(57)【要約】  シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールと複合したタキサン化合物を含む腸管外投与のための医薬製剤、前記医薬製剤を作成する方法、および前記医薬製剤を使用して癌を治療する方法。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体医薬組成物であって、
β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体と複合したタキサンと、
低分子量ポリエチレングリコールと、
腸管外投与に適したアルコールと、
水とを含む液体医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の液体医薬組成物において、
重量による選択量の前記タキサンと、
前記タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜１００重量部（ｐ．ｂ．ｗ．）の前記β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体と、
前記タキサンに対して１０ｐ．ｂ．ｗ．〜５０ｐ．ｂ．ｗ．の前記ＰＥＧと、
前記タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜６０ｐ．ｂ．ｗ．の前記アルコールと、
前記タキサンに対して１０ｐ．ｂ．ｗ．〜５０ｐ．ｂ．ｗ．の前記水とを含む液体医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の液体医薬組成物において、
１：５０：３０、１：４０：３０、１：６０：２０、１：８０：２０、または１：１００：１０のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧの重量比を含む液体医薬組成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
１：５０：３０：２０：１０、１：４０：３０：３０：２０、１：６０：２０：５：３０、１：８０：２０：４０：４０、または１：１００：１０：１０：５０のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：アルコール：水の重量比を含む液体医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
腸管外使用に適した可溶性ポビドンをさらに含む液体医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の液体医薬組成物において、
前記ポビドンは、１０．２〜１３．８のＫ値を有するポビドンと、１５．５〜１７．５のＫ値を有するポビドンと、これらの混合物からなる群より選択される液体医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の液体医薬組成物において、
前記ポビドンは、約１２のＫ値または約１７のＫ値を有する液体医薬組成物。
【請求項８】
請求項５から７のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
タキサン：ポビドンの前記重量比は１：５である液体医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
弱有機酸、抗酸化剤、およびキレーターの１つまたは複数をさらに含む液体医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の液体医薬組成物において、
前記キレーターは、エデト酸ジナトリウム（ＥＤＴＡ）である液体医薬組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の液体医薬組成物において、
前記抗酸化剤は、ナトリウム重亜硫酸塩、ナトリウムメタ重亜硫酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される液体医薬組成物。
【請求項１２】
請求項９に記載の液体医薬組成物において、
前記弱有機酸は、クエン酸である。
【請求項１３】
請求項９から１２のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
２ｐ．ｂ．ｗ．〜５ｐ．ｂ．ｗ．の弱有機酸、０．０１ｐ．ｂ．ｗ．〜０．１ｐ．ｂ．ｗ．の抗酸化剤、および／または０．０１ｐ．ｂ．ｗ．〜０．５ｐ．ｂ．ｗ．のキレーターを含む液体医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される液体医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
前記β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、アセト−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される液体医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される液体医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
腸管外投与に適した前記アルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される液体医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物において、
前記タキサンに対して４０〜１００ｐ．ｂ．ｗ．の前記β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体と、前記タキサンに対して１０〜３０ｐ．ｂ．ｗ．の前記ＰＥＧとを含む液体医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の液体医薬組成物を作成する方法において、
腸管外投与に適したアルコールにタキサンを溶解してタキサン溶液を作成するステップ（ａ）と、
水に低分子量ポリエチレングリコールを分散させて分散体を作成し、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体を前記分散体に溶解させるステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）において得られた前記分散体にポビドンを分散させる任意のステップ（ｃ）と、
ステップ（ａ）において得られた前記タキサン溶液をステップ（ｂ）または（ｃ）において得られた前記分散体に組み合わせて均一溶液を得るステップ（ｄ）と、
必要に応じて、ステップ（ｄ）において得られた前記均一溶液をアルコールまたは水によって最終容積に調整するステップ（ｅ）とを含む方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法において、
前記アルコールの一部に前記タキサンを組み合わせ、前記タキサンが溶解するまで混合するステップ（ａ）と、
前記水に前記ポリエチレングリコールを分散させるステップ（ｂ）と、
前記β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン誘導体、またはその組み合わせを、ステップ（ｂ）において得られたポリエチレングリコール／水分散体に加え、前記β−シクロデキストリンが溶解するまで混合するステップ（ｃ）と、
ステップ（ｃ）において得られた混合物にポビドンを分散させる任意のステップ（ｄ）と、
ステップ（ｃ）または（ｄ）において得られた混合物に前記アルコールの残りの部分を加え、混合して溶液を作成するステップ（ｅ）と、
ステップ（ａ）において得られたタキサン／アルコール混合物をステップ（ｅ）において得られた前記溶液に混合しながら加えて液体医薬組成物の均一溶液を得るステップ（ｆ）とステップとを含む方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法において、
ステップ（ｆ）において得られた前記均一溶液を滅菌することを更に含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、
前記均一溶液をフィルター滅菌する方法。
【請求項２３】
請求項１９から２２のいずれか１項に記載の方法において、
前記均一溶液のｐＨを弱有機酸により調整する方法。
【請求項２４】
請求項１９から２２のいずれか１項に記載の方法において、
ステップ（ｂ）が、弱有機酸、抗酸化剤、およびキレーターの１つまたは複数を前記水に混合することをさらに含む方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において、
前記アルコールがエタノールであり、前記弱有機酸がクエン酸であり、前記抗酸化剤がナトリウム重亜硫酸塩と、ナトリウムメタ重亜硫酸塩と、これらの組み合わせとからなる群より選択され、前記キレーターがエデト酸ジナトリウムである方法。
【請求項２６】
請求項１９から２５のいずれか１項に記載の方法において、
前記β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、アセト−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される方法。
【請求項２７】
請求項１９から２６のいずれか１項に記載の方法において、
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、またはこれらの組み合わせである方法。
【請求項２８】
請求項１９から２７のいずれか１項に記載の方法において、
前記プロセスの１つまたは複数を不活性雰囲気下で行う方法。
【請求項２９】
請求項１９から２８のいずれか１項に記載の方法において、
１０．２〜１３．８のＫ値、１５．５〜１７．５のＫ値、またはその混合物を有するポビドンを分散させることを含む方法。
【請求項３０】
患者における癌を治療する方法において、
請求項１から１８のいずれか１項に記載の前記液体医薬製剤
を、前記癌患者に前記癌の治療に十分な量で腸管外投与することを含む方法。
【請求項３１】
癌の治療における請求項１から１８のいずれか１項に記載の前記液体医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、腸管外投与のためのタキサン化合物の医薬製剤、該医薬製剤の作成方法、および該医薬製剤を用いて癌患者を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキサンは、化学療法において広く使用されているジテルペンである。ジテルペンは、イチイ属（イチイ）の植物中に元来発見され、これらの天然源から最初は導出された。現在は化学的に合成されるものもある。タキサンのうち、最も知られているのは、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）であり、ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成類似体である。タキサンは、細胞におけるチューブリン解重合を阻止し、それにより核分裂を阻止することによって、その抗癌作用を発揮する。
【０００３】
注射による腸管外投与は、タキサンの投与の一般的な経路である。しかしながら、タキサンは、水および他の一般的に使用される医用の腸管外有機溶媒において実質的に不溶性であり、このことが医薬使用のための製剤に対する課題となっている。ドセタキセルは、典型的には、溶解性を向上するためにポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０、非イオン性界面活性剤および乳化剤）によって調整される。パクリタキセルは、典型的には、非イオン性界面活性剤クレモフォールＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）によって調整される。過敏性反応、アナフラキシー、およびその他の重篤副作用を含む増大した毒性は、これらの賦形剤に関連する。したがって、過敏症を防止するための前投薬および追加治療が多くの場合は必要である。このような追加治療は、ホルモン治療、ステロイド投薬法、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミンおよびシメチジンを含む。さらに、患者は、深刻なアレルギー性反応について、血圧、呼吸速度、および心拍数の観察など、注意深く監視されなければならない。増大した毒性および副作用は、タキサン治療の継続および完了を制限することがあり、それゆえ、その効果を限定している。
【０００４】
タキサンの現在入手可能な医薬製剤も安定度が不十分だという問題がある。例えば、ドセタキセル製剤は、安定度が低く、遮光して室温以下で保管されなければならない。あるいは、ドセタキセル製剤は、患者投与のための液体に再構成する前は凍結乾燥された固体として保管される必要がある。ＩＶ溶液においては、ドセタキセルが析出する傾向があり、振盪を回避するなど取り扱い手順に注意が必要である。
【０００５】
タキサン、特に、パクリタキセルおよびドセタキセルを有する医薬製剤の安全性および有効性を向上しようとする努力は、一般的に、リポソームの製剤、ナノ顆粒、アルブミンとの架橋、およびシクロデキストリン系複合体を有する製剤に集中している。シクロデキストリンとの複合体は、ドセタキセル安定度を向上し、その溶解性を向上し、薬物活性をも向上することができ、毒性副作用を低減することができるということが示されている。しかしながら、シクロデキストリンとの複合後のドセタキセルの溶解性は依然として相対的に低く、複合体を可溶化するための溶媒の相当量についての要件により臨床使用には不便である。さらに、シクロデキストリンは、ドセタキセルなどのエステル化合物を分解させる可能性があるため、安定度が犠牲にされる可能性がある。
【０００６】
低減された量の有機溶媒およびシクロデキストリンを要件とするドセタキセルおよびパクリタキセルの製剤は報告されている。米国特許第８，４８１，５１１号明細書および米国特許第８，４２６，３８５号明細書参照。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）との複合体におけるドセタキセルまたはパクリタキセルいずれかのこれらの製剤は、Ｋａにより実証されたように、向上した水溶性および安定度を提供する。この組成物を用意するために、パクリタキセルまたはドセタキセルをエタノールに溶解し、シクロデキストリン誘導体の水性溶液に加え、タキサンが溶解するまで攪拌する。その後、エタノールを減圧により除去して液体の形態の複合体を得る。しかしながら、この液体の形態は物理化学的に不安定であり、安定した固体（すなわち凍結乾燥された粉末）組成物を得るために凍結乾燥される必要がある。再構成の後の液体の形態における化学的および物理安定度は、２〜３時間に限定される。粉末は使用前に再構成される必要があるため、医療従事者がこれらの細胞毒性化合物に曝されるリスクが上昇する。その上、本願発明者らは、ＡＰＩは食塩水における限定された物理安定度を有し、迅速に析出するため、凍結乾燥された粉末は通常食塩水において再構成できないことを観察している。しかしながら、ＡＰＩはブドウ糖においては再構成され得る。
【０００７】
生互換性、インビボの耐性、可溶化および製剤安定度の向上におけるいくつかの成功があるが、医薬的タキサン組成物についての、特に腸管外製剤におけるこれらのパラメータをさらに向上する必要性が依然としてある。本発明は、これらの必要性に対処するものである。先行技術のシクロデキストリン／タキサン粉末とは対照的に、ここに開示されるタキサン／β−シクロデキストリン複合体を含み、加速劣化研究に基づく安定した液体医薬組成物は、０℃〜周囲温度の温度で少なくとも一年間は化学的および物理的に安定したままであることが期待され、通常食塩水またはブドウ糖のいずれかにおける使用のために希釈されてもよい。この液体医薬組成物も、クレモフォールＥＬおよびポリソルベート８０（別名ＴＷＥＥＮ８０）といった毒性可溶化剤を含んでいないという点で、先行技術からは顕著な向上を示す。
【発明の概要】
【０００８】
第１観点では、本発明は、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体とのタキサンの複合体（「タキサン／β−シクロデキストリン複合体」）と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、腸管外投与に適したアルコールと、水とを含む液体医薬組成物を対象とする。特定の実施形態において、液体医薬組成物は、重量により選択された量のタキサンと、タキサンに対して５重量部（ｐ．ｂ．ｗ．）〜１００ｐ．ｂ．ｗ．のβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体と、タキサンに対して１０ｐ．ｂ．ｗ．〜５０ｐ．ｂ．ｗ．のＰＥＧと、タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜６０ｐ．ｂ．ｗ．のアルコールとを含んでいてもよい。組成物の残りは、注射に適したパイロジェンフリーの水などの水である。液体医薬組成物の成分の重量比を基礎として述べると、タキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧの比は、１：５：５０〜１：１００：１０の範囲であってもよく、ただし、腸管外投与に適したアルコールはタキサンに対して５〜６０の重量比で存在し、水はタキサンに対して１０〜５０の重量比で存在する。前記液体医薬組成物の更なる具体的実施形態では、タキサンの重量に対して、β−シクロデキストリンは４０ｐ．ｂ．ｗ．〜１００ｐ．ｂ．ｗ．で存在してもよく、ポリエチレングリコールは１０ｐ．ｂ．ｗ．〜３０ｐ．ｂ．ｗ．で存在してもよく、アルコールは５ｐ．ｂ．ｗ．〜４０ｐ．ｂ．ｗ．で存在してもよく、および／または、水は１０ｐ．ｂ．ｗ．〜５０ｐ．ｂ．ｗ．で存在してもよい。具体例は、１：５０：３０、１：４０：３０、または１：６０：２０のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧの重量比を含む液体医薬組成物を含む。さらなる具体例は、１：５０：３０：２０：１０、１：４０：３０：３０：２０、または１：６０：２０：５：３０のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：アルコール：水の重量比を含む液体医薬組成物を含む。
【０００９】
さらなる実施形態において、液体医薬組成物は、弱有機酸、抗酸化剤、およびキレーターの１つまたは複数をさらに含んでいてもよい。具体的実施形態において、腸管外投与に適したアルコールはエタノール、ベンジルアルコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されてもよく、弱有機酸はクエン酸、酢酸、またはリン酸でもよく、抗酸化剤はナトリウム重亜硫酸塩、ナトリウムメタ重亜硫酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されてもよく、キレーターはエデト酸ジナトリウムでもよい。さらなる具体的実施形態において、液体医薬組成物は、２ｐ．ｂ．ｗ．〜５ｐ．ｂ．ｗ．の弱有機酸（所望通りの最終ｐＨを調整するため）と、０．０１ｐ．ｂ．ｗ．〜０．１ｐ．ｂ．ｗ．の抗酸化剤と、０．０１ｐ．ｂ．ｗ．〜０．５ｐ．ｂ．ｗ．のキレーターとを含んでいてもよい。
【００１０】
液体医薬組成物の前述の実施形態のいずれかにおいて、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、オルタタキセル、テセタキセルまたはこれらの組み合わせである。液体医薬製剤の前述の実施形態のいずれかにおいて、β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、アセト−β−シクロデキストリン（ａｃｅｔ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、メチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されてもよい。前述の実施形態のいずれかにおいて、腸管外投与に適したアルコールは、エタノール、ベンジルアルコール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されてもよい。前述の実施形態のいずれかにおいて、ポリエチレングリコールは、低分子量ＰＥＧでもよく、具体的実施形態において、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されてもよい。
【００１１】
上述の液体医薬組成物のいずれかの別の実施形態は、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体とのタキサンの複合体（「タキサン／β−シクロデキストリン複合体」）と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、腸管外投与に適したアルコールと、ポリビニルピロリドン（別名ポビドンまたはＰＶＰ）と、水とを含む液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ポビドンは２０００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において液体医薬組成物は、１：１〜１：１０のタキサン：ポビドンの重量比を含む。具体的実施形態において、タキサン：ポビドンの重量比は１：５である。具体例は、１：５０：３０：５、１：４０：３０：５、または１：６０：２０：５のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：ポビドンの重量比を含む液体医薬組成物を含む。さらなる具体例は、１：５０：２０：５および１：６０：１５：５のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：ポビドンの重量比を含む液体医薬組成物を含む。さらに他の具体例は、１：４０：２０：５および１：３０：３０：５のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：ポビドンの重量比を含む液体医薬組成物を含む。
【００１２】
第２観点において、本発明は、上記液体医薬組成物を作成する方法を提供する。この方法は、
腸管外投与に適したアルコールにタキサンを溶解してタキサン溶液を作成するステップ（ａ）と、
水に低分子量ポリエチレングリコールを分散させて分散体を作成し、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体を分散体に溶解させるステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）において得られた分散体にポビドンを分散させる任意のステップ（ｃ）と、
ステップ（ａ）において得られたタキサン溶液をステップ（ｂ）または（ｃ）において得られた分散体に組み合わせるステップ（ｄ）と、
ステップ（ｄ）において得られた組み合わせをアルコールまたは水によって最終容積に調整するステップ（ｅ）と、
弱有機酸の添加により最終容積のｐＨを調整する任意のステップ（ｆ）とを含んでいてもよい。
【００１３】
具体的実施形態において、上記液体医薬組成物を作成する方法は、
腸管外投与に適したアルコールの一部にタキサンを組み合わせ、タキサンが溶解するまで混合するステップ（ａ）と、
水にポリエチレングリコールを分散させるステップ（ｂ）と、
β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン誘導体、またはその混合物を、ステップ（ｂ）において得られたポリエチレングリコール／水分散体に加え、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体が溶解するまで混合するステップ（ｃ）と、
ステップ（ｃ）において得られた混合物にポビドンを分散させる任意のステップ（ｄ）と、
ステップ（ｃ）または（ｄ）において得られた混合物にエタノールの残りの部分を加え、混合して均一な溶液を作成するステップ（ｅ）と、
ステップ（ａ）において得られたタキサン／アルコール混合物を、ステップ（ｅ）において得られた溶液に不活性雰囲気下で混合しながら加えて液体医薬組成物の均一溶液を得るステップ（ｆ）とを含む。
【００１４】
医薬組成物を作成する方法の特定の実施形態は、得られた均一溶液を滅菌するさらなるステップを含んでいてもよい。滅菌は、フィルター滅菌でもよい。さらなる実施形態において、ステップ（ａ）において、タキサンを、最終製剤における腸管外投与に適したアルコールの合計量の１／４〜１／２と組み合わせてもよい。他の実施形態において、上記方法は、ステップ（ｂ）において弱有機酸、抗酸化剤、およびキレーターの１つまたは複数を水に混合するステップを更に含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本プロセスのステップ（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）を、窒素などの不活性雰囲気下で実施してもよい。このような実施形態の変更において、このプロセスの全てのステップを、窒素などの不活性雰囲気下において実施してもよい。特定の実施形態において、液体医薬組成物を作成する方法において使用される化合物およびそれらの量は、液体医薬組成物自体に対して上記で説明されたものでもよい。
【００１５】
第３観点において、本発明は、前述の実施形態のいずれかの液体医薬組成物を癌を治療するのに十分な量で癌患者へ腸管外投与することにより患者の癌を治療する方法を提供する。したがって、本発明は、前述の実施形態のいずれかの液体医薬組成物の液体医薬製剤を癌の治療のために使用することも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】は、ここで説明したような例示的な液体医薬組成物についての加速劣化安定度研究の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の複数の例示的な実施形態を説明する前に、本発明は以下の説明で規定される構成またはプロセスステップの詳細に限定されないことが理解されるものとする。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実行または実施される。
【００１８】
この明細書を通して、「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」、または「実施形態」は、実施形態に関連して説明される特定の特性、構造、材料、または特徴が本発明の少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な場所にある「１つまたは複数の実施形態において」、「特定の実施形態において」「一実施形態において」または「実施形態において」などのフレーズの登場は、かならずしも本発明の同じ実施形態を参照するものではない。さらに、特定の特性、構造、材料、または特徴は、１つまたは複数の実施形態における任意の適した方法で組み合わせられてもよい。
【００１９】
ここで使用されるように、「タキサン」という用語は、タキサン族のジテルペン化合物を個別にまたは総合的に参照する。天然に生じるタキサン、このような天然に生じるタキサンの誘導体、半合成タキサン、および合成タキサンが含まれる。
【００２０】
ここで使用されるように、「タキサン／β−シクロデキストリン複合体」という用語は、７−族糖環（β−シクロデキストリン環）を有するβ−シクロデキストリン分子のβ−シクロデキストリンまたは誘導体のと（天然に生じる化合物およびそれらの誘導体、半合成化合物、ならびに合成化合物を含む）タキサン薬物群の要素である疎水性ジテルペンとの相互作用によって、水性媒体におけるタキサンの溶解性を向上する方法で形成される複合体を指す。
【００２１】
ここで使用されるように、「物理安定度」という用語は、液体医薬タキサン／β−シクロデキストリン複合組成物において、時間が経過しても析出形成、濁り、不透明さ、または凝固／ゼラチン形成が生じないことを指す。
【００２２】
ここで使用されるように、「化学的安定度」という用語は、液体医薬タキサン／β−シクロデキストリン複合組成物において、時間が経過しても化学的不純物形成が生じない、および／または、時間が経過してもタキサン分解が生じないことを指す。
【００２３】
ここで使用されるように、「腸管外投与」という用語は、注射または輸注による患者への組成物の投与を指す。静脈注射、皮下注射、および筋肉注射が含まれる。ある期間に亘る静脈の経路を介した典型的な投与である輸注がさらに含まれる。「腸管外投与に適した」は、腸管外投与される場合の成分の許容可能な安全性を指し、これは、この成分がこのような使用のために認可されることにより一般的には定められている。
【００２４】
ここで使用されるように、癌の「治療」という用語およびその均等物は、薬または薬製剤の投与により患者における症状または癌の程度を低下することを指す。治療は、癌を硬化させること、または癌負荷を検出限界未満のレベルに低減すること、または、その再発を防止することも含んでいてもよい。
【００２５】
特定の実施形態において、ここに記載の液体医薬組成物は、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体とのタキサン複合体と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、腸管外投与に適したアルコールと、水とを含む。タキサン／β−シクロデキストリン複合体のタキサン部分は、技術的に知られている、半合成または合成の、天然に生じる、任意の疎水性タキサンであってもよく、臨床使用に認可されたもの（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル、）および、技術的に開発中のもの、または、それ以外の知られているものを含む。科学的に注目されているが商業的使用に現在は認可されていない、適したタキサンの例としては、ＤＪ−９２７（テセタキセル）、オルタタキセル、ＸＲＰ９８８１、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびＢＭＳ−１８４４７６）が挙げられる。具体的実施形態において、ここに記載の液体医薬組成物は、パクリタキセル、ドセタキセル、またはこれらの組み合わせをタキサン／β−シクロデキストリン−誘導体複合体中に含む。
【００２６】
タキサン／β−シクロデキストリン複合体のβ−シクロデキストリン部分は、任意の適したβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンの誘導体でもよい。具体例は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）（そのナトリウム塩としてでもよいし、そのナトリウム塩としてでなくてもよい）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−ＳＢＥ−β−ＣＤ）、アセト−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせを含む。具体的実施形態において、ここに記載の液体医薬組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせをタキサン／β−シクロデキストリン複合体中に含む。
【００２７】
ここに記載の液体医薬組成物のポリエチレングリコール成分は、医薬的用途に適し、向上した物理的および化学的安定度を組成物に提供するのに適した、技術的に知られている任意の医薬的に許容可能なＰＥＧでもよい。特定の実施形態において、組成物のＰＥＧ成分は、２０００ダルトン以下の分子量を有する低分子量ＰＥＧである。特定の実施形態において、組成物のＰＥＧ成分は、約２００ダルトンから約８００ダルトンの分子量を有する。具体的実施形態において、組成物のＰＥＧ成分は、３００ダルトン、４００ダルトン、または６００ダルトンの分子量を有する。
【００２８】
ここに記載の液体医薬組成物において使用される腸管外投与に適したアルコールは、（水で希釈されていようと希釈されていなくとも）腸管外投与に適して安全な任意のアルコールでもよい。典型的には、アルコールは、腸管外使用に認可されることになる。医薬的に許容可能な適したアルコールの例としては、エタノール、ベンジルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。具体的実施形態において、ここに記載の液体医薬組成物のアルコール成分は、エタノールである。
【００２９】
タキサン／β−シクロデキストリン複合体、低分子量ＰＥＧ、および腸管外投与に適したアルコールは、液体医薬組成物の基本成分である。典型的には、組成物の残りは、水、例えば注射用の水である。
【００３０】
特定の実施形態において、液体医薬組成物のｐＨは、タキサンの安定度をさらに向上するために十分な量で弱有機酸を含むことによって任意に調整されてもよい。タキサンは、典型的には、酸性のｐＨ範囲において向上した安定度を示す。必要であれば、または、所望であれば、ｐＨを弱有機酸の追加により３〜８、または４〜７、または３．５〜４の範囲に調整してもよい。ｐＨを調整するために追加される弱有機酸は、例えば、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ギ酸、乳酸、グルタミン酸、リン酸、または琥珀酸でもよい。しかしながら、大抵の場合、ｐＨ３．５〜４の範囲における適した組成物は、弱有機酸によりｐＨを調整せずに得ることができる。ここに記載の液体医薬組成物は、技術的に知られているような１つまたは複数の抗酸化剤も任意に含んでいてもよい。腸管外投与に適した任意の天然または合成の抗酸化剤が、組成物中に含まれていてもよい。適した抗酸化剤の例としては、ナトリウム重亜硫酸塩、ナトリウムメタ重亜硫酸塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ここに記載の液体医薬組成物は、腸管外投与に適した、技術的に知られているような１つまたは複数のキレーター化合物も任意に含んでいてもよい。適したキレーターの例としては、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ、別名：エデト酸ジナトリウム；エデト酸カルシウム）が挙げられる。具体例において、ここに記載の液体医薬組成物において使用されるキレーターは、ジナトリウムＥＤＴＡである。上記のように、主薬量および（もしあれば）任意の成分の量の選択後の組成物の残りは、水、例えば注射用の水である。
【００３１】
上記液体医薬組成物の具体的実施形態は、主薬（すなわち、タキサン／β−シクロデキストリン複合体、低分子量ポリエチレングリコール、腸管外投与に適したアルコール、および水）を、重量による選択量のタキサン、タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜２００ｐ．ｂ．ｗ．のβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体、タキサンに対して５０ｐ．ｂ．ｗ．〜２０ｐ．ｂ．ｗ．のポリエチレングリコール、タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜６０ｐ．ｂ．ｗ．の腸管外投与に適したアルコール、およびタキサンに対して１０ｐ．ｂ．ｗ．〜５０ｐ．ｂ．ｗ．の水のように含む組成物である。組成物の任意の成分のいずれかまたは全てを、ここに記載の量で基本製剤に加えてもよい。液体医薬組成物の更なる具体的実施形態は、重量による選択量のタキサンと、タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜１００ｐ．ｂ．ｗ．のβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体と、タキサンに対して５０ｐ．ｂ．ｗ．〜１０ｐ．ｂ．ｗ．のポリエチレングリコールと、タキサンに対して５ｐ．ｂ．ｗ．〜６０ｐ．ｂ．ｗ．の腸管外投与に適したアルコール、およびタキサンに対して１０ｐ．ｂ．ｗ．〜５０ｐ．ｂ．ｗ．の水を含む。具体例として、液体医薬組成物は、１ｐ．ｂ．ｗ．のタキサンと、タキサンに対して４０〜６０ｐ．ｂ．ｗ．のβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体と、タキサンに対して２０〜３０ｐ．ｂ．ｗ．のポリエチレングリコールと、タキサンに対して５〜３０ｐ．ｂ．ｗ．の腸管外投与に適したアルコールと、タキサンに対して１０〜３０ｐ．ｂ．ｗ．の水とを含んでいてもよい。
【００３２】
液体医薬組成物の特定の具体的実施形態の成分の重量比は、１：４０：３０、１：５０：３０または１：６０：２０（タキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ）を含む。このような実施形態は、例えば、１：４０：３０：３０：２０（タキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：アルコール：水）、１：５０：３０：２０：１０（タキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：アルコール：水）、および１：６０：２０：５：３０（タキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：アルコール：水）の重量比を含む。
【００３３】
前記液体医薬組成物のいずれかのさらなる具体的実施形態は、（最終ｐＨを調整するために）タキサンに対して２ｐ．ｂ．ｗ．〜５ｐ．ｂ．ｗ．の弱有機酸、タキサンに対して０．０１ｐ．ｂ．ｗ．〜０．１ｐ．ｂ．ｗ．の抗酸化剤、および／またはタキサンに対して０．０１ｐ．ｂ．ｗ．〜０．５ｐ．ｂ．ｗ．のキレーターのように任意の成分をさらに含む組成物である。
【００３４】
さらなる実施形態において、前記液体医薬組成物のいずれかは、可溶性ポリビニルピロリドン（別名ポビドン、またはＰＶＰ、例えばポビドンＰＦ１２またはＰＦ１７）を任意に更に含んでいてもよい。組成物におけるポビドンの含有は、その化学的および物理安定度をさらに向上する。選択された可溶性ポビドンは、腸管外の使用、すなわち、低内毒素レベルでの使用に適していることが好ましい。例としては、コリドン（登録商標）ＰＦ１２（Ｍｗ２，０００〜３，０００）、コリドン（登録商標）ＰＦ１７（Ｍｗ７，０００−１１，０００）、およびその混合物などのＢＡＳＦ社のコリドン（登録商標）可溶性ポビドンが挙げられる。他の適した低内毒素可溶性ポビドンは、市販でも入手可能であり、Ａｓｈｌａｎｄ社のプラスドン（商標）Ｃ−１２（規定Ｍｗ４，０００）およびプラスドン（商標）Ｃ−１７（規定Ｍｗ１０，０００）を含む。ポビドンポリマーの分子量を直接決定することは困難であるため、ポビドンの様々な分子量を分類するためにＫ値が採用されている。Ｋ値は、重合化の平均的な程度とポリマーの固有粘性との関数であり、水性ポリマー溶液の動粘性率から計算される。本発明において使用するためのポビドンの例は、そのＫ値により特徴付けられ、１０．２〜１３．８のＫ値を有するポビドン、１５．５〜１７．５のＫ値を有するポビドン、およびこれらの混合物を含む。具体例は、約１２のＫ値を有するポビドン、約１７のＫ値を有するポビドン、およびそれらの混合物を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、液体医薬組成物は、１：１〜１：１０のタキサン：ポビドンの重量比を含む。具体的実施形態において、タキサン：ポビドンの重量比は１：５である。具体例は、１：５０：３０：５、１：４０：３０：５、または１：６０：２０：５のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：ポビドンの重量比を含む液体医薬組成物を含む。さらなる具体例は、１：５０：２０：５および１：６０：１５：５のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：ポビドンの重量比を含む液体医薬組成物を含む。他の具体例は、１：４０：２０：５および１：３０：３０：５のタキサン：β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体：ＰＥＧ：ポビドンの重量比を含む液体医薬組成物を含む。
【００３６】
ここに記載の液体医薬組成物は、延長した期間、液体溶液として物理的および化学的に安定している。つまり、加速劣化の条件下において、不純物は低いままであり（すなわち、タキサンについて米国薬局方ＵＳＰ３５基準によって設定される許容可能な限度未満）、タキサンは分解、析出または濁り形成を示さない。したがって、組成物は、組成物を取り扱う医療従事者にとってのリスクを減らす液体形態での長期安定保管という利点を提供する。癌患者の治療に液体医薬的タキサン／β−シクロデキストリン組成物を使用するために、上記のような濃縮組成物は、医薬的に許容可能な水性媒体において（例えば、患者のベッドサイドにおけるＩＶまたは輸注袋で）適切な投与量に希釈され、癌の治療のために患者に腸管外で搬送される。したがって、凍結乾燥された粉末製剤を使用する場合の医療従事者の曝露を増加する再構成および混合ステップが排除される。先行技術のタキサン組成物に必要な非常に感度の高い振盪／混合制限の回避と共に、不完全な溶解、溶解後の析出、および溶解中の起泡に関連する問題がさらに排除される。当業者は、ここに記載の液体医薬組成物を使用して特定の癌の治療を達成するための有効量および投与プロトコルを決定することができる。したがって、癌の治療のためのここに記載の液体医薬組成物の使用は、本発明の一実施形態である。一般的に、希釈された組成物の搬送経路は、静脈注射または静脈の輸注による。
【００３７】
本液体医薬組成物は、食塩水にもブドウ糖にも希釈され得るという利点も有している。これは、ブドウ糖において再構成される場合のみ安定した溶液を作成する、すなわち、食塩水における再構成では結果としてタキサンが析出される米国特許第８，４８１，５１１号明細書、および米国特許第８，４２６，３８５号明細書に記載の凍結乾燥された粉末とは対照的である。ここに記載の液体医薬組成物は、輸注袋へ直接希釈され得るものであり、毒性可溶化剤および乳化剤を含んでいないため、液体医薬組成物を使用する患者の治療は、（組成物を取り扱わなければならない）医療従事者および（先行技術において使用された可溶化剤に対して潜在的に生命を脅かす過敏性反応のリスクがある）患者の双方にとって、毒性のリスクを実質的に低減する。
【００３８】
一観点では、ここに記載の液体医薬組成物は、癌治療に十分な量で癌患者に前記液体医薬製剤のいずれかを投与することにより癌患者を治療するための方法において使用されてもよい。したがって、このような方法または治療の実施形態は、癌の治療のための前記液体医薬製剤のいずれかの使用を含むとも理解される。一般的に、投与されるタキサンの量および治療の期間は、医療実施者の技量および知識の範囲内である。しかしながら、本タキサン製剤を投与前に再構成する必要がないことが理解される。つまり、本液体医薬的タキサン製剤は、患者のＩＶ袋への濃縮物の直接注射による希釈を含めて、食塩水またはブドウ糖を用いて簡単に希釈して患者に投与するための所望のタキサン濃度にすることができる。
【００３９】
ここに記載の液体医薬組成物は、以下の一般的な方法、すなわち、
腸管外投与に適したアルコールにタキサンを溶解してタキサン溶液を作成するステップ（ａ）と、
水に低分子量ポリエチレングリコールを分散させて分散体を作成し、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体を分散体に溶解させるステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）において得られた分散体にポビドンを分散させる任意のステップ（ｃ）と、
ステップ（ａ）において得られたタキサン溶液をステップ（ｂ）または（ｃ）において得られた分散体に組み合わせるステップ（ｄ）と、
必要であれば、ステップ（ｄ）において得られた均一溶液をアルコールまたは水によって最終容積に調整するステップ（ｅ）とによって調製されてもよい。
【００４０】
ここに記載の液体医薬組成物は、以下の具体的方法、すなわち、
アルコールの一部にタキサンを組み合わせ、タキサンが溶解するまで混合するステップ（ａ）と、
水にポリエチレングリコールを分散させるステップ（ｂ）と、
β−シクロデキストリン、またはその混合物をステップ（ｂ）において得られたポリエチレングリコール／水分散体に加え、β−シクロデキストリンが溶解するまで混合するステップ（ｃ）と、
ステップ（ｃ）において得られた混合物にポビドンを分散させる任意のステップ（ｄ）と、
ステップ（ｃ）または（ｄ）において得られた混合物にアルコールの残りの部分を加え、混合して溶液を作成するステップ（ｅ）と、
ステップ（ａ）において得られたタキサン／アルコール混合物をステップ（ｅ）において得られた溶液に混合しながら加えて液体医薬組成物の均一溶液を得るステップ（ｆ）とによって調製されてもよい。
【００４１】
特定の実施形態において、上記方法のステップ（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）は、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴンの存在下で行われてもよい。代替実施形態において、製剤方法の全てのステップは、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴンの存在下で行われてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）において加えられる腸管外投与に適したアルコールの一部は、最終組成物における合計量の１／４〜１／２でもよい。残りの量のアルコールは、その後、ステップ（ｅ）において加えられてもよい。この方法において使用される各成分の比は、上記のように、所望の組成の最終生産物に基づいて計算され、この方法において使用される各成分の量は、上記のように、所望の最終量の最終生産物に基づいて計算される。プロセスのいくつかまたは全てのステップは、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施されてもよい。先行技術の凍結乾燥された上記粉末製剤とは対照的に、腸管外投与に適したアルコールは、製造プロセスにおいて除去されず、ここに記載の最終液体医薬組成物の成分である。
【００４３】
組成物（弱有機酸、抗酸化剤、および／またはキレーター）の任意の成分の一部または全部を、液体医薬組成物に含める場合、ポリエチレングリコールの添加前にステップ（ｂ）において水に加え、混合して溶解してもよい。その後、ＰＥＧは、水および任意の１つまたは複数の成分の溶液に分散されてもよい。弱有機酸も、プロセスの最後に均一溶液に加えて、最終ｐＨを所望の値に調整してもよい。
【００４４】
特定の実施形態において、液体医薬組成物の製剤のために使用される水は、パイロジェンフリーの注射（ＷＦＩ）用の水でもよい。しかしながら、個々のバイアルに分注し、封止する前に最終生産物を滅菌することが依然として望ましい場合もある。滅菌は、フィルター滅菌、例えば、０．２２μｍの膜フィルターを通す濾過によって達成されてもよい。例
加速劣化安定度研究
【００４５】
〜１０ｍｇ／ｍＬのドセタキセルを含む上記のような液体医薬組成物を希釈し、４０℃で１１日間加速劣化した。タキサン組成物についてＵＳＰ３５（米国薬局方３５）により規定されるような不純物のレベルを等間隔でＨＰＬＣにより解析した。安定度を０日目に６時間で試験した。液体医薬組成物における不純物レベルを、ＵＳＰ３５基準に従った許容可能なレベルと比較した。結果を図１に示す。全ての不純物（物質Ａ〜Ｆ）が、加速劣化の全１日期間の間は実質的にＵＳＰ３５限度未満であることが分かる。さらに、存在する不純物は、試験の１１日に亘って増加せず、新たな不純物または分解産物は形成されず、組成物が化学的に安定していることを示した。組成物も物理的に安定し、析出物または濁りは形成されなかった。
【００４６】
さらに、ドセタキセルの濃度は、加速劣化の１１日に亘って９．５２ｍｇ／ｍＬのまま一定であった。これにより、タキサンが４０℃でも１１日間分解しないことが確認される。例示的製剤の安定度
【００４７】
１：５：５０〜１：１００：１０のドセタキセル：シクロデキストリン：ＰＥＧの重量比を含む様々な液体医薬組成物を、上記のように調製した。製剤のｐＨは、調整せずに約３．５〜４．０であった。不純物のレベルに対する４０℃での安定度を、タキサン組成物についてＵＳＰ３５（米国薬局方３５）により規定されるような等間隔でのＨＰＬＣにより解析した。液体医薬組成物における不純物レベルを、ＵＳＰ３５基準に従って許容可能なレベルと比較した。不純物のレベルが組成物の各々についての許容可能なレベルを超えた時点を表１に示す。
表１  賦形剤に対する薬の重量比
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【００４８】
サンプルの物理安定度を視認し、サンプルが化学的に安定していた期間に濁り、曇り、または析出は観察されなかった。少なくとも１：５：５０重量部のドセタキセル：シクロデキストリン：ＰＥＧ３００を含む製剤は、加速劣化（２か月）において延長した化学的安定度を示した。シクロデキストリンの割合を上昇させ、ＰＥＧ３００（１：４０：３０〜１：１００：１０の重量比を有する製剤）の割合を低下させることにより、化学的安定度を少なくとも６か月に上昇することができる。１：１０：５０〜１：３０：４０の比で化学的安定度の中間期間が得られた。表２は、２０ｍｇのドセタキセルを含む単一バイアルに規格化した、表１において試験した製剤を示す。
表２  単一バイアル（２０ｍｇ）への規格化
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ポビドンを含む医薬組成物
【００４９】
医薬組成物をポビドンＰＦ１２の追加により上記のように調製した。組成物は、表３に示すような重量比でドセタキセル：エタノール：ＰＥＧ３００：シクロデキストリン：ポビドンを含んでいた。
【００５０】
表３
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【００５１】
ここでは本発明は特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途を単に説明するものと解釈される。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱しない範囲で様々な変更および変形を本発明の方法および装置において行うことができる。したがって、本発明は、添付の請求項およびその均等物の範囲内の変更および変形例を含むものとする。
【図１】
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【国際調査報告】
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