(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2018531244.tif 000209
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、Ａ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができ；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、Ａ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができ；
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｘ１は、Ｎ、またはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子、およびＹからなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、Ｙであり；
Ｙは、ヒドロキシ、Ａ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（５〜１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ１は、ハロゲン原子およびシアノからなる群から独立に選択され；
Ａ２は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ａ３は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ２５、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）スルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）スルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールカルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、およびオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）スルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）スルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノからなる群から独立に選択され；
Ｒｇは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒｈは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒｉは、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニルアミノ、ならびにオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒ２１は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（５〜１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５は、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ヘテロシルクリルまたはヘテロアリールに含まれる硫黄原子は、酸化されてＳＯまたはＳＯ２となり得る］。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2018531244.tif 000210
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１は、請求項１に定義した通りである］によって表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メトキシである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ７およびＲ８が、水素原子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン原子である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、メトキシである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｙであり、Ｒ６が、水素原子である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｙが、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｙが、
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−１−イル；
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−１−イル；
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換される１，４−ジアゼパン−１−イル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］；
ピペリジン−４−イルアミノ［ピペリジン−４−イル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］；および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｙが、
Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールで４位において置換されるピペラジン−１−イル；
Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルで４位において置換される１，４−ジアゼパン−１−イル；
−ＮＨＲ２１基［式中、Ｒ２１は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルである］で３位において置換されるピロリジン−１−イル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ［８−アザシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル部分は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルで８位において置換される］、
ピペリジン−４−イルアミノ［ピペリジン−４−イル部分は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルで１位において置換される］、および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、−ＮＨＲ２１基（式中、Ｒ２１は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルである）で４位において置換される］からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｙが、
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−１−イル、
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−１−イル、および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｙが、
Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールで４位において置換されるピペラジン−１−イル；
−ＮＨＲ２１基［式中、Ｒ２１は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルである］で３位において置換されるピロリジン−１−イル；および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、５〜１０員のヘテロアリールアミノ（ヘテロアリール部分は、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換することができる）で４位において置換される］からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート；
１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
７−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
ジメチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ホスホネート；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド）エチル）アミノ）エチル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
メチル（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−アミノ）シクロヘキシル）カルバメート；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミントリフルオロアセテート；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−アミン；
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−アミン；
１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−（（５−ニトロチオフェン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（ピリジン−４−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
有効成分として、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
がんの治療または予防における使用のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
がんが、肺がん、子宮頚がん、膀胱がん、食道がん、骨肉腫、前立腺がんおよび軟部組織腫瘍からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＳＵＶ３９Ｈ２の過剰発現が関与する疾患を治療するまたは予防するための方法。
【請求項１９】
疾患ががんである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＳＵＶ３９Ｈ２の過剰発現が関与する疾患の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本特許出願は、２０１５年９月２９日出願の米国特許仮出願第６２／２３４，１８３号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体を本明細書に組み込む。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ＳＵＶ３９Ｈ２に対する阻害活性を有する化合物、その調製のための方法、および有効成分として化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、ＳＵＶ３９Ｈ２の過剰発現が関与する疾患の治療または予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンタンパク質のコアの周囲の配列中の１４７ｂｐ  ＤＮＡ創傷からなる真核生物におけるＤＮＡパッケージングの基本単位（ｂａｓｉｃ  ｕｎｉｔ）であるヌクレオソームは、染色質構造の基本単位（ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ｕｎｉｔ）である［非特許文献１］。４つのコアヒストン（Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２ＡおよびＨ２Ｂ）はすべて、構造化されていないＮ末端部を有し、ヒストンのこれらのＮ末端は特に、多種多様な翻訳後修飾、すなわち、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化およびＡＤＰ−リボシル化を受ける［非特許文献２］。これらのヒストン修飾によって、染色質構造へのダイナミックな変化を引き起こし、それによって、転写制御、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復、および選択的スプライシングに影響を及ぼす［非特許文献３および４］。これらのヒストンにおけるエピジェネティックなマークの中でもとりわけ、メチル化プロセスは、転写制御にとって重大である［非特許文献５］。５つのリジン残基（Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６およびＨ４Ｋ２０）は、Ｎ末端部に位置し、モノ−、ジ−、またはトリメチル化することができる代表的なリジンである。Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７およびＨ４Ｋ２０メチル化は、主に、転写を抑圧し、Ｈ３Ｋ４およびＨ３Ｋ３６におけるメチル化マークは、活性がある転写の誘導を伴う［非特許文献６］。例えば、リジン９でのヒストンＨ３のメチル化（Ｈ３Ｋ９）は、最も豊富なおよび安定したヒストン修飾の１つであり、遺伝子抑制およびヘテロクロマチン形成に関与する。Ｈ３Ｋ９は、Ｈ３Ｋ９においてモノ、ジもしくはトリメチル化することができ、サイレントユークロマチン領域は、モノおよびジメチル化Ｈ３Ｋ９に富む［非特許文献１７］。哺乳動物において、ヘテロクロマチン領域は、Ｈ３Ｋ９において高度にトリメチル化され、サイレントユークロマチン領域は、モノ−およびジメチル化Ｈ３Ｋ９に富む［非特許文献１７］。Ｈ３Ｋ９メチル化は、新規の遺伝子サイレンシングおよびＤＮＡメチル化に関連付けられており、これは、ＤＮＡメチル化と一緒に使用する方式で、有糸分裂後に受け継がれる。
【０００４】
いくつかのヒストンメチルトランスフェラーゼおよび脱メチル化酵素は、ヒトの発癌に深く関与していることが以前から報告されている［非特許文献７、８、９、１０、および１１］。例えば、ＳＭＹＤ３、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ６、ＳＵＶ４２０Ｈ１およびＳＵＶ４２０Ｈ２は、その酵素活性による細胞の増殖を刺激することが示されている［特許文献１、８、９、１２、１３、１４、および１８］。
【０００５】
ＫＭＴ１Ｂ［非特許文献１５］としてもやはり公知のＳＵＶ３９Ｈ２は、ヒストンメチルトランスフェラーゼを含有するＳＥＴドメインであり、Ｈ３Ｋ９リジン残基をメチル化することが公知である。ヒトＳＵＶ３９Ｈ２のネズミのホモログであるＳｕｖ３９ｈ２が単離されており、第２のネズミＳｕｖ３９ｈ遺伝子として特徴付けられ、Ｓｕｖ３９ｈ１との５９％の同一性を共有することが実証されている［非特許文献１６］。Ｓｕｖ３９ｈ２の発現は、成人の精巣に限定され、内因性Ｓｕｖ３９ｈ２タンパク質の免疫局在性によって、第１の減数分裂前期の間および精子完成（ｓｐｅｒｍｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）の早期に、ヘテロクロマチンでの強化された分布が明らかになる。太糸期中期の間、Ｓｕｖ３９ｈ２は、ＸＹ体中に存在するサイレンシングされた性染色体の染色質内で特に蓄積する。さらに、Ｓｕｖ３９ｈ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は、雄性減数分裂中の高次染色質動力学を調節する上で重要な役割を果たしていると思われる［非特許文献１６］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０７１１０２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｔｒａｈｌ  ＢＤら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００年；４０３巻：４１〜４５頁
【非特許文献２】Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ  Ｔら、Ｃｅｌｌ  ２００７年；１２８巻：６９３〜７０５頁
【非特許文献３】Ｈｕｅｒｔａｓ  Ｄら、Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９年；４巻：３１〜４２頁
【非特許文献４】Ｌｕｃｏ  ＲＦら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年；３２７巻：９９６〜１０００頁
【非特許文献５】Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ  Ｔら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ  ２００２年；１２巻：１９８〜２０９頁
【非特許文献６】Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＣＬら、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  ２００４年；１４巻：Ｒ５４６〜５５１
【非特許文献７】Ｃｈｏ  ＨＳら、  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０年
【非特許文献８】Ｈａｍａｍｏｔｏ  Ｒら、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００４年；６巻：７３１〜４０
【非特許文献９】Ｈａｍａｍｏｔｏ  Ｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  ２００６年；９７巻：１１３〜８
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ  Ｍら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１年；１２８巻：５６２〜５７３頁
【非特許文献１１】Ｈａｙａｍｉ  Ｓら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１年；１２８巻：５７４〜５８６頁
【非特許文献１２】Ｋｕｎｉｚａｋｉ  Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７年；６７巻：１０７５９〜６５
【非特許文献１３】Ｓｉｌｖａ  ＦＰら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００８年；２７巻：２６８６〜９２
【非特許文献１４】Ｔｓｕｇｅ  Ｍら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２００５年；３７巻：１１０４〜７
【非特許文献１５】Ａｌｌｉｓ  ＣＤら、Ｃｅｌｌ  ２００７年；１３１巻：６３３〜６３６頁
【非特許文献１６】Ｏ’Ｃａｒｒｏｌｌ  Ｄら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０００年；２０巻：９４２３〜９４３３
【非特許文献１７】Ｍａｒｔｉｎ  Ｃら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５年；６巻：８３８〜４９
【非特許文献１８】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ２００２年；２７巻：３９６〜４０２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、ＳＵＶ３９Ｈ２の有効な阻害剤を開発することに努め、この化合物が、ＳＵＶ３９Ｈ２の活性を選択的に阻害することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次の（１）から（１７）に関する。
（１）式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
【００１０】
【化１】
2018531244.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、Ａ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができ；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、Ａ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができ；
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｘ１は、Ｎ、またはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子、およびＹからなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、Ｙであり；
Ｙは、ヒドロキシ、Ａ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（５〜１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ１は、ハロゲン原子およびシアノからなる群から独立に選択され；
Ａ２は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ａ３は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ２５、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）スルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）スルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールカルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、およびオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）スルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）スルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノからなる群から独立に選択され；
Ｒｇは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒｈは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒｉは、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニルアミノ、ならびにオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒ２１は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（５〜１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５は、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ヘテロシルクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｌｙｌ）またはヘテロアリールに含まれる硫黄原子は、酸化されてＳＯまたはＳＯ２となり得る］。
【００１２】
（２）（１）による化合物または薬学的に許容されるその塩：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、Ａ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができ；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、Ａ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換することができ；
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
Ｘ１は、Ｎ、またはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子、およびＹからなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、Ｙであり；
Ｙは、ヒドロキシ、Ａ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ａ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（５〜１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；；
Ｒ１５は、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ１は、ハロゲン原子およびシアノからなる群から独立に選択され；
Ａ２は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ａ３は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）スルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）スルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノ、およびオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）スルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）スルホニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノからなる群から独立に選択され；
Ｒｇは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され；
Ｒｈは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｉから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒｉは、ニトロ、ヒドロキシ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２１は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（５〜１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ホスホノからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素原子、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｈから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、およびＲｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、水素原子、およびＲａから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ヘテロシルクリルまたはヘテロアリールに含まれる硫黄原子は、酸化されてＳＯまたはＳＯ２となり得る］。
【００１３】
（３）化合物が、式（Ｉａ）
【００１４】
【化２】
2018531244.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１は、（１）または（２）で定義した通りである］によって表される、（１）または（２）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００１６】
（４）化合物が、式（Ｉａ）
【００１７】
【化３】
2018531244.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、（１）または（２）で定義した通りである］によって表される、（１）または（２）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００１９】
（５）Ｒ１が、メトキシである、（１）から（４）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（６）Ｒ７およびＲ８が、水素原子である、（１）から（５）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２０】
（７）Ｒ３が、ハロゲン原子である、（１）から（６）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（８）Ｒ２が、メトキシである、（１）から（７）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２１】
（９）Ｒ５が、Ｙであり、Ｒ６が、水素原子である、（１）から（８）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（１０）Ｙが、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒｃから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される、（１）から（９）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２２】
（１１）Ｙが、
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−１−イル；
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−１−イル；
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換される１，４−ジアゼパン−１−イル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］；
ピペリジン−４−イルアミノ［ピペリジン−４−イル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］；および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］からなる群から選択される、（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２３】
（１２）Ｙが、
Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールで４位において置換されるピペラジン−１−イル；
Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルで４位において置換される１，４−ジアゼパン−１−イル；
−ＮＨＲ２１基［式中、Ｒ２１は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルである］で３位において置換されるピロリジン−１−イル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ［８−アザシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル部分は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルで８位において置換される］、
ピペリジン−４−イルアミノ［ピペリジン−４−イル部分は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルで１位において置換される］、および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、−ＮＨＲ２１基（式中、Ｒ２１は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルである）で４位において置換される］からなる群から選択される、（１）から（１１）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２４】
（１３）Ｙが、
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−１−イル、
Ｒｅから選択される１つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−１−イル、および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、Ｒｂから選択される１つまたは複数の置換基で置換される］からなる群から選択される、（１）から（１２）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２５】
（１４）Ｙが、
Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールで４位において置換されるピペラジン−１−イル；
−ＮＨＲ２１基［式中、Ｒ２１は、Ｒａから選択される置換基で置換されるメチルである］で３位において置換されるピロリジン−１−イル；および
シクロヘキシルアミノ［シクロヘキシル部分は、５〜１０員のヘテロアリールアミノ（ヘテロアリール部分は、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で置換することができる）で４位において置換される］からなる群から選択される、（１）から（１３）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２６】
（１５）
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート；
１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
７−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
ジメチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ホスホネート；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド）エチル）アミノ）エチル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
メチル（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−アミノ）シクロヘキシル）カルバメート；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミントリフルオロアセテート；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−アミン；
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、（１）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２７】
（１６）
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−アミン；
１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−（（５−ニトロチオフェン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（ピリジン−４−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、（１）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２８】
（１７）有効成分として、（１）から（１６）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
（１８）がんの治療または予防における使用のための、（１７）に記載の医薬組成物。
【００２９】
（１９）がんが、肺がん、子宮頚がん、膀胱がん、食道がん、骨肉腫、前立腺がんおよび軟部組織腫瘍からなる群から選択される、（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）有効量の（１）から（１６）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＳＵＶ３９Ｈ２の過剰発現が関与する疾患を治療するまたは予防するための方法。
【００３０】
（２１）疾患ががんである、（２０）に記載の方法。
（２２）ＳＵＶ３９Ｈ２の過剰発現が関与する疾患の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、（１）から（１６）のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の一目的は、増殖性疾患、例えば、がんなどを治療するために有用である、ＭＥＬＫに対する阻害活性を有する化合物および本化合物を含む医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、増殖性疾患を治療するおよび／または予防するための方法を提供することである。さらなる目的は、本化合物を調製するための方法を提供することである。
【００３２】
以下、式（Ｉ）によって表される化合物は、化合物（Ｉ）と称される。それは、他の式番号によって表される化合物も同様である。本明細書で使用される場合および添付した特許請求の範囲で、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段文脈で明確に指示しない限り、複数の参照が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば、「基」への参照は、別段示されない限り、１つまたは複数の基である。
【００３３】
上記で示される式の基のそれぞれの定義において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」、「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ」、「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」などのＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。特に、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−イソプロピルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、および３−エチルブチルが含まれるが、それだけには限らない。
【００３４】
本明細書では、各基中のＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、別段示されない限り、前述の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分」と同じ定義を有する。基が、複数のＣ１〜Ｃ６アルキル部分を含む場合では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分は、同一であっても異なってもよい。
【００３５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」の具体例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれるが、それだけには限らない。
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）によって表される一価の基を指す。「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル」の具体例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが含まれるが、それだけには限らない。
【００３７】
「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）によって表される一価の基を指す。「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル」の具体例には、メチルカルボニル（すなわち、アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが含まれるが、それだけには限らない。
【００３８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」の具体例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノが含まれるが、それだけには限らない。
【００３９】
「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ」のアルキル部分は、同一であっても異なってもよい。「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ」の具体例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、ブチル（メチル）アミノ、イソブチル（メチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、およびペンチル（メチル）アミノが含まれるが、それだけには限らない。
【００４０】
「ハロゲン原子」の具体例には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子が含まれる。
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」とは、３から１０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基、および２つ以上の飽和単環式炭化水素が、２つ以上の炭素原子を共有する場合に形成される、４から１０個の炭素原子を有する架橋された環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」はまた、芳香族もしくは非芳香族炭素環と縮合して二環式基を形成するシクロアルキル基を包含する。特に、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、飽和単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなど、ならびに架橋された環式炭化水素基、例えば、アダマンチルなどが含まれるが、それだけには限らない。
【００４１】
上記で示される式の基のそれぞれの定義において、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ」、「（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）カルボニル」、「（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）スルホニル」、「（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）スルホニルアミノ」などのＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル部分は、前述したものと同じであることを意味する。特に、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ」の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシ、ならびに架橋された環式炭化水素基、例えば、アダマンチルオキシなどが含まれるが、それだけには限らない。
【００４２】
用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」とは、６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環基を指し、芳香族もしくは非芳香族炭素環と縮合して二環式基を形成する芳香族炭素環基を包含する。具体例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルが含まれるが、それだけには限らない。
【００４３】
用語「Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル」とは、７から１４個の炭素原子を有するアリール基で置換されるアルキル基を指す。具体例には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、ナフタ−１−イルメチル、ナフタ−２−イルメチル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルメチルが含まれるが、それだけには限らない。
【００４４】
上記で示される式の基のそれぞれの定義において、「Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル」などのＣ７〜Ｃ１４アラルキル部分は、前述したものと同じであることを意味する。特に、「Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルスルホニル」の例には、ベンジルスルホニルが含まれるが、それだけには限らない。
【００４５】
用語「５〜１０員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される、１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは、１から３つのヘテロ原子を有する、芳香族複素環式基を指す。用語「５〜１０員のヘテロアリール」は、芳香族もしくは非芳香族炭素環と縮合して二環式基を形成する芳香族複素環式基または芳香族もしくは非芳香族複素環式環を包含し、芳香族もしくは非芳香族複素環式環と縮合して二環式基を形成する芳香族炭素環基をも包含する。具体例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリドピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジルが含まれるが、それだけには限らない。特に、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジルが好ましい。用語「５〜１０員のヘテロアリールカルボニル」とは、先に定義される通りである５〜１０員のヘテロアリール基を含有する基を指す。
【００４６】
用語「３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル」とは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される、１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは、１から３つのヘテロ原子を有する非芳香族複素環式基を指す。用語「３〜１２員の非芳香族ヘテロシクリル」は、芳香族もしくは非芳香族炭素環と縮合して二環式基を形成する非芳香族複素環式基または芳香族もしくは非芳香族複素環式環を包含し、芳香族もしくは非芳香族複素環式環と縮合して二環式基を形成する非芳香族炭素環基をも包含する。具体例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、（ピペリジノを含めた）ピペリジル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、（モルホリノを含めた）モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、オキセタニル、１，２−ジヒドロピリジル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、２，５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペリジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１−イル、およびイソインドリルが含まれるが、それだけには限らない。特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、１，２−ジヒドロピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、１−アザシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、２，５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、またはピペリジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１−イルが好ましい。
【００４７】
用語「３〜１２員の窒素含有ヘテロシクリル」とは、１つの窒素原子および１つまたは複数の追加のヘテロ原子、好ましくは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される、１から３つのヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族複素環式基を指す。用語「３〜１２員の窒素含有ヘテロシクリル」は、芳香族もしくは非芳香族炭素環と縮合して二環式基を形成する複素環式基または芳香族もしくは非芳香族複素環式環を包含する。具体例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、（ピペリジノを含めた）ピペリジル、アゼパニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペラジニル、およびモルホリニルが含まれる。
【００４８】
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩とは、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、アミノ酸付加塩、またはそのようなものを意味する。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩の具体例には、無機酸塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩など、有機酸塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などを含み、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩の例には、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などの付加塩が含まれる。特に、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩には、塩酸塩、二塩酸塩、および三塩酸塩を含む。
【００４９】
有効成分として、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物によって治療するおよび／または予防することができる、ＳＵＶ３９Ｈ２の過剰発現に関与する疾患の例には、がん、乳がん、膀胱がん、子宮頚がん、胆管細胞癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、子宮内膜症、食道がん、胃がん、肝臓がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎癌および小細胞肺がん（ＳＣＣ）が含まれるが、それだけには限らない。治療するおよび／または予防することができるがんの例には、乳がん、膀胱がん、子宮頚がん、胆管細胞癌、ＣＭＬ、結腸直腸がん、子宮内膜症、食道がん、胃がん、肝臓がん、ＮＳＣＬＣ、リンパ腫、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎癌およびＳＣＣが含まれるが、それだけには限らない。一実施形態では、がんの例には、肺がん、子宮頚がん、膀胱がん、食道がん、骨肉腫、前立腺がんおよび軟部組織腫瘍が含まれる。
【００５０】
化合物（Ｉ）は、立体異性体、例えば、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、および互変異性体などを有することができる化合物を含み、すべてのありうる異性体は、これらを含み、それらの混合物は、本発明中に含まれる。
【００５１】
化合物（Ｉ）にはやはり、１種または複数のわずかな安定した同位体または放射性同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏなどを有する化合物が含まれ、これは、上記で示した１種または複数の同位体によって化合物を調製するための通常の手順（ｃｏｍｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）に沿って、調製することができる。
【００５２】
さらに、化合物（Ｉ）および薬学的に許容されるそれらの塩は、水を含む溶媒和物（水和物）の形態または様々な他の溶媒で存在することができ、これらの溶媒和物は、本発明中にやはり含まれる。
【００５３】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例を、表１および２（実施例１から４６０）に示す。しかしながら、本発明の化合物は、それだけに限定されない。
【００５４】
【表１−１】
2018531244.tif 000005
【００５５】
【表１−２】
2018531244.tif 000006
【００５６】
【表１−３】
2018531244.tif 000007
【００５７】
【表１−４】
2018531244.tif 000008
【００５８】
【表１−５】
2018531244.tif 000009
【００５９】
【表１−６】
2018531244.tif 000010
【００６０】
【表１−７】
2018531244.tif 000011
【００６１】
【表１−８】
2018531244.tif 000012
【００６２】
【表１−９】
2018531244.tif 000013
【００６３】
【表１−１０】
2018531244.tif 000014
【００６４】
【表１−１１】
2018531244.tif 000015
【００６５】
【表１−１２】
2018531244.tif 000016
【００６６】
【表１−１３】
2018531244.tif 000017
【００６７】
【表１−１４】
2018531244.tif 000018
【００６８】
【表１−１５】
2018531244.tif 000019
【００６９】
【表１−１６】
2018531244.tif 000020
【００７０】
【表１−１７】
2018531244.tif 000021
【００７１】
【表１−１８】
2018531244.tif 000022
【００７２】
【表１−１９】
2018531244.tif 000023
【００７３】
【表１−２０】
2018531244.tif 000024
【００７４】
【表１−２１】
2018531244.tif 000025
【００７５】
【表１−２２】
2018531244.tif 000026
【００７６】
【表１−２３】
2018531244.tif 000027
【００７７】
【表１−２４】
2018531244.tif 000028
【００７８】
【表１−２５】
2018531244.tif 000029
【００７９】
【表１−２６】
2018531244.tif 000030
【００８０】
【表１−２７】
2018531244.tif 000031
【００８１】
【表１−２８】
2018531244.tif 000032
【００８２】
【表１−２９】
2018531244.tif 000033
【００８３】
【表１−３０】
2018531244.tif 000034
【００８４】
【表１−３１】
2018531244.tif 000035
【００８５】
【表１−３２】
2018531244.tif 000036
【００８６】
【表１−３３】
2018531244.tif 000037
【００８７】
【表１−３４】
2018531244.tif 000038
【００８８】
【表１−３５】
2018531244.tif 000039
【００８９】
【表１−３６】
2018531244.tif 000040
【００９０】
【表１−３７】
2018531244.tif 000041
【００９１】
【表１−３８】
2018531244.tif 000042
【００９２】
【表１−３９】
2018531244.tif 000043
【００９３】
【表１−４０】
2018531244.tif 000044
【００９４】
【表１−４１】
2018531244.tif 000045
【００９５】
【表１−４２】
2018531244.tif 000046
【００９６】
【表１−４３】
2018531244.tif 000047
【００９７】
【表１−４４】
2018531244.tif 000048
【００９８】
【表１−４５】
2018531244.tif 000049
【００９９】
【表１−４６】
2018531244.tif 000050
【０１００】
【表１−４７】
2018531244.tif 000051
【０１０１】
【表１−４８】
2018531244.tif 000052
【０１０２】
【表１−４９】
2018531244.tif 000053
【０１０３】
【表１−５０】
2018531244.tif 000054
【０１０４】
【表１−５１】
2018531244.tif 000055
【０１０５】
【表１−５２】
2018531244.tif 000056
【０１０６】
【表２−１】
2018531244.tif 000057
【０１０７】
【表２−２】
2018531244.tif 000058
【０１０８】
【表２−３】
2018531244.tif 000059
【０１０９】
【表２−４】
2018531244.tif 000060
【０１１０】
【表２−５】
2018531244.tif 000061
【０１１１】
【表２−６】
2018531244.tif 000062
【０１１２】
【表２−７】
2018531244.tif 000063
【０１１３】
【表２−８】
2018531244.tif 000064
【０１１４】
【表２−９】
2018531244.tif 000065
【０１１５】
【表２−１０】
2018531244.tif 000066
【０１１６】
【表２−１１】
2018531244.tif 000067
【０１１７】
【表２−１２】
2018531244.tif 000068
【０１１８】
【表２−１３】
2018531244.tif 000069
【０１１９】
【表２−１４】
2018531244.tif 000070
【０１２０】
【表２−１５】
2018531244.tif 000071
【０１２１】
【表２−１６】
2018531244.tif 000072
【０１２２】
化合物（Ｉ）および薬学的に許容されるそれらの塩は、それ自体単独で投与することができ；しかしながら、普通は、これらは、望ましくは、様々なタイプの医薬配合物として提供される。かかる医薬配合物は、動物またはヒトのために用いられる。
【０１２３】
本発明の医薬配合物は、治療のため、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩単独でまたは任意の他の有効成分との混合物を、有効成分として含むことができる。さらに、これらの医薬配合物は、薬学的に許容される担体（例えば、希釈剤、溶媒、および賦形剤）の１つまたは複数のタイプと一緒に有効成分を混合することによる、製剤の技術分野で周知の任意の方法によって生成される。
【０１２４】
望ましくは、最も有効な投与経路が、治療のために用いられ、例には、経口経路、または非経口経路、例えば、静脈内経路などが含まれる。
投与の形態は、例えば、錠剤および注射である。
【０１２５】
錠剤は、経口投与に適しており、乳糖などの賦形剤、デンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およびヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を用いて生成することができる。
【０１２６】
注射は、非経口投与に適しており、例えば、溶媒または希釈剤、例えば、食塩水、グルコース溶液、または塩水およびグルコース溶液の混合物を用いて生成することができる。
化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩の用量、および用量数は、投与の形態、患者の年齢および体重、治療しようとする症状の性質または重症度、およびそのようなものに応じて異なるが、普通は、経口投与について、成人の場合０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは、０．０５ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、１日１回から数回投与される。非経口投与、例えば、静脈内投与の場合では、０．００１ｍｇから１０００ｍｇ、または好ましくは、０．０１ｍｇから１００ｍｇが、１日１回から数回成人に投与される。しかしながら、これらの用量および用量数は、上記の様々な条件に応じて変わる。
【０１２７】
次の実施例における目的の中間体および化合物は、別段の指定がない限り、これらを、有機合成化学において一般に用いられる分離および精製方法にかけることにより、単離し、精製することができ、これらの例には、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、および様々なタイプのクロマトグラフィーが含まれる。あるいは、中間体は、精製せずに、次の反応にかけることができる。
【０１２８】
以下に、本発明は、実施例に関して特に記載するが、本発明の範囲は、それだけに限定するものと解釈すべきではない。
さらに、以下に示される実施例において、別段の指定がない限り、定義された基が、生成方法の条件下で変更になる場合または本方法を実施するのに不適な場合、目的の化合物は、有機合成化学において一般に用いられる保護基を導入するおよび除去するための方法を用いることにより生成することができる（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、１９９９年）。さらに、反応プロセスの順序、例えば、置換基の導入などを、必要に応じて、変えることができる。
【実施例】
【０１２９】
略語
【０１３０】
【表３】
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【０１３１】
実験
他に記載しない限り、試薬および溶媒は市販品を使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分光計および４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００分光計で得られた。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用した。薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋ  ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて行った。ＴＬＣプレートの視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）を用いて行った。質量分析スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化および大気圧化学イオン化を用いて島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ分光計で得られた。ＨＰＬＣ分析は方法１から方法９を用いて行った。
ＨＰＬＣ方法１
カラム：  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１３２】
【表４】
2018531244.tif 000074
【０１３３】
ＨＰＬＣ方法２
カラム：  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１３４】
【表５】
2018531244.tif 000075
【０１３５】
ＨＰＬＣ方法３
カラム：  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）（４．６×２５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１３６】
【表６】
2018531244.tif 000076
【０１３７】
ＨＰＬＣ方法４
カラム：  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１３８】
【表７】
2018531244.tif 000077
【０１３９】
ＨＰＬＣ方法５
カラム：  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１４０】
【表８】
2018531244.tif 000078
【０１４１】
ＨＰＬＣ方法６
カラム：  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２２０ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（５０：５０）
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１４２】
【表９】
2018531244.tif 000079
【０１４３】
ＨＰＬＣ方法７
カラム：  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２３０ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（５０：５０）
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１４４】
【表１０】
2018531244.tif 000080
【０１４５】
ＨＰＬＣ方法８
カラム：  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（２）（４．６×２５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１４６】
【表１１】
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【０１４７】
ＨＰＬＣ方法９
カラム：  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：  周囲温度
検出：  ＵＶ＠２５４ｎｍ
サンプル希釈液：  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（５０：５０）
移動相Ａ：  水（０．０５％ＴＦＡ含有）
移動相Ｂ：  アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）
【０１４８】
【表１２】
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【０１４９】
【化４】
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【０１５０】
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン２の調製；
１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン１（２．００ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２（１．５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン２（１．３３ｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０１５１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３の調製；
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン２（１．３３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＴＢ、３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をメタノールで希釈し、０℃に冷却し、０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄して、所望の２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（８３６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
【０１５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ａの調製（実施例４）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン４ａ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ａ（４５ｍｇ、４３％）をピンク色固体として得た。
【０１５３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 4H); HPLC (方法4) 98.7% (AUC), tR = 19.02分.  APCI MS m/z 358 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン臭化水素酸塩５ｂの調製（実施例６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン臭化水素酸塩５ｂを調製し、灰白色固体として得た（４０ｍｇ、４１％）。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H); HPLC (方法2) >99% (AUC), tR= 17.57分.; ESI MS m/z 318 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン臭化水素酸塩５ｃの調製（実施例２２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン臭化水素酸塩５ｃを調製し、白色固体として得た（収率６４％）。
【０１５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); HPLC (方法4) >99% (AUC), tR = 18.29分.; ESI MS m/z 332 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ｄの調製（実施例７６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ｄを調製し、白色固体として得た（収率１０％）。
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.19 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz , 1H), 7.00 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);  ESI MS m/z 303 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅの調製；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（２２１ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９０．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート４ｅ（２３０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨＣｌ３／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅ（１００ｍｇ、３３％）を緑色固体として得た。
【０１５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H,), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.30 (m, 3H).
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩５ｆの調製（実施例７２）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅ（７０ｍｇ）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色残留物を濾取し、固体をエーテルで洗浄し、減圧乾固して、２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩５ｆ（５０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０１５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.29 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.09-3.96 (m, 8 H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 2H); HPLC (方法2) 94.9% (AUC), tR= 16.01分.;  APCI MS m/z 415 [M + H]+.
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン臭化水素酸塩５ｇの調製（実施例１２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン臭化水素酸塩５ｇを調製し、白色固体として得た（５８ｍｇ、収率４４％）。
【０１５９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.79-3.76(m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H); HPLC (方法4) 99.6% (AUC), tR = 17.83分.; APCI MS  m/z 374 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ｈの調製（実施例２５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５ｈを調製し、白色固体として得た（３５ｍｇ、収率４１％）。
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 6H); HPLC (方法5) 98.9% (AUC), tR= 17.75分; APCI MS m/z 372[M+H]+.
（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール５ｉの調製（実施例４１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール５ｉを調製した。得られた塩をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（５８ｍｇ、収率８％）。
【０１６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H) 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H). HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 15.65分; ESI MS m/z 402[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−アミン５ｊの調製（実施例７０）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−アミン５ｊを調製し、白色固体として得た（９ｍｇ、収率７％）。
【０１６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.4 (s, 1H) 4.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H. HPLC (方法2) 97.9% (AUC), tR = 15.23分; APCI MS m/z 417[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン５ｋの調製（実施例６４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン５ｋを調製した。得られた塩をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率４２％）。
【０１６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.2, 7.2 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (brs s, 4H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H); HPLC (方法3) 94.7% (AUC), tR = 15.62分.; ESI MS 417 [(M+2) + H]+
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール塩酸塩５ｌの調製（実施例４３）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン４ｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、ジオキサン中ＨＣｌで処理し、減圧乾固して、２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール塩酸塩５ｌ（５５ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.76 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.74-3.43 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H); HPLC (方法2) 98.3% (AUC), tR = 14.95分; ESI MS m/z 417[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール５ｍの調製（実施例２０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン５ｋと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール５ｍを調製し、黄色固体として得た（収率１１％）。
【０１６５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); HPLC (方法4) 96.77% (AUC), tR = 17.12分.;  ESI MS m/z 305[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート５ｎの調製（実施例２８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート５ｎを調製し、白色固体として得た（８０ｍｇ、収率４９％）。
【０１６６】
５ｎ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２Ｎ、２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、得られた固体を冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥機中５０℃で２４時間乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート二塩酸塩（実施例２８）を非晶性白色固体として得た（８０ｍｇ、７１％）。
【０１６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.15 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.3, 7.7Hz, 1H), 7.16 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (bs, 4H), 1.40 (s, 9H); HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 15.30分.; APCI MS m/z 516 [M + H]+.  
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩５ｏの調製（実施例２９）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩５ｆと同様の方法で化合物２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩５ｏを調製し、白色固体として得た（２２ｍｇ、収率５０％）。
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 8H); HPLC (方法4) >99% (AUC), tR = 15.36分; ESI MS m/z 416[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート５ｐの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート５ｐを調製し、白色固体として得た（３５ｍｇ、収率１４％）。
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩５ｑの調製（実施例３０）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩５ｆと同様の方法で化合物１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩５ｑを調製し、白色固体として得た（１０ｍｇ、収率５２％）。
【０１６９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-4.01 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H);  HPLC (方法4) 96.3% (AUC), tR = 15.84分; ESI MS m/z 387[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート５ｒの調製（実施例４８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート５ｒを調製し、白色固体として得た（３５ｍｇ、収率１４％）。
【０１７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37(s, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.59- 6.58 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.52-3.50 ( m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); HPLC (方法3) 98.8% (AUC), tR = 18.28分; ESI MS m/z 461[M+H]+.
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩５ｓの調製（実施例５４）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩５ｆと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩５ｓを調製し、白色固体として得た（２０ｍｇ、収率５１％）。
【０１７１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.91-3.87(m, 2H), 3.27-3.24 (m, 5H); HPLC (方法3) 97.5% (AUC), tR = 14.62分; ESI MS m/z 361[M+H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−オール５ｔの調製（実施例２３１）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−オール５ｔを調製し、白色固体として得た（２０６ｍｇ、収率７１％）。
【０１７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.76  (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H); HPLC (方法1) 96.9% (AUC), tR = 10.14分; ESI MS m/z 388[M+H]+.
【０１７３】
【化５】
2018531244.tif 000084
【０１７４】
１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン６の調製；
１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン１（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および臭素（５４３μＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン６（２．０７ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａの調製（実施例１）；
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン７（１２４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン８（６０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、固体をアセトンで洗浄した。固体をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。遊離塩基を濾取し、固体を水で洗浄し、減圧乾固して、２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａ（５１ｍｇ、３５％）を灰白色固体として得た。
【０１７５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H); HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 19.12分; APCI MS m/z 404 [M + H]+.  
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン臭化水素酸塩９ｂの調製（実施例１１）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で化合物２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン臭化水素酸塩９ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率４４％）。
【０１７６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 7.4 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H); HPLC (方法4) >99% (AUC), tR = 17.98分; ESI MS m/z 362 [M + H]+.
１−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−オール９ｃの調製（実施例７）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で化合物１−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−オール９ｃを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率８９％）。
【０１７７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.0, 7.4Hz, 1 H), 6.19 (s, 1H), 4.99 (d, J = 3.7Hz, 1 H), 4.41 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.51 - 3.31 (m, 3H), 3.15 (d, J = 10.6Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H); HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 17.29分.; ESI MS m/z 420 [(M +2) + H]+.
【０１７８】
【化６】
2018531244.tif 000085
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１の調製（実施例２３２）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（２．５０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０（２．２６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．３６ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１（２．３ｇ、６０％）を薄黄色固体として得た。
【０１８０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 7.5Hz, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3 H), 3.60 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.18 (t, J = 5.2Hz, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) 96.6% (AUC), tR = 11.55分.; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２の調製（実施例１７）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２のＨＣｌ塩（３８ｍｇ、４８％）を茶褐色固体として得た。塩を１３の合成用に中和した。化合物をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、水で希釈し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）を用いることにより抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（３８ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。
【０１８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.00 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H); HPLC (方法2) 95.3% (AUC), tR = 14.95分.;  ESI MS m/z 373 [M + H]+.
スルホンアミド２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａの調製（実施例１６９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（２８μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾取した。固体を水で洗浄し、減圧乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望のスルホンアミド２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａ（４３％）を灰白色固体として得た。
【０１８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 8H), 2.83 (s, 3H).  HPLC (方法1) 97.7% (AUC), tR = 10.45分.  ESI MS m/z 451 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｂの調製（実施例１７２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率３７％）。
【０１８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.4 Hz, 3H); HPLC (方法1) 98.7% (AUC), tR = 10.68分.; ESI MS m/z 465 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ｃの調製（実施例１７０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率２８％）。
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H); HPLC (方法1) 98.1% (AUC), tR = 11.02分.; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｄの調製（実施例１７８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｄを調製し、灰白色固体として得た（収率３９％）。
【０１８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.93分; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｅの調製（実施例１０３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（６１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望のスルホンアミド２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｅ（６０ｍｇ、収率６３％）を灰白色固体として得た。
【０１８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 4H); HPLC (方法2) 97.6% (AUC), tR = 18.47分; ESI MS m/z 477 [M + H]+.
４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド１３ｆの調製（実施例１７１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド１３ｆを調製し、灰白色固体として得た（収率３０％）。
【０１８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.45-3.47 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 4H), 2.88 (s, 6H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 10.90分; ESI MS m/z 480 [M + H]+.
化合物７−［４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｇの調製（実施例１７９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物７−［４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｇを調製し、灰白色固体として得た（収率４４％）。
【０１８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47- 7.35 (m, 5H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 4H); HPLC (方法1) 95.8% (AUC), tR = 11.54分.; ESI MS m/z 527 [M + H]+.
メチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｈの調製（実施例９９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物メチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｈを調製し、灰白色固体として得た（７０ｍｇ、収率８１％）。
【０１８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23-3.18 (m, 4H); HPLC (方法3) 97.5% (AUC), tR= 17.22分.; ESI MS m/z 431 [M + H]+.
エチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｉの調製（実施例１０７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物エチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｉを調製し、緑黄色固体として得た（収率７３％）。
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26-3.17 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC (方法2) 97.2% (AUC), tR = 18.63分.; ESI MS m/z 445 [M + H]+.
ジメチル｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−イル｝ホスホネート１３ｊの調製（実施例２０３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジメチルクロロホスフェート（４２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ジメチル｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−イル｝ホスホネート１３ｊ（４０ｍｇ、３１％）を灰白色固体として得た。
【０１９１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (s,1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H).  HPLC (方法1) 98.0% (AUC), tR = 10.35分.; ESI MS m/z 481 [M + H]+.  
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｋの調製（実施例１３６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｋ（１３０ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.3, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H); HPLC (方法1) 99.0% (AUC), tR = 9.55分. ; ESI MS m/z 585 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ｌの調製（実施例１４２）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｋ（１２０ｍｇ）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色残留物をアンモニア水溶液で中和した。沈殿物を濾取し、固体を水で洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｌ（９０ｍｇ、９１％）を灰白色固体として得た。
【０１９３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  8.14 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 8H); HPLC (方法3) 98.0% (AUC), tR= 14.88分; ESI MS m/z 485[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍの調製（実施例１０５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３ｍＬ）中混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍ（４６ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。
【０１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 6 H); HPLC (方法3) 96.7% (AUC), tR= 15.36分.; APCI MS m/z 431[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｎの調製（実施例１０４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｎを調製し、灰白色固体として得た（４７ｍｇ、収率５６％）。
【０１９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 5H); HPLC (方法3) 97.37% (AUC), tR = 15.36分; APCI MS m/z 419[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｏの調製（実施例９６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｎを調製し、薄黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率６６％）。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H); HPLC (方法3) 96.6% (AUC), tR = 15.47分.; APCI MS m/z 445[M+H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）アセトニトリル１３ｐの調製（実施例９５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で化合物２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル１３ｐを調製し、薄黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率３７％）。
【０１９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H,), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.29 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.2 Hz, 4H); ESI MS m/z 412 [M+H]+.
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル１３ｑの調製（実施例１０８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を希薄アンモニア水溶液で洗浄して、３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル１３ｑ（６５ｍｇ、７６％）を灰白色固体として得た。
【０１９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H); HPLC (方法3) 97.6% (AUC), tR= 15.44分.; APCI MS m/z 426[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ｒの調製（実施例１００）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ｒを調製し、灰白色固体として得た（４５ｍｇ、収率５２％）。
【０１９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.78-2.67 (m, 5H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); HPLC (方法2) 99.10% (AUC), tR= 15.30分; APCI MS m/z 415[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ｓの調製（実施例２３９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を、１６時間加熱還流した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｓ（５０ｍｇ、４２％）を灰白色固体として得た。
【０２００】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.7% (AUC), tR = 9.32分; ESI MS m/z 441[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｔの調製（実施例１３５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｔ（８０ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た。
【０２０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H); HPLC (方法3) 99.0% (AUC), tR= 15.13分; ESI MS m/z 484[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｕの調製（実施例１４３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｔと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｕを調製し、灰白色固体として得た（８０ｍｇ、収率６３％）。
【０２０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.24-3.16 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 4H); HPLC (方法1) 96.7% (AUC), tR = 9.41分; ESI MS m/z 470 [M+H]+.
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン１３ｖの調製（実施例２４１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボニルクロリド（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物を、０℃で１時間、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン１３ｖ（５０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。
【０２０３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 1H), 1.79-1.51 (m, 5H); HPLC (方法1) 98.0% (AUC), tR = 11.06分; ESI MS m/z 469 [M+H]+.
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン１３ｗの調製（実施例２３８）；
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン１３ｖと同様の方法で化合物（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン１３ｗを調製し、灰白色固体として得た（４６ｍｇ、収率３９％）。
【０２０４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.31(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 4H); HPLC (方法1) 97.9% (AUC), tR = 10.49分; ESI MS m/z 441[M+H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１３ｘの調製（実施例８８）；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩５ｏ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％）（０．１ｍＬ）および酢酸（１１０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を得た。固体をクロロホルムで洗浄し、アンモニア水溶液に懸濁した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１３ｘ（５１ｍｇ、５３％）を灰白色固体として得た。
【０２０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.30 (s, 6H); HPLC (方法2) 94.0% (AUC), tR = 14.89分; APCI MS m/z 444[M+H]+.
エチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート１３ｙの調製（実施例１３２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｔと同様の方法で化合物エチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート１３ｙを調製し、灰白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率４０％）。
【０２０６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.37 (s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H),4.19-4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 2H),2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.5-2.50 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 3H); HPLC (方法1) 97.6% (AUC), tR = 9.27分; ESI MS m/z 473 [M+H]+.
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）プロパン酸１３ｚの調製（実施例１３３）；
エチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート１３ｙ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および水（１．６ｍＬ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を希薄ＨＣｌで（ｐＨ６．０）に中和した。得られた沈殿物を濾過し、固体を水で洗浄した。固体を乾燥して、３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸１３ｚ（６０ｍｇ、８０％）を灰白色固体として得た。
【０２０７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 4H), 2.93-2.77 (m, 6H), 2.64-2.54 (m, 2H); HPLC (方法1) 98.8% (AUC), tR= 9.03分; ESI MS m/z 445[M+H]+. 
メチル４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ブタノエート１３ａａの調製（実施例２３７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモブタノエート（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃に３時間加熱した。反応混合物をアンモニア溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、メチル４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノエート１３ａａ（１４ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。
【０２０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 3H), 3.24 -3.22 (m, 3H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 4H); HPLC (方法1) 96.5% (AUC), tR = 9.30分; ESI MS m/z 473[M+H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ブタン酸１３ａｂの調製（実施例２４０）；
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸１３ｚと同様の方法で化合物エチル４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ブタン酸１３ａｂを調製し、灰白色固体として得た（２９ｍｇ、収率５５％）。
【０２０９】
1H NMR (300 MHz, D2Oを含むDMSO-d6): δ 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H). HPLC (方法1) 99.4% (AUC), tR = 9.11分; ESI MS m/z 459 [M+H]+.
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド１３ａｃの調製（実施例１３７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオンアミド（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド１３ａｃ（５０ｍｇ、収率４２％）を灰白色固体として得た。
【０２１０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 8.95分; ESI MS m/z 444 [M+H]+.
メチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド１３ａｄの調製（実施例１５８）；
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸１３ｚ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド１３ａｄ（１５ｍｇ、２２％）を淡黄色固体として得た。
【０２１１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 6H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.26 (m, 6H); HPLC (方法1) 96.7% (AUC), tR = 8.69分; ESI MS m/z 515 [M+H]+.
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅの調製（実施例２０２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジエチル（２−クロロエチル）ホスホネート（８８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅ（３０ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た。
【０２１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 6H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.34分; ESI MS m/z 537 [M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１３ａｆの調製（実施例１０６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（９ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａｆ（２２ｍｇ、２８％）を灰白色固体として得た。
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 387 [M+H]+.
【０２１４】
【化７】
2018531244.tif 000086
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート１５の調製（実施例２３）；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１と同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル）カルバメート｝１５を調製し、白色固体として得た（収率２７％）。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (方法2) 98.9% (AUC), tR = 17.04分; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−アミン１６の調製（実施例３３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２と同様の方法で化合物１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−アミン１６を調製し、緑色固体として得た（収率８５％）。
【０２１７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H); HPLC (方法4) 96.4% (AUC), tR = 15.74分; ESI MS m/z 373 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝シクロプロパンスルホンアミド１７ａの調製（実施例６３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝シクロプロパンスルホンアミド１７を調製し、灰白色固体として得た（収率１８％）。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, H), 7.95 (s, H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 4H); HPLC (方法2) 96.7% (AUC), tR= 18.28分.; ESI MS m/z 477 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド１７ｂの調製（実施例４０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド１７ｂを調製し、薄緑色固体として得た（収率２０％）。
【０２１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H); ESI MS m/z 451 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド１７ｃの調製（実施例３７）；
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−アミン１６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（８．６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物を、０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド１７ｃ（２８ｍｇ、５９％）を緑色固体として得た。
【０２２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.95 (s, 3H); HPLC (方法2) 94.9% (AUC), tR = 16.98分.; ESI MS m/z 415 [M + H]+.
１−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル）尿素１７ｄの調製（実施例３８）；
フェニル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール中アンモニア（１０ｍＬ、２．０Ｍ）のエタノール（１．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、１−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）尿素１７ｄ（２０ｍｇ、４０％）を灰白色固体として得た。
【０２２１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H); HPLC (方法2) 94.0% (AUC), tR= 16.67分.; ESI MS m/z 416 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−５−アミノ−１−（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）カルバメート１７ｅの調製（実施例３９）；
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピロリジン−３−アミン１６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−５−アミノ−１−（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）カルバメート１７ｅ（８０ｍｇ、５０％）を薄緑色固体として得た。
【０２２２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4,56-4.49 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3,73-3.66 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); HPLC (方法2) 96.0% (AUC), tR = 17.69分.; ESI MS m/z 601 [M + H]+.
３−アミノ−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド１７ｆの調製（実施例５０）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、３−アミノ−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。塩酸塩をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、３−アミノ−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド１７ｆ（５０ｍｇ、８２％）を灰白色固体として得た。
【０２２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 444 [M + H]+.
１−（２−アミノエチル）−３−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）尿素１７ｇの調製（実施例６２）；
３−アミノ−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド１７ｆと同様の方法で化合物１−（２−アミノエチル）−３−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）尿素１７ｇを調製し、茶褐色固体として得た（１０ｍｇ、収率２４％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (d, J = 6.8, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (d, J = 6.8, 1H), 6.35-6.18 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H); ESI MS m/z 459 [M + H]+.
【０２２４】
【化８】
2018531244.tif 000087
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝カルバメート１８の調製（実施例１４）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１９８ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。固体を濾過し、最少量のメタノールに再度懸濁し、濃縮し、減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート１８（１５５ｍｇ、４７％）を緑青色固体として得た。
【０２２６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); HPLC (方法4) 98.3% (AUC), tR = 19.17分.;   APCI MS m/z 487 [M + H]+.
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−アミン１９の調製（実施例１５）；
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート１８（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のメタノール中１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液を、５５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩１９（３５ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。塩をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、反応混合物をクロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−アミン１９を合計収率６５％で得た。
【０２２７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5, 7.7 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H); APCI MS m/z 387 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａの調製（実施例１２６）；
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−アミン１９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａ（２０ｍｇ、収率３１％）を緑色固体として得た。
【０２２８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).  HPLC (方法1) 94.0% (AUC), tR = 10.75分.  APCI MS m/z 491 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド２０ｂの調製（実施例１２８）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド２０ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率５８％）。
【０２２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.13 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H); HPLC (方法2) 98.1% (AUC), tR = 17.73分; APCI MS m/z 465 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンスルホンアミド２０ｃの調製（実施例１７３）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンスルホンアミド２０ｃを調製し、緑色固体として得た（収率４５％）。
【０２３０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 7.3, 14.7 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H);  HPLC (方法1) 95.2% (AUC), tR = 10.61分; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−スルホンアミド２０ｄの調製（実施例１７４）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−スルホンアミド２０ｄを調製し、緑色固体として得た（収率２２％）。
【０２３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86- 6.83 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 493 [M + H]+.
Ｎ−［１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド２０ｅの調製（実施例１８５）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド２０ｅを調製し、黄緑色固体として得た（収率６１％）。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.7 Hz); HPLC (方法1) 98.6% (AUC), tR = 11.09分.; ESI MS m/z 507 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド２０ｆの調製（実施例１８１）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド２０ｆを調製し、緑色固体として得た（収率４４％）。
【０２３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.83- 6.81 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.4% (AUC), tR = 10.83分; ESI MS m/z 494 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド２０ｇの調製（実施例１７５）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド２０ｇを調製し、緑色固体として得た（収率１１％）。
【０２３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H); ESI MS m/z 541 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド２０ｈの調製（実施例１７６）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド２０ｈを調製し、緑色固体として得た（収率２５％）。
【０２３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84- 6.82 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H); HPLC (方法1) 96.9% (AUC), tR = 11.66分.; ESI MS m/z 519 [M + H]+.
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド２０ｉの調製（実施例１２４）；
Ｎ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド２０ａと同様の方法でＮ−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド２０ｉを調製し、灰白色固体として得た（収率７２％）。
【０２３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.57-1.49 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.2% (AUC), tR = 10.09分.; ESI MS m/z 429 [M + H]+.
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ペンチルピペリジン−４−アミン２０ｊの調製（実施例１２９）；
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−アミン１９（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびバレルアルデヒド（１１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ペンチルピペリジン−４−アミン２０ｊ（２３ｍｇ、収率３９％）を黄茶褐色固体として得た。
【０２３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.04 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC (方法1) 97.4% (AUC), tR = 9.74分; APCI MS m/z 457 [M + H]+.
２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝イソチアゾリジン１，１−ジオキシド２０ｋの調製（実施例１８２）；
１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−アミン１９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をアンモニア水溶液に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固して、粗製の残留物５５ｍｇを得た。粗製の残留物のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下ＮａＨ（７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝イソチアゾリジン１，１−ジオキシド２０ｋ（２８ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。
【０２３８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.85- 6.82 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.1% (AUC), tR = 10.69分.; ESI MS m/z 491 [M + H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン２０ｌの調製（実施例９２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａｆと同様の方法で化合物１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン２０ｌを調製し、白色固体として得た（収率１２％）。
【０２３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 7H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H); HPLC (方法2) 96.5% (AUC), tR = 15.45分; APCI MS m/z 415 [M + H]+.
メチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート２０ｍの調製（実施例１２２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物メチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート２０ｍを調製し、灰白色固体として得た（収率５９％）。
【０２４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 6H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.5% (AUC), tR = 10.61分; ESI MS m/z 445 [M+H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）ピバルアミド２０ｎの調製（実施例１２３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）ピバルアミド２０ｎを調製し、灰白色固体として得た（収率４５％）。
【０２４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); HPLC (方法1) 97.9% (AUC), tR = 10.98分; ESI MS m/z 471[M+H]+.
ジメチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）ホスホルアミデート２０ｏの調製（実施例１９８）；
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅと同様の方法でジメチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）ホスホルアミデート２０ｏを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た（収率２３％）。
【０２４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, J =  7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.1% (AUC), tR = 10.37分; APCI MS m/z 495 [M + H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩２０ｐの調製（実施例２４）；
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をメタノール中１．２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、３時間撹拌した。溶媒を除去して、１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩２０ｐを白色固体として得た（収率７６％）。
【０２４３】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H); HPLC (方法4) = 99.4% (AUC), tR = 14.37分; APCI MS m/z 401[M+H]+.
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２０ｑの調製（実施例９４）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４５．２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％）（１１７μＬ）および酢酸（１３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物を水とクロロホルムとの間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２０ｑ（１５ｍｇ、９％）を茶褐色固体として得た。
【０２４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H,), 7.84 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 3H); HPLC (方法2) 95.9 % (AUC), tR = 16.21分.; ESI MS m/z 443[M+H]+.
【０２４５】
【化９】
2018531244.tif 000088
【０２４６】
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２の調製；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（６７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン−２−アミン２１（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾固した。化合物７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩２２（５００ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。ＨＢｒ塩（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。固体を濾取し、減圧乾固して、７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（３１０ｍｇ、収率８６％）を灰白色固体として得た。
【０２４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.6 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H); HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 17.43分.; APCI MS m/z 369 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａの調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２３（１０１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中混合物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中９０℃で３０分間加熱し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。このように得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａ（８０ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た。
【０２４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H); HPLC (方法2) 97.6% (AUC), tR = 22.16分.; ESI MS m/z 470 [M + H]+.
５−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピリジン−３−アミン２４ｂの調製（実施例２７）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２３の代わりに（５−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸を用いることにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａと同様の方法で５−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピリジン−３−アミン２４ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率２４％）。
【０２４９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.34 (s, H), 8.25 (s, H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); HPLC (方法4) 96.3% (AUC), tR = 15.74分.; ESI MS m/z 381 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２４ｃの調製（実施例１１８）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２３の代わりに２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いることにより、２４ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２４ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率３３％）。
【０２５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.7, 7.2Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 1.8, 7.2Hz, 1 H), 6.59 (s, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.94 (m, 5 H), 2.59 - 2.53 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.43分.; ESI MS m/z 371 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２４ｄの調製（実施例１１２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５（１００ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ、数滴のＭｅＯＨを含む）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を水素で１５分間脱気し、終夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。次いで合わせた濾液を濃縮して粗製物を得、これを２０％ＣＨＣｌ３／ヘキサンで更に摩砕して、所望の生成物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２４ｄを白色固体として得た（８０ｍｇ、８０％）。
【０２５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (d, J = 12.3Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.1Hz, 2H), 1.72 -1.65 (m, 2H); HPLC (方法2) 98.5% (AUC), tR = 14.96分.; ESI MS m/z 372 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５の調製（実施例５２）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａ（５５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩２５（２５ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。塩をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５の遊離塩基を灰白色固体として得た。
【０２５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.58 (s, 2H); HPLC (方法3) 98.9% (AUC), tR = 17.32分.; ESI MS m/z 428 [M + H]+.
メチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２６ａの調製（実施例１０２）；
メチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１３ｈと同様の方法でメチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２６ａを調製し、黄緑色固体として得た（収率５２％）。
【０２５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.58 (s, 2H); HPLC (方法3) 98.9% (AUC), tR = 17.32分.; ESI MS m/z 428 [M + H]+.
４−（２−｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エチル）モルホリン２６ｂの調製（実施例１４４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（４５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、３時間還流した。反応混合物を濾過パッドに通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、４−（２−｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エチル）モルホリン２６ｂ（６２ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。
【０２５４】
1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 6H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H); HPLC (方法2) 98.54% (AUC), tR= 15.69分.; LCMS-ESI m/z 481 [M-H]-.
ジメチル｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ホスホネート２６ｃの調製（実施例１９５）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａと同様の方法でジメチル｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ホスホネート２６ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率３１％）。
【０２５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 0.6 Hz, 7.1 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.27 (t, J = 1.5Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 3.0 Hz, 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H);  HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.30分.  ESI MS m/z 478 [M + H]+.
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンニトリル２６ｄの調製（実施例１０９）；
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル１３ｑと同様の方法で３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンニトリル２６ｄを調製し、灰白色固体として得た（収率６５％）。
【０２５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.89- 2.78 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 4H); HPLC (方法3) >99% (AUC), tR = 15.31分; ESI MS m/z 423[M+H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド２６ｅの調製（実施例１１０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド２６ｅを調製し、灰白色固体として得た（収率４２％）。
【０２５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H); HPLC (方法3) 99.1% (AUC), tR = 15.10分; ESI MS m/z 427[M+H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル２６ｆの調製（実施例１１１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル２６ｆを調製し、灰白色固体として得た（収率４３％）。
【０２５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H); HPLC (方法3) >99% (AUC), tR = 16.79分; ESI MS m/z 409 [M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−（２−フルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６ｇの調製（実施例１１３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｎと同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−（２−フルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６ｇを調製し、灰白色固体として得た（収率３８％）。
【０２５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 4H); HPLC (方法3) >99% (AUC), tR= 15.32分; ESI MS m/z 416 [M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６ｈの調製（実施例１１６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｍと同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６ｈを調製し、灰白色固体として得た（収率３５％）。
【０２６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H); HPLC (方法3)97.4% (AUC), tR= 15.43分; ESI MS m/z 442 [M+H]+.
１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン２６ｉの調製（実施例１２０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン２６ｉ（５３ｍｇ、６５％）を灰白色固体として得た。
【０２６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.29-6.16 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88-3.82 (m,1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 10.06分; ESI MS m/z 412 [M+H]+
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール２６ｊの調製（実施例１３４）；
４−（２−｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エチル）モルホリン２６ｂと同様の方法で化合物２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール２６ｊを調製し、灰白色固体として得た（収率６１％）。
【０２６２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.17 (m, 2H) 2.69-2.67 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 4H);  HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 14.78分.;  ESI MS m/z 414 [M + H]+.
エチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート２６ｋの調製（実施例１４０）；
４−（２−｛４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エチル）モルホリン２６ｂと同様の方法で化合物エチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート２６ｋを調製し、灰白色固体として得た（収率５６％）。
【０２６３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.46- 8.48(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 3H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.97 (s, 3H) 2.69-2.65 (m, 4H), 1.23-1.18 (m, 3H);  HPLC (方法1) 95.6% (AUC), tR = 9.28分.  ESI MS m/z 470 [M + H]+.
３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸２６ｌの調製（実施例１４１）；
エチル３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート２６ｋ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を希薄ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、３−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸２６ｌ（２９ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。
【０２６４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (br s,1H), 8.52- 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.78 (m, 4H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 14.96分.; ESI MS m/z 442 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６ｍの調製（実施例１４７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１６時間還流した。反応物を水でクエンチし、アンモニア溶液（２ｍＬ）で塩基性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２６ｍ（６６ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。
【０２６５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.13-6.93 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 5H), 2.66-2.64 (m, 2H) 1.62-1.60 (m, 5H), 1.48-1.44 (m, 3H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 8.83分, ESI MS m/z 481 [M + H]+.
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ホスホネート２６ｎの調製（実施例１９４）；
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅと同様の方法でジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ホスホネート２６ｎを調製し、黄茶褐色吸湿性固体として得た（収率３５％）。
【０２６６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.19-4.06 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 4H), 2.62 (br s, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 6H); HPLC (方法1) 98.5% (AUC), tR = 9.27分; ESI MS m/z 534[M+H]+.
【０２６７】
【化１０】
2018531244.tif 000089
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート３１の調製；
１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］−２−ブロモエタノン３０（１３２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。固体をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧乾固して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート３１（１４０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０２６９】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.51 (m, 8H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法3) >99% (AUC), tR= 19.63分.; ESI MS m/z 549 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２の調製；
３１（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、パッドをクロロホルムで洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２（２００ｍｇ、６０％）を緑青色固体として得た。
【０２７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 11.20分.; ESI MS m/z 459 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３の調製（実施例１２７）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンプロピルクロリド（９３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ中混合物に、ＮａＯｔＢｕ（１２６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０：０．１メタノール／ＤＣＭ／アンモニアヒドロキシド）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３（１３０ｍｇ、５５％）を緑青色固体として得た。
【０２７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法3) 97.6% (AUC), tR= 10.00分.; ESI MS m/z 544 [M + H]+
３−｛４−クロロ−５−メトキシ−２−［７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３４の調製（実施例１３９）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシ−フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０：０．１メタノール／ＤＣＭ／水酸化アンモニウム）により精製して、３−｛４−クロロ−５−メトキシ−２−［７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３４（２０ｍｇ、７１％）を青緑色固体として得た。
【０２７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.54 (t, J  = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.19-2.08 (m, 2H); HPLC (方法3) 96.4% (AUC), tR = 14.35分; ESI MS m/z 444 [M + H]+.  
３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−｛７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ａの調製（実施例１５５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−｛７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ａを調製し、灰白色固体として得た（収率４７％）。
【０２７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J  = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.22-2.10 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.21分.; APCI MS m/z 522 [M + H]+.
３−（４−クロロ−２−｛７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ｂの調製（実施例１６０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で３−（４−クロロ−２−｛７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率５７％）。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34-3.29 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.46分; ESI MS m/z 548 [M + H]+.  
４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド３５ｃの調製（実施例１９６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド３５ｃを調製し、黄色固体として得た（収率３７％）。
【０２７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.29-3.27(m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30(s, 6H), 2.18-2.13 (m, 2H); HPLC (方法1) 98.4% (AUC), tR= 9.55分.; ESI MS m/z 551[M + H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ｄの調製（実施例１９９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で３−（４−クロロ−２−（７−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ｄを調製し、灰白色固体として得た（収率５８％）。
【０２７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6, 1H,), 7.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.4, 1H,), 6.58 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.6, 1H,), 4.19 (t, J = 6.4, 2H,), 3.93 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 7.6, 15.2, 2H), 2.35 (t, J = 6.9, 2H,), 2.30 (s, 6H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.6, 3H,); HPLC (方法1) 94.42% (AUC), tR = 9.38分.; APCI MS m/z 536[M + H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ｅの調製（実施例１９７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で３−（４−クロロ−２−（７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン３５ｅを調製し、灰白色固体として得た（収率２２％）。
【０２７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.2, 1H,), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.3, 1H), 4.19 (t, J = 6.4, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 5H), 2.60 (t, J = 7.0, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); HPLC (方法1) 96.93% (AUC), tR= 9.57分.; ESI  MS m/z 550[M + H]+.
１−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン３５ｆの調製（実施例１５４）；
１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン２６ｉと同様の方法で化合物１−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン３５ｆを調製し、灰白色固体として得た（収率６６％）。
【０２７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H). HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 8.93分; ESI MS m/z 486[M+H]+.
１−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン３５ｇの調製（実施例１５６）；
１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン２６ｉと同様の方法で化合物１−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン３５ｇを調製し、灰白色固体として得た（収率５２％）。
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); HPLC (方法1) 99.0% (AUC), tR = 9.58分; ESI MS m/z 528[M+H]+.
メチル４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３５ｈの調製（実施例１５２）；
１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン２６ｉと同様の方法で化合物メチル４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３５ｈを調製し、灰白色固体として得た（収率７２％）。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.1, 7.52 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 9.29分; ESI MS m/z 502[M+H]+.
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート３５ｉの調製（実施例２１９）；
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅと同様の方法でジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート３５ｉを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た（１２ｍｇ、収率８％）。
【０２８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6, 1H,), 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4,7.6, 1H), 4.22-4.06 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (t, J = 4.9, 4H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.64 (t, J = 4.9, 4H), 2.57 (t, J = 7.0, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0, 6H); ESI MS m/z 608 [M+H]+.
【０２８２】
【化１１】
2018531244.tif 000090
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート３７の調製（実施例１８４）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート３６（１９８ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた固体をメタノールと共沸蒸留し、減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート３７（１５５ｍｇ、４７％）を緑青色固体として得た。
【０２８４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); ESI MS m/z 487 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン３８の調製（実施例１８９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５と同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３８を調製し、灰白色固体として得た（収率８２％）。
【０２８５】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H).  7.81 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.1, 7.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00-1.90 (2H, m); ESI MS m/z 387 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ａの調製（実施例２０１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ａを調製し、黄緑色固体として得た（収率４６％）。
【０２８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.67 (br s,1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H); HPLC (方法1) 95.4% (AUC), tR = 10.52分.  ESI MS m/z 465 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（エチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ｂの調製（実施例２０６）；
スルホンアミド２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（エチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ｂを調製し、黄緑色固体として得た（収率２９％）。
【０２８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.72(br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HPLC (方法1) 96.5% (AUC), tR = 10.73分.  ESI MS m/z 479 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ｃの調製（実施例１８７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率３３％）。
【０２８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 4 H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.33 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38-2.00 (m, 3H), 1.21-1.05  (m, 2H), 0.99-0.83 (m, 2H); HPLC (方法1) 98.0% (AUC), tR = 10.88分; ESI MS m/z 491 [M + H]+.  
４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホンアミド３９ｄの調製（実施例２００）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホンアミド３９ｄを調製し、黄緑色固体として得た（収率５１％）。
【０２８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.64 (br s,1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.13-2.07 (m, 2H).  HPLC (方法2) 97.7% (AUC), tR = 18.52分.  ESI MS m/z 494 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ｅの調製（実施例１８８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３９ｅを調製し、黄緑色固体として得た（収率６１％）。
【０２９０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.92 (m, 8H), 1.82-2.04 (m, 2H); HPLC (方法1) 99.0% (AUC), tR = 11.69分; ESI MS m/z 519 [M + H]+.  
ジメチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ホスホネート３９ｆの調製（実施例２０７）；
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅと同様の方法でジメチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ホスホネート３９ｆを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た（収率３２％）。
【０２９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H,), 7.77 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 7.6 Hz, 1H,), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 10H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H); HPLC (方法1) 94.08% (AUC), tR = 10.37分.; ESI MS m/z 495 [M + H]+.  
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）ホスホネート３９ｇの調製（実施例２１０）；
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅと同様の方法でジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）ホスホネート３９ｇを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た（収率１８％）。
【０２９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H,), 7.75 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3,63-3.53 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H); HPLC (方法1) 96.35% (AUC), tR = 9.47分.; ESI MS m/z 551 [M + H]+.  
【０２９３】
【化１２】
2018531244.tif 000091
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート４０の調製；
４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート４０を調製し、茶褐色固体として得た（収率９９％）。
【０２９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.68 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 2.2, 5.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 6H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).  ESI MS m/z 563 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート４１の調製；
４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート３２と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート４１を調製し、茶褐色固体として得た（収率８１％）。
【０２９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).  ESI MS m/z 473 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシ−フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート４２の調製（実施例２１１）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート４２を調製し、薄黄色固体として得た（収率７０％）。
【０２９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 6H), 3.33-3.23(m,2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44-1.37 (m, 9H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.93分.; ESI MS m/z 558 [M + H]+.
３−｛２−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−クロロ−５−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４３の調製（実施例２０９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２と同様の方法で３−｛２−［７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−クロロ−５−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４３を調製し、薄黄色固体として得た（収率７１％）。
【０２９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 9.93分.; ESI MS m/z 558 [M + H]+.
４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホンアミド４４ａの調製（実施例２１６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホンアミド４４を調製し、緑黄色固体として得た（収率３５％）。
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.1, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 8H), 2.41 (s, 6H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.13-2.05(m, 2H); HPLC (方法1) 96.6% (AUC), tR = 9.52分; ESI MS m/z 565 [M + H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４４ｂの調製（実施例２１３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物３−（４−クロロ−２−（７−（４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４４ｂを調製し、緑黄色固体として得た（収率７０％）。
【０３００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.3, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.6, 7.5, 1H), 4.19 (t, J = 6.3, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.0, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.2, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.16-2.09 (m, 4H); HPLC (方法1) 93.74% (AUC), tR = 9.23分.; ESI MS m/z 536 [M + H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４４ｃの調製（実施例２１２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物３−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４４ｃを調製し、緑黄色固体として得た（収率３２％）。
【０３０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.7, 7.8, 1H), 4.19 (t, J = 6.7, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.32 (t, J = 5.9, 2H), 2.58 (t, J = 7.0, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 2H,), 094-0.88 (m, 2H); HPLC (方法1) 93.82% (AUC), tR = 9.49分.; ESI MS m/z 562 [M + H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（エチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４４ｄの調製（実施例２１５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物３−（４−クロロ−２−（７−（４−（エチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン４４ｄを調製し、緑黄色固体として得た（収率３０％）。
【０３０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H,), 6.57 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H,), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.98 (q, 2H, J = 7.5, 14.9Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.38 (s, 6H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz); ESI MS m/z  550[M + H]+.
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）ホスホネート４４ｅの調製（実施例２１４）；
ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ホスホネート１３ａｅと同様の方法で化合物ジエチル（２−（４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）ホスホネートを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た（収率１５％）。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3);  δ 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1Hz, 6H); HPLC (方法1) 95.23% (AUC), tR= 8.76分.; ESI MS m/z  622[M + H]+.
【０３０４】
【化１３】
2018531244.tif 000092
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート４５の調製；
４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（１−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート４５を調製し、黄色固体として得た（収率７３％）。
【０３０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.47 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.57-1.47 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).  ESI MS m/z 563 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート４６の調製；
４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート４６を調製し、黄茶褐色固体として得た（収率７７％）。
【０３０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).  
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシ−フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート４７の調製（実施例１４８）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート４７を調製し、黄色固体として得た（収率６８％）。
【０３０８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.56 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).  HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.03分.  APCI MS m/z 558 [M + H]+.
１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン４８の調製（実施例１５０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２と同様の方法で１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン４８を調製し、黄色固体として得た（収率６６％）。
【０３０９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 3H), 2.54 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 2H).  APCI MS m/z 458 [M + H]+.
１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ペンチルピペリジン−４−アミン４９ａの調製（実施例１６５）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ペンチルピペリジン−４−アミン４９を調製し、濃黄色シロップ状物として得た（収率２０％）。
【０３１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 4H); HPLC (方法1) 97.1% (AUC), tR= 8.99分.; APCI MS m/z 528 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）ピバルアミド４９ｂの調製（実施例１６２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法でＮ−（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）ピバルアミド４９ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率３３％）。
【０３１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 2.1, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.0, 2 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); APCI MS m/z 542 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド４９ｃの調製（実施例１６４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法でＮ−（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド４９ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率６１％）。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.37 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H,), 6.51 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H,), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H,), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H,), 2.29 (s, 6H), 2.17-2.09 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H); APCI MS m/z 536 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンスルホンアミド４９ｄの調製（実施例１６３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法でＮ−（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンスルホンアミド４９ｄを調製し、黄色固体として得た（収率５１％）。
【０３１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H,), 7.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H,), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.23% (AUC), tR = 9.42分.;   ESI MS m/z 562 [M + H]+.
【０３１４】
【化１４】
2018531244.tif 000093
【０３１５】
２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン５０ａの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート３１と同様の方法で化合物２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン５０ａを調製し、灰白色固体として得た（収率８０％）。
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 4H); ESI MS m/z 434 [M + H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５０ｂの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５０ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率７４％）。
【０３１７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 2.2,7.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.70 (bs, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 3H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (方法1) 95.2% (AUC), tR = 12.46分.;  ESI MS m/z 549 [M + H]+.
４−クロロ−５−メトキシ−２−［７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェノール５１ａの調製；
４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２と同様の方法で４−クロロ−５−メトキシ−２−［７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェノール５１ａを調製し、茶褐色固体として得た（収率７６％）。
【０３１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 4H); HPLC (方法3) 97.56% (AUC), tR = 17.45分.;  ESI MS m/z 344 [M + H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５１ｂの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５１ｂを調製し、茶褐色固体として得た（収率９３％）。
【０３１９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39-6.33 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (方法1と同じ, UVは220 nMであった) 97.7% (AUC), tR = 11.37分.;  ESI MS m/z 459 [M + H]+.
３−｛４−クロロ−５−メトキシ−２−［７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン５２ａの調製（実施例８０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で３−｛４−クロロ−５−メトキシ−２−［７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン５２を調製し、茶褐色固体として得た（収率５６％）。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 4H); HPLC (方法3) 95.6% (AUC), tR = 15.89分; APCI MS m/z 429 [M + H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５２ｂの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５２ｂを調製し、薄紫色固体として得た（収率５２％）。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4.18 (t, J = 6.5, 13 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 2.38-2.26 (m, 7H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (方法1) 98.2% (AUC), tR= 10.04分;  ESI MS m/z 544 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン５２ｃの調製（実施例４３２）；
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート５２ｂを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で室温にて２時間処理し、濃縮し、水酸化アンモニウムで塩基性化して、（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン５２ｃを非晶性紫色固体として得た（収率９５％）。
【０３２２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.5, 13.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.54 (t, J = 6.8, 14.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H). HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 15.23分; ESI MS m/z 444[M+H]+.
【０３２３】
【化１５】
2018531244.tif 000094
【０３２４】
４−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−モルホリン５３の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート３１と同様の方法で化合物２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン５０を調製し、灰白色固体として得た（収率９４％）。
４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェノール５４の調製；
４−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート３２と同様の方法で化合物４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェノール５４を調製し、灰白色固体として得た（収率６２％）。
４−（２−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン５５ａの調製（実施例８４）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン５５ａを調製し、茶褐色固体として得た（収率５６％）。
【０３２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H); HPLC (方法3) 98.50% (AUC), tR = 18.03分;  APCI MS m/z 414 [M + H]+.
３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン５５ｂの調製（実施例８５）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で化合物３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン５５ｂを調製し、茶褐色固体として得た（収率５２％）。
【０３２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3,23-3.27 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H); HPLC (方法3) 98.13% (AUC), tR = 15.36分; APCI MS m/z 445 [M + H]+.
２−（４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン５５ｃの調製（実施例９８）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で化合物２−（４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン５５ｃを調製し、茶褐色固体として得た（収率６３％）。
【０３２７】
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.22-3.20 ( m, 4H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.39 (s, 6H); HPLC (方法3) 99.0% (AUC), tR = 15.19分; ESI MS m/z 431[M+H]+.
４−（２−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）モルホリン５５ｄの調製（実施例９０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）モルホリン５５ｄを調製し、茶褐色固体として得た（収率３０％）。
【０３２８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H); HPLC (方法2) 97.69% (AUC), tR = 19.79分; APCI MS m/z 428 [M + H]+. 
【０３２９】
【化１６】
2018531244.tif 000095
【０３３０】
２−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５６ａの調製（実施例８２）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３３と同様の方法で２−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５６ｃを調製し、茶褐色固体として得た（収率３１％）。
【０３３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H); ESI MS m/z 398 [M + H]+.
２−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５６ｂの調製（実施例５３）；
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン７を用いることにより、２−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５６ａと同様の方法で２−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩５６ｂを調製し、白色固体として得た（収率３９％）。
【０３３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). HPLC (方法3) >99% (AUC), tR = 18.93分; ESI MS m/z 430[M+H]+.
【０３３３】
【化１７】
2018531244.tif 000096
【０３３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート５８；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート５８を調製し、灰白色固体として得た（収率７４％）。
（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−メタンアミン塩酸塩５９（実施例１６）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン５ｆと同様の方法で（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩５９を調製し、白色固体として得た（収率６８％）。
【０３３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (br s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.08 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 2H); HPLC (方法4) 96.3% (AUC), tR = 15.72分; ESI MS m/z 401[M+H]+.
１−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン６０ａ（実施例９７）；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１３ｘと同様の方法で１−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン６０を調製し、茶褐色固体として得た（７ｍｇ、収率６％）。
【０３３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.32-2.17 (m, 8H), 1.90 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.41-1.23 (m, 4H) ; ESI MS m/z 429 [M+H]+.
Ｎ−（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド６０ｂ（実施例１４９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物Ｎ−（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド６０ｂを調製し、灰白色固体として得た（１５ｍｇ、収率２７％）。
【０３３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H); HPLC (方法1) 94.0% (AUC), tR= 11.01分 APCI MS m/z 505[M+H]+
【０３３８】
【化１８】
2018531244.tif 000097
【０３３９】
２，４−ジメトキシ−５−［７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル６３ａ臭化水素酸塩の調製（実施例４９）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で２，４−ジメトキシ−５−［７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル６３ａを調製し、灰白色固体として得た（収率６２％）。得られた化合物をＨＢｒで処理して、所望の臭化水素酸塩を得た。
【０３４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 2.03 (s, 4H).  HPLC (方法2) 97.12% (AUC), tR = 18.09分.  ESI MS m/z 349 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−シアノ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート６３ｂの調製（実施例７１）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（５−シアノ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝カルバメート６３ｂを調製し、緑色固体として得た（収率３２％）。
【０３４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 4.1, 9.9 Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); ESI MS m/z 464 [M + H]+.
２−メトキシ−５−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩６３ｃの調製（実施例２１）；
５−アセチル−２，４−ジメトキシベンゾニトリル６１の代わりに５−アセチル−２−メトキシベンゾニトリルから、臭素化および環化によって、６３ａと同様の方法で化合物２−メトキシ−５−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩６３ｃを調製した。所望の生成物を非晶性灰白色固体として得た。
【０３４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.1Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.45 (bs, 4H), 2.03 (bs, 4H); HPLC (方法4) >99% (AUC), tR = 17.73分.; ESI MS m/z 319 [M + H]+.
５−［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジメトキシベンゾニトリル６４の調製（実施例７３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２と同様の方法で５−［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジメトキシベンゾニトリル６４を調製し、灰白色固体として得た（収率４９％）。
【０３４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (br s, 3H), 8.25 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H); HPLC (方法2) 95.4% (AUC), tR = 14.48分; APCI MS m/z 364 [M + H]+.
【０３４４】
【化１９】
2018531244.tif 000098
【０３４５】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−アミン６６の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（２．５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトンジパラジウム（２７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３７．５ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン６６（２ｇ、７９％）を茶褐色固体として得た。
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン６７の調製（実施例１５１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−アミン６６（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留した。残留物をＭＴＢＥで摩砕し、濾過し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン６７をＨＣｌ塩として（９６０ｍｇ、９８％）茶褐色固体として得た。
【０３４６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.2 Hz, 7.3 Hz, 1H) 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); HPLC (方法1) 95.8% (AUC), tR = 10.08分; ESI MS m/z 304 [M + H]+.  
メチル［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバメート６８ａの調製（実施例１８３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン６７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、メチル［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル］カルバメート６８ａ（４０ｍｇ、３３．３％）を灰白色固体として得た。
【０３４７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); HPLC (方法3) 97.4% (AUC), tR = 16.98分.; ESI MS m/z 362 [M + H]+.  
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバメート６８ｂの調製（実施例１５７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン６３（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１−プロパンホスホン酸無水物（ＤＭＦ中５０％）（１９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバメート６８ｂ（９０ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。
【０３４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (t, J = 5.3 Hz , 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37(s, 9H); HPLC (方法1) 95.4% (AUC), tR = 10.96分.;  ESI MS m/z 475 [M + H]+.
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−プロパンアミド６９の調製（実施例１６８）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバメート６８ｂ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をアンモニア水溶液（３０％）で塩基性化して、３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］プロパンアミド６９（２５ｍｇ、６４％）を灰白色固体として得た。
【０３４９】
1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.79 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H); HPLC (方法1) 96.2% (AUC), tR = 8.95分.  ESI MS m/z 375 [M + H]+.  
【０３５０】
【化２０】
2018531244.tif 000099
【０３５１】
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩７０ａの調製（実施例１０）；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（２５ｍｇ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：０．８：０．２ＤＣＭ／メタノール／アンモニア）により精製して遊離塩基を得、これを二塩酸塩Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩７０ａに灰白色固体として変換した。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.32 (bs, 3H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 1.8, 7.3Hz, 1 H), 6.54 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.08 (bs, 2H); HPLC (方法4) 97.6% (AUC), tR = 15.65分.; ESI MS m/z 347 [M + H]+.
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン７０ｂの調製（実施例３５）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−１，３−ジアミン７０ｂを調製し、白色固体として得た（１６％）。
【０３５３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.80 (s, 3H), 4.74 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H ), 2.50-2.43 (m, 2H); HPLC (方法4) >99% (AUC), tR = 15.79分; ESI MS m/z 361[M+H]+.
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン７０ｃの調製（実施例８３）；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１３ｘと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン７０ｃを調製し、白色固体として得た（５１％）。
【０３５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24- 6.20 (m, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.26 (s, 6H); HPLC (方法3) 97.3% (AUC), tR = 15.37分; ESI MS m/z 375[M+H]+.
Ｎ−（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）エチル）アセトアミド７０ｄの調製（実施例７７）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２８μＬ）のピリジン（２．０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：０．８：０．２ＤＣＭ／メタノール／アンモニア）により精製して、Ｎ−（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）エチル）アセトアミド７０ｄを灰白色固体として得た。
【０３５５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.96 (s, 3H); HPLC (方法3) 94.7% (AUC), tR = 16.42分.; ESI MS m/z 389[M+H]+.
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ｅの調製（実施例８１）；
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いることにより、Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ｅを調製し、白色固体として得た。
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H) 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 4H); HPLC (方法3) 98.2% (AUC), tR = 15.17分; ESI MS m/z 347[M+H]+.
【０３５７】
【化２１】
2018531244.tif 000100
【０３５８】
２，４−ジメトキシ−５−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル７１ａの調製（実施例９３）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で２，４−ジメトキシ−５−（７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル７１ａを調製し、灰白色固体として得た（収率５０％）。
【０３５９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 4H); HPLC (方法3) 98.5% (AUC), tR = 16.48分; ESI MS m/z 365[M+H]+.
４−（２−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン７１ｂの調製（実施例８６）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で４−（２−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン７１ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率３８％）。
【０３６０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.81- 6.76 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); HPLC (方法5) 97.5% (AUC), tR = 17.7分; ESI MS m/z 465[M+H]+.
４−（２−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン臭化水素酸塩７１ｃの調製（実施例８７）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で４−（２−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン７１ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率７０％）。
【０３６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H); HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 18.15分; APCI MS m/z 358[M+H]+.
【０３６２】
【化２２】
2018531244.tif 000101
【０３６３】
２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩７３の調製；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン臭化水素酸塩７３を調製し、灰白色固体として得た（収率２６％）。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); HPLC (方法3) >99% (AUC), tR = 18.93分; ESI MS m/z 430[M+H]+
【０３６５】
【化２３】
2018531244.tif 000102
【０３６６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート７４の調製；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート７４を調製し、灰白色固体として得た。
（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩７５の調製（実施例５９）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン５ｆと同様の方法で（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピロリジン−３−アミン塩酸塩７５を調製し、灰白色固体として得た（収率６２％）。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 4.95-4.54 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.49 (s, 6H); HPLC (方法3) 98.1% (AUC), tR = 16.02分; ESI MS m/z 445[M+H]+.
【０３６８】
【化２４】
2018531244.tif 000103
【０３６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル）カルバメート７７（実施例４４）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート７７を調製し、白色固体として得た（７５ｍｇ、収率４４％）。
【０３７０】
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.99 (s,3H), 3.98 (s,3H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.46(s, 9H); HPLC (方法2) 94.1% (AUC), tR= 19.68分; ESI MS m/z 473[M+H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩７８（実施例４７）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン５ｆと同様の方法で（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩７８を調製し、白色固体として得た（３５ｍｇ、収率７２％）。
【０３７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 13.70 (s, 1H), 8.58-8.44 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.09-3.95 (m, 7H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H); ESI MS m/z 373[M+H]+.
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）ピコリンアミドの調製（実施例４０４）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−エチル）カルバメート２３６（実施例２４８）と同様の方法で化合物（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）ピコリンアミドを調製し、薄茶褐色固体として得た（６２％）。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H),  8.16 (s, 1H), 8.08-7.93 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H). ). HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 95.5% (AUC), tR = 10.99分; ESI MS m/z 478[M+H]+.
【０３７３】
【化２５】
2018531244.tif 000104
【０３７４】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８０の調製（実施例１１７）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａと同様の方法で２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８０を調製し、灰白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率４０％）。
【０３７５】
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.40(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21-6.19  (m, 1H), 4.00-3.96 ( m, 10H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.52-2.50 ( m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H); HPLC (方法1) 98.6% (AUC), tR = 10.78分; ESI MS m/z 427[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン８１の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８０（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧乾固して、所望の化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５ｍｇ）を灰白色固体として得た。
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−シクロヘキサノン８２の調製（実施例１１９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８０（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）シクロヘキサノン８２（９ｍｇ、８８％）を灰白色固体として得た。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H); HPLC (方法2) 94.06% (AUC), tR= 17.36分; ESI MS m/z 385 [M+H]+.
【０３７７】
【化２６】
2018531244.tif 000105
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート８４の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート７７を調製し、白色固体として得た。
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８５の調製；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン５ｆと同様の方法で２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８５を調製し、黄色固体として得た。
３−（４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン８６ａの調製（実施例１３０）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン８６ａ（４８ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。
【０３７９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.92-7.90 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.22(s, 6H), 1.80-1.82 (m, 2H) ; HPLC (方法1) 97.63% (AUC), tR= 9.42分.; ESI MS m/z 502 [M+H]+.
４−（２−（４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル）モルホリン８６ｂの調製（実施例１３１）；
３−（４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン８６ａと同様の方法で４−（２−（４−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）モルホリン８６ｂを調製し、白色固体として得た（４０ｍｇ、３３％）。
【０３８０】
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ  8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.69-3.67 ( m, 4H), 3.22-3.19 ( m, 4H), 2.68-2.66 ( m, 2H), 2.54-2.52 (m, 4H); HPLC (方法1) = 98.0% (AUC), tR = 9.40分; ESI MS m/z 530[M+H]+.
【０３８１】
【化２７】
2018531244.tif 000106
【０３８２】
２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８８の調製（実施例２３３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン８８を調製した。得られた臭化水素酸塩を希薄アンモニア水溶液で中和して、遊離塩基を灰白色固体として得た（４８ｍｇ、７２％）。
【０３８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H ), 6.42 (br s, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.5), 3.97 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H); HPLC (方法1) 99.73% (AUC), tR = 11.76分.; APCI MS m/z 362 [M+H]+.
【０３８４】
【化２８】
2018531244.tif 000107
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート９０の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート９０を調製し、白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率４５％）。
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩９１（実施例２２８）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート９０（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中溶液を、５５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色沈殿物をエーテルで洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩９１（３０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。
【０３８６】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.64 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 4H), 2.45 (s, 3H). HPLC (方法1) 98.4% (AUC), tR = 15.65分; ESI MS m/z 357[M+H]+.
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９２の調製（実施例２２９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｅと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン９２を調製し、白色固体として得た（１９ｍｇ、収率３７％）。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 7.59 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.3 - 2.26 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 2H). HPLC (方法1) 98.9% (AUC), tR = 11.16分; ESI MS m/z 461[M+H]+.
【０３８８】
【化２９】
2018531244.tif 000108
【０３８９】
４−（２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン９３（実施例２３０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン９３を調製し、白色固体として得た（８９ｍｇ、収率５９％）。
【０３９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); HPLC (方法2) >99% (AUC), tR = 18.15分; ESI MS m/z 358[M+H]+.
【０３９１】
【化３０】
2018531244.tif 000109
【０３９２】
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン９４の調製（実施例１３８）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルで摩砕して、所望の化合物１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イミダゾリジン−２−オン９４（５０ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た。
【０３９３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H);  HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.96分; ESI MS m/z 373[M+H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）イミダゾリジン−２−オン９５の調製（実施例１６７）；
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン９４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロリド（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール）により精製して、１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）イミダゾリジン−２−オン６（２５ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。
【０３９４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 2H). HPLC (方法1) 98.4% (AUC), tR = 9.16分; ESI MS m/z 458[M+H]+. 
【０３９５】
【化３１】
2018531244.tif 000110
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバメート９６の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルバメート（８００ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン９７の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバメート９６（４．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をアンモニア水溶液（３０％）で塩基性化して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン４（２．９５ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。次いで化合物４を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、標題化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミンをＨＣｌ塩として得た。
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａの調製（実施例２４７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン４のＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および酸（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取した。粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミドのビスｂｏｃ保護化型を灰白色固体として得た。化合物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａ（３０ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。
【０３９７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) 3.95 (s, 3H), 3.57(t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 2H); HPLC (方法1) 98.9% (AUC), tR = 8.52分; ESI MS m/z 432[M+H]+.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド９８ｂの調製（実施例２５０）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａと同様の方法で化合物（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド９８ｂを調製し、灰白色固体として得た（３０ｍｇ、収率２０％）。
【０３９８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-7.00 ( m, 2H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H). HPLC (方法1) 94.1% (AUC), tR = 9.81分; ESI MS m/z 490[M+H]+.
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボキサミド９８ｃの調製（実施例２４４）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａと同様の方法で化合物（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボキサミド９８ｃを調製し、灰白色固体として得た（６０ｍｇ、収率３９％）。
【０３９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H); HPLC (方法1) 96.1% (AUC), tR = 8.50分; ESI MS m/z 401[M+H]+.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチルブタンアミド９８ｄの調製（実施例２５２）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａと同様の方法で化合物（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチルブタンアミド９８ｄを調製し、黄色固体として得た（２５ｍｇ、収率２２％）。
【０４００】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (m,1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.80 Hz, 3H); HPLC (方法1) 98.1% (AUC), tR = 9.31分; ESI MS m/z 403[M+H]+.
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド９８ｅの調製（実施例２６６）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａと同様の方法で化合物（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド９８ｅを調製し、黄茶褐色固体として得た（４０ｍｇ、収率２１％）。
【０４０１】
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.01 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.44-1.17 (m, 1H), 1.08-0.82 (m, 6H); HPLC (方法1) 96.7% (AUC), tR = 9.54分; ESI MS m/z 431[M+H]+.
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド９８ｆの調製（実施例２６３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン９７のＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および酸（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取した。粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率３４％）。
【０４０２】
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.08-3.02 ( m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 9.08分; ESI MS m/z 415[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート９８ｈの調製（実施例２５７）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａの合成の間、（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミドのビスｂｏｃ保護化型と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート９８ｈを調製し、灰白色固体として得た（５０ｍｇ、収率３３％）。
【０４０３】
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.84 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.96 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HPLC (方法1) 98.8% (AUC), tR= 11.85分; ESI MS m/z 517[M+H]+.
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−３−メチルペンタンアミド９８ｈの調製（実施例２５８）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａと同様の方法で化合物（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−３−メチルペンタンアミド９８ｈを調製し、灰白色固体として得た（２５ｍｇ、収率２０％）。
【０４０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.28-1.09 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); HPLC (方法1) 98.8% (AUC), tR = 9.5分; ESI MS m/z 417[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート９８ｉの調製（実施例１６１）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミドのビスｂｏｃ保護化型と同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート９８ｉを調製し、黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率４３％）。
【０４０５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法3) 96.9% (AUC), tR = 17.5分; ESI MS m/z 461[M+H]+.
２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド９８ｊの調製（実施例１６６）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａと同様の方法で化合物（２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド９８ｊを調製し、灰白色固体として得た（３０ｍｇ、収率７７％）。
【０４０６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.6% (AUC), tR = 8.8分; ESI MS m/z 361[M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート９８ｋの調製（実施例２５３）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミド９８ａの合成の間、（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ヘキサンアミドのビスｂｏｃ保護化型と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート９８ｋを調製し、灰白色固体として得た（７０ｍｇ、収率５０％）。
【０４０７】
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.87 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 11.05分; ESI MS m/z 475[M+H]+. 
【０４０８】
【化３２】
2018531244.tif 000111
【０４０９】
１−エチル−３−メトキシベンゼン１００の調製；
３−エチルフェノール９９（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１１．３０ｇ、８１．８０ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（７．５３ｇ、５３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、所望の化合物１−エチル−３−メトキシベンゼン１００（５．００ｇ、９０％）を淡黄色液体として得た。
１−（２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０１の調製；
１−エチル−３−メトキシベンゼン１００（３．２５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のニトロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（２．７８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、続いてスカンジウムトリフレート（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０１（５５０ｍｇ、２３％）を淡黄色液体として得た。
１−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０２の調製；
１−（２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０１（５５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の１：１水／アセトニトリル混合物（１１ｍＬ）中溶液に、塩化カリウム（２５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、続いてオキソン（２．１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０２（２５０ｍｇ、３８％）を無色液体として得た。
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０３の調製；
１−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０２（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロミド（５８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の３：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０３（２７０ｍｇ、７９％）をオレンジ色半固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０４の調製；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）エタノン１０３（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。このように得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固した。沈殿物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０４（３００ｍｇ、７１．４％）を淡黄色固体として得た。
２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１０５の調製（実施例２６０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１０４（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、所望の化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１０５のＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。化合物をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、沈殿した固体を濾過して、２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１０５の遊離塩基を灰白色固体として得た。
【０４１０】
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.07-3.02 ( m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC (方法1) 97.3% (AUC), tR= 9.24分; ESI MS m/z 371[M+H]+.
２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１０６の調製（実施例２６１）；
２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１０５（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。３時間後、反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望のスルホンアミド２−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１０６（７０ｍｇ、４６％）を灰白色固体として得た。
【０４１１】
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.96 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.39-3.34 ( m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 5H), 1.06-1.00 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.9% (AUC), tR = 11.06分; ESI MS m/z 475[M+H]+. 
【０４１２】
【化３３】
2018531244.tif 000112
【０４１３】
エチル４−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）ブタノエート１０８の調製；
４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノール１０７（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブタノエート（０．４ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、エチル４−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）ブタノエート１０８（８０％）を茶褐色固体として得た。
【０４１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.49-4.47 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 2 H), 1.03-0.96 (m, 2H); HPLC (方法1) 95.3%; APCI MS m/z 577 [M + H]+.
２−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エタンアミン１０８ｂの調製（実施例２３４）；
アルキル化剤としてｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを用いることにより、エチル４−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）ブタノエート１０８の方法と同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）カルバメート１０８ａを収率８０％で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）カルバメート１０８ａをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、ＮａＯＨで中和した後、２−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エタンアミン１０８ｂの遊離塩基を灰白色固体として得た（収率６０％）。
【０４１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.4Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 2.2Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.56 (dd, J = 2.2, 7.6Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.1Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.49-4.47 (m, 4 H), 3.39-3.35 (m, 4 H), 3.27 (t, J = 5.3Hz, 2 H), 2.32-2.30 (m, 1 H), 1.24-1.18 (m, 2 H), 1.05-0.96 (m, 2 H); HPLC (方法2) 95.4% (AUC), tR = 15.93分; ESI MS m/z 506 [M + H]+.
【０４１６】
【化３４】
2018531244.tif 000113
【０４１７】
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）安息香酸１１１の調製（実施例２４６）；
２２（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ボロン酸エステル（４０３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２Ｏ３（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ触媒（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）および水で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−安息香酸１１１（収率７０％）を黄色固体として得た。
【０４１８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.76-7.79 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); HPLC (方法1) 98.8%; .ESI MS m/z 409 [M + H]+.
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａの調製（実施例２４８）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−安息香酸１１１（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、ｂｏｃ保護化４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミドを黄色固体として得た。
【０４１９】
更に、固体化合物：ｂｏｃ−保護化４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：０．１：１０メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭ）により精製して、４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａを黄色固体として得た（収率６０％）。
【０４２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H); APCI m/z 491 [M + H]+; HPLC (方法1) >99%.
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ｂの調製（実施例２４９）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ｂを調製し、茶褐色固体として得た（収率３６％）。
【０４２１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1 H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.03 (s, 3 H), 3.95 (s, 3H), 3.28-319 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H); HPLC (方法1) 98.4%. APCI MS m/z 477 [M + H]+.
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンズアミド１１２ｃの調製（実施例２５１）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンズアミド１１２ｃを調製し、茶褐色固体として得た（収率３２％）。
【０４２２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz,1H), 6.82 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3 H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 2H) , 1.82-1.69 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 1H); HPLC (方法1) 98.1%; APCI MS m/z 505 [M + H]+.
（４−アミノピペリジン−１−イル）（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタノン１１２ｄの調製（実施例２５９）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物（４−アミノピペリジン−１−イル）（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタノン１１２ｄを調製し、茶褐色固体として得た（合計収率３２％）。
【０４２３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.06 (s, 3 H), 3.97 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.29-2.00 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); HPLC (方法1) 94.1%; APCI MS m/z 491 [M + H]+.
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン１１２ｅの調製（実施例２５４）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン１１２ｅを調製し、茶褐色固体として得た（合計収率２８％）。
【０４２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.79-3.49 (m, 4H), 3.00-2.79 (m, 1H); HPLC (方法1) 94.22 %, tR = 9.31分.; APCI-MS m/z 477 [M + H]+.
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド１１２ｆの調製（実施例２６８）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド１１２ｆを調製し、茶褐色固体として得た（収率３１％）。
【０４２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.68 %, tR= 9.47分.; APCI-MS m/z 491 [M + H]+.
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド１１２ｇの調製（実施例２６７）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド１１２ｇを調製し、茶褐色固体として得た（１７ｍｇ、合計収率３２％）。
【０４２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.25 (m, 1H) 4.12-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 3H); HPLC (方法1) 97.36 %, tR = 9.5分.; ESI-MS m/z 505 [M + H]+.
Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド１１２ｈの調製（実施例２５６）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド１１２ｈを調製し、茶褐色固体として得た（合計収率２８％）。
【０４２７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51  (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.06 (s, 4H), 4.04 (s. 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H); HPLC (方法1) 99.03 %, tR= 9.34分.; APCI-MS m/z 481 [M + H]+.
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド１１２ｉの調製（実施例２６５）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１１２ａと同様の方法で化合物Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ベンズアミド１１２ｉを調製し、茶褐色固体として得た（３０ｍｇ、収率４６％）。
【０４２８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H); HPLC (方法1) 95.26 %, tR = 9.39分.; ESI-MS m/z 465 [M + H]+.
【０４２９】
【化３５】
2018531244.tif 000114
【０４３０】
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−２−イル）メタノール１１３の調製（実施例２３５）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（１９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１６１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（９０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
【０４３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.4, 1H), 8.16 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H, J = 2.3, 7.6), 6.60 (d, J = 2.1, 1H), 4.66 (t, 1H, J = 5.3), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H); HPLC (方法2) 98.25% (AUC), tR = 11.35分.; APCI MS m/z 403 [M + H]+.
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール１１４の調製（実施例２３６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール１１４を調製し、灰白色固体として得た（８ｍｇ、収率１０％）。
【０４３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H,), 6.49 (s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.05 -3.85 (m, 9H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H); HPLC (方法2) 96.04% (AUC), tR= 14.06分.; APCI MS m/z 507 [M + H]+.
（４−（２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール１１４ｂの調製（実施例２６２）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３の代わりに２−ブロモ−１−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノンを用いることにより、（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール１１４と同様の方法で化合物（４−（２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール１１４ｂを調製した。生成物を非晶性灰白色固体として得た（収率３０％）。
【０４３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1 H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m 1H), 3.95 - 3.89 (m, 4H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 3.8, 12.7Hz, 1 H), 3.04 (td, J = 4.1, 11.8Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (m, 2H), 1.06 - 1.01 (m, 2H); HPLC (方法1) 96.5% (AUC), tR = 10.36分.; ESI MS m/z 491 [M + H]+.
２−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１１５ａの調製（実施例２４５）；
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール１１４（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５．７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、２−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１１ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
【０４３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz,1H), 4.20 (s, 1H), 4.01(s, 3H) 3.96 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H); HPLC (方法1) 93.78% (AUC), tR = 9.55分.; APCI MS m/z 578 [M + H]+.
２−（（４−（２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１１５ｂの調製（実施例２６４）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３の代わりに２−ブロモ−１−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノンを用いることにより、２−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１１５ａと同様の方法で化合物２−（（４−（２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１１５ｂを調製した。生成物を黄緑色固体として得た（２５ｍｇ、収率３３％）。
【０４３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.64 (t, J = 11.16 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 2H); HPLC (方法1) 96.48 %, tR = 9.55分.; APCI-MS m/z 562 [M + H]+.
【０４３６】
【化３６】
2018531244.tif 000115
【０４３７】
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−シクロヘキサンアミン１１６の調製（実施例１２５）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−シクロヘキサノン８２（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、希薄アンモニア溶液で洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）シクロヘキサンアミン１１６（２００ｍｇ、８６％）を薄黄色固体として得た。
【０４３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H,), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.80 (br s, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H); APCI MS m/z 386[M+H]+.
【０４３９】
【化３７】
2018531244.tif 000116
【０４４０】
２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−（（メチルチオ）メトキシ）フェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１１７の調製（実施例２５５）；
エチル４−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）ブタノエート１０８と同様の方法で化合物２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−（（メチルチオ）メトキシ）フェニル）−７−（４−（シクロ−プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１１７を調製し、灰白色固体として得た（収率５９％）。
【０４４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-8.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 8H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H); ESI MS  m/z 523 [M + H]+.
【０４４２】
【化３８】
2018531244.tif 000117
【０４４３】
５−ヨードピリジン−２−アミン１１９の調製；
２−アミノピリジン１１８（５．００ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、ヨウ素顆粒（８．０９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−ヨードピリジン−２−アミン１１９（２．８ｇ、２４％）を暗黄色固体として得た。
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２０の調製；
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（３．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および５−ヨードピリジン−２−アミン１１９（２．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２０（４．００ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン塩酸塩１２１ａの調製（実施例１１５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２０（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を８５℃に３０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩１２１ａ（３０ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。
【０４４４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.48-3.32 (m, 8H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 8.89分; APCI MS m/z 373[M+H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン１２１ｂの調製（実施例１２１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・ＨＣｌ塩１２１ａと同様の方法で１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン１２１ｂを調製した。得られた１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン１２１ｂのＨＣｌ塩をアンモニア水溶液（２ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン１２１ｂ（３０ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。
【０４４５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.2, 1H), 7.22 (d, J = 7.4, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 8.96分; ESI MS m/z 387[M+H]+.
【０４４６】
【化３９】
2018531244.tif 000118
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２３の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２２（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２３（１５０ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２４の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２３（７５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（６２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、続いて重炭酸ナトリウム（５２０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾過し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２４（８００ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２５の調製（実施例２１７）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１２４（８００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（６００ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。固体をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２５を灰白色固体として得た。
【０４４８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 8H). HPLC (方法1) 96.7% (AUC), tR= 9.17分; ESI MS m/z 453[M+H]+.
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２６の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で化合物６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２６を調製し、黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率７５％）。
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１２７の調製（実施例２２５）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１２７を調製し、黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率９％）。
【０４４９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 8H), 2.36-2.32(m, 1H), 1.23-1.21(m, 2H), 1.19-1.07(m, 2H); HPLC (方法1) 92.02% (AUC), tR = 9.60分.; ESI MS  m/z 535 [M + H]+.
【０４５０】
【化４０】
2018531244.tif 000119
【０４５１】
４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン１２６の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン１２６を調製し、白色固体として得た（４３０ｍｇ、６１％）。
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１２７ａの調製（実施例８９）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１２７ａを調製し、オレンジ色固体として得た（１７０ｍｇ、３２％）。
【０４５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H); HPLC (方法2) 92.6% (AUC), tR = 21.68分.;  ESI MS m/z 342 [M + H]+.  
Ｎ−（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）アミノ）エチル）アセトアミド１２７ｂの調製（実施例２２４）；
得られたＮ−（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）エチル）アセトアミド７０ｄと同様の方法で化合物Ｎ−（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）アミノ）エチル）アセトアミド１２７ｂを調製した。生成物を白色固体として得た（２８ｍｇ、収率５１％）。
【０４５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.03 (S, 3H); HPLC (方法1) 97.46% (AUC), tR = 11.44分.; ESI MS m/z 474 [M + H]+.  
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−８−フルオロ−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１２７ｃの調製（実施例２０８）；
５−ブロモ−３−フルオロ−４−モルホリノピリジン−２−アミンを用い２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３から順序に従い、１２７ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−８−フルオロ−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１２７ｃを調製した。所望の生成物を灰白色固体として得た（２ステップで１７％）。
【０４５４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.4Hz, 4H), 3.48 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 6H); HPLC (方法1) 98.7% (AUC), tR = 9.18分.; ESI MS m/z 450 [M + H]+.
【０４５５】
【化４１】
2018531244.tif 000120
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−イル）カルバメート１２８の調製；
４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン１２６（２７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート（１５４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２３μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−イル）カルバメート１２６（１５０ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブチル）カルバメート１２９の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−イル）カルバメート１２８（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を入れた。反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブチル）カルバメート１２８（８８ｍｇ、７８％）を薄黄色固体として得た。
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタン−１−アミン１３０（実施例１１４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブタン−１−アミン１３０を調製した。得られた塩をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（６２ｍｇ、収率８７％）。
【０４５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H); HPLC (方法1) 95.10% (AUC), tR = 9.25分.; APCI MS m/z 445[M+H]+.
【０４５８】
【化４２】
2018531244.tif 000121
【０４５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１３１の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２４ａと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−モルホリノイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１３１を調製した。生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率５４％）。
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン１３２の調製（実施例１０１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）モルホリン１３２を調製した。生成物を灰白色固体として得た（２５ｍｇ、収率６４％）。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.9 (brs, 1H), 9.50 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H),6.09 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 6H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 2H); ESI MS m/z 455 [M+H]+.
【０４６１】
【化４３】
2018531244.tif 000122
【０４６２】
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３３の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３３を調製した。生成物を白色固体として得た（３１０ｍｇ、収率５２％）。
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１３４の調製（実施例７５）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａを得た方法と同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１３４を調製した。生成物を白色固体として得た（３９ｍｇ、収率２７％）。
【０４６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.11-3.06 (m, 4H); HPLC (方法2) 98.70 %, tR = 15.37分.; ESI-MS m/z 377 [M + H]+.
メチル（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）アミノ）エチル）カルバメート１３５の調製（実施例９１）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａを得た方法と同様の方法で化合物メチル（２−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）エチル）カルバメート１３５を調製した。生成物をオレンジ色固体として得た（２５ｍｇ、収率２８％）。
【０４６４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (m, 3H), 4.99 (br s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H); HPLC (方法3) 98.91 %, tR = 17.16分.; ESI-MS m/z 435 [M + H]+.
【０４６５】
【化４４】
2018531244.tif 000123
【０４６６】
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３６の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１３６を調製し、白色固体として得た（４９０ｍｇ、５７％）。
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１３７の調製（実施例６０）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１３７を調製し、オレンジ色固体として得た（４５ｍｇ、１５％）。
【０４６７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 6H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 4H). HPLC (方法3) 96.12% (AUC), tR = 15.79分; ESI MS m/z 416[M+H]+.
【０４６８】
【化４５】
2018531244.tif 000124
【０４６９】
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３８の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１３８を調製し、白色固体として得た（１９８ｍｇ、４９％）。
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１３９の調製（実施例７８）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン７０ａと同様の方法で化合物Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１３９を調製し、オレンジ色固体として得た（５８ｍｇ、３０％）。
【０４７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26-7.24 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.81-3.80 (br s, 1H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.27 (S, 3H); HPLC (方法3) 97.21 %, tR = 15.28分.; APCI-MS m/z 361 [M + H]+. 
【０４７１】
【化４６】
2018531244.tif 000125
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート１４３の調製；
密封管に１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロピリミジン（２００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート１４１（４３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−エチル｝カルバメート１４３（２３０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝−エチル）カルバメート１４４の調製（実施例６１）；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート１４３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、続いて重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート１４４（２２０ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H).  HPLC (方法3) 94.8% (AUC), tR = 18.72分; ESI MS m/z 516 [M + H]+.  
【０４７４】
【化４７】
2018531244.tif 000126
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１４６の調製；
４−クロロピリミジン−２−アミン１４５（３．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。固体をＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、濾過して、１４６（５．００ｇ、７８．１％）を黄色固体として得た。
【０４７６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00-5.98 (m, 3H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１４７の調製（実施例１４５）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１４６（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（５２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過パッドで濾過した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１４７（５１７ｍｇ、６１％）を白色固体として得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).  HPLC 94.04% (AUC), tR = 11.32分.  ESI MS m/z 474 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１４８の調製（実施例１５３）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１４７（５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびメタノール中塩酸（５．００ｍＬ、１．２５モル溶液）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体をＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、濾過し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４８（３６５ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０４７７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 4H), m/z 374 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ａの調製（実施例１４６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１４８（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ａ（２９ｍｇ、２２％）を灰白色固体として得た。
【０４７８】
1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 1H), 1.04-0.93 (m, 4H); HPLC (方法1) 98.51% (AUC), tR= 10.59分.; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１４８（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチル−スルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂ（８８ｍｇ、７１％）を灰白色固体として得た。
【０４７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86-6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.35-3.64 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H).  HPLC (方法1) 92.04% (AUC), tR = 11.09分; ESI MS m/z 506 [M + H]+.  
４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド１４９（ｃ）の調製（実施例１８０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂと同様の方法で化合物４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド１４９ｃを調製し、灰白色固体として得た（３９ｍｇ、３１％）。
【０４８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.86 (s, 6H).  HPLC (方法3) 98.13% (AUC), tR = 17.39分; ESI MS m/z 481 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９（ｄ）の調製（実施例２０５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｄを調製し、灰白色固体として得た（５２ｍｇ、４１％）。
【０４８１】
1H NMR (400 MHz, CH3OD): δ 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.38-3.34 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).  ESI MS m/z 480 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｅの調製（実施例１９１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｅを調製し、灰白色固体として得た（４８ｍｇ、３８％）。
【０４８２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H).  HPLC (方法1) 99.08% (AUC), tR = 10.82分.  ESI MS m/z 480 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｆの調製（実施例１９０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｆを調製し、灰白色固体として得た（４２ｍｇ、３４％）。
【０４８３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 3H).  HPLC (方法1) 98.69% (AUC), tR = 10.48分.  ESI MS m/z 466 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｇの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１４８（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を塩化メチレン（８ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−｛４［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｇ（２０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
【０４８４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.59-3.84 (m, 4H).  HPLC (方法1) 97.23% (AUC), tR = 11.43分.  ESI MS m/z 506 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｈの調製（実施例１７７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂと同様の方法で化合物ジメチル（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｈを調製し、灰白色固体として得た（４２ｍｇ、３１％）。
【０４８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (S, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.7, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.79 (s, 3H); HPLC (方法1) 96.8%, tR = 10.23分.; ESI-MS m/z 452 [M + H]+.
メチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１４９ｉの調製（実施例１５９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１４８（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（２５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１６時間加熱還流した。反応混合物をアンモニア溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧乾固した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、メチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１４９ｉ（７２ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。
【０４８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56-8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 4H). HPLC (方法1) 97.38% (AUC), tR = 10.33分. ESI MS m/z 432 [M + H]+.
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン１４９ｊの調製（実施例２４３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１４８（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（４９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。固体を得た。白色固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（５８ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。
【０４８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.78 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H); HPLC (方法1) 94.73 %, tR = 10.82分.; ESI-MS m/z 470 [M + H]+.
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン１４９ｋの調製（実施例２４２）；
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン１４９ｉと同様の方法で（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン１４９ｋを調製し、灰白色固体として得た（２８ｍｇ、２５％）。
ジメチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ホスホネート１４９ｌの調製（実施例２１８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１４９ｂと同様の方法で化合物ジメチル（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ホスホネート１４９ｌを調製し、灰白色固体として得た（４２ｍｇ、３１％）。
【０４８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 4H); HPLC (方法1) 94.8 %, tR = 10.12分.; ESI-MS m/z 482 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１５０ａのＨＣｌ塩の調製；
１４９ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール中塩酸（２ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１５０（ａ）のＨＣｌ塩（１１１ｍｇ、８６％）を白色固体として得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 8.83-8.75 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 4H); HPLC (方法1) 95.8% (AUC), tR = 10.64分.  ESI MS m/z 478 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１５０（ｂ）のＨＣｌ塩の調製（実施例２０４）；
１４９ａ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール中塩酸（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１５０（ｂ）のＨＣｌ塩（６９ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０４８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.42- 3.35 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.61-1.51(m, 2H).  HPLC (方法1) 96.0% (AUC), tR = 10.61分.  ESI MS m/z 506 [M + H]+.
【０４９０】
【化４８】
2018531244.tif 000127
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート１５２の調製（実施例３６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート１５１（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８５９ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）エタノン３（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応物を氷水中に注ぎ入れ、固体を濾取した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８：２酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１５２（７６９ｍｇ、４８％）を白色固体として得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.09-3.01(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.38-1.20 (m, 2H); HPLC 95.62% (AUC), tR = 11.31分.  ESI MS m/z 488 [M + H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−４−アミン塩酸塩１５３の調製（実施例４２）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート１５２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメタノール中塩酸（５．００ｍＬ、１．２５モル溶液）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体を水で洗浄し、濾過し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８：２ＤＣＭ／メタノール）により精製して、１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩１５３（３５ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。
【０４９２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.39(br s, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50-3.27 (m, 5H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.64-1.57(m, 2H), m/z 388 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド１５４（ａ）の調製（実施例１９２）；
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩１５３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニルクロリド（３６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド１５４（ａ）（４２ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H); HPLC (方法1) 95.02% (AUC), tR= 10.24分.; ESI MS m/z 466 [M + H]+.
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド１５４（ｂ）の調製（実施例１９３）；
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド１５４ａと同様の方法で化合物Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド１５４（ｂ）を調製し、灰白色固体として得た（４１ｍｇ、３８％）。
【０４９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.95- 1.85(m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HPLC (方法3) 94.08% (AUC), tR = 10.70分; ESI MS m/z 494 [M + H]+.
【０４９５】
【化４９】
2018531244.tif 000128
【０４９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１５６の調製（実施例２６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１５５（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（７５１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８：２酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１５６（５７０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24- 7.22(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14(br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.34 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).  HPLC (方法3) 97.0% (AUC), tR = 18.66分.  ESI MS m/z 474 [M + H]+.
１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩１５７の調製（実施例３４）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１５６（５５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメタノール中ＨＣｌ（５．００ｍＬ、１．２５モル溶液）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体を水で洗浄し、濾過し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８：２ＤＣＭ／メタノール）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１５７（３８０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０４９７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.80-13.71(br s, 1H), 8.74-8.71 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H),4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.64(m, 5H), 2.49-2.20 (m, 2H). HPLC (方法3) 95.0% (AUC), tR = 15.83分.  ESI MS m/z 374 [M + H]+.
【０４９８】
【化５０】
2018531244.tif 000129
【０４９９】
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−モルホリン臭化水素酸塩１５８ａの調製（実施例７９）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−モルホリノピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、水で処理し、濾過し、減圧乾固して、４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン臭化水素酸塩１５８ａ（３０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
【０５００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.64 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.77-3.71 (m, 4H). HPLC (方法3) >99% (AUC), tR = 16.76分; ESI MS m/z 375[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン１５８ｂの調製（実施例８）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、希薄アンモニアで処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン１５８ｂ（９５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０５０１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  8.36 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.2Hz), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); ESI MS m/z 305[M+H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）エタノール１５８ｃの調製（実施例４５）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（１４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、希薄ＨＣｌで処理し、水で洗浄し、減圧乾固して、２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール１５８ｃ（９２ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
【０５０２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 14.00 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.60-4.56 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.39-3.20(m, 8H); ESI MS m/z 418[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩１５８ｄの調製（実施例９）；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ピロリジノピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾過し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン臭化水素酸塩１５８ｄ（５５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０５０３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.63 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 7.6Hz), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 4H), 2.08-1.93 (m, 4H); ESI MS m/z 359[M+H]+.
【０５０４】
【化５１】
2018531244.tif 000130
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１５９の調製；
１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル］−２−ブロモエタノン３０（７２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体を濾過し、減圧乾固して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１５９（７３８ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０５０６】
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC (方法1) 99.35%, tR = 12.08分.; ESI-MS m/z 550 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６０の調製；
１５９（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を入れた。反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６０（６００ｍｇ、７１％）を茶褐色固体として得た。
【０５０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.58-3.56 ( m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) = 99.2% (AUC), tR = 10.95分; ESI MS m/z 460[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６１の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６０（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンプロピルクロリド（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ中混合物に、ＮａＯｔＢｕ（７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：０．１：１０メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６１（３０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。
【０５０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.31- 3.25 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.56-2.47 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) 98.9% (AUC), tR = 9.81分; ESI MS m/z 545[M+H]+.
３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン１６２の調製（実施例１８６）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１６１（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：０．１：１０メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭ）により精製して、３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−（７−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン１６２（１３０ｍｇ、６５％）を灰白色固体として得た。
【０５０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 4H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.10-1.99 (m, 2H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR= 8.20分; ESI MS m/z 445[M+H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン１６３ａの調製（実施例２２７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で３−（４−クロロ−２−（７−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン１６３ａを調製し、白色固体として得た（収率３８％）。
【０５１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 5H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H); HPLC (方法1) 97.9% (AUC), tR = 9.79分; ESI MS m/z 577[M+H]+.
３−（４−クロロ−２−（７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン１６３ｂの調製（実施例２２６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａと同様の方法で３−（４−クロロ−２−（７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン１６３ｂを調製し、白色固体として得た（２．２０ｇ、収率４４％）。
【０５１１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 4H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). HPLC (方法1) 95.1% (AUC), tR = 9.45分; ESI MS m/z 551[M+H]+.
【０５１２】
【化５２】
2018531244.tif 000131
【０５１３】
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩１６４ａの調製（実施例２）；
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン７（６２ｍｇ、０．０．２１ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２，４−ジアミン１６４ａ（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体を希薄ＨＣｌにて処理することによりＨＣｌ塩に変換した。得られた沈殿物を減圧乾固して、２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩１６４ａ（１８ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。
【０５１４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ  8.54- 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.92(s, 3H), 6.71-6.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).  HPLC (方法3) 97.8% (AUC), tR = 16.84分; APCI MS m/z 351 [M +2+ H]+.
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１６４ｂの調製（実施例３）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン１６４ａと同様の方法で化合物２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン１６４ｂを調製し、遊離塩基として得た（収率５１％）。
【０５１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 4H).  HPLC (方法4) = 96.3 % (AUC), tR = 18.48分.  ESI MS m/z 405 [M +2+ H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）カルバメート１６４ｃの調製（実施例１３）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン１６４ａと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）カルバメート１６４ｃを調製し、遊離塩基として得た（２００ｍｇ、収率７７％）。
【０５１６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz,1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H). HPLC (方法4) 97.8% (AUC), tR= 18.76分; APCI MS m/z 520[M+H]+.
３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−シクロペンタンアミン塩酸塩１６４ｄの調製（実施例１９）；
３−アミノ−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド１７ｆと同様の方法で化合物３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩１６４ｄを調製し、塩酸塩として得た（７０ｍｇ、収率７６％）。
【０５１７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 8.13 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.80-3.64 (m, 2H), 2.45-2.17 (m, 2H). HPLC (方法5) 98.3% (AUC), tR = 14.38分; APCI MS m/z 420[M+H]+.
Ｎ−（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−シクロペンチル）アセトアミド１６４ｅの調製（実施例６６）；
（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン１３ｔと同様の方法で化合物Ｎ−（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−シクロペンチル）アセトアミド１６４ｄを調製し、遊離塩基として黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率６１％）。
【０５１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.67 (m,1H), 3.59-3.57 (m,2H), 3.45 (br s, 1H), 2.20-2.12 (m,1H), 1.95-1.85 (m,1H), 1.82 (s, 3H). HPLC (方法3) 98.1% (AUC), tR = 16.34分; ESI MS m/z 460[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート１６４ｆの調製（実施例６５）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート１６４ｆを調製し、茶褐色固体として得た（７０ｍｇ、収率５０％）。
【０５１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.66 (m,1H), 3.65-3.52 (m,2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.13-3.10 (m,2H), 2.26-2.24 (m,3H), 1.96- 1.86 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); HPLC (方法3) 95.7% (AUC), tR = 17.34分; ESI MS m/z 589[M+H]+.
３−アミノ−Ｎ−（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）プロパンアミド塩酸塩１６４ｇの調製（実施例６８）；
３−アミノ−Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド１７ｆと同様の方法で化合物３−アミノ−Ｎ−（３−（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）プロパンアミド塩酸塩１６４ｇを調製し、塩酸塩として淡黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率６４％）。
【０５２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (s, 1H), 8.70-8.59 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.92-6.83 (br s, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.78 (m,2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.62-3.42 (m,2H), 3.05-2.94 (m,2H), 2.35-2.14 (m,1H), 2.14-1.95 (m, 1H). HPLC (方法5) 96.1% (AUC), tR= 15.42分; ESI MS m/z 489[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）エチル）カルバメート１６４ｈの調製（実施例１８）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）アミノ）エチル）カルバメート１６４ｈを調製し、茶褐色固体として得た（１００ｍｇ、収率２５％）。
【０５２１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.3 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); HPLC (方法4) 96.4% (AUC), tR = 18.45分.; APCI MS m/z 494[M+H]+.
【０５２２】
【化５３】
2018531244.tif 000132
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート１６６の調製（実施例３２）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート１６５（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）エタノン（１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、続いて重炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート１６６（１３５ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。
【０５２４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.88- 6.85(m, 2H), 6.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.39(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 4H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 2H); HPLC (方法3) 99.12% (AUC), tR = 19.01分.; ESI MS m/z 502 [M + H]+.
（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩１６７の調製（実施例３１）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート１６６（９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびメタノール中塩酸（２．００ｍＬ、１．２５モル溶液）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩１６７（７８ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
【０５２５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (br s, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.39(m, 3H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 2H). HPLC (方法3) 97.5% (AUC), tR = 15.83分. ESI MS m/z 402 [M + H]+.
【０５２６】
【化５４】
2018531244.tif 000133
【０５２７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート１６９の調製；
２−アミノ−４−クロロピリミジン（２００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート１６８（４３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を入れ、反応容器をしっかり密封した。反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート１６９（２３０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
【０５２８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 6.7 Hz, 13.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.07-0.90 (m, 2H).  ESI MS m/z 321 [M + H]+.  
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート１７０の調製（実施例６１）；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート１６９（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、続いて重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾過し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート１７０（２２０ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。
【０５２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H).  HPLC (方法3) 94.8% (AUC), tR = 18.72分; ESI MS m/z 516 [M + H]+.  
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン１７１の調製（実施例６７）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中塩酸（５．００ｍＬ、４．００モル溶液）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩１７１（３０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。
【０５３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.68 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 8.14-8.05 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.16-3.13 (m,2H), 2.82 (br s, 2H), 1.9-1.70 (m,3H), 1.60-1.50 (m,2H), 1.20-1.07 (m,2H). ESI MS m/z 416[M+H]+.
【０５３１】
【化５５】
2018531244.tif 000134
【０５３２】
５−（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゾニトリル１７４の調製（実施例４６）；
２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン９ａと同様の方法で５−（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゾニトリル１７４を調製し、灰白色固体として得た（収率５８％）。
【０５３３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.79 (s, 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); HPLC (方法3) 95.6% (AUC), tR = 15.14分; ESI MS m/z 304[M+H]+.
５−（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩の調製（実施例４６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２と同様の方法で５−（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩を調製し、灰白色固体として得た（収率９２％）。
【０５３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.57 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37-8.24(m, 2H), 8.22 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz,1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H). HPLC (方法3) 97.3% (AUC), tR = 15.59分; ESI MS m/z 296[M+H]+.
【０５３５】
【化５６】
2018531244.tif 000135
【０５３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−シアノ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１７５ｂの調製（実施例７４）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１と同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−シアノ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１７５ｂを調製し、黄色固体として得た（１５ｍｇ、収率６６％）。
【０５３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.53 Hz, 1H)  4.13 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.6-3.57 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.20-2.10 (m,1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). HPLC (方法5) 97.5% (AUC), tR = 17.7分; ESI MS m/z 465[M+H]+.
２，４−ジメトキシ−５−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩１７５ａの調製（実施例６９）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート１１と同様の方法で化合物２，４−ジメトキシ−５−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル１７５ａを調製し、灰白色固体として得た（２０ｍｇ、収率２９％）。
【０５３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 4H). HPLC (方法5) >99% (AUC), tR = 17.1分; ESI MS m/z 350[M+H]+.
５−（７−（３−アミノピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンゾニトリル１７６の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２と同様の方法で５−（７−（３−アミノピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゾニトリル１７６を調製し、灰白色固体として得た（収率７６％）。
【０５３９】
【化５７】
2018531244.tif 000136
【０５４０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１７８の調製（実施例５６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１７８を調製し、黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率７２％）。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz,1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz,1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H) 2.22-2.08 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). HPLC (方法3) 94.5% (AUC), tR = 17.99分; ESI MS m/z 474[M+H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−アミン塩酸塩１７９の調製（実施例５８）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン５ｆと同様の方法で（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩１７９を調製し、灰白色固体として得た（５０ｍｇ、収率５４％）。
【０５４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.69-8.55 (m,3H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.81 (m,3H), 3.79-3.66 (m,2H), 2.46-2.31 (m,1H), 2.29-2.16 (m,1H) HPLC (方法3) 96.2% (AUC), tR = 15.13分; ESI MS m/z 374[M+H]+. 
【０５４３】
【化５８】
2018531244.tif 000137
【０５４４】
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１８１の調製（実施例５７）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル）カルバメート１８１を調製し、黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率８０％）。
【０５４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz,1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.4 Hz,1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); ESI MS m/z 474[M+H]+.
（Ｒ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩１８２（実施例５５）；
２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン５ｆと同様の方法で（Ｒ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩１８２を調製し、黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率９０％）。
【０５４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (br s, 1H), 8.83 - 8.64 (m,4H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.80-3.66 (m,2H), 2.46-2.18 (m,2H); HPLC (方法3) 98.8% (AUC), tR = 15.13分; ESI MS m/z 374[M+H]+. 
【０５４７】
【化５９】
2018531244.tif 000138
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８４の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３（２．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８４（１．６０ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８５の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８４（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）エタノン３（１．２３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、続いて重炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８５（１．６０ｇ、６９％）を灰白色固体として得た。
【０５４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). HPLC (方法1) 98.1% (AUC), tR = 11.75分; ESI MS m/z 537[M+H]+.
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン１８６の調製（実施例２２０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８５（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート７のＨＣｌ塩（６０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。化合物をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１８６を灰白色固体として得た。
【０５５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 4H). HPLC (方法1) 98.9% (AUC), tR= 9.01分; ESI MS m/z 454[M+H]+.
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１８７の調製；
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン７（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロ−プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１８７（５００ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。
【０５５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H). HPLC (方法1) 98.1% (AUC), tR = 10.98分; ESI MS m/z 556[M+H]+.
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１８８の調製（実施例２２２）；
６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１８７（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１ｍＬ）中溶液に、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を加え、１００℃で２時間加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１８８（１０ｍｇ、１０％）を茶褐色固体として得た。
【０５５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 6H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H). HPLC (方法1) 97.4% (AUC), tR = 9.66分; ESI MS m/z 536[M+H]+. 
【０５５３】
【化６０】
2018531244.tif 000139
【０５５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９の調製（実施例２２１）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート６（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（４ｍＬ）中溶液に、酸化銅（４０ｍｇ）を加え、１００℃で２時間加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＤＣＭ／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９（４０ｍｇ、１０％）を茶褐色固体として得た。
【０５５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) 95.2% (AUC), tR = 10.11分; ESI MS m/z 532[M+H]+.
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１９０の調製（実施例２２３）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１８９（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、所望の化合物１９０のＨＣｌ塩（１５ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。固体をアンモニア水溶液１０ｍＬに懸濁し、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン１９０を灰白色固体として得た。
【０５５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 6H); HPLC (方法1) 95.0% (AUC), tR= 8.47分; ESI MS m/z 432[M+H]+.
【０５５７】
【化６１】
2018531244.tif 000140
【０５５８】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−アミン１９５ａの調製（実施例５１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−アミン１９５を調製した。固体をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾取し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（５２ｍｇ、収率１８％）。
【０５５９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.15 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); HPLC (方法3) 95.12% (AUC), tR = 16.24分; ESI MS m/z 305[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９４ｂの調製；
６−クロロピリミジン−４−アミン（６８０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１：０．１ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９４ｂ（０．８１ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.53-3.46 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ESI MS m/z 280[M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１９４ｃの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９４ｂと同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１９４ｃを調製し、薄茶褐色固体として得た（収率７８％）。
【０５６０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H),1.44(s, 9H); ESI MS m/z 280[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９５ｂの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９５ｂを調製し、灰白色固体として得た（５１％）。
【０５６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) 96.80% (AUC), tR = 11.66分; ESI MS m/z 474[M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１９５ｃの調製（実施例３８７）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート５ｅと同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート１９５ｃを調製し、黄緑色固体として得た（７２％）。
【０５６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.36-2.26(m, 1H), 2.03-1.94 (m. 1H), 1.46 (s, 9H). HPLC (方法1) 94.3% (AUC), tR = 11.43分; ESI MS m/z 474[M+H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製；（実施例３９０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９５ｂから、（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｒと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを調製し、黄緑色固体として得た（２ステップで収率７０％）。
【０５６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8, 10.2 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.2, 10 Hz, 4H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H). HPLC (方法1) 98.9% (AUC), tR = 10.99分; ESI MS m/z 478[M+H]+.
【０５６４】
【化６２】
2018531244.tif 000141
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９７の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（５．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１９６（３．８０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いでこの混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（６５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで更に５分間再度脱気した。得られた反応混合物を密封管中１００〜１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９７（５．４０ｇ、８４％）を茶褐色固体として得た。
【０５６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 473 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート７（５．４０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで固体を水（５５ｍＬ）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５５ｍＬ）で塩基性化し、室温で１時間撹拌し、濾過して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（４．０ｇ、９３％）を茶褐色固体として得た。
【０５６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (br s, 4H), 2.83 (br s, 4H); ESI+APCI MS m/z 373 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ａの調製（実施例２８２）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、１５分間酸素で脱気した。次いでこの混合物にＣｕ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れ、更に５分間酸素で再度脱気した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ａ（２５ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。
【０５６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H); HPLC (方法6) 92.0% (AUC), tR = 13.88分.; ESI+APCI MS m/z 449 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｂの調製（実施例２７６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、２−フルオロピリジン（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を入れ、得られた反応混合物を密封管中１５０〜１６０℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｂ（１２ｍｇ、５％）を灰白色固体として得た。
【０５６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 450 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｃの調製（実施例２９６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。引き続き混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで更に５分間再度脱気した。得られた反応混合物を密封管中１００〜１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｃ（６０ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。
【０５７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 8H); HPLC (方法6) 95.2% (AUC), tR = 11.65分.; ESI+APCI MS m/z 450 [M + H]+.
６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｄの調製（実施例２９３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、６−クロロニコチノニトリル（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を密封管中１１０〜１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｄ（３５ｍｇ、１８％）を灰白色固体として得た。
【０５７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H); HPLC (方法6) 96.3% (AUC), tR= 13.70分.; ESI+APCI MS m/z 475 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｅの調製（実施例２８５）；
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用い、６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｄと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｅを調製し、灰白色固体として得た（収率２１％）。
【０５７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H); HPLC (方法6) 95.9% (AUC), tR = 13.00分.; ESI+APCI MS m/z 451 [M + H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−アミン１９８ｆの調製（実施例２８６）；
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用い、６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｄと同様の方法で化合物２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン１９８ｆを調製し、灰白色固体として得た（収率２４％）。
【０５７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (br s, 2H), 5.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H); HPLC (方法6) 96.5% (AUC), tR = 11.82分.; ESI+APCI MS m/z 466 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン１９８ｇの調製（実施例２７９）；
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−クロロピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用い、６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｄと同様の方法で化合物４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン１９８ｇを調製し、灰白色固体として得た（収率２０％）。
【０５７４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87- 6.83 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.12 -6.07 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H); HPLC (方法6) 96.9% (AUC), tR= 11.75分.; ESI+APCI MS m/z 466 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｈの調製（実施例２８１）；
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロピリジン（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用い、６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｄと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｈを調製し、灰白色固体として得た（収率５１％）。
【０５７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.7, 7.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H); HPLC (方法1) 95.7% (AUC), tR= 14.19分.; ESI+APCI MS m/z 468 [M + H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル１９８ｉの調製（実施例２８３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロニコチノニトリル（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を密封管中１１０〜１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に懸濁し、１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル９ｉ（４５ｍｇ、３５％）を茶褐色固体として得た。
【０５７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.7, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 4H); HPLC (方法6) 94.0% (AUC), tR = 13.78分.; ESI+APCI MS m/z 475 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｊの調製（実施例２９２）；
化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキサルデヒド（８６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１９８ｊ（２５ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。
【０５７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 6.0, 19.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H); HPLC (方法6) 96.2% (AUC), tR= 11.05分.;  ESI+APCI MS m/z 464 [M + H]+. 
【０５７８】
【化６３】
2018531244.tif 000142
【０５７９】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２００の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１２（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４−ジクロロピリミジン１９９（４００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２００（６００ｍｇ、４６％）を茶褐色固体として得た。
【０５８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (br s, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 485 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン２０１ａの調製（実施例２９７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２００（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２．０Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．０ｍＬ）中溶液を、密封管中６０〜７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を濾取した。固体を水を含むＤＭＦから粉砕することにより更に精製して、４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン２０１ａ（１３ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た。
【０５８１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.06 (s, 6H); HPLC (方法6) >99% (AUC), tR = 12.05分.; ESI+APCI MS m/z 494 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２０１ｂの調製（実施例２９５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２００（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピペリジン（０．５ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧乾固した後、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２０１ｂ（３０ｍｇ、５４％）を灰白色固体として得た。
【０５８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 8H), 3.31 (br s, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 4H); HPLC (方法7) 91.4% (AUC), tR= 12.54分.; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン２０１ｃの調製（実施例２９４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２００（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のモルホリン（０．５ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固して、４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン２０１ｃ（４５ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。
【０５８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.63 (s, 8H), 3.31 (br s, 4H); HPLC (方法7) 93.5% (AUC), tR = 11.93分.; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
【０５８４】
【化６４】
2018531244.tif 000143
【０５８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２０３の調製（実施例２７５）；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２０２（２１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。引き続き混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで更に５分間再度脱気した。得られた反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート２０３（９０ｍｇ、３４％）を灰白色固体として得た。
【０５８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4. 22-4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3. 83-3.79 (m, 1H), 3.70 -3. 60 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC (方法6) 97.0% (AUC), tR = 14.23分.; ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.  
【０５８７】
【化６５】
2018531244.tif 000144
【０５８８】
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０５の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０４（３１１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８６ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０５（５００ｍｇ、４６％）を緑色固体として得た。
【０５８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [M + H]+.  
（メチル−４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）カルバメート２０６ａの調製（実施例２７７）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０５（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（７１μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、１０：１ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（メチル（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−アミノ）シクロヘキシル）カルバメート２０６ａ（１００ｍｇ、３５％）を灰白色固体として得た。
【０５９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H); HPLC (方法8) >99% (AUC), tR = 13.19分.; ESI+APCI MS m/z 459 [M + H]+.  
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０６ｂの調製（実施例２８７）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０６ｂ（１３ｍｇ、９％）を灰白色固体として得た。
【０５９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.46-6.40 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3. 63 (m, 1H), 2.05 (t, J = 10.8 Hz, 4H),1.38-1.26 (m, 4H); HPLC (方法6) 93.4% (AUC), tR= 11.91分.; ESI+APCI MS m/z 478 [M + H]+.  
Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０６ｃの調製（実施例２９１）；
Ｎ１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０５（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２０６ｃ（２５ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。
【０５９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.04 (t, J = 13.6 Hz, 4H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H); HPLC (方法6) 93.1% (AUC), tR = 12.18分.; ESI+APCI MS m/z 491 [M + H]+. 
【０５９３】
【化６６】
2018531244.tif 000145
【０５９４】
（ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０８の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩２０７（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（５ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）−シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０８（５０ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。
【０５９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.35 (br s, 7H), 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.18 -1.09 (m 2H), 1.04-0.93 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 574 [M + H]+.
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート２０８ａの調製（実施例２７８）；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０８（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をペンタンで摩砕して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミンをＴＦＡ塩２０８ａ（４０ｍｇ、３３％）として灰白色固体として得た。
【０５９６】
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H ), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (br s, 8H), 3.29 (br s, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.31-1.20 (m, 4H); HPLC (方法8) 97.5% (AUC), tR = 10.08分.; ESI+APCI MS m/z 574 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０９の調製；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０８（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、触媒をＣＨ３ＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０９（１００ｍｇ、６０％）を灰白色固体として得た。
【０５９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (br s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.67 (br s, 3H), 2.23-2.16 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H), 1.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.31-1.09 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２１０の調製（実施例２８９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２０９（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン２１０（４５ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。
【０５９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12-8.10 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (br s, 1H), 3.10 (br s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H),2.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 (br s, 1H), 1.23-1.11 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H); HPLC (方法6) >99% (AUC), tR = 11.73分.; ESI+APCI MS m/z 562 [M + H]+.
【０５９９】
【化６７】
2018531244.tif 000146
【０６００】
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン２１２の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２（３．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン２１１（２．１２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．６０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、このように得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン２１２（２．１ｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０６０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 0.4, 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).   
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート２１４の調製；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン２１２（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸２１３（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄し、真空乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート２１４（４５０ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０６０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ. 9.29-9.24 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.51 (br s, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.90 (br s, 9H).
Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド塩酸塩２１５の調製（実施例２７３）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート２１４（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧乾固して、Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド塩酸塩２１５（６０ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。
【０６０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (br s, 5H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz); HPLC (方法9) 95.8% (AUC), tR = 11.44分.; ESI+APCI MS m/z 450 [M + H]+.
【０６０４】
【化６８】
2018531244.tif 000147
【０６０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２１８の調製；
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸２１６（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を−１５℃に冷却し、窒素雰囲気下Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２１７（２．８１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＭ（２．９０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで温度を−１５℃で維持しながら、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５．５６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加え、反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２１８（４．０ｇ、粗製物）を得た。
【０６０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２２０の調製；
１，４−ジブロモベンゼン２１９（６．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０．３ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を同一温度で４５分間撹拌し、この間白色沈殿物が生成した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）−アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２１８（１．５０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を同一温度で更に２時間撹拌した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２２０（３２０ｍｇ、１５％）を得た。
【０６０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２１の調製；
７−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５（５．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）２２１ａ（３．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、続いてＫＯＡｃ（４．０１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１０分間脱気した。反応フラスコを密封し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン（１００ｍＬ）で更に摩砕して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２１（４．０ｇ、７１％）を得た。
【０６０８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２２２の調製；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２２０（２３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２１（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２２２（１００ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。
【０６０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.09-7.99 (m, 5H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩２２３の調製（実施例２７４）；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−（５−クロロ−２，４ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート２２２（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下室温で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、蒸発させた。得られた固体をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で摩砕して、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩２２３（２０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。
【０６１０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC (方法6) 96.1% (AUC), tR = 11.55分.; ESI+APCI MS m/z 435 [M+H]+.
【０６１１】
【化６９】
2018531244.tif 000148
【０６１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２６の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート２２５（７．６５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でＮａＨ（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、１時間撹拌した。２−クロロ−４−フルオロピリジン２２４（５．５０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、０℃で上記反応混合物に滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を０℃で反応混合物に加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２６（８．５ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。
【０６１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 313 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２７の調製；
アルゴンの一定気流をｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２６（８．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に通した。得られた脱気混合物に、室温でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ペンタンで摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート２２７（６．０ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。
【０６１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 294 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２８の調製；
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン３（６．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２７（６．２０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中溶液を、１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。生成した固体を濾過し、アセトンおよびヘキサンで洗浄した。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２との混合物に懸濁し、１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２８（８．５ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。
【０６１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 488 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩２２９の調製；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２２８（８．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成した固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾固して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩２２９（７．６ｇ、９５％）を白色固体として得た。塩を２３０ｃの合成用に中和した（化合物２２９を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、遊離塩基２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２２９ａを灰白色固体として得た）。
【０６１６】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 388 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２３０ａの調製（実施例２８０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩２２９（２００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でチオフェン−２−スルホニルクロリド（１５９ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および過剰のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２３０ａ（５０ｍｇ、収率２１％）を灰白色固体として得た。
【０６１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H); HPLC (方法6) 98.8% (AUC), tR = 12.88分.; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２３０ｂの調製（実施例２８８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２３０ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２３０ｂを調製し、白色固体として得た（収率２０％）。
【０６１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H); HPLC (方法6)  >99% (AUC), tR = 13.11分.; ESI+APCI MS m/z 532 [M + H]+.
４−（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン２３０ｃの調製（実施例２８４）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン２２９ａ（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、４−クロロピリミジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封管中１１０〜１２０℃で１６時間撹拌した後、これを室温に冷却した。水を反応混合物に加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を氷冷水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４−（４−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン２３０ｃ（３０ｍｇ、２４％）を灰白色固体として得た。
【０６１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H); HPLC (方法6) 97.0% (AUC), tR = 11.75分.; ESI+APCI MS m/z 481 [M + H]+.
【０６２０】
【化７０】
2018531244.tif 000149
【０６２１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート２３２の調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン６７（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸２３１（６５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固した。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９．５：０．５ＣＨＣｌ３／メタノール）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート２３２（３５０ｍｇ、７０％）を茶褐色固体として得た。
【０６２２】
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−３−メチルブタンアミド２３３の調製；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート２３２（３５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液（３０％）で塩基性化して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチルブタンアミド２３３（１７５ｍｇ、６２％）を茶褐色固体として得た。
【０６２３】
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド２３４の調製（実施例２７２）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）−３−メチルブタンアミド２３３（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（ＭｅＯＨ中３７％）（２００μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、触媒のＡｃＯＨおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液（３０％）（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド２３４（４０ｍｇ、収率３７％）を灰白色固体として得た。
【０６２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.6, 7.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H);  HPLC (方法1) 95.3% (AUC), tR = 9.44分.; ESI MS m/z 431 [M + H]+.
【０６２５】
【化７１】
2018531244.tif 000150
【０６２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド）エチル）アミノ）エチル）カルバメート２３６の調製（実施例２６９）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）安息香酸１１１（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノエチル）アミノ）エチル）カルバメート２３５（１４５μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固した。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｍＬに対してアンモニア水溶液（３０％）０．５ｍｌを含む９：１ＣＨＣｌ３／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド）エチル）−アミノ）エチル）カルバメート２３６（１３０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０６２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 7.34 (br s, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 6.65 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.39 (td, J = 5.5, 10.8 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 5.5, 10.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); HPLC (方法1) 96.3% (AUC), tR = 10.00分.; ESI MS m/z 594 [M + H]+.
【０６２８】
【化７２】
2018531244.tif 000151
【０６２９】
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン２３８の調製（実施例２７０）；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン２１２（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド２３７（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、触媒のＡｃＯＨおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液（３０％、１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アニリン２３８（６０ｍｇ、収率６５％）を緑黄色固体として得た。
【０６３０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.74 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); HPLC (方法1) 97.5% (AUC), tR = 9.67分.; ESI MS m/z 460 [M + H]+.
【０６３１】
【化７３】
2018531244.tif 000152
【０６３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート２３９ａの調製（実施例２７１）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート１９７（４００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３ｍｌ／１ｍｌ）中溶液に、ＴＢＡＴＢ（４８８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート２３９ａを白色固体として得た（３５０ｍｇ、７５％）。
【０６３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61(m, 4H), 3.21 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 11.77分.; ESI MS m/z 553 [(M+2)+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート２３９ｂの調製（実施例２９０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート７（１４２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を少量のアセトニトリルで洗浄して黄色固体を得、これをメタノールから再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート２３９ｂ（１２０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０６３４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 1.43 (s, 9H);  HPLC (方法1) 94.2% (AUC), tR = 11.86分.; ESI MS m/z 599 [M + H]+.
【０６３５】
【化７４】
2018531244.tif 000153
【０６３６】
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの調製（実施例２９８）；
２５０ｍＬのＲＢＦに（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、イソニコチンアルデヒド（３１６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、メタノール６０ｍＬおよびＨＯＡｃ（１５４μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１８６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン（１．０ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。
【０６３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.32 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H); ESI MS m/z 464 [M + H]+.
次いで遊離塩基を以下の手順を用いてこの三塩酸塩に変換した：（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン（１．０ｇ）を、ＨＣｌ（４Ｎ水溶液、２ｍｌ）を含む水１０ｍＬに溶解した。溶液を５分間超音波処理し、次いで終夜凍結乾固した。所望の（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａを黄色固体として得た（１．１５ｇ、９３％）。
【０６３８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.95(m, 2H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.58 - 3.49 (m, 2H); HPLC (方法4) 98.8% (AUC), tR= 16.07分.; ESI MS m/z 464 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｂの調製（実施例２９９）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｂを調製し、非晶性茶褐色固体として得た（収率２５％＊）。
【０６３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 8H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H); HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 94.2% (AUC), tR = 9.49分.; ESI MS m/z 464 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｃの調製（実施例３００）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｃを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率１６％＊）。
【０６４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.34 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H); HPLC (方法1) 94.3% (AUC), tR= 9.12分.; ESI MS m/z 464 [M + H]+.
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン２４０ｄの調製（実施例３０１）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン２４０ｄを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率４０％）。
【０６４１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H); HPLC (方法1) 92.0% (AUC), tR = 9.85分.; ESI MS m/z 463 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｅの調製（実施例３０２）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｅを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率１５％＊）。
【０６４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H); HPLC (方法1) 95.0% (AUC), tR = 9.99分.; ESI MS m/z 481 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｆの調製（実施例３０３）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｆを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率５２％）。
【０６４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H),  7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.43分.; ESI MS m/z 531 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｇの調製（実施例３０４）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｇを調製し、非晶性黄茶褐色固体として得た（収率４４％）。
【０６４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H),  6.57 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.32 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H); HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 93.4% (AUC), tR = 10.06分.; ESI MS m/z 508 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｈの調製（実施例３０５）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｈを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率５０％）。
【０６４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H),  7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.09分.; ESI MS m/z 477 [M + H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｉの調製（実施例３０６）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａの遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−３−アミン２４０ｉを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率５３％）。
【０６４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H); HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.95分.; ESI MS m/z 493 [M + H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート２４０ｊの調製（実施例３８６）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン（２４０ａの遊離塩基）と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート２４０ｊを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率６０％）。
【０６４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H),  6.57 (s, 1H), 6.45 (bs, 2H), 6.31(dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H),  3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H),  3.20-3.11 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.51 (s, 9H). HPLC (方法1) 97.8% (AUC), tR = 10.54分; ESI MS m/z 578[M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート２４０ｋの調製（実施例３９４）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン（２４０ａの遊離塩基）と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート２４０ｋを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率４０％）。
【０６４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H),  7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H),  3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H),  3.24 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). HPLC (方法1) 94.9% (AUC), tR = 10.59分; ESI MS m/z 592[M+H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩２４０ｌの調製（実施例４１２）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａと同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩２４０ｌを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率６０％）。
【０６４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (s, 1H), 10.30 (bs, 1H), 10.09 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (bs, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (bs, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.44 (bs, 1H). HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 94.5% (AUC), tR = 9.60分; ESI MS m/z 482[M+H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩２４０ｍの調製（実施例４１３）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩２４０ａと同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩２４０ｍを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率６５％）。
【０６５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H),  8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H),  4.09-3.95 (m, 7H), 3.84 (bs, 2H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H). HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 9.71分; ESI MS m/z 498[M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２４０ｎの調製（実施例４００）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン（２４０ａの遊離塩基）と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２４０ｎを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率４０％）。
【０６５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H),  4.11 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H),  3.42-3.34 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.751-2.62 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.70 (bs, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.19-1.06 (m, 2H),. HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.28分; ESI MS m/z 570[M+H]+.
（３Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩２４０ｏの調製（実施例４０７）；
５０ｍＬのＲＢＦに（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、メタノール／ＴＨＦ（１：１）４ｍＬおよびＨＯＡｃ（１５．４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）により精製して、（３Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンを得、これを二塩酸塩２４０ｏ（１８ｍｇ、２８％）に薄茶褐色固体として変換した。
【０６５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.54 (s, 1H), 10.97-10.11 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.56 (t, J = 6.6, 13.8 Hz, 1H),  8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 2.2, 16.2 Hz, 1H),  4.67 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.83-3.64 (m, 6H), 2.34 (bs, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HPLC (方法1) 95.2% (AUC), tR = 9.12分; ESI MS m/z 478[M+H]+.
（３Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｐの調製（実施例４１６）；
（３Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（二塩酸塩２４０ｏの遊離塩基）と同様の方法で化合物（３Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｐを調製し、非晶性灰白色固体として得た（収率２０％）。
【０６５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (bs, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H),  3.41-3.32 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.35-1.09 (m, 5H), 1.08-0.94 (m, 5H). HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 10.21分; ESI MS m/z 483[M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２４０ｑの調製（実施例４２５）；
（３Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（二塩酸塩２４０ｏの遊離塩基）と同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２４０ｑを調製し、薄黄色固体として得た（収率６５％）。
【０６５４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.31 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H),  4.15 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H),  3.41-3.31 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.71-2.49 (m, 3H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 3H). HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 94.7% (AUC), tR = 10.34分; ESI MS m/z 584[M+H]+.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｒの調製（実施例４２１）
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２４０ｎを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で室温にて２時間処理し、濃縮し、水酸化アンモニウムで塩基性化して、（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミンを得、これをＮ−（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１７ａ、実施例６３）と同様の方法で、（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−アミン２４０ｒに変換した。
【０６５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.32 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H),  3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H),  3.54-3.45 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H). HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 94.2% (AUC), tR = 9.79分; ESI MS m/z 574[M+H]+.
【０６５６】
【化７５】
2018531244.tif 000154
【０６５７】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ａの調製（実施例３３６）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−フルオロイソニコチンアルデヒド（７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に酢酸（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ａ（２５ｍｇ、１３％）を灰白色固体として得た。
【０６５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.30 (d, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (t,  J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), HPLC (方法1) 98.2% (AUC), tR = 11.34分; ESI+APCI MS m/z 482 [M + H]+.  
７−（４−（（３−ブロモピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ｂの調製（実施例３４５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ａと同様の方法で７−（４−（（３−ブロモピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率３４％）。
【０６５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.62 (br s, 4H); HPLC (方法1) 91.7% (AUC), tR = 11.74分; ESI+APCI MS m/z 542 [M + H]+.  
５−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピコリノニトリル３０２ｃの調製（実施例３３９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ａと同様の方法で化合物５−（（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピコリノニトリル３０２ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率１６％）。
【０６６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73(s, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.54 (br s, 4H); HPLC (方法1) 96.4% (AUC), tR = 11.47分; ESI+APCI MS m/z 489 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２ｄの調製（実施例３５２）
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ａと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０２ｄを調製し、灰白色固体として得た（収率１８％）。
【０６６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80(d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.22 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H); HPLC (方法1) 97.6% (AUC), tR = 11.11分; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.  
【０６６２】
【化７６】
2018531244.tif 000155
【０６６３】
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−５−ニトロニコチノニトリル３０３ａの調製（実施例３４９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリル（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０〜９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−５−ニトロニコチノニトリル３０３ａ（２５ｍｇ、１８％）を灰白色固体として得た。
【０６６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.15 (br s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (br s, 4H); HPLC (方法1) 99.0% (AUC), tR = 14.11分.; ESI+APCI MS m/z 520 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｂの調製（実施例３２１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシピリジン（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで更に５分間脱気した。得られた反応混合物を密封管中１００〜１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｂ（２５ｍｇ、１９％）を灰白色固体として得た。
【０６６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.51-3.32 (m, 4H); HPLC (方法1) 92.8% (AUC), tR = 11.80分.; ESI+APCI MS m/z 480 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｃの調製（実施例３２７）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｂと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率２０％）。
【０６６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),  8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); HPLC (方法1) 90.2% (AUC), tR= 11.77分.; ESI+APCI MS m/z 464 [M + H]+.
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミンホルメート３０３ｄの調製（実施例３６５）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン（２８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで更に５分間脱気した。得られた反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロピリジン−４−アミンホルメート３０３ｄ（１８ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【０６６７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 16.8 Hz , 2H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz 1H), 6.85 (d, J = 9.9,  2H), 6.71 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), HPLC (方法1) 94.9% (AUC), tR = 11.75分.  ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.  
７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｅの調製；
２−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−５−ニトロニコチノニトリル３０３ａと同様の方法で化合物７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｅを調製し、灰白色固体として得た（収率４６％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｆの調製（実施例３８１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｂと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｆを調製し、灰白色固体として得た（収率２９％）。
【０６６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.18-6.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 3.35 (br s, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H); HPLC (方法1) 90.2% (AUC), tR = 12.21分.; ESI+APCI MS m/z 548 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル３０３ｇの調製（実施例３３０）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、４−クロロピコリノニトリル（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を密封管中１００〜１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル３０３ｇ（４０ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た。
【０６６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.37 (br s, 4H); HPLC (方法1) 91.4% (AUC), tR = 12.34分.; ESI+APCI MS m/z 475 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｈの調製（実施例３２２）；
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル３０３ｇと同様の方法で化合物２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｈを調製し、灰白色固体として得た（収率１６％）。
【０６７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (br s, 4H), 3.40 (br s, 4H); HPLC (方法1) 93.2% (AUC), tR = 11.96分.; ESI+APCI MS m/z 468 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｉの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｉ（１１０ｍｇ、４１％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン３０３ｊの調製（実施例３２３）；
０〜５℃で冷却した２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０３ｉ（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２・Ｈ２Ｏ（２１２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を同一温度で更に２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン３０３ｊ（１０ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。
【０６７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67  (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (br s, 4H), 3.09 (br s, 4H); ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
【０６７２】
【化７７】
2018531244.tif 000156
【０６７３】
４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン３０５ａの調製（実施例４４９）；
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（１５１．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水でクエンチした。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン３０４ａ（１５０ｍｇ、粗製物）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中溶液に、４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン３０４ａ（８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した後、これを水でクエンチした。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、９０：９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）により精製して、４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン３０５ａを灰白色固体として得た（７．０ｍｇ、５％）。
【０６７５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.72 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.33 (s, 4H).  HPLC (方法4) 97.5% (AUC), tR = 12.41分.  ESI+APCI MS m/z 537 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０５ｂの調製（実施例４５０）；
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（１１９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水でクエンチした。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０４ｂ（１２０ｍｇ）を得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン３０５ａと同様の方法で化合物４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０５ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率２２％）。
【０６７７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.09 (s, 6H). HPLC (方法4) 98.5% (AUC), tR = 12.00分.  ESI+APCI MS m/z 495 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０５ｃの調製（実施例４５１）；
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０４ｂと同様の方法で化合物４−クロロ−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０４ｃを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
４−（４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン３０５ａと同様の方法で化合物４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０５ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率２３％）。
【０６７９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (bs, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (bs, 4H), 3.33 (bs, 4H), 2.78 (d, J = 4.5Hz, 3H).  HPLC (方法4) 95.1% (AUC), tR = 11.91分.  ESI+APCI MS m/z 481 [M + H]+.
【０６８０】
【化７８】
2018531244.tif 000157
【０６８１】
４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａの調製（実施例３６１）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中溶液に、４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ａ（２６６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を水でクエンチし、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、９０：９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）により精製して、４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａ（１２０ｍｇ、２９％）を灰白色固体として得た。
【０６８２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.90- 3.80 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 4H).  HPLC (方法1) 91.4% (AUC), tR = 13.0分.  ESI+APCI MS m/z 501[M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ｂの調製（実施例３７９）；
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ａ（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ｂ（１５０ｍｇ）を得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
化合物４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａと同様の方法で化合物４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ｂを調製し、灰白色固体として得た（収率７％）。
【０６８４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.36 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87- 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 8H), 3.28 - 3.20 (m, 4H). HPLC (方法1) 98.1% (AUC), tR = 11.86分.  ESI+APCI MS m/z 552 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ｃの調製（実施例４３１）；
４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ｂと同様の方法で化合物４−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ｃを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａと同様の方法で化合物４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ｃを調製し、灰白色固体として得た（収率１０％）。
【０６８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (bs, 2H),  4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.79, 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.38 - 3.21 (m, 4H), 1.86 (t, J = 6.4 Hz, 4H).  HPLC (方法5) 98.7% (AUC), tR = 12.74分.  ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ｄの調製（実施例４３６）；
４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ｂと同様の方法で化合物４−クロロ−６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ｄを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａと同様の方法で化合物４−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ｄを調製し、灰白色固体として得た（収率６．４％）。
【０６８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.13 - 2.92 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 1H). HPLC (方法1) 97.0% (AUC), tR = 11.1分.  ESI+APCI MS m/z 579 [M + H]+.
６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン３０７ｅの調製（実施例４４０）；
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ａ（３００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、６−クロロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン３０６ｅ（１５０ｍｇ）を得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。
ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａと同様の方法で化合物６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン３０７ｅを調製し、灰白色固体として得た（収率２２％）。
【０６９０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H),6.25 (bs, 2H),  4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.02 (s, 6H). HPLC (方法5) 99.69% (AUC), tR = 12.39分.  ESI+APCI MS m/z 510 [M + H]+.
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン３０７ｆの調製（実施例４４６）；
４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０６ｂと同様の方法で化合物Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン３０６ｆを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
４−クロロ−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン３０７ａと同様の方法で化合物Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン３０７ｆを調製し、灰白色固体として得た（収率１４％）。
【０６９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz 1H), 6.06 (bs, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).  HPLC (方法1) 99.2% (AUC), tR = 12.69分.  ESI+APCI MS m/z 538 [M + H]+.
【０６９３】
【化７９】
2018531244.tif 000158
【０６９４】
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製；
５０ｍＬのＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、メタノール１６ｍＬおよび水２ｍＬを入れた。この溶液にＮａＮ３（８７７ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６４７ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５７５ｍｇ、９３％）を無色シロップ状物として得た。
【０６９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.27-4.21 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.49-3.27 (m, 2H), 2.65-2.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). 
ｔｒａｎｓ−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩の調製；
５０ｍＬのＲＢＦにｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン５ｍＬを入れた。この溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去して、生成物ｔｒａｎｓ−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩（４００ｍｇ、９５％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−オールの調製；
７−クロロ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を素早く加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（１４ｍｇ、２３％）を薄茶褐色固体として得た。
【０６９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (bs, 2H), 3.92 (s. 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H). HPLC (220 nmでの検出以外では方法1と同じ) 96.0% (AUC), tR = 9.21分; ESI MS m/z 389[M+H]+.
ｔｒａｎｓ−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピロリジン−３−オールの調製（実施例４３９）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩（実施例２９８）の遊離塩基と同様の方法で化合物ｔｒａｎｓ−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピロリジン−３−オールを調製し、茶褐色固体として得た（５０％）。
【０６９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.48 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H). 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.16 (s, H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H).  ESI MS m/z 480[M+H]+.
【０６９８】
【化８０】
2018531244.tif 000159
【０６９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．８０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（７００ｍｇ、３０％）を薄茶褐色固体として得た。
【０７００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート７７（実施例４４）と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを調製し、薄茶褐色固体として得た（７６５ｍｇ、４７％）。
【０７０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミンの調製；
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで２時間処理し、減圧下で濃縮し、次いでアンモニア水溶液で塩基性化して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−アミンを黄色固体として得た（収率７８％）。
【０７０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H),  3.44-3.36 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H).
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミンの調製（実施例４３８）；
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩（実施例２９８）の遊離塩基と同様の方法で化合物（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−アミンを調製し、黄色固体として得た（４８％）。
【０７０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.51 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H). HPLC (方法2) 97.1% (AUC), tR = 11.69分; ESI MS m/z 544[(M+2)+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製；
４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−安息香酸と同様の方法で化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを調製し、黄色固体として得た（４２％）。
【０７０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.14 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H),  2.99-2.90 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
（Ｓ）−４−（７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩の調製（実施例４４５）；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで２時間処理することにより化合物（Ｓ）−４−（７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩を調製し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥し、白色固体として得た（６９％）。
【０７０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H). HPLC (方法1) 97.3% (AUC), tR= 9.62分; APCI MS m/z 474[M+H]+.
【０７０６】
【化８１】
2018531244.tif 000160
【０７０７】
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ａの調製（実施例３５８）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。懸濁液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間更に脱気した。反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ａ（実施例３５８）（２０ｍｇ、６．８％）を灰白色固体として得た。
【０７０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H ), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.16(s, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). HPLC (方法1) 92.31 % (AUC), tR= 12.03分.  ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.  
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３０９ｂの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１．２９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。懸濁液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間更に脱気した。次いで反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３０９ｂ（６７０ｍｇ、２０％）を薄茶褐色固体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ｃの調製（実施例３４４）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート３０９ｂ（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリメチルシリルクロリド（０．０４ｍＬ）を加え、ＴＬＣ分析により示された通りに出発物が消費されるまで、反応混合物を同一温度で撹拌した。上記反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）３０９ｃ（実施例３４４）（１８ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０７０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.73 (s,1H), 9.10 (s, 2H), 8.57 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.34(s, 2H), 8.29(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83(s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85-3.84(m,4H), 3.67 (s, 4H), 3.22(s, 4H), 3.14(s, 4H).
HPLC (方法1) 94.80 % (AUC), tR = 11.38分.  ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ｄの調製（実施例３６９）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ｃ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２，２，２−トリフルオロアセテート３０９ｄ（実施例３６９）（１０ｍｇ、７．３％）を灰白色固体として得た。
【０７１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),  7.93 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 4.8 Hz,  4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 4H),  HPLC (方法1) 95.71 % (AUC), tR = 13.37分.  ESI+APCI MS m/z 638.8 [M + H]+.  
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ｅの調製（実施例３３３）；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（２３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。懸濁液にＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間更に脱気した。反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０９ｅ（実施例３３３）（１２ｍｇ、４％）を灰白色固体として得た。
【０７１１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz,  2H), 6.73 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.46-3.37(m, 8H), 3.12 (s, 4H), 1.93-1.89 (m, 4H).  HPLC (方法1) 98.4% (AUC), tR = 12.25分. ESI+APCI MS m/z 520.0 [M + H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０８ｆの調製；
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで摩砕し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０８ｆ（７００ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０９ｆの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０８ｆ（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（２３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。懸濁液にＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間更に脱気した。反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０９ｆ（３８ｍｇ、７％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩３０９ｇの調製（実施例３７８）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０９ｆ（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をｎ−ペンタンで摩砕して、１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩３０９ｇ（実施例３７８）（４０ｍｇ、６３％）を灰白色固体として得た。
【０７１２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.4 - 8.29  (m, 6H), 8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H),  7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.56 (m, 9 H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.17  (m, 3H),  2.14-2.06 (m, 1H); HPLC (方法1) 90.23 % (AUC), tR = 11.49分.  ESI+APCI MS m/z 533[M + H]+.  
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート３０８ｈの調製；
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０８ｆと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート３０８ｈを調製し、収率７６％で得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート３０９ｈの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０９ｆと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート３０９ｈを調製し、収率２０％で得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩３０９ｉの調製（実施例４０１）；
化合物１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩３０９ｇと同様の方法で化合物１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩３０９ｉを調製し、非晶性黄色固体として得た（収率７８％）。
【０７１３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (bs, 1H), 9.44  (t, J = 4.8 Hz, 1H), 9.3  (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  8.31 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 8.09 (s, 1H),  7.4 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H),   4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.71 - 3.68 (m, 3 H), 3.65 - 3.60 (m, 6H), 3.26 - 3.19  (m, 4H),  2.61 (s, 1H), 2.40 - 2.28  (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H),    HPLC (方法6) 92.4% (AUC), tR = 12.97分.  ESI+APCI MS m/z 549[M + H]+.  
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート３０８ｊの調製；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート３０８ｆと同様の方法で化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート３０８ｊを調製し、灰白色固体として得た（収率８１％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート３０９ｊの調製；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート３０８ｊ（７１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のキシレン（２５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１５分間脱気した。引き続き混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで５分間更に脱気した。得られた反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート３０９ｊ（３００ｍｇ、３４％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン３０９ｋの調製（実施例３５０）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート３０９ｊ（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−（５−（４−（２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン３０９ｋ（実施例３５０）（２볯趽뷯膀볯醼볯覼苣蒖믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㠠㌮″搨‬⁊‽⸷‸穈‬䠱Ⱙ㠠㈮‴猨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ‹猨‬䠱Ⱙ㠠〮‴猨‬䠱Ⱙ㘠㠮‷戨ⱳ㈠⥈‬⸶㌷⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㜴㐭㌮‸洨‬䠲Ⱙ㐠〮⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㌹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㜳ⴠ㌠㌮‵洨‬䠴 ⸳〲㌭ㄮ‸洨‬䠴Ⱙ㌠〮ⴳ⸲㈸⠠Ɑ㈠⥈㈠㠮ⴰ⸲㜷⠠Ɑㄠ⥈※偈䍌⠠雦閳⤱㤠⸸‷‥䄨䍕Ⱙ琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ⸱㐷裥⺆䔠䥓䄫䍐⁉卍洠稯㔠㤴嬠⁍‫嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰮牢ਾ볯銈볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鎼볯馼뷯꺁ꫨ붣볯龮雦设볯馼볯覼볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯誽볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯궸蟦膿뛦ꮁ胣뒼볯뎼裢ꎼ뷯袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼뷯겼볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뢇뿦늶臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤꒮룦ꞁ���芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ냦ꞁ룥袇臣龁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣뎃菣銈菣ꦃ菣랂菣뎂菣醃菣ꪂ菣袼苣ꪃ苣늂菣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣鎼볯馼뷯袼껥붖뻤鎼볯鎼볯袼볯邼뷯螽胣銼볯薼볯銂雨蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㈳⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㘲⠠ⱳ㈠⥈‬⸸㠱⠠ⱳㄠ⥈‬㠠〮‴猨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‵搨‬⁊‽⸷‸穈‬䠱Ⱙ㘠㜮‴猨‬䠱Ⱙ⸴㈴⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‶穈‬䠲Ⱙ†⸴㈰⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㈶ⴠ㌠㔮‷洨‬䠴Ⱙ㌠ㄮ‸‭⸳㘱⠠Ɑ㐠⥈‬⸳‰琨‬⁊‽㈱〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㈶ⴠ⸲㘵⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〹ⴠㄠ㠮‶洨‬䠲Ⱙㄠ㐮‴‭⸱〴⠠Ɑ㈠⥈Ⱐ〠㤮‶〭㤮″洨‬䠴㬩䠠䱐⁃릖돦㆕ 〹㔮‸‥䄨䍕Ⱙ琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ⸲㘵裥⺆※䔠䥓䄫䍐⁉卍洠稯㘠㌵䵛⬠䠠㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣鎼볯颼뷯꺁ꫨ붣볯㲛牢ਾ†賥袐觧钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯蚽臣貐꟦꺁雦閳臣隌郥ꦉ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯趽苣뾪ꏨ鞁胣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼迥螎볯邼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽볯鞼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯趽臣뾪ꏨ鮼戼㹲 銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢袼���骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃볯邼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊼ볯꺼볯낼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯꾼뷯銈볯閽볯鎼볯鞼뷯螽胣钼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤뢇뿦늶苣膀苣ꮃ苣뎃臣醼볯蚈雩놄냦鞁臣芀볥趁뛧趁럦袐觧ꮁ볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂藥貂胣ꊂ菣뒂菣ꞁ볯蚈雩뒛臣놄냦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯鲀볯醼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣馃菣覃臣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂苣뎃菣銈菣ꦃ菣랂菣뎂菣醃菣ꪂ菣袼苣ꪃ苣늂菣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯趽볯醼볯邼뷯螽胣醼볯薼볯銂雨蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽볯隼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ볯銈볯閼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯邼볯躽臣뾪ꏨ袼껥붖뻤鎼볯隼볯鮼戼㹲 醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ鎼볯馼뷯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ賥袐觧醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ鎼볯���馼뷯銂ꫨ붣臣膀믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼迥螎볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴㐱〮‷猨‬䠱Ⱙ㤠ㄮ‹戨ⱳ㈠⥈‬⸸㈳⠠ⱳ㈠⥈‬⸸㤲⠠ⱳ㈠⥈‬⸸ㄱ⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠳⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬㘠㤮‷猨‬䠱Ⱙ㘠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㐠㘮′搨‬⁊‽㌱㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㘰⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠷ⴠ㌠㘮‵洨‬䠸Ⱙ㈠㤮‰琨‬⁊‽㈱〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㜰⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‰穈‬䠲Ⱙㄠ㔮⠠ⱱ†⁊‽⸲‷穈‬䠲㬩䠠䱐⁃릖돦㆕ ㈹ㄮ┴⠠啁⥃‬㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽〱㔮蚈㬮†卅⭉偁䥃䴠⁓⽭⁺㘵嬳⁍‫嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣鎼볯颼뷯꺁ꫨ붣볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣鎼볯颼뷯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ賥袐觧钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯辽苣뾪ꏨ鞁胣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼迥螎볯鞼볯覼胣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽볯閼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣鎼볯馼뷯꺁ꫨ붣볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣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