(57)【要約】  本発明は、ａ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ｂ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤とＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせ、またはｃ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせによる、糖尿病性腎症の治療に関する。
2018521077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病性腎症の治療に使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む医薬組成物であって、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（以下、「化合物Ａ」と略す）およびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
糖尿病性腎症の治療に使用するための医薬組成物であって、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせで含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項４】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖尿病性腎症が、初期糖尿病性腎症（３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲の尿アルブミン排出速度）を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
糖尿病性腎症が、顕性糖尿病性腎症（３００ｍｇ／２４時間超の尿アルブミン排出速度）を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病性腎症が、初期糖尿病性腎症（３０〜３００ｍｇ／ｇの尿アルブミン対クレアチニン比）を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病性腎症が、顕性糖尿病性腎症（３００ｍｇ／ｇ超の尿アルブミン対クレアチニン比）を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、および
（３）少なくとも１つの製薬的に許容される担体との組み合わせで含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、１つの単一経口剤形で存在する、請求項１１から１４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、２つの別個の経口剤形で存在する、請求項１１から１４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病性腎症の治療を必要とする哺乳類における該治療のための方法であって、
糖尿病性腎症を患っている哺乳類に、治療的に有効な量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を投与することを含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１８】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項１８記載の方法。
【請求項１９】
糖尿病性腎症の治療を必要とする哺乳類における該治療のための方法であって、
糖尿病性腎症を患っている哺乳類に、治療的に有効な量の、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、および
（２）ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの組み合わせを投与することを含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２０】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
糖尿病性腎症を患っている哺乳類が、３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲の尿アルブミン排出速度を有するヒトである、請求項１７から２２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
糖尿病性腎症を患っている哺乳類が、３００ｍｇ／２４時間を上回る尿アルブミン排出速度を有するヒトである、請求項１７から２２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
糖尿病性腎症を患っている哺乳類が、３０〜３００ｍｇ／ｇの範囲の尿アルブミン対クレアチニン比を有するヒトである、請求項１７から２２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
糖尿病性腎症を患っている哺乳類が、３００ｍｇ／ｇを上回る尿アルブミン対クレアチニン比を有するヒトである、請求項１７から２２までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病性腎症の治療に関する。とりわけ、本発明は、ａ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤（本明細書において、しばしばＰＤＥ４阻害剤と略す）、ｂ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤とＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせ、またはｃ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせによる、糖尿病性腎症の治療に関する。
【０００２】
背景技術
国際糖尿病連合は、糖尿病の世界的な有病者数が、２０１０年の２億８５００万人から、２０３０年には、４億３９００万人に、５０％の相対的な増大率で増大するであろうと推測している（Shaw JE, Diabetes Res Clin Pract 2010, Vol 87, pp 4-14）。１型糖尿病の患者では、糖尿病性腎症の発症率は、４０〜５０年前には、進行した糖尿病コホート調査において３０〜３５％であったが、近年のコホート調査では、１０〜１５％に、明らかに低下している（Bojestig M, N Engl J Med 1994, Vol 330, pp 15-18；Hovind P Diabetes Care 2003, Vol 26, pp 1258-1264）。しかしながら、２型糖尿病の増大のために、糖尿病性腎症の絶対的な有病者数は、過去２０年間にわたって増大してきた。２００９年の米国において、糖尿病性腎症は、末期の腎障害（ＥＳＲＤ）の全症例の４４％の症例であったことが報告された。発症率として、１００万人当たり１年当たりに、１５５名の糖尿病患者がＥＳＲＤに進行する。近年、米国および欧州の双方において、ＥＳＲＤに進行する２型糖尿病の患者数は、わずかに減少していることが分かっている（Burrows NR Diabetes Care 2010, Vol 33, pp 73-77；Zocalli C Clin J Am Soc Nephrol 2009, Vol 4, pp S18-S22）。
【０００３】
糖尿病性腎症は、アルブミン尿レベルの進行性の上昇、高血圧、糸球体硬化症、および糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の最終的な低下を伴い、ＥＳＤＲをもたらす腎臓の障害により特徴付けられる。
【０００４】
初期糖尿病性腎症は、少なくとも２種類の根拠、例えば、２０〜２００μｇ／分または３０〜３００ｍｇ／２４時間のアルブミン排出速度で測定された持続性微量アルブミン尿として定義される（例えば、「Programm fuer nationale VersorgungsLeitlinien」 Germany 2010）。典型的には、今日、診療センターでは、微量アルブミン尿の存在を定義するために、多くの場合、アルブミン対クレアチニン比のスポット尿測定を使用している。アルブミン対クレアチニン比に基づく微量アルブミン尿の存在についての評価基準は、国によって幾らか変動するが、通常、男性については、２．５〜２５ｍｇ／ｍｍｏｌ（または２０〜２００ｍｇ／ｇ）、および女性については、３．５〜３５ｍｇ／ｍｍｏｌ（または３０〜３００ｍｇ／ｇ）の範囲である。顕性糖尿病性腎症は、微量アルブミン尿の範囲を超えるアルブミン排出または５００ｍｇ／２４時間超の尿タンパク質排出として定義される。
【０００５】
疾患についての今日の知識によれば、１型糖尿病患者における糖尿病性腎症は、通常、進行するのに５年〜１０年以上かかる。一方、２型糖尿病患者では、数年間の診断未確定の高血糖のために、糖尿病性腎症は、２型糖尿病であるとの診断時には既に罹患している場合がある。
【０００６】
糖尿病性腎症への進行および糖尿病性腎症の悪化についての主なリスク要因は、高血糖、高血圧、アルブミン排出速度、喫煙、ＢＭＩの増大、脂質異常（ＬＤＬ−コレステリンおよびトリグリセリドレベルの上昇、ＨＤＬ−コレステリンレベルの低下）、加齢、男性、糖尿病の期間全体の長さ、遺伝的体質、高血圧または腎症陽性の家族性既往歴、および民族性である。これらの中で、高血糖、高血圧、アルブミン排出速度、喫煙、ＢＭＩの増大、および脂質異常は、治療的に影響を受け得る。
【０００７】
生活改善、例として、健康体重（ＢＭＩ２０〜２５）を達成し、または維持し、塩分摂取を少なくし、頻繁に運動プログラムを受け、アルコール摂取を制限することとは別に、糖尿病性腎症に進行するリスクにあるか、または糖尿病性腎症と既に診断されている糖尿病患者に対する処置推奨は、
・血圧が持続的に収縮期１４０ｍｍＨｇ超または拡張期９０ｍｍＨｇ超であるような患者を、降圧剤、例えば、ＡＲＢ（アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーまたはアンタゴニスト）またはＡＣＥ−Ｉ（アンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤）により処置して、これらの患者における尿アルブミン排出が３０ｍｇ／２４時間未満、３０〜３００ｍｇ／２４時間、または３００ｍｇ／２４時間超であるかどうかとは独立して、血圧を、持続的に収縮期１４０ｍｍＨｇ以下および拡張期９０ｍｍＨｇ以下であるように維持すること、
・低血糖のリスクにないような患者において、これらの患者を、ＨｂＡ１ｃ降下剤により処置して、７．０％のヘモグロビンＡ１ｃを目標とすること、
・合併性または限られた平均寿命および低血糖のリスクを有するような患者において、患者を、ＨｂＡ１ｃ降下剤により処置して、７．０％をわずかに上回るヘモグロビンＡ１ｃを目標とすること、
を含む。
【０００８】
糖尿病および血圧上昇の最新の治療によって、糖尿病性腎症の発生をある程度安定させてきたが、この症状は、西側諸国における透析および移植が必要な患者において、未だに主因である。このため、全ての段階の糖尿病性腎症の治療（および予防）に新規かつ効果的な代替医薬に対する高い要求が未だに存在する。
【０００９】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、糖尿病性腎症の治療を、これを必要とする哺乳類において行うための方法であって、糖尿病性腎症を患っている哺乳類に、治療的に有効な量のホスホジエステラーゼ４阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（以下、「化合物Ａ」と呼ぶ）およびその製薬的に許容される塩から選択される。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、糖尿病性腎症の治療を、これを必要とする哺乳類において行うための方法であって、糖尿病性腎症を患っている哺乳類に、治療的に有効な量の、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩と、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
第２の態様の実施形態では、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１つの単一投与剤形で投与される。
【００１３】
第２の態様の別の実施形態では、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の剤形で同時にまたは連続的に投与される。
【００１４】
第３の態様において、本発明は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよび製薬的に許容される担体との組み合わせで含む、医薬組成物を対象とする。
【００１５】
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【００１６】
第３の態様の実施形態では、本医薬組成物は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを、１つの単一投与剤形で含む。
【００１７】
第３の態様の別の実施形態では、本医薬組成物は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを、同時にまたは連続的に投与される２つの別個の剤形で含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、糖尿病性腎症の塗料を、これを必要とする哺乳類において行うための方法であって、糖尿病性腎症を患っている哺乳類に、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩とアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【００１９】
第４の態様の実施形態では、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、１つの単一投与剤形で投与される。
【００２０】
第４の態様の別の実施形態では、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、２つの別個の剤形で同時にまたは連続的に投与される。
【００２１】
第５の態様において、本発明は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および製薬的に許容される担体との組み合わせで含む、医薬組成物を対象とする。
【００２２】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、カプトプリルおよびカプトプリルの製薬的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【００２３】
第５の態様の実施形態では、本医薬組成物は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を、１つの単一投与剤形で含む。
【００２４】
第５の態様の別の実施形態では、本医薬組成物は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を、同時にまたは連続的に投与される２つの別個の剤形で含む。
【００２５】
本発明の第１、第２、および第４の態様の更なる実施態様では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、（ａ）３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲の尿アルブミン排出速度；（ｂ）３００ｍｇ／２４時間を上回る尿アルブミン排出速度；（ｃ）３０〜３００ｍｇ／ｇの範囲の尿アルブミン／クレアチニン比；または（ｄ）３００ｍｇ／ｇを上回る尿アルブミン／クレアチニン比のいずれか１つを有するヒトである。
【００２６】
本発明の１つ以上の態様およびその実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に説明される。他の特徴および利点は、説明、図面、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスでの尿アルブミン／クレアチニン比における、化合物Ａ、ロフルミラスト、またはイルベサルタンによる８週間の処置（一側性腎摘出後４週から開始する８週間に亘る処置）の効果。
【図２】一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスでの、糖化ヘモグロビンの血中レベル（ＧＨｂ、Ａ）、グルコースの血漿レベル（Ｂ）、および体重（Ｃ）における、化合物Ａ、ロフルミラスト、またはイルベサルタンによる８週間の処置（一側性腎摘出後４週から開始する８週間に亘る処置）の効果。
【図３】一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスでの尿アルブミン／クレアチニン比における、化合物Ａ、ロフルミラスト、またはイルベサルタンによる８週間の処置（一側性腎摘出後１２週から開始する８週間に亘る処置）の効果。
【図４】一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスでの、糖化ヘモグロビンの血中レベル（ＧＨｂ、Ａ）、グルコースの血漿レベル（Ｂ）、および体重（Ｃ）における、化合物Ａまたはイルベサルタンによる８週間の処置（一側性腎摘出後１２週から開始する８週間に亘る処置）の効果。
【図５】ヒトメサンギウム細胞での細胞内ｃＡＭＰレベルにおける化合物Ａの効果。
【図６】ヒトメサンギウム細胞での、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）（図６Ａ）およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）（図６Ｂ）のＴＧＦ−β誘導型ｍＲＮＡ発現における化合物Ａの阻害効果。
【図７】１型コラーゲンα１鎖（図７Ａ）およびフィブロネクチン（図７Ｂ）のＴＧＦ−β誘導型ｍＲＮＡ発現における化合物Ａの阻害効果。
【図８】オスのＤＩＯマウスでの体重および総食餌摂取における、化合物Ａによる２８日間の処置の効果。
【図９】オスのＤＩＯマウスでの体脂肪量および除脂肪量における、化合物Ａによる２８日間の処置の効果。
【図１０】２８日間の経口処置後のメスのｄｂ／ｄｂマウスでのＨｂＡ１ｃレベルにおける化合物Ａの効果。
【００２８】
定義
本発明において、「治療的に有効な量」という表現は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められる生物学的または医療的応答を引き起こす、活性な化合物または医薬品の量、または組み合わせ治療の場合には、各化合物または医薬品の組み合わせられた量を意味する。同応答は、下記：例えば、糖尿病性腎症の場合には、例えば、主に、（ａ）尿アルブミン排出速度、（ｂ）尿アルブミン対クレアチニン比の内の１つ以上を低下させることにより、かつ／または（ｃ）推測糸球体ろ過速度（ｅＧＦＲ）の低下速度を遅らせることにより、疾患を改善し、または疾患およびその進行を阻害すること；例えば、疾患、症状、または障害の病理または総体症状を表している個体における疾患、症状、または障害を改善し／阻害すること（すなわち、病理および／または総体症状の更なる進行を停止させること、またはさらに、病理および／または総体症状を反転させること）の内の１つ以上を含む。糖尿病性腎症を改善し／阻害することは、（ｄ）ヘモグロビンＡ１ｃ値、（ｅ）肥満度指数、（ｆ）高血圧の内の１つ以上の低下、および／または（ｇ）脂質代謝障害の改善における、活性な化合物または医薬品の効果により、付加的に評価されてもよい。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「哺乳類」は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、およびサルを意味し、優先的には、ヒトに与えられる。
【００３０】
「初期糖尿病性腎症」は、少なくとも２種類の根拠、例えば、３０〜３００ｍｇ／２４時間またはその同等値（その同等値については、以下の表を参照のこと）のアルブミン排出速度で測定された持続性の微量アルブミン尿により定義される。
【００３１】
「顕性糖尿病腎症」は、微量アルブミン尿の範囲を超える、すなわち、３００ｍｇ／２４時間超またはその同等値（その同等値については、以下の表を参照のこと）のアルブミン排出速度により定義される。
【表１】
2018521077.tif 000003
【００３２】
アルブミン尿およびタンパク質尿は、時間を決めた尿収集物における排出速度、スポット尿サンプル中のクレアチニン濃度に対する濃度比を使用して測定され得る。カテゴリー内の測定方法間の相関は正確ではない。ＡＥＲとＡＣＲとの間の相関およびＰＥＲとＰＣＲとの間の相関は、平均クレアチニン排出速度が約１．０ｇ／２４時間または１０ｍｍｏｌ／２４時間であるという仮定に基づいている。上記表中の変換は、実質的な理由で四捨五入されている（クレアチニンのｍｇ／ｇからクレアチニンのｍｇ／ｍｍｏｌへの正確な変換には、０．１１３を掛ける）。クレアチニン排出は、年齢、性別、人種、および食事により変動する。このため、これらのカテゴリー内での相関は近似でしかない。ＡＣＲ＜１０ｍｇ／ｇ（＜１ｍｇ／ｍｍｏｌ）は、正常であると考えられ、ＡＣＲ１０〜３０ｍｇ／ｇ（１．０〜３ｍｇ／ｍｍｏｌ）は、高い正常であると考えられる（Kidney International Supplements (2013), Vol 3, Issue 1 ; KDIGO CKD Work group）。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「製薬的に許容される塩」は、塩基との塩および酸との塩を意味する。ロサルタンおよびイルベサルタンに関して言及された場合の製薬的に許容される塩は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム等との塩である。
【００３４】
化合物Ａに関して言及された場合の製薬的に許容される塩は、化合物Ａの塩酸塩、フマル酸塩、Ｌ−酒石酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、臭化水素酸塩、およびトシル酸塩である。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「同時」投与（「並行」投与も含む）は、化合物Ａまたは製薬的に許容される塩およびイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩の双方が、（ａ）同時、並行投与のための単一投与剤形において、治療を必要する哺乳類（患者）に投与されること、または（ｂ）２つの別個の剤形において、治療を必要とする患者に投与され、かつ、２つの別個の剤形が、一方の直後に他方が投与されることを意味する。これに関して、剤形が互いに０〜１５分以内、またはより好ましくは、互いに０〜１０分以内、または最も好ましくは、互いに０〜１分以内に投与される場合、２つの別個の剤形は、一方の直後に他方が投与されるものとする。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「連続的な」投与（「連続的に」投与することも含む）は、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩が、１つの剤形において、治療を必要とする患者に投与され、イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩が、別の剤形において、治療を必要とする哺乳類（患者）に投与され、ここで、第２の剤形が、治療を必要とする哺乳類（患者）に投与され、一方で、第１の剤形が、治療されている患者における効果を未だに有していることを意味する。本発明の好ましい実施態様では、第１および第２の剤形は、処置される哺乳類（患者）において、組み合わせられた処置の効果が相乗効果であるような時間間隔で投与される。これに関して、剤形が互いに１５分超〜６時間未満の範囲内、またはより好ましくは、１５分超〜４時間未満の範囲内、またはより好ましくは、１５分超〜２時間未満の範囲内で投与される場合、２つの別個の剤形は、連続的に投与されるとする。
【００３７】
本発明の詳細な説明
本発明は、糖尿病性腎症を治療するための方法であって、
それを必要とする患者に、治療的に有効な量の、
ａ）特定のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤（単独）、または
ｂ）特定のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤とＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせ、または
ｃ）特定のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせのいずれかを投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
本発明に使用されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３９】
５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの化合物名は、この明細書および特許請求の範囲全体を通した多くの場合における読みやすさのために、「化合物Ａ」という表現により置き換えられる。
【００４０】
化合物Ａは、米国特許第８，３２４，３９１号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ８，３２４，３９１）に開示されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００４１】
化合物Ａの製薬的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１３／０９６１５２号明細書（ＵＳ２０１３／０９６１５２）に開示されている。同文献も、その全体が参照により組み込まれる。言及され得る化合物Ａの製薬的に許容される塩の例は、化合物Ａの塩酸塩、フマル酸塩、Ｌ−酒石酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、臭化水素酸塩、およびトシル酸塩である。化合物Ａは、好ましくは、その製薬的に許容される塩の形態ではなく、その遊離型で使用される。
【００４２】
化合物Ａは、米国特許第８，３２４，３９１号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ８，３２４，３９１）に開示されているように、合成されてもよい。
【００４３】
本発明に使用されるＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩から選択される。
【００４４】
イルベサルタンの化合物名は、２−ブチル−３−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンである。
【００４５】
イルベサルタンおよびその合成のための方法は、米国特許第５，２７０，３１７号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５，２７０，３１７）に開示されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。イルベサルタンについての種々の錠剤配合は、米国特許第６，３４２，２４７号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ６，３４２，２４７）に開示されている。同文献も、その全体が参照により組み込まれる。
【００４６】
言及され得るイルベサルタンの製薬的に許容される塩の例は、イルベサルタンのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩である。
【００４７】
ロサルタンの化合物名は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノールである。
【００４８】
ロサルタンおよびその合成のための方法は、米国特許第５，１３８，０６９号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５，１３８，０６９）に開示されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。ロサルタンの特に好ましい製薬的に許容される塩は、ロサルタンカリウムである。
【００４９】
ロサルタンの多形およびその調製は、米国特許第５，６０８，０７５号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５，６０８，０７５）に記載されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００５０】
ロサルタンカリウムについての錠剤処方は、例えば、欧州特許第２３９２３１８号明細書（ＥＰ  ２３９２３１８）、国際公開第０３／３５０３９号（ＷＯ０３／３５０３９）、および同第８９／０６２３３号（ＷＯ８９／０６２３３）に記載されている。
【００５１】
アジルサルタンの化合物名は、２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である。
【００５２】
アジルサルタンは、好ましくは、プロドラッグであるアジルサルタンメドキソミルの形態で投与される。同プロドラッグは、吸収中に消化管において、アジルサルタンに加水分解される。
【００５３】
アジルサルタンメドキソミルおよびその合成のための方法は、米国特許第７，１５７，５８４号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ７，１５７，５８４）および同第７，５７２，９２０号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ７，５７２，９２０）に開示されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。アジルサルタンメドキソミルの好ましい製薬的に許容される塩は、アジルサルタンメドキソミルカリウムである。
【００５４】
アジルサルタンメドキソミルについての錠剤処方は、例えば、米国特許第７，５７２，９２０号明細書（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ７，５７２，９２０）に開示されている。
【００５５】
カプトプリルの化合物名は、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンである。
【００５６】
カプトプリルおよびその合成のための方法は、例えば、独国特許第２７０３８２８号明細書（ＤＥ  ２７０３８２８）に開示されている。
【００５７】
複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ（動物）実験において、化合物Ａは、２型糖尿病の治療に関連するパラメータ、例えば、ＨｂＡ１ｃの低下および体重の減少等における強力な改善効果を示すだけでなく、糖尿病性腎症の治療に関連するパラメータ、例えば、尿アルブミン／クレアチニン比の低下等における強力な改善効果および腎由来細胞系における抗線維化効果を示すことも、今日、見出されている。
【００５８】
動物実験において観察されたこれらの効果は、ヒトにおける臨床環境での対応する効果に転化しうると考えられる。
【００５９】
第１の態様において、本発明は、糖尿病性腎症を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類（患者）に、製薬的に有効な量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を投与することを含み、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【００６０】
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであるイルベサルタンおよびロサルタンは双方とも、高血圧の治療とともに、糖尿病性腎症の治療においても承認されている。このため、例えば、イルベサルタン（ロサルタン）についての米国において承認された適応症および用途という表現は、イルベサルタン（ロサルタン；ロサルタンカリウムの形態）が、２型糖尿病および高血圧の既往歴を有する患者における上昇した血清クレアチニンおよびタンパク質尿（尿アルブミン対クレアチニン比３００ｍｇ／ｇ以上）を有する糖尿病性腎症の治療に適応されることに言及している。
【００６１】
また、アンジオテンシン変換酵素阻害剤であるカプトプリルも、高血圧の治療とともに、糖尿病性腎症の治療において承認されている。カプトプリルについての米国において承認された適応症および用途という表現は、カプトプリルが、Ｉ型インスリン依存性糖尿病および網膜症を有する患者における糖尿病性腎症（タンパク質尿５００ｍｇ／日超）の治療に適応されることに言及している。
【００６２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（アンジオテンシン変換酵素阻害剤）は、異なる作用メカニズムにより作用する。糖尿病性腎症は、多因子性疾患であるため、これらの異なる分類の化合物の双方の作用メカニズムの利点により、糖尿病性腎症のさらにより有効な治療が達成され得ると考えられる。
【００６３】
糖尿病性腎症の治療において、化合物Ａ（またはその製薬的に許容される塩）と、イルベサルタン、ロサルタン、アジルサルタン、またはカプトプリルのいずれか（またはこれらの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩）との共投与の相乗効果をもたらす、これらの分類の化合物の異なる作用メカニズム間での相互作用が存在すると、さらに考えられる。
【００６４】
化合物Ａ（またはその製薬的に許容される塩）と、イルベサルタン、ロサルタン、アジルサルタン、またはカプトプリルのいずれか（またはこれらの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩）との共投与の相乗効果は、活性化合物の一方または双方の用量を減らし、それでも、臨床的有効性を得ることができ、これにより、これらの化合物の一方または双方の投与により見られる有害作用の発生および／または重症度を低下させることができる場合がある。
【００６５】
イルベサルタン／ロサルタンカリウム／アジルサルタンメドキソミルカリウムに関して見られる有害作用は、例えば、下痢、消化不良／胸焼け、疲労、およびめまいである。
【００６６】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の投与により典型的に見られる可能性のある有害作用は、下痢、吐き気、頭痛、背部痛、インフルエンザ、不眠症、およびめまいを含む。
【００６７】
第２の態様において、本発明は、糖尿病性腎症を治療するための方法であって、これを必要とする哺乳類（患者）に、治療的に有効な量の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤とＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせを投与することを含み、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【００６８】
本発明の第１および第２の態様の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａである。
【００６９】
本発明の第２の態様の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタンおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ロサルタンおよびロサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００７１】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンおよびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００７２】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタンである。
【００７３】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ロサルタンカリウムである。
【００７４】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンである。
【００７５】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で、哺乳類（患者）に投与される。
【００７６】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタンである。
【００７７】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ロサルタンカリウムである。
【００７８】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンである。
【００７９】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で、哺乳類（患者）に投与される。
【００８０】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤とＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせは、処置を必要とする哺乳類（患者）に、医薬組成物の形態で、同時または連続的に投与される。
【００８１】
したがって、第３の態様において、本発明は、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、および
（３）少なくとも１つの製薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を対象とする。
【００８２】
本医薬組成物は、（ａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの双方を含有する単一投与剤形、または代替的に、（ｂ）一方がホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含有し、他方がＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを含有する、２つの別個の剤形のいずれかであり得る。
【００８３】
単一投与剤形は、組み合わせの２つの化合物の同時、並行投与に使用される。一方、２つの別個の剤形は、同時、付随的投与、一方の投与後の他方の投与、または組み合わせの２つの化合物の連続的な投与のいずれかにおいて使用され得る。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態では、「医薬組成物」という表現は、２つの化合物の組み合わせに関して、２つの化合物双方を含有する単一投与剤形を意味する。
【００８５】
本発明の第３の態様の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａである。
【００８６】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタンおよびイルベサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８７】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ロサルタンおよびロサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８８】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８９】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタンである。
【００９０】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ロサルタンカリウムである。
【００９１】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンである。
【００９２】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で、哺乳類（患者）に投与される。
【００９３】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、イルベサルタンである。
【００９４】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ロサルタンカリウムである。
【００９５】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンである。
【００９６】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で、哺乳類（患者）に投与される。
【００９７】
第４の態様において、本発明は、糖尿病性腎症を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類（患者）に、治療的に有効な量の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルおよびカプトプリルの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【００９８】
本発明の第４の態様の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａである。
【００９９】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリルである。
【０１００】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリルである。
【０１０１】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせも、治療を必要とする哺乳類（患者）に、医薬組成物の形態で、同時または連続的のいずれかにおいて投与される。
【０１０２】
したがって、第５の態様において、本発明は、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤、および
（３）少なくとも１つの製薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルおよびカプトプリルの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を対象とする。
【０１０３】
本医薬組成物は、（ａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の双方を含有する単一投与剤形、または代替的に、（ｂ）一方がホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含有し、他方がアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含有する、２つの別個の剤形のいずれかであり得る。
【０１０４】
単一投与剤形は、組み合わせの２つの化合物の同時、並行投与に使用される。一方、２つの別個の剤形は、同時、並行投与、一方の投与後の他方の投与、または組み合わせの２つの化合物の連続的な投与のいずれかに使用され得る。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態では、「医薬組成物」という表現は、２つの化合物の組み合わせに関して、２つの化合物双方を含有する単一投与剤形を意味する。
【０１０６】
本発明の第５の態様の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａである。
【０１０７】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリルおよびカプトプリルの製薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１０８】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリルである。
【０１０９】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａであり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリルである。
【０１１０】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲のアルブミン排出速度を有するヒトである。
【０１１１】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、３００ｍｇ／２４時間を上回るアルブミン排出速度を有するヒトである。
【０１１２】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、３０〜３００ｍｇ／ｇの範囲のアルブミン／クレアチニン比を有するヒトである。
【０１１３】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、３００ｍｇ／ｇを上回るアルブミン／クレアチニン比を有するヒトである。
【０１１４】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、高血圧および２型糖尿病を有すると診断されたヒトである。
【０１１５】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、（ａ）３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲のアルブミン排出速度を有し、かつ（ｂ）高血圧および２型糖尿病を有すると診断されたヒトである。
【０１１６】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、（ａ）３００ｍｇ／２４時間を上回るアルブミン排出速度を有し、かつ（ｂ）高血圧および２型糖尿病を有すると診断されたヒトである。
【０１１７】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、（ａ）３０〜３００ｍｇ／ｇの範囲のアルブミン／クレアチニン比を有し、かつ（ｂ）高血圧および２型糖尿病を有すると診断されたヒトである。
【０１１８】
本発明の第１、第２、および第４の態様の別の好ましい実施形態では、糖尿病性腎症を患っている哺乳類は、（ａ）３００ｍｇ／ｇを上回るアルブミン／クレアチニン比を有し、かつ（ｂ）高血圧および２型糖尿病を有すると診断されたヒトである。
【０１１９】
単剤療法
一態様において、本発明は、糖尿病性腎症を治療するための方法であって、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を、治療を必要する哺乳類（患者）に投与することを含む、方法を提供する。化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩は、各種の投与経路により投与されてもよい。投与は、例えば、経口、非経口、または経皮であり得る。好ましい投与経路は、経口である。
【０１２０】
単剤療法に好ましい剤形は、経口剤形である。適切な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、および顆粒剤を含む。最も好ましい経口剤形は、錠剤である。
【０１２１】
併用療法
単剤療法の代替手段として、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩と、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、アジルサルタンの製薬的に許容される塩、カプトプリル、またはカプトプリルの製薬的に許容される塩との組み合わせが、糖尿病性腎症の治療に使用されてもよい。
【０１２２】
併用療法のために、化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩は、イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩と、同時に、付随的に、または連続的に共投与されてもよい。化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩は、イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩と、同じかまたは異なる投与経路により共投与されてもよい。化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩は、イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩と、同じかまたは異なる処方で共投与されてもよい。この処方は、制限されず、
ａ）  １）化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩および２）イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する単一経口剤形；
ｂ）一方の経口剤形が化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を含有し、他方の経口剤形がイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する、２つの別個の経口剤形；
ｃ）  １）化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩および２）イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する単一経皮剤形；
ｄ）一方の経皮剤形が化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を含有し、他方の経皮剤形がイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する、２つの別個の経皮剤形；
ｅ）  １）化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩および２）イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する単一静脈内剤形；
ｆ）一方の静脈内剤形が化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を含有し、他方の静脈内剤形がイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する、２つの別個の静脈内剤形；
ｇ）第１の剤形が化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を含有し、第２の剤形がイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有し、第１および第２の剤形が異なる投与経路により投与される、２つの別個の剤形を含む。
【０１２３】
好ましい剤形は、１）化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩および２）イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩の投与を提供する、単一経口剤形である。適切な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、および顆粒剤を含む。最も好ましい経口剤形は、錠剤であり、各錠剤は、１）化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩および２）イルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩の双方を含有する。
【０１２４】
化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩が、同じ剤形で投与されない場合、各活性成分は、互いの前後で投与されてもよい。
【０１２５】
用量情報
単剤療法
化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回で投与されてもよい。１日１回の投与が特に好ましく、好ましくは、朝または夕方に行ってもよい。
【０１２６】
化合物Ａは、１日１回の投与を意図した経口剤形中に、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの任意の量、例えば、制限されず、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．７５、０，８、０．９、または１．０ｍｇにおいて；より好ましくは、０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇの任意の量、例えば、制限されず、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、または０．５ｍｇで存在してもよい。
【０１２７】
１日２回の投与が、１日１回の投与に代えて意図される場合、化合物Ａの上記で示された量を２で割る。
【０１２８】
化合物Ａの製薬的に許容される塩の対応する量は、各塩の選択に応じて、当業者により容易に算出され得る。
【０１２９】
併用療法
化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩と、イルベサルタンもしくはその製薬的に許容される塩、ロサルタンもしくはその製薬的に許容される塩、アジルサルタンもしくはその製薬的に許容される塩、またはカプトプリルもしくはその製薬的に許容される塩のいずれかとの組み合わせは、１日１回、または１日２回、３回、もしくは４回で共投与されてもよい。
【０１３０】
化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩とイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン）またはその製薬的に許容される塩との組み合わせの場合、１日１回の共投与が特に好ましい。１日１回の共投与は、好ましくは、朝または夕方に行われてもよい。
【０１３１】
化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩とカプトプリルまたはその製薬的に許容される塩との組み合わせの場合、１日３回の共投与が好ましい。
【０１３２】
化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩とイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩との組み合わせの１日１回の共投与用の経口剤形は、
ａ）化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩の双方を含有する単一経口剤形の形態、
または
ｂ）一方の剤形が化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩を含有し、他方の剤形がイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）またはその製薬的に許容される塩を含有する、２つの別個の経口剤形の形態のいずれかであり得る。
【０１３３】
イルベサルタンは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの任意の量、例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、および３００ｍｇ等で存在してもよい。
【０１３４】
ロサルタンは、好ましくは、そのカリウム塩であるロサルタンカリウムの形態で使用される。ロサルタンカリウムは、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの任意の量で存在してもよい。
【０１３５】
アジルサルタンは、好ましくは、プロドラッグであるアジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で使用される。アジルサルタンメドキソミルカリウムは、２０〜８０ｍｇの任意の量、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇ等で存在してもよい。なお、アジルサルタンがアジルサルタンメドキソミルカリウムではない形態で使用される場合、アジルサルタンは、１０ｍｇ〜８０ｍｇの任意の量、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇ等で存在してもよい。
【０１３６】
カプトプリルは、１２．５ｍｇ〜１００ｍｇの任意の量、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇで存在してもよく、糖尿病性腎症の長期治療に好ましい量は、１日３回２５ｍｇである。
【０１３７】
化合物Ａは、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの任意の量、例えば、制限されず、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、または１．０ｍｇ；より好ましくは、０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇの任意の量、例えば、制限されず、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、または０．５ｍｇで存在してもよい。
【０１３８】
化合物Ａおよびイルベサルタンそれぞれの量は、成人患者における１日１回の共投与を意図した経口剤形において、０．０５ｍｇ／７５ｍｇ；０．１ｍｇ／７５ｍｇ；０．１５ｍｇ／７５ｍｇ；０．２ｍｇ／７５ｍｇ；０．２５ｍｇ／７５ｍｇ；０．３ｍｇ／７５ｍｇ；０．３５ｍｇ／７５ｍｇ；０．４ｍｇ／７５ｍｇ；０．４５ｍｇ／７５ｍｇ；０．５ｍｇ／７５ｍｇ；０．６ｍｇ／７５ｍｇ；０．７ｍｇ／７５ｍｇ；０．７５ｍｇ／７５ｍｇ；０．８ｍｇ／７５ｍｇ；０．９ｍｇ／７５ｍｇ；１．０ｍｇ／７５ｍｇ；０．０５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．１ｍｇ／１５０ｍｇ；０．１５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．２ｍｇ／１５０ｍｇ；０．２５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．３ｍｇ／１５０ｍｇ；０．３５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．４ｍｇ／１５０ｍｇ；０．４５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．６ｍｇ／１５０ｍｇ；０．７ｍｇ／１５０ｍｇ；０．７５ｍｇ／１５０ｍｇ；０．８ｍｇ／１５０ｍｇ；０．９ｍｇ／１５０ｍｇ；１．０ｍｇ／１５０ｍｇ；０．０５ｍｇ／３００ｍｇ；０．１ｍｇ／２２５ｍｇ；０．１５ｍｇ／２２５ｍｇ；０．２ｍｇ／２２５ｍｇ；０．２５ｍｇ／２２５ｍｇ；０．３ｍｇ／２２５ｍｇ；０．３５ｍｇ／２２５ｍｇ；０．４ｍｇ／２２５ｍｇ；０．４５ｍｇ／２２５ｍｇ；０．５ｍｇ／２２５ｍｇ；０．６ｍｇ／２２５ｍｇ；０．７ｍｇ／２２５ｍｇ；０．７５ｍｇ／２２５ｍｇ；０．８ｍｇ／２２５ｍｇ；０．９ｍｇ／２２５ｍｇ；１．０ｍｇ／２２５ｍｇ；０．１ｍｇ／３００ｍｇ；０．１５ｍｇ／３００ｍｇ；０．２ｍｇ／３００ｍｇ；０．２５ｍｇ／３００ｍｇ；０．３ｍｇ／３００ｍｇ；０．３５ｍｇ／３００ｍｇ；０．４ｍｇ／３００ｍｇ；０．４５ｍｇ／３００ｍｇ；０．５ｍｇ／３００ｍｇ；０．６ｍｇ／３００ｍｇ；０．７ｍｇ／３００ｍｇ；０．７５ｍｇ／３００ｍｇ；０．８ｍｇ／３００ｍｇ；０．９ｍｇ／３００ｍｇ；および１．０ｍｇ／３００ｍｇ（化合物Ａ量／イルベサルタン量）から選択されてもよい。
【０１３９】
化合物Ａおよびロサルタンカリウムそれぞれの量は、成人患者における１日１回の共投与を意図した経口剤形において、０．０５ｍｇ／５０ｍｇ；０．１０ｍｇ／５０ｍｇ；０．１５ｍｇ／５０ｍｇ；０．２０ｍｇ／５０ｍｇ；０．２５ｍｇ／５０ｍｇ；０．３ｍｇ／５０ｍｇ；０．３５ｍｇ／５０ｍｇ；０．４ｍｇ／５０ｍｇ；０．４５ｍｇ／５０ｍｇ；０．５ｍｇ／５０ｍｇ；０．６ｍｇ／５０ｍｇ；０．７ｍｇ／５０ｍｇ；０．７５ｍｇ／５０ｍｇ；０．８ｍｇ／５０ｍｇ；０．９ｍｇ／５０ｍｇ；１．０ｍｇ／５０ｍｇ；０．０５ｍｇ／１００ｍｇ；０．１ｍｇ／１００ｍｇ；０．１５ｍｇ／１００ｍｇ；０．２ｍｇ／１００ｍｇ；０．２５ｍｇ／１００ｍｇ；０．３ｍｇ／１００ｍｇ；０．３５ｍｇ／１００ｍｇ；０．４ｍｇ／１００ｍｇ；０．４５ｍｇ／１００ｍｇ；０．５ｍｇ／１００ｍｇ；０．６ｍｇ／１００ｍｇ；０．７ｍｇ／１００ｍｇ；０．７５ｍｇ／１００ｍｇ；０．８ｍｇ／１００ｍｇ；０．９ｍｇ／１００ｍｇ；および１．０ｍｇ／１００ｍｇ（化合物Ａ量／ロサルタンカリウム量）から選択されてもよい。
【０１４０】
化合物Ａおよびアジルサルタンメドキソミルカリウムそれぞれの量は、成人患者における１日１回の共投与を意図した経口剤形において、０．０５ｍｇ／２０ｍｇ；０．１０ｍｇ／２０ｍｇ；０．１５ｍｇ／２０ｍｇ；０．２０ｍｇ／２０ｍｇ；０．２５ｍｇ／２０ｍｇ；０．３ｍｇ／２０ｍｇ；０．３５ｍｇ／２０ｍｇ；０．４ｍｇ／２０ｍｇ；０．４５ｍｇ／２０ｍｇ；０．５ｍｇ／２０ｍｇ；０．６ｍｇ／２０ｍｇ；０．７ｍｇ／２０ｍｇ；０．７５ｍｇ／２０ｍｇ；０．８ｍｇ／２０ｍｇ；０．９ｍｇ／２０ｍｇ；１．０ｍｇ／２０ｍｇ；０．０５ｍｇ／４０ｍｇ；０．１０ｍｇ／４０ｍｇ；０．１５ｍｇ／４０ｍｇ；０．２０ｍｇ／４０ｍｇ；０．２５ｍｇ／４０ｍｇ；０．３ｍｇ／４０ｍｇ；０．３５ｍｇ／４０ｍｇ；０．４ｍｇ／４０ｍｇ；０．４５ｍｇ／４０ｍｇ；０．５ｍｇ／４０ｍｇ；０．６ｍｇ／４０ｍｇ；０．７ｍｇ／４０ｍｇ；０．７５ｍｇ／４０ｍｇ；０．８ｍｇ／４０ｍｇ；０．９ｍｇ／４０ｍｇ；１．０ｍｇ／４０ｍｇ；０．０５ｍｇ／８０ｍｇ；０．１ｍｇ／８０ｍｇ；０．１５ｍｇ／８０ｍｇ；０．２ｍｇ／８０ｍｇ；０．２５ｍｇ／８０ｍｇ；０．３ｍｇ／８０ｍｇ；０．３５ｍｇ／８０ｍｇ；０．４ｍｇ／８０ｍｇ；０．４５ｍｇ／８０ｍｇ；０．５ｍｇ／８０ｍｇ；０．６ｍｇ／８０ｍｇ；０．７ｍｇ／８０ｍｇ；０．７５ｍｇ／８０ｍｇ；０．８ｍｇ／８０ｍｇ；０．９ｍｇ／８０ｍｇ；および１．０ｍｇ／８０ｍｇ（化合物Ａ量／アジルサルタンメドキソミルカリウム量）から選択されてもよい。
【０１４１】
化合物Ａおよびアジルサルタンそれぞれの量は、成人患者における１日１回の共投与を意図した経口剤形において、０．０５ｍｇ／１０ｍｇ；０．１０ｍｇ／１０ｍｇ；０．１５ｍｇ／１０ｍｇ；０．２０ｍｇ／１０ｍｇ；０．２５ｍｇ／１０ｍｇ；０．３ｍｇ／１０ｍｇ；０．３５ｍｇ／１０ｍｇ；０．４ｍｇ／１０ｍｇ；０．４５ｍｇ／１０ｍｇ；０．５ｍｇ／１０ｍｇ；０．６ｍｇ／１０ｍｇ；０．７ｍｇ／１０ｍｇ；０．７５ｍｇ／１０ｍｇ；０．８ｍｇ／１０ｍｇ；０．９ｍｇ／１０ｍｇ；１．０ｍｇ／１０ｍｇ；０．０５ｍｇ／２０ｍｇ；０．１０ｍｇ／２０ｍｇ；０．１５ｍｇ／２０ｍｇ；０．２０ｍｇ／２０ｍｇ；０．２５ｍｇ／２０ｍｇ；０．３ｍｇ／２０ｍｇ；０．３５ｍｇ／２０ｍｇ；０．４ｍｇ／２０ｍｇ；０．４５ｍｇ／２０ｍｇ；０．５ｍｇ／２０ｍｇ；０．６ｍｇ／２０ｍｇ；０．７ｍｇ／２０ｍｇ；０．７５ｍｇ／２０ｍｇ；０．８ｍｇ／２０ｍｇ；０．９ｍｇ／２０ｍｇ；１．０ｍｇ／２０ｍｇ；０．０５ｍｇ／４０ｍｇ；０．１０ｍｇ／４０ｍｇ；０．１５ｍｇ／４０ｍｇ；０．２０ｍｇ／４０ｍｇ；０．２５ｍｇ／４０ｍｇ；０．３ｍｇ／４０ｍｇ；０．３５ｍｇ／４０ｍｇ；０．４ｍｇ／４０ｍｇ；０．４５ｍｇ／４０ｍｇ；０．５ｍｇ／４０ｍｇ；０．６ｍｇ／４０ｍｇ；０．７ｍｇ／４０ｍｇ；０．７５ｍｇ／４０ｍｇ；０．８ｍｇ／４０ｍｇ；０．９ｍｇ／４０ｍｇ；１．０ｍｇ／４０ｍｇ；０．０５ｍｇ／８０ｍｇ；０．１ｍｇ／８０ｍｇ；０．１５ｍｇ／８０ｍｇ；０．２ｍｇ／８０ｍｇ；０．２５ｍｇ／８０ｍｇ；０．３ｍｇ／８０ｍｇ；０．３５ｍｇ／８０ｍｇ；０．４ｍｇ／８０ｍｇ；０．４５ｍｇ／８０ｍｇ；０．５ｍｇ／８０ｍｇ；０．６ｍｇ／８０ｍｇ；０．７ｍｇ／８０ｍｇ；０．７５ｍｇ／８０ｍｇ；０．８ｍｇ／８０ｍｇ；０．９ｍｇ／８０ｍｇ；および１．０ｍｇ／８０ｍｇ（化合物Ａ量／アジルサルタン量）から選択されてもよい。
【０１４２】
化合物Ａおよびカプトプリルそれぞれの量は、成人患者における１日３回の共投与を意図した経口剤形において、０．０５ｍｇ／２５ｍｇ；０．１０ｍｇ／２５ｍｇ；０．１５ｍｇ／２５ｍｇ；０．２０ｍｇ／２５ｍｇ；０．２５ｍｇ／２５ｍｇ；０．３ｍｇ／２５ｍｇ、および０．３５ｍｇ／２５ｍｇ（化合物Ａ量／カプトプリル量）から選択されてもよい。
【０１４３】
１日２回の共投与が、１日１回の共投与に代えて意図された場合、化合物Ａおよびイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン）の上記で示された量を２で割る。
【０１４４】
化合物Ａおよび／またはイルベサルタン（ロサルタン、アジルサルタン、カプトプリル）の製薬的に許容される塩の対応する量は、各塩の選択に応じて、当業者により容易に算出され得る。
【０１４５】
ロサルタンまたはロサルタンカリウム以外の他の塩の対応する量は、当業者により容易に算出され得る。５０ｍｇのロサルタンカリウムは、４．２４ｍｇの量でカリウムを含有する。１００ｍｇのロサルタンカリウムは、８．４８ｍｇの量でカリウムを含有する。
【０１４６】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、日量０．０５ｍｇ〜１ｍｇ（より好ましくは、０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇ）で投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇ（より好ましくは、０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇ）に対応する日量で投与される。
【０１４７】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される日量で投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａの日量に対応する日量で投与される。
【０１４８】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、日量０．０５ｍｇ〜１ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、かつイルベサルタンは、日量７５ｍｇ〜３００ｍｇで投与され、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩は、イルベサルタンの日量７５ｍｇ〜３００ｍｇに対応する日量で投与される。
【０１４９】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される日量で投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａの日量に対応する日量で投与され、かつイルベサルタンは、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、および３００ｍｇから選択される日量で投与され、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、および３００ｍｇから選択されるイルベサルタンの日量に対応する日量で投与される。
【０１５０】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、かつロサルタンカリウムは、日量５０ｍｇ〜１００ｍｇで投与され、またはロサルタンもしくはロサルタンの別の製薬的に許容される塩は、ロサルタンカリウムの日量５０ｍｇ〜１００ｍｇに対応する日量で投与される。
【０１５１】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される日量で投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａの日量に対応する日量で投与され、かつロサルタンカリウムは、５０ｍｇおよび１００ｍｇから選択される日量で投与され、またはロサルタンもしくはロサルタンの別の製薬的に許容される塩は、５０ｍｇおよび１００ｍｇから選択されるロサルタンカリウムの日量に対応する日量で投与される。
【０１５２】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１つの単一剤形で投与される。
【０１５３】
本発明の第２の態様の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１つの単一経口剤形で投与される。
【０１５４】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の剤形で同時に投与される。
【０１５５】
本発明の第２の態様の別の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の経口剤形で同時に投与される。
【０１５６】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の剤形で連続的に投与される。
【０１５７】
本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される。
【０１５８】
本発明の第３の態様の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５ｍｇ〜１ｍｇの量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの化合物Ａの量に対応する量で、かつｂ）イルベサルタンを、７５ｍｇ〜３００ｍｇの量で、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩を、７５ｍｇ〜３００ｍｇのイルベサルタン量に対応する量で含む。
【０１５９】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａの量に対応する量で、かつｂ）イルベサルタンを、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、および３００ｍｇから選択される量で、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩を、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、および３００ｍｇから選択されるイルベサルタン量に対応する量で含む。
【０１６０】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの化合物Ａ量に対応する量で、かつｂ）ロサルタンカリウムを、５０ｍｇ〜１００ｍｇの量で、またはロサルタンもしくはロサルタンの別の製薬的に許容される塩を、５０ｍｇ〜１００ｍｇのロサルタンカリウム量に対応する量で含む。
【０１６１】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａ量に対応する量で、かつｂ）ロサルタンカリウムを、５０ｍｇおよび１００ｍｇから選択される量で、またはロサルタンもしくはロサルタンの別の製薬的に許容される塩を、５０ｍｇおよび１００ｍｇから選択されるロサルタンカリウム量に対応する量で含む。
【０１６２】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの化合物Ａ量に対応する量で、かつｂ）アジルサルタンメドキソミルカリウムを、２０ｍｇ〜８０ｍｇの量で、またはアジルサルタンメドキソミルもしくはアジルサルタンメドキソミルの別の製薬的に許容される塩を、２０ｍｇ〜８０ｍｇのアジルサルタンメドキソミルカリウム量に対応する量で含む。
【０１６３】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａ量に対応する量で、かつｂ）アジルサルタンメドキソミルカリウムを、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択される量で、またはアジルサルタンメドキソミルもしくはアジルサルタンメドキソミルの別の製薬的に許容される塩を、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択されるアジルサルタンメドキソミルカリウム量に対応する量で含む。
【０１６４】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇの化合物Ａ量に対応する量で、かつｂ）アジルサルタンを、１０ｍｇ〜８０ｍｇの量で、またはアジルサルタンの製薬的に許容される塩を、１０ｍｇ〜８０ｍｇのアジルサルタン量に対応する量で含む。
【０１６５】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、本医薬組成物は、ａ）化合物Ａを、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される量で、または化合物Ａの製薬的に許容される塩を、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、および０．５ｍｇから選択される化合物Ａ量に対応する量で、かつｂ）アジルサルタンを、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択される量で、またはアジルサルタンの製薬的に許容される塩を、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択されるアジルサルタン量に対応する量で含む。
【０１６６】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１つの単一投与剤形の状態にある。
【０１６７】
本発明の第３の態様の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１つの単一経口剤形の状態にある。
【０１６８】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の剤形の状態にある。
【０１６９】
本発明の第３の態様の別の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の経口剤形の状態にある。
【０１７０】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の（経口）剤形の状態にあり、２つの別個の（経口）剤形は、同時に投与される。
【０１７１】
本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、２つの別個の（経口）剤形の状態にあり、２つの別個の（経口）剤形は、連続的に投与される。
【０１７２】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、化合物Ａは、日量０．０５ｍｇ〜１ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩は、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、カプトプリルは、日量７５ｍｇ（１日３回２５ｍｇ）で投与され、カプトプリルの製薬的に許容される塩は、カプトプリルの日量７５ｍｇ（１日３回２５ｍｇ）に対応する日量で投与される。
【０１７３】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、１つの単一投与剤形で投与される。
【０１７４】
本発明の第４の態様の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、１つの単一経口剤形で投与される。
【０１７５】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の剤形で同時に投与される。
【０１７６】
本発明の第４の態様の別の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の経口剤形で同時に投与される。
【０１７７】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の剤形で連続的に投与される。
【０１７８】
本発明の第４の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される。
【０１７９】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、１つの単一投与剤形の状態にある。
【０１８０】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、１つの単一経口剤形の状態にある。
【０１８１】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の剤形の状態にある。
【０１８２】
本発明の第５の態様の別の特に好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の経口剤形の状態にある。
【０１８３】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の（経口）剤形の状態にあり、２つの別個の（経口）剤形は、同時に投与される。
【０１８４】
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、２つの別個の（経口）剤形の状態にあり、２つの別個の（経口）剤形は、連続的に投与される。
【０１８５】
製薬的処方および剤形
医薬品として利用される場合、本発明の化合物（ＰＤＥ４阻害剤、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはこれらの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩は、本明細書において、まとめて「本発明の化合物」と呼ぶ）は、医薬組成物の状態で投与され得る。これらの医薬組成物は、薬学の分野において周知の方法において調製されることができ、各種の経路により投与されることができる。投与は、肺（例えば、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入により（ネブライザーにより、気管内、鼻内、上皮、および経皮を含む））、経口、または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射または注入を含む。非経口投与は、単一ボーラス投与の形態であることができ、または例えば、連続的な注入ポンプによることができる。局所投与用の医薬組成物および配合剤は、必要もしくは所望される場合には、経皮パッチ；従来の製薬的担体；水性、粉末状、または油状基材；増粘剤等を含み得る。
【０１８６】
また、本発明は、活性成分として、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の製薬的に許容される担体との組み合わせで含有する、医薬組成物を含む。当技術分野において公知の製薬的に許容される担体が利用され得る。本発明の医薬組成物を製造するのにおいて、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、またはこのような担体内、例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、希釈剤は、固体、半固体、または液体材料であり得る。同材料は、活性成分についての媒体、担体、または媒介物として機能する。このため、本医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液、および無菌包装粉末剤の形態であり得る。
【０１８７】
本医薬組成物は、単位剤形に配合されることができ、各剤形は、上記された量の各活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類に一体型剤形として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な製薬的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じさせるのに算出される所定量の活性成分を含有する。
【０１８８】
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効であることができ、一般的には、治療的に有効な量で投与される。ただし、実際に投与される化合物の量は、通常、関連する環境に応じて、医師によって決定されうる。同環境は、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の兆候の重症度等を含む。
【０１８９】
前臨床研究
１）一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスでの糖尿病性腎症における化合物Ａ（一側性腎摘出後４週から開始する８週間に亘る化合物Ａ処置）の効果
５週齢のオスのＢＫＳ．Ｃｇ−＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ（ｄｂ／ｄｂ）マウスを、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃから購入した。全てのマウスに、標準的な食餌（ＣＥ−２、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）および水道水を自由に与えた。
【０１９０】
化合物Ａを、Ｔａｋｅｄａ  ＧｍｂＨ，Ｋｏｎｓｔａｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手した。イルベサルタンを、ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（ＵＳＡ）から購入した。
【０１９１】
実験プロトコル
６週齢のオスのｄｂ／ｄｂマウスにおいて、一側性腎摘出を行った。イソフルラン吸入による麻酔下において、右側の腎臓を、マウスから摘出した。４週間の回復期後、血液サンプルを、顔面静脈の穿孔により得た。糖化ヘモグロビンの血中レベル（ＧＨｂ）を、自動ＨＰＬＣ系ＧＨｂ分析器（ＨＬＣ−７２３  Ｇ８、ＴＯＳＯＨ，Ｊａｐａｎ）により測定した。遠心分離による血漿サンプルの分離後、グルコースの血漿レベル（ＰＧ）も、Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ  ７１８０（Ｈｉｔａｃｈｉ，Ｊａｐａｎ）により測定した。尿サンプルを、代謝ケージを使用して、８時間の期間回収した。尿クレアチニンレベルを、Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ  ７１８０により測定した。尿サンプルをＰＤ  ＭｉｎｉＴｒａｐ  Ｇ−２５カラム（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＵＫ）により脱塩した後、アルブミンの尿レベルを、ＥＬＩＳＡにより測定し、尿アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を算出した。
【０１９２】
化合物Ａ（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）、ロフルミラスト（３ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）、およびイルベサルタン（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を、０．５％  メチルセルロース溶液中に懸濁させ、一側性腎摘出後４週間から開始して８週間に亘り、マウスに経口投与した。
【０１９３】
８週間の１日１回の投与終了時に、血液、血漿、および尿サンプルを、上記されたのと同じ方法で得た。ＧＨｂ、ＰＧ、尿クレアチニン、およびアルブミンを測定し、ＵＡＣＲを算出した。体重（ＢＷ）を、処置中毎週測定した。
【０１９４】
統計学的分析
化合物Ａの効果を評価するために、ビヒクル処置群と化合物Ａ処置群との間の統計学的差異を、ＰＧおよびＢＷについては両側ウィリアム検定により、かつＵＡＣＲおよびＧＨｂについては両側シャーリー−ウィリアム検定により分析した。０．０５未満のＰ値は、両側ウィリアム検定またはシャーリー−ウィリアム検定において、統計学的に有意であると考えられた。
【０１９５】
ロフルミラストおよびイルベサルタンについて、ビヒクル処置群と化合物処置群との間の統計学的差異を、ＧＨｂ、ＰＧ、およびＢＷについてはスチューデントｔ検定により、かつＵＡＣＲについてはウェルチ検定により分析した。０．０５未満のＰ値は、スチューデントｔ検定およびウェルチ検定において、統計学的に有意であると考えられた。
【０１９６】
結果
尿アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）
媒体処置群において、ＵＡＣＲの進行性の上昇が、８週間の処置期間中に観察された。化合物Ａは、最も低い試験用量（１ｍｇ／ｋｇ）であっても、ＵＡＣＲの上昇を有意に抑制した。より高い用量（３および１０ｍｇ／ｋｇ）では、ＵＡＣＲの上昇をほぼ完全に阻害した。ポジティブコントロールとして使用されたイルベサルタン（５０ｍｇ／ｋｇ）は、ＵＡＣＲの上昇を抑制する傾向にあったが、その効果は、実験環境において、統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．０５５７）。ＵＡＣＲにおける３ｍｇ／ｋｇでのロフルミラスト（別のＰＤＥ４阻害剤）の効果も、弱いものであり、統計学的に有意ではなかった。まとめると、ＵＡＣＲにおける化合物Ａの抑制効果は、用量基準において、ロフルミラストの効果より活性であった（図１）。
【０１９７】
糖化ヘモグロビン（ＧＨｂ）および血漿中グルコースレベル（ＰＧ）
実験開始の時点で、一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスは、既に、高レベルのＧＨｂおよびＰＧを示し、ＧＨｂおよびＰＧレベルは双方とも、ビヒクル処置群において、８週間の処置期間中にさらに上昇した。化合物Ａは、最も低い試験用量（１ｍｇ／ｋｇ）から早くも開始して、用量依存的様式において、ＧＨｂおよびＰＧの上昇を有意に阻害した。ビヒクル処置群と比較して、ロフルミラスト（３ｍｇ／ｋｇ）およびイルベサルタン（５０ｍｇ／ｋｇ）処置群において、ＧＨｂおよびＰＧレベルに関する効果はほとんど観察されなかった（図２Ａおよび２Ｂ）。まとめると、再度、ＧＨｂおよびＰＧにおける化合物Ａの効果は、用量基準において、ロフルミラストの効果より活性であった。
【０１９８】
体重
この肥満マウスモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物Ａにより、わずかであるが、統計学的に有意に、体重の増加が抑制された（図２Ｃ）。
【０１９９】
２）一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスでの糖尿病性腎症における化合物Ａ（一側性腎摘出後１２週から開始する８週間の化合物Ａ処置）の効果
実験プロトコル
実験プロトコルは、化合物Ａまたはイルベサルタンによる８種間の処置を一側性腎摘出後４週間既にではなく、一側性腎摘出後１２週間（すなわち、尿アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）の上昇が既に非常に進行した段階の時点）で開始したことのみを除いて、上記された実験プロトコルと同様とする。この実験では、ロフルミラストを、比較対象として使用しなかった。
【０２００】
化合物Ａ（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）およびイルベサルタン（５０および１００ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を、０．５％  メチルセルロース溶液中に懸濁させ、一側性腎摘出後１２週から開始して８週間、マウスに経口投与した。
【０２０１】
統計学的分析
化合物Ａの効果を評価するために、ビヒクル処置群と化合物Ａ処置群との間の統計学的差異を、ＧＨＢ、ＰＧ、およびＢＷについては一側ウィリアム検定、かつＵＡＣＲについては一側シャーリー−ウィリアム検定により分析した。イルベサルタンについて、ビヒクル処置群とイルベサルタン処置群との間の統計学的差異を、ＵＡＣＲ、ＧＨｂ、ＰＧ、およびＢＷについては一側ウィリアム検定により分析した。０．０２５未満のＰ値は、一側ウィリアム検定または一側シャーリー−ウィリアム検定において、統計学的に有意であると考えられた。
【０２０２】
結果
尿アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）
この実験において、８週間の処置期間を、一側性腎摘出後１２週間でのみ開始したという事実のために、８週間の処置前のＵＡＣＲは、８週間の処置期間が一側性腎摘出後４週間で開始した上記実験におけるＵＡＣＲより、既に相当高かった。上記実験と同様に、媒体処置群において、ＵＡＣＲの進行性の上昇が、８週間の処置期間中に観察された。化合物Ａは、３つ全ての試験用量（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）において、ＵＡＣＲの上昇を抑制しただけでなく、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ群において、８週間の処置期間の開始時の値を下回って、ＵＡＣＲを低下させた。ＵＡＣＲの上昇の抑制は、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ群において、統計学的に有意であった。明確な用量依存性は、イルベサルタン処置群では観察されなかったが、本化合物により、試験された両用量でのＵＡＣＲの上昇における有意な抑制も示された（図３）。
【０２０３】
糖化ヘモグロビン（ＧＨｂ）および血漿グルコースレベル（ＰＧ）
実験開始の時点で、一側性腎摘出ｄｂ／ｄｂマウスは、既に、高レベルのＧＨｂおよびＰＧを示し、これらの高レベルは、８週間の処置期間中に、媒体処置群において、維持され、それぞれわずかに上昇した。化合物Ａは、用量依存的様式において、ＧＨｂおよびＰＧを低下させ、１０ｍｇ／ｋｇにおいて、統計学的に有意な効果を示した。イルベサルタンは、これらの血糖パラメータにおいて、阻害効果を示さなかった（図４Ａおよび４Ｂ）。
【０２０４】
体重（ＢＷ）
化合物Ａまたはイルベサルタンはいずれも、この実験環境において、体重に影響を及ぼさなかった（図４Ｃ）。
【０２０５】
３）ヒトメサンギウム細胞での線維症進行因子のＴＧＦ−β誘導型ｍＲＮＡ発現における化合物Ａの阻害効果
ヒトメサンギウム細胞を、ＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ（ＵＳ）から購入した。化合物Ａを、Ｔａｋｅｄａ  ＧｍｂＨ，Ｋｏｎｓｔａｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手した。フォースコリンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ（Ｊａｐａｎ）から購入した。組換えヒトＴＧＦ−βを、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ（ＵＳＡ）から購入した。
【０２０６】
測定の説明
ａ）細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
０日目に、ヒトメサンギウム細胞を、ＣＳＣ完全培地（Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）中に、細胞密度２×１０５個／ウェルで、１型コラーゲンコート２４ウェルプレート（ＡＧＣ  ＴＥＣＨＮＯ  ＧＬＡＳＳ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）上に、３７℃での９５％  空気および５％  ＣＯ２の雰囲気中において播種した。１日目に、細胞を、血清および成長因子を含有しないＣＳＣ培地により、血清飢餓状態にした。２日目に、化合物Ａ（終濃度０．００１、０．０１、０．１、１、および１０μΜ）またはＤＭＳＯ（コントロール）を、培養培地に添加した。ついで、化合物の添加後３０分で、フォースコリン（終濃度１μＭ）を添加した。フォースコリンの添加後３０分で、細胞を、溶解バッファー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳＡ）中で溶解させた。細胞上清を、製造メーカーの説明書に従って、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰ機能アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）による細胞内ｃＡＭＰレベルの測定に使用した。
【０２０７】
ｂ）ｍＲＮＡ発現レベルの測定
０日目に、ヒトメサンギウム細胞を、ＣＳＣ完全培地（Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）中に、細胞密度２×１０５個／ウェルで、１型コラーゲンコート２４ウェルプレート（ＡＧＣ  ＴＥＣＨＮＯ  ＧＬＡＳＳ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）上に、３７℃での９５％  空気および５％  ＣＯ２の雰囲気中において播種した。１日目に、細胞を、血清および成長因子を含有しないＣＭＣ培地により、血清飢餓状態にした。２日目に、化合物Ａ（終濃度０．００１、０．０１、０．１、１、および１０μΜ）またはＤＭＳＯ（コントロール）を、培養培地に添加した。ついで、化合物の添加後３０分で、フォースコリン（終濃度１μＭ）およびＴＧＦ−β（終濃度３ｎｇ／ｍＬ）を添加した。フォースコリンおよびＴＧＦ−βの添加後６時間および２４時間で、培地を除去し、細胞を、ＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に含まれる溶解バッファー中で溶解させた。全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  ９６キットにより、製造メーカーの説明書に従って精製した。相補性ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を、単離された全ＲＮＡをテンプレートとして使用して、逆転写反応（高性能ｃＤＮＡ逆転写キット、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）により合成した。結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）のｍＲＮＡレベルの測定のために、フォースコリン／ＴＧＦ−β刺激後６時間で単離された全ＲＮＡを使用した。１型コラーゲンα１鎖およびフィブロネクチンのｍＲＮＡレベルの測定のために、フォースコリン／ＴＧＦ−β刺激後２４時間で単離された全ＲＮＡを使用した。ｍＲＮＡ発現レベルを、ターゲットｍＲＮＡ特異的プライマーおよびプローブセット［ヒト結合組織成長因子（Ｈｓ１０２６９２７＿ｇ１）；ヒトプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（Ｈｓ００１６７１５５＿ｍ１）；ヒト１型コラーゲンα１鎖（Ｈｓ００１６４００４＿ｍ１）；ヒトフィブロネクチン（ＨＳ００３６５０５２＿ｍ１）；ヒトグリセルアルデヒド  ３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＨＳ２７５８９９１＿ｇ１）］を使用する、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現マスターミックスおよびＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ９７００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）による定量リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ法により測定した。
【０２０８】
各ｍＲＮＡ発現レベルを、製造メーカーの説明書に従って、ΔΔＣｔ法により算出した。ＣＴＧＦ、ＰＡＩ−１、１型コラーゲンα１鎖、およびフィブロネクチンのｍＲＮＡ発現レベルを、内部標準としてのグリセルアルデヒド  ３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）ｍＲＮＡ発現レベルにより較正した。
【０２０９】
統計
細胞内ｃＡＭＰレベルにおける化合物Ａの効果を評価するために、ＤＭＳＯ処置群と化合物Ａ処置群との間の統計学的差異を、一側ウィリアム検定により分析した。ｍＲＮＡ発現レベルにおける化合物Ａの効果を評価するために、フォースコリン／ＴＧＦ−β処置群と化合物Ａ処置群との間の統計学的差異を、一側ウィリアム検定により分析した。ＴＧＦ−βによるｍＲＮＡ誘導を確認するために、非処置群とＴＧＦ−β処置群との間のｍＲＮＡ発現レベルを、スチューデントｔ検定により分析した。ＴＧＦ−β単独処置群とＴＧＦ−β／フォースコリン共処置群との間の統計学的差異も、フォースコリンの効果を確認するために、スチューデントｔ検定により検定した。０．０２５未満のＰ値は、一側ウィリアム検定において、統計学的に有意であると考えられた。０．０５未満のＰ値は、スチューデントｔ検定において、統計学的に有意であると考えられた。
【０２１０】
結果
化合物Ａは、ＰＤＥ４選択的阻害剤であり、適切なＧｓ媒介性アデニル酸シクラーゼ活性化下において、ｃＡＭＰ分解経路を阻害することにより細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる活性を有する。このｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、１μＭでのフォースコリンを、アデニル酸シクラーゼを活性化させ、ｃＡＭＰ生成を直接向上させるのに使用した。この実験条件において、フォースコリン単独では、細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激は弱かった。フォースコリンと化合物Ａとによる共処置は、濃度依存的様式において、細胞内ｃＡＭＰ蓄積をさらに増大させた。有意な効果が、０．１μＭ以上の化合物Ａにおいて観察された（図５）。この結果から、機能的なＰＤＥ４がヒトメサンギウム細胞において発現されていることが示され、ＰＤＥ４が、細胞中での生物学的な役割を果たしていることが示唆された。
【０２１１】
化合物Ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗線維化効果を確認するために、線維症進行性遺伝子のＴＧＦ−β誘導型ｍＲＮＡ発現における化合物Ａの効果を調査した。以前のパイロット研究に基づいて、ＣＴＧＦおよびＰＡＩ−１のｍＲＮＡの最大誘導が、ＴＧＦ−β刺激後６時間で観察された。一方、１型コラーゲンおよびフィブロネクチンのｍＲＮＡの最大誘導が、２４時間で観察された（データを示さず）。この実験において、ｍＲＮＡ誘導における化合物Ａの有効性を、ＣＴＧＦおよびＰＡＩ−１については刺激後６時間、および１型コラーゲンα１鎖およびフィブロネクチンについては刺激後２４時間でそれぞれ調査した。
【０２１２】
６時間のＴＧＦ−β刺激により、ＣＴＧＦおよびＰＡＩ−１の有意なｍＲＮＡ誘導が、ヒトメサンギウム細胞において観察された。ｍＲＮＡ発現のこれらの増大は弱かったが、フォースコリン単独での処置により、有意に減少し、化合物Ａによる処置により、濃度依存的においてさらに抑制された（図６Ａおよび６Ｂ）。２４時間のＴＧＦ−β刺激により、１型コラーゲンα１鎖およびフィブロネクチンの双方のｍＲＮＡ発現も有意に誘導され、フォースコリン単独での処置により、これらのｍＲＮＡ発現が有意に阻害された。フォースコリンの存在下において、化合物Ａにより、１型コラーゲンα１鎖およびフィブロネクチンのｍＲＮＡ発現における阻害効果が、０．１μＭ以上で、ヒトメサンギウム細胞においてさらに向上された（図７Ａおよび７Ｂ）。
【０２１３】
まとめると、これらの結果から、化合物Ａは、ヒトメサンギウム細胞においてＰＤＥ４を阻害し、細胞内ｃＡＭＰレベルの蓄積を増大させることが証明された。さらに、化合物Ａは、複数の線維症促進性マーカーのＴＧＦ−β誘導型ｍＲＮＡ発現における、顕著な阻害効果を示した。
【０２１４】
４）化合物Ａ−体重における効果／体脂肪量および除脂肪量における効果−食餌誘引肥満（ＤＩＯ）マウスにおける４週間の処置
モデルの説明
オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃから入手した。このマウスに、５週齢から５４週例まで、高脂肪食Ｄ１２４５１（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ）および水を自由に与えた。
【０２１５】
実験プロトコル
全てのマウスを、動物ケージに個々に収容し、２週間の順応期間後に、研究に使用した。動物群（ｎ＝７）を、ビヒクル（０．５ｗ／ｖ％  メチルセルロース、ｐ．ｏ．）または化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．０．５ｗ／ｖ％  メチルセルロース溶液中に懸濁）のいずれかにより、１日１回夕方に５０週齢から４週間処置した。体重を、１週間に２回または３回測定した。体組成に関して、体脂肪量および除脂肪量を測定した。
【０２１６】
測定
体組成（体脂肪量および除脂肪量）を、Ｅｃｈｏ−ＭＲＩ−９００（ＡＬＯＫＡ  Ｊａｐａｎ）により測定した。
【０２１７】
統計学的分析
全てのデータを、平均±Ｓ．Ｄとして表した。化合物Ａの効果を評価するために、媒体（ｐ．ｏ．）処置群と化合物Ａ処置群との間の統計学的有意差を、群間での分散がそれぞれ同次または異質であった場合、一側ウィリアム検定または一側シャーリー−ウィリアム検定により分析した。０．０２５未満のＰ値は、一側ウィリアム検定または一側シャーリー−ウィリアム検定において、統計学的に有意であると考えられた。処置前（０日目）からの体重変化を、下記式：［（ＢＷ−０日目のＢＷ）／０日目のＢＷ］×１００を使用して算出した。
【０２１８】
結果
ＤＩＯマウスにおける化合物Ａ（１および３ｍｇ／ｋｇ）による４週間の処置により、媒体（ｐ．ｏ．）処置群（＋３．８％±２．４％）と比較して、用量依存的かつ有意に、体重が減少した（１ｍｇ／ｋｇ；−４．９±３．５％、３ｍｇ／ｋｇ；−１７．２±４．０％）。化合物Ａは、４週間の研究期間の間に、持続性の体重減少効果を示した（図８）。媒体（ｐ．ｏ．）処置による体重変化により較正された場合、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）は、−８．７±３．５％まで体重減少を示した。化合物Ａ（１および３ｍｇ／ｋｇ）による処置により、用量依存的かつ有意に、除脂肪量（図９Ｂ）に影響を及ぼすことなく、体脂肪量が減少した（図９Ａ）。このことは、化合物Ａの体重減少効果が、体脂肪量の固有の減少から得られたことが示唆される。
【０２１９】
５）化合物Ａ−ＨｂＡ１ｃにおける効果−ｄｂ／ｄｂマウスにおける４週間の処置
モデルの説明
メスのｄｂ／ｄｂマウスを、Ｔａｃｏｎｉｃ（Ｌｉｌｌｅ  Ｓｋｅｎｓｖｅｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）から、５〜６週齢で購入し、標準的な条件下（５匹の動物／ケージ；１２時間の明暗サイクル；室温２２±２℃；相対湿度６０±１５％）で維持した。全てのマウスに、水および標準的な食餌（Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ，Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に自由にアクセスさせた。到着から４日経った動物を、体重および糖化ヘモグロビン１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに基づいてランダム化した。７週齢において、動物を、媒体（４％  メチルセルロース）または１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｉ．ｄ．の用量（遊離塩基に関連する用量）を使用する化合物Ａ（４％  メチルセルロース水溶液中で構成）による強制経口により、毎日処置した。必要な用量を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で適用した。各用量群は、１０匹の動物から構成されていた。処置期間の終了時に、血漿サンプルを、ＨｂＡ１ｃレベルの測定のために単離した。全ての実験手順を、Ｇｅｒｍａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｌａｗに従って行った。
【０２２０】
ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃを、尾の先端血（処置前のＨｂＡ１ｃ測定）および後眼窩静脈叢から収集された血液（４週間の処置後のＨｂＡ１ｃ測定）から、ヘモグロビンＡ１ｃ試験（Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｂａｄ  Ｎａｕｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して分析した。
【０２２１】
統計学的分析
値を、平均±ＳＥＭとして表す。統計学的差異を、ダネット較正によるポストｈｏｃ分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により行われる一元配置ＡＮＯＶＡを使用して決定した。
【０２２２】
有意差の定義：ｎ．ｓ．＝有意差なし（ｐ＞０．０５）
＊、＊＊、＊＊＊＝ｐ＜０．０５、＜０．０１、＜０．００１
【０２２３】
結果
化合物Ａによる処置により、有意かつ強力に、試験された全ての用量において、用量依存的に、ＨｂＡ１ｃレベルが低下した。ＨｂＡ１ｃレベルは、化合物Ａの用量１、３、および１０ｍｇ／ｋｇにおいて、９．０６％（コントロール）から、７．２７（ｐ＜０．０５）、７．０６（ｐ＜０．０１）、および６．１６％（ｐ＜０．００１）に低下した（図１０）。
【表２】
2018521077.tif 000004
【０２２４】
本発明の更なる態様
ａ）  糖尿病性腎症の治療のための医薬組成物を製造するためのホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の使用であって、ホスホジエステラーゼ４阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される、使用。
【０２２５】
ｂ）  ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ａ）記載の使用。
【０２２６】
ｃ）  化合物Ａが、日量０．０５〜１．０ｍｇで投与され、化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する用量で投与される、ａ）記載の使用。
【０２２７】
ｄ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与される、ｂ）記載の使用。
【０２２８】
ｅ）  糖尿病性腎症の治療のための医薬組成物を製造するための、Ｉ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と、ＩＩ）ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせの使用であり、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、使用。
【０２２９】
ｆ）  ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｅ）記載の使用。
【０２３０】
ｇ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｅ）記載の使用。
【０２３１】
ｈ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンである、ｅ）記載の使用。
【０２３２】
ｉ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｆ）記載の使用。
【０２３３】
ｊ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンである、ｆ）記載の使用。
【０２３４】
ｋ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｅ）記載の使用。
【０２３５】
ｌ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンカリウムである、ｅ）記載の使用。
【０２３６】
ｍ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンである、ｅ）記載の使用。
【０２３７】
ｎ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｆ）記載の使用。
【０２３８】
ｏ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンカリウムである、ｆ）記載の使用。
【０２３９】
ｐ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンである、ｆ）記載の使用。
【０２４０】
ｑ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｅ）記載の使用。
【０２４１】
ｒ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で投与される、ｅ）記載の使用。
【０２４２】
ｓ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンである、ｅ）記載の使用。
【０２４３】
ｔ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｆ）記載の使用。
【０２４４】
ｕ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で投与される、ｆ）記載の使用。
【０２４５】
ｖ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンである、ｆ）記載の使用。
【０２４６】
ｗ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で、投与される、ｅ）記載の使用。
【０２４７】
ｘ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与される、ｆ）記載の使用。
【０２４８】
ｙ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、イルベサルタンが、日量７５ｍｇ〜３００ｍｇで投与され、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩が、イルベサルタンの日量７５ｍｇ〜３００ｍｇに対応する日量で投与される、ｇ）またはｈ）記載の使用。
【０２４９】
ｚ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、イルベサルタンが、日量７５ｍｇ〜３００ｍｇで投与され、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩が、イルベサルタンの日量７５ｍｇ〜３００ｍｇに対応する日量で投与される、ｉ）またはｊ）記載の使用。
【０２５０】
ａａ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、かつ、ロサルタンカリウムが、日量５０ｍｇ〜１００ｍｇで投与される、ｌ）記載の使用。
【０２５１】
ｂｂ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、かつ、ロサルタンカリウムが、日量５０ｍｇ〜１００ｍｇで投与される、ｏ）記載の使用。
【０２５２】
ｃｃ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一投与剤形で投与される、ｅ）からｊ）まで、ｙ）、またはｚ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５３】
ｄｄ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一経口剤形で投与される、ｅ）からｊ）まで、ｙ）、またはｚ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５４】
ｅｅ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で同時に投与される、ｅ）からｊ）まで、ｙ）、またはｚ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５５】
ｆｆ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で同時に投与される、ｅ）からｊ）まで、ｙ）、またはｚ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５６】
ｇｇ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で連続的に投与される、ｅ）からｊ）まで、ｙ）、またはｚ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５７】
ｈｈ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される、ｅ）からｊ）まで、ｙ）、またはｚ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５８】
ｉｉ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一投与剤形で投与される、ｋ）からｐ）まで、ａａ）、またはｂｂ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２５９】
ｊｊ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一経口剤形で投与される、ｋ）からｐ）まで、ａａ）、またはｂｂ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２６０】
ｋｋ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で同時に投与される、ｋ）からｐ）まで、ａａ）、またはｂｂ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２６１】
ｌｌ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で同時に投与される、ｋ）からｐ）まで、ａａ）、またはｂｂ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２６２】
ｍｍ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で連続的に投与される、ｋ）からｐ）まで、ａａ）、またはｂｂ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２６３】
ｎｎ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される、ｋ）からｐ）まで、ａａ）、またはｂｂ）のいずれか１つ記載の使用。
【０２６４】
ｏｏ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一投与剤形で投与される、ｑ）からｖ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２６５】
ｐｐ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一経口剤形で投与される、ｑ）からｖ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２６６】
ｑｑ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で同時に投与される、ｑ）からｖ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２６７】
ｒｒ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で同時に投与される、ｑ）からｖ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２６８】
ｓｓ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で連続的に投与される、ｑ）からｖ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２６９】
ｔｔ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される、ｑ）からｖ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２７０】
ｕｕ）  糖尿病性腎症が、初期糖尿病性腎症（３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲の尿アルブミン排出速度または３０〜３００ｍｇ／ｇの尿アルブミン対クレアチニン比）を表す、ａ）からｄ）まで、ｅ）からｖ）まで、またはｗ）からｔｔ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２７１】
ｖｖ）  糖尿病性腎症が、顕性糖尿病性腎症（３００ｍｇ／２４時間超の尿アルブミン排出速度または３００ｍｇ／ｇ超の尿アルブミン対クレアチニン比）を表す、ａ）からｄ）まで、ｅ）からｖ）まで、またはｗ）からｔｔ）までのいずれか１つ記載の使用。
【０２７２】
ｗｗ）  糖尿病性腎症の処置に使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む医薬組成物であって、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択される、
医薬組成物。
【０２７３】
ｘｘ）  ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｗｗ）記載の医薬組成物。
【０２７４】
ｙｙ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する用量で投与される、ｗｗ）記載の医薬組成物。
【０２７５】
ｚｚ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与される、ｘｘ）記載の医薬組成物。
【０２７６】
ａａａ）  糖尿病性腎症の治療に使用するための医薬組成物であって、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせで含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタン、イルベサルタンの製薬的に許容される塩、ロサルタン、ロサルタンの製薬的に許容される塩、アジルサルタン、およびアジルサルタンの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、
医薬組成物。
【０２７７】
ｂｂｂ）  ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２７８】
ｃｃｃ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２７９】
ｄｄｄ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンである、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２８０】
ｅｅｅ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２８１】
ｆｆｆ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、イルベサルタンである、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２８２】
ｇｇｇ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２８３】
ｈｈｈ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンカリウムである、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２８４】
ｉｉｉ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンである、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２８５】
ｊｊｊ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２８６】
ｋｋｋ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンカリウムである、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２８７】
ｌｌｌ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、ロサルタンである、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２８８】
ｍｍｍ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２８９】
ｎｎｎ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で投与される、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２９０】
ｏｏｏ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンである、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２９１】
ｐｐｐ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩である、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２９２】
ｑｑｑ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩であり、アジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態で投与される、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２９３】
ｒｒｒ）  ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、アジルサルタンである、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２９４】
ｓｓｓ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与される、ａａａ）記載の医薬組成物。
【０２９５】
ｔｔｔ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与される、ｂｂｂ）記載の医薬組成物。
【０２９６】
ｕｕｕ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、イルベサルタンが、日量７５ｍｇ〜３００ｍｇで投与され、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩が、イルベサルタンの日量７５ｍｇ〜３００ｍｇに対応する日量で投与される、ｃｃｃ）またはｄｄｄ）記載の医薬組成物。
【０２９７】
ｖｖｖ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、イルベサルタンが、日量７５ｍｇ〜３００ｍｇで投与され、またはイルベサルタンの製薬的に許容される塩が、イルベサルタンの日量７５ｍｇ〜３００ｍｇに対応する日量で投与される、ｅｅｅ）またはｆｆｆ）記載の医薬組成物。
【０２９８】
ｗｗｗ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、または化合物Ａの製薬的に許容される塩が、化合物Ａの日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇに対応する日量で投与され、ロサルタンカリウムが、日量５０ｍｇ〜１００ｍｇで投与される、ｈｈｈ）記載の医薬組成物。
【０２９９】
ｘｘｘ）  化合物Ａが、日量０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇで投与され、ロサルタンカリウムが、日量５０ｍｇ〜１００ｍｇで投与される、ｋｋｋ）記載の医薬組成物。
【０３００】
ｙｙｙ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一剤形で同時に投与される、ｃｃｃ）からｆｆｆ）までまたはｕｕｕ）からｖｖｖ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０１】
ｚｚｚ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一経口剤形で投与される、ｃｃｃ）からｆｆｆ）までまたはｕｕｕ）からｖｖｖ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０２】
ａａａａ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で同時に投与される、ｃｃｃ）からｆｆｆ）までまたはｕｕｕ）からｖｖｖ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０３】
ｂｂｂｂ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で同時に投与される、ｃｃｃ）からｆｆｆ）までまたはｕｕｕ）からｖｖｖ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０４】
ｃｃｃｃ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で連続的に投与される、ｃｃｃ）からｆｆｆ）までまたはｕｕｕ）からｖｖｖ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０５】
ｄｄｄｄ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびイルベサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される、ｃｃｃ）からｆｆｆ）までまたはｕｕｕ）からｖｖｖ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０６】
ｅｅｅｅ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一投与剤形で投与される、ｇｇｇ）からｌｌｌ）までまたはｗｗｗ）からｘｘｘ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０７】
ｆｆｆｆ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一経口剤形で投与される、ｇｇｇ）からｌｌｌ）までまたはｗｗｗ）からｘｘｘ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０８】
ｇｇｇｇ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で同時に投与される、ｇｇｇ）からｌｌｌ）までまたはｗｗｗ）からｘｘｘ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３０９】
ｈｈｈｈ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で同時に投与される、ｇｇｇ）からｌｌｌ）までまたはｗｗｗ）からｘｘｘ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１０】
ｉｉｉｉ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で連続的に投与される、ｇｇｇ）からｌｌｌ）までまたはｗｗｗ）からｘｘｘ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１１】
ｊｊｊｊ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびロサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される、ｇｇｇ）からｌｌｌ）までまたはｗｗｗ）からｘｘｘ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１２】
ｋｋｋｋ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一投与剤形で投与される、ｍｍｍ）からｒｒｒ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１３】
ｌｌｌｌ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、１つの単一経口剤形で投与される、ｍｍｍ）からｒｒｒ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１４】
ｍｍｍｍ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で同時に投与される、ｍｍｍ）からｒｒｒ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１５】
ｎｎｎｎ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で同時に投与される、ｍｍｍ）からｒｒｒ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１６】
ｏｏｏｏ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の剤形で連続的に投与される、ｍｍｍ）からｒｒｒ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１７】
ｐｐｐｐ）  化合物Ａまたはその製薬的に許容される塩およびアジルサルタンまたはその製薬的に許容される塩が、２つの別個の経口剤形で連続的に投与される、ｍｍｍ）からｒｒｒ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１８】
ｑｑｑｑ）糖尿病性腎症が、初期糖尿病性腎症（３０〜３００ｍｇ／２４時間の範囲の尿アルブミン排出速度または３０〜３００ｍｇ／ｇの尿アルブミン対クレアチニン比）を表す、ｗｗ）からｚｚ）まで、ａａａ）からｘｘｘ）まで、またはｙｙｙ）からｐｐｐｐ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３１９】
ｒｒｒｒ）  糖尿病性腎症が、顕性糖尿病性腎症（３００ｍｇ／２４時間超の尿アルブミン排出速度または３００ｍｇ／ｇ超の尿アルブミン対クレアチニン比）を表す、ｗｗ）からｚｚ）まで、ａａａ）からｘｘｘ）まで、またはｙｙｙ）からｐｐｐｐ）までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【０３２０】
ｓｓｓｓ）糖尿病性腎症の処置のための医薬組成物を製造するための、
Ｉ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と、
ＩＩ）アンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの使用であり、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルおよびカプトプリルの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、
使用。
【０３２１】
ｔｔｔｔ）  ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｓｓｓｓ）記載の使用。
【０３２２】
ｕｕｕｕ）  アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルである、ｓｓｓｓ）記載の使用。
【０３２３】
ｖｖｖｖ）糖尿病性腎症の治療に使用するための医薬組成物であって、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせで含み、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａおよびその製薬的に許容される塩からなる群から選択され、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルおよびカプトプリルの製薬的に許容される塩からなる群から選択される、
医薬組成物。
【０３２４】
ｗｗｗｗ）  ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｖｖｖｖ）記載の医薬組成物。
【０３２５】
ｘｘｘｘ）  アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルである、ｖｖｖｖ）またはｗｗｗｗ）記載の医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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