(57)【要約】  本明細書において、ラセミ体または（ｓ）−鏡像異性体の形態のケトプロフェンの水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンを含む局所用製剤が提供される。いくつかの実施形態では、前記局所用製剤はクリーム剤である。いくつかの実施形態では、前記局所用製剤は、一つまたは複数の物質、高級アルコール、薬剤可溶化基剤、界面活性剤、透過促進剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、および水を含む。【選択図】  図１
2018519341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量基準で、
５〜１５％のケトプロフェン；
５〜１５％の油性物質；
５〜１５％の高級アルコール；
０．０２〜０．１％の抗酸化剤；
５〜１５％の界面活性剤または乳化剤；
５〜１５％の可溶化基剤（solubilizing vehicle）；
１〜１０％の透過促進剤；
０．０１〜０．５％の保存剤；
１〜５％の緩衝剤；および
４０〜６０％の精製水、
を含む局所用組成物。
【請求項２】
クリーム剤である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
前記ケトプロフェンが実質的に（ｓ）−鏡像異性体の形態で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項４】
前記ケトプロフェンがラセミ混合物の状態で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項５】
前記抗酸化剤がトコフェロールおよびブチルヒドロキシトルエンのうちの一つまたは複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項６】
前記薬剤可溶化基剤が、イソプロピルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびイソブチルアルコールのうちの一つ  複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項７】
前記透過促進剤が、モノラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸のうちの一つまたは複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項８】
前記高級アルコールが硬化剤として機能する、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記高級アルコールがセチルアルコールおよびステアリルアルコールのうちの一つまたは複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
前記保存剤がメチルパラベンおよびプロピルパラベンの一方または両方を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
前記緩衝剤が、エポラミン（epolamine）、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびジエタノールアミンのうちの一つまたは複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤が、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、およびモノオレイン酸グリセリルのうちの一つまたは複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
前記高級アルコールが、流動パラフィン、白色ワセリン、蜜蝋、ピーナッツ油、ゴマ油、およびダイズ油からなる群から選択される一つまたは複数の炭化水素を含む油相に存在する、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
精製水が水相の形態をとる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
ｐＨが３．５〜７．５の範囲である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
ｐＨが４．５〜５．５の範囲である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
前記油性物質が、流動パラフィン、白色ワセリン、ピーナッツ油、ゴマ油、ダイズ油、蜜蝋、および合成油のうちの一つまたは複数を含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
炎症性疾患を患う個体の治療に使用される、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
関節炎を患う個体の治療に使用される、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
疼痛を患う個体の治療に使用される、請求項１に記載の局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／１８９，８９１号に基づく優先権を主張するものであり、当該仮特許出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
参照による援用
本明細書において言及された全ての刊行物および特許出願の全内容は、各々の刊行物または特許出願の全内容が参照により援用されると明確且つ個々に示されたかのように、参照により本明細書に援用される。
【０００３】
本開示は、炎症および／または疼痛の治療に使用することができる医薬製剤、具体的にはケトプロフェンを含む局所用製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
ケトプロフェン（Ｃ１６Η１４Ｏ３）は、抗炎症作用、鎮痛作用、および解熱作用を有する非ステロイド系薬剤である。ケトプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ−１酵素およびシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）を可逆的に阻害し、炎症誘導性プロスタグランジン前駆物質の生成を減少させることによって作用する。ケトプロフェンは、臨床において、軽度から中等度の関節炎等の炎症性疾患に関連した、疼痛および炎症の軽減に使用されてきた。
【０００５】
ケトプロフェンが例えばカプセル剤または錠剤として経口投与された場合、胃刺激、潰瘍、腎機能障害、および肝毒性を含む、一般的な全身性副作用が観察された。このような重度の一般的有害反応の発生率は、長期間のケトプロフェンの使用を制限してきた。
【０００６】
これらの臨床的有害事象を克服するために、例えば、開示の全内容が参照により本明細書に援用される、Itoh et al.に付与された米国特許第４，５３４，９８０号およびBuyuktimkin et al.に付与された米国特許第８，８２２，５３７号に記載される、局所疼痛管理用の、いくつかの局所用製剤が開発された。以前に開発された局所用製剤は典型的に５〜１０重量％の薬剤充填率を有する。Buyuktimkinにおいて開示された製剤等の、これらの製剤のいくつかは、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の低級アルコールを含有することにより、所望の皮膚透過性を達成している。これらの低級アルコールは、ケトプロフェンと化学的に相互作用してエステルを形成することで、製剤の不安定性と製品貯蔵期間の短縮をもたらす可能性が高い。Itohに記載されたもの等の他の製剤は、結晶化を防ぎ貯蔵期間を延長する目的で、クロタミトンを抗成核剤として含む。クロタミトンを含有していても、貯蔵温度の変動によって結晶が形成する場合がある。
【０００７】
すなわち、安定性が改善された、新規の有用なケトプロフェン製剤が必要とされている。また、既存の局所用製剤には発疹およびそう痒が共通して報告されてきたことから、副作用が低減した、改善されたケトプロフェン製剤も必要とされている。本開示により、そのような新規の有用な製剤が提供される。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は局所用ケトプロフェン製剤に関する。本開示の一態様は、既存製剤と比較して、化学的および物理的な安定性が改善された局所用ケトプロフェン製剤に関する。本開示の別の態様は、既存製剤と比較して、皮膚刺激性が低減された局所用ケトプロフェン製剤に関する。本開示の別の態様は、浸透促進剤の使用によりケトプロフェンの皮膚透過性を増強することで、作用部位で効果的な薬物濃度を達成するように製剤化された、組成物に関する。本開示の別の態様は、クリーム剤であるケトプロフェン製剤に関する。本開示の別の態様は、関節炎に関連した炎症および／または疼痛の治療のための、改善されたケトプロフェン製剤を塗布する方法に関する。
【０００９】
本開示の一態様は、重量基準で、約２％〜約２０％のケトプロフェン、約５％〜約２０％の一つまたは複数の油性物質、約１％〜約２０％の一つまたは複数の高級アルコール、約１〜約１０％の一つまたは複数の透過促進剤、約０．０１％〜約０．５％の一つまたは複数の保存剤、約０．１％〜約５％の一つまたは複数の緩衝剤すなわちｐＨ調節剤、および約４５％〜約７０％の精製水を含む、局所用組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、約１重量％〜約１０重量％の一つまたは複数の界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、さらにまたはあるいは、約０．１重量％〜約２重量％の一つまたは複数の抗酸化剤を含む。
【００１０】
本開示の別の態様は、重量基準で：５〜１５％のケトプロフェン；５〜１５％の油性物質；５〜１５％の高級アルコール；０．０２〜０．１％の抗酸化剤；５〜１５％の界面活性剤または乳化剤；５〜１５％の可溶化基剤；１〜１０％の透過促進剤；０．０１〜０．５％の保存剤；１〜５％の緩衝剤；および４０〜６０％の精製水を含む、局所用組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物はクリーム剤である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ケトプロフェンは実質的に（ｓ）−鏡像異性体の形態で存在する。いくつかの実施形態では、ケトプロフェンはラセミ混合物の状態で存在する。いくつかの実施形態では、前記抗酸化剤はトコフェロールおよびブチルヒドロキシトルエンのうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記薬剤可溶化基剤は、イソプロピルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびイソブチルアルコールのうちの一つ  複数を含む。いくつかの実施形態では、前記透過促進剤は、モノラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸のうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記高級アルコールは、硬化剤として機能し、セチルアルコールおよびステアリルアルコールのうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記保存剤はメチルパラベンおよびプロピルパラベンの一方または両方を含む。いくつかの実施形態では、前記緩衝剤は、エポラミン（epolamine）、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびジエタノールアミンのうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、およびモノオレイン酸グリセリルのうちの一つまたは複数を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、前記高級アルコールは、流動パラフィン、白色ワセリン、蜜蝋、ピーナッツ油、ゴマ油、およびダイズ油からなる群から選択される一つまたは複数の炭化水素を含む油相に存在する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前記精製水は水相の形態をとる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、前記組成物のｐＨは３．５〜７．５の範囲である。いくつかの実施形態では、前記組成物のｐＨは４．５〜５．５の範囲である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、前記油性物質は、流動パラフィン、白色ワセリン、ピーナッツ油、ゴマ油、ダイズ油、蜜蝋、および合成油のうちの一つまたは複数を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、炎症性疾患を患う個体の治療に使用される。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、関節炎を患う個体の治療に使用される。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、疼痛を患う個体の治療に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ケトプロフェンクリーム製剤の皮膚透過を評価するための、フランツセル拡散システムを示している。
【図２】図２Ａは、図１のフランツセル拡散システム内の死体皮膚を透過したケトプロフェンクリーム製剤（ＫＰＣ−ＣおよびＫＰＣ−Ｄ）の経時的（時間）な累積量（μｇ／ｃｍ２）を表すヒストグラムを示している。  図２Ｂは、図１のフランツセル拡散システム内の死体皮膚を透過したケトプロフェンクリーム製剤（ＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆ）の経時的（時間）な累積量（μｇ／ｃｍ２）を表すヒストグラムを示している。
【図３】図３は、２５℃で貯蔵されたケトプロフェンクリーム製剤（ＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆ）の経時的（月）な％ラベル強度（percent label strength）を表す線グラフを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上記は概要であるため、必然的に詳細な限定がなされている。以下、本発明の技術の、上記の態様、並びに他の態様、特徴、および利点を、種々の実施形態に関連して説明する。以下の実施形態の包含は、本発明をこれらの実施形態に限定すること意図したものではなく、あらゆる当業者が本発明を作製し使用できるようにするためのものである。他の実施形態を利用することができ、本明細書に記載の発明の主題の精神または範囲を逸脱することなく、変更を加えることができる。本明細書に記載および例示された本開示の態様は、様々な製剤形態で、配置、組み合わせ、変更、および設計することができ、それらは全て明確に企図されており、本開示の一部を形成している。
【００１９】
特に記載がない限り、本明細書で使用される専門用語または科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈によって特に明示されない限り、単数の指示対象および複数の指示対象の両方が含まれる。例えば、用語「油性物質」は、複数の油性物質を含む場合があり、含むことが意図される。時に、特許請求の範囲および開示が、「複数（a plurality）」、「一つまたは複数の（one or more）」または「少なくとも１つ（at least one）」等の用語を含む場合があるが；そのような用語の不在は、複数であることが想定されていないことを、意味するものとは意図されておらず、それを意味するものと解釈されるべきでもない。
【００２１】
用語「約」または「およそ」は、数値表示または数値範囲の前に使用される場合（例えば、重量パーセントを定めるために）、（＋）または（−）５％、１％または０．１％変動し得る近似を示す。本明細書において提供される全ての数値範囲は、記載された始めと終わりの数字も包含する。用語「実質的に」は、大部分（すなわち、５０％超）または本質的に全ての、物質または組成物を表す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「を含む（comprising）」または「を含む（comprises）」は、組成物または製剤が列挙された要素を含有し、あらゆる他の要素もさらに含有していてよいことを意味することが意図される。「から本質的になる（consisting essentially of）」は、組成物または製剤による、列挙された要素の含有と、記載された目的のための組み合わせにとって本質的に重要な他の要素の排除を意味する。すなわち、本明細書で定義される要素から本質的になる製剤は、請求の範囲に記載されている発明の基本的な新規の特徴に実質的に影響しない、他の化合物または物質を排除しない。「からなる（consisting of）」は、組成物または製剤が、列挙された要素を含有し、些細な要素または重要でない要素に過ぎないものを排除することを意味するものとする。これらの移行句の各々により定義される実施形態も、本開示の範囲内である。
【００２３】
局所投与用に製剤化された医薬組成物が本明細書で開示される。種々の実施形態において、前記組成物は炎症および疼痛のうちの一つまたは複数の治療用に製剤化されている。いくつかの実施形態は短期的な使用のために製剤化されているが、他の実施形態は長期的な使用のために、例えば、関節炎または他の慢性症状に関連した慢性疼痛または慢性炎症の治療用に、製剤化されている。いくつかの実施形態では、前記局所用製剤はクリーム剤である。他の実施形態では、前記局所用製剤は軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、またはゲル剤である。本明細書に記載の種々の製剤は治療有効量のケトプロフェンを含有する。
【００２４】
ケトプロフェンはキラルな薬剤であり、ラセミ混合物の状態でＳ−鏡像異性体およびＲ−鏡像異性体の均等混合物として存在する。本質的に全ての薬理活性がＳ−鏡像異性体に属しており、ラセミ化合物のおよそ２倍強力であることが、報告されている。対照的に、Ｒ−鏡像異性体は抗炎症作用および解熱作用をほとんどもっていない。従って、本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、ケトプロフェンのＳ−鏡像異性体のみを含有するケトプロフェン製剤に関する。そのような製剤は、等価な薬理効果を発揮するためにラセミ混合物としてのケトプロフェンの半分の量のケトプロフェンしか必要とせず、皮膚刺激を有意に低減する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、前記局所用製剤は、活性成分であるケトプロフェンをラセミ体または（ｓ）−鏡像異性体の形態で含む水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンである。いくつかのそのような実施形態では、前記局所用製剤は、クリーム剤の粘度を有する半固体または粘稠液である。いくつかの実施形態では、前記クリーム剤または他の局所用製剤は、一つまたは複数の、油性物質、高級アルコール、界面活性剤、透過促進剤、緩衝剤、薬剤可溶化基剤、抗酸化剤、保存剤、および水を含有する。いくつかの実施形態の前記局所用製剤は、２〜２０重量％のケトプロフェン（ラセミ体または（ｓ）−鏡像異性体）；５〜２０重量％の油性物質；０．１〜２重量％の抗酸化剤；１〜２０重量％の高級アルコール；１〜５重量％の透過促進剤；１〜１５重量％の界面活性剤；０．０１〜０．５重量％の保存剤；１〜５重量％のｐＨ調節剤または緩衝液；１〜３０重量％の薬剤可溶化基剤；および４０〜７０重量％の精製水を含む。
【００２６】
一実施形態では、前記局所用製剤は、５〜１５重量％のケトプロフェン（ラセミ体または（ｓ）−鏡像異性体）；１０〜１５重量％の油性物質；０．５〜１重量％の抗酸化剤；１０〜１５重量％の高級アルコール；２〜４重量％の透過促進剤；７〜１０重量％の界面活性剤；０．０５〜０．２重量％の保存剤；２〜４重量％のｐＨ調節剤または緩衝液；５〜１５重量％の薬剤可溶化基剤；および５０〜６５重量％の精製水を含む。
【００２７】
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、５％のケトプロフェン、５％のミネラルオイル、５％の白色ワセリン、１０％のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、４％のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、４％のモノステアリン酸グリセリン、８％のイソプロピルアルコール、２％のミリスチン酸イソプロピル、０．１％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０５％のブチルヒドロキシトルエン、１％のトリエタノールアミン（triethanolaine）、並びに５５．８％の水を含む。
【００２８】
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、９％のケトプロフェン、５％のミネラルオイル、５％の白色ワセリン、１０％のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、４％のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、４％のモノステアリン酸グリセリン、８％のイソプロピルアルコール、２％のミリスチン酸イソプロピル、０．１％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０５％のブチルヒドロキシトルエン、１．５％のトリエタノールアミン（triethanolaine）、並びに５１．３％の水を含む。
【００２９】
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、１２％のケトプロフェン、５％のミネラルオイル、５％の白色ワセリン、１０％のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、４％のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、４％のモノステアリン酸グリセリン、８％のイソプロピルアルコール、２％のミリスチン酸イソプロピル、０．１％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０５％のブチルヒドロキシトルエン、２％のトリエタノールアミン（triethanolaine）、並びに５７．８％の水を含む。
【００３０】
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、１０％のケトプロフェン、５％のミネラルオイル、５％の白色ワセリン、１０％のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、４％のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、４％のモノステアリン酸グリセリン、１０％のイソプロピルアルコール、２％のミリスチン酸イソプロピル、２％のオレイン酸、０．１％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０５％のブチルヒドロキシトルエン、２．５％のトリエタノールアミン（triethanolaine）、並びに４５．３％の水を含む。
【００３１】
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、１０％のケトプロフェン、５％のミネラルオイル、５％の白色ワセリン、１０％のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、４％のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、４％のモノステアリン酸グリセリン、８％のイソプロピルアルコール、２％のミリスチン酸イソプロピル、０．１％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０５％のブチルヒドロキシトルエン、２．５％のエポラミン、並びに４７．３％の水を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、前記１０％のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物は、０％のセチルアルコールおよび１００％のステアリルアルコール；５％のセチルアルコールおよび９５％のステアリルアルコール；１０％のセチルアルコールおよび９０％のステアリルアルコール；１５％のセチルアルコールおよび８５％のステアリルアルコール；２０％のセチルアルコールおよび８０％のステアリルアルコール；２５％のセチルアルコールおよび７５％のステアリルアルコール；３０％のセチルアルコールおよび７０％のステアリルアルコール；３５％のセチルアルコールおよび６５％のステアリルアルコール；４０％のセチルアルコールおよび６０％のステアリルアルコール；４５％のセチルアルコールおよび５５％のステアリルアルコール；５０％のセチルアルコールおよび５０％のステアリルアルコール；５５％のセチルアルコールおよび４５％のステアリルアルコール；６０％のセチルアルコールおよび４０％のステアリルアルコール；６５％のセチルアルコールおよび３５％のステアリルアルコール；７０％のセチルアルコールおよび３０％のステアリルアルコール；７５％のセチルアルコールおよび２５％のステアリルアルコール；８０％のセチルアルコールおよび２０％のステアリルアルコール；８５％のセチルアルコールおよび１５％のステアリルアルコール；９０％のセチルアルコールおよび１０％のステアリルアルコール；９５％のセチルアルコールおよび５５％のステアリルアルコール；または１００％のセチルアルコールおよび０％のステアリルアルコールを含む。
【００３３】
別の実施形態では、前記クリーム剤または他の局所用組成物は、重量基準で、約２〜約２０％のケトプロフェン、約５〜約２０％の油性物質、約１〜約２０％の高級アルコール、約０．１〜約２％の抗酸化剤、約５〜約１５％の界面活性剤または乳化剤、約１〜約１０％の透過促進剤、約０．０１〜約０．５％の保存剤、約０．１〜約５％の緩衝剤、約１〜２５％の薬剤可溶化基剤、および約４０〜約７０％の精製水を含む。いくつかのそのような実施形態では、（ｓ）−鏡像異性体の形態のケトプロフェンのみが、前記製剤中に与えられている。他の実施形態では、前記製剤はラセミ混合物である前記活性成分を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、前記抗酸化剤は、トコフェロール（ビタミンＥ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態では、ビタミンＥおよび／またはＢＨＴは、局所投与の部位において抗酸化剤として機能する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、薬剤可溶化基剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、イソブチルアルコール、または一つもしくは複数のこれらの組合せである。前記低級アルコールは、クリーム剤における高い充填率での前記薬剤の可溶化を補助し、他の透過促進剤との相乗効果も有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、前記透過促進剤は、モノラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、または一つもしくは複数のこれらの組合せである。種々の実施形態の前記透過促進剤は、前記活性薬剤の皮膚内への浸透を促進する機能を果たす。種々の実施形態において、前記透過促進剤は、前記製剤の安定性に有意な影響を与えないように、十分に少ない含量（例えば、５重量％未満）で存在する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、前記保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはこれらの組合せである。種々の実施形態の前記保存剤は、前記製剤の貯蔵期間を改善し、且つ／または、微生物の増殖を防止する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、前記緩衝剤は、エポラミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン、またはエポラミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトロメタミンのうちの一つもしくは複数の組合せである。種々の実施形態において、前記緩衝剤は、前記製剤のｐＨを調整、緩衝、および制御し、脂肪酸を中和し、油および他の非水溶性成分を可溶化する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、またはモノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、およびモノオレイン酸グリセリルのうちの一つもしくは複数の組合せである。種々の実施形態の前記界面活性剤は、乳化剤として機能し、製剤中の、油と水の間の表面張力を低下させる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、前記油性物質は、流動パラフィン、ミネラルオイル、白色ワセリン、蜜蝋、ピーナッツ油、ゴマ油、ダイズ油、他の植物油、合成油、またはクリーム剤用の油性基剤として使用される他の油性物質である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、前記高級アルコールは、ステアリルアルコール、セチルアルコール、またはクリーム剤組成物用の硬化剤として使用される他の高級アルコールである。種々の実施形態の前記高級アルコールは、ケトプロフェンと反応しない。低級アルコールではなく、高級アルコールを使用することにより、エステル分解生成物の形成が減少または排除され、それにより、前記ケトプロフェン製剤の化学安定性が向上される。さらに、前記組成物をクリーム剤へと硬化させることで、貯蔵中に油と水の間の相分離がほとんど起こらなくなり；従って、種々の実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤は物理的に安定である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、前記炭化水素は油相（oleaginous phase）の形態をとる。いくつかの実施形態では、前記精製水は水相の形態をとる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは約３．５〜約７．５の範囲である。いくつかの実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは約４．５〜約５．５の範囲である。いくつかの実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは約５〜約７の範囲である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは５．０である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは５．１である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは５．２である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは５．３である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは５．４である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のｐＨは５．５である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、提供される局所用ケトプロフェン組成物は、局所疼痛、例えば、足首、膝、肩、肘、腰、もしくは指関節等の一つもしくは複数の関節と関連した疼痛、手根管、テニス肘、もしくは靱帯もしくは腱の他の挫傷もしくは捻挫と関連した疼痛、または、挫傷、炎症、もしくは他の組織傷害と関連した疼痛を低減または軽減するように製剤化される。種々の実施形態の前記ケトプロフェン局所用組成物は、２０％以下の薬剤充填率で、薬剤の皮膚を通じた局所的な生物学的利用能を改善するために種々の局所用として許容できる成分および透過促進剤を用いて、製剤化されている。前記製剤は化学的および物理的に安定である。いくつかの実施形態では、（ｓ）−ケトプロフェンがケトプロフェンのラセミ混合物の２倍強力であり、同等に有効なラセミ混合物の半分量の薬剤充填率を有する製剤が得られることから、（ｓ）−ケトプロフェンが活性成分として使用される。一般的に、薬剤充填率が低いほど、皮膚刺激性が有意により低くなる傾向がある。
【００４５】
本開示の別の実施形態は、関節炎に関連した炎症および／または疼痛の治療のための、改善されたケトプロフェン製剤を塗布する方法に関する。前記方法は、上記の製剤のうちのいずれか１つを含むクリーム剤を、疼痛または炎症の部位上または部位周囲の皮膚に塗布することを含む。いくつかの実施形態では、前記クリーム剤は、関節炎症状の長期的治療のために定期的に塗布される。他の実施形態では、前記クリーム剤は、関節炎による疼痛および炎症の短期的治療のために必要に応じて塗布される。
【実施例】
【００４６】
実施例のためのケトプロフェン製剤
表１および表２に示される４つのケトプロフェン製剤を、下記の種々の実施例において試験した。これらのケトプロフェン製剤は、以下に従って調製した。流動パラフィン、白色ワセリン、セチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、モノステアリン酸ポリオキシエチレン並びにモノステアリン酸グリセリンを、７０℃の水浴中の第一のビーカーに加え、全ての成分が溶けて清澄な油相を形成するまでガラス棒で十分に混合した。イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびケトプロフェンを第二のビーカーに加え、全ての成分および薬剤が溶解するまで十分に混合した（すなわち、薬液相）。第三のビーカー内で、精製水およびトリエタノールアミンまたはエポラミンを組み合わせて、清澄な溶液が得られるまで十分に混合し、その後、７０℃の水浴に入れた（水相）。前記薬液（すなわち、第二のビーカー）を、前記油相（すなわち、第一のビーカー）に、ガラス棒で継続的に混合しながらゆっくりと加えた。次に、前記水溶液（すなわち、第三のビーカー）を、上記の油相に加え、ガラス棒で十分に混合することで、未精製エマルジョンを形成させた。次に、この未精製エマルジョンを、高剪断力遊星型ミキサーを用いて、４５〜５０℃の凝固温度に達して滑らかなクリームを形成するまで混合し、その後放置して室温まで冷やした。次に、このクリームをアンバーグラスジャーに移し、しっかりと密封した。
【００４７】
【表１】
2018519341.tif 000003
【００４８】
【表２】
2018519341.tif 000004
実施例１
【００４９】
ケトプロフェンのインビトロ皮膚透過研究を、図１に示されるフランツセル拡散システムを用いて行った。フランツセル拡散システムは、０．７９ｃｍ２の拡散面積を有する２つのチャンバ（ドナーチャンバおよびレシーバーチャンバ）を備える。約３ｃｍ２の死体皮膚（サイエンス・ケア社（Science Care）、アリゾナ州フェニックス）を型抜きし、正確な量のクリーム剤が３つ組の拡散セルに確実に適用されるように、金属製鋳型を用いて、適量のケトプロフェンクリーム剤を皮膚の角質層側の０．７９ｃｍ２面積に塗布した。次に、この皮膚を、クリーム剤を塗布された側がドナーチャンバと向かい合うようにレシーバーチャンバ上に配置し、Ｏリングを皮膚の上部に設置した。次に、ドナーチャンバをレシーバーチャンバ上に配置し、しっかりと固定した。フランツセル拡散システムのレシーバーチャンバに、アジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）を満たし、小型磁気撹拌子をレシーバーチャンバ内に設置した。図１に示されるように組み立てたフランツセル拡散システムを、次に、混合速度を２００ｒｐｍとした磁気撹拌ホットプレート上に配置し、レシーバー内の液体の温度を３２℃に維持した。所定の時点で、レシーバー内の液体を全てレシーバーチャンバから除去し、レシーバーチャンバに新鮮なＰＢＳを再度満たした。試料は以下の間隔で収集した：０時間（ケトプロフェン非存在の確立）、並びに２時間後、４時間後、および８時間後。これらの皮膚試料について、紫外線（ＵＶ）検出による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ケトプロフェンの測定を行った。試験した各クリーム製剤には、少なくとも３つの拡散セルを使用した。時間の関数として透過したケトプロフェンの累積量を決定した。
【００５０】
図２Ａに示されるように、ケトプロフェン製剤Ｃおよびケトプロフェン製剤Ｄを、インビトロ皮膚透過研究において比較した。表１に示されるように、ケトプロフェン製剤Ｃ（ＫＰＣ−Ｃ）は、９％のケトプロフェンを含有し、ケトプロフェン製剤Ｄ（ＫＰＣ−Ｄ）は１２％のケトプロフェンを含有する。２時間、４時間、および８時間の時点における皮膚を透過したケトプロフェンの量は、図２Ａに示されるように、ＫＰＣ−ＣとＫＰＣ−Ｄとの間で有意な差がなかった。実際には、２時間および４時間の時点においてＫＰＣ−Ｄの透過効率がＫＰＣ−Ｃよりもわずかに低く、このことは、ＫＰＣ−Ｄ中のより高いケトプロフェンレベルが、少なくとも早期時点における透過プロセスを遅め得ることを示唆している。８時間の時点では、ＫＰＣ−ＣとＫＰＣ−Ｄとの間で透過に差は無いか、またはＫＰＣ−Ｃと比較してＫＰＣ−Ｄの透過がわずかに増強されてさえいるが、このことは、少なくとも後期の時点において、より高いレベルのケトプロフェンを含むケトプロフェン製剤は、後期の時点におけるより低いレベルのケトプロフェンを含むケトプロフェン製剤と同等以上の効率で透過することを示唆している。
【００５１】
図２Ｂに示されるように、ケトプロフェン製剤Ｅおよびケトプロフェン製剤Ｆを、インビトロ皮膚透過研究において比較した。表２に示されるように、ケトプロフェン製剤Ｅ（ＫＰＣ−Ｅ）およびケトプロフェン製剤Ｆ（ＫＰＣ−Ｆ）は、同レベルのケトプロフェン（１０％）を含むが、使用された緩衝剤が異なる。ＫＰＣ−Ｅは２．５％のトリエタノールアミンを含み（透過促進剤として２％のオレイン酸を含む）、一方、ＫＰＣ−Ｆは２．５％のエポラミンを含む。図２Ｂに示されるように、４時間の時点ではＫＰＣ−ＦがＫＰＣ−Ｅと比較してわずかに向上した透過を有するが、８時間の時点ではＫＰＣ−ＥがＫＰＣ−Ｆと比較して劇的に向上した透過を有する。これらのデータは、ミリスチン酸イソプロピル／オレイン酸およびトリエタノールアミン緩衝液の組合せが、ミリスチン酸イソプロピルおよびエポラミン緩衝液と比較して、全体的な皮膚透過を向上させ得ることを示唆している。
実施例２
【００５２】
図３に示されるように、温度制御炉内に２５℃で６ヵ月間貯蔵した、ケトプロフェンクリーム剤であるＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆの安定性を検査した。ＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆは、表２に示されるように、使用された緩衝剤が異なる。各々のケトプロフェンクリーム剤を、アルミ箔で覆ったシンチレーション用バイアルの中に入れ、温度調節炉内に２５℃で６ヵ月間置いた。これらの試料を、０ヵ月（初期）、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヶ月の時点で回収した。ケトプロフェンクリーム剤を各バイアルから取り出し、きれいな新しいバイアルに移し、クリームの重量を記録した。約１８ｍＬの無希釈メタノールを、ケトプロフェンクリーム剤を含有するバイアルに加え、蓋を閉め、約１分間ボルテックスし、その後、オービタルシェーカーで約２時間ゆっくりと混合した。１ｍＬの一定分量を濾過し、ＨＰＬＣ−ＵＶを用いて、ケトプロフェン含量および不純物の測定を直接行った。ケトプロフェン含量は％ラベル強度として記録した。図３に示されるように、２５℃で１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、または６ヵ月間貯蔵された、緩衝剤としてトリエタノールアミン（ＫＰＣ−Ｅ）またはエポラミン（ＫＰＣ−Ｆ）を含む、ケトプロフェン製剤の安定性に有意差は無かった。図３に示されるように、ＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆは共に、２５℃で６ヵ月間貯蔵した後に、約１００％のラベル強度になった。
【００５３】
さらに、表３に示されるように、２５℃に貯蔵された、ケトプロフェン製剤Ｅおよびケトプロフェン製剤Ｆ（ＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆ）並びに関連物質（ＲＳ）の、経時的な面積率（面積％）を、ＨＰＬＣで測定した。面積率およびＲＳによって、２５℃における貯蔵後の、経時的な、ケトプロフェン製剤の不純物および／または分解が評価される。表３に示されるように、６ヶ月間に亘るＲＳのわずかな増加が、ＫＰＣ−ＥおよびＫＰＣ−Ｆの両製剤で観察された。２５℃で６ヶ月間に亘り、ＫＰＣ−ＥはＫＰＣ−ＦよりもＲＳの生成が少なかったことから、ＫＰＣ−ＥはＫＰＣ−Ｆよりもわずかに良好であると思われる。
【００５４】
【表３】
2018519341.tif 000005
実施例３
【００５５】
表４に示されるように、皮膚刺激研究を、１０％ＫＰＣ−Ｅ（表２）ケトプロフェンクリーム剤（試験群または活性群（active group））、０％ケトプロフェンクリーム剤（プラセボ群または陰性対照群）、および５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（陽性対照群）を用いて行った。ニュージーランドウサギ（New Zealand rabbit）を皮膚刺激研究に使用した。５匹のウサギを使用し、各々のウサギにプラセボクリーム剤、活性クリーム剤、および陽性対照クリーム剤（５％ＳＤＳ）を与えた。簡潔に説明すると、クリーム剤の塗布前にトリミングツール（trimmer）を用いてウサギの毛を注意深く除去した。皮膚表面を、消毒用アルコールを用いて洗浄し、乾燥させた。前記３種のクリーム剤を５匹のウサギのそれぞれに別々に塗布し、直ちに通気性ガーゼテープで包んだ。８時間後、ガーゼテープを剥がし、塗布部位を紅斑および浮腫について標準的な視覚的アナログスコア化法（visual score analogs）（ＶＡＳ）を用いてスコア化した。以下の尺度を皮膚刺激（紅斑および浮腫の両方）のスコア化に用いた：０：無；１：軽微；２：軽度；３：中等度；および４：重度。表４に示すように、ｎ＝５として平均スコアを決定した。表４に示すように、１０％ケトプロフェンを含むクリーム剤に有意な刺激作用は観察されなかった。さらに、刺激スコアにおいてプラセボクリーム剤と活性クリーム剤との間に有意差は無く、これは、ケトプロフェンが非刺激性であることを示唆している。５％ＳＤＳを陽性対照として用いたところ、これは軽微な皮膚刺激を示し、このことは、実験パラメーターが適切に設定されていたことを示している。
【００５６】
【表４】
2018519341.tif 000006
【００５７】
本明細書に記載の実施例は、発明の主題を実施できる特定の実施形態を示しており、例示としてのものであり、限定は意図していない。本開示の範囲を逸脱することなく変更を実施することができ、他の実施形態を利用すること、および他の実施形態を前記特定の実施形態から派生させることができる。本開示は種々の実施形態の全ての適合または変形を包含することが意図されており、これらの実施形態の教示に照らし合わせて、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく多数の変形および変更を実施できることが、当業者には容易に理解されよう。
【図１】
2018519341.tif 000007
【図２】
2018519341.tif 000008
【図３】
2018519341.tif 000009
【国際調査報告】
2018519341.tif 000010