(57)【要約】  実施形態は、第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を備えるシステムであって、ＳＭＰ発泡体は、（ａ）ポリウレタン、（ｂ）内側ストラットによって画定された内側網状化セルを有する内側半分部分、（ｃ）ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側部分を囲む、外側ストラットによって画定された外側網状化セルを有する外側半分部分、（ｄ）内側および外側ストラットの両方の外面に化学的に結合したヒドロキシル基を備えるシステムを含む。他の諸実施形態が、本明細書で論じられている。
2018522953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体
を含むシステムであって、前記ＳＭＰ発泡体は、（ａ）ポリウレタン、（ｂ）内側ストラットによって画定された内側網状化セルを有する内側半分部分、および（ｃ）前記ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において前記内側部分を囲む、外側ストラットによって画定された外側網状化セルを有する外側半分部分を備えるシステム。
【請求項２】
前記外側網状化セルが前記内側網状化セルより網状化しているような網状化勾配を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ＳＭＰ発泡体が、遠位部分および近位部分を含み、
前記遠位部分が、前記内側半分部分および前記外側半分部分を含み、
前記遠位部分および近位部分のうちの１つは、前記遠位部分および近位部分の別のものよりも大いに網状化したセルを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記ＳＭＰ発泡体が、経時的に、疎水性の増加に向かい回復するように構成された表面エネルギーを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記内側および外側ストラットは両方がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含み、ＴＥＡはＨＰＥＤよりも、高いヒドロキシル基のモル比に寄与する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記ＳＭＰ発泡体が０．０６ｇ／ｃｍ3未満の密度を有する、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記内側および外側ストラットは両方がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびトリメチルヘキサメチレンジアミン（ＴＭＨＤＩ）を含み、ＨＰＥＤはＴＥＡよりも、高いヒドロキシル基のモル比に寄与する、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
炭化水素膜を含むシステムであって、
前記ＳＭＰ発泡体が、追加の内側ストラットと、前記ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において前記内側部分を囲む追加の外側ストラットを含み、
前記炭化水素膜が前記追加の内側ストラットと前記追加の外側ストラットの両方を覆う、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記炭化水素膜が５００ｎｍほど厚くない、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記炭化水素膜が疎水性である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記追加の内側ストラットが前記内側半分部分に含まれ、前記追加の外側ストラットが前記外側半分部分に含まれる、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記炭化水素膜が、ビニル基をさらに含む炭化水素ポリマーを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ＳＭＰ発泡体は、前記炭化水素膜に基づく熱刺激に曝されたとき非線形膨張速度を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１４】
前記内側および外側ストラットは両方が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、グリセロール、ペンタンジオールおよびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ＳＭＰ発泡体が、前記内側および外側ストラットの両方の外面に化学的に結合したヒドロキシル基を含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項１６】
第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体、および
炭化水素膜
を備えるシステムであって、
前記ＳＭＰ発泡体が、（ａ）ポリウレタン、（ｂ）内側ストラットによって画定された内側網状化セルを有する内側半分部分、および（ｃ）前記ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において前記内側部分を囲む、外側ストラットによって画定された外側網状化セルを有する外側半分部分を備え、
前記炭化水素膜が前記内側および外側ストラットの両方を覆うシステム。
【請求項１７】
前記炭化水素膜が５００ｎｍほど厚くなく、前記炭化水素膜が疎水性である、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
プラズマチャンバ内に第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を配置すること、
前記チャンバを第１の圧力レベル範囲まで排気すること、
前記第１の圧力レベル範囲にある間、第１のガス混合物を前記チャンバに供給すること、
前記第１のガス混合物を第１のプラズマにイオン化すること、
第１の期間にわたって前記ＳＭＰ発泡体を前記第１のプラズマに曝して前記ＳＭＰ発泡体のセルを網状化し、前記網状化したセルの内側および外側ストラットの表面を酸化させること、および
前記ＳＭＰ発泡体を大気圧に曝すこと
を含む方法であって、
前記ＳＭＰ発泡体が、（ａ）ポリウレタンと、（ｂ）前記内側ストラットを含む内側半分部分と、（ｃ）前記ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において前記内側部分を囲む、前記外側ストラットを含む外側半分部分とを含む方法。
【請求項１９】
前記ＳＭＰ発泡体を前記第１のプラズマに曝した後に、続いて、
前記ＳＭＰ発泡体を含む前記チャンバおよび別のチャンバの少なくとも１つを第２の圧力レベル範囲まで排気すること、
前記第２の圧力レベル範囲にある間に第２のガス混合物を前記チャンバおよび別のチャンバの前記少なくとも１つに供給すること、
前記第２のガス混合物を第２のプラズマにイオン化すること、および
第２の期間にわたって前記ＳＭＰ発泡体を前記第２のプラズマに曝して、前記内側および外側ストラットの両方の前記酸化した表面上に炭化水素膜を形成すること
を含む方法であって、
前記炭化水素膜が５００ｎｍほど厚くない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１のガス混合物が酸素およびテトラフルオロメタンを含み、前記第２のガス混合物がアセチレン、エチレン、プロピレン、メタン、イソブチレン、エタン、プロパン、ブタンおよびアルゴンからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の期間、前記ＳＭＰ発泡体を前記第２のプラズマに曝す前に前記ＳＭＰ発泡体の一部をマスキングすることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の期間、前記ＳＭＰ発泡体を前記第１のプラズマに曝す前に前記ＳＭＰ発泡体の一部をマスキングすることを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記内側および外側ストラットは両方がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含み、ＴＥＡはＨＰＥＤよりも、高いヒドロキシル基のモル比に寄与する、請求項８に記載のシステム。
【請求項２４】
前記ＳＭＰ発泡体が、前記内側および外側ストラットの両方の外面に化学的に結合したヒドロキシル基を含む、請求項８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦支援の研究開発の下で出された本発明の権利に関する声明
【０００２】
本発明は、Ｒ０１ＥＢ０００４６２の下で、アメリカ国立衛生研究所、国立画像生物医学・生物工学研究所による政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。さらに、米国政府は、ローレンス・リバモア国立研究所の運営に関する米国エネルギー省とローレンス・リバモア・ナショナル・セキュリティ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ，ＬＬＣ）との間の契約番号ＤＥ−ＡＣ５２−０７ＮＡ２７３４４に従って、本発明において権利を有する。
【０００３】
優先権の主張
本出願は、２０１５年７月２５日に出願された「Ｒｅｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｌａｓｍａ」と題する米国仮特許出願第６２／１９６，９６６号に対する優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
出血性脳卒中を予防するための現在の標準は、露出したプラチナコイルで脳動脈瘤を治療することを伴うものであり、これはマイクロカテーテルを介して送達され、動脈瘤内に留置されて凝固反応を開始させる。露出したプラチナコイルは、米国における出血性ストークスの年間数を約１０３，０００に減少させるのに役立ってきたが、この治療法には依然として臨床上の限界がある。例えば、臨床の標準による、非常に高いと考えられている体積測定的充填密度（３０〜３５％）は、依然として完全な塞栓形成を引き起こさない。より多くのコイルで充填密度を増加させる試みは、過充填や最終的な動脈瘤破裂につながり得る。最初に効果的である塞栓形成は、大動脈瘤および巨大動脈瘤でそれぞれ３５％および５０％の高い再開通率を依然として有する可能性がある。さらに、露出したプラチナコイルは、大動脈瘤を治療する際には法外な費用がかかる。このコストは、植込まれるコイルの数、および処置の時間および複雑さの増加に関連する。したがって、露出したプラチナＧＤＣにコストおよび有効性の限界があることから、脳動脈瘤のより効率的な体積測定式充填のため、解決策が必要である。
【０００５】
低密度形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）塞栓性発泡体は、現在の塞栓療法に伴う欠点を緩和するための解決策として提案されてきた。低密度ＳＭＰ発泡体は、その膨張した体積の一部に圧縮することができ、マイクロカテーテルを通してそれらを送達することができる。植込み後、熱などの刺激により、低プロフィール発泡体は元の膨張した形状に戻ることができる。これらの低密度ＳＭＰ発泡体を現行のコイリング技術に組み込むことにより、動脈瘤を充填するのに必要なコイルの数を大幅に減らすことができ、これにより処置の時間とコストも削減される。他のコイル式塞栓形成装置と同様に、塞栓性発泡体は、血流を乱し、動脈瘤ボリューム内に血餅を形成させることによって、動脈瘤を閉塞する。報告された最近の結果は、ブタの血管パウチの動脈瘤モデルに植込まれたバルクＳＭＰ発泡体の有望な生体適合性を実証している。ＳＭＰ発泡体の体積測定的膨張能と実証された生体適合性から、これはより効果的な塞栓形成と治癒の改善をもたらす有望な解決策になる。しかし、商業的な医療用途のためこれらの発泡体を効果的に送達および作動するためには、追加の作業が必要である。
【０００６】
本発明の実施形態の特徴および利点は、添付の特許請求の範囲、１つまたは複数の例示的な実施形態の以下の詳細な説明、および対応する図面から明らかになるであろう。適切であると考えられる場合には、対応する要素または類似の要素を示すために、参照符号を図面の間で繰り返している。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ガラスキュベットに持ち上げられ、プロセスＬＥＡで、１５０ワットにて７．５分間処理された６×６グリッドのシリコンウェハに関する実施形態での測定された空間的な堆積マップのエリプソメトリーを含む。
【図２Ａ】分光エリプソメトリーによって測定された、ＨＥプロセスで処理されたシリコンウェハのプラズマ膜堆積特性を含む。エラーバーは、光学モデル適合のＭＳＥ値である。
【図２Ｂ】分光エリプソメトリーによって測定された、ＨＥＡプロセスで処理されたシリコンウェハのプラズマ膜堆積特性を含む。エラーバーは、光学モデル適合のＭＳＥ値である。
【図３Ａ】エチレンプロセスでのプラズマ膜堆積速度を含む。堆積速度は、所与のプロセスの各時間依存性堆積特性についての線形適合の傾きとなると仮定した。
【図３Ｂ】プロピレンプロセスでのプラズマ膜堆積速度を含む。堆積速度は、所与のプロセスの各時間依存性堆積特性についての線形適合の傾きとなると仮定した。
【図４Ａ】エチレンプロセスで処理されたシリコンウェハ上の水の静的接触角を含む。未処理のシリコンウェハは３７±１°の接触角を有していた（図示せず）。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）である。
【図４Ｂ】プロピレンプロセスで処理されたシリコンウェハ上の水の静的接触角を含む。未処理のシリコンウェハは３７±１°の接触角を有していた（図示せず）。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）である。
【図５Ａ】タングステンナノ粒子でドープされた、未処理のおよびプラズマ処理されたＳＭＰ発泡体の非拘束膨張特性を含む。作動時間は、０．０２１インチの内腔のマイクロカテーテルを表す点線の付いた、標準偏差を表す切片によって判定される。
【図５Ｂ】アルミナナノ粒子でドープされた、未処理のおよびプラズマ処理されたＳＭＰ発泡体の非拘束膨張特性を含む。作動時間は、０．０２１インチの内腔のマイクロカテーテルを表す点線の付いた、標準偏差を表す切片によって判定される。
【図６Ａ】実施形態における網状化の多様なレベルを示す。
【図６Ｂ】様々な実施形態の発泡体の透過率を扱っている。
【図７】実施形態の発泡体の体積測定的膨張を扱っている。
【図８】実施形態における膜の疎水性回復および血小板の付着を扱っている。
【図９ａ】実施形態の１週間にわたる膜での細胞の拡散（面積）を扱っている。
【図９ｂ】実施形態の１週間にわたる膜での細胞拡散（密度）を扱っている。
【図１０】実施形態におけるプロセス（複数可）を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
これから図面を参照するが、同様の構造に類似した接尾辞の参照名を付けている場合がある。様々な実施形態の構造をより明確に示すために、本明細書に含まれる図面は、構造を図表で表している。したがって、例えば顕微鏡写真における構造の実際の外観は、図示された実施形態の特許請求された構造を依然として取り入れながらも、異なるように見えることがある。さらに、図面は、例示された実施形態を理解するのに有用な構造を示しているのみの場合がある。図面の明瞭性を維持するために、当技術分野で公知である追加の構造を含まない場合がある。「実施形態」、「様々な実施形態」などは、そのように記載された実施形態（複数可）が特定の特性、構造、または特徴を含み得ることを示すが、必ずしもすべての実施形態が特定の特性、構造または特徴を含むわけではない。いくつかの実施形態は、他の実施形態について記載された特性の一部またはすべてを有することがあり、またはいずれも有さないことがある。「第１」、「第２」、「第３」などは共通の対象を表し、同様の対象の異なる例が参照されていることを示す。こうした形容詞は、そのように記載された対象が、時間的、空間的、順位のいずれかの所与の順序で、または他のいずれかの様式で存在しなければならないことを意味するものではない。「接続されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」は、要素が互いに物理的または電気的に直接接触していることを示し得、「カップリングされている（ｃｏｕｐｌｅｄ）」は、要素が互いに協働または相互作用しているが、直接物理的または電気的に接触している場合もいない場合もあることを示し得る。
【０００９】
出願人は、動脈瘤を充填するＳＭＰ塞栓性発泡体を商業化する大きな障害は、作動時間の概念であると判断した。これは、医師がマイクロカテーテルを介してＳＭＰ装置を送達し、動脈瘤内で装置を再配置したり、カテーテル内で動かなくなるほど膨張する前に装置を後退させたりしなければならない時間の窓である。出願人は、バルク材の改変（例えば、発泡体のストラットに表面処理を加えることと対照的に、発泡体ストラット内の化学的性質を変化させること）が、材料の疎水性またはポリマー主鎖の剛性を増加させることによって、体温での発泡体の膨張を成功裏に遅らせるまたは防止してきたと判断した。しかし、出願人はさらに、これらのバルクの改変が線形膨張速度をまさに変化させるが、それは、最終的な装置の膨張または臨床的に最低限（約５分）である作動時間に対し譲歩することを必要とすると判断した。出願人は、いくつかの実施形態において、発泡体は理想的には非線形に作動し、その場合装置が約１０分間に数千インチで膨張し、後続的に次の２０分間に２０，０００〜３０，０００回復すると判断した。この膨張特性は、神経血管動脈瘤を治療するための臨床的に関連のあるＳＭＰ装置を有効にする。発泡体を力学的に制約せずにＳＭＰ発泡体の水分可塑化速度を遅くすることによってこの非線形膨張挙動を達成するために、プラズマ強化化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）を用いて堆積される炭化水素表面拡散バリアが、本明細書に記載された実施形態にて提案されている。多様なプラズマ誘起のバイオマテリアルの表面があるにも関わらず、ＳＭＰポリウレタン発泡体の水分可塑化速度を遅らせる、プラズマによる手法は提案されたことがない。
【００１０】
植込まれたＳＭＰ発泡体は、血栓形成および後続する細胞の治癒のための組織の足場として役立つことを意図する。しかし、ガスの吹込まれた発泡体は本質的に、孔の間に膜を有し、組織の足場としての限界に至る。網状化、つまり隣接する発泡体の孔間の膜を除去することは、相互に接続される多孔性を生み出すことにより発泡体の透過率を高め、組織の足場を改善するのに、好都合であろう。発泡体が流体の流れに曝されるとき、完全に相互接続された孔は、材料の全体積への流体透過率の増加、異常な流体のずり速度、およびより長期の流体の滞留時間を可能にする。これらの流体現象により、網状化発泡体が塞栓の用途のための優れた候補となる。なぜなら、インビボでの迅速な血液凝固を促進し、治癒応答中の細胞浸潤が可能になるからである。ＳＭＰ発泡体の制御下の網状化は、内因性経路を介して誘発される血液凝固のための最適な表面対体積の比、および血栓形成流体のずり速度につながる発泡体内の流れの停滞などの複数の血栓形成上の利益を有する。さらに、網状化発泡体は、体が発泡体内の血栓を癒すので、細胞の浸潤を許容する。
【００１１】
従来の網状化プロセス（例えば、化学的エッチング／浸出、酸化、クエンチング、酸化、ザッピング、加圧空気および制御された燃焼／振動）は、（本明細書で定義される）超低密度形状記憶ポリマーで使用するには、過度に侵襲的であると出願人は判断した。酸エッチングおよびザッピングなどの技術は、発泡体の力学的完全性を破壊する。
【００１２】
出願人は、活性酸素およびテトラフルオロメタンプラズマを用いて、ＳＭＰ発泡体の表面を非熱的に分解および揮発させるプラズマ手法を、採用することができると判断した。この手法は、膜が発泡体ストラットよりも高い表面積対体積比を有するため、網状化をもたらす。出願人はさらに、摂氏数百から数千度にわたる範囲の温度で起こる典型的なプラズマ膜プロセスと比較して、ポリマーを処理するのにはるかに寄与する低圧力／低温プラズマプロセスは、一般的ではない特殊な装置を必要とすると判断した。試料の配置、マスキング、動力、持続時間、プラズマ大気ガスなどのプラズマパラメータの細かい制御はすべて、空間的な網状化および官能化に対する特定の制御に寄与する。表面官能能力の拡大（本明細書に記載の実施形態に含まれるように）により、商業産業のみならず、薬物送達などの医学における数多くの新規な応用が可能になる。
【００１３】
（本明細書に含まれる実施形態に記載される）低温プラズマ表面官能化および空間的に制御されたポリマー発泡体の網状化の最適化は、濾過、吸収、検出、血液凝固、組織の足場および薬物送達（を含むがこれらに限定されない）の応用範囲を可能にする。このような応用を達成するために、プラズマ網状化プロセスのパラメータをきめ細かく調整する。発泡体にわたる周囲の媒体の浸透の制御、周囲の媒体の発泡体での滞留時間、および力学的特性の変動に対する制御により、発泡体ポリマーのこのような幅広い応用が可能になる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ポリマー表面のプラズマに基づく官能化は、受動的、半活性、または活性と特徴付けることができ、応用の範囲は、濾過、吸収、検出、水拡散バリア、および薬物送達を含み得る（が、それらに限定されない）。受動的表面官能化は、疎水性または伝導性など（ただしこれに限定されない）の基本的な表面特性の改変によって特徴付けることができる。半活性表面官能化は、発泡体が周囲の媒体と活発に相互作用し、特定の化学的または生物学的実体の優先的な吸収、吸着／保持をもたらすことを特徴とすることができる。活性表面官能化が、ポリマー発泡体表面に対し、周囲の媒体と活発に相互作用すること、および蛍光を発すること、ｐＨの変化、色の変化を含む（がそれらに限定されない）結果としてそれ自体の挙動を変化させること、またはＸ線造影剤など（ただし、これに限定されるものではない）の表面添加剤の添加のための反応基質としての役割を果たすことを可能にするという点で、活性表面官能化は周囲の媒体との単なる相互作用を超える。
【００１５】
諸実施形態では、アセチレン、エチレン、およびプロピレンを含む不飽和炭化水素ガスを用いて脂肪族の水拡散バリアを堆積させて、ＳＭＰ発泡体の水分可塑化速度を遅らせ、インビトロでの受動的な発泡体の膨張を遅くする。発泡体のバルク疎水性（すなわちストラット自体内の化学的性質を変化させること）および表面（ストラット内ではなくストラットの表面）の拡散特性を変更することにより、発泡体の作動特性を、体温の水分での膨張を遅くするため調整し得る。
【００１６】
実施形態では、発泡体の厚みにわたる網状化の程度を制御して、発泡体における周囲の媒体の透過率、ならびに材料でのその滞留時間を制御する。これは、検出、濾過、吸収、血液凝固、組織の足場および薬物送達の用途など、ポリマーと周囲の媒体との相互作用における、時間が支配的な要因である様々な用途に用いることができる。プラズマのラジカルに曝されると、ポリマー鎖は酸化し、より小さな断片に分解され始めるが、これは継続的に暴露されることによってさらに進行する現象である。最終的に、これらの断片は、十分に小さくなって、揮発が可能になり、材料の除去に至る。換言すれば、効果的なことに、これは制御された酸化（または制御された燃焼）プロセスである。残留するセル膜はセルストラットと比較して表面積が大きく、厚さがはるかに薄いため、最初に揮発して網状化したセル構造を残す。さらに、超低密度発泡体は、プラズマエネルギーの減衰を制限し、特許請求の範囲の方法による良好な網状化の深さをもたらす。
【００１７】
実施形態では、網状化発泡体は、動脈瘤治療装置内にある。網状化勾配は、発泡体を通る血液の浸透速度を制御するのに役立ち得る。さらに空間的透過率を調節し、装置内の血液凝固の速度および体積を変化させることもでき、潜在的に材料の生理学的応答を制御するに至る。
【００１８】
実施形態は、濾過、吸収、検出および薬物放出などの様々な最終用途で補助することができる、範囲内の受動的、半活性および活性表面改変を達成することを目的とする、プラズマを用いた発泡体表面の官能化を対象とする。
【００１９】
発泡体表面の官能化のプロセスは、３つのカテゴリーに分けられる。（ａ）不活性／受動的官能化、（ｂ）半活性官能化、および（ｃ）活性官能化である。
【００２０】
不活性官能化は、材料の表面挙動を変化させ、それが受動的に環境といかに反応するかを変化（例えば、親水性、伝導性などの変化）させる、表面の改変を含む。  アセチレン、エチレン、プロピレン、メタン、エタン、プロパン、またはブタンなどの炭化水素プロセスガスを使用するプラズマ表面改変は、疎水性の材料の表面を作り出すことができる。この表面は、水分拡散バリアを作り出し、ＳＭＰ発泡体が水性環境に浸漬されたときにポリマーネットワーク内へ水が浸透するのを遅らせる。この拡散バリアは、水分可塑化がなされるＴｇの低下の拡散駆動プロセスに影響を及ぼすように調整することができる。発泡体の可塑化されるＴｇが最終的に体温より低く下がる場合、拡散バリアをインビボでの受動的拡張特性の遅れをもたらすように最適化することができる。このアプローチにより、カテーテルベースの医療機器におけるＳＭＰ発泡体の有用性が増大する。なぜなら、これが外部の熱源の必要性を排除しつつ、装置の作動時間を長くするからである。
【００２１】
アルゴン、酸素、またはテトラフルオロメタンプロセスガスによるプラズマ表面改変は、ＳＭＰ表面上に多量の表面ヒドロキシル基を生じ得る。この基は、他の分子をＳＭＰ表面に結合させる反応部位として役立つ。例えば、処理されたＳＭＰ発泡体は、有機溶媒およびジイソシアネートの無水溶液に浸漬されて、イソシアネート基で終端する活性表面の「テザー」を生成することができる。続いて、ヒドロキシル末端化合物を含む有機溶液に試料を浸漬し、化合物を材料表面に共有結合させる。
【００２２】
半活性官能化には、材料の表面の挙動を変化させて環境と活発に相互作用できる表面改変が含まれる。（化学的な結合による可能性もある）直接的な環境から所望の検体を吸収できるようにする表面改変、または特定の分子実体の接着の増強をもたらす表面改変は、このカテゴリーで分類することができる。そのような改変は、濾過、または周囲空気または流体からの特定の微粒子／病原体／分子の除去などの分野での用途を見出すことができる。形態の変異によって流体／気体の媒体に対する材料の透過率の変異を制御することにより、効率的な吸収／検出のために所望なものとして、媒体の滞留時間を効果的に制御することができる。
【００２３】
生物医学的な用途では、治癒反応の改善を目的として、範囲内の治療薬は、不活性官能化の利用による受動的拡散のため、または半活性官能化の利用による周囲領域での環境的に刺激された活発な放出のため、ポリマー表面にコンジュゲートさせることができる。例えば、反応性ビニル基を有する炭化水素膜を堆積させるために、アセチレンプラズマを最適化することができる。これらのビニル基は、チオール末端システイン基と反応して、タンパク質またはペプチドを材料の表面にコンジュゲートさせることができる。このチオレン反応は、ＵＶ光および／または熱で開始することができる。
【００２４】
活性官能化は、特定の微粒子／病原体／分子を吸収し、環境中のそうした実体の検出を示す、それ自体の特定の変化を経る（例えば、材料は蛍光を発するか、ｐＨの変化を示すか、単に特定の実体との相互作用の色を変更するのであってもよい）ポリマー表面の官能基として定義され得る。
【００２５】
実施形態では、アルコールが付加されたプラチナ１，２−エンジチオレート錯体は、活性官能化を達成するためにポリマー表面にコンジュゲートされる。この分子は、選択されたリン酸エステルに暴露されると室温の発光団に変換される。この分子で官能化された超低密度形状記憶発泡体は、有機リン酸検出器の技術の高効率プラットフォームとして機能する。この技術は、化学兵器の主要な構成要素を形成する揮発性のフルオロリン酸およびシアノリン酸の迅速な検出を促進する。
【００２６】
諸実施形態は、Ｐｌａｓｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓが製造したＡｕｒｏｒａ  ３５０  Ｐｌａｓｍａ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍと同様のプラズマ表面処理システムを有するポリマー装置を扱うことを対象とする。この特殊なプラズマシステムは、炭化水素油の潤滑剤を用いる従前の真空ポンプを使用せず、代わりに可燃性または高酸化性の大気をポンピングするための規定がわずかしかない、フォンブリン化し、不動態化したハロカーボン油の真空ポンプを使用する。発泡体は、システムの５〜１０００ｓｃｃｍの設定流量および５〜５００ｍＴｏｒｒの真空下で様々なプロセスガスに暴露される。一旦平衡化されると、周囲大気は、１〜１０００ＷのＲＦ電極を用いてプラズマへとイオン化される。ポリマー表面は、この反応性の高いプラズマ雰囲気によって試料に熱的損傷を与えることなく化学的に改変される。表面改変の空間的変化および組成は、プロセスパラメータ、プロセスガス、試料の向き、試料のマスキングおよび試料の遮蔽によって制御される。プロセスは、物理的または化学的マスキングを使用してもしなくてもよい。これらの特性のすべては、空間的変動に対する制御を達成するため、または発泡体の網状化の程度に勾配を導入するために最適化され得る。空間的に制御された網状化は、制御された血管塞栓形成、組織工学、または軽量の衝撃吸収ヘルメットおよび濾過などの商業的用途に有用な異方性の力学的特性を可能にする。
【００２７】
実施形態では、形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体の表面官能化は、生理学的環境における制御された発泡体膨張速度、分子的センシング、薬物送達での応用を可能にし、ポリマー表面に他の反応剤をグラフトするための反応部位を提供する。
【００２８】
検出、濾過、吸収、血液凝固、および薬物送達の適用といった、ポリマーと周囲の媒体との相互作用において、時間が支配的な因子である実施形態では、材料の可能な空間勾配および／または力学的特性による網状化の程度に対する制御を利用して、周囲の媒体の透過率ならびに材料における滞留時間を制御することができる。
【００２９】
実施形態は、動脈瘤装置において発泡体を通る血液の透水速度を制御するために、網状化勾配を利用することを対象とする。空間的透過率はまた、装置における血液凝固の速度および面積を多様化する可能性があり、材料の生理学的応答を制御するに至る潜在可能性がある。
【００３０】
別の実施形態は、衝撃による傷害を最小にする軽量ヘルメットの衝撃の吸収などの様々な用途を対象とした材料の弾性率または回復的な応力などの力学的特性を制御することができる。
【００３１】
さらなる実施形態は、濾過、吸収、検出および薬物放出などの様々な最終用途を補助することができるある範囲の受動的、半活性および活性表面改変を達成することを目的とした、プラズマ表面改変を用いた発泡体表面を官能化する方法を対象とする。
【００３２】
実施形態は、半活性官能化をもたらすプラズマ表面改変の方法を対象とする。この半活性官能化は、環境と活発に相互作用できるように材料の表面挙動を改変する。これは、化学的結合または他の手段を介して、その直近の環境から所望の検体を吸収することを可能にする表面改変を含むことができ、または特異的な分子実体の接着の増大をもたらすことができる。
【００３３】
別の実施形態は、受動的な拡散のためにポリマー表面上にコンジュゲートされた、ある範囲の治療薬をもたらす、プラズマ表面改変の方法を対象とする。
【００３４】
別の実施形態は、治癒反応を改善する改変を含むがこれに限定されない、周辺領域における環境的に刺激された放出をもたらす、プラズマ表面改変の方法を対象とする。
【００３５】
実施形態は活性官能化をもたらすプラズマ表面改変の方法を対象とし、それにおいて活性官能化は特定の微粒子／病原体／分子を吸収するポリマー表面の官能基として定義され、また自らの特異的な変化を経て、環境においてそのような実体を検出したことを示す。
【００３６】
実施形態は、材料が蛍光を発するか、ｐＨの変化を示すか、特定の実体との相互作用でまさに色を変えることができる活性官能化をもたらす、プラズマ表面改変の方法を対象とする。
【００３７】
別の実施形態は、活性官能化をもたらすプラズマ表面改変の方法を対象とし、その活性官能化は化学兵器の主要な構成要素を形成する揮発性のフルオロリン酸およびシアノリン酸の迅速な検出を可能にする活性官能化を特徴とする。アルコールを付加されたプラチナ１，２−エンジチオレート錯体を、活性官能化を達成するためにポリマー表面にコンジュゲートさせることができる。この分子は、選択されたリン酸エステルに暴露されると室温の発光団に変換され、形状記憶発泡体が器官−リン酸検出器の技術のための高効率プラットフォームとして機能することを可能にする。
【実施例１】
【００３８】
方法
プラズマガスの組成
【００３９】
本調査は、プロセスパラメータと、得られたプラズマ堆積膜の特徴との間の機能的関係を特徴付けることに焦点を当てた。プラズマ点火前のプロセスガスの組成および室温のチャンバ圧力を表１にまとめている。プラズマガス組成物をシリコンウェハ上で、１時間と３０分の間の４つの時間間隔で７５、１５０、２２５および３００ワットの控えめな動力で合計１２８種類のプロセスの組み合わせに対し実行した。
表Ｉ．プラズマガスの組成および流量
【表１】
2018522953.tif 000003
【００４０】
aＬＥ−低流量エチレン、ＬＥＡ−低流量エチレン／アセチレン、ＨＥ−高流量エチレン、ＨＥＡ−高流量エチレン／アセチレン、ＬＰ−低流量プロピレン、ＬＰＡ−低流量プロピレン／アセチレン、ＨＰ−高流量プロピレン、ＨＰＡ−高流量プロピレン／アセチレン。プロセス流量は標準の立方センチメートル（ｓｃｃｍ）。
【００４１】
試料の調製
シリコンウェハ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｗａｆｅｒ，Ｉｎｃ．）を約１．２５ｃｍ×１．７ｃｍの長方形に切断し、水およびイソプロパノール中で各々を１５分間超音波洗浄し、１Ｔｏｒｒで一晩乾燥させ、乾燥下で保存した。
【００４２】
すべてのＳＭＰポリウレタン発泡体は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）に対するトリエタノールアミン（ＴＥＡ）の３３：６７というヒドロキシル当量比で製造した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に使用する発泡体は、１００％ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）のイソシアネート組成物を用いて作製した。トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭ）に対するＨＤＩの５０：５０というイソシアネート比を使用して、膨張調査のために２つの追加の発泡体組成物を合成した。同時の調査の結果に基づいて、３重量％のナノ粒子のタングステンを１つの合成に含め、他方は１重量％のナノ粒子酸化アルミニウムを含めた。合成後、すべての発泡体を１．５ｃｍ×１．５ｃｍ×４ｃｍのブロックに切断し、１５分間の超音波処理間隔を用いてバイアル中で洗浄した。第１の間隔で逆浸透濾過水を用い、イソプロピルアルコールの２間隔、および逆浸透水の４間隔が続いた。洗浄した発泡体を凍結し、凍結乾燥させ、乾燥下で保存した。
【００４３】
洗浄した発泡体を、生検用パンチを用いて直径１ｍｍ、長さ４ｃｍの円筒形に穿孔し、直径１５０ミクロン（０．００６インチ）のステンレス鋼ワイヤにわたり軸方向に通した。次いで、膨張調査を意図した発泡体を、直径０．００６インチの９２％Ｐｔ、８％Ｗのコイル（Ｍｏｔｉｏｎ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）に、直径０．００２インチのプロピレン縫合糸を管腔に通した状態で移した。ワイヤ上発泡体（ＦＯＷ）試料およびコイル上発泡体（ＦＯＣ）試料を、４．５ｃｍの高さの２つのガラスキュベットの間に懸架しながらプラズマ処理した。１００のＨＤＩのＦＯＷ試料を示差走査熱量測定に使用した。５０のＴＭのＦＯＣ試料を、プラズマ処理後にＳＣ２５０  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｒｉｍｐｅｒ（Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．）を使用して圧縮した。ＦＯＣ試料をクリンパー内に１００℃で装填し、１５分間平衡化し、３０５ミクロン（０．０１２インチ）の平均直径に圧縮し、対流空気冷却サイクル中に１時間の期間にわたって圧縮して保持した。室温になったら、試料を取り出し、乾燥下で保存した。
【００４４】
プラズマ処理
プラズマ膜は、Ａｕｒｏｒａ  ０３５０  Ｐｌａｓｍａ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｌａｓｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて堆積した。反応チャンバは、反応チャンバの底部から第３のラックスペースに据え付けられた単一のガラス棚を保持した。プラズマフィールドの空間的反応性をマッピングするために、ガラス棚上の６×６グリッドに配置された４．５ｃｍの高さのガラスキュベットに、シリコンウェハを固定した。他のすべての実験試料は、棚の後部３分の１を中心として４．５ｃｍの高さのガラスキュベットの頂部に固定した。チャンバを１０ｍＴｏｒｒのベース圧力まで排気し、続いて、プラズマ点火に先立って、指定されたプロセス流量でチャンバにプロセスガスを１分間導入した。連続した１３．５６ＭＨｚのＲＦ電源を用いてプラズマフィールドを発生させ、プラズマ処理後にプロセスガスを、チャンバにわたり１分間流し続けた。次いで、チャンバを大気で１０分間パージし、大気圧に戻した。すべての試料をポリプロピレン製バッグまたはトレイに乾燥下で保存した。
【００４５】
エリプソメトリー
エリプソメトリーでの厚さは、３８０〜８９０ｎｍおよび入射角７０°で動作するＡｌｐｈａ−ＳＥ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｅｌｌｉｐｓｏｍｅｔｅｒ（Ｊ．Ａ．Ｗｏｏｌｌａｍ  Ｃｏ．）を使用して測定した。データ分析は、シリコン基板上の薄い透明な膜を仮定してＪ．Ａ．Ｗｏｏｌｌａｍ光学モデルを採用した。
【００４６】
接触角
水の静的接触角の測定は、ＣＡＭ  ２００  Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ（ＫＳＶ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により、５マイクロリットルの液滴の体積を用いて行った。ヤング／ラプラスフィッティングモデルを用いて、報告された各プロセスについて６つの接触角を測定した。
【００４７】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）
ＸＰＳ分析のため、シリコンウェハをＬＰおよびＬＰＡプロセスで処理した。プラズマ処理時間は、各プロセスに対して３０ｎｍの規準化した膜厚を堆積するように選択された。ＭｇのＸ線源およびＣＮ１０除電器を含むＯｍｉｃｒｏｎ  ＥＳＣＡ＋システムを用いてＸＰＳスペクトルを取得した。ＸＰＳ動力、ステップ、エネルギーを渡す。原子比は、ソフトウェアＣａｓａ  ＸＰＳを用いて計算した。
【００４８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、Ｑ２００  ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定した。乾燥Ｔｇについては、１〜３ｍｇの試料を、孔を設けたアルミニウム鍋に室温で装填し、−４０℃に冷却し、−４０℃〜１２０℃の加熱／冷却／加熱サイクルを、温度速度１０℃／ｍｉｎで実行した。第２の加熱サイクルでの転移変曲点をＴｇの推定値として使用した。湿潤Ｔｇの分析については、ワイヤ上発泡体試料を５２℃の水浴に５分間浸漬し、その後、＃３９２５  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｐｒｅｓｓ（Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ）を使用して、１メートルトンで３０秒間、実験室グレードのキムワイプシート（Ｋｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ  Ｉｎｃ．）の間で圧縮した。次いで、発泡体を排気したアルミニウム鍋に入れ、−４０℃に冷却し、１０℃／ｍｉｎで８０℃に加熱した。湿潤Ｔｇは加熱サイクルの転移変曲点として推定した。それぞれの報告されたプラズマ組成物の５つの試料について、湿潤および乾燥Ｔｇを測定した。
【００４９】
発泡体の膨張
立体顕微鏡（Ｌｅｉｃａ  ＫＬ  ２５００  ＬＣＤ）を用いて、圧縮したワイヤ上発泡体の直径を測定した。ワイヤ上発泡体試料は、カスタムのアルミニウム固定具を使用して、１２ｍｍの幾何学的基準と同じ平面に保持した。固定具を３７℃の水浴に浸し、上から３０秒間隔で３０分間撮像した。ＩｍａｇｅＪを使用して、取り込んだ画像内の各発泡体試料の長さに沿って、５つの直径の測定値を取得した。各プラズマ組成物の３つの試料を測定した。
【００５０】
結果
プラズマフィールド内の試料の位置、ＲＦパワー、ガスの組成、圧力、および処理時間を含むプロセスパラメータを、膜堆積速度および疎水性への影響を判定するために系統的に評価した。次いで、選択されたプラズマプロセスを、臨床的に関連のある塞栓装置に適用して、水分可塑化およびその後のＳＭＰ発泡体の作動速度に対する影響を判定した。
【００５１】
空間的プラズマ反応性
図１に見られるように、プラズマ堆積速度は、棚の周辺部の周りにある反応性の低い縁を除き、プラズマチャンバの背面に向かって増加する。この反応性の勾配は、チャンバを通るプロセスガスの流れと平行になっている。したがって、ガス類がＲＦフィールドにより長い時間曝されると、堆積特性が高まり、その反応性が増加する。チャンバ内に試料を配置したことに起因する変動を軽減するために、その後のすべての試料を図１に示す１００〜１２０ｎｍの堆積領域内に固定した。
【００５２】
炭化水素膜の堆積
各プラズマプロセスの堆積速度を判定するために、膜堆積特性を測定した。図２（Ａ）および図２（Ｂ）のグラフは、高流量エチレン（ＨＥ）および高流量エチレン／アセチレン（ＨＥＡ）プロセスの典型的な堆積特性を示す。すべてのプロセスは、線形時間依存性堆積特性を示す。全３２の線形回帰の平均Ｒ2値は０．９９２である。堆積速度は、動力が増加すると、また同様のプロセス状態でアセチレン（すなわち、ＨＥＡ）を導入すると、増加した。
【００５３】
図３（Ａ）および（Ｂ）は、全１２８のプロセスから判定された堆積速度をまとめたものである。図３（Ａ）および（Ｂ）の８つ全部のプロットに対する平均線形Ｒ2値は０．９６０であり、堆積速度の動力依存変化は、調査された出力範囲にわたって線形であると仮定される。プロセスの動力を増加させること、プロセスの圧力を低下させること、およびアセチレンをプロセスに導入することがすべて、堆積速度の増加に至る。概して、エチレンプロセスは、プロピレンよりも堆積速度が速い。
【００５４】
膜の疎水性
プロセスガスおよび動力の各組み合わせに対する水の静的接触角を図４（Ａ）および（Ｂ）にまとめている。接触角は、プロセスの動力を増加させると、またアセチレンをプロセスに導入すると、減少した。プロピレンプロセスは一貫して、エチレンプロセスよりも疎水性があり、それはおそらく膜内に組み込まれたメチル基からであった。概して、膜の堆積速度を増加させるプロセスパラメータは、表面の疎水性を低下させる傾向があった。すべてのプラズマ堆積膜は、３７±１℃の平均接触角を有する未処理のシリコンウェハよりも有意に疎水性であった。
【００５５】
ＸＰＳ分析のために、選択されたプロセスを選んで、接触角における動力依存性変化を判定した。すべての膜を３０．５±１．５ｎｍの平均厚さに規準化した。プロセスの動力を増加させることにより、より高次の膜の酸化速度の向上に至り、それが水の接触角の低下に寄与している。この酸化は、プラズマ重合後に大気の酸素と反応する高エネルギーのプロセスに由来する残留ラジカルに起因する可能性がある。同様に、アセチレンプロセスの反応性が高いほど、プラズマ処理後に酸化する残留ラジカルのレベルが高くなる可能性がある。
【００５６】
ガラス転移への影響
様々なプロセスの動力、ガスの組成、圧力、および表面の疎水性の範囲を包含するために、４つのプラズマプロセスを選択した。これらのプロセスは、２０ｎｍの規準化された厚さで１００のＨＤＩ発泡体に適用した。これらの発泡体の乾燥および湿潤飽和でのガラス転移温度を表ＩＩにまとめている。
【００５７】
４つのプロセスのいずれも、乾燥ＳＭＰ発泡体の熱的性質に有意な影響を及ぼさなかった。水分の飽和するＳＭＰ発泡体のガラス転移は、拡散バリアによってわずかに増加した。これは、バルクポリマーの熱特性が保存されていることを示唆しており、発泡体の膨張速度の変化は、主に、水分可塑化速度を変調する表面重合化膜によるのであろう。
表ＩＩ．ガラス転移温度（Ｎ＝５）
【表２】
2018522953.tif 000004
【００５８】
膨張速度に対する影響
図５（Ａ）および（Ｂ）は、未処理の発泡体と比較した場合における２つの異なるプラズマ処理のインビトロでの発泡体の膨張をまとめたものである。作動時間は点線の標準偏差を表す切片であると仮定され、それは神経血管コイルを送達するために使用される従来の０．０２１インチのマイクロカテーテルの内腔を表す。
【００５９】
タングステンでドープした未処理の発泡体の作動時間は２〜３分である（図５Ａ）。エチレンプラズマ処理（ＬＥＡ７５）は、この作動時間をわずかに３〜４分に延長した。これらの作動時間はいずれも、臨床環境にとって受け入れられないものである。７〜８分の作動時間内で、プロピレンプラズマ処理（ＬＰＡ７５）は未処理のタングステンでドープした発泡体の作動時間を効果的に３倍にし、臨床的に関連のあるＳＭＰ発泡体性能を可能にした。
【００６０】
アルミナでドープされた発泡体について検討すると、未処理の発泡体の作動時間は４〜５分である（図５Ｂ）。エチレンプラズマ処理（ＬＥＡ７５）は、臨床的閾値を超える、６〜７分まで作動時間を延長することに成功した。プロピレン処理（ＬＰＡ７５）のアルミナでドープされた発泡体は、９〜１０分の最長作動時間を有していた。この装置の性能は十分、臨床的に安全な因子を含め、塞栓性コイルを安全に送達するための治療範囲内にある。
【００６１】
ＳＭＰ発泡体の膨張を遅らせるためのバルク手法と同様に、作動時間の観察された増加は、最終的な直径の拡張を犠牲にしている。３０分間浸漬した後に最大限の拡張を判定したが、それは、この時間スケールにおいて急速な血餅の形成がさらなる拡張を制限することが推定されているためである。未処理のタングステンでドープされた発泡体は、ＬＥＡ７５の０．０３７インチおよびＬＰＡ７５の０．０２７インチの処理された発泡体と比較して、０．０４４インチの平均直径に回復した。対照のアルミナでドープされた発泡体は、ＬＥＡ７５の０．０３０インチおよびＬＰＡ７５の０．０２６インチの処理発泡体と比較して、平均直径０．０３６インチに回復した。
【００６２】
最終的な拡張の減少により、各装置での潜在的な体積測定的閉塞が制限されるが、０．０２６インチという報告された最小の発泡体の最終的な直径は、市販されている最長の露出したプラチナ神経血管コイルよりも、小さいカテーテル管腔による体積測定的閉塞および表面積を提供する。また、この直径の拡張は、０．０１９インチのＩＤのマイクロカテーテルを通して送達された０．０２７インチの拡張した直径のヒドロゲル被覆ＨＥＳ−１４コイルと比較して、より広い表面積を有する同様の体積測定的充填を提供する。最後に、ＬＥＡ７５処理アルミナ発泡体は、同様の５分という時間スケールで、０．０２１インチのＩＤカテーテルを通って送達された０．０３３インチの拡張した直径のヒドロゲル被覆ＨＥＳ−１８コイルと同等の最終的な拡張を有した。
【００６３】
実施形態では、酸素／テトラフルオロメタンプラズマ処理を使用する形状記憶ポリマー発泡体からの膜の除去（酸素／テトラフルオロメタンプラズマ処理を用いる網状化）が、ストラットの形状を保存することを可能にしている。ＳＭＰ発泡体と同じ組成のポリマー膜をプラズマ網状化プロセスで処理し、水の静的接触角を用いて試験した。接触角が低いことは、材料の表面の酸化により親水性が増加することを示す。
【実施例２】
【００６４】
方法
【００６５】
試料の調製
Ｓｉｎｇｈａｌら（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ａｃｔｕａｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｌｏｗ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｏａｍｓ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ；Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２０１３，２１４，１２０４〜１２１４）によって記載されたプロトコルに従って、ＳＭＰ発泡体を調製した。トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭ）１００モル％およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）に対するトリエタノールアミン（ＴＥＡ）の３３：６７のヒドロキシル当量モル比のイソシアネート組成物の状態である。硬化した発泡体を抵抗性のワイヤカッターで５０ｍｍ×５０ｍｍ×２５ｍｍのブロックに切断し、洗浄して、残留界面活性剤および触媒を除去した。以前に報告された洗浄プロトコルは、逆浸透（ＲＯ）水中で、１５分間の超音波処理間隔２回、ＲＯ水中の２０ｖｏｌ％Ｃｏｎｔｒａｄ（登録商標）７０溶液（Ｄｅｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、キングオブプラシャ、ペンシルベニア州）中で１回、ＲＯ水での１５分間隔４回に関与した。洗浄した試料をアルミニウムトレイで凍結し、３日間凍結乾燥した。乾燥した発泡体をポリプロピレン製バッグに乾燥下で保存した。
【００６６】
３〜４ｍｍの厚さを有するタイプＩＶのＳＭＰ発泡体ドッグボーンを、抵抗性のワイヤカッターおよび機械のパンチを用いて、バルク発泡体から調製した。引張試験機のグリップにおける試料の変形を緩和するために、エポキシを使用して木製ブロックを各端部に接着させた。
【００６７】
発泡体と同じモノマー比を有する純粋なＳＭＰ膜を調製した。モノマーは、水分制御されたグローブボックス内のＦｌａｃｋｔｅｋスピードミキシングカップ（Ｆｌａｃｋｔｅｋ  ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒｓ、ランドラム、サウスカロライナ州）に集めた。次いで、反応成分を３４００ｒｐｍで２分間混合して、単相溶液を作製した。一旦混合した後、溶液をポリプロピレン製キャスティングトレイに注ぎ、３０℃／ｈｒの速度で１２０℃に加熱し、１２０℃で１時間保持してオーブン硬化した。次いで、膜を周囲温度に冷却し、片側に関し機械にかけて０．２ｃｍの均一な厚さにし、２ｃｍ四方にＣＯ2レーザー切断した。硬化中に空気と接触していた膜の上面を表面分析のために保存した。硬化した膜を乾燥下でポリプロピレン製バッグで保存した。
【００６８】
プラズマ再構成
プラズマ処理は、Ａｕｒｏｒａ  ０３５０  Ｐｌａｓｍａ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｌａｓｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。ポリマー発泡体ブロックを、反応チャンバの後部３分の１を中心とする１２．５ｃｍの高さのアルミニウムのメッシュ固定具に固定した。処理中、ポリマー膜を４．５ｃｍの高さのガラスキュベットに固定した。発泡体のドッグボーンを、処理中に２つの４．５ｃｍの高さのガラスキュベットの橋渡しをするよう固定した。チャンバを１０ｍＴｏｒｒのベース圧力まで排気し、次いでＯ２およびＣＦ４プロセスガスをそれぞれ２００ｓｃｃｍおよび８００ｓｃｃｍでチャンバに導入してチャンバを３８５ｍＴｏｒｒの圧力にした。ブロックの発泡体試料は、部分網状化または完全網状化用に、３００ワットでそれぞれ８分または１５分間プラズマ処理した。発泡体のドッグボーンを３００ワットで１分、２分および３分間プラズマ処理して網状化の程度を高め、３分間で完全網状化を達成した。他に記載がない限り、すべての膜試料を１５分間のプロセスでプラズマ処理した。すべてのプラズマ処理した試料をポリエチレン製バッグに乾燥下で保存した。
【００６９】
電子顕微鏡でのスキャン
抵抗性のワイヤカッターを用いて、発泡体試料を発泡軸に対して平行（軸方向）および直交（横断）させて１ｍｍのスライスに切断した。各スライスを、カーボンブラックテープを備えたステージに据え付け、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ  Ｓｐｕｔｔｅｒ  Ｃｏａｔｅｒ（Ｔｅｄ  Ｐｅｌｌａ，Ｉｎｃ．、レディング、カリフォルニア州）を用いて２０ｍＡで９０秒間スパッターコーティングした。次いで、試料を、Ｊｏｅｌ  ＮｅｏＳｃｏｐｅ  ＪＣＭ−５０００走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、メルビル、ニューヨーク州）を用いて視覚化した。
【００７０】
透過率
プラズマ網状化発泡体および未処理発泡体の多孔質媒体特性を以前に報告されたような透過率システムを用いて測定し、Ｆｏｒｃｈｈｅｉｍｅｒ−Ｈａｚｅｎ−Ｄｕｐｕｉｔ−Ｄａｒｃｙ（ＦＨＤＤ）の式（１）を用いて計算した：
−δΡ／δｘ＝μ／Κｖ＿０＋ｐＣｖ＿０^２  （１）
式中、δＰ／δｘは、流れる方向における試料じゅうの圧力勾配（Ｐａ／ｍ）であり、μは作動流体の動的粘性（Ｐａ／ｓ）であり、Ｋは試料の透過率（ｍ2）であり、Ｖ＿０はダルシー流速（流量を試料の断面積で除算したもの）（ｍ／ｓ）であり、ｐは流体の密度（ｋｇ／ｍ3）であり、Ｃは試料の発泡体ファクタ（ｍ-1）である。透過率、Ｋ、および発泡体ファクタＣは、発泡体の幾何学的パラメータである。
【００７１】
透過率試験試料（未処理の発泡体、部分網状化発泡体、および完全網状化発泡体）を、抵抗性のワイヤカッターおよび生検用パンチを用いて１６ｍｍ×２０ｍｍ（ＯＤ×長さ）の円筒形に切断した。各試料は、３０ｍｍ×１９ｍｍ×１６ｍｍ（長さ×ＯＤ×ＩＤ）のポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）チューブに適合するようにわずかに圧縮した。プラスチックスパチュラを使用して、各円筒形試料の外面に、ＵＶ硬化型エポキシ（Ｄｙｍａｘ  Ｓｅｅ−Ｃｕｒｅ  １２０２−Ｍ−ＳＣ、Ｄｙｍａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、トリントン、コネチカット州）を塗布した。次いで、各試料をＰＭＭＡチューブの中に入れ、円筒形試料の一端をチューブの開口部と同じ高さにした。エポキシを３０秒間ＵＶ硬化させ（ＯｍｎｉＣｕｒｅ（登録商標）Ｓ  １０００、Ｌｕｍｅｎ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ、カナダ）、発泡体をチューブに結びつけ、試料を試験まで乾燥下で保存した。
【００７２】
透過率試験の前に、各試料を水中で１時間超音波処理して気泡を除去した。発泡体のＫ値およびＣ値を判定するために、０〜７５０ｍＬ／ｍｉｎ（０〜０．０６５ｍ／ｓ、ダルシー流速）の範囲の流速で、少なくとも３０秒間、各発泡体試料にわたる圧力低下を測定した。各試料は、最大流速で圧力のピークを判定し、その後の試験のために最高分解能変換器を選択するために、２つのデジタル２０６，８００Ｐａ圧力計（モデル番号ＤＰＧＷＢ−０６、Ｄｗｙｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ミシガンシティ、インディアナ州）を用いて最初に測定した。これらの結果に基づいて、２つの２０６，８００Ｐａの絶対膜圧変換器（モデル番号ＰＸ４２Ｇ７−０３０ＧＶ、Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．）を使用して、未処理の試料と部分網状化試料を分析した。完全網状化試料は、２，４８２Ｐａ（モデル番号ＰＸ４０９−１０ＷＤＷＵＶ、Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ）および１７，２４０Ｐａ（モデル番号ＰＸ４０９−２．５ＤＷＵＶ、Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ）の差圧変換器を用いて分析した。
【００７３】
２次の最小二乗法での適合を、圧力勾配に対するダルシー流速のデータに適用して、室温の水を作動流体として、式１を用いて各試料のＫおよびＣを計算した。
【００７４】
引張試験
一軸引張試験は、５０ｍｍ／ｍｉｎの一定のひずみ速度でＩｎｓｉｇｈｔ  ３０  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｔｅｓｔｅｒ（ＭＴＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、エデン・プレイリー、ミネソタ州）を用いて室温で行った。それぞれの試料の応力−ひずみ曲線から、極限引張強度（ｋＰａ）、破断時のひずみ（％）および弾性率（ｋＰａ）を算出した。
【００７５】
体積測定上の膨張
生検用パンチとレザーブレードを用いて、網状化の状態ごとに、６ｍｍ×５ｍｍ（ＯＤ×長さ）の３つの円筒形試料を調製した。発泡体試料が直径２００ミクロンのニチノールワイヤ（ＮＤＣ、フリーモント、カリフォルニア州）上に軸方向に通され、１００℃に予熱したＳＣ１５０ステントクリンパー（Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、フラッグスタッフ、アリゾナ州）に充填した。試料を径方向に圧縮する前に１５分間平衡化した。試料は、冷却して室温に戻すまで、動かないようにした。クリンプしたワイヤ上発泡体試料を、膨張試験の前に、最低２４時間乾燥下で保存した。試料を、１２ｍｍの測定基準と同じ撮像面に試料を保持するカスタムのアルミニウム固定具内に据え付けた。固定具を３７℃の水浴に浸し、１分間間隔で１５分間撮像した。ＩｍａｇｅＪ分析ソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州、米国）を用いて、各時点で各試料の長さに沿って５つの直径測定を行った。
【００７６】
水の静的接触角
ＣＡＭ  ２００ゴニオメーター（ＫＳＶ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）および、５μｌの液滴の体積を用いて、未処理の膜およびプラズマ処理膜（３００ワットで１５分間）で、水の静的接触角の測定を行った。網状化後０日、７日、１４日、２１日および２８日目に接触角を測定して、試料の疎水性の緩和を調べた。ヤング／ラプラスフィッティングモデルを用いて４つの別個の膜で３つの接触角を測定し、各プロセスおよび時点について計１２の測定値を求めた。
【００７７】
血小板の付着
ウシの血液を、動物の屠殺直後に屠殺場で採取した。凝固を防止するために、血液と、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の３．２％クエン酸ナトリウム溶液との体積比が９：１の状態で、１Ｌのガラスジャーにおいて、血液にクエン酸塩加した。すべての血液調査は、動物の屠殺の８時間以内に完了した。
【００７８】
プラズマ処理（処理後１日および２８日）および未処理の膜をＰＢＳで３回すすぎ、プラズマ処理のなされた表面を上にして、ペトリ皿に入れた。試料をクエン酸処理したウシの血液全体に沈め、３７℃で１時間インキュベートした。ペトリ皿から血液を除去した後、試料をＰＢＳで３回すすぎ、３．７％グルタルアルデヒドにて３７℃で２時間固定した。明視野顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ２０００−Ｓ）を４０倍の倍率で使用して、各試料の表面の状態について、合計１６枚の画像を取り込んだ。血小板を各視野内にて手動で計数し、血小板付着密度を、公知の客観的スケーリングを用いて計算した。
【００７９】
細胞の培養
細胞と材料の相互作用を、プラズマ処理（処理後０日と２８日目）および未処理の膜で評価した。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）発現３Ｔ３線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３／ＧＦＰ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、米国）を２００ｃｅｌｌ／ｍｍ2で表面に播種する前に、膜（処理状態ごとにｎ＝３）をＵＶ光下で３時間滅菌した。設定した時点（３時間、１日、３日および７日目）で、蛍光顕微鏡（励起：４８８ｎｍ、Ｎｉｋｏｎ  ＦＮ１  Ｕｐｒｉｇｈｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＮＹ、米国）を用いて細胞を撮像した。画像当たり５つの代表的な細胞を測定して、各々の膜の状態について、３つの画像にわたり、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、細胞の面積を定量した。手動の検証によるＩｍａｇｅＪの粒子分析を用いて、各々の膜の状態について、３つの画像にわたって細胞の増殖を定量化した。
【００８０】
結果
発泡体の形態が流体透過率へ与える影響
発泡体の形態におけるプラズマ誘起の変化は、ＳＥＭの撮像により明瞭に視覚化されている（図６Ａ）。未処理の発泡体は、依然として大部分変化していない孔間膜を有する。部分網状化発泡体は、膜の大部分のピンホールに関して中程度の膜の分解があり、血液−材料の相互作用用の膜の大きな表面積を維持しながら、ある程度の孔の相互連結性をもたらす。発泡体ストラットは完全なままであるが、わずかな割合の膜しか完全網状化発泡体には残らない。完全網状化は、流体の透過率および細胞の浸潤を改善するための多孔質マトリックスを提供する。
【００８１】
網状化プロセスの拡散性に注意することが重要である。より大きな発泡体ブロック試料は、網状化がより高いレベルでわずかな網状化勾配を示し、発泡体の外側は中心よりも網状化していた。すべての試料は、網状化が試行間で最も一貫していたＳＭＰ発泡体ブロックの中心から採取した。しかし、より薄いドッグボーン型の試料は、この勾配効果を示さず、各プロセスの持続時間を特定の発泡体の形状に合わせる必要があることを強調している。プロセスの再現性に関するさらなる考慮事項としては、チャンバの開始温度、複数の試料からのＲＦの遮蔽、試料の固定、試料の向き、および反応チャンバ内の空間的位置決めが含まれる。
【００８２】
図６Ｂは、プラズマ網状化による材料透過率の増加を定量化している。各網状化の状態について、透過率のデータは、ヒステリシスを説明するために流体の速度を上または下にランピングさせるのに基づき、区別される。未処理の発泡体、部分的網状発泡体、および完全網状化発泡体は、２．９１×１０5ｍ-1、１．４３×１０5ｍ-1、および０．１５×１０5ｍ-1の平均発泡体ファクタの値をそれぞれ有していた。未処理の発泡体、部分的網状発泡体、および完全網状化発泡体の平均透過率値は、それぞれ０．１６×１０-9ｍ2、１．４４×１０-9ｍ2および２．５５×１０-9ｍ2であった。完全網状化発泡体じゅうの圧力降下は、ダルシー流速（５〜７ｃｍ／ｓ）での未処理の発泡体の場合の１／１６以上低く、伏在静脈に典型的に見られる場合（７＋２ｃｍ／ｓ）と相関する。部分網状化発泡体の透過率は、未処理の発泡体と完全網状化発泡体との間に低下し、観察された膜の除去の程度と一致した。部分網状化発泡体にとっての圧力勾配の標準偏差は、網状化の相対的な不均一性に起因して、未処理の発泡体または完全網状化発泡体より有意に高かった。
力学的完全性への影響
【００８３】
表ＩＩＩは、プラズマ網状化ＳＭＰ発泡体の力学的な引張特性をまとめたものである。網状化の増加は、極限引張応力の緩やかな減少および破損に至るひずみの増加をもたらした。これらの材料特性は、網状化後に無傷のまま残された発泡体ストラットが、膜と比較したときの発泡体の引張の完全性および全体の断面積に、より寄与するため、大部分は保存される。
表ＩＩＩ．未処理の発泡体およびプラズマ網状化発泡体の引張の力学的特性（ｎ＝５、平均±標準偏差）
【表３】
2018522953.tif 000005
【００８４】
網状化の増加に伴い弾性率が有意に低下することが観察された。膜の除去は、隣接する発泡体ストラット間の力学的な繋がりをデカップリングする。これにより、ストラットごとにかなりの柔軟性が得られ、材料の剛性が全体的に低下するに至る。また、力学的に網状化されたＳＭＰ発泡体において、弾性率の同等の低下が観察された。
【００８５】
インビトロでの形状回復
図７に見られるように、非網状化発泡体試料は３７℃でゆっくりとした膨張速度を有し、浸漬の１５分後にわずか２ｍｍの膨張を示した。比較すると、部分網状化発泡体は、１５分以内に直径が約５ｍｍに拡張した。完全網状化試料は、わずか７分で完全な形状回復（直径６ｍｍ）を果たした。
【００８６】
膨張速度のこれらの差は、水分の拡散および水分可塑化ガラス転移温度（Ｔｇ）の低下に及ぼす影響に主に起因し得る。可塑化によりＳＭＰ発泡体を作動させることは、公知のメカニズムである。膜の除去による透過率の増加および表面の親水性の増加により、材料全体にわたるより速い水分の拡散およびＴｇのより迅速な減少がもたらされ、等温性の体の状態における膨張速度が増加する。このような変化は、早すぎる発泡体の膨張およびデリバリーカテーテル内の過度な装置摩擦を防ぐために、装置開発中に考慮しなければならない。
【００８７】
時間依存的表面疎水性および血栓形成性
接触角の測定が、プラズマ処理をした膜にて行われ、表面の親水性の増加が膨張速度の増加の要因であるという仮説を確認した（図８）。プラズマ処理の日、膜は、接触角９６±２°の未処理の膜と比較して、接触角が４５±３°のものの方が親水性であった。しかし、プラズマ処理された表面は、乾燥空気中で４週間保存した後、７５±４°の増加した接触角で疎水性の回復を示した。
【００８８】
血小板の付着は、材料の血栓形成の指標となる。図８でわかるように、血小板の付着は表面の疎水性の増加と相関し、新鮮なプラズマ処理された膜よりも４週間熟成させた膜への血小板の付着が高かった。この結果は、塞栓の用途を意図したプラズマ処理された装置は、最大限の血栓形成にするために、送達前に熟成するようにすべきであることを示唆している。
【００８９】
時間依存性細胞応答
細胞が拡散する形態に基づいて、プラズマ処理された表面に対する細胞の親和性は、播種後わずか３時間で実証されている。インビトロで１週間後に見られるように、この最初の接着により、後の時点でプラズマ処理された基板にて細胞の拡散が有意に増すことが可能になる。図９Ａに示すように、対照膜上の細胞は培養約１日目で細胞の面積の閾値に達するが、プラズマ処理された表面上の細胞は、高次に伸長した仮足を示し、１週間の培養にわたって細胞の拡散が一貫して増加している。類似した線維芽細胞の拡散挙動が、匹敵する範囲の表面接触角６３〜６８°の組織培養ポリスチレンについて報告されている。網状化後４週間後の細胞拡散の観察された減少は、表面の一時的な疎水性回復に起因する（図８）。
【００９０】
未処理の膜と比較した場合、両方のプラズマ処理した膜の状態は、特に３日後および７日後の培養時点で、より高い細胞密度を示した（図９Ｂ）。表面の疎水性の時間的変化は細胞の増殖に有意な影響を及ぼさなかった。将来の研究により、表面のトポグラフィを含むこれらの細胞応答に寄与する他の潜在的要因を特徴付けるべきである。プラズマ処理された膜の明瞭な表面親和性および網状化発泡体の相互接続された多孔性の形態は、塞栓形成の組織の足場としてこれらの材料が有望であることを示している。以下の例は、さらなる実施形態に関する。
【００９１】
例１は、第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を備えるシステムであって、ＳＭＰ発泡体は、（ａ）ポリウレタン、（ｂ）内側ストラットによって画定された内側網状化セルを有する内側半分部分、（ｃ）ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側部分を囲む、外側ストラットによって画定された外側網状化セルを有する外側半分部分、（ｄ）内側および外側ストラットの両方の外面に化学的に結合したヒドロキシル基を備えるシステムを含む。
【００９２】
例１の別の変形例は、第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を備えるシステムであって、ＳＭＰ発泡体は、（ａ）ポリウレタン、（ｂ）内側ストラットによって画定された内側網状化セルを有する内側半分部分、および（ｃ）ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側部分を囲む、外側ストラットによって画定された外側網状化セルを有する外側半分部分を備えるシステムを含む。
【００９３】
例えば、発泡体の単一の部分を球体、レンガまたは円筒形として形成または構成することができる。円筒形の場合、例として、真ん中または中央の部分（内側部分）は、円筒形の長い軸に直交する平面の別の部分（同心の外側部分）で囲まれていてもよい。したがって、外側部分は、発泡体の近位端および遠位端（長い軸の対向する端部）で内側部分を囲んでいなくてもよい。これらの部分は、基本的に基準系を提供するための「半分」の部分である。したがって、上記の平面では、平面における発泡体の真ん中の半分は内側の半分であり、平面と交差する発泡体の残りの部分は外側の半分である。プラズマ網状化プロセスからの表面の酸化は、表面を化学的に変え、例えば表面ヒドロキシル基を増加させ得る。ヒドロキシル基は、まさにストラットの表面上（および場合によっては完全には網状化されていない一部の膜）に存在し、バルク発泡体（すなわち、ＴＥＡ、ＨＤＩなどを含み得るストラット自体の実際の組成物）を示してはいない。
【００９４】
ポリウレタンの例が本明細書で言及されているが、例えば、非限定的に、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリウレア、ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリオレフィン、またはそれらの組み合わせを含む他のタイプの発泡体を使用してもよい。
【００９５】
例２は、外側網状化細胞が内側網状化細胞より網状化しているような網状化勾配を含む例１のシステムを含む。
【００９６】
ヒドロキシル基は、均一に分布していなくてもよいが、発泡体の内側部分よりも発泡体の外側部分に沿ってより多く存在し得る。これはまた、空間的に制御された網状化（すなわち網状化勾配）を示している可能性があり、それによって発泡体（例えば、モノリシック発泡体）が多様な網状化の領域を有する。
【００９７】
例３は、例１のシステムを含み、それにおいてＳＭＰ発泡体は、遠位部分および近位部分を含み、遠位部分は、内側半分部分および外側半分部分を含み、遠位部分および近位部分のうちの１つは、遠位部分および近位部分の別のものよりも大いに網状化したセルを含む。
【００９８】
したがって、勾配は例２のように必ずしも内側／外側ではなく、代わりにマスキングなどのために発泡体の異なる部分に存在してもよい。例えば、円筒形発泡体の遠位部分の上に置かれたマスクは、発泡体のマスクされていない近位部分に対して当該領域における網状化を妨げる。勾配は即時的でも、段階的であってもよい。
【００９９】
例４は、例１のシステムを含み、それにおいてＳＭＰ発泡体は、表面の化学的性質の変化に基づいて経時的に疎水性の増加に向かい回復するように構成された表面エネルギーを有する。
【０１００】
例４の別の変形例は、例１のシステムを含み、それにおいてＳＭＰ発泡体は、経時的に疎水性の増加（例えば、発泡体のプラズマ網状化後２ヶ月）に向かって回復するように構成された表面エネルギーを有する。
【０１０１】
例４の別の変形例は、例１のシステムを含み、それにおいてＳＭＰ発泡体は、疎水性の増加に向かい回復するように構成された表面エネルギーを有する。
【０１０２】
例えば、酸素含有官能基は、バルク材料を時間的に（例えば、発泡体が保存／パッケージされる大気に依拠して数週間）、優先的に（中心に向かって）再配向し、疎水性の一時的な増加をもたらすことができる。
【０１０３】
例５は例１のシステムを含み、それにおいて内側および外側ストラットが両方ともＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含み、ＨＰＥＤよりもＴＥＡが多い。
【０１０４】
例５の別の変形例は例１のシステムを含み、それにおいて内側および外側ストラットが両方ともＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、およびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含み、ＴＥＡはＨＰＥＤよりも、高いヒドロキシル基モル比に寄与する。
【０１０５】
例６は例５のシステムを含み、それにおいてはＳＭＰ発泡体が０．０６ｇ／ｃｍ3未満の密度を有する。
【０１０６】
他の実施形態は、０．０４、０．０８、０．１、および０．５ｇ／ｃｍ3未満の密度を含む。
【０１０７】
例７は、例１のシステムを含み、それにおいて内側および外側ストラットの両方が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびトリメチルヘキサメチレンジアミン（ＴＭＨＤＩ）を含み、ＴＥＡよりもＨＰＥＤが多い。
【０１０８】
例７の別の変形例は、例１のシステムを含み、それにおいて内側および外側ストラットの両方が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびトリメチルヘキサメチレンジアミン（ＴＭＨＤＩ）を含み、ＨＰＥＤはＴＥＡよりも高いヒドロキシル基モル比に寄与する。
【０１０９】
例８は、炭化水素膜を含む例１のシステムを含み、それにおいてＳＭＰ発泡体は、追加の内側ストラットと、ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側部分を囲む追加の外側ストラットを含み、炭化水素膜は追加の内側ストラットと追加の外側ストラットの両方を覆う。
【０１１０】
したがって、実施形態では、いくつかのストラットは、プラズマ網状化処理由来のヒドロキシル基を含むことができ、一方で他方の異なるストラットは、炭化水素膜で覆うことができる。いくつかのストラットは、ヒドロキシル基と膜の両方を含み得る。そのような例では、表面の炭化水素膜はＯＨ基を無効にし得る（網状化後に膜が形成される場合）。ＯＨ基は、膜との界面で素早く再配向できる（したがって、例４に関して上述したように、表面エネルギーが疎水性の増加に向かい回復する必要性を取り除くか少なくする）。いくつかの実施形態では、網状化処理が起こり、次いで、材料表面をその固有の状態に回復させるために材料を熟成させる（例えば、１、２、３、４週間またはそれ以上）。その後炭化水素膜は適用してもしなくてもよい。
【０１１１】
例８の発泡体は、内側および外側ストラットを有していてもよく、これらは両方がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含み、ＴＥＡはＨＰＥＤよりも、高いヒドロキシル基のモル比に寄与する。
【０１１２】
例８の発泡体は、内側および外側ストラットを有していてもよく、これらは両方がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびトリメチルヘキサメチレンジアミン（ＴＭＨＤＩ）を含み、ＨＰＥＤはＴＥＡよりも、高いヒドロキシル基のモル比に寄与する。
【０１１３】
発泡体のバルク疎水性を変えること（すなわち、ＴＥＡよりも高いヒドロキシル基のモル比に寄与するＨＰＥＤ、またはＨＰＥＤよりも高いヒドロキシル基モル比に寄与するＴＥＡなどのストラット自体内の化学的性質の変化）によって、および表面の拡散特性（ストラット内ではなくストラットの表面に）を変えることによって、発泡体の作動特徴は、体温の水分における膨張の遅れに対し調整することができる。
【０１１４】
例８の別の変形例は、内側および外側ストラットの両方が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、グリセロール、ペンタンジオールおよびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含むものを含む。
【０１１５】
例９は例８のシステムを含み、それにおいて炭化水素膜が５００ｎｍほど厚くない。
【０１１６】
しかし、他の実施形態では、膜は、１００、２００、３００、または４００ｎｍほど厚くない。
【０１１７】
例１０は例８のシステムを含み、それにおいて炭化水素膜が疎水性である。
【０１１８】
例１１は例８のシステムを含み、それにおいて追加の内側ストラットが内側半分部分に含まれ、追加の外側ストラットが外側半分部分に含まれる。
【０１１９】
例１２は例８のシステムを含み、それにおいて炭化水素膜がビニル基をさらに含む炭化水素ポリマーを含む。
【０１２０】
例１３は、例８のシステムを含み、それにおいてＳＭＰ発泡体は、炭化水素膜に基づく熱刺激に曝されたとき非線形膨張速度を含む。
【０１２１】
例えば、熱刺激（または磁気放射、光、ｐＨの変化などの他の実施形態における他の形態の刺激）および湿気（例えば、血液の水分）に曝されると、プログラムされた形状へ膨張したり戻ったりすることが起こり得る。これは、炭化水素膜により生じる遅れのために、非線形速度で起こり得る。水分は最終的に発泡体の中心に向かって進行するので、可塑化およびその結果のＴｇ低下のために、膨張速度が増加することがある。これは、外側ストラットより内側ストラットに炭化水素膜が少ない発泡体の場合に特に当てはまる可能性がある。そのような場合、水分の拡散は、初期の遅れの後に、より急速に進行するであろう。これは、患者の体内に発泡体を配置する医師など、発泡体を取り扱う者に対して、好ましい作動時間を提供する。
【０１２２】
実施形態では、炭化水素コーティングは、個々のストラットを被覆し、外側ストラットから内側ストラットまで延びるモノリシック膜を形成することができる。このような膜は、何らかの形態のスリーブまたはセルを横切って伸びる外部導管のように、発泡体の外側に沿って延びていなくてもよい。代わりに、薄いナノ層（例えば、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００ｎｍまたはそれより多く未満）を提供することによって、低密度発泡体は、依然として厚い拡散層（例えば疎水性拡散バリア）からの力学的な制約なしに膨張し得る。
【０１２３】
例１４は、第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体、および炭化水素膜を備えるシステムであって、ＳＭＰ発泡体は、（ａ）ポリウレタン、（ｂ）内側ストラットによって画定された内側網状化セルを有する内側半分部分、および（ｃ）ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側半分を囲む、外側ストラットによって画定された外側網状化セルを有する外側半分部分を備え、炭化水素膜が内側および外側ストラットの両方を覆うシステムを含む。
【０１２４】
例１５は例１４のシステムを含み、それにおいて炭化水素膜が５００ｎｍほど厚くなく、炭化水素膜が疎水性である。
【０１２５】
例１６は、プラズマチャンバ内に第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を配置すること、チャンバを第１の圧力レベル範囲まで排気すること、第１の圧力レベル範囲にある間、第１のガスをチャンバに供給すること、第１のガスを第１のプラズマにイオン化すること、第１の期間にわたってＳＭＰ発泡体を第１のプラズマに曝してＳＭＰ発泡体のセルを網状化し、内側および外側ストラットの表面両方を酸化させること、およびＳＭＰ発泡体を大気圧に曝すことを含み、ＳＭＰ発泡体が、（ａ）ポリウレタンと、（ｂ）内側ストラットにより画定された内側網状化したセルを有する内側半分部分と、（ｃ）ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側部分を囲む、外側ストラットにより画定された外側網状化セルを有する外側半分部分とを含む、方法を含む。
【０１２６】
例えば、図１０において、ブロック１００１は、プラズマチャンバ内に第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を配置することを含む。ブロック１００２は、チャンバを第１の圧力レベル範囲まで排気することを含む。ブロック１００３は、第１の圧力レベル範囲にある間に第１のガスをチャンバに供給することを含む。これは、ブロック１００４または１００５のいずれかのステップを含むことができる。言い換えれば、一実施形態では、プロセスガス（複数可）を導入することは、拡散バリアがプロセスの目標である場合、圧力範囲で炭化水素ガス（複数可）を導入すること（ブロック１００４）を含む。次に、これらのガスをプラズマにイオン化すること（ブロック１００６）、プラズマで発泡体を処理すること（ブロック１００４が含まれる場合には発泡体表面を炭化水素膜で官能化することを含む）（ブロック１００７）、その後チャンバを大気圧に戻す（ブロック１００８）ことが続き得る。
【０１２７】
別の実施形態は、プラズマ網状化がプロセスの目標である場合に、圧力範囲で酸素およびテトラフルオロメタンを導入することを含むプロセスガス（複数可）を導入すること（ブロック１００５）を含む。それは次に、これらのガスをプラズマにイオン化し（ブロック１００６）、プラズマで発泡体を処理し（ブロック１００５が含まれている場合は発泡体表面をヒドロキシル基で官能化することを含む）（ブロック１００７）、次いでチャンバを大気圧に戻す（ブロック１００８）ことが続き得る。
【０１２８】
別の実施形態は、ステップ１００９により、別のものに関して、続く１つの手順を含むことができる。例えば、網状化（ブロック１００５）は、第１に（ブロック１００６、１００７、１００８で第１のパスと共に）実行し、拡散バリア（ブロック１００４）の追加（ブロック１００６、１００７、１００８で第２のパスと共に）が続いてもよい。バリアの追加は、ほぼ即時に、または数週間またはそれ以降に（例４で扱った表面エネルギーの再構成を可能にするために実施することができる）、網状化処理に続けてもよい。こうした遅れにより、１つのチャンバ内で網状化が発生し、バリア付加が他のチャンバまたは網状化と同じチャンバ内で行われ得る。
【０１２９】
確かに、網状化および炭化水素拡散バリアは、それぞれ互いに独立して実装してもよい。
【０１３０】
ブロック１００７の処理時間は、勾配につながり得る。例えば、より短い時間は、発泡体の内側部分に存在するよりも、（プラズマが発泡体の内側部分にアクセスする時間がより短いので）発泡体の外側部分でのより大きな網状化および／またはバリアに至る可能性がある。
【０１３１】
発泡体は、大きなブロックで処理されてもよく、またはその端部形態（例えば、動脈瘤プラグまたはヘルメットのライナー）に既に形成されてもよい。
【０１３２】
例１７は、例１６の方法を含み、ＳＭＰ発泡体を第１のプラズマに第１の期間曝した後に、続いて、ＳＭＰ発泡体を含むチャンバおよび別のチャンバの少なくとも１つを第２の圧力レベル範囲まで排気すること、第２の圧力レベル範囲にある間に第２のガスをチャンバおよび別のチャンバの少なくとも１つに供給すること、第２のガスを第２のプラズマにイオン化すること、および第２の期間にわたってＳＭＰ発泡体を第２のプラズマに曝して、内側および外側ストラットの両方の外面上に炭化水素膜を形成することを含み、炭化水素膜は５００ｎｍほど厚くない。
【０１３３】
例１８は例１７の方法を含み、それにおいて第１のガスが酸素およびテトラフルオロメタンを含み、第２のガスがアセチレン、エチレン、プロピレン、メタン、イソブチレン、エタン、プロパン、ブタンおよびアルゴンからなる群から選択されるメンバーを含む。
【０１３４】
例１９は、例１７の方法を含み、ＳＭＰ発泡体を第２の期間に第２のプラズマに曝す前に、ＳＭＰ発泡体の一部をマスキングすることを含む。
【０１３５】
マスキングは、発泡体がチャンバ内に配置される前に起こることが可能で、それによってバリア変化が形成され、発泡体の一部分は発泡体の別の部分よりもバリアが多くなる。
【０１３６】
例２０は、例１６の方法を含み、ＳＭＰ発泡体を第１の期間に第１のプラズマに曝す前にＳＭＰ発泡体の一部をマスキングすることを含む。
【０１３７】
マスキングは、発泡体がチャンバ内に配置される前に起こることができ、それによって網状化変化を形成し、それによって発泡体の一部分が発泡体の別の部分よりも網状化する。
【０１３８】
例１ａは、プラズマを用いてポリマーの表面を改変すること、空間的変化の制御を果たすこと、または発泡体の官能化の程度に勾配を導入することを含む、ポリマー発泡体の表面の改変プロセスを含む。
【０１３９】
例２ａは例１ａのプロセスを含み、それにおいて発泡体の表面の改変が表面の酸化を含む。
【０１４０】
例３ａは例１ａのプロセスを含み、それにおいて発泡体の表面の改変が表面の官能化を含む。
【０１４１】
例４ａは例３ａのプロセスを含み、それにおいて官能化が受動的である。
【０１４２】
例５ａは、例４ａのプロセスを含み、それにおいて受動的官能化は、材料の表面挙動およびそれが環境と反応する様式を変化させる。
【０１４３】
例６ａは例３ａのプロセスを含み、それにおいて官能化が半活性である。
【０１４４】
例７ａは、例６ａのプロセスを含み、それにおいて半活性官能基化によって発泡体表面が周囲の媒体と活発に相互作用する。
【０１４５】
例８ａは例３ａのプロセスを含み、それにおいて官能化が活性である。
【０１４６】
例９ａは、例８ａのプロセスを含み、それにおいて活性官能化は、発泡体表面を周囲の媒体と活発に相互作用させ、それ自体の挙動のその後の変化をもたらす。
【０１４７】
例１０ａは表面の滅菌プロセスを含み、このプロセスは滅菌が必要な表面にプラズマを導入することを含む。
【０１４８】
例１１ａは例１０ａのプロセスを含み、それにおいて表面膜がＰＥＣＶＤ技術を使用して堆積される。
【０１４９】
例１２ａは例１ａのプロセスを含み、それにおいてポリマー発泡体が形状記憶発泡体である。
【０１５０】
例１ｂは、プラズマチャンバ内に第１および第２の状態を有するモノリシック形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体を配置すること、チャンバを第１の圧力レベル範囲まで排気すること、第１の圧力レベル範囲にある間、第１のガス混合物をチャンバに供給すること、第１のガス混合物を第１のプラズマにイオン化すること、第１の期間にわたってＳＭＰ発泡体を第１のプラズマに曝してＳＭＰ発泡体のセルを網状化し、網状化したセルの内側および外側ストラットの表面を酸化させること、およびＳＭＰ発泡体を大気圧に曝すことを含む方法であって、ＳＭＰ発泡体が、（ａ）ポリウレタンと、（ｂ）内側ストラットを含む内側半分部分と、（ｃ）ＳＭＰ発泡体の断面を備える平面において内側部分を囲む、外側ストラットを含む外側半分部分を含む、方法を含む。
【０１５１】
例２ｂは、例１ｂの方法を含み、ＳＭＰ発泡体を第１のプラズマに曝した後に、続いて、ＳＭＰ発泡体を含むチャンバおよび別のチャンバの少なくとも１つを第２の圧力レベル範囲まで排気すること、第２の圧力レベル範囲にある間に第２のガス混合物をチャンバおよび別のチャンバの少なくとも１つに供給すること、第２のガス混合物を第２のプラズマにイオン化すること、および第２の期間にわたってＳＭＰ発泡体を第２のプラズマに曝して、内側および外側ストラットの両方の酸化した表面上に炭化水素膜を形成することを含み、炭化水素膜が５００ｎｍほど厚くない。
【０１５２】
例３ｂは例２ｂの方法を含み、それにおいて第１のガス混合物が酸素およびテトラフルオロメタンを含み、第２のガス混合物がアセチレン、エチレン、プロピレン、メタン、イソブチレン、エタン、プロパン、ブタン、およびアルゴンからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。
【０１５３】
例４ｂは、例２ｂの方法を含み、ＳＭＰ発泡体を第２の期間に第２のプラズマに曝す前に、ＳＭＰ発泡体の一部をマスキングすることを含む。
【０１５４】
例５ｂは、例１ｂの方法を含み、ＳＭＰ発泡体を第１の期間に第１のプラズマに曝す前にＳＭＰ発泡体の一部をマスキングすることを含む。
【０１５５】
実施形態の前述の説明は、例示および説明という目的のために提示してきた。包括的であること、または実施形態を開示された厳密な形態に限定することを意図するものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲は、「ｌｅｆｔ（左）」、「ｒｉｇｈｔ（右）」、「ｔｏｐ（頂部）」、「ｂｏｔｔｏｍ（底部）」、「ｏｖｅｒ（上）」、「ｕｎｄｅｒ（下）」、「ｕｐｐｅｒ（上側）」、「ｌｏｗｅｒ（下側）」、「ｆｉｒｓｔ（第１）」、「ｓｅｃｏｎｄ（第２）」などの用語を含むが、これらは説明する目的のみのために使用しており、限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の装置または物品の実施形態は、いくつかの位置および向きで製造、使用または出荷することができる。当業者であれば、上記教示に照らして多くの変更および変形が可能であることを理解することができる。当業者であれば、図面に示された様々な構成要素の様々な等価な組み合わせおよび置換を認識するであろう。したがって、実施形態の範囲は、この詳細な説明によってではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって限定されることが意図されている。
【図１】
2018522953.tif 000006
【図２Ａ】
2018522953.tif 000007
【図２Ｂ】
2018522953.tif 000008
【図３Ａ】
2018522953.tif 000009
【図３Ｂ】
2018522953.tif 000010
【図４Ａ】
2018522953.tif 000011
【図４Ｂ】
2018522953.tif 000012
【図５Ａ】
2018522953.tif 000013
【図５Ｂ】
2018522953.tif 000014
【図６Ａ】
2018522953.tif 000015
【図６Ｂ】
2018522953.tif 000016
【図７】
2018522953.tif 000017
【図８】
2018522953.tif 000018
【図９ａ】
2018522953.tif 000019
【図９ｂ】
2018522953.tif 000020
【図１０】
2018522953.tif 000021
【国際調査報告】
2018522953.tif 000022
2018522953.tif 000023