(57)【要約】  具体的にはα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤を含む組成物及び咳を治療又は抑制する方法が本明細書に開示される。
2018522020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の咳を抑制する方法であって、それを必要とする前記対象に治療上有効な量のニコチン性受容体作動剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ニコチン性受容体作動剤がα４β２ニコチン性受容体作動剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記α４β２ニコチン性受容体作動剤が、トランス−メタニコチン、バレニクリン、５−ヨード−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５−ヨード−Ａ−８５３８０）、テバニクリン（エバニクリン、ＡＢＴ−５９４）、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１（Ｓ），５（Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（ＡＢＴ−８９４）、アセチルコリン、シチシン、イミダクロプリド、ロベリン、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４、ＡＺＤ−３４８０）、メタニコチン、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミンシュウ酸塩（ＲＪＲ−２４０３、メタニコチン、ＴＣ−２４０３）、３−エチニル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］ピリジンマレイン酸塩（ＳＩＢ−１５０８Ｙ）、４−（５−エトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−（３Ｅ）−３−ブテン−１−アミン二フマル酸塩（ＴＣ−２５５９）、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（ＴＣ−６６８３）、及び３−ブロモシチシンから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ニコチン性受容体作動剤がα７ニコチン性受容体作動剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記α７ニコチン性受容体作動剤が、オクタヒドロ−２−メチル−５−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ａ  ５８２９４１）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−７−［２−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＡＢＢＦ）、ＡＢＴ−４１８塩酸塩（ＣＡＳ  １４７３８８−８３−８）、アセチルコリン、アナバセイン、（２Ｓ）−２’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−［１，３］オキサゾリジン］−２’−オン（ＡＲ−Ｒ１７７７９）、３’Ｈ−４−アザスピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］（ＡＺＤ０３２８）、コリン、シトシン、３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）アナバセイン（ＤＭＸＢ−Ａ；ＤＭＢＸ−アナバセイン、ＧＴＳ−２１二塩酸塩）、エピバチジン、イミダクロプリド、ロベリン、（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステルＨＣｌ塩（ＪＮ４０３）、Ｒ３４８７／ＭＥＭ  ３４５４、ニコチン、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩（ＰＨＡ−５４３６１３）、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロベンズアミド（ＰＮＵ−２８２９８７）、ピリドール、Ｎ−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４−モルホリンペンタンアミド（ＳＥＮ１２３３３、ＷＡＹ  ３１７５３８）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル（ＳＳＲ１８０７１１）、（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；及びＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（ＴＣ−６９８７）、バレニクリン、４−（４−ブロモフェニル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−スルホンアミド（４ＢＰ−ＴＱＳ）、２−（ヘキサヒドロ−５−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（Ａ  ８４４６０６）、（２Ｓ）−２’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−［１，３］オキサゾリジン］−２’−オン（ＡＲ−Ｒ  １７７７９）、３−ブロモシチシン、４−［（５，６−ジヒドロ［２，３’−ビピリジン］−３（４Ｈ）−イリデン）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン二塩酸塩（ＤＭＡＢ−アナバセイン二塩酸塩）、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩（ＰＨＡ  ５４３６１３塩酸塩）、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミドフマル酸塩（ＰＨＡ  ５６８４８７）、２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチルピリジニウムヨージド（Ｓ  ２４７９５）、Ｎ−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４−モルホリンペンタンアミド（ＳＥＮ  １２３３３、ＷＡＹ  ３１７５３８）、ｈ２−（３−ピリジニル）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（ＴＣ−１６９８二塩酸塩）から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記α７ニコチン性受容体作動剤が、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容できる塩が塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ニコチン若しくはその誘導体以外の鎮咳剤、解熱剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻腔鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、オピオイド鎮痛剤、又は非オピエート鎮痛剤から選択される１種以上の追加の薬学的に活性な成分を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記鎮咳剤が、アンブロキソール、塩酸アポモルヒネ、ブナ樹クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホナート、カラミフェンエジシル酸塩、クエン酸カルベタペンタン、クロフェンジアノール塩酸塩、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、ヒドロコドン、ヒドロモルホン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、メントール、メタドン塩酸塩、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルホン塩酸塩、又はグルコン酸亜鉛から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記去痰剤が、アセチルシステイン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、グアイフェネシン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、又はトルーバルサムから選択される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記粘液溶解剤が、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、又はチオプロニンから選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記鼻腔鬱血除去剤が、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、エフェドリン硫酸塩、エピネフリン酒石酸水素塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、又はキシロメタゾリン塩酸塩から選択される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ヒスタミン剤が、アンタゾリン、アザタジン、ブロムフェニラミン、ブロムフェニラミンメピラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、メクリジン、フェニラミン、プロメタジン、トリメプラジン、又はトリプロリジンから選択される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記オピオイド鎮痛剤が、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、又はプロポキシフェンから選択される、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記非オピオイド鎮痛剤が、メマンチン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、又はナプロキセンから選択される、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ニコチン性受容体作動剤が、カプセル剤、エリキシル剤、ファストメルトストリップ、ガム、トローチ、液体、ローション、鼻腔吸入スプレー、口腔吸入スプレー、口腔内崩壊錠、シロップ、錠剤、又は経皮パッチの形態で投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ニコチン性受容体作動剤が１日１回投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ニコチン性受容体作動剤が１日２回投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ニコチン性受容体作動剤が少なくとも１日３回投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記咳が、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻づまり、鼻の掻痒感、鼻漏、アレルギー、アレルギー性血管運動神経性鼻炎（花粉症）、季節性アレルギー性血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性血管運動神経性鼻炎、呼吸器疾患、風邪、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺症、珪肺結核、肺癌、上気道炎、咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル、喘息、気管支喘息、小児喘息、肺気腫、塵肺症、肺線維症、珪肺、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳による炎症、感染後咳嗽、胃食道逆流症、後鼻漏、鼻づまり、副鼻腔炎、百日咳から選択される１つ以上の病態の症状であるか、又は前記咳が、気管支造影法若しくは気管支鏡法から選択される処置に起因する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記咳が急性である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記咳が亜急性である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記咳が慢性である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ニコチン性受容体作動剤が、経口的に又は筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、髄腔内、舌下により投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
咳を抑制又は減少させる量のニコチン性受容体作動剤を経口的に消費することによる、咳を抑制又は減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／１９９，３５３号明細書及び２０１６年７月１４日に出願された米国特許出願第１５／２０８，２６６号明細書の優先権の利益を主張し、その内容は、全体として本明細書に記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
例えば、特定のニコチン性受容体サブタイプの作動剤及び／又は部分作動剤として、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｎＡＣｈＲ）に影響を与えることが可能な鎮咳化合物を組み込んだ医薬組成物が本明細書に開示される。ヒトにおける作動性及び／又は部分作動剤ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）活性の方法も、多様な病態及び障害、特に咳の抑制に関連するものを治療するために提供される。
【背景技術】
【０００３】
咳は、患者が主要な医療従事者の診察を求める最もよくみられる症状である。現在の鎮咳療法は効能が最小限であり、その有用性を限定する副作用を有する。米国のみで毎年２０億ドル以上が疑わしい効能、潜在的な毒性、及び濫用の可能性のある処方箋不要の咳止め医薬に費やされており、毎年さらに数十億ドルが病気欠勤日及び往診に費やされている。咳は、全形態のインフルエンザ、結核、及び百日咳を起こすグラム陰性細菌であるボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）を含む空気感染症の媒介の最も重要な機構である。したがって、咳は、現存の療法による治療が不十分である主要な公衆衛生問題である。現存の咳止め薬には、デキストロメトルファン及びコデインがある。しかし、これらは、臨床試験において相当な副作用とともに限定された効能効果を与え、慢性使用に好適でない。咳を患っている人々は、一般的に、のど飴、咳止めシロップ、及び咳止めドロップを服用し、これらの医薬を症状緩和のために使用する。現在、そのような医薬が存在しているが、これらの治療の効能に著しい改善の余地がある。そのため、咳の抑制に効能のある新たな鎮咳組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、例えば、特定のニコチン性受容体サブタイプの作動剤及び／又は部分作動剤として、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）に影響を与えることが可能な鎮咳化合物を組み込んだ医薬組成物に関する。
【０００５】
本開示は、例えば、特定のニコチン性受容体サブタイプ、具体的にはα４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプの作動剤及び／又は部分作動剤として、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）に影響を与えることが可能な鎮咳化合物を組み込んだ医薬組成物に関する。本開示は、例えば、特定のニコチン性受容体サブタイプ、具体的にはα７  ｎＡＣｈＲサブタイプの作動剤及び／又は部分作動剤として、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）に影響を与えることが可能な鎮咳化合物を組み込んだ医薬組成物に関する。
【０００６】
一実施形態では、本明細書に開示される鎮咳化合物は、アザビシクロアルカンのカテゴリーのものであり、一般的にはアザビシクロオクタンである。アリールアルキル部分中のアリール基は、６員環ヘテロ芳香族、好ましくは３−ピリジニル部分であり、アルキル基は、典型的にはＣ１〜４アルキルである。１−アザビシクロアルカンの３位での置換基は、カルボニル含有官能基、好ましくはアミド又は類似の置換基である。
【０００７】
咳を治療する方法、とりわけ咳の緩和又は抑制を提供できる方法が本明細書に開示される。
【０００８】
特定のニコチン性受容体サブタイプ、具体的にはα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤及び／又は部分作動剤を含む鎮咳化合物を組み込んだ医薬組成物が本明細書に提供される。
【０００９】
咳の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療上有効な量の、特定のニコチン性受容体サブタイプ、任意選択でα４β２又は  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤及び／又は部分作動剤を対象に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。咳の治療は、対象の咳を抑制することによりもたらされ得る。ニコチン性受容体作動剤及び／又は部分作動剤は、医薬組成物として製剤され得る。
【００１０】
ヒトの療法に使用するための鎮咳化合物が本明細書に提供される。鎮咳化合物は、特定のニコチン性受容体サブタイプ、任意選択でα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤及び／又は部分作動剤から選択される。鎮咳化合物は、医薬組成物として製剤され得る。
【００１１】
咳の治療に使用するための鎮咳化合物が本明細書に提供される。鎮咳化合物は、特定のニコチン性受容体サブタイプ、任意選択でα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤及び／又は部分作動剤から選択される。咳の治療は、咳の抑制によりもたらされ得る。
【００１２】
咳を治療するための医薬品の製造のための鎮咳化合物の使用が本明細書に提供される。鎮咳化合物は、特定のニコチン性受容体サブタイプ、任意選択でα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤及び／又は部分作動剤から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】３０名の健康な成人の非喫煙者における、電子たばこ曝露（３０秒あけて送達された３０服（ｐｕｆｆ））後のベースラインからの咳反射感受性（Ｃ５）の変化を示す。咳反射感受性の著しい阻害（Ｃ５の増加）が曝露の１５分後に起こった（ｐ＜０．０００１）。この効果は、曝露の２４時間後にＣ５がベースラインに戻ったため、一過性であった（１５分後の値に対してｐ＝０．０００２）。Ｃ５＝５回以上の咳を誘発するカプサイシンの濃度。
【図２】ニコチン含有電子たばこ使用後にＣ５の最大の増加（咳反射感受性の最大程度の阻害）を示した８名の対象の副集団における、ニコチン含有電子たばこ及び非ニコチン含有電子たばこの曝露の咳反射感受性（Ｃ５）に対する効果の比較を示す。非ニコチン含有電子たばこ曝露は、ニコチン含有製品ほど咳反射感受性に影響しなかった（Ｃ５の変化の差に関してｐ＝０．００７８）。Ｃ５＝５回以上の咳を誘発するカプサイシンの濃度。
【図３】モルモットは、薬物ビヒクル（食塩水）、α７  ＰＨＡ５４３６１３（１０ｍｇ／ｋｇ）により腹腔内に事前処置された。呼吸及び咳の反射を、Ｂｉｏｐａｃデータ取得システムに接続したＢｕｘｃｏ吸入チャンバーを使用して測定した。ビヒクル又は薬物投与の３０分後、各エアゾールを曝露間に５分の間隔をおいて５分間送達し、上昇するエアゾール濃度のクエン酸（０．０１Ｍ〜０．３Ｍ）に動物を順次曝露させた。誘発された累積の咳の回数が定量化され、結果は、ｎの実験の平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表され、ここで、ｎは単一の動物を指す）。化合物は、クエン酸により誘発される咳を大幅に阻害した。
【図４】モルモットは、薬物ビヒクル（食塩水）又は（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ／ｋｇ）により腹腔内に事前処置された。呼吸及び咳の反射を、Ｂｉｏｐａｃデータ取得システムに接続したＢｕｘｃｏ吸入チャンバーを使用して測定した。ビヒクル又は薬物投与の３０分後、各エアゾールを曝露間に５分の間隔をおいて５分間送達し、上昇するエアゾール濃度のクエン酸（０．０１Ｍ〜０．３Ｍ）に動物を順次曝露させた。誘発された累積の咳の回数が定量化され、結果は、ｎの実験の平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表され、ここで、ｎは単一の動物を指す）。化合物は、クエン酸により誘発される咳を大幅に阻害した。化合物は、クエン酸により誘発される咳嗽を大幅に阻害した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
咳を治療又は抑制するための鎮咳化合物であって、組織（ＩＵＰＡＣ）名（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；及びＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを有し、構造：
【化１】
2018522020.tif 000003
を有すると本明細書に記載される鎮咳化合物が本明細書に提供される。
【００１５】
この鎮咳化合物に関して、その個別の異性体、ラセミ混合物を含むその混合物、そのエナンチオマー、ジステレオマー（ｄｉｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）、及び互変異性体、並びにその薬学的に許容できる塩は、本開示の範囲内にあるものとする。
【００１６】
本明細書に記載される追加の実施形態では、咳を治療又は抑制するための鎮咳化合物であって、構造：
【化２】
2018522020.tif 000004
を有する組織（ＩＵＰＡＣ）名（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを有する鎮咳化合物がある。
【００１７】
Ｉ．略語及び定義
本開示の理解を促進するため、本明細書で使用されるいくつかの用語及び略語が下記の通り以下に定義される。
【００１８】
本開示又はその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び「前記（ｓａｉｄ）」は、１つ以上の要素があることを意味するものとする。用語「含む」、「包含する」、及び「有する」は包含的であるものとし、列記された要素以外の追加要素があり得ることを意味する。
【００１９】
２つ以上の項目のリストに使用される用語「及び／又は」は、列記された項目のいずれか１つが、単独でも、列記された項目のいずれか１つ以上と組み合わせても利用できることを意味する。例えば、表現「Ａ及び／又はＢ」は、Ａ及びＢのいずれか又は両方、すなわちＡのみ、Ｂのみ、又はＡとＢとの組み合わせを意味するものとする。表現「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢとの組み合わせ、ＡとＣとの組み合わせ、ＢとＣとの組み合わせ、又はＡとＢとＣとの組み合わせを意味するものとする。値の範囲が開示され、表記「ｎ１から．．．ｎ２まで」又は「ｎ１と．．．ｎ２との間」が使用される場合（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）、特記されない限り、この表記は、その数自体及びその間の範囲を含むものとする。この範囲は、整数でも、末端値を含みその間で連続的でもあり得る。例として、範囲「２〜６つの炭素」は、炭素が整数単位であるため、２、３、４、５、及び６つの炭素を含むものとする。例として、範囲「１〜３μＭ（マイクロモラー）」と比較されたく、これは、１μＭ、３μＭ、及び有効桁数までのその間の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むものとする。
【００２０】
本明細書での用語「約」は、それが修飾する数値を、そのような値を許容誤差内の変数として示して制限するものとする。データの図又は表に与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の許容誤差が詳述されていない場合、用語「約」は、詳述された値及び有効数字を考慮してその数字への切り上げ又は切り捨てにより含まれるであろう範囲を包含するであろう範囲を意味すると理解されるべきである。
【００２１】
用語「併用療法」は、２種以上の治療剤の投与による、本開示に記載される治療的な状態又は障害の治療を意味する。そのような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル中又は各有効成分のための複数の個別のカプセル中など、これらの治療剤の実質的に同時の共投与を包含する。さらに、そのような投与は、各種類の治療剤の連続的な使用も包含する。いずれにしても、治療レジメンは、本明細書に記載される病態又は障害の治療において、薬物組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
【００２２】
句「治療上有効な」は、疾患若しくは障害の治療に、又は臨床的エンドポイントをもたらすのに使用される有効成分の量を限定するものとする。用語「治療上許容できる」は、過度な毒性、刺激、及びアレルギー反応なしに患者の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合い、その意図される用途に有効である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双極性イオン形態など）を指す。
【００２３】
本明細書では、患者の「治療」への言及は予防を含むものとする。治療は本質的に先制的であることもあり、すなわち、それは疾病又は病態の予防も含み得る。疾病又は病態の予防は、例えば病原体による感染の予防の場合など、疾病又は病態からの完全な保護を含むことも、疾病進行又は病態悪化の予防を含むこともある。例えば、疾病又は病態の予防は、あらゆるレベルで疾病又は病態に関連するあらゆる作用の完全な排除（ｆｏｒｅｃｌｏｓｕｒｅ）を意味しないことがあり、その代わりに、臨床的に重要な又は検出可能なレベルへの疾病又は病態の症状の予防を意味することがある。疾病の予防は、疾病のより後のステージへの疾病の進行の予防を意味することもある。
【００２４】
本明細書では、「作動剤」は、その結合パートナー、典型的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイに関連して定義されるか、又は当業者により認識される実質的に類似の状況下で特定の結合パートナーの「作動剤」又は「拮抗剤」として認められている因子又は物質との比較を行う本明細書での議論から文献において明らかであり得る。刺激は、作動剤又は部分作動剤と結合パートナーとの相互作用により誘導される特定の効果又は機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
【００２５】
本明細書では、「拮抗剤」は、その結合パートナー、典型的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイに関連して定義されるか、又は当業者により認識される実質的に類似の状況下で特定の結合パートナーの「作動剤」又は「拮抗剤」として認められている因子又は物質との比較を行う本明細書での議論から文献において明らかであり得る。阻害は、拮抗剤と結合パートナーとの相互作用により誘導される特定の効果又は機能の減少に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
【００２６】
本明細書では、「部分作動剤」は、あるレベルの刺激をその結合パートナーに与え、所与の受容体に結合し活性化させるが、完全な作動剤に比べて受容体で部分的な効能のみを有する物質である。
【００２７】
本明細書では、「α４β２ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）」は、２つのα４サブユニット及び３つのβ２サブユニットを含み、したがって、それは、ＡＣｈ及び他の作動剤に対して２つの結合部位を有する。α４β２  ｎＡＣｈＲは、ヒトの脳内のｎＡＣｈＲのおよそ９０％を占め、ニコチン又は他のニコチン作動剤に慢性的に曝露されると、α４β２受容体の密度の増加につながり、これは、他の受容体が慢性的にその作動剤に曝露される場合に通常起こることと反対である。
【００２８】
本明細書では、「α７ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）」は、５つのα７サブユニットからなるホモマー性神経細胞アセチルコリン受容体であり、５つのＡＣｈ結合部位を有する。α７受容体発現の異常は、アルツハイマー病及び統合失調症などの疾病の進行に影響することが報告された。
【００２９】
本明細書では、「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤」は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の作用に拮抗するか、又は阻害するように作用する麻酔薬の一種である。それは、動物用及びヒト用の麻酔薬として使用される。それらが誘導する麻酔の状態は、解離性麻酔と称される。メマンチンは、咳の治療又は抑制のために、本明細書に記載される鎮咳化合物と組み合わせて使用できるＮＭＤＡ受容体拮抗剤の一例である。
【００３０】
本明細書では、「固有活性」又は「効能」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性の何らかの尺度と関連する。受容体薬理作用と関連して、固有活性又は効能が定義されるべき状況は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体の状況及び特定の生物学的アウトカムに関連する活性の考察に依存する。例えば、いくつかの状況において、固有活性は、関与する特定の二次メッセンジャーシステムによって様々であり得る。Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．ａｎｄ  Ｂｏｄｄｅｋｅ，Ｈ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｓｃｉ．１４（７）：２７０−５（１９９３）を参照されたい。状況により特定されるそのような評価が関連する場合及びそれらが本発明の状況にどのように関連し得るかは当業者に明らかであろう。
【００３１】
本明細書に開示される化合物は、治療上許容できる塩として存在し得る。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態の先に列記された化合物を含む。好適な塩には、有機酸と無機酸との両方で形成されるものがある。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容できるであろう。しかし、薬学的に許容できない塩の塩は、検討中の化合物の調製及び精製に役立つことがある。塩基性付加塩も形成されて、薬学的に許容できるものであり得る。塩の調製及び選択のより完全な議論には、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ．（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【００３２】
本明細書での用語「治療上許容できる塩」は、水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性であり、本明細書に定義される通り治療上許容できる、本明細書に開示される化合物の塩又は双極性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に調製しても、遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることにより別に調製してもよい。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオナート（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩がある。また、本明細書に開示される化合物の塩基性基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、及び塩化ステリル（ｓｔｅｒｙｌ）、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、及び臭化ステリル、並びにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステリル；並びに臭化ベンジル及び臭化フェネチルにより四級化され得る。治療上許容できる付加塩を形成するのに利用できる酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸がある。塩は、化合物及びアルカリ金属又はアルカリ土類イオンの配位によっても形成され得る。そのため、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩などを企図する。塩基性付加塩は、化合物の最終的な単離及び精製中、カルボキシ基を金属イオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩などの好適な塩基と、又はアンモニア若しくは有機一級、二級、若しくは三級アミンと反応させることにより調製できる。治療上許容できる塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びに非毒性の四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンがある。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンがある。化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより製造できる。
【００３３】
ＩＩ．ニコチン性受容体作動剤
ニコチン性受容体作動剤である、咳を治療又は抑制するための鎮咳化合物が本明細書に提供される。ニコチン性受容体作動剤は、ニコチン性アセチルコリン受容体でアセチルコリンの作用を模倣するリガンドである。
【００３４】
Ａ．α４β２ニコチン性受容体作動剤
ニコチン性受容体作動剤、具体的にはα４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプのリストが本明細書に提供される：トランス−メタニコチン、バレニクリン、５−ヨード−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５−ヨード−Ａ−８５３８０）、テバニクリン（エバニクリン、ＡＢＴ−５９４）、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１（Ｓ），５（Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（ＡＢＴ−８９４）、アセチルコリン、シチシン、イミダクロプリド、ロベリン、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４、ＡＺＤ−３４８０）、メタニコチン、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミンシュウ酸塩（ＲＪＲ−２４０３、メタニコチン、ＴＣ−２４０３）、３−エチニル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］ピリジンマレイン酸塩（ＳＩＢ−１５０８Ｙ）、４−（５−エトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−（３Ｅ）−３−ブテン−１−アミン二フマル酸塩（ＴＣ−２５５９）、Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（ＴＣ−６６８３）、及び３−ブロモシチシン。
【００３５】
α４β２ニコチン性受容体作動剤は、非限定的に、酢酸塩、酒石酸塩、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、及びクエン酸塩などの酸性塩など、その薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。
【００３６】
Ｂ．α７ニコチン性受容体作動剤
ニコチン性受容体作動剤、具体的にはα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのリストが本明細書に提供される：オクタヒドロ−２−メチル−５−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ａ  ５８２９４１）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−７−［２−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＡＢＢＦ）、ＡＢＴ−４１８塩酸塩（ＣＡＳ  １４７３８８−８３−８）、アセチルコリン、アナバセイン、（２Ｓ）−２’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−［１，３］オキサゾリジン］−２’−オン（ＡＲ−Ｒ１７７７９）、３’Ｈ−４−アザスピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］（ＡＺＤ０３２８）、コリン、シトシン、３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）アナバセイン（ＤＭＸＢ−Ａ；ＤＭＢＸ−アナバセイン、ＧＴＳ−２１二塩酸塩）、エピバチジン、イミダクロプリド、ロベリン、（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステルＨＣｌ塩（ＪＮ４０３）、Ｒ３４８７／ＭＥＭ  ３４５４、ニコチン、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩（ＰＨＡ−５４３６１３）、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロベンズアミド（ＰＮＵ−２８２９８７）、ピリドール、Ｎ−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４−モルホリンペンタンアミド（ＳＥＮ１２３３３、ＷＡＹ  ３１７５３８）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸，４−ブロモフェニルエステル（ＳＳＲ１８０７１１）、（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；及びＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（ＴＣ−６９８７）、バレニクリン、４−（４−ブロモフェニル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−スルホンアミド（４ＢＰ−ＴＱＳ）、２−（ヘキサヒドロ−５−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（Ａ  ８４４６０６）、（２Ｓ）−２’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−［１，３］オキサゾリジン］−２’−オン（ＡＲ−Ｒ  １７７７９）、３−ブロモシチシン、４−［（５，６−ジヒドロ［２，３’−ビピリジン］−３（４Ｈ）−イリデン）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン二塩酸塩（ＤＭＡＢ−アナバセイン二塩酸塩）、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩（ＰＨＡ  ５４３６１３塩酸塩）、Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミドフマル酸塩（ＰＨＡ  ５６８４８７）、２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチルピリジニウムヨージド（Ｓ  ２４７９５）、Ｎ−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４−モルホリンペンタンアミド（ＳＥＮ  １２３３３、ＷＡＹ  ３１７５３８）、ｈ２−（３−ピリジニル）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（ＴＣ−１６９８二塩酸塩）。
【００３７】
α７ニコチン性受容体作動剤は、非限定的に、酢酸塩、酒石酸塩、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、及びクエン酸塩などの酸性塩など、その薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。
【００３８】
一実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、（２Ｒ，３Ｒ；２Ｒ，３Ｓ；２Ｓ，３Ｒ；及び２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド及び／又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３９】
このキラル化合物に関して、その個別の異性体、ラセミ混合物を含むその混合物、その純粋なエナンチオマー、ジステレオマー、及び互変異性体、並びにその薬学的に許容できる塩は、本開示の範囲内にあるものとする。
【００４０】
本明細書に記載される別の実施形態は、純粋なエナンチオマー、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド及び／又はその薬学的に許容できる塩である。
【００４１】
本明細書に記載されるさらに別の実施形態では、純粋なエナンチオマー、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩は塩酸塩である。
【００４２】
ＩＩＩ．追加の鎮咳剤
特定の実施形態では、鎮咳化合物は、アンブロキソール、塩酸アポモルヒネ、ブナ樹クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホナート、カラミフェンエジシル酸塩、クエン酸カルベタペンタン、クロフェンジアノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）塩酸塩、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、ヒドロコドン、ヒドロモルホン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、メントール、メタドン塩酸塩、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、及びオキシモルホン塩酸塩、グルコン酸亜鉛から選択される追加の鎮咳剤と組み合わせて投与される。
【００４３】
ＩＶ．去痰剤
特定の実施形態では、鎮咳化合物は、アセチルシステイン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、グアイフェネシン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、トルーバルサムから選択される去痰剤と組み合わせて投与される。
【００４４】
Ｖ．粘液溶解剤
特定の実施形態では、鎮咳化合物は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、及びチオプロニンから選択される粘液溶解剤と組み合わせて投与される。
【００４５】
ＶＩ．鼻腔鬱血除去剤
特定の実施形態では、鎮咳化合物は、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、エフェドリン硫酸塩、エピネフリン酒石酸水素塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン（ｏｘｙｍｅｔａｌｏｚｉｎｅ）塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から選択される鼻腔鬱血除去剤と組み合わせて投与される。抗ヒスタミン剤、特定の実施形態では、鎮咳組成物は、アンタゾリン、アザタジン、ブロムフェニラミン、ブロムフェニラミンメピラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、メクリジン、フェニラミン、プロメタジン、トリメプラジン、及びトリプロリジンから選択される抗ヒスタミン剤を含む。
【００４６】
ＶＩＩ．オピオイド鎮痛剤
特定の実施形態では、鎮咳化合物は、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、及びプロポキシフェンから選択されるオピオイド鎮痛剤と組み合わせて投与される。
【００４７】
ＶＩＩＩ．非オピオイド鎮痛剤
特定の実施形態では、鎮咳化合物は、メマンチン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセンから選択される非オピオイド鎮痛剤と組み合わせて投与される。
【００４８】
ＩＸ．医薬組成物
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に組み込まれ、病態若しくは障害を受けやすい対象のそのような病態若しくは障害を予防するために、且つ／又は病態若しくは障害を患っている対象を治療するために使用できる。
【００４９】
一実施形態では、そのような病態又は障害は咳であり、任意選択で予防又は治療が咳の抑制によりもたらされるものである。
【００５０】
本明細書に記載される医薬組成物は、具体的にはα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプのニコチン性受容体作動剤を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ニコチン若しくはその誘導体以外の鎮咳剤、解熱剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻腔鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、オピオイド鎮痛剤、又は非オピエート鎮痛剤から選択される１種以上の追加の成分を含む。そのような成分は、上述の選択肢のいずれからも選択できる。
【００５１】
本明細書に記載される医薬組成物の実施形態は、（２Ｒ，３Ｒ；２Ｒ，３Ｓ；２Ｓ，３Ｒ；及び２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド及び／又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５２】
このキラル化合物に関して、その個別の異性体、ラセミ混合物を含むその混合物、その純粋なエナンチオマー、ジステレオマー、及び互変異性体、並びにその薬学的に許容できる塩は、本開示の範囲内にあるものとする。
【００５３】
本明細書に記載される別の実施形態は、純粋なエナンチオマー、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド及び／又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５４】
さらに別の実施形態では、純粋なエナンチオマー、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩は塩酸塩である。
【００５５】
化合物が投与される方法は様々であり得る。組成物は、好ましくは経口投与される（例えば、水性若しくは非水性液体などの溶媒中の液体形態中、又は固体担体内）。経口投与のための好ましい組成物には、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、シロップ剤、及び液剤があり、ハードゼラチンカプセル及びタイムリリースカプセルを含む。組成物は、単位投与量形態でも、多重投与量又は副単位投与量でもよい。好ましい組成物は、液体又は半固体形態である。水などの液体の薬学的に不活性な担体又は他の医薬として適合する液体若しくは半固体を含む組成物を使用できる。そのような液体及び半固体の使用は当業者に周知である。組成物は、注射により、すなわち静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、動脈内に、くも膜下腔内に、及び脳室内に投与することもできる。静脈内投与が好ましい注射方法である。注射のための好適な担体は当業者に周知であり、５％デキストロース溶液、食塩水、及びリン酸緩衝食塩水がある。化合物は、注入又は注射としても投与できる（例えば、薬学的に許容できる液体又は液体の混合物中の懸濁剤又は乳剤として）。
【００５６】
製剤は他の手段を利用しても投与でき、例えば、直腸投与である。坐剤などの直腸投与に有用な製剤は当業者に周知である。化合物は、吸入により（例えば、鼻腔内に、又はＢｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第４，９２２，９０１号明細書（その開示は全体として本明細書に組み込まれる）に記載された種類の送達物品を利用するエアゾールの形態で）；局所的に（例えば、ローション形態で）；又は経皮的に（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている技術を利用した経皮パッチを使用して）投与することもできる。化合物をバルクの活性化学品の形態で投与することも可能であるが、効率よく効果的な投与のために、各化合物を医薬組成物又は製剤の形態で呈することが好ましい。
【００５７】
そのような化合物を投与する例示的な方法は当業者に明らかであろう。これらの製剤の有用性は、使用される特定の組成物及び治療を受ける特定の対象に依存し得る。これらの製剤は、油性、水性、乳化され得る液体担体を含むことも、投与様式に好適な特定の溶媒を含むこともある。
【００５８】
組成物は、間欠的にも、段階的、連続的、一定の、又は制御された速度でも恒温動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ、又はサルなどの哺乳動物）に投与できるが、有利にはヒトに投与される。さらに、医薬製剤が投与される時間帯及び１日あたりの回数は様々であり得る。
【００５９】
好ましくは、投与時、有効成分は、対象の体内の咳の抑制に影響する受容体部位と相互作用する。より具体的には、咳の抑制において、好ましい投与は、筋肉型受容体サブタイプに対する効果を最低限にしながら、例えば、具体的にはα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプの、咳の抑制に効果を有する関連するニコチン酸アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに対する効果を最適化するように設計される。本開示の化合物を投与するための他の好適な方法は、Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
特定の場合において、本明細書に記載される化合物は、特定の障害を予防又は治療することを意図された他の化合物とともに医薬組成物の一部として利用できる。本明細書に記載される有効量の化合物に加えて、医薬組成物は、種々の他の成分を添加剤又は添加物として含み得る。関連する状況で利用される例示的な薬学的に許容できる成分又は添加物には、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、徐放性結合剤、麻酔剤、ステロイド、ビタミン、ミネラル、及びコルチコステロイドがある。そのような成分は、追加の治療効果を与えることも、医薬組成物の治療作用に影響を与えることも、医薬組成物の投与の結果として負わせられ得る潜在的な副作用を予防するように作用することもできる。
【００６１】
化合物の適切な投与量は、障害の症状の発生を予防するか、又は患者が患っている障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」、又は「有効投与量」とは、所望の薬理学的効果又は治療効果を引き出し、そのため障害の有効な予防又は治療をもたらすのに十分な量を意味する。咳の治療の場合、化合物の有効量は、対象の血液脳関門を越え、対象の脳内の関連する受容体部位に結合し、関連するｎＡＣｈＲサブタイプ（例えば、具体的には、咳の抑制に効果を有するα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプ）の活性を調節するのに十分な量である。障害の予防は、障害の症状の発症を遅らせることにより明らかである。障害の治療は、障害と関連する症状の減少又は障害の症状の再発の改善により明らかである。好ましくは、有効量は、所望の結果を得るのに十分であるが、明らかな副作用を起こすには不十分である。
【００６２】
有効投与量は、患者の状態、障害の症状の重症度、及び医薬組成物が投与される方法などの因子により様々であり得る。ヒト患者では、典型的な化合物の有効投与量は、一般に、関連するｎＡＣｈＲサブタイプ（例えば、具体的には、咳の抑制に効果を有するα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプ）の活性を調節するのに十分な量で化合物を投与することを必要とするが、その量は、骨格筋及び神経節に対する作用を著しい程度に誘導するには不十分でなくてはならない。当然のことながら、化合物の有効投与量は患者により異なるが、一般的には、所望の治療効果が起こるところから出発するが、筋肉効果（ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔ）が観察される量よりも低い量を含む。
【００６３】
化合物は、本明細書に記載される方法による有効量で利用される場合、特定の関連するｎＡＣｈＲサブタイプ（例えば、具体的には、咳の抑制に効果を有するα４β２又はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプ）に選択的であるが、ドーパミン又は他の神経伝達物質の放出を惹起するのに要する量よりも少なくとも高い濃度で、望ましくない副作用と関連する受容体を著しく活性化しない。これは、咳の予防及び／又は治療に有効な化合物の特定の投与量が、神経伝達物質放出の調節に要する濃度の５倍（５×）を超える濃度、好ましくは１００倍（１００倍）を超える濃度、より好ましくは１，０００倍（１０００×）を超える濃度において、特定の神経節タイプｎＡＣｈＲの活性化の惹起において基本的に効果的でないことを意味する。
【００６４】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される方法による有効量で利用される場合、ある程度の咳の予防及び／又は抑制を与えることにより、咳の進行を阻害することによって咳を治療し、咳の症状を改善し、咳の再発をある程度改善するために使用できる。これらの化合物の有効量は、典型的には、明らかな副作用、例えば骨格筋に関連する作用を引き出すのに要する閾値濃度未満である。化合物は、特定の咳障害が治療され、特定の副作用が回避される治療域で投与できる。理想的には、本明細書に記載される化合物の有効投与量は、咳に対する所望の効果を与えるには十分であるが、望ましくない副作用を与えるには不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。好ましくは、化合物は、咳障害を治療するには有効であるが、特定の副作用を著しい程度で引き出すのに要する量の１／５未満、及び多くの場合１／１０未満の用量で投与される。
【００６５】
化合物は、１日あたり０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇの投与量で経口投与され得る。成人のヒトの投与量範囲は、一般に５ｍｇ〜２ｇ／日である。錠剤又は個別の単位で提供される他の提示形態は、好都合には、そのような用量又は複数の用量、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位で有効な量の１種以上の化合物を含み得る。
【００６６】
Ｘ．化合物及び／又は医薬組成物を使用する方法
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物の特徴は、上記実施形態に詳述されている。化合物及び医薬組成物に関連する全実施形態は、以下に記載される本発明の方法に等しく適用可能である。対象の咳を治療又は抑制する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量のニコチン性受容体作動剤を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ニコチン性受容体作動剤は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩である。咳を治療又は抑制する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量のニコチン性受容体作動剤を投与することを含む方法に使用するためのニコチン性受容体作動剤も本明細書に提供される。一実施形態では、ニコチン性受容体作動剤は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
別の実施形態では、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩は塩酸塩である。
【００６８】
別の実施形態では、方法は、ニコチン若しくはその誘導体以外の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻腔鬱血除去剤、非オピエート鎮痛剤、又はオピオイド鎮痛剤から選択される１種以上の追加の薬学的に活性な成分を前記対象に投与することを含む。
【００６９】
別の実施形態では、鎮咳剤は、アンブロキソール、塩酸アポモルヒネ、ブナ樹クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホナート、カラミフェンエジシル酸塩、クエン酸カルベタペンタン、クロフェンジアノール塩酸塩、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、ヒドロコドン、ヒドロモルホン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、メントール、メタドン塩酸塩、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、又はオキシモルホン塩酸塩から選択される。
【００７０】
別の実施形態では、去痰剤は、アセチルシステイン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、グアイフェネシン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、トルーバルサムから選択される。
【００７１】
別の実施形態では、粘液溶解剤は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、又はチオプロニンから選択される。
【００７２】
別の実施形態では、鼻腔鬱血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、エフェドリン硫酸塩、エピネフリン酒石酸水素塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、又はキシロメタゾリン塩酸塩から選択される。
【００７３】
別の実施形態では、抗ヒスタミン剤は、アンタゾリン、アザタジン、ブロムフェニラミン、ブロムフェニラミンメピラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、メクリジン、フェニラミン、プロメタジン、トリメプラジン、又はトリプロリジンから選択される。
【００７４】
別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、又はプロポキシフェンから選択される。
【００７５】
別の実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、メマンチン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、又はナプロキセンから選択される。
【００７６】
さらに別の実施形態では、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、カプセル剤、エリキシル剤、ファストメルトストリップ（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ  ｓｔｒｉｐ）、ガム、トローチ、液体、ローション、鼻腔吸入スプレー、口腔吸入スプレー、口腔内崩壊錠、シロップ、錠剤、又は経皮パッチの形態で投与される。
【００７７】
別の実施形態では、対象はヒトである。
【００７８】
さらに別の実施形態では、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは１日１回投与される。
【００７９】
さらに別の実施形態では、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは１日２回投与される。
【００８０】
さらに別の実施形態では、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは少なくとも１日３回投与される。
【００８１】
別の実施形態では、咳は、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻づまり、鼻の掻痒感、鼻漏、アレルギー、アレルギー性血管運動神経性鼻炎（花粉症）、季節性アレルギー性血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性血管運動神経性鼻炎、呼吸器疾患、風邪、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺症、珪肺結核、肺癌、上気道炎、咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル、喘息、気管支喘息、小児喘息、肺気腫、塵肺症、肺線維症、珪肺、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳による炎症（ｃｏｕｇｈ  ｈｉｖｅｓ）、感染後咳嗽、胃食道逆流症、後鼻漏、鼻づまり、副鼻腔炎、百日咳から選択される１つ以上の病態の症状であるか、又は咳は、気管支造影法若しくは気管支鏡法から選択される処置に起因する。
【００８２】
一実施形態では、咳は急性である。
【００８３】
一実施形態では、咳は亜急性である。
【００８４】
一実施形態では、咳は慢性である。
【００８５】
一実施形態では、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、経口的に又は筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、髄腔内、舌下により投与される。
【００８６】
一実施形態では、咳を抑制又は減少させる量の（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を経口的に消費することによる、咳を抑制又は減少させる方法である。
【実施例】
【００８７】
実施例１
咳反射感受性試験
カプサイシンは、赤トウガラシの刺激性抽出物であり、３０年以上の臨床経験において、安全で用量依存的且つ再現性のある方法で実験的に咳を誘導することが示されてきた。そのため、カプサイシン咳嗽誘発（ｃｏｕｇｈ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験は、臨床研究における重要なツールになり、咳反射の感受性に対する薬理学的又は他の介入の効果の正確な測定を可能にする。カプサイシン咳嗽誘発試験で測定される標準的なエンドポイントは、５回以上の咳を誘発するカプサイシンの濃度（Ｃ５）である。健康なボランティアにおいて、このエンドポイントは、短期（２０分〜１４日）及び長期（数か月〜数年）で高度に再現性があることが示されてきた。標準的なカプサイシン誘発方法を本試験で利用して、電子たばこ蒸気曝露の咳反射感受性に対する効果を評価した。電子たばこは、電子ニコチン送達装置である。電子たばこ内のカートリッジは、蒸留水、並びに植物性グリセリン又はプロピレングリコールのいずれかのビヒクル中にニコチンを含む。電子たばこ内のリチウム電池は熱を発生させ、そのためニコチン溶液が気化する。ニコチン含有蒸気の生成に燃焼は全く必要とされず、蒸気は利用者により吸引され、気道から血流へと迅速に吸収される。
【００８８】
カプサイシン咳嗽誘発
対象は、薬量計により制御された圧縮空気によって推進されるネブライザーによって投与された、上昇する倍加濃度の（範囲０．４９μＭ〜１，０００μＭ）のエアゾール化されたカプサイシン溶液の一呼吸の肺活量の息を、吸入中に１分の間隔をおいて、吸入後１５秒で５回以上の咳が起こるまで吸い込んだ。プラセボ食塩水の息を無作為にカプサイシン投与中に挿入して、誘発のブラインドネス（ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）を増加させた。カプサイシン誘発試験のエンドポイントは、５回以上の咳を誘発するカプサイシンの濃度（Ｃ５）である。
【００８９】
対象
３０名の成人の終身非喫煙者をこの試験に関する書面のインフォームドコンセントの提供後に登録し、それはｔｈｅ  Ａｌｂｅｒｔ  Ｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｒｏｎｘ，ＮＹの治験審査委員会（ＩＲＢ）により承認された（ＩＲＢ＃２０１４−３２８８）。対象は、登録の４週間以内に喘息、胃食道逆流症、又は急性ウイルス上気道感染（感冒）若しくはアレルギーを示唆する症状の既往歴がなかった。対象は、咳反射感受性に影響すると知られている医薬品を服用していなかった。
【００９０】
試験設計
登録時、対象は、１日目にカプサイシン誘発試験を受けて、そのベースライン咳反射感受性を確立した。試験の２日目に対象は電子たばこ蒸気セッション（ｖａｐｉｎｇ  ｓｅｓｓｉｏｎ）を受けた。リラックスして腰かけた体勢で、対象は、使い捨て電子たばこ（Ｂｌｕ，Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｔｏｂａｃｃｏ  ｆｌａｖｏｒ，Ｌｏｒｉｌｌａｒｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）から全部で３０服（３０秒ごとに１服）を吸入した。使い捨てＢｌｕ電子たばこは２０〜２４ｍｇのニコチンを含有し、およそ４００服のニコチン含有蒸気を送達する。蒸気の成分は、蒸留水、ニコチン、植物性グリセリン、天然香料、人工香料、及びクエン酸を含む（Ｂｌｕウェブサイトから、２０１５年１月２日にアクセス）。そのため、３０服の電子たばこは、およそ１．５〜１．８ｍｇのニコチンを送達した。比較すると、たばこからの推定ニコチン摂取量は、ブランドによって１．０７〜２．６ｍｇの範囲である。電子たばこセッション終了の１５分後、対象はカプサイシン咳嗽誘発を受けた。試験の３日目、蒸気セッションのおよそ２４時間後に対象は反復カプサイシン誘発を受けた。さらに、電子たばこの３０服のそれぞれにより誘発された咳の回数を一覧表にした。咳の回数５は、５回以上の咳に割り当てた。電子たばこ曝露後に高度の咳反射感受性阻害（Ｃ５の２以上の倍加濃度増加と定義された）を示した８名の対象の副集団は、上記のものと同一の反復プロトコルであるが、類似のビヒクルを含む使い捨て非ニコチン含有電子たばこ（ＢｌｕｅＳｔａｒ，Ｆｕｌｌ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｆｌａｖｏｒ，Ｌａｓ  Ｖｅｇａｓ，ＮＶ，ＵＳＡ）を使用したプロトコルを受けた。対象は、試験のこの部分に使用された電子たばこがニコチン不含であることを知らなかった。咳反射感受性（Ｃ５）を、テューキー・クレーマーの手法を利用して多重比較に関して補正するその後の事後解析とともに、混合効果モデルを利用して解析した。電子たばこ曝露前後のＣ５応答の差と、ニコチン含有及び非ニコチン含有電子たばこ間の咳の回数とを、ウィルコクソンの符号順位検定を利用して比較した。統計分析は、ＳＡＳバージョン９．３ソフトウェア（Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を利用して実施した。
【００９１】
結果
３０名の対象（女性１５名；年齢２９．８±４．５）が登録され、試験を完了した。電子たばこ曝露後、咳反射感受性は、ベースラインに比べて有意に減少した（すなわちＣ５は有意に増加した）。電子たばこ曝露の２４時間後のベースラインレベルへの咳反射感受性の増大により示される通り、この効果は一過性であった。ベースラインでの平均ｌｏｇ  Ｃ５は０．５０±０．０９（ＳＥＭ）であった。電子たばこ曝露の１５分後には０．７９±０．１１、２４時間後には０．５５±０．１０であった。混合効果モデルを、その後のテューキー・クレーマー手法を利用する多重比較に関して補正する事後解析とともに利用すると、ベースラインと電子たばこ曝露後のｌｏｇ  Ｃ５との間の差は有意であり（平均ｌｏｇ  Ｃ５の差−０．２９、９５％  ＣＩ  −０．４３から−０．１５、ｐ＜０．０００１）、電子たばこ使用後と２４時間後との差も同様であった（平均ｌｏｇ  Ｃ５の差０．２４、９５％  ＣＩ  ０．１０−０．３８、ｐ＝０．０００２）（図１）。個別の応答の点では、３０名のうちの２３名の対象は、電子たばこ曝露後に咳反射感受性の阻害（Ｃ５増加）を示した。５名の対象には何らの変化もなかった。２名の対象は、Ｃ５の１倍加濃度減少を有した。３０名のうちの２６名の対象は、電子たばこの３０服の吸入に反応してある程度の咳をした。試験群の咳の中央値は１５．５であり、０〜１１４回の範囲であった。フィッシャーのｚ変換によるスピアマン相関係数の計算値により示される通り、電子たばこ吸入により誘発された咳の回数と、その後の咳反射感受性（Ｃ５）の変化との間に相関は全くなかった。この相関の点推定は−０．２０であり、９５％  ＣＩ（−０．６２、０．２３）であったが、ゼロと有意に異ならない（ｐ＝０．４５３）。本発明者らの観察結果におけるニコチンの役割をさらに調査するために、本発明者らは、対象の副集団において非ニコチン含有使い捨て電子たばこへの曝露前後に咳反射感受性測定の同一のプロトコルを繰り返すことにより、追加の探索的分析を実施した。ニコチン含有電子たばこ曝露後に２以上のＣ５の倍加濃度増加と定義される高度の咳反射感受性阻害を示した８名の対象全員は、異なるブランドの電子たばこの経過観察試験への参加に同意した。対象は、試験の第２相で評価されている電子たばこがニコチンを含まないことを知らなかった。ニコチン含有電子たばこの使用後のＣ５の変化とは対照的に、非ニコチン含有電子たばこへの曝露後に咳反射感受性の阻害は全く観察されなかった（ΔＣ５の中央値の差０．６、範囲０．６−０．９、ｐ＝０．００７８、ウィルコクソンの符号順位検定）（図２）。さらに、ニコチン含有製品と比べて、有意に少ない咳が非ニコチン含有電子たばこの３０服後で観察された。Δ咳の回数の中央値の差６、範囲０−２１、ｐ＝０．０１５６。結果は、健康な成人非喫煙者の群において、１つのたばこのニコチン送達に近い電子たばこ蒸気への１回の曝露が、カプサイシン吸入咳嗽誘発試験により測定される通り、咳反射感受性を有意に阻害することを示す。咳反射感受性は、電子たばこ使用の２４時間後にベースラインに戻ったため、この効果は一過性である。これらの知見は、健康なたばこ喫煙者における観察結果と一致し、健康な喫煙者の咳反射感受性は非喫煙者と比べて抑制されている。喫煙中止の２週間後に咳反射感受性が著しく増大するという証明は、咳反射感受性の阻害が、たばこの煙への慢性的な曝露により起こされる気道上皮内の咳受容体の脱感作によるものであるという仮説を支持する。さらに、この効果が、数年の喫煙後ですら迅速に元に戻り得るため、咳反射感受性は明らかに動的現象であり、たばこの煙などの刺激物の有無により調節され得る。これらの以前の試験が慢性喫煙者で実施されたとすれば、本試験の観察結果は、咳反射感受性の著しい阻害が電子たばこへの１回の短時間の曝露後に示された点で、おそらくより注目に値するものである。咳反射感受性の著しい阻害をもたらした電子たばこ蒸気内の原因物質に関して知見を得るために、本発明者らは、本発明者らの３０名の対象の副集団の探索的分析を実施した。ニコチン含有電子たばこ曝露後に最大程度の咳反射抑制（２以上の倍加濃度のカプサイシンＣ５の上昇と定義された）を有する３０名のうちの８名の対象を、その後、類似の風味及びビヒクルを有する非ニコチン含有電子たばこに同様に曝露させた。咳反射感受性に対する効果のないことは、、本発明者らが観察した咳反射感受性の阻害を起こす電子たばこ蒸気内の作用物質としてのニコチンを示唆する。ニコチンは、動物及び人間において、おそらく気道粘膜内の咳受容体の知覚末端に発現されたニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の刺激により、末梢性で即効性の咳誘導効果を有することが示されてきた。これらの観察結果は本試験の知見と関連し得、その理由は、本発明者らの対象のほとんどは電子たばこ吸入に反応して直ちに一時的に咳をしたが、それでも電子たばこ蒸気セッションの完了の１５分後に測定して咳反射感受性の阻害を示したからである。非ニコチン含有電子たばこへの曝露も受けた対象の副集団において、蒸気セッション中に起こった咳は少なく、咳反射感受性の阻害はなかった。そのため、本発明者らの試験の結果は、ニコチンの二重作用：急性、末梢性の咳性効果及び遅延した中枢性鎮咳効果の実例であり得る。咳反射感受性の中枢作用性阻害剤としてのニコチンの推定上の作用は、潜在的な治療的鎮咳剤としてのニコチン性受容体作動剤の概念を導入する。
【００９２】
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、モルモットにおいてクエン酸により誘発される咳を阻害する
咳の抑制を、クエン酸吸引（ｉｎｈｌａｔｉｏｎ）モデル（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）を利用して覚醒モルモットで評価した。モルモットを薬物ビヒクル（食塩水）、α７  ＰＨＡ５４３６１３（１０ｍｇ／ｋｇ）（図３）、又は（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ／ｋｇ）により腹腔内で事前処置した（図４）。呼吸及び咳反射を、Ｂｉｏｐａｃデータ取得システムと接続したＢｕｘｃｏ吸入チャンバーを使用して測定した。ビヒクル又は薬物投与の３０分後、動物を、各エアゾールを５分間送達し、曝露中に５分の間隔をおいて、上昇するエアゾール濃度のクエン酸（０．０１Ｍ〜０．３Ｍ）に順次曝露させた。誘発された累積の咳の回数を定量化し、結果をｎ実験の平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表し、ここで、ｎは単一の動物を指す）。試験は、対応のない並行群（ｎｏｎｐａｉｒｅｄ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｇｒｏｕｐ）デザインを利用して実施した。群の平均間の差を、図３及び図４でアスタリスク（＊）により表すｐ＜０．０５を統計的に有意であるとして、ｔ検定又は分散分析により評価した。
【００９３】
上述の詳細な説明は、当業者が本開示を実施するのを補助するように与えられる。しかし、本明細書において記載及び特許請求される本開示は、本明細書に開示される具体的な実施形態により範囲が限定されないものとし、なぜなら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の実例として意図されるからである。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であるものとする。実際に、本明細書に示され説明されるものに加え、本発明の発見の趣旨又は範囲から逸脱しない本開示の種々の改変形態は、上記の説明から当業者に明らかであろう。そのような改変形態も、添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１】
2018522020.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2018522020.tif 000009
2018522020.tif 000010