミド（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３５ｍｇの粗生成物を得た（９８％）。LCMS m/z 572.3 [M-H+].
【０１６９】
ステップ１０ａ：Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（５）の合成
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１１．６μＬ、７４μｍｏｌ）で処理した。反応液を２時間６０℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、１３．５ｍｇの生成物を得た（４７％）。LCMS m/z 468.3 [M-H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 10.56 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 6.38-6.85 (m, 1H), 3.89-4.06 (m, 2H),
3.77 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.54 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.97-3.08
(m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 1H), 1.87 (dt, J=11.3, 13.1 Hz, 1H), 1.38-1.52
(m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１７０】
ステップ８ｂ：Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミドの合成
５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．１６ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、０．１９５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２０分間６０℃に加熱し、次いで、Ｎ−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−９ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−７−メチル−５，５ａ，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ２２）（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。次いで、反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５５ｍｇの粗生成物を得た（９８％）。LCMS m/z 708.3 [M-H+].
【０１７１】
ステップ９ｂ：Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドの合成
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４２ｍｇの粗生成物を得た（９７％）。LCMS m/z 558.3 [M-H+].
【０１７２】
ステップ１０ｂ：Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−アミノ−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド：４の合成
Ｎ−（２−（（５ａＲ，７Ｓ，９ａＲ）−２−ベンズアミド−７−メチル−５，５ａ，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゼピン−９ａ（９Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（４２ｍｇ、７５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１４．２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２時間６０℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、１２．３ｍｇの生成物を得た（３６％）。LCMS m/z 454.3 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.39 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.41-6.88 (m, 1H),
3.87-3.99 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.53 (d, J=11.0 Hz,
1H), 2.92-3.08 (m, 1H), 2.17-2.34 (m, 1H), 1.79-1.97 (m, 1H), 1.39-1.57 (m,
2H), 1.14-1.33 (m, 4H).
【０１７３】
（実施例６）
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（６）
【０１７４】
【化１９】
2018531924.tif 000021
ステップ１：（２Ｓ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサ−４−イン−２−オール（Ｃ２３）の合成
−７０℃の窒素雰囲気中にある撹拌した２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．９６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。３０分後、最小量のＴＨＦ中のＢＦ３ＯＥｔ２（７．２ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−プロピレンオキシド（３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７０℃で４５分間撹拌した。−７０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を室温に加温し、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機層を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィーに掛けて、６．５８ｇの所望の生成物を得た（６４％）。GCMS m/z 197.1 [M-]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 4.82 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.19-4.37 (m, 2H), 3.81-4.03
(m, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.70-1.92 (m,
2H), 1.49-1.69 (m, 3H), 1.24-1.31 (m, 3H).
【０１７５】
ステップ２：２−（（（Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ２４）の合成
（２Ｓ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサ−４−イン−２−オール（Ｃ２３）（６．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（２．３５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を３０分間室温に加温し、次いで、再び０℃に冷却した。ヨードアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、次いで、反応液を１８時間５５℃に加熱した。反応液を再び０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチした。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛けて、５．５４ｇの所望の生成物を得た（５４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.13-4.34 (m, 2H),
3.83 (ddd, J=3.1, 8.8, 11.5 Hz, 1H), 3.46-3.75 (m, 7H), 2.52 (tdd, J=2.0, 4.8,
16.5 Hz, 1H), 2.32 (tdd, J=2.0, 7.4, 16.6 Hz, 1H), 1.67-1.90 (m, 2H), 1.46-1.67
(m, 4H), 1.26-1.32 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【０１７６】
ステップ３：（Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−オール（Ｃ２５）の合成
２−（（（Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ２４）（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（２８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。次いで、反応液を、撹拌状態の炭酸水素ナトリウム（８００ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液中に注いだ。混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離した。水層をエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．４９ｇの粗生成物を得た（９５％）。得られた材料を、それ以上精製せずに次のステップに進めた。
【０１７７】
ステップ４：（Ｓ）−（（（５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（Ｃ２６）の合成
窒素雰囲気中にある（Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−オール（Ｃ２５）（３．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（７３０ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分後、反応液に臭化ベンジル（２．８８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１８時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、３．８７ｇの生成物をオイルとして得た（８１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.41 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (t, J=2.2 Hz, 2H), 3.64-3.79
(m, 3H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.54 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 1H),
2.32-2.45 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.18-1.26 (m,
6H).
【０１７８】
ステップ５：（Ｓ，Ｚ）−（（（５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−エン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（Ｃ２７）の合成：
リンドラー触媒（１０２ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびキノリン（１．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のヘキサン（２０ｍＬ）およびオクテン（３ｍＬ）中の混合物に、（Ｓ）−（（（５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゼンＣ２６（２．８５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のヘキサン（７ｍＬ）溶液を加えた。Ｈ２中（１５ＰＳＩ）にて、Ｐａｒｒ反応器において反応液を５分間撹拌し、この時点で、圧力が０ＰＳＩに低下した。これを、圧力の低下が止むまで３回繰り返し、その時点で、反応液をもう４５分間撹拌した。反応液を、ヘプタンを溶離液としながらＣｅｌｉｔｅで濾過し、次いで濃縮した。次いで、残渣を、０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色のオイル２．７６ｇとして得た（９６％）。1H NMR (400 MHz, C6D6)
δ 7.24-7.34 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.00-7.11 (m, 1H),
5.69-5.82 (m, 1H), 5.52-5.62 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.33 (s, 2H),
3.93-4.03 (m, 2H), 3.33-3.61 (m, 6H), 3.19-3.32 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H),
1.96-2.10 (m, 1H), 1.03-1.14 (m, 6H), 0.97 (d, J=5.9 Hz, 3H).
【０１７９】
ステップ６：（Ｚ）−２−（（（Ｓ，Ｚ）−６−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル）オキシ）アセトアルデヒドオキシム（Ｃ２８）の合成
（Ｓ，Ｚ）−（（（５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−エン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（Ｃ２７）（２．７６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０分間７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、酢酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および水（３．２ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を水およびＤＣＭに再び溶かし、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色のオイル２．０５ｇとして得た（９１％）。
【０１８０】
ステップ７：（３Ｓ，３ａＲ，５Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ２９）の合成
（Ｚ）−２−（（（Ｓ，Ｚ）−６−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル）オキシ）アセトアルデヒドオキシム（Ｃ２８）（２．３４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９２ｍＬ）溶液に、Ｃｈｌｏｒｏｘ  ｂｌｅａｃｈ（８．２５％のＮａＯＣｌ、１０．５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応液を１０分間撹拌した。次いで、反応液を水およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色のオイル１．６０ｇとして得た（６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.43 (m, 5H), 4.76-4.89 (m, 1H), 4.70 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.58
(q, J=12.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J=1.4, 13.5 Hz, 1H), 3.45-3.61 (m, 4H), 1.92-2.04
(m, 1H), 1.48-1.61 (m, J=10.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１８１】
ステップ８：（３Ｓ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−７ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ３０）の合成
２，４−ジブロモチアゾール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をトルエン：ＴＨＦ混合物（４９．５ｍＬ、１０：１のトルエン：ＴＨＦ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ｎＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下で添加し、反応液を３０分間撹拌した。（３Ｓ，３ａＲ，５Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ２９）（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、５．５ｍＬのトルエン：ＴＨＦ溶液に溶解し、反応混合物に滴下で添加した。反応液を−７８℃で４５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液を室温に加温し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜４５％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、所望の生成物を無色の固体２．０５ｇとして得た（７７％）。LCMS m/z 425.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.17-7.31 (m, 5H), 6.50 (s, 1H),
4.43-4.53 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 1H),
3.55-3.67 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H),
1.23-1.38 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１８２】
ステップ９：（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ベンジルオキシ）エタン−１−オール（Ｃ３１）の合成
（３Ｓ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−７ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ３０）（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３７ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。溶液にＭｏ（ＣＯ）６（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間８０℃に加熱した。反応を０℃に冷却し、反応混合物にＮａＢＨ４（２当量）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌しておいた。得られた不均質な褐色の溶液をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過して、褐色の固体を除去した。ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭで洗浄した（３×）。得られた有機濾液をブラインで洗浄し（１×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黒色の固体が得られ、この固体をＭｅＯＨで処理した。得られた、有機粗生成物のメタノール溶液を、室温で１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得、これをＭｅＯＨで処理し（２×）、各回室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、１．３７ｇを得た（８０％）。LCMS m/z 427.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.25-7.40 (m, 5H), 7.17-7.24 (m,
1H), 4.49 (s, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.73 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.57-3.69 (m,
1H), 3.53 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.42-2.52
(m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１８３】
ステップ１０：Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ３２）の合成
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ベンジルオキシ）エタン−１−オール（Ｃ３１）（１．３７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸ベンゾイル（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次のステップにまわした。LCMS m/z 589.2 [M-H+].
【０１８４】
ステップ１１：Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３３）の合成
Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ３２）（１．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物１．２５ｇを得た（７１％）。LCMS m/z 558.2 [M-H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 12.08 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.25-7.56 (m, 7H), 4.56-4.63 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.37 (dt,
J=2.3, 6.4 Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 2H),
3.56-3.64 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.35-1.44 (m, 1H),
1.26-1.33 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 3H).
【０１８５】
ステップ１２：Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３４）の合成
Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３３）（１．１５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．２ｍＬ）に溶解し、トリフル酸（０．５６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応液を室温で２０分間撹拌した後、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで、溶液が塩基性になるまで、ゆっくりとクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（１×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、０．８ｇを得た（９４％）。LCMS m/z 468.2 [M+H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=7.0
Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.20-4.27 (m,
1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 2H), 2.95-3.04 (m,
1H), 2.33-2.48 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.14-1.25 (m,
3H).
【０１８６】
ステップ１３：Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３５）の合成
窒素雰囲気中で、Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３４）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ−３ＨＦ（０．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温に加温し、４５分間撹拌した。次いで、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＫＦ（５８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した。次いで、反応液をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物８１ｍｇを得た（８１％）。LCMS m/z 470.2 [M+H+].  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 12.00-12.22 (m, 1H), 8.18-8.28 (m,
2H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.61 (d, J=10.2
Hz, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.66-3.78 (m,
1H), 3.04-3.19 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.24-1.30 (m,
3H).
【０１８７】
ステップ１４：Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）チアゾール−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３６）の合成
窒素雰囲気中にあるフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．０ｍｇ、９μｍｏｌ）、ｔブチルＸＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを窒素および真空でパージした（３×）。無水ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応液を９５℃に加熱した。窒素雰囲気中にある別のフラスコに、Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３５）（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１ｍＬ）を加えた。この溶液を、５分間撹拌した後、９５℃の反応液に加えた。反応液を９５℃で１５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、反応液にＣｅｌｉｔｅを加えた後、水を加えた。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ＤＣＭを溶離液として使用した（３×）。得られた水層のｐＨが、ｐＨ１２と測定された。層を単離し、得られた有機層を、抽出の結果として生じる水層のｐＨが中性になるまで、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×）。次いで、得られた有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄した（２×）。得られた水層のｐＨが、最初の洗液についてはｐＨ４、２番目の洗液についてはｐＨ２と測定された。次いで、得られた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。材料９０ｍｇ（９４％）を、それ以上精製せずに次のステップに進めた。LCMS m/z 555.4 [M+H]+.
【０１８８】
ステップ１５：Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド（Ｃ３７）の合成
５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．３２ｍＬ）およびＴＥＡ（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、０．３９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）チアゾール−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ３６）（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、それ以上精製せずに次のステップにまわした。LCMS m/z 726.4 [M+H]+.
【０１８９】
ステップ１６：Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ３８）の合成
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド（Ｃ３７）（１１５ｍｇ、０１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７９ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し直した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、４２ｍｇの無色のオイルを得た（４６％）。LCMS m/z 576.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 12.09 (br. s., 1H), 10.44 (s, 1H),
8.46-8.51 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 7.83 (s, 1H),
7.63-7.74 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.45-6.85 (m, 1H),
4.69-4.77 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.04 (d, J=2.4 Hz,
1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 1H), 1.50-1.63 (m,
2H), 1.22-1.35 (m, 4H).
【０１９０】
ステップ１７：Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ６）の合成
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ３８）（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．４６ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１４μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色の固体１７ｍｇとして得た（５０％）。LCMS m/z 472.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.29 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89-7.31 (m, 1H),
4.57-4.64 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H),
3.77-3.86 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H),
1.29-1.43 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９１】
（実施例７）
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
【０１９２】
【化２０】
2018531924.tif 000022
ステップ１：ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ３９）の合成
窒素雰囲気中で、ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ホルミル−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ１６）（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。（トリメチルシリル）トリフルオロメタン（５２９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＡＦ（０．５０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下で添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび塩化アンモニウム水溶液に溶かした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色の固体２３１ｍｇとして得た（３３．２％）。LCMS m/z 511.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.25-7.36 (m, 5H), 7.15 (s, 1H),
6.11-6.26 (m, 1H), 4.94-5.15 (m, 2H), 4.22-4.43 (m, 2H), 3.63 (d, J=12.1 Hz,
2H), 2.79-2.97 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 2H), 1.15-1.27 (m,
3H).
【０１９３】
ステップ２：１−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（Ｃ４０）の合成
ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（Ｃ３９）（２２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフル酸（０．１７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、それ以上精製せずに次のステップにまわした。LCMS m/z 377.2 [M+H]+.
【０１９４】
ステップ３：Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ４１）の合成
窒素雰囲気中で、１−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（Ｃ４０）（１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を３５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜４５％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、淡黄色の固体２０６ｍｇを得た（７３％）。LCMS m/z 538.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 8.82-9.01 (m, 1H),
7.79-7.96 (m, 2H), 7.59-7.73 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.00-5.08
(m, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.88
(dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 1.86-2.10 (m, 2H), 1.35 (d, J=5.9 Hz, 3H).
【０１９５】
ステップ４：Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ４２）の合成
Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ４１）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色の固体１４２ｍｇとして得た（７６％）。LCMS m/z 506.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 11.96-12.06 (m, 1H), 8.14-8.26 (m,
2H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.38-4.47 (m,
1H), 3.93 (s, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, J=2.3, 5.1 Hz, 1H),
1.76-1.85 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９６】
ステップ５：Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ４３）の合成
窒素雰囲気中にあるフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．５ｍｇ、１４μｍｏｌ）、ｔブチルＸＰｈｏｓ（１８ｍｇ、４２μｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを窒素および真空でパージした（３×）。無水ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を９５℃に加熱した。窒素雰囲気中にある別のフラスコに、Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ４２）（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。この溶液を、５分間撹拌した後、９５℃の反応液に加えた。反応混合物を９５℃で１５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物にＣｅｌｉｔｅを加えた後、水を加えた。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ＤＣＭを溶離液として使用した（３×）。得られた水層のｐＨが、ｐＨ１２と測定された。層を単離し、得られた有機層を、抽出の結果として生じる水層が中性のｐＨになるまで、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×）。次いで、得られた有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄した（２×）。得られた水層のｐＨが、最初の洗液についてはｐＨ４、２番目の洗液についてはｐＨ２と測定された。次いで、得られた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。材料９７ｍｇ（６０％）を、それ以上精製せずに次のステップに進めた。LCMS m/z 591.3 [M+H]+.
【０１９７】
ステップ６：Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド（Ｃ４４）の合成
５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．１２ｍＬ）およびＴＥＡ（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、０．１５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−２−イル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ４３）（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料４４ｍｇ（９２％）を、それ以上精製せずに次のステップにまわした。LCMS m/z 762.3 [M+H]+.
【０１９８】
ステップ７：Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ４５）の合成
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピコリンアミド（Ｃ４４）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し直した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３４ｍｇの粗生成物を得た（９６％）。LCMS m/z 612.4 [M+H]+.
【０１９９】
ステップ８：Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（７）の合成
Ｎ−（２−（（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ４５）（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．１１ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間６０℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、生成物を無色の固体２１ｍｇとして得た（７４％）。LCMS m/z 508.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.7 Hz,
1H), 8.33-8.43 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.44-6.94
(m, 1H), 4.56 (br. s, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.82-3.92 (m,
1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 2.83-3.20 (m, 1H), 1.68-1.87 (m, 1H), 1.51-1.67 (m,
1H), 1.29-1.41 (m, 3H).
【０２００】
調製例Ｐ３：５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（Ｃ１３）
【０２０１】
【化２１】
2018531924.tif 000023
ステップ１：３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（Ｃ４７）の合成
３−メチルピコリノニトリル（Ｃ４６）（１２８ｇ、１．０８ｍｏｌ）および硝酸テトラブチルアンモニウム（３６３ｇ、１．１９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｌ）中の混合物を、４℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１７１ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、およそ７のｐＨに調整し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、３−メチル−５−ニトロピコリノニトリルを黄色の固体として得た。収量：７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.36 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
【０２０２】
ステップ２：５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル（Ｃ４８）の合成
３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（Ｃ４７）（４０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のエタノール（６３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（１３．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に続いて鉄粉（１２３ｇ、２．２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製した。５−アミノ−３−メチルピコリノニトリルを黄色の固体として得た。収量：２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.07-4.19 (br s,
2H), 2.45 (s, 3H).
【０２０３】
ステップ３：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル（Ｃ４９）の合成
０℃の、５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル（Ｃ４８）（１８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の水（２４３ｍＬ）および濃硫酸（６７．５ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．３ｇの亜硝酸ナトリウムを含有する１．６Ｍ水溶液、１４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、１００℃で３時間撹拌し、その後、これを冷却し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×７５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリルを黄色の固体として得た。収量：１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H),
2.40 (s, 3H).
【０２０４】
ステップ４：５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリノニトリル（Ｃ５０）の合成
５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル（Ｃ４９）（５．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリノニトリルを無色のオイルとして得た。収量：３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.64 (t, JHF=71.5
Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
【０２０５】
ステップ５：５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（Ｃ１３）の合成
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリノニトリル（Ｃ５０）（７．６０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。次いで、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸を白色の固体として得た。収量：６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 203.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.32 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.06
(t, JHF=72.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
【０２０６】
調製例Ｐ４：５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（Ｃ９）
【０２０７】
【化２２】
2018531924.tif 000024
ステップ１：メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート（Ｃ５２）の合成
メチル５−ヒドロキシピコリネート（Ｃ５１）（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５．１ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（６３．７ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を導入し、その結果生じた混合物を１００℃で５時間加熱し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピコリネートを淡黄色のオイルとして得た（１７ｇ、収率６５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
6.64 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０２０８】
ステップ２：５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（Ｃ９）の合成
メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート（Ｃ５２）（１７ｇ、８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、水酸化リチウム（６．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸を白色の固体として得た（１３ｇ、収率８２％）。LCMS m/z 189.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73
(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, JHF=71.5 Hz, 1H).
【０２０９】
調製例Ｐ５：３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（Ｃ１１）
【０２１０】
【化２３】
2018531924.tif 000025
ステップ１：５，６−ジクロロピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（Ｃ５４）の合成
５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（Ｃ５３）（１５ｇ、９２．０２ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸（水中約４５％、１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（６．６７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を滴下で添加し、その間に、ジアゾニウム塩が沈殿した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを石油エーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、室温で１５時間真空乾燥して、粗５，６−ジクロロピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（２５．８ｇ）を淡赤色の固体として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０２１１】
ステップ２：５，６−ジクロロピリジン−３−イルアセテート（Ｃ５５）の合成
粗５，６−ジクロロピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（Ｃ５４）（２５．８ｇ、９２．０２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと７０℃に加温した。Ｎ２の発生が止んだとき、７０℃で１時間撹拌し続け、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、５，６−ジクロロピリジン−３−イルアセテート（９．７ｇ、収率５１．２％−２ステップ）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
【０２１２】
ステップ３：３−クロロ−５−ヒドロキシピコリノニトリル（Ｃ５６）の合成
５，６−ジクロロピリジン−３−イルアセテート（Ｃ５５）（９．７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、室温で、シアン化亜鉛（２．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１４５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素中にて１４０℃で１３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、反応が完了したことが示された。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を分離し、水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ×８）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−クロロ−５−ヒドロキシピコリノニトリル（６．８ｇ、収率９３．４％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H).
【０２１３】
ステップ４：３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリノニトリル（Ｃ５７）の合成
３−クロロ−５−ヒドロキシピコリノニトリル（Ｃ５６）（６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（２０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６．５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で４０分間（気体発生を認めることができなくなるまで）撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、反応が完了したことが示された。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、分離した。水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ×８）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色のオイル（７．２ｇ）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリノニトリル（５．５５ｇ、収率６１．７％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 6.68 (t, JHF=70.8
Hz, 1H).
【０２１４】
ステップ５：メチル３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート（Ｃ５８）の合成
３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリノニトリル（Ｃ５７）（４．８２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を、６０℃で１３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、出発材料の大部分が消費されたことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残った水相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（５．２８ｇ）を褐色のオイルとして得、これを、より小さいスケールからの先行回分（５２８ｍｇ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって一緒に精製して、メチル３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート（３．４ｇ、収率５５．０％）を黄色のオイルとして得たが、室温で静置しておいた間に固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.64 (t, JHF=71.3
Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
【０２１５】
ステップ６：３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（Ｃ１１）の合成
メチル３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート（Ｃ５８）（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（２７９ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、残った水相を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×７）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（７２０ｍｇ、収率７５．２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 222.0 [M-H]-、塩素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, JHF=72.8
Hz, 1H).
【０２１６】
調製例Ｐ６：５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（＃Ｃ９０６）
【０２１７】
【化２４】
2018531924.tif 000026
ステップ１：４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メチルペンタ−１−エン（＃Ｃ９０２）の合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０７ｇ、２．６７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）懸濁液に、２−メチルペンタ−４−エン−２−オール（８９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９０％、２９２ｇ、１．３３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を還流下で３６時間加熱した後、これを氷水（２Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。アルミナでのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この材料は、かなりのパーセンテージの２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンを含有しており、この材料の半分をそのまま次のステップにまわした。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ 5.92-5.78 (m, 1H), 5.06 (s, 1H),
5.05-5.01 (m, 1H), 4.68 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.24 (br d,
J=7.3 Hz, 2H).
【０２１８】
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）オキシ］エタンイミン（＃Ｃ９０４）の合成。
＃Ｃ９０２（先行ステップより、８５．０ｇ、≦４４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．４Ｌ）および水（７００ｍＬ）中の溶液に、室温（約１２℃）でヒドロキシルアミン塩酸塩（８１．９ｇ、１．１８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この生成物は、やや純度が低く、オキシムに関する幾何異性体の混合物からなっていた。収量：４０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ、２ステップで５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ [7.47 (t, J=5.4 Hz)および6.88 (t, J=3.4 Hz), 計1H], 5.90-5.76 (m, 1H),
5.09 (br s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), [4.31 (d, J=3.6 Hz)および4.05 (d, J=5.5 Hz), 計2H], 2.27 (d, J=7.2 Hz,
2H), 1.19 (s, 6H).
【０２１９】
ステップ３：５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（＃Ｃ９０６）の合成。
＃Ｃ９０４（４０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液に、室温（約１５℃）でトリエチルアミン（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、内部反応温度を２２℃〜２５℃の間に保ちながら、次亜塩素酸塩ナトリウム水溶液（５％、１．２Ｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 155.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 4.59 (dd, J=9.9, 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, AB四重線の半分, J=14.0 Hz, 1H), 4.36 (br dd, ABXパターンの半分,
J=14.0, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.05
(dd, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=12, 12 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s,
3H).
【０２２０】
調製例Ｐ７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（＃Ｃ９２８）
【０２２１】
【化２５】
2018531924.tif 000027
ステップ１：（３ａＲ）−５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（＃Ｃ９２０）および（３ａＳ）−５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（＃Ｃ９２２）の合成
＃Ｃ９０６（７１０ｇ）の、それを構成するエナンチオマーへの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１０μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／２−プロパノール）によって実施した。化合物＃Ｃ９２０は、カラムから最初に溶離するエナンチオマーであり、褐色の固体として単離した。収量：２７０ｇ、この単離について３８％。化合物＃Ｃ９２２は、カラムから２番目に溶離するエナンチオマーであり、同様に褐色の固体として単離した。収量：２７０ｇ、この単離について３８％。
【０２２２】
これら２種の生成物について表示した絶対立体化学は、次の根拠に基づいて割り当てた。化合物＃Ｃ９２０は、どちらも実質的な生物活性を示した、本明細書における２つの実施例の合成で使用しており、このことから、＃Ｃ９２０の絶対立体化学は、文献にある関連活性化合物の絶対立体化学に対応することが示唆される。Ｃ．Ｒ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、２６７８〜２７０２、およびＭ．Ａ．Ｂｒｏｄｎｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、３２２３〜３２５２を参照されたい。最終ステップにおいてそれを構成するエナンチオマーへと分離した以下の実施例の絶対立体化学の割当てにも、同じ論理的根拠を使用した。
【０２２３】
＃Ｃ９２０：LCMS m/z 155.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 (dd, J=9.9, 7.9
Hz, 1H), 4.51 (d, AB四重線の半分, J=14.0 Hz, 1H), 4.36 (dd,
ABXパターンの半分, J=14.0, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.6, 7.8
Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.05 (dd, J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.60 (dd, J=12.4,
12.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
【０２２４】
＃Ｃ９２２：LCMS m/z 155.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (dd, J=10.0, 7.8
Hz, 1H), 4.52 (d, AB四重線の半分, J=14.0 Hz, 1H), 4.36 (dd,
AB四重線の半分, J=14.0, 1.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.6, 7.8
Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 2.06 (dd, J=12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=12.3,
12.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
【０２２５】
ステップ２：（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（＃Ｃ９２４）の合成
−６５℃の２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（５．６３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）スラリーに、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．００ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。＃Ｃ９２０（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下で添加し、撹拌を−６５℃で３０分間継続し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、温度を−１０℃〜０℃に加温した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.09 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m,
3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 1.76 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (br dd, J=13, 13
Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０２２６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３ａＲ，７ａＲ）−５，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート（＃Ｃ９２６）の合成。
＃Ｃ９２４（４．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（５７２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、１１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、これを珪藻土で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の泡状物として得た。収量：２．９５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.24 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.36
(s, 1H), 4.03 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.33-3.23 (m, 1H), 1.72
(dd, ABXパターンの半分, J=13.9, 6.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H),
1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０２２７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート（＃Ｃ９２８）の合成。
＃Ｃ９２６（４．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（１．９４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を３サイクルの脱気および水素装入に掛け、次いで、水素バルーンを用いて５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、これを、＃Ｃ９２６（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応混合物と合わせ、珪藻土パッドで濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム質として得た。収量：６．８ｇ、１９ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 358.1 [M+H]+.
【０２２８】
調製例Ｐ８
Ｎ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ９３１）
【０２２９】
【化２６】
2018531924.tif 000028
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ９２９）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ９２８）（２．９５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、室温で、イソチオシアン酸ベンゾイル（１．４１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ  約０．４５、ＵＶ）によって、出発材料が完全に消費されたこと、および極性のより弱い主スポットが示された。反応混合物を真空中で濃縮して濃黄色のオイル（６．７ｇ）を得、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、０％〜３０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（３．３ｇ、収率：７６．８％）を黄色の固体として得た。LCMS 543.1 [M+Na]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 11.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 2H),
7.60-7.66 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.24 (br. s., 1H), 4.99 (d, J=12.0 Hz,
1H), 3.96 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.52 (qd, J=4.4,
13.0 Hz, 1H), 1.94 (t, J=13.8 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=4.0, 14.0 Hz, 1H), 1.51 (s,
9H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【０２３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ９３０）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ９２９）（２．７１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物に、室温で、ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。懸濁液を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、０．１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層（ｐＨ８〜９）を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（２．５ｇ、収率：９８．７％）を淡黄色の泡状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに進めた。LCMS m/z 487.2 [M+H]+
【０２３１】
ステップ３：Ｎ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ９３１）の合成
黄色のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ９３０）（２．５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。黄色の溶液を４０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）中に注いだ。混合物を５分間撹拌し、次いで分離した。水相（ｐＨ７〜８）をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物（１．９２ｇ）を得た。これをジクロロメタン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、約２０ｍＬの体積に濃縮し、得られた懸濁液を室温で１時間静置しておき、濾過した。濾液を約１０ｍＬの体積に濃縮した。得られた懸濁液を室温で３０分間静置しておき、濾過した。淡黄色の濾過ケークを合わせて、Ｎ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．０５ｇ、収率：５２．９％、LCMS m/z 387.1 [M+H]+によって求めた純度８７．６３％）
【０２３２】
（実施例８）
キラルなＮ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ９３１）からのＮ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（８）
【０２３３】
【化２７】
2018531924.tif 000029
５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（９２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、１．４３当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．４５当量）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．７４３当量）を加え、１時間撹拌した。Ｎ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ９３１）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加え、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機抽出物を濃縮して、Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−ベンズアミド−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ９３２）（３６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、LCMS m/z 580.1 [M+Na]+）を橙色の固体として得、これを、エタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温でメトキシルアミン塩酸塩（２８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．６９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌することによるベンゾイル脱保護に進めた。この混合物を別のベンゾイル脱保護反応液（１／９のスケール、０．０４５ｍｍｏｌ）と合わせ、濃縮して粗生成物（６８０ｍｇ）を得、これを、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する３４％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する５４％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する５４％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によって精製した。凍結乾燥によって、純粋なＮ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（８５ｍｇ、収率：２つのステップ、および合わせた反応について全体で４８．５％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 453.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.5
Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.0
Hz, 1H), 4.18 (br. s., 2H), 4.08 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.79 (d,
J=11.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 1.77 (t, J=13.6 Hz,
1H), 1.50 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【０２３４】
（実施例９）
キラルなＮ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ９３１）からのＮ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（９）
【０２３５】
【化２８】
2018531924.tif 000030
Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（９）は、Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドについての手順に従い、アミド形成ステップではＮ−（（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ９３１）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（９８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．４５当量）、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．７４３当量）を、ベンゾイル脱保護ステップではエタノール（２０ｍＬ）、メトキシルアミン塩酸塩（２８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．６９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を使用して、２ステップで合成した。これにより、粗Ｎ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（９）（１／９のスケールでの同様の反応、すなわち追加の０．０４５ｍｍｏｌも合わせ、この順序から６５８ｍｇ）が得られ、これを、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する３９％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する５９％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する５９％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によって精製した。凍結乾燥によって、純粋なＮ−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（９３３）（６２ｍｇ、収率：２つのステップ、および合わせた反応について全体で３４．４％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 468.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.57 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 7.68 (s, 1H),
7.38-7.46 (m, 1H), 6.63 (t, JHF=72.3 Hz, 1H), 4.18 (br. s., 2H),
4.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.78 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.64 (d,
J=12.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.49 (dd,
J=4.5, 13.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【０２３６】
調製例Ｐ９
ラセミの（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）
【０２３７】
【化２９】
2018531924.tif 000031
（＋／−）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊）−５−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ５９）は、市販品として入手可能なラセミの１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オールから出発して、当業界で知られている方法（例えば、ＵＳ２０１０／００９３９９９Ａ１に記載の方法）によって調製した。
【０２３８】
ステップ１：（＋／−）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ６０）の合成
濃厚な２，４−ジブロモチアゾール（１１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、１．３６当量）のトルエン（１５０ｍＬ）スラリーに、−６５℃で、ＢＦ３  Ｅｔ２Ｏ（６．７８ｇ、６ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、１．４３５当量）を加えた後、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、５０ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと加えた。得られた黄色の溶液を、この温度で２５分間撹拌し、次いで、（＋／−）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊）−５−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ５９）（６．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−６５℃で滴下で添加した。褐色の溶液を、同じ温度でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ  約０．６５、ＵＶ、次いでＫＭｎＯ４で染色）によって、出発材料の大部分が消費されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、温度を−１０〜０℃に加温した。混合物の色が紫色、次いで黄色になった。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、分配し、分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の褐色のオイル（１６．１ｇ）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、（＋／−）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ６０）（５．８ｇ、黄色の固体、収率：４８．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (s, 1H), 3.98-4.18 (m, 3H), 3.85 (δ,
J=8.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 3.46 (td, J=5.8, 11.5 Hz, 1H),
2.11 (ddd, J=2.0, 6.8, 13.8 Hz, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H).
【０２３９】
ステップ２：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６１）の合成
ラセミの（＋／−）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−７ａ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（Ｃ６０）（５．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．８４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、３．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．９６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（６８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（１２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２中にて１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（１２．５ｇ）を褐色の固体として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６１）（４．６ｇ、黄色の泡状物、収率：７２．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (br. S.,2H NH BocがNHイソオキサゾリンと重複している), 4.10 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.82 (d, J=7.5 Hz,
1H), 3.76 (dd, J=4.8, 7.8 Hz, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H),
1.72-1.85 (m, 1H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 418.1 [M+Na]+
【０２４０】
ステップ３：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６２）の合成
アルゴン中にて、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＲ＊）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６１）（４．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温（約１６℃）で、ラネーＮｉ（２．３９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた黒色の混合物を水素で３回脱気し、水素バルーンを用いながら４５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ  約０．２、ＵＶ）によって、出発材料の大部分が消費されたことが示され、新たな主スポットも示された。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾過ケークをＴＨＦ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６２）（４．７ｇ、黄色の泡状物、収率：１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップにまわした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (br. s., 1H), 7.20 (br. s., 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.75-3.80
(m, 1H), 3.72 (dd, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.51 (dd, J=3.3,
11.3 Hz, 1H), 2.07-2.58 (m, 4H), 1.91 (td, J=3.2, 13.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
【０２４１】
ステップ４：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６３）の合成
粗（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６２）（４．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、室温で、イソチオシアン酸ベンゾイル（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０５５当量）を一度に加えた。ＬＣ／ＭＳによって、完了したことが確認された後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応懸濁液を濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空乾燥して、純粋な（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６３）（３．１ｇ、白色の固体、収率：４７．７％）を得た。濾液を濃縮して、純度のより低い追加の生成物（４．４ｇ、黄色の固体、収率：５２．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 1H),
7.49-7.59 (m, 2H), 7.33 (br. s., 1H), 5.75 (d, 11.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H),
7.83-7.92 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.33 (br. s., 1H),
5.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 3.80-3.97 (m, 3H), 2.31-2.41 (m,
1H), 2.14-2.28 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 583.1 [M+Na]+.分析データは、材料の最初の収穫について表すものである。
【０２４２】
ステップ５：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６４）の合成
純粋な（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６３）（３．１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（１．２７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。懸濁液を室温で１６時間、次いで２５〜３０℃で２時間、次いで３０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して白色の固体を得、これをジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた低有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６４）（２．８５ｇ、白色の泡状物、収率：９７．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (br. s., 1H), 8.25 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H),
7.41-7.48 (m, 2H), 7.23 (br. s., 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H),
3.98-4.08 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z
548.8 [M+Na]+.
【０２４３】
ステップ６：（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）の合成
黄色の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ６４）（２．３５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。黄色の溶液を４５℃で２５分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析によって、完了したと判断された。反応溶液を、より小さいスケールでの先行反応溶液（０．９５ｍｍｏｌの同じ限定試薬、２ｍＬのジクロロメタン、２ｍＬのトリフルオロ酢酸）と合わせ、その結果得られる、合わせた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の粗固体（２．１ｇ）を得、これをジクロロメタン：酢酸エチル（１：１  ｖ：ｖ、５０ｍＬ）に溶解し、約１０ｍＬの溶媒が残るまで濃縮し、室温で２０分間静置しておき、次いで濾過して、白色の固体（約１．４ｇ）を得た。濾液を、約５ｍＬの溶媒が残るまで濃縮し、次いで室温で終夜（約１６時間）静置しておいた。さらなる白色の固体を濾過し、収穫された両方の白色固体を合わせ、真空乾燥して、（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）（１．７ｇ、白色の固体、両方の反応からの平均収率：７３．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.06 (br. s., 1H), 8.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H),
7.40-7.48 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.35 (dd, J=2.8, 11.8 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H),
3.99-4.16 (m, 5H), 2.95 (dd, J=7.5, 10.0 Hz, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H). LCMS m/z
427.0 [M+H]+
【０２４４】
（実施例１０）
キラルなＮ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（１０ｂ）およびキラルなＮ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（１０ａ）
【０２４５】
【化３０】
2018531924.tif 000032
【０２４６】
ステップ１：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６６）の合成
市販品として入手可能な５−クロロピコリン酸（９６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、１．４当量）の、撹拌状態のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、約１５℃で、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．４５当量）およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、１．７０３当量）を加えた。３０分後、（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水層を追加のジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６６）（４３０ｍｇ、塩素同位体パターンが認められたLCMS m/z 566.1 [M+H]+によって求めた純度５２．５０２％）をオフホワイト色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに使用した。
【０２４７】
ステップ２：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６７）の合成
粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６６）（４３０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、室温で、メトキシルアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１０当量）およびピリジン（３．４４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１００当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して粗生成物を得、これをアキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配：０．０５％のアンモニアを含有する４６％の水中アセトニトリルから０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリル、勾配時間：１０分；０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリルで２分間保持、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、凍結乾燥後に、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６７）（６４ｍｇ、２ステップで収率３１．９％、塩素同位体パターンが認められたLCMS m/z 462.0 [M+H]+による純度９２．９２１％）を白色の固体として得た。
【０２４８】
ステップ３（キラル分離）：
（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６７）（６４ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：６／４の二酸化炭素／０．１％の水酸化アンモニウム水溶液を含有するエタノール；流量：５０ｍＬ／分）に掛けた。凍結乾燥後、最初に溶離するエナンチオマーを白色の固体（１３ｍｇ）として得、アキラル分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥を２サイクル（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する４６％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）行って精製し直した。最終の凍結乾燥後（６ｍｇ、収率９．４％、白色の固体）、最初のエナンチオマーを、この化合物の生物活性（不活性）に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（１０ｂ）に割り当てた。LCMS m/z 461.9 [M+H]+、塩素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.93
(m, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.29 (br. s., 2H), 3.85-4.08 (m, 5H), 2.75-2.83 (m, 1H),
1.84-1.96 (m, 2H).
【０２４９】
凍結乾燥後、２番目に溶離するエナンチオマーを白色の固体（１１ｍｇ）として得、アキラル分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥を２サイクル（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する４６％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）行って精製し直した。最終の凍結乾燥後（８ｍｇ、収率１２％、白色の固体）、２番目のエナンチオマーを、この化合物の生物活性（活性）に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（１０ａ）に割り当てた。LCMS m/z 483.9 [M+Na]+、塩素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H),
7.88-7.93 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.29 (br. s., 2H), 3.85-4.08 (m, 5H),
2.74-2.83 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H)
【０２５０】
（実施例１１）
キラルなＮ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（１１ａ）およびキラルなＮ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（１１ｂ）
【０２５１】
【化３１】
2018531924.tif 000033
ステップ１：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ６８）の合成
このラセミ体は、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６６）についての手順に従い、（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（１２４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．４５当量）、およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、１．７０３当量）を使用して調製した。粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ６８）（４４５ｍｇ、LCMS m/z 612.1 [M+H]+による純度８０．８５％）を濃厚な黄色のオイルとして取得し、それ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
【０２５２】
ステップ２：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ６９）の合成。このラセミ体は、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミドＣ６７について予め記載した手順に従い、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ６８）（４４５ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、メトキシルアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．４４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ；勾配：０．０５％のアンモニアを含有する４６％の水中アセトニトリルから０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリル；勾配時間：１０分；０．０５％のアンモニアを含有する６６％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、凍結乾燥後に、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（Ｃ６９）（６１ｍｇ、２ステップで収率２７．６％、LCMS m/z 508.1 [M+H]+による純度９０．９３％）を白色の固体として得た。
【０２５３】
ステップ３（キラル分離）：
ラセミ体（Ｃ６９）（６１ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：７５／２５の二酸化炭素／０．１％の水酸化アンモニウム水溶液を含有するエタノール；流量：６０ｍＬ／分）に掛けた。
【０２５４】
凍結乾燥後、最初に溶離するエナンチオマーを白色の固体（２５ｍｇ）として得、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する３０％の水中アセトニトリルから、８分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する７０％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する７０％の水中アセトニトリルで１分間保持；流量：３５ｍＬ／分）によって精製し直した。凍結乾燥後（１５ｍｇ、収率２５％、オフホワイト色の固体）、最初のエナンチオマーを、この化合物の生物活性に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（１１ｂ）に割り当てた。LCMS m/z 508.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.45 (m,
1H), 6.64 (t, JHF=72.3 Hz, 1H), 4.23 (br. s., 2H), 3.94-4.09 (m,
3H), 3.89 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H), 1.82-1.99 (m,
2H).
【０２５５】
凍結乾燥後、２番目に溶離するエナンチオマーを白色の固体（２７ｍｇ、収率４４％）として取得し、この化合物の生物活性に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（１１ａ）に割り当てた。LCMS m/z 508.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.57 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.71 (s, 1H),
7.40-7.44 (m, 1H), 6.64 (t, JHF=72.3 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 2H),
3.94-4.09 (m, 3H), 3.89 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H),
1.82-1.99 (m, 2H).
【０２５６】
（実施例１２）
キラルなＮ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１２ｂ）およびキラルなＮ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１２ａ）
【０２５７】
【化３２】
2018531924.tif 000034
ステップ１：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７０）の合成
このラセミ体は、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６６）についての手順に従い、（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（１１５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．４５当量）、およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、１．７０３当量）を使用して調製した。粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７０）（３９５ｍｇ、LCMS m/z 620.0 [M+Na]+による純度８４．９１％）を白色の固体として取得し、それ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
【０２５８】
ステップ２：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７１）の合成
このラセミ体は、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６７）について予め記載した手順に従い、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７０）（３９５ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、メトキシルアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．４４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配：０．０５％のアンモニアを含有する４１％の水中アセトニトリルから０．０５％のアンモニアを含有する６１％の水中アセトニトリル、勾配時間：１０分、０．０５％のアンモニアを含有する６１％の水中アセトニトリルで２分間保持、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、凍結乾燥後に、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７１）（７４ｍｇ、２ステップで収率３４．５％、LCMS m/z 494.1 [M+H]+による純度９３．５７％）を白色の固体として得た。
【０２５９】
ステップ５（キラル分離）：
ラセミ体（Ｃ７１）（７４ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：６５／３５の二酸化炭素／０．１％の水酸化アンモニウム水溶液を含有するエタノール；流量：５０ｍＬ／分）に掛けた。
【０２６０】
凍結乾燥後、最初に溶離するエナンチオマーを白色の固体（３０ｍｇ）として得、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する３８％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する５８％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する５８％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によって精製し直した。凍結乾燥後（１６ｍｇ、収率２２％、白色の固体）、最初のエナンチオマーを、この化合物の生物活性に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１２ｂ）に割り当てた。LCMS m/z 493.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.39 (s, 1H), 8.46-8.51 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz,
1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=72.0
Hz, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.94-4.08 (m, 3H), 3.85-3.93 (m, 2H), 2.73-2.82 (m,
1H), 1.82-1.99 (m, 2H).
【０２６１】
凍結乾燥後、２番目に溶離するエナンチオマーを白色の固体（２９ｍｇ）として得、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５の二酸化炭素／０．１％の水酸化アンモニウム水溶液を含有するエタノール；流量：６０ｍＬ／分）、凍結乾燥、次いで、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する３８％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する５８％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する５８％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）に掛け直した。凍結乾燥後（１４ｍｇ、収率１９％、白色の固体）、２番目のエナンチオマーを、この化合物の生物活性に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１２ａ）に割り当てた。LCMS m/z 493.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1 H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H),
7.75 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=72.0 Hz,
2H), 4.24 (br. s., 2H), 3.94-4.08 (m, 3H), 3.85-3.93 (m, 2H), 2.73-2.82 (m,
1H), 1.82-1.99 (m, 2H).
【０２６２】
（実施例１３）
キラルなＮ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１３ｂ）およびキラルなＮ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１３ａ）
【０２６３】
【化３３】
2018531924.tif 000035
ステップ１：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７２）の合成
このラセミ体は、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６６）についての手順に従い、（＋／−）−Ｎ−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アミノチアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ６５）（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（１２２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．４５当量）、およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、１．７０３当量）を使用して調製した。（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７２）（４６０ｍｇ、塩素同位体パターンが認められたLCMS m/z 654.0 [M+Na]+による純度８８．２５％）を濃厚な黄色のオイルとして取得し、それ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
【０２６４】
ステップ２：（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７３）の合成
表題化合物（Ｃ７３）は、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｃ６７）について予め記載した手順に従い、粗（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−ベンズアミド−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７２）（４６２ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、メトキシルアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．４４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配：０．０５％のアンモニアを含有する４４％の水中アセトニトリルから０．０５％のアンモニアを含有する６４％の水中アセトニトリル、勾配時間：１０分、０．０５％のアンモニアを含有する６４％の水中アセトニトリルで２分間保持、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、（＋／−）−Ｎ−（２−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（Ｃ７３）（１６３ｍｇ、２ステップで収率７１．０％、塩素同位体パターンが認められたLCMS m/z 528.1 [M+H]+による純度９３．１８％）を白色の固体として得た。
【０２６５】
ステップ９（キラル分離）：
ラセミ体（Ｃ７３）（１６３ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５の二酸化炭素／０．１％の水酸化アンモニウム水溶液を含有するイソプロパノール；流量：６０ｍＬ／分）に掛けた。
【０２６６】
凍結乾燥後、最初に溶離するエナンチオマーを白色の固体（５２ｍｇ）として得、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する４１％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する６１％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する６１％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によって精製し直した。凍結乾燥後（２２ｍｇ、収率２０．５％、白色の固体）、最初のエナンチオマーを、この化合物の生物活性に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドに割り当てた（１３ｂ）（不活性）。LCMS m/z 527.9 [M+H]+、塩素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.5
Hz, 1H), 6.67 (t, JHF=71.3 Hz, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.94-4.08 (m,
3H), 3.84-3.92 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 2H).
【０２６７】
凍結乾燥後、２番目に溶離するエナンチオマーを白色の固体（４７ｍｇ）として得、アキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニアを含有する４１％の水中アセトニトリルから、１０分かけて、０．０５％のアンモニアを含有する６１％の水中アセトニトリル、０．０５％のアンモニアを含有する６１％の水中アセトニトリルで２分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によって精製し直した。凍結乾燥後（１９ｍｇ、収率１８％、白色の固体）、２番目のエナンチオマーを、この化合物の生物活性に基づき、Ｎ−（２−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−８ａ（８Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドに割り当てた（１３ａ）（活性）。LCMS m/z 527.9 [M+H]+、塩素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.0
Hz, 1H), 6.67 (t, JHF=71.3 Hz, 1H), 4.23 (br. s., 2H), 3.94-4.08 (m,
3H), 3.85-3.93 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 2H).
【０２６８】
調製例Ｐ１０
Ｎ−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−アミノチアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（Ｃ８４）
【０２６９】
【化３４】
2018531924.tif 000036
ステップ１．１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロブタノール（Ｃ７４）の合成。
０℃のシクロブタノン（６．００ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、塩化アリルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した後、塩酸水溶液（６Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）で、水層に関して塩基性のｐＨが認められるまで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：５．１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.94-5.83 (m, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 2.39 (br
d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H).
【０２７０】
ステップ２．１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロブタン（Ｃ７５）の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．８４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）懸濁液に、Ｃ７４（５．１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１０．８ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後、これを冷却し、氷水（８００ｍＬ）中に注いだ。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.91-5.80 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.46 (t,
J=5.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 3.36 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H),
2.17-2.07 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H).
【０２７１】
ステップ３．Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝エタンイミン（Ｃ７６）の合成  Ｃ７５（３．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２８ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間７０℃に加熱し、その後、これを室温に冷却し、酢酸ナトリウム（９７％、２．９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。その結果生じた混合物を室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、この材料は、オキシムに関する幾何異性体の混合物であると判断された。収量：２．７２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.49 (t, J=5.6 Hz)および6.90 (br t, J=3 Hz), 計1H], 5.90-5.77 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), [4.23
(br d, J=3.5 Hz)および3.99 (d, J=5.5 Hz), 計2H], 2.43 (br d, J=7 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H),
1.83-1.73 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H).
【０２７２】
ステップ４．３ａ’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール］（Ｃ７７）の合成。
Ｃ７６（２．７２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７６ｍＬ）溶液に、−１０℃の内部温度で、次亜塩素酸塩ナトリウム溶液（５．６〜６％、２１．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が決して０℃を越えて上昇することのないような速度で滴下して添加した。添加が完了した後、反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、その後、これを１６時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.20 (dd,
J=13.6, 1.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.40
(dd, J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 2H), 2.00-1.83 (m,
2H), 1.76-1.57 (m, 2H).
【０２７３】
ステップ５．ｃｉｓ−７ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−１’Ｈ，３’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール］（Ｃ７８）の合成。
−７６℃（内部温度）の、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（３．７８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のトルエンとテトラヒドロフランの混合物（１０：１、８０ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５．７４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように加えている間はどちらも終始、反応混合物の内部温度を−７０℃未満に保った。次いで、反応混合物を−７６℃（内部温度）で３０分間撹拌し、その後、Ｃ７７（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエンとテトラヒドロフランの混合物（１０：１、６ｍＬ）中の溶液を加えた。追加のトルエン／テトラヒドロフラン（１０：１、６ｍＬ）を使用してＣ７７フラスコをすすぎ、これも反応混合物に加えた。撹拌を−７６℃で１時間継続し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、次いで室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：３．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 331.3, 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 3.96 (d, J=12.8 Hz,
1H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 4H), 2.02-1.93 (m,
1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 2H).
【０２７４】
ステップ６．［ｒｅｌ−（７Ｒ，８Ｒ）−７−アミノ−７−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−オキサスピロ［３．５］ノナ−８−イル］メタノール（Ｃ７９）の合成。
Ｃ７８のＣ７９への変換を、実施例６においてＣ３１からのＣ３０の合成について記載した手順に従って実施した。生成物を橙色の固体として単離した。収量：３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.20 (s, 1H), 3.75 (d, J=11.5 Hz, 1H),
3.70 (dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J=11.5
Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.27-1.80 (m, 6H), 1.74-1.61 (m, 1H).
【０２７５】
ステップ７．Ｎ−｛［ｒｅｌ−（７Ｒ，８Ｒ）−７−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−オキサスピロ［３．５］ノナ−７−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ８０）の合成。
Ｃ７９（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．９３８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体（３．３ｇ）として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。
【０２７６】
ステップ８．Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ８１）およびＮ−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（Ｃ８２）の合成。
Ｃ２４（先行ステップより、３．３ｇ、≦６．６ｍｍｏｌ）とメトキシベンゼン（２．１７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４４ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をすばやく加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。その結果生じた二相の混合物を室温で１５分間撹拌し、この時点で、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた黄色の固体をヘプタン（１５ｍＬ）で摩砕して、生成物８１（１．０８ｇ）を白色の固体として得た。摩砕からの濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノール（９：１）の混合物に溶解し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、オフホワイト色の固体が得られ、これをヘプタンで摩砕して、追加の生成物（０．７７ｇ）を白色の固体として得た。合わせた収量：１．８５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、２ステップで５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-7.88 (br s, 2H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.23
(s, 1H), 3.82 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=11.6 Hz, ΔνAB=85.4 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.61 (br d,
J=12.5 Hz, 1H), 2.31-2.11 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H),
1.75-1.61 (m, 1H). 少量のＣ８２も、この反応から単離された。これは、他の同様の反応から得られた試料と合わせ、そのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 464.3 [M+H]+ 臭素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 - 8.30 (m, 2H), 7.51 (m, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m,
2H), 7.27 (s, 1H), 4.16 - 4.34 (m, 2H), 4.00 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.78 (br. s.,
1H), 2.94 - 3.02 (m, 1H), 2.11 - 2.31 (m, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.92
(m, 2H), 1.67 (m, J=11.5, 9.3, 9.3 Hz, 1H).
【０２７７】
ステップ９．Ｎ−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−アミノチアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（Ｃ８４）
Ｃ８２（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６％  １２．２ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン（Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ）（９．３０ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７．１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（３２．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、２９．８μＬ）に続いて、トルエン（０．９４ｍＬ）を加えた。混合物を３回排気し、Ｎ２で再充填した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析によって、出発材料が残っていないことが示され、イミンの所望の生成物分子量が認められた。LCMS m/z 563.7 [M+H]+. 反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、次いで真空中で濃縮した。回収されたＣ８３は、琥珀色のオイルであり、この材料をそのまま次のステップで使用した。Ｃ８３（８３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（２０．５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２４．２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で約４５分間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析によって、脱保護が完了したことが示された。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応物をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮した。残渣を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離する４ｇ金カラムでのクロマトグラフィー（ＳＩＭ）に掛けた。黄色の固体が回収された。収量：６５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 399.3 [M+H]+  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.22 - 8.27 (m, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.38 -
7.45 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.33 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.97 - 4.17 (m, 4H),
3.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 2.21 (m, J=9.0 Hz, 3H), 1.78 -
2.01 (m, 4H), 1.60 - 1.73 (m, 1H)
【０２７８】
（実施例１４）
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドの合成
【０２７９】
【化３５】
2018531924.tif 000037
Ｃ８４の実施例１４への変換を、Ｃ６５の実施例１０ａへの変換について記載した手順に従って実施した。LCMS m/z 466.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.7
Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.7 Hz,
1H), 6.45 - 6.83 (m, 1H), 4.15 (br. s., 2H), 4.03 (dd, J=11.0, 2.7 Hz, 1H),
3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 2.31
(m, 3H), 1.93 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.91 (m, 3H), 1.61 - 1.73 (m, 1H).
【０２８０】
（実施例１５）
Ｎ−（２−（（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
【０２８１】
【化３６】
2018531924.tif 000038
Ｃ８４の実施例１５への変換を、Ｃ６５の実施例１０ａへの変換について記載した手順に従って実施した。LCMS m/z 480.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 10.54 (s, 1H), 8.27 - 8.38 (m,
1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 6.43 - 6.81 (m, 1H), 4.15 (br. s., 2H),
4.03 (dd, J=11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (d, J=11.4 Hz, 1H),
2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.10 - 2.32 (m, 3H), 1.93 - 2.02 (m, 1H),
1.75 - 1.90 (m, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 1H).
【０２８２】
実施例１６〜１９の化合物は、一般式Ｒ１ＣＯ２Ｈの適切な酸をＣ８４と結合させた後、脱保護およびキラル分離を行うことにより、実施例１４および１５の化合物の調製と似たようにして調製することができる。実施例２０〜２４の化合物は、一般式Ｒ１ＣＯ２Ｈの適切な酸をＣ６５と結合させた後、脱保護およびキラル分離を行うことにより、実施例１０〜１３（より詳細には、１０ａ、１１ａ、１２ａ、および１３ａ）の化合物の調製と似たようにして調製することができる。
【０２８３】
【表１−１】
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【０２８４】
【表１−２】
2018531924.tif 000040
【０２８５】
【表１−３】
2018531924.tif 000041
【０２８６】
【表１−４】
2018531924.tif 000042
【０２８７】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０２８８】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２８９】
以下の表２において示す、実施例１〜１９についてのＩＣ５０データは、ＢＡＣＥ１無細胞アッセイを使用して取得した。
【０２９０】
【表２−１】
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【０２９１】
【表２−２】
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【０２９２】
【表２−３】
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【０２９３】
【表２−４】
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【０２９４】
【表２−５】
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【０２９５】
【表２−６】
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【０２９６】
ＢＡＣＥ１シンチレーション近接結合アッセイ（ＳＰＡ）：本ＢＡＣＥ１結合アッセイでは、ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）結合を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において結合する放射リガンドのカウントの減少として測定した。放射標識したＢＡＣＥ活性部位結合性低分子阻害剤と、全長ＢＡＣＥ１を過剰発現するＨＥＫ細胞膜粗調製物を利用して、試験化合物による酵素の結合を、ｐＨ６．０で結合した比カウントの減少としてモニターした。ＨＥＫ細胞において過剰発現される全長ヒトＢＡＣＥ１は、Ｐｆｉｚｅｒの科学者らが調製した。２７ｕＬのアッセイ体積中に、３Ｈ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンリガンド、ＳＰＡビーズ、および６０μＭ〜６００ｐＭの試験化合物を含有する５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）において、凍結した保存細胞ペーストを反応させた。化合物プレートには、陽性（ＢＡＣＥ阻害剤）および陰性（ＤＭＳＯ）対照ウェルも含まれていた。結合は、室温で３０分間実施され、次いで、ＴｒｉＬｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーでプレートを読み取って、結合したカウント数を求めた。生データを、陽性および陰性対照ウェルと比べた効果パーセントに変換し、化合物濃度および試験した化合物についての効果％値をプロットして、４パラメーターロジスティック用量反応式を用いて５０％効果（ＩＣ５０）を求めた。
【０２９７】
以下の表３において示す、実施例２０〜２４についてのＩＣ５０データは、ＢＡＣＥ１シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して取得した。
【０２９８】
【表３−１】
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【０２９９】
【表３−２】
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【国際調査報告】
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