(57)【要約】  ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の可逆的及び不可逆的阻害剤が本明細書に開示される。また、本化合物を含む医薬組成物も開示される。自己免疫疾患または病態、異種免疫疾患または病態、リンパ腫を含めたがん、及び炎症性疾患または病態の治療のために、Ｂｔｋ阻害剤を単独でまたは他の治療剤と併用して使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018522823.tif 000914
式中、
Ｑは、
【化２】
2018522823.tif 000915
であり、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、あるいはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは単結合であるか、またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【化３】
2018522823.tif 000916
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外であり、更に、ｍが１であるとき、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよく、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいは２つのＲ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいはＲ５は、１つのＲ４と一緒に、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ＱがＱ１であり、ｍが０であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、Ｃ（Ｅｔ）以外であり、
（２）ＱがＱ１であり、ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【化４】
2018522823.tif 000917
以外であり、
（３）ＱがＱ１であり、ｍが０であるとき、Ｒ１は、
【化５】
2018522823.tif 000918
以外であり、
（４）ＱがＱ２であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが、置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ７がＨであり、
【化６】
2018522823.tif 000919
が、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＣ（Ｅｔ）以外であり、
（５）ＱがＱ３であり、ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【化７】
2018522823.tif 000920
以外であり、
（６）ＱがＱ３であり、ｍが０であり、Ａがキノリニルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｍｅ以外であり、
（７）ＱがＱ３であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、ｍが０であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、かつ
（８）前記化合物が、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（５−フルオロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（２−ナフトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ビフェニル−４−イルカルボキサミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（６−フェニルニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−［［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−６−エチル−３−［［３−メチル−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミド、
（Ｒ）−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、または
（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミド、以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物は、式（Ａ−Ｉ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2018522823.tif 000921
【請求項３】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）または（Ａ−ＩＥ）、
【化９】
2018522823.tif 000922
【化１０】
2018522823.tif 000923
の構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
前記化合物は、式（Ａ−ＶＩ）の構造を有し、
【化１１】
2018522823.tif 000924
式中、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成する、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１０は、ＨまたはＭｅである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の構造を有する化合物であって、
【化１２】
2018522823.tif 000925
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは、任意選択で存在し、存在するときには−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、任意選択で存在し、存在するときにはＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、ＮＲ５Ｒ１１またはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが、置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ７がＨであり、
【化１３】
2018522823.tif 000926
が、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＣ（Ｅｔ）以外であり、かつ
（２）前記化合物が、５−［［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−６−エチル−３−［［３−メチル−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミド、以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、
【化１４】
2018522823.tif 000927
【化１５】
2018522823.tif 000928
式中、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成し、
ｑは、０、１、２または３である、
請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ７は、ＨまたはＭｅである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
下記の構造を有する式（Ｃ−Ｉ）の化合物であって、
【化１６】
2018522823.tif 000929
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）であり、
Ｒ７は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【化１７】
2018522823.tif 000930
以外であり、
（２）Ａがキノリニルであり、ｍが０であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｍｅ以外であり、
（３）Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、ｍが０であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
（４）前記化合物が、
（Ｒ）−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、または
（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミド、
以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＡ）、（Ｃ−ＩＢ）または（Ｃ−ＩＣ）
【化１８】
2018522823.tif 000931
の化合物であり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ５は、ＨまたはＭｅである、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａはフェニルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａは、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａはイソチアゾリルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎは、０、１または２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎは２である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｐは、０、１または２である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｐは０である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｑは、０、１または２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３９】
ｑは１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Ｃｌ、Ｆ、アミノ、またはジメチルアミノである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物は、表Ｎ１〜Ｎ８または表１〜表１７に列挙される化合物から選択される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物は、化合物識別記号Ａ−１〜Ａ−２３３、Ｂ−１〜Ｂ−３１、Ｃ−１〜Ｃ−８９、Ｄ−１〜Ｄ−３２１、及びＥ−１〜Ｅ−１５８を有する化合物から選択される化合物のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
治療上有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
自己免疫疾患または病態を治療するための方法であって、必要性のある患者に、治療上有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記自己免疫疾患は、関節リウマチまたは狼瘡から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
異種免疫疾患または病態を治療するための方法であって、必要性のある患者に、治療上有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
がんを治療するための方法であって、必要性のある患者に、治療上有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記がんは、Ｂ細胞増殖性障害である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
肥満細胞症を治療するための方法であって、必要性のある患者に、治療上有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
骨粗鬆症または骨吸収障害を治療するための方法であって、必要性のある患者に、治療上有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５４】
炎症性疾患または病態を治療するための方法であって、必要性のある患者に、治療上有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年６月２日出願の米国仮出願第６２／１６９，９３５号、２０１５年１１月１日出願の米国仮出願第６２／２４９，３３６号、２０１５年６月２日出願の米国仮出願第６２／１６９，９４１号、２０１５年１１月１日出願の米国仮出願第６２／２４９，３３８号、２０１５年６月２日出願の米国仮出願第６２／１６９，９４５号、及び２０１５年１１月１日出願の米国仮出願第６２／２４９，３４０号の利益を主張する。該出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
化合物、かかる化合物を作製する方法、かかる化合物を含有する医薬組成物及び薬、ならびにかかる化合物及び組成物を使用してチロシンキナーゼの活性を阻害する方法が、本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００３】
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内応答につなげる、Ｂ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
【０００４】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要な調節因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，２０００，２７６−２８１、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，２８２−２８８）。それに加えて、Ｂｔｋは、いくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体介在性ＴＮＦ−α産生、脂肪細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃイプシロンＲＩ）シグナル伝達、Ｂ細胞系リンパ球系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシス性シグナル伝達の阻害、及びコラーゲン刺激による血小板凝結においても役割を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８−２６２６４、Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１、Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０、Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６、及びＱｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０を参照されたい。
【発明の概要】
【０００５】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤が本明細書に記載される。また、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤も本明細書に記載される。また、Ｂｔｋの可逆的阻害剤も本明細書に記載される。更に、Ｂｔｋ上のシステイン残基と共有結合を形成するＢｔｋの不可逆的阻害剤が記載される。更に、他のチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤が本明細書に記載され、この他のチロシンキナーゼは、不可逆的阻害剤と共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ  ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有する（かかるチロシンキナーゼは、本明細書で「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステインホモログ」と称される）。
【０００６】
また、かかる可逆的または不可逆的阻害剤を合成するための方法、かかる可逆的または不可逆的阻害剤を疾患（Ｂｔｋの不可逆的阻害が、疾患を有する患者に治療有益性を提供する疾患を含む）の治療において使用するための方法も本明細書に記載される。更に、Ｂｔｋの可逆的または不可逆的阻害剤を含む医薬製剤が記載される。
【０００７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／または医薬的に許容されるプロドラッグであって、
【０００８】
【化１】
2018522823.tif 000002
式中、
Ｑは、
【０００９】
【化２】
2018522823.tif 000003
であり、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは単結合であるか、またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、このＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【００１０】
【化３】
2018522823.tif 000004
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外であり、ｍが１であるとき、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよく、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいは２つのＲ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいはＲ５は、１つのＲ４と一緒に、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ＱがＱ１であり、ｍが０であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、Ｃ（Ｅｔ）以外であり、
（２）ＱがＱ１であり、ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【００１１】
【化４】
2018522823.tif 000005
以外であり、
（３）ＱがＱ１であり、ｍが０であるとき、Ｒ１は、
【００１２】
【化５】
2018522823.tif 000006
以外であり、
（４）ＱがＱ２であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが、置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ７がＨであり、
【００１３】
【化６】
2018522823.tif 000007
が、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＣ（Ｅｔ）以外であり、
（５）ＱがＱ３であり、ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【００１４】
【化７】
2018522823.tif 000008
以外であり、
（６）ＱがＱ３であり、ｍが０であり、Ａがキノリニルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｍｅ以外であり、
（７）ＱがＱ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、かつ
（８）該化合物が、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（５−フルオロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（２−ナフトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ビフェニル−４−イルカルボキサミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（６−フェニルニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−［［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−６−エチル−３−［［３−メチル−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミド、
（Ｒ）−３−（１−ブチ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、または
（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミド、以外であることを条件とする、化合物、ならびにその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／または医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００１５】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ａ−Ｉ）の化合物であって、
【００１６】
【化８】
2018522823.tif 000009
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは単結合であるか、またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、このＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【００１７】
【化９】
2018522823.tif 000010
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外であり、ｍが１であるとき、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよく、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいは２つのＲ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいはＲ５は、１つのＲ４と一緒に、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ｍが０であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、Ｃ（Ｅｔ）以外であり、
（２）ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【００１８】
【化１０】
2018522823.tif 000011
以外であり、
（３）ｍが０であるとき、Ｒ１は、
【００１９】
【化１１】
2018522823.tif 000012
以外であり、かつ
（４）該化合物が、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（５−フルオロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（２−ナフトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ビフェニル−４−イルカルボキサミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（６−フェニルニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，３−ジメチルウレイド）−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、及び
（Ｒ）−５−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
以外であることを条件とする、化合物、及び／またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００２０】
一態様において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、上記に定義される通りであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。
【００２１】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−Ｉ）の化合物が本明細書に提供され、
【００２２】
【化１２】
2018522823.tif 000013
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、ＮＲ５Ｒ１１またはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが、置換もしくは非置換フェニル、Ｒ７がＨであり、
【００２３】
【化１３】
2018522823.tif 000014
が、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＣ（Ｅｔ）以外であり、かつ
（２）該化合物が、５−［［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−６−エチル−３−［［３−メチル−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミド以外であることを条件とする。
【００２４】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩ）の化合物であって、
【００２５】
【化１４】
2018522823.tif 000015
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣＨであるか、あるいはＸ１はＮであり、Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは単結合であるか、またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、該Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【００２６】
【化１５】
2018522823.tif 000016
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外であり、ｍが１であるとき、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよく、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいは２つのＲ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であるか、あるいはＲ５は、１つのＲ４と一緒に、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【００２７】
【化１６】
2018522823.tif 000017
以外であり、
（２）ｍが０であるとき、Ｒ１は、
【００２８】
【化１７】
2018522823.tif 000018
以外であり、かつ
（３）該化合物が、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（５−フルオロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（２−ナフトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ビフェニル−４−イルカルボキサミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（６−フェニルニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、及び
（Ｒ）−５−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００２９】
一態様において、化合物は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、上記に定義される通りであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。
【００３０】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＶＩ）の化合物であって、
【００３１】
【化１８】
2018522823.tif 000019
式中、
Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成する、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００３２】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）または（Ａ−ＩＥ）の化合物であって、
【００３３】
【化１９】
2018522823.tif 000020
【００３４】
【化２０】
2018522823.tif 000021
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）または（Ａ−ＩＩ）の化合物であり、式中、
【００３６】
【化２１】
2018522823.tif 000022
は、それが結合している環内の窒素原子に隣接する炭素原子には結合していない。
【００３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（ＩＡ）〜（ＩＥ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（ＩＡ）〜（ＩＥ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（ＩＡ）〜（ＩＥ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（ＩＡ）〜（ＩＥ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルである。
【００３８】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩ）の化合物であって、
【００３９】
【化２２】
2018522823.tif 000023
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣＨであるか、あるいはＸ１はＮであり、Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、ＮＲ５Ｒ１１またはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが、置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ７がＨであり、
【００４０】
【化２３】
2018522823.tif 000024
が、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨ以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）または（Ｂ−ＩＩ）の化合物であり、式中、
【００４２】
【化２４】
2018522823.tif 000025
は、同じ炭素原子に結合しておらず、互いに隣接する炭素原子にも結合していない。
【００４３】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＡ）の化合物、
【００４４】
【化２５】
2018522823.tif 000026
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、ｍは、１、２、または３である。
【００４５】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＢ）の化合物、
【００４６】
【化２６】
2018522823.tif 000027
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０及びｐは、本明細書に定義される通りである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、エチル以外である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ１１である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、ＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８で置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、式中、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【００５０】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−Ｉ）の化合物であって、
【００５１】
【化２７】
2018522823.tif 000028
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）であり、
Ｒ７は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【００５２】
【化２８】
2018522823.tif 000029
以外であり、
（２）ｍが０であり、Ａがキノリニルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｍｅ以外であり、
（３）Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、ｍが０であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
（４）該化合物が、
（Ｒ）−３−（１−ブチ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
または
（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミド、
以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１及びＸ２の各々はＮであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣＨであるか、あるいはＸ１は、−Ｎ−及びＸ２はＣＨである。
【００５７】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物、
【００５８】
【化２９】
2018522823.tif 000030
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。  
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、ＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８で置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、式中、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＮ、
【００６２】
【化３０】
2018522823.tif 000031
から選択され、式中、Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書に定義される通りであり、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＮ、
【００６４】
【化３１】
2018522823.tif 000032
から選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３、またはＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方は、Ｈであり、Ｒ２０及びＲ２１のうちのもう一方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、またはＣＮであり、及びＲ２２は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００６７】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩａ）の化合物であって、
【００６８】
【化３２】
2018522823.tif 000033
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００６９】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩｂ）の化合物であって、
【００７０】
【化３３】
2018522823.tif 000034
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００７１】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩＩａ）の化合物が本明細書に提供され、
【００７２】
【化３４】
2018522823.tif 000035
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００７３】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であって、
【００７４】
【化３５】
2018522823.tif 000036
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、ｓは、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）−（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである。
【００７７】
前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨである。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨであり、Ａは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）または（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨであり、するとＡは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００７９】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを含む、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される。
【００８０】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは及び／医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、自己免疫疾患または病態を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチまたは狼瘡から選択される。
【００８１】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、ヘテロ異種免疫疾患または病態を治療するための方法を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病である。
【００８３】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、肥満細胞症を治療するための方法を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害を治療するための方法を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患または病態を治療するための方法を提供する。
【００８６】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩａ）の化合物であって、
【００８７】
【化３６】
2018522823.tif 000037
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００８８】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩｂ）の化合物であって、
【００８９】
【化３７】
2018522823.tif 000038
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００９０】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩｃ）の化合物であって、
【００９１】
【化３８】
2018522823.tif 000039
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００９２】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩｄ）の化合物であって、
【００９３】
【化３９】
2018522823.tif 000040
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成する、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−ＩＩｄ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の全てがＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成し、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、ＦまたはＣｌ等のハロである。
【００９５】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物、
【００９６】
【化４０】
2018522823.tif 000041
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、可変要素は、本明細書に定義される通りである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１００】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを含む、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、自己免疫疾患または病態を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチまたは狼瘡から選択される。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、ヘテロ異種免疫疾患または病態を治療するための方法を提供する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病である。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、肥満細胞症を治療するための方法を提供する。
【０１０５】
別の態様別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害を治療するための方法を提供する。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患または病態を治療するための方法を提供する。
【０１０７】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＣ）の化合物であって、
【０１０８】
【化４１】
2018522823.tif 000042
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成する、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈであり、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の全てがＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒に単結合を形成し、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、メチルまたはＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、ＦまたはＣｌ等のハロである。
【０１１０】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＩａ）の化合物であって、
【０１１１】
【化４２】
2018522823.tif 000043
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１１２】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＩｂ）の化合物であって、
【０１１３】
【化４３】
2018522823.tif 000044
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１１４】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＩｃ）の化合物であって、
【０１１５】
【化４４】
2018522823.tif 000045
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１１６】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＩＩａ）の化合物であって、
【０１１７】
【化４５】
2018522823.tif 000046
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１１８】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＩＩｂ）の化合物であって、
【０１１９】
【化４６】
2018522823.tif 000047
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１２０】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＩＩｃ）の化合物であって、
【０１２１】
【化４７】
2018522823.tif 000048
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０１２２】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物、
【０１２３】
【化４８】
2018522823.tif 000049
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、可変要素は、本明細書に定義される通りである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである。
【０１２６】
前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｃ（Ｒ２）である。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを含む、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、自己免疫疾患または病態を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチまたは狼瘡から選択される。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、ヘテロ異種免疫疾患または病態を治療するための方法を提供する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病である。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、肥満細胞症を治療するための方法を提供する。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害を治療するための方法を提供する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、必要性のある患者に、治療上有効量の、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患または病態を治療するための方法を提供する。
【０１３４】
種々の可変要素に関して上述される基のうちのいずれの組み合わせも本明細書に企図される。本明細書に提供される化合物は、当該技術分野で既知の技法、ならびに本明細書に記述される技法によって合成され得ることが理解される。
【０１３５】
更なる態様において、治療上有効量の本明細書における化合物のいずれか、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも１つを含む、医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤及び／または結合剤を更に含む。
【０１３６】
チロシンキナーゼ活性によって調節されるもしくは別様に影響を受ける、またはチロシンキナーゼ活性が関連付けられる、疾患、障害または病態の１つ以上の症状の治療、予防、または寛解に有効な量を送達する、有効濃度の本明細書に提供される化合物、またはそれらの医薬的に有効な誘導体のうちの１つ以上を含有する、医薬組成物が、適切な経路及び手段による投与のために製剤化され得る。有効量及び濃度は、本明細書に開示される疾患、障害または病態の症状のうちのいずれかを寛解させるのに有効である。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、ｉ）生理学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、ｉｉ）１つ以上の本明細書に提供される化合物とを含有する、医薬組成物が本明細書に提供される。
【０１３８】
一態様において、本明細書に提供される化合物を投与することによって患者を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、患者に、治療上有効量の本明細書における化合物のいずれか、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも１つを投与するを含む、患者において、Ｂｔｋ等のチロシン（ｔｙｒｓｏｉｎｅ）キナーゼ（複数可）活性を阻害する、またはＢｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）の阻害が有益であろう疾患、障害、もしくは病態を治療する方法が、本明細書に提供される。
【０１３９】
別の態様において、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、またはブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害が有益であろう疾患、障害、もしくは病態の治療のための、本明細書に開示される化合物の使用が本明細書に提供される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ヒトに投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、経口投与される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬の製剤化に使用される。いくつかの他の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬の製剤化に使用される。
【０１４３】
包装材料と、包装材料内にある、Ｂｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）活性の阻害に有効である、本明細書に提供される化合物または組成物もしくはその医薬的に許容される誘導体と、化合物または組成物、もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物がＢｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）の活性の阻害に使用されることを指示するラベルとを含む、製品が提供される。
【０１４４】
更なる態様において、対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含有する組成物を投与することによって、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害を必要とする対象においてブルトン型チロシンキナーゼを阻害するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、必要性のある対象は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症、またはヴルヴォディニアを患っている。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、必要性のある対象は、異種免疫病態もしくは疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を患っている。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、必要性のある対象は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎を患っている。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、必要性のある対象は、がんを患っている。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、対象ががんを患っている場合、上述の化合物のうちの１つに加えて、抗がん剤が対象に投与される。実施形態において、抗がん剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、必要性のある対象は、血栓塞栓性障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症を患っている。
【０１４９】
別の態様において、治療を必要とする対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含有する組成物を投与することによって自己免疫疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節炎である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、狼瘡である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症、またはヴルヴォディニアである。
【０１５０】
別の態様において、治療を必要とする対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含有する組成物を投与することによって異種免疫病態もしくは疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、異種免疫病態または疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である。
【０１５１】
別の態様において、治療を必要とする対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含有する組成物を投与することによって炎症性疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎である。
【０１５２】
別の態様において、治療を必要とする対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含有する組成物を投与することによってがんを治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、対象ががんを患っている場合、上述の化合物のうちの１つに加えて、抗がん剤が対象に投与される。実施形態において、抗がん剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２である。
【０１５３】
別の態様において、治療を必要とする対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含有する組成物を投与することによって血栓塞栓性障害を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
【０１５４】
別の態様において、治療を必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効量の化合物を含有する組成物を投与することによって、自己免疫疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化型と共有結合を形成する。更なるまたは代替的な実施形態において、化合物は、それに共有結合しているブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５５】
別の態様において、治療を必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効量の化合物を含有する組成物を投与することによって、異種免疫病態もしくは疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化型と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、それに共有結合しているブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。更なるまたは代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５６】
別の態様において、治療を必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効量の化合物を含有する組成物を投与することによって、炎症性疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化型と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、それに共有結合しているブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５７】
別の態様において、治療を必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効量の化合物を含有する組成物を投与することによって、がんを治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化型と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、それに共有結合しているブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５８】
別の態様において、治療を必要とする対象に、ブルトン型チロシンキナーゼと共有結合を形成する治療上有効量の化合物を含有する組成物を投与することによって、血栓塞栓性障害を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性化型と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、それに共有結合しているブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上のシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１５９】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、哺乳動物において、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性を調節するための方法が、本明細書に提供され、この他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載される少なくとも１つの不可逆的阻害剤と共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ  ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有する。別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、哺乳動物において、Ｂｔｋの活性を可逆的または不可逆的に阻害することを含む、Ｂｔｋの活性を調節するための方法が、本明細書に提供される。別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋ介在性病態または疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。
【０１６０】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、炎症を治療するための方法が、本明細書に提供される。
【０１６１】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、がんの治療のための方法が、本明細書に提供される。がんの種類には、膵臓がん及び他の固形または血液腫瘍が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１６２】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、呼吸器疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。いくつかの実施形態において、呼吸器疾患には、成人性呼吸促迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、ならびに季節性喘息が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、関節リウマチ及び骨関節炎を予防するための方法が、本明細書に提供される。
【０１６４】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される化合物を少なくとも１回投与することを含む、皮膚の炎症性反応を治療するための方法が、本明細書に提供される。かかる皮膚の炎症性反応としては、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、及び瘢痕化が挙げられる。
【０１６５】
別の態様において、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される第１の化合物を投与することを含む、皮膚、関節、または他の組織もしくは臓器における乾癬病変を低減するための方法が、本明細書に提供される。
【０１６６】
別の態様において、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性が疾患または病態の病理及び／または症状に寄与する動物において、炎症性疾患または病態を治療するための薬の製造における、本明細書に記載される化合物の使用が本明細書に提供され。この他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載される少なくとも１つの不可逆的阻害剤と共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ  ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有する。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質は、Ｂｔｋである。この態様の他のまたは更なる実施形態において、炎症性疾患または病態は、呼吸器、心血管、または増殖性疾患である。
【０１６７】
前述の態様のうちのいずれかにおいては、投与が経腸、非経口、または両方である更なる実施形態、ならびに（ａ）有効量の化合物が哺乳動物に全身投与される、（ｂ）有効量の化合物が哺乳動物に経口投与される、（ｃ）有効量の化合物が哺乳動物に静脈内投与される、（ｄ）吸入によって投与される有効量の化合物、（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与によって投与される、または（ｆ）有効量の化合物が哺乳動物への注射によって投与される、（ｇ）有効量の化合物が哺乳動物に局所（皮膚）投与される、（ｈ）有効量の化合物が眼内投与によって投与される、または（ｉ）有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与される、実施形態がある。
【０１６８】
前述の態様のうちのいずれかにおいては、（ｉ）化合物が哺乳動物に１回投与される、（ｉｉ）該化合物が哺乳動物に１日の期間にわたって複数回投与される、（ｉｉｉ）該化合物が哺乳動物に断続的に投与される、または（ｉｖ）該化合物が哺乳動物に継続的に投与される、更なる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態がある。
【０１６９】
前述の態様のうちのいずれかにおいては、（ｉ）複数回投与間の時間が６時間毎である、（ｉｉ）該化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される、更なる実施形態を含む、有効量の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態がある。いくつかの実施形態において、本方法は、化合物の投与が一時停止されるか、または投与されている化合物の用量が一時的に低減される休薬日を含み、休薬日の終わりに、化合物の投薬が再開される。休薬日の長さは、２日間から１年間まで異なり得る。
【０１７０】
がんを含めた増殖性障害の治療を伴う、前述の態様のうちのいずれかにおいては、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツヅマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体を含む薬物の分類、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン等の窒素マスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカンもしくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブもしくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる療法によって誘発される徴候もしくは症状を治療する薬剤からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを含む、更なる実施形態がある。
【０１７１】
Ｂｔｋ依存性またはチロシンキナーゼ介在性疾患または病態の予防または治療を伴う、前述の態様のうちのいずれかにおいては、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプについてスクリーニングすることによって患者を特定することを含む、更なる実施形態がある。更なるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプは、チロシンキナーゼ経路遺伝子である一方で、依然として更なるまたは代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプは、Ｂｔｋハプロタイプである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の可逆的阻害剤である一方で、いくつかの実施形態において、かかる可逆的阻害剤は、Ｂｔｋに選択的である。いくつかの実施形態において、かかる阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０マイクロＭを下回るＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ可逆的阻害剤は、１μＭ未満、いくつかの実施形態においては、０．２５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、可逆的Ｂｔｋ阻害剤はまた、ＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の不可逆的阻害剤である一方で、いくつかの実施形態において、かかる不可逆的阻害剤は、Ｂｔｋに選択的である。いくつかの実施形態において、かかる阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０μＭを下回るＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、かかる阻害剤は、１μＭ未満、いくつかの実施形態においては、０．２５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＩｔｋよりもＢｔｋに選択的な不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬｃｋよりもＢｔｋに選択的な不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＡＢＬよりもＢｔｋに選択的な不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＭＥＴよりもＢｔｋに選択的な不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＥＧＦＲよりもＢｔｋに選択的な不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬｙｎよりもＢｔｋに選択的な不可逆的阻害剤である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤はまた、ＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【０１７８】
本明細書に記載される方法及び組成物の他の目的、特徴、及び利点は、次の詳細な説明から明らかとなろう。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示しながらも、この詳細な説明から本開示の趣旨及び範囲内での種々の変更及び修正が当業者には明らかとなろうため、単に例示として与えられていることを理解するべきである。本明細書で使用される節の見出しは、単に編成の目的であり、記載される主題を限定するものと解釈されるものではない。特許、特許明細書、記事、書籍、マニュアル、及び論文を含むが、これらに限定されない、本明細書に引用される全ての文献、または文献の一部は、参照によりそれらの全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１７９】
ある特定の専門用語
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての学術用語及び科学用語は、特許請求される発明の主題が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において用語について複数の定義がある場合、この節における定義が優先される。ＵＲＬまたは他のかかる識別子もしくはアドレスに対して参照がなされている場合、かかる識別子は変化し得、インターネット上の特定の情報は入れ替わり得るが、インターネットの検索によって均等の情報が見出され得ることが理解される。それらへの参照は、かかる情報の入手可能性及び公的普及の証拠となる。
【０１８０】
前述の概要及び次の詳細な説明の双方は、例及び説明となるものにすぎず、特許請求されるいかなる発明の主題も制限しないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書において、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる」等の他の形態の使用は、非限定的である。
【０１８１】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ ＥＤ．」  Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．を含む、参考文献に見出され得る。別途指定されない限り、当該技術分野内で慣習的な質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、及び薬理学の方法が用いられる。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの実験的手順及び技法は、当該技術分野で既知のものである。標準的な技法が、化学合成、化学分析、医薬の調製、製剤化、及び送達、ならびに患者の治療に使用され得る。標準的な技法が、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応及び精製技法は、製造業者の仕様のキットを使用して、または当該技術分野で一般的に遂行されるように、もしくは本明細書に記載されるように行われ得る。前述の技法及び手順は、一般に、当該技術分野で周知の従来方法から、ならびに本明細書全体を通して引用され、考察される種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載されるように行われ得る。
【０１８２】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の手法、プロトコル、細胞株、構築物、及び試薬に限定されるものではなく、したがって、異なり得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される、本明細書に記載される方法及び組成物の範囲を限定することを意図しないこともまた理解されたい。
【０１８３】
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、本明細書に記載される方法、組成物、及び化合物に関連して使用され得る、例えば、刊行物に記載される構築物及び手法を説明及び開示する目的で、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前に単にそれらを開示するためのみに提供される。本明細書には、先願発明に基づいて、または他のいかなる理由でも、本明細書に記載される発明者らがかかる開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるものは何もない。
【０１８４】
「アルキル」は、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す（例えば、Ｃ１−Ｃ１５  アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合しており、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−ｐｒ）、１−メチルエチル（イソ−プロピルまたはｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチルまたはｔ−Ｂｕ）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で別途明確な定めのない限り、アルキル基は、任意選択で、次の置換基のうちの１つ以上によって置換され：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１８５】
アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」でもあり得る。
【０１８６】
本明細書で使用されるとき、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ−１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【０１８７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカル基を指す。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合しており、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で別途明確な定めのない限り、アルケニル基は、任意選択で、次の置換基のうちの１つ以上によって置換され：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１８８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカル基を指す。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で別途明確な定めのない限り、アルキニル基は、任意選択で、次の置換基のうちの１つ以上によって置換され：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１８９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等である。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、また単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１個の炭素を介する、またはその鎖内の任意の２個の炭素を介することができる。本明細書で別途明確な定めのない限り、アルキレン鎖は、任意選択で、次の置換基のうちの１つ以上によって置換され：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１９０】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等である。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して分子の残りに、また二重結合または単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残り及びラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、その鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。本明細書で別途明確な定めのない限り、アルケニレン鎖は、任意選択で、次の置換基のうちの１つ以上によって置換され：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール（任意選択で１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基の各々は、別途指定されない限り置換されていない。
【０１９１】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されたラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、６〜１８個の炭素原子で水素及び炭素のみを含有し、環系における環のうちの少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケル理論に従って環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。アリール基には、フェニル（Ｐｈ）、フルオレニル、及びナフチル等の基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で別途明確な定めのない限り、「アリール」という用語または（例えば「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」における）「ａｒ−」という接頭辞は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるアラルキル、任意選択で置換されるアラルケニル、任意選択で置換されるアラルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されるアリールラジカルを含むことを意図し、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール（任意選択で１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、別途指定されない限り置換されていない。
【０１９２】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。
【０１９３】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｄは、上記に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記に定義されるように任意選択で置換される。
【０１９４】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｅは、上記に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように任意選択で置換される。
【０１９５】
「カルボシクリル」は、縮合または架橋環系を含み、３〜１５個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。ある特定の実施形態において、カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは、５〜７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残りに結合している。カルボシクリルは、任意選択で飽和、（すなわち、Ｃ−Ｃ単結合のみを含有する）または不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合を含有する）である。完全に飽和のカルボシクリルラジカルはまた、「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルはまた、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が含まれる。本明細書で別途明確な定めのない限り、「カルボシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるアラルキル、任意選択で置換されるアラルケニル、任意選択で置換されるアラルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意図し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、別途指定されない限り置換されていない。
【０１９６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
【０１９７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子と置き換えられているアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を含む。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられているある特定の実施形態においては、ハロゲン原子は全て互いと同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている他の実施形態においては、ハロゲン原子は全てが互いと同じわけではない。
【０１９８】
「フルオロアルキル」は、上記に定義される１つ以上のフルオロラジカルによって置換されている、上記に定義されるアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等である。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように任意選択で置換される。
【０１９９】
本明細書で使用されるとき、「非芳香族ヘテロシクル」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素脂環式」という用語は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子である、非芳香族環を指す。「非芳香族ヘテロシクル」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、３〜１４個の環原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９個の、または９個よりも多くの環原子によって形成され得る。Ｃｘヘテロシクロアルキルは、ｘ個の環炭素原子を有し、残りの環原子（複数可）がヘテロ原子（複数可）である、ヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル環は、任意選択で置換され得る。ある特定の実施形態において、非芳香族ヘテロシクルは、例えば、オキソ及びチオ含有基等の１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロシクルとも称される、ヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、
【０２００】
【化４９】
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等が挙げられる。複素脂環式という用語はまた、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含むが、これらに限定されない炭水化物の全ての環形態を含む。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
【０２０１】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、特に、１〜１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルから誘導されたラジカルを指す。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、環系における環のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子を含有し、完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケル理論に従って環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５、６、７、８、９個の、または９個よりも多くの環原子を有する。Ｃｘヘテロアリールは、ｘ個の環炭素原子を有し、残りの環原子（複数可）がヘテロ原子（複数可）である、ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意選択で酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子により分子の残りに結合している。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ベンズインドリル）、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェ���キサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で別途明確な定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるアラルキル、任意選択で置換されるアラルケニル、任意選択で置換されるアラルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換される、上記に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意図し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、別途指定されない限り置換されていない。
【０２０２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有し、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカルにおける窒素原子を介する、上記に定義されるヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。
【０２０３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に定義されるような、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカルにおける炭素原子を介する、ヘテロアリールラジカルを指す。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。
【０２０４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、式中、Ｒｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、任意選択で、窒素原子においてアルキルラジカルに結合している。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように任意選択で置換される。ヘテロのアリール部分ヘテロアリールアルキルラジカルは、ヘテロアリール基について上記に定義されるように任意選択で置換される。
【０２０５】
「スルファニル」は、−Ｓ−ラジカルを指す。
【０２０６】
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【０２０７】
「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ラジカルを指す。
【０２０８】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０２０９】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【０２１０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０２１１】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【０２１２】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【０２１３】
「イミノ」は、＝ＮＨラジカルを指す。
【０２１４】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【０２１５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、式中、アルキルは、本明細書に定義される通りである。
【０２１６】
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を指し、式中、アリールは、本明細書に定義される通りである。
【０２１７】
「カルボシクリルアルキル」は、カルボシクリル基で置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。「シクロアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。非限定的なシクロアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が含まれる。
【０２１８】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンまたはそれらの組み合わせである、任意選択で置換されるアルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルを含む。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。それに加えて、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【０２１９】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的に、酸素、硫黄、窒素、ケイ素及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、その２個以上のヘテロ原子は全て、互いと同じであり得るか、または２個以上のヘテロ原子は各々、その他のヘテロ原子とは異なり得る。
【０２２０】
「結合」、「直接結合」または「単結合」という用語は、２個の原子間、または結合によって連結された原子がより大きな構造の一部とみなされる場合には２個の部分間の化学結合を指す。
【０２２１】
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２２２】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２２３】
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された認識される化学要素である。
【０２２４】
「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０２２５】
「アルキルチオアルキル」基は、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【０２２６】
本明細書で使用されるとき、「アシルオキシ」という用語は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【０２２７】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【０２２８】
本明細書で使用されるとき、「アセチル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【０２２９】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【０２３０】
本明細書で使用されるとき、「トリハロメタンスルホニル」という用語は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−の基を指し、式中、Ｘは、ハロゲンである。
【０２３１】
「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノ基で置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ−スルホンアミド」または「スルホニルアミノ」という用語は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
【０２３３】
本明細書で使用されるとき、「Ｏ−カルバミル」という用語は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０２３４】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ−カルバミル」という用語は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０２３５】
本明細書で使用されるとき、「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
【０２３６】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
【０２３７】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ−アミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０２３８】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
【０２３９】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ−アミド」という用語は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０２４０】
本明細書で使用されるとき、それ自体でかつ数表記を伴わずに現れる置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）及び非芳香族ヘテロシクル（環炭素を介して結合している）の中から選択される置換基を指す。
【０２４１】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルコキシ基で置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを指す。
【０２４３】
「アルケニルオキシ」基は、（アルケニル）Ｏ−基を指し、式中、アルケニルは、本明細書に定義される通りである。
【０２４４】
「アルキルアミン」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、式中、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２であるとき、アルキル基は、それらに結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で環式環系を形成することができる。
【０２４５】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義されるアルキルアミンで置換された、本明細書に定義されるアルキルラジカルを指す。
【０２４６】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）及び複素脂環式（環炭素を介して結合している）の中から選択される。アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と本明細書に記載される化合物との間に連結を形成し、それによってプロドラッグを形成し得る。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、またはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。かかるアミドを作製する手順及び具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４７】
「エステル」という用語は、式−ＣＯＯＲを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）及び複素脂環式（環炭素を介して結合している）の中から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。かかるアミドを作製するための手順及び具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（上記）等の参考文献において容易に見出すことができる。
【０２４８】
本明細書で使用されるとき、「環」という用語は、共有結合的に閉鎖した任意の構造を指す。環には、例えば、カルボシクル（例えば、アリール及びシクロアルキル）、ヘテロシクル（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロシクル）、芳香族（例えば  アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロシクル）が含まれる。環は、任意選択で置換され得る。環は、単環式でも多環式でもあり得る。
【０２４９】
本明細書で使用されるとき、「環系」という用語は、１つの、または１つよりも多くの環を指す。
【０２５０】
「員環」という用語は、任意の環式構造を包含することができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意図する。故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員環である。
【０２５１】
「縮合」という用語は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０２５２】
「任意選択で置換される」または「置換される」という用語は、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、及びＮ−オキシド、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に及び独立して選択される１つ以上の追加の基（複数可）で置換され得ることを意味するか、あるいは「任意選択で置換される」または「置換される」は、−ＬｓＲｓであり得、式中、Ｌｓは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から選択され、各Ｒｓは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護的誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られており、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ等に見出され得る。
【０２５３】
「求核剤」または「求核性」という用語は、電子が豊富な化合物、またはその部分を指す。求核剤の例としては、例えばＢｔｋのＣｙｓ  ４８１等の、分子のシステイン残基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
「求電子剤」または「求電子性」という用語は、電子に乏しいまたは電子が不足した分子、またはその部分を指す。求電子剤の例としては、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
本明細書で使用される、製剤、組成物または成分に関しての「許容される」または「医薬的に許容される」という用語は、治療されている対象の全般的な健康に対して長引く有害作用を何ら有しないか、または化合物の生物活性もしくは特性を抑止せず、かつ比較的無毒であることを意味する。
【０２５６】
本明細書で使用されるとき、「作動薬」という用語は、その存在が、例えばＢｔｋ等のタンパク質に対して、天然型リガンドの存在からもたらされる生物活性と同じタンパク質の生物活性をもたらす、化合物を指す。
【０２５７】
本明細書で使用されるとき、「部分作動薬」という用語は、その存在が、タンパク質に対して、天然型リガンドの存在からもたらされる生物活性と同じ種類のものであるが、より低い規模でのタンパク質の生物活性をもたらす、化合物を指す。
【０２５８】
本明細書で使用されるとき、「拮抗薬」という用語は、その存在がタンパク質の生物活性の規模の減少をもたらす、化合物を指す。ある特定の実施形態において、拮抗薬の存在は、例えばＢｔｋ等のタンパク質の生物活性の完全な阻害をもたらす。ある特定の実施形態において、拮抗薬は、阻害剤である。
【０２５９】
本明細書で使用されるとき、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または病態の症状の「寛解」は、永続的であるか一時的であるか、持続的であるか一過性であるかを問わず、化合物または組成物の投与に起因し得るまたはそれに関連付けられ得る重症度の何らかの低減、発症の遅延、進行の緩徐化、または持続期間の短縮を指す。
【０２６０】
「生物学的利用能」は、投薬された本発明の化合物等の本明細書に開示される化合物の重量のうち、研究されている動物またはヒトの全身循環中へと送達される、割合を指す。静脈投与されたときの薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０−∞））が通常、１００％生物利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口生物学的利用能」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口摂取されるときに、式（Ａ−Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）、または式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）もしくは（Ｂ−ＶＩＩＩ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、もしくは（Ｃ−ＶＩＩＩ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、もしくは（Ｃ−ＶＩＩＩ）、または本明細書に記載される任意の他の式（Ｆｏｍｕｌａ）のうちのいずれかの化合物等の本明細書に開示される化合物が全身循環中に吸収される程度を指す。
【０２６１】
「血漿中濃度」は、対象の血液の血漿成分中の、本発明の化合物等の本明細書に開示される化合物の濃度を指す。本発明の化合物の血漿中濃度は、代謝及び／または他の治療剤との考えられる相互作用に関するばらつきに起因して、対象間で著しく異なり得ることが理解される。本明細書に開示される一実施形態によれば、本発明の化合物の血漿中濃度は、対象によって異なり得る。同様に、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）もしくは最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、または血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））等の値は、対象によって異なり得る。このばらつきに起因して、本発明の化合物の「治療上有効量」を構成するのに必要な量は、対象によって異なり得る。
【０２６２】
本明細書で使用される「ブルトン型チロシンキナーゼ」という用語は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００００５２）に開示される、ホモサピエンスからのブルトン型チロシンキナーゼを指す。
【０２６３】
本明細書で使用される「ブルトン型チロシンキナーゼホモログ」という用語は、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＰ＿５４９１３９．）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿９８９５６４）、またはゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＰ＿６９８１１７）からのオルソログ、及びブルトン型チロシンキナーゼの１つ以上の基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を呈する上述のもののうちのいずれかの融合タンパク質を指す。
【０２６４】
本明細書で使用される「共投与」という用語または同様の用語は、選択された治療剤の単一患者への投与を包含することを意図し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路でまたは同時にもしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことを意図する。いくつかの実施形態において、「共投与」という用語または同様の用語は、選択された治療剤の同じ周期（複数可）における投与を包含することを意図する。これらの実施形態において、選択された治療剤は、周期（複数可）のうちの同日または異なる日に投与されてもよい。
【０２６５】
本明細書で使用される「有効量」または「治療上有効量」という用語は、治療されている疾患または病態の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するであろう、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減及び／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用に対する「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに疾患症状における臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効量」は、用量漸増研究等の技法を用いて決定されてもよい。「治療上有効量」という用語は、例えば、予防上有効量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに薬理作用または治療的改善を達成するのに有効な量である。「有効量」または「治療上有効量」は、本発明の化合物の代謝、対象の年齢、体重、全身状態、治療されている病態、治療されている病態の重症度、及び処方医師の判断におけるばらつきに起因して、対象により異なり得ることが理解される。単なる例として、治療上有効量は、用量漸増臨床治験を含むがこれらに限定されない、通例の実験によって決定され得る。
【０２６６】
「増強する」または「増強すること」という用語は、所望の効果の効力または持続期間を増加させるまたは延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「増強すること」は、疾患、障害または病態の治療中にそれらに対する治療剤の効果を、効力または持続期間のいずれかにおいて、増加させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、疾患、障害または病態の治療において治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。患者において使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または病態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物への応答、ならびに治療医師の判断に左右されるであろう。
【０２６７】
本明細書で使用される「相同システイン」という用語は、本明細書に定義されるような、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１の配列位置に相同である配列位置に見出されるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラットオルソログに相同システインであり、システイン４７９は、ニワトリオルソログの相同システインであり、システイン４８１は、ゼブラフィッシュオルソログにおける相同システインである。別の例において、ＴＸＫ、すなわちブルトン型チロシンに関連するＴｅｃキナーゼファミリーメンバーの相同システインは、Ｃｙｓ  ３５０である。
【０２６８】
本明細書で使用される「同一」という用語は、同じである２つ以上の配列または部分配列を指す。それに加えて、本明細書で使用される「実質的に同一」という用語は、比較アルゴリズムを用いてまたはマニュアルアライメント及び目検によって測定して、比較ウィンドウまたは指定領域にわたる最大限の対応性について比較し、そのようにアライメントしたときに同じである、ある割合の配列単位を有する、２つ以上の配列を指す。単なる例として、２つ以上の配列は、配列単位が、指定の領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または約９５％同一である場合、「実質的に同一」であり得る。かかる割合は、２つ以上の配列の「同一性パーセント」を説明するために使用される。配列の同一性は、少なくとも約７５〜１００の配列単位の長さである領域にわたって、約５０の配列単位の長さである領域にわたって、または指定されない場合には配列全体にわたって、存在し得る。この定義はまた、試験配列の相補配列も指す。単なる例として、２つ以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が同じであるときに同一である一方で、２つ以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が、指定の領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または約９５％同一である場合、「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約７５〜１００アミノ酸長である領域にわたって、約５０アミノ酸長である領域にわたって、または指定されない場合にはポリペプチド配列の配列全体にわたって、存在し得る。それに加えて、単なる例として、２つ以上のポリヌクレオチド配列は、核酸残基が同じであるときに同一である一方で、２つ以上のポリヌクレオチド配列は、核酸残基が、指定の領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、または約９５％同一である場合、「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約７５〜１００核酸長である領域にわたって、約５０核酸長である領域にわたって、または指定されない場合にはポリヌクレオチド配列の配列全体にわたって、存在し得る。
【０２６９】
本明細書で使用される、キナーゼを「阻害する」、「阻害すること」またはキナーゼの「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ酵素活性の阻害を指す。
【０２７０】
本明細書で使用される「不可逆的阻害剤」という用語は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）と接触すると、そのタンパク質とのまたはタンパク質内での新たな共有結合の形成を引き起こし、それによって、不可逆的阻害剤のその後の存在または不在にもかかわらず、標的タンパク質の生物学的活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）のうちの１つ以上が減少または消滅させられる、化合物を指す。それとは対照的に、可逆的阻害剤化合物は、標的タンパク質と接触すると、そのタンパク質とのまたはタンパク質内での新たな共有結合の形成を引き起こさず、したがって、標的タンパク質（ｐｏｔｅｉｎ）に会合すること及びそれから解離することができる。
【０２７１】
本明細書で使用される「不可逆的Ｂｔｋ阻害剤」という用語は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。一実施形態において、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成することができ、特定の実施形態において、不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１残基（またはそのホモログ）または別のチロシンキナーゼの相同な対応位置におけるシステイン残基と共有結合を形成することができる。
【０２７２】
本明細書で使用される「単離される」という用語は、目的とする構成成分を、目的としない構成成分から分離及び除去することを指す。単離された物質は、乾燥もしくは半乾燥状態にあることも、または、水溶液を含むがこれらに限定されない溶液中にあることもできる。単離された構成成分は、同質の状態にあり得るか、または単離された構成成分は、医薬的に許容される担体及び／もしくは賦形剤を含む医薬組成物の一部であり得る。単なる例として、核酸またはタンパク質は、かかる核酸もしくはタンパク質が、天然の状態で関連している細胞構成成分のうちの少なくとも一部を含まない、または核酸もしくはタンパク質が、そのインビボもしくはインビトロ産生の濃度を超えるレベルまで濃縮されたときに、「単離される」。また、例として、遺伝子は、その遺伝子を囲み、目的とする遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離されるときに、単離される。
【０２７３】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、その化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。「活性代謝産物」という用語は、その化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化させられるプロセス（加水分解反応、及び酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むがこれらに限定されない）の総和を指す。故に、酵素は、化合物の特定の構造的変化を生み出し得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、多様な酸化及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝についての更なる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得てもよい。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、化合物の宿主への投与及びその宿主からの組織試料の分析、または化合物の肝細胞とのインビトロでのインキュベーション及び結果として生じる化合物の分析のいずれかによって特定することができる。両方法とも当該技術分野で周知である。いくつかの実施形態において、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｔｓ）において、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物へと代謝される。
【０２７４】
本明細書で使用される「調節する」という用語は、単なる例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるように、標的と直接的であれ間接的であれ相互作用することを意味する。
【０２７５】
本明細書で使用されるとき、「調節薬」という用語は、分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、調節薬は、調節薬の不在下での活性の規模と比較して、分子のある特定の活性の規模における増加または減少を引き起こすことができる。ある特定の実施形態において、調節薬は、分子の１つ以上の活性の規模を減少させる、阻害剤である。ある特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に阻止する。ある特定の実施形態において、調節薬は、分子の少なくとも１つの活性の規模を増加させる、活性化因子である。ある特定の実施形態において、調節薬の存在は、調節薬の不在下では生じない活性をもたらす。
【０２７６】
本明細書で使用される「予防上有効量」という用語は、治療されている疾患、病態または障害の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するであろう、患者に適用される組成物の量を指す。かかる予防的適用において、かかる量は、患者の健康状態、体重等に左右され得る。かかる予防上有効量を、用量漸増臨床治験を含むがこれらに限定されない、通例の実験によって決定することは、優に当業者の技能の範囲内であると考えられる。
【０２７７】
本明細書で使用されるとき、「選択的結合化合物」という用語は、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０２７８】
本明細書で使用されるとき、「選択的に結合する」という用語は、選択的結合化合物が非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性で、例えばＢｔｋ等の標的タンパク質に結合する、選択的結合化合物の能力を指す。ある特定の実施形態において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍またはそれを超えて大きな親和性での標的への結合を指す。
【０２７９】
本明細書で使用されるとき、「選択的調節薬」という用語は、非標的活性と比べて、標的活性を選択的に調節する化合物を指す。ある特定の実施形態において、特異的調節薬は、非標的活性よりも、標的活性を少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍大きく調節することを指す。
【０２８０】
本明細書で使用される「実質的に精製されている」という用語は、目的とする構成成分に通常付随するまたはそれと相互作用する他の構成成分を実質的にまたは本質的に含まない場合がある、目的とする構成成分を指す。単なる例として、目的とする構成成分は、目的とする構成成分の調製物が、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満（乾燥重量に基づく）の混入構成成分を含有するとき、「実質的に精製されている」といってよい。故に、「実質的に精製されている」目的とする構成成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれを超える純度レベルを有し得る。
【０２８１】
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象物となる動物を指す。単なる例として、対象は、ヒトを含むが、これらに限定されない哺乳動物であり得る。
【０２８２】
本明細書で使用されるとき、「標的活性」という用語は、選択的調節薬によって調節されることが可能な生物学的活性を指す。ある特定の例となる標的活性には、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連プロセス、及び疾患または病態に関連する１つ以上の症状の寛解が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８３】
本明細書で使用されるとき、「標的タンパク質」という用語は、選択的結合化合物によって結合されることが可能な分子、またはタンパク質の一部分を指す。ある特定の実施形態において、標的タンパク質は、Ｂｔｋである。
【０２８４】
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患もしくは病態の症状を緩和する、弱める、もしくは寛解させること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を寛解させるもしくは予防すること、疾患もしくは病態を阻止すること、例えば、疾患もしくは病態の発症を停止させること、疾患もしくは病態を軽減すること、疾患もしくは病態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは病態によって引き起こされる病態を軽減すること、または疾患もしくは病態の症状を止めることを含む。「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、予防的及び／または治療的治療を含むが、これらに限定されない。
【０２８５】
本明細書で使用されるとき、ＩＣ５０は、かかる反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害等の、最大反応の５０％の阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
【０２８６】
本明細書で使用されるとき、ＥＣ５０は、その特定の試験化合物によって誘導、誘発または増強される特定の反応の最大発現の５０％での用量依存的反応を引き出す、特定の試験化合物の投薬量、濃度または量を指す。
【０２８７】
本明細書に記載される方法は、必要性のある対象に、治療上有効量の本明細書に記載される１つ以上の可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を含有する組成物を投与することを含む。理論に拘束されることなく、種々の造血細胞機能、例えば、Ｂ細胞受容体活性化においてＢｔｋシグナル伝達が果たす様々な役割は、小分子  Ｂｔｋ阻害剤が、造血系列の多くの細胞型によって影響を受けるまたはそれに影響する多様な疾患、例えば、自己免疫疾患、異種免疫病態または疾患、炎症性疾患、がん（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）、及び血栓塞栓性障害の危険性を低減または治療するのに有用であることを示唆する。更に、本明細書に記載される不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を使用して、不可逆的阻害剤と共有結合を形成し得るシステイン残基（Ｃｙｓ  ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有する、他のチロシンキナーゼの小さなサブセットを阻害することができる。故に、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼのサブセットもまた、いくつかの健康状態において治療標的として有用であることが予想される。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、冷式溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症、免疫媒介性血小板減少症、ならびにヴルヴォディニアを含むが、これらに限定されない、自己免疫疾患を治療することができる。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物のフケ、粉塵  ノミ、またはゴキブリの貯卵嚢に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含むが、これらに限定されない、異種免疫病態または疾患を治療することができる。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、移植によって引き起こされる虚血／再潅流傷害等の虚血／再潅流傷害、心臓発作、脳卒中等を治療することができる。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、及び外陰炎を含むが、これらに限定されない、炎症性疾患を治療することができる。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、がん、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、及びリンパ腫様肉芽腫症を含むが、これらに限定されない、Ｂ細胞増殖性障害を治療することができる。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法を用いて、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術後または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症を含むが、これらに限定されない、血栓塞栓性障害を治療することができる。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、固形腫瘍を治療することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、肉腫または癌腫の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、組成物は、肉腫の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、組成物は、癌腫の治療における使用向けである。いくつかの実施形態において、肉腫は、胞状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮腫、血管肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、軟組織のクリアー細胞肉腫、脱分化型脂肪肉腫、類線維腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、類上皮線維肉腫、類上皮血管内皮腫、類上皮肉腫、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、巨細胞腫瘍、血管周囲細胞腫、乳児型線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、カポジ肉腫、骨の平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨の脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性間葉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、間葉性軟骨肉腫、粘液線維肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、血管周囲上皮様細胞分化を伴う新生物、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、血管周囲上皮様細胞分化を伴う新生物、骨膜性骨肉腫、多形型脂肪肉腫、多形型横紋筋肉腫、ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍、横紋筋肉腫、円形細胞脂肪肉腫、小細胞骨肉腫、孤立性線維性腫瘍、滑膜肉腫、血管拡張型骨肉腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌腫は、腺がん、扁平上皮細胞がん、腺扁平上皮がん、未分化がん、大細胞がん、または小細胞がんから選択される。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肛門がん、虫垂がん、胆管がん（すなわち、胆管がん）、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、ＨＥＲ２増幅乳がん、子宮頸がん、結腸がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、食道がん、眼がん、卵管がん、腎臓がん、腎細胞がん、肝臓がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、膵管がん、上皮小体疾患、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽喉がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、または外陰がんから選択される。いくつかの実施形態において、癌腫は、乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、または非浸潤性小葉がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は、膵臓がんである。いくつかの実施形態において、膵臓がんは、腺がん、または島細胞がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は、結腸直腸がんである。いくつかの実施形態において、結腸直腸がんは、腺がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、結腸ポリープである。いくつかの実施形態において、結腸ポリープは、家族性腺腫性ポリポーシスである。いくつかの実施形態において、癌腫は、膀胱がんである。いくつかの実施形態において、膀胱がんは、移行細胞膀胱がん、扁平上皮細胞膀胱がん、または腺がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は、肺がんである。いくつかの実施形態において、肺がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、非小細胞肺がんは、腺がん、扁平上皮細胞肺がん、または大細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、非小細胞肺がんは、大細胞（ｌａｒｇｅ  ｃｅｌ）肺がんである。いくつかの実施形態において、肺がんは、小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、前立腺がんは、腺がんまたは小細胞がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は、卵巣がんである。いくつかの実施形態において、卵巣がんは、卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は、胆管がんである。いくつかの実施形態において、胆管がんは、近位胆管がんまたは遠位胆管がんである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、肥満細胞症を治療することができる。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、子宮頸、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、とりわけ結腸がんもしくは結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、表皮過増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮性質の新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺がん、角化棘細胞腫、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳房がん、濾胞状がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、黒色腫、またはくすぶり型無症候性多発性骨髄腫を治療することができる。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、中枢神経系（ＣＮＳ）悪性腫瘍を治療することができる。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ悪性腫瘍は、ＣＮＳ原発リンパ腫である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ原発リンパ腫は、神経膠腫である。いくつかの実施形態において、神経膠腫は、星細胞腫、上衣腫、乏突起神経膠腫である。乏突起神経膠腫いくつかの実施形態において、ＣＮＳ悪性腫瘍は、若年性毛様細胞性、上衣下、高分化または中分化未分化星細胞腫等の星細胞腫瘍；未分化星細胞腫；多形性膠芽腫；粘液乳頭状及び高分化上衣腫、未分化上衣腫、上衣芽細胞腫等の上衣腫瘍；高分化乏突起神経膠腫及び未分化乏突起神経膠腫を含む乏突起神経膠腫瘍；混合型星細胞腫−上衣腫、混合型星細胞腫−乏突起神経膠腫、混合型星細胞腫上衣腫−乏突起神経膠腫等の混合腫瘍；または髄芽細胞腫である。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、限定されないが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍等の、血液学的悪性腫瘍を治療することができる。いくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、未治療の血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施形態血液学的悪性腫瘍は、再発性または難治性血液学的悪性腫瘍である。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫−非特定型（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚  Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、経鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、未治療のＴ細胞悪性腫瘍である。
【０３００】
いくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態において、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスク  ＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬ  リンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態において、がんは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度  Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔  Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、次のサブタイプ、すなわち、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、及びダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬに更に分割される。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはそれらの組み合わせにおける突然変異によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、がんは、急性もしくは慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓまたはｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性及び難治性Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、未治療のＢ細胞増殖性障害である。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、血液学的悪性腫瘍（白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ細胞ＡＬＬ）、Ｔ細胞多形核球性白血病、または大顆粒リンパ球性白血病びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームガンマグロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内  大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）を治療することができる。Ｉｎ実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内  大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、線維症を治療することができる。いくつかの実施形態において、線維症は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に関連しない。いくつかの実施形態において、線維症は、強皮症様（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａｔｏｕｓ）ＧＶＨＤ、肺慢性ＧＶＨＤ、または肝臓慢性ＧＶＨＤに関連しない。いくつかの実施形態において、線維症は、肝臓、肺、膵臓、腎臓、骨髄、心臓、皮膚、腸、または関節の線維症である。いくつかの実施形態において、線維症は、肝臓の線維症である。いくつかの実施形態において、線維症は、肺の線維症である。いくつかの実施形態において、線維症は、膵臓の線維症である。いくつかの実施形態において、患者は、硬変、慢性膵炎、または嚢胞性線維症を有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術後または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症を含むが、これらに限定されない、血栓塞栓性障害を治療することができる。
【０３０３】
上述の病態の各々についての症状、診断検査、及び予後検査は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権）”  １６ｔｈ  ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ  ３（２４）及び“Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍを参照されたい（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって維持されるウェブサイトを参照されたい）。
【０３０４】
いくつかの動物モデルが、上述の疾患のうちのいずれかを治療するための可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の様々な治療上有効用量を確立するのに有用である。
【０３０５】
例えば、自己免疫疾患を治療するための可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の投薬量は、関節リウマチのマウスモデルにおいて評価することができる。このモデルでは、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて、抗コラーゲン抗体及びリポ多糖体を投与することによって関節炎が誘発される。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ  １６３：１８２７−１８３７を参照されたい。
【０３０６】
別の例では、可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の治療のためＢ細胞増殖性障害の投薬量は、例えば、ヒト対マウス異種移植片モデルにおいて検査することができ、このモデルにおいては、例えばＰａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１（１３）：４８５７−４８６６に記載されるように、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞）が免疫不全マウス（例えば、「ヌード」マウス）に移植される。
【０３０７】
血栓塞栓性障害の治療のための動物モデルもまた知られている。
【０３０８】
上述の疾患のうちの１つに対する化合物の治療有効性は、治療過程の間に最適化することができる。例えば、治療されている対象が診断評価を受けることで、疾患の症状また病理の軽減を、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の所与の用量を投与することによって達成されたインビボＢｔｋ活性の阻害と相関付けることができる。当該技術分野で既知の細胞アッセイを用いて、可逆的Ｂｔｋ阻害剤の存在または不在下でのＢｔｋのインビボ活性不を決定することができる。例えば、活性化Ｂｔｋはチロシン２２３（Ｙ２２３）及びチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されているため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のリン特異的免疫組織化学染色を用いて、細胞集団におけるＢｋｔの活性化を検出または定量することができる（例えば、染色細胞対未染色細胞のＦＡＣＳ分析によって）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９６：２２２１−２２２６を参照されたい。故に、対象に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、対象の疾患状態を治療するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するように、必要に応じて増加または減少させることができる。
【０３０９】
化合物
本明細書に記載される方法において使用するのに好適な  Ｂｔｋ阻害化合物の次の説明において、言及される標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、参考文献に見出され得る（本明細書で別途定義されない限り）。別途指定されない限り、当該技術分野内で慣習的な質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、及び薬理学の方法が用いられる。それに加えて、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）の核酸及びアミノ酸配列は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示されるように、当該技術分野で知られている。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの実験的手順及び技法は、当該技術分野で既知のものである。標準的な技法が、化学合成、化学分析、医薬の調製、製剤化、及び送達、ならびに患者の治療に使用され得る。
【０３１０】
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ、及び、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同なチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するキナーゼに選択的である。本明細書に記載される阻害剤化合物は、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター部分を含む。
【０３１１】
一般に、本明細書に記載される方法において使用されるＢｔｋの可逆的または不可逆的阻害剤化合物は、インビトロアッセイ、例えば、細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて、特定または特徴付けられる。かかるアッセイは、可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物についてのインビトロ  ＩＣ５０を決定するのに有用である。
【０３１２】
例えば、細胞キナーゼアッセイを用いて、様々な濃度の候補となる不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の不在または存在下でのキナーゼのインキュベーション後に、Ｂｔｋ活性を決定することができる。候補となる化合物が実際に不可逆的Ｂｔｋ阻害剤である場合、Ｂｔｋキナーゼ活性は、阻害剤不含媒体での繰り返しの洗浄によっても回復しないであろう。例えば、Ｊ．Ｂ．Ｓｍａｉｌｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１０）：１８０３−１８１５を参照されたい。更に、Ｂｔｋと候補となる不可逆的Ｂｔｋ阻害剤との間の共有結合複合体形成が、Ｂｔｋの不可逆的阻害の有用な指標であり、これは当該技術分野で既知のいくつかの方法（例えば、質量分析法）によって容易に決定することができる。例えば、いくつかの不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ  ４８１と共有結合を形成することができる。
【０３１３】
Ｂｔｋ阻害についての細胞機能アッセイは、様々な濃度の候補となる不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の不在または存在下での細胞株におけるＢｔｋ介在性経路の刺激（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＣＲ活性化）に応答した、１つ以上の細胞エンドポイントを測定することを含む。ＢＣＲ活性化に対する応答を決定するための有用なエンドポイントには、例えば、Ｂｔｋの自己リン酸化、Ｂｔｋ標的タンパク質（例えば、ＰＬＣ−γ）のリン酸化、及び細胞質カルシウム流動が含まれる。
【０３１４】
多くの細胞生化学アッセイ（例えば、キナーゼアッセイ）及び細胞機能アッセイ（例えば、カルシウム流動）に関してハイスループットアッセイが当業者に周知である。それに加えて、ハイスループットスクリーニングシステムが市販されている（例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ、Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ等を参照されたい）。これらのシステムは、典型的に、全ての試料及び試薬ピペット操作、液体分注、インキュベーション時間管理、ならびにアッセイに適切な検出器（複数可）におけるマイクロプレートの最終読み取りを含む手順全体を自動化する。それによって自動化システムは、過度の労力を伴わずに多数の可逆的または不可逆的Ｂｔｋ化合物を特定及び特徴付けることを可能にする。
【０３１５】
可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、上述の病態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、または血栓塞栓性障害）のうちのいずれかを治療するための薬の製造に使用することができる。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に使用される可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１μＭ未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２未満、または約０．０００９０μＭ未満のインビトロ  ＩＣ５０で、ＢｔｋまたはＢｔｋホモログキナーゼ活性を阻害する。
【０３１７】
一実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、その標的チロシンキナーゼの活性化型（例えば、チロシンキナーゼのリン酸化型）を選択的に阻害する。例えば、活性化Ｂｔｋは、チロシン５５１でリン酸基転移される。故に、これらの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、標的キナーゼがシグナル伝達事象によって活性化されてから初めて、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
【０３１８】
本発明の化合物が本明細書に記載される。また、かかる化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に許容されるプロドラッグも本明細書に記載される。少なくとも１つのかかる化合物、またはかかる化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝産物もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物が酸化性の窒素原子を含有するとき、その窒素原子は、当該技術分野で周知の方法によってＮ−オキシドに変換することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つによって表される構造を有する化合物の異性体及び化学的に保護された形態もまた提供される。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【０３２０】
【化５０】
2018522823.tif 000051
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは単結合であるか、またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０３２１】
式（Ａ−Ｉ）いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０３２２】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
【０３２３】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、このＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【０３２４】
【化５１】
2018522823.tif 000052
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外である。
【０３２５】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、プロピル、イソプロピル、またはＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、プロピル、イソプロピル、またはＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。
【０３２６】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０３２７】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＮＲ１１である。
【０３２８】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３２９】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは０であり、ｍは１である。
【０３３０】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール；及びＡは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３３１】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、
ｎは０であり、
ｍは１であり、
Ｌは、ＮＲ１１であり、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｙは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３３２】
式（Ａ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、化合物は、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（５−フルオロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（２−ナフトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ビフェニル−４−イルカルボキサミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（６−フェニルニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、及び
（Ｒ）−５−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド以外である。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【０３３４】
【化５２】
2018522823.tif 000053
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは単結合であるか、またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、このＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【０３３５】
【化５３】
2018522823.tif 000054
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外であり、ｍが１であるとき、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよく、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ｍが０であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、Ｃ（Ｅｔ）以外であり、
（２）ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは
【０３３６】
【化５４】
2018522823.tif 000055
以外であり、
（３）ｍが０であり、Ｌが単結合であるとき、Ｒ１は、
【０３３７】
【化５５】
2018522823.tif 000056
以外であり、かつ
（４）該化合物が、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｐ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（ｍ−トリルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミド−２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（５−フルオロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（２−ナフトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−ビフェニル−４−イルカルボキサミドピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（６−フェニルニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニルアミノ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、及び
（Ｒ）−５−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−ＶＩＩ）の構造を有する化合物であって、
【０３４０】
【化５６】
2018522823.tif 000057
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは単結合であるか、あるいは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｌは、任意選択で存在し、存在するときにはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらを分離する−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、このＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【０３４１】
【化５７】
2018522823.tif 000058
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｕは、１、２または３であり、
ｖは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールを形成する。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１０は、それらの間の−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、このＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、
【０３４５】
【化５８】
2018522823.tif 000059
（式中、ＳｕｂはＨまたは置換基を表す）以外である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、プロピル、イソプロピル、またはＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、プロピル、イソプロピル、またはＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＮＲ１１である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、
ｍは１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、プロピル、イソプロピル、またはＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｌは、ＮＲ１１であり、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｙは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、ｍが０であり、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、Ｃ（Ｅｔ）以外である。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０３５３】
【化５９】
2018522823.tif 000060
以外である。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、ｍが０であり、Ｌが単結合であるとき、Ｒ１は、
【０３５５】
【化６０】
2018522823.tif 000061
以外である。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、ｕは１である。いくつかの実施形態において、ｕは２である。いくつかの実施形態において、ｕは３である。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、ｖは０である。いくつかの実施形態において、ｖは１である。いくつかの実施形態において、ｖは２である。いくつかの実施形態において、ｖは３である。
【０３５８】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＡ）の化合物であって、
【０３５９】
【化６１】
2018522823.tif 000062
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３６０】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＢ）の化合物であって、
【０３６１】
【化６２】
2018522823.tif 000063
式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３６２】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＣ）または（Ａ−ＩＤ）の化合物であって、
【０３６３】
【化６３】
2018522823.tif 000064
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３６４】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＥ）の化合物であって、
【０３６５】
【化６４】
2018522823.tif 000065
式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３６６】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＦ）の化合物であって、
【０３６７】
【化６５】
2018522823.tif 000066
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３６８】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＧ）の化合物であって、
【０３６９】
【化６６】
2018522823.tif 000067
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３７０】
一態様において、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＨ）の化合物であって、
【０３７１】
【化６７】
2018522823.tif 000068
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【０３７３】
【化６８】
2018522823.tif 000069
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは、任意選択で存在し、存在するときには−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、任意選択で存在し、存在するときにはＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、ＮＲ５Ｒ１１またはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３７４】
式（Ｂ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａは、置換もしくは非置換フェニル、Ｒ７は、Ｈであり、
【０３７５】
【化６９】
2018522823.tif 000070
は、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。
【０３７６】
式（Ｂ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、ＮＲ５Ｒ１１またはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
【０３７７】
【化７０】
2018522823.tif 000071
は、同じ炭素原子にも、互いに隣接する炭素原子にも結合しておらず、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ２）であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２である。
【０３７８】
式（Ｂ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、化合物は、５−［［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−６−エチル−３−［［３−メチル−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミド以外である。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【０３８０】
【化７１】
2018522823.tif 000072
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは、任意選択で存在し、存在するときには−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、任意選択で存在し、存在するときにはＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、ＮＲ５Ｒ１１またはＣＮであるか、あるいはＲ１及びＲ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−と一緒に、任意選択で置換もしくは非置換フェニル環と縮合された、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが、置換もしくは非置換フェニル、Ｒ７がＨであり、
【０３８１】
【化７２】
2018522823.tif 000073
が、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＣ（Ｅｔ）以外であり、かつ
（２）該化合物が、５−［［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−６−エチル−３−［［３−メチル−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミド以外であることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、
【０３８３】
【化７３】
2018522823.tif 000074
は、同じ炭素原子に結合しているか、または互いに隣接する炭素原子に結合しており、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、
【０３８５】
【化７４】
2018522823.tif 000075
は、同じ炭素原子に結合しておらず、互いに隣接する炭素原子にも結合していない。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−ＩＡ）の構造を有する化合物、
【０３８７】
【化７５】
2018522823.tif 000076
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供し、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、ｍは、１、２、または３である。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−ＩＢ）の構造を有する化合物であって、
【０３８９】
【化７６】
2018522823.tif 000077
式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換インドリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換イソインドリニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、非置換イソインドリニルである。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【０３９２】
【化７７】
2018522823.tif 000078
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは、任意選択で存在し、存在するときには−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、任意選択で存在し、存在するときにはＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０３９３】
式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０３９４】
式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３９５】
式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａは、キノリニルであり、ｍは０であり、Ｘ１は、Ｎ、Ｘ２は、ＣＨ、及びＲ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０３９６】
式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、ＣＨまたはＮである。式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ２）である。
【０３９７】
式（Ｃ−Ｉ）のいくつかの実施形態において、化合物は、
（Ｒ）−３−（１−ブチ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、または
（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミドではない。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【０３９９】
【化７８】
2018522823.tif 000079
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｙは、任意選択で存在し、存在するときには−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、任意選択で存在し、存在するときにはＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であるが、
但し、
（１）ｍが０であるとき、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４００】
【化７９】
2018522823.tif 000080
ではなく、
（２）Ａがキノリニルであり、ｍが０であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｍｅ以外であり、
（３）Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、ｍが０であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、かつ
（４）該化合物が、
（Ｒ）−３−（１−ブチ−２−イノイルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、または
（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミド、
ではないことを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４０１】
別の実施形態においては、式（Ｃ−ＩＡ）の構造を有する化合物であって、
【０４０２】
【化８０】
2018522823.tif 000081
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグがある。
【０４０３】
別の実施形態においては、式（Ｃ−ＩＢ）の構造を有する化合物であって、
【０４０４】
【化８１】
2018522823.tif 000082
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグがある。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）、または式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８で置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルであり、式中、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８で置換されたＣ２−Ｃ４アルキニルである。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８で置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルであり、式中、Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書に定義される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８で置換されたＣ２−Ｃ４アルキニルであり、式中、Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書に定義される通りである。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、基Ｒ１は、
【０４０８】
【化８２】
2018522823.tif 000083
であり、式中、Ｒ１５は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロであり、各Ｒ１６は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｓは、０、１または２である。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）、または式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）、または、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、
【０４１０】
【化８３】
2018522823.tif 000084
から選択され、式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、本明細書に定義される通りである。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈであり、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の全てがＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒に結合を形成し、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、ＦまたはＣｌ等のハロである。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）、または式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、下記から選択される。
【０４１３】
【化８４】
2018522823.tif 000085
【０４１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）、または式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、ＣＮ、
【０４１５】
【化８５】
2018522823.tif 000086
から選択される。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ１１である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルで置換されたＯＲ１７またはＮＲ１７Ｒ１８であり、式中、Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書に定義される通りである。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記から選択される。
【０４１８】
【化８６】
2018522823.tif 000087
【０４１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記から選択される。
【０４２０】
【化８７】
2018522823.tif 000088
【０４２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１０は、水素である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１０は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、メチル等のまたはエチルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１１は、水素である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成する。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は連結して、Ｃ２またはＣ３アルキレンを形成する。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１０は、それらを分離する−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択でフェニル環と縮合された、非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、
【０４２４】
【化８８】
2018522823.tif 000089
は、
【０４２５】
【化８９】
2018522823.tif 000090
から選択され、
式中、Ｒ１５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１９、ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書に定義される通りであり、例えば、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）またはＣＮであり、Ｒ１６は、Ｈ、ＦまたはＣｌ、Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＨである。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、このフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルは、イソプロピル、ヒドロキシル置換イソプロピル、シアノ置換イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロキシル置換ｔｅｒｔブチル、シアノ置換ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙ）、トリフルオロメチル置換シクロプロピル、オキセタニル、ピリジル、ピリミジル及びジメチルアミノから選択される置換基で置換されており、任意選択でトリフルオロメチル、フルオロまたはクロロで置換される。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換インドリルである。別の実施形態は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換イソインドリニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、非置換イソインドリニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１０及びＲ７は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ２−Ｃ４アルケニルである。別の実施形態は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、ＮＨ２等の−ＮＲ７Ｒ１０で置換された、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２等の−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８で置換された、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルである。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
【０４３１】
【化９０】
2018522823.tif 000091
【０４３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
【０４３３】
【化９１】
2018522823.tif 000092
【０４３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｌは、単結合である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌは、ＮＲ１１である。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換インドリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換イソインドリニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、非置換イソインドリニルである。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１０は、それらを分離する−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−部分と一緒に、任意選択でフェニル環と縮合された、非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、
【０４３８】
【化９２】
2018522823.tif 000093
は、
【０４３９】
【化９３】
2018522823.tif 000094
から選択され、
式中、Ｒ１５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１９、またはＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書に定義される通りであり、例えば、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり、Ｒ１６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０４４０】
【化９４】
2018522823.tif 000095
である。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、基Ｒ１は、
【０４４２】
【化９５】
2018522823.tif 000096
であり、
式中、各Ｒ７は独立して、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロであり、各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｔは、０、１または２である。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、置換もしくは非置換イソインドリニルまたはＣＮであり、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２置換フェニルまたは３置換フェニルである。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、
【０４４５】
【化９６】
2018522823.tif 000097
以外である。他の実施形態において、Ｒ１は、４位が置換基で置換されたフェニル以外である。他の実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルであり、置換は、２位、または３位にある。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩａ）の化合物であって、
【０４４７】
【化９７】
2018522823.tif 000098
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩｂ）の化合物であって、
【０４４９】
【化９８】
2018522823.tif 000099
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩＩａ）の化合物であって、
【０４５１】
【化９９】
2018522823.tif 000100
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ａ−ＩＩＩｂ）の化合物であって、
【０４５３】
【化１００】
2018522823.tif 000101
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、ｓは、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ａ−ＶＩ）の化合物であって、
【０４５５】
【化１０１】
2018522823.tif 000102
式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−ＩＩａ）の化合物であって、
【０４５７】
【化１０２】
2018522823.tif 000103
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩｂ）の化合物であって、
【０４５９】
【化１０３】
2018522823.tif 000104
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩｃ）の化合物であって、
【０４６１】
【化１０４】
2018522823.tif 000105
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の構造を有する式（Ｂ−ＩＩｄ）の化合物であって、
【０４６３】
【化１０５】
2018522823.tif 000106
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に結合を形成する、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ｂ−ＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩｃ）、または（Ｂ−ＩＩｄ）中、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈであり、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の全てがＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒に結合を形成し、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｆ等のハロである。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ｂ−ＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩｃ）、または（Ｂ−ＩＩｄ）中、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル、ＣＦ３、またはＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方は、Ｈであり、Ｒ２０及びＲ２１のうちのもう一方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ２２は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０４６６】
別の態様において、下記式の化合物、
【０４６７】
【化１０６】
2018522823.tif 000107
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２２、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである。
【０４６８】
別の態様において、下記式の化合物、
【０４６９】
【化１０７】
2018522823.tif 000108
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２２、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りである。
【０４７０】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物、
【０４７１】
【化１０８】
2018522823.tif 000109
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、可変要素は、本明細書に定義される通りである。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはフェニルである。別の実施形態は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはピリジルである。別の実施形態は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、置換もしくは非置換５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、１個の硫黄原子及び任意選択で窒素原子を有する５員ヘテロアリール、例えば、イソチアゾールまたはチアゾールである。いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、イソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキル、またはフェニルで置換された、チアゾールまたはイソチアゾールである。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルであり、−Ａ−Ｙ−Ｚは、非置換５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルであり、−Ａ−Ｙ−Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルで置換された、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、１個の硫黄原子及び任意選択で窒素原子を有する５員ヘテロアリール、例えば、イソチアゾールまたはチアゾールである。いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、イソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキル、またはフェニルで置換された、イソチアゾールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニルであり、−Ａ−Ｙ−Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ９で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ９は、１つまたは２つのＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、イソプロピル及び任意選択でメチルで置換された、フェニルである。いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、ピリジルで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、イソプロピル及び任意選択でメチル置換された、フェニルである。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４８０】
【化１０９】
2018522823.tif 000110
であり、式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ２３及びＲ２４は独立して（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｌｙ）、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓである。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４８２】
【化１１０】
2018522823.tif 000111
であり、式中、Ｒ２３は、ＣＮ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４８４】
【化１１１】
2018522823.tif 000112
であり、式中、Ｒ２４は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロである。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４８６】
【化１１２】
2018522823.tif 000113
であり、式中、Ｒ２３は、ＣＮ、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４８８】
【化１１３】
2018522823.tif 000114
であり、式中、Ｒ２４は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロである。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４９０】
【化１１４】
2018522823.tif 000115
であり、式中、Ｒ７は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロであり、Ｚは、Ｈであるか、または、任意選択でハロ、アルコキシもしくはＮ（Ｒ３０）２（式中、Ｒ３０は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）で置換された、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、２−メトキシエチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルであるか、あるいはＺは、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは３員〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、４−メチルピペリジニル（ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４９１】
【化１１５】
2018522823.tif 000116
である。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｙは、単結合であり、いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４９４】
【化１１６】
2018522823.tif 000117
以外である。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、基−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４９６】
【化１１７】
2018522823.tif 000118
である。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、基−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０４９８】
【化１１８】
2018522823.tif 000119
である。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、基−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０５００】
【化１１９】
2018522823.tif 000120
である。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、基−Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０５０２】
【化１２０】
2018522823.tif 000121
である。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、−Ａ−Ｙ−Ｚは、置換基のうちの少なくとも１つが置換もしくは非置換６員ヘテロシクロアルキルである、置換フェニル以外である。
【０５０４】
別の態様において、下記の構造を有する、式（Ａ−ＩＶａ）、（Ａ−ＩＶｂ）、（Ａ−ＩＶｃ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｆ）、（Ａ−ＩＶｇ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖａ）、（Ａ−Ｖｂ）、（Ａ−Ｖｃ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）、（Ａ−Ｖｆ）、（Ａ−Ｖｇ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物であって、
【０５０５】
【化１２１】
2018522823.tif 000122
【０５０６】
【化１２２】
2018522823.tif 000123
【０５０７】
【化１２３】
2018522823.tif 000124
【０５０８】
【化１２４】
2018522823.tif 000125
【０５０９】
【化１２５】
2018522823.tif 000126
【０５１０】
【化１２６】
2018522823.tif 000127
式中、
Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１２は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０５１１】
一実施形態において、Ｒ１２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１３はＨである。別の実施形態において、Ｒ１４はＨである。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、メチルまたはエチル等の非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ等の非置換Ｃ３−Ｃ７アルキルである。
【０５１４】
式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＶＩＩ）、（Ａ−ＩＶａ）〜（Ａ−ＩＶｈ）または（Ａ−Ｖａ）〜（Ａ−Ｖｈ）のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（（Ａ−ＶＩ）、（（Ａ−ＩＡ）〜（（Ａ−ＩＥ）、（（Ａ−ＩＩａ）、（（Ａ−ＩＩｂ）、（（Ａ−ＩＩＩａ）、（（Ａ−ＩＩＩｂ）、（（Ａ−ＶＩＩ）、（（Ａ−ＩＶａ）〜（（Ａ−ＩＶｈ）または（（Ａ−Ｖａ）〜（（Ａ−Ｖｈ）のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨである。式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（（Ａ−ＶＩ）、（（Ａ−ＩＡ）〜（（Ａ−ＩＥ）、（（Ａ−ＩＩａ）、（（Ａ−ＩＩｂ）、（（Ａ−ＩＩＩａ）、（（Ａ−ＩＩＩｂ）、（（Ａ−ＶＩＩ）、（（Ａ−ＩＶａ）〜（（Ａ−ＩＶｈ）または（（Ａ−Ｖａ）〜（（Ａ−Ｖｈ）のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンである。
【０５１５】
前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＶａ）〜（Ａ−ＩＶｈ）または（Ａ−Ｖａ）〜（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、Ｒ５はＨである。前述の実施形態のうちの更なる実施形態においては、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＶａ）〜（Ａ−ＩＶｈ）または（Ａ−Ｖａ）〜（Ａ−Ｖｈ）の化合物があり、式中、Ｒ５は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＶａ）〜（Ａ−ＩＶｈ）または（Ａ−Ｖａ）〜（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨ等の非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。更なる実施形態において、ｐは１であり、Ｒ４は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキルである。更なる実施形態において、ｐは１であり、Ｒ５は、１つのＲ４と一緒に、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。更なる実施形態において、ｐは２であり、２つのＲ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンを形成する。更なる実施形態において、ｐは２であり、２つのＲ４は独立して、ハロである。更なる実施形態において、両方のＲ４がフルオロである。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、
【０５１７】
【化１２７】
2018522823.tif 000128
は、
【０５１８】
【化１２８】
2018522823.tif 000129
である。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、ｑは１である。別の実施形態においては、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物があり、式中、ｑは、２または３である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、Ｒ６は独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Ｃｌ、Ｆ、アミノ、またはジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ６は独立して、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、Ｒ６は独立して、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−ＩＶｅ）、（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖｄ）、（Ａ−Ｖｅ）または（Ａ−Ｖｈ）の化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ６は独立して、−Ｎ（Ｒ３）２、または−ＯＨである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−ＯＨである。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５２１】
【化１２９】
2018522823.tif 000130
であり、
式中、Ｚは、任意選択でメチル、エチルまたはヒドキシル（ｈｙｄｏｘｙｌ）で置換された、５員または６員ヘテロアリール、例えば、
【０５２２】
【化１３０】
2018522823.tif 000131
であるか、
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５２４】
【化１３１】
2018522823.tif 000132
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択される。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５２６】
【化１３２】
2018522823.tif 000133
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択され、
式中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【０５２７】
一態様において、式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【０５２８】
【化１３３】
2018522823.tif 000134
式中、
Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣ（Ｒ２）であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ２）であり、
Ｒ１は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、このフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルは、イソプロピル、ヒドロキシル置換イソプロピル、シアノ置換イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロキシル置換ｔｅｒｔブチル、シアノ置換ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル、トリフルオロメチル置換シクロプロピル、オキセタニル、ピリジル、ピリミジル及びジメチルアミノから選択される置換基で置換されており、任意選択でトリフルオロメチル、フルオロまたはクロロで置換されるか、あるいはＲ１は、ＣＨ＝ＣＨ２、または、
【０５２９】
【化１３４】
2018522823.tif 000135
であり、
【０５３０】
【化１３５】
2018522823.tif 000136
は、
【０５３１】
【化１３６】
2018522823.tif 000137
であり、
各Ｒ７は独立して、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｚは、Ｈであるか、または、任意選択でハロ、アルコキシまたはＮ（Ｒ３０）２（各Ｒ３０は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである）で置換された、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、２−メトキシエチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルであるか、あるいはＺは、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは３員〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、４−メチルピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ｔは、０、１または２である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨである。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、このフェニル、ピリジルまたはピラジニルは、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル及びジメチルアミノから選択される置換基で置換されており、任意選択でフルオロまたはクロロで置換される。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０５３８】
【化１３７】
2018522823.tif 000138
である。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５４０】
【化１３８】
2018522823.tif 000139
【０５４１】
【化１３９】
2018522823.tif 000140
であり、
式中、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、このフェニル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルは、イソプロピル、ヒドロキシル置換イソプロピル、シアノ置換イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロキシル置換ｔｅｒｔブチル、シアノ置換ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル、トリフルオロメチル置換シクロプロピル、オキセタニル、ピリジル、ピリミジル及びジメチルアミノから選択される置換基で置換されており、任意選択でトリフルオロメチル、フルオロまたはクロロで置換され、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、メチルまたはフルオロであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｚは、Ｈであるか、または、任意選択でハロ、アルコキシまたはＮ（Ｒ３０）２（各Ｒ３０は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである）で置換された、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、２−メトキシエチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルであるか、あるいはＺは、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは３員〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、４−メチルピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
ｔは、０、１または２である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、
【０５４３】
【化１４０】
2018522823.tif 000141
は、
【０５４４】
【化１４１】
2018522823.tif 000142
である。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、
【０５４６】
【化１４２】
2018522823.tif 000143
は、
【０５４７】
【化１４３】
2018522823.tif 000144
と置き換えられ、例えば、
【０５４８】
【化１４４】
2018522823.tif 000145
である。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０５５０】
【化１４５】
2018522823.tif 000146
であり、
式中、各Ｒ７は独立して、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ等のハロであり、各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｔは、０、１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０５５１】
【化１４６】
2018522823.tif 000147
である。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｘ）〜（Ａ−ＸＸＶ）の化合物であり、Ｘ２はＣＨである。
【０５５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｘ）〜（Ａ−ＸＸＶ）による化合物であり、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＣＮから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルであり、
【０５５４】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｘ）〜（Ａ−ＸＸＶ）によるものであり、Ｒ１は、
【０５５５】
【化１４７】
2018522823.tif 000148
である。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５５７】
【化１４８】
2018522823.tif 000149
【０５５８】
【化１４９】
2018522823.tif 000150
であり、
式中、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、このフェニル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルは、イソプロピル、ヒドロキシル置換イソプロピル、シアノ置換イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロキシル置換ｔｅｒｔブチル、シアノ置換ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル、トリフルオロメチル置換シクロプロピル、オキセタニル、ピリジル、ピリミジル及びジメチルアミノから選択される置換基で置換されており、任意選択でトリフルオロメチル、フルオロまたはクロロで置換され、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、メチルまたはフルオロであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｚは、Ｈであるか、または、任意選択でハロ、アルコキシまたはＮ（Ｒ３０）２（各Ｒ３０は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである）で置換された、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、２−メトキシエチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルであるか、あるいはＺは、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは３員〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、４−メチルピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
ｔは、０、１または２であるか、
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０５５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。別の実施形態において、Ｒ７は、３−Ｍｅ、３−Ｅｔ、または３−ｉ−Ｐｒである。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０５６１】
【化１５０】
2018522823.tif 000151
である。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５６３】
【化１５１】
2018522823.tif 000152
であり、
式中、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
ＲＸは、ジアルキルアミノであり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、メチルまたはフルオロであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｚは、Ｈであるか、または、任意選択でハロ、アルコキシまたはＮ（Ｒ３０）２（各Ｒ３０は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである）で置換された、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、２−メトキシエチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルであるか、あるいはＺは、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは３員〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、４−メチルピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
ｔは、０、１または２である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０５６４】
いくつかの実施形態において、
【０５６５】
【化１５２】
2018522823.tif 000153
は、
【０５６６】
【化１５３】
2018522823.tif 000154
である。
【０５６７】
いくつかの実施形態において、
【０５６８】
【化１５４】
2018522823.tif 000155
は、
【０５６９】
【化１５５】
2018522823.tif 000156
と置き換えられ、例えば、
【０５７０】
【化１５６】
2018522823.tif 000157
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０５７１】
【化１５７】
2018522823.tif 000158
である。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＸＸＸ）〜（Ａ−ＸＬＶ）、または（Ａ−ＬＩ）〜（Ａ−ＬＶＩＩＩ）によるものであり、Ｘ２はＣＨである。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＸＸＸ）〜（Ａ−ＸＬＶ）、または（Ａ−ＬＩ）〜（Ａ−ＬＶＩＩＩ）によるものであり、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＣＮから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。
【０５７４】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＸＸＸ）〜（Ａ−ＸＬＶ）、または（Ａ−ＬＩ）〜（Ａ−ＬＶＩＩＩ）によるものであり、Ｒ１は、
【０５７５】
【化１５８】
2018522823.tif 000159
である。
【０５７６】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５７７】
【化１５９】
2018522823.tif 000160
であり、
式中、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
ＲＸは、ジアルキルアミノであり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、メチルまたはフルオロであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｚは、Ｈであるか、または、任意選択でハロ、アルコキシまたはＮ（Ｒ３０）２（各Ｒ３０は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである）で置換された、Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、２−メトキシエチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルであるか、あるいはＺは、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは３員〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、４−メチルピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
ｔは、０、１または２である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０５７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。別の実施形態において、Ｒ７は、３−Ｍｅ、３−Ｅｔ、または３−ｉ−Ｐｒである。
【０５７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０５８０】
【化１６０】
2018522823.tif 000161
である。
【０５８１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｘ）〜（Ａ−ＸＸＶ）、（Ａ−ＸＸＸ）〜（Ａ−ＸＬＶ）、（Ａ−Ｌ）〜（Ａ−ＬＶＩＩＩ）、または（Ａ−ＬＸ）〜（Ａ−ＬＸＶＩＩＩ）によるものであり、Ｘ２はＣＨである。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｘ）〜（Ａ−ＸＸＶ）、（Ａ−ＸＸＸ）〜（Ａ−ＸＬＶ）、（Ａ−Ｌ）〜（Ａ−ＬＶＩＩＩ）、または（Ａ−ＬＸ）〜（Ａ−ＬＸＶＩＩＩ）によるものであり、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＣＮから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。
【０５８３】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｘ）〜（Ａ−ＸＸＶ）、（Ａ−ＸＸＸ）〜（Ａ−ＸＬＶ）、（Ａ−Ｌ）〜（Ａ−ＬＶＩＩＩ）、または（Ａ−ＬＸ）〜（Ａ−ＬＸＶＩＩＩ）によるものであり、Ｒ１は、
【０５８４】
【化１６１】
2018522823.tif 000162
である。
【０５８５】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０５８６】
【化１６２】
2018522823.tif 000163
【０５８７】
【化１６３】
2018522823.tif 000164
【０５８８】
【化１６４】
2018522823.tif 000165
【０５８９】
【化１６５】
2018522823.tif 000166
【０５９０】
【化１６６】
2018522823.tif 000167
【０５９１】
【化１６７】
2018522823.tif 000168
【０５９２】
【化１６８】
2018522823.tif 000169
【０５９３】
【化１６９】
2018522823.tif 000170
【０５９４】
【化１７０】
2018522823.tif 000171
【０５９５】
【化１７１】
2018522823.tif 000172
またはその立体異性体、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択される。
【０５９６】
別の態様において、下記の構造を有する、式（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｃ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｃ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【０５９７】
【化１７２】
2018522823.tif 000173
【０５９８】
【化１７３】
2018522823.tif 000174
【０５９９】
【化１７４】
2018522823.tif 000175
【０６００】
【化１７５】
2018522823.tif 000176
【０６０１】
【化１７６】
2018522823.tif 000177
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１２は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０６０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、メチルまたはエチル等の非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０６０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）で置換され、任意選択でＣ１−Ｃ３アルキルで置換された、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、
【０６０４】
【化１７７】
2018522823.tif 000178
であり、式中、Ｒ１４は、水素、またはメチル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、置換もしくは非置換ピペラジンではない。
【０６０５】
更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）〜（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）〜（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨである。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）〜（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣＨであるか、あるいはＸ１は、−Ｎ−及びＸ２はＣＨである。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、ｎは０である。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、ｎは１である。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、ｎは２である。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１は、Ｎであり、ｎは１である。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ１は、Ｎであり、ｎは２である。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）、特にＣＨであり、ｎは１である。更なる実施形態において、化合物は、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩＩｂ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）、（Ｂ−ＩＶｂ）、（Ｂ−ＩＶｄ）、（Ｂ−ＩＶｅ）または（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）、特にＣＨであり、ｎは２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンである。
【０６０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｂ−ＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩｃ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、または（Ｂ−ＩＶｄ）の化合物を提供し、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、２または３である。別の実施形態は、式（Ｂ−ＩＩａ）、（Ｂ−ＩＩｃ）、（Ｂ−ＩＩＩｄ）、または（Ｂ−ＩＶｄ）の化合物であり、式中、各Ｒ６は独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Ｃｌ、Ｆ、アミノ、またはジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は独立して、−Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＨである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−ＯＨである。
【０６０７】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０６０８】
【化１７８】
2018522823.tif 000179
【０６０９】
【化１７９】
2018522823.tif 000180
【０６１０】
【化１８０】
2018522823.tif 000181
式中、Ｚは、任意選択でメチル、エチルまたはヒドキシル（ｈｙｄｏｘｙｌ）で置換された、５員または６員ヘテロアリール、例えば、
【０６１１】
【化１８１】
2018522823.tif 000182
である化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０６１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０６１３】
【化１８２】
2018522823.tif 000183
【０６１４】
【化１８３】
2018522823.tif 000184
【０６１５】
【化１８４】
2018522823.tif 000185
【０６１６】
【化１８５】
2018522823.tif 000186
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択され、式中、Ｚ及びＲは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【０６１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０６１８】
【化１８６】
2018522823.tif 000187
【０６１９】
【化１８７】
2018522823.tif 000188
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択され、式中、Ｚ及びＺ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚ及びＺ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｚ及びＺ１のうちの少なくとも一方は、Ｈ以外である。
【０６２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０６２１】
【化１８８】
2018522823.tif 000189
【０６２２】
【化１８９】
2018522823.tif 000190
【０６２３】
【化１９０】
2018522823.tif 000191
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択される。
【０６２４】
式Ａ−Ｉ化合物
特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ１に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０６２５】
【表１−１】
2018522823.tif 000192
【０６２６】
【表１−２】
2018522823.tif 000193
【０６２７】
【表１−３】
2018522823.tif 000194
【０６２８】
【表１−４】
2018522823.tif 000195
【０６２９】
【表１−５】
2018522823.tif 000196
【０６３０】
【表１−６】
2018522823.tif 000197
【０６３１】
【表１−７】
2018522823.tif 000198
【０６３２】
【表１−８】
2018522823.tif 000199
【０６３３】
【表１−９】
2018522823.tif 000200
【０６３４】
【表１−１０】
2018522823.tif 000201
【０６３５】
【表１−１１】
2018522823.tif 000202
【０６３６】
【表１−１２】
2018522823.tif 000203
【０６３７】
【表１−１３】
2018522823.tif 000204
【０６３８】
【表１−１４】
2018522823.tif 000205
【０６３９】
【表１−１５】
2018522823.tif 000206
【０６４０】
【表１−１６】
2018522823.tif 000207
【０６４１】
【表１−１７】
2018522823.tif 000208
【０６４２】
【表１−１８】
2018522823.tif 000209
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０６４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、表Ｎ２に列挙される化合物から選択される。
【０６４４】
【表２−１】
2018522823.tif 000210
【０６４５】
【表２−２】
2018522823.tif 000211
【０６４６】
【表２−３】
2018522823.tif 000212
【０６４７】
【表２−４】
2018522823.tif 000213
【０６４８】
【表２−５】
2018522823.tif 000214
【０６４９】
【表２−６】
2018522823.tif 000215
【０６５０】
【表２−７】
2018522823.tif 000216
【０６５１】
【表２−８】
2018522823.tif 000217
【０６５２】
【表２−９】
2018522823.tif 000218
【０６５３】
【表２−１０】
2018522823.tif 000219
【０６５４】
【表２−１１】
2018522823.tif 000220
【０６５５】
【表２−１２】
2018522823.tif 000221
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０６５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０６５７】
【化１９１】
2018522823.tif 000222
【０６５８】
【化１９２】
2018522823.tif 000223
【０６５９】
【化１９３】
2018522823.tif 000224
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択される。
【０６６０】
式Ｂ−Ｉ化合物
特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ３に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０６６１】
【表３−１】
2018522823.tif 000225
【０６６２】
【表３−２】
2018522823.tif 000226
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０６６３】
特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ４に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０６６４】
【表４−１】
2018522823.tif 000227
【０６６５】
【表４−２】
2018522823.tif 000228
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０６６６】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＣ）の化合物であって、
【０６６７】
【化１９４】
2018522823.tif 000229
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０及びＲ２１は一緒に結合を形成する、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０６６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈであり、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２の全てがＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒に結合を形成し、Ｒ２２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｆ等のハロである。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル、ＣＦ３、またはＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方は、Ｈであり、Ｒ２０及びＲ２１のうちのもう一方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ２２は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０６７０】
別の実施形態においては、式（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物であって、
【０６７１】
【化１９５】
2018522823.tif 000230
【０６７２】
【化１９６】
2018522823.tif 000231
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２２、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグがある。
【０６７３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（Ｒ）−３−（５−カルバモイル−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−１−カルボキサミド、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグではない。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｂ）または（Ｃ−ＩＩＩｃ）の構造を有し、
【０６７５】
【化１９７】
2018522823.tif 000232
式中、
Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ３）２であり、Ｒ３は、本明細書に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２または３である、
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０６７６】
一態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物、
【０６７７】
【化１９８】
2018522823.tif 000233
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供され、可変要素は、本明細書に定義される通りである。
【０６７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−（Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０６７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｚは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ａはイソチアゾリルであり、Ｙは単結合であり、ＺはＭｅである。
【０６８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｙは、単結合であり、いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）または（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｚは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールである。
【０６８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、その化合物であり、式中、Ａ−Ｙ−Ｚは、
【０６８２】
【化１９９】
2018522823.tif 000234
以外である。
【０６８３】
別の態様において、下記の構造を有する式（Ｃ−ＩＶａ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｃ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖａ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｃ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩａ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｃ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩａ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）、（Ｃ−ＶＩＩｃ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であって、
【０６８４】
【化２００】
2018522823.tif 000235
【０６８５】
【化２０１】
2018522823.tif 000236
【０６８６】
【化２０２】
2018522823.tif 000237
【０６８７】
【化２０３】
2018522823.tif 000238
【０６８８】
【化２０４】
2018522823.tif 000239
【０６８９】
【化２０５】
2018522823.tif 000240
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書に定義される通りであり、
Ｒ１２は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に提供される。
【０６９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、メチルまたはエチル等の非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０６９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ等の非置換Ｃ３−Ｃ７アルキルである。
【０６９２】
前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）〜（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖａ）〜（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩａ）〜（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩａ）〜（Ｃ−ＶＩＩｄ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮである。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）〜（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖａ）〜（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩａ）〜（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩａ）〜（Ｃ−ＶＩＩｄ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｃ（Ｒ２）である。前述の実施形態のうちの更なる実施形態において、本発明は、式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）〜（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖａ）〜（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩａ）〜（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩａ）〜（Ｃ−ＶＩＩｄ）または（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであるか、または両方ともＣＨであるか、あるいはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物を提供し、式中、ｑは０である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であり、式中、ｑは１である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であり、式中、ｑは、２または３である。
【０６９４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であり、式中、Ｒ６は独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Ｃｌ、Ｆ、アミノ、またはジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ６は独立して、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であり、式中、Ｒ６は独立して、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）、（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＩＶｂ）、（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖｂ）、（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩｂ）、（Ｃ−ＶＩｄ）、（Ｃ−ＶＩＩｂ）または（Ｃ−ＶＩＩｄ）の化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ６は独立して、−Ｎ（Ｒ３）２、または−ＯＨである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−Ｎ（Ｒ３）２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、−ＯＨである。
【０６９５】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮである。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１及びＸ２の各々はＮであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１は、−ＮＲ７Ｒ１０またはＣＮである。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、フェニル上の置換は、ジメチルアミノである。
【０６９８】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）であり、Ｒ１は、ジアルキルアミノ、アミノメチル、またはアミノプロピルである。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２はＮであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニルである。一実施形態において、Ｒ１は、非置換または置換エテニルである。一実施形態において、Ｒ１は、非置換エテニルである。
【０７００】
いくつかの実施形態において、ｐは１であり、Ｒ４はＭｅである。
【０７０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２等のＣＯ−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）である。
【０７０２】
より特定の実施形態において、基−Ａ−Ｙ−Ｚは、３−メチル−５−イソチアゾリルまたは３−フェニル−５−イソチアゾリルである。他の特定の実施形態において、基−Ａ−Ｙ−Ｚは、４−イソプロピルメチルフェニルである。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０７０４】
【化２０６】
2018522823.tif 000241
【０７０５】
【化２０７】
2018522823.tif 000242
【０７０６】
【化２０８】
2018522823.tif 000243
【０７０７】
【化２０９】
2018522823.tif 000244
式中、Ｚは、モノまたはジアルキルアミノで置換されたメチルであるか、あるいはＺは、任意選択でメチル、エチル、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２またはヒドキシル（ｈｙｄｏｘｙｌ）で置換された、５員または６員ヘテロアリールである、
化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグである。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【０７０９】
【化２１０】
2018522823.tif 000245
【０７１０】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０７１１】
【化２１１】
2018522823.tif 000246
【０７１２】
【化２１２】
2018522823.tif 000247
【０７１３】
【化２１３】
2018522823.tif 000248
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択され、式中、Ｚ及びＲは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【０７１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０７１５】
【化２１４】
2018522823.tif 000249
【０７１６】
【化２１５】
2018522823.tif 000250
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択され、式中、Ｚ及びＺ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣＦ３である。
【０７１７】
いくつかの実施形態において、Ｚ及びＺ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣＦ３である。
【０７１８】
いくつかの実施形態において、Ｚ及びＺ１のうちの少なくとも一方は、Ｈ以外である。
【０７１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【０７２０】
【化２１６】
2018522823.tif 000251
【０７２１】
【化２１７】
2018522823.tif 000252
【０７２２】
【化２１８】
2018522823.tif 000253
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、及び／もしくは医薬的に許容されるプロドラッグから選択される。
【０７２３】
式Ｃ−Ｉ化合物
特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ５に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０７２４】
【表５−１】
2018522823.tif 000254
【０７２５】
【表５−２】
2018522823.tif 000255
【０７２６】
【表５−３】
2018522823.tif 000256
【０７２７】
【表５−４】
2018522823.tif 000257
【０７２８】
【表５−５】
2018522823.tif 000258
【０７２９】
【表５−６】
2018522823.tif 000259
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０７３０】
特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ６に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０７３１】
【表６−１】
2018522823.tif 000260
【０７３２】
【表６−２】
2018522823.tif 000261
【０７３３】
【表６−３】
2018522823.tif 000262
【０７３４】
【表６−４】
2018522823.tif 000263
【０７３５】
【表６−５】
2018522823.tif 000264
またはその医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ。
【０７３６】
別の特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ７に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０７３７】
【表７−１】
2018522823.tif 000265
【０７３８】
【表７−２】
2018522823.tif 000266
【０７３９】
【表７−３】
2018522823.tif 000267
【０７４０】
【表７−４】
2018522823.tif 000268
【０７４１】
【表７−５】
2018522823.tif 000269
【０７４２】
【表７−６】
2018522823.tif 000270
【０７４３】
【表７−７】
2018522823.tif 000271
【０７４４】
【表７−８】
2018522823.tif 000272
【０７４５】
【表７−９】
2018522823.tif 000273
【０７４６】
【表７−１０】
2018522823.tif 000274
【０７４７】
【表７−１１】
2018522823.tif 000275
【０７４８】
【表７−１２】
2018522823.tif 000276
【０７４９】
【表７−１３】
2018522823.tif 000277
【０７５０】
【表７−１４】
2018522823.tif 000278
【０７５１】
【表７−１５】
2018522823.tif 000279
【０７５２】
【表７−１６】
2018522823.tif 000280
【０７５３】
【表７−１７】
2018522823.tif 000281
【０７５４】
【表７−１８】
2018522823.tif 000282
【０７５５】
【表７−１９】
2018522823.tif 000283
【０７５６】
【表７−２０】
2018522823.tif 000284
【０７５７】
【表７−２１】
2018522823.tif 000285
【０７５８】
【表７−２２】
2018522823.tif 000286
【０７５９】
【表７−２３】
2018522823.tif 000287
【０７６０】
【表７−２４】
2018522823.tif 000288
【０７６１】
【表７−２５】
2018522823.tif 000289
【０７６２】
【表７−２６】
2018522823.tif 000290
【０７６３】
【表７−２７】
2018522823.tif 000291
【０７６４】
【表７−２８】
2018522823.tif 000292
【０７６５】
【表７−２９】
2018522823.tif 000293
【０７６６】
【表７−３０】
2018522823.tif 000294
【０７６７】
別の特定の実施形態において、化合物は、表Ｎ８に列挙される化合物からなる群から選択される。
【０７６８】
【表８−１】
2018522823.tif 000295
【０７６９】
【表８−２】
2018522823.tif 000296
【０７７０】
【表８−３】
2018522823.tif 000297
【０７７１】
【表８−４】
2018522823.tif 000298
【０７７２】
【表８−５】
2018522823.tif 000299
【０７７３】
【表８−６】
2018522823.tif 000300
【０７７４】
【表８−７】
2018522823.tif 000301
【０７７５】
【表８−８】
2018522823.tif 000302
【０７７６】
【表８−９】
2018522823.tif 000303
【０７７７】
【表８−１０】
2018522823.tif 000304
【０７７８】
【表８−１１】
2018522823.tif 000305
【０７７９】
【表８−１２】
2018522823.tif 000306
【０７８０】
【表８−１３】
2018522823.tif 000307
【０７８１】
【表８−１４】
2018522823.tif 000308
【０７８２】
【表８−１５】
2018522823.tif 000309
【０７８３】
いくつかの実施形態において、化合物は、下記から選択される。
【０７８４】
【化２１９】
2018522823.tif 000310
【０７８５】
【化２２０】
2018522823.tif 000311
【０７８６】
【化２２１】
2018522823.tif 000312
【０７８７】
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物のいずれか１つの重水素化類似体である。
【０７８８】
いくつかの実施形態において、化合物は、両方とも２０１４年１２月３日に出願された、米国特許出願第１４／５５９，８８９号または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／６８４３４号に記載される化合物ではない。
【０７８９】
本明細書に与えられ、記述される、本発明の化合物の化学名のうちの少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用による自動化に基づいて生成された場合があり、独立して検証されていない。この機能を実施する代表的なプログラムには、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．によって販売されるＣｈｅｍＤｒａｗ命名ツール、及びＣｈｅｍＡｘｏｎ，Ｉｎｃ．によって販売されるＩｎｓｔａｎｔ  ＪＣｈｅｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールが含まれる。表示される化学名及び図示される構造が異なる場合、図示される構造が優勢である。
【０７９０】
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、当業者に既知の標準的な合成反応を用いて、または当該技術分野で既知の方法を用いて合成され得る。反応を線形的順序で用いて化合物を得ることができるか、またはそれらを用いて、当該技術分野で既知の方法によって後に結合される断片を合成してもよい。
【０７９１】
Ｂｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）の活性を阻害する化合物、及びそれらの調製のためのプロセスが本明細書に記載される。また、かかる化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝産物及び医薬的に許容されるプロドラッグも本明細書に記載される。少なくとも１つのかかる化合物、またはかかる化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝産物もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。
【０７９２】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発材料は、合成されてもよく、または、限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の、商業的供給源から得ることができる。本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、当業者に既知の技法及び材料を用いて合成することができ、これらは例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載される。上述の刊行物の全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開第ＷＯ  ０１／０１９８２９０１号、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０（２０００）２１６７−２１７０、Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２（２００２）１６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的方法は、当該技術分野で既知の反応から導かれてもよく、それらの反応は、本明細書に提供される式に見出される種々の部分の導入のために、当業者には認識されよう適切な試薬及び条件の使用により修正されてもよい。
【０７９３】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない慣習的な技法を用いて、単離及び精製されてもよい。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣習的な手段を用いて特徴付けられてもよい。
【０７９４】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として調製されてもよい。
【０７９５】
いくつかの態様において、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、スキームＡに従って調製され、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＣＮもしくはエステル等の、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２に変換され得る基であり、ＬＧ１及びＬＧ２は独立して、ハロ、トシラートもしくはトリフラート等の脱離基であるか、またはＳＣＨ３等の、脱離基に変換され得る基である。スキームＡにおいて、化合物Ａ−１は、化合物Ａ−２と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下等の条件下で反応して、化合物Ａ−３を形成する。化合物Ａ−３は、化合物Ａ−４と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下、ならびに任意選択で高温下（約５０〜１２０℃等）で等の条件下で反応して、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨ２である場合の式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成する。ＬＧ２が脱離基に変換され得る基である場合、それは、化合物Ａ−４と反応させる前に脱離基に変換され、例えば、ＳＣＨ３が、酸化によってまずＳＯ２ＣＨ３に変換される。ＬＧ２の変換及び化合物Ａ−４との反応は、中間体の単離を伴わずに行うことができる。ある特定の実施形態において、ＬＧ１及びＬＧ２は同じである。ある特定の実施形態において、ＬＧ１は、ＬＧ２と比較してより反応性の脱離基である。例えば、ＬＧ１はブロモであり、ＬＧ２はクロロである。脱離基の反応性は、当該技術分野で一般に知られている。代替的に、化合物Ａ−１は、化合物Ａ−４と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下等の条件下で反応して、化合物Ａ−５を形成する。化合物Ａ−５は、化合物Ａ−２と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下、ならびに任意選択で高温（約５０〜１２０℃等）の下等の条件下で反応して、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨ２である場合の式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成するか、あるいは、Ｐｄ触媒（例えば  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）、リガンド（例えば  ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｑ−Ｐｈｏｓ等）、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ等）との、溶媒（例えばジオキサン、トルエン等）中、高温下（例えば、１００〜１２０℃）、窒素またはアルゴン雰囲気中でのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を経て、ＷがＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＭｅまたはＣ（Ｏ）Ｅｔである場合の式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成する。次いでＣＮ基は、ニトリル加水分解を経て（例えば、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３等の塩基によるＨ２Ｏ２／ＤＭＳＯを介して、あるいは高温下（例えば、６０〜８０℃）でのＨ２ＳＯ４／ＴＦＡを介して）、またはエステルからの鹸化、そしてアミド化を経て、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２に変換されて、式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成する。
【０７９６】
【化２２２】
2018522823.tif 000313
【０７９７】
いくつかの態様において、式（Ａ−Ｉ）の化合物は、スキームＢに従って調製され、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｗ２は、ＯＨ、ハロであるか、またはＣ（Ｏ）Ｗ２は、活性エステルもしくは無水物であり、ＰＧ１は、アミノ酸保護基である。多くの活性エステル、無水物基が当該技術分野で知られている。多くのアミノ酸保護基及びそれぞれの脱保護の方法もまた当該技術分野で知られている。化合物Ｂ−１は、スキームＡに従って調製することができる。スキームＢにおいて、化合物Ｂ−１は、まず脱保護されて遊離アミノ基をもたらし、それがＲ１−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｗ２またはＲ１−ＮＣＯと、当該技術分野で一般に既知の条件下で反応して、式（Ａ−Ｉ）の化合物をもたらす。
【０７９８】
【化２２３】
2018522823.tif 000314
【０７９９】
いくつかの態様において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物は、スキームＡ’に従って調製され式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＣＮもしくはエステル等の、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２に変換され得る基であり、ＬＧ１及びＬＧ２は独立して、ハロ、トシラートもしくはトリフラート等の脱離基であるか、またはＳＣＨ３等の、脱離基に変換され得る基である。スキームＡにおいて、化合物Ａ−１は、化合物Ａ−２と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下等の条件下で反応して、化合物Ａ−３を形成する。化合物Ａ−３は、化合物Ａ−４と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下、ならびに任意選択で高温下（約５０〜１２０℃等）で等の条件下で反応して、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨ２である場合の式（Ｂ−Ｉ）の化合物を形成する。ＬＧ２が脱離基に変換され得る基である場合、それは、化合物Ａ−４と反応させる前に脱離基に変換され、例えば、ＳＣＨ３が、酸化によってまずＳＯ２ＣＨ３に変換される。ＬＧ２の変換及び化合物Ａ−４との反応は、中間体の単離を伴わずに行うことができる。ある特定の実施形態において、ＬＧ１及びＬＧ２は同じである。ある特定の実施形態において、ＬＧ１は、ＬＧ２と比較してより反応性の脱離基である。例えば、ＬＧ１はブロモであり、ＬＧ２はクロロである。脱離基の反応性は、当該技術分野で一般に知られている。代替的に、化合物Ａ−１は、化合物Ａ−４と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下等の条件下で反応して、化合物Ａ−５を形成する。化合物Ａ−５は、化合物Ａ−２と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下、ならびに任意選択で高温下（約５０〜１２０℃等）等の条件下で反応して、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨ２である場合の式（Ｂ−Ｉ）の化合物を形成するか、あるいは、Ｐｄ触媒（例えば  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｑ−Ｐｈｏｓ等）、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ等）との、溶媒（例えばジオキサン、トルエン等）中、高温下（１００〜１２０℃）、窒素またはアルゴン雰囲気中でのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を経て、ＷがＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＭｅまたはＣ（Ｏ）Ｅｔである場合の式（Ｂ−Ｉ）の化合物を形成する。次いでＷは、ニトリル加水分解を経て（例えば、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３等の塩基によるＨ２Ｏ２／ＤＭＳＯを介して、あるいは高温下（例えば、６０〜８０℃）でのＨ２ＳＯ４／ＴＦＡを介して）、またはエステルからの鹸化、そしてアミド化を経て、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２に変換されて、式（Ｂ−Ｉ）の化合物を形成する。
【０８００】
【化２２４】
2018522823.tif 000315
【０８０１】
いくつかの態様において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物は、スキームＢ’に従って調製され、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｗ２は、ＯＨ、ハロであるか、またはＣ（Ｏ）Ｗ２は、活性エステルもしくは無水物であり、ＰＧ１は、アミノ酸保護基である。多くの活性エステル、無水物基が当該技術分野で知られている。多くのアミノ酸保護基及びそれぞれの脱保護の方法もまた当該技術分野で知られている。化合物Ｂ−１は、スキームＡに従って調製することができる。スキームＢにおいて、化合物Ｂ−１は、まず脱保護されて遊離アミノ基をもたらし、それがＲ１Ｃ（Ｏ）Ｗ２またはＲ５ＮＣＯと、当該技術分野で一般に既知の条件下で反応して、式（Ｂ−Ｉ）の化合物をもたらす。
【０８０２】
【化２２５】
2018522823.tif 000316
【０８０３】
いくつかの態様において、式（Ｃ−Ｉ）の化合物は、スキームＡ’’に従って調製され、式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＣＮもしくはエステル等の、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２に変換され得る基であり、ＬＧ１及びＬＧ２は独立して、ハロ、トシラートもしくはトリフラート等の脱離基であるか、またはＳＣＨ３等の、脱離基に変換され得る基である。スキームＡにおいて、化合物Ａ−１は、化合物Ａ−２と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下等の条件下で反応して、化合物Ａ−３を形成する。化合物Ａ−３は、化合物Ａ−４と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下、ならびに任意選択で高温下（約５０〜１２０℃等）で等の条件下で反応して、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨ２である場合の式（Ａ−Ｉ）の化合物を形成する。ＬＧ２が脱離基に変換され得る基である場合、それは、化合物Ａ−４と反応させる前に脱離基に変換され、例えば、ＳＣＨ３が、酸化によってまずＳＯ２ＣＨ３に変換される。ＬＧ２の変換及び化合物Ａ−４との反応は、中間体の単離を伴わずに行うことができる。ある特定の実施形態において、ＬＧ１及びＬＧ２は同じである。ある特定の実施形態において、ＬＧ１は、ＬＧ２と比較してより反応性の脱離基である。例えば、ＬＧ１はブロモであり、ＬＧ２はクロロである。脱離基の反応性は、当該技術分野で一般に知られている。代替的に、化合物Ａ−１は、化合物Ａ−４と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下等の条件下で反応して、化合物Ａ−５を形成する。化合物Ａ−５は、化合物Ａ−２と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等）及び溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ等といった）の存在下、ならびに任意選択で高温（約５０〜１２０℃等）の下等の条件下で反応して、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨ２である場合の式（Ｃ−Ｉ）の化合物を形成するか、あるいは、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｑ−Ｐｈｏｓ等）、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ等）との、溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン等）中、高温下（１００〜１２０℃）、窒素またはアルゴン雰囲気中でのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を経て、ＷがＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＭｅまたはＣ（Ｏ）Ｅｔである場合の式（Ｃ−Ｉ）の化合物を形成する。次いでＷは、ニトリル加水分解を経て（例えば、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３等の塩基によるＨ２Ｏ２／ＤＭＳＯを介して、あるいは高温下（例えば、６０〜８０℃）でのＨ２ＳＯ４／ＴＦＡを介して）、またはエステルからの鹸化、そしてアミド化を経て、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２に変換されて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物を形成する。
【０８０４】
【化２２６】
2018522823.tif 000317
【０８０５】
いくつかの態様において、式（Ｃ−Ｉ）の化合物は、スキームＢ’’に従って調製され、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に定義される通りであり、Ｗ２は、ＯＨ、ハロであるか、またはＣ（Ｏ）Ｗ２は、活性エステルもしくは無水物であり、ＰＧ１は、アミノ酸保護基である。多くの活性エステル、無水物基が当該技術分野で知られている。多くのアミノ酸保護基及びそれぞれの脱保護の方法もまた当該技術分野で知られている。化合物Ｂ−１は、スキームＡに従って調製することができる。スキームＢにおいて、化合物Ｂ−１は、まず脱保護されて遊離アミノ基をもたらし、それがＲ１Ｃ（Ｏ）Ｗ２と、当該技術分野で一般に既知の条件下で反応して、式（Ｃ−Ｉ）の化合物をもたらす。
【０８０６】
【化２２７】
2018522823.tif 000318
【０８０７】
化合物の更なる形態
本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの構造を有する。本明細書に記載される化合物への言及がなされるとき、それは、別途指定されない限り、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物を含むこと、ならびにこれらの一般式の範囲内に該当する具体的な化合物の全てに対することを意図する。
【０８０８】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、及びエピマー型、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、所望される場合、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離のような、当該技術分野で既知の方法によって得られてもよい。
【０８０９】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別晶析によって、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。一実施形態において、鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーカラムによって分離することができる。他の実施形態において、鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びそれらの混合物を含む、全てのかかる異性体が、本明細書に記載される組成物の一部とみなされる。
【０８１０】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド、結晶形態（別名：多形体）、または医薬的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するそれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。いくつかの状況においては、化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。それに加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノール等といった医薬的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書に開示されるものとみなされる。
【０８１１】
未酸化型の本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物は、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、または同等物等の好適な不活性有機溶媒中、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物、または同等物等の還元剤により、０〜８０℃で処理することによって、式のうちのいずれか１つの本明細書に記載される化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０８１２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。それらは、例えば、親薬物が経口投与によって生物利用可能でない一方で、経口投与によって生物利用可能であり得る。プロドラッグはまた、医薬組成物中で、親薬物よりも改善された溶解度を有し得る。限定するものではないが、プロドラッグの例は、本明細書に記載される化合物であり、それは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、細胞膜の透過を容易にするが（そこにおいて水への溶解度は移動性に有害である）、いったん細胞内に入ると、活性要素であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される（そこにおいて水への溶解度は有益である）。プロドラッグの更なる例は、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得、そこにおいてペプチドは代謝されて、活性部分を現す。ある特定の実施形態において、インビボ投与されると、プロドラッグは、生物学的、医薬的または治療上活性な化合物の型に化学変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、生物学的、医薬的または治療上活性な化合物の型に酵素的に代謝される。プロドラッグを産出するためには、医薬的に活性な化合物が、インビボ投与されると活性な化合物が再生成されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送性質を変化させる、副作用もしくは毒性を遮蔽する、薬物の味を改善する、または薬物の他の性質もしくは特性を変化させるように設計することができる。インビボでの薬力学及び薬物代謝の知識に基づいて、当業者は、いったん医薬的に活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。
【０８１３】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記述される誘導体を産出する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。
【０８１４】
プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。それらは、例えば、親薬物が経口投与によって生物利用可能でない一方で、経口投与によって生物利用可能であり得る。プロドラッグはまた、医薬組成物中で、親薬物よりも改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強する変更剤として使用するために、可逆的薬物誘導体として設計されてもよい。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、水への事実上の溶解度を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）、ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたく、いずれもそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０８１５】
式（Ｉ）のうちのいずれかの化合物の芳香族環部分上の部位は、種々の代謝反応の影響を受けやすく、したがって、単なる例としてハロゲン等の、芳香族環構造上の適切な置換基の組み込みが、この代謝経路を低減、最小化または排除し得る。
【０８１６】
本明細書に記載される化合物は、１個以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書に提示される種々の式及び構造で列挙される化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。本化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された本明細書に記載される化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。更に、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低減を提供することができる。
【０８１７】
追加のまたは更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要性のある生物に投与されると代謝されて、代謝産物を産出し、これが次いで、所望の治療効果を含む、所望の効果をもたらすために使用される。
【０８１８】
本明細書に記載される化合物は、医薬的に許容される塩として形成、及び／または医薬的に許容される塩として使用され得る。医薬的に許容される塩の種類には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：（１）化合物の有機塩形態を、医薬的に許容される、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と反応させることによって形成される、酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、またはカルシウム）、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基と配位結合するときに形成される、塩。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
【０８１９】
医薬的に許容される塩に対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光、分光分析、質量分析、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない種々の方法を用いて、分析及び特定され得る。
【０８２０】
塩は、次の技法のうちの少なくとも１つを用いて回収される：濾過、非溶媒による沈殿とそれに続く濾過、溶媒の蒸発、または、水溶液の場合には、凍結乾燥。
【０８２１】
医薬的に許容される塩等の塩には、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との結晶化プロセス中に形成されることが多い。溶媒が水であるときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるときにはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製または形成され得る。それに加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法において、非溶媒和形態と同等とみなされる。
【０８２２】
本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない種々の形態にあってもよい。それに加えて、本明細書に記載される化合物は、結晶形態、別名：多形体を含む。多形体は、同じ化合物の元素組成からなる異なる結晶充填構造を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学及び電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、及び貯蔵温度等の種々の要因が、ある単結晶形態を優勢にし得る。
【０８２３】
医薬的に許容される塩、多形体及び／または溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、熱分析、Ｘ線回折、分光分析、蒸気収着、及び顕微鏡法を含むが、これらに限定されない多様な技法を用いて遂行され得る。熱分析は、多形体転移を含むが、これらに限定されない、熱化学的分解または熱物理的プロセスを取り扱い、かかる方法は、多形体形態間の関係を分析するため、重量損失を決定するため、ガラス転移温度を見出すため、または賦形剤適合性研究に用いられる。かかる方法には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調型示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び熱重量・赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれるが、これらに限定されない。Ｘ線回折法には、単結晶及び粉末回折計ならびにシンクロトロン源が含まれるが、これらに限定されない。用いられる種々の分光技法には、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体）が含まれるが、これらに限定されない。種々の顕微鏡技法には、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸによる環境制御型走査電子顕微鏡法（気体または水蒸気雰囲気中）ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微鏡法が含まれるが、これらに限定されない。
【０８２４】
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る調製物へと加工するのを容易にする、賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、慣習的な様態で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技法、担体、及び賦形剤のうちのいずれかが、好適に、かつ当該技術分野で理解されるように使用される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出され得、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０８２５】
本明細書で使用される、医薬組成物とは、例えば、本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物等の、本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／または賦形剤等の他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書に提供される治療または使用方法を実施する際、治療上有効量の本明細書に記載される化合物が医薬組成物中で、治療対象の疾患、障害、または病態を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて大幅に異なり得る。化合物は、単独で、または混合物の構成成分としての１つ以上の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０８２６】
ある特定の実施形態において、組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸等の酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基、ならびにクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウム等の緩衝剤を含む、１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤を含んでもよい。かかる酸、塩基及び緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０８２７】
他の実施形態において、組成物はまた、組成物の重量オスモル濃度を許容される範囲内に収めるのに必要とされる量で１つ以上の塩を含んでもよい。かかる塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオン、及び塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素陰イオンを有する塩が含まれる。好適な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが含まれる。
【０８２８】
本明細書で使用される「医薬配合剤」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または配合からもたらされ、活性成分の固定配合剤及び非固定配合剤のいずれも含む、製品を意味する。「固定配合剤」という用語は、両方とも単一要素または投薬量の形態で同時に患者に投与される、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物及び補助薬剤を意味する。「固定配合剤」という用語は、両方とも単一要素または投薬量の形態で同時に患者に投与される、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物及び補助薬剤を意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０８２９】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数回投与経路によって、対象に投与することができる。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即放性製剤、徐放性製剤、即時溶解（ｆａｓｔ  ｍｅｌｔ）製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、及び即放性・徐放性混合製剤を含むが、これらに限定されない。
【０８３０】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、単なる例として、慣習的な混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入または圧縮プロセスを用いて等、慣習的な様態で製造され得る。
【０８３１】
医薬組成物は、活性成分として、例えば、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＡ）〜（Ａ−ＩＨ）、（Ａ−ＩＩａ）、（Ａ−ＩＩｂ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）〜（Ａ−ＩＶｈ）、（Ａ−Ｖａ）〜（Ａ−Ｖｈ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩ）もしくは（Ａ−ＶＩＩＩ）、または式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩｄ）、（Ｂ−ＩＩＩａ）〜（Ｂ−ＩＩＩｅ）、（Ｂ−ＩＶａ）〜（Ｂ−ＩＶｅ）もしくは（Ｂ−ＶＩＩＩ）、または式（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）〜（Ｃ−ＩＣ）、（Ｃ−ＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩｅ）、（Ｃ−ＩＩＩａ）〜（Ｃ−ＩＩＩｃ）、（Ｃ−ＶＩＩＩ）、（Ｃ−ＩＶａ）〜（Ｃ−ＩＶｄ）、（Ｃ−Ｖａ）〜（Ｃ−Ｖｄ）、（Ｃ−ＶＩａ）〜（Ｃ−ＶＩｄ）、もしくは（Ｃ−ＶＩＩａ）〜（Ｃ−ＶＩＩｄ）のうちのいずれかの化合物等の、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を遊離酸もしくは遊離塩基形態、または医薬的に許容される塩形態で含む。それに加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（別名：多形体）、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。いくつかの状況においては、化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。それに加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノール等といった薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書に開示されるものとみなされる。
【０８３２】
「消泡剤」は、水性分散体の凝固、完成フィルム中の気泡をもたらし得る、または一般に加工を損ない得る、加工中の発泡を低減する。例となる消泡剤には、ケイ素乳濁液またはセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。
【０８３３】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びトコフェロールを含む。ある特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要とされる場合、化学的安定性を増強する。
【０８３４】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害する１つ以上の保存剤を含んでもよい。好適な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサール等の水銀含有物質、安定化二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウム等の四級アンモニウム化合物を含む。
【０８３５】
本明細書に記載される製剤には、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的安定剤が有益であり得る。かかる安定剤の例としては、（ａ）約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）グリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）メチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％（ｗ／ｖ）モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサン及び他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛等の二価陽イオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０８３６】
「結合剤」は、凝集特質を付与し、例えば、アルギニン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微小結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））等のセルロース誘導体；微小結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトース等の糖；アカシア、トラガント、ガティガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）さやの粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）等の天然または合成ガム、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウム等を含む。
【０８３７】
「担体」または「担体材料」は、医薬中で一般的に使用される任意の賦形剤を含み、（本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物等の、本明細書に開示される化合物との相溶性、及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例となる担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。「薬学的に相溶性の担体材料」には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、カゼイネート、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース複合体、糖ナトリウムステアロイルラクチレート（ｓｕｇａｒｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照されたい。
【０８３８】
「分散化剤」、及び／または「粘度調節剤」は、液体媒体または造粒法もしくは配合法により薬物の拡散及び均一性を制御する材料を含む。いくつかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングマトリクスまたは浸食マトリクスの有効性を促進する。例となる拡散促進剤／分散化剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、商標名：Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、及び、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース等の炭水化物系分散化剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（別名：Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである））；ならびにポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、別名：Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）（プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのエチレンジアミンへの順次付加から誘導された四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、例えば、ガムトラガント及びガムアカシア、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン等のガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系材料、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギナート、キトサン及びそれらの組み合わせが含まれる。セルロースまたはトリエチルセルロース等の可塑剤もまた、分散化剤として使用することができる。リポソーム分散体及び自己乳化分散体中で特に有用な分散化剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール及びイソプロピルミリスタートである。
【０８３９】
１つ以上の浸食促進剤の１つ以上の拡散促進剤との組み合わせもまた、本組成物中で使用することができる。
【０８４０】
「希釈剤」という用語は、送達前に目的とする化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、それらがより安定な環境を提供し得るため、化合物を安定化させるためにも使用され得る。リン酸緩衝食塩水溶液を含むが、これらに限定されない、緩衝溶液中に溶解した塩（これはまたｐＨ制御または維持も提供し得る）が当該技術分野で希釈剤として利用される。ある特定の実施形態において、希釈剤は、カプセル充填のための均一な配合のために圧縮を促進するまたは十分なかさを作り出すために、組成物のかさを増加させる。かかる化合物には、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微小結晶セルロース等のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）等の圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、精製粉末糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム  二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解した穀物固形物、アミロース；粉末化セルロース、カルシウム炭酸；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト等が含まれる。
【０８４１】
「崩壊する」という用語は、胃腸液に接触したときの剤形の溶液及び分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓまたはｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の天然  デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品等のセルロース、メチル結晶質（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギニン酸等のアルギナートまたはアルギン酸ナトリウム等のアルギニン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等の粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【０８４２】
「薬物吸収」または「吸収」は典型的に、薬物の投与部位から障壁を越えての血管内または作用部位への薬物の移動プロセス、例えば、薬物が胃腸管から入口静脈またはリンパ系内へと移動するプロセスを指す。
【０８４３】
「腸溶コーティング」は、胃内では実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸内で溶解して薬物を放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境では放出を防止するが、より高いｐＨ、典型的には６〜７のｐＨでイオン化し、このようにして小腸または結腸内で十分に溶解してその中で活性剤を放出する、ポリマー材料を含む。
【０８４４】
「浸食促進剤」は、胃腸液中で特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は、当業者に一般に知られている。例となる浸食促進剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が含まれる。
【０８４５】
「充填剤」は、ラクトース、カルシウム炭酸、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微小結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン類、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等の化合物を含む。
【０８４６】
本明細書に記載される製剤中で有用な「香味剤」及び／または「甘未剤」は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、バヴァリアン・クリーム、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類ポンチ、柑橘類クリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、グリシリザ属（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋梨、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、イチャクソウ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含む。
【０８４７】
「滑沢剤」及び「流動促進剤」は、材料の付着または摩擦を防止、低減または阻害する化合物である。例となる滑沢剤には、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ナトリウムステアリルフマレート、鉱物油等の炭化水素、または水素添加大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の水素添加植物油、高級脂肪酸及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状シリカ、トウモロコシデンプン等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が含まれる。
【０８４８】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」は、投与後に血流中に吸収される、典型的には血清ｍｌ、ｄｌ、またはｌ当たりの治療剤ｍｇ、μｇ、またはｎｇ単位で測定される、血清中または血漿中濃度を説明する。本明細書で使用されるとき、測定可能な血漿中濃度は、典型的にはｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌ単位で測定される。
【０８４９】
「薬力学」は、作用部位での薬物の濃度に対して観察される生物学的応答を決定する要因を指す。
【０８５０】
「薬物動態」は、作用部位での適切な薬物濃度の達成及び維持を決定する要因を指す。
【０８５１】
「可塑剤」は、マイクロカプセル材料またはフィルムの脆性を低下させるようにそれらを軟化させるために使用される化合物である。好適な可塑剤には、例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００等のポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース及びトリアセチンが含まれる。いくつかの実施形態において、可塑剤はまた、分散化剤または湿潤剤としても機能し得る。
【０８５２】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド等の化合物を含む。
【０８５３】
「安定剤」は、任意の酸化防止剤、緩衝剤、酸、保存剤等の化合物を含む。
【０８５４】
本明細書で使用される「定常状態」とは、１つの投薬間隔内で、投与された薬物の量が排泄された薬物の量に等しく、プラトーまたは一定の血漿中薬物曝露をもたらすときのことである。
【０８５５】
「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、ガムトラガント及びガムアカシア、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン等のガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系材料、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等の化合物を含む。
【０８５６】
「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、Ｔｗｅｅｎ  ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等の化合物を含む。いくつかの他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素添加ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を増強するために、または他の目的で含まれ得る。
【０８５７】
「粘度増強剤」は、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン及びそれらの組み合わせを含む。
【０８５８】
「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ナトリウムドクサート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩等の化合物を含む。
【０８５９】
剤形
本明細書に記載される組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない、任意の慣習的な手段を介した対象への投与のために製剤化することができる。本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味して使用される。患者及び対象という用語は、交換可能に使用され得る。
【０８６０】
その上、本明細書に記載される式のうちのいずれか１つの化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散体、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等、治療対象の患者による経口摂取、固体経口剤形、エアロゾル、徐放性製剤、即時溶解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、ドラジェ、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即放性及び徐放性製剤を含むが、これらに限定されない、任意の好適な剤形へと製剤化することができる。
【０８６１】
経口使用のための医薬調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上と混合し、任意選択で、結果として生じる混合物を磨砕し、顆粒の混合物を加工して、所望であれば好適な補助剤を添加した後に、錠剤またはドラジェコアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロース、微小結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウム等のその他の材料等の充填剤が含まれる。所望であれば、架橋クロスカルメロース  ナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤が添加されてもよい。
【０８６２】
ドラジェコアには、好適なコーティングが提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。活性化合物用量の様々な組み合わせを特定するまたは特徴付けるために、色素材または顔料が錠剤またはドラジェコーティングに添加されてもよい。
【０８６３】
経口で使用され得る医薬調製物には、ゼラチンで作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製される密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意選択で安定剤と混和した、活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁させられ得る。それに加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に好適な投薬量であるべきである。
【０８６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、即時溶解錠剤、咬合崩壊錠剤、迅速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（滅菌封入粉末、分与性粉末、または発泡性粉末を含む）、カプセル（軟または硬カプセルの両方を含む、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作製されたカプセル、すなわち「スプリンクルカプセル」）、固体分散体、固溶体、生体浸食性剤形、徐放性製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末の形態である。依然として他の実施形態において、医薬製剤は、即時溶解錠剤を含むが、これらに限定されない錠剤の形態である。更に、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとしてまたは複数のカプセル剤形中で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２つ、または３つ、または４つのカプセルまたは錠剤中で投与される。
【０８６５】
いくつかの実施形態において、固体剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤、及びカプセルは、本明細書に記載される化合物の粒子を１つ以上の医薬賦形剤と混合して、バルク配合物組成物を形成することによって調製される。これらのバルク配合物組成物を均一と称するとき、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の同等に有効な単位剤形へと容易に細分され得るように、本明細書に記載される化合物の粒子が組成物全体にわたって均一に分散していることが意図される。個々の単位投薬量もまた、経口摂取するとまたは希釈剤と接触すると崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これらの製剤は、慣習的な薬理技法によって製造され得る。
【０８６６】
慣習的な薬理技法には、例えば、次の方法のうちの１つまたは組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）、接線コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、上塗噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押出等が含まれる。
【０８６７】
本明細書に記載される医薬固体剤形は、本明細書に記載される化合物、及び相溶性の担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせ等の１つ以上の医薬的に許容される添加剤を含み得る。依然として他の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるもの等の標準的コーティング手順を用いて、本明細書に記載される化合物の製剤の周囲にフィルムコーティングが提供される。一実施形態において、化合物の粒子のうちの一部または全てがコーティングされている。別の実施形態において、化合物の粒子のうちの一部または全てがマイクロカプセル封入されている。依然として別の実施形態において、化合物の粒子は、マイクロカプセル封入されておらず、かつコーティングされていない。
【０８６８】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な担体には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８６９】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な充填剤には、ラクトース、カルシウム炭酸、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７０】
本明細書に記載される化合物を固体剤形マトリクスから可能な限り効率的に放出させるために、とりわけ剤形が結合剤で圧縮される場合には、崩壊剤が製剤中でしばしば使用される。崩壊剤は、水分が剤形中に吸収されるときの膨潤または毛管作用によって、剤形マトリクスの破裂の一助となる。本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品、メチル結晶質セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース等のセルロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギニン酸等のアルギナートまたはアルギン酸ナトリウム等のアルギニン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等の粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７１】
結合剤は、固体経口剤形製剤に凝集性を付与する。粉末充填カプセル製剤の場合、それらは、軟シェルカプセルまたは硬シェルカプセル中に充填され得るプラグ形成を補助し、錠剤製剤の場合、それらは、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にし、圧縮または充填工程の前に配合の均一性を確保する一助となる。本明細書に記載される固体剤形中の結合剤として使用するのに好適な材料には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微晶質  デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース等の糖、アカシア、トラガント、ガティガム、イサポールさやの粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びポビドン（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）等の天然または合成ガム、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７２】
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤中の結合剤使用量レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラコンパクション、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤等の他の賦形剤の使用量に左右されて変動する。製剤化に精通する者は、製剤に対する結合剤レベルを決定し得るが、錠剤製剤中で最大７０％の結合剤使用量レベルが一般的である。
【０８７３】
好適な滑沢剤または本明細書に記載される固体剤形中で使用するための流動促進剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ６０００等のポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７４】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な希釈剤には、糖類（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７５】
「水不溶性希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、化工デンプン及び微晶質セルロース、及びマイクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末化セルロース）、ならびにタルク等の、医薬の製剤中で典型的に使用される化合物を表す。
【０８７６】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が含まれる。
【０８７７】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が含まれる。
【０８７８】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な懸濁剤には、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、ガムトラガント及びガムアカシア、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン等のガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系材料、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０８７９】
本明細書に記載される固体剤形中で使用するのに好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが含まれる。
【０８８０】
本明細書に記載される固体剤形中で使用される添加剤の間でかなりの重複があることを理解されたい。故に、上に列挙した添加剤は、本明細書に記載される固体剤形に含めることができる添加剤の種類を限定するのではなく、単なる例として解釈されるべきである。かかる添加剤の量は、所望される特定の特性に従って当業者が容易に決定することができる。
【０８８１】
他の実施形態において、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化される。例示として、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤には、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０８８２】
圧縮錠剤は、上述の製剤のバルク配合物を圧密化することによって調製される固体剤形である。種々の実施形態において、口内で溶解するように設計される圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは、本明細書に記載される化合物の製剤からの遅延放出を提供し得る。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者の服薬遵守を補助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
【０８８３】
例えば、本明細書に記載される化合物の製剤のバルク配合物をカプセルの内側に配置することによって、カプセルが調製されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、標準ゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、ここにおいてカプセルは、そのまま飲み込まれ得るか、またはカプセルは開封され、内容物が接食前に食物に振りかけられ得る。いくつかの実施形態において、治療用量は、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態において、製剤の全量がカプセル形態で送達される。
【０８８４】
種々の実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子、及び１つ以上の賦形剤は、乾式配合され、医薬組成物を提供するのに十分な硬さを有する錠剤等の塊に圧縮され、それは、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分間未満、または約６０分間未満で実質的に崩壊し、それによって製剤を胃腸液中に放出する。
【０８８５】
別の態様において、剤形は、マイクロカプセル封入製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の他相溶性材料が、マイクロカプセル封入材料中に存在する。例となる材料には、ｐＨ変更剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味剤、及び担体材料等の結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０８８６】
本明細書に記載されるマイクロカプセル封入剤に有用な材料には、化合物を他の非相溶性の賦形剤から十分に隔離する、本明細書に記載される化合物と相溶性の材料が含まれる。本明細書に記載される化合物と相溶性の材料には、インビボでの化合物の放出を遅延させる材料が含まれる。
【０８８７】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用な例となるマイクロカプセル封入材料には、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ等のヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３等のヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ等のメチルセルロースポリマー、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）等のエチルセルロース（ＥＣ）及びそれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ等のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）等のヒドロキシエチルセルロース、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ等のカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースの塩（ＣＭＣ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）等のポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレングリコール、化工食物デンプン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ等のアクリルポリマー及びアクリルポリマーのセルロースエーテルとの混合物、セルロース酢酸フタル酸、ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物等のセピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０８８８】
依然として他の実施形態において、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチン等の可塑剤が、マイクロカプセル封入材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル封入材料は、ＵＳＰまたはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）からのものである。なおも他の実施形態において、マイクロカプセル封入材料は、Ｋｌｕｃｅｌである。依然として他の実施形態において、マイクロカプセル封入材料は、ｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０８８９】
本明細書に記載されるマイクロカプセル封入化合物は、当業者に既知の方法によって製剤化され得る。かかる既知の方法には、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク−溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電塗装、遠心分離押出、回転懸濁液分離、液体−気体もしくは固体−気体界面での重合、圧力押出、または噴霧溶媒抽出浴が含まれる。これらに加えて、いくつかの化学的技法、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー不相溶性、液体媒体中での界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、及び液体媒体中での脱溶媒和もまた使用可能である。更に、ローラコンパクション等の他の方法、押出／球状化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングもまた使用され得る。
【０８９０】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子は、上述の形態のうちの１つへと製剤化される前にマイクロカプセル封入される。依然として別の実施形態において、粒子の一部または大部分が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載される手順等の標準的コーティング手順を用いることによって、更に製剤化される前にコーティングされる。
【０８９１】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の固形投薬量製剤は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）される。例示として、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤には、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０８９２】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を有する製剤を含む粉末は、１つ以上の医薬賦形剤及び風味を含むように製剤化され得る。かかる粉末は、例えば、製剤及び任意選択的な医薬賦形剤を混合して、バルク配合物組成物を形成することによって、調製され得る。更なる実施形態はまた、懸濁剤及び／または湿潤剤も含む。このバルク配合物は、単位投薬量包装物または複数投薬量包装単位へと均一に細分される。
【０８９３】
依然として他の実施形態において、発泡性粉末もまた、本開示に従って調製される。発泡性塩は、経口投与用に薬を水中に分散させるために使用されている。発泡性塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸からなる、薬品を含有する乾燥混合物としての顆粒または粗粉末である。本明細書に記載される組成物の塩が水に添加されるとき、酸と塩基とが反応して二酸化炭素ガス放出し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例としては、例えば、次の成分が挙げられる：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム、クエン酸及び／もしくは酒石酸の混合物。成分が医薬的使用に好適であり、約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の放出をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせが、重炭酸ナトリウムならびにクエン酸及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０８９４】
他の実施形態において、製剤は、固体分散体である。かかる固体分散体を生産する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、同第５，３４０，５９１号、同第５，４５６，９２３号、同第５，７００，４８５号、同第５，７２３，２６９号、及び米国特許出願第２００４／００１３７３４号を含むが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。依然として他の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、固溶体である。固溶体は、混合物の加熱が薬物の溶解をもたらし、結果として生じる組成物が次いで冷却されて固体配合物を提供し、その固体配合物が更に製剤化、またはカプセルに直接添加、または錠剤へと圧縮され得るように、活性剤及び他の賦形剤と一緒に物質を組み込む。かかる固溶体を生産する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、同第５，２８１，４２０号、及び同第６，０８３，５１８号を含むが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０８９５】
本明細書に記載される化合物を含む本明細書に記載される製剤を含む、医薬固体経口剤形は、化合物の徐放を提供するように更に製剤化され得る。徐放は、化合物が組み込まれている剤形からの化合物の、所望のプロファイルに従った長期間にわたる放出を指す。徐放プロファイルには、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出プロファイルが含まれる。即放性組成物は対照的に、徐放性組成物は、長期間にわたる、既定のプロファイルに従った薬物の対象への送達を可能にする。かかる放出速度は、長期間にわたる治療上有効レベルの薬剤を提供することができ、それによって、慣習的な迅速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑えながらより長い期間の薬理学的反応を提供することができる。かかるより長い期間の反応は、対応する短期作用型の即放性調製物では達成されない多くの固有の有益性を提供する。
【０８９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、腸溶コーティングを利用して胃腸管のうち小腸内での放出に影響を及ぼす、本明細書に記載される医薬組成物の経口剤形として、製剤化され得る。腸溶コーティングされた剤形は、それ自体がコーティングされているか、またはコーティングされていない活性成分及び／または他の組成物構成成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する、圧縮または成型または押出された錠剤／型（コーティングされたまたはコーティングされていない）であり得る。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、それ自体がコーティングされているか、またはコーティングされていない固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有する、カプセル（コーティングされたまたはコーティングされていない）でもあり得る。
【０８９７】
本明細書で使用される「遅延放出」という用語は、放出が、遅延放出による変更が何もなかった場合に遂行されたであろう位置により遠位の、腸管内のいくらか概して予測可能な位置で遂行され得るような送達を指す。いくつかの実施形態において、放出を遅延させるための方法は、コーティングである。コーティング全体が約５未満のｐＨの胃腸液中では溶解しないが、ｐＨ約５以上では溶解するように、いずれのコーティングも十分な厚さに適用されるべきである。本明細書に記載される方法及び組成物において、ｐＨ依存性の溶解度プロファイルを呈する任意の陰イオン性ポリマーを腸溶コーティングとして使用して、下部胃腸管への送達を達成できることが予想される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオン性カルボキシルポリマーである。他の実施形態において、ポリマー及びそれらの相溶性混合物、ならびにそれらの特性のいくつかには、次のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０８９８】
昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製産物である、精製ラックとも呼ばれるシェラック。このコーティングは、ｐＨ７超の媒体中で溶解する。
【０８９９】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主として生体液中でのそれらの溶解度）は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。好適なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散体中の可溶化形態として、または乾燥粉末として入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが、透過性であるため、主に結腸を標的とするのに使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃内で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃内で不溶性であり、腸内で溶解する。
【０９００】
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、すなわち、セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ６超で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、１μｍ未満の粒子を有する噴霧乾燥したＣＡＰ擬ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の構成成分には、プルロニック、Ｔｗｅｅｎｓ、及びアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の好適なセルロース誘導体には、トリメリト酸酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））が含まれる。性能は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆ等級等のＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換度及び置換の種類に基づいて異なり得る。例えば、好適な等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースには、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、または水性分散体用の微粉末として提供される。
【０９０１】
酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ５超で溶解し、それは水蒸気及び胃液に対してはるかに透過性が低い。
【０９０２】
いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、ならびに恐らくは、当該技術分野で周知の着色剤、タルク、及び／またはステアリン酸マグネシウム等の他のコーティング賦形剤を含有し得、かつ通常は含有する。好適な可塑剤には、トリエチルクエン酸（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、アセチルトリエチルクエン酸（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びジブチルフタレートが含まれる。特に、陰イオン性カルボキシルアクリルポリマーは通常、１０〜２５重量％の可塑剤、とりわけジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、トリエチルクエン酸及びトリアセチンを含有する。噴霧コーティングまたはパンコーティング等の慣習的なコーティング技法が、コーティングを適用するのに用いられる。コーティング厚は、腸管内の所望の局所送達部位に達するまで経口剤形が無傷のままであることを確実にするのに十分でなければならない。
【０９０３】
コーティング材料を可溶化または分散させ、コーティング性能及びコーティング製品を向上させるために、可塑剤の他に着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）またはＰＥＧ）がコーティングに添加されてもよい。
【０９０４】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の既定の時点で、または特定の部位で、１つ以上の即放性パルスを提供することが可能である。パルス剤形は、当該技術分野で既知の多様なパルス製剤を用いて投与され得る。例えば、かかる製剤には、米国特許第５，０１１，６９２号、同第５，０１７，３８１号、同第５，２２９，１３５号、及び同第５，８４０，３２９号に記載されるものが含まれ、それらの特許の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。本製剤と共に使用するのに好適な他のパルス放出剤形には、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、同第５，２６０，０６８号、同第５，２６０，０６９号、同第５，５０８，０４０号、同第５，５６７，４４１号、及び同第５，８３７，２８４号に記載されるものが含まれ、それらの特許の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。一実施形態において、徐放性剤形は、各々が本明細書に記載される製剤を含有する少なくとも２つの粒子群を含む（すなわち多粒子）、パルス放出  固体経口剤形である。第１の粒子群は、哺乳動物によって摂取されると、本明細書に記載される化合物の実質的に即時の用量を提供する。第１の粒子群は、コーティングされていないことも、またはコーティング及び／もしくは封止材を含むことも可能である。第２の粒子群は、コーティングされた粒子を含み、これは、１つ以上の結合剤と混和した、該製剤中の本明細書に記載される化合物の全量の重量に基づいて、約２％〜約７５％、約２．５％〜約７０％、または約４０％〜約７０％を含む。コーティングは、摂取してから第２の用量が放出される前に約２時間〜約７時間の遅延を提供するのに十分な量で医薬的に許容される成分を含む。好適なコーティングには、本明細書に記載される化合物の示差的放出を提供するために、単なる例として、単独でまたはセルロース誘導体、例えば、エチルセルロースと配合してのいずれかでのアクリル樹脂（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ（登録商標））等のｐＨ感受性コーティング（腸溶コーティング）等の、１つ以上の分解度の異なるコーティング、または可変の厚さを有する非腸溶コーティングが含まれる。
【０９０５】
多くの他の種類の徐放性系が当業者に知られており、本明細書に記載される製剤と共に使用するのに好適である。かかる送達系の例としては、例えば、ポリアクリル酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及びポリカプロラクトン；多孔性マトリクス等のポリマーベース系、コレステロール、コレステロールエステル等のステロール及び脂肪酸を含む、脂質である非ポリマーベース系、またはモノ、ジ及びトリグリセリド等の中性脂肪；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドベース系；慣習的な結合剤を使用したロウコーティング、生体浸食性剤形、圧縮錠剤等が挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、及び同第６，９３２，９８３号を参照されたく、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０９０６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子、及び対象への経口投与用の少なくとも１つの分散化剤または懸濁剤を含む、医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁用の粉末及び／または顆粒であり得、水と混和すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０９０７】
経口投与用の液体製剤剤形は、医薬的に許容される水性経口分散体、乳濁液、溶液、エリキシル、ゲル、及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照されたい。本明細書に記載される化合物の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散化剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香味剤等の添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、水性分散体は、結晶質阻害剤を更に含み得る。
【０９０８】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体は、少なくとも４時間、Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）において定義されるような、均一な状態に留まることができる。均一性は、組成物全体の均一性の決定に関して一致したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態において、水性懸濁液は、１分未満持続する物理的な撹拌によって、均一な懸濁液中に再懸濁させられ得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満持続する物理的な撹拌によって、均一な懸濁液中に再懸濁させられ得る。なおも別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満持続する物理的な撹拌によって、均一な懸濁液中に再懸濁させられ得る。依然として別の実施形態において、均一な水性分散体を維持するのに撹拌は何ら必要でない。
【０９０９】
水性懸濁液及び分散体において使用するための崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の天然  デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品等のセルロース、メチル結晶質（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、アルギニン酸等のアルギナートまたはアルギン酸ナトリウム等のアルギニン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等の粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０９１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体に好適な分散化剤は、当該技術分野で知られており、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、商標名：Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、及び、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば  ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース酢酸ステアリン酸、非晶質セルロース等の炭水化物系分散化剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（別名：ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである）；ならびにポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、別名：Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）（プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのエチレンジアミンへの順次付加から誘導された四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が含まれる。他の実施形態において、分散化剤は、次の薬剤のうちの１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロース  ナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロース酢酸ステアリン酸；非結晶質セルロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである））；また���ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（登録商標）、別名：Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標））。
【０９１１】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体に好適な湿潤剤は、当該技術分野で知られており、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）等の市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、及びポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０９１２】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に好適な防腐剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール系化合物、または塩化ベンザルコニウム等の四級化合物が含まれる。本明細書で使用される防腐剤は、微生物の成長を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０９１３】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に好適な粘度増強剤には、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤及び所望の粘度に左右されるであろう。
【０９１４】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に好適な甘味剤の例としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、バヴァリアン・クリーム、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類ポンチ、柑橘類クリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、グリシリザ属（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋梨、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、イチャクソウ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、水性液体分散体は、水性分散体の体積の約０．００１％〜約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。別の実施形態において、水性液体分散体は、水性分散体の体積の約０．００５％〜約０．５％の範囲の濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。なおも別の実施形態において、水性液体分散体は、水性分散体の体積の約０．０１％〜約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または香味剤を含み得る。
【０９１５】
上に列挙した添加剤に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤等の、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤も含み得る。例となる乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油等の油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等である。
【０９１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。乳濁液は、１つの非混和性相の、通常は液滴の形態での別の相中の分散体である。一般に、乳濁液は、激しい機械的分散によって作り出される。乳濁液またはマイクロ乳濁液とは対照的に、ＳＥＤＤＳは、過剰の水に添加されたときに、いかなる外部の機械的分散または撹拌も用いることなく自発的に乳濁液を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液全体に分散させるために穏やかな混合のみが必要とされることである更に、水または水相は、投与の直前に添加することができ、それにより不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が確保される。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達のために有効な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の生物学的利用能における改善を提供し得る。自己乳化剤形を生産する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び同第６，９６０，５６３号を含むが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０９１７】
所与の添加剤が、当該分野の様々な専門家によってしばしば異なって分類されるか、またはいくつかの異なる機能のいずれかに対して一般的に使用されることから、本明細書に記載される水性分散体または懸濁液中で使用される上に列挙した添加剤の間で重複があることを理解されたい。故に、上に列挙した添加剤は、本明細書に記載される製剤に含めることができる添加剤の種類を限定するのではなく、単なる例として解釈されるべきである。かかる添加剤の量は、所望される特定の特性に従って当業者が容易に決定することができる。
【０９１８】
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号に記載され、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。これらの技法及び当該技術分野で周知の他の技法に従って調製される、本明細書に記載される化合物を含む製剤は、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、フッ化炭素、及び／または当該技術分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されてもよい。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくはこれらの組成物及び製剤は、好適な無毒の医薬的に許容される成分と共に調製される。これらの成分は、経鼻剤形の調製の専門家に知られており、これらのうちのいくつかは、当該分野の標準的参考文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出すことができる。好適な担体の選択は、所望の経鼻剤形の厳密な性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルに大きく左右される。経鼻剤形は一般に、活性成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤ならびに他の安定剤及び可溶化剤等の少量の他の成分もまた存在し得る。経鼻剤形は、鼻腔分泌物と等張性であるべきである。
【０９１９】
吸入による投与に関しては、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態にあってもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により、加圧パックまたは噴霧器からのからのエアロゾル噴霧提示の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。本明細書に記載される化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末ミックスを含有する、吸入器またはガス注入器において使用するための、単なる例としてゼラチン等でできた、カプセル及びカートリッジが製剤化されてもよい。
【０９２０】
頬側製剤
当該技術分野で既知の多様な製剤形態を使用する、本明細書に記載される化合物を含む頬側製剤が投与されてもよい。例えば、かかる製剤形態には、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号を含むが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。それに加えて、本明細書に記載される頬側剤形は、剤形を頬側粘膜に付着させる機能も果たす生体浸食性（ｈｙｄｒｏｌｙｓａｂｌｅ）ポリマー担体を更に含み得る。頬側剤形は、既定の期間にわたって徐々に浸食するように製作され、そこにおいて本明細書に記載される化合物の送達が本質的に期間全体を通して提供される。当業者には理解されるであろうが、頬側薬物送達は、経口薬物投与で遭遇する欠点、例えば、緩徐な吸収、胃腸管に存在する流体による活性剤の分解、及び／または肝臓内での初回通過による不活性化を回避する。生体浸食性ポリマー担体に関しては、所望の薬物放出  プロファイルが損なわれず、かつ担体が本明細書に記載される化合物、及び頬側投与単位に存在し得る任意の他の構成成分と相溶性である限り、事実上いずれのかかる担体も使用され得ることが理解されよう。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿式表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。ここにおいて有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー及びコ（ｃｏ）、例えば、「カルボマー」として知られるものが挙げられる（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得ることができるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は１つのかかるポリマーである）。他の構成成分もまた、本明細書に記載される頬側剤形に組み込まれてよく、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、防腐剤等が含まれるが、これらに限定されない。頬側または舌下投与に関しては、組成物は、慣習的な様態で製剤化された錠剤、トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。
【０９２１】
経皮製剤
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載された多様なデバイスを使用して投与されてもよい。例えば、かかるデバイスには、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号が含まれるが、これらに限定されず、これらの文献の各々は参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
【０９２２】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野で慣習的な、ある特定の医薬的に許容される賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分、すわなち、（１）本明細書に記載される化合物、（２）浸透増強剤、及び（３）水性アジュバントを含む。それに加えて、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤等の追加の構成成分を含み得る。いくつかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を増強し、経皮製剤の皮膚からの剥離を防止するための織物または不織裏打ち材を更に含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進するために飽和または過飽和状態を維持することができる。
【０９２３】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマーまたは接着剤中に溶解及び／または分散した親油性乳濁液または緩衝した水溶液であり得る。かかるパッチは、医薬品の継続的、拍動的、または必要に応じた送達用に構築され得る。依然として更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動パッチ等の手段によって遂行することができる。更に、経皮パッチは、本明細書に記載される化合物の制御送達を提供することができる。吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内に捕捉することによって、緩徐化することができる。それとは逆に、吸収増強剤を用いて、吸収を増加させることができる。吸収増強剤または担体は、皮膚の通過を補助するための医薬的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材を含む包帯、化合物を任意選択で担体と共に含有するリザーバ、任意選択で、化合物を宿主の皮膚に制御された既定の速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定するための手段の形態である。
【０９２４】
注射用製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に好適な、本明細書に記載される化合物を含む製剤は、滅菌注射用溶液または分散体中への再構成のための、生理的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液または乳濁液、及び滅菌粉末を含んでもよい。水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォール等）、好適なそれらの混合物、植物油（オリーブ油等）及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む、好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には求められる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。皮下注射に好適な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤等の添加剤も含有し得る。微生物の成長の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の、種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射用医薬剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすことができる。
【０９２５】
静脈内注射に関しては、本明細書に記載される化合物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝剤等の生理的に適合性の緩衝剤中に製剤化され得る。経粘膜投与に関しては、透過対象のバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。他の非経口注射に関しては、適切な製剤は、好ましくは生理的に適合性の緩衝剤または賦形剤と共に、水溶液または非水溶液を含み得る。かかる賦形剤は、当該技術分野で一般に知られている。
【０９２６】
非経口注射は、ボーラス注射または継続的輸注を伴い得る。注射用の製剤は、防腐剤の添加と共に、単位剤形に、例えば、アンプル中または複数回投与容器中に提示され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌  懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注射に好適な形態にあってもよく、懸濁剤、安定剤及び／または分散化剤等の製剤化用の薬剤を含有してもよい。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁液が、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水と構成するために、粉末形態にあってもよい。
【０９２７】
他の製剤
ある特定の実施形態において、例えば、リポソーム及び乳濁液等の、医薬化合物のための送達系が用いられ得る。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーも含み得る。
【０９２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏等の、多様な局所投与可能な組成物中に製剤化することができる。かかる医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張性増強剤、緩衝剤及び防腐剤を含有し得る。
【０９２９】
本明細書に記載される化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等の合成ポリマー等の慣習的な坐剤基剤を含有する、浣腸剤、直腸ゲル、直腸発泡剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤等の直腸組成物中に製剤化されてもよい。坐剤形態の組成物中で、限定されないが、任意選択でココアバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物等の低溶融ロウがまず溶融する。
【０９３０】
投薬方法及び治療レジメンの例
本明細書に記載される化合物は、Ｂｔｋまたはそのホモログの阻害のための、またはＢｔｋまたはそのホモログの阻害が少なくとも部分的に有益であろう疾患もしくは病態の治療のための薬の調製において使用することができる。それに加えて、かかる治療を必要とする対象において、本明細書に記載される疾患または病態のうちのいずれかを治療するための方法は、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝産物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物を治療上有効量で該対象に投与することを伴う。
【０９３１】
本明細書に記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／または治療的治療のために投与することができる。治療的用途において、組成物は、疾患もしくは病態を治癒する、または疾患もしくは病態の症状を少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、疾患または病態を既に患っている患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または病態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物への応答、ならびに治療医師の判断に左右されるであろう。かかる治療上有効量を、（用量漸増臨床治験を含むがこれらに限定されない）通例の実験によって決定することは、優に当業者の技能の範囲内であると考えられる。
【０９３２】
予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または病態に罹患しやすいあるいはその危険性のある患者に投与される。かかる量は、「予防上有効量または用量」と定義される。この使用においてもまた、厳密な量は、患者の健康状態、体重等に左右される。かかる予防上有効量を通例の実験（例えば、用量漸増臨床治験）によって決定することは、優に当業者の技能の範囲内であると考えられる。患者において使用されるとき、この使用のための有効量は、疾患、障害または病態の重症度及び経過、以前の治療法、患者の健康状態患者及び薬物への応答、ならびに治療医師の判断に左右されるであろう。
【０９３３】
患者の病態が改善しない場合、医師の裁量に基づいて、化合物の投与は、患者の疾患または病態の症状を寛解させるか、あるいは制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の持続期間にわたって等、長期間、投与されてもよい。
【０９３４】
患者の状態が確かに改善する場合、医師の裁量に基づいて、化合物の投与は継続的に提供されてもよいか、代替的に、投与されている薬物の用量は、ある特定の時間の長さにわたって一時的に低減または一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、単なる例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含めて、２日間〜１年間の間で異なり得る。休薬日の間の用量低減は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含めて、１０％〜１００％であり得る。
【０９３５】
いったん患者の病態の改善が生じると、必要な場合、維持用量が投与される。その後、投薬量もしくは投与頻度、またはこれらの両方が、症状の関数として、改善された疾患、障害または病態が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発時には、長期ベースの断続的治療を必要とする可能性がある。
【０９３６】
かかる量に対応する所要の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または病態及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主の素性（例えば、体重）等の要因に応じて異なるであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、治療されている病態、及び治療されている対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様態で通例通りに決定することができる。しかしながら、一般に、成人のヒトの治療に対して用いられる用量は典型的に、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ、または１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲内であろう。所望の用量は、好都合なことに、単回用量で、あるいは同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔を置いて、例えば１日当たり２回、３回、４回、もしくはそれよりも多くの部分用量として投与される分割用量として、提示され得る。
【０９３７】
本明細書に記載される医薬組成物は、厳密な投薬量の単回投与に好適な単位剤形にあってもよい。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、個別的な量の製剤を含有する包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再封不可能な容器中に包装され得る。代替的に、複数回用量再封可能な容器を使用することができ、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。単なる例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または防腐剤を添加した複数回用量容器中で提示され得る。
【０９３８】
個々の治療レジメンに関する可変要素の数は多く、これらの推奨される値からのかなりの逸脱が異例ではないため、上述の範囲は単に示唆的なものである。かかる投薬量は、使用される化合物の活性、治療対象の疾患または病態、投与様式、個々の対象の要件、治療されている疾患または病態の重症度、及び開業医の判断に限定されない、いくつかの可変要素に応じて変化させられ得る。
【０９３９】
かかる治療レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的医薬手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指標であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表され得る。高い治療的指標を示す化合物が好ましい。細胞培養物アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための様々な投薬量を製剤化する際に使用され得る。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、最小限の毒性を伴うＥＤ５０を含む、様々な循環濃度内にある。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
【０９４０】
併用治療
本明細書に記載される可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤組成物はまた、治療対象の病態に対するそれらの治療値のために選択される他の周知の治療試薬と併用することができる。一般に、本明細書に記載される組成物、及び、併用療法が用いられる実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、また異なる物理的及び化学的性質に起因して、異なる経路で投与される必要があり得る。投与様式、及び可能な場合には同じ医薬組成物中での投与の適否の決定は、優に専門の臨床家の知識の範囲内である。最初の投与は、当該技術分野で既知の確立されたプロトコールに従って行われ得、次いで、観察される効果に基づいて、投薬量、投与様式及び投与時間が専門の臨床家によって修正され得る。
【０９４１】
ある特定の例においては、本明細書に記載される少なくとも１つの可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を別の治療剤と併用投与することが適切であり得る。単なる例として、本明細書に記載される可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を受けたときに患者が経験する副作用のうちの１つが悪心である場合、制吐剤を最初の治療剤と併用投与することが適切であり得る。あるいは、単なる例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療的有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体ではアジュバントの治療有益性は最小であり得るが、別の治療剤と組み合わせると、患者にとっての全体的な治療有益性が増強される）。あるいは、単なる例として、患者が経験する有益性は、本明細書に記載される化合物のうちの１つを、同じく治療有益性を有する別の治療剤（それもまた治療レジメンを含む）と併用投与することによって増加され得る。いずれの場合にも、治療されている疾患、障害または病態とは無関係に、患者が経験する全体的な有益性は、単に２つの治療剤の相加作用であり得るか、または患者は、相乗的有益性を経験し得る。
【０９４２】
使用される化合物の特定の選択は、患者の病態に関する担当医師の診断及び判断、ならびに適切な治療プロトコールに左右されるであろう。化合物は、疾患、障害、または病態の性質、患者の病態、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、並行して（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコール内で）または順次に投与されてもよい。治療されている疾患及び患者の病態の評価の後で、投与の順序、及び治療プロトコール中の各治療剤の投与の反復数の決定は、優に専門の医師の知識の範囲内である。
【０９４３】
治療上有効な投薬量は、薬物が併用治療で使用される場合には異なり得ることが当業者には知られている。併用治療レジメンにおいて使用するための薬物及び他の薬剤の治療上有効な投薬量を実験的に決定するための方法は、当該文献に記載される。例えば、メトロノミックな、すなわち、有害な副作用を最小限に抑えるためにより頻繁でより低い用量を提供する、投薬の使用が当該文献で詳細に記載されている。併用治療は、患者の臨床管理を補助するために種々の時点で開始及び停止する周期的治療を更に含む。
【０９４４】
本明細書に記載される併用療法に関して、共投与される化合物の投薬量は、当然のことながら、用いられる共薬の種類、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患または病態等に応じて異なる。それに加えて、１つ以上の生物学的活性剤と共投与されるとき、本明細書に提供される化合物は、生物学的活性剤（複数可）と同時に、または順次にのいずれかで投与されてもよい。順次に投与される場合、担当医師は、タンパク質を生物学的活性剤（複数可）と併用投与する適切な順番について決定を下す。
【０９４５】
いずれにせよ、複数の治療剤（このうちの１つは、本明細書に記載される式（Ａ−ＩＡ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物である）は、いずれの順序でまたは更には同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療剤が、単一の統合された形態で、または複数の形態で（単なる例として、単一の丸剤としてまたは２つの別個の丸剤として）提供されてもよい。治療剤のうちの一方が複数回用量で与えられてもよく、または両方が複数回用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数回用量の間のタイミングは、０週間超から４週間未満まで異なり得る。それに加えて、併用方法、組成物及び製剤は、２つのみの薬剤の使用には限定されず、複数の治療薬併用もまた想定される。
【０９４６】
緩和が求められる病態（複数可）を治療、予防、または寛解させるための投薬量レジメンは、多様な要因に従って変更され得ることが理解される。これらの要因には、対象が患う障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食生活、及び医学的状態を含む。故に、実際に用いられる投薬量レジメンは、広範に異なり得、したがって、本明細書に記述される投薬量レジメンから逸脱する可能性がある。
【０９４７】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、合わせた剤形であっても、または実質的に同時に投与することを意図された別個の剤形にあってもよい。併用療法を構成する医薬品はまた、順次に投与されてもよく、このうちいずれかの化合物が２工程投与を必要とするレジメンによって投与される。２工程投与レジメンは、活性剤の順次の投与、または別個の活性剤の間隔をあけた投与を必要とし得る。複数回投与工程間の期間は、医薬品の力価、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期及び動態プロファイル等の各医薬品の特性に応じて、数分間〜数時間の範囲であり得る。標的分子濃度の日内変動もまた、最適な用量間隔を決定付け得る。
【０９４８】
それに加えて、本明細書に記載される化合物はまた、患者に追加のまたは相乗的有益性を提供し得る手術と併用されてもよい。単なる例として、患者は、本明細書に記載される方法における治療的及び／または予防的有益性を見出すことが予想され、該方法において、本明細書に開示される化合物の医薬組成物及び／または他の治療薬との組み合わせは、遺伝子試験と組み合わせられて、その個体がある特定の疾患または病態に相関することが知られる突然変異遺伝子の保因者であるかどうかが決定される。
【０９４９】
本明細書に記載される化合物及び併用療法は、疾患または病態の出現の前、最中、または後に投与することができる。及び化合物を含有する組成物の投与のタイミングは異なり得る。故に、例えば、化合物は、予防薬として使用され得、疾患または病態の出現を予防するために、病態または疾患を発症する素因を持つ対象に継続的に投与することができる。化合物及び組成物は、対象に、症状の発現の最中またはその後可能な限り早急に投与することができる。化合物の投与は、症状の発現の最初の４８時間以内、症状の発現の最初の６時間以内、または症状の発現の最初の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、５分間〜約５時間にわたる輸注、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達等、またはそれらの組み合わせ等の実用的な任意の経路を介することができる。化合物は、疾患または病態の発現が検出されたまたはそれが疑われた後、実用的な限り早急に、かつ、例えば、約１カ月間〜約３カ月間等の、疾患の治療に必要な時間の長さにわたって、投与されるべきである。治療の長さは、各対象につき異なり得、長さは、既知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物または製剤を含有する化合物は、少なくとも２週間、約１カ月間〜約５年間、または約１カ月間〜約３年間、投与することができる。
【０９５０】
可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物との併用のため例となる治療剤
対象が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患を患っているか、またはそれを患う危険性がある場合、可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、任意の組み合わせで次の治療剤のうちの１つ以上と併用することができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系消炎剤（例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド（ｓｕｌｐｈｏｎａｎｉｌｉｄｅｓ））、Ｃｏｘ−２特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α  結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、β−作動薬、テオフィリン、または抗コリン作用薬。
【０９５１】
対象がＢ細胞増殖性障害（例えば、形質細胞骨髄腫）を患っているか、またはそれを患う危険性がある場合、対象は、１つ以上の他の抗がん剤との任意の組み合わせによる可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物で治療され得る。いくつかの実施形態において、抗がん剤のうちの１つ以上は、アポトーシス促進性剤である。抗がん剤の例としては、次のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない：ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（別称「パクリタキセル」、微小管形成を増強及び安定化することによって作用する周知の抗がん薬である）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）等のＴａｘｏｌ（商標）の類似体。共通の構造特徴として基本のタキサン骨格を有する化合物もまた、微小管の安定化に起因して細胞をＧ２−Ｍ期において停止させる能力を有することが示されており、本明細書に記載される化合物と組み合わせたがんの治療に有用であり得る。
【０９５２】
可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物との併用のための抗がん剤の更なる例としては、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス及びシムロリムス）；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０９５３】
可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗がん剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２が含まれる）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲステロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドロミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；デガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレステロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビンクリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０９５４】
可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗がん剤には、２０−エピ−−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背側化形態形成性タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺がん；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節薬；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシディン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリ���ール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ：ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁骨格ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節薬；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口用サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペル��ルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節薬；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節薬；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレイン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０９５５】
可逆的または不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得るなおも他の抗がん剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、及びトリアゼン（デカルバジン等）が含まれる。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤、鎮痛剤、免疫療法剤、標的化療法薬、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、Ｂ細胞受容体経路阻害剤である。いくつかの実施뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꊼ듧麃迥릮뷤貵럨뮘껥ꒉ臣膀볯꒼볯馼볯뮘껥ꒉ胣ꎼ볯鞼볯ꊼ飩뎮觥膀볯꒼볯馼飩뎮觥膀볯馽뷯뮘껥ꒉ胣뎼뷯讽飩뎮觥膀볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥膀볯貽뷯讽飩뎮觥膀볯겼볯캣뮘껥ꒉ胣낼볯ꎼ닎飩뎮觥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀諦鎽胣ꊼ듧麃迥릮뷤랂苣誃菣鶼臩뮘껥ꒉ胣낼볯鎼볯뮘껥ꒉ胣ꦼ볯낼飩뎮觥膀뷯뒼볯늼飩뎮觥膀铦蒰藥ꮖ駧閳雨膀볯꺼볯趐若ꒉ胣鞃菣蚃苣붂菣ꂃ飩뎮觥膀菣릂菣뎃菣ꊂ苣膃菣벃苣뮘껥ꒉ胣뾂菣醃苣ꪳ苣誃菣벂飩뎮觥膀菣莃苣鮃菣낂飩뎮觥膀볯鎽뷯馼볯뮘껥ꒉ胣蚃菣ꆃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣ꪼ뷯讽볯込볯뮘껥ꒉ胣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ胣낼볯ꎼ飩뎮觥膀볯ꆼ볯낼飩뎮觥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣ꊂ苣袃苣龃菣閃苣뎃귧꺁軩鮗觥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀볯림볯膀볯림볯膀볯ꆼ볯膀볯ꦼ볯ꮼ胣낼볯ꎼ돎胣궼볯낼볯膀볯ꖼ볯뺁臣꾁볯ꚼ뫎볯꺁飩뎮觥讁苣뢁諦閁苣讂雨ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣馃菣肃菣릂菣뎃胣鲃菣蚃苣龃菣膀菣誃菣覃菣ꒂ菣膀苣螃菣ꪃ苣隃볯Ꞽ볯銈볯醼볯醼볯膀菣ꪃ菣릂苣莃菣膀苣馃菣ꪃ菣릂胣醃菣鎃菣릂苣莃菣膀菣ꂃ苣궃菣ꂃ苣膀菣龃菣鞃苣뎃胣鲃菣躃苣뾂菣袃胣閃菣肃菣鎃菣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣骃菣袃苣뾂菣뎃胣鞃菣覃菣뺂菣膀苣袃菣랂菣袼뷯钽뷯邽뷯覽뷯薽볯膀菣궃苣ꮃ菣뢂菣膀迥뎁苣ꪃ菣麃苣覃臣覂臩麊臣貂苣겖觥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀菣뎃菣ꂃ苣膃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣鲃菣蚃苣龃菣꾁胣ꪃ菣궂苣麃菣ꢁ뷤ꢔ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣鲃菣蚃苣龃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣馃菣肃菣릂菣뎃臣膀菣蒃苣랂菣隃臣떽铧閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀菣誃菣覃菣ꒂ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣것菣ꪃ菣麃苣覃臣膀菣蒃苣랂菣隃臣떽铧閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀ꓥꒉ닦芙菣뢂菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀볯馽뷯薽뷯ꎼ볯ꆼ볯것苣ꆃ菣袼苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀菣뎃苣ꪃ苣膃菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣膀菣궂苣ꆃ苣뺂菣銂菣袃菣것苣떂菣袃迥뎁苣뾂菣鎃菣ꢁ뫤뾛臣ꢔ臣讂볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꢼ뷯邽뷯銽볯뚼볯꒼菣뢂菣뎃臣膀菣蒃苣랂菣隃臣떽铧閊룤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀볯銈볯ꢼ볯낼菣뢂菣뎃菣袼뷯薽뷯覽뷯薽뷯钽볯袼菣蒃苣랂菣隃胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣覃苣붂菣鎃苣뎃胣鎃菣꾂菣릂菣뎃胣誏臣鞃菣覃菣뺂菣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣ꚼ볯늼菣뢂菣뎃볯ꚼ볯늼볯閃菣肃菣鎃菣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀菣蒃苣랂菣隃볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀볯ꎼ볯늼菣뢂菣뎃볯閃菣肃菣鎃菣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣ꪃ菣궂苣麃菣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣ꚼ볯늼菣뢂菣뎃볯閃菣肃菣鎃菣膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣ꪃ菣궂苣麃菣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣낼볯늼菣뢂菣뎃볯骃菣袃苣뾂菣뎃胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣ꪃ菣궂苣麃菣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣낼볯낼볯것苣ꆃ菣袼菣것菣讃苣뎃胣ꢂ菣鶃苣覃胣鞃菣ꮂ菣邃苣뎃胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲐猯灵림裢ꒂ菣ꪃ菣ꊃ菣隃†菣Ꚃ苣뮂苣뎃臣龁臣㲯畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲑猯灵ꦼ裢袃苣蒃菣麃菣ꞁ臣뺔냥超雧芙돦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀蟨뚮맥내菨뮧ꓦꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣膀뻤袁臣馃菣肃菣릂菣뎃胣꾂菣ꦃ菣隃苣ꮃ胣꾂菣ꮃ菣膃菣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀苣閃苣릂菣ꆂ菣覃胣ꆃ菣閃苣ꦃ菣膀菣것菣讃菣릂菣뎃胣袃菣閃苣릂菣ꆂ菣覃귧꺁ꫧꂴ菣릂苣벃菣鮼菣릂菣閃苣뎃胣麃菣躃苣ꮃ菣ꆂ菣膀菣것苣릂菣閃苣뎃臣袂臣ꪁ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃藩ꦡ볯ꮂ菣鲃苣뎃胣膃苣蚃菣膀菣ꪃ苣뢂苣뎃臣袂臣ꪁ苣膃菣뎃苣龃菣鮼苣ꮃ菣릂菣뎃胣閃苣蚃菣릂菣뎃胣궃菣릂菣뎃胣讃菣릂菣뎃胣ꦃ菣ꂃ苣膃菣膀苣ꂃ苣膃菣膀苣袃菣鞃菣뺂苣뎃臣袂臣ꪁ菣袃菣붂냥ꂴ볯设臣낁苣袃苣ꮃ苣覃귧꺁苣鶃苣랂菣麡볯设臣낁菣ꮂ菣邃苣뎃胣龃菣隃菣讃菣벃菣膀菣鶃菣궃菣뎃胣蚃菣뺂菣龃菣覭臣隻臣ꊂ菣궂菣隌觥鮼뻤袁臣ꆃ菣袃菣궂苣벃菣膀菣ꮃ菣袃菣궂苣覃胣鞃菣ꦃ菣것苣뮂菣袃胣ꦃ菣膃菣것苣뮂菣覭臣覑藩麡볤鎽볯设臣낁苣ꦃ菣ꪃ菣뎃胣꾂菣閃苣ꦃ菣뎃胣閃菣肃菣鎃菣膀菣ꮃ苣鞃菣鞃菣뎃胣趃菣ꦃ菣뎃胣膃苣낂苣讃菣覭臣鞃菣뎃ꇩ벼뷤鮼뻤袁臣ꊂ苣랂菣뢂菣膀苣骃苣뾂菣뎃胣ꮂ菣ꊃ菣벃菣膀苣뾂菣鎃菣膀菣랂苣鎃菣膀菣ꮃ苣궃苣ꦃ苣ꮃ胣늂菣랂苣鎃菣膀菣겂菣벃菣覭臣钃菣龃苣뎃ꇩ벼뷤鮼뻤袁臣鎃菣隃菣릂菣뎃胣鎃菣꾂菣릂菣뎃胣鎃菣螃苣뎃胣鎃菣閃菣讃菣膀菣躃菣ꮃ菣뎃귧꺁菣뎃苣ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣鮼뻤袁臣ꢂ菣鶃苣覃胣蚃菣鶃苣覃귧꺁菣覃菣ꎂ菣袃苣랂菣颪냥鎽볯设臣낁菣ꆃ苣ꮃ菣뎃귧꺁苣ꮃ菣膃菣颪냥鎽볯设臣낁菣뮂苣궂苣ꮃ胣醃苣ꪃ苣궂苣ꮃ胣醃苣ꪃ苣궂苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ菣莃苣릂귧꺁苣궂苣뎃볯设臣낁菣ꦃ菣꾂菣뢂菣覭臣鶁臣隻臣趤觧ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣誏臣ꦤ蓧ꦉ볯设臣낁菣꾂菣躃菣ꒂ苣뎃귧꺁苣꾂菣躃菣ꒂ苣뎃볯设臣낁苣꾂菣ꮃ菣랂菣膀菣Ꚃ菣ꮃ菣랂菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣膀苣钃菣鎃苣뎃胣ꒂ菣ꮃ菣랂菣膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣钃菣ꮃ菣랂菣膀菣ꮃ菣鎃苣뎃胣뺂菣鎃菣랂菣覭臣ꊂ菣袃菣떂苣꾂菣뎃볯设臣낁菣것苣麃苣랂菣膀苣꾂苣馃菣궃菣膀菣ꒂ菣麃苣랂菣膀菣ꪃ苣麃苣랂菣覭臣隻臣내菨랂껥Ꞁ諦龔觧ꪳ볯设臣낁苣ꮃ菣鞃菣膃菣膀苣릂菣ꦃ菣뎃胣ꪂ苣떂菣鞃菣膃菣膀苣袃菣鞃菣膃菣覭臣붙蟩隌郥ꦉ볯设臣낁菣궃苣ꮃ菣뢂菣覭臣ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣鮼뻤袁臣ꊂ菣躃菣隃菣뎃藩膀苣閃苣鞃菣궂苣ꦃ菣膀菣膃菣ꊂ菣躃菣隃菣趃菣袃胣鶃菣閃苣麃菣誃菣ꪃ苣ꂃ胣蚃菣鶃菣閃苣뎃귧꺁蓦鲽胦ꦉ돨鮼뻤袁臣肃苣膃菣隃胣ꢂ菣궃菣讃菣膀苣馃菣ꪃ菣릂胣늂菣ꎂ菣讃菣膀苣麃菣讃菣膀菣醃菣讃菣膀菣궃菣讃菣膀菣뺂菣讃菣膀苣ꦃ菣Ꞃ菣隃胣릂菣膃菣隃胣蚃菣랂菣ꪃ菣릂귧꺁苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣뮘껥ꒉ볯设臣낁苣ꪃ菣것菣躃苣뎃胣ꊂ菣袃菣뾂菣뎃胣ꊂ菣뚂苣ꪃ菣膀苣誃苣것菣覃胣覸藩隌菣ꂴ胣ꊂ苣醃菣꺂菣벃苣膀菣궂苣궃菣뎃胣鲃菣蚃苣龃菣膀苣것苣궂苣隃胣螃菣궃苣궂菣뢂菣膃菣꾂苣膀苣릂菣ꦃ菣릂菣뎃胣銃菣궃苣랂菣ꮂ菣邃菣覃胣ꒂ菣躃菣ꮂ菣膀菣讃菣龃菣膀菣붂菣궃苣벃菣膀菣ꮃ菣閃苣뮂苣뎃胣龃菣낂苣뺂菣膀菣袃苣뎃胣ꪂ菣ꪃ菣ꮃ苣뎃胣骃苣릂菣ꮃ苣벃苣膀菣뎃菣릂苣膃菣膀菣龃菣鞃苣뎃胣랂菣麃苣뎃苣ꦃ菣躃菣꾂胣膃苣뺂菣ꪃ菣膀菣鶃菣ꮂ菣膀菣것菣躃苣뎃胣鲃菣躃苣뾂菣袃귧꺁믤꺁諦낖铧ꦉ雨鮼뻤袁臣뢂苣膃菣릂菣ꮃ菣躃菣ꮃ胣ꢂ菣讃菣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣膀菣릂菣Ꞃ苣袃菣벃菣膀菣ꪃ苣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ菣릂菣Ꞃ菣袃귧꺁苣릂菣궃苣뎃볯设臣낁苣릂菣躃菣뎃胣ꆃ菣궃苣랂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