(57)【要約】  以下に示すIDOおよび/またはTDOが仲介する疾患または病症を治療する式（I）化合物、薬物組成物およびその製造方法を提供する。2018511647.tif 000056
2018511647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【化１】
2018511647.tif 000042
（式（I）において、
環Aは5員芳香族環で、ここで、TおよびUはそれぞれ独立にNまたはCであり、
γ結合が単結合の場合、ZはCR3またはNである。あるいは、γ結合が二重結合の場合、ZはCであり、
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、複素環基、CN、OR5、またはN(R5)2であり、
あるいは、R1およびR2はこれらが連結する炭素原子とともにそれぞれ独立にN、OまたはSから選ばれるヘテロ原子を0〜2個含有する3〜8員環を形成し、
wは0、1、2、3または4であり、
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3または4であり、
R3は水素、フルオロまたはC1-4アルキル基であり、
R4はそれぞれ水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、S(O)2R5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、またはN(R5)C(O)N(R5)2であり、
各R5はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
Rは水素、ハロゲン、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ORA、C(O)RA、C(ORB)(RA)(RC)、C(NHRB)(RA)(RC)、C(=N-ORC)RA、またはN(ORC)(RA)で、ここで、
RAは水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基で、それぞれ任意に置換され、
ここで、
前記C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基はそれぞれ任意に1または2個の=RA2基で置換され、かつそれぞれ任意に1〜3個のRA1基で置換され、
前記アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1〜3個のRA1基で置換され、
ここで、
RA1は独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基複素環基、CN、NO2、N-オキシド、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)N(OH)R5、C(O)R5、C(NR6)R5、C(NR6)N(R6)R5、S(O)R5、S(O)OR5、S(O)N(R5)2、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、またはN(R5)C(O)N(R5)2であり、
=RA2は=O、=S、=N(R5)、=N(OR5)、=C(RA3)2、=(スピロシクロアルキル基)、または=(スピロ複素環基)で、ここで、各RA3は独立に水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキル基、シクロアルキル基、または複素環基で、あるいは、2つのRA3はこれらが献血する原子とともに単環のシクロアルキル基または単環の複素環基を形成し、
RBは水素、C1-4アルキル基、C(O)RA、C(O)N(H)RA、C(O)(CH2)1-4COOR5、C(O)(CH2)1-4(NR5)COOR5、C(O)CH(NH2)RA、CH2-OP(O)2(OR5)2、またはP(O)(ORA)2であり、
RCは水素またはC1-4アルキル基であり、
各R6は独立に水素またはC1-4アルキル基であり、
上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意にハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、OR5、SR5、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2およびS(O)2R5からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で独立に置換される。
付加条件は、TおよびUがそれぞれ独立にNまたはCで、R1はHで、R2はHで、ZはCHで、γは単結合で、mは0、1、2または3で、nは0、1、2、または3である場合、RはC(ORB)(RA)(RC)で、かつRAは架橋C7-C16シクロアルキル基、アリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基である。）
【請求項２】
γ結合が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
TおよびUが、それぞれ独立にNまたはCで、ZはCR3またはNである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
TがCで、UがNで、ZがCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（II）、
【化２】
2018511647.tif 000043
である、請求項1に記載の化合物。
（ただし、
各R4はそれぞれ独立にハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5で、その定義は上記の通りであり、
wは0、1または2であり、
【数１】
2018511647.tif 000044
は式(II)と式(I)分子のほかの部分の連結点を表し、
「*」はキラル中心を表す。）
【請求項６】
R1およびR2はこれらが連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR2は、共にHまたはFであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
mおよびnはそれぞれ独立に0または1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Rはシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ORA、C(ORB)(RA)(RC)、またはN(OR)(RA)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
RはC(ORB)(RA)(RC)、C(OH)(RA)(RC)、またはCH(OH)(RA)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
RAはアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
RAはC6-10アリール基-(5-8員複素環基)、C3-6シクロアルキル基-(5-8員複素環基)、(5-8員複素環基)-(5-8員複素環基)、または(5-8員複素環基)-C6-10アリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記の5-8員複素環基は1または2個の窒素原子および任意に1個の酸素原子（好ましくは1個窒素原子で山荘原子がない）を含み、ほかの環原子はCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
アリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基および複素環基-アリール基で、二つの部分はN-C結合によて連結する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
RAは架橋C7-C16シクロアルキル基、好ましくは架橋C7-C14シクロアルキル基、より好ましくは架橋C8-C12シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
RAは無置換または置換のアダマンチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
RAは無置換または置換のビシクロ[2.2.2]オクチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
用語「置換の」とはハロゲン、C1-4アルキル基、-OH、C1-4アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、CN、N(C1-4アルキル基)2、C(O)OC1-4アルキル基、C(O)N(C1-4アルキル基)2およびC(O)C1-4アルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を含有することをいう、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
各RA1は独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)N(OH)R5、またはC(O)R5で、
各=RA2は=Oである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
C(ORB)(RA)(RC)が、
【化３】
2018511647.tif 000045
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（III）
【化４】
2018511647.tif 000046
である、
（ただし、
RはC(ORB)(RA)(RC)である。
nは0、1、または2である。
R1およびR2はそれぞれ独立に水素またはハロゲンである。
wは0、1、2、または3である。
各R4はそれぞれ独立にハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5で、かつ
各R5はそれぞれ独立に水素またはC1-4アルキル基である。）
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２２】
nは0で、さらに式（IV）
【化５】
2018511647.tif 000047
である、
（ただし、Rは以下の群から選ばれる構造を有するC(ORB)(RA)(RC)である。
【化６】
2018511647.tif 000048
である、
ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２３】
nは0で、かつRCは水素で、さらに式（V）
【化７】
2018511647.tif 000049
である、
（ただし、
RAはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基で、それぞれ任意に置換され、かつ
RBは水素、C1-4アルキル基、C(O)RA2、またはP(O)(ORA2)2で、ここで、RA2は水素またはC1-4アルキル基である。）
ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２４】
RAはアダマンチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基またはフェニル基で、それぞれ任意に置換され、かつ
RBは水素またはC1-4アルキル基である、
請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２５】
RAは、
【化８】
2018511647.tif 000050
から選ばれ、
ここで、
各iは独立に0、1、2、または3で、
各RA1はそれぞれ独立にハロゲンまたはOHで、かつ
RFはフェニル基、C3-C6シクロアルキル基および4〜6員複素環基から選ばれ、それぞれ任意に置換される。
請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２６】
wは0、1または2で、
R4はハロゲンで、
R1およびR2はそれぞれ水素またはフッ素で、
RBおよびRCはそれぞれ水素で、かつ
RAは以下の群：
【化９】
2018511647.tif 000051
から選ばれ、ここで、各iは0、1、または2で、各RA1はOHで、かつRFは任意にNO2およびCF3から選ばれる1または2個の置換基で置換されたフェニル基である、
請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式（I）化合物は、
【化１０】
2018511647.tif 000052
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式（I）化合物は、
【化１１】
2018511647.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
薬物組成物を製造する方法であって、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを混合し、薬物組成物を形成する、ことを特徴とする薬物組成物を製造する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬物組成物。
【請求項３１】
IDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）阻害剤としてIDOおよび/またはTDOの抑制が有利な医学病症を治療する薬物の生産に使用される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３２】
IDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）阻害剤としてT細胞の増殖を刺激するか無反応性または免疫抑制の免疫状態を逆転する薬物の生産に使用される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３３】
被験者におけるIDOおよび/またはTDOが仲介する疾患または病症を治療する方法であって、必要な被験者に治療有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこれらの組み合わせを施用することを含む方法。
【請求項３４】
(i)不活性溶媒において、化合物A5を酸と反応させ、化合物A6を形成する工程と、
【化１２】
2018511647.tif 000054
(ii)還元剤で化合物A6を還元し、かつ任意に、Gに保護基が存在する場合、保護基を除去して化合物A7を得る工程と、
【化１３】
2018511647.tif 000055
を含む化合物（A7）を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年1月2日に提出された出願番号が62274292の米国特許仮出願および2015年4月12日に提出された出願番号が62146340の米国特許仮出願の優先権と利益を主張し、そのすべての内容が参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明分野
本発明は、特に新規な複素環化合物、その合成および使用、たとえばをIDOの阻害剤（インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDOの阻害剤（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明背景
IDO（インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）はヘムを含有する酸化還元酵素で、必須アミノ酸であるL-トリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに分解させる初期ステップおよび律速ステップを触媒する。TDOは主に肝臓組織で発現され、かつ全身のトリプトファンレベルの調節を担う。IDOは2種類の関連酵素であるIDOアイソザイム（IDO1、IDO2）を含み、多くの細胞、たとえばニューロン、星状膠細胞、小膠細胞、特に抗原提示細胞（マクロファージや樹状細胞）で高レベルで幅広く発現される。IDOも多くのタイプのヒト腫瘍で過剰に発現され、悪性腫瘍の免疫監視からの逃避および腫瘍の生長を促進する。IDO-キヌレニン経路について、1．トリプトファンの消耗が直接エフェクターT細胞の活性化と増殖を抑制する、2．毒性のあるキヌレニンが蓄積し、キヌレニンと芳香族炭化水素の結合が免疫耐性をを強化する、3．TReg細胞の誘導と三つの免疫抑制機序が挙げられた。トリプトファンの代謝は細胞の増殖、炎症および免疫調節に非常に重要である。トリプトファンの加速分解は腫瘍の免疫逃避に有利である。そのため、IDOは癌免疫治療において注目される治療標的の一つになるかもしれない。
【０００４】
IDO阻害剤は多くのほかの疾患、たとえば伝染病、炎症、白内障、子宮内膜症、疼痛、アテローム性動脈硬化、うつ病、筋萎縮性側索硬化、ハンチントン病、アルツハイマー病、、パーキンソン病、多発性硬化症のような神経または精神疾患などに対して治療における使用の可能性があることを示す証拠も多くなってきた。
小分子IDO阻害剤は、IDO酵素が仲介する疾患の治療のために開発され、かつ単独で使用してもよく、化学治療または免疫治療(PD-1、CTLA-4、PD-L1など)と併用してもよい。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明は、特に新規な複素環化合物およびその使用、たとえばをIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）の阻害剤としての使用を提供する。
一つの側面では、本発明は式（I）化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化１】
2018511647.tif 000003
（式（I）において、
環Aは5員芳香族環で、ここで、TおよびUはそれぞれ独立にNまたはCである。
γ結合が単結合の場合、ZはCR3またはNである。あるいは、γ結合が二重結合の場合、ZはCである。
【０００６】
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、複素環基、CN、OR5、またはN(R5)2である。
あるいは、R1およびR2はこれらが連結する炭素原子とともにそれぞれ独立にN、OまたはSから選ばれるヘテロ原子を0〜2個含有する3〜8員環を形成する。
wは0、1、2、3または4である。
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3または4である。
【０００７】
R3は水素、フルオロまたはC1-4アルキル基である。
R4はそれぞれ水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、S(O)2R5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、またはN(R5)C(O)N(R5)2である。
R5はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基である。
【０００８】
Rは水素、ハロゲン、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ORA、C(O)RA、C(ORB)(RA)(RC)、C(NHRB)(RA)(RC)、C(=N-ORC)RA、またはN(ORC)(RA)で、ここで、
RAは水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基で、それぞれ任意に置換され、
ここで、
前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基はそれぞれ任意に1または2個の=RA2基で置換され、かつそれぞれ任意に1〜3個のRA1基で置換される。
前記のアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1〜3個のRA1基で置換される。
【０００９】
ここで、
RA1はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基複素環基、CN、NO2、N-オキシド、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)N(OH)R5、C(O)R5、C(NR6)R5、C(NR6)N(R6)R5、S(O)R5、S(O)OR5、S(O)N(R5)2、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、またはN(R5)C(O)N(R5)2である。
【００１０】
=RA2は=O、=S、=N(R5)、=N(OR5)、=C(RA3)2、=(スピロシクロアルキル基)、または=(スピロ複素環基)で、ここで、RA3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキル基、シクロアルキル基、または複素環基で、あるいは、2つのRA3はこれらが献血する原子とともに単環のシクロアルキル基または単環の複素環基を形成する。
RBは水素、C1-4アルキル基、C(O)RA、C(O)N(H)RA、C(O)(CH2)1-4COOR5、C(O)(CH2)1-4(NR5)COOR5、C(O)CH(NH2)RA、CH2-OP(O)2(OR5)2、またはP(O)(ORA)2である。
【００１１】
RCは水素またはC1-4アルキル基である。
R6はそれぞれ独立に水素またはC1-4アルキル基である。
上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意にハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、OR5、SR5、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2およびS(O)2R5からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換される。
【００１２】
付加条件は、TおよびUがそれぞれ独立にNまたはCで、R1はHで、R2はHで、ZはCHで、γは単結合で、mは0、1、2または3で、nは0、1、2、または3である場合、RはC(ORB)(RA)(RC)で、かつRAは架橋C7-C16シクロアルキル基、アリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基である。
【００１３】
一つの好適な例において、γ結合は単結合である。
一つの好適な例において、TおよびUはそれぞれ独立にNまたはCで、ZはCR3またはNである。
一つの好適な例において、式（II）
【化２】
2018511647.tif 000004
である。 
【００１４】
（ただし、
各R4はそれぞれ独立にハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5で、その定義は上記の通りである。
wは0、1または2である。
【数１】
2018511647.tif 000005
は式(II)と式(I)分子のほかの部分の連結点を表す。
「*」はキラル中心を表す。）
【００１５】
一つの好適な例において、TはCで、UはNで、ZはCHである。
一つの好適な例において、R1およびR2はこれらが連結する炭素原子とともにNまたはOのヘテロ原子を0〜1個含有する3〜8員環を形成する。
一つの好適な例において、R1およびR2はこれらが連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基を形成する。
一つの好適な例において、R1およびR2はそれぞれ独立にHまたはFである。
一つの好適な例において、R1およびR2は共にHまたはFである。
一つの好適な例において、mおよびnは0または1である。
【００１６】
一つの好適な例において、Rはシクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ORA、C(ORB)(RA)(RC)、またはN(OR)(RA)である。
一つの好適な例において、RはC(ORB)(RA)(RC)である。
一つの好適な例において、RはC(OH)(RA)(RC)である。
一つの好適な例において、RはCH(OH)(RA)である。
一つの好適な例において、RAはアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基である。
【００１７】
一つの好適な例において、RAはC6-10アリール基-(5-8員複素環基)、C3-6シクロアルキル基-(5-8員複素環基)、(5-8員複素環基)-(5-8員複素環基)、または(5-8員複素環基)-C6-10アリール基である。
一つの好適な例において、前記5-8員複素環基は1または2個の窒素原子および任意に1個の酸素原子（好ましくは1個窒素原子で山荘原子がない）を含み、ほかの環原子はCである。
【００１８】
一つの好適な例において、アリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基および複素環基-アリール基で、二つの部分はN-C結合によて連結する。
一つの好適な例において、RAは架橋C7-C16シクロアルキル基、好ましくは架橋C7-C14シクロアルキル基、より好ましくは架橋C8-C12シクロアルキル基である。
一つの好適な例において、RAは無置換または置換のアダマンチル基、無置換または置換のビシクロ[2.2.2]オクチル基で、好ましくは用語「置換の」とはハロゲン、C1-4アルキル基、-OH、C1-4アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、CN、N(C1-4アルキル基)2、C(O)OC1-4アルキル基、C(O)N(C1-4アルキル基)2およびC(O)C1-4アルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を含有することをいう。
【００１９】
一つの好適な例において、前記複素環基はそのものまたはほかの置換基の一部として3-10員複素環基で、任意にに1または2個の=RA2基で置換され、かつ任意に1〜3個のRA1基で置換される。
一つの好適な例において、アリール基およびヘテロアリール基はそのものまたはほかの置換基の一部としてそれぞれ任意に1〜3個のRA1基で置換される。
一つの好適な例において、RA1はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)N(OH)R5、またはC(O)R5である。
一つの好適な例において、各=RA2は=Oである。
【００２０】
一つの好適な例において、C(ORB)(RA)(RC)は、以下のものである。
【化３】
2018511647.tif 000006
【００２１】
一つの好適な例において、前記化合物の特徴は、式（III）：
【化４】
2018511647.tif 000007
である。
（III）
（ただし、
RはC(ORB)(RA)(RC)である。
nは0、1、または2である。
R1およびR2はそれぞれ独立に水素またはハロゲンである。
wは0、1、2、または3である。
各R4はそ      れぞれ独立にハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5で、かつ
各R5はそれぞれ独立に水素またはC1-4アルキル基である。）
【００２２】
一つの好適な例において、前記化合物では、nは0で、さらに特徴は式（IV）：
【化５】
2018511647.tif 000008
である。
（IV）
（ただし、Rは以下の群から選ばれる構造を有するC(ORB)(RA)(RC)である。）
【化６】
2018511647.tif 000009
【００２３】
一つの好適な例において、前記化合物では、nは0でかつRCは水素で、さらに特徴は式（V）：
【化７】
2018511647.tif 000010
である。
【００２４】
（ただし、
RAはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基、または複素環基-アリール基で、それぞれ任意に置換され、かつ
RBは水素、C1-4アルキル基、C(O)RA2、またはP(O)(ORA2)2で、ここで、RA2は水素またはC1-4アルキル基である。）
一つの好適な例において、RAはアダマンチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基またはフェニル基で、それぞれ任意に置換され、かつRBは水素またはC1-4アルキル基である。
【００２５】
一つの好適な例において、RAは以下の群：
【化８】
2018511647.tif 000011
から選ばれ、ここで、各iは独立に0、1、2、または3で、各RA1はそれぞれ独立にハロゲンまたはOHで、かつRFはフェニル基、C3-C6シクロアルキル基および4〜6員複素環基から選ばれ、それぞれ任意に置換される。
【００２６】
一つの好適な例において、wは0、1、または2で、R4はハロゲンで、R1およびR2はそれぞれ水素またはフッ素で、RBおよびRCはそれぞれ水素で、かつRAは以下の群：
【化９】
2018511647.tif 000012
から選ばれ、ここで、各iは0、1、または2で、各RA1はOHで、かつRFは任意にNO2およびCF3から選ばれる1または2個の置換基で置換されたフェニル基である。
【００２７】
もう一つの好適な例において、式（I）化合物は、以下の群：
【化１０】
2018511647.tif 000013
から選ばれる。
【００２８】
もう一つの好適な例において、式（I）化合物は、
【化１１】
2018511647.tif 000014
である。
【００２９】
もう一つの好適な例において、本発明の第一の側面の化合物の薬学的に許容される塩は酸性/アニオンまたは塩基性/カチオン塩である。
本発明の第二の側面では、薬物組成物を製造する方法であって、本発明の第一の側面の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを混合し、薬物組成物を形成する方法を提供する。
本発明の第三の側面では、上記のような本発明の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
一つの実施例において、前記組成物は注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤または顆粒剤である。
【００３０】
本発明の第四の側面において、本発明はIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）阻害剤としてIDOおよび/またはTDOを抑制することによって利益を得る医学病症を治療する薬物の生産に使用される、本発明の第一の側面の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
一つの実施例において、IDOはIDO1および/またはIDO2である。
一つの実施例において、IDOはIDO1である。
一つの実施例において、前記のIDOおよび/またはTDOが仲介する医学病症は、癌、伝染病、炎症、白内障、子宮内膜症、疼痛、アテローム性動脈硬化、神経または精神疾患を含むが、これらに限定されない。
一つの実施例において、前記神経病学および精神疾患はうつ病、筋萎縮性側索硬化、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病などである。
一つの実施例において、前記伝染病はＣ型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)によるウイルス感染である。
一つの実施例において、前記癌は乳癌、リンパ癌、白血病、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌および食道癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓腺癌または咽頭癌である。
【００３１】
本発明の第五の側面において、本発明はIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）阻害剤としてIDOおよび/またはTDOを抑制することによってT細胞の増殖を刺激するか無反応性または免疫抑制の免疫状態を逆転する薬物の生産に使用される、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
一つの実施例において、前記の無反応性または免疫抑制はインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの発現によるものである。
一つの実施例において、前記の無反応性または免疫抑制はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼの発現によるものである。
【００３２】
第六の側面では、本発明は被験者におけるIDOおよび/またはTDOが仲介する免疫抑制を治療する方法であって、必要な被験者に治療有効量の本発明の第一の側面の化合物または本発明の第三の側面の組成物を施用することを含む方法を提供する。
一つの実施例において、前記免疫抑制は感染性疾患または癌に関連する。
もう一つの好適な例において、前記免疫抑制は感染性疾患に関連し、かつ伝染病はＣ型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)によるウイルス感染である。
もう一つの好適な例において、前記免疫抑制はヒト免疫不全ウイルス(HIV)に関連する。  一つの実施例において、前記免疫抑制は癌に関連する。
もう一つの好適な例において、前記免疫抑制は癌に関連する腫瘍に特異性の免疫抑制である。
もう一つの好適な例において、前記癌は乳癌、リンパ癌、白血病、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、睾丸癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌および食道癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓腺癌または咽頭癌である。
【００３３】
第七の側面では、本発明の第一の側面の式（A7）化合物を製造する方法であって、
(i)不活性溶媒において、化合物A5を酸と反応させ、化合物A6を形成する工程と、
【化１２】
2018511647.tif 000015
(ii)還元剤で化合物A6を還元し、かつ任意に、Gに保護基が存在する場合、保護基を除去して化合物A7を得る工程と、
【化１３】
2018511647.tif 000016
を含む方法を提供する。
【００３４】
もちろん、本発明において、コンテスト（たとえば実施例）の具体的に記述された技術特徴は互いに組合せることによって、新しい、または好ましい技術方案を構成することができ、特別な指定が必要ではないことが理解される。
【００３５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いられるように、別途に説明しない限り、用語「一」、「1個」などとは一つまたは複数である。
本明細書で用いられるように、用語「または」は、別途に「または」に限定しない限り、「または」および「および」の意味を有し、かつ「および/または」と同等である。
【００３６】
本明細書で用いられるように、別途に説明しない限り、本発明における化合物のキラル炭素原子（またはキラル中心）は任意にR配置、S配置またはこれらの組み合わせから選ばれる。
【００３７】
本明細書で用いられるように、別途に説明しない限り、用語「アルキル基」とはそのものまたは別の置換基（「アルキル」を含む簡単な形態でもよく、たとえばアルコキシ基）の一部として、直鎖（即ち、非分岐鎖）、分岐鎖または環状炭化水素基、またはこれらの組み合わせで、完全飽和、単不飽和または多不飽和でもよく、かつ2価または多価の基を含んでもよい。アルキル基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC1-10がある場合、当該アルキル基が1〜10個の炭素原子を含むことを意味する。たとえば、C1-8アルキル基の実例は、炭素原子を1〜8個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を含んでもよいが、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基やt-ブチル基が挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル基」とはそのものまたは別の置換基の一部として、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。一つの二重結合を有するアルケニル基は-CnH2n-1と、あるいは二つの二重結合を有する-CnH2n-1または二つの二重結合を有するアルケニル基は-CnH2n-3と表してもよい。アルケニル基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC2-8がある場合、当該アルケニル基が2〜8個の炭素原子を含むことを意味する。たとえば、C2-8アルケニル基の実例はビニル基、アリル基、1,2-ブテニル基、2,3ブテニル基やブタジエニル基を含んでもよい。
【００３９】
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル基」とはそのものまたは別の置換基の一部として、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基である。アルキニル基は直鎖または分岐鎖、またはこれらの組み合わせでもよい。一部の実施形態において、2〜12（たとえば2〜8、2〜6または2〜4）個の炭素原子を含んでもよい。アルキニル基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC2-8がある場合、当該アルキニル基が2〜8個の炭素原子を含むことを意味する。アルキニル基（たとえばC2-8アルキニル基）の実例は、エチニル基、プロパギル基、イソプロパギル基、1-ブチニル基、イソブチニル基やsec-ブチニルを含んでもよい。
【００４０】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル基」とはそのものまたは別の置換基の一部として、飽和または部分飽和の単環、二環または三環（縮合または架橋またはスピロ）炭素環系である。それは3〜12（たとえば3〜10、または5〜10）個の炭素原子を含んでもよい。シクロアルキル基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC3-10がある場合、当該シクロアルキル基が3〜10個の炭素原子を含むことを意味する。一部の実施形態において、用語「C3-10シクロアルキル基」とは3〜10個の炭素原子を含む飽和または部分飽和の単環または二環のシクロアルキル基環系でもよいが、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、アダマンチル基やビシクロ[2.2.2]オクチル基が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ基」または「アルキルオキシ基」とは酸素原子を介して連結するアルキル基（すなわち-O-アルキル基）で、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。「アルコキシ基」の具体的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、シクロヘキソキシ基やシクロペントキシ基を含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は任意に一つまたは複数の適切な置換基、たとえばハロゲン、アミノ基、シアノ基またはヒドロキシ基で置換されてもよい。アルコキシ基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルコキシ基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC1-8がある場合、当該アルコキシ基が1〜8個の炭素原子を含むことを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるように、用語「ハロゲン置換」または「ハロゲン」とはそのものまたは別の置換基（たとえばハロゲン置換のアルキル基）の一部として、F、Cl、Brおよび/またはIを含むことをいう。
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシカルボニル基」とは、直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニル部分である。それは1〜8個の炭素原子を含んでもよい。アルコキシカルボニル基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC1-8がある場合、当該アルコキシカルボニル基が1〜8個の炭素原子を含むことを意味する。たとえば、C1-8アルコキシカルボニル基とはC1-8アルコキシC(=O)-構造を有する基でもよいが、たとえばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基やt-ブトキシカルボニル基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「カルボニル」基とは-C(O)-または-C(=O)-である。
【００４３】
本明細書で用いられるように、用語「アリール基」とはそのものまたは別の置換基の一部として、単環、二環または多環の芳香族炭化水素基を含む。アリール基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。アリール基の前に炭素数の修飾詞、たとえばC6-12がある場合、当該アリール基が6〜12個の炭素原子を含むことを意味する。アリール基の実例は、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロアリール基」とはそのものまたは別の置換基の一部として、指定の環炭素原子数を有する（たとえばC4-10とは4〜10個の環炭素原子をいう）、それぞれ独立にN、OまたはSである少なくとも一つまたは複数の同じか異なるヘテロ原子を含有する単環または多環の芳香族炭化水素基である。各炭素原子は任意に置換されてもよい。ヘテロアリール基はそれぞれ独立にN、OまたはSである1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜15員芳香族基でもよい。ヘテロアリール基は窒素含有ヘテロアリール基、酸素含有ヘテロアリール基、硫黄含有ヘテロアリール基を含んでもよい。
【００４４】
本明細書で用いられるように、用語「窒素含有ヘテロアリール基」とは環に一つまたは複数の窒素原子を有する芳香族基である。好ましくはC4-10窒素含有ヘテロアリール基で、4〜10個の炭素原子を有する、環に一つまたは複数の窒素原子を有する芳香族基である。具体的な実例は、置換または無置換のピリジル基、ピリミジニル基やピロリル基を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「酸素含有ヘテロアリール基」とは環に一つまたは複数の酸素原子を有する芳香族基である。好ましくはC4-10酸素含有ヘテロアリール基で、4〜10個の炭素原子を有する、環に一つまたは複数の酸素原子を有する芳香族基である。たとえば、任意に置換されるフリル基やベンゾフリル基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「硫黄含有ヘテロアリール基」とは環に一つまたは複数の硫黄原子を有する芳香族基である。好ましくはC4-10硫黄含有ヘテロアリール基で、4〜10個の炭素原子を有する、環に一つまたは複数の硫黄原子を有する芳香族基である。たとえば、任意に置換されるチエニル基が挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられるように、用語「複素環基」とはそのものまたは別の置換基（たとえばアリール基-複素環基、ヘテロアリール基-複素環基、シクロアルキル基-複素環基、複素環基-複素環基または複素環基-アリール基）の一部として、飽和、部分飽和または完全飽和の単環または多環の基で、指定の環炭素原子数を有する（たとえばC3-11とは3〜11個の環炭素原子をいう）、それぞれ独立にN、SまたはOである少なくとも一つまたは複数の同じか異なるヘテロ原子を含有する。複素環基はそれぞれ独立にN、OまたはSである1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜15員基でもよい。複素環基は窒素含有複素環基、酸素含有複素環基や硫黄含有複素環基、窒素と酸素を含有する複素環基、窒素と硫黄を含有する複素環基、硫黄と酸素を含有する複素環基を含んでもよい。
【００４６】
本明細書で用いられるように、用語「任意に」とは（たとえば「任意に置換される」において）前記部分は置換または無置換のもので、かつ置換は化学的に可能な場合だけである。たとえば、Hは置換基で置換されず、かつ共役結合または-C(=O)-基は置換基で置換されない。
本明細書で用いられるように、「オキソ」または「オキシド」基とは=Oである。
本明細書で用いられるように、別途に説明しない限り、用語「薬学的に許容される塩」とは適用時被験者（たとえばヒト）の組織と接触しても過剰に不利な影響を与えない塩である。一部の実施形態において、「薬学的に許容される塩は、酸性基（たとえばカリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）または塩基性基（たとえば硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩）を有する本発明化合物の塩を含む。
【００４７】
本明細書で用いられるように、用語「置換の」は、前に用語「任意」があってもなくても、特定の置換基で所定の構造における水素ラジカル基を置換することをいう。特定の置換基は上記の定義および下記の化合物およびその実施例の記載で説明される。別途に説明しない限り、任意に置換される基は基の置換可能な位置のいずれでも置換基を有してもよく、かつすべての所定の構造において、一つ以上の位置で特定の基から選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基は各位置で同一であっても異なっていてもよい。環置換基、たとえばヘテロシクロアルキル基は別の環、たとえばシクロアルキル基と結合してスピロ二環系を形成し、たとえば二つの環が一つの共通の原子を共有してもよい。当業者がわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定したまたは化学的に可能な化合物を形成させる組み合わせである。置換基の実例はC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基(-COOH)、C1-8アルデヒド、C2-10アシル基、C2-10エステル、アミノ基、アミド基、フェニル基を含むが、これらに限定されない。たとえば、フェニル基は任意に1〜3個の置換基で置換されてもよいが、前記置換はそれぞれ独立にハロゲン、C1-10アルキル基、シアノ基、OH、ニトロ基、C3-10環状炭化水素基、C1-8アルコキシ基またはアミノ基である。
【００４８】
別途に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての用語は当業者に既知の共通の意味を有する。
一つの好適な実施形態において、式（I）化合物は上記図2で示される化合物から選ばれる。
一つの好適な実施形態において、式（I）におけるR，R1，R2，R3，R4，R5，R6，RA，RB，RC，RA1およびRA2はそれぞれ独立に実施例で製造された具体的な化合物に含まれる相応する基から選ばれる。
もちろん、式（I）化合物の重水素を多く含有する誘導体または異なる結晶形も本発明の範囲に含まれる。
【００４９】
本発明化合物の一般的な合成スキーム
通常、反応は不活性溶媒において、-40〜還流温度(たとえば100または120℃)で行われ、反応時間は1分間〜72時間、好ましくは0.1〜24時間または0.2〜12時間である。例示的な溶媒と温度は実施例で使用されたものである。
スキームAは化合物A7の一般的な合成を示す。
スキームA
【化１４】
2018511647.tif 000017
【００５０】
スキームBは化合物B3の一般的な合成を示す。
スキームB
【化１５】
2018511647.tif 000018
【００５１】
スキームCは化合物C8の一般的な合成を示す。
スキームC
【化１６】
2018511647.tif 000019
【００５２】
スキームDは化合物D11の別途合成を示す。
スキームD
【化１７】
2018511647.tif 000020
【００５３】
スキームEは化合物E7の別途合成を示す。
スキームE
【化１８】
2018511647.tif 000021
上記スキームにおいて、R4、RA1およびwは上記定義の通りである。
【００５４】
薬物組成物およびその施用
本発明によって提供される化合物はIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）の阻害剤として有用である。そのため、これらの化合物は、癌、感染性疾患、炎症、白内障、子宮内膜症、疼痛、アテローム性動脈硬化、神経病学または精神疾患の治療に使用することができる。
本発明の薬物組成物は（i）安全有効量の本発明化合物または薬学的に許容される塩と（ii）薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。本明細書で用いられるように、用語「安全有効量」とは患者の病症の改善に十分だが、なんらかの重度な副作用を引き起こさない化合物の量である。通常、薬物組成物は、本発明化合物を0.01〜500mg/製剤で、好ましくは0.10〜100mg/製剤で含有する。一部の実施形態において、「1製剤」とはカプセルまたは錠剤である。
【００５５】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用できる、一種または複数種の相溶性のある固体または液体の充填剤またはゲル材料で、かつ通常十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならないことをいう。本明細書で用いられるように、用語「相溶性」とは組成物の成分が本発明の化合物とまたは互いに混合する場合、化合物の効果を顕著に低下させなりことをいう。薬学的に許容される担体の実例は、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸やステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤や発熱性物質除去蒸留水などを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物または薬物組成物の施用形態は特に限定されない。代表的な投与形態は、経口投与、胃腸外(静脈内、筋肉内、又は皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物を少なくとも一種の通常の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合するか、あるいは(a)充填剤または相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物のような成分と混合して使用する。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形にさらに緩衝剤を含んでもよい。
【００５７】
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル材料（たとえば腸衣および本分野で既知のほかの材料）で製造することができる。これらは不透明な試薬を含んでもよく、かつこのような組成物で活性化合物または化合物の消化管のある部分における放出を遅延させることができる。入れる成分の実例は重合体およびワックスでもよい。必要な場合、活性化合物を一種または複数種の上記賦形剤とマイクロカプセルとしてもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、さらに本分野で既知の通常の不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの混合物などを含んでもよい。
【００５８】
不活性希釈剤の他、組成物はさらに添加剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤や懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、さらに懸濁剤、たとえばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天、またはこれらの混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および無菌の注射液または分散液に再溶解することができる無菌粉末を含む。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびこれらの適切な混合物を含む。
【００５９】
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、粉剤、湿布剤、エアゾール剤や吸入剤を含む。無菌条件で活性成分を生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または（必要によって）駆出剤と一緒に混合する。
本発明化合物は、単独で施用してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて施用してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全有効量の本発明化合物を治療が必要な哺乳動物(たとえばヒト)に投与または送達するが、この時の投与量は薬学的に有効な量である。体重が約60kgの人に対し、一日の投与量は通常、1〜2000mg、好ましくは20〜500mgである。もちろん、具体的な投与量は、ほかの要素、たとえば施用形態、患者の健康状況などにもよるが、これらはいずれも熟練な医師の技術の範囲内にある。
【００６０】
本発明の化合物および薬物組成物は、癌、感染性疾患、炎症、白内障、子宮内膜症、疼痛、アテローム性動脈硬化、神経病学または精神疾患の治療に使用することができる。本明細書で用いられるように、用語「癌」とは組織病理学的分類や侵入段階にかかわらず、すべての種類の癌性増殖または発癌過程、転移性組織または悪性転化の細胞、組織または器官を含む。癌性疾患の実例は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍や転移性病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍、たとえば、肉腫および前立腺、肺、乳腺、リンパ、胃腸（たとえば結腸）や泌尿生殖道（たとえば腎臓、尿道上皮細胞）、咽頭の様々な器官・系に影響を与える腺腫と癌を含む。腺腫は悪性腫瘍、たとえば大半の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小腸癌や食道癌を含む。上記癌の転移病巣も本発明の方法および組成物で治療または予防することができる。本発明の方法はたとえば肺、乳腺、リンパ、胃腸（たとえば結腸）、膀胱、泌尿生殖道（たとえば前立腺）、咽頭の様々な器官・系に影響を与える悪性腫瘍、およびたとえば大半の結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌および/または睾丸腫瘍、非小細胞肺癌、小腸癌や食道癌を含む悪性腫瘍の腺癌の治療に使用することができる。癌の例は乳癌、リンパ癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、小腸癌および食道癌、膀胱癌、前立腺癌または咽頭癌を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられるように、用語「感染性疾患」とはＣ型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)および/またはヒトサイトメガロウイルス(CMV)によるすべてのタイプのウイルス感染を含む。
【００６１】
本発明の主な利点は少なくとも以下の内容を含む。
（1）本発明はIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）および/またはTDO（トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ）の阻害剤として有用な新規な複素環化合物を提供する。
（2）本発明はこれらの新規な式（I）複素環化合物が顕著なIDOおよびTDOを抑制する活性効果を有することを開示する。
以下、具体的な実施例を参照してさらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。別途に説明しない限り、部と百分率は重量で計算される。
【実施例】
【００６２】
実施例1．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(1-フェニルピペリジン-4-イル)エタノール(化合物1)の製造
【化１９】
2018511647.tif 000022
【００６３】
1a(100 mg, 0.26 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液にTFA(2.0 mL)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をDCM(30 mL)に溶解させた。有机溶媒をK2CO3(a.q, 1M, 5.0 mL)および食塩水(5.0 mL)で洗浄し、乾燥および濃縮して60 mgの粗製品1bを得たが、黄色油状物で、そのままで次の工程に使用した。MS 282.2 (M+H)+.
1b(60 mg, 0.21 mmol )のDCM(4.0 mL)溶液にTEA (0.2 mL)、Cu(OAc)2(76 mg, 0.42 mmol)およびフェニルボロン酸(51 mg, 0.42 mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した後、ろ過した。DCM(10 mL)およびMeOH(10 mL)を添加して固体を洗浄した。ろ液を乾燥するまで濃縮して1cを得たが、浅緑色油状物で、そのままで次の工程に使用した。MS 358.3 (M+H)+.
【００６４】
粗製1cのMeOH(4.0 mL)溶液にNaBH4(32 mg, 0.84 mmol)を分けて添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(2 M, 0.5 mL)を溶液に添加し、得られた混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM : MeOH = 40 : 1，0.5％アンモニア含有アンモニア水(28％ w/w))によって精製した。得られた粗製品をさらに調製型TLC(DCM : MeOH = 12 : 1 ，含有0.5％アンモニア含有アンモニア水(28％ w/w))によって精製して21 mgの化合物1を得たが、黄色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 Hz): δ 7.88 と 7.84 (2s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 と 7.37 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.05 と 7.02 (2s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 と 5.35 (dとt, J = 10.0 HzとJ = 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 3H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 3H); MS 360.2 (M+H)+.
【００６５】
実施例2．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール(化合物2)の製造
【化２０】
2018511647.tif 000023
【００６６】
2a(200 mg, 0.63 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液にDIEA(542 mg, 4.2 mmol)および4-クロロピリジン塩酸塩(2b, 190 mg, 1.26 mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器で140℃に加熱して140℃で30 min撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM : MeOH = 20 : 1，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製した。得られた製品をさらに調製型TLC(DCM : MeOH = 10 : 1 ，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製して24 mgの化合物2を得た。1H-NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.97 と 7.92 (2s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 と 7.46 (2d, J = 8.0 HzとJ = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.15 と 7.12 (2s, 1H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.49 と 5.42 (ddとt, J = 10.0 Hz, 2.8 HzとJ = 6.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.33-1.91 (m, 2H), 1.77-1.36 (m, 5H); MS 361.2 (M+H)+.
【００６７】
実施例3．1-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール(化合物3)の製造
【化２１】
2018511647.tif 000024
2a(200 mg, 0.63 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液にTEA(0.2 mL)を添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。HOAc(1.0 mL)および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(3a, 220 mg, 1.26 mmol)を添加し、溶液を続いて15分間撹拌した。その後、NaBH3CN(80 mg, 1.26 mmol)を分けて入れた後、無水硫酸マグネシウム(200 mg)を入れた。反応混合物を30時間還流させた。LCMSによって反応終了を確認した後、混合物をろ過してMeOH(10 mL)を添加して固体を洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM : MeOH = 40 : 1，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製した。得られた製品をさらに調製型TLC(DCM : MeOH = 20 : 1 ，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製して25 mgの化合物3を得たが、白色固体であった。1H-NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 MHz): δ 7.95 と 7.90 (2s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 と 7.41 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.13 と 7.10 (2s, 1H), 5.44 と 5.36 (ddとt, J = 10.4 Hz, 2.4 Hzとt, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.26-1.96 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H), 0.45-0.32 (m, 4H); MS 324.4 (M+H)+.
【００６８】
実施例4．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(1-(プロピレンオキサイド-3-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール(化合物4)の製造
【化２２】
2018511647.tif 000025
2a(100 mg, 0.31 mmol)のDCM(2.0 mL)混合物にTEA (42 mg, 0.42 mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。その後、プロピレンオキサイド-3-オン(4a, 30 mg, 0.42 mmol)およびHOAc(0.2 mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、トリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウム(89 mg, 0.42 mmol)を分けて添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。真空で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム(DCM : MeOH = 25 : 1，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製した。得られた製品をさらに調製型TLC(DCM : MeOH = 15 : 1 ，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製して13 mgの化合物4を得た。1H-NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 MHz): δ 7.97 と 7.93 (2s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 と 7.45 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.15 と 7.12 (2s, 1H), 5.50 と 5.42 (ddとt, J = 10.0 Hz, 2.8 HzとJ = 6.4 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.60-4.55 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 3H); MS 340.2 (M+H)+.
【００６９】
実施例5．4-(4-(1-ヒドロキシ-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)シクロヘキサノール(化合物5)の製造
【化２３】
2018511647.tif 000026
2a(180 mg, 0.56 mmol)および4-ヒドロキシシクロヘキサノン(5a, 64 mg, 0.56 mmol)のDCM(2 mL)混合物を、室温でTEA(0.12 mL, 0.87 mmol)で20 min処理した。その後、NaBH(OAc)3(354 mg, 1.68 mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムおよびDCMでクエンチングした。合併した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 5 : 1，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製した。分離して得られた製品をさらに調製型TLC(DCM : MeOH = 5 : 1 ，0.5％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製し、化合物5を得たが、浅黄色固体であった（40 mg）。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 Hz): δ 7.97 と 7.93 (2s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 と 7.47 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.16 と 7.13 (2s, 1H), 5.51 と 5.44 (dとt, J = 8.0 HzとJ = 5.6 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.02-2.72 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 5H), 1.64-1.46 (m, 5H); MS 382.3 (M+H)+.
【００７０】
実施例6．5-(2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロエチル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール(化合物6)の製造
【化２４】
2018511647.tif 000027
0℃で、6a(100 mg, 0.36 mmol)のDCM (2 ml)溶液にジエチルアミノ三フッ化硫黄(DAST, 287 mg, 1.785 mmol)を滴下した。その後、反応混合物を室温で40 h撹拌した。混合物をゆっくり氷水に添加し、DCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。得られた粗製品を調製型TLC(DCM:MeOH=70:1)によって精製した後、調製型HPLC(カラム，Waters X-Select Prep C18 5μm 30*100mm；流速 (ml/min)：20；注射体積(μL)：500；移動相A：ACN；移動相B：H2O (10mmol NH4HCO3)；勾配：B  9.60 minで45 ％から25 ％に，1.00 minで25 ％から5 ％に，そして5 ％で3.05 min維持し，0.20 minで5 ％から45 ％に，そして45 ％で4.15 min維持した)によって精製し、化合物 6を得たが、浅黄色固体であった(5 mg)。1H NMR (CD3OD, 400 Hz): δ 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 6H); MS 303.2 (M+H)+. 
【００７１】
実施例7．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)エタノール(化合物7)の製造
【化２５】
2018511647.tif 000028
2a(60 mg, 0.212 mmol)、7a(60 mg, 0.425 mmol)およびDIPEA(90 mg, 0.698 mmol)のDMF(2 mL)混合物をマイクロ波の輻射をしながら60℃で0.5 h撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(10 mL)で希釈してEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物7(15 mg, 17％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1HNMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 MHz,) δ 8.02 と 7.98 (2s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.25 (m, 6H), 7.18 と 7.16 (2s, 1H), 7.08 ( t, J = 8.0 Hz , 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.72-1.43 (m, 4H); MS 405.3 [M+H]+.
【００７２】
実施例8．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)エタノール(化合物8)の製造
【化２６】
2018511647.tif 000029
化合物1b(56 mg, 0.199 mmol)、化合物8a(57 mg, 0.300 mmol)、Cu(OAc)2(36 mg, 0.198 mmol)およびEt3N(60 mg, 0.594 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)混合物を、O2雰囲気において室温で24 h撹拌した。反応混合物をろ過してCH2Cl2(10 mL × 3)で洗浄した。真空でろ液を濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)によって精製し、化合物8b(25 mg, 30％ 収率)を得たが、黄色固体であった。MS 426.2 [M+H]+.
【００７３】
0℃で、化合物8b(36 mg, 0.085 mmol)のTHF (1 mL)撹拌溶液にNaBH4(10 mg, 0.263 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で30 min撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl溶液(10 mL)でクエンチングし、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製した後、調製型TLC(CH2Cl2 : CH3CN = 1 : 1)によって精製し、化合物8(4.7 mg, 13％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1HNMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 Hz) δ 8.00 と 7.95 (2s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 3H); MS 428.2 [M+H]+.
【００７４】
実施例9．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(1-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)エタノール(化合物9)の製造
【化２７】
2018511647.tif 000030
化合物1a(150 mg, 0.393 mmol)のCH2Cl2(1.5 mL)撹拌溶液に、ゆっくりTFA(0.5 mL)を添加した。混合物を室温で2 h撹拌し、減圧で乾燥するまで濃縮した。残留物をDMF(2 mL)で希釈した後、K2CO3(215 mg, 1.556 mmol)を入れた後、化合物9a(123 mg, 0.588 mmol)を入れた。混合物を室温で16 h撹拌し、水(6 mL)でクエンチングし、EtOAc(6 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(6 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(石油エーテル : EtOAc = 1 : 1)によって精製し、化合物9b(30 mg, 16％ 2ステップ収率)を得たが、黄色固体であった。 MS 471.1 [M+H]+.
【００７５】
0℃で化合物9b(30 mg, 0.085 mmol)のTHF (1 mL)撹拌溶液にNaBH4(5 mg, 0.132 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で20 min撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングし、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物9(15 mg, 50％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1HNMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 Hz) δ 8.07- 7.95 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.16 と 7.14 (2s, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 3H); MS 473.2 [M+H]+.
【００７６】
実施例10．1-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール(化合物10)の製造
【化２８】
2018511647.tif 000031
【００７７】
室温で化合物10a(97 mg, 0.234 mmol)および化合物10b(42 mg, 0.234 mmol)の無水THF(10 mL)撹拌混合物に、EtONa溶液(21％，EtOH中，98 mg, 0.304 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2 h撹拌し、減圧で乾燥するまで濃縮した。残留物をNH4Cl溶液(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、それをMeOH（8 mL）に溶解させた。この溶液にHOAc（2 mL）を添加し、反応混合物を90℃で3 h撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、NaHCO3飽和溶液(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 50 : 1)によって精製し、化合物10c(62 mg, 79％ 収率)を得たが、灰色固体であった。MS 333.1 [M+H]+.
【００７８】
室温で化合物10c(62 mg, 0.187 mmol)のMeOH(10 mL)撹拌溶液に、NaBH4(21 mg, 0.560 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で1 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液でクエンチングし、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物10(54 mg, 87％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，DMSO-d6, 400 Hz): δ 7.95 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.69-1.40 (m, 12H); MS 335.2 [M+H]+.
【００７９】
実施例11．2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(4-モルホリン-3-ニトロフェニル)エタノール(化合物11)の製造
【化２９】
2018511647.tif 000032
【００８０】
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン(0.20 g, 1.09 mmol)とモルホリン(1.5 mL)の混合物を90℃で3 h撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2 N HCl 溶液(10 mL)に入れ、EtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、それを石油エーテルとEtOAc(1 : 1)の溶液で研磨した。得られた固体をろ過で収集して真空で乾燥して化合物11b(0.24 g, 88％ 収率)を得たが、褐色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS 251.2[M+H]+.
【００８１】
室温で化合物11b(0.18 g, 0.73 mmol)および化合物K1-3(0.30 g, 0.73 mmol)の無水THF(15 mL)撹拌混合物に、EtONa溶液(21％，EtOH中，0.31 g, 0.94 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2 h撹拌し、減圧で乾燥するまで濃縮した。残留物をNH4Cl溶液(5 mL)で希釈し、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL × 2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、それをMeOH（15 mL）に溶解させた。この溶液にHOAc（3 mL）を添加し、反応混合物を90℃で3 h撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、飽和NaHCO3溶液(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)によって精製し、化合物11c(0.15 g, 52％ 収率)を得たが、黄色固体であった。MS 405.2 [M+H]+.
【００８２】
0℃で化合物11c(0.15 g, 0.37 mmol)のMeOH(10 mL)撹拌溶液にNaBH4(0.04 g, 1.11 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で1 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(15 mL)でクエンチングし、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL × 2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、2種類の異性体の化合物11として、黄色固体の異性体-1(上流側，32.44 mg，22％ 収率)および黄色固体の異性体-2(下流側，22.30 mg，15 ％ 収率)を得た。異性体-1: 1H NMR (CD3OD , 400 MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.6 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.58-2.41 (m, 2H); MS 407.1 [M+H]+. 異性体-2: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H); MS 407.2 [M+H]+.
【００８３】
実施例12．4-(4-(1-ヒドロキシ-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)フェニル)モルホリン-3-オン(化合物12)の製造
【化３０】
2018511647.tif 000033
【００８４】
室温で化合物10a(500 mg, 1.21 mmol)および化合物1-(4-ブロモフェニル)エタノン(240 mg, 1.21 mmol)の無水THF(20 mL)撹拌混合物に、EtONa溶液(21％，EtOH中，508 mg, 1.57 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2 h撹拌し、減圧で乾燥するまで濃縮した。残留物をNH4Cl溶液(20 mL)で希釈し、そしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、それをMeOH（16 mL）に溶解させた。この溶液にHOAc（4 mL）を添加し、反応混合物を90℃で3 h撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、NaHCO3飽和溶液(20 mL)で希釈し、そしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 50 : 1)によって精製し、化合物12b(220 mg, 52％ 収率)を得たが、黄色固体であった。MS 353.1[M+H]+, 355.1[M+H]+.
【００８５】
0℃で化合物12b(140 mg, 0.398 mmol)の無水THF(5 mL)撹拌溶液にNaBH4(23 mg, 0.596 mmol)を添加した。混合物を0℃で2 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチングし、そしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)によって精製し、化合物12c(60 mg, 43％ 収率)を得たが、浅褐色油状物であった。MS 355.0[M+H]+, 357.0[M+H]+.
【００８６】
化合物12c(60 mg, 0.169 mmol)、モルホリン-3-オン(17 mg, 0.169 mmol)、N1, N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(6 mg, 0.068 mmol)、CuI (13 mg, 0.068 mmol)およびK2CO3(47 mg, 0.338 mmol)の1,4-ジオキサン(1.2 mL)混合物を、アルゴンガスにおいて100℃で16 h撹拌した。反応混合物をろ過して真空でろ液を濃縮して残留物を得、調製型TLC(DCM : MeOH = 15 : 1，0.08 ％アンモニア含有水溶液(28 ％ w/w))によって精製した後、調製型TLC(アセトン : CH3CN = 40 : 1)によって精製し、化合物12(4.96 mg, 8％ 収率)を得たが、浅黄色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 Hz): δ 8.05 と 7.85 (2s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.50-7.23 (m, 7H), 7.19 と 7.09 (2s, 1H), 5.57-5.52 と 5.48-5.43 (2m, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.62-2.53, 2.45-2.37 と 2.03-1.94 (3m,2H); MS 376.2[M+H]+.
【００８７】
実施例13．(1-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)シクロプロピル)(シクロヘキシル)メタノール(化合物13)の製造
【化３１】
2018511647.tif 000034
【００８８】
-78℃で窒素ガスにおいて13a(52 mg, 0.363 mmol)の無水THF(5 mL)溶液にLDA(2 M，THF中, 0.2 mL, 0.40 mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で1 h撹拌し、10a(100 mg, 0.242 mmol)の無水THF(1 mL)溶液を滴下した。得られた反応混合物をゆっくり室温に上昇させて続いて3 h撹拌した。反応混合物を水でクエンチングしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(石油エーテル : EtOAc = 4 : 1)によって精製し、化合物13b(70 mg, 52％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.62-7.55 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 9H), 7.32-7.20 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.01-0.87 (m, 3H), 0.54-0.47 (m, 1H); MS 557.3 [M+H]+.
【００８９】
60℃で化合物13b(300 mg, 0.539 mmol)、メタンスルホニルクロリド(123 mg, 1.079 mmol)およびTEA(218 mg, 2.158 mmol)の1,2-ジクロロエタン(5 mL)混合物を16h撹拌した。反応混合物を水（10 mL）でクエンチングしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物13c(75 mg, 47％ 収率)を得たが、浅黄色固体であった。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.01 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.22 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 1.50-1.25 (m, 4H), 0.98 (s, 9H); MS 297.1 [M+H]+.
【００９０】
13c(30 mg, 0.101 mmol)の無水THF(3 mL)溶液を-78℃に冷却した。DIBAL-H(1 M，トルエン中, 0.3 mL, 0.303 mmol)を混合物に滴下した。反応混合物を-78℃で2 h撹拌した。反応混合物を-78℃でMeOH（0.1 mL）および酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（3 mL）でクエンチングした後、EtOAc(3 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して粗製化合物13d(20 mg, 87％ 収率)を得たが、浅黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS 227.2 [M+H]+.
化合物13d(20 mg, 0.088 mmol)、デス・マーチン酸化剤（Dess Martin periodinane）(37 mg, 0.088 mmol)のCH2Cl2(1 mL)混合物を室温で1 h撹拌した。反応混合物を直接調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物13e(20 mg, 99％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.46-1.33 (m, 3H), 0.85-0.76 (m, 1H); MS 225.2 [M+H]+. 
【００９１】
0℃で13e(20 mg, 0.0.088 mmol)の無水THF(3 mL)撹拌溶液にゆっくりシクロヘキシルマグネシウムブロミド(1 M,THF中, 0.35 mL, 0.358 mmol)を添加した。混合物を室温で1 h撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液(3 mL)でクエンチングしてEtOAc(3 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物13(5.53 mg, 20％ 収率)を得たが、浅褐色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 MHz): δ 8.12 と 7.99 (2s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1.2H), 7.47-7.28 (m, 2.8H), 7.17 と 7.13 (2s, 1H), 5.29 と 4.93 (2s, 1H), 3.10 と 2.78 (2d, J =7.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.00-1.96 (m, 0.8H), 1.80-1.44 (m, 4.2H), 1.30-0.63 (m, 10H); MS 309.3 [M+H]+.
【００９２】
実施例14．(1s,3r,5R,7S)-3-(1-ヒドロキシ-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)アダマンタン-1-オール(化合物14f)および(1R,3S,5r,7r)-5-(1-ヒドロキシ-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)アダマンタン-1,3-ジオール(化合物14g)の製造
【化３２】
2018511647.tif 000035
【００９３】
10b(210 mg, 1.180 mmol)、2-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(38 mg, 0.233 mmol)、ビス(アセチルアセトナート)コバルト(30 mg, 0.117 mmol)のHOAc(5 mL)混合物を酸素雰囲気において75℃で6 h撹拌した。反応混合物を減圧で乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc(10 mL)で希釈し、不溶固体をろ過で除去した。真空でろ液を濃縮して14bおよび14cの粗製混合物(160 mg)を得たが、浅褐色油状物で、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９４】
室温で化合物10a(150 mg, 0.362 mmol)および化合物14bおよび14c(70 mg, 0.362 mmol)の無水THF(10 mL)撹拌混合物に、EtONa溶液(21％，EtOH中，152mg, 0.471mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1.5 h撹拌した。混合物を減圧で乾燥するまで濃縮した後、残留物をNH4Cl溶液(10 mL)で希釈してEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、それをMeOH（8 mL）に溶解させた。この溶液にHOAc（2 mL）を添加し、反応混合物を60℃で2 h撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、NaHCO3飽和溶液(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(EtOAc)によって精製し、MS 349.2[M+H]+の化合物14d(70 mg, 55％ 收率)および浅黄色固体でMS実測365.2[M+H]+の14e(40 mg, 31％ 収率)を得た。
【００９５】
0℃で化合物14d(66 mg, 0.189 mmol)の無水THF(5 mL)撹拌溶液にNaBH4(22 mg, 0.567 mmol)を添加した。その後、混合物を撹拌しながら2 hで室温に昇温させた。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチングし、そしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)によって精製し、化合物14f(23.6 mg, 36％ 収率)を得たが、浅黄色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，DMSO-d6, 400 MHz,): δ 7.95 と 7.92 (2s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.14 と 7.11 (2s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 4.97 と 4.92 (2d, J = 6.4 HzとJ = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 2.17-2.02 (m, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.55-1.31 (m, 12H); MS 351.2[M+H]+.
【００９６】
Waters調製型SFC-80によってCHIRALCEL ODカラム、30 x 250mm、5μm、移動相：溶媒AはCO2、共溶媒Bは0.1％ DEA含有15％ MeOH、検出波長：272 nm、カラム温度：35℃という条件で14fを分離して四つの鏡像異性体化合物14f-1、14f-2、14f-3および14f-4を得た。解析キラルSFC条件：CHIRALCEL ODカラム、4.6 x 100 mm、3μm、移動相：溶媒AはCO2、共溶媒Bは0.1％ DEA含有18％ MeOH、検出波長：270 nm、カラム温度：35℃。 化合物 14f-1: MS 351.2 [M+H]+, RT = 3.23 min. 化合物 14f-2: MS 351.2 [M+H]+, RT = 3.76 min. 化合物 14f-3: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 12H); MS 351.2 [M+H]+, RT = 4.14 min. 化合物 14f-4: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 12H); MS 351.2 [M+H]+, RT = 4.72 min.
【００９７】
0℃で化合物14e(40 mg, 0.110 mmol)の無水THF(5 mL)撹拌溶液にNaBH4(13 mg, 0.330 mmol)を添加した。混合物をゆっくり室温に上昇させて2 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチングしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)によって精製し、化合物14g(21.9 mg, 54％ 収率)を得たが、浅黄色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 と 7.93 (2s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 と 7.12 (2s, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 5.02 と 4.98 (2d, J = 6.4 HzとJ = 6.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.48-1.17 (m, 12H); MS 367.3 [M+H]+. 
【００９８】
実施例15．(1s,3r,5R,7S)-3-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)アダマンタン-1-オール(化合物15d)および1-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)-2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール(化合物15e)の製造
【化３３】
2018511647.tif 000036
【００９９】
10b(200 mg, 1.124 mmol)、2-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(73 mg, 0.449 mmol)、ビス(アセチルアセトナート)コバルト(58 mg, 0.225 mmol)のHOAc(5 mL)混合物をO2雰囲気において75℃で6 h撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮した。残留物をEtOAc(20 mL)で希釈して混合物をろ過した。真空でろ液を濃縮して10bおよび14bの粗製混合物(140 mg)を得たが、浅褐色油状物で、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１００】
室温で化合物15a(97 mg, 0.224 mmol)および化合物14bおよび10b(43 mg, 0.224 mmol)の無水THF(10 mL)撹拌混合物に、EtONa溶液(21％，EtOH中，94 mg, 0.291 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で0.5 h撹拌した。混合物を減圧で乾燥するまで濃縮した後、残留物をNH4Cl溶液で希釈してEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、それをMeOH（15 mL）に溶解させた。この溶液にHOAc（3 mL）を添加し、反応混合物を60℃で1.5 h撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、NaHCO3飽和溶液に溶解させ、そしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(EtOAc)によって精製し、白色固体の化合物15b(27 mg, 33％ 収率)（MS 実測: 367.2 [M+H]+）および15c(18 mg, 22％ 収率)（MS 実測: 351.2 [M+H]+）を得た。  
【０１０１】
0℃で化合物15b(27 mg, 0.074 mmol)の無水THF(5 mL)撹拌溶液にNaBH4(8.4 mg, 0.221 mmol)を添加した。混合物をゆっくり室温に上昇させて2.5 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(EtOAc)によって精製し、化合物15d(6 mg, 22％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，CD3OD, 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 6H), MS 369.2 [M+H]+.
【０１０２】
0℃で化合物15c(18 mg, 0.051 mmol)のTHF (5 mL)撹拌溶液にNaBH4(5.9 mg, 0.154 mmol)を添加した。混合物をゆっくり室温に上昇させて2 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングし、そしてEtOAc(5 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(EtOAc)によって精製し、化合物15e(6.8 mg, 38％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 5.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.04-2.98 (m, , 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.68-1.40 (m, 12H); MS 353.2 [M+H]+.
【０１０３】
鏡像異性体化合物15d-1、15d-2、15d-3および15d-4は、Waters調製型SFC-80によってCHIRALPAK ADカラム、ダイセル、30 x 250mm、5μm、移動相：溶媒AはCO2、共溶媒Bは0.1％ DEA含有30％ EtOH、検出波長：273 nm、カラム温度：35℃という条件で15dを分離して得た。解析キラルSFC条件：CHIRALPAK ADカラム、ダイセル、4.6 x 100 mm、3μm、移動相：溶媒AはCO2、共溶媒Bは0.1％ DEA含有30％ EtOH、検出波長：273 nm、カラム温度：35℃。 化合物 15d-1: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.25 (br s, 2H), 1.80-1.39 (m, 13H); MS 369.2 [M+H]+; RT = 3.95 min. 化合物 15d-2: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.47 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.24 (brs, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 12H); MS 369.2 [M+H]+; RT = 4.42 min. 化合物 15d-3: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.24 (brs, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 12H); MS 369.2 [M+H]+; RT = 5.07 min. 化合物 15d-4: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 1.80-1.39 (m, 13H); MS 369.2 [M+H]+; RT = 6.18 min.
【０１０４】
実施例16．4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール(化合物16)の製造
【化３４】
2018511647.tif 000037
【０１０５】
化合物16a(1.2 g, 7.05 mmol)およびK2CO3(1.5 g, 10.85 mmol)のDMF(20 mL)混合物に5 minをかけてMeI(1.5 g, 10.57 mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20 mL)でクエンチングしてEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して粗製化合物16b(1.2 g, 92％ 収率)を得たが、黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.34 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 6H), 1.53-1.48 (m, 6H).
化合物16b(1.2 g, 6.51 mmol)および2,6-ジメチルピリジン(2.1 g, 19.60 mmol)のDMF(15 mL)混合物にTBSOTf(5.2 g, 19.67 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20 mL)でクエンチングしてEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 50 : 1)によって精製し、化合物16c(1.5 g, 77％ 収率)を得たが、黄色油状物であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.62 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 6H), 1.68-1.62 (m, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). 
【０１０６】
-78℃でジメチルメチルホスホネート(209 mg, 1.68 mmol)のTHF (6 mL)溶液にn-BuLi(2.5 M，ヘキサン中，0.84 mL, 2.10 mmol)を滴下した後、混合物を-78℃で40 min撹拌した。-78℃で得られた混合物に化合物16c(250 mg, 0.84 mmol)のTHF (1 mL)溶液を添加した。混合物を-78℃で2 h撹拌した後、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して粗製化合物16d(300 mg, 92％ 収率)を得たが、黄色油状物で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.87-1.81 (m, 6H), 1.71-1.65 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０１０７】
0℃で化合物16d(300 mg, 0.77 mmol)のTHF (6 mL)溶液にNaH(60％、鉱物油中、62 mg, 1.55 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で20 min撹拌した。上記混合物に5 minをかけてゆっくり化合物K-3-2(332 mg, 0.77 mmol)を添加し、かつ混合物の温度を5℃に維持した。混合物を室温で一晩撹拌し、冷やしたNH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチングしてEtOAc(25 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 8 : 1)によって精製し、化合物16e(400 mg, 74％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 10H), 7.20-7.16 (m, 6H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.88 (s, 1H). 1.84-1.78 (m, 6H), 1.71-1.65 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【０１０８】
化合物16e(400 mg, 0.57 mmol)のMeOH (10 mL)とAcOH(2.5 mL)の溶液を60℃で2 h撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮した。残留物をNa2CO3水溶液(30 mL)で希釈してEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 8 : 1)によって精製し、粗製化合物16f(220 mg, 84％ 収率)を得たが、黄色固体であった。MS 455.2 [M+H]+.
化合物16f(172 mg, 0.375 mmol)のCH2Cl2(4 mL)とTFA(1 mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物をNa2CO3水溶液(20 mL)で希釈してEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2/MeOH = 15/1)によって精製し、化合物16g(75 mg, 59％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.55 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.2 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 18.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.72-1.66 (m, 6H); MS 341.2 [M+H]+.
【０１０９】
0℃で化合物16g(46 mg, 0.135 mmol)のMeOH(3 mL)溶液にNaBH4(16 mg, 0.423 mmol)を添加した。混合物を0℃で8 min撹拌した。NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1)によって精製し、化合物16(34 mg, 73％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97と7.95 (2s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.21 と 7.17 (2s, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 5.63-5.57 と 5.55-5.50 (2m, 1H), 4.95 と 4.51 (2d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 12H); MS 343.2 [M+H]+.
【０１１０】
四つの鏡像異性体化合物16-1、16-2、16-3および16-4は、Waters調製型SFC-80によってCHIRALCEL OJカラム、ダイセル、30 x 250mm、5μm、移動相：溶媒AはCO2、共溶媒Bは0.1％ DEA含有15％ EtOH、検出波長：272 nm、カラム温度：35℃という条件で16を分離して得た。解析キラルSFC条件：CHIRALCEL OJカラム、ダイセル、4.6 x 100 mm、3μm、移動相：溶媒AはCO2、共溶媒Bは0.1％ DEA含有20％ EtOH、検出波長：273 nm、カラム温度：35℃。 化合物 16-1: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.74-1.45 (m, 12H); MS 343.2 [M+H]+; RT = 2.16 min. 化合物 16-2: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.74-1.43 (m, 12H); MS 343.2 [M+H]+; RT = 2.89 min. 化合物 16-3: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.76-1.43 (m, 12H); MS 343.2 [M+H]+;RT = 3.31 min. 化合物 16-4: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (dd, J =9.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 12H);  MS 343.2 [M+H]+; RT = 4.46 min.
【０１１１】
実施例17．(1R,2s,3S,5s,7s)-5-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)アダマンタン-2-オール(化合物17)の製造
【化３５】
2018511647.tif 000038
【０１１２】
室温で化合物17a(1.0 g, 5.15 mmol)およびK2CO3(1.1 g, 7.96 mmol)のDMF(10 mL)混合物にMeI(1.1 g, 7.75 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(30 mL)で希釈してEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して化合物17b(1.05 g, 98％ 収率)を得たが、黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.69 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 5H), 2.15-1.93 (m, 6H). 
室温で化合物17b(400 mg, 1.92 mmol)およびエチレングリコール(653 mg, 10.52 mmol)のトルエン(6 mL)混合物に硫酸(38 mg, 0.38 mmol)を添加した。混合物を105℃で2 h撹拌し、室温に冷却し、Na2CO3水溶液(20 mL)でクエンチングしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して化合物17c(390 mg, 81％ 収率)を得たが、黄色油状物で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.95 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 2H). 
【０１１３】
-78℃でジメチルメチルホスホネート(385 mg, 3.10 mmol)のTHF (6 mL)溶液にn-BuLi(2.5 M，ヘキサン中，1.6 mL, 4.00 mmol)を滴下した後、混合物を-78℃で40 min撹拌した。-78℃で上記混合物に化合物17c(390 mg, 1.55 mmol)のTHF (1 mL)溶液を添加した。その後、混合物を-78℃で2 h撹拌した後、NH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチングしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して粗製化合物17d(430 mg, 81％ 収率)を得たが、黄色油状物で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.98-3.92 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.03-1.59 (m, 11H).
【０１１４】
0℃で化合物17d(400 mg, 1.16 mmol)のTHF (10 mL)溶液にNaH(60％、鉱物油中、93 mg, 2.33 mmol)を添加した。混合物を室温で20 min撹拌した。上記混合物に5 minをかけてゆっくり化合物15a(501 mg, 1.16 mmol)を添加し、かつ混合物の温度を5℃に維持した。混合物を室温で一晩撹拌し、冷やしたNH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチングしてEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、カラム九トマトグラフィー(CH2Cl2 : EtOAc = 6 : 1)によって精製し、化合物17e(600 mg, 79％ 収率)を得たが、灰色固体であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 および 7.70 (2 s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 10H), 7.24-7.15 (m, 7H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 3.97 (s, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H). 
【０１１５】
化合物17e(350 mg, 0.54 mmol)のMeOH : AcOH(10 mL : 2.5 mL)の溶液を60℃で2 h撹拌した後、混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。残留物をNa2CO3水溶液(30 mL)で希釈してEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して粗製化合物17f(190 mg, 87％ 収率)を得たが、黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS 409.3 [M+H]+.
化合物17f(100 mg, 0.24 mmol)のTHF (3 mL)溶液に2 N HCl(5 mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で乾燥するまで濃縮した。残留物をNa2CO3水溶液(20 mL)で希釈してEtOAc(15 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)によって精製し、化合物17g(75 mg, 88％ 収率)を得たが、黄色固体であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 18.4 Hz, 10.6 Hz, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 6H). MS 365.3 [M+H]+.
【０１１６】
0℃で化合物17g(75 mg, 0.21 mmol)のTHF(2 mL)溶液にNaBH4(47 mg, 1.24 mmol)を分けて添加した。その後、混合物を0℃で1 h撹拌し、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングしてEtOAc(10 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1)によって精製し、化合物17(30 mg, 38％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.20 と 7.15 (2s, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 5.64-5.62 と 5.56-5.50 (2m, 1H), 4.99, 4.92 と 4.56 (3d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 5H), 1.65-1.30 (m, 6H), 1.27-1.20 (m, 1H), 1.18-1.08 (m, 1H); MS 369.2 [M+H]+.
【０１１７】
実施例18．(1s,3R,5S,7s)-4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)アダマンタン-1-オール(化合物18k-1、18k-2)の製造
【化３６】
2018511647.tif 000039
【０１１８】
化合物18a (2.5 g, 15.04 mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(3.8 g, 19.46 mmol)のDME / EtOH(125 mL / 4 mL)混合物にt-BuOK(4.2 g, 37.43 mmol)を分けて添加し、温度を10℃に維持した。混合物を室温で30 min撹拌し、40℃で2 h撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して残留物を得、快速カラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 3 : 1)によって精製し、灰色固体の化合物18c-1(1.1 g, 41％ 収率)および灰色固体の化合物18c-2(970 mg, 36％ 収率)を得た。化合物 18c-1: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.63 (s, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 8H). 化合物 18c-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.57 (s, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.55-1.49 (m, 2H). 
【０１１９】
化合物18c-1(1.1 g, 6.21 mmol)の水(22 mL)溶液に、NaOH(992 mg, 24.80 mmol)を添加した。その後、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、かつ3N塩酸をpH = 3に酸性化した。混合物をEtOAc(20 mL × 4)で抽出した。合併した有機層を真空で濃縮し、粗製化合物18d(1.0 g, 82％ 収率)を得たが、黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物18d(1.0 g, 5.10 mmol)およびK2CO3(1.1 g, 7.96 mmol)のDMF(15 mL)混合物に
5minをかけてヨードメタン(1.1g, 7.75mmol)を滴下した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチングしてEtOAc(30 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して粗製化合物18e(700 mg, 65％ 収率)を得たが、黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.44, 4.38 (2 s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.59-2.32 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 8H), 1.43-1.34 (m, 2H).
【０１２０】
化合物18e(700 mg, 3.33 mmol)および2,6-ジメチルピリジン(1.1 g, 10.27 mmol)のDMF
(15 mL)混合物にトリフルオロメタンスルホン酸-t-ブチルジメチルシリル(2.6 g, 9.84 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチングしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して残留物を得、快速カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 60/1)によって精製し、化合物18f(1.0 g, 93％ 収率)を得たが、黄色油状物であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.62 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 9H), 1.44-1.39 (m, 1H), 0.83, 0.81 (2s, 9H), 0.08, 0.05 (2s, 6H). 
【０１２１】
-78℃でジメチルメチルホスホネート(305 mg, 2.46 mmol)のTHF (5 mL)溶液にn-BuLi(2.5 M，ヘキサン中，1.23 mL, 3.08 mmol)を滴下した後、混合物を-78℃で40 min撹拌した。-78℃で得られた混合物に化合物18f(400 mg, 1.23 mmol)のTHF (1 mL)溶液を添加した。その後、混合物を-78℃で2 h撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチングしてEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して化合物18g(400 mg, 78％ 収率)を得たが、黄色油状物で、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.66, 3.62 (2s, 6H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.69-2.63, 2.57-2.55 (2m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 9H), 1.47-1.41 (m, 1H), 0.83, 0.82 (2s, 9H), 0.08, 0.05 (2s, 6H).
【０１２２】
0℃で化合物18g(300 mg, 0.72 mmol)のTHF (6 mL)溶液にNaH(60％、鉱物油中、60 mg, 1.50 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で20 min撹拌した。得られた混合物に5minをかけてゆっくり化合物15a(311 mg, 0.72 mmol)を添加し、混合物の温度を5℃以上にならないようにした。その後、混合物を室温で2 h撹拌した。混合物を冷やしたNH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチングしてEtOAc(25 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して粗製化合物18hを得たが、黄色固体で、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１２３】
粗製化合物18hのMeOH / AcOH(12 mL / 3 mL)の溶液を60℃で2 h撹拌した。減圧で溶媒を除去した。残留物をNa2CO3水溶液(10 mL)で希釈してEtOAc(25 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、快速カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 6/1)によって精製し、化合物18i(190 mg, 55％ 2ステップ収率)を得たが、黄色固体であった。MS 481.3 [M+H]+.
【０１２４】
化合物18i(190 mg, 0.40 mmol)のCH2Cl2 / TFA(4 mL / 1 mL)の混合物を室温で2 h撹拌した。減圧で溶媒を除去した。残留物をNa2CO3水溶液(20 mL)で希釈してEtOAc(20 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して化合物18j(140 mg, 95.5％ 収率)を得た。80 mgの18jを調製型HPLCによって精製し、2つの位置異性体化合物18j-1(10 mg，黄色固体)および化合物 18j-2(12 mg，黄色固体)を得た。化合物 18j-1: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9.6 Hz,  1H), 3.52 (dd, J = 18.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.83(dd, J = 18.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.85-1.41 (m, 10H); MS 367.2 [M+H]+. 化合物 18j-2: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 18.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.87-1.44 (m, 10H); MS 367.3 [M+H]+.
【０１２５】
0℃で化合物18j-1(10 mg, 0.027 mmol)のMeOH(0.5 mL)溶液にNaBH4(6 mg, 0.159 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で1 h撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチングしてEtOAc(3 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2/MeOH = 10/1)によって精製し、化合物18k-1(6 mg, 60％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.99, 7.94 (2s, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.20, 7.16 (2s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 5.74-5.66, 5.64-5.57 (2m, 1H), 5.06, 4.65 (2d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30, 4.29 (2s, 1H), 4.03-3.93, 3.81-3.70 (2m, 1H), 2.43-2.10 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.15 (m, 13H); MS 369.2 [M+H]+.  
【０１２６】
0℃で化合物18j-2(12 mg, 0.033 mmol)のMeOH(0.5 mL)溶液にNaBH4(7 mg, 0.185 mmol)を添加した。その後、混合物を室温で1 h撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチングしてEtOAc(3 mL × 3)で抽出した。合併した有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮して残留物を得、調製型TLC(CH2Cl2/MeOH = 10/1)によって精製し、化合物18k-2(8 mg, 66％ 収率)を得たが、白色固体であった。1H NMR (ジアステレオマーの混合物，DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.22,7.16 (2s, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 5.73-5.67, 5.63-5.57 (2m, 1H), 5.13, 4.67 (2d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30, 4.33 (2s, 1H), 3.99-3.90, 3.79-3.69 (2m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.91-1.16 (m, 13H); MS 369.2 [M+H]+. 
【０１２７】
実施例19： 生物テスト
IDO1 酵素テスト:
pH6.5の50mM MES緩衝液、200nMヒトIDO酵素、150μM L-トリプトファン，2250ユニット/ mLカタラーゼ、20mMアスコルビン酸および10μMメチレンブルーの混合物において、体外のIDO1酵素の活性を測定した。化合物は最初にDMSOで10mMで調製した後、MES緩衝液で必要な濃度に希釈した。25μLの化合物を96ウェルプレートに入れた後、各ウェル25μL33.68ng /μLのIDO1を入れた。混合物を1分間遠心した後、室温で予め30分間インキュベートした。300μM  L-トリプトファン、50mM pH6.5のMES緩衝液における4500ユニット/ mLカタラーゼおよび20μMメチレンブルーおよび0.405M pH 8.0のTris HCl緩衝液における40mMアスコルビン酸の50μL 混合物を入れることで、反応を開始した。得られた反応混合物を25℃で40分間インキュベートした。50μlの30％(w / v)トリクロロ酢酸を入れて反応を終止した。サンプルを60℃でさらに30分間インキュベートし、かつ2000rpmで5分間遠心することによって沈殿したタンパク質を除去した。上清液と同体積のEhrlich試薬(2％w / vのp-ジメチルアミノベンズアルデヒドの氷酢酸溶液)を混合した後、混合物そ室温で10分間インキュベートした。分光光度計で490nmのOD値を読み取った。化合物の抑制率は下記式で計算した。
%抑制率=100-100×(サンプル信号-低コントロール)/ (高コントロール-低コントロール)
ここで、高コントロール=無化合物で、低コントロール=無酵素と無化合物であった。
【０１２８】
Xlfit excelロードバージョン4.3.1で投与量-反応曲線をフィットしてIC 50値を計算した。結果を下記表1に示す。
【表１】
2018511647.tif 000040
【０１２９】
TDO酵素テスト：
pH6.5の50mMリン酸カリウム緩衝液、200nMヒト％TDO酵素、300μM L-トリプトファン、0.2 mg/mLカタラーゼ、20mMアスコルビン酸および20μMメチレンブルーの混合物において、体外のTDO酵素の活性を測定した。DMSOで1mMから100×化合物を調製した後、3倍希釈し、計8つの投与量にした。2μLの化合物を96ウェルプレートに入れた後、各ウェル100μL 400nM TDOおよび0.4mg / mlカタラーゼを入れた。混合物を1分間遠心した後、室温で予め10分間インキュベートし、pH6.5の50mMリン酸カリウム緩衝液における600μM  L-トリプトファン、40μMメチレンブルーおよび40mMアスコルビン酸の100μL 混合物を入れることで、反応を開始した。得られた反応混合物を30秒振とうし、かつ室温でSpectraMax 384でOD321nmにおいて動態的にプレートを20分間読み取った。プログラムSynergyで傾きのデータをコピーし、そして傾き値を抑制値に転換した。
【０１３０】
抑制百分率=(最大-転化)/(最大 - 最小)×100。「最大」は高コントロールを、「min」は低コントロールを表す。データをGraphPad Prism5.0に入れてIC50値を得た。使用した等式は、Y =底部+(頂部 - 底部)/(1 + 10 ^((LogIC50-X)×HillSlope)であった。
【表２】
2018511647.tif 000041
【０１３１】
本発明のほかの実施例
以上、特定の実施例および実施形態を参照して本発明を説明したが、なんらかの形式で本発明の範囲を制限するわけではない。もちろん、本発明の実質から逸脱しない限り、公開された具体的な例示および実施例に対して様々な変更および添加を行ってもよく、このような変更および添加は本発明の一部と見なす。
【国際調査報告】
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2018511647.tif 000058
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