(57)【要約】本発明は、それを必要とする対象における、チロシンキナーゼの過剰発現および/または制御されない活性化に関連しかつ/またはそれを原因とする疾患を予防または治療するための新規な化合物および方法を含む。特定の態様では、本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤、リンカー、およびユビキチンリガーゼバインダーを含む。本発明の方法は、薬学的有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を対象に投与する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはN-オキシド：
TKI-L-(ULM)k  (I)
式中：
TKIはチロシンキナーゼ阻害剤であり、
Lはリンカーであり、
各ULMは独立してユビキチンリガーゼバインダーであり、かつ
kは1〜4の範囲の整数であり、
TKIはLに共有結合しており、各ULMはLに共有結合している。
【請求項２】
TKIが、c-ABLおよび/またはBCR-ABLに結合可能である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物がチロシンキナーゼおよびユビキチンリガーゼに同時に結合すると、該チロシンキナーゼが該ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも1つのULMが、E3ユビキチンリガーゼに結合する、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
前記E3ユビキチンリガーゼが、フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼまたはセレブロン(CRBN)E3リガーゼを含む、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
TKIが、c-ABLに結合しこれを阻害する、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
TKIが、BCR-ABLに結合しこれを阻害する、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
TKIが、c-ABLおよびBCR-ABLの両方に結合しこれらを阻害する、請求項2記載の化合物。
【請求項９】
TKIが、ダサチニブ、イマチニブ、サラカチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ、ダヌセルチブ、AT9283、デグラシン、バフェチニブ、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、カボザンチニブ、DWF、アファチニブ、イブルチニブ、B43、KU004、フォレチニブ、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、カネルチニブ、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、ムブリチニブ、PD153035、PD168393、ペリチニブ、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、リベロマイシンA、チルホスチン1、チルホスチン23、チルホスチン51、チルホスチンAG528、チルホスチンAG658、チルホスチンAG825、チルホスチンAG835、チルホスチンAG1478、チルホスチンRG13022、チルホスチンRG14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD173074、SU-5402、ロスリン(Roslin)2、ピクロポドフィロトキシン、PQ401、I-OMe-チルホスチンAG538、GNF5837、GW441756、チルホスチンAG879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、トラピジル、チルホスチンA9、チルホスチンAG370、レスタウルチニブ、DMH4、ゲルダナマイシン、ゲニステイン、GW2580、ハービマイシンA、ラベンダスチンC、ミドスタウリン、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU11274、SU5614、シマデックス(Symadex)、チルホスチンAG34、チルホスチンAG974、チルホスチンAG1007、UNC2881、ホノキオール、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU5416、スロクリン、チルホスチンSU1498、S8567、ロシレチニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、ネラチニブ、マシチニブ、バタラニブ、イコチニブ、XL-184、OSI-930、AB1010、キザルチニブ、AZD9291、タンズチニブ、HM61713、ブリガチニブ(Brigantinib)、ベムラフェニブ(PLX-4032)、セマキサニブ、AZD2171、クレノラニブ、ダムナカンタール、ホスタマチニブ、モテサニブ、ラドチニブ、OSI-027、リンシチニブ、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ゾタロリムス、BEZ235、INK128、オミパリシブ、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、ウリキセルチニブ、FR180204、SCH772984、トラメチニブ、PD184352、PD98059、セルメチニブ、PD325901、U0126、ピマセルチブ、TAK-733、AZD8330、ビニメチニブ、PD318088、SL-327、レファメチニブ、GDC-0623、コビメチニブ、BI-847325、アダホスチン、GNF2、PPY A、AIM-100、ASP3026、LFM A13、PF06465469、(-)-テレ酸、AG-490、BIBU1361、BIBX1382、BMS599626、CGP52411、GW583340、HDS029、HKI357、JNJ28871063、WHI-P154、PF431396、PF573228、FIIN1、PD166285、SUN11602、SR140333、TCS359、BMS536924、NVP ADW742、PQ401、BMS509744、CP690550、NSC33994、WHI-P154、KB SRC4、DDR1-IN-1、PF04217903、PHA665752、SU16f、A419259、AZM475271、PP1、PP2、1-ナフチルPP1、Src I1、ANA12、PD90780、Ki8751、Ki20227、ZM306416、ZM323881、AEE788、GTP14564、PD180970、R1530、SU6668、トセラニブ、CEP-32496(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、AZ628(4-(2-シクロプロパン-2-イル)-N-(4-メチル-3-((3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド)、ベムラフェニブ(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)、SB590885((E)-5-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム)、GDC-0879((E)-5-(2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム)、
式
2018531983.tif 000180
の化合物であって、式中、R1はHまたはCH3であり、R2は
2018531983.tif 000181
である化合物、
式
2018531983.tif 000182
の化合物であって、式中、Rは
2018531983.tif 000183
である化合物、および
式
2018531983.tif 000184
の化合物であって、式中、破線は二価基
2018531983.tif 000185
に相当する化合物
からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
TKIが、イマチニブ、ダサチニブ、またはボスチニブである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも1つのULMが、式(IX)：
2018531983.tif 000186
を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも1つのULMが、式(X)：
2018531983.tif 000187
を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
kが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
リンカーLが、式-(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-に相当し、
式中：
-(CH2)m1はTKIに共有結合し、C(X3)-はULMに共有結合し；
各m1、m2、およびm3は、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり；
各X4、X5、およびX6は、独立して、存在しない(結合である)か、O、S、またはN-R20であり、各R20は、水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロヘテロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
m1が6であり；m2が1または2であり；m3が1または5であり；X4、X5、およびX6がOである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
m1が6であり；m2が5であり；m3が5であり；X4およびX6がOであり；X5が存在しない、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
m1が6であり；m2が5であり；m3が1であり；X4、X5、およびX6がOである、請求項14記載の化合物。
【請求項１８】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-11,14,17-トリオキサ-4-アザトリコサン-23-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-6-VHL)：
2018531983.tif 000188
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-2-2-6-VHL)：
2018531983.tif 000189
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000190
；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000191
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-7,10,13,16,19,22-ヘキサオキサ-4-アザオクタコサン-28-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000192
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザへプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000193
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-5-6-VHL)：
2018531983.tif 000194
；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-5-6-VHL)：
2018531983.tif 000195
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-2-2-6-VHL)：
2018531983.tif 000196
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000197
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザへプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000198
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-5-6-VHL)：
2018531983.tif 000199
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-6-CRBN)：
2018531983.tif 000200
；
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド(BOS-6-2-2-6-CRBN)：
2018531983.tif 000201
；
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(IMA-6-2-2-6-CRBN)：
2018531983.tif 000202
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000203
；
2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド(BOS-6-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000204
；
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(IMA-6-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000205
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-1-オキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサン-24-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000206
；
24-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド(BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000207
；
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-24-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド(IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000208
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-5-6-CRBN)：
2018531983.tif 000209
；
6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド(BOS-6-5-6-CRBN)：
2018531983.tif 000210
；
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(IMA-6-5-6-CRBN)：
2018531983.tif 000211
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
がんを治療または予防する少なくとも1つの追加の治療化合物をさらに含む、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項2記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する工程を含む、c-Ablおよび/またはBCR-ABLの過剰発現および/または制御されない活性化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項２２】
前記疾患または障害ががんを含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが慢性骨髄性白血病(CML)を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、髄腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する工程を含む、チロシンキナーゼ依存性がんの予防または治療を必要とする対象におけるチロシンキナーゼ依存性がんを予防または治療する方法。
【請求項２６】
前記がんが、チロシンキナーゼの過剰発現および/または制御されない活性化と関連する、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記チロシンキナーゼが発がん性である、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
前記対象がヒトである、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんが慢性骨髄性白血病を含む、請求項25記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、髄腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される、請求項25記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2015年11月2日に出願された米国仮出願第62/249,501号に対する、米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所により授与されたCA197589およびAI084140の下で政府の支援によって行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
現在の阻害剤に基づく薬物のパラダイムは、扱い易い活性部位を備えたタンパク質に薬物標的を限定するだけでなく、治療有効性のための十分なIC90濃度を達成するために高用量を要する。これらの問題を回避すべく、標的タンパク質を特異的にノックダウンするための代替的な治療戦略が採用されてきた。RNAiおよびCRISPR/Cas9などの遺伝学的技術はタンパク質レベルを有意に低減できるが、これらの手法に関連する薬物動態学的特性(すなわち代謝安定性および組織分布)が臨床薬としてのそれらの開発をこれまで制限してきた。
【０００４】
病的融合タンパク質であるBCR-ABLは、制御されない細胞増殖を駆動して慢性骨髄性白血病(CML)をもたらす構成的に活性なチロシンキナーゼである。BCR-ABLを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の出現により、CMLは、長期間続くが管理可能な疾患となった。例えば、BCR-ABLに対して開発された最初のTKIであるメシル酸イマチニブは、c-ABLのATP結合部位に競合的に結合し、c-ABLおよび発がん性融合タンパク質であるBCR-ABLを両方阻害する。続いて、イマチニブに対する耐性を獲得したCML患者を治療するために第二世代のTKI(ダサチニブおよびボスチニブなど)が開発された。BCR-ABL TKIの著しい成功にもかかわらず、残留性の白血病性幹細胞(LSC)が原因でTKIは治癒的ではないため、すべてのCML患者は一生涯治療を続けなければならない。
【０００５】
よって、当技術分野では細胞中のc-ABLおよび/またはBCR-ABLをノックダウンするための新規な組成物および方法に対する未達成のニーズがある。そのような方法は、哺乳動物におけるCMLを治療および/または予防するために用いることができるであろう。本発明はこのニーズに対処する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式(I)の化合物を提供する。本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、c-Ablおよび/またはBCR-ABLの過剰発現および/または制御されない活性化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法をさらに提供する。本発明は、チロシンキナーゼ依存性がんの予防または治療を必要とする対象におけるチロシンキナーゼ依存性がんを予防または治療する方法をさらに提供する。
【０００７】
特定の態様では、式(I)の化合物は、TKI-L-(ULM)k  (I)、またはその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはN-オキシドであり、式中、TKIはチロシンキナーゼ阻害剤であり、Lはリンカーであり、各ULMは独立してユビキチンリガーゼバインダーであり、kは1〜4の範囲の整数であり、TKIはLに共有結合しており、各ULMはLに共有結合している。
【０００８】
特定の態様では、TKIは、c-ABLおよび/またはBCR-ABLに結合可能である。別の態様では、化合物がチロシンキナーゼおよびユビキチンリガーゼに同時に結合すると、当該チロシンキナーゼは当該ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される。さらに別の態様では、少なくとも1つのULMは、E3ユビキチンリガーゼに結合する。さらに別の態様では、E3ユビキチンリガーゼは、フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼまたはセレブロン(CRBN)E3リガーゼを含む。
【０００９】
特定の態様では、TKIは、c-ABLに結合してこれを阻害する。別の態様では、TKIは、BCR-ABLに結合してこれを阻害する。さらに別の態様では、TKIは、c-ABLおよびBCR-ABL両方に結合してこれらを阻害する。さらに別の態様では、TKIは、ダサチニブ、イマチニブ、サラカチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ、ダヌセルチブ、AT9283、デグラシン、バフェチニブ、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、カボザンチニブ、DWF、アファチニブ、イブルチニブ、B43、KU004、フォレチニブ、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、カネルチニブ、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、ムブリチニブ、PD153035、PD168393、ペリチニブ、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、リベロマイシンA、チルホスチン1、チルホスチン23、チルホスチン51、チルホスチンAG528、チルホスチンAG658、チルホスチンAG825、チルホスチンAG835、チルホスチンAG1478、チルホスチンRG13022、チルホスチンRG14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD173074、SU-5402、ロスリン(Roslin)2、ピクロポドフィロトキシン、PQ401、I-OMe-チルホスチンAG538、GNF5837、GW441756、チルホスチンAG879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、トラピジル、チルホスチンA9、チルホスチンAG370、レスタウルチニブ、DMH4、ゲルダナマイシン、ゲニステイン、GW2580、ハービマイシンA、ラベンダスチンC、ミドスタウリン、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU11274、SU5614、シマデックス(Symadex)、チルホスチンAG34、チルホスチンAG974、チルホスチンAG1007、UNC2881、ホノキオール、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU5416、スロクリン、チルホスチンSU1498、S8567、ロシレチニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、ネラチニブ、マシチニブ、バタラニブ、イコチニブ、XL-184、OSI-930、AB1010、キザルチニブ、AZD9291、タンズチニブ、HM61713、ブリガチニブ(Brigantinib)、ベムラフェニブ(PLX-4032)、セマキサニブ、AZD2171、クレノラニブ、ダムナカンタール、ホスタマチニブ、モテサニブ、ラドチニブ、OSI-027、リンシチニブ、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ゾタロリムス、BEZ235、INK128、オミパリシブ、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、ウリキセルチニブ、FR180204、SCH772984、トラメチニブ、PD184352、PD98059、セルメチニブ、PD325901、U0126、ピマセルチブ(Pimasertinib)、TAK-733、AZD8330、ビニメチニブ、PD318088、SL-327、レファメチニブ、GDC-0623、コビメチニブ、BI-847325、アダホスチン、GNF2、PPY A、AIM-100、ASP3026、LFM A13、PF06465469、(-)-テレ酸、AG-490、BIBU1361、BIBX1382、BMS599626、CGP52411、GW583340、HDS029、HKI357、JNJ28871063、WHI-P154、PF431396、PF573228、FIIN1、PD166285、SUN11602、SR140333、TCS359、BMS536924、NVP ADW742、PQ401、BMS509744、CP690550、NSC33994、WHI-P154、KB SRC4、DDR1-IN-1、PF04217903、PHA665752、SU16f、A419259、AZM475271、PP1、PP2、1-ナフチルPP1、Src I1、ANA12、PD90780、Ki8751、Ki20227、ZM306416、ZM323881、AEE788、GTP14564、PD180970、R1530、SU6668、トセラニ��、CEP-32496(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、AZ628(4-(2-シクロプロパン-2-イル)-N-(4-メチル-3-((3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド)、ベムラフェニブ(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)、SB590885((E)-5-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム)、GDC-0879((E)-5-(2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム)、
式
2018531983.tif 000002
の化合物であって、式中、R1はHまたはCH3であり、R2は
2018531983.tif 000003
である化合物、
式
2018531983.tif 000004
の化合物であって、式中、Rは
2018531983.tif 000005
である化合物、および
式
2018531983.tif 000006
の化合物であって、式中、破線は二価基
2018531983.tif 000007
に相当する化合物
からなる群より選択される少なくとも1つである。さらに別の態様では、TKIは、イマチニブ、ダサチニブ、またはボスチニブである。
【００１０】
特定の態様では、少なくとも1つのULMは、式(IX)：
2018531983.tif 000008
を含む。別の態様では、少なくとも1つのULMは、式(X)：
2018531983.tif 000009
を含む。さらに別の態様では、k=1である。
【００１１】
特定の態様では、リンカーLは、式-(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-に相当し、式中、-(CH2)m1はTKIに共有結合し、C(X3)-はULMに共有結合し；各m1、m2、およびm3は、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり；各X4、X5、およびX6は、独立して、存在しない(結合である)か、O、S、またはN-R20であり、各R20は、水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロヘテロアルキルからなる群より独立して選択される。別の態様では、m1は6であり；m2は1または2であり；m3は1または5であり；X4、X5、およびX6はOである。さらに別の態様では、m1は6であり；m2は5であり；m3は5であり；X4およびX6はOであり；X5は存在しない。さらに別の態様では、m1は6であり；m2は5であり；m3は1であり；X4、X5、およびX6はOである。
【００１２】
特定の態様では、前記化合物は、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-11,14,17-トリオキサ-4-アザトリコサン-23-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-6-VHL)：
2018531983.tif 000010
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-2-2-6-VHL)：
2018531983.tif 000011
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000012
；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000013
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-7,10,13,16,19,22-ヘキサオキサ-4-アザオクタコサン-28-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000014
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザへプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000015
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-5-6-VHL)：
2018531983.tif 000016
；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(IMA-6-5-6-VHL)：
2018531983.tif 000017
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-2-2-6-VHL)：
2018531983.tif 000018
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000019
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザへプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL)：
2018531983.tif 000020
；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(BOS-6-5-6-VHL)：
2018531983.tif 000021
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-6-CRBN)：
2018531983.tif 000022
；
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド(BOS-6-2-2-6-CRBN)：
2018531983.tif 000023
；
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(IMA-6-2-2-6-CRBN)：
2018531983.tif 000024
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000025
；
2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド(BOS-6-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000026
；
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(IMA-6-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000027
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-1-オキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサン-24-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000028
；
24-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド(BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000029
；
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-24-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド(IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN)：
2018531983.tif 000030
；
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(DAS-6-5-6-CRBN)：
2018531983.tif 000031
；
6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド(BOS-6-5-6-CRBN)：
2018531983.tif 000032
；
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(IMA-6-5-6-CRBN)：
2018531983.tif 000033
からなる群より選択される。
【００１３】
特定の態様では、医薬組成物は、がんを治療または予防する少なくとも1つの追加の治療化合物をさらに含む。
【００１４】
特定の態様では、方法は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を対象に投与する工程を含む。別の態様では、疾患または障害はがんを含む。さらに別の態様では、がんは慢性骨髄性白血病(CML)を含む。さらに別の態様では、化合物は、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、髄腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される。さらに別の態様では、がんは、チロシンキナーゼの過剰発現および/または抑制されない活性化と関連する。別の態様では、チロシンキナーゼは発がん性である。さらに別の態様では、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
以下の、本発明の特定の態様の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとよりよく理解されるであろう。本発明を例証する目的のために特定の態様を図面に示す。しかしながら、本発明は図面に示す態様の厳密な配置および装備に限定されないと理解すべきである。
【００１６】
【図１】図1A〜1Cは、タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)開発への非限定的な手法の図を含む。図1Aは、PROTACが近接誘導ユビキチン化を通じて作用し、プロテアソームによるその後の分解に至ることを示した画像を含む。図1Bは、ABL ATP結合ポケット内のTKIボスチニブ(青色；PDB：3UE4)およびダサチニブ(黄色；PDB：2GQG)のオーバーレイを示した画像を含む。リンカーは、溶媒暴露部位(赤丸)を介して連結する。図1Cは、それぞれのTKIをE3動員リガンドに接続するために利用されるリンカーを含む。
【００１７】
【図２】図2A〜2Bは、VHLに基づくPROTACの生物学的効果を示す。BOS-6-2-2-6-VHL(図2A)およびDAS-6-2-2-6-VHL(図2B)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞と共に24時間培養した。親阻害剤の濃度は1μMであった。イムノブロットによって決定されたように、DAS-VHLで1μMからc-ABLの分解が観察されたが、VHLに基づくPROTACのいずれにおいてもBCR-ABLの分解は観察されなかった。
【００１８】
【図３】図3A〜3Bは、CRBNに基づくPROTACの生物学的効果を示す。BOS-6-2-2-6-CRBN(図3A)およびDAS-6-2-2-6-CRBN(図3B)をK562細胞と共に24時間培養した。親阻害剤の濃度は1μMであった。イムノブロットによって決定されたように、DAS-CRBNおよびBOS-CRBN系列においてはBCR-ABLおよびc-ABLの分解が観察された。
【００１９】
【図４】図4は、DAS-6-2-2-6-CRBNでの細胞生存率を示すグラフを含む。48時間の処理後にCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viabilityアッセイによって決定されたように、このPROTACは、非BCR-ABL駆動細胞株よりもBCR-ABL駆動細胞株K562に対して1000倍を超える効果があった。表示したエラーバーは、S.E.M(n=3)である。データは、DMSO処理対照に対してノーマライズした。
【００２０】
【図５】図5は、阻害剤頭部(inhibitor warhead)と動員E3ユビキチンリガーゼとの組み合わせが、分解のための標的へのアクセスを可能にするという知見の概略図を含む。IMAに基づくPROTACは、標的に係合したにもかかわらずc-ABLおよびBCR-ABLの分解を誘導しなかった。
【００２１】
【図６】図6A〜6Bは、リンカー6-2-2-6を備えた、IMAに基づくPROTACを示す。IMA-6-2-2-6-VHL(図6A)およびIMA-6-2-2-6-CRBN(図6B)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。親阻害剤の濃度は1μMであった。イムノブロットによって決定されたように、IMAに基づくPROTACのいずれにおいてもc-ABLおよびBCR-ABLの分解は観察されなかった。
【００２２】
【図７−１】図7A〜7Fは、リンカー6-5-6を備えたPROTACを示す。IMA-6-5-6-VHL(図7A)、BOS-6-5-6-VHL(図7B)およびDAS-6-5-6-VHL(図7C)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。IMA-6-5-6-CRBN(図7D)、BOS-6-5-6-CRBN(図7E)およびDAS-6-5-6-CRBN(図7F)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。親阻害剤の濃度は1μMであった。イムノブロットによって決定されたように、DAS-6-5-6-VHLで1μMからc-ABLの分解が観察できる。しかしながら、VHLに基づくPROTACのいずれにおいてもBCR-ABLの分解は観察されなかった。
【図７−２】図7-1の説明を参照。
【００２３】
【図８−１】図8A〜8Fは、リンカー6-2-2を備えたPROTACを示す。IMA-6-2-2-VHL(図8A)、BOS-6-2-2-VHL(図8B)およびDAS-6-2-2-VHL(図8C)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。IMA-6-2-2-CRBN(図8D)、BOS-6-2-2-CRBN(図8E)およびDAS-6-2-2-CRBN(図8F)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。親阻害剤の濃度は1μMであった。イムノブロットによって決定されたように、DAS-6-2-2-VHLで1μMからc-ABLの分解が観察できる。しかしながら、VHLに基づくPROTACのいずれにおいてもBCR-ABLの分解は観察されなかった。
【図８−２】図8-1の説明を参照。
【００２４】
【図９−１】図9A〜9Fは、リンカー6-(2)5-2を備えたPROTACを示す。IMA-6-(2)5-2-VHL(図9A)、BOS-6-(2)5-2-VHL(図9B)およびDAS-6-(2)5-2-VHL(図9C)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。IMA-6-(2)5-2-CRBN(図9D)、BOS-6-(2)5-2-CRBN(図9E)およびDAS-6-(2)5-2-CRBN(図9F)をK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞株と共に24時間培養した。親阻害剤の濃度は1μMであった。イムノブロットによって決定されたように、DAS-6-(2)5-2-VHLで1μMからc-ABLの分解が観察できる。しかしながら、VHLに基づくPROTACのいずれにおいてもBCR-ABLの分解は観察されなかった。
【図９−２】図9-1の説明を参照。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、細胞環境における特定のがん関連チロシンキナーゼを効率的に分解する二官能性小分子化合物の意外な発見に関する。これらの化合物は、タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)技術に基づいており、化合物の一端がユビキチンリガーゼを動員する一方で、他端が標的チロシンキナーゼに係合する。特定の態様では、ユビキチンリガーゼは、E3ユビキチンリガーゼである。別の態様では、ユビキチンリガーゼは、フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼおよび/またはセレブロン(CRBN)E3リガーゼである。本発明の化合物がチロシンキナーゼおよびユビキチンリガーゼに結合すると三者複合体の形成が起き、それによって、動員されたリガーゼをチロシンキナーゼに近接させる。これは、目的のチロシンキナーゼのユビキチン化および、その後のプロテアソームによる分解に至る。
【００２６】
特定の態様では、本発明の化合物は、チロシンキナーゼの過剰発現および/または制御されない活性化に関連する疾患を治療するために用いることができる。別の態様では、本発明の化合物は、発がん性チロシンキナーゼに関連しかつ/またはこれを原因とするがんを治療するために用いることができる。
【００２７】
本明細書において実証されるように、2つの強力なTKI(ボスチニブおよびダサチニブ)に基づく二官能性小分子化合物が合成され、CRBNまたはVHL E3ユビキチンリガーゼのいずれかを捕捉することによってc-ABLおよびBCR-ABLの分解を仲介することが示された。さらに、これらの新規なPROTACは、BCR-ABL駆動細胞株K562に対して選択性があることが示された。特定の態様では、阻害剤頭部および動員E3リガーゼを変えることが、PROTACに誘導される分解にどのタンパク質標的が感受性を有するかに影響を及ぼす(図5)。動員E3リガーゼを変えることによって、PROTACの基質範囲を顕著に改変できる。特定の態様では、無差別な阻害剤の選択性は、異なるE3リガーゼ動員リガンドへのカップリングを介して、より選択性のある分解剤を作成することによって狭め得る。
【００２８】
本明細書は、非限定的にはVHLまたはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することが可能なリガンド、例を挙げると小分子リガンド(すなわち、約2,000、1,000、500、または200ダルトン未満の分子量を有する)を含む化合物を提供する。当該化合物は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されてそのタンパク質の分解(および/または阻害)を生じさせるような様式で標的タンパク質に結合することが可能な部分も含む。特定の態様では、「小分子」とは、上記に加えて、分子が非ぺプチジルである、すなわち一般的にはペプチドと見なされない、例を挙げると含まれるアミノ酸が4、3または2個未満であることを意味する。本明細書によれば、PTM、ULMおよび/またはPROTAC分子は、小分子であり得る。
【００２９】
定義
特に定義した場合を除いて、本明細書において用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または均等なあらゆる方法および物質を本発明の実施または試験に用いることができるが、特定の方法および物質を記載する。
【００３０】
本明細書において用いる場合、以下の用語はそれぞれこのセクションにおいてはその用語から連想される意味を有する。
【００３１】
本明細書において用いる冠詞「a」および「an」は、該冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例としては、「元素(an element)」は、1つの元素または複数の元素を意味する。
【００３２】
量、時間的な長さなどの計測可能な値に言及する際に本明細書において用いられる「約」は、特定された値から±20％または±10％、より好ましくは±5％、さらにより好ましくは±1％、なおより好ましくは±0.1％のバラツキを包含することを意味しており、そのようなバラツキでも本開示の方法を実施するには適している。
【００３３】
生物、組織、細胞またはそれらの構成要素の文脈で用いられた際には「異常な」という用語は、「正常な」(予想される)それぞれの特性を示す生物、組織、細胞またはそれらの構成要素からは少なくとも1つの観察可能なまたは検出可能な特徴(例を挙げると、年齢、治療、時刻、など)が異なる生物、組織、細胞またはそれらの構成要素を指す。1つの細胞または組織タイプにとって正常なまたは予想される特徴は、異なる細胞または組織タイプにとっては異常なことがある。
【００３４】
疾患または障害の症状の重篤度、そのような症状が患者によって経験される頻度、または両方が低減された場合に、疾患または障害は「軽減」されている。
【００３５】
「がん」という用語は、調節されない細胞増殖を典型的な特徴とする、対象における生理学的状態を指す。がんの例は、がん腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍を非限定的に含む。そのようながんのより具体的な例は、扁平細胞がん(例を挙げると、上皮扁平細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)を含む肺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肺の腺がんおよび肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん、唾液腺がん、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がんや頭頸部がんを含む。さらに別の態様では、がんは、ALL、T-系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T-系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、フィラデルフィア染色体陽性CML、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、大細胞型B細胞リンパ腫、およびB細胞リンパ腫からなる群より選択される少なくとも1つである。いかなる理論によって限定されることを望むものではないが、急性リンパ性白血病患者の約10％において、患者はCMLのフィラデルフィア染色体とは細胞遺伝学的に識別不可能な9;22転座がある。
【００３６】
本明細書において用いる場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内の少なくとも1つの有用な化合物と、薬学的に許容可能な担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与を非限定的に含む、化合物を投与する様々な技術が当技術分野に存在する。
【００３７】
「疾患」とは、動物が恒常性を維持することができず、かつ疾患が改善されない場合には動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態である。
【００３８】
対照的に、動物における「障害」とは、動物が恒常性を維持することが可能であるが、動物の健康状態が障害の非存在下におけるものより好ましくない健康状態である。未治療のままにしておいても障害が必ずしも動物の健康状態をさらに低下させることはない。
【００３９】
本明細書において用いる場合、「有効量」、「薬学的有効量」および「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供するための、無毒であるが十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減および/または軽減、あるいは生体系の任意の他の所望の改変であり得る。任意の個々の症例における適切な治療量は、通常の実験を用いて当業者によって決定され得る。
【００４０】
本明細書において用いる場合、「有効性」という用語は、アッセイにおいて達成された最大効果(Emax)を指す。
【００４１】
本明細書において用いる場合、「L」または「Linker」という用語は、リンカーを指す。
【００４２】
本明細書において用いる場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず比較的非毒性である担体または希釈剤などの物質を指し、すなわち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組成物のいずれの構成要素とも有害な様式で相互作用することもなく、個体に投与され得る。
【００４３】
「薬学的に許容可能な塩」という言葉は、無機酸もしくは無機塩基、有機酸もしくは有機塩基、溶媒和物、水和物、またはこれらの包接化合物を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸または塩基から調製される投与化合物の塩を指す。
【００４４】
好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製し得る。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸(硫酸塩および硫酸水素塩を含む)、およびリン酸(リン酸水素およびリン酸二水素を含む)を含む。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸より選択され得、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マロン酸、サッカリン、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含む。
【００４５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、アンモニウム塩や、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などを含む金属塩を含む。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、塩基性アミン、例えば、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどから作られる有機塩も含む。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって、対応する化合物から調製し得る。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本発明の範囲内の有用な化合物が意図した機能を果たし得るように、患者内でまたは患者へ、化合物を運ぶかまたは運搬するのに関与する液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒またはカプセル化物質などの薬学的に許容可能な物質、組成物または担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、1つの臓器つまり身体の一部から別の臓器つまり身体の別の一部へと運ばれるかまたは運搬される。各担体は、本発明の範囲内の有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合可能であり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役割を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびに、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、べニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコール；オレイン酸エチルおよびラウリンエチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤で採用される他の非毒性適合可能物質を含む。本明細書において用いる場合、「薬学的に許容可能な担体」は、本発明の範囲内の有用な化合物の活性と適合可能であり、患者にとって生理学的に許容可能なあらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補助活性化合物も組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容可能な担体」は、本発明の範囲内の有用な化合物の薬学的に許容可能な塩もさらに含み得る。本発明の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野では公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
【００４７】
「患者」、「対象」、または「個体」という用語は、本明細書においては区別なく用いられ、本明細書に記載されている方法に感受性のある任意の動物またはその細胞（インビトロかインサイチュかを問わない）を指す。非限定的な態様において、患者、対象、個体はヒトである。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「効力」という用語は、最大応答の半分(ED50)を生ずるのに必要な用量を指す。
【００４９】
「治療的」処置とは、病気の徴候を呈する対象に、当該徴候を低減または排除する目的のために与えられる治療である。
【００５０】
本明細書において用いる場合、「治療」または「治療する」という用語は、本明細書において企図される状態、本明細書において企図される状態の症状、または本明細書において企図される症状を発症する可能性を治す、治癒する、軽減する、取り除く、改変する、是正する、改善する、向上させる、または影響することを目的とした、本明細書において企図される状態、本明細書において企図される状態の症状、または本明細書において企図される症状を発症する可能性を有する患者への治療剤すなわち本発明の化合物の適用または投与(単独でまたは別の医薬品と組み合わせて)、あるいは患者から単離された組織または細胞株への治療薬の適用または投与(例を挙げると、診断またはエクスビボ適用のため)として定義される。そのような治療は、薬理ゲノム学の分野から取得された知識に基づいて特に適合させたかまたは修正されたものであり得る。
【００５１】
本明細書において用いる場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載のない限り、指定した炭素原子数(すなわち、C1〜6は1〜6個の炭素原子を意味する)を有し、直鎖、分枝鎖、または環状置換基を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルを含む。(C1〜C6)アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびシクロプロピルメチルが最も好ましい。
【００５２】
本明細書において用いる場合、「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、-C(=O)OH、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)O(C1〜C4)アルキル、-C(=O)NH2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される1、2または3個の置換基で置換され、好ましくはハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択され、より好ましくはハロゲン、アルコキシおよび-OHより選択される1または2個の置換基を含有する、上記において規定するアルキルを意味する。置換アルキルの例は、2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチルおよび3-クロロプロピルを非限定的に含む。
【００５３】
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」という用語は、F、Cl、Br、およびIからなる群より選択される1、2または3個の置換基で置換された、上記において規定するアルキルを意味する。
【００５４】
本明細書において用いる場合、それ自体または別の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載のない限り、記載の数の炭素原子と、O、N、およびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化または置換されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分と、それが連結している断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよいし、ヘテロアルキル基における最も遠位の炭素原子に連結していてもよい。例は、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-NH-(CH2)m-OH(m=1〜6)、-N(CH3)-(CH2)m-OH(m=1〜6)、-NH-(CH2)m-OCH3(m=1〜6)、および-CH2CH2-S(=O)-CH3を含む。例えば、-CH2NH-OCH3または-CH2CH2-S-S-CH3など、ヘテロ原子が最大で2個まで連続してもよい。
【００５５】
本明細書において用いる場合、単独でまたは別の用語と組み合わせて採用された「アルコキシ」という用語は、別途記載のない限り、上記において規定するような指定した数の炭素原子数を有し、酸素原子を介して分子の残りに連結したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)ならびに、より高級な同族体および異性体などを意味する。アルコキシ(C1〜C3)、特にエトキシおよびメトキシが好ましい。
【００５６】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子(すなわち骨格原子)のそれぞれが炭素原子である単環式または多環式非芳香族ラジカルを指す。特定の態様では、シクロアルキル基は、飽和しているかまたは部分的に不飽和である。別の態様では、シクロアルキル基は、芳香環と縮合している。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、次の部分：
2018531983.tif 000034
を非限定的に含む。
【００５７】
単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを非限定的に含む。二環式シクロアルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンを非限定的に含む。多環式シクロアルキルは、アダマンチンおよびノルボルナンを含む。「シクロアルキル」という用語は、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、両方とも炭素炭素二重結合を少なくとも1つまたは炭素炭素三重結合を1つ含有する本明細書において規定する非芳香族炭素環を指す。
【００５８】
本明細書において用いる場合、「芳香族」という用語は、1つまたは複数の多価不飽和環を備え、芳香性を有する、すなわちnが整数である(4n+2)非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環またはヘテロ環を指す。
【００５９】
本明細書において用いる場合、単独でまたは別の用語と組み合わせて採用された「アリール」という用語は、別途記載のない限り、1つまたは複数の環(典型的には1、2または3つの環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で共に連結されていてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例は、フェニル、アントラニル、およびナフチルを含む。好ましい例は、フェニルおよびナフチルであり、フェニルが最も好ましい。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「アリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、炭素が1〜3個のアルキレン鎖がアリール基に連結した官能基、例を挙げると-CH2CH2-フェニルを意味する。アリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-が好ましい。「置換アリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。置換アリール(CH2)-が好ましい。同様に「ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、炭素が1〜3個のアルキレン鎖がヘテロアリール基に連結した官能基、例を挙げると-CH2CH2-ピリジルを意味する。ヘテロアリール-(CH2)-が好ましい。「置換ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。置換ヘテロアリール-(CH2)-が好ましい。
【００６１】
本明細書において用いる場合、単独でまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００６２】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、O、SおよびNよりそれぞれ選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有するヘテロ脂環式基を指す。特定の態様では、各ヘテロシクロアルキル基は、その環系に4〜10個の原子を有するが、但し、該基の環は2個の隣接するOまたはS原子を含有しない。別の態様では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香環と縮合している。特定の態様では、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロ環式系は、別途記載のない限り、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子または炭素原子に連結していてもよい。ヘテロ環は、本質的には芳香性であっても非芳香性であってもよい。特定の態様では、ヘテロ環はヘテロアリールである。
【００６３】
3員ヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジンを非限定的に含む。4員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジンおよびベータラクタムを非限定的に含む。5員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、オキサゾリジンおよびチアゾリジンジオンを非限定的に含む。6員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンを非限定的に含む。ヘテロシクロアルキル基の他の非限定例は
2018531983.tif 000035
である。
【００６４】
非芳香族ヘテロ環の例は、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基を含む。
【００６５】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香性を有するヘテロ環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した1つまたは複数の環を含み得る。例は、次の部分：
2018531983.tif 000036
を含む。
【００６６】
ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(特に、2-および4-ピリミジニル)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル(特に、2-ピロリル)、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル(特に、3-および5-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルも含む。
【００６７】
多環式ヘテロ環およびヘテロアリールの例は、インドリル(特に、3-、4-、5-、6-および7-インドリル)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(特に、1-および5-イソキノリル)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(特に、2-および5-キノキサリニル)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(特に、3-、4-、5-、6-および7-ベンゾフリル)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(特に、3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(特に、2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリル)、プリニル、ベンゾイミダゾリル(特に、2-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルを含む。
【００６８】
本明細書において用いる場合、「置換されている」という用語は、原子または原子団が、別の基に連結した置換基として水素と置き換わったことを意味する。「置換されている」という用語は、任意の度合いの置換、つまりそのような置換が許容される場合には一、二、三、四、または五置換をさらに指す。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的にアクセス可能な位置におけるものであり得る。特定の態様では、置換基の数は1〜4個の間で異なる。別の態様では、置換基の数は1〜3個の間で異なる。さらに別の態様では、置換基の数は1〜2個の間で異なる。
【００６９】
本明細書において用いる場合、「置換されていてもよい」という用語は、言及された基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。特定の態様では、言及された基はゼロ個の置換基で置換されていてもよい、すなわち言及された基は置換されていない。別の態様では、言及された基は、本明細書に記載されている基から、個々に独立して選択される1つまたは複数の追加の基で置換されていてもよい。
【００７０】
特定の態様では、置換基は、オキソ、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、アルキル(直鎖、分岐および/または不飽和アルキルを含む)、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、-S-アルキル、S(=O)2アルキル、-C(=O)NH[置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換フェニル]、C(=O)N[Hまたはアルキル]2、OC(=O)N[置換または非置換アルキル]2、-NHC(=O)NH[置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換フェニル]、-NHC(=O)アルキル、-N[置換または非置換アルキル]C(=O)[置換または非置換アルキル]、-NHC(=O)[置換または非置換アルキル]、-C(OH)[置換または非置換アルキル]2、および-C(NH2)[置換または非置換アルキル]2からなる群より独立して選択される。別の態様では、例としては、任意の置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2CF3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)-NHCH3、-NHC(=O)NHCH3、-C(=O)CH3、および-C(=O)OHより選択される。さらに1つの態様では、置換基は、C1〜6アルキル、-OH、C1〜6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、オキソおよびニトロからなる群より独立して選択される。さらに別の態様では、置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、アセトアミド、およびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書において用いる場合、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖または環状であってもよく、直鎖が好ましい。
【００７１】
範囲(Range)：本開示全体にわたり、本発明の様々な局面を範囲の形式で表すことができる。範囲の形式での記載は単に利便性および簡潔性のためであると理解すべきであり、本発明の範囲(scope)に対する不変の限定として解釈すべきではない。したがって、範囲の記載は、可能な部分範囲や、その範囲内の個々の数値をすべて具体的に開示したと見なされるべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲や、その範囲内の個々の数字、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したと見なされるべきである。これは、範囲の広さにかかわらず適用される
【００７２】
化合物
本発明の化合物は、有機合成の技術分野において周知の技術を用いて合成し得る。合成に要する出発物質および中間体は、販売元から入手し得るかまたは当業者に公知の方法にしたがって合成し得る。本発明の特定の化合物を作成する基本的手順は、その全体が参照により組み入れられるU.S. Patent Application No. 14/371,956に記載されている。
【００７３】
本発明は、式(I)の化合物、またはその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはN-オキシドを提供する：TKI-L-(ULM)k  (I)、式中、TKIはチロシンキナーゼ阻害剤であり、Lはリンカーであり、各ULMは独立してユビキチンリガーゼバインダーであり、kは1〜4の範囲の整数であり、TKIはLに共有結合しており、各ULMはLに共有結合している。特定の態様では、TKIは、チロシンキナーゼc-ABLおよび/またはBCR-ABLに結合することが可能であり、化合物にチロシンキナーゼが結合すると、チロシンキナーゼがユビキチンリガーゼによってユビキチン化される。
【００７４】
本明細書に記載されている局面または態様のいずれにおいても、PTMおよび/またはULMは、それらそれぞれの標的タンパク質に対する親和性(IC50)が約500μM、450μM、400μM、350μM、300μM、250μM、200μM、150μM、100μM、50μM、10μM、0.10μM、0.01μM、0.001μM、0.1nM、0.01nM、0.001nM未満であるかまたはそれより少ない。IC50の決定は、本開示を考慮して当業者に周知の方法を用いて実施することができる。
【００７５】
チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)
本発明の範囲内で企図されるチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、チロシンキナーゼまたはそのサブユニットに結合し、これを阻害する。特定の態様では、本発明のTKIは、c-ABLに結合し、これを阻害する。別の態様では、本発明のTKIは、BCR-ABLに結合し、これを阻害する。さらに別の態様では、本発明のTKIは、c-ABLおよびBCR-ABLに結合し、これらを阻害する。
【００７６】
特定の態様では、本発明のTKIは、ダサチニブ、イマチニブ、サラカチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ、ダヌセルチブ、AT9283、デグラシン、バフェチニブ、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。
【００７７】
特定の態様では、本発明のTKIは、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、カボザンチニブ、DWF、アファチニブ、イブルチニブ、B43、KU004、フォレチニブ、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、カネルチニブ、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、ムブリチニブ、PD153035、PD168393、ペリチニブ、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、リベロマイシンA、チルホスチン1、チルホスチン23、チルホスチン51、チルホスチンAG528、チルホスチンAG658、チルホスチンAG825、チルホスチンAG835、チルホスチンAG1478、チルホスチンRG13022、チルホスチンRG14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD173074、SU-5402、ロスリン2、ピクロポドフィロトキシン、PQ401、I-OMe-チルホスチンAG538、GNF5837、GW441756、チルホスチンAG879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、トラピジル、チルホスチンA9、チルホスチンAG370、レスタウルチニブ、DMH4、ゲルダナマイシン、ゲニステイン、GW2580、ハービマイシンA、ラベンダスチンC、ミドスタウリン、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU11274、SU5614、シマデックス、チルホスチンAG34、チルホスチンAG974、チルホスチンAG1007、UNC2881、ホノキオール、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU5416、スロクリン、チルホスチンSU1498、S8567、ロシレチニブ、ダコミチニブ、チバンチニブ、ネラチニブ、マシチニブ、バタラニブ、イコチニブ、XL-184、OSI-930、AB1010、キザルチニブ、AZD9291、タンズチニブ、HM61713、ブリガチニブ、ベムラフェニブ(PLX-4032)、セマキサニブ、AZD2171、クレノラニブ、ダムナカンタール、ホスタマチニブ、モテサニブ、ラドチニブ、OSI-027、リンシチニブ、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ゾタロリムス、BEZ235、INK128、オミパリシブ、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、ウリキセルチニブ、FR180204、SCH772984、トラメチニブ、PD184352、PD98059、セルメチニブ、PD325901、U0126、ピマセルチブ、TAK-733、AZD8330、ビニメチニブ、PD318088、SL-327、レファメチニブ、GDC-0623、コビメチニブ、BI-847325、アダホスチン、GNF2、PPY A、AIM-100、ASP3026、LFM A13、PF06465469、(-)-テレ酸、AG-490、BIBU1361、BIBX1382、BMS599626、CGP52411、GW583340、HDS029、HKI357、JNJ28871063、WHI-P154、PF431396、PF573228、FIIN1、PD166285、SUN11602、SR140333、TCS359、BMS536924、NVP ADW742、PQ401、BMS509744、CP690550、NSC33994、WHI-P154、KB SRC4、DDR1-IN-1、PF04217903、PHA665752、SU16f、A419259、AZM475271、PP1、PP2、1-ナフチルPP1、Src I1、ANA12、PD90780、Ki8751、Ki20227、ZM306416、ZM323881、AEE788、GTP14564、PD180970、R1530、SU6668、およびトセラニブからなる群より選択される。
【００７８】
特定の態様では、本発明のTKIは、CEP-32496(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、AZ628(4-(2-シクロプロパン-2-イル)-N-(4-メチル-3-((3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド)、ベムラフェニブ(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)、SB590885((E)-5-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム)、およびGDC-0879((E)-5-(2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム)からなる群より選択される。
【００７９】
特定の態様では、本発明のTKIは
2018531983.tif 000037
であり、式中、R1はHまたはCH3であり、R2は
2018531983.tif 000038
である。
【００８０】
特定の態様では、本発明のTKIは
2018531983.tif 000039
であり、式中、Rは
2018531983.tif 000040
である。
【００８１】
特定の態様では、本発明のTKIは
2018531983.tif 000041
であり、式中、破線は二価基
2018531983.tif 000042
に相当する。
【００８２】
ボスチニブは、4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリルとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000043
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基がLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000044
【００８３】
ダサチニブは、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000045
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-(2-ヒドロキシエチル)基がLで誘導体化されかつ/またはLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000046
【００８４】
イマチニブは、N-(4-メチル-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000047
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基がLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000048
【００８５】
サラカチニブは、N-(5-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000049
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基がLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000050
【００８６】
ポナチニブは、3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000051
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基がLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000052
【００８７】
ニロチニブは、4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000053
を有する。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000054
【００８８】
ダヌセルチブは、(R)-N-(5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000055
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基がLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000056
【００８９】
AT9283は、1-シクロプロピル-3-(3-(5-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)尿素としても公知であり、式：
2018531983.tif 000057
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのモルホリノ環に接続することができる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000058
【００９０】
デグラシンは、(S,E)-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-シアノ-N-(1-フェニルブチル)アクリルアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000059
を有する。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000060
【００９１】
バフェチニブは、(S)-4-((3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-(4-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000061
を有する。Lは、例えば、このTKIのピロリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基の少なくとも1つがLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000062
【００９２】
KW-2449は、(E)-(4-(2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノンとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000063
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、ピペリジン基のNH-基がLに連結される。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000064
【００９３】
NVP-BHG712は、4-メチル-3-(1-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000065
を有する。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000066
【００９４】
DCC-2036は、1-(3-tert-ブチル-1-(キノリン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-(2-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素としても公知であり、式：
2018531983.tif 000067
を有する。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000068
【００９５】
GZD824は、4-メチル-N-[4-[(4-メチル-1-ピペラジンイル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル]-ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000069
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのピペリジン環に接続することができる。特定の態様では、N-メチル基がLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000070
【００９６】
GNF-2は、3-[6-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]-ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000071
を有する。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000072
【００９７】
PD173955は、6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-2-((3-(メチルチオ)フェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000073
を有する。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000074
【００９８】
GNF-5は、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[6-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]ベンズアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000075
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIの末端のアミドに接続することができる。特定の態様では、N-2-ヒドロキシエチル基がLで誘導体化されかつ/またはLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000076
【００９９】
ゲフィチニブは、N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミンとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000077
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのモルホリノ環に接続することができる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000078
【０１００】
エルロチニブは、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000079
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのエーテル鎖に接続することができる。特定の態様では、O-メチル基の少なくとも1つがLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000080
【０１０１】
スニチニブは、N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-インドール-3-イリデン)メチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000081
を有する。リンカーLは、例えば、このTKIのアミン基に接続することができる。特定の態様では、N-エチル基の少なくとも1つがLと置き換えられる。Lが連結され得る例示的な位置を下に図示する。
2018531983.tif 000082
【０１０２】
ベムラフェニブは、N-(3-(5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドとしても公知であり、式：
2018531983.tif 000083
を有する。リンカーは、例えば、本明細書において図示する化合物に接続することができる。
2018531983.tif 000084
【０１０３】
リンカー(L)
本発明の好適なリンカーは、TKIに共有結合し、かつ少なくとも1つのユビキチンリガーゼ結合物質にさらに共有結合している。特定の態様では、ユビキチンリガーゼは、E3ユビキチンリガーゼである。別の態様では、ユビキチンリガーゼは、フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼおよび/またはセレブロン(CRBN)E3リガーゼである。
【０１０４】
特定の態様では、本発明のリンカーは結合である。
【０１０５】
特定の態様では、本発明のリンカーは、式-(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-に相当し、式中、TKIは-(CH2)m1に共有結合し、ULMはC(X6)-に共有結合する。あるいは、-(CH2)m1がULMに共有結合し、C(X6)-がTKIに共有結合する。各m1、m2、およびm3は、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり；各X4、X5、およびX6は、独立して、存在しない(結合である)か、O、S、またはN-R20であり、各R20は、水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロヘテロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１０６】
別の態様では、本発明のリンカーは、式-(CH2)m1-O-(CH2-CH2-O)m2-(CH2)m3-C(O)-に相当し、式中、TKIは-(CH2)m1に共有結合し、ULMはC(O)-に共有結合する。あるいは、-(CH2)m1がULMに共有結合し、C(O)-がTKIに共有結合する。各m1、m2、およびm3は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１０７】
さらに別の態様では、本発明のリンカーは、式-(CHR21)m1-O-(CHR22-CHR23-O)m2-(CHR24)m3-C(O)-に相当し、式中、TKIは-(CH2)m1に共有結合しており、ULMはC(O)-に共有結合している。あるいは、-(CH2)m1がULMに共有結合しており、C(O)-がTKIに共有結合している。各m1、m2、およびm3は、本明細書中の他の箇所において規定されており；各R21、R22、R23、およびR24は、水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロヘテロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１０８】
さらに別の態様では、Lは、大きさがエチレングリコール単位約1〜約12個、エチレングリコール単位約1〜約10個、エチレングリコール単位約2〜約6個、エチレングリコール単位約2〜約5個、またはエチレングリコール単位約2〜約4個の範囲のポリエチレングリコール鎖である。
【０１０９】
さらに別の態様では、リンカーLは、-(D-CON-D)m1-  (II)に相当し、式中、各Dは独立して、結合である(存在しない)か、または-(CH2)m1-Y-C(O)-Y-(CH2)m1-であり、式中、m1は、本明細書中の他の箇所において規定されており；Yは、O、SまたはN-R4であり；CONは、結合である(存在しない)か、置換されていてもよいC3〜C8シクロヘテロアルキル、ピペラジニル、または化学構造：
2018531983.tif 000085
からなる群より選択される基であり、式中、X2は、O、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、またはOS(O)2Oであり；X3は、O、S、CHR4、NR4であり；R4は、Hであるか、または1つもしくは2つの水酸基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である。
【０１１０】
本発明のリンカーLは、好適にはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)またはエーテルを介して、TKIおよびULMに共有結合している。連結位置はTKIおよびULMのどこでもよい。当業者であれば、TKIとチロシンキナーゼとの間およびULMとユビキチンリガーゼとの間の結合親和性を最大化するために好適な連結位置を認識するであろう。
【０１１１】
ユビキチンリガーゼ部分(ULM)
本発明の化合物のユビキチンリガーゼバインダー(ULM)は、ユビキチンリガーゼに結合する。特定の態様では、ユビキチンリガーゼは、E3ユビキチンリガーゼである。
【０１１２】
特定の態様では、ULMは式(III)：
2018531983.tif 000086
に相当し、式中、
R1'は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよい(CH2)nOH、置換されていてもよい(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(CH2)n-X7-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(CH2)nCOOH、置換されていてもよい(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよいSO2RS、S(O)RS、NO2、CN、およびハロゲンからなる群より選択される基であり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、Hであるか、または1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；
RSは、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロ環、または-(CH2)mNR1R2であり；
XおよびX'は、それぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり;
X7は、置換されていてもよいエポキシド部分であり；
R2'は、置換されていてもよい(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N、置換されていてもよい(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-ヘテロ環、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよいNR25-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-ヘテロ環、置換されていてもよいXR2'-C1〜C6アルキル、置換されていてもよいXR2'-アリール、置換されていてもよいXR2'-ヘテロアリール、および置換されていてもよいXR2'-ヘテロ環からなる群より選択される基であり；
R3'は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロ環、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよいNR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよいNR1'-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロ環、置換されていてもよいO-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよいO-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよいO-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよいO-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよいO-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよいO-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロ環、-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-アリール、置換されていてもよい(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール、置換されていてもよい(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロ環、置換されていてもよい(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-アリール、置換されていてもよい(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール、置換されていてもよい(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-ヘテロ環、置換されていてもよいXR3'-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよいXR3'-アリール基、置換されていてもよいXR3'-ヘテロアリール基、および置換されていてもよいXR3'-ヘテロ環基からなる群より選択される基であり；
ここで、R1NおよびR2Nは、それぞれ独立して、Hであるか、または1つもしくは2つのヒドロキシル基および最大で3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、または置換されていてもよい(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-ヘテロ環基であり；
Vは、O、SまたはNR1であり；
各R25は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり；
XR2'およびXR3'は、それぞれ独立して、置換されていてもよいCH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、Xvは、H、ハロ、または置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり；
各mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
各m'は、独立して、0または1であり；
各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
各n'は、独立して、0または1であり；
各uは、独立して、0または1であり；
各vは、独立して、0または1であり；
各wは、独立して、0または1であり；
ここで、ULM基のR1'、R2'、R3'、XおよびX'のいずれか1つまたは複数は修飾されて、リンカーLを介してTKI基に共有結合する。
【０１１３】
別の態様では、ULMは、式(IV)または(V)：
2018531983.tif 000087
に相当し、式中、X、R1'、R2'およびR3'のそれぞれは本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１１４】
式(III)、(IV)、および(V)の特定の態様では、R1'は、ヒドロキシル基であるか、またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基にまで代謝され得る基である。例示的なR1'基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)を含み、nは上記において規定している。
【０１１５】
式(III)、(IV)、および(V)のさらに別の態様では、R2'およびR3'は、置換されていてもよいNR26-T-アリール、置換されていてもよいNR26-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよいNR26-T-ヘテロ環からなる群よりそれぞれ独立して選択され、R26は、HまたはCH3であり、Tは、-(CH2)n-、-(CH2O)n-、-(OCH2)n-、-(CH2CH2O)n-、および-(OCH2CH2)n-からなる群より選択される基であり、ここで、メチレン基のそれぞれは、ハロゲン、アミノ酸、およびC1〜C3アルキルからなる群より選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；nは上記において規定している。
【０１１６】
式(III)、(IV)、および(V)のさらに別の態様では、R2'またはR3'は、-NR26-T-Ar1であり、式中、Ar1は、TKI部分が連結したリンカー基L、ハロゲン、アミン、モノアルキルアミンまたはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、OH、COOH、C1〜C6アルキル、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。好適なヘテロアリールは、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、置換されていてもよいピリジンまたはオキサピリジン、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、アザインドリン、置換されていてもよいキノリン、ならびに化学構造：
2018531983.tif 000088
からなる群より選択される置換されていてもよい基を含み、式中、Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり；RHETは、H、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、式中、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり；RSSは、H、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)または置換されていてもよいC(O)(C1〜C6アルキル)であり；RUREは、H、C1〜C6アルキルまたは-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、該アルキル基は、1つまたは2つのヒドロキシル基、最大で3つまでのハロゲン、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロ環、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランで置換されていてもよく；RPROは、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、およびアザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ環基であり；RPRO1およびRPRO2は、それぞれ独立して、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、または一緒になってケト基を形成し；nは、上記において規定されている。
【０１１７】
式(III)、(IV)、および(V)のさらに別の態様では、R2'またはR3'は、置換されていてもよいNR26-T-Ar2基であり、式中、Ar2基は、キノリン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラン、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキシイミダゾール、ならびに化学構造：
2018531983.tif 000089
からなる群より選択される基であり、式中、Sc、RHET、およびRUREは、本明細書中の他の箇所において規定されており；Ycは、NまたはC-RYCであり；RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり；Raは、HまたはC1〜C6アルキルである。
【０１１８】
式(III)、(IV)、および(V)のさらに別の態様では、R2'またはR3'は、置換されていてもよいNR26-T-HET1であり、式中、HET1は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンおよびチアンからなる群より選択される。HET1は、化学構造：
2018531983.tif 000090
からなる群より選択される基によって置換されていてもよく、式中、n、RPRO、RPRO1、RHETおよびRPRO2は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１１９】
別の態様では、R2'またはR3'は、置換されていてもよい(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'、置換されていてもよい(CH2)n-N(R26)(C=O)m'-(V)n'-RS3'、置換されていてもよいXR3'-C1〜C10アルキル、置換されていてもよいXR3'-Ar3、置換されていてもよいXR3'-HET、置換されていてもよいXR3'-Ar3-HET、または置換されていてもよいXR3'-HET-Ar3であり、式中、RS3'は、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいAr3またはHETであり；R26は、本明細書中の他の箇所においてされており；Vは、O、SまたはNR1'であり；XR3'は、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、いずれも置換されていてもよく；Xvは、H、ハロ、または1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；Ar3は、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基であり；HETは、置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン、または化学構造：
2018531983.tif 000091
からなる群より選択される基であり、式中、n、v、n'、m'、Sc、RHET、RURE、YC、RPRO1およびRPRO2は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１２０】
式(III)、(IV)、および(V)のさらに別の態様では、R2'またはR3'は、置換されていてもよいNR26-XR2'-C1〜C10アルキル、-NR26-XR2'-Ar3、置換されていてもよいNR26-XR2'-HET、置換されていてもよいNR26-XR2'-Ar3-HET、または置換されていてもよいNR26-XR2'-HET-Ar3であり、XR2'は、置換されていてもよいCH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキルであり；ここで、Xvは、H、ハロ、または1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；ここで、HET、Ar3およびR26は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１２１】
さらに別の態様では、R2'またはR3'は、-(CH2)n-Ar1、-(CH2CH2O)n-Ar1、-(CH2)n-HETまたは-(CH2CH2O)n-HETであり；式中、n、Ar1、およびHETは、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１２２】
さらに別の態様では、ULMは、式(VI)：
2018531983.tif 000092
に相当し、式中、R1'は、OH、または患者において代謝されOHになる基であり；R2'は、-NH-CH2-Ar4-HET1であり；R3'は、-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1または-CHRCR3'-R3P2であり；ここで、RCR3'は、C1〜C4アルキル、好ましくはメチル、イソプロピルまたはtert-ブチルであり；R3P1は、C1〜C3アルキル、置換されていてもよいオキセタン、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、モルホリノ、または
2018531983.tif 000093
であり；R3P2は
2018531983.tif 000094
基であり、式中、Ar4は、フェニルであり；HET1は、置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり；RHETは、Hまたはハロである。
【０１２３】
さらに別の態様では、ULMは、式(VII)または(VIII)：
2018531983.tif 000095
に相当し、式中、X5は、Cl、F、C1〜C3アルキルまたはヘテロ環であり；R27およびR28は、それぞれ独立してH、C1〜C3アルキルである。
【０１２４】
さらに別の態様では、ULMは、式(IX)のセレブロンリガンドまたは式(X)のVHLリガンドである。
2018531983.tif 000096
【０１２５】
特定の態様では、本発明の化合物は、式(XI)：
2018531983.tif 000097
の化合物であり、式中、n1は、0または1であり；X5は、H、F、Cl、C1〜C3アルキルまたはヘテロ環である。
【０１２６】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XII)：
2018531983.tif 000098
の化合物であり、式中、n1およびX5は、本明細書中の他の箇所において規定されており；R29は、C1〜C3アルキルまたは-C(O)NR30R31であり、ここで、R30およびR31は、それぞれ独立して、H、C1〜C3アルキル、フェニルまたはヘテロ環である。
【０１２７】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XIII)：
2018531983.tif 000099
の化合物であり、式中、n1およびR29は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１２８】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XIV)：
2018531983.tif 000100
の化合物であり、式中、n1は、本明細書中の他の箇所において規定されており；各X6は、独立して、H、F、Cl、C1〜C3アルキル、ヘテロ環、-O-C(O)NR32R33または-C(O)NR32R33であり、ここで、R32およびR33のそれぞれは、独立して、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルである。
【０１２９】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XV)：
2018531983.tif 000101
の化合物であり、式中、n、R29、およびX5は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１３０】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XVI)：
2018531983.tif 000102
の化合物であり、式中、n、R29、およびX5は、本明細書中の他の箇所において規定されている。
【０１３１】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XVII)：
2018531983.tif 000103
の化合物であり、式中、R7PCまたはR10PCのいずれかは-L-TKI基であり、R7PCまたはR10PCの他方はHである。
【０１３２】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XVIII)：
2018531983.tif 000104
の化合物であり、式中、R7PCは、-L-TKI基である。
【０１３３】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XIX)：
2018531983.tif 000105
の化合物であり、式中、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり；R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうちの1つは-L-TKI基であり、他の基はHである。
【０１３４】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XX)：
2018531983.tif 000106
の化合物であり、式中、R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり；R4PC、R7PC、またはR11PCとR12PCとR13PCとR14PCとのうちの1つは-L-TKI基であり、他の基はHである。
【０１３５】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXI)：
2018531983.tif 000107
の化合物であり、式中、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり；R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうちの1つは-L-TKI基であり、他の基はHである。
【０１３６】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXII)：
2018531983.tif 000108
の化合物であり、式中、R7PCおよびR10PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり；R7PCおよびR10PCの一方は-L-TKI基であり、他方の基はHである。
【０１３７】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、または(XXVI)：
2018531983.tif 000109
の化合物であり、式中、R7PCおよびR10PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり、R8PCはHまたはCH3である。1つの態様では、R7PCおよびR10PCの一方は-L-TKI基であり、他方の基はHであり、R8PCはHである。
【０１３８】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXVI)：
2018531983.tif 000110
の化合物であり、式中、R7PCおよびR9PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHである。1つの態様では、R7PCおよびR9PCの一方は-L-TKI基であり、他方の基はHである。
【０１３９】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXVIII)：
2018531983.tif 000111
の化合物であり、式中、R7PCおよびR14PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり、R12PCおよびR13PCのそれぞれはHまたはCH3である。1つの態様では、R7PCおよびR14PCの一方が-L-TKI基であり、R7PCおよびR14PC基の他方がHであり、R12PCおよびR13PCのそれぞれがHである。
【０１４０】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXIX)または(XXX)：
2018531983.tif 000112
の化合物であり、式中、R7PCおよびR9PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHである。1つの態様では、R7PCおよびR9PCの一方は-L-TKI基であり、他方の基はHである。
【０１４１】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式(XXXI)：
2018531983.tif 000113
の化合物であり、式中、R7PCおよびR10PCは、それぞれ独立して、-L-TKI基またはHであり、R9PCはHまたはCH3である。1つの態様では、R7PCおよびR10PCの一方は-L-TKI基であり、他方の基はHであり、R9PCはHである。
【０１４２】
本発明の化合物の調製
式(I)〜(XXXI)の化合物は、当業者に公知の合成方法を用いて、本明細書に記載の基本的スキームによって調製し得る。以下の例は、本発明の非限定的な態様を示す。
【０１４３】
本発明の化合物は、1つまたは複数の立体中心を持つことがあり、各立体中心は、(R)または(S)立体配置のいずれかで独立して存在することがある。特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている治療上有用な特性を持つラセミ、光学活性、位置異性体および立体異性体形態、またはこれらの組み合わせを包含すると理解されたい。光学活性形態の調製は、非限定的な例として、再結晶化技術による光学活性なラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む任意の好適な様式で達成される。特定の態様では、1つまたは複数の異性体の混合物は、本明細書に記載されている治療化合物として利用される。別の態様では、本明細書に記載されている化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、鏡像異性体選択的合成、ならびに/または鏡像異性体および/もしくはジアステレオ異性体の混合物の分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびそれらの異性体の分割は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、およびクロマトグラフィーを含む任意の手段によって達成される。
【０１４４】
本明細書に記載されている方法および製剤は、本発明の任意の化合物の構造を有する、化合物のN-オキシド(適切な場合)、結晶形態(多形としても公知である)、溶媒和物、非晶質相、および/または薬学的に許容可能な塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物は、水、エーテル(例を挙げると、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル)またはアルコール(例を挙げると、エタノール)溶媒和物、アセテートなどを含む。特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在する。別の態様では、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０１４５】
特定の態様では、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が本明細書において提示される化合物の範囲内に含まれる。
【０１４６】
特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。特定の態様では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態まで化学的に変換される。別の態様では、プロドラッグは、1つまたは複数の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態まで酵素的に代謝される。
【０１４７】
特定の態様では、本発明の化合物の、例えば芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造上への適切な置換基の組み込みにより、この代謝経路を弱めるか、最小限に抑えるか、または排除し得る。特定の態様では、代謝反応に対する芳香環の感受性を低下させるかまたは排除するための適切な置換基は、単なる例であるが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１４８】
本明細書に記載されている化合物は、1つまたは複数の原子が、同一の原子番号を有するが、通常は自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられた同位体標識化合物も含む。本明細書に記載されている化合物に含まれるのに好適な同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sを非限定的に含む。特定の態様では、同位体標識化合物は、薬物および/または基質の組織分布試験に有用である。別の態様では、重水素などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性(例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減)をもたらす。さらに別の態様では、11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影(PET)試験に有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によるか、または適切な同位体標識試薬を、これを用いないのであれば採用される非標識試薬の代わりに用いたプロセスによって調製される。
【０１４９】
特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を非限定的に含む別の手段によって標識される。
【０１５０】
本明細書に記載されている化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載されている技術および物質を用いて、例えば、Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001)、およびGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)(このような開示のためにこれらはすべて参照により組み入れられる)に記載されているように合成される。本明細書に記載されている化合物の調製のための基本的方法は、本明細書において提供される式に見出される様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって変更される。
【０１５１】
本明細書に記載されている化合物は、販売元から入手可能な化合物から開始する任意の好適な手順を用いて合成されるか、または本明細書に記載されている手順を用いて調製される。
【０１５２】
特定の態様では、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基は、反応へのこれらの望ましくない関与を避けるために保護される。保護基は、反応性部分のいくつかまたはすべてをブロックし、保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与することを防止するために用いられる。別の態様では、各保護基は、異なる手段によって除去可能である。全く違う反応条件下で切断される保護基が、別々に除去されるという要件を満たす。
【０１５３】
特定の態様では、保護基は、酸、塩基、還元条件(例えば水素化分解など)、および/または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt-ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なCbz基および塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために用いられる。カルバミン酸t-ブチルなどの酸不安定基でブロックされているか、または酸および塩基両方に対して安定であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされているアミンの存在下で、カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は塩基不安定基（例えば非限定的にメチル、エチル、およびアセチル）でブロックされる。
【０１５４】
特定の態様では、カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解により除去可能な保護基でブロックされる一方で、酸との水素結合が可能なアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む本明細書において例示される単純なエステル化合物への変換によって保護されるか、または2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされる一方で、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なカルバミン酸シリルでブロックされる。
【０１５５】
アリルブロック基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは、前者が安定であり、その後に金属触媒またはパイ-酸触媒によって除去されるからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なカルバミン酸t-ブチル保護基または塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下でパラジウム触媒反応により脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が連結した樹脂である。残渣が樹脂に連結している限り、その官能基はブロックされ反応しない。一旦樹脂から解放されると、官能基は反応に利用可能になる。
【０１５６】
典型的には、ブロック基/保護基は
2018531983.tif 000114
より選択され得る。
【０１５７】
他の保護基に加え、保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、そのような開示のために参照により本明細書に組み入れられるGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
【０１５８】
組成物
本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を含む。特定の態様では、組成物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜(例を挙げると、舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例を挙げると、経膣および膣周囲)、鼻腔(内)および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの投与経路向けに調合される。
【０１５９】
方法
本発明は、チロシンキナーゼの過剰発現および/または制御されない活性化に関連しかつ/またはそれを原因とする疾患の予防または治療を必要とする対象における、チロシンキナーゼの過剰発現および/または制御されない活性化に関連しかつ/またはそれを原因とする疾患を予防または治療する方法を含む。本発明は、発がん性チロシンキナーゼに関連しかつ/またはそれを原因とするがんの治療または予防を必要とする対象における、発がん性チロシンキナーゼに関連しかつ/またはそれを原因とするがんを治療または予防する方法をさらに含む。特定の態様では、疾患はがんを含む。別の態様では、チロシンキナーゼはc-ABLおよび/またはBCR-ABLである。さらに別の態様では、がんは慢性骨髄性白血病(CML)である。
【０１６０】
本発明によって治療または予防できるがんの例は、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肺の腺がんおよび肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん、唾液腺がん、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、ならびに頭頸部がんを非限定的に含む。特定の態様では、がんは、ALL、T-系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T-系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、フィラデルフィア染色体陽性CML、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫  骨髄増殖性疾患、大細胞型B細胞リンパ腫、およびB細胞リンパ腫からなる群より選択される少なくとも1つである。
【０１６１】
本発明の方法は、医薬組成物に調合されていてもよい、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を対象に投与する工程を含む。特定の態様では、当該方法は、がんを治療または予防する追加の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む。
【０１６２】
特定の態様では、本発明の化合物を対象に投与することが、対象におけるがんの治療または予防において同様の結果を達成するために要する、追加の治療薬単独の用量と比べて、追加の治療薬をより低用量で投与することを可能にする。例えば、特定の態様では、本発明の化合物は、追加の治療化合物の抗がん活性を増強し、これにより、より低用量の追加の治療化合物で同じ効果を提供することが可能になる。
【０１６３】
特定の態様では、本発明の化合物および治療剤は、対象に一緒に投与される。別の態様では、本発明の化合物および治療剤は、一緒に調合され、対象に一緒に投与される。
【０１６４】
特定の態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、哺乳動物はヒトである。
【０１６５】
併用療法
本発明の方法の範囲内の有用な化合物は、がんを治療するために有用な1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて用い得る。これらの追加の治療剤は、市販されているかまたは当業者が合成して手に入れることが可能な化合物を含み得る。これらの追加の治療剤は、がんの症状を治療するか、予防するか、または緩和することが公知である。
【０１６６】
非限定的な例では、本発明の範囲内の有用な化合物は、1つまたは複数の以下の治療剤と組み合わせて用いられてもよい：エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Sanofi-Aventis)、5-FU(フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、CAS No. 51-21-8)、ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標)、Lilly)、PD-0325901(CAS No. 391210-10-9、Pfizer)、シスプラチン(シス-ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS No. 15663-27-1)、カルボプラチン(CAS No. 41575-94-4)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ペメトレキセド(アリムタ(登録商標)、Eli Lilly)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、テモゾロミド(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド、CAS No. 85622-93-1、テモダール(TEMODAR)(登録商標)、テモダール(TEMODAL)(登録商標)、Schering Plough)、タモキシフェン((Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、ノルバデックス(登録商標)、イスツバール(登録商標)、バロデックス(登録商標))、およびドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標))、Akti-1/2、HPPD、ラパマイシン、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標)、Sanofi)、ボルテゾミブ(ベルケード(登録商標)、Millennium Pharm.)、スーテント(スニチニブ(登録商標)、SU11248、Pfizer)、レトロゾール(フェマラ(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標)、Novartis)、XL-518(Mek阻害剤、エキセリキス、WO2007/044515)、ARRY-886(Mek阻害剤、AZD6244、Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K阻害剤、Novartis)、XL-147(PI3K阻害剤、Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、フルベストラント(フェソロデックス(登録商標)、Astra Zeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標))、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(サラサール(商標)、SCH66336、Schering Plough)、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標)、BAY43-9006、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)、AstraZeneca)、イリノテカン(カンプトサール(登録商標)、CPT-11、Pfizer)、ティピファニブ(ザルネストラ(商標)、Johnson & Johnson)、アブラキサン(商標)(クレモフォール不含)、アルブミン結合型パクリタキセルナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)、バンデタニブ(rINN、ZD6474、ザクティマ(登録商標)、AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU 5271; Sugen)、テンシロリムス(トリセル(登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(TELCYTA(登録商標)、Telik)、チオテパおよびシクロホスファミド(cyclosphosphamide)(シトキサン(登録商標)、ネオサール(登録商標))、ALK TKI阻害剤、VEGFRおよびEGFRをそれぞれ標的とするアバスチンおよびセツキシマブなどの抗体、PDGFRまたはRETに対する他のRTK TKI、イピリムマブおよびニボルマブなどの免疫療法、ならびに放射線療法。
【０１６７】
特定の態様では、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて用いられる。別の態様では、本発明の化合物の投与と放射線療法の適用との組み合わせは、がんの治療または予防において放射線療法単独の適用よりも効果的である。さらに別の態様では、本発明の化合物の投与と放射線療法の適用との組み合わせは、対象の治療に用いる放射線療法の量をより低量にすることを可能にする。
【０１６８】
相乗効果は、例えば、Sigmoid-Emaxの式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453)、Loeweの相加性の式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326)および半有効性の式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を用いて算出し得る。前記の各式を実験データに適用して、対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の検証に役立て得る。前記の式に関連する対応するグラフはそれぞれ、濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【０１６９】
投与/投薬量/製剤
投与レジメンは有効量に影響し得る。治療製剤は、がんの発症の前または後のいずれかで対象に投与し得る。さらに、投薬量は、いくつかに分割されて時間差をつけられて毎日もしくは逐次的に投与されてもよいし、または用量は、連続的に注入されてもよいしボーラス注射されてもよい。さらに、治療製剤の投薬量は、治療的または予防的状況の切迫度に比例して増減させてもよい。
【０１７０】
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの本発明の組成物の投与は、患者におけるがんを治療するのに有効な投薬量および期間で、公知の手順を用いて行い得る。治療効果を達成するのに必要な治療化合物の有効量は、患者における疾患または障害の状態；患者の年齢、性別、および体重；ならびに患者におけるがんを治療するための治療化合物の能力などの要因に応じて異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調節され得る。例えば、いくつかの分割用量が毎日投与されてもよいし、または治療状況の切迫度に比例して用量を低減してもよい。本発明の治療化合物の有効用量範囲の非限定例は、約1〜5,000mg/kg体重/日である。当業者であれば、関連する要因を検討し、過度の実験をすることなく治療化合物の有効量に関する決定を行うことが可能であろう。
【０１７１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有毒になることなく、特定の患者、組成物、および投与方式について所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性成分が得られるように変更され得る。
【０１７２】
特に、選択される投薬量レベルは、採用した特定の化合物の活性、投与のタイミング、化合物の排出速度、治療の期間、化合物と組み合わせて用いる他の薬物、化合物または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、健康状態全般および過去の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に左右される。
【０１７３】
当技術分野で通常の技能を有する医学博士、例を挙げると、医師または獣医師であれば、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を達成するために要求されるものより低いレベルで医薬組成物において採用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加することができるであろう。
【０１７４】
特定の態様では、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために化合物を単位投薬形態で処方することが特に有利である。本明細書において用いる単位投薬形態とは、治療すべき患者のための単一の投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、要求される医薬ビヒクルと関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の治療化合物を含有する。本発明の単位投薬形態は、(a)治療化合物の特有の性質および達成すべき特定の治療効果、ならびに(b)患者におけるがんの治療のためのそのような治療化合物を配合する/処方する技術に固有の制限によって決まり、これらによって直接的に左右される。
【０１７５】
特定の態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて調合される。特定の態様では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む。
【０１７６】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、これらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成し得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含むことによって、注射可能な組成物の持続的吸収をもたらし得る。
【０１７７】
特定の態様では、本発明の組成物は、1日当たり1〜5回またはそれ以上の範囲の投薬量で患者に投与される。別の態様では、本発明の組成物は、1日に1回、2日間に1回、3日間に1回〜1週間に1回、および2週間に1回を非限定的に含む投薬量の範囲で患者に投与される。本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度は、年齢、治療すべき疾患または障害、性別、全身の健康状態、および他の要因を非限定的に含む多くの要因に応じて個体毎に異なることは当業者には容易に明らかである。よって、本発明は、任意の特定の投薬レジメンに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投薬量および組成物は、患者に関するすべての他の要因を考慮した主治医によって決定される。
【０１７８】
投与には本発明の化合物は、約1μg〜約10,000mg、約20μg〜約9,500mg、約40μg〜約9,000mg、約75μg〜約8,500mg、約150μg〜約7,500mg、約200μg〜約7,000mg、約350μg〜約6,000mg、約500μg〜約5,000mg、約750μg〜約4,000mg、約1mg〜約3,000mg、約10mg〜約2,500mg、約20mg〜約2,000mg、約25mg〜約1,500mg、約30mg〜約1,000mg、約40mg〜約900mg、約50mg〜約800mg、約60mg〜約750mg、約70mg〜約600mg、約80mg〜約500mgの範囲、ならびにこれらの間の任意およびすべての全体的なまたは部分的なインクリメントであってもよい。
【０１７９】
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は、約1mg〜約2,500mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載されている組成物で用いられる本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載されている第2の化合物の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、ならびこれらの任意およびすべての全体的なまたは部分的なインクリメントである。
【０１８０】
特定の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または第2の医薬品との組み合わせで収容する容器と、患者におけるがんの1つまたは複数の症状を治療、予防、または低減するべく化合物を用いるための説明書とを含む、ひとまとめにされた医薬組成物を指向している。
【０１８１】
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または当技術分野で公知の任意の他の好適な投与方式に好適な薬学的に許容可能な有機または無機担体物質との混合物として採用し得る。医薬製剤は、滅菌されかつ、所望であれば助剤、例を挙げると、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与える塩、着色剤、香味剤および/または芳香物質などと混合し得る。それらは、所望される場合には他の活性薬剤、例を挙げると、他の鎮痛剤と組み合わせ得る。
【０１８２】
本発明のいずれの組成物も投与経路は、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下または局所経路を含む。本発明で用いるための組成物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜(例を挙げると、舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例を挙げると、経膣および膣周囲)、鼻腔(内)および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与用などの任意の好適な経路による投与用に調合される。
【０１８３】
好適な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与用の液体スプレー、吸入用のドライパウダー製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などを含む。本発明で有用と考えられる製剤および組成物は、本明細書に記載されている特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
【０１８４】
経口投与
経口適用のためには、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、またはカプセル、カプレットおよびゲルキャップが特に好適である。経口使用を意図した組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に好適な不活性で非毒性の医薬賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含有してもよい。そのような賦形剤は、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含む。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または美観のためまたは活性成分の放出を遅延すべく公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１８５】
経口投与のためには、本発明の化合物は、結合剤(例を挙げると、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例を挙げると、コーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム)；潤滑剤(例を挙げると、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ)；崩壊剤(例を挙げると、デンプングリコール酸ナトリウム)；または湿潤剤(例を挙げると、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬的に許容可能な賦形剤と共に従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態であってもよい。所望であれば、錠剤は、好適な方法および、Colorcon, West Point, Pa.より入手可能なオパドライ(商標)フィルムコーティングシステム(例を挙げると、オパドライ(商標)OYタイプ、OYCタイプ、有機腸溶OY-Pタイプ、水性腸溶OY-Aタイプ、OY-PMタイプおよびオパドライ(商標)ホワイト、32K18400)などのコーティング材を用いてコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。液体製剤は、懸濁剤(例を挙げると、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂)；乳化剤(例を挙げると、レシチンまたはアカシア)；非水性ビヒクル(例を挙げると、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール)；および防腐剤(例を挙げると、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容可能な添加剤と共に従来の手段によって調製し得る。
【０１８６】
造粒技術は、出発粉末、または活性成分の他の粒子状物質を改変するために医薬分野では周知である。粉末は、典型的にはバインダー物質と混合されて、より大きな永続的に流動性の凝集物または顆粒になり、「造粒物」と呼ばれる。例えば、溶媒を用いた「湿式」造粒法は概して、粉末がバインダー物質と混合され、湿った造粒塊の形成をもたらす条件下で水または有機溶媒で濡らされ、次いでこの湿った造粒塊から溶媒が蒸発されなければならないことを特徴とする。
【０１８７】
溶融造粒は、本質的に水または他の液体溶媒を加えずに、粉末状または他の材料の造粒を促進するために室温で固体または半固体である(すなわち、比較的軟化点または融点範囲が低い)材料の使用から概してなる。低融点固体は、融点範囲の温度まで加熱されると、液化してバインダーまたは造粒媒体として作用する。液化した固体は、それが接触する粉末材料の表面に広がり、冷却すると、元々の材料同士が結合した固体粒状塊を形成する。得られた溶融造粒物は次いで、経口剤形を調製するために打錠機に供されるかまたはカプセル化されてもよい。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することによって活性物質(すなわち薬物)の溶解速度および生物学的利用能を向上する。
【０１８８】
U.S. Patent No. 5,169,645は、向上した流動特性を有する直接的に圧縮可能なワックス含有顆粒を開示している。該顆粒は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後に混合物を冷却し造粒すると取得される。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融混合物中ではワックス自体のみが溶融し、別の場合ではワックスと添加剤との両方が溶融する。
【０１８９】
本発明は、1つまたは複数の本発明の化合物の遅延放出を提供する層と、Gタンパク質受容体に関連した疾患または障害の治療のための薬の即時放出を提供するさらなる層とを含む多層錠も含む。ワックス/pH感受性ポリマー混合物を用いて、活性成分が閉じ込められてそれが確実に遅延放出する胃不溶性組成物を取得し得る。
【０１９０】
非経口投与
非経口投与のためには、注射または注入、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または注入のため、またはボーラス用量および/もしくは連続注入での投与のために本発明の化合物を調合し得る。懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの他の調合剤を含有してもよい、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンを用い得る。
【０１９１】
本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて当技術分野で公知の技術に従って調合し得る。滅菌注射製剤はまた、非毒性であって非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に採用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を採用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化されたものなどの天然の薬学的に許容可能な油も同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ph. Helvまたは類似のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
【０１９２】
追加の投与形態
本発明の追加の剤形は、U.S. Patents Nos. 6,340,475; 6,488,962; 6,451,808; 5,972,389; 5,582,837;および5,007,790に記載の剤形を含む。本発明の追加の剤形は、U.S. Patent Applications Nos. 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030044466; 20030039688;および20020051820に記載の剤形も含む。本発明の追加の剤形は、PCT Applications Nos. WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755;およびWO 90/11757に記載の剤形も含む。
【０１９３】
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本発明の製剤は、非限定的には、短期放出製剤、急速作用消失(rapid-offset)製剤や、制御放出製剤、例えば、持続放出製剤、遅延放出製剤およびパルス放出製剤であり得る。
【０１９４】
持続放出という用語は、長期間にわたる薬物の漸進的な放出を提供し、必ずということではないが長期間にわたる薬物の実質的に一定の血中濃度をもたらし得る薬物製剤を指すようその従来の意味で用いられる。期間は長くて1ヶ月またはそれ以上であり得、ボーラス形態で同じ量の薬剤が投与されるよりも長い放出となるべきである。
【０１９５】
持続放出のためには、化合物は、化合物に持続放出特性を提供する好適な高分子材料または疎水性材料と調合し得る。そのため、本発明の方法における使用のための化合物は、微粒子の形態で例えば注入によって、またはウエハもしくはディスクの形態でインプラントによって投与し得る。
【０１９６】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、持続放出製剤を用いて単独でまたは他の医薬品と組み合わせて患者に投与される。
【０１９７】
遅延放出という用語は、本明細書では、薬物投与に続いてある程度の遅延後に薬物の初期放出を提供し、必ずしもというわけではないが約10分〜最大で約12時間までの遅延を含み得る、薬物製剤を指すようその従来の意味で用いられる。
【０１９８】
パルス放出という用語は、本明細書では、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルを生成するような様式で薬物の放出を提供する薬物製剤を指すようにその従来の意味で用いられる。
【０１９９】
即時放出という用語は、薬物投与直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指すようにその従来の意味で用いられる。
【０２００】
本明細書において用いる場合、短期とは、薬物投与後の約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分以下、ならびにこれらの任意およびすべての全体的なまたは部分的なインクリメントという任意の期間を指す。
【０２０１】
本明細書において用いる場合、急速作用消失とは、薬物投与後の約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分以下、ならびにこれらの任意およびすべての全体的なまたは部分的なインクリメントという任意の期間を指す。
【０２０２】
用量
本発明の化合物の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに治療されている患者におけるがんの進行度に左右される。当業者であれば、これらおよび他の要因に応じて適切な投薬量を決定することが可能である。
【０２０３】
本発明の化合物の好適な用量は、1日当たり約0.01mg〜約5,000mg、例としては1日当たり約0.1mg〜約1,000mg、例えば約1mg〜約500mg、例としては約5mg〜約250mgの範囲であり得る。用量は、単回投薬量で、または複数回投薬量で、例えば1日当たり1〜4回またはそれ以上投与してもよい。複数回投薬量が用いられる場合、各投薬量は同一であっても異なってもよい。例えば、1日当たり1mgの用量は、2つの0.5mg用量として、用量間で約12時間の間隔をあけて投与してもよい。
【０２０４】
1日当たりに投薬される化合物の量は、非限定例では、毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与し得ると理解される。例えば、隔日投与では、月曜日に1日当たり5mgの用量が開始され、水曜日に最初の1日当たり5mgの後続用量が投与され、金曜日に2回目の1日当たり5mgの用量が投与されるという具合であってもよい。
【０２０５】
患者の状態が改善する場合には、医師の裁量により本発明の阻害剤の投与が継続的に与えられ得、あるいは投与されている薬物の用量が一時的に低減されるかまたは一定の期間一時的に停止(すなわち「休薬」)され得る。休薬の長さは2日〜1年の間で異なり得、ほんの一例としては2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日間を含む。休薬中の用量の低減は10％〜100％を含み、ほんの一例としては10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、または100％を含む。
【０２０６】
患者の状態が向上すると、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、投薬量または投与頻度、またはそれら両方が、疾患の向上が維持されるレベルまで低減される。特定の態様では、患者は、症状および/または感染の再発時には長期間の断続的な治療が必要になる。
【０２０７】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で処方し得る。「単位剤形」という用語は、治療を受けている患者のための単一の投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意で好適な医薬担体を伴って所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。単位剤形は、1日用量1回分、または1日用量を複数回分(例を挙げると、1日当たり約1〜4回またはそれ以上)に分けたもののうちの1つのためのものであり得る。1日用量を複数回分に分けて用いる場合、単位剤形は、各用量毎に同一であっても異なってもよい。
【０２０８】
そのような治療レジメンの毒性および治療有効性は細胞培養または実験動物において決定され得、LD50(集団の50％に対して致死的な用量)およびED50(集団の50％において治療上有効な用量)の決定を非限定的に含む。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、LD50とED50との比として表される。細胞培養アッセイおよび動物実験から取得されたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を定式化する際に用いられ得る。そのような化合物の投薬量は、毒性が最小限で、ED50を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投薬量は、採用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
【０２０９】
当業者であれば、本明細書に記載されている具体的な手順、態様、請求項、および実施例に対する多くの均等物を認識するか、または通常の実験のみを用いて確認することが可能である。そのような均等物は、本発明の範囲内であり、本明細書に添付する請求項に包含されるとみなされる。例えば、反応時間、反応の大きさ/体積、ならびに実験試薬、例としては溶媒、触媒、圧力、周囲条件、例を挙げると窒素雰囲気、および還元剤/酸化剤を非限定的に含む反応条件の、当技術分野で認識されている代替物との変更、および単に通常の実験を用いることは、本願の範囲内であると理解されるべきである。
【０２１０】
本明細書において値および範囲が提供されている場合は、これらの値および範囲に包含されるすべての値および範囲が本発明の範囲内に包含されるという意味であることを理解されたい。また、これらの範囲内に入るすべての値や、値の範囲の上限または下限も本願によって企図される。
【０２１１】
以下の実施例は、本発明の局面をさらに説明する。しかしながら、それらは、本明細書において記載の本発明の教示または開示を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２１２】
以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供され、本発明はこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ本明細書において提供される教示の結果として明らかになる任意およびすべての変形を包含すると解釈されるべきである。
【０２１３】
方法および材料
1.生物学
細胞株および材料
K562細胞は、ATCCから入手し、10％FBS、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを加えたイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)中37℃、5％CO2にて増殖させた。HEK293およびSK-BR-3細胞は、ATCCから入手し、10％FBS、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを加えたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中37℃、5％CO2にて増殖させた。リン酸化STAT5 Y694(＃4322)およびリン酸化CrkL Y207(＃3181)抗体は、Cell Signaling Technologiesから入手した。c-ABL(24-11)抗体は、Santa Cruz Biotechnologiesから入手した。α-チューブリン抗体(T9026)は、Sigma-Aldrichから購入した。
【０２１４】
ウェスタンブロット法
DMSOに溶解した表示化合物でK562細胞(1〜1.5x106)を24時間処理した。細胞を300gで3分間集めた。次いで、ロシュプロテアーゼ阻害剤コンプリートカクテルおよびホスファターゼ阻害剤(10mMフッ化ナトリウム、10mMピロリン酸ナトリウム、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、および20mMβ-グリセロリン酸)を加えた溶解緩衝液(25mMトリス、1％トリトン、0.25％デオキシコール酸)で細胞を溶解した。総タンパク質濃度をPierce BCA Protein Assayにより決定し、30〜50μgのタンパク質を10％トリス-グリシンゲルにロードした。標準的なゲル電気泳動後に、分離したタンパク質を湿式転写法によってニトロセルロースに転写した。次いで標準的な手順によってイムノブロットを処理し、それぞれの抗体と共に培養した。バンド強度は、Bio-RadのImage Labソフトウェアによって定量した。
【０２１５】
インビトロキナーゼ結合親和性決定
リン酸化および非リン酸化c-ABLキナーゼドメインに対するPROTACのインビトロ結合親和性(Kd)をKinomeScanプラットフォーム(DiscoverRx Corporation)を用いて決定した。化合物をDMSOに溶解し、10μM原液としてDiscoverRx Corporationに送付した。
【０２１６】
細胞生存率アッセイ
HEK293TおよびSK-BR-3を1Xリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、トリプシン処理し、50μLのDMEMを含む組織培養用96ウェルプレートに6000個の細胞を蒔く培養を3回繰り返した。24時間後、50μLのDMEM中の細胞の上にPROTACを直接加えた。48時間のPROTAC処理後、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega)を製造業者のマニュアルに詳述されているように実施した。GraphPad Prism(登録商標)6における非線形回帰を用いてデータを解析した。同様に、K562懸濁細胞株の細胞6000個を50μLのIMDMを含む組織培養用96ウェルプレートに蒔いて培養した。50μLのIMDM中の細胞の上にPROTACを直接加えた。48時間のPROTAC処理後、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega)を製造業者のマニュアルに詳述されているように実施した。図4のY軸は、DMSO処理サンプルの発光に対してノーマライズしたPROTAC処理サンプルの発光に対応する。
【０２１７】
2.化学
基本的方法
すべての反応は、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下で行った。ガラス器具は使用前にオーブンで乾燥させた。別途記載のない限り、一般的な試薬または材料は、販売元から入手し、さらに精製することなく用いた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を水酸化カリウムで蒸留することにより無水物として取得した。テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(CH2Cl2)およびジメチルホルムアミド(DMF)をPureSolv(商標)溶媒乾燥システムによって乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(230〜400メッシュ)を用いて実施した。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、QF-254インジケータを備えたMerckシリカゲルプレート上で行い、UVまたはKMnO4によって視覚化した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、室温にてAgilent DD2 500(500MHz 1H；125MHz 13C)またはAgilent DD2 600(600MHz 1H; 150MHz 13C)またはAgilent DD2 400(400MHz 1H; 100MHz 13C)分光計で記録した。化学シフトは、残留CDCl3(δ7.26ppm 1H；δ77.0ppm 13C)、CD3OD(δ3.31ppm 1H；δ49.00ppm 13C)、またはd6-DMSO(δ2.50ppm 1H；δ39.52ppm 13C)に対するppmで報告した。NMR化学シフトは内部溶媒ピークに対するppmで表し、結合定数はHzで測定した。(bs=ブロードシグナル)。ほとんどの場合、主要な回転異性体のピークのみ報告する。質量スペクトルは、Agilent 1100シリーズLC/MSD分光計を用いて取得した。分析HPLC分析は、勾配条件(10〜100％B、流速=1.0mL/分、20分)を用いて250x4.6mm C-18カラム上で行った。分取HPLCは、勾配条件(10〜100％B、流速=10.0mL/分、20分)を用いて250x21.2mm C-18カラム上で行った。用いた溶離液は、溶媒A(0.1％TFAを含むH2O)および溶媒B(0.1％TFAを含むCH3CN)であった。
【０２１８】
リンカーの合成
2018531983.tif 000115
【０２１９】
5-(2-(2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ペンタン酸tert-ブチル
2018531983.tif 000116
ベンゼン(6mL)中の2-(2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)エタン-1-オール(0.98mL、7.32mmol)と6-ブロモヘキサン酸tert-ブチル(1.84g、7.32mmol)との溶液に50％NaOH水溶液(4ml、50mmol)およびTBAHS(2.49g、7.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間(一晩)激しく撹拌した。次いで、反応物をエーテル(50mL)および水(50mL)で希釈し、有機層を分離し、水(2x20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムフラッシュクロマトグラフィー(SiO2-120g、勾配；Hex100％〜Hex：AcOEt、95：5)によって精製して所望の生成物(55％収率)を油状物として得た。
2018531983.tif 000117
【０２２０】
6-((5-((6-クロロヘキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサン酸tert-ブチル
2018531983.tif 000118
【０２２１】
2-(2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2018531983.tif 000119
DMF：THF(1：1)20mLの混合物中の2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エタン-1-オール(1.6g、8.85mmol)の溶液にNaH(95％、268.5mg、10.6mmol)を0℃で加え、同じ温度で反応混合物を30分間撹拌した。次いで2-ブロモ酢酸tert-ブチル(2.6mL、17.7mmol)を0℃で加え、反応混合物を12時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈後、水相を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、粗物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 7/1)に供して、1.67g(64％)の2-(2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルを無色の油状物として得た。
2018531983.tif 000120
【０２２２】
24-クロロ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサン酸tert-ブチル
2018531983.tif 000121
【０２２３】
VHLリガンドを備えたダサチニブおよびイマチニブの合成
2018531983.tif 000122
【０２２４】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-クロロ-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000123
DMF(5mL)中の6-[2-[2-(6-クロロヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]ヘキサン酸(80mg、0.24mmol)の溶液にHATU(179.53mg、0.47mmol)を加え、得られた溶液を10分間室温で撹拌した後、((2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(110.25mg、0.24mmol)およびDIEA(0.2ml、1.18mmol)をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。生成物をAc2Oで2回抽出し、次いでシリカゲルDCM/MeOH 95：5によって精製して152mg(85.7％)の所望の生成物を得た。
2018531983.tif 000124
【０２２５】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-ヨード-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000125
アセトン(10ml)中の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[6-[2-[2-(6-クロロヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]ヘキサノイルアミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(87mg、0.12mmol)の溶液にNaI(86.77mg、0.58mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、粗生成物をEtOAc(15mL)、およびNa2SO3の水溶液(10％、10mL)に溶解し、有機層を分離し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗生成物はNMRによれば純粋であり(＞98％純度)、96mg(99％)の所望の生成物であった。これを何らさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
2018531983.tif 000126
【０２２６】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-11,14,17-トリオキサ-4-アザトリコサン-23-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-2-2-6-VHL
2018531983.tif 000127
DMF(1ml)中のN-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-[(2-メチル-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-4-イル)アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(9.65mg、0.02mmol)およびDIEA(5.38mg、0.05mmol)の溶液に(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-2-[6-[2-[2-(6-ヨードヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]ヘキサノイルアミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(15mg、0.02mmol)を加え、得られた溶液を16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLC精製(アンモニア/MeOH/DCM：1/10/60)に供して10.5mg(50.9％)の所望の生成物を泡状で茶色の固形物として得た。
2018531983.tif 000128
【０２２７】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：IMA-6-2-2-6-VHL
2018531983.tif 000129
【０２２８】
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-クロロへキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000130
【０２２９】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-((6-ヨードへキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000131
【０２３０】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-2-2-VHL
2018531983.tif 000132
【０２３１】
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：IMA-6-2-2-VHL
2018531983.tif 000133
【０２３２】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-クロロ-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザヘプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000134
【０２３３】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-ヨード-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザヘプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000135
【０２３４】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-5-オキソ-7,10,13,16,19,22-ヘキサオキサ-4-アザオクタコサン-28-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL
2018531983.tif 000136
【０２３５】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザへプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL
2018531983.tif 000137
【０２３６】
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-クロロへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000138
【０２３７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(6-((5-((6-ヨードへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2018531983.tif 000139
【０２３８】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-5-6-VHL
2018531983.tif 000140
【０２３９】
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：IMA-6-5-6-VHL
2018531983.tif 000141
【０２４０】
VHLリガンドを備えたボスチニブの合成
2018531983.tif 000142
【０２４１】
tert-ブチル-6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ヘキサン酸
2018531983.tif 000143
DMF(2ml)中の4-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-アニリノ)-6-メトキシ-7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)キノリン-3-カルボニトリル(40mg、0.08mmol)とK2CO3(32.11mg、0.23mmol)との溶液に6-[2-[2-(6-クロロヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]ヘキサン酸tert-ブチル(36.71mg、0.09mmol)を加え、得られた溶液を16時間100℃で撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却した。ろ過後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLC精製(MeOH/DCM：95/5)に供して、11mg(16.2％)の6-[2-[2-[6-[4-[3-[[3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシ-アニリノ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ヘキソキシ]エトキシ]エトキシ]ヘキサン酸tert-ブチルを黄色の油状物として得た。
2018531983.tif 000144
【０２４２】
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ヘキサン酸
2018531983.tif 000145
DCM/TF(1mL)中のtert-ブチル-6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ヘキサン酸(12mg、0.01mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて11.23mg(100％)の所望の生成物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程に付した。
【０２４３】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-22-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-10,13,16-トリオキサ-3-アザドコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：BOS-6-2-2-6-VHL
2018531983.tif 000146
DMF(1mL)中の6-[2-[2-[6-[4-[3-[[3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシ-アニリノ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ヘキソキシ]エトキシ]エトキシ]ヘキサン酸(11mg、0.01mmol)の溶液にHATU(10.22mg、0.03mmol)を加え、得られた溶液を10分間室温で撹拌した後、((2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(6.27mg、0.01mmol)およびDIEA(0.01ml、0.07mmol)をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。生成物をAc2Oで2回抽出し、次いで分取TLC DCM/(2％アンモニアを含むMeOH)95:5によって精製して7.9mg(47.8％)の所望の生成物を黄色の油状物として得た。
2018531983.tif 000147
【０２４４】
tert-ブチル-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)酢酸
2018531983.tif 000148
【０２４５】
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：BOS-6-2-2-VHL
2018531983.tif 000149
【０２４６】
tert-ブチル-24-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサン酸
2018531983.tif 000150
【０２４７】
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-27-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザへプタコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL
2018531983.tif 000151
【０２４８】
tert-ブチル-6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサン酸
2018531983.tif 000152
【０２４９】
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド：BOS-6-5-6-VHL
2018531983.tif 000153
【０２５０】
ポマリドミドを備えたダサチニブ/ボスチニブ/イマチニブの合成
2018531983.tif 000154
【０２５１】
6-(2-(2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド
2018531983.tif 000155
塩化(6-[2-[2-(6-クロロヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]ヘキサノイル(110mg、0.31mmol)をTHF(2ml)に溶解した。この溶液に4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン(84.12mg、0.31mmol)を加えた。得られた懸濁液を4時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(50/50〜0/100ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、淡黄色の固形物である157mg(85.8％)の所望の生成物を得た。
2018531983.tif 000156
【０２５２】
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-6-(2-(2-((6-ヨードヘキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ヘキサンアミド
2018531983.tif 000157
アセトン(10ml)中の6-[2-[2-(6-クロロヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]-N-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-4-イル]ヘキサンアミド(130mg、0.22mmol)の溶液にNaI(164mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、粗生成物をEtOAc(15mL)、およびNa2SO3の水溶液(10％、10mL)に溶解し、有機層を分離し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗生成物はNMRによれば純粋であり(＞98％純度)、127mg(83.8％)の所望の生成物であった。これを何らさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
2018531983.tif 000158
【０２５３】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-2-2-6-CRBN
2018531983.tif 000159
DMF(1ml)中のN-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-[(2-メチル-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-4-イル)アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド;塩酸塩(21.02mg、0.04mmol)およびDIEA(99.71μl、0.57mmol)の溶液にN-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-4-イル]-6-[2-[2-(6-ヨードヘキソキシ)エトキシ]エトキシ]ヘキサンアミド(15mg、0.02mmol)を加え、得られた溶液を16時間80℃で撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLC精製(MeOH中2％アンモニア/DCM：10/90)に供して、7.4mg(33.8％)の所望の生成物を泡状で黄色の固形物として得た。
2018531983.tif 000160
【０２５４】
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド：BOS-6-2-2-6-CRBN
2018531983.tif 000161
【０２５５】
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)エトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド：IMA-6-2-2-6-CRBN
2018531983.tif 000162
【０２５６】
2-(2-((6-クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
2018531983.tif 000163
【０２５７】
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-(2-((6-ヨードヘキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド
2018531983.tif 000164
【０２５８】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-2-2-CRBN
2018531983.tif 000165
【０２５９】
2-(2-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド：BOS-6-2-2-CRBN
2018531983.tif 000166
【０２６０】
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エトキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド：IMA-6-2-2-CRBN
2018531983.tif 000167
【０２６１】
24-クロロ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド
2018531983.tif 000168
【０２６２】
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-24-ヨード-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド
2018531983.tif 000169
【０２６３】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-1-オキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサン-24-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
2018531983.tif 000170
【０２６４】
24-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド：BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
2018531983.tif 000171
【０２６５】
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-24-(4-(4-((4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサテトラコサンアミド：IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
2018531983.tif 000172
【０２６６】
6-((5-((6-クロロヘキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド
2018531983.tif 000173
【０２６７】
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-6-((5-((6-ヨードヘキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキサンアミド
2018531983.tif 000174
【０２６８】
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド：DAS-6-5-6-CRBN
2018531983.tif 000175
【０２６９】
6-((5-((6-(4-(3-((3-シアノ-4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)へキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘキサンアミド：BOS-6-5-6-CRBN
2018531983.tif 000176
【０２７０】
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-6-オキソへキシル)オキシ)ペンチル)オキシ)へキシル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド：IMA-6-5-6-CRBN
2018531983.tif 000177
【０２７１】
例：
本明細書において実証されるように、小分子PROTACは、BCR-ABLキナーゼの分解を誘導することがわかった。標的結合リガンド(頭部)および動員されるE3リガーゼを変えることによって、BCR-ABL PROTACは細胞に入ってそれらの標的に結合でき、タンパク質の分解を達成する。
【０２７２】
BCR-ABL分解剤化合物を製造するために、c-ABLキナーゼドメインに結合するBCR-ABL TKI(イマチニブ、ボスチニブおよびダサチニブ)をフォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼリガンドに接合したか、またはサリドマイド誘導体であるポマリドミドに接合してセレブロン(CRBN)E3リガーゼを動員した。いかなる理論よって限定されることを望むものではないが、得られる二官能性化合物は、TKI部分を介してBCR-ABLに結合し、その動員リガンドを介してVHLまたはCRBNに結合し得る。TKI(イマチニブ、ダサチニブおよびボスチニブ)との複合体中のc-ABLキナーゼドメインの結晶構造を用いて、重要な結合相互作用が乱されないようにリンカーをそれぞれのTKIに連結させる位置を選択した(図1B)。様々な組成および長さを備えた4つの異なるリンカーを評価した(図1C)。
【０２７３】
これらのリンカーは疎水性部分と親水性部分との混合物を含有し、得られるハイブリッド化合物の疎水性/親水性のバランスが保たれている。次いでKinomeScanを通じてハイブリッド化合物の一団を、c-ABLキナーゼドメインへの結合の保持について分析した(表1)。すべての化合物が、親化合物と比較してリン酸化形態および非リン酸化形態のABLに対する親和性を失った。それぞれの頭部系列内では、1,5-ビス(ヘキシルオキシ)ペンタンリンカー(ここで6-5-6と呼ぶ)が、結合親和性の喪失が最も顕著(最大で86倍)であった化合物を生じた(表2)。すべてのハイブリッド化合物が、低ナノモル範囲(0.28nM〜24nM)では非リン酸化c-ABLに結合した。ボスチニブおよびダサチニブに基づくPROTACは、高ピコモル範囲(88pM〜1500pM)ではリン酸化c-ABLに結合した。
【０２７４】
次いですべてのPROTACを、細胞培養におけるc-ABLおよびBCR-ABL分解について試験した。より高濃度でのCrkLおよびSTAT5のリン酸化の減少によって実証されるようにPROTACがそれらの標的に結合したという事実にもかかわらず、イマチニブ-VHL(IMA-VHL)またはイマチニブ-CRBN(IMA-CRBN) PROTACで処理されると、K562CML細胞ではBCR-ABLまたはc-ABLの分解は観察されなかった(図6A〜6B、7A〜7F、8A〜8F、9A〜9F)。
【０２７５】
次いで、より強力な阻害剤頭部(ボスチニブまたはダサチニブ)を次のPROTAC系列に選択した。同様の合成経路を通じてボスチニブをVHL動員リガンドに接合してボスチニブ-VHL(BOS-VHL)PROTACを製造した。下流シグナル伝達の阻害によって決定される標的結合にもかかわらず、BOS-VHL PROTACも、BCR-ABLおよびc-ABLの分解を誘導しなかった(図2A)。この知見は、ボスチニブ阻害剤とVHL動員リガンドとを接続するいくつかの異なるリンカーにわたって一貫していた(図7A〜7F、8A〜8F、9A〜9F)。図2Aに示す代表的なブロットは、アルキル/エーテル組成物を指すここでは6-2-2-6と呼ばれるリンカー1-(2-(2-(ヘキシルオキシ)エトキシ)エトキシ)ヘキサンを備えたBOS-VHLのものである。
【０２７６】
BOS-VHL系列に加えて、ダサチニブもリガンド結合頭部として組み込まれた。IMA-VHLおよびBOS-VHL PROTACとは対照的に、ダサチニブに基づくPROTAC(DAS-VHL)は、1μMのPROTAC濃度でc-ABLの明らかな(＞65％)低下を誘導した(図2B)。より高いPROTAC濃度(10μM)で見られるタンパク質分解の明らかな低下が他のPROTACで観察され、いかなる理論によって限定されることを望むものではないが、これは、有効なユビキチン化に要求されるc-ABL-PROTAC-VHL三量体複合体というよりもむしろ別々のc-ABL-PROTACおよびVHL-PROTAC二量体の形成に起因し得る。プロトタイプのDAS-VHL PROTACで見られるc-ABL分解は、異なるリンカーを保有するPROTACで一貫して観察された(図7A〜7F、8A〜8F、9A〜9F)。よって、単純な標的結合とは無関係に、阻害剤頭部(イマチニブ、ボスチニブまたはダサチニブ)が、c-ABLの分解を誘導するPROTACの能力を主に決定する。
【０２７７】
c-ABL分解でのDAS-VHLの成功にもかかわらず、どのVHLに基づくPROTACでもBCR-ABLの分解は見られなかった。この分解の欠如は、VHLに基づいたこれらPROTACが細胞培養では依然としてc-ABLおよびBCR-ABL両方に結合し、これらを阻害するので(図2A〜2B)、結合親和性の喪失のせいにはできない。利用可能なリジン残基のユビキチン化には標的へのE3リガーゼの提示が重要であるため、BCR-ABLの十分なユビキチン化および分解のためにはCRBN E3リガーゼなどの趣向の異なるE3リガーゼが要求される可能性がある。
【０２７８】
ダサチニブをポマリドミドに接合してCRBNを動員すると、ダサチニブ-CRBN(DAS-CRBN)PROTACは、c-ABLの分解(1μMで＞85％)を誘導するその能力を保持するだけでなくBCR-ABLの分解(1μMで＞60％)も誘導し、発がん性チロシンキナーゼの初めてのPROTAC誘導分解を実証した(図3A〜3B)。
【０２７９】
この結果は、一連のVHLに基づくPROTACにおいて先に用いたいくつかの異なるリンカーにわたって一貫していた(図6A〜図6B、7A〜7F、8A〜8F、9A〜9F)。ボスチニブPROTAC系列におけるVHL動員リガンドをCRBNリガンドと交換すると、2.5μMでc-ABL(＞90％)およびBCR-ABL(＞80％)の分解が観察された(図3A)。BOS-CRBN系列での分解に向けたBCR-ABLおよびc-ABLのアクセスし易さは、標的結合にもかかわらずc-ABLまたはBCR-ABLの分解が観察されなかったBOS-VHL系列とは対照的であった。よって、不活性BOS-VHL化合物は、CRBN E3リガーゼに切り替えることによって活性BCR-ABLおよびc-ABL分解剤化合物に変換された。これらの2つの阻害剤頭部系列によって実証されるように、発がん性融合タンパク質BCR-ABLは、標的に動員されるE3リガーゼ(VHLまたはCRBN)に応じてPROTACが仲介する分解に対して感受性が異なっていた。
【０２８０】
DAS-6-2-2-6-CRBN PROTACでは25nMでBCR-ABLの分解が観察されたので、PROTACの細胞効果を評価した(図3B)。細胞生存率アッセイでは、DAS-6-2-2-6-CRBNは、4.4±2.1nMの半数効果濃度(EC50)でBCR-ABL駆動K562に対して活性があった(図4)。さらに、該PROTAC化合物は、非BCR-ABL駆動細胞株HEK293TおよびSK-BR-3乳がんに対して活性が1/103より少なかった。よって、このPROTAC化合物はBCR-ABL駆動細胞株K562に対して選択的活性を保持していた。
【０２８１】
（表１）ABLキナーゼドメインに対する選択的PROTAC親和性
2018531983.tif 000178
【０２８２】
（表２）
2018531983.tif 000179
【０２８３】
本明細書において引用したあらゆる特許、特許出願、および刊行物は、それら全体において参照により本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示したが、本発明の他の態様および変形例が本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者によって為され得ることが明らかである。添付の請求項は、すべてのそのような態様および均等な変形例を含むと解釈されることを意図している。
【図１】
2018531983.tif 000212
【図２】
2018531983.tif 000213
【図３】
2018531983.tif 000214
【図４】
2018531983.tif 000215
【図５】
2018531983.tif 000216
【図６】
2018531983.tif 000217
【図７−１】
2018531983.tif 000218
【図７−２】
2018531983.tif 000219
【図８−１】
2018531983.tif 000220
【図８−２】
2018531983.tif 000221
【図９−１】
2018531983.tif 000222
【図９−２】
2018531983.tif 000223
【国際調査報告】
2018531983.tif 000224