(57)【要約】ヒトの子宮から1つまたは複数の胚盤胞を採取するための方法であって、デバイスを患者の子宮頸管内に経膣的に留置する段階；デバイスを通して子宮に流体を送達し、流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加する段階；ならびに子宮内に残った残留胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため、1つまたは複数の胚盤胞を子宮から取り出した後、子宮および／または子宮内に残った1つもしくは複数の胚に破損を引き起こす段階を含む方法を提供する。破損を引き起こす段階は、子宮の機械的破損を誘導する段階；ホルモン剤を子宮に送達する段階；化学剤を子宮に送達する段階；子宮の熱破損を誘導する段階；および超音波または無線周波のエネルギーを用いて破損を誘導する段階のうち、1つまたは複数を含む。2018533461.tif 000004
2018533461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの子宮から1つまたは複数の胚盤胞を採取するための方法であって、
デバイスを患者の子宮頸管内に経膣的に留置する段階；
該デバイスを通して該子宮に流体を送達し、流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを該子宮から吸引するため該子宮に真空を印加する段階；ならびに
該子宮内に残った残留胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため、1つまたは複数の胚盤胞を該子宮から取り出した後、該子宮および／または該子宮内に残った1つもしくは複数の残留胚に破損を引き起こす段階を含み；
該破損を引き起こす段階が、該子宮の機械的破損を誘導する段階；ホルモン剤を該子宮に送達する段階；化学剤を該子宮に送達する段階；該子宮の熱破損を誘導する段階；または超音波もしくは無線周波のエネルギーを用いて該破損を誘導する段階のうち1つまたは複数を含む、前記方法。
【請求項２】
前記破損を引き起こす段階が、プロスタグランジン、キスペプチンアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出抑制ホルモン（GnIH）；プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、もしくはコルチゾルなどの天然ステロイド；または酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などの人工ステロイドを含むホルモン剤を子宮に送達する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記ホルモン剤が前記デバイスを介して子宮に送達される、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記破損を引き起こす段階が、メトトレキサート、高張食塩水、塩化カリウム、塩化ナトリウム、もしくは高張ブドウ糖液、またはペニシリンもしくはクリンダマイシンなどの抗生物質を含む化学剤を子宮に送達する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記破損を引き起こす段階が、細胞毒性剤を子宮に送達する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記破損を引き起こす段階が、化学療法剤を子宮に送達する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記化学剤が前記デバイスを介して子宮に送達される、請求項4記載の方法。
【請求項８】
前記破損を引き起こす段階が、加温された溶液を前記デバイスを通して送達することによって子宮の熱破損を引き起こす段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記破損を引き起こす段階が、銅製IUDを子宮内に導入することによって該子宮の機械的破損を誘導する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記破損を引き起こす段階が、子宮内で超音波エネルギーを用いる段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記破損を引き起こす段階が、子宮内でRFエネルギーを用いる段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記破損を引き起こす段階が、前記デバイスを子宮から取り出した後に、化学剤またはホルモン剤を伴った生体吸収性ロッドを導入することによって、該化学剤またはホルモン剤を該子宮内に導入する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
採取された1つまたは複数の胚盤胞を容器内に貯蔵する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記1つまたは複数の胚盤胞のうち少なくとも1つを診断する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記1つまたは複数の胚盤胞のうち少なくとも1つを処置する段階をさらに含む、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
前記1つまたは複数の胚盤胞のうち少なくとも1つを植え込み用に選択する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記1つまたは複数の胚盤胞のうち少なくとも1つを女性の子宮に戻す段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
クリニックにおいて情報をホストから電子的に受け取る段階であって、該情報が、前記1つまたは複数の胚盤胞を一義的に同定する容器に由来し、該1つまたは複数の胚盤胞をそれぞれの女性と関連付けるものであり、かつ該1つまたは複数の胚盤胞の輸送および処理を追跡するデータを含むものである、段階
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記流体を送達する段階が、前記デバイスを通して子宮に自動的に流体を送達する段階、ならびに流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを該子宮から吸引するため該子宮に自動的に真空を印加する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記自動的に流体を送達する段階が、前記デバイスを通して子宮に自動的に流体を周期的に送達する段階を含み、かつ前記子宮に自動的に真空を印加する段階が、流体を周期パルスで注入する段階および真空を間欠的に印加する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
前記真空が、流体の脈動に対してシンコペーションするよう間欠的に印加される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とをヒトのファロピウス管外に送達することを回避する、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記破損を引き起こす段階が、残留胚が子宮壁内に着床する前に該子宮および／または該残留胚に破損を引き起こす段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
前記破損を引き起こす段階が、残留胚が子宮壁内に着床してから該子宮および／または該残留胚に破損を引き起こす段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；
該子宮から1つまたは複数の胚盤胞を取り出す洗浄手技を行うため該子宮内で該デバイスを用いるための使用説明書であって、該デバイスを通して該子宮に流体を周期的に送達すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを該子宮から吸引するため該子宮に真空を印加することに関する指示を含む使用説明書；ならびに
該子宮内に残った胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため子宮内膜の破損を引き起こす目的で、胚盤胞の採取後に該子宮内に挿入されるよう構成された銅製IUD
を含む、キット。
【請求項２６】
患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；
該子宮から1つまたは複数の胚盤胞を取り出す洗浄手技を行うため該子宮内で該デバイスを用いるための使用説明書であって、該デバイスを通して該子宮に流体を周期的に送達すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを該子宮から吸引するため該子宮に真空を印加することに関する指示を含む使用説明書；ならびに
該子宮内に残った1つまたは複数の残留胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため、胚盤胞の採取後に該子宮内に挿入されるよう構成され、かつそのような残留胚および／または子宮内膜の破損を引き起こすのに充分な量の化学剤またはホルモン剤を含む、生体吸収性ロッド
を含む、キット。
【請求項２７】
前記生体吸収性ロッドが、プロスタグランジン、キスペプチンアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出抑制ホルモン（GnIH）；プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、もしくはコルチゾルなどの天然ステロイド；または酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などの人工ステロイドを含む群より選択されるホルモン剤を含む、請求項26記載のキット。
【請求項２８】
前記生体吸収性ロッドが、メトトレキサート、高張食塩水、塩化カリウム、塩化ナトリウム、もしくは高張ブドウ糖液、またはペニシリンもしくはクリンダマイシンなどの抗生物質を含む群より選択される化学剤を含む、請求項26記載のキット。
【請求項２９】
前記生体吸収性ロッドが、細胞毒性剤または化学療法剤を含む群より選択される化学剤を含む、請求項26記載のキット。
【請求項３０】
患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；
該デバイスを通り該子宮に至る流体の周期的な送達を制御すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを該子宮から吸引するため該子宮に真空を印加することを目的とするコントローラー；
該1つまたは複数の胚盤胞を該子宮から取り出した後、該子宮内に残った1つもしくは複数の残留胚および／または該子宮に破損を引き起こすのに充分な量のホルモン剤または化学剤を含む、少なくとも第一の容器；ならびに
該ホルモン剤または化学剤を、該デバイスを介して該子宮に送達する前に加温するため、該デバイスと該少なくとも第一の容器とに連結されたインラインヒーター
を含む、子宮洗浄システム。
【請求項３１】
前記インラインヒーターが、子宮に送達される流体の供給源にも流体連結されている、請求項30記載のシステム。
【請求項３２】
流体送達収集デバイス；ならびに
子宮からの胚盤胞の採取を補助するため、ファロピウス管からの流体の漏出を実質的に制限または防止するよう、約350 mmHgを超えない流体圧の流体供給フローで洗浄液を子宮に送達するようプログラミングされたコントローラー
を含む、子宮洗浄システム。
【請求項３３】
前記コントローラーが、流体供給のフローを、約250 mmHgの圧力を超えないように制御するようプログラミングされている、請求項32記載のシステム。
【請求項３４】
前記コントローラーが、流体供給のフローを、約150 mmHgの圧力を超えないように制御するようプログラミングされている、請求項32記載のシステム。
【請求項３５】
前記コントローラーが、流体送達収集デバイスを通り子宮に入る流体の送達を、あらかじめ決定されたパルスレートにおける一連のパルスとして制御するようプログラミングされている、請求項34記載のシステム。
【請求項３６】
前記パルスレートが、0.5〜4秒につき1パルスの範囲のプリセット周波数を有する、請求項35記載のシステム。
【請求項３７】
ヒトの子宮から1つまたは複数の細胞を採取するための方法であって、
デバイスを子宮頸管内に経膣的に留置する段階；および
該子宮からの細胞の採取を補助するため、ファロピウス管からの流体の漏出を実質的に制限または防止するよう、約350 mmHgの流体圧を超えない設定された流体流量で、該デバイスを介して該子宮に流体を送達する段階
を含む、方法。
【請求項３８】
前記設定された流体流量が、約250 mmHgの圧力を超えない、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記設定された流体流量が、約150 mmHgの圧力を超えない、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
前記流体流量が、約50 mmHgの圧力を超えない、請求項37記載の方法。
【請求項４１】
前記流体が、子宮への送達前に加温される、請求項37記載の方法。
【請求項４２】
前記流体が、流体送達源の遠位側に位置決めされかつ該流体送達源に流体連結されたヒーターによって、加温される、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記デバイスを通して子宮に自動的に流体を送達するよう、かつ流体とそれに含まれる1つまたは複数の細胞とを該子宮から吸引するため該子宮に自動的に真空を印加するよう、プログラミングされたコントローラーによって、流体送達が制御される、請求項37記載の方法。
【請求項４４】
前記1つまたは複数の細胞が、1つまたは複数の胚盤胞を含む、請求項37記載の方法。
【請求項４５】
前記1つまたは複数の細胞が、子宮内膜細胞、赤血球、白血球、精子細胞、未受精卵母細胞、胚、ファロピウス管細胞、および／または卵巣細胞のうち、1つまたは複数を含む、請求項37記載の方法。
【請求項４６】
ヒトの子宮から1つまたは複数の胚盤胞を採取するための方法であって、
デバイスを子宮頸管内に経膣的に留置する段階；および
該子宮からの胚盤胞の採取を補助するため、少なくとも3回またはそれ以上の一連の流体送達サイクルとして、該デバイスを介して該子宮に流体を送達する段階であって、いずれの1回のサイクルにおいても、送達される流体の総体積が約5 mL未満である、段階
を含む、方法。
【請求項４７】
いずれの1回のサイクルにおいても、送達される流体の総体積が約3 mL未満である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
いずれの1回のサイクルにおいても、送達される流体の総体積が約2 mL未満である、請求項46記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、いずれも参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる、2015年3月9日に提出された米国特許非仮出願第14/642,437号「RECOVERY AND PROCESSING OF HUMAN EMBRYOS FORMED IN VIVO」の一部継続出願である、2013年6月21日に提出され現在は米国特許第9216037号となっている同出願第13/924,520号「UTERINE LAVAGE FOR EMBRYO RETRIEVAL」の一部継続出願である、2011年12月22日に提出され現在は米国特許第9282995号となっている同出願第13/335,170号「RECOVERY AND PROCESSING OF HUMAN EMBRYOS FORMED IN VIVO」の一部継続出願である、2015年11月17日に提出された同出願第14/943,678号「RECOVERY AND PROCESSING OF HUMAN EMBRYOS FORMED IN VIVO」の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒト胚を採取するための子宮洗浄が開発され、ヒトを被験者とした報告が本出願人により30年前になされた。カリフォルニア大学Los Angeles校のチームが、本出願人の指導のもと、インビボ受精胚を生殖可能女性から採取してレシピエントの不妊女性に移した。この技法は、ドナーからレシピエントへの移植によるヒトの妊娠をもたらし、この妊娠は1983年に報告され、1984年に出産に至った。
【発明の概要】
【０００３】
概要
概して、1つの局面において、女性の子宮がインビボ受精した着床前胚を含有している時期に、子宮から外部環境への流体のフローに対抗するよう、子宮と外部環境との間に密閉が提供される。密閉が提供されている間に、流体がその密閉部を通過して子宮内に送達される。送達された流体は、胚とともに、密閉部を通過して子宮から外部環境へと引き出される。
【０００４】
本発明の実施形態は以下の特徴のうち1つまたは複数を含んでいてもよい。採取されるインビボ着床前胚は、遺伝子診断、遺伝子治療、もしくは性別判定、またはそれらのうち2つもしくはそれ以上の任意の組合せを目的として採取される。胚のうち1つまたは複数がその女性の子宮に戻される。その1つまたは複数の胚は、凍結されることなく女性の子宮に戻される。胚は、人工授精によって得られる。胚は、女性に過排卵を引き起こすことによって得られる。過排卵は女性の体内で引き起こされる。人工授精は女性の体内で行われる。
【０００５】
着床前胚のうち少なくとも1つが処置される。処置は遺伝子治療を含む。インビボ受精した着床前胚は、50%より高い効率で子宮から引き出される。インビボ受精した着床前胚は、80%より高い効率で子宮から引き出される。インビボ受精した着床前胚は、90%より高い効率で子宮から引き出される。インビボ受精した着床前胚は、95%より高い効率で子宮から引き出される。胚は凍結される。流体の送達もしくは引き出し、またはその両方は、脈動性である。流体は、密閉が提供されている間に引き出される。密閉部は、流体が本質的にすべて引き出されることを可能にする。流体の引き出しは、子宮から流体を吸引する段階を含む。送達および引き出しの両方が脈動性であり、そして、流体の送達のパルスと流体の引き出しのパルスとは協調される。
【０００６】
1つの態様において、ヒトの子宮から1つまたは複数の胚盤胞を採取するための方法であって、デバイスを患者の子宮頸管内に経膣的に留置する段階；デバイスを通して子宮に流体を送達し、流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加する段階；ならびに子宮内に残った残留胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため、1つまたは複数の胚盤胞を子宮から取り出した後、子宮および／または子宮内に残った1つもしくは複数の残留胚に破損を引き起こす段階を含み；破損を引き起こす段階が、子宮の機械的破損を誘導する段階；ホルモン剤を子宮に送達する段階；化学剤を子宮に送達する段階（例えば、細胞毒性剤を子宮に送達する、化学療法剤を子宮に送達するなど）；子宮の熱破損を誘導する段階；または超音波もしくは無線周波のエネルギーを用いて破損を誘導する段階のうち、1つまたは複数を含む、方法が開示される。破損は例えば、プロスタグランジン、キスペプチンアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出抑制ホルモン（GnIH）；プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、もしくはコルチゾルなどの天然ステロイド；または酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などの人工ステロイドを含むホルモン剤を子宮に送達する段階などを含んでもよい。ホルモン剤は本発明のデバイスを介して子宮に送達されてもよい。
【０００７】
子宮および／または残留胚の破損は、高張食塩水、塩化カリウム、塩化ナトリウム、もしくは高張ブドウ糖液；またはペニシリンもしくはクリンダマイシンなどの抗生物質；などの化学剤を子宮に送達する段階を含んでもよい。化学剤は本発明のデバイスを介して子宮に送達されてもよい。
【０００８】
子宮および／または残留胚の破損は、毒性炭化水素、アセトン、アルコール、プロピレングリコール、およびメトトレキサートなど、医学的用量の細胞毒性剤または化学療法剤を送達する段階を含んでもよい。化学剤または化学療法剤は本発明のデバイスを介して子宮に送達されてもよい。
【０００９】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば加温された溶液を本発明のデバイスを通して送達するなどによって、例えば子宮の熱破損を引き起こす段階を含んでもよい。本発明の洗浄システムは、例えば、流体送達用バッグ内に貯蔵され、そして本発明のデバイスに連結されたインラインヒーターを介して子宮に送達される、前記破損を引き起こすことができる化学剤またはホルモン剤を含んでもよい。
【００１０】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば銅製IUDを子宮内に導入することによって子宮の機械的破損を誘導する段階を含んでもよい。
【００１１】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば、子宮内で超音波エネルギーを用いる段階を含んでもよい。
【００１２】
子宮および／または残留胚の破損は、子宮内でRFエネルギーを用いる段階を含んでもよい。
【００１３】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば、本発明のデバイスを子宮から取り出した後に、化学剤またはホルモン剤を伴った生体吸収性ロッドを導入することによって、化学剤またはホルモン剤を子宮内に導入する段階を含んでもよい。
【００１４】
以上に詳述した方法は、例えば、採取された1つまたは複数の胚盤胞を容器内に貯蔵する段階をさらに含んでもよい。本発明の方法は、クリニックにおいて情報をホストから電子的に受け取る段階をさらに含んでもよく、その情報は、前記1つまたは複数の胚盤胞を一義的に同定する容器に由来し、その1つまたは複数の胚盤胞をそれぞれの女性と関連付けるものであり、かつその1つまたは複数の胚盤胞の輸送および処理を追跡するデータを含むものである。採取された胚盤胞は、次に、1つまたは複数の分子異常について診断されてもよい。1つまたは複数の胚盤胞はさらに処置されてもよく、そして次に、そのうち少なくとも1つが子宮内への再植え込み用に選択されてもよい。
【００１５】
本発明の別の態様において、患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；子宮から1つまたは複数の胚盤胞を取り出す洗浄手技を行うため子宮内でデバイスを用いるための使用説明書であって、デバイスを通して流体を子宮に周期的に送達すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加することに関する指示を含む使用説明書；ならびに子宮内に残った胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため子宮内膜の破損を引き起こす目的で、胚盤胞の採取後に子宮内に挿入されるよう構成された銅製IUDを含む、キットが開示される。
【００１６】
別の態様において、患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；子宮から1つまたは複数の胚盤胞を取り出す洗浄手技を行うため子宮内でデバイスを用いるための使用説明書であって、デバイスを通して流体を子宮に周期的に送達すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加することに関する指示を含む使用説明書；ならびに子宮内に残った残留胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため、胚盤胞の採取後に子宮内に挿入されるよう構成され、かつ、そのような残留胚および／または子宮内膜の破損を引き起こすのに充分な量の化学剤またはホルモン剤を含む、生体吸収性ロッドを含む、キットが開示される。
【００１７】
上述および本明細書において言及されているキットは、例えばプロゲステロンおよびエストラジオールなどをそれぞれ含む、追加的な化合物容器をさらに含んでもよい。プロゲステロンは膣用プロゲステロンまたは経口プロゲステロンのうち少なくとも1つであってもよい。エストラジオールは経口または経皮エストラジオールのうち少なくとも1つであってもよく、例えば、エストラジオールは、1日400μgのエストラジオール経皮パッチまたは1日4.0 mgの経口エストラジオールであってもよい。
【００１８】
このほか、本発明のキットの構成要素になりうるものとして、子宮洗浄カテーテルに印加される圧力および真空を制御するためのコントローラー、カテーテル導入器、ポンプおよび／もしくは真空システムおよび／もしくはチューブ、採取後に胚盤胞を含有しそしてインキュベーターを必要とせずに胚盤胞の培養に最適なCO2/O2濃度を維持する細胞培養バイアル、または他の細胞培養デバイスなどがある。キットは、パウチまたはバッグなどの、パッケージングされた組合せになってもよい。キットは、過排卵を誘導するための化合物、早発排卵を防ぎかつ一方でFSHおよび／もしくはLHで卵巣を刺激するための化合物、ならびに／または子宮洗浄手技を受ける患者の子宮内膜の脱同期化につながる黄体アポトーシスを引き起こすための化合物の使用説明書など、子宮洗浄手技においてキットの構成要素を用いるための説明書をさらに含んでいてもよい。
【００１９】
別の態様において、患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイスと；デバイスを通り子宮に至る流体の周期的な送達を制御するため、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加するためのコントローラーと；1つまたは複数の胚盤胞を子宮から取り出した後、子宮内に残った1つもしくは複数の残留胚盤胞および／または子宮に破損を引き起こすのに、充分な量のホルモン剤または化学剤を含む、少なくとも第一の容器と；ホルモン剤または化学剤を、デバイスを介して子宮に送達する前に加温するため、デバイスと前記少なくとも第一の容器とに連結されたインラインヒーターとを含む、子宮洗浄システムが開示される。
【００２０】
別の態様において、流体送達収集デバイスと；子宮からの胚盤胞の採取を補助するため、ファロピウス管からの流体の漏出を実質的に制限または防止するよう、例えば約250 mmHg未満、例えば約150 mmHg未満、例えば約50 mmHg未満など、約350 mmHgを超えない流体圧の流体供給フローで洗浄液を子宮に送達するようプログラミングされたコントローラーとを含む、子宮洗浄システムが開示される。流体圧は、ファロピウス管が正常で健康であり開存している患者を対象として最適化されているが、患者のプロフィールおよびファロピウス管の開存性に応じて圧力が増大されてもよい。コントローラーは、好ましくは、流体送達収集デバイスを通り子宮に入る流体の送達を、あらかじめ決定されたパルスレートにおける一連のパルスとして制御し、そして1回の流体送達パルスまたはサイクルにおいて送達される流体の総体積が、例えば約4 mL未満、例えば約3 mL未満、例えば約2 mL未満など、好ましくは約5 mL未満となるように、プログラミングされる。流体のパルスレートは、例えば、0.5〜4秒につき1パルスの範囲のプリセット周波数を有していてもよい。
【００２１】
本発明の別の態様において、ヒトの子宮から1つまたは複数の細胞を採取するための方法であって、デバイスを子宮頸管内に経膣的に留置する段階；および子宮からの細胞の採取を補助するため、ファロピウス管からの流体の漏出を実質的に制限または防止するよう、例えば約250 mmHg未満、例えば約150 mmHg未満、例えば約50 mmHg未満など、約350 mmHgの流体圧を超えない設定された流体流量で、デバイスを介して流体を子宮に送達する段階；を含む方法が開示される。細胞は、本明細書全体において説明されるように、1つまたは複数の胚盤胞を含んでいてもよい。加えて、細胞は、胚盤胞の代わりに、子宮内膜細胞、赤血球、白血球、精子細胞、未受精卵母細胞、胚、ファロピウス管細胞、および／または卵巣細胞のうち、1つまたは複数を含んでもよい。デバイスはまた、子宮内膜タンパク質および／または頸管粘液を子宮から回収するために用いられてもよい。
【００２２】
これらおよび他の局面、特徴、実施形態など、ならびにそれらの組合せは、方法、装置、システム、構成要素、プログラム産物、ビジネス方法、機能を行うための手段または段階、および他の様式において表現されうる。
【００２３】
これらおよび他の局面、特徴、ならびに実施形態は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】女性生殖器系の断面図である。
【図２】女性生殖器系の断面図である。
【図３】女性生殖器系の断面図である。
【図４】女性生殖器系の断面図である。
【図５】胚盤胞に対する手技の略斜視図である。
【図６】遺伝子診断を示した図である。
【図７ａ】洗浄手技における段階を示した図である。
【図７ｂ】女性生殖器系の断面図である。
【図８ａ】フローチャートである。
【図８ｂ】時間ダイアグラムである。
【図９】女性生殖器系の断面図である。
【図１０】女性生殖器系の断面図である。
【図１１】女性生殖器系の断面図である。
【図１２ａ】ビジネスモデルの諸局面を示した図である。
【図１２ｂ】ビジネスモデルの諸局面を示した図である。
【図１２ｃ】ビジネスモデルの諸局面を示した図である。
【図１２ｄ】ビジネスモデルの諸局面を示した図である。
【図１３ａ】洗浄器具の側面図である。
【図１３ｂ】スタンド上の洗浄器具の斜視図である。
【図１３ｃ】洗浄手技における段階を示した図である。
【図１３ｄ】洗浄手技における段階を示した図である。
【図１３ｅ】洗浄手技における段階を示した図である。
【図１３ｆ】洗浄手技における段階を示した図である。
【図１４】洗浄器具の側面図である。
【図１５】洗浄器具の上面図である。
【図１６】洗浄器具の上面図である。
【図１７】カテーテルの側面図である。
【図１８】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図１９】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図２０】拡大され部分的に切り取られた、カテーテルの側断面図である。
【図２１】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図２２】カテーテルの断面図である。
【図２３】洗浄器具の部分の側面図である。
【図２４】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図２５】カテーテルの断面図である。
【図２６】カテーテルの側面図である。
【図２７】カテーテルの側面図である。
【図２８】カテーテルの側面図である。
【図２９】カテーテルの側面図である。
【図３０】カテーテルの側面図である。
【図３１】カテーテルの先端の拡大断面図である。
【図３２】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図３３】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図３４ａ】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図３４ｂ】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図３５ａ】女性生殖器系の断面図である。
【図３５ｂ】女性生殖器系の断面図である。
【図３５ｃ】女性生殖器系の断面図である。
【図３５ｄ】女性生殖器系の断面図である。
【図３５ｅ】女性生殖器系の断面図である。
【図３５ｆ】女性生殖器系の断面図である。
【図３６】洗浄器具の側面図である。
【図３７】洗浄器具の側面図である。
【図３８】洗浄器具の上面図である。
【図３９】洗浄器具の上面図である。
【図４０】カテーテルの側面図である。
【図４１】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図４２】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図４３】部分的に断面を示した、カテーテルの側面図である。
【図４４】部分的に断面を示した、カテーテルの側面図である。
【図４５】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図４６】カテーテルの断面図である。
【図４７】洗浄器具の部分の側面図である。
【図４８】洗浄器具の部分の斜視図である。
【図４９】カテーテルの断面図である。
【図５０】カテーテルの側面図である。
【図５１】カテーテルの側面図である。
【図５２】女性生殖器系の断面図である。
【図５３】女性生殖器系の断面図である。
【図５４】女性生殖器系の断面図である。
【図５５】女性生殖器系の断面図である。
【図５６】女性生殖器系の断面図である。
【図５７】女性生殖器系の断面図である。
【図５８】女性生殖器系の断面図である。
【図５９ａ】カテーテルの先端の側面図である。
【図５９ｂ】カテーテルの先端の側面図である。
【図６０ａ】カテーテルの先端の斜視図である。
【図６０ｂ】カテーテルの先端の側断面図である。
【図６１ａ】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図６１ｂ】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図６２ａ】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図６２ｂ】バルーンを備えたカニューレ先端の斜視図である。
【図６３ａ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｂ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｃ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｄ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｅ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｆ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｇ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｈ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｉ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｊ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｋ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｌ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｍ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｎ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｏ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｐ】女性生殖器系の断面図である。
【図６３ｑ】女性生殖器系の断面図である。
【図６４ａ】女性生殖器系の断面図である。
【図６４ｂ】女性生殖器系の断面図である。
【図６４ｃ】女性生殖器系の断面図である。
【図６４ｄ】女性生殖器系の断面図である。
【図６４ｅ】女性生殖器系の断面図である。
【図６５】インラインヒーターを備えた洗浄カテーテルの1つのバージョンを示した図である。洗浄用流体、ホルモン剤、または化学剤を子宮内に導入する前に加温するため、インラインヒーターが用いられてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
本明細書において、インビボで受精しそして生殖可能女性の生殖器系から採取されたヒトの着床前胚（胚盤胞）における遺伝性障害について、早期（例えば非常に早期）の診断および処置を実現する手法を説明する。本明細書に説明される内容の重要な受益者は、男性パートナーと具体的な性交渉があり、小児期または成人期に発症する遺伝性疾患の（重大な）リスクがある出生前児の育児に直面している女性である。
【００２６】
図1に示されているように、本明細書に説明する技法の例において、そのようなリスクのある女性は、排卵誘発剤を用いて、複数の卵母細胞124を過排卵するよう誘導される。過排卵の後、パートナーの精子128による子宮内授精（図2a）が行われ、そしてその女性の生殖器系内におけるインビボ受精が生じて、着床前胚（胚盤胞）が生成される（図3）。胚盤胞88（妊娠期間5〜8日の胚盤胞）が子宮洗浄（図3、4）によって採取される。次に、生検を伴う胚の顕微操作を用いて、採取された胚盤胞のうち1つまたは複数から、栄養外胚葉134（初期胎盤）または標的とする内部細胞塊（初期胎児細胞）が取り出される（図5）。生検された栄養外胚葉の細胞134は、例えば特定の遺伝性障害の分子診断などに用いられ、その例には21番染色体が2本ではなく3本あるダウン症候群（図6）などがある。診断の次に、選択的再留置、特定の修正用遺伝子構築物による遺伝子治療、または幹細胞／胚細胞移植を用いた、胚の治療的介入が行われる。診断または処置された胚132は、次に、女性の子宮腔126内に再留置され、これは、9か月後の、疾患の影響を受けていない生育可能な出生につながる（図7）。
【００２７】
この方法の重要な特徴は、女性の体内において自然にインビボ受精したヒト着床前胚の採取を可能にする子宮洗浄であり、これは、典型的には診察室で行われる非外科的手法である。
【００２８】
本明細書に説明するアプローチのいくつかの実施例において、子宮洗浄と、それに関連しまたその周囲で構築される補助的なデバイス、段階、およびサービスは、着床より前にヒト胚を診断および処置するか（着床前遺伝子診断、PGD）、もしくは性別判定を行うか、またはその両方を行うための、シンプルで、安全で、かつ安価な手法を提供する。
【００２９】
PGDを行うための1つの公知のプラットフォームは、不妊症に対する処置として30年以上にわたって臨床で用いられている体外受精（IVF）である。IVFによるPGDの活用は、20年前のPGD導入時から限定的である。子宮洗浄によるPGDは、IVFを用いたPGDより、費用が低く、技法的困難が少なく、費用効果が高いことが予想される。
【００３０】
子宮洗浄によるPGDは、IVFに伴うラボラトリーでの複雑な操作を回避するため、患者の体内における自然なインビボ受精を利用するので、IVFより技法的にシンプルである。洗浄の効率（すなわち、採取された生育可能な胚盤胞1つあたりの費用）は、完全に明らかにはなっていない；しかし、インビボ受精そして子宮洗浄による採取の効率がIVFより高いと考えられる理由は複数あり、成功するまで反復できることもその理由の一部である。また、インビトロ受精に伴うラボラトリーでの複雑な操作が迂回されること、および子宮洗浄は、診察室で行える、技法的によりシンプルな手技であることから、費用もIVFよりかなり少なくなると考えられる。診断のために胚を採取する手技の費用は、1回あたり$2,500〜$5,000の範囲になると予想される。生育可能な妊娠に至るために必要な洗浄の回数は、女性の年齢によって異なるが、1〜4回の範囲になると予想される。
【００３１】
本明細書に説明する具体的段階（図8a）のうち特定の段階、すなわち、過排卵152、人工授精154、インビボ受精156、子宮洗浄による胚の採取158、胚生検160、着床前診断162、実行可能である場合の着床前治療164、胚の凍結165、胚の再留置166、および出生までの発達168は、それぞれ個別に、これまでの断片的報告の対象となっている。
【００３２】
便宜上、本発明者らが本明細書の説明において用いる特定の用語について簡潔に述べる。
【００３３】
本発明者らは、過排卵という用語を用いる場合、例えば図1に要素152として示されているように、例えば卵巣を刺激する薬剤などによって誘発されて、1回の月経周期において多数（例えば3つまたはそれ以上）の成熟卵子124が産生または放出されることを広く指すことを意図する。
【００３４】
本発明者らは、人工授精（AI）という用語を用いる場合、例えば図2aに要素154として示されているように、性交以外の手法によって女性を妊娠させる目的で精子128をその女性の生殖器系に入れる任意のプロセスを広く含める。いくつかの実施例において、人工授精154は、女性のパートナーの精液を洗うことによって処理された精子を子宮腔126に入れることを伴い、そして時に、例えば図2aに示されているように子宮内授精126, 154（IUI）と呼ばれる。IUIを、注射用排卵誘発剤の連続的使用と組合せると、性交および自然排卵による授精と比較して、妊娠率が顕著に高まると期待される。
【００３５】
本発明者らは、インビボ受精という用語を、例えば性交の結果としてまたは人工授精後に生じる、女性生殖器系における卵母細胞（卵子）124と精子128との自然な組合せなど、女性の体内における任意の受精を含めるよう広く用いる。
【００３６】
本発明者らは、体外受精（IVF）という用語を、例えば卵母細胞と精子とがシャーレ内で組合せられる場合など、女性の体外で生じる任意の受精を広く指すために用いる。いくつかの実施例において、受精卵母細胞は、温かさと栄養素とを提供するチャンバー（インキュベーター）内で3〜5日間インキュベートされる。IVF後、胚88は、胎児を満期まで育てるため女性の子宮内に植え込まれてもよい。IVFは、複雑、非効率、および高価である傾向がある。典型的に、卵母細胞は手術室において全身麻酔下で採取され、そして、高度な培養施設における精子注入（例えばICSI：卵細胞質内精子注入）によって受精される。IVFによって行われるPGDの生産率は、通常、1回の処置サイクルにつき20〜30%である；これらの率は近年やや向上しているにすぎず、予見可能な将来において劇的に向上することは期待できない。
【００３７】
本発明者らは、胚盤胞という用語を、例えば典型的に授精後4〜5日で達し、受精後8日目まで子宮内で観察可能であり、そして着床の直前である時期など、例えば発生期にある任意のヒト着床前胚などを広く指すために用いる。ヒト胚盤胞は通常100〜300個の細胞からなり、薄い壁を有する胚構造であり、内部細胞塊と呼ばれる部分的に分化した一群の細胞を含有し、ここから胚が生じる。細胞の外層から、子宮内で胎児が発達するのに必要な胎盤および他の支持組織が生じ、一方、内部細胞塊の細胞から体の組織が生じる。胚盤胞の中心部には、流体またはゲルで満たされた、中空の中心部またはコアがあり、これは割腔と呼ばれる。割腔コアと、それを構成するゲルまたは流体とは、そのコアを囲む胚盤胞壁を形成する栄養外胚葉または内部細胞塊の細胞と物理的に直接接触する。ヒト胚盤胞は、女性から取り出された場合、子宮内に再移植されたときの単胎児妊娠率が高く、そして、細胞数が多く生存の見込みが高いことから、着床前診断を行うのに良い時期であると考えられている。本明細書の記述において、胚盤胞および胚という用語は交換可能に用いられることが多い。
【００３８】
本発明者らは、カテーテルに言及する場合、例えば、子宮にまたは子宮から流体を通過させることができるよう子宮内に挿入するための任意の形状、形態、重量、材料、構成、サイズ、剛性、耐久性、または他の特性を有する、任意の中空チューブなどを広く指すことを意図する。
【００３９】
子宮という用語は、例えば図9に示されているように、女性の骨盤内で膀胱と直腸との間に位置する、中空、筋性、ナシ形の臓器を指し、ここで胚が着床し、成長し、そして生育可能な状態まで育てられる。
【００４０】
本発明者らは、子宮頸という用語を、例えば図9に要素90として示されているように、子宮腔と膣とを接続する子宮頸管157をその中心部に包含する、子宮の下部の狭い部分を広く指すために用いる。子宮頸は、典型的に、子宮洗浄のため、または胚を子宮内に再移植するために必要な器具を通過させるために拡張される（すなわち、子宮頸管は伸展または拡大されなくてはならない）。
【００４１】
本発明者らは、子宮底という用語を、例えば図9に要素153として示されているように、子宮と、子宮頸より遠位にある子宮腔との、すべての部分を指し、そしてさらにファロピウス管の内部開口部も含めて用いる。
【００４２】
本発明者らは、子宮腔という用語を、例えば前から見た図である図9に要素126として示されているような、心臓形の空間を記述するために広く用いる。図10のように側方から見ると、子宮頸管とファロピウス管との間の子宮腔126は細い隙間として見える。子宮腔の空間は、非妊娠状態における潜在的空間であり、このとき、筋性である前方および後方（前部および後方）の子宮壁は互いに直接接触して、子宮腔液の薄膜によってのみ隔てられている。子宮腔126の前壁と後壁との直接付着（接触）は図10の側面図にはっきり示されている。胚盤胞および他の着床前胚は、子宮の壁の中に着床する前に、この子宮内流体の膜の中で自由に浮遊する。潜在的空間は、例えばそれらの壁が手術器具（カテーテルなど）によって機械的に分離127された時、または妊娠状態となり胎児とそれを囲む膜とが図11のように壁を大きく分離した時など、大きく伸展された時に実際の空間となる。
【００４３】
本発明者らは、ファロピウス管という用語を、例えば図9に要素86として示されているように、例えば、精子細胞を子宮から受精が生じる場所である卵巣まで輸送すること、および胚を着床のため子宮に再輸送することなどを可能にする、卵管構造を説明するために広く用いる。
【００４４】
卵管子宮口は、例えば図9に要素104, 106として示されているように、卵巣から子宮までのファロピウス管の経路をつなげて完成させている、子宮腔の最上部にある開口部を広く指す。
【００４５】
内子宮口は、例えば図9に要素155として示されているように、子宮頸から子宮腔内への開口部を指す。
【００４６】
外子宮口は、例えば図9に要素170として示されているように、子宮頸から膣内への開口部を指す。
【００４７】
本発明者らが用いる凍結保存という用語は、例えば1つまたは複数の細胞、組織全体、または着床前胚などを、例えば細胞死につながる生化学反応を含む生物学的活動が著しく緩徐化または停止するような温度まで冷却することによって保存するプロセスを広く指す。温度は、例えば77°Kまたは-196℃（液体窒素の沸点）など、ゼロ℃より低い温度であってもよい。ヒト胚は、何年もの保管を経ても生育可能性が高い状態で、凍結保存および解凍することができる。
【００４８】
例えば図8に要素164として示されているように、胚（遺伝子）治療による介入に言及する場合、本発明者らは、ヒトの身体状態を変更するための任意の戦略を広く含むことを意図しており、これには例えば、胚、胚盤胞、もしくはその割腔コアに細胞を入れる（例えば注入する）ことによって、または胚もしくは胚盤胞のゲノムを改変して例えば欠損した遺伝子もしくはゲノムなどを修正するため、個々の胚細胞、内部細胞塊の細胞、栄養外胚葉の細胞、もしくは周囲媒体にDNA（改変もしくは再構築されたDNAなど）を入れる（例えば注入する）ことによって、疾患を処置することなどが含まれる。
【００４９】
一般的な戦略において、胚性胚盤胞の時期における遺伝子治療は、任意の遺伝性疾患の欠損遺伝子を、インタクトであり正常に機能する同じ遺伝子で置換する段階を伴いうる。置換は、置換用遺伝子を周囲媒体に入れることによって、またはナノ手術的な方法によって置換用遺伝子を胚盤胞の割腔内に直接注入するか、栄養外胚葉の細胞もしくは内部細胞塊の中に選択的に注入することによって、行われる。
【００５０】
1つの戦略において、置換用遺伝子またはDNA配列は、その配列を栄養外胚葉の細胞または内部細胞塊の細胞内に送達するウイルス（例えばレトロウイルスまたはアデノウイルスのベクター）上にロードされてもよい。他の細胞内送達方法としては、他のウイルスの使用および非ウイルス的な方法などがあり、非ウイルス的な方法には、ネイキッドDNA、DNAの化学複合体、またはエレクトロポレーション、ソノポレーション、もしくはマグネトフェクションなどの物理的方法などが含まれる。
【００５１】
遺伝子治療が成人に適用された場合は、成体の免疫反応によって遺伝子構築物およびウイルスベクターが破壊されて治療の成功を妨げる可能性があるが、胚盤胞は、これが生じない可能性が高いため、遺伝子治療を実施するための優れた（おそらく理想的な）部位である。ゆえに、置換用遺伝子およびそれらのウイルスベクターの取り込みは、胚盤胞期において高い効率で生じると予想される。
【００５２】
1つの例は、置換用遺伝子をアデノウイルスベクターで周囲媒体または割腔コア内に注入することによる、血友病Bの男性保因者のヒト胚盤胞における血友病B遺伝子の予防、削除、または賦活化であり、この注入は、ベクターが事実上すべての栄養外胚葉および内部細胞塊の細胞に接触および形質移入し、そして最終的に新生児のすべての胎児細胞および成体細胞に組み込まれることを可能にする。血友病Bは、ヒト成人被験者において、遺伝子治療による処置が成功している。
【００５３】
本発明者らは、生殖可能カップルという用語を、公知の生殖能障害（例えば、2人のうち1人が、生物学的に受胎に寄与できないなど）がない男性および女性を広く指すために用いる。逆に、本発明者らは、不妊カップルという用語を、生殖能障害を有することがわかっている男性および女性を広く指すために用い、そのような障害としては、例えば、女性が35歳またはそれ以下である場合は1年間以上、女性が36歳またはそれ以上である場合は6か月間以上にわたって、避妊しない性交が生育可能な妊娠に至らないなどがある。
【００５４】
本発明者らは、洗浄用流体（lavage fluid）という用語を、子宮から胚盤胞を採取するプロセスに用いることができる任意の生理的流体を広く指すために用い、そのような流体としては例えば、長期間または短期間にわたって胚の生育能を保つため胚ラボラトリーで広く用いられている、さまざまな組織培養・生命維持用の水性緩衝塩類溶液（培地）（例えば、20%のタンパク質を含むHeapesベースのHTF）などがある。
【００５５】
本発明者らは、洗浄用流体の濾過という用語を、例えばヒト胚盤胞を流体から単離するなどの目的で、子宮洗浄用の流体を（例えば子宮から採取された後などに）処理する任意の種類の処理を指すために用いる。そのような濾過としては、例えば、母親の子宮内細胞、粘液、およびデブリを胚盤胞から分離することなどがある。
【００５６】
本発明者らは、着床前胚という用語を、例えば受精後に女性の生殖器系内で自由に浮動している胚などを、広い意味で参照するために用いる。着床前胚は、例えば、雄性前核と雌性前核とを備えた1つの細胞（0日目）、そこから進んで、2つの細胞（1日目）、2〜4個の細胞（2日目）、6〜10個の細胞（3日目）、100〜300個の細胞を備えた胚盤胞（5〜8日目）を有していてもよい。典型的に、7日目または8日目に着床前胚が子宮壁内に着床して、母親の血液供給との相互作用を始めた時に、妊娠が確立される。
【００５７】
本発明者らは、着床前遺伝子診断（PGD）という句を、例えば、着床より前の、胚に関する任意の種類の遺伝子診断（図8の要素162）などを広く指すために用いる。PGDは、胎児に検討対象の疾患がないという可能性を非常に高くできるため、例えば、出生前診断に基づく選択的妊娠中絶の必要性を低減するなどできる可能性がある。現在行われているPGDでは、評価のための卵母細胞または胚は体外受精を用いて取得される。性別判定は必ずしも疾患を意味しないが、本発明者らは、より広く、胚の性別判定の可能性も遺伝子診断に含める。
【００５８】
本発明者らは、着床前遺伝学的スクリーニング（PGS）という句を、例えば、特定の疾患について調べるのではなくPGD技法を用いてリスクのある胚を同定する手技などを広く表すために用いる。初期の胚は疾患の症状を有さない。「スクリーニング」するとは、例えば、疾患の症状が存在しないときに、解剖学的、生理学的、または遺伝学的な状態について検査することを意味する。したがって、PGDおよびPGSはいずれも胚スクリーニングの種類として参照されうる。
【００５９】
本発明者らは、子宮洗浄（図3、4、8に例が示されている）という用語を用いる場合、胚の形成後、例えば胚が子宮への付着によって妊娠を確立する前などに、生きている健康な女性から1つまたは複数のヒト胚（例えば胚盤胞）を採取するために行われうる、任意の洗浄技法を広く指すことを意図する。いくつかの実施例において、洗浄は、例えば細胞培養液などである流体を子宮内にフラッシングする段階、および胚盤胞を採取するためフラッシングした流体を子宮から捕捉する段階を含む。
【００６０】
本発明者らは、胚盤胞に関して採取という用語を用いる場合、女性から1つまたは複数の胚盤胞を回収するために用いられる、任意の種類、形態、持続時間、位置、頻度、複雑性、単純性、または他の特性を備えた任意のプロセスを広く含めることを意図する。
【００６１】
採取効率という用語は、例えば、女性から（例えば子宮洗浄により）採取された胚盤胞の数を、過排卵サイクルで実際に生じた胚盤胞の数に基づいて採取が期待された胚盤胞の総数に対するパーセンテージとして表現したものなどを広く指す。過排卵サイクルで生じる胚盤胞の数は、超音波を用いて卵巣を画像化し、そして卵子を放出すると予想される成熟卵胞の数を数えることによって、比較的正確な推定が可能である。洗浄中に採取された胚盤胞および未受精卵の数もまた、採取された流体中で直接数えることができる。採取された胚盤胞の数と、放出されると予想された数との比から、採取効率が得られる。
【００６２】
生殖効率が正常である若年女性（35歳未満）は、1回の過排卵サイクルにつき1〜5個の健康な胚盤胞を産生すると予想され、そして、それらの胚盤胞について予想される採取効率は、少なくとも95%〜100%、または一部の場合において少なくとも95%、一部の場合において少なくとも90%、一部の場合において少なくとも80%、もしくは一部の場合において少なくとも50%である。採取効率は母親の年齢増加に伴って低下すると予想され、より高齢の女性または生殖能が境界線上にある女性については、本明細書に説明する技法を、1回より多い排卵サイクルに適用することが必要になると予想される。
【００６３】
可能な最大の採取効率を実現するため、本明細書に説明する手技のパラメーターおよびアプローチを調整することが望ましい可能性もある。高い採取効率の実現は、子宮内に残って着床する可能性がある胚盤胞の数が少なくなることを意味するので、女性にとっても有利である。採取効率が高いことはまた、手技を繰り返す必要なく、採取された胚盤胞のうち1つまたは複数が処置に適し（または処置を必要とせず）、そして女性の体内での着床が見込めるという統計的尤度を向上させる、という理由からも望ましい。この意味において、採取効率が高いことはまた、費用が低くなることも意味するであろう。
【００６４】
本明細書に説明しているように、女性に対して適時に行われる適切な処置は、洗浄中に採取されなかった胚盤胞の意図されない着床が生じる可能性を低減または排除できる可能性がある。
【００６５】
本発明者らは、一部の場合において100%の採取効率が実現されると予想するが、50%またはそれ以上のいかなる採取効率も望ましくかつ有用であると予想される。本発明の手技の商業的な実行可能性は、採取効率が少なくとも80%または少なくとも90%になりうるのであれば、良好であると予想される。採取効率が少なくとも95%であれば、優れた商業的実行可能性があると考えられる。
【００６６】
GnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）アンタゴニストまたはアゴニストという用語は、例えば、ヒトの排卵および卵巣ホルモン放出を調節する下垂体ホルモン（例えばFSH）の放出を刺激または遮断するために注射剤として用いられる、修飾された中枢神経系神経ホルモンのクラスなどを、広く指すために用いられる。
【００６７】
FSH（卵胞刺激ホルモン）という用語は、自然状態において卵胞および卵母細胞の成熟と放出とを調節する下垂体ホルモンを指す。治療用薬剤として注射されるFSHは、複数の卵母細胞を刺激して成熟させる可能性がある。
【００６８】
LH（黄体形成ホルモン）という用語は、自然状態において排卵時の卵母細胞の放出を誘導する下垂体ホルモンを指す。治療用薬剤として注射されるLH（またはさまざまな代用物）は、注射のタイミングによって決定されるタイミングに、排卵時の卵母細胞の放出を誘導する可能性がある。
【００６９】
次に、過排卵から、胚採取、胚の管理、および選択またはインビボ処置された胚の子宮内再留置までの子宮洗浄のプロセスについて概説する。いくつかの実施例において、そのプロセスは、以下の説明および図1〜8に示されているように9つの段階で実施される。
【００７０】
複数の卵母細胞を刺激して成熟させるため、FSH 224の注射剤を用いて過排卵152を誘導する（図8b）。次に、GnRHアゴニスト、LH、もしくはhCG、または（下垂体を刺激して天然のLHを分泌させる）代用LHの注射剤を用いて、過排卵（両方の卵巣122から複数の未受精卵母細胞124が放出されること）を誘発する。FSHをGnRHアゴニスト218またはアンタゴニスト220と組合せることにより、卵巣122を鎮静化して偽閉経状態にする。いくつかの実施形態において、インビボ受精に用いられるこれらの段階のうち1つまたは複数は、不妊治療クリニックにおいてIVFサイクルのために過排卵を誘導するのに用いられるものと似ているが、まったく同じというわけではない。インビボ受精に対しては、卵巣の過刺激のリスク、および子宮洗浄で採取されなかった胚盤胞から生じる継続妊娠のリスクを低減するため、例えば標準的なIVF用の過排卵法などは、大きく改変される。
【００７１】
いくつかの実施形態において（図8b）、その改変は、FSHによる刺激中に卵巣を鎮静化するため、過排卵サイクルにおいてGnRHアンタゴニスト220（CETROTIDE 0.25〜3 mg、GANIRELIX、ABARELIX、CETRORELIX、またはDEGARELIXなど、GnRH受容体ブロッカーペプチド）を用いることを含む。FSH 224は複数の卵母細胞を刺激して成熟させる。いくつかの場合において、FSHは、1日量のFSH（FSHおよびLHをいずれも含有する注射用メノトロピン、ウロフォリトロピンとして提供される精製FSH、または組換えによる純粋なFSHなどの製剤）を用いて自己注射（1日あたり37.5〜600 mIUの範囲で5〜15日間、毎日注射）されるか、または長期間作用型の純粋FSH（組換えデポFSH）の単回用量が投与される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、過排卵152（複数の卵母細胞の放出）を誘発するため、単回皮下用量（例えば0.5 mg）のGnRHアゴニスト218（GnRHアナログであるリュープロレリン、酢酸ロイプロリド、ナファレリン、点鼻用酢酸ナファレリン、またはブセレリン）が注射または点鼻される（これにより内因性LHが放出される）。過排卵を誘発する従来の方法と比較して、GnRHアゴニスト218による誘発は、患者自身の下垂体LHの放出は短時間で終わること、および放出される天然LHは半減期が短い（速やかに消失する）ことから、過刺激のリスクを最小化できる。GnRHアゴニストによる誘発は、過排卵した卵巣の持続的な過刺激をごくわずか悪化させるにすぎない。
【００７３】
いくつかの実施形態において、内因性の下垂体LHの放出が充分でないならば、いくつかの場合において、GnRHアゴニストを伴わずにまたはアゴニストと組合せて、従来のLH 222（組換え黄体形成ホルモンもしくはLHの注射剤）またはhCG 223が用いられてもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、アンタゴニスト抑制サイクルに伴う黄体アポトーシス（崩壊）のリスクがあるため、プロゲステロン228（1日1回の膣用プロゲステロンCrinone（登録商標）もしくは1日3回のPrometrium（登録商標）200 mgとして投与される）または経口プロゲステロン228（1日3カプセルの経口Prometrium（登録商標）200 mg）と、経口用もしくは経皮用エストラジオール230（1日400μgのエストラジオール経皮パッチもしくは1日4.0 mgの経口エストラジオール）とが、洗浄の日まで投与される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、洗浄後、プロゲステロンおよびエストラジオールはいずれも中止される。5〜8日目に子宮洗浄が行われ、胚が採取される。洗浄の終了時、カテーテルを取り出す前または直後に、単回用量のプロゲステロン受容体アンタゴニスト226（ミフェプリストン 600 mg）が子宮腔内に注入され、そして、予想される月経の1日前に第二の用量（ミフェプリストン 600 mg）が経口投与される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、洗浄後、黄体アポトーシスを誘導し黄体期のプロゲステロンを抑制して、（子宮内洗浄の際に取り逃された胚盤胞による）継続妊娠のリスクをさらに低減するため、洗浄採取の日にGnRHアンタゴニスト220（例えばCETROTIDE 3 mg）が投与される。GnRHアンタゴニストの投与は、洗浄採取の日またはその前日に開始され、そして、最長で洗浄の10日後まで、約.25〜10 mgの用量を用いて毎日続けられてもよい。過排卵後の胚盤胞採取に続いて、黄体抑制のためにGnRHアンタゴニストを用いるこの新規の使い方は、採取されなかった胚盤胞が着床して意図されない妊娠をもたらす可能性を低減または排除する。刺激を用いないサイクルで行われる子宮洗浄は、継続妊娠および／または異所性妊娠のリスクが著しく低い。
【００７７】
説明されているように、過排卵および人工授精は子宮内に複数の生育可能な胚盤胞をもたらし、そして、その胚盤胞のすべてが洗浄によって子宮から採取されるわけではないという可能性があるので、採取されなかった胚盤胞が着床して意図されない妊娠をもたらす可能性を低減または排除するため、上述のような段階を経ることが重要である。
【００７８】
本明細書において上記およびここに説明しているようにGnRHアンタゴニストを用いて子宮の脱同期を引き起こすことに加えて、採取されなかった胚盤胞が着床して意図されない妊娠をもたらす可能性を低減または排除するために他の方法が用いられてもよく、それは例えば、子宮の機械的破損を誘導すること；ホルモン剤を子宮に送達すること；化学剤を子宮に送達すること；子宮の熱破損を誘導すること；または超音波もしくは無線周波のエネルギーを用いて破損を誘導すること；によって行われてもよい。破損は例えば、プロスタグランジン、キスペプチンアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出抑制ホルモン（GnIH）；プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、もしくはコルチゾルなどの天然ステロイド；または酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などの人工ステロイドを含むホルモン剤を子宮に送達する段階などを含んでもよい。ホルモン剤は、例えば本発明の子宮洗浄カテーテルを介して子宮に送達されてもよい。子宮および／または残留胚の破損は、好ましくは残留胚が子宮壁内に着床する前に行われるが、胚が着床してから行われてもよい。
【００７９】
子宮および／または残留胚の破損は、高張食塩水、塩化カリウム、塩化ナトリウム、もしくは高張ブドウ糖液；またはペニシリンもしくはクリンダマイシンなどの抗生物質；などの化学剤を子宮に送達する段階を含んでもよい。化学剤は、例えば本発明の子宮洗浄カテーテルを介して子宮に送達されてもよい。
【００８０】
子宮および／または残留胚の破損は、毒性炭化水素、アセトン、アルコール、プロピレングリコール、およびメトトレキサートなど、医学的用量の細胞毒性剤または化学療法剤を送達する段階を含んでもよい。化学剤または化学療法剤は本発明のデバイスを介して子宮に送達されてもよい。
【００８１】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば加温された溶液を本発明のデバイスを通して送達するなどによって、例えば子宮の熱破損を引き起こす段階を含んでもよい。本発明の洗浄システムは、例えば、流体送達用バッグ内に貯蔵され、そして本発明のデバイスに連結されたインラインヒーターを介して子宮に送達される、前記破損を引き起こすことができる化学剤またはホルモン剤を含んでもよい。例えば、図65を参照して示されるように、子宮洗浄システムは、子宮洗浄カテーテル234；ホルモン剤または化学剤を貯蔵する流体送達用バッグ235；カテーテルと、ストップコック238を介して胚採取用トラップ28とに連結されたインラインヒーター236；および同じストップコック236を介してカテーテルに連結された、洗浄用流体を含有する貯蔵バッグ237；を含んでもよい。胚採取用トラップ28は、子宮から採取された1つまたは複数の胚盤胞を、本明細書全体にわたって説明しているようにさらなる処理および分子診断を行う目的で貯蔵するために用いることができる。洗浄用流体は、任意で、洗浄用流体バッグ237から流体供給ライン22そして洗浄カテーテル234内に送られる際に、インラインヒーター236を用いて加温されてもよい。
【００８２】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば銅製IUDを子宮内に導入することによって、子宮の機械的破損を誘導する段階を含んでもよい。
【００８３】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば、子宮内で超音波エネルギーを用いる段階を含んでもよい。
【００８４】
子宮および／または残留胚の破損は、子宮内でRFエネルギーを用いる段階を含んでもよい。
【００８５】
子宮および／または残留胚の破損は、例えば、本発明のデバイスを子宮から取り出した後に、化学剤またはホルモン剤を伴った生体吸収性ロッドを導入することによって、化学剤またはホルモン剤を子宮内に導入する段階を含んでもよい。
【００８６】
以上に詳述した方法は、例えば、採取された1つまたは複数の胚盤胞を容器内に貯蔵する段階をさらに含んでもよい。本発明の方法は、クリニックにおいて情報をホストから電子的に受け取る段階をさらに含んでもよく、その情報は、前記1つまたは複数の胚盤胞を一義的に同定する容器に由来し、その1つまたは複数の胚盤胞をそれぞれの女性と関連付けるものであり、かつその1つまたは複数の胚盤胞の輸送および処理を追跡するデータを含むものである。採取された胚盤胞は、次に、1つまたは複数の分子異常について診断されてもよい。1つまたは複数の胚盤胞はさらに処置されてもよく、そして次に、そのうち少なくとも1つが子宮内への再植え込み用に選択されてもよい。
【００８７】
本発明の別の態様において、患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；子宮から1つまたは複数の胚盤胞を取り出す洗浄手技を行うため子宮内でデバイスを用いるための使用説明書であって、デバイスを通して子宮に流体を周期的に送達すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加することに関する指示を含む使用説明書；ならびに子宮内に残った胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため子宮内膜の破損を引き起こす目的で、胚盤胞の採取後に子宮内に挿入されるよう構成された銅製IUDを含む、キットが開示される。
【００８８】
別の態様において、患者の子宮頸管内に経膣的に挿入されるよう構成されたデバイス；子宮から1つまたは複数の胚盤胞を取り出す洗浄手技を行うため子宮内でデバイスを用いるための使用説明書であって、デバイスを通して子宮に流体を周期的に送達すること、および流体とそれに含まれる1つまたは複数の胚盤胞とを子宮から吸引するため子宮に真空を印加することに関する指示を含む使用説明書；ならびに子宮内に残った残留胚が生育可能な妊娠に至る可能性を低減するため、胚盤胞の採取後に子宮内に挿入されるよう構成され、かつ、そのような残留胚および／または子宮内膜の破損を引き起こすのに充分な量の（前述のような）化学剤またはホルモン剤を含む、生体吸収性ロッドを含む、キットが開示される。
【００８９】
過排卵を実現するためのプロトコルの例およびそれに続く段階を以上に説明したが、他のさまざまなプロトコルも安全かつ有効でありうる。本明細書で言及する機能および結果を他のプロトコルで実現できる可能性もある。例えば、卵巣を鎮静化して偽閉経状態にすること、複数の卵母細胞の成熟を誘発すること、過排卵が生じるよう刺激すること、過刺激のリスクを最小化すること、崩壊のリスクを低減すること、および意図されない継続妊娠のリスクを全体として低減することが、他の様式によっても可能でありうる。
【００９０】
排卵後、放出された卵母細胞124はファロピウス管86の開端部内に捕捉され、そして自然に子宮腔126に向かって移動する（図1〜2）。
【００９１】
卵母細胞124は、女性のファロピウス管86内、または卵巣に接触もしくは近接してファロピウス管が開いている場所である、卵巣に隣接している卵管卵巣境界部89において、受精する。（図1, 2）。
【００９２】
生殖可能年齢カップルの約90%は、子宮洗浄による過排卵を経て胚採取が成功すると考えられる。カップルの約10%は不妊であり、体外受精による着床前診断を受けるべきであると考えられる。
【００９３】
図2に示されているように、1回の過排卵サイクルにつき1回、洗った精液128を膣92および子宮頸90を通して子宮腔126内に直接注入するため、市販されている普通の子宮内授精用カテーテル130を用いて子宮内人工授精（IUI）が行われる。IUIは、GnRHアゴニストおよび／またはhCGもしくは代用LHにより過排卵を誘発してから36時間後に行われる。このIUI手技により、インビボ受精に利用可能な状態となった非常に多数の精子128の細胞が子宮内に送達される。
【００９４】
インビボ受精（図2a）は、洗った精液128による人工授精の後、自然に生じる。精子細胞128は、卵管子宮口104, 106まで移動してこれを通り、卵管86に入って卵管遠位部87まで移動し、卵巣158に接触および隣接している卵管卵巣境界部89に入って、ここで、放出された卵母細胞124と接触および相互作用して、これら卵母細胞124をインビボで受精させる。
【００９５】
女性の生殖器系におけるインビボ受精（図2, 3）は、子宮内人工授精（IUI）の後、自然に生じる。典型的に、精子128が卵母細胞に向かってファロピウス管内を上り、そして卵母細胞を受精させ、次に卵母細胞が胚124となる。次に、胚88（図3, 9, 10）は子宮腔126に向かって移動してこれに入り、そこで、5日目または6日目までに胚盤胞88に成熟して、子宮腔中央部の前面と後面（126, 161）との間にある子宮腔液の薄膜中で自由に浮遊する。
【００９６】
このセクションでは、子宮洗浄の臨床戦略と胚採取における役割について広く述べる。デバイス、カテーテル、それらを配置するための操作、ならびに、子宮洗浄および胚採取を行うためのサポート装置の、いくつかの実施形態に関する技術的詳細は、図13〜64eに関連する文章において説明する。
【００９７】
以下に子宮洗浄の概要を示す。
【００９８】
洗浄が開始される。
【００９９】
オペレーター（例えば、特別なトレーニングを受けた技術者または看護師）は、超音波ガイド下でサクションカニューレ16と虚脱した漏斗形バルーン44とを所定の位置にしたら（図3）、1つまたは2つの流体供給カテーテル64, 66を子宮腔内へと挿入および操舵する（図3, 4）。プリセットされた送達周波数の洗浄用流体による洗浄と、サクション（または吸引）トラップ28内への胚の収集とを開始する指示が、システムに接続された洗浄コントローラーに送られる。
【０１００】
プリセットされたパルス状流体送達の洗浄サイクルと収集サイクルとを開始する指示がコントローラーに送られると、洗浄サイクルが開始される。洗浄サイクルの第一期は、少量の流体を子宮腔内に注入して、着床前胚を取り囲む流体パドル（puddle）を形成することによって始まる。次に、子宮腔内に存在する流体がすべて、含まれる1つまたは複数の着床前胚とともに、システム内にサクションされる。洗浄サイクルの第二期は、より大量の流体を子宮内に注入して、より大きなパドルを形成することによって始まる。次に、子宮腔内に存在する流体がすべて、含まれる1つまたは複数の胚とともに、カテーテル内にサクションされる。
【０１０１】
流体を除去および除去する間に胚盤胞の完全性を保つため、子宮洗浄手技はコントローラーによって管理されて、デバイスが許容する最大圧力である1平方インチあたり2オンス〜20ポンドおよび2〜30 in Hgの真空圧を超えない、低流量条件および真空条件の下で行われる。子宮腔は拡張または加圧されない。洗浄デバイスは子宮腔を拡張させるよう作用する部材を含まない；なぜならば、そのような拡張は子宮腔内に空気を導入する可能性があり、それは胚盤胞を死なせる可能性があるからである。洗浄プロセスは、採取される胚盤胞が健康かつ完全であることを確実にするため、子宮腔内への空気の導入を防ぐよう設計されている。
【０１０２】
好ましい態様において、コントローラーは、患者のファロピウス管の灌流圧（例えばクラッキング圧力）を超えない流体供給フローで子宮から細胞（例えば胚盤胞）を採取することを補助するために、本発明のデバイスを介して洗浄液を子宮に送達するようプログラミングされる。例えば、コントローラーは、ファロピウス管からの流体の漏出、ひいては胚盤胞などの細胞がファロピウス管の外に出て失われる可能性を実質的に制限または防止するため、例えば約250 mmHg未満、例えば約150 mmHg未満、例えば約50 mmHg未満など、約350 mmHg未満の流体圧の流体フローを保つようプログラミングされる。コントローラーは、好ましくは、流体送達収集デバイスを通り子宮に入る流体の送達を、あらかじめ決定されたパルスレートの一連のパルスとして制御し、そして1回の流体送達パルスまたはサイクルにおいて送達される流体の総体積が、例えば約4 mL未満、例えば約3 mL未満、例えば約2 mL未満など、好ましくは約5 mL未満となるように、プログラミングされる。流体のパルスレートは、例えば、0.5〜4秒あたり1パルスの範囲であるプリセットの周波数を有していてもよい。デバイスは、胚盤胞に加えて（または胚盤胞の代わりに）、子宮内膜細胞、赤血球、白血球、精子細胞、未受精卵母細胞、胚、ファロピウス管細胞、および／または卵巣細胞のうち1つまたは複数などの細胞を回収するために用いられてもよい。デバイスはまた、子宮内膜タンパク質および／または頸管粘液を子宮から回収するために用いられてもよい。
【０１０３】
次に、子宮洗浄の技法および装置の2つの例について簡潔に概要を示すが、これらは図13〜64eについて述べるセクションにおいて詳しく説明される。
【０１０４】
1つの例示的アプローチにおいて、単一の流体供給ライン（カテーテル）20（これをバージョン番号1と呼ぶこともある）が、超音波ガイダンスによって、子宮腔126の最上部まで操舵される。子宮供給ラインカテーテルが1つである（バージョン番号1）システムのより詳しい説明は、図13〜64eについて述べる文章に示す。
【０１０５】
第二の例示的アプローチにおいて、2本の流体供給カテーテル64, 66（図4）（これをバージョン番号2と呼ぶこともある）が、超音波ガイダンスによって、個別に、子宮の左右の側壁94, 98に沿って子宮腔127の最上部まで、子宮腔の内部を上方向および側方向94に操舵される。1つの実施例（バージョン番号2b）において、2つのカテーテルは子宮腔の最上部で互いに機械的にスナップ留めされて、胚の周囲で、機械的で液圧的な外周（hydraulic perimeter）を形成する（図4）。操舵および留置について示した、二重供給ラインカテーテル（バージョン番号2b）システムのより詳しい説明は図13〜64eについて述べる文章に示す。
【０１０６】
洗浄用流体は、非胚毒性であるガラス製の採取用トラップ28内に収集され、その体積は5〜100 ccの範囲になると予想される。次に、洗浄用流体は、追加の生理学的輸送用培地（例えば、20%のタンパク質を含むHeapesベースのHTF）中で希釈され、そして、胚を含有する、得られた混合物は、ぴったりはまるガラス製の無孔ストッパー33によって、収集輸送用トラップ28b内に密閉される。ゆえに、収集用トラップ28aは、密閉後、中核的な胚ラボラトリーまで輸送するための輸送用バイアル28bとなる。輸送用バイアル28b（図14b）は、24時間を超えて、生育能を保つ。次に、耐衝撃性の断熱輸送用ブロック31内に固定された、胚を含有する輸送用バイアル28bが、安全なキャリングケース190に入った状態で、直接または一晩の空輸により、中心的なの胚ラボラトリーまで輸送される。
【０１０７】
別のバージョンにおいて、洗浄用流体は、中心的な胚ラボラトリーまでの運送中に胚盤胞の生育能を保つことができる細胞培養システム内に直接収集されてもよい。そのようなシステムは、胚盤胞にとって安全なO2/CO2レベルをインキュベーターの必要なく保ち、そして、洗浄用流体を生理学的輸送用培地で希釈する必要性も排除するので、子宮洗浄を通じて捕捉された着床前胚の採取と運送が簡素化される。
【０１０８】
中心的な胚ラボラトリー174において胚が採取される。
【０１０９】
胚ラボラトリーに到着すると、輸送された洗浄用流体は、細胞およびデブリを除去するため輸送用バイアル28bからフィルター37, 39に通され、大きく平らなペトリ皿28cに入れられ、ここで、培養士により標準的な双眼顕微鏡を用いてスキャンされる。この段階を自動で行うためのスキャニングデバイスが開発中である。胚盤胞は、胚培養士によって胚培養用のガラスピペットを用いて採取され、そして、緩衝剤により安定性が高められた標準的な胚組織培養液（例えばGardnerのG-2.2培地）を含有する、より小さな個々の胚培地（ペトリ皿）28dに、個別に移される。
【０１１０】
個々の胚盤胞88は、顕微操作装置を用いて、個々のペトリ皿内部の胚盤胞培養液の下で、先端熱加工したピペット136の先端上に位置決めされ、そして、ピペットの管腔に穏やかなサクションを印加することによって安定化される。胚盤胞の栄養外胚葉（将来の胎盤-134）または内部細胞塊（将来の胎児-135）を露出させるため、別のピペット138またはレーザービームによって透明帯（図5）が機械的に開口される。既存または将来のナノ手術技術によって、分子遺伝学的診断または性別判定のために1個〜多数個の標的細胞134, 135を取り出すことが可能になる可能性が高い。
【０１１１】
胚の標的領域から得られた栄養外胚葉の細胞134（初期胎盤）または初期の胎児細胞135（内部細胞塊）は、ペトリ皿または小さなチューブ28c内の胚盤胞培地に入れられ、次に分子遺伝学的診断もしくは性別判定またはその両方が行われる。分子的方法は、評価対象の条件に合わせて選択される。確立された技法としては、染色体構造を評価するためのインサイチューハイブリダイゼーション148（図6）、特異的な変異もしくは他の遺伝子構成の欠損を検出するためのポリメラーゼ連鎖反応、全ゲノムハイブリダイゼーション、マイクロアレイ遺伝子チップ、エクソームシーケンシング、またはヒト全ゲノムの解析のうち、1つまたは複数（またはこれらのうち任意の2つもしくはそれ以上の組合せ）などがある。遺伝学者が、分子解析結果を、その症例の特定の臨床要因に関する情報と組合せて、評価する。次に、（a）対象疾患の影響を受けていないので、胚を母親の胎内に再留置すること、（b）遺伝子治療もしくは供与された幹細胞の移植などの介入を勧めること、または（c）その胚は再留置せず、疾患の影響を受けていない別の胚を後に再留置することを勧めること、につながる判断が行われる。
【０１１２】
単一の栄養外胚葉134またはごく初期の胎児細胞を用いて、ヒト胚盤胞について現在可能である分子診断（ダウン症候群）146の一般的な例を、図6に示す。この図は、分子レベルの蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）148において、染色体の特定エリアが蛍光色素の標的となり、結合すると顕微鏡で視認できる信号が生じるという例を示している。この実施例において（図6）、ダウン症候群という診断は、21番染色体の信号146が3つ存在することによって示される。他に、女性であることを示す2つのX染色体信号140、2つの（18番染色体）信号142、2つの（13番染色体）信号144、および2つの（18番染色体）信号142が見られ、これらは通常見られるものと同様である。
【０１１３】
特定の単一変異または変異グループの検出に利用できる、FISH以外の分子的方法として、ポリメラーゼ連鎖反応、全ゲノムハイブリダイゼーション、マイクロアレイ遺伝子チップ、エクソームシーケンシング、および全ゲノムの解析などがある。これらのうち任意の1つ、または2つもしくはそれ以上の組合せが適用されてもよい。結果が利用可能になると、遺伝学者が、その胚が着床前診断の適応となるに至った、その家系に固有の特定の臨床要因に関する情報と組合せることも含めて、分子解析結果を評価する。次に、対象疾患の影響を受けていなければ胚132を母親の胎内に再留置すること（図7）；遺伝子治療もしくは供与された幹細胞の移植などの介入を勧めること；またはその胚は再留置せず、別の手技の際に得られた疾患の影響を受けていない別の胚を再留置すること；の判断が行われる。
【０１１４】
現在の技術では、単一または数個の栄養外胚葉134の細胞において、小児および成人の数百の疾患を分子遺伝学的レベルで同定することが可能である。将来は、一般的な複遺伝子性疾患の分子的基盤に関する知識が増大するのに伴って、単一細胞診断の多様性は数千にまで拡大するであろう。これには、統合失調症、自閉症、糖尿病、冠動脈疾患、悪性疾患など、そしてその他多数の疾患が含まれる可能性が高い。一般的な疾患の分子的基盤について世間の認識が広がるに伴って、出生前の小児におけるこれら問題の発生が大きな懸念になると考えられる。出生前の小児に関するこの情報に対して、かなりの要求が生じる可能性が高い。
【０１１５】
分子遺伝学的技術の進歩に伴ってさまざまな治療シナリオが利用可能になると考えられ、それには以下の3つの例も含まれる。
【０１１６】
1. PGDによって、遺伝性障害または望ましい遺伝形質のキャリアである胚の同定が可能になる。PGDは、子宮に移植する（子宮内に再留置する）ための、疾患の影響を受けていない胚またはキャリアである胚の選択を容易にする。対象の遺伝性疾患の影響を受けている胚は、子宮内に再留置されず、廃棄される。PGDによって、胚の性別の同定が可能になる。胚の性別の選択は、伴性遺伝性疾患の予防に用いられる可能性がある。性別の選択はまた、文化的、社会的な適応のため、もしくはジェンダー／性別による家族のバランスを取るため、またはそれらの任意の組合せのために利用される可能性もある。
【０１１７】
2. 胚性遺伝子および幹細胞による治療は、実験動物、家畜、ならびに、ヒトの成人および小児において実現されているが、ヒトの胎芽期においてはまだ実現されていない。着床前胚を標的とした遺伝子治療および幹細胞治療は、異常な遺伝情報を伴う細胞を、機能不全のDNA配列に対する付加、置換、もしくは操作（またはそれらの組合せ）によって、細胞の分化より前に修復するので、特に有望である。また、割腔のゲルは事実上すべての細胞と直接接触するので、ヒトの遺伝子治療は割腔内への注入によって容易に送達できる可能性がある。胚盤胞期におけるヒトの遺伝子治療は、まだ実現されていないが、特に近年、ヒト成人において、例えば血友病Bなどの遺伝性疾患の遺伝子治療による処置が成功していることから、将来の実現が予見される。
【０１１８】
胚盤胞期に有用である可能性がある1つの技法は、内部細胞塊から数個の幹細胞を取り出し、レトロウイルスベクターを用いるかまたは単離した幹細胞に遺伝子構築物を実際にマイクロインサーションすることによって、細胞に直接的に形質移入することである。修正が幹細胞のゲノムに取り込まれたら、幹細胞を内部細胞塊に再導入してもよく、そこで幹細胞は成長中の胚に取り込まれる。形質移入された幹細胞は全能性であるので、修正された遺伝情報は、生殖細胞も含めていかなる臓器にも取り込まれ、そして将来の世代に伝えられる可能性がある。
【０１１９】
3. 遺伝的に疾患の影響を受けていないかまたは処置が成功したのいずれかにより、子宮内への再留置に適した胚は、自然に生じる次の月経周期かまたはさらに後日のいずれかに移植するため、凍結保存165される。
【０１２０】
凍結保存後、再留置に適した胚は、解凍されそして子宮腔126内に再移植される（図7）。これを行うため、胚は組織培養液中に浮遊される。流体が胚移植用カテーテル150内にロードされる。このカテーテルは、この目的のため不妊治療クリニックにおいて胚移植に広く用いられている、多数の市販のデバイスのうち任意のものであってよい。胚移植用カテーテルは、不妊治療クリニックにおいて体外受精に一般的に用いられているのと同じ技法によって、子宮頸を通される。胚132が、超音波とカテーテル管材料の外部標識とによって決定される、子宮腔の幾何学中心に入れられる。自然のプロセスによって、胚は、さらに約24時間の間、子宮腔126, 161内の子宮腔液の膜の中で自由に浮遊し132、それから子宮腔88, 126, 161の中心部で子宮壁に付着する。胚は最終的に子宮の内層82（子宮内膜）内に着床し、母親の血液供給にアクセスし、それから通常の妊娠期間にわたって発達して、処置により遺伝性障害がなくなった新生児の出生に至る。
【０１２１】
以上に、単独の患者に対して行われる一連の段階による手技の例を説明した。この手技を、世界中の（大小のコミュニティならびに地方部および都市部を含む）非常に多数の患者に対して行えるようにするうえで、費用を低減し、安全性を向上させ、手技の効率性およびパフォーマンスを高めるなどするための技法が適用されてもよい。これらの利点を患者に提供し、かつ一方で、手技に用いられるデバイスの製造業者および販売業者、手技の一部であるかまたは手技に関連するサービス（PGD、遺伝性疾患の予防、胚の遺伝子治療、および幹細胞移植を含む）の提供者、医療専門家、ならびに他の関係者に、収入および利益の機会を提供するため、1つまたは複数の適切なビジネスモデルが用いられてもよい。ビジネスモデルには、デバイスおよび設備の販売、レンタル、およびライセンス供与、サービスの料金、サービスのライセンス供与などを含む、さまざまな業務処理の特徴が含まれうる。
【０１２２】
図12に、本発明の手技がどのように送達および管理されるかについて、いくつかの例を示す。法人が管理する地域連携センター172（ネットワークのホストと呼ばれる場合もある）が、全米の人口密集地に位置する多数の中核ラボラトリー174（1つのみが示されている）を所有し、その運営を管理またはフランチャイズする。これらの各ラボラトリーの所在地は、ラボラトリーからの規定の陸上移動時間または距離の範囲内となるサービス区域176に基づく。例えば、サービス区域は、ラボラトリーから半径約150マイルの距離もしくは4時間未満の輸送時間である陸送、または4時間未満の飛行時間でラボラトリーまで送達できる、信頼性ある空輸によって、サービスを受けてもよい。好適な市の例（表1）として、ニューヨーク（2箇所のセンター）、サンフランシスコ、ロサンゼルス、ボストン、シカゴ、フィラデルフィア、ワシントンDC、シアトル、ミネアポリス、マイアミ、アトランタ、デンバー、ダラス、フェニックス、およびメンフィスなどがある。
【０１２３】
（表１）ネットワーク加入クリニックから4時間未満の地上輸送または4時間の直送航空貨物サービスの範囲内にある中核的ネットワークラボラトリーの場所174
2018533461.tif 000003
【０１２４】
いくつかの実施形態において、中核ラボラトリー174（図12）の各々は、主要な高度医療センター内にすでに存在している、胚の分子遺伝学サービスを行う既存のラボラトリーに組み込まれる。中核ラボラトリーの各々は、その加入クリニック178および胚ラボラトリー179の地域ネットワークによってサポートされ、かつ、このネットワークに電子的にリンクする。ネットワークのホストは、そのサービス区域内で取得された胚に対して発生学、極低温、および分子遺伝学のサービス（またはそれらの一部）を当日に提供できる既存の中核ラボラトリーと、リースまたはパートナー契約を結ぶ。
【０１２５】
ネットワークホストの加入クリニック178（図12）は、患者との接触およびケアサービスが生じるポイントである。ネットワークホストは、そのような、地区の加入クリニックの地域ネットワークとリースまたはパートナー契約を結び、これはいくつかの実施例において、今日運営されている生殖医療および遺伝学センターに類似する。加入クリニック178は、患者とのやりとりが生じる場所である。これら地区クリニックで働く医師およびサポートスタッフは、ネットワークホストのシステムの加入者となる。クリニックが加入者となるために必要なことはさまざまあるが、中でも、クリニック内に高度セキュリティエリア179があること、ならびに、ネットワークホスト172により管理されそしてその施設においてネットワークホストのオペレーションのみに当てられる専用のコンピューターリンケージ181があることが必要となる。加入クリニック178で働く医師およびサポートスタッフは、全員、生殖内分泌学、不妊症、および遺伝学の実務者としてすでに確立されている必要がある。
【０１２６】
ネットワークホストのサービスを求める患者183は、自宅または職場の近くに位置する加入クリニックに紹介される。本発明のシステムにおいてサービスを受ける間、患者の生活には限定的な支障が生じるのみで済む。中心となるホストの発生学的サービスおよび遺伝子検査のオーダー、ならびに、結果の入手は、今日行われているルーチンの臨床検査をオーダーするのと同様にシンプルであると考えられる。
【０１２７】
次に、個々の患者183が遭遇および経験するであろうプロセスについて説明する。
【０１２８】
プロセスは、患者183が地区のネットワーク加入クリニック178にエントリーすることで始まり、そして、クリニックでの胚採取と、それに続く胚診断、判断、可能であれば処置、および加入クリニック178における胚の再留置で終わる（図12）。カウンセリング、同意、過排卵、人工授精、および洗浄の各段階は、加入クリニック178において、クリニックの医師およびスタッフの監督のもとで行われる。ネットワークの職員が、中核ラボラトリー174において胚の洗浄、輸送、および処理を行い、疾患の影響を受けていない胚を加入クリニック178に戻して患者女性に再移植し、そして、患者女性の地区の医療システムにおいて、疾患の影響を受けていない妊娠のフォローアップおよび確認を行う。
【０１２９】
患者183のエントリーは、加入クリニック178において、患者女性とそのパートナーとが妊娠を見越して自らまたは医師の紹介により来院することで始まる。患者家族は、本発明のネットワーク技術の提供者としての地区の評判によって、そのクリニックを知っている可能性もある。クリニックはまたインターネット上で周知である可能性もある。加入者の生殖内分泌科医・遺伝学者が、患者の遺伝および生殖に関する履歴を検討した後、ネットワークの手技が適切であるという判断をし、そして、加入者リンクを通じてネットワークの中核ラボラトリーに連絡する。患者のデータが、適切な人口統計的データ、金銭的データ、および保険データとともに、加入クリニック178においてローカル入力される。
【０１３０】
ネットワークの地域連携センター172が入力データを検討し、そして履歴および臨床検査データの検討後に、適切であれば患者のエントリーを承認する。
【０１３１】
ネットワークの診療看護師（nurse practitioner）スタッフが、加入クリニックで患者に直接会い、従来の画像法または3D超音波画像法を用いてその患者の特異的な解剖学的構造に合わせた洗浄カテーテルのカスタム化およびフィッティングを行い、そして、患者のサイクルを開始する（過排卵性薬剤を始める）ことを承認する。
【０１３２】
次に、ネットワークの地域連携センター172が、薬剤誘導性の過排卵誘導を開始する許可を出す。加入クリニックの医師が、プロトコルに従って過排卵性薬剤を処方および投与し、モニタリングを行い、そして、オンラインリンクを用いてネットワークの地域連携センターに患者の経過をリアルタイムで報告する。
【０１３３】
過排卵（受精用の卵母細胞の実際の放出）がプロトコルによって誘発され、そして加入クリニックの医師によって管理される。次に、患者女性がパートナーとともに加入クリニック178に来院し、電子チップおよび顔‐虹彩認識を用いたセキュリティ認証が記録された（換言すると、その女性が、処置対象の患者であると主張する人物でありかつその患者であると確認された）後、加入クリニックの職員が、ネットワーク地域連携センター172の承認を受けて、誘発された過排卵から約36時間後に、その女性に子宮内授精を行う。ネットワーク内の安全なオンサイト培養施設178において精子サンプルが準備され、それとともに、確認用の顔認識および虹彩スキャンでプログラミングされた、患者およびそのパートナーの電子識別カードによって、本人性が電子的に再確認される。
【０１３４】
授精から5〜7日後に、加入クリニックにおいてネットワークの診療看護師によって子宮洗浄が行われる。採取された流体は、採取時にただちに洗浄用流体に添加される、胚保護作用がある輸送用培地で希釈され、そして、女性183, 189およびそのパートナー183（図12）にリンクした電子識別チップ189（図13e）によって標識された、密閉断熱容器28b, 31（図13b）に入れて輸送される。
【０１３５】
洗浄後、加入クリニック178は、安全なコンピューターネットワークリンクによって、その時点でネットワーク内で処理されているすべての胚盤胞の状態および位置を中核ラボラトリー174に電子的に通知する。洗浄後のプロセスの各段階において、各段階および胚の現在位置の履歴を維持するため、クリニックおよびラボラトリーの各段階に付された識別チップがスキャンされてネットワークシステムのデータ処理施設に保存され、それに伴い情報が電子的に記録される。ゆえに、洗浄から、ラボラトリーでの採取；生検；遺伝子診断、遺伝子治療、もしくは性別判定（またはこれらのうち任意の2つもしくはそれ以上）；凍結；解凍；そして患者の体内への再留置まで、識別チップがスキャナーに通されるのに伴い、すべての患者から回収されたすべての胚および細胞の正確な位置がリアルタイムでわかる。すべての患者およびそのパートナーとの接触があるたびに、虹彩／網膜スキャン、電子的顔認識、および識別カードによって本人確認が行われる。ラボラトリーのレポート、患者およびそのパートナーの臨床データ、連絡先情報、ならびに、請求および保険の手配を管理するためのソフトウェアもまた用いられる。
【０１３６】
胚は、輸送用培地で希釈された、洗浄採取に用いられたものと同じ洗浄用流体に入った状態で中核ラボラトリーに送達される。その日の手技で得られた、断熱された輸送用ブロック31に入った容器28bが、診療看護師が輸送する安全なキャリングケース190に入れて運ばれる。容器28bは、中核ラボラトリーに到着し、ネットワーク内の安全な培養スペース192に送達されると、スキャン後に識別システムと電子的に照合され、それから、それらの胚のみに割り当てられた個別のスペース192（図13bに示されている）に入れられる。法人の地域連携センター172において維持されている識別データベース194（図12に示されている）は、行うべき生検手技の種類と、その患者に関連して生検細胞に行うべき診断検査とに関する、すべての指示を含有している。
【０１３７】
胚培養士が手作業による単離を行い、そして輸送用容器28bに付された電子チップのスキャンにより識別情報を確認した後、それぞれの胚は、胚培養士によって、生育能について等級付けされ、電子的に標識されたペトリ皿内でマイクロマニピュレーター上に置かれ、そして、栄養外胚葉‐内部細胞塊の選択的な生検が行われる。（例えば図5, 6に示されているように）栄養外胚葉134または内部細胞塊の約10〜20個の細胞が取得され、そして、患者のデータベース内のオーダーにより指示されかつ特定の手技の適応によって異なる分子遺伝学的解析に供される。
【０１３８】
幅広いさまざまな解析が適用可能である。例えば、示されているように（図6）、染色体構造を評価するためのインサイチューハイブリダイゼーション、特異的な変異もしくは他の遺伝子構成の欠損を検出するためのポリメラーゼ連鎖反応、全ゲノムハイブリダイゼーション、マイクロアレイ遺伝子チップ、エクソームシーケンシング、またはヒト全ゲノムの解析のうち、1つまたは複数が分子解析に含まれうる。10〜20個の細胞で充分であると考えられるので、確認のため検査が二重に行われてもよい。生検された胚は、保存のため、液体窒素中で凍結またはガラス化される。結果は24〜48時間以内に安全な電子ネットワーク上に置かれ、加入者に報告されて、患者およびパートナーとの話し合いが行われる。
【０１３９】
それぞれの胚の状態および遺伝解析の結果は、安全なリンクによって、各加入クリニックの安全なコンピューター端末179, 181にインターネット198を通じて、各加入クリニックにリアルタイムで報告される（図12）。加入クリニック178はまた、患者およびそのパートナーにも連絡を取る。加入者は戦略を選択する。再留置に適すると識別された胚は、数週間または数か月後の再留置のため、凍結保存された状態で加入者のクリニックに送達される。
【０１４０】
指定された時期に、移植用に選択された凍結胚盤胞132（図7a）が、電子識別チップ196を用いて患者およびそのパートナーの識別情報と照合された、セキュリティコードが付された容器196に入った状態で、診療看護師によって加入者のクリニックに送達される。顔認識および虹彩／網膜スキャンによって患者およびそのパートナーの本人性が再確認される。胚は、加入者のネットワークの保護された施設178において解凍され、撮影され、診療看護師の監督下で移植用カテーテル内にロードされ、それから、ネットワークの診療看護師によって患者の体内に移植される（図7a, 7b, 12）。
【０１４１】
その結果生じた妊娠は加入クリニック168によってフォローされ、そして、出生前ケアは地域の臨床インフラストラクチャーにおいて行われる。
【０１４２】
ネットワークシステム、中核ラボラトリー、加入クリニック、およびラボラトリーの間の契約上の取り決めには、ネットワーク運営に独占的に割り当てられる安全なスペースおよび設備が含まれると考えられる。ネットワークにかかわるガラス器具類およびすべてのラボラトリー設備は、ネットワークの患者およびネットワークが特別に雇用または契約した職員以外には使用されないよう、色コードの付与および目録の作成がなされる。胚のフローおよび管理にかかわる1つ1つの段階は、電子的に標識されて、患者およびそのパートナーの識別データにリンクされる。出生、周産期アウトカム、および遺伝的な評価もまた地区のインフラストラクチャーにおいて行われ、ネットワークのデータベースに記録およびアーカイブされる。出生と、それら小児が成人になる過程とを、長期的にフォローアップすることは、米国政府標準の範囲内で定められる守秘制限の範囲内で、ネットワークのデータベースからの情報を用いて容易に実現できるであろう。
【０１４３】
ネットワークシステムはまた、例えば、疾患の影響を受けていない生育可能な妊娠に対する報酬$30,000などを中心とした、ペイフォーパフォーマンスの基本スケールに基づくサービス提供について、医療保険会社と交渉しそして契約を結ぶ。
【０１４４】
次に、本発明のネットワークシステムおよび遺伝性疾患の処置における使用の範囲内および追加的な使用のいずれにおいても広範な用途を有する、カテーテルおよびサブアセンブリーについて説明する。デバイスおよび構成要素の詳細は図13〜64eについて述べる文章に示す。
【０１４５】
子宮洗浄デバイスは、再使用可能な要素と使い捨て（単回使用）の要素をいずれも有する。それらを安定させるために用いられるオペレーティングフレーム8およびハードスタンド198（図13b）は、例えば本システムを他の用途に利用しようとするクリニックなどにとって、（重大な）一回限りの投資になるであろう。ネットワークシステムの目的に使用される場合は、ネットワークがフレームおよびハードスタンドの費用を支払い、これらを供給するであろう。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、洗浄用流体供給ライン20、サクションカニューレ16、採取用トラップ28、断熱された運送用容器31、および管材料は、単回使用の使い捨てであってもよい（その可能性が高い）。それらのうち任意の2つまたはそれ以上が、ネットワークのオペレーティングフレームで使用するためのキットとして販売されてもよい。オペレーティングフレーム8は典型的に使い捨てでなく、毎回の手技の後に滅菌されて、使用のためキットに入れられる。
【０１４７】
いくつかの実施形態においては、洗浄デバイスは、過排卵性薬剤および／またはGnRHアンタゴニストとともにキット化されてもよい。そのようなキットは、非限定的に、生育可能な胚盤胞を取り出すため女性の子宮内に挿入されるよう構成された子宮洗浄カテーテルと；黄体アポトーシスを通じて脱同期化を引き起こすのに充分な用量のGnRHアンタゴニストを含む1つまたは複数の容器とを含む、子宮洗浄用のキットを含んでもよい。
【０１４８】
生育可能な胚盤胞を子宮から取り出すため女性の子宮内に挿入されるよう構成された子宮洗浄カテーテルと；過排卵の誘導に適切である充分な用量のFSHを含む、1つまたは複数の第一容器と；過排卵を引き起こしながら卵巣を鎮静化するのに充分な用量のGnRHアンタゴニストを含む、1つまたは複数の第二容器と；過排卵後に投与されるGnRHアンタゴニストを含む、1つまたは複数の第三容器とを含む、子宮洗浄のキット。
【０１４９】
永久的（再使用可能）な要素および使い捨て（単回使用）の要素の両方、ならびに、関連するサポートサービスは、着床前の遺伝学的用途以外にも、商業的用途および市販可能性を有するであろう。
【０１５０】
以上に説明した子宮内洗浄およびデバイスの、本発明のネットワークシステム以外における用途の例には、以下のものが含まれうる：1）胚の供与：子宮洗浄は、IVFと競合する、胚供与のための非外科的な方法として用いられうる。性感染性のウイルス性疾患からドナーを保護する新しい防護機構が利用可能になることにより、よりシンプルかつより安価な代替法として子宮洗浄を用いることが可能になる。2）胚バンキング：子宮洗浄はまた、例えば職業上の昇進などのために挙児を遅らせることを希望するカップルが、自分たちの胚を凍結保存してバンクに預けることを可能にする、有用な技術にもなるであろう。さらなる1つの利用法として、当初の胚盤胞採取時には有効な処置が存在しなかった状態または疾患に対して、遺伝学的スクリーニングおよび遺伝子治療の技術が進歩することを期待して、胚の使用を延期することが考えられる。3）癌生殖医療：悪性疾患があり、癌治療の前に自身の胚を凍結保存してバンクに預けることを希望する患者に対して、子宮洗浄の用途が見いだされる可能性がある。4）生殖能障害および流死産性障害の診断：子宮洗浄は、インビボで受精した着床前胚の採取および診断操作を容易にすることにより、さまざまな生殖能障害および流死産性障害の胚診断に有用となる可能性がある。
【０１５１】
次に、子宮内洗浄に有用なデバイスの例の全体的な構成および臨床オペレーションについて概説する。本明細書に説明および提示する例によって代表される、構成、オペレーション、および使用の原理は、他の広範な例においてもまた実施されうる。
【０１５２】
本明細書において述べる例のさまざまな構成において、洗浄デバイスは、1）オペレーティングフレーム8、2）サクション採取カニューレ16、および3）製造時にサクション採取カニューレ16の内壁内に押出し加工される個々のガイドチャネル34に通された、1つまたは2つの流体供給カテーテル36, 64, 66、という3つの要素を共通して有する（図13〜16; 36〜39）。いくつかの実施形態において、これら特徴の各々、またはそれらのうち2つもしくはそれ以上の組合せが、他の特徴を伴わずに、デバイスまたはその一部、および手技またはその一部に組み込まれていてもよい。これら3つの特徴の各々は、後述するようにそれぞれの重要性を有し、それ自体、広範なデバイスおよび手技において用いられてもよい。
【０１５３】
その3つの構成要素は、使用およびオペレーションのいくつかの実施例において、一部の場合においてあらかじめ定められかつ各女性に合わせてカスタム化された寸法および設定で、洗浄前にあらかじめ組み立てられる。その段階には以下が含まれうる。
【０１５４】
1）使い捨ての構成要素が固定された、オペレーティングフレーム8が、剛性のスタンドにマウントされる。ハードスタンド198は、商業市場で容易に入手可能である、一般的ないわゆるMayoテーブルの、高耐久性のバージョンである。そのようなテーブルを、オペレーティングフレームの重量を支えるためわずかに改変することが可能である。1人が洗浄を管理し、その際、外部コントローラーの機能のオフおよびオンの操作、ならびに収集装置の調整を、両手で自由に行うことができる。手技の間、患者は横臥位を取り、そしてシステムのオペレーション中は穏やかな拘束による安定化が図られる。オペレーティングフレームの2つの汎用バージョン（バージョン番号1およびバージョン番号2a/2b）を図13〜16および図36〜39に示す。
【０１５５】
オペレーティングフレームは、サクション採取カニューレとその付属物とを子宮頸および子宮内に挿入できるよう、ならびに、洗浄‐採取オペレーションの前、間、および後に流体供給カテーテルとその先端とを操舵できるよう、システムを安定化させる。図13〜16および図36〜39に示すオペレーティングフレームは、さまざまなカテーテル、フィッティング、ガイド、管材料、および付属物を安定化、ガイド、およびスライドするオペレーティングスライド25を含む。オペレーティングスライド25は挿入深度を制限するように調整可能である。
【０１５６】
洗浄手技の間、器具のフレームが、女性の生殖器系の解剖学的構造に対して固定的な位置および配向に保持されることが重要である。その位置および配向の設定は超音波および他の技法によって補助されてもよい。慎重な位置決めおよび配向は、カニューレが女性の体内で有効な挿入距離となってストップにより適切に据え付けられ、そしてバルーンによる良好な流体密閉が得られるようにするうえで役立つ。カテーテルの挿入中、器具は、女性の生殖器系の解剖学的構造に対して本質的に固定した位置および配向に保持されるので、手技を行う人は、カテーテルを安全かつ有効に配置および除去できる。
【０１５７】
2）サクション採取カニューレ16, 22（22aまたは22bとして参照される場合もある）（図13〜17）は、（後述するように）カニューレ16のより大きなチューブの中にある部分を有する、シームレスなコンジットと；洗浄用流体中の胚を採取し、そしてそれらの胚をオペレーティングフレーム8の側部にマウントされたガラス製の採取用トラップ28に移すため、より大きなチューブの端部から伸びている部分22とを含む。サクション採取カニューレ16, 22には、カニューレのより大きなチューブの中に埋め込まれた、1つのサクション採取用チャネル23と、2つまたは3つの付属チャネル（図17〜22）とが具現化されている。これらのチャネル34のうち1つまたは2つは、（実施形態に応じて）1つ（バージョン番号1）または2つ（バージョン番号2a/3b）の流体供給カテーテル36, 64, 66の子宮内への配置をガイドするために提供される。カニューレのより大きいチューブはまた、サクションカニューレの先端にある膨張式カラー（collar）漏斗部12に無菌の流体または空気を送達する、（より大きなチューブの断面積の例えば2〜8%を占める）吹送（insufflation）チャネル18も含む（図21, 22, 45, 46）。
【０１５８】
サクションカニューレ16, 22は、子宮頸内用のゴム製膨張式カラー12（例えば図17）を先端に備え、同カラー12は、挿入直後に1〜3 mlの空気または流体で膨張46されると、手技中に流体が子宮から子宮頸内に漏出することを防ぐための、内子宮口155に対する水密性シール（外壁）としても機能し、そして、洗浄用流体を収集および採取するための、（その内壁により規定される）漏斗形インテークポートとしても機能する（図16, 31〜33, 35, 60, 61）。ゴム製膨張式カラー46は、カニューレが子宮頸を通り子宮内へと挿入された後、内子宮口155のすぐ上の位置に留置され、ここで、洗浄用流体がサクション採取カニューレの周りから外に出て子宮頸を通り膣内へと失われることを完全に防ぐ。サクションライン22の近位端は、オペレーティングフレーム8の左側にマウントされた採取用トラップ28aに接続される（図13〜16, 36〜39）。トラップ28は真空ライン24によってパルスポンプサクションに接続される。トラップは手技の終了時に取り外され、トラップに含有された流体が胚の有無についてスキャンされる。
【０１５９】
3）1つのライン20（バージョン番号1）または2つのライン64, 66（バージョン番号2a/2b）を含む流体供給カテーテルが、患者の到着より前に、サクションカニューレ16, 22a, 22b内に作製されたガイドチャネル34にあらかじめ挿入される。（使い捨てのアイテムである）カテーテルのサイズおよび形状は、患者にフィットしかつ有効な洗浄を実現できるように選択される。それらは、洗浄液を子宮に送達すること、および子宮洗浄用流体をパルス式のリズムで供給する流体供給カテーテルに真空を印加することを、いずれも行うようプログラミングされた外部コントローラー205（図13c）に接続される。コントローラーのポンプ232はカテーテルの供給ライン20に接続される。真空要素が、流体送達に用いられるパルスと正反対に律動するパルスで、サクションを変動させる（すなわち、パルスが印加さされるとサクションがオフになり、その逆もまたしかりである）。サクションのパルスはピンチ弁231によって管理される。洗浄用流体は、外部リザーバーからポンプのインテークポートを通ってポンプに供給される。例えば、パルス化は、0.5〜4秒につき1パルスの範囲のプリセット周波数で行われてもよい。パルスレートは、胚の収率が最大となる最も有効かつ効率的な子宮のフラッシングを実現するため、臨床試験において経験的に決定される。パルスレートはコントローラー205にプログラミングされる。
【０１６０】
子宮洗浄（図3, 4）は典型的に、LHまたは代用LHの投与による誘発で、過排卵により複数の卵母細胞がインビボで放出されてから、5〜8日後に行われる。胚盤胞88は、最適な時期に（5日目である可能性が最も高い）、子宮腔の幾何学中心付近において、子宮の前壁と後壁との間にある潜在的空間126内で、子宮腔液中に浮遊して存在する。この位置は、手技後に胚盤胞が子宮内に残っていた場合に1日またはそれより短時間以内に生じると考えられている、最終的な着床部位に非常に近い。
【０１６１】
過排卵および授精より前に、洗浄の準備として、ライブ（live）手技の予定日より（約1か月または2か月）前に練習的な洗浄が行われてもよい。練習的な洗浄において、器具がカスタムフィッティングされ、ガイド、バルーン、および他のデバイスがオペレーティングフレーム8の所定の位置に取り付けられ、そして、各患者の解剖学的構造への対応を可能にする測定が（画像技術の補助を用いて）行われる。各女性の解剖学的構造の精密な撮影には、例えば、2次元または3次元の超音波、磁気共鳴映像法、または他の画像技術などの撮影デバイスが用いられる。1例として、子宮腔の境界と完全なループを形成するために必要な流体供給ライン64, 66の長さが決定および記録される必要がある。第二の例として、供給ライン64, 66のシンプルかつ快適な挿入が容易になるよう、子宮頸ストップ14と遠位サクションライン16との間の角度がわかっている必要がある。第三の例として、子宮頸の拡張の程度を把握し、その患者に用いられる器具に適合を行う必要がある。
【０１６２】
洗浄手技の日、患者の到着および位置決めより前に、あらかじめ組み立てられたカテーテル-オペレーティングフレーム8およびサポート用の洗浄器具類が組み立てられ、処置室内の婦人科用診察台に近接してセットアップされる。患者との接触前に、器具が使い捨て要素および再使用可能要素であらかじめ組み立てられ、そして、試行的洗浄時にあらかじめ決定および測定された各女性に固有の特性による決定に合わせて調整される。ゆえに、正しいサイズおよび構成の使い捨て式流体供給カテーテル20, 64, 66が、サクション採取カニューレ16の製造時に最初に作成されたそれぞれのチャネル内にプリロードされる。オペレーティングフレーム8および関連器具は、婦人科用診察台の足部に置かれ床に固定式にマウントされたハードスタンド198上にしっかり固定される。器具が手技を行える状態になるよう、パルス化およびサクション用の要素が接続される。
【０１６３】
要約すると、ライブ洗浄の準備において、器具の使い捨て要素および再使用可能要素が、女性の解剖学的構造に関する事前の測定および検査に基づいて選択され、そして組み立てられ、パルス化およびサクション用の要素に取り付けられて、手技の準備が整う。この手法により、ライブ洗浄による胚採取の効率性及び有効性が、可能な限り最大になると予想される。
【０１６４】
（胚が存在するという意味においてライブである）ライブ洗浄において、手技は、患者が背を下にした切石位となった状態で開始される。滅菌した膣鏡（図には示していない）の挿入後、膣92および子宮頸90の内壁が無菌の組織培養液で清浄される。腹部超音波により手技をリアルタイムでモニタリングできるよう、膀胱は膨張状態のまま保たれる。子宮頸90が狭窄している女性について必要であれば、手技の2時間前に、前述のように、滅菌されたラミナリア（「乾燥した海藻」）の拡張器により子宮頸管157が拡張される。次に、手技を始めるため、番号15〜番号34フレンチのデバイスを通せるように、必要であれば子宮頸管が機械的に拡張される。
【０１６５】
次に、洗浄‐胚採取のオペレーションが、以下のように、1）サクション採取カニューレの子宮頸内への挿入と；2）漏斗形バルーンへの吹送と；3）流体供給カテーテルの子宮内挿入、操舵、および留置、ならびに洗浄と；4）胚採取という4つの段階で行われる
【０１６６】
1）子宮頸内への挿入：手技は、子宮頸内ガイドを先端に備えたサクション採取カニューレが膣を通して子宮頸管内に導かれることから始まる（図3）。カニューレが挿入される際に、サクション採取カニューレの遠位端にある子宮頸ストップ14のフランジが子宮頸外部90, 170に当たってガイドの挿入深度を制限する。これで、システムは、洗浄用流体供給カテーテル20, 64, 66を配置できる所定の位置となる。
【０１６７】
2）吹送：サクションカニューレの子宮頸内ガイド16, 22a, 22bがあらかじめ定められた深さまで挿入されて、子宮頸ストップ14のフランジが内子宮口において子宮頸に強く押し付けられたら、1- 3 ccの空気または流体（例えば滅菌水）が漏斗形バルーンに吹送される。漏斗形バルーン12, 46が完全に吹送されると、子宮頸管が密閉されて、洗浄用流体および胚の経子宮頸的な喪失が防止される。
【０１６８】
3）流体供給カテーテルの子宮内挿入、操舵、および留置、ならびに洗浄：漏斗形バルーン12, 44, 46が完全に膨張されて子宮頸が密閉されると、次に、オペレーティングフレームにマウントされそしてバージョン番号1またはバージョン番号2aもしくは番号2bに合わせてカスタム化されたホイール式操舵コントロール26, 26a, 26bおよびリンケージを用いて、流体供給カテーテル20, 64, 66が子宮腔126内にガイドされる。それら器具がコントローラーの送達ポンプ232に接続される。ポンプが通電されて、例えば10〜100 mlの脈動性の洗浄用流体がシステムを通って子宮腔に注入され、そして、例えば30秒〜5分間の時間にわたって採取される。子宮腔に超過圧力がかかるかまたは収縮が生じると、患者に苦痛が生じ手技の採取効率にも影響する可能性があるため、そうならないよう、いずれの時点においても子宮内の流体の体積が10 mLを超えないようにする。
【０１６９】
バージョン番号1およびバージョン番号2a/2bを用いたオペレーションは異なっており、個別に説明する。
【０１７０】
バージョン番号1において、生化学的に不活性な医療等級の複合材料（例えば Teflon（登録商標））で構築された、（さまざまな例において番号10〜16フレンチである）単一管腔の供給ラインカテーテル20が用いられる（図13-16）。その先端は、ナノ技術で機械加工された非常に高い等級のスチールまたは複合材料から作製された、中空のスチール製ボール10を備える。いくつかの実施形態において、スチール製ボール先端10は、別個に形成され互いに反対を向いた2つのストリームとなるよう洗浄用流体を下向きに導く、内部でテーパーした2つのポート38を含有する；その2つのストリームは、粘液および細胞デブリに接触し、これを分割し、洗い流し、そして子宮から押し流して、子宮腔の底部において漏斗形バルーンの基部に位置しサクションカニューレとそのサクション採取用チャネル23とに接続された、広い漏斗形のサクションポート43内に入れる。
【０１７１】
スチール製ボール先端にある2つのポート38は、カテーテルの他のポート40（図26）よりかなり大きく、そして、テーパー付きポートに対して高圧、高流量、かつ強力なストリームを送達するため、内部でテーパーしている。ポート40の構成は、試行的洗浄の際に決定された、特定の患者の子宮の解剖学的構造に合うよう、個別にカスタム化される。2つのストリームの方向の間の角度は、流体のストリームを、両卵管子宮口104, 106の構造に向かわせずかつ下向きに導くための必要性に応じて、カテーテルの軸から90度〜150度の範囲となる（図35e, 35f）。その角度が決定された後、先の測定に基づいて、その1人の患者用にカテーテルが供給およびカスタム化される。カテーテルは使い捨てである。流体供給カテーテル20は、そのチャネル34に機械加工された内部溝のストップロックによってキー合わせされ、子宮の中で内部回転することはできない。したがって、カテーテルが配置される際にポートが適切に配向され、そして胚の収集のため2つのストリームが子宮全体を有効にフラッシュするよう、子宮壁の配向に対する、2つのストリームのフローの方向は、適切な位置に固定される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、カテーテル（および他の使い捨て要素のうち1つまたは複数）は、テスト洗浄時からライブ洗浄時までの間に、製造業者によって各患者用にカスタム作製される。いくつかの実施形態において、カテーテル、または器具の他の使い捨て要素のうち1つもしくは複数は、多数の異なるサイズおよび構成で供給され、カスタム製造を必要とせずにクリニックで組み立てられてもよい。
【０１７３】
スチール製ボールのポートからの、カスタム化された流体フローは、子宮腔中心部を卵管子宮口から隔離する液圧的な壁を形成することによって、洗浄用流体が卵管100, 102内へと失われることを機能的に妨げるような（図35e, 35f）方向、体積、および速度を有する。いくつかの実施形態において、供給ラインは、洗浄用流体のストリーム102が子宮腔126の中心部に入りそして下向きに漏斗部とそのサクションポート43とに入るように導く、8〜10個（各側方に4個またはそれ以上）の二次的低圧ポートを含有する。その低圧のストリームのフローは子宮腔の中央部に限定され、そして、スチール製ボールのポートからのフローより力が小さく方向性も弱い。その低圧のストリームの目的は、子宮内流体の粘液マトリックスを可溶化し、子宮内のすべての胚を含有するスイープ流を促し、そして漏斗部とそのサクションポート43とに入る方向付けを促す、広汎な流体プールを提供することである。スチール製ボールのポートの配向が子宮壁の配向に対して固定されているのと同様に、カテーテルの外壁に沿って位置決めされている、二次的なストリームのためのポートの列もまたそうである。これにより、有効かつ効率的な胚採取を実現するための、制御された流体フローがもたらされる。
【０１７４】
バージョン番号2a/2bのいくつかの実施例において、2つの供給カテーテルが挿入され、それから、子宮の上端部で互いにほぼ遭遇するか（図52, 53）（バージョン1a）、または子宮腔の最上部でそれらの磁性の先端によって互いにスナップ留めされるよう（図64a〜d）（バージョン2b）、子宮腔の最側方の壁に沿ってガイドされる（図64a〜d）。使い捨ての供給カテーテル64, 66は、子宮への挿入前に、2つの供給チャネルがあるサクション採取カニューレ16, 22bの、側方の内壁内にあるそれぞれのチャネル34内に、あらかじめ挿入される。それらは、それらのチャネル内にキー合わせされ34, 64, 66、子宮の中で内部回転はできるものの、それぞれの供給ライン用チャネル内のサクション採取デバイス22a, 22bの壁に機械加工されたインターロック溝によって制限されて、90度の弧の範囲内での回転に制約される。
【０１７５】
サクションカニューレがしっかり所定の位置になり、漏斗形バルーンが完全に膨張されると46, 48, 50、2つの供給カテーテル64, 66が、それぞれのコントロールホイールおよびリンケージ26, 26a, 26bからの操作によって子宮腔内まで進められる。カテーテルは、進められる際に、その形状記憶材料94, 98の形状記憶によって導かれて、子宮の両側壁をつたって進む。カテーテルは、オペレーティングフレームにマウントされた2つのチャネルスライダーブロック119a, 119bおよびマージャーブロック（merger block）84a, 84bへのリンケージとともにトルクホイール26a, 26bをひねることによって導かれて、図63a〜mに示されているような上向きの力とトルク力との組み合わせによって、所定の位置になるよう蛇行（操作）される。挿入中、カテーテルは、両方の卵管子宮口104, 106に向かわないよう導かれ、したがってこれらのそばを通りすぎ、そして、子宮腔126の最上部で互いに遭遇する。挿入プロセスを補助するため超音波画像法が用いられてもよい。多くの場合、オペレーターは、画像法の必要なく「感触」で挿入を行える能力を身につけるであろう。
【０１７６】
両カテーテルは、先述のものと似たポート、すなわち、子宮腔液の膜を分割し、胚を移動させて、その胚を、子宮腔126の内子宮口155に位置しそしてサクションカニューレの先端にある漏斗形バルーン46によって所定の位置に保持される、膨張した漏斗形バルーンおよびそのサクションポート43の中に導くため、洗浄用流体のフローを子宮の中心部に直接導く、ポート72を含有する。
【０１７７】
次に、女性の体外において、サクションカニューレが、洗浄用流体のフローと胚とを、真空ライン24の端部に取り付けられた採取用トラップ28a内に導く。ポートが常に子宮腔中央部に面し、流体を卵管子宮口に流入させることができないよう、カテーテルは両方とも、それらのガイド内にキー合わせされる34, 65, 66。洗浄手技の間、すべてのフローが子宮内膜腔の中心部に向けられ、それから内子宮口部にあるバルーン漏斗部とサクションポート43とに向けて下方に向けられるので、卵管子宮口を介して失われる胚はない。つまり、胚が卵管子宮口に向かうかまたはこれを通って流れ、ファロピウス管に入ると失われてしまうが、これを生じさせるような力またはフローは存在しない。バージョン2aでは、流体のフローは手技の終了時に止められ、そしてカテーテルおよびサポート要素が除去される。バージョン2bでは、2つのラインは、子宮腔の最上部で遭遇したときに、その磁性先端によって係合して、胚の周囲で閉じた外周を形成する。洗浄用流体は、デバイスが引き出されている際も流れ続ける。形成された外周は胚のまわりでつぶれて、器具がほぼ引き出されるまで、引き続き胚を囲んで胚を子宮からフラッシングする（図64a〜64e）。外周がつぶれることは、胚が失われないことをさらに確実にする。換言すると、カテーテルから発散しループ式の外周を形成するそのストリームは、カテーテルが引き出されて外周が漏斗部において閉じていく際に、引き続きスイープ作用によって胚を子宮から漏斗部に向けて洗い流す。
【０１７８】
本発明者らは、流体の送達から流体の収集までの、子宮内での流体のフローを指すため、他の広い用語を用いる場合もある。例えば、カテーテルから発散する複数のストリームが、流体の層、流体のカーテン、または流体のウォッシュ（wash）と呼ばれるものを形成する可能性もある。本発明者らはこれらの用語のすべてを広い意味で用いる。
【０１７９】
4）胚採取：胚を含有する洗浄用流体は、子宮頸を閉塞する、膨張した漏斗形バルーン46の基部に位置するサクションカニューレのポート43内に、間欠的なサクション下で送達される。次に、流体中の胚は、シームレスなサクション用チャネルと管材料とを通って、オペレーティングフレームの側方にスナップ留めされた胚採取用トラップ28aまで流れる。洗浄手技の終了時に、洗浄用流体を含有する採取用トラップ28aは、電子識別タグ184を用いて標識され（図13, 13b）、そしてオペレーティングフレームから取り外される。トラップは次に、無菌の輸送用培地で満杯のマークまで満たされ、そして、発生遺伝学的な中核培養施設174まで輸送するため、ガラス製ストッパーで密閉28bされる。輸送用フラスコ28bは、断熱された移送用ブロック31の内部に入れられて、断熱キャリングケース内で輸送される。
【０１８０】
器具が取り出され、患者は帰宅する。サクションカニューレを挿入してから胚をトラップ内に採取するまでの手技に要する時間は15分間と予想される。器具の使い捨て部分は医療廃棄物として廃棄され、再使用可能部分は再使用のため滅菌される。
【０１８１】
次に、デバイスの個々の構成要素の構築と機械的オペレーションとについて、詳しく説明するとともに、図13〜64eに図示する。
【０１８２】
図13に、未配置の構成にある、バージョン番号1のオペレーティングフレームおよび構成要素の例を示す。同図は、（子宮挿入前の）準備完了モードにある、完全に組み立てられた単一カテーテル式洗浄器具8の左側面図である。オペレーティングフレーム8は、システムの作動要素をマウントおよびしっかり固定するための剛性のプラットフォームである。完成したシステムは、オペレーティングフレーム8にマウントされたとき、婦人科用手技台の足部の床に置かれた、調整可能かつ可動性であるが剛性のスタンドにしっかり固定される。器具は、オペレーティングフレーム8と、サクション採取カニューレ16, 22という、オペレーティングフレーム上の3つの要素で構成される。先述のように、サクション採取カニューレの部分22は、流体中の胚を採取用容器28aまで運ぶチューブである；部分22は、カニューレの一部でもあり本発明者らがより大きなチューブ16と呼ぶこともある、直径のより大きなチューブの中まで伸びている。チューブ16はまた、器具の他の要素も運ぶ。本発明者らはそのカニューレをカニューレ16, 22と呼ぶこともあり、そして、製造時にサクション採取ライン16, 22のより大きなチューブの内壁内に押出し加工される個々のガイドチャネルに、1つの流体供給ライン36が通される。
【０１８３】
流体供給ライン20は、あらかじめプログラミングされた周期パルスで洗浄液を子宮に送達するようプログラミングされた外部コントローラーに取り付けられる。ハードスタンド198にマウントされたオペレーティングフレームプラットフォーム8は、サクション採取カテーテル16, 22を子宮頸および子宮内に挿入するためのシステム、ならびに、洗浄採取オペレーションの前、間、および後に流体供給カテーテル20とそのスチール製卵型先端10とを方向付けるための操舵コントロール26を、安定化させる。
【０１８４】
オペレーティングフレーム8は、機械的にリンクされたカテーテル、フィッティング、ガイド、および管材料が子宮内に導かれる際に、それらを安定化させ、ガイドし、そしてスライドさせる、オペレーティングスライド25を含む。センチメートル単位で校正されるオペレーティングスライド25は、毎回の手技の前に各患者に合わせてカスタム設定されて、バルーンカラー12で囲まれたフランジ状先端14においてサクションラインの子宮挿入深度を制限する。
【０１８５】
真空ラインまたはポート24は、オペレーティングフレーム8の基部に内蔵され、そして真空ポンプ233に直接リンクする（図13c）。ポンプは、（子宮内に注入されている子宮洗浄用流体の脈動に対してシンコペーションした）間欠的な真空を管材料に印加するように制御され、そして、すべての胚を含有する洗浄用流体をすべて収集する胚採取用トラップ28aに接続される。流体送達収集デバイスの真空圧はピンチ弁231を介して管理される。胚採取用トラップに送達された真空はサクション採取カニューレ22内に伝えられ、そして、胚採取にかかわる洗浄のための子宮内注入の間、子宮腔に伝えられる。手技の終了時にトラップ28aが取り外され、そして、採取された流体は断熱輸送用ブロック31に入った状態で中心的な胚ラボラトリーに輸送され、そこで胚の有無についてスキャンされる。
【０１８６】
サクション採取ライン16, 22は、洗浄用流体および胚を採取するためのシームレスなコンジットである。サクション採取ライン16, 22は、オペレーティングフレーム8の左側にマウントされたサクショントラップ28まで、胚をシームレスに輸送する。サクション採取ラインは、不活性な医療等級の半高質複合材として、押出し加工によって製造される。サクション採取ライン22（図18〜25）は、（さまざまなバージョンにおいてその断面積の30〜80%の範囲である）中心部のサクション採取用チャネル23を有し、そして、1つは流体供給ライン用のチャネル34でありもう1つはバルーンの空気供給用18のチャネルである2つの付属チャネルが、製造時にその壁内に埋め込まれる。
【０１８７】
胚採取用トラップ28は、真空ラインによって、ゴム製の有孔ストッパーを通って真空ポンプに接続される。サクション採取カニューレ22aの外径は、設計モデルおよび患者ごとのカスタム要件に基づき、22〜34フレンチの範囲である。
【０１８８】
洗浄手技の開始時、サクション採取カニューレ22aは子宮頸を通って子宮内に配置され、これにより、子宮への器具の挿入および使用を容易にする。サクション採取カニューレ22aの遠位端上でフランジ状になっている子宮頸ストップ14が、子宮頸の外部に当たって、子宮頸内へのサクション採取カニューレ22aの挿入深度を制限する。1.0〜2.5 cmの範囲で子宮頸内膜に入るようなカスタム調整により、ガイドの、角度のついた遠位部の深さおよび方向が固定される。
【０１８９】
サクションラインアーム16の外側に子宮頸ストップのスケール74がエッチングされており、これは、挿入前に各患者に合わせて子宮頸ストップがカスタム調整される際に、その位置を示すマークとなる。サクション採取ライン22aの遠位部の角度は、あらかじめ定められかつ0〜45度の範囲でさまざまであり、子宮の屈曲の解剖学的な多様性に対応するため、個々の女性に合わせてカスタム化される。
【０１９０】
サクション採取ライン22aの最遠位部は、より高圧の流体供給ライン20のスチール製ボール先端をカバーおよびシールドしている。スチール製ボール先端は、テーパー付きポートと比較して高い圧力下で流体を送達するため、高精度の二重テーパー付きポートを含有している。サクション採取カニューレの子宮頸内ガイド16, 20の最遠位部は、挿入中、流体供給カテーテルのスチール製ボール先端10をカバーおよびシールドし、無菌性を維持し、そして、より高圧の流体供給カテーテル20が粘液で詰まることを防ぐ。
【０１９１】
サクション採取カテーテル16, 22aは、子宮頸内用のゴム製膨張式カラー44, 46, 48を先端に備え、このカラーは、挿入直後に1〜3 mlの空気または流体で膨張されると、水密性シールとして、および洗浄用流体を採取するための漏斗形インテークポートとして機能する。その留置位置は子宮下部の内子宮口のすぐ上であり、ここで、洗浄用流体がサクション採取カニューレ22および16の周りから外に出て子宮頸を通り膣内へと失われることを完全に防ぐ。カニューレは、洗浄液を子宮に送達すること、および例えば0.5〜4.0秒などのプリセット周波数における流体送達と正反対の律動でサクションを変動させるパルスで真空を印加すること、をいずれも行うようプログラミングされたコントローラーに接続される。
【０１９２】
バルーンカラーは、製造時にサクション採取ライン22内に押出し加工されたチャネルに接続された空気供給用シリンジ116によって送達される、空気または流体を用いて膨張される。その流体または空気はバルーン用ポート42を通って送達される。
【０１９３】
サクション採取ラインは、採取ライン16, 22を、サクショントラップ内に流体を送達する近位ラインとシームレスにリンクする、樹脂製マージャーブロック84を通って、シームレスに接続される。樹脂製スライドブロック118, 120は、オペレーターの手で操作されて供給ライン20を供給ラインガイドチャネル34内で前後に動かす操舵コントロールホイール26に直接リンクされる。
【０１９４】
オペレーティングフレーム8は、サクションラインのポート24およびチャネルを含有しこれらをしっかり固定する剛性ハンドル76を通り、取り付け用ハードポイント199を通って、処置室のフロアに固定された剛性ハードスタンド198にしっかり固定される。
【０１９５】
樹脂製マージャーブロック84は、流体供給ライン20と、サクションライン16, 22と、バルーン用空気供給ライン18とをシームレスに統合する。樹脂製マージャーブロックはメインフレームに固定され、スライドしない。スライダーブロック118はオペレーティングスライド25とともに動き、そして、スライダーブロック120によって固定位置にロックすることができる。オペレーティングスライドの可動域は近位方向および遠位方向に固定されており、個々の患者に合わせて個別に調整されて、スライダーブロック120によって所定の位置にロックされる。
【０１９６】
図14に、完全に配置された構成にある、バージョン番号1のオペレーティングフレームの例を示す。同図は、オペレーティングフレーム8にマウントされ、カテーテル機構が完全に配置された位置にある（子宮内に完全に挿入されている）、完全に組み立てられたバージョン番号1の子宮用カテーテル器具の左側面図である。オペレーティングスライドおよびコントロールホイールは最大行程まで前進しており、これに伴い、樹脂製スライダーブロック118と樹脂製マージャーブロック84とが完全に接触している。遠位の供給ライン20がいっぱいまで伸ばされ、これに伴ってスチール製ボール先端10が最大可動域の位置になり、そして、実際に挿入されているのであればこの位置で子宮の最上部に接触する。
【０１９７】
子宮洗浄用流体は、スチール製ボール先端10に機械加工された2つのテーパー付きポート38と、洗浄用流体供給ライン20の中間セグメントおよび遠位セグメントに機械加工された12個のテーパー付きポートとを通って、約2 PSI〜50 PSIであるデバイスの最大圧力を超えない低流量の流体供給で子宮内に送達される。胚がそれを通って子宮腔中央部から左右それぞれの卵管子宮口内へと逆行しえないような、機能的な液圧の壁が形成されるよう、洗浄用流体は、子宮腔壁の、卵管子宮口より下のポイント126に向けられた、高度に集中した流体のストリームによって、例えば1 mL/s〜10 mL/s、例えば1 mL/s〜5 mL/s、例えば約1 mL/sなど、0.5 mL/s〜20 mL/sでスチール製ボール先端を通って、短い低圧パルスとして送達される。
【０１９８】
この図において、バルーンカラー12は膨張されていない。子宮頸管の内部の長さに合わせて調整された子宮頸ストップ14が、子宮頸に対して強く押し付けられる。次に、子宮洗浄用流体が失われないよう子宮の外部に対して水密性の漏斗部を形成するため、バルーンカラー12が完全に膨張されて、子宮頸ストップ14の設定によって決定されるように子宮頸内膜の上できつく引っ張られる。
【０１９９】
図15は、未配置の構成にある、バージョン番号1のオペレーティングフレームおよび子宮用カテーテル器具の上面図である。遠位サクションライン16のポートは遠位のスチール製ボール先端10を保護する。子宮用供給ライン20はコントローラーの流体送達ポンプ232にリンクされる。操舵コントロールホイール26、樹脂製マージャーブロック、および樹脂製スライダーブロックは、伸ばされた未配置の位置にある。
【０２００】
図16は、完全に配置された構成にある、バージョン番号1のオペレーティングフレーム8および子宮用カテーテル器具の上面図である。樹脂製スライダーブロック118はオペレーティングスライド25の遠位側行程までいっぱいに伸ばされて、樹脂製マージャーブロック84aに押し付けられる。スチール製ボールのノズル先端が子宮腔にフィットして、洗浄用流体を流体供給ライン20から子宮の中心部に送達するためテーパー付きポート40を露出させる。バルーンカラー12は膨張されていない。サクションライン16および22aに付けられたスケールに従い、患者の事前測定に基づいて子宮頸ストップ14が固定される。
【０２０１】
図17は、バージョン番号1のサクション採取ライン22aおよび樹脂製マージャーブロック84aの左側面図であり、製造時にカテーテル内に押出し加工される、サクション採取用チャネル23、ライン22、流体供給ライン用チャネル34、およびバルーン用空気供給ライン18のシームレスな統合を示している。流体供給ライン20はこの図には示されていない。
【０２０２】
図18は、バージョン番号1の樹脂製マージャーブロック118の3/4を示した拡大図である。サクションライン22aは、製造時にサクションアーム16内に押出し加工されるサクションラインとシームレスに接続される。図には示されていないが、供給ライン20を挿入するため、単一の供給ライン用チャネル34が設けられる。バルーンカラー用空気ライン18は、全長にわたって、押出し加工されたサクションラインアーム16の壁内を通り、カテーテルの先端においてバルーンカラー内部のポート42として開口する。
【０２０３】
図19に、流体供給ライン20がそのポート34内の所定の位置になった、バージョン番号1のマージャーブロックを示す。供給ライン36は、操舵コントロール26およびオペレーティングスライド25にリンクされた樹脂製スライダーブロック118に固く取り付けられる（図15, 16）。
【０２０４】
図20は、流体供給ラインが未配置モードになっているバージョン番号1の遠位サクションラインの左側縦方向切取図である。洗浄中、子宮腔の中央部に洗浄用流体を直接送達して、胚が位置する場所である子宮中央部の粘液内容物を分割するため、テーパーした低流量ポート40（各側に6つずつ）が一定の間隔を空けて設けられている。スチール製ボール先端は、卵管子宮口のすぐ下の子宮壁に対し、テーパー付きポートと比較して高い圧力下で洗浄用流体を直接送達する、高度に機械加工された2つのテーパー付きポート38を含有する。この図は未配置の構成を示している。
【０２０５】
図21はバージョン番号1の遠位サクションライン16の左斜め断面図であり、サクション用チャネル23の、押出し加工された構成を示している。サクション採取ライン16の壁内には、洗浄用流体供給ライン20用のチャネル34、およびバルーンカラー用の空気ライン18がシームレスに押出し加工されている。
【０２０６】
図22はバージョン番号1の遠位サクションライン16の断面図であり、サクション用チャネル23、洗浄用流体供給チャネル34、洗浄用流体供給ライン20、バルーンカラー用空気ライン18、およびサクションカテーテルのアーム22の構成を示している。
【０２０７】
図23はバージョン番号1の遠位サクションライン16の左側面図であり、子宮頸ストップ14、各患者に対する、エッチングされたセンチメートルスケール74、およびサクションラインの遠位アーム16を示している。
【０２０８】
図24はバージョン番号1の遠位サクションライン16の左斜め断面図であり、子宮頸ストップ14、子宮頸ストップのスケール74、サクションライン22、サクション用チャネル23、バルーン用空気供給ライン18、および流体供給ラインガイドチャネル34を示している。
【０２０９】
図25はバージョン番号1の遠位サクションライン16の断面図であり、子宮頸ストップ14、サクション用チャネル23、供給ライン用チャネル34を示している。この遠位部分の断面図は、子宮頸用カラー14のすぐ遠位側のものである。
【０２１０】
図26はバージョン番号1の流体供給カテーテルの左側面図であり、オペレーティングスライド25に固定された樹脂製スライダーブロック118、流体を子宮腔の中央部に送達するテーパー付き流体送達ポート40、およびテーパー付き低圧流体送達ポート38を備えたスチール製ボール先端10を示している。
【０２１１】
図27は、流体供給ライン20をオペレーティングスライド25にしっかり固定するノッチを備えた、バージョン番号1の樹脂製スライダーブロック118の図である。
【０２１２】
図28は、8つのテーパー付きポート40と、スチール製ボール先端10と、テーパー付きポート38とを備えた、バージョン番号1の遠位流体供給ラインの拡大左側面図である。
【０２１３】
図29は、8つのテーパー付きポート40と、スチール製ボール先端10と、テーパー付きポート38とを備えた、バージョン番号1の遠位流体供給ラインの拡大右側面図である。
【０２１４】
図30は、遠位の流体供給ライン20にシームレスに取り付けられたテーパー付き送達ポート40を示した、バージョン番号1のスチール製ボール先端10の拡大図であり、子宮腔126の中央部に低圧の流体送達を行うよう設計された8つのテーパー付きポートの1例が示されている。
【０２１５】
図31はバージョン番号1のスチール製ボール先端の半分切取図であり、スチール製ボール10内に機械加工されたテーパー付きポートと、子宮腔126の中央部への送達を意図して低圧送達用に設計された、供給ラインの中央部におけるテーパー付きポート40とを示している。
【０２１６】
図32左側は、膨張されていないバージョン番号1のバルーンカラー12と、未配置でありカバーされているスチール製ボール先端10と、バルーン12に空気を送達するためのポート42とを示した図である。
【０２１７】
図33右側は、展開されているが、独立しており子宮内にはなく、したがって漏斗形に変形してはいないバルーンカラー12を示している。
【０２１８】
図34aおよび34bは、子宮内の内子宮口および子宮腔126下部の部分にあるのと同様の状態で展開された、バージョン番号1のバルーンカラー12を示している。スチール製ボール先端10は未配置である。子宮頸ストップ14の張力によってバルーン12が子宮下部の形状に変形して、洗浄用流体が漏出できないよう水密性シールがもたらされる。バルーンは、下向きに変形する際に、水密性の漏斗部48, 50を形成する。
【０２１９】
図35a〜fに、バージョン1のカテーテルの留置と、子宮腔内で展開されるのと同様の洗浄用流体のフローを図示する。
【０２２０】
バージョン番号1において、内部でテーパーしたポート38を備えたスチール製ボール先端10を端部とする単一の供給ラインが、洗浄用流体のフローを、スチール製ボール先端10から、両方の卵管子宮口104, 106のすぐ下の子宮腔126の側方に導き、そしてまた、ポートから子宮腔126の中央部に流入する流体を、胚を囲んでいる子宮腔液中に直接導く72, 102。
【０２２１】
図35eおよび35fに図示されているように、流体フローは次に子宮の側壁からそらされて、子宮中央部において胚を含有している流体中に入り、そこでさらに胚を移動させて、漏斗形バルーンの基部にあるサクションラインのポート内に導く。スチール製ボール先端は、テーパー付きポートと比較して圧力が高い、高度に集中した洗浄用流体のフローをもたらし、このフローは、卵管子宮口104, 106を機能的に閉塞する液圧の壁を形成する。
【０２２２】
図35aおよび35bに、バージョン番号1の先端を挿入した時の子宮を図示する。図35a〜35dにおいて、スチール製ボール先端10および単一の供給ライン22が、カテーテル先端のすぐ上の子宮腔126中央部において胚を囲んでいる子宮内流体102の中を通される。バルーン44は、図35aにおいてつぶれた位置で示されているが、次に、バルーン用ポート42を通して吹送される空気または流体で満たされる。子宮頸ストップカラー14は、カテーテル先端を、あらかじめ確立された正確な深さまで導入することを可能にするようにあらかじめ設定される。図35aにおいて、装置全体が、膣92を通って、子宮腔106内にわずかに突出するような子宮頸管内の位置まで通される。
【０２２３】
図35bにおいて、バルーンカラー44は膨張されており46、そしてその後、子宮頸外部にある子宮頸用カラー14により維持されている張力によって、変形して漏斗形になり、子宮腔126下部内にきつく保持される。きつく保持された漏斗形バルーンカラー46は、洗浄用流体が子宮頸管90, 157を通って失われることがないよう、水密性シールを形成する。
【０２２４】
図35cにおいて、スチール製ボール先端10が子宮腔98, 126の中央部に導入され、その途中で胚88を通過して、子宮腔126の最上部に至る。スチール製ボール10の配置は、オペレーティングスライド25によって方向付けられる近位方向および遠位方向のモーションに用いられてもよい操舵コントロールホイール26によってガイドされ、それは樹脂製キーブロック120を通じてリンクされる。
【０２２５】
図35dにおいて、スチール製ボール先端10は、胚の着床部位88を通り、子宮腔80, 126の最上部に向けて操舵される。胚88は子宮腔液161中に浮いており、供給ライン20およびスチール製ボール先端10の通過によって著しく移動するとは予想されない。
【０２２６】
図35eにおいて、スチール製ボール先端10は子宮腔および子宮底80の最上部まで通されている。流体は、低いパルス圧力下で供給ライン22に送達され、卵形のスチール製先端10のテーパー付きポート38を通る。スチール製ボール先端10は、テーパー付きポートと比較してより高圧かつより高流量で、高度に集中した流体のストリームを、両方の卵管子宮口104, 106のすぐ下に向けられた、例えば90〜150度異なった方向に送達する、内部でテーパーした2つのポート38を含有する。それらの高度に集中したストリームは、流体が卵管86, 104, 106を通って漏出することがないよう、卵管子宮口104, 106を機能的に閉塞する液圧の壁を形成する。
【０２２７】
このフローの角度は、処置前の超音波画像法によって決定される、個々の患者の独特の解剖学的構造に合わせてカスタム化される。卵管子宮口を通り卵管104および106に漏出する流体があるべきではない。洗浄用流体は、同じ脈動圧下において、供給ラインの近位ポートの列を通して同時に導かれ102、子宮腔126の中央部に入る。同時に、漏斗形バルーン36の周囲からの損失を伴わずに洗浄用流体がサクションライン16から流出できるよう、サクションライン16そしてバルーン漏斗部46にサクションが印加される。スチール製ボール先端10およびテーパーしたカテーテルポート38を通る、間欠的な脈動流は、サクションライン16内の漏斗部を通って胚採取用トラップ28に至る、胚を含有する子宮腔液を、順次分割することを可能にする。胚を卵管子宮口104および106に向かわない方向に移動させる直接的な低圧のストリームと、漏斗形バルーン46との組み合わせによって、洗浄用流体または胚の損失は生じないと考えられる。このように、このアレンジメントならびに本発明の器具および手技の他の特徴は、子宮内に存在するすべての胚をサクションラインを通して取り出すという理想的な目標を実現し、胚を1つも子宮内に残さず、そして胚を1つも卵管子宮口内に押しやらないように設計されている。
【０２２８】
図35fにおいて、胚盤胞は、サクションカテーテル16を通して胚トラップ28に輸送するため、バルーン漏斗部およびサクションカニューレのポート内に送達される。洗浄手技の終了時、装置全体が患者から取り出され、手技が終了される。胚トラップ28内に収集された流体は、胚の採取および遺伝学的処理のため中心的なラボラトリーまで運ばれる。
【０２２９】
図36は、未配置の構成にある、バージョン2a/2bのオペレーティングフレームである。同図は、オペレーティングフレーム8にマウントされ、（子宮挿入前の）準備完了モードにある、完全に組み立てられたバージョン番号2a/2bの子宮用カテーテル器具の左側面図である。オペレーティングフレーム8は、システムの作動要素をマウントおよびしっかり固定するための剛性のプラットフォームである。完成したシステムは、オペレーティングフレーム8にマウントされたとき、婦人科用手技台の足部の床に置かれた、調整可能かつ可動性であるが剛性のスタンドにしっかり固定される。器具は、オペレーティングフレーム8と、サクション採取カニューレ22bと、製造時にサクション採取ライン22bの内壁内に押出し加工される個々のガイドチャネルに通される2つの流体供給ライン64, 66という、オペレーティングフレーム上の3つの要素で構成される。流体供給ライン64, 66は、子宮への洗浄液の送達および流体送達収集デバイスへの真空の印加の両方を、あらかじめプログラミングされた周期パルスで行うようプログラミングされたコントローラーに取り付けられる。オペレーティングフレームプラットフォーム8は、サクション採取カテーテル22bを子宮頸および子宮内に挿入するためのシステム、ならびに、磁性先端68, 70を備えるかまたは備えていない流体供給カテーテル64, 66を洗浄採取オペレーションの前、間、および後に方向付けるための操舵コントロール26a, 26bを、安定化させる。
【０２３０】
オペレーティングフレーム8は、機械的にリンクされた左右の流体供給カテーテル64, 66、フィッティング、ガイド、および管材料が子宮内に導かれる際に、それらを個別に安定化させ、ガイドし、そしてスライドさせる、2つのオペレーティングスライド25a, 25bを含む。センチメートル単位で校正されるオペレーティングスライド25a, 25bは、毎回の手技の前に各患者に合わせてカスタム設定されて、供給ライン25a, 25bの子宮挿入深度を制限する。カテーテルの挿入時、供給ライン25a, 25bは、バルーンカラー12で囲まれたサクションライン16のフランジ状先端に収容される。
【０２３１】
真空ラインの外部アクセスポート24は、オペレーティングフレーム8の基部に内蔵され、ここからプログラマブルコントローラー205の真空要素233に直接リンクされて、子宮内に注入されている子宮洗浄用流体の脈動に対して真空を互い違いにさせる。外部アクセスポート24から出ているサクション用の管材料は、採取された胚を含有している洗浄用流体を収集する胚採取用トラップ28に接続される。胚採取用トラップ28aを通じて送達された真空は遠位のサクションライン16内に伝えられ、そこから、子宮内洗浄および胚採取の間、子宮腔に伝えられる。胚採取用トラップ28aは手技の終了時に取り外され、採取された流体は中核的な胚ラボラトリー174に輸送されそして胚の有無についてスキャンされる。
【０２３２】
サクションライン16, 22bは、洗浄用流体および胚を採取するためのシームレスなコンジットである。サクション採取ライン16, 22bは、オペレーティングフレーム8の左側にマウントされたサクショントラップ28まで、胚をシームレスに輸送する。サクション採取ライン16, 22bは、不活性な医療等級の半高質複合材として、押出し加工によって製造される。サクション採取ライン16, 22bは、（異なる改変形においてその面積の30〜80%の範囲である）中心部のサクション採取用チャネル23を有し、そして、2つの流体供給ライン用34である2つのチャネルと、バルーンの空気供給用18の1つのチャネルという3つの付属チャネルが、製造時にサクションカテーテルの壁内に埋め込まれる。胚採取用トラップ28は、真空ラインによって、ゴム製の有孔ストッパー29を通って、図に示されていないコントローラーの真空要素に接続される。サクション採取カニューレ16の外径は、設計モデルおよび患者ごとのカスタム要件に基づき、22〜34フレンチの範囲である。洗浄手技の開始時、サクション採取カニューレ16は子宮頸を通って子宮内に配置され、これにより、子宮への器具の挿入および使用を容易にする。サクション採取カニューレ16の遠位端上でフランジ状になっている子宮頸ストップ14が、子宮頸の外部に当たって、子宮頸内へのサクション採取カニューレ16の挿入深度を制限する。1.0〜2.5 cmの範囲で子宮頸内膜に入るようなカスタム調整により、ガイドの、角度のついた遠位部の深さおよび方向が固定される。サクションラインアーム16の外側に子宮頸ストップのスケール74がエッチングされており、これは、挿入前に各患者に合わせて子宮頸ストップがカスタム調整される際に、その位置を示すマークとなる。サクション採取ライン16の遠位部の角度は、あらかじめ定められかつ0〜45度の範囲でさまざまであり、子宮の屈曲の解剖学的な多様性に対応するため、個々の女性に合わせてカスタム化される。サクション採取ライン16の最遠位部は、流体供給ライン64, 66の先端をカバーおよびシールドしている。サクション採取カニューレの子宮頸内ガイド16の最遠位部は、挿入中、流体供給カテーテル64, 66の先端52をカバーおよびシールドし、無菌性を維持し、そして、流体供給カテーテル52, 64, 66が子宮腔液16およびデブリで詰まることを防ぐ。
【０２３３】
サクション採取カテーテル16は、子宮頸内用のゴム製膨張式カラー44, 46, および48を先端に備え、このカラーは、挿入直後に1〜3 mlの空気または流体で膨張されると、水密性シールとして、および洗浄用流体を採取するための漏斗形インテークポートとして機能する。バルーン46の留置位置は子宮腔126下部の内子宮口155のすぐ上であり、ここで、洗浄用流体がサクション採取カテーテル27の周りから外に出て子宮頸を通り膣内へと失われることを完全に防ぐ。カテーテルは、0.5〜4.0秒のプリセット周波数における流体送達と正反対に律動するパルスでサクションを変動させる真空要素に、子宮洗浄用流体をパルスのリズムで供給する外部コントローラー（図には示していない）に、接続される。
【０２３４】
バルーンカラー12は、製造時にサクション採取ライン16の壁内に押出し加工されたチャネルに接続された空気供給用シリンジ116によって送達される、空気または流体で膨張される。その流体または空気はバルーン用ポート42を通って送達される。
【０２３５】
サクション採取ライン16は、胚採取サクショントラップ28内に流体を送達するため近位および遠位の採取ライン16, 22bをシームレスにリンクする、樹脂製マージャーブロック84bを通ってシームレスに接続される。2つの樹脂製スライドブロック119a, 119bは、オペレーターの手により近位方向もしくは遠位方向に動かされるかまたは180度の弧にわたって時計回りもしくは反時計回りに回転される、左右の操舵コントロールホイール26a, 26bに直接リンクされる。左右の操舵コントロールは、供給ライン64, 66を、それぞれの供給ラインガイドチャネル27bの中で近位方向および遠位方向に操作するか、またはそれぞれの樹脂製スライダーブロック119a, 119bにキー合わせされた180度の弧にわたって回転させる。
【０２３６】
オペレーティングフレーム8は、サクションラインのポート24およびチャネルを含有しこれらをしっかり固定する剛性ハンドル76を通り、ハードポイント199を通って、処置室のフロアに固定された剛性ハードスタンド198にしっかり固定される。
【０２３７】
樹脂製マージャーブロック84bは、流体供給ラインと、サクションライン64, 66と、バルーン用空気供給ライン18とをシームレスに統合する。樹脂製マージャーブロック84bはメインフレームに固定され、スライドしない。スライダーブロック119a, 119bはオペレーティングスライド25a, 25bとともに動き、そして、スライダーロック120によって固定位置にロックすることができる。オペレーティングスライドの可動域は近位方向および遠位方向に固定されており、個々の患者に合わせて個別に調整されて、スライダーブロック119a, 119bによって所定の位置にロックされる。
【０２３８】
図37は、完全に配置された構成にある、バージョン2a/2bのオペレーティングフレームである。この図は、オペレーティングフレーム8にマウントされ、カテーテル機構が完全に配置された位置にある（子宮内に完全に挿入されている）、完全に組み立てられたバージョン番号2a/2bの子宮用カテーテル器具の左側面図である。左右のオペレーティングスライド25a, 25bおよび左右の操舵コントロール26a, 26bは最大行程まで前進しており、これに伴い、樹脂製スライダーブロック118と樹脂製マージャーブロック84aとが完全に接触している。磁性先端68, 70が最大可動域の位置となることを伴うかまたは伴わずに、左右の遠位供給ライン64, 66がいっぱいまで伸ばされ、そしてそれらは、実際に挿入されているのであればこの位置で子宮の最上部に沿って操舵され、そして互いに接触して、子宮腔中央部に位置する胚の周囲に機械的外周を形成する。子宮洗浄用流体は、左右両方の供給ライン内に機械加工されそして子宮腔中央部に直接向けられたポートを通って、短い低圧パルスとして送達される。この図において、バルーンカラー12は膨張されていない。子宮頸管の内部の長さに合わせて調整された子宮頸ストップ14が、子宮頸に対して強く押し付けられる。次に、子宮洗浄用流体が失われないよう子宮の外部に対して水密性の漏斗部を形成するため、バルーンカラー12が完全に膨張されて、子宮頸ストップ14の設定によって決定されるように子宮頸内膜の上できつく引っ張られる。
【０２３９】
図38は、未配置の構成にある、バージョン番号2a/2bのオペレーティングフレームおよび子宮用カテーテル器具の上面図である。遠位サクションライン16のポートは2つの供給ライン52の二重の先端を保護する。2つの供給ライン64, 66はコントローラーの流体送達ポンプ232にリンクされ、サクションライン24はコントローラーの真空ポンプ233にリンクされる。左右の操舵コントロール26a, 26b、樹脂製マージャーブロック84a、および樹脂製スライダーブロック118a, 118bは、未配置の位置において完全に伸ばされている。
【０２４０】
図39は、完全に配置された構成にある、バージョン番号2のオペレーティングフレームおよび子宮用カテーテル器具の上面図である。樹脂製スライダーブロック118a, 118bはオペレーティングスライド25a, 25bの遠位側行程までいっぱいに伸ばされて、樹脂製マージャーブロック84bに押し付けられる。2つの流体供給ラインはいっぱいに伸ばされた位置にあり、回転は伴わないので、互いから離れる方向に向いている。それらは、子宮内に配置されたのであれば、子宮の最上部においてその磁性先端で互いに接触しくっついて、子宮腔中央部に位置する胚の周囲に機械的および液圧的な外周を形成する。バルーンカラー12は膨張されていない。サクションライン16に付けられたスケールに従い、患者の事前測定に基づいて子宮頸ストップ14が固定される。
【０２４１】
図40は、2つの流体供給ライン64, 66のためのチャネルを含有する、バージョン番号2/2bのサクションライン16の左側面図である。サクションライン27は、洗浄用流体中に含有されている胚を採取および輸送し、樹脂製マージャーブロック84bによって胚トラップ28まで送達するための、シームレスなコンジットである。このバージョンは、樹脂製マージャーブロック84a内に共に現れ、そして、左右の樹脂製スライダーブロック118a, 118bを通じた機械的リンケージによって180度回転できる、2つの流体供給ライン64, 66に対応している。左右の樹脂製スライダーブロック118a, 118bは、左右の操舵コントロール26a, 26bに機械的にリンクされている。
【０２４２】
図41は、バージョン番号2の樹脂製マージャーブロック84bの3/4を示した拡大図である。サクションライン16は、製造時にサクションアーム16内に押出し加工されるサクションラインとシームレスに接続される。図には示されていないが、供給ライン64, 66を挿入するため、2つの供給ライン用チャネル27a, 27bが設けられる。バルーンカラー用空気ライン18は、全長にわたって、押出し加工されたサクションラインアーム16の壁内を通り、カテーテルの先端においてバルーンカラー内部のポート42として開口する。
【０２４３】
図42に、流体供給ライン64, 66がそれぞれのポート27a, 27b内の所定の位置になった、バージョン番号2の樹脂製マージャーブロック84aを示す。供給ライン64, 66は、操舵コントロール26aおよび26bならびにオペレーティングスライド25にリンクされた、それぞれの樹脂製スライダーブロック118a, 118bに固く取り付けられる。このアレンジメントは、それぞれ左右のオペレーティングスライドにマウントされた左右の樹脂製スライダーブロックから出ている両方の流体供給ラインが、子宮内で180度回転することを可能にする。
【０２４４】
図43は、バージョン番号2の遠位サクションライン16の上側縦方向切取図であり、所定の位置にある両方の流体供給カテーテル64, 66を示している。カテーテル先端52が先端からわずかに突出している。この切り取りによって洗浄用流体供給のポート72が見えている。子宮頸ストップのフランジ14の断面が示されている。
【０２４５】
図44は、バージョン番号2の遠位サクションライン16が左側から示されている、左側縦方向切取図である。側面図上に、左右の供給ラインが、それぞれの流体供給ラインポート72、および遠位サクションライン16によって保護された先端52とともに、示されている。
【０２４６】
図45は、遠位サクションライン16を通るように切り取られたバージョン番号2の断面の左斜位図であり、サクション用チャネル23と、バルーン用空気チャネル18と、流体供給ライン64, 66を所定の位置に備えた2つの供給カテーテル用チャネル34とを示している。
【０２４７】
図46はバージョン番号2の遠位サクションライン16の断面図であり、サクション用チャネル27bと、バルーン用空気チャネル18と、流体供給カテーテル64, 66を所定の位置に備えた2つの供給カテーテル用チャネル27bとを示している。
【０２４８】
図47はバージョン2の遠位サクションライン27の左側面図であり、センチメートル目盛がエッチングされたプリセット用スケール74によって所定の位置になった子宮頸ストップ14を示している。
【０２４９】
図48はバージョン番号2の遠位サクションライン27の左斜め断面図であり、子宮頸ストップ14と、サクション用チャネル27aと、バルーン用空気チャネル18と、2つの流体供給カテーテル用チャネル34とを示している。
【０２５０】
図49はバージョン番号2の遠位サクションライン16の断面図であり、子宮頸ストップ14と、サクション用チャネル23と、バルーン用空気チャネル18と、2つの流体供給カテーテル用チャネル34とを示している。
【０２５１】
図50は、上図がバージョン番号2の左側用の流体供給カテーテル64の右側面図であり、下図が患者の右側用の流体供給カテーテル66の左側面図である。各カテーテルは、子宮内に配置されたときに子宮腔の中央部に向けられる、内部でテーパーした9つの流体送達ポート72を含有する。個々の樹脂製スライダーブロック119a 119bが、左右の操舵コントロール26a, 26bおよび洗浄用流体送達ポート64に機械的にリンクされる。
【０２５２】
図51は、オペレーティングフレーム8および左右の操舵コントロール26a, 26bに対する機械的な取り付けポイントを備えた樹脂製スライダーブロック119b（119aは図示されていない）のレベルにおける、患者の右側用のバージョン番号2流体供給カテーテル66の左側面図である。
【０２５３】
図52は、漏斗形バルーン12がいっぱいに膨張されて内子宮口155を完全に閉塞している、配置されたバージョン2の二重供給ラインシステムを前から見た図である。右側64および左側66の流体供給ラインは、子宮腔内でそれぞれ右側および左側の子宮壁に沿って操舵され、子宮腔126の最上部でほぼ遭遇している。このシステムにおいて、すべての子宮洗浄用流体が、卵管子宮口に向かわず子宮腔下部に直接送達され、そして次に、子宮頸管を閉塞する漏斗形バルーン12に送達される。このシステムは、子宮腔流体161および粘液を分割して、胚を子宮腔126下部にある漏斗形バルーン12まで動かすため、間欠的で脈動性の流体送達およびサクションを利用する。
【０２５４】
図53は、患者の左側用の流体供給ライン64を左の卵管子宮口104の中に挿入し、そして次にそこから離れるように回転させる、バージョン2の方法を前から見て示した図である。このことは、先端を、左の卵管子宮口104から離れ子宮腔126の最上部に向かうよう操舵する、左側用の操舵コントロール26bの回転によって実現される。右側用のカテーテル66について反対の操作が行われ、これにより、洗浄用流体を卵管子宮口104, 106に向かわないよう方向付けるためデバイスを子宮の最上部までいっぱいに配置することが可能になる。左側26bについてホイールを反時計回りに回転させることにより、この配置が可能になる。これらカテーテルの留置および回転108, 110は超音波ガイド下で行われる。
【０２５５】
図54は、代替的なバージョン2aを示した、子宮を前から見た図であり、これは、両方の供給ライン64, 66が、子宮の中央部を上向きに通り子宮腔126の最上部に達し、コントロールホイール26a, 26bの回転によって卵管子宮口104, 106から離れて下向きに進むという、挿入および回転の戦略である。これは、洗浄用流体を、卵管子宮口104, 106に向かわせず子宮頸内の漏斗形バルーン48に直接送達することを可能にし、これにより、100%の効率で、かつ、卵管子宮口104, 106を通り卵管86に入る逆行性フローのリスクが低い状態で、胚を採取することが可能になる。
【０２５６】
図55は子宮を前から見た図であり、子宮腔126の最上部で左右のカテーテルを一緒にリンクすることを可能にする磁性先端68, 70を備えた、バージョン2bの左右の流体供給ラインを示している。このリンク操作により、閉じた機械的外周の内部に胚が囲まれる。先端が磁性になったカテーテルは操舵コントロール26a, 26bでガイドされる。超音波コントロールにより、磁性先端が一緒になるよう導かれて、子宮腔126の最上部中央で固くリンクされ、これにより胚を囲む。次に、子宮腔126の下部において子宮腔液および粘液を分割し、そして、子宮の最下部にある内部漏斗形バルーン48およびサクションラインのポートに胚を送達する、高いパルス圧力下で、洗浄用流体が注入される。
【０２５７】
図56は、操舵コントロール同士をリンクしそして同時に外向きに引くことにより、洗浄中にバージョン2bのカテーテルを引き出すことの効果を示している。この操作に伴い、胚の周りの外周が縮小する。縮小する外周の内部で脈動性の流体を引き続き送達することにより、バルーン漏斗部の基部にある内部サクションポートに事実上100%の採取率で胚を送達することが可能になる。
【０２５８】
図57は、流体供給ライン68, 70が子宮腔から同時に引き出される際に磁性先端68, 70の接触がこの時点で解かれた、バージョン2bの左右の流体供給ライン64, 66を前から見た図である。磁性先端による外周が破られるのは、胚がサクションポートを通りサクションラインに送達された後である。
【０２５９】
図58は、磁性先端68, 70が接触しておらず、子宮腔68および70から別々に引き出されている、バージョン2bの左右の流体供給ラインの前部である。
【０２６０】
図59aに、子宮底の最上部において分かれているボール状およびソケット状の磁性先端68, 70を示す。
【０２６１】
図59bに、係合位置にある、ボール状およびソケット状の磁性先端68, 70を示す。
【０２６２】
図60aに、ボール状およびソケット状の磁性先端68, 70の詳細を斜位図で示す。
【０２６３】
図60bは、66および70の切取図である。
【０２６４】
図61aに、空気が抜かれた漏斗形バルーンの前面図および後面図を示す。
【０２６５】
図61bに、いっぱいに膨張されたバルーン、および左右の流体送達カテーテル64, 66の2本の先端を示す。
【０２６６】
図62aに、いっぱいに膨張されたバージョン2の漏斗形バルーンを外部左側から示す。
【０２６７】
図62bに、いっぱいに膨張された漏斗形バルーンを切取図で示す。
【０２６８】
図63a〜qに、バージョン2aのカテーテルの留置および洗浄用流体フローの方向付けを示す。左右のカテーテル64, 66のポートから発散する洗浄用流体が、胚を、膨張されたバルーン漏斗部に入り、子宮用サクションライン16のインテークポート内へと出て行き、そして採取用トラップ28に入るよう方向付ける。図63a〜qに示されているように、二重の流体供給ラインを用いるバージョン2aは、洗浄中に子宮内用流体のフローをもたらす。
【０２６９】
図63aにおいて、二重の供給ライン64, 66を備えたデバイスが、子宮頸ストップ14によってプリセットされた限界まで、子宮頸管内に挿入される。バルーンカラー12は膨張していない状態44で示されている。胚は子宮腔88の中央部に示されている。
【０２７０】
図63bにおいて、バルーンカラーは、供給ライン16および子宮頸用カラーストップ14からの張力下で展開される46。バルーンは、膨張の際、子宮頸管において水密性の漏斗部を形成する。左側用64、右側用66である、2つの供給ラインカテーテルの先端は、供給ライン16の最遠位の先端において、バルーンカラー内部で保護されている。
【０２７１】
図63cにおいて、右側用の供給ライン66が、カテーテル先端の内部形状記憶により、右側の子宮壁にぴったり沿って展開されている。供給ライン66の近位方向および遠位方向の操舵は、右側用の操舵コントロール26aの近位方向および遠位方向の動きによって制御され、その動きは、右側用オペレーティングスライドにリンクされている樹脂製スライダーブロック118を通して導かれる。
【０２７２】
図63dにおいて、右側用の供給ラインおよびその先端が、卵管子宮口に向かって子宮壁を上方向に導かれる。供給ラインは、胚88に向かわないよう、右の卵管子宮口106まで操舵される。胚88が子宮腔の中央部において乱されることはない。
【０２７３】
図63eにおいて、供給ラインのカテーテル先端が卵管子宮口106および66まで導入されている。供給ラインは形状記憶によって子宮壁に沿って導かれる。
【０２７４】
図63fにおいて、供給ラインが卵管子宮口106に入り込んだら、右側用の操舵コントロール26aを時計回りにねじることによって、カテーテルが180度回転される。
【０２７５】
図63g右側に、供給ライン66の形状記憶が回転により反転され、供給ラインおよびポート72、ならびに供給ライン66のフローの方向が180度ねじれた状態を示す。
【０２７６】
図63hは、右側用の流体供給ライン64が引き続き前進され子宮腔126の側壁に接触し、そして引き続き前進されて子宮腔126上部の中央部に達し、次に子宮腔126の最上部に接触することを示している。
【０２７７】
図63iにおいて、今度は左側用の供給ライン64が子宮壁の左側に沿って進められる。
【０２７８】
図63jにおいて、左側用の供給ライン64が形状記憶による制約を受けずに引き続き前進され、そして、左の卵管子宮口104まで引き続き前進される。
【０２７９】
図63kにおいて、左側用の子宮供給ライン64は、左の卵管子宮口104に達して、卵管子宮口104内に部分的に挿入されているが、それ以上は前進されない。左側用の操舵コントロール36bが反時計回りに180度回転され、すると、カテーテル64が内部形状記憶により子宮底の中央部に向け直される。
【０２８０】
図63lにおいて、前進された供給ラインが子宮腔126の最上部で相手と遭遇し、ここでそれらが接してもよい。
【０２８１】
図63mにおいて、子宮用の供給ライン64, 66にリンクされたプログラマブルコントローラー（図には示していない）への指示によってパルス状フローが開始されている。左右の供給ライン64および66の両方から出る流体フローは、胚88が位置する場所である子宮腔126中央部に向けられ、胚88の周りで機械的外周が形成され、そして、すべての流体は、パルスとサクションとが交替するシーケンスにおいて、卵管子宮口106および104に向かわずバルーンカラー46に入るよう方向付けられる。
【０２８２】
図63nにおいて、胚は、漏斗部46の基部にある漏斗部カラー46を通ってサクションライン16に入るよう方向付けられる。
【０２８３】
図63o〜qにおいて、胚は、バルーンカラー漏斗部46の基部においてサクションライン16のポート内に進み、子宮腔から完全に出され、そして胚トラップ28a内に送達される。流体は、採取された胚の評価のためラボラトリーに運ばれる。
【０２８４】
図64aに、磁性先端68, 70の留置を伴うバージョン2bの、胚の取り込みおよび流体フローの方向付けの方法を示す。左右のカテーテルのポートから発散する流体が、胚を、膨張されたバルーン漏斗部に入り、子宮用サクションラインのインテークポート内へと出て行き、そして採取用トラップに入るよう方向付ける。磁性先端のカテーテルは、両側を同時に引き出すことにより胚を完全に取り込むための機械的外周になっており、卵管子宮口内への胚の漏出が事実上なくなることを可能にする。カテーテルを引くと、カテーテルが漏斗部に近づいた際に磁性先端の接触が解かれ、そして、両方のカテーテルを引き出すことが可能になる。
【０２８５】
図64b〜eに、子宮頸内のバルーンガイドカラー46に向けて方向付けられた、2本の供給ラインから出る子宮内フローを示す。このシステムは、両方の先端が、いっぱいまで配置された際に子宮底の最上部において互いに接合することを可能にする強力な磁石を有している点で、バージョン番号2bと異なる。
【０２８６】
図64bにおいて、このバージョン2bのシステムは、例えば、バージョン2aのシステムと同じカテーテルの長さを用いる。いくつかの実施形態において、これらシステム間に磁性先端以外の違いはない。
【０２８７】
図64cにおいて、左の供給ライン66と右の供給ラインとが子宮底の最上部でリンクし、磁性先端68および70によって固く取り付けられている。胚は、機械的かつ流体的なバリアで囲まれており、卵管子宮口106および104を通って漏出しえない。脈動する流体が、胚が位置84する場所である子宮腔中心部に送達され、変動するサクションがバルーンカラー46およびサクションライン16に送達され、そして、胚がそのサクション内に送達される。機械的外周および流体フローがあるので、卵管子宮口104および106への流体の損失、ならびに子宮頸を通る流体の損失は、いずれも生じないと考えられる。
【０２８８】
図64dにおいて、相補的な磁性先端が胚の周りの外周を維持しているが、それは、カテーテルが引き出されているので、徐々に収縮してつぶれている。この時期のカテーテル64および66は、磁性先端68および70によって固く一緒に保持されているので、分離できない。胚は、バルーンカラー46の基部にあるサクションライン16内に送達されている間、縮小しつつある外周の中に取り込まれている。外周は、その最小の寸法となり、カテーテル64および66が引き出されて、磁性先端68および70が分離される。この時点で流体のフローが停止される。
【０２８９】
図64eにおいて、左右の遠位供給ラインが引き出されて、遠位サクションラインにあるバルーンカラーの基部において各ラインのポートに入る。これで手技が終了し、器具が取り出される。
【０２９０】
以上に、先に紹介した本発明のデバイスおよび技法のさまざまな実施形態を説明した。他の幅広い実施形態、実施例、および用途もまた、本発明者らの概念の範囲内に入る。
【０２９１】
例えば、他の流体ベースの技法、および可能性として流体ベースでない技法、ならびに、それらのうち2つまたはそれ以上の組合せを用いて、女性の子宮から胚を採取するための、他のアプローチも可能でありうる。どの技法が用いられるにしても、重要な目標は、子宮内に存在する胚を本質的にすべて採取すること（これはプロセスの効率を向上させる）；流体または他の異物のファロピウス管内への送達を回避すること；安全に、かつ女性の不快感が最少になるよう、手技を行うこと；および最短の時間で、かつ、必要とされる専門的技能が最少になるよう、手技を行うことである。
【０２９２】
胚が採取されたら、遺伝子診断または性別判定、およびこれらに関連する処置に限定されず、幅広いさまざまな手技、診断、および処置が適用されてもよい。胚は、倫理的な目的に従って、使用および処置されてもよい。
【０２９３】
胚の採取に洗浄が用いられる場合、幅広い様々なアプローチおよびパラメーターが適用されうる。例えば、流体が安全かつ有効であり、かつ、子宮からの胚のフラッシングを首尾よく引き起こせるのであれば、任意の流体、または2つもしくはそれ以上の流体の組合せが用いられてよい。本発明者らは、胚を取り出すため胚を含むものとして流体に言及したが、フラッシング、スプレー、貯留、またはそれらおよび他の任意の組合せなど、胚を取り出すための他の流体メカニズムも安全かつ有効である可能性がある。
【０２９４】
本発明者らは、手技中に洗浄用流体を脈動させること、および流体を子宮から取り出すため、可能性として送達パルスと同期させて、脈動させ吸引することについて言及した。パルス状でない流体送達、ならびに、パルス状として特徴付けられない可能性もある送達圧およびサクションの変化のプロファイルなど、幅広いさまざまな他の様式も有効である可能性がある。本発明者らは、脈動（pulsating）という用語を、例えばそのような様式などをすべて含むよう広く用いる。同様に、送達圧とサクション圧との同期はあってもよく、またはなくてもよい。
【０２９５】
本発明者らは、上記において、高い胚採取率を実現する1つの局面は、洗浄用流体が（可能性として流体中の胚を伴って）女性の体内から本質的にまったく漏出しないよう、手技中に子宮を密閉することであると示唆した。流体および胚について同様の高い採取パーセンテージを実現するため、密閉として特徴付けられない可能性もある他の技法も可能でありうる。密閉が用いられる場合、その密閉は、子宮頸の子宮内への入口以外の位置でなされてもよい。いずれにしても、比較的シンプルで、実現しやすく、安全で、有効であり、そして、手技の他の段階を行うのと同じ人によって女性の体外から達成できる様式で、密閉を行うことが有用であると考えられる。密閉は、膨張式バルーン以外の、またはこれとの組合せによる、さまざまな手法で実現されてもよく、それには、膨張式または非膨張式である他のデバイスまたはメカニズムなどが含まれる。いくつかの実施例において、密閉デバイスを、非膨張または非展開状態で挿入しそれから膨張または展開できるようアレンジすることが有用である。
【０２９６】
先に言及した実施例の多くにおいて、洗浄は、子宮の中心部に向けられた流体の複数のストリームによって実現される。幅広い様々なアプローチおよびそれらの組合せが可能でありうる。全体として、目標は、すべての胚に流体が当たるよう、子宮のすべての部分、そして特に、着床前胚が位置している傾向がある中央部領域が、新鮮な洗浄用流体によって確実に洗われるようにすることである。すると、胚の損失を回避できる任意の技法によって、胚を伴った流体が収集される。
【０２９７】
流体を有効に送達および採取できるよう、手技の一部として、その女性に固有の解剖学的構造に対する、あらかじめ定められた挿入位置に、洗浄器具を据え付けることが有用である。本発明者らは、膣内に開口している子宮頸の端部と、子宮内に開口している子宮頸の端部との間の距離に基づいて、器具の2つの要素間の距離が調整される例について説明した。この技法は、子宮内の本質的にすべての胚を安全かつ有効に洗浄することを可能にする位置および配向に器具を据え付けるための他の技法に、組合せまたは置換されてもよい。デバイスの据え付けは、流体の漏出に対する良好な密閉を確保するためにも、また、デバイスの流体運搬要素を、容易かつ有効に、そして洗浄に最良の位置に確実に配置できるようにするためにも、有用である。
【０２９８】
本発明者らは、器具の洗浄送達要素および採取要素が、静的な支持体に対するそれら要素の回転および伸展によって操作および配置される実施形態について説明した。他にもあるが中でも、比較的迅速かつ容易な配置、有効な洗浄、および女性の快適性という目標に照らして、説明したアプローチとの組合せにおいて、またはその代用として、さまざまな技法が配置に用いられてもよい。
【０２９９】
本発明者らが説明した洗浄器具の実施例は、デバイスの固定的または静的な部分に対して、動かし、挿入し、配置し、操作し、そして後に引き出すことができる、洗浄要素および密閉要素を含む。いくつかの実施例において、洗浄要素および密閉要素は、静的なデバイスの一部であるチューブの中で運ばれる。いくつかの実施形態において、送達および採取の両方のために流体を運ぶデバイス、ならびに、ツールの近位端からの操作を可能にする要素が、手技の間、女性の体外に位置する。
【０３００】
ツールの、幅広いさまざまな他の構成または補助的な構成も、単独または組合せで可能である。器具の静的要素および可動要素の構成、材料、構築、サイズ、および相互関係は、洗浄を実現するために選択される特定のアプローチによって、幅広くさまざまでありうる。2つより多いカテーテルが用いられてもよい。各カテーテルが、先に述べた実施例より多いかまたは少ないノズルを有していてもよい。ノズルのアレンジメント、サイズ、形状、および方向がさまざまであってもよい。カテーテルが器具の固定部に対して動きそして操作される様式がさまざまであってもよい。容易で、迅速で、有効で、安全で、かつ快適な洗浄手技を可能にする任意の構成が考慮されてよい。
【０３０１】
バルーンは、用いられる場合、非漏斗状の形状を有していてもよい。1つより多いバルーンが用いられてもよい。サクションドレーンが漏斗部内に位置していなくてもよい。
【０３０２】
他の実施形態も特許請求の範囲内に入る。
【０３０３】
参照を容易にするため、図面上の符番とそれら符番に関連するアイテムとを対応させた一覧を以下に示す。
オペレーティングフレーム - 8
スチール製ボール先端 - 10
バルーンカラー - 12
子宮頸ストップ - 14
遠位サクションライン - 16
バルーン用空気供給 - 18
流体供給ライン - 20
1つの供給ライン用チャネルを備えたサクション採取ライン - 22a
2つの供給ライン用チャネルを備えたサクション採取ライン - 22b
サクション採取用チャネル - 23
真空ラインの外部アクセスポート - 24
オペレーティングスライド - 25
オペレーティングスライド右側 - 25a
オペレーティングスライド左側 - 25b
操舵コントロール - 26
右の操舵コントロール - 26a
左の操舵コントロール - 26b
胚採取用トラップ - 28a
密閉された輸送用バイアル - 28b
平らなペトリ皿、大 - 28c
平らなペトリ皿、小 - 28d
胚採取用トラップの有孔ストッパー - 29
パルス供給用のポンプより - 30
パルスサクション用の真空へ - 32
断熱された輸送用ブロック - 31
ガラス製ストッパー - 33
流体供給用ガイドチャネル - 34
輸送用培地（例えばHeapes緩衝液） - 35
流体供給ライン - 36
漏斗部 - 37
斜角になった高流量ポート - 38
フィルター - 39
斜角になった低流量ポート - 40
バルーンのサクションポート - 42
つぶれた状態のバルーン - 44
膨張されたバルーン - 46
子宮頸ストップからの引っ張りを受けている漏斗形バルーン - 48
子宮頸ストップからの引っ張りを受けている漏斗形バルーン、断面図 - 50
供給カテーテル先端 - 52
流体供給ライン、患者の左側用 - 64
流体供給ライン、患者の右側用 - 66
磁性のスチール製カップ - 68
磁性のスチール製ボール - 70
子宮内膜腔の最上部 - 71
流体供給ポート - 72
子宮頸ストップのスケール - 74
カテーテルプラットフォームのハンドピース - 76
磁性先端、係合していない状態 - 78
子宮 - 80
子宮内膜の内層 - 82
マージャーブロック、1つの供給ラインチャネル用 - 84a
マージャーブロック、2つの供給ラインチャネル用 - 84b
ファロピウス管近位部 - 86
ファロピウス管遠位部 - 87
胚（胚盤胞） - 88
卵管卵巣境界部 - 89
子宮頸 - 90
胚前核（1細胞）期 - 91
膣 - 92
子宮壁に沿ってカテーテルを上に進める - 94
子宮内膜腔の右側中央部 - 95
流体フロー - 96
子宮内膜腔の左側中央部 - 97
子宮の中心部でカテーテルを上に進める - 98
高流量の流体 - 100
低流量の流体 - 102
卵管子宮口、患者の左側 - 104
卵管子宮口、患者の右側 - 106
反時計回りに回す - 108
時計回りに回す - 110
磁性先端、係合した状態 - 112
カテーテルを下に引く - 114
空気供給用シリンジ - 116
スライダーブロック、バージョン番号1 - 118
スライダーブロック、バージョン番号2、左 - 119a
スライダーブロック、バージョン番号2、右 - 119b
スライダーブロックのロック - 120
卵巣 - 122
卵母細胞 - 124
子宮腔 - 126
伸展された子宮腔 - 127
精子 - 128
授精用カテーテル - 130
選択または処置された胚盤胞 - 132
透明帯 - 133
栄養外胚葉の細胞 - 134
内部細胞塊 - 135
保持用ピペット - 136
吸引生検用ピペット - 138
X染色体の信号 - 140
18番染色体の信号 - 142
13番染色体の信号 - 144
21番染色体の信号 - 146
21トリソミーの分子診断、インサイチューハイブリダイゼーション - 148
胚移植用カテーテル - 150
過排卵 - 152
子宮底 - 153
人工授精 - 154
内子宮口 - 155
インビボ受精 -156
子宮頸管 - 157
子宮洗浄 - 158
胚、胚盤胞の採取 - 159
胚生検 - 160
子宮腔液 - 161
着床前（分子）診断 - 162
着床前遺伝子治療による介入 - 164
胚盤胞の再留置 - 166
凍結保存 - 165
出生 - 168
外子宮口 - 170
法人の地域連携センター - 172
中核ラボラトリー - 174
半径150マイルのサービス区域 - 176
加入クリニック - 178
加入クリニックの安全エリア - 179
安全なコンピューター端末 - 181
女性患者と男性パートナー - 183
電子識別チップ - 189
輸送用バイアルのキャリングケース - 190
中核的な胚ラボラトリーの安全なスペース - 192
安全なコンピューター端末 - 194
凍結された胚盤胞の容器 - 196
ハードスタンド - 198
ハードスタンドの取り付け用ポイント - 199
外部コントローラー - 205
GnRHアゴニスト - 218
GnRHアンタゴニスト - 220
LH - 222
hCG - 223
FSH - 224
プロゲステロンアンタゴニスト - 226
プロゲステロン - 228
エストラジオール - 230
ピンチ弁 - 231
コントローラーのポンプ - 232
真空ポンプ - 233
子宮洗浄カテーテル - 234
流体送達用バッグ - 235
【図１】
2018533461.tif 000005
【図２】
2018533461.tif 000006
【図３】
2018533461.tif 000007
【図４】
2018533461.tif 000008
【図５】
2018533461.tif 000009
【図６】
2018533461.tif 000010
【図７ａ】
2018533461.tif 000011
【図７ｂ】
2018533461.tif 000012
【図８ａ】
2018533461.tif 000013
【図８ｂ】
2018533461.tif 000014
【図９】
2018533461.tif 000015
【図１０】
2018533461.tif 000016
【図１１】
2018533461.tif 000017
【図１２ａ】
2018533461.tif 000018
【図１２ｂ】
2018533461.tif 000019
【図１２ｃ】
2018533461.tif 000020
【図１２ｄ】
2018533461.tif 000021
【図１３ａ】
2018533461.tif 000022
【図１３ｂ】
2018533461.tif 000023
【図１３ｃ】
2018533461.tif 000024
【図１３ｄ】
2018533461.tif 000025
【図１３ｅ】
2018533461.tif 000026
【図１３ｆ】
2018533461.tif 000027
【図１４】
2018533461.tif 000028
【図１５】
2018533461.tif 000029
【図１６】
2018533461.tif 000030
【図１７】
2018533461.tif 000031
【図１８】
2018533461.tif 000032
【図１９】
2018533461.tif 000033
【図２０】
2018533461.tif 000034
【図２１】
2018533461.tif 000035
【図２２】
2018533461.tif 000036
【図２３】
2018533461.tif 000037
【図２４】
2018533461.tif 000038
【図２５】
2018533461.tif 000039
【図２６】
2018533461.tif 000040
【図２７】
2018533461.tif 000041
【図２８】
2018533461.tif 000042
【図２９】
2018533461.tif 000043
【図３０】
2018533461.tif 000044
【図３１】
2018533461.tif 000045
【図３２】
2018533461.tif 000046
【図３３】
2018533461.tif 000047
【図３４ａ】
2018533461.tif 000048
【図３４ｂ】
2018533461.tif 000049
【図３５ａ】
2018533461.tif 000050
【図３５ｂ】
2018533461.tif 000051
【図３５ｃ】
2018533461.tif 000052
【図３５ｄ】
2018533461.tif 000053
【図３５ｅ】
2018533461.tif 000054
【図３５ｆ】
2018533461.tif 000055
【図３６】
2018533461.tif 000056
【図３７】
2018533461.tif 000057
【図３８】
2018533461.tif 000058
【図３９】
2018533461.tif 000059
【図４０】
2018533461.tif 000060
【図４１】
2018533461.tif 000061
【図４２】
2018533461.tif 000062
【図４３】
2018533461.tif 000063
【図４４】
2018533461.tif 000064
【図４５】
2018533461.tif 000065
【図４６】
2018533461.tif 000066
【図４７】
2018533461.tif 000067
【図４８】
2018533461.tif 000068
【図４９】
2018533461.tif 000069
【図５０】
2018533461.tif 000070
【図５１】
2018533461.tif 000071
【図５２】
2018533461.tif 000072
【図５３】
2018533461.tif 000073
【図５４】
2018533461.tif 000074
【図５５】
2018533461.tif 000075
【図５６】
2018533461.tif 000076
【図５７】
2018533461.tif 000077
【図５８】
2018533461.tif 000078
【図５９ａ】
2018533461.tif 000079
【図５９ｂ】
2018533461.tif 000080
【図６０ａ】
2018533461.tif 000081
【図６０ｂ】
2018533461.tif 000082
【図６１ａ】
2018533461.tif 000083
【図６１ｂ】
2018533461.tif 000084
【図６２ａ】
2018533461.tif 000085
【図６２ｂ】
2018533461.tif 000086
【図６３ａ】
2018533461.tif 000087
【図６３ｂ】
2018533461.tif 000088
【図６３ｃ】
2018533461.tif 000089
【図６３ｄ】
2018533461.tif 000090
【図６３ｅ】
2018533461.tif 000091
【図６３ｆ】
2018533461.tif 000092
【図６３ｇ】
2018533461.tif 000093
【図６３ｈ】
2018533461.tif 000094
【図６３ｉ】
2018533461.tif 000095
【図６３ｊ】
2018533461.tif 000096
【図６３ｋ】
2018533461.tif 000097
【図６３ｌ】
2018533461.tif 000098
【図６３ｍ】
2018533461.tif 000099
【図６３ｎ】
2018533461.tif 000100
【図６３ｏ】
2018533461.tif 000101
【図６３ｐ】
2018533461.tif 000102
【図６３ｑ】
2018533461.tif 000103
【図６４ａ】
2018533461.tif 000104
【図６４ｂ】
2018533461.tif 000105
【図６４ｃ】
2018533461.tif 000106
【図６４ｄ】
2018533461.tif 000107
【図６４ｅ】
2018533461.tif 000108
【図６５】
2018533461.tif 000109
【国際調査報告】
2018533461.tif 000110
2018533461.tif 000111
2018533461.tif 000112