(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の構造を有し、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が明細書において定義されているとおりである化合物、その開示されている化合物の互変異性体、および薬学的に許容できる塩を対象とする。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示する。【化１】2018531923.tif 000079
2018531923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018531923.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、
１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
１〜３個のＲ４で置換されていてもよいＣ５〜９ビシクロアルキル、および
Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ５で置換されていてもよい、５〜６員ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよく、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環または４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、これらはそれぞれ、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、またはＲ４およびＲ５が、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンになる場合もある］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2018531923.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化３】
2018531923.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ４で置換されていてもよいピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリルは、Ｎ上でＲ５で置換されており、
Ｒ４が、出現する毎に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４】
2018531923.tif 000074
からなる群から選択され、
Ｒ４が、出現する毎に、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメトキシメチルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が
【化５】
2018531923.tif 000075
からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルであり、
Ｒ４が、フルオロメチルであり、
Ｒ５が、ジフルオロメチルである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、それぞれ炭素上で１から２個のＲ４で置換されていてもよいピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、
Ｒ４が、出現する毎に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６アルキニルオキシからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、
請求項１、２および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化６】
2018531923.tif 000076
からなる群から選択され、
Ｒ４が、出現する毎に、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロプロポキシ、およびブチニルオキシからなる群から独立に選択される、請求項７に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化７】
2018531923.tif 000077
であり、
Ｒ４が、出現する毎に、クロロ、フルオロ、メチル、ブタ−２−イニルオキシ、ジフルオロメトキシ、および１，１−ジフルオロエトキシからなる群から独立に選択される、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、メチル、フルオロメチル、メトキシメチル、エチル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニル環を形成している、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化８】
2018531923.tif 000078
であり、
Ｒ４が、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、およびブタ−２−イニルオキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルである、請求項１２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＣ５〜９ビシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルまたはビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立にメチルまたはエチルである、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、２−フルオロプロパン−２−イルまたは２−メトキシプロパン−２−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルである、請求項１６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
化合物Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
化合物Ｎ−｛２−［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容でき
るビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
アミロイド−βタンパク質の産生をその阻害を必要とする患者において阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）をその阻害を必要とする患者において阻害するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２８】
神経変性疾患をその治療を必要とする患者において治療するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２９】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
糖尿病をその治療を必要とする患者において治療するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３１】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤である低分子化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生を阻害することに関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療、さらには、糖尿病の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連するＡＤおよびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なチオアミジン化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．、１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ  ＆  Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、  ２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＩ型内在性膜タンパク質の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、  ２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ  ＆  Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、  ２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、全ての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを治療するための最も魅力的な手法の１つである。
【０００４】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００５】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３：４７４−４８１，  ２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ、Ｊ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．、  ２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ．  Ｓ．Ａ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、  ２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ,  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、７１（３）：３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．、２０１２、４４１（１）：２８５〜９６．；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、  ８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．、  ３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
【０００６】
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満を予防し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２８０、Ｎｏ．１８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際にＢＡＣＥ２阻害剤が有用であることが示唆されている（例えば、２型糖尿病では、前糖尿病性および糖尿病性患者におけるβ細胞量を維持および回復させ、インスリン分泌を刺激する可能性がある）（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００８】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＵＳ２００９／００８２５６０、ＷＯ２００９／０９１０１６およびＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な縮合複素環式誘導体は、ＷＯ２０１１０７１１０９および対応するＵＳ２０１２２４５１５５に記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規のチオアミジン化合物ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには、糖尿病および肥満などの代謝性疾患および状態の治療におけるその使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2018531923.tif 000003
［式中、Ｒ１は、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、１〜３個のＲ４で置換されていてもよいＣ５〜９ビシクロアルキル、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ５で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ４で置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよく、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環または４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、これらはそれぞれ、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、Ｒ４は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンになる場合もある］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害；神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療；糖尿病または２型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に治療するためのＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性の阻害；ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大；ならびに肥満の治療および／または予防のために使用することができる。
【００１２】
本発明は、また、
（１）治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害する方法。
（２）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（３）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（４）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（５）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，  Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；および
（６）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法
などの式Ｉの化合物を使用する治療方法を対象とする。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法を対象とする。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【００１４】
本明細書において言及される全ての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。上記および下記の詳細な説明は、例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本発明が、特定の合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることを理解されたい。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、限定的であることを意図されたものではないことを理解されたい。
【００１７】
本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する：
【００１８】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【００１９】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００２０】
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味している。
【００２１】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、寛解、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００２２】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、このような用語を適用する障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害、進行の遅延、発症の遅延、または予防を意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を指す（「治療する」は直前に定義する）。「治療すること」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が包含される。誤解を避けるために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与に対する言及を包含する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素アルコールから、ＯＨからの水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、アリル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが含まれる。「アルケニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルケニル基を指す。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。「アルキニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルキニル基を指す。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、一実施形態では、３〜５個の炭素を含有するアルカンジイル基（すなわち、炭化水素から２個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような基の非限定的例には、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンが含まれる。
【００２８】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここで、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られる炭素環式置換基、例えば、３〜６個の炭素原子を有するものまたは３〜９個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、またスピロ縮合炭素環系を包含する。例えば、「Ｃ３〜９シクロアルキル」という用語は、３〜９員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、およびスピロノニルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、スピロペンチル、およびスピロヘキシルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３〜６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシが含まれる。
【００３０】
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて４から６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、語句「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有するヘテロアリールを指し、それぞれ、ヘテロアリールの環式部分に1個または複数のヘテロ原子を含有する。さらに、語句「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」は、それぞれ、５員ヘテロ芳香環系および６員ヘテロ芳香環系を指す。これらの環系中に存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００３１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、４〜６個の環原子などの規定の数の原子の合計を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、規定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であってよい。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、環窒素原子か、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、環窒素原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するものなど、オキソ基を含有してよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりにさらに置換されていてよい。
【００３５】
単環式ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、モルホリニルが含まれる。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語にはまた、規定されている場合、縮合していてよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には、コンジュゲートした芳香族系の部分ではない２個の環を有する環系（すなわち、ヘテロ芳香環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）が含まれ得る。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、特定の結合点を示すことなく、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてよいか、または他の方法で付着している場合、炭素原子か、または例えば、三価窒素原子を介してかに関わらず、可能な結合点の全てが意図されていることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルなどを意味する。
【００３７】
置換基が１個より多い可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は、利用可能な可変基のリストから、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なってもよい。
【００３８】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基（複数可）とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、本明細書において下記では、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００４０】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
【００４２】
【化２】
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）、実線のくさび（
【００４３】
【化３】
2018531923.tif 000005
）、または点線のくさび（
【００４４】
【化４】
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）を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、他に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示す実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すこととする。
【００４５】
式Ｉの立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００４６】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、このような互変異性体はまた、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−ジヒドロチアジン型Ｉおよび２−イミノ−テトラヒドロチアジン型Ｉ’を含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩおよびＩ’の化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００４８】
【化５】
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【００４９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００５０】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００５２】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、より軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００５４】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００５５】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００５６】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００５８】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、式Ｉａの化合物
【００５９】
【化６】
2018531923.tif 000008
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、式Ｉｂの化合物
【００６１】
【化７】
2018531923.tif 000009
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ１が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ４で置換されていてもよいピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリルは、Ｎ上でＲ５で置換されており、Ｒ４が、出現する毎に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６３】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ１が、
【００６４】
【化８】
2018531923.tif 000010
からなる群から選択され、
Ｒ４が、出現する毎に、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメトキシメチルからなる群から独立に選択され、Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ１が、
【００６６】
【化９】
2018531923.tif 000011
からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルであり、Ｒ４は、フルオロメチルであり、Ｒ５は、ジフルオロメチルである、第１の態様の第５の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｒ１が、それぞれが炭素上で１〜２個のＲ４で置換されていてもよいピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、Ｒ４が、出現する毎に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６アルキニルオキシからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｒ１が、
【００６９】
【化１０】
2018531923.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ４が、出現する毎に、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロプロポキシ、およびブチニルオキシからなる群から独立に選択される、第１の態様の第７実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７０】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｒ１が、
【００７１】
【化１１】
2018531923.tif 000013
であり、Ｒ４は、出現する毎に、クロロ、フルオロ、メチル、ブタ−２−イニルオキシ、ジフルオロメトキシ、および１，１−ジフルオロエトキシからなる群から独立に選択される、第１の態様の第８の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、メチル、フルオロメチル、メトキシメチル、エチル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される、第１の態様の第９の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７３】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニル環を形成している、第１の態様の第９の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｒ１が、
【００７５】
【化１２】
2018531923.tif 000014
であり、Ｒ４は、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、およびブタ−２−イニルオキシからなる群から選択される、第１の態様の第８の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７６】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルである、第１の態様の第１２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ１がＣ５〜９ビシクロアルキルである、第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７８】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、Ｒ１が、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルまたはビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立にメチルまたはエチルである、第１の態様の第１４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７９】
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、Ｒ１が、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８０】
本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、Ｒ１が、２−フルオロプロパン−２−イルまたは２−メトキシプロパン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルである、第１の態様の第１６の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８１】
本発明の第１８の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドＮ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
本発明の第１の態様の第１９の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８３】
本発明の第１の態様の第２０の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８４】
本発明の第１の態様の第２１の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８５】
本発明の第１の態様の第２２の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８６】
本発明の第１の態様の第２３の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８７】
本発明の第１の態様の第２４の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００８８】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の第１の態様の第１〜第２４の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。
【００８９】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者におけるアミロイド−βタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療有効量の第１の態様の第１〜第２４の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００９０】
本発明の第３の態様の第２の実施形態は、患者においてβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害する方法であって、治療有効量の第１の態様の第１〜第２４の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００９１】
本発明の第３の態様の第３の実施形態は、患者における神経変性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第２４の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００９２】
本発明の第３の態様の第４の実施形態は、神経変性疾患がアルツハイマー病である第３の態様の第３の実施形態の方法である。
【００９３】
本発明の第３の態様の第５の実施形態は、患者における糖尿病を治療または予防する方法であって、治療有効量の第１の態様の第１〜第２４の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００９４】
本発明の第３の態様の第６の実施形態は、糖尿病が２型糖尿病である第３の態様の第５の実施形態の方法である。
【００９５】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載のとおりの状態、疾患、および障害を治療するために有用な医薬品の調製における、本発明の第１の態様の第１〜第２４の実施形態のいずれか一実施形態による化合物の使用を含む。
【００９６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００９７】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１００】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【０１０１】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【０１０２】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１０４】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１０７】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１０８】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１１】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１１２】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１１４】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１１５】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【０１１６】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１１７】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１１８】
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１１９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピドおよびインプリタピド、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１など��グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，  Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート（ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、およびＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【０１２０】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量の、１種または複数の本発明の化合物を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを含む。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１２２】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１２３】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１２４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１２５】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。さらに、これらの化合物が、多くの場合、混合物およびエナンチオマーとなり、これらを、限定はしないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して、合成スキームの様々な段階で分離すると、単一のエナンチオマーを取得できることを当業者は認識する。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１２６】
スキーム１は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式ＩまたはＩａの化合物は、それぞれ、式ＩＩまたはＩＩ’の化合物から保護基Ｐ１の除去によって調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、限定はしないがメタノール中での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）での処理を含む、塩基性条件によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した多くの他の保護基のうちのいずれかであってよく、当業者に知られている標準的な条件下で切断することができる。
【０１２７】
【化１３】
2018531923.tif 000015
【０１２８】
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩ’の調製を指す。パラジウム触媒性アミノ化などの、遷移金属を触媒とするカップリング反応によって、式ＩＩＩのブロモチアゾールを対応するアミンに変換することができる。一例には、限定はしないが１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンなどの、保護されたアンモニア供給源、および適切な触媒と配位子の選択、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンを使用するものが含まれる。代わりに、銅により媒介されるアジドカップリング法を利用することもできる。式ＩＩ’の化合物を得るために、必要な保護されたアンモニア供給源を脱保護することが必要になることを当業者は認識する。前記脱保護は、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンを利用する例では、濃塩酸での処理などの酸性加水分解によって行うことができる。式ＩＩ’の化合物は、カルボン酸（Ｒ１ＣＯ２Ｈ）、および適切なカップリング試薬、例えば、限定はしないが、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いた標準的なペプチドカップリングによって式ＩＶの化合物から調製することができる。式ＩＩ’の化合物は、スキーム１の方法に従って、式Ｉａの化合物に変換することができる。スキームにおいて示す反応は、代表的なものであり、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物の調製に使用できると理解される。
【０１２９】
【化１４】
2018531923.tif 000016
【０１３０】
スキーム３は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩ’の別の調製を指す。式ＩＩＩのブロモチアゾールの式Ｖの化合物への変換は、パラジウム媒介アミノ化などの、遷移金属を触媒とするカップリング反応によって実現することができる。一例には、限定はしないが１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンなどの、保護されたアンモニア供給源、および適切な触媒と配位子の選択、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンを使用するものが含まれる。式ＶＩの化合物は、カルボン酸、および適切なカップリング試薬、例えば、限定はしないが、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いた標準的なペプチドカップリングによって式Ｖの化合物から調製することができる。式ＩＩ’の化合物は、式ＶＩの化合物から、濃トリフルオロ酢酸での処理などの酸性加水分解によって脱保護を実現して調製することができる。式ＩＩ’の化合物は、スキーム１の方法に従って、式Ｉａの化合物に変換することができる。
【０１３１】
【化１５】
2018531923.tif 000017
【０１３２】
スキーム４は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＶＩＩのオキサゾリンは、（例えば、ｎ−ブチルリチウムでの処理によって生成した）適切にメタル化された２，４−ジブロモ−１，３−チアゾールおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを加えることによって、式ＶＩＩＩのオキサゾリジンに変換することができる。式ＩＸのアミノアルコールは、化合物ＶＩＩＩを、限定はしないがモリブデンヘキサカルボニルや水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元することによって調製することができる。次いで、適切なイソチオシアネート（例えば、イソチオシアン酸ベンゾイル）で処理し、その後、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）を使用して閉環することによって、式ＩＩＩの化合物を調製することができる。式ＩＩＩの化合物は、スキーム３、２、および１の方法に従って、式Ｉａの化合物に変換することができる。
【０１３３】
【化１６】
2018531923.tif 000018
【０１３４】
スキーム５は、化合物ＶＩＩの調製を指す。式ＸＩの化合物のアルキル化は、テトラヒドロフラン中で２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンおよび水素化ナトリウムを使用して行うことができる。酸性条件を使用して式ＸＩＩの化合物のジエチルアセタールを脱保護することができる、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によってオキシムが生成し、式ＸＩＩＩの化合物を得る。次いで、次亜塩素酸ナトリウムおよびトリエチルアミンで処理して、イソオキサゾリンＶＩＩを得ることができる。その後、式ＶＩＩの化合物は、スキーム４、３、２および１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３５】
【化１７】
2018531923.tif 000019
【０１３６】
スキーム６は、式ＶＩＩの化合物の別の調製を指す。式ＸＩの化合物のアルキル化は、ジクロロメタン中で２−ニトロエタノールおよびカンファースルホン酸を使用して実現することができる。ジクロロメタン中にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）で処理すると、式ＶＩＩのイソオキサゾリンを得ることができる。式ＶＩＩの化合物は、スキーム４、３、２、および１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３７】
【化１８】
2018531923.tif 000020
【０１３８】
スキーム７は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである、式ＩＩＩの化合物の式ＸＶのジオール化合物からの調製を指す。アルコールを、Ｒ２およびＲ３が本明細書で規定するとおりである式ＩＩＩの化合物に変換する方法は、当業者に知られている。例えば、化合物ＸＶにおけるヒドロキシル基の一方をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護することができ、次いで、他方のヒドロキシルを、対応するｐ−トルエンスルホネートに変換することができる。得られた化合物を、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理によって環化すると、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になってオキセタン環を形成している式ＩＩＩの化合物を得ることができる。代わりに、化合物ＸＶにおける両方のヒドロキシル基をヨードに変換することもでき、得られた化合物が、過酸化ベンゾイルによって誘発されるラジカル環化を経ると、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成している式ＩＩＩの化合物を得ることができる。化合物ＸＶにおけるヒドロキシル基の異なる保護および反応を用いる他の反応順序によって、Ｒ２とＲ３に差異が生じている（例えば、Ｒ２およびＲ３の一方がメチルであり、他方がフルオロメチルまたはメトキシメチルである）式ＩＩＩの化合物を得ることができる。代わりに、化合物ＸＶにおけるヒドロキシル基の両方を適切なフッ素化試薬で処理して、Ｒ２およびＲ３が両方ともフルオロメチルである式ＩＩＩの化合物を得ることもできる。当業者には、ジオールＸＶを、式ＩＩＩの化合物における多種多様なＲ２およびＲ３基に変換するのに、数多くの合成方法が利用可能であることは理解される。得られた式ＩＩＩの化合物は、本明細書に記載の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３９】
【化１９】
2018531923.tif 000021
【０１４０】
スキーム８は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである式ＸＶの化合物の調製を指す。オキサゾリンＸＶＩ（Ｃ．Ｒ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、２６７８〜２７０２を参照されたい）は、（例えば、ｎ−ブチルリチウムでの処理によって生成した）適切にメタル化された２，４−ジブロモ−１，３−チアゾールおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを加えることによって、式ＸＶＩＩのオキサゾリジンに変換される。式ＸＶＩＩＩのアミノアルコールは、化合物ＸＶＩＩを、限定はしないがモリブデンヘキサカルボニルや水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元することによって調製される。次いで、適切なイソチオシアネート（例えば、イソチオシアン酸ベンゾイル）で処理し、その後、ｐ−トルエンスルホン酸およびメトキシベンゼンを使用して閉環およびベンジル脱保護を行うことにより、式ＸＸの化合物を調製する。１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）を使用して酸化を実現すると、対応する式ＸＸＩのアルデヒドを得ることができる。次いで、１，４−ジオキサンおよび水中にてホルムアルデヒドおよび水酸化ナトリウムで引き続いて処理すると、式ＸＶの化合物を得ることができる。式ＸＶの化合物は、スキーム７、３、２、および１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４１】
【化２０】
2018531923.tif 000022
【実施例】
【０１４２】
実験手順
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
【０１４３】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓの製品であるＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）またはＥＭＤ  Ｃｈａｍｉｃａｌｓの製品であるＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）を使用した。他の場合では、水に関する次のＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満、ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満に達するまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填したカラムに通した。非常に扱いにくい反応については、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。いくつかの実施例において、キラル分離を実施して、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離することができた（いくつかの実施例において、分離されたエナンチオマーを、その溶離の順序に応じてＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する）。一部の例では、旋光計を使用してエナンチオマーの旋光度が測定された。その観測された旋光度データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有するエナンチオマーを（＋）−エナンチオマーと称し、反時計回りの回転を有するエナンチオマーを（−）−エナンチオマーと称した。ラセミ化合物は、構造に隣接した（＋／−）の存在によって示され、こうした場合、表示された立体化学は、化合物の置換基の（絶対というより）相対立体配置を表す。
【０１４４】
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、次の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応時間および温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。こうした調製例および実施例におけるすべての出発材料は、市販品として入手可能であるか、または当業界で知られているもしくは本明細書に記載のとおりの方法によって調製することができる。
【０１４５】
以下は、本明細書に記載の実験手順において見受けられることのある略語である。
【０１４６】
略語：ｂｒ＝ブロード、ＣＤＣｌ３＝重陽子−クロロホルム、ＣＤ３ＯＤ＝重陽子−メタノール、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線の二重線、ｇ＝グラム、ｈ＝時間、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ヘルツ、Ｌ＝リットル、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ｍｉｎ＝分、ｍ＝多重線、Ｍ＝モル濃度、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｍｏｌ＝ミリモル、μｍｏｌ＝マイクロモル、ｍＬ＝ミリリットル、μＬ＝マイクロリットル、ｍｏｌ＝モル、ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果、ｓ＝一重線、ｔｒ＝三重線、ｑ＝四重線
【０１４７】
調製例Ｐ１
Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）
【０１４８】
【化２１】
2018531923.tif 000023
ステップ１、４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メチルペンタ−１−エン（Ｃ１）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０７ｇ、２．６７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）懸濁液に、２−メチルペンタ−４−エン−２−オール（８９ｇ、０．８９ｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９０％、２９２ｇ、１．３３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を還流下で３６時間加熱した後、これを氷水（２Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。アルミナでのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この材料は、かなりのパーセンテージの２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンを含有しており、この材料の半分をそのまま次のステップにまわした。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ 5.92-5.78 (m,
1H), 5.06 (s, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.68 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=5.3
Hz, 2H), 2.24 (br d, J=7.3 Hz, 2H).
【０１４９】
ステップ２、Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）オキシ］エタンイミン（Ｃ２）の合成。
Ｃ１（先行ステップより、８５．０ｇ、≦４４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．４Ｌ）および水（７００ｍＬ）中の溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（８１．９ｇ、１．１８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この生成物は、やや純度が低く、オキシムに関する幾何異性体の混合物からなっていた。収量：４０．０ｇ、＜２５４ｍｍｏｌ、２ステップで＜５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ [7.47 (t, J=5.4
Hz)および6.88 (t, J=3.4 Hz), 計1H],
5.90-5.76 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), [4.31 (d, J=3.6 Hz)および4.05 (d, J=5.5 Hz), 計2H], 2.27 (d, J=7.2 Hz,
2H), 1.19 (s, 6H).
【０１５０】
ステップ３、５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３）の合成。
Ｃ２（４０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液に、室温（約１５℃）でトリエチルアミン（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、内部反応温度を２２℃〜２５℃の間に保ちながら、次亜塩素酸塩ナトリウム水溶液（５％、１．２Ｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応物の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 155.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 4.59 (dd, J=9.9, 7.9 Hz, 1H),
4.52 (d, AB四重線の半分, J=14.0 Hz, 1H), 4.36 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.0, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.62-3.50 (m,
1H), 2.05 (dd, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=12, 12 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H),
1.28 (s, 3H).
【０１５１】
ステップ４、ｃｉｓ−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成。
−７０℃の、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（２６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のトルエン（３６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１２．９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃で３０分間継続し、その後、Ｃ３（１２．８ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下で添加した。−７０℃でさらに１５分経過後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて、依然として−７０℃で、反応物をクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：９．８ｇ、３１ｍｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.10 (d,
J=13.2 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 1.76 (dd, J=14, 6.5 Hz,
1H), 1.66-1.51 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
【０１５２】
ステップ５、［ｒｅｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５）の合成。
Ｃ４（１３．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（５．７１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１時間加熱した。次いでこれを０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．２７ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加が完了した後、反応混合物を６０℃に加温し、１時間撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍＬ）で処理した。この混合物を真空中で再び濃縮し、メタノール（２００ｍＬ）でもう一度処理し、再び濃縮した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１３．９ｇ）を褐色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０１５３】
ステップ６、Ｎ−｛［ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ６）の合成。
室温（１５℃）のＣ５（先行ステップより、１３．９ｇ、≦４３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（９．１８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン／石油エーテル（５：１）から再結晶させて、生成物を褐色の固体として得た。収量：１２．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、２ステップで５７％。LCMS m/z 483.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 11.76 (br s, 1H), 8.95 (br s,
1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.54 (br dd, J=8.0, 7.4 Hz, 2H),
7.28 (s, 1H), 5.05 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m,
2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.01 (dd, J=13.8, 13.8 Hz, 1H), 1.69
(dd, J=14.1, 3.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
【０１５４】
ステップ７、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７）の合成。
Ｃ６（１０．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ピリジン（１００ｍＬ）を加え、混合物を−３０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７．５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、添加が完了したら、反応混合物を１０分かけて０℃に加温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）中に注いだ。その結果生じた混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：９．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.02 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H),
7.51-7.41 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.15 (d, J=12 Hz, 1H), 3.71 (d, J=12 Hz, 1H),
3.28-3.12 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.6-1.48 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s,
3H).
【０１５５】
ステップ８、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１．５６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、内部反応温度が８７℃〜８８℃に達するまで、９５℃の浴において１２分間撹拌した。次いで、Ｃ７（５．７０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．０９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を一度に加え、反応混合物を８８℃〜９２℃の内部温度で１．５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１５％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：４．４０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 553.1 [M+H]+.
【０１５６】
ステップ９、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）の合成。
８℃のＣ８（４．４０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に濃塩酸（２５ｍＬ）をゆっくりと加え、添加が完了したら、反応混合物を室温（２０℃）に加温し、４時間撹拌した。次いで、これを水（１２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液（２．５Ｍ、３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酸性の水層を、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１５０ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。この結果、最終ｐＨがおよそ１１〜１２になった。水溶液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、次いでジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。これら３つのジクロロメタン層を合わせ、クエン酸水溶液（４．５重量％、２×８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 402.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.26-8.08 (m, 2H), 7.56-7.48
(m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.07 (br s,
2H), 3.70 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3.16 (br d, J=13 Hz,
1H), 2.54 (dd, J=12.9, 2.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=13, 13 Hz, 1H), 1.49 (dd,
J=13.7, 4.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【０１５７】
調製例Ｐ２
Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）
【０１５８】
【化２２】
2018531923.tif 000024
ステップ１、（３ａＲ）−５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９）および（３ａＳ）−５，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１０）の単離。
Ｃ３（７１０ｇ）の、それを構成するエナンチオマーへの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１０μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／２−プロパノール）によって実施した。化合物Ｃ９は、カラムから最初に溶離するエナンチオマーであり、褐色の固体として単離した。収量：２７０ｇ、この単離について３８％。化合物Ｃ１０は、カラムから２番目に溶離するエナンチオマーであり、同様に褐色の固体として単離した。収量：２７０ｇ、この単離について３８％。
【０１５９】
これら２種の生成物について表示した絶対立体化学は、次の根拠に基づいて割り当てた。化合物Ｃ９は、２の合成において使用しており（注：以下の実施例２の代替合成におけるＰ２の使用）、この材料は、その生物活性から、以下の実施例１および２からのものより強力なエナンチオマーと互いに関係付けられた。強力なエナンチオマー、および従ってＣ９の絶対立体配置を、Ｃ．Ｒ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、２６７８〜２７０２、およびＭ．Ａ．Ｂｒｏｄｎｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、３２２３〜３２５２によって報告されている研究との類推によって割り当てた。
【０１６０】
Ｃ９：LCMS m/z
155.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 (dd, J=9.9, 7.9 Hz, 1H), 4.51 (d, AB四重線の半分, J=14.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.0, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.05 (dd,
J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.60 (dd, J=12.4, 12.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s,
3H).
【０１６１】
Ｃ１０：LCMS m/z
155.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (dd, J=10.0, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (d, AB四重線の半分, J=14.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, AB四重線の半分,
J=14.0, 1.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 2.06
(dd, J=12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28
(s, 3H).
【０１６２】
ステップ２、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１１）の合成。
−６５℃の２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（５．６３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）スラリーに、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．００ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。Ｃ９（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下で添加し、撹拌を−６５℃で３０分間継続し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物を−１０℃〜０℃に加温した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.09 (d,
J=13.0 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 1.76 (dd, J=14.0, 6.6 Hz,
1H), 1.57 (br dd, J=13, 13 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０１６３】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３ａＲ，７ａＲ）−５，５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート（Ｃ１２）の合成。
Ｃ１１（４．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（５７２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、１１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、これを珪藻土で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の泡状物として得た。収量：２．９５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.24 (br s, 1H),
7.15 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.03 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 3H),
3.33-3.23 (m, 1H), 1.72 (dd, ABXパターンの半分, J=13.9, 6.5
Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０１６４】
ステップ４、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート（Ｃ１３）の合成。
Ｃ１２（４．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（１．９４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を３サイクルの脱気および水素装入に掛け、次いで、水素バルーンを用いて５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、これを、Ｃ１２（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応混合物と合わせ、珪藻土パッドで濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム質として得た。収量：６．８ｇ、１９ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 358.1 [M+H]+.
【０１６５】
ステップ５、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバマート（Ｃ１４）の合成。
Ｃ１３（５．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これをゆっくりと９０℃に加温し、この温度で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでの２種のクロマトグラフィー精製（カラム＃１勾配：０％〜１００％の石油エーテル中酢酸エチル、カラム＃２勾配：０％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチルに続いて０％〜１０％のジクロロメタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物を淡黄色の固体（２．７ｇ）として得た。混合した画分を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のジクロロメタン中酢酸エチル）に掛け直して、追加の生成物を淡黄色の固体（２．０ｇ）として得た。合わせた収量：４．７０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 525.2 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.19-8.08 (m, 2H), 7.56-7.50
(m, 1H), 7.45 (br dd, J=7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 4.11 (d, J=12.3 Hz,
1H), 3.71 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H),
2.54 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=13.6, 13.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H),
1.52-1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【０１６６】
ステップ６、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）の合成。
Ｃ１４（５３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で２５分間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）中に注いだ。その結果生じた混合物を５分間撹拌し、水相（ｐＨ８）をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（１：１、４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌し、室温で終夜静置した。濾過して固体を収集し、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：３６０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 403.2 [M+H]+.
【０１６７】
調製例Ｐ３
Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ３）
【０１６８】
【化２３】
2018531923.tif 000025
ステップ１、［（４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ１５）の合成。
Ｃ１１（３９．７６ｇ、１２４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリルと水の混合物（２０：１、１Ｌ）溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（９８％、１６．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予熱した油浴（１００℃）において２時間加熱還流し、その後、これを室温に冷却し、氷浴で冷やした。水素化ホウ素ナトリウム（９．４２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、撹拌を０℃で１時間継続した。次いで、混合物を珪藻土で濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで３回洗浄し、合わせた有機濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空中で濃縮した。残渣にメタノールを添加した後、混合物を減圧下で濃縮した。このメタノール処理および濃縮を繰り返し、その結果生じた材料をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を淡い褐色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.98 (d, J=11.8 Hz, 1H),
3.69 (dd, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J=11.8
Hz, 1H), 2.57 (dddd, J=13.4, 3.8, 3.8, 3.8 Hz, 1H), 2.6-2.2 (br s, 2H), 1.97
(dd, J=13.8, 13.7 Hz, 1H), 1.55 (dd, J=13.9, 4.0 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s,
3H).
【０１６９】
ステップ２、Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１６）の合成。
Ｃ１５（先行ステップからの材料、≦１２４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２５Ｌ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１６．７ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色の泡状物（４０．６ｇ）として得た。やや純度が低いＣ１５（８．０ｇ）も、カラムから回収された。収量：４０．６ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、２ステップで６８％。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 11.74 (br s, 1H), 8.91 (br s,
1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.26 (s, 1H),
5.04 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=5.9, 4.6 Hz, 2H),
2.63 (dddd, J=13, 4, 4, 4 Hz, 1H), 2.32 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=13.8,
13.8 Hz, 1H), 1.68 (dd, J=14.1, 3.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
【０１７０】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１７）の合成。
Ｃ１６（２１．５４ｇ、４４．４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）およびメトキシベンゼン（１４．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１１．６ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）をすばやく加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせたジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中で３０分間摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：１８．１８ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 466.3, 468.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.15-7.95
(br m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 4.15 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.75
(br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.04 (dd, J=13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.67
(br dd, J=13, 2.5 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=13.4, 13.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=13.7,
4.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０１７１】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ３）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６％、２．０７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（２．７７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を、３サイクルの排気およびそれに続く窒素充填に掛け、その結果生じた溶液を８５℃〜９０℃の内部温度（浴温度１００℃）で５分間加熱した。Ｃ１７（２０．２９ｇ、４３．５０ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１１．１ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をおよそ９０℃の内部温度で１０分間加熱し、その後、これを冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／ヘプタン）によって、生成物を琥珀色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この材料は、少量の酢酸エチルを含有していた。収量：２５．０ｇ、定量的。LCMS m/z 553.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的なピーク: δ 8.17 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H),
7.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, AB四重線の半分, J=2.4 Hz,
1H), 6.45 (dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (s,
1H), 4.21 (br s, 2H), 4.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.26
(dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.52 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H),
2.05 (dd, J=13.5, 13.4 Hz, 1H), 1.48 (dd, J=13.8, 4.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H),
1.31 (s, 3H).
【０１７２】
調製例Ｐ４
Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ４）
【０１７３】
【化２４】
2018531923.tif 000026
ステップ１、１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロブタノール（Ｃ１８）の合成。
０℃のシクロブタノン（６．００ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、塩化アリルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した後、塩酸水溶液（６Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）で、水層に関して塩基性のｐＨが認められるまで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：５．１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.94-5.83 (m, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H),
5.20-5.16 (m, 1H), 2.39 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 4H), 1.81-1.71 (m,
1H), 1.61-1.49 (m, 1H).
【０１７４】
ステップ２、１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロブタン（Ｃ１９）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．８４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）懸濁液に、Ｃ１８（５．１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１０．８ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後、これを冷却し、氷水（８００ｍＬ）中に注いだ。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.91-5.80 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H),
5.12-5.08 (m, 1H), 4.46 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 3.36 (d, J=5.2 Hz,
2H), 2.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70
(m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H).
【０１７５】
ステップ３、Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝エタンイミン（Ｃ２０）の合成。
Ｃ１９（３．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２８ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間７０℃に加熱し、その後、これを室温に冷却し、酢酸ナトリウム（９７％、２．９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。その結果生じた混合物を室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、この材料は、オキシムに関する幾何異性体の混合物であると判断された。収量：２．７２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.49 (t, J=5.6 Hz)および6.90 (br t, J=3 Hz), 計1H], 5.90-5.77 (m,
1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), [4.23 (br d, J=3.5 Hz)および3.99 (d, J=5.5 Hz), 計2H], 2.43 (br d, J=7
Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.65-1.51 (m,
1H).
【０１７６】
ステップ４、３ａ’，４’−ジヒドロ−３’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール］（Ｃ２１）の合成。
Ｃ２０（２．７２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７６ｍＬ）溶液に、−１０℃の内部温度で、次亜塩素酸塩ナトリウム溶液（５．６〜６％、２１．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が決して０℃を越えて上昇することのないような速度で滴下して添加した。添加が完了した後、反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、その後、これを１６時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d,
J=13.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=13.6, 1.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H),
3.52-3.40 (m, 1H), 2.40 (dd, J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.19-2.02
(m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 2H).
【０１７７】
ステップ５、ｃｉｓ−７ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−１’Ｈ，３’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール］（Ｃ２２）の合成。
−７６℃（内部温度）の、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（３．７８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のトルエンとテトラヒドロフランの混合物（１０：１、８０ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５．７４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように加えている間はどちらも終始、反応混合物の内部温度を−７０℃未満に保った。次いで、反応混合物を−７６℃（内部温度）で３０分間撹拌し、その後、Ｃ２１（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエンとテトラヒドロフランの混合物（１０：１、６ｍＬ）中の溶液を加えた。追加のトルエン／テトラヒドロフラン（１０：１、６ｍＬ）を使用してＣ２１フラスコをすすぎ、これも反応混合物に加えた。撹拌を−７６℃で１時間継続し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、次いで室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：３．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 331.3, 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.21 (s,
1H), 3.96 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.31-2.09
(m, 4H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 2H).
【０１７８】
ステップ６、［ｒｅｌ−（７Ｒ，８Ｒ）−７−アミノ−７−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−オキサスピロ［３．５］ノナ−８−イル］メタノール（Ｃ２３）の合成。
Ｃ２２のＣ２３への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１１からのＣ１５の合成について記載した手順に従って実施した。生成物を橙色の固体として単離した。収量：３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.20 (s, 1H),
3.75 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=11.4, 3.9
Hz, 1H), 3.30 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.27-1.80 (m, 6H),
1.74-1.61 (m, 1H).
【０１７９】
ステップ７、Ｎ−｛［ｒｅｌ−（７Ｒ，８Ｒ）−７−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−オキサスピロ［３．５］ノナ−７−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２４）の合成。
Ｃ２３（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．９３８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体（３．３ｇ）として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。
【０１８０】
ステップ８、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ２５）の合成。
Ｃ２４（先行ステップより、３．３ｇ、≦６．６ｍｍｏｌ）とメトキシベンゼン（２．１７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４４ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をすばやく加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。その結果生じた二相の混合物を室温で１５分間撹拌し、この時点で、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた黄色の固体をヘプタン（１５ｍＬ）で摩砕して、生成物（１．０８ｇ）を白色の固体として得た。摩砕からの濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノール（９：１）の混合物に溶解し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、オフホワイト色の固体が得られ、これをヘプタンで摩砕して、追加の生成物（０．７７ｇ）を白色の固体として得た。合わせた収量：１．８５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、２ステップで５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-7.88 (br s, 2H), 7.60-7.52 (m, 1H),
7.52-7.40 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.82 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=11.6 Hz, ΔνAB=85.4 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H),
3.14-3.02 (m, 1H), 2.61 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.31-2.11 (m, 3H), 2.11-1.95 (m,
2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H).
【０１８１】
ステップ９、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ４）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６％、９９．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（０．１３３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２回窒素でパージし、次いで１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）を加え、その結果生じた溶液を５分間８５℃の内部温度に加熱した。次いで、Ｃ２５（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加え、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５３４ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）も加え、反応混合物を１０分間８５℃の内部温度に加熱した。次いで、これを油浴から取り出し、反応フラスコを水浴に浸して速やかに室温に冷却した。反応混合物に珪藻土（スプーン４杯）を添加した後、水（５０ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物は、ジクロロメタンを使用して混合物を動かしながら、珪藻土パッドで濾過した。フィルターパッドを追加のジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、その結果生じた水層は、ｐＨ１２を示した。濾液の有機層を、水性洗液が中性のｐＨであると認められるまで、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。その時点で、有機層をクエン酸水溶液（５％、２×３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー［勾配：２０％〜１００％のヘプタン中（５％の酢酸エチル中トリエチルアミン）］に掛けて、生成物を橙色の固体として得た。収量：６５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 565.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.15 (br d, J=7 Hz, 2H),
7.55-7.47 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, AB四重線の半分, J=2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.75-4.60 (br s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.94
(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.27
(br dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.56 (br dd, J=13, 2.5 Hz, 1H),
2.29-1.94 (m, 5H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H).
【０１８２】
調製例Ｐ５
Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ５）
【０１８３】
【化２５】
2018531923.tif 000027
ステップ１、Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）およびＮ−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ２７）の合成。
Ｃ２４（１．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液をメトキシベンゼン（０．９８４ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）で処理した後、トリフルオロメタンスルホン酸（０．７９１ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ゴム質様の固体がフラスコの底一帯に形成し、撹拌をモニターする必要があったが、大型の撹拌子および緩い速度の撹拌を使用するのがよい。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で処理した。その結果生じた二相の溶液を室温で１５分間撹拌し、この時点で、ｐＨ１２を示すことが認められている水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（１５ｍＬ）で摩砕し、その結果生じた材料をヘプタン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ラセミ生成物を白色の固体として得た。収量：１．０７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、７４％。ラセミ材料（Ｃ２５）のＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-7.99 (br s, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H),
7.51-7.42 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.82 (AB四重線, JAB=11.8
Hz, ΔνAB=85.4 Hz, 2H), 3.18 (br dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H),
2.65-2.57 (m, 1H), 2.31-1.95 (m, 5H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H).
【０１８４】
このラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール）によって、それを構成するエナンチオマーに分離した。最初に溶離するエナンチオマーを、Ｃ２６として割り当てた。収量：３４８ｍｇ、キラル分離に関して３３％。２番目に溶離するエナンチオマーを、Ｃ２７として割り当てた。収量：４８０ｍｇ、キラル分離に関して４５％。表示した絶対立体化学は、Ｃ２６の（Ｐ５を介した）実施例６への変換に基づいて割り当てており、この化合物の強力な生物活性（表２を参照されたい）は、示した構造と一致していた（上記調製例Ｐ２におけるＣ９およびＣ１０の単離に属する考察を参照されたい）。
【０１８５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ５）の合成。
Ｃ２６のＰ５への変換を、調製例Ｐ４においてＣ２５からのＰ４の合成について記載した方法によって実施した。生成物を橙色の固体として単離した。収量：３６１ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H),
7.47-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, AB四重線の半分, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.74-4.60 (br s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.94
(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.27
(dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.56 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H),
2.29-2.03 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H).
【０１８６】
Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９の調製
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ６）、Ｎ−［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ７）、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ８）、およびＮ−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ９）
【０１８７】
【化２６】
2018531923.tif 000028
ステップ１、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２９）の合成。
Ｃ２８［ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド；２−メチルペンタ−４−エン−２−オールおよび２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンでなく、３−メチルヘキサ−５−エン−３−オールおよび１，１−ジエトキシ−２−ヨードエタンを最初のステップで使用することにより、調製例Ｐ１におけるＣ６と似たようにして合成したもの］（２４５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１９７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、これをジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、ジアステレオマーの混合物からなり、いくらかの不純物を含有していた。収量：１４５ｍｇ、＜０．３０２ｍｍｏｌ、＜６１％。LCMS m/z 482.0 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ 8.09 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56-7.50 (m,
1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), [4.13 (d, J=12.3 Hz)および4.03 (d, J=12.3 Hz), 計1H], 3.73-3.64 (m,
1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.65-1.50 (m,
2H), [1.37 (s)および1.21 (s), 計3H].
【０１８８】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ６）、Ｎ−［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ７）、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ８）、およびＮ−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ９）の合成。
Ｃ２９の、生成物の混合物への変換を、調製例Ｐ４においてＣ２５からのＰ４の合成について記載した方法を使用して実施した。クロマトグラフィーを経た生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／（０．２％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）に掛けて、生成物の異性体を分離した。超臨界流体クロマトグラフィーからの溶離順に、
Ｐ６：収量：６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５％。
Ｐ７：収量：５０ｍｇ、８８μｍｏｌ、４％。
Ｐ８：収量：９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８％。
Ｐ９：収量：９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８％。
【０１８９】
表示した絶対立体化学は、これら生成物それぞれを、対応する実施例（すなわち、実施例８、２６、２７、および２８）に変換した後に割り当てた。考察については、実施例８を参照されたい。
【０１９０】
調製例Ｐ１０
Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１０）
【０１９１】
【化２７】
2018531923.tif 000029
ステップ１、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３１）の合成。
−７０℃の２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（５７．５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２８．６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌを添加した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、８７．３ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、Ｃ３０［（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール；この材料は、Ｃ．Ｒ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、２６７８〜２７０２の方法を使用して調製した］（４５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下で添加し、撹拌を−７０℃で４０分間継続した。−７０℃の反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、次いでこれを１６時間かけて室温に加温した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ３０を使用して実施した２種の同様の反応からの粗生成物（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、および４５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜１００％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物（１００ｇ）を黄色の固体として得た。収量：１００ｇ、２４３ｍｍｏｌ、５０％。カラムからは、純度が低い生成物のバッチ：６０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度６０％、８８ｍｍｏｌも単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 4.59 (AB四重線, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=10.7 Hz, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H),
3.88-3.79 (m, 1H), 3.76 (br d, AB四重線の半分, J=7.5 Hz, 1H),
3.73-3.67 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 1.88 (br dd, J=13.5, 7
Hz, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H).
【０１９２】
ステップ２、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ３２）の合成。
Ｃ３１（６０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度６０％、８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（１１．６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．６２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、メタノール（５００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、もう一度濃縮した。残渣を再びメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、濃縮した。その結果生じた材料をジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．０Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（３６．２ｇ）を褐色の固体として得た。この材料をそのまま次のステップにまわした。
【０１９３】
ステップ３、Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ３３）の合成。
Ｃ３２（先行ステップより、≦８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１５．７ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、Ｃ３１（１００ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の２ステップの連続反応からの粗生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１５％〜１００％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を褐色の固体として得た。収量：１２０ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２ステップで６３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.85
(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (br dd, J=8.0, 7.4
Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 5.55 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.59 (AB四重線, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=19.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J=11.9 Hz,
1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.67 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.4, 4.3 Hz, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.25-2.15 (br s, 1H), 2.00-1.83 (m,
2H).
【０１９４】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３４）の合成。
Ｃ３３（８０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．２Ｌ）溶液を、メトキシベンゼン（４５ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸（３６ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で１時間継続した。次いで、反応混合物を２２℃に冷却し、ジクロロメタン（１Ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）とに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２５％〜７５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：４５．５ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-7.97 (m, 2H), 7.57 (br dd, J=7.3, 7.3
Hz, 1H), 7.48 (br dd, J=7.8, 7.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.99 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=7.4 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H),
3.70 (br dd, ABXパターンの半分, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (dd,
ABXパターンの半分, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H),
2.67-2.60 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０１９５】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ホルミル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３５）の合成。
Ｃ３４（３５．０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（３４．９ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（６００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を１０分間撹拌した。水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４６．９ｇ）を淡い褐色の泡状物として得た。この材料は、１Ｈ  ＮＭＲによると純度が低かったが、さらに精製することなく次のステップにまわした。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ 9.70 (s, 1H),
8.03-7.96 (m, 2H), 7.58 (br dd, J=7.4, 7.3 Hz, 1H), 7.49 (br dd, J=7.8, 7.3 Hz,
2H), 7.26 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 4.02 (d, AB四重線の半分,
J=11.5 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H).
【０１９６】
ステップ６、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１０）の合成。
Ｃ３５（先行ステップより、４６．９ｇ、≦７４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３５ｍＬ）および水（１６５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、４４ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ）を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３２７ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１時間継続した。次いで、反応混合物を室温（１８℃）に加温し、１８℃で１５時間撹拌し、その後、１Ｍ塩酸水溶液を加えて、およそ４のｐＨに酸性化した。その結果生じた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とジクロロメタン（４００ｍＬ）とに分配し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、０％〜４％のジクロロメタン中メタノール）によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：２３．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、２ステップで６２％。LCMS m/z 521.7 (臭素同位体パターンが認められた) [M+Na+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.56 (br dd, J=7.4, 7.3 Hz, 1H), 7.47 (br
dd, J=7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.20 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.0
Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.65 (AB四重線, JAB=11.5 Hz, ΔνAB=59.4 Hz, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H),
2.60-2.53 (m, 1H), 2.02 (dd, J=13.9, 13.2 Hz, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H).
【０１９７】
調製例Ｐ１１
Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ１１）
【０１９８】
【化２８】
2018531923.tif 000030
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３６）の合成。
Ｐ１０（２．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．５４６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（１．２１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷浴を取り外さずに、これをさらに１時間かけてゆっくりと加温した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。示したシリル化の位置化学は、Ｃ３６から合成されたＣ４０のＮＯＥ研究によって定めた（以下の調製例Ｐ１２を参照されたい）。収量：１．４２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 614.4 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br s, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H),
7.44-7.51 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 1H),
3.72-3.79 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H),
2.39-2.45 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 9H),
0.07 (d, J=2.9 Hz, 6H).
【０１９９】
ステップ２、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（Ｃ３７）の合成。
Ｃ３６（９４．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１．９ｍＬ）に溶解し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．４１ｍｇ、４４．３μｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１２７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）で順次処理した。３０分後、さらなる塩化ｐ−トルエンスルホニル（１２７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。次いで、反応混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を得た。収量：１０９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 2H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H),
7.54 (m, J=7.0 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.21 (s,
1H), 4.44 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H),
3.55-3.65 (m, 2H), 3.39 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.84-2.97 (m,
1H), 2.51 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.60-1.66 (m,
1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２００】
ステップ３、Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ３８）の合成。
Ｃ３７（１６５．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間、次いで７０℃で３日間加熱した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を得た。LCMS m/z 482.3 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
【０２０１】
ステップ４、Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ１１）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１６．４ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を装入したフラスコを、各パージ後に引き続き真空排気しながら、３回窒素でパージした。１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）を加え、フラスコを、各パージ後に引き続き真空排気しながら、３回窒素でパージした。反応混合物を５分間９５℃に加熱し、その後、Ｃ３８（１２０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６３．８μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を加え、加熱を９５℃で１５分間継続した。次いで、水浴を使用して反応混合物を室温に冷却した。珪藻土および水を加え、その結果生じた混合物をジクロロメタンで洗浄しながら珪藻土パッドで濾過した。濾液の有機層を水で３回（水性洗液が中性のｐＨを示すまで）、５％クエン酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：１０％〜１００％のヘプタン中（５％の酢酸エチル中トリエチルアミン）］によって、生成物を得た。収量：２５ｍｇ、４４．１μｍｏｌ、１８％。LCMS m/z 567.5 [M+H+].
【０２０２】
調製例Ｐ１２
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１２）
【０２０３】
【化２９】
2018531923.tif 000031
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（ヨードメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３９）の合成。
Ｃ３６（２１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７０、１．４ｍｍｏｌ）、およびヨウ素（１７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２．５時間加熱し、その後、これをほぼ室温に冷却した。次いで、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）とに分配し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７５％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１８８．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 724.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.95 (br m, 2H), 7.44-7.49
(m, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.89 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.75 (d,
J=10.5 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.55 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J=9.7 Hz,
1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.52 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.11 (t, J=13.5 Hz, 1H), 1.83
(dd, J=14.2, 4.1 Hz, 1H), 0.80 (s, 9H), -0.01 (d, J=9.4 Hz, 5H).
【０２０４】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４０）の合成。
０℃のＣ３９（１８０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加が完了した時点で氷浴を取り外し、反応混合物を２０分かけて室温に加温した。次いで、これを還流下で１時間加熱し、その後室温に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を慎重に添加した後、混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色の固体として得た。この化合物に関するＮＯＥ研究によって、表示した相対立体化学が確認された。すなわち、四級メチル基に照射すると、環縮合部にあるメチンプロトンについてシグナルの増強が得られた。収量：１１７．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 598.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.89-8.23 (br m, 2H),
7.35-7.58 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.14 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J=12.1 Hz,
1H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.56 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.91-2.16
(m, 1H), 1.48 (dd, J=14.1, 3.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.05-0.07
(m, 6H).
【０２０５】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４１）の合成。
Ｃ４０（３４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.00-8.12 (br m, 2H),
7.51-7.59 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.15 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.75 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.18 (dd,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=12.8, 1.7 Hz, 1H), 2.19-2.35 (m, 1H), 1.41 (s,
3H), 1.35 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H).
【０２０６】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１２）の合成。
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、８．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）懸濁液に、０℃で、Ｃ４１（３４．８ｍｇ、７２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下で添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これを０℃に冷却した。ヨードメタン（６．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、さらなるヨードメタン（６．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２．５時間経過後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２５．６ｍｇ、５２μｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 498.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.06
(s, 1H), 3.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H),
3.10-3.20 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.42 (dd,
J=13.1, 2.5 Hz, 1H), 1.89 (t, J=13.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.31 (s,
3 H)
【０２０７】
調製例Ｐ１３
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１３）
【０２０８】
【化３０】
2018531923.tif 000032
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）の合成。
Ｐ１０（０．６１１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでこれを０℃に冷却した。臭化ベンジル（０．２３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、氷浴を取り外し、反応混合物を、ＬＣＭＳ分析によって出発材料の完全な消費が認められるまで、室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：０．２０７ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 590.4 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 8.07 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.53-7.58 (m,
1H), 7.37-7.50 (m, 6H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.62 (s, 2H),
4.15-4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.68 (d, J=11.3
Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=12.9,
4.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.73 (dd,
J=14.0, 4.3 Hz, 1H).
【０２０９】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヨードメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４３）の合成。
Ｃ４２（１５４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．２１４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に加温した。２．２時間後、ヨウ化カリウム（０．４３４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間４５℃に加熱した。反応混合物に追加のヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５２℃で２時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（２５ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）とに分配した。水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：０．１２６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 700.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.82-8.35 (m, 2H), 7.30-7.62 (m, 8H),
7.25 (s, 1H), 4.65 (d, J=3.1 Hz, 2H), 4.03-4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J=9.8 Hz,
1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.04-3.21 (m, 2H), 2.52-2.61 (m,
1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H).
【０２１０】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４４）の合成。
０℃のＣ４３（０．１２４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分かけて室温に加温し、次いで還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール（１５ｍＬ）で処理し、還流下で１時間加熱し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。ＮＯＥ研究によって、四級メチル基が分子のアルファ面上にあることが裏付けられた。すなわち、そのメチル基に照射しても、環縮合部にあるメチンプロトンについてシグナルの増強が得られなかった。収量：２８ｍｇ、４９μｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 574.4 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ 7.97-8.22 (m,
2H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=4.7 Hz, 4H),
7.30-7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.17-4.29 (m, 1H), 3.65-3.81 (m,
3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.56 (br s, 1H), 1.89-2.01 (m,
1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
【０２１１】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４５）の合成。
Ｃ４４（５２ｍｇ、９１μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ、０．０２Ｍ）溶液に、メトキシベンゼン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した後、トリフルオロメタンスルホン酸（２４μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を６０℃で１．５時間継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３２ｍｇ、６６μｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 484.3 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.99-8.16 (m,
2H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.24 (d, J=11.3
Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J=10.5 Hz, 1H),
3.12-3.25 (m, 2H), 2.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.69-1.77 (br m,
1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
【０２１２】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１３）の合成。
Ｃ４５（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した後、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．１０１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、フッ化カリウム（０．１４３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン、０．５６６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、これを直ちに真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し直した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、６５分間３０℃に加熱し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４２ｍｇ、８７μｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 486.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.79-8.17 (m,
2H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.47-4.68 (m, 2H),
4.08-4.25 (m, 1H), 3.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.02-3.25 (m, 2H), 2.47-2.58 (m,
1H), 1.91-2.06 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
【０２１３】
調製例Ｐ１４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐ１４）
【０２１４】
【化３１】
2018531923.tif 000033
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ４６）の合成。
Ｃ４０（１．２０９ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、およびメチルアミン溶液（エタノール中３３重量％、１０ｍＬ）の混合物を、室温で６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：８９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 494.3 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.08 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.68 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.59 (dd,
J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J=13.5 Hz, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 3H),
0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
【０２１５】
ステップ２、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ４７）の合成。
【０２１６】
Ｃ４６（８９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）に続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６６２ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１．１８８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.04 (d, J=11.7 Hz, 1H),
3.85 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.15-3.22
(m, 1H), 2.66 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 1.99 (t, J=13.5 Hz, 1H), 1.53 (s, 18H),
1.47-1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
【０２１７】
ステップ３、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ４８）の合成。
Ｃ４７（１．１８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．２６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）による２回の精製に掛け、生成物を白色の固体として単離した。収量：６９４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 580.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 4.08 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.3 Hz, 1H),
3.43-3.61 (m, 2H), 3.33 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.66 (dd,
J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.45 (t, J=13.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H),
1.54 (s, 18H), 1.38 (s, 3H)
【０２１８】
ステップ４、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐ１４）の合成。
Ｃ４８（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、その間に、白色の沈殿が形成した。さらに９０分後、混合物を濃縮して白色の固体とした。この固体をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（９９．４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に続いてＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（４３８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で３時間、次いで６５℃でもう１時間４５分撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５５％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５５．２ｍｇ、９５μｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 582.3 (臭素同位体パターンが認められた） [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 4.16-4.39 (m, 2H), 3.87-4.08
(m, 2H), 3.34 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.65 (dd, J=12.9,
2.7 Hz, 1H), 2.10 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 18H), 1.51 (d, J=1.6 Hz, 3H),
1.42 (dd, J=13.3, 4.3 Hz, 1H).
【０２１９】
調製例Ｐ１５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐ１５）
【０２２０】
【化３２】
2018531923.tif 000034
ステップ１、Ｎ−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−５，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ４９）の合成。
４−メトキシベンズアルデヒド（０．２９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐ１０（０．２９８ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）、およびベンゼンスルホン酸（９．４６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中で合わせ、加熱還流した。２０時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、２種のジアステレオマーが得られ、これらを特徴付けするために分離し、次いで後続の反応のために再び合わせた。主ジアステレオマー：収量：０．２１６ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.86-8.24 (m,
2H), 7.56 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.24 (s, 1H),
6.88-6.94 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.82 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J=12.5
Hz, 1H), 3.97 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1H), 3.71-3.85 (m, 6H), 3.14-3.30 (m, 2H),
2.69 (m, 1H), 2.54 (dd, J=14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H).
副ジアステレオマー：収量：５７ｍｇ、９２μｍｏｌ、１５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 8.05 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.41-7.53
(m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.97 (dd, J=12.9, 2.7
Hz, 1H), 4.26 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.93 (d,
J=12.5 Hz, 1H), 3.73-3.87 (m, 5H), 3.04-3.26 (m, 2H), 2.57 (d, J=10.9 Hz, 1H),
1.89 (t, J=13.5 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.9, 4.1 Hz, 1H).
【０２２１】
ステップ２、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−５，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］イミドジカルボネート（Ｃ５０）の合成。
Ｃ４９（０．２７３ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のエタノール（６．７ｍＬ）およびジクロロメタン（８．７ｍＬ）中の混合物に、ヒドラジン一水和物（０．２３５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。真空中で濃縮すると白色の固体が得られ、これをアセトニトリル（８ｍＬ）に懸濁させ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶液から微細な白色の固体が沈殿し、これを濾過によって収集して、生成物を、ジアステレオマーの分離できない混合物（１．００：０．１６）として得た。収量：０．１１９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 714.3 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.43 (m, 2.3H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (m,
2.3H), 5.51-5.48 (m, 0.16H), 5.43 (s, 1H), 4.76-4.83 (m, 1.2H), 4.08-4.03 (m,
1.2H), 3.97 (m, 2.2H), 3.90 (d, 2.2H), 3.84-3.73 (m, 5.8H), 3.36-3.29 (m,
1.2H), 3.27-3.18 (m, 1.2H), 2.79-2.70 (m, 1.2H), 2.48-2.38 (m, 1.2H), 2.23-2.10
(m, 1.2H), 1.56 (s, 2.8H), 1.53 (s, 18H).
【０２２２】
ステップ３、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ５１）の合成。
０℃の、Ｃ５０（１１９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．４ｍＬ）および水（０．３４ｍＬ）中の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（０．４４５ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、その後、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で処理した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を粘稠なオイルとして得た。収量：７３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.22 (s, 1H),
4.20 (dd, J=11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.76
(m, 2H), 3.61 (dd, J=11.3, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1H), 3.19
(dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.28 (t, J=13.9 Hz, 1H),
2.17 (m, 1H), 1.54 (s, 18H), 1.47 (m, 1H).
【０２２３】
ステップ４、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ５２）の合成。
０℃のＣ５１（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．１８７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を順次加えた。３時間後、ＬＣＭＳによって、ビス−スルホネート中間体｛m/z 1159.8 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+｝に相当する中間体の形成が示された。この時点で、反応混合物にフッ化カリウム（０．１３２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（０．５８２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでこれを５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色のゴム質として得た。収量：３５ｍｇ、５８μｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 600.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.23 (s, 1H),
4.96-4.24 (m, 4H), 4.11-3.91 (m, 2H), 3.32 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.17
(m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.56-1.50 (m,
18H).
【０２２４】
ステップ５、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐ１５）の合成。
Ｃ５２（３５ｍｇ、５８μｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０ｍｇ、７０μｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を、アジ化ナトリウム（３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ、３０μｍｏｌ）の水（０．１５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を手短に高真空排気し、次いで窒素で満たし直した（３サイクル）。次いで、これを窒素中にて周囲温度で１５分間撹拌した後、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、３０μｍｏｌ）を加えた。その結果生じた青色の溶液を２０分間７０℃に加熱し、その後、反応混合物を熱源から移動させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣に、エタノール（２．０ｍＬ）、水（０．３０ｍＬ）、塩化アンモニウム（１０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、および亜鉛粉末（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた懸濁液を２５分間６０℃に加熱し、その時点で、これを冷却し、上述のとおりに後処理した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：７ｍｇ、１３μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 535.4 [M+H]+.
【０２２５】
調製例Ｐ１６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐ１６）
【０２２６】
【化３３】
2018531923.tif 000035
ステップ１、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−ホルミル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ５３）の合成。
Ｃ４８（４８５ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．７１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。次いで、ピリジン三酸化硫黄錯体（８２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜９５％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２６７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 578.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H),
3.35 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 2.7 Hz,
1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.49-1.55 (m, 21H), 1.48 (d, J=4.29 Hz, 1H)
【０２２７】
ステップ２、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−ホルミル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ５４）の合成。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３３８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。Ｃ５３（１７８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下で添加し、撹拌を室温で２時間継続した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１４１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 576.3 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.91-6.03 (m, 1H), 5.21-5.33 (m, 1H), 5.07 (dd,
J=10.9, 1.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.36
(dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 2.68 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H),
2.07-2.26 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.48-1.51 (m, 1H).
【０２２８】
ステップ３、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐ１６）の合成。
化合物Ｃ５４（１３７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、エタノールと水の混合物（６：１、３ｍＬ、アルゴンでスパージングしておいたもの）に溶解し、次いでｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、アジ化ナトリウム（１４７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２４．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を真空パージし、窒素で満たし直し（３サイクル）、次いで、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２２．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた青色の溶液を４時間７０℃に加熱し、その後、これを室温に冷却し、真空中で濃縮し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を７５ｐｓｉの窒素で加圧し、排気し（３サイクル）、次いで、５０ｐｓｉの水素中に置き、排気した（３サイクル）。次いで、これを５０ｐｓｉの水素中で７時間撹拌した。１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を６５ｐｓｉの水素中で１８時間撹拌し、その後、これを珪藻土で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４３ｍｇ、８４μｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 513.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (s, 1H), 3.87-4.00 (m, 3H), 3.78 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.32 (dd,
J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 2.52 (dd, J=12.7, 2.5 Hz, 1H),
1.88-2.00 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 18H), 1.25-1.31 (m, 3H),
0.86 (t, J=7.6 Hz, 3H).
【０２２９】
調製例Ｐ１７
Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ１７）
【０２３０】
【化３４】
2018531923.tif 000036
ステップ１、１−（ベンジルオキシ）−２−（フェノキシメチル）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ５５）の合成。
０℃の、１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（２０．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９．８ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（２５．０ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７７ｍＬ）溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯体（５１．３ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配し、有機層を塩酸水溶液（２Ｍ、２×２５０ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−オンを橙色のオイル（２０．８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）として得た。この材料をテトラヒドロフラン（７７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、この溶液に塩化アリルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、３８．５ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間撹拌し、その後、塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）をゆっくりと加えてこれをクエンチした。その結果生じた二相の溶液をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１７．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 335.4 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 7.27-7.38 (m, 10H), 5.78-5.93 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.54 (s,
4H), 3.39-3.52 (m, 4H), 2.36 (dt, J=7.4, 1.1 Hz, 2H).
【０２３１】
ステップ２、（｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（２，２−ジメトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル｝オキシ）ベンゼン（Ｃ５６）の合成。
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、４．３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）懸濁液に、Ｃ５５（１６．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。滴下が完了した後、反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１２．１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４日間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した、氷水（１Ｌ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１１．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 423.5 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 7.26-7.35 (m, 10H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.03-5.12 (m, 2H), 4.51 (s,
4H), 4.44 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.36
(s, 6H), 2.35-2.40 (m, 2H).
【０２３２】
ステップ３、５，５−ビス［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５７）の合成。
Ｃ５６（１１．６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間７０℃に加熱し、その後、これを室温に冷却した。酢酸ナトリウム（４．８９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体２−（｛１−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ペンタ−４−エン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミンを無色のオイル（１２．５ｇ）として得た。この材料をジクロロメタン（１６０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却し（内部温度、氷−メタノール浴）、次亜塩素酸塩ナトリウム水溶液（５．６５〜６％、４４．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の滴下によって、反応混合物の温度が滴下の間終始０℃を越えないように処理した。反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、次いで室温に加温し、１６時間撹拌し、その後、これを水（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：８．９１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 368.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 7.27-7.39 (m, 10H), 4.52-4.63 (m, 6H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.66-3.78
(m, 3H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.51 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J=9.6 Hz, 1H),
2.31 (dd, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.59 (dd, J=13.3, 11.9 Hz, 1H).
【０２３３】
ステップ４、ｃｉｓ−５，５−ビス［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５８）の合成。
Ｃ５７のＣ５８への変換を、調製例Ｐ４においてＣ２１からのＣ２２の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物を黄色のオイルとして単離した。収量：９．８０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 533.3 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.27-7.38 (m, 10H), 7.19 (s, 1H),
4.51-4.62 (m, 4H), 4.08 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.67-3.77 (m,
2H), 3.37-3.66 (m, 3H), 3.23-3.32 (m, 1H), 1.96 (dd, J=14.6, 6.7 Hz, 1H), 1.68
(dd, J=14.5, 11.2 Hz, 1H)
【０２３４】
ステップ５、［ｃｉｓ−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−１−イル］（フェニル）メタノン（Ｃ５９）の合成。
０℃の、Ｃ５８（２．２０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．９６１ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、その後、これを酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、中間体［ｃｉｓ−５，５−ビス［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−１−イル］（フェニル）メタノンを淡い黄色のオイル（２．４４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）として得た。この材料を１，２−ジクロロエタン（２６ｍＬ）に溶解し、メトキシベンゼン（２．０８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸（１．６７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、この時点で、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で１０分間激しく撹拌した。次いで、水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：４０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１．２７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 457.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ 7.78-7.85 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H),
7.39-7.47 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.81 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=8.1, 6.2
Hz, 1H), 4.28 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.64-3.90 (m, 5H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.00
(dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.94 (dd, J=8.2, 4.5 Hz, 1H),
1.83-1.92 (m, 1H).
【０２３５】
ステップ６、［ｃｉｓ−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ビス（ヨードメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−１−イル］（フェニル）メタノン（Ｃ６０）の合成。
０℃のＣ５９（３．０７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した後、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（４．１５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム（１１．２ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間４５℃に加熱し、その後、これを真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。水層をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３．８８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 677.0 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.78-7.83 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H),
7.38-7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 3.93 (dd, J=8.2, 2.3
Hz, 1H), 3.54-3.64 (m, 4H), 3.45-3.51 (m, 1H), 2.39 (dd, J=14.5, 5.5 Hz, 1H),
2.05-2.14 (m, 1H).
【０２３６】
ステップ７、［ｃｉｓ−７ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−１’Ｈ，３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール］−１’−イル］（フェニル）メタノン（Ｃ６１）の合成。
マイクロ波対応バイアルにおいて、Ｃ６０（４．００ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（２．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを被せ、２回窒素でパージし、マイクロ波反応器において２時間１０５℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１．７８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 423.2 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.81-7.87 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H),
7.38-7.45 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 4.91 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J=12.5
Hz, 1H), 4.19 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.56-3.65
(m, 1H), 2.18 (ddd, J=13.9, 8.8, 1.2 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=13.9, 6.5 Hz, 1H),
0.85-0.92 (m, 2H, ヘプタンピークにより一部不明確), 0.52-0.62 (m, 2H).
【０２３７】
ステップ８、ｃｉｓ−７ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−１’Ｈ，３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール］（Ｃ６２）の合成。
Ｃ６１（１．７８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）および水（７６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２．４ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を結晶質の固体として得た。収量：１．０６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 319.1 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 7.22 (s, 1H), 6.35-6.61 (br s, 1H), 4.03
(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.40-3.50 (m,
1H), 2.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 0.91-0.98 (m, 1H), 0.80-0.87
(m, 1H), 0.53-0.66 (m, 2H).
【０２３８】
ステップ９、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｃ６３）の合成。
Ｃ６２（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（０．４２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を、２時間９０℃に加熱し、その後、これを０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４７７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、これを珪藻土パッドで濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、この過程をもう２回繰り返した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）と混合し、二相の溶液を室温で１５分間激しく撹拌した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体［ｒｅｌ−（６Ｒ，７Ｒ）−６−アミノ−６−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキサスピロ［２．５］オクタ−７−イル］メタノールを無色のオイル（０．９６ｇ）として得た。この材料をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．４２４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、黄色の固体（１．４５ｇ）を得た。この材料を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、メトキシベンゼン（０．９７９ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸（０．７８７ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で塩基性化した。二相の溶液を室温で１５分間撹拌し、この時点で、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：０．９８４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 466.1 (臭素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピーク: δ: 8.05 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m,
1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.02 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=11.3
Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.16 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.61
(dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 1.09 (dd, J=13.7, 4.7 Hz, 1H), 0.94-1.03 (m, 1H),
0.78-0.89 (m, 1H), 0.59-0.69 (m, 1H), 0.48-0.58 (m, 1H).
【０２３９】
ステップ１０、Ｎ−［ｃｉｓ−８ａ’−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４ａ’，５’，８’，８ａ’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−２’−イル］ベンズアミド（Ｐ１７）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０１ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（０．１３５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、２回窒素でパージした。１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間８５℃（内部）に加熱した。次いで、反応混合物に、Ｃ６３（０．９８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５４１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）溶液を加え、８５℃（内部）で２５分間加熱を継続した。反応混合物を、水浴を使用してすばやく室温に冷却し、水（３０ｍＬ）および珪藻土で処理し、珪藻土パッドで濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液からの有機層を、水（２×３００ｍＬ）、飽和クエン酸溶液（５％、２×３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：２０％〜１００％のヘプタン中（５％の酢酸エチル中トリエチルアミン）］によって、生成物を橙色の固体として得た。収量：０．５７７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 551.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 8.14 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.20
(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.62-4.77 (br s, 1H), 4.20
(s, 2H), 4.02 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 7H), 3.25 (dd, J=12.9, 3.9 Hz,
1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.57 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 1.06 (dd,
J=13.7, 4.7 Hz, 1H), 0.95-1.03 (m, 1H), 0.83 (s, 1H), 0.60-0.67 (m, 1H),
0.47-0.54 (m, 1H).
【０２４０】
調製例Ｐ１８
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１８）
【０２４１】
【化３５】
2018531923.tif 000037
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６４）の合成。
Ｐ１０（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物に、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）メタンスルホン酸（カンファースルホン酸、９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ  ３９％。LCMS m/z 620.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.05 (br s, 2H), 7.53-7.60
(m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 6.79-6.87 (m, 2H), 4.40-4.57 (m,
2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.75 (s,
3H), 3.58 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.57
(dd, J=12.7, 2.2 Hz, 1H), 1.96 (t, J=13.7 Hz, 1H), 1.66 (dd, J=13.9, 4.5 Hz,
1H).
【０２４２】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６５）の合成。
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、７０．８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃で、Ｃ６４（４３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、これを０℃に冷却した。ヨードメタン（６６．１μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。その結果生じた混合物をジエチルエーテル（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜９０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３５６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 634.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.90 (br s, 2H), 7.36-7.41
(m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 3H), 6.61-6.65 (m, 2H), 4.27-4.37 (m,
2H), 4.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (d, J=9.8
Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.22 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=9.9,
5.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.9, 2.3 Hz, 1H), 1.87
(t, J=13.7 Hz, 1H), 1.57 (dd, J=14.1, 4.7 Hz, 1H).
【０２４３】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６６）の合成。
Ｃ６５（３４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタンと水の混合物（１９：１、１５ｍＬ）中の混合物に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２．２時間後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜９５％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物を白色の固体として得た。収量：２４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 514.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.08 (br s, 2H), 7.53-7.60
(m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H),
3.65-3.74 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.19
(dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.12 (d, J=13.3 Hz, 1H),
1.73 (dd, J=13.9, 4.1 Hz, 1H).
【０２４４】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ヨードメチル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６７）の合成。
トリエチルアミン（２９５μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＣ６６（２７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）溶液に、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．３２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で７０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（８７８ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 624.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
7.98 (br s, 2H), 7.45-7.62 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.74-3.90
(m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.63 (d, J=12.9
Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.91 (dd, J=13.3, 3.5 Hz, 1H).
【０２４５】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１８）の合成。
０℃のＣ６７（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、３．４６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加完了時後に氷浴を取り外し、反応混合物を１０分かけて室温に加温した。次いで、反応混合物を還流下で５．５時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で慎重に希釈した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、還流下で１．２時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色の固体として得た。収量：５２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 498.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.90-8.25 (br m, 2H),
7.42-7.58 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.10-4.30 (br m, 1H), 3.73 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.61-3.65 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.10-3.31 (m, 2H), 2.58 (d, J=12.9 Hz, 1H),
1.86-2.01 (m, 1H), 1.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H).
【０２４６】
調製例Ｐ１９
５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ１９）
【０２４７】
【化３６】
2018531923.tif 000038
ステップ１、メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６８）の合成。
メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５．１ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（６３．７ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を導入し、その結果生じた混合物を１００℃で５時間加熱し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量：１７ｇ、８４ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
6.64 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０２４８】
ステップ２、５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ１９）の合成。
Ｃ６８（１７ｇ、８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、水酸化リチウム（６．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１３ｇ、６９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 189.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73
(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, JHF=71.5 Hz, 1H).
【０２４９】
調製例Ｐ２０
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（Ｐ２０）
【０２５０】
【化３７】
2018531923.tif 000039
ステップ１、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ６９）の合成。
３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１２８ｇ、１．０８ｍｏｌ）および硝酸テトラブチルアンモニウム（３６３ｇ、１．１９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｌ）中の混合物を、４℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１７１ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、およそ７のｐＨに調整し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.36 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 2.74
(s, 3H).
【０２５１】
ステップ２、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ７０）の合成。
Ｃ６９（４０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のエタノール（６３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（１３．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に続いて鉄粉（１２３ｇ、２．２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製した。生成物を黄色の固体として得た。収量：２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz,
1H), 4.07-4.19 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０２５２】
ステップ３、５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ７１）の合成。
０℃の、Ｃ７０（１８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の水（２４３ｍＬ）および濃硫酸（６７．５ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．３ｇの亜硝酸ナトリウムを含有する１．６Ｍ水溶液、１４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、１００℃で３時間撹拌し、その後、これを冷却し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×７５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H),
7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
【０２５３】
ステップ４、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ７２）の合成。
Ｃ７１（５．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m,
1H), 6.64 (t, JHF=71.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
【０２５４】
ステップ５、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（Ｐ２０）の合成。
Ｃ７２（７．６０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。次いで、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した、生成物を白色の固体として得た。収量：６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 203.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.32 (br d, J=2.1 Hz, 1H),
7.58-7.62 (m, 1H), 7.06 (t, JHF=72.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
【０２５５】
調製例Ｐ２１
３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ２１）
【０２５６】
【化３８】
2018531923.tif 000040
ステップ１、５，６−ジクロロピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（Ｃ７３）の合成。
０℃の５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸（水中約４５％、１５０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（６．６７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を滴下して添加し、その間に、ジアゾニウム塩が沈殿した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾過ケークを石油エーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄して、生成物（２５．８ｇ）を淡赤色の固体として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。
【０２５７】
ステップ２、５，６−ジクロロピリジン−３−イルアセテート（Ｃ７４）の合成。
化合物Ｃ７３（先行ステップより、２５．８ｇ、≦９２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと７０℃に加温した。窒素の発生が止んだとき、７０℃で１時間撹拌し続け、その後、溶媒を蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（４×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：９．７ｇ、４７ｍｍｏｌ、２ステップで５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.5 Hz,
1H), 2.32 (s, 3H).
【０２５８】
ステップ３、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ７５）の合成。
室温のＣ７４（９．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１４５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１３時間撹拌し、その後、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドで濾過した。濾液の水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。収量：６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz,
1H).
【０２５９】
ステップ４、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ７６）の合成。
Ｃ７５（６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（２０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６．５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で４０分間（気体発生を認めることができなくなるまで）撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：５．５５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 6.68
(t, JHF=70.8 Hz, 1H).
【０２６０】
ステップ５、メチル３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７７）の合成。
化合物Ｃ７６（４．８２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、７５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で１３時間撹拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残った水相は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて中和し、次いで、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた材料を、Ｃ７６（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの粗生成物と合わせ、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）に掛けて、生成物を黄色のオイルとして得たが、このオイルは、室温で静置すると固化した。収量：３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、５４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.43 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.64
(t, JHF=71.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
【０２６１】
ステップ６、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ２１）の合成。
Ｃ７７（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７９ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、残った水相は、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ２〜３に調整した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（７×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：７２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 222.0 (塩素同位体パターンが認められた) [M-H+].1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, JHF=72.8
Hz, 1H).
【０２６２】
調製例Ｐ２２
２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｐ２２）
【０２６３】
【化３９】
2018531923.tif 000041
【０２６４】
ステップ１、メチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ７８）の合成。
−５℃のナトリウムメトキシド（１５．４ｇ、０．２８５ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、ジクロロアセトニトリル（２１５ｇ、１．９６ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。次いで、−５℃の反応混合物に、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（３８２ｇ、２．４５ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を添加し、引き続いてこれを室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１Ｌ）および水（８００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：３００ｇ、１．４ｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 4.90 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=8.8, 8.3
Hz, 1H), 4.66 (dd, J=10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
【０２６５】
ステップ２、メチル２−（クロロメチル）−４−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ７９）の合成。
冷却したナトリウムメトキシド（５２．２ｇ、０．９６６ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、Ｃ７８（２０５ｇ、０．９６７ｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液を、反応温度を１０℃未満に保つのに十分な速度で滴下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１Ｌ）および水（８００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：２００ｇ、０．９６ｍｏｌ、９９％。
【０２６６】
ステップ３、メチル２−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ８０）の合成。
Ｃ７９（１９３ｇ、０．９３０ｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）溶液に、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）メタンスルホン酸（ショウノウスルホン酸、４５．９ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を炭酸カリウム水溶液（１０％、５００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（０．８Ｌ）で順次洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５５ｇ、０．３１ｍｏｌ、３３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
【０２６７】
ステップ４、メチル２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ８１）の合成。
Ｃ８０（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３５７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１７％〜２３％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：８．７ｇ、５５ｍｍｏｌ、２４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.43 (d, JHF=47.2 Hz, 2H), 3.94
(s, 3H).
【０２６８】
ステップ５、２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｐ２２）の合成。
Ｃ８１（１８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５．４２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水の混合物（１：１、５００ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解した後、２Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ２に達するまで酸性化した。次いで水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１３ｇ、９０ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 144.0 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.61 (s, 1H), 5.47 (d, JHF=47 Hz, 2H).
【０２６９】
（実施例１および２）
Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１）およびＮ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２）
【０２７０】
【化４０】
2018531923.tif 000042
ステップ１、メチル５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ８２）の合成。
０℃のブタ−２−イン−１−オール（０．６４５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（１．３０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温（１８℃）に加温し、４８時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１５％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.77 (q, J=2.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.86
(t, J=2.3 Hz, 3H).
【０２７１】
ステップ２、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ８３）の合成。
室温（１５℃）のＣ８２（１．５９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（９７５ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を滴下で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 192.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14
(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J=2.3 Hz, 2H), 1.84
(t, J=2.3 Hz, 3H).
【０２７２】
ステップ３、Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８４）の合成。
Ｐ１（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣ８３（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（１１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、６９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 576.1 [M+H]+.
【０２７３】
ステップ４、Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８５）の合成。
Ｃ８４（先行ステップより、≦０．３７ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（３０１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．８５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３６％〜５６％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２ステップで４０％。LCMS m/z 472.1 [M+H]+.
【０２７４】
ステップ５、Ｎ−｛２−［（４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１）およびＮ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２）の単離。
ラセミのＣ８５（先行ステップより、６９ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用する２回の分離によって、それを構成するエナンチオマーに分離した。最初に溶離するエナンチオマーは、白色の固体として単離した１であった。収量：１９ｍｇ、超臨界流体クロマトグラフィーから２８％。LCMS m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.41 (br s, 1H), 8.35 (d,
J=2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.6 Hz,
1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.21
(dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.55 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.96 (dd,
J=13.6, 13.3 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (dd, J=13.5, 4 Hz,
1H), 1.33 (s, 3H).
【０２７５】
同じく白色の固体として得られた、２番目に溶離するエナンチオマーは、２であった。収量：２１ｍｇ、超臨界流体クロマトグラフィーから３０％。LCMS m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.41 (br s, 1H), 8.35 (d,
J=2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 2.5 Hz,
1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.10 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.21
(dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.55 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.96 (dd,
J=13.3, 13.3 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (dd, J=13, 3.5 Hz,
1H), 1.33 (s, 3H).
【０２７６】
より強力なエナンチオマー２（表２を参照されたい）の絶対立体配置を、Ｃ．Ｒ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、２６７８〜２７０２、およびＭ．Ａ．Ｂｒｏｄｎｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、３２２３〜３２５２によって報告されている研究との類推によって割り当てた。この論理的根拠を、絶対立体化学を割り当てる際、本明細書で得られるエナンチオマー対のすべてに適用した。
【０２７７】
実施例２の代替合成
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２）
【０２７８】
【化４１】
2018531923.tif 000043
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８６）の合成。
Ｃ８３（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、室温（約１７℃）で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｐ２（純度８６％、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を２５℃で１８時間継続した。反応混合物を、Ｐ２（純度８６％を２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの材料と合わせ、その結果生じた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。この材料をさらに精製することなくそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 576.1 [M+H]+.
【０２７９】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２）の合成。
Ｃ８６（先行ステップより、≦０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）懸濁液に、メトキシルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％の水中アンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４２％〜６２％のＢ）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップで６２％。LCMS m/z 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.41 (br s, 1H), 8.35 (d,
J=2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 2.8 Hz,
1H), 4.9-4.3 (br s, 2H), 4.79 (br q, J=2 Hz, 2H), 4.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.73
(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.54 (dd,
J=12.4, 2.5 Hz, 1H), 1.96 (dd, J=13.4, 13.4 Hz, 1H), 1.88 (t, J=2.2 Hz, 3H),
1.45 (s, 3H), 1.38 (dd, J=13.4, 4.1 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H).
【０２８０】
（実施例３、４、および５）
Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３）、Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（４）、およびＮ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（５）
【０２８１】
【化４２】
2018531923.tif 000044
ステップ１、Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２’−（ベンゾイルアミノ）−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８７）の合成。
Ｐ１９（０．１６１ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、３．４８ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６５℃で２０分間加熱した。次いで、化合物Ｐ４（３００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を室温に冷却した後、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ、その結果生じた水性洗液は、ｐＨ８を示すことがわかった）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：２４８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、６３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.79 (d, J=8.6
Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.59 (t, JHF=72.0 Hz,
1H), 6.47-6.35 (m, 2H), 5.25-5.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (br
d, J=12 Hz, 1H), 2.46 (br d, J=13 Hz, 1H).
【０２８２】
ステップ２、Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２’−（ベンゾイルアミノ）−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８８）の合成。
Ｃ８７（２４７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物を白色の固体として得た。収量：１５８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (br s, 1H), 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H),
8.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 2.6
Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz,
1H), 3.85 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている,
JAB=12.1 Hz, ΔνAB=81 Hz, 2H), 3.22 (dd, J=12.5, 4 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.61
(dd, J=13, 2 Hz, 1H), 2.32-1.97 (m, 5H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1H).
【０２８３】
ステップ３、Ｎ−｛２−［ｃｉｓ−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３）の合成。
Ｃ８８（１５８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、エタノール（０．１５８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）に続いてヒドラジン一水和物（０．１４３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、少量のメタノールおよび酢酸エチルを添加した後にシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のジクロロメタン中メタノール）によって、白色の固体が得られ、これをジクロロメタン（５ｍＬ）で摩砕して、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で洗浄後、生成物を白色の固体（４０ｍｇ）として得た。摩砕からの濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で摩砕して、追加の生成物を白色の固体として得た。合わせた収量：７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 482.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (dd,
J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (br dd,
J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 3.83 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.4 Hz, ΔνAB=43
Hz, 2H), 3.22 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.61 (dd, J=12.5,
2.7 Hz, 1H), 2.33-2.14 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.75 (dd,
J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H).
【０２８４】
ステップ４、Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｓ，８ａ’Ｓ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（４）およびＮ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（５）の単離。
ラセミの３（先行ステップより、７５ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／（０．２％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によって、それを構成するエナンチオマーに分離した。最初に溶離するエナンチオマーが４であった。収量：２１ｍｇ、超臨界流体クロマトグラフィーから２８％。LCMS m/z 482.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (dd,
J=2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (br dd,
J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H),
3.25 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.66 (br d, J=12.8 Hz, 1H),
2.35-2.14 (m, 3H), 2.09-1.75 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 1H).
【０２８５】
２番目に溶離するエナンチオマーが５であった。収量：１４ｍｇ、超臨界流体クロマトグラフィーから１９％。LCMS m/z 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (dd,
J=2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (br dd,
J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=72.0 Hz, 1H), 3.84 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.4 Hz, ΔνAB=35
Hz, 2H), 3.23 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.62 (dd, J=12.7,
2.4 Hz, 1H), 2.34-2.14 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.76 (dd,
J=13.5, 3.8 Hz, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H).
【０２８６】
より強力なエナンチオマー５（表２を参照されたい）の絶対立体配置を、Ｃ．Ｒ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、２６７８〜２７０２、およびＭ．Ａ．Ｂｒｏｄｎｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、３２２３〜３２５２によって報告されている研究との類推によって割り当てた。後続のすべての分離されたエナンチオマーの対の絶対立体化学の割当てにおいて、同じ論理的根拠を使用した。
【０２８７】
（実施例６）
Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（６）
【０２８８】
【化４３】
2018531923.tif 000045
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−（ベンゾイルアミノ）−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８９）の合成。
５−クロロピリジン−２−カルボン酸（４４．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、０．１６９ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６５℃で２０分間加熱し、その後、Ｐ５（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１６時間撹拌し続けた。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、その結果生じた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：６１．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (br s, 1H), 8.60 (dd, J=2.4, 0.6 Hz,
1H), 8.25 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.91 (dd, J=8.3, 2.4 Hz,
1H), 7.78 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 (br dd, J=7.7, 7.0 Hz, 2H), 3.85 (AB四重線, JAB=11.9 Hz, ΔνAB=80.9 Hz, 2H), 3.22 (dd, J=12.9, 4.1
Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.32-1.97 (m, 5H),
1.95-1.82 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H).
【０２８９】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａ’Ｒ，８ａ’Ｒ）−２’−アミノ−４ａ’，５’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン］−８ａ’（８’Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（６）の合成。
Ｃ８９の６への変換を、実施例３、４、および５においてＣ８８からの３の合成について記載した手順に従って実施した。この場合では、シリカゲルクロマトグラフィー精製から得られた材料をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：２６ｍｇ、５８μｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 450.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (br s, 1H), 8.59 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.3,
0.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.59-4.47 (br s, 2H),
3.80 (AB四重線, JAB=11.2 Hz, ΔνAB=61.7
Hz, 2H), 3.21 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.59 (dd, J=12.5,
2.7 Hz, 1H), 2.32-2.15 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.74-1.60
(m, 1H), 1.73 (dd, J=13.3, 4.1 Hz, 1H).
【０２９０】
（実施例７）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（７）
【０２９１】
【化４４】
2018531923.tif 000046
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ９０）の合成。
Ｐ１９（３．８３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６３ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、３０．２ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２０分間加熱した。Ｐ３（７．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（その結果生じた水性洗液がｐＨ８に達するまで）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、その結果生じた固体をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４９ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって残渣が得られ、これを、少量の酢酸エチルを含有するヘプタン中で１時間摩砕した。生成物を黄色の固体として得た。収量：３．７０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 574.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的なピーク: δ 12.50-12.35 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.50 (dd, J=2.6, 0.6 Hz,
1H), 8.33 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 2.6 Hz,
1H), 7.61-7.40 (br m, 3H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m,
1H), 3.76 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.16-1.99
(m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【０２９２】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（７）の合成。
Ｃ９０（３．７０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９５％、１．０２ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０４ｍＬ）中の混合物を、７０℃に加熱した。追加のメタノール（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて試薬を十分に可溶化し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後、これを酢酸エチルに加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のジクロロメタン中メタノール）に掛けた後、少量のジクロロメタンを含有するヘプタン中で摩砕すると、生成物を白色の固体として得た。この材料は、粉末Ｘ線回折によって、結晶質であることがわかった。収量：２．１５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 470.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (dd,
J=2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (br dd,
J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.10
(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H),
2.98 (dddd, J=13, 4, 4, 3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 1.96 (dd,
J=13.3, 13.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (dd, J=13.4, 4.1 Hz, 1H), 1.33 (s,
3H).
【０２９３】
（実施例８）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８）
【０２９４】
【化４５】
2018531923.tif 000047
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ９１）の合成。
Ｐ１９（３２．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．２ｍＬ）中の混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、０．２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間６０℃に加熱し、その後、Ｐ６（６０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。LCMS m/z 738.5 [M+H]+. この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて生成物（７７ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップにまわした。
【０２９５】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８）の合成。
Ｃ９１（先行ステップより、７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた材料（６０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１６ｍＬ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５５ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣をジエチルエーテルと０．２５Ｍ塩酸水溶液とに分配した。水層をジエチルエーテルで６回洗浄し、その後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて、ｐＨをおよそ１２に調整した。次いで、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を得た。収量：１７．４ｍｇ、３６μｍｏｌ、２ステップで３４％。LCMS m/z 484.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H),
7.70 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.0 Hz,
1H), 5.0-4.2 (v br s, 2H), 4.08 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J=11.5 Hz, 1H),
3.22 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.5, 2.7 Hz,
1H), 1.91 (dd, J=13.3, 13.2 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (dd,
J=13.4, 4.2 Hz, 1H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２９６】
実施例２６、２７、および２８における８およびその異性体の絶対および相対立体化学は、以下の実施例８の代替合成において実施した、８の立体化学的に明確な合成、ＮＭＲ研究、およびこうした化合物の生物活性を根拠として割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、８と２８は、互いにエナンチオマーであり、２６と２７も、互いにエナンチオマーである。この情報から、以下の実施例８の立体化学的に明確な合成も併せることで、８および２８のメチルおよびエチル基を有する四級中心における立体配置の割当てが可能になる。４種の化合物の生物活性の検査（表２を参照されたい）からは、残りの立体化学的可能性の検討も併せることで、２６および２７についての環縮合部および四級中心における絶対立体配置が示される（上記調製例Ｐ２におけるＣ９およびＣ１０の単離に属する考察を参照されたい）。
【０２９７】
実施例８の代替合成
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８）
【０２９８】
【化４６】
2018531923.tif 000048
ステップ１、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−［４−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカルボネート（Ｃ９２）の合成。
Ｐ１９（１８．１ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４．５μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、１９０μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の混合物を、５５℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、その後、Ｐ１６（４１ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加え、加熱を４５℃で１時間継続した。反応混合物を室温に冷却した後、これを酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜９０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２６．４ｍｇ、３８．６μｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 8.50 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8.6 Hz,
1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=72.0
Hz, 1H), 3.97 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=60.3
Hz, 2H), 3.37 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.63 (dd, J=12.7,
2.7 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=13.4, 13.4 Hz, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 18H),
1.43-1.36 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２９９】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−エチル−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８）の合成。
Ｃ９２（２６ｍｇ、３８μｍｏｌ）と塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍＬ）の混合物を、５１℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、これを真空中で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４×７．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．８ｍｇ、３２．６μｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 484.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H),
7.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz,
1H), 5.0-4.2 (v br s, 2H), 4.08 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.5 Hz, 1H),
3.22 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.5, 2.7 Hz,
1H), 1.91 (dd, J=13.3, 13.3 Hz, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (dd,
J=13.3, 4.1 Hz, 1H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０３００】
（実施例９）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（９）
【０３０１】
【化４７】
2018531923.tif 000049
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９３）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．７ｍｇ、５．１μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９５％、６．７ｍｇ、１５μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、３サイクルの排気およびそれに続くアルゴン充填でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、アルゴンでスパージングしておいたもの）を加え、反応混合物を８５℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｐ１２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、アルゴンでスパージングしておいたもの）溶液を加え、９５℃で３０分間加熱し続けた。反応混合物をほぼ室温に冷却した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を淡い橙色〜白色の固体として得た。収量：３７．８ｍｇ、６４．８μｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.07 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.21
(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, AB四重線の半分, J=2.3 Hz, 1H),
6.45 (dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H),
4.68 (br t, J=6 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73
(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.32 (AB四重線, JAB=9.4
Hz, ΔνAB=27.4 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.54 (dd,
J=12.9, 2.5 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
【０３０２】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ９４）の合成。
Ｃ９３のＣ９４への変換を、実施例３、４、および５においてＰ４からのＣ８７の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物を黄色〜橙色〜白色の固体として単離した。収量：２７ｍｇ、３６μｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 754.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H),
7.45 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 6.57 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 6.47-6.35
(m, 2H), 5.28-5.03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.37
(s, 3H), 3.28 (AB四重線, JAB=9.4 Hz, ΔνAB=22.3
Hz, 2H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.43 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=13, 13
Hz, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.35 (br s, 3H).
【０３０３】
ステップ３、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ９５）の合成。
Ｃ９４（２７ｍｇ、３６μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５０μＬ）、およびトリフルオロ酢酸（６９μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣（２３ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 604.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的なピーク: δ 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (br d, J=7.6
Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.44
(br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 6.66 (t, JHF=72.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.9
Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (AB四重線, JAB=9.6
Hz, ΔνAB=18.3 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
【０３０４】
ステップ４、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（９）の合成。
Ｃ９５（先行ステップより、２３ｍｇ、≦３６μｍｏｌ）およびメチルアミン（３３％エタノール溶液、０．４ｍＬ）のエタノール（０．４ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去すると固体が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：２０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けた。生成物を白色の固体として単離した。収量：１４ｍｇ、２８μｍｏｌ、２ステップで７８％。LCMS m/z 500.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 8.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H),
7.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.0 Hz,
1H), 4.11 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (AB四重線, JAB=9.3 Hz, ΔνAB=18.4 Hz, 2H), 3.22 (dd, J=12.5, 4.1
Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.57 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=13.4,
13.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (dd, J=13.4, 4.1 Hz, 1H).
【０３０５】
（実施例１０）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１０）
【０３０６】
【化４８】
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ステップ１、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−［４−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−２−イル］−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｃ９６）の合成。
Ｐ１９（２．４８ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３μＬ  ２５μｍｏｌ）、および２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ、４．２８ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）中の混合物を、２０分間撹拌し、その後、追加のＴＰＴＵ（０．１当量）を加えた。もう１０分経過後、反応混合物に、Ｐ１５（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１４μＬ）溶液を一度に加え、撹拌を２４時間継続した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを２回実施して（カラム＃１勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル、カラム＃２勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）、生成物を得た。収量：２ｍｇ、３μｍｏｌ、３０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (br s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=72.0 Hz,
1H), 4.98-4.72 (m, 2H), 4.55-4.27 (m, 2H), 4.05 (AB四重線,
JAB=11.7 Hz, ΔνAB=49.3 Hz, 2H), 3.35 (dd, J=13.0, 3.9 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H),
2.70 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.55 (s,
18H).
【０３０７】
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−６，６−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１０）の合成。
０℃のＣ９６（２ｍｇ、３μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を滴下で添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１．２５時間撹拌し、その後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、０％〜１０％のジクロロメタン中メタノール）によって、生成物を得た。収量：０．５ｍｇ、０．９μｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 506.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的なピーク: δ 10.43 (br s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H),
8.32 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 6.67 (t, JHF=71.9 Hz,
1H), 4.98-4.71 (m, 2H), 4.52-4.23 (m, 3H), 3.34 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.79 (br
d, J=13 Hz, 1H).
【０３０８】
【表１−１】
2018531923.tif 000051
【０３０９】
【表１−２】
2018531923.tif 000052
【０３１０】
【表１−３】
2018531923.tif 000053
【０３１１】
【表１−４】
2018531923.tif 000054
【０３１２】
【表１−５】
2018531923.tif 000055
【０３１３】
【表１−６】
2018531923.tif 000056
【０３１４】
【表１−７】
2018531923.tif 000057
【０３１５】
【表１−８】
2018531923.tif 000058
【０３１６】
【表１−９】
2018531923.tif 000059
【０３１７】
【表１−１０】
2018531923.tif 000060
【０３１８】
【表１−１１】
2018531923.tif 000061
【０３１９】
【表１−１２】
2018531923.tif 000062
【０３２０】
【表１−１３】
2018531923.tif 000063
【０３２１】
【表１−１４】
2018531923.tif 000064
【０３２２】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０３２３】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０３２４】
【表２−１】
2018531923.tif 000065
【０３２５】
【表２−２】
2018531923.tif 000066
【０３２６】
【表２−３】
2018531923.tif 000067
【０３２７】
【表２−４】
2018531923.tif 000068
【０３２８】
【表２−５】
2018531923.tif 000069
【０３２９】
【表２−６】
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【国際調査報告】
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2018531923.tif 000081
2018531923.tif 000082
2018531923.tif 000083