(57)【要約】本発明は、例えば、サンプロテクションファクタ（ＳＰＦ）が指定される化粧品及び日焼け止めについて、光用のサンプロテクションファクタを確認するために使用される。皮膚表面上で光後方散乱の２回の測定が、放射線防護手段を皮膚に塗布する前及び後で、ｉｎ  ｖｉｖｏで又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで又は皮膚モデル（動物皮膚モデル又は人工皮膚モデル）に関して実施され、サンプロテクションファクタがそれから確認される。これまで使用された標準的な方法と対照的に、皮膚上の照射表面と検出表面との距離は、測定方法の照射経路について確認される。測定中に使用される皮膚照射量は有害限度を下回る。サンプロテクションファクタは、従来の規格に従って、又は、更なる波長若しくは波長範囲（例えば、ＵＶＡ、ＶＩＳ、ＮＩＲ、ＩＲ）について確認することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法であって、
放射線を被測定身体に放出するためのコントローラが、少なくとも１つの放射源を制御するステップと、
前記少なくとも１つの放射源が放射線を放出するステップであって、前記コントローラは、前記少なくとも１つの放射源がＭＥＤ及びＭＺＢの少なくとも一方よりも小さい最大光量を放出するように、前記少なくとも１つの放射源を制御し、前記放射源は、少なくとも、前記サンプロテクションファクタの防護効果が定められる範囲内の光を放出する、ステップと、
少なくとも１つの検出器が、前記放射源から放出される放射線を検出するステップであって、ある測定サイクルには複数の測定が含まれ、前記少なくとも１つの放射源から放出される放射線は、少なくとも２回の測定において少なくとも１つの検出器により検出され、第１番目の測定における前記放射源と前記検出器との距離は、第２番目の測定における前記放射源と前記検出器との距離とは異なる、ステップと、
前記放射源と前記検出器との各距離を考慮して、検出された放射線を分析するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ある測定プロセスについて、複数の測定サイクルは、前記被測定身体の同じ位置で実施される、放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項３】
ＳＰＦの決定に際し、幾つかの測定プロセスが実施され、前記測定プロセスは、前記放射線防護剤に対して異なる曝露を有する前記被測定身体の複数の場所にて実施され、前記測定プロセスは、好ましくは、前記被測定身体の同じ位置で実施される、請求項１又は２に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項４】
測定サイクルは、照射表面から検出表面までの同じ距離を有する幾つかの個々の測定を含み、
前記個々の測定は、前記被測定身体上の異なる位置において同じ距離で実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項５】
前記測定サイクルは、前記少なくとも１つの放射源の放射及び前記少なくとも１つの検出器において検出される放射から求められるサンプロテクションファクタが、標準偏差１σ未満だけ、事前に決定されたサンプロテクションファクタと異なるまで繰り返される、請求項４に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項６】
幾つかの測定プロセスが実施され、
前記測定プロセスは、前記被測定身体上で異なる位置で実施され、
前記放射手段のサンプロテクションファクタを決定することについて、前記異なる位置で決定される測定値は平均化される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項７】
測定プロセスが繰り返し実施され、
前記測定プロセスの間で、前記放射線防護剤が塗布される前記被測定身体は、前記放射線防護剤の防護効果に影響を及ぼす作用に曝露され、
前記作用は、アブレーションと、水と、時間と、放射線に対する曝露との少なくともいずれかを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項８】
前記検出される放射線は、波長又は波長範囲についてスペクトル分離して記録及び評価され、
前記スペクトル分離は、ＵＶ−Ａと、ＵＶ−Ｂと、可視光との少なくともいずれかの波長範囲を含みうる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項９】
異なるタイプの特性値が、前記測定された値から決定され、
前記特性値は、異なるダメージ機能に基づくものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項１０】
前記放射線は、前記検出器のエリアから分離された制限エリア上に照射される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項１１】
前記放射線防護剤のサンプロテクションファクタは、
【数１】
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に従って決定される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項１２】
測定プロセスは、前記被測定身体への前記防護剤の事前の塗布がない状態で実施され、測定プロセスは、前記被測定身体への前記防護剤の事前の塗布がある状態で実施される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項１３】
前記測定プロセスに先立って、前記測定ヘッドは清浄化される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項１４】
前記個々の測定は、幾つかの距離について実施され、
前記距離は、少なくとも０ｍｍ〜１ｍｍ、好ましくは２０μｍ〜０．５ｍｍ、より好ましくは６０μｍ〜２００μｍの範囲にわたって変動する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求める方法。
【請求項１５】
放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイスであって、
センサユニットであって、前記センサユニットは、
ａ）少なくとも１つの放射源及び２つの検出器であって、前記検出器によって前記放射源との距離が異なる、少なくとも１つの放射源及び２つの検出器と
ｂ）少なくとも２つの放射源及び１つの検出器であって、前記放射源によって前記検出器との距離が異なる、少なくとも２つの放射源及び１つの検出器と、
ｃ）１つの放射源及び１つの検出器と
のいずれかを有し、
前記放射源と前記検出器との距離は可変であり、
前記放射源は、防護効果が定められる範囲内の光を放出し、
個々の前記放射源と前記検出器との距離が定められる、センサユニットと、
前記放射源を制御するコントローラであって、前記コントローラは、前記放射源が、小さいＭＥＤとＭＺＢとの少なくともいずれかを有する最大光量を放出するように前記放射源を制御する、コントローラと、
前記放射源と前記検出器との各々の距離を考慮することにより、前記検出された放射線を分析する分析ユニットと、
求められた値を出力する出力ユニットと
を備えたデバイス。
【請求項１６】
放射源及び検出器は、後方散乱配置で配置される、請求項１５に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項１７】
波長と、放射源と検出器との距離ｒと、検出器及びスポットの少なくともいずれかのサイズ等の実験パラメータを変更する可能性を有する、請求項１５又は１６に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項１８】
放射源と検出器との距離は、前記検出される放射線が、前記放射線防護剤が塗布される層を通して深度方向に、事前に、前記被測定身体に少なくとも部分的に入っているように選択される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項１９】
１つ以上の放射源及び少なくとも１つの照射面を有し、前記照射面は、Φ７μｍの円と１ｍｍ２との間、好ましくは、Φ１００μｍの円と２５０μｍ２との間、より好ましくは、Φ２００μｍの円と、Φ４００μｍの円との間に位置する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項２０】
１つ以上の検出面を有し、
前記検出面は検出器上で併合され、
前記検出面は、Φ７μｍの円と１ｍｍ２との間、好ましくは、Φ１００μｍの円と２５０μｍ２との間、より好ましくは、Φ２００μｍの円と、Φ４００μｍの円との間に位置する、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項２１】
１つ以上の放射源と１つ以上の検出器との距離は、０ｍｍと１ｍｍとの間であり、
前記距離は、前記放射の浸透深度が、層厚及び／又は皮膚内への前記放射線防護剤の浸透深度より大きくなるように選択される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項２２】
前記放射源は、太陽スペクトルに従って光を放出するか、
又は、前記分析ユニットは、典型的な太陽スペクトルに対応する、後続の重み付けによって測定をスペクトル分解し、
それにより、前記放射源の光強度と検出器感度との積は、太陽スペクトルと効果又はダメージスペクトルとの積に対応する、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項２３】
測定量を測定する前記デバイスは、ファイバ配置又は縮小光学系を有する光学イメージングシステムを備える、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【請求項２４】
前記放射線防護剤のサンプロテクションファクタは、１つ以上の測定部位からの複数の測定値からの平均値として決定される、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の放射線防護剤のサンプロテクションファクタを非侵襲的に求めるデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプロテクションファクタ（ＳＰＦ：sun protection factor）又は未だ再定義がされていないプロテクションファクタが規定される化粧品及び日焼け止め剤の認定のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＰＦを決定するための、欧州連合（ＥＵ）及び米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている目下の方法は、紅斑、すなわち、光誘発性皮膚炎症を引き起こすため、被験者にとって全て有害である（COLIPA-European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association：Colipa SPF Test Method 94/289,1994；ISO standards 24442,24443,24444）。したがって、ＦＤＡ及びＥＵはともに、将来の研究活動が、被験者についての長期影響を回避するために、日焼け止めの防護効果を特徴付けるための新たな方法を目指さなければならないことを繰り返し指摘してきた（European Commission, Standardization Mandate Assigned to CEN Concerning Methods for Testing Efficacy of Sunscreen Products, M/389 EN, Brussels, 12 July 2006）。この目的は本発明によって達成される。
【０００３】
既存の手順は、種々の参考文献において規定される。
【０００４】
Ｉ．規格及び規制において規定される手順
ａ．ＩＳＯ２４４４４は、ＳＰＦのｉｎ−ｖｉｖｏ（生体内での）決定の方法を規定している。方法の基礎は、ＵＶＢ範囲内の放射線による被験者の皮膚上での紅斑の発生である。そのため、プロセスは有害である。皮膚特性の個人間の変動に対する結果の依存性を減少させるために、手順は、何人かの被験者に関して実施されなければならない。
ｂ．ＩＳＯ２４４４３は、ＵＶＡプロテクションファクタ（ＵＶＡＰＦ）を決定するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏ（人工的な環境における）方法を規定している。日焼け止めは、日焼け止めの透過スペクトルが測定できるようにプラスチック板に塗布される。手順の制御できない変動によって、透過スペクトルは、ＩＳＯ２４４４４による紅斑試験の結果に対してスケーリングすることによって調整され、したがって、その実行に依存する。使用されるプラスチック板は、粗化表面を有し、したがって、比較的非現実的な皮膚モデルである。
ｃ．ＩＳＯ２４４４２は、ＵＶＡプロテクションファクタが、皮膚の非可逆的色素沈着（黒化）を生成するＵＶＡの最小量を用いて決定されるｉｎ−ｖｉｖｏ方法を規定している。この手順も、被験者の皮膚の変化を引き起こす。
ｄ．元々は２００７年８月２７日の連邦官報において公表され（７２ＦＲ４９０７０）、ブロードスペクトル試験（２１ＣＦＲ２０１．３２７（ｊ））及びサンプロテクションファクタ（ＳＰＦ）試験（２１ＣＦＲ２０１．３２７（ｉ））として又は２１ＣＦＲ２０１．３５２（http://www.ecfr.gov/cgi-bin/textidx?SID=5555a0dd8b6d83a8570676d9a44bb6ef&mc=true&node=pt21.5.352&rgn=div5）として１つの新しいバージョンにおいて成文化された、ＦＤＡ  Ｆｉｎａｌ  Ｒｕｌｅ  ２０１  １。
【０００５】
ＩＩ．特許された方法
ａ．特許文献１は、ＩＳＯ２４４４４の場合と同様に、皮膚のＵＶ照射に曝露される被験者において紅斑が生成される方法を記載しているが、ＩＳＯ２４４４４と対照的に、これらは、反射分光法によって検出される。そのため、プロセスは、同様に有害であり、日焼け止めの光学効果（防護）は、直接光学測定によってではなく、身体の生物学的反応によって検出される。
ｂ．特許文献２は、ｉｎ−ｖｉｖｏでのＵＶ曝露によるラジカルの生成が、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）によって定量的に測定される方法を記載している。やはり、日焼け止めの光学効果は、ここでは間接的に検出されるだけである。さらに、ＥＳＲの測定は、技術的に複雑であり、かつ、比較的大きな固定デバイス（テーブルトップデバイス）を必要とする。デバイスは、電気スイッチングプロセス等の高周波放射又は高速時間的磁界変化からの干渉にも敏感である。
ｃ．特許文献３の技術に関して、光源からの距離依存測定についても記載されているが、これらは保護の範囲内の唯一の特徴として含まれないことが留意される（請求項３だけがこの距離を挙げているが、請求項２によって請求項１を再び参照している）。特徴的な特徴は、入射角度に依存する可能性が高い。その理由は、この基本配置を有する後方散乱の距離依存測定が、３０年以上にわたって多くの参考文献から知られており、したがって、保護されないか又は保護されることができないためである：非特許文献１。
【０００６】
ＩＩＩ．出版物
ａ．非特許文献２において、皮膚モデルとして異なるフィルムを使用する透過分光法が比較される。決定されるプロテクションファクタは、使用されるフィルムに強く依存し、プロテクションファクタとＩＳＯ２４４４４からのＳＰＦとの有意の相関は見出されなかった。
ｂ．非特許文献３は、プラスチック基材を用いるＵＶＢ透過測定と、ＵＶＡ領域における皮膚上のｉｎ−ｖｉｖｏ後方散乱測定とを組み合わせる方法を提示する。透過測定は、スケーリングによってＵＶＡ後方散乱測定に対して調整され、ＩＳＯ２４４４４によるＳＰＦのｉｎ−ｖｉｖｏ試験との良好な一致が達成される。ＵＶＡ後方散乱測定用の測定配置は、皮膚上に設置されるファイバ束を含む。測定は、互いに異なる距離を有する複数の照射及び検出ファイバによって行われる。検出ファイバからの光パワーの和が検出されるため、照射表面と検出表面との間の規定された距離ではなく、全ての距離の和が提供される。本発明による方法において、後方散乱が、幾つかの十分に規定された距離において測定される。
ｃ．非特許文献４において、豚の耳からの皮膚が、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ透過測定用の基材として試験される。標準化されたプラスチックキャリアを用いた測定と比較して、ｉｎ−ｖｉｖｏで決定されたＳＰＦとのよりよい相関結果が得られる。これは、現実的な皮膚モデルが、防護ファクタを決定するために必須であることを立証する。透過測定が、日焼け止めがある状態で／ない状態で実施された。しかし、こうした測定の誤差は、使用される層厚（豚の耳の分離された層の厚さ）、及び、（同一の、正規化された）量の日焼け止めによる変化に対する表面粗さに強く依存し、出版物の測定において、測定の間でではなく、ＩＳＯ２４４４４：２０１０に従ってｉｎ−ｖｉｖｏ評価されたＳＰＦに対してだけ評価される。同様に、１つのタイプの日焼け止め剤（水中油）だけが使用され、それは、油滴形成によって特に高い散乱特性を有し、したがって、表面変化を効果的でなくする。
【０００７】
ＵＶＢ放射（ソーラシミュレータ、同様に、海面において太陽放射に対応する２９０ｎｍ〜４００ｎｍの所定の波長特有の強度を用いる「ソーラシミュレータ（solar simulator）」）を用いる、また、ＵＶＡ放射（紅斑はＵＶＢの場合のように起こらない、皮膚内へのＵＶＢより深い浸透深度＝大きな体積）を用いる制限された機会を有する従来の方法の適用分野は、適切なサンプロテクションファクタを決定するため、ＵＶＡ、ＵＶＢ、可視、及び近赤外又は赤外範囲に制限することなく、本発明による解決策によって拡張されるべきである。
【０００８】
従来の方法の欠点
幾つかの重要な理由で、本発明によるプロセスは、望ましいだけでなく、緊急に必要とされる：
・ＵＶ放射の量の増加は、組織及び細胞構成要素にダメージを与える可能性がある。皮膚加齢、また最悪の場合、皮膚がんが必然的な結果であることがわかっている。数十年にわたって、皮膚がんの新たな事例の数の増加が観測されており、現在、ドイツにおいて毎年約２００００事例に達する。主要な原因は、特に幼児期及び青年期の夏季休暇中に起こる、繰り返し性の強力なＵＶ曝露である。
・日焼け止めの評価用の既存の（同様に、現在の技術水準の）手順は不適切である。その理由は、既存の手順が、紅斑を形成することによって被験者に関して侵襲的に試験される、又は、皮膚モデルとしてプラスチック基材を使用することによって非生理的に試験されるからである。
・今日のｉｎ−ｖｉｖｏＳＰＦ決定は幾つかの欠点を有する。この決定は、ＵＶＢ放射によって引き起こされる自然発生的な生物学的効果（強制的な日焼け）に関連するだけである。しかし、ＵＶＡ放射が、重篤な皮膚ダメージ、また更に皮膚がんをもたらす可能性もあることが現在わかっている。さらに、ＳＰＦの決定は、日焼けの形態で被験者にダメージを引き起こすため、侵襲的手順である。したがって、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州連合は、将来の研究活動が、被験者についての長期的影響を回避するために、日焼け止めの防護効果を特徴付ける新たな方法を目指さなければならないことを繰り返し述べてきた。
・ｉｎ−ｖｉｖｏＳＰＦは、ＵＶＢにおいて検出することができるだけであり、一方、長期ダメージは、同様に他のスペクトル領域によって引き起こされる。
・ｉｎ−ｖｉｖｏＳＰＦをより許容できるようにする、日焼け止め内への抗炎症物質の添加は、本発明による方法に対応する純粋に身体的な測定（例えば、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）に全く影響を及ぼさず、したがって、ＳＰＦの歪曲を防止する。
・ＵＶＡ用の既存のｉｎ−ｖｉｔｒｏＳＰＦ法は、プラスチック支持体用の非生理的で非生物学的マトリクス内で、ＵＶＡにおけるＳＰＦだけを決定し、したがって、日焼け止めの浸透及び分散中のｉｎ−ｖｉｖｏ挙動を評価するのに全く不適切である。さらに、その決定には、ＵＶＡにおける不正確な測定方法に後で適応するために、パラレルな侵襲的ｉｎ−ｖｉｖｏ測定が必要である。
【０００９】
基本的に、例えば、ＣＯＬＩＰＡプロトコルに従って測定されるｉｎ−ｖｉｖｏＳＰＦは、ＵＶＢ防護の効果だけを示し、一方、太陽光のＵＶＡ成分は適切に考慮されていない。ＵＶＡ放射による有害な影響が同様によく知られているため、ＵＶＡ防護を決定するための一般的な試験手順を確立することが必要であることがわかっている。これは、地表に達する太陽放射ＵＶ成分が約５％のＵＶＢと約９５％のＵＶＡからなることによる。
【００１０】
ＵＶＡにおけるＳＰＦ決定についてのｉｎ−ｖｉｖｏ状況
今まで、３つのｉｎ−ｖｉｖｏ法、即時型黒化（ＩＰＤ：Immediate Pigment Darkening）、持続型即時黒化（ＰＰＤ：Persistent Pigment Darkening）、及びＵＶＡプロテクションファクタ（ＵＶＡ−ＰＦ：UVA Protection Factor）が、ＵＶＡ防護を決定するために述べられてきた。ＩＰＤ法は常に正確な読みを提供しないが、ＰＰＤ反応は、安定性がありかつ再現性があることがわかっている。しかし、その臨床的意義は疑わしいと考えられた。その理由は、ＰＰＤ作用スペクトルが３２０ｎｍより小さい波長について十分に規定されておらず、他のＵＶ誘発性皮膚反応も、ＰＰＤ反応に重ね合わされる可能性があるからである。ＵＶＡ−ＰＦ法は、「最小紅斑反応（Minimal Erythematous Responses）」及びＵＶＡによって引き起こされる持続的色素沈着に基づく。２００９からのＣＯＬＩＰＡ指針は、ＰＰＤ及び紅斑作用スペクトル並びにＵＶＡ及び２９０ｎｍ〜３７３ｎｍの範囲内のＵＶ−ＳＳＲ（太陽紫外線をシミュレートした光）照射スペクトルの詳細な編集物を提供する。
【００１１】
ＵＶＡにおけるＳＰＦ決定についてのｉｎ−ｖｉｔｒｏ状況
ＳＰＦ試験についての現行のｉｎ−ｖｉｔｒｏプロトコルの包括的なリストは、Perkin Elmer社からのＵＶ／ＶＩ  Ｓ分光測定に関するアプリケーションノートによって提供される。
【００１２】
ＡＳ／ＮＺＳ  ２６０４  Broad Spectrum (2012)。これの新しいバージョンは、ＩＳＯ２４４４３「Determination of Sunscreen UVA Protection In vitro」に記載されている試験方法に基づく。ＵＶＡＰＦ比及び臨界波長要件は、広域スペクトルコンプライアンス（Broad Spectrum Compliance）に到達するために計算される。
【００１３】
ＩＳＯ−２４４４３  （２０１２）Determination of Sunscreen UVA Protection in vitro。ＵＶＡＰＦ比及び広域スペクトルコンプライアンスの双方を決定する。ＡＳ／ＮＺＳ  ２６０４に準拠する。
【００１４】
ＩＳＯ２４４４２（２０１２）。この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＵＶＡＰＦを決定し、ＡＳ／ＮＺＳ  ２６０４並びにＣｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｅｕｒｏｐｅ、ＡＳＥＡＮ、及び他の領域で使用するための協調方法として採用されている。
【００１５】
ＵＶＡ−ＵＶＢ  Ｒａｔｉｏ（２０１０）。１．３ｍｇ／平方ｃｍフィルムの吸収が２９０ｎｍと４００ｎｍとの間で測定される。２９０〜３２０の間（ＵＶＢ領域）の曲線下の面積の比率が、３２０ｎｍと４００ｎｍとの間の曲線下の面積と比較される。試料の事前照射が要求される。（ＴＰＦ×ＵＶＡ／ＵＶＢとして計算される）。種々の基材を指名することができる。
【００１６】
Ｂｏｏｔｓ  Ｓｔａｒ  Ｒａｔｉｎｇ（２０１１）。英国のBoots社によって使用される方法（強制ではない）。１ｍｇ／平方ｃｍフィルムの吸収が２９０ｎｍと４００ｎｍとの間で測定される。試料の事前照射が要求される。レーティングスケールは３〜５のスターである。より多くのスターは、ＵＶＡエリアにおけるより大きな防護を（比によって）意味する。
【００１７】
ＦＤＡ，Ｆｉｎａｌ  Ｒｕｌｅ  ２０１１。米国について現在提案されている方法。０．７５ｍｇ／平方ｃｍフィルムの吸収が２９０ｎｍと４００ｎｍとの間で測定される。臨界波長は、ＵＶＢ端で始まる、曲線の下の面積の９０％が存在するポイントである。試料の事前照射が要求される。
【００１８】
ＤＩＮ  ６７５０２  （ＵＶＡ  Ｂａｌａｎｃｅ）。この方法は、ドイツ規格ＤＩＮ  ６７５０２に記載されている方法に基づく。ＳＰＦは、ＣＩＥに設けられる値を使用して決定される。ＳＰＦは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで得られた値を補正するために適用される。ＰＰＤは、工業規格内で与えられるＰＰＤ作用スペクトルからの値を適用することによって導出される。
【００１９】
ＣＯＬＩＰＡ（ＵＶＡＰＦ）（２０１１）。ＵＶＡＰＦ／ＳＰＦ比及び臨界波長は、この測定技法から計算される。Ｅ．Ｕ．要件に対する準拠も報告されている。
【００２０】
ラジカルプロテクションファクタ
ラジカルプロテクションファクタ（ＲＰＦ：Radical Protection Factor）は、人間の皮膚において太陽放射によって発生するフリーラジカルの決定である。しかし、この方法は、やはり、ソーラシミュレータを使用してｉｎ−ｖｉｖｏでしか実施することができないという欠点を有する。その理由は、灌流されないｉｎ−ｖｉｔｒｏ試料が、かなり低い酸素濃度を有するからである。しかし、酸素は、フリーラジカルの形成のための基礎である。ラジカルプロテクションファクタとサンプロテクションファクタとは異なる。
【００２１】
競合手順の医療的／技術的／客観的な利点及び欠点
ｉｎ−ｖｉｖｏでの日焼け止め測定の主要な欠点は、被験者の皮膚ダメージの防止である。ＵＶＢサンプロテクションファクタは、現在のところ、わずかな日焼け、すなわち、皮膚の炎症を生成することによってのみ確実に測定することができる。同様に意味のある（ただし、ダメージを与える）ｉｎ−ｖｉｖｏ法は、ＵＶＡについて利用可能でない。
【００２２】
しかし、被験者に対する害（harm）は、一般に回避されるべきである。これは、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ法が開発されてきた主要な理由である。他の理由は、ＵＶＡへのＳＰＦ決定の拡張である。これは、ｉｎ−ｖｉｖｏ法の信頼性に近づかなければならないｉｎ−ｖｉｔｒｏ法についての差し迫った必要性が存在することを意味する。
【００２３】
しかし、既存のｉｎ−ｖｉｔｒｏ法は、対処される必要がある重大な欠点を有する。
【００２４】
人工物質に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ法
・異なる塗布、浸透、湿潤、したがって、分散挙動
・生物学的変動性がない
・測定中の光分布はｉｎ−ｖｉｖｏ状況に対応しない
・これは、適用されなければならない（それにより、ダメージが回避されない）ｉｎ−ｖｉｖｏＵＶＢ−ＳＰＦに対する、必要であるが非常に人工的な適合から明らかである。高いＳＰＦ及び低いＳＰＦについて、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ決定は、予想から大幅に逸脱する。
【００２５】
生物学的物質（皮膚組織）、例えば、豚の耳に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ法
・生きている人間の皮膚と異なる浸透及び分散挙動
・組織試料は、測定するために、薄層になるよう入念に調製されなければならない。熱又は化学調製による試料の変化が予想され、ハンドリングの難しさによって低い再現性をもたらす。
【００２６】
完全な生物学的モデル組織に対して測定を実施し、ＳＰＦ決定のための測定において並びに放射から皮膚を防護するための実際の状況において光分散を考慮することによって、上記で述べた問題及び弱点は、本発明によるこの測定方法によって克服されるはずである。
【００２７】
【表１】
2018533013.tif 000003
【００２８】
【表２】
2018533013.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】独国特許出願公開第１９８２８４９７号
【特許文献２】独国特許出願公開第１０２００４０２０６４４号
【特許文献３】国際公開第２００７／１００６４８号
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】A. Ishimaru、Single Scattering and Transport Theory, Vol 1 (1978), Academic Press, p.185ff
【非特許文献２】Bendova H他、Toxicology in-vitro (2007),1268-1275
【非特許文献３】Ruvolo E, Kollias N, Cole C、Photodermatol Photoimmunol Photomed (2014), 30:202-2111
【非特許文献４】Sohn M、Grain V、Imanidis G、Skin Pharmacol Physiol, (2015), 28:31-41
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明による測定方法を示す図である。
【図２】本発明による後方散乱測定の導出についての説明を示す図である。
【図３】プロテクションファクタと後方散乱との相関についての皮膚モデルに関するモデル計算を示す図であり、示すラインは式（４）に対応する。
【図４】幾つかの距離における後方散乱の同時測定を示す図である。
【図５】それぞれの照射及び検出ファイバによる後方散乱測定の本発明による一実施形態を示す図である。
【図６】後方散乱測定についてのファイバ束のファイバ端面の本発明による実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明
したがって、従来技術の述べた欠点を少なくとも部分的に改善し、また特に、高品質な分析結果を同時に提供し続けながら、照射による被測定身体（measuring body）に対するストレスを低減する方法及びデバイスを提供することが本発明の目的である。
【００３３】
目的は、請求項１による方法及び請求項１５によるデバイスによって達成される。
【００３４】
本発明による測定方法は、ｉｎ−ｖｉｖｏでの、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの、又は同様に皮膚モデル（動物の皮膚モデル又は人工材料）上での、組織（皮膚）に対する光及び放射線防護のための製剤の防護ファクタのダメージなし決定を可能にする。これは、放射線防護剤（radiation protection agent）を皮膚に塗布する前及び後で、皮膚表面上での光後方散乱の２回の測定を評価することによって達成される。従来の方法と対照的に、皮膚上の照射表面と検出表面との距離は、測定方法のビーム経路の助けを借りて規定される（エラー！参照元を見つけられない）。測定において使用される皮膚の曝露量は、ＵＶＢ範囲用のＭＥＤとして又は他の波長範囲用のＭＺＢ値によって通常述べられるダメージ限度未満である。
【００３５】
照射は、少なくとも防護効果又はＳＰＦが規定される波長範囲内の関連する放射線を放出する少なくとも１つの放射源（radiation source）によって起こる。代替的に、放射源は、防護効果に関連する狭い波長範囲の放射線だけを放出し、本発明による決定に先行する相関測定によって、既存の放射線防護又はサンプロテクションファクタを決定することができる。放出される放射線は、少なくとも１つの検出器によって検出され、検出エリアは、放射源の入射点の測定場所からの規定された距離を有する。既存の放射線防護又はＳＰＦを決定するための測定サイクルは、少なくとも２回の測定からなり、照射の放射源によって放出される放射線は、（塗布された放射線防護手段によって修正された層に加えて）被測定身体を透過し、検出器に当たる。測定間の被測定身体上での照射表面と検出表面との距離は予め決められるが、異なる。下流デバイスは、少なくとも２つの検出器信号を検出し、おそらくは異なる増幅の程度で２つの信号を増幅し、サンプロテクションファクタを決定するアルゴリズムによって信号レベルを分析する。この方法の利点は、ｉｎ−ｖｉｖｏ測定中に被験者に対するダメージがないことにあり、放射線防護がある状態／ない状態での測定中にだけ一定でなければならない入射光パワーを考慮することのない単純な再計算にあり、また、放射／照射と検出との間の選択距離の独立性、及び放射線防護下の既存の皮膚タイプ又は被測定身体若しくは使用される皮膚モデルの光学特性における独立性にある。本測定の利点は、放射源における任意のスペクトル強度を使用することができ、したがって、較正済みの「ソーラシミュレータ」をもはや必要としないことである。検出は、単純な検出器によって実施することができ、単純な検出器は、放射線防護手段及び被測定身体によって最大光減衰が引き起こされるという最悪の場合のシナリオについて、透過放射線についてのサンプロテクションファクタの規定に応じてノイズを超える信号を出力する必要があるだけである。
【００３６】
本発明による方法は、試験される放射線防護剤が薄層として存在し、透過放射線を減衰させるときに最良の結果を提供する（以下のポイント１参照）。放射線防護剤による減衰は、その後、スカラ透過ファクタＴによってほぼ記述することができる。これは、皮膚のより深いエリア（深度ｚ）における放射密度（radiation density）Φをもたらす。
【数１】
2018533013.tif 000005
【００３７】
Ｐｉｎは照射パワーを示し、Ｌ（ｚ）は皮膚を通る放射線の経路長に依存した光減衰を示す。サンプロテクションファクタ（ＰＦ）は、ｚに無関係である皮膚内の放射密度の減衰によって規定される。
【数２】
2018533013.tif 000006
【００３８】
ＰＦを決定するための解決策アプローチは、防護剤層がある状態とない状態とでの皮膚を通る透過が直接検出できないため、後方散乱測定によって透過ファクタＴを決定することで構成される。ここで、光は、皮膚表面の制限された曝露エリア内に局所的に照射される。光の一部分は、皮膚の散乱プロセスによって再放出され、検出エリアのエリア内で測定される（エラー！参照元を見つけられない）。検出表面と照射表面との間に、距離ｒが存在し、距離ｒは、本発明に従って、放射線防護剤によって形成される層厚より実質的に大きくなるように選択される。距離ｒが放射線防護剤によって形成される層厚より大きい場合、照射位置から検出表面までの放射線の伝搬は、３つの順次プロセスによってほぼ記述することができる：
ｉ．透過ファクタＴを有する塗布済み放射線防護剤を有する皮膚層を通る透過
ｉｉ．光減衰Ｌ（ｒ）によって記述される、皮膚のより深い領域ｚ≒ｚａｃｒｏｓｓを通る側方透過
ｉｉｉ．透過ファクタＴ’を有する塗布済み放射線防護剤を有する層を通る繰り返される透過
【００３９】
そのため、検出される後方散乱Ｒｗｉｔｈｏｕｔ又はＲｗｉｔｈは、概ね以下となる。
【数３】
2018533013.tif 000007
【００４０】
式（２）及び式（３）を使用して、放射線防護剤を塗布する前及び後の後方散乱測定からサンプロテクションファクタＰＦを計算することができる：
【数４】
2018533013.tif 000008
【００４１】
比Ｒｗｉｔｈｏｕｔ／Ｒｗｉｔｈは、距離ｒ及びｚａｃｒｏｓｓに無関係である。後方散乱は、スペクトル分解して測定される。既存の規格に対応するプロテクションファクタは、その後、透過ファクタの、結果として得られるスペクトルＴ（λ）によって導出することができる。
【００４２】
例えば、ＳＰＦの場合、
【数５】
2018533013.tif 000009
が得られる。
【００４３】
Ｉ（λ）は太陽の強度スペクトルであり、Ｅ（λ）は、紅斑スペクトル、すなわち、紅斑形成に十分な強度を有するスペクトルである。放射線防護剤によって防護される照射Ｉ（λ）又は波長範囲Ｅ（λ）を有する他の光源は、本発明に従って同様に決定することができる防護ファクタを同様にもたらす。
【００４４】
後方散乱と式（４）によるプロテクションファクタとの間の関係は、皮膚モデル上でのＵＶ光についてのモデル計算によって確認することができる。エラー！参照元を見つけられないは、放射線伝達式についてのモンテカルロ計算の対応する結果を示す。いろいろな散乱及び吸収特性を有する放射線防護剤が仮定され、さらに、表皮のメラニン含有量が変更された。ここで述べる後方散乱測定が放射線防護剤の特別な特性にほぼ無関係であり、そのことが従来技術で述べる後方散乱測定方法の場合に当てはまらないことがわかる。
１．照射表面と検出表面との間の側方距離ｒがあまりにも短い場合、又は、放射線防護手段が小さなサンプロテクションファクタを有する場合、光の一部分は、角質層を垂直方向に完全に横断してしまうことなく、角質層を通って横方向に透過することができる。この結果、式（４）で述べる関係からの逸脱が生じる。ｒについての最小値は、皮膚及び放射線防護剤の光学特性から得られる。このとき、この最小値はｒ＝０であり、この最小値から、サンプロテクションファクタを既に決定しておくことができる。好ましくは、ｒについての最小値は、日焼け止めの標準化された塗布について約２０μｍをもたらす放射線防護剤の層厚であり、最も好ましくは、最小値ｒは、皮膚上のＵＶ光についてｒ＝６０μｍである。ｒについての最大値は、検出器に依然として当たる放射線の量、すなわち、放射線防護手段及び下にある皮膚による光減衰の効果から得られる。１ｍｍの実用的な値は、ここで、ＵＶ照射／防護製剤についての上限を示す。好ましくは、ｒについての最大値は５００μｍである。より好ましくは、ｒの値は、ｒ≦２００μｍである。本発明によれば、幾つかの再放出測定が、ｒの異なる値を用いて同時に記録される（エラー！参照元を見つけられない）。距離ｒが十分に長い場合、減衰Ｔはｒに無関係であるため、過度に短い距離を有する測定を検出し、評価から除外し、それによってＰＦの誤った決定を回避することができる。
２．更なる測定値として、照射表面のエリアにおける後方散乱Ｒ０を測定することができる。式（４）は、この測定値を使用するとき、補正項ｇで拡張することができ、これにより、ＰＦの予測における誤差が低減される。そのため、補正済みサンプロテクションファクタを決定するための公式は、以下である。
【数６】
2018533013.tif 000010
３．皮膚は、溝及びギャップを有し、溝及びギャップは、放射線防護剤の側方に不均一な塗布、したがって、サンプロテクションファクタの場所依存の変動をもたらし、このエリアにおける異なる皮膚形成によって後方散乱にも影響を及ぼす。これらの影響は、皮膚上で測定を行うときに記録されるだけである。ＰＭＭＡ基材に基づく従来技術において述べる方法は、エンボス構造の場合に、これを、全く検出しないか又は制限された方法でだけ検出する。本発明による解決策の一実施形態において、局所化された再放出測定が実施され、それによって、透過のこの不均一性を、隣接位置における複数回の測定によって判定することができる。そのため、一方で、適切に平均することによって、平均減衰、したがって、平均ＰＦを決定することができる。他方で、皮膚に対する塗布に関する放射線防護剤の特性を調査することができるように減衰の分散を決定することができる。
したがって、更なる定性化の方法を、湿潤化挙動、アブレーション挙動、及びその有用寿命にわたる放射線防護剤の分散を記述するための述べた測定方法によって提供することができる。
放射線防護剤の光学効果の直接測定によって、本明細書で述べる方法は、紅斑、色素、又はラジカルの形成を使用する既存の方法と比較してより広い適用分野を有する。既存の手順と対照的に、試料は、繰り返し測定することができるが、紅斑又は色素沈着は、一旦誘発されると、繰り返し生成できない。さらに、サンプロテクションファクタは、必要とされる全ての波長範囲において分光的に検出することができる。
【００４５】
測定方法の別の実施形態において、測定は、被測定身体、例えば、皮膚上の同じ場所で順次実施される。測定は、それにより、短期間の間また測定休止を有する長期間の間、連続して実施され、測定デバイスの光学インタフェースは、測定部位から取り外され、同じ場所に定期的に戻される。測定は皮膚（赤み）又は被測定身体を変えないため、手順の利点は、この手順を、測定値を歪曲することなく同じ測定部位で繰り返し実施することができることである。複数回の測定が行われる場合、一方で、防護効果の進行を観測することができる。その観測は、被験者／試料部位の数が多いことによる倫理的理由で、侵襲的測定による従来のＭＥＤベース方法に関して行われない。測定は、ＭＥＤベース手順によって同じ場所で実施できない。その理由は、決定が、赤みの出現に基づいており、赤みが、しかし、（日焼けの場合と同様に）関連する防護期間（数時間）で減少しないからである。さらに、皮膚は、測定部位において予めダメージを受けており、完全再生（数日）まで、ダメージが発生するまでの継続期間に関する信頼性のある情報を提供しない。
【００４６】
測定方法の別の実施形態において、測定は、異なる量及び／又はタイプの放射線防護剤をロードした測定部位で、又は、同じ測定部位で塗布済み放射線防護剤と相互作用した後に実施される。これは、測定デバイスの光学インタフェースを取り外し、測定部位において更なる放射線防護剤又は相互作用（規定した手順によるワイピング／ラビング、水又は同様なものによるリンシング、光によるブリーチング等）を適用し、放射線防護剤がない状態のオリジナルの測定に基づく更なる測定を実施することによって行われる。測定を、相互作用に先立って実施される測定に関連付けることが同様に考えられる。方法の利点は、放射線防護に対する機械的効果の検出、及び、同じ場所（例えば、通例として背中、又は額）においてこうした効果をより容易に定量化する可能性である。信頼性のある定量化の場合、被験者の群が、現在のところ測定されなければならず、その個々の測定値は、相互作用によって引き起こされる影響から統計的評価によって分離されなければならない。本発明による方法によってだけ、それぞれ、同じ被測定身体及び測定部位上での相互作用の迅速な測定を実施し、したがって、被測定身体又は測定部位の影響を排除し、製品開発、又は、実施される相互作用に対する放射線防護剤の耐性を、容易にかつ大きな労力なしで評価することが可能である。
【００４７】
測定方法の別の実施形態において、測定は、照射表面から検出表面まで同じ距離を有する異なる測定部位で起こる。これは、実際には、通常、背中で測定されるサンプロテクションファクタが、日焼け止めの場合の顔、額、若しくははげた部分等の、放射線防護についてのより実践関連の測定部位において、又は、放射線に曝露される手等、他の放射線防護状況において測定されることを意味する。これは、この部位に測定デバイスの光学インタフェースを位置決めすることによって行われる。測定手順においての又はデバイス上での変更が皆無でなければならない。これまで、「太陽シミュレータ（sun simulator）」による測定は、倫理的かつ美容的理由（矩形の赤みが残る）で、自然に曝露される部位で実施されていない。照射量が低いため、本発明の方法は、ダメージ又は赤みを引き起こさず、また、光学インタフェースの幾何形状に起因して、被験者の皮膚又は他の皮膚モデル上のほぼ全ての場所に設置することができる。
【００４８】
本発明による任意選択の更なる開発において、複数の検出器が、放射源のうちの１つの放射源に対して同一距離で配列される。
【００４９】
測定方法の別の実施形態において、測定は、測定デバイスの光学インタフェースを取り外すことなく繰り返し実施され、時間的に連続する測定値が分析される。連続して決定されるサンプロテクションファクタも分析され、連続するサンプロテクションファクタが互いと標準偏差１σ未満だけ異なる、すなわち、安定値をとるときに終了する。他の安定性判断基準も、本発明に従って企図される。決定されるサンプロテクションファクタの偏差は、ブリーチング挙動、被測定身体若しくは皮膚内への浸透挙動、又は、測定デバイスの技術的影響から生じる可能性がある。方法は、制限なしで複数回の測定を可能にし、また、分析は時間がかからない。その理由は、測定値が、予め確立されたアルゴリズムによって、検出器から得られる波長分解された信号から計算されるからである。
【００５０】
放射線防護剤のサンプロテクションファクタの非侵襲的決定のための本発明による方法の更なる開発において、複数回の測定プロセスが実施される。測定プロセスは、被測定身体上の異なる場所で実施される。放射剤のサンプロテクションファクタの分析において、異なる部位で得られる測定値が平均される。これは、被測定身体が多数の部位で放射線に曝露されるときに、局所的に導入される放射線量を最小にすることができるという利点を有する。さらに、被測定身体又は放射線防護剤の塗布の不均等性の結果として存在する場合があり、したがって、平均サンプロテクションファクタの正確な測定を複雑にする又は妨げる場合がある、不規則性が、評価において考慮される。
【００５１】
本発明の更なる実施形態において、塗布される放射線防護剤なしで被測定身体上での測定を最初に実施することが更に可能である。この測定は、その後、上記で実施された測定と同じパラメータ及び同じ場所を使用して繰り返される。これは、放射線防護剤の効果に対する被測定身体の影響を、放射線防護剤の防護効果の分析において考慮することができるという利点を有する。
【００５２】
放射線防護剤の防護効果に対する外的影響の影響を評価するために、測定も繰り返すことができる。このために、放射線防護剤が塗布された被測定身体は、個々の測定プロセス間で最初に測定される。この最初の測定プロセス後に、被測定身体は、放射線防護剤の防護効果に影響を及ぼす効果に曝露されてもよい。測定プロセスは、その後繰り返される。これは、最初の測定プロセスと同じパラメータでまた同じ位置で最適に起こる。放射線防護剤の防護効果に影響を及ぼす外的作用は、時間、水、アブレーション、放射線に対する曝露、又は他の作用であってもよい。防護効果に対する効果は、作用に対する曝露の前及び後で行われる測定を通して決定することができる。これは、防護剤を、作用に対するその耐性に関して最適化し、したがって、最適な防護を保証することを可能にする。本発明の１つの更なる開発において、測定は、塗布される放射線防護剤なしで、被測定身体上で最初に実施されてもよい。任意選択で、放射線防護剤の防護効果に対する外的作用の影響を決定するために、測定は、放射線防護剤が被測定身体に塗布される前に最初の測定に先立って被測定身体上で実施されてもよい。
【００５３】
本発明の更なる開発において、放射線は、波長又は波長範囲についてスペクトル分離して検出され、その後、別の波長又は波長範囲について分析される。スペクトル分離済みの波長又は波長範囲は、ＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、及び／又は可視光を含んでもよい。スペクトル分離は、放射源の直後でかつ放射線が被測定身体に浸透する前に行うことができる。代替的に、被測定身体によって後方散乱された放射線は、複数の波長又は波長範囲にスペクトル分離することができる。
【００５４】
本発明の更なる実施形態において、異なるタイプの特性値が測定値から決定される。これらの特性値は、異なるダメージ機能に基づく。これらのダメージ機能は、急性反応による、皮膚上での又は更に他の生物素材（例えば、木材保存剤の場合、木材）に対するＵＶ−Ａ放射線若しくは更には完全に異なる波長範囲の作用、又は、他のダメージ（例えば、生きている生物素材におけるＤＮＡストランド破断）を含んでもよい。
【００５５】
このアプローチは、一方で、放射線が被測定身体に浸透する前にスペクトル分離が起こる場合、局所的に作用する放射線量を低減することができるという利点を有する。他方で、このアプローチは、サンプロテクションファクタを、それぞれのスペクトルに無関係に、また、検出器特性に無関係に計算することができるという利点を有する。
【００５６】
本発明による更なる開発において、放射線は、制限されたエリアに衝当する。このエリアは、検出器エリアから離れている。
【００５７】
本発明の更なる実施形態において、放射線防護剤のサンプロテクションファクタは、以下の公式に従って決定される。
【数７】
2018533013.tif 000011
【００５８】
本発明の更なる実施形態において、測定ヘッドは、測定プロセスに先立って清浄化される。清浄化は、好ましくは、残留物を残さない及び／又は放射線の特性に全く影響を及ぼさない薬剤によって実施される。これは、全ての測定プロセスを同じ最適条件の下で実施することができるという利点を有する。結果として、放射線量を更に低減することができる。その理由は、被測定身体に入射する放射線の強度について、汚染が考慮される必要がないからである。
【００５９】
本発明の更なる実施形態において、個々の測定は、検出器と放射源との間の複数の距離について実施される。距離は、この場合、０ｍｍ〜１ｍｍ、好ましくは２０μｍ〜０．５ｍｍの範囲内にあり、より好ましくは、６０μｍ〜２００μｍまで変動する可能性がある。
【００６０】
この方法は、従来技術に勝る多数の利点を有する。そのため、本発明による方法において、（皮膚タイプについての個々の）最小紅斑量（ＭＥＤ：minimum erythema dose）未満の又は最大許容可能照射（ＵＶ及びまた他の波長範囲についてのＭＺＢ値）未満の少ない光量（dose of light）だけが、被測定身体上に照射される。これらの低い光量に起因して、プロセスは、ダメージのないｉｎ−ｖｉｖｏ使用にも適している。これは、同一の生理的条件が、ＳＰＦ試験中及び太陽の下での適用中に存在するという利点を有する。本発明の方法は、非侵襲的にも適用される。さらに、皮膚内での光伝搬が方法において考慮され、したがって、測定正確度の向上を達成する。より現実的な皮膚モデルを用いた生理的特性の考慮は、ＵＶＡ及び可視スペクトル範囲におけるサンプロテクションファクタの決定を改善する。さらに、ｉｎ−ｖｉｖｏ試験（人間の皮膚）とｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験（→組織モデル＝被防護アイテム）の関連付けが可能である。さらに、プロセスは、非常に広い波長範囲にわたって使用することができ、ランプスペクトル、効果的紅斑スペクトル、被測定身体の反応、及び同様なものによって制限されない。本発明による方法は、測定用のスペクトル範囲（ＳＰＦはＵＶＢについてだけ規定される）を拡張する可能性も提供する。その理由は、皮膚反応（ＭＥＤ）がＵＶＢに関して見出されるだけであるからである。低い光量が被測定身体に衝当するため、測定部位に関するどんな制限も、遵守される必要がない。敏感な頭皮に関する測定さえも可能である。さらに、皮膚の発赤又はＵＶ誘発性紅斑に影響を及ぼす、本発明による測定に対する物質の影響が回避される。本発明の方法は、従来から知られている方法に比べて単純かつ有意であり、コストが低い。
【００６１】
さらに、目的は、放射線防護剤のサンプロテクションファクタの非侵襲的決定のためのデバイスによって達成され、デバイスはセンサユニットを含み、センサユニットは、少なくとも１つの放射源及び２つの検出器を有し、検出器は放射源に対して異なる距離を有するか、センサユニットは、少なくとも２つの放射源及び１つの検出器を有し、放射源は検出器に対して異なる距離を有するか、又は、センサユニットは、１つの放射源及び１つの検出器を有し、放射源と検出器との間の距離は可変である。放射源は、防護効果が規定されるエリア内の光を放出するように構築され、個々の放射源と検出器との距離が規定される。この範囲は、特に、可視光（ＶＩＳ：visually visible light）並びにＵＶ−Ｂ及びＵＶ−Ａ範囲を含む。放射源は、更にはＮＩＲ範囲又はＩＲ範囲内の光を放出してもよい。さらに、本発明によるデバイスは、放射源を制御するためのコントローラであって、放射源が、小さなＭＥＤ及び／又はＭＺＢを有する最大光量を放出するように放射源を制御するように構成された、コントローラと、放射源と検出器との間のそれぞれの距離を考慮することによって、検出された放射を分析するように構成された分析ユニットと、決定された値を出力する出力ユニットとを有する。本発明の任意選択の更なる開発において、放射源及び検出器は、後方散乱配置で配置される。
【００６２】
更なる実施形態において、本発明によるデバイスは、任意選択で、波長、放射源と検出器との距離ｒ、及び／又はスポットサイズ等の試験パラメータを変更することができる。これは、被測定身体に衝当する光量を、分析の品質に悪い影響を与えることなく最小化することができるように、測定パラメータ、特に、光量を、測定条件に適合させる可能性を提供する。
【００６３】
本発明の更なる実施形態において、放射源と検出器との間の距離は、検出される放射が、塗布された放射線防護剤が位置する被測定身体の層を完全に通過するように選択される。本発明の更なる任意選択の実施形態において、１つ以上の放射源と１つ以上の検出器との距離は、０ｍｍ〜１ｍｍであり、距離は、放射の浸透深度が、層厚及び／又は放射線防護剤の皮膚内への浸透深度より大きくなるように選択される。これは、サンプロテクションファクタの決定に関連する被測定身体のエリアが完全に照射されることを保証する。
【００６４】
本発明の更なる実施形態において、デバイスは、１つ以上の放射源及び少なくとも１つの照射表面を有し、放射源の照射表面は、Φ７μｍの円と１ｍｍ２との間、好ましくは、Φ１００μｍの円と２５０μｍ２との間、より好ましくは、Φ２００μｍの円と、Φ４００μｍの円との間に存在する。本発明の任意選択的な実施形態は、１つ以上の検出器及び少なくとも１つの検出面を有する。検出面は、Φ７μｍの円と１ｍｍ２との間、好ましくは、Φ１００μｍの円と２５０μｍ２との間、より好ましくは、Φ２００μｍの円と、Φ４００μｍの円との間に存在する。結果として、放射源の照射表面は、一方で、有利には、十分な光を導入するのに十分に大きいが、或る特定のサイズから、縁領域だけが効果的であり、エタンデュ（etendue）が増加するほどには大き過ぎない。これは、分析に必要とされる光量も制限する。
【００６５】
本発明によるデバイスの更なる実施形態において、放射源は、太陽スペクトルに従って光を放出する。任意選択で、分析ユニットは、典型的な太陽スペクトルに応じた後続の重み付けによって測定をスペクトル分解する。このとき、放射源の光強度と検出器感度との積は、太陽スペクトルと、それぞれ、効果及びダメージスペクトルとの積に対応する。これは、デバイスについて、特別な放射源又は検出器が必要とされないという利点を有する。その理由は、重み付けが、分析ユニットにおいて後で行われ、また、サンプロテクションファクタを決定するために、この重み付けを、サンプロテクションファクタを決定するための既存の手順又は同様に他の指針から、太陽スペクトルと効果スペクトル又はダメージスペクトルとの所定の積から適合することができるからである。
【００６６】
本発明による更なる実施開発において、測定量を測定するデバイスは、ファイバ配置又は縮小光学系を有する光学イメージングシステムを有する。これは、有意には、空間分解能を改善し、及び／又は、縮小光学系によって、同じ照射及び検出表面を生成することができる安価な構成要素の使用を可能にする。
【００６７】
局所的距離依存性後方散乱のための測定配置の考えられる実施形態
距離依存性後方散乱を測定するために、皮膚表面上で光源及び検出器をイメージングするファイバ配置又は光学システムを選択することができる。１つ以上の光源からの光が、制限された照射表面にわたって皮膚内に放射され、皮膚の１つ以上の検出表面から後方散乱した光が、検出器によって又は分光計によって検出される。後方散乱は、皮膚上の同じ場所に放射線防護剤を塗布する前及び後で測定されなければならない。考えられる最小誤差で測定位置を見出すため、位置決め補助具が推奨される。スペクトル分解された後方散乱は、最初に、透過ファクタのスペクトルＴ（λ）（式（４））をもたらし、そのスペクトルＴ（λ）から、式（５）によって、規格準拠のプロテクションファクタが、例えば日焼け止め製剤について計算される。スペクトル分解式測定に対する代替法として、光源のスペクトル及び検出器のスペクトル感度は、測定される検出器信号が式（５）における積分に比例するように選択することができる。
【００６８】
単純な配置は、例えば、照射ファイバ及び検出ファイバからなり、照射ファイバ及び検出ファイバは、互いから適した距離で皮膚表面上に設置され（エラー！参照元を見つけられない）、したがって、照射及び検出エリアを決定する。
４．より大きな光出力及び照射表面と検出表面との間の幾つかの距離において同時に測定する能力は、例えば、エラー！参照元を見つけられない）に記載のファイバ束によって達成される。照射ファイバに対して同一の距離を有する検出ファイバは、出力側上で組み合わされ、検出器に結合される。検出器の代わりに、イメージング用分光計を使用して、各距離について後方散乱スペクトルを同時に測定することができる。改良された実施形態において、後方散乱信号は、各検出ファイバにおいて測定される。信号の分散は、試験される放射線防護剤の防護特性の不均等性に関する推測を可能にする。さらに、放射線防護剤の誤った測定又は不正確な塗布を検出することができる。
５．図エラー！参照元を見つけられないａ）に示すように、複数の照射ファイバを有する配置を使用することによって、ａ）透過ファクタを、より大きな空間エリアにわたって平均することができるか、又は、その分散を決定することができる。外れ値又は誤った測定値は、異なる距離ｒにおける測定値及び皮膚の異なる場所における測定値を比較することによって検出することができ、評価から排除することができる。エラー！参照元を見つけられないｂ）に示す構成の代わりに、エラー！参照元を見つけられないａ）にスケッチされている構成の幾つかのユニットを組み合わせてファイバ束にすることもできる。Ｂは、ここでは、照射ファイバを指定し、１〜４は、或る特定の距離にある異なるファイバである（１は近く、４は最大距離にある）。
ａ．測定配置の自動変位又は手動変位による、異なる測定部位における繰り返し測定によって、統計的正確度が更に向上する。
ｂ．一般に、測定配置によって、考えられるダメージレベル未満である光量を使用することができる。
【００６９】
測定についての実際上の考慮事項
６．有害でない測定によって、従来のダメージを与える手順の場合のように背中等の美的に許容可能な部位だけでなく、皮膚上の任意の部位を測定することができる。特に、ダメージの最大リスクに曝露される顔上の皮膚を測定することができる。
７．測定のためにファイバ結合を使用することによって、安定した測定を、接触状態の規定されたスポットサイズ及び規定された開口数又は規定された光伝搬によって実施することができる。圧力測定によって又は同様に拡大した表面を有する支持補助具を使用することによって、測定の圧力依存性を低減し、垂直接触を制御することができ、後者は、照射及び検出の光学的クロストークを防止する。ファイバの間で吸収又は反射材料を使用することによって、光学的クロストークを低減し、したがって、チャネル分離を更に改善することができる。誤った測定は、低蛍光材料を使用することによって防止される。
８．照射及び検出光学系の透過のためにイメージング光学系を使用することによって、光学系と皮膚表面との間の距離並びにそれぞれのスポットサイズ及び開口数はともに、皮膚接触状態の窓によって安定して調整することができる。イメージングスケールによって、スポットサイズは、各場合に、適した検出器に適合することができる。
９．ファイバアプリケータ又は窓に固着された交換可能フィルムを使用することによって、放射線防護剤の拡散を防止することができ、減菌使用を保証することができる（文書Ruvolo他（ｐ．３参照）に記載されている方法においても使用される）。フィルムなしの測定の場合、適した清浄化が、異なる測定部位又は被験者における測定の間に実施されなければならない。センサの汚染は、例えば、自由空間内で又は暗い測定チャンバ内で測定を行うことによって、測定配置自体によって検出することができる。
１０．測定の改善ために、放射線防護剤に関して測定する前に、光減衰効果（屈折率整合）がない放射線防護剤を皮膚にかけることが有用である場合がある。
１１．同時に測定しながら、光源をオン及びオフに切り換えること（ロックイン技法等）によって、測定装置は、測定に対する周囲光の影響、したがって、測定配置の誤った搭載、またそのため、測定の失敗を検出することができる。
１２．再放出のスペクトル依存性は、分光計を使用することによって、又は、皮膚を複数の発光ダイオードで照射することによって決定することができる。検出器側での良好なシグナル／ノイズ比のために光量を調整するか、又は所定のスペクトル分解能を可能にするために、異なるスペクトル範囲についての測定は、同時に又は順次に実施することができる。
【００７０】
本発明の方法は、独立して互いに組み合わせることができる以下の特徴によって更に特徴付けされる。
・測定前に、測定ヘッドは、試料表面に垂直に位置決めされる。
・測定エリアに入射する迷走光は、測定の評価が行われる波長範囲についてフィルタリング除去される。
・干渉光は、変調技法、例えば、ロックイン技法によってフィルタリング除去される。
・測定データは、照射位置における後方散乱を考慮することによって補正される。
・検出される放射は、個々の放射源／検出器対について別々に分析される。
・決定される測定データは、もっともらしくない測定値又は誤って確認された測定値に関して分析される。
・測定プロセスは、ｉｎ−ｖｉｖｏ又はｉｎ−ｖｉｔｒｏで実施される。
・サンプロテクションファクタは、異なる波長範囲について別々に分析され、それにより、異なる波長範囲は、ＵＶ−Ａ及び／又はＵＶ−Ｂ及び／又はＶＩＳ及び／又はＩＲのスペクトルからの光を含む。
【００７１】
本発明によるデバイスは、互いから独立して相互に組み合わせることができる以下の特徴によって更に識別される：
・測定は、放射源と検出器との距離＝０の状態で実施される。
・放射源と検出器との距離＝０による測定は、較正のために使用される。較正は、スペクトル位置に関してだけ必要であり、強度は較正される必要がない。その理由は、放射線防護剤がある状態／ない状態での相対的測定は、強度が測定間で認め得るほどに変化しない場合、照射強度からの測定の独立性をもたらすからである。
・これは、干渉を最小にすることを意味する。
・保護クリーム及び／又は皮膚又は被測定身体をそれぞれ透過しなかった放射から検出器をシールドするデバイスが設けられる。
・デバイスの分析ユニットは、外れ値及び誤った測定値を検出するように構成される。
【００７２】
例示的な実施形態
本発明の方法による１つの例示的な実施形態において、放射線防護剤と同様であるが、光減衰効果がない製剤が、前腕の内側の場所に最初に塗布される。これは、放射線防護剤がある状態／ない状態での測定を比較し、正確度を向上させるのに役立つが、方法を実行するために又はサンプロテクションファクタを決定するために必須ではない。その後、この測定部位は、例えば、Φ２００μｍのコア径を有する光ファイバ（照射ファイバ）を設置することによって生成される光を、約２００μｍの直径を有する規定された表面に照射することによって、測定デバイスによって測定される。照射は、皮膚における急性ダメージを引き起こさない強度を有し、その強度は、約５μＷか、単なるＭＥＤ未満か、ＭＺＢ値未満か、又は太陽放射によって生じる値を大幅に下回る値に対応する。１ＭＥＤは、２４時間後に読み取ると、明確に限定された皮膚の紅斑（赤み）を生じた最小照射量に対応する。この量は、同じ皮膚タイプを有する人々の間でさえも著しく変動する。１ＭＥＤは、皮膚タイプＩＩの色白の人々において約２５０Ｊ／ｍ２〜４００Ｊ／ｍ２（２５ｍＪ／ｃｍ２〜４０ｍＪ／ｃｍ２）に対応する。ダメージは、ＭＺＢ値未満に留まることによって防止することもできる。ＭＺＢは、国際規格ＩＥＣ  ６０８２５−１に対応するＤＩＮ  ＥＮ  ６０８２５−１「Safety of Laser Equipment; Part 1: Classification of systems， requirements and user guidelines」において規定されている。災害防止規制「Laser radiation」（BGV B 2）も、特に、ＢＧ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ８３２「Operation of Lasers」に挙げられたＤＩＮ  ＥＮ  ６０８２５−１：２００１−１１に基づいて、これらの値、追加、及び変更を含む。基礎にある限界値は、ＩＣＮＩＲＰ（International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection）に由来する。
【００７３】
この光は、被験者の皮膚を通過し、予め規定された距離、例えば、６０μｍにある検出表面から出る。検出表面は、２００μｍのコア径を有する付着した光ファイバ（検出ファイバ）からなることができる。感度を増加させるか又は照射強度を更に低減するために、複数の検出ファイバを、測定部位と直接接触状態にある光学測定ヘッド内の照射ファイバの縁から等距離に配置し、強度を測定するための検出デバイスにともに渡すことができる。強度の大きさ及び選択される検出器に応じて、放射によって発生した信号は、規定されたファクタによって増幅される。規定されたファクタは、後続の微弱強度の測定についても、ノイズを超える信号を提供する。検出は、波長分解能を用いて実施される。分解能は、例えば、１ｎｍであってもよく、また、サンプロテクションファクタの規定に応じて選択されてもよい。
【００７４】
その後、サンプロテクションファクタが決定される所定のタイプの放射線防護剤が、測定場所に塗布される。それにより、規格は、測定プロセスの性能に影響を及ぼすことなく忠実に実行されてもよく又はされなくてもよい手順を指定する。放射線防護剤の塗布シナリオについて決定されるサンプロテクションファクタの意義だけが、塗布のタイプに依存する。
【００７５】
放射線防護剤の塗布後に、同じタイプの更なる測定が同じ測定部位で実施される。これは、２回の個々の測定後に測定サイクルを終了させる。この同様な２番目の測定は、例えば、上記式（４）に従って、１番目の測定と比較される。この計算は、サンプロテクションファクタが規定されるエリアについて波長分解能を用いて実施される。サンプロテクションファクタＳＰＦは、例えば、ＵＶ−Ｂ範囲内の日焼け止めについて有効であり、式（５）に述べるように決定されるＳＰＦである。スペクトルＩ（λ）（太陽の強度スペクトル）及びＥ（λ）（紅斑スペクトル）は、規格ＩＳＯ２４４４４、又は、医学文献［MCKINLAY, A. F.及びB. L. DIFFEY (1987) 「A reference action spectrum for ultraviolet induced erythema in human skin.」In: 「Human Exposure to Ultraviolet Radiation」 (eds. Passchier, W. F. and B. F. M. Bosnjakovic) Excerpta Medica, Amsterdam, pp. 83-88]において規定されている。
【００７６】
上記実施形態の変更形態において、測定サイクル中の個々の測定の繰り返しが、同様に考えられ、個々の測定は、平均又は加算（累積）される。そのため、測定サイクルは、例えば、放射線防護剤なしの状態での（又は、放射線防護剤における光減衰なしの状態での）１０回から５０回の個々の測定、及び、放射線防護剤の塗布後の同じ数の測定を含む。他の影響を回避するため、放射線防護剤の塗布後の測定は、例えば、２分の塗布後の待ち時間後にだけ検出されてもよい。他のタイプの分析も考えられ、個々の測定の波長分解された信号値が全て、分析（式（４））の前に波長分解された値になるよう組み合わされることなく、全て考慮される。
【００７７】
また、先行する実施形態のうちの１つの実施形態の変更形態は、例えば、３６５ｎｍＬＥＤを照射ファイバに結合することによる照射による、単一の制限された波長範囲だけを有する測定サイクルである。これは、放射線防護剤及びより広い波長範囲と組み合わせた準備作業を必要とし、その準備作業は、制限された波長範囲内の値をサンプロテクションファクタに相関させるための基礎を形成する。準備及び測定中に使用される放射線防護剤のタイプについての比較測定と比較して、３６５ｎｍにおける測定が、異なるスペクトル光減衰を示さないことが、相関のための要件として保証されなければならない。更なる準備作業として、サンプロテクションファクタの先行する決定は、３６５ｎｍにおける測定済みの光減衰に割り当てられる。単一のスペクトル制限された照射だけに関する既に述べた測定サイクルにおいて、サンプロテクションファクタは、その後、分析装置における事前に知られている値との比較によるこの割り当て（相関）によって決定される。
【００７８】
先行する例示的な実施形態のうちの１つの実施形態の変更形態において、３番目の測定は、同じ測定部位において同じ種類の相互作用の後に実施される。このために、測定デバイスは同様に使用される。相互作用は、例えば、光圧力下でかつモイストテリークロスタオルを用いた１０回のワイピング、又は、光、機械、若しくは湿気、若しくはその組合せによって引き起こされる他の効果であってもよい。この３番目の測定は、式（４）に従って１番目の測定に対して評価され、「相互作用後のサンプロテクションファクタ（sun protection factor after interaction）」をもたらし、「相互作用後のサンプロテクションファクタ」は「相互作用なしのサンプロテクションファクタ（sun protection factor without interaction）」（第１の測定値及び第２の測定値から決定される）と比較され、そこから、防護効果に対する相互作用の効果を決定することができる。相互作用に関するこうした方法は、放射線防護剤の耐水性についての試験において、また、製品情報の一部であるべきである、例えば着付け及び着替え時の機械的作用によるサンプロテクションファクタの変化に関する説明において意味をなす。
【００７９】
また、相互作用を使用して、短期間の後に、例えば、塗布後の最初の数分の間、又は、長期間にわたって、例えば、塗布後２時間の間、測定することによって、経時的な放射線防護剤の変化を検出することもできる。アプローチは同じである。本発明によれば、光学測定ヘッドは、長期間の後に取り外され、所定時間の後に同じ場所で置換されるべきである。放射線防護剤の化学変化又は沈殿挙動及びサンプロテクションファクタに対するその影響は、こうした測定によって検出することができる。個々の測定は２、３秒かかり、分析は、即座に（数百ミリ秒で）起こるか、又は、検出器の測定信号はバッファリングされる。
【００８０】
上記例示的な実施形態のうちの１つの実施形態の拡張として、３番目の測定は、定期的に、例えば、５秒ごとに実施され、連続した値の偏差が、単純な標準偏差を下回る、すなわち、安定した値を示すまで分析される。こうした評価は、分析ユニットにおいて起こり、分析ユニットは、安定した値に達すると測定を終了し、これをユーザに信号送信する。
【００８１】
先行する例示的な実施形態のうちの１つの実施形態の変更形態において、更なる測定も、同じ方法で別の測定部位において実施される。そのため、異なる部位における同様な塗布を用いる同じ放射線防護剤のサンプロテクションファクタを比較することができる。同様に、本発明によれば、更なる測定部位における１番目の測定（放射線防護剤なしの個々の測定）は、更なる測定の分析についての基礎を形成することができる。
【符号の説明】
【００８２】
１  照射
２  検出
３  皮膚
４  表皮
５  角質層
６  防護剤
７  後方散乱
８  検出器
【００８３】
（略語）
・ＳＰＦ  ルールに従って決定されるサンプロテクションファクタ（ＳＰＦ）
・ＵＶＡＰＦ  ＩＳＯ  ２４４４３によるｉｎ−ｖｉｔｒｏ法によるＵＶＡプロテクションファクタ
・ＭＥＤ  最小紅斑生成量；皮膚の赤みを達成するまでの最小量に対応する
・ＭＺＢ  例えば、規則又は放射線防護委員会によって決定される最大許容照射量
・ＵＶＡ  ３８０ｎｍ〜３１５ｎｍの光の波長範囲
・ＵＶＢ  ３１５ｎｍ〜２８０ｎｍの光の波長範囲
・ＶＩＳ  ３８０ｎｍ〜７８０ｎｍの光の波長範囲
・ＮＩＲ  ７８０ｎｍ〜１４００ｎｍの光の波長範囲
・ＩＲ  ７８０ｎｍ〜１ｍｍの光の波長範囲
・ｒ  検出面と照射面との間の距離
・Ｔ  （波長に依存する）スカラーの透過率。防護剤による光減衰を表す。
・Φｗｉｔｈｏｕｔ（ｚ）  放射線防護剤がない状態での皮膚の深度範囲ｚにおける放射密度
・Φｗｉｔｈ（ｚ）  放射線防護剤が塗布された状態での皮膚の深度範囲ｚにおける放射密度
・Ｐｉｎ  皮膚表面上に放射される照射パワー 
・Ｌａｃｒｏｓｓ（ｒ）  皮膚を通る経路長依存性光減衰（波長依存性がある）
・ＰＦ  プロテクションファクタ
・Ｒｗｉｔｈｏｕｔ  放射線防護剤がない状態での検出された後方散乱
・Ｒｗｉｔｈ  放射線防護剤が塗布された状態での検出された後方散乱
・Ｒ０ｗｉｔｈｏｕｔ、Ｒ０ｗｉｔｈ  照射表面の検出された後方散乱
・λ  波長
・Ｉ（λ）  太陽の強度スペクトル
・Ｅ（λ）  防護される放射の作用についてのスペクトル、又は、例えば、紅斑若しくは色素形成についての効果スペクトル
・ｇ（Ｒ０ｗｉｔｈｏｕｔ，Ｒ０ｗｉｔｈ，Ｒｗｉｔｈｏｕｔ，Ｒｗｉｔｈ）  式（６）によるＰＦの決定についての補正関数
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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