(57)【要約】カルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルと、生体適合性溶媒と、活性のある薬剤とを有する液体ポリマー医薬組成物は、より長い期間の薬物放出を提供するために、体内への投与に対して有用である。一局面では、動物の体内への投与のための液体ポリマー組成物が提供され、この液体ポリマー組成物は、ａ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、ｂ．生体適合性有機溶媒とを含む。
2018522906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の体内への投与のための液体ポリマー組成物であって、
ａ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と
を含む、液体ポリマー組成物。
【請求項２】
前記生分解性液体ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸が、ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマ−ヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸からなる群より選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項４】
前記生分解性液体ポリエステルが、少なくとも約５０％のラクチド残基を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項５】
前記生分解性液体ポリエステルが、約７５％のラクチド残基を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項６】
前記生分解性液体ポリエステルが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択されるモノマー残基を、約５０％未満の量で含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項７】
前記生分解性液体ポリエステルが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択される約２５％のモノマー残基を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項８】
前記生分解性液体ポリエステルが、７５：２５ラクチド：カプロラクトンおよび７５：２５ラクチド：トリメチレンカーボネートからなる群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項９】
前記生分解性液体ポリエステルが、約５ｋＤａ〜約４０ｋＤａの間の重量平均分子量を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項１０】
前記生体適合性有機溶媒が、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトン、およびエーテルからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒を含む、請求項１から９に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項１１】
前記生体適合性有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸、乳酸、エタノール、プロパノール、乳酸メチル、乳酸エチル、酢酸メチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリセロール、ジメチルスルホキシド、ε−カプロラクトン、ブチロラクトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、１，３−ブチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項１２】
約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステルおよび約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項１３】
前記動物がヒトである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項１４】
動物の体内への投与のための液体ポリマー医薬組成物であって、
ａ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が、約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と、
ｃ．活性のある薬剤と
を含む、液体ポリマー医薬組成物。
【請求項１５】
前記活性のある薬剤が、３日間を超えて有効な投与量で存在する、請求項１４に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性のある薬剤が、１週間を超えて有効な投与量で存在する、請求項１４および１５のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項１７】
前記活性のある薬剤が、１カ月間を超えて有効な投与量で存在する、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項１８】
前記活性のある薬剤が、前記組成物の０．１重量％〜６０重量％の間の量で存在する、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項１９】
薬物が疎水性小分子薬物である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２０】
前記疎水性小分子薬物が、コルチコステロイド、アゾール薬物、性ステロイド、スタチン薬物、および抗アンドロゲン薬物からなる群より選択される、請求項１９に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２１】
前記疎水性小分子薬物が、テストステロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾン、クロベタゾール、ハロベタゾール、デキサメタゾン、メトロニダゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、ジメトリダゾール、セクニダゾール、オルニダゾール、チニダゾール、カルニダゾール、パニダゾール、エストロゲン、プロゲスチン（それらのエステルを含む）、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、アビラテロン、ガレテロン、オルテロネル、エンザルタミド、ならびにそれらの塩、エステル、複合体、プロドラッグ、および類似体からなる群より選択される、請求項１９および２０のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２２】
前記薬物がポリマー性薬物である、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２３】
前記ポリマー性薬物が、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリド（リュープロレリン）、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、基礎インスリン、オクトレオチド、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ガニレリクス、アバレリクス、セトロレリクス、テベレリクス、ランレオチド、カーフィルゾミブ、ヒト成長ホルモン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン、カルシトニン、成長ホルモン放出ペプチド、グルカゴン様ペプチド、顆粒球−コロニー刺激因子、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、骨形態形成タンパク質、エリスロポエチン、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ならびにそれらの塩、エステル、複合体、プロドラッグ、および類似体からなる群より選択される、請求項２２に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２４】
前記ポリマー性薬物が、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリド（リュープロレリン）、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、基礎インスリン、オクトレオチド、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ガニレリクス、アバレリクス、セトロレリクス、テベレリクス、ランレオチド、カーフィルゾミブ、ならびにそれらの塩、エステル、複合体、プロドラッグ、および類似体からなる群より選択される、請求項２２および２３のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２５】
前記生分解性液体ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組合せからなる群より選択される、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２６】
前記カルボン酸が、ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマ−ヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸からなる群より選択される、請求項１４から２５のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２７】
前記生分解性液体ポリエステルが、少なくとも約５０％のラクチド残基を含む、請求項１４から２６のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２８】
前記生分解性液体ポリエステルが、約７５％ラクチド残基を含む、請求項１４から２７のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項２９】
前記生分解性液体ポリエステルが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択されるモノマー残基を、約５０％未満の量で含む、請求項１４から２８のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３０】
前記生分解性液体ポリエステルが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択される約２５％モノマー残基を含む、請求項１４から２９のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３１】
前記生分解性液体ポリエステルが、７５：２５ラクチド：カプロラクトンおよび７５：２５ラクチド：トリメチレンカーボネートからなる群より選択される、請求項１４から３０のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３２】
前記生分解性液体ポリエステルが、約５ｋＤａ〜約４０ｋＤａの間の重量平均分子量を有する、請求項１４から３１のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３３】
前記生体適合性有機溶媒が、水中で溶媒の１０重量％またはそれよりも高い水溶解度を有する、１種または複数の生体適合性有機溶媒を含む、請求項１４から３２のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３４】
前記生体適合性有機溶媒が、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトン、およびエーテルからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒を含む、請求項１４から３３のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３５】
前記生体適合性有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸、乳酸、エタノール、プロパノール、乳酸メチル、乳酸エチル、酢酸メチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリセロール、ジメチルスルホキシド、ｅ−カプロラクトン、ブチロラクトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、１，３−ブチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒を含む、請求項１４から３４のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３６】
約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステルと、約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒と、約１０重量％〜約３０重量％の間の活性のある薬剤とを含む、請求項１４から３５のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３７】
前記動物がヒトである、請求項１４から３６のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項３８】
体内で、ｉｎ  ｓｉｔｕで生分解性非固体インプラントを形成する方法であって、液体ポリマー組成物を前記体内に注射することを含み、前記液体ポリマー組成物が、
ａ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が、約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と
を含む、方法。
【請求項３９】
活性のある薬剤を体に送達する方法であって、液体ポリマー医薬組成物を前記体に注射することを含み、前記液体ポリマー医薬組成物が、
ａ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と、
ｃ．活性のある薬剤と
を含み、前記活性のある薬剤が、少なくとも３日間前記体内に放出される、方法。
【請求項４０】
動物の体内への投与のための液体ポリマー医薬組成物であって、
ａ．ポリエステルが、カルボン酸末端基を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）である、生分解性液体ポリエステルと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と、
ｃ．テストステロン、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリド、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルからなる群より選択される活性のある薬剤と
を含む、液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４１】
前記生分解性液体ポリエステルが、少なくとも約５０％のラクチド残基を含む、請求項４０に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４２】
前記生分解性液体ポリエステルが、約５０％未満のカプロラクトン残基を含む、請求項４０および４１のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４３】
前記生分解性液体ポリエステルが７５：２５ラクチド：カプロラクトンである、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４４】
前記生分解性液体ポリエステルが、約５ｋＤａ〜約４０ｋＤａの間の重量平均分子量を有する、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４５】
前記生分解性液体ポリエステルが、約２０ｋＤａ〜約２５ｋＤａの間の重量平均分子量を有する、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４６】
前記生体適合性有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４７】
前記活性のある薬剤がウンデカン酸テストステロンである、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４８】
前記活性のある薬剤が、デガレリクスおよび酢酸デガレリクスからなる群より選択される、請求項４０から４７のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項４９】
前記活性のある薬剤がアバロパラチドである、請求項４０から４８のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項５０】
前記活性のある薬剤が酢酸ロイプロリドである、請求項４０から４９のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項５１】
約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステルと、約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒と、約１０重量％〜約３０重量％の間の活性のある薬剤とを含む、請求項４０から５０のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項５２】
前記動物がヒトである、請求項４０から５１のいずれか一項に記載の液体ポリマー医薬組成物。
【請求項５３】
液体ポリマー医薬組成物の投与のための送達システムであって、
ａ．シリンジコンポーネントと、
ｂ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が約５：１〜約９０：１の間である生分解性液体ポリエステル、および生体適合性有機溶媒を含む製剤コンポーネントと、
ｃ．活性のある薬剤と
を含み、前記製剤コンポーネントおよび前記活性のある薬剤が前記シリンジコンポーネント内に含有されている、送達システム。
【請求項５４】
前記シリンジコンポーネントが前記製剤コンポーネントと、前記活性のある薬剤とを含有する単一のシリンジである、請求項５３に記載の送達システム。
【請求項５５】
前記シリンジコンポーネントが、２シリンジシステムであり、前記２シリンジシステムのうちの第１のシリンジが前記製剤コンポーネントを含有し、前記２シリンジシステムのうちの第２のシリンジが前記活性のある薬剤を含有する、請求項５３および５４のいずれか一項に記載の送達システム。
【請求項５６】
動物またはヒトの体内への投与のための液体ポリマー組成物であって、
ａ．カルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリマーと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と、
ｃ．治療有効量の薬物と
を含む、液体ポリマー組成物。
【請求項５７】
疾患、障害、または他の病気の処置のために、活性のある薬剤の動物への持続放出投与を送達する方法であって、液体ポリマー医薬組成物を前記動物に注射することを含み、前記液体ポリマー医薬組成物が、
ａ．少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が、約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、
ｂ．生体適合性有機溶媒と、
ｃ．有効量の前記活性のある薬剤と
を含む、方法。
【請求項５８】
少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルであって、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が、約５：１〜約９０：１の間である、生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒と、アンドロゲン欠損症の処置における使用のためのテストステロンならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルからなる群より選択される活性のある薬剤とを含む、液体ポリマー医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１５年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／２００，１９８号、および２０１６年１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２７５，４０７号（これら両方の全体は、参考として本明細書に援用される）への優先権の利益を主張する。
【０００２】
本出願は、シリンジまたは針を用いて体内に投与することができ、長期間にわたり薬物を体に送達するために利用することができる生分解性液体ポリマー組成物の分野に関連する。
【背景技術】
【０００３】
生分解性ポリマーは、生物医学的適用、例えば、縫合糸、手術用クリップ、ステープル、インプラント、および薬物送達システムなどにおけるその使用について周知である。このようなポリマーとして、ポリグリコライド、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（アミノ酸）、ポリホスファゼン、ポリケタール、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｅｒａｔｅ）、およびポリアルキレンオキサレートが挙げられる。
【０００４】
最初は、生分解性ポリマーは、固体物品、例えば、縫合糸、ステープル、手術用クリップ、インプラントまたはマイクロカプセルおよびマイクロ粒子などを形成するために使用された固形材料であった。ポリマーは固体であったため、生物医学的分野におけるこれらの適用のすべてには、ポリマー性構造を体の外で形成し、次いでこれらの使用のために体内に挿入することが必要とされた。
【０００５】
米国特許第５，２７８，２０１号、Ｄｕｎｎら（「‘２０１特許」）は、固体生分解性ポリマーを生体適合性溶媒に溶解し、標準のシリンジおよび針を使用してこの溶液を体内に注射し、そこで、溶液中のポリマーが、水性の体液と接触した際に沈殿または凝固して、固体インプラントマトリックスを形成することによって、固体インプラントに関する投与の問題を克服した。‘２０１特許に記載された送達システムは、いくつかの利点を提供するが、これらの利点には、ポリマー溶液の製造が容易であること、薬物をポリマー溶液に、投与直前に組み込むことにより、薬物およびポリマーの安定性が増加すること、ならびに製造プロセス中の薬物の損失がないこと、ならびにポリマー溶液および薬物を最終的に滅菌できることが含まれる。しかし、このｉｎ  ｓｉｔｕで形成するポリマーシステムに伴ういくつかの欠点が依然として存在する。使用するポリマーは、比較的に高分子量の固体であるため、固体ポリマーと生体適合性溶媒の組合せから形成されるポリマー溶液はかなり粘性があった。粘度が高いため、大きな穴の１８〜２１ゲージ針が投与に必要とされ、かなりの注射の力が必要とされた。加えて、粘性溶液の筋肉組織への注射は容易ではなく、これらのポリマー溶液から形成された固体インプラントは、筋肉組織の局所的刺激を起こす傾向にある。この理由から、前述のポリマー溶液は通常皮下注射され、そこで材料はかなり明確なおよび顕著な隆起を形成する。
【０００６】
米国特許第８，１８７，６４０号、Ｄｕｎｎ（「‘６４０特許」）は、‘２０１特許の固体インプラントに伴う問題に取り組み、これらを解決した。‘６４０特許は、生体適合性有機溶媒と組み合わせた生分解性液体ポリマーの溶液組成物について開示しており、液体ポリマー／溶媒組成物が体内に入ると、この溶媒は散逸し、これによって、フィルム、コーティング、プラグまたは他の塊の形態で粘性液体ポリマー材料を形成する。粘性液体ポリマー材料は、体内への注射の際に凝固せず、むしろｉｎ  ｓｉｔｕで粘性液体形態のままであり、薬物と合わせた場合、薬物の初期バーストと持続放出の両方を提供する。
【０００７】
‘６４０特許は、生分解性ポリマーの組成を改変することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕの粘性液体材料からの薬物の放出速度を制御することができることをさらに開示した。液体ポリマーの組成、すなわち、使用するモノマーの型、またはモノマーのコポリマーもしくはターポリマーに対する比率、ポリマー鎖の末端基、およびポリマーの分子量は、ポリマー材料の親水性または親油性、ならびに液体ポリマーインプラントの分解時間を決定する。より速い放出速度およびより短い放出期間に対して、例えば、１〜３日などの期間にわたって、より親水性のポリマーを使用することができる。他方では、よりゆっくりとした薬物放出およびより長い放出期間に対して、例えば、７〜９０日などの期間にわたって、より疎水性のポリマーを使用することができる。
【０００８】
‘６４０特許は、ポリマー鎖の末端基の適切なバリエーションの例を開示していない。しかし、実施例のセクションでは、この特許は、開始剤としてアルコール、ドデカノールの使用を開示しており、これによって、ポリマー鎖終端へのヒドロキシ基の挿入が結果として生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２７８，２０１号明細書
【特許文献２】米国特許第８，１８７，６４０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
以下により詳細に記載されているように、本出願の発明者らは、‘６４０特許に開示されたような低い粘度の液体ポリマー送達システムを作製して、薬物充填した送達システムの皮下投与後の薬物の放出の速度および期間を決定した。投与後最初の２４時間の間、薬物はバースト放出され、これに続いて、よりゆっくりと放出され、これが１４日間持続したと決定された。１４日後、有意な量の薬物は放出されなかった。したがって、‘６４０特許の送達システムは、薬物の長期間の持続送達に対して適切ではないと決定された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、動物の体内への投与のための液体ポリマー組成物を提供することである。液体ポリマー組成物は、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒とを有する。生分解性液体ポリエステル中のモノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は、約５：１〜約９０：１の間である。
【００１２】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組合せからなる群より選択され得る。
【００１３】
一部の実施形態では、カルボン酸は、ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマ−ヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸からなる群より選択され得る。
【００１４】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは少なくとも約５０％のラクチド残基を有し得る。
【００１５】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは約７５％のラクチド残基を有し得る。
【００１６】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択されるモノマー残基を約５０％未満の量で有し得る。
【００１７】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択される約２５％のモノマー残基を有し得る。
【００１８】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、７５：２５ラクチド：カプロラクトンおよび７５：２５ラクチド：トリメチレンカーボネートからなる群より選択され得る。
【００１９】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、約１５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの間の平均分子量を有し得る。
【００２０】
一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトン、およびエーテルからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒で少なくとも部分的に構成され得る。
【００２１】
一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル（ｃｙｃｙｌｏｈｅｘｙｌ）−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸、乳酸、エタノール、プロパノール、乳酸メチル、乳酸エチル、酢酸メチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、グリセロールホルマール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｆｏｒｍａｌ）、イソプロピリデングリセロール、ジメチルスルホキシド、ｅ−カプロラクトン、ブチロラクトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、１，３−ブチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒で少なくとも部分的に構成され得る。
【００２２】
一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステルおよび約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒であってよい。
【００２３】
一部の実施形態では、動物はヒトであってよい。
【００２４】
本発明の別の態様は、動物の体内への投与のための液体ポリマー医薬組成物を提供することである。液体ポリマー医薬組成物は、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒と、活性のある薬剤とを有する。生分解性液体ポリエステル中のモノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は約５：１〜約９０：１の間である。
【００２５】
一部の実施形態では、活性のある薬剤は、３日間を超えて有効な投与量で存在し得る。
【００２６】
一部の実施形態では、活性のある薬剤は、１週間を超えて有効な投与量で存在し得る。
【００２７】
一部の実施形態では、活性のある薬剤は、１カ月間を超えて有効な投与量で存在し得る。
【００２８】
一部の実施形態では、活性のある薬剤は、組成物の０．１重量％〜６０重量％の間の量で存在し得る。
【００２９】
一部の実施形態では、薬物は疎水性小分子薬物であってよい。疎水性小分子薬物は、コルチコステロイド、アゾール薬物、性ステロイド、スタチン薬物、および抗アンドロゲン薬物からなる群より選択され得る。疎水性小分子薬物はまた、テストステロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾン、クロベタゾール、ハロベタゾール、デキサメタゾン、メトロニダゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、ジメトリダゾール、セクニダゾール、オルニダゾール、チニダゾール、カルニダゾール、パニダゾール（ｐａｎｉｄａｚｏｌｅ）、エストロゲン、プロゲスチン（それらのエステルを含む）、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、アビラテロン、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、オルテロネル、エンザルタミド、ならびにそれらの塩、エステル、複合体、プロドラッグ、および類似体からなる群より選択され得る。
【００３０】
一部の実施形態では、薬物はポリマー性薬物であってよい。ポリマー性薬物は、デガレリクス、アバロパラチド（ａｂａｌｏｐａｒａｔｉｄｅ）、ロイプロリド（リュープロレリン）、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、基礎インスリン（ｂａｓａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ）、オクトレオチド、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ガニレリクス、アバレリクス、セトロレリクス、テベレリクス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）、ランレオチド、カーフィルゾミブ、ヒト成長ホルモン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン、カルシトニン、成長ホルモン放出ペプチド、グルカゴン様ペプチド、顆粒球−コロニー刺激因子、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、骨形態形成タンパク質、エリスロポエチン、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ならびにそれらの塩、エステル、複合体、プロドラッグ、および類似体からなる群より選択され得る。ポリマー性薬物はまた、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリド（リュープロレリン）、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、基礎インスリン、オクトレオチド、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ガニレリクス、アバレリクス、セトロレリクス、テベレリクス、ランレオチド、カーフィルゾミブ、ならびにそれらの塩、エステル、複合体、プロドラッグ、および類似体からなる群より選択され得る。
【００３１】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組合せからなる群より選択され得る。
【００３２】
一部の実施形態では、カルボン酸は、ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマ−ヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸からなる群より選択され得る。
【００３３】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは少なくとも約５０％のラクチド残基を有し得る。
【００３４】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは約７５％のラクチド残基を有し得る。
【００３５】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択されるモノマー残基を約５０％未満の量で有し得る。
【００３６】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せからなる群より選択される約２５％のモノマー残基を有し得る。
【００３７】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、７５：２５ラクチド：カプロラクトンおよび７５：２５ラクチド：トリメチレンカーボネートからなる群より選択され得る。
【００３８】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、約１５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの間の平均分子量を有し得る。
【００３９】
一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、水中で溶媒の１０重量％またはそれよりも高い水溶解度を有する１種または複数の生体適合性有機溶媒から少なくとも部分的に構成され得る。
【００４０】
一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトン、およびエーテルからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒で少なくとも部分的に構成され得る。
【００４１】
一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸、乳酸、エタノール、プロパノール、乳酸メチル、乳酸エチル、酢酸メチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリセロール、ジメチルスルホキシド、ｅ−カプロラクトン、ブチロラクトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、１，３−ブチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒で少なくとも部分的に構成され得る。
【００４２】
一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステル、約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒、および約１０重量％〜約３０重量％の間の活性のある薬剤であってよい。
【００４３】
一部の実施形態では、動物はヒトであってよい。
【００４４】
本発明の別の態様は、体内で、ｉｎ  ｓｉｔｕで生分解性非固体インプラントを形成する方法を提供することである。本方法は、液体ポリマー組成物を体内に注射するステップを含む。液体ポリマー組成物は、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒とを有する。生分解性液体ポリエステル中のモノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は、約５：１〜約９０：１の間である。
【００４５】
本発明の別の態様は、活性のある薬剤を身体に送達する方法を提供することである。本方法は、液体ポリマー医薬組成物を体内に注射するステップを含む。液体ポリマー組成物は、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒と、活性のある薬剤とを有する。生分解性液体ポリエステル中のモノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は、約５：１〜約９０：１の間である。活性のある薬剤は、体内で少なくとも３日間放出される。
【００４６】
本発明の別の態様は、動物の体内への投与のための液体ポリマー医薬組成物を提供することである。液体ポリマー医薬組成物は、生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒と、活性のある薬剤とを有する。ポリエステルは、カルボン酸末端基を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）である。活性のある薬剤は、テストステロン、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリド、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルからなる群より選択される。
【００４７】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、少なくとも約５０％のラクチド残基を有し得る。
【００４８】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、約５０％未満のカプロラクトン残基を有し得る。
【００４９】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは７５：２５ラクチド：カプロラクトンであってよい。
【００５０】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、約１５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの間の平均分子量を有し得る。
【００５１】
一部の実施形態では、生分解性液体ポリエステルは、約２０ｋＤａ〜約２５ｋＤａの間の平均分子量を有し得る。
【００５２】
一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンで少なくとも部分的に構成され得る。
【００５３】
一部の実施形態では、活性のある薬剤はウンデカン酸テストステロンであってよい。
【００５４】
一部の実施形態では、活性のある薬剤はデガレリクスおよび酢酸デガレリクスからなる群より選択され得る。
【００５５】
一部の実施形態では、活性のある薬剤はアバロパラチドであってよい。
【００５６】
一部の実施形態では、活性のある薬剤は酢酸ロイプロリドであってよい。
【００５７】
一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステル、約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒、および約１０重量％〜約３０重量％の間の活性のある薬剤であってよい。
【００５８】
一部の実施形態では、動物はヒトであってよい。
【００５９】
本発明の別の態様は、液体ポリマー医薬組成物の投与のための送達システムを提供することである。送達システムは、シリンジコンポーネントと、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルを有する製剤コンポーネントと、活性のある薬剤とを有する。生分解性液体ポリエステル中のモノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は約５：１〜約９０：１の間である。製剤コンポーネントおよび活性のある薬剤はシリンジコンポーネント内に含有されている。
【００６０】
一部の実施形態では、シリンジコンポーネントは、製剤コンポーネントと、活性のある薬剤とを含有する単一のシリンジであってよい。
【００６１】
一部の実施形態では、シリンジコンポーネントは、第１のシリンジが製剤コンポーネントを含有し、第２のシリンジが活性のある薬剤を含有する２シリンジシステムであってよい。
【００６２】
本発明の別の態様は、動物またはヒトの体内への投与のための液体ポリマー組成物を提供することである。液体ポリマー組成物は、カルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリマーと、生体適合性有機溶媒と、治療有効量の薬物とを有する。
【００６３】
本発明の別の態様は、液体ポリマー医薬組成物を提供することである。液体ポリマー医薬組成物は、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒と、アンドロゲン欠損症の処置における使用のためのテストステロンならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルからなる群より選択される活性のある薬剤とを有する。モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は、約５：１〜約９０：１の間である。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、テストステロンと組み合わせて、ドデカノールで開始した、５０％ＤＬ−ラクチドおよび５０％ε−カプロラクトンと、溶媒（Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ））とを含有する従来技術の液体ポリマー送達システムを皮下注射したラットにおける、経時的なテストステロンの血中レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。記号：液体ポリマー送達システムであり、テストステロンを欠く対照組成物（菱形）、３５％の従来技術の液体ポリマー、２５％の溶媒、および４０％のテストステロンで作られた試験組成物１（四角）、４０％の従来技術の液体ポリマー、４０％の溶媒、および２０％のテストステロンで作られた試験組成物２（三角）、３５％の従来技術の液体ポリマー、２５％の溶媒、および４０％のテストステロンで作られた試験組成物３（×）、４０％の従来技術の液体ポリマー、４０％の溶媒、および２０％のテストステロンで作られた試験組成物４（−）、ならびに４０％の従来技術の液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）、２０％の溶媒、および４０％のテストステロンで作られた試験組成物５（丸）。
【００６５】
【図２】図２は、テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する、グリコール酸で開始した液体ポリマーと、溶媒とを含有する３つの試験組成物のうちの１つを皮下注射したラットにおける、経時的なテストステロンの血中レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。記号：３０％の、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、３０％の溶媒ＮＭＰ、および４０％のテストステロンで作られた試験組成物Ａ（四角）、３０％の、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、３０％の溶媒ＮＭＰ、および４０％のテストステロンで作られた試験組成物Ｂ（菱形）、３０％の、１５ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、３０％の溶媒（３０％のＮＭＰと７０％の安息香酸ベンジルの組合せ）、および４０％のテストステロンで作られた試験組成物Ｃ（三角）。
【００６６】
【図３】図３は、テストステロンのエステル（シピオン酸テストステロン）と、グリコール酸で開始した、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマーと、溶媒とを含有する３つの試験組成物のうちの１つを皮下注射したラットにおける、経時的なテストステロンの血中レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。記号：３０％の、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５０％の溶媒ＮＭＰ、および２０％のシピオン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｄ（四角）、３０％の、２５ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、４５％の溶媒ＮＭＰ、および２５％のシピオン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｅ（菱形）、３０％の、２５ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５０％の溶媒ＮＭＰ、および２０％のシピオン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｆ（三角）。
【００６７】
【図４】図４は、テストステロンのエステル（ウンデカン酸テストステロン）と、グリコール酸で開始した、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマーと、溶媒とを含有する４つの試験組成物のうちの１つを皮下注射したラットにおける、経時的なテストステロンの血中レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。記号：２０％の、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、６０％の溶媒ＮＭＰ、および２０％のウンデカン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｇ（四角）、３０％の、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５０％の溶媒ＮＭＰ、および２０％のウンデカン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｈ（菱形）、２０％の、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、６０％の溶媒ＮＭＰ、および２０％のウンデカン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｉ（三角）、ならびに３０％の、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５０％の溶媒ＮＭＰ、および２０％のウンデカン酸テストステロンで作られた試験組成物Ｊ（丸）。
【００６８】
【図５】図５は、液体ポリマーがドデカノールで開始された液体ポリマー組成物（菱形）からのポリマー性薬物の放出と、同じ液体ポリマーがグリコール酸で開始された液体ポリマー組成物（四角）からのポリマー性薬物の放出とを比較するグラフである。
【００６９】
【図６】図６は、液体ポリマーがグリコール酸で開始された液体ポリマー組成物からのポリマー性薬物の放出を示すグラフである。記号：組成物Ｋは、３０％の、１４ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５８％の溶媒ＮＭＰ、および１２％の酢酸ロイプロリドを含有した（菱形）；組成物Ｌは、３５％の、１４ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５３％の溶媒ＮＭＰ、および１２％の酢酸ロイプロリドを含有した（四角）；ならびに組成物Ｍは、４０％の、１４ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、４８％の溶媒ＮＭＰ、および１２％の酢酸ロイプロリドを含有した（三角）。
【００７０】
【図７】図７は、液体ポリマーがグリコール酸で開始された液体ポリマー組成物からのポリマー性薬物の放出を示すグラフである。組成物Ｎは、３０％の、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５８％の溶媒ＮＭＰ、および１２％の酢酸ロイプロリドを含有し（四角）；組成物Ｏは、３５％の、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、５３％の溶媒ＮＭＰ、および１２％の酢酸ロイプロリドを含有し（三角）；ならびに組成物Ｐは、４０％の、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、４８％の溶媒ＮＭＰ、および１２％の酢酸ロイプロリドを含有した（丸）。
【００７１】
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、それぞれ正規化していないおよび正規化した（用量および体重に対して）ｐＫデータを示すグラフであり、組成物Ｑ（四角）およびＲ（菱形）ならびに対照製剤（三角）を皮下注射したラットにおける経時的なテストステロンの放出を示している。組成物Ｑ（四角）は、２０％のウンデカン酸テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有し、２２ｋＤａの分子量を有する、乳酸で開始した３０％の液体ポリマーと、５０％のＮＭＰとを含有した。組成物Ｒ（菱形）は、２０％のウンデカン酸テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％トリメチレンカーボネートを含有し、２２ｋＤａの分子量を有する、グリコール酸で開始した３０％の液体ポリマーと、５０％のＮＭＰとを含有した。対照製剤（三角）は、２０％のウンデカン酸テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有し、２２ｋＤａの分子量を有する、グリコール酸で開始した３０％の液体ポリマーと、５０％のＮＭＰとを含有した。
【図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、それぞれ正規化していないおよび正規化した（用量および体重に対して）ｐＫデータを示すグラフであり、組成物Ｑ（四角）およびＲ（菱形）ならびに対照製剤（三角）を皮下注射したラットにおける経時的なテストステロンの放出を示している。組成物Ｑ（四角）は、２０％のウンデカン酸テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有し、２２ｋＤａの分子量を有する、乳酸で開始した３０％の液体ポリマーと、５０％のＮＭＰとを含有した。組成物Ｒ（菱形）は、２０％のウンデカン酸テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％トリメチレンカーボネートを含有し、２２ｋＤａの分子量を有する、グリコール酸で開始した３０％の液体ポリマーと、５０％のＮＭＰとを含有した。対照製剤（三角）は、２０％のウンデカン酸テストステロンと、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有し、２２ｋＤａの分子量を有する、グリコール酸で開始した３０％の液体ポリマーと、５０％のＮＭＰとを含有した。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
生体適合性有機溶媒と組み合わせた生分解性液体ポリマーを含む液体ポリマー送達システム、例えば、その開示がその全体において本明細書に組み込まれている米国特許第８，１８７，６４０号で開示されたものなどにおいて、本明細書中に記載されているようなカルボン酸末端基を有するポリマーを利用することによって、驚くことに、薬物の著しく改善された持続放出が得られることが、予想外に発見された。
【００７３】
この発見は、‘６４０特許が、より速い放出速度およびより短い放出期間が、液体ポリマーの親水性の増加と共に得られることを開示しているという事実を考慮すると特に驚くべきことであった。当業者が予想していたこととは対照的に、極めて親水性であるカルボン酸末端基を利用することにより、著しく長い薬物の放出期間が得られる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意の生物を指す。その用語が本明細書で使用されるときの「動物」の例として、これらに限定されないが、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）、伴侶動物、例えば、イヌ、ネコ、およびウマなど、ならびに畜産動物、例えば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびブタなどが挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「生体適合性」という用語は、「生体組織に有害ではない」ことを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、任意の特定の分解機序またはプロセスに関係なく、生理的条件下で１種または複数の水溶性材料へと変換される任意の水不溶性材料を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「液体」という用語は、剪断応力下で連続的変形を受ける組成物の能力を指す。本発明による液体ポリマー組成物および液体ポリマーは、周囲温度および体温において液体の物理的状態を有する。液体ポリマー組成物および液体ポリマーは、確定的な体積を有するが、非晶質であり、確定的な形状を有さない非結晶性の塊である。加えて、本発明による液体ポリマーは、体液にも水にも可溶性でなく、したがって、体内に注射した際にそれら自体が有意に散逸することなく、体内への注射および溶媒の散逸後に粘着性の塊として残留する。加えて、このような液体ポリマー組成物は、標準シリンジを使用した低い程度から中程度の注射の力で、標準ゲージ針または小さなゲージ針（例えば、１８〜２６ゲージ）を介して組成物の送達を可能にする粘度、密度、および流動性を有することができる。本発明の液体ポリマーは、液体ポリマーと生体適合性溶媒とを含む徐放性薬物送達システムの一部として、体内に注射された際、体内で、ｉｎ  ｓｉｔｕで固体インプラントを形成しないことをさらに特徴とすることができる。本発明の液体ポリマーは、非結晶性、非晶質、非熱可塑性、非熱硬化性、および／または非固体であることをさらに特徴とすることができる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「分子量」および「平均分子量」という用語は、特に明記しない限り、ポリスチレン標準物質およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として利用して、従来のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）装置（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６２Ａ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ）で測定した場合の重量平均分子量を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「患者」および「被験体」という用語は、交換可能であり、本発明の組成物または製剤が投与されるまたは投与されることになっている動物を一般的に指す。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、線状、分枝、グラフトおよび／または星の形状であり得るポリマー、コポリマーおよび／またはターポリマーを一般的に指す。ポリマーの例として、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、および核酸が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、９００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物を意味する。
【００８２】
特に明記しない限り、本明細書で開示されているコポリマーにおけるモノマー間のすべての比率はモル比である。
【００８３】
本発明の液体ポリマー組成物は、生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒とを含み、液体ポリマー（複数可）および有機溶媒（複数可）を一緒に混合またはブレンドすることにより調製され、この混合またはブレンドは、均一な、流動性のある液体を室温で達成するのに適切なデバイスを使用して、約１０〜５０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）で任意の方法により実施され得る。このようなデバイスの例として、機械撹拌装置、ミキサー、またはローラーミルが挙げられる。ポリマーと溶媒は両方とも液体であるため、これらは、容易に混合され、均一な溶液または懸濁物を形成する。
【００８４】
カルボン酸末端基、例えば、グリコール酸末端基などを有するポリマーは、スズ、例えば、スズのオクタノエートの形態などの適切な触媒の存在下で、１種または複数のアルケンまたは脂環式モノマーを、カルボン酸または水、好ましくはヒドロキシ酸と合わせることにより、標準的鎖成長重合技術により作製され得る。適切なカルボン酸は、アルキル鎖を含有するものであり、求核剤であり、ポリマーを作製するために使用されるモノマーまたはモノマーおよび溶媒の組合せにおいて可溶性である。適切な開始剤の例として、これらに限定されないが、ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマ−ヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、および水が挙げられる。典型的には、酸末端基を有する生分解性ポリマーは、モノマー、例えば、ラクチドおよび／またはカプロラクトンなどの開環重合により作製され、この開環重合は、水または式Ｎｕ−Ｒ−ＣＯＯＨのカルボン酸化合物（式中、Ｎｕは求核性部分、例えば、アミンまたはヒドロキシルなどであり、Ｒは任意の有機部分であり、−ＣＯＯＨはカルボン酸官能基である）により開始される。分子の求核性部分が作用することによって、触媒および熱の存在下で開環重合が開始し、１つの末端にカルボン酸官能基を有するポリマーを生成する。代表的な重合方程式を式Ａとして以下に示す。
【化１】
2018522906.tif 000003
【００８５】
代わりに、カルボン酸末端基は、重合後修飾によりポリマー鎖の末端に作り出すことができる。
【００８６】
本発明に従い使用することができる液体ポリマーは生分解性であり、室温（例えば、約２５℃）から体温（例えば、約３７℃）まで、液体（流動性のある）形態のままであってよい。液体であることの特徴は、ポリマーの分子量ならびにモノマーの選択および比率を制御することにより達成される。加えて、液体ポリマーは、注射前の体積粘性率を有することができ、これによって、組成物が容易に投与できるようになり、一部の実施形態では、移植された材料からの生物学的に活性な作用物質の所望の制御放出プロファイルを得るのに有効となる。液体ポリマーは室温で液体であるため、固体ポリマーで調製したポリマー／溶媒組成物と比較して、より低い濃度の生体適合性溶媒を組成物に使用して、シリンジに吸引可能な（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｌｅ）製剤を得ることが可能となる。
【００８７】
この適用に使用することができる適切な液体ポリマーの例として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド（ＤＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド）、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、キチンおよびキトサン、ならびに上記材料のコポリマー、ターポリマー、および組合せまたは混合物が挙げられる。一実施形態では、液体ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組合せからなる群より選択される。好ましい材料として、ラクチド、グリコライド、カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、酸化エチレン、プロピレンオキシド、セバシン酸無水物、ジケテンアセタール／ジオール、および乳酸を用いて作製された、結晶化度およびその後の固化を制限するより低い分子量および非晶質領域を有する、ポリマー、コポリマーまたはターポリマーが挙げられる。
【００８８】
本発明による適切な液体ポリマーの非限定的例として、中でも、約７５／２５〜約５０／５０の範囲のラクチド／カプロラクトンのモル比を有し、任意選択で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１０ｇ／ｄＬ溶液中、２５℃で決定された場合、約０．０６〜約０．３８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、ＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンのコポリマー、約７０／３０〜約４０／６０のモル比を有し、任意選択で、約０．０８〜約０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、カプロラクトンと１，４−ジオキサノンのコポリマー、ラクチドとトリメチレンカーボネートのコポリマー、例えば、７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、約９０／１０〜約５０／５０のモル比を有し、任意選択で、約０．０９〜約０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度を有するカプロラクトンとトリメチレンカーボネートのコポリマー、および約０．０６ｄＬ／ｇの固有粘度を任意選択で有するポリ（Ｌ−乳酸）が挙げられる。一般的に、本発明の液体ポリマーおよび液体ポリマー組成物は、ヘキサフルオロイソプロパノールの０．１０ｇ／ｄＬ溶液中で決定された場合、２５℃で０．０５〜０．５０ｄＬ／ｇの固有粘度を有することができる。
【００８９】
組成物の実施形態では、生分解性液体ポリマーは約７５／２５〜約２５／７５のモル比（好ましい比率は約５０／５０）、および約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの間、好ましくは約１５，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトンの間、より好ましくは、約２０，０００〜約２５，０００ダルトンの間の平均分子量を有する、２つのモノマーのコポリマーである。生分解性液体ポリマーの分子量は、以下の実施例で例示されているように、約８，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２２，０００ダルトン、または約２５，０００ダルトンであってよい。
【００９０】
本発明の適切な液体ポリマーのさらなる例として、少なくとも約５０％のラクチド（ＤＬ−ラクチドを含む）残基、少なくとも約５５％のラクチド残基、少なくとも約６０％のラクチド残基、少なくとも約６５％のラクチド残基、少なくとも約７０％のラクチド残基、または少なくとも約７５％のラクチド残基を有する生分解性液体ポリエステルが挙げられる。本発明の適切な液体ポリマーの他の例として、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの組合せから選択されるコモノマーの残基を、約５％超かつ約５０％未満の量で有する、約４５％未満のこのような残基を有する、約４０％未満のこのような残基を有する、約３５％未満のこのような残基を有する、約３０％未満のこのような残基を有する、または約２５％未満のこのような残基を有する生分解性液体ポリエステルが挙げられる。さらなる実施形態は、約７５：２５のＤＬ−ラクチド：ε−カプロラクトンおよび７５：２５のＤＬ−ラクチド：トリメチレンカーボネートの液体ポリエステルを含む。
【００９１】
本発明の生分解性液体ポリエステルはまた、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有することを特徴とする。さらに、ポリエステルは、約５：１〜約９０：１の間、約１０：１〜約９０：１の間、約１５：１〜約９０：１の間、約２０：１〜約９０：１の間、約３０：１〜約８０：１の間、約４０：１〜約７０：１の間、約５０：１〜約６０：１の間、または約５５：１であるモノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率を有することができる。代わりに、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は、約９０：１未満、約８０：１未満、約７０：１未満、約６０：１未満、または約５５：１未満であり得る。モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率は、約５：１〜約９０：１の範囲内の、任意の整数の比率から任意の他の整数の比率の範囲であり得る。
【００９２】
本発明の液体ポリマーは、液体であるという特徴を達成するのに適切な分子量を有する。特に、ポリマーの分子量は、約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン〜約３５，０００ダルトン、約８，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、または約２０，０００〜約２５，０００ダルトンであり得る。ポリマーの分子量はまた、約５，０００ダルトン〜約１１，０００ダルトンの間、約６，０００ダルトン〜約１０，０００ダルトンの間、約７，０００ダルトン〜約９，０００ダルトンの間、または約８，０００ダルトンであり得る。生分解性液体ポリマーの分子量は、以下の実施例に例示されているように、約８，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２２，０００ダルトン、または約２５，０００ダルトンであってよい。ポリマーの分子量は、約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの範囲内の任意のダルトン数から任意の他のダルトン数の範囲であり得る。加えて、本発明の液体ポリマーは、約１．３０〜約２．５０、約１．３５〜約２．２５、または約１．４０〜約２．００の多分散性値を有することができる。
【００９３】
本発明に従い使用することができる溶媒は無毒性であり、親水性もしくは疎水性のいずれかの溶媒であり得、またはポリマーおよび／もしくはポリマー／溶媒組成物の中の生物学的に活性な作用物質の所望の放出プロファイルおよび溶解度に応じて、親水性溶媒、疎水性溶媒または親水性および疎水性溶媒の組合せであってよい。本発明に従い使用することができる適切な親水性の生体適合性有機溶媒は、水中で溶媒の１０重量％またはそれよりも高い水溶解度を有する。親水性の生体適合性有機溶媒の例として、アミド、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルホルムアミドなど；酸、例えば、酢酸および乳酸など；アルコール、例えば、エタノールおよびプロパノールなど；一塩基酸のエステル、例えば、乳酸メチル、乳酸エチル、および酢酸メチルなど；エーテルアルコール、例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール、グリセロールホルマール、およびイソプロピリデングリセロール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）など；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドなど；ラクトン、例えば、ε−カプロラクトンおよびブチロラクトンなど；ポリヒドロキシアルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、および１，３−ブチレングリコールなど；ポリヒドロキシアルコールのエステル、例えば、メトキシポリエチレングリコールおよびメトキシプロピレングリコールなど；ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトンなど；ならびにエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【００９４】
本発明に従い使用することができる適切な疎水性生体適合性有機溶媒は、水中で溶媒の１０重量％未満の水溶解度を有する。疎水性生体適合性有機溶媒の例として、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸のエステル、例えば、酢酸エチル、酪酸エチル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、マロン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、トリブチリン、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリヘキシル、ブチリルクエン酸トリヘキシル、およびクエン酸トリブチルなど；カプリル酸および／またはカプリン酸と、グリセロールまたはアルキレングリコールとのエステル、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０または８１２（ＳＡＳＯＬ  ＧＥＲＭＡＮＹ  ＧＭＢＨ）（カプリル酸トリグリセリド／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ８１８（カプリル酸トリグリセリド／カプリン酸トリグリセリド／リノール酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ８２９（カプリル酸トリグリセリド／カプリン酸トリグリセリド／コハク酸トリグリセリド）、およびＭＩＧＬＹＯＬ８４０（ジカプリル酸プロピレングリコール／カプリン酸プロピレングリコール）；芳香族アルコール、例えば、ベンジルアルコールなど；芳香族酸のエステル、例えば、安息香酸エチルおよび安息香酸ベンジルなど；炭酸のエステル、例えば、炭酸プロピレンおよび炭酸ジメチルなど；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−トルアミド、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−カプロラクタム、およびＮ−ドデシル−カプロラクタムなど；脂肪酸、例えば、ヘプタン酸およびオレイン酸など；ならびに油、例えば、ゴマ油、ピーナッツ油、およびヒマシ油などが挙げられる。
【００９５】
有機溶媒は、典型的には、組成物の総重量に対して、約１０重量パーセント〜約７０重量パーセント、約１５重量パーセント〜約６５重量パーセント、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約２５重量パーセント〜約５５重量パーセント、約２５重量パーセント〜約５０重量パーセント、約２５重量パーセント〜約４５重量パーセント、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセント、または約２５重量パーセント〜約３５重量パーセントの範囲の量で組成物に加えられる。他の実施形態では、本発明の組成物中の溶媒の量は、約１０重量パーセント〜約７０重量パーセントの範囲内の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントの範囲であり得る。溶媒の濃度は、全組成物に対して、約１０重量パーセント〜約９０重量パーセント、約１５重量パーセント〜約８５重量パーセント、約２０重量パーセント〜約８０重量パーセント、約２５重量パーセント〜約７５重量パーセント、約３０重量パーセント〜約７０重量パーセント、約３５重量パーセント〜約６５重量パーセント、約４０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約４５重量パーセント〜約５５重量パーセントの範囲の組成物中の液体ポリマーレベルを可能にする。他の実施形態では、本発明の組成物中の液体ポリマーの量は、約１０重量パーセント〜約９０重量パーセントの範囲内の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントの範囲であり得る。一実施形態では、液体ポリマー組成物は、約２０重量％〜約４０重量％の間の生分解性液体ポリエステル、約４０重量％〜約６０重量％の間の生体適合性有機溶媒、および任意選択で、約１０重量％〜約３０重量％の間の活性のある薬剤を含む。液体ポリマー／溶媒の濃度により、標準シリンジおよび小さなゲージ針（例えば、約１８〜２６ゲージ）を用いて液体ポリマー／溶媒組成物を容易に注射することが可能となる。本発明の組成物は、ヒト被験体または他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、またはブタなどの体内に投与することができる。
【００９６】
活性のある薬剤を有する液体ポリマーおよび有機溶媒組成物は、シリンジまたは針などのデバイスを使用して、被験体の体内または物体（例えば、メッシュ、カテーテル、ねじ、プレート、びょう、ピン、ステープル、スポンジなど）の上に適用または注射することができる。組成物をその上に有するデバイスを、被験体の体内に配置することができる。注射の適切な経路として、これらに限定されないが、任意の非経口経路、例えば、皮下、筋肉内、および皮内経路などが挙げられる。他の投与経路として、これらに限定されないが、局所投与、または舌下投与（例えば、フィルム上または同様のシステム）が挙げられる。注射または使用後、有機溶媒は散逸し、ポリマーおよび活性のある薬剤の液体ボーラスが残る。本発明の移植されたポリマー／溶媒組成物の液体ポリマーコンポーネントは、流動し、移植された材料から散逸する際に有機溶媒が残した空隙を満たす。移植された液体ポリマー材料は、粘稠度が変動する（流動性を有する）液体として残留することによって、移動可能および圧縮可能のまま、時間経過と共に被験体の体内で徐々に生分解するようになる。液体ポリマーは体液にも水にも可溶性ではないので、体内組織の中のボーラスは、溶解により体液中に散逸せず、粘着性の塊として残留する。
【００９７】
液体ポリマー／溶媒組成物は、制御放出組成物として使用することによって、送達システムを提供することができ、この送達システムでは、薬物または他の生物学的に活性な作用物質を液体ポリマー／溶媒組成物に加えることによって、体への注射または他の経路での投与前の液体ポリマー医薬組成物を形成する。体液への曝露の際に、有機溶媒は水性の組織流体に溶解または散逸して、封入されたまたは捕捉された活性剤の放出のためにより粘性の液体ポリマーが残る。溶媒の溶解または散逸により本発明の組成物から形成される液体ポリマーインプラントを使用して、初期バーストの低いおよび薬物放出が持続する生物学的に活性な作用物質の放出を制御することができる。
【００９８】
本発明の液体ポリマー医薬組成物は、驚くほど長い期間にわたり患者において薬物を放出し、驚くほど高い総量の薬物を放出し、初期バーストプロファイルのモジュレーションを可能することによって、所望する通りに、高いまたは低い初期バーストを達成することが判明した。様々な実施形態では、本発明の液体ポリマー医薬組成物内の活性のある薬剤は、例えば、患者における薬剤の血清レベルを３日間超、１週間超、２週間超、３週間超、４週間超、１カ月間超、２カ月間超、３カ月間超、４カ月間超、５カ月間超、６カ月間超、９カ月間超、または１年間超測定することによって決定されるように、患者において放出される。薬剤のこのようなレベルは、薬理学的または治療的効果を有するレベルであり得る。
【００９９】
本発明の実施形態は、本明細書の他の箇所で詳細に記載されているように、活性のある薬剤を含む、液体ポリマー医薬組成物を投与することによって、疾患、障害、または他の病気を処置する、これらに対する治療を提供する、治癒する、または予防する方法である。これらの方法は、微生物感染または病原体による任意の他の感染症、自己免疫障害、アレルギー、炎症、がん、内分泌性障害、代謝障害、神経学的障害、心理学的障害、心血管障害、または本明細書中に記載されている活性のある薬剤により処置される任意の他の疾患、障害、もしくは他の病気を処置する、これらに対する治療を提供する、治癒する、または予防するために使用することができる。
【０１００】
本出願に対して適切な活性のある薬剤（例えば、薬物）は、生物学的作用を提供し、疾患、障害、または他の病気の処置、治療、治癒および／または予防において、局在的または全身的に作用する生物学的に活性な作用物質である。薬物の例として、限定せずに、抗菌薬、抗感染薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ）、抗寄生生物薬物、例えば、アベルメクチンなど、抗原、抗アレルギー薬（ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ）、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗がん薬物、うっ血除去薬、縮瞳薬、抗コリン作用薬、交感神経様作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）、鎮静薬、睡眠薬、精神賦活薬（ｐｓｙｃｈｉｃ  ｅｎｅｒｇｉｚｅｒ）、トランキライザー、内分泌性／代謝性薬剤、ホルモン、ＧＬＰ−１アゴニスト、アンドロゲンステロイド、エストロゲン、プロゲステロン作用薬（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、ソマトトロピン、麻薬アンタゴニスト、液性剤（ｈｕｍｏｒａｌ  ａｇｅｎｔ）、プロスタグランジン、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用剤、抗パーキンソン剤、抗高血圧剤、ワクチン、抗ウイルス薬、抗精神病薬、免疫抑制薬、麻酔薬、抗真菌薬、抗増殖剤、抗凝血薬、解熱薬、抗痙攣薬、増殖因子、細胞接着性因子、サイトカイン、生物学的応答調節物質、および栄養剤が挙げられる。
【０１０１】
薬物は、例えば、小分子有機化合物またはポリマー、例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、またはＲＮＡ物質などであってよい。小分子薬物は、疎水性薬物、例えば、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、クロベタゾール、ハロベタゾール、およびデキサメタゾン；アゾール薬物、例えば、メトロニダゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、ジメトリダゾール、セクニダゾール、オルニダゾール、チニダゾール、カルニダゾール、およびパニダゾールなど；性ステロイド、例えば、テストステロン、エストロゲン、例えば、エストラジオール、およびプロゲスチン（それらのエステルを含む）など；スタチン薬物、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、およびロスバスタチンなど；ならびに抗アンドロゲン薬物、例えば、アビラテロン、ガレテロン、オルテロネル、およびエンザルタミドなど、ならびに前述のものの塩、エステル、複合体、プロドラッグおよび類似体であってよい。
【０１０２】
本出願に対して適切なペプチドおよびポリマー性薬物の例として、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリド（リュープロレリン）、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、基礎インスリン、オクトレオチド、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ブセレリン、ヒストレリン、デスロレリン、ガニレリクス、アバレリクス、セトロレリクス、テベレリクス、ランレオチド、カーフィルゾミブ、ヒト成長ホルモン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン、カルシトニン、成長ホルモン放出ペプチド、グルカゴン様ペプチド、顆粒球コロニー刺激因子、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、骨形態形成タンパク質、エリスロポエチン、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ならびにそれらの塩、複合体、プロドラッグ、および類似体が挙げられる。
【０１０３】
利用し得る特定の追加の薬物の例として、親水性および疎水性の小分子薬物、例えば、酒石酸リバスチグミン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ラパマイシン、タクロリムス（フジマイシン（ｆｕｊｉｍｙｃｉｎ））、ボルテゾミブ、トラメチニブ、メトトレキセート、リオシグアト、マシテンタン、スマトリプタン、アナストロゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、ミソプロストール、卵胞刺激ホルモン、アキシチニブ、パリカルシトール、ポマリドミド、デュタステリド（ｄｕｓｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、ドキシサイクリン、ドキソルビシン、シプロフロキサシン、キノロン、イベルメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、レフルノミド、テリフルノミド、ハロペリドール、ジアゼパム、リスペリドン、オランザピン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン（ｃｌｏｐａｚｉｎｅ）、イロペリドン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、ブピバカイン、リドカイン、ロピバカイン、ナルトレキソン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ロペラミド、アファメラノタイド（ａｆａｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ）（メラノタン（ｍｅｌａｎｏｔａｎ）Ｉ）、メラノタンＩＩ、フィンゴリモドなど、ならびにそれらの塩、複合体、プロドラッグ、および類似体が挙げられる。
【０１０４】
本発明において利用し得る１つの適切な薬物は、テストステロンまたはそのエステルであり、これには、これに限定されないが、テストステロンウンデカン酸エステル（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｃｙｌａｔｅ）としても公知のウンデカン酸テストステロンが含まれる。ウンデカン酸テストステロンは、アンドロゲン補充療法において、主に男性の性腺機能低下症の処置に対して使用されるホルモンテストステロンのエステルである。ウンデカン酸テストステロンはまた、男性の避妊薬としても使用できる。以前から公知であり、当技術分野で記載されているように、ウンデカン酸テストステロンは、１８歳超の男性に、初回の７５０ｍｇ、３ｍＬの筋肉内用量を投与し、これに続いて、その４週後、別の７５０ｍｇ、３ｍＬの筋肉内用量を投与し、その後１０週ごとにさらに７５０ｍｇ、３ｍＬの筋肉内用量を投与し得る。本発明のさらなる実施形態は、テストステロンまたはウンデカン酸テストステロンの液体ポリマー医薬組成物、ならびに上記に記載されている量および投薬スケジュールで、および本明細書の他の箇所で開示されたような投与経路により、アンドロゲン欠損症を有する被験体、例えば、性腺機能低下症を有する男性などに投与することによる、アンドロゲン欠損症、特に男性の性腺機能低下症の処置におけるその使用を含む。
【０１０５】
本発明において利用し得る別の適切な薬物は、ホルモンデガレリクスまたはそのエステル、例えば、酢酸デガレリクスなどである。デガレリクスおよびそのエステルは、前立腺がんのホルモン処置において使用することができる。以前に公知であり、当技術分野で記載されているように、デガレリクスは、ホルモン依存性の進行性前立腺癌を有する患者に、最初のセットの２つの１２０ｍｇの皮下用量（すなわち、全部で２４０ｍｇ）を投与し、これに続いて、その後２８日ごとに８０ｍｇの皮下用量を投与し得る。本発明のさらなる実施形態は、デガレリクスまたはそのエステルの液体ポリマー医薬組成物、ならびに上記に記載されている量および投薬スケジュールで、および本明細書の他の箇所で開示されたような投与経路により、それを必要とする患者に投与することによる、がん（前立腺および乳がんを含む）、子宮内膜症、子宮筋腫、または中枢性性的早熟（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ  ｐｕｂｅｒｔｙ）（ＣＰＰ）の処置におけるその使用を含む。例えば、デガレリクスを含有する液体ポリマー組成物は、ホルモン依存性の進行性前立腺癌を有する男性に投与することにより、前立腺がんを処置するために使用することができる。
【０１０６】
本発明において利用し得る別の適切な薬物はアバロパラチドである。アバロパラチドは、骨粗鬆症に対する潜在的な処置として関心を集めた、上皮小体ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）の類似体薬物である。関連する薬物テリパラチドと同様に、しかしビスホスホネートとは異なり、アバロパラチドは同化作用性（すなわち、骨成長）薬剤である。以前から公知であり、当技術分野で記載されているように、アバロパラチドの経皮的および皮下注射用製剤は現在臨床開発中である。本発明のさらなる実施形態は、アバロパラチドの液体ポリマー医薬組成物、ならびに本明細書の他の箇所で開示されたような量および投薬スケジュールで、および投与経路により、骨粗鬆症を有する患者に投与することによる、骨粗鬆症の処置におけるその使用を含む。
【０１０７】
本発明において利用し得る別の適切な薬物は酢酸ロイプロリド、すなわち、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストとしても公知）ロイプロリド（リュープロレリンとしても公知）の塩である。酢酸ロイプロリドは、様々な形態のがん、特に前立腺および乳がん、ならびに子宮内膜症、子宮筋腫、および（ＣＰＰ）の処置における使用を見出した。以前から公知であり、当技術分野で記載されているように、酢酸ロイプロリドを用いた進行性前立腺がんの処置は、７．５ｍｇの筋肉内用量を毎月投与するか、２２．５ｍｇの筋肉内用量を３カ月ごとに投与するか、３０ｍｇの筋肉内用量を４カ月ごとに投与するか、または４５ｍｇの筋肉内用量を６カ月ごとに投与することからなり得る。以前から公知であり、当技術分野で記載されているように、酢酸ロイプロリドを用いた子宮内膜症の処置は、３．７５ｍｇの筋肉内用量を６カ月までの間毎月投与するか、または２つの１１．２５ｍｇの用量を３カ月の間隔で投与することからなり得る。以前から公知であり、当技術分野で記載されているように、酢酸ロイプロリドを用いた子宮筋腫の処置は、３．７５ｍｇの筋肉内用量を３カ月までの間毎月投与するか、または単回の１１．２５ｍｇの筋肉内用量からなり得る。本発明のさらなる実施形態は、ロイプロリドまたはそのエステルの液体ポリマー医薬組成物、ならびに上記に記載されている量および投薬スケジュールで、および本明細書の他の箇所で開示されたような投与経路により、それを必要とする患者に投与することによる、がん（前立腺および乳がんを含む）、子宮内膜症、子宮筋腫、またはＣＰＰの処置におけるその使用を含む。
【０１０８】
本発明の組成物中の活性のある薬剤の濃度は、組成物中に含まれている薬物に依存し、組成物の０．１重量％〜６０重量％またはそれよりも高い範囲であってよい。典型的には、組成物中の薬剤の濃度は、組成物の１０重量％〜５０重量％の間、例えば、組成物の２０重量％〜４０重量％の間である。他の実施形態では、本発明の組成物中の活性のある薬剤の量は、約１重量パーセント〜約６０重量パーセントの範囲内の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントの範囲であり得る。
【０１０９】
本明細書で開示されている組成物の有益な特徴は、活性のある薬剤の改善された持続放出であるため、活性のある薬剤の量は、本明細書で開示されている時間枠による、薬剤を用いた長期処置に対して適切である。本発明の他の実施形態は、持続放出に適切な量の活性のある薬剤を有する、本明細書に記載されているような液体ポリマー組成物を含む液体ポリマー医薬組成物の単一投与量製剤を含む。例えば、このような単一投与量製剤は、３日間超、１週間超、２週間超、３週間超、４週間超、１カ月間超、２カ月間超、３カ月間超、４カ月間超、５カ月間超、６カ月間超、９カ月間超、または１年間超の間患者の処置に対して十分な活性のある薬剤を含むことができる。組成物は、必要に応じて、繰り返し（例えば、毎月、３カ月ごと、６カ月ごとなど）投与してもよい。
【０１１０】
活性のある薬剤は、液体の形態または液体ポリマー／溶媒組成物中に溶解もしくは分散している、微細に分割された固体の形態であってよい。薬剤は、所望の治療効果、所望の放出プロファイル、および所望の放出期間を達成するのに十分な量で組成物に組み込まれる。溶液が、標準または小さなゲージのシリンジ針（例えば、１８〜２６のゲージ）を介した注射に対して許容される流体粘性を有する限り、液体ポリマー／溶媒溶液に分散または溶解される薬剤の量について重大な上限はない。液体ポリマー／溶媒溶液に組み込まれる薬剤の量の下限は、薬剤の活性、所望の治療レベルを達成するのに必要とされる放出速度、および処置のための時間の長さに依存する。可溶性の活性のある薬剤も不溶性の活性のある薬剤も液体ポリマー／溶媒システムに組み込むことができる。
【０１１１】
本発明による活性のある薬剤を含む液体ポリマー／溶媒組成物は、適切には、溶媒中の活性のある薬剤の「溶液」または「懸濁物」のいずれかであってよい。特に、液体ポリマーは溶媒に溶解されるが、活性のある薬剤は、溶媒に溶解してもよいし（溶液中として）、または不均一な混合物の一部として懸濁および沈降に対して十分に大きな固体粒子を形成してもよい（懸濁物中として）ことを理解されたい。
【０１１２】
組成物は、様々なアジュバントまたは添加物、例えば、着色剤、希釈剤、担体、賦形剤、および安定剤などを含み得る。
【０１１３】
本発明のさらなる実施形態は、シリンジコンポーネント、製剤コンポーネントおよび活性のある薬剤を含む、動物への液体ポリマー医薬組成物の投与のための送達システムである。製剤コンポーネントは、モノマー単位のカルボン酸末端基に対する比率が約５：１〜約９０：１の間である、少なくとも１つのカルボン酸末端基を含む生分解性液体ポリエステルと、生体適合性有機溶媒とを含む。本実施形態では、製剤コンポーネントおよび活性のある薬剤はシリンジコンポーネント内に含有されている。シリンジコンポーネントは、製剤コンポーネントと、活性のある薬剤と含有する単一のシリンジであってよく、これには、限定せずに、各チャンバー内に含有された組成物（例えば、製剤コンポーネントおよび活性のある薬剤）を被験体への投与前に混合するよう構成された混合シリンジまたはデュアルチャンバーシリンジが含まれる。代わりに、シリンジコンポーネントは、２シリンジシステムであってもよく、２シリンジシステムの第１のシリンジが製剤コンポーネントを含有し、２シリンジシステムの第２のシリンジが活性のある薬剤を含有する。本実施形態では、投与前に第１のシリンジと第２のシリンジとが協同して、製剤コンポーネントと活性のある薬剤の混合を可能にし、次いでこれを患者に注射で投与することができる。
【０１１４】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているような液体ポリマー医薬組成物を含み、これには、例えば、組成物中の活性のある薬剤により処置可能なものとして本明細書で開示されている状態の処置における使用のための、活性のある薬剤がテストステロン、デガレリクス、アバロパラチド、ロイプロリドならびに薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルの群より選択されるものが含まれる。
【０１１５】
本発明での使用に対して適切な液体ポリマー医薬組成物は、動物への投与用に、特にヒトへの投与用に、最終的に滅菌されていてもよい。最終滅菌は、非限定的例として、電子ビーム滅菌、または当業者に公知の他の方法により達成し得る。
【０１１６】
本発明者らは、カルボン酸末端基を有する生分解性液体ポリマーを、生体適合性有機溶媒と合わせて含む液体ポリマー送達システムを含有する組成物からの薬物の放出速度は、動物の体内への送達システムの投与後、著しく改善された薬物の持続放出を提供することを発見した。実施例において以下に記載されているように、放出期間は、生分解性液体ポリマーの開始剤末端基の正体が異なる同様の液体ポリマー送達システムを利用した場合に得られる放出期間を超えて著しく延長されている。
【０１１７】
本発明は、以下の非限定的例により例示される。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１：従来技術の試験組成物）
米国特許第８，１８７，６４０号の実施例１に開示されている通り、５０／５０  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマーを作製した。ポリマーはドデカノールを開始剤として使用して作製した。このポリマーを、溶媒Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（例えば、‘６４０特許の実施例３、４または５を参照されたい）と等しい濃度で合わせて、その後の実験において対照として使用する、薬物を含まない組成物を得た。
【０１１９】
実質的に上に記載されているように、およびテストステロンを試験薬物として使用して、５つの異なる試験組成物を作製した。最初の４つの試験組成物（それぞれ試験組成物１〜４）は、液体ポリマー、溶媒、および薬物の比率を互いに変えた。試験組成物１は、４０％のテストステロン、３５％の液体ポリマー、および２５％のＮＭＰ溶媒を含有した。組成物２は、２０％のテストステロン、４０％の液体ポリマー、および４０％のＮＭＰ溶媒を含有した。組成物３は、４０％のテストステロン、３５％の液体ポリマー、および２５％のＮＭＰ溶媒を含有した。組成物４は、２０％のテストステロン、４０％の液体ポリマー、および４０％のＮＭＰ溶媒を含有した。試験組成物５は、液体ポリマーの組成が異なった。対照組成物および試験組成物１〜４は、５０％のＤＬ−ラクチドおよび５０％のε−カプロラクトンである液体ポリマーを利用したのに対して、試験組成物５は、ドデカノールで開始された、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンである液体ポリマーを含有した。試験組成物５は、４０％のテストステロン、４０％の液体ポリマー、および２０％のＮＭＰ溶媒を含有した。
【０１２０】
（実施例２：従来技術の組成物からの放出プロファイル）
去勢した雄のラットを６つの群に分け、実施例１に記載されている対照組成物および試験組成物１〜５を用いてこれらを試験した。より具体的には、各ラットには、１００ｍｇ／ｋｇのテストステロン当量の適当な組成物の皮下注射を施し、対照動物には約１０ｍｇの適当な組成物を施した。テストステロンの血清レベルを７０日の期間にわたりある間隔で測定した。結果は図１に示されている。
【０１２１】
図１に示されている通り、ポリマーおよび溶媒を含有するが、テストステロンを欠く対照組成物が与えられたラットでは、テストステロンの血清レベルは検出不可能であった（図１（菱形））。５つの試験組成物のそれぞれに対するテストステロンレベルは、実験全体にわたり同様であった（図１：試験組成物１（四角）、試験組成物２（三角）、試験組成物３（×）、試験組成物４（−）、および試験組成物５（丸））。試験群のそれぞれは、注射後間もなく、テストステロンレベルにおいて初期バースト放出のスパイクを示し、１４日後、放出される薬物の量は２１日目まで急速に低下し、３０日目までには、テストステロンは本質的に検出されなかった。
【０１２２】
（実施例３：テストステロンを含有する本発明の組成物）
７５／２５  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）は、ドデカノールの代わりにグリコール酸をポリマー開始剤として使用した（これは、‘６４０特許において開示されなかった、カルボン酸末端基を有するポリマーをもたらした）ことを除いて、米国特許第８，１８７，６４０号の実施例１において開示されたものと実質的に同様の方法を使用して作製した。これらのポリマーを、等しい濃度で溶媒（ＮＭＰ）と合わせることによって、薬物を含まないポリマー／溶媒組成物を得た。
【０１２３】
簡単に説明すると、８ｋＤａ、１５ｋＤａ、２２ｋＤａ、または２５ｋＤａの標的重量平均分子量を有する、この実施例３に記載されている、および／または以下に続く実施例に記載されている本発明の液体ポリマーを生成するために、以下のプロセスを使用した。
【０１２４】
窒素入口、減圧可能な撹拌ガイド付きのオーバーヘッド攪拌機、ならびに真空トラップおよび真空ポンプに繋がる真空出口を備えた、５００ｍＬの２部分からなるガラス反応器を組み立て、油浴に配置した。油浴を１００℃にセットし、反応器を真空下に置いて、任意の残留する水分を除去した。
【０１２５】
８ｋＤａの標的重量平均分子量を有する液体ポリマーを生成するために、３１６．４６ｇｍ（２．２０モル）のＤＬ−ラクチド、８３．５４ｇｍ（０．７３モル）のε−カプロラクトンおよび１１．６ｇｍ（０．１５２５モル）のグリコール酸を秤量した。１５ｋＤａの標的平均分子量を有する液体ポリマーを生成するために、３９５．６ｇｍ（２．７モル）のＤＬ−ラクチド、５２．２ｇｍ（０．９１モル）のε−カプロラクトンおよび５．１ｇｍ（０．０７モル）のグリコール酸を秤量した。１５ｋＤａの平均分子量を有する液体ポリマーを生成するために、３１６．８ｇ（２．２モル）のＤＬ−ラクチド、８３．４ｇ（０．７３モル）のε−カプロラクトンおよび５．８ｇ（０．０８モル）のグリコール酸を秤量した。２５ｋＤａの平均分子量を有する液体ポリマーを生成するために、３９５．３ｇ（２．７モル）のＤＬ−ラクチド、１０４．５ｇ（０．９１モル）のε−カプロラクトン、および４．０ｇ（０．０５モル）のグリコール酸を秤量した。この実施例に示されているポリマーおよび開始剤の量は例示的であり、ポリマーおよび開始剤の正確な量は、異なるロットのポリマーが使用された場合わずかに異なり得ることに注意されたい。所望のまたは標的の平均分子量を達成するために使用した計算は、当業者の能力の範囲内である。
【０１２６】
各ポリマー組成物に対して、反応器に対する真空を窒素で破壊し、ガラス漏斗を介して反応器にＤＬ−ラクチド、グリコール酸およびε−カプロラクトンを充填した。攪拌機を１０〜５０ｒｐｍに変えて、油浴を１６０℃にセットし、システムを真空パージし、窒素を３回逆流させた。次いで、反応器をわずかな窒素パージ下に置いた。
【０１２７】
約０．３ｇｍの２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（ｔｉｎ（ＩＩ）２−ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎａｏｔｅ）（オクタン酸スズ）を秤量して１０ｍＬメスフラスコに入れ、無水トルエンでマークまで希釈することによって、触媒溶液を調製した。８ｋＤａポリマーに対して、モノマー重量に基づき、０．０３重量％のオクタン酸スズの添加に必要とされる量を０．１２ｇ（４ｍＬ）として計算し、これを注入した。１５ｋＤａおよび２２ｋＤａポリマーに対して、モノマー重量に基づき、０．０３重量％オクタン酸スズの添加に必要とされる量を０．１５ｇ（５ｍＬ）として計算し、これを注入した。所望のまたは標的の平均分子量を達成するために使用した触媒計算は、当業者の能力の範囲内である。
【０１２８】
この実施例およびその後の実施例に記載されているすべてのポリマー組成物に対して、モノマーを溶融し、油浴が１６０℃に到達したら、６インチの鈍な先端の２０ｇの針を備えたシリンジを介して、撹拌しながら触媒を注入した。重合反応は１６〜１８時間継続した。適当な反応時間後、真空トラップを氷浴に浸し、窒素入口を密閉した。真空を撹拌反応ミックスに４〜６時間ゆっくりと適用し、最終的に−２２〜−２５ｉｎ．Ｈｇの真空とした。未反応のモノマーを真空トラップに収集した。適当な時間後、真空を中断し、反応器を窒素でパージし、油浴から除去し、液体ポリマーをガラスまたはＰＹＲＥＸ（登録商標）（低熱膨張プラスチックボロシリケートガラス）容器に注ぎ入れ、冷却した。すべてのポリマー組成物に対して収率は約８５％であった。
【０１２９】
ポリマーの重量平均分子量を、屈折率検出器付きのガス透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６２Ａ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ）で決定した。
【０１３０】
ポリマー、溶媒および薬物を使用した本発明の様々な製剤を生成するために、以下の手順を全般的に使用した。上記で論じたように生成されたポリマーを秤量して、ポリプロピレン瓶に入れ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（または、以下の組成物Ｃの中では、ＮＭＰと安息香酸ベンジルの示された混合物）を液体ポリマーに加えた。混合物をオーブン内で加熱することによって、ＮＭＰのポリマーへの溶解および／または分散を助けた。完全に均一な溶解のためには、ＳＰＥＥＤＭＩＸＥＲ（商標）（すなわち、高速ミキサー；ＦｌａｃｋＴｅｋ、Ｌａｎｄｒｕｍ、ＳＣ）またはローラーミルを用いた混合が必要とされた。生成した溶液は粘性であったが、より流動性のある液体ポリマーであり、この時点では、薬物を含まないポリマー／溶媒組成物であった。活性医薬成分（薬物）（例えば、テストステロン、シピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、この実施例３およびまた以下の実施例５、７および１３を参照）をポリマー溶液に加え、均一に分散するまで混合した。
【０１３１】
上に記載されているような新規の液体ポリマーを使用し、テストステロンを試験薬物として使用して、３つの異なる本発明の試験組成物を作製した。試験組成物Ａは、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、３０％のＮＭＰ溶媒、および４０％のテストステロンの組成を有した。試験組成物Ｂは、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、３０％のＮＭＰ溶媒、および４０％のテストステロンの組成を有した。試験組成物Ｃは、１５ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、４０％のテストステロン、およびＮＭＰと安息香酸ベンジルの３０／７０混合物である、３０％の溶媒の組成を有した。
【０１３２】
（実施例４：テストステロンを含有する本発明の組成物からの放出プロファイル）
去勢した雄のラットを３つの群に分け、実施例３に記載されている試験組成物Ａ〜Ｃを用いてこれらを試験した。各ラットには、１００ｍｇ／ｋｇのテストステロン当量の適当な組成物の皮下注射を施した。少なくとも８０日の期間にわたり約７日の間隔でテストステロンの血清レベルを測定した。簡単に説明すると、血液試料は、用量前、用量後３０分、１、３および１０時間、ならびに１、３、７、１０、１４、１７、２１、２４、２８、３１、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９２、１０８、および１２０日目、またはその後の実施例において他に示された日に、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による血清テストステロン濃度の測定のために収集および処理した。この実験の結果は図２に示されている。
【０１３３】
図２に示されている通り、３つの試験群のそれぞれは注射後間もなくテストステロンレベルにおいて初期バースト放出のスパイクを示し、これに続いて、少なくとも６０日目までは、約５ｎｇ〜約２０ｎｇの間のテストステロンレベルを示した（試験組成物Ａ（四角）、試験組成物Ｂ（菱形）、試験組成物Ｃ（三角））。
【０１３４】
本発明のすべての試験組成物において、少なくとも３ｎｇ／ｍｌのテストステロンの治療レベルは６０日間維持され、これとは対照的に、従来技術の同様の組成物で得られたのは２１日であった。これは驚くべき結果であった。なぜなら、本発明の試験製剤はカルボン酸（すなわち、グリコール酸）をポリマー開始剤として利用したが、この開始剤は、‘６４０特許に開示されたドデカノール開始剤より有意に親水性であるからである。‘６４０において開示されたようなより親水性のポリマーでは、より速い放出速度が得られるものと予想されていたので、当業者はカルボン酸で開始された本出願のポリマーシステムの使用が、大幅に持続した放出期間を提供するとは予想していなかった。
【０１３５】
しかし、実施例１〜４に示されている試験は、カルボン酸で開始されたポリマーを含有する液体ポリマー送達システムが、ステロイド薬物のような疎水性薬物、例えば、テストステロンなどの予想外に長い薬物放出期間を驚くことに提供することを確証している。上記実施例において見られた初期バースト放出を最小限に抑えるまたは排除しようと試みるために、テストステロンなどの疎水性薬物を、より疎水性のそのエステルで置き換えて追加の試験を行った。
【０１３６】
（実施例５：テストステロンエステルを含有する本発明の組成物）
グリコール酸をポリマー開始剤として利用して、上記実施例３に記載されている方法を使用して、７５／２５  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）を作製した。実施例３に記載されている通り、このポリマーを溶媒と合わせて、薬物を含まないポリマー／溶媒送達システムを得た。
【０１３７】
本発明の３つの異なる試験組成物を、実質的に上に記載されているようにおよびシピオン酸テストステロンを試験薬物として使用して作製した。試験組成物Ｄは、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、５０％のＮＭＰ溶媒、および２０％のシピオン酸テストステロンの組成を有した。試験組成物Ｅは、２５ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、４５％のＮＭＰ溶媒、および２５％のシピオン酸テストステロンの組成を有した。試験組成物Ｆは、２５ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、５０％のＮＭＰ溶媒、および２０％のシピオン酸テストステロンの組成を有した。
【０１３８】
（実施例６：本発明のシピオン酸テストステロン組成物からの放出プロファイル）
去勢した雄のラットを３つの群に分け、実施例５に記載されている試験組成物Ｄ（図３、（四角））、Ｅ（図３、（菱形））またはＦ（図３、（三角））を用いてこれらを試験した。各ラットには７０ｍｇ／ｋｇのテストステロン当量の適当な組成物の皮下注射を施した。テストステロンの血清レベルを、少なくとも８０日の期間にわたり約７日の間隔で実施例４に記載されているように測定した。結果は図３に示されている。
【０１３９】
図３に示されている通り、液体ポリマー／溶媒／テストステロンエステル組成物を注射した３つ群のいずれもが、注射後のテストステロンレベルにおいて、初期バースト放出のスパイクを示さなかった。むしろ、すべての３つのケースにおいて、テストステロンレベルは、注射後最初の数日間はすばやく上昇し、約１８日目でピークに到達し、次いで約６０日目まで低減した。
【０１４０】
（実施例７：テストステロンエステルを含有する本発明の組成物）
グリコール酸をポリマー開始剤として利用して、上記実施例３に記載されているように、７５／２５  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）を作製した。実施例３に記載されている通り、このポリマーを溶媒と合わせて、薬物を含まないポリマー／溶媒を得た。
【０１４１】
本発明の４つの異なる試験組成物を、実質的に上に記載されているようにおよびウンデカン酸テストステロンを試験薬物として使用して作製した。試験組成物Ｇは、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、２０％の液体ポリマー、６０％のＮＭＰ溶媒、および２０％のウンデカン酸テストステロンの組成を有した。試験組成物Ｈは、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、５０％のＮＭＰ溶媒、および２０％のウンデカン酸テストステロンの組成を有した。試験組成物Ｉは、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、２０％の液体ポリマー、６０％のＮＭＰ溶媒、および２０％のウンデカン酸テストステロンの組成を有した。試験組成物Ｊは、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーを含有し、３０％の液体ポリマー、５０％のＮＭＰ溶媒、および２０％のウンデカン酸テストステロンの組成を有した。
【０１４２】
（実施例８：本発明のウンデカン酸テストステロン組成物からの放出プロファイル）
去勢した雄のラットを４つの群に分け、実施例７に記載されている試験組成物Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちの１つを用いてこれらを試験した。各ラットには、７０ｍｇのテストステロン当量の適当な組成物の皮下注射を施した。テストステロンの血清レベルを、少なくとも８０日の期間にわたり約７日の間隔で実施例４に記載されているように測定した。結果は図４に示されている。
【０１４３】
図４に示されている通り、液体ポリマー／溶媒／テストステロンエステル組成物を注射した４つの群のいずれもが、注射後のテストステロンレベルにおいて、初期バースト放出のスパイクを示さなかった（試験組成物Ｇ（四角）、試験組成物Ｈ（菱形）、試験組成物Ｉ（三角）、および試験組成物Ｊ（丸））。むしろ、すべてのケースにおいて、テストステロンレベルは、注射後最初の数日間はすばやく上昇し、約１８日目でピークに到達し、次いで約８０日目まで低減した。
【０１４４】
実施例５〜８に示されている試験は、カルボン酸で開始されたポリマーを含有する液体ポリマー送達システムが、疎水性薬物、例えば、テストステロンのようなステロイド薬物のエステルの予想外に長い放出期間を驚くことに提供することを確証している。カルボン酸末端基を有するポリマーを有する液体ポリマー送達システムと、エステル形態の疎水性薬物との組合せから、薬物の同様に長い放出期間が、送達システムからの薬物のバースト放出を伴わずに得られた。
【０１４５】
（実施例９：ペプチド薬物を利用した本発明と従来の技術との比較）
実施例１の従来技術の液体ポリマー組成物および実施例３の本発明の液体ポリマー組成物からのペプチド薬物の放出を比較するために試験を実施した。具体的には、酢酸ロイプロリド溶液ならびに実施例１（例えば、実施例１の試験組成物５のような、ドデカノールで開始された、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマー、ただし、この実施例９では薬物がペプチド、酢酸ロイプロリドである）または実施例３（例えば、実施例３の試験組成物Ａのような、グリコール酸で開始された、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマー、ただし、この実施例９では薬物がペプチド、酢酸ロイプロリドである）に記載されている方法を使用して生成された７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマー溶液を混合し、秤量してバイアルに入れて、３０％の液体ポリマー、５８％ｗ／ｗのＮＭＰおよび１２％ｗ／ｗの酢酸ロイプロリドを含有する組成物を形成した。
【０１４６】
室温のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）をバイアルに加えた。オービタルインキュベーター振盪機内に、３７℃および１２５ｒｐｍでバイアルを配置した。選択された時点において１ｍＬのＰＢＳを分析用に取り出し、新鮮な緩衝液と置き換えた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出実験をＰＢＳ  ｐＨ７．４中で実施し、液体ポリマー組成物から放出された酢酸ロイプロリドのパーセンテージを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。結果は図５に示されており、この中で、ドデカノールで開始した従来技術の液体ポリマーからの経時的な薬物放出（菱形）が、グリコール酸で開始された本発明の液体ポリマーからの経時的な薬物放出（四角）と比較されている。
【０１４７】
図５に示されている通り、投与後第１日の間の即時のスパイクにおいて、ペプチド薬物の放出が従来技術の組成物から生じ、この最初のスパイク後、本質的にはこれ以上の薬物は放出されなかった。
【０１４８】
対照的に、本発明の組成物からはスパイクの放出は生じなかった。むしろ、６３日（１５１２時間）の期間にわたりペプチド薬物の定常的な放出が得られ、その後、薬物放出は遅くなった。
【０１４９】
（実施例１０：酢酸ロイプロリドを含有するＮＭＰ中の１４ｋＤａ液体ポリマー溶液の調製）
グリコール酸をポリマー開始剤として利用して、上記実施例３に記載されているように、７５／２５  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）を作製した。実施例３に記載されている通り、このポリマーを溶媒と合わせて、薬物を含まないポリマー／溶媒組成物を得た。次いで、ポリマー／溶媒組成物をペプチド薬物、酢酸ロイプロリド（ＬＡ）溶液と合わせて、この実施例で使用した組成物を形成した。
【０１５０】
より具体的には、実施例３に一般的に記載されているような方法を使用して、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン液体ポリマー組成物を調製し、ＮＭＰ溶媒と合わせた。また実施例３に記載されているように、ポリマーの重量平均分子量を、屈折率検出器付きのガス透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６２Ａ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ）により決定した。この実施例では、１４ｋＤａの重量平均分子量を有する液体ポリマーを生成した。
【０１５１】
酢酸ロイプロリド（ＬＡ）（４．５グラム）を５．５グラムのＮＭＰ（ＮＭＰ中４５／５５ｗ／ｗ酢酸ロイプロリド溶液）に溶解した。完全な溶解には、室温でスピードミキサーまたはローラーミルを用いた混合が必要とされた。次いで、例えば、デュアルチャンバーの単一シリンジまたは２つの異なるシリンジを使用することによって、２つの組成物（ポリマー／溶媒および薬物／溶媒）を使用直前に（例えば、注射またはｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出アッセイ）混合し、次いで秤量してバイアルに入れる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出実験のため、実施例９および以下の実施例１１に記載されているように、室温のＰＢＳをバイアルに加えた。バイアルをオービタルインキュベーター振盪機内に３７℃および１２５ｒｐｍで配置した。選択された時点において、１ｍＬのＰＢＳを分析用に取り出し、新鮮な緩衝液と置き換えた。
【０１５２】
酢酸ロイプロリド、１４ｋＤａの分子量を有する液体ポリマーおよび溶媒（ＮＭＰ）を含有する３つの組成物を作製した。各組成物は、１２％ｗ／ｗの濃度で酢酸ロイプロリドを含有した。組成物Ｋは、ポリマーを３０％の濃度で、およびＮＭＰを５８％の濃度で含有した。組成物Ｌは、ポリマーを３５％の濃度で、およびＮＭＰを５３％の濃度で含有した。組成物Ｍは、ポリマーを４０％の濃度でおよびＮＭＰを４８％の濃度で含有した。実施例３で得た、ある量の液体ポリマー（グリコール酸で開始された、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマー）を、上記に示されている適量の溶媒と合わせ、次いで酢酸ロイプロリドと合わせることによって、組成物を作製した。
【０１５３】
（実施例１１：ロイプロリドを有する１４ｋＤａ液体ポリマー組成物からの放出プロファイル）
実施例９に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出実験（すなわち、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中、ＨＰＬＣで決定）を実施した。この実験において、酢酸ロイプロリドのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出について、実施例１０の組成物Ｋ、ＬおよびＭを試験した。結果は図６に示されている。図６に示されている通り、すべての試験した組成物からのペプチド薬物の放出は同様であった。より低い濃度の液体ポリマーおよびより高い濃度の溶媒を含有した組成物からの放出がより速いことが観察された。放出は、組成物Ｋ（菱形）（３０％の濃度のポリマーおよび５８％の濃度のＮＭＰ）からが最も速く、組成物Ｍ（三角）（４０％の濃度のポリマーおよび４８％の濃度のＮＭＰ）からが最も遅く、実験の１６００時間（６６日間）の間、定常的に継続した。組成物Ｋ（菱形）、Ｌ（四角）、およびＭ（三角）のそれぞれからの放出のパターンは同様であった。
【０１５４】
（実施例１２：酢酸ロイプロリドを含有する、ＮＭＰ中の８ｋＤａ液体ポリマー溶液）
グリコール酸をポリマー開始剤として利用して、上記実施例３に記載されている通り、７５／２５  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）を作製した。実施例３に記載されているように、このポリマーを溶媒と合わせて、薬物を含まないポリマー／溶媒組成物を得た。次いで、実施例１０に記載されている通り、ポリマー／溶媒組成物をペプチド薬物、酢酸ロイプロリド（ＬＡ）溶液と合わせて、この実施例で使用する組成物を形成した。この実施例では、液体ポリマーは８ｋＤａの重量平均分子量を有した。
【０１５５】
酢酸ロイプロリド、８ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、および溶媒（ＮＭＰ）を含有する３つの組成物を作製した。各組成物は、酢酸ロイプロリドを１２％ｗ／ｗの濃度で含有した。組成物Ｎは、ポリマーを３０％の濃度で、およびＮＭＰを５８％の濃度で含有した。組成物Ｏは、ポリマーを３５％の濃度で、およびＮＭＰを５３％の濃度で含有した。組成物Ｐは、ポリマーを４０％の濃度で、およびＮＭＰを４８％の濃度で含有した。実施例３で得た、ある量の液体ポリマー（グリコール酸で開始された、７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトンを含有する液体ポリマー）を、上記に示されている適量の溶媒と合わせ、次いで実施例１０において一般的に記載されているように酢酸ロイプロリドと合わせることによって、組成物を作製した。
【０１５６】
（実施例１３：ロイプロリドを有する、８ｋＤａ液体ポリマー組成物からの放出プロファイル）
実施例９に記載されている通りのｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出実験を実施した。この実験において、実施例１２からのＮ、ＯおよびＰの組成物を、酢酸ロイプロリドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出について試験した。結果は図７に示されている。
【０１５７】
図７に示されている通り、すべての試験した組成物からのペプチド薬物の放出は同様であった。より低い濃度の液体ポリマーおよびより高い濃度の溶媒を含有した組成物からの放出がわずかにより速いと観察された。すべての組成物からの放出は実験の１６００時間（６６日間）の間、定常的であった。組成物Ｎ（四角）、Ｏ（三角）、およびＰ（丸）のそれぞれからの放出パターンは同様であった。さらに、実施例１２の組成物からの放出は、実施例１０の組成物からの放出よりいくらか急速であった（図６を参照されたい）。しかし、この差異は有意であるようにはみえない。
【０１５８】
（実施例１４：テストステロンを含有する、ＮＭＰ中の２２ｋＤａ液体ポリマー溶液）
この実施例は、本発明の製剤および方法のさらなる実証として、代替の液体ポリマー組成物および代替のカルボン酸開始剤の使用を評価した。具体的には、７５／２５  ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチドおよび２５％ε−カプロラクトン）を、上記実施例３に記載されているように作製したが、ただし、乳酸をポリマー開始剤として使用した。加えて、グリコール酸をポリマー開始剤として使用して、実施例３に一般的に記載されている方法を使用して、７５／２５  ＤＬ−ラクチド／トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）液体ポリマー（７５％ＤＬ−ラクチド／２５％トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ポリマー）も生成した。実施例３に記載されているように、これらのポリマーのそれぞれを溶媒（ＮＭＰ）と合わせて、薬物を含まないポリマー／溶媒組成物を得、次いで、実施例３に一般的に記載されている方法を使用して、これらのポリマー／溶媒組成物のそれぞれをウンデカン酸テストステロンとさらに合わせた。
【０１５９】
ウンデカン酸テストステロン、２２ｋＤａの分子量を有する液体ポリマー、および溶媒（ＮＭＰ）を含有する２つの試験組成物を作製した。各組成物は、ウンデカン酸テストステロンを２０重量％の濃度で含有した。組成物Ｑは、乳酸で開始された、７５％ＤＬ−ラクチド／２５％ε−カプロラクトンポリマーを３０重量％の濃度で、およびＮＭＰを５０重量％の濃度で含有した。組成物Ｒは、グリコール酸で開始された７５％ＤＬ−ラクチド／２５％トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ポリマーを３０重量％の濃度で、およびＮＭＰを５０重量％の濃度で含有した。対照製剤は、グリコール酸で開始された７５％ＤＬ−ラクチド／２５％ε−カプロラクトンポリマーを３０重量％の濃度で、およびＮＭＰを５０重量％の濃度で（実施例７からの組成物Ｊに対応する）含有した。
【０１６０】
（実施例１５  テストステロンを有する２２ｋＤａ液体ポリマー組成物からの放出プロファイル）
去勢した雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを２つの群に分け、実施例１４に記載されている試験組成物ＱおよびＲを用いてそれぞれ試験した。各ラットには、３４ｍｇのウンデカン酸テストステロンの標的用量を送達するために、適当な組成物の皮下注射を施した。テストステロンの血清レベルを、１２０日超にわたり、約７日の間隔で測定した。簡単に説明すると、血液試料を収集および処理して、用量前、および用量後１２０日を超えてある間隔で、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で血清テストステロン濃度を測定した。結果は図８Ａおよび８Ｂ（対照組成物（実施例７からの組成物Ｊと同等）（三角）；試験組成物Ｑ（四角）；試験組成物Ｒ（菱形））に示されている。図８Ａは、この実験からの正規化されていないデータとしてテストステロン放出（ｎｇ／ｍＬ）を示し、図８Ｂは、個々の動物に与えられた製剤の量と、個々の動物の体重の両方に対して正規化したデータとしてテストステロン放出（１ｍｇ／ｋｇ当たりのｎｇ／ｍＬ）を示している。
【０１６１】
図８Ａおよび８Ｂに示されている通り、試験組成物ＱおよびＲからのテストステロンの放出は、規模およびパターンにおいて対照組成物と同様であった。すべてのケースにおいて、テストステロンレベルは、注射後の最初の数日間はすばやく上昇し、約１８日目でピークに到達し、次いで、長時間にわたり徐々に低減した。試験組成物ＱおよびＲは１２６日の時点を超えてテストステロンを放出し続けた。この実施例も同様に、カルボン酸末端基を有する液体ポリマーを含有する、本発明の液体ポリマー送達システムが、ウンデカン酸テストステロンなどのｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の予想外に長い放出期間を驚くことに提供することを実証している。加えて、この実施例は、本発明の液体ポリマー組成物が、ＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンから形成されたポリマーに限定されず、カルボン酸末端基は、グリコール酸開始剤により形成された末端基に限定されない（すなわち、様々な液体ポリマーおよびカルボン酸末端基を付加する様々な開始剤が本発明により有用である）ことを示している。
【０１６２】
上に記載されている発明の様々な変化形が当業者には明らかである。このような変化形は、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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