(57)【要約】
2018512433.tif 000096  出発材料としてベツリン化学構造(I)を使用し、及びロッセン転位技術を用いて、HIV成熟阻害剤化合物を製造するための方法が示される。【選択図】なし
2018512433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2018512433.tif 000069
の化合物を製造するための方法であって、
(a)ベツリンを酸化して、式1
【化２】
2018512433.tif 000070
の化合物を形成する工程;
(b)化合物1を式2a
【化３】
2018512433.tif 000071
の化合物と試薬の存在下で接触させて、式2b
【化４】
2018512433.tif 000072
の化合物を形成する工程;
(c)化合物2bを式3a
【化５】
2018512433.tif 000073
の化合物とPdCl2キサントホス及び水性K3PO4の存在下で接触させて、式3b
【化６】
2018512433.tif 000074
の化合物を形成する工程;
(d)化合物3bをヒドロキシルアミンと接触させて、式4
【化７】
2018512433.tif 000075
の化合物を形成する工程;
(e)化合物4を酸化剤と接触させて、式5
【化８】
2018512433.tif 000076
の化合物を形成する工程;
(f)化合物5をTFAA及び水と接触させて、式6b
【化９】
2018512433.tif 000077
の化合物を形成する工程;
(g)化合物6bを塩基及び熱と接触させて、式7
【化１０】
2018512433.tif 000078
の化合物を形成する工程;
(h)化合物7を式8
【化１１】
2018512433.tif 000079
の化合物並びにi-Pr2NEt及びCH2Cl2と接触させて、式9
【化１２】
2018512433.tif 000080
の化合物を形成する工程; 及び
(i)化合物9を水性塩基と接触させて、式Iの化合物を形成する工程
を含む、上記方法。
【請求項２】
工程(a)において、前記酸化が、ジクロロメタン中カルボジイミド及びジメチルスルホキシドを含む溶媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記カルボジイミドが、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記カルボジイミドが、エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
工程(a)において触媒酸をさらに用いる、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒酸が、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホネート、ジクロロ酢酸、及びH3PO4から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒酸が、ピリジニウムp-トルエンスルホネートである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
工程(b)において、前記試薬が、リチウムジイソプロピルアミド及びM-HMDSから選択され、Mは、Na、K、又はLiから選択され、HMDSは、ヘキサメチルジシラザンである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記試薬が、ナトリウムヘキサメチルジシラジドである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
工程(c)が、溶媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
工程(e)において、前記酸化剤が、フェニルヨウ素(ビス)トリフルオロアセテートである、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
工程(g)において、前記塩基が、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
工程(i)において、前記塩基が、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフラン中のn-Bu4NOHである、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
式I:
【化１３】
2018512433.tif 000081
の化合物を製造する方法であって、
(a)ベツリンを酸化して、式1
【化１４】
2018512433.tif 000082
の化合物を形成する工程;
(b)化合物1を式2a
【化１５】
2018512433.tif 000083
の化合物と試薬の存在下で接触させて、式2b
【化１６】
2018512433.tif 000084
の化合物を形成する工程;
(c)化合物2bを式3a'
【化１７】
2018512433.tif 000085
(式中、R1は、アルキル、アリール、及び置換アリールから選択され、R2は、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、又はボロン酸イソプロピルエステルから選択される)
の化合物と接触させて、式3b'
【化１８】
2018512433.tif 000086
の化合物を形成する工程であって、前記接触は、PdCl2キサントホス及び水性K3PO4の存在下で行われる工程;
(d)化合物3b'をヒドロキシルアミンと接触させて、式4'
【化１９】
2018512433.tif 000087
の化合物を形成する工程;
(e)化合物4'を酸化剤と接触させて、式5'
【化２０】
2018512433.tif 000088
の化合物を形成する工程;
(f)化合物5'をTFAA及び水と接触させて、式6b'
【化２１】
2018512433.tif 000089
の化合物を形成する工程;
(g)化合物6b'を塩基及び熱と接触させて、式7'
【化２２】
2018512433.tif 000090
の化合物を形成する工程;
(h)化合物7'を式8'
【化２３】
2018512433.tif 000091
(式中、Xは、メシレート、ベシレート、トリフレート、ノナフレート、トシレート、塩化物、臭化物及びヨウ化物から選択される)
の化合物と接触させて、式9'
【化２４】
2018512433.tif 000092
の化合物を形成する工程; 及び
(i)化合物9'を水性塩基と接触させて、式Iの化合物を形成する工程
を含む、上記方法。
【請求項１６】
式7':
【化２５】
2018512433.tif 000093
(式中、R1は、アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される)
の化合物を製造するための方法であって、
(a)化合物4'を酸化剤と接触させて、化合物5'
【化２６】
2018512433.tif 000094
を形成する工程;
(b)化合物5'をTFAA及び水と接触させて、化合物6b'
【化２７】
2018512433.tif 000095
を形成する工程; 及び
(c)化合物6b'を塩基及び熱と接触させて、式7の化合物を形成する工程
を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、HIV成熟阻害剤化合物及び該化合物の製造で有用な中間体を製造するための方法並びに医薬組成物及び該化合物を使用してHIVを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス-1)感染及びAIDS(後天性免疫不全症候群)は、主要な医学的問題のままである。UNAIDSによれば、2014年の末で、ほとんど3,700万人が、HIVを有して生きていた。HIVの症例の数は、急速に上昇してきている。2005年には、おおよそ500万の新しい感染が報告され、3100万人がAIDSで死亡した。したがって、明確な抵抗パターン、及び安全性プロファイルに加えて有利な薬物動態を示す新規な抗HIV剤が、より多くの治療選択肢を与えるために必要とされている。
【０００３】
HIVの治療のための化合物の出現したクラスは、HIV成熟阻害剤と呼ばれる。成熟は、HIV複製又はHIVライフサイクルにおける10以上程度のステップの最後のものであり、ここで、HIVは、カプシド(CA)タンパク質の放出を最終的にもたらすギャグタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ介在開裂事象の結果として感染性になる。成熟阻害剤は、HIVカプシドが、適当に集合し、成熟すること、保護的外皮を形成すること、又はヒト細胞から出現することを防止する。代わりに、非感染性ウイルスが産生され、HIV感染のその後のサイクルを防止する。
【０００４】
以下の式I:
【０００５】
【化１】
2018512433.tif 000003
のHIV成熟トリテルペノイド化合物が、2012年8月9日に公開されたPCT特許出願公開第2012/106190A1号、並びに米国においてそれに対応する2013年2月7日に公開された米国特許出願第2013/0035318A1号及び2014年9月30日に発行された米国特許第8,846,647B2号に示され記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。これらの文献には、式Iの化合物を製造するための様々な方法が記載及び示されている。この化合物は、IUPAC名4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸によっても知られている。
【０００６】
式Iの化合物を製造するための当技術分野で公知の方法は有用であり得るが、該化合物を製造する効率を高め得る新規な方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】PCT特許出願公開第2012/106190A1号
【特許文献２】米国特許出願第2013/0035318A1号
【特許文献３】米国特許第8,846,647B2号
【発明の概要】
【０００８】
本発明によれば、式Iの化合物を製造する方法が提供される。本発明によれば、出発材料としてベツリンを使用して実行可能且つ効率的な仕方で式Iの化合物を製造することが今や可能である。加えて、式Iの化合物の製造で有用な中間体を製造する方法も提供される。さらに、式Iの化合物を含む医薬組成物及び式Iの化合物を投与することによる疾患の治療のための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、特に文脈により明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００１０】
必要に応じて、置換基が特定されない場合、それは水素であると理解される。
【００１１】
本明細書で具体的に示されない用語は、当技術分野で一般に理解され及び受け入れられている意味を有することが意図される。本明細書で一部の場合、化学試薬及び/又は部分は、当技術分野で公知のそれらの一般に受け入れられている文字略語によって特定されている。
【００１２】
本発明は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩形態のすべて、例えば、式Iの化合物を含むことが意図される。薬学的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に有意に寄与せず、したがって、薬理学的等価物として機能するものである。
【００１３】
本発明は、本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物の多形形態のすべてを含むことが意図される。用語「多形(複数可)」又は「多形形態(複数可)」は、本明細書で使用される場合、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び/又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を指す。
【００１４】
本発明は、本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物中に存在する原子の同位体すべてを含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号だが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例としてかつ限定することなく、水素の同位体には、重水素及び三重水素が含まれる。炭素の同位体には、13C及び14Cが含まれる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術によって、又は本明細書に記載されるものと類似の方法によって調製され得る。このような化合物は、例えば、生物学的活性を決定する際の標準及び試薬として、様々な潜在的使用を有してもよい。安定同位体の場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、又は薬物動態的特性を有利に変更するための潜在性を有してもよい。
【００１５】
本明細書で使用される場合の用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題となる合併症を起こすことのない、人及び動物の組織との接触に適した化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を指す。
【００１６】
本明細書で使用される場合の用語「治療有効量」は、HIVを治療するために単独又は組み合わせて投与される場合に有効である、式Iの化合物の量を含むことが意図される。
【００１７】
本明細書で使用される場合の用語「治療すること」は、(i)疾患、障害若しくは状態が、疾患、障害及び/若しくは状態に罹りやすい傾向があり得るが、それを有するとまだ診断されていない患者に起こることを予防すること;(ii)疾患、障害若しくは状態を阻止し、すなわち、その進行を停止させること;並びに/又は(iii)疾患、障害又は状態を緩和し、すなわち、疾患、障害及び/若しくは状態の退行を引き起こすことを指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合の用語「アルキル」は、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素から構成される直鎖又は分岐の飽和炭化水素を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合の用語「アリール」は、縮合及び/又は結合している1〜3つの環であって、それらの少なくとも1つ又は組合せが芳香族である環から構成される炭素環式基を指す。非芳香族炭素環式部分は、存在する場合、C3〜C7アルキル基から構成される。芳香族基の例には、限定されないが、フェニル、ビフェニル、シクロプロピルフェニル、インダン、ナフタレン、及びテトラヒドロナフタレンが含まれる。アリール基は、基内のいずれかの置換可能な炭素原子を介して親構造に結合していることができ、及びアリール基は、当業者に公知の置換基で置換されていることができる。
【００２０】
本発明の一態様において、式I:
【００２１】
【化２】
2018512433.tif 000004
の化合物を製造するための方法であって、
(a)ベツリンを酸化して、式1
【００２２】
【化３】
2018512433.tif 000005
の化合物を形成する工程と;
(b)化合物1を式2a
【００２３】
【化４】
2018512433.tif 000006
の化合物と試薬の存在下で接触させて、式2b
【００２４】
【化５】
2018512433.tif 000007
の化合物を形成する工程と;
(c)化合物2bを式3a
【００２５】
【化６】
2018512433.tif 000008
の化合物とPdCl2キサントホス及び水性K3PO4の存在下で接触させて、式3b
【００２６】
【化７】
2018512433.tif 000009
の化合物を形成する工程と;
(d)化合物3bをヒドロキシルアミンと接触させて、式4
【００２７】
【化８】
2018512433.tif 000010
の化合物を形成する工程と;
(e)化合物4を酸化剤と接触させて、式5
【００２８】
【化９】
2018512433.tif 000011
の化合物を形成する工程と;
(f)化合物5をTFAA及び水と接触させて、式6b
【００２９】
【化１０】
2018512433.tif 000012
の化合物を形成する工程と;
(g)化合物6bを塩基及び熱と接触させて、式7
【００３０】
【化１１】
2018512433.tif 000013
の化合物を形成する工程と;
(h)化合物7を式8
【００３１】
【化１２】
2018512433.tif 000014
の化合物並びにi-Pr2NEt及びCH2Cl2と接触させて、式9
【００３２】
【化１３】
2018512433.tif 000015
の化合物を形成する工程と;
(i)化合物9を水性塩基と接触させて、式Iの化合物を形成する工程と
を含む方法が提供される。
【００３３】
本発明のある態様において、工程(a)における酸化は、ジクロロメタン中カルボジイミド及びジメチルスルホキシド(DMSO)を含む溶媒の存在下で行われる。本発明のある態様において、カルボジイミドは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)から選択される。本発明のある態様において、カルボジイミドは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。
【００３４】
本発明のある態様は、工程(a)で触媒酸を用いることをさらに含む。本発明のある態様において、触媒酸は、パラトルエンスルホン酸(p-TSA)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)、ジクロロ酢酸、及びH3PO4から選択される。本発明のある態様において、触媒酸は、ピリジニウムp-トルエンスルホネートである。
【００３５】
本発明のある態様において、工程(b)における試薬は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)及びM-HMDS(ヘキサメチルジシラザン)から選択され、式中、Mは、Na、K、又はLiから選択される。本発明のある態様において、試薬は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)である。
【００３６】
本発明のある態様において、工程(c)は、溶媒の存在下で行われる。本発明のある態様において、溶媒はテトラヒドロフラン(THF)である。
【００３７】
本発明のある態様において、工程(e)における酸化剤は、フェニルヨウ素(ビス)トリフルオロアセテート(PIFA)である。
【００３８】
本発明のある態様において、工程(g)における塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)である。
【００３９】
本発明のある態様において、工程(i)における塩基は、イソプロピルアルコール(IPA)又はTHF中のn-Bu4NOHである。
【００４０】
本発明のある態様において、工程(a)における酸化は、トリエチルアミン(TEA)塩基の存在下で溶媒としてジクロロメタン又はTHF中のSO3トリエチルアミン及びDMSOを使用する改変パリック-デーリング酸化を使用して行われる。本発明のある態様において、工程(a)における酸化は、SO3.ピリジン、SO3-Me3N及びP2O5の群から選択される活性化剤を使用する改変パリック-デーリング酸化を使用して行われる。本発明のある態様において、塩基は、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンの群から選択される。本発明のある態様において、工程(a)における酸化は、CH3CN及びDCM中のO2又は空気下で銅(I)/ジメトキシビピリジン/8-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン/TEMPO/NMI触媒系を用いる好気性酸化を使用して行われる。
【００４１】
本発明のある態様において、活性化剤は、SO3-Me3Nであり、塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)又は2-tert-ブチル1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(t-Bu TMG)である。
【００４２】
本発明のある態様において、工程(i)における塩基は、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)である。
【００４３】
本発明のある態様において、式I:
【００４４】
【化１４】
2018512433.tif 000016
の化合物を製造するための方法であって、
(a)ベツリンを酸化して、式1
【００４５】
【化１５】
2018512433.tif 000017
の化合物を形成する工程と;
(b)化合物1を式2a
【００４６】
【化１６】
2018512433.tif 000018
の化合物と試薬の存在下で接触させて、式2b
【００４７】
【化１７】
2018512433.tif 000019
の化合物を形成する工程と;
(c)化合物2bを式3a'
【００４８】
【化１８】
2018512433.tif 000020
(式中、R1は、アルキル、アリール、及び置換アリールから選択され、R2は、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、又はボロン酸イソプロピルエステルから選択される)と接触させて、式3b'
【００４９】
【化１９】
2018512433.tif 000021
の化合物を形成する工程であって、前記接触は、PdCl2キサントホス及び水性K3PO4の存在下で行われる工程と;
(d)化合物3b'をヒドロキシルアミンと接触させて、式4'
【００５０】
【化２０】
2018512433.tif 000022
の化合物を形成する工程と;
(e)化合物4'を酸化剤と接触させて、式5'
【００５１】
【化２１】
2018512433.tif 000023
の化合物を形成する工程と;
(f)化合物5'をTFAA及び水と接触させて、式6b'
【００５２】
【化２２】
2018512433.tif 000024
の化合物を形成する工程と;
(g)化合物6bを塩基及び熱と接触させて、式7'
【００５３】
【化２３】
2018512433.tif 000025
の化合物を形成する工程と;
(h)化合物7'を式8'
【００５４】
【化２４】
2018512433.tif 000026
(式中、Xは、メシレート、ベシレート、トリフレート、ノナフレート、トシレート、塩化物、臭化物及びヨウ化物から選択される)
の化合物と接触させて、式9'
【００５５】
【化２５】
2018512433.tif 000027
の化合物を形成する工程と;
(i)化合物9'を水性塩基と接触させて、式Iの化合物を形成する工程と
を含む方法が提供される。
【００５６】
本発明のある態様において、式7':
【００５７】
【化２６】
2018512433.tif 000028
(式中、R1は、アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される)
の化合物を製造する方法であって、
(a)化合物4'を酸化剤と接触させて、化合物5'
【００５８】
【化２７】
2018512433.tif 000029
を形成する工程と;
(b)化合物5'をTFAA及び水と接触させて、化合物6b'
【００５９】
【化２８】
2018512433.tif 000030
を形成する工程と;
(c)化合物6b'を塩基及び熱と接触させて、式7'の化合物を形成する工程と
を含む方法が提供される。
【００６０】
別の仕方で説明される場合、本発明の一態様は、式I:
【００６１】
【化２９】
2018512433.tif 000031
の化合物を製造するための方法であって、
(1)出発化合物
【００６２】
【化３０】
2018512433.tif 000032
を酸化して、化合物1
【００６３】
【化３１】
2018512433.tif 000033
を得る工程と;
(2)化合物1を試薬2a
【００６４】
【化３２】
2018512433.tif 000034
と溶液中で接触させて、化合物2b
【００６５】
【化３３】
2018512433.tif 000035
を得る工程と;
(3a)PdCl2キサントホス及び水性K3PO4と一緒に、化合物2bを化合物3a
【００６６】
【化３４】
2018512433.tif 000036
と溶媒中で接触させて、3b
【００６７】
【化３５】
2018512433.tif 000037
を得る工程と;
(3b)化合物3bをヒドロキシルアミンと接触させて、化合物4
【００６８】
【化３６】
2018512433.tif 000038
を生成させる工程と;
(4a)化合物4を酸化剤と接触させて、化合物5
【００６９】
【化３７】
2018512433.tif 000039
を生成させる工程と;
(4b)化合物5をTFAA及び水と反応させて、化合物6b
【００７０】
【化３８】
2018512433.tif 000040
を生成させる工程と;
(4c)化合物6を塩基及び熱と接触させて、骨格転位の結果として化合物7
【００７１】
【化３９】
2018512433.tif 000041
を生成させる工程と;
(5)化合物7を化合物8
【００７２】
【化４０】
2018512433.tif 000042
及び塩基と溶媒中で接触させて、化合物9
【００７３】
【化４１】
2018512433.tif 000043
を得る工程と;
(6)化合物9を水性塩基と接触させて、メチルエステルの加水分解を行い、式Iの化合物を得る工程と
を含む方法が提供される。
【００７４】
本発明のある態様において、
【００７５】
【化４２】
2018512433.tif 000044
(式中、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びフェニルから選択される)
から選択される中間体化合物が提供される。
【００７６】
本発明はまた、以下の非限定的な化学フロー図によって例示されてもよい:
【００７７】
【化４３】
2018512433.tif 000045
【００７８】
さらなる態様において、本発明はまた、単独であるか又は連携しているかにかかわらず、上の個別の下位工程1、2、3a〜b、4a〜b、5、6、及び7のそれぞれの1つ以上に関する。
【００７９】
本発明の別の態様において、中間体化合物1、2b、3b、4、5、6、7及び9のそれぞれも提供される。
【００８０】
本発明のさらなる態様は、本明細書に示される方法によって製造される式Iの化合物に関する。
【００８１】
[実施例]
以下の実施例は、例証としてのみ提供され、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【００８２】
工程1:化合物1の調製
このプロセスは、出発材料(ベツリン)に存在する両方のヒドロキシル基を酸化して、所望のケト-アルデヒド1を生成させることを伴う。所望の初期変換を達成するために3つの酸化プロセスが開発されている:[1]溶媒としてジクロロメタン中1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びジメチルスルホキシド(DMSO)、並びに触媒酸を用いるモファット酸化(Moffatt Oxidation)。例えば、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を含めて、様々なカルボジイミドを用いることができる。活性化触媒酸の同一性も変わり得、p-トルエンスルホン酸(p-TSA)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)、ジクロロ酢酸、又はH3PO4を含む。これらの中で、PPTSが好ましい。[2]CH3CN及びDCM中のO2又は空気下で銅(I)/ジメトキシビピリジン/8-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン/TEMPO/NMI触媒系を用いる好気性酸化。他のリガンド、例えば、ビピリジン又はN-ベンジルイミダゾールを用いることもできる。他の可能な触媒には、ABNO、ケト-ABNO、AZADO、及びAZADOLが含まれるが、8-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンが好ましい。酸化触媒前駆体としての8-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの使用は、その調製の容易さ(2工程)及びその改善された安定性プロファイルのために、商業的製造のためのニトロシルラジカル前駆体、例えば、ABNO、ケト-ABNO、AZADO、又はAZADOLを上回って好ましいことが留意されるべきである。[3]トリエチルアミン(TEA)塩基の存在下で溶媒としてジクロロメタン又はTHF中のSO3.トリエチルアミン(SO3-Et3N)及びDMSOを使用する改変パリック-デーリング酸化。この変換ではSO3.トリエチルアミンが好ましいが、様々な他の活性化剤、例えば、SO3-Me3N、SO3.ピリジン、及びP2O5を用いることができる。さらに、他の塩基、例えば、2-tert-ブチル1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(t-BuTMG、バートン塩基)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンも用いることができるが、トリメチルアミン(TEA)が好ましい。
【００８３】
反応スキームは以下のとおりに要約してもよい:
【００８４】
【化４４】
2018512433.tif 000046
【００８５】
工程2:化合物2の調製
その後の変換は、ケト-アルデヒド化合物1のエノール-トリフラート化合物2への変換を含む。最適化プロセスにおいて、1及び2aを溶媒(典型的には、テトラヒドロフラン(THF)又はメチルtert-ブチルエーテル(MTBE))中に溶解させ、約-5℃に冷却する。次いで、この混合物中のケトンを、強塩基の添加により選択的にエノール化する。塩基リチウムジイソプロピルアミド(LDA)又はM-HMDS(ヘキサメチルジシラザン)(ここで、M=Na、K、又はLiである)を使用してこの反応を行うことが好ましい。いかなる特定の理論によっても拘束されることなく、この反応の2つの特定の態様がある:(1)一方のカルボニル基に対する他方を上回る選好(すなわち、アルデヒドの存在下でのケトンとの反応)、これは、潜在的な保護基の必要性をなくす、及び(2)選択的及び非極低温反応が行われることを可能にする試薬2aの利用。他のトリフラーティング試薬、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物は、それらがエノール化のために使用される塩基と反応するので好ましくは用いられない。
【００８６】
【化４５】
2018512433.tif 000047
【００８７】
工程3:化合物3の調製
この下位工程において、ボロン酸3aは、パラジウム触媒Suzukiカップリング反応を介してエノール-トリフラート化合物2bにカップリングされる。以下に示される生成物中間体は、下位工程を通して短縮され、ここで、ヒドロキシルアミンは、アルデヒド部分と縮合されて、水性イソプロピルアルコール(IPA)から結晶化後にオキシム4を与える。この変換のための好ましいpHは、7.0〜7.5であり、穏やかな有機酸、例えば、酢酸を使用するpH調整によって得られる。このパラジウム介在クロスカップリングは、キサントホスリガンド、塩基として水性K3PO4、及び溶媒としてTHFの影響下で行われる。パラジウム触媒のための二座及び単座ホスフィンリガンドの多くは、適格性があるが、PdCl2キサントホスが好ましい。
【００８８】
工程3のための反応スキームは、以下のとおりに要約してもよい:
【００８９】
【化４６】
2018512433.tif 000048
【００９０】
本発明のさらなる態様において、化合物3b及び4は、
【００９１】
【化４７】
2018512433.tif 000049
(式中、R1は、-アルキル、-アリール、及び置換アリールの群から選択され、メチルが好ましい)
として表されてもよい。
【００９２】
本発明のさらなる態様において、化合物3aは、
【００９３】
【化４８】
2018512433.tif 000050
(式中、R1は、-アルキル、-アリール、及び置換アリールの群から選択され、メチルが好ましく、またR2は、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、若しくはボロン酸イソプロピルエステルのいずれかである)
として表されてもよい。
【００９４】
工程4:化合物6の調製
これは、[1]オキシム(4)を超原子価ヨウ素(III)試薬で選択的に酸化して、ニトリルオキシド(5)を生成させること、[2]トリフルオロ酢酸無水物(TFAA、0℃)を使用してニトリルオキシドを選択的に水和して、ビス-TFA-誘導体6aを生成させること、[3]2個のTFA基を加水分解的に除去して、ヒドロキサム酸6bを与えること、を伴う3つの下位工程プロセスである。この選択的配列は、オキシム部分の部位特異的酸化(PIFA)及び水和(TFAA)を可能にし、優れた収率(典型的には約85〜95%収率)でヒドロキサム酸6bを生成させる。
【００９５】
この第1の下位工程(工程4a)において、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(PIFA)は、好ましくは化学量論的酸化剤(約1.0〜1.25当量)として使用され、アセトニトリル、THF、アセトン、又は他のケトン溶媒中0℃〜周囲温度で行われる。アセトン又はTHFが、好ましい溶媒である。4から5への変換のために、他の酸化剤を用いることができる。これらの試薬には、フェニルヨウ素ジアセテート(PIDA)、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、クロラミン-T、I2O5が含まれ得るが、PIFAが好ましい。工程4bは、TFAAの添加によって開始される。この反応は、0℃〜周囲温度及び工程4aと同じ溶媒中で行われる。反応完了後、H2Oを添加して、反応をクエンチするのみならず、ヒドロキサム酸6の結晶化を促進する。
【００９６】
【化４９】
2018512433.tif 000051
【００９７】
工程5:化合物7の調製
工程5は、ヒドロキサム酸(6b)を塩基介在脱炭酸転位(ロッセン転位)させて、第一級アミン中間体7を得ることを含む。この塩基介在ロッセン転位(DBU、CH3CN、70℃)は、非常に穏やかな条件(DBU、CH3CN、70℃)下で行われる。出願人は、驚くべきことに、CH3CNが、両方の溶媒として、及び自己伝播機構を介する所望の転位のための開始剤として働くことを発見した。
【００９８】
工程5は、塩基の添加によって触媒される。様々な有機又は無機塩基を使用することができるが、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)が好ましい。反応は、様々な溶媒及び共溶媒(アセトニトリルが好ましい)中、及び高温(典型的には>70℃)で行うことができる。典型的な収率は、約90〜95%の全収率の範囲である。この順序(工程4+工程5)が、生物学的に重要なベツリン骨格上へのC-17窒素の導入のための独特で、前例のない方法を代表すると考えられる。
【００９９】
工程5のための反応スキームは、以下のとおりに要約できる:
【０１００】
【化５０】
2018512433.tif 000052
【０１０１】
工程6:化合物9の調製
これは、塩基の存在下で7を8によってN-アルキル化することを含む、最後から2番目の工程である。次いで、生成物9は、遊離塩基又は様々な塩形態のいずれかとして単離される。
【０１０２】
【化５１】
2018512433.tif 000053
【０１０３】
本発明のさらなる態様において、化合物8は、
【０１０４】
【化５２】
2018512433.tif 000054
(式中、Xは、任意の数の脱離基、例えば、メシレート、ベシレート、トリフレート、ノナフレート、トシレート、塩化物、臭化物及びヨウ化物であり得、メシラートが好ましい)
と表されてもよい。
【０１０５】
塩基同一性に関して、i-Pr2NEt、トリエチルアミン、2,4,6-コリジン、2,6-ルチジン、2,3-ルチジン、ジ-tert-ブチルピリジン、N-メチルピロリジン、2,6-ジメチルピペリジン、2-ピコリン、トリアリルアミン、ジエチルアミノアセトニトリル、トリブチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、DBU、及びTMSOKは、適当な塩基であることが実証されている。最良の安定性及び操作性のために、DCM中メシラート8とi-Pr2NEtの組合せが好ましい選択肢である。
【０１０６】
工程7:化合物Iの調製
これは、IPA/H2O又はTHF中のn-Bu4NOH水溶液を使用してメチルエステルを鹸化することを含む、最終の工程である。NaOH、KOH、及びLiOHを含めた他の塩基をこのプロセスにおいて実施できるが、n-Bu4NOHが好ましい。最終結晶化のためのTHF/H2O混合物の一部としてのアセトニトリルの使用は、所望の一HCl塩/一水和物形態を生成及び単離する際に重要である。このプロセスからの生成物は、式Iの化合物を与える。
【０１０７】
【化５３】
2018512433.tif 000055
【０１０８】
本明細書で、式Iの化合物を含有する医薬組成物の調製物に言及され、及び式Iの化合物を投与することによる患者の治療に言及される場合、式Iの化合物への言及は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩及び多形形態を含むことが意図されるものとする。
【０１０９】
このような組成物中の活性成分、すなわち、式Iの化合物は、典型的には組成物の0.1重量パーセント〜99.9重量パーセントを構成し、しばしば約5重量パーセント〜95重量パーセントを構成する。一部の場合、製剤のpHを、薬学的に許容される調整剤(例えば、炭酸カルシウム及び酸化マグネシウム)で調整して、製剤化化合物又はその送達形態の安定性を増強することができる。本開示の化合物の製剤は、吸収及び生物学的利用能の増強のための添加剤を含有することもできる。
【０１１０】
式Iの化合物は、上に記載された様々な実施形態のすべてによって、当業者に利用可能な非毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含有する投与量単位の製剤中、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射又は注入技術を含む)、吸入噴霧によって、又は直腸的に、及び他の手段によって投与することができる。1種以上の補助剤を含めることもできる。
【０１１１】
上記組成物のための他の適当な担体は、標準的な医薬テキスト、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第19版、Mack Publishing Company、Easton、Penn.、1995年に見出すことができる。本開示の医薬組成物の適当な送達形態の設計及び調製に関するさらなる詳細は、当業者に公知である。
【０１１２】
化合物が、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される場合、得られた組成物は、哺乳動物、例えば、人にインビボで投与されて、HIVウイルス感染を阻止又は治療若しくは予防することができる。
【０１１３】
したがって、本発明によれば、ウイルス感染、例えば、HIV感染及びAIDSを治療するための、治療の方法、及び医薬組成物がさらに提供される。治療は、このような治療を必要としている患者に、1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に、抗ウイルス有効量の式Iの化合物を含有する医薬組成物を投与することを伴う。本明細書で使用される場合、用語「抗ウイルス有効量」は、意味ある患者利益、すなわち、HIV感染の阻止を特徴とする急性状態の阻止、改善、又は治癒を示すのに十分である組成物及び方法の各活性成分の全量を意味する。単独で投与される、個別の活性成分に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組合せに適用される場合、この用語は、組合せで、連続で又は同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。本明細書で及び特許請求の範囲で使用される場合の用語「治療する、治療すること、治療」は、HIV感染に関連する疾患を予防し、改善し、又は治癒させることを意味する。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液剤又は錠剤;並びに鼻腔噴霧剤、滅菌注射剤(例えば、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液剤のような)又は坐剤の形態であることができる。薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤は、医薬組成物中で用いることができ、医薬調製物の当技術分野で用いられるものである。
【０１１５】
懸濁液剤として経口投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の技術分野で典型的に知られた技術に従って調製され、嵩高を付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度向上剤としてのメチルセルロース、及び当技術分野で公知の甘味剤/香味剤を含有することができる。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース並びに/又は当技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑沢剤を含有することができる。
【０１１６】
経口投与される場合、本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、並びに水性懸濁液剤及び溶液剤を含む、いずれかの経口的に許容される剤形で投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを添加することもできる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な担体/希釈剤には、ラクトース、高分子量及び低分子量ポリエチレングリコール、並びに乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が、経口投与される場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と一緒に合わせられる。望まれる場合、ある特定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を添加することができる。
【０１１７】
式Iの化合物は、分割用量で約1〜100mg/kg体重の投与量範囲で、通常は長期間、例えば、数日、数週間、数カ月、又はさらには数年にわたって、ヒトに経口投与することができる。好ましい投与量範囲の一つは、分割用量で経口的に約1〜10mg/kg体重である。別の好ましい投与量範囲は、分割用量で約1〜20mg/kg体重である。しかしながら、いずれかの特定の患者のための投与量の具体的な用量レベル及び頻度は、変えることができ、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身健康、性、食事、投与の様式及び時間、排せつ率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療を受けている宿主を含めて、様々な要因に依存する。
【０１１８】
本医薬組成物は、例えば、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液剤のような、滅菌注射可能な調製物の形態であることができる。この懸濁液剤は、適当な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術によって製剤化することができる。このような化合物の調製に関する詳細は、当業者に公知である。
【０１１９】
注射可能な溶液剤又は懸濁液剤は、適当な非毒性の、非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液若しくは等張性塩化ナトリウム溶液、又は適当な分散剤、若しくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えば、合成モノ-若しくはジグリセリドを含めた、滅菌の無刺激性(bland)固定油、並びにオレイン酸を含めた、脂肪酸を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。
【０１２０】
AIDSの治療に有用な1種以上の他の薬剤と組み合わせた式Iの化合物も、本明細書で企図される。例えば、本開示の化合物は、曝露前及び/又は曝露後の期間におけるかどうかにかかわらず、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば、以下の非限定的な表中のものと組み合わせて、有効に投与することができる:
【０１２１】
【表１】
2018512433.tif 000056
2018512433.tif 000057
2018512433.tif 000058
2018512433.tif 000059
2018512433.tif 000060
2018512433.tif 000061
2018512433.tif 000062
2018512433.tif 000063
2018512433.tif 000064
2018512433.tif 000065
2018512433.tif 000066
2018512433.tif 000067
2018512433.tif 000068
【０１２２】
さらに、式Iの化合物は、HIV侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。このようなHIV侵入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999、24(12)、1355〜1362頁; CELL、第9巻、243〜246頁、1999年10月29日;並びにDRUG DISCOVERY TODAY、第5巻、5号、2000年5月、183〜194頁及びInhibitors of the entry of HIV into host cells、Meanwell, Nicholas A.、Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development(2003年)、6(4)、451〜461頁で検討されている。具体的には、本化合物は、結合阻害剤、融合阻害剤、及びCCR5又はCXCR4共受容体のいずれかを目標としているケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。HIV結合阻害剤は、米国特許第7,354,924号及び米国特許出願公開第2005/0209246号にも示されている。AIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、HIV侵入阻害剤又はワクチンと式Iの化合物との組合せの範囲は、上の表における列挙に限定されないが、原則として、AIDSの治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含む。
【０１２３】
好ましい組合せは、式Iの化合物、並びにHIVプロテアーゼの阻害剤及び/又はHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤による同時又は交互の治療である。組合せにおける任意選択による第4の成分は、HIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、例えば、AZT、3TC、ddC又はddIである。HIVプロテアーゼの好ましい阻害剤は、レヤタズ(REYATAZ)(登録商標)(活性成分アタザナビル(Atazanavir))である。典型的には、300〜600mgの用量が、1日1回投与される。これは、リトナビル(Ritonavir)の低用量(50〜500mg)と共投与され得る。HIVプロテアーゼの別の好ましい阻害剤は、カレトラ(KALETRA)(登録商標)である。HIVプロテアーゼの別の有用な阻害剤は、インジナビル(indinavir)であり、これは、N-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノラートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に1日3回800mgの投与量で投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビル(nelfinavir)及びリトナビル(ritonavir)である。HIVプロテアーゼの別の好ましい阻害剤は、サキナビル(saquinavir)であり、これは、1日3回600又は1200mgの投与量で投与される。HIV逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツ(efavirenz)が含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の拡大及び程度の制限に予想外の効果を有し得る。好ましい組合せには、(1)インジナビルとエファビレンツ、並びに任意選択により、AZT及び/又は3TC及び/又はddI及び/又はddC;(2)インジナビル、並びにAZT及び/又はddI及び/又はddC及び/又は3TCのいずれか、特に、インジナビル並びにAZT及び3TC;(3)スタブジン(stavudine)並びに3TC及び/又はジドブジン(zidovudine);(4)テノホビル(tenofovir)ジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン(emtricitabine)とのものが含まれる。このような組合せにおいて、式Iの化合物及び他の活性薬剤は、別個に又は組み合わせて投与することができる。さらに、1つの要素の投与は、他の薬剤(複数可)の投与前、それと同時、又はその後であることができる。
【０１２４】
別の態様において、これらの方法は、患者におけるウイルス複製を阻止するために有用である。このような方法は、HIV疾患の治療又は予防において有用であり得る。
【０１２５】
式Iの化合物は、実験室試薬として使用することもできる。多形は、HIV疾患機構の知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証及び構造生物学研究のための、研究ツールを与える際に役立つことができる。
【０１２６】
式Iの化合物は、材料のウイルス汚染を治療又は予防するために、したがって、このような材料、例えば、血液、組織、手術用器具及び衣類、実験室用器具及び衣類、並びに血液収集又は輸血用装置及び材料、と接触する実験室若しくは医療従事者又は患者のウイルス感染のリスクを減少させるために使用することもできる。
【０１２７】
本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。上述の態様は、すべての点で、本明細書に記載される本発明に対して限定的というよりはむしろ例証するものと見なされるべきである。用語「含むこと」又は「含む」が使用される、本発明の様々な態様において、ある特定の態様においては、用語「から本質的になること」又は「から本質的になる」を使用され得ることも企図され、他のある特定の態様においては、用語「からなること」又は「からなる」が使用され得ることも企図される。
【０１２８】
本明細書において、特に文脈により明らかに指示されない限り、単数形は複数形も含む。特に規定されない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語はすべて、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が統制する。
【０１２９】
本明細書で使用されるパーセント及び比のすべては、特に断りのない限り、重量による。また、本開示を通して、用語「重量」が使用される。物体の質量は、日常的な用法で且つ最も一般的な科学的目的のためにその重量としばしば称されるが、質量は物体の物質量を技術的に指し、一方で重量は、重力のために物体が受けた力を指すことが理解される。また、一般的な用法において、物体の「重量」(質量)は、スケール又は天びんで物体を「重さを量る」(質量を量る)ときに、決定するものである。
【０１３０】
上述の説明は、単に例証的なものであり、本発明の範囲又は根本的な原理を限定すると決して理解されるべきでない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、上述の説明及び実施例から当業者に明らかになる。このような変更も、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
2018512433.tif 000097
2018512433.tif 000098