(57)【要約】本発明は、ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.25mg〜2mgと、フィルム形成物質とを含有するフィルムまたは水（water）の形態の単位投与組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.25mg〜2mg、およびフィルム形成物質を含有するフィルムまたは水（water）の形態の単位投薬組成物。
【請求項２】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.01〜1mg、およびフィルム形成物質を含有する請求項1に記載の単位投与組成物。
【請求項３】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.01〜0.75mg、およびフィルム形成物質を含有する請求項1または2に記載の単位投与組成物。
【請求項４】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.01〜0.5mg、およびフィルム形成物質を含有する請求項1〜3のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項５】
前記フィルム形成物質が、セルロース、およびエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（およびそのナトリウム塩）、微結晶セルロース、クロスカルメロース、セルロースアセテート、またはそれらの混合物のようなセルロース誘導体から選択される請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項６】
前記フィルム形成物質が、アルギネート（またはアルギン酸）、ペクチン、トラガント、カラギーナン、デキストラン、ゼラチン、スクレログカン、キサンタンガム、グアーガム、およびそれらの混合物からなる群から選択される多糖類である請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。 
【請求項７】
前記フィルム形成物質が、アクリルポリマーまたはコポリマー、またはそれらの混合物である請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項８】
前記フィルム形成物質が、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコール、またはそれらの混合物である請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項９】
前記フィルム形成物質が、ポリエチレンオキシドである請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項１０】
前記フィルム形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類の混合物である請求項1〜5のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項１１】
てんかんの発作およびてんかん重積症状を含む発作の治療に使用するための請求項1〜10のいずれか１つに記載の単位投与形態。
【請求項１２】
ヒトの口腔に適用するための前記請求項1〜11のいずれか１つに記載の単位投与形態。
【請求項１３】
てんかんの発作、他の形態の発作、またはヒトのてんかん重積症状の治療方法であって、それを必要とするヒトの口腔に、請求項1〜12のいずれか１つに規定の単位投与形態を投与することを含むてんかんの発作、他の形態の発作、またはヒトのてんかん重積症状の治療方法。
【請求項１４】
前記ヒトの血液中のミダゾラムの治療上有効な濃度が、口腔への適用後3〜5分以内に得られる請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒトの血液中のミダゾラムの治療上有効な濃度が、5〜20ng / mLまたはそれ以上の範囲である請求項13または14に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばてんかんまたは熱性発作（seizures）に関連する発作の治療に使用するミダゾラム（midazolam）のフィルムまたはカシェ剤（wafer）組成物を提供する。フィルム組成物は、生体接着性フィルムまたはカシェ剤の形態の口腔への投与を意図している。この組成物は、たとえ患者に意識がなくても薬物性物質、ミダゾラムを患者に投与することを可能にし、また例えば溶液が投与され、口腔粘膜を通して吸収される代わりに、その投与された溶液のいくらかが口から流出した場合、患者があまりにも低い投与量を受けるリスクを回避する。
【背景技術】
【０００２】
ミダゾラムは、鎮静、抗不安、健忘、催眠などの特性を持つ、公知の薬物性物質である。
【０００３】
ミダゾラムは、脳内の神経細胞に作用し、てんかんまたは発作を伴う他の疾病を持つ小児および成人の、もしくは熱性発作を持つ小児の痙攣（convulsions）（ひきつけ（fits）または発作）を制御するために使用される。脳と神経は、電気信号によって互いに通信する多くの神経細胞で構成されている。これらの信号は、脳および神経が適切に機能するように注意深く調節されなければならない。
【０００４】
脳内で異常に急速かつ反復的電気信号が誘発されると、過度に刺激され、正常な機能が妨げられるようになる。これは、ひきつけまたは発作をもたらす。ミダゾラムは、脳内の神経伝達物質GABAの作用を増幅することによって働く。GABAは、神経細胞間でメッセージを伝達することに関与し、天然の「神経鎮静」剤として作用する。これは、脳の神経活動をバランスよく保つのを助け、眠気を誘発し、不安を軽減し、筋肉をリラックスさせるのに関与する。
【０００５】
ミダゾラムは、その塩酸塩の形態、例えばミダゾラム2.5mg / mLを含有するVERSED（登録商標）の商品名で販売されているグリセリンベースのシロップの形態で市販されている。ミダゾラムはまた、そのマレイン酸塩の形態、例えばDOR-MICUM（登録商標）の商標で錠剤当たり7.5または15mgを含有する錠剤で市販されている。口腔（buccal）経路を介して投与するために製剤化された製品は、EPISTATUS（登録商標）（液体形状中のミダゾラム10mg / mL）およびBUCCOLAM（登録商標）（液体形態中のミダゾラム2.5mg / 0.5mL、5mg / mL、7.5mg / mLまたは10mg /2mL）である。
【０００６】
EP-B-1 323 422（Special Products Limited）は、従来技術の組成物よりも高濃度のミダゾラムを含有する液体ミダゾラム組成物に関する。この組成物は、エタノールとグリセロールまたはプロピレングリコールなどのポリヒドロキシ溶媒とを含有する水性液体媒体中に溶解したマレイン酸ミダゾラムを含む。
【０００７】
推奨投与量で与えられた口腔投与ミダゾラムは、迅速な吸収を示す。さらに、達成された血漿レベルは、患者において治療効果を提供するのに十分である。しかしながら、それを必要とする患者へのミダゾラムの迅速な送達の重要性を考慮すると、薬物の送達がより安全で、より単純化されるならば、および、より少ない用量が使用され得るならば有利となるであろう。所望の治療効果を導く、より低い用量は、例えば呼吸抑制のような副作用の頻度および重篤度を減少させる可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記の必要性に取り組み、口腔粘膜または舌に適用するためのミダゾラムを含有するフィルムまたはカシェ剤の形態の組成物を提供する。単位用量形態のフィルムは、典型的には、ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩の形態のいずれかでミダゾラム0.25〜2mgを含有する。特に本明細書の実施例から明らかなように、90kgの体重を有する成人への本発明のフィルム製剤の形態のミダゾラム1mgの口腔投与は、治療的に有効な血漿レベルをもたらす（約5ng / mL）。本発明の重要な目的は、発作を患っている小児における使用に適したフィルム製剤を提供することであり、本明細書の実施例は、0.75mg、0.5mgまたは0.25mgもしくは0.1mgのような1mg以下、もしくはたとえ0.1mgのような低量でもミダゾラムを含有する本発明のフィルム製剤は、子供に投与して、所望の、そして速い治療効果を達成するのに適していることを示している。投与量は、子供の体重に依存する。
【０００９】
低投与量のミダゾラム組成物は、同時に治療に有効であり、薬物の安全な使用に実質的な影響を及ぼすと期待される。既知の副作用は、呼吸抑制、呼吸停止、無呼吸、低血圧、徐脈、心停止、死である。さらに、ミダゾラムの代謝物の血液中の含有量の増加は、特に小児における呼吸抑制のリスクを増加させた。このため、小児では代謝物のレベルが成人に見られるレベルよりも高く、特に小児における毒性のリスクが高くなることに注意する必要がある。
【００１０】
驚くべきことに、本発明者は、フィルムまたはカシェ剤組成物を介したミダゾラムの口腔投与が非常に効率的であり、2mgという低い用量は、成人ボランティアにおいて5〜10ng / mLの血中濃度をもたらすことを見出した。平均体重90kgの成人に対して1mgの用量でさえ、ミダゾラムの治療レベルをもたらす。用量と血漿レベルとの間には直線関係があり、したがって、小児への投与量は0.011mg / 体重1kgと低くてもよい（体重20kgの小児では0.22mgに相当する）。
【００１１】
健康なボランティアでは、ミダゾラム溶液5mgの口腔内投与により、3〜6分以内に5〜10ng / mLの血中レベルが上昇することが最近示されている（Schwagmeierら、1998年）。患者における試験では、小児では0.2mg / kgの口腔用量で（Talukbarら、2009年）、そして成人では10〜20mgの投与で（Nakkenら、2011年）5分以内に抗痙攣効果が高い頻度で達成されている。Scottら（1998年）は、ミダゾラムおよそ10mgを投与された成人ボランティアでは、被験者の大部分が5〜10分で5ng / mLの血漿濃度に達したことを観察した。
【００１２】
一般に、発作の管理において所望の効果を得るためには、ミダゾラムの血漿レベルは約5〜約20ng / mLでなければならないと考えられている。現在の状況では、発作の管理には、熱性発作、急性発作およびてんかん重積症状が含まれる。てんかんの発作（痙攣性てんかん重積症状）は、神経学的な医学的緊急事態の一般的な原因であり、しばしば脳の損傷をもたらす。てんかんのひきつけの症状を約15分以内に緩和しないと、死に至ることがある。したがって、患者の脳損傷による死亡のリスクを最小限に抑えるためには、患者を迅速に治療し、症状をできるだけ早く軽減することが非常に重要である。
【００１３】
本発明の組成物において、ミダゾラムは、ミダゾラム、または薬学的に許容されるその塩の形態で使用され得る。そのような塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの無機酸または有機酸から形成される塩が含まれる。塩が使用される場合、フィルム中のミダゾラムの量は遊離塩基として与えられる。
【００１４】
本発明によるフィルムまたはカシェ剤組成物は、典型的には、フィルム形成物質を含有する。使用に好適なフィルム形成剤は、セルロース、およびエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（およびそのナトリウム塩）、微結晶セルロース、クロスカルメロース、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体；アルギネート（またはアルギン酸）、ペクチン、トラガント、カラギーナン、デキストラン、ゼラチン、スクレログカン（sclerogucan）、キサンタンガム、グアーガムなどの多糖類：アクリルポリマーまたはコポリマー；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド;またはそれらの混合物を含む。
【００１５】
本明細書の実施例から分かるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を本発明のフィルム形成剤として使用することができる。本発明による口腔フィルムに使用するのに適した等級のHPMCおよび使用可能な他のフィルム形成剤は、本明細書に記載されている。フィルム中のHPMCの濃度は、通常、35〜99重量％の範囲である。HPMCの総濃度は、約40〜約99重量％、約45〜約99重量％または約50〜99重量％であり得る。本明細書の実施例からわかるように、その範囲は80〜99重量％、特に約98重量％であってもよい。重量％は、フィルム中の総乾燥物質に基づいて与えられる。
【００１６】
要するに、本発明によるフィルムに使用するためのHPMCは、欧州薬局方（Ph. Eur.）に指定された通りであり、タイプ2910であってもよく、および/または異なる粘度を有する2つ以上のHPMCの混合物であってもよい。後者の場合、異なる粘度を有する2種以上のHPMCのフィルム中の濃度は同じであっても異なっていてもよく、特に同じであってもよい。本明細書の実施例から分かるように、2つのHPMCが経口フィルム中に存在する場合、第1のHPMCの濃度は25〜50重量％であってもよく、第2のHPMCの濃度は10〜45重量％であってもよく、その2つのHPMCの合計濃度は35〜99重量％である。より多くのHPMCが経口フィルム中に存在する場合、個々の濃度は、各HPMCの10〜50重量％の範囲に及んでもよく、全てのHPMCの合計濃度は35〜99重量％である。
【００１７】
さらに、2つのHPMCの混合物が存在するような状況では、これらのHPMCは、それぞれ3mPa sおよび50mPa sの粘度を有し得る。
【００１８】
本明細書の実施例から明らかなように、本発明によるフィルムは、それぞれ3mPa sおよび50mPa sの粘度を有するHPMCの混合物を含有することができる。 HPMCの全濃度は、上記の通りであり得る。特定のフィルム調製物では、HPMC 3mPa sおよびHPMC 50mPa sの個々の濃度は、例えば各HPMCについて20重量％〜50重量％の範囲のように同じであり、経口フィルム中の乾燥物質に基づいている。本明細書の実施例から分かるように、適切な特性を有するフィルムは、それぞれ3mPa sおよび50mPa sの粘度を有するHPMCの混合物を含有し、および80〜99重量％のHPMCの全濃度（全乾燥物質に基づいて）である本発明によるフィルムとして得られる。
【００１９】
上記の物質の多くは、異なる性質、異なる分子量などで得られる。従って、ポリエチレンオキシドは、平均分子量が約20,000〜約4,000,000ダルトンで得られ、アクリルポリマーは、例えば、異なる媒体において異なる溶解度を有する。従って、例えばより速い放出が望まれる場合、フィルム形成ポリマーの含有量を変化させて放出速度を調節することができる。上記フィルム形成性物質のほとんどはまた、様々な程度に生体接着性がある。
【００２０】
ミダゾラムおよびフィルム形成物質以外に、本発明の組成物はまた、可溶化剤、pH調整剤、安定剤、味覚マスキング剤、着色剤、酸化防止剤（必要な場合）、などを含む、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または添加物を含むことができる。
【００２１】
フィルムまたはカシェ剤は、典型的には、薬物性物質のキャリアとして使用される紙のように薄いポリマーフィルムである。通常、フィルム組成物は紙片よりも厚いが、通常、厚さは50〜500マイクロメートルである。フィルムと同様にカシェ剤も経口投与され、水または嚥下を必要としない。
【００２２】
フィルムまたはカシェ剤は、典型的には、ミダゾラム0.5〜20mg /フィルムまたはカシェ剤組成物gを含む。この組成物は、典型的には、単位用量組成物の形態であり、一般に、組成物は、約50〜約200mgの重量を有する。一般に、用量は約0.01〜0.2mg /体重であるが、本明細書の実施例に見られるように、用量は約0.01〜0.1mg / 体重kg、特に約0.01〜0.02mg /体重 kgまたは各単位用量は、体重10〜90kgの小児および成人に対して、0.1〜2mgまたは0.1〜1.5mgまたは0.1〜1.0mgの用量を含むまで減らし得る。
【００２３】
本発明の組成物は、典型的には、ミダゾラムを、水またはエタノールまたは水 - エタノール混合物などの適切な溶媒に溶解することによって調製される。フィルム形成剤は、同じ媒体中または溶媒または溶媒混合物のいずれかに溶解され、フィルム形成物質は可溶性である。水が含まれてもよいが、乾燥時間が長過ぎず適切であることを保証するためには、溶媒の約50容量％を通常超えてはならない。ミダゾラムおよびフィルム形成物質を含有する溶液を混合し、フィルムキャストし、乾燥する。さらなる賦形剤/ 添加物が組成物中に所望される場合、これらの物質は溶液の1つに添加される。ミダゾラムおよびフィルム形成物質はまた、1つのポットに溶解されてもよい。場合によっては、ミダゾラムを微粒子化した形態で使用することができ；これは、ミダゾラムが溶解されていないかまたは溶媒中に部分的にのみ溶解されている場合に特に当てはまる。
【００２４】
舌または口腔粘膜上での適用後、所望の血漿レベルは3〜5分で達成される。低用量および組成物が口から流出しないという事実により、必要に応じて、10〜15分後に既に眠気の長期化、呼吸抑制などの副作用の危険がなければ、投与を繰り返すことも可能である。
【００２５】
本発明の他の側面として、フィルム調製物は、ネコまたはイヌにおける発作の治療に使用され得る。用量は、同じ程度であると考えられている。
【実施例】
【００２６】
以下の実施例は、説明の目的のみのためであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
実施例1
本発明のフィルム組成物
重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      99.8
ミダゾラム                               0.2
HPMCおよびミダゾラムは、エタノール−水（5：1）混合物に溶解 / 分散され、キャストされる。組成物を40℃で乾燥する。
最終混合物中のエタノールの濃度が50〜100容量％であるエタノール−水混合物を使用することができる。
【００２８】
実施例2-10
実施例2：HPMCの代わりにヒドロキシプロピルセルロース
実施例3：HPMCの代わりにエチルセルロース
実施例4：HPMCの代わりにカルボキシメチルセルロース
実施例5：HPMCの代わりにポリビニルピロリドン
実施例6：HPMCの代わりにセルロースアセテート
実施例7：HPMCの代わりにポリビニルアルコール
実施例8：HPMCの代わりにアルギンネート
実施例9：HPMCの代わりにデキストラン400,000
実施例10：HPMCの代わりにポリエチレンオキシド700,000
を用いて実施例1に記載の組成物を調製する。
【００２９】
実施例11-19
上記ポリマーとHPMCとの1：1混合物を用いることを除いて、実施例2〜10を繰り返す。
【００３０】
実施例20
本発明のフィルム組成物
ミダゾラム塩酸塩                    60mg
ヒプロメロース（Hypromellose）E3    2.5g
ヒプロメロースE50                   2.5g
上記の成分を30mlのエタノール中で一晩混合する。次にゲルをガラス板上にキャストし、40℃で30分間乾燥する。フィルム1gには、ミダゾラム塩酸塩1.2mgが含まれている。
【００３１】
実施例21
試験的インビボ研究
健康なボランティア（体重90kg）の口腔粘膜にミダゾラム塩酸塩2mgを含有する約0.07g（1×2cm）の重量のフィルム製剤を適用した。適用後6、12および18分に静脈血サンプルを採取した。ボランティアでは3〜10ng / mL（液体抽出後のLC-MS / MSにより測定）の血漿レベルが達成された。達成された成人の血漿レベルは、体重20kgの小児において少なくとも15〜50ng / mLに相当する。副作用は観察されなかった。本明細書に記載されているように、5ng / mLの平均血漿レベルが得られた。
【００３２】
実施例22
試験的インビボ研究
健康なボランティア（体重90kg）の口腔粘膜にミダゾラム塩酸塩1mgを含有する約0.07g（1×2cm）の重量のフィルム製剤を適用した。適用後6、12および18分に静脈血サンプルを採取した。ボランティアでは、1ng / mL（6分）〜4.6ng / mL（12分）の範囲の血漿レベル（液体抽出後のLC-MS / MSによって測定）が達成された。達成された成人の血漿レベルは、体重20kgの小児において少なくとも15〜20ng / mLに相当する。副作用は観察されなかった。本明細書に記載されるように、平均血漿レベルが得られた。
【００３３】
使用されたフィルム調製物は、ミダゾラムおよびHPMC（HPMCの1品質のみ）に基づいていたが、後の研究は、実施例20に記載されたHPMCの組み合わせの使用が、フィルムの構造および溶解性のために改善された結果を与えることを示している。したがって、より高濃度のミダゾラムは、1：1のような、特に1：5〜5：1の重量比で、ヒプロメロースE3とヒプロメロースE50との組み合わせを含有する製剤を使用して達成することができると予想される。
【手続補正書】
【提出日】平成29年5月16日(2017.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.25mg〜2mg、およびフィルム形成物質を含有するフィルム形態の単位投薬組成物。
【請求項２】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.01〜1mg、およびフィルム形成物質を含有する請求項1に記載の単位投与組成物。
【請求項３】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.01〜0.75mg、およびフィルム形成物質を含有する請求項1または2に記載の単位投与組成物。
【請求項４】
ミダゾラムまたはその薬学的に許容される塩0.01〜0.5mg、およびフィルム形成物質を含有する請求項1〜3のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項５】
前記フィルム形成物質が、セルロース、およびエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（およびそのナトリウム塩）、微結晶セルロース、クロスカルメロース、セルロースアセテート、またはそれらの混合物のようなセルロース誘導体から選択される請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項６】
前記フィルム形成物質が、アルギネート（またはアルギン酸）、ペクチン、トラガント、カラギーナン、デキストラン、ゼラチン、スクレログカン、キサンタンガム、グアーガム、およびそれらの混合物からなる群から選択される多糖類である請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。 
【請求項７】
前記フィルム形成物質が、アクリルポリマーまたはコポリマー、またはそれらの混合物である請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項８】
前記フィルム形成物質が、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコール、またはそれらの混合物である請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項９】
前記フィルム形成物質が、ポリエチレンオキシドである請求項1〜4のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項１０】
前記フィルム形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類の混合物である請求項1〜5のいずれか１つに記載の単位投与組成物。
【請求項１１】
てんかんの発作およびてんかん重積症状を含む発作の治療に使用するための請求項1〜10のいずれか１つに記載の単位投与形態。
【請求項１２】
ヒトの口腔に適用するための前記請求項1〜11のいずれか１つに記載の単位投与形態。
【請求項１３】
てんかんの発作、他の形態の発作、またはヒトのてんかん重積症状の治療方法であって、それを必要とするヒトの口腔に、請求項1〜12のいずれか１つに規定の単位投与形態を投与することを含むてんかんの発作、他の形態の発作、またはヒトのてんかん重積症状の治療方法。
【請求項１４】
前記ヒトの血液中のミダゾラムの治療上有効な濃度が、口腔への適用後3〜5分以内に得られる請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒトの血液中のミダゾラムの治療上有効な濃度が、5〜20ng / mLまたはそれ以上の範囲である請求項13または14に記載の方法。
【国際調査報告】
2018521139.tif 000002
2018521139.tif 000003
2018521139.tif 000004