(57)【要約】  本発明は、抗感染剤、生体適合性多糖類、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、および水を含有する水性製剤であって、製剤を被験体の皮膚および体腔に滴下すると、治療剤を含有するゲルがインサイチュで形成される、水性製剤を提供する。本発明の製剤は、被験体の皮膚または体腔（例えば眼、鼻、または膣）の感染性疾患を治療するために有用である。
2018531292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗感染剤、生体適合性多糖類、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、および水を含有する水性製剤であって、前記製剤を被験体の皮膚および体腔に滴下すると、前記治療剤を含有するゲルがインサイチュで形成される、水性製剤。
【請求項２】
前記治療剤がポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）またはクロルヘキシジンを含む、請求項１に記載の水性製剤。
【請求項３】
前記治療剤が０．１％〜５．０％（重量／重量または重量／容量）で前記製剤中に含有される、請求項１または２に記載の水性製剤。
【請求項４】
前記治療剤が０．１％〜５．０％（重量／重量または重量／容量）で前記製剤中に含有される、請求項１から３のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項５】
前記治療剤が０．１％〜０．６％（重量／重量または重量／容量）で前記製剤中に含有される、請求項１から４のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項６】
前記治療剤が０．３％〜０．６％（重量／重量または重量／容量）で前記製剤中に含有される、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項７】
前記多糖類が０．１％〜０．５％（重量／重量）で前記製剤中に含有される、請求項１から６のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項８】
前記多糖類が０．３％〜０．４％（重量／重量）で前記製剤中に含有される、請求項１から７のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項９】
前記多糖類が、脱アセチル化ジェランガム（ＤＧＧ）、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１０】
前記浸透圧調整剤が、塩化ナトリウム、グリセロール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、マンニトールまたはホウ酸を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１１】
前記浸透圧調整剤が塩化ナトリウムを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１２】
前記浸透圧調整剤が０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）で前記製剤中に含有される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１３】
前記浸透圧調整剤が０．２〜０．４％（ｗ／ｖ）で前記製剤中に含有される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１４】
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、リン酸、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１５】
前記ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１６】
前記製剤が５．０〜９．０の範囲のｐＨ値を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１７】
前記製剤が５．０〜６．０の範囲のｐＨ値を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１８】
被験体の前記体腔が眼、鼻または膣であり、感染を有しており（感染症を伴う）、および治療を必要とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の水性製剤。
【請求項１９】
眼の前記感染性疾患が、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎またはヘルペスウイルス関連角膜炎であり、鼻における前記感染症が慢性鼻副鼻腔炎または急性鼻副鼻腔炎であり、ならびに前記膣感染が膣炎である、請求項１８に記載の水性製剤。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤の治療有効量を、それを必要とする人に投与することを含む、眼感染性疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月２５日に出願された米国特許出願第６２／２４６，０７３号の優先権を主張するものであり、前記特許出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
感染性結膜炎は、微生物の侵入に続発する結膜の炎症を特徴とする眼疾患である。ヒトにおいて結膜炎を引き起こすことができる微生物には、細菌（マイコバクテリウム属種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐ）を含む）、ウイルス、真菌およびアメーバが含まれる。細菌性結膜炎の現在の治療は、抗生物質滴剤から成る。抗生物質滴剤はウイルス性結膜炎に対しては効果がないため、そのような感染の治療は症状を緩和することしかできない。真菌性およびアメーバ性結膜炎の治療は、十分な抗菌活性または抗ウイルス活性を欠き、時として眼表面に毒性である小さな選択範囲の薬剤から成る。
【０００３】
感染性結膜炎における、細菌、ウイルスまたは真菌などの様々な原因因子の診断は、正確な診断には、平均的な医療実務には容易に組み入れられない高度な実験室培養が必要であるため、経済的に実行可能ではない。正確な診断が実際的ではないため、ほとんどの結膜炎は培養することなく細菌性であると推定され、抗生物質で治療される。ウイルス性または真菌性結膜炎に対して有効でないため、抗生物質治療は最適未満である。要約すると、現在、結膜炎または角膜炎のすべての原因に対して広範な活性を有し、潜在的にウイルスまたは真菌起源であり得る感染性結膜炎または角膜炎において安全に使用できる眼科用抗菌薬は存在しない。
【０００４】
眼科用局所薬物送達は重要な適用方法の１つであるが、角膜バリア、涙液希釈および涙道排出作用の存在は、多くの局所眼科用製剤の治療およびバイオアベイラビリティを制限する。従来の液体眼科用製剤は、流涙および有効な鼻涙排出のために、点眼直後に前角膜領域から排除される。例えばＶＨＬ  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７９；６８：６７３−８４参照。軟膏、懸濁液、インサートおよびヒドロゲルなどの様々な製剤が、薬剤排出を遅くするだけでなく、眼表面でのビヒクルの滞留時間も長くする眼科用送達システムのために開発されてきた。Ｗ．Ｉ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９６２；５１：８０２−４；Ｍ．Ｂ．ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ，２００９；８０：２９６−７；Ａ．Ｓ．Ｍｕｎｄａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８；３３：４６９−７５；およびＪ．Ｗ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７５；，６４：９３１−６参照。しかし、それらは、軟膏による視朦またはインサートに関する患者の低いコンプライアンスなどのいくつかの欠点のために広範には使用されていない。例えばＢ．Ｋ．Ｎａｎｊａｗａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２００７；１２２：１１９−３４参照。
【０００５】
理想的な眼科用製剤は、視朦または刺激を引き起こすことなく、点眼剤形態で投与されるべきである。この問題は、盲管における特定の物理化学的パラメータの変化に起因するゾル−ゲル相転移を示すポリマーから調製された、インサイチュゲル形成薬物送達システムを用いて克服することができる。例えばＳ．Ｇａｎｇｕｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４；２７６：８３−９２参照。
【０００６】
過去数年間に、目覚ましい数のｐＨ（例えば酢酸フタル酸セルロースおよびカーボポール）、温度（例えばポロキサマー）ならびにイオン（例えばジェランガムおよびアルギン酸塩）誘導性インサイチュ形成系が眼科用薬物送達を維持することが報告されている。例えばＳ．Ｃ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８２；１２：１４７−５２；Ｒ．Ｇｕｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，１９８５；，２：，３５３−６１；Ａ．Ｒｏｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８９；５７：１６３−８；およびＨ．Ｒ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２０００；６９：３７９−３８８参照。これらのインサイチュゲル形成系は、薬物の前角膜滞留時間を延長し、眼のバイオアベイラビリティを改善し得る。例えばＨ．Ｗ．Ｈｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８５；２６：２０３−２１３；Ｙ．Ｄ．Ｓａｎｚｇｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ，Ｒｅｌ．１９９３；２６：１９５−２０１；Ｇ．Ｍｅｓｅｇｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９３；９５：２２９−２３４；Ｊ．Ｃａｒｌｆｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９８；６：１１３−１１９；Ｙ．Ｘ．Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２００７；１２０：１８６−１９４；Ｓ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００１；２２９：２９−３６；Ｙ．  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，１１（２），Ｊｕｎｅ  ２０１０，６１０−６２０；Ｇ．Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．への中国特許第ＺＬ  ０２１０９５０３．５号（２００７）参照。
【０００７】
特殊なヒドロゲルの選択は、その固有の特性および想定される治療用途に依存する。脱アセチル化ジェランガム（ＤＧＧ、微生物起源の細胞外多糖類、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）として市販されている）は、ヒトにおいて非常に良好に機能すると思われるので、試験されてきた興味深いインサイチュゲル化ポリマーである。Ａ．Ｒｏｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，前出；Ｙ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，前出；およびＳ．Ａ．Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００６；６３：２４９−２６１参照。Ｇｅｌｒｉｔｅの製剤は眼に滴下され、涙液の電解質によって誘導されてゲル形成が起こる。例えばＪ．Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．，２００３；５３：２５１−２６１参照。検討された他のインサイチュゲル化化合物であるアルギン酸ナトリウムは、医薬品調製において広く使用されている。例えばＢ．Ｊ．Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００５；２６：６３３５−６３４２；およびＺ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００６；３１５：１２−１７参照。
【０００８】
同様に、アルギン酸塩（褐色海藻から抽出された天然多糖類）の水溶液も、眼に滴下された場合、ゲルを形成する。Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．は、総ポリマー含量を低減し、ゲル化特性を改善するために送達システムにおいてポリマーの組合せを使用したことが以前に報告された。例えばＪｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第５，２５２，３１８号参照。彼らは、可逆的ゲル化特性を示すポリマーの組合せを使用することにより、少なくとも２つの物理的パラメータ（例えばｐＨ、温度およびイオン強度）の同時変化に応答して可逆的にゲル化される水性組成物を形成できることを実証した。多くの著者達は、この所見に基づき、患者のコンプライアンスおよび治療活性を改善する類似の送達システムを開発した。例えばＨ．Ｒ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００４；５：２３５８−２３６５；Ｔ．Ｐｏｎｇｊａｎｙａｋｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００７；３３１：６１−７１；およびＣ．Ｊ．Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，２００７；１２７：１８３−１９１参照。
【０００９】
ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）は、ポリビニルピロリドンとヨウ素の複合体である。ヨードフォアとも呼ばれ、９〜１２％の有効ヨウ素を含有する。ポビドンヨードは、広範囲の適用を有する強力な消毒薬であり、ウイルス、細菌、真菌およびカビの胞子に対して強力に有効である。皮膚への刺激をほとんど引き起こさず、低い毒性と持続的な作用を有し、安全かつ容易に使用することができる。ポビドンヨードは、基本的に組織への刺激を引き起こさず、皮膚および粘膜の消毒、例えば術前洗浄ならびに手術部位および創傷の消毒のために広く使用される。殺菌の原理は、主として、殺菌作用を有する水和ヨウ素の放出によるものである。ポビドンは親水性であり、ヨウ素を細胞膜に運ぶことができる。複合体が細胞壁に到達すると、ヨウ素が放出され、次に細菌タンパク質のアミノ酸と複合体を形成してそれを変性させ、同時に、細菌が速やかに死滅するように細菌の原形質タンパク質の活性基を酸化する。ＰＶＰ−Ｉは、抗生物質耐性のない非常に良好な殺菌剤である。一般的な使用法では、ポビドンヨードの濃度は０．１％〜１０％である。現在のＰＶＰ−Ｉ製剤はゲル、坐剤、クリームおよび溶液の形態であり、濃度は１％〜１０％の範囲である。中国薬局方２０１０版参照。ＰＶＰ−Ｉ点眼剤は、基本的に、無視できない毒性作用を伴う５％という高濃度で、眼感染の治療のために広く使用されている。Ｇｒｉｍｅｓらは、５．０％ＰＶＰ−Ｉ濃度のものと同じ殺菌作用を有するが毒性障害および刺激を伴わない、０．０２％ＰＶＰ−Ｉ点眼剤で感染眼を繰り返し処置した。例えばＳ．Ｒ．Ｇｒｉｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，１５７：１１１−１１３参照。ＰＶＰ−Ｉ点眼剤の滅菌作用を保持するため、しかし眼への毒性は排除するために、臨床操作では通常、ＰＶＰ−Ｉ点眼剤を、顕著な毒性がない０．０４％の濃度で使用して眼を消毒する。本発明者らは、以前に、急性結膜炎の潜在的治療としてデキサメタゾン点眼剤と組み合わせた低濃度のＰＶＰ−Ｉを報告しており、現在は、候補薬剤が第ＩＩ相臨床試験を終了している。例えば米国特許第７，７６７，２１７号参照。しかし、低濃度では、ＰＶＰ−Ｉは迅速に分解し、涙液バリア作用のために保存の間または感染部位でその濃度を維持することができない。それゆえ、感染部位でその医薬効果を維持しながら、高濃度のＰＶＰ−Ｉによる眼への毒性作用を低減するために、低い毒性と長時間持続性の効果を有する製剤を調製することがしばしば必要である。
【００１０】
しかし、水溶性ＰＶＰ−Ｉポリマー材料の強い酸化電位および酸性度の結果として、軟膏、ミクロスフェアまたはヒドロゲルなどの一般的な徐放技術からＰＶＰ−Ｉ持続放出製剤を調製することは困難である。本発明者らは、ＰＶＰ−Ｉアルギン酸ミクロスフェア技術（米国特許出願公開第２０１４／０３２２３４５号または国際公開第２０１３／０７８９９８号参照）を開発し、ＣａＣｌ２で硬化したＰＶＰ−Ｉアルギン酸ミクロスフェアの開発に成功した；しかし、アルギン酸塩およびＰＶＰ−Ｉのインサイチュゲル製剤は達成できないことも認められた。本発明者らは、そのような非ゲル形成が、アルギン酸インサイチュゲルの低いゲル強度をもたらすＰＶＰ−Ｉの酸性度に起因したと考える。それゆえ、良好なゲル強度、緩やかに放出する特性、および眼への非刺激性を有する安定なヒドロゲルＰＶＰ−Ｉ製剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中国特許第ＺＬ  ０２１０９５０３．５号（２００７）
【特許文献２】米国特許第５，２５２，３１８号
【特許文献３】米国特許第７，７６７，２１７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／０３２２３４５号
【特許文献５】国際公開第２０１３／０７８９９８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＶＨＬ  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７９；６８：６７３−８４
【非特許文献２】Ｗ．Ｉ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９６２；５１：８０２−４
【非特許文献３】Ｍ．Ｂ．ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ，２００９；８０：２９６−７
【非特許文献４】Ａ．Ｓ．Ｍｕｎｄａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８；３３：４６９−７５
【非特許文献５】Ｊ．Ｗ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７５；，６４：９３１−６
【非特許文献６】Ｂ．Ｋ．Ｎａｎｊａｗａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２００７；１２２：１１９−３４
【非特許文献７】Ｓ．Ｇａｎｇｕｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４；２７６：８３−９２
【非特許文献８】Ｓ．Ｃ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８２；１２：１４７−５２
【非特許文献９】Ｒ．Ｇｕｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，１９８５；，２：，３５３−６１
【非特許文献１０】Ａ．Ｒｏｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８９；５７：１６３−８
【非特許文献１１】Ｈ．Ｒ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２０００；６９：３７９−３８８
【非特許文献１２】Ｈ．Ｗ．Ｈｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８５；２６：２０３−２１３
【非特許文献１３】Ｙ．Ｄ．Ｓａｎｚｇｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ，Ｒｅｌ．１９９３；２６：１９５−２０１
【非特許文献１４】Ｇ．Ｍｅｓｅｇｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９３；９５：２２９−２３４
【非特許文献１５】Ｊ．Ｃａｒｌｆｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９８；６：１１３−１１９
【非特許文献１６】Ｙ．Ｘ．Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２００７；１２０：１８６−１９４
【非特許文献１７】Ｓ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００１；２２９：２９−３６
【非特許文献１８】Ｙ．  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，１１（２），Ｊｕｎｅ  ２０１０，６１０−６２０
【非特許文献１９】Ｓ．Ａ．Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００６；６３：２４９−２６１
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．，２００３；５３：２５１−２６１
【非特許文献２１】Ｂ．Ｊ．Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００５；２６：６３３５−６３４２
【非特許文献２２】Ｚ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００６；３１５：１２−１７
【非特許文献２３】Ｈ．Ｒ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００４；５：２３５８−２３６５
【非特許文献２４】Ｔ．Ｐｏｎｇｊａｎｙａｋｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００７；３３１：６１−７１
【非特許文献２５】Ｃ．Ｊ．Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，２００７；１２７：１８３−１９１
【非特許文献２６】Ｓ．Ｒ．Ｇｒｉｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，１５７：１１１−１１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
長時間作用性でコンプライアンス良好な眼科用製剤を開発することは、現在の合理的な眼科用薬剤使用にとって常に重要な課題であった。インサイチュゲル送達システムは、環境因子に感受性であるポリマーの特性を利用し、局所でゲルを形成する溶液の形態で投与される新規剤形である。これは、溶液とゲルの両方の利点を併せ持ち、両方の難点を回避し、理想的な適用の見通しを示す。
【００１４】
インサイチュゲル形成の機構は、種々の環境条件下で変化する分散または立体配座というポリマー材料の特徴を利用して、溶液粘度の有意の上昇をもたらし、したがって薬剤投与部位にゲル状態の薬剤レザバーを形成することである。これに対応して、インサイチュゲルは、３つの主要な種類：温度感受性、イオン感受性およびｐＨ感受性インサイチュゲルに分類することができる。
【００１５】
シュードモナス・エロデア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｅｌｏｄｅａ）によって分泌されるアニオン性脱アセチル化細胞外多糖類である脱アセチル化ジェランガム（ＤＧＧ）は、α−Ｌ−ラムノースの１分子、β−Ｄ−グルクロン酸の１分子およびβ−Ｄ−グルコースの２分子の重合によって形成される四糖繰り返し単位である。脱アセチル化ジェランガムは、温度依存性およびカチオン誘導性のゲル化特性を有し、特定の濃度の脱アセチル化ジェランガム溶液は、涙液中のカチオンと共に中等度の粘度および強い保水力のゲルを形成することができる。（液体−ゲル相転移する種類の眼科用組成物。例えばＣ．Ｍａｚｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第４，８６１，７６０号参照）  長時間作用型眼科用チモロールマレイン酸塩製剤である、ＭｅｒｃｋのＴｉｍｏｐｔｉｃ−ＸＥ（登録商標）は、眼のバイオアベイラビリティを改善し、薬剤投与の頻度を低減することが示されている。ゲル化していないポリマー溶液をＴｉｍｏｐｔｉｃ−ＸＥ（登録商標）と比較すると、ゲル化機構が、改善された効果のために重要な因子であることが発見された。レオロジー試験は、０．５％〜１％のＧｅｌｒｉｔｅ（登録商標）水溶液が、ゲルに変換するために涙液中のイオンの１０％〜２５％しか必要とせず、Ｎａ＋がゲル形成を促進するために最も重要な役割を果たすことを示した。インビトロ放出アッセイは、インドメタシンインサイチュゲル点眼液が放出薬剤を８時間維持できることを示した。従来の眼科用製剤と比べて、イオン感受性インサイチュゲルは、角膜における長い滞留時間、したがって改善されたバイオアベイラビリティ；良好な組織適合性および投薬の正確さ；使用前に流動液体状態でとどまる能力、したがって充填が容易であり、工業生産が容易である、などの明らかな利点を有する。
【００１６】
ジェランガムを含有するすべての市販製品において、インサイチュでのゲル形成には０．５％〜１％（ｗ／ｗ）のジェランガム濃度が必要である。さらに、ジェランガムはイオン感受性であるので、その製剤化において塩化ナトリウムなどの無機塩を浸透圧調整剤として添加することができない。
【００１７】
本発明は、ポビドンヨード（「ＰＶＰ−Ｉ」）を含有するインサイチュゲル形成性眼科用製剤を提供する。ＰＶＰ−Ｉは、ジェランガムのゲル形成能に潜在的に影響を及ぼす、報告されているすべての小分子薬剤と比較して、強い酸性度、水溶性、イオン複合体平衡などの有意に異なる物理的および化学的性質を有するポリマー薬剤である。しかし、驚くべきことに、本発明者らは、脱アセチル化ジェランガムなどの多糖類天然ポリマー材料へのポビドンヨードの添加が、ゲル形成のために必要なジェランガム濃度を有意に低下させることを発見した。ジェランガムの濃度は、模擬涙液と混合してゲルを形成する場合、ＰＶＰ−Ｉを含有する組成物において０．５％（ｗ／ｗ）未満であり得る。ジェランガムはイオン感受性特性を有するが、模擬涙液との混合後の模擬涙液の希釈のために、生理的温度（３４℃）では粘度が増加しない。それゆえ、ジェランガム自体は、点眼時に眼内でインサイチュゲルを形成することができない。しかし、驚くべきことに、本発明者らは、ＰＶＰ−Ｉを含有するジェランガム溶液の粘度が、生理的温度（３４℃）で有意に増加し、模擬涙液との混合後に典型的なインサイチュゲル特性を示すことを見出した。
【００１８】
さらに、驚くべきことに、浸透圧調整剤として適切な濃度の塩化ナトリウムを、ポビドンヨードおよびジェランガムを含有する組成物に添加すると、製剤の有意のチキソトロピーを引き起こすことを発見した。この組成物は、数時間静置した後に半固体ゲル状態に変換するが、容器を静かに振とうすると速やかに自由流動流体に変わることができる。さらに、ＰＶＰ−Ｉおよびジェランガム組成物における適切な濃度の塩化ナトリウムの添加は、組成物を涙液と混合した場合、組成物を涙液イオンに対してより感受性にして、ゲルを形成する。組成物は、薬剤のより緩やかな溶解および持続放出を伴って結膜嚢におけるＰＶＰ−Ｉの保持時間を延長するだけでなく、ポビドンヨードの眼への刺激を減少させることができる。そのような持続放出性インサイチュゲルＰＶＰ−Ｉ組成物の安定性は、対応する溶液製剤よりも改善され、組成物を臨床適用により適したものにする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、抗感染剤、生体適合性多糖類、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、および水を各々含有する水性製剤を提供し、製剤を被験体の皮膚および体腔に滴下すると、治療剤を含有するゲルがインサイチュで形成される。眼の感染性疾患（眼感染症）の例としては、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎、またはヘルペスウイルス関連角膜炎が挙げられるが、これらに限定されない；鼻における感染症の例には、慢性鼻副鼻腔炎および急性鼻副鼻腔炎が含まれる；ならびに膣感染の例は膣炎である。他の薬学的に許容される賦形剤または治療剤（例えば抗炎症剤）も、本発明の水性製剤に含有され得る。製剤が眼感染症を治療するために使用される場合、それらは眼科用製剤と呼ぶことができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の水性製剤に含有される抗感染剤には、ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）またはクロルヘキシジンが含まれる。
【００２１】
いくつかの他の実施形態では、治療剤は、０．１％〜５．０％（重量／重量もしくは重量／容量）、例えば０．１％〜１．０％（重量／重量もしくは重量／容量）、０．１％〜０．６％（重量／重量もしくは重量／容量）または０．３％〜０．６％（重量／重量もしくは重量／容量）で水性眼科用製剤に含有される。
【００２２】
いくつかの他の実施形態では、生体適合性多糖類は、０．１％〜０．５％（重量／重量）、例えば０．３％〜０．４％（重量／重量）で水性形成物に含有される。
【００２３】
いくつかの他の実施形態では、水性製剤に含有される生体適合性多糖類には、脱アセチル化ジェランガム（ＤＧＧ）、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、またはそれらの任意の混合物が含まれる。
【００２４】
いくつかの他の実施形態では、水性眼科用製剤に含有される浸透圧調整剤には、塩化ナトリウム、グリセロール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、マンニトールまたはホウ酸が含まれる。
【００２５】
いくつかの他の実施形態では、浸透圧調整剤は、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）、例えば０．２〜０．４％（ｗ／ｖ）で製剤中に含有される。
【００２６】
いくつかの他の実施形態では、水性眼科用製剤に含有されるｐＨ調整剤には、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、リン酸、またはそれらの任意の混合物が含まれる。
【００２７】
いくつかの他の実施形態では、水性製剤は、５．０〜９．０の範囲、または５．０〜６．０の範囲のｐＨ値を有する。
【００２８】
意外にも、本発明の水性製剤は、非ゲル形成製剤と比較して、治療剤のより持続的な（すなわちより長い）放出を提供する。
【００２９】
また、治療有効量の本発明の水性製剤を、それを必要とする被験体の皮膚および体腔に投与することを含む、感染性疾患を治療または予防するための方法も本発明の範囲内である。被験体の腔は、眼、鼻または膣であり得る。眼の感染性疾患の例としては、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎およびヘルペスウイルス関連角膜炎が挙げられる；鼻における感染症の例には、慢性鼻副鼻腔炎および急性鼻副鼻腔炎が含まれる；ならびに膣感染の例は膣炎である。
【００３０】
一般に、本発明の水性製剤は明らかなチキソトロピーを有する。本発明の水性製剤は、通常の静置時間条件下で半固体ゲルを形成し得るが、使用前に振とうすると、直ちに自由流動液体に変化することができる。本発明の水性眼科用製剤は、眼感染症を治療するために使用される場合、結膜嚢に滴下した後、眼表面に広がってインサイチュでゲルを形成し、眼表面での治療剤（例えばＰＶＰ−Ｉ）の滞留時間を延長することができ、それによって治療剤のより有効な投与となり、より少ない頻度の投与しか必要としない。さらに、本発明の水性眼科用製剤は、治療剤（例えばＰＶＰ−Ｉ）によって引き起こされ得る眼の炎症を軽減するという利点を有する。本発明の水性眼科用製剤は、例えば細菌性、マイコバクテリア性、ウイルス性、真菌性、またはアメーバ性の原因によって誘発される結膜および角膜の活動性感染の治療、ならびに適切な臨床環境でのそのような感染を予防するための処置（例えば角膜剥離、術後予防法、ＬＡＳＩＫ／ＬＡＳＥＫ後の予防法、または放射状角膜切開）において有用である。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「被験体」という用語は哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒトを含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ゲル」という用語は、軟性で脆弱なものから硬質で頑丈なものまでにわたる特性を有することができ、定常状態では流動を示さない固体ゼリー状材料を指す。
【００３３】
加えて、臨床上の利益のために抗炎症薬を本発明の水性製剤に添加することができる。さらに、本発明の水性製剤は、例えば抗感染性化合物の眼構造体への滴下および浸透増強に関連する疼痛の排除のために、希薄局所麻酔薬の添加によってより有効にし得る。したがって、本発明の水性製剤は、術後患者における感染および／または炎症の予防においても有効である。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「抗感染剤」という用語は、感染症状を排除または軽減する作用を有する治療剤を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「多糖類」という用語は、グリコシド結合によって一緒に結合された単糖単位の長い鎖から成り、加水分解により構成単糖またはオリゴ糖を与えるポリマー炭水化物分子を指す。多糖類は天然または合成であり得、線状から高度に分岐した構造に及ぶ。例としては、デンプンおよびグリコーゲンなどの貯蔵多糖類、ならびにセルロースおよびキチンなどの構造多糖類が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「生体適合性」という用語は、特定の状況において適切な宿主応答で働く材料の能力を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という語は、そのような解釈が反対または無効の意味を生じない限り、複数形の名詞を導入すると解釈することができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「または」という語は、そのような解釈が反対または無効の意味を生じない限り、「および」も意味するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）でのＤＧＧ溶液の粘度変化を示す。
【図２】図２は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）でのＤＧＧ−キサンタン溶液の粘度変化を示す。
【図３】図３は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）でのＤＧＧ−カラギーナン溶液の粘度変化を示す。
【図４】図４は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）でのＤＧＧアルギン酸ナトリウム溶液の粘度変化を示す。
【図５】図５は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）での、ポビドンヨードおよびマンニトールを含有するＤＧＧ溶液の粘度変化を示す。
【図６】図６は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）での、ポビドンヨードおよびマンニトールを含有するキサンタン溶液の粘度変化を示す。
【図７】図７は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）での、ポビドンヨードおよびマンニトールを含有するＤＧＧ−カラギーナン溶液の粘度変化を示す。
【図８】図８は、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（４０：７の比率でＳＴＦと混合、３４℃）での、ポビドンヨードおよびマンニトールを含有するＤＧＧ−アルギン酸ナトリウム溶液の粘度変化を示す。
【図９】図９は、模擬涙液による多重希釈後の、ＰＶＰ−Ｉおよび種々の濃度のＤＧＧを含有する本発明の眼科用製剤の粘度変化を示す。
【図１０】図１０は、模擬涙液による希釈および排出後の、ＰＶＰ−Ｉおよび種々の濃度のＤＧＧを含有する本発明の眼科用製剤の粘度変化を示す。
【図１１】図１１は、種々の浸透圧調整剤を含有する２５℃のＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性を示す。
【図１２】図１２は、種々のｐＨ調整剤を含有する、２５℃のＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の眼科用製剤の安定性を示す。
【図１３】図１３は、種々の範囲のｐＨ値を有する、２５℃のＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の眼科用製剤の安定性を示す。
【図１４】図１４は、２５℃の低濃度のＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の眼科用製剤の安定性を示す。
【図１５】図１５は、ＰＶＰ−Ｉおよび種々の濃度のＤＧＧを含有する本発明の眼科用製剤の溶解曲線を示す。
【図１６】図１６は、製剤−０．３％Ｇをウサギの眼に滴下した後の、ウサギの眼におけるインサイチュゲル製剤（裸眼で観察することができる）を示す。
【図１７】図１７は、ウサギの眼（ｎ＝１０）におけるＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の眼科用製剤の刺激評価の結果を示す。
【図１８】図１８は、ウサギの眼（ｎ＝３）におけるＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の眼科用製剤のインビトロ累積放出曲線を示す。
【図１９】図１９は、ウサギの眼におけるＰＶＰ−Ｉ溶液の蛍光写真およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の眼科用製剤の保持を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の水性製剤は、被験体（すなわち哺乳動物）の皮膚または腔の感染性疾患に対する治療剤、生体適合性（および環境感受性）多糖類、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、水、および場合により他の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルを含有する。腔は、眼、鼻、または膣であり得る。
【００４１】
眼感染症は、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎またはヘルペスウイルス関連角膜炎であり得、鼻における感染症は、慢性鼻副鼻腔炎および急性鼻副鼻腔炎であり得、ならびに膣感染は膣炎であり得る。本発明の製剤に含有される多糖類には、脱アセチル化ジェランガム（ＤＧＧ）、キサンタン、アルギン酸ナトリウムおよびカラギーナン、またはこれらの物質の混合物が含まれ得る。製剤中０．１％〜１％（ｗ／ｗ）、例えば０．３％〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度を有する脱アセチル化ジェランガムが好ましいと考えられる。
【００４２】
製剤に含有される治療剤は、ＰＶＰ−Ｉまたはクロルヘキシジンであり得る。ＰＶＰ−Ｉの濃度は、０．１％〜５％（ｗ／ｗもしくはｗ／ｖ）、０．３％〜１％（ｗ／ｗもしくはｗ／ｖ）、または０．３％〜０．６％（ｗ／ｗもしくはｗ／ｖ）にわたり得る。本発明の製剤に適するクロルヘキシジンの一例はジグルコン酸クロルヘキシジンであり、製剤中のその濃度は、０．０２％〜２％（ｗ／ｗもしくはｗ／ｖ）、０．０２％〜０．５％（ｗ／ｗもしくはｗ／ｖ）、または０．０２％〜０．２％（ｗ／ｗもしくはｗ／ｖ）にわたる。
【００４３】
本発明の製剤に含有される浸透圧調整剤には、塩化ナトリウム、グリセロール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、マンニトール、またはホウ酸塩が含まれ得、濃度は０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）または０．２〜０．４％（ｗ／ｖ）にわたる。
【００４４】
本発明の製剤に含有されるｐＨ調整剤には、５〜９または５．０〜６．０のｐＨを生じる、水酸化ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）、またはリン酸が含まれ得る。
【００４５】
本発明を特定の実施例でさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためだけに使用されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解される。以下の実施例において特定の条件のない実験方法は、通常、文献中の従来の条件下で、または賦形剤の製造者によって提案される条件に従って調製される。特に明記されない限り、本発明におけるパーセンテージ、比率、割合または分率はすべて重量で計算される。本発明において特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および学術用語は、十分に訓練された人が熟知し得るのと同じ意味を有する。さらに、本発明に記録されたものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明に適用することができる。本明細書で述べる好ましい実施形態および材料は、例示目的のためにのみ使用される。
【００４６】
実施例１
脱アセチル化ジェランガム（ＤＧＧ）（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ−Ｃｇ−Ｌａジェランガム、食品グレードのジェランガム、ＣＡＳ：７１０１０−５２−１：Ｅ４１８、粒径：〜４２メッシュ（３５５μｍ）、ＣＰＫｅｌｃｏから購入）の溶液の調製：ＤＧＧを脱イオン水に溶解し、この溶液を８０℃の水浴中で１時間撹拌して、室温に冷却し、材料が十分に膨潤するまで放置して、０．１％〜１．０％（ｗ／ｗ）濃度の溶液を調製するのに使用した。
【００４７】
模擬涙液（ＳＴＦ）の調製：ＮａＨＣＯ３  ２．１８ｇ；ＮａＣｌ  ６．７８ｇ；ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ０．０８４ｇ；ＫＣｌ  １．３８ｇ；脱イオン水１０００ｍＬに溶解する：ＤＧＧ溶液と模擬涙液を４０：７の比率で混合し、それぞれ２５℃および３４℃で回転式レオメータを用いて模擬涙液と混合する前と後に、ＤＧＧ溶液の粘度を測定した。粘度変化を図１に示した。０．１％〜１．０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲のＤＧＧ溶液については、室温（２５℃）でのＤＧＧ溶液単独と比較して、模擬生理的条件下（ＳＴＦと４０：７の比率で混合、３４℃）でその粘度が有意に低下し、これは、ＤＧＧ単独では生理的条件下でインサイチュゲルを形成することができないこと、およびより良好なゲル形成能を与えるためにはＤＧＧ溶液にゲル改質剤をさらに添加する必要があることを示唆した。アルギン酸ナトリウム、κ−カラギーナンおよびキサンタンをそれぞれ一定の割合でＤＧＧ溶液に添加し、得られた混合溶液のレオロジー特性を評価して、適切なゲル改質剤をスクリーニングした。
【００４８】
実施例２
ＤＧＧ−キサンタン混合溶液：ＤＧＧおよびキサンタンを秤量し、一定の割合で使用して、脱イオン水に添加した。ＤＧＧとキサンタンを水に分散させた後、混合物を８０℃の水浴中で１時間撹拌し、室温に冷却して、十分に膨潤するまで放置した。模擬涙液を添加する前と後に脱アセチル化ジェランガム−キサンタン混合溶液の形態学的スコアリングを以下の基準に従って評価した：（１）薄い液体：１〜３点；（２）粘度の高いゼラチン状形態：４〜６点；（３）ゲル状態：７〜９点。
【００４９】
【表１】
2018531292.tif 000003
【００５０】
表１および図２に示すように、ＤＧＧ−キサンタン溶液の粘度変化傾向は、２５℃の室温および３４℃の模擬生理的条件下の両方でＤＧＧ溶液単独の変化と一致した。具体的には、模擬涙液を添加した後に粘度は増加したが、温度が上昇すると低下し、したがってまだ理想的なインサイチュゲル系ではない。
【００５１】
実施例３
ＤＧＧ−κ−カラギーナン化合物溶液：ＤＧＧおよびカラギーナンを秤量し、一定の割合で使用して、脱イオン水に添加し、十分に分散させた後、混合物を８０℃の水浴中で１時間緩やかに撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、十分に膨潤するまで放置した。涙液を添加する前と後にＤＧＧ−κ−カラギーナン混合溶液の形態学的スコアリングを上記の基準に従って評価した。
【００５２】
【表２】
2018531292.tif 000004
【００５３】
表２および図３に示す結果のように、ＤＧＧ−カラギーナン混合溶液の粘度変化傾向は、室温の２５℃および模擬生理的条件の３４℃の両方でＤＧＧ溶液単独と一致した。模擬涙液を添加した後に粘度は増加したが、温度が上昇すると低下し、したがってまだ理想的なインサイチュゲル系ではない。
【００５４】
実施例４
ＤＧＧ−アルギン酸ナトリウム混合溶液：ＤＧＧおよびアルギン酸ナトリウムを秤量し、一定の割合で使用した。十分に分散させた後、８０℃の水浴中で１時間、撹拌しながらＤＧＧを脱イオン水に緩やかに添加し、室温に冷却した後、アルギン酸ナトリウムを撹拌して溶液に添加した。十分に膨潤するまで混合物を２４時間放置した。涙液を添加する前と後に、得られたＤＧＧ−アルギン酸ナトリウム混合溶液の形態学的スコアリングを上記の基準に従って評価した。
【００５５】
【表３】
2018531292.tif 000005
【００５６】
表３および図４に示す結果のように、模擬涙液を添加した後、ＤＧＧ−アルギン酸ナトリウム混合溶液の粘度は室温の２５℃で低下し、温度が３４℃に上昇するとさらに低下した。この系は生理的条件下でインサイチュゲルを形成することができないと結論付けられた。
【００５７】
上記の結果は、ＤＧＧ溶液への他の高分子賦形剤の添加が模擬生理的条件下でのＤＧＧのゲル形成能を改善しないことを示した。ＰＶＰ−Ｉはポリマー薬剤であり、ＤＧＧ溶液に添加した場合のゲル形成能へのその影響は全く不明であった。
【００５８】
実施例５
脱アセチル化ジェランガム溶液のゲル形成能へのポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールの影響を調べた。表４に示す処方に従って、ポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールを含有する脱アセチル化ジェランガム溶液を調製する（製剤（Ｇ）と称する）。室温（２５℃）および模擬生理的条件下（製剤：模擬涙液ＳＴＦ＝４０：７、３４℃）で、すべての製剤の物理化学的性質および粘度を評価する。
【００５９】
【表４】
2018531292.tif 000006
【００６０】
表４および図５に示すように、脱アセチル化ジェランガム溶液へのポビドンヨードの添加は、これらの溶液のゲル形成能を驚くほどに完全に変化させた。ポビドンヨードを添加した後、いくつかの特定濃度の脱アセチル化ジェランガム溶液はインサイチュでゲルを形成することができ（例えば０．４５％（ｗ／ｗ）の脱アセチル化ジェランガムを含有する製剤）、ゲルは、周囲ｐＨに調整した後、液体形態に変化する。０．３％、０．３５％、０．４％（ｗ／ｗ）の脱アセチル化ジェランガムを含有する溶液／製剤については、模擬生理的条件下でのそれらの粘度は、非生理的条件下での粘度よりも大きかった。これらの製剤は、一般に、ＤＧＧ濃度が最適化された生理的条件下でインサイチュゲル化能を示した。
【００６１】
実施例６
キサンタン溶液のゲル形成能へのポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールの影響：ポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールを含有するキサンタン溶液を、表５に示す処方に従って調製した（製剤（Ｘ）と称する）。すべての製剤の物理化学的性質および粘度を、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（製剤：模擬涙液ＳＴＦ＝４０：７、３４℃）で評価した。
【００６２】
【表５】
2018531292.tif 000007
【００６３】
表５および図６に示すように、ゲル形成材料としてキサンタンを含有する製剤については、ＰＶＰ−Ｉを製剤に添加した後に粘度が上昇したが、これらの製剤はまだゲルを形成することができず、模擬生理的条件下での粘度は、非生理的条件下での粘度よりわずかに低かった。
【００６４】
実施例７
脱アセチル化ジェランガム−カラギーナン混合溶液のゲル形成能へのポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールの影響：ポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールを含有する脱アセチル化ジェランガム−カラギーナン混合溶液を、表６に示す処方に従って調製する（製剤（Ｇ＋Ｋ）と称する）。すべての製剤の物理化学的性質および粘度を、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（製剤：模擬涙液ＳＴＦ＝４０：７、３４℃）で評価する。
【００６５】
【表６】
2018531292.tif 000008
【００６６】
表６および図７に示す結果のように、脱アセチル化ジェランガム−カラギーナンをゲル形成材料として使用する製剤については、ポビドンヨードを添加した後に粘度が増加し、いくつかの製剤は、ＳＴＦと混合するとゲルを形成した。０．２％Ｇ＋０．１％Ｋ製剤を除き、模擬生理的条件下での残りの製剤の粘度は、非生理的条件下での粘度よりも低かった。
【００６７】
実施例８
ＤＧＧ−アルギン酸ナトリウム混合溶液のゲル形成能へのポビドンヨードおよび浸透圧調整剤マンニトールの影響：ＰＶＰ−Ｉおよび浸透圧調整剤マンニトールを含有する、ＤＧＧとアルギン酸ナトリウムの混合溶液を、表６に示す処方に従って調製した（製剤（Ｇ＋Ａ）と称する）。すべての製剤の物理化学的性質および粘度を、室温（２５℃）および模擬生理的条件下（処方：模擬涙液ＳＴＦ＝４０：７、３４℃）で評価した。
【００６８】
【表７】
2018531292.tif 000009
【００６９】
表７および図８に示す結果のように、ゲル形成材料としてＤＧＧ−アルギン酸ナトリウムを含有する製剤については、ＰＶＰ−Ｉを添加した後に粘度が上昇したが、ゲルを形成することはできなかった。模擬生理的条件下でのそれらの粘度は、非生理的条件下での粘度よりも低く、したがってそれらはインサイチュゲル形成系ではなかった（すなわちゲルを形成することができなかった）。
【００７０】
実施例９
製剤を結膜嚢に滴下した後の温度、せん断応力、および涙液流出の変化によって引き起こされる、ＰＶＰ−Ｉを含有する製剤の粘度変化のシミュレーション。ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤を、表８に示す処方に従って調製した。製剤５ｍＬを取り、それぞれ１、２、３、４、５の割合の模擬涙液と混合した。１の割合の模擬涙液は０．８７５ｍＬに等しく、計算は、本発明の製剤と模擬涙液との４０：７の比率に基づいた。ＰＶＰ−Ｉおよび種々の濃度の脱アセチル化ジェランガムを含有する本発明の製剤の粘度を測定し、種々の割合の模擬涙液でそれぞれ希釈した。
【００７１】
【表８】
2018531292.tif 000010
【００７２】
ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤５ｍｌを取った。模擬涙液０．８７５ｍＬを製剤に添加し、混合物を十分に振とうした後、試料１．５ｍＬを粘度測定のために取った。次いで、残りの溶液に模擬涙液０．８７５ｍＬを添加し、得られた試料の別の１．５ｍＬを粘度測定のために取り出した。これらの工程を、製剤が終了するまで６回繰り返した。
【００７３】
図９は、眼における涙液による漸次希釈に起因する、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の模擬製剤のインビボでの粘度変化を示す。図１０は、眼における涙液による漸次希釈および排出に起因する、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の模擬製剤のインビボでの粘度変化を示す。図９および図１０の結果から、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の粘度は、涙液による漸次希釈と共に徐々に増加することがわかり、本発明の製剤が結膜嚢でゲルを形成することができ、したがって眼におけるポビドンヨードの放出を延長することを示す。涙液（ＳＴＦ）による６倍希釈後、これらの製剤の粘度は低下し、ゲル形成能が低下し始めたことを示す。
【００７４】
実施例１０
浸透圧調整剤のスクリーニング：浸透圧調整剤がポビドンヨード溶液の安定性に及ぼす影響を室温（２５℃）で評価した。ポビドンヨード０．６ｇを脱イオン水１００ｍＬに添加し、続いて表９に従って浸透圧調整剤を添加した。得られた混合物のｐＨをＮａＯＨで５．０〜５．５に調整し、２５℃で安定性を評価した。ＰＶＰ−Ｉ濃度をチオ硫酸ナトリウム滴定によって測定した（ｎ＝３）。
【００７５】
【表９】
2018531292.tif 000011
【００７６】
【表１０】
2018531292.tif 000012
【００７７】
表１０および図１１に示す結果のように、グリセロール、マンニトール、ＮａＣｌおよびホウ酸塩などの浸透圧調整剤は、ポビドンヨード溶液の安定性を増強し、ＮａＣｌはＰＶＰ−Ｉの安定性に最良の効果を示した。
【００７８】
ＮａＣｌ濃度のスクリーニング：浸透圧調整剤としてＮａＣｌを選択した。ＤＧＧはイオン感受性特性を有するので、製剤中には少量のＮａＣｌを添加することを考慮し、そのため保存条件下ではゲルを形成しなかったが、結膜嚢の少量の涙液と混合することによってゲル形成が誘発される。ＰＶＰ−Ｉおよび種々の濃度のＮａＣｌを含有する本発明の製剤を表１０に従って調製した。驚くべきことに、ＰＶＰ−Ｉおよび０．３％ＮａＣｌを含有する製剤は、一定期間放置した後、弱いゲル状態を示した。製剤は、わずかに振とうした直後に低粘度の液体になり、ゲル化の理想的な候補物となる。
【００７９】
【表１１】
2018531292.tif 000013
【００８０】
実施例１１
ｐＨ調整剤のスクリーニング：ポビドンヨード溶液の安定性へのｐＨ調整剤の影響を室温（２５℃）で評価した。０．９％通常生理食塩水（ＮＳ）を溶媒として使用し、０．３％（ｗ／ｗ）ＤＧＧをゲルマトリックスとして使用した。ＮａＯＨ、Ｔｒｉｓ、リン酸水素二ナトリウム（ＤＨＰ）およびリン酸水素二ナトリウム（ＤＨＰ）−リン酸二水素ナトリウム＋ＮａＯＨをｐＨ調整剤としてそれぞれ添加し、ｐＨ５．０〜５．５のＰＶＰ−Ｉ点眼剤およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤を調製した。それらの安定性を２５℃で評価した。利用可能なヨウ素濃度をチオ硫酸ナトリウム滴定によって測定した（ｎ＝３）。
【００８１】
【表１２】
2018531292.tif 000014
【００８２】
【表１３】
2018531292.tif 000015
【００８３】
表１３および図１２に示す結果のように、２５℃で３０日間の保存後、ＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の安定性は、ＮａＯＨをｐＨ調整剤として使用した場合にわずかに優れていた。
【００８４】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）およびリン酸水素塩は、ＰＶＰ−Ｉの安定性に有意な負の影響を及ぼさなかった。ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の安定性は、ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性よりもわずかに良好であった。
【００８５】
実施例１２
ｐＨ範囲のスクリーニング：室温（２５℃）でのＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性へのｐＨ範囲の影響を評価した。０．９％通常生理食塩水（ＮＳ）を溶媒として使用し、０．３％（ｗ／ｗ）ＤＧＧをゲルマトリックスとして使用し、ｐＨを４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９にそれぞれ調整するためにＮａＯＨを使用して、本発明の製剤を生じさせた。これらの製剤の安定性を２５℃で評価し、利用可能なヨウ素濃度をチオ硫酸ナトリウム滴定によって測定した（ｎ＝３）。
【００８６】
【表１４】
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【００８７】
【表１５】
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【００８８】
表１５および図１３に示す結果のように、２５℃で３０日間の保存後、ｐＨ範囲が４〜５および５〜６のＰＶＰ−Ｉ溶液およびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の安定性は、他のｐＨ条件の場合よりもわずかに良好であった。さらに、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の安定性は、ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性よりも一貫して良好であったことが認められる。
【００８９】
実施例１３
低濃度のポビドンヨード点眼剤の安定性の評価。２つの異なる製剤における低濃度ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性を検討した。ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤およびＰＶＰ−Ｉ溶液を表１６に従って調製した。それらのｐＨをＮａＯＨで５．０〜５．５に調整し、安定性を２５℃で評価した。ポビドンヨードの濃度をチオ硫酸ナトリウム滴定によって測定した（ｎ＝３）。
【００９０】
【表１６】
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【００９１】
【表１７】
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【００９２】
表１７および図１４に示す結果のように、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の安定性は、２５℃で２１日間の保存後、ＰＶＰ−Ｉ溶液の安定性よりも良好であった。
【００９３】
実施例１４  インビトロ溶解実験
ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤を、表１８に示す処方に従って調製した。試料２ｇを正確に測定し（約２ｍｌ）、次いで外径２２ｍｍのバイアルに添加して、続いて模擬涙液（ＳＴＦ）３５０μＬを添加し、速やかに混合した。混合物をストッパーで覆い、正確に秤量して、記録した。試料をエアシェーカー（３４．５℃、１２０ｒ／分）に入れ、１０分間平衡させて、側壁に沿って模擬涙液（３４．５℃に予熱、２ｍｌ）を緩やかに添加し、種々の時点ですべての放出媒質を取り出して、速やかに秤量し、記録した。各振とう後に１０分間の再平衡が必要であった；放出媒質を取り出した後、新鮮ＳＴＦ（３４．５℃に予熱）を添加した；ゲルが完全に溶解するまでこの工程を繰り返した。ゲル溶解の総量対時間をプロットすることによってゲル溶解時間曲線（ｎ＝３）を描画する。
【００９４】
【表１８】
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【００９５】
表１８および図１５に示す結果のように、ＰＶＰ−Ｉおよび０．２％（ｗ／ｗ）を含有する本発明の製剤は、涙液浸食を遅らせる良好な能力を示した。模擬涙液流出の８時間後に、約４０％のマトリックスがまだ溶解せずに存在した。脱アセチル化ジェランガムの濃度の上昇と共に、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の溶解はさらに緩やかになり、眼内のＰＶＰ−Ｉの滞留時間を有効に延長した。
【００９６】
実施例１５  ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の刺激を評価する。
【００９７】
眼刺激試験（ドレイズ試験）に従って眼損傷の重症度を評価する；基準：１０匹の成体ニュージーランド白色ウサギ（体重２．０〜２．５ｋｇ）を入手し、薬剤３０μＬを眼内被膜に投与した。投与後、ウサギの眼を５〜１０秒間受動的に閉じた。スコアリング基準によれば、各動物の角膜、虹彩および結膜の刺激応答のすべてのスコアを合計した；合計スコアが試験動物の眼の刺激応答であった。眼刺激に対する、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の最終スコアは、すべての動物刺激応答の合計スコアを動物の数で除したものであった。眼刺激の程度を基準によって決定した。
【００９８】
試験結果は、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤を投与した後、ウサギの眼が自然で快適であることを示した；分泌物の量が少なく、眼瞼および睫毛を湿ったまたは粘着性にしていた；しかし、眼損傷重症度スコアリング基準（ドレイズ試験）によれば最小刺激とみなされた。
【００９９】
ウサギの眼の瞬き試験：成体ニュージーランドウサギ（体重２．０〜２．５ｋｇの範囲）の左眼および右眼結膜嚢にそれぞれ薬剤３０μＬを投与し、投与後、ウサギの眼を５〜１０秒間受動的に閉じた。投与後９０秒以内に瞬きの回数を記録した（ｎ＝１０）。試験群は以下の通りであった：１）通常生理食塩水群（ＮＳ）；２）０．４％ＤＧＧブランクマトリックス群（対照）；３）ポビドンヨード点眼液群（ＰＶＰ−Ｉ＋ＮＳ）；４）０．２％、０．３％、０．４％のＤＧＧ濃度を有するポビドンヨードインサイチュゲル点眼剤（ＰＶＰ−Ｉ  インサイチュゲル）。
【０１００】
【表１９】
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【０１０１】
表１９および図１７に示す結果のように、この製剤に使用したゲルマトリックスは刺激がなかった。ウサギの眼は自然であり、ＮＳまたは０．３％ＤＧＧの投与後９０秒以内に２〜３回正常に瞬きをした。ポビドンヨード点眼剤（溶液）はウサギの眼に最も刺激があり、ウサギの眼は投与後頻繁に瞬きし、９０秒以内に平均８回瞬きした。ウサギの眼の半数以上が、刺激性の分泌物の増加のために半分閉じた状態であった。しかし、驚くべきことに、ＰＶＰ−Ｉインサイチュゲル製剤試験群については、ウサギの眼は９０秒以内に４〜５．７５回瞬きし、ウサギの眼に腫脹、うっ血は観察されないことが認められた。本発明の製剤（０．３％Ｇおよび０．４％Ｇ）を用いた試験群では、ＰＶＰ−Ｉ溶液試験群よりも統計的に有意に少ない刺激が示され、それぞれｐ＝０．０４３および０．０１であった。どちらもｐ＜０．０５。これは、ＰＶＰ−Ｉ製剤の主な刺激がＰＶＰ−Ｉ自体に由来することを示した。試験結果は、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤が、従来のＰＶＰ−Ｉ点眼液製剤よりもはるかに少ない刺激を示すことを示した。
【０１０２】
実施例１６  インビトロ放出試験
ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤２ｍＬまたはＰＶＰ−Ｉ通常生理食塩水２ｍＬを取り、１４ＫＤａ透析バッグに入れて、３４．５℃に予め加温した模擬涙液５０ｍＬに添加し、エアシェーカーによって１２０ｒｐｍで試料を振とうして、３０分ごとに放出媒質ＳＴＦを取り出し、新鮮放出媒質（３４．５℃に予め加温）を速やかに添加した。チオ硫酸ナトリウム滴定（ｎ＝３）によって利用可能なヨウ素濃度を決定し、その累積放出量を計算した。
【０１０３】
図１８に示す結果のように、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤は、従来のポビドンヨード点眼液と比較して有意の持続放出特性を有し、ＰＶＰ−Ｉ放出を約５時間着実に延長した。
【０１０４】
実施例１７  眼の保持能力を評価する
通常生理食塩水１ｍｌおよびＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤を褐色ＥＰ管に入れ、それぞれ０．５％フルオレセインナトリウムを添加した。健康なニュージーランドウサギを選び、その頭部を固定した。蛍光標識ＰＶＰ−Ｉ通常生理食塩水５０μＬを左眼に滴下し、左眼を１０秒間受動的に閉じた。スリットランプを介して０分、２分、４分、６分、８分および１０分目に左眼の観察された蛍光状態を観察した；ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤５０μｌを右眼に滴下し、１０秒間受動的に閉じた。スリットランプで０分、２分、５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分および６０分目に右眼の蛍光状態を観察した。
【０１０５】
図１９に示す結果のように、従来のＰＶＰ−Ｉ点眼液は投与後速やかに排除され、ウサギ結膜嚢において４分間しか保持されなかった。これに対し、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤の排出速度は投与後有意に減速し、ウサギ結膜嚢に２０分間以上保持されることができた。これらの結果は、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤が、眼におけるポビドンヨードの有効時間を有意に延長し、製剤を長時間作用性にすることを示した。
【０１０６】
実施例１８  クロルヘキシジン持続放出性インサイチュ眼科用製剤。
【０１０７】
別の実施形態では、インサイチュゲル形成材料は、実施例で述べる多糖類に限定されない。インサイチュゲル形成性ポビドンヨード組成物は、１種以上のイオン活性化インサイチュゲル形成材料で製剤化することができる。ポリマーインサイチュゲル形成剤には、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー、およびアクリル酸のポリマーまたはコポリマーなどのカルボキシ含有ポリマー、ならびに他のポリマー粘滑剤が含まれ得るが、これらに限定されない。１種以上のインサイチュゲル形成剤を組成物において選択することができる。好ましいポリマーインサイチュゲル形成剤は、脱アセチル化ジェランガム（Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標））であり得る。
【０１０８】
実施例１９  皮膚および膣消毒のための、ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤
ＰＶＰ−Ｉを含有する本発明の製剤を、上記と同じ方法で感染皮膚および感染膣におけるそれらのＰＶＰ−Ｉの持続放出について検討することができ、ゲル化作用のないＰＶＰ−Ｉ溶液よりもはるかに長い持続作用を有すると期待される。
【０１０９】
上記組成物は、ポビドンヨード溶液の快適性を改善するために人工涙液ベースの潤滑剤とさらに組み合わせることができる。ポビドンヨードを上記の持続放出製剤中で調製し、プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、混合ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール４００、軽質鉱油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カーボポール９８０、白色ワセリン、大豆レシチン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースを含み得るがこれらに限定されない人工涙液ベースの潤滑剤と組み合わせる。
【０１１０】
好ましい実施形態では、ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）は、０．１％〜２．５％、０．３〜２％、０．３〜１．５％、または０．３％〜１．０％である。
【０１１１】
眼科用製剤は以下のものをさらに含有し得る：（１）痛みを緩和する局所麻酔薬；（２）眼の組織へのポビドンヨードの浸透を増強する浸透促進剤、例えばアゾン（ラウロカプラム）、硫酸デキストラン、硫酸シクロデキストリンおよび１，３−グルカン硫酸塩などのグルカン硫酸塩；（３）例えば約０．００１重量％〜１．０重量％の濃度であり得る、抗菌防腐剤；（４）例えば約０．０１重量％〜２重量％であり得る、共溶媒または非イオン表面剤−界面活性剤；（５）例えば約０．０１重量％〜２重量％であり得る、粘度上昇剤；（６）メントール、メトングリセリンアセチルおよびメチルエステルを含むメントール誘導体、カルボキサミド、メタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノンおよびホスフィンオキシドなどの冷却剤、または眼に冷感を与えることができるショウノウおよびボルネオール；ならびに（７）抗炎症薬、ステロイド、およびＮＳＡＩＤなどの他の薬剤。
【０１１２】
この組成物は、結膜および角膜の感染の治療に有用である。別の実施形態では、本発明は、上記で論じた眼科用組成物の１回分以上の投与量を眼に投与する工程を含む、眼障害または眼の少なくとも１つの組織の微生物感染の治療および／または予防の方法を対象とする。眼障害は、例えば眼の少なくとも１つの組織の微生物感染、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎およびヘルペスウイルス関連角膜炎であり得る。微生物は、細菌（例えばマイコバクテリア）、ウイルス、真菌、またはアメーバであり得る。
【０１１３】
本発明の一実施形態は、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染または障害の治療および／または予防に有効な、眼への局所投与に適した眼科用組成物を対象とする。予防は、例えば手術後の感染からの予防、新生児のための出生後の感染からの予防、または汚染物質との偶発的な接触からの予防であり得る。汚染物質との偶発的な接触は、例えば手術中または食品加工中に起こり得る。
【０１１４】
本発明の方法では、治療は、ＰＶＰ−Ｉの重量が１回の投与につき０．００１ｍｇ〜５ｍｇである本発明の製剤を投与することを含み得る。さらに、投与量は、１０マイクロリットル〜２００マイクロリットルまたは５０マイクロリットル〜８０マイクロリットル；  １つの眼につき約１滴であり得る。投与は、１日に１〜２４回、１日に２〜４回、または１日に２〜２４回であり得る。
【０１１５】
本発明の組成物および方法のための適切な局所麻酔薬には、少なくとも、プロパラカイン、リドカイン、テトラカインまたはそれらの誘導体もしくは組合せが含まれる。
【０１１６】
眼への局所投与などの局所投与のための本開示の組成物のいずれにおいても、混合物は、好ましくは、ｐＨ５．０〜８．０の水中０．０１〜２．０重量％溶液として製剤化される。このｐＨ範囲は、溶液に酸／塩基または緩衝液を添加することによって達成され得る。正確な投与計画は臨床医の裁量に委ねられているが、得られた溶液を、毎日１〜２４回各々の眼に１滴を滴下することによって局所適用することが推奨される。例えば、溶液を１日に１、２、４、６、８、１２、１８または２４回適用し得る。
【０１１７】
抗菌防腐剤
任意成分として、多回投与量パッケージの汚染を防止するために適切な抗菌防腐剤を添加し得るが、ポビドンヨードは自己防腐剤として働く。そのような作用物質には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマーＭ、当業者に公知の他の作用物質、またはそれらの組合せが含まれ得る。典型的には、そのような防腐剤は、０．００１重量％〜１．０重量％のレベルで使用される。
【０１１８】
共溶媒／界面活性剤
本発明の組成物は、任意の共溶媒を含有し得る。本組成物の成分の溶解度は、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって増強され得る。そのような共溶媒／界面活性剤には、ポリソルベート２０、６０および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、当業者に公知の他の作用物質、またはそれらの組合せが含まれる。典型的には、そのような共溶媒は、０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用される。
【０１１９】
粘性剤
本発明の組成物は、任意の粘性剤、すなわち粘度を増加させることができる作用物質を含有し得る。単純な水溶液の粘度を上回る粘度は、活性化合物の眼吸収を増加させる、製剤を投与する際の変動性を減少させる、製剤の懸濁液もしくは乳濁液の成分の物理的分離を減少させる、および／または眼科用製剤を改善するために望ましいと考えられる。そのような粘度上昇剤には、例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に公知の他の作用物質、またはそれらの組合せが含まれる。そのような作用物質は、典型的には０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用される。
【０１２０】
本発明を、特定の好ましい実施形態を参照して本明細書で説明してきた。しかし、それらの明らかな変形が当業者に明らかになるので、本発明はそれらに限定されるとみなされるべきではない。いずれかの箇所で引用されたすべての特許、特許出願および参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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