(57)【要約】  ＣＤＫ９を阻害し、過剰増殖性疾患の治療に有用であり得る式（Ｉ）の一連の新規ピリジンまたはピリミジン誘導体が提供される。特に、本化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、例として、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌の治療において使用される。Ａは、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり；Ｒ２は、場合により置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり；Ｒ４は、（Ａ）または（Ｂ）であり、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、架橋窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有し得る、場合により置換されている飽和または部分飽和５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；Ｊは、ＮまたはＣＲ１１であり；Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。【化１】2018522869.tif 000359
2018522869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018522869.tif 000340
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり；
それらは、Ｒ１０、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される１から３つの置換基により場合により置換されており；１つ以上の環ＣＨ２基は、対応数の−Ｃ（Ｏ）基により場合により置き換えられていてよく、１つ以上の環硫黄または窒素原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドまたはＮ−オキシドを形成していてよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、３から６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され；２つのＲ１０基は、それらが付着している原子と一緒になって、３から６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてよく；それぞれの上記Ｒ１０アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ４は、
【化２】
2018522869.tif 000341
であり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、架橋窒素に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有し得、環が飽和でも部分飽和でもよい５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；１つまたは２つの環ＣＨ２基は、対応数の−Ｃ（Ｏ）基により場合により置き換えられていてよく、１つ以上の環硫黄または窒素原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドまたはＮ−オキシドを形成していてよく、前記環は、環炭素上で１つもしくは２つのＲ１０置換基により、または環窒素上でＲ１２置換基により置換されていてよく、
Ｊは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、それぞれの出現において、３から６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立して選択され；Ｒ１２アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、およびハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、およびＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されていてよい）または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、クロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、フルオロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３〜７員シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ＮＨＣＯＲ１０またはＲ１０により置換されている３〜７員シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、シクロプロピル、コシロブチル（ｃｏｃｙｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルの群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ＮＨＣＯＲ１０により置換されているシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、３〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ＮＨＣＯＲ１０により置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。ピペリジン
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化３】
2018522869.tif 000342
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊが、Ｃ（Ｒ１１）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、酸素である追加のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、窒素である追加のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、１つのＣＨ２が２つのメチル基により置換されている５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ２が、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４が、
【化４】
2018522869.tif 000343
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ２が、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４が、
【化５】
2018522869.tif 000344
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４が、
【化６】
2018522869.tif 000345
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、フルオロであり；
Ｒ２が、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４が、
【化７】
2018522869.tif 000346
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、シクロヘキシルであり；
Ｒ４が、
【化８】
2018522869.tif 000347
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ２が、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４が、
【化９】
2018522869.tif 000348
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ２が、シクロヘキシルであり、
Ｒ４が、
【化１０】
2018522869.tif 000349
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、シクロヘキシルであり；
Ｒ４が、
【化１１】
2018522869.tif 000350
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ４が、
【化１２】
2018522869.tif 000351
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ４が、
【化１３】
2018522869.tif 000352
であり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化１４】
2018522869.tif 000353
であり；
Ｊが、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１が、Ｈであり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化１５】
2018522869.tif 000354
であり；
Ｊが、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１が、Ｈであり；
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化１６】
2018522869.tif 000355
であり；
Ｊが、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１が、Ｈであり、
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化１７】
2018522869.tif 000356
であり；
Ｊが、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５が、Ｈであり、
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化１８】
2018522869.tif 000357
であり；
Ｊが、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５が、Ｈであり、
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、モルホリニル環を形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５が、クロロであり；
Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化１９】
2018522869.tif 000358
であり；
Ｊが、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５が、Ｈであり、
ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、１つのＣＨ２が２つのメチル基により置換されているピロリジニルを形成している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
シス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−シアノ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；および
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項３９】
Ｘ線粉末回折において約２−シータ＝５．５、６．８、１３．６、１６．１、２０．５、２１．２、２１．６、２２．８、２６．７、２７．４°における規定のピークにより特徴付けされた（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの実質的に純粋な結晶形態。
【請求項４０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項４１】
Ｘ線粉末回折において約２−シータ＝５．９、７．０、９．４、１０．５、１１．５、１１．７、１７．６、１８．０、２０．２および２１．０°における規定のピークにより特徴付けされた（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの実質的に純粋な結晶形態。
【請求項４２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項４３】
Ｘ線粉末回折において約２−シータ＝８．８、１０．１、１１．５、１８．９、２０．０、２０．５、２１．８、２２．８、２３．９および２５．２°における規定のピークにより特徴付けされた（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの実質的に純粋な結晶形態。
【請求項４４】
Ｘ線粉末回折において約２−シータ＝８．３、１１．０、１３．１、１６．６、１９．４、２０．４、２２．３、２７．０、２７．２および２８．６°ならびに２５．２°における規定のピークにより特徴付けされた（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの実質的に純粋な結晶形態。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４６】
癌を罹患する対象に、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある疾患、特に増殖性疾患、例えば、癌の治療および増殖性疾患の治療において使用される医薬品の調製における使用されるあるピリジンまたはピリミジン誘導体に、新規ピリジンまたはピリミジン誘導体に、ならびにそれらの調製方法、ならびにそれらを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＫ）は、サイクリン調節パートナーへの結合時に活性になるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーを表す。最初に、ＣＤＫ／サイクリン複合体が細胞周期進行の調節因子として同定された。しかしながら、より最近では、ＣＤＫ／サイクリン複合体は、転写およびｍＲＮＡプロセシングにも関与している。ＣＤＫ９／ＰＴＥＦｂ（正の転写伸長因子ｂ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂ））は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）の大型サブユニットのカルボキシル末端ドメイン（ＣＴＤ）、主にＳｅｒ−２をリン酸化し、転写の伸長を調節する。ＣＤＫ９の阻害および転写抑制は、短寿命ｍＲＮＡ転写物および関連タンパク質、例として、Ｍｃｌ１およびｃ−ｍｙｃの急速枯渇をもたらし、それらの生存タンパク質に過剰依存的な腫瘍細胞中のアポトーシスの誘導をもたらす。したがって、転写ＣＤＫ、例として、ＣＤＫ９の標的化は、それらの脆弱な生存促進性タンパク質に過剰依存的な腫瘍タイプ、例として、限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌の治療のための治療方針を表す。ＣＤＫ９阻害剤は、他の疾患適応症、例として、心臓疾病、ウイルス疾病、炎症および疼痛における治療有用性も有し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書において、ＣＤＫ９を阻害し、過剰増殖性疾患の治療に有用であり得る一連の新規ピリジンまたはピリミジン誘導体が開示される。特に、本化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、例として、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌の治療において使用される。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ａ（実施例１４）のＸ線粉末回折図を表す。
【図２】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ａ（実施例１４）の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
【図３】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ａ（実施例２５）の代表的なＸ線粉末回折図である。
【図４】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ａ（実施例２５）の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
【図５】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの形態Ｂ（実施例８６）の代表的なＸ線粉末回折図である。
【図６】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの形態Ｂ（実施例８６）の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
【図７】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−ｙｌ）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ｂ（実施例２）の代表的なＸ線粉末回折図である。
【図８】（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの形態Ｂ（実施例２）の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の一態様によれば、式Ｉの化合物：
【化１】
2018522869.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは３〜７員シクロアルキルであり；
それらは、Ｒ１０、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される１から３つの置換基により場合により置換されており；１つ以上の環ＣＨ２基は、対応数の−Ｃ（Ｏ）基により場合により置き換えられていてよく、１つ以上の環硫黄または窒素原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドまたはＮ−オキシドを形成していてよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、３から６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され；２つのＲ１０基は、それらが付着している原子と一緒になって、３から６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてよく；それぞれの上記Ｒ１０アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ４は、
【化２】
2018522869.tif 000004
であり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、架橋窒素に加え、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有し得、環が飽和でも部分飽和でもよい５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；１つまたは２つの環ＣＨ２基は、対応数の−Ｃ（Ｏ）基により場合により置き換えられていてよく、１つ以上の環硫黄または窒素原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドまたはＮ−オキシドを形成していてよく、環は、環炭素上で１つもしくは２つのＲ１０置換基により、または環窒素上でＲ１２置換基により置換されていてよく、
Ｊは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ１２は、それぞれの出現において、３から６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立して選択され；Ｒ１２アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、およびハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨ２、およびＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されていてよい）または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害するそれらの能力のために有用であり、したがって、ＣＤＫ９により単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的病態の治療においても有用である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、過剰増殖性疾患の治療に有用であり得る。特に、本化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、例として、血液悪性腫瘍、例えば、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、限定されるものではないが、乳癌、肺癌（例として、限定されるものではないが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、例として、非扁平上皮および扁平上皮サブタイプのもの、神経芽細胞腫および結腸癌の治療において使用される。
【０００８】
本発明はまた、前記化合物の製造方法に、それを含有する医薬組成物に、および温血動物、例えば、ヒトにおける抗増殖結果の産生において使用される医薬品の製造におけるその使用に関する。本発明によれば、癌の治療において前記化合物または薬学的に許容可能なその塩を使用する方法も提供される。
【０００９】
本発明をより容易に理解することができるようにするため、ある用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明全体にわたり記載される。
【００１０】
上記の記載された仕様は、当業者が実施形態を実施することを可能とするために十分であるとみなされる。上記の詳細な説明および実施例は、ある実施形態を詳述し、本発明者らにより企図される最良の形式を記載する。しかしながら、上記のものがいかに詳細に本文に出現しようとも、実施形態は多くの手法で実施することができ、特許請求の範囲は、それらのあらゆる均等物を含むことが認識される。
【００１１】
本発明を詳細に記載する前、本発明は規定の組成物またはプロセスステップに限定されず、したがって、変動し得ることを理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。用語「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに用語「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において同義的に使用することができる。
【００１２】
さらに、「および／または」は、本明細書において使用される場合、２つの具体的な特徴または構成要素のそれぞれの、他方を伴うまたは伴わない具体的な開示として解釈すべきである。したがって、本明細書における「Ａおよび／またはＢ」などの語句において使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むものとする。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句において使用される用語「および／または」は、以下の態様のそれぞれを包含するものとする：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【００１３】
特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本開示が関する分野の当業者により一般に理解される意味と同一の意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓが、当業者に本開示において使用される用語の多くの一般辞書を提供する。
【００１４】
単位、接頭語、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）が容認する形式で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。
【００１５】
本明細書において、態様が「を含む」という文言を用いて記載される場合、他の点では、「からなる」および／または「本質的に〜からなる」という用語に関して記載される類似する態様も提供されることを理解される。
【００１６】
用語「阻害する」、「妨害する」、および「抑制する」は、本明細書において同義的に使用され、生物学的活性の任意の統計学的に有意な減少（活性の完全遮断を含む）を指す。例えば、「阻害」は、生物学的活性の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の減少を指し得る。
【００１７】
細胞増殖は、細胞分裂の割合、および／または細胞分裂を受ける細胞集団内の細胞の率、および／または最終分化もしくは細胞死に起因する細胞集団からの細胞損失の割合（例えば、チミジン取り込み）を計測する、当技術分野において認識されている技術を使用してアッセイすることができる。
【００１８】
用語「対象」は、特定の治療のレシピエントであるべき任意の動物（例えば、哺乳動物）、例として、限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを指す。典型的には、用語「対象」および「患者」は、ヒト対象への言及において本明細書において同義的に使用される。
【００１９】
用語「医薬組成物」は、活性成分の生物学的活性を許容するような形態であり、組成物が投与される対象に対して許容されない毒性を示す追加の構成成分を含有しない調製物を指す。このような組成物は無菌であり得る。
【００２０】
「治療する」または「治療」または「治療すること」または「軽減する」または「軽減すること」などの用語は、（１）診断された病状または障害の症状を治癒し、遅延させ、弱め、および／またはその進行を停止させる治療的措置、ならびに（２）標的とする病状または障害の発症を予防し、および／または遅延させる予防的もしくは予防措置の両方を指す。したがって、治療が必要とされる者としては、障害を既に有する者；障害を有しやすい者；および障害が予防すべき者が挙げられる。ある態様において、対象は、患者が、例えば、ある癌のタイプの総合的、部分的、もしくは一時的な寛解を示す場合、本開示の方法により癌について良好に「治療される」。
【００２１】
用語「癌」、「腫瘍」、「癌性」、および「悪性」は、典型的には、無秩序な細胞成長により特徴付けられる哺乳動物における身体的病態を指し、または記載する。癌の例としては、限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用される用語「細胞毒性剤」は、広く定義され、細胞の機能を阻害もしくは防止し、および／または細胞の破壊（細胞死）を引き起こし、および／または抗新生物／抗増殖性効果を示す物質を指す。例えば、細胞毒性剤は、新生腫瘍細胞の発生、成熟、または拡散を直接または間接的に防止する。この用語は、細胞増殖抑制効果のみを引き起こし、単なる細胞毒性効果を引き起こさないような薬剤も含む。この用語は、下記に規定される化学療法剤、ならびに他のＨＥＲ２アンタゴニスト、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＡ阻害剤、サイトカインファミリーのメンバー、放射性同位体、および毒素、例えば、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素学的に活性な毒素を含む。
【００２３】
用語「化学療法剤」は、天然または合成化合物を含む用語「細胞毒性剤」の部分集合である。
【００２４】
本開示の方法によれば、本開示の化合物を患者に投与して癌に関する正の治療応答を促進することができる。癌治療に関する用語「正の治療応答」は、疾患に伴う症状の改善を指す。
【００２５】
例えば、疾患の改善は、完全応答として特徴付けることができる。用語「完全応答」は、任意の事前の試験結果の正常化を伴う、臨床的に検出可能な疾患の不存在を指す。あるいは、疾患の改善は、部分応答であるものとして分類することができる。「正の治療応答」は、癌の進行および／または持続期間の低減または阻害、癌の重症度の低減または改善、および／または本開示の化合物の投与から生じる１つまたはそれ以上のその症状の改善を包含する。
【００２６】
具体的な態様において、このような用語は、本開示の化合物の投与後の１、２もしくは３つまたはそれ以上の結果を指す：
（１）癌細胞集団の安定化、低減または排除；
（２）癌成長の安定化または低減；
（３）癌形成の低下；
（４）原発性、局所性および／または転移性癌の根絶、除去、または制御；
（５）死亡率の低減；
（６）無病、無再発、無進行、および／または全生存の持続期間または割合の増加；
（７）応答率、応答持続性、または応答もしくは寛解する患者数の増加；
（８）入院率の減少；
（９）入院期間の減少；
（１０）癌のサイズが維持され、増加せず、または１０％未満、好ましくは、５％未満、好ましくは、４％未満、好ましくは、２％未満だけ増加すること；ならびに
（１１）寛解患者数の増加；
（１２）癌を治療するために別途要求されるアジュバント療法（例えば、化学療法またはホルモン療法）の数の減少。
【００２７】
臨床的応答は、スクリーニング技術、例えば、ＰＥＴ、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ放射線イメージング、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、フローサイトメトリーもしくは蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）分析、組織学的検査、肉眼的所見、および血液化学検査、例として、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、クロマトグラフィーなどにより検出可能な変化を使用してアッセイすることができる。これらの正の治療応答に加えて、治療法を受けている対象は、疾患に伴う症状の改善の有益な効果を受けることができる。
【００２８】
本明細書において、Ｃｘ〜ｙアルキルなど（式中、ｘおよびｙは、整数である）のような用語において使用される接頭語Ｃｘ〜ｙは、その基中に存在する炭素原子の数値範囲を示し；例えば、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）およびＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびｔ−ブチル）を含む。
【００２９】
特に記載のない限り、基の結合原子は、その基の任意の好適な原子であり得；例えば、プロピルは、プロプ−１−イルおよびプロプ−２−イルを含む。
【００３０】
本明細書において使用される語句「場合により置換されている」は、置換が任意選択であり、したがって、指定の基が置換または非置換のいずれであるとも考えられることを示す。置換が望まれるイベントにおいて、指定の基上の任意数の水素が、示される置換基からの選択物により置き換えられてよく、但し、特定の置換基上の原子の通常の価数は超過されず、置換は安定化合物をもたらすことを条件とする。
【００３１】
一態様において、特定の基が「１つ以上の」置換基により場合により置換されているとして指定される場合、その特定の基は、非置換であり得る。別の態様において、特定の基は、１つの置換基を担持し得る。別の態様において、特定の置換基は、２つの置換基を担持し得る。さらに別の態様において、特定の基は、３つの置換基を担持し得る。さらに別の態様において、特定の基は、４つの置換基を担持し得る。さらなる態様において、特定の基は、１つまたは２つの置換基を担持し得る。いっそうさらなる態様において、特定の基は、非置換であり得、または１つまたは２つの置換基を担持し得る。
【００３２】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、規定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基の両方を指す。個々のアルキル基への言及、例えば、「プロピル」は、直鎖バージョンにのみ特有であり、個々の分枝鎖アルキル基への言及、例えば、「イソプロピル」は、分枝鎖バージョンにのみ特有である。一態様において、「アルキル」は、「Ｃ１〜４アルキル」であり得る。別の態様において、「アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は、「Ｃ１〜３アルキル」であり得る。別の態様において、「アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、および「Ｃ１〜３アルキル」は、メチルであり得る。類似の変換は、他の一般用語、例えば、「アルケニル」および「アルキニル」に当てはまる。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３から７つの炭素原子を含有する単環式、飽和または部分不飽和アルキル環である。シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」は、１、２、３または４つの環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３から７つの環原子を含有する飽和または部分飽和単環であり、環は、炭素または窒素結合していてよく、−ＣＨ２−基は、Ｃ（Ｏ）−により場合により置き換えられていてよく；環窒素または硫黄原子は、場合により酸化されてＮ−オキシドまたはＳ−オキシド（すなわち、スルホキシドおよびスルホン）を形成しており；環−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル、またはメシルにより場合により置換されており；環は、１つ以上のハロにより場合により置換されている。「５または６員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００３５】
任意のＲ基（Ｒ１からＲ１２）についての好適な値またはそのような基についての任意の部分もしくは置換基としては、以下が挙げられる：
Ｃ１〜４アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１〜６アルキルについて：Ｃ１〜４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシル；
Ｃ３〜７シクロアルキルについて：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル；
ハロまたはハロゲンについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
ヘテロシクロアルキルについて：ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，５−ジオキシムイミダゾリジニル、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル
【００３６】
詳細な説明において使用される用語について挙げられる実施例は、限定するものではないことに留意すべきである。
【００３７】
本明細書において使用される語句「有効量」は、治療すべき症状および／または病態を有意かつ正に変化させる（例えば、正の臨床応答を提供する）ために十分である化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物において使用される活性成分の有効量は、治療される特定の病態、病態の重症度、治療の継続期間、併用療法の性質、用いられる特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容可能な賦形剤／担体、および担当医の見識および専門技術の範囲内にある類似の要因によって変動する。
【００３８】
特に、癌の治療において使用される式（Ｉ）の化合物の有効量は、温血動物、例えば、ヒトにおける症状を緩和し、癌および骨髄増殖性疾患の症状を緩和し、癌および骨髄増殖性疾患の進行を遅延させ、または癌および骨髄増殖性疾患の症状を有する患者において悪化リスクを低減させるために十分な量である。
【００３９】
本明細書において使用される語句「脱離基」は、求核剤、例えば、アミン求核剤、およびアルコール求核剤、またはチオール求核剤により容易に置換可能な基を指すものとする。好適な脱離基の例としては、ハロ、例えば、クロロおよびブロモ、およびスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシおよびトルエン−４−スルホニルオキシが挙げられる。
【００４０】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比と一致し、過剰の毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題も合併症もなしでヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適な、正当な医学的判断の範囲内である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００４１】
本明細書において使用される用語「保護基」は、選択される反応基（例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびメルカプト基）が不所望な反応を受けるのを防止するために使用される基を指すものとする。
【００４２】
ヒドロキシ基に好適な保護基の具体例としては、限定されるものではないが、アシル基；アルカノイル基、例えば、アセチル；アロイル基、例えば、ベンゾイル；シリル基、例えば、トリメチルシリル；およびアリールメチル基、例えば、ベンジルが挙げられる。上記ヒドロキシ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変動する。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル、またはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、シリル基、例えば、トリメチルシリルは、例えば、フッ化物により、または酸性水溶液により除去することができ；または、アリールメチル基、例えば、ベンジル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下の水素化により除去することができる。
【００４３】
アミノ基に好適な保護基の具体例としては、限定されるものではないが、アシル基；アルカノイル基、例えば、アセチル；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニル；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；ならびにアロイル基、例えば、ベンゾイルが挙げられる。上記アミノ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、アシル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、好適な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸による処理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素上での水素化により、またはルイス酸、例えば、三塩化ホウ素による処理により除去することができる。第１級アミノ基に好適な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンもしくは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンによる処理により除去することができる。
【００４４】
保護基は、化学分野において周知の慣用技術を使用して合成における任意の簡便な段階において除去することができ、また、それらは後の反応ステップもしくは後処理の間に除去することができる。
【００４５】
説明目的のために置換基「Ｒ」を参照すると、以下の置換基定義は、示される構造を指す：
【化３】
2018522869.tif 000005
【００４６】
本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互換異性の現象を示し得ること、および本明細書内の式の図は、考えられる互変異性形態の１つのみを表し得ることを理解すべきである。本発明は、ＣＤＫ９阻害活性を有する任意の互変異性形態を包含し、式の図中に利用されるいずれか１つの互変異性形態に単に限定されるべきでないことを理解すべきである。
【００４７】
ある式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和および非溶媒和形態、例えば、水和形態などで存在し得ることも理解すべきである。本発明は、ＣＤＫ９阻害活性を有する全てのそのような溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、インビボ加水分解性エステルとして提供することもできる。カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂されて親酸またはアルコールを産生する薬学的に許容可能なエステルである。このようなエステルは、例えば、試験動物に化合物を試験下で静脈内投与し、続いて試験動物の体液を試験することにより同定することができる。
【００４９】
カルボキシに好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルクカルボニルオキシ（ｃｙｃｌｏａｌｋｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）Ｃ１〜６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、（１，３−ジオキソレン−２−オン）イルメチルエステル、例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン）イルメチル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ；本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成することができる。
【００５０】
ヒドロキシに好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、無機エステル、例えば、リン酸エステル（ホスホラミダイト環エステルを含む）ならびにα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステル分解のインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じさせる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択物としては、Ｃ１〜１０アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを生じさせるため）、例えば、エトキシカルボニル；ジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル（カルバメートを生じさせるため）；ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｃ１〜４アルキルアミノメチルおよびジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノメチル、およびベンゾイル環の３または４位へのメチレン結合基を介する環窒素原子から結合しているモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。他の興味深いインビボ加水分解性エステルとしては、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−ＣＯ−（式中、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、またはフェニルである）が挙げられる。このようなエステル中のフェニル基上の好適な置換基としては、例えば、４−Ｃ１〜４アルキルピペラジノ−Ｃ１〜４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１〜４アルキルおよびモルホリノ−Ｃ１〜４アルキルが挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、安定な薬学的に許容可能な酸または塩基塩を形成し得、そのような場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどのようなの塩が挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジルなどのような薬剤により４級化することができる。無毒性の生理学的に許容可能な塩が好ましいが、例えば、生成物の単離または精製においては他の塩が有用である場合もある。
【００５２】
この塩は、慣用の手段により、例えば、生成物の遊離塩基形態を、その塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または溶媒、例えば、水中で、１当量以上の適切な酸のと反応させて、これを真空で除去すること、または凍結乾燥させること、または好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することにより形成することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有し、したがって立体異性体として存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全てのそのような立体異性体を包含することを理解すべきである。このように、式（Ｉ）の化合物が光学活性またはラセミ形態で存在し得る限り、本発明は、その定義において、上述の活性を有するあらゆるそのような光学活性またはラセミ形態を含む。本発明は、本明細書に定義される活性を有する全てのそのような立体異性体を包含する。
【００５４】
光学活性形態の合成は、当技術分野において周知の有機化学の標準技術により、例えば、光学活性の出発材料からの合成により、またはラセミ形態の分割により実施することができる。ラセミ体は、公知の手段を使用して個々のエナンチオマーに分離することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：ａｕｔｈｏｒ  Ｊ  Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４−１０７参照）。好適な手順は、ラセミ材料とキラル補助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成と、それに続く、例えば、クロマトグラフィーによるこのジアステレオマーの分離、次いでこの補助分子種の開裂を含む。同様に、上述の活性は、下記に言及される標準実験室技術を使用して評価することができる。
【００５５】
したがって、本明細書全体にわたり、式（Ｉ）の化合物が言及される場合、化合物という用語は、ヒトまたは動物においてＣＤＫ９活性を阻害する立体異性体、立体異性体の混合物、および多形体を含むことを理解すべきである。
【００５６】
立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離することができる。エナンチオマーは、ラセミ体の分離により、例えば、分別晶出、分割、またはＨＰＬＣにより単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理特性による分離により、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーにより単離することができる。あるいは、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件の下でのキラル出発材料からのキラル合成により、またはキラル試薬による誘導化により、特定の立体異性体を作製することができる。
【００５７】
規定の立体異性体が提供される場合（分離による提供、キラル合成による提供、または他の方法による提供を問わない）、それは、好ましくは、同一化合物の他の立体異性体から実質的に単離されて提供される。一態様において、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体を含有する混合物は、３０重量％未満、特に２０重量％未満、より特定すると１０重量％未満の同一化合物の他の立体異性体を含有し得る。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体を含有する混合物は、６重量％未満、特に３重量％未満、より特定すると２重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含有し得る。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体を含有する混合物は、１重量％未満、特に０．５重量％未満、より特定すると０．３重量％未満、なおより特定すると０．１重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含有し得る。単離立体異性体の絶対立体配置が決定されていない場合、立体異性体は、調製または分離の方法により区別することができる。例えば、単離立体異性体は、それらの溶出時間により区別し、例えば、異性体１、異性体２などと命名することができる。
【００５８】
本発明によれば、本発明の化合物は、多数の構造的に異なる形態で生じる。本発明の課題は、本発明の一部の態様において、構造的に純粋な結晶形態を提供することである。
【００５９】
本発明の一部の構造形態は、利点を提供し得る。例えば、本発明の化合物の一部の形態は、より容易に取り扱うことができ、貯蔵することができる。本発明の化合物の他の形態は、それが十分に定義された状態で存在するため、より容易に特徴付けすることができる。さらに、本発明の化合物は、再現可能な様式でより容易に合成することができ、それにより、フルスケール生成においてより容易に取り扱うことができる。
【００６０】
規定の多形形態が提供される場合、それは、好ましくは、同一化合物の他の多形形態から実質的に単離されて提供される。一態様において、式（Ｉ）の化合物の特定の多形形態を含有する混合物は、３０重量％未満、特に２０重量％未満、より特定すると１０重量％未満の同一化合物の他の多形形態を含有し得る。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の特定の多形形態を含有する混合物は、６重量％未満、特に３重量％未満、より特定すると２重量％未満のこの化合物の他の多形形態を含有し得る。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の特定の多形形態を含有する混合物は、１重量％未満、特に０．５重量％未満、より特定すると０．３重量％未満、なおより特定すると０．１重量％未満のこの化合物の他の多形形態を含有し得る。
【００６１】
本発明の化合物はＸ線粉末回折図における主要ピークの位置および強度により特徴付けることができるが、慣用のＦＴ−ＩＲ分光法によっても特徴付けることができる。これらを使用して化合物のある結晶形態を他の結晶形態から区別することができる。本発明の化合物は高度に結晶性であること、すなわち、他のいずれの形態よりも高度な結晶化度を有することにより特徴付けされる。表現「任意の他の形態」は、先行技術において開示されたその非水和物、水和物、溶媒和物、および多形体または非晶質形態を意味する。本化合物の任意の他の形態の例としては、限定されるものではないが、非水和物、一水和物、二水和物、セスキ水和物、三水和物、アルコレート、例えばメタノレートおよびエタノレート、ならびにそれらの多形体または非晶質形態が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物は、その単位格子によっても特徴付けることができる。本発明により従って調製される本発明の化合物は、自体公知である技術のＸＲＰＤにより分析することができる。
【００６３】
化合物中の水の量は、自体公知である技術の熱重量分析により測定することができる。
【００６４】
本発明の追加の実施形態は、以下のとおりである。これらの追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なその塩に関する。このような規定の置換基を、上記または下記に定義される定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれにおいても適宜使用することができる。
【００６５】
Ａ
一態様において、Ａは、Ｃ（Ｒ５）である。
【００６６】
Ｒ５
本発明の一態様において、Ｒ５は、ハロゲンである。
【００６７】
本発明の一態様において、Ｒ５は、クロロである。
【００６８】
本発明の一態様において、Ｒ５は、フルオロである。
【００６９】
本発明の一態様において、Ｒ５は、シアノである。
【００７０】
Ｒ２
一態様において、Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルである。
【００７１】
別の態様において、Ｒ２は、ＮＨＣＯＲ１０またはＲ１０により置換されている３〜７員シクロアルキルである。
【００７２】
別の態様において、Ｒ２は、ＮＨＣＯＲ１０により置換されているシクロヘキシルである。
【００７３】
別の態様において、Ｒ２は、Ｒ１０により置換されているシクロプロピルである。
【００７４】
別の態様において、Ｒ２は、３〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００７５】
別の態様において、Ｒ２は、ＮＨＣＯＲ１０により置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００７６】
別の態様において、Ｒ２は、ピペリジニルである。
【００７７】
別の態様において、Ｒ２は、シクロブチルである。
【００７８】
別の態様において、Ｒ２は、Ｒ１０により置換されているシクロブチルである。
【００７９】
Ｒ４
一態様において、Ｒ４は、
【化４】
2018522869.tif 000006
である。
【００８０】
別の態様において、Ｒ４は、
【化５】
2018522869.tif 000007
である。
【００８１】
Ｊ
一態様において、Ｊは、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、Ｈである。
【００８２】
ＸおよびＹ
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８３】
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、酸素である追加のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８４】
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、窒素である追加のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８５】
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、１つのＣＨ２が２つのメチル基により置換されている６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８６】
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８７】
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、１つのＣＨ２が２つのメチル基により置換されている５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８８】
一態様において、ＸおよびＹが、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８９】
一態様において、ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、１つのＣＨ２が２つのメチル基により置換されている７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９０】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化６】
2018522869.tif 000008
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９１】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化７】
2018522869.tif 000009
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９２】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化８】
2018522869.tif 000010
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９３】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、シクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化９】
2018522869.tif 000011
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９４】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化１０】
2018522869.tif 000012
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９５】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１１】
2018522869.tif 000013
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、Ｈであり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９６】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化１２】
2018522869.tif 000014
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９７】
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、シクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化１３】
2018522869.tif 000015
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９８】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、シクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化１４】
2018522869.tif 000016
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９９】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化１５】
2018522869.tif 000017
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１００】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１６】
2018522869.tif 000018
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、Ｈであり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１０１】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１７】
2018522869.tif 000019
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成している。
【０１０２】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１８】
2018522869.tif 000020
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、１つの環炭素が１つまたは２つのＲ１０置換基により置換されていてよいピペリジニル環を形成している。
【０１０３】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１９】
2018522869.tif 000021
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｈであり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成している。
【０１０４】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２０】
2018522869.tif 000022
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｈであり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、モルホリニル環を形成している。
【０１０５】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２１】
2018522869.tif 000023
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｒ５は、Ｈであり、
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、１つのＣＨ２が２つのメチル基により置換されているピロリジニルを形成している。
【０１０６】
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化２２】
2018522869.tif 000024
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１０７】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化２３】
2018522869.tif 000025
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１０８】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、３〜７員シクロアルキルであり；
Ｒ４は、
【化２４】
2018522869.tif 000026
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１０９】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、シクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化２５】
2018522869.tif 000027
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１１０】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ４は、
【化２６】
2018522869.tif 000028
であり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１１１】
一態様において、
Ａは、Ｃ（Ｒ５）であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０により置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２７】
2018522869.tif 000029
であり；
Ｊは、Ｃ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、Ｈであり；
ＸおよびＹは、それらが付着している原子と一緒になって、７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１１２】
本発明の別の態様において、
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
シス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−シアノ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；および
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
から選択される化合物が提供される。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害するその能力のために有用である。本化合物は、患者における癌の治療にも有用である。本発明のそれらの態様によれば、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、癌、例えば、血液悪性腫瘍、例として、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌を罹患する患者に投与することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、下記のアッセイに基づくアッセイにより実証されるとおり、ＣＤＫ９活性を阻害することが示された。式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造的変化によって変動し得るが、典型的な式（Ｉ）の化合物は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成するための濃度）または１０μＭ未満のレベルにおける用量におけるＣＤＫ９阻害活性を有する。
【０１１５】
ＣＤＫ９キナーゼアッセイ
ＫｍにおけるＡＴＰ濃度
ＣＤＫ９の活性は、リン酸化および非リン酸化蛍光ペプチド基質の蛍光を計測し、レシオメトリック値を計算してターンオーバー率を決定するＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００リーダー（Ｃａｌｉｐｅｒ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で移動度シフトアッセイを使用してインビトロで測定した。目的化合物の存在および不存在下でのペプチドのリン酸化を測定した。酵素／基質／アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）ミックス（３ｎＭのＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１、６μＭのＡＴＰ、１．５μＭのＣＤＫ９ペプチド基質（ＦＩＴＣ−Ｘ−ＧＳＲＴＰＭＹ−ＮＨ２（Ｘ：イプシロンアミノカプロン酸））、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％のｔｗｅｅｎ２０、５０μｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（最終アッセイ濃度））（５μｌ）を、２μｌの化合物と２５℃において１５分間プレインキュベートした。反応を、５μｌの２４ｍＭのＭｇＣｌ２（１０ｍＭの最終アッセイ濃度）により、緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％のｔｗｅｅｎ２０、５０μｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（最終アッセイ濃度）中で開始し、２５℃において９０分間インキュベートし、反応を、６５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、３５．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．２２７％のＣｏａｔｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ３（Ｃａｌｉｐｅｒ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、および０．００３％のＴｗｅｅｎからなる５μｌのＳｔｏｐミックスの添加により停止させた。リン酸化および非リン酸化基質は、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００リーダー（Ｃａｌｉｐｅｒ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１５．８ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣｏａｔｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ３（Ｃａｌｉｐｅｒ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、５％のＤＭＳＯ、および５．６ｍＭのＭｇＣｌ２からなる分離緩衝液の存在下で検出した。ＣＤＫ９酵素は、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号０４−１１０）から入手し、ＣＤＫ９ペプチド基質は、Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；特注）から入手した。
【０１１６】
ＩＣ５０値は、標準曲線フィッティング法を使用して計算し、最大シグナルは、８３．３ｍＭのＥＤＴＡにおける阻害反応からのターンオーバーとして定義し、最小シグナルは、０．８３％のＤＭＳＯにおける反応からのターンオーバーとして定義する。
【０１１７】
高ＡＴＰ濃度
高ＡＴＰアッセイは、同一の手法で以下の変更で実行した：ＣＤＫ９の最終アッセイ濃度は１．５ｎＭであり、ＡＴＰの最終アッセイ濃度は５ｍＭであった。
【０１１８】
ＭＣＦ７  ｐＳｅｒ２  ＲＮＡＰＩＩ  ＭＯＡアッセイ
これは、乳癌細胞系ＭＣＦ７中のＳｅｒ２部位におけるＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）のリン酸化に対するＣＤＫ９阻害剤の効果を測定するための免疫蛍光アッセイである。１日目、２５００個のＭＣＦ７細胞／ウェルを３０μｌの成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％のＦＢＳ＋１％のＬ−Ｇｌｕ＋Ｐ／Ｓ）中で、３８４ウェルの黒色壁透明底プレート中で播種し、プレートを３７℃インキュベーターにおいてインキュベートした。２日目、細胞をＣＤＫ９阻害剤（３μＭから０．００４μＭの範囲の７点用量応答）により、ＥＣＨＯ液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して処理した。３７℃インキュベーターにおける６時間の処理後、細胞を３０μｌ／ウェルの７．４％のパラホルムアルデヒドにより室温において１５分間固定し；細胞をＰＢＳにより２回洗浄し、次いで０．３％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ／ＰＢＳにより室温において５分間透過処理した。細胞をＰＢＳにより洗浄した後、細胞を１：２０００希釈抗Ｓｅｒ２ホスホ−ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩ抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ  ＭＭＳ−１２９Ｒ）と、３％のＦＢＳ／０．１％のＰＢＳＴ中で４℃において一晩インキュベートした。翌日、細胞を０．１％のＰＢＳＴにより２回洗浄し、次いで１：１０００希釈Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８ヤギ抗マウス抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａ−１１００１）および１：４０００希釈ＤＡＰＩと、暗所で室温においてインキュベートした。１時間のインキュベーション後、細胞を０．１％のＰＢＳＴにより２回洗浄し、ＰＢＳにより１回洗浄した。プレートを密封し、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３マイクロプレートサイトメーター（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取ってそれぞれのウェル中のリン酸化レベルを評価した。ＧｅｎｅＤａｔａ分析ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を計算した（最大値としてＤＭＳＯ対照および最小値として１１μＭのＤｉｎａｃｉｃｌｉｂ対照）。
【０１１９】
ＭＶ４１１カスパーゼ活性アッセイ
これは、ＣＤＫ９阻害剤による６時間の処理後の、急性骨髄性白血病細胞系ＭＶ４１１におけるカスパーゼ活性の誘導を計測するための細胞アッセイである。１日目、３０００個のＭＶ４１１細胞／ウェルを５０μｌの成長培地（ＩＭＤＭ＋１０％のＦＢＳ＋２％のＬ−Ｇｌｕ＋Ｐ／Ｓ）中で、３８４ウェル白色プレート中で播種し、プレートを３７℃インキュベーター中で一晩インキュベートした。２日目、細胞をＣＤＫ９阻害剤により、ＥＣＨＯにより処理した（３１．５μＭから０．００１μＭまでの範囲の１０点用量応答）。３７℃インキュベーター中の６時間のインキュベーション後、１ウェル当たり２５μｌのＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をそれぞれのウェル中に添加し、プレートを室温において暗所で３０分間インキュベートした。プレートをＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）上で、１００ｍｓのインテグレーション時間で読み取った。ＧｅｎｅＤａｔａ分析ソフトウェアを使用してＥＣ５０値を計算した（最小値としてＤＭＳＯ対照および最大値として１１μＭのＤｉｎａｃｉｃｌｉｂ対照）。
【０１２０】
表１は、このアッセイについてのデータを提供する。
【０１２１】
【表１】
2018522869.tif 000030
【０１２２】
【表２】
2018522869.tif 000031
【０１２３】
【表３】
2018522869.tif 000032
【０１２４】
【表４】
2018522869.tif 000033
【０１２５】
一態様において、医薬品として使用される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１２６】
別の態様において、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌の少なくとも１つの治療または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用が提供される。
【０１２７】
別の態様において、癌の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用が提供される。
【０１２８】
別の態様において、温血動物、例えば、ヒトにおける抗増殖および／またはアポトーシス促進効果の産生のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用が提供される。
【０１２９】
別の態様において、温血動物、例えば、ヒトにおけるＣＤＫ９阻害効果の産生のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用が提供される。
【０１３０】
別の態様において、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌の少なくとも１つの治療または予防方法が提供される。
【０１３１】
別の態様において、温血動物、例えば、ヒトにおいて抗増殖および／またはアポトーシス促進効果を産生する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３２】
別の態様において、温血動物、例えば、ヒトにおいてＣＤＫ９阻害効果を産生する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
別の態様において、温血動物、例えば、ヒトにおいて癌を治療する方法であって、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３４】
別の態様において、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、神経芽細胞腫および結腸癌の少なくとも１つの治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１３５】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１３６】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液、乳濁液、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤または液体エアロゾル剤として）、吹送による投与に（例えば、微細化散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内へ投薬するための無菌の水性もしくは油性液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）に好適な形態であり得る。
【０１３７】
本発明の組成物は、当技術分野において周知の慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有し得る。
【０１３８】
錠剤配合物に好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。錠剤配合物は、未被覆でもよく、または活性成分の消化管内でのその崩壊および後続の吸収を改変させるため、もしくはその安定性および／もしくは外観を改善するために被覆することができ、いずれの場合でも、当技術分野において周知の慣用のコーティング剤および手順を使用する。
【０１３９】
経口使用される組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと活性成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤の形態であり得、または水もしくは油、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と活性成分が混合された軟ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。
【０１４０】
水性懸濁液は、一般に、１つ以上の懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物より誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に微細粉末の形態またはナノもしくはミクロン化粒子の形態で活性成分を含有する。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸；着色剤；香味剤；および／または甘味剤、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有し得る。
【０１４１】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中で、または鉱油、例えば、流動パラフィン中で活性成分を懸濁させることにより配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールも含有し得る。甘味剤、例えば、上記に示されるもの、および香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１４２】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と一緒に活性成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記のものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤も存在し得る。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはそれらのいずれかの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、脂肪酸および無水へキシトールより誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳濁液は、甘味剤、香味剤、および保存剤も含有し得る。
【０１４４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースと配合することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤も含有し得る。
【０１４５】
医薬組成物は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の１つ以上を使用する公知の手順に従って配合することができる無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。無菌の注射可能製剤は、非経口的に許容可能な無毒性の希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能液剤または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１４６】
吸入により投与される組成物は、微細化固形物または液体の小滴のいずれかを含有するエアロゾル剤として活性成分を分注するように構成された慣用の加圧エアロゾル剤の形態であり得る。慣用のエアロゾル噴射剤、例えば、揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用することができ、エアロゾル装置は、簡便には、計量された量の活性成分を分注するように構成される。
【０１４７】
配合物に関するさらなる情報について、読者には、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０、Ｖｏｌｕｍｅ  ５、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２を参照されたい。
【０１４８】
１つ以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形を産生する活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇから４ｇの活性剤を含有し、それは総組成物の約５から約９８重量パーセントで変動し得る適切で簡便な量の賦形剤と配合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路および投与計画に関するさらなる情報について、読者には、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０、Ｖｏｌｕｍｅ  ５、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．３を参照されたい。
【０１４９】
上述のとおり、特定の病状の治療的または予防的治療に要求される用量のサイズは、治療される宿主、投与経路および治療される疾病の重症度に応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を用いることができる。したがって、最適投与量は、任意の特定の患者を治療している診療医が決定することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、治療有効量の１つ以上の薬剤との組合せでさらに投与して癌を治療することができ、その薬剤の例としては、例えば、放射線、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、細胞死活性化因子（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｆｌ−１、またはＭｃｌ−１の阻害剤）、デス受容体経路の活性化因子、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメイン）阻害剤、ＢｉＴＥ（Ｂｉ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｅｎｇａｇｅｒ）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、ヒートショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫製剤、アポトーシスタンパク質の阻害因子（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレーション抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド／デルトイド（ｅｔｉｎｏｉｄ／ｄｅｌｔｏｉｄ）植物アルカロイド、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など、およびそれらの薬剤の１つ以上の組合せが挙げられる。
【０１５１】
アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ニトロソウレア、オキサリプラチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロホスファミド（ｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などが挙げられる。
【０１５２】
血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体、（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ＡＬＫ阻害剤などが挙げられる。
【０１５３】
代謝拮抗薬としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独での、またはロイコボリンとの組合せでの５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ペメクストレド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｄ）、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが挙げられる。
【０１５４】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤としては、ＡＢＴ−１９９、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが挙げられる。
【０１５５】
ブロモドメイン阻害剤としては、Ｉ−ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＬＹ２９４００２などが挙げられる。
【０１５６】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。
【０１５７】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＡＺＤ９２９１などが挙げられる。
【０１５８】
ＡＬＫ阻害剤としては、クリゾチニブ、セリチニブなどが挙げられる。
【０１５９】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、ＨＥＲ２二官能性二重特異性抗体としてのＢ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ｍＡＢのＡＲ−２０９、ｍＡＢの２Ｂ−１などが挙げられる。
【０１６０】
抗体薬物コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが挙げられる。
【０１６１】
キネシン阻害剤としては、Ｅｇ５阻害剤、例えば、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０；ＣＥＮＰＥ阻害剤、例えば、ＧＳＫ９２３２９５Ａなどが挙げられる。
【０１６２】
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、セルミチニブなどが挙げられる。
【０１６３】
白金化学療法薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどが挙げられる。
【０１６４】
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが挙げられる。
【０１６５】
抗腫瘍抗生物質としては、インターカレーション抗生物質のアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが挙げられる。
【０１６６】
ＤＮＡ修復機序の阻害剤、例えば、ＣＨＫキナーゼ；ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）、例として、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１など；およびＨｓｐ９０阻害剤、例えば、タネスピマイシンおよびレタスピマイシン。
【０１６７】
プロテアソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、カルフィルゾミブ、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが挙げられる。
【０１６８】
免疫製剤の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、それらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット・ゲラン菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍａｒｕｙａｍａ（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが挙げられる。
【０１６９】
ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａ  ＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などが挙げられる。
【０１７０】
抗有糸分裂剤としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが挙げられる。
【０１７１】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、他の化学療法剤、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に融合しているジフテリア毒素の触媒および転位ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス菌外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン��、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体ベース細胞薬物）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジンからのアグリコン型サポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（試験中の癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウという植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）、ゾルビシンなどと組み合わせることができる。
【０１７２】
本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これは、同時、別個、または連続投与を指すことを理解すべきである。本発明の一実施形態において、「組合せ」は、同時投与を指す。本発明の別の実施形態において、「組合せ」は、別個投与を指す。本発明のさらなる実施形態において、「組合せ」は、連続投与を指す。投与が連続または別個である場合、第２の成分の投与における遅延は、その組合せの有益な効果を損失させるようなものであるべきではない。このような組合せ生成物は、上記の投与量範囲内の本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および承認投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。組合せ療法は、「相乗作用」を提供し得、「相乗的である」こと、すなわち、一緒に使用される活性成分が、化合物の別個の使用から生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果を証明する。相乗効果は、活性成分が、（１）同時配合され、組合せ単位投与量配合物で同時投与または送達される場合；（２）別個の配合物として変更または並行して送達される場合；または（３）一部の他のレジメンにより得ることができる。代替療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ中での異なる注射により、化合物が連続投与または送達される場合、得ることができる。一般に、代替療法の間、それぞれの活性成分の有効投与量は、連続投与、すなわち、逐次投与される一方、組合せ療法においては、２つ以上の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。
【０１７３】
本発明の上記医薬組成物、プロセス、方法、使用、医薬品、および製造特徴のいずれにおいても、本明細書に記載の本発明の化合物の代替実施形態のいずれも当てはまる。
【０１７４】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的経路に従って調製される。
【化２８】
2018522869.tif 000034
【０１７５】
経路Ａ
一部の式（Ｉ）の化合物は、別の式（Ｉ）の化合物から得ることができ；例えば、アミノ基を含有する場合、Ａ、Ｒ２、およびＲ４が式（Ｉ）について定義のとおりである場合、アシル化（当技術分野において周知の条件）により得ることができる。
【０１７６】
好適な保護基、例えば、当技術分野において周知のもの：例えば、アミノについて：ｔ−ブトキシカルボニルまたは（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）；ヒドロキシルについて：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラン−２−イルを任意の経路で使用することができることに留意されたい。脱保護条件は、当技術分野において周知である。
【０１７７】
経路Ｂ
他の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２９】
2018522869.tif 000035
（式中、
Ｌは、ハロゲン原子（例えば、クロロ）またはトリフレート基である）と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３０】
2018522869.tif 000036
と反応により調製することができる。
【０１７８】
この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）、場合により、ホスフィン配位子（例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、および好適な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で実施することができる。
【０１７９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【化３１】
2018522869.tif 000037
および式（Ｖ）Ｒ４−Ｌの化合物の反応により調製することができる。
【０１８０】
Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）であり、Ｌは、ハロゲン原子（例えば、クロロまたはブロモ）またはトリフレート基である。この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源およびホスフィン配位子（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２としても公知の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム））の存在下で実施することができる。
【０１８１】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物
【化３２】
2018522869.tif 000038
および式（ＩＸ）：Ｒ４−Ｙの化合物の反応により調製することができる。
【０１８２】
Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）であり、Ｌ１およびＬ２は、ハロゲン原子またはトリフレート基であり、カップリング反応の間、Ｌ１はＬ２よりも反応性が低く、例えば、Ｌ１はクロロであり、Ｌ２はヨードである。この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源およびホスフィン配位子（例えば、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（２ｎｄＧｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＸＰｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）、および好適な塩基、例えば、リン酸カリウム）の存在下で実施することができる。
【０１８３】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＩＩ）：Ｒ４−Ｈの化合物（式中、Ｌ１およびＬ２は、ハロゲン原子またはトリフレート基であり、カップリング反応の間、Ｌ１はＬ２よりも反応性が低く、例えば、Ｌ１は、クロロであり、Ｌ２は、ヨードである）の反応により、「Ｃ−Ｈ活性化」反応により、例えば、実施例中間体５０に記載のとおり調製することができる。
【０１８４】
経路Ｃ
一部の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物
【化３３】
2018522869.tif 000039
と、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３４】
2018522869.tif 000040
との反応により調製することができる。
【０１８５】
この反応に好適なカップリング剤としては、例えば、ＨＡＴＵとしても公知の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩イオンまたは無水１−プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、好ましくは、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンまたは無水１−プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）が挙げられる。
【０１８６】
この反応は、好適な塩基の存在下で簡便に実施される。好適な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンなど、または例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである。
【０１８７】
式（ＶＩ）の化合物は、（ＶＩＩＩ）の化合物
【化３５】
2018522869.tif 000041
および（ＩＸ）：Ｒ４−Ｙの化合物の反応により調製することができる。
【０１８８】
Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨードまたはブロモ）またはトリフレート基である。
【０１８９】
Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）である。
【０１９０】
この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源およびホスフィン配位子、（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２としても公知の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、および好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で実施することができる。
【０１９１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の反応により、アンモニアとの反応により調製することができる（実施例２および８６に記載のとおり）。
【化３６】
2018522869.tif 000042
【０１９２】
Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨードまたはブロモ）またはトリフレート基である。
【０１９３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、実施例３９（６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの調製）に説明されるとおり、別の式（ＶＩＩＩ）の化合物に転換することができることが理解される。
【０１９４】
経路Ｄ
他の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＸＩ）の化合物と、式（ＩＸ）Ｒ４−Ｙの化合物との反応により調製することができる。
【化３７】
2018522869.tif 000043
【０１９５】
Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフレート基である。
【０１９６】
Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）である。
【０１９７】
この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源およびホスフィン配位子（例えば：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）としても公知の第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、および好適な塩基（例えば、リン酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で実施することができる。
【０１９８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＩＩ）Ｒ４−Ｈの化合物の反応により、「Ｃ−Ｈ活性化」反応により実施例７または２２に記載のとおり調製することができる。
【０１９９】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化３８】
2018522869.tif 000044
（Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフレート基である）
と、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３９】
2018522869.tif 000045
との反応により調製することができる。
【０２００】
この反応に好適なカップリング剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩イオン、好ましくは、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンおよび無水１−プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）が挙げられる。
【０２０１】
この反応は、好適な塩基の存在下で簡便に実施することができる。好適な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンなど、または例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである。任意の式（ＸＩ）の化合物を、例えば、実施例３９または７５におけるようにアミノ基のアシル化により、別の式（ＸＩ）の化合物に転換することができることが理解される。
【０２０２】
経路Ｅ
一部の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（Ｖ）Ｒ４−Ｌの化合物との反応により調製することができる。
【化４０】
2018522869.tif 000046
【０２０３】
Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）である。
【０２０４】
Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨードまたはブロモ）またはトリフレート基である。
【０２０５】
この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源およびホスフィン配位子（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２としても公知のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム）の存在下で実施することができる。
【０２０６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩ）の化合物の反応により、実施例１６に記載のとおり調製することができる。
【０２０７】
経路Ｆ
一部の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＸＶ）の化合物：
【化４１】
2018522869.tif 000047
（式中、Ｒ４０は、
【化４２】
2018522869.tif 000048
であり、Ｘ１およびＹ１は、（ＸＶ）が環化反応における前駆体であるように定義され、但し、Ｘ１およびＹ１は、それらが付着している原子と一緒になって、環を形成しないことを条件とする）の「環化」反応により調製することができる。例えば、Ｘ１またはＹ１は、水素であり得る。
【０２０８】
「環化」反応は、当業者に周知の標準的条件下で実施することができる。一例として、実施例７８および８２は、そのような「環化」反応の特定の実施例を記載する。
【０２０９】
式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の作製について記載される経路ＡからＥと類似の経路により得ることができる。一例として、経路Ｄと同様に、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＶＩ）：Ｒ４０−Ｙの化合物との反応により調製することができる。
【化４３】
2018522869.tif 000049
【０２１０】
Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフレート基である。
【０２１１】
Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）である。
【０２１２】
あるいは、式（ＸＶ）の化合物は、例えば、式（ＸＩ）の化合物と、式（ＸＶＩＩ）Ｒ４０−Ｈの化合物との反応により、「Ｃ−Ｈ活性化」反応により調製することができる。
【０２１３】
この反応は、当業者に周知の標準的条件下で、経路Ｄに記載のとおり実施することができる。
【０２１４】
式（ＩＸ）Ｒ４−Ｙの化合物（式中、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）である）は、式（Ｉ）の化合物への合成経路の一部において重要中間体である。
【０２１５】
式（Ｖ）Ｒ４−Ｌの化合物（式中、Ｌは、ハロゲン原子（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフレート基である）から式（ＩＸ）の化合物を合成する方法は、実施例２３および８５により説明されるメタル化／ホウ素化反応、ならびに実施例１４により説明されるパラジウム触媒ホウ素化を含む。
【０２１６】
式（Ｖ）Ｒ４−Ｌの化合物は、典型的には、式（ＸＩＩ）Ｒ４−Ｈの化合物から、ハロゲン化反応によりアクセスされる。
【０２１７】
式（ＩＸ）Ｒ４−Ｙの化合物（式中、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレート基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはカリウムトリフルオロボレート）である）も、式（ＸＩＩ）Ｒ４−Ｈの化合物から、「Ｃ−Ｈ活性化」反応により実施例４９に説明されるとおり直接アクセスすることができる。典型的な条件は、イリジウム触媒（典型的には、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体）および配位子（典型的には、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルまたは３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン）を、ホウ素源（典型的には、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）とともに不活性溶媒（典型的には、ＴＨＦまたはジオキサン）中で約５０℃から９０℃において使用する。
【０２１８】
本発明の化合物中の種々の環置換基のあるものを、上記の方法前、またはその直後のいずれかで標準的芳香族置換反応により導入し、または慣用の官能基修飾により生成することができ、それ自体、本発明の方法の態様に含まれることが認識される。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が挙げられる。このような手順のための試薬および反応条件は、化学分野において周知である。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；ならびにハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化または加熱を伴う塩酸の存在下での鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０２１９】
本明細書に記載の反応の一部において、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要であり得／望ましいことがあることも認識される。保護が必要または望ましい例および好適な保護方法は、当業者に公知である。慣用の保護基は、標準的な実務
（説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１参照）に従って使用することができる。したがって、反応物質がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載の反応の一部においてその基を保護することが望ましいことがある。
【０２２０】
アミノまたはアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、アシル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、好適な酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素上の水素化により、またはルイス酸、例えば、ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）による処理により除去することができる。第１級アミノ基に好適な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理により除去することができるフタロイル基である。
【０２２１】
ヒドロキシ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、アリールメチル基、例えば、ベンジル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素上の水素化により除去することができる。
【０２２２】
カルボキシ基に好適な保護基は、例えば、塩基、例えば、水酸化ナトリウムによる加水分解により除去することができる例えばエステル化基、例えば、メチルもしくはエチル基、または例えば、酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸により除去することができる例えばｔｅｒｔ−ブチル基、または例えば、触媒、例えば、パラジウム炭素上の水素化により除去することができる例えばベンジル基である。
【０２２３】
保護基は、化学分野において周知の慣用の技術を使用して合成における任意の簡便な段階において除去することができる。
【０２２４】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の混合物：実施例９および２、４１および４２、４３および１４、５９および６０、６１および６２、６４および６５、６８および６９、７０および７１、７２および７３、７９および８０、８３および８４からの分離（例えば、キラル分離）により得ることができることが理解される。
【０２２６】
一部の式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、新規である。
【０２２７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アセトアミノ）シクロヘキサンカルボン酸は、一部の式（Ｉ）の化合物の合成における重要中間体である。以下の経路（以下の模式図、実施例８５に記載）は、エナンチオマー的に純粋な形態でこの重要中間体へのアクセスを付与し、新規および有用である。
【化４４】
2018522869.tif 000050
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アセトアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化４５】
2018522869.tif 000051
【０２２８】
この経路は、以下に説明されるとおり、イソプロピル３−アミノシクロヘキシルカルボキシレートの酵素的エナンチオ選択的アシル化（Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５を使用）をベースとする：
【化４６】
2018522869.tif 000052
【実施例】
【０２２９】
本開示の態様を、本開示のある化合物および中間体の詳細な調製ならびに本開示の化合物を使用する方法を詳細に記載する以下の非限定的な実施例を参照してさらに定義することができる。本開示の範囲から逸脱せずに材料および方法の両方に対して多くの改変を実施することができることが、当業者に明らかである。
【０２３０】
特に記載のない限り、
（ｉ）操作は、特に記載のない限り、周囲温度、すなわち１７から２５℃の範囲で、不活性ガス、例えば、窒素の雰囲気下で実施した；
【０２３１】
（ｉｉ）蒸発は、回転蒸発、または真空中でＧｅｎｅｖａｃ装置もしくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレーターを利用することにより実施し、濾過により残留固体を除去した後、後処理手順を実施した；
【０２３２】
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製は、プレパックされたＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（商標）シリカカラム（２０〜４０μｍ、球状粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）カートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）を使用する自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）上で実施した；
【０２３３】
（ｉｖ）分取クロマトグラフィーは、ＵＶコレクションを備えるＧｉｌｓｏｎ分取プＨＰＬＣ機器上で実施し；あるいは、分取クロマトグラフィーは、ＭＳおよびＵＶトリガーコレクションを備えるＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ−ＭＳ機器上で実施した；
【０２３４】
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィーは、ＵＶコレクションを備えるＧｉｌｓｏｎ機器（２３３インジェクター／フラクションコレクター、３３３および３３４ポンプ、１５５ＵＶ検出器）またはＶａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ機器（２×ＳＤ１ポンプ、３２５ＵＶ検出器、７０１フラクションコレクター）上で、ポンプをＧｉｌｓｏｎ３０５インジェクションにより稼働させ；あるいは、キラル分取クロマトグラフィーは、ＭＳおよびＵＶトリガーコレクションを備えるＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００  ＳＦＣ−ＭＳ機器またはＵＶコレクションを備えるＴｈａｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣ機器上で実施した；
【０２３５】
（ｖｉ）収量が示される場合、それは必ずしも最大の到達可能な収量ではない；
【０２３６】
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により確認し；ＮＭＲ化学シフト値は、デルタスケールで計測した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００（４００ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；計測値は、特に規定のない限り、周囲温度において採取し；以下の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｄｄ、二重の二重の二重線；ｄｑ、四重の二重線；ｄｔ、三重の二重線；ｔｔ、三重の三重線；ｐ、五重線；ｂｓ、幅広なシグナル。
【０２３７】
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物は、液体クロマトグラフィー後のマススペクトロスコピー（ＬＣＭＳまたはＵＰＬＣ）によっても特徴付けし；ＵＰＬＣは、１ｍＬ／分の流量において、１．５０分間にわたり９７％のＡ＋３％のＢから３％のＡから９７％のＢの溶媒系を使用する（出発条件などに戻す平衡化についての総稼働時間は、１．７０分間である）、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度４０、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブの切り換えを備えるＥＳＩ）を使用して実施し、Ａ＝水中０．１％のギ酸（酸機能用）または水中０．１％のアンモニア（塩基機能用）であり、Ｂ＝アセトニトリルであった。酸分析について、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍであり、塩基分析について、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍであった。あるいは、ＵＰＬＣは、１ｍＬ／分の流量において、１．５分間にわたり２から９８％のＢの溶媒勾配を使用する（出発条件に戻す平衡化についての総稼働時間：２分間）、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度３０、ＵＶ＝２１０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブの切り換えを備えるＥＳＩ）を使用して実施し、Ａ＝水中０．１％のギ酸であり、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸（酸機能用）であり、またはＡ＝水中０．１％の水酸化アンモニウムであり、Ｂ＝アセトニトリル（塩基機能用）であった。酸分析について、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×３０ｍｍであり、塩基分析について、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍであり；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５０×２．１ｍｍ、５μｍ）カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９５）を、１．１ｍＬ／分の流量において、０．５分間の保持で４分間にわたり９５％のＡから９５％のＢで使用して実施した。モディファイヤーは、酸性の方法か塩基性の方法かに応じて、一定の５％のＣ（５０：５０のアセトニトリル：水０．１％のギ酸）またはＤ（５０：５０のアセトニトリル：水０．１％の水酸化アンモニウムにおいて保持した。特に規定のない限り、最も特徴的な質量ピークのみを下限単位に丸めて報告することが理解される。典型的には、ある原子のいくつかの同位体が存在する場合、より小さい最も一般的な同位体のみを報告する（例えば、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ、１２Ｃ．．．）。
【０２３８】
（ｉｘ）イオン交換精製は、一般に、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを使用して実施した。
【０２３９】
（ｘ）中間体の純度は、薄層クロマトグラフ、質量スペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）および／またはＮＭＲ分析により評価した；
【０２４０】
（ｘｉ）旋光度は、度で計測した；
【０２４１】
（ｘｉｉ）ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ（商標）（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されているＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４回折計を使用して実施した。ＸＲＰＤスペクトルは、単一ケイ素結晶ウエハマウント（例えば、Ｂｒｕｋｅｒケイ素ゼロバックグラウンドＸ線回折試料ホルダ）上に分析用材料の試料（約２０ｍｇ）をマウントし、顕微鏡スライドを用いて試料を薄層に拡げることにより得た。試料を毎分３０回転数において回転させ（計数統計を改善するため）、それに、１．５４０６オングストローム（すなわち、約１．５４オングストローム）の波長を用いて４０ｋＶおよび４０ｍＡにおいて操作される銅製の長い微小焦点管により生成されたＸ線を照射した。シータ−シータモードで２度から４０度の２シータの範囲にわたり、試料を０．０２度の２シータ増分当たり１秒間曝露した（連続スキャンモード）。稼働時間は３１分４１秒であった。当業者は、ＸＲＰＤ２θ値が妥当な範囲で、例えば、±０．１°２θの範囲内で変動し得ることを認識する。当業者は、種々の理由、例として、例えば、好ましい方向で、本質的に同一の結晶形態について計測される場合、ＸＲＰＤ強度が変動し得ることを認識する。ＸＲＰＤの原理は、刊行物、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどに記載されている。相対強度は信頼性が低いため、数値に代えて以下の定義を使用する。
％相対強度  定義
２５〜１００  ｖｓ（極めて強い）
１０〜２５  ｓ（強い）
３〜１０  ｍ（中程度）
１〜３  ｗ（弱い）
＜１  ｖｗ（極めて弱い）
回折図に見出された一部の追加の極めて弱いピークは除外した。
【０２４２】
（ｘｉｉｉ）ＤＳＣは、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ１０００を使用して実施した。試料（約２ｍｇ）をアルミニウム試料パン中に秤量し、ＤＳＣに移した。機器を窒素により５０ｍＬ／分においてパージし、１０℃／分の動的加熱速度を使用してデータを２５℃から３００℃の間で収集した。ＤＳＣ分析は、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ  ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ１０００  ＤＳＣ熱量計を使用して標準的方法に従って調製された試料に対して実施した。機器を窒素により５０ｍＬ／分においてパージし、１０℃／分の動的加熱速度を使用してデータを２５℃から３００℃の間で収集した。温度データは、標準的ソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２４３】
（ｘｉｖ）熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ５０００を使用して実施した。試料（約５ｍｇ）をアルミニウム試料パン中に装入し、ＴＧＡ炉に挿入した。機器を窒素により５０ｍＬ／分においてパージし、１０℃／分の動的加熱速度を使用してデータを２５℃から３００℃の間で収集した。温度データは、標準的ソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２４４】
（ｘｖ）以下の略語を使用した：
第２世代ＸＰｈｏｓ（またはＸ−Ｐｈｏｓ）触媒前駆体
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
第３世代ＲｕＰｈｏｓ触媒前駆体（３ｒｄＧｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）
（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ａｑ．  水性
ａｔｍ  気圧
ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
Ｃｏｎｃ．  濃縮
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｈ  時間
ＩＰＡ／ｉＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィニオ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｏ））フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（Ｐ（Ｃｙ）３）２Ｃｌ２  ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｒ．ｔ．  室温
ＳＣＸ／ＳＣＸ−２  強カチオン交換クロマトグラフィー
ＳＥＭ−Ｃｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（登録商標）  無水プロパンホスホン酸
ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳ−Ｃｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ  熱重量分析
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
【０２４５】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2018522869.tif 000053
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた混合物を室温において１時間撹拌してから減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム、５μｍシリカ、３０ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、溶出剤としての水（０．１％の炭酸アンモニウムを含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を濃縮乾固して（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２２．０ｍｇ、１１．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２２℃）１．４１−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），アミドおよびピペリジンＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．
【０２４６】
出発材料（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順を以下に記載する：
【０２４７】
３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化４８】
2018522869.tif 000054
炭酸セシウム（３．２４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（３．３４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に窒素下で添加した。得られた混合物を、９０℃において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で再溶解させてから水（２×２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から２５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を濃縮乾固して３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、７５．０％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．
【０２４８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４９】
2018522869.tif 000055
３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（８ｍＬ）に窒素下で添加した。得られた混合物を１２０℃において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、得られた濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、５０．７％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．
【０２４９】
実施例２
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化５０】
2018522869.tif 000056
塩化アセチル（１．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．４６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．４０ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５８．５ｍＬ）中の混合物に０℃において滴加した。４５分後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗琥珀色油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３ステップにわたる２．６ｇ、９３％の収率）を淡ベージュ色泡状固体として得た。
【０２５０】
分析ＳＦＣ条件（下記参照）による（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの分析により、この材料が９８％の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒｔ＝１．４２分）および２％の（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒｔ＝２．４２分）を含有することが決定された。この材料を分取ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、５μｍ、３０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、４０℃のカラム温度、１００ｂａｒの出口圧力、１２０ｍＬ／分の流量）により精製し、ＣＯ２中０．１％のジメチルエチルアミンを含有する４０％のメタノールにより溶出させて（１Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを除去した。より早く溶出するエナンチオマーについての生成物分画を減圧下で濃縮して２．３ｇの琥珀桃色固体として得た。この固体をフラッシュシリカ（プラグ）クロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で再精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．２５ｇ）を白色泡状固体として得た。生成物を２０ｍＬのアセトニトリルにより処理し、得られた混合物を還流条件に加温してから室温に冷却した。追加のアセトニトリル（約５ｍＬ）を添加し、全ての固体が溶解するまでこのプロセスを繰り返した。得られた薄黄色溶液を室温に冷却し、沈殿物が形成した。１時間後、沈殿物を濾過し、アセトニトリルにより洗浄してから、６５℃において真空下で１時間乾燥させた。固体を室温に冷却して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．７６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９７−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．９４（９Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．
【０２５１】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム、
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ、
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：０．１％のジメチルエチルアミンを含有するメタノール
勾配：アイソクラティックの４０％移動相Ｂ
出口圧力：１００ｂａｒ
流量：５分間にわたる５ｍＬ／分
保持時間：１．４２分間
ｅ．ｅ．＞９８％
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：メタノール
［α］＝＋７０．２
【０２５２】
実施例２の結晶をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にまとめ、図７に示す。固体のＸＲＰＤは、その固体が実施例２形態２を含有することを裏付けた。
【０２５３】
実施例２形態Ｂメインピークを以下の表１に示す：
【０２５４】
【表５】
2018522869.tif 000057
【０２５５】
本発明によれば、約２−シータ＝５．５、６．８、１３．６、１６．１、２０．５、２１．２、２１．６、２２．８、２６．７、２７．４°における規定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態の形態Ｂが提供される。
【０２５６】
実施例２から得られた結晶（形態Ｂ）を、熱的技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｂがいくつかの熱イベント、例として、立ち上がり点が１５０℃であり、ピークが１５３℃である発熱イベントと、それに続く立ち上がり点が２０１℃であり、ピークが２０２℃である融解を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｂが２２℃から１５０℃への加熱時に約４．５％の質量損失を示すことを示した。代表的ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図８に示す。
【０２５７】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０２５８】
５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの調製
【化５１】
2018522869.tif 000058
７５０ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン、８．４ｍＬの濃縮水性水酸化アンモニウム、および７．５ｍＬのＮＭＰをそれぞれ含有する４つの別個の密封マイクロ波反応容器中に、反応物を分割した。反応容器を、１００℃において１７時間それぞれ加熱した。次いで、合わせたバッチを水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物を得た。油状物を２０ｇのＳＣＸ−２カラム上にロードし、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中１％のＮＨ３により連続的に溶出させた。塩基性分画を濃縮して所望の生成物を無色固体（２．９ｇ、９９％）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）６．２１（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５５．
【０２５９】
５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化５２】
2018522869.tif 000059
炭酸セシウム（１３．４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（４．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン（５．７２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１４１ｍＬ）および水（２３．５ｍＬ）の脱気混合物に連続的に添加した。得られた赤色混合物を９５℃に加温し、澄明になった。激しく撹拌すると、いくらかの沈殿物が形成し、それは徐々にほとんど再溶解した。４時間後、さらなる８００ｍｇのボロン酸エステルを添加し；さらに４０分後、反応物を室温に冷却し、それらの条件下で１８時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルにより希釈し、層を分離した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残留物を１：１のＤＣＭ：ヘキサン中で２０分間激しく撹拌した。次いで、混合物をヘキサンにより希釈し、ヘキサン洗浄液により濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させて５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２．７９ｇ、６８．１％）を淡橙ベージュ色針状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ），４．１２（２Ｈ，ｔ），６．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４９．
【０２６０】
シス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の調製
【化５３】
2018522869.tif 000060
５リットルの固定容器に、シス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１００ｇ、６９８ｍｍｏｌ；ＴＣＩから購入）、水（９００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（９００ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４８７ｍＬ、２７９３ｍｍｏｌ）を入れた。室温において５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６８ｇ、７６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に分けて添加し、最後の分量を添加した後にそれを室温に加温しておいた。次いで、反応混合物を０℃に再冷却し、２Ｍの水性ＨＣｌを添加してｐＨを２に調整した。２Ｍの水性ＨＣｌのそれぞれの５０ｍＬの一部の添加の間に、わずかな（＜５℃）発熱が観察された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を水（４００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、一晩乾燥時にシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１７０ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．９５−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ），１．９４（１Ｈ，ｄ），２．２２（１Ｈ，ｔｔ），３．１３−３．２６（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６６．
【０２６１】
（Ｓ）−１−フェニルエタンアミニウム（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化５４】
2018522869.tif 000061
国際公開第２０１１／１１０６１１２号パンフレットに記載のものと同様の手順を使用して、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（４９．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコに添加し、エタノール（４００ｍＬ）中で溶解させた。全ての出発材料が溶解するまで、混合物を室温において撹拌した。（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（２３．６ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を添加し；白色沈殿物が徐々に形成されるまで混合物を室温において撹拌した。次いで、澄明溶液が得られるまで反応混合物を８０℃に加熱した。次いで、反応加熱器のスイッチを切り、反応混合物を室温に冷却しておいた。室温においてさらに１６時間撹拌した後、得られた混合物を濾過して白色固体を生じさせた。この固体をエタノール（１５０ｍＬ）中で再溶解させ、澄明溶液が得られるまで８０℃に加熱した。次いで、反応加熱器のスイッチを切り、反応混合物を室温に冷却しておいた。濾過により白色固体（１４．６ｇ）を得、同一手順を使用してそれをエタノール（１００ｍＬ）から再度、再結晶させて（Ｓ）−１−フェニルエタンアミニウム（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１２．５ｇ、２０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．９８−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４（２Ｈ，ｍ），ＮＨ３＋は観察されず．
【０２６２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の調製
【化５５】
2018522869.tif 000062
（Ｓ）−１−フェニルエタンアミニウム（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−カルボキシレート（９．８５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、有機層を０．５ＭのＨＣｌ（２×１２５ｍＬ）により洗浄した。有機層を回収し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（５００ｍＬ）により洗浄してからＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた固体を真空下で乾燥させて（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５．５ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．９９−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｄ），２．２３（１Ｈ，ｔｔ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ，水ピークにより部分的に不明瞭），６．７２（１Ｈ，ｄ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）．
【０２６３】
エナンチオ純度の代表的な測定：
ＨＡＴＵ（０．４１３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．１４２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．２４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．９８０ｍＬ）の溶液に添加した。山吹色溶液は、３０分間かけて混合物になり、次いでそれを酢酸エチルにより希釈し、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムにより連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、アイソクラティックのＤＣＭ中５％のメタノールにより溶出させてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３０ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９７−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．７０−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．
【０２６４】
続いて、このように調製された試料を以下の分析ＳＦＣ条件により分析した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム、
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：エタノール
勾配：アイソクラティックの１５％移動相Ｂ
出口圧力：１００ｂａｒ
流量：５分間にわたる２．８ｍＬ／分
保持時間：
３．３３分間、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
５．２１分間、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−メトキシベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
（実施例３１ａとしても既知）
【化５６】
2018522869.tif 000063
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（１．１２ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（２．０１ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に０℃において添加した。反応物をそれらの条件下で１００分間維持した。この時間の間、５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．６４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を別個のフラスコ中で合わせた。得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで穏やかに加温した（約４０℃）。次いで、得られた溶液を０℃に冷却し、その時、均一な淡黄色混合物が形成した。この混合物をカニューラを介して迅速に、既に調製された（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸および１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンの溶液に添加し、より暗黄色の溶液をもたらした。反応物を室温に一晩加温しておき、次いで蒸発乾固した。次いで、灰色混合物を、さらに精製することなく次にステップに移した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．
【０２６６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩の調製
（実施例３１ｂとしても既知）
【化５７】
2018522869.tif 000064
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３．１２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の混合物に０℃において添加した。混合物は、琥珀色溶液になった。１時間後、琥珀色溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を真空下で乾燥させてベージュ色／灰色泡状固体を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに移した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．
【０２６７】
実施例３
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化５８】
2018522869.tif 000065
無水酢酸（０．０１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に、２１℃において窒素下で添加した。得られた溶液をそれらの条件下で６０時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に直接ロードし、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４３ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０７−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ），２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．８８（１Ｈ，ｄｔｑ），４．２０（２Ｈ，ｔ），５．４０（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．
【０２６８】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化５９】
2018522869.tif 000066
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．５７４ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．０１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液に０℃において添加した。１．５時間後、４−ブロモピリジン−２−アミン（０．６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１２ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３．０ｍＬ）中の混合物をカニューラを介して添加した。得られた黄色混合物を室温に加温しておき、それらの条件下で７２時間撹拌した。目下の白色混合物を濾過し、低温ＤＣＭ洗浄液によりリンスし、白色沈殿物を７０℃において真空下で３０分間乾燥させて９５％の純度のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．３８ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．３５（４Ｈ，ｍ）１．３８（９Ｈ，ｓ）１．６８−１．８０（３Ｈ，ｍ）１．８８（１Ｈ，ｄ）２．５３−２．６４（１Ｈ，ｍ）３．１５−３．３５（１Ｈ，ｍ）６．７６（１Ｈ，ｄ）７．３４（１Ｈ，ｄｄ）８．２１（１Ｈ，ｄ）８．３３（１Ｈ，ｄ）１０．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８．
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化６０】
2018522869.tif 000067
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（９．８８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）の脱気混合物に２１℃において窒素下で１回分で添加した。得られた混合物を１００℃において１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により連続的に洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２０から８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（７０．０ｍｇ、６３．４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．１２（１Ｈ，ｄ），１．２１−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．
【０２７１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化６１】
2018522869.tif 000068
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．１９９ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に２１℃において窒素下で滴加した。得られた混合物を２１℃において１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して直接精製した。所望の生成物をＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４７ｍｇ、８７％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０℃）０．９５−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２−１．４（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（５Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｄｔｔ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｔｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．２５（１Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．１６（２Ｈ，ｍ），ＮＨ２ピークは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．
【０２７２】
実施例４
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
【化６２】
2018522869.tif 000069
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．３８８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に２１℃において窒素下で添加した。得られた懸濁液を２１℃において３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２１℃において１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してシス−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド（２４．０ｍｇ、２２．３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．８８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ），４．１８−４．３１（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７．
【０２７３】
出発材料シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０２７４】
シス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化６３】
2018522869.tif 000070
シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７．２ｍＬ）中で溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８１８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３６９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、溶液を窒素下に配置した。反応物を室温において１６時間撹拌しておいた。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（４０ｍＬ）により洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してシス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキシレート（８０２ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．０３（６Ｈ，ｓ），０．２６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｄ），２．１１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．６３（３Ｈ，ｍ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ）．
【０２７５】
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
【化６４】
2018522869.tif 000071
炭酸カリウム（６４４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、シス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキシレート（８０３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温において２０時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。水層を０．１Ｎの水性ＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を生じさせ、それを精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．００（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），２．０９−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．６６（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．２３（１Ｈ，ｍ），ＣＯ２Ｈは観察されず．
【０２７６】
３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化６５】
2018522869.tif 000072
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（４３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０６９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中で懸濁させた。反応物を反応混合物に窒素を通すバブリングにより５分間脱気してから９０℃に加熱した。反応物をそれらの条件下で２０時間維持し、次いで水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２０から８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４４０ｍｇ、１０４％）をクリーム色結晶性固体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに移した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．８７−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｔ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５２．
【０２７７】
５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化６６】
2018522869.tif 000073
３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物を１５０℃にマイクロ波反応器中で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出させた。純粋な分画を蒸発乾固して既に特徴付けされた５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た（実施例３参照、中間体）。
【０２７８】
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化６７】
2018522869.tif 000074
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に２１℃において窒素下で添加した。得られた溶液を２１℃において１０分間撹拌した。５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を２１℃において１６時間撹拌した。撹拌を７２時間継続し、追加のシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２４時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を次のステップに直ちに移し、回収は定量的であると想定された。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．
【０２７９】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2018522869.tif 000075
ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に２０℃において添加した。得られた混合物を室温において１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．０５％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固して（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１８．０ｍｇ、２５．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２３℃）１．３０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｔ），２．７５−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．０１（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｓ），ピペリジンＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．
【０２８０】
出発材料（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順を以下に記載する：
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化６９】
2018522869.tif 000076
ピリジン（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．０５０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）に２０℃において添加した。得られた混合物を室温において２０分間撹拌した。次いで、５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；実施例４に従って調製）をその混合物に添加した。得られた混合物を室温において１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈してから０．１ＭのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、６７．６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．
【０２８２】
実施例６
シス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化７０】
2018522869.tif 000077
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．３８８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（１３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に２１℃において窒素下で添加した。得られた懸濁液を２１℃において３時間撹拌してから混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）により希釈した。次いで、この層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製固体をＥｔ２Ｏにより粉砕し、真空下で乾燥させてシス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（３５．０ｍｇ、３６．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｄｄｄ），２．２８（２Ｈ，ｄｄｄ），２．６７（３Ｈ，ｔｑ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．２３（３Ｈ，ｄｔ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１３．
【０２８３】
出発材料シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０２８４】
シス−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化７１】
2018522869.tif 000078
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６１ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ；実施例４におけるとおり調製）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に２１℃において窒素下で添加した。得られた溶液を２１℃において１０分間撹拌してから４−ブロモピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２１℃において１６時間撹拌した。撹拌を７２時間継続し、追加のシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２×２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してシス−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド（９６ｍｇ、２９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１１−１．１８（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２６（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８５（７９Ｂｒ同位体），３８７（８１Ｂｒ同位体）．
【０２８５】
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化７２】
2018522869.tif 000079
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１９．４０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、シス−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７３．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の脱気混合物に２１℃において窒素下で添加した。得られた混合物を１００℃において１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（６０．０ｍｇ、５７．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６２（３Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．２１（３Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７．
【０２８６】
実施例７
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化７３】
2018522869.tif 000080
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（６．８５ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波チューブ中で密封した。反応物をマイクロ波反応器中で１００℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０６９ｇ、４４％）を黄色ゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．９５−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｑ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７（１３Ｃ，３５Ｃｌ同位体の二次ピーク）．
【０２８７】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０２８８】
４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミンの調製
【化７４】
2018522869.tif 000081
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で溶解させたＮ−クロロ−スクシンイミド（３．７０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（４．４０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）に−７８℃において、３０分間の時間にわたり窒素下で滴加した。次いで、得られた懸濁液を室温に加温しておいた。これらの条件下で２４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から２５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２．３０ｇ、４３．７％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）６．３５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０９（３５Ｃｌ  ８１Ｂｒおよび３７Ｃｌ  ７９Ｂｒ同位体）．
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化７５】
2018522869.tif 000082
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で０℃において溶解させた溶液を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．９７６ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温において１．５時間撹拌してから４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（１．０２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５９４ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた溶液を室温において１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからメタノールを使用して溶出させてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２．３４ｇ、１１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．１２（１Ｈ，ｄｄ），１．２２−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｄｄ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｔ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），１つのプロトンは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ４３０．
【０２９０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩の調製
【化７６】
2018522869.tif 000083
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；５．８９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７．０１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に、空気下で添加した。得られた溶液を周囲温度において１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３２（３５Ｃｌ７９Ｂｒ同位体）、３３４（３５Ｃｌ８１Ｂｒおよび３７Ｃｌ７９Ｂｒ同位体）．
【０２９１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化７７】
2018522869.tif 000084
無水酢酸（０．２５９ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．４４ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．７６０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８７ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）に、室温において窒素下で滴加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌してから飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．９６ｇ、９５％）を白色固体として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２３−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｔｔ），２．７５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｔｄ），７．５９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．５０（２Ｈ，ｄｄ），１０．８０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４（３５Ｃｌ  ７９Ｂｒ同位体），３７６（３５Ｃｌ  ８１Ｂｒおよび３７Ｃｌ  ７９Ｂｒ同位体）．
【０２９２】
実施例８
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化７８】
2018522869.tif 000085
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ；実施例７におけるとおり調製）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（０．０６７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１７０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．２７０ｍＬ）および水（０．４５４ｍＬ）の脱気混合物に室温において１回分で添加した。得られた混合物を室温において１６時間撹拌し、次いで蒸発乾固してからイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固して粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを黄色ゴム状物として得た。準純粋な生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０１７ｇ、１６％）を白色ゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２１−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｄ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ），４．３４（２Ｈ，ｔ），４．５３−４．６８（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８（１２Ｃ，３５Ｃｌ同位体），４１９（１３Ｃ，３５Ｃｌ同位体の二次ピーク）．
【０２９３】
出発材料３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンを調製するための手順を以下に記載する：
【０２９４】
１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの調製
【化７９】
2018522869.tif 000086
メチルプロプ−２イノエート（１５０ｇ、１７８５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（８９．２ｇ、１７８４．０ｍｍｏｌ）を０℃において滴加した。反応物を室温において３０分間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム（４００ｍＬ）を添加し、次いでメタノールを真空下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（９９．５ｇ、６６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋８５．
【０２９５】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンの調製
【化８０】
2018522869.tif 000087
１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（９９．５ｇ、１１８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６０．０ｇ、４０５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃において１時間加熱した。次いで、１，３−ジブロモプロパン（１４３．４ｍＬ、１４２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃において２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２０００ｍＬ）および水（２０００ｍＬ）間で分別した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（８３．０ｇ、５６．８％）を黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．１８−２．１１（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２０（１Ｈ，ｍ）．
【０２９６】
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンの調製
【化８１】
2018522869.tif 000088
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（８３．０ｇ、６６９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５５．０ｇ、６８８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において１時間撹拌してから、激しく撹拌した水（１０００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。飽和水性チオ硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して３−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（１０５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）２．１９−２．１２（２Ｈ，ｍ），４．１０−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３１（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５１．
【０２９７】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンの調製
【化８２】
2018522869.tif 000089
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（１０５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２６ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃に冷却した。次いで、イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４１０ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃において３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、アイソクラティックの石油エーテル中５０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して淡黄色油状物を得た。ヘプタン（１００ｍＬ）から結晶化により、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（３８．６ｇ、３６．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２１（１２Ｈ，ｓ），２．１５−２．１２（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５１．
【０２９８】
実施例９
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
および
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２）
【化８３】
2018522869.tif 000090
塩化アセチル（０．２８０ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を、シス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．６３９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ；エナンチオマーの比は不明、５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンおよびシス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸から実施例２におけるとおり調製、エナンチオマーの比は不明）のＤＣＭ（１４．１ｍＬ）およびピリジン（２．７７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃において添加した。３０分後、淡黄色反応物をＤＣＭおよび飽和水性重炭酸ナトリウム中に注いだ。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０から２０％のメタノールの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して準純粋な生成物を白色固体として得た。この材料をさらに分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水中６０から８０％のメタノール（ｐＨ１０における０．２％の水酸化アンモニウムを含有）により溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮燥固してシス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドをエナンチオマー比は不明で白色固体（４０３ｍｇ）として得た。
【０２９９】
ＤＣＭを使用してこの材料を丸底フラスコに移し、減圧下で白色固体に濃縮した。固体を約１０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解させ、還流条件に加温した。溶液を冷却し、沈殿物が急速に形成し始めた。１０分後、混合物を冷凍庫中に置いた。２時間後、混合物を室温に加温し、一晩激しく撹拌した。次いで、白色混合物を濾過し、最初にＭｅＣＮにより洗浄し、次いでヘキサンにより洗浄した。得られた沈殿物を真空下で６０℃において３０分間乾燥させて１５９ｍｇの結晶性固体（フレーク状物）を得た。
【０３００】
分析ＳＦＣ条件（実施例２の条件参照）によるこの固体の分析により、それが６０．５％のｅ．ｅ．（主成分＝実施例２）であることが決定された。この材料の一部（１１２ｍｇ）を分取ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、５μｍ、２１．２ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、４０℃のカラム温度、１００ｂａｒの出口圧力、７５ｍＬ／分の流量）により、ＣＯ２中０．１％のジメチルエチルアミンを含有する４０％のメタノールにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７０ｍｇ、６７％、実施例２）を白色泡状固体として、および（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１３．２ｍｇ、１１．８％、実施例９）を白色泡状固体として得た。
【０３０１】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（９Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋    ４１６．
【０３０２】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ、
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：０．１％のジメチルエチルアミンを含有するメタノール
勾配：アイソクラティックの４０％移動相Ｂ
出口圧力：１００ｂａｒ
流量：５分間にわたる５ｍＬ／分
保持時間：２．４２分間
ｅ．ｅ．  ＞９８％
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＣＭ
［α］＝−５７．１
【０３０３】
実施例１０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化８４】
2018522869.tif 000091
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０９３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）により、次いで無水酢酸（０．０２９ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温において０．５時間撹拌し、次いで水により洗浄した。有機層をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０７５ｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０９−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ），２．４３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｐ），３．１４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｔｔ），４．２１（２Ｈ，ｔ），５．５９（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．
【０３０４】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０３０５】
３−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化８５】
2018522869.tif 000092
ＤＭＦ（４ｍＬ）中で溶解させた５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸（０．７５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３３１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．４９７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）により室温において処理した。混合物を室温において１５時間撹拌した。反応物を６０℃においてさらに１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（２×５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．８８ｇ、７６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）２．５３−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３５．
【０３０６】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化８６】
2018522869.tif 000093
３−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．８００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９５４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中で４℃において溶解させ、次いでＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；２．６３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）により滴下処理した。混合物を４℃において２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．６７ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２９（１２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｐ），２．９１−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１９（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３５．
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化８７】
2018522869.tif 000094
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１．１４９ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で氷浴中で冷却した（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．４１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、周囲温度において１時間撹拌した。５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１．４７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）およびピリジン（０．７０２ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度において１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）によりスラリー化し、濾過してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．７９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、６４．４％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０４−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｄｑ），２．００（１Ｈ，ｄ），２．２８（１Ｈ，ｄ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ４７８．
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化８８】
2018522869.tif 000095
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（０．２００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中で２１℃において溶解させた。混合物を２１℃において１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０℃において１７時間加熱し、次いで５０℃において２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、次いで水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１１９ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０４−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ），２．３３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｐ），３．１４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．
【０３０９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩の調製
【化８９】
2018522869.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させた溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；１．２９４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において３０分間撹拌してから、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．
【０３１０】
実施例１１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化９０】
2018522869.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．０７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で室温において懸濁させた混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；０．７５６ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は溶液になり、それを室温において３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩を固体として得た。粗製生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、得られた溶液をトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）により室温において連続的に処理した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０５６ｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０８（１Ｈ，ｄ），１．２９（４Ｈ，ｑ），１．７８（１Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ），４．０８−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．
【０３１１】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートを調製するための手順を以下に記載する：
【０３１２】
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの調製
【化９１】
2018522869.tif 000098
ＤＭＦ（４ｍＬ）中で溶解させた６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボン酸（０．７５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．２０４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．４５０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）により室温において処理した。混合物を７０℃において４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。６０時間後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中で溶解させ、水（２×７０ｍＬ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．９０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）３．９８−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５１．
【０３１３】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの調製
【化９２】
2018522869.tif 000099
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．８５０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９４９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中で４℃において溶解させた。得られた溶液を、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；２．６１ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）により滴下処理した。反応混合物を４℃において５時間撹拌してから減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．８０ｇ、９５％）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２９（１２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄｄ），４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５１．
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化９３】
2018522869.tif 000100
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．０９４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ；実施例１０において調製される）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（０．１３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中で５０℃において溶解させた。混合物を５０℃において１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）により洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．０８１ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２２−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．
【０３１５】
実施例１２
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化９４】
2018522869.tif 000101
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（２１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で７５℃に加熱し、それらの条件下で２時間維持してから室温に冷却した。反応混合物をメタノール洗浄液により濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１．３ｍｇ、１７．２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０９（１Ｈ，ｄ），１．３０（３Ｈ，ｑ），１．７８（５Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｄ），２．５７−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ），４．１６（２Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．
【０３１６】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩を調製するための手順を以下に記載する：
【０３１７】
５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの調製
【化９５】
2018522869.tif 000102
ピロリジン−２−オン（８５ｇ、１０００ｍｍｏｌ）およびＭｅ２ＳＯ４（１２６ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を室温において３０分間撹拌し、次いで混合物を６０℃において６時間撹拌した。混合物をトリエチルアミン（１４０ｍＬ）のＤＣＭ中の溶液に０℃においてゆっくりと注ぎ、それらの条件下で１５分間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、室温において減圧下で濃縮して５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを得、それをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．
【０３１８】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの調製
【化９６】
2018522869.tif 000103
５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（粗製）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０５ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃において６時間撹拌してから減圧下で濃縮してＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン（８２ｇ、４８％）を得た。粗製生成物をギ酸（４００ｍＬ）中で溶解させ、１７時間還流下で撹拌してから減圧下で濃縮して６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（４６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）２．５１−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ）．
【０３１９】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩の調製
【化９７】
2018522869.tif 000104
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（６０ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の−７８℃の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５０ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を添加し、この温度において混合物を１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（１１５ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において添加し、次いで混合物を一晩室温に加温しておいた。反応物を０℃に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｍ；１０００ｍＬ）を添加した。反応物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留水層のｐＨを濃縮ＨＣｌの慎重な添加により２に調整し、沈殿物を回収し、乾燥させて（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩（４２ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）２．６４−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｔ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．８４（２Ｈ，ｓ），１４．３４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５３．
【０３２０】
３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化９８】
2018522869.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ；実施例１０において調製される）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で周囲温度において懸濁させた。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）（２．６１ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０ｇのＳＣＸカラム上にロードし、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中１％のＮＨ３により連続的に溶出させた。塩基性分画を減圧下で濃縮して３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色非晶質固体（７８２ｍｇ、９９％）として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．
【０３２１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化９９】
2018522869.tif 000106
無水酢酸（０．２１４ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７８２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３２ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に周囲温度において添加した。反応混合物を５日間撹拌してから濾過し、ＤＣＭにより洗浄して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４８０ｍｇ、５５％）を無色固体として提供した。母液を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２０から６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してより多くの（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１９３ｍｇ、２２％）を無色結晶性固体として得た（合わせた収率：７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０１−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．
【０３２２】
実施例１３
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１００】
2018522869.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．０４２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させた溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；０．４２９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において２時間撹拌してから減圧下で濃縮して粗製固体（３３ｍｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中で溶解させた。次いで、無水酢酸（９．６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０２７ｇ、７４％）を無色乾燥皮膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０９−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ），２．５１（４Ｈ，ｓ），２．９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｔｄ），４．２６（２Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．
【０３２３】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートを調製するための手順を以下に記載する：
【０３２４】
３−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製
【化１０１】
2018522869.tif 000108
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；３．３１ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に、２０℃において１回分で添加した。得られた混合物を２０℃において６０分間撹拌した。白色固体が形成した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をギ酸（１２．７ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）中で再溶解させ、ホルムアルデヒド（０．６４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）により処理した。この新たな混合物を１００℃において８時間加熱してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中で溶解させ、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）により洗浄し；次いで、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗製残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１８５ｇ、６４．７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１８（８１Ｂｒ同位体）．
【０３２５】
５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製
【化１０２】
2018522869.tif 000109
３−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１８５ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４３５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ（Ｃｙ）３）２Ｃｌ２（０．０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中で懸濁させた。反応物を８０℃に５時間、次いで９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．２０ｇ、８９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２９（１２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６４．
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１０３】
2018522869.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ；実施例１０において調製される）、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１９７ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（０．２１８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中で４５℃において溶解させた。混合物を４５℃において１８時間撹拌した。さらなる第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．０３３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、温度を６０℃に１時間上昇させた。反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムに通した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．０５４ｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０４−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．４４（１２Ｈ，ｓ），１．８７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ），２．３３−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．５２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．
【０３２７】
実施例１４
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０４】
2018522869.tif 000111
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．７４８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水酢酸（０．０３２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌し、次いでイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、生成物含有分画を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８６ｍｇ、７０％）を白色固体（形態Ａ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０９（１Ｈ，ｄ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．７８（６Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄ），２．６２（１Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０３２８】
旋光度
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋６６．４
【０３２９】
方法１：表題材料（１０ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリル中で溶解させ、澄明溶液を室温において３日間にわたりゆっくりと蒸発させた。得られた固体は、結晶形態Ａの実施例１４であることが見出された。
【０３３０】
方法２：表題材料（１０ｍｇ）を０．１ｍＬのアセトニトリルに添加し、得られた懸濁液を周囲温度において１８時間撹拌し、次いで３日間にわたり空気乾燥させた。得られた固体は、結晶形態Ａの実施例１４であることが見出された。
【０３３１】
形態Ａの結晶をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にまとめ、図１に示す。固体のＸＲＰＤは、その固体が約２−シータ＝５．９、７．０、９．４、１０．５、１１．５、１１．７、１７．６、１８．０、２０．２および２１．０°における規定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する形態Ａを単独で含有することを裏付ける。
【０３３２】
【表６】
2018522869.tif 000112
【０３３３】
実施例１４に従って得られた結晶（形態Ａ）を熱的技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ａが１９１°における立ち上がり点および１９３°におけるピークで融解することを示した。ＴＧＡは、形態Ａが２２から２００℃への加熱時に約１．６％の質量損失を示すことを示した。代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２に示す。
【０３３４】
実施例１４を作製するための代替的な手順を実施例８５に記載する。
【０３３５】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０３３６】
エチル２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエートの調製
【化１０５】
2018522869.tif 000113
ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、２９３．７８ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパノエート（６１．４ｇ、２９３．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４４ｇ、４４０．６８ｍｍｏｌ）を、８０℃において１６時間撹拌した。次いで、混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して無色油状物を生じさせた。この油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０から４０％の酢酸エチル）の溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮してエチル２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（４６．０ｇ、８０．０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．９７（６Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｔ），３．９３（２Ｈ，ｑ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．
【０３３７】
２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の調製
【化１０６】
2018522869.tif 000114
水性水酸化ナトリウム（５Ｍ；９４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を、エチル２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（４６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）中で溶解させた撹拌溶液に室温において分けて添加した。添加の間、混合物を３７℃に発熱させておいた。得られた溶液をそれらの条件下で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却してから減圧下で１／３の容量に濃縮した。この新たな溶液を濃縮ＨＣｌにより約ｐＨ３に酸性化した。無色油状物が混合物から分離した。フラスコを氷浴中で回転させ、無色固体が結晶化した。混合物を室温において一晩静置しておき、固体を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（３０．０ｇ、７６％）を無色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５（６Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｔ），７．３５−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６７（１Ｈ，ｍ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．
【０３３８】
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オンの調製
【化１０７】
2018522869.tif 000115
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（９．０３ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）に−７８℃において２０分間の時間にわたり窒素下で滴加した。得られた懸濁液を−７８℃において１５分間撹拌し、次いで反応物を約−４５℃において１時間撹拌し、次いで１５℃に加温しておいてから反応物を氷冷飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）上にゆっくりとクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、塩化アンモニウム層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）によりさらに１回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オン（０．９７０ｇ、５４．３％）を淡黄色油状物として得、それは静置時に結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２９（６Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５１．
【０３３９】
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１０８】
2018522869.tif 000116
ヒドラジン水和物（４．１３ｍＬ、８５．２３ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オン（２．５６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を２，２’−オキシジエタノール（４８．５ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）中で溶解させた撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１８０℃において１時間撹拌した。水酸化カリウム（３．３５ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を混合物に慎重に添加し、得られた懸濁液を１５０℃において２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ｐＨを希薄水性ＨＣｌ（２Ｎ）により４．５に調整した。Ｅｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）により抽出した後、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、次いで飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．９２２ｇ、３９．７％）を澄明黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２１（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．８２−５．９３（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ）．
【０３４０】
３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１０９】
2018522869.tif 000117
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１６６ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（８９２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させた撹拌溶液に２３℃において添加した。得られた混合物を２３℃において１６時間撹拌してからＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１３９４ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２３（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ）．
【０３４１】
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１１０】
2018522869.tif 000118
Ｐｄ（Ｐ（Ｃｙ）３）２Ｃｌ２（０．２４７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．７２０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１５０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を脱気し、８５℃において５時間撹拌した。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＤＣＭアダクト（０．２７３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌をそれらの条件下で１８時間継続してから反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２×１５ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．４５８ｇ、５２．２％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２４（６Ｈ，ｓ），１．２７（１２Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１１１】
2018522869.tif 000119
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（４３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ；実施例１０において調製される）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（５９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（３９２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中で溶解させ、５０℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１８８ｍｇ、５１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２３℃）１．２５（１２Ｈ，ｄ），１．３７（７Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．１８−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．
【０３４３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１１２】
2018522869.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１８６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．８１０ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、室温において１８時間撹拌した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１４ｍｇ、７７％）を白色固体として得、それを次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．
【０３４４】
実施例１５
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１３】
2018522869.tif 000121
無水酢酸（０．０２１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０６６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．１４１ｍｇ、９．３４μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌してから飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。分画を蒸発乾固して準純粋な生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用してさらに精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（９．８０ｍｇ、１２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１３（１Ｈ，ｄｄ），１．３１−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９６（４Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｄｄ），２．３９−２．５（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ），４．８１（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．
【０３４５】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０３４６】
３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
【化１１４】
2018522869.tif 000122
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．５８１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２６５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で添加した。得られた溶液を室温において１時間撹拌してから水（２０ｍＬ）を添加した。撹拌を１．５時間継続し、次いで反応混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を２Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ、１０％ｗ／ｖ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄してからＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１５５ｇ、２８．９％）を白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．１６（２Ｈ，ｑ），３．３２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５０．
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１１５】
2018522869.tif 000123
３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１５０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中で４℃において溶解させた。次いで、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；２．７８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を４℃において１６時間撹拌し、次いでさらなるＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；２．７８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８４ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をそれらの条件下で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で再溶解させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得、それを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中で溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ；実施例１０において調製される）、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（０．０２６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．１７５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）に５０℃において添加した。得られた混合物を５０℃において２時間撹拌し、次いで８０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で再溶解させ、水（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．０８２ｇ、５２％）を黄色ゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４４（１２Ｈ，ｓ），１．８２−２．４６（８Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（３Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，ｔ），５．３３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．
【０３４８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド三塩酸塩の調製
【化１１６】
2018522869.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．０８６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．３６２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中で室温において空気下で溶解させた。得られた溶液を室温において３時間撹拌してから減圧下で濃縮した。得られた材料（６６ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．
【０３４９】
実施例１６
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１７】
2018522869.tif 000125
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．１２３ｍｇ、９．１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水酢酸（０．０２１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において１時間撹拌した。粗製生成物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、分画を蒸発させて（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６０．０ｍｇ、８２．０％）を無色油状物として得、それをエーテル／ヘプタンミックスから結晶化させて白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．１０（１Ｈ，ｔ），１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７９（６Ｈ，ｓ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ），３．９０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．
【０３５０】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１１８】
2018522869.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ；実施例３において調製される）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７６ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れた。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃において窒素下で３時間加熱した。混合物を冷却しておき、固体を濾過により除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２．７６ｇ）を暗褐色油状物として得た。この油状物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１１９】
2018522869.tif 000127
ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（５１８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；実施例１４において調製される）および三塩基性リン酸カリウム（４４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の脱気溶液に添加した。得られた混合物を９０℃において１８時間撹拌し、次いでイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮して粗製生成物を褐色油状物として得た。この油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、３１．６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．
【０３５３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１２０】
2018522869.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．４３６ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーによＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、分画を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％の（メタノール中７Ｎのアンモニア）の溶出勾配で溶出させてさらに精製した。純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６８．０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．
【０３５４】
実施例１７
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２１】
2018522869.tif 000129
ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ；実施例１６に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を５０℃において４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して直接精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（９２ｍｇ、７４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．７４（２Ｈ，ｍ），０．８５−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２７（９Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｑ），１．６１−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．５２−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．
【０３５５】
実施例１８
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１２２】
2018522869.tif 000130
ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、オキセタン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；実施例１６に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温において４時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して直接精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（１７ｍｇ、１９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０６−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．３９  （９Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９１−１．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５７−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４−４．７１（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．２４（２Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．
【０３５６】
実施例１９
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化１２３】
2018522869.tif 000131
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、オキセタン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温において１６時間撹拌してから水（２０ｍＬ）によりクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄してから相分離カートリッジに通した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、３２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０６−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７５（９Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．５９−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．５６−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．５３−４．６６（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０３５７】
実施例２０
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２４】
2018522869.tif 000132
ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温において１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して直接精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（５６ｍｇ、５９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１４−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．５４（１０Ｈ，ｍ），１．６６−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．５３−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（３Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．
【０３５８】
実施例２１
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２５】
2018522869.tif 000133
ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を５０℃において３時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）によ、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して直接精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（２５ｍｇ、２６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．７２−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．４９（９Ｈ，ｍ），１．４７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０３５９】
実施例２２
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２６】
2018522869.tif 000134
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（８２５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３７２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波チューブ中に密封した。チューブを脱気し、窒素（３×）によりパージした。次いで、反応物をマイクロ波条件（１５０℃、１６時間）に供し、室温に冷却した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用し、得られた淡褐色固体を再結晶させ、真空下で乾燥させて（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ、２２％）を白色固体として生じさせた。濾液を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１８ｍｇ、１４％）の第２のバッチを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０３−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０３６０】
４，４−ジメチルピロリジン−２−チオンの調製
【化１２７】
2018522869.tif 000135
ローソン試薬（９．８３ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（５．０ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を還流条件下で窒素下で４．５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、それらの条件下で１８時間維持してから減圧下で濃縮して黄色固体を提供した。固体をＤＣＭ中で溶解させ、シリカを添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物を提供した。この油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭにより溶出させて精製して４，４−ジメチルピロリジン−２−チオン（２．８ｇ、４８％）を無色結晶固体として得た。不純な分画を減圧下で濃縮して４，４−ジメチルピロリジン−２−チオンの第２のバッチをクリーム色／淡黄色結晶（３．１ｇ、５５％）として提供した。わずかに低い純度にかかわらず、この材料の第２のバッチも後続のステップにおける使用に好適であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１９（６Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０３６１】
３，３−ジメチル−５−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールヨウ化水素酸塩の調製
【化１２８】
2018522869.tif 000136
ＭＴＢＥ中のヨードメタン（２Ｍ；４２．７ｍＬ、８５．４ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチルピロリジン−２−チオン（２．７６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に室温において添加した。白色沈殿物が経時的に形成した。反応物を室温において１８時間撹拌し、次いで濾過した。回収した固体をＥｔ２Ｏにより洗浄し、次いで乾燥させて３，３−ジメチル−５−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールをヨウ化水素酸塩（４．３ｇ、７５％）として提供した。この材料をさらに精製することなく次の段階に移した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１７（６Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），１２．３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０３６２】
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンヨウ化水素酸塩の調製
【化１２９】
2018522869.tif 000137
２，２−ジメトキシエタンアミン（１．８２ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチル−５−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールヨウ化水素酸塩（４．３２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、室温において添加した。ヨウ化水素酸塩は、アミンの添加時に溶解した。得られた混合物を還流条件下（ブリーチスクラバー（ｂｌｅａｃｈ  ｓｃｒｕｂｂｅｒ）を使用）で４．５時間加熱し、次いで熱から取り出した。さらに１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンヨウ化水素酸塩（５．３５ｇ、１０２％）を無色結晶固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．１２（６Ｈ，ｓ），２．５８−２．７（２Ｈ，ｍ），３．３４（８Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｍ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０３６３】
６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの調製
【化１３０】
2018522869.tif 000138
塩酸（４Ｍ；５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンヨウ化水素酸塩（５．３５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温において添加した。得られた混合物を９０℃において３時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、それらの条件下で２．５日間撹拌してから減圧下で濃縮して暗褐色タールを提供した。この混合物をＤＣＭ中で溶解させ、Ｅｔ２Ｏにより希釈した。アンモニア水（２８〜３０％；２．８ｍＬ）を撹拌混合物に添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２．３２ｇ、１００％）を褐色油状物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２１℃）１．２８（６Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ）．
【０３６４】
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【化１３１】
2018522869.tif 000139
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．０３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で窒素下で一緒に２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製、以下に記載のとおり調製される５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールを使用）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、混合物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより、１％の水性ＮＨ４ＯＨを含有する水中２０から６０％のＭｅＣＮの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．１１３ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５−１．２（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３８（９Ｈ，ｓｍ），１．７９（３Ｈ，ｂｒ．ｄ），１．８６−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．
【０３６５】
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（実施例１４に既に記載、中間体）を調製するために使用される代替手順を以下に記載する：
【０３６６】
３−ヨード−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１３２】
2018522869.tif 000140
ＮＩＳ（１．６４６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．９０６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）に室温において窒素下で分けて添加した。得られた混合物を２３℃において１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬ）、水性チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ中１０ｇ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物（１．５９ｇ、９１％）を橙色油状物として得た。この油状物を減圧下（０．１２ｍｂａｒ）での蒸留により精製し、１４０℃のヘッド温度において回収した。このように回収した蒸留物により、３−ヨード−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．３８ｇ、７９％）を無色液体として得た。あるいは、ヨウ化物を蒸留することなく次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３０（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
【０３６７】
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１３３】
2018522869.tif 000141
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；１．６９ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ヨード−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．４４４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に、−７８℃において窒素下で１０分間にわたり滴加した。得られた混合物を−７８℃において４５分間撹拌した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４７３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、−７８℃の内部温度を保持して反応混合物に滴加した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで１８時間にわたり加温しておいた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＮＭＲ分析に基づく約１３ｍｏｌ％のデス−ヨード出発材料により汚染された５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．４１ｇ、９３％）をワックス状固体として得た。ヘプタンによる粉砕により、純粋な５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．２４ｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０３６８】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【化１３４】
2018522869.tif 000142
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．０３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、窒素下で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製、実施例２３に記載のとおり調製される５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールを使用）を添加し、得られた混合物をそれらの条件下で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより、１％のＮＨ４ＯＨを含有する水中２０から６０％のＭｅＣＮの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．１０ｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（
３Ｈ，ｍ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．５４−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４８６．
【０３６９】
実施例２５
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１３５】
2018522869.tif 000143
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（０．６７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）の脱気混合物に１回分で一緒に添加した。得られた山吹色混合物を、１２０℃に予熱した油浴中の浸漬により還流条件下で維持した。２０時間後、反応物を冷却し、５０％の飽和水性塩化ナトリウムにより希釈し、酢酸エチル（２×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートを淡黄色固体として得た。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、急速に混濁し黄色になる澄明な橙色溶液をもたらした。混合物がほとんど澄明になるまでメタノール（約３ｍＬ）を反応物中に滴定した。１５分後、橙色混合物を減圧下で濃縮して橙色固体を得た。ピリジン（３．７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をこの固体にＤＣＭ（１９ｍＬ）とともに添加した。わずかな発熱が見られ、反応物を水浴中で浸漬した。次いで、無水酢酸（０．４３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１０分後、さらなる２００μＬの無水酢酸を添加した。さらに３０分後、さらなる６００μＬの無水物および６ｍＬのピリジンを添加した。反応物をそれらの条件下でさらに４５分間維持し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ、次いで酢酸エチル中０から２０％のメタノールの溶出勾配で精製し、純粋な分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．８９ｇ、９４％）を薄黄色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．００−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．４９−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０３７０】
方法１：ＥｔＯＡｃ中の実施例２５のスラリー（３８１ｍｇ）を室温において１８時間撹拌し、次いで濾過し、低温ＥｔＯＡｃにより洗浄して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１４９ｍｇ）を、実施例２５形態Ａとして既知の結晶白色固体を得た。
【０３７１】
方法２：約５ｇの実施例２５を１：１：１のヘキサン：ＤＣＭ：アセトン（約２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで減圧下で濃縮してわずかに半透明なゲルを生じさせた。次いで、このゲルを少量の同一溶媒（約５ｍＬ）により処理し、均一な白色混合物が形成し、ゲルが可視的でなくなるまで１０分間激しく撹拌した。この混合物を、ヘキサン洗浄液中３０％のアセトンにより濾過し、沈殿物を真空下で５０℃において乾燥させて実施例２５形態Ａを白色固体として得た。
【０３７２】
実施例２５（形態Ａ）の結晶をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にまとめ、図３に示す。固体のＸＲＰＤは、固体が形態Ａを含有することを裏付ける。
【０３７３】
実施例２５形態Ａメインピークを以下の表２に示す：
【０３７４】
【表７】
2018522869.tif 000144
【０３７５】
本発明によれば、その固体が約２−シータ＝８．８、１０．１、１１．５、１８．９、２０．０、２０．５、２１．８、２２．８、２３．９および２５．２°における規定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態、形態Ａが提供される。
【０３７６】
方法１および２に従って得た結晶（形態Ａ）を熱的技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ａが１９４°における立ち上がり点および１９７°におけるピークで融解することを示した。ＴＧＡは、形態Ａが２２から１００℃への加熱時に約１．４％の質量損失を示すことを示した。代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図４に示す。
【０３７７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを作製するための代替手順を、実施例８６に記載する。
【０３７８】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメートおよび３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０３７９】
３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１３６】
2018522869.tif 000145
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．３１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（２．０３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で２１℃において溶解させた。反応混合物を８０℃において３時間撹拌し、次いで混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．００ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．３６（６Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄ），３．９７（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．
【０３８０】
（シス）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化１３７】
2018522869.tif 000146
臭化ベンジル（１２．４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液として、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１９．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、実施例２中間体に従って調製）、炭酸セシウム（３３．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の脱気混合物に０℃において滴加した。氷浴を除去し、反応物をそれらの条件下で１８時間撹拌した。次いで、混合物を等量の酢酸エチルにより希釈し、酢酸エチル洗浄液により濾過した。有機層を５０％の飽和水性塩化ナトリウム（３×）、次いで飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から３０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してシス−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２５．４ｇ、９５％）を澄明無色油状物として得、それは静置時に白色固体に凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９８−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｄ），２．３５−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３１（１Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５６．
【０３８１】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートおよび（１Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化１３８】
2018522869.tif 000147
シス−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２５．４ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ条件（カラム：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、５μｍ、２１．２ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、４０℃のカラム温度、８０ｍＬ／分の流量）により、ＣＯ２中１０％のイソプロパノールにより溶出させて分割して（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１１．５ｇ、４５％）を白色固体として、および（１Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１１．５ｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０３８２】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６，２７℃）０．９６−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．５０（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５６．
【０３８３】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＣＭ
［α］＝＋２１．９
【０３８４】
（１Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９５−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄ），１．９８（１Ｈ，ｄ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３４（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５６．
【０３８５】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＣＭ
［α］＝−２８．３
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、５０ｍｍの長さ、
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：イソプロパノール
勾配：アイソクラティックの１０％移動相Ｂ
流量：５分間にわたる１ｍＬ／分
保持時間：
０．６６分間、（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
０．９６分間、（１Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
ｅ．ｅ．
＞９８％、（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
９７．５％、（１Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３８６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２、中間体に既に記載）を調製するための代替手順を以下に記載する：
【化１３９】
2018522869.tif 000148
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１１．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｗｔ％；３．６８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（８６ｍＬ）の脱気混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ、バルーン）に供した。１８時間後、混合物を、メタノール洗浄液により濾過した。濾液をわずかに混濁した薄灰色油状物に濃縮した。この油状物を酢酸エチル中で溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒蒸発からの全てのバブリングが停止するまで、得られた白色油状固体を真空下で加熱した。室温への冷却により、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８．４ｇ、９９％）を白色固体として得た（特徴付けについて実施例２中間体参照）。
【０３８７】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋４４．６
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１４０】
2018522869.tif 000149
カルボニルジイミダゾール（６．４４ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３．２２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に４０℃において添加した。得られた混合物を４０℃において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸アンモニウム（７．１５ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら１回分で添加した。この後、ガス発生および泡状物の生成が続いた。少量（約２ｍＬ）のＤＣＭを、フラスコの側面に沿って添加して泡状物を分解し、それがフラスコ開口部に達するのを防いだ。徐々にこの泡状物を反応混合物により再吸収させ、それを室温に一晩加温しておいた。これらの条件下で合計１８時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、得られた混合物をそれらの条件下で５分間撹拌してから水の洗浄液により濾過した。得られた沈殿物を真空下で８０℃において２時間乾燥させてから室温に冷却した。次いで、真空乾燥を１８時間継続してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（２．７６ｇ、８６％）を白色綿毛状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２６（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６５．
【０３８９】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：メタノール
［α］＝＋５１．３
【０３９０】
実施例２６
シス−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
【化１４１】
2018522869.tif 000150
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；０．１５４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をそれらの条件下で２時間撹拌し、次いでＳＣＸカラムを使用してＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中１％のＮＨ３により連続的に溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製してシス−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド（４３ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．３０（６Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｑｄ），２．２８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｑ），５．１３（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２７．
【０３９１】
出発材料シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０３９２】
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化１４２】
2018522869.tif 000151
シス−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボキサミド（３６５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ；実施例６に従って調製）、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１８５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、リン酸カリウム（４４６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（５５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）中で室温において懸濁させた。得られた混合物を脱気し、窒素によりパージし、次いで８５℃において１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分別した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色ゴム状物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から４０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮してシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（６８ｍｇ、２２％）を無色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｓ），２．２２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６７（３Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．
【０３９３】
実施例２７
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
【化１４３】
2018522869.tif 000152
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（１０１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液をそれらの条件下で１８時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムを使用して、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中１％のＮＨ３により連続的に溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のギ酸を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用してさらに精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してシス−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン  カルボキサミド（３５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２９（６Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｑｄ），２．３７（２Ｈ，ｑｄ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ），２．９２（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．９６−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６１．
【０３９４】
出発材料シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する。
【０３９５】
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化１４４】
2018522869.tif 000153
酢酸エチル中のＴ３Ｐ（５０ｗｔ％；２．８５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（６１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（５５２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ；実施例４に従って調製）およびピリジン（０．７８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温において添加した。得られた溶液を室温において１８時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（１．０７ｇ、９６％）をクリーム色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２１℃）０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６４（３Ｈ，ｍ），４．１７−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．
【０３９６】
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化１４５】
2018522869.tif 000154
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（４６１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、リン酸カリウム（４８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（６０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンおよび水中で室温において懸濁させた。得られた混合物を脱気し、窒素によりパージし、８５℃において一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分別した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色ゴム状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から４０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製した。生成物分画を蒸発乾固してシス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（１０１ｍｇ、２８％）を無色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２１℃）０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ），２．２４−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７４（３Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２４（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．
【０３９７】
実施例２８
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１４６】
2018522869.tif 000155
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを排気し、窒素（３×）を再充填した。脱気した１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、次いで水（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、それらの条件下で１８時間維持した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）間で分別した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩基性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％の（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）の溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（５５ｍｇ、４３％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０１−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．７６−２．０２（１１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．５２−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．
【０３９８】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１４７】
2018522869.tif 000156
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（３．２６ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ；実施例２におけるとおり調製）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、得られた混合物を室温において９０分間撹拌した。次いで、６−クロロピリミジン−４−アミン（２．６６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をそれらの条件下で１８時間撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）によりクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％の（酢酸エチル中１０％のメタノール）により溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、１４％）を白色固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−３５３．
【０４００】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩の調製
【化１４８】
2018522869.tif 000157
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；０．６５５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−クロロピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に添加し、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。次いで、混合物をトルエン（１０ｍＬ）により希釈し、減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（８８０ｍｇ、１０６％）を白色固体として生じさせ、それをさらに精製することなく次の段階において直接使用した。
【０４０１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１４９】
2018522869.tif 000158
塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．２１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６９ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（７．７ｍＬ）の混合物に０℃において添加した。３０分後、さらなる２００μＬの塩化アセチルを添加した。これをさらに３０分後に最後に再度繰り返した。次いで、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチル（２×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０から１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０から１５％のメタノール）の溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．２２ｇ、８７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９９−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７３（１Ｈ，ｍ）３．５０−３．６４（１Ｈ，ｍ）７．７６（１Ｈ，ｄ）８．１２（１Ｈ，ｄ）８．７４（１Ｈ，ｄ）１１．１８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．
【０４０２】
実施例２９
トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化１５０】
2018522869.tif 000159
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；０．０８５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（２９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、５０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（１０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３０℃）１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２８（３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．４９（１Ｈ，ｐ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４．
【０４０３】
出発材料トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０４０４】
トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化１５１】
2018522869.tif 000160
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．３８３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を、トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（０．６６７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ；実施例４に従って調製、トランス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸をシス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸に代用する）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、得られた混合物を室温において１．５時間撹拌した。次いで、６−クロロピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温において一晩撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）によりクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％の酢酸エチルの溶出勾配で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮してトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（０．２３０ｇ、３５％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．００（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ），４．４４（１Ｈ，ｐ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｓ  ｂｒ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．
【０４０５】
トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミドの調製
【化１５２】
2018522869.tif 000161
トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（９．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、フラスコを排気し、窒素（３×）を再充填した。次いで、脱気した１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、それらの条件下で２時間維持した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）間で分別した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（２９ｍｇ、２３％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）０．００（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．５２−４．６３（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ  ｂｒ），８．７３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．
【０４０６】
実施例３０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５３】
2018522869.tif 000162
無水酢酸（０．０３８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（０．１２０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．０７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で滴加した。得られた溶液を室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０６６ｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０２−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．３７（９Ｈ，ｍ），１．７６−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ），１０．７５（１Ｈ，ｓ  ｂｒ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．
【０４０７】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩を調製するための手順を以下に記載する：
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−ブロモピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１５４】
2018522869.tif 000163
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．４６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６９９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃において窒素下で滴加した。得られた溶液を０℃において１．５時間撹拌した。次いで、６−ブロモピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、得られた固体に、ＤＣＭを添加した。次いで、得られた混合物を濾過し、得られた沈殿物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から２％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−ブロモピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（６０５ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９９
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１５５】
2018522869.tif 000164
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０３９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−ブロモピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．２６２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。混合物を脱気し、９０℃において窒素下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（２０ｍＬ）中で溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）により連続的に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１８ｇ、７９％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｓ），１．４１−１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８７−  １．９６（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．３７（１Ｈ，ｄ），２．３８−２．４４  （１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．４４−３．５８（１Ｈ，ｍ）３．９３（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．５２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｄｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．
【０４１０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の調製
【化１５６】
2018522869.tif 000165
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１６０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ；０．７１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中で室温において空気下で溶解させた。得られた溶液を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（０．１２０ｇ、８８％）を、さらに精製することなく次のステップに移した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．
【０４１１】
実施例３１
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５７】
2018522869.tif 000166
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）、２−シアノ酢酸（３１．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（５１ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０４−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．５２−３．６４（３Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．
【０４１２】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋７６．３
【０４１３】
実施例３１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化１５８】
2018522869.tif 000167
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．３４４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．６１１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃において滴加した。得られた混合物を０℃において１．５時間撹拌した。次いで、５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）およびピリジン（０．６５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中の溶液を滴加した。無色反応混合物は、黄色になった。氷浴を除去し、反応物をそれらの条件下で１８時間維持した。
【０４１４】
次いで、この同一反応を、以下のとおり繰り返した：１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（１．０３２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃において滴加した。得られた混合物を０℃において１．５時間撹拌した。次いで、５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を滴加した。無色反応混合物は、黄色になった。氷浴を除去し、反応物をそれらの条件下で１８時間維持した。
【０４１５】
次いで、両方の反応物を合わせ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により希釈して沈殿物を溶解させた。得られた溶液を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して容量を最小化した。得られた溶液をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０から８０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２．６ｇ、６８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５２（１２Ｈ，ｍ），１．８７−２．１９（７Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．３６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．６１（ｍ，１Ｈ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．３４−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．
【０４１６】
実施例３１ｂ
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５９】
2018522869.tif 000168
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；３．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加した。反応懸濁液は、澄明溶液に変化した。反応物を室温において２時間撹拌し、次いで二塩酸塩（０．９１ｇ、９７％）として単離された１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体に減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１２−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｑ），１．７７−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．９５−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９９−８．２１（４Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．  ＡｄｄｉｔｉｏｎａｌＨＣｌ  ｐｒｏｔｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ  ａｔ  ５．６１  ｐｐｍ．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．
【０４１７】
実施例３２
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６０】
2018522869.tif 000169
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配により精製して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（６１ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１７（７Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．４４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓ），２．９０−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．
【０４１８】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋１０５．４
【０４１９】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2018522869.tif 000170
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配により精製して（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（７７ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．０４（５Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．９９（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），５．６６（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．３３（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０４２０】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋７９．７
【０４２１】
実施例３４
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2018522869.tif 000171
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（７１ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１７−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．８６−２．１６（７Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｄ），４．８４−４．８９（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０４２２】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋６４．２
【０４２３】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化１６３】
2018522869.tif 000172
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１２−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．７９−２．１５（１０Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．８１−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０４２４】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋５４．１
【０４２５】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化１６４】
2018522869.tif 000173
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．８２−２．１７（１１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．３１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０４２６】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋４６．５
【０４２７】
実施例３７
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６５】
2018522869.tif 000174
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０３３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．２％の水酸化アンモニウム、ｐＨ１０を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０６６ｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．１７（８Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．４８−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．８４−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２８（３Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０４２８】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋５６．６
【０４２９】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2018522869.tif 000175
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０９−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２９（１Ｈ，ｄ），２．３８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７８−４．００（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），５．６３（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０４３０】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃。
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋６０．４
【０４３１】
実施例３９
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−シアノ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６７】
2018522869.tif 000176
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．３ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせて無色溶液を生じさせた。溶液を窒素により１５分間パージし、第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃において窒素下で１時間加熱し、次いで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（２×２５ｍＬ）により洗浄してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ製の１５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（登録商標）逆相ＨＰＣ１８カラム、１０〜４０μシリカ）により、水中０から８０％のアセトニトリルの溶出勾配で再精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−シアノ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（５９ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（９Ｈ．ｍ），１．７３−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６０−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），３．４９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．
【０４３２】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０４３３】
６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの調製
【化１６８】
2018522869.tif 000177
ジシアノ亜鉛（０．５７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２ｍＬ）の脱気混合物を、マイクロ波条件（１７０℃、２分間）に供した。反応物を冷却し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から７０％の酢酸エチル溶出勾配で直接精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮した。上記と同一の条件を使用して、得られた黄色油状物を再精製して６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（０．４７ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）６．６３（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）９５．５９（１Ｃ，ｓ）１０７．１２（１Ｃ，ｓ）１１６．１７（１Ｃ，ｓ）１４３．４１（１Ｃ，ｓ）１５４．８７（１Ｃ，ｓ）１６２．３２（１Ｃ，ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５４．
【０４３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１６９】
2018522869.tif 000178
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の溶液に室温において添加し、無色溶液をもたらした。反応物をそれらの条件下で２時間維持し、この反応物を６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（１７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３７ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中の溶液に０℃において直接添加した。反応物を室温に加温しておき、それらの条件下で１８時間維持した。次いで、反応物をＤＣＭにより希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製した。得られた材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から１００％の酢酸エチルの溶出勾配で再精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３３０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｎａ＋］＋４０１．
【０４３５】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１７０】
2018522869.tif 000179
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）中の溶液に窒素下で添加して無色溶液を生じさせた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮して白色固体（３０２ｍｇ）を得た。この固体をＤＣＭ（４．８ｍＬ）中で溶解させ、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温において２時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈した。反応混合物を水（３０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノール、次いでアイソクラティックの酢酸エチル中１０％のメタノールの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８４ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．
【０４３６】
実施例４０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７１】
2018522869.tif 000180
無水酢酸（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製し、所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させた。生成物分画を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ、次いでアイソクラティックのＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨの溶出勾配を使用して精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６９３ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．２７−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．
【０４３７】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０４３８】
５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オンの調製
【化１７２】
2018522869.tif 000181
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；４９．９ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（４．９２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に−７８℃において２０分間の時間にわたり窒素下で滴加した。得られた懸濁液を−７８℃において１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を−４５℃に加温し、それらの条件下で３０分間維持してから１５℃に加温しておいた。次いで、反応物を氷冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固して５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オン（１．３ｇ、３０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２１℃）１．４５（３Ｈ，ｄ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ）．
【０４３９】
５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１７３】
2018522869.tif 000182
ヒドラジン水和物（２．２８ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を、５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オン（１．２８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のジエチレングリコール（２６．８ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１８０℃において１時間撹拌した。次いで、反応混合物をわずかに冷却しておいた。水酸化カリウム（１．８５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を混合物に慎重に添加し、得られた懸濁液を１５０℃において２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却しておいてから水により希釈し、２Ｍの希ＨＣｌによりｐＨ４．５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．９８ｇ、８６％）を澄明無色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２８（３Ｈ，ｄ），２．３９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）．
【０４４０】
３−ヨード−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１７４】
2018522869.tif 000183
ＮＩＳ（１．８１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．８９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で分けて添加した。反応混合物を２３℃において１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−ヨード−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．８ｇ、９９％）を橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２８（３Ｈ，ｄ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｄｄ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４９．
【０４４１】
５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化１７５】
2018522869.tif 000184
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；６．８５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に０℃において５分間の時間にわたり窒素下で滴加した。得られた混合物を０℃において３０分間撹拌した。次いで、内部温度を０℃に保持しながら、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。次いで、反応混合物を室温に一晩加温しておいてからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．５ｇ、８７％）を淡褐色油状物として得、それは結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）１．２６（３Ｈ，ｄ），１．２９（１２Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．０１−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１７６】
2018522869.tif 000185
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．０３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ；実施例１０に従って調製）および二塩基性リン酸カリウム（１．６３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、９０℃において窒素下で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却しておき、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、６９％）を黄色泡状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．０７−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．１１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．
【０４４３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１７７】
2018522869.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．１１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。反応物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．６８ｇ、７７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．
【０４４４】
実施例４１および４２
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２
【化１７８】
2018522869.tif 000187
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ；実施例４０）を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＡカラム、２０μｍシリカ、１００ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としてのヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨの７０／１５／１５混合物および４５０ｍＬ／分の流量を使用して分割し、所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してより早く溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（３５６ｍｇ、４８％）およびより遅く溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（３４８ｍｇ、４７％）を生じさせた。
【０４４５】
実施例４１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ），１．２６−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ  ｂｒ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．
【０４４６】
実施例４２
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０８−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ），１．２５−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
【０４４７】
分析逆相キラル条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＡカラム、
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、
移動相Ａ：ヘプタン
移動相Ｂ：１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ
勾配：アイソクラティックの３０％移動相Ｂ
流量：１５分間にわたる２ｍＬ／分
保持時間：７．９分間、異性体１
９．３分間、異性体２
ｅ．ｅ．  ９９．４％、異性体１
９７．６％、異性体２
【０４４８】
実施例４３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
および
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１４）
【化１７９】
2018522869.tif 000188
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０１９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の０．１０６ｇ／ｍＬ溶液として；実施例１４に従って調製）、シス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ；実施例１０および１２に従って調製、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２、中間体において調製）を（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸に代用し、塩化アセチルを無水酢酸に代用する）、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）、および水（０．５２ｍＬ）の脱気溶液に添加した。得られた混合物を、８５℃に設定して予熱した油浴中で浸漬した。３時間後、さらなる３００μＬの５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール原液（ジオキサン中０．１０６ｇ／ｍＬ）を、目下の淡橙色反応物に添加した。反応物を、この温度においてさらに４５分間維持し、次いで室温に冷却した。反応物を飽和水性塩化ナトリウムにより希釈し、酢酸エチル（×２）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０から１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０から２０％のメタノールの溶出勾配で精製して少量のピナコールジオールにより汚染されたシス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１４７ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。
【０４４９】
ＳＦＣ条件（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５μｍ、２１．２ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、４０℃のカラム温度、１００ｂａｒの出口圧力、７５ｍＬ／分の流量）を使用してＣＯ２中の３０％のイソプロパノールにより溶出させてこの材料をそのエナンチオマーに分割して実施例１４、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０５３ｇ、２６％）を白色泡状固体として、および実施例４３、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０６１ｇ、３０％）を白色泡状固体として得た。
【０４５０】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４３）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０５（１Ｈ，ｄ），１．２２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．７８（６Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｓ），３．４７−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０４５１】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ、
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：イソプロパノール
勾配：アイソクラティックの３０％移動相Ｂ
流量：５分間にわたる５ｍＬ／分
保持時間：２．９２分間、実施例１４
３．５４分間、実施例４３
ｅ．ｅ．  ＞９８％、実施例１４
９５．５％、実施例４３
【０４５２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例４３）についての旋光度
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝−６０．６
【０４５３】
実施例４４
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１８０】
2018522869.tif 000189
無水酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２ｍｇ、９．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌し、粗製反応物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、生成物を含有する分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用してさらに精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４４ｍｇ、５６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０４（６Ｈ，ｓ），１．０６−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．
【０４５４】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０４５５】
エチル１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【化１８１】
2018522869.tif 000190
エチル４−ブロモブタノエート（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を、エチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．７ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。混合物を室温において２４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を水（２×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ペンタン中２０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して所望のエチル１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．０ｇ、５０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２４（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｔ），２．１１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．３４（２Ｈ，ｑ），４．６３（２Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５５．エチル１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８ｇ、４４．５％）も単離した。
【０４５６】
エチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製
【化１８２】
2018522869.tif 000191
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。混合物を室温において１０分間撹拌し、次いで１１０℃に加温し、濃厚沈殿物の形成をもたらした。混合物をそれらの条件下で３０分間加熱し、次いで室温に冷却してから希ＨＣｌにより酸性化し、酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してエチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．７ｇ、９９％）を固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２０９．
【０４５７】
６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【化１８３】
2018522869.tif 000192
塩化リチウム（０．４５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、エチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。混合物を１２０℃において２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の５０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．９０ｇ、９２％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）．
【０４５８】
５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【化１８４】
2018522869.tif 000193
水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％；７０５ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に０℃において添加した。混合物をそれらの条件下で１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．１０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物をそれらの条件下で１８時間維持した。水を添加し、混合物を希薄水性塩酸によりｐＨ７に酸性化した。次いで、反応物をエーテル（３×）により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８００ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２７（６Ｈ，ｓ），２．０６−２．２６（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １６５．
【０４５９】
５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化１８５】
2018522869.tif 000194
ヒドラジン水和物（１．１８ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をジエチレングリコール（１０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中で溶解させた撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１８０℃において１時間撹拌した。次いで、反応物を熱から取り出し、水酸化カリウム（９５７ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を混合物に慎重に添加した。得られた懸濁液を１７０℃において２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水により希釈し、希薄水性塩酸（２Ｎ）によりｐＨ５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６５０ｍｇ、８９％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０５（６Ｈ，ｓ），１．６６−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ），５．９２−５．９４（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）．
【０４６０】
３−ヨード−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化１８６】
2018522869.tif 000195
ＮＩＳ（１．０７ｇｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６５０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で溶解させた撹拌溶液に２３℃において添加した。得られた混合物を２３℃において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製３−ヨード−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ、９２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０７（６Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｔ），２．４３（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１８７】
2018522869.tif 000196
ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ；実施例１６に従って調製）、３−ヨード−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（４２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気溶液に添加した。得られた混合物を９０℃において１８時間撹拌した。粗製反応物を冷却し、反応物を冷却し、イオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、生成物含有分画を減圧下で濃縮して粗製生成物を褐色油状物として得た。粗製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１７０ｍｇ、５４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０３（６Ｈ，ｓ），１．０４−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４１（１２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ），６．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．幅広（１Ｈ）多重線が３．３ｐｐｍにおけるＨＯＤピークのベース下に存在する。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６８．
【０４６２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１８８】
2018522869.tif 000197
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温において６時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をイオン交換クロマトグラフィーにＳＣＸカラムを使用して供した。所望の生成物を、カラムからＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して溶出させた。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中７％の（メタノール中１％のアンモニア）により溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７０ｍｇ、５２％）を固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．
【０４６３】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化１８９】
2018522869.tif 000198
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を圧力下で濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（５９ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．１９−１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｑ），１．７０（１Ｈ，ｄ），１．７４−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（１Ｈ，ｑ），３．８９（１Ｈ，ｑ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３１−８．３８（１Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．
【０４６４】
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化１９０】
2018522869.tif 000199
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固して（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２０−１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｑ），１．７０（１Ｈ，ｄ），１．７５−１．９（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｑ），３．８９（１Ｈ，ｑ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．
【０４６５】
実施例４７
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１９１】
2018522869.tif 000200
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の溶液に添加して無色溶液を生じさせた。溶液を窒素により１０分間パージし、次いで炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃において７時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をＥｔＡＯｃ（５０ｍＬ）により希釈し、次いで水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３７ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．７８（６Ｈ，ｓ），１．８５−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｓ），３．８８−３．９７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．
【０４６６】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋３９．７
【０４６７】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０４６８】
４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化１９２】
2018522869.tif 000201
２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および濃縮水性水酸化アンモニウム（３．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中の白色懸濁液をマイクロ波条件（１４０℃、４時間）に供し、次いで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（８００ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）２．１３（ｓ，３Ｈ）５．８１（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３５．
【０４６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化１９３】
2018522869.tif 000202
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の溶液に添加して無色溶液を生じさせた。溶液を室温において２時間撹拌し、次いで４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（２８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の溶液に０℃において添加した。反応物を室温に加温しておき、それらの条件下で３時間撹拌してから、ＤＣＭにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（５３０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０２−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３４（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．
【０４７０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１９４】
2018522869.tif 000203
塩酸ジオキサン（４Ｍ；２．１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に添加して無色溶液を生じさせた。反応物を室温において４時間撹拌し、白色混合物をもたらした。反応物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。ＴＥＡ（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭにより希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、２９％）を澄明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０４−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６２（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．
【０４７１】
実施例４８
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド
【化１９５】
2018522869.tif 000204
無水酢酸（０．２５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。得られた懸濁液を室温において６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性塩化アンモニウムおよび水により連続的に洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のギ酸を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（３４０ｍｇ、６１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．２８（６Ｈ，ｓ），１．４５−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｄｔ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｑ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｑ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．
【０４７２】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０４７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメートの調製
【化１９６】
2018522869.tif 000205
Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中≧５０ｗｔ％；２．６０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（６９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた溶液を室温において２４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（６５０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１８３（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８２（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）．  ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメートの調製
【化１９７】
2018522869.tif 000206
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（６６５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（７２９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。得られた懸濁液を８５℃において２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２５から７０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製した。純粋な分画を蒸発乾固してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（６００ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．
【０４７５】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化１９８】
2018522869.tif 000207
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に窒素下でゆっくりと添加した。得られた懸濁液を室温において４時間撹拌し、次いで冷蔵庫中で７２時間の時間貯蔵した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた懸濁液を室温においてさらに１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（４７３ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．２８（６Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ），１．５９（１Ｈ，ｄｄ），１．７３（１Ｈ，ｄｄ），１．９１（２Ｈ，ｑ），２．０４（１Ｈ，ｔｄ），２．８９−２．９３（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．アミドＮＨは観察されず；ＮＨ２シグナルは幅広の水ピーク下に存在すると想定される。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．
【０４７６】
実施例４９
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１９９】
2018522869.tif 000208
メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３１２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。得られた混合物を９０℃において３時間撹拌した。冷却時、粗製３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを含有する約２．３ｍＬの反応混合物を懸濁液として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋３Ｈ−（Ｃ（ＣＨ３）２）２］＋１６８．
【０４７７】
粗製３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（上記の約０．３ｍＬの反応懸濁液）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１．９ｍｇ、２．４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物に窒素下で添加した。得られた混合物を６０℃に加温し、それらの条件下で４５分間維持した。次いで、反応物を室温に冷却しておいた。
【０４７８】
別個のフラスコ中で、粗製３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（約２．０ｍＬ）を含有する残留懸濁液混合物を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の混合物に窒素下で添加した。得られた混合物を６０℃において４５分間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却しておいた。
【０４７９】
冷却した反応混合物の両方を合わせ、次いで飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０から２０％のＭｅＯＨの溶出勾配を使用して精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．８％のＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用してさらに精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，２１℃）１．００−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ），３．５１−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｔ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．
【０４８０】
実施例５０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２００】
2018522869.tif 000209
無水酢酸（０．０２４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、１１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で滴加した。得られた溶液を室温において４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０７０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０２−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．３８（９Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５４−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０４８１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドへの出発材料を調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０４８２】
３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの調製
【化２０１】
2018522869.tif 000210
６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０．１８０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ；実施例２２に従って調製）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．４７６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４７４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波チューブ中に密封した。反応物をマイクロ波条件（１００℃、１６時間）に供し、室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水（３×２５ｍＬ）により洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０．１８５ｇ、５３％）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．３４（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２０２】
2018522869.tif 000211
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（１０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ；実施例２５に従って調製）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を窒素下で５分間脱気し、得られた懸濁液をマイクロ波条件（１２０℃、３時間）に供した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）間で分別した。相分離カートリッジを使用して層を分離し、有機層をシリカ上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１４２ｍｇ、８０％）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．
【０４８４】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２０３】
2018522869.tif 000212
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、次いでイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮して準純粋な（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色ゴム状物（１００ｍｇ）として得た。このゴム状物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．
【０４８５】
実施例５１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２０４】
2018522869.tif 000213
無水酢酸（０．０８８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ；実施例５１ａに記載）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度において４時間撹拌した。シリカを添加し、揮発物を減圧下での濃縮により除去した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０．５％のメタノールにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０３（６Ｈ，ｓ），１．０２−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８６−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．５２−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ），７．６４−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．
【０４８６】
実施例５１ａ
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２０５】
2018522869.tif 000214
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度において２４時間撹拌し、次いで反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、イオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３を使用して溶出させた。純粋な生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．８７ｇ、１００％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）１．０１−１．１２（７Ｈ，ｍ），１．３１−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄ），２．３５（１Ｈ，ｔｄ），２．６６−２．８５（３Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９９−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）．ＮＨ２シグナルは観察されず、１．６６ｐｐｍにおける幅広の水ピーク下に存在すると想定される。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの出発材料を調製するための手順を以下に記載する：
【０４８８】
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２０６】
2018522869.tif 000215
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；９．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ；実施例４４に従って調製）に窒素下で０℃において滴加した。得られた混合物を０℃において３０分間撹拌した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴を除去した。反応物をそれらの条件下で１８時間維持し、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈した。この新たな混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．５ｇ、１００％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０６（６Ｈ，ｓ），１．２９（１２Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
【０４８９】
３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２０７】
2018522869.tif 000216
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．５５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．４８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（３．１５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で２１℃において溶解させた。混合物を９０℃において２４時間撹拌し、次いで室温に冷却しておいた。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し，水（１０ｍＬ）により洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３ｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１０（６Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８０．
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２０８】
2018522869.tif 000217
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（１．０４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ；実施例２５に従って調製）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．４９６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を窒素下で５分間脱気し、次いでマイクロ波条件（１２０℃；１７時間）に供した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈してから濾過した。層を分離し、有機層をシリカ上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、アイソクラティックのヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．１ｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０３（６Ｈ，ｓ），１．０２−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．７９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．８２−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ），６．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．１Ｈ多重線は水ピーク下に存在する。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．
【０４９１】
実施例５２
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２０９】
2018522869.tif 000218
トリフルオロ酢酸（６．５μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０４６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）に室温において添加した。得られた溶液を室温において１時間撹拌した。粗製生成物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０３２ｇ、８２％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．０８−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．３５−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．
【０４９２】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０４９３】
メチル３−ヒドロキシプロパノエートの調製
【化２１０】
2018522869.tif 000219
オキセタン−２−オン（２２ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）および硫酸（５．６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃において滴加した。１８時間後、反応物を１０℃に再冷却し、重炭酸ナトリウム（１８．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を分けて添加した（添加後、ｐＨ＝７）。得られた懸濁液を室温において３０分間撹拌しておいた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭにより希釈し、２回目の濾過を行った。新たな濾液を蒸発乾固してメチル３−ヒドロキシプロパノエート（３５ｇ、９７％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２４℃）２．４１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ）．
【０４９４】
メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノエートの調製
【化２１１】
2018522869.tif 000220
ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（４．２２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、メチル３−ヒドロキシプロパノエート（３５ｇ、３３６ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）中の溶液に窒素下で添加した。溶液を室温において２．５日間撹拌した。次いで、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、アイソクラティックのヘプタン中１５％の酢酸エチルにより溶出させて精製してメチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノエート（２６ｇ、４１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２４℃）１．３７−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ），３．３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｔ）．
【０４９５】
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン酸の調製
【化２１２】
2018522869.tif 000221
水性水酸化ナトリウム（２Ｎ；１３４ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を、メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノエート（２６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温において５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を０℃に冷却し、３．５のｐＨが達成されるまで水性ＨＣｌ（１Ｎ）を慎重に滴加した。次いで、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン酸（２４ｇ、９８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２４℃）１．４５−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５６，（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４，（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６６（１Ｈ，ｍ），１１．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０４９６】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２１３】
2018522869.tif 000222
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン酸（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度において１６時間撹拌してからジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．５２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この新たな混合物を室温において２時間撹拌してから飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により塩基性化した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄してから相分離カートリッジに通した。有機物分画をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（４６ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５−１．２（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．５１（１３Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｔ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．
【０４９７】
実施例５３
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２１４】
2018522869.tif 000223
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；実施例４に従って調製）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温において１６時間撹拌してからフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ；１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において２時間撹拌してから水（２０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出し、飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄してから相分離カートリッジに通した。有機物分画をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配でさらに精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０３７ｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３４（６Ｈ，ｓ），１．４７−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．
【０４９８】
実施例５４
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化２１５】
2018522869.tif 000224
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；３．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．５ｍＬ）中の溶液に添加して黄色懸濁液を生じさせた。メタノール（約５ｍＬ）を添加し、それにより澄明黄色溶液を得た。反応物を室温において１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを二塩酸塩（４８８ｍｇ、８７％）および灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．２３−１．３６（９Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｑ），１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｓ），２．９７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．８５−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．２６−８．３２（２Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．１ＨＣｌ当量は、５．４ｐｐｍにおける幅広の一重線中に取り込まれると想定される。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．
【０４９９】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５００】
５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの調製
【化２１６】
2018522869.tif 000225
濃縮水性水酸化アンモニウム（２６ｗｔ％；７．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に滴加（わずかに発熱）して白色懸濁液を生じさせた。懸濁液をマイクロ波中で１４０℃において４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水間で分別し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させてからフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％のメタノール）により精製して５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１．３ｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，，２７℃）５．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．９６（１Ｈ，ｓ）６．９２（１Ｈ，ｄ）７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３９．
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２１７】
2018522869.tif 000226
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．６２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８４３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。無色溶液を室温において１．５時間撹拌した。次いで、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（７５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた反応物を室温において１８時間撹拌してからＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（８２７ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０１−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８７（１Ｈ，ｄ），２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ＋］＋  ４８６．
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２１８】
2018522869.tif 000227
炭酸セシウム（２．８１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０９０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．８２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．３３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２４ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の脱気混合物に添加した。反応物を９５℃に加熱し、それらの条件下で１８時間維持した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーによりヘキサン中０から１００％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０３−１．１５（１Ｈ，ｏｂｓｃ．ｍ），１．２２−１．３２（９Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）２．５３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０５０３】
実施例５５
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２１９】
2018522869.tif 000228
ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；実施例５４に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を５０℃において１．７５時間加熱し、次いで室温に冷却しておいた。１８時間後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（３３ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．７６−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），１．３０−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｑ），１．７−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．
【０５０４】
実施例５６
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２２０】
2018522869.tif 000229
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（３１．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を室温において一晩撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（２７ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９３−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｓ），１．２７−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｑ），１．６５−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０５０５】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２２１】
2018522869.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ；実施例１０に従って調製）、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ；実施例２２に従って調製）、酢酸カリウム（０．１６３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３３７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波チューブ中に密封した。チューブを排気し、窒素（３×）によりパージし、次いで１５０℃において１６時間加熱した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２０ｇ、４９％）を橙色ゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２１℃）１．０５−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），１．４０−１．４６（１２Ｈ，ｍ），１．９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．
【０５０７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２２２】
2018522869.tif 000231
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１９ｇ、９６％）を橙色ゴム状物として得た。このゴム状物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．
【０５０８】
実施例５７
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化２２３】
2018522869.tif 000232
ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、オキセタン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例５６に従って調製）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して準純粋な生成物を得た。この材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配でさらに精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．１１−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６−１．６（３Ｈ，ｍ），１．９−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８２−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．７４−４．９（４Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．２７（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．
【０５０９】
実施例５８
シス−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
【化２２４】
2018522869.tif 000233
シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（０．１９４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ；実施例２７に従って調製）、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０．１００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ；実施例２２に従って調製）、酢酸カリウム（０．０８２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１６８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波チューブ中に密封した。このチューブを排気し、窒素（３×）によりパージし、次いで１５０℃において１６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のギ酸を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して再精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してシス−Ｎ−（５−クロロ−４−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド（０．０１６ｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２６（６Ｈ，ｓ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｓ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６１．
【０５１０】
実施例５９および６０
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２
【化２２５】
2018522869.tif 000234
無水酢酸（０．０４９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１６７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で滴加した。得られた溶液を室温において４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＥカラム、２０μｍシリカ、５０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、１２０ｍＬ／分において２１０ｎｍにおける検出でアイソクラティックのアセトン中３０％のヘプタンにより溶出させて精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してより早く溶出するトランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（０．０５９ｇ、３２％）およびより遅く溶出するトランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（０．０５２ｇ、２８％）を白色固体として得た。
【０５１１】
実施例５９、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５６−２．００（８Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２４（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５１２】
実施例６０、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３４（６Ｈ，ｓ），１．４８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２６（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５１３】
分析逆相キラル条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＥカラム
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配：アイソクラティックの１０％移動相Ｂ
流量：３０分間にわたる１ｍＬ／分
保持時間：４．９分間、実施例５９
６．３分間、実施例６０
ｅ．ｅ．  ＞９８％、実施例５９
＞９８％、実施例６０
【０５１４】
トランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドへの出発材料を調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２２６】
2018522869.tif 000235
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（１．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）に０℃において窒素下で添加した。得られた溶液を２０℃において１．５時間撹拌し、次いで５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１．４０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ；実施例２に従って調製）およびピリジン（０．６７ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を２分間にわたり滴加した。得られた溶液を７０時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してクリーム色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．９９ｇ、３７％）を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５５−４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２２７】
2018522869.tif 000236
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０４９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．２１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．３２７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および（１．６ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。混合物を脱気し、９０℃において窒素下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）中で溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）により連続的に抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２６ｇ、８６％）をクリーム色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．
【０５１７】
トランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２２８】
2018522869.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２６３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。次いで、反応物をイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、生成物分画を減圧下で濃縮してトランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．
【０５１８】
実施例６１および６２
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２
【化２２９】
2018522869.tif 000238
無水酢酸（０．０３６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で滴加した。得られた溶液を室温において４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＥカラム、２０μｍシリカ、５０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としてのヘプタン／アセトンの３０／７０混合物、１２０ｍＬ／分の流量、および２１０ｎｍにおける検出トリガーを使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮してより早く溶出するトランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（０．０７６ｇ、５７％）およびより遅く溶出するトランス−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（０．０５６ｇ、４２％）を得た。
【０５１９】
実施例６１、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３１℃）１．５７−１．９６（７Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．１６−４．２３（３Ｈ，ｍ），５．４６−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．１．５０から１．６２ｐｐｍにおける３Ｈは、水シグナルにより隠される。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．
【０５２０】
実施例６２、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４５−１．９６（１０Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．１６−４．２４（３Ｈ，ｍ），５．５２−５．５７（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．
【０５２１】
分析逆相キラル条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＥカラム
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配：アイソクラティックの１０％移動相Ｂ
流量：３０分間にわたる１ｍＬ／分
保持時間：５．２分間、実施例６１
６．８分間、実施例６２
ｅ．ｅ．  ＞９８％、実施例６１
＞９８％、実施例６２
【０５２２】
出発材料トランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２３０】
2018522869.tif 000239
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０４９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１８６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ；実施例５９および６０、中間体に従って調製）および三塩基性リン酸カリウム（０．３２７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。反応混合物を脱気し、次いで９０℃において窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）中で溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）により連続的に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１６３ｇ、５５％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．
【０５２４】
トランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２３１】
2018522869.tif 000240
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、生成物分画を減圧下で濃縮してトランス−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを黄色ゴム状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．
【０５２５】
実施例６３
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２３２】
2018522869.tif 000241
無水酢酸（０．０３２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に室温において空気下で添加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０４７ｇ、４２％）をゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０３−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３．５８−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．
【０５２６】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製する手順を以下に記載する：
【０５２７】
３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２３３】
2018522869.tif 000242
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０９２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３４７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．３００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．６０９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。混合物を脱気し、９０℃において窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（２０ｍＬ）中で溶解させた。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により連続的に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００ｍｇ、６８％）を黄色ゴム状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２３４】
2018522869.tif 000243
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（０．２３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ；実施例２５に従って調製）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７７７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を脱気し（真空）、窒素を再充填し、得られた懸濁液をマイクロ波反応器中で１２０℃において２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）間で分別し、相分離カートリッジを使用して分離した。有機物をシリカ上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１３６ｍｇ）を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．
【０５２９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２３５】
2018522869.tif 000244
トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温において１時間撹拌した。粗製生成物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを黄色ゴム状物として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．
【０５３０】
実施例６４および６５
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２の調製
【化２３６】
2018522869.tif 000245
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０５６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の混合物に窒素下で添加した。得られた混合物を１００℃において３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈してから水（１００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用してさらに精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１２０ｇ、３９％；実施例６４および６５の混合物、比は不明）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．
【０５３１】
この材料を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ−３カラム、５μｍシリカ、２０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としてのヘキサン（０．１％のジエチルアミンを含有）中３０％のイソプロパノールのアイソクラティック混合物を２３分間にわたり２０ｍＬ／分の流量において使用して分割した。生成物分画を減圧下で濃縮してより早く溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（１４．３分間）（０．０４５ｇ、３８％、実施例６４）を白色固体として、およびよりゆっくりと溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（１８．８分間）（０．０４５ｇ、３８％、実施例６５）を白色固体として得た。
【０５３２】
実施例６４、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２１℃）１．００−１．１４（４Ｈ，ｍ），１．１９−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８４（７Ｈ，ｍ），１．８５−  ２．１０（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５３３】
実施例６５、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２１℃）１．０１−１．１４（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（７Ｈ，ｍ），１．８３−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５３４】
分析逆相キラル条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ−３カラム、
カラム寸法：３μｍ、４．６ｍｍの直径、５０ｍｍの長さ、
移動相Ａ：０．１％のジエチルアミンを含有するヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
勾配：アイソクラティックの３０％移動相Ｂ
流量：７分間にわたる１ｍＬ／分
保持時間：２．９３分間、実施例６４
３．６７分間、実施例６５
ｅ．ｅ．  １００％、異性体１
９８．７％、異性体２
【０５３５】
出発材料５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製するための手順を以下に記載する：
【０５３６】
５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２３７】
2018522869.tif 000246
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．７６５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に窒素下で添加した。得られた混合物を８０℃において１時間撹拌した。この反応を別個のフラスコ中で繰り返し、次いで両方の反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（７５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（７５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ、８２％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２０℃）２．３３（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １３３．
【０５３７】
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２３８】
2018522869.tif 000247
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｗｔ％；２５０ｍｇ）および酢酸（０．２１７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を水素の雰囲気下で２０ａｔｍおよび８０℃において５０時間撹拌した。次いで、この反応を別個のフラスコ中で繰り返した。冷却時、両方の反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗製５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０５ｇ、９８％）を褐色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２０℃）１．０６（３Ｈ，ｄ），１．５７−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（１Ｈ，ｍｆ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）．
【０５３８】
３−ヨード−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２３９】
2018522869.tif 000248
ＮＩＳ（１．９８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温において３時間撹拌してから減圧下で濃縮した。次いで、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（７５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２×７５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して３−ヨード−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０ｇ、５２％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２０℃）１．０８（３Ｈ，ｄ），１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
【０５３９】
５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２４０】
2018522869.tif 000249
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．９１６ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５３２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＥＤＡ（０．４０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）に−７８℃において窒素下で滴加した。得られた混合物を−７８℃において１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＮＭＲ分析に基づく約２３ｍｏｌ％の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンにより汚染された５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．６０ｇ、７９％）を黄色ゴム状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋３０４．
【０５４０】
実施例６６
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２４１】
2018522869.tif 000250
無水酢酸（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した。シリカを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０．５％のメタノールにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２６０ｍｇ、５２％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０５−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．９５（１１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５４１】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０５４２】
エチル１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【化２４２】
2018522869.tif 000251
エチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中で溶解させ、メチル５−ブロモペンタノエート（１４ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度において２４時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル（３×）により抽出した。合わせた有機層を合わせ、水（２×）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ペンタン中２０％の酢酸エチルにより溶出させて精製してエチル１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９ｇ、５０．１％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３８（３Ｈ，ｔ），１．５４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ），４．５８（２Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５５．エチル１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７．７０ｇ、４３％）も単離した。
【０５４３】
メチル４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−５−カルボキシレートの調製
【化２４３】
2018522869.tif 000252
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中のエチル１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで１１０℃に加温し、濃厚沈殿物をもたらした。混合物を３０分間加熱し、次いで室温に冷却しておいた。混合物を希薄水性ＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してエチルエステル類似体により汚染されたメチル４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−５−カルボキシレート（８．００ｇ、１０３％）を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２０９（Ｍｅエステル）＆２２３（Ｅｔエステル）．
【０５４４】
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オンの調製
【化２４４】
2018522869.tif 000253
塩化リチウム（２．６０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を、メチル４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−５−カルボキシレート（８．５０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、エチルエステル類似体により汚染）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を１２０℃において２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オン（３．５０ｇ、５７％）を油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．９１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ）．
【０５４５】
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピンの調製
【化２４５】
2018522869.tif 000254
ヒドラジン水和物（５．６５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オン（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジエチレングリコール（６６ｍＬ）中に溶解させた撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１７０℃において１時間撹拌した。次いで、反応物を熱から取り出し、水酸化カリウム（４．５８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を混合物に慎重に添加した。得られた懸濁液を１７０℃において２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物を水により希釈し、希薄水性塩酸（２Ｎ）によりｐＨ５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）により抽出した。合わせたエーテル層を水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（２．１０ｇ、６６％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．６１−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ）．
【０５４６】
３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピンの調製
【化２４６】
2018522869.tif 000255
ＮＩＳ（３．４７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（２．１０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中で溶解させた撹拌溶液において室温において添加した。得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）により希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン  （３．３ｇ、８２％）を橙色油状物として得、それは静置時に凝固した。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
【０５４７】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピンの調製
【化２４７】
2018522869.tif 000256
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；１２．６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたりＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（３．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に０℃において窒素下で滴加した。得られた混合物を０℃において３０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃において滴加し、次いで反応混合物を室温に一晩加温しておいた。反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）により希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をヘプタン中で溶解させ、白色混合物の形成をもたらした。この混合物を濾過して３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（２．００ｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．２９（１２Ｈ，ｓ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２４８】
2018522869.tif 000257
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（０．６５６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ；実施例１０に従って調製）および三塩基性リン酸カリウム（１．０９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。混合物を再度脱気し、８５℃において窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却しておき、シリカを添加した。この新たな混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５０％の酢酸エチルにより溶出させて精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．７０ｇ、６９％）を固体として生じさせた。この材料をさらに精製することなく次のステップに移した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．
【０５４９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２４９】
2018522869.tif 000258
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応物を室温において２４時間撹拌し、揮発物を真空下で除去し、得られた残留物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用してメタノール中７Ｎのアンモニアにより溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（５５０ｍｇ、９９％）を固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．
【０５５０】
実施例６７
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド
【化２５０】
2018522869.tif 000259
ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例３１ｂに従って調製）およびオキセタン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に連続的に添加した。反応物を室温において３時間撹拌してから飽和水性炭酸水素ナトリウムにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製ゴム状物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．２％の水酸化アンモニウム、ｐＨ１０を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−オキセタン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ）を得た。
【０５５１】
第２の反応を以下のとおり設定した：ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温において３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中８０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出させてＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）を白色固体として得た。この残留物を第１の反応からの生成物と合わせ、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により再精製してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（５４ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．６８（３Ｈ，ｍ），２．１７−１．８４（７Ｈ，ｍ），２．３７−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．６７（１Ｈ，ｔｔ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．８９−４．７８（４Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．
【０５５２】
実施例６８および６９
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２
【化２５１】
2018522869.tif 000260
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１６３ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ；実施例６８および６９の混合物、比は不明）を、ＳＦＣ条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５μｍ、２１．２ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、７分間にわたる２０ｍＬ／分の流量）を使用してＣＯ２中２５％のメタノールにより溶出させて分離して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（３．１０分間）（６５ｍｇ、２８％、実施例６８）および（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（４．０９分間）（６８、２９％、実施例６９）を白色固体として得た。
【０５５３】
実施例６８、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０５−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０９（７Ｈ，ｍ），２．１５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ），３．８２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５５４】
実施例６９、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０９−１．２４（４Ｈ，ｄ），１．３４−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０８（７Ｈ，ｍ），２．１５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５５５】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、５０ｍｍの長さ、
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：メタノール
勾配：アイソクラティックの２５％移動相Ｂ
流量：２分間にわたる１ｍＬ／分
保持時間：１．０５分間、実施例６８、異性体１
１．４４分間、実施例６９、異性体２
ｅ．ｅ．  ＞９８％、実施例６８、異性体１
＞９８％、実施例６９、異性体２
【０５５６】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５５７】
６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２５２】
2018522869.tif 000261
ジオキサン（３２ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）を、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）に添加した。反応懸濁液を窒素により脱気した。第３世代ＲｕＰｈｏｓ触媒前駆体（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に予熱した油浴中で浸漬させた。反応物をそれらの条件下で４時間維持し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５から４０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．６８０ｇ、７８％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．２９（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １３３．
【０５５８】
６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２５３】
2018522869.tif 000262
メタノール（４５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。フラスコを窒素によりパージし、排気し、次いで水素雰囲気（バルーン）に供した。反応物を３５℃において１８時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテルにより希釈した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７１ｇ、９７％）を灰白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１（３Ｈ，ｄ），１．５０（１Ｈ，ｄｔｄ），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １３７．
【０５５９】
３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２５４】
2018522869.tif 000263
ＮＩＳ（１．１６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中の溶液に室温において添加した。反応物をそれらの条件下で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃにより希釈した。得られた混合物を水により洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗製ゴム状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５から５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１０ｇ、８２％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．４２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．
【０５６０】
６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２５５】
2018522869.tif 000264
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を、３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応物を氷浴中で浸漬させ、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；１．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０から３℃の間で３０分間維持した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、氷浴を除去した。反応物をそれらの条件下で１８時間維持し、次いで飽和水性塩化アンモニウムにより希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）中で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１８６ｇ）を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．
【０５６１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２５６】
2018522869.tif 000265
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．６３ｍＬ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）および６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応混合物を排気し、窒素によりパージした。次いで、炭酸セシウム（０．４４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃に予熱した油浴中に配置し、反応物をそれらの条件下で２時間維持した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して酢酸エチル洗浄液を使用して濾過した。濾液を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた灰色固体を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中１から１０％のメタノールの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１６ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．
【０５６２】
実施例７０および実施例７１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２の調製
【化２５７】
2018522869.tif 000266
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、５μｍ、２０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、２５℃のカラム温度、１５ｍＬ／分の流量）により、アイソクラティックのヘキサン中５０％のエタノールにより２２分間にわたり溶出させて分割してより早く溶出する（１０．８分間）（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（０．０３０ｇ、３０％）およびより遅く溶出する（１７．９分間）（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（０．０３０ｇ、３０％）を白色固体として得た。
【０５６３】
実施例７０、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１９℃）１．００−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），７．７６−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０５６４】
実施例７１、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１９℃）１．００−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），７．７６−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０５６５】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３カラム、
カラム寸法：３μｍ、４．６ｍｍの直径、５０ｍｍの長さ、
カラム温度：２５℃
移動相Ａ：０．１％のジエチルアミンを含有するヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
勾配：アイソクラティックの５０％移動相Ｂ
流量：１０分間にわたる１．５ｍＬ／分
保持時間：１．３１分間、実施例７０、異性体１
２．０４分間、実施例７１、異性体２
ｅ．ｅ．  １００％、実施例７０、異性体１
１００％、実施例７１、異性体２
【０５６６】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５６７】
６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２５８】
2018522869.tif 000267
炭酸セシウム（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．４１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ；０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を９０℃において２時間撹拌した。上記反応を別個の反応において繰り返した。両方の反応物を冷却したら、それらを合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮して６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８３ｇ、５５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
【０５６８】
６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２５９】
2018522869.tif 000268
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｗｔ％；０．０７８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、水素の雰囲気下で２０ａｔｍおよび８０℃において１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、飽和飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３０ｇ、８１％）を黄色ワックス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ）．
【０５６９】
３−ヨード−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２６０】
2018522869.tif 000269
ＮＩＳ（０．５５９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温において３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈した。この新たな混合物を水（２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して３−ヨード−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４０ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２１℃）１．７８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
【０５７０】
６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
【化２６１】
2018522869.tif 000270
ｎ−ＢｕＬｉ（０．８０５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＥＤＡ（０．３０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。得られた混合物を−７８℃において１時間維持した。次いで、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４００ｇ、１００％）を無色ゴム状物を得、それは１４ｗｔ％のデス−ヨード出発材料（ＮＭＲ分析）により汚染されていた。この材料をさらに精製することなく次のステップに移した。
【０５７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２６２】
2018522869.tif 000271
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０４９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３８７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ；実施例１０に従って調製）および炭酸セシウム（０．６１１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。得られた混合物を１００℃において１時間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２００ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０から６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１４ｇ、４４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０４．
【０５７２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２６３】
2018522869.tif 000272
ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温において１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを二トリフルオロ酢酸塩（０．１５ｇ、９８％）および黄色ゴム状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．
【０５７３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２６４】
2018522869.tif 000273
無水酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（二トリフルオロ酢酸塩；０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、２１．２ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１００ｇ、９１％；実施例７０および７１の混合物）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．
【０５７４】
実施例７２および実施例７３：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２の調製
【化２６５】
2018522869.tif 000274
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ；実施例７０および７１の手順に従って調製、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代用する）を、分取ＨＰＬＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラム、５μｍ、２０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、２５℃のカラム温度、１５ｍＬ／分の流量）により、アイソクラティックのヘキサン中５０％のエタノールにより３１分間にわたり溶出させて分割してより早く溶出する（１６．０分間）（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（０．０４０ｇ、３３．３％）およびより遅く溶出する（２４．８分間）（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（０．０４０ｇ、３３．３％）を白色固体として得た。
【０５７５】
実施例７２、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１９℃）δ  １．０３−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０５７６】
実施例７３、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１９℃）δ  １．００−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０５７７】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３カラム、
カラム寸法：３μｍ、４．６ｍｍの直径、５０ｍｍの長さ、
カラム温度：２５℃
移動相Ａ：０．１％のジエチルアミンを含有するヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
勾配：アイソクラティックの５０％移動相Ｂ
流量：１０分間にわたる１．５ｍＬ／分
保持時間：１．５７分間、実施例７２、異性体１
２．５４分間、実施例７３、異性体２
ｅ．ｅ．  ９９．９％、実施例７２、異性体１
＞９９％、実施例７３、異性体２
【０５７８】
実施例７４
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２６６】
2018522869.tif 000275
無水酢酸（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した。シリカを添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた吸着残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０．５％のメタノールにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２００ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０３−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．９６（１３Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０５７９】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５８０】
３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピンの調製
【化２６７】
2018522869.tif 000276
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．０６４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ；実施例６６に従って調製）、第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．３２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（２．１６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で２１℃において溶解させた。混合物を９０℃において２４時間撹拌し、次いで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）により洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を蒸発乾固して３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（０．６５０ｇ、５９％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．６２−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２６８】
2018522869.tif 000277
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（０．７００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（０．６３８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ；実施例２５に従って調製）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３０５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。得られた混合物を窒素下で５分間パージし、得られた懸濁液をマイクロ波条件（１２０℃、１７時間）に供した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）間で分別してから濾過した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．９０ｇ、７２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．
【０５８２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２６９】
2018522869.tif 000278
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温において２４時間撹拌し、次いで反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを使用し、メタノール中７Ｎのアンモニアにより溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．
【０５８３】
実施例７５：（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２７０】
2018522869.tif 000279
炭酸セシウム（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１６８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）および（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の脱気混合物に添加して無色溶液を生じさせた。反応物を８５℃において１８時間撹拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。この新たな混合物を水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキサンカルボキサミド（７８ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１８−１．３８（９Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｑ），１．６５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，２），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．
【０５８４】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋８２
【０５８５】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５８６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２７１】
2018522869.tif 000280
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（５３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ；実施例４７に従って調製）に添加して無色溶液を生じさせた。反応物を室温において２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（５５０ｍｇ）を二塩酸塩の白色固体として得た。この固体をさらに精製することなく次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１１−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｑ），１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８９（１Ｈ，ｍ）２．０４（１Ｈ，ｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），８．０３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．１ＨＣｌ当量が検出され、第２のものは、５．９ｐｐｍにおける幅広のＨＯＤピーク下に埋め込まれると想定される。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．
【０５８７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２７２】
2018522869.tif 000281
ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（２２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（６６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）、およびＤＣＭ（２．８ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を室温において窒素下で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中で溶解させ、水（４×２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１７−１．３４（３Ｈ，ｍ）１．４３（１Ｈ，ｑ）１．６０−１．９１（４Ｈ，ｍ）２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ  ，ｔ）７．５５（１Ｈ，ｄ）８．１６（１Ｈ，ｓ）８．６１（１Ｈ，ｓ）１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．
【０５８８】
実施例７６
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミドの調製
【化２７３】
2018522869.tif 000282
炭酸セシウム（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）およびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。反応物を８５℃において１８時間撹拌し、室温においてに冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。混合物を水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨにより溶出させて精製して灰白色固体（７２ｍｇ）を得た。この材料をフラッシュシリカクロマトグラフィー、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールにより再精製してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−２イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３７（９Ｈ，ｍ）１．６８−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．５３−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．５４−４．６５（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．
【０５８９】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋７０．５
【０５９０】
出発材料Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミドを調製するための手順を以下に記載する：
【０５９１】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミドの調製
【化２７４】
2018522869.tif 000283
ＨＡＴＵ（２１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩（２２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ；実施例７５に従って調製）、オキセタン−３−カルボン酸（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）およびＤＭＦ（２．８ｍＬ）の溶液に添加して無色溶液を生じさせた。反応物は経時的に黄色に変化し；室温において４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭにより希釈した。混合物を水（３×５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０から１０％のＭｅＯＨおよびＤＣＭにより溶出させて精製してＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキセタン−３−カルボキサミド（１１２ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６４（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．
【０５９２】
実施例７７
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２７５】
2018522869.tif 000284
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水酢酸（０．０４８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した。シリカを添加し、揮発物を真空下で除去した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０．５％のメタノールにより溶出させて精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１４０ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．０４−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７−１．９４（９Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．５１−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．
【０５９３】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０５９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２７６】
2018522869.tif 000285
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、実施例４７、中間体に従って調製）および三塩基性リン酸カリウム（５６９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。混合物を脱気し、８５℃において２４時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、アイソクラティックのヘプタン中６０％の酢酸エチルにより溶出させて精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２２０ｍｇ、４５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）１．０５−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．９４（７Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．
【０５９５】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２７７】
2018522869.tif 000286
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温において２４時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを使用してメタノール中７Ｎのアンモニアにより溶出させて精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．
【０５９６】
実施例７８
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２７８】
2018522869.tif 000287
ピリジン三酸化硫黄（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例７８ａにおいて調製）の２：１のＤＣＭ：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に０℃において添加した。０℃において２時間後、反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、０．２％のトリエチルアミンを含有するＤＣＭ中０から１５％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して白色固体を得た。この固体をヘキサン中１０％のＤＣＭにより粉砕して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７４ｍｇ、７４％）を白色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９８−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５４−５．７３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．
【０５９７】
実施例７８ａ
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２７９】
2018522869.tif 000288
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を室温において２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（４０ｍＬ）により希釈し、重炭酸ナトリウムにより塩基性化した。次いで、混合物を塩化ナトリウムにより飽和させ、酢酸エチル（５×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から３０％のメタノールの溶出勾配で精製して粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１６３ｍｇ、８３％）をゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０２−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．４７（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７６（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３９（１Ｈ，ｍ），７．６６（０．６Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９２−８．０２（０．４Ｈ，ｍ），８．１２−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），１２．９１（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．９８（０．６Ｈ，ｂｒ  ｓ）−２：３  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒｓ．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．
【０５９８】
出発材料として使用される（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを以下のとおり調製した：
【０５９９】
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２８０】
2018522869.tif 000289
ＮａＨ（鉱油中６０％ｗｔ；１．８５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）に５℃において１０分間の時間にわたり窒素下で分けて添加した。得られた混合物を５℃において３０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（８．２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を反応物に滴加した。得られた混合物を、５℃において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．５ｇ、７８％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（ｓ，９Ｈ），０．７９−０．９５（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６２（２Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ）．
【０６００】
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２８１】
2018522869.tif 000290
リチウムマグネシウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イドジクロリド（２５．２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に２１℃において窒素下で滴加した。得られた懸濁液を２１℃において１時間撹拌した。１．５時間後、反応物を０℃に冷却し、次いで１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８．２１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温に加温しておき；１８時間後、反応混合物を飽和水性塩化ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチル（２×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から４０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．２ｇ、６０％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．８８−０．９６（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ）．
【０６０１】
５−（ペント−４−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２８２】
2018522869.tif 000291
第３世代ＲｕＰｈｏｓ触媒前駆体（０．２４７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ペント−４−エン−１−イルボロン酸（２．１９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．６４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の脱気混合物に添加し、反応物を９０℃において１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水により希釈した。水性重炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して５−（ペント−４−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．２ｇ、５５％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．７５−０．９３（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｑ），２．６１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．２２（２Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄｄｔ），６．１８（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ）．
【０６０２】
４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタナールの調製
【化２８３】
2018522869.tif 000292
５−（ペント−４−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で溶解させ、−７８℃に冷却した。溶液にオゾンを通して１２分間バブリングした。次いで、窒素流を使用して反応物からオゾンをパージし、トリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しておき、それらの条件下で１８時間維持してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタナール（１．３４ｇ、６２％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．７６−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．４２−３．６４（２Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），９．７４（１Ｈ，ｔ）．
【０６０３】
４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタン−１−オールの調製
【化２８４】
2018522869.tif 000293
水素化ホウ素ナトリウム（０．３７２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタナール（１．３２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃において添加した。得られた混合物をそれらの条件下で１時間撹拌した。次いで、反応物を水により希釈し、酢酸エチル（２×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物をシリカのプラグに通して酢酸エチルにより溶出させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタン−１−オール（１．１ｇ、８５％）を淡褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．８６（２Ｈ，ｔ），１．４３−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），３．３９−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１．
【０６０４】
５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２８５】
2018522869.tif 000294
ＴＢＳ−Ｃｌ（０．９４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタン−１−オール（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃において添加し、反応物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から４０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、９６％）を油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｓ），０．８１−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．４７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８５．
【０６０５】
５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２８６】
2018522869.tif 000295
ＮＩＳ（０．８９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃において添加した。氷浴を除去し、反応物をそれらの条件下で１８時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７ｇ、８５％）をゴム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８２−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０６０６】
５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化２８７】
2018522869.tif 000296
ＴＨＦ（１６ｍＬ）を、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；１．５７ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をそれらの条件下で３０分間維持した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に加温しておき、次いでそれらの条件下で１８時間撹拌した。反応物を水により希釈し、酢酸エチル（２×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を精製することなく次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．００（９Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８３−０．９１（１１Ｈ，ｍ），１．３０（１２Ｈ，ｓ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．４８−３．６９（４Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
【０６０７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２８８】
2018522869.tif 000297
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４７２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。反応混合物を９０℃において３時間撹拌し、次いで冷却し、飽和水性塩化ナトリウムにより希釈した。混合物を酢酸エチル（２×）により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４２３ｍｇ、８８％）を淡黄色ゴム状物として得た（ＨＰＬＣ純度：９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−０．０８（６Ｈ，ｓ），−０．０５−−０．０２（９Ｈ，ｍ），０．７５−０．７９（９Ｈ，ｍ），０．８０−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７６（６Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄ），２．５４−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（３Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．１．０４〜１．１６ｐｐｍにおける多重線は、ピナコール不純物により部分的に隠される。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６７８．
【０６０８】
実施例７９および８０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１および異性体２
【化２８９】
2018522869.tif 000298
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５μｍ、２１．２ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、８分間にわたる７５ｍＬ／分の流量）を使用してＣＯ２中２０％のイソプロパノールにより溶出させてジアステレオマー成分に分割してより早く溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（４９ｍｇ、２７％）を澄明皮膜として、およびより遅く溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体２（４２ｍｇ、２２％）を澄明皮膜として得た。
【０６０９】
次いで、それぞれの異性体を以下のとおり脱保護した：ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；０．５００ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（４９ｍｇ）または異性体２（４２ｍｇ）のいずれかのＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に滴加した。得られた無色溶液を室温において１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させてからフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの異性体１（２６ｍｇ、６７％）または異性体２（１６ｍｇ、４８％）のいずれかを白色固体として得た。
【０６１０】
実施例７９、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０１−１．２０（７Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ），５．５３（１Ｈ，ｄ）７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０６１１】
実施例８０、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１６（７Ｈ，ｍ），１．２２−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ）５．５３（１Ｈ，ｄ）７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０６１２】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、５０ｍｍの長さ、
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：イソプロパノール
勾配：１０から６０％の移動相Ｂ
流量：５分間にわたる２．８ｍＬ／分
カラム温度：４０℃（１００ｂａｒ）
保持時間：１．６６分間、実施例７９、異性体１
１．９０分間、実施例８０、異性体２
ｅ．ｅ．  ＞９６．４％、実施例７９、異性体１
＞９８％、実施例８０、異性体２
【０６１３】
出発材料（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０６１４】
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オールの調製
【化２９０】
2018522869.tif 000299
ＮａＢＨ４（２０２ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オン（４００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に添加して白色混合物を生じさせた。反応物をそれらの条件下で１時間撹拌し、次いで水によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により抽出し、次いでクロロホルム（５０ｍＬ）中２５％のＩＰＡによりさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（４０５ｍｇ、定量的）澄明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１１（６Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．９１（１Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，ｄ），５．４９（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５３．
【０６１５】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化２９１】
2018522869.tif 000300
ＴＢＳ−Ｃｌ（５０１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オール（４０５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３６２ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液に添加して白色懸濁液を生じさせた。反応物を室温において１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してからシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（３９１ｍｇ、５５％）を澄明油状物として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．
【０６１６】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨード−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化２９２】
2018522869.tif 000301
ＮＩＳ（３３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（３９１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加して赤色溶液を生じさせた。反応物を室温において窒素下で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製して４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨード−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（３５０ｍｇ、６１％）を赤色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．１９（３Ｈ，ｓ），０．２３（３Ｈ，ｓ）０．８７（９Ｈ，ｓ）１．０３（３Ｈ，ｓ）１．１２（３Ｈ，ｓ）３．８１（１Ｈ，ｄ）３．９６（１Ｈ，ｄ）４．５２−４．６３（１Ｈ，ｓ）７．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．
【０６１７】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化２９３】
2018522869.tif 000302
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；０．８９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨード−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の溶液に０℃において滴加した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２７３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に加温しておき、それらの条件下で１８時間維持した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、飽和水性塩化アンモニウムおよび飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（２９０ｍｇ、８３％）を黄色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（３Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．９１（１Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．
【０６１８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２９４】
2018522869.tif 000303
炭酸セシウム（６４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）の１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。次いで、反応物を８５℃に加温し、それらの条件下で１８時間維持してからＥｔＯＡｃにより希釈し、水、ブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−０．３８（３Ｈ，ｄ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．７１（９Ｈ，ｓ），１．０３−１．４７（１０Ｈ，ｍ），１．７６−２．０１（７Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄ），４．８７（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．
【０６１９】
実施例８１
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２９５】
2018522869.tif 000304
炭酸セシウム（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；実施例２３に従って調製）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．１ｍＬ）、および水（０．８ｍＬ）の脱気混合物に添加した。反応物を９５℃において維持し；４時間後、追加の５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１００ｍｇ）を添加した。反応物をそれらの条件下でさらに１８時間維持し、冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から１００％の酢酸エチル、次いでＥｔＯＡｃ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製してベージュ色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９８−１．１９（１Ｈ，ｔ），１．１９−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ）），８．３０（１Ｈ，ｄ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０６２０】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＭｅＯＨ
［α］＝−１０１
【０６２１】
出発材料（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０６２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化２９６】
2018522869.tif 000305
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（４８９μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ；実施例２５に従って調製、（１Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートに代用する）のＤＣＭ（６．３ｍＬ）中の溶液に滴加した。１時間後、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（５８７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ；実施例５４に従って調製）およびピリジン（４００μＬ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液を添加した。１８時間後、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．１０ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０２−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８（１０Ｈ，ｓ），１．６２−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８６．
【０６２３】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２９７】
2018522869.tif 000306
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；２．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（８．９７ｍＬ）中の溶液に室温において添加した。これらの条件下で１９時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。トリエチルアミン（７５０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、得られた残留物に添加した。反応物をそれらの条件下で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を、１Ｎの水性ＨＣｌ、水、および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０から１０％のメタノールの溶出勾配で精製して（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ）２．５４−２．６４（１Ｈ，ｍ）３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ）７．７６（１Ｈ，ｄ）８．２５（１Ｈ，ｓ）８．６１（１Ｈ，ｄ）１０．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．
【０６２４】
実施例８２ａ
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化２９８】
2018522869.tif 000307
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．２７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の７：３の比の未同定ピラゾール異性体をメタノール（２ｍＬ）中で含有する溶液に添加した。４時間後、反応物を冷凍庫中で６日間貯蔵し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムにより塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチル（×２）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０から４０％のメタノールの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４８ｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．４９−０．６６（ｍ，６Ｈ），０．９７−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．７１−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ），２．５４−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３４（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４５−４．６４（０．７Ｈ，ｍ），７．５４（０．７Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８７（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ），１２．７７（０．７Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．８９（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．
【０６２５】
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２５℃
光路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍＬ
溶媒：ＤＭＳＯ
［α］＝＋７２
【０６２６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの出発材料混合物を調製するための手順を以下に記載する：
【０６２７】
エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２９９】
2018522869.tif 000308
水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％；３．１４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１２．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に３分間にわたり激しく撹拌しながら０℃において分けて添加した。混合物を室温に１８時間にわたり加温しておき、次いで酢酸エチルにより希釈した。得られた混合物を水（×３）および飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してエチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１．３ｇ、６９％）をより遅く溶出する琥珀色油状物として得た。エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．６９ｇ、１６．４％）も、淡琥珀色油状物として単離した。
エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．２８（３Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｑ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３１．
【０６２８】
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【化３００】
2018522869.tif 000309
水酸化リチウム（１．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１．３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）、水（１９ｍＬ）、およびメタノール（１９ｍＬ）中の溶液に添加した。これらの条件下で１．５時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル中に注ぎ、水性塩酸（１Ｎ；５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）によりクエンチした。混合物を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状白色固体を得た。この固体を最小のＤＣＭ中で溶解させ、次いでヘキサン中５０％のエーテルにより希釈した。１５分間激しく撹拌した後、混合物を濾過して１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．７８ｇ、３８％）を白色結晶固体として得た。
【０６２９】
合わせた水層に、追加の水性塩酸（１Ｎ）を混合物がｐＨ５になるまで添加した。次いで、合わせた水層を酢酸エチル（×３）により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン中で溶解させ、１０分間激しく撹拌した。濾過時、得られた結晶白色固体を真空下で乾燥させて追加の１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．３ｇ、５３％）を白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），１２．０７−１３．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０３．
【０６３０】
１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンリチウムクロリドの調製
【化３０１】
2018522869.tif 000310
Ｓａｍａｎｎ  ＆  Ｋｎｏｃｈｅｌ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１３，４５，１８７０）の手順に従って、火力乾燥フラスコ中の塩化リチウム（１．７８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を、ヒートガンにより真空下で５分間乾燥させた。冷却時、亜鉛粉末（５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（３７ｍＬ）を添加した。５分間激しく撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．３９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温において２分間撹拌しておき、次いで水浴中で浸漬させた。１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中の淡褐色溶液を３０分間にわたり滴加し、水浴を除去した。黒色混合物をそれらの条件下で１．５時間維持し、次いで撹拌を停止させた。混合物を１８時間にわたり沈降させておき、次いでさらに精製することなく直接使用した。
【０６３１】
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドの調製
【化３０２】
2018522869.tif 000311
２滴のＤＭＦを、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．２６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に添加した。４時間後、目下の澄明な淡黄色溶液を減圧下で濃縮し、得られた黄橙色油状物を真空下で加熱（ヒートガン）により乾燥させて過剰の塩化オキサリルを除去した。目下の暗橙／琥珀色油状物をさらに精製することなく直接使用した。
【０６３２】
１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルブト−３−エン−１−オンの調製
【化３０３】
2018522869.tif 000312
ＴＨＦ中の（３−メチルブト−２−エン−１−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド塩化リチウム（７７ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）（上記）を、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５．７４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）中の黄色溶液に−７８℃において滴加した。４５分後、反応物を５０％の飽和水性塩化ナトリウムによりクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルブト−３−エン−１−オン（５．２ｇ、７９％）を澄明な薄琥珀色油状物として得た。不純な生成物分画を減圧下で濃縮し、同一条件を使用して再精製して追加の１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルブト−３−エン−１−オン（０．８１ｇ、１２％）を薄琥珀色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．４０（６Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５５．
【０６３３】
１−ベンジル−３−（２，２−ジメチルブト−３−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３０４】
2018522869.tif 000313
ヒドラジン一水和物（５．１ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルブト−３−エン−１−オン（３．４２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−オキシビス（エタン−１−オール）（３５ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃において添加した。次いで、反応物を１８０℃に加温し、水性水酸化カリウム（３．８ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）、次いで８つのＫＯＨチップを慎重に添加した。１時間後、さらに４つのＫＯＨチップを添加した。反応物をそれらの条件下でさらに２時間維持し、次いで室温に冷却し、水により希釈した。混合物をエーテル（×３）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から３０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して１−ベンジル−３−（２，２−ジメチルブト−３−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７２ｇ、８４％）を澄明な無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９６（６Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．８８−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．８３−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ）．２Ｈ多重線は、ＤＭＳＯシグナル下に埋め込まれる。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．
【０６３４】
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの調製
【化３０５】
2018522869.tif 000314
オゾンを１−ベンジル−３−（２，２−ジメチルブト−３−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）中の溶液に通して−７８℃において３０分間バブリングし、淡黄緑色溶液をもたらした。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温しておいた。１５分後、さらに２００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物をそれらの条件下でさらに２０分間維持した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、濃縮水性ＨＣｌ（４．５ｍＬ）によりクエンチした。得られた白色混合物を水および酢酸エチルにより希釈し、炭酸カリウムによりｐＨ８になるまで塩基性化した。層を分離し、水層を酢酸エチル（×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中で溶解させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から１００％の酢酸エチル）の溶出勾配で精製して３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２．１４ｇ、７８％）を澄明な無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．７８（６Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，ｔ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４５．
【０６３５】
２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−１−オールの調製
【化３０６】
2018522869.tif 000315
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２．１０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、水性塩酸（１Ｎ；３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、および２０ｗｔ％の炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の脱気混合物を水素雰囲気に供し、５０℃に加温した。２時間後、反応物を濾過した一方、依然として、メタノール洗浄液により温まった。澄明な無色濾液を減圧下で淡黄色油状物に濃縮し、次いでそれをトルエン（×３）から再濃縮した。これにより、淡黄色ゴム状物（０．４５当量のＨＣｌ塩）を得、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．７９（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＯＨおよびＨＣｌシグナルは観察されなかった。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋１５５．
【０６３６】
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３０７】
2018522869.tif 000316
ＴＢＳ−Ｃｌ（トルエン中５０ｗｔ％；４．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、粗製２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−１−オール（０．４５モル濃度のＨＣｌ塩；１．４７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８１ｍＬ）中の溶液に室温において滴加した。１５分後、さらなる１ｍＬのトルエン中ＴＢＳ−Ｃｌを添加した。白色混合物をそれらの条件下で１．５時間維持し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた澄明な無色油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１３ｇ、９２％）を澄明な薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．００（ｓ，６Ｈ），０．７５（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８−７．６７（１Ｈ，ｍ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６９．
【０６３７】
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３０８】
2018522869.tif 000317
水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％；０．３８１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の溶液に０℃において１回分で添加した。５分後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ；１．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、さらなる１００μＬのＳＥＭ−Ｃｌを２０ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０ｗｔ％の懸濁液）とともに添加した。最後の１５分後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。層を分離し、有機層を５０％の飽和水性塩化ナトリウム（×２）により洗浄し、次いで飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で澄明な無色油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から２０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５８ｇ、８１．６％）の未分離混合物を２：３の比の未同定ＳＥＭ保護異性体および澄明な無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−０．０９−（−０．０５）（９Ｈ，ｍ），０．０２−０．０７（６Ｈ，ｍ），０．７７−０．８４（８Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．４４（１．２Ｈ，ｓ），２．６５（０．８Ｈ，ｓ），３．２３（０．８Ｈ，ｍ），３．２７  （１．２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），５．３１（１．２Ｈ，ｓ），５．４０（０．８Ｈ，ｓ），６．０５（０．６Ｈ，ｄ），６．０９（０．４Ｈ，ｄ），７．４０（０．４Ｈ，ｄ），７．７１（０．６Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９９
【０６３８】
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３０９】
2018522869.tif 000318
ＮＩＳ（１．７８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の未同定２：３混合物のアセトニトリル（３４ｍＬ）中の溶液に添加した。１８時間後、さらなる１．８ｇのＮＩＳを添加し、反応物を５０℃に加温した。４時間後、さらなる４００ｍｇのＮＩＳを添加した。さらに４時間後、反応物を室温に冷却しておき、それらの条件下で１８時間維持した。次いで、反応物を５０％の飽和水性塩化ナトリウム中に注ぎ、全ての暗赤琥珀色が消失するまでチオ硫酸ナトリウムにより滴定した。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から１５％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９３ｇ、８６％）をＳＥＭ保護異性体の２：３混合物および淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−０．０９−（−０．０５）（９Ｈ，ｍ），０．０２−０．０６（６Ｈ，ｍ），０．７６−０．９２（１７Ｈ，ｍ），２．４５（１．２Ｈ，ｓ），２．７１（０．８Ｈ，ｓ），３．２９−３．３２（０．８Ｈ，ｍ），３．３４−３．３７（１．２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔｄ），５．３３（１．２Ｈ，ｓ），５．４７（０．８Ｈ，ｓ），７．５６（ｓ，０．４Ｈ），７．９６（０．６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．
【０６３９】
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３１０】
2018522869.tif 000319
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ；６．４５ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール化合物および５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の２：３の未同定混合物のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に−７８℃において滴加した。１時間後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物をそれらの条件下で２時間撹拌しておいた。次いで、反応物を氷浴（０℃）中で浸漬した。さらに２時間後、反応物を飽和水性塩化アンモニウム中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×）により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、２０分間にわたるヘキサン中０から１０％の酢酸エチル）の溶出勾配で精製して３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．３７ｇ、８０％）の同定３：２混合物を澄明な無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−０．０９−（−０．０５）（９Ｈ，ｍ），０．０１−０．０６（６Ｈ，ｍ），０．７３−０．８４（８Ｈ，ｍ），０．８７−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．２４（１２Ｈ，ｓ），２．６３（１．２Ｈ，ｓ），２．８５（０．６Ｈ，ｓ），３．２６（０．８Ｈ，ｓ），３．３３（１．２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ），５．３３（１．２Ｈ，ｓ），５．４３（８Ｈ，ｓ），７．５４（４Ｈ，ｓ），７．９１（０．６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．
【０６４０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化３１１】
2018522869.tif 000320
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＤＣＭアダクト；０．０６１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ；実施例１２に従って調製）、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の３：２混合物、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）の脱気混合物に添加した。混合物を９３℃に加温し、それらの条件下で１８時間維持した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黒緑色残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０から１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０から１０％のメタノール溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７５ｇ、７３％）を、３：７の比の未同定ＳＥＭ保護異性体で、淡琥珀色ガラス状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−０．０６−０．０２（１５Ｈ，ｍ），０．６１（１．７Ｈ，ｓ），０．７２（４．３Ｈ，ｓ），０．８１（６．３Ｈ，ｓ），０．８４−０．９３（４．７Ｈ，ｍ），１．０４−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７３（２．４Ｈ，ｍ），２．９１（０．６Ｈ，ｓ），３．１２（０．６Ｈ，ｓ），３．１９（１．４Ｈ，ｓ），３．５５−３．６７（３Ｈ，ｍ），５．４６（１．３Ｈ，ｓ），５．５７（０．７Ｈ，ｓ），７．６６（０．３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．０９（０．７Ｈ，ｓ），８．１２−８．１５（０．３Ｈ，ｓ），８．１５−８．１７（０．７Ｈ，ｓ），８．４２−８．４４（０．７Ｈ，ｓ），８．４６（０．３Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９２．
【０６４１】
実施例８２
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化３１２】
2018522869.tif 000321
ピリジン三酸化硫黄（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例８２ａにおいて調製）のＤＣＭ（６．８ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）中の溶液に０℃において添加した。得られた溶液を、それらの条件下で１５分間維持し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム中に注いだ。層を分離し、有機層を５０％の飽和水性塩化ナトリウム、次いで１００％の飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混濁残留物をＤＣＭ中で溶解させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０から４０％のメタノールの溶出勾配で精製して白色泡状固体（４６０ｍｇ）を得た。この固体を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｐｒｅｐカラム、５μシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．２％のＮＨ４ＯＨ、ｐＨ１０を含有）およびメタノールの徐々に極性が低下する混合物を使用してさらに精製した。所望の化合物を含有する分画を減圧下で濃縮して（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２５５ｍｇ、５３％）を白色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄ），２．９５（１Ｈ，ｄ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．
【０６４２】
実施例８３および８４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化３１３】
2018522869.tif 000322
トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０６６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のラセミ体トランス−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に添加した。室温において１時間撹拌した後、混合物を水により洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製してラセミ体トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２７０ｇ）を無色油状物として得た。ラセミ材料を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ４カラム、２０μｍシリカ、５０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としてのヘプタン／ＩＰＡの７０／３０混合物を使用して１２０ｍＬ／分において分割した。異性体１（より早く溶出）および異性体２（より遅く溶出）を含有する分画を蒸発乾固した。異性体１（１１４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの徐々に極性が低下する混合物を使用して再精製してトランス−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの異性体１（０．０８１ｇ、３１％）を得た。
【０６４３】
トランス−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの異性体２（０．０９０ｇ、３４％）は、最初のキラル分取精製から単離した。
【０６４４】
実施例８３、異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２９（６Ｈ，ｓ），１．４５−１．８３（９Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．２２−８．３４（２Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０６４５】
実施例８４、異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．３５（６Ｈ，ｓ），１．４４−１．９２（７Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０６４６】
分析キラル条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムＩＤ−２
カラム寸法：５μｍ、４．６ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ、
移動相Ａ：ヘプタン
移動相Ｂ：イソプロパノール
勾配：アイソクラティックの３０％移動相Ｂ
流量：１５分間にわたる２ｍＬ／分
保持時間：６．３４分間、実施例８３、異性体１
８．９３分間、実施例８４、異性体２
ｅ．ｅ．  ＞９８％（両方の異性体）
【０６４７】
ラセミ体トランス−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０６４８】
ラセミ体トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸の調製
【化３１４】
2018522869.tif 000323
ラセミ体トランス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に分けて添加し、最後の分量を添加した後、それを室温に加温しておいた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍの水性塩酸を添加してｐＨを２に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた白色固体を真空下で１８時間乾燥させてラセミ体トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．７３ｇ、１０１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３０℃）１．２５−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０６４９】
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチルトランス−（−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメートの調製
【化３１５】
2018522869.tif 000324
ＣＤＩ（３．１４ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）を、ラセミ体トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１．７３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に４０℃において添加した。得られた混合物をそれらの条件下で４時間維持した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸アンモニア塩（３．４９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温しておき、さらに６０時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、得られた混合物を濾過した。回収した沈殿物を真空下で乾燥させてラセミ体ｔｅｒｔ−ブチルトランス−（３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（０．９５ｇ、６１％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｔ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ    ｓ）．
【０６５０】
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの調製
【化３１６】
2018522869.tif 000325
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−カルバモイルシクロヘキシル）カルバメート（０．２３５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．２１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、実施例２５に従って調製）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．０９４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７９１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を窒素下で１０分間脱気し、次いで１００℃において４８時間撹拌した。混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を粗製材料に蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０から６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固してラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３２２ｇ、８４％）を白色泡状固体として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．
【０６５１】
ラセミ体トランス−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化３１７】
2018522869.tif 000326
トリフルオロ酢酸（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。１５分後、反応物をイオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムからＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３を使用して溶出させ、純粋な分画を減圧下で濃縮してラセミ体トランス−３−アミノ−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２３７ｇ、９３％）を白色乾燥皮膜として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．
【０６５２】
実施例８５
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化３１８】
2018522869.tif 000327
５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（５６．７ｇ、２１５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７３Ｌ、８６３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミドシクロヘキサン−１−カルボン酸（４９．９ｇ、８４％ｗ／ｗ、２２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中の微細懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。次いで、無水１−プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ中≧５０ｗｔ％；２０６ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を１時間にわたりゆっくりと添加した。さらに２０時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）を添加し、二相混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を飽和水性炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（３００ｍＬ）中で溶解させ、減圧下で再濃縮した。アセトニトリル（４５０ｍＬ）を再度添加し、得られた懸濁液を７０℃に加熱した。種晶を添加し、濃厚懸濁液を５０℃において３時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、それらの条件下で３日間維持した。懸濁液を濾過し、単離沈殿物をアセトニトリル（３×１００ｍＬ）により洗浄し、次いで減圧下で４５℃において乾燥させた。これにより、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを灰白色結晶固体として得た（８３．２ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２３℃）１．０８−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），１．３７−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．特徴付けは、実施例１４と一致する。
【０６５３】
実施例８５から得られた結晶をＸＲＰＤにより分析し、固体が実施例１４において既に特徴付けされた形態Ａを単独で含有することを裏付けた。
【０６５４】
出発材料５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミドシクロヘキサン−１−カルボン酸を調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０６５５】
シス−３−（イソプロポキシカルボニル）シクロヘキサンアミニウムクロリドの調製
【化３１９】
2018522869.tif 000328
塩酸（２−プロパノール中５から６Ｍ；１６ｍＬ）を、３−アミノ安息香酸（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に添加した。次いで、ロジウム（Ａｌ２Ｏ３上５％；０．７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気（８ｂａｒ）に１００℃において３日間供した。追加の塩酸（２−プロパノール中５から６Ｍ；５ｍＬ）を添加し、混合物を密封鋼製容器中で７０℃においてさらに２日間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して、２−プロパノール（２×１０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）洗浄液を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して白色固体を得た。この固体を２−プロパノール（５０ｍＬ）により処理し、減圧下で再濃縮してから１００ｍＬの高温（７０℃）の酢酸イソプロピル中で懸濁させた。混合物を２０℃にゆっくりと冷却し、次いでさらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固体を酢酸イソプロピル（３×３０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で乾燥させてシス−３−（イソプロポキシカルボニル）シクロヘキサンアミニウムクロリド（７．５ｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，２３℃）１．２７（６Ｈ，ｄ），１．３０−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄ），２．５２（１Ｈ，ｔｔ），３．２０−３．３６（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，Ｈｅｐｔ）．
【０６５６】
シス−イソプロピル３−アミノシクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化３２０】
2018522869.tif 000329
水酸化ナトリウム（２．７２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を、シス−３−（イソプロポキシカルボニル）シクロヘキサンアミニウムクロリド（１４．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）および酢酸ｉ−Ｐｒ（１５０ｍＬ）中の混合物に２０℃において、１０．９のｐＨが得られるまで、ゆっくりと添加した。水層を酢酸ｉ−Ｐｒ（２×５０ｍＬ）により抽出し、プールした有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸イソプロピル（２×２０ｍＬ）から再濃縮してシス−イソプロピル３−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを無色非粘性油状物（１１．８６ｇ、１００％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）０．８３−０．９７（１Ｈ，ｍ），０．８２−１．２７（５Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｄ），１．６７−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｔｔ），２．５６（１Ｈ，ｔｔ），４．８８（１Ｈ，Ｈｅｐｔ）．
【０６５７】
（１Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル３−アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化３２１】
2018522869.tif 000330
ＮＯＶＯＺＹＭ４３５（３ｇ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ａ／Ｓ  Ｄｅｎｍａｒｋから購入（活性１００００ＰＬＵ／ｇ））を、シス−イソプロピル３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（５９．４ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（４８０ｍＬ）中の澄明溶液に添加した。混合物を２０℃において１２時間撹拌し、次いで濾過した。回収した沈殿物を酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）により洗浄し、濾液を水性塩酸（２Ｍ；２００ｍＬ）により洗浄した。水層を酢酸イソプロピル（３×１５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を再度濾過し、減圧下で白色固体（４３ｇ）に濃縮した。この固体を酢酸イソプロピル（２×２００ｍＬ）中で溶解させ、減圧下で再濃縮した。得られた残留物を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）中で溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄した。水層を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で白色固体に濃縮した。この固体を酢酸イソプロピル（２×１００ｍＬ）中で溶解させ、再度、減圧下で再濃縮した。得られた残留物をシクロペンチルメチルエーテル（７０ｍＬ）およびシクロヘキサン（１４０ｍＬ）により処理した。これにより懸濁液を得、それを７０℃に加熱した。均一溶液を得、２０℃への冷却時、混合物になった。種晶を５０℃において添加した。得られた懸濁液を２日間撹拌し、次いで濾過し、固体をシクロヘキサン中３３％のシクロペンチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）により洗浄した。減圧下で乾燥させた後、（１Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル３−アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート（２６．８ｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）１．０１−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ），１．２２−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｔｔ），３．７０−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｐ），５．６７（１Ｈ，ｄ）．
【０６５８】
分析ＳＦＣ条件：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃ２
カラム寸法：３μｍ、４．６ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ、
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ＣＯ２（１００％）
移動相Ｂ：イソプロパノール
勾配：アイソクラティックの１５％移動相Ｂ
出口圧力：１２０ｂａｒ
流量：５分間にわたる３．５ｍＬ／分
保持時間：
１．９分間、（１Ｒ，３Ｓ）−イソプロピル３−アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート
２．７分間、（１Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル３−アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート
ｅ．ｅ．
９９．９％、（１Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル３−アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート
【０６５９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミドシクロヘキサンカルボン酸の調製
【化３２２】
2018522869.tif 000331
水性水酸化ナトリウム（３．８Ｍ；３．９ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の雰囲気下で（１Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル３−アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート（１．７１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を２０℃において１時間撹拌し、次いで水性塩酸（３．８Ｍ；４．５ｍＬ）の溶液を１のｐＨが達成されるまで混合物に添加した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で４０℃において濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）から再濃縮して塩化ナトリウムにより汚染された（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミドシクロヘキサンカルボン酸（１．４ｇ、９４％；９２ｗｔ％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２０℃）１．０８−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９９（６Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄ），２．３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １８６．
【０６６０】
３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
【化３２３】
2018522869.tif 000332
反応器に、５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（７９．５ｇ、５２５ｍｍｏｌ；実施例１４に従って調製）およびＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。ＮＢＳ（９５．４ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり分けて添加した。添加の間、反応温度を２０から２３℃の間に保持した。２０℃において０．５時間撹拌した後、水性８ｗｔ％のＮａ２ＳＯ３（２５０ｍＬ）の溶液を添加し、二相混合物をそれらの条件下で４５分間撹拌した。有機層を飽和水性炭酸ナトリウム（１×２５０ｍＬ、１×２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）により洗浄した。次いで、有機層を減圧下で３０℃および４００ｍｂａｒにおいて濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（３×１００ｍＬ）から再濃縮して３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１３８ｇ、９９％；ＮＭＲ強度分析による８１ｗｔ％）を淡褐色油状物として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）１．２９（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
【０６６１】
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールの調製
【化３２４】
2018522869.tif 000333
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；０．３０９Ｌ、７７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１３７ｇ、５１６ｍｍｏｌ；８１ｗｔ％）およびホウ酸トリイソプロピル（０．２１Ｌ、９２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７Ｌ）およびトルエン（０．７Ｌ）中の溶液に−７０℃において窒素雰囲気下で、温度計を備えた３Ｌの３首フラスコ中でゆっくりと添加した。添加の間、反応温度を−６５から−７０℃において保持した。添加完了後、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（９１ｇ、７７４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５Ｌ）中の溶液を１０分間にわたり添加した。混合物を氷浴中で室温にゆっくりと到達させ、次いでさらに１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（２．５Ｌ）の低温１０℃溶液を含有する５Ｌの反応器に移した。二相混合物を２０℃において１５分間撹拌し、有機層を水（２×５００ｍＬ）により洗浄し、次いで３５℃において濃縮して５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールを淡黄色固体（１９４ｇ、９２％；ＮＭＲ強度分析による６４ｗｔ％）として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）１．２１（６Ｈ，ｓ），１．２６（１２Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．
【０６６２】
５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの調製
【化３２５】
2018522869.tif 000334
ＮＭＰ（２００ｍＬ）中に溶解させた５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（９０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、濃縮水性水酸化アンモニウム（水性２６％；２９８ｇ、４．５４ｍｏｌ）の１０℃溶液に添加した。添加の間、反応温度を１０℃未満に保持した。容器を密封し、次いで１００℃に加温した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、その後、懸濁液を得た。粗製混合物を、８ｇ（３１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジンから出発して同一条件下で実施されたスモールスケール実験において得られたものと合わせた。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）により洗浄し、次いで減圧下でベージュ色固体に濃縮した。この固体を減圧下でＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）から再濃縮して残留水を除去した。次いで、粗製混合物を高温（６５℃）トルエン（４００ｍＬ）中で、ロータリーエバポレーターを使用して溶解させた。次いで、混合物を４５℃にゆっくりと到達させておき、その後、種晶を添加した。得られた懸濁液を１０℃にゆっくりと冷却させておき、次いでそれらの条件下でさらに１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体を氷冷トルエン（２×７０ｍＬ）により洗浄した。これにより、５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（６３．８ｇ、６５．９％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２０℃）６．２３（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．
【０６６３】
５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化３２６】
2018522869.tif 000335
炭酸カリウム（８１ｇ、５８２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（５９．９ｇ、２３３ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（６４ｗｔ％；１１０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の脱気混合物に連続的に添加した。澄明な淡赤色二相混合物を５０℃に加熱した。２時間激しく撹拌した後、追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をそれらの条件下でさらに２０時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）により洗浄した。次いで、ＰｄスカベンジャーＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（ＳｉｌａＭｅｔＳ）−チオール（カタログ番号Ｒ５１０３０Ｂ；２０ｇ）を有機層に添加し、混合物を２０℃において２時間さらに撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で褐色固体に濃縮した。この固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、次いで溶液をシリカゲルのショートパッドに通してＣＨ２Ｃｌ２中５％の２−プロパノールにより溶出させて濾過した。生成物分画を減圧下で濃縮して褐色固体を生じさせた。メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、２５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃に加熱し、次いで２０℃にゆっくりと冷却した。得られた懸濁液をそれらの条件下で１８時間撹拌し、次いで濾過し、メチルイソブチルケトン（５×３０ｍＬ）により洗浄して５−クロロ−４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを薄桃色固体（５０．７ｇ、１９３ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）１．２８（６Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．
【０６６４】
実施例８６
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製
【化３２７】
2018522869.tif 000336
４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（３１．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４３．９ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２０℃において、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミドシクロヘキサン−１−カルボン酸（２９．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ；８４ｗｔ％、実施例８５に従って調製）のＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中の懸濁液に添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中≧５０ｗｔ％；１２３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を４０分間にわたり添加し、得られた混合物をそれらの条件下で２１時間撹拌した。次いで、水（４００ｍＬ）を添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和水性炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）により洗浄してから濾過し、減圧下で濃縮して暗褐色半固体を得た。アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に加温し、その後、均一褐色溶液を得た。混合物を６０℃に到達させておき、追加のアセトニトリル（２００ｍＬ）を添加し、スラリーをそれらの条件下でさらに２時間撹拌してから２０℃にゆっくりと冷却しておいた。得られた懸濁液を３日間撹拌し、次いで濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）により固体を洗浄した。減圧下で４８℃において２０時間乾燥させた後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（４９．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を灰白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）１．０８−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），１．３７−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ），２．３８−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．０９−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．実施例２５における特徴付けと一致する。
【０６６５】
実施例８６に記載の手順により得られた（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの結晶を、ＸＲＰＤにより分析した。結果を以下に表にまとめ、図５に示し、固体が形態Ｂを単独で含有することを裏付けた。
【０６６６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド形態Ｂメインピークを以下の表３に示す：
【０６６７】
【表８】
2018522869.tif 000337
【０６６８】
本発明によれば、約２シータ＝８．３、１１．０、１３．１、１６．６、１９．４、２０．４、２２．３、２７．０、２７．２および２８．６°における規定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態の形態Ｂが提供される。ＤＳＣ分析は、形態Ｂが１９１℃における立ち上がり点および１９３℃におけるピークにおいて融解することを示した。ＴＧＡは、２２℃から２１０℃への加熱時に形態Ｂが約１．６％の質量損失を示すことを示した。代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図６に示す。
【０６６９】
形態Ａの形態Ｂへの変換
１００ｍｇの（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド形態Ａ（実施例２５から単離）を、２０ｍＬのバイアル中に添加した。このバイアルに、２．０ｍＬのアセトンを添加して懸濁液を得た。得られたスラリーを周囲温度において週末にわたり撹拌し、次いで蒸発により空気中で乾燥させた。得られた白色固体を特徴付けし、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド形態Ｂとして同定した。
【０６７０】
出発材料４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−アミンを調製するために使用される手順を以下に記載する：
【０６７１】
５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの調製
【化３２８】
2018522869.tif 000338
５Ｌの鋼製水素化容器に、アンモニア水（２６％；７７７ｇ、１１．９ｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（２２０ｇ、９１３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を５℃に冷却し、ＮＭＰ（５００ｍＬ）を数分間にわたりゆっくりと添加した（ガス発生）。容器を密封し、次いで反応混合物を１００℃に加熱した。３６時間後、反応温度を９０℃に減少させ、反応物をそれらの条件下で３．５日間維持した。次いで、混合物を５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）を添加した。水層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）により洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）から再濃縮し、次いでトルエン（４００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、均一褐色溶液を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、均一溶液を水浴中で１８℃にゆっくりと到達させておき、混合物が４２℃に達したら種晶を添加した。混合物をそれらの条件下で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をヘプタン（２００ｍＬ）中４５％のトルエンにより洗浄し、次いで減圧下で４０℃において乾燥させて５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１１１ｇ、５１％）を淡灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）４．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．
【０６７２】
４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−アミンの調製
【化３２９】
2018522869.tif 000339
炭酸カリウム（６３．１ｇ、４５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（４３．５ｇ、１８２．８ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（８６ｇ、２１０ｍｍｏｌ；６４ｗｔ％、実施例８５に従って調製）のアセトニトリル（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中の脱気混合物に連続的に窒素下で添加した。淡赤色二相混合物を５０℃に加熱し、５時間激しく撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）により洗浄した。ＰｄスカベンジャーＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（ＳｉｌａＭｅｔＳ）−チオール（カタログ番号Ｒ５１０３０Ｂ、１０ｇ）を有機層に添加し、次いで混合物を２０℃において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色固体を得た。イソプロパノール（２００ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、それにより、均一暗褐色溶液を生じさせた。次いで、混合物を２０℃にゆっくりと冷却しておき、次いで１５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を低温（４℃）イソプロパノール（３×３０ｍＬ）により洗浄して４−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（３２ｇ、７１％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２０℃）１．３４（６Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４７．
【０６７３】
本明細書に引用される全ての参照文献、例として、特許、特許出願、論文、教本など、およびそれらに引用される参照文献は、それらが既に組み込まれていない範囲で、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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