(57)【要約】本発明は、がん及び他の疾患及び障害の治療に有用であるヒストンデアセチラーゼ、特にＨＤＡＣ８の阻害剤、ならびに該阻害剤の合成及び適用に関する。本発明はＨＤＡＣ８を調節する能力を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは異性体に関し、それらはＨＤＡＣ８の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である。本発明は更に、ＨＤＡＣ８の阻害に有用な化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは異性体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８６】
2018531213.tif 000181
の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立にＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２以下がＮであり、且つそれらは隣接せず、
Ｒａは水素またはアルキルであり、
Ｒｂは水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであるか、
あるいは、ＲａとＲｂとが結合してヘテロ環を形成し、但し、前記ヘテロ環は任意選択で１または複数のＲｄによって置換され、
Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、但し、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｄまたはＲｅによって置換され、
Ｒｄは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり、但し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換されるか、
あるいは２のＲｄが、同一の炭素原子に結合する場合、Ｃ３〜Ｃ１２スピロ環または３〜１２員スピロヘテロ環を形成してもよく、但し、前記スピロ環または前記スピロヘテロ環は任意選択で、１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換され、
Ｒｅは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｆ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｆであり、但し、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のＲｆによって置換され、
Ｒｆは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、但し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換され、
Ａは水素またはフッ素であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
但し、
（１）ＲａとＲｂの両方が同時にＨであることはできず、同時にＭｅであることもできず、または、
（２）ＲａがＨ且つＲｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである場合には、Ｒｃはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−スチリルまたは無置換のフェニルを有するアルキルであることはできない、
前記化合物または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）：
【化８７】
2018531213.tif 000182
を有する請求項１に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であって、
式中、
ｈｅｔは、任意選択で、１または複数のＲｄによって置換された３〜１２員ヘテロ環である、
前記化合物または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ）：
【化８８】
2018531213.tif 000183
を有する請求項１に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項４】
式（Ｉ−ｃ）：
【化８９】
2018531213.tif 000184
を有する請求項１に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項５】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化９０】
2018531213.tif 000185
の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立にＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２以下がＮであり、且つそれらは隣接せず、
ＺはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒｚは−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＲｃであり、
Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであるか、
あるいは、ＲａとＲｂとが結合してヘテロ環を形成し、但し、前記ヘテロ環は任意選択で１または複数のＲｄによって置換され、
Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、または５〜１２員ヘテロアリールであり、但し、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｄまたはＲｅによって置換され、
Ｒｄは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり、但し、前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換され、
Ｒｅは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、但し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のＲｆによって置換され、
Ｒｆは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＲｇであり、但し、前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくは５〜１２員ヘテロアリールによって置換され、
ＲｇはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
Ａは水素またはフッ素であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
但し、ＺがＳ（Ｏ）２であるときは、Ｒｚは−ＮＲａＲｂであることはできない、
前記化合物または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項１０】
式（ＩＩ−ａ）：
【化９１】
2018531213.tif 000186
を有する請求項９に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項１１】
式（ＩＩ−ｂ）：
【化９２】
2018531213.tif 000187
を有する請求項９に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項１２】
式（ＩＩ−ｃ）：
【化９３】
2018531213.tif 000188
を有する請求項９に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体。
【請求項１３】
Ｘ１がＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２がＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ３がＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ４がＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５）、
（Ｅ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルベンズアミド（Ｉ−１４）、
（Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロペンタンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３１）、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−３２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−３８）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９）、
（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４１）、
（Ｅ）−３−アセトアミド−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４２）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−アセトアミドベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３）、
（Ｅ）−３−シアノ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４４）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−シアノベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６）、
（Ｅ）−９−（（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−４７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（Ｉ−４９）、
（Ｅ）−９−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５０）、
（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５１）、
（Ｅ）−３−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５２）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−５４）、
（Ｅ）−３−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−５６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５９）、
（Ｅ）−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−６１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（Ｉ−６２）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロパンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−６３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−６４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−６７）、
（Ｅ）−３−（２−（２−シクロペンチルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−イソブチルアミドフェニル）アクリルアミド（Ｉ−６９）、
（Ｅ）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−７０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（Ｉ−７１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−７２）、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−７３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−７４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−７７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−７８）、
（Ｅ）−１−エチル−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−７９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｉ−８１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−８２）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−８３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）スピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド（Ｉ−８４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−８５）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−８６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９３）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−９４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９５）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−９６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−モルホリノベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−モルホリノピリジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１００）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（モルホリノメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０１）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０６）、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−１０７）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキサミド（Ｉ−１０８）、
（Ｅ）−９−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１０９）、
（Ｅ）−３−（２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１０）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１１）、
（Ｅ）−７−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１２）、
（Ｅ）−３−（２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１３）、
（Ｅ）−（２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）カルバミン酸ベンジル（Ｉ−１１４）、
（Ｅ）−３−（２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１６）、
（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１２０）、
（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１２１）、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２２）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２４）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミド（Ｉ−１２５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１２６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１２７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１２８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）チオ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１２９）、
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド（Ｉ−１３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（エチルチオ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１３１）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（Ｉ−１３２）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（Ｉ−１３３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（Ｉ−１３６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１３８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３９）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（ｏ−トリルオキシ）ニコチンアミド（Ｉ−１４１）、
（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｉ−１４２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（１−メチルシクロプロピル）プロパンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４４）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１４５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４７）、
（Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１４８）、
（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−１４９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−シクロプロピルアセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１５０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１５１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（フェニルチオ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１５２）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（Ｉ−１５３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピルピコリンアミド（Ｉ−１５４）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−１５５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１５６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−１５７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１５８）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）フラン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５９）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド（Ｉ−１６０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１６１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１６２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１６３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１６４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（メチルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（エチルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メチルチアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２００）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（５−フルオロピコリノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（イソプロピル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２１６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｉ−２１７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２１９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール）−４−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン）−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（エチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（４−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（３−クロロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）−２−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）−６−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イソキノリン−５−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（３−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）−６−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）−４−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３９）、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−２４０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロパンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，５−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ｏ−トリルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イソキノリン−５−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２６０）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２６１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２６２）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２６３）、
（Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６５）、
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２６６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェネチルベンズアミド（Ｉ−２６７）、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２６８）、
（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−２６９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−２７０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−２７１）、
（Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−２７２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２７３）、
（Ｅ）−１−エチル−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７４）、
（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２７５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェニル−４−プロピルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−２−（ｏ−トリル）ブタンアミド（Ｉ−２７８）、
（Ｅ）−３−（２−（２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２７９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）ニコチンアミド（Ｉ−２８０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェノキシブタンアミド（Ｉ−２８１）、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｉ−２８２）、
（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−２８４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−２８６）、
（Ｅ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２８７）、
（Ｅ）−４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２８８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２８９）、
（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−メチル−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３００）、
（Ｅ）−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３０１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−３０３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−３０４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（Ｉ−３０５）、
（Ｅ）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−３０６）、
（Ｅ）−３−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３０７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０９）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３１０）、
（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−モルホリノイソニコチンアミド（Ｉ−３１３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（Ｉ−３１４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３１５）、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３１６）、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３１７）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｉ−３１８）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１９）、
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２２）、
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３２３）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−３２４）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（Ｉ−３２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２６）、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２７）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２８）、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３２９）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（Ｉ−３３２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３３）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド（Ｉ−３３５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）フラン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）キノリン−４−カルボキサミド（Ｉ−３３７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３３８）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３３９）、
（Ｅ）−３−（２−（２−シアノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３４０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４１）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−３４３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３４４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３４５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３４６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３４７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド（Ｉ−３４８）、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４９）、
（Ｅ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３５２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５５）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３５６）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３５７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−イソプロピルベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５９）、
（Ｅ）−３−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３６０）、
（Ｅ）−３−（２−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３６１）、
（Ｅ）−３−（２−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３６２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−フェノキシベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−フェノキシベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（イソキノリン−５−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−モルホリノチアゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７３）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７５）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−モルホリノベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７７）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７８）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７９）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８２）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８４）、
（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（Ｉ−３８６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３８７）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３８８）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３８９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９０）、
（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド（Ｉ−３９１）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−３９２）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−３９３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４００）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（（Ｓ）−３−ホルミルピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２−フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロピルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロポキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４２２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４２３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−（（Ｓ）−３−ホルミルピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４３８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４３９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）チオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−（メチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ｏ−トリルオキシ）ニコチノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５２）、
（Ｅ）−（４−（４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）カルバミン酸エチル（Ｉ−４５３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１，４−ジメチルピペラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−シクロプロピルアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（フェニルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（５−イソプロピルピコリノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メチルペンタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−アミノ−４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（Ｅ）−３−（３−エトキシフェニル）アクリロイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−ブチルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−アセトアミド−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４８２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，４−ジフェニルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４８３）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−４８４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ｏ−トリルオキシ）ニコチンアミド（Ｉ−４８５）、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−４８６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４８７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４８８）、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４８９）、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４９０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−４９１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−メチルインドリン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４９２）、
（Ｅ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４９３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−４９４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４９５）、
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４９６）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４９８）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５００）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５０１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５０４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−５０６）、
（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｉ−５１６）、
（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（Ｉ−５２１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５２２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５２４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ブロモベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチル（Ｉ−５２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２７）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉ−５２８）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉ−５２９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５３０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３３）、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−５３４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（Ｉ−５３５）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−５−メトキシフェニル｝ベンズアミド（ＩＩ−３７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−フェノキシベンズアミド（Ｉ−５３６）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５３７）、
（Ｅ）−９−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５３８）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−５−フェノキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５３９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（Ｉ−５４０）、
（Ｅ）−７−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５４１）、
（Ｅ）−５−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５４２）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５４３）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−４−フェノキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−５４４）、
（Ｅ）−３−（２−（１−アセチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５４５）、
Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−５４６）、
（Ｅ）−３−（２−（２−アセチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５４７）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５４８）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５４９）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５５０）、
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド（Ｉ−５５１）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５５２）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（３−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５５３）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（４−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５５４）、
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５５５）、
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド（Ｉ−５５６）、
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（Ｉ−５５７）、
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５５８）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５５９）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５６０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−フェニルアセチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６１）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５６２）、
Ｎ−｛３−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５６３）、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５６４）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６６）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（シクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５６７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−ピバロイル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６９）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−フェノキシピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５７０）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５７１）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５７２）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５７３）、
（Ｅ）−３−（２−（１−（シクロペンタンカルボニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７４）、
（Ｅ）−３−（２−（１−（４−フルオロベンゾイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７６）、
（Ｅ）−３−（２−（１−（シクロヘキサンカルボニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７７）、
（Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（２−フェニルアセチル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５８１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５８２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５８３）、及び
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５８４）
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド（ＩＩ−１）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＩＩ−２）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３）、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−４）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（ＩＩ−５）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−６）、
（Ｅ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−８）、
（Ｅ）−３−（２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−９）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１０）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＩ−１１）、
（Ｅ）−３−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１２）、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−１３）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−１４）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−１６）、
（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１７）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド（ＩＩ−１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−１９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−フェネチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２３）、
（Ｅ）−３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２６）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２７）、
（Ｅ）−３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２８）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２９）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−３０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−３１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−３２）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＩ−３３）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−３５）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＩＩ−３６）、及び
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−５−メトキシフェニル｝ベンズアミド（ＩＩ−３７）
からなる群より選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物及び１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の１種または複数種の更なる治療薬を更に含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
それを必要とする対象におけるＨＤＡＣ８の調節に関連する疾患の治療方法であって、有効量の請求項１または９に記載の化合物を前記対象に投与することを含む前記方法。
【請求項２２】
前記疾患が、がん、神経疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液疾患、または心血管疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、結腸がん、肺がん、神経芽腫、卵巣がん、肝細胞がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、腎がん、子宮頸がん、卵巣がん、頭頸部がん、リンパ腫、大腸がん、非小細胞肺癌、乳がん、膀胱がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経疾患が、てんかん、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、本態性振戦、組織傷害起因の中枢神経系外傷、酸化ストレス誘発性神経変性もしくは軸索変性、ＡＬＳ、または多発性硬化症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症性疾患が線維性疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、縦隔線維症、後腹膜腔線維症、骨髄線維症、皮膚線維症、または強皮症もしくは全身性硬化症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、クローン病、１型糖尿病、全身性若年特発性関節炎；炎症性腸疾患；同種移植；湿疹、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫血小板減少症、後天性免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性溶血性貧血、パルボウイルスＢ１９関連赤血球形成異常、後天性抗Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩＩ自己免疫、後天性フォンウィルブランド病、モノクローナルガンモパチー、再生不良性貧血、純赤血球形成不全、ダイアモンド・ブラックファン貧血、新生児溶血性疾患、免疫性血小板輸注不応、容血性尿毒症症候群、エバン症候群、ギラン・バレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー、パラプロテイン血症ＩｇＭ、脱髄性多発ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症候群、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチー、全身硬直症候群、腫瘍随伴脳脊髄炎、抗胡抗体による感覚性ニューロパチー、脊髄炎、自己免疫糖尿病性ニューロパチー、急性特発性ニューロパチー、中毒性表皮壊死症、壊疽、肉芽腫、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、白斑、強皮症、アトピー性皮膚炎、びまん性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、セリアック病、疱疹状皮膚炎、突発性肝硬変、反応関節炎、橋本甲状腺炎、ウェーゲナー肉芽腫症、ミクロ多発動脈炎（ｍｉｃｒｏｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、チャーグ・ストラウス症候群、Ｉ型及びＩＩ型多腺性自己免疫症候群、線状ＩｇＡ病、後天性表皮水泡症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、良性粘膜類天疱瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、幼児期慢性水疱性疾患、グッドパスチャー症候群、硬化性胆管炎、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群経時的動脈炎、高安動脈炎、自己免疫じんましん、または川崎病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染症が、細菌性感染症、ウイルス性感染症または寄生虫性感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記細菌性感染症が、連鎖球菌感染症、マイコバクテリア感染症、バチルス感染症、サルモネラ感染症、ビブリオ感染症、スピロヘータ感染症、またはナイセリア感染症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ウイルス性感染症が、ヘルペスウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、フラビウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、ライノウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、パラミクソウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、またはレトロウイルス感染症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記寄生虫性感染症がマラリア感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記炎症性疾患がアレルギーまたは移植拒絶反応である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記アレルギーが、花粉アレルギー、カビアレルギー、食物アレルギー、動物アレルギー、イエダニアレルギー、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性耳炎、アレルギー性喘息、ドライアイ、眼性アレルギー、アレルギー性じんましん、接触皮膚炎、アナフィラキシー、または好酸性食道炎である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液障害が貧血、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記心血管障害が、心血管系ストレス、圧負荷、慢性虚血、梗塞−再灌流傷害、高血圧、脳動脈閉塞後の脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、心肥大、心臓不整脈、脳卒中、または心不全である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記代謝障害が代謝症候群、糖尿病、肥満、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患または心不全である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物がＨＤＡＣ８アイソザイム亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月１３日出願の米国仮出願第６２／１３２，８９５号、２０１５年６月２５日出願の米国仮出願第６２／１８４，３３５号及び２０１５年１２月２１日出願の米国仮出願第６２／２７０，３７１号の優先権を主張し、これらの全ての出願は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明の主題は、がん、神経変性、及び炎症の治療に適用可能である。更に、ヒストンデアセチラーゼの阻害はまた、自己免疫性、感染性、代謝性、もしくは心血管性の疾患または障害を含む他の疾患とも関連している。本発明は、ヒストンデアセチラーゼ、特にＨＤＡＣ８の阻害のための化合物及び組成物、ならびにそれらの合成及び適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストンを始めとするタンパク質のリシン残基からアセチル基を除去することによって発生遺伝学を調節する酵素である。亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼのファミリーは、がん、神経変性、炎症、ならびに自己免疫性、感染性、代謝性、血液性及び心血管性の機能不全を含む種々の疾患状態に様々に関与している。３種の広領域ＨＤＡＣ阻害剤ががんの治療用に認可されている。すなわち、ボリノスタット（皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫）、ロミデプシン（末梢Ｔ細胞リンパ腫）、及びベリノスタット（末梢Ｔ細胞リンパ腫）である。しかしなから、有効性−安全性プロファイルの向上及び他の種類のがんに対する有効性が引き続き必要とされている。非腫瘍学的適応症の治療薬としてのＨＤＡＣ阻害剤の可能性が認められてはいるが、未だ認可されていない。
【０００４】
タンパク質アセチル化の一般的な翻訳後修飾の調節因子として、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼが多様な細胞過程において重要な役割を果たす。ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療薬として認可されている。他の種類のがんの治療薬としてＨＤＡＣ阻害の可能性が残されている。非腫瘍学的治療薬に関して、ＨＤＡＣ阻害は新たな薬理学的方法を提供することとなる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2018531213.tif 000002
の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立にＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２以下がＮであり、且つそれらは隣接せず、
Ｒａは水素またはアルキルであり、
Ｒｂは水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであるか、
あるいは、ＲａとＲｂとが結合してヘテロ環を形成し、但し、上記ヘテロ環は任意選択で１または複数のＲｄによって置換され、
Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、但し、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｄまたはＲｅによって置換され、
Ｒｄは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり、但し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換されるか、
あるいは２のＲｄが、同一の炭素原子に結合する場合、Ｃ３〜Ｃ１２スピロ環または３〜１２員スピロヘテロ環を形成してもよく、但し、上記スピロ環または上記スピロヘテロ環は任意選択で、１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換され、
Ｒｅは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、但し、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｆ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｆは任意選択で、１または複数のＲｆによって置換され、
Ｒｆは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、但し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールによって置換され、
Ａは水素またはフッ素であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
但し、
（１）ＲａとＲｂの両方が同時にＨであることはできず、同時にＭｅであることもできず、または、
（２）ＲａがＨ且つＲｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである場合には、Ｒｃはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−スチリルまたは無置換のフェニルを有するアルキルであることはできない、
上記化合物または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体に関する。
【０００６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018531213.tif 000003
の化合物
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立にＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の２以下がＮであり、且つそれらは隣接せず、
ＺはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒｚは−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＲｃであり、
Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであるか、
あるいは、ＲａとＲｂとが結合してヘテロ環を形成し、但し、上記ヘテロ環は任意選択で１または複数のＲｄによって置換され、
Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、または５〜１２員ヘテロアリールであり、但し、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｄまたはＲｅによって置換され、
Ｒｄは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＳＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり、但し、上記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換され、
Ｒｅは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のＲｆによって置換され、
Ｒｆは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＲｇであり、但し、上記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１または複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくは５〜１２員ヘテロアリールによって置換され、
ＲｇはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
Ａは水素またはフッ素であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
但し、ＺがＳ（Ｏ）２であるときは、Ｒｚは−ＮＲａＲｂであることはできない、
上記化合物または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体に関する。
【０００７】
本発明の別な態様は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００８】
別の態様において、本発明はＨＤＡＣ８の調節方法に関する。該方法は、有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明の別な態様は、ＨＤＡＣ８の阻害方法に関する。該方法は、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明はＨＤＡＣ８の阻害方法に関する。該方法は、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＨＤＡＣ８の阻害に関連する患者の疾患もしくは障害の治療、予防、抑制、または排除方法に関する。該方法は、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の低分子治療薬の発明である。これらの新規化合物及び該化合物を含有する組成物は、腫瘍学的、神経学的、炎症性、自己免疫性、感染性、代謝性、血液性、もしくは心血管性疾患または障害を含むヒトの疾患または障害の治療のための、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼ、特にＨＤＡＣ８イソ酵素の阻害剤（Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｗｅｓｔ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，  Ｄａｌｌａｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｋａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ）として用いられる。一般公開された及び所有権のあるＨＤＡＣリガンド−タンパク質複合体の結晶構造の情報ならびに新たに考案されたスキャフォールドの計算化学ツール（ドッキング及びスコアリング）を用いることで設計思想に至り、該設計思想を反復して改良して、効力をもつために必要であることが判っているリガンドと受容体との間の主要な認識機構を最適化した。化合物を複数のステップの合成によって合成し、生物学的活性のアッセイにおいてキャラクタライズした。
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2018531213.tif 000004
の化合物
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ及びＡが上述の通りである、上記化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化４】
2018531213.tif 000005
の化合物
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、Ｒｚ、及びＡが上述の通りである、上記化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体に関する。
【００１５】
本発明の詳細は以下に添付の明細書に記載されている。本明細書に記載される方法及び物質と類似するまたは等価な方法及び物質は本発明の実施または試験に用いることができるが、例示的な方法及び物質を以下に説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、明細書から及び特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上別段の指示が明確になされない限り、単数形は複数形も包含する。別段の定義がなされない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【００１６】
定義
上記において及び本開示全体を通じて、別段の表示がない限り、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるものとする。定義がなされていない場合には、当業者に知られている従来の定義が優先される。
【００１７】
本明細書では、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」（含む）、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」（含む）、及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（含む）は、それらの制限されない、非限定的な意味で用いられる。
【００１８】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示においては、１または２以上（すなわち、少なくとも１）の当該冠詞の文法上の目的語を指すために用いられる。例として、「ある要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１の要素または２以上の要素を意味する。
【００１９】
用語「及び/または」は、本開示においては、別段の表示がない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するために用いられる。
【００２０】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に示す定量的表現のいくつかは、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられるか否かにかかわらず、本明細書に記載される全ての量は、実際の記載される値を指すことを意味し、且つ、本技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されることとなる、実験条件及び／または測定条件に起因する、かかる記載される値に対する等価値及び近似値を含む、かかる記載される値に対する近似値を指すことも意味する。収率が百分率として記載される場合は常に、かかる収率とは、当該収率が記載される主体の、特定の化学量論的条件下で得ることができるとした場合の同一の主体の最大量に対する質量をいう。百分率として記載される濃度は、別段の表示がない限り、質量比をいう。
【００２１】
「患者」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長動物、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルである。「患者」はヒトと動物の両方を包含する。
【００２２】
用語「阻害剤」とは、特定の生物学的活性を遮断あるいは他の形態で妨害する化合物、薬物、酵素、またはホルモンなどの分子をいう。
【００２３】
化合物との関連で用いられる場合の用語「有効量」または「治療有効量」とは、所望の生物学的結果を与えるのに十分な当該化合物の量をいう。上記結果とは、疾患の兆候、症状、または原因の低減及び／または軽減、または任意の他の所望する生物学的系の変化であってよい。例えば、治療的使用のための「有効量」とは、疾患の臨床的に有意な減少を与えるために必要な、本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。いずれかの個々の症例における適当な「有効量」は、常用の実験を用いて当業者が決定し得る。したがって、「有効量」との表現は、概括的には、当該活性物質が治療効果を有する量をいう。本件の場合、上記活性物質はＨＤＡＣ８の阻害剤である。
【００２４】
本明細書では、用語「治療する」または「治療」とは、用語「予防する」と同義であり、疾患の発症の遅延、疾患の発症を予防すること、及び／または発症することとなるもしくは発症することが予期されるかかる症状の重篤度を低減することを指すことを意味する。従って、これらの用語は、既存の疾患症状の改善、更なる症状の予防、症状の根底にある原因の改善または予防、障害または疾患の抑制、例えば障害または疾患の発症の阻止、障害または疾患の緩和、障害または疾患の寛解の誘発、疾患または障害によって起こる状態の緩和、または疾患もしくは障害の症状の停止または緩和を包含する。
【００２５】
用語「障害」は、本開示において、別段の指示がない限り、疾患、疾病、または病気を意味するために用いられ、またこれらの用語と同義で用いられる。
【００２６】
用語「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」を用いることによって、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない物質であることを意味することが意図され、すなわち、当該物質は、実質的に望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、または該物質が含まれる組成物のいずれかの成分と有害な形態で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【００２７】
本開示では、用語「担体」は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象の一つの器官、もしくは身体の部分から、別の器官、もしくは身体の部分への薬剤の搬送または輸送に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。賦形剤は適合性及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される必要がある。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。
【００２８】
用語「薬学的に適合性の担体材料」としては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられる。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９７５を参照されたい。
【００２９】
本明細書では、用語「対象」は哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳綱を構成する任意の動物、すなわち、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長目の動物、及び他の類人猿及びサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯動物を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定はされない。非哺乳動物の例としては鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の一実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。
【００３０】
本発明はまた、本発明の化合物の「プロドラッグ」も包含する。用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボで、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示される化合物すなわち活性成分に転化可能な化合物を意味する。プロドラッグは当業者に公知の技法によって調製することができる。これらの技法は、概括的には、所与の化合物中の適宜の官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基などを修飾する。但し、これらの修飾された官能基は、慣用の操作によってまたはイン・ビボで当初の官能基を再生する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）などが挙げられるが、これらに限定はされない。プロドラッグは、多くの医薬品の望ましい品質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造、輸送、薬力学等）を向上させることが知られていることから、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。例えば、親薬物が経口投与によっては生体利用可能でない場合であっても、プロドラッグはそれが可能である場合がある。したがって、本発明は、本願において権利請求される化合物のプロドラッグ、該プロドラッグの送達方法、及び該プロドラッグを含む組成物を対象とすることを意図する。一般に、プロドラッグは、投与後に生理活性種への転化または代謝を受ける、薬物それ自体の誘導体である。上記転化は、生理学的環境における加水分解のように自発的であってもよく、または酵素によって触媒されてもよい。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、及び／または脱リン酸化されて、上記活性化合物を生成することが可能な化合物が挙げられる。
【００３１】
本明細書では、用語「ＩＣ５０」とは、測定可能な活性、表現型または応答、例えば腫瘍細胞などの細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）または増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）が５０％阻害される濃度をいう。ＩＣ５０値は適当な用量−応答曲線から、例えば目視によってまたは適宜の曲線フィッティングもしくは統計ソフトウェアを使用することによって見積もることができる。より正確には、ＩＣ５０値は、非線形回帰解析を用いて求めてもよい。
【００３２】
本開示では、用語「投与された」、「投与」または「投与すること」とは、開示される化合物もしくは開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与すること、あるいは、当該化合物もしくは当該化合物の薬学的に許容される塩のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または組成物であって、動物を含む、治療を必要とする対象の体内において、かかる個体をかかる化合物に接触させるか、または他の方法でかかる個体をかかる化合物に曝露させることによって、当量の活性化合物を形成することができる上記プロドラッグ誘導体もしくは類似体または組成物を上記対象に投与することのいずれかをいう。
【００３３】
本明細書では、「アルキル」とは、１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、及びより長鎖のアルキル基、例えばヘプチル及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。アルキル基は未置換であっても置換されていてもよい。３以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。本明細書では、「低級アルキル」とは１〜６の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００３４】
本明細書では、「アルケニル」は２〜１２の炭素原子を含む非分枝または分枝の炭化水素鎖を包含する。上記「アルケニル」基は少なくとも１の二重結合を含む。アルケニル基の上記二重結合は別の不飽和基と非共役または共役であってよい。アルケニル基の例としては、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。アルケニル基は未置換であっても置換されていてもよい。本明細書で定義されるアルケニルはまた、分枝鎖または直鎖であってよい。
【００３５】
本明細書では、「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を含む非分枝または分枝の不飽和炭化水素鎖を包含する。上記「アルキニル」基は少なくとも１の三重結合を含む。アルキニル基の上記三重結合は別の不飽和基と非共役または共役であってよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。アルキニル基は未置換であっても置換されていてもよい。
【００３６】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」はＯＨ基を意味する。
【００３７】
本明細書では、用語「アルコキシ」とは、１〜１２の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素であって、当該連鎖中に末端「Ｏ」を含む上記飽和炭化水素、すなわち−Ｏ（アルキル）をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３８】
本明細書の本文、スキーム、実施例及び表中の原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有することを前提とすることにも留意されたい。
【００３９】
本明細書では、水素への言及はまた、必要に応じて重水素置換をいう場合もある。本明細書では、用語「重水素」とは、奇数個の陽子及び中性子を有する安定した水素の同位体を意味する。
【００４０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００４１】
本明細書では、用語「ハロアルキル」とは、１または複数のハロゲンによって置換された本明細書で定義されるアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４２】
本明細書では、用語「ハロアルコキシ」とは、１または複数のハロゲンによって置換された本明細書で定義されるアルコキシ基をいう。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４３】
本明細書では、用語「シアノ」とは、窒素原子に三重結合によって結合した炭素原子を有する置換基、すなわちＣ≡Ｎを意味する。
【００４４】
本明細書では、用語「アミノ」とは、少なくとも１の窒素原子を含む置換基を意味する。詳細には、上記用語「アミノ」には、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）すなわちアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２すなわちジアルキルアミノ、アミド−、カルバミド−、尿素、及びスルファミド置換基が包含される。
【００４５】
特に別段の定義がなされない限り、用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、単環式または二環式基を含む、１〜３の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基をいう。２の芳香環を含む場合（二環式等）、上記アリール基の芳香環は、単一の点で結合していてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（例えば、ナフチル）。上記アリール基は、任意の結合点で、１または複数の置換基、例えば１〜５の置換基によって置換されていてもよい。上記置換基はそれ自体が任意選択で置換されていてもよい。更に、本明細書で定義されるアリール基は、２の縮合環を含む場合、完全に飽和した環と縮合した不飽和または部分的に飽和の環を有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４６】
特に別段の定義がなされない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、もしくＳから選択される１もしくは複数の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子がＣである、１価の、５〜１８の環原子の単環式または多環式芳香族ラジカル、あるいは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、上記ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。上記芳香族ラジカルは、任意選択で、本明細書に記載の１または複数の置換基で独立に置換される。上記置換基はそれ自体が任意選択で置換されていてもよい。例としては、ベンゾチオフェン、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１□２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。更に、２の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、完全に飽和した環と縮合した、不飽和または部分的に飽和の環を有していてもよい。
【００４７】
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、環当たり３〜１８の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和の、単環式、縮合またはスピロ多環式炭素環をいう。上記シクロアルキル環または炭素環は、任意の結合点で、１または複数の置換基、例えば１〜５の置換基によって置換されていてもよい。上記置換基はそれ自体が任意選択で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６−メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４８】
本明細書では、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素及び酸素、窒素、またはイオウから選択されるヘテロ原子を含む３〜１８原子の、飽和または部分的に飽和の単環式、または縮合もしくはスピロ多環式環構造であって、環炭素または環ヘテロ原子間で共有される非局在化されたπ電子（芳香族性）が存在しない上記環構造をいう。上記ヘテロシクロアルキル環構造は１または複数の置換基によって置換されていてもよい。上記置換基はそれ自体が任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、ホモトロパニル、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オニル、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキソラン−２−オン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−１，４−チアジニル、チオモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル、１，３−オキサジナン−２−オン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２−チアゼパン１，１−ジオキシド、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニル、１，３−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザスピロ［４，５］デカン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、デカヒドロイソキノリニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４’−ビピペリジニル、アゼパニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，４−ジアゼパニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジン−２−オン、１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジニル、１，３’−ビピロリジニル、及び６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピニ���が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４９】
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」とは、炭素二環式環系であって、両方の環が単一の原子を介して結合している上記環系を意味する。上記環は、大きさ及び性質が異なっていてもよく、または大きさ及び性質が同一であってもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。スピロ環中の上記環の一方または両方は、別の炭素環、複素環、芳香環、またはヘテロ芳香環と縮合していてもよい。上記スピロ環中の１または複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰ）によって置換されていてもよい。（Ｃ３〜Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３と１２との間の炭素原子を含むスピロ環である。１または複数の炭素原子がヘテロ原子によって置換されていてもよい。
【００５０】
用語「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」は、スピロ環であって、少なくとも１のその環が複素環である（例えば、少なくとも１のその環がフラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）上記スピロ環を意味すると理解されるべきものである。
【００５１】
用語「−アルキルアリール」とは、隣接するＣ１〜Ｃ６アルキルに結合したアリール基であって、その結合が上記アルキルの末端に位置するアリール基を意味する。したがって、ベンジル、フェニルエチル、またはメシチレニルなどの基が、本発明のアルキルアリールの例示的な代表例を構成する。
【００５２】
本明細書では、数値範囲は、連続した整数を含むことを意図する。例えば、「０〜４」と表される範囲は、０、１、２、３及び４を含む。
【００５３】
本明細書では、用語「置換された」とは、指定された基または部分が１または複数の適宜の置換基を有し、該置換基が上記指定された基または部分に１または複数の位置で結合していてもよいことを意味する。例えば、シクロアルキルによって置換されたアリールとは、該シクロアルキルが、結合で該アリールの１の原子に結合するか、または該アリールと縮合し、２以上の共通の原子を共有することによって結合することを示すことができる。
【００５４】
本明細書中では、用語「未置換」とは指定された基が置換基をもたないことを意味する。
【００５５】
用語「任意選択で置換された」とは、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合していてもよい（但し必須ではない）ことを意味すると理解されるべきものである。例えば、任意選択で置換されたアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であってもよい。あるいは、同一の任意選択で置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有していてもよい。例えば、上記アルキル基は、連鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合していてもよい。したがって、用語「任意選択で置換された」とは、所与の化学的部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしもいずれかの更なる官能基を有する必要はないことを意味する。上述の基の上記任意選択の置換において用いられる好適な置換基としては、オキソ、−ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、ＣＮ（シアノ）、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールが挙げられるが、これらに限定はされない。上記置換基はそれ自体が任意選択で置換されていてもよい。多官能性部分が示される場合、コアへの結合点は線で示され、例えば、（シクロアルキルオキシ）アルキル−は、アルキルがコアへの結合点であり、シクロアルキルはアルキルにオキシ基を介して結合することを指す。「任意選択で置換された」はまた、上述の意味を有する「置換された」または「未置換の」をいう。
【００５６】
本明細書では、用語「オキシ」とは「−Ｏ−」基をいう。
【００５７】
本明細書では、用語「オキソ」とは「＝Ｏ」基をいう。
【００５８】
用語「溶媒和物」とは、溶質及び溶媒によって形成される可変の化学量論の錯体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、当該溶質の生物学的活性を妨害しないものであってよい。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定はされない。水が溶媒分子である溶媒和物は一般的に水和物と呼ばれる。水和物は化学量論量の水を含有する組成、ならびに可変量の水を含有する組成を包含する。
【００５９】
本明細書では、用語「塩」とは、無機酸及び／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機塩基及び／または有機塩基によって形成される塩基性塩を意味する。更に、上記式の化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの、但しこれらに限定されない塩基性部分、及びカルボン酸などの、但しこれに限定されない酸性部分の両方を含む場合には、双生イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、これらも本明細書における用語「塩」に包含される。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。但し、他の塩もまた有用である。上記式の化合物の塩は、例えば、該塩が沈殿する媒体中または水性媒体中で、式の化合物を、当量などのある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、上記化合物は（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態において、上記化合物は（Ｒ）−鏡像異性体である。更に他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であってもよい。
【００６１】
全ての異性体の形態は、それらの混合物を含めて、本発明に包含されることを理解する必要がある。上記化合物が二重結合を含む場合、その置換基はＥまたはＺの立体配置であってよい。上記化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、そのシクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有していてよい。全ての互変異性体も包含されることを意図する。
【００６２】
上記種々の式の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。全てのかかる互変異性体の形態は本発明の一部として本明細書中において企図される。
【００６３】
上記種々の式の化合物は、不斉中心すなわちキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性体の形態で存在してもよい。上記種々の式の化合物の全ての立体異性体の形態ならびにラセミ混合物を始めとするそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。また、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、上記種々の式の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、そのシス形態及びトランス形態の両方、ならびに混合物も本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示される各化合物は、当該化合物の一般構造に一致する全ての鏡像異性体を包含する。上記化合物は、ラセミの形態もしくは鏡像異性体として純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってよい。アッセイの結果は、ラセミの形態、鏡像異性体として純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態について収集されたデータを反映し得る。
【００６４】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化によるなどの、当業者に周知の方法によって、個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、それらジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適宜の光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によって当該鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転化し、これらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、いくつかの上記種々の式の化合物はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これらも本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分離することができる。
【００６５】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物が異なる互変異性体で存在することも可能であり、全てのかかる形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態は本発明に包含される。
【００６６】
鏡像異性体の形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマーの形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（上記化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびに上記プロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルの立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であることが企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）も同様である。（例えば、上記種々の式の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、そのシス形態及びトランス形態の両方、ならびに混合物も本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態もまた本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、または例えばラセミ体として、または他の全ての立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有していてもよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
【００６７】
本発明はまた、１または複数の原子が、天然に存在する原子量または質量数と異なる原子量または質量数をもつ原子によって置換されたという事実以外は本明細書に記載される化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（またはＤ）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。
【００６８】
特定の、同位体標識された上記種々の式の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化された同位体（すなわち３Ｈ）及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易さにより特に好ましい。更に、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性（例えば、イン・ビボ半減期の増加または用量要件の低下）に起因する特定の治療上の利点が得られる場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある。同位体標識された上記種々の式の化合物は、一般に、非同位体標識反応剤を適宜の同位体標識反応剤に置換することにより、本明細書に後述するスキーム及び／または実施例に開示されるものと類似の手順に従うことによって調製することができる。
【００６９】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、共に本発明の範囲内である塩を形成してもよい。本明細書中での上記式の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を包含すると理解されるべきものである。
【００７０】
本発明は、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体、ならびに１種または複数種の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を含む組成物を対象とする。
【００７１】
本発明の化合物
本発明はＨＤＡＣ８を調節する能力を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは異性体に関し、それらはＨＤＡＣ８の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である。本発明は更に、ＨＤＡＣ８の阻害に有用な化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは異性体に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の提供である。
【００７３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化５】
2018531213.tif 000006
の化合物
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、及びＡは上述の通りである、上記化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体に関する。
【００７４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は全てＣＨである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は全てＣＨである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ３はＮでありＸ１、Ｘ２、及びＸ４は全てＣＨである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は全てＣＨである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣＨである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２及びＸ３はＣＨである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２及びＸ４はＮであり、Ｘ１及びＸ３はＣＨである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は全てＣＨである。
【００７５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、ＲａはＨである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒｃまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。
【００７６】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、ＲａとＲｂとは結合してヘテロ環を形成する。式Ｉの化合物の他の実施形態において、ＲａとＲｂとは結合して、任意選択で１または複数のＲｄによって置換されたヘテロ環を形成する。
【００７７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、２のＲｄが、同一の炭素原子に結合する場合、Ｃ３〜Ｃ１２スピロ環または３〜１２員スピロヘテロ環を形成してもよい。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、２のＲｄが、同一の炭素原子に結合する場合、Ｃ３〜Ｃ１２スピロ環を形成してもよい。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、２のＲｄが、同一の炭素原子に結合する場合、３〜１２員スピロヘテロ環を形成してもよい。他の実施形態において、２のＲｄが、同一の炭素原子に結合する場合、任意選択で１もしくは複数のＲｅまたはＲｆによって置換されたＣ３〜Ｃ１２スピロ環または３〜１２員スピロヘテロ環を形成してもよい。
【００７８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａは水素またはフッ素である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａはフッ素である。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ａは水素である。
【００７９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化６】
2018531213.tif 000007
の化合物
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、Ｒｚ、及びＡは上述の通りである、上記化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び互変異生体に関する。
【００８０】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は全てＣＨである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は全てＣＨである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｘ３はＮでありＸ１、Ｘ２、及びＸ４は全てＣＨである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は全てＣＨである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣＨである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２及びＸ３はＣＨである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２及びＸ４はＮであり、Ｘ１及びＸ３はＣＨである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は全てＣＨである。
【００８１】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、ＺはＳ（Ｏ）２である。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ａは水素またはフッ素である。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａはフッ素である。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ａは水素である。
【００８２】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｚは−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＲｃである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｚは−ＮＲａＲｂである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｚは−（ＣＨ２）ｎＲｃである。式ＩＩの化合物の更なる実施形態において、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一層更なる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。式ＩＩの更に他の実施形態において、ＲａはＨである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−（ＣＨ２）ｎＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒｃまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒｂは−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃである。
【００８３】
式ＩＩの化合物の他の実施形態において、ＲａとＲｂとは結合してヘテロ環を形成する。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、ＲａとＲｂとは結合して、任意選択で１または複数のＲｄによって置換されたヘテロ環を形成する。
【００８４】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、ＲｃはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒｃは水素である。他の実施形態において、ＲｃはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
本発明の一実施形態において、例示的な化合物としては、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５）、
（Ｅ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１１）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルベンズアミド（Ｉ−１４）、
（Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロペンタンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３１）、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−３２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３４）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド（ＩＩ−１）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＩＩ−２）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３）、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−４）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（ＩＩ−５）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−６）、
（Ｅ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−８）、
（Ｅ）−３−（２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−９）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１０）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＩ−１１）、
（Ｅ）−３−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−３８）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９）、
（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４１）、
（Ｅ）−３−アセトアミド−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４２）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−アセトアミドベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３）、
（Ｅ）−３−シアノ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４４）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−シアノベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６）、
（Ｅ）−９−（（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−４７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（Ｉ−４９）、
（Ｅ）−９−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５０）、
（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５１）、
（Ｅ）−３−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５２）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−５４）、
（Ｅ）−３−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−５６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５９）、
（Ｅ）−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−６１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（Ｉ−６２）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロパンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−６３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−６４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−６７）、
（Ｅ）−３−（２−（２−シクロペンチルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−イソブチルアミドフェニル）アクリルアミド（Ｉ−６９）、
（Ｅ）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−７０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（Ｉ−７１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−７２）、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−７３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−７４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−７７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−７８）、
（Ｅ）−１−エチル−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−７９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｉ−８１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−８２）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（Ｉ−８３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）スピロ［２．５］オクタン−６−カルボキサミド（Ｉ−８４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−８５）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−８６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９３）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−９４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９５）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−９６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−モルホリノベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−モルホリノピリジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１００）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（モルホリノメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０１）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０６）、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−１０７）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキサミド（Ｉ−１０８）、
（Ｅ）−９−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１０９）、
（Ｅ）−３−（２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１０）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１１）、
（Ｅ）−７−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１２）、
（Ｅ）−３−（２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１３）、
（Ｅ）−（２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）カルバミン酸ベンジル（Ｉ−１１４）、
（Ｅ）−３−（２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１６）、
（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１１７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１９）、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−１３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１２０）、
（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１２１）、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２２）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２４）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミド（Ｉ−１２５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１２６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１２７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１２８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）チオ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１２９）、
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド（Ｉ−１３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（エチルチオ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１３１）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（Ｉ−１３２）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（Ｉ−１３３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド（Ｉ−１３６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１３８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３９）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（ｏ−トリルオキシ）ニコチンアミド（Ｉ−１４１）、
（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｉ−１４２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（１−メチルシクロプロピル）プロパンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４４）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１４５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１４７）、
（Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１４８）、
（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−１４９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−シクロプロピルアセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１５０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１５１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（フェニルチオ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１５２）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（Ｉ−１５３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピルピコリンアミド（Ｉ−１５４）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−１５５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１５６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルペンタンアミド（Ｉ−１５７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１５８）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）フラン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５９）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド（Ｉ−１６０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１６１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１６２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１６３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１６４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１７８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１８９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（メチルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（チオフェン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（エチルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メチルチアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２００）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（５−フルオロピコリノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（イソプロピル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２１６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｉ−２１７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２１９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール）−４−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン）−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２２６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（エチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（４−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（３−クロロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２２９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）−２−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）−６−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イソキノリン−５−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（３−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）−６−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）−４−スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−メトキシフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２３９）、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−２４０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロパンスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，５−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２４５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ｏ−トリルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（イソキノリン−５−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２５９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２６０）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２６１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２６２）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２６３）、
（Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６５）、
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２６６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェネチルベンズアミド（Ｉ−２６７）、
（Ｅ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２６８）、
（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−２６９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−２７０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−２７１）、
（Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（Ｉ−２７２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２７３）、
（Ｅ）−１−エチル−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７４）、
（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２７５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェニル−４−プロピルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２７７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−２−（ｏ−トリル）ブタンアミド（Ｉ−２７８）、
（Ｅ）−３−（２−（２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２７９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）ニコチンアミド（Ｉ−２８０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェノキシブタンアミド（Ｉ−２８１）、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｉ−２８２）、
（Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−２８４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−２８５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−２８６）、
（Ｅ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２８７）、
（Ｅ）−４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２８８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２８９）、
（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９５）、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド（ＩＩ−１４）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−メチル−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−１６）、
（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１７）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド（ＩＩ−１８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３００）、
（Ｅ）−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３０１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−３０３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−３０４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（Ｉ−３０５）、
（Ｅ）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−３０６）、
（Ｅ）−３−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３０７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０９）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３１０）、
（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−モルホリノイソニコチンアミド（Ｉ−３１３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（Ｉ−３１４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３１５）、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３１６）、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３１７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−１９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−フェネチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２３）、
（Ｅ）−３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−２５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２６）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２７）、
（Ｅ）−３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２８）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｉ−３１８）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１９）、
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２２）、
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３２３）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−２９）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−３０）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−３２４）、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（Ｉ−３２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２６）、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２７）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２８）、
（Ｅ）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３２９）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（Ｉ−３３２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３３）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３３４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド（Ｉ−３３５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）フラン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）キノリン−４−カルボキサミド（Ｉ−３３７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３３８）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３３９）、
（Ｅ）−３−（２−（２−シアノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３４０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４１）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−３４３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３４４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３４５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３４６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３４７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド（Ｉ−３４８）、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４９）、
（Ｅ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５１）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３５２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５５）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３５６）、
（Ｅ）−３−（２−（（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３５７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−イソプロピルベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５９）、
（Ｅ）−３−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３６０）、
（Ｅ）−３−（２−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３６１）、
（Ｅ）−３−（２−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３６２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−フェノキシベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−フェノキシベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（イソキノリン−５−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−モルホリノチアゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７３）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７５）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−モルホリノベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７７）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７８）、
（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３７９）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８２）、
（Ｅ）−３−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８４）、
（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８５）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（Ｉ−３８６）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３８７）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３８８）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３８９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９０）、
（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド（Ｉ−３９１）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−３９２）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボキサミド（Ｉ−３９３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３９６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４００）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（（Ｓ）−３−ホルミルピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（２−フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４１３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロピルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロポキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４２２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４２３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−（（Ｓ）−３−ホルミルピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４３７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４３８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４３９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）チオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−（メチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４４９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（ｏ−トリルオキシ）ニコチノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５２）、
（Ｅ）−（４−（４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）カルバミン酸エチル（Ｉ−４５３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５６）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１，４−ジメチルピペラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−シクロプロピルアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（フェニルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（５−イソプロピルピコリノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メチルペンタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７０）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（フラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（２−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７３）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−アミノ−４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７５）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７７）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（Ｅ）−３−（３−エトキシフェニル）アクリロイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７８）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−ブチルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４７９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（４−アセトアミド−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４８２）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，４−ジフェニルチアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−４８３）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−４８４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ｏ−トリルオキシ）ニコチンアミド（Ｉ−４８５）、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−４８６）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４８７）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４８８）、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（Ｉ−４８９）、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４９０）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−４９１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−メチルインドリン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４９２）、
（Ｅ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４９３）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−４９４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４９５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−３１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−３２）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＩ−３３）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ＩＩ−３４）、
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４９６）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４９７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ−３５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４９８）、
（Ｅ）−３−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４９９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５００）、
（Ｅ）−３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５０１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５０４）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−５０６）、
（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＩＩ−３６）
（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５１５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｉ−５１６）、
（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（Ｉ−５２１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５２２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２３）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（（（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５２４）、
（Ｅ）−３−（２−（４−ブロモベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチル（Ｉ−５２５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２６）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２７）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉ−５２８）、
（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉ−５２９）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５３０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３１）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３２）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３３）、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−５３４）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（Ｉ−５３５）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−フェノキシベンズアミド（Ｉ−５３６）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−フェノキシピリジン−２−カルボキサミドｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５３７）、
（Ｅ）−９−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸（Ｉ−５３８）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−５−フェノキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５３９）、
（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド（Ｉ−５４０）、
（Ｅ）−７−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５４１）、
（Ｅ）−５−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５４２）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５４３）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−４−フェノキシ−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（Ｉ−５４４）、
（Ｅ）−３−（２−（１−アセチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５４５）、
（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−５４６）、
（Ｅ）−３−（２−（２−アセチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５４７）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５４８）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５４９）、
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５５０）、
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド（Ｉ−５５１）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５５２）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（３−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５５３）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（４−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５５４）、
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５５５）、
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド（Ｉ−５５６）、
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（Ｉ−５５７）、
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５５８）、
Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５５９）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｉ−５６０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−フェニルアセチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６１）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５６２）、
Ｎ−｛３−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５６３）、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５６４）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５６５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６６）、
（Ｅ）−３−（２−（２−（シクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５６７）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−（１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−ピバロイル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６９）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−フェノキシピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５７０）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−フェノキシピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５７１）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５７２）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド（Ｉ−５７３）、
（Ｅ）−３−（２−（１−（シクロペンタンカルボニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７４）、
（Ｅ）−３−（２−（１−（４−フルオロベンゾイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７５）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７６）、
（Ｅ）−３−（２−（１−（シクロヘキサンカルボニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７７）、
（Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５７８）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（２−フェニルアセチル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７９）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５８０）、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５８１）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５８２）、
（Ｅ）−３−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５８３）、及び
（Ｅ）−２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５８４）
が挙げられる。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化７】
2018531213.tif 000008
の化合物
及び薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異生体であって、
式中、
ｈｅｔは、任意選択で、１または複数のＲｄによって置換された３〜１２員ヘテロ環を表わす、
上記化合物及び薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異生体であってよい。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化８】
2018531213.tif 000009
の化合物
及び薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異生体であってよい。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化９】
2018531213.tif 000010
の化合物
及び薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異生体であってよい。
【００８９】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ１はＮである。式Ｉの化合物の更に他の実施形態において、Ｘ２はＮである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ３はＮである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｘ４はＮである。
【００９０】
本発明の更に他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化１０】
2018531213.tif 000011
の化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であってよい。
【００９１】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化１１】
2018531213.tif 000012
の化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であってよい。
【００９２】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
【化１２】
2018531213.tif 000013
の化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異生体であってよい。
【００９３】
式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｘ１はＮである。式ＩＩの化合物の更に他の実施形態において、Ｘ２はＮである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｘ３はＮである。式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｘ４はＮである。
【００９４】
本発明のある態様は、ＨＤＡＣ８の阻害剤である、または該阻害剤となり得る化合物に関する。
【００９５】
本発明のある態様は、ＨＤＡＣ８の阻害剤の、腫瘍の治療、予防、抑制または排除に用いられる薬剤の製剤への使用に関する。
【００９６】
本発明のある態様は、ＨＤＡＣ８の阻害剤の、がんの治療、予防、抑制または排除に用いられる薬剤の製剤への使用に関する。
【００９７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００９８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物ならびに治療有効量の１種または複数種の更なる治療薬を含む薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物ならびに治療有効量の１種または複数種の更なる治療薬を含む薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関し、上記更なる治療薬は、細胞毒性剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、エトポシド、イリノテカン、Ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン類、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファルニブ、ティピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグイントロン（登録商標）、アロマターゼ併用薬、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコビリン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツクス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃａｍｐａｔｈ、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、ク���ラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、及びバルルビシンからなる群より選択される。
【００９９】
本発明の別の態様は、患者のＨＤＡＣ８の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする上記患者に投与することを含む、上記方法を対象とする。
【０１００】
本発明の別の態様は、患者のＨＤＡＣ８の阻害方法であって、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする上記患者に投与することを含む、上記方法を対象とする。
【０１０１】
本発明の別の態様は、患者のＨＤＡＣ８の活性に関連する疾患または障害の治療、予防、抑制、または排除方法であって、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする上記患者に投与することを含む、上記方法を対象とする。
【０１０２】
本発明の一実施形態は、患者のＨＤＡＣ８の活性に関連する疾患または障害の治療、予防、抑制、または排除方法であって、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする上記患者に投与することを含み、治療有効量の別の治療薬を、それを必要とする上記患者に投与することを更に含む、上記方法に関する。
【０１０３】
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準的な化学を始めとする様々な方法によって製造することができる。好適な合成経路の一つを後記するスキームに示す。
【０１０４】
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体は、後記するスキームによって一部が示される、有機合成の分野において公知の方法によって調製することができる。後記するスキームにおいては、一般的な原理または化学に従って、必要に応じて、感受性基または反応性基に対する保護基が用いられることが十分に理解されるべきものである。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ‘‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、当該化合物の合成の都合のよい段階で除去される。選択過程ならびに反応条件及び反応の実施順は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の調製と整合させる必要がある。
【０１０５】
当業者は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物中に立体中心が存在するかどうかを認知することとなる。従って、本発明は（合成において特定されない限り）可能な立体異性体の両方を包含し、ラセミ化合物のみならず個々の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも包含する。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合には、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくはいずれかの都合のよい中間体の分割によって得ることができる。上記最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意且つ適宜の方法の影響を受ける場合がある。例えば、‘‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’  ｂｙ  Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ａｎｄ  Ｌ．  Ｎ．  Ｍａｎｄｅｒ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４）を参照されたい。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物は市販の出発物質から製造してもよく、または公知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを用いて合成してもよい。
【０１０７】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に理解されるそれらの変化形と共に、後述の方法を用いて合成することができる。例示的な方法としては後述の方法が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の化合物は概括的スキーム１、２、３及び４に概説されるステップに従って合成することができる。出発物質は市販されているか、または既報中のもしくは説明する手順によって製造されるかのいずれかである。
【０１０８】
式Ｉの置換α−シンナミドは、スキーム１に概説されている概括的な手順に従って調製することができる。アリールアミン（２）は、アリールアクリル酸エステル（１）及び種々のアミンから、パラジウムまたは銅に媒介されるクロスカップリングによって容易に利用可能である。その後、ヒドロキシルアミン及び水酸化ナトリウムで処理することにより、所望の式Ｉのα−シンナミド化合物が得られる。
スキーム１
【化１３】
2018531213.tif 000014
【０１０９】
あるいは、アクリル酸エステルアミン（４）を標準的な条件下で、多くのカルボン酸または酸クロリドによってアシル化してアミド（５）を得ることができる（スキーム２）。その後、ヒドロキシルアミン及び水酸化ナトリウムで処理することにより、所望のα−シンナミド化合物（６）が得られる。
スキーム２
【化１４】
2018531213.tif 000015
【０１１０】
式ＩＩの化合物は、スキーム３に概説される手順に従って調製することができる。塩基の存在下、アルデヒド７を２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより、アクリル酸エステル８が得られる。トリフルオロ酢酸を添加するとカルボン酸９が得られ、９をクロロギ酸イソプロピル及び塩基の存在下、ヒドロキシルアミンで処理することにより、所望の式ＩＩのα−シンナミド化合物が得られる。
スキーム３
【化１５】
2018531213.tif 000016
【０１１１】
１７などの化合物は、スキーム４に概説されるようにして容易に調製することができる。アクリル酸エステル（１）を化合物（１３）で処理するとスルフィド（１４）が得られ、（１４）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの標準的な条件下でスルホン（１５）に酸化することができる。その後ヒドロキシルアミン及び水酸化ナトリウムで処理することにより、所望のα−シンナミド化合物（１７）が得られる。
スキーム４
【化１６】
2018531213.tif 000017
【０１１２】
開示される化合物の使用方法
本発明の一態様は、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＤＡＣ８の調節方法に関する。
【０１１３】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＤＡＣ８の阻害方法に関する。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含むＨＤＡＣ８の阻害方法に関する。
【０１１５】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、ＨＤＡＣ８の阻害に関連する患者の疾患または障害の治療、予防、阻害、または排除方法に関する。
【０１１６】
本発明の化合物の一つの治療上の使用は、がんなどの増殖性疾患または障害を治療することである。がんは、患者内部の異常なまたは制御されない細胞増殖として理解することができ、がんとしては、大腸がん、肺がん、神経芽腫、卵巣がん、肝細胞がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん及び急性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病などの白血病を挙げることができる。更なるがんの種類としては、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。他の実施形態において、増殖性疾患または障害の治療は、末梢もしくは腫瘍微小環境もしくは三次リンパ様構造のいずれかにおけるＴｒｅｇ／エフェクタＴ細胞比またはＴｒｅｇ数の絶対値の増加、あるいはＴ細胞寛容関連遺伝子の発現の増加の証拠がある任意の癌を含み得る。かかる増殖性疾患または障害としては、Ｋｒａｓ変異を有するいずれかの腫瘍（ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｌｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｅａｒｌｙ／２０１６／０２／１３／２３２６−６０６６．ＣＩＲ−１５−０２４１．ｌｏｎｇ）；腎細胞癌；肺癌；子宮頸がん；前立腺がん；卵巣がん；頭頸部がん；リンパ腫；大腸がん、非小細胞肺癌；乳がん（Ｇｏｂｅｒｔ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６９，  ２０００−２００９）；及び膀胱がんを挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１１７】
本発明の化合物の一つの治療上の使用は、神経疾患もしくは障害または神経変性を治療することである。神経障害は神経系（例えば、脳及び脊髄）の障害として理解される。神経障害及び疾患としては、てんかん、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、本態性振戦、組織傷害起因の中枢神経系外傷、酸化ストレス誘発性神経変性もしくは軸索変性、ＡＬＳ、及び多発性硬化症を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１１８】
本発明の化合物の別の治療上の使用はまた、炎症性疾患または障害を治療することでもある。炎症は、初期の傷害または感染に対する受容者の応答として理解することができる。炎症の症状には、発赤、腫脹、痛み、発熱及び機能低下をあげることができるが、これらに限定はされない。炎症は、ＩＬ−１βなどの前炎症性サイトカインの上方制御、及びＦＯＸＰ３転写因子の発現の増加によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患としては線維症または線維性疾患が挙げられる。線維性疾患の種類としては肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）すなわち肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝線維症；心線維症；縦隔線維症；後腹膜腔線維症；骨髄線維症；皮膚線維症；及び強皮症または全身性硬化症が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１１９】
本発明の化合物の別の治療上の使用はまた、自己免疫疾患または障害を治療することでもある。自己免疫疾患は、受容者自身の免疫系が、当該受容者の身体にもともと存在する組織及び物質に対して応答する障害として理解される。自己免疫疾患としては、関節リウマチ、クローン病、１型糖尿病、全身性若年特発性関節炎；炎症性腸疾患；同種移植；湿疹、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫血小板減少症、後天性免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性溶血性貧血、パルボウイルスＢ１９関連赤血球形成異常、後天性抗Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩＩ自己免疫、後天性フォンウィルブランド病、モノクローナルガンモパチー、再生不良性貧血、純赤血球形成不全、ダイアモンド・ブラックファン貧血、新生児溶血性疾患、免疫性血小板輸注不応、容血性尿毒症症候群、エバン症候群、ギラン・バレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー、パラプロテイン血症ＩｇＭ、脱髄性多発ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症候群、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチー、全身硬直症候群、腫瘍随伴脳脊髄炎、抗胡抗体による感覚性ニューロパチー、脊髄炎、自己免疫糖尿病性ニューロパチー、急性特発性ニューロパチー、中毒性表皮壊死症、壊疽、肉芽腫、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、白斑、強皮症、アトピー性皮膚炎、びまん性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、セリアック病、疱疹状皮膚炎、突発性肝硬変、反応関節炎、橋本甲状腺炎、ウェーゲナー肉芽腫症、ミクロ多発動脈炎（ｍｉｃｒｏｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、チャーグ・ストラウス症候群、Ｉ型及びＩＩ型多腺性自己免疫症候群、線状ＩｇＡ病、後天性表皮水泡症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、良性粘膜類天疱瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、幼児期慢性水疱性疾患、グッドパスチャー症候群、硬化性胆管炎、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群経時的動脈炎、高安動脈炎、自己免疫じんましん、または川崎病を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１２０】
本発明の化合物の別の治療上の使用はまた、感染性疾患または障害を治療することでもある。感染症すなわち感染性疾患は、外来病原体の侵入によって引き起こされる。上記感染症は、例えば、細菌、真菌、またはウイルスによって引き起こされ得る。細菌性感染症としては、連鎖球菌感染症、マイコバクテリア感染症、バチルス感染症、サルモネラ感染症、ビブリオ感染症、スピロヘータ感染症、及びナイセリア感染症が挙げられるが、これらに限定はされない。ウイルス性感染症としては、ヘルペスウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、フラビウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、ライノウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、パラミクソウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、及びレトロウイルス感染症が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、本発明の化合物は、炎症性サイトカインのバーストを生じる感染症の治療に有用である。かかる感染症の非限定的な例としては、エボラウイルス及びウイルス性出血熱を引き起こす他のウイルス、及びマラリアが挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物の別の治療上の使用はまた、アレルギー及びアレルギーに関連する望ましくない免疫応答を治療及び／または予防することでもある。非限定的なアレルギー及び関連する疾病を列記すると、花粉アレルギー（例えば、日本のスギ花粉）、カビアレルギー、食物アレルギー（落花生、ナッツ、牛乳、大豆、グルテン、及び鶏卵アレルギーを含む、但しこれらに限定されない）、動物アレルギー（例えば、イヌ、ネコ、ウサギに対するアレルギー）、イエダニアレルギー、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性耳炎、アレルギー性喘息、ドライアイ、眼性アレルギー、アレルギー性じんましん、接触皮膚炎、アナフィラキシー、好酸性食道炎が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物の更に別の治療上の使用はまた、代謝性疾患または障害を治療することでもある。代謝性疾患は、対象がエネルギーを蓄積する形態の異常としてキャラクタライズすることができる。代謝障害としては、代謝症候群、糖尿病、肥満、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患症及び心不全を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１２３】
本発明の化合物の更に別の治療上の使用はまた、血液障害を治療することでもある。血液疾患は主として血液を冒す。血液障害としては貧血、多発性骨髄腫、リンパ腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１２４】
本発明の化合物の更に別の治療上の使用はまた、移植拒絶反応を予防及び／または治療することでもある。移植される組織としては、腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器全体；皮膚移植片及び眼の角膜などの臓器構成要素；ならびに骨髄細胞などの細胞懸濁液及び骨髄または循環血液から選択及び増殖された細胞の培養物など、及び全血輸血が挙げられる（但し、これらに限定はされない）。
【０１２５】
本発明の化合物の更に別の治療上の使用はまた、心血管疾患または障害を治療することでもある。心血管疾患は、患者の心臓及び血管を冒す。例示的な疾病としては、心血管系ストレス、圧負荷、慢性虚血、梗塞−再灌流傷害、高血圧、脳動脈閉塞後の脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、心肥大、心臓不整脈、脳卒中、及び心不全が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１２６】
本発明の化合物の更に別の治療上の使用は、ＨＩＶ＋患者の潜伏感染したメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞のリザーバを排出するためのものである（Ｍａｔａｌｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２０１１；  １７（５−６）：  ４６６−４７２）。
【０１２７】
本発明はまた、ＨＤＡＣ８によって媒介される疾患または障害の治療、予防、抑制または排除に用いられる薬剤の製剤へのＨＤＡＣ８の阻害剤の使用であって、上記薬剤が式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む、上記使用に関する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、ＨＤＡＣ８によって媒介される疾患または障害を治療、予防、抑制、または排除するための薬剤の製造方法であって、上記薬剤が式（Ｉ）の化合物及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む、上記方法に関する。
【０１２９】
本発明の別の態様は、ＨＤＡＣ８によって媒介される疾患または障害の治療方法における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３０】
更に別の態様において、本発明は、ＨＤＡＣ８によって媒介される疾患または障害の治療方法における使用のための化合物であって、上記使用が式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む、上記化合物に関する。
【０１３１】
本発明はまた、腫瘍の治療、予防、抑制または排除において用いられる薬剤の製剤のためのＨＤＡＣ８の阻害剤の使用であって、上記薬剤が式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む、上記使用にも関する。
【０１３２】
本発明は更に、がんの治療、予防、抑制または排除において用いられる薬剤の製剤のためのＨＤＡＣ８の阻害剤の使用であって、上記薬剤が式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物を含む、上記使用にも関する。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、ヒトへの投与に際して、腫瘍負荷及び／または転移を減少させる、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体、あるいは本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。上記医薬組成物は、経口手段または他の適宜の手段によって投与することができる。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、子宮頸がん、大腸がん、乳がん、肺がん、及び胃がん；白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などの、但しこれらに限定されない血液がん；ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、間葉系腫瘍、肝臓系腫瘍、腎臓系腫瘍及び神経系腫瘍；ならびに黒色腫、扁平上皮癌及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む、但しこれらに限定されないがんの治療に用いられる、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明の開示される化合物は、対象の障害を治療もしくは予防するため、及び／またはその発症を予防するための有効量で投与されてもよい。
【０１３６】
本発明はまた、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。上記薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、添加剤、または界面活性剤を更に含んでいてもよい。
【０１３７】
本発明の化合物または医薬組成物は、治療薬のための任意の投与様式で投与されてもよい。これらの様式としては、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、経頬、経直腸もしくは局所投与様式などの全身的または局所的投与が挙げられる。
【０１３８】
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤などであってよく、場合により単位投薬量であってよく、従来の薬学的慣行と一致していてもよい。同様に、上記化合物または組成物はまた、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下または筋内の形態で投与されてもよく、全ての様式は医薬技術分野の当業者に周知の形態を用いる。
【０１３９】
組成物は、それぞれ、慣用の混合、造粒または被覆方法に従って調製してもよく、本医薬組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有していてもよい。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される本発明の化合物、及び、任意選択で、１種または複数種の薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を混合することによる、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される本発明の化合物と１種または複数種の更なる治療薬とを混合することによる、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
【０１４２】
本発明の一実施形態によれば、上記更なる治療薬は、細胞毒性剤シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、エトポシド、イリノテカン、Ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン類、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファルニブ、ティピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグイントロン（登録商標）、アロマターゼ併用薬、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコビリン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロスタノン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツクス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃａｍｐａｔｈ、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、及びバルルビシンからなる群より選択されてもよい。本発明の剤形は、本発明の1種または複数種の化合物の混合物を含有していてもよく、医薬賦形剤として当業者に公知の更なる物質を含んでいてもよい。安定化添加剤を送達する薬剤溶液に組み入れてもよい。いくつかの薬物では、かかる添加剤が存在することによって、溶液中の当該薬剤の安定性及び分散性が増進される。上記安定化添加剤は、約０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の範囲、好ましくは約０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で用いてもよい。好適な、但し限定されない安定化添加剤の例としては、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸及びそれらの塩、ならびにポリリシンが挙げられる。一実施形態において、上記安定化添加剤はアラビアゴム、ゼラチン及びメチルセルロースである。
【０１４３】
医薬賦形剤及び添加剤の例としては、酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアゾール噴射剤（ブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換剤（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、八酢酸スクロース）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；固化防止剤（滑剤を参照のこと）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌防腐剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルニチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ））；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸一カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム）；カプセル潤滑剤（錠剤及びカプセル潤滑剤を参照のこと）；キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸及び塩、エデト酸）；被覆剤（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックス、ゼイン）；着色料（カラメル、赤、黄、黒またはブレンド、酸化第二鉄）；錯化剤（エチレンジアミン四酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化剤及び／または可溶化剤（アラビアゴム、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノ−及びジ−グリセ���ド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トロラミン、乳化ワックス）；ろ過助剤（粉末セルロース、精製珪質土）；香味料及び香料（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジフラワー油、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミントスピリット、ローズ油、ストロンガーローズウォーター（ｓｔｒｏｎｇｅｒ  ｒｏｓｅ  ｗａｔｅｒ）、チモール、トル−バルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）；滑剤及び／または固化防止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル  グリセリン、モノ−及びジ−アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリルポリマー及び共重合体）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、抱水アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱油、落花生油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、ごま油、注射用水、注射用滅菌水、灌注用滅菌水、精製水）；吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製珪質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；硬化剤（水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬質の脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ワックス、白蝋、黄色蝋）；懸濁剤及び／または増粘剤（アラビアゴム、寒天、アルギン酸、モノステリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラギーナン、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウ���アルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）；甘味料（アスパルテーム、ｄｅｘｔｒａｔｅｓ、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、溶液ソルビトール、スクロース、圧縮糖、粉砂糖、シロップ）；錠剤結合剤（アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルファ化デンプン、シロップ）；錠剤及びカプセル剤希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、ｄｅｘｔｒａｔｅｓ、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮糖、粉砂糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウムデンプン、アルファ化デンプン）；錠剤及びカプセル剤潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽質鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；ビヒクル：風味付与及び／または甘味付与（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ａｎｄ／ｏｒ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｄ）（芳香エリキシル、コンパウンド・ベンズアルデヒド・エリキシル（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ  ｅｌｉｘｉｒ）、イソアルコリックエリキシル、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トル−バルサムシロップ）；ビヒクル：油性（アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、軽質鉱油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、落花生油、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアラン）；ビヒクル：固体担体（粒状糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ））；ビヒクル：無菌（注射用静菌水、静菌塩化ナトリウム注射液）；増粘（懸濁剤を参照のこと）；はっ水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；ならびに湿潤剤及び／または可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル５０、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）が挙げられるが、これらに限定はされない。上記の列記は排他的であることを意味するのではなく、単に本発明の剤形に用いてもよい賦形剤の分類及び特定の賦形剤を代表するものである。
【０１４４】
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物及びａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化もしくは部分水素化植物油、またはそれらの混合物などのトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物などの魚油、オメガ−３脂肪酸またはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコール；錠剤に関しても；ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望の場合には；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色料、香味料及び甘味料；ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤などの乳化剤または分散剤；及び／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの、本化合物の吸収を向上させる薬剤などの、薬学的に許容される担体を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
【０１４５】
本開示に記載の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固形形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。上記散剤及び錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成されていてもよい。好適な固体担体は本分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。薬学的に許容される担体及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａで見ることができる。
【０１４６】
液体形態の製剤としては、溶液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。例えば、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口用の溶液剤、懸濁剤及び乳剤用の甘味料及び乳白剤の添加。液体形態の製剤としてはまた、鼻腔内投与用の溶液剤を挙げることもできる。
【０１４７】
液体組成物、特に注射液組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解または上記溶媒と混合され、それによって注射用の等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を用いて、開示される化合物を可溶化させてもよい。
【０１４８】
非経口注射剤の投与は、一般に、皮下、筋内または静脈内注射及び輸注に用いられる。注射剤は、液体の溶液剤もしくは懸濁剤または注射の前に液体に溶解するのに適した固体形態のいずれかとして、従来の形態で製剤することができる。
【０１４９】
吸入に好適なエアロゾル製剤としては、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい、溶液剤及び粉末形態の固形剤を挙げることができる。
【０１５０】
また、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態の製剤に変換されることを意図した固体形態の製剤も挙げられる。かかる液体形態としては、溶液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び／または乳剤の形態をとることができ、この目的のために当該分野で慣用されるように、マトリクスまたはリザーバタイプの経皮パッチに含ませてもよい。
【０１５２】
開示される化合物はまた、脂肪の乳液または懸濁液から、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを用いて調製されてもよい、坐剤として製剤されてもよい。
【０１５３】
開示される化合物はまた、一枚膜の小ベシクル、一枚膜の大ベシクル及び多重膜ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態において、脂質成分のフィルムは、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように、薬物の水溶液で水和されて、該薬物を封入した脂質層を形成する。
【０１５４】
開示される化合物はまた、該開示される化合物が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達されてもよい。上記開示される化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーに結合していてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、上記開示される化合物は、薬物の徐放を実現するのに有用な類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸エステル及びヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロック共重合体に結合していてもよい。一実施形態において、開示される化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリル酸エステルに共有結合していない。
【０１５５】
固定した用量として製剤化される場合、かかる組み合わせた製品は、本明細書に記載される投薬量の範囲内で、または当業者に公知のとおりにして本発明の化合物を用いる。
【０１５６】
本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されていることから、当業者は、該化合物は、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、最も好ましくは少なくとも９８％純度（ｗ／ｗ）で提供されてもよいことを理解しよう。
【０１５７】
上記医薬製剤は単位剤形であってもよい。かかる形態では、上記製剤は、適当な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の活性成分を含有する好適な大きさの単位用量に細分化される。
【０１５８】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途によれば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変化してもよく、またはその範囲に調節されてもよい。
【０１５９】
開示される化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療を受ける疾病の重篤度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；及び用いられる特定の開示される化合物を含む様々な因子に応じて選択される。本技術分野で通常の技量を有する医師または獣医師は、疾病の進行を予防する、これに対抗するまたはこれを阻むために必要な本薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１６０】
用いられる実際の投薬量は、患者の要件及び治療を受ける疾病の重篤度に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技量の範囲内である。利便性のために、必要に応じて、１日の総投薬量を分割し、１日の間に分割して投与してもよい。
【０１６１】
本発明の化合物及び／または薬学的に許容されるそれら塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及び体格、ならびに治療を受ける症状の重篤度などの因子を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節されこととなる。開示される化合物の有効投薬量は、示される効果を目的に用いられる場合、当該疾病を治療するために、必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの開示される化合物の範囲である。イン・ビボまたはイン・ビトロで用いるための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７００、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇの開示される化合物、または上記用量の列記中のある量から別の量の間の範囲の上記化合物を含有していてもよい。経口投与のための一般的な推奨される毎日の投薬レジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日または１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であってよい。
【０１６２】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、これらもまた本発明の範囲内である塩を形成していてもよい。本明細書中の式の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を包含すると理解されるべきものである。
【０１６３】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが挙げられる。更に、塩基性医薬化合物に由来する薬学的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）に議論されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用される。
【０１６４】
一般的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、及びアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジル及びフェネチル）、及びその他などの反応剤によって四級化されていてもよい。
【０１６５】
全てのかかる酸の塩及び塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基の塩は、本発明の目的に対して、遊離形態の相当する化合物と等価と見なされる。
【実施例】
【０１６６】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによって更に例証され、これらの実施例及び合成スキームは、本開示を、範囲及び趣旨に関して、ここに記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきものではない。これらの実施例は、特定の実施形態を例証するために提示されること、及び該実施例によって本開示の範囲に対する限定が意図されるものではないことが理解されるべきものである。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に対して示唆され得る本開示の様々な他の実施形態、改変、及び均等物の手段に訴え得ることも、更に理解されるべきものである。
【０１６７】
分析方法、物質、及び装置
別段の明記がない限り、全ての物質は市販品の供給元から入手し、更に精製することなく使用した。無水溶媒はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手して直接使用した。空気または水分に敏感な反応剤が関与する全ての反応は窒素雰囲気下で実施した。
【０１６８】
別段の明記がない限り、質量をトリガーとするＨＰＬＣ精製及び／または純度及び低分解能質量スペクトルデータの測定を、（１）２２０ｎｍでのＵＶ検出及び低共鳴エレクトロスプレー陽イオンモード（ＥＳＩ）を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム（試料オーガナイザー及びＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ；勾配：２．２分間で、溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭのギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）中、５〜１００％の溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）、次いで０．０１分間で、溶媒Ａ中、１００〜５％の溶媒Ｂ、次いで０．２９分間、溶媒Ａ中、５％の溶媒Ｂで保持）または（２）２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出及び低共鳴エレクトロスプレーイオン化（陽／陰）（ＥＳＩ）を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＴ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ及びＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極質量分析計）（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｈｅｎｙｌまたはＣ１８、５μｍ  ４．６×５０ｍｍ；勾配：２．５分間で、溶媒Ａ（９５％の水／０．１％のギ酸を含む５％のメタノール）中、５〜９５％の溶媒Ｂ（９５％のメタノール／０．１％のギ酸を含む５％の水）、次いで１分間、溶媒Ａ中、９５％の溶媒Ｂで保持（純度及び低分解能ＭＳのみ）のいずれかを用いて実施した。
【０１６９】
別段の明記がない限り、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、（１）Ｂｒｕｋｅｒ  ＢＢＦＯ  ＡＳＣＥＮＤ（商標）４００  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ分光光度計、４００ＭＨｚ、または（２）Ｂｒｕｋｅｒ  ＢＢＦＯ  ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤ（商標）３００  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ分光光度計、３００ＭＨｚのいずれかで得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊをヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いた。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を用いて収集した。
ＬＣＭＳ法
カラム：    Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ、
移動相Ａ：  水／０．０５％のＴＦＡ、
移動相Ｂ：  ＡＣＮ／０．０５％のＴＦＡ、
流速：      １．０ｍＬ／分、
ＬＣ勾配：  ２．２分間で５％のＢ〜１００％のＢ、１．０分間保持；２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で用いられる略語は以下の通り：
【表Ａ】
2018531213.tif 000018
【０１７０】
実施例１  中間体Ｉｎｔ−１：（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル
【化１７】
2018531213.tif 000019
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル  １Ｌの三つ口丸底フラスコに、２−ブロモアニリン（５５ｇ、３１９．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、プロパ−２−エン酸メチル（２７５ｇ、３．１９ｍｏｌ、１０．００当量）、ＴＥＡ（９７ｇ、９５８．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｇ、０．０５当量）及び水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を１１０℃で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、２Ｌの水に注ぎ込み、３×８００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１０００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（１７．６ｇ、３１％）を緑色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例２  中間体Ｉｎｔ−２：（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸メチル
【化１８】
2018531213.tif 000020
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１２ｇ、６５．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を仕込んだ。これに続いて、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％、２．４ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、１．１１当量）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で更に１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を５００ｍＬの水に注ぎ込み、５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸メチル（９ｇ、６９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．９０−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例３  中間体Ｉｎｔ−３：（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2018531213.tif 000021
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液（６０％、１．３２ｇ、５５．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ここに、０℃で撹拌しながら、２−ブロモベンズアルデヒド（５．５５ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で終夜反応させた。この反応混合物を２５０ｍＬの水に注ぎ込み、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、８４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例４  中間体Ｉｎｔ−４：（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸
【化２０】
2018531213.tif 000022
ステップ１：（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸メチルの合成
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（６０％、１．３ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。上記に０℃で撹拌しながら、２−ホルミル安息香酸メチル（５ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で更に４時間反応させた。次いで反応を２００ｍＬの水の添加によりクエンチし、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸メチル（５．６ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップ２：（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸の合成
５００ｍＬの丸底フラスコに（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸メチル（４ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（７６ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１．８ｇ、７５．１６ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（７６ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。次いでこの溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水相を採取した。この水相のｐＨをＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。得られた溶液を２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。これにより（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸（４．２ｇ、粗製）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例５  中間体Ｉｎｔ−５：（Ｅ）−３−（２−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル
【化２１】
2018531213.tif 000023
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液（６０％、１．０９ｇ、１．１０当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（５．４１ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ここに、０℃で撹拌しながら、２−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（３ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで１００ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１×１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（３．３ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＣｌ４（１２ｍＬ）、ＮＢＳ（１．１１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＡＩＢＮ（９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を仕込んだ。得られた溶液を７０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ込み、２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（１８１ｍｇ、１３％）を赤色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６  中間体Ｉｎｔ−６：（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）アクリル酸メチル
【化２２】
2018531213.tif 000024
ステップ１：（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液（６０％、４７６ｍｇ、１９．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を仕込んだ。ここに２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（２．３６ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでここに３−ブロモピリジン−４−カルバルデヒド（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌しながら反応させた。次いで１００ｍＬの水に注ぎ込み、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）アクリル酸メチル（１．５ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
中間体（Ｅ）−３−（２−ブロモピリジン−３−イル）アクリル酸メチル及び（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アクリル酸メチルを上記の（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）アクリル酸メチルに関する手順に従って合成した。
【０１７９】
実施例７  中間体Ｉｎｔ−７：（Ｚ）−３−（２−アミノフェニル）−２−フルオロアクリル酸エチル
【化２３】
2018531213.tif 000025
ステップ１：（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰＰｈ３（１０ｇ、３８．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチル（７ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２−ニトロベンズアルデヒド（４．８ｇ、３１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び銅亜鉛偶（３．４ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を油浴中、１３０℃で４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（２．１ｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＧＣＭＳ：  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ２３９［Ｍ］。
【０１８０】
ステップ２：（Ｚ）−３−（２−アミノフェニル）−２−フルオロアクリル酸エチルの合成
２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（２．１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２４ｍＬ）、水（６ｍＬ）及び鉄（２．９５ｇ、６．００当量）を仕込んだ。これに続いて、９０℃で撹拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ（９４０ｍｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液を油浴中、９０℃で３時間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水に溶解し、次いで３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｚ）−３−（２−アミノフェニル）−２−フルオロアクリル酸エチル（１．１ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例８  中間体Ｉｎｔ−８：２−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２４】
2018531213.tif 000026
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．６６５ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．７３ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５４１ｍｌ、１６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、２０〜４０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離させる１００グラムのシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を一つにまとめ、濃縮して、２−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．９ｇ、８２％）を橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  −  ７．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１４  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．４２  （ｔ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．６７  （ｔ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．２０  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０１８２】
実施例９  中間体Ｉｎｔ−９：（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エステル塩酸塩
【化２５】
2018531213.tif 000027
ステップ１：（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．２０６ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、第三リン酸カリウム（０．５１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０７ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．２当量）を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波中で１００℃に３時間加熱した。この反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一つにまとめ、５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴカラムを通してろ過した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去して、０．２８７ｇ、粗生成物収率９５％の（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩の合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８７ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．９２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。残渣を３ｍＬのジエチルエーテル中に入れ、３５℃に加温した。室温に冷却すると沈殿を生成した。この沈殿を減圧ろ過によって採取し、０．０９４ｇ、粗生成物収率５２％の（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩を淡桃色の固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１０  中間体Ｉｎｔ−１０：（Ｅ）−５−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イウムクロリド
【化２６】
2018531213.tif 000028
ステップ１：テフロン（登録商標）製のねじ蓋及び撹拌子を備える肉厚の圧力容器に、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸メチル（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０７当量）、及びキサントホス（３６０ｍｇ、０．６２、０．１４当量）を仕込んだ。この容器をグローブボックス内に入れ、脱水トルエン（１０ｍＬ）を加えた。この容器を密封し、グローブボックスから取り出し、９０℃で終夜加熱した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その後１０％のＫ２ＣＯ３、１ＭのＨＣｌ、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去し、褐色油状物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．５５）によって精製して、山吹色の固体を得た（１．００ｇ、６７％）。
【０１８５】
ステップ２：上記黄色固体を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン無水溶液に溶解し、２４時間撹拌した。この反応混合物を留去し乾固させ、次いでヘキサンから粉体化させ、ろ過によって単離して、（Ｅ）−５−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イウムクロリドをオフホワイトの粉体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６６．９，  １４７．８，  １４２．９，  １３０．７，  １２９．２，  １２４．４，  １２０．５，  １１７．０，  １１６．６，  ５８．５，  ５７．６，  ５６．０，  ５１．５，  ４８．６，  ３４．９；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５９．１４，実測値２５９．０７。
以下の中間体を実施例１０と同様にして調製する。
【表１−１】
2018531213.tif 000029
【表１−２】
2018531213.tif 000030
【表１−３】
2018531213.tif 000031
【０１８６】
実施例１１  中間体Ｉｎｔ−１５：（Ｅ）−４−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジジン−１−イウムクロリド
【化２７】
2018531213.tif 000032
ステップ１：５０ｍＬのガラス製圧力容器に、４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＤＣＭ（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を仕込んだ。次いでこの容器を窒素雰囲気のグローブボックス内に入れた。グローブボックス内で、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸メチル（２４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２００ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ、  ．１当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液を添加した。上記容器を密封し、グローブボックスから取り出し、１１０℃で３時間加熱した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、及び５０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去し、残渣を少量のシリカゲル充填物に、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて通過させた。溶媒を除去して、粘ちょうな残渣（３２８ｍｇ、８７％）を得た。
【０１８７】
ステップ２：上記粘ちょうな残渣を１０ｍＬの脱水ＤＣＭに溶解した。次いでｍ−クロロ過安息香酸（３７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの１０％  Ｋ２ＣＯ３との間で分配させた。層を分離し、有機相を飽和食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過し、溶媒を除去して、白色固体（３４５ｍｇ、９７％）を得て、これを更に精製することなく先に進めた。
【０１８８】
ステップ３：（Ｅ）−４−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）スルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサン無水溶液に溶解させた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を留去し乾固させ、次いでヘキサンから粉体化して、（Ｅ）−４−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）スルホニル)ピペリジン−１−イウムクロリドを白色粉末として得た（２９０ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ  ｓ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝    ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６６．０，  １３９．７，  １３４．８，  １３４．５，  １３４．３，  １３１．４，  １３０．７，  １２９．５，  １２２．８，  ６６．３，  ５７．７，  ５４．９，  ５１．８，  ４１．５，  ２１．５；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１０．１１，実測値３０９．９８。
【０１８９】
実施例１２  中間体Ｉｎｔ−１６：Ｎ−（３−（ブロモメチル）フェニル）アセトアミド
【化２８】
2018531213.tif 000033
ステップ１：Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミドの合成
５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（３−アミノフェニル）メタノール（１．８８ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（７．４２ｇ、７３．３６ｍｍｏｌ、５．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、アセチルアセタート（１．６３ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、１．０９当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで３０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（２．３７ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ２：Ｎ−（３−（ブロモメチル）フェニル）アセトアミドの合成
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（（１．６３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４８ｍＬ）溶液、トリフェニルホスファン（３．８８ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、テトラブロモメタン（４．９２ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＡＣＮ（１６ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、標記化合物のＮ−（３−（ブロモメチル）フェニル）アセトアミド（９１８．３ｍｇ、４１％）を桃色固体として得た。
【０１９１】
実施例１３  中間体Ｉｎｔ−１７：（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）アクリル酸エチル
【化２９】
2018531213.tif 000034
封管中に、２−ブロモ−４−クロロアニリン（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１１０℃で終夜加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）との間で分配させる。層を分離し、有機層を脱水し、濃縮する。次いで得られる暗褐色油状物を、６：１〜４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムにより精製して、０．４９ｇ（４３％）の淡黄色の固体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  Ｊ’  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ：  ２．２４分，  ｍ／ｚ：  ２２６  ［Ｍ＋１］＋。
以下の中間体を実施例１３と同様にして調製する。
【表２−１】
2018531213.tif 000035
【表２−２】
2018531213.tif 000036
【０１９２】
実施例１４  （Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−５０６）
【化３０】
2018531213.tif 000037
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−ベンズアミドフェニル）アクリル酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、安息香酸（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．３０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５．００当量）及び（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を２０ｍＬの水／氷に注ぎ込み、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−ベンズアミドフェニル）アクリル酸メチル（４３．２ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミドの合成
１０ｍＬの封管中に、（２Ｅ）−３−（２−ベンズアミドフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４／１（２ｍＬ）溶液、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５２７ｍＬ、２．００当量）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．０４ｇ、６０．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨをＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水とＣＨ３ＣＮ（２分間で５％から９５％まで）、０．６分間保持；０．７ｍＬ／分；検出器、２５４、２２０ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド（１４．１ｍｇ、１４％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９−８．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
以下の表３中の化合物または塩を、塩（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−５０６）に関する手順に従って調製した。
【表３】
2018531213.tif 000038
【０１９５】
実施例１５  （Ｅ）−３−シアノ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−４４）
【化３１】
2018531213.tif 000039
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−シアノ安息香酸（１６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５．００当量）及び（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を３０ｍＬの水／氷に注ぎ込み、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（２１３ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンズアミド）フェニル）アクリル酸の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［２−［（３−シアノベンゼン）アミド］フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（２１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１４５ｍｇ、５．００当量）の４ｍＬの水の溶液を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１０ｍＬの水で希釈した。この溶液のｐＨ値を、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により５に調節した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンズアミド）フェニル）アクリル酸（２２０ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２９１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９７】
ステップ３：（Ｅ）−３−シアノ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミドの合成
１０ｍＬのバイアルに、（２Ｅ）−３−［２−［（３−シアノベンゼン）アミド］フェニル］プロパ−２−エン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（３ｍＬ）及びＮＭＭ（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＩＰＣＦ（クロロギ酸イソプロピル）（４１．８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ここに、０℃で撹拌しながら、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含む水とＡＣＮ（９分間で２８％のＡＣＮから６０％まで）；検出器、２５４、２２０ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−シアノ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド（６．６ｍｇ、６％）を桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７８  （ｓ，１Ｈ），  １０．４５  （ｓ，１Ｈ），  ９．０８  （ｓ，１Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１６  （Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（Ｉ−７１）
【化３２】
2018531213.tif 000040
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（２−フェノキシベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬの封管中に、２−フェノキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液及びＤＭＴＭＭ（２５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。これに続いて、（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（６６２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ込み、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（２−フェノキシベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（９３ｍｇ、２７％）を固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミドの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（２−フェノキシベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４／１（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４８ｍＬ、２．００当量）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、９５５ｍｇ、６０．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形分をろ去し、粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３０％のＢから７０％のＢまで；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（６１．８ｍｇ、６８％）を桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１４−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７５［Ｍ  ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例１７  （Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１１８）
【化３３】
2018531213.tif 000041
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）及びプロパン−２−オン（５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を仕込んだ。この混合物を室温で１時間撹拌した。ここにＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（９０ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のピペリジン（３ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１９０．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下により添加した。最終的な反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水に注ぎ込み、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、２×２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（５５ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４：１（５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、５５７ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２８ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。固形分をろ去し、粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水とＣＨ３ＣＮ（２分間で５％から９５％まで）、０．６分間保持；０．７ｍＬ／分；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６．８ｍｇ、１０％）を桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表４中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１１８）に関する手順に従って調製した。
【表４】
2018531213.tif 000042
【０２０３】
実施例１８  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１９）
【化３４】
2018531213.tif 000043
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７４２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を仕込んだ。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで２０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、３×３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（５３７ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びヨウ化メチル（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ込み、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１８ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４／１（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、４７７ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨをＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。固形分をろ去し、粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水とＣＨ３ＣＮ（２分間で５％から８０％まで）、０．６分間保持；０．７ｍＬ／分；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（７ｍｇ、１７％）を桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４５（ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
以下の表５中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１９）に関する手順に従って調製した。
【表５】
2018531213.tif 000044
【０２０７】
実施例１９  （Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０）
【化３５】
2018531213.tif 000045
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル
（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、（ブロモメチル）ベンゼン（９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．９９当量）及び炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ込み、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（６０ｍｇ、４０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４２ｍＬ、２．００当量）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１ｍＬ、６０．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を、水浴中、室温で３時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：２．０分間で５％のＢから９５％のＢまで、０．６分間保持；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（３３．１ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
以下の表６中の化合物を、（Ｅ）−３−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４０）に関する手順に従って調製した。
【表６】
2018531213.tif 000046
【０２１０】
実施例２０  （Ｅ）−３−（２−（（３−シアノベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−４５）
【化３６】
2018531213.tif 000047
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１３２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を油浴中、８０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１２０ｍｇ、７３％）を黄緑色の油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸の合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液及びＬｉＯＨ（１．１２ｍＬ、１Ｍ、５．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水／０．０５％のＴＦＡ／ＡＣＮ（５％のＢ〜６０％のＢ）でＣ１８カラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸（４３ｍｇ、６５％）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）溶液、ＮＭＭ（３１．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＩＰＣＦ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１．８２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％のトリフロオロ酢酸；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２．０分間で５％のＢから９５％のＢまで、０．６分間保持；検出器、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（３−シアノベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２７．３ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．６９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ  １Ｈ），  ７．０４−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６１  （ｍ，１Ｈ），  ６．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２１  （Ｅ）−３−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５５）
【化３７】
2018531213.tif 000048
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び酢酸（５ｍＬ）を仕込んだ。これに続いて、シクロヘキサンカルバルデヒド（９５．３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ここに、０℃で、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ込み、この溶液のｐＨを（飽和）重炭酸ナトリウムにより８に調節した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、３×１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１０７ｍｇ、４６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１／４（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．５５ｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．７８ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１５０；移動相、Ａ：０．０５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ  １５〜６０／６分；検出器、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４．７ｍｇ、３％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，１Ｈ），  ６．６０−６．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２２  （Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−５６）
【化３８】
2018531213.tif 000049
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１２３．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ込み、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１×１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（１２０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．６６ｇ，６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．８４ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１５０；移動相、Ａ：０．０５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ  ２０〜４７／８分；検出器、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（６４．１ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７−１．２７  （ｍ，  ５Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例２３  （Ｅ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−１０７）
【化３９】
2018531213.tif 000050
ステップ１：（Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（６０％、８８０ｍｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ここに、０℃で撹拌しながら、３−ホルミル安息香酸メチル（３．２８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を更に室温で終夜反応させた。次いでこの反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ込み、２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１×５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸メチル（４．２ｇ、８０％）無色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ２：３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸メチル（４．２ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液、パラジウム／炭素（１０％、１ｇ）を仕込んだ。上記に水素雰囲気を導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、如何なる精製も行うことなく次のステップに用いることができる３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（３．７ｇ、粗製）を無色油状物として得た。ＧＣＭＳ：  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６４［Ｍ］。
【０２１８】
ステップ３：３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液及びＬｉＯＨ（９００ｍｇ、３７．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）の２０ｍＬの水の溶液を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。この溶液のｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｍｏｌ／Ｌ）により５に調節した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（６００ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１９】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（６５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１８５ｍｇ、９７６．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（１３４２ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、４．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。次いで（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（５５３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ込み、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（５１０ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ５：（Ｅ）−３−（３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸の合成
１０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、１５ｍＬの水を加えることによって希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸（４４０ｍｇ、９３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ６：（Ｅ）−３−（２−（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸（４２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及び１適のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを仕込んだ。上記に、０℃で塩化チオニル（４５３ｍｇ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、溶液Ａを得た。別の５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＮＨ３ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を仕込み、これに続いて、０℃で溶液Ａを滴下により添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで２０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１×３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（３３０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ７：（Ｅ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミドの合成
１０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．１ｇ、５０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．６８ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含む水及びＡＣＮ（９分間で２％のＡＣＮから１４％まで、１４％を７分間保持）；検出器、２２０／２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ベンズアミド（１５．２ｍｇ、１３％）を淡桃色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３（  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例２４  （Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２９０）
【化４０】
2018531213.tif 000051
ステップ１：（４，５−ジクロロ−１，２−フェニレン）ジメタノールの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で、アルマネリチウム（ａｌｕｍａｎｅ  ｌｉｔｈｉｕｍ）（４４０ｍｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を回分式で添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、０℃で、４０ｍＬの水によってクエンチした。固形分をろ去した。ろ液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、標記化合物の（４，５−ジクロロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（５００ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ３００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：  δ  ７．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０２２４】
ステップ２：１，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジクロロベンゼンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４，５−ジクロロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液及びトリブロモホスファン（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を５０ｍＬの水／氷に注ぎ込んだ。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、１，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジクロロベンゼン（４００ｍｇ、５０％）をオフホワイトの油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ，  ｐｐｍ）：  δ  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０２２５】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬのバイアルに、１，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジクロロベンゼン（１８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びカリウムカリウム（２３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を１５ｍＬの水で希釈して、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（６０ｍｇ、３１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１）（３ｍＬ）溶液、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、３４２ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、６０．００当量）及びＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（７分間で１０％のＣＨ３ＣＮから８５％まで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（５，６−ジクロロイソインドリン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（３７．１ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １０．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ４Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例２５  （Ｅ）−３−（２−（（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５３）
【化４１】
2018531213.tif 000052
ステップ１：３−（３−（ブロモメチル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ビス（プロパン−２−イル）アミン（２．０２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ、０．９１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ここに、−７８℃で撹拌しながら、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、０．９１当量）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物に、−７８℃で撹拌しながら、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（５．８ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−［ビス（プロパン−２−イル）ホスホリル］プロパン（７１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、０．１８当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を同一の温度で３０分間、及び更に室温で３時間撹拌した。次いで５０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、３−（３−（ブロモメチル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、４６％）を無色油状物として得た。
【０２２８】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（３５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．１８当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、炭酸カリウム（４８０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２．０８当量）及び３−（３−（ブロモメチル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。次いで３０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．４ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ３：（Ｅ）−３−（３−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸の合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（３−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（２６０ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（３−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（２３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１８ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．７４当量）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．７３当量）及びＤＭＴＭＭ（２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２８当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１８０ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ５：（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジルアミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（２．５ｍＬ）溶液、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、５２０ｍｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、５３．２８当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％のＴＦＡ  Ｂ：ＡＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２．０分間で５％のＢ〜９５％のＢ、０．６分間保持；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４２．５ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １０．６７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ７．３８−７．０３  （ｍ，  ７Ｈ）  ，  ６．７６−６．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  ２．７９−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例２６  （Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキサミド（Ｉ−１０８）
【化４２】
2018531213.tif 000053
ステップ１：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸（５４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４／１（１０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、(トリメチルシリル)ジアゾメタン（２Ｍ、１．３６ｍＬ、１．５０当量）を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジカルボン酸エステル（５２５ｍｇ、９３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ２：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル（５２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム（水溶液、１Ｍ）で希釈し、次いで３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、いずれかの精製によって次のステップに用いることができる３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチル（３７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した３０ｍＬの封管中に、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチル（２１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（４ｍＬ）溶液、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（５１．７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（５７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を仕込んだ。得られた混合物を１０５℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで５０ｍＬの水を加えることによって残渣を希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（９−カルバモイル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた溶液を９０℃で７２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（９−カルバモイル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、粗製)を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ５：（Ｅ）−３−（２−（９−カルバモイル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アクリル酸の合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（９−カルバモイル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（９−カルバモイル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アクリル酸（６０ｍｇ、７０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
ステップ６：（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキサミドの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（９−カルバモイル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アクリル酸（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液及びＮＭＭ（８８．６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＩＰＣＦ（２１．５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。上記に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１３．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含む水及びＣＨ３ＣＮ（８分間で５％から３６％まで）；検出器、２５４、２２０ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキサミド（１５ｍｇ、１８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１−１．１０  （ｂｒ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例２７  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７）
【化４３】
2018531213.tif 000054
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１０ｍＬの封管中に、（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液、ピペリジン（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１６ｍｇ、０．０５当量）、キサントホス（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を１１０℃で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を冷却し、３０ｍＬの水に注ぎ込み、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（１４８ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、０．６１ｍＬ、５０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．３７ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。そして、粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含む水及びＡＣＮ（７分間で５％のＡＣＮから６６％まで）；検出器、２２０／２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（１１．９ｍｇ、１８％）を桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ，１Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２９．４Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．６８  −１．５４  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
以下の表７中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７）に関する手順に従って調製した。
【表７−１】
2018531213.tif 000055
【表７−２】
2018531213.tif 000056
【表７−３】
2018531213.tif 000057
【０２４１】
実施例２８  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−５９）
【化４４】
2018531213.tif 000058
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬの封管中に、４−［２−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの水の添加によって希釈した。ｐＨを炭酸カリウムにより９に調節した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（６０ｍｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル（Ｅ）−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、０．８１ｍＬ、５０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４９ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。この反応混合物を減圧下で濃縮し粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含む水及びＡＣＮ（７分間で５％のＡＣＮから６６％まで）；検出器、２２０／２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２３．８ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４５−７．３５  （  ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．５Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２４８［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
以下の表８中の化合物または塩を、塩（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−５９）に関する手順に従って調製した。
【表８−１】
2018531213.tif 000059
【表８−２】
2018531213.tif 000060
【０２４４】
実施例２９  （Ｅ）−（２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）カルバミン酸ベンジル（Ｉ−１１４）
【化４５】
2018531213.tif 000061
ステップ１：７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５，５−ジオキシドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、７−アミノ−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５，５−ジオキシド（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及びＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２７８．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で終夜、３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を５０ｍＬの飽和食塩水に注ぎ込み、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５，５−ジオキシド（３８０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ２：（５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル）カルバミン酸ベンジルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５，５−ジオキシド（３８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次に残渣を２０ｍＬの水で希釈した。ｐＨをＫ２ＣＯ３水溶液により８に調節した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル）カルバミン酸ベンジル（２７０ｍｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した３０ｍＬの封管中に、（５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イル）カルバミン酸ベンジル（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６ｍＬ）溶液、（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（４４９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４９ｍｇ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を仕込んだ。得られた混合物を油浴中、１０５℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、５０ｍＬの水を添加することによって希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（４００ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
ステップ４：（Ｅ）−（２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）カルバミン酸ベンジルの合成
１０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（３ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、５０６ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２６ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により７に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ、水／０．０５％のＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍｌ／分；勾配：８分間で１０〜１５％のＢ；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−（２−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）カルバミン酸ベンジル（１５．７ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３２  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例３０  （Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−１１７）
【化４６】
2018531213.tif 000062
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（２ｍＬ）及びヨウ化トリメチルシラン（０．４ｍＬ、１０．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。次いで、０℃で、０．５ｍＬのＴＥＡの添加によって反応をクエンチし、次に３０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いた分取ＴＬＣによって精製して、（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ、７０％）を緑色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
１０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（２ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、５９０ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１５０；移動相、Ａ：０．０５％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ  １０〜２３／６分；検出器、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（７−アミノ−５，５−ジオキシド−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２．０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４２−９．２７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．２６  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例３１  （Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＩＩ−３６）
２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【化４７】
2018531213.tif 000063
【０２５１】
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液及びＤＭＴ−ＭＭ（４４７ｍｇ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで３−（トリフルオロメチル）アニリン（３６８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．４０当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ込み、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１×１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸（３００ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ３：（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
１０ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液、ＮＭＭ（３０１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＩＰＣＦ（３６７ｍｇ、５．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、次いでＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２０９ｍｇ、５．００当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム:Ｘ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５％のＢ〜５０％のＢ；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１２．９ｍｇ、５％）を桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
以下の表９中の化合物を、（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニ−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−３６）に関する手順に従って調製した。
【表９】
2018531213.tif 000064
【０２５５】
実施例３２  （Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（Ｉ−４９）
【化４８】
2018531213.tif 000065
ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（５ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１ｍｏＬ／Ｌ、７５ｍＬ、７４．２２ｍｍｏＬ、３．４０当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を１５０ｍＬのＨＣｌ（１ｍｏＬ／Ｌ）に注ぎ込み、３×２００ｍＬのＤＣＭで抽出し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（１．３ｇ、２８％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．４１−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５１−４．４８（ｔ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２：３−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（３１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｏＬ／ＬのＴＨＦ溶液、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏＬ、２．１０当量）を滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌後、ドライアイスを添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、０℃で、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）に溶解し、暫く撹拌した。ろ過を行った。ろ液を減圧下で濃縮して、３−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸（６９０ｍｇ、粗製)を淡黄色の固体として得て、これを如何なる精製も行うことなく次のステップに用いることができた。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ３：（２Ｅ）−３−（２−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼン］アミド］フェニル）プロパ−２−エン酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸（１８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を仕込んだ。次いで、０℃で、ＤＩＥＡ（２５８．４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＣ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド）（２０２．８６ｍｇ、１．２ｍｍｏＬ、１．２０当量）を添加した。室温で５分間撹拌後、（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで２ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離させた。採取した画分を濃縮して、（２Ｅ）−３−（２−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼン］アミド］フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（５５．９ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ４：Ｎ−［２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；トリフルオロ酢酸の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−（２−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼン］アミド］フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（５５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（１ｍＬ）を仕込み、次いで０℃で、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、５４４．２ｍｇ、１６．４８ｍｍｏｌ、５０．００当量）を添加した。室温で１時間撹拌後、水／氷浴を用いて温度を０℃に冷却し、ｐＨをＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。この混合物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含む水及びＣＨ３ＣＮ（１０分間で２０％のＣＨ３ＣＮから６０．０％まで）；検出器、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；トリフルオロ酢酸（２．９ｍｇ、４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７６（ｓ，１Ｈ），  １０．２１（ｓ，  １Ｈ），  ９．９７−９．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．４５−６．４０（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７３（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例３３  （Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−３８５）
【化４９】
2018531213.tif 000066
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１５０ｍＬの封管中に、２−ブロモアニリン（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１ｍＬ）、ＴＥＡ（１７．７５ｇ、１７５．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．３９ｇ、２．９０ｍｍｏＬ、０．０５当量）及びプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、５８．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの飽和食塩水に注ぎ込んだ。得られた溶液を５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）に溶解し、暫く撹拌した。ろ過を行った。ろ液を採取し、濃縮して、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、７８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０４．２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液、炭酸カリウム（３８３．６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びヨウ化カリウム（４６１．５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。次いで３−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］プロパン酸メチル（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を４０℃で５時間撹拌した。次いで２０ｍＬのＨ２Ｏを添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２５ｍＬの封管中に、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７ｍｏＬ／Ｌ、１５ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を８０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテルでシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸の合成
２５のｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２、３ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを、０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）により４に調節した。この混合物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｃ１８  シリカゲル；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分以内で０％〜５８％のＢ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸（６５ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ５：（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
８ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液、ＮＭＭ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＩＰＣＦ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込み、室温で１５分間撹拌し、次いでＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温終夜撹拌した。この混合物を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で１０〜１５％のＢ；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（８．２ｍｇ、１８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：    １０．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８１（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５９（ｄ，  Ｊ＝  ４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０（ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４−６．４８（ｄ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．９２（ｔ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３７（ｔ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例３４  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１６）
【化５０】
2018531213.tif 000067
ステップ１：（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１５０ｍＬの封管中に、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏ、１．００当量）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８９ｇ、２．３０ｍｍｏＬ、０．０５当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＥＡ（１９．４ｍＬ、１３８．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びプロパ−２−エン酸メチル（８．４ｍＬ、９２．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの飽和食塩水に注ぎ込んだ。得られた溶液を５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）に溶解し、暫く撹拌した。ろ過を行った。ろ液を採取し、濃縮して、（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（５．６ｇ、５５％）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ２：３−（３，４−ジアミノフェニル）プロパン酸メチルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（８５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を仕込んだ。上記にＨ２（ｇ）の雰囲気を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１００％）で溶離させた。採取した画分を濃縮して、３−（３，４−ジアミノフェニル）プロパン酸メチル（４６０ｍｇ、６２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ステップ３：３−（２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（３，４−ジアミノフェニル）プロパン酸メチル（４６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（１０９５ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで２０ｍＬのＨ２Ｏの添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させた。採取した画分を濃縮して、３−（２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸メチル（６５０ｍｇ、１０９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ４：３−（２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、炭酸カリウム（７１１．８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＩ（４２８．１ｍｇ、２．５７ｍｍｏＬ、１．００当量）、２−ブロモアニリン（８８２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を仕込んだ。次いで３−（２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸メチル（６５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル（３０％〜８０％）で溶離させた。採取した画分を濃縮して、３−（２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸メチル（３７０ｍｇ、３７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ５：３−（２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン−１−オールの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン酸メチル（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃でＬｉＡｌＨ４（７２．６６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌した。次いで、０．０７ｍＬのＨ２Ｏ／０．０７ｍｌのＮａＯＨ（１ｍｏｌ／ＬのＨ２Ｏ溶液）／０．２１ｍＬのＨ２Ｏを順に添加することにより反応をクエンチした。この混合物を１０分間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を約２０℃、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上に印加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）で溶離させた。採取した画分を濃縮して、３−（２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン−１−オール（３００ｍｇ、８７％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ６：２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）プロパン−１−オール（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を仕込んだ。次いで０℃で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜５０％）で溶離させた。採取した画分を濃縮して、２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ７：（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１０ｍＬの封管中に、２−（（（２−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ、０．０５当量）、Ｈ２Ｏ（０．０３ｍＬ）、ＴＥＡ（９８．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びプロパ−２−エン酸メチル（２８．９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５分以内で５％〜８８％のＢ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いて、フラッシュにより精製した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（２ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１１９．３ｍｇ、７．２ｍｍｏＬ、６０．００当量）及びＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、０℃でｐＨをＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節し、得られた混合物を、以下の条件、すなわち、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ及びＡＣＮ（１０分間で１５．０％のＡＣＮから２４．０％まで、２４．０％を５分間保持）；検出器、２２０／２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（５．５ｍｇ、１０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８１（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．０４（ｍ，  ６Ｈ），  ６．７４−６．６８（ｍ，  １Ｈ），  ６．５７−６．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３９（ｔ，  ２Ｈ），２．７７−２．７３（ｔ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７０（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１０中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１６）に関する手順に従って調製した。
【表１０】
2018531213.tif 000068
【０２７２】
実施例３５  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７）
【化５１】
2018531213.tif 000069
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（８００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（４５６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を仕込んだ。ここに、０℃で撹拌しながら、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。１５ｍＬのＨ２Ｏで反応をクエンチし、３×１５ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速２０分間で５〜６０％；検出器、ＵＶ  ２５４  ｎｍを用いて、フラッシュにより精製した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリル酸メチル（１３０ｍｇ、５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリル酸メチル（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２６ｍＬ、１．２０当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで５ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、３×１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテルでシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリルアミドの合成
８ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（１．５ｍＬ）溶液を仕込んだ。次いで０℃でＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（５０％のＨ２Ｏ溶液、１．０２８ｇ、１５．６ｍｍｏＬ、１２０．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水／氷浴で冷却し、ｐＨをＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２．０分間で５％のＢ〜９５％のＢ、０．６分間保持；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アクリルアミド（１１．３ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７１（ｓ，１Ｈ），  １０．２３（ｓ，１Ｈ），  ９．０１（ｓ．１Ｈ），  ８．０３−８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），  ７．８６−７．７２（ｍ，２Ｈ），  ７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），  ７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），  ６．２７−６．２４（ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例３６  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５）
【化５２】
2018531213.tif 000070
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の１．４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液、メチル（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（２３８．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６３．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリル酸メチル（１６０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリル酸メチル（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（２ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃でＮａＯＨ（１ｍｏｌ／ＬのＨ２Ｏ溶液、０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（５０％のＨ２Ｏ溶液、１．４５ｇ、２２ｍｍｏＬ、５０．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液のｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｏＬ／Ｌ）により６に調節した。この混合物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１０分間で２０％〜６０．０％のＢ；検出器、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アクリルアミド（３５．５ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７０（ｓ，  １Ｈ），  １０．２５（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９４（ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例３７  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１２０）
【化５３】
2018531213.tif 000071
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液、ＤＩＥＡ（２．８９ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（３．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（７２３ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで２０ｍＬのＨ２Ｏの添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬのＤＣＭで抽出し、４×２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜５％）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．１９ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（５８５ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ、１．５当量）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３０．５ｍｇ，０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を油浴中、９０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水に注ぎ込んだ。得られた溶液を４×２０ｍＬのＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜７０％）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９６０ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ３：４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、−７８℃でＬｉＡｌＨ４（１２３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、０．１２ｍＬのＨ２Ｏ、０．１２ｍｌのＮａＯＨ（１ｍｏｌ／ＬのＨ２Ｏ溶液）及び０．３６ｍｌのＨ２Ｏを順に添加することにより反応をクエンチし、更に１０分間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜９０％）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、６２％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップ４：（２Ｅ）−３−［２−（［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（７０．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を仕込んだ。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（７５．６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜７０％）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（２Ｅ）−３−［２−（［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（１７０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ５：（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）フェニル］プロパ−２−エナミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［２−（［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（１．５ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（５０％のＨ２Ｏ溶液、７７０ｍｇ、１１．４ｍｍｏＬ、６０．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水／氷浴で０℃に冷却した。ｐＨをＨＣｌ（６ｍｏＬ／Ｌ）により６に調節した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．１％のＴＦＡ水溶液及びＣＨ３ＣＮ（７分間で３５％のＣＨ３ＣＮから７５％まで、１分間で９５％まで、９５％で１分間保持、２分間で３５％まで低減、３５％で２分間保持）；検出器ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）フェニル］プロパ−２−エナミド（２１．２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  δ１０．８２−１０．１１（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．７９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２８（ｍ，  ６Ｈ），  ７．１２−７．０７（ｔ，  １Ｈ），  ６．６３−６．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５−６．３０（ｄ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９（ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例３８  （Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５１５）
【化５４】
2018531213.tif 000072
ステップ１：（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（３６ｍＬ）溶液、水酸化ナトリウム（１．４６ｇ、３６．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びホルムアルデヒド（３．６５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、１．００当量、３７％）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）により４に調節した。固形分をろ過によって採取して、（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（４．９ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ステップ２：４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（１．３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液及びジオキソマンガン（３．３９ｇ、３８．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を油浴中、６０℃で１６時間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（１０ｍＬ）及び（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（５４０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。室温で１時間撹拌後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．５８ｇ、９．１ｍｍｏＬ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．３３ｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（２ｍＬ）溶液を仕込んだ。次いで０℃で、ＮＨ２ＯＨ（５０％のＨ２Ｏ溶液、１．２２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、６０．００当量）及びＮａＯＨ（１ｍｏＬ／Ｌ、０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。この混合物を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で２４〜４０％のＢ；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６．７ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １１．００−１０．４０（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０１−８．９５（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１１（ｔ，１Ｈ），  ６．６７−６．６４（ｔ，  １Ｈ），  ６．５５−６．４９（ｔ，  １Ｈ），  ６．３２−６．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．２１−６．１７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２５（ｄ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例３９  （Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１２１）
【化５５】
2018531213.tif 000073
ステップ１：(４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メタノールの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を仕込んだ。次いで０℃で、水酸化ナトリウム（２４１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３Ｉ（１．７ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜７５％）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ステップ２：４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジオキソマンガン（１．４５ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた溶液を油浴中、６０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５８０ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（５８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を仕込んだ。室温で１時間撹拌後、０℃で撹拌しながら、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（６１５ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を０℃で更に３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜７５％）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（６８０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（２ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／ＬのＨ２Ｏ溶液、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（１．１７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、６０．００当量、５０％のＨ２Ｏ溶液）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。ｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｏＬ／Ｌ）により６に調節した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：６．０分間で２５％のＢ〜５０％のＢ；２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（（（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４９ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １１．００−９．６０（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．６２（ｔ，  １Ｈ），  ６．３１−６．２６（ｍ，  １Ｈ），  ４．３６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４１［Ｍ  ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例４０  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９５）
【化５６】
2018531213.tif 000074
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−メタンスルホニルベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１８３．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を仕込んだ。３０分間撹拌後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．１８３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで１０ｍＬのＨ２Ｏの添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬのＤＣＭで抽出し、３×１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：３０分以内で５％のＢ〜１０％のＢ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いて、フラッシュにより精製した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、２８％）を緑色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−（２−［［（４−メタンスルホニルフェニル）メチル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（１．５ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で、ＮａＯＨ（１ｍｏＬ／Ｌ、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｏＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．８３６ｇ、２７．６ｍｍｏＬ、１２０．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２．０分で５％のＢ〜９５％のＢ、０．６分間保持；２５４ｎｍを用いて、フラッシュにより精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（３１．４ｍｇ、２９％）を緑色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．７７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０１（ｔ，  １Ｈ），  ６．５９−６．５５（ｔ，  １Ｈ），  ６．４０（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０（ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
以下の表１１中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９５）に関する手順に従って調製した。
【表１１】
2018531213.tif 000075
【０２９３】
実施例４１  （Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−５１）
【化５７】
2018531213.tif 000076
ステップ１：２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３，４−ジアミノベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６４．７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（１．７４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで５ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。ろ過により固形分を採取して、２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル（９１０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ２：（２Ｅ）−３−（２−［［（６−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エン酸メチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（３ｍＬ）、（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１５２．８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び炭酸カリウム（２１６．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を油浴中、４０℃で５時間撹拌した。次いで２ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテルでシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（２Ｅ）−３−（２−［［（６−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１３０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−（２−［［（６−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液及びＬｉＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌの水溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏＬ、５．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。ｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を０．０５％  ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液／ＣＨ３ＣＮ（５％〜６０％）でＣ１８カラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸（１００ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液、ＮＭＭ（１５．８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸イソプロピル（１９．１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０．８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．０分で５％のＢ〜９５％のＢ、０．６分間保持；２５４ｎｍを用いた、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６．８ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．７０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０６（ｔ，  １Ｈ），  ６．６７−６．６２（ｔ，  １Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４（ｄ，  Ｊ＝１５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６（ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例４２  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８）
【化５８】
2018531213.tif 000077
ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オールの合成
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．６８ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。採取した画分を濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（３．２ｇ、粗製）を黄色油状物として得て、これを如何なる精製も行うことなく次のステップに用いた。
【０２９８】
ステップ２：２−（３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（３．２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、０℃でｐ−トルエンスルホン酸（２６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を何回かに分けて添加した。ここに、０℃で撹拌しながら、ジヒドロピラン（２．５１ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、２．０１当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテルでシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、２−（３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６６ｇ、６０％）を無色油状物として得た。
【０２９９】
ステップ３：３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）ベンズアルデヒドの合成
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２−（３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を仕込んだ。これに続いて、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、３．５７ｍＬ、１．００当量）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ここに、−７８℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。次いで２０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、次に８０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）ベンズアルデヒド（２ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０３００】
ステップ４：（３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）フェニル）メタノールの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ベンズアルデヒド（２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液、ＮａＢＨ４（３１０ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０２当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。２０ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。減圧下で濃縮することによってメタノールを除去した。残渣を２０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテルでシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）フェニル）メタノール（１．１ｇ、５５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３０１】
ステップ５：メタンスルホン酸３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）ベンジルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）メタノール（５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液及びＴＥＡ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．２６当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下により添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで５０ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。これによりメタンスルホン酸３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）ベンジル（８００ｍｇ、粗製）を固体として得て、これを如何なる精製も行うことなく次のステップに用いた。
【０３０２】
ステップ６：２−（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタンスルホン酸３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ベンジル（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液、臭化リチウム（２８７ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（３６９ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．８０当量）を仕込んだ。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、２−（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５７０ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。
【０３０３】
ステップ７：（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（３２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（１９２ｍ、３２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１）（２．５ｍＬ）溶液、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．０５ｍＬ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．６７ｍＬ、２．４０当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７．０分間で５％のＢ〜２４％のＢ、２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（３４．８ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．７６（ｍ，  １Ｈ），  ６．５７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），６．０１−６．２７（ｍ，    １Ｈ），  ４．３１−４．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７１（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例４３  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｉ−５１６）
【化５９】
2018531213.tif 000078
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬのバイアルに、３−（トリフルオロメチル）アニリン（４７．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）及び（Ｅ）−３−（２−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物を１５ｍＬの水に注ぎ込み、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（３１ｍｇ、３１％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（２．５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、３５４ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．１８ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分間で５％から４０％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（２．２ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９５  （ｍ，２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１２中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｉ−５１６）に関する手順に従って調製した。
【表１２】
2018531213.tif 000079
【０３０７】
実施例４４  （Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２３）
【化６０】
2018531213.tif 000080
ステップ１：（Ｅ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし且つ維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）アクリル酸メチル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液、３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７８４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１０７ｍｇ、０．０５当量）、キサントホス（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（１．３２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を仕込んだ。得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸メチル（８０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
１０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）アクリル酸メチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１）（３ｍＬ）溶液、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、４５３ｍｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形分をろ去した。ろ液を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相，水（０．０５％のＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（６分間で５％のＣＨ３ＣＮから７５％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
以下の表１３中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１２３）に関する手順に従って調製した。
【表１３】
2018531213.tif 000081
【０３１０】
実施例４５  （Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−３２４）
【化６１】
2018531213.tif 000082
ステップ１：（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−３−（２−アミノフェニル）−２−フルオロアクリル酸エチル（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を仕込んだ。これに続いて、０℃で撹拌しながら、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下により添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いでこの反応混合物を３０ｍＬの水／氷に注ぎ込み、２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチル（１１０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチル（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（２ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１１４３ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５８ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分間で５％から６３％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５２．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  δ  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄ，  Ｊ  ＝  ３８．０Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例４６  （Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド塩酸塩（Ｉ−３２５）
【化６２】
2018531213.tif 000083
ステップ１：（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−（２−フェノキシベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−フェノキシ安息香酸（３０７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（５４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４９４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、４．００当量）及び（Ｚ）−３−（２−アミノフェニル）−２−フルオロアクリル酸エチル（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで２０ｍＬの水の添加により反応をクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラム上に印加した。採取した画分を減圧下で濃縮して、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−（２−フェノキシベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチル（３３０ｍｇ、８５％）を褐色固体として得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップ２：（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−２−フルオロ−３−（２−（２−フェノキシベンズアミド）フェニル）アクリル酸エチル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４）（２ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１１７３ｍｇ、６０．００当量）、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５９ｍＬ、２．００当量）を仕込んだ。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固形分をろ去した。粗生成物を、以下の条件、すなわち、カラム、Ｘｂｒｉｄｅ  Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で５％から６９％まで）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、（Ｚ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド（５５．３ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  δ  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８−６．９７  （ｍ，  ５Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例４７  （Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−１）
【化６３】
2018531213.tif 000084
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（０．０７５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０６８ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び塩酸（１適）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波中で１５５℃に８０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。白色固体が溶液から沈殿し、これを吸引ろ過により採取して（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルを得て、該白色固体を粗生成物として次のステップに用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）及びメタノール（０．７ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨの５０％水溶液（１．８ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ、９０当量）、及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、３当量）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。この反応混合物を濃縮し、次いで３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。白色固体が析出し、これを吸引ろ過により採取し、次いで凍結乾燥して、（Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．００５ｇ、収率５％）を得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例４８  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２）
【化６４】
2018531213.tif 000085
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル
２０ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（０．１２５ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０７５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びヨウ化ナトリウム（０．０６７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた混合物を５０℃で終夜加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し乾固させて、（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチルを粗製物質として次のステップに用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル
２０ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、ステップ１由来の中間体（Ｅ）−３−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び炭酸セシウム（０．１２１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、２．８当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの１０グラムのカラム、２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、（Ｅ）−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（３５ｍｇ、７６％、ｕｖ  ２５４ｎｍによる純度８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝１５．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５１  −  ７．６１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．１８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７７，  １．１７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．５６  −  ６．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝１５．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．５９  −  ４．６０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．５３  （ｔ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６０  −  ３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．１９  （ｓ，  ４  Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１８】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
ステップ２由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨの５０％水溶液（０．２９ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ、５０当量）、及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ、３当量）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させ、次いでアセトニトリル及び水を用いたＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（０．００５２ｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例４９  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３）
【化６５】
2018531213.tif 000086
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル  １０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（０．１００ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０７０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び塩酸（１適）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた混合物を、マイクロ波中で１３０℃に６０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの１０グラムのカラム、２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、（Ｅ）−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．０３０ｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸メチル（０．０３０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨの５０％水溶液（０．２９６ｍｌ、４．２７ｍｍｏｌ、５０当量）、及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ、３当量）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させ、次いでアセトニトリル及び水を用いたＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム上で精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（０．００３９ｇ、１３％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例５０  （Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２６１）
【化６６】
2018531213.tif 000087
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．０４０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、第三リン酸カリウム（０．１００ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０７ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０２当量）を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波中で１００℃に３時間加熱した。この反応混合物を３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、２×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し乾固させた。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：３５％のＢから８５％のＢまでの８分間の勾配）を用いて精製した。画分を凍結乾燥して、０．００６ｇ（収率１１％）の（Ｅ）−３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．０１２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）、及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０３５ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：３５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．００２３ｇ（収率３８％）の（Ｅ）−３−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例５１  （Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２６３）
【化６７】
2018531213.tif 000088
ステップ１：（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．０５０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、第三リン酸カリウム（０．１２５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．２当量）を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波中で１００℃に３時間可加熱した。この反応混合物を３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、２×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し乾固させた。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：１５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）を用いて精製した。画分を凍結乾燥して、０．０２１ｇ（収率２９％）の（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ステップ２：（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ステッ１プ由来の中間体、（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．００７ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）、及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０６４ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．００４ｇ（収率３５％）の（Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例５２  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９２）
【化６８】
2018531213.tif 000089
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．２０６ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、第三リン酸カリウム（０．５１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０７ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．２当量）を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波中で１００℃に３時間加熱した。この反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一つにまとめ、５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴカラムを通してろ過した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去して、０．２０８ｇ（粗製収率７２％）の粗製（Ｅ）−３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩の合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸エステル（０．２０８ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．４４ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。残渣を３ｍＬのＥｔ２Ｏに入れ、３５℃に加温した。室温に冷却すると沈殿を生じた。この沈殿を減圧ろ過によって採取して、０．１３５ｇ（粗製収率７９％）の（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
ステップ２由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）と混ぜ合わせた。室温で１５分後に、１適の酢酸及び４−メトキシベンズアルデヒド（０．０１８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で３０分間振とうした。最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この反応混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を１ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。単離した画分を凍結乾燥して、０．０１４ｇ（収率３５％）の（Ｅ）−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
ステップ３由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（０．０１４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．０２８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）、及びＮａＯＨ（０．０７５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、０．００７２ｇ（収率５２％）の（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １０．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７７−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２６−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２９】
実施例５３  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９３）
【化６９】
2018531213.tif 000090
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
（Ｅ）−３−（２−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）と混ぜ合わせた。室温で１５分後に、１滴の酢酸及び４−メトキシベンズアルデヒド（０．０１８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で３０分間振とうした。最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この反応混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を１ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、濃縮し乾固させた。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。単離した画分を凍結乾燥して、０．０１５５ｇ（収率３６％）の（Ｅ）−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．０２８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）、及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０７５ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。採取した画分を凍結乾燥して、０．００３５ｇ（収率２４％）の（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１４中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９３）に関する手順に従って調製した。
【表１４】
2018531213.tif 000091
【０３３１】
実施例５４  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０２）
【化７０】
2018531213.tif 000092
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．０７０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−フェニルイミダゾリジン−２−オン（０．０５３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、第三リン酸カリウム（０．１４６ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、２．５当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．２当量）を仕込んだ。この反応混合物に窒素を１０分間バブリングした。得られた混合物をマイクロ波中で１００℃に３時間加熱した。この反応混合物を３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、２×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を一つにまとめ、濃縮し乾固させて、０．０２４ｇ（粗製収率２６％）の（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（０．０２４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．０４７ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１４３ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．０１１ｇ（収率４９％）の（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．５３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８２−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．９３  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．９７−３．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例５５  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０８）
【化７１】
2018531213.tif 000093
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．０５０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソインドリン−１−オン（０．０３１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、第三リン酸カリウム（０．１０４ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、２．１当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１６当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．０８当量）を仕込んだ。この反応混合物に窒素を１０分間バブリングした。得られた混合物をマイクロ波中で１２０℃に３時間加熱した。この反応混合物を３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴカラムを通してろ過した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：１５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．０１７ｇ（収率２８％）の（Ｅ）−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリル酸エチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
ステップ１由来の中間体、（Ｅ）−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリル酸エチル（０．０１７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．０３７ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１１１ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：０％のＢから３５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．００４ｇ（収率４９％）の（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
以下の表１５中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０８）に関する手順に従って調製した。
【表１５】
2018531213.tif 000094
【０３３６】
実施例５６  （Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（Ｉ−５２１）
【化７２】
2018531213.tif 000095
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに撹拌子を入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（０．１００ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フェニルピロリジン−２−オン（０．０７６ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、第三リン酸カリウム（０．２０８ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、２．５当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．２当量）を仕込んだ。この反応混合物に窒素を１０分間バブリングした。得られた混合物をマイクロ波中で１００℃に３時間加熱した。この反応混合物を３ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈し、２×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を一つにまとめ、５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴカラムを通してろ過した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：１５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）を用いて精製した。画分を凍結乾燥して、０．０６９ｇ（収率５３％）の（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルを得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル及び（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチルの合成
ラセミ体の（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（０．０４０ｇ）を、以下の条件、すなわち、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流速：５ｍＬ／分；勾配：３０％のＢを保持、検出器：２２０ｎｍを用いて、キラルＨＰＬＣによって精製した。第１のピークを採取し、濃縮して０．０１６ｇを得て、恣意的にエチル（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）と帰属した。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。第２のピークを採取し、濃縮して０．０１６ｇを得て、恣意的に（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニルアクリル酸エチルと帰属した。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例５７  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２７、Ｉ−３２８）
【化７３】
2018531213.tif 000096
ラセミの中間体（Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸エチル（０．０１０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．０２１ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、５０％水溶液、１０．００当量）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０６２ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：１５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．００６ｇ（収率６２％）の（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５８  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２７）
【化７４】
2018531213.tif 000097
中間体（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニルアクリル酸エチル（０．０１６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．１２５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．１５７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５０％水溶液、５０．００当量）及び１ＮのＮａＯＨの水溶液（０．０９４ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：１５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．００４ｇ（収率２４％）の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例５９  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２７）
【化７５】
2018531213.tif 000098
中間体（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニルアクリル酸エチル（０．０１６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．１２５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ（０．１５７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、５０％水溶液、５０．００当量）及び１ＮのＮａＯＨの水溶液（０．０９４ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し乾固させた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ、１９×５０ｍｍカラム；移動相Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含む水、移動相Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分、勾配：１５％のＢから６５％のＢまでの８分間の勾配）によって精製した。画分を凍結乾燥して、０．００８ｇ（収率５１％）の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例６０  （Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１１）
【化７６】
2018531213.tif 000099
２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（０．２ＭのＤＭＡ溶液、１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（ニート、２４．７ｕＬ、２２５ｕｍｏｌ）を仕込んだ２ｍＬの反応バイアルに、クロロギ酸イソプロピル（１Ｍのトルエン溶液、４５ｕＬ、４５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０分間振とうし、この混合物に（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（０．２ＭのＤＭＡ溶液、１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間、次いで５０℃で終夜振とうし、その時間の後、飽和食塩水（５００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｕＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を減圧下で留去し乾固させた。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１８０ｕＬ）の混合溶媒を上記バイアルに添加し、これを５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させた。ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１２５ｕＬ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、８５ｕＬ）を添加しこのバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。減圧下で溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、次いでＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（１ｍｇ、収率８．６９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ：  １．１２分，  ｍ／ｚ：  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
以下の表１６中の化合物を、（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−３１１）に関する手順に従って調製した。
【表１６−１】
2018531213.tif 000100
【表１６−２】
2018531213.tif 000101
【表１６−３】
2018531213.tif 000102
【表１６−４】
2018531213.tif 000103
【表１６−５】
2018531213.tif 000104
【表１６−６】
2018531213.tif 000105
【表１６−７】
2018531213.tif 000106
【表１６−８】
2018531213.tif 000107
【表１６−９】
2018531213.tif 000108
【表１６−１０】
2018531213.tif 000109
【表１６−１１】
2018531213.tif 000110
【表１６−１２】
2018531213.tif 000111
【表１６−１３】
2018531213.tif 000112
【表１６−１４】
2018531213.tif 000113
【０３４３】
実施例６１  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５００）
【化７７】
2018531213.tif 000114
２ｍＬの反応バイアルに（Ｅ）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（３０ｕｍｏｌ、７．３９ｍｇ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１２．３６ｍｇ、６０ｕｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６０ｕｍｏｌ、１０．９ｍｇ）、ＤＣＭ（５００ｕＬ）及びトリエチルアミン（ニート、１２．５ｕＬ、９０ｕｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルを密封し、室温で２日間振とうした。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和食塩水（５００ｕＬ）、ＮＨ４ＯＨ（１００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６００ｕＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を減圧下で留去し乾固させた。このバイアルにＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１８０ｕＬ）の混合溶媒を添加し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させた。ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１２５ｕＬ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、８５ｕＬ）を添加し、このバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、次いでＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（０．９ｍｇ、収率７．３６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ：  １．２７分，  ｍ／ｚ：  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
以下の表１７中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５００）に関する手順に従って調製した。
【表１７−１】
2018531213.tif 000115
【表１７−２】
2018531213.tif 000116
【０３４５】
実施例６２  （Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１７）
【化７８】
2018531213.tif 000117
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（０．２ＭのＤＣＥ溶液、１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（ニート、２４．７ｕＬ、２２５ｕｍｏｌ）を仕込んだ２ｍＬの反応バイアルに、Ｎ２下でクロロギ酸イソプロピル（１Ｍのトルエン溶液、４５ｕＬ、４５ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を室温で２０分間振とうした。次にこの混合物に、４，４−ジフルオロピペリジン（１５０ｕＬ、０．２ＭのＤＣＥ溶液、３０ｕｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間、その後５０℃で終夜振とうし、この時間の後、飽和食塩水（５００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｕＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を減圧下で留去し乾固させた。このバイアルにＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１，１８０ｕＬ）の混合溶媒を添加し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させた。ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１２５ｕＬ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、８５ｕＬ）を添加し、このバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、次いでＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．７ｍｇ、収率７．５２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ:  ０．８４分、  ｍ／ｚ：  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
以下の表１８中の化合物を、（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（ＩＩ−１７）に関する手順に従って調製した。
【表１８−１】
2018531213.tif 000118
【表１８−２】
2018531213.tif 000119
【表１８−３】
2018531213.tif 000120
【表１８−４】
2018531213.tif 000121
【表１８−５】
2018531213.tif 000122
【０３４７】
実施例６３  （Ｅ）−３−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−８６）
【化７９】
2018531213.tif 000123
（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（０．２ＭのＤＣＥ溶液、１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（ニート、２５ｕＬ、４３７ｕｍｏｌ）を仕込んだ２ｍＬの反応バイアルに、４−クロロベンズアルデヒド（０．２ＭのＤＣＥ溶液、２５０ｕＬ、５０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間、次いで５０℃で２時間振とうし、この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２ＭのＤＣＥ溶液、５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で終夜振とうし、この時間の後、飽和食塩水中の１ＮのＮａＯＨ（５００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６００ｕＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を減圧下で留去し乾固させた。このバイアルにＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１８０ｕＬ）の混合溶媒を添加し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させた。ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１２５ｕＬ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、８５ｕＬ）を添加し、このバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、次いでＨＰＬＣによって精製して、（２Ｅ）−３−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパ−２−エナミド（１．９ｍｇ、収率２０．９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ:  １．３８分,  ｍ／ｚ：  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
以下の表１９中の化合物を、（Ｅ）−３−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−８６）に関する手順に従って調製した。
【表１９−１】
2018531213.tif 000124
【表１９−２】
2018531213.tif 000125
【表１９−３】
2018531213.tif 000126
【０３４９】
実施例６４  （Ｅ）−３−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０５）
【化８０】
2018531213.tif 000127
ステップ１：２ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イウムクロリド（１０：１のＤＭＡ：ＴＥＡ中０．２Ｍ、２００μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１０：１のＤＭＡ：ＴＥＡ中０．２Ｍ、２００μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液、続いて１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（アセトニトリル中０．２Ｍ、２００μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を仕込んだ。このバイアルを密封し、室温で１８時間振とうし、次いで溶媒をＮ２気流下で除去した。残渣を飽和食塩水（５００μＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００μＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮ２気流下で乾燥させたところ淡黄色の残渣が現れ、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  −３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．６，  １５１．６，  １４１．６，  １３１．０，  １２８．９，  １２８．０，  １２３．８，  １１９．１，  １１８．１，  ５３．２，  ５２．２，  ５１．７，  ４５．５，  ４２．３，  ３８．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２４  Ｈｚ），  ２５．４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５，  ４．６  Ｈｚ）；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値  ３６５．１７，  実測値  ３６５．０１。
【０３５０】
ステップ２：上記残渣を３：１のＴＨＦ／メタノール（２００μＬ）に溶解した。このバイアルを密封し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させ、次いで室温に冷却した。ヒドロキシルアミン（１５０μＬ、５０％ｖ／ｖの水溶液）、続いて１ＮのＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。この混合物を密封し、室温で１８時間振とうした。この反応混合物をＮ２気流下、室温で濃縮し、次いで５００μＬのＤＭＳＯに溶解し、質量をトリガーとする分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相：水（０．１％のギ酸）及びアセトニトリル（０．１％のギ酸）（６分間で１５％〜１００％のアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分）；検出器：ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ）によって精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、Ｇｅｎｅｖａｃで濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．９０ｍｇ、収率６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），    ３．３４−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７６  （ｍ，  ８Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６２．９，  １５１．３，  １３５．２，  １３０．２，  １２８．８，  １２７．７，  １２３．４，  １１９．３２，  １１９．２７，  ５２．６，  ５１．８，  ４４．８，  ４１．８，  ３７．６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２４  Ｈｚ），  ２４．２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５，  ４．６  Ｈｚ）；  （ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値  ３６６．１６，  実測値  ３６６．２４；  Ｒｔ  １．０７分。
【０３５１】
以下の表２０中の化合物を、（Ｅ）−３−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２０５）に関する手順に従って調製した。
【表２０−１】
2018531213.tif 000128
【表２０−２】
2018531213.tif 000129
【表２０−３】
2018531213.tif 000130
【表２０−４】
2018531213.tif 000131
【表２０−５】
2018531213.tif 000132
【表２０−６】
2018531213.tif 000133
【表２０−７】
2018531213.tif 000134
【表２０−８】
2018531213.tif 000135
【表２０−９】
2018531213.tif 000136
【表２０−１０】
2018531213.tif 000137
【表２０−１１】
2018531213.tif 000138
【表２０−１２】
2018531213.tif 000139
【表２０−１３】
2018531213.tif 000140
【表２０−１４】
2018531213.tif 000141
【表２０−１５】
2018531213.tif 000142
【表２０−１６】
2018531213.tif 000143
【表２０−１７】
2018531213.tif 000144
【表２０−１８】
2018531213.tif 000145
【表２０−１９】
2018531213.tif 000146
【表２０−２０】
2018531213.tif 000147
【表２０−２１】
2018531213.tif 000148
【表２０−２２】
2018531213.tif 000149
【０３５２】
実施例６５  （Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２６０）
ステップ１：２ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イウムクロリドを０．２Ｍの１０：１  ＤＣＥ：ジイソプロピルエチルアミン溶液（２００μＬ、０．４０μｍｏｌ）として仕込んだ。次いでシクロプロパンスルホニルクロリドの溶液（ＤＣＥ中０．２Ｍ、２００μＬ、０．４０μｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、室温で１８時間振とうし、次いでＮ２気流下で溶媒を除去した。残渣を飽和食塩水（５００μＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００μＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮ２気流下で乾燥させ、残渣を更に如何なる精製も行うことなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
【化８１】
2018531213.tif 000150
７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６，  Ｈｚ  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３ｈ），  ３．５１−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．７，  １５１．６，  １４１．７，  １３１．１，  １２８．８，  １２７．９，  １２３．８，  １１９．３，  １１７．９，  ５２．４，  ５１．６，  ４６．３，  ２５．５，  ４．３；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値  ３５１．１４，  実測値  ３５１．０５。
【０３５３】
ステップ２：上記残渣に３：１のＴＨＦ／メタノール（２００μＬ）を添加した。このバイアルを密封し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させ、次いで室温に冷却した。ヒドロキシルアミン（１５０μＬ、５０％ｖ／ｖの水溶液）、続いて１ＮのＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。この混合物を密封し、次いで室温で１８時間振とうした。この反応混合物をＮ２気流下、室温で濃縮し、次いで５００μＬのＤＭＳＯに溶解し、質量をトリガーとする分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相：水（０．１％のギ酸）及びアセトニトリル（０．１％のギ酸）（６分間で１５％〜１００％のアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分）；検出器：ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ）によって精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、Ｇｅｎｅｖａｃで濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２．７ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｂｒ  Ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−０．９５  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６２．９，  １５１．１，  １３５．０，  １３０．２，  １２８．８，  １２７．４，  １２３．６，  １１９．４２，  １１９．３０，  ５１．６，  ４６．０，  ２４．９，  ３．９７；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値  ３５２．１３，  実測値  ３５２．２３；  Ｒｔ  １．０１分。
【０３５４】
以下の表２１中の化合物を、（Ｅ）−３−（２−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｉ−２６０）に関する手順に従って調製した。
【表２１−１】
2018531213.tif 000151
【表２１−２】
2018531213.tif 000152
【表２１−３】
2018531213.tif 000153
【表２１−４】
2018531213.tif 000154
【表２１−５】
2018531213.tif 000155
【表２１−６】
2018531213.tif 000156
【表２１−７】
2018531213.tif 000157
【表２１−８】
2018531213.tif 000158
【０３５５】
実施例６６  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０１）
【化８２】
2018531213.tif 000159
ステップ１：２ｍＬのバイアルに、（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イウムクロリド（１０：１のＤＭＡ：ＴＥＡ中０．２Ｍ、２００μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び４−イソプロポキシベンズアルデヒド（ＤＣＥ中０．２Ｍ、２００μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＣＥ中のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨスラリー（０．２Ｍ、２００μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルを密封し、室温で１８時間振とうし、次いでＮ２気流下で溶媒を除去した。残渣を飽和食塩水（５００μＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００μＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮ２気流下で乾燥させたところ淡黄色の残渣が現れ、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓｅｐｔ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （２Ｈ），  ３．００−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．９，  １５７．０，  １５２．７，  １４２．５，  １３０．９，  １３０．４，  １２９．９，  １２８．６，  １２７．９，  １２２．８，  １１８．９，  １１７．２，  １１５．６，  ６９．８，  ６２．５，  ５３．３，  ５２．８，  ５１．６，  ２２．１；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値  ３９５．２３，実測値  ３９５．１１。
【０３５６】
ステップ２：上記（Ｅ）−３−（２−（４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの粗製残渣を３：１のＴＨＦ／メタノール（２００μＬ）に溶解した。このバイアルを密封し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させ、次いで室温に冷却した。ヒドロキシルアミン（１５０μＬ、５０％ｖ／ｖの水溶液）、続いて１ＮのＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。この混合物を密封し、室温で１８時間振とうした。この反応混合物をＮ２気流下、室温で濃縮し、次いで５００μＬのＤＭＳＯに溶解し、質量をトリガーとする分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相：水（０．１％のギ酸）及びアセトニトリル（０．１％のギ酸）（６分間で１５％〜１００％のアセトニトリル；流速：２３ｍＬ／分）；検出器：ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ）によって精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、Ｇｅｎｅｖａｃで濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（５．２ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６３．６，  １５６．５，  １５１．６，  １３４．４，  １３０．２，  １２９．８，  １２９．６，  １２８．９，  １２７．１，  １２２．８，  １１９．４，  １１８．８，  １１５．２，  ６９．０，  ５２．６７，  ５２．２２，  ２１．９；  ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値  ３９５．２２，  実測値  ３９４．５８；  Ｒｔ  ０．９２分。
【０３５７】
以下の表２２中の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−（４−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０１）に関する手順に従って調製した。
【表２２−１】
2018531213.tif 000160
【表２２−２】
2018531213.tif 000161
【表２２−３】
2018531213.tif 000162
【表２２−４】
2018531213.tif 000163
【表２２−５】
2018531213.tif 000164
【表２２−６】
2018531213.tif 000165
【表２２−７】
2018531213.tif 000166
【表２２−８】
2018531213.tif 000167
【０３５８】
実施例６７  （Ｅ）−７−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2018531213.tif 000168
Ｎ２下で、２ｍＬの反応バイアルに１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２Ｍのジオキサン溶液、４００ｕＬ、８０ｕｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−ヨードフェニル）アクリル酸メチル（０．２Ｍのジオキサン溶液、４００ｕＬ、８０ｕｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１６ｕｍｏｌ、１２．４ｍｇ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１６ｕｍｏｌ、７．５ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４０ｕｍｏｌ、７８ｍｇ）を仕込み、次いでこのバイアルを密封し、１００℃で終夜加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を飽和食塩水（６００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８００ｕＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を減圧下で留去し乾固させた。このバイアルにＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、３００ｕＬ）の混合溶媒を添加し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させた。ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、２００ｕＬ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、１６０ｕＬ）を添加し、このバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、次いでＨＰＬＣによって精製して、標題の化合物（３．３ｍｇ、収率１０．６５％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ：  １．４２分,  ｍ／ｚ：  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
以下の化合物を上記プロトコルに従って合成した。
【表２３】
2018531213.tif 000169
【０３６０】
実施例６８  （Ｅ）−４−（２−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８４】
2018531213.tif 000170
２ｍＬの反応バイアルに、０．２Ｍの（Ｅ）−３−（２−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの１，２−ジクロロエタン溶液（１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ）及び１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２２５ｕＬ、４５ｕｍｏｌ）を仕込み、次いでトリエチルアミン（ニート、１０ｕＬ、７１ｕｍｏｌ）を添加し、このバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。この混合物を飽和食塩水（５００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｕＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を窒素気流下で乾燥させた。このバイアルに溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、２００ｕＬ）を添加し、密封し、５０℃で１５分間振とうして上記残渣を溶解させ、室温に冷却し、ＮＨ２ＯＨ（１５０ｕＬ、５０％水溶液）及びＮａＯＨ（６０ｕＬ、１Ｎ）の溶液を添加し、このバイアルを密封し、室温で終夜振とうした。このバイアルを窒素気流下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、標題の化合物（６．７ｍｇ、収率４８．１％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．１３分，  ｍ／ｚ  ４６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
以下の化合物を上記プロトコルに従って合成した。
【表２４】
2018531213.tif 000171
【０３６２】
実施例６９  ２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化８５】
2018531213.tif 000172
ステップ１：（Ｅ）−３−（２−（２−ブロモベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
２−ブロモ安息香酸（０．６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）アクリル酸メチル（５４５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２９ｍｌ、９．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＣ（５９２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和食塩水を添加し、層を分離する。有機層を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（８：１〜６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７８２ｍｇ（７０％）の白色固体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．９２−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ＝２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ：  １．９１分，  ｍ／ｚ：  ３６１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６３】
ステップ２：（Ｅ）−３−（２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
４−フルオロ−２−メトキシフェノール（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２−（２−ブロモベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をマイクロ波によって１２０℃で２時間加熱する。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。残渣をＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇ（１５％）の標記化合物を淡黄色の油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ９．７３  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２−６．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ＝２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＲＴ：  ２．４８分，  ｍ／ｚ：  ４２２  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６４】
ステップ３：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝ベンズアミドの合成
（Ｅ）−３−（２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）フェニル）アクリル酸メチル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１８０ｕＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１２５ｕＬ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、８５ｕＬ）を添加する。この混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）に溶解し、次いでＨＰＬＣにより精製して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（１Ｅ）−２−（ヒドロキシカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド（６．２ｍｇ、４７％）を得る。ＬＣＭＳ  ＲＴ：  １．３０分，  ｍ／ｚ：  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
以下の化合物を同様にして調製する。
【表２５】
2018531213.tif 000173
【０３６６】
実施例７０  イン・ビトロでのヒストンデアセチラーゼアッセイ
酵素的ＨＤＡＣ８アッセイを、電気泳動移動度シフトアッセイを用いて実施した。全長のヒト組換えＨＤＡＣ８タンパク質をバキュロウイルス系において発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。当該の酵素反応を３８４ウェルのプレートにおいて、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのＫＣｌ、０．１％のウシ血清アルブミン、０．０１％のトリトンＸ−１００、１％のＤＭＳＯ（化合物由来）、２μＭの蛍光標識したペプチド基質及び酵素を含む、総容積２５μＬの反応緩衝液中で構築した。酵素は１ｎＭの最終濃度で添加した。ペプチド基質ＲＨＫＫ（Ａｃ）−ＮＨ２を用いた。本化合物を、３倍希釈の間隔を空けた１２種の濃度で試験した。各アッセイプレート中に、陰性対照試料（阻害剤なしでの０％阻害）及び陽性対照試料（１００％阻害）を、４の同一試料の繰返しで構築した。これらの反応混合物を２５℃でインキュベートし、４５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％のトリトンＸ−１００、０．０５％のＳＤＳ）の添加によってクエンチした。
【０３６７】
上記停止させたアッセイプレートをＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００マイクロ流体電気泳動装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で分析した。電気泳動的に分離された脱アセチル化生成物及び基質ペプチドの蛍光強度を測定した。各試料の活性を全体に対する生成物の比（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｔｏ  ｓｕｍ  ｒａｔｉｏ）（ＰＳＲ）、すなわち、Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）として求めた。但し、Ｐは生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは基質ペプチドのピーク高さである。百分率表示の阻害（Ｐｉｎｈ）を次式、すなわち、Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）×１００を用いて求める。但し、ＰＳＲｉｎｈは阻害剤の存在下での全体に対する生成物の比であり、ＰＳＲ０％は阻害剤の非存在下での全体に対する生成物の比の平均値であり、ＰＳＲ１００％は１００％阻害対照試料における全体に対する生成物の比の平均値である。ＸＬｆｉｔ  ４ソフトウェアを用いて、４パラメータの用量−応答モデルにより、百分率表示の阻害曲線をフィッティングすることにより、阻害剤のＩＣ５０値を求めた。本発明の化合物のＩＣ５０値の範囲を表２６に開示する。
【０３６８】
表２６はＨＤＡＣ８の増加の阻害の順に並べた本化合物を示す。これらの化合物は２つの群、すなわち、ＩＣ５０＞１．０μＭ≦１０μＭ及びＩＣ５０＜１μＭに分けられる。
【０３６９】
【表２６−１】
2018531213.tif 000174
【表２６−２】
2018531213.tif 000175
【表２６−３】
2018531213.tif 000176
【表２６−４】
2018531213.tif 000177
【表２６−５】
2018531213.tif 000178
【０３７０】
実施例７１  ＨＤＡＣ８プローブ結合アッセイ
ＨＤＡＣ８プローブ結合アッセイを、時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイフォーマットを用いて実施した。Ｎ末端ＧＳＴタグ付けした組換え全長ヒトＨＤＡＣ８を発現させ、Ｓｆ９昆虫細胞（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、＃Ｈ９０−３０Ｇ−１０００）中のバキュロウイルスから精製した。各アッセイを、１５３６黒色壁マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９３６）において、４μＬの最終容量の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＧＳＨ（還元Ｌ−グルタチオン、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ４２５１）、０．０３％のＢＧＧ（０．２２μＭ  ろ過処理品、Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ７５１６−２５Ｇ）、及び０．０１％のトリトンＸ−１００（Ｓｉｇｍａ、＃Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液中で実施した。それぞれ２５μＭ〜１．３ｎＭの最終試験濃度範囲に対して、１５３６アッセイプレートのそれぞれのウェルに、２０ｎＬの、１０点のＤＭＳＯ中での３倍段階希釈液を予め分注した。アッセイにおけるＨＤＡＣ８及びプローブ（蛍光標識ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤）の最終濃度は、それぞれ２．５ｎＭ及び１．５ｎＭであった。２μＬの２×プローブ及び２×抗ＧＳＴテルビウム（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６１ＧＳＴＸＬＢ）、続いて２μＬの２×ＨＤＡＣ８をアッセイプレートに添加した。プレートを室温で１６時間インキュベートした後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（３４０ｎｍで励起、４８５ｎｍ及び５３５ｎｍで発光、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で時間分解蛍光を読み取った。
【０３７１】
ＨＤＡＣ８アッセイのデータは、次式：％ｉｎｈ＝１−（（ＦＬＵ−ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ−ＡｖｅＬｏｗ））に基づいて、対照ウェルと比較した百分率表示の阻害（ｉｎｈ）として報告した。但し、ＦＬＵ＝測定された時間分解蛍光であり、ＡｖｅＬｏｗ＝酵素を含まない対照（ｎ＝３２）の平均時間分解蛍光であり、ＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照（ｎ＝３２）の平均時間分解蛍光である。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアパッケージ中に含まれる標準的な４パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズム、すなわち、ＩＤＢＳ  ＸＥ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｍｏｄｅｌ２０５の曲線フィッティングによって求めた。レーベンバーグ・マーカート  アルゴリズムを用いてデータのフィッティングを行った。
【０３７２】
【表２７−１】
2018531213.tif 000179
【表２７−２】
2018531213.tif 000180
【０３７３】
等価物
上述の特定の実施形態との関連で本発明を説明してきたが、当業者には、それらの多くの代替物、改変及び他の変化形が明らかとなろう。全てのかかる代替物、改変及び変化形は、本発明の趣旨及び範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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