(57)【要約】本明細書で提供される人工心臓弁は、ブタ小腸粘膜下（Ｐ−ＳＩＳ）組織弁尖を含むことができる。Ｐ−ＳＩＳ組織は、張力がかけられ架橋されて５０マイクロメートル〜０．３３ｍｍの厚さを有する材料を形成する、複数の積層を含むことができる。場合により、人工心臓弁は、合せて固定されかつ拡張可能管状部材内に保持される複数の弁尖を含むことができる。
2018531088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
合せて固定されかつ拡張可能管状部材内に保持された複数の弁尖を備え、各弁尖が架橋されたブタ小腸粘膜下組織を含む、人工心臓弁。
【請求項２】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層を含む、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項３】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、５０マイクロメートル〜０．３３ｍｍの総厚さを有する、請求項２に記載の人工心臓弁。
【請求項４】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、凍結乾燥されかつ再水和されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項５】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、７５％〜８５％の含水量を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項６】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、２ＭＰａ〜１０ＭＰａの最大引張強さを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項７】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、１６．５〜４２．５の弾性率と、５％〜１０％の１ＭＰａでの伸び率と、２５％〜４７％の破断伸び率とを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項８】
組織が二軸方向に延伸されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項９】
組織が、０．１〜１．５ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも１０分間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項１０】
組織が、０．５〜１．０ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも３０分間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、請求項９に記載の人工心臓弁。
【請求項１１】
組織が、０．５〜０．７ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも２時間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、請求項９に記載の人工心臓弁。
【請求項１２】
前記弁尖が、架橋されたブタ小腸粘膜下組織からなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の人工心臓弁。
【請求項１３】
ブタ小腸粘膜下組織弁尖を形成する方法であって、
（ａ）ブタ小腸粘膜下組織を取得するステップと、
（ｂ）前記ブタ小腸粘膜下組織の複数の層を切断して積み重ねて、少なくとも５０マイクロメートルの厚さを有するブタ小腸粘膜下組織の実質的に平面のパッチにするステップと、
（ｃ）前記ブタ小腸粘膜下組織のパッチに張力を加えるステップと、
（ｄ）前記ブタ小腸粘膜下組織を、少なくとも１０分間、化学架橋剤と接触させて、前記パッチを架橋するステップと、
（ｅ）前記パッチから弁尖を切り出すステップであって、前記弁尖が本体部分および２つのスリーブ部分を備える、ステップと、
を含む方法。
【請求項１４】
前記化学架橋剤がグルタルアルデヒドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、前記ブタ小腸粘膜下組織を架橋するように、０．１〜１．５ｗｔ％グルタルアルデヒドを含む溶液に浸漬される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
合せて固定されかつ拡張可能管状部材内に保持された複数の弁尖を備え、各弁尖が架橋されたブタ小腸粘膜下組織を含む、人工心臓弁。
【請求項１７】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層を含む、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項１８】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、５０マイクロメートル〜０．３３ｍｍの総厚さを有する、請求項１７に記載の人工心臓弁。
【請求項１９】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、凍結乾燥されかつ再水和されている、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２０】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、７５％〜８５％の含水量を有する、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２１】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、２ＭＰａ〜１０ＭＰａの最大引張強さを有する、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２２】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、１６．５〜４２．５の弾性率を有する、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２３】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、５％〜１０％の１ＭＰａでの伸び率を有する、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２４】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、２５％〜４７％の破断伸び率を有する、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２５】
組織が二軸方向に延伸されている、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２６】
組織が、０．１〜１．５ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも１０分間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項２７】
組織が、０．５〜１．０ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも３０分間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、請求項２６に記載の人工心臓弁。
【請求項２８】
組織が、０．５〜０．７ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも２時間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、請求項２６に記載の人工心臓弁。
【請求項２９】
前記弁尖が、架橋されたブタ小腸粘膜下組織からなる、請求項１６に記載の人工心臓弁。
【請求項３０】
ブタ小腸粘膜下組織弁尖を形成する方法であって、
（ａ）ブタ小腸粘膜下組織を取得するステップと、
（ｂ）前記ブタ小腸粘膜下組織の複数の層を切断して積み重ねて、少なくとも５０マイクロメートルの厚さを有するブタ小腸粘膜下組織の実質的に平面のパッチにするステップと、
（ｃ）前記ブタ小腸粘膜下組織のパッチに張力を加えるステップと、
（ｄ）前記ブタ小腸粘膜下組織を、少なくとも１０分間、化学架橋剤と接触させて、前記パッチを架橋するステップと、
（ｅ）前記パッチから弁尖を切り出すステップであって、前記弁尖が本体部分および２つのスリーブ部分を備える、ステップと、
を含む方法。
【請求項３１】
前記化学架橋剤がグルタルアルデヒドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、前記ブタ小腸粘膜下組織を架橋するように、０．１〜１．５ｗｔ％グルタルアルデヒドを含む溶液に浸漬される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
組織が、０．５〜１．０ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも３０分間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
組織が、０．５〜０．７ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも２時間、前記ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ブタ小腸粘膜下組織が、凍結乾燥状態で取得され、組織の複数の層を積み重ねて切断する前に、さらに再水和される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、ブタ小腸粘膜下組織から作製された弁尖を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心臓弁手術を用いて、罹患した心臓弁を修復するかまたは置換することができる。たとえば、一般に狭窄症と呼ばれる、自己心臓弁の狭窄がある場合、または自己弁が漏れるかもしくは逆流する場合、心臓弁置換の必要が示される場合がある。罹患した心臓弁の修復または置換は、たとえば、患者に対して異種の生体組織を含む人工心臓弁（たとえば、異種移植片）の導入を含む場合がある。人工心臓弁を作製するために使用される一般的な生体組織は、心膜組織、通常はウシまたはブタである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
人工心臓弁は、通常、ウシまたはブタ心膜組織弁尖を用いるが、これらの組織は厚すぎる可能性がある。本願は、これに鑑み、凍結乾燥されアルデヒド架橋されたＰ−ＳＩＳ組織弁尖を提供することにより、ウシまたはブタ心膜組織弁尖より優れた機械的特性とより薄い壁厚さとを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書で提供される人工心臓弁は、弁尖材料としてブタ小腸粘膜下組織を使用する。消化管では、粘膜下組織は、粘膜を支持する密性不規則（交織線維性）（ｄｅｎｓｅ  ｉｒｒｅｇｕｌａｒ）結合組織または疎性結合組織の層であるとともに、上にある平滑筋の大部分（縦走筋の層内に環状に伸びる繊維）に粘膜を接合する。本明細書で提供される人工心臓弁は、凍結乾燥され、再水和され、アルデヒドで架橋されたブタ小腸粘膜下（以降、「Ｐ−ＳＩＳ」）組織を含むことができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳは、張力がかけられている間にアルデヒドで架橋することができる。
【０００５】
例１では、人工心臓弁は、合せて固定されかつ拡張可能管状部材内に保持された複数の弁尖を含むことができ、各弁尖は架橋されたブタ小腸粘膜下組織を含む。
例２では、小腸粘膜下組織が、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層を含む、例１の人工心臓弁である。
【０００６】
例３では、ブタ小腸粘膜下組織が、５０マイクロメートル（ミクロン）〜０．３３ｍｍの総厚さを有する、例１または例２の人工心臓弁である。
例４では、ブタ小腸粘膜下組織が、凍結乾燥されかつ再水和されている、例１〜例３のうちの１つの人工心臓弁である。
【０００７】
例５では、ブタ小腸粘膜下組織が、７５％〜８５％の含水量を有する、例１〜例４のうちの１つの人工心臓弁である。
例６では、ブタ小腸粘膜下組織が、２ＭＰａ〜１０ＭＰａの最大引張強さを有する、例１〜例５のうちの１つの人工心臓弁である。
【０００８】
例７では、ブタ小腸粘膜下組織が、１６．５〜４２．５の弾性率を有する、例１〜例６のうちの１つの人工心臓弁である。
例８では、ブタ小腸粘膜下組織が、５％〜１０％の１ＭＰａでの伸び率を有する、例１〜例７のうちの１つの人工心臓弁である。
【０００９】
例９では、ブタ小腸粘膜下組織が、２５％〜４７％の破断伸び率を有する、例１〜例８のうちの１つの人工心臓弁である。
例１０では、組織が二軸方向に延伸されている、例１〜例９のうちの１つの人工心臓弁である。
【００１０】
例１１では、組織が、０．１〜１．５ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも１０分間、ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、例１〜例１０のうちの１つの人工心臓弁である。
【００１１】
例１２では、組織が、０．５〜１．０ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも３０分間、ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、例１〜例１０のうちの１つの人工心臓弁である。
【００１２】
例１３では、組織が、０．５〜０．７ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも２時間、ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋されている、例１〜例１０のうちの１つの人工心臓弁である。
【００１３】
例１４では、弁尖が、架橋されたブタ小腸粘膜下組織からなる、例１〜例１３のうちの１つの人工心臓弁である。
例１５では、ブタ小腸粘膜下組織弁尖を形成する方法は、（ａ）ブタ小腸粘膜下組織を取得するステップと、（ｂ）ブタ小腸粘膜下組織の複数の層を切断して積み重ねて、少なくとも５０マイクロメートルの厚さを有するブタ小腸粘膜下組織の実質的に平面のパッチにするステップと、（ｃ）ブタ小腸粘膜下組織のパッチに張力を加えるステップと、（ｄ）ブタ小腸粘膜下組織を、少なくとも１０分間、化学架橋剤と接触させて、パッチを架橋するステップと、（ｅ）パッチから弁尖を切り出すステップであって、弁尖が本体部分および２つのスリーブ部分を備える、ステップとを含む。
【００１４】
例１６では、化学架橋剤がグルタルアルデヒドである、例１５の方法である。
例１７では、ブタ小腸粘膜下組織が、ブタ小腸粘膜下組織を架橋するように、０．１〜１．５ｗｔ％グルタルアルデヒドを含む溶液に浸漬される、例１６の方法である。
【００１５】
例１８では、組織が、０．５〜１．０ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも３０分間、ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋される、例１６の方法である。
【００１６】
例１９では、組織が、０．５〜０．７ｗｔ％グルタルアルデヒドの溶液内に少なくとも２時間、ブタ小腸粘膜下組織を浸漬させることによって架橋される、例１６の方法である。
【００１７】
例２０では、ブタ小腸粘膜下組織が、凍結乾燥状態で取得され、組織の複数の層を積み重ねて切断する前に、さらに再水和される、例１５〜例１９のうちの１つの方法である。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付図面および以下の説明に示されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、かつ特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】ブタ小腸粘膜下組織を用いて心臓弁を製造する例示的な方法を示すフローチャートである。
【図１Ｂ】本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態によるブタ小腸粘膜下組織を処理する方法を示すフローチャートである。
【図２】例示的な人工心臓弁である。
【図３】二軸方向に張力を受けたブタ小腸粘膜下組織を弁尖の処理および切断のために固定するためのフレームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
さまざまな図面の同様の参照符号は同様の要素を示す。
本明細書で提供される人工心臓弁は、凍結乾燥されアルデヒド架橋されたＰ−ＳＩＳ組織弁尖を含む。人工心臓弁は、通常、ウシまたはブタ心膜組織弁尖を用いるが、これらの組織は厚すぎる可能性がある。凍結乾燥され、再水和され、グルタルアルデヒド等のアルデヒドで架橋されたＰ−ＳＩＳ組織は、ウシまたはブタ心膜組織弁尖より優れた機械的特性とより薄い壁厚さとを提供することができる。場合により、シート厚さは、Ｐ−ＳＩＳ組織の１つまたは複数の層を用いることによって制御することができる。たとえば、Ｐ−ＳＩＳ組織の層は、１５〜２０マイクロメートルの厚さを有することができる。しかしながら、Ｐ−ＳＩＳの複数の層を積み重ねて、５０マイクロメートル〜０．３３ｍｍの厚さとすることができる。場合により、弁尖は、７５％〜８５％（たとえば、平均約７９％）の含水量を有し、４．６ＭＰａ〜７．１５ＭＰａ（たとえば、平均約５．７７ＭＰａ）の最大引張強さを有し、１６．５〜４２．５（たとえば、平均約２７）の弾性率を有し、５．５％〜８．４％（たとえば、平均約６．７％）の１ＭＰａでの伸び率と、２５％〜４７％（たとえば、平均約３２％）での破断伸び率とを有する。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は、架橋されている間に二軸方向に張力をかけることにより、０．３３ｍｍ未満の厚さを有する弁尖を提供することができる。場合により、本明細書で提供される二軸方向に張力がかけられかつ固定されたＰ−ＳＩＳ組織弁尖は、０．２ｍｍ未満の最大厚さを有することができる。場合により、本明細書で提供される二軸方向に張力がかけられかつ固定されたＰ−ＳＩＳ組織弁尖は、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層に基づいて５０マイクロメートル〜０．３３ｍｍの最大厚さを有することができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は、少なくとも０．１Ｎの応力負荷を加えて２つの交差軸に沿ってブタ小腸粘膜下組織を伸張させることにより、二軸方向に張力がかけられる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は、０．１Ｎ〜２Ｎの応力負荷を加えて２つの交差軸に沿ってブタ小腸粘膜下組織を伸張させることにより、二軸方向に張力がかけられる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は、０．５Ｎ〜１Ｎの応力負荷を加えて２つの交差軸に沿ってブタ小腸粘膜下組織を伸張させることにより、二軸方向に張力がかけられる。材料における制御された異方性をもたらすために、一方向における応力負荷は、他方の軸における応力負荷と異なり得る。Ｐ−ＳＩＳ組織は、張力がかけられている間に化学的に架橋されることにより、張力が解除された後のブタ小腸粘膜下組織の反動を防止することができる。二軸方向に延伸されかつ固定されたＰ−ＳＩＳ組織は、弁尖に対して好適な材料特性を提供すると同時に、相対的に薄い性質により、優れた外形を提供する。さらに、本明細書で提供される方法、装置およびシステムは、人工心臓弁で使用されるＰ−ＳＩＳ組織弁尖に対して信頼性が高くかつ一貫した機械的特性を提供することができる。
【００２０】
場合により、本明細書で提供される弁尖は、７５％〜８５％（たとえば、平均約７９％）の含水量を有する。水分は、適切な機械的特性を与えることができる。場合により、本明細書で提供される弁尖は、６０％〜９５％、６５％〜９０％、７０％〜８８％、７５％〜８５％、７７％〜８２％または７８％〜８０％の水分を有することができる。水分は、任意の好適な技法を用いて測定することができる。場合により、含水量は、少なくとも１時間、１００℃を超える温度で真空チャンバ内に弁尖を配置して乾燥した弁尖を測定し、元の重量を乾燥した弁尖の重量と比較することにより当初の弁尖における水分の重量を計算することによって、測定することができる。
【００２１】
場合により、本明細書で提供される弁尖は、４．６ＭＰａ〜７．１５ＭＰａ（たとえば、平均約５．７７ＭＰａ）の最大引張強さを有する。弁尖の最大引張強さは、弁尖としての使用に対する材料の適合性に影響を与える。場合により、本明細書で提供される弁尖は、相対的に薄い外形を有する一方で、望ましい最大引張強さを有することができる。最大引張強さは、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２を含む任意の好適な技法を用いて測定することができる。場合により、本明細書で提供される弁尖は、４．０ＭＰａ〜８．０ＭＰａ、４．３ＭＰａ〜７．５ＭＰａ、４．６ＭＰａ〜７．１５ＭＰａ、５．０ＭＰａ〜６．５ＭＰａまたは５．５ＭＰａ〜６．０ＭＰａの最大引張強さを有することができる。
【００２２】
場合により、本明細書で提供される弁尖は、１６．５〜４２．５（たとえば、平均約２７）の弾性率を有する。弁尖の弾性率は、弁尖としての使用に対する材料の適合性に影響を与える。場合により、本明細書で提供される弁尖は、相対的に薄い外形を有する一方で、望ましい弾性率を有することができる。弾性率は、ＡＳＴＭ  Ｄ１４１５を含む任意の好適な技法を用いて測定することができる。場合により、本明細書で提供される弁尖は、１０〜５０、１５〜４５、１６．５〜４２．５、２０〜３５または２５〜３０の弾性率を有することができる。
【００２３】
場合により、本明細書で提供される弁尖は、５．５％〜８．４％（たとえば、平均約６．７％）の１ＭＰａでの伸び率を有する。弁尖の１ＭＰａでの伸び率は、弁尖としての使用に対する材料の適合性に影響を与える。場合により、本明細書で提供される弁尖は、相対的に薄い外形を有する一方で、望ましい１ＭＰａでの伸び率を有することができる。１ＭＰａでの伸び率は、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２を含む任意の好適な技法を用いて測定することができる。場合により、本明細書で提供される弁尖は、４％〜１０％、５％〜９％、５．５％〜８．４％、６％〜７．５％または６．５％〜７．０％の１ＭＰａでの伸び率を有することができる。
【００２４】
場合により、本明細書で提供される弁尖は、２５％〜４７％（たとえば、平均３２％）での破断伸び率を有する。弁尖の破断伸び率は、弁尖としての使用に対する材料の適合性に影響を与える。場合により、本明細書で提供される弁尖は、相対的に薄い外形を有する一方で、望ましい破断伸び率を有することができる。破断伸び率は、ＡＳＴＭ  Ｄ４１２を含む任意の好適な技法を用いて測定することができる。場合により、本明細書で提供される弁尖は、２０％〜６０％、２５％〜４７％または３０％〜３５％の破断伸び率を有することができる。
【００２５】
図１Ａは、人工心臓弁にブタ小腸粘膜下組織を組み込むプロセス全体を示すフローチャートである。第１ステップ１１は、人工心臓弁で使用されるブタ小腸粘膜下組織を調達することである。そして、初期Ｐ−ＳＩＳが採取され、その後、洗浄され、隔離され、処理されてシートをもたらす。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は、凍結乾燥状態で提供される可能性がある。たとえば、非架橋形態の凍結乾燥Ｐ−ＳＩＳは、創傷治癒製品として市販されている場合がある。場合により、凍結乾燥Ｐ−ＳＩＳ組織が得られ、生理食塩水に浸漬されることによって再水和される。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は決して凍結乾燥されない。
【００２６】
ステップ１２において、Ｐ−ＳＩＳ組織を固定することができ、それについては後述する。場合により、ステップ１２において、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層が積み重ねられて合せて固定される。ステップ１３において、固定されたＰ−ＳＩＳ組織から所定形状を有する弁尖が切断され、人工心臓弁で使用されるために好適な弁尖が選択される。ステップ１４において、切断された弁尖のうちの１つまたは複数を用いて、人工心臓弁が製作される。たとえば、図２は、例示的な人工心臓弁を示す。場合により、二軸方向に延伸され固定されたＰ−ＳＩＳ組織を含む３つの弁尖をフレームにかつ／または互いに縫合して、人工心臓弁を形成することができる。ステップ１５において、人工心臓弁が仕様を満たすことを確実にするために、それらを検査しかつ／または試験することができる。場合により、検査の前または後に人工心臓弁を滅菌することができる。
【００２７】
図１Ｂのフローチャートに、Ｐ−ＳＩＳ組織１２を固定する例示的なプロセスがさらに示されている。Ｐ−ＳＩＳ組織修正（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）のための本明細書で提供されるプロセスは、図１Ｂに示すステップのうちの１つまたは複数を使用することができる。ステップ２１において、ステップ２２〜２６で提供される組織修正プロセスを簡略化するために、Ｐ−ＳＩＳ組織の層が切断される。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層が仮縫いされ、パッチに切断される。Ｐ−ＳＩＳ組織のパッチは、実質的に矩形であり得る。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織のパッチは、実質的に平坦形態で置くことができるように切断することができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織のパッチは、厚さのばらつきが最小限であるように切断することができる。ステップ２１は、生体組織の形状に近似するテンプレートを用いて、手で行うことができる。場合により、ステップ２１は、対向するオス型部材およびメス型部材と制御システムとを用いて、所定の線に沿って生体粗域を切断することにより、自動化することができる。ステップ２１において、パッチにおけるＰ−ＳＩＳ組織の機械的特性のばらつきを最小限にするように、Ｐ−ＳＩＳ組織を切断することができるが、自然なばらつきは予測され、したがって、本明細書で提供される装置、システムおよび方法は、ブタ小腸粘膜下組織に信頼性が高くかつ一貫した機械的特性をもたらすように、Ｐ−ＳＩＳ組織にさらに張力をかけかつＰ−ＳＩＳ組織を固定することができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織の積層は、約０．１４ｍｍ〜約０．２４ｍｍの初期厚さを有することができる。
【００２８】
ステップ２２において、任意選択的にＰ−ＳＩＳ組織に張力をかけることができる。たとえば、フレームの上に配置されたＰ−ＳＩＳ組織のパッチの周囲に複数のグリッパを配置し、Ｐ−ＳＩＳ組織のパッチに張力をかけるように伸張させることができる。上述したように、Ｐ−ＳＩＳ組織のパッチは、Ｐ−ＳＩＳ組織の複数の層を含むことができる。ステップ２３において、張力がかけられたＰ−ＳＩＳ組織のパッチは、さらなる処理のために張力を保持するように、図３に示すようなフレームに捕捉される。たとえば、図３に示すように、張力がかけられたパッチ３１０は、組織−フレームアセンブリ３００を生成するように複数のステープル３２０によってフレームに固定することができる。ステップ２４において、Ｐ−ＳＩＳ組織を固定するように、張力がかけられたパッチは化学的に架橋される。図示するように、ステップ２４は、グルタルアルデヒドを用いることができる。場合により、組織−フレームアセンブリ３００は、０．６ｗｔ％グルタルアルデヒドを含有する溶液に少なくとも１０分間配置してＰ−ＳＩＳ組織を化学的に架橋することができる。場合により、フレーム上でブタ小腸粘膜下組織を化学的に架橋するために、カルボジイミド等の他の化学架橋剤を用いることができる。架橋されたＰ−ＳＩＳ組織は、非架橋Ｐ−ＳＩＳ組織と比較してプロテアーゼ分解に対して優れた耐性を示し、したがって、架橋されたＰ−ＳＩＳ組織を心臓弁弁尖材料として使用されるのに好適とする。
【００２９】
ステップ２５において、延伸されかつ固定された生体組織をフレームから分離することができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織が依然としてフレームに固定されている間、固定されかつ張力がかけられたＰ−ＳＩＳ組織から、延伸されかつ固定されたＰ−ＳＩＳ組織を切断することができる。たとえば、図３に示すように、パッチ３１０から弁尖３５０を切り出すことができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ組織は、フレームから取り除いてその後切断することができる。ステップ２６において、Ｐ−ＳＩＳ組織は、それが仕様を満たすか否かを判断するために試験される。
【００３０】
図２は、本明細書で提供される例示的な人工心臓弁１００を示し、それは、本明細書で提供される張力がかけられかつ固定されたＰ−ＳＩＳ組織を含む弁尖２００を使用することができる。図２は、展開デバイス１９０に接続された人工心臓弁１００の斜視図である。図示するように、人工心臓弁１００は、拡張可能部材１１０（たとえば、編組ステント）と、３つの二軸方向に延伸されかつ固定されたＰ−ＳＩＳ弁尖２００と、弁尖２００のスリーブ部分２１６を拡張可能部材１１０に固定する３つのアンカ要素１２０と、人工心臓弁１００の血液流入端部の周囲に固定された管状シール１３０とを含む。よりよい理解を促進するために、図２は、管状シール１３０の下に位置する構成要素を示していない。アンカ要素１２０は、ポスト脚部圧縮要素１２２と、スリーブ部分２１６の両側に沿って支持を提供するように適合された締付け支持構造体１２６とを含むことができる。図２に示す拡張可能部材１１０は、編組ステント（編組アンカ要素とも述べることができる）であり、それは、小さい径を有する拘束状態と大きい径を有する拡張状態との間で遷移するように適合される。拡張可能部材１１０は、自己拡張型であるか、機械式に拡張するか、またはそれらの組合せであり得る。場合により、本明細書で提供される人工心臓弁に、１つまたは複数の放射線不透過性マーカを固定することができる。図示するように、拡張可能部材１１０は、放射線不透過性マーカ１１２を含む。放射線不透過性マーカ１１２における放射線不透過性材料として、任意の好適な放射線不透過性材料（白金、パラジウム、金、タンタルまたはそれらの合金）を使用することができる。弁が適切な位置に据え付けられていることを医師が確認するのに役立つように、撮像システムとともに１つまたは複数の放射線不透過性マーカを使用することができる。場合により、本明細書で提供される人工心臓弁は、少なくとも３つの放射線不透過性マーカを含む。拡張可能部材１１０は、任意の好適な構造、配置または材料を有することができる。場合により、拡張可能部材１１０は、編組ワイヤステントを含むことができる。たとえば、編組ワイヤステントに対するあり得る構造および材料の開示に対して参照により本明細書に組み込まれる、「心臓弁を血管内で置換する方法および装置（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒｌｙ  Ｒｅｐｌａｃｉｎｇ  ａ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ）」と題し２００４年１１月５日に出願された米国特許出願公開第２００５／０１４３８０９号明細書は、編組ワイヤステントを開示している。場合により、拡張可能部材１１０は、形状記憶材料（たとえば、ニッケル−チタン合金またはコバルト−クロム合金）を含む。
【００３１】
場合により、図示するように、人工心臓弁１００は３つのＰ−ＳＩＳ弁尖２００を含む。場合により、本明細書で提供される人工心臓弁は、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くの弁尖等、任意の好適な数のＰ−ＳＩＳ弁尖を有することができる。場合により、Ｐ−ＳＩＳ弁尖２００は互いに固定される。場合により、１本の縫合糸（図示せず）または複数の縫合糸により、Ｐ−ＳＩＳ弁尖２００を互いに固定することができる。Ｐ−ＳＩＳ弁尖２００は、各弁尖の本体部分の縁に沿って縫合することができる。場合により、本明細書で提供される人工心臓弁は、単一の縫合線を含むことができ、それは、漏れを最小限にし、継目の幅を最小限にし、かつ／または経皮挿入中の置換心臓弁の外形を最小限にするように適合することができる。場合により、本明細書で提供される心臓弁は、複数の縫合線を含むことができる。
【００３２】
図１Ｂ、ステップ２２を参照すると、本明細書で提供される方法、装置またはシステムに従って、Ｐ−ＳＩＳ組織のパッチに張力をかけることができる。場合により、パッチの縁を複数のグリッパに固定し、グリッパの各々に等しい大きさの作動力を加えることにより、生体組織のバッチに張力をかけることができる。場合により、本明細書で提供される生体組織のパッチは、一軸方向の延伸の場合は単一の軸に沿うことができる。場合により、本明細書で提供される生体組織のパッチは、二軸方向の延伸の場合は２つの軸に沿って伸張させることができる。場合により、２つの交差する軸に沿って供給される力の大きさは等しい。場合により、２つの交差する軸に沿って供給される力の大きさは異なる。場合により、軸は垂直である。場合により、力は、各グリッパが生体組織に等しい大きさの伸張力を供給するように、各軸に沿って供給される。
【００３３】
本発明の複数の実施形態について記載した。それにも関わらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな変更を行うことができることが理解されよう。したがって、他の実施形態は以下の特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
2018531088.tif 000003
【図１Ｂ】
2018531088.tif 000004
【図２】
2018531088.tif 000005
【図３】
2018531088.tif 000006
【国際調査報告】
2018531088.tif 000007
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2018531088.tif 000009