(57)【要約】  本発明は、一般的に、体外での肺補助に適した方法に関する。この方法は、半透膜によって分離された透析液に血液をさらすことに基づく。本発明の透析液は、緩衝剤を含み、Ｈ＋イオンに対する緩衝能が高い。二酸化炭素、重炭酸イオンおよび水素カチオンを、半透膜を通して、透析液に効果的に移送することを可能とする。本発明は、透析液を再生し、リサイクルすることも可能にし、リサイクルされ、繰り返し使用される。透析液の汎用性によって、条件および必要性に依存して、透析液のｐＨを調節し、体外の回路において、流体を透析液および／または血液に添加し、体外の回路の中の血液から物質を除去することができる。したがって、本発明は、汎用性があり、呼吸性アシドーシス、代謝性アシドーシス、肺機能不全および／または腎機能不全および／または肝機能不全に関連する疾患を治療または予防するのに適している。例えば、腎機能が制限されるとき、血液の酸−塩基バランスを、本発明の方法によって与えることができる。肝機能が制限されるとき、本発明の方法によって毒素を除去することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液から少なくとも一つの望ましくない物質を除去する方法であって、
半透膜を介し、血液を透析液に接触させる工程を含んでなり、
ここで、前記透析液が、
（ｉ）ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲であり、
（ｉｉ）少なくとも１種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲であり、そして
（ｉｉｉ）Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上であること
を特徴とする、方法。
【請求項２】
前記緩衝剤が、ＣＯ２を生成しない緩衝剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＯ２を生成しない緩衝剤が、アルブミン、ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓおよびリン酸塩緩衝液から選択されるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記透析液がアルブミンを含むものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記透析液が、１０ｍｍｏｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含むものである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記透析液が炭酸イオン／重炭酸イオンを含まないものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記透析液が、ＣＯ２を生成する緩衝剤を含まないものである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記血液が第１のチャンバ中に存在し、前記透析液が第２のチャンバ中に存在し、これらのチャンバが、前記半透膜によって分離されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記血液が前記第１のチャンバを通って流れ、これにより前記血液が前記第１のチャンバに入り、これを通り、これを出る、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記透析液が前記第２のチャンバを通って流れ、これにより、前記透析液が第２のチャンバに入り、これを通り、これを出る、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記透析液は、第２のチャンバに入るとき、ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲にあり、（ｉ）１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオンと、（ｉｉ）１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含むものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１のチャンバ、前記半透膜、および前記第２のチャンバが、１つの装置に含まれる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
血液から少なくとも１つの望ましくない物質を除去する方法であって、
（ｉ）血液を、装置の第１のチャンバに導入する工程であって、
ここで、前記装置が、第１のチャンバと第２のチャンバとを備えてなり、第１のチャンバと第２のチャンバが、半透膜によって分離されている、工程と、
（ｉｉ）透析液を、前記装置の前記第２のチャンバに導入する工程であって、
ここで、前記第２のチャンバに導入される前記透析液は、
（ａ）ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲にあり、
（ｂ）少なくとも１種類の緩衝剤を含み、当該緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲にあり、
（ｃ）Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上である工程を含んでなるものである、方法。
【請求項１４】
前記装置が、透析ユニットまたは透析器である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの望ましくない物質が、二酸化炭素（ＣＯ２）、水素カチオン（Ｈ＋）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３-）およびこれらの溶媒和物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記透析液が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ、ＴＨＡＭ）、炭酸イオン／重炭酸イオン、および水溶性タンパク質からなる群から選択される１種類以上の緩衝剤、好ましくはアルブミンを含むものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記透析液が、１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオンと、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲にある、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記透析液が、５〜２０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓと、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲にある、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記透析液が、第２のチャンバから出て、少なくとも１つの処理工程に供され、その後に前記第２のチャンバに再び入る（リサイクルされる）、請求項８〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記の透析液の少なくとも１つの処理工程が、（ｉ）吸着体にさらすこと、および／または（ｉｉ）膜（好ましくは半透膜）と接触させること、好ましくは、二酸化炭素を除去するために接触させること、および／または（ｉｉｉ）酸性ｐＨおよび／または塩基性ｐＨにさらすことからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記処理工程が、前記透析液を、二酸化炭素を生成させるために酸性ｐＨへと酸性化させ、およびその後二酸化炭素を除去することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記血液および／または前記透析液の少なくとも１つのパラメータを測定する工程をさらに含んでなり、当該パラメータが、ｐＨ、二酸化炭素の分圧、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビン（ＨＨｂ）の濃度または飽和度からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンおよび／またはウシ血清アルブミンから選択されるものである、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記透析液が、１．７ｍｍｏｌ／ｌより多いカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、好ましくは２〜４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、より好ましくは２．４〜２．６ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオンを含んでなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記透析液がリサイクルされて、前記第２のチャンバに再び導入され、当該第２のチャンバに再び導入される工程が、ｐＨおよび／または緩衝能を調節する工程の後に行われる、請求項８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ヒトまたは動物被験体からの血液を体外で処理するための方法であって、前記方法が、
（ｉ）前記被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の血液を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法に供する工程と、
（ｉｉｉ）前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、工程（ｉｉ）の血液を再び導入する工程とを含む、方法。
【請求項２７】
ヒトまたは動物被験体を治療する方法における使用のための透析液であって、当該透析液が、
（ｉ）ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲にあり、
（ｉｉ）少なくとも１種類の緩衝剤を含み、ここで当該緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲にあり；、
（ｉｉｉ）Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上である、透析液。
【請求項２８】
前記使用が、好ましくは、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法を含むものである、請求項２７に記載の使用のための透析液。
【請求項２９】
前記使用が、好ましくは、
（ｉ）ヒトまたは動物被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）の血液を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法に供する工程と、
（ｉｉｉ）前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、前記工程（ｉｉ）の血液を再び導入する工程と
を含んでなる、請求項２７に記載の使用のための透析液。
【請求項３０】
ヒトまたは動物被験体の医学的治療における使用のための透析液であって、
（ｉ）ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲にあり、
（ｉｉ）少なくとも１種類の緩衝剤を含み、当該緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲にあり、
（ｉｉｉ）Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上であることを特徴とする、透析液。
【請求項３１】
前記使用が、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項３０に記載の使用のための透析液。
【請求項３２】
前記使用が、好ましくは、
（ｉ）ヒトまたは動物被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）の血液を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法に供する工程と、
（ｉｉｉ）前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、前記工程（ｉｉ）の血液を再び導入する工程とを含む、請求項３０または３１に記載の使用のための透析液。
【請求項３３】
前記透析液が、呼吸性アシドーシス、代謝性アシドーシス、肺不全、肝不全および腎不全から選択される１つ以上の疾患を予防および／または治療するために用いられる、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項３４】
前記緩衝剤が、ＣＯ２を生成しない緩衝剤である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項３５】
前記のＣＯ２を生成しない緩衝剤が、アルブミン、ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓおよびリン酸塩緩衝液から選択されるものである、請求項３４に記載の使用のための透析液。
【請求項３６】
前記透析液がアルブミンを含むものである、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項３７】
前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンおよび／またはウシ血清アルブミンから選択されるものである、請求項３６に記載の使用のための透析液。
【請求項３８】
前記透析液が１０ｍｍｏｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含むものである、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項３９】
前記透析液が炭酸イオン／重炭酸イオンを含まないものである、請求項３８に記載の使用のための透析液。
【請求項４０】
前記透析液が、ＣＯ２を生成する緩衝剤を含まないものである、請求項３９に記載の使用のための透析液。
【請求項４１】
前記透析液は、ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲にあり、（ｉ）１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオンと、（ｉｉ）１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含むものである、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項４２】
前記透析液が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ、ＴＨＡＭ）、炭酸イオン／重炭酸イオン、および水溶性タンパク質からなる群から選択される１種類以上の緩衝剤、好ましくはアルブミンを含むものである、請求項３０〜４１のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項４３】
前記透析液が、１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオンと、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲にある、請求項４２に記載の使用のための透析液。
【請求項４４】
前記透析液が、５〜２０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓと、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲にある、請求項４２に記載の使用のための透析液。
【請求項４５】
前記透析液が、１．７ｍｍｏｌ／ｌより多いカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、好ましくは２〜４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、より好ましくは２．４〜２．６ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオンを含むものである、請求項３０〜４４のいずれか一項に記載の透析液。
【請求項４６】
前記被験体が、呼吸性アシドーシスを患う被験体、代謝性アシドーシスを患う被験体、肺不全を患う被験体、肝不全を患う被験体および腎不全を患う被験体、またはこれらいずれかの組み合わせを患う被験体から選択される、請求項２６に記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
【請求項４７】
前記被験体が、呼吸性アシドーシスを患っており、前記透析液は、前記第２のチャンバに入るとき、
（ａ）緩衝剤としてＴｒｉｓおよびアルブミンを含み、
（ｂ）（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が０〜１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲にある、請求項４６に記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれかに記載の使用のための透析液。
【請求項４８】
前記被験体が代謝性アシドーシスを患っており、前記透析液が、前記第２のチャンバに入るとき、前記緩衝剤として炭酸イオン／重炭酸イオンおよびアルブミンの存在を特徴とし、好ましくは、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が２０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの範囲にある、請求項４６または４７に記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれかに記載の使用のための透析液。
【請求項４９】
前記被験体が肺不全を患っており、前記透析液は、前記第２のチャンバに入るとき、
（ｉ）緩衝剤としてのＴｒｉｓおよびアルブミンの存在、
（ｉｉ）炭酸イオン／重炭酸イオンの不存在、または（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度０〜１０ｍｍｏｌ／ｌを特徴とする、請求項４６〜４８のいずれかに記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれかに記載の使用のための透析液。
【請求項５０】
重炭酸イオン、二酸化炭素または炭酸のうち少なくとも１つが、前記第２のチャンバを出るときに透析液から除去され、前記透析液が、その後に前記第２のチャンバへとリサイクルされる、請求項４６〜４９のいずれかに記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれかに記載の使用のための透析液。
【請求項５１】
前記被験体が肺不全および腎不全を患っており、前記透析液は、前記第２のチャンバを出たときに吸着体と接触し、当該透析液がその後に前記第２のチャンバへとリサイクルされる、請求項４６〜５０のいずれかに記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれかに記載の使用のための透析液。
【請求項５２】
前記被験体が肺不全および肝不全を患っており、
（ｉ）前記第２のチャンバを出るとき、前記透析液は、第１の流路および第２の流路の２つの並列した流路に別れ、
（ｉｉａ）前記第１の流路中の前記透析液のｐＨが、酸の添加によって下げられ、
（ｉｉｂ）前記第２の流路中の前記透析液のｐＨが、塩基の添加によって上げられ、
（ｉｉｉ）前記第１の流路の前記透析液と前記第２の流路の前記透析液を合わせ、かつそのｐＨが８．０〜９．０の範囲のｐＨに調節され、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）の前記透析液が、その後に、前記第２のチャンバへとリサイクルされる、請求項４６〜５１のいずれかに記載の方法、または請求項２７〜４５のいずれかに記載の使用のための透析液。
【請求項５３】
請求項３０〜４５のいずれかに記載の透析液を再生するための方法であって、この方法が、
（ａ）請求項３０〜４５のいずれかに定義される透析液の流れを、第１の流れと第２の流れに分離する工程と、
（ｂ）前記の透析液の第１の流れに酸性流体を添加する工程と、
（ｃ）前記の透析液の酸性化された第１の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
（ｄ）前記の透析液の第２の流れにアルカリ性流体を添加する工程と、
（ｅ）前記の透析液のアルカリ性化された第２の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
（ｆ）前記の透析液の第１の流れと第２の流れを合わせる工程とを含んでなる、方法。
【請求項５４】
前記の酸性化された透析液の流れが、第１の解毒ユニットおよび第２の解毒ユニットに交互に供給され、一方、前記のアルカリ性化された透析液の流れが、前記第２の解毒ユニットおよび前記第１の解毒ユニットに交互に供給されるように複数の切替弁を周期的に切り替えることをさらに含んでなる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
−酸性化された透析物の温度を制御すること、
−酸性化に起因した沈殿によって毒素を除去すること、
−アルカリ性化された透析物の温度を制御すること、
−アルカリ性化に起因した沈殿によって毒素を除去することのいずれか１つ以上を含んでなる、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
血液および／または透析液の少なくとも１つのパラメータを測定する工程をさらに含んでなり、前記パラメータが、ｐＨ、二酸化炭素の分圧、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビン（ＨＨｂ）の濃度または飽和度からなる群から選択されるものである、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記液体のｐＨをｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲のｐＨに調節する工程を含んでなり、好ましくは、前記工程（ｆ）の後に行われる、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、体外肺補助に適した方法に関する。当該方法では、透析液が用いられ、二酸化炭素、重炭酸イオンおよび水素カチオンを、半透膜を通して、血液から透析液に効果的に運ぶことができる。本発明は、血液中の望ましくない物質の存在および／または望ましくない血液ｐＨに関連する種々の状態、例えば、肺、腎臓および／または肝臓の機能障害を治療または予防に適する。
【背景技術】
【０００２】
血液中の代謝物輸送
脊椎動物（ヒトまたは動物）の体における、主に内呼吸から生じる代謝物の１つは、二酸化炭素（ＣＯ２）である。一般的に、脊椎動物（ヒトまたは動物）の体内で、代謝活性の結果として、二酸化炭素が末梢組織で作られる。末梢組織の毛細血管において、組織で作られた二酸化炭素が、その分圧勾配の低い方へと拡散し、血液、主に赤血球の中へと拡散する。脊椎動物の体内において、二酸化炭素が血液中に運ばれる３つの主な様式がある。（ａ）溶解したＣＯ２（二酸化炭素は、血液中に酸素よりもかなり可溶性である）、（ｂ）血液タンパク質（例えば、ヘモグロビン）および血漿タンパク質へ結合したもの、（ｃ）重炭酸イオンとＨ＋イオンのイオン対の形態。休息時に、成人は、１分あたり約１０ｍｍｏｌのＣＯ２を生成する。さらに、１分ごとに約８ｍｍｏｌのＨ＋イオンが赤血球で作られる（約１５０００ｍｍｏｌ／日）。腎臓は、典型的には、約１００ｍｍｏｌのＨ＋イオン／日の除去を担う。
【０００３】
成人の血液量（５Ｌ）に基づいて計算すると、１分あたり、血液５Ｌに１０ｍｍｏｌのＣＯ２、すなわち、血液１Ｌあたり２ｍｍｏｌのＨ＋イオンが保持される。
【０００４】
分子レベルで、タンパク質に結合した二酸化炭素（ｂ）は、血液タンパク質（例えば、ヘモグロビン）のアミノ基と会合することによって血液タンパク質（例えば、ヘモグロビンおよび血漿タンパク質）に可逆的に結合し、カルバミノタンパク質、例えば、カルバミノヘモグロビンを生成する。二酸化炭素は、典型的には、酸素のように鉄には結合しないが、ヘモグロビンタンパク質のアミノ基および他の血液タンパク質（特に、血漿タンパク質）のポリペプチド鎖上のアミノ基に結合する。重炭酸イオン（ｃ）は、二酸化炭素に由来するが、赤血球細胞（赤血球）に入った後、水と合わさって炭酸（Ｈ２ＣＯ３）を生成する。この反応は、主に炭酸脱水酵素によって触媒され、この酵素は、特に、赤血球細胞中に見出される。この酵素は、体内の肺内皮および他の部位にも見出される。次いで、炭酸が解離し、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）と水素カチオンを生成する。
【化１】
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【０００５】
この反応の反応物（遊離体および生成物）は、上の式中、矢印によって定性的に示されている通り、動的平衡状態で存在する。１つ以上の反応物を（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで）添加または除去すると、ルシャトリエの原理によって、平衡に従って反応がシフトする。炭酸脱水酵素は、厳格に言うと、この反応自体を行うには必要ではない。しかし、効率的な変換にとって重要である。
【０００６】
代謝活性の結果として、ヒトまたは動物の体は、二酸化炭素だけではなく、酸性有機分子も生成する。酸性有機分子は、さらなるＨ＋イオン源である。Ｈ＋イオンが存在すると、血液ｐＨに影響を与える。しかし、ヒトまたは動物の体内で、血液などの流体は、狭いｐＨ範囲に維持されなければならず、例えば、ヒトの体内では、ｐＨ７．３５〜７．４５の範囲、すなわち、わずかにアルカリ性に維持されなければならない。したがって、血液を緩衝化することが重要である。被験体が、過剰量のＨ＋イオンに関連する状態を患っている場合、血液の緩衝能は、通常は、血液をこのｐＨ範囲に維持するには不十分である。
【０００７】
一般的に、水素カチオンは、炭酸が水素カチオンと重炭酸イオンに解離するときに生成し、血中のタンパク質、特に赤血球中のタンパク質に結合する能力を有する。主な細胞内水素カチオン受容体、または水素カチオンに結合するための緩衝物は、ヘモグロビンタンパク質である。水素カチオンは、主に、ヘモグロビンのヒスチジン側鎖に結合する。
【０００８】
重炭酸イオンは、生理学的なｐＨ緩衝系にとって重要な生化学的役割を果たす。健康な脊椎動物（ヒトまたは動物）の体内で、（ａ）約５％の二酸化炭素が、そのまま運ばれ、血漿に溶解され、（ｂ）約１０％の二酸化炭素が、血液のタンパク質、特にヘモグロビンおよび血漿のタンパク質に結合して運ばれ、（ｃ）二酸化炭素の大部分が、重炭酸イオンおよび水素カチオンの形態で運ばれる。水素カチオンは、大部分がタンパク質に結合する。
【０００９】
健康なヒトまたは動物の体の呼吸系臓器である肺において二酸化炭素が放出され、それによりＣＯ２の分圧（ｐＣＯ２）が下がる。（ヒト）被験体の動脈血中のｐＣＯ２の正常値は、３５〜４５ｍｍＨｇの範囲である。４５ｍｍＨｇを超えるｐＣＯ２は、本明細書で「高ｐＣＯ２」または「増加したｐＣＯ２」と呼ぶ。低換気は、高ｐＣＯ２の考えられる原因の１つである。被験体の動脈血中のｐＣＯ２が４５ｍｍＨｇより高い場合、被験体は、ｐＣＯ２を下げるために治療を必要とする場合がある。
【００１０】
アシドーシス
アシドーシスという用語は、哺乳動物の体内の酸性度の増加を指す。アシドーシスは、被験体の体液、特定的には血漿、さらに特定的には動脈血の血漿のｐＨを測定することによって決定することができる。哺乳動物、特にヒトにおいて、アシドーシスは、動脈血の血漿のｐＨが７．３５未満であることを特徴とする。６．８を下回る血液ｐＨ値に、通常、ヒトまたは動物の体は耐えられない。この範囲を外れるｐＨは、通常、不可逆的な細胞損傷を引き起こすからである。したがって、アシドーシスは、動脈血の血漿のｐＨが６．８から７．３５未満であることを特徴とする。ヘモグロビンと、これと比較すると程度は低いが血漿タンパク質は、血液のｐＨ（例えば、過剰な水素カチオン）を緩衝化することができる。水素カチオンの緩衝化は、血液が組織の毛細血管を通り抜けるときの血液のｐＨ変化を最小限にする。しかし、緩衝能は、制限がないわけではないため、アシドーシスが起こる可能性がある。
【００１１】
一般的に、アシドーシスを患う被験体は、血漿中の酸性度の分子原因に基づき、呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスの２つの主なサブグループに分けることができる。実際に、両条件の特徴を示す患者。所与の被験体は、（ｉ）代謝性アシドーシス、または（ｉｉ）呼吸性アシドーシス、または（ｉｉｉ）代謝性アシドーシスと呼吸性アシドーシスの組み合わせのいずれか１つを患っていてもよい。
【００１２】
いずれかの場合に、アシドーシスの症状としては、頭痛、混乱、疲労感、眠気、振戦、中枢神経系の機能不全が挙げられ、なんら介入をしなければ、昏睡状態へと進行する。したがって、アシドーシスを患う被験体を治療する必要がある。
【００１３】
代謝性アシドーシスは、分子レベルで、酸性有機分子の量の増加によって引き起こされ、代謝活性が増加した結果として有機酸（例えば、乳酸）の生成が増えることによって引き起こされるか、および／または腎臓による酸を排泄する能力の撹乱によって引き起こされる。慢性腎不全（ＣＲＦ）における代謝性アシドーシスは、不揮発性酸を排泄する能力が低下し、重炭酸イオンの腎臓での合成が減り、それによって体内の水素カチオンが増加した結果である。これに限定されないが、有機酸は、例えば、タンパク質異化のアミノ酸残基に由来している場合があり、または飢餓状態の間または糖尿病性アシドーシスにおけるケト酸の蓄積（ケトーシス）に由来している場合がある。多くの場合に、体は、呼吸によって代謝性アシドーシスを補おうとする（呼吸性代償）。しかし、不揮発性代謝物は、この経路によって排泄されず、罹患した被験体は、呼吸器不全を引き起こす極度疲労のリスクがある。代謝性アシドーシスが重度であり、もはや肺によって十分に補うことができない場合、緩衝化合物（例えば、重炭酸イオン）の体内への注入による治療が必要な場合がある。慢性腎不全（ＣＲＦ）における代謝性アシドーシスの症状も、腎臓透析によって治療することができる。特定の形態の腎臓透析は、血液透析と呼ばれ、体液から廃棄物、塩類および流体を濾過する装置に基づく。血液透析は、進行した腎不全を治療する最も一般的な様式である。しかし、維持透析治療は、代謝性アシドーシスにおける塩基不足を完全に修正することはできないことが多い（例えば、Ｋｏｐｐｌｅら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．６７、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ９５（２００５）、ｐｐ．Ｓ２１−Ｓ２７によってまとめられている）。
【００１４】
呼吸性アシドーシスは、分子レベルで、換気が減ったこと（低換気）に起因する血液中の二酸化炭素の蓄積から生じる。呼吸性アシドーシスは、最も多くは、肺の機能障害によって引き起こされる。しかし、頭部損傷、薬物（特に、麻酔薬および鎮静薬）および中枢神経系の異常、例えば脳腫瘍も、同様にこの状態の原因となり得る。慢性代謝性アルカローシスに対する代償性反応として起こる場合もある。呼吸性アシドーシスが続く場合、例えば、末期肺気腫および筋ジストロフィーなどの肺機能を損なう疾病の場合には、このような代償性機構（すなわち、体外での重炭酸イオンの注入）は、代償されない呼吸性アシドーシスに関連する二酸化炭素の蓄積を効率的にくい止めることができない。これらの場合に、肺補助の使用に適応があるとされる場合がある。
【００１５】
一般的肺補助のための、特に呼吸性アシドーシスを治療するための従来技術のシステム
医学における主要な躍進の１つは、呼吸不全を患う被験体のための機械換気の発明および後の使用であった。ドイツでは、毎年２４万人を超える被験体が、機械換気されており、平均治療期間は１０日間である。これらの被験体の平均死亡率は、３５％である。別の臓器機能不全が呼吸不全と共に起こる場合、死亡率は、７５％まで上がる可能性がある。
【００１６】
機械換気は、自発呼吸を機械的に補助するか、または自発呼吸を置き換える方法である。機械換気は、機械（人工呼吸器）を含んでいてもよく、または看護師または医師などの医療従事者によって呼吸が補助されてもよい。いずれの場合でも、機械換気は、被験体の体を貫通する装置（「侵襲性の機械換気」）を含む場合があり、すなわち、口を通って貫通する（例えば、気管内チューブ）または皮膚を通って貫通する（例えば、気管切開チューブ）のいずれかを含む場合がある。機械換気には、気体（例えば、空気）が気管に押し出される陽圧換気と、例えば、患者の胸部を低圧チャンバに入れることによって、胸部を膨らませ、これにより空気を患者の肺に吸い込ませる陰圧換気の２つの主な態様がある。機械換気の良い影響もあるが、望ましくない欠点もある。望ましくない結果としては、限定されないが、内部臓器（例えば、肝臓）の血液灌流が３０％まで減少すること、血圧の低下、腹腔内圧力の上昇、腎臓の排泄機能の低下、人工呼吸器関連肺傷害（ＶＩＬＩ）、気圧外傷、量外傷、無気肺および炎症性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎、集中治療室（ＩＣＵ）で治療された鎮静状態の被験体の呼吸困難、約４８時間の換気後の離脱が挙げられるだろう（例えば、Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｚｉｅｇｅｎｆｕβ、Ｂｅａｔｍｕｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、２０１３；およびＳｃｈｍｉｄｔら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、ｖｏｌ．４０、ｐｐ．１−１０、２０１４を参照）。
【００１７】
機械換気の望ましくない結果の一部は、体外での肺補助システムによって対処することができる。これらのシステムは、体外での血液の酸素化、または体外の血液の二酸化炭素除去を目的とする。今日、体外の膜酸素化（ＥＣＭＯ）は、体外の肺補助の最も一般的な治療の１つであり、肺を補助するか、または肺の機能に置き換わるために用いられる。血液は、体から除去され、気相（酸素、または酸素を含む気体混合物、例えば、空気、または酸素を加えた気体混合物）から血液を分離する膜（短期間処理の場合には多孔性膜、または長期間処理の場合には非多孔性膜）を有する装置に導入され、血液の酸素化が可能になる。ＥＣＭＯ中の体外の血液の流量は、約７ｌ／分までの心拍出量と同様であり、このシステムにポンプを含ませることによって、ＥＣＭＯを心臓補助と組み合わせることも可能である（ＥＣＬＳ、体外の生命維持）。膜の酸素化に代わる例として、ＵＳ  ６，３４４，４８９  Ｂ１号（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）およびＵＳ  ６，６０７，６９８  Ｂ１号（Ｔｈｅｒｏｘ／Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に記載されるように、例えば、酸素で（過）飽和した液体を用いることによって、体外の血液に酸素を直接的に導入することができる。しかし、体外の液体導入は、典型的には、血液の体積を増やす。したがって、気体を豊富に含む血液をヒトまたは動物の体に再び導入する前に、体積を減らすことが必要である。気体が飽和した液体または気体が超飽和した液体の導入は、気泡生成のリスクを高める。しかし、一般的に、気泡、特に酸素の気泡の存在は、血液タンパク質の望ましくない変性を引き起こすことがあり、したがって、これらの方法およびシステムの適用は、気泡生成を最小限にするために、最大限の注意が必要とされる。または、血液は、直接的に酸素化されてもよく、すなわち、気体交換膜を用いずに、例えば、気泡型酸素化装置によって酸素を血液に注入することによって酸素化されてもよい。この方法は、望ましくない泡の生成およびガス塞栓のリスクと関係がある。この方法は、アシドーシスを治療するには適していない。
【００１８】
当該技術分野の体外での肺補助の別の注目は、体外でのＣＯ２除去（ＥＣＣＯ２Ｒ）に向けられている。このような処理は、例えば、呼吸性アシドーシスの場合に適応があるとされる場合がある。Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｉｎｔｅｎｓ．Ｃａｒｅ  Ｓｏｃ．１３：２３２−２３６（２０１２）にまとめられているように、ＥＣＣＯ２Ｒシステムは、典型的には、気体交換膜の使用に依存し、この膜を通り、二酸化炭素が体外の血液から出て、気体チャンバに拡散する。この文献によれば、ＡＶ−ＥＣＣＯ２Ｒシステム（Ｎｏｖａｌｕｎｇ、ドイツ）は、今日までに最も広く使用されているＥＣＣＯ２Ｒ技術である。このシステムは、気体透過性膜を有し、膜の片側に「スイープガス」として気体（酸素、または酸素を含む気体混合物）を含む体外の回路に血液を接触させることに依存し、これによって、二酸化炭素の気体が膜を通過し、スイープガスの流れによって、この気体を気体チャンバから除去することができる。例えば、ＷＯ２０１０／０９１８６７  Ａ１号（Ｎｏｖａｌｕｎｇ）は、３つのチャンバを有するシステムにおいて生体液を処理するための装置を記載する。第１のチャンバは、血液などの生体液を受け入れるのに適しており、第２のチャンバは、気体を透過するが、液体を透過しない膜によって、第１のチャンバから分離され、場合により、酸素などの気体を受け入れることができる。膜の気体透過性に起因して、二酸化炭素の気体は、第１のチャンバから第２のチャンバへと拡散することができ（したがって、ＥＣＣＯ２Ｒを与え）、場合により、酸素の気体は、第２のチャンバから第１のチャンバへと拡散することができ、したがって、体外の肺補助が提供される。低分子（例えば水）は、液体透過性膜を通り、第１のチャンバから第３のチャンバへと除去することができる。まとめると、体外での二酸化炭素除去のために設計された従来の方法および装置は、透析液としての気体に依存する。この３つのチャンバを有するシステムは、比較的複雑であり、不都合なほどに高い流れ抵抗と伴う場合がある。代替例として、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ（登録商標）（ＡＬｕｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が市販されている。この方法は、透析液の代わりに、スイープガスに依存する。この方法は、血液の酸−塩基バランスおよび／または電解質ホメオスタシスを調節するのには適しておらず、従来の透析装置には適していない（Ｃｏｖｅら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ２０１２、１６：２３２）。
【００１９】
炭酸イオン／重炭酸イオンを含有する透析液は、既に記載されている（Ａｕｃｅｌｌａら、Ｃｏｎｔｒｉｂ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｂａｓｅｌ、Ｋａｒｇｅｒ、２００７、ｖｏｌ．１５６、ｐｐ．２８７−２９６；Ｖｉｇａｎｏら、Ｒｏｎｃｏ／Ｃｒｕｚ（編集）：ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ−Ｆｒｏｍ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）。しかし、記載されている液体は、３５〜４８ｍｍｏｌの範囲の比較的高い重炭酸イオン濃度を特徴とする。このような透析液は、血液からの過剰な重炭酸イオンの除去には適しておらず、適合させられない。このような透析液は、さらなる成分として酢酸を使用する（本発明との比較のために、以下の実施例１も参照）。
【００２０】
技術常識のＥＣＣＯ２Ｒの場合、ＥＣＭＯより低い血液の流量（すなわち、約２ｌ／分以下）が適している。このような血液の流量は、例えば、一般的に使用されるｐＥＣＬＡ（ポンプを用いない体外の肺補助）で実現される。一般的に、血液の酸素化と血液の二酸化炭素除去の効率は、両方とも血液の流量に依存し、以下のことが成り立つ。血液の流量が大きいほど、被験体（例えば、患者）の酸素化が良くなり、血液の流量が小さいほど、血液からの二酸化炭素の除去（ＥＣＣＯ２Ｒ）が良くなる。典型的には、高速（ＥＣＭＯに適している）は、２４００ｍｌ／分を超えるものを指し、中速（ＥＣＭＯおよびＥＣＣＯ２Ｒの両方に適している）は、８００〜２４００ｍｌ／分を指し、低速（ＥＣＣＯ２Ｒに適している）は、８００ｍｌ／分より低いものを指す。
【００２１】
液体呼吸は、通常は空気呼吸の有機体が、ＴＬＶ（全液体換気）またはＰＬＶ（部分液体換気）の方法において呼気ではなく酸素を豊富に含む液体（例えば、ペルフルオロカーボン）を吸い込む肺補助の代替的な形態であり、ここで、ＰＦＣ（ペルフルオロカーボン）を含有する液体が、酸素および二酸化炭素などの呼気を運ぶために機械的な人工呼吸器によって肺に満たされる（Ｌａｃｈｍａｎｎら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｍｅｄ．ｕｎｄ  Ｎｏｔｆａｌｌｍｅｄ．、ｖｏｌ．３４、ｐｐ．５１３−５２６（１９９７）。液体呼吸のための応用の標準的な態様は、まだ確立されていない。
【００２２】
従来技術の常識において、被験体の血液を体外の回路に抜き取るか、または除去することは、肺補助（酸素化および／またはＣＯ２除去）の目的のためだけではなく、または他の臓器（例えば、肝臓または腎臓）を補助する目的のためにも実施される。多くの場合に、多臓器不全を患う患者、したがって、肺補助（例えば、人工呼吸器）および／または肝臓補助および／または腎臓補助（特に、透析、例えば、血液透析）を組み合わせた治療が適応があるとされる場合がある。関与する多くの装置の観点で、このような組み合わせた治療は、比較的複雑であり、したがって、臨床での実施に日常的に使用するのは困難である。
【発明の概要】
【００２３】
本発明の目的は、アシドーシスを治療するのに適した新規な方法を提供することである。呼吸性アシドーシス、代謝性アシドーシス、または呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスの任意の混合した形態を患う被験体の治療に適合させるのに適した汎用性の高い方法を提供することも望ましい。さらなる目的は、一般的には血液などの生体液から、特に、ヒトまたは動物の体からの代謝物除去、特に、二酸化炭素除去の改良された方法を提供することである。さらに、目的は、従来のＥＣＣＯ２Ｒにおける血液と空気の接触に関連する欠点を克服することを目的とする、二酸化炭素除去のための改良された方法を提供することである。
【００２４】
また、本発明の目的は、優れた定量的な能力を有する肺補助を提供することである。肺補助のために、ＣＯ２の除去（またはこれに代えて、またはこれに加えて、Ｈ＋／重炭酸イオン対の除去）は、ｍｍｏｌ範囲でなければならない。したがって、目的は、優れた定量性で、すなわち、ｍｍｏｌ範囲で、Ｈ＋と重炭酸イオンの組み合わせの除去を達成することである。なおさらなる目的は、理想的には単一の装置を用い、肺不全、肝不全および／または腎不全の任意の組み合わせを含む多臓器不全の治療に適した方法を提供することである。本願発明者らは、本明細書に提供されるように、これらの目的およびさらなる目的を、生体液、特に血液から二酸化炭素を除去するための方法によって達成することができることを発見した。
【００２５】
これらの目的および従来技術と関連する課題に対する解決策として、本発明は、アシドーシスを修正するか、治療するか、または予防し、呼吸の負担を減らし、急性の代償不全から患者が回復するための時間を可能にする。本発明のさらなる利点は、以下の詳細な記載に示す本発明の要素と関係がある。
【００２６】
用語および定義
「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用されるときは常に、実際に列挙されている項目よりも多い数の項目が存在してもよい。しかし、いくつかの実施形態では、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、限定的に読まれ、そのため、「〜から本質的になる」または「〜からなる」という用語と同義語のことがある。
【００２７】
アシドーシスは、血液および他の体組織中の酸性度の増加（すなわち、水素カチオン濃度の増加）を指す。さらに特定されない場合には、典型的には、血漿の酸性度の増加を指す。酸性度の増加は、典型的には、動脈血漿のｐＨが７．３５より低く、典型的には６．８から７．３５未満であることを意味する。
【００２８】
重炭酸イオンの平衡は、炭酸と重炭酸イオン／水素カチオンとの平衡を指す。
【化２】
2018534117.tif 000004
【００２９】
この平衡は動的であり、自然に（すなわち、炭酸脱水酵素などの酵素による触媒作用に依存することなく）解離が起こる。
【００３０】
緩衝剤は、本明細書では、酸性化合物または塩基性化合物が添加された場合であっても、溶液の酸性度（ｐＨ）を特定の値付近（例えば、弱酸または弱塩基のｐＫａ値付近、例えば、ｐＨ＝ｐＫａ±１）に維持するのに適した弱酸または弱塩基を指すために用いられる。緩衝剤という用語は、固体または溶解した化合物にも同様に使用することができる。緩衝剤は、典型的には、溶液、好ましくは水溶液に可溶性である。緩衝剤の機能は、酸性化合物または塩基性化合物が前記溶液に添加されたときに、望ましくないｐＨ変化を防ぐことである。溶液の酸性度（ｐＨ）を特定の値付近に維持するのに適した弱酸または弱塩基の塩も、緩衝剤と呼ぶことができる。
【００３１】
炭酸脱水酵素は、溶解した二酸化炭素を炭酸にする可逆的な変換を触媒する酵素を指す。
【化３】
2018534117.tif 000005
【００３２】
炭酸脱水酵素は、天然では赤血球細胞（赤血球）中と、ヒトまたは動物の体の他の部位に存在する。
【００３３】
透析液（ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｌｉｑｕｉｄ）と透析液（ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｌｉｑｕｉｄ）とは、本明細書では相互に置き換え可能に用いられる。
【００３４】
赤血球または赤血球細胞またはＲＢＣは、細胞質中にヘモグロビンが存在することを特徴とする、脊椎動物の血液細胞を同義的に指す。ＲＢＣは、肺の中で酸素を取り込み、末梢組織に放出し、望ましくない物質（例えば、水素カチオンおよび二酸化炭素）を末梢組織で取り込み、肺に放出する。末梢組織での放出／取り込みは、主に、赤血球がこれらの組織の毛細血管の中を通っている間に起こる。
【００３５】
体外とは、ヒトまたは動物の体の外に存在するか、または外で行われる任意の方法、活性、物質または装置を指す。部分的にヒトまたは動物の体の外に存在するか、または外で行われる方法、活性、物質または装置の場合、この用語は、体の外側の部分を指す。
【００３６】
流体は、一般的に、物質の固体ではない状態を指す。典型的には、流体は、液体または気体のいずれかである。
【００３７】
ヘモグロビン、または短Ｈｂは、典型的には脊椎動物の赤血球細胞に存在するタンパク質である。ヘモグロビンのペプチド鎖は、多くのアミノ基とカルボキシル基を含む。典型的には、ヘモグロビン分子は、４つの球状のタンパク質サブユニットで構成される。それぞれのサブユニットは、タンパク質ではないヘム基と会合するタンパク質鎖（グロビン）で構成される。ヘモグロビンは、低分子、例えば、代謝物、最も顕著なのは、酸素（Ｏ２）、水素カチオン（Ｈ＋）および二酸化炭素（ＣＯ２）、またはこれらの任意の溶媒和物などに可逆的に結合することができる。典型的には、酸素は、ヘム基に可逆的に結合することができる。対照的に、二酸化炭素は、典型的には、（典型的には、Ｎ末端で、およびヘモグロビンのアルギニン残基およびリシン残基の側鎖で）アミノ基に可逆的に結合することができ、カルバミノ基を生成する。１つ以上のカルバミノ基を有するヘモグロビンは、カルバミノヘモグロビンと呼ばれる。カルバミノヘモグロビンは、ホールデイン効果の主な寄与因子である。典型的には、カルバミノヘモグロビンは、哺乳動物における二酸化炭素の輸送の約１０％を担うと考えられている。最後に、ヘモグロビンのカルボキシル基は、水素カチオンに結合し、それによって水素カチオンを緩衝化することができる（このような水素カチオンは、典型的には、ＣＯ２の解離および重炭酸イオンの平衡の結果として生成する）。通常の生理学的ｐＨ範囲では、ヘモグロビンによる水素カチオンの結合の多くは、グロビン鎖中に存在するヒスチジンアミノ酸のイミダゾール基で起こる。脱酸素化されたヘモグロビンは、酸素化されたヘモグロビンよりも、水素カチオンの良好な受容体である。
【００３８】
炭酸水素イオンまたは重炭酸イオンは、化学式ＨＣＯ３-を有するアニオンを指すために相互に置き換え可能に用いられる。炭酸水素イオンは、炭酸の脱プロトン化の中間体形態である。炭酸水素イオンは、多原子アニオンである。その内容が他の意味を示さない限り、この用語は、本明細書では、水素アニオン（ＨＣＯ３-）および重炭酸イオンの任意の塩、例えば、重炭酸ナトリウムに用いられる。
【００３９】
水素カチオン、または水素イオン、またはＨ＋は、原子状水素のカチオン形態を指すために本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。これら全ての用語は、まとめて、水素原子の全ての同位体、特に、プロトン、重水素および三重水素のカチオンを含む。水溶液中、水素カチオンは、典型的には、１つ以上の水分子の付加によって溶媒和物を形成する。このような溶媒和物は、ヒドロキソニウムイオンと呼ばれ、一般式Ｈ＋（Ｈ２Ｏ）ｎによって記載することができ、ｎは、０、１、２、３、４、または４より大きい整数であり、最も典型的には１または４である。水素カチオンという用語は、水素カチオンの溶液または溶媒和した状態での水素カチオンを指すために本明細書で使用することができる。
【００４０】
代謝物は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは動物の代謝の任意の中間体または生成物を指す。特に、本発明の重要な代謝物は、二酸化炭素、炭酸水素イオンおよび水素カチオンである。
【００４１】
酸素は、内容が他の意味を示さない限り、本明細書では分子状酸素（Ｏ２）を指す。酸素は、哺乳動物を含めた全ての好気性生物の内呼吸に必須である。
【００４２】
酸素化／脱酸素化されたヘモグロビンは、ヘモグロビンの酸素化状態を指す。ヘモグロビンは、典型的には、４つのヘモグロビンタンパク質サブユニットで構成されるため、それぞれが可逆的に酸素化／脱酸素化されてもよく、酸素化の５つの段階が可能である。完全に脱酸素化された形態（４つ全てのサブユニットが脱酸素化されている）は、常に「脱酸素化された」と呼ばれ、完全に酸素化された形態（４つ全てのサブユニットが酸素化されている）は、常に「酸素化された」と呼ばれる。「酸素化された」および「脱酸素化された」という用語も、本明細書では相対的な用語として使用される。例えば、１つのサブユニットが酸素化されたヘモグロビンの形態と比較して、２つまたは３つまたは４つのサブユニットが酸素化された形態は、全て「酸素化された」ヘモグロビンと呼ぶことができる。その逆に、１つのサブユニットが酸素化されたヘモグロビンの形態は、サブユニットが酸素化されていない（すなわち、全てのサブユニットが脱酸素化されている）形態と比較して、「酸素化された」ヘモグロビンと呼ぶことができる。脱酸素化されたヘモグロビンは、デオキシヘモグロビンとも呼ばれる。酸素化されたヘモグロビンは、オキシヘモグロビンとも呼ばれる。ここで、ヘモグロビンという用語は、その内容が他の意味を示さない限り、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンに同時に使用される。オキシヘモグロビン／デオキシヘモグロビンという用語は、本明細書で使用される場合、特に、オキシヘモグロビン／デオキシヘモグロビンタンパク質に特定の量の水素カチオンが結合していることを必要としない。
【００４３】
ｐＣＯ２は、流体、例えば、血漿または透析液中の二酸化炭素（ＣＯ２）の分圧を指す。
【００４４】
末梢組織は、本明細書では脊椎動物の任意の肺以外の組織（非えら組織）、特に、哺乳動物の肺以外の組織を指す。
【００４５】
血漿は、本明細書では血液血漿を指し、すなわち、血液の細胞外の血管内液体部分を指す。
【００４６】
ｐＨまたはｐＨ値は、水素イオンの活性を底が１０の対数で表した負の値を指す。ｐＨが７未満の溶液は酸性であり、ｐＨが７より大きい溶液はアルカリ性または塩基性である。
【００４７】
ｐＫａは、弱酸の酸性度を表すための指数であり、ｐＫａは、以下に定義される。一般的に、弱酸は、以下の平衡に従って、水溶液中で部分的に解離した状態で存在する。
【数１】
2018534117.tif 000006
この平衡は、以下のようにｐＫａ値を定義する。
【数２】
2018534117.tif 000007
一般的に、ｐＫａ値が小さいほど、酸は強酸である。
【００４８】
重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムは、相互に置き換え可能に、任意の形態、例えば、結晶（例えば、無水物または任意の水和物）の、または溶液（例えば水溶液）に溶解した、式ＮａＨＣＯ３を有する（水溶性）化学化合物を指す（重曹、またはソーダ、またはソーダの重炭酸塩としても知られる）。
【００４９】
炭酸ナトリウムは、例えば、任意の形態、結晶（例えば、無水物または六水和物または十水和物などの任意の水和物）の、または溶液（例えば水溶液）に溶解した、（水溶性）炭酸二ナトリウム塩を指す（Ｎａ２ＣＯ３、洗浄ソーダまたはソーダ灰としても知られる）。
【００５０】
溶媒和物は、溶媒分子によって囲まれているか、または錯体化された溶質を指す。溶媒和は、溶質（例えば、水素カチオン（Ｈ＋）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３-）などのイオン）と溶媒（例えば、水）との相互作用である。溶媒和した状態で、溶媒和物は、典型的には安定化される（溶媒和されていない状態とは対照的に）。内容が他の意味を示さない限り、溶媒和物は、好ましくは、本明細書では水で溶媒和された溶質を指す。
【００５１】
被験体または患者は、個々のヒトまたは動物、好ましくはヒトを指す。被験体は、健康であってもよく、または少なくとも１つの医学的状態、疾患または疾病を患っていてもよい。患者は、少なくとも１つの医学的状態、疾患または疾病を患っている被験体である。本明細書の内容において、患者という用語は、本明細書に開示する特定の状態のうち任意の１つ以上を患う個人を称していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】重炭酸イオンおよび／またはアルブミンを含む溶液の緩衝能の結果（詳細は、実施例１）
【図２】本発明の方法と、対照方法との比較（詳細は、実施例２）。
【図３】時間経過に伴う透析液および血液の中のＣａ２＋レベル（詳細は、実施例３）。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本願発明者らは、上述の本発明の目的と、従来技術の方法またはプロセスの問題点に対処する方法またはプロセスを発明した。特に、本願発明者らは、透析液としての気体に依存する、体外で二酸化炭素を除去するための従来の方法またはプロセスを上回る利点が、体外での二酸化炭素除去のための方法において液体透析液（透析液）を使用することによって達成することができることを発見した。この方法によって、血液から二酸化炭素を効率的に除去し、および／または血液ｐＨを所望な値または正常値に調節し、および／または血液中の重炭酸イオンの濃度を調節する（上げるか、または下げる）ことができる。したがって、この方法は、個々の被験体の必要性に基づき、汎用性のある臓器補助を可能にする。例えば、腎機能に応じて、肺補助および／または腎臓補助を与え、呼吸性アシドーシスを患う被験体の場合には、例えば、重炭酸イオンの体内での産生量を増やすことによって、血液ｐＨを安定化させる。典型的には、血液ｐＨの所望な値または正常値は、ｐＨ７．３５〜７．４５、好ましくは７．３６〜７．４４、より好ましくは７．３７〜７．４３、より好ましくは７．３８〜７．４２、より好ましくは７．３９〜７．４１の範囲、最も好ましくは約７．４０である。より一般的に、ｐＨ６．８〜ｐＨ８．０の範囲の血液ｐＨが許容されるだろう。
【００５４】
本発明によれば、適切な透析液は、以下を特徴とする：
（ｉ）ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲であり、
（ｉｉ）少なくとも１種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲であることを特徴とし、
（ｉｉｉ）Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ  Ｈ＋イオン以上である。
【００５５】
緩衝能およびｐＨの詳細および他の詳細は、以下に与えられる。本発明の緩衝能を決定するためのアッセイは、以下に与えられる。
【００５６】
透析液に含まれる適切な緩衝剤としては、特に、以下のいずれか１つ以上が挙げられる。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ、ＴＨＡＭ）；炭酸イオン／重炭酸イオン；水溶性タンパク質、好ましくはアルブミンである。
【００５７】
したがって、その最も広い意味で、本発明は、（ａ）血液を透析液にさらす工程を含み、ここで、血液と透析液が半透膜によって分離されており、透析液が、本明細書で定義される特性または好ましい特性を有する、血液から少なくとも１つの望ましくない物質を除去するための方法、および（ｂ）（ｉ）装置の第１のチャンバに血液を導入し、前記装置が、第１のチャンバと第２のチャンバとを備えており、第１のチャンバと第２のチャンバが、半透膜によって分離されている工程と、（ｉｉ）前記装置の第２のチャンバに透析液を導入する工程とを含み、第２のチャンバに導入される透析液が、本明細書で定義される特性を特徴とする、血液から少なくとも１つの望ましくない物質を除去するための方法を提供する。
【００５８】
したがって、本発明は、体外での二酸化炭素除去および／またはｐＨの調節および／または血液の緩衝能の調節に適した改良法を提供する。特に、本発明の好ましく有利な実施形態は、本記載および添付の特許請求の範囲で与えられる。
【００５９】
本記載において、第１のチャンバという用語は、一般的に、血液を受け入れるように構成されているか、または血液を受け入れるのに適したチャンバを指すために用いられ、第２のチャンバという用語は、一般的に、透析液を受け入れるように構成されているか、または透析液を受け入れるのに適したチャンバを指すために用いられる。典型的には、第１のチャンバと第２のチャンバは、本明細書で定義される半透膜によって互いに分離される。典型的には、第１のチャンバと第２のチャンバに直接的な接続（配管など）は存在しない。したがって、半透膜を通り抜けることが可能な物質のみが、第１のチャンバから第２のチャンバへと、および／または第２のチャンバから第１のチャンバへと移動することができる。
【００６０】
血液および透析液は、水性流体である。水性との用語は、一般的に、水または水を含有する流体を指すために本明細書で用いられ、特に、限定されないが、その液体状態を指す。水性との用語は、水を含む流体、特に、液体または液相を指すために本明細書で用いられる。典型的には、水性液は、５０％（体積／体積）を超える水を含み、親水性である。血液および透析液は、このような水性流体である。したがって、本発明と、従来技術の体外での二酸化炭素除去方法（ＥＣＣＯ２Ｒ）の基本的な違いは、本発明が、透析流体を液体状態で使用することである。
【００６１】
離れた技術領域において、または離れた（すなわち、体外での二酸化炭素除去（ＥＣＣＯ２Ｒ）の目的とは別個の）目的のために、液体の透析流体の使用が、従来技術で記載されている。これらの従来技術のシステムにおいて、透析液は、体外の血液に近接し、血液とは半透膜によって分離されるため、透析液内の濃度勾配に沿って、血液からの望ましくない物質の移動と、場合により、反対方向への望ましい物質の移動が可能になる。これらの従来技術のシステムは、他の目的（すなわち、腎臓の補助および／または肝臓の補助）に関するものである。例えば、腎臓の補助のための透析は、慢性腎不全（ＣＲＦ）から生じ得るアシドーシスの場合に適応があるとされる場合がある。しかし、このような腎臓補助透析治療は、一般的に、肝機能を補助するか、または肝機能を置き換えるために、すなわち、血液から特定の物質（特に毒素）、例えば、タンパク質に結合した物質（特に毒素）を除去するのには適していない。ＷＯ  ０３／０９４９９８  Ａ１号（ＨｅｐａＷａｓｈ）は、血液からタンパク質に結合した物質（特に毒素）を除去するための装置および方法を記載し、これは肝臓透析のための透析液に適した吸収剤液に依存し、透析液はアルブミンを含み、場合により、カフェインを含んでいてもよい。これにより、タンパク質に結合した毒素が、アルブミン担体に結合することができる。しかし、これらの従来技術のシステムは、肺の補助を与えることには向けられておらず、まして、二酸化炭素（ＣＯ２）、水素カチオン（Ｈ＋）および炭酸水素（ＨＣＯ３-）の効率的な除去には向けられていない。本願発明者らは、一般的には透析液、特に、本発明の特許請求の範囲に定義される特殊な透析液が、体外での二酸化炭素除去の目的および重炭酸イオンレベルの調節に特に適しているという驚くべき知見に到達した。これらの目標は、個別の医薬で、すなわち、個々の患者の必要性に応じて達成することができる。
【００６２】
一般的に、アルブミンは、水性液体を緩衝化する能力を有し、アルブミンの特定のアミノ酸残基（例えば、ヒスチジンのイミダゾール基、システインのチオール基）が重要であると考えられ（Ｃａｉｒｏｎｉら、Ｂｌｏｏｄ  Ｔｒａｎｓｆｕｓ．、２００９；７（４）：２５９−２６７）、さらに高いｐＨ値では、リシン側鎖およびＮ末端のアミノ基が、緩衝化に寄与し得る。しかし、アルブミンの緩衝能は、従来から血液中で探求されている（ヒトまたは動物の体内で天然に起こる）が、体外での肺補助、または特に体外での二酸化炭素除去のためのアルブミンを含有する液体の適合性は、当該技術分野では認識されておらず、探求されていない。重炭酸イオンは、例えば、生理学的なｐＨ緩衝化系を与えることが知られている。重炭酸イオンを含有し、アルブミンを含まない透析液は、当該技術分野で既に記載されてきた。このような従来の透析液中の典型的な重炭酸イオン濃度は、３２〜４０ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。本発明は、特に、ｐＫａが上の特定の範囲にある緩衝剤（例えば、アルブミン、炭酸イオン／重炭酸イオンまたはＴｒｉｓ）の緩衝能をそれぞれ使用可能なため、このような従来の使用と比較して有利である。場合により、他の無機または有機の緩衝剤が存在する。好ましくは、このような緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜９．０の範囲である。より好ましくは、それぞれのｐＫａ値が７．０〜９．０の範囲である２種類または３種類のこのような緩衝剤が使用されてもよい。適切な追加の有機緩衝剤としては、タンパク質、特に水溶性タンパク質、またはアミノ酸、またはＴｒｉｓが挙げられ、適切な追加の有機緩衝化分子としては、ＨＰＯ４２-／Ｈ２ＰＯ４-が挙げられる。
【００６３】
本発明のプロセスのさらなる利点は、その汎用性である。血液の流量（６００ｍｌ／分まで、または２つの並列の装置の場合には１２００ｍｌ／分まで）、透析液の流量（２０００ｍｌ／分まで）、実際の透析液の組成に依存して、血液から０〜１０ｍｍｏｌ／分の二酸化炭素を除去することができる。
【００６４】
血液
脊椎動物（ヒトまたは動物）の体において、血液は、血液細胞と血液血漿（「血漿」とも呼ばれる）で構成され、その結果、血液細胞は血漿に懸濁している。脊椎動物の体内では、血漿の主要な構成要素は水であり、血液細胞の主要な種類は、赤血球である。本発明の方法は、ヒトまたは動物、好ましくは脊椎動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトからの全ての種類の血液に適用されるのに適しており、本明細書に定義される通り、少なくとも１つの望ましくない物質が含まれる限り、本明細書の目的に適している。
【００６５】
血液についての言及が、第１のチャンバ、または透析ユニット、または透析器の観点で、または任意の他の体外という観点でなされるときはいつでも、必ずしもヒトまたは動物の体から採取される純粋な血液を意味する必要はない。いくつかの実施形態では、血液という用語は、ヒトまたは動物の体から採取された血液と、許容範囲の量の許容される添加剤の混合物を指していてもよい。血液の機能が顕著に悪い影響を受けないのであれば、添加剤は許容される。添加剤の量は、添加剤の添加によって、ヒトまたは動物の体から採取される血液の顕著な体積増加が生じない場合には許容範囲であり、そのため、血液の体積増加は、５０％を超えず、好ましくは４０％を超えず、３０％を超えず、２０％を超えず、１０％を超えず、５％を超えない。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性だけを含む。代替的な実施形態では、この方法は、以下に詳細に記載される通り、生きている被験体の医学的な必要性に対処するように探求される。これらの代替的な実施形態では、半透膜を介する血液と透析液との接触もｉｎ  ｖｉｔｒｏで（すなわち、ヒトまたは動物の体の外側で）起こるか、または体外で起こる。さらに、ヒトまたは動物の体との相互作用は、以下に記載されるように起こる。
【００６７】
適切な血液の流量は、６００ｍｌ／分まで、または２つの並列の装置の場合には１２００ｍｌ／分までであるが、通常は、かなり小さい。
【００６８】
血液に含まれる望ましくない物質；望ましくない物質の除去
最も広い意味で、除去される少なくとも１つの望ましくない物質は、代謝活性から得られる物質である。好ましくは、少なくとも１つの望ましくない物質は、二酸化炭素（ＣＯ２）、水素カチオン（Ｈ＋）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３-）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、およびこれらのいずれかの溶媒和物、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。水生環境（例えば、水溶液または水性懸濁物、例えば、血液または透析液）では、これらの望ましくない物質は、以下の平衡式によって表される通り、互いに関連していることが知られている。
【化４】
2018534117.tif 000008
【００６９】
この反応の反応物（遊離体および生成物）は、上の式中、矢印によって定性的に示されている通り、動的平衡状態で存在する。炭酸の解離（Ｈ２ＣＯ３  ⇔  ＣＯ２  ＋  Ｈ２Ｏ）は、典型的には、赤血球に存在する炭酸脱水酵素によって触媒されるか、または補助される。動的平衡の一般的な原理に従って、ある反応物を除去すると、ルシャトリエの原理によって、反応がシフトする。従来技術のＥＣＣＯ２Ｒシステムは、気体交換膜の使用に依存し、この膜を通り、反応物である二酸化炭素が体外の血液から気体チャンバへと拡散する。対照的に、本発明によって、少なくとも１つの望ましくない物質を、ある液体（血液）から別の液体（透析液）へと直接的に除去することができる。したがって、本発明は、気体状の望ましくない物質（例えばＣＯ２）の除去に限定されず、望ましくない物質を気相に移動させる必要はない。したがって、二酸化炭素が、本発明の方法で気相に運ばれないことが想定される。
【００７０】
一般的に、ＣＯ２が血液に運ばれる形態の１つは、カルバミノ基の形態であり、二酸化炭素は、血液中のタンパク質、主にヘモグロビンの末端アミノ基に接続する（このとき、カルバミノヘモグロビンと呼ばれる）。一般的に、カルバミノ基の生成は迅速であり、可逆的であり、酵素による触媒作用を必要としないことを理解されたい。したがって、透析液への拡散の結果、その周囲で二酸化炭素の濃度が下がると、カルバミノ形態での二酸化炭素も、血液タンパク質（例えば、ヘモグロビン）のアミノ基から迅速に放出され、その結果、ルシャトリエの原理に従って、新しい平衡が確立される。上述のように、カルバミノヘモグロビンと、溶解した二酸化炭素は、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）／Ｈ＋イオン対とも平衡状態にあるが、Ｈ２ＣＯ３を介する迅速な変換は、炭酸脱水酵素を必要とする。炭酸脱水酵素は、天然で赤血球に存在する。
【００７１】
したがって、本発明では、（ｉ）カルバミノヘモグロビンの形態でのタンパク質（ヘモグロビン）に結合したＣＯ２、（ｉｉ）遊離ＣＯ２および（ｉｉｉ）重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）／Ｈ＋といった血液中に存在する炭酸イオンの３種類全ての主要な形態を、半透膜を通って直接的または間接的に除去することができる。遊離ＣＯ２と重炭酸イオンが、濃度勾配に沿って半透膜を通過して透析液に入りこむことができるが、例えば、透析液への拡散の結果として遊離ＣＯ２の濃度が下がると、ヘモグロビンに結合したＣＯ２が優先的にヘモグロビンから放出されるようになり、その結果、ルシャトリエの原理に従って、血液中に存在する３種類の主な形態（輸送形態）の炭酸イオンの方に向かって新しい平衡が確立される。重要なことに、本発明では、二酸化炭素輸送の異なる分子部分は、除去されるために気相に運ばれる必要はない。したがって、血液と気体の接触は必要ではなく、好ましくは予期されない。本発明によって、完全に液体の形態で血液から全ての主要な輸送形態の二酸化炭素を除去することができる。透析液および血液の重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）の濃度に依存して、重炭酸イオンは、半透膜の片側で透析液の濃度勾配に沿って、半透膜の他方の側で血液の濃度勾配に沿って、血液から除去することができる。
【００７２】
本発明の観点では、これらの望ましくない物質は、濃度勾配によって透析液に移動することによって直接的に除去することができる（直接的な除去）。これに代えて、またはこれに加えて、望ましくない物質は、透析液から血液に運ばれる物質との反応によって間接的に除去することができ、これも、血液から望ましくない物質の正味の除去が得られる（間接的な除去）。例えば、水素カチオンは、透析液から血液へとＯＨ−イオンを運ぶことによって、血液から間接的に除去することができ、本発明で使用される透析液のｐＨが、典型的には、治療される血液のｐＨよりもアルカリ性であるため、これが達成される。他の望ましくない物質、例えば、炭酸、炭酸イオン、炭酸水素イオンも、透析液から血液へと物質を運ぶことと、重炭酸イオンの平衡に対する影響によって、間接的に除去することができる。
【００７３】
二酸化炭素を気相で除去する従来技術のシステムとは対象的に、本発明は、液体に可溶性の物質を除去することができる。これらの物質には、水に可溶性である限り、任意の種類のイオンが含まれ、特に、水素カチオンおよび重炭酸イオンが挙げられる。したがって、本発明は、従来技術のＥＣＣＯ２Ｒ方法よりも血液からのさらに完全な、したがって、さらに効率的な代謝物の除去を可能にする。本発明の二酸化炭素除去の機構によって、溶解した気体をある液相から別の液相へと拡散することができる。
【００７４】
２つのチャンバを備える透析ユニットは、以下に詳細に記載されるとおり、適切に本発明の方法で使用することができる。第１のチャンバは、血液を受け入れるのに適している。第１のチャンバは、適切には、入口（血液が入るためのもの）と出口（血液が出るためのもの）を有する。
【００７５】
血液は、透析ユニットが本発明の方法に使用される場合、ｐＨがｐＨ７．３５〜７．４５、好ましくは７．３６〜７．４４、より好ましくは７．３７〜７．４３、より好ましくは７．３８〜７．４２、より好ましくは７．３９〜７．４１の範囲、最も好ましくは約７．４０になったときに第１のチャンバ（出口）を出ることが望ましい。
【００７６】
好ましくは、血液は、第１のチャンバ（出口）を出た後、ヒトまたは動物の体に戻される。適切な配管および接続は、当該技術分野で知られており、本発明の観点で使用することができる。
【００７７】
場合により、血液から気泡（もしあれば）を、すなわち、第１のチャンバ（出口）から出た後、ヒトまたは動物の体に血液を再び導入する前の段階で、除去することが予期される。この目的のために、１つまたは少なくとも１つの気泡捕捉部を第１のチャンバの背後に配置してもよい。これは、この方法の少なくとも一部の間に、血液も気体または気体が飽和した液体または気体が超飽和した液体にさらされるときに、特に適している。
【００７８】
透析液
本発明の透析液は、水性液体、すなわち、水を含む液体である。本発明に適した透析液は、以下を特徴とする：
（ｉ）ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲であり、
（ｉｉ）少なくとも１種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲であることを特徴とし、
（ｉｉｉ）Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上である。
【００７９】
緩衝剤、緩衝能およびｐＨに関するこれらの条件は、本明細書では「フレームワーク条件」とも呼ばれる。このフレームワークの中で、以下に記載する通り、特定の条件を適切に選択してもよい。
【００８０】
１２ｍｍｏｌ／ｌ以上のＨ＋イオンに対する緩衝能は、典型的には、血漿の緩衝化（ｐＨ７．４５；実施例１を参照）を超える緩衝能である。したがって、本発明では、透析液の緩衝能は、典型的には、血漿の緩衝化（ｐＨ７．４５）を超える。言い換えると、透析液の緩衝能は、典型的には、Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上である。
【００８１】
一般的に、本発明によれば、透析液は、少なくとも１種類の緩衝剤、典型的には少なくとも２種類の緩衝剤を含む。一般的に緩衝化された透析液の使用、またはより好ましくは本発明によって具体的に定義される透析液の使用によって、血液にとって有害ではないｐＨ範囲で二酸化炭素の除去を行うことができる。このことは、透析液の実際のイオンに対する緩衝能が、緩衝剤が含まれていない場合よりもかなり高いときに成り立つ。前記少なくとも１種類の緩衝剤は、透析液の緩衝能を与えるか、またはこれに寄与する。本願発明者らは、透析液の使用（従来のＣＯ２除去システムのスイープガスとは対照的に）が、透析液のｐＨを許容されるｐＨ範囲内に維持するのに適していることを発見した。
【００８２】
Ｈ＋イオンに対する緩衝能
本発明の観点で、「Ｈ＋イオンに対する緩衝能」または「緩衝能」は、所与の液体がＨ＋イオンの添加を緩衝化する能力を表す抽象的な値である。「Ｈ＋イオンに対する緩衝能」との用語は、それぞれの液体（水溶液）の固有の特性である。血漿は、例えば、このような液体である。血漿の緩衝能の決定は、遠心分離工程を必要とする。遠心分離によって、血小板を含む血液細胞がペレット化し、上澄みが血漿と呼ばれる。このような遠心分離を実施例１に記載する。血液を遠心分離するのに適した条件、したがって、血漿を調製するのに適した条件は、当該技術分野で知られている。
【００８３】
正確には、「Ｈ＋イオンに対する緩衝能」という用語は、６．５より低いｐＨに達することなく、特定の量のＨ＋イオンを緩衝化する能力を指す。「６．５より低いｐＨに達することなく」は、適切に混合した液体のｐＨがｐＨ６．５より小さな値に達しないことを意味する。したがって、緩衝能の実際の評価には、十分に混合することが重要である。したがって、本明細書で使用される場合、本発明の透析液の観点では、「Ｈ＋イオンに対する緩衝能」という用語は、単にｐＨが６．５以上の液体に使用することができる。本明細書で定義される場合、ｐＨが６．５の溶液は、Ｈ＋イオンに対する緩衝能がゼロｍｍｏｌ／ｌ（０ｍｍｏｌ／ｌ）であろう。本発明の透析液は全て、すなわち、本明細書で定義される場合、６．５より大きなｐＨを有し、したがって、Ｈ＋イオンに対する緩衝能を有する。緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ  Ｈ＋イオン以上である場合、それぞれの液体（透析液）は、本発明のＨ＋イオンに対する緩衝能を有する。より好ましいのは、これより大きな緩衝能であり、すなわち、Ｈ＋イオンに対する緩衝能が、１２ｍｍｏｌ／ｌ以上、１４ｍｍｏｌ／ｌ以上、１６ｍｍｏｌ／ｌ以上、１８ｍｍｏｌ／ｌ以上、２０ｍｍｏｌ／ｌ以上、２２ｍｍｏｌ／ｌ以上、２４ｍｍｏｌ／ｌ以上、２６ｍｍｏｌ／ｌ以上、２８ｍｍｏｌ／ｌ以上、３０ｍｍｏｌ／ｌ以上、３２ｍｍｏｌ／ｌ以上、３４ｍｍｏｌ／ｌ以上、３６ｍｍｏｌ／ｌ以上、３８ｍｍｏｌ／ｌ以上、４０ｍｍｏｌ／ｌ以上、４２ｍｍｏｌ／ｌ以上、４４ｍｍｏｌ／ｌ以上、４６ｍｍｏｌ／ｌ以上、４８ｍｍｏｌ／ｌ以上、５０ｍｍｏｌ／ｌ以上である。したがって、本発明の透析液は、典型的には、Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上、例えば、１２ｍｍｏｌ／ｌより大きい。好ましい緩衝能は、１２〜５０ｍｍｏｌ／ｌ、１２ｍｍｏｌ／ｌより大きく４０ｍｍｏｌ／ｌまで、１３〜３０ｍｍｏｌ／ｌ、１４〜２５ｍｍｏｌ／ｌ、１５〜２４ｍｍｏｌ／ｌ、１６〜２３ｍｍｏｌ／ｌ、１７〜２２ｍｍｏｌ／ｌ、１８〜２１ｍｍｏｌ／ｌ、１９〜２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲にある。
【００８４】
少なくとも１２ｍｍｏｌ／ｌの緩衝能があれば、多量のＨ＋（プロトン）を除去することができるという利点を有する。緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ未満である場合、このような多量のＨ＋（プロトン）を除去するには、極端に高いｐＨ値が必要であった。このような高いｐＨ値は、血液にとって不都合なものであった。したがって、少なくとも１２ｍｍｏｌ／ｌの緩衝能があれば、血液にとって有害ではないｐＨ値で、多量のＨ＋（プロトン）を除去することができる。
【００８５】
緩衝能は、単にそれぞれの液体のｐＨに依存するのではなく、液体の組成（前記液体中の緩衝剤化合物の存在および濃度）によって影響を受ける。
【００８６】
Ｈ＋イオンに対する緩衝能は、「ｍｍｏｌ／ｌ」単位での数値として示される。本発明によれば、Ｈ＋イオンに対する緩衝能（ｍｍｏｌ／ｌ単位での緩衝能）は、以下の４工程のアッセイによって決定される。
【００８７】
１．導入部分の注釈として、このアッセイは、ｐＨが本発明の透析液のｐＨ範囲である、すなわち、ｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０、またはその部分範囲にある所与の液体（透析液または透析液候補物質）のＨ＋イオンに対する緩衝能を決定するのに適している。したがって、第１の工程では、所与の液体が、この範囲内のｐＨを有するかどうかを試験する。そうなっていない場合には、所与の液体は、本発明の透析液ではない（さらなる試験の必要はない）。しかし、そうなっている場合には、所与の液体の緩衝能は、以下の工程２および３によって決定される。
【００８８】
２．この液体に対し、ＨＣｌを用いた滴定を行う。特に、０．１Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶液を撹拌して確実に混合し、ｐＨを連続して監視し、滴定を行った液体のｐＨが実際に最終値のｐＨ６．５に達したら、滴定を止める。言い換えると、ｐＨが６．５に達したら滴定を止める。ｐＨ６．５に達するまでに添加したＨＣｌの量に基づき、緩衝能（ｍｍｏｌ／ｌ単位でのＨ＋イオン）を計算する。ＨＣｌが強酸であり、共通の一般的な知識によれば、水溶液中で完全に溶解するため、このことが可能である。したがって、０．１Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍｏｌ／ｌ）は、０．１ｍｏｌ／ｌの溶解したＣｌイオンと、０．１ｍｏｌ／ｌの溶解したＨ＋イオンを含む。所与の液体が滴定によってｐＨ６．５に達するのに必要なＨＣｌの体積に基づき、この体積の透析液によって緩衝化されるＨ＋イオンの量を計算することができる。このアッセイに使用される所与の液体の量が１リットルである場合、１リットルの透析液によって緩衝化されるＨ＋イオンの量（ｍｍｏｌ／ｌ単位での緩衝能）が直接得られる。このアッセイに使用される所与の液体の定義される量が１リットルより多いか、または１リットルより少ない場合、１リットルの透析液によって緩衝化可能なＨ＋イオンの量（ｍｍｏｌ／ｌ単位での緩衝能）は、単純な算数計算によって得ることができる。
【００８９】
３．工程２で決定される緩衝能（ｍｍｏｌ／ｌ）を対照値と比較する。適切な対照値は、１０ｍｍｏｌ／ｌ、１１ｍｍｏｌ／ｌ、１２ｍｍｏｌ／ｌ、１３ｍｍｏｌ／ｌ、１４ｍｍｏｌ／ｌであり、ここで、１２ｍｍｍｏｌ／ｌがきわめて好ましい。または、対照値は、ヒトまたは動物（ブタ、マウス）の血液の緩衝能によって表される。この場合には、血漿の緩衝能は、上の工程２に記載される通りに決定される。
【００９０】
４．所与の溶液の緩衝能（ｍｍｏｌ／ｌ）が対照値（ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合、所与の溶液は、本発明の緩衝能を有すると判定される。
【００９１】
緩衝能を決定するためのアッセイでは、全てのｐＨ測定および滴定は、室温で行われる（全ての溶液および装置の温度、周囲温度）。上のアッセイは、直接的であり、本明細書の助言および共通の一般的な知識に基づいて最小限の努力をすれば当業者が行うことができる。これにより、所与の溶液の緩衝能は、過度な負荷なく、容易に、信頼性高く決定することができる。
【００９２】
緩衝能決定の一例は、本発明で定義される通り、以下の実施例１に与えられる。この実施例に示されるように、ｐＨが７．４５の血漿は、典型的には、緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌである。しかし、他の供給源（他の種および他の個人）由来の血漿が異なる緩衝能を有することは考えられる。他の想定可能な血漿の緩衝能は、３〜３０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは４〜２５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは５〜２０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは６〜１９ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは７〜１８ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは８〜１７ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは９〜１６ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１０〜１５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１１〜１４ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１２〜１３ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。
【００９３】
本発明の透析液が、典型的には、血漿の緩衝能を超える緩衝能を有することが好ましい。個人（例えば、患者）の血液が本発明のプロセスまたは方法で処理される場合、Ｈ＋イオンに対する緩衝能は、好ましくは、この個人（例えば、患者）の血液の緩衝能を超えるように選択される。
【００９４】
透析液のｐＨ
透析液の好ましいｐＨ範囲としては、ｐＨ８．０〜ｐＨ１０．５、ｐＨ８．０〜ｐＨ１０．０、ｐＨ８．０〜ｐＨ９．５、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０が挙げられる。したがって、透析液中に存在する少なくとも１種類の緩衝剤の少なくとも１つのｐＫａ値は、ｐＨ７．０〜ｐＨ１１．０、ｐＨ８．０〜１０．５、８．０〜１０．０、８．０〜９．５、好ましくは８．０〜９．０の範囲である。１種類より多い緩衝剤が存在する場合、それぞれのｐＫａ値が上の範囲または部分範囲にあることが好ましい。少なくとも１種類の緩衝剤が、１つより多いｐＫａ値を有する場合、少なくとも１つのｐＫａ値、好ましくは、１つより多いｐＫａ値は、上の範囲または部分範囲にある。少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲にある任意の緩衝剤は、所望なｐＨ範囲で緩衝化するのに理論的に適している。しかし、本発明の観点で、緩衝剤は、透析を受けるヒトまたは動物に非毒性であるか、または望ましくない副作用を生じないように選択されなければならない。特に適切な緩衝剤は、炭酸イオン／重炭酸イオン系、Ｔｒｉｓおよび水溶性タンパク質（好ましくはアルブミン）であり、全て本明細書で上に定義した通りである。透析液の別の適切なｐＨ値は、ｐＨ７．７５〜ｐＨ９．０の範囲である。一般的に、好ましいｐＨ値は、ｐＨ７．７５〜ｐＨ９．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０、好ましくはｐＨ８．１〜ｐＨ８．９、好ましくはｐＨ８．２〜ｐＨ８．８、好ましくはｐＨ８．３〜ｐＨ８．７、より好ましくはｐＨ８．４〜ｐＨ８．６の範囲であり、最も好ましくはｐＨ８．５またはｐＨ８．５付近である。これらは一般的な好ましい範囲および部分範囲であることを注記することが重要である。具体的な目的のために、例えば、具体的な患者サブグループ由来の血液を処理するために、以下に記載する通り、代替的な異なる範囲または部分的に外れた範囲が好ましい場合がある。ｐＨは、本明細書で想定される範囲内の緩衝物質、例えば、重炭酸イオンおよびヘモグロビンの量または濃度によって調節することができ、および／または酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムの添加によって調節することができる。
【００９５】
重炭酸イオンおよび水素カチオン、および水性液体のｐＨに影響を与え得るイオンまたは物質を含む他の低分子は、本発明の方法の間に半透膜を通り抜けることができる。したがって、透析液のｐＨは、血液を透析液と接触させる処理工程の間ずっと一定のままであるとは限らない。したがって、正確な意味では、本記載で定義される透析液のｐＨは、好ましくは、血液を接触させる直前の段階、例えば、本明細書に記載する透析ユニットの第２のチャンバに透析液が入る段階の透析液について定義される。
【００９６】
透析液に含まれる緩衝剤
透析液に含まれる適切な緩衝剤としては、特に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ、ＴＨＡＭ）、炭酸イオン／重炭酸イオン、水溶性タンパク質、好ましくはアルブミンのいずれか１つ以上が挙げられる。
【００９７】
−重炭酸イオンは、酸性度（ｐＫａ）が１０．３であることを特徴とする（共役塩基は炭酸イオン）。したがって、重炭酸イオンを含有する水溶液中、溶液のｐＨに依存して、炭酸イオンも同様に存在してもよい。便宜上、「炭酸イオン／重炭酸イオン」という表現は、本明細書では、重炭酸イオンと、その対応する塩基である炭酸イオンの両方を指すために使用される。「炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度」または「（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度」などは、本明細書では、炭酸イオンと重炭酸イオンの合計濃度を指す。例えば、「２０ｍＭの炭酸イオン／重炭酸イオン」は、重炭酸イオンとその対応する塩基である炭酸イオンの合計濃度が２０ｍＭの組成物を指す。重炭酸イオンと炭酸イオンの比率は、典型的には、組成物のｐＨによって示されるだろう。
【００９８】
重炭酸イオンおよび水素カチオンと、水性液体のｐＨに影響を与え得るイオンまたは物質を含む他の低分子は、本発明の方法の間に半透膜を通り抜けることができる。したがって、正確な意味では、本記載で定義される透析液の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、好ましくは、血液を接触させる直前の段階、例えば、本明細書に記載する透析ユニットの第２のチャンバに透析液が入る段階の透析液について定義される。
【００９９】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、通常は、「Ｔｒｉｓ」と呼ばれる。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、「ＴＨＡＭ」としても知られる。Ｔｒｉｓは、式（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２を有する有機化合物である。Ｔｒｉｓの酸性度（ｐＫａ）は、８．０７である。Ｔｒｉｓは、非毒性であり、アシドーシスをｉｎ  ｖｉｖｏで治療するために以前から使用されている（例えば、Ｋａｌｌｅｔら、Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｒｅｓｐ．ａｎｄ  Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６１：１１４９−１１５３；Ｈｏｓｔｅら、Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１８：３０３−７）。Ｔｒｉｓを含む水溶液中、溶液のｐＨに依存して、対応する塩基が同様に存在してもよい。便宜上、「Ｔｒｉｓ」という表現は、本明細書では、その内容が他の意味を示さない限り、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと、その対応する塩基の両方を指すために使用される。例えば、「２０ｍＭのＴｒｉｓ」は、Ｔｒｉｓとその対応する塩基の合計濃度が２０ｍＭの組成物を指す。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと、その対応する塩基の比率は、組成物のｐＨによって示されるだろう。Ｔｒｉｓおよびその共役塩基と、水性液体のｐＨに影響を与え得るイオンまたは物質を含む他の低分子は、本発明の方法の間に半透膜を通り抜けることができる。したがって、正確な意味では、本記載で定義される透析液のＴｒｉｓの濃度は、好ましくは、血液を接触させる直前の段階、例えば、本明細書に記載する透析ユニットの第２のチャンバに透析液が入る段階の透析液について定義される。
【０１００】
水溶性タンパク質は、少なくとも１つのイミダゾール（ヒスチジン側）鎖および／または少なくとも１つのアミノ基（リシン）側鎖または少なくとも１つのスルフヒドリル（システイン）側鎖を有する場合、本発明の目的に適している。これらの側鎖は、典型的には、ｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲である。少なくとも１０ｇ／ｌのタンパク質が、本発明の透析液の範囲内のｐＨ（例えば、ｐＨ８．０）を有する水溶液に可溶性である場合、タンパク質は、水溶性の定義に入る。本発明の観点できわめて好ましい水溶性タンパク質は、以下に定義されるアルブミンである。
【０１０１】
−アルブミンは、本発明の観点で好ましい水溶性タンパク質である。一般的に、アルブミンは、典型的にはそれぞれのｐＫａ値を有するいくつかのアミノ酸側鎖に起因して、所望なｐＨ範囲で良好な緩衝能を有する。本発明では、アルブミンは、好ましくは、ヒトまたは動物の血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン、動物アルブミン（例えば、ウシ血清アルブミン）、または遺伝子操作されたアルブミン、またはこれら任意の１つ以上の混合物である。アルブミンと、少なくとも１つのさらなる担体物質とを含む混合物も可能である。いかなる場合でも、本明細書で明記されるアルブミン濃度は、１種類のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）が使用されるか、またはさまざまな種類のアルブミンの混合物が使用されるかによらず、アルブミンの合計濃度を指す。本発明で使用される透析液は、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミン、好ましくは１５〜３０ｇ／ｌのアルブミン、好ましくは２０〜２５ｇ／ｌのアルブミン、最も好ましくは３０ｇ／ｌまたは約３０ｇ／ｌのアルブミンを含む。アルブミン濃度は、％値として示すことができる。すなわち、２０ｇ／ｌのアルブミンは、約２％のアルブミン（重量／体積）に対応する。アルブミンは、本発明の透析液中の第２の緩衝剤である。透析液中のアルブミンは、その緩衝能に寄与し、カルバミノ基の形態で炭酸イオンに結合する。アルブミンが液体（例えば、血液）を適切に緩衝化することができるｐＨ範囲は、例えば、生化学の教科書から当該技術分野でよく知られている。透析液中にアルブミンが存在すると、タンパク質に結合した物質の血液からの除去が容易になる。水素カチオン、二酸化炭素および毒素などの化合物に吸着し、または結合する特性という観点で、アルブミンは、さらに一般的に、吸着体または吸着体分子とも呼ぶことができる。
【０１０２】
上述の種類の望ましくない物質に結合するためのアルブミンの適合性、したがって、体外の二酸化炭素除去および血液ｐＨの調節のための方法への適合性に加え、本発明のように、透析液中にアルブミンが存在すると、タンパク質に結合した毒素の除去がさらに可能になるか、または改良される。この目的のために、透析液中に存在するアルブミンの能力を探求することができる。一般的に、アルブミンは、結合していない毒素に結合することが知られており、この特性は、アルブミンが透析液中に存在するときに利用することができ、したがって、半透膜を通り抜け、血液から透析液へと移動する毒素の結合を可能にする。この方法は、「アルブミン透析」と呼ばれる（例えば、その全体が本明細書に参考として組み込まれるＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号を参照）。
【０１０３】
好ましくは、緩衝剤は、ＣＯ２を生成しない緩衝剤である。一般的に、緩衝剤は、ＣＯ２を生成する緩衝剤、例えば、炭酸イオン／重炭酸イオンと、ＣＯ２を生成しない緩衝剤、例えば、アルブミン、ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓ、リン酸塩緩衝液などに分類することができる。ＣＯ２を生成する緩衝剤は、例えば、血液中でＣＯ２を生成することができる緩衝剤である。Ｈ＋（プロトン）が、ＣＯ２を生成する緩衝剤、例えば炭酸イオン／重炭酸イオンの使用によって除去される場合、血液中でＣＯ２が生成するリスクがある。このリスクは、ＣＯ２を生成しない緩衝剤を使用してＨ＋（プロトン）を除去することによって避けることができる。したがって、ＣＯ２を生成しない緩衝剤の利点は、この緩衝剤がＣＯ２に変換され得ないこと（またはＣＯ２を生成しない緩衝剤に由来してＣＯ２が生成され得ないこと）である。
【０１０４】
好ましくは、ＣＯ２を生成しない緩衝剤は、アルブミン、ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓおよびリン酸塩緩衝液から選択される。これらのＣＯ２が生成しない緩衝剤を組み合わせ、例えば（ｉ）アルブミンとＴｒｉｓ；（ｉｉ）アルブミンとＴＨＡＭ；（ｉｉｉ）アルブミンとリン酸塩緩衝液；（ｉｖ）アルブミン、ＴｒｉｓおよびＴＨＡＭ；（ｖ）アルブミン、Ｔｒｉｓとリン酸塩緩衝液；（ｖｉ）アルブミン、ＴｒｉｓおよびＴＨＡＭ；（ｖｉｉ）アルブミン、ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓおよびリン酸塩緩衝液；（ｖｉｉｉ）ＴＨＡＭとＴｒｉｓ；（ｉｘ）ＴＨＡＭとリン酸塩緩衝液；（ｘ）Ｔｒｉｓとリン酸塩緩衝液；または（ｘｉ）ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓおよびリン酸塩緩衝液を含む透析液を得ることもできる。より好ましくは、ＣＯ２を生成しない緩衝剤は、アルブミンである。
【０１０５】
したがって、本明細書に記載するように、透析液がアルブミンを含むことが好ましい。
【０１０６】
透析液が、３０ｍｍｏｌ／ｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含むことも好ましい。より好ましくは、透析液は、２５ｍｍｏｌ／ｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含む。さらにより好ましくは、透析液は、２０ｍｍｏｌ／ｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含む。最も好ましくは、透析液は、１０ｍｍｏｌ／ｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含む。
【０１０７】
上述のように、高濃度の炭酸イオン／重炭酸イオンは、血液中でＣＯ２を生成するリスクを高め、したがって、ＣＯ２の「除去」を妨害する。従来、従来技術で記載される方法を用い、多量の重炭酸イオンを除去していたが、Ｈ＋（プロトン）は、例え除去されたとしても、非常に少量だけが除去された。しかし、ＣＯ２の構成要素として重炭酸イオンのみが除去される場合、Ｈ＋（プロトン）が血液中に残り、血液のｐＨ値は低いままである（すなわち、アシドーシスが継続する）か、または血液のｐＨ値がさらに低下する（すなわち、アシドーシスがさらに強められる）。
【０１０８】
本発明では、対照的に、透析流体（ｉ）は、高いｐＨ値を有し、（ｉｉ）Ｈ＋（プロトン）のための緩衝液を含む。それによって、Ｈ＋（プロトン）を血液から除去（「中和」）することができ、透析液の低い重炭酸イオン濃度（好ましくは、血液中の重炭酸イオン濃度より低いこと）に起因して、重炭酸イオンを血液から除去することができる。
【０１０９】
したがって、透析液が炭酸イオン／重炭酸イオンを含まないことがさらに好ましいだろう。さらにより好ましくは、透析液は、ＣＯ２を生成する緩衝剤を含まない。これは、特に、単回通過の透析液（透析器を一回だけ通過し、すなわち、このような透析液は、典型的には、リサイクル／再生されない）に適用され、透析器に最初に入ったときに、複数回通過の透析液（透析器を１回より多く通過し、すなわち、このような透析液は、典型的には、リサイクル／再生される）に適用される。複数回通過の透析液では、血液から除去される重炭酸イオンは、重炭酸イオンが透析流体に添加されない場合でも、透析液中に蓄積することがある。したがって、血液から除去され、複数回通過の透析液中に蓄積した重炭酸イオンの濃度は、３０ｍｍｏｌ／ｌを超えないことが好ましく、より好ましくは、複数回通過の透析液中の重炭酸イオンの濃度は、２５ｍｍｏｌ／ｌを超えず、さらにより好ましくは、複数回通過の透析液中の重炭酸イオンの濃度は、２０ｍｍｏｌ／ｌを超えず、最も好ましくは、複数回通過の透析液中の重炭酸イオンの濃度は、１０ｍｍｏｌ／ｌを超えない。
【０１１０】
炭酸イオン／重炭酸イオンの適切な合計濃度（両物質を合わせた濃度）は、０〜４０ｍｍｏｌ／ｌである。透析液中に炭酸イオン／重炭酸イオンが存在することは、透析液の緩衝能に寄与する。しかし、炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が低いほど、血液からのＣＯ２の除去が良好になる。したがって、炭酸イオン／重炭酸イオンを含まない透析液、または炭酸イオン／重炭酸イオンを添加しない透析液を使用することが望ましい場合がある。重炭酸イオンが液体（例えば、血液）を適切に緩衝化することができるｐＨ範囲は、例えば、生化学の教科書から当該技術分野でよく知られている。本発明の透析液が調製されるとき、重炭酸イオンは、任意の塩（例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）の形態で添加されてもよく、または場合により炭酸脱水酵素存在下、二酸化炭素を導入し、所望な場合、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の添加によってｐＨを調節することによって間接的に添加されてもよく、水酸化ナトリウムがきわめて好ましい。塩の形態で添加する場合には、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムがきわめて好ましい。または、カリウム塩、またはカリウム塩とナトリウム塩の混合物を使用してもよい。高いｐＨ（例えば、ｐＨ１１まで）で透析液に添加するのに特に有用な塩は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。一般的に、透析液中の好ましい（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、本発明の方法において第２のチャンバに入る段階について言及すると、１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１５〜３５ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは２０〜３０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは３０ｍｍｏｌ／ｌまたは約３０ｍｍｏｌ／ｌである。これらが一般的な好ましい範囲および部分範囲であることを注記することが重要である。具体的な目的のために、例えば、具体的な患者サブグループ由来の血液を処理するために、以下に記載する通り、代替的な異なる範囲または部分的に外れた範囲が好ましい場合がある。代替的な適切な（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、０〜４０ｍｍｏｌ／ｌ、または０ｍｍｏｌ／ｌより多く４０ｍｍｏｌ／ｌまで、好ましくは５〜３５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１０〜３０ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは１５〜２５ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは２５ｍｍｏｌ／ｌまたは約２５ｍｍｏｌ／ｌである。透析液がリサイクルされる場合、第２チャンバに透析液が入る前に、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が決定され、所望な場合には調節される。一般的に、４０ｍｍｏｌ／ｌを超える（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、あり得る副作用の観点から望ましくない。
【０１１１】
適切なＴｒｉｓ濃度は、０〜４０ｍｍｏｌ／ｌ、または０ｍｍｏｌ／ｌより大きく、３０ｍｍｏｌ／ｌまで、好ましくは５〜２５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１０〜２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは約１５ｍｍｏｌ／ｌである。代替的な適切なＴｒｉｓ濃度は、０〜３８ｍｍｏｌ／ｌ、または０〜２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。
【０１１２】
アルブミンの適切な濃度は、１０〜６０ｇ／ｌ（すなわち、１〜６ｇ／１００ｍｌ）である。本記載では、ｇ／ｌおよびｇ／１００ｍｌは、体積（アルブミンを含有する液体の最終的な体積）あたりのグラム数を指す。
【０１１３】
好ましくは、アルブミンは、透析液中に存在する唯一の緩衝剤ではない。したがって、好ましくは、アルブミンに加え、炭酸イオン／重炭酸イオンまたはＴｒｉｓのいずれかが存在する。本発明の好ましい透析液は、（ｉ）炭酸イオン／重炭酸イオンと（ｉｉ）アルブミンの両方、または（ｉ）Ｔｒｉｓと（ｉｉ）アルブミンの両方を含む。特に、透析液に炭酸イオン／重炭酸イオンが添加されない（すなわち、透析液中の炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が０ｍｍｏｌ／ｌまたはほぼ０ｍｍｏｌ／ｌである）場合、透析液中にＴｒｉｓとアルブミンの両方が存在することが好ましい。または、Ｔｒｉｓは、透析液中に含まれる唯一の緩衝剤である。
【０１１４】
上の範囲および濃度のＴｒｉｓ、炭酸イオン／重炭酸イオンとアルブミンは、全て本発明で組み合わせることができる。
【０１１５】
透析液の実施形態に関連するさらなる特性
透析液は、典型的には、水を含む。典型的には、透析液の５０％（体積／体積）より多く、６０％（体積／体積）より多く、７０％（体積／体積）より多く、８０％（体積／体積）より多く、または９０％（体積／体積）より多くが水である。他の水混和性液体も、透析液に含まれていてもよい。
【０１１６】
本発明は、望ましくない物質を除去するための方法だけではなく、上述の目的に適した透析液自体を除去するための方法を提供する。本明細書に記載される任意および全ての特定の透析液が、本発明の発明特定事項である。
【０１１７】
好ましくは、アルブミンは、透析液中に存在する唯一の緩衝剤ではない。したがって、好ましくは、アルブミンに加え、炭酸イオン／重炭酸イオンまたはＴｒｉｓのいずれかが存在する。本発明の好ましい透析液は、（ｉ）炭酸イオン／重炭酸イオンと（ｉｉ）アルブミンの両方、または（ｉ）Ｔｒｉｓと（ｉｉ）アルブミンの両方を含む。代替的な好ましい透析液は、唯一の緩衝液としてＴｒｉｓを含み、すなわち、添加された炭酸イオン／重炭酸イオンまたはアルブミンを含有しない。
【０１１８】
一般的に、炭酸イオン／重炭酸イオン、アルブミンおよびＴｒｉｓは、緩衝剤であり、したがって、全て、ｐＨを所望の範囲内に維持するのに貢献する。これらの緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が上に定義したｐＨ範囲にある。
【０１１９】
血液をさらし始める（第２のチャンバに入る）ときに、常に透析液を所望のｐＨに維持することは必要ではない。特に、透析液がリサイクルされる場合には、以下に記載される通り、ｐＨおよび（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、時間経過に伴って変動してもよい。しかし、第２のチャンバに入る段階で、透析液は、特定のｐＨおよび重炭酸イオン／アルブミン濃度と一致するように調節される。例えば、透析液が第２のチャンバに入る前に、少なくとも１つのｐＨ測定装置によってｐＨを測定することができる。場合により、ｐＨは、少なくとも１つのｐＨ測定装置によってさらに測定することができる。
【０１２０】
本発明に有用な第１の特定の透析液は、０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオン（好ましくは１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオン）と、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミン（すなわち、１〜６ｇ／１００ｍｌのアルブミン）とを含み、ｐＨがｐＨ７．７５〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ１０．０、より好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲である。好ましい炭酸イオン／重炭酸イオン濃度は、上に明記した通りである。
【０１２１】
本発明に有用な第２の特定の透析液は、０〜４０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ（好ましくは１〜２０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ）と、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミン（すなわち、１〜６ｇ／１００ｍｌのアルブミン）とを含み、ｐＨがｐＨ７．７５〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ１０．０、より好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲である。好ましいＴｒｉｓ濃度は、上に明記した通りである。
【０１２２】
本発明に有用な第３の特定の透析液は、０〜４０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ（好ましくは１〜２０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ）を含む。好ましいＴｒｉｓ濃度は、上に明記した通りである。適切な緩衝能は、一般的に、ｐＨが比較的高いときは、Ｔｒｉｓ緩衝化透析液について与えられる。したがって、追加の緩衝剤、例えば、炭酸イオン／重炭酸イオンおよびアルブミンが存在しない場合は、透析液のｐＨは、適切には、特に高く、例えば、８．５〜１１．０、または９．０〜１０．５、好ましくは９．０〜１０．０である。
【０１２３】
透析液は、血液に移動するための他の膜透過性低分子、所望な場合、例えば、グルコースも含んでいてもよい。
【０１２４】
好ましくは、透析液は、カルシウム（Ｃａ２＋）イオンを含む。遊離カルシウムイオンのみを含む従来技術の透析液とは対照的に、カルシウムイオンは、本発明の透析液では、アルブミンに少なくとも部分的に結合している。一般的に、さらに高いｐＨ値では、さらに多くのカルシウムがアルブミンに結合し、血液との交換に利用可能な量が少なくなる。したがって、本発明のアルブミンを含有する透析液は、技術常識の透析液から知られているカルシウム濃度よりも高濃度のカルシウムを含む。特に、アルブミンを含有する透析液のカルシウムイオン濃度は、１．７ｍｍｏｌ／ｌ以上である。利用可能な十分な遊離カルシウムを与えるために、すなわち、血液中の遊離カルシウムイオン濃度を下げないために、このことが望ましい（実施例３を参照）。
【０１２５】
好ましくは、透析液は、２〜４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、より好ましくは２．４〜２．６ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオンを含む。カルシウムイオンは、任意の適切な塩の形態で、例えば、塩化カルシウムの形態で添加することができる。透析液にカルシウムを添加することは、血液もカルシウムを含むため、有益である。透析液中にカルシウムが存在することで、血液から透析液へのカルシウムイオンの望ましくない正味の流れ（漏れ）を防ぐ。カルシウムイオンは、（非常に）塩基性のｐＨで沈殿し得ることが知られている。しかし、カルシウムの存在は、半透膜によって透析液から分離された血液と接触しているとき、透析液の最大ｐＨ値が９．０であるという点で、本発明に適合しない。透析液のｐＨが１０を超える場合、カルシウムイオン（およびその他）などの一部のイオンは不溶性になる。したがって、透析液のｐＨが９を超える場合、カルシウムイオン（および／または他の不溶性イオン）が存在しないことが好ましい。患者が、このようなイオンの欠乏状態にならないために、透析液のｐＨがこの範囲にある場合には、患者の血液に直接的に注入すべきである。
【０１２６】
好ましくは、透析液は、透析される血液のモル浸透圧濃度と実質的に同じモル浸透圧濃度であることを特徴とする。
【０１２７】
上述のことに加え、炭酸脱水酵素を透析液に加えてもよく、または炭酸脱水酵素が透析液中に存在していてもよい。炭酸脱水酵素は、二酸化炭素から重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）とＨ＋イオンへの可逆的な反応を促進する酵素である。炭酸脱水酵素を体外の血液回路に添加してもよい。第１または第２のチャンバの内側表面を炭酸脱水酵素でコーティングすることも可能である。一般的に、上述の態様に加え、本発明の生理学的な目的に適した透析液は、好ましくは、所望な電解質、栄養分および緩衝物を十分な濃度で含み、その結果、患者の血液中のレベルを、例えば、正常な生理学的な値になるように調節することができるか、または任意の他の望ましい値または所定の値に調節することができる。本発明の透析液の任意構成要素としては、電解質が挙げられ、好ましくは、糖類および／または塩類（アニオン／カチオン／双性イオン）から選択される。典型的なカチオンとしては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、カリウムイオンおよびナトリウムイオンが挙げられる。典型的なアニオンとしては、塩素アニオン、ＨＣＯ３−、Ｈ２ＣＯ３、ＨＰＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−が挙げられる。典型的な双性イオンとしては、アミノ酸（例えば、ヒスチジン）およびペプチド、または果実酸の塩が挙げられる。
【０１２８】
好ましくは、透析液は、酢酸が添加されておらず、酢酸イオンが添加されていない。好ましくは、透析液中の酢酸を合わせた濃度は、４ｍｍｏｌ／ｌ未満、３ｍｍｏｌ／ｌ未満、２ｍｍｏｌ／ｌ未満、１ｍｍｏｌ／ｌ未満、最も好ましくは０ｍｍｏｌ／ｌである。
【０１２９】
透析液を目的に適合させる
本発明で使用される透析液の一般的な汎用性という観点で、すなわち、血液ｐＨを調節するための適合性および二酸化炭素を血液から直接的または間接的に除去するための適合性、およびこれらの組み合わせという観点で、透析液は、具体的に、または主に特定の目的に対処するように設計することができる。例えば、透析液は、血液ｐＨを調節するという目的、または二酸化炭素を直接的または間接的に除去するという目的のために設計されてもよい。この観点で、透析液の設計および適合という用語は、相互に置き換え可能に用いられ、半透膜を介して血液にさらす直前の（すなわち、第２のチャンバに入る段階の）透析液を指す。
【０１３０】
例えば、代謝性アシドーシスを患う被験体由来の血液が本発明の方法に供されるとき、典型的には、二酸化炭素の除去は望ましくないか、または適応がなくてもよいが、ｐＨを調節することが望ましいだろう。好ましくはＨ＋イオンを除去することによって、ＣＯ２は、重炭酸イオンの製造源として機能する。別の例では、呼吸性アシドーシスを患う被験体由来の血液が本発明の方法に供されるとき、典型的には、ｐＨを調節し、二酸化炭素を除去することが望ましいだろう。本発明で使用される透析液は、本明細書に記載する透析液の一般的なフレームワークの範囲内で、このような目的に適合させることができる。
【０１３１】
透析液および血液の重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）の濃度に依存して、重炭酸イオンは、半透膜の片側で透析液の濃度勾配に沿って、半透膜の他方の側で血液の濃度勾配に沿って、血液から除去することができる。言い換えると、透析液中の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が、血液中の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度より低ければ、重炭酸イオンは、濃度勾配に沿って血液から透析液へと除去されるだろう。血液からの重炭酸イオンの除去が望ましくないか、または適応ではない場合、透析液の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、血液の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度より低くないように選択される。「低くない」は、この観点では、等しいか、または高いこと、例えば、わずかに高いことを意味するが、典型的には、ほぼ等しいか、または等しいことを意味する。
【０１３２】
一般的に言えば、代謝性アシドーシスを患う被験体由来の血液を処理するために調節された透析液は、重炭酸イオンを好ましくは１６〜４０ｍｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で含む。好ましくは、この濃度は、細胞のアシドーシスを避けるために、一連の処理中にはわずかに高い。このような目的のための（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度の好ましい実施形態としては、２５〜３５ｍｍｏｌ／ｌ、または（約）３０  ｍｍｏｌ／ｌが挙げられる。
【０１３３】
一方、一般的に言えば、呼吸性アシドーシスを患う被験体由来の血液を処理するために調節された透析液は、重炭酸イオンを好ましくは０〜４０ｍｍｏｌ／ｌ、または５〜４０ｍｍｏｌ／ｌ、または１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で含む。このような目的のための（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度の好ましい実施形態としては、１５〜３５ｍｍｏｌ／ｌ、２０〜３０ｍｍｏｌ／ｌ、または（約）２５ｍｍｏｌ／ｌが挙げられる。
【０１３４】
ｐＨ調節のための適合
代謝物（例えば、血液からのＣＯ２および重炭酸イオン）の効率的な除去以外に、本発明の方法によって、血液のｐＨを所望なレベルに調節することもできる。これは、例えば、酸性血液、例えば、アシドーシス患者由来の血液の治療に適している。血液ｐＨを、ｐＨ６．８〜ｐＨ８．５内の所定の値または所定の範囲に調節することが望ましい。この範囲からはずれた血液ｐＨ値は、望ましくない副作用、例えば、血液タンパク質の変性および／または血液構成要素の沈殿という観点で望ましくない。一般的に、血液ｐＨ値または範囲を調節するとは、第１のチャンバから出る段階で、血液が上述の調節された値または範囲であることを特徴とすることを意味する。
【０１３５】
健康なヒト被験体の生理学的な血液は、典型的には、ｐＨが７．３５〜７．４５の範囲、すなわち、７．４０付近であるため、いくつかの実施形態では、血液ｐＨを、この範囲を包含する範囲または値、すなわち、７〜８．５、７．０〜７．８、７．２〜７．６または７．３〜７．５に調節することが望ましい。好ましい実施形態では、血液ｐＨを、健康なヒト被験体の生理学的な血液の値に近い値にすることを意図する場合、血液ｐＨを、ｐＨ７．３５〜７．４５、好ましくは７．３６〜７．４４、より好ましくは７．３７〜７．４３、より好ましくは７．３８〜７．４２、より好ましくは７．３９〜７．４１の範囲ないの値または範囲、最も好ましくは７．４０付近に調節することが望ましい。
【０１３６】
以下に詳細に記載される通り、本発明は、アシドーシスを患う被験体（アシドーシス患者）、すなわち、代謝性アシドーシスおよび／または呼吸性アシドーシスを患う被験体を治療するのに特に適している。アシドーシス患者由来の血液を治療することに向けられるか、またはこの治療することに適した本発明の実施形態では、血液ｐＨを、７．４０より高いアルカリ性の値または範囲、７．４０より高く８．０まで、７．５〜７．９または７．６〜７．８、好ましくはｐＨ７．６５〜７．７５の範囲の値または範囲、例えば、７．７に調節することが望ましいだろう。
【０１３７】
本発明の方法における血液ｐＨの調節は、使用される透析液の緩衝能のため、また、Ｈ＋イオンおよびＯＨ−イオンの半透膜透過性のために、技術的に実行可能である。したがって、緩衝化された透析液を用いることによって、血液のｐＨ調節を達成することができる。Ｈ＋イオンおよびＯＨ−イオンは、半透膜を通り抜けることができ、それぞれの濃度勾配に沿って通り抜けるだろう。
【０１３８】
任意の特定の理論に束縛されることを望まないが、主に本発明の透析液の優れた緩衝能という観点で、Ｈ＋イオンが血液から除去されることが理解される。これに加えて、半透膜の片側または両側で、透析液によって与えられるＯＨ−イオンと反応させることによって少量のＨ＋イオンが除去されると考えられる。血液から二酸化炭素だけではなく、Ｈ＋イオンも（ＯＨ−イオンとの反応によって）除去することで、血液の酸−塩基バランスを調節することができる。以下に詳細に記載する通り、本発明で使用される透析液は、必要性（例えば、透析の治療を受ける患者の必要性）に基づいて調節することができる。したがって、本発明は、二酸化炭素の優先的な除去、または血液ｐＨの優先的な調節、またはその両方が可能である。この汎用性は、それぞれ互いに独立して、本明細書に定義される一般的な範囲内で透析液のｐＨを調節し、透析液中の緩衝物質（特にアルブミンおよび重炭酸イオン）の濃度を調節することが可能であることによって与えられる。
【０１３９】
毒素除去のための適合
いくつかの実施形態では、さらなる望ましくない物質または追加の望ましくない物質を血液から除去することができる。それぞれの実施形態では、このようなさらなる望ましくない物質は、毒素、例えば、タンパク質に結合した毒素である。このような実施形態では、少なくとも２種類の望ましくない物質、例えば、上に明記した少なくとも１つの望ましくない物質と、さらに毒素とを血液から除去することを意図している。毒素との用語は、本明細書で使用される場合、特に限定されず、代謝物、例えば、ビリルビン、胆汁酸；銅、肝不全で蓄積するホルモンまたは薬物などの他の物質を含め、ヒトまたは動物の体にとって毒性の任意の物質を指す。典型的には、前記毒素は、ヒトまたは動物の体の血液中のタンパク質に結合したものである。一般的に、タンパク質に結合した毒素は、血液透析によってほとんど除去されない。本発明のように、透析液中のアルブミンの存在によって、タンパク質に結合した毒素の除去を可能にするか、または改良する。血液中、タンパク質に結合する毒素のうち、少ない割合が溶液中に遊離形態で存在し、この割合が、透析器中の半透膜を通って拡散し、透析液中の吸着体（アルブミン）の遊離結合部位に結合することができる。
【０１４０】
半透膜および半透膜を含む装置
本発明に適した装置は、血液を受け入れるのに適した第１のチャンバと、透析液を受け入れるのに適した第２のチャンバとを備えている。第１のチャンバと第２のチャンバは、少なくとも１つの半透膜によって分離されている。
【０１４１】
適切には、第１のチャンバは、複数の第１のチャンバに分割される。複数とは、１より多い任意の整数を指す。したがって、典型的には、複数の第１のチャンバが装置に存在する。好ましくは、それぞれの第１のチャンバが、半透膜によって分離された第２のチャンバと接触している。前記第１のチャンバは、好ましくは、キャピラリーの形態で存在する。これにより、半透膜によって透析液と接触しつつ、血液がキャピラリーを通って流れることができる。
【０１４２】
場合により、複数の第２のチャンバが装置に存在する。好ましくは、それぞれの第２のチャンバが、半透膜によって分離された第１のチャンバと接触している。
【０１４３】
装置において、（複数の）第２のチャンバの合計体積と（複数の）第１のチャンバの合計体積との比率は、１０：１〜１：１０の範囲であってもよい。好ましくは、（複数の）第２のチャンバの合計体積は、（複数の）第１のチャンバの合計体積より大きい。好ましい比率は、約２：１である。
【０１４４】
したがって、本発明では、血液から透析液への少なくとも１つの望ましくない物質の移動は、半透膜を通って起こる。この膜は、理想的には、酸素、二酸化炭素、重炭酸イオン、Ｈ＋イオンおよび液体を透過可能である。血液を受け入れるための第１のチャンバと、透析液を受け入れるための第２のチャンバとを備える装置では、半透膜は、第１のチャンバと第２のチャンバを分離する。このことにより、第１のチャンバから第２のチャンバへ、または第２のチャンバから第１のチャンバへの膜透過性物質の移動が可能になる。典型的には、膜透過性であるこのような物質は、濃度勾配に沿って優先的に移動するだろう。
【０１４５】
半透膜は、アルブミンの大きさまたは特性を有するたんぱく質を透過しない。しかし、重炭酸イオンおよび水素カチオンと、水性液体のｐＨに影響を与え得るイオンまたは物質を含む他の低分子は、本発明の方法の間に半透膜を通り抜けることができる。したがって、透析液のｐＨは、血液を透析液と接触させる処理工程の間ずっと一定のままであるとは限らない。したがって、正確な意味では、本明細書で定義される透析液の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンのｐＨおよび濃度は、好ましくは、血液を接触させる直前の段階、例えば、第２のチャンバに透析液が入る段階の透析液について定義される。言い換えると、透析液は、第２のチャンバに入るとき、ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲（または本明細書で定義される通り、その任意の好ましい値または部分範囲）である。
【０１４６】
半透膜を通る物質の移動は、受動的である（すなわち、濃度勾配に沿う）が、例えば、これらの液体の一定の流れがそれぞれのチャンバを通ること、また、場合により、撹拌し、振り混ぜ、圧力勾配（対流を引き起こす）または他の適切な機械的な運動によって、血液／および／または透析液は、優先的に移動する。このような機械的な運動は、半透膜表面に物質が効率的にさらされることに寄与し、そのため、半透膜を通る移動効率に寄与すると考えられる。
【０１４７】
典型的には、本発明に適した装置では、半透膜の露出した表面積は、０．０１ｍ２〜６ｍ２の範囲であってもよい。２つの透析ユニットが並列で使用される場合、６ｍ２までの（合わせた）表面積が、典型的には存在する。２つの透析ユニットのこのような並列の使用は、本発明の一実施形態で想定される。典型的には、任意の１つの透析ユニットの露出した表面積は、０．０１ｍ２〜３ｍ２、例えば、０．１ｍ２〜２．２ｍ２の範囲である。一般的に、これらの範囲の下側部分の表面積は、子供の治療に特に適している。露出した表面積とは、片側で第１のチャンバにさらされ、同時に他方の側で第２のチャンバにさらされる半透膜の面積を指す。両チャンバに同時にさらされないが、例えば、固定手段で固定されているか、または他のさらされない手段で固定されている膜の任意の追加の領域は、露出した表面積の一部とは考えない。本発明の方法は、同じ透析ユニットで、または１つより多い透析ユニットで、１つより多いこのような膜を使用することも可能である。１つより多い透析ユニットが使用される場合、このような１つより多い透析ユニットは、それぞれの体外の血液の流れから、直列で、または並列で存在していてもよい。好ましくは、透析のための２つの装置が存在し、それぞれ、上に開示した露出した表面積を有する。
【０１４８】
したがって、本発明の方法は、二酸化炭素および他の化合物、例えば、水素カチオンおよび重炭酸イオンを移動させ、（透析膜を通って）透析液へと流すことができる。したがって、本発明の方法は、ＣＯ２除去に適した液／液透析方法と呼ぶことができる。これにより、従来の方法よりも、血液からの代謝物（例えばＣＯ２）のさらに効率的な除去が可能になる。
【０１４９】
カルバミノヘモグロビンと、溶解した二酸化炭素は、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）／Ｈ＋イオン対とも平衡状態にあるが、迅速な変換は、炭酸脱水酵素を必要とする。場合により、半透膜は、炭酸脱水酵素活性を含む。このことは、血液に面する側および／または透析液に面する側で、膜を炭酸脱水酵素でコーティングすることによって達成することができる。
【０１５０】
適切には、あるチャンバが、半透膜の片側に提供され、すなわち、第１のチャンバが半透膜の片側に提供され、第２のチャンバが、半透膜の他の側に提供される。言い換えると、適切には、２つの区画を含み、半透膜によって分割された装置が使用される。好ましくは、第１のチャンバ、半透膜および第２のチャンバは、１つの装置に含まれる。したがって、血液は、第１のチャンバ中に存在し、透析液は、第２のチャンバ中に存在し、これらチャンバは、前記半透膜によって分離される。半透膜が炭酸脱水酵素でコーティングされていることも可能である。
【０１５１】
適切には、複数の第１のチャンバが存在し、それぞれが半透膜を介して、または半透膜を横切って第２にチャンバと接触している。このような複数の第１のチャンバが、キャピラリーの形態を有していてもよい。したがって、この実施形態の方法では、血液は、キャピラリーを通って流れる。
【０１５２】
静置システム（すなわち、血液が第１のチャンバ中に常に存在し、すなわち、このチャンバを流れる（入る、中を流れる、出ていく）ことがなく、透析液が、第２のチャンバ中の常に存在し、このチャンバを流れる（入る、中を流れる、出ていく）ことがない）に本発明の方法を使用することは不可能ではない。しかし、半静置状態または非静置状態の実施形態が好ましい。非静置状態の実施形態では、血液は、第１のチャンバを通って流れ、その結果、第１のチャンバに入り、第１のチャンバを通り、第１のチャンバを出て、透析液は、第２のチャンバを通って流れ、その結果、第２のチャンバに入り、第２のチャンバを通り、第２のチャンバを出る。これらの液体の１つのみがそれぞれのチャンバを通って流れ、他方の液体は、それぞれの他のチャンバ中に常に存在し、すなわち、それぞれの他のチャンバを通って、このそれぞれの他のチャンバを流れる（入る、中を流れる、出ていく）ことがない実施形態は、半静置状態と呼ばれる。したがって、好ましくは、本発明の方法において、血液は、第１のチャンバを通って流れ、透析液は、同時に、第２のチャンバを通って流れる。したがって、血液が血液コンパートメント（第１のチャンバ）を通って流れ、透析液が透析液コンパートメント（第２のチャンバ）を通って流れることが好ましい。
【０１５３】
本発明の方法によって、従来技術のような気体の流れ（スイープガス）を必要とすることなく、ＣＯ２を含む上に定義した１つ以上の望ましくない物質を効率的に除去することができる。特に、望ましくないＣＯ２を気相に移動させることが望ましくはなく、必要でもない。典型的には、本発明で使用される透析ユニットは、膜（例えば、気体交換膜）によって分離された血液と接触する気体（スイープガス）を有するチャンバを備えていない。
【０１５４】
適切には、第１のチャンバと、第２のチャンバと、半透膜とを備える装置が、透析ユニットであり、場合により、透析器に含まれる。透析ユニットは、本明細書に定義する第１のチャンバと、本明細書に定義する第２のチャンバと、半透膜と、流体（例えば、血液）が第１のチャンバ（入口および出口）に入り、また、第１のチャンバから除去するための手段と、流体（例えば、透析液）が第２のチャンバ（入口および出口）に入り、また、第２のチャンバから除去するための手段とを備えるユニットである。したがって、第１のチャンバは、入口と出口を有し、第２のチャンバは、入口と出口を有する。したがって、本発明では、透析ユニットは、生物学的流体回路の一部である生物学的流体コンパートメント（第１のチャンバ）と、透析液回路の一部である透析液コンパートメント（第２のチャンバ）と、生物学的流体コンパートメントと透析液コンパートメントを分離する半透膜とを備えている。透析ユニットが使用される場合、血液は第１のチャンバを通って流れ、透析液は第２のチャンバを通って流れる。
【０１５５】
または、装置は、限外濾過のための装置（限外濾過装置）である。
【０１５６】
好ましくは、本発明の方法の間、第２のチャンバは、気相を実質的に含まず、すなわち、液相において、実質的に透析液のみで満たされている。したがって、血液の気体接触は完全に除外されてもよく、または最小限に限定され、例えば、気泡捕捉部または同様の装置の環境下で必要であってもよい。
【０１５７】
本発明で使用される半透膜は、水および水に溶解した無機分子が透過可能である限り、特に限定されない。本発明の適切な半透膜は、半透膜を通って少なくとも１つの望ましくない物質を運ぶことができる。例えば、膜は、例えば血液透析のために現在使用されている従来の半透膜の中から選択することができる。しかし、現時点で透析のために使用されるものよりも大きな孔を有する膜を考慮することも考えることができる。膜を通る拡散は、場合により、濾過による対流輸送によって補助されてもよい。
【０１５８】
透析器は、上述の透析ユニットと、さらに、上述の第１および第２のチャンバに流体が入るため、また、上述の第１および第２のチャンバから流体を除去するためのそれぞれの手段とそれぞれ接続する配管（入口および出口）とを備えている。第１のチャンバ（入口および出口）に接続する配管は、ヒトまたは動物の血液系と接続するのに適している。透析器は、本質的に、透析膜によって分離される２つのチャンバを備えており、それぞれに、使用される流体のための配管システムが接続されている。場合により、第２のチャンバ（入口および出口）に接続する配管は、再生ユニットに接続するのに適している。後者の設定により、本明細書で以下に記載する通り、また、両方ともその全体が本明細書に参考として組み込まれるＷＯ  ０３／０９４９９８  Ａ１号およびＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号において、透析液の再生（再循環、リサイクル）が可能になる。本発明で使用される透析器は、特に限定されず、例えば、血液透析に現在使用されている従来の透析器であってもよい。特定の実施形態では、ＨｅｐａＷａｓｈ（登録商標）システム（実施例２）を本発明で使用する。
【０１５９】
さらなる方法の特徴およびパラメータ
以下のさらなる特徴およびパラメータは、透析ユニット（すなわち、第１のチャンバと、第２のチャンバと、半透膜とを備える装置）と接続して使用するのに適している。
【０１６０】
透析器の従来の構成要素、例えば、マノメーター、空気検出器、ヘパリンポンプなどの圧送装置、血液ポンプなどは、本発明の手段または装置の一部を形成する。
【０１６１】
単回使用
第２のチャンバ（出口）から出た後に、透析液を捨ててもよい。このような実施形態は、「単回使用」または「単回通過」方法と呼ばれる。単回使用の実施形態は、本質的に本方法の全持続時間の間、（第２のチャンバの入口への）新しい透析液の添加を必要とする。
【０１６２】
単回使用は、本発明の観点で可能である。以下に記載するリサイクルを使用する実施形態ほど簡便ではない。したがって、単回使用は、本発明の観点であまり好ましくはない。
【０１６３】
リサイクル
単回使用とは対照的に、透析液をリサイクルすることもできる（「リサイクル」または「複数回使用」または「複数回通過」）。この目的のために、第２のチャンバ（出口）から出た透析液（「使用された透析液」）が集められ、第２のチャンバ（入口）に戻される。アルブミンは、比較的高価である。したがって、一般的に、アルブミンを含有する透析液をリサイクルすることが望ましい。言い換えると、リサイクルによって、大きなコスト削減を得ることができる。
【０１６４】
リサイクルによって、４０００ｍｌ／分までの高い透析液の流量も可能になる。
【０１６５】
典型的には、透析液のリサイクルは、透析液の洗浄または再生を必要とする。このような洗浄または再生は、第２のチャンバに再び入る前に、透析液（すなわち、使用された透析液）から望ましくない物質を除去するために、少なくとも１種類の処理工程によって達成される。前記工程は、第２のチャンバの外側で、すなわち、血液接触の部位とは異なる部位で起こる。前記少なくとも１つの処理工程は、（ｉ）吸着体および／または（ｉｉ）透析濾過および／または（ｉｉｉ）酸性ｐＨおよび／または塩基性ｐＨにさらすこと、（ｉｖ）および／または透過性膜または半透膜（すなわち、第１のチャンバと第２のチャンバを分離する透析ユニット内に配置されるものとは異なる膜）にさらすことから選択される。前記吸着体は、通常、アルブミンとは異なる物体である。すなわち、アルブミンを含有する透析物の場合、前記吸着体は、さらなる吸着体または追加の吸着体である。特に適切な実施形態では、前記吸着体は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）および／または塩素イオン（Ｃｌ−）に結合することができる。
【０１６６】
このような任意の１つ以上の処理工程は、直列または並列で（すなわち、透析液を分けて）行われてもよい。半透膜を通る分子の交換によって血液をさらした後、すなわち、第２のチャンバから出た後、透析液を処理または精製することを予期することができる。透析液を処理または精製するのに適した手段は、１つ以上の吸着体ユニット、１つ以上のｐＨ変更ユニットおよび／または１つ以上の透析濾過ユニットを含む。このようなユニットは、相互に排他的ではなく、直列または並列で存在していてもよい。特に、本発明の透析液のリサイクルは、透析液のｐＨが、第１のチャンバに（再び）導入するときに、本明細書に定義する本発明の観点で望ましい特性と一致するように、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度および／またはｐＨの調節も必要とする場合があり、したがって、これらを伴う場合がある。（再び）導入するとは、リサイクルの後の導入を指す。
【０１６７】
流量
血液は、第１のチャンバを通って流れ、透析液は、第２のチャンバを通って流れる。血液および透析液の流量または速度は、一定であるか、または時間経過に伴って変動（変化）するように選択されてもよい。
【０１６８】
一般的に、体外の血液回路中の血液の流量は、５０ｍｌ／分〜７０００ｍｌ／分の範囲内で調節可能である。しかし、典型的には、本発明の方法において、血液の流量は、約２ｌ／分以下、例えば、約１ｌ／分以下、約０．５ｌ／分以下であり、いずれにせよ、少なくとも５０ｍｌ／分である。血液の流量は、典型的には、制御され、調整され、処理条件および透析液の流量になるように調節されてもよい。したがって、本発明によって、別の換気装置を用いることなく、最大の中程度の血液流量の１００％まで肺を補助することができる。一方、中程度の流れの処理である従来の体外の肺補助装置は、肺を等しく十分に補助することができない。このことは、本発明の肺補助機能が、中程度の流れ条件で十分に良好であることを意味し、操作者にとって取り扱いが容易であり、患者にとって危険が少ないことを意味する。さらに、追加の肺保護換気（ＬＰＶ）は、他の中程度の流れの装置に一般的なものであるが、なくてもよい。
【０１６９】
本発明の方法において、透析液の流量は、１０ｍｌ／分〜１１０００ｍｌ／分（すなわち、０．１６６７ｍｌ／ｈ〜１８３．３３３ｍｌ／ｈ）の範囲であってもよい。より典型的には、透析液の流量は、遅い透析液の流量（１〜２ｌ／ｈ）および通常の透析液の流量（２５〜６０ｌ／ｈ）／透析器、および中間の流量（２ｌ／ｈより大きく、２５ｌ／ｈ未満）から選択される。したがって、所望なように流量を適合させることができる。
【０１７０】
一般的に、血液の流量が透析液の流量より遅いことが好ましい。それによって、効率的な血液の処理を達成することができる。
【０１７１】
透析ユニットでは、すなわち、第１のチャンバと、第２のチャンバと、半透膜とを備える装置では、血液および透析液は、従来は対向流で運ばれているが、並流で運ばれてもよい。しかし、一般的に、血液および透析液を、同じ方向または対向流で装置を通って流してもよいことを想定可能である。
【０１７２】
透析液からのＣＯ２の除去
本発明の方法の好ましい実施形態では、二酸化炭素および／または炭酸および／またはその解離生成物（Ｈ＋／ＨＣＯ３−）を透析液から除去する可能性が予期される（「除去」）。これは、理想的には、別個の工程で予期され、すなわち、透析液が第２のチャンバ（出口）を出た後の工程で予期される。これらの目的のための手段は、適切なものであれば、特に限定されない。この処理のために、二酸化炭素および／または炭酸および／またはその解離生成物（Ｈ＋／ＨＣＯ３−）は、脱気（減圧、加熱または冷却、超音波、膜脱気、不活性気体による置換、還元剤の添加、凍結−ポンプ−解凍サイクル、ｐＨ低下、遠心分離力、または脱気添加剤の添加）、濾過、吸着または化学結合によって透析液から適切に除去される。例えば、上述の除去は、脱気（減圧、加熱または冷却、超音波、膜脱気、不活性気体による置換、還元剤の添加、凍結−ポンプ−解凍サイクル、ｐＨ低下、遠心分離力、または脱気添加剤の添加）、濾過、吸着または化学結合および／またはこれらの測定の組み合わせによって達成することができる。理想的には、第２のチャンバから透析液が出た後に、二酸化炭素および／または炭酸および／または炭酸水素イオンの濃度を測定し、および／または透析液中のｐＨを測定することが可能である。上述の二酸化炭素および／または炭酸および／またはその解離生成物の除去は、以下に記載する通り、透析液がリサイクルされる実施形態に特に適している。
【０１７３】
特に適切な実施形態では、本発明の方法は、二酸化炭素を生成し、二酸化炭素透過性膜を通り、透析液から二酸化炭素を除去するために、リサイクルが透析液を酸性ｐＨへと酸性化することを含むように行われる。適切には、膜は、気体透過性であり、二酸化炭素は、気相で除去される。
【０１７４】
酸／塩基処理
アルブミンは市販されているが、比較的高価である。したがって、アルブミン系の透析液は、高い処理コストが発生することがある。従来技術では、アルブミン含有透析液のリサイクルは、肝臓透析の場合について、例えば、ＷＯ  ０３／０９４９９８  Ａ１号に記載されており、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。この特許出願に記載される通り、アルブミンを、結合した物質（例えば毒素）に対する担体タンパク質（例えばアルブミン）の結合親和性が、特定の測定値（例えば、ｐＨの変化）によって影響を受け得るという原理に基づき、リサイクルすることができる。アルブミンを含む透析液のｐＨを選択的に下げ、その後に上げる（またはその逆）ことによって、透析（拡散）または濾過（対流）によって、または両方法の組み合わせ（本明細書で以下、透析濾過と呼ばれる）によって、結合した物質を効率的に除去することができる。一般的に、透析濾過は、構成要素（塩、小さなタンパク質、溶媒などの透過性分子）が透過可能なフィルターを用いることによって、分子の大きさに基づく溶液の上述の構成要素の除去または分離を伴う希釈方法である。このような構成要素の透析濾過による除去によって、その後のアルブミンのリサイクルが可能になる。従来技術に記載される通り、２つの並列する透析液の流れ（すなわち、並列する酸性流路とアルカリ性流路）を有する透析再生ユニットで、アルブミンを効率的に再生することができる（ＷＯ  ０９／０７１１０３  Ａ１号）。ＷＯ  ０９／０７１１０３  Ａ１号に記載される方法および装置（例えば、透析液再生ユニット、透析ユニット）も、本発明の方法でアルブミンを含有する透析液をリサイクルするのに適している。したがって、ＷＯ  ０９／０７１１０３  Ａ１号は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１７５】
変更したｐＨで透析流体を処理する（洗浄する、再生する）工程では、例えばアルブミンに結合した毒素を除去することができる。前記毒素を効率的に除去するために、本発明の実施形態の透析液再生ユニットは、並列に流体接続する２つの流路を備えている。再生される透析液は、２つの流路に分けられ、この２つの流路を通って運ばれる。第１の流路では、酸性流体が（酸性流体供給ユニットから）透析液に添加される。酸性溶液に可溶性の毒素の場合、溶液中の遊離毒素の濃度は高くなる。酸性流体供給ユニットの下流に配置される解毒ユニットでは、遊離毒素は、第１の流路に流れる酸性化された透析液から除去される。透析液に酸性流体を添加することによって、酸可溶性の毒素の除去が容易になる。さらに、ｐＨを下げることによって、アルカリ可溶性の毒素は、例えば、沈殿し、それによって、透析液の流体から除去されてもよい。第１の流路に平行に延びる第２の流路では、アルカリ性流体が（アルカリ性流体供給ユニットから）第２の流路に流れる透析液に添加される。ｐＨの上昇に起因して、遊離アルカリ可溶性の毒素の濃度が上がり、したがって、アルカリ可溶性の毒素の除去が容易になる。これらの毒素は、さらなる解毒ユニットによって除去され、さらなる解毒ユニットは、アルカリ性流体供給ユニットの下流に配置される。さらなる解毒ユニットは、第２の流路に流れるアルカリ性化された透析液から毒素を除去するように適合されている。さらに、ｐＨを上げることによって、酸可溶性の毒素は、例えば、沈殿し、それによって透析液の流体から除去されてもよい。酸性流路とアルカリ性流路を並列して与えることによって、酸可溶性の毒素とアルカリ可溶性の毒素が、両方とも効率的に透析液から除去されるだろう。したがって、本発明の実施形態の透析液再生ユニットは、タンパク質に結合する毒素を効率的に除去することができる。「毒素」との用語は、本明細書で非常に広く理解され、通常は直接的には毒素と呼ばれないもの（例えば、薬物、電解質、Ｈ＋、ホルモン、脂肪、ビタミン、気体、ビリルビンなどの代謝変性生成物）であっても、全てのタンパク質に結合した物質を包含する。酸処理ユニットと塩基処理ユニット（合わせて「ｐＨ処理ユニット」（または解毒ユニット））の下流で、第１の流路から再生された酸性化された透析液が、第２の流路から再生されたアルカリ性化された透析液と合わせられてもよく、ここで、第１の流路からの酸性化された透析流体と、第２の流路からのアルカリ性化された透析流体は、互いに少なくとも部分的に中和されてもよい。したがって、第１の流路からの酸性化された透析液の流れと、第２の流路からのアルカリ性化された透析液の流れとを合わせることによって、生理学的なｐＨ値での再生された透析液の流れが得られるだろう。
【０１７６】
好ましい実施形態によれば、第１の供給ユニットによって添加される酸性流体は、塩酸、硫酸、酢酸のうち少なくとも１つを含む。好ましい実施形態では、第１の供給ユニットは、第１の流路中の透析液のｐＨを１〜７、好ましくは２．５〜５．５のｐＨに調節するように適合される。
【０１７７】
好ましくは、第２の供給ユニットによって添加されるアルカリ性流体は、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液のうち少なくとも１つを含む。好ましい実施形態では、第２の供給ユニットは、第２の流路中の透析液のｐＨを７〜１３、好ましくは８〜１３、より好ましくは８〜１１の範囲のｐＨに調節するように適合される。
【０１７８】
さらに好ましくは、酸性流体とアルカリ性流体は、中和中に「生理学的な」中和生成物が作られるように選択される。例えば、特定の濃度の生成した中和生成物は、それぞれの生物学的流体に何らかの形ですでに存在し得る。例えば、塩酸水溶液と水酸化ナトリウム水溶液を用いる場合、酸性化された流れとアルカリ性化された流れとを中和する間に、特定の濃度のＮａＣｌが生成する。ＮａＣｌは、典型的には、例えば、血液または血清などの生物学的流体中にも存在する。
【０１７９】
好ましい実施形態によれば、第１の流路中の透析液のｐＨを下げることによって、遊離毒素および遊離担体物質に対する毒素−担体複合体の濃度比が、透析液中の毒素の少なくとも一部について、遊離毒素が増える方にシフトし、それによって、透析液中の遊離毒素の濃度が高くなる。第１の流路中の透析液のｐＨを下げることによって、酸可溶性の毒素（例えば、マグネシウムまたは銅）の溶解性が上がり、一方、担体物質に対する酸可溶性の毒素の結合親和性が低下する。したがって、溶液中の遊離毒素の濃度が上がる。
【０１８０】
さらに好ましくは、解毒ユニットは、前記遊離毒素を少なくとも部分的に除去するために適合される。遊離毒素の濃度が大きくなることに起因して、前記毒素は、速い速度で除去されるだろう。
【０１８１】
さらに、第１の流路中の透析液のｐＨ値を下げることによって、アルカリ可溶性の毒素の一部が例えば沈殿し、それによって透析液の流体から除去されてもよい。
【０１８２】
好ましい実施形態では、第２の流路中の透析液のｐＨを上げることによって、遊離毒素および遊離担体物質に対する毒素−担体複合体の濃度比が、透析液中の毒素の少なくとも一部について、遊離毒素が増える方にシフトし、それによって、透析液中の遊離毒素の濃度が高くなる。第２の流路中の透析液のｐＨを上げることによって、アルカリ可溶性の物質（例えば、ビリルビンなど）の溶解性が上がり、一方、担体物質に対するアルカリ可溶性の毒素の結合親和性が低下する。したがって、溶液中の遊離毒素の濃度が上がる。
【０１８３】
好ましくは、さらなる解毒ユニットは、前記遊離毒素を少なくとも部分的に除去するために適合される。遊離毒素の濃度が大きくなることに起因して、前記毒素は、速い速度で除去されるだろう。
【０１８４】
さらに、第２の流路中の透析液のｐＨ値を上げることによって、酸可溶性の毒素の一部が例えば沈殿し、それによって透析液の流体から除去されてもよい。
【０１８５】
さらに好ましい実施形態によれば、透析液の温度を上げることによって、遊離毒素および遊離担体物質に対する毒素−担体複合体の濃度比が、透析液中の毒素の少なくとも一部について、遊離毒素が増える方にシフトし、それによって、透析液中の遊離毒素の濃度が高くなる。したがって、遊離毒素は、解毒ユニットによって、速い速度で除去されるだろう。
【０１８６】
上の観点で、さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載する透析液を再生する（本明細書では「リサイクルする」とも呼ぶ）ための方法も提供し、この方法は、
（ａ）透析液の流れを第１の流れと第２の流れに分離する工程と、
（ｂ）透析液の第１の流れに酸性流体を添加する工程と、
（ｃ）透析液の酸性化された第１の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
（ｄ）透析液の第２の流れにアルカリ性流体を添加する工程と、
（ｅ）透析液のアルカリ性化された第２の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
（ｆ）透析液の第１の流れと第２の流れを合わせる工程とを含む。
【０１８７】
これらのさらなる工程は、上にさらに詳細に記載され、特に、「リサイクル」および「酸／塩基処理」と称する段落でさらに詳細に記載されている。したがって、その好ましい実施形態は、上に記載され、特に、「リサイクル」および「酸／塩基処理」と称する段落で記載されている。これに加え、上述の工程（ａ）〜（ｆ）およびその好ましい実施形態は、ＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号にも記載されている。
【０１８８】
さらに、酸性化された透析液の流れが、第１の解毒ユニットおよび第２の解毒ユニットに交互に供給され、一方、アルカリ性化された透析液の流れが、第２の解毒ユニットおよび第１の解毒ユニットに交互に供給されるように、本発明の方法が、さらに、複数の切替弁を周期的に切り替えることを含むことも好ましい。詳細な記載およびその好ましい実施形態は、ＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号に与えられている。
【０１８９】
この方法が、さらに、例えば、上に記載したように、および／またはＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号において、
−酸性化された透析物の温度を制御することと、
−酸性化に起因した沈殿によって毒素を除去することと、
−アルカリ性化された透析物の温度を制御することと、
−アルカリ性化に起因した沈殿によって毒素を除去することのうち、１つ以上を含むことも好ましい。
【０１９０】
好ましくは、本発明の方法は、血液および／または透析液の少なくとも１つのパラメータを測定する工程をさらに含み、このパラメータは、本明細書に記載する通り、ｐＨ、二酸化炭素の分圧、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビン（ＨＨｂ）の濃度または飽和度からなる群から選択される。
【０１９１】
本発明の方法は、さらに、前記液体のｐＨをｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲のｐＨに調節する工程を含むことも好ましく、好ましくは、工程（ｆ）の後に行われる。
【０１９２】
アルブミンを含有する透析液をリサイクルするさらなる態様は、ＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号に記載され、図面の説明を含め、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。ＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号に記載される知見に加え、アルブミンは、本発明の透析液の優れた緩衝能にも寄与する。
【０１９３】
吸着体の処理／吸着
電解質（例えば、カチオン、例えば、カリウムカチオン、ナトリウムカチオンおよびカルシウムカチオン、またはアニオン、例えば、塩素アニオン、炭酸アニオンまたは重炭酸アニオン）などの過剰な物質または望ましくない物質を抽出または除去するために、吸着体を透析液と接触させてもよい。一般的に、吸着体は、患者の血液中に存在する少なくとも１つの望ましくない物質（例えば、尿素、尿酸、電解質、ナトリウムカチオン、カルシウムカチオンまたはカリウムカチオン、塩素アニオン）を吸着することができる。典型的には、吸着体は、吸着体ユニット中に、すなわち、透析液がその中を通過する静置ユニット中に存在する。透析液から除去されるべき物質の少なくとも１つに結合する能力を有する限り、吸着体の種類または組成または材料は特に限定されない。異なる種類の吸着体が、当該技術分野で知られている。吸着体の適切な選択によって、本方法は、実際の必要性、例えば、個々の患者の必要性に合うように調節することができる。吸着体は、特に、リサイクルする実施形態、すなわち、透析液をリサイクルすることを意図しているときに有用である。
【０１９４】
透析液の再生の態様
過剰な物質または望ましくない物質は、膜（すなわち、透過性膜または半透膜）を通り、透析液（使用された透析液）から除去することができる。例えば、透析液に溶解した気体および／または溶質／イオンは、このような膜処理または膜との接触によって除去することができる。好ましい実施形態では、二酸化炭素は、気体として、または液体に溶解している状態で除去される。二酸化炭素を除去する特に適切な１つの様式は、透析液を、二酸化炭素を透過可能な膜と接触させることからなる。透析液は、特定の圧力ｐ１を有し、前記膜の他の側での流体（液体または気体）の圧力ｐ２はこれより低く、すなわち、ｐ２＜ｐ１である。使用された透析液からＣＯ２を除去する目的は、ＣＯ２の分圧が、前記膜の他の側での流体中で低い場合に、達成することもでき、またはこれに代えて達成することもできる。同様に、この膜の他の側での流体（液体）中の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度が、使用された透析液の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度より低ければ、使用された透析液を、重炭酸イオンを透過可能な膜と接触させることによって、濃度勾配に沿って、炭酸水素イオンを除去することができる。いずれにせよ、使用される膜は、アルブミンを透過可能ではない。このことは、適切な孔径を有する膜を選択することによって実現することができる。このような膜処理は、特に、リサイクルする実施形態で有用である。
【０１９５】
透析ユニット
好ましくは、透析のための２つの装置、または２つの透析ユニットが並列で使用される。これにより、露出した膜の表面積を大きくすることができ、したがって、半透膜を通る移動によって１つ以上の望ましくない物質のさらに効率的な交換が可能になる。
【０１９６】
医学用途
上述の通り、医学的な目的のために本発明の方法を探求することが可能であり、望ましい。手術または治療によるヒトまたは動物の体の処理に向けられた活動、特に、生きている被験体の状態を予防または改善することを目的とする活動、すなわち、医学的な目的に役立つ活動は、医学的な方法または医学的な使用と呼ばれてもよい。一般的に、方法およびプロセスという用語は、本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。しかし、時に、方法という用語は、特に、医学的な方法を指すために使用される。本発明の医学的な方法は、血液から望ましくない物質を除去するための上述の方法の任意の態様および全ての態様を含んでいてもよい。特に、本発明は、このような治療を必要とする患者由来の血液を体外で処理する方法を提供する。体外の血液は、本明細書に記載する透析方法に供され、すなわち、一般的に言えば、半透膜によって透析液にさらされる。この目的のために、血液が被験体から除去され、本発明の方法に供され、適切には、被験体に戻される。一般的に、このような方法では、患者から静脈血が除去され、本発明の方法の第１のチャンバに入る。これにより、本発明に記載する任意の態様および全ての態様において、本発明の方法で血液を処理することができる。その後、血液（「処理された血液」）は、第１のチャンバを出て、患者に戻すことができる。処理された血液は、最も典型的には、患者の静脈に入るが、これに代えて、動脈に戻すこともできる。しかし、動脈に戻すのは、適切には、血液に酸素化も行われる方法に限定される。処理した患者の血液を体内に戻すまでに、体から患者の血液を抜くことの方法から拡張されるこれら全ての態様は、本明細書に記載する全ての適応症のための医学的な方法に共通する。
【０１９７】
本発明における知見によって、治療によるヒトまたは動物の体の処理における探求が可能になる（一般的に、医学的な使用と呼ばれる）。具体的には、それぞれの患者の実際の必要性に合うように、本発明の医学的な使用をカスタマイズすることが可能である。実際に、気体交換は、肺を有する有機体に限定されない。気体交換は、えらを有する有機体（例えば、魚）でも起こる。本発明の医学的な使用は、肺の機能の補助に、すなわち、肺を有する有機体（例えば、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）における特定の状態を治療または予防することに集中している。したがって、えら、および／またはえらを有する有機体は、本明細書で詳細には記載されない。
【０１９８】
好ましくは、この医学的な方法では、透析液は、血液、すなわち、透析ユニットで透析される種（例えば、ヒト）の血液のモル浸透圧濃度と実質的に同じモル浸透圧濃度であることを特徴とする。
【０１９９】
場合により、本発明の方法は、典型的には、体外での血液処理に適しており、侵襲性の工程を含まず（または少なくとも必ずしも含まず）、および／または体に対する実質的な物理的介入を表す工程を含まず、および／または専門的な医学的専門技術を実行することを必要とする工程を含まず、および／または専門的な注意および技術を用いて実行してもかなりの健康上のリスクを伴う工程を含まない。好ましくは、本発明の方法は、体に対する実質的な物理的介入を表し、専門的な医学的専門技術を実行することを必要とし、必要な専門的な注意および技術を用いて実行してもかなりの健康上のリスクを伴う侵襲性の工程を含まない。例えば、本発明の方法は、場合により、透析システムと、ヒトまたは動物の体とを接続および／または切断する侵襲性の工程を含まない。別の例では、体外の装置を、生きている被験体の静脈血に接触させること、したがって、それぞれの医学的な方法は、かなりの健康上のリスクを伴わない。
【０２００】
本発明の医学的な方法は、呼吸性アシドーシス、代謝性アシドーシス、肺不全、腎不全、多臓器不全、およびこれら任意の１つ以上の組み合わせから選択される少なくとも１つの状態を治療するのに有用であるか、または適切である。この方法は、治療される状態、または特に治療される個人（個別の医薬）に合うように構成されてもよい。以下の章は、これらの状態の治療について記載するが、それぞれの予防方法も、本発明に等しく包含される。
【０２０１】
これら全ての治療方法は、被験体から血液（好ましくは静脈血）を除去することによって、体外の血液を得ることと、本発明の方法の観点で記載する通り、体外の血液をさらし、半透膜によって、本明細書に記載する透析液に接触させることによって、処理された血液を得ることと、処理された血液を同じ被験体に、好ましくは、被験体の静脈に、それほど好ましくない実施形態では、被験体の動脈に戻すこととを含む。特定の構成を以下に記載する。
【０２０２】
呼吸性アシドーシスの治療
本発明の方法は、急性または慢性の呼吸性アシドーシスを患う患者を治療するのに適している。患者群としては、低換気、肺腫瘍、喘息、筋ジストロフィーまたは肺気腫、特に末期肺気腫を患う被験体が挙げられる。呼吸性アシドーシスを患う被験体を治療するために、透析液は、第２のチャンバに入る段階で、適切には、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度を０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの範囲で含有する。実際に、呼吸性アシドーシスのために、好ましい（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度は、可能な限り低く、すなわち、０ｍｍｏｌ／ｌ、または０ｍｍｏｌ／ｌより大きい。部分範囲は、１〜３５ｍｍｏｌ／ｌ、２〜３０ｍｍｏｌ／ｌ、３〜２５ｍｍｏｌ／ｌ、４〜２０ｍｍｏｌ／ｌ、５〜１５ｍｍｏｌ／ｌ、例えば、１０ｍｍｏｌ／ｌを含む。
【０２０３】
一般的に、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度は、上の範囲または部分範囲の下限だと、望ましくない物質、例えば重炭酸イオン、ＣＯ２および炭酸イオンを血液から効率的に除去し、または抜き取ることができる。
【０２０４】
透析液中の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度が低い（例えば、０ｍｍｏｌ／ｌまたは０〜１０ｍｍｏｌ／ｌ）場合、十分な量の透析液中の他の緩衝剤、典型的には、アルブミンおよび／またはＴｒｉｓによって、緩衝化が適切に達成される。特に、透析液に炭酸イオン／重炭酸イオンが添加されない（すなわち、透析液中の炭酸イオン／重炭酸イオン濃度が０ｍｍｏｌ／ｌまたはほぼ０ｍｍｏｌ／ｌである）場合、透析液中にＴｒｉｓとアルブミンの両方が存在することが好ましい。これらの緩衝剤の濃度は、その緩衝能が血漿の緩衝能を超えるように選択される。これにより、血液ｐＨの効率的な調節が可能になる。
【０２０５】
一連の治療にわたって、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度を上げることも可能である。これにより、個々の必要性（個別の医薬）に治療を適合させることができる。
【０２０６】
半透膜を介してこのような透析液にさらされた後、血液は、典型的には、ｐＨが７．４０以上の範囲、例えば、７．４０より高いが８．０より低く、例えば、ｐＨ７．５〜７．９、またはｐＨ７．６〜７．８、またはｐＨ７．６５〜７．７５、例えば、７．７である。このような血液が、被験体に再び導入される。
【０２０７】
透析液は、捨てられるか、または好ましくは、リサイクルされる。後者のリサイクルされる場合には、透析液を膜処理に供することが好ましい。膜処理によって、二酸化炭素および／または重炭酸イオンおよび／または炭酸イオンおよび／または炭酸が除去されてもよく、または部分的に除去されてもよい。これにより、透析液のリサイクルが可能になる。二酸化炭素を除去するために、膜処理は、好ましくは、低いｐＨで、すなわち、透析物を酸性化した後に行われる。
【０２０８】
呼吸性アシドーシスを患う被験体（すなわち、肺での非効率的な除去に起因して、体液中に過剰な溶解したＣＯ２）では、腎臓は、多量の重炭酸イオンの生成によって、ある程度（例えば３週間）遅れて反応することが多いことが知られている。本発明によって、疾患の全経過の間、すなわち、主に体液から過剰なＣＯ２の除去が必要な初期段階から、体液から過剰な重炭酸イオンの（さらなる）除去が必要な末期段階まで、呼吸性アシドーシスを患う被験体を治療することができる。さらに、体液からの過剰なＨ＋イオンの除去は、この疾患の全ての段階で可能である。一連の治療の間、医師は、本明細書に与えられる助言に基づき、透析液の組成およびｐＨを変えることができる。
【０２０９】
代謝性アシドーシスの治療
正常な肺機能を有し、急性または慢性の代謝性アシドーシスを患う被験体を治療するために、透析液は、第２のチャンバに入る段階で、適切には、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンを２０〜４０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは２５〜３５ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは、実際には、または約３０ｍｍｏｌ／ｌの濃度で含有する。
【０２１０】
急性または慢性の代謝性アシドーシスを患っているが、肺機能も不完全である被験体を治療するために、透析液は、好ましくは、添加された炭酸イオン／重炭酸イオンを含有しない。この種の患者に適した透析液は、適切には、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度が０〜５ｍｍｏｌ／ｌの範囲（好ましくは０ｍｍｏｌ／ｌ）であり、アルブミンおよびＴｒｉｓが緩衝能に寄与し、両方の濃度範囲は上に定義される。例えば、透析液中の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度が、患者の血液中の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度と同じである場合、正味の重炭酸イオンの移動は予想されないだろう。
【０２１１】
高いｐＨ、例えば、ｐＨ８．０〜１１．０、好ましくはｐＨ９．０〜１０．０の透析液が望ましい。透析液の緩衝能は、血漿の緩衝能よりも高い。透析液の高いｐＨと、透析液の高い緩衝能を組み合わせると、血液ｐＨを効率的に調節し、血液から重炭酸イオン、ＣＯ２および炭酸イオンといった物質の正味の流れ（添加または除去）を最小限にすることできる。特に、この流れを、標準的な透析方法と比較して増やすことができる。
【０２１２】
このような透析液を、半透膜を通してさらした後、血液は、典型的には、血液ｐＨをこの範囲を包含する範囲または値、すなわち、７．０〜７．８、７．２〜７．６または７．３〜７．５、７．３５〜７．４５、最も好ましくは正確に７．４０または約７．４０に調節するために望ましい範囲のｐＨを有する。
【０２１３】
本発明は、呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスの組み合わせを特徴とする状態の治療も可能にする。これにより、透析液、特に、透析液中のｐＨおよび（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオン濃度を、個々の必要性に合わせて調節することができるため、このことが可能である。
【０２１４】
肺不全の治療
本発明の方法は、急性または慢性の呼吸不全（肺不全）を患う患者を治療するのに適している。肺不全を患っているが、典型的には、他の臓器不全（例えば腎不全または肝不全）を患っていない被験体は、呼吸性アシドーシスが進行するか、または呼吸性アシドーシスが進行するリスクを有する。これは、二酸化炭素の除去が、健康な被験体ほど効率的には起こらないか、または全く起こらないためである。この患者群としては、喘息、低換気、肺疾患、例えば、肺癌、喫煙および他の空気中の毒素または粒子の曝露と関連する合併症、または筋ジストロフィー、または肺気腫、特に末期肺気腫を患う患者が挙げられる。このような肺疾患を患う多くの患者は、完全に機能する腎臓（全腎機能）を有している。本発明は、肺補助を提供する。このような状態を患う被験体は、呼吸性アシドーシスの治療について記載された本発明の方法によって、適切に治療される。
【０２１５】
臓器不全の組み合わせの治療：肺および肝臓および／または腎臓の組み合わせの補助
多くの場合、肺不全を患う被験体は、肝機能不全および／または腎機能不全も患っている。本発明の方法は、このような被験体を治療するのにも適しており、したがって、これらの臓器を補助する。
【０２１６】
肺不全／腎不全の組み合わせの治療
本発明は、特に、急性または慢性の腎臓（腎）機能不全、または慢性腎不全（ＣＲＦ）を患う被験体を治療することもできる。一般的に、腎臓は、血漿のｐＨを制御することによって、健康な個人の酸−塩基ホメオスタシスを維持するのに重要な役割をはたす。主な機能としては、尿からの重炭酸イオンの再吸収、水素カチオンの尿への排泄が挙げられる。これらの腎臓の機能は、酸−塩基バランスを維持するのに重要であり、血液ｐＨの制御にも寄与する。腎臓の適切な機能は、腎不全を患う患者では損なわれる。この患者群としては、腎臓癌などの腎疾患を患う患者、および中毒および特定の医薬への曝露に関連する合併症を患う患者が挙げられる。
【０２１７】
腎代替療法（ＲＲＴ）は、このような被験体を治療するための現在の集中治療環境／集中治療室（ＩＣＵ）で広く用いられている。集中治療室にいる被験体（ＩＣＵ被験体）では、既に感染しやすい個人において、術後状態で、また、介入研究の後に、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ、特に「多臓器不全」とも呼ばれる）として急性腎不全（ＡＲＦ）が頻繁に起こる。一般的に、ＩＣＵ被験体は、連続的な腎代替療法（ＣＲＲＴ）、肝臓透析および機械換気などの異なる臓器補助を必要とする。このような被験体において、従来から腎不全、肝不全および肺不全を治療するための少なくとも３つの異なる装置を必要とする当該技術分野の技術常識（または、肝不全を治療するための装置に加え、腎不全／肺不全を治療するための３つのチャンバを有する装置ＰｒｉｓｍａＬｕｎｇＴＭ、ＤＥ  １０  ２００９  ００８６０１  Ａ１号；ＷＯ  ２０１０／０９１８６７  Ａ１号；ＮｏｖａＬｕｎｇ）とは対照的に、本発明は、顕著な向上を与える。
【０２１８】
条件（第２のチャンバに入る透析液の（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度、第１のチャンバから出る血液のｐＨなど）は、呼吸性アシドーシスまたは代謝性アシドーシスのいずれかについて上に記載した条件の中から、好ましくは、代謝性アシドーシスについて上に記載した条件の中から適切に選択される。さらに、一般的に上に記載される吸着体を含むことが好ましい。吸着体は、患者の血液中に存在する少なくとも１つの望ましくない物質に結合するか、またはこれを吸着するのに適している。液体または溶解した物質（尿素、尿酸、電解質、ナトリウムカチオン、カルシウムカチオンまたはカリウムカチオン、塩素アニオン）を抽出するために。例えば、腎不全を患う患者では、典型的には、腎臓が、血液中のナトリウムカチオン、カルシウムカチオンまたはカリウムカチオンおよび／または塩素アニオンの生理学的な濃度を維持することができない。これらの不足は、本発明によって対処される。
【０２１９】
腎不全／肝不全／肺不全の組み合わせの治療
本発明は、肺不全および／または腎不全に加え、急性または慢性の肝不全を患う被験体を治療することもできる。本発明の典型的な治療は、体外での毒素除去を伴う。このような被験体を治療するために、ＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号および／またはＷＯ  ０３／０９４９９８  Ａ１号に記載される方法、またはＨｅｐａ  Ｗａｓｈ社（ミュンヘン、ドイツ）から利用可能な方法を、透析液が本発明またはその任意の実施形態のフレームワークの透析液に適合するように改変することができる。このような方法では、アルブミンは、二重の機能または相乗的な機能を有する。アルブミンは、毒素に結合する（肝不全に対処する）だけではなく、炭酸イオンと共に透析液も緩衝化する（肺不全に対処する）。このことは、ＷＯ  ２００９／０７１１０３  Ａ１号および／またはＷＯ  ０３／０９４９９８  Ａ１号に記載される機能性に加え、肺補助を行い、および／または血液ｐＨを生理学的なレベルまたは他の望ましいレベルに修正することができることを意味する。この治療は、単一の装置において、二酸化炭素の除去と血液の酸素化を含め、腎臓透析、肝臓透析および肺補助を組み合わせることができる。
【０２２０】
腎不全を治療するために上に記載した改変または構成（例えば、吸着体の存在）も、この実施形態で適切に使用される。
【０２２１】
一連の治療にわたって、本発明の範囲内（０〜４０ｍｍｏｌ／ｌ）で、（合わせた）炭酸イオン／重炭酸イオンの濃度を徐々に上げることも可能である。
【０２２２】
上の観点で、本発明は、さらなる態様では、例えば、上述の通り、ヒトまたは動物被験体の医学的な治療に使用するための、
−ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０の範囲であり、
−少なくとも１種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも１つのｐＫａ値が７．０〜１１．０の範囲であり、
−Ｈ＋イオンに対する緩衝能が１２ｍｍｏｌ／ｌ以上であることを特徴とする透析液も提供する。一般的に、本発明の使用のための透析液の好ましい実施形態は、本明細書に記載する透析液の好ましい実施形態および／または上述の医学的な使用の好ましい実施形態に対応する。
【０２２３】
例えば、本明細書に記載する本発明の方法を含む使用のための透析液が好ましい。さらに、使用のための透析液であって、この使用が、
−ヒトまたは動物被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
−工程（ｉ）の血液を本明細書に記載する本発明の方法に供する工程と、
−前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、工程（ｉｉ）の血液を再び導入する工程とを含む、透析液が好ましい。
【０２２４】
本発明の使用のための透析液が、上述の呼吸性アシドーシス、代謝性アシドーシス、肺不全、肝不全および腎不全から選択される１つ以上の疾患を予防および／または治療するために使用されることも好ましい。
【０２２５】
さらに、本発明の使用のための透析液に含まれる緩衝剤は、好ましくは、上述のＣＯ２を生成しない緩衝剤である。より好ましくは、ＣＯ２を生成しない緩衝剤は、アルブミン、ＴＨＡＭ、Ｔｒｉｓおよび上述のリン酸塩緩衝液から選択される。
【０２２６】
最も好ましくは、本発明の使用のための透析液は、アルブミンを含み、好ましくは、上に記載される通り、ヒト血清アルブミンおよび／またはウシ血清アルブミンから選択される。
【０２２７】
本発明の使用のための透析液は、１０ｍｍｏｌ未満の炭酸イオン／重炭酸イオンを含むことも好ましく、より好ましくは、本発明の使用のための透析液は、上に記載される通り、炭酸イオン／重炭酸イオンを含まない。さらにより好ましくは、上に記載される通り、本発明の使用のための透析液は、ＣＯ２を生成する緩衝剤を含まない。
【０２２８】
本発明の使用のための透析液は、上に記載される通り、ｐＨがｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０、好ましくはｐＨ８．０〜ｐＨ９．０の範囲であり、（ｉ）１０〜４０ｍｍｏｌ／ｌの炭酸イオン／重炭酸イオンと、（ｉｉ）１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含むことも好ましい。これに代えて、またはこれに加えて、本発明の使用のための透析液は、上に記載される通り、５〜２０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓと、１０〜６０ｇ／ｌのアルブミンとを含み、透析液のｐＨが、ｐＨ８．０〜ｐＨ１１．０であることも好ましい。
【０２２９】
好ましくは、本発明の使用のための透析液は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ、ＴＨＡＭ）、炭酸イオン／重炭酸イオン、および水溶性タンパク質、好ましくはアルブミンからなる群から選択される１種類以上の緩衝剤を含む。
【０２３０】
好ましくは、本発明の使用のための透析液は、上述の通り、１．７ｍｍｏｌ／ｌより多いカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、好ましくは２〜４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム（Ｃａ２＋）イオン、より好ましくは２．４〜２．６ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオンを含む。
【実施例】
【０２３１】
以下の実施例は、例示の目的のために与えられる。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
【０２３２】
実施例１：１種類以上の緩衝剤を含む溶液の緩衝能
１種類以上の緩衝剤を含む種々の水溶液の緩衝能を実験的に試験した。これらの水溶液は、例示的な液体である。例示的な液体１および２は、透析液（緩衝剤を含まない透析物）を指す。第１表の例示的な液体３〜８は、透析液（種々の緩衝剤の例示的な液体を含む透析物）を指す。第１表の透析液９および１０は、従来技術に記載される透析液（透析物）を指す。例示的な液体１１〜１４は、Ｔｒｉｓ溶液のみを指す。例示的な透析液（透析物５〜８）の緩衝能は、本発明の透析液（透析物）に対応する。
【０２３３】
１Ａ：液体の調製
これらの例示的な液体を、一般的に、以下のように調製した。
【０２３４】
本発明の例示的な液体と、第１表に概説した例示的な液体を調製するために、純水（浸透品質）を基剤として使用し、本発明の１種類以上の緩衝剤（アルブミンおよび／または重炭酸ナトリウム（「ソーダ」）および／またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ／ＴＨＡＭ）を添加した。特に、アルブミン（以下に示す濃度で）および／または重炭酸イオン（以下に示す濃度で）および／またはＴｒｉｓ（以下に示す濃度で）を水に溶解した。その後に、または同時に、ｐＨを以下に示す値に調節した。必要な場合、アルブミンの添加とｐＨ調節は、同時に行うことができる。ある場合に、アルブミンは、以下の表に示される所望なｐＨ値またはその値付近でさらに迅速に溶解する。全ての緩衝剤が溶解した後に、任意の速度でｐＨをチェックし、必要な場合には、調節する。ｐＨ調節は、典型的には、酸性濃縮物（ＨＣｌ水溶液）を添加することによって、および／または塩基性濃縮物（ＮａＯＨ水溶液）を添加することによって行われる。
【０２３５】
比較のために、緩衝剤（アルブミン、炭酸イオン／重炭酸イオン、Ｔｒｉｓ）を添加しない溶液を調製した。これらの溶液のｐＨは、以下の表に示されるように、それぞれ７．４５および９に調節された。
【０２３６】
比較のために、従来技術に記載される範囲内で、２種類の酢酸イオンを含有し、さらに重炭酸ナトリウムを含有する例示的な液体（９および１０）を調製した。詳細については、以下の表を参照。
【０２３７】
さらに、４種類のＴｒｉｓを含有する例示的な液体を調製した。この目的のために、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）の２種類の溶液を調製した。
−Ｔｒｉｓ  ３８ｍｍｏｌ／ｌ：溶解後の初期ｐＨ：ｐＨ１０．４５。
−Ｔｒｉｓ  ２０ｍｍｏｌ／ｌ：溶解後の初期ｐＨ：ｐＨ１０．１４。
【０２３８】
以下の表に示す通り、以下の表に示されるｐＨ値（それぞれｐＨ７．４５またはｐＨ９．０）に達するまで、ＨＣｌ（０．１Ｍまたは０．２Ｍ）を添加した。それによって、Ｔｒｉｓを含有する例示的な液体を調製した。
【０２３９】
一般的に、例示的な液体を調製したとき、炭酸イオン（例えば、炭酸ナトリウム）を添加しなかった。しかし、ｐＨの関数として、炭酸イオンと重炭酸イオンが動的平衡状態で存在することを理解されたい。したがって、特定の量の重炭酸イオン（例えば、２０ｍｍｏｌ／ｌ）を添加し、特定のｐＨ（例えば、ｐＨ９）に調節することによって作られた例示的な液体は、特定の合計濃度の重炭酸イオンおよび炭酸イオンを含むだろう（例えば、この場合には２０ｍｍｏｌ／ｌ）。
【０２４０】
詳細には、以下の例示的な液体を調製した。
【表１】
2018534117.tif 000009
【０２４１】
図１において、これら全ての液体を「透析物」と呼ぶ。それぞれの緩衝剤およびｐＨを示している。
【０２４２】
対照（内部標準）として、血液血漿（「血漿」）の緩衝能を決定した。この目的のために、ブタ血液を以下のように試験した。第１に、重炭酸イオン濃度およびｐＨを決定し、平均重炭酸イオン濃度が２４．２ｍｍｏｌ／ｌであり、ｐＨが７．４５であることがわかった。第２に、細胞を含まない上澄みを得るために、前記血液を遠心分離処理した。細胞を含まない上澄みを血漿と呼んだ。
【０２４３】
図１において、これを「血液血漿」と呼ぶ。
【０２４４】
１Ｂ：緩衝能の決定
セクション１Ａに記載した全ての液体（セクション１Ａの表の例示的な液体、セクション１Ａに記載される血漿）のＨ＋イオンに対する緩衝能を実験的に試験した。この目的のために、全ての液体（比較例の液体と、本発明の例示的な液体と、血漿）を、ＨＣｌを用いた滴定に供した。特に、０．１Ｍ  ＨＣｌを加え、ｐＨを連続的に監視し、確実に混合するために溶液を撹拌し、ｐＨが最終値であるｐＨ６．５に達したら滴定を終了した。言い換えると、ｐＨが６．５の値に達したら滴定を止めた。ｐＨ６．５に達するまでに添加されたＨＣｌの量に基づき、緩衝能（ｍｍｏｌ／ｌ単位でのＨ＋イオン）を計算した。
【０２４５】
このアッセイによって決定された緩衝能を図１に示す。
【０２４６】
血漿の緩衝能は、１２．００ｍｍｏｌ／ｌ  Ｈ＋イオンであると決定された。
【０２４７】
このアッセイで決定される場合、本発明の例示的な液体は、血漿の緩衝能よりも優れた緩衝能（単位ｍｍｏｌ／ｌ）を特徴とすることが好ましい。
【０２４８】
したがって、本発明の例示的な液体は、特に、例示的な液体が正常なヒト血液のｐＨより高いｐＨを有する実施形態では、優れた緩衝能を与える。
【０２４９】
実施例２：本発明の方法と対照方法との比較
本発明の透析液を、ＨｅｐａＷａｓｈ（登録商標）（ミュンヘン、ドイツ）透析装置（Ｈｅｐａ  Ｗａｓｈ  ＬＫ２００１透析装置）を用いて試験した。対照装置として、日機装株式会社（日本）から市販されている透析装置（日機装株式会社ＤＢＢ−０３透析装置）を使用した。
【０２５０】
ＨｅｐａＷａｓｈ（登録商標）透析装置は既に記載されていたが、本発明の方法と組み合わせられておらず、血液から二酸化炭素を除去する目的とも組み合わせられていない。
【０２５１】
日機装株式会社によって市販される対照装置は、従来の血液透析システムである。この装置は、対向流を使用するため、具体的には、腎臓補助（血液透析）を与え、血液から望ましくない物質である尿素を除去するように設計されている。この装置は、浸透水を供給するために、浸透装置に直接的に接続する。透析液は、単回通過方法で使用される。すなわち、透析器を一回通過した後、透析液は捨てられる。
【０２５２】
この実施例では、２種類の異なる透析液を両装置に使用した（ＨｅｐａＷａｓｈ（登録商標）および日機装株式会社）。
【０２５３】
日機装株式会社の血液透析システムの場合、ｐＨ７．４５の透析液を使用し、この透析液は、以下のような特徴がある。
【表２】
2018534117.tif 000010
【０２５４】
ＨｅｐａＷａｓｈ（登録商標）装置の場合、ｐＨ９の透析液が使用され、この透析液は、以下のような特徴がある。
【表３】
2018534117.tif 000011
【０２５５】
この実験の目標は、これら２種類の透析装置を比較することである。特に、目標は、どちらの装置が、添加された二酸化炭素を血液から効率的に除去することができるかを決定することであった。
【０２５６】
この目的のために、ブタの血液に対し、１分あたり１１０ｓｃｃｍのＣＯ２を連続的に添加した（すなわち、１１０ｓｃｃｍ  ＣＯ２／分）。このことは、特に、１分あたり１１０標準立法センチメートルのＣＯ２をブタの血液に連続的に添加したことを意味する。
【０２５７】
ＣＯ２を含有する血液は、以下の条件で透析された。
ＨｅｐａＷａｓｈ（登録商標）：
−血液の流量：４００ｍｌ／分
−透析液の流量：８００ｍｌ／分
日機装株式会社：
−血液の流量：３５０ｍｌ／分
−透析液の流量：５００ｍｌ／分
【０２５８】
両方の場合に、血液はリサイクルされた。
【０２５９】
結果を図２に示す。この図は、これらの異なる装置（日機装株式会社およびＨｅｐａ  Ｗａｓｈ（登録商標））を用いた処理の間の血液ｐＨ値を比較している。この図からわかるように、Ｈｅｐａ  Ｗａｓｈ（登録商標）システムだけが、血液ｐＨを７．３〜７．４に維持することができ、日機装株式会社のシステム（血液透析システム）は血液ｐＨを維持することができず、日機装株式会社の機械（血液透析システム）を用いて処理された血液のｐＨ値は、迅速に６．６５まで落ちた。
【０２６０】
図２からわかるように、腎臓透析（血液透析）機械、例えば、日機装株式会社から得られる機械は、血液の過剰な酸性化の問題を防ぐことができない。特定の理論に束縛されることを望まないが、このシステムは、Ｈ＋イオンだけではなく、緩衝剤である重炭酸イオンも血液から除去すると考えられる。Ｈ＋および重炭酸イオンを除去することは、肺の中でＣＯ２を除去することと似ている。
【０２６１】
Ｈｅｐａ  Ｗａｓｈ（登録商標）システムによって、（炭酸が重炭酸イオンとＨ＋イオンに解離することに起因して存在する）過剰なＨ＋イオンを除去することができる。したがって、このシステムは、血液の過剰な酸性化を効率的に防ぐことができる。上に示したように、また、当業者には知られているように、６．８未満の血液ｐＨ値（血液の過剰な酸性化）は避けられる。この目的は、Ｈｅｐａ  Ｗａｓｈ（登録商標）システムを用いて達成することができる。一方、この実施例でも示されるように、日機装株式会社製の透析装置は、血液ｐＨを維持するときに血液からＣＯ２を除去するのに適していない。
【０２６２】
実施例３：カルシウム濃度
カルシウム（Ｃａ２＋イオン）を含む透析液を使用し、透析液のｐＨをｐＨ７．４５〜ｐＨ９の範囲で変えた（図３を参照）。透析液を、半透膜を介し、血液と接触させた。血液中のカルシウム濃度を決定した。図３からわかるように、透析液中のカルシウム濃度が１．７０ｍｍｏｌ／ｌを超える場合であっても、血液中のカルシウムイオン濃度は、１．００〜１．７０ｍｍｏｌ／ｌの所望な範囲に維持される。このことは、本発明の透析液中のカルシウムイオン濃度が、適切に１．７０ｍｍｏｌ／ｌを超える範囲であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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