(57)【要約】本発明は１つ以上の電極を備えるドライアイを治療するための電極システム（２；１００）を提案するものであり、（ａ）眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部はそれぞれ、眼表面、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の形状を模倣しているか、あるいは（ｂ）眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部は可撓性でり、形状適合性であり、それにより（ａ）及び（ｂ）の場合、前記１つ以上の電極の一部と、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状との形態適合した装着が達成可能になる。前記１つ以上の電極の一部には、関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を供給するか、又は供給可能である。また本発明は、対応する電気刺激装置、ドライアイを治療するための方法、ならびに電極システム、及び他の眼疾患を治療するための電気刺激装置の使用に関する。【選択図】図２３
2018533395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の電極を備えるドライアイを治療するための電極システム（２；１００）であって、（ａ）眼（１０）、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部はそれぞれ、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状を模倣しているか、あるいは（ｂ）眼（１０）、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部は可撓性でり、形状適合性であり、それにより（ａ）及び（ｂ）の場合、前記１つ以上の電極の一部と、眼（１０）、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状との形態適合した装着が達成可能になり、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部には、関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を供給するか、又は供給可能であることを特徴とする電極システム（２；１００）。
【請求項２】
前記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、前記一部には、その表面延在を画定する二次元の異なる伸展性を示す金属織布（１６；１１８）が導電性かつ放射性要素として備えられることを特徴とする請求項１に記載の電極システム（２；１００）。
【請求項３】
前記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、また前記一部には、患者と接触するように意図した面に、１００ｋＨｚを超える周波数のみを通過させることに適した絶縁層（１２；１０８）が備えられることを特徴とする請求項１又は２に記載の電極システム（２；１００）。
【請求項４】
前記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、前記一部はサンドイッチ構造内において、以下の順序で、緩衝クッション材（２６；１１４、１１６）、導電性かつ放射性要素（１６；１１８）及び絶縁層（１２；１０８）を備え、前記導電性かつ放射性要素（１１８）はフィルム（１３２）の開口部に窓として一体化され、前記フィルムは前記導電性かつ放射性要素（１１８）に電磁波を供給するための電気回路を有し、電極の一部であり、緩衝クッション材（１１４、１１６）、導電性かつ放射性要素（１１８）、絶縁層（１０８）及び回路を有するフィルム（１３２）は全て可撓性であり、眼、眼窩、側頭及び眼瞼領域、又はこれらの一部に対してその形状を適合できることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の電極システム（１００）。
【請求項５】
前記電気回路が開放され、電磁波が伝達される負荷インピーダンスとしての外部物体によってのみ閉鎖可能であるように構成した電磁波伝達用電気回路が備えられることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の電極システム（２；１００）。
【請求項６】
前記電極システムはマスク（２）又は一対のゴーグル（１００）であり、前記１つ以上の電極の一部は、眼、眼窩、側頭領域及び／もしくは眼瞼領域又はこれらの一部を覆うことを意図したマスク（２）又はゴーグル（１００）の全領域に行き渡るように延在し、特にその延在領域の前記一部はマイボーム腺及び涙腺の大部分を包含できることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の電極システム（２；１００）。
【請求項７】
ドライアイを治療するための電気刺激装置であって：
（ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の電極システム（２；１００）；
（ｉｉ）関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を放出することに適した無線周波数回路
が備えられ、歪んだ正弦波電流の電磁波が、前記１つ以上の電極、特に眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部に供給されることを特徴とする電気刺激装置。
【請求項８】
ドライアイを治療する方法であって、関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波、より好ましくは４ＭＨｚ共振周波数の場合は最大６４ＭＨｚの高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部に印加することが含まれることを特徴とする方法。
【請求項９】
前記印加は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の電極システム（２；１００）により、又は請求項７に記載の電気刺激装置により行うことを特徴とする請求項８に記載のドライアイを治療する方法。
【請求項１０】
角膜に関する眼疾患、特に眼瞼炎もしくは上皮創傷、及び／又は例えば網膜色素変性症もしくは加齢性変性性黄斑症などの網膜疾患を治療するための、請求項１〜６に記載の電極システム（２；１００）、請求項７に記載の装置、及び請求項８及び９に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼疾患、特にドライアイの治療のための電極システム、個々の装置及び方法に関するものであり、治療対象の身体領域の形状に対して電極を適合させる。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ疾患の臨床試験に関するＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのガイドライン（非特許文献１）は、ドライアイを「不十分な涙液生成又は過剰な涙液蒸発による涙膜の障害と、それに伴う眼瞼内側の眼表面の劣化、及び眼の不快感の症状」と定義する。近年、「涙液機能障害」（機能不全性涙液症候群、ＤＴＳ）（非特許文献２）という用語が「ドライアイ」より好まれるている；当該用語は、涙膜の浸透圧の増加及び眼表面の炎症に伴う不快感、視覚障害及び涙膜不安定の症状を生じる涙液及び眼表面の多因子性疾患を臨床的に構成している。ＤＴＳは眼科の臨床において一般的に見られる障害であり、多様な重症度で４０歳を超える成人の約２０％が罹患する。
【０００３】
疾患の原因は、涙膜、眼表面（角膜、結膜、副涙腺、マイボーム腺）、ムコ‐表皮接合部、主涙腺及び神経接続系、排泄管、ならびに鼻涙嚢などの機能単位の１つ以上の部位における病的状態に関連している。
【０００４】
その症状は、軽度の不快感又は様々な強度の灼熱感、異物感、乾燥、羞明として現れ得る。重度の症例では、疾患が進行して角膜組織に影響を及ぼし、潰瘍、浸潤、視覚障害を断定できる。
【０００５】
ＤＴＳ治療は対症療法のみで眼表面の十分な潤滑を維持することを目的としており、実質的に涙液代替物（最も重篤な症例では日中の投与回数が最大数十回である）、夜間のゲル又は軟膏、及び局所的な抗炎症薬の使用に基づいている。
【０００６】
対症療法は例えば、特許文献１及び特許文献２に記載されているような加圧下のパルスエアに関連する「加熱水分」の利用である。他の対症療法には局所熱と間欠圧力との併用が挙げられる。
【０００７】
当技術分野で公知の別のドライアイ治療戦略は、埋め込まれた電極を介して涙腺の電気的神経刺激を提案している。従ってこれは侵襲的方法である。このような治療のための電極は、特許文献３及び特許文献４に記載されている。装置を鼻腔の粘膜に挿入し、別の装置を眉の下で皮下に挿入して涙液生成を増加させる鼻神経刺激装置も公知である。パルス光によるドライアイ治療も公知である。米国特許文献の特許文献５及び特許文献６は、非常に一般的な形態で、様々な周波数の電気刺激によるドライアイ治療を提案している。２つの文献で提案した電極は、簡単な方法で電磁波の均等な分布を保証するにはまだ理想的ではない。これらの上記の療法は全て対症療法であり、疾患を治癒するものではない。 従って、使用の反復が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開特許第２０１２／１１４０６６号サーチレポート
【特許文献２】欧州特許第１４６７６８７号明細書
【特許文献３】国際公開特許第２０１２／１３９０６３号
【特許文献４】米国登録特許第８９１８１８１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開特許第２０１１／０８１３３３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開特許第２０１３／１７２８２９号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌｅｍｐ  ＭＡ．  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓ．  ＣＬＡＯ  Ｊ．  １９９５；２１：２２１〜２３２；
【非特許文献２】Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  ＷｏｒｋＳｈｏｐ（ＤＥＷＳ），  Ｏｃｕｌ  Ｓｕｒｆ．  ２００７；５（２）：６９〜２０４；
【非特許文献３】Ｄａｌ  Ｍａｓｃｈｉｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｆｉｅｌｄ（４〜６４ＭＨｚ）  ｏｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｉｂｅｒｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ．  Ｂａｓｉｃ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｙｏｌｏｇｙ．  ２００９；１９（１）：４９〜５６；
【非特許文献４】Ｂ．Ｋｒｏｎｅｍｙｅｒ．  Ｒｅｓｏｎａｘ  ｅｍｉｔｓ  ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｔｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｔｉｓｓｕｅｓ．  Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｂｕｙｅｒｓ  Ｇｕｉｄｅ．  Ｓｅｐ／Ｏｃｔ  ２００６．  ｗｗｗ．ｍｉｉｎｅｗｓ．ｃｏｍ．
【非特許文献５】Ｓｃｈｉｆｆｍａｎ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｉｎｄｅｘ．  Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２０００；１１８：６１５〜６２１．
【非特許文献６】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅａｒ  ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ａｓ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ２０１０；５１：４５５７〜４５６１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上記の欠点を克服し、症状を治療するだけでなく、疾患の原因（ドライアイの場合には低分泌又は過蒸発）を解消するか、又は少なくとも対症療法の回数を低減するドライアイ治療に使用する方法及び関連装置を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
以下に明らかになる上記の目的、他の目的及び利点は、第１の請求項に定義されるような電極システム、具体的には、ドライアイを治療するための電極システムにより達成され、当該システムは１つ以上の電極を備え、ここでは（ａ）眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した上記１つ以上の電極の一部は、それぞれ、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状を模倣しているか、あるいは（ｂ）眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した上記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、それにより（ａ）及び（ｂ）の場合、上記１つ以上の電極の一部と、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状との形態適合が達成可能になり、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した上記１つ以上の電極の一部には、関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を供給するか、又は供給可能であり；本発明の好ましい変形例では、歪んだ正弦波電流の電磁波の高調波は最大６４ＭＨｚである。
【００１２】
上記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、以下の順序、緩衝クッション材、導電性かつ放射性要素、及び絶縁層をサンドイッチ構造で備えることが有利である。
【００１３】
電極の幾何学的適合性により、すなわち上記１つ以上の電極の一部と、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状とを形態適合させて装着することにより、身体の関連部位に電磁波を均等に伝達させることが可能になり、従って印加領域の個々の位置における過熱又は電磁波集中も回避できる。このような電極構造では、眼、眼窩、側頭及び眼瞼領域の全体又は一部の表面領域に‐簡単かつ非侵襲的な方法で‐電磁波を印加することが可能である。
【００１４】
従って、電極の基本的な部分は、治療領域と接触する電極部分が、その形状において、治療領域の相関的形状に対応し、治療領域全体にわたって均等な伝達を確実にすることである。電極システムの別の重要な部分は、ドライアイの治療において大きな進歩をもたらす‐後述で見るような‐第１請求項で定義される電磁波を供給する／供給可能であることである。本発明に従った電極システムは他の眼疾患の治療にも適している。
【００１５】
電極は眼瞼の全眼領域、又は別の変形例では、その一部のみを覆うことが有利である。本発明の他の有利な変形例では、当該システムは４つの電極を備えることが可能であり、これらは眼の側頭及び眼瞼領域上に支持することが好ましい。他の変形例では、患者の眼瞼の２領域に２つの電極が設けられる。システム内の電極数及び電極の寸法は治療領域に応じて選択する。
【００１６】
電極はシートの形態にし得る、すなわち、他の２つの寸法より大幅に小さい第３の寸法を有することが有利である。
【００１７】
本発明の好ましい変形形態では、上記１つ以上の電極一部は可撓性であるか、その形状が適合性であり：可撓性の金属化基板；金属粒子及び／又はワイヤを含むポリマー、好ましくはシリコーンゴム；金属化織布；金属織布；ならびにこれらの組み合わせから選択する。例えばアルミニウム又は銀織布などの金属織布が特に好ましい。ポリマーは軟質かつ不活性であることが好ましい。ポリマーはシリコーンゴムであることが有利である。ポリマーは、内部に埋め込まれた導電性ナノ粒子、特に金属ナノ粒子を有することが好ましい。従って、これは適切な濃度の軟質かつ不活性なポリマー及び金属ナノ粒子のブレンドである。刺激周波数に対して電気的に導通させるために適した他のポリマー修飾も許容可能であり、従ってワイヤの一体化も許容可能である。金属化は材料を過度に硬化させることが多いため、金属化基板を有する形態はあまり好ましくない。
【００１８】
本発明の特に好ましい実施形態では、上記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状が適応性であり、導電性かつ放射性要素、及びその表面延在を画定する２種の寸法で伸展性が異なる金属織布から成る。導電性かつ放射性要素は電磁波を伝達するように働く。その表面延在を画定する二次元の異なる伸展性により、治療する眼領域の形状への適合が均等になる。眼を閉じた状態の眼瞼領域を治療するには、システムの使用中に眼のラインに対応する方向で約１００％まで伸展可能であり、一方、平均的な患者の眼瞼の寸法を考慮すれば、これに対して直交方向（すなわち鼻の延長上に対応するラインに沿って）では６５％まで伸展可能である材料が特に好適である。導電性織布は市場で公知であり、例えば、電界スクリーンとして市販されている；幅広い選択肢を有する供給業者は例えば、米国ニューヨーク州Ｌａｔｈａｍ１２１１０のＬｅｓｓ  ＥＭＦ  Ｉｎｃ．である。
【００１９】
本発明の有利な実施形態では、電極システムは更に熱量検出器を備える。温度プローブを使用すると、眼と接触しているシステムの温度を測定することが可能になる。温度は好ましくは４０℃を超えないようにする必要がある。温度が高すぎる場合に電極システムへの電力供給を中断するシステムも設けることが有利である。本発明の１実施形態では、温度プローブは、処理する領域と接触しているか、又はこれに近接した電極部分に一体化することが可能である。電極にはインピーダンス検出用装置が備えられることが有利である。
【００２０】
本発明の更に特に好ましい実施形態では、上記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、また、患者と接触するように意図した面に、１００ｋＨｚを超える周波数を通過させて、有利には１００ｋＨｚ未満の周波数を遮断するために好適な絶縁層を備える。従って、絶縁層はフィルタとして機能し、患者を低周波数から保護するのに適しているが、高周波数、特に所望の高調波の通過を可能にする。絶縁層に適した材料は、例えば医療分野で既に認可されているＡＣＴＥＧＡ社の製品ＰｒｏｖａＭｅｄ  ＴＰＥ１１４０などの、例えばシリコーンゴム、ポリウレタン（ＰＵ）、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）である。
【００２１】
本発明の別の実施形態により、本発明に従った電極システムには、少なくとも部分的に直接的又は間接的に上記１つ以上の電極の一部に接触して配置されたゲル等を含む１種以上のクッション材も備えられる。クッション材により、例えば眼瞼などの治療対象の個々の領域に対する電極の接着が向上し、これにより単純かつ効果的な方法で、患者の不快感も最小限になる。例えば、「メモリ」効果も有する液体、又は発泡ゴムなどの軟質変形可能材料を充填したクッション材も考えられる。これらの緩衝クッション材は、電極部分を変形させた後、治療領域の形状に適合させると同時に、眼との柔和な接触を確保するのに役立つ。
【００２２】
本発明の変形例では、電極は、例えばコットンなどの保護層を用いて、少なくとも１つの面、例えば処理領域と接触する面を覆うことも可能である。ゲルクッション材と電極、すなわち電極導電部との間にも、保護層を設けてもよい。本発明に従った電極システム内に設け得る構造は以下の順序で：保護層、電極（すなわち電極の導電性部分）、保護層、ゲルクッション材を有することが可能である。
【００２３】
本発明に従った装置の動作上の仮説は高周波での容量性電荷移動であるため、保護層は厳密には必要ないが、特定の種類の電極（特に発熱を操作する電極）のために、人間工学条件及び生体適合性を改善することが可能である。電極は、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域と直接接触することも可能である。上記の絶縁層により、代わりに安全性が高まり、低周波伝達を排除し、高い安全性でシステム動作を高周波容量性電荷移動に限定することが可能になる。
【００２４】
電極用に選択した材料は、処理領域上で４０℃を超える温度が発生しないように、動作中は過度に発熱させないようにすることが有利である。
【００２５】
眼、眼窩、側頭、眼瞼領域に印加する好ましい電流は、例えば、約３０〜１００ｍＪ／ｃｍ２／ｓ、より好ましくは６０〜１００ｍＪ／ｃｍ２／ｓの表面電力に対応しており；特に好ましい値は約８０ｍＪ／ｃｍ２／ｓである。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態では、上記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、上記一部はサンドイッチ構造内において、以下の順序で：緩衝クッション材、導電性かつ放射性要素及び絶縁層を備え、導電性かつ放射性要素は、導電性かつ放射性要素に電磁波を供給する電気回路を有するフィルムの開口部に窓として一体化され、当該フィルムは電極の一部であり、緩衝クッション材、導電性かつ放射性要素、絶縁層及びフィルムは全て可撓性であり、眼、眼窩、側頭及び眼瞼領域、又はこれらの一部に対してその形状を適合できる。
【００２７】
本発明に従った電極システムには、電気回路が開放され、電磁波が伝達される負荷インピーダンスとしての外部物体によってのみ閉鎖可能であるように構成した電磁波伝達用電気回路が備えられることが有利である。本発明に従った電極システムには、治療する予定の患者身体の一部が回路の一部となるように構成した電磁波を伝達するための電気回路が備えられ、これがなければ電磁波の通過は不可能である。言い換えれば、被処理面のない電気回路は開回路である。その動作は、ジュール効果を介して電極を加熱するために回路内部に電流を通過させることを利用するのではなく、患者身体又は外部物体を、電磁波が伝達される負荷インピーダンスと見なす。専門家は、自身の一般的な知識により、このような回路を容易に実現する。
【００２８】
本発明の特に好ましい実施形態では、電極システムはマスク又は一対のゴーグルであり、上記１つ以上の電極の一部は、眼、眼窩、側頭領域及び／もしくは眼瞼領域又はこれらの一部を覆うことを意図したマスク又はゴーグルの全領域に行き渡るように延在し、特にその延在領域の一部はマイボーム腺及び涙腺の大部分を包含できる。このような構造は頭部に容易に固定可能であり、電極で処理する領域を快適に覆うことが可能である。
【００２９】
本発明の非常に有利な変形例では、上記１つ以上の電極の一部は、閉じた状態の眼瞼に形態適合させて装着して覆うことに適している。
【００３０】
電極システムの上記実施形態、特に請求項２〜６で定義された実施形態も、電極に供給する電磁波の形態に関わらず実現可能である；これらの手段は他の種類の治療にも有用であり、請求項３〜５で強調されている特徴として、その形状に適合しない電極で実施することも可能である。
【００３１】
本発明の更なる態様は、本発明に従った電極システム、ならびに関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を含む共振周波数で歪んだ正弦波電流の電磁波を放射するために適した無線周波数回路を備えるドライアイ治療用電気刺激装置に関するものであり、ここでは、歪んだ正弦波電流の電磁波は上記１つ以上の電極、特に眼、眼窩、側頭、眼瞼領域、又はこれらの一部に接触させて使用するように意図した上記１つ以上の電極の一部に供給される。
【００３２】
電磁波の周波数は４ＭＨｚであることが有利である。眼病変、特にドライアイの治療においてかなり満足のいく結果では、共鳴周波数が４ＭＨｚであることが非常に好ましい。好ましい実施形態では、歪んだ正弦波電流の電磁波の共振周波数は４ＭＨｚであり、高調波は最大６４ＭＨｚである。
【００３３】
よって、本発明に従った装置に属する無線周波数回路は広帯域回路である。このような回路は、高調波が通過できるように意図している。上記の電磁波では、高調波が大部分を占めていることが望まれる。単一周波数を通過させるように設計した狭帯域フィルタにおいて高調波の存在がランダムであると、本発明を十分に実施できない。１０Ω〜２０００Ωまで変化する負荷インピーダンス範囲における基本周波数との関係において、第２及び第３高調波の強度は振幅に対して１０％を超えることが好ましい。これらの強度は、示された範囲の範囲外にすることも可能である。文献、欧州特許第１５４５６９９号、欧州特許第１６３３２６３号、及び欧州特許１６３１２０３号では、無線周波数回路は共振回路を備え、これは個々の共振周波数で振動し、共振回路の共振周波数の高調波を通過させるメリット係数又はＱ係数で実現し、広帯域回路であるという特性、広帯域回路を形成する古典的な方法を回路に与える。このような共鳴周波数を有する電磁波は治療する組織に伝達され、次いで、当該組織、すなわち関連する分子を個々の共鳴周波数で振動又は共鳴させる。
【００３４】
本発明に従った装置と類似の装置（欧州登録特許第１５４５６９９号に記載）を用いるが電極は異なっている電気刺激での美容上のしわ防止処置後にＤＴＳであると臨床的に診断されなかった被験者において涙液量が増加したという予想外の驚くべき一般的観察により、眼窩周囲皮膚表面の電気刺激は涙腺機能に有益であるという仮説が立てられた。
【００３５】
本発明に従った装置で使用する低強度かつ高周波の電気刺激は、量子分子共鳴（ＲＱＭ）、すなわち振動電界の形態で生体組織にエネルギーを伝達する可能性の原理に基づく。Ｐａｄｕａ大学人間解剖学生理学部で行われた培養中の筋線維モデルの研究（非特許文献３）は、ＲＱＭのエネルギーが膜電位の変化及び細胞内遊離カルシウムの増加を決定すると強調している。ＲＱＭにおける電界の効果は、細胞生化学、及び細胞内代謝経路の活性化と非常に密接に関連しており、これにより細胞代謝を刺激して組織再生を促進するために有用な条件である理学療法及び美容医学における治療用途が見出される（非特許文献４）。
【００３６】
中等度〜重度のＤＴＳ及び眼瞼炎の患者７人における臨床的予備調査から、治療終了の３ヶ月後に電気刺激を行い臨床転帰を維持した患者の６０％において臨床的及び主観的改善が示された。
【００３７】
ＤＴＳの場合、高周波の電界は、腺組織の活動を再活性化することにより涙器系を刺激し、マイボーム腺及び涙腺を刺激することが可能であり、周辺組織にも機能的利益がもたらされることが推測できる。電流により発生する中等度温熱療法、及び眼窩周囲領域にオペレータにより行う実施可能なマッサージも、生理的涙液及び脂質分泌を再活性化するために役立ち、よって疾患の症状にのみ作用する訳ではない。
【００３８】
従って、ＲＱＭの印加後に天然涙液がより多く誘導されると、臨床的及び主観的観点から、涙膜と、関連する肯定的結果とは質的及び量的に生理的バランスが取れるようになる。
【００３９】
全体が参照により本明細書に援用される特許文献、欧州登録特許第１５４５６９９号、欧州登録特許第１６３３２６３号及び欧州登録特許第１６３１２０３号、ならびに対応する特許、２００５年１２月２日出願の米国登録特許第７，３００，４３７号、２００５年１月６日出願の米国登録特許第７，５７１，００３号、２００５年２月１８日出願の米国登録特許第７，７１３，２６７号、及び２００９年６月２２日出願の米国登録特許第８，４５７，７５１号には、本発明に従った電極システム、装置、方法及び使用において利用可能な歪んだ正弦波の高周波数電磁波を生成する、しわ処理及び血液凝固用装置、及び無線周波数回路などの部品を備えるランセットが記載されている。どの文献も、このような電磁波が眼疾患、特にＤＴＳの治療に有用である可能性は示していない。
【００４０】
本発明の更なる態様はドライアイを治療する方法に関連しており、この方法には、関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波、より好ましくは４ＭＨｚ共振周波数の場合は最大６４ＭＨｚの高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部に印加することが含まれる。当該印加は、上記で定義したいくつかの領域で同時に、又は連続して実行可能である。上述のように、また後述の臨床研究から明らかなように、提案された方法は、少なくとも数ヶ月を超える期間、ドライアイの症状を有意に緩和し、一部の患者においては症状を解消する。病変の原因が解消しているように見える例もあれば、最終治療後に現れる症状を治療するための治療間に必要な時間が長くなる例もある。
【００４１】
この方法は従来技術で公知の標準的な電極を用いて実施することも可能であるが、この電極は治療領域に形態適合させて装着して覆えるとは考えにくい。
【００４２】
好ましくは、本発明の方法に従った印加は、本発明に従った電極システム又は本発明に従った電気刺激装置により行われる。
【００４３】
好ましい実施形態では、上記で定義した電磁波を、閉じた眼瞼の表面全体に印加する。好ましい実施形態では、上記で定義した電磁波を、閉じた上眼瞼全体に印加する。眼瞼領域全体を覆って眼瞼に十分に付着することが有利な本発明に従った電極を使用すると、眼又は眼窩の他の領域を覆う電極より良好な結果がもたらされる。
【００４４】
本発明に従った方法の１実施形態では、治療は２段階で行い、第１段階では、好ましくは４つの電極を側頭領域、及び外側から両眼の下眼瞼表面まで当接し、その後の第２段階では、眼窩骨構造に沿って「８の字」運動を行うハンドピース電極により電気刺激を行う。第１段階では、電極をある期間、例えばそれぞれ１分間作動させ、このサイクルを４回反復し、全持続時間が１６分間の電気刺激を行うことが有利である。好ましくは、第２段階では、ハンドピースを、約１０分間、又は例えば３分間のサイクルを２回、合計で６分間作動させる。例えば、これらの２段階を８週間に割り振り、最初の４週間に週２回、次の４週間に週１回行い、１２回行うことが有利である。
【００４５】
好ましい実施形態では、本発明に従った電極システムには、順次又は同時に作動可能な別の電極も備えられる。
【００４６】
本発明の最後の態様は、例えば眼瞼炎もしくは上皮創傷などの角膜に関する眼疾患、及び／又は例えば網膜色素変性症もしくは加齢性変性性黄斑症などの網膜に関する眼疾患を治療するための、本発明に従った請求項１〜６に記載の電極システム、請求項７に記載の装置、及び方法の使用に関する。
【００４７】
本発明を他の眼疾患に応用できる臨床的証拠は有望な結果を示している。本発明に従った電極システム及び装置により、眼、眼窩、側頭及び眼瞼領域ならびにこれらの一部において電磁波を非侵襲的かつ均等に印加することが可能になり、それにより、このような治療に過敏な眼病変を治療できる可能性が開かれる。
【００４８】
電気刺激による加齢性黄斑変性及び網膜色素変性の治療は当技術分野で公知であるが（米国公開特許第２０１３／００６６３９６号）、眼、眼窩、側頭又は眼瞼領域の形状に付着しない形状を有する電極を提案するものであり、本発明で確認した特定の正弦波は使用していない。
【００４９】
本発明に従った単一の態様（電極システム、装置、方法、使用）について上記で示した特性全ては、変更すべきところは変更して、本発明の他の態様に移行させることが可能である。上記の目的及び利点は、例示により示された本発明の好ましい実施例の説明中に、より詳細に強調されており、実施例は例示によるものであり、限定によるものではない。
【００５０】
本発明の変形例は従属請求項の目的である。本発明の好ましい実施例の説明は例示によるものであり、限定によるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】眼表面染色を評価するためのオックスフォードスキームを示す（Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  ＷｏｒｋＳｈｏｐ（ＤＥＷＳ）、Ｏｃｕｌ  Ｓｕｒｆ．２００７；５（２）：６９〜２０４）。
【図２】全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときのＯＳＤＩ値（平均及びＳＤ）について、本発明に従った装置及び方法の利用に関する臨床試験の結果を示す。
【図３】全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときのＴＢＵＴ値（平均及びＳＤ）を示す。
【図４】全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときのオックスフォード角膜染色の値（平均及びＳＤ）を示す。
【図５】全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときのシルマー試験結果の値（平均及びＳＤ）を示す。
【図６】本発明に従ったマスク形状の電極システムの斜視図を示す。
【図７】図６のマスクの断面を概略図で示す。
【図８】図６及び図７のマスクを使用するための組立て段階を示す。
【図９】図６〜８のマスク内部における電極の延在及び設置を示す。
【図１０】図６〜９のマスクの詳細を示す。
【図１１】本発明に従ったゴーグル型電極システムの別の例の正面図を示す。
【図１２】図１１の電極システムを上面図で示す。
【図１３】図１１の電極システムを背面図で示す。
【図１４】図１１の電極システムを両側面図で示す。
【図１５】図１１の電極システムを半正面斜視図で示す。
【図１６】図１１の電極システムを背面斜視図で示す。
【図１７】それぞれ図２０及び図１８に表される断面Ｇ‐Ｇ及びＡ‐Ａの位置を示す図１３に対応する。
【図１８】図１７の断面Ａ‐Ａを示す。
【図１９】図１８の断面Ｂ‐Ｂを示す。
【図２０】図１７の断面Ｇ‐Ｇを示す。
【図２１】図２０の詳細Ａを示す。
【図２２】図２０の断面Ｌ‐Ｌを示す。
【図２３】図１１の電極システムを分解図で示す。
【図２４】図２３の詳細を分解斜視図で示す。
【図２５】図２４の詳細を組立てた状態で示し、電極の導電性部分の変形を示す。
【図２６】図１１のゴーグルの電気接続及びデータ接続を分解図で示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
研究は、ＤＴＳ患者の症状、臨床的客観性及び涙液の質に対する、本発明に従った医療装置を用いて眼窩周囲皮膚表面を介して伝えられる電気刺激の効果を評価することを目的とする。これらの効果は、治療前の状態（ベースライン）と比較した、治療終了時の以下のパラメータの値の変動に関して測定した：（ａ）眼の症状（ＯＳＤＩ‐眼表面疾患指数問診のスコア、イタリア語バージョン、使用する涙液代用物の量）；（ｂ）臨床状態（眼表面の生体顕微鏡検査、フルオレセイン染色、オックスフォードスキームに従った評価）；（ｃ）涙液の量及び質（涙液機能検査：シルマー‐１；涙膜破壊時間検査（フルオレセインによる着色涙膜検査における表面上の亀裂の外観分析）；ＴｅａｒＬａｂ（商標）による涙液浸透圧の検査）；（ｄ）視力。
【００５３】
以下の基準を満たすＤＴＳ患者２７人を対象に試験を行った：（ａ）一般的な健康状態が良好な１８歳以上の者；（ｂ）両眼がＤＴＳであると臨床的に診断された者；（ｃ）両眼にフルオレセイン処理して涙膜の表面上に断裂が起こる時間が＜１０秒間の者；（ｄ）両眼におけるシルマー‐１試験で＜１０ｍｍ／５分の者；（ｅ）両眼において涙液浸透圧が＞３００ｍＭＤＧの者；（ｆ）ある程度、眼に不快感がある者（ＯＳＤＩ問診）；（ｇ）瞼球癒着症瞬き障害もしくは他の疾患、及び／又は眼瞼の重篤な解剖学的異常及び／又は眼瞼閉鎖のない者。この試験は以下の患者は排除した：（ａ）抗生物質を含む点眼薬による治療が必要な者；（ｂ）試験期間中に妊娠しているか、又は妊娠する予定である者；（ｃ）局所的又は全身的抗炎症治療を開始する必要がある者；（ｄ）緑内障を患っているか、また／あるいは低張点眼薬で治療中である者；（ｅ）過去３ヶ月以内に眼科手術を行った者；（ｆ）過去６ヶ月以内に眼感染に罹患したか、又は眼感染（例えば、ヘルペス等）を再発した既往歴がある者；（ｇ）取り外し不可能な電気装置（例えば、ペースメーカ等）のキャリアである者；（ｈ）顔面領域が皮膚病理学的状態（例えば酒さ、座瘡等）にある者。
【００５４】
これはパイロット試験であることから、正式な数値計算は実行不能である。試験対象となった患者の数（２７人）により、結果に探索的統計分析を適用することが可能になり、ＤＴＳ患者に対する本発明に従った装置での刺激の効果に関する指標が得られる。本発明に従った装置により電気刺激が達成された。
【００５５】
各患者について、８週間にわたる１２回：最初の４週間に週２回、次の４週間に週に１回：の治療を行った。電気刺激中、装置は８０ｍＪ／ｃｍ２／ｓの公称電力の電流を放出した。各回の治療は２つの連続する刺激段階から構成されていた。
【００５６】
第１段階では、本発明に従った２つの使い捨て接着電極は、１つは側頭領域に、また１つは下眼瞼表面の外側に、化粧品が付着していない清浄した皮膚上で、患者の閉じた各眼の周囲に導電性ゲル層により当接した。４つの電極を各１分間継続して作動し、このサイクルを４回繰り返して合計１６分の電気刺激を行い、その後、電極を取り外した。
【００５７】
第２段階では、ハンドピース電極を用いて電気刺激を行った。医師は導電性ゲルで覆ったハンドピースを患者の皮膚に設置し、これは眼窩骨構造に沿って「８の字」形状に運動する。ハンドピースを３分ずつ２サイクル、合計６分間作動させた。
【００５８】
患者をリクライニングチェアに座らせ、厚手の衣服（ジャケット、コート等）を着用させず、椅子の座席に配置した導電性ゴム板と接触させて治療した。当該装置は、温度及び湿度条件に適していると思われる環境に設置した。この環境では、操作の定常性を確実にするために、全て、プロトコールにより提供された治療回数で行った。
【００５９】
治療中、使用した活性電極からの高周波電流伝達の結果として、患者は適度な熱を感じ、決して不快感を感じなかった。治療終了時、治療した皮膚領域がやや発赤していた。発赤は通常３０分以内に消失し、不快感を残さなかった。各回の治療後、患者を帰宅させる前に、生体顕微鏡（スリットランプ）を用いて両眼について前眼部を評価した。上記の対象基準及び排除基準に従って募ったＤＴＳ患者で、基礎評価を行った。
【００６０】
治療前評価（ベースライン）：（ａ）短期及び長期のＤＴＳの病歴；（ｂ）ＯＳＤＩ（眼表面疾患指数）問診の完了；（ｃ）ＴｅａｒＬａｂ（商標）を用いた涙液浸透圧の測定；（ｄ）視力の測定（ＢＣＶＡ‐最高矯正視力、矯正視力）；（ｅ）眼の前眼部のスリットランプ評価（生体顕微鏡）；（ｆ）シルマー‐１試験による涙液分泌の測定；（ｇ）眼内圧の測定；（ｈ）角膜感受性の測定；（ｉ）１０秒未満の値の場合に３回連続して実施するフルオレセインでの涙膜破壊時間試験（ＦＢＵＴ）による涙膜安定性の測定；（ｊ）オックスフォード比色パターンに従った眼表面の評価。
【００６１】
各患者は毎日治療され、患者は点眼薬（人工涙液又は他の点眼薬）の毎日の投与形態及び回数、有害事象（例えば痛み、羞明、異物感等）が起こる可能性、他の処方における薬物の使用を書き留めた。最初の検査来院（来院１）には、以下の結果パラメータの検証が含まれた：（ａ）ＯＳＤＩ（眼球表面疾患指数）問診の完了；（ｂ）涙液代用物の現在の使用量のスケール（試験参加開始前の１週間に使用した点眼薬の種類ごとの投与回数／日）の評価；（ｃ）ＴｅａｒＬａｂ（商標）を用いた涙液浸透圧の測定；（ｄ）眼の前眼部のスリットランプ評価（生体顕微鏡）；（ｅ）シルマー‐１試験による涙液分泌の測定；（ｆ）１０秒未満の値の場合に３回連続して実施するフルオレセインでの涙液層破壊時間試験（ＦＢＵＴ）による涙膜安定性の測定；オックスフォード比色パターンに従った眼表面の評価。
【００６２】
患者は、最初の４週間は週に２回、次の４週間は週に１回、治療（診察来院、来院１〜１２）のために来院した。各来院では、日誌（使用した涙液／他の点眼薬の回数及び種類；出来事、又は有害反応）の確認、及び両眼の生体顕微鏡検査の実施を行った。
【００６３】
８回目の治療の開始前に、ＯＳＤＩ問診を実施し、涙液浸透圧の測定を行った。
【００６４】
治療サイクル終了後１週間、各患者は以下の評価を含む対照／最終検査来院（来院１３）として再度来院した：
（ａ）ＯＳＤＩ問診の完了；
（ｂ）日誌の確認；
（ｃ）ＴｅａｒＬａｂ（商標）を用いた涙液浸透圧の測定；
（ｄ）視力測定（ＢＣＶＡ、矯正視力）；
（ｅ）眼の前眼部のスリットランプ評価（生体顕微鏡）；
（ｆ）シルマー‐１試験による涙液分泌の測定；
（ｇ）眼内圧の測定；
（ｈ）角膜感受性の測定；
（ｉ）１０秒未満の値の場合に３回連続して実施するフルオレセインでの涙膜破壊時間試験（ＦＢＵＴ）による涙膜安定性の測定;；
（ｊ）オックスフォード比色パターンに従った眼表面の評価。
試験終了処理により観察期間を終了した。
【００６５】
眼障害の主観的評価、眼表面の臨床的評価及び特定の機能試験に関して、本発明に従った装置及び方法による電気刺激の有効性を測定した。２つの確認、来院０及び来院１の平均値をベースラインとした。点眼薬の使用の程度は、試験終了時の来院前の週に患者が日誌に記録した投与回数／日と、治療開始前の週に患者が記録した投与回数／日（平均値）との差を測定することにより評価した。
【００６６】
眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）（非特許文献５）は、眼の乾燥により引き起こされる眼の刺激症状の測定、及び視覚機能へのそれらの影響の評価を可能にする眼科学的実践において広く利用されている１２の質問を含む問診である。１２質問（視覚機能に関する６質問、眼の症状に関する３質問、露出因子発動に関する３質問）は、時間基準として問診実施前の週を採用し、各質問に、５つの異なる選択し得る回答：全くない、ときどきある、半分の時間ある、ほとんどの時間ある、常にある：を設けた。全ＯＳＤＩスコアの範囲は０〜１００であり、１００は臨床的に行われた障害重症度の評価に関して機能不全の可能性の最も高い度合いを表し、問診のスコアは以下の値（平均±ＳＤ）を含む：正常被験者９．６±１４．２；軽度〜中等度の臨床的重症度の患者２０．８±２０．４；重症被験者３６．６±１６．７（非特許文献５）。手順は以下のとおりである：ＯＳＤＩ問診を患者に説明し、患者にそれを独りで完了させるようにする。患者が質問がある場合は、回答に影響しないように説明を提供する。
【００６７】
問診が完全に記入されているかどうかを確認し、少なくとも２つの質問に対する回答について患者のフィードバックを聞き、問診が正しく完了し、回答が患者の現況に対応していることを確認する。
【００６８】
フルオレセインによる試験（及びオックスフォードスケールに従った染色の評価）、及びそれによる眼表面の完全性の評価は、フルオレセインナトリウム２％で染色することにより行った。角膜表面ならびに結膜の鼻及び側頭領域を、青色フィルタースリットランプを用いた観察により個々に評価し、各々に０〜５のスケールでスコアを付与した（０は蛍光発光がないこと、よって欠陥／障害を示す）。手順は以下の通りである：標準体積のフルオレセインナトリウムの注入、及び過剰な青色光を減少させる黄色フィルターを有するスリットランプ下での観察の後に染色を評価した。
【００６９】
涙液量を測定するためのシルマー‐１試験は、眼の円蓋下部に滅菌した目盛り付きの紙片を挿入し、５分間眼を閉じて行った。評価は紙片に沿った湿潤度の測定値（ミリメートル単位）で構成し、生じ得る値は０〜３５ｍｍの範囲であった（低いスコアは涙液生成異常を示す）。手順は以下のとおりである：
１．吸収紙を下眼瞼の縁上で、初めはの右眼、次に左眼の外眼角に挿入する。
２．患者に眼を閉じるよう求める。
３．５分後、折りたたみ部分を除いた、紙の湿った部分の長さを測定する。
【００７０】
涙膜安定性は、円蓋下部にフルオレセインナトリウム２％を注入し、患者に数回瞬きするように指導するフルオレセインによる涙膜破壊時間試験（ＦＢＵＴ）で評価した。青色光及び黄色フィルターを備えたスリットランプ下で観察することにより、涙膜の破壊領域の形成に必要な時間を測定した。この時間が１０秒未満であれば、当該試験を計３回繰り返し、続いて３回の観察の平均値を計算した。１０秒以上のＦＢＵＴ値を正常と見なす。手順は以下のとおりである：
１．右眼の球結膜嚢内に防腐剤を含まない２％のフルオレセインナトリウム２μＬを、反射的な流涙を誘導しないように注入する（滅菌チップを備えたマイクロピペットの使用を推奨）。
２．患者に通常４〜５回瞬きすることを求め、次いで瞬きせずにフルオレセイン注入から１０〜３０秒後に、患者に眼を開いたまま真っ直ぐ前方を見るように求める。
３．１２倍率のスリットランプを観察し、一定の強度のバックライト（コバルトブルー光）を維持し、角膜全体にわたる涙膜の観察を容易にする（黄色フィルターを用いる）。
４．最後の瞬きと、最初の乾燥スポットの発生又は最初の乾燥領域の出現との間の時間を記録する。
５．ＦＢＵＴを観察した後、オックスフォードスキームに従って階級付けする。
６．左眼に対して工程１〜５を繰り返す。
【００７１】
涙液浸透圧はＴｅａｒＬａｂ（商標）試験により測定した。涙液浸透圧はＤＴＳグレードの有効な指標であり、重症度分類を完成させるための徴候及び症状の臨床評価に関連している（非特許文献６）。ＴｅａｒＬａｂ（登録商標）は、使い捨ての試験カードを使用して診療所内で涙液浸透圧を分析可能にするツールである。涙液の回収（約５０ナノリットル）は、眼球の外側領域に形成された涙液メニスカスに器具を接近させて２秒以内に行う。分析は即時に行い、また定量的方法で所与の浸透圧値を試験できるセンサーに試料を自動的に移送する。手順は以下のとおりである：
１．反射性涙液を刺激することを避けながら、外眼角中の涙液メニスカスに試験カードを当て；涙液試料を回収する；
２．装置ディスプレイ上の浸透圧値を読み取る。
表１に試験スキームをまとめる。
【００７２】
【表１】
2018533395.tif 000003
【００７３】
試験中、涙液代用物の使用が許可された。研究員の評価及び許可後、患者らは他の点眼薬、又は人工涙以外の局所投与用の他の薬剤を使用し始めることが可能になった。投薬量と時間が日誌に記録された。人工涙液に加えて他の点眼薬又は眼の局所投与用薬剤の使用は、眼の不快感（ＯＳＤＩ）スコア及び全体的な臨床像に影響を及ぼす可能性があることから、この可能性はそれ自体で治療の有効性及び忍容性を判定するときの負の要素となる。軽度、中等度又は重度のイベント及び有害作用の可能性は、発生日時、消滅日時、期間と共にＣＲＦに報告しなければならなかった。強度、治療との関係、取った行動、及び実施した療法も同様に報告しなければならなかった。
【００７４】
ベースライン状態とＲｅｘｏｎ  Ｅｙｅと呼ばれる本発明に従った装置による治療の施術終了時に確認した状態との差異を強調するために、集めたデータは記述的技術及び推測統計学により分析した。
【００７５】
名目変数（性別、イベント及び有害作用、．．．）を分析し、各カテゴリー内の被験者の数及び割合を記述的に報告した。量的変数（年齢など）については、正常な分布の場合には平均値及び標準偏差を報告し、その反対の場合には中央値、最小値及び最大値を報告した。
【００７６】
付随試料のスチューデントｔ検定又はＷｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定を使用して、量的変数（涙液代用物の点眼数、ＯＳＤＩスコア、涙液機能検査の結果、涙液の浸透圧、視力）のベースラインとエンドとの変化を分析した。名目変数（臨床状態の記述、スリットランプに対する評価結果、．．．）のベースラインとエンドとの変化を、２項目の場合はＭｃＮｅｍａｒ検定により、又は３項目以上の場合はＢｏｗｋｅｒ検定により分析した。ベースラインと最終の量的変数との変動もまた、来院０及び来院１での対照の値の標準偏差によって表される変数の固有の変動と比較した。試験は全て有意水準が５％の両側検定であった。統計的試験の結果には、平均値もしくは中央値、又は割合において９５％の信頼区間が付随する。この試験は、優良臨床試験基準（ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９６年綱領、９１／５０７／ＥＥＣ；ＤＭ、１９９７年７月１５日）、ヘルシンキ宣言、及び臨床試験実施に関する国内規則の原則に従って行った。以下は臨床試験の結果である：表２は２７人の被験者の人口統計データをまとめたものである。
【００７７】
【表２】
2018533395.tif 000004
【００７８】
０〜１２の来院は、Ｖ０、Ｖ１．．．Ｖ１２で表す。Ｖ０は第１ベースラインを表し、Ｖ１は第２ベースラインを表し、Ｖ２は第１治療であり、Ｖ８は第１治療の１か月後の来院であり、Ｖ１２は第１治療の２か月後の最終治療の来院２であり、Ｖ１３は最終治療の１週間後の来院を表し、来院Ｖ１４及びＶ１５はそれぞれ、最終治療の６か月後及び最終治療の１８か月後の来院を表す。２７人の被験者のうち、１８人が過蒸発を示し、１１人が低分泌を示し、よって２人が両現象を示したことになる。
【００７９】
表３は、ＯＳＤＩ問診の結果をまとめたものであり、研究の前週に車の運転中にコンピュータを使用するなど、特定の状況におけるドライアイ症状の頻度が顕著である。標準値は０〜１３の範囲の値であり、軽度の値は１３〜２３の値であり、中等度の値は２３〜３３の値であり、重症の値は３３〜１００の値である。
【００８０】
【表３】
2018533395.tif 000005
【００８１】
図２は、全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときのＯＳＤＩ値（平均値及びＳＤ）について、本発明に従った装置及び方法の適用に関する表３の臨床試験の結果を棒グラフで示している。
【００８２】
多数の患者で症状の著明な改善が顕著に現れ、治療の肯定的効果の持続時間も顕著である。
【００８３】
表４に涙膜の安定性についての試験結果をまとめている。ＴＢＵＴ（涙膜破壊時間）試験では、ストップウォッチで時間を測定し、データ分析では３回の読み取り値の平均を使用した。時間が長いほど、涙膜は安定している。涙膜の破壊時間は、涙膜が不十分であることの兆候であり、ドライアイの可能性が高いことを示す。ＴＢＵＴ値は以下のクラスに分類される：≦１０ｓ＝正常；１０〜５ｓ＝限界範囲；＜５ｓ＝低度。
【００８４】
【表４】
2018533395.tif 000006
【００８５】
図３は、全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときの表４のＴＢＵＴ値（平均及びＳＤ）を示す。多数の患者で症状の著明な改善が顕著に現れ、治療の肯定的効果の持続時間も顕著である。改善効果は最終治療から長い時間が経過した後に急激に現れるようである。角膜染色の程度を評価するために、オックスフォードスキームを利用した（図１）。露出した眼の表面損傷を標準値に対して階級付けする。一連の表で、染色点はドットで表し、数値の範囲は０〜５で、０が最良の状態である。結果を表５にまとめている。
【００８６】
【表５】
2018533395.tif 000007
【００８７】
図４は、全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときの表５の角膜染色の値（平均及びＳＤ）を棒グラフで示す。
【００８８】
多数の患者で症状の著明な改善が顕著に現れ、治療の肯定的効果の持続時間も顕著である。
【００８９】
試験結果の結論として、以下の表６では、紙片を数分間眼に留置して涙液生成を測定するシルマー試験の結果が報告されている。試験値は、湿潤した紙の長さで表す。標準値は≦１５ｍｍの長さであり、軽度病変の値は１４〜９ｍｍの長さであり、中等度病変の値は８〜４ｍｍの長さであり、４ｍｍ未満の値は重篤な病変である。
【００９０】
【表６】
2018533395.tif 000008
【００９１】
図５は全患者（上図）、過蒸発の患者（左下図）及び低分泌の患者（右下図）に対して別々に試験を行ったときの表６のシルマー試験結果の値（平均及びＳＤ）を棒グラフで示す。
【００９２】
多数の患者で症状の著明な改善が顕著に現れ、治療の肯定的効果の持続時間も顕著である。改善効果は最終治療から長い時間が経過した後に急激に現れるようである。
【００９３】
試験結果から、本発明はドライアイ症状、場合により恐らくドライアイの原因を解消し、ほとんどの患者において少なくともドライアイ治療に必要な周波数を高めるという目的を達成していることが分かる。
【００９４】
以下、本発明に従った電極システムについて、実施例を図６〜１０を参照して説明する。提示した電極は、高周波数の電磁場を使用する眼瞼領域の刺激に適している。高周波数（４ＭＨｚの共振周波数、最大６４ＭＨｚの高調波）の電磁場による眼の刺激に適し、本発明に従った装置と適合可能な電極のシステムを説明している。
【００９５】
図６は、マスク２の形態の電極システムの一般的構造を外側から見た図として示す。マスク２は、標準的なコネクタにより２つの電極（マスクの内側に配置されている）を本発明に従った装置に直接接続するための２つのメスボタンコネクタ４を有する。次に、アダプタにより装置の熱検出カードに接触可能な、又はアダプタを介して機械に接続されたコネクタに挿入される可能性のある温度センサにより装置の熱検出カードに接触可能な熱電対を配置するために貫通チップ６を識別する。マスク２はポリエステル製であり、マスクを頭部に固定する弾性バンド８を有する。示された特定の場合では、ハンドピースの顔側はコットン仕上げである。
【００９６】
図７はハンドピースの内部構造を断面の概略図で示す。コットン層１２は、眼１０と接触している。このコットン層１２は、第２コットン層１４に沿って電極１６層を備える。内部接触を遮断するために第１コットン層１２と電極１６との間に絶縁体１８を挿入し、また間質空間２０内で第２コットン層１４と電極１６との間に熱電対２２を挿入する。従って間質空間２０により、局所温度を検出することができるように、眼瞼の近傍に配置された電極１６から隔離させて温度プローブ２２が挿入及び配置される。電極１６は、（上述のような）異なる技術により実現し、眼瞼と接触するコットン層１２の近傍で一体化される。第２コットン層１４及び外側マスク２４の上部には、眼の高さに位置するゲルポケット２６があり、眼瞼への電極１６の接着を促進する。
【００９７】
図８は、ハンドピース接続部の組立てを示している。段階１では、熱電対２２のプローブをハウジングの内側に約２ｃｍ挿入し、できる限り眼瞼に近い位置で温度を検出する。段階２では、電気接続部２６を固定するために、コネクタボタンを完全に押し、コネクタを回転させて正しく接続されているか確認する。第３工程では、熱プローブ２２を配置してボタンコネクタを接続すると、本発明に従った装置へハンドピースを接続できる。図９はマスク２のハンドピース内部の電極層の延在及び配置を破線２８で示している。図１０は、可撓性マスク織布（コットンの使用が一般的である）の２つの保護層１２及び１４と、この特定の場合には短絡したアルミニウム生地の織布である中間の電極１６とのサンドイッチ構造を示す。
【００９８】
電極として好適な別の織布は、銀（９２％）ワイヤを含む高変形性かつ太緯糸の織布、及び材料に高い弾性を付与するＮｙｌｏｎ  Ｄｏｒｌａｓｔａｎ（登録商標）（８％）である。この材料の利点は、高い導電率、不均質な表面への接着及び適合を可能にする高変形性、−３０〜９０℃の広い温度範囲、ならびに水平方向に１００％及び垂直方向に６５％の変形性である。銀線の太さは、高出力に耐えられるように選択する必要がある。織布は、それを構成する材料のおかげで表面に適合可能であるので最適な材料であると思われるという説明しかされていないとしても、不均質な表面に適合可能である限り、当該材料は、例えば上記した材料などの材料に置き換えることが可能である。
【００９９】
マスク形状の電極システムはもちろん、上述した活性部分を内部に収容したゴーグルの形態（例えばスキーゴーグルのような）の電極システムであってもよい。ゴーグル形状の電極システムを図１１〜２６を参照して以下に説明しており、これらは本発明に従った電極システムを様々な図で表している。
【０１００】
図１１は、正面図におけるゴーグルの形態の本発明に従った電極システムのこの更なる例を示す。ゴーグルは全体的に１００と呼ぶこととする。なお、ゴーグル１００の外側剛性シェル１０２には２つの突出部１０４がある。右側には電気及びデータ接続部１０６があり、これはＳａｎｄｒｉｇｏ（イタリア）に拠点を置くＴｅｌｅａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社製ＲｅｘｏｎＡｇｅ装置などの、電磁波を発生させる装置から誘導されている。
【０１０１】
図１２では、上部から同ゴーグル１００を見ている。外側シェル１０２、及び外側シェル１０２に固定されたゴーグル１００の内側部分（患者に対面している）を形成するゴムカバー１０８に注目されたい。側面には、例えばゴーグルを頭部に固定するためのストラップの端部を受け入れるのに適した、ゴーグルの中心体に接続する２つの関節継ぎ手１１０（関節部１１２）がある。図１３の背面図では、患者の眼の領域の解剖学的構造を模した内側ゴムカバー１０８が明確に見える。図１４は図１１の電極システムを両側面図で示している；電気及びデータ接続部１０６を有する面、及び接続のない面をそれぞれ左側及び右側に示している。例えば図１４にもあるように、ボールジョイントの形態のストラップ（図示せず）継ぎ手の関節部１１２が明確に見える。図１５の半正面斜視図、及び背面から見た図１６の斜視図はゴーグルの三次元構成を示す更なる説明図である。
【０１０２】
図１７は図１３に対応し、次に図２０及び１８にそれぞれ示されている断面Ｇ‐Ｇ及びＡ‐Ａの位置を示す。図１８のＡ‐Ａ断面はゴーグル１００の「サンドイッチ」構造を説明している。外側シェル１０２の後方に、それぞれ左眼及び右眼用の緩衝クッション１１４及び１１６、導電性かつ放射性の織布１１８、最後にガラスを内側に向かって閉じるゴムカバー１０８が続く。図１９に示されたＢ‐Ｂ断面から同じ層構成が明らかに分かる。ここでは、頭部の眼領域の一部と接触することになる領域の近傍において起こり得るガラスの過剰加熱を制御する温度プローブ１０８の存在が認められる。
【０１０３】
図２０（図１７に示す断面Ｇ‐Ｇに対応）の断面では、電気及びデータ接続部１０６の詳細を観察できるが、図２１の拡大詳細図で更によく分かる。ケーブル１２２（本発明により予見される特定の電磁波を提供する装置‐図示せず‐から出ている）は、開口が伝送路形状になった取付具１２４で終端し、この取付具１２４は電力移動、すなわち無線周波のための一対の接続部１２６、ならびにフィルム、即ち薄い電子カード（図２３に見られる）上に付与された個々の電気及びデータ回路に接続した１対のデータ移動接続部１２８を備え、導電性かつ放射性織布（図２３に見られる）は導電性の両面接着剤により窓として挿入及び固定する。接続部又は電気コネクタ１０６の取付具１２４は対応するソケット１３０に挿入し、当該ソケットは連動してゴーグルの外側シェル１０２の側部に挿入される。図２０に示す断面Ｌ‐Ｌを示す図２２から、ゴーグルの外側シェル１０２の内部に形成された間隙にゴムカバー１０８がどのように納まっているか、また外側シェル１０８の形状に緩衝クッション材１１４がどのように収容されているかが分かる。
【０１０４】
図２３は、図１１の電極システムを分解図で示しており、その後に組立てられてゴーグルを形成するゴーグルの個々の部品を説明している。上部には、２つの緩衝クッション材１１４及び１１６が挿入される外側シェル１０２があり、これは、導電性かつ放射性織布１１８、及びそれを取り囲む眼又は頭部の一部の形状を模倣するゴムカバー１０８を変形させるような幾何学形状を有する。２枚の導電性かつ放射性織布１１８をフィルム１３２の窓として開口部に挿入し、これに導電性両面接着剤（図示せず）で固定する。フィルム１３２は、電気回路及びデータ回路（温度又はインピーダンス値などの制御データの移動用）を備え、また熱プローブ１２０用の２枚のシート１３４を備える。接続部１２６及び１２８が示されている。外側シェル１０２は、ストラップ（完全には図示されていない）の端部１３６が固定される接続部１１０に接続するための継ぎ手１１２を両側に有する。
【０１０５】
図２４は図２３の詳細を分解斜視図で示し、図２５は図２４の詳細を組立てた状態で示し、電極の導電性部分、すなわち導電性かつ放射性織布１１８の変形を示している。フィルム１３２は、接続部１２６及び１２８を挿入するための４つの穴を左側に有する。図２６は、電磁波を提供する装置（ゴーグルからのデータを処理するための、又は信号を送信するためのコントローラも含む）と、図１１に従ったゴーグルとの間の電気及びデータ接続を分解図で示している。
【０１０６】
実施中、本発明の電極システム、装置、方法及び使用目的には、本明細書に記載されていない更なる実施形態の改変又は変形を加えてもよい。そのような改変又はそのような変形が以下の特許請求の範囲に包含される必要がある場合、それらは全て本特許により保護されると見なすべきである。
【図１】
2018533395.tif 000009
【図２】
2018533395.tif 000010
【図３】
2018533395.tif 000011
【図４】
2018533395.tif 000012
【図５】
2018533395.tif 000013
【図６】
2018533395.tif 000014
【図７】
2018533395.tif 000015
【図８】
2018533395.tif 000016
【図９】
2018533395.tif 000017
【図１０】
2018533395.tif 000018
【図１１】
2018533395.tif 000019
【図１２】
2018533395.tif 000020
【図１３】
2018533395.tif 000021
【図１４】
2018533395.tif 000022
【図１５】
2018533395.tif 000023
【図１６】
2018533395.tif 000024
【図１７】
2018533395.tif 000025
【図１８】
2018533395.tif 000026
【図１９】
2018533395.tif 000027
【図２０】
2018533395.tif 000028
【図２１】
2018533395.tif 000029
【図２２】
2018533395.tif 000030
【図２３】
2018533395.tif 000031
【図２４】
2018533395.tif 000032
【図２５】
2018533395.tif 000033
【図２６】
2018533395.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月19日(2017.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイを治療するための電気刺激装置であって、以下の構成要素：
（ｉ）１つ以上の電極を備えるドライアイを治療するための電極システム（２；１００）であって、（ａ）眼（１０）、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部はそれぞれ、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状を模倣しているか、あるいは（ｂ）眼（１０）、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部は可撓性でり、形状適合性であり、それにより（ａ）及び（ｂ）の場合、前記１つ以上の電極の一部と、眼（１０）、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部の表面形状との形態適合した装着が達成可能になるものである電極システム（２；１００）、
（ｉｉ）関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の電磁波を放出するために適した無線周波数回路であって、眼、眼窩、側頭、眼瞼領域又はこれらの一部と接触させて当接するように意図した前記１つ以上の電極の一部には、関連する高調波、好ましくは少なくとも第２及び第３高調波を有するある共振周波数、好ましくは４ＭＨｚの共振周波数の歪んだ正弦波電流の前記電磁波を供給するか、又は供給可能になるものである無線周波数回路
を備えることを特徴とする電気刺激装置。
【請求項２】
前記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、前記一部には、その表面延在を画定する二次元の異なる進展性を示す金属織布（１６；１１８）が導電性かつ放射性要素として備えられることを特徴とする請求項１に記載の電気刺激装置。
【請求項３】
前記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、また前記一部には、患者と接触するように意図した面に、１００ｋＨｚを超える周波数のみを通過させることに適した絶縁層（１２；１０８）が備えられることを特徴とする請求項１又は２に記載の電気刺激装置。
【請求項４】
前記１つ以上の電極の一部は可撓性であり、形状適合性であり、前記一部はサンドイッチ構造内において、以下の順序で、緩衝クッション材（２６；１１４、１１６）、導電性かつ放射性要素（１６；１１８）及び絶縁層（１２；１０８）を備え、前記導電性かつ放射性要素（１１８）はフィルム（１３２）の開口部に窓として一体化され、前記フィルムは前記導電性かつ放射性要素（１１８）に電磁波を供給するための電気回路を有し、電極の一部であり、緩衝クッション材（１１４、１１６）、導電性かつ放射性要素（１１８）、絶縁層（１０８）及び回路を有するフィルム（１３２）は全て可撓性であり、眼、眼窩、側頭及び眼瞼領域、又はこれらの一部に対してその形状を適合できることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の電気刺激装置。
【請求項５】
前記電気回路が開放され、電磁波が伝達される負荷インピーダンスとしての外部物体によってのみ閉鎖可能であるように構成した電磁波伝達用電気回路が備えられることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の電気刺激装置。
【請求項６】
前記電極システムはマスク（２）又は一対のゴーグル（１００）であり、前記１つ以上の電極の一部は、眼、眼窩、側頭領域及び／もしくは眼瞼領域又はこれらの一部を覆うことを意図したマスク（２）又はゴーグル（１００）の全領域に行き渡るように延在し、特にその延在領域の前記一部はマイボーム腺及び涙腺の大部分を包含できることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の電気刺激装置。
【国際調査報告】
2018533395.tif 000035
2018533395.tif 000036
2018533395.tif 000037
2018533395.tif 000038
2018533395.tif 000039