(57)【要約】本発明は、深刻な自殺行為の遺伝標識と、関連する組成、コンピューター・システム、および方法とを提供する。
2018521629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重大自殺関連行動（ＳＳＢ）の危険のある状態にある素質者を識別するための、コンピューターで実施される方法であって、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について前記素質者の遺伝子型を、決定するステップまたは受け取るステップを含み、前記複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のものから、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのパネルにおける各ＳＮＰからなる、方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、少なくとも１つのプロセッサーにより、前記複数のＳＮＰの各遺伝子型に遺伝的リスク・スコアを割り当てるステップを更に含む方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、少なくとも１つのプロセッサーにより、前記複数のＳＮＰの前記遺伝的リスク・スコアの合計に基づいて、前記素質者についての合計遺伝的リスク・スコアを生成するステップを更に含む方法。
【請求項４】
請求項３の方法であって、少なくとも１つのプロセッサーにより、少なくとも前記素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、前記素質者についてのＳＳＢリスク評価を生成するステップ更に含む方法。
【請求項５】
請求項４の方法であって、前記１以上のデータ属性は、前記素質者の診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、および民族性からなるグループから選択された１以上の特徴を更に含む、方法。
【請求項６】
請求項４または５の方法であって、前記素質者のＳＳＢリスク評価のインディケーションを出力するステップを更に含む方法。
【請求項７】
請求項６の方法であって、前記インディケーションは、音響的な、視覚的な、または文字のインディケーション、またはそれらのインディケーションの組み合わせである、方法。
【請求項８】
請求項６または７の方法であって、前記ＳＳＢリスク評価は、低、中、または高から選択される、方法。
【請求項９】
請求項５−８の何れか方法であって、前記出力するステップは、グラフィカル・ユーザー・インターフェース（ＧＵＩ）に対してのものである、方法。
【請求項１０】
請求項５−９の何れかの方法であって、前記素質者の遺伝子型は、前記遺伝子型を決定するために用いられる機器から直接的に受け取られるか、または、前記素質者の遺伝子型は、ユーザーにより入力される、方法。
【請求項１１】
請求項５−１０の何れかの方法であって、前記決定するステップは生体外で行われる、方法。
【請求項１２】
請求項５−１１の何れかの方法であって、前記決定するステップの前に、前記素質者から生物学的サンプルを得るステップを更に含む方法。
【請求項１３】
請求項１２の方法であって、前記生物学的サンプルは血液または唾液である、方法。
【請求項１４】
素質者が、一般集団と比較して、重大自殺関連行動（ＳＳＢ）のリスクの増加している状態にあるかを評価するための生体外診断方法であって、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について前記素質者の遺伝子型を、生体外で決定するステップ又は受け取るステップを含み、前記複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のものから、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのパネルにおける各ＳＮＰからなる、生体外診断方法。
【請求項１５】
請求項１４の生体外診断方法であって、前記複数のＳＮＰの各遺伝子型に遺伝的リスク・スコアを割り当てるステップと、前記複数のＳＮＰの前記遺伝的リスク・スコアの合計に基づいて、前記素質者についての合計遺伝的リスク・スコアを生成するステップと、少なくとも前記素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、前記素質者についてのＳＳＢリスク評価を生成するステップとを更に含む生体外診断方法。
【請求項１６】
請求項１５の生体外診断方法であって、前記１以上のデータ属性は、前記素質者の診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、および民族性からなるグループから選択された１以上の特徴を更に含む、生体外診断方法。
【請求項１７】
請求項１６の生体外診断方法であって、前記素質者のＳＳＢリスク評価のインディケーションを出力するステップを更に含む生体外診断方法。
【請求項１８】
請求項１７の生体外診断方法であって、前記インディケーションは、音響的な、視覚的な、または文字のインディケーション、またはそれらのインディケーションの組み合わせである、生体外診断方法。
【請求項１９】
請求項１７または１８の生体外診断方法であって、前記ＳＳＢリスク評価は、低、中、または高から選択される、生体外診断方法。
【請求項２０】
請求項１４−１９の何れかの生体外診断方法であって、前記決定するステップ、前記受け取るステップ、前記割り当てるステップ、前記生成するステップ、および前記出力するステップのうちの１以上のステップがコンピューターにより行われる、生体外診断方法。
【請求項２１】
複数の一塩基多型（ＳＮＰ）を増幅するために適切なプライマーの形態、または識別するために適切なプローブの形態のヌクレオチドのセットを含む部品のキットであって、前記複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のもの、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのパネルにおける各ＳＮＰからなる、キット。
【請求項２２】
実行可能な命令を含む非一時的なコンピューター可読媒体であって、前記実行可能な命令は、少なくとも１つのプログラマブルのプロセッサで実行されたときに、前記少なくとも１つのプログラマブルのプロセッサに、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について素質者の遺伝子型を受け取るステップであって、前記複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のもの、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのパネルにおける各ＳＮＰからなる、受け取るステップと、前記複数のＳＮＰの各遺伝子型へ遺伝的リスク・スコアを割り当てるステップと、前記複数のＳＮＰの前記遺伝的リスク・スコアの合計に基づいて、前記素質者の合計遺伝的リスク・スコアを生成するステップと、少なくとも前記素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、前記素質者のＳＳＢリスク評価を生成するステップと、前記素質者のＳＳＢのリスク評価のインディケーションを出力するステップとを含む動作を行わせる、コンピューター可読媒体。
【請求項２３】
重大自殺関連行動（ＳＳＢ）のリスクがある素質者を識別するシステムであって、遺伝的リスク・スコア生成器と、リスク評価生成器と、請求項１−１０の何れかに記載の前記方法を行うように構成された少なくとも１つのデータ・プロセッサーとを含む、システム。
【請求項２４】
請求項２３のシステムであって、遺伝子型決定機器から素質者の遺伝データを受け取るように構成されるシステム。
【請求項２５】
請求項２３または２４のシステムであって、前記素質者の遺伝データに加えて、１以上のデータ属性を電子健康管理歴から受け取るように構成されるシステム。
【請求項２６】
請求項１−２０の何れかに記載の方法であって、複数である前記２以上のＳＮＰはＧまたはＨを含む、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記複数はＧおよびＨを含むか、ＧおよびＨからなる、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記複数はＩまたはＫを更に含む、方法。
【請求項２９】
請求項１−２０の何れかに記載の方法であって、ＳＮＰの前記少なくとも１つのパネルは、パネル２、９、１５、１７、１９、および２０から選択される、方法。
【請求項３０】
請求項１−２０の何れかに記載の方法であって、ＳＮＰの前記少なくとも１つのパネルは、パネル９、１５、１７、および１９から選択される、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、合計遺伝的リスク・スコアが２以上であることは、前記素質者がＳＳＢについて高リスクな状態にあることを示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[01]  本発明は、自殺リスクの遺伝マーカーと、関連するコンピューター・システム、組成、および方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
[02]  自殺は、一年間に世界で百万の命を奪い、それぞれの自殺完遂について２０回の自殺完遂がなされ、これが公衆衛生上の重大な問題となっている。９０％を越える自殺の犠牲者に対しては、少なくとも１つの精神科診断がなされており、それは双極性障害（ＢＤ）を含み、４０年まで追跡したＢＤの８％が自殺を行った。自殺の試みは家族内で多く行われる傾向があり、二卵性双生児の間よりも一卵性双生児の間でのほうが多くの一致があり、一致する表現型は自殺完遂と自殺未遂との双方を含む、ということが観察により証明されているように、自殺は顕著な遺伝成分を有する。双子の自殺の報告では、自殺関連行動のヘリタビリティは最大５５％と概算されている（Voracek & Loibk、２００７年）。
【０００３】
[03]  ２００４年のＺｕｂｅｎｋｏおよび協力者による連鎖解析から始まり、自殺に対しての多くの連鎖解析が行われてきた。染色体２の短腕についての彼等の発見は、後に、１６２のＢＤの系統群で複製され（Willourその他、２００７年）、より最近、２ｐ１２の局部的連鎖解析のメタ分析で確認された（Butlerその他、２０１０年）。
【０００４】
[04]  最近の技術的進歩は、ゲノムにわたっての何十万の一塩基多型の高スループットの遺伝子型判定を可能にしている。ゲノム全体にわたる重要な（５×１０−８より小さい有意水準を有するものと定める）発見は現在まで報告されていないが、多くの示唆的な発見がなされている（Perroudその他、２０１１： Schosscrその他、２０１１年）。例えば、最近、以前に自殺完遂があった１２０１人を含む２６９８人のＢＤ患者のサンプルについてのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）が報告された。レプリケーション（replication）ＢＤサンプル（ＳＴＥＰ−ＢＤ、ＷＴＣＣＣ、ＵＣＬ）でのディスカバリー（discovery）サンプル（ＧＡＩＮ、ＴＧＥＮ、ドイツ人）からのｐ＜１×１０−３のマーカーのメタ分析の後、最も大きく関連するマーカーは、染色体領域２ｐ２５での遺伝子間領域におけるｒｓ３００７７４であり、これはＳＨ３ＹＬ１、ＡＣＰ１、およびＦＡＭ１５０Ｂの遺伝子を含む。この関連の発見は、死後前頭前皮質遺伝子解析（post-mortem prefrontal cortical gene expression analysis）によりサポートされており、自殺の犠牲者ではない者よりも自殺完遂者のほうがＡＣＰＩ発現がかなり高いことが発見されている。ＢＤサンプル（ＳＴＥＰ−ＢＤ、ＷＴＣＣＣ、ＵＣＬ）についての自殺未遂のＧＷＡＳの別の報告からの最も強い関連の信号は、遺伝子間の染色体１０のマーカーｒｓ１４６６８４６からのものであったが、この発見は、レプリケーション・サンプルでは複製されなかった（ＧＡＩＮ、ＴＧＥＮ、ドイツ人）（Perlisその他、２０１０年）。
【０００５】
[05]  強い関連の信号とロバストな複製との双方を欠くことになる理由の一部は、結果変数として自殺未遂を二分することが原因で、サンプルが分析するには力不足であることであり得る。自殺傾向スコアについてのＧＷＡＳは、スケジュール・フォー・クリニカル・アセスメント・イン・ニューロサイキアトリー（Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry）（ＳＣＡＮ）のインタビューから導き出されるものであり、ＲＡＤＩＡＮＴ解析からの主な鬱病サンプルを用いて行われた（Schosserその他、２０１１年）。自殺傾向スコアは、自殺の念慮から試みまでの自殺重大度を捕捉する。このように、自殺に関する更なる遺伝的危険因子を特定する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
[06]  本発明は、ＢＤ患者の大きいサンプルと関連するゲノムワイド関連解析における、およびＢＤ患者における自殺行為のＧＷＡＳにおける、危険性の高い重大な自殺行為と関連する新たな遺伝マーカーの発見に基づく。重大自殺関連行動のリスクに寄与するものであり、従って、後に詳細に説明するように、危険な状態にある個人を特定するための方法および組成において有用なものである、多数のマーカーとマーカーのパネルとを発明者は特定した。
【０００７】
[07]  本発明は、重大自殺関連行動（ＳＳＢ）の危険のある状態にある素質者を識別するための、コンピューターで実施される方法を含む方法と、方法を実施するように適用され設計されるコンピューター・システムとを提供する。１つの実施形態では、方法は、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について素質者の遺伝子型を決定または受け取ることを含み、上記の複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上、３以上、または４以上のものからなるか、または、上記の複数は、表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのものにおける各ＳＮＰからなる。１つの実施形態では、複数のＳＮＰは、マーカーＦおよびＨ（表８において特定されているもの）を含むか、またはそれらから成る。１つの実施形態では、本発明の方法は、表１に載せられているＳＮＰから選択された少なくとも３つのＳＮＰについての素質者の遺伝子型を決定または受け取ることを含む。１つの実施形態では、上記の少なくとも３つのＳＮＰは、マーカーＦおよびＨと、ＩとＫ（表８において特定されているもの）との何れかまたは双方とを含む。
【０００８】
[08]  実施形態では、複数である２以上のＳＮＰはＧまたはＨを含む。実施形態では、複数である２以上のＳＮＰは、ＧおよびＨからなる。実施形態では、複数のものは更にＩまたはＫを含む。
【０００９】
[09]  １つの実施形態では、方法は、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含み、上記の複数は、表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのものにおける各ＳＮＰからなる。１つの実施形態では、パネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも５％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル１−１７および１９−２２から選択される。１つの実施形態では、パネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも６％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル１、３−５、７−１７、および１９−２２から選択される。１つの実施形態では、パネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも７％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル１、３−５、９−１１、１３、１４、１６、１７、および１９−２２から選択される。１つの実施形態では、パネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも８％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル３−５、９−１１、１３、１４、２０、および２２から選択される。１つの実施形態では、パネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも９％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル４、９、１３、２０、および２２から選択される。
【００１０】
[10]  実施形態では、パネルは、表２のパネル２、９、１５、１７、１９、および２２から、選択される。
【００１１】
[11]  実施形態は更に、複数のＳＮＰの各遺伝子型へ遺伝的リスク・スコアを割り当てることと、複数のＳＮＰの遺伝的リスク・スコアの合計に基づいて、素質者の合計遺伝的リスク・スコアを生成することとを含む。素質者の合計遺伝的リスク・スコアは、単独で又は１以上の追加の特徴と組み合わせて（これはデータ属性とも呼ばれる）、素質者をＳＳＢのリスクに応じて、例えば、「低」、「中」、または「高」のリスクのグループに分類するために、用いられる。即ち、方法は更に、少なくとも素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、素質者のＳＳＢリスク評価を生成することを含む。１以上のデータ属性（合計遺伝的リスク・スコア以外）は、素質者の診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、民族性、ストレスのかかるライフ・イベント、幼年期のトラウマ、アルコール摂取、規制薬物の使用、向精神薬の使用のうちの１以上のものを含み得る。１つの実施形態では、ＳＳＢリスク評価は、低と中と高とから選択される。１つの実施形態では、１．５より大きい遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して中リスクまたは高リスクとして分類される。１つの実施形態では、１．５と２．５との間の遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して高リスクとして分類される。１つの実施形態では、少なくとも１．５、少なくとも２．０、少なくとも２．５、または少なくとも３．０の遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して高リスクとして分類される。１つの実施形態では、２．０以上の遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して高リスクとして分類される。１つの実施形態では、１．５と４．０との間、２．０と４．０との間、２．５と４．０との間、または３．０と４．０との間の遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して高リスクとして分類される。１つの実施形態では、１．５以下の遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して低リスクとして分類される。１つの実施形態では、０．５と１．５または２．０との間の遺伝的リスク・スコアは、ＳＳＢに関して中リスクとして分類される。
【００１２】
[12]  方法は更に、素質者のＳＳＢのリスク評価のインディケーションを出力することを、含むことができる。インディケーションは、音響的な、視覚的な、または文字のインディケーション、またはそれらの組み合わせとすることができる１つの実施形態では、出力は、グラフィカル・ユーザー・インターフェース（ＧＵＩ）に対してのものである。１つの実施形態では、方法は更に、素質者のＳＳＢリスク評価に基づいた推奨される行動方針を出力することを含み、行動方針は、患者のリスクに合わせた治療および／または介入の提案を含む。例えば、ＳＳＢについて中程度のリスクがあると識別された患者に対して、介入は、より頻繁な訪問および監視、薬物調節、他の治療（精神療法、認知行動療法、および脳刺激を含むが、これらには限定されない）を用いての増強を含む。ＳＳＢのリスクが高いと識別された個人に対しては、中程度のリスクの個人に対して考えられた介入に加えて、より高度な観察を含み得る入院が考えられる。また、治療を行う医師は、リスクの高い個人に対して警戒を強めるように、家族に忠告し、他の介助者（例えば、地域看護士、社会福祉士、および精神衛生従事者）に警告する。
【００１３】
[13]  １つの実施形態では、素質者の遺伝子型は、遺伝子型を決定する機器から直接に受け取られるか、または、素質者の遺伝子型は、ユーザーにより入力される。１つの実施形態では、決定するステップは、生体外で行われる。１つの実施形態では、方法は更に、決定するステップの前に、素質者から生物学的サンプルを得ることを含む。生物学的サンプルは、素質者のＤＮＡを抽出するための任意の適切な生物学的サンプルであり得る。１つの実施形態では、生物学的サンプルは血液または唾液である。
【００１４】
[14]  １つの実施形態では、方法は更に、１以上の患者固体別データ属性に関する入力を受け取ることを含み、患者固体別属性は、診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、民族性、ストレスのかかるライフ・イベント、幼年期のトラウマ、アルコール摂取、規制薬物の使用、および向精神薬の使用のうちの、１以上のものを含む又は１以上の選択されたものである。１つの実施形態では、１以上の患者固体別データ属性は、電子健康管理歴などのような電子レコードからデータを抽出するために用いられる機器から直接に受け取られる。１つの実施形態では、１以上の患者固体別データ属性は、ユーザーによる入力である。
【００１５】
[15]  本発明はまた、素質者の重大自殺関連行動（ＳＳＢ）のリスクが、一般集団と比較して増加した状態にあるかを評価するための生体外診断方法を提供し、方法は、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について素質者の遺伝子型を、生体外で決定すること又は受け取ることを含み、上記の複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のもの、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのものにおける各ＳＮＰからなる。方法は更に、複数のＳＮＰの各遺伝子型へ遺伝的リスク・スコアを割り当てることと、複数のＳＮＰの遺伝的リスク・スコアの合計に基づいて、素質者の合計遺伝的リスク・スコアを生成することと、少なくとも素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、素質者のＳＳＢリスク評価を生成することとを、含むことができる。使用され得る更なるデータ属性は、上記のようなものである。
【００１６】
[16]  方法はまた、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）を増幅するために適切なプライマーの形態、または識別するために適切なプローブの形態のヌクレオチドのセットを含む部品のキットを提供し、上記の複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のもの、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのものにおける各ＳＮＰからなる。
【００１７】
[17]  本発明はまた、実行可能な命令を含む非一時的なコンピューター可読媒体を提供し、実行可能な命令は、少なくとも１つのプログラマブルのプロセッサで実行されたときに、その少なくとも１つのプログラマブルのプロセッサに、方法、即ち、上記の方法の１以上のステップを含む動作、例えば、複数の一塩基多型（ＳＮＰ）について素質者の遺伝子型を受け取るステップであって、上記の複数は、表１において特定されているＳＮＰの２以上のもの、または表２において特定されているＳＮＰのパネルの少なくとも１つのものにおける各ＳＮＰからなる、受け取るステップと、複数のＳＮＰの各遺伝子型へ遺伝的リスク・スコアを割り当てるステップと、複数のＳＮＰの遺伝的リスク・スコアの合計に基づいて、素質者の合計遺伝的リスク・スコアを生成するステップと、少なくとも素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、素質者のＳＳＢリスク評価を生成するステップと、素質者のＳＳＢのリスク評価のインディケーションを出力するステップとを行わせる。
【００１８】
[18]  本発明はまた、重大自殺関連行動（ＳＳＢ）のリスクがある素質者を識別するシステムを提供し、システムは、遺伝的リスク・スコア生成器と、リスク評価生成器と、前記の方法または前記方法の１以上のステップを行うように構成された少なくとも１つのデータ・プロセッサーとを含む。１つの実施形態では、システムは、遺伝子型決定機器から素質者の遺伝データを受け取るように構成される。１つの実施形態では、システムは、素質者の遺伝データに加えて、１以上のデータ属性を電子健康管理歴から受け取るように構成される。１つの実施形態では、システムは更に、自然言語処理コンポーネントを含む。１つの実施形態では、システムは更に、１以上の患者固体別データ属性に関する入力を受け取るためのグラフィカル・ユーザー・インターフェースを含み、患者固体別属性は、診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、民族性、ストレスのかかるライフ・イベント、幼年期のトラウマ、アルコール摂取、規制薬物の使用、および向精神薬の使用のうちの、１以上のものを含む又は１以上の選択されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】[19]  図１は、マーカーＡＣ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２】[20]  図２は、マーカーＢＣ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図３】[21]  図３は、マーカーＣＤ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図４】[22]  図４は、マーカーＡＣＤ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図５】[23]  図５は、マーカーＢＣＤ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図６】[24]  図６は、マーカーＡＢＣＤＥ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図７】[25]  図７は、マーカーＦＨ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図８】[26]  図８は、マーカーＧＨ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図９】[27]  図９は、マーカーＦＧＨ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１０】[28]  図１０は、マーカーＦＨＩ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１１】[29]  図１１は、マーカーＦＨＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１２】[30]  図１２は、マーカーＧＨＪ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１３】[31]  図１３は、マーカーＧＨＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１４】[32]  図１４は、マーカーＨＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１５】[33]  図１５は、マーカーＦＧＨＩ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１６】[34]  図１６は、マーカーＦＧＨＪ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１７】[35]  図１７は、マーカーＦＧＨＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての、生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１８】[36]  図１８は、マーカーＦＧＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図１９】[37]  図１９は、マーカーＦＨＩＪ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２０】[38]  図２０は、マーカーＦＨＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２１】[39]  図２１は、マーカーＧＨＩＪ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２２】[40]  図２２は、マーカーＧＨＩＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２３】[41]  図２３は、マーカーＧＨＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２４】[42]  図２４は、マーカーＧＩＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２５】[43]  図２５は、マーカーＨＩＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２６】[44]  図２６は、マーカーＦＧＨＩＪ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２７】[45]  図２７は、マーカーＦＧＩＪＫ（表８において特定）に関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２８】[46]  図２８は、マーカーＦＨＩＪＫに関しての加法的な遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）にわたっての生の自殺重大度スコア（ｙ軸）示す箱ひげ図である。
【図２９】[47]  図１９は、本発明の１以上の特徴を実装するためのコンピューター・システムの概略である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[48]  本発明の主題事項は、部分的には、素質者の重大自殺関連行動（ＳＳＢ）のリスクに関する情報を提供する特定の遺伝マーカーの発見と関連する。これに関して、ＳＳＢは、１以上の自殺未遂と能動的な自殺念慮とを含む。それらのマーカーは本発明者により発見されたものであり、双極性障害（ＢＤ）の患者における、およびＢＤ患者における自殺未遂のＧＷＡＳにおける、自殺関連行動の重大度の最初のＧＷＡＳであると信じられている。遺伝マーカーは、ＳＳＢのリスクに関して情報を提供するものであると発明者に判定された一塩基多型（ＳＮＰ）の形である。例えば、発明者は、特定のマーカーのパネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも５％の分散があり得ることを発見した。更に、マーカーの特定の組み合わせの影響が更に大きいことが発見され、ＳＳＢのリスクにおける分散が約６％から約１０％、または約８％から約１０％となる。
【００２１】
[49]  本発明の方法は、ここで説明したように、素質者の１以上のＳＮＰでの遺伝子型に部分的に基づいて、そしてオプションとして、１以上の追加の素質者固有の要因に基づいて、素質者のＳＳＢのリスクに関しての使える情報を含む出力を提供する。ここで説明される方法は、双極性障害と診断された素質者から得たデータを用いて開発されたが、方法は、大鬱病性障害を含めての鬱病と診断された人に対して、および何れの精神系疾患とも診断されていない素質者に対して、一般化可能である。方法は、例えば、一般集団よりもＳＳＢのリスクが高い個人を特定するために素質者をスクリーニングする際に、有用である。このような方法は、例えば、薬物治療や療法またはこれら双方の形で適切な治療を提供して個人のリスクを低減させることを目的とする早期の介入のために、危険状態にある個人を特定する際に、有用である。本発明はまた、例えば、臨床試験、特に、てんかんを治療するための、精神医学的な兆候に対して開発中の薬、および中枢神経系（ＣＮＳ）の活動についての他の神経性の薬と関連する臨床試験へ参加させる素質者をスクリーニングする際の、有用なツールである。本発明はまた、例えば、軍役、警察職務、民間定期航空路の水先案内、消防などを含めての、ＳＳＢを強め得る高ストレスの活動と結びつくであろう素質者をスクリーニングする際の、有用なツールであり得る。
【００２２】
[50]  １つの実施形態では、素質者は精神病患者である。ここで用いられる用語「精神病患者」は、精神病または精神障害の１以上の症状を軽減するために１以上の薬物治療および／または療法での治療または処置の必要があることを示す診断がなされた人間である。１つの実施形態では、１以上の薬物治療は、抗精神病または抗鬱の薬物治療である。
【００２３】
[51]  本発明の方法により提供されるリスクの出力は、ここでは、「重大自殺関連行動リスク評価」または「ＳＳＢリスク評価」と呼ばれる。このリスク評価は、ここで特定されるＳＮＰの１以上のものでの、またはここで規定されるＳＮＰの１以上のパネルでの、素質者の遺伝子型についての情報を組み入れる。更に、リスク評価は、オプションとして、例えば、素質者の診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、民族性、幼年期のトラウマ、ストレスのかかるライフ・イベント、アルコール摂取、規制薬物の使用、および向精神薬の使用を含む追加のデータ属性（互換的に、特徴または要因とも呼ばれる）の１以上のものを、組み入れることができる。
【００２４】
[52]  １つの実施形態において、本発明は、素質者のＳＳＢのリスクを定する方法を提供し、方法は、表１に載っているＳＮＰの１以上のもの、または表２に載っているＳＮＰのパネルの１以上のものに関して、素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含む。１つの実施形態では、方法は、表１のＳＮＰ（Ｆ−Ｋ）の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全てに関して、または表２に載っているＳＮＰのパネル（１−２２）の少なくとも１つに関して、素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含む。
【００２５】
[53]  １つの実施形態では、本発明の方法は更に、本発明の方法により決定された素質者のリスク評価に基づいた介入の提案を示す出力を含む。例えば、ＳＳＢのリスクが低いと識別された個人に対しては、規則的な監視を行う通常の介入が提案されるであろう。ＳＳＢのリスクが中程度と識別された個人に対しては、介入は、より頻繁な訪問および監視と、薬物調節と、精神療法、認知行動療法、および脳刺激を含むがこれらには限定されない他の治療を用いる増強とを含み得る。ＳＳＢのリスクが高いと識別された個人に対しては、中程度のリスクの個人に対して考えられた介入に加えて、それら個人の更に高度な観察を含み得る入院が考えられる。治療を行う医師は、警戒を強めるように、家族に忠告し、他の介助者（例えば、地域看護士、社会福祉士、および精神衛生従事者）に警告することができる。
【００２６】
[54]  自殺の念慮および行動を評価するための現在の方法は、主に、自殺の念慮および行動の発生について患者に対して能動的に質問を行うことに依存しているか、または、そのような発生について患者が自発的に報告することに依存しており、その後に、イベントを適切なカテゴリへと遡及的に分類する。一般に受け入れ可能なカテゴリおよび定義は、例えば、「Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)」においてＰｏｓｎｅｒその他により概説されているもの、および「Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN)」のSection 6 (例えば、Section 6.011)に概説されているものを含み、精神病の診断および測定を目的としてツールのセットが世界保健機関により作られた（JK Wingその他、「SCAN: Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry」、Arch Gen Psychiatry、１９９０年、47(6)、589-593を参照されたい）。典型的には、質問票の１つの目標は、自殺を考えた（自殺念慮）個人を識別し、それら個人の自殺念慮の重大度を、素質者の重大自殺関連行動のリスクのインジケーターとして評価することである。例えば、質問票により、素質者が、死ぬという消極的な望みを受け入れるのか、または他の具体的ではない積極的な自殺念慮（何れの方法も意図も計画も無し）を有するのかを判定するための探求を行うことができる。そのような消極的な望みや、具体的ではないが積極的な自殺念慮は、自殺関連行動の重大度のスライディング・スケールでは、低と評価されるであろう。計画された方法、それを行う様式、およびそれを行う意図のうちの１以上のものを含む積極的な自殺念慮は、自殺関連行動の重大度のスケールでは、高と評価されるであろう。更に、質問票により、自殺の意図のない自傷行為、切迫した自殺関連行動へ向けての準備行為、中止による自殺未遂、中断による自殺未遂、自殺未遂などのような、何れかの報告された自殺関連行動の重大度をカテゴリに分けるための探求を行うことができる。
【００２７】
[55]  本発明の環境では、素質者は、人間である素質者である。特定の実施形態では、人間である素質者は、大人の素質者、大人の男性の素質者、小児科の素質者、または高齢（老年性）の素質者から選択されるが、これらの用語は医療技術において理解されている。特定の実施形態では、素質者は、素質者の民族性に従って更に定義される。例えば、１つの実施形態では、素質者は、アフリカ人、北アフリカ人、南アフリカ人、ヨーロッパ人、西ヨーロッパ人、北ヨーロッパ人、アジア人、日本人、漢民族、および韓国人から選択された民族グループのメンバーであることを、自己識別するか、または遺伝的に判定される。１つの実施形態では、素質者はヨーロッパの民族性である。ここでは、民族性という用語と系統という用語は交換可能に用いられる。
【００２８】
[56]  １つの実施形態では、本発明の方法は、精神疾患と診断されている素質者へ向けたものである。１つの実施形態では、精神疾患は鬱病性障害である。１つの実施形態では、素質者は、大鬱病性障害（鬱病または反復性鬱病とも呼ばれる）と診断されている。１つの実施形態では、精神疾患は双極性障害である。１つの実施形態では、素質者は、緊張病、抑鬱気分、厳しい脅迫観念および／または衝動または精神運動性激越からなるグループから選択された１以上の症状を呈する。１つの実施形態では、素質者は、躁病の１以上の症状を呈し、その症状は、高揚した、開放的な、または過敏性の気分、誇張された目標指向の活動、膨らんだ自尊心または誇大的態度、および睡眠の必要性の低下を含むがこれらには限定されない。１つの実施形態では、素質者は、衝動制御障害、行為障害、または破壊的障害の１以上の症状を呈し、症状は、攻撃的衝動の制御の失敗、人／動物／財産への攻撃、および広く受け入れられている規則に対する重大な違反を含む。
【００２９】
[57]  別の実施形態では、本発明の方法は、何れの精神疾患とも診断されていない素質者へ向けたものである。
【００３０】
[58]  １つの実施形態では、ＳＳＢのリスク評価を出力することに加えて、本発明の方法は更に、推奨される行動または治療の指針を出力することを含む。推奨される行動または治療の指針は、患者に施す特定的な薬物治療と、患者に対する現在の監視を増やすこと又は減らすことを含む患者の監視と、認知行動療法を含むがこれには限定されないカウンセリングとのうちの１以上のものを含み得る。１つの実施形態では、薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および不可逆的モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＯＩ）から選択される。１つの実施形態では、薬は、ＳＳＲＩ、ＭＯＩ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ＣＯＸ−２阻害薬、およびリチウムから選択される。
【００３１】
遺伝マーカーおよび組み合わせ
[59]  １つの実施形態では、本発明の方法は、表１に載っているＳＮＰ（マーカーＦないしＫ）から選択された１以上のＳＮＰでの、または表２に載っているパネルから選択された少なくとも１つのＳＮＰのパネルでの素質者の遺伝子型を、決定すること又は受け取ることを含む。
【００３２】
[60]  １つの実施形態では、本発明の方法は、表１に載っているＳＮＰから選択された少なくとも２つのＳＮＰに関して（マーカーＦないしＫ）、素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含む。１つの実施形態では、少なくとも２つのＳＮＰは、マーカーＦおよびＨを含む（表８で特定）。１つの実施形態では、本発明の方法は、表１に載っているＳＮＰ（マーカーＦないしＫ）から選択された少なくとも３つのＳＮＰに関して、素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含む。１つの実施形態では、少なくとも３つのＳＮＰは、マーカーＦおよびＨと、ＩまたはＫの何れかまたは双方とを含む（表８で特定）。
【００３３】
[61]  １つの実施形態では、本発明の方法は、表２に載っているパネルから選択された１以上のＳＮＰのパネルに関して、素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含む。１つの実施形態では、１以上のパネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも５％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル１、３−１７、および１９−２２から選択される。１つの実施形態では、１以上のパネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも６％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル１、３−５、７−１１、１３−１７、および１９−２２から選択される。１つの実施形態では、１以上のパネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも７％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル１、３−５、９−１１、１３、１４、１６、および１９−２２から選択される。１つの実施形態では、１以上のパネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも８％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル３−５、９−１１、１３、１４、２０、および２２から選択される。１つの実施形態では、１以上のパネルは、ＳＳＢのリスクにおいて少なくとも９％の分散のあるパネルから選択され、例えば、パネルは表２のパネル９、１３、２０、および２２から選択される。
【００３４】
[62]  一般に、１．５より大きい遺伝子型リスク・スコアを持つ個人は、ＳＳＢに関して中リスクまたは高リスクがあると分類され、少なくとも１．５、少なくとも２．０、または少なくとも３．０のリスク・スコアを持つ個人は、ＳＳＢに関して高リスクがあると分類される。一般に、１．５以下の遺伝子型リスク・スコアを持つ個人は、一般に、ＳＳＢに関して低リスクであると分類される。マーカーの各パネルと関連する特定のリスクの分類は、表２に示されている。
【００３５】
[63]  前記の方法の何れかのものの１つの実施形態では、方法は更に、表３に載っているＳＮＰ（マーカーＡないしＥ）から選択された１以上の追加のＳＮＰでの素質者の遺伝子型を決定すること又は受け取ることを含む。
【００３６】
[64]  この開示を通して、ＳＮＰは、それらの「ｒｓ」番号により示され、また、基準配列と呼ばれる（ここで用いられるＳＮＰ参照配列およびそれらの配列識別子については表１および表３を参照）。参照配列は、一塩基多型を太字で示す。所与のＳＮＰの「ｒｓ」番号は、ＨａｐＭａｐ協会により提供された参照番号である。ｒｓ番号は、例えば、ＨａｐＭａｐデータベース、または「UCSC Genome Bio informatics」のウェブ・ページを含む類似のデータベースおよび「US National Center for Biotechnology Information」により維持されている類似のデータベースにおいてｒｓ番号を問い合わせすることにより、特定のＳＮＰに関する既知の情報の多くを得るためには、十分なものである。
【００３７】
[65]  １つの実施形態では、リスク評価は質的であり、例えば、高、中、低である。別の実施形態では、リスク評価は数値である。リスク評価は、方法に含まれる１以上のＳＮＰに関しての素質者の合計遺伝的リスク・スコアを組み入れる。合計遺伝的リスク・スコアは、例えば、後に定義するＳＮＰのパネルに含まれる各ＳＮＰの各遺伝子型に関しての個々のリスク・スコアの合計である。遺伝子型は、リスクのある対立遺伝子についてのホモ接合体（高リスクの遺伝子型）に対して「１」、ヘテロ接合体（中リスクの遺伝子型）に対して「０．５」、および保護的な対立遺伝子についてのホモ接合体（低リスクの遺伝子型）に対して「０」とコード化される。表１および表３は、遺伝子型と、ここで説明する各ＳＮＰの各遺伝子型についてのリスク・スコアとを載せている。表２は、遺伝子型と、ここで説明するＳＮＰのパネルに関してのリスク・スコアとを載せている。
【００３８】
[66]  １つの実施形態では、方法は、他の関連する情報をリスク評価に組み入れることができる。例えば、方法は、素質者の民族性、年令、および性別に関する情報を組み入れることができる。１つの実施形態では、リスク評価は、素質者の民族性に関する情報を組み入れることができる。方法はまた、幼年期のトラウマ、ストレスのかかるライフ・イベント、アルコール摂取、規制薬物の使用、および向精神薬の使用などのような患者の特定的な環境要因を含む他の要因と、素質者の診断、併用薬品、併存症、年齢、性別、および民族性とを、組み入れることができる。
【００３９】
[67]  後のセクションで説明するように、リスク評価は、素質者におけるＳＳＢのリスクを避ける又は減らすことにより治療成績を向上させるため、およびＳＳＢのリスクを減らすための適切な治療または介入を選択するため、および現在リスクのある個人を特定するためのスクリーニングを行うために、方法で使用される。リスク評価はまた、患者のＳＳＢのリスクを最小化する患者のための治療計画を立案する方法において有用である。
【００４０】
[68]  方法はまた、患者のリスクに従って患者を識別する患者固体別報告を生成および出力することと、そのリスクの評価を提供することと、患者のリスクに合わせた治療および／または介入の提案を含めることとを含む。
【００４１】
【表１】
2018521629.tif 000003
【００４２】
【表２】
2018521629.tif 000004
【００４３】
【表３】
2018521629.tif 000005
【００４４】
【表４】
2018521629.tif 000006
【００４５】
【表５】
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【００４６】
【表６】
2018521629.tif 000008
【００４７】
[69]  １つの実施形態では、本発明の方法は更に、（１）１以上の追加の遺伝マーカーに関して素質者をテストするステップと、（２）リスク評価の結果に関して素質者に対してアドバイスおよび／またはカウンセリングを行うステップと、（３）医師、医療サービス提供者、または他の第三者へリスク評価の結果を送信、通知、および／または搬送するステップと、（４）素質者のリスクを低減するために、リスク評価の結果に基づいて素質者の治療計画を変更するステップとからなるグループから選択された１以上の追加のステップを含む。これらは、薬物調節、認知行動療法、脳刺激、監視の強化、および入院に及ぶものである。
【００４８】
[70]  素質者の遺伝子型は、当該技術分野では知られた技術、例えば、ＰＣＲ解析、ＤＮＡ塩基配列決定、５’エキソヌクレアーゼ蛍光アッセイ（5'exonuclease fluorescence assay）、プローブ・ハイブリダイゼーションによる塩基配列決定、ドット・ブロッディング、オリゴヌクレオチド・アレイ（ＤＮＡチップ）・ハイブリダイゼーション解析、および非サンガー・ベースの高スループットのＤＮＡ塩基配列決定技術に関連する「次世代塩基配列決定」方法、またはこれらの組み合わせにより、決定される。次世代の塩基配列決定のシステムおよびサービスは、例えば、Life Technologies社およびIllumina社などの会社を通じて、商業的に入手可能である。ＳＮＰを検出するために使用できるリアルタイムＰＣＲ法は、例えば、Ｔａｑｍａｎまたはモレキュラー・ビーコン・ベースのアッセイ（molecular beacon-based assay）（米国特許第５２１００１５号、第５４８７９７２号、およびＰＣＴ  ＷＯ９５／１３３９９）を含み、ＳＮＰの存在または不在を監視するために有用である。遺伝子型判定の技術は、例えば、Applied Biosystems（フォスター・シティ、カリフォルニア）などの会社から、商業的に入手可能である。
【００４９】
[71]  素質者からの任意の適切な生物学的サンプルを、遺伝子型判定のためのＤＮＡのソースとして用いることができる。１つの実施形態では、生物学的サンプルは唾液のサンプルである。別の実施形態では、生物学的サンプルは血液サンプルである。
【００５０】
キット
[72]  本発明はまた、本発明の方法を実施するための診断用の製品およびキットである。１つの実施形態では、本発明により提供されるキットは、ポリメラーゼ連鎖反応において、表１で特定されているＳＮＰにより定義された一塩基多型（ＳＮＰ）を含む少なくとも１つのヌクレオチド配列を増幅するために適用されるプライマーのセットを含む。別の実施形態では、キットは、表２で特定されているパネルから選択されたＳＮＰのパネルを増幅するために適用される少なくとも２以上のセットのプライマーを含む。
【００５１】
[73]  １つの実施形態では、本発明により提供されるキットは、表１で特定されている少なくとも１つのＳＮＰの存在、または表２で特定されているＳＮＰの少なくとも１つのパネルの存在を識別するように適用される１以上の核酸プローブを含む。１つの実施形態では、プローブは、多型サイトの各側において少なくとも１つ、２つ、３つ、またはそれより多くのヌクレオチドを含む。
【００５２】
[74]  核酸プライマーおよびプローブは、ここで説明されるＳＮＰの増幅または検出において使用するために、任意の適切な長さとすることができ、最適な長さは、当業者に知られている技術を用いて容易に決定することができる。１つの実施形態では、プローブは、検出可能なマーカー、例えば、光または放射能を放出するか、そうでない場合には、例えば、基質または標的分子への結合を介して識別可能または選択可能なマーカーで、ラベル付けされる。核酸プローブにマーク付けする手段およびそのラベルを検出する手段は当該技術分野では知られている。
【００５３】
[75]  本発明のキットはまた、オプションとして、限定ではないが、ＰＣＲまたはプローブ・ハイブリダイゼーションを行うため、または当業者には知られているであろうそのようなプロセスでの任意のステップを行うための１以上のバッファー、１以上のＤＮＡ増幅酵素、またはそれらの任意の組み合わせを含む試薬および／または製品と、限定ではないが、エキソヌクレアーゼ・アッセイ、ヌクレオチド配列決定、またはそれらの任意の組み合わせで用いられるものを含めての、ここで説明される多型の遺伝子型判定を行うための１以上の試薬、成分、および製品と、ここで定義されるＳＮＰのヌクレオチド配列の配列を決定するＤＮＡ塩基配列決定反応を行うための１以上の試薬、成分、および製品と、表１、表２、および表３の何れかにおいて特定されているものを含む又は特定されているものからなる１または複数のヌクレオチド配列を含むジーン・チップ又はアレイとを含むことができる。
【００５４】
システム
[76]  図２９は、ここで説明する１以上の特徴を実施できるシステムの例を示す。ここでは、システム１００はプロセッサー１１０およびメモリ１２０を含む。幾つかの実施形態では、メモリ１２０は、実行可能な命令を含むことができ、命令は、プロセッサー１１０により実行されたとき、プロセッサー１１０に、ここで説明した１以上の動作を行わせる。システム１００はまた、ユーザー・インターフェース１６０を含み、ユーザー・インターフェース１６０は、例えば、１以上の入力デバイス１７０および１以上のディスプレイ１７５を通じて、システムがユーザーと対話することを可能にする。
【００５５】
[77]  システム１００はまた、ここで説明する１以上の特徴を実施する１以上のモジュールおよび／またはエンジンを含むことができる。例えば、システム１００は、例えば、素質者についての合計遺伝的リスク・スコアを生成することができる遺伝的リスク・スコア生成器１３０を含むことができる。システム１００はまた、例えば、素質者の合計遺伝的リスク・スコアを含む１以上のデータ属性を用いて、素質者についてのリスク評価を生成することができるリスク評価生成器１４０を含むことができる。更に、システム１００は、例えば、素質者のリスク評価に基づいて、素質者に対しての適切な治療または介入を選択することができる治療選択エンジン１５０を含むことができる。
【００５６】
[78]  幾つかの実施形態では、システム１００は、遺伝子型決定機器１８０から患者データを受け取るように構成することができる。幾つかの実施形態では、１以上の患者データは、データ接続を介してシステムと接続されるデータ・ストレージまたはデータベース１９０に格納することができる。
【００５７】
[79]  ここで説明される主題事項の１以上の構成または特徴は、デジタル電子回路、集積回路、特別に設計された特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールド・プログラマブル・ケート・アレイ（ＦＰＧＡ）コンピューター・ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、および／またはそれらの組み合わせで、実現することができる。それら様々な構成または特徴は、特別または汎用のものであり得る少なくとも１つのプログラマブル・プロセッサーを含むプログラマブル・システムで実行可能および／または解釈可能な１以上のコンピューター・プログラムでの実装を含むことができ、プログラマブル・プロセッサーは、ストレージ・システム、少なくとも１つの入力デバイス、および少なくとも１つの出力デバイスからデータおよび命令を受け取るように、およびそれらへデータおよび命令を送るように、結合される。プログラマブル・システムまたはコンピューティング・システムは、クライアントおよびサーバーを含むことができる。クライアントおよびサーバーは、一般には互いに離れており、典型的には通信ネットワークを通じて対話する。クライアントとサーバーとの関係は、それぞれのコンピューターで実行され且つ互いにクライアント／サーバーの関係を有するコンピューター・プログラムにより生じる。
【００５８】
[80]  コンピューター・プログラムは、プログラム、モジュール、モデル・ジェネレーター、コンピューター命令、ソフトウェア、ソフトウェア・アプリケーション、アプリケーション、コンポーネント、またはコードと呼ばれることもあり、プログラマブル・プロセッサーのための機械命令を含み、高レベルの手続型言語、オブジェクト指向プログラミング言語、関数型プログラミング言語、論理プログラミング言語で、および／またはアセンブリ／機械語で、実装することができる。ここで用いられる「機械読取可能媒体」という用語は、プログラマブル・プロセッサーへ機械命令および／またはデータを提供するために用いられる、例えば、磁気ディスク、光ディスク、メモリ、およびプログラマブル・ロジック・デバイス（ＰＬＤ）などのような、任意のコンピューター・プログラム製品、装置、および／またはデバイスを表すものであり、機械命令を機械読取可能信号として受け取る機械読取可能媒体を含む。「機械読取可能信号」という用語は、プログラマブル・プロセッサーへ機械命令および／またはデータを提供するために用いられる任意の信号を表すものである。機械読取可能媒体は、そのような機械命令を、例えば、非一時的な固体メモリや磁気ハード・ドライブやそれらと等価の任意の格納媒体での場合のように、非一時的に格納することができる。代替として又は追加として、機械読取可能媒体は、そのような機械命令を、例えば、プロセッサー・キャッシュや１以上の物理的プロセッサー・コアと関連する他のランダム・アクセス・メモリでの場合のように、一時的な様式で格納することができる。
【００５９】
[81]  ユーザーとの対話ができるようにするために、ここで説明される主題事項の１以上の構成または特徴は、情報をユーザーに表示するための、例えば、陰極線管（ＣＲＴ）や液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）や発光ダイオード（ＬＥＤ）モニターなどのようなディスプレイ・デバイスと、ユーザーからコンピューターへ入力を提供するための、キーボードおよびポインティング・デバイス、例えば、マウスやトラック・ボールなどとを有するコンピューターで、実装されることができる。ユーザーとの対話ができるようにするために、他の種類のデバイスを用いることもできる。例えば、ユーザーへ提供されるフィードバックは、任意の形の感覚的フィードバック、例えば、視覚的フィードバック、音響的フィードバック、または触覚的フィードバックなどとすることができ、ユーザーからの入力は、任意の形で受け取ることができ、それは、例えば、音響的入力、音声的入力、または触覚的入力を含むが、これらには限定されない。他の可能な入力デバイスは、シングルポイントまたはマルチポイントの抵抗性または容量性のトラックパッドなどのようなタッチ・スクリーンや他の接触感知デバイス、音声認識ハードウェアおよびソフトウェア、光学スキャナー、光学ポインタ、デジタル・イメージ・キャプチャ・デバイスおよび関連する解釈用ソフトウェア、および同様のものを含むが、これらには限定されない。
【実施例】
【００６０】
例
本発明は、下記の例により更に示される。
【００６１】
例１
[82]  自殺関連行動重大度のＧＷＡＳが、トロントからの４２８のＢＤケースのサンプルにおいて行われた。ＩＭＰＵＴＥ２を用い、参照として、１０００のゲノム・プロジェクトのデータを用いてインピュテーションが行われた。品質管理およびデータ解析は、ＰＬＩＮＫおよびＲを用いて行われた。自殺関連行動重大度の定量分析が行われた。データは、ＢＤ患者における自殺重大度の量的変数を用いてＧＷＡＳを介して集められた。後に説明するように、我々は、ＢＤ患者における自殺重大度のこのＧＷＡＳにおいて、２つの染色体関心領域を特定した。
【００６２】
方法
[83]  この研究に含まれるサンプルの特徴は以前に説明されている（Scottその他、２００９年：Xuその他、２０１４年）。４２８のＢＤ患者からなるサンプル（サンプルＣＡ２）はＣＡＭＨで募られたものであり、ＣＡ２サンプルの詳細は以前に説明されている（Scottその他、２００９年）。参加者は、自己報告によると、登録時点での年令が少なくとも１８歳でありヨーロッパ人系統であった。参加者は、ホームドクターの事務所、診療所、病院、および患者を支援するグループでの広告を通じて募られた。ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０の基準に従ってのＢＤについての参加者の診断は、スケジュール・フォー・クリニカル・アセスメント・イン・ニューロサイキアトリー（ＳＣＡＮ）を用いて確認された。除外基準は、診断または報告された静注薬物依存性と、気分に一致しない精神病性の特徴の存在と、アルコール、物質乱用または物質依存、薬物治療、または健康状態と同時の場合のみの又はその結果としての躁病エピソードの存在とを含む。参加者の自殺傾向は、スケジュール・フォー・クリニカル・アセスメント・イン・ニューロサイキアトリー（ＳＣＡＮ）内の自殺重大度（Suicide Severity）項を用いて、以下のように、自殺しそうではない場合は０、自殺または自傷を熟考している場合は１、重大な因果関係無しで自傷または試みを行う場合には２、重大な自傷または試みの場合には３、死ぬように計画された自殺の試みの場合には４と評価される。サンプルの特徴についての更なる詳細は表４に示されている。この研究に寄与する全ての手順は、１９７５年のヘルシンキ宣言（２００８年に改訂）、および国および機関のヒト実験委員会の倫理基準に従う。
【００６３】
【表７】
2018521629.tif 000009
【００６４】
[84]  サンプルＣＡ２は、多くがIllumina社で「IlluminaSentrix Human Hap550 Beadchip」（アメリカ合衆国、カリフォルニア、サンディエゴ、Illumina Inc.）を用いて遺伝子型判定され、ＣＡ２サンプルからの２９０の素質者が「Genome Quebec」の施設（カナダ、ケベック、モントリオール）で遺伝子型判定された。
【００６５】
[85]  ＰＬＩＮＫ（Purcellその他、２００７年）およびＲ（「R: A language and environment for statistical computing」、R Development Core Team（２００８年）、R Foundation for Statistical Computing、オーストリア、ウィーン、ISBN 3- 900051-07-0、URL  http://www. R-project.org.）を用いて、品質管理手段が、ＣＡ２サンプルに別々に適用された。簡単に言うと、マーカーの９５％未満が遺伝子型判定された個人は取り除かれ、９５％未満が遺伝子型判定された又は５％未満の小さい対立遺伝子頻度を有するマーカーが除外された。クリプティック・リレーテッドネス（cryptic relatedness）が評価され、関連した個人の各ペア（ＰＩ＾ＨＡＴ＞０．０５のペアと定義）の一人の個人に関して、より多くの表現型または遺伝子型の情報を欠いている場合には、その一人の個人が取り除かれた。性別は、遺伝データと一致した。平均ヘテロ接合度が決定され、異常値は取り除かれた。遺伝子型がハーディ・ワインベルグ平衡（ｐ＜０．０００１）から大きく外れているマーカーは、後続の解析から除外された。サンプルの民族性を確認するために遺伝子型の多次元尺度（ＭＤＳ）解析が行われ、４人の祖父母の全てについて自己報告したユダヤ人系統に対応した分離した集団が、取り除かれた。３７４３８６２５マーカーを構築するためのサンプルの改善およびマップ位置の更新の後、３０８のＣＡケースが残った。
【００６６】
[86]  基準として１０００ゲノム・プロジェクト（Genomes Projectその他、２０１０年）ｂｕｉｌｄ３７  ｍａｃＧＴ１（ハプロタイプ・リリース日付：２０１２年３月）データを用いてＣＡ２サンプルについてＳＨＡＰＥＩＴ２（Delaneauその他、２０１３年）においてプリフェーズ（prephasing）した後に、ＩＭＰＵＴＥ２（Howieその他、２０１２年）を用いる全ゲノム・インピュテーションが５Ｍｂセグメントにおいて行われた。ＰＬＩＮＫフォーマットの出力は、次に、インピュテーション・スコア閾値を０．９として、ＧＴＯＯＬ（Genetics Software Suite、著作権、２００７年、The University of Oxford）を用いて変換された。その後、ＰＬＩＮＫにおいて自殺重大度変数についての定量分析が行われた（双方のＣＡ２について自殺重大度に対しての線形回帰）。年令、性別、過去のアルコール依存性／乱用、鬱病エピソードの数、および多次元尺度（ＭＤＳ）解析からの最初の２つの成分が、共変数として含まれた。これらの発見を以前の自殺ＧＷＡＳ（Willourその他、２０１２年）のものと比べるために、自殺未遂の履歴についての解析（ＳＣＡＮの自殺重大度（Suicide Severity）項目において２以上のスコアの患者での、ＣＡ２に対してのロジスティック回帰）もまた、ＰＬＩＮＫにおいて行われた。従って、これらの自殺未遂者は、自殺ではない自傷を行った患者を含んだ。
【００６７】
結果
[87]  ２６５９４０７のマーカーについての遺伝子型は、１０００ゲノム・プロジェクトのデータを用いたインピュテーションの後に得られた。
【００６８】
[88]  ２つのクロモソーム領域におけるマーカーが自殺重大度と関連すことが、発見された（表５：修正されていないｐ＜０．０５を持つ１４のマーカー）。第１の関心領域はクロモソーム８ｑ１２内にあり、長い遺伝子間の非タンパク質のコーディングＲＮＡ遺伝子ＬＩＮＣ００９６８およびプロエンケファリン遺伝子ＰＥＮＫに近い。第２のストレッチはクロモソーム位置１０ｐ１１．２にあり、これは遺伝子ＣＣＤＣ７（coiled-coil domain containing 7）、Ｃ１０ｏｒｆ６８（chromosome 10 open reading frame 68）、およびＩＴＧＢ１（integrin, beta 1（フィブロネクチン受容体ベータ・ポリペプチド抗原ＣＤ２９はＭＤＦ２およびＭＳＫ１２を含む）を取り囲む。この研究における上部のマーカーの小さい対立遺伝子頻度は、１０００ゲノム・プロジェクトからのヨーロッパ人サンプルのものを忠実に写し出した。
【００６９】
[89]  自殺重大度のＧＷＡＳに加えて、ＣＡ２サンプルにおける自殺未遂のＧＷＡＳも行われた（表６：修正されていないｐ＜０．０５を持つ４のマーカー）。示唆的関連（suggestive associations）の２つの領域が発見された。第１のものは８ｑ１２−ｑ２１に局在し、インターロイキン７（ＩＬ７）遺伝子の約４００ｋｂ上流であった。第２のものは、１８ｑ２２におけるチオレドキシン関連の膜貫通タンパク質３コーディングＴＭＸ３遺伝子の約１５０ｋｂ下流であった。
【００７０】
【表８】
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【００７１】
【表９】
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【００７２】
検討
[90]  我々はここで、ＢＤ患者における自殺重大度の第１のＧＷＡＳからの２つのクロモソーム領域における興味を持てる発見を報告する。クロモソーム８での関心領域は、オピオイド・ポリペプチド・ホルモン・プロエンケファリンについてコード化するＰＥＮＫ遺伝子の５’に位置する。ＰＥＮＫタンパク質は、中枢神経系を含む殆どの組織で発現し、尾状核、被殻、中心核、および中隔側座核で最大限に発現する。遺伝子マウス・モデルは、不安な挙動およびすくみ挙動の制御についてＰＥＮＫを関係付けした。これはまた、ストレスにさらされた後の不安な挙動およびすくみ挙動の制御における役割を担い得る。従って、幼年期のトラウマの履歴の情報を付加することは、サンプル内の不均一性を低減するため、およびこれまでに報告された色々と混ざった発見の一部を扱うために、役立ち得る。クロモソーム１０の関心領域は、ＩＴＧＢ１およびＣＣＤＣ７を取り囲む。２００６年にHuangその他は、ＩＴＧＢ１遺伝子の条件付き遺伝子破壊により、発育の間に皮質の積層に欠陥が生じること、および長期増強が不完全となることを、示した。ＣＣＤＣ７の機能は未知であるが、脳でのその発現は、アレン脳地図（Allen Brain Atlas）によると、淡蒼球および脳梁において最大であるように見える（Shenその他、２００２年、を参照）。
【００７３】
[91]  ２つのクロモソーム関心領域は、ＢＤ患者における自殺未遂のＧＷＡＳからも見つけられた。第１のものは、ＩＬ７遺伝子の約４００ｋｂ上流の８ｑ１２−ｑ２１に局在した。インターロイキン７は、神経細胞分化を増大するために示されている（Maciaその他、２０１０年;  Moorsその他、２０１０年）。これは脳で発現しており、視床下部で最も発現している。視床下部でのその発現はまた、摂食行動および体重の制御における、その称される役割と一致する。第２のものは、１８ｑ２２におけるＴＭＸ３遺伝子の約１５０ｋｂ下流にあった。視床下部においてＴＭＸ３の発現は最大となるが、脳のこの部分でのその役割は調べられていない。
【００７４】
[92]  向精神薬の効果は、自殺遺伝子の研究における重要な交絡要因である。治療により強められた又は発現した自殺傾向の３のＧＷＡＳは、大きい大鬱病サンプルにおいて行われた（Lajeその他、２００９年； Menkeその他、２０１２年； Perroudその他、２０１２年）。しかし、高い自殺傾向は、安全性の問題に起因して、これらの縦断的研究に関しては除外基準であることが多く、これらの研究サンプルが、自殺未遂の生涯履歴を研究する目的のために幾らか偏るようにされ、それらと自殺未遂履歴の他の研究との互換性が制限される、ということに留意することが重要である。検査された自殺重大度表現型は、現在の又は最も重大な鬱病エピソードに対応し、以前の自殺のＧＷＡＳ（Perilsその他、２０１０年； Willourその他、２０１２年）は、自殺未遂の生涯履歴に関するものであった、ということに留意することが重要である。双極性障害における多くの自殺未遂は鬱期に行われるが、少しの混合状態自殺未遂は見落としているかもしれない（Valtonenその他、２００７年）。更に、自殺未遂の解析に関して、自殺ではない自傷は将来の自殺未遂の強い予測因子であり得るので、自殺未遂者のケースは、自殺ではない自傷の履歴を有する個人を含んでいたであろう（llorwltzその他、２０１４年； VictorおよびKlonsky、２０１４年）。従って、発見は、以前に発行されたＧＷＡＳと直接的に比較可能ではないかもしれない。
【００７５】
[93]  まとめると、クロモソーム８および１０における領域を含む、多くの関連が特定された。これらの発見は、多くの遺伝子のバリアントが共同して、ＢＤにおける自殺関連行動重大度に関してのリスクに寄与することを、証明する。我々は、そのリスクとのより強い関連を共になって提供するマーカーのパネルを特定するために、更なるデータの解析に取りかかった。この研究は以下の例２で説明される。
【００７６】
例２
[94]  我々は、カナダのトロントの「Centre for Addiction and Mental Health」からの２３７の双極性障害の患者（サンプルＣＡ２／ＧＢＰ）を解析した。サンプルの詳細は先に述べた。サンプルについての人口統計情報は、下記の表７に示されている。参加者は、自己報告によると、ヨーロッパ人系統であり登録時点での年令が少なくとも１８歳であった。ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０の基準に従っての双極性障害についての参加者の診断は、スケジュール・フォー・クリニカル・アセスメント・イン・ニューロサイキアトリー（ＳＣＡＮ）を用いて確認された。気分に一致しない精神病性の特徴と、静注薬物依存性と、静注薬物使用の報告と、アルコール、物質乱用または物質依存、薬物治療、または医学的疾患と同時の場合のみの又はその結果としての躁病エピソードとがある参加者は、この解析から除外された。
【００７７】
[95]  マーカーＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥについての遺伝子型は、Illumina社（アメリカ合衆国、カリフォルニア、サンディエゴ）で「Illumina Sentrix Human Hap550 Beadchip」（アメリカ合衆国、カリフォルニア、サンディエゴ、Illumina Inc.）を用いて、または「Genome Quebec」の施設（カナダ、ケベック、モントリオール）で決定され、また、２０１４年１２月２３日に提出された我々の以前の出願PCT/CA2014/051257にも記載されている。
【００７８】
[96]  マーカーＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、およびＫについての遺伝子型は、基準として１０００ゲノム・プロジェクト（Abecasisその他、２０１０年）ｂ３７遺伝子型を用いてＳＨＡＰＥＩＴ２（Delaneauその他、２０１３年）においてプリフェーズ（prephasing）した後に、ＩＭＰＵＴＥ２（Howieその他、２０１２年）を用いてインピュテーションを通じて決定された。次に、我々は、遺伝子型コール閾値（genotype call threshold）を０．９として、ＧＴＯＯＬ（Genetics Software Suite、著作権、２００７年、The University of Oxford）を用いて、そのフォーマットをＰＬＩＮＫに変換した。自殺重大度は、ＳＣＡＮの項目６．０１１の自殺重大度（Suicide Severity）を用いて、以下のように、自殺しそうではない場合は０、自殺または自傷を熟考している場合は１、重大な因果関係無しで自傷または試みを行う場合には２、重大な自傷または試みの場合には３、死ぬように計画された自殺の試みの場合には４と、評価された。我々は、ＳＰＳＳにおけるサンプルについての対数変換した自殺重大度スコアに、線形回帰を行った。我々は、年令、性別、過去のアルコール使用障害、鬱病エピソードの数、およびＭＤＳ解析からの最初の２つの成分を、共変数として含めた。遺伝子型は、以下のように、リスクのある対立遺伝子についてのホモ接合体（高リスクの遺伝子型）に対して「１」、ヘテロ接合体（中リスクの遺伝子型）に対して「０．５」、および保護的な対立遺伝子についてのホモ接合体に対して「０」に、コード化された。表８は、研究に含まれたマーカーのアイデンティティと、それぞれについての遺伝子型リスク・スコアとを示す。
【００７９】
【表１０】
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【００８０】
【表１１】
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【００８１】
[97]  生の自殺重大度スコア（ｙ軸）に対しての様々なマーカーの組み合わせに関しての遺伝子型リスク・スコア（ｘ軸）を示す箱ひげ図が、図６ないし図３３に示されている。上述のように、ｙ軸の自殺重大度スコアは、スケジュール・フォー・クリニカル・アセスメント・イン・ニューロサイキアトリーの自殺重大度（Suicide Severity）項目を用いて評価された重大な自殺関連行動の可能性を示す。自殺未遂のリスクの増加が、ｙ軸の１．０より上のスコアにより示されている。調節されたＲ二乗値（adjusted r-squared values）およびＡＮＯＶＡ  ｐ値は、各箱ひげ図に対応する下記のデータ表に示されている。Ｒ二乗値は、観察された分散のどれくらいが、示されたマーカーにより説明されるかを、示す。従って、下記の表９において、５．８％の分散がマーカーＡ−Ｃにより説明される。
【００８２】
[98]  図面および箱ひげ図は、上記の表８に示されたＳＮＰに対応する文字を用いてラベル付けされている。従って、例えば、「ＡＣ」は、マーカーＡおよびＣからの加法的な遺伝子型リスク・スコアを示し、「ＢＣＤ」は、マーカーＢ、Ｃ、およびＤからの加法的な遺伝子型リスク・スコアを示す。下記の表の「個人の数」のコラムは、示された遺伝子型リスク・スコアを有する個人の数を示し、対応する個人総数に対するパーセンテージを括弧内に示している。「自殺重大度グループ」とラベル付けさけたコラムは、示されたマーカーからの加法的な遺伝子型リスク・スコアについてのメジアンの自殺重大度（ｒａｗ６．０１１）スコアに基づくものである。
【００８３】
【表１２】
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【００８４】
【表１３】
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【００８５】
【表１４】
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【００８６】
【表１５】
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【００８７】
【表１６】
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【００８８】
【表１７】
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【００８９】
【表１８】
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【００９０】
【表１９】
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【００９１】
【表２０】
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【００９２】
【表２１】
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【００９３】
【表２２】
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【００９４】
【表２３】
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【００９５】
【表２４】
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【００９６】
【表２５】
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【００９７】
【表２６】
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【００９８】
【表２７】
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【００９９】
【表２８】
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【０１００】
【表２９】
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【０１０１】
【表３０】
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【０１０２】
【表３１】
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【０１０３】
【表３２】
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【０１０４】
【表３３】
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【０１０５】
【表３４】
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【０１０６】
【表３５】
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【０１０７】
【表３６】
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【０１０８】
【表３７】
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【０１０９】
【表３８】
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【０１１０】
【表３９】
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【０１１１】
[99]  マーカーの特定の組み合わせは、素質者の重大自殺関連行動のリスクを評価する際により多くの情報を提供する、ということをデータは示す。例として、表１４に関して、マーカーＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥについて個人の持つ危険性対立遺伝子の数に基づくと、遺伝子型リスク・スコアが１．５以下の個人は、ＳＳＢに関して低リスクの状態にあると分類されている。それらの個人に対しては、定期的な監視を行う通常の介入が、提案されるであろう。遺伝子型リスク・スコアが２ないし３．５の個人に関して、それら個人は、ＳＳＢに関して中リスクの状態にあると識別され、それら個人への介入は、より頻繁な訪問と、監視、薬物治療の調節、他の治療での増強（精神療法、認知行動療法、および脳刺激を含むが、これらには限定されない）とを含むであろう。遺伝子型リスク・スコアが４以上の個人に関して、それら個人は、ＳＳＢに関して高リスクの状態にあると識別される。高リスクのそれらの個人に関しては、中リスクの個人に対して考慮された仲介に加えて、より高度な観察を含み得る入院が考えられるであろう。治療を行う医師は、リスクの高い個人に対して警戒を強めるように、家族に忠告し、他の介助者（例えば、地域看護士、社会福祉士、および精神衛生従事者）に警告する。
【０１１２】
[100]  当業者は、型どおりの実験にすぎないもの、ここで説明した本発明の特定の実施形態に対しての多くの等価のものを使用することを、認識すること又は確認することができるであろう。そのような等価のものは、下記の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【０１１３】
[101]  ここで引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体がここに組み込まれており、それぞれの発行物または特許または特許出願の全体があらゆる目的のために参照により組み込まれることが具体的または個別的に示されているかのように、同じ範囲のあらゆる目的のために組み込まれる。
【０１１４】
[102]  本発明の範囲は、ここで説明した特定の実施形態により限定されない。実際、ここで説明した変更に加えて、本発明の様々な変更が、当業者には先の記載および添付の図面から明らかである。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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