(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩（式中、Ｌ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書に記載する通りである）、ならびにこれらの製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及びこれらの医薬としての使用に関する。
2018519317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１８２】
2018519317.tif 000186
（式中、
Ｌは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ＣＨＲ９）ｎ−（ＣＯ）ｑ−であり
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シロアルキル、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により１つ以上のＲ１’により置換されており；
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６から選択されるか；
又は２つのＲ１’は一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｓ−又は−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−を形成しており；
Ｒ２は、水素、フッ素、Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ場合により１つ以上のＲ４’により置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−７アルコキシから選択され；
Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される２〜５つのヘテロ原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリールであり、Ｒ５は、場合により１つ以上のＲ５’により置換されており；
各Ｒ５’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ６’により置換されており；
各Ｒ６’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、場合によりＣ１−７アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１−７アルキルから選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
ｓは、２、３、又は４であり；
ｔは、１又は２であり；
ｕは、１又は２である）
又はその薬学的に許容し得る塩であって、
ただし、Ｒ１が窒素環原子を介してＬに結合しているヘテロシクロアルキルであるか又はＲ１が−ＮＲ６Ｒ７である場合、
ｑ＝０である場合、ｍ＋ｎ≧２であるか又は
ｑ＝１である場合、ｍ＋ｎ≧１である、化合物又は塩。
【請求項２】
Ｌが、空隙、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＯ−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＯ−である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７、アリール、単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、場合により１つ以上のＲ１’により置換されている、請求項１〜３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、
−ＮＲ６Ｒ７；
フェニル；
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、
−ＮＲ６Ｒ７；
フェニル；
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール；又は
２−オキソ−ピロリジン−３−イル及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている、化合物。
【請求項７】
各Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、フェニル、ベンジル、及びヘテロアリールから選択される、請求項１〜６のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１’が、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、フェニル、ベンジル、及びトリアゾリルから選択される、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜８のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜９のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、場合により１つ以上のＲ４により置換されているアリールである、請求項１〜１０のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、独立してフルオロ及びクロロから選択される１又は２つのハロゲンにより場合により置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、非置換フェニルである、請求項１〜１２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ４’が、独立して、フルオロ及びクロロから選択される、請求項１〜１２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、以下の式
【化１８３】
2018519317.tif 000187
（式中、Ｘ１は、ＣＲ５’又はＮであり；Ｘ２は、ＣＲ５’又はＮであり；Ｘ３は、ＣＲ５’、ＮＨ、又はＮであり；Ｘ４は、ＣＲ５’、ＮＨ、又はＮであり；Ｘ５は、ＣＲ５’、Ｎであり；そして、Ｘ６は、ＣＲ５’、ＮＨであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、Ｎ又はＮＨである）
の芳香族二環式ヘテロアリール部分である、請求項１〜１４のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ５が、
【化１８４】
2018519317.tif 000188
から選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている、化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている、請求項１〜１６のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５’が、アミノである、請求項１〜１７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれ、場合により１つのＲ６’により置換されている、請求項１〜１８のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、アダマンチル、オキセタニル、ピロリジニル、フェニル、又はピリジニルであり、それぞれ、場合により１つのＲ６’により置換されている、請求項１〜１９のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、トリフルオロエチル又はピリジニルである、請求項１〜２０のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ６’が、独立して、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択される、請求項１〜２１のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ６’が、独立して、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、フェニル、及びメチル−オキサジアゾリルから選択される、請求項１〜２２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、水素又はＣ１−７−アルキルである、請求項１〜２３のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、水素、メチル、又はイソプロピルである、請求項１〜２４のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（１−（４−クロロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
（rac, trans）−２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（rac, trans）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（ＲＳ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［（３−tert−ブチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（３Ｒ，４Ｓ又は３Ｓ，４Ｒ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（１−エチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（１−エチルピラゾール−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−１−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
（ＲＳ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（rac, cis）−３−［２−（２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
（ＲＳ）−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（rac, cis）−３−［２−（２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−［２−（２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
（ＲＳ）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
４−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（３−（（２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［８−（２−アミノピリミジン−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
tert−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
tert−ブチル（３Ｒ）−３−［［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（−）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
６−［［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル］ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
（−）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
tert−ブチル１−（２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラート；
Ｎ−（（rac, trans）−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（trans）−２−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−オキソ−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル）エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（４−シクロプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（rac, cis）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（rac, trans）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３−［２−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（２−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−tert−ブチル４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−tert−ブチル４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
２−（８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−メチル４，４−ジフルオロ−１−（２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
２−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；及び
２−［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド； 
からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；及び
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン； 
からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
式（III）の化合物：
【化１８５】
2018519317.tif 000189
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１〜２７のいずれかに記載の通りである）
及びその塩。
【請求項２９】
請求項２８に記載の式（III）の化合物と場合により保護されている式Ｒ５ＣＯＯＨのカルボン酸とのアミドカップリングを含む、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の製造プロセス（式中、Ｌ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１〜２７のいずれかに記載の通りである）。
【請求項３０】
請求項２９記載のプロセスによって得ることができる、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防において使用するための、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３４】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防する方法であって、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３５】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防するための、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防するために有用な医薬を調製するための、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３７】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018519317.tif 000003
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書に記載する通りである）、ならびにこれらの製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及びこれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ジスコイジンドメイン受容体（DDR）は、Ｉ型膜貫通糖タンパク質であり、これは、２つの受容体DDR1及びDDR2によって表される。DDR1は、主に上皮細胞で発現し、そして、DDR2は、間質で発現する。DDR1サブファミリーは、オルタナティブスプライシングによって生成される５つのアイソフォームを含み、DDR1a及びDDR1bが最も一般的なアイソフォームであり、そして、DDR1d及びDDR1eは、それぞれ、切断型キナーゼ又は不活性キナーゼである。単一のタンパク質は、DDR2サブタイプを表す。DDR1は、コラーゲン活性化受容体チロシンキナーゼ（RTK）である。DDR1は、胚発生中及び成体組織、特に、皮膚、肺、肝臓、腎臓、腸、結腸、及び脳の上皮において広く発現する。コラーゲン受容体ファミリーの中でも、DDRは、様々なコラーゲンに応答して自己リン酸化する唯一のRTKである。
【０００３】
構造的に、DDRの外部ドメインは、ジスコイジン（DS）ドメイン、DS様ドメイン、及び細胞外膜近傍（EJXM）領域で構成され、これらの後に１回膜貫通型セグメントが続く。受容体の細胞内部分は、比較的長い細胞内膜近傍（IJXM）領域及びＣ末端キナーゼドメイン（KD）で構成される。DDRは、緩徐かつ持続性のリン酸化によって現れる特殊な活性化動態を示し、このことは、RTKファミリーの他のメンバーとDDRとを区別する固有の受容体活性化機序を示唆する。DDRは、細胞−コラーゲン相互作用にとって非常に重要なシグナル伝達経路を開始させ、それによって、コラーゲンのリモデリングを含む多くの生理学的及び病理学的状態において重要な役割を果たす［Leitinger, B., Discoidin domain receptor functions in physiological and pathological conditions. International review of cell and molecular biology, 2014. 310: p. 39-87; Hohenester, E., Signalling complexes at the cell-matrix interface. Current opinion in structural biology, 2014. 29C: p. 10-16］。
【０００４】
DDR1の生理学的機能についての手がかりは、DDR1ノックアウトマウスの表現型によって間接的に推測することができる［Vogel, W.F., et al., Discoidin domain receptor 1 tyrosine kinase has an essential role in mammary gland development. Molecular and cellular biology, 2001. 21(8): p. 2906-17］。DDR1ノックアウトマウスは、妊娠期間中生存したが、対照同腹仔よりもサイズが小さく、乳腺が正常に発達しない、腓骨の石灰化が乏しい、及び骨盤が狭い等、特定の器官の発達において欠陥を示す。DDR1ノックアウトマウスに存在する上記欠陥に加えて、突然変異体雌は、乳タンパク質を分泌するための肺胞上皮の機能不全が原因で泌乳することができない。妊娠中のDDR1ヌル雌マウスは、小葉腺胞上皮細胞の過剰増殖及び異常な分化を示した。分娩時、肺胞は、細胞内の脂質の生成及び沈着を示したが、中央内腔に乳を分泌することができなかった。成熟前期では、乳腺発達の欠陥が、乳管の成長遅延、一次管の拡大、及び突然変異体マウスにおける細胞増殖速度の顕著な増大に起因する末梢芽状突起として顕在化した。更に、DDR1ノックアウトマウスにおける乳腺上皮細胞及びその周囲でコラーゲンの実質的沈着が示された。
【０００５】
DDR1ノックアウト成体マウスは、タンパク尿及び泌尿器有棘赤血球を示す。電子顕微鏡の結果は、上皮下糸球体基底膜の肥厚及びポドサイトスリット膜の限局的喪失を示す。これらデータは、DDR1欠損ポドサイトにおける細胞−マトリクス情報交換が喪失することによって、基底膜タンパク質が過剰に蓄積すると考えられ、これが足突起の固定の妨害及びスリット膜の破壊につながることを示唆する。言い換えれば、IV型コラーゲンとDDR1との間の相互作用が、糸球体基底膜の構造的一体性の維持において重要な役割を果たす［Gross, O., et al., DDR1-deficient mice show localized subepithelial GBM thickening with focal loss of slit diaphragms and proteinuria. Kidney International, 2004. 66(1): p. 102-11］。
【０００６】
DDR1ヌルマウスにおいてみられる幾つかの発育不全にもかからわず、これらマウスは、癌、アテローム性動脈硬化症、肺及び肝臓の線維症、腎傷害、ならびに変形性関節炎を含む様々な疾患におけるこれら受容体の役割を理解するのに有益であった。
【０００７】
多くの癌は、無調節なキノームの発現及び活性化を特徴とする。DDRは、一部には、癌細胞とコラーゲンとの相互作用を調節することによって、癌の進行及び転移のプロセスにおいて重要な役割を果たす［Valiathan, R.R., et al., Discoidin domain receptor tyrosine kinases: new players in cancer progression. Cancer metastasis reviews, 2012. 31(1-2): p. 295-321］。両DDRは、肺、乳房、脳、食道、頭頸部、肝臓、及び前立腺の癌からリンパ腫及び白血病に及ぶ多数の異なる種類の癌において過剰発現する。無調節なDDR発現は、患者にとって好ましくない転帰と相関していることが多くの研究で示されており、そして、DDR1及びDDR2の機能の変化は、恐らく、腫瘍形成の原因である。更に、DDR1は、化学療法に対する耐性を付与し、そして、乳癌及びリンパ腫の細胞株において生存促進性シグナルを媒介することができ［Cader, F.Z., et al., The EBV oncogene LMP1 protects lymphoma cells from cell death through the collagen-mediated activation of DDR1. Blood, 2013, 122(26): p. 4237-45; Ongusaha, P.P., et al., p53 induction and activation of DDR1 kinase counteract p53-mediated apoptosis and influence p53 regulation through a positive feedback loop. The EMBO journal, 2003. 22(6): p. 1289-301］、そして、特定の種類の癌の再発に関与している可能性がある［Jian, Z.X., et al., Involvement of discoidin domain 1 receptor in recurrence of hepatocellular carcinoma by genome-wide analysis. Medical oncology, 2012. 29(5): p. 3077-82］。しかし、癌進行の様々な工程におけるDDRの役割の根底にある分子機構は、ほとんど明らかになっていない。 
【０００８】
非小細胞肺癌（NSCLC）組織サンプルのスクリーニングは、DDR1がこれら患者において著しくアップレギュレートされること、及びDDR1の発現が全生存及び無病生存に有意に関連していることを示した。多変量解析によって、DDR1の発現が腫瘍の分化、段階、組織学、及び患者の年齢とは無関係であることが明らかになった。DDR突然変異についてのスクリーニングによって、機能的に重要であるとは考えにくいS495における同義置換を有する１つの多形が明らかになった［Ford, C.E., et al., Expression and mutation analysis of the discoidin domain receptors 1 and 2 in non-small cell lung carcinoma. British journal of cancer, 2007. 96(5): p. 808-14］。転移プロセスにおけるDDR1の関連性及び役割が他の研究によって強調された。８６個の扁平上皮癌、６９個の腺癌、及び１６個の純細気管支肺胞上皮癌（BAC）を包含するNSCLCサンプルのスクリーニングは、DDR1のアップレギュレーションがBAC（３８％；８３）と比べて侵襲性腺癌（６４％）においてより高頻度であることを示した。更に、DDR1の発現は、侵襲性NSCLCにおけるリンパ節転移と有意に相関していた。肺癌細胞におけるDDR1の過剰発現は、細胞の運動性及び侵襲性を著しく増大させ、これらは、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９の誘導と相関している可能性がある［Yang, S.H., et al., Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non-small cell lung carcinomas. Oncology reports, 2010. 24(2): p. 311-9；Miao, L., et al., Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non-small cell lung cancer and promotes cell invasion via epithelial-to-mesenchymal transition. Medical oncology, 2013. 30(3): p. 626］。これら結果は、DDR1のアップレギュレーションが特定の種類のNSCLCの進行及び予後不良の原因であり得ること、及びこの効果が侵襲性の増大に起因する可能性があることを示す。
【０００９】
完全には理解されていないとしても、DDR1は、炎症及び線維症の調節において中心的な役割を果たしていると考えられる。線維症はより早期の炎症事象の結果であることが多いので、DDR1の主な役割が線維症プロセスの直接遮断（例えば、筋線維芽細胞の活性化、コラーゲンの沈着）又は更には炎症の調節にあるかどうかは明らかではない。不運なことに、DDR1ヌルマウスを用いて実施したインビボ実験は、これら２つの生物学的プロセスのもつれをほどくことはできない。線維症及び炎症の調節は、幾つかの器官、すなわち、肺及び腎臓で立証されている。DDR1欠損マウスは、コラーゲン及びテネイシン−Ｃのレベル低下を特徴とするブレオマイシン誘発性肺損傷の低減を示した［Avivi-Green, C., M. Singal, and W.F. Vogel, Discoidin domain receptor 1-deficient mice are resistant to bleomycin-induced lung fibrosis. American journal of respiratory and critical care medicine, 2006. 174(4): p. 420-7］。著者らは、DDR1ヌルマウスにおける線維性応答を減少させる２つの可能性のある理由、すなわち、肺に浸潤するCD3陽性リンパ球及びF4/80陽性細胞の減少と肺線維症に関与するキナーゼであるp38 MAPKの活性化の減少とが炎症を減少させることを報告した。腎臓では、ループス腎炎及びグッドパスチャー症候群の患者、ならびに半月体形成性糸球体腎炎のマウスモデルにおいてDDR1の発現が増加する［Kerroch, M., et al., Genetic inhibition of discoidin domain receptor 1 protects mice against crescentic glomerulonephritis. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2012. 26(10): p. 4079-91］。同様に、部分的に腎臓が切除されたラットの糸球体において［Lee, R., et al., Localization of discoidin domain receptors in rat kidney. Nephron Exp Nephrol, 2004. 97(2): p. e62-70］、そして、片側尿管閉塞を経験したことのあるマウスの尿細管において［Guerrot, D., et al., Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy. Am J Pathol, 2011. 179(1): p. 83-91］、DDR1発現が増加する。腎傷害の幾つかのマウスモデルにおけるDDR1ヌルマウスの使用は、野性型マウスDDR1ヌルマウスと比べて、腎機能の改善、線維症の低減、そして、炎症の低減を示した。この状況において、DDR1ヌルマウスは、アンギオテンシンII媒介性タンパク尿、糸球体線維症、及び炎症から保護されており、そして、片側尿管閉塞後のコラーゲン沈着、細管マクロファージの浸潤、及び炎症促進性サイトカインレベルの減少を示す。更に、DDR1ヌルマウスと交配したヒトアルポート症候群のマウスモデルであるCOL4A3 KOマウスでは、TGF-β媒介性シグナル伝達の減少ならびに炎症促進性サイトカインIL6のレベル低下に起因して、腎線維症及び炎症が減少した［Gross, O., et al., Loss of collagen-receptor DDR1 delays renal fibrosis in hereditary type IV collagen disease. Matrix Biol. 29(5): p. 346-56］。最後に、DDR1ヌルマウスは、同種免疫ヒツジ腎毒性血清の注射によって誘導される半月体形成性糸球体腎炎のモデルにおいて生存期間が延長され、そして、腎機能が改善された。これに関して、より高齢のDDR1ヌルマウスが糸球体基底膜（GBM）の限局性膨潤及び軽度のタンパク尿を示すという知見［Gross, O., et al., DDR1-deficient mice show localized subepithelial GBM thickening with focal loss of slit diaphragms and proteinuria. Kidney Int, 2004. 66(1): p. 102-11］は、DDR1が生理学的状態において非常に様々な役割を果たしている可能性���あることを示唆する。また、本発明者が肺線維症の場合において既に言及した通り、すべてのこれら腎臓実験研究においてDDR1欠失によって付与される保護の特徴は、DDR1の炎症促進性の役割を支持するマクロファージの浸潤の減少を示した。
【００１０】
DDR1の役割についての理解が進んだにもかかわらず、DDR1の過剰発現に関連する疾患を処置するためのDDR1受容体を調節するのに好適な強力かつ選択的な化合物の必要性は未だ満たされていない。本発明は、DDR1受容体に対して高い親和性及び選択性を示し、ひいては、DDR1のアップレギュレーションに関連する疾患の治療又は予防に好適な新規化合物を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。
【００１２】
本明細書において言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１３】
本願において用いられる命名法は、特に指定しない限り、IUPAC体系的命名法に基づく。
【００１４】
本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素の原子に存在する任意の空の原子価は、特に指定しない限り、水素の存在を示す。
【００１５】
本明細書に記載する定義は、問題の用語が単独で現れるか又は組合せて現れるかに関係なく適用される。本明細書に記載する定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」等、化学的に関連する組合せを形成するよう付け足され得ることが理解される。組合せの最後の要素は、分子の残部に結合している基である。組合せの他の要素は、文字上の配列に対して逆の順序で結合基に結合し、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルという組合せは、アリールによって置換されているアルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−フェニルという組合せは、分子の残部に結合しているフェニル基であって、ヘテロシクロアルキル部分によってＣＨ２−リンカーを介して置換されているフェニル基を指す。
【００１６】
用語「部分」とは、１個以上の化学結合によって別の原子又は分子に結合して分子の一部を形成している、原子又は化学的に結合している原子の群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変部Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、共有結合によって式（Ｉ）のコア構造に結合している部分を指す。
【００１７】
置換基の数を指定するとき、用語「１つ以上」とは、１つの置換基から可能最大数の置換、すなわち、置換基による１つの水素の置換からすべての水素の置換までの範囲を指す。
【００１８】
用語「任意の」又は「場合により」とは、その後に記載する事象又は状況が生じる場合もあるが、必ずしも生じる訳ではないこと、そして、その記載が、該事象又は状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。
【００１９】
用語「置換基」とは、親分子における水素原子に置き換わる原子又は原子の群を意味する。
【００２０】
用語「置換されている」とは、指定の基が１つ以上の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を保有し得、そして、様々な可能な置換基が提供されている場合、該置換基は、独立して選択され、そして、同じである必要はない。用語「置換されていない」とは、指定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」とは、指定の基が置換されていないか、又は可能な置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を指定するとき、用語「１つ以上」とは、１つの置換基から可能最大数の置換基、すなわち、置換基による１つの水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
【００２１】
用語「本発明の化合物」とは、本明細書に開示する化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を指す。
【００２２】
本発明の化合物が固体であるとき、これら化合物ならびにその溶媒和物及び塩は、様々な固体形態、特に様々な結晶形態で存在し得、そのすべてが本発明及び指定の式の範囲内であることを意図することが当業者によって理解される。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、生物学的にも又は他の点でも望ましくないことはない塩を意味する。薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００２４】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸と共に形成される薬学的に許容し得る塩を意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容し得る塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基と共に形成される薬学的に許容し得る塩を意味する。許容し得る無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩を含む。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩を含む。
【００２６】
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示すために用いられる。検討中のキラル中心に結合している置換基は、Cahn、Ingold、及びPrelogの順位規則に従って順位付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭辞Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）又はＬは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はＤが付記されている化合物は、右旋性である。
【００２７】
用語「立体異性体」とは、同一の分子結合性及び結合の多重度を有するが、空間内の原子の配置が異なる化合物を意味する。
【００２８】
用語「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」は、互換的に使用することができ、そして、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を意味する。
【００２９】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。ハロゲンの特定の例は、フルオロ及びクロロである。
【００３０】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子、そして、より特定の実施態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルを含む。Ｃ１−７アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。Ｃ１−７アルコキシの特定の例は、メトキシである。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１−７アルキルの特定の例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチル、最も特定には、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３３】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロ−Ｃ１−７アルコキシの特定の例は、トリフルオロメトキシである。
【００３４】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。アルコキシアルキルの特定の例は、メトキシメチルである。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の１つ以上の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロプロピルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。特定の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、及び２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタニルである。
【００３７】
用語「芳香族」とは、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されている通りの芳香族性の従来の概念を意味する。 
【００３８】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。アリールの特定の例は、フェニルである。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００４０】
ヘテロアリールの特定の例は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルである。
【００４１】
単環式ヘテロアリールの特定の例は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールである。
【００４２】
二環式ヘテロアリールの特定の例は、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルである。
【００４３】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）の基を意味する。あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し得る。用語「一級アミノ」とは、Ｒ’及びＲ’’が両方水素である基を意味する。用語「二級アミノ」とは、Ｒ’が水素であり、そして、Ｒ’’が水素ではない基を意味する。用語「三級アミノ」とは、Ｒ’及びＲ’’が両方水素ではない基を意味する。特定の二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。アミノの特定の例は、−ＮＨ２及びジエチルアミンである。
【００４４】
用語「アルキルアミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’は水素であり、そして、Ｒ’’はアルキルである）を意味する。用語「ジアルキルアミノ」とは、本明細書で使用するとき、基−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は両方アルキルである）を意味する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。アルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、及びジ（１−メチルエチル）アミノを含む。アルキルアミノの特定の例は、ジエチルアミンである。
【００４５】
用語「オキソ」とは、二価酸素原子＝Ｏを意味する。
【００４６】
用語「保護基」とは、合成化学において従来それに関係する意味で、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行することができるように、多官能性化合物の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。
【００４７】
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基を保護することを意図する基を意味し、そして、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、CBZ）、Fmoc（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（BOC）、及びトリフルオロアセチルを含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7；E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及びT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981にみられる。用語「保護アミノ基」とは、アミノ保護基により置換されているアミノ基を指す。
【００４８】
用語「脱保護」又は「脱保護する」とは、選択的反応が完了した後に保護基を除去するプロセスを意味する。脱保護試薬は、酸、塩基、又は水素、特に、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中水酸化リチウム、メタノール中亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、又は三臭化ホウ素を含む。
【００４９】
用語「脱離基」は、合成有機化学において従来それに関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、及びアシルオキシを含む。
【００５０】
用語「活性医薬成分」（又は「API」）は、特定の生物活性を有する医薬組成物中の化合物又は分子を意味する。
【００５１】
用語「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）は、互換的に使用され、そして、それを必要としている哺乳類、例えば、ヒトに投与される、薬学的に許容し得る賦形剤と共に治療有効量の活性医薬成分を含む混合物又は溶液を意味する。
【００５２】
用語「薬学的に許容し得る」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、そして、生物学的にも他の点でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用であり、そして、獣医学的使用に加えてヒトの薬学的使用についても許容し得る物質の属性を意味する。
【００５３】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」及び「治療的に不活性な賦形剤」は、互換的に用いることができ、そして、医薬品の製剤化において用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤等の、治療活性を有さず、そして、投与される被験体に対して非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を意味する。
【００５４】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体若しくは酵素に対する結合と競合する、低減する、若しくは阻止する、及び／又は特定のタンパク質、例えば、受容体若しくは酵素の活性を低減若しくは阻止する化合物を意味する。
【００５５】
用語「結合選択性」とは、２つ以上の異なる受容体サブタイプに対する特定の化合物の結合親和性間の比を意味する。特定の化合物は、特定の受容体サブタイプに対するその結合親和性が、他の受容体サブタイプに対するその結合親和性よりも少なくとも１０倍、特に少なくとも５０倍高い場合、その受容体サブタイプに対して「結合選択的」であると特徴付けられる。
【００５６】
「個体」又は「被験体」は、哺乳類である。哺乳類は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、個体又は被験体は、ヒトである。
【００５７】
用語「動物」とは、本明細書で使用するとき、ヒト及び非ヒト動物を含む。一実施態様では、「非ヒト動物」は、哺乳類、例えば、ラット又はマウス等のげっ歯類である。一実施態様では、非ヒト動物は、マウスである。
【００５８】
用語「最大半量阻害濃度」（IC50）は、インビトロで生物学的プロセスを５０％阻害するのに必要な特定の化合物又は分子の濃度を意味する。IC50値は、pIC50値（-log IC50）に対数的に変換することができ、この場合、より高い値が指数関数的に高い効力を示す。IC50値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用する濃度に依存する。IC50値は、Cheng-Prusoff式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ki）に変換することができる。
【００５９】
用語「治療有効量」は、被験体に投与されたとき、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対健康、投与の経路及び形態、医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に依存して変動する。
【００６０】
疾患状態を「治療する」又は疾患状態の「治療」という用語は、該疾患状態を阻害する、すなわち、該疾患状態若しくはその臨床症状の発生を停止させる、又は該疾患状態を軽減する、すなわち、該疾患状態若しくはその臨床症状を一時的若しくは永続的に後退させることを含む。
【００６１】
疾患状態を「予防する」又は疾患状態の「予防」という用語は、該疾患状態に曝され得るか又は罹り易いが、該疾患状態を未だ経験していないか又は症状を示していない被験体において該疾患状態の臨床症状を発生させないことを意味する。
【００６２】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2018519317.tif 000004
（式中、
Ｌは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ＣＨＲ９）ｎ−（ＣＯ）ｑ−であり
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シロアルキル、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により１つ以上のＲ１’により置換されており；
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６から選択されるか；
又は２つのＲ１’が一緒になって−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｓ−又は−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−を形成しており；
Ｒ２は、水素、フッ素、Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ場合により１つ以上のＲ４’により置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−７アルコキシから選択され；
Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される２〜５つのヘテロ原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリールであり、Ｒ５は、場合により１つ以上のＲ５’により置換されており；
各Ｒ５’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ６’により置換されており；
各Ｒ６’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、場合によりＣ１−７アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１−７アルキルから選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素及びＣ１−７アルキルから選択されるか、又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
ｓは、２、３、又は４であり；
ｔは、１又は２であり；
ｕは、１又は２である）
又はその薬学的に許容し得る塩であって、
ただし、Ｒ１が窒素環原子を介してＬに結合しているヘテロシクロアルキルであるか又はＲ１が−ＮＲ６Ｒ７である場合、
ｑ＝０である場合、ｍ＋ｎ≧２であるか又は
ｑ＝１である場合、ｍ＋ｎ≧１である化合物又は塩に関する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ８は、水素である。
【００６４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ９は、水素である。
【００６５】
本発明の特定の実施態様では、ｎは、０である。
【００６６】
本発明の特定の実施態様では、ｍは、０又は１である。
【００６７】
本発明の特定の実施態様では、ｑは、０又は１である。
【００６８】
本発明の特定の実施態様では、Ｌは、空隙（void）（すなわち、ｎ＝０、ｍ＝０、ｑ＝０）、−ＣＨ２−（すなわち、ｎ＝０、ｍ＝１、Ｒ８はＨ、ｑ＝０）、又は−ＣＨ２−ＣＯ−（すなわち、ｎ＝０、ｍ＝１、Ｒ８はＨ、ｑ＝１）である。
【００６９】
本発明の特定の実施態様では、Ｌは、空孔である。
【００７０】
本発明の特定の実施態様では、ｎは０であり、ｍは０であり、そして、ｑは０である。
【００７１】
本発明の特定の実施態様では、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【００７２】
本発明の特定の実施態様では、ｎは０であり、ｍは１であり、そして、ｑは０である。
【００７３】
本発明の特定の実施態様では、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＯ−である。
【００７４】
本発明の特定の実施態様では、ｎは０であり、ｍは１であり、そして、ｑは０である。
【００７５】
本発明の特定の実施態様では、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−である。
【００７６】
本発明の特定の実施態様では、ｎは０であり、ｍは１であり、そして、ｑは１である。
【００７７】
本発明の一実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、アリール、単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、アリール、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により１つ以上のＲ１’により置換されている。
【００７８】
本発明の一実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、又は２−オキソ−３−ピペリジルであり、アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、及び２−オキソ−３−ピペリジルはそれぞれ、場合により１つ以上のＲ１’により置換されている。
【００７９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、
−ＮＲ６Ｒ７；
フェニル；
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ジアザスピロ「３．３」ヘプタン−６−イル、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８０】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、
−ＮＲ６Ｒ７；
フェニル；
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリール；又は
２−オキソ−ピロリジン−３−イル及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、
−ＮＲ６Ｒ７；
フェニル；
イミダゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される単環式ヘテロアリール；又は
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−５−イル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、及び２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、
−ＮＲ６Ｒ７；
フェニル；
イミダゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される単環式ヘテロアリール；又は
２−オキソ−ピロリジン−３−イル及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
フェニル、単環式ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７である。
【００８４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されているフェニルである。
【００８５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾールから選択される単環式ヘテロアリールであり、それぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、及び２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、２−オキソ−ピロリジン−３−イル及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合により１、２、又は３つのＲ１’により置換されている。
【００８８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、２−オキソ−ピロリジン−３−イル及び２−オキソ−３−ピペリジルから選択されるヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、場合により１つのＲ１’により置換されており、Ｒ１’は、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、及びヘテロアリールから選択される。
【００８９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１は、非置換である。
【００９０】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、オキソ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６から選択される。
【００９１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１’は、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１６から選択される。
【００９２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１’は、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、及びヘテロアリールから選択される。
【００９３】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、及びフェニルから選択される。
【００９４】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。
【００９５】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル−メチル、アミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、ピロリジニル、フェニル、ベンジル、及びトリアゾリルから選択される。
【００９６】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、フェニル、ベンジル、及びトリアゾリルから選択される。
【００９７】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１’は、独立して、トリフルオロエチル、シクロプロピル−メチル、及びフェニルから選択される。
【００９８】
本発明の一実施態様では、Ｒ２は、メチル又は水素である。
【００９９】
本発明の一実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【０１００】
本発明の一実施態様では、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【０１０１】
本発明の一実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【０１０２】
本発明の一実施態様では、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ場合により１つ以上のＲ４’により置換されている。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ４は、フェニル又はピリジニルであり、それぞれ、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される１又は２つの置換基により場合により置換されている。
【０１０４】
本発明の一実施態様では、Ｒ４は、場合により１つ以上のＲ４’により置換されているアリールである。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ４は、独立してフルオロ及びクロロから選択される１又は２つのハロゲンにより場合により置換されているフェニルである。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ４は、独立してフルオロ及びクロロから選択される１又は２つのハロゲンにより場合により置換されているピリジニルである。本発明の特定の実施態様では、Ｒ４は、非置換フェニルである。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ４は、非置換ピリジニルである。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ４’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ４’は、独立して、フルオロ及びクロロから選択される。
【０１１０】
本発明の一実施態様では、Ｒ５は、以下の式
【化３】
2018519317.tif 000005
（式中、Ｘ１は、ＣＲ５’又はＮであり；Ｘ２は、ＣＲ５’又はＮであり；Ｘ３は、ＣＲ５’、ＮＨ、又はＮであり；Ｘ４は、ＣＲ５’、ＮＨ、又はＮであり；Ｘ５は、ＣＲ５’、Ｎであり；そして、Ｘ６は、ＣＲ５’、ＮＨであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、Ｎ又はＮＨである）
の芳香族二環式ヘテロアリール部分である。
【０１１１】
本発明の一実施態様では、Ｒ５は、以下の式
【化４】
2018519317.tif 000006
（式中、Ｘ１は、ＣＲ５又はＮであり；Ｘ２は、ＣＲ５’又はＮであり；Ｘ３は、ＣＲ５’、ＮＨ、又はＮであり；そしてＸ４は、ＣＲ５’、ＮＨ、又はＮであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ又はＮＨである）
の芳香族二環式ヘテロアリール部分である。
【０１１２】
本発明の一実施態様では、Ｒ５は、
【化５】
2018519317.tif 000007
から選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ、場合により１つ以上のＲ５’により置換されている。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５は、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルから選択される。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５’は、メチル又はアミノ、最も特定には−ＮＨ２である。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ５’は、アミノ、最も特定には−ＮＨ２である。
【０１２３】
本発明の一実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれ、場合により１つのＲ６’により置換されている。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、アダマンチル、オキセタニル、ピロリジニル、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルであり、それぞれ、場合により１つのＲ６’により置換されている。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６は、トリフルオロエチル又はピリジニルである。
【０１２６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ６は、非置換である。
【０１２７】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ６’は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、場合によりＣ１−７アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−フェニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択される。
【０１２８】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ６’は、独立して、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択される。
【０１２９】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ６’は、独立して、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１−７アルキル−ヘテロアリールから選択される。
【０１３０】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ６’は、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、フェニル、メチル−オキサジアゾリル、（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル、及び（（モルホリン−３−イル）メチル）フェニルから選択される。
【０１３１】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ６’は、独立して、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、フェニル、及びメチル−オキサジアゾリルから選択される。
【０１３２】
本発明の一実施態様では、Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである。
【０１３３】
本発明の一実施態様では、Ｒ７は、水素又はＣ１−７アルキルである。
【０１３４】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ７は、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピルである。
【０１３５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ７は、水素、メチル、又はイソプロピルである。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ７は、水素又はメチルである。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素又はメチルから選択される。
【０１３８】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１７及びＲ１８は、両方水素である。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１７及びＲ１８は、両方メチルである。
【０１４０】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、
２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（１−（４−クロロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
（rac, trans）−２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（rac, trans）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（ＲＳ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［（３−tert−ブチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（３Ｒ，４Ｓ又は３Ｓ，４Ｒ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（１−エチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（１−エチルピラゾール−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−１−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
（ＲＳ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（rac, cis）−３−［２−（２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
（ＲＳ）−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（rac, cis）−３−［２−（２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−［２−（２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
（ＲＳ）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（ＲＳ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
４−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（３−（（２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［８−（２−アミノピリミジン−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
tert−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
tert−ブチル（３Ｒ）−３−［［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（−）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
６−［［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル］ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
（−）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（＋）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
tert−ブチル１−（２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラート；
Ｎ−（（rac, trans）−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（trans）−２−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−オキソ−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル）エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−（４−シクロプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（rac, cis）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［（rac, trans）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３−［２−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−（２−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−tert−ブチル４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−tert−ブチル４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
１−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド；
２−（８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［２−［４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
（Ｓ）−メチル４，４−ジフルオロ−１−（２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
２−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；及び
２−［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
からなる群から選択されるもの、ならびにその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４１】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−（８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；及び
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン； 
からなる群から選択されるもの、ならびにその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４２】
式（III）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造において中間体として好適である。
【０１４３】
本発明の別の実施態様は、式（III）の化合物：
【化６】
2018519317.tif 000008
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義する通りである）
及びその塩に関する。
【０１４４】
製造プロセス
本発明の一実施態様は、式（III）の化合物を場合により保護されている式Ｒ５ＣＯＯＨのカルボン酸とアミドカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセス（式中、Ｌ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書に記載の通りである）に関する。
【０１４５】
本発明の一実施態様は、式（II）の化合物を脱保護して式（III）の化合物にする工程に続いて、式（III）の化合物を場合により保護されている式Ｒ５ＣＯＯＨのカルボン酸とアミドカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生成する（式中、ＰＧは、保護基、特定するとアミノ保護基、最も特定するとベンジル又はtert−ブチルオキシカルボニル基であり、そして、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書に記載の通りである）工程を含む、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスに関する。
【化７】
2018519317.tif 000009
【０１４６】
出発物質、中間体、又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. に記載されているような）適切な保護基を、当技術分野において周知の方法を適用して重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【０１４７】
出発物質又は中間体が立体中心を含有する場合、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、例えば、（キラル）HPLC又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いて結晶化することによってジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィ法により対掌体を分離することによって、その対掌体に分離することができる。
【化８】
2018519317.tif 000010
【０１４８】
式IA〜IEの化合物は、文献の手順に従って、そして、スキーム１（式中、ｏは、１又は２であり、ｐは、０、１、又は２であり、ＰＧは、保護基であり、そして、Ｒ２〜Ｒ９、ｎ、及びｍは、本明細書に記載の通りである）に示す通り合成することができる。
【０１４９】
式IAの化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中、そして、炭酸セシウム等の適切な塩基を用いて、０℃から該溶媒の還流温度までの範囲の温度で、中間体１（式中、ＰＧは、ベンジル又はtert−ブチルオキシカルボニル基等の好適な保護基を表す）をＬＧ（ＣＨＲ８）ｍ（ＣＨＲ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ６型の化合物（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、又はＯＳＯ２アリール等の脱離基を表す）でアルキル化して、中間体２を与える（工程ａ）ことによって調製することができる。
【０１５０】
文献に記載の通り、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通り、当業者に公知の方法によって（例えば、ベンジル基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、若しくはこれらの混合物等の適切な溶媒中パラジウム担持炭素等の好適な触媒を用いるか又はＤＣＥ中ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基及び溶媒と共に１−クロロエチルクロロホルマートを用いて水素化することによって；Ｂｏｃ基は、ＤＣＭ中ＴＦＡと反応させることによって）中間体２から保護基を除去して、中間体３を提供する（工程ｂ）。
【０１５１】
中間体３をＲ５ＣＯＯＨ型のカルボン酸と反応させて、化合物IAを提供する（工程ｃ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、任意で塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又は向山試薬等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。あるいは、場合により保護されているカルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨは、例えば、未希釈又は任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニルで処理することによって、その酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物を中間体３と反応させて、化合物IAを生成する（工程ｃ）。
【０１５２】
式IBの化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中、そして、炭酸セシウム等の適切な塩基を用いて、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、中間体１（式中、ＰＧは、ベンジル又はtert−ブチルオキシカルボニル基等の好適な保護基を表す）をＬＧ（ＣＨＲ８）ｍ（ＣＨＲ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ６Ｒ７型の化合物（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、又はＯＳＯ２アリール等の脱離基を表す）でアルキル化して、中間体４を与える（工程ｄ）ことによって調製することができる。
【０１５３】
当業者に公知の方法によって、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通り（例えば、ベンジル基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、若しくはこれらの混合物等の適切な溶媒中パラジウム担持炭素等の好適な触媒を用いるか又はＤＣＥ中ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基及び溶媒と共に１−クロロエチルクロロホルマートを用いて水素化することによって；Ｂｏｃ基は、ＤＣＭ中ＴＦＡと反応させることによって）中間体４から保護基を除去して、中間体５を提供する（工程ｅ）。
【０１５４】
中間体５をＲ５ＣＯＯＨ型のカルボン酸と反応させて、化合物IBを提供する（工程ｆ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、任意で塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又は向山試薬等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。あるいは、場合により保護されているカルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨは、例えば、未希釈又は任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニルで処理することによって、その酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物を中間体５と反応させて、化合物IBを生成する（工程ｆ）。
【０１５５】
あるいは、化合物IBは、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウム等の適切な塩基及び溶媒を用いて、中間体２を化合物Ｒ７−ＬＧ（式中、ＬＧは、ブロモ等の好適な脱離基（又はクロロ、ヨード、若しくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリール等の別の脱離基）を表す）でアルキル化して、中間体４を提供する（工程ｋ）ことによって調製することもできる。続いて、工程ｅ及び工程ｆにおいて既に記載した通り脱保護及びアシル化することによって、化合物IBを提供する。
【０１５６】
式ICの化合物は、例えば、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウム等の適切な塩基及び溶媒を用いて、中間体１をβ−、γ−、又はδ−ラクタム６（それぞれｎ＝１、２、又は３；市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製される）（式中、ＬＧは、ブロモ等の好適な脱離基（又はクロロ、ヨード、若しくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリール等の別の脱離基）を表す）でアルキル化して、化合物７を提供する（工程ｇ）ことによって調製することができる。
【０１５７】
当業者に公知の方法によって、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通り（例えば、ベンジル基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、若しくはこれらの混合物等の適切な溶媒中パラジウム担持炭素等の好適な触媒を用いるか又はＤＣＥ中ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基及び溶媒と共に１−クロロエチルクロロホルマートを用いて水素化することによって；Ｂｏｃ基は、ＤＣＭ中ＴＦＡと反応させることによって）中間体７から保護基を除去して、中間体８を提供する（工程ｈ）。
【０１５８】
中間体８をＲ５ＣＯＯＨ型のカルボン酸と反応させて、化合物ICを提供する（工程ｉ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、任意で塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又は向山試薬等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。あるいは、場合により保護されているカルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨは、例えば、未希釈又は任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニルで処理することによって、その酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物を中間体８と反応させて、化合物ICを生成する（工程ｉ）。
【０１５９】
式IDの化合物（式中、ｐ＝０であり、そして、Ｒ１は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているヘテロアリール環を表す）は、例えば、スキーム１に記載の通り中間体１から調製することができる。ジオキサン中Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基及び溶媒を用いて、ＤＭＥＤＡ及びＣｕ（Ｉ）の存在下、ＲＴと該溶媒の沸点との間の温度で、中間体１を化合物Ｒ１ＬＧ（式中、ＬＧは、ヨード又はブロモ等の好適な脱離基（又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、若しくはＯＳＯ２アリール等の別の脱離基）を表す）と反応させて、化合物９を生成する（ｐ＝０、工程ｊ）。マイクロ波加熱を適用して、反応を加速させるか又は反応を駆動して完了させてもよい。
【０１６０】
当業者に公知の方法によって、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通り（例えば、ベンジル基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、若しくはこれらの混合物等の適切な溶媒中パラジウム担持炭素等の好適な触媒を用いるか又はＤＣＥ中ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基及び溶媒と共に１−クロロエチルクロロホルマートを用いて水素化することによって；Ｂｏｃ基は、ＤＣＭ中ＴＦＡと反応させることによって）中間体９における保護基を除去して、中間体１０を提供する（ｐ＝０、工程ｋ）。
【０１６１】
中間体１０をＲ５ＣＯＯＨ型のカルボン酸と反応させて、化合物IDを提供する（ｐ＝０、工程ｌ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、任意で塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、又は向山試薬等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。あるいは、場合により保護されているカルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨは、例えば、未希釈又は任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニルで処理することによって、その酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物を中間体１０と反応させて、化合物IDを生成する（ｐ＝０、工程ｌ）。
【０１６２】
式IEの化合物（ｐ＝１であり、そして、Ｒ１は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているヘテロアリール環を表す）は、スキーム１に記載の通り中間体１から調製することができる。テトラヒドロフラン中水素化ナトリウム等の適切な塩基及び溶媒を用いて、中間体１を化合物Ｒ１ＣＨ２ＬＧ（式中、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード等の好適な脱離基（又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、若しくはＯＳＯ２アリール等の別の脱離基）を表す）でアルキル化して、化合物９を生成する（ｐ＝１、工程ｊ）。
【０１６３】
当業者に公知の方法によって、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通り（例えば、ベンジル基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、若しくはこれらの混合物等の適切な溶媒中パラジウム担持炭素等の好適な触媒を用いるか又はＤＣＥ中ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基及び溶媒と共に１−クロロエチルクロロホルマートを用いて水素化することによって；Ｂｏｃ基は、ＤＣＭ中ＴＦＡと反応させることによって）中間体９における保護基を除去して、中間体１０を提供する（ｐ＝1、工程ｋ）。
【０１６４】
中間体１０をＲ５ＣＯＯＨ型のカルボン酸でアシル化して、化合物IEを提供する（工程ｌ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、任意で塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又は向山試薬等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。あるいは、場合により保護されているカルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨは、例えば、未希釈又は任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニルで処理することによって、その酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物を中間体１０と反応させて、化合物IEを生成する（ｐ＝１、工程ｌ）。
【化９】
2018519317.tif 000011
【０１６５】
あるいは、式IA及びIBの化合物は、スキーム２（式中、ＰＧは、保護基であり、そして、Ｒ２〜Ｒ９、ｎ、及びｍは、本明細書に記載の通りである）に記載の通り合成することができる。
【０１６６】
ジオキサン中水素化ナトリウム等の適切な塩基及び溶媒を用いて、０℃から該溶媒の還流温度の範囲の温度で、中間体１をＬＧ（ＣＨＲ８）ｍ（ＣＨＲ９）ｎＣＯ２Ｒａ型のエステル（式中、Ｒａは、エステル保護基、例えば、メチル、エチル、又はtert−ブチルを表し、そして、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、又はＯＳＯ２アリール等の好適な脱離基を表す）でアルキル化して、中間体１１を生成する（工程ａ）。
【０１６７】
中間体１１におけるエステル官能基を塩基性（例えば、メチル又はエチルエステルは、メタノール、Ｈ２Ｏ、若しくはＴＨＦ等の極性溶媒、又は該溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて）又は酸性（例えば、tert−ブチルエステルは、テトラヒドロフラン中濃塩酸、又はアルコール（イソプロパノール等）等の適切な溶媒中ギ酸を用いて）の条件下で切断して、中間体１２を提供する（工程ｂ）。更なるエステルは、例えば、当業者に公知の方法によって、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通り切断することができるアリル又はベンジルエステルを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
中間体１２をアミンＲ６ＮＨ２（市販されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製される）と反応させることによって、中間体１２を中間体１３に変換することができる。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、任意で塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、又はＤＭＡＰ）の存在下、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、又は向山試薬等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。あるいは、化合物１２におけるカルボン酸官能基は、例えば、未希釈又は任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニルで処理することによって酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物をアミンＲ６ＮＨ２と反応させて、中間体１３を生成する（工程ｄ）。
【０１６９】
当技術分野において公知の方法によって、そして、例えば、スキーム１の工程ｂ及び工程ｃ等に既に記載した試薬を使用し、そして、反応条件を適用して、中間体１３を中間体１４に（工程ｅ）、そして、更に化合物IAに（工程ｆ）変換することができる。
【０１７０】
化合物IBは、当技術分野において公知の方法で、そして、既に記載した、試薬を使用し、また反応条件を適用して、中間体１２及びアミンＲ６Ｒ７ＮＨ（市販されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製される）から中間体１５を与える（工程ｇ）ことによって調製することができる。
【０１７１】
当技術分野において公知の方法によって、そして、例えば、スキーム１の工程ｅ及び工程ｆ等に既に記載した試薬を使用し、そして、反応条件を適用して、中間体１５を中間体１６に転換することができ（工程ｈ）、これを更に化合物IBに変換することができる（工程ｉ）。
【０１７２】
また、中間体１５は、例えば、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウム等の適切な塩基及び溶媒を用いて、中間体１５における二級アミド官能基を化合物Ｒ７−ＬＧ（式中、ＬＧは、ブロモ等の好適な脱離基（又はクロロ、ヨード、若しくはＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、若しくはＯＳＯ２アリール等の別の脱離基）を表す）でアルキル化する等、当技術分野において公知の方法を適用して中間体１３から調製することもできる（工程ｊ）。
【０１７３】
化合物IA〜IEにおける置換基Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９が保護基を有する場合、当業者に公知の方法によって、そして、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載の通りこれらを除去して、最終化合物を提供することができる。
【０１７４】
当業者は、スキーム１及びスキーム２に示す反応工程の順序を中間体の反応性及び性質に応じて変更し得ることを認識する。
【化１０】
2018519317.tif 000012
【０１７５】
中間体１が市販されていない場合、文献に記載されている手順に従って、そして、スキーム３に示す通りこれらを調製することができる（式中、ＰＧは、保護基であり、そして、Ｒ２〜Ｒ４は、本明細書に記載の通りである）。
【０１７６】
中間体１（式中、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）は、例えば、国際公開公報第２００１／０９４３４６号、国際公開公報第２０１０／０３７０８１号、M. C. O'Reilly et al., J. Med. Chem. 2013, 56(6), 2695、又はR. R. Lavieri et al., J. Med. Chem. 2010, 53(18), 6706）に記載されている。例えば、酸性条件下で、例えば、酢酸を用いて、市販されているピペリジン−４−オン１８（式中、ＰＧは、ベンジル又はtert−ブチルオキシカルボニル基等の好適な保護基を表す）をシアン化トリメチルシリル又はカリウム等の好適なシアノ源と反応させて、中間体１９を与える（工程ａ）。
【０１７７】
例えば、硫酸を用いて、中間体１９におけるニトリル官能基を加水分解して、４−アニリノ−４−カルボキサミド−ピペリジン中間体２０を生成する（工程ｂ）。
【０１７８】
中間体２０は、例えば、トリメチル−又はトリエチル−オルトホルマート（あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を用いて、例えば、酢酸等の存在下、高温で環化して、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン２１を与えることができる（工程ｃ）。マイクロ波加熱を適用して、反応を加速させるか又は反応を駆動して完了させてもよい。
【０１７９】
中間体２１は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、例えば、メタノール等の好適な溶媒中で更に還元して、中間体１（式中、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を提供することができる。
【０１８０】
中間体１（式中、Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｃ１−７アルキルであり、そして、他方は、水素である）は、文献、例えば、欧州特許第９２１１２５号、国際公開公報第２００１／０９４３４６号、又は国際公開公報第２００５／０４０１６６号に記載の方法と同様に調製することができる。ＴＨＦ等の適切な溶媒中、任意で塩化銅（Ｉ）等の触媒の存在下、−７８°〜ＲＴの範囲の温度で、中間体２１をグリニャール試薬Ｒ２ＭｇＸ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−７アルキル又は場合により置換されているフェニル基を表し、そして、Ｘは、クロロ又はブロモを意味する）と反応させて、中間体１（式中、Ｒ２又はＲ３は、Ｃ１−７アルキル又は場合により置換されているフェニル基である）を生成する（工程ｅ）。
【０１８１】
中間体１（式中、Ｒ２及びＲ３は、メチル基を表す）は、文献の手順（例えば、国際公開公報第２００５／０４０１６６号）と同様に、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在下、トルエン等の好適な溶媒中、ＲＴから該溶媒又は溶媒混合物の沸点までの範囲の温度で、中間体２０を２−メトキシプロパ−１−エン又は２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによって合成することができる。マイクロ波加熱を適用して、反応を加速させるか又は反応を駆動して完了させてもよい（工程ｆ）。
【０１８２】
医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤、又は薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。 
【０１８３】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
【０１８４】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。
【０１８５】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及び更なる活性剤を含んでよい。また、該組成物は、治療的に有用な更に他の物質を含んでもよい。
【０１８６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１８７】
本発明の化合物を投与することができる用量は、広い限度範囲内で変動し得、そして、無論、それぞれの特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．０１〜１０００mg／人の日用量の一般式（Ｉ）の化合物が適切であるはずだが、必要に応じて上記の上限を超えてもよい。
【０１８８】
好適な経口剤形の例は、無水ラクトース 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。まず粉末状成分を一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。
【０１８９】
エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物 １０〜１００mgを好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２μmのフィルタを用いて濾過して、不純物及び汚染物を除去してよい。
【０１９０】
治療的使用
上記の通り、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を有し、そして、ジスコイジンドメイン受容体１（DDR1）の阻害剤であることが見出された。
【０１９１】
本発明の化合物は、DDR1に関連する疾患を治療又は予防するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用してよい。これら疾患は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
腎疾患は、急性腎傷害、ならびに末期腎臓病（ESRD）を含むタンパク尿を伴う及び伴わない慢性腎臓病を含むが、これらに限定されない。より詳細には、これは、クレアチニンクリアランスの低下及び糸球体濾過率の低下、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の巣状血栓症（特に、血栓性微小血管症）、全身性線維素様壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、腎血流の減少、及び腎動脈症）、糸球体腎炎実体におけるような毛細血管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外の細胞（半月体）の膨潤及び増殖、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、血管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性の腎移植拒絶を含む。また、腎疾患は、早期の及び進行したアルポート症候群も含む。
【０１９３】
炎症性疾患は、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排泄疾病等に加えて、炎症性気道疾患、例えば、特発性肺線維症（IPF）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、又は慢性喘息等を含むが、これらに限定されない。呼吸器系の更なる病態は、医原性薬物誘発性線維症、職業及び／又は環境誘発性の線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、放射線誘発性線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管病に加えて、血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリクスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜細胞及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全等を含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
心血管疾患は、急性冠症候群、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺性の高血圧症、心不整脈、例えば、心房細動、発作、及び他の血管損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１９６】
線維症は、心筋及び血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１９７】
癌及び癌転移は、乳癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、ならびにこれらの進行及び転移攻撃を含むが、これらに限定されない。
【０１９８】
特定の実施態様では、腎疾患は、急性腎傷害、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、急性腎移植拒絶、及び慢性移植腎症からなる群から選択される。
【０１９９】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、急性腎傷害である。
【０２００】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、慢性腎臓病である。
【０２０１】
更なる特定の実施態様では、腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０２０２】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、急性腎移植拒絶である。
【０２０３】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、慢性移植腎症である。
【０２０４】
特定の実施態様では、肝疾患は、急性及び慢性の肝移植拒絶である。
【０２０５】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、臓器又は皮膚の線維症を治療又は予防するために用いることができる。
【０２０６】
特定の実施態様では、線維症は、腎尿細管間質性線維症又は糸球体硬化症である。
【０２０７】
特定の実施態様では、線維症は、早期の又は進行性の腎尿細管間質性線維症及びアルポート症候群によって誘発される糸球体の損傷である。
【０２０８】
特定の実施態様では、線維症は、アルポート症候群に罹患している患者によって誘発される。
【０２０９】
本発明の特定の実施態様では、本発明の化合物は、早期の又は進行したアルポート症候群を治療又は予防するために用いられる。
【０２１０】
特定の実施態様では、線維症は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、又は肝硬変である。
【０２１１】
特定の実施態様では、線維症は、特発性肺線維症である。
【０２１２】
特定の実施態様では、線維症は、被包性腹膜炎である。
【０２１３】
特定の実施態様では、癌は、乳癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、ならびにこれらの進行及び転移攻撃を含むが、これらに限定されない。
【０２１４】
また、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物は、該化合物自体が静癌性でもなく癌の退行を誘発することもないとしても、転移を低減し、そして、制癌剤耐性を予防するための併用処置として、任意の他の制癌剤と組み合わせて用いることもできる。
【０２１５】
また、本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２１６】
また、本発明の特定の実施態様は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１７】
また、本発明の特定の実施態様は、DDR1に関連する疾患の治療又は予防において使用するため、特に、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１８】
また、本発明の特定の実施態様は、急性腎傷害、慢性腎疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性腎症、急性腎臓移植拒絶、慢性移植腎症、急性及び慢性の肝臓移植拒絶、臓器線維症、皮膚線維症、腎尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発される糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝臓線維症、肝硬変、特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、又はこれらの進行及び転移攻撃の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１９】
別の実施態様では、本発明は、DDR1に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０２２０】
別の実施態様では、本発明は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０２２１】
別の実施態様では、本発明は、急性腎傷害、慢性腎疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性腎症、急性腎臓移植拒絶、慢性移植腎症、急性及び慢性の肝臓移植拒絶、臓器線維症、皮膚線維症、腎尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発される糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝臓線維症、肝硬変、特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、又はこれらの進行及び転移攻撃を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０２２２】
また、本発明は、DDR1に関連する疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【０２２３】
また、本発明は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【０２２４】
また、本発明は、急性腎傷害、慢性腎疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性腎症、急性腎臓移植拒絶、慢性移植腎症、急性及び慢性の肝臓移植拒絶、臓器線維症、皮膚線維症、腎尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発される糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝臓線維症、肝硬変、特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、又はこれらの進行及び転移攻撃を治療又は予防するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【０２２５】
また、本発明は、DDR1に関連する疾患を治療又は予防するために有用な医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２６】
また、本発明は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、血管疾患、心血管疾患、線維症、癌、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶を治療又は予防するために有用な医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２７】
また、本発明は、急性腎傷害、慢性腎疾患、造影剤誘発性腎症、糖尿病性腎症、急性腎臓移植拒絶、慢性移植腎症、急性及び慢性の肝臓移植拒絶、臓器線維症、皮膚線維症、腎尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性尿細管間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、アルポート症候群によって誘発される糸球体損傷、非アルコール性脂肪肝、肝臓線維症、肝硬変、特発性肺線維症、被包性腹膜炎、乳癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、及び白血病、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、又はこれらの進行及び転移攻撃を治療又は予防するために有用な医薬を調製するための、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２８】
実施例
本発明を説明するために以下の実施例１〜９０を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例であるとみなすべきである。
【０２２９】
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝ＭｅＣＮ、Ｂｏｃ無水物＝ジ−tert−ブチル ジカルボナート、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクト登録番号、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅(I)、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン、ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド へキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム へキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、ＩＳＰ＝陽イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝陰イオンスプレー（モード）、ｍｉｎ＝分、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ＭＰＬＣ＝中速液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム担持活性炭、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム(II)、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｐｒｅｐ．＝分取、ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ＝室温、Ｓ−ＰＨＯＳ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニド、ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｚｎ＝亜鉛、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛。
【０２３０】
実施例１
（２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド）
【化１１】
2018519317.tif 000013
ＤＭＦ（４mL）中の２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（１００mg、０．２６mmol）の撹拌した溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５０．４１mg、０．３１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）、ＤＩＰＥＡ（０．１８mL、１．０３mmol）、及びＰｙＢＯＰ（３３５．３１mg、０．６４mmol）を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４４mg、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体ａ）  ２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
ＭｅＯＨ（５mL）中の２−［８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（３００mg、０．６３mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０mg）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドで濾過し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２５mL）で洗浄した。濾液を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２３０mg、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
ＤＭＦ（５mL）中の８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（４５０mg、１．３３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（４７．７８mg、１．９９mmol）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にＤＭＦ（５mL）中の２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（２７９．６２mg、１．５９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜３％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を褐色の半固体として与えた（３００mg、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＭｅＯＨ（１５mL）中の８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（６００mg、１．７８mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１６８．３８mg、４．４５mmol）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした；溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をＥｔ２Ｏ及びペンタンで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（４５０mg、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体ｄ）  ８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキサミド（２ｇ、６．１０mmol）、オルトギ酸トリエチル（２．５８mL、ＣＡＳ ＲＮ １２２−５１−０）及びＡｃＯＨ（１．３mL）を、マイクロ波中、１７０℃に４０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、アンモニア水溶液で塩基性化して、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜３％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を褐色の液体として与えた（６００mg、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキサミド
１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル（６．８ｇ、２２．００mmol）を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（２２mL）中、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整して、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（６．５ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体ｆ）  １−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
ＡｃＯＨ（２０mL）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（５ｇ、２６．４２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）及び４−フルオロ−フェニルアミン（２．７９mL、２９．０６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３７１−４０−４）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（３．３１mL、２６．４２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６７７−２４−９）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整して、水性混合物をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（６．８ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例２
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
【化１２】
2018519317.tif 000014
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体ａ）  ２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−１−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミドから、オフホワイトの半固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−（３−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、オフホワイトの半固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−（３−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１、中間体ｃと同様にして、１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキサミドから、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体ｄ）  １−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキサミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｅと同様にして、１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１、中間体ｆと同様にして、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）及び３−フルオロ−フェニルアミン（ＣＡＳ ＲＮ ３７２−１９−０）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例３
２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
【化１３】
2018519317.tif 000015
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体ａ）  ２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミドから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−（２−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−（２−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１、中間体ｃと同様にして、８−ベンジル−１−（２−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オンから、無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体ｄ）  ８−ベンジル−１−（２−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキサミド（１ｇ、３．０６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．５mL、４８．９３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４６３７−２４−５）を、１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を褐色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボキサミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｅと同様にして、１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体ｆ）  １−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１、中間体ｆと同様にして、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）及び２−フルオロ−フェニルアミン（ＣＡＳ ＲＮ ３４８−５４−９）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例４
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１４】
2018519317.tif 000016
tert−ブチル ５−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］インダゾール−１−カルボキシラート（８０mg、１４７μmol）、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（２８．８mg、１６４μmol、ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）及び炭酸セシウム（８０mg、２４６μmol）を、ＤＭＦ（２mL）で処理した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱した。更なる量の２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（２８．８mg、１６４μmol、ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＨ２Ｏで洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ中２M ＨＣｌで処理し、室温で７２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２１mg、２４．５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体ａ）  tert−ブチル ５−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］インダゾール−１−カルボキシラート
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１２０mg、４００μmol）、１−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１０５mg、４００μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）、ＨＢＴＵ（１５２mg、４００μmol）、ＴＥＡ（１２１mg、１６７μL、１．２mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。全反応混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に加え、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を黄色のガム状物として与えた（２４mg、２４．８％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体ｂ）  １−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを、文献（例えば、S. Ceccarelli、ＷＯ２００５／０４０１６６）に記載されている一般手順と同様にして得た。
【０２５３】
実施例５
２−（１−（４−クロロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１５】
2018519317.tif 000017
tert−ブチル ５−（１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（６８mg、１００μmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解した。炭酸セシウム（６５．２mg、２００μmol）次いで２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１７．６mg、１００μmol、ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、次に撹拌を１５時間続けた。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを加えた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ中の２M ＨＣｌで処理し、室温で一晩撹拌した。反応液のｐＨを１M ＮａＯＨ溶液で中和した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明黄色のガム状物として与えた（９．４mg、１４．６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体ａ）  tert−ブチル ５−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル］インダゾール−１−カルボキシラート
１−（４−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１００mg、３７６μmol）、１−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（９８．７mg、３７６μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）、ＨＢＴＵ（１４３mg、３７６μmol）、ＴＥＡ（１１４mg、１５７μL、１．１３mmol）を、ＤＣＭ（１２mL）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に加え、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（１２０mg、４６．９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体ｂ）  １−（４−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物１−（４−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを、文献（例えば、S. Ceccarelli、ＷＯ２００５／０４０１６６）に記載されている一般手順と同様にして得た。
【０２５６】
実施例６
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【化１６】
2018519317.tif 000018
２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩（７４mg、１２５μmol）を、部分的に無水ＤＭＦ（２．２mL）に溶解した。ＴＥＡ（３１５mg、４３４μL、３．１１mmol）次いで１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルクロリド（４５mg、１２５μmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、３５℃で一晩撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５×５mL）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物を白色の粉末として与えた（１３mg、２０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体ａ）  １Ｈ−インダゾール−５−カルボニルクロリド
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１３０mg、８０２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）を、ＤＣＭ（４mL）に懸濁した。塩化オキサリル（１５３mg、１０５μL、１．２mmol）次いでＤＭＦ（５０μL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与え（１６４mg）、これを後続反応にそのまま用いた。
【０２５８】
中間体ｂ）  ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；塩酸塩
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−オキソ−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３４７mg、７４７μmol）の溶液を、ＥｔＯＡｃ中の２M ＨＣｌ（８．６８mL、１７．４mmol）に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた（４４４mg、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体ｃ）  tert−ブチル ３−（２−アニリノ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（７００mg、１．８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）を、無水ＤＣＭ（５mL）に溶解した。ＨＢＴＵ（８８６mg、２．３４mmol）次いでＴＥＡ（９０９mg、１．２５mL、８．９９mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、アニリン（２５１mg、２．７mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中１０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（６２７mg、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例７
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１７】
2018519317.tif 000019
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（ＣＡＳ ＲＮ ７５３−９０−２）を用いて得て、オフホワイトの固体を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例８
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド
【化１８】
2018519317.tif 000020
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、２−モルホリノエタンアミン（ＣＡＳ ＲＮ ２０３８−０３−１）を用いて、白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例９
（rac，trans）−２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド
【化１９】
2018519317.tif 000021
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、（rac，trans）−２−フェニルシクロプロパンアミン（ＣＡＳ ＲＮ １５５−０９−９）を用いて、白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１０
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化２０】
2018519317.tif 000022
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、モルホリン（ＣＡＳ ＲＮ １１０−９１−８）を用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１１
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２１】
2018519317.tif 000023
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、ピリジン−３−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ４６２−０８−８）を用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１２
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
【化２２】
2018519317.tif 000024
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、ピリジン−４−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ５０４−２４−５）を用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１３
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド
【化２３】
2018519317.tif 000025
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、３−モルホリノアニリン（ＣＡＳ ＲＮ １５９７２４−４０−０）を用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１４
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化２４】
2018519317.tif 000026
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（ＣＡＳ ＲＮ １５３５−７３−５）を用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１５
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５】
2018519317.tif 000027
標記化合物を、実施例６、中間体ｃと同様にして、アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）の代わりに、ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ５０４−２９−０）を用いて、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１６
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【化２６】
2018519317.tif 000028
標記化合物を、実施例６と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩及び１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロリド（実施例６、中間体ａと同様にして、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ７０４−９１−６）から調製した）から、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１７
２−［８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２７】
2018519317.tif 000029
ＤＭＦ（２．５mL）中の２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（５０mg、１２３μmol）の溶液に、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２３．９mg、１３５μmol、ＣＡＳ ＲＮ ８７１７０９−９２−１）、ＨＢＴＵ（７１．７mg、１８９μmol）及びＴＥＡ（１３７mg、１８８μL、１．３５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製して、標記化合物を無色の針状物として与えた（８mg、１１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体ａ）  ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩
tert−ブチル ４−オキソ−３−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．３５５ｇ、２．８８mmol）を、ＥｔＯＡｃ中の２M ＨＣｌ（５０．４mL、１０１mmol）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾別して、標記化合物を白色の固体として与えた（９６１mg、８１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体ｂ）  tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（１ｇ、２．５７mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）を、無水ＤＣＭ（２０mL）に溶解した。ＨＢＴＵ（１．２７ｇ、３．３４mmol）次いでＴＥＡ（１．３ｇ、１．７９mL、１２．８mmol）を加えた。３０分後、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（５０９mg、４０９μL、５．１４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７５３−９０−２）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、褐色の油状物をＥｔｏＡｃに溶解し、シリカゲルで処理して、真空下で濃縮した。化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた２４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として与えた（１．３５５ｇ、１００％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例１８
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２８】
2018519317.tif 000030
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニルクロリド（実施例６、中間体ａと同様にして、テトラゾロ［１，５］ピリジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ７４７７−１３−６）から調製した）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１９
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２９】
2018519317.tif 000031
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩及び１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロリド（実施例６、中間体ａと同様にして、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ７０４−９１−６）から調製した）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例２０
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化３０】
2018519317.tif 000032
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニルクロリド（実施例６、中間体ａと同様にして、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２５６８２４−４５−９）から調製した）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２１
２−（８−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化３１】
2018519317.tif 000033
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩及びイミダゾ−［１，５］−ピリジン−６−カルボニルクロリド（実施例６、中間体ａと同様にして、イミダゾ−［１，５］−ピリジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ２５６９３５−７６−９）から調製した）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２２
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化３２】
2018519317.tif 000034
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（３２mg、７３．７μmol）を、無水ＤＣＭ（５mL）に溶解した。ＨＢＴＵ（３６．３mg、９５．８μmol）次いでＴＥＡ（３７．３mg、５１．３μL、３６８μmol）を加えた。３０分後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１０．９mg、１１０μmol、ＣＡＳ ＲＮ ７５３−９０−２）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（４．５mg、１１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体ａ）  ２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
メチル ２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート（１１６mg、２５９μmol）を、ＴＨＦ（３mL）に溶解した。３M ＮａＯＨ溶液（８６２μL、２．５９mmol）を加え、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（１０mL）及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体として与えた（１１０mg、９７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体ｂ）  メチル ２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３００mg、１．８４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）を、ＤＣＭ（４mL）に懸濁した。塩化オキサリル（３５１mg、２４２μL、２．７７mmol）次いでＤＭＦの触媒量（５０μL）を加えた。４時間後、酸クロリドの懸濁液を、ＤＣＭ（１５mL）中のメチル ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート（５６０mg、１．８５mmol）及びＴＥＡ（１．８７ｇ、２．５７mL、１８．５mmol）の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させて、標記化合物を明褐色のガム状物として与えた（９９６mg、８３．６％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
中間体ｃ）  メチル ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート
tert−ブチル ３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５．１５ｇ、１２．８mmol）を、ＤＣＭ（５mL）に溶解した。ＴＦＡ（１４．８ｇ、１０mL、１３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくり注いで、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた（４．６１ｇ、９８．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体ｄ）  tert−ブチル ３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（５ｇ、１２．８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）を、ＭｅＯＨ（１７４mL）に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン中の２M トリメチルシリルジアゾメタン（１２．８mL、２５．７mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで放温し、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン中の２M トリメチルシリルジアゾメタンを、反応物が僅かに黄色に変わるまで滴下し、撹拌を室温で一晩続けた。酢酸（１mL）を０℃で滴下した。粗反応液を減圧下で蒸発させて、標記化合物を無色のガム状物として与えた（５．１５ｇ、９９．４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例２３
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【化３３】
2018519317.tif 000035
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びアニリン（ＣＡＳ ＲＮ ６２−５３−３）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例２４
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４】
2018519317.tif 000036
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びピリジン−２−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ５０４−２９−０）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例２５
８−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化３５】
2018519317.tif 000037
２−（８−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−（４．５）−デカン−３−イル）酢酸（６３mg、１４５μmol）を、無水ＤＭＦ（１ml）に溶解した。ＨＢＴＵ（６６mg、１７４μmol）次いでモルホリン（１２．６mg、１４５μmol、ＣＡＳ ＲＮ １１０−９１−８）及びＴＥＡ（４４mg、４３５μmol）を加えた。反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（１１mg、１５．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
中間体ａ）  ２−（８−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−（４．５）−デカン−３−イル）酢酸
メチル ２−［８−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセタート（１３２mg、２９４μmol）を、ＴＨＦ（３mL）に溶解した。２M ＮａＯＨ溶液（１．４７mL、２．９４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機相を濃縮して、褐色の固体を与えた（１２７mg、９９．３％）。粗生成物を、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。
【０２８６】
中間体ｂ）  メチル ２−［８−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセタート
メチル ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート（２５８mg、８５０μmol、実施例２２、中間体ｃ）を、ＤＣＭ（５ml）に溶解した。ＴＥＡ（２５８mg、２．５５mmol）次いで１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニルクロリド（２００mg、１．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４６０５３−８５−４）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた。有機相を真空下で濃縮して、黄色の固体を与え（１３２mg、３４．６％）、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例２６
２−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化３６】
2018519317.tif 000038
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（８−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−（４．５）−デカン−３−イル）酢酸（実施例２５、中間体ａ）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＡＳ ＲＮ ７５３−９０−２）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例２７
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化３７】
2018519317.tif 000039
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ２７３０−５２−１）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例２８
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化３８】
2018519317.tif 000040
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１−メチルピペラジン（ＣＡＳ ＲＮ １０９−０１−３）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例２９
３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化３９】
2018519317.tif 000041
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びチオモルホリン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ ＲＮ ３９０９３−９３−１）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例３０
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
【化４０】
2018519317.tif 000042
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１−アダマンタアミン（adamantamine）（ＣＡＳ ＲＮ ７６８−９４−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例３１
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４１】
2018519317.tif 000043
無水ＤＭＦ（４mL）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．６２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）の溶液に、Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド（２７１．６mg、０．８０mmol）及びＴＥＡ（１８８．２mg、１．８６mmol）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中のプロピルホスホン酸無水物の５０％溶液（０．７mL、０．６８mmol）を加え、反応混合物を１５℃で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた（５０mg、１８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体ａ）  Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（４mL）中のtert−ブチル ３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．９２ｇ、２．２８mmol）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０mL）を０℃で滴下した。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記生成物を与えた（０．７ｇ塩、粗）。1H NMR: MeOH-d4 400MHz δ = 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.80 (dt, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 3.41 (dd, J=3.9, 12.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67。
【０２９４】
中間体ｂ）  tert−ブチル ３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１０mL）中のメチルアミン中のtert−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１ｇ、２．３９mmol）の溶液を、６０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記生成物を与えた（８００mg、８３．３％）。1H NMR: CDCl3 400MHz δ = 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.03 (br. s., 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 - 3.91 (m, 4H), 3.55 (br. s., 2H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.51 (br. s., 2H), 1.69 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。
【０２９５】
中間体ｃ）  tert−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
乾燥ＴＨＦ（４０mL）中のtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３ｇ、９．０５mmol、実施例３５、中間体ｃ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＮａＨ（０．４３ｇ、１０．８６mmol）を加えた。次に、反応混合物を１５℃で４０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル（１．６６ｇ、９．９６mmol）を滴下した。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。次に有機相を濃縮して、標記生成物（２．５ｇ、６６．１４％）を与え、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。
【０２９６】
実施例３２
３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４２】
2018519317.tif 000044
ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル ５−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）インダゾール−１−カルボキシラート（１００mg、２１０μmol）及び４−クロロ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１２９mg、５０５μmol；ＣＡＳ ＲＮ １１６２７２−４２−５）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（８７．２mg、６３１μmol）、ＤＭＥＤＡ（２．１３μL、１６．８μmol）及びＣｕＩ（１．６mg、８．４１μmol）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、密閉管中で１６０℃で１６時間かけて撹拌した。別の４−クロロ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１２９mg、５０５μmol；ＣＡＳ ＲＮ １１６２７２−４２−５）、ＤＭＥＤＡ（２．１３μL、１６．８μmol）、ＣｕＩ（１．６mg、８．４１μmol）及びＫ２ＣＯ３（８７．２mg、６３１μmol）を加え、撹拌を１６０℃で１６時間かけて続けた。反応混合物を室温に冷まし、シリンジマイクロフィルターで濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物（２５mg）を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製した。得られた生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた４ｇ及び１２ｇのカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（６mg；５．６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体ａ）  tert−ブチル ５−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）インダゾール−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６０mg、３０５μmol；ＣＡＳ ＲＮ ８８５９５４−１４−３）及びＨＢＴＵ（１２７mg、３３６μmol）の溶液に、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（７７．６mg、３３６μmol；ＣＡＳ ＲＮ １０２１−２５−６）及びＴＥＡ（１２８μL、９１５μmol）を加え、明褐色の溶液を室温で３時間かけて撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．１０２ｇ；７０．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例３３
３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４３】
2018519317.tif 000045
ＤＭＦ（１mL）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２５．２mg、１５６μmol；ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）、３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（５０mg、１４１μmol）及びＨＢＴＵ（５９mg、１５６μmol）の溶液に、ＴＥＡ（５９．２μL、４２４μmol）を加え、反応混合物を室温で２．５時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた（０．０５１ｇ；７２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体ａ）  ３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＤＭＦ（５mL）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（３３９mg、１．４７mmol；ＣＡＳ ＲＮ １０２１−２５−６）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中５５％、６４mg、１．４７mmol；ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）を加え、混合物を室温で１５分間かけて撹拌した。濁った明黄色の溶液に、５−（クロロメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（２３２mg、１．４７mmol；ＣＡＳ ＲＮ １１９２２３−０１−７）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２９μL、１．６１mmol）を加え、生成物をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．１７２ｇ；３３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例３４
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４４】
2018519317.tif 000046
ＤＭＦ（４mL）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４００mg、１．７３mmol；ＣＡＳ ＲＮ １０２１−２５−６）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中５５％、８３mg、１．９mmol；ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）を加え、混合物を室温で１５分間かけて撹拌した。濁った明黄色の溶液に、ＤＭＦ（１mL）中の４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（２５５mg、１．７３mmol；ＣＡＳ ＲＮ ３９２３８−０７−８）の溶液を滴下し、混合物を室温で１．５時間かけて撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製した。残留物をＤＭＦ（２mL）に溶解し、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２３mg、７５６μmol；ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）、ＨＢＴＵ（３１５mg、８３２μmol）及びＴＥＡ（３１６μL、２．２７mmol）を加えた。急速に生じた懸濁液を、室温で２．５時間かけて撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０４１ｇ；１１．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例３５
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４５】
2018519317.tif 000047
標記化合物を、実施例３３と同様にして、３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；トリフルオロアセタート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から得た。反応液を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によりそのまま精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体ａ）  ３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；トリフルオロアセタート
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１８０mg、４２３μmol）の溶液に、ＴＦＡ（６５２μL、８．４６mmol）を加え、澄明な無色の溶液を室温で１時間かけて撹拌した。反応混合物を蒸発させた。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．１０４ｇ；７５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２０［Ｍ−Ｆ３ＣＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体ｂ）  tert−ブチル ３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＤＭＦ（２mL）中のtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２４９mg、７５１μmol）、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１２６mg、７５１μmol；ＣＡＳ ＲＮ ７８６６７−０４−６）及びＴＥＡ（３１４μL、２．２５mmol）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。１６時間後、ＮａＨ（鉱油中５５％、７２．１mg、１．６５mmol；ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）を加えた。反応混合物を密閉管中で１００℃に４時間かけて加熱した。反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた（０．１８４ｇ；５７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体ｃ）  tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＤＣＭ（４０mL）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４ｇ、１７．３mmol；ＣＡＳ ＲＮ １０２１−２５−６）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL、１７．３mmol）との混合物に、ＤＣＭ（２０mL）中のジ−tert−ブチル ジカルボナート（４．１５ｇ、１９mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。室温で更に４５分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン（５０mL）と共に１５分間かけて撹拌し、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、標記化合物を無色の固体として与えた（４．４２ｇ；７７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０５】
実施例３６
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４６】
2018519317.tif 000048
ＤＣＭ（１mL）中のtert−ブチル ３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０５mg、２４７μmol）の溶液に、ＴＦＡ（３８０μL、４．９３mmol）を加え、混合物を室温で１．５時間かけて撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１mL）に溶解し、ＴＥＡ（３１０μL、２．２２mmol）、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４０mg、２４７μmol；ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）及びＨＢＴＵ（９３．６mg、２４７μmol）で処理して、混合物を室温で１８時間かけて撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０７５ｇ；６４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）、及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ ８４５４７−６３−７）から、１００℃で７２時間撹拌することにより得た。化合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例３７
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４７】
2018519317.tif 000049
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ ＲＮ １１９２−８１−０）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例３８
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４８】
2018519317.tif 000050
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０５mg、２４６μmol）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３９．８mg、２４６μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた（０．０７０ｇ；６０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ３９１４−４２−９）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、ＴＥＡの添加なしで、６０℃で７５分間かけて、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２２７［Ｍ］。
【０３１１】
実施例３９
３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４９】
2018519317.tif 000051
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、５−（クロロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ７２１４２８−３４−８）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、ＴＥＡの添加なしで、６０℃で７５分間かけて、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例４０
３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化５０】
2018519317.tif 000052
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、２−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（ＣＡＳ ＲＮ １３８３００−５９−１）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、ＴＥＡの添加なしで、室温で１２時間撹拌して得た。化合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例４１
（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化５１】
2018519317.tif 000053
ＤＭＦ（１mL）中の２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（５０mg、１１５μmol）及び（−）−tert−ブチル ３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（３０．３mg、１１５μmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（４３．７mg、１１５μmol）及びＴＥＡ（４８．２μL、３４６μmol）を加え、澄明な無色の溶液を、室温で４時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１mL）に溶解し、ＴＦＡ（１７８μｌ、２．３１mmol）で処理し、得られた溶液を室温で１．５時間かけて撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１mL）に取り、ＴＥＡ（３２２μL、２．３１mmol）を撹拌下で加え、次いで蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０２９ｇ；４３．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
中間体ａ）  ２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸
ジオキサン（２mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中のメチル ２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセタート（１７０mg、３８０μmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１７．５mg、４１８μmol）を加え、溶液を室温で４時間かけて撹拌した。ジオキサンを蒸発により除去した。Ｈ２Ｏ中のＨＣｌ １M（４５６μL、４５６μmol）を滴下し、得られた懸濁液をＨ２Ｏ（１mL）で希釈して、濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、標記化合物を無色の固体として与えた（０．１３２ｇ；８０．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体ｂ）  メチル ２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセタート
標記化合物を、実施例３３と同様にして、メチル ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート（実施例２２、中間体ｃ）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から得た。反応液をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によりそのまま精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
中間体ｃ）  （−）−tert−ブチル ３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
（rac，trans）−tert−ブチル （rac，trans）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（３．４ｇ、１３mol；ＣＡＳ ＲＮ １０１５０７０−５３−７）を、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（２０：８０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラム）で分離した。得られた画分を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で一回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として与えた（１．３９６ｇ；４１．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。第一に溶出するピーク。回転は（−）である。
【０３１９】
実施例４２
（rac，trans）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
【化５２】
2018519317.tif 000054
標記化合物を、実施例４１と同様にして、２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）及び（rac，trans）−tert−ブチル ３−アミノ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体ａ）  （rac，trans）−tert−ブチル ３−アミノ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１２mL）中の（rac，trans）−１−tert−ブチル ３−エチル ４−アミノピロリジン−１，３−ジカルボキシラート塩酸塩（１．１４ｇ、３．８７mmol；ＣＡＳ ＲＮ １２６２８４９−９０−０）及び（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３１５mg、４．２５mmol；ＣＡＳ ＲＮ ２２０５９−２２−９）の懸濁液に、ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシド２１％（２．８９mL、７．７４mmol）を加え、混合物を７０℃で３０分間かけて撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をブライン及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた２５ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の油状物として与えた（０．２２４ｇ；２１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例４３
（ＲＳ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化５３】
2018519317.tif 000055
ＤＭＦ（１mL）中の８−ベンジル−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（６４mg、１９１μmol）（ＵＳ３２３８２１６に記載のとおり調製した）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５％、９．９９mg、２２９μmol；ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（３６．８mg、２１０μmol；ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）を加え、撹拌を室温で１７時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１．５mL）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（１０．２mg、９５．４μmol）で処理し、１．５barの水素雰囲気下、４時間かけて撹拌した。１０％パラジウム担持炭素（１０．２mg、９５．４μmol）の別のバッチを加え、撹拌を１．６５barの水素雰囲気下、７２時間かけて続けた。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、蒸発乾固した。残りの明褐色の油状物（７５mg）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３０．９mg；ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）、ＨＢＴＵ（７２．４mg、１９１μmol）及びＴＥＡ（７９．８μL、５７３μmol）で処理し、この明褐色の溶液が急速に懸濁液に変化してすぐに、これを２時間かけて室温で撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０３０ｇ；２９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例４４
３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化５４】
2018519317.tif 000056
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（２−tert−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３６、中間体ａと同様にして、２−（tert−ブチル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール（ＣＡＳ ＲＮ ６９０６８４−１３−０）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、ＴＥＡの添加なしで、室温で６４時間撹拌して得た。化合物をｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例４５
３−［（３−tert−ブチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化５５】
2018519317.tif 000057
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［（３−tert−ブチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（３−tert−ブチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、３−（tert−ブチル）−５−（クロロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（ＷＯ２００５／６８４３２に記載のとおり調製した）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、ＴＥＡの添加なしで、室温で６４時間かけて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ］。
【０３２６】
実施例４６
（３Ｒ，４Ｓ又は３Ｓ，４Ｒ）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化５６】
2018519317.tif 000058
標記化合物を、実施例４１と同様にして、２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）及び（＋）−tert−ブチル ３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体ａ）  （＋）−tert−ブチル ３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
標記化合物を、実施例４１、中間体ｃと同様にして、（rac，trans）−tert−ブチル−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １０１５０７０−５３−７）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。第二に溶出するピーク。回転は（＋）である。
【０３２８】
実施例４７
（ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化５７】
2018519317.tif 000059
ＤＭＦ（１mL）中の２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（６０mg、１３８μmol、実施例２２、中間体ａ）、ＨＢＴＵ（６２．９mg、１６６μmol）及び３−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（２４．２mg、１３８μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６４４９７０−４１−２）の溶液に、ＴＥＡ（９６．２μL、６９１μmol）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．０１２ｇ；１５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例４８
３−（１−エチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化５８】
2018519317.tif 000060
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−（１−エチルピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−（１−エチルピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ジオキサン（２mL）中のtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１００mg、３０２μmol、実施例３５、中間体ｃ）及び１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（６７mg、３０２μmol、ＣＡＳ ＲＮ １２０２７８１−３４−７）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１２５mg、９０５μmol）、ＤＭＥＤＡ（６．１１μL、４８．３μmol、ＣＡＳ ＲＮ １１０−７０−３）及びＣｕＩ（４．６mg、２４．１μmol）を加え、混合物をアルゴンでパージした。懸濁液を１００℃に加熱し、この温度で１４時間かけて撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、濾液を少量のＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。化合物をｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．１０７ｇ；８３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例４９
３−（１−エチルピラゾール−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化５９】
2018519317.tif 000061
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−（１−エチルピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−（１−エチルピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例４８、中間体ａと同様にして、１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ １７２２８２−３４−７）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、１００℃で８０時間かけて、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例５０
３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６０】
2018519317.tif 000062
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例４８、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）及び３−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ ５７４４−８０−９）から、１２０℃で１９時間かけて、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例５１
３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６１】
2018519317.tif 000063
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例４８、中間体ａと同様にして、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ ５７４４−７０−７）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、１２０℃で１７時間かけて撹拌して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例５２
３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６２】
2018519317.tif 000064
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例４８、中間体ａと同様にして、５−ブロモ−２，４−ジメチルチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ２８５９９−５２−２）及びtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）から、無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５３
（ＲＳ）−１−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル
【化６３】
2018519317.tif 000065
標記化合物を、実施例４７と同様にして、ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １０６０３−５３−９）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例５４
（ＲＳ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６４】
2018519317.tif 000066
標記化合物を、実施例４７と同様にして、１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＵＳ２００９／２２１５６５に記載のとおり調製した）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例５５
３−［２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６５】
2018519317.tif 000067
標記化合物を、実施例４７と同様にして、３，３−ジメチルピロリジン（ＣＡＳ ＲＮ ３４３７−３０−７）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例５６
３−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６６】
2018519317.tif 000068
標記化合物を、実施例４７と同様にして、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ２８８３１５−０３−７）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例５７
３−［２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６７】
2018519317.tif 000069
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（ＣＡＳ ＲＮ １３２９５８−７２−６）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例５８
（rac，cis）−３−［２−（２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６８】
2018519317.tif 000070
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（rac，cis）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＣＡＳ ＲＮ １７２７３９−０４−７）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例５９
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化６９】
2018519317.tif 000071
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（ＣＡＳ ＲＮ ８４０２５−８１−０）及び２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例４１、中間体ａ）から、無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例６０
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７０】
2018519317.tif 000072
標記化合物を、実施例３６と同様にして、（ＲＳ）−tert−ブチル ４−オキソ−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体ａ）  （ＲＳ）−tert−ブチル ４−オキソ−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＤＭＦ（１mL）中のtert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１００mg、３０２μmol、実施例３５、中間体ｃ）の濁った溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５％、１３．２mg、３０２μmol；ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、ＤＭＦ（１mL）中の（ＲＳ）−３−ブロモ−１−フェニルピロリジン−２−オン（７２．４mg、３０２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７８６８−８３−８）の撹拌した溶液に５分間かけて滴下し、明褐色の溶液を室温で５．７５時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０６５ｇ；４３．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２１［Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例６１
Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化７１】
2018519317.tif 000073
標記化合物を、実施例４７と同様にして、オキセタン−３−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ２１６３５−８８−１）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例６２
（ＲＳ）−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７２】
2018519317.tif 000074
標記化合物を、実施例３６と同様にして、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から得た。化合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
中間体
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【化７３】
2018519317.tif 000075
標記化合物を、実施例６０、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）及び３−ブロモ−１−メチルピペリジン−２−オン（ＣＡＳ ＲＮ ４９７８５−８５−５）から、無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例６３
（rac，cis）−３−［２−（２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７４】
2018519317.tif 000076
標記化合物を、実施例３６と同様にして、（rac，cis）−tert−ブチル ３−（２−（（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
中間体ａ）  （rac，cis）−tert−ブチル ３−（２−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例４７と同様にして、２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び（rac，cis）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＣＡＳ ＲＮ １７２７３９−０４−７）から得た。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例６４
３−［２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７５】
2018519317.tif 000077
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １３６７２５−５４−７）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例６５
３−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７６】
2018519317.tif 000078
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ６７９４３１−５１−７）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例６６
（ＲＳ）−３−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７７】
2018519317.tif 000079
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（ＲＳ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １３６７２５−５０−３）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例６７
（ＲＳ）−３−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７８】
2018519317.tif 000080
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（ＲＳ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩（Enamine Ltd.）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例６８
３−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化７９】
2018519317.tif 000081
標記化合物を、実施例４７と同様にして、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １６３４５７−２３−６）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例６９
（ＲＳ）−３−［２−（２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８０】
2018519317.tif 000082
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（ＲＳ）−１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １２１５０７１−１２−７）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例７０
（ＲＳ）−３−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８１】
2018519317.tif 000083
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（ＲＳ）−３−メチルピロリジン−３−オール（ＣＡＳ ＲＮ １２５０３２−８７−３）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例７１
（３−［２−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８２】
2018519317.tif 000084
標記化合物を、実施例４７と同様にして、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン（ＣＡＳ ＲＮ １２１５０７１−１２−７）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例７２
３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８３】
2018519317.tif 000085
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ ＲＮ ２７９９−２１−５）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例７３
３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８４】
2018519317.tif 000086
標記化合物を、実施例４７と同様にして、Ｓ）−ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ ＲＮ １００２４３−３９−８）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例７４
３−［２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８５】
2018519317.tif 000087
標記化合物を、実施例４７と同様にして、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（ＣＡＳ ＲＮ １３２８８３−４４−４）及び２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例７５
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化８６】
2018519317.tif 000088
ＭｅＯＨ（１mL）及びＥｔＯＡｃ（０．５mL）中の２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（３２mg、６３．７μmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（６．７８mg、６３．７μmol）を加え、懸濁液を１．７barで４．５時間かけて水素化した。混合物をマイクロフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１mL）に取り、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１０．４mg、６３．７μmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）、ＨＢＴＵ（２４．１mg、６３．７μmol）及びＴＥＡ（２６．６μL、１９１μmol）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０１３ｇ；３６．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
中間体ａ）  ２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
ＤＣＭ（１mL）中の２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（１００mg、２６４μmol）及びＤＭＦ（２．０４μL、２６．３μmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（３４．６μL、３９５μmol）を加え、明黄色の濁った溶液を室温で１．５時間かけて撹拌した。完全な蒸発の後、残留物をＤＣＭ（１mL）に溶解し、ＤＣＭ（１mL）中のＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン塩酸塩（９３．６mg、５２７μmol；Enamine Ltd.）及びＴＥＡ（１４７μL、１．０５mmol）の撹拌した懸濁液に滴下して、黄色の懸濁液を室温で２．５時間かけて撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．０３７ｇ；２７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
中間体ｂ）  ２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
標記化合物を、実施例４１、中間体ａと同様にして、エチル ２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体ｃ）  エチル ２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート
ジオキサン（２０mL）中の８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１ｇ、３．１１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９７４−４１−４）の氷冷懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中５５％、１３６mg、３．１１mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間かけて撹拌した。氷浴を除去し、エチル ２−ヨードアセタート（４０５μL、３．４２mmol）を滴下した。明黄色の懸濁液を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた２４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として与えた（０．７４７ｇ；５８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例７６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化８７】
2018519317.tif 000089
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ ２６７５−８９−０）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例７７
（ＲＳ）−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８８】
2018519317.tif 000090
標記化合物を、実施例３６と同様にして、（ＲＳ）−tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
中間体ａ）  （ＲＳ）−tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例６０、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）及び（ＲＳ）−３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（ＣＡＳ ＲＮ １７８９４６−２４−２）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例７８
（ＲＳ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８９】
2018519317.tif 000091
標記化合物を、実施例３６と同様にして、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から得た。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
中間体ａ）  （ＲＳ）−tert−ブチル ３−（１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例６０、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例３５、中間体ｃ）及び（ＲＳ）−３−ブロモ−１−シクロプロピルピロリジン−２−オン（ＣＡＳ ＲＮ １４８７７６−２５−４）から得た。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２１［Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例７９
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９０】
2018519317.tif 000092
無水ＤＭＦ（１０mL）中の１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１００mg、０．３２mmol）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（５３mg、０．３２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９１５１３９−４４−５）の溶液に、ＨＢＴＵ（２４７mg、０．６５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９４７９０−３７−１）及びＤＩＰＥＡ（０．１６１mL、０．９８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（４５mg、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体ａ）  １，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＭｅＯＨ（３０mL）中の８−ベンジル−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２３８mg、０．５９９mmol）の溶液を、１５分間アルゴンでパージした。次に、１０％パラジウム担持炭素（５０mg；ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−０５−３）を加え、反応混合物を更に５分間アルゴンでパージした。混合物を真空下で２回脱気し、その都度真空を水素で置換した。次に反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をceliteベッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１８２mg、９９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
無水ジオキサン（７mL）中の８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１００mg、０．３１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９７４−４１−４）の溶液に、ヨード−ベンゼン（０．０８３mL、０．７４７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５９１−５０−４）及びＫ２ＣＯ３（１２９mg、０．９３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７）を加え、フラスコをアルゴンで２０分間パージした。ＤＭＥＤＡ（０．００３mL、０．０２５mmol、ＣＡＳ ＲＮ １１０−７０−３）及びＣｕＩ（２mg、０．０１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４）を加え、更に１０分間再び脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次にこれを室温に冷まし、celiteパットで濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解して、Ｈ２Ｏ（３０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１２０mg、９７％）を無色の粘着性固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例８０
３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９１】
2018519317.tif 000093
標記化合物を、実施例７９と同様にして、３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９１５１３９−４４−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
中間体ａ）  ３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例７９、中間体ａと同様にして、８−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、無色の粘着性固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ９７４−４１−４）及び１−フルオロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ １１０１９２−４８−８）から、無色の粘着性固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例８１
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９２】
2018519317.tif 000094
標記化合物を、実施例７９と同様にして、３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９１５１３９−４４−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
中間体ａ）  ３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＤＣＥ（１０mL）中の８−ベンジル−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１２５mg、０．２５mmol）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．０３mL、０．２７５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５０８９３−５３−３）及びＤＩＰＥＡ（０．０４mL、０．２５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）を０℃で加えた。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨ（１０mL）を加え、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。溶媒を取り除いて、標記化合物（１００mg、９８％）を褐色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ９７４−４１−４）及び１−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ６７２−５７−１）から、無色の粘着性固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例８２
３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９３】
2018519317.tif 000095
標記化合物を、実施例７９と同様にして、３−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９１５１３９−４４−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
中間体ａ）  ３−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例７９、中間体ａと同様にして、８−ベンジル−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、無色の粘着性固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ９７４−４１−４）及び１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ３４８−５２−７）から、無色の粘着性固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例８３
１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９４】
2018519317.tif 000096
無水ＤＣＭ（１０mL）中の１−フェニル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１３５mg、０．３６mmol）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５９mg、０．３６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（２８１mg、０．５３９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２８６２５−５２−５）及びＤＩＰＥＡ（０．１８mL、０．７２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製して、標記化合物（５３mg、２８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８７】
中間体ａ）  １−フェニル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＤＣＭ（１０mL）中の４−オキソ−１−フェニル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７４mg、０．３７mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（３mL、ＣＡＳ ＲＮ ７６４７−０１−０）を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（１３６mg、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
中間体ｂ）  ４−オキソ−１−フェニル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ４０１−８１−０）から、無色の粘着性固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例８４
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９５】
2018519317.tif 000097
標記化合物を、実施例８３と同様にして、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９０】
中間体ａ）  ３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例８３、中間体ｃと同様にして、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
中間体ｂ）  ３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ４０１６１−５４−４）から、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例８５
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９６】
2018519317.tif 000098
標記化合物を、実施例８３と同様にして、３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
中間体ａ）  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例８３、中間体ａと同様にして、３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
中間体ｂ）  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び２−フルオロ−１−ヨード−４−メチル−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ４５２−７９−９）から、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例８６
４−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−ベンゾニトリル
【化９７】
2018519317.tif 000099
標記化合物を、実施例８３と同様にして、４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−ベンゾニトリル及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９６】
中間体ａ）  ４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例８３、中間体ａと同様にして、３−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
中間体ｂ）  ３−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び４−ヨード−ベンゾニトリル（ＣＡＳ ＲＮ ３０５８−３９−７）から、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例８７
３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９８】
2018519317.tif 000100
標記化合物を、実施例８３と同様にして、３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
中間体ａ）  ３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例８３、中間体ａと同様にして、３−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
中間体ｂ）  ３−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び１−クロロ−３−ヨード−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ６２５−９９−０）から、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例８８
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化９９】
2018519317.tif 000101
標記化合物を、実施例８３と同様にして、３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０２】
中間体ａ）  ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例８３、中間体ａと同様にして、３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
中間体ｂ）  ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ６７９７−７９−１）から、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例８９
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１００】
2018519317.tif 000102
標記化合物を、実施例８３と同様にして、３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０５】
中間体ａ）  ３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例８３、中間体ａと同様にして、３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
中間体ｂ）  ３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７９、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５、中間体ｃ）及び１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ ９３７６５−８３−４）から、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例９０
２−（３−（（２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１０１】
2018519317.tif 000103
標記化合物を、実施例１７と同様にして、Ｎ−メチル−２−［３−［［［２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル］アミノ］メチル］フェニル］アセトアミド塩酸塩及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、ＴＨＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
中間体ａ）  Ｎ−メチル−２−［３−［［［２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル］アミノ］メチル］フェニル］アセトアミド；塩酸塩
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ３−［２−［［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
中間体ｂ）  tert−ブチル ３−［２−［［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（８−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び２−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩から、ＴＨＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて、無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
中間体ｃ）  ２−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル Ｎ−［［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］フェニル］メチル］カルバマートから、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて、無色のガム状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
中間体ｄ）  tert−ブチル Ｎ−［［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］フェニル］メチル］カルバマート
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−［３−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］酢酸（ＣＡＳ ＲＮ ７１４２０−９５−６）及びメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ５９３−５１−１）から、ＴＨＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて、オフホワイトの固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28-7.36 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 5.35 (br. s., 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.32 (d, J=6.06 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.76 (d, J=4.84 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０４１２】
実施例９１
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１０２】
2018519317.tif 000104
標記化合物を、実施例１７と同様にして、ＤＣＭ中の２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（実施例１７、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６０６７０−０３−８）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例９２
２−［８−（２−アミノピリミジン−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１０３】
2018519317.tif 000105
標記化合物を、実施例１７と同様にして、ＤＣＭ中の２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（実施例１７、中間体ａ）及び２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ３１６７−５０−８）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例９３
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１０４】
2018519317.tif 000106
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２−フルオロエタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ４６０−０８−２）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例９４
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１０５】
2018519317.tif 000107
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２，２−ジフルオロエタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ７９６６７−９１−７）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例９５
３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１０６】
2018519317.tif 000108
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びピロリジン（ＣＡＳ ＲＮ １２３−７５−１）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例９６
３−［２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１０７】
2018519317.tif 000109
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（ＣＡＳ ＲＮ １３２９５８−７２−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例９７
３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１０８】
2018519317.tif 000110
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、ＤＣＭを用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
中間体ａ）  ３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、紫色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
中間体ｂ）  tert−ブチル ３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（８−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及びモルホリン（ＣＡＳ ＲＮ １１０−９１−８）から、黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０４２１】
実施例９８
２−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１０９】
2018519317.tif 000111
ＤＭＦ（５mL）中の２−［４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（１００mg、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４４mg、０．２７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）、ＤＩＰＥＡ（０．１４mL、０．８１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）及びＨＡＴＵ（１５４mg、０．４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１６mg、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
中間体ａ）  ２−［４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドから、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＭｅＯＨ（１０mL）中の８−ベンジル−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（４５０mg、１．４１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１３３．０mg、３．５２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １６９４０−６６−２）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０mL）でクエンチし、溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた残留物を、アミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（１６５mg、３７％）。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
中間体ｄ）  ８−ベンジル−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
ＭｅＯＨ（５mL）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（５００mg、１．６１３mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６５mL、４．８３９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４６３７−２４−５）を２５℃で加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈して、Ｈ２Ｏ（３０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を褐色の粘着性固体として与えた（４５２mg）。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（４０mL）中の１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（５ｇ、１７．１２mmol）の撹拌した溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０mL、ＣＡＳ ＲＮ ７６６４−９３−９）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５N ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ９に塩基性化して、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した（２．３ｇ、４３％）。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
中間体ｆ）  １−ベンジル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
ＡｃＯＨ（４０mL）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン（１０ｇ、５２．９１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）、ピリジン−３−アミン（５．４７ｇ、５８．２０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４６２−０８−８）の撹拌した溶液に、ＴＭＳ−ＣＮ（６．６３mL、５２．９１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６７７−２４−９）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５M ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ９に塩基性化し、ＤＣＭ（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として生成した（２．７５ｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例９９
tert−ブチル （３Ｓ）−３−［［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１０】
2018519317.tif 000112
標記化合物を、実施例２５と同様にして、ＤＣＭ中の２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（Ｓ）−tert−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １４７０８１−４４−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１００
tert−ブチル （３Ｒ）−３−［［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１１】
2018519317.tif 000113
標記化合物を、実施例２５と同様にして、ＤＣＭ中の２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（Ｒ）−tert−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １４７０８１−４９−０）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例１０１
２−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１２】
2018519317.tif 000114
標記化合物を、実施例１７と同様にして、ＤＣＭ中のＮ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
中間体ａ）  Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（１７４mg、１．５４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２７３０−６７−８）から、紫色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例１０２
Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１３】
2018519317.tif 000115
標記化合物を、実施例１７と同様にして、ＤＣＭ中のＮ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩（実施例１０１、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２５６８２４−４５−９）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例１０３
２−（８−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１４】
2018519317.tif 000116
標記化合物を、実施例１７と同様にして、ＤＣＭ中の２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（実施例１７、中間体ａ）及び３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ８８５２２３−５８−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例１０４
２−（８−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１５】
2018519317.tif 000117
標記化合物を、実施例１７と同様にして、ＤＣＭ中の２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（実施例１７、中間体ａ）及び３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ８７１７０９−８４−１）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例１０５
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【化１１６】
2018519317.tif 000118
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
中間体ａ）  ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
中間体ｂ）  ４−オキソ−１−フェニル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ １３８０９１−５２−８）及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド（ＣＡＳ ＲＮ １３９１２６−５７−１）から、褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例１０６
３−［（＋）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１１７】
2018519317.tif 000119
標記化合物を、ラセミの３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例７７）から、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム）により、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例１０７
３−［（−）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１１８】
2018519317.tif 000120
標記化合物を、ラセミの３−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例７７）から、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム）により、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例１０８
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１１９】
2018519317.tif 000121
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び６−アミノピコリノニトリル（ＣＡＳ ＲＮ ３７０５５６−４４−８）から、アミドカップリング工程のための溶媒としてＤＭＦを用いて、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例１０９
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１２０】
2018519317.tif 000122
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ２−［３−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソ−アセタート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １３８０９１−５２−８）及び２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ ６８４７０−５９−７）から、ＴＥＡなしで、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例１１０
６−［［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１２１】
2018519317.tif 000123
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３５、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １３８０９１−５２−８）及び６−（クロロメチル）ピコリノニトリル（ＣＡＳ ＲＮ １３５４５０−２３−６）から、ＴＥＡなしで、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例１１１
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１２２】
2018519317.tif 000124
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［２−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及びＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １１６９９５２−８２−２）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例１１２
１−［２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボニトリル
【化１２３】
2018519317.tif 000125
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １０６０３−５３−９）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例１１３
（−）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【化１２４】
2018519317.tif 000126
標記化合物を、ラセミの２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１０５）から、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラム）により、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例１１４
（＋）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【化１２５】
2018519317.tif 000127
標記化合物を、ラセミの２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１０５）から、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラム）により、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例１１５
（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１２６】
2018519317.tif 000128
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（ＣＡＳ ＲＮ １１９５８０−４１−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例１１６
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１２７】
2018519317.tif 000129
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（ＣＡＳ ＲＮ １０７３５５６−３１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例１１７
tert−ブチル １−（２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラート
【化１２８】
2018519317.tif 000130
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びtert−ブチル １，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １２７２４１２−７２−２）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５３】
実施例１１８
Ｎ−（（rac，trans）−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
【化１２９】
2018519317.tif 000131
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（rac，trans）−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンアミンから、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５４】
中間体ａ）  （rac，trans）−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンアミン
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル］カルバマートから、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
中間体ｂ）  tert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル］カルバマート
ジオキサン（１０mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバマート（６００mg、１．９２mmol）の撹拌した溶液に、カリウム １−メチル−４−トリフルオロボラートメチルピペラジン（６３５mg、２．８９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０１５４８４−２２−６）及びＫ２ＣＯ３（５３２mg、３．８５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７）を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３６．８mg、０．０７７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５６４４８３−１８−７）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８．６mg、０．０３８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３３７５−３１−３）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（３０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、アミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５〜７％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体として与えた（３００mg、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
中間体ｃ）  tert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバマート
ＤＣＭ（５０mL）中の（rac，trans）−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２．５ｇ、１０．０６mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１４６３６−９８−０）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２．８mL、２０．１２１mmol）及びｂｏｃ無水物（３．２３mL、１５．０９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２４４２４−９９−５）を、窒素雰囲気下、室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８〜１２％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
【０４５７】
実施例１１９
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１３０】
2018519317.tif 000132
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
中間体ａ）  ２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−（８−ベンジル−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミドから、褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
中間体ｂ）  ２−（８−ベンジル−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−２，２−ジメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−２，２−ジメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
２，２−ジメトキシ−プロパン（１０mL、ＣＡＳ ＲＮ ２２０９４−１８−４）中の１−ベンジル−４−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（２００mg、０．６５mmol；ＣＡＳ ＲＮ １０９６−０３−３）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（２４６mg、１．２９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９２−５２−５）を加えた。反応混合物を、密閉管中で８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜２５：７５）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いたアミンシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を他の不純物と共に褐色の固体として与えた（１０５mg）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例１２０
Ｎ−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１３１】
2018519317.tif 000133
ＤＣＭ（１．５mL）中の２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（１５０mg、３８５μmol；ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び塩化オキサリル（６１．２mg、４２．２μL、４８２μmol；ＣＡＳ ＲＮ ７９−３７−８）の懸濁液に、ＤＭＦ（２．８９mg、３．０６μL、３９．５μmol）を加え、溶液を室温で１時間かけて撹拌した。完全な蒸発の後、残留物をＤＣＭ（１．５mL）に溶解し、ＤＣＭ（１．５mL）中の２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（５３mg、４２４μmol；ＣＡＳ ＲＮ ５１６４０−５２−９）及びＴＥＡ（１５５mg、２１４μL、１．５４mmol）の撹拌した懸濁液に滴下し、懸濁液を室温で１８時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた粗生成物をＤＣＭ（１mL）に溶解し、ＴＦＡ（３０７mg、２０８μL、２．７mmol）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（０．７mL）に取り、ＴＥＡ（３１２mg、４２９μL、３．０８mmol）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１８．８mg、１１６μmol；ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）及びＨＢＴＵ（４３．８mg、１１６μmol）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）により精製して、標記生成物を白色の固体として与えた（０．０２１ｇ；１０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例１２１
Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１３２】
2018519317.tif 000134
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳ ＲＮ １４９９７８−４３−８）から、明褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例１２２
Ｎ−（（rac，trans）−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
【化１３３】
2018519317.tif 000135
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（rac，trans）−２−［３−（モルホリノメチル）フェニル］シクロプロパンアミン二塩酸塩から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
中間体ａ）  （rac，trans）−２−［３−（モルホリノメチル）フェニル］シクロプロパンアミン；二塩酸塩
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］シクロプロピル］カルバマートから、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて、淡黄色の液体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
中間体ｂ）  tert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］シクロプロピル］カルバマート
ジオキサン（１０mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバマート（６００mg、１．９２mmol）の撹拌した溶液に、カリウム （モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボラート（５９７mg、２．８８５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９３６３２９−９４−１）及びＫ２ＣＯ３（５３２mg、３．８５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７）を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３６．８mg、０．０７７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５６４４８３−１８−７）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８．６mg、０．０３８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３７５−３１−３）を、反応混合物に加え、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（３０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をアミンシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５〜７％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を淡黄色の液体として与えた（４６０mg、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
中間体ｃ）  tert−ブチル Ｎ−［（rac，trans）−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバマート
ＤＣＭ（５０mL）中の（rac，trans）−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２．５ｇ、１０．０６mmol、ＭＦＣＤ１１９３６６６０）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２．８mL、２０．１２１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８）及びｂｏｃ無水物（３．２３mL、１５．０９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２４４２４−９９−５）を窒素雰囲気下、２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８〜１２％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
【０４６８】
実施例１２３
Ｎ−（２−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
【化１３４】
2018519317.tif 000136
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］シクロプロパンアミン三塩酸塩から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
中間体ａ）  ２−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］シクロプロパンアミン三塩酸塩
標記化合物を、実施例６、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル Ｎ−（２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマートから、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
中間体ｂ）  tert−ブチル Ｎ−（２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマート
標記化合物を、実施例１２２、中間体ｂと同様にして、tert−ブチル Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバマート及びカリウム１−メチル−４−トリフルオロボラート−メチルピペラジン（ＣＡＳ ＲＮ １０１５４８４−２２−６）から、淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
中間体ｃ）  tert−ブチル Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバマート
標記化合物を、実施例１２２、中間体ｃと同様にして、２−（２−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １３５４９５４−２７−０）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例１２４
３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１３５】
2018519317.tif 000137
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２−（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １１９６１５２−５１−８）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例１２５
２−（１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１３６】
2018519317.tif 000138
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
中間体ａ）  ２−［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例８１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドから、白色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（J. Med. Chem. 2010, 53, 6706-6719に記載のとおり調製した）及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例１２６
３−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１３７】
2018519317.tif 000139
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １３９２５６−７９−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例１２７
３−［２−オキソ−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１３８】
2018519317.tif 000140
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１，２，２−トリメチルピペラジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ９３２０４７−０３−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例１２８
３−［２−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル）エチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１３９】
2018519317.tif 000141
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ９５７５４０−３６−２）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例１２９
３−［２−（４−シクロプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４０】
2018519317.tif 000142
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（ＣＡＳ ＲＮ ９０７９７２−２３−０）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例１３０
３−［２−［（rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４１】
2018519317.tif 000143
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（rac，cis）−４−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ２６５１０８−４３−８）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
実施例１３１
３−［２−［（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４２】
2018519317.tif 000144
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（rac，trans）−４−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ２６５１０８−４２−７）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例１３２
３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４３】
2018519317.tif 000145
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
中間体ａ）  ３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、８−ベンジル−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３４０mg、５５２μmol）の懸濁液に、ＴＦＡ（１．２６ｇ、８５１μL、１１mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を完全に蒸発させ、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をジオキサン（４mL）に溶解し、ホルムアルデヒド（４４８mg、４１１μL、５．５２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３mg、１．３８mmol）を加えた。撹拌を室温で６時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の泡状物として与えた（０．２２４ｇ；７６．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
中間体ｃ）  tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（実施例７５、中間体ｂ）及びtert−ブチル ２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ ８８６７７９−７７−７）から、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例１３３
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４４】
2018519317.tif 000146
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１３２、中間体ａ）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例１３４
２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４５】
2018519317.tif 000147
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ３４４８６−２４−３）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例１３５
３−［２−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４６】
2018519317.tif 000148
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びtert−ブチル （ピロリジン−３−イルメチル）カルバマート（ＣＡＳ ＲＮ １４９３６６−７９−０）から、ジオキサン中の４M ＨＣｌを用いて得られた中間体を処理して明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例１３６
３−［２−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１４７】
2018519317.tif 000149
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピロリジン−３−イル）エタンアミンから、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
中間体ａ）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピロリジン−３−イル）エタンアミン
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、ベンジル ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ １４２０９５８−３２−２）から、白色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１４２．１［Ｍ］。
【０４９１】
実施例１３７
Ｎ−（２−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド
【化１４８】
2018519317.tif 000150
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２−（モルホリノメチル）アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ９５５３９−６１−０）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例１３８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１４９】
2018519317.tif 000151
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ ＲＮ １０８−００−９）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例１３９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１５０】
2018519317.tif 000152
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＡＣＮ（１mL）中のtert−ブチル ４−オキソ−３−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１００mg、２１３μmol、実施例１７、中間体ｂ）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩（５９．４mg、２５５μmol；ＣＡＳ ＲＮ ２８６２−３９−７）及び炭酸セシウム（２０８mg、６３８μmol）を加え、懸濁液を密閉管中で９０℃で１６時間加熱した。冷ました後、反応混合物をマイクロフィルターで濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色のガム状物として与えた（０．０２４ｇ；２０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例１４０
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５１】
2018519317.tif 000153
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６０６７０−０３−８）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
中間体ａ）  ３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
標記化合物を、実施例２１、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、抽出なしで、青色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
中間体ｂ）  tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、２−プロパノール：ｎ−ヘプタン（２０：８０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム）により、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９８】
中間体ｃ）  tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例２５と同様にして、２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び２−（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １１９６１５２−５１−８）から、明褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例１４１
２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化１５２】
2018519317.tif 000154
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳ ＲＮ ９４７１７９−４７−７）から、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例１４２
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５３】
2018519317.tif 000155
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例１４０、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例１４３
（Ｒ）−又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５４】
2018519317.tif 000156
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
中間体ａ）  ３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
標記化合物を、実施例２１、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、抽出なしで、青色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
【０５０３】
中間体ｂ）  tert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル ４−オキソ−３−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、２−プロパノール：ｎ−ヘプタン（２０：８０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム）により、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例１４４
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５５】
2018519317.tif 000157
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例１４３、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例１４５
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５６】
2018519317.tif 000158
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例１４３、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６０６７０−０３−８）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例１４６
（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５７】
2018519317.tif 000159
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｒ又は２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例１４３、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２５６８２４−４５−９）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例１４７
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５８】
2018519317.tif 000160
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例１４０、中間体ａ）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２５６８２４−４５−９）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例１４８
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１５９】
2018519317.tif 000161
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−オキソ−２−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１４０、中間体ａ）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例１４９
tert−ブチル （２Ｒ）−又は（２Ｓ）−４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１６０】
2018519317.tif 000162
ＥｔＯＡｃ（１mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の（−）−tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００mg、１６２μmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１７．３mg、１６．２μmol）を加え、懸濁液を１．９barの水素雰囲気下で１５時間撹拌した。水素をアルゴンに置換し、懸濁液をマイクロフィルターで濾過して、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１mL）に溶解し、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２６．３mg、１６２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）、ＨＢＴＵ（６７．８mg、１７９μmol）及びＴＥＡ（６５．７mg、９０．６μL、６５０μmol）で処理した。溶液を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．０７５ｇ；６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
中間体ａ）  （−）−tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１３２、中間体ｃ）から、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（３０：７０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラム）により、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例１５０
tert−ブチル （２Ｓ）−又は（２Ｒ）−４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１６１】
2018519317.tif 000163
標記化合物を、実施例１４９と同様にして、（＋）−tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、明黄色の固体として得た（０．０７５ｇ；６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
中間体ａ）  （＋）−tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
標記化合物を、ラセミのtert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１３２、中間体ｃ）から、ＥｔＯＨ（０．５％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）：ｎ−ヘプタン（３０：７０）の均一濃度の混合物を用いた分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲカラム）により、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
実施例１５１
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［（３Ｒ又は３Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１６２】
2018519317.tif 000164
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−［（３Ｒ又は３Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
中間体ａ）  ３−［２−［（３Ｒ又は３Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、８−ベンジル−３−［２−［（３Ｒ又は３Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、オフホワイトのガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−３−［２−［（３Ｒ又は３Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１３２、中間体ｂと同様にして、（−）−tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１４９、中間体ａ）から、白色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例１５２
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［（３Ｓ又は３Ｒ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１６３】
2018519317.tif 000165
標記化合物を、実施例１７と同様にして、３−［２−［（３Ｓ又は３Ｒ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た（０．０７５ｇ；６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
中間体ａ）  ３−［２−［（３Ｓ又は３Ｒ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、８−ベンジル−３−［２−［（３Ｓ又は３Ｒ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、オフホワイトのガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
中間体ｂ）  ８−ベンジル−３−［２−［（３Ｓ又は３Ｒ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例１３２、中間体ｂと同様にして、（＋）−tert−ブチル ４−（２−（８−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１５０、中間体ａ）から、白色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例１５３
（Ｒ）又は（Ｓ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１６４】
2018519317.tif 000166
ＤＣＭ（１mL）中のtert−ブチル （２Ｒ）−又は（２Ｓ）−４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６６mg、９８．６μmol、実施例１４９）の溶液に、ＴＦＡ（２２５mg、１５２μL、１．９７mmol）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（０．０４２ｇ；７４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例１５４
（Ｓ）−又は（Ｒ）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１６５】
2018519317.tif 000167
標記化合物を、実施例１５３と同様にして、tert−ブチル （２Ｓ又は２Ｒ）−４−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１５０）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例１５５
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１６６】
2018519317.tif 000168
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（実施例１３９、中間体ａ）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例１５６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１６７】
2018519317.tif 000169
無水ＴＨＦ（１５mL）中の［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（１５０mg、０．３５mmol、実施例４１、中間体ａ）の溶液に、２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エタノール（９９mg、０．６９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３７１−９９−３）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．４４mL、０．６９mmol、ＥｔＯＡｃ中５０ｗ／ｖ、ＣＡＳ ＲＮ ６８９５７−９４−８）及びＤＩＰＥＡ（０．１１mL、０．６９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、水（３０mL）で洗浄した。有機部分をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ）により精製して、標記生成物（２８mg、１４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例１５７
１−［２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2018519317.tif 000170
標記化合物を、実施例１５６と同様にして、［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（実施例４１、中間体ａ）及びピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ６４４９７２−５７−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例１５８
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１６９】
2018519317.tif 000171
標記化合物を、実施例２５と同様にして、［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（実施例４１、中間体ａ）及び２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（ＣＡＳ ＲＮ １２４−６８−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２５】
実施例１５９
２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド
【化１７０】
2018519317.tif 000172
標記化合物を、実施例１５６と同様にして、［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（実施例４１、中間体ａ）及び１−トリフルオロメチル−シクロプロピルアミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １１２７３８−６７−７）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例１６０
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１７１】
2018519317.tif 000173
標記化合物を、実施例１５６と同様にして、［８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（実施例４１、中間体ａ）及び２−アミノ−２−メチル−プロピオニトリル（ＣＡＳ ＲＮ １９３５５−６９−２）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例１６１
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］アセトアミド
【化１７２】
2018519317.tif 000174
標記化合物を、実施例２５と同様にして、［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（ＣＡＳ ＲＮ １２４−６８−５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例１６２
２−（８−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１７３】
2018519317.tif 000175
標記化合物を、実施例１７と同様にして、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩及び７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ １０３１４１７−４１−０）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
中間体ａ）  ２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５０ml）中のtert−ブチル ４−オキソ−３−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２．３ｇ、４．８９mmol、実施例１７、中間体ｂ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．５７ｇ、４８．９mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、明緑色の油状物を与えた（４．７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
【０５３０】
実施例１６３
２−［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１７４】
2018519317.tif 000176
無水ＤＭＦ（２mL）中の２−［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（９０mg、０．２mmol）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３４．４mg、０．２１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）の溶液に、ＨＯＢｔ（２８．５mg、０．２１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２５９２−９５−２）、ＥＤＣＩ（４２．２７mg、０．２２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２５９５２−５３−８）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ml、０．６０１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２９．５mg、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
中間体ａ）  ２−［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例８１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドから、褐色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例９８、中間体ｃと同様にして、８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オンから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
中間体ｄ）  ８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標記化合物を、実施例９８、中間体ｄと同様にして、１−ベンジル−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミドから、褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
標記化合物を、実施例９８、中間体ｅと同様にして、１−ベンジル−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
中間体ｆ）  １−ベンジル−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリル
標記化合物を、実施例９８、中間体ｆと同様にして、１−ベンジルピペリジン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）及び３−ブロモアニリン（ＣＡＳ ＲＮ ５９１−１９−５）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例１６４
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１７５】
2018519317.tif 000177
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、３−［２−［４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１６５）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例１６５
３−［２−［４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１７６】
2018519317.tif 000178
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−［４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［２−［４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
標記化合物を、実施例２２と同様にして、２−（８−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８６−３５−０）及び１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（ＣＡＳ ＲＮ １６７５６６−３４−９）から、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例１６６
８−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化１７７】
2018519317.tif 000179
標記化合物を、実施例３６と同様にして、tert−ブチル ３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６１７００−６１−６）から、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
中間体ａ）  tert−ブチル ３−［２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１mL）及びＥｔＯＡｃ（１mL）中のtert−ブチル ３−（２−（４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２００mg、３２５μmol、実施例１６５、中間体ａ）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（３１．１mg、２９．２μmol）を加え、混合物を１．９barの水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をジオキサン（２mL）に溶解し、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％溶液（２６４mg、２４２μL、３．２５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７２mg、８１２μmol）を加えた。撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いた４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色のガム状物として生成した（０．０９７ｇ；５５．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例１６７
（Ｓ）−メチル ４，４−ジフルオロ−１−（２−（４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート
【化１７８】
2018519317.tif 000180
標記化合物を、実施例７５、中間体ａと同様にして、２−［４−オキソ−１−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸（実施例２２、中間体ａ）及び（Ｓ）−メチル ４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １２６１１１−１４−６）から、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例１６８
２−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１７９】
2018519317.tif 000181
標記化合物を、実施例１６３と同様にして、２−［４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
中間体ａ）  ２−［４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例８１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例９８、中間体ｃと同様にして、８−ベンジル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オンから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
中間体ｄ）  ８−ベンジル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標記化合物を、実施例９８、中間体ｄと同様にして、１−ベンジル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミドから、褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミド
標記化合物を、実施例９８、中間体ｅと同様にして、１−ベンジル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
中間体ｆ）  １−ベンジル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボニトリル
標記化合物を、実施例９８、中間体ｆと同様にして、１−ベンジルピペリジン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）及び３−（トリフルオロ−メチル）アニリン（ＣＡＳ ＲＮ ９８−１６−８）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
実施例１６９
２−［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１８０】
2018519317.tif 000182
標記化合物を、実施例１６３と同様にして、２−［１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
中間体ａ）  ２−［１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例８１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミドから、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例１、中間体ｂと同様にして、８−ベンジル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド（ＣＡＳ ＲＮ １７０６５５−４４−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
中間体ｃ）  ８−ベンジル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物を、実施例９８、中間体ｃと同様にして、８−ベンジル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オンから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
中間体ｄ）  ８−ベンジル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標記化合物を、実施例９８、中間体ｄと同様にして、１−ベンジル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドから、褐色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
中間体ｅ）  １−ベンジル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を、実施例９８、中間体ｅと同様にして、１−ベンジル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
中間体ｆ）  １−ベンジル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
標記化合物を、実施例９８、中間体ｆと同様にして、１−ベンジルピペリジン−４−オン（ＣＡＳ ＲＮ ３６１２−２０−２）及び３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミン（ＣＡＳ ＲＮ ４８６３−９１−６）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例１７０
２−［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１８１】
2018519317.tif 000183
標記化合物を、実施例１６３と同様にして、２−［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ９５２１８２−０２−４）から、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
中間体ａ）  ２−［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
標記化合物を、実施例８１、中間体ａと同様にして、２−［８−ベンジル−１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドから、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
中間体ｂ）  ２−［８−ベンジル−１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（４mL）中の２−［８−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（３３０mg、０．６１２mmol、実施例１６３、中間体ｂ）の撹拌した溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４４mg、１．２２４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５５７−２１−１）、ＤＰＰＦ（３４mg、０．０６１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２１５０−４６−８）、Ｚｎ（１０mg、０．１５３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−６６−６）を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８mg、０．０３１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５１３６４−５１−３）を反応混合物に加え、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を、マイクロ波オーブン内で１２０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をceliteで濾過し、ＤＣＭ（８０mL）で洗浄して、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を褐色の半固体として得た（１１０mg、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例１７１
DDR1についてのインビトロ結合アッセイ
DDR1タンパク質に対する本発明の化合物の効果を評価するために、インビトロ結合競合アッセイを実施した。
【０５６１】
結合競合アッセイ：
このアッセイは、キナーゼ活性部位を含有するDDR1タンパク質の細胞内ドメインに基づく。組み換えタンパク質は、更に、Euで標識された抗GST抗体によって認識され得るGSTタグを有する。FRETドナーアクセプタ対を形成することができるように、活性部位に結合するトレーサ化合物を色素で標識する。ユウロピウム複合体によって吸収される励起エネルギー（３５０nmの閃光又はパルスレーザ）は、好適な蛍光色素が近接している場合、それに移動する。トレーサ分子と競合的に結合する化合物は、結合しているトレーサ分子と置き換わり、そして、用量依存的にFRETシグナルを低減する。Eu励起状態が長寿命であることに起因して、ドナー及びアクセプタの放出は、内部蛍光の寄与の大部分が既に減衰しているように、時間ゲートモードで測定することができる。これにより、高い感受性、優れた再現性、及び高いデータ品質が得られる。この高感度検出法によって、２０nM未満のタンパク質濃度が可能になる。
【０５６２】
タンパク質、トレーサ、及び標識抗体は、商業的供給元から入手した。アッセイは、最終体積 １５μLの３８４低体積マイクロタイタープレートで実施した。溶媒化合物希釈物として１６個のDMSO中化合物希釈物、タンパク質及び標識抗体を含有する溶液、ならびに最後の工程で添加されたトレーサを含有する溶液から用量応答曲線を作成した。次いで、室温で１時間インキュベーションした後にドナー及びアクセプタの蛍光を測定した。２つの参照化合物についての用量応答曲線を用いて、すべてのアッセイランの品質を管理した。
【０５６３】
表１は、本発明の特定の化合物についての上記結合競合アッセイに従って得られたDDR1阻害についてのIC50値を与える。
【０５６４】
本発明の特定の化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦１０００nMのDDR1阻害についてのIC50値を示す。
【０５６５】
本発明のより特定の化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦５００nMのDDR1阻害についてのIC50値を示す。
【０５６６】
本発明の最も特定の化合物は、上記結合競合アッセイに従って得られた、≦１００nMのDDR1阻害についてのIC50値を示す。
【表１】
2018519317.tif 000184
2018519317.tif 000185
【国際調査報告】
2018519317.tif 000190
2018519317.tif 000191
2018519317.tif 000192
2018519317.tif 000193