(57)【要約】本出願は、式（Ｉ）の置換ベンゾイミダゾール、それらを含む組成物、及びブロモドメインの阻害が示される疾患又は状態の処置におけるそれらの使用に関する。例えば、本出願は、置換ベンゾイミダゾール、及びブロモドメイン阻害剤としてのそれらの使用に関する。本出願はまた、増殖性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害、並びに腫瘍及び／若しくはがんを含めた新生物の処置又は予防に関する。
2018522925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018522925.tif 000265
［式中、
Ｒ１は、
ａ）無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル
ｂ）ハロゲン（フッ素など）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ又は複数の基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
ｃ）ＯＲ１１、ハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル基、又は
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される基
であり、
Ｒ２は、水素、並びにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される置換又は無置換の基から選択され、
Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、式ＩＩ：
【化２】
2018522925.tif 000266
（式中、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であるが、但しＲ７、Ｒ８及びＲ１０のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｒ９は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、
Ｒ１１は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれＮ又はＣから選択され、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在せず、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも２つはＣである）
である基であり、
上述の基のいずれも、アルキル基を含む場合、前記アルキルは、線状又は分岐状非環式アルキル基である］
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ４が式ＩＩの基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
前記Ｒ５が、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ５が水素原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が式ＩＩの基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
前記Ｒ４が、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ４が水素原子である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、すべて炭素原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が窒素原子であり、Ｒ１０が存在しておらず、Ｘ２及びＸ３が炭素原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、又はＣＮ、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１若しくはＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ３が、Ｈ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ３がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ６が、Ｈ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ６がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2018522925.tif 000267
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載の通りである）
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
前記化合物が、式ＩＩＩ（ａ）の化合物：
【化４】
2018522925.tif 000268
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は請求項１に記載の通りである）
である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＩＩＩ（ｂ）の化合物：
【化５】
2018522925.tif 000269
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は請求項１に記載の通りである）
である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ９が、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基から選択される置換又は無置換の基である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、置換又は無置換の基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、無置換の分岐状又は線状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、１個又は複数のフッ素原子（複数可）により置換されている分岐状若しくは線状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＯＣ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている分岐状若しくは線状Ｃ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、フッ素、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基により置換されている、分岐状又は線状Ｃ２〜Ｃ３アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が分岐状である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（フルオロメトキシ）エチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピル、３−メトキシ−１−プロピル、３−エトキシ−１−プロピル、３−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピル、１−メトキシ−２−プロピル、１−エトキシ−２−プロピル、１−（フルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、２−エトキシ−１−プロピル、２−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、２−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、２−メトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、１−メトキシ−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
本明細書において定義されている化合物１〜６７から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項３５】
薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と一緒に、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態の処置のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
疾患又は状態が、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
疾患又は状態が、がんである、請求項３６に記載の使用。
【請求項４２】
がんが、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
がんが脳がんである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態の処置のための医薬製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
疾患又は状態が、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４９】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
疾患又は状態が、がんである、請求項４５に記載の使用。
【請求項５１】
がんが、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
がんが脳がんである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬が経口医薬である、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５５】
自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される、疾患又は状態の処置のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
疾患又は状態が、新生物である、請求項５５に記載の使用。
【請求項６０】
新生物が、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
新生物が脳がんである、請求項５９に記載の使用。
【請求項６２】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６４】
疾患又は状態が、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
疾患又は状態が、がんである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
がんが、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
がんが脳がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
治療有効量の化合物を経口投与するステップを含む、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ブロモドメインを請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【請求項７４】
自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７５】
疾患又は状態が、自己免疫性障害である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
疾患又は状態が、炎症性障害である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
炎症性障害が、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
疾患又は状態が、新生物である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
新生物が、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
新生物が脳がんである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
脳がんが多型性神経膠芽腫である、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、すべての目的のため、それらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年８月１２日出願の米国仮特許出願第６２／２０４，１７８号、及び２０１６年７月４日出願の米国仮特許出願第６２／３５８，１０１号に対する優先権を主張する。
【０００２】
［技術分野］
本技術分野は、一般に、ブロモドメインの阻害が示される疾患及び状態の処置における、化合物、組成物及びそれらの使用である。例えば、本出願は、ベンゾイミダゾール、それを含む医薬組成物、及びブロモドメイン阻害剤としてのそれらの使用に関する。本出願はまた、増殖性障害、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害、並びに腫瘍及び／若しくはがんを含めた新生物の処置又は予防に関する。
【０００３】
［背景］
ブロモドメインは、様々な哺乳動物のＤＮＡ結合タンパク質において見出されている。クロマチン関連タンパク質及びヒストンアセチルトランスフェラーゼにおいて、保存された構造モジュールであるブロモドメインは、タンパク質のアセチルＬ−リシン残基を認識することが知られている。ブロモドメイン阻害剤は、がん、及び慢性自己免疫及び炎症性状態などの、様々な疾患又は状態の処置において有用であると考えられている。したがって、ブロモドメインを阻害することができる化合物が必要とされている。
【０００４】
［概要］
一態様によれば、本出願は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018522925.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ａ）無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル
ｂ）ハロゲン（フッ素など）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ又は複数の基（複数可）により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
ｃ）ＯＲ１１、ハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル基、又は
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される基
であり、
Ｒ２は、水素、並びにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される置換又は無置換の基から選択され、
Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、式ＩＩ：
【化２】
2018522925.tif 000004
（式中、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であるが、但しＲ７、Ｒ８及びＲ１０のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｒ９は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、
Ｒ１１は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれＮ又はＣから選択され、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在せず、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも２つはＣである）
である基であり、
上述の基のいずれも、アルキル基を含む場合、前記アルキルは、線状又は分岐状非環式アルキル基である］
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０００５】
一実施形態によれば、本化合物は式Ｉであり、Ｒ４は、式ＩＩの基であり、好ましくは、前記Ｒ５は水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態によれば、本化合物は式Ｉであり、Ｒ５は、式ＩＩの基であり、好ましくは、前記Ｒ４は水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０００６】
一実施形態では、式ＩＩにおいて、基Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、すべて炭素原子である。別の実施形態では、Ｘ１は窒素原子であり、Ｒ１０は存在しておらず、Ｘ２及びＸ３は、炭素原子である。例えば、式ＩＩの基は、式ＩＩ（ａ）の基：
【化３】
2018522925.tif 000005
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）として定義され得る。
【０００７】
一実施形態では、Ｒ９は、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピル基である。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ１０はそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８は、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される。
【０００８】
本出願の別の実施形態は、式Ｉ（ａ）の化合物：
【化４】
2018522925.tif 000006
（式中、
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【０００９】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式Ｉ（ｂ）の化合物：
【化５】
2018522925.tif 000007
（式中、
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１０】
一実施形態では、本出願は、Ｒ３がＨ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、好ましくはＲ３がＨである、化合物に関する。別の実施形態では、本出願は、Ｒ６がＨ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、好ましくはＲ６がＨである、化合物に関する。
【００１１】
別の実施形態では、本出願は、式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2018522925.tif 000008
（式中、
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１２】
本出願の別の実施形態は、式ＩＩＩ（ａ）の化合物：
【化７】
2018522925.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１３】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式ＩＩＩ（ｂ）の化合物：
【化８】
2018522925.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００１４】
一実施形態によれば、本出願は、Ｒ９が無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であるか、又はＲ９がフッ素置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、例えば、Ｒ９が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される、本明細書において定義されている式ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物に関する。別の実施形態では、本出願は、前記Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、式ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本出願は、Ｒ２が、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基から選択される、置換又は無置換の基である、本明細書において定義されている、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物に関する。例えば、Ｒ２は、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、置換又は無置換の基である。
【００１６】
さらなる実施形態によれば、本出願の化合物は、Ｒ１が、フッ素、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基により置換されている分岐状又は線状Ｃ２〜Ｃ６アルキルである、本明細書において定義されている、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物である。例えば、Ｒ１は、フッ素、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されている基により置換されている、分岐状又は線状Ｃ２〜Ｃ３アルキルである。代替的な実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（フルオロメトキシ）エチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピル、３−メトキシ−１−プロピル、３−エトキシ−１−プロピル、３−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピル、１−メトキシ−２−プロピル、１−エトキシ−２−プロピル、１−（フルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、２−エトキシ−１−プロピル、２−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、２−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルから選択され、例えば、Ｒ１は、２−メトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、１−メトキシ−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【００１７】
さらなる実施形態では、本出願は、本明細書に定義されている化合物１〜６７から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、例えば、個別の形態をとる、又は部分群としての、これらの化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。
【００１８】
別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と一緒に、本出願において定義されている化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
さらなる態様は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患若しくは状態の処置又は予防における、本出願において定義されている化合物の使用、又は使用のためのこのような化合物に関する。同様に、本態様は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患若しくは状態の処置又は予防のための、医薬の製造における本出願の化合物の使用に関する。本態様はまた、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において定義されている化合物を投与するステップを含む、方法にさらに関する。一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態は、自己免疫性障害、炎症性障害（関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬など）、皮膚障害又はがん（例えば、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がん）である。例えば、疾患又は状態は、多型性神経膠芽腫などの脳がんである。
【００２０】
さらなる態様によれば、本出願は、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される疾患又は状態の処置における、本明細書において定義されている化合物の使用、又は使用するためのこのような化合物に関する。本態様はまた、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される疾患若しくは状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において定義されている化合物を投与するステップを含む、方法に関する。例えば、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬である。例えば、疾患又は状態は、脳がん（例えば多型性神経膠芽腫）、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんである新生物である。
【００２１】
本発明の化合物、組成物、方法及び使用のさらなる目的及び特徴は、以下の例示的な実施形態の非限定的な説明を一読すると、一層明らかになり、この例示的な実施形態は、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２２】
［説明］
本明細書において使用されている技術的用語及び科学用語はすべて、本技術が属する当業者よって一般に理解されているものと同じ意味を有する。便宜上、本明細書において使用されているある種の用語及び言い回しの意味は、以下に提示されている。
【００２３】
参照により本明細書に組み込まれている、刊行物、特許及び特許出願における用語の定義が、本明細書において説明されている定義に反している限りにおいて、本明細書における定義が優先する。本明細書において使用されている項目の表題は、整理目的に過ぎず、開示されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２４】
ｉ．定義
本明細書において使用されている用語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、限定することを意図していない。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の指示が明示されない限り、複数形も同様に含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物と述べる場合、２つ以上の化合物からなる混合物も企図している。用語「又は」は、一般に、文脈上別段の指示が明示されない限り、「及び／又は」を含む意味で使用されることにやはり留意すべきである。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「を伴う（ｗｉｔｈ）」又はそれらの変化形は、詳細な説明及び／又は特許請求の範囲のどちらかで使用されている限りにおいて、このような用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と類似して、包含されることが意図されている。
【００２５】
用語「約」又は「おおよそ」は、当業者により決定される特定の値に対する許容可能な誤差範囲を意味し、この範囲は、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの限界に一部、依存するであろう。例えば、「約」は、当分野における実施あたり、１又はそれ超の１標準誤差の範囲内であることを意味することができる。或いは、「約」は、所与の値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、より好ましくはやはり最大１％の範囲であることを意味することができる。或いは、特に、生物系又は方法に関すると、この用語は、ある値の好ましくは５倍、より好ましくは２倍の範囲内の桁数の範囲内を意味することができる。特定の値が、本出願及び特許請求の範囲において記載されている場合、特に明記されていない限り、その特定の値に対する許容可能な誤差範囲内の用語「約」という意味が想定されるべきである。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「本明細書において記載されている化合物」、「本出願の化合物」、及び等価な表現は、本出願において記載されている化合物、例えば、適用可能な実施形態のいずれかへの参照を任意選択で含めた、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）及びＩＩＩ（ｂ）などの構造式によって包含されているものを指し、例示的な化合物、例えば、化合物１〜３６、並びに適用可能な場合、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグをやはり含む。両性イオンの形態が可能な場合、本化合物は、実際的な目的のため、その中性形態として図示され得るが、この化合物は、その両性イオンの形態をやはり含むことが理解される。本明細書における実施形態はまた、１つ又は複数の化合物を除外することがある。化合物は、その化学構造又はその化学名のどちらかによって特定され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が優先する。
【００２７】
特に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体異性体））を含むことが意図されており、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ立体構造異性体である。したがって、本発明の化合物の単一立体異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性（又は立体構造）混合物は、本明細書の説明の範囲内にある。特に明記しない限り、本化合物のすべての互変異性体が、本明細書の説明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個又は複数の同位体が濃縮された原子の存在でのみ異なっている化合物も含むことが意図される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置きかえ、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置きかえを含めた、本構造を有する化合物は、本説明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物アッセイにおけるプローブとして、又は本説明による治療剤として有用である。
【００２８】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、一部の実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まないことが提示され、「光学的に濃縮された」とも称することができる。本明細書で使用される場合、「光学的に濃縮された」は、本化合物が、かなり一層高い割合の１つの鏡像異性体から構成されていることを意味する。ある種の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。他の実施形態では、本化合物は、少なくとも約９５％、９８％又は９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラルな塩の形成及び結晶化を含めた、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができるか、又は不斉合成による調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（編）、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、１９７２年）を参照されたい。
【００２９】
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。本説明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙の元素周期表に従って特定され、具体的な官能基は、一般に、本明細書に記載された通りに定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、並びに具体的な官能基の部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。
【００３０】
ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」によって示すことができ、ｘは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。しかし、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」が、定義によって１個又は複数のヘテロ原子（複数可）を組み込む基（例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなど）に関連している場合、ｘ及びｙは、炭素及びヘテロ原子（複数可）を含めた、それぞれ、環中の原子の最小数及び最大数と定義する。
【００３１】
接頭語「ハロ」は、接頭語が付いている置換基が、１個又は複数の独立して選択されるハロゲン基により置換されていることを示す。より詳細には、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−ＣＩ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。例えば、「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素基がハロゲン基により置きかえられているアルキル置換基を意味する。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化体；任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む））を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「直接的な結合」又は「共有結合」とは、単結合、二重結合又は三重結合を指す。ある種の実施形態では、「直接的な結合」又は「共有結合」は、単結合を指す。
【００３４】
略語はまた、本出願全体を通して使用されてもよく、特に明記されていない限り、このような略語は、本分野によって一般に、理解されている意味を有することが意図されている。このような略語の例には、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｒ（プロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、Ｂｕ（ブチル）、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｉ−Ｂｕ（イソ−ブチル）、ｓ−Ｂｕ（ｓｅｃ−ブチル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＢｚ又はＣｂｚ又はＺ（カルボベンジルオキシ）、Ｂｏｃ又はＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）及びＳｕ又はＳｕｃ（スクシンイミド）が含まれる。より明確にするため、本出願において使用される略語の例は、実施例の項目において、表中に一覧表示されている。
【００３５】
本明細書における化学構造は、当分野において公知の従来的な基準に従って図示されている。したがって、図示されている、炭素原子などの原子は不十分な価数を有しているように見える場合、その価数は、水素原子が必ずしも明示的に図示されていない場合でさえも、水素原子によって満たされていると考えられる。水素原子は、本化合物の一部であることが暗示されているべきである。
【００３６】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、直鎖（すなわち、非分岐状）、分岐状又は環式（縮合、架橋及びスピロ縮合多環式を含む）とすることができる炭化水素部分を意味し、完全に飽和であってもよく、又は１つ若しくは複数のユニットの不飽和を含有してもよいが、この不飽和は、芳香族ではない。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環が含まれる。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状又は分岐状の、アルキル、アルケニル及びアルキニル基、並びにそれらの混成基（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれる。
【００３７】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜２０個の炭素原子を通常、含有する、飽和の、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｗ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルなどが含まれる。
【００３８】
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の二重結合、及び通常、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基には、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれる。
【００３９】
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の三重結合、及び通常、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれる。
【００４０】
用語「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式」及び等価な表現は、３〜１５個の環員を有する、スピロ（１個の原子を共有している）、縮合（少なくとも１つの結合を共有している）又は架橋（２つ以上の結合を共有している）炭素環式環系を含めた、単環式又は多環式環系において、飽和又は一部が不飽和の（非芳香族）炭素環式環を含む基を指す。シクロアルキル基の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−２−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−２−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘプチル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ノルボルニルなどが含まれる。用語シクロアルキルは、無置換シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方を含む。用語「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」とは、環構造中に、３から示されている「ｎ」個までの炭素原子数を有する、シクロアルキル基を指す。炭素数が特に指定されていない限り、本明細書において使用されている「低級シクロアルキル」基は、その環構造中に、少なくとも３個、及び８個以下の炭素原子を有する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」及び「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和又は一部が不飽和のどちらか一方であり、炭素原子に加えて、１個又は複数の、好ましくは１〜４個の上で定義されているヘテロ原子を有する、化学的に安定な３〜７員の単環式複素環式部分又は７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は一部が不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）、又は＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルのような）とすることができる。複素環式環は、化学的な安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリノ、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルなどが含まれる。複素環式基はまた、複素環式環がインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、クロメニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニルなどの、１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合している基を含み、ラジカル又は結合点は、ヘテロシクリル環に存在する。ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基であって、アルキル及びヘテロシクリル部分が、任意選択的に独立して置換されている、アルキル基を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「一部が不飽和の」とは、環原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含むが、芳香族ではない環部分を指す。用語「一部が不飽和の」は、複数の部位が不飽和を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されているアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００４３】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式部分、又は合計が６〜１５の環員を有する二環式若しくは三環式縮合環系を指し、この場合、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の各環は、３〜７つの環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本説明のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指し、これらの芳香族環系は、１つ又は複数の置換基を有してもよい。用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール環に結合しているアルキル残基を指す。アラルキルの例には、以下に限定されないが、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチルなどが含まれる。同様に、本明細書において使用されている通り、芳香族環が、インダニル、インデニル、フタリミジル、ナフチミジル、フルオレニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ又は複数の非芳香族環に縮合している基が、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−（heteroar-）」は、単独で、又はより大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用され、５〜１８個の環原子、好ましくは５個、６個又は９個の環原子を有しており、環式配列中で共有されている６個、１０個又は１４個のπ電子を有する基であって、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、以下に限定されないが、窒素、酸素又は硫黄を含み、窒素又は硫黄のいかなる酸化形態、及び塩基性窒素のいかなる四級化形態も含む。ヘテロアリールは、単環、又は２つ以上の縮合環とすることができる。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フロピリジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」はまた、本明細書で使用される場合、複素芳香族環が、１つ又は複数のアリール、脂環式環又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ラジカル又は結合点は、複素芳香族環にある。非限定例には、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル（キノリニル）、イソキノリル（イソキノリニル）、キノロニル、イソキノロニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式とすることができる。ヘテロアリール基は、任意選択で置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基であって、アルキル及びヘテロアリール部分が、任意選択で独立して置換されている、アルキル基を指す。例には、以下に限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。
【００４５】
用語「二価の炭化水素」とは、二価の飽和又は不飽和炭化水素基を指す。このような二価の炭化水素基には、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基が含まれる。
【００４６】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜８個の炭素原子を通常、含有する、線状又は分岐状の飽和ヒドロカルビル鎖から誘導される二価の基を指す。「アルキレン」の例には、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜３である）、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。置換アルキレン鎖は、１つ又は複数のメチレン水素原子が置換基により置きかえられているポリメチレン基である。好適な置換基は、置換されている脂肪族基に関して、以下に記載されているものである。
【００４７】
用語「アルケニレン」は、線状又は分岐状とすることができる二価の不飽和ヒドロカルビル基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するヒドロカルビル基を指す。アルケニレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、より典型的には、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニレン基の非限定例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【００４８】
用語「アルキニレン」は、線状又は分岐状とすることができる二価の不飽和炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基を指す。アルキニレン基の例には、非限定的に、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【００４９】
本明細書に記載された通り、本説明の化合物は。「任意選択で置換されている」部分を含有することができる。一般に、用語「置換されている」とは、用語「任意選択で」によって先行されているか否かにかかわらず、指定されている部分の１個又は複数の水素が、好適な置換基により置きかえられていることを意味する。特に示さない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の置換可能な位置のそれぞれにおいて好適な置換基を有していることがあり、所与の任意の構造において１つ超の位置が、指定される基から選択される１つ超の置換基により置換されていることがある場合、置換基は、各位置において同一又は異なるかのどちらかであってもよい。本説明のもとで想起される置換基の組合せは、好ましくは、化学的に安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「化学的に安定な」とは、本明細書で使用される場合、本明細書において開示されている目的の１つ又は複数のために、その生成、検出、及びある種の実施形態では、その回収、精製及び使用を可能にする条件に供された場合、実質的に変化しない化合物を指す。
【００５０】
用語「任意選択で置換されている」、「任意選択で置換されているアルキル」、「任意選択で置換されているアルケニル」、「任意選択で置換されているアルキニル」、「任意選択で置換されている炭素環式」、「任意選択で置換されているアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリール」、「任意選択で置換されている複素環式」及び他の任意の任意選択で置換されている基は、本明細書で使用される場合、以下に限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、保護アミノ、ＮＨアルキル、ＮＨアルケニル、ＮＨアルキニル、ＮＨシクロアルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、ＮＨ複素環式、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ハロアルキル、Ｏ−複素環式、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２アルキル、ＣＯ２アルケニル、ＣＯ２アルキニル、ＣＯ２シクロアルキル、ＣＯ２アリール、ＣＯ２ヘテロアリール、ＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルケニル、ＯＣ（Ｏ）アルキニル、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＯＣＯ２アルキル、ＯＣＯ２アルケニル、ＯＣＯ２アルキニル、ＯＣＯ２シクロアルキル、ＯＣＯ２アリール、ＯＣＯ２ヘテロアリール、ＯＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアルキニル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨアリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルケニル、ＮＨＣＯ２アルキニル、ＮＨＣＯ２シクロアルキル、ＮＨＣＯ２アリール、ＮＨＣＯ２ヘテロアリール、ＮＨＣＯ２ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキニル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）アルケニル、ＮＨＣ（ＮＨ）シクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ）アリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアルキニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨアリール、Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）アルケニル、Ｓ（Ｏ）アルキニル、Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルケニル、Ｓ（Ｏ）２アルキニル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２ＮＨアルケニル、ＳＯ２ＮＨアルキニル、ＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨアリール、ＳＯ２ＮＨヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨヘテロシクロアルキル、ＮＨＳＯ２アルキル、ＮＨＳＯ２アルケニル、ＮＨＳＯ２アルキニル、ＮＨＳＯ２シクロアルキル、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、炭素環式、複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチルを含めた置換基による、１個、２個若しくは３個又はそれ超の水素原子の独立した置きかえにより置換されている基、或いは無置換の基を指す。
【００５１】
ある種の実施形態では、「任意選択で置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ°により置換されていてもよい）；ＮＯ２；ＣＮ；Ｎ３；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｓ）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；（ＣＨ２）０〜４（Ｏ）２ＯＲ°；（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；（線状又は分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；又は（線状又は分岐状Ｃ１〜４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、Ｒ°はそれぞれ、以下に定義されている通り置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＨ２Ｐｈ、Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、一部が不飽和の環、又は芳香族環であるか、或いは上の定義にかかわらず、Ｒ°が２回、独立して出現する場合、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の環、一部が不飽和の環、又はアリール単環式環若しくは二環式環を形成することができ、これらの環は、以下に定義されている通り置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ°上の一価の置換基（又は、２つの独立して出現するＲ°とそれらの介在原子と一緒になることにより形成される環）の例は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ＊、−（ハロＲ＊）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ＊、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ＊）２、−Ｏ（ハロＲ’）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ＊、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ＊、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ＊２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ＊３、−ＯＳｉＲ＊３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ＊  −（Ｃ１〜４線状又は分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊又は−ＳＳＲ＊であり、Ｒ＊はそれぞれ、無置換であるか、又は「ハロ」によって先行する場合、１個又は複数のハロゲンによってしか置換されておらず、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００５３】
「任意選択で置換されている」基の飽和炭素原子上の二価の置換基の例には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３０−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、Ｒ＊の独立した出現のそれぞれは、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環から選択される。「任意選択で置換されている」基の置換可能なビシナル位の炭素に結合している好適な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ２）２〜３０−を含み、Ｒの独立した出現はそれぞれ、水素、以下に定義されている通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、無置換の５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環から選択される。
【００５４】
Ｒ＊の脂肪族基上の例示的な置換基には、ハロゲン、−Ｒ＊、−（ハロＲ＊）、−ＯＨ、−ＯＲ＊、−Ｏ（ハロＲ’）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−ＮＨ２、−ＮＨＲ＊、−ＮＲ＊２又は−ＮＯ２が含まれ、Ｒ＊は、無置換であるか、又は「ハロ」によって先行される場合、１個又は複数のハロゲンによってしか置換されておらず、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、一部が不飽和の環又はアリール環である。
【００５５】
表現「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適な、本説明の方法によって形成される化合物の塩であって、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）において、薬学的に許容される塩を詳しく記載している。塩は、本説明の化合物の最終的な単離及び精製の間にインシチュで、或いはこれとは別に、化合物の遊離塩基官能基を好適な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより（酸付加塩）、又は化合物の酸性官能基を好適な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより（塩基付加塩）、調製され得る。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、非毒性酸付加塩、又はイオン交換などの当分野において使用される他の方法を使用することによる、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的な塩基付加物の、アルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩などが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、好適な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、スルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
【００５６】
用語「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子を含む本発明の化合物の１つの物理的会合を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある種の場合、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離することができよう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物には、非限定的に、水和物、半水和物、エタノール付加物、半エタノール付加物、ｎ−プロパノール付加物、イソ−プロパノール付加物、１−ブタノール付加物、２−ブタノール付加物、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｑ３Ｃ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ（１９９７年）に記載されているＣｌａｓ３溶媒などの、他の生理学的に許容可能な溶媒の溶媒和物が含まれる。本明細書において記載されている化合物はまた、それらの溶媒和物及びそれらの混合物のそれぞれを含む。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」とは、インビボで加水分解を受ける、本説明の方法により形成される化合物のエステルを指し、ヒトの身体において容易に分解を受けて、親化合物又はその塩を残すものを含む。好適なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、アルキル又はアルケニル部分はそれぞれ、６個以下の炭素原子しか有していないことが有利である。特定のエステルの例には、以下に限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが含まれる。
【００５８】
表現「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適な、本説明の方法によって形成される化合物のプロドラッグであって、妥当な利益／リスク比に見合うプロドラッグを指し、その所期の使用に有効なものである。「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、代謝手段によってインビボで変換可能であり、本説明の式によって図示されるいかなる化合物も与える、化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻：１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以降（１９８８年）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）；及びＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２年）において議論されている通り、当分野において公知である。
【００５９】
本説明によって想起される置換基及び可変基の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、製造を可能にする十分な安定性を有しており、本明細書において詳述されている目的（例えば、対象への治療的投与又は予防的投与）にとって有用となるのに十分な期間、化合物の完全性が維持されている化合物を指す。
【００６０】
ｉｉ．化合物
本出願の化合物は、スキーム１及び実施例１〜６０に例示されているものなどの、従来的な化学合成によって調製することができる。当業者によって認識されている通り、本明細書における式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明白となろう。さらに、様々な合成工程は、代替的な順序又は順番で行い、所望の化合物を得ることができる。さらに、本明細書において示されている溶媒、温度、反応時間などは、例示的な目的に過ぎず、当業者は、反応条件の改変により、本説明の所望の生成物が生成し得ることを認識しているであろう。本明細書に記載されている化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基の方法（保護及び脱保護）は、当分野において公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）、及びそれらの続版に記載されているものなどを含む。合成された化合物は、反応混合物から分離されて、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は再結晶化などの標準法によってさらに精製することができる。
【００６１】
本説明の化合物は、本明細書において示されている任意の合成手段により、様々な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物学的特性を増強することができる。このような修飾は、当分野において公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大する、経口利用度を向上させる、溶解度を向上して注射による投与を可能にする、代謝を改変する、及び排出速度を改変するものを含む。
【００６２】
本明細書における可変基のいずれかの定義における、化学基の一覧表示の列挙は、任意の単一基又は列挙されている基の組合せとして、その可変基の定義を含む。本明細書における可変基に関する実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。このように、以下の実施形態は、単独で、又は適用可能な場合、組み合わせて存在する。
【００６３】
本出願は、一般式Ｉの置換ベンゾイミダゾール化合物：
【化９】
2018522925.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、
ａ）無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル
ｂ）ハロゲン（フッ素など）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ又は複数の基（複数可）により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
ｃ）ＯＲ１１、ハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル基、又は
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される基
であり、
Ｒ２は、水素、並びにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される置換又は無置換の基から選択され、
Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、式ＩＩ：
【化１０】
2018522925.tif 000012
（式中、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であるが、但しＲ７、Ｒ８及びＲ１０のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｒ９は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、
Ｒ１１は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれＮ又はＣから選択され、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在せず、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも２つはＣである）
である基であり、
上述の基のいずれも、アルキル基を含む場合、前記アルキルは、線状又は分岐状非環式アルキル基である］
及びそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、若しくはＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【００６５】
一実施形態によれば、Ｒ４は、式ＩＩの基とすることができ、Ｒ５は水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態によれば、Ｒ５は、式ＩＩの基である場合、例えば、Ｒ４が水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００６６】
一実施形態では、式ＩＩにおいて、基Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、すべて炭素原子である。別の実施形態では、Ｘ１は窒素原子であり、Ｒ１０は存在しておらず、Ｘ２及びＸ３は、炭素原子である。例えば、式ＩＩの基は、式ＩＩ（ａ）：
【化１１】
2018522925.tif 000013
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
の基として定義され得る。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル若しくはシクロプロピル基などの無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、例えば、Ｒ９はメチル基であるか、又はＲ９は、トリフルオロメチル若しくはジフルオロシクロプロピルなどのフッ素置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ１０はそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８は、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される。
【００６８】
別の実施形態は、式Ｉ（ａ）の化合物：
【化１２】
2018522925.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００６９】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式Ｉ（ｂ）の化合物：
【化１３】
2018522925.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、適用可能な実施形態のいずれかに関して、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００７０】
一実施形態では、本出願は、Ｒ３がＨ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、好ましくはＲ３がＨである、本明細書に定義されている化合物に関する。別の実施形態では、本出願は、Ｒ６がＨ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、好ましくはＲ６がＨである、化合物に関する。
【００７１】
別の実施形態では、本出願は、式ＩＩＩの化合物：
【化１４】
2018522925.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、適用可能な実施形態のいずれかに関して、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００７２】
本出願の別の実施形態は、式ＩＩＩ（ａ）の化合物：
【化１５】
2018522925.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００７３】
別の実施形態によれば、本出願はまた、式ＩＩＩ（ｂ）の化合物：
【化１６】
2018522925.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書において定義されている通りである）
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグに関する。
【００７４】
一実施形態によれば、本出願は、Ｒ９が無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であるか、又はＲ９がフッ素置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、本明細書に定義されている式ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物に関する。例えば、Ｒ９は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され、又は、例えば、Ｒ９はメチル基である。別の実施形態では、本出願は、Ｒ７及びＲ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、式ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本出願は、Ｒ２が、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基から選択される、置換又は無置換の基である、適用可能な実施形態のいずれか１つに関して本明細書において定義されている、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物に関する。例えば、Ｒ２は、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、置換又は無置換の基である。
【００７６】
さらなる実施形態によれば、本出願の化合物は、Ｒ１が、フッ素、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基により置換されている分岐状又は線状Ｃ２〜Ｃ６アルキルである、それらの個々の実施形態のいずれかを含めた、本明細書において定義されている、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物であり、例えば、Ｒ１は、フッ素、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されている基により置換されている、分岐状又は線状Ｃ２〜Ｃ３アルキルである。代替的な実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（フルオロメトキシ）エチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピル、３−メトキシ−１−プロピル、３−エトキシ−１−プロピル、３−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピル、１−メトキシ−２−プロピル、１−エトキシ−２−プロピル、１−（フルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、２−エトキシ−１−プロピル、２−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、２−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルから選択され、例えば、Ｒ１は、２−メトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、１−メトキシ−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【００７７】
本出願の化合物の例には、非限定的に、以下：
【化１７】
2018522925.tif 000019
【化１８】
2018522925.tif 000020
【化１９】
2018522925.tif 000021
【化２０】
2018522925.tif 000022
【化２１】
2018522925.tif 000023
【化２２】
2018522925.tif 000024
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。
【００７８】
さらなる実施形態では、本出願は、本明細書において定義されている化合物１〜６７から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。
【００７９】
ｉｉｉ．方法、使用、製剤及び投与
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床家によって、求められる、組織、系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす、薬物又は医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、このような量の投与を受けていない対応する対象と比べて、疾患、障害若しくは副作用の処置、治癒、予防又は改善、或いは疾患又は障害の進行速度を低下させる、任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な範囲の量の範囲内を含む。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」及び「処置すること」とは、本明細書に記載された通り、疾患若しくは障害、又はそれらの１つ若しくは複数の症状の反転、緩和、それらの発症の遅延、或いはそれらの進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つ又は複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状の経歴に照らし合わせて、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性要因に照らし合わせて）。処置はまた、症状が解決された後に、例えば、症状の再発を予防する又は遅延させるために継続してもよい。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「ブロモドメイン阻害剤」は、ブロモドメインが、ブロモドメインの同族アセチル化タンパク質と結合するのを阻害する化合物を意味する。一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインのアセチル化リシン残基への結合を阻害する化合物である。さらなる実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインの、ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４のアセチル化リシン残基への結合を阻害する化合物である。
【００８２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＢＥＴファミリーブロモドメインの、アセチル化リシン残基への結合を阻害する化合物である（これ以降、「ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害剤」と称する）。タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは、極めて接近している２つのアセチル化リシン残基に結合して、相互作用の特異性を高めることが可能なタンデムブロモドメインを含有する、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔ）を含む。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和力で、標的ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）に結合する、及び／又は阻害する化合物として定義される。
【００８４】
用語「測定可能な親和力」及び「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用される場合、提供されている化合物又はその組成物、及び少なくとも１つのヒストンメチルトランスフェラーゼを含む試料と、前記化合物又はその組成物の非存在下で、少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質を含む等価な試料との間に、少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質の測定可能な活性変化があることを意味する。
【００８５】
用語「患者又は対象」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。対象はヒトであるのが好ましい。対象がヒトである場合、この対象は、患者又は健常なヒトのどちらかとすることができる。
【００８６】
一部の実施形態では、疾患又は状態は、自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害又はがんとすることができる。一部の任意選択的な実施形態では、疾患又は状態は、自己免疫性障害とすることができる。一部の他の任意選択的な実施形態では、疾患又は状態は、炎症性障害とすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群又は乾癬とすることができる。
【００８７】
一部の他の任意選択的な実施形態では、疾患又は状態は、がんとすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、がんは、脳がん、膵臓がん、乳がん、肺がん又は前立腺がんとすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、がんは脳がんとすることができる。さらに任意選択的な実施形態では、脳がんは、多型性神経膠芽腫である。
【００８８】
一部の実施形態では、がんは、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、カウデン病、レルミット−ダクロス病、胸部、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、胃、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨及び甲状腺の巨細胞腫瘍からなる群から選択される。
【００８９】
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患又はウイルス感染とすることができる。一部の任意選択的な実施形態では、増殖性障害はがんとすることができる。
【００９０】
用語「増殖性障害」とは、自立成長、すなわち構造組織、及び正常組織との機能的協調の一部又は完全な欠乏を示す、はっきりとした塊を一般に形成する、急速に増殖する細胞成長を特徴とする状態の異常な状況に関する能力を有する細胞を指す。
【００９１】
用語「新生物」、「新生物障害」、「新生物形成」、「がん」及び「腫瘍」は、組織病理学的タイプ又は侵襲性段階にかかわらず、前がん状態の成長及びがん状態の成長、又は発がん過程、転移性組織、又は悪性転移した細胞、組織若しくは器官のすべてのタイプを含めた、造血性新生物（例えば、リンパ腫又は白血病）、及び固形新生物（例えば、肉腫又は癌腫）を包含することが意図されている。造血性新生物は、骨髄、リンパ球又は赤血球系から発生する、白血病（白血球（leukocyte）（白血球（white blood cell））、並びに血液及び骨髄中の白血球の前駆体に関連する）、及びリンパ腫（リンパ球に関連する）を含めた、造血構造体（血液細胞の形成に関係する構造体）、及び免疫系の構成成分に影響を及ぼす悪性腫瘍である。固形新生物は、肉腫を含み、肉腫は、筋肉、軟骨、血管、繊維組織、脂肪又は骨などの結合組織に由来する悪性新生物である。固形新生物はまた、癌腫も含み、癌腫は、外上皮（例えば、皮膚、並びに胃腸管、肺及び子宮頚部の内張り）、及び様々な腺（例えば、胸部、膵臓、甲状腺）を内張りしている内上皮を含めた、上皮構造に起因する悪性新生物である。新生物の例には、白血病及び肝細胞がん、肉腫、血管内皮がん、乳がん、中枢神経系がん（例えば、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫及び神経膠芽腫）、前立腺がん、肺及び気管支がん、喉頭がん、食道がん、結腸がん、大腸結腸がん、消化管がん、黒色腫、卵巣及び子宮内膜がん、腎臓及び膀胱がん、肝臓がん、内分泌がん（例えば甲状腺）、並びに膵臓がんが含まれる。
【００９２】
一部の態様では、本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して処置されるがんの例には、以下に限定されないが、腺房細胞癌、聴神経鞘腫、末端性ほくろ性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性前骨髄球性白血病、副腎がん、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎がん、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、バナヤン−ゾナナ症候群、基底細胞癌、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、胆管がん、膀胱、膀胱がん、芽腫、骨がん、脳（神経膠腫）、脳がん、胸部、乳がん、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、癌腫、原位置癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、子宮頚がん、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、腎臓の明細胞肉腫、結腸、大腸結腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ドゴー病、線維形成性小細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、甲状腺濾胞がん、胆嚢がん、後縦隔神経節細胞腫、胃、胃がん、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨及び甲状腺の巨細胞腫瘍、骨の巨細胞腫瘍、グリア系腫瘍、多型性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、有毛細胞白血病、頭部及び頚部、頭部及び頚部がん、血管芽細胞腫、血管外皮腫、造血器腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、炎症性乳がん、腸がん、浸潤性小葉癌、腎臓、腎臓がん、喉頭がん、悪性ほくろ、致死性正中線癌（ｌｅｔｈａｌ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病、白血病（複数）、ライディッヒ細胞腫、レルミット−ダクロス病、脂肪肉腫、肝臓、肝臓がん、肺、肺がん、リンパ管肉腫、リンパ管腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、リンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、悪性縦隔胚細胞腫、胸部の髄様癌、甲状腺髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、骨髄性肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍���口腔がん、骨肉腫、卵巣、卵巣がん、パンコースト腫瘍、膵臓、膵臓がん、状腺乳頭がん、傍神経節腫、咽頭がん、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺種、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎臓、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、Ｒｉｃｈｔｅｒ転化、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、セザリー症、印環細胞癌、皮膚がん、小円形青色細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ  ｂｌｕｅ  ｒｏｕｎｄ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、小細胞癌、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、ばい煙性疣、脊髄腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、扁平上皮癌、扁平上皮癌、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、卵胞膜細胞腫、喉頭がん、甲状腺がん、移行上皮癌、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、ブドウ膜黒色腫、膣がん、疣贅性がん、視経路グリオーマ、疣状がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍及びウィルムス腫瘍が含まれる。
【００９３】
一部の実施形態では、がんは、腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽腫、骨がん、乳がん、脳がん、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頚がん、大腸結腸がん、食道がん、胃腸がん、多型性神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭部及び頚部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞癌、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、喉頭がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がん又はウィルムス腫瘍とすることができる。一部の他の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病又はバーキットリンパ腫とすることができる。
【００９４】
一部の実施形態では、自己免疫疾患又は状態及び炎症性疾患又は状態は、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物又はそれらの毒素、及びウイルスによる感染への炎症応答を含むことができる。一部の他の実施形態では、自己免疫疾患又は状態及び炎症性疾患又は状態は、急性肺損傷、急性膵臓炎、急性腎不全、ＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群）、火傷、コロナウイルス、脳炎、内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、劇症肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヘルクスハイマー反応、マラリア及びインフルエンザなどのウイルス感染に伴うＳＩＲＳ、髄膜炎、多臓器不全症候群、脊髄炎、術後症候群、サルコイドーシス、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、トキシックショック症候群からなる群から選択することができる。
【００９５】
一部の実施形態では、本説明は、他の状態を処置する方法を提供する。このような他の状態には、以下に限定されないが、ざ瘡、急性炎症性応答（急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流損傷など）、神経膠芽腫、グレーブス病、ＨＩＶ、ＨＰＶ、炎症性疾患、ケロイド及び関連瘢痕化、肺がん、髄膜炎（細菌性及びウイルス性）、多発性硬化症、新生物、神経芽細胞腫、膵臓がん、強皮症、皮膚がん、トキシックショック、ウイルス感染、ウイルス感染及び疾患が含まれる。
【００９６】
一部の実施形態では、本説明は、良性増殖性障害を処置する方法を提供する。このような良性増殖性障害には、以下に限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、骨及び脊髄腫瘍、眼瞼及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、紅斑性扁平上皮皮膚疾患、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、膿原性肉芽腫及び若年性ポリポーシス症候群が含まれる。
【００９７】
本説明はさらに、哺乳動物、特にこのような処置を必要とするヒトに、有効量の提供されている化合物を投与することによる、感染性及び非感染性炎症性事象、並びに自己免疫性疾患及び他の炎症性疾患を処置するための方法に関する。本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して処置される、自己免疫及び炎症性疾患、障害及び症候群には、骨盤内炎症疾患、尿道炎、皮膚日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯ぎん炎、盲腸炎、膵臓炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫症（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、自己免疫性脱毛、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血状態及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（scleracierma）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流損傷など）及びグレーブス病が含まれる。感染性及び非感染性炎症性事象、自己免疫疾患及び他の炎症性疾患の他の例には、以下に限定されないが、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アルツハイマー病、盲腸炎、喘息、アテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、自己免疫性脱毛、自己免疫性溶血状態及び血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下、多腺性自己免疫症（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、ベーチェット病、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、変性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、腸炎、胃炎、歯ぎん炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、肝炎、移植臓器の超急性拒絶、骨盤内炎症疾患、過敏性腸症候群、若年性関節炎、髄膜炎、多発性硬化症、重症筋無力症、菌状息肉腫、心筋炎、筋炎、腎炎、骨関節炎、骨髄炎、膵臓炎、パーキンソン病、悪性貧血、肺臓炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、スクレラシエルマ、強皮症、敗血症性ショック、静脈洞炎、シェーグレン症候群、皮膚日焼け、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、組織移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、尿道炎、脈管炎、白斑及びワルデンストレームマクログロブリン血症が含まれる。
【００９８】
一部の実施形態では、本説明は、哺乳動物、特にこのような処置を必要とするヒトに、有効量の提供されている化合物を投与することによる、ＬＰＳ誘発性内毒素ショック及び／又は細菌誘発性敗血症などの全身性炎症反応症候群を処置する方法を提供する。
【００９９】
本説明はさらに、哺乳動物、特にこのような処置を必要とするヒトに、有効量の提供されている化合物を投与することによる、ウイルス感染及び疾患を処置するための方法に関する。本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して処置されるウイルス感染及び疾患の例には、以下に限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスを含めた、エピソームをベースとするＤＮＡウイルスが含まれる。
【０１００】
本説明はさらに、上述の状態、疾病、障害又は疾患のうちの１つに罹患しているヒトなどの対象を処置する方法に関する。本方法は、このような処置を必要としている対象に、治療有効量の１つ又は複数の提供されている化合物を投与するステップを含み、この化合物は、ブロモドメインを阻害することにより、及び一般に、遺伝子発現をモジュレートすることにより機能して、様々な細胞作用の誘発、特に、遺伝子発現の誘発又は抑制、細胞増殖の抑止、細胞分化の誘発、及び／又はアポトーシスの誘発を行う。
【０１０１】
本説明は、上述の疾患、特に、がん、炎症性疾患、及び／又はウイルス性疾患における、タンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスをインビボでモジュレートする治療的方法であって、このような治療を必要としている対象に、薬理活性量及び治療有効量の１つ又は複数の提供されている化合物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
【０１０２】
本説明は、細胞を提供されている化合物に接触させることによる、内因性又は非相同性促進活性を調節する方法をさらに提供する。
【０１０３】
ある種の実施形態では、本説明は、対象における障害（本明細書に記載されている）を処置する方法であって、これを必要とすると特定された対象に、本説明の化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。上記の障害の処置を必要とする患者の特定は、当業者の能力及び知識の十分な範囲内にある。家族歴、及び対象患者におけるそうした疾患状態の発症に関連するリスク因子の存在などの、本主題方法によって処置され得る上記の障害を発症するリスクのある患者を特定するためのある種の方法は、医療分野において認識されている。当分野の臨床家は、例えば、臨床検査、身体的診察及び医療／家族歴の使用によって、このような候補患者を容易に特定することができる。
【０１０４】
対象において、処置の有効性を評価する方法は、当分野において周知の方法（例えば、細胞増殖性障害ががんである場合、腫瘍サイズの決定又は腫瘍マーカーのスクリーニング）によって障害の予備処置範囲を決定し、次に、対象に、治療有効量の本説明の化合物を投与することを含む。化合物の投与の後の適切な期間の後（例えば、１日間、１週間、２週間、１か月、６か月）、障害の程度を再度、決定する。障害の程度又は侵襲のモジュレート（例えば、低下）は、処置の有効性を示す。障害の程度又は侵襲は処置の程度は、処置全体にわたり、規則的に決定することができる。例えば、障害の程度又は侵襲は、数時間毎、数日毎、又は数週間毎に確認されて、処置のさらなる有効性を評価することができる。障害の程度又は侵襲の低下は、処置が有効であることを示す。記載されている方法を使用して、本説明の化合物による処置から利益を受けることができる患者をスクリーニング又は選択することができる。
【０１０５】
一態様によれば、本化合物が、ブロモドメインがブロモドメインの同族アセチル化タンパク質と結合するのを阻害するかどうかを決定するステップを含む、自己免疫疾患又は状態及び炎症性疾患又は状態の処置に使用するための化合物を特定する方法が提供される。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本説明は、本説明の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体、及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を使用する、ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）を阻害する方法を提供する。提示されている組成物中の本説明の化合物の量は、生物試料又は患者において、１つ又は複数のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）又はその変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。ある種の実施形態では、提示されている組成物中の化合物の量は、生物試料又は患者において、１つ又は複数のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）又はその変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。ある種の実施形態では、提示されている組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、提示されている組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１０７】
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書で定義されている化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと混合して患者に投与され得る。
【０１０８】
表現「薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル」、及び等価な表現は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本開示の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びウール脂肪が含まれる。
【０１０９】
「薬学的に許容される誘導体」は、非毒性塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、又はレシピエントに投与すると、直接又は間接的に、本記載の化合物若しくは阻害性活性代謝産物、又はそれらの残留物をもたらすことが可能な、本説明の化合物の他の誘導体のいずれかを意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「阻害性活性代謝産物又はその残留物」は、代謝産物又はその残留物はまた、１つ又は複数のブロモドメイン含有タンパク質（複数可）（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／又はＢＲＤＴなど）、又はそれらの変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１１１】
本明細書に記載されている組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的に、直腸、経鼻、口内、膣内、又は埋込んだレザーバーにより投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。投与の他の様式は、皮内又は経皮投与も含む。
【０１１２】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば水又は他の溶媒などの、当分野において一般に使用される不活性賦形剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有することができる。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１１３】
注射可能な調製物、例えば、水性又は油性滅菌注射懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な賦形剤又は溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、注射可能な滅菌溶液、懸濁液又はエマルションとすることもできる。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、米国薬局方及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁化媒体として、従来通り使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１１４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによりろ過することによって、又は使用前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体に溶解又は分散することができる、滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１１５】
提供されている化合物の作用を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させるのが望ましいことが多い。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性又はアモルファス性物質の液体懸濁液の使用によって行うことができる。次に、本化合物の吸収速度は、上記化合物の溶出速度に依存し、この速度は、ひいては、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに本化合物を溶解又は懸濁することにより行われる。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することにより作製される。化合物とポリマーとの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。
【０１１６】
他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに本化合物を捕捉することにより調製される。
【０１１７】
直腸又は膣投与向けの組成物は、本説明の化合物と、周囲温度において固体であるが、身体温度で液体であり、したがって、直腸又は膣腔において溶融して、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性添加剤又は担体とを混合することにより調製することができる坐剤が好ましい。
【０１１８】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤を含む。このような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な添加剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸湿剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤型は、緩衝化剤も含むことができる。
【０１１９】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤及び医薬調製の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤及びシェルを用いて調製され得る。それらの固体剤形は、乳白剤を任意選択で含むことができ、活性成分（複数可）のみを、又は任意選択で遅延させて、腸管のある部分において優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋込式組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
【０１２０】
提供されている化合物はまた、上記の通り、１つ又は複数の添加剤を含むマイクロカプセル封入形態とすることができる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御性コーティング剤及び医薬調製の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤及びシェルを用いて調製され得る。このような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合されてもよい。このような剤形は、通常の実作業にある通り、不活性賦形剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロクリスタリンセルロールなどの錠剤用滑沢剤並びに他の錠剤用補助剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤型は、緩衝化剤も含むことができる。それらの固体剤形は、乳白剤を任意選択で含むことができ、活性成分（複数可）のみを、又は任意選択で遅延させて、腸管のある部分において優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋込式組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１２１】
本説明の化合物の局所又は経皮投与向け剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤を含む。活性な構成成分は、必要となり得る通り、滅菌条件下、薬学的に許容される担体、及び任意の必要な保存剤又は緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳剤及び点眼剤もまた、本説明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本説明は、経皮パッチ剤の使用を企図しており、経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御送達を実現するという付加的な利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分注することにより作製され得る。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流入を向上させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を設けることにより、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散することにより制御することができる。
【０１２２】
本明細書において提供される薬学的に許容される組成物はまた、鼻用エアゾール又は吸入により投与され得る。このような組成物は、当分野において周知の医薬製剤の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生体利用率を向上するための吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／又は他の慣用的な溶解剤若しくは分散剤を用いる、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１２３】
本明細書において提供されている薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化され得る。このような製剤は、食事と共に、食事なしに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１２４】
単一剤形中で組成物を生成するために、担体物質と一緒にすることができる、提供されている化合物の量は、処置される患者及び特定の投与形式に応じて様々となろう。提供されている組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量となる阻害剤が、これらの組成物の投与を受ける患者に投与され得るよう製剤化され得る。
【０１２５】
特定の患者のいずれかに対する指定投与量及び処置レジメンは、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、処置を行う医師の判断、及び処置される特定の疾患の重症度を含めた、様々な要因に依存することをやはり理解すべきである。組成物中の提供されている化合物の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【０１２６】
本明細書に記載されている化合物又は組成物は、本明細書において企図されている障害又は疾患を処置する、又はそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。要求される正確な量は、対象の人種、年齢及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形式などに応じて、対象毎に様々となろう。提供されている化合物は、投与の容易さ及び投与量の均質性のために、単位剤形で好ましくは製剤化される。表現「単位剤形」とは、本明細書で使用される場合、処置される患者にとって適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本開示の化合物及び組成物の１日全体分の使用は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者又は生物にとっての具体的な有効用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康全般、性別及び食事、投与の時間、投与経路、並びに使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、組み合わせて又は使用される具体的な化合物と同時に使用される薬物、並びに医療分野において周知の要因のようなものを含めた、様々な要因に依存するであろう。
【０１２７】
この開示の薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤又は点眼剤によるものとして）、口内に、経口薬又は鼻用スプレーなどとして投与され得る。ある種の実施形態では、提供されている化合物は、所望の治療効果を得るため、１日に１回又は複数回で、１日あたり、対象の体重基準で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで経口又は非経口投与され得る。
【０１２８】
本明細書に記載されている化合物及び組成物は、エピジェネティックな調節に関与する、１つ又は複数のタンパク質の活性の阻害に一般に有用である。したがって、一部の実施形態では、本説明は、提供されている化合物又は組成物を投与することによって、ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質）としても知られているアセチルリシン認識モチーフを含有するタンパク質などの、エピジェネティックな調節に関与する、１つ又は複数のタンパク質を阻害する方法を提供する。
【０１２９】
本明細書に記載されている、並びに本明細書に記載されている方法が有用となる化合物及び組成物によって阻害されるタンパク質の例には、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらのアイソフォーム若しくは変異体が含まれる。
【０１３０】
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらのアイソフォーム若しくは変異体の阻害剤として提供されている化合物又はその組成物の活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株においてアッセイすることができる。インビトロアッセイは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらの変異体の阻害を決定するアッセイを含む。或いは、阻害剤の結合は、提供されている化合物を、既知のリガンドに結合する、標識されている又は標識されていない、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質と共にインキュベートするという競合実験を行うことにより決定することができる。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質、又はそれらの変異体の阻害剤として、提供されている化合物をアッセイする詳細な条件。
【０１３１】
本説明は、処置を必要とする対象を特定するステップ、対象にＢＥＴ阻害剤を投与するステップ、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを決定するステップを含む、ＭＹＣ依存性がんを有する対象を処置する方法であって、投与後、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つの低下があり、これにより疾患を処置する、方法を提供する。
【０１３２】
一実施形態では、特定するステップは、対象が、ＭＹＣ転座、ＭＹＣの遺伝的再配列、ＭＹＣ増幅、ＭＹＣの過剰発現、並びに細胞成長及び／又は腫瘍成長を促進し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ又はタンパク質発現の低下時に改変される少なくとも１つの細胞機能のうちの少なくとも１つを有するかどうかを決定するステップを含む。
【０１３３】
本説明はまた、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを決定するステップ、対象にＢＥＴ阻害剤を投与するステップ、並びにＢＥＴ阻害剤の投与前後で、対象におけるＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを比較するステップを含む、ＭＹＣ依存性がんを有する対象を処置する方法を提供する。
【０１３４】
本説明はまた、対象に、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを低下させることが可能であると特定されるＢＥＴ阻害剤を投与するステップ、及びＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを決定するステップを含む、ＭＹＣ依存性がんを有する対象を処置する方法であって、投与後、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つの低下があり、これにより疾患を処置する、方法を提供する。
【０１３５】
本説明はまた、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つを低下させることが可能であると特定されるＢＥＴ阻害剤を投与するステップを含む、疾患を有する対象を処置する方法であって、投与後、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現及び腫瘍質量のうちの少なくとも１つの低下があり、これにより疾患を処置する、方法を提供する。
【０１３６】
アセチル化ヒストン認識及びブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）が、増殖性疾患に関与している。ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、埋込直後に死亡し、内部腫瘍の塊を維持する能力が損なわれ、異型接合体は、増殖速度の低下を伴う生前及び生後の成長欠陥を示す。ＢＲＤ４は、成長関連遺伝子を含めた、Ｍ／Ｇｌの間に発現される遺伝子を調節し、細胞周期全体を通じて、クロマチンに結合したままである（Ｄｅｙら、（２００９年）  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０巻：４８９９〜４９０９頁）。ＢＲＤ４はまた、メディエーター及びＰ−ＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／サイクリンＴｌ）に物理的に結合し、転写伸長を促進する（Ｙａｎｇら（２００５年）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４巻：１６５３〜１６６２頁；Ｙａｎｇら（２００５年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９巻：５３５〜５４５頁）。ＣＤＫ９は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）における有効な標的であり、ｃ−ＭＹＣ依存性転写にリンクしている（Ｐｈｅｌｐｓら、Ｂｌｏｏｄ  １１３巻：２６３７〜２６４５頁；Ｒａｈｌら（２０１０年）  Ｃｅｌｌ  １４１巻：４３２〜４４５頁）。
【０１３７】
ＢＲＤ４は、ヒト鱗状癌の攻撃的な形態である、致死性正中線癌を有する患者においてＮＵＴタンパク質に転座する（Ｆｒｅｎｃｈら（２００１年）  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９巻：１９８７〜１９９２頁；Ｆｒｅｎｃｈら（２００３年）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３巻：３０４〜３０７頁）。ＲＮＡｉを用いるインビトロ分析により、この再発性ｔ（１５；１９）染色体転座において、ＢＲＤ４に対する因果的な役割が支持されている。ＢＲＤ４ブロモドメインの薬理学的阻害は、インビトロ及びインビボで、ＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞株の成長抑止／分化をもたらす（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ（２０１０年９月２４日にオンライン公開）。
【０１３８】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、炎症性疾患に関与している。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性クロマチン複合体の構築を調節する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（２００９年）  Ｃｅｌｌ  １３８巻：１２９〜１４５頁；ＬｅＲｏｙら（２００８年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０巻：５１〜６０頁；Ｊａｎｇら（２００５年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９巻：５２３〜５３４頁；Ｙａｎｇら（２００５年）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １９巻：５３５〜５４５頁）。重要な炎症性遺伝子（二次応答遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害時に下方調節され、非応答遺伝子（一次応答遺伝子）は転写の用意を調えている。ＢＥＴブロモドメイン阻害は、インビボで、ＬＰＳ誘発性内毒素ショック及び細菌誘発性敗血症から防御する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｉｍｉｃ」、Ｎａｔｕｒｅ（２０１０年１１月１０日にオンライン公開）。
【０１３９】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、ウイルス性疾患においてある役割を果たす。例えば、ＢＲＤ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関与している。基底上皮のＨＰＶ感染の主要相において、ウイルスゲノムは、染色体外エピソームに維持される。ＨＰＶの一部の株において、ＨＰＶ  Ｅ２  タンパク質へのＢＲＤ４への結合は、ウイルスのゲノムを染色体につなぎ止めるよう機能する。Ｅ２は、Ｅ６／Ｅ７の抑制とＨＰＶウイルスの遺伝子の活性化の両方にとって重要である。ＢＲＤ４又はＢＲＤ４−Ｅ２の相互作用の撹乱により、Ｅ２依存性遺伝子の活性化が遮断される。ＢＲＤ４はまた、クロマチンのホスト（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バールウイルス）に他のクラスのウイルスゲノムをつなぎ止めるよう機能する。
【０１４０】
ある種の実施形態では、提供されている化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ及び／又はブロモドメイン含有タンパク質の別のメンバー、若しくはそれらの変異体のうちの１つ又は複数を阻害する。一部の実施形態では、提供されている化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ及び／又はブロモドメイン含有タンパク質の別のメンバー、若しくはそれらの変異体のうちの２つ以上を阻害する。提供されている化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどの、ブロモドメイン含有タンパク質の１つ又は複数の阻害剤であり、したがって、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなどのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数の活性に関連している１つ又は複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本説明は、ＢＥＴ媒介性、ＢＲＤ２媒介性、ＢＲＤ３媒介性、ＢＲＤ４媒介性障害、及び／又はＢＲＤＴ媒介性障害などの、ブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に提供されている化合物又は薬学的に許容されるその組成物を投与することによる、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質を阻害するステップを含む、方法を提供する。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、用語「ブロモドメイン含有タンパク質媒介性」、「ＢＥＴ媒介性」、「ＢＲＤ２媒介性」、「ＢＲＤ３媒介性」、「ＢＲＤ４媒介性」及び／若しくは「ＢＲＤＴ媒介性」障害又は状態は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数がある役割を果たすことが知られている、いかなる疾患又は他の有害状態を意味する。
【０１４２】
一部の実施形態では、ＢＥＴファミリーブロモドメインは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４とすることができる。
【０１４３】
したがって、本説明の別の実施形態は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数がある役割を果たすことが知られている、１つ若しくは複数の疾患の処置又はその重症度の軽減に関する。
【０１４４】
本説明の方法により処置可能な疾患及び状態には、以下に限定されないが、がん、及び他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、及びウイルス感染が含まれる。したがって、一態様は、疾患、障害又はそれらの症状を有する対象を処置する方法であって、上記対象に本明細書における化合物又は組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、ヒト患者は、本説明の化合物、及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルにより処置され、前記化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質活性（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴなど）を測定可能な程度に阻害する量で存在する。
【０１４５】
本説明はさらに、本明細書において言及されている、疾患、障害、疾病及び／若しくは状態の処置並びに／又は予防並びに／又は改善のために使用される、医薬組成物を生成するために、提供されている化合物を使用することに関する。
【０１４６】
本説明はさらに、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する又は感受性がある疾患及び／又は障害、特に、例えばがん、炎症性疾患、ウイルス性疾患などの上で言及されているそのような疾患を処置及び／又は予防するために使用される医薬組成物を生成するために、提供されている化合物を使用することに関する。
【０１４７】
一部の実施形態によれば、本説明は、生物試料における、ブロモドメイン含有タンパク質を阻害する方法であって、前記生物試料に提供されている化合物又はその組成物を接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１４８】
一部の実施形態によれば、本説明は、生物試料における、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、前記生物試料に提供されている化合物又はその組成物を接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１４９】
用語「生物試料」には、本明細書で使用される場合、非限定的に、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得た生検物質又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙液若しくは他の体液、又はそれらの抽出物が含まれる。
【０１５０】
生物試料における、タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／又はＢＲＤＴ）又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例には、以下に限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保管及び生物学的アッセイが含まれる。
【０１５１】
別の実施形態によれば、本説明は、患者における、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に提供されている化合物又は前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある種の実施形態では、本説明は、それを必要としている患者において、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／若しくはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、又はそれらの変異体などのブロモドメイン含有タンパク質のうちの１つ又は複数によって媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物又は薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法に関する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
【０１５２】
処置される特定の状態又は疾患に応じて、上記状態を処置するために通常、投与される追加の治療剤もまた、本開示の組成物中に存在していてもよいか、又は投与量レジメンの一部として個別に投与されてもよい。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を処置するために、通常、投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患又は状態にとって適切である」として知られているものである。
【０１５３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（単数又は複数）の組成物は、追加の治療剤と一緒にすることができる。
【０１５４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、エピジェネティックな薬物である。本明細書で使用される場合、用語「エピジェネティックな薬物」は、エピジェネティックな調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティックな調節因子の例には、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、以下に限定されないが、ボリノスタットが含まれる。
【０１５５】
他の治療法、化学治療剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患及びがんを処置するために、提供されている化合物と組み合わせることができる。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することができる、治療法又は抗がん剤の例には、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線照射療法、電子線照射療法、陽子線療法、近接照射療法及び全身性放射活性同位体）、内分泌療法、生体応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、異常高熱及び冷凍療法、任意の副作用を弱化する薬剤（例えば、制吐薬）及び任意の他の承認されている化学療法薬が含まれる。
【０１５６】
提供されている化合物はまた、１つ又は複数の抗増殖性化合物と組み合わせて使用すると利益を発揮することができる。このような抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；レチノイド、カロテノイド又はトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗薬；白金化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスフォスフォネート；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍性抗生物質；ニトロソ尿素；タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、タンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物が含まれる。
【０１５７】
例示的なアロマターゼ阻害剤には、アタメスタン、エキセメスタン及びフォルメスタンなどのステロイド、及びアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールなどの非ステロイドが含まれる。
【０１５８】
例示的な抗エストロゲンには、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれる。抗アンドロゲンには、以下に限定されないが、ビカルタミドが含まれる。ゴナドレリンアゴニストには、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンが含まれる。
【０１５９】
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びそのアナログ、９−ニトロカンプトテシン及びマクロ分子であるカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、以下に限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノンミトキサントロン及びロソキサントロンなどのアントラサイクリン、並びにポドフィロトキシンエトポシド及びテニポシドが含まれる。
【０１６０】
例示的な微小管活性剤には、以下に限定されないが、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチン又はビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン又はビンクリスチン硫酸塩及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コルヒチン及びエポチロン、並びにそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物及び微小管重合阻害剤が含まれる。
【０１６１】
例示的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、又はカルムスチン及びロムスチンなどのニトロソ尿素が含まれる。
【０１６２】
例示的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤には、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブなど、又は５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブなどが含まれる。
【０１６３】
例示的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）には、コラーゲンペプチド模倣性阻害剤及び非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ及びＡＡＪ９９６が含まれる。
【０１６４】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害する化合物、及びシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９及びＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物が含まれる。
【０１６５】
例示的な代謝拮抗薬には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡの脱メチル化を行う化合物（５−アザシチジン及びデシタビンなど）、メトトレキセート及びエダトレキサート、並びに葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。
【０１６６】
例示的な白金含有化合物には、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれる。
【０１６７】
例示的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤には、ベンガミド又はその誘導体、及びＰＰＩ−２４５８が含まれる。
【０１６８】
例示的なビスフォスフォネートには、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸が含まれる。
【０１６９】
例示的な抗増殖性抗体には、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭｌ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、及び２Ｃ４が含まれる。用語「抗体」は、所望の生物活性を示す限り、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成される多重特異的抗体、及び抗体断片が含まれることが意図される。
【０１７０】
例示的なヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８及びＯＧＴ２１１５などのヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ又はＮ−Ｒａｓなどの用語「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」とは、Ｒａｓの発がん活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ及びロナファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を指す。
【０１７２】
例示的なテロメラーゼ阻害剤は、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物などの、テロメラーゼの活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。
【０１７３】
例示的なプロテアソーム阻害剤は、以下に限定されないが、ボルテゾミブを含めた、プロテアソームの活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。
【０１７４】
「血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物」という言い回しは、本明細書で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、Ι−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）及びブスルファン；及び未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させる又は阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
【０１７５】
例示的なＦｌｔ−３阻害剤は、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８を含む。
【０１７６】
例示的なＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物、ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる又は阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体；他のゲルダナマイシン関連化合物：ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１７７】
言い回し「タンパク質又は脂質キナーゼ活性；又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性；又は任意のさらなる抗血管新生化合物を標的とする／低下させる化合物」は、本明細書で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はトレオニンキナーゼ阻害剤、又は脂質キナーゼ阻害剤（ａ）イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などの血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物）、ｂ）線維芽増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー又はエフリンＢ４阻害剤を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｈ）イマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物、ｉ）イマチニブ又はニロチニブなどのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；又はダサチニブなどのｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）及び変異体を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー及びセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ及びＲａｓ／ＭＡＰＫのファミリーメンバー、並びに／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー（ミドスタウリンなどの米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体など）を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物（さらなる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ＩＳＩＳ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７又はＡＴ７５１９を含む）、ｋ）メシル酸イマチニブ、又はチルホスチン（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）、及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの変異体の上皮成長因子ファミリー（ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ．ｌ、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．ｌｌ、Ｅ６．３及びＥ７．６．３など、及び７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する化合物、並びにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させる又は阻害する化合物などを含む。
【０１７８】
タンパク質又は脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させる又は阻害する例示的な化合物は、オカダ酸又はその誘導体などの、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ又はＣＤＣ２５の阻害剤を含む。
【０１７９】
さらなる抗血管新生化合物は、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害に無関係の活性に対する別の機構を有する化合物、例えばサリドマイド及びＴＮＰ−４７０を含む。
【０１８０】
さらなる例示的な化学治療用化合物は、その１つ又は複数が提供されている化合物と組み合わせて使用することができ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、Ｉ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン又はその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクジェン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサタサゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／若しくはアンタゴニスト、生物学的応答調節剤（リンホカイン又はインターフェロンなど）、アンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡ、又は様々な化合物、又は他の若しくは未知の作用機序を有する化合物を含む。
【０１８１】
最新のがん治療法の一層包括的な議論に関しては、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認を受けた腫瘍学的薬物の一覧表示に関しては、国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ：ＣＮＩ）のウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）及びＦＤＡのウェブサイトを参照されたい。
【０１８２】
提供されている化合物の１つ又は複数とやはり組み合わせることができるさらなる治療剤の別の例には、ドネペジル及びリバスチグミンなどのアルツハイマー病の処置剤；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシルフェニジル及びアマンタジンなどのパーキンソン病の処置剤；ベータインターフェロン（例えば、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）及びレビフ（Ｒｅｂｉｆ）（登録商標））、酢酸グラチラマー及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；アルブテロール及びモンテルカストなどの喘息の処置剤；ジプレクサ、リスペルダル、セロクエル及びハロペリドールなどの統合失調症を処置するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含めた免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール又は抗パーキンソン病剤などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬又はスタチンなどの心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤などの肝疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤又は増殖因子などの血液障害を処置する薬剤；ガンマグロブリンなどの免疫不全障害を処置する薬剤が含まれる。
【０１８３】
その１つ又は複数が、提供されている化合物と組み合わせて使用することができる、上述の化合物は、当分野に記載された通り、調製及び投与することができる。
【０１８４】
提供されている化合物は、単独で、又は１つ若しくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定した組合せの形態をとる、又は提供されている化合物と１つ若しくは複数の他の治療用化合物の時間差を設けた投与、又は互いに独立した投与、又は固定した組合せと１つ若しくは複数の他の治療用化合物の併用投与をとる。提供されている化合物は、他に又は追加で、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入又はこれらの組合せと組み合わせて、とりわけ、腫瘍治療のために投与され得る。長期的な治療法は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能性がある。他の可能な処置は、例えばリスクのある患者における、腫瘍退縮後、又は化学的予防療法後であっても、患者の状態を維持するための治療法である。
【０１８５】
このような追加剤は、多回投与量レジメンの一部として、提供されている化合物を含有する組成物とは個別に投与することができる。或いは、それらの薬剤は、単一組成物中に提供されている化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってもよい。２種の活性剤が、多回投与量レジメンの一部として投与される場合、同時に、逐次に、又は互いにある時以内に、通常、相互に５時間以内に供給されてもよい。
【０１８６】
対象の状態の改善時に、維持用量の本説明の化合物、組成物又は組合せが、必要に応じて、投与されてもよい。続いて、症状が所望のレベルまで軽減すると、症状に応じて、投与量若しくは投与頻度、又はそれらの両方が、改善状態が保持されるレベルまで低減され、処置は終了すべきである。しかし、対象は、疾患の症状のなんらかの再発時に、長期的な断続的処置を必要とすることがある。
【０１８７】
しかし、本説明の化合物及び組成物の１日あたりの全使用分は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されよう。任意の特定の患者にとっての具体的な阻害用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康全般、性別及び食事、投与の時間、投与経路及び使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野において周知のような要因を含めた、様々な要因に依存するであろう。
【０１８８】
単回用量又は分割用量で対象に投与される本説明の化合物の１日あたりの阻害用量の合計は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、又はさらに通常、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単回用量の組成物は、１日あたりの用量を構成する、このような量又はその約数分を含有することができる。一実施形態では、本説明による処置レジメンは、このような処置を必要としている患者に、単回用量又は多回用量で、本説明の化合物を１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ投与することを含む。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」及び関連用語は、本説明に従い、治療剤の同時又は逐次投与を指す。例えば、提供されている化合物は、個別の単位剤形で同時若しくは逐次に、又は単一単位剤形で一緒に、別の治療剤と一緒に投与することができる。したがって、本説明の実施形態は、本説明の方法に使用するための、提供されている化合物、追加の治療剤及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【０１９０】
担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる、提供されている化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含むそのような組成物中）のどちらの量も、処置されているホスト及び特定の投与形式に応じて様々となろう。組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日となる間の投与量となる提示されている化合物が投与され得るように製剤化されるべきであるのが好ましい。
【０１９１】
追加の治療剤を含むそのような組成物中では、そのような追加の治療剤及び提供されている化合物は、相乗的に作用することがある。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤しか利用しない単剤療法において必要とされるものより少なくなるであろう。このような組成物では、０．０１〜１，０００ｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量となる追加の治療剤を投与することができる。
【０１９２】
この開示の組成物中に存在している追加の治療剤の量は、唯一の活性剤としてそのような治療剤を含む組成物で通常、投与されると思われる量以下となろう。現在開示されている組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に、通常、存在している量の約５０〜１００％の範囲となるのが好ましいであろう。
【０１９３】
提供されている化合物又はその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステント及びカテーテルなどの埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。例えば、血管ステントを使用して、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服する。しかし、ステント又は他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成又は血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、提供されている化合物を含む、薬学的に許容される組成物によりデバイスを予めコーティングすることにより予防又は低減することができる。本説明の化合物によりコーティングされる埋込式デバイスは、本説明の別の実施形態である。
【０１９４】
別の態様では、本説明は、本明細書における式のいずれかの化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書において図示されているいずれか１つの反応、又はその組合せを使用する、本明細書における式のいずれかの化合物を作製する方法である。本方法は、本明細書において図示されている１つ若しくは複数の中間体又は化学試薬の使用を含むことができる。
【０１９５】
本明細書における可変基のいずれかの定義における、化学基の一覧表示の列挙は、任意の単一基又は列挙されている基の組合せとして、その可変基の定義を含む。本明細書における可変基に関する実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一実施形態として、又は他の実施形態のいずれか若しくはその一部と組み合わせて、そのような実施形態を含む。
【実施例】
【０１９６】
以下の本明細書において説明されている実施例は、ある特定の例示的な化合物について得られた合成及び実験結果を提示している。特に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用されている、成分の量、反応条件、濃度、特性、安定性などを表す数はすべて、すべての場合において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されたい。少なくとも、各々の数値パラメータは、報告されている有効桁数を考慮して、及び通常の四捨五入の技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書に記載されている数値パラメータは、得ようとする特性に応じて様々となり得る概数である。実施形態の幅広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータが概数である場合もあるが、具体例中に説明されている数値は、できる限り正確に報告されている。しかし、数値のいずれも、実験、試験測定、統計的解析のばらつきに起因する一定の誤差を内在的に含んでいる。
【０１９７】
以下は、単に例示として解釈されるべきであり、決して上述の開示を限定するものではない。当業者は、反応剤と反応条件及び技法の両方に関する手順から適切なばらつきを速やかに認識するであろう。一部の場合、出発原料又は中間体は、市販されていることがある。市販物質は、既知の供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから一般に入手可能なことがある。
【０１９８】
例示的な化合物の化学合成
一般：
温度はすべて、摂氏度（℃）であり、補正されていない。試薬グレードの化学品及び無水溶媒は、市販供給元から購入し、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。生成物の名称は、ＣｏｎｔｏｕｒソフトウエアＡＢ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｌａｂ  ｎｏｔｅｂｏｏｋ  ｉＬａｂｂｅｒバージョン４．１１．３０７５．１８６７８に含まれている命名ソフトウエアを使用して決定した。フラッシュクロマトグラフィーは、５〜３００ｍＬ／分の溶離液の流速範囲、ＵＶ検出器（２５４及び２８０ｎｍ）を用いる、予め充填されている使い捨てＳｉＯ２固定相カラムを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで行った。ＨＰＬＣ精製は、例えば、ＭｅＯＨと０．１％（ＮＨ４）２ＣＯ３を含有する水との混合物（高ｐＨ）、又はＭｅＣＮと０．１％ギ酸を含有する水との混合物（低ｐＨ）を使用する、４０ｍＬ／分で溶出した、フェノメネックスジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）カラム、Ｃ１８、１５０：３０ｍｍ、５ミクロンを装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで行った。キラルな異性体の分離は、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ製のＭｉｎｉｇｒａｍ半分取ＳＦＣで行った。分析ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルは、１２０℃において、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器を用いて記録した。質量分析計は、ポジティブイオンモードで操作したエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を装備しており、０．３秒の走査時間でｍ／ｚ１５０〜７５０の間を走査するよう設定した。生成物及び中間体は、６分間の操作の間に、１ｍＬ／分で、４．５分間にわたるＨ２Ｏ（０．０３％（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％ＮＨ４ＯＨ）中の５％〜９５％ＭｅＯＨとなる高ｐＨ緩衝液グラジエントを使用して、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．５μＭ、２．１０×３０ｍｍ）のＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒウルトラシールド（ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ）５００ＭＨｚ／５４ｍｍの機器（ＢＺＨ４３／５００／７０Ｂ、Ｄ２２１／５４−３２０９）又はＢｒｕｋｅｒウルトラシールドＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ／５ｍｍＰｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。ケミカルシフトは、テトラメチルシラン標準からの百万分率で報告する。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、以下の略語が、以下の意味を有することができる：
【表１】
2018522925.tif 000025
【０２００】
スキーム１．ベンゾイミダゾールコアの調製：
【化２３】
2018522925.tif 000026
（図中、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、本明細書において定義されている通りであり、ＣＨ２Ｒは、例えば、式Ｉの項目（ａ）〜（ｃ）において定義されているＲ１を表し、Ｙは、例えば、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌである）
【０２０１】
中間体１  （４−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン）
【０２０２】
工程１：５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリンの調製
【化２４】
2018522925.tif 000027
２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン（０．４１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間、撹拌し、次に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を分割により加えた。次に、この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に水を加えた。代替的に、この反応混合物を氷／水に移した。沈殿物をろ過により収集し、この固体を減圧下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した（０．８６ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９．１、３３１．１。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９．１、３３１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
工程２：中間体１の調製
【化２５】
2018522925.tif 000028
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリン（０．８６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（０．４５ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１．７１ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で４５分間、撹拌し、次に６０℃で３０分間、加熱した。次に、この混合物を冷却して、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させると、中間体１が得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した（０．７７ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９９．１、３０１．１。
【０２０４】
中間体２  （５−［４−アミノ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン）
【０２０５】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロ−アニリンの調製
【化２６】
2018522925.tif 000029
２−メトキシエタンアミン（１ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解してＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を室温で５分間、撹拌した。次に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、固体をろ過により収集し、次に、減圧下で乾燥させると、表題化合物（１ｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７５．０、２７７．０。
【０２０６】
工程２：５−［３−（２−メトキシエチルアミノ）−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オンの調製
【化２７】
2018522925.tif 000030
ＤＭＥ（８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製、３４８ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、Ｎ２を通気することにより脱気した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７９６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、通気することにより、この混合物を脱気した。得られた混合物を１８時間、一晩かけて（ｆｏｒ  １８  ｈ  ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）、８５℃まで加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（３４０ｍｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１８．２。
【０２０７】
工程３：中間体２の調製
【化２８】
2018522925.tif 000031
５−［３−（２−メトキシエチルアミノ）−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（０．３４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．１８４ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．７０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で３０分間、撹拌した。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により洗浄して、次に減圧下で濃縮した。この残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、中間体２が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（０．２９、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８．２。
【０２０８】
中間体３  （５−［４−アミノ−３−［［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］アミノ］フェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン）
【０２０９】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−ニトロ−アニリンの調製
【化２９】
2018522925.tif 000032
（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミン塩酸塩（３４３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間、撹拌し、次に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（４００ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を滴下して加え、次に、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、出発原料が依然として観察され、さらなる（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１時間、撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（４８４ｍｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９１．０。
【０２１０】
工程２：５−［３−［［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］アミノ］−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オンの調製
【化３０】
2018522925.tif 000033
ＤＭＥ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中の、５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−ニトロ−アニリン（４８４ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号において記載されている手順を使用して調製、５４２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０時間、８０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してセライト（商標）によりろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると、表題化合物（５６１ｍｇ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．２。
【０２１１】
工程３：中間体３の調製
【化３１】
2018522925.tif 000034
５−［３−［［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］アミノ］−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（５６１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．２９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１．１１ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間、撹拌した。次に、この混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。この残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、中間体３（５０５ｍｇ、９９％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．２。
【０２１２】
中間体４：（１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン）
【０２１３】
工程１：５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オンの調製
【化３２】
2018522925.tif 000035
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．３５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９４２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、この残留物に水（１０ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をエーテルにより粉末にし、次に乾燥すると表題化合物が得られ、この化合物を、さらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した（０．３２ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
工程２：中間体４の調製
【化３３】
2018522925.tif 000036
脱気した５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．２４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、この得られた混合物を２０時間、還流した。この溶液を室温まで冷却し、セライト（商標）によってろ過してＥｔＯＡｃにより洗浄し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製し、次にエーテルにより粉末にすると、中間体４（４３ｍｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０４．２。
【０２１５】
中間体５：３−エチル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン
【０２１６】
工程１：３，５−ジブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オンの調製
【化３４】
2018522925.tif 000037
３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を１５分間、撹拌した。この混合物に、ＭｅＩ（１．３６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。この混合物に、水（２００ｍｌ）を加え、次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏにより粉末にすると、２ｇの表題化合物が得られた。ろ液を減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｅｔ２Ｏによる粉末化の後に、生成物の第２の生成物（２．０ｇ）が得られた。このろ液を濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（総量４．５ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．０１、２６７．９９、２６９．９９。
【０２１７】
工程２：５−ブロモ−３−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オンの調製
【化３５】
2018522925.tif 000038
フラスコに３，５−ジブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（５５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、空気をＮ２により排気して（３×）、次に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＮＭＰ（５ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（１．６８ｍｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を１時間、撹拌した。この混合物に、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（２７５ｍｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｑｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４〜１．０４（ｍ，３Ｈ）。
【０２１８】
工程３：中間体５の調製
【化３６】
2018522925.tif 000039
脱気した５−ブロモ−３−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３５２．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２８３．９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を封管中、１８時間、９０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下（ｕｎｄｅｒ  ｒｅｄｕｃｅｄ）で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、中間体５（１５２ｍｇ、５０％）が得られ、この中間体をさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１９】
中間体６：５−［４−アミノ−３−（２−メトキシプロピルアミノ）フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン
【化３７】
2018522925.tif 000040
【０２２０】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−ニトロ−アニリンの調製
【化３８】
2018522925.tif 000041
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（７５２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプロパン−１−アミン（３６５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、４０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（８５２ｍｇ、８６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
工程２：５−［３−（２−メトキシプロピルアミノ）−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オンの調製
【化３９】
2018522925.tif 000042
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−ニトロ−アニリン（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製、４６５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍｌ）を加え、Ｎ２を５分間通気することにより、この反応混合物を脱気し、次に、封管中、１８時間、９０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固体（４６６ｍｇ、９０％）をＥｔ２Ｏにより粉末にすると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．１。
【０２２２】
工程３：中間体６の調製
【化４０】
2018522925.tif 000043
５−［３−（２−メトキシプロピルアミノ）−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（４６６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（０．２４ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（９１９ｍｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で４５分間、撹拌した。この混合物をセライト（商標）パッドによりろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に希釈した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体６（３８９ｍｇ、８９％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．３。
【０２２３】
中間体７：５−［４−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］アミノ］フェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【化４１】
2018522925.tif 000044
【０２２４】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−ニトロ−アニリンの調製
【化４２】
2018522925.tif 000045
（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミン（３８４μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間、撹拌し、次に、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を５０℃で３時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（４６６ｍｇ、８９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９１．０。
【０２２５】
工程２：５−［３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オンの調製
【化４３】
2018522925.tif 000046
Ｎ２下、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−ニトロ−アニリン（４６６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製、５２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間、８０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してセライト（商標）によりろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（６０３ｍｇ、９９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．２。
【０２２６】
工程３：中間体７の調製
【化４４】
2018522925.tif 000047
５−［３−［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］アミノ］−４−ニトロ−フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（５３４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１．０５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で３０分間、撹拌した。次に、この混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に希釈し、次に、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、中間体７（５３５ｍｇ、９９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．２。
【０２２７】
中間体８：５−（４−アミノ−３−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４５】
2018522925.tif 000048
【０２２８】
工程１：１，３−ジメチル−５−（４−ニトロ−３−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化４６】
2018522925.tif 000049
ＤＭＥ（８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリン（中間体１、工程１；３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号の通り調製、３４８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、通気することにより脱気した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、通気することにより、この混合物を脱気した。得られた混合物を１８時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、次に、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（３４０ｍｇ、９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．１７。
【０２２９】
工程２：中間体８の調製
【化４７】
2018522925.tif 000050
１，３−ジメチル−５−（４−ニトロ−３−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．１８４ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．７０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で３０分間、撹拌した。次に、この混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に希釈し、次に、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、中間体８が得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。（０．２９、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ，５Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．３４。
【０２３０】
中間体９：３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2018522925.tif 000051
【０２３１】
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化４９】
2018522925.tif 000052
撹拌した５−ブロモ−３−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（７．９４ｇ、５７．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（３．６ｍＬ、５７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間、７０℃に加熱した。この混合物を、加圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）により希釈し、水層をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（４ｇ、９３％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２３．５。
【０２３２】
工程２：中間体９の調製
【化５０】
2018522925.tif 000053
撹拌した、５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に窒素を１５分間、パージした。この反応混合物にビス（ピナコラト）ジボラン（６．８５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、これに再度、窒素を３０分間、パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。この混合物を冷却し、セライト（商標）によりろ過して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨのグラジエント（０〜３％）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔ２Ｏにより粉末にすると、中間体９（１．５ｇ、３１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７０．２。
【０２３３】
中間体１０：５−［４−アミノ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン
【化５１】
2018522925.tif 000054
【０２３４】
工程１：５−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オンの調製
【化５２】
2018522925.tif 000055
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液に、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号の通り調製、４．５３ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５分間、脱気し、次に、１時間、８０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体をろ過により収集し、水により洗浄した。表題化合物（２．２ｇ、９２％）を減圧下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．２。
【０２３５】
工程２：１，３−ジメチル−５−［４−ニトロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル］ピリジン−２−オンの調製
【化５３】
2018522925.tif 000056
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（３５０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６１．１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（１９６．２ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間、５０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏにより粉末にすると、表題化合物（２７２ｍｇ、５７％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ，５Ｈ）、２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．２。
【０２３６】
工程３：中間体１０の調製
【化５４】
2018522925.tif 000057
１，３−ジメチル−５−［４−ニトロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル］ピリジン−２−オン（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（４９７ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で４５分間、撹拌した。この混合物をセライト（商標）によってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。これらの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、中間体１０（２４４ｍｇ、９９％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２６．２。
【０２３７】
中間体１１：（Ｒ）−２−エトキシプロパン−１−アミン塩酸塩
【化５５】
2018522925.tif 000058
【０２３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−エトキシプロピル）カルバメートの調製
【化５６】
2018522925.tif 000059
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中のＮａＨ（鉱物油中６０％、０．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この温度で３０分間、撹拌した。ヨードエタン（１．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過して濃縮すると、表題化合物（１ｇ、５７％）が油状物として得られ、これを、さらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。
【０２３９】
工程２：中間体１１の調製
【化５７】
2018522925.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−エトキシプロピル）カルバメート（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、１０℃でジオキサン中の６Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を溶媒を蒸発させると、中間体１１（０．９ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２４０】
中間体１２：（Ｓ）−２−エトキシプロパン−１−アミン塩酸塩
【化５８】
2018522925.tif 000061
【０２４１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−エトキシプロピル）カルバメートの調製
【化５９】
2018522925.tif 000062
（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを使用して、中間体１１の工程１に示されている手順に従うと、表題化合物（１ｇ、５７％）が油状物として得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。
【０２４２】
工程２：中間体１２の調製
【化６０】
2018522925.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−エトキシプロピル）カルバメート（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１の工程２の手順に従うと、中間体１２（０．８ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行うことなく、次の工程に使用した。
【０２４３】
実施例１：１，３−ジメチル−５−［２−テトラヒドロピラン−４−イル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物１）の合成
【化６１】
2018522925.tif 000064
【０２４４】
手順Ａ：
工程１：６−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−１−［２−トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾールの調製
【化６２】
2018522925.tif 000065
４−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（中間体１、１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温で塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（７８．２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間、撹拌し、次に水を添加することによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させると、アミドが得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１１．１、４１３．１。
【０２４５】
トルエン（１０ｍＬ）中の上記の化合物に、ｐＴＳＡ（８６．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間、１２０℃に加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．１、３９５．０。
【０２４６】
工程２：化合物１の調製
【化６３】
2018522925.tif 000066
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製、５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１０分間、Ｎ２を通気することにより脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間、Ｎ２を通気することにより、この反応混合物を脱気した。得られた混合物を３時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１（２３ｍｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、（４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．２。
【０２４７】
手順Ｂ：
工程１：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
【化６４】
2018522925.tif 000067
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（６．４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、室温でＴ３Ｐ（商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２３．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０分間、撹拌した。次に、中間体８（１４．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を室温で８時間、撹拌した。終了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた生成物をＥｔ２Ｏにより粉末にし、真空下で乾燥すると、表題化合物（１３．０ｇ、６３％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．３５。
【０２４８】
工程２：１，３−ジメチル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化６５】
2018522925.tif 000068
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１３．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（３２０ｍＬ）溶液を１００℃で１４時間、加熱した。終了後、酢酸を真空下で蒸発させた。この残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を加え、任意の残留している酸を中和し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を使用して混合物を抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、溶離液として、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１１．０ｇの生成物が得られ、これをトルエン中でさらに結晶化させると、化合物１（６．６ｇ、５３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、（４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．２。
【０２４９】
実施例２：５−［２−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物２）
【化６６】
2018522925.tif 000069
【０２５０】
手順Ａ：
工程１：６−ブロモ−２−シクロプロピル−１［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール
【化６７】
2018522925.tif 000070
４−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（中間体１、１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボアルデヒド（３５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を素早く加え、次いで、酢酸（０．１４３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次に、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。この溶液を減圧下で溶媒を蒸発させて、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（８８ｍｇ、４５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．０、３５１．０。
【０２５１】
工程２：化合物２の調製
【化６８】
2018522925.tif 000071
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（８８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号の通り調製、６３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、Ｎ２を通気することにより脱気した。次に、この混合物にＣｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｎ２を１０分間、通気することにより脱気した。得られた混合物を３時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物２（５６ｍｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．０９（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．２。
【０２５２】
手順Ｂ：
【化６９】
2018522925.tif 000072
中間体８（１４．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボアルデヒド（３．４４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の酢酸（５６０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。反応の終了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）を加え、任意の存在している酸を中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮すると、５．２ｇの明黄色固体が得られ、これをアセトン中でさらに結晶化（２つのバッチで）させると、化合物２（合計で４．６８ｇ、３０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．０９（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．２。
【０２５３】
実施例３：１，３−ジメチル−５−［３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物３）
【化７０】
2018522925.tif 000073
【０２５４】
工程１：６−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾールの調製
【化７１】
2018522925.tif 000074
４−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（中間体１、１５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を５分間、撹拌した。次に、ｐＴＳＡ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下にすると、表題化合物が得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した（１００ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０９．１、３１１．１。
【０２５５】
工程２：化合物３の調製
【化７２】
2018522925.tif 000075
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号において記載されている手順を使用して調製、４８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、Ｎ２を通気することにより脱気した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２を１０分間、通気することにより脱気した。得られた混合物を３時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物、次にＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物３（５６ｍｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．４。
【０２５６】
実施例４：５−［２−（１−アセチル−４−ピペリジル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物４）
【化７３】
2018522925.tif 000076
【０２５７】
工程１：１−［４−［６−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジル］エタノンの調製
【化７４】
2018522925.tif 000077
４−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（中間体１、１４０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温で塩化１−アセチルピペリジン−４−カルボニル（９３．１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌し、次に水を添加することによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で溶媒を蒸発させると、アミドが得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．０。
【０２５８】
トルエン（１０ｍＬ）中の上記の化合物及びｐＴＳＡ（８０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間、１１０℃に加熱した。次に、この混合物を冷却して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．０、４３６．０。
【０２５９】
工程２：化合物４の調製
【化７５】
2018522925.tif 000078
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中の、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号において記載されている手順を使用して調製、５４．８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、１−［４−［６−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジル］エタノン（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間、加熱した。次に、この混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物４（２０ｍｇ、２１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．３。
【０２６０】
実施例５：１，３−ジメチル−５−［２−メチル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物５）
【化７６】
2018522925.tif 000079
【０２６１】
工程１：６−ブロモ−２−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾールの調製
【化７７】
2018522925.tif 000080
中間体１（６７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリメチル（１．２５ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（３７μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（４４ｍｇ、５５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２３．０、３２５．０。
【０２６２】
工程２：化合物５の調製
【化７８】
2018522925.tif 000081
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（４４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号において記載されている手順を使用して調製、４１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、Ｎ２を通気することにより脱気した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を１０分間、通気することによりこの混合物を脱気した。得られた混合物を３時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物、次にＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物５（７．８ｍｇ、１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２。
【０２６３】
実施例６：５−［２−シクロブチル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（化合物６）
【化７９】
2018522925.tif 000082
【０２６４】
工程１：６−ブロモ−２−シクロブチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾールの調製
【化８０】
2018522925.tif 000083
中間体１（８６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（０．０４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１０９ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、アミドが得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．１、３８３．３。
【０２６５】
トルエン（６ｍＬ）中の上記の残留物にｐＴＳＡ（４９ｍｇ、０．２８８）を加え、この混合物を１８時間、１００℃に加熱した。この混合物を冷却して、次に、減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．０、３６５．０。
【０２６６】
工程２：化合物６の調製
【化８１】
2018522925.tif 000084
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロブチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号において記載されている手順を使用して調製、４８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、Ｎ２を通気することにより脱気した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２をさらに１０分間、通気することにより、この混合物を脱気した。得られた混合物を３時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物、次にＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりこの物質を精製した。この混合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、化合物６（５６ｍｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．１。
【０２６７】
実施例７：５−［２−シクロプロピル−３−（２−メトキシエチル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（化合物７）
【化８２】
2018522925.tif 000085
中間体２（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．０２１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．０８ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１８時間、撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物７（１３ｍｇ、１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３１〜１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１８〜１．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．２。
【０２６８】
実施例８：５−［３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物８）
【化８３】
2018522925.tif 000086
中間体２（４９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリメチル（１ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（０．０２８ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物８（２４ｍｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．２
【０２６９】
実施例９：５−［３−（２−メトキシエチル）−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物９）
【化８４】
2018522925.tif 000087
中間体２（５６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物に、水、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮すると、アミドが得られ、これをさらなる精製を全く行うことなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．２。
【０２７０】
トルエン（５ｍＬ）中の上記の化合物、ｐＴＳＡ（３３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間、１１０℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却して、次に、減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物、次にＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりこの物質を精製した。この物質を分取ＨＰＬＣによって再度、精製すると、化合物９（１７ｍｇ、２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．２。
【０２７１】
実施例１０：５−［３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（化合物１０）
【化８５】
2018522925.tif 000088
中間体３（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（２２μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、アミドが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．２。
【０２７２】
上記の化合物のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ（２９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０時間、１１０℃に加熱した。次に、この混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１０（６．９ｍｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２。
【０２７３】
実施例１１：５−［３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物１１）
【化８６】
2018522925.tif 000089
中間体３（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を５分間、撹拌した。次に、ｐ−ＴＳＡ（３．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１１（８ｍｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２６．１。
【０２７４】
実施例１２：５−［３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン（化合物１２）
【化８７】
2018522925.tif 000090
中間体３（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を５分間、撹拌した。次に、ｐ−ＴＳＡ（３．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１２（３３ｍｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．２。
【０２７５】
実施例１３：５−［２−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン（化合物１３）
【化８８】
2018522925.tif 000091
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（実施例２、工程１；５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び中間体４（４３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、通気することにより脱気した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１０分間、脱気した。得られた混合物を３時間、８５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１３（９ｍｇ、１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３３〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．１２（ｍ，４Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２。
【０２７６】
実施例１４：５−（２−シクロプロピル−３−プロピルベンゾイミダゾール−５−イル）−３−エチル−１−メチルピリジン−２−オン（化合物１４）
【化８９】
2018522925.tif 000092
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（実施例２、工程１、５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間体５（５３．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍｌ）を加えた。Ｎ２を通気することにより、この反応混合物を脱気し、次に得られた混合物を１８時間、８０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却して、次に、減圧下で濃縮した。この残留物に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を水（５ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１４（８．５ｍｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，５Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．２。
【０２７７】
実施例１５：５−［２−シクロプロピル−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物１５）
【化９０】
2018522925.tif 000093
中間体３（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボアルデヒド（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を素早く加えた。次に、酢酸（６０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１５（２１ｍｇ、２９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．１２〜１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．２。
【０２７８】
実施例１６：５−［２−シクロプロピル−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物１７）
【化９１】
2018522925.tif 000094
中間体７（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボアルデヒド（２５μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を素早く加えた。次に、酢酸（９５μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で２０時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に、溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣ精製すると、化合物１７（３３ｍｇ、２９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．２。
【０２７９】
実施例１７：５−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物１８）
【化９２】
2018522925.tif 000095
中間体７（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（５２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を３時間、撹拌し、次に水を添加することによりクエンチした。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、アミドが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２８０】
トルエン（３ｍＬ）中の上記のアミド及びｐＴＳＡ（５７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃に加熱した。２０時間後、未環化生成物が依然として観察され、さらなるｐＰＴＳＡ（５７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４時間、１２０℃に加熱した。次に、この混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、化合物１８（６．９ｍｇ、１１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２。
【０２８１】
実施例１８：３−シクロプロピル−５−［２−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−メチルピリジン−２−オン（化合物１９）
【化９３】
2018522925.tif 000096
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（実施例２、工程１；５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（国際公開第２０１５０５８１６０号のように調製、５９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３、（１１６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、５分間、通気することにより脱気した後、１８時間、９０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（３×１０ｍＬ）により希釈した。有機相を分離し、次に、さらなる水（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。この物質を、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用して精製し、次いで分取ＨＰＬＣ精製すると、化合物１９（２２．７ｍｇ、３８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．７２〜０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．２。
【０２８２】
実施例１９：５−［２−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピリジン−２−オン（化合物２０）
【化９４】
2018522925.tif 000097
【０２８３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメートの調製
【化９５】
2018522925.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバメート（国際公開第２０１５０５８１６０号に記載されている手順を使用して調製、３９６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３０６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間、Ｎ２を通気することにより、この混合物を脱気し、反応混合物を封管中、１８時間、９０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）により希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（１２５ｍｇ、２８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．１６（ｍ，２１Ｈ）。
【０２８４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［２−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−カルバメートの調製
【化９６】
2018522925.tif 000099
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（実施例２、工程１；５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（７８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、５分間、Ｎ２を通気することにより、この反応混合物を脱気し、次に、この反応混合物を封管中、９０℃で１８時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物（６５ｍｇ、８９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．１２（ｍ，１１Ｈ）、１．１２〜１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７．２。
【０２８５】
工程３：化合物２０の調製
【化９７】
2018522925.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［２−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）によりクエンチし、発泡が終了するまで、固体のＮａＨＣＯ３を加えた。この有機相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製し、次いで分取ＨＰＬＣ精製すると、化合物２０（１０．７ｍｇ、２０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．２２。
【０２８６】
実施例２０：５−［３−（２−メトキシプロピル）−２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物２１ａ及び２１ｂ）
【化９８】
2018522925.tif 000101
中間体６（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリメチル（３ｍＬ）溶液に、水性６Ｎ  ＨＣｌ（０．０５５ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、この物質を精製し、次いでＳＦＣ精製（ＡＤ１０×２５０ｍｍ、５μｍ、イソクラティック、１５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃）すると、化合物２１ａ（１１．１ｍｇ）及び化合物２１ｂ（４．３ｍｇ）が固体として得られた。
【０２８７】
化合物２１ａ：保持時間＝１１．７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｑｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２６．２。
【０２８８】
化合物２１ｂ：保持時間＝１３．１２分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｑｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２６．２。
【０２８９】
実施例２１：５−［３−（２−メトキシプロピル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物２２ａ及び２２ｂ）
【化９９】
2018522925.tif 000102
中間体６（１５４．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のギ酸（１ｍＬ）溶液を４０℃で１時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨが７に到達するまで、さらなる固体のＮａＨＣＯ３を加えた。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、この物質を精製し、次いでＳＦＣ精製（１Ａ  １０×２５０ｍｍ、５μｍ、イソクラティック、３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃）すると、化合物２２ａ（２４．８ｍｇ；２４％）及び化合物２２ｂ（３１．２ｍｇ；３０％）が固体として得られた。
【０２９０】
化合物２２ａ：保持時間＝１２．６５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．２。
【０２９１】
化合物２２ｂ：保持時間＝１６．７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．２。
【０２９２】
実施例２２：５−［２−シクロプロピル−３−（２−メトキシプロピル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物２３ａ及び２３ｂ）の調製
【化１００】
2018522925.tif 000103
中間体６（７３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボアルデヒド（２０μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を素早く加えた。次に、酢酸（６９μＬ、１．２１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。化合物２３の異性体を半分取ＳＦＣ（条件：ＩＤ  １０×２５０ｍｍ、５μＭ、イソクラティック、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）により分離すると、化合物２３ａ（９ｍｇ、１１％）及び化合物２３ｂ（９ｍｇ、１１％）が固体として得られた。
【０２９３】
化合物２３ａ：保持時間＝２３．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２１〜１．０９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．２。
【０２９４】
化合物２３ｂ：保持時間＝２６．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９〜１．０６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．３。
【０２９５】
実施例２３：５−［３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物２６）
【化１０１】
2018522925.tif 000104
中間体３（１３４ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）溶液を封管中、１８時間、７０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次に、ｐＨが約８に到達するまで、さらなる固体のＮａＨＣＯ３を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製し、次いでＥｔ２Ｏにより粉末化すると、化合物２６（７６．３ｍｇ、４５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０．２。
【０２９６】
実施例２４：５−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物２７）
【化１０２】
2018522925.tif 000105
【０２９７】
工程１：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミドの調製
【化１０３】
2018522925.tif 000106
中間体８（５７．３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル（２５．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次にブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２９８】
工程２：化合物２７の調製
【化１０４】
2018522925.tif 000107
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド（前の工程から直接）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ（３１．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下、１８時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。この物質を、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、次に分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２７（１０．６ｍｇ、１４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．３。
【０２９９】
実施例２５：１，３−ジメチル−５−［２−（３−メトキシシクロブチル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ベンゾイミダゾール−５−イル）］ピリジン−２−オン（化合物２８ａ及び２８ｂ）
【化１０５】
2018522925.tif 000108
【０３００】
工程１：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化１０６】
2018522925.tif 000109
３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸（０．１４８ｇ、１．１４３２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．５０１ｇ、１．３１９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１０分間、撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体８（０．３ｇ、０．８７９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７５８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で、４時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により希釈し、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られた生成物を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．０４ｇ、９３％）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．３５。
【０３０１】
工程２：化合物２８ａ及び２８ｂの調製
【化１０７】
2018522925.tif 000110
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、０．８８２６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１１０℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して減圧下で濃縮した。改変剤として０．３％ＤＥＡを含有するヘキサン中の１５〜６５％ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（１：１  ｖ／ｖ）を使用する分取ＨＰＬＣによって、得られた生成物を精製すると、化合物２８ａ（トランス）（０．０７ｇ）及び化合物２８ｂ（シス）（０．２１０ｇ）が７３％で得られた。シス／トランスの判定は、選択的照射を含めたＮＭＲ分析によって達成した。
【０３０２】
化合物２８ａ（トランス）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．２７（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．３６
【０３０３】
化合物２８ｂ（シス）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．３６
【０３０４】
実施例２６：１，３−ジメチル−５−［２−テトラヒドロフラン−３−イル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物２９ａ及び２９ｂ）
【化１０８】
2018522925.tif 000111
中間体８（８８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド（２６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を素早く加えた。次に、酢酸（０．０７４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、化合物２９がラセミ体として得られた（９０ｍｇ）。次に、この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いでＳＦＣ精製（ＩＣ  １０×２５０ｍｍ、５μｍ、イソクラティック、４５％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）すると、化合物２９ａ（１．２４ｍｇ）及び化合物２９ｂ（１．２４ｍｇ）が得られた。
【０３０５】
化合物２９ａ：保持時間＝１４．５６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２。
【０３０６】
化合物２９ｂ：保持時間＝１７．０９分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝１６．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２。
【０３０７】
実施例２７：１，３−ジメチル−５−［２−テトラヒドロフラン−２−イル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物３０ａ及び３０ｂ）
【０３０８】
手順Ａ：
【化１０９】
2018522925.tif 000112
中間体８（９８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン−２−カルボアルデヒド（２９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を素早く加えた。次に、酢酸（８２μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ  ヘキサンの混合物、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物が得られた。次に、この物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、次に、化合物３０の異性体を半分取ＳＦＣ（条件：ＩＤ  １０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、イソクラティック、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）により分離すると、化合物３０ａ（２．４１ｍｇ）及び化合物３０ｂ（１．９５ｍｇ）が固体として得られた。
【０３０９】
化合物３０ａ：保持時間＝８．００；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２。
【０３１０】
化合物３０ｂ：保持時間＝１０．５６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２。
【０３１１】
手順Ｂ：化合物３０ａの調製
【化１１０】
2018522925.tif 000113
【０３１２】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの調製
【化１１１】
2018522925.tif 000114
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．１５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６６９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、次いで中間体８（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５時間、撹拌した。終了後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、表題化合物（０．３１ｇ、７７％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．３０。
【０３１３】
工程２：化合物３０ａの調製
【化１１２】
2018522925.tif 000115
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、次に、１００℃で１４時間、加熱した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、化合物３０ａ（０．１７８ｇ、５９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２０。
【０３１４】
手順Ｃ：化合物３０ｂの調製
【化１１３】
2018522925.tif 000116
【０３１５】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの調製
【化１１４】
2018522925.tif 000117
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使用した以外、上の手順Ｂの工程１に従った。精製により表題化合物（０．３２ｇ、７８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０。
【０３１６】
工程２：化合物３０ｂの調製
【化１１５】
2018522925.tif 000118
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．３２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用した以外、上の手順Ｂの工程２に従った。精製により化合物３０ｂ（０．１７８ｇ、５８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９７（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．４０。
【０３１７】
実施例２８：１，３−ジメチル−５−（２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３１）
【化１１６】
2018522925.tif 000119
【０３１８】
工程１：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
【化１１７】
2018522925.tif 000120
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．３１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０分間、撹拌した。中間体８（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６．ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮乾固した。得られた生成物をＥｔ２Ｏにより粉末にし、真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた（０．３５ｇ、５１％）。Ｍ＋２  ４６９．４９。
【０３１９】
工程２：化合物３１の調製
【化１１８】
2018522925.tif 000121
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で３時間、加熱した。反応の終了後、酢酸を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を使用して抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。フラクションを一緒にして濃縮乾固させると、半精製生成物が得られ、これに、水中の３５％ＭｅＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ精製を施すと、化合物３１（０．０４ｇ、１２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．４７。
【０３２０】
実施例２９：１，３−ジメチル−５−［２−テトラヒドロピラン−４−イル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物３４）
【化１１９】
2018522925.tif 000122
【０３２１】
工程１：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イルアミノ）フェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドの調製
【化１２０】
2018522925.tif 000123
中間体１０（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（１１１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、次にブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、アミド化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３２２】
工程２：化合物３４の調製
【化１２１】
2018522925.tif 000124
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イルアミノ）フェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（前の工程から直接）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下、１８時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）により希釈して飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。この物質を溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔ２Ｏにより粉末化すると、化合物３４（１６７ｍｇ、５３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．２。
【０３２３】
実施例３０：５−［３−（２−メトキシプロピル）−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（化合物３５ａ及び３５ｂ）
【化１２２】
2018522925.tif 000125
中間体６（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間、撹拌した。水及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加することにより、この混合物を希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次にブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相を収集してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、アミドが得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２４】
トルエン（５ｍＬ）中の上記のアミドに、ｐＴＳＡ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間、加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。この物質を溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣ精製すると、表題化合物が得られた。化合物３５の異性体を半分取ＳＦＣ（ＩＣ１０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、イソクラティック、５５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）を使用して分離すると、化合物３５ａ（２２．５ｍｇ、１４％）及び化合物３５ｂ（１４．９ｍｇ、１０％）が固体として得られた。
【０３２５】
化合物３５ａ：保持時間＝１５．２３，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２〜４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝４４．７，１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２。
【０３２６】
化合物３５ｂ：保持時間＝１７．４７，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４５．４，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．３。
【０３２７】
実施例３１：３−クロロ−１−メチル−５−［２−テトラヒドロピラン−４−イル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリジン−２−オン（化合物３６）
【化１２３】
2018522925.tif 000126
水（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物中の、６−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（実施例１、工程１；６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４８．５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．８２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び中間体９（６１．６９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１５分間、窒素を通気することにより脱気し、次に、１１０℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を冷却してセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。この物質を溶離液としてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨのグラジエント（０〜２０％）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３６（２０ｍｇ、４０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例３２：５−（２−ベンジル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３７）
【化１２４】
2018522925.tif 000127
【０３２９】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１２５】
2018522925.tif 000128
室温で撹拌した４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタン−１−アミン（０．５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で３時間、加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（１．１ｇ、８９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３０】
工程２：５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１２６】
2018522925.tif 000129
室温で撹拌した、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン（１．１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（５．９９ｇ、４８．００ｍｍｏｌ）、次いで水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を５０℃で３時間、加熱した。次に、得られた混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（０．６０ｇ、６２％）が固体として得られた。Ｍ＋２  ２４７．１２。
【０３３１】
工程３：２−ベンジル−６−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１２７】
2018522925.tif 000130
５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセトアルデヒド（０．１８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。終了後、この溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（０．１５ｇ、３６％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５．２４。
【０３３２】
工程４：化合物３７の調製
【化１２８】
2018522925.tif 000131
２−ベンジル−６−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、１０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で５時間、加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、この残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、化合物３７（０．０８ｇ、３８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７．４８。
【０３３３】
実施例３３：５−（２−シクロヘキシル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３８）
【化１２９】
2018522925.tif 000132
【０３３４】
工程１：６−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１３０】
2018522925.tif 000133
５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３２、工程２、０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（０．１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。終了後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（０．１６ｇ、３８％）が固体として得られた。Ｍ＋２  ３３９．２６。
【０３３５】
工程２：化合物３８の調製
【化１３１】
2018522925.tif 000134
６−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、１０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１４時間、加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を使用して残留物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、化合物３８（０．１ｇ、５６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４６〜１．２６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０。
【０３３６】
実施例３４：（Ｒ）−５−（１−（２−エトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３９）
【化１３２】
2018522925.tif 000135
【０３３７】
工程１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシプロピル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１３３】
2018522925.tif 000136
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び中間体１１（０．５７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール（１０ｍＬ）溶液を、室温で１０分間、撹拌した。ＴＥＡ（１．３ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を７０℃で８時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１〜３％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．２７５ｇ、３２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０３３８】
工程２：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−エトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１３４】
2018522925.tif 000137
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシプロピル）−２−ニトロアニリン（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１．５１ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。次に、得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．２ｇ、６８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２。
【０３３９】
工程３：（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−エトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１３５】
2018522925.tif 000138
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−エトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の室温で撹拌した酢酸（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同一温度で４８時間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の３５〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．１４ｇ、４９％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２４。
【０３４０】
工程４：化合物３９の調製
【化１３６】
2018522925.tif 000139
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−エトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に窒素を２０分間、パージし、次いで、水（０．３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、２０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして濃縮乾固させると、０．０９ｇの生成物が得られ、これを水中の２０〜５５％ＭｅＣＮを使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、化合物３９（０．０３１ｇ、２０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．４。
【０３４１】
実施例３５：（Ｓ）−５−（１−（２−エトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４０）
【化１３７】
2018522925.tif 000140
【０３４２】
工程１：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシプロピル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１３８】
2018522925.tif 000141
中間体１２（０．５７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の使用を除いて、実施例３４の工程１の手順に従った。溶離液としてヘキサン中の１〜５％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られた粗製物質を精製した。フラクションを合わせて濃縮すると、表題化合物（０．２５ｇ、３０％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４３】
工程２：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−エトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１３９】
2018522925.tif 000142
実施例３４の工程２における条件と同様に、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシプロピル）−２−ニトロアニリン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２．５１ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。この反応混合物を、実施例３４の工程２のように処理すると、表題化合物が固体として得られた（０．２ｇ、３１％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２。
【０３４４】
工程３：（Ｓ）−６−ブロモ−１−（２−エトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１４０】
2018522925.tif 000143
手順は、（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−エトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの使用を除いて、実施例３４の工程３に示した。溶離液としてヘキサン中の３０〜３５％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．１２ｇ、４２％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２４。
【０３４５】
工程４：化合物４０の調製
【化１４１】
2018522925.tif 000144
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（２−エトキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、窒素を２０分間、パージし、次いで、水（０．２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、２０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を実施例３４の工程４に記載の通り処理して精製すると、化合物４０（０．０２６ｇ、１９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０３〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．４
【０３４６】
実施例３６：１，３−ジメチル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１）
【化１４２】
2018522925.tif 000145
【０３４７】
工程１：５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アニリンの調製
【化１４３】
2018522925.tif 000146
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタン−１−アミン（０．１９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したエタノール（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２時間、加熱した。次に、得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．３、９６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
工程２：５−ブロモ−Ｎ１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１４４】
2018522925.tif 000147
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アニリン（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（１３．３２ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、次いで水（３ｍＬ）を加え、この反応混合物を３時間、５０℃に加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．２ｇ、７３％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１３．１、３１５．１４。
【０３４９】
工程３：６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１４５】
2018522925.tif 000148
５−ブロモ−Ｎ１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．１１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を使用して中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．１４ｇ、５４％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．２３、４０９．２３。
【０３５０】
工程４：化合物４１の調製
【化１４６】
2018522925.tif 000149
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、１０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間、９０℃に加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により残留物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、半精製生成物が得られ、これを、水中の３５〜４５％ＭｅＣＮを使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、化合物４１（０．０７ｇ、４５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９〜３．９１（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９１〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．３５。
【０３５１】
実施例３７：５−（１−（２−メトキシエチル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４２）
【化１４７】
2018522925.tif 000150
【０３５２】
工程１：６−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１４８】
2018522925.tif 000151
５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３２、工程２、０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（０．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。反応の終了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を使用して中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってこの粗製物質を精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、４２％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２、３５５．２６。
【０３５３】
工程２：化合物４２の調製
【化１４９】
2018522925.tif 000152
６−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、１０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間、９０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を使用して残留物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってこの粗製物質を精製すると、化合物４２（０．０７ｇ、３４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．５０。
【０３５４】
実施例３８：１，３−ジメチル−５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４３）
【化１５０】
2018522925.tif 000153
中間体８（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってこの粗製物質を精製すると、化合物４３（０．９８ｇ、３３％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７〜１．２６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．４０。
【０３５５】
実施例３９：５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４４）
【化１５１】
2018522925.tif 000154
【０３５６】
工程１：６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１５２】
2018522925.tif 000155
５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３２、工程２、０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボアルデヒド（０．２７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を使用して中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物が固体として得られた（０．３５ｇ、７７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．２、３７５．２４。
【０３５７】
工程２：化合物４４の調製
【化１５３】
2018522925.tif 000156
６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、１０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間、９０℃に加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により残留物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによってこの粗製物質を精製すると、化合物４４（０．０６ｇ、２７％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，４Ｈ）、２．１９〜１．８８（ｍ，１１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５．４８。
【０３５８】
実施例４０：５−（２−シクロプロピル−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４５）
【化１５４】
2018522925.tif 000157
【０３５９】
工程１：１，３−ジメチル−５−（４−ニトロ−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５５】
2018522925.tif 000158
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アニリン（実施例３６、工程１、０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．７１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、１０分間、窒素を再度、パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物が固体として得られた（０．２５ｇ、７４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．５４。
【０３６０】
工程２：５−（４−アミノ−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５６】
2018522925.tif 000159
１，３−ジメチル−５−（４−ニトロ−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、亜鉛（０．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３により中和し、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．０６ｇ、９２％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．２９。
【０３６１】
工程３：化合物４５の調製
【化１５７】
2018522925.tif 000160
５−（４−アミノ−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボアルデヒド（０．０４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間、撹拌した。反応の終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を使用して中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物をＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨでグラジエントとして溶出させると、化合物４５（０．０６ｇ）がオフホワイトの固体（収率３１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０５〜１．０３（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．４２。
【０３６２】
実施例４１：１，３−ジメチル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４６ａ及び４６ｂ）
【化１５８】
2018522925.tif 000161
【０３６３】
工程１：５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）アニリンの調製
【化１５９】
2018522925.tif 000162
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したエタノール（８ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で８時間、加熱した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１〜３％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物が固体として得られた（０．４６ｇ、５２％）。ＭＨ−  ３２６．９。
【０３６４】
工程２：５−ブロモ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１６０】
2018522925.tif 000163
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）アニリン（０．４６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２．１４ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．３ｇ、７１％）が白色固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．１、２９９．２。
【０３６５】
工程３：６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１６１】
2018522925.tif 000164
５−ブロモ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．１３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４８時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の３５〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、真空で濃縮すると、表題化合物（０．２８ｇ、７０％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１．１、３９３．２。
【０３６６】
工程４：化合物４６ａ及び４６ｂの調製
【化１６２】
2018522925.tif 000165
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に窒素を２０分間、パージし、次いで、水（０．３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１６２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、０．０９ｇの化合物４６がラセミ生成物として得られた。（Ａ）液体ＣＯ２、（Ｂ）ＩＰＡ中の０．３％ＤＥＡ；イソクラティック（Ａ）：（Ｂ）＝８５：１５を使用する、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（商標）、ＡＤ−Ｈ（２５０＊２１）ｍｍ、５μカラム、流速７０．０ｍＬ／分）により化合物４６をさらに精製すると、第１のフラクション（化合物４６ａ、０．０２５ｇ）及び第２のフラクション（化合物４６ｂ、０．０２３ｇ）が固体として得られた（合計収率２１％）。
【０３６７】
化合物４６ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．９１１（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．４
【０３６８】
化合物４６ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．９１１（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．４
【０３６９】
実施例４２：（Ｒ）−５−（１−（１−エトキシプロパン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７）
【化１６３】
2018522925.tif 000166
【０３７０】
工程１：（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オールの調製
【化１６４】
2018522925.tif 000167
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．３４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間、７０℃に加熱した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して、減圧下、濃縮乾固させると、表題化合物（０．６ｇ、９６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４及び７．２Ｈｚ，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７５．１３。
【０３７１】
工程２：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１６５】
2018522925.tif 000168
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌した懸濁液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（０．１３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、同一温度で３０分間、撹拌した。ヨードエタン（０．２６ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（０．５ｇ、７５％）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．１４。
【０３７２】
工程３：（Ｒ）−５−（３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６６】
2018522925.tif 000169
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、窒素を室温で１５分間、パージし、次いで、水（２ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．３４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。次に、得られた混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．５ｇ、８８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．２９。
【０３７３】
工程４：（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６７】
2018522925.tif 000170
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３．３４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間、５０℃に加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が油状物として得られた（０．４５ｇ、９４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．３４。
【０３７４】
工程５：化合物４７の調製
【化１６８】
2018522925.tif 000171
（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（１２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．１１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４８時間、撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、濃縮すると、化合物４７（０．０７ｇ、２２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．６４。
【０３７５】
実施例４３：（Ｓ）−５−（１−（１−エトキシプロパン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４８）
【化１６９】
2018522925.tif 000172
【０３７６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−エトキシプロパン−２−イル）カルバメートの調製
【化１７０】
2018522925.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（１．４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）の懸濁液の０℃の撹拌溶液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（０．４８ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。次に、ヨードエタン（０．９７ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。次に、得られた混合物を水（７０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（１．１ｇ、６８％）が油状物として得られた。
【０３７７】
工程２：（Ｓ）−１−エトキシプロパン−２−アミン塩酸塩の調製
【化１７１】
2018522925.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−エトキシプロパン−２−イル）カルバメート（１．１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の１０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の６Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により粉末にすると、表題化合物（０．７ｇ、９３％）が固体として得られた。
【０３７８】
工程３：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１７２】
2018522925.tif 000175
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−エトキシプロパン−２−アミン塩酸塩（０．４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間、７０℃に加熱した。次に、得られた混合物を水（７０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．６５ｇ、９４％）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．１４。
【０３７９】
工程４：（Ｓ）−５−（３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７３】
2018522925.tif 000176
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．６５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＥ（１３ｍＬ）溶液に、窒素を室温で１５分間、パージし、次いで、水（２ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。次に、得られた混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．７ｇ、９４％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．２９。
【０３８０】
工程５：（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７４】
2018522925.tif 000177
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の室温での懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（４．６７ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間、５０℃に加熱した。この得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．６ｇ、９４％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．３４。
【０３８１】
工程６：化合物４８の調製
【化１７５】
2018522925.tif 000178
（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（１５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．１３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４８時間、撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、化合物４８（０．０８ｇ、２１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．６４。
【０３８２】
実施例４４：５−（１−（２−イソプロポキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４９）
【化１７６】
2018522925.tif 000179
【０３８３】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１７７】
2018522925.tif 000180
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシエタン−１−アミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したエタノール（８ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で６時間、加熱した。次に、得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．６ｇ、５７％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．２、３０５．２。
【０３８４】
工程２：５−ブロモ−Ｎ１−（２−イソプロポキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１７８】
2018522925.tif 000181
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−ニトロアニリン（０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、真空で濃縮すると、表題化合物（０．５４ｇ、５８％）が固体として得られた。Ｍ＋２  ２７５．２３。
【０３８５】
工程３：６−ブロモ−１−（２−イソプロポキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化１７９】
2018522925.tif 000182
５−ブロモ−Ｎ１−（２−イソプロポキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の室温で撹拌した酢酸（６ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同一温度で４８時間、撹拌した。得られた混合物を濃縮し、この残留物に飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、真空で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の３５〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（０．２８ｇ、４２％）が白色固体として得られた。Ｍ＋２  ３６９．２４。
【０３８６】
工程４：化合物４９の調製
【化１８０】
2018522925.tif 000183
６−ブロモ−１−（２−イソプロポキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に窒素を２０分間、パージし、次いで、水（０．３ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、真空で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして濃縮すると、０．１３ｇが得られ、これを水中の２０〜６０％ＭｅＣＮを使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、化合物４９（０．０７５ｇ、２５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．３５〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．４。
【０３８７】
実施例４５：（Ｒ）−５−（１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５０）
【化１８１】
2018522925.tif 000184
【０３８８】
工程１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化１８２】
2018522925.tif 000185
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（実施例４２、工程１、０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌した懸濁液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（０．１３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。次に、ヨードメタン（０．２ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、真空で濃縮すると、表題化合物（０．６ｇ、９５％）が油状物として得られた。Ｍ＋２  ２９１．１８。
【０３８９】
工程２：（Ｒ）−５−（３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８３】
2018522925.tif 000186
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に、窒素を室温で１５分間、パージし、次いで、水（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。次に、得られた混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、真空で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを一緒にして、それらの溶媒を蒸発乾固させると、表題化合物（０．４ｇ、５８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．２９。
【０３９０】
工程３：（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１８４】
2018522925.tif 000187
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の室温での懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２．８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。この得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、濃縮乾固させると、表題化合物（０．３ｇ、８２％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０２．３９。
【０３９１】
工程４：化合物５０の調製
【化１８５】
2018522925.tif 000188
（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（５ｍＬ）溶液に、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（０．０７６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で、２４時間、撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを収集し、蒸発乾固させると、化合物５０（０．０５ｇ、２４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．６４。
【０３９２】
実施例４６：（Ｒ）−５−（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５１）
【化１８６】
2018522925.tif 000189
【０３９３】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化１８７】
2018522925.tif 000190
３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌した０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、この反応物をこの温度で３０分間、撹拌した。次に、０℃で、（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４５、工程３、０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．２ｇ、１００％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．３５。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９４】
工程２：化合物５１の調製
【化１８８】
2018522925.tif 000191
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（５ｍＬ）溶液を、１６時間、１１０℃に加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを合わせて、蒸発乾固させると、化合物５１（０．０６ｇ、３１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．４及び２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．６４。
【０３９５】
実施例４７：（Ｒ）−５−（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（１−エトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５２）
【化１８９】
2018522925.tif 000192
【０３９６】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化１９０】
2018522925.tif 000193
３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、この反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。次に、（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２、工程４、０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．３ｇ、１００％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．４０。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９７】
工程２：化合物５２の調製
【化１９１】
2018522925.tif 000194
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（１０ｍＬ）溶液を、１６時間、１１０℃に加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。フラクションを合わせて、蒸発乾固させると、化合物５２（０．０７ｇ、２４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．４０。
【０３９８】
実施例４８：（Ｓ）−５−（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−エトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５３）
【化１９２】
2018522925.tif 000195
【０３９９】
工程１：（Ｓ）−５−（３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９３】
2018522925.tif 000196
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシプロピル）−２−ニトロアニリン（実施例３５、工程１、０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、窒素を室温で１５分間、パージし、次いで、水（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．３４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。得られた混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．５ｇ、８８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．２９。
【０４００】
工程２：（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９４】
2018522925.tif 000197
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３．３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間、５０℃に加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．４ｇ、８８％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．３４。
【０４０１】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化１９５】
2018522925.tif 000198
３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、この反応物をこの温度で３０分間、撹拌した。次に、（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．２ｇ、７３％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．４。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０２】
工程４：化合物５３の調製
【化１９６】
2018522925.tif 000199
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を、１６時間、１１０℃に加熱した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて、蒸発乾固させると、化合物５３（０．１ｇ、５２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６及び１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜２．９７（ｍ，５Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２０。
【０４０３】
実施例４９：（Ｒ）−５−（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−エトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５４）
【化１９７】
2018522925.tif 000200
【０４０４】
工程１：（Ｒ）−５−（３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９８】
2018522925.tif 000201
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシプロピル）−２−ニトロアニリン（実施例３４、工程１、０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例４８の工程１に示されている反応及び単離手順に従い、表題化合物（０．５ｇ、８８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．２９。
【０４０５】
工程２：（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１９９】
2018522925.tif 000202
（Ｒ）−５−（３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を出発原料として使用した以外、実施例４８（工程２）の手順に従い、表題化合物（０．４ｇ、８８％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．３４。
【０４０６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化２００】
2018522925.tif 000203
異性体（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例４８の手順の工程３に従い、表題化合物（０．２ｇ、７３％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．３。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０７】
工程４：化合物５４の調製
【化２０１】
2018522925.tif 000204
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例４８の工程４に記載されている手順に従った。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨ）によって生成物を単離すると、化合物５４（０．１ｇ、５２％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．２及び２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜２．９７（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２０。
【０４０８】
実施例５０：（Ｓ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−エトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５５）
【化２０２】
2018522925.tif 000205
【０４０９】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２０３】
2018522925.tif 000206
４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、この反応物をこの温度で３０分間、撹拌した。（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４８、工程２、０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。次に、溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．２ｇ、６８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．４６。
【０４１０】
工程２：化合物５５の調製
【化２０４】
2018522925.tif 000207
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−エトキシプロピル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、化合物５５（０．０７ｇ、２４％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．５１。
【０４１１】
実施例５１：（Ｓ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５６）
【化２０５】
2018522925.tif 000208
【０４１２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イル）カルバメートの調製
【化２０６】
2018522925.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（０．３４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をこの温度で３０分間、撹拌した。ヨードメタン（０．５４ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応混合物を室温で６時間、撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして真空で濃縮すると、表題化合物（０．９ｇ、８３％）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．４０〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１３】
工程２：（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミン塩酸塩の調製
【化２０７】
2018522925.tif 000210
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イル）カルバメート（０．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を８時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）により粉末にすると表題化合物（０．５ｇ、８４％）が固体として得られ、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０４１４】
工程３：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化２０８】
2018522925.tif 000211
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミン塩酸塩（０．４８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した室温のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９６ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で２時間、加熱した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた（０．６ｇ、９２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８９．０３。
【０４１５】
工程４：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化２０９】
2018522925.tif 000212
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１．６２ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．４２ｇ、７８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．０４。
【０４１６】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２１０】
2018522925.tif 000213
４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（０．４２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、この反応混合物を３０分間、撹拌した。（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応混合物を室温で６時間、撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）により粉末にすると、表題化合物が固体として得られた（０．４ｇ、５０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２４。
【０４１７】
工程６：（Ｓ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化２１１】
2018522925.tif 000214
（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．３２ｇ、７７％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８９．１８。
【０４１８】
工程７：化合物５６の調製
【化２１２】
2018522925.tif 000215
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、室温で窒素を１５分間、パージし、次いで、水（０．８ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．８０８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で５時間、加熱した。得られた混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。水中の４５〜１００％ＭｅＣＮ（改変剤として０．１％ＮＨ３を含む）を使用する分取ＨＰＬＣによってこの粗製物質を精製すると、化合物５６（０．０５４ｇ、１５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜１．８６（ｍ，１１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．３５。
【０４１９】
実施例５２：（Ｒ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５７）
【化２１３】
2018522925.tif 000216
【０４２０】
工程１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化２１４】
2018522925.tif 000217
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（実施例４５、工程１、０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間、撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。次に、この生成物をＥｔ２Ｏにより粉末にすると、表題化合物（０．４ｇ、８９％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．０４。
【０４２１】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２１５】
2018522925.tif 000218
４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（０．３８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、この反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で、滴下して加えた。この反応物を室温で６時間、撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）により粉末にすると、表題化合物（０．４２ｇ、５０％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．１９。
【０４２２】
工程３：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化２１６】
2018522925.tif 000219
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を１６時間、１１０℃に加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（０．３８ｇ、８８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８９．１８。
【０４２３】
工程４：化合物５７の調製
【化２１７】
2018522925.tif 000220
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３８ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、室温で窒素を１５分間、パージし、次いで、水（０．８ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．９６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で５時間、加熱した。得られた混合物をセライト（商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により洗浄した。有機層をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて、真空で濃縮すると、化合物５７（０．１１ｇ、２６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜１．８６（ｍ，１１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．４０。
【０４２４】
実施例５３：（Ｒ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５８）
【化２１８】
2018522925.tif 000221
【０４２５】
工程１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−ニトロアニリンの調製
【化２１９】
2018522925.tif 000222
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メトキシプロパン−１−アミン塩酸塩（０．３４３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、７０℃に加熱した。次に、得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．６５ｇ、９９％）が固体として得られた。
【０４２６】
工程２：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化２２０】
2018522925.tif 000223
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−ニトロアニリン（０．６５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の室温の撹拌懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（４．７ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１５分間、加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．４５ｇ、５９％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．０３。
【０４２７】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（２−メトキシプロピル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２２１】
2018522925.tif 000224
４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（０．４２８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．９９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間、撹拌した。（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で加え、この反応物を２時間、撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．７ｇ、７５％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．３５。
【０４２８】
工程４：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化２２２】
2018522925.tif 000225
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（２−メトキシプロピル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１６時間、１００℃に加熱した。得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）により塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗生成物を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．４ｇ、３６％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７．２３。
【０４２９】
工程５：化合物５８の調製
【化２２３】
2018522925.tif 000226
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３８６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、室温で窒素を１５分間、パージし、次いで、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．３２９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で６時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて、蒸発乾固させると、化合物５８（０．０８ｇ、１８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．４０。
【０４３０】
実施例５４：（Ｓ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５９）
【化２２４】
2018522925.tif 000227
【０４３１】
工程１：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−ニトロアニリンの調製
【化２２５】
2018522925.tif 000228
（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−アミン塩酸塩（０．３４３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例５３の工程１の手順に従い、表題化合物（０．６５ｇ、９９％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８９．０８。
【０４３２】
工程２：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化２２６】
2018522925.tif 000229
鏡像異性体（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−ニトロアニリンを使用した以外、実施例５３、工程２の手順に従い、表題化合物（０．４５ｇ、５９％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．０。
【０４３３】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（２−メトキシプロピル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２２７】
2018522925.tif 000230
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例５３、工程３の手順に従い、表題化合物（０．７ｇ、７５％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．３５。
【０４３４】
工程４：（Ｓ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化２２８】
2018522925.tif 000231
（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（（２−メトキシプロピル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドを使用した以外、実施例５３、工程４の手順に従った。精製により表題化合物（０．５ｇ、６４％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７．２３。
【０４３５】
工程５：化合物５９の調製
【化２２９】
2018522925.tif 000232
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例５３、工程５の手順に従った。他の試薬の量は、比例して適合した。精製により化合物５９（０．０８５ｇ、１５％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２。
【０４３６】
実施例５５：５−（１−（２−エトキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６０）
【化２３０】
2018522925.tif 000233
【０４３７】
工程１：２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オールの調製
【化２３１】
2018522925.tif 000234
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタン−１−オール（０．５１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。次に、得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が油状物として得られた（１．７ｇ、９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．９４。
【０４３８】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−ニトロアニリンの調製
【化２３２】
2018522925.tif 000235
２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（１．７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液の撹拌した０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（０．２４ｇ、９，８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。次に、ヨードエタン（０．８ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液として２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、表題化合物（１．７ｇ、９３％）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８９．１。
【０４３９】
工程３：５−ブロモ−Ｎ１−（２−エトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化２３３】
2018522925.tif 000236
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−ニトロアニリン（１．７５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１３．９９ｇ、７２．９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１０分間、加熱した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１ｇ、６４％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋２＝２６１．２６。
【０４４０】
工程４：６−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化２３４】
2018522925.tif 000237
５−ブロモ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．１４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１２時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、真空で濃縮すると、表題化合物（０．２１ｇ、５１％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．１５。
【０４４１】
工程５：化合物６０の調製
【化２３５】
2018522925.tif 000238
６−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間、窒素をパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて、蒸発乾固させると、化合物６０（０．０９ｇ、３９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ３９６．４３。
【０４４２】
実施例５６：５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６１）
【化２３６】
2018522925.tif 000239
【０４４３】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−（（２−エトキシエチル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２３７】
2018522925.tif 000240
４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌したＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５−ブロモ−Ｎ１−（２−エトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例５５、工程３、０．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下して加え、この反応混合物を０℃で３時間、撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により希釈し、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．３３ｇ、６５％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２、４０７．２４。
【０４４４】
工程２：６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【化２３８】
2018522925.tif 000241
Ｎ−（４−ブロモ−２−（（２−エトキシエチル）アミノ）フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．１３ｇ、４６％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋２  ３８９．１８。
【０４４５】
工程３：化合物６１の調製
【化２３９】
2018522925.tif 000242
６−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間、パージし、次いで、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１．５〜１．８％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、濃縮乾固させると、化合物６１（０．０８８ｇ、６１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．４０
【０４４６】
実施例５７：５−［２−（３−メトキシシクロブチル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６２及び６３）
【化２４０】
2018522925.tif 000243
【０４４７】
工程１：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化２４１】
2018522925.tif 000244
３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸（０．１２ｇ、０．９２８６ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．３９２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２０分間、撹拌した。５−（４−アミノ−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４０、工程２、０．３３ｇ、０．９２８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．８５７２ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液である反応混合物を、４時間、撹拌した。次に、得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により希釈し、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．４ｇ、９２％）が油状物として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．３６。
【０４４８】
工程２：化合物６２及び６３の調製
【化２４２】
2018522925.tif 000245
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキサミド（０．４ｇ、０．８５６１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて濃縮乾固させると、シス及びトランス異性体の混合物（０．４ｇ）が固体として得られた。改変剤として０．１％ギ酸を含有する水中の２５％ＭｅＣＮを使用する分取ＨＰＬＣにより、得られた混合物を精製すると、化合物６２（０．１５ｇ）及び化合物６３（０．０６２ｇ）が固体として、５５％の合計収率で得られた。
【０４４９】
化合物６２（シス）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝８．４及び１７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５１（ｍ  ２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．４６。
【０４５０】
化合物６３（トランス）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ１＝９．２及び１８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ  ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．３６。
【０４５１】
実施例５８：５−［１−（２−イソプロポキシエチル）−２−（３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６４及び６５）
【化２４３】
2018522925.tif 000246
【０４５２】
工程１：５−（３−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４４】
2018522925.tif 000247
５−ブロモ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−ニトロアニリン（実施例４４、工程１、０．６５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８０１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、窒素を室温で１５分間、パージし、次いで、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．６８２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間、窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で６時間、加熱した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、真空で濃縮すると、表題化合物（０．８ｇ、９０％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．２５。
【０４５３】
工程２：５−（４−アミノ−３−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２４５】
2018522925.tif 000248
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５−（３−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の室温で撹拌した懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（４．８４ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１５分間、加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）により塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の２〜４％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。生成物フラクションを一緒にして、真空で濃縮すると、表題化合物（０．７ｇ、９６％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．２７。
【０４５４】
工程３：Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキサミドの調製
【化２４６】
2018522925.tif 000249
３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸（０．２４８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．９０４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間、撹拌した。５−（４−アミノ−３−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で加え、この反応混合物を２時間、撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗生成物を精製した。生成物フラクションを一緒にして濃縮すると、表題化合物（０．６５ｇ、６８％）が半固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．４５。
【０４５５】
工程４：化合物６４及び６５の調製
【化２４７】
2018522925.tif 000250
Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキサミド（０．６５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を使用して塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。生成物フラクションを合わせて真空で濃縮すると、シス及びトランス異性体の混合物が得られた。この異性体混合物は、水中の１８％ＡＣＮ（改変剤として０．１％ギ酸を含有する）を使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、化合物６４（０．０８ｇ）及び化合物６５（０．０３ｇ）が固体として、１８％の合計収率で得られた。
【０４５６】
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．４４。
【０４５７】
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．３９。
【０４５８】
実施例５９：（Ｒ）−５−（１−（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６６）
【化２４８】
2018522925.tif 000251
【０４５９】
工程１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化２４９】
2018522925.tif 000252
（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（実施例４２、工程１、０．５５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で１０分間、撹拌した。鉱物油中６０％のＮａＨ（０．３０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同一温度で１５分間、撹拌した。２−ヨードプロパン（０．５０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応混合物を７０℃で２４時間、加熱した。次に、得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして蒸発乾固させると、表題化合物（０．１４ｇ、１９％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１７．１、３１９．１２。
【０４６０】
工程２：（Ｒ）−５−（３−（（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５０】
2018522925.tif 000253
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、窒素を２０分間、パージし、次いで、水（０．３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間、窒素をパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．１６ｇ、９１％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３１。
【０４６１】
工程３：（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５１】
2018522925.tif 000254
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（０．６８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．１４ｇ、９０％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．３３。
【０４６２】
工程４：化合物６６の調製
【化２５２】
2018522925.tif 000255
（Ｒ）−５−（４−アミノ−３−（（１−イソプロポキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の室温の撹拌した酢酸（４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．０６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同一温度で４８時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の１〜３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて蒸発乾固させると、化合物６６（０．０７５ｇ、４１％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４，（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．３９。
【０４６３】
実施例６０：（Ｓ）−５−（１−（２−イソプロポキシプロピル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６７）
【化２５３】
2018522925.tif 000256
【０４６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−イソプロポキシプロピル）カルバメートの調製
【化２５４】
2018522925.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．９３ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５６ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液を撹拌し、１００℃で２４時間、加熱した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．２６ｇ、２１％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１９．１２。
【０４６５】
工程２：（Ｓ）−２−イソプロポキシプロパン−１−アミンの調製
【化２５５】
2018522925.tif 000258
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−イソプロポキシプロピル）カルバメート（０．１２ｇ）の溶液を０℃で２時間、撹拌した。次に、過剰の溶媒を蒸発させると、表題化合物（０．１３ｇ、９２％）が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
【０４６６】
工程３：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−イソプロポキシプロピル）−２−ニトロアニリンの調製
【化２５６】
2018522925.tif 000259
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−イソプロポキシプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で８時間、加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．２４ｇ、７７％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋２  ３１９．１２。
【０４６７】
工程４：（Ｓ）−５−（３−（（２−イソプロポキシプロピル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５７】
2018522925.tif 000260
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−イソプロポキシプロピル）−２−ニトロアニリン（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、窒素を２０分間、パージし、次いで、水（０．４ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．７３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間、窒素をパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを一緒にして、蒸発乾固させると、表題化合物（０．１６ｇ、４８％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３１。
【０４６８】
工程５：（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（２−イソプロポキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２５８】
2018522925.tif 000261
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（（２−イソプロポキシプロピル）アミノ）−４−ニトロフェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の室温の撹拌懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（０．６８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間、加熱した。次に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．１４ｇ、４１％）が固体として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．２８。
【０４６９】
工程６：化合物６７の調製
【化２５９】
2018522925.tif 000262
（Ｓ）−５−（４−アミノ−３−（（２−イソプロポキシプロピル）アミノ）フェニル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の酢酸（４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．０６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４８時間、撹拌した。次に、得られた混合物を溶媒を蒸発させて、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１〜３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて、真空で蒸発乾固させると、化合物６７（０．０３５ｇ、３９％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２及び２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．８９〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６１、（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７０】
実施例６１：生物学的活性
ａ）  インビトロでのブロモドメイン阻害アッセイ
ブロモドメイン阻害剤の活性を測定するために、Ｈｉｓ−エピトープをタグ付けしたＢＲＤ４  ＢＤ１４９−１７０をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入する。ＢＲＤ４結合及び阻害は、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ビオチン化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６；ＡｎａＳｐｅｃ＃６４９８９−０２５）の、標的との関わりをモニタリングすることにより評価する。具体的には、３８４ウェルのＯｐｔｉＰｌａｔｅにおいて、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（２００ｎＭ、最終）を、ＤＭＳＯ（最終は１．０％ＤＭＳＯ）又はＤＭＳＯ中の化合物の希釈シリーズのどちらかと一緒に予備インキュベートする。試薬はすべて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有するアッセイ用緩衝液中で希釈する。室温で３０分間、インキュベートした後、Ｈ４ペプチド（２００ｎＭの最終）を加え、この反応物を室温でさらに３０分間、インキュベートする。次に、アルファストレプトアビジンドナービーズ及びＡｌｐｈａＬＩＳＡニッケルキレート受容体ビーズを加え、それぞれ１０μｇ／ｍＬとなる最終濃度にする。１時間後、平衡プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で読み取り、ＩＣ５０は、４パラメータ非線形曲線のあてはめ（結果は、表１に示されている）を使用して算出する。
【０４７１】
ｂ）  ヒト白血病であるＭＶ−４−１１細胞におけるヒトＣ−Ｍｙｃの転写：
ヒトＣ−Ｍｙｃ遺伝子の転写に及ぼす化合物の作用を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０アッセイキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用する、ヒトＢ−骨髄単球性白血病細胞株ＭＶ−４−１１（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、米国）でモニタリングする。
【０４７２】
通常、滅菌９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９８、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｎａｄａ（Ｏｔｔａｗａ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）製）において、１０％ウシ胎児血清、グルタミン（２ｍＭ）、及びペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（すべてＷｉｓｅｎｔ  Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｂｒｕｎｏ、Ｑｕｅｂｅｃ、カナダ）製）を補給したイフコス培地で８，０００個のＭＶ−４−１１細胞をプレート培養する。化合物は、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解する。１：３希釈品シリーズをＤＭＳＯ中で最初に作製し、血清含有細胞培養培地でさらに１：１００希釈品を作製する。ＤＭＳＯの最終濃度は、細胞培養培地中０．１％である。細胞を４時間、様々な濃度の試験化合物で処理した後、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ２．０サンプルプロセッシングキット（＃ＱＳ０１００）を使用して細胞を溶解する。Ｃ−Ｍｙｃ  ｍＲＮＡは、製造業者の推奨に従い、ヒトＣ−Ｍｙｃ（＃ＳＡ−５０１８２）に対する遺伝子特異的プローブを含む、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０アッセイキット（＃ＱＳ０００９）を使用して検出する。蛍光シグナルは、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国））で読み取る。Ｃ−Ｍｙｃ転写の阻害率は、ＥＸＣＥＬ（バージョン２０１０）（表１に示されている結果）を使用して解析する。
【０４７３】
【表２】
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【表３】
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【０４７４】
本発明が例示されており、１つ又は複数の実施に関して記載されているが、当業者は、本明細書を一読して理解すると、等価な改変及び修正を思いつくであろう。さらに、本発明の特定の特徴は、いくつかの実施の１つに関するものしか開示されていないことがあるが、このような特徴は、任意の所与の又は特定の用途に対して望ましいものとなり得る、及び有利となり得る他の実施の１つ又は複数の他の特徴と組み合わせることができる。
【０４７５】
したがって、本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示目的に過ぎないこと、並びにそれらを踏まえて様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内、及び添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。本明細書で言及された刊行物、文献、特許、特許出願又は刊行物はいずれも、すべての目的のためにそれらの全体がそれぞれ参照により組み込まれているものとして解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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