(57)【要約】本開示は、第１のカルシウムイオン濃度を含む第１の水酸化カルシウム溶液および第２のカルシウムイオン濃度を含む第２の水酸化カルシウム溶液を得る工程、リン酸溶液を第１の水酸化カルシウム溶液に添加して、リン酸二水素カルシウム粒子の水性懸濁液を特徴とする合わせた溶液を生成する工程、および第２の水酸化カルシウム溶液を合わせた溶液に添加してリン酸カルシウム組成物の粒子の水性懸濁液を含む生成物溶液を形成する工程を含む、方法を特徴とする。
2018531210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のカルシウムイオン濃度を含む第１の水酸化カルシウム溶液、および第２のカルシウムイオン濃度を含む第２の水酸化カルシウム溶液を得る工程；
リン酸溶液を前記第１の水酸化カルシウム溶液に添加して、リン酸二水素カルシウム粒子の水性懸濁液を含む合わせた溶液を生成する工程；および
前記第２の水酸化カルシウム溶液を前記合わせた溶液に添加してリン酸カルシウム材料の粒子の水性懸濁液を含む生成物溶液を形成する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１および第２のカルシウムイオン濃度が異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の水酸化カルシウム溶液を得る工程が、酸化カルシウムを含む第１の複数の粒子を水と合わせる工程を含み、前記粒子が少なくとも１０．０ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の水酸化カルシウム溶液を得る工程が、第２の複数の粒子を水と合わせる工程を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記粒子が少なくとも１５．０ｃｍ３／ｇの比多孔度を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記合わせた溶液のｐＨが１と２との間になるまで前記リン酸溶液を前記第１の水酸化カルシウム溶液に添加する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記合わせた溶液のｐＨが約１．６６になるまで前記リン酸溶液を前記第１の水酸化カルシウム溶液に添加する工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記リン酸溶液を３つの部分に分けて前記第１の水酸化カルシウム溶液に添加する工程を含み、前記３つの部分のうちの第１の部分の添加後、前記第１の水酸化カルシウム溶液のｐＨが８．５と９．５との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の水酸化カルシウム溶液と前記リン酸溶液の前記第１の部分とを合わせることが、リン酸イオンおよび重リン酸イオンの第１の緩衝液を形成する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記３つの部分のうちの第２の部分の添加後、前記第１の水酸化カルシウム溶液のｐＨが３．５と４．５との間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の水酸化カルシウム溶液と前記リン酸溶液の前記第１および第２の部分とを合わせることが、重リン酸イオンおよびリン酸二水素イオンの第２の緩衝液を形成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生成物溶液のｐＨが６．５と７．５との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記生成物溶液のｐＨが１１．５と１２．５との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記リン酸カルシウム材料を前記生成物溶液から分離する工程；および
前記リン酸カルシウム材料を少なくとも７００℃の温度に少なくとも１時間の期間、加熱する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記リン酸カルシウム材料を少なくとも８００℃の温度に加熱する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記リン酸カルシウム材料を少なくとも９００℃の温度に加熱する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記期間が１．５時間と２．５時間との間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記リン酸カルシウム材料の温度を１５分未満の期間で少なくとも４５０℃上昇させて前記リン酸カルシウム材料から水蒸気を排出させることによる熱衝撃処理に前記リン酸カルシウム材料を供する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記リン酸カルシウム材料が２つの相を含み、各相が異なるリン酸カルシウム化合物に相当する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記相のうちの第１の相がヒドロキシアパタイトに相当し、前記相のうちの第２の相がβ−リン酸三カルシウムに相当する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記相のうちの第１の相がヒドロキシアパタイトに相当し、前記相のうちの第２の相が非晶質リン酸カルシウムに相当する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記相のうちの第１の相がβ−リン酸三カルシウムに相当し、前記相のうちの第２の相が非晶質リン酸カルシウムに相当する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記リン酸カルシウム材料が３つの相を含み、各相が異なるリン酸カルシウム化合物に相当する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記相のうちの第１の相がヒドロキシアパタイトに相当し、前記相のうちの第２の相がβ−リン酸三カルシウムに相当し、前記相のうちの第３の相が非晶質リン酸カルシウムに相当する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記相のうちの第１の相がリン酸水素カルシウム二水和物に相当し、前記相のうちの第２の相が無水リン酸水素カルシウムに相当し、前記相のうちの第３の相がβ−リン酸三カルシウム一水和物に相当する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記リン酸カルシウム材料の粒子が８０％またはそれを超える結晶性を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
前記結晶性が９５％またはそれを超える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記リン酸カルシウム材料の粒子が６０ｍ２／ｇまたはそれを超える比表面積を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記比表面積が８０ｍ２／ｇまたはそれを超える、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／２３２，９６１号、２０１５年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／２３２，９９９号、および２０１５年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／２４６，７９６号に対する優先権を主張し、これらの出願の全内容が本明細書において参照として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、リン酸カルシウム組成物およびかかる組成物を生産する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
リン酸カルシウムは、カルシウム（ＩＩ）イオンおよびオルトリン酸イオンを含む化合物ファミリーである。水酸化物イオンなどの他のイオンも存在し得る。リン酸カルシウムは、重要な工業材料であり、肥料生産、ベーキング、栄養補給、歯学、および医学が含まれる種々の用途のために使用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
リン酸カルシウム化合物は、直接的な回収操作および工業製造によって得ることができる。採鉱などの直接的な回収操作には重要な課題が存在する。リン酸カルシウムは組成が多様であるので、これらのうちで、所望の組成を有するリン酸カルシウム化合物の探索および回収が困難である。他の困難には、回収した産物を精錬して実質的に全ての天然に存在するリン酸カルシウム供給源中に存在する不純物を減少させることが含まれる。
【０００５】
従来の工業的生産方法も、多くの点で制約がある。一定範囲で組成にばらつきのあるリン酸カルシウム組成物を生産することができるが、広範な組成物を再現可能に制御することは困難である。さらに、従来の工業的過程は、有用な製品を生産するために大量の試薬に依存し、そのうちのいくつかは比較的高額である。さらに、一定のタイプの経済価値の高いリン酸カルシウム化合物（ヒドロキシアパタイトなど）を製造するために使用される条件では、高い経済的コストで製品が得られる。
【０００６】
本開示は、比較的単純な生産過程での多種多様なリン酸カルシウム組成物の制御された低コストの生産方法を特徴とする。組成が予想できる製品が得られるように本方法を体系的に変動させることができる。さらに、物理的性質（比表面積、結晶性、および粒度など）の変動が制御された製品を得るために本方法を調整することができる。したがって、本明細書中に開示の方法は、工業規模で採算性があり、且つ制御可能に多種多様なリン酸カルシウム組成物の合成をもたらす。
【０００７】
一般に、第１の態様では、本開示は、炭酸カルシウムを含む第１の複数の粒子を得る工程であって、粒子が８ｍｍと１２ｍｍとの間のサイズ分布を有する、工程、および第１の複数の粒子を９００℃と１２００℃との間の温度に少なくとも１時間の期間、加熱して酸化カルシウムを含む第２の複数の粒子を生成する工程を含む方法を特徴とする。
【０００８】
方法の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含み得る。
【０００９】
粒子の平均最大寸法は約１０ｍｍであり得、粒子の最大寸法分布の半値全幅は４ｍｍまたはそれ未満であり得る。第１の複数の粒子中の炭酸カルシウム濃度は、少なくとも９４％（例えば、少なくとも９８％）であり得る。第２の複数の粒子中の炭酸カルシウム濃度は、０．５％未満（例えば、０．１％未満）であり得る。
【００１０】
第１の複数の粒子中の炭酸カルシウムの第２の複数の粒子中の酸化カルシウムへの変換効率は、９５％またはそれを超え得る（例えば、９９％またはそれを超え得る）。第１の複数の粒子を、１１００℃と１２００℃との間の温度（例えば、１０００℃超の温度）に加熱して第２の複数の粒子を生成することができる。
【００１１】
本方法は、第１の複数の粒子が期間中加熱される温度を上昇させる工程を含むことができる。本方法は、一連の工程において期間中温度を上昇させる工程を含むことができ、各々の連続する工程で、第１の複数の粒子を直前の工程の温度より高い一定の温度に、前述の期間のうちの一部の期間、加熱する。一連の工程は、少なくとも３つの工程を含むことができ、前述の一連の工程中の第１の工程は第１の複数の粒子を９００℃と１０００℃との間の温度に加熱する工程を含み、前述の一連の工程中の第２の工程は第１の複数の粒子を１０００℃と１１００℃との間の温度に加熱する工程を含み、前述の一連の工程中の第３の工程は第１の複数の粒子を１１００℃と１２００℃との間の温度に加熱する工程を含む。
【００１２】
本方法は、第１の複数の粒子が期間中加熱される温度を連続的に上昇させる工程を含むことができる。本方法は、９００℃と１０００℃との間の第１の温度と１１００℃と１２００℃との間の第２の温度との間の温度を線形に上昇させる工程を含むことができる。
【００１３】
期間は、１時間と２時間との間（例えば、２時間と３時間との間）であり得る。
【００１４】
第１の複数の粒子の最大寸法分布の半値全幅は、３ｍｍまたはそれ未満（例えば、２ｍｍまたはそれ未満）であり得る。第２の複数の粒子の比表面積は、少なくとも１０．０ｍ２／ｇであり得る。第２の複数の粒子の比多孔度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｏｒｏｓｉｔｙ）は、少なくとも１５．０ｃｍ３／ｇであり得る。
【００１５】
方法の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００１６】
別の態様では、本開示は、８ｍｍと１２ｍｍとの間の平均最大寸法を有し、且つ少なくとも９９％の酸化カルシウム濃度であることを特徴とする複数の粒子を含む組成物を特徴とし、ここで、粒子の表面積は少なくとも１０．０ｍ２／ｇであり、粒子の比多孔度は少なくとも１５．０ｃｍ３／ｇである。
【００１７】
組成物の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含むことができる。
【００１８】
粒子の表面積は、少なくとも１４．０ｍ２／ｇ（例えば、少なくとも２０．０ｍ２／ｇ）であり得る。粒子の比多孔度は、少なくとも２０．０ｃｍ３／ｇ（例えば、少なくとも３０．０ｃｍ３／ｇ）であり得る。
【００１９】
組成物の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００２０】
１つのさらなる態様では、本開示は、第１のカルシウムイオン濃度を特徴とする第１の水酸化カルシウム溶液および第２のカルシウムイオン濃度を特徴とする第２の水酸化カルシウム溶液を得る工程、リン酸溶液を第１の水酸化カルシウム溶液に添加して、リン酸二水素カルシウム粒子の水性懸濁液を含む合わせた溶液を生成する工程、および第２の水酸化カルシウム溶液を合わせた溶液に添加してリン酸カルシウム材料の粒子の水性懸濁液を含む生成物溶液を形成する工程を含む方法を特徴とする。
【００２１】
方法の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含み得る。
【００２２】
第１および第２のカルシウムイオン濃度は異なり得る。
【００２３】
第１の水酸化カルシウム溶液を得る工程は、酸化カルシウムを含む第１の複数の粒子を水と合わせる工程を含むことができ、粒子は少なくとも１０．０ｍ２／ｇの比表面積を有する。第２の水酸化カルシウム溶液を得る工程は、第２の複数の粒子を水と合わせる工程を含むことができる。粒子は、少なくとも１５．０ｃｍ３／ｇの比多孔度を有し得る。
【００２４】
本方法は、合わせた溶液のｐＨが１と２との間になるまでリン酸溶液を第１の水酸化カルシウム溶液に添加する工程を含むことができる。合わせた溶液のｐＨは、約１．６６であり得る。
【００２５】
本方法は、リン酸溶液を３つの部分に分けて第１の水酸化カルシウム溶液に添加する工程を含むことができ、３つの部分のうちの第１の部分の添加後、第１の水酸化カルシウム溶液のｐＨは８．５と９．５との間である。第１の水酸化カルシウム溶液とリン酸溶液の第１の部分とを合わせてリン酸イオンおよび重リン酸イオンの第１の緩衝液を形成することができる。
【００２６】
３つの部分のうちの第２の部分の添加後、第１の水酸化カルシウム溶液のｐＨは、３．５と４．５との間であり得る。第１の水酸化カルシウム溶液とリン酸溶液の第１および第２の部分とを合わせて重リン酸イオンおよびリン酸二水素イオンの第２の緩衝液を形成することができる。
【００２７】
生成物溶液のｐＨは、６．５と７．５との間であり得る。生成物溶液のｐＨは、１１．５と１２．５との間であり得る。
【００２８】
本方法は、リン酸カルシウム材料を生成物溶液から分離する工程、およびリン酸カルシウム材料を少なくとも７００℃（例えば、少なくとも８００℃、少なくとも９００℃）の温度に少なくとも１時間（例えば、１．５時間と２．５時間との間）の期間、加熱する工程を含むことができる。
【００２９】
本方法は、リン酸カルシウム材料の温度を１５分未満の期間で少なくとも４５０℃上昇させてリン酸カルシウム材料から水蒸気を排出させることによる熱衝撃処理にリン酸カルシウム材料を供する工程を含むことができる。
【００３０】
リン酸カルシウム材料は、２つの相を含むことができ、各相は異なるリン酸カルシウム化合物に相当する。相のうちの第１の相はヒドロキシアパタイトに相当することができ、相のうちの第２の相はβ−リン酸三カルシウムに相当することができる。相のうちの第１の相がヒドロキシアパタイトに相当することができ、相のうちの第２の相は非晶質リン酸カルシウムに相当することができる。相のうちの第１の相はβ−リン酸三カルシウムに相当することができ、相のうちの第２の相は非晶質リン酸カルシウムに相当することができる。
【００３１】
リン酸カルシウム材料は３つの相を含むことができ、各相は異なるリン酸カルシウム化合物に相当する。相のうちの第１の相はヒドロキシアパタイトに相当することができ、相のうちの第２の相はβ−リン酸三カルシウムに相当することができ、相のうちの第３の相は非晶質リン酸カルシウムに相当することができる。相のうちの第１の相はリン酸水素カルシウム二水和物に相当することができ、相のうちの第２の相は無水リン酸水素カルシウムに相当することができ、相のうちの第３の相はβ−リン酸三カルシウム一水和物に相当することができる。
【００３２】
リン酸カルシウム材料の粒子は８０％またはそれを超える（例えば、９５％またはそれを超える）結晶性を有し得る。リン酸カルシウム材料の粒子は６０ｍ２／ｇまたはそれを超える（例えば、８０ｍ２／ｇまたはそれを超える）比表面積を有し得る。
【００３３】
方法の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００３４】
別の態様では、本開示は、１つまたは複数の固体の統合単位を形成する３つのリン酸カルシウム相を特徴とする材料を含む組成物であって、３つの相のうちの第１の相が、ヒドロキシアパタイトから形成された１つまたは複数の領域を特徴とし、３つの相のうちの第２の相が、β−リン酸三カルシウムから形成された１つまたは複数の領域を特徴とし、３つの相のうちの第３の相が、非晶質リン酸カルシウムから形成された１つまたは複数の領域を特徴とし、第１、第２、および第３の相に相当する領域のうちの少なくともいくつかが、前述の１つまたは複数の固体の統合単位中で相互に接触する、組成物を特徴とする。
【００３５】
組成物の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含み得る。
【００３６】
組成物中のヒドロキシアパタイトの濃度百分率（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）は、５％と９５％との間（例えば、２０％と８０％との間）であり得る。組成物中のβ−リン酸三カルシウムの濃度百分率は、１０％と８０％との間（例えば、２０％と６０％との間）であり得る。非晶質リン酸カルシウムの濃度百分率は、１０％と８０％との間（例えば、２０％と６０％との間）であり得る。
【００３７】
材料の結晶性は、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％）であり得る。材料の比表面積は、少なくとも５０ｍ２／ｇ（例えば、少なくとも７０ｍ２／ｇ）であり得る。材料の比多孔度は、少なくとも２５ｃｍ３／ｇ（例えば、少なくとも３０ｃｍ３／ｇ）であり得る。
【００３８】
１つまたは複数の統合単位は粒子を含むことができ、ここで、粒子の平均最大寸法は１００ｎｍと５００ｎｍとの間であり得、粒子の平均アスペクト比は５０：１またはそれを超え得る。粒子の平均アスペクト比は１００：１またはそれを超え得る。
【００３９】
組成物の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００４０】
１つのさらなる態様では、本開示は、１つまたは複数の固体の統合単位を形成する３つのリン酸カルシウム相を特徴とする材料を含む組成物であって、３つの相のうちの第１の相が、ヒドロキシアパタイトから形成された１つまたは複数の領域を特徴とし、３つの相のうちの第２の相が、リン酸水素カルシウム二水和物から形成された１つまたは複数の領域を特徴とし、３つの相のうちの第３の相が、無水リン酸水素カルシウムから形成された１つまたは複数の領域を特徴とし、第１、第２、および第３の相に相当する領域のうちの少なくともいくつかが、前述の１つまたは複数の固体の統合単位中で相互に接触する、組成物を特徴とする。
【００４１】
組成物の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含み得る。
【００４２】
組成物中のヒドロキシアパタイトの濃度百分率は、１０％と６０％との間（例えば、２０％と５０％との間）であり得る。組成物中のリン酸水素カルシウム二水和物の濃度百分率は、１０％と７５％との間（例えば、２０％と６０％との間）であり得る。無水リン酸水素カルシウムの濃度百分率は、５％と７０％との間（例えば、１０％と６０％との間）であり得る。
【００４３】
材料の結晶性は、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％）であり得る。材料の比表面積は、少なくとも５０ｍ２／ｇ（例えば、少なくとも７０ｍ２／ｇ）であり得る。材料の比多孔度は、少なくとも２５ｃｍ３／ｇ（例えば、少なくとも３０ｃｍ３／ｇ）であり得る。
【００４４】
１つまたは複数の統合単位は粒子を含むことができ、ここで、粒子の平均最大寸法は１００ｎｍと５００ｎｍとの間であり得、粒子の平均アスペクト比は５０：１またはそれを超え得る。粒子の平均アスペクト比は１００：１またはそれを超え得る。
【００４５】
組成物の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００４６】
別の態様では、本開示は、１つまたは複数の固体の統合単位を形成する２つのリン酸カルシウム相を特徴とする材料を含む組成物であって、２つの相のうちの第１の相が、ヒドロキシアパタイトから形成された１つまたは複数の領域を含み、３つの相のうちの第２の相が、β−リン酸三カルシウムから形成された１つまたは複数の領域を含み、第１および第２の相に相当する領域のうちの少なくともいくつかが、前述の１つまたは複数の固体の統合単位中で相互に接触する、組成物を特徴とする。
【００４７】
組成物の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含み得る。
【００４８】
組成物中のヒドロキシアパタイトの濃度百分率は、８％と９５％との間（例えば、２０％と８０％との間）であり得る。組成物中のβ−リン酸三カルシウムの濃度百分率は、５％と９２％との間（例えば、２０％と８０％との間）であり得る。
【００４９】
材料の結晶性は、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％）であり得る。材料の比表面積は、少なくとも５０ｍ２／ｇ（例えば、少なくとも７０ｍ２／ｇ）であり得る。材料の比多孔度は、少なくとも２５ｃｍ３／ｇ（例えば、少なくとも３０ｃｍ３／ｇ）であり得る。
【００５０】
１つまたは複数の統合単位は粒子を含むことができ、ここで、粒子の平均最大寸法は１００ｎｍと５００ｎｍとの間であり得、粒子の平均アスペクト比は５０：１またはそれを超え得る。粒子の平均アスペクト比は１００：１またはそれを超え得る。
【００５１】
組成物の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００５２】
１つのさらなる態様では、本開示は、ヒドロキシアパタイトから形成された複数の粒子を含む組成物であって、ここで、粒子の平均最大寸法が１００ｎｍと５００ｎｍとの間であり、粒子の平均アスペクト比が５０：１またはそれを超え、粒子の比表面積が７０ｍ２／ｇまたはそれを超える、組成物を特徴とする。
【００５３】
組成物の実施形態は、以下の特徴の任意の１つまたは複数を含み得る。
【００５４】
粒子の平均最大寸法は、１５０ｎｍと４００ｎｍとの間（例えば、２００ｎｍと４００ｎｍとの間、２００ｎｍと３５０ｎｍとの間）であり得る。粒子の平均アスペクト比は、７５：１またはそれを超え得る（例えば、１００：１またはそれを超え得る、１５０：１またはそれを超え得る、２００：１またはそれを超え得る）。
【００５５】
粒子の比表面積は、７５ｍ２／ｇまたはそれを超え得る（例えば、８０ｍ２／ｇまたはそれを超え得る、８５ｍ２／ｇまたはそれを超え得る）。粒子の結晶性は、８５％またはそれを超え得る（例えば、９０％またはそれを超え得る、９５％またはそれを超え得る）。
【００５６】
組成物の実施形態はまた、本明細書中に開示の任意の他の特徴（具体的に記述されている場合を除いて任意の組み合わせで異なる実施形態と併せて開示された特徴が含まれる）を含み得る。
【００５７】
定義
本明細書中で使用される場合、用語「約」および「およそ」を互換的に使用し、数値を修飾するために使用される場合、数値の±１０％の範囲を含む。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「形態」は、化学的化合物中の原子の構造または分布をいう。例えば、形態は、材料の結晶構造もしくは微細構造、材料内の異なる組成の相の空間的分布、および／または材料内の構造の他の変動をいうことができる。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「酸化カルシウム」は、公称化学式ＣａＯを有する化合物をいう。用語「酸化カルシウム」は、固体ＣａＯ、溶媒和ＣａＯ（すなわち、水などの溶媒に溶解したＣａＯ）、およびＣａＯを含む粒子をいい、流体中に懸濁されているか、そうでなければ分散されている。いくつかの実施形態では、酸化カルシウムは、本明細書中で考察される場合、反応性酸化カルシウムであり得る（本明細書中で、「反応性酸化カルシウム」ということができる）。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、用語「水酸化カルシウム」は、公称化学式Ｃａ（ＯＨ）２を有する化合物をいう。用語「水酸化カルシウム」は、固体Ｃａ（ＯＨ）２、溶媒和Ｃａ（ＯＨ）２（すなわち、水などの溶媒に溶解したＣａ（ＯＨ）２）、およびＣａ（ＯＨ）２を含む粒子をいい、流体中に懸濁されているか、そうでなければ分散されている。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸カルシウム組成物」は、１つまたは複数のリン酸カルシウム化合物を含む組成物をいう。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸カルシウム」、「リン酸カルシウム化合物」、および「リン酸カルシウム材料」は、少なくとも１つのカルシウム（ＩＩ）イオンならびに１つまたは複数のオルトリン酸イオン、メタリン酸イオン、およびピロリン酸イオンを含む化学式を有する物質をいう。これらのイオンのうちのいくつかまたは全てはまた、リン酸カルシウム、リン酸カルシウム化合物、およびリン酸カルシウム材料内に組み合わせて存在し得る。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「オルトリン酸イオン」は、以下の化学構造：
【化１】
2018531210.tif 000003
のＰＯ３３−アニオンをいう。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「メタリン酸イオン」は、以下の化学構造：
【化２】
2018531210.tif 000004
のＰ３Ｏ９−アニオンをいう。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「ピロリン酸イオン」は、以下の化学構造：
【化３】
2018531210.tif 000005
のＰ２Ｏ７４−アニオンをいう。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）」は、化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２・ｎＨ２Ｏを有し、且つ化合物内の原子またはイオンの分布の周期性を実質的に欠くことを特徴とするリン酸カルシウム化合物をいう。ＡＣＰ中のＣａ：Ｐ比は１．５：１である。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）」は、化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２を有するリン酸カルシウム化合物をいう。いくつかの実施形態では、β−ＴＣＰ化合物は、菱面体結晶構造を有する。β−ＴＣＰ中のＣａ：Ｐ比は１．５：１である。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「β−リン酸三カルシウム一水和物（β−ＴＣＰＭ）」は、化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏを有し、Ｃａ：Ｐ比が１．５：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）」は、化学式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２を有するリン酸カルシウム化合物をいう。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアパタイト化合物は、六方晶系結晶構造を有する。ＨＡ中のＣａ：Ｐ比は１．６７：１である。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸四カルシウム」は、化学式Ｃａ４Ｏ（ＰＯ４）２を有し、Ｃａ：Ｐ比が２：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語「α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）」は、化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２を有するリン酸カルシウム化合物をいう。α−ＴＣＰ中のＣａ：Ｐ比は１．５：１である。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「α’−リン酸三カルシウム（α’−ＴＣＰ）」は、化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２を有するリン酸カルシウム化合物をいう。α’−ＴＣＰ中のＣａ：Ｐ比は１．５：１である。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語「γ−リン酸三カルシウム（γ−ＴＣＰ）」は、化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２を有するリン酸カルシウム化合物をいう。γ−ＴＣＰ中のＣａ：Ｐ比は１．５：１である。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）」は、化学式Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏを有し、Ｃａ：Ｐ比が１．３３：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）」は、化学式ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏを有し、Ｃａ：Ｐ比が１：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸水素カルシウム」、「モネタイト」、および「無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）」は、化学式ＣａＨＰＯ４を有し、Ｃａ：Ｐ比が１：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「ピロリン酸カルシウム（ＣＰＰ）」は、化学式Ｃａ２Ｐ２Ｏ７を有し、Ｃａ：Ｐ比が１：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語「ピロリン酸カルシウム二水和物（ＣＰＰＤ）」は、化学式Ｃａ２Ｐ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏを有し、Ｃａ：Ｐ比が１：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸七カルシウム（ＨＣＰ）」は、化学式Ｃａ７（Ｐ５Ｏ１６）２を有し、Ｃａ：Ｐ比が０．７：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸二水素四カルシウム（ＴＤＨＰ）」は、化学式Ｃａ４Ｈ２Ｐ６Ｏ２０を有し、Ｃａ：Ｐ比が０．６７：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語「リン酸二水素カルシウム一水和物」は、化学式Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）・Ｈ２Ｏを有し、Ｃａ：Ｐ比が０．５：１であるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、用語「α−メタリン酸カルシウム（α−ＣＭＰ）」、「β−メタリン酸カルシウム（β−ＣＭＰ）」、および「γ−メタリン酸カルシウム（γ−ＣＭＰ）」は、それぞれ、同一の化学式Ｃａ（ＰＯ３）２を有し、Ｃａ：Ｐ比が０．５：１である異なるリン酸カルシウム化合物をいう。
【００８３】
本明細書中に開示のリン酸カルシウム組成物は、１つまたは複数の相を含むことができる。本明細書中で使用される場合、用語「相」は、リン酸カルシウム組成物内のリン酸カルシウム化合物をいう。いくつかの実施形態では、組成物内の異なる相は組成物の異なる空間領域に分布し、したがって、本組成物は、個別のリン酸カルシウム化合物に相当する個々の空間領域を特徴とする。異なる空間領域は、分離することができ、別の空間領域と接触することができ、そうでなければ種々の方法で分布することができるが、一般に、固体の１つまたは複数の統合単位（粒子など）を形成することができる。例えば、リン酸カルシウム組成物内の相は、組成物内に別々のドメインを形成することができる。一定の実施形態では、ドメインは、サイズが異なり得、化学組成に加えて異なる他の性質を有し得る（例えば、ドメインは、結晶性、融点、表面構造、比表面積、および他の物理的性質が異なり得る）。用語「単相性」は、組成物内に単一の相のみを有する組成物をいい；「二相性」および「三相性」は、それぞれ、２つおよび３つの相を有する組成物をいう。「多相性」は、２つまたはそれを超える相を有する組成物をいう。２つまたはそれを超える相を有する全ての組成物では、組成物は、各相に相当する複数のドメインを含むことができる。例えば、第１の相（すなわち、第１のリン酸カルシウム化合物）に相当する複数の領域および第２の相（すなわち、第２のリン酸カルシウム化合物）に相当する複数の領域を有し、且つ他のリン酸カルシウム化合物を有さない組成物は、二相性組成物である。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、材料の「結晶性」という用語は、結晶状態（すなわち、原子レベルでいくつかの長距離配列を有する）の材料部分である。材料の結晶性を、材料の粉末Ｘ線回折ピークから、ピーク幅と標準ピーク幅との比較および材料の結晶性を定量するためのリートベルト法の使用によって測定することができる。結晶性は、０％と１００％との間の数字である。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、材料の「比表面積」という用語は、質量単位あたりの材料の総表面積である。比表面積を、ブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）法を使用した材料の表面積上の窒素吸着の測定によって決定することができる。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、材料の「比多孔度」または「比細孔容積」（同一事項を意味するために互換的に使用される）という用語は、材料構造中の細孔、チャネル、および他の空隙に相当する質量単位あたりの材料の容積である。材料の比多孔度を、ＢＥＴ法および／またはバレット・ジョイナー・ハレンダ（ＢＪＨ）細孔容積分析を使用して決定することができる。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、用語「反応」は、化学試薬が分子レベルで相互作用して化学的変換または物理的変換することが可能な様式で化学試薬を引き合わせることをいう。反応は、２つの試薬が関与し得、ここで、第１の試薬に対して１つまたは複数の当量の第２の試薬を使用する。反応はまた、２つを超える試薬が関与し得る。
【００８８】
本開示では、炭酸カルシウム組成物、酸化カルシウム組成物、およびリン酸カルシウム組成物などの材料を、具体的な温度にまたは具体的な範囲内の温度に加熱する種々の調製工程で言及している。一般に、特定の温度への材料を加熱することは、オーブン、炉、または他の加熱デバイスの内部温度を特定の温度に設定することを含む。オーブン、炉、または他の加熱デバイス内で加熱される材料を、特定の温度に均一に（すなわち、材料の厚み全体にわたって）加熱することができるか、あるいは例えば、材料の外面の少なくとも一部が特定の温度の±１０％に加熱される一方で、材料の内部領域を前述の特定の温度未満の温度に加熱することができるように、材料内に熱勾配が存在し得る。本開示の目的のために、材料を特定の温度に加熱するとは、材料の少なくとも一部（すなわち、少なくとも材料の外面領域）が特定の温度の±１０％以内に加熱されることを意味するが、材料全体が指定の温度に加熱されることも、材料全体が均一な無勾配温度に加熱されることも必ずしも意味しないと理解すべきである。
【００８９】
別段の定義がない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示に属する当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書中に記載の方法および材料に類似するか等価な方法および材料を本明細書中の主題の実施または試験で使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書中で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、その全体が参考として援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書を優先する。さらに、材料、方法、および実施例は例示のみを目的とし、本発明を制限することを意図しない。
【００９０】
１つまたは複数の実施形態の詳細を、添付の図面に示し、以下で説明する。他の特徴および利点は、説明、図面、および特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、一連のリン酸カルシウム組成物の生産工程の概略図である。
【００９２】
【図２】図２は、反応性酸化カルシウムから生産された水酸化カルシウム溶液についての時間の関数としての中和されたＨＣｌ溶液の体積を示すプロットである。
【００９３】
【図３】図３は、リン酸カルシウム組成物を生産するために使用された中間体溶液中のＨ３ＰＯ４濃度の関数としてのｐＨを示すプロットである。
【００９４】
【図４】図４は、リン酸カルシウム組成物についての角度の関数としての散乱ｘ線強度を示すプロットである。
【００９５】
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、２つの異なる倍率での非晶質リン酸カルシウム試料の走査型電子顕微鏡画像である。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、２つの異なる倍率での非晶質リン酸カルシウム試料の走査型電子顕微鏡画像である。
【００９６】
【図６】図６は、三相性リン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【００９７】
【図７Ａ】図７Ａおよび７Ｂは、２つの異なる倍率での二相性リン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【図７Ｂ】図７Ａおよび７Ｂは、２つの異なる倍率での二相性リン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【００９８】
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｃは、異なる倍率でのリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｃは、異なる倍率でのリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【図８Ｃ】図８Ａ〜８Ｃは、異なる倍率でのリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【００９９】
【図９Ａ】図９Ａおよび９Ｂは、異なる倍率での別のリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、異なる倍率での別のリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【０１００】
【図１０Ａ】図１０Ａおよび１０Ｂは、異なる倍率でのさらなるリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、異なる倍率でのさらなるリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【０１０１】
【図１１】図１１は、別のリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【０１０２】
【図１２】図１２は、さらなるリン酸カルシウム組成物の走査型電子顕微鏡画像である。
【０１０３】
【図１３】図１３は、リン酸カルシウム組成物についての角度の関数としてのｘ線散乱強度を示すプロットである。
【０１０４】
【図１４】図１４は、図１３の組成物についての波数の関数としての赤外透過率（すなわち、赤外吸収スペクトル）を示すプロットである。
【０１０５】
種々の図面中の類似の参照符号は類似の要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
詳細な説明
Ｉ．序文
リン酸カルシウムは、広く使用されている工業化合物である。特に、単相性リン酸カルシウム（ヒドロキシアパタイトなど）は、歯科用製品および医療製品、肥料生産、食糧生産および食品、ならびに工業化学製品生産での用途が見出されている。しかし、単相性化学的ホスフェート化合物の生産に関連する経済コストおよび環境コストが、これらの化合物の使用を制限している。
【０１０７】
二相性および三相性の化学的ホスフェート組成物は、おそらくかかる組成物の性質を種々の用途において有利に使用されるようにさらにより特異的に適合させることができるので、さらに有用性が広がる見込みがある。しかし、現時点では、化学的性質および物理的性質が十分に制御された二相性および三相性の化学的ホスフェート組成物の工業規模の再現性のある生産方法は存在しない。この実現可能な大規模生産ルートが存在しないことにより、かかる組成物の見込みが実現されないままである。
【０１０８】
本開示は、化学的ホスフェート組成物の制御された再現性のある大規模生産方法を記載する。関連する試薬および条件の調整により、組成物の化学的性質および物理的性質を体系的な様式で制御することができる。これにより、所望の製品を要求に応じて従来の生産方法よりも有意に低いコストで大量に調製することが可能となる。さらに、本明細書中に開示の方法により、他の大規模生産ルートが存在しない一定の製品（一定の組成範囲内の二相性および三相性のリン酸カルシウム組成物など）を生産可能である。
【０１０９】
以下の節では、生産方法の総括を最初に考察し、その後に、生産方法の個別の段階を考察する。本開示はまた、化学的性質と物理的性質の種々の組み合わせを有する多種多様な異なるリン酸カルシウム組成物の制御された要求に応じた作製を示す多数の例を提供する。
【０１１０】
ＩＩ．総括
本明細書中に開示の方法は、水酸化カルシウム水溶液との二段階反応においてリン酸カルシウム組成物を生産する。ここで、水酸化カルシウム水溶液を、反応性酸化カルシウム生成物を水に溶解することによって調製する。酸化カルシウムは、その反応性により、工業規模の生産量で既存の合成スキームよりも有意に安価であるリン酸カルシウムへの合成ルートを提供する。さらに、本明細書中に開示の方法により、従来の合成方法に対して等価な期間で遥かに大量のリン酸カルシウム組成物が得られる。
【０１１１】
リン酸カルシウム組成物の一般的な合成方法を以下に示す。第１に、反応性酸化カルシウム（ＣａＯ）前駆体材料を水に添加して水酸化カルシウム溶液を形成させる：
反応性ＣａＯ＋Ｈ２Ｏ→Ｃａ（ＯＨ）２            ［１］
【０１１２】
次いで、水酸化カルシウム溶液の一部をリン酸と合わせて中間体リン酸二水素カルシウム生成物の溶液またはスラリーを得る：
Ｃａ（ＯＨ）２＋Ｈ３ＰＯ４→Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２            ［２］
【０１１３】
最後に、リン酸二水素カルシウム中間体生成物を式（１）に示した様式と同一の様式で調製した別の水酸化カルシウム溶液と合わせて、リン酸カルシウム生成物を得る：
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２＋Ｃａ（ＯＨ）２→Ｃａ３（ＰＯ４）２            ［３］
【０１１４】
式（３）では、例証を目的として、リン酸カルシウム生成物を公称化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２を用いて示す。しかし、式（１）〜（３）中の反応条件に依存して、生産されたリン酸カルシウム組成物がリン酸イオン（すなわち、オルトリン酸イオン）、メタリン酸イオン、および／またはピロリン酸イオン（これらのアニオン種の混合物が含まれる）を含み得ると理解すべきである。反応条件の調整によって、生産されたリン酸カルシウム組成物の組成、構造、および物理的性質の制御を達成することができる。
【０１１５】
さらに、本明細書中で考察した方法は共通の反応性ＣａＯ前駆体から生産されたＣａ（ＯＨ）２溶液について言及しているが、異なるＣａＯ前駆体材料（非反応性ＣａＯ前駆体材料が含まれる）から生産されたＣａ（ＯＨ）２溶液も使用することができると理解すべきである。反応性ＣａＯ前駆体材料を使用することにより、反応性ＣａＯが水に迅速に溶解することに起因して、高い収率および変換率、ならびに生産時間の短縮が保証される。しかし、本明細書中に開示の生産過程以外の生産過程（すなわち、反応性ＣａＯが得られない過程）由来のＣａＯ材料を使用して、式（２）および（３）に従い、且つ本明細書中に開示の方法を使用してリン酸カルシウム組成物を調製するために使用することができるＣａ（ＯＨ）２溶液を調製することもできる。したがって、非反応性酸化カルシウム材料から出発するリン酸カルシウム組成物の生産は、本開示の範囲内である。
【０１１６】
図１は、種々の異なるリン酸カルシウム組成物の調製のための一連の一般的工程を示すフローチャート１００である。第１工程１０２では、反応性ＣａＯを、ＣａＣＯ３粒子の熱処理によって前駆体炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）材料から調製する。工程１０４では、第１の量の反応性ＣａＯを水に溶解してＣａ（ＯＨ）２水溶液を形成させ、次いで、工程１０６でリン酸（Ｈ３ＰＯ４）などのホスフェート源と合わせてＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２の水性スラリーを形成させる。次いで、工程１０８で、第２の量の反応性ＣａＯを水に溶解して第２のＣａ（ＯＨ）２水溶液を形成させ、これをＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２水溶液と反応させてリン酸カルシウム組成物を形成させる。この過程は工程１１２で終了する。
【０１１７】
本開示の以後の節は、図１に示す工程をより詳細に考察し、且つ図１に示す手順にしたがって調製したリン酸カルシウム組成物の化学的性質および物理的性質を考察している。
【０１１８】
ＩＩＩ．反応性酸化カルシウムの調製
フローチャート１００の第１の工程１０２は、炭酸カルシウム前駆体材料からの反応性酸化カルシウムの生産を含む。一般に、生産方法は、式（１）に示すように、炭酸カルシウムを熱分解してＣａＯおよびＣＯ２を得ることを含む。炭酸カルシウムの天然供給源には、石灰石および貝殻などの材料が含まれる。原則的に、任意の供給源由来の炭酸カルシウムを、熱分解して反応性ＣａＯを得ることができる。しかし、生産された反応性ＣａＯが低不純物であり、且つ比較的均一なサイズ分布を有することを保証するため、および、変換率が高く、且つ生産される副生成物の量が比較的少ないことを保証するために、典型的には、ＣａＣＯ３供給源として高品質の石灰石が使用される。
【０１１９】
熱分解によってＣａＯに変換される石灰石粒子について、分解過程は粒子表面上で開始され、より多くの熱が吸収されるにつれて粒子の中心に向かって進行する。室温では、固体石灰石（ＣａＣＯ３）粒子は安定している。適切な温度への加熱の際に、ＣＯ２が脱離し、固体ＣａＯ粒子が残存する。加熱によって粒子内に熱勾配が樹立されるので、熱分解開始後の特定の期間において、粒子はＣａＯの焼成層に囲まれた石灰石コアを含む。２領域間の狭い境界上の反応ゾーンで活発な脱離反応が起こる。
【０１２０】
反応中に２つの過程が生じる。ＣａＣＯ３へ（ＣａＣＯ３粒子表面へ）の熱伝達によってＣａＣＯ３の温度が上昇し、ＣＯ２解離が開始される。ＣＯ２の解離が生じているゾーンでは、温度はほぼ一定である。反応ゾーンが粒子のより深部に移動するにつれて、その後の熱量はＣａＣＯ３粒子の既に変換された部分（この時点でＣａＯからなる）を貫通して反応ゾーンに到達し、脱離反応を維持する。
【０１２１】
ＣａＣＯ３粒子内で物質移動も起こる。反応ゾーン内で生産されたＣＯ２ガスは、新規に形成されたＣａＯ層を通じて粒子内部から粒子外面に拡散する。
【０１２２】
ＣａＣＯ３が解離してＣａＯを形成する温度は、反応ゾーンに接触しているＣａＯ層内のＣＯ２の圧力／濃度に依存する。式（１）に示した反応が平衡反応であるので、反応ゾーンと接触しているＣＯ２の濃度または分圧が高いと、式（１）中の反応物（すなわち、ＣａＣＯ３）を好む傾向があり、それにより、変換率およびＣａＯの収率は制限される。対照的に、ＣａＯ層内のＣＯ２の濃度／圧力が低いほど、式（１）中の生成物（すなわち、ＣａＯ）が好まれる程度が広くなる。同様に、式（１）中でＣａＯが好まれる程度が広いほど、ＣａＣＯ３のＣａＯへの変換を促進するのに必要な温度が低くなる。
【０１２３】
典型的な石灰石か焼炉では、総ガス圧力はおよそ１ａｔｍであり、ＣＯ２は炉内のガス量の約３０％を占める。このＣＯ２濃度では、石灰石粒子の外面のＣａＣＯ３は、約８３０℃の温度で解離する。
【０１２４】
粒子内部では、ＣａＯ層を介した反応ゾーンから粒子外面へのＣＯ２解離は、反応ゾーン内のＣＯ２圧力が炉内の粒子に対して外面のＣＯ２分圧を超える場合のみにおいて起こる。炉内のＣＯ２圧力／濃度の低下により、式（１）由来のＣａＯの収率を増加させることができ、そして／または反応が行われ得る温度を低下させる。前述のように、炉内のＣＯ２の分圧がおよそ０．３３ａｔｍである場合、およそ８３０℃およびそれを超える温度でＣａＣＯ３解離が起こる。炉内のＣＯ２の分圧がおよそ１ａｔｍである場合、およそ９０２℃およびそれを超える温度でＣａＣＯ３解離が起こる。
【０１２５】
式（１）中の反応を開始および維持するために、包囲しているＣａＯ層を介して粒子の外部から内部へ熱が伝達され、ＣａＯ層は経時的に厚みが増す。効率的な熱伝達のために、温度勾配は粒子の外面と反応ゾーンとの間に存在すべきである。ＣａＯは比較的熱伝達の低い熱伝導体であるので、ＣａＯに効率的に変換するための勾配の規模は、最初のＣａＯ層が形成された時点の粒度に依存する。一般に、粒子の外面と反応ゾーンとの間の温度差が大きいほど、反応ゾーンへの熱の伝播が速い。
【０１２６】
しかし、表面ＣａＯ層が加熱されたとき、結晶の成長および再成長、ならびに結晶の合体による副生成物として層内の細管の収縮が起こる。ＣａＯ層の多孔度の低下により、より深い反応ゾーン由来の粒子からのＣＯ２拡散が妨げられる。上記で考察するように、ＣＯ２の粒子の内部領域からの拡散が防止されるにつれて、反応ゾーンに隣接する粒子領域のＣＯ２の分圧／濃度が増加し、それにより、式（１）中の反応物ＣａＣＯ３が好まれる。したがって、粒子内部からのＣＯ２拡散が妨害される場合、ＣａＣＯ３のＣａＯへの変換を維持するために反応ゾーンの温度を増加させる必要があり得る。
【０１２７】
非常に高い温度（例えば、１３００〜１４００℃）では、熱分解を受ける粒子上の表面ＣａＯは焼結し得、それにより、ＣａＯ層内の細孔の数およびサイズが有意に減少する。同様に、反応ゾーン内に生成されたＣＯ２がＣａＯ層を介して粒子から拡散されることがさらにより困難になり、ＣａＣＯ３のＣａＯへの変換速度が低下（またはさらに停止）する。焼結は、種々の粒度を有する供給源由来の石灰石を使用するときの克服すべき困難な問題である。例えば、３０ｍｍ〜１２０ｍｍのサイズ分布のＣａＣＯ３粒子を使用する場合、最大粒子中の全てのＣａＣＯ３をＣａＯに変換するために、１３００〜１４００℃の温度が適切である。しかし、これらの温度では、多くのより小さな粒子は焼結し、これらの粒子のＣａＯへの完全な変換は阻止される。あるいは、より低温では、より小さなＣａＣＯ３の焼結を回避することができ、これらの粒子のより高いＣａＯ変換率が生じる。しかし、より低温では、粒子内部の熱勾配は、反応ゾーンが粒子の中央に向かってさらに移動するように式（１）中の反応を駆動するのに十分ではないので、より大きな粒子中の全てのＣａＣＯ３がＣａＯに変換されるわけではない。
【０１２８】
高温での大きなＣａＣＯ３および小さなＣａＣＯ３の両方の細孔容積の喪失も、生産されたＣａＯ粒子の反応性に悪影響を及ぼし得る。種々の試薬（水が含まれる）とのＣａＯ反応性は、細孔の存在に強い影響を受ける。一般に、生産されるＣａＯ粒子の細孔の数および直径が大きいほど、粒子の表面積は大きい。化学反応は粒子の表面上で起こるので、多くの反応速度は、反応が起こる粒子の有効表面積に依存する。単位時間あたりの反応部位がより多いほど反応が起こるので、全ての他の条件が等しい場合、典型的には、粒子の表面積が大きいほど反応が速い。
【０１２９】
したがって、ＣａＣＯ３粒子が細孔容積を有意に減少させる温度に加熱される場合、細孔容積の減少がＣａＣＯ３のＣａＯへの変換を弱める可能性があるだけでなく、細孔容積の減少がその後の過程（水への溶解など）において得られたＣａＯ粒子の反応性を低くする可能性もある。
【０１３０】
天然由来のＣａＣＯ３粒子（例えば、石灰石粒子など）中に存在し得る一定のタイプの不純物もまた、処理温度が高いほど問題になり得る。例えば、温度が高いほど一定の不純物とＣａＯとの間の反応が増加する。したがって、反応材料中の天然に存在する不純物との反応および副生成物の形成により、一定の百分率のＣａＯ生成物が利用できなくなる。これにより、総変換率が低下し、その結果、ＣａＯ生成物の「反応性」が低下する。
【０１３１】
前述の検討事項は、ＣａＣＯ３からＣａＯへの高い変換率を確実にし、且つ反応性ＣａＯ生成物を生産するために、出発物質（ＣａＣＯ３粒子）の性質および反応条件の両方を慎重に制御すべきであるということを意味している。換言すれば、これらの要因の組み合わせによりほぼ１００％の変換率で高反応性生成物が生産される。
【０１３２】
粒度制御に関して、典型的には広範囲のサイズを有する未加工の石灰石チャンクを入手し、衝撃粉砕してより小さな粒子を生産する。次いで、これらのより小さな粒子を、連続的な篩いにかけて一定範囲のサイズに分離する。この選別過程により、比較的狭い範囲のサイズの粒子の分布が得られる。一般に、粒子の分布数は、衝撃粉砕後の粒子を選別するために使用した篩の数および配置に依存する。いくつかの実施形態では、例えば、３つの異なる粒子分布が得られ、これらはそれぞれ異なる平均粒度に相当する。
【０１３３】
熱分解を介して処理される粒子の分布は、典型的には、慎重に選択された範囲の粒度を有する。上で考察するように、粒度は、変換過程を成功させるための重要な役割を果たす。大きすぎる粒子は、ＣａＯに完全に変換されない可能性があり、それにより、かなりの（ａｐｐｒｅｃｉａｔｅ）量のＣａＣＯ３を依然として含む純粋でない生成物が得られ得る。小さすぎる粒子もまた、焼結が粒子内部からのＣＯ２の効率的な拡散を防止し得るので、ＣａＯに完全に変換されない可能性がある。さらに、焼結により、焼結の副産物である細孔容積の低下を原因とする予想より反応性が低いＣａＯ生成物が得られる可能性がある。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＣａＯを生産するために使用されるＣａＣＯ３粒子の平均サイズは約６ｍｍである。約６ｍｍの平均サイズを有する粒子を分布させるために、粒度分布の半値全幅（ＦＷＨＭ）は約４ｍｍまたはそれ未満（例えば、約３ｍｍまたはそれ未満、約２ｍｍまたはそれ未満、約１ｍｍまたはそれ未満）である。一定の実施形態では、ＣａＯを生産するために使用されるＣａＣＯ３粒子の平均サイズは約１０ｍｍである。約１０ｍｍの平均サイズを有する粒子を分布させるために、粒度分布の半値全幅（ＦＷＨＭ）は、約４ｍｍまたはそれ未満（例えば、約３ｍｍまたはそれ未満、約２ｍｍまたはそれ未満、約１ｍｍまたはそれ未満）である。いくつかの実施形態では、ＣａＯを生産するために使用されるＣａＣＯ３粒子の平均サイズは約１４ｍｍである。約１４ｍｍの平均サイズを有する粒子を分布させるために、粒度分布の半値全幅（ＦＷＨＭ）は、約４ｍｍまたはそれ未満（例えば、約３ｍｍまたはそれ未満、約２ｍｍまたはそれ未満、約１ｍｍまたはそれ未満）である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＣａＯを生産するために使用されるＣａＣＯ３粒子は４ｍｍと８ｍｍとの間のサイズ分布を有する。一定の実施形態では、粒子は８ｍｍと１２ｍｍとの間のサイズ分布を有する。いくつかの実施形態では、粒子は１２ｍｍと１６ｍｍとの間のサイズ分布を有する。
【０１３６】
別の重要な検討事項は、ＣａＣＯ３反応体粒子中の不純物の存在である。上記で説明するように、ＣａＣＯ３中の一定の不純物は、ＣａＯ生成物と反応することができ、それにより、ＣａＯが結合した生成物を形成し、もはやその後の反応に利用できない。一例として、一定の石灰石は、比較的高い石英（すなわち、ＳｉＯ２）濃度を有する。石英はＣａＯと反応し、ケイ酸カルシウム生成物（２ＣａＯ・ＳｉＯ２）を生じる。換言すれば、各ＳｉＯ２分子は２つのＣａＯ分子と反応して、比較的不活性なシリケート生成物を生じ、ＣａＯはもはやほとんどの試薬（水が含まれる）と反応させるために利用できない。
【０１３７】
この様式で低反応性ＣａＯ生成物の生産を回避するために、反応性ＣａＯを生産するために式（１）で使用されるＣａＣＯ３粒子が、ＣａＣＯ３濃度が少なくとも９４％である化学組成を有するべきであることが一般的に見出されている。さらにより高い反応性のＣａＯ生成物を生産するために、試薬粒子中のＣａＣＯ３濃度は、９５％またはそれを超える（例えば、９７％またはそれを超える、９８％またはそれを超える、９９％またはそれを超える、９９．５％またはそれを超える、９９．９％またはそれを超える）。
【０１３８】
ＣａＣＯ３粒子からＣａＯ粒子を生産するために、ＣａＣＯ３粒子を炉内で比較的高温に加熱する。種々の異なる炉をこの目的のために使用することができ、炉には、水平型回転炉、垂直型炉、自然通風炉、強制空気炉、強制通風炉、凝縮炉、一段炉または多段炉、調整炉、溶鉱炉、パッドル炉、反射炉、平炉、および誘導炉が含まれるが、これらに限定されない。炉は、変換過程中の炉内温度を測定するための１つまたは複数の温度測定デバイスを含むことができる。かかるデバイスの例には、サーミスタ、熱電対、抵抗温度計、およびシリコンバンドギャップ温度センサが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ＣａＣＯ３粒子をＣａＯ粒子に効率的に変換するために、ＣａＣＯ３粒子を、比較的高温に加熱する。一般に、焼結を回避し、且つ高変換率を達成するためには、ＣａＣＯ３粒子を均一に加熱することが重要である。上で考察するように、最低温度またはそれを超える温度へのＣａＣＯ３粒子の加熱により、ＣａＣＯ３の熱分解が開始される。いくつかの実施形態では、例えば、ＣａＣＯ３粒子を、熱分解を開始させるために９００℃超（例えば、９５０℃超、１０００℃超、１０５０℃超、１１００℃超、１１５０℃超）に加熱する。一定の実施形態では、温度は、１０００℃と１２００℃との間（例えば、１０５０℃と１２００℃との間、１１００℃と１２００℃との間、１１５０℃と１２００℃との間）である。
【０１４０】
ＣａＯ粒子の多孔度を実質的に低下させないことを確実にするために、ＣａＣＯ３粒子の温度を、最高温度未満に維持することができる。例えば、一定の実施形態では、熱分解過程を通したＣａＣＯ３粒子の温度を、１２００℃の温度未満（例えば、１１５０℃未満、１１００℃未満、１０５０℃未満、１０００℃未満）に維持する。
【０１４１】
ＣａＣＯ３粒子の熱分解中、粒子の温度を、９００℃と１２００℃との間（例えば、９５０℃と１２００℃との間、９００℃と１１５０℃との間、９５０℃と１１５０℃との間、１０００℃と１１５０℃との間、１０００℃と１１００℃との間、約１１５０℃）に維持することができる。ＣａＣＯ３粒子を熱分解が起こる温度に加熱することにより、同時に多孔度の有意な低下が回避され、反応性ＣａＯ粒子を形成するための粒子の変換が比較的迅速に起こる。いくつかの実施形態では、例えば、ＣａＣＯ３粒子を、ＣａＯ粒子を形成させるために、３．０時間またはそれ未満（例えば、２．７５時間またはそれ未満、２．５０時間またはそれ未満、２．２５時間またはそれ未満、２．０時間またはそれ未満、１．７５時間またはそれ未満、１．５時間またはそれ未満、１．２５時間またはそれ未満、１．０時間またはそれ未満）の期間、加熱する。一定の実施形態では、ＣａＣＯ３粒子を、ＣａＯ粒子を形成させるために、少なくとも１．０時間（例えば、少なくとも１．５時間、少なくとも２．０時間、少なくとも２．５時間）の期間、加熱する。いくつかの実施形態では、ＣａＣＯ３粒子を、１．０時間と３．０時間との間（例えば、１．５時間と３．０時間との間、２．０時間と３．０時間との間）の期間、加熱する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＣａＯ粒子への変換をもたらすために、ＣａＣＯ３粒子を、一定の温度に加熱する。しかし、上記で考察するように、ＣａＯ「シェル」が粒子上に形成され、且つ反応ゾーンが粒子の中心に向かって移動するので、反応ゾーン内の温度が分解反応を起こすための最低温度に到達することを確実にするためにより大きな熱勾配を必要とし得る。したがって、一定の実施形態では、２段階またはそれを超える段階で加熱が起こり、各段階の温度は、直前の段階の温度より高く、各段階は総加熱時間の一部の時間起こる。例えば、２段階加熱過程では、ＣａＣＯ３粒子を、最初に９００〜１１５０℃の範囲の温度に５分間〜１時間の期間、加熱し、次いで、１１５０〜１２００℃の範囲の温度に５分間〜１時間の期間、加熱する。別の例として、３段階加熱過程では、ＣａＣＯ３粒子を、最初に９００℃と１０００℃との間の温度に加熱し、次いで、１０００℃と１１００℃との間の温度に加熱し、次いで、１１００℃と１２００℃との間の温度に加熱する。各段階を、５分間〜２時間の期間、行うことができる。
【０１４３】
一般に、任意の工程数、各工程について９００℃〜１２００℃の任意の温度範囲、および各工程について５分間と３時間との間の任意の期間を含む多段階加熱過程を実施することができる。多段階加熱過程を使用することにより、ＣａＣＯ３粒子内の熱勾配を、反応ゾーンが粒子内を移動し、それにより、より高い変換率を可能にし、総変換時間を短縮することができるように調整することができる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、加熱過程を、下限温度から上限高温までの連続的な温度上昇として実施することができる。一般に、この目的のために９００℃から１２００℃までの下限温度および上限温度を使用することができる。例えば、温度を、加熱期間内で９００〜１０００℃の範囲の第１の温度と１１００〜１２００℃の範囲の第２の温度との間で線形に上昇させることができる。
【０１４５】
段階的温度上昇に類似して、連続的温度上昇を使用して、ＣａＣＯ３粒子内の温度勾配を反応ゾーンの移動に適合させることができる。いくつかの実施形態では、温度は線形に変動（すなわち、上昇）し得る。しかし、非線形の温度変動も使用することができる。特に、例えば、反応ゾーンの移動がＣａＣＯ３粒子を介して時間的に非線形に起こると予想される場合、温度を時間的に非線形に上昇させることもできる。
【０１４６】
前述の方法では、温度測定デバイスによる測定値に基づいて炉内温度を確立し、維持する。かかる測定値により、特定の温度を達成することが可能であり、熱分解過程中の炉内温度をモニタリング可能である。温度測定をフィードバックシグナルとして使用して、過程の任意の段階での炉加熱を制御することができる。
【０１４７】
上に開示した方法を使用して、反応性ＣａＯをＣａＣＯ３から生産する。「反応性」ＣａＯは、水と迅速に反応し、それにより、より迅速に溶解するＣａＯである。生産されるＣａ（ＯＨ）２水溶液が組成物の生産において鍵となる試薬であるので、より迅速に溶解することは、工業規模でのリン酸カルシウム組成物の生産に重要である。
【０１４８】
上で考察するように生産されたＣａＯの水との反応性は、ＣａＯの表面積、多孔度、粒度、および純度の帰結である。上で考察した方法は、各観点で好ましい性質を有するＣａＯ生成物を得られるようにデザインされており、それにより、ＣａＯ生成物が高い反応性であることを確実する。例えば、上で考察した方法を使用すると、ＣａＯ粒子の表面積は、少なくとも６．０ｍ２／ｇ（例えば、少なくとも８．０ｍ２／ｇ、少なくとも１０．０ｍ２／ｇ、少なくとも１２．０ｍ２／ｇ、少なくとも１４．０ｍ２／ｇ、少なくとも２０．０ｍ２／ｇ）である。
【０１４９】
本方法はまた、比較的高い多孔度を有するＣａＯ粒子が得られる。例えば、上で考察したように生産されたＣａＯ粒子は、少なくとも１５．０ｃｍ３／ｇ（例えば、少なくとも２０．０ｃｍ３／ｇ、少なくとも２５．０ｃｍ３／ｇ、少なくとも３０．０ｃｍ３／ｇ、少なくとも３５．０ｃｍ３／ｇ、少なくとも４０．０ｃｍ３／ｇ、少なくとも５０．０ｃｍ３／ｇ）の比多孔度を有する。
【０１５０】
上で考察するように生産したＣａＯ粒子は、ＣａＯ粒子を生産するために使用されるＣａＣＯ３粒度の分布に適合する比較的狭いサイズ分布を有する。いくつかの実施形態では、例えば、ＣａＯ粒子の分布は、６ｍｍの平均粒度、および４ｍｍまたはそれ未満（例えば、３ｍｍまたはそれ未満、２ｍｍまたはそれ未満、１ｍｍまたはそれ未満）のＦＷＨＭを有する。一定の実施形態では、ＣａＯ粒子の分布は、１０ｍｍの平均粒度、および４ｍｍまたはそれ未満（例えば、３ｍｍまたはそれ未満、２ｍｍまたはそれ未満、１ｍｍまたはそれ未満）のＦＷＨＭを有する。いくつかの実施形態では、ＣａＯ粒子の分布は、１４ｍｍの平均粒度、および４ｍｍまたはそれ未満（例えば、３ｍｍまたはそれ未満、２ｍｍまたはそれ未満、１ｍｍまたはそれ未満）のＦＷＨＭを有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、生産されるＣａＯ粒子は４ｍｍと８ｍｍとの間のサイズ分布を有する。一定の実施形態では、粒子は８ｍｍと１２ｍｍとの間のサイズ分布を有する。いくつかの実施形態では、粒子は１２ｍｍと１６ｍｍとの間のサイズ分布を有する。
【０１５２】
比較的純粋なＣａＣＯ３粒子で開始し、且つこの粒子を比較的高温に加熱する（存在し得る一定の不純物を熱化する）ことにより、高純度のＣａＯ粒子を生産することができる。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書中に開示のように生産されたＣａＯ粒子中のＣａＯ濃度は、９７％またはそれを超える（例えば、９８％またはそれを超える、９９％またはそれを超える、９９．５％またはそれを超える、９９．９％またはそれを超える）。
【０１５３】
ＣａＯ中の残存ＣａＣＯ３濃度は、典型的には、非常に低い。例えば、いくつかの実施形態では、上で考察した加熱後のＣａＯ粒子中のＣａＣＯ３濃度は、０．５％またはそれ未満（例えば、０．３％またはそれ未満、０．１％またはそれ未満、０．０５％またはそれ未満、０．０１％またはそれ未満、０．００５％またはそれ未満、０．００１％またはそれ未満）である。
【０１５４】
変換過程の全効率は、一般に非常に高い。効率は、生成物粒子中でＣａＯに変換されたＣａＣＯ３粒子中のＣａＣＯ３の百分率と定義される。典型的には、変換効率は、９５％またはそれを超える（例えば、９７％またはそれを超える、９９％またはそれを超える、９９．５％またはそれを超える、９９．９％またはそれを超える、９９．９９％またはそれを超える）。
【０１５５】
酸化カルシウムの反応性を、Ｗｕｅｈｅｒ法を使用して決定することができる。Ｗｕｅｈｅｒ法は、酸化カルシウムの水和能力を測定する。ＣａＯ試料の反応性を、水との反応の進行（水酸化カルシウムを形成するため）および得られた塩基性溶液の４Ｎ塩酸での中和によって決定する。固体ＣａＯ粒子と水溶液との間の境界で水との反応が起こるので、ＣａＯ粒子の比表面積は、決定される反応性指数に有意な影響を及ぼす。
【０１５６】
試験中、ＣａＯの水との反応の際に形成されるアルカリ性Ｃａ（ＯＨ）２を塩酸で中和し、塩酸の使用体積を記録する。反応開始からの経過時間も記録する。より反応性の高いＣａＯ試料は、早期であるほどより大きな体積の塩酸が中和のために必要であり、これはＣａＯ試料がより迅速に水と反応することを示している。
【０１５７】
図２は、５０ｇの本明細書中に開示のように生産した反応性酸化カルシウム材料（曲線２０２）および５０ｇの２つの市販の酸化カルシウム材料の試料（曲線２０４および２０６）についてのＷｕｅｈｅｒ試験の結果を示すグラフである。グラフに示すように、反応性酸化カルシウム材料の反応性は、市販の酸化カルシウム材料の反応性より有意に高かった。５０ｇの純粋なＣａＯを中和するために必要な４Ｎ塩酸の最大理論体積は、約４４６ｍＬである。曲線２０２に示した反応性ＣａＯは、４１８ｍＬを必要として、これは、理論値に非常に近かった。
【０１５８】
ＩＶ．リン酸カルシウム組成物の生産
図１に戻って、次の工程１０４は、工程１０２由来の反応性ＣａＯ粒子を水に溶解することによってＣａ（ＯＨ）２水溶液を調製することを含む。工程１０８が工程１０２で調製した反応性ＣａＯ粒子からのＣａ（ＯＨ）２水溶液の調製も含むことに留意すべきである。２つのＣａ（ＯＨ）２溶液を、典型的には、適量の反応性ＣａＯを水に溶解して各溶液を調製することによって同時に調製する。反応性ＣａＯ粒子の水への溶解により、アルカリ性ｐＨで完全に溶媒和したカルシウムイオンの均一な溶液が得られる。このため、溶液を調製するために反応性ＣａＯを使用することは生産時間をより速くするという観点では一定の利点があるが、他のＣａＯ粒子から調製されたＣａ（ＯＨ）２溶液も本明細書中に開示のリン酸カルシウム組成物の調製に使用することができることにも留意すべきである。
【０１５９】
２つの溶液中のカルシウムイオン（Ｃａ２＋）濃度は、同一でも異なっていてもよい。濃度が異なる場合、生産すべきリン酸カルシウム組成物の性質に応じて、第１のＣａ（ＯＨ）２溶液中のカルシウムイオン濃度は、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液中のカルシウムイオン濃度より高くあり得、または低くあり得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、第１の溶液中のカルシウムイオン濃度は、１．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える（例えば、１．２５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、１．５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、１．７５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、２．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、２．５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、３．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える）。一定の実施形態では、第２の溶液中のカルシウムイオン濃度は、１．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える（例えば、１．２５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、１．５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、１．７５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、２．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、２．５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、３．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える）。
【０１６１】
次に、工程１０６では、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）水溶液を、第１のＣａ（ＯＨ）２溶液に添加して、最終的にＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２の水性スラリーを生成する。Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２中間体種は多種多様な最終リン酸カルシウム組成物を生成することができる共通の「ベースライン」化合物として役割を果たすので、溶液中で安定な中間体種としてのこの化合物の生成は、全合成方法における鍵となる工程である。
【０１６２】
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２中間体生成物を生成するために、Ｈ３ＰＯ４溶液を、第１のＣａ（ＯＨ）２溶液に撹拌しながらゆっくり添加する。例えば、溶液中で２つの逆回転ブレードを使用して撹拌を実施することができる。非晶質のＣａ３（ＰＯ４）２が溶液から沈殿してしまうので、Ｈ３ＰＯ４溶液をあまり急速に添加しないことが重要である。一旦この比較的不活性な形態で沈殿すると、カルシウムイオンおよびリン酸イオンはもはや合成方法でのさらなる工程に利用できない。いくつかの実施形態では、Ｈ３ＰＯ４溶液中のリン酸濃度は、４．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える（例えば、４．５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、５．０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、５．２５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、５．５０ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える、５．７５ｍｏｌ／Ｌまたはそれを超える）。
【０１６３】
Ｈ３ＰＯ４溶液をゆっくり添加することが必要であるのは、リン酸イオンの多価性に起因する。異なるｐＨ値の水溶液では、リン酸イオンは、その完全に脱プロトン化した形態ＰＯ４３−、その二つ脱プロトン化した形態ＨＰＯ４２−、およびその一つ脱プロトン化した形態Ｈ２ＰＯ４−で多様に存在し得る。溶液のｐＨが制御された形式でゆっくり変化する場合、リン酸イオンのこれらのアニオン形態の各々を生成することができる。しかし、溶液のｐＨが急速に変化し、且つｐＨ変化の結果として比較的不溶なリン酸塩の対イオンが溶液中に存在する場合、塩が沈殿する傾向がある。
【０１６４】
実際には、種々の形態のリン酸アニオンは、ｐＨ変化があまり急激でない場合、多段階緩衝液を形成する。しかし、例えば、大量の酸を溶液に添加した場合、溶液の緩衝性は打ち負かされ、可能であれば、塩の沈殿が起こる傾向がある。
【０１６５】
撹拌しながらＨ３ＰＯ４溶液をゆっくり添加することは、Ｃａ（ＯＨ）２溶液のｐＨがゆっくり変化することを確実にし、溶液から不溶性リン酸塩が沈殿しない。溶液のｐＨがゆっくり低下すると、中間体リン酸二水素生成物（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）がスラリーとして生成されるまで、自然に緩衝化された溶液中に各中間体リン酸イオン種が生成され得る。
【０１６６】
Ｃａ（ＯＨ）２溶液とＨ３ＰＯ４溶液とを合わせた溶液のｐＨが変化する様式を、図３のグラフに概略的に示す。最初に、第１のＣａ（ＯＨ）２溶液は、約１２のｐＨを有する。合わせた溶液のｐＨが一連の段階で低下するようにＨ３ＰＯ４溶液を添加する。図３中のプラトー領域３０２に示すように、第１段階では、該溶液のｐＨが８．５と９．５との間に到達するまでＨ３ＰＯ４溶液を撹拌しながらゆっくり添加し続ける。溶液のｐＨはこの値で安定化し、この値はＰＯ４３−イオンとＨＰＯ４２−イオンとの間の緩衝によって維持される。
【０１６７】
第１段階のｐＨに到達し、且つ溶液のｐＨが少なくとも１分間安定化した後、溶液のｐＨが図３中のプラトー領域３０４に示す３．５と４．５との間に到達するまで、第２段階においてＨ３ＰＯ４溶液の添加を撹拌しながらゆっくり再開する。このｐＨ値で、溶液のｐＨは安定化し、この値はＨＰＯ４２−イオンとＨ２ＰＯ４−イオンとの間の緩衝によって維持される。
【０１６８】
第２段階のｐＨに到達し、且つこのｐＨが少なくとも１分間安定化した後、合わせた溶液のｐＨが図３中のプラトー領域３０６に示す１と２との間（特に、１．４と１．７との間）の値に到達するまで、さらなるＨ３ＰＯ４溶液を合わせた溶液に撹拌しながらゆっくり添加する。このｐＨ値で、リン酸イオンのＨ２ＰＯ４−イオンへの変換は最適化されており（または、ほぼ最適であり）、塩Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２はわずかに不溶性であるので、この塩が溶液から少し沈澱する。
【０１６９】
上で考察するように、例えば、Ｈ３ＰＯ４溶液を非常に急速に添加したために３つの段階３０２、３０４、および３０６の各々での溶液のｐＨの安定化が起こらない場合、不活性且つ非晶質のＣａ３（ＰＯ４）２が溶液から沈殿し、生産される目的のリン酸カルシウム組成物の総収率が有意に減少する。つまり、大過剰濃度のＰＯ４３−が溶液中に瞬間的に存在するようにＨ３ＰＯ４水溶液を急速に添加した場合、比較的不溶性の固体Ｃａ３（ＰＯ４）２が迅速に沈殿するという結果になる。
【０１７０】
一定の実施形態では、Ｈ３ＰＯ４を添加すると溶液のｐＨが変化する速度を調整するために、Ｈ３ＰＯ４溶液の温度を制御することができる。例えば、Ｈ３ＰＯ４溶液の温度は、０℃と４０℃との間（例えば、５℃と１５℃との間、５℃と３０℃との間、１０℃と４０℃との間、１５℃と２５℃との間、１５℃と４０℃との間、２０℃と４０℃との間、２５℃と４０℃との間、３０℃と４０℃との間）である。
【０１７１】
次に、工程１０８では、リン酸カルシウム組成物を、ｉｎ  ｓｉｔｕでＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２中間体生成物から調製する。リン酸カルシウム組成物を調製するために、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、撹拌しながらＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２スラリーにゆっくり添加する。第２のＣａ（ＯＨ）２溶液の添加によってＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２スラリーのｐＨが上昇する。上で考察するように、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液中のカルシウムイオン濃度は、第１のＣａ（ＯＨ）２溶液中のカルシウムイオン濃度と異なる。カルシウムおよびリン酸イオンの相対モル比ならびにＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２スラリーと第２のＣａ（ＯＨ）２溶液とを合わせたもののｐＨにより、生産されるリン酸カルシウム組成物の化学量論が制御され、組成物の物理的性質にも影響を及ぼす。
【０１７２】
一般に、スラリー中のカルシウムイオンのリン酸二水素イオンに対するモル比は、生成物であるリン酸カルシウム組成物における相の数および相の化学組成に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、リン酸二水素カルシウムイオンの水酸化カルシウムイオンに対するモル比は、約０．２５：１〜約４：１（例えば、約０．４：１〜約１．１７：１、約０．５：１〜約１．１：１、約１：１．７、約１：１）である。
【０１７３】
全ての第２のＣａ（ＯＨ）２溶液が添加された後の生成物溶液の最終ｐＨは、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液の濃度および体積に依存する。いくつかの実施形態では、最終ｐＨは、６．０と８．０との間（例えば、６．５と７．５との間、約７．０）である。一定の実施形態では、最終ｐＨは、９．０と１３．０との間（例えば、１０．０と１３．０との間、１１．０と１３．０との間、１１．５と１２．５との間、約１２．０）である。
【０１７４】
第２のＣａ（ＯＨ）２溶液の濃厚なＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２スラリーへの添加は、半固体塊の形成を回避するために典型的にはゆっくり起こる。最終生成物であるリン酸カルシウム組成物は、水性スラリーとして、約１２：１の水：生成物比で得られる。工程１１０では、生成物であるリン酸カルシウム組成物がスラリーとして形成された後、スラリーを単離および精製する。生成物の組成物を単離するために、スラリーを回転炉内で加熱していくらかの水を除去して、水：生成物比が約４：１の減量した混合物を得ることができる。次いで、減量した混合物を、第２の炉内で加熱して残存する水を除去して、固体形態のリン酸カルシウム組成物を得ることができる。典型的にはこの２段階の単離および精製過程を使用して、機械的処理が困難な強固な塊の形態の固体リン酸カルシウム組成物の生成を回避する。両方の乾燥フェーズ中に蒸発したプロセス水を回収し、合成方法の上流工程で再利用して、さらなる量の第１および第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を生成することができる。
【０１７５】
所望の粒度を有するリン酸カルシウム生成物を得るために、固体リン酸カルシウム組成物を、所望のサイズ分布を有する粒子に機械的に粉砕することができる。ミクロナイザーでのさらなる処理を使用して、特定の用途における使用のための非常に小さな粒子を生産することができる。双峰分布および他の多峰分布の粒度を有するリン酸カルシウム組成物を、同一生成物であるリン酸カルシウム組成物の異なるバッチを粉砕および篩にかけて平均サイズおよびサイズ分布が異なる粒子を得ること、次いで、バッチを合わせて二峰性または他の多峰性の粒度分布を有するリン酸カルシウム組成物を得ることによって生産することができる。
【０１７６】
さらに小さな粒子（例えば、マイクロメートルサイズの粒子および／またはナノメートルサイズの粒子）を、生成物を熱衝撃処理に供することによって生成することができる。熱衝撃処理を使用して、生成物であるリン酸カルシウム組成物の細孔の分布およびサイズを導入および／または増大することもできる。この手順では、生成物の組成物の温度を、上で考察した単離および精製の第２段階中に迅速に上昇させる。別の固体生成物の組成物中に補足された水の沸点を超えて温度が上昇すると、水は蒸気に変換される。蒸気が生成物の組成物の粒子から逸脱すると、粒子の内部構造が破壊され、粒子中に細孔およびチャネルが作製される。
【０１７７】
熱衝撃処理を以下のように行うことができる。オーブンを約５００℃の温度に加熱し、オーブン内の温度が約４５０℃を超えたままであるように、２０〜３０℃の温度で生成物の部分をゆっくり導入する。生成物の各部分をオーブン中にて４５０〜５００℃で約１５分間加熱して熱衝撃をもたらす。
【０１７８】
熱衝撃処理由来の生成物の組成物の多孔度の増加は、生成物の組成物の粒子が加熱される温度に有意に依存する。いくつかの実施形態では、生成物の粒子を、２００℃またはそれを超える（例えば、３００℃またはそれを超える、４００℃またはそれを超える、５００℃またはそれを超える、６００℃またはそれを超える、７００℃またはそれを超える、８００℃またはそれを超える、９００℃またはそれを超える）温度に加熱する。熱衝撃処理中の生成物の粒子の温度上昇は、典型的には、少なくとも４００℃（例えば、少なくとも４５０℃、少なくとも５００℃、少なくとも５５０℃、少なくとも６００℃、少なくとも７００℃）である。粒子を、典型的には、５分間と３０分間との間（例えば、５分間と２０分間との間、１０分間と３０分間との間、１０分間と２０分間との間、３０分間またはそれ未満、２０分間またはそれ未満、１５分間またはそれ未満、１０分間またはそれ未満）の持続時間で加熱する。
【０１７９】
リン酸カルシウム組成物を単離および精製した後、組成物をさらなる加熱処理に供して、生成物の組成物の相および／または形態の分布を調整することができる。いくつかの実施形態では、例えば、生産されたリン酸カルシウム組成物を、約４０℃〜約１２００℃（例えば、約４０℃〜約１２００℃、約７５℃〜約１２００℃、約１００℃〜約１２００℃、約１５０℃〜約２５０℃、約１５０℃〜約１２００℃、約１８０℃〜約２２０℃、約２５０℃〜約１２００℃、約３５０℃〜約１２００℃、約４５０℃〜約１２００℃、約５５０℃〜約１２００℃、約６００℃〜約１２００℃、約６５０℃〜約１２００℃、約７００℃〜約１２００℃、約７５０℃〜約１２００℃、約７７５℃〜約１２００℃、約８００℃〜約１２００℃、約８５０℃〜約９５０℃、約８５０℃〜約１２００℃、約９００℃〜約１２００℃、約９５０℃〜約１２００℃、約１０００℃〜約１２００℃、約１０５０℃〜約１２００℃、約１１００℃〜約１２００℃）の温度で加熱することができる。上記温度範囲のいずれかで、約０．２５時間〜約５時間（例えば、約１．５時間〜約５時間、約１時間〜約３時間、約１．５時間〜約２．５時間）の期間、加熱を行うことができる。
【０１８０】
Ｖ．リン酸カルシウム組成物
多種多様なリン酸カルシウム組成物を、本明細書中に開示の合成方法を使用し、そして上で考察した種々の反応条件および試薬を適切に制御することによって生産することができる。一般に、非官能化リン酸カルシウム生成物の組成物の生産に加えて、本明細書中に開示の方法を使用して、１つまたは複数の置換基（ハライド基および水酸化物基が含まれるが、これらに限定されない）を特徴とする置換リン酸カルシウム組成物を生産することもできる。適切なハライドには、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が含まれ得る。リン酸カルシウム組成物は、一般に、１つまたは複数のハライド置換基および／または１つまたは複数の水酸化物置換基を含むことができる。別段の記載が明確にない限り、以下の考察を置換リン酸カルシウム組成物および非置換リン酸カルシウム組成物に等しく適用すると理解すべきである。
【０１８１】
本明細書中に開示の方法を使用して生産することができるリン酸カルシウム組成物の例には、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フッ素リン灰石、塩素リン灰石、アパタイト、リン酸八カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生産されるリン酸カルシウム組成物には、ヒドロキシアパタイト、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムからなる群から選択される１つまたは複数のリン酸カルシウムが含まれる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、生産されるリン酸カルシウム組成物は、非晶質リン酸カルシウムのモル百分率が０％〜１００％（例えば、０％〜約３０％、約３０％〜約７０％、約７０％〜１００％、約４５％〜約５５％、約２５％〜約３５％）である。一定の実施形態では、リン酸カルシウム組成物は、完全に非晶質リン酸カルシウムからなる。いくつかの実施形態では、生産されるリン酸カルシウム組成物は、０％〜１００％（例えば、０％〜約３０％、約３０％〜約７０％、約７０％〜１００％、約５％〜約１５％、約２５％〜約３５％、約３０％〜約４０％、約４５％〜約５５％）のモル百分率のβ−リン酸三カルシウムを有する。一定の実施形態では、リン酸カルシウム組成物は、完全にβ−リン酸三カルシウムからなる。いくつかの実施形態では、生産されるリン酸カルシウム組成物は、０％〜１００％（例えば、０％〜約３０％、約３０％〜約７０％、約７０％〜１００％、約５％〜約１５％、約１０％〜約２０％、約５５％〜約６５％、約８５％〜約９０％、約９５％〜１００％）のモル百分率のヒドロキシアパタイトを有する。一定の実施形態では、リン酸カルシウム組成物は、完全にヒドロキシアパタイトからなる。
【０１８３】
（１）単相性リン酸カルシウム
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の方法にしたがって生産されるリン酸カルシウム組成物は、単相性リン酸カルシウム組成物（ＭｐＣＰ）である。単相性リン酸カルシウム組成物は、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フッ素リン灰石、塩素リン灰石、アパタイト、リン酸八カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウム化合物を含むことができる。
【０１８４】
（２）二相性リン酸カルシウム
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の方法にしたがって生産されるリン酸カルシウム組成物は、二相性リン酸カルシウム組成物（ＢｐＣｐ）である。いくつかの実施形態では、二相性リン酸カルシウム組成物は、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フッ素リン灰石、塩素リン灰石、アパタイト、リン酸八カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムからなる群から選択される２つのリン酸カルシウム化合物を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、二相性リン酸カルシウム組成物は、ヒドロキシアパタイトおよびβ−リン酸三カルシウムを含む。ヒドロキシアパタイトのβ−リン酸三カルシウムに対するモル比は、約１：１００〜約５０：５０（例えば、約１０：９０〜約５０：５０、約２０：８０〜約５０：５０、約３０：７０〜約５０：５０、約４０：６０〜約５０：５０）であり得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアパタイトのβ−リン酸三カルシウムに対するモル比は、約１００：１〜約５０：５０（例えば、約９０：１０〜約５０：５０、約８０：２０〜約７０：３０、約６０：４０〜約５０：５０、約８０：２０〜約９５：５、約５５：４５〜約７５：２５、約９０：１０、約６０：３５）である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、二相性リン酸カルシウム組成物は、ヒドロキシアパタイトおよび非晶質リン酸カルシウムを含む。ヒドロキシアパタイトの非晶質リン酸カルシウムに対するモル比は、約１：１００〜約５０：５０（例えば、約１０：９０〜約５０：５０、約２０：８０〜約５０：５０、約３０：７０〜約５０：５０、約４０：６０〜約５０：５０）であり得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアパタイトの非晶質リン酸カルシウムに対するモル比は、約１００：１〜約５０：５０（例えば、約９０：１０〜約５０：５０、約８０：２０〜約７０：３０、約６０：４０〜約５０：５０）である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、二相性リン酸カルシウム組成物は、β−リン酸三カルシウムおよび非晶質リン酸カルシウムを含む。β−リン酸三カルシウムの非晶質リン酸カルシウムに対するモル比は、約１：１００〜約５０：５０（例えば、約１０：９０〜約５０：５０、約２０：８０〜約５０：５０、約３０：７０〜約５０：５０、約４０：６０〜約５０：５０）であり得る。いくつかの実施形態では、β−リン酸三カルシウムの非晶質リン酸カルシウムに対するモル比は、約１００：１〜約５０：５０（例えば、約９０：１０〜約５０：５０、約８０：２０〜約７０：３０、約６０：４０〜約５０：５０）である。
【０１８８】
（３）三相性リン酸カルシウム
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の方法にしたがって生産されるリン酸カルシウム組成物は、三相性リン酸カルシウム組成物（ＴｐＣＰ）である。いくつかの実施形態では、三相性リン酸カルシウム組成物は、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フッ素リン灰石、塩素リン灰石、アパタイト、リン酸八カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムからなる群から選択される３つのリン酸カルシウム化合物を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、三相性リン酸カルシウム組成物は、ヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｄｅ）、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムを、約１０：３５：５５、約１０：４０：５０、約２０：３０：５０、約２０：３５：４５、約１５：３０：５５、約１５：４０：４５、約１５：３５：５０、約５：６５：３０、約５：６０：３５、約１５：５５：３０、約１５：６０：２５、約１０：５５：３５、約１０：６５：２５、または約１０：６０：３０のモル比で含む。
【０１９０】
三相性リン酸カルシウム組成物がヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｄｅ）、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウムを含む一定の実施形態では、組成物中の各化合物の割合は、０％〜約９５％（例えば、１０％〜約８０％、２０％〜約７０％、３０％〜約６０％、３０％〜約９０％、２０％〜約９０％、１０％〜約９０％、３０％〜約７０％、２０％〜約７０％、１０％〜約７０％、２０％〜約５０％、１０％〜約５０％）であり得る。
【０１９１】
（４）物理的性質
一般に、本明細書中に開示の方法を使用して、比較的広範囲の比表面積を有するリン酸カルシウム組成物を生産することができる。例えば、組成物は、約３０ｍ２／ｇ〜約９０ｍ２／ｇ（例えば、約４０ｍ２／ｇ〜約９０ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇ〜約９０ｍ２／ｇ、約６０ｍ２／ｇ〜約９０ｍ２／ｇ、約７０ｍ２／ｇ〜約９０ｍ２／ｇ、約８０ｍ２／ｇ〜約９０ｍ２／ｇの比表面積を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物の比表面積は、５０ｍ２／ｇまたはそれを超える（例えば、６０ｍ２／ｇまたはそれを超える、７０ｍ２／ｇまたはそれを超える、８０ｍ２／ｇまたはそれを超える、８５ｍ２／ｇまたはそれを超える、９０ｍ２／ｇまたはそれを超える）。
【０１９２】
走査型電子顕微鏡法を使用して測定した場合の生産されたリン酸カルシウム組成物の平均粒度（すなわち、最大粒子寸法の平均サイズ）は、約１００ｎｍ〜約５０μｍ（例えば、約５００ｎｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、約１５μｍ〜約３０μｍ、約２０μｍ〜約３０μｍ、約２０μｍ〜約５０μｍ、約３０μｍ〜約５０μｍ、約４０μｍ〜約５０μｍ）である。
【０１９３】
一定の実施形態では、本明細書中に開示のように生産されるリン酸カルシウム組成物の比多孔度は、約０．１ｃｍ３／ｇと約０．２５ｃｍ３／ｇとの間（例えば、約０．１ｃｍ３／ｇと約０．１７ｃｍ３／ｇとの間、約０．１５ｃｍ３／ｇと約０．２５ｃｍ３／ｇとの間、約０．１５ｃｍ３／ｇと０．１７ｃｍ３／ｇとの間、約０．１５ｃｍ３／ｇより大きく）である。
【０１９４】
本明細書中に開示のように生産されるリン酸カルシウム組成物の粒子は、任意の配向の最大総粒子寸法の、前述の最大総粒子寸法に対して垂直の任意の方向の最大粒子寸法に対する比として定義されるアスペクト比を有する。工程１０８中の生成物スラリーの最終ｐＨの調整および生産されたリン酸カルシウム組成物の加熱により、多種多様な異なるアスペクト比を有する粒子を生産することができる。例えば、いくつかの実施形態では、生産されるリン酸カルシウム組成物の平均アスペクト比は、５：１またはそれを超える（例えば、１０：１またはそれを超える、２５：１またはそれを超える、５０：１またはそれを超える、１００：１またはそれを超える、２００：１またはそれを超える、３００：１またはそれを超える、５００：１またはそれを超える、７５０：１またはそれを超える）。
【０１９５】
カルシウムとリン酸二水素イオンとのモル比、生成物スラリーの最終ｐＨ、および生産されたリン酸カルシウム組成物の精製後加熱も、組成物の結晶性に影響を及ぼす。一定の実施形態では、例えば、リン酸カルシウム組成物の結晶性は、５０％を超える（例えば、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える、９０％を超える、９５％を超える、９８％を超える、９９％を超える）。
【実施例】
【０１９６】
以下の具体例は、本明細書中に開示の方法および組成物の態様をさらに例示することを意図しているが、いかなる様式を問わず、本開示の範囲を制限することを意図しない。
【０１９７】
実施例は、生産されたリン酸カルシウム組成物の多様な物理的性質の測定を含む。物理的性質を測定するために、種々の技術および装置を使用した。Ｘ線回折（ＸＲＤ）を使用して組成物の解析を行って、熱処理前および熱処理後の組成物中の相の比を決定する。Ｐｈｉｌｉｐｓ回折計にて４０ｋＷおよび２０ｍＡで操作するＣｕ−Ｋα照射、走査速度０．０６°／秒を用いて組成物を解析した。リン酸カルシウム（例えば、ＢｐＣＰ組成物およびＴｐＣＰ組成物中のヒドロキシアパタイト、β−リン酸三カルシウム、および非晶質リン酸カルシウム）の百分率の計算を、ＸＲＤスペクトルの曲線下面積の積分に基づいて実行した。ＸＲＤ解析を使用して結晶性測定も決定した。
【０１９８】
レーザー回折、走査型電子顕微鏡法、および窒素比重びん測定法（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｐｙｃｎｏｍｅｔｒｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を、称呼粒度が３８μｍと５３μｍとの間の組成物に対して行い、モレキュラーシーブを使用して単離して、粒度分布を決定した。また、粒度分析器（ＣＩＬＡＳ  １０６４装置、ＣＩＬＡＳ、Ｏｒｌｅａｎｓ、Ｆｒａｎｃｅから入手可能）と組み合わせたレーザー回折法を使用して、一定の組成物の粒度分布の測定を行った。
【０１９９】
また、粒子形態の解析を、２５ｋＶで操作した走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）（ＪＥＯＬ  ６３００走査型電子顕微鏡、ＪＥＯＬ  ＵＳＡ、Ｐｅａｂｏｄｙ、ＭＡから入手可能）を使用して行った。エネルギー分散型Ｘ線解析（ＥＤＸＡ）を使用して化学的微量分析を行って、組成物中のＣａ／Ｐ比を測定し、可能性のある不純物を同定した。リン酸カルシウムの比表面積を、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ａｕｔｏｓｏｒｂ装置（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ，Ｂｏｙｎｔｏｎ  Ｂｅａｃｈ，ＦＬから入手可能）における窒素吸着によって決定した。
【０２００】
実施例１．二相性リン酸カルシウム組成物（９０％ヒドロキシアパタイト、１０％β−リン酸三カルシウム）の調製
【０２０１】
工程１：水酸化カルシウム混合物の調製
水（２Ｌ）を約２０〜２６℃の間の温度に冷却し、次いで、反応性酸化カルシウム（５０９．３ｇ、９．０８ｍｏｌ、純度９５％、本明細書中に考察のように調製）を撹拌しながら添加した。反応完了後、得られた水酸化カルシウム混合物を、１００メッシュ（０．１４９ｍｍ）フィルターで濾過し、２２℃に冷却した。
【０２０２】
工程２：リン酸二水素カルシウム混合物の調製
リン酸（２９％、２Ｌ）を１０℃の温度に冷却し、工程１の水酸化カルシウム混合物の一部に３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加した。得られたリン酸二水素カルシウム混合物はｐＨ３を有した。
【０２０３】
工程３：非晶質リン酸カルシウムの調製
リン酸二水素カルシウム混合物を、水酸化カルシウム混合物の別の部分に、３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加し、得られた反応混合物はｐＨ１２を有した。次いで、反応混合物を２００℃で乾燥させて非晶質リン酸カルシウムを生産した。凝集した粒子を機械的に破壊し、得られた粒子をＸ線回折解析のために３２５メッシュ（０．０４４ｍｍ）の篩いにかけた。
【０２０４】
工程４：二相性リン酸カルシウム組成物（９０％ヒドロキシアパタイト、１０％β−リン酸三カルシウム）の調製
非晶質リン酸カルシウム画分を、９００℃で４．０時間か焼して二相性リン酸カルシウム（９０％ヒドロキシアパタイト、１０％β−リン酸三カルシウム）を生産し、これを、Ｘ線回折を使用して解析した。
【０２０５】
実施例２．三相性リン酸カルシウム（１５％ヒドロキシアパタイト、３５％β−リン酸三カルシウム、５０％非晶質リン酸カルシウム）の調製
【０２０６】
工程１：水酸化カルシウム混合物の調製
水（２Ｌ）を２０〜２６℃の間の温度に冷却し、次いで、反応性酸化カルシウム（５０９．３ｇ、９．０８ｍｏｌ、純度９５％、米国特許出願第６２／２３２，９９９号に提供された手順にしたがって調製）を強く撹拌しながら添加した。反応完了後、得られた水酸化カルシウム混合物を、１００メッシュ（０．１４９ｍｍ）フィルターで濾過し、２２℃に冷却した。
【０２０７】
工程２：リン酸二水素カルシウム混合物の調製
２２℃の温度のリン酸（３１．６％、２Ｌ）を、工程１由来の水酸化カルシウム混合物の一部に、３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加した。得られたリン酸二水素カルシウム混合物はｐＨ２を有した。
【０２０８】
工程３：三相性リン酸カルシウム（１５％ヒドロキシアパタイト、３５％β−リン酸三カルシウム、５０％非晶質リン酸カルシウム）の調製
リン酸二水素カルシウム混合物を、水酸化カルシウム混合物の別の部分に、ｐＨ１１で３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加した。生成物を２００℃で乾燥させて三相性リン酸カルシウム（１５％ヒドロキシアパタイト、３５％β−リン酸三カルシウム、５０％非晶質リン酸カルシウム）を生産した。凝集した粒子を機械的に破壊し、得られた粒子をＸ線回折解析のために３２５メッシュ（０．０４４ｍｍ）の篩いにかけた。
【０２０９】
実施例３．二相性リン酸カルシウム（６５％ヒドロキシアパタイト、３５％β−リン酸三カルシウム）の調製
【０２１０】
非晶質リン酸カルシウム（実施例２、工程１〜３の手順にしたがって調製）の画分を９００℃で４．０時間か焼して二相性リン酸カルシウム（９０％ヒドロキシアパタイト、１０％β−リン酸三カルシウム）を生産し、これを、Ｘ線回折を使用して解析した。
【０２１１】
実施例４．三相性リン酸カルシウム（１０％ヒドロキシアパタイト、６０％β−リン酸三カルシウム、３０％非晶質リン酸カルシウム）の調製
【０２１２】
工程１：水酸化カルシウム混合物の調製
水（４Ｌ）を４０〜６０℃の温度に冷却し、次いで、反応性酸化カルシウム（５０９．３ｇ、９．０８ｍｏｌ、純度９５％、本明細書中で考察した手順にしたがって調製）を強く撹拌しながら添加した。反応完了後、得られた水酸化カルシウム混合物を、１００メッシュ（０．１４９ｍｍ）フィルターで濾過し、２２℃に冷却した。
【０２１３】
工程２：リン酸二水素カルシウム混合物の調製
２２℃の温度のリン酸（３４．０％、３Ｌ）を、工程１由来の水酸化カルシウム混合物の一部に、３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加した。得られたリン酸二水素カルシウム混合物はｐＨ１を有した。
【０２１４】
工程３：三相性リン酸カルシウム（１０％ヒドロキシアパタイト、６０％β−リン酸三カルシウム、３０％非晶質リン酸カルシウム）の調製
工程２由来のリン酸二水素カルシウム混合物を、工程１の水酸化カルシウム混合物の別の部分に、３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加し、得られた反応混合物はｐＨ１０を有した。次いで、反応混合物を２００℃で乾燥させて、三相性リン酸カルシウム（１０％ヒドロキシアパタイト、６０％β−リン酸三カルシウム、３０％非晶質リン酸カルシウム）を生産した。凝集した粒子を機械的に破壊し、得られた粒子をＸ線回折解析のために３２５メッシュ（０．０４４ｍｍ）の篩いにかけた。
【０２１５】
表１は、三相性リン酸カルシウム（１０％ヒドロキシアパタイト、６０％β−リン酸三カルシウム、３０％非晶質リン酸カルシウム）の性質を示す。粒度分布を、フラウンホーファー法を使用したレーザー回折および走査型電子顕微鏡法によって測定した。最小粒子のサイズを、Ｘ線回折を使用したシェラー法によって計算した。アスペクト比を、走査型電子顕微鏡法によって測定した。比表面積、ミクロ細孔およびメソ細孔の容積、ならびに平均細孔直径を、窒素比重びん測定法によって決定した。
【表１】
2018531210.tif 000006
【０２１６】
実施例５．ヒドロキシアパタイト組成物の代替調製
【０２１７】
工程１：水酸化カルシウム混合物の調製
水（５Ｌ）を４０〜６０℃の温度に冷却し、次いで、反応性酸化カルシウム（４３６．７ｇ、７．７９ｍｏｌ、純度９５％、米国特許出願第６２／２３２，９９９号に提供された手順にしたがって調製）を強く撹拌しながら添加した。反応完了後、得られた水酸化カルシウム混合物を、１００メッシュ（０．１４９ｍｍ）フィルターで濾過し、２２℃に冷却した。
【０２１８】
工程２：リン酸二水素カルシウム混合物の調製
２２℃の温度のリン酸（３０．５％、５Ｌ）を、水酸化カルシウム混合物に、３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加した。得られたリン酸二水素カルシウム混合物はｐＨ１を有した。
【０２１９】
工程３：ヒドロキシアパタイト組成物の調製
工程２のリン酸二水素カルシウム混合物を、工程１の第１の水酸化カルシウム混合物に、３０ｇ／分の速度にて毎分２００回転で撹拌しながら添加し、得られた反応混合物はｐＨ７を有した。次いで、反応混合物を２００℃で乾燥させた。得られた凝集粒子を機械的に破壊し、粒子を３２５メッシュ（０．０４４ｍｍ）の篩にかけた。次いで、粒子を９５０℃で４時間か焼してヒドロキシアパタイト組成物を生産し、これを、Ｘ線回折を使用して解析した。
【０２２０】
実施例６．非晶質リン酸カルシウム
【０２２１】
非晶質リン酸カルシウムの別の試料を、実施例１と併せて上記で考察するように調製し、その性質を測定した。表２は、測定結果をまとめている。粒度分布を、フラウンホーファー法を使用したレーザー回折および走査型電子顕微鏡法によって測定した。最小粒子のサイズを、Ｘ線回折を使用したシェラー法によって計算した。アスペクト比を、走査型電子顕微鏡法によって測定した。比表面積、ミクロ細孔およびメソ細孔の容積、ならびに平均細孔直径を、窒素比重びん測定法によって決定した。
【表２】
2018531210.tif 000007
【０２２２】
図４は、散乱角（２θ）の関数としての強度（ＣＰＳ）として示した二酸化炭素飽和後の非晶質リン酸カルシウムのＸ線ディフラクトグラム（曲線４０２）と重ね合わせた非晶質リン酸カルシウムの試料のＸ線ディフラクトグラム（曲線４００）である。プロット４００中のピーク強度と４０２中のピーク強度との間に有意差は認められない。
【０２２３】
図５Ａおよび５Ｂは、それぞれ拡大係数５００倍および１５００倍の非晶質リン酸カルシウムのＳＥＭ顕微鏡写真である。画像は、非晶質リン酸カルシウムが小型の不規則な形状の粒子およびプレートからなり、凝集体を形成していることを示す。ナノメートル規模の粒子も認められ、これらの粒子はより大きな不規則な粒子に接着してクラスターを形成している。これらのクラスターは、認められた多孔度と考え合わせると、非晶質リン酸カルシウムの大きい表面積に寄与すると考えられる。
【０２２４】
実施例７．三相性リン酸カルシウム
【０２２５】
１０％ヒドロキシアパタイト、６０％β−リン酸三カルシウム、および３０％非晶質リン酸カルシウムからなる三相性リン酸カルシウムの試料を、実施例４と併せて上記で考察した方法を使用して調製し、その性質を測定した。表３は結果をまとめている。粒度および分布を、レーザー回折（ＣＩＬＡＳ）によって測定し、ＳＥＭ測定によって確認した。最小粒子のサイズを、Ｘ線回折を使用したシェラー法によって計算した。アスペクト比を、走査型電子顕微鏡法によって測定した。比表面積、ミクロ細孔およびメソ細孔の容積、ならびに平均細孔直径を、窒素比重びん測定法によって決定した。
【表３】
2018531210.tif 000008
【０２２６】
表３で報告したミクロ細孔およびメソ細孔の比表面積、容積、および平均直径を、ＢＥＴ技術を使用して決定した。これらのデータは、三相性リン酸カルシウムと二相性リン酸カルシウムとの間の細孔の有意差、比表面積、容積、平均直径、および分布を示す。三相性リン酸カルシウムの表面積を、ＢＥＴの式を使用して計算した。窒素を使用したＢＥＴ法が、この試料に相当するタイプの等温線を持つ材料の表面積を計算するには評価の正確さが一様ではないので、これらの結果から、粒子が大きい表面積を有することが定性的に確認される。図６は、走査型電子顕微鏡を使用して作成された顕微鏡写真であり、生産された三相性リン酸カルシウム組成物の一部を示す。
【０２２７】
実施例８．二相性リン酸カルシウム
【０２２８】
９０％ヒドロキシアパタイトおよび１０％β−リン酸三カルシウムからなる二相性リン酸カルシウムの試料を測定し、測定結果を表４にまとめている。
【表４】
2018531210.tif 000009
【０２２９】
表４中の粒度分布を、シェラーの式を使用したＳＥＭ画像およびレーザー回折（ＣＩＬＡＳ）測定から決定した。ＳＥＭおよびレーザー回折によって提供されたサイズ分布間の比較により、２つの結果の間に粒子クラスターを生じる可能性のある有意差が示された。１つのあり得る説明としては、ゼータ電位（例えば、表面電荷による凝集因子）に起因する粒子集塊によること、および個別の粒子でなく集塊体の予想される測定サイズによることである。粒子密度を、窒素比重びん法によって測定し、この密度は、多孔度が極端に低い場合にヒドロキシアパタイトの理論密度（例えば、３．２ｇ／ｃｍ３）に近づいた。
【０２３０】
ミクロ細孔およびメソ細孔の比表面積、容積、および平均直径を、ＢＥＴ法を使用して決定した。表面積を、ＢＥＴの式によって計算した（３試料の平均を分析した）。窒素を使用したＢＥＴ法が、全材料の表面積を計算するには評価の正確さが一様でないことに留意すべきである。したがって、これらの結果は粒子が大きい表面積を有したことを立証しているが、これらの結果は定性的に解釈する場合に最も有用である。
【０２３１】
図７Ａおよび７Ｂは、倍率が５０倍（図７Ａ）および５０００倍（図７Ｂ）での二相性リン酸カルシウム試料のＳＥＭ画像である。これらの顕微鏡写真は、二相性リン酸カルシウム粉末が粒子および小型のプレートを有し、これらが不規則な形状のクラスターを形成していることを証明している。ナノスケールの粒子が認められ、この粒子はより大きな粒子に接着して粒子の表面積が増加し得る。スクリーニングによって得られた二相性リン酸カルシウム組成物の粒子のサイズ分布が３８μｍと５３μｍとの間であることを、ＳＥＭによって得られた測定値によって確認した。
【０２３２】
実施例９．Ｘ線回折測定
【０２３３】
表５は、実施例１〜５で調製したリン酸カルシウム組成物についてのＸ線回折ピーク値（単位θ）および関連する強度を示す。
【表５】
2018531210.tif 000010
【０２３４】
実施例１０．ヒドロキシアパタイト含有組成物の合成
【０２３５】
ＣＰ１４〜ＣＰ２８と命名した一連のリン酸カルシウム組成物を、本明細書中に開示の方法を使用して調製した。２５００Ｌの脱イオン水に溶解した２５０ｋｇ反応性ＣａＯの溶液を調製し、２０分間撹拌して完全に溶解し、Ｃａ（ＯＨ）２溶液を形成させた。溶液を、１００メッシュ（１４９μｍ）、１７０メッシュ（８８μｍ）、および２７０メッシュ（５３μｍ）の各篩を使用して濾過した。４０６ｋｇの脱イオン水に４０６ｋｇの固体リン酸を溶解することによって５０％リン酸溶液も調製した。リン酸溶液を、６．８ｋｇ／分の速度で一定に撹拌しながら全部で１２０分の期間にわたってＣａ（ＯＨ）２溶液に添加した。形成されたリン酸二水素カルシウムスラリーの最終ｐＨは、１．６６であった。
【０２３６】
第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、２５０ｋｇの反応性ＣａＯを３０００ｋｇの脱イオン水に一定に撹拌しながら２０分の期間にわたって溶解することによって調製した。第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、１００メッシュ（１４９μｍ）、１７０メッシュ（８８μｍ）、および２７０メッシュ（５３μｍ）の各篩を使用して濾過した。
【０２３７】
次いで、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液をリン酸二水素カルシウムスラリーに、撹拌を制御しながら１７．４ｋｇ／分の速度で１５０分間添加した。得られたスラリーの最終ｐＨは、７．４であった。スラリーの撹拌を、流動学的平衡が達成されるまで、いかなるさらなる試薬も添加することなくさらに３０分間継続した。
【０２３８】
試料を上記で考察するように乾燥させた。乾燥中、試料ＣＰ１４〜ＣＰ２０を熱衝撃に供して、多孔度および比表面積を調整した。試料ＣＰ１４を、３２５メッシュフィルターを使用して篩いにかけて、平均粒度が４４ミクロンの試料を得た。試料ＣＰ１７〜ＣＰ１９も篩いにかけて、０．３ｍｍ〜３．３５ｍｍの範囲内の粒子分布を有する試料を得た。試料ＣＰ２０を粉砕に供して、粒度が２ｍｍと４ｍｍとの間の試料を得た。全試料を、２００℃のガスオーブン中で最初に乾燥させ、次いで、電気オーブン中にて３００℃で６時間乾燥させた。次いで、試料ＣＰ１５およびＣＰ１６をさらなる熱処理に供した；ＣＰ１５を５００℃の温度に１時間加熱し、一方、ＣＰ１６を６００℃の温度に１時間加熱した。
【０２３９】
いくつかの試料のＳＥＭ画像を得た。図８Ａ〜８Ｃは、異なる倍率の試料ＣＰ１４のＳＥＭ画像であり、図９Ａおよび９Ｂは、試料ＣＰ１５のＳＥＭ画像であり、図１０Ａおよび１０Ｂは、試料ＣＰ１６のＳＥＭ画像であり、図１１は、試料ＣＰ１９のＳＥＭ画像であり、図１２は、試料ＣＰ２０のＳＥＭ画像である。図１３は、試料ＣＰ１４のＸ線散乱を示すプロットであり、図１４は、試料ＣＰ１４の赤外吸収測定を示すプロットである。
【０２４０】
ＢＥＴ法を使用し、Ａｕｔｏｓｏｒｂ−６Ｂ装置およびデガッサー（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて試料ＣＰ１４〜ＣＰ１９に対して比表面積の測定を行った。吸着および脱着を測定するために窒素を使用した。試料ＣＰ１４〜ＣＰ１９の比表面積の測定値（単位ｍ２／ｇ）は、それぞれ、６２．４、４７．５、３９．７、６０．５、６１．５、および６０．８であった。同一の分析方法を使用して比多孔度も測定した；各試料の比多孔度は、２５ｃｍ３／ｇと３５ｃｍ３／ｇとの間であった。
【０２４１】
表６は、多様なＨＡ含有試料の反応条件および性質を示す。表６では、「単離後処理」カラム中のデータは、試料の任意の単離後処理の温度および持続時間を示す。「相」カラム中のデータは、試料中で同定された相を示し、「結晶性（％）」カラム中のデータは、試料についての結晶性の測定値を示し、「表面積（ｍ２／ｇ）」カラム中のデータは、試料の表面積の測定値（単位ｍ２／ｇ）に相当する。
【表６】
2018531210.tif 000011
【０２４２】
実施例１１．単相性組成物および多相性組成物の合成
【０２４３】
ＣＰ０２〜ＣＰ１１およびＲＷＫ０３〜ＲＷＫ２１と命名した一連のリン酸カルシウム組成物を、本明細書中に開示の一般的方法を使用して調製した。
【０２４４】
試料ＣＰ０２〜ＣＰ１１を調製するために、１８００Ｌの脱イオン水に溶解した１６３ｋｇの反応性ＣａＯの溶液を調製し、２０分間撹拌して完全に溶解し、Ｃａ（ＯＨ）２溶液を形成させた。溶液を、１００メッシュ（１４９μｍ）および１４０メッシュ（１０５μｍ）の篩を使用して濾過した。１５３６ｋｇの脱イオン水に５１２ｋｇの固体リン酸を溶解することによって５０％リン酸溶液も調製した。リン酸溶液を、１２．８ｋｇ／分の速度で一定に撹拌しながら全部で４０分の期間にわたってＣａ（ＯＨ）２溶液に添加した。形成されたリン酸二水素カルシウムスラリーの最終ｐＨは２．３０であった。
【０２４５】
第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、２５０ｋｇの反応性ＣａＯを３０００ｋｇの脱イオン水に一定に撹拌しながら２０分の期間にわたって溶解することによって調製した。第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、１００メッシュ（１４９μｍ）および１４０メッシュ（１０５μｍ）の各篩を使用して濾過した。
【０２４６】
次いで、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液をリン酸二水素カルシウムスラリーに、撹拌を制御しながら１５０分間添加した。第２のＣａ（ＯＨ）２溶液の添加後、スラリーの撹拌を停止した。
【０２４７】
試料を、上記で考察するように、２００℃と４００℃との間の温度で乾燥させた。次いで、一定の試料（ＣＰ０２、ＣＰ０３、ＣＰ０４、ＣＰ０６、ＣＰ０８、ＣＰ１０、およびＣＰ１１）を、以下の通り、７００〜８００℃の温度で１〜２時間の期間の単離後加熱に供した：ＣＰ０２、７００℃、１．５時間；ＣＰ０３、８００℃、２時間；ＣＰ０４、７００℃、１時間；ＣＰ０６、８００℃、１時間；ＣＰ０８、８００℃、１時間；ＣＰ１０、７００℃、１時間；およびＣＰ１１、８００℃、２時間。
【０２４８】
上で考察するように測定した多様な試料の性質を、表７に示す。表７では、「最終ｐＨ」カラム中のデータは、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を添加した後の生成物溶液のｐＨを示し、「単離後処理」カラム中のデータは、単離後にリン酸カルシウム生成物が供される加熱温度および加熱時間に相当する。「相」カラム中のデータは、多様な試料中で同定された相を示し、「結晶性（％）」カラム中のデータは、試料についての結晶性の測定値に相当する。
【表７】
2018531210.tif 000012
【０２４９】
試料ＲＷＫ０３〜ＲＷＫ２１を調製するために、１６３０Ｌの脱イオン水に溶解した１６３ｋｇの反応性ＣａＯの溶液を調製し、２０分間撹拌して完全に溶解し、Ｃａ（ＯＨ）２溶液を形成させた。溶液を、１００メッシュ（１４９μｍ）の篩を使用して濾過した。９１６ｋｇの脱イオン水に４５８ｋｇの固体リン酸を溶解することによって５０％リン酸溶液も調製した。リン酸溶液を、１１．４５ｋｇ／分の速度で一定に撹拌しながら全部で４０分の期間にわたってＣａ（ＯＨ）２溶液に添加した。形成されたリン酸二水素カルシウムスラリーの最終ｐＨは２．６５であった。
【０２５０】
第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、２５０ｋｇの反応性ＣａＯを２５００ｋｇの脱イオン水に一定に撹拌しながら２０分の期間にわたって溶解することによって調製した。第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を、１００メッシュ（１４９μｍ）の篩を使用して濾過した。
【０２５１】
次いで、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液をリン酸二水素カルシウムスラリーに、撹拌を制御しながら１５０分間添加した。第２のＣａ（ＯＨ）２溶液の添加後、スラリーの撹拌を停止した。試料を、上記で考察するように、２００℃と４００℃との間の温度で乾燥させた。
【０２５２】
上で考察するように測定した多様な試料の性質を、表８に示す。表８では、「最終ｐＨ」カラム中のデータは、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液を添加した後の生成物溶液のｐＨを示し、「相」カラム中のデータは、多様な試料中で同定された相を示し、「表面積（ｍ２／ｇ）」カラム中のデータは、試料の表面の測定値（単位ｍ２／ｇ）に相当する。
【表８】
2018531210.tif 000013
【０２５３】
実施例１２．反応条件の制御された変動
【０２５４】
本明細書中に開示の方法を使用して生産したリン酸カルシウム組成物の化学的性質および物理的性質に及ぼす化学量論の変動の影響を調査するために、多数のリン酸カルシウム組成物を、さまざまな条件下で調製した。試薬および条件を、以下の表６にまとめている。
【表９−１】
2018531210.tif 000014
【表９−２】
2018531210.tif 000015
【表９−３】
2018531210.tif 000016
【表９−４】
2018531210.tif 000017
【０２５５】
試料１〜７６の各々を調製するために、上で考察するように２つのＣａＯ水溶液を調製した。第１の溶液をＨ３ＰＯ４溶液と合わせ、図３に示すように各工程で合わせた溶液のｐＨを低下させた。次いで、第２のＣａＯ水溶液を添加し、生成物溶液のｐＨを表９のカラム２に示す値まで上昇させた。
【０２５６】
表９中の試料１〜７６の各々について、表のカラム中のデータは、使用した多様な反応条件および生成物の性質を示す。「最終ｐＨ」カラム中のデータは、第２のＣａ（ＯＨ）２溶液由来の全てのＣａ（ＯＨ）２をＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２の水性スラリーに添加した後の生成物スラリーの最終ｐＨを示す。「加熱」カラム中のデータは、得られたリン酸カルシウム組成物の任意の単離後熱処理の条件を示し、この条件には、組成物の粒子を加熱した温度およびその温度での熱処理の持続時間が含まれる。
【０２５７】
「相」カラム中のデータは、合成された各々の生成物のリン酸カルシウム組成物中に認められた相を示す。いくつかの組成物は単相性と認められ、一方で、他の組成物は二相性または三相性であった。百分率は、組成物全体における各相化合物の相対量を示し、頭字語は相の化学的性質を示す。各試料において、多様な相を、Ｘ線回折法、赤外分光法、および／またはラマン分光法を使用して同定した。Ｘ線回折実験では、各相は、相について「フィンガープリント」の機能を果たす散乱ピークの固有のパターンを生成する。同様に、赤外線分光法およびラマン分光法の両方おいて、各相は、相内の原子間で振動共鳴を示す固有のピーク組を生成し、このピーク組は同様に相の同定のためのフィンガープリントとして機能する。
【０２５８】
「結晶性（％）」カラム中のデータは、Ｘ線回折技術を使用して各試料について測定した結晶性％を示す。「ＳＳＡ（ｍ２／ｇ）」カラム中のデータは、ＢＥＴ法を使用した乾燥Ｎ２吸着によって測定した試料についての比表面の測定値（単位ｍ２／ｇ）に相当する。
【０２５９】
（１）リン酸カルシウム組成物の相の制御
前述の実施例で示したデータから明らかなように、本明細書中に開示の方法は、単相性、二相性、および三相性のリン酸カルシウム組成物の制御された合成をもたらす。本方法はまた、種々の異なるリン酸カルシウム化合物を二相性および三相性の組成物中の構成相として合成することが可能である。さらに、本方法は、異なる相の相対的比率を体系的に変動させることが可能である。
【０２６０】
例えば、表９中の試料９、１０、１２〜１５、および４２〜４４はそれぞれ、純粋なヒドロキシアパタイトから形成されたリン酸カルシウム組成物に相当する。これらの試料のうちで、最終ｐＨおよび単離後熱処理が異なっていた。しかし、組成物を生産するために使用したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比で共通の単相性生成物が得られたが、一定の物理的性質が異なっていた。
【０２６１】
表９中の試料１〜４はそれぞれ、純粋なβ−ＴＣＰから形成されたリン酸カルシウム組成物に相当する。同様に、これらの試料のうちで、単離後熱処理が異なっていたが、組成物を生産するために使用したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比で、同一の化学的独自性を有し、且つ一定の物理的性質のみが異なる単相性生成物が得られた。
【０２６２】
異なる相を有する二相性リン酸カルシウム組成物を容易に形成することもできる。例えば、表９中の試料５〜７、２０、２１、２３、２５、２７、３３、３７、および４０はそれぞれ、β−ＴＣＰ相およびＨＡ相を有する二相性リン酸カルシウム組成物に相当する。これらの試料のうちで、β−ＴＣＰの比率は５％から７８％まで変動し、ＨＡの比率は９５％から２２％まで変動した。多様な試料間での相組成のこの変動は、主に、組成物を生産するために使用したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比が異なることに起因していた。この変動はまた、高温での試料の単離後処理に一部起因しており、この処理により、二相性生成物および三相性生成物の相組成がわずかにシフトする傾向があった。これらの試料ならびに上で考察した純粋な単相性のβ−ＴＣＰ組成物およびＨＡ組成物由来のデータに基づいて、β−ＴＣＰ相およびＨＡ相を特徴とする二相性リン酸カルシウム組成物を、β−ＴＣＰおよびＨＡの相対的比率が組成物中でほぼ０％〜ほぼ１００％の任意の量であり得るように、組成物を生産するために使用した、適切に変動したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比および高温での組成物の単離後処理を手段とした本明細書中に開示の方法を使用して生産することができる。表９中の具体例に相当する値の間のイオンモル比の内挿および／または外挿により、二相性リン酸カルシウム組成物中のβ−ＴＣＰおよびＨＡの任意の所望の相分布に近い組成物が名目上得られる。
【０２６３】
表９中の試料３０、４６、４９、５１、５３、５８、６０、６５、および７０はそれぞれ、ＤＣＰＡ相およびＨＡ相を有し、各相の相対的比率が試料間で変動している二相性リン酸カルシウム組成物に相当する。試料のうちで、ＤＣＰＡの相対的比率は、５％から７０％まで変動し、ＨＡの相対的比率は９５％から３０％まで変動する。上で考察したβ−ＴＣＰおよびＨＡの二相性組成物と同様に、ＤＣＰＡおよびＨＡの両方の相対的比率を、組成物を生産するために使用したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比について適切な値を選択することによって体系的な様式で調整することができ、単離後処理温度を変化させることによってより小規模で調整することができる。表９中の具体例に相当する値の間のイオンモル比の内挿および／または外挿により、二相性リン酸カルシウム組成物中のＤＣＰＡおよびＨＡの任意の所望の相分布（各相の相対的比率がほぼ０％〜ほぼ１００％の任意の量である）に近い組成物が名目上得られる。
【０２６４】
表９中の試料１９および２２は、ＤＣＰＤおよびＨＡの相を有する二相性リン酸カルシウム組成物に相当する。２つの試料中の相の相対的比率は、ほぼ正確に逆である。試料１９および２２中に示した比率の中間の量、または２つの試料中の比率より多いかもしくはより少ない量のＤＣＰＤおよびＨＡを有する二相性組成物を、表９中の試料１９および２２の組成物を生産するために使用したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比の内挿または外挿によって容易に調製することができる。この様式では、ＤＣＰＤおよびＨＡの任意の所望の相分布（各化合物のほぼ０％〜ほぼ１００％）に近い二相性組成物を、本明細書中に開示の方法を使用して生産することができる。
【０２６５】
３つの各相の相対的比率が体系的に変動した三相性リン酸カルシウム組成物を、本明細書中に開示の方法を使用して生産することもできる。表９中の試料１８、２６、２９、３１、３２、３４、３５、および４７は、ＤＣＰＤ相、ＤＣＰＡ相、およびＨＡ相（各相の相対的比率は試料間で変動する）を有する三相性リン酸カルシウム組成物に相当する。多様な試料のうちで、ＤＣＰＤ相の相対的割合は１０％から７５％まで変動し、ＤＣＰＡ相の相対的割合は５％から７０％まで変動し、ＨＡ相の相対的割合は１０％から６０％まで変動する。多様な試料のうちで、３つの相のうちのいずれかが最大濃度で存在し得る（例えば、試料１８において７５％ＤＣＰＤ、試料３１において７０％ＤＣＰＡ、および試料３２において６０％ＨＡ）。さらに、組成物の２つの副構成要素の相対量を、体系的に変動させることもできる。例えば、ＤＣＰＤが主な相である試料１８および２６を比較すると、ＤＣＰＡまたはＨＡのいずれかを次に豊富な相にすることができる。ＤＣＰＡが主な相である試料３５および４７を比較すると、ＤＣＰＤまたはＨＡのいずれかを次に豊富な相にすることができる。ＨＡが比較的高濃度で存在する試料２９および４７を比較すると、ＤＣＰＤまたはＤＣＰＡのいずれが最高濃度で存在し得る。
【０２６６】
三相性リン酸カルシウム組成物中のＤＣＰＤ、ＤＣＰＡ、およびＨＡの相対的比率は、組成物を生産するために使用したＣａ２＋イオンのＨ２ＰＯ４−イオンに対するモル比によってかなりの程度まで決定される。したがって、組成物中の３つの相の相対的比率を、モル比について適切な値を選択することによって体系的な様式で調整することができ、単離後処理温度を変化させることによってより小規模で調整することができる。表９中の具体例に相当する値の間のイオンモル比の内挿および／または外挿により、三相性リン酸カルシウム組成物中のＤＣＰＤ、ＤＣＰＡ、およびＨＡの任意の所望の相分布（各相の相対的比率がほぼ０％〜ほぼ１００％の任意の量である）に近い組成物が名目上得られる。
【０２６７】
（２）リン酸カルシウム組成物の表面積の制御
本明細書中に開示の方法にしたがって生産されたリン酸カルシウム組成物の表面積を、多様な方法で制御することができる。組成物の比表面積は、組成物の粒子中の細孔およびチャネルの存在に直接関連する。一般に、かかる細孔およびチャネルの数が多いほど、生成物の組成物の表面積が大きくなる。
【０２６８】
組成物の多孔度、したがって、表面積を、化学的および物理的に調整することができる。組成物の表面積を増加させるために、生成物の粒子の多孔度を、粒子を、上に考察した物理的熱衝撃処理（蒸気が粒子内部から開放されるように粒子構造体内に細孔を導入する）に供することによって増加させることができる。複数の熱衝撃処理を使用して生成物の粒子の多孔度を増加させることができ、その結果、生成物の組成物の表面積を広い範囲にわたって体系的に制御することができる。
【０２６９】
生成物の組成物の多孔度および表面積を、生成物のスラリーの最終ｐＨを調整し、リン酸二水素系中間体種に添加されるＣａ（ＯＨ）２溶液の量を制御することによって制御することもできる。一般に、より高いｐＨ値で形成された組成物ほどより小さい細孔を有し、より小さい凝集体の表面積を有する。添加されるＣａ（ＯＨ）２溶液の量を変化させることによるスラリーのｐＨの調整により、生成物の組成物の比表面積の制御のための化学的方法が得られる。
【０２７０】
本明細書中に開示の例によって証明されるように、広範囲の比表面積を有する組成物を、上記の方法を使用して生産することができる。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書中に開示のように生産されたリン酸カルシウム組成物の表面積は、３０ｍ２／ｇまたはそれを超える（例えば、４０ｍ２／ｇまたはそれを超える、５０ｍ２／ｇまたはそれを超える、６０ｍ２／ｇまたはそれを超える、７０ｍ２／ｇまたはそれを超える、８０ｍ２／ｇまたはそれを超える、８５ｍ２／ｇまたはそれを超える、９０ｍ２／ｇまたはそれを超える）。
【０２７１】
広範囲の比多孔度を有する組成物も生産することができる。一定の実施形態では、例えば、本明細書中に開示のように生産されるリン酸カルシウム組成物の多孔度は、２０ｃｍ３／ｇまたはそれを超える（例えば、２５ｃｍ３／ｇまたはそれを超える、３０ｃｍ３／ｇまたはそれを超える、３５ｃｍ３／ｇまたはそれを超える、４０ｃｍ３／ｇまたはそれを超える、４５ｃｍ３／ｇまたはそれを超える、５０ｃｍ３／ｇまたはそれを超える、またはこれらをさらに超える）。
【０２７２】
（３）リン酸カルシウム組成物の結晶性の制御
本明細書中に開示の方法を使用して、体系的に制御された結晶性を有する種々の異なる単相性、二相性、および三相性のリン酸カルシウム組成物を生産することができる。一般に、生成物の組成物の結晶性は、組成物の化学的性質、単離後処理温度（もしあれば）、および単離後処理時間に依存する。典型的には、単離後処理温度が上昇するにつれて、生成物の組成物の結晶性が増加する。同様に、処理時間が増加するにつれて、組成物の結晶性が増加する。
【０２７３】
表９中の試料は、種々の異なる生成物についての結晶性に関する制御および選択性を証明している。例えば、試料１〜４は、純粋なβ−ＴＣＰから形成された単相性カルシウム組成物に相当する。単離後の処理温度および処理時間の増加により、生成物の結晶性は、９６．３５％から９９．３０％まで変動し得る。
【０２７４】
同様に、試料９、１０、および１２〜１４は、純粋なＨＡから形成された単相性リン酸カルシウム組成物に相当する。試料のうちで、単離後の処理温度および処理時間の増加により、生成物の結晶性が体系的な様式で４９．９４％から９１．４８％まで変化する。
【０２７５】
生成物の結晶性を、多相性生成物の組成物の単離後の処理温度および処理時間を制御することによって体系的に調整することもできる。試料５〜８および３９は、β−ＴＣＰ相およびＨＡ相を有する二相性生成物の組成物に相当する。これらの試料の結晶性は、制御された様式で７８．３１％から９６．７４％まで変動する。
【０２７６】
二相性および三相性の生成物の組成物について、同一の一般的原理の適用（単離後処理温度および処理時間の増加）により、典型的には、生成物の結晶性が増加する。しかし、これらのより複雑な組成物では、生成物の結晶性はまた、存在する多様な相の相対的比率およびこれらの相の化学的性質に依存する。さらに、単離後加熱は、組成物中に存在する相の化学的性質および相対的比率を改変することができる。したがって、例えば、試料２６、３４、および３５は、それぞれ、ＤＣＰＤ相、ＨＡ相、およびＤＣＰＡ相を有する三相性組成物に相当する。２００℃で処理した試料２６では、ＤＣＰＤ：ＨＡ：ＤＣＰＡ比は６０：３０：１０であり、結晶性は４０．４６％であった。２００℃で処理した試料３４では、ＤＣＰＤ：ＨＡ：ＤＣＰＡ比は６０：１５：２５であり、結晶性は７４．８０％であった。２５０℃で処理した試料３５では、ＤＣＰＤ：ＨＡ：ＤＣＰＡ比は５０：２０：３０であり、結晶性は６６．０１％であった。試料２６および３４を比較すると、生成物の組成物中のＨＡの相対的割合は減少し、ＤＣＰＡの割合は増加し、それにより、生成物の結晶性が増加した。試料３４および３５を比較すると、試料３５では試料３４に対して生成物の組成物中のＨＡの相対的割合が増加し、一方、ＤＣＰＤの相対的割合は低下した。したがって、試料３５をわずかに高い温度で処理しても試料３５の結晶性は試料３４に対して低下した。
【０２７７】
他の全ての因子が等しい場合、単離後の処理温度および処理時間を増加させるとより高い結晶性の生成物の組成物が得られ、表６中に示す試料の処理条件の間の内挿および処理条件からの外挿により、多種多様な単相性、二相性、および三相性の生成物の組成物について所望の結晶性レベルを有する生成物を得ることができる。一般に、本明細書中に開示の方法にしたがって生産されたリン酸カルシウム組成物の結晶性は、４０％またはそれを超え得る（例えば、５０％またはそれを超え得る、６０％またはそれを超え得る、７０％またはそれを超え得る、８０％またはそれを超え得る、９０％またはそれを超え得る、９５％またはそれを超え得る、９８％またはそれを超え得る、９９％またはそれを超え得る、９９．５％またはそれを超え得る）。
【０２７８】
（４）リン酸カルシウム組成物の粒度／アスペクト比の制御
本明細書中に開示の方法を使用して、高いアスペクト比のナノメートルサイズの個別の粒子から形成されたリン酸カルシウム組成物を生産することができる。ナノメートルサイズの粒子は、粒子が他の化学物質のためのホストとして作用し、生物に注入またはそうでなければ導入された場合に分解するような多くの用途に有利であり得る。ナノメートルにサイズ範囲が制御された粒子を生産することにより、粒子のｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度を制御することができる。さらに、高いアスペクト比のリン酸カルシウム粒子は、より小さいアスペクト比のより嵩高い粒子よりも体腔をより容易に流れるので、有利である。そのようなものとして、高いアスペクト比のリン酸カルシウム粒子は、他のより低いアスペクト比の粒子よりも一定のｉｎ  ｖｉｖｏ用途により適切であり得る。
【０２７９】
特に、高いアスペクト比のリン酸カルシウム粒子は、生物学的構造体（歯および骨など）中の一定のリン酸カルシウムの天然形態に類似の形状を有する。そのようなものとして、高いアスペクト比の粒子は、有利な生体模倣性を有し、この粒子を、天然に存在するリン酸カルシウム化合物の代替物として使用することができる。高いアスペクト比の粒子の性質は、生物学的構造体中のその天然に存在する対応物の性質を模倣する。特に、高いアスペクト比の形状により、血液および他の体液中の有機材料が粒子を透過することができると同時に、細胞の再生および成長のための適切に密度の高い足場を提供するような特定の範囲の多孔度を有する粒子が得られる。そのようなものとして、本明細書中に開示のように生産された高いアスペクト比のリン酸カルシウム粒子は、バイオインテグレーションが重要な検討事項である用途に特に有用である。
【０２８０】
本明細書中に開示のリン酸カルシウム組成物の粒子は、その最大寸法を特徴とし、この最大寸法は、粒子の二次元画像で測定した場合、粒子表面上の任意の２点間の最も大きな直線距離に相当する。本明細書中に記載のいくつかの試料の粒子のＳＥＭ画像の例を、図８Ａ〜８Ｃ、９Ａ〜９Ｂ、および１０Ａ〜１０Ｂに示す。これらの図では、粒子は、一般的に細長い形状の非常に小型の結晶として形成される。一般に、本明細書中に開示の方法にしたがって調製されたリン酸カルシウム組成物の粒子は、１００ｎｍと５００ｎｍとの間（例えば、１００ｎｍと４００ｎｍとの間、１００ｎｍと３００ｎｍとの間、１５０ｎｍと４００ｎｍとの間、１５０ｎｍと３００ｎｍとの間、１７５ｎｍと４００ｎｍとの間、１７５ｎｍと３００ｎｍとの間、２００ｎｍと４００ｎｍとの間）の平均最大寸法を有し得る。
【０２８１】
粒子のアスペクト比は、粒子の二次元画像の平面中の粒子の最大寸法（上で考察するように測定）の、前述の最大寸法に直交する方向のその最大の寸法に対する比である。最大粒子寸法と同様に、粒子のアスペクト比を、ＳＥＭ画像などの粒子の画像から決定することができる。図８Ａ〜８Ｃ、９Ａ〜９Ｂ、および１０Ａ〜１０Ｂに示すように、本明細書中に開示の方法を使用して、粒子の平均アスペクト比が比較的より大きい粒子組成物を生産することができる。例えば、本明細書中に開示の方法にしたがって調製したリン酸カルシウム組成物の粒子は、５０：１またはそれを超える（例えば、７５：１またはそれを超える、１００：１またはそれを超える、１５０：１またはそれを超える、２００：１またはそれを超える、２５０：１またはそれを超える、３００：１またはそれを超える）の平均アスペクト比を有し得る。高温での単離後処理により、典型的には、より高いアスペクト比の粒子が得られる。温度上昇および／または処理時間の増加により、より高い平均アスペクト比を有する粒子組成物を生産することができる。
【０２８２】
他の実施形態
多くの実施形態を記載してきた。にもかかわらず、本開示の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが理解される。したがって、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
2018531210.tif 000018
【図２】
2018531210.tif 000019
【図３】
2018531210.tif 000020
【図４】
2018531210.tif 000021
【図５Ａ】
2018531210.tif 000022
【図５Ｂ】
2018531210.tif 000023
【図６】
2018531210.tif 000024
【図７Ａ】
2018531210.tif 000025
【図７Ｂ】
2018531210.tif 000026
【図８Ａ】
2018531210.tif 000027
【図８Ｂ】
2018531210.tif 000028
【図８Ｃ】
2018531210.tif 000029
【図９Ａ】
2018531210.tif 000030
【図９Ｂ】
2018531210.tif 000031
【図１０Ａ】
2018531210.tif 000032
【図１０Ｂ】
2018531210.tif 000033
【図１１】
2018531210.tif 000034
【図１２】
2018531210.tif 000035
【図１３】
2018531210.tif 000036
【図１４】
2018531210.tif 000037
【国際調査報告】
2018531210.tif 000038
2018531210.tif 000039