(57)【要約】  本発明は、繊維及びマトリックスからなり、対向する第一表面及び第二表面を備え、その最大寸法の少なくとも５％の厚さを有する表面層と、対向する第一表面と第二表面とを備え、該第一表面が前記表面層の第二表面に取り付けられており、厚さが１〜８ｍｍである生分解性の多孔質部と、対向する第一表面と第二表面とを備えたコラーゲンからなる膜とを含み、前記第一表面が、前記多孔質部の端部を覆わずに前記多孔質部の第二表面に取り付けられ、前記多孔質部は、生物活性ガラス、生物活性セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される材料を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
−繊維及びマトリックスからなり、対向する第一表面及び第二表面を備え、その最大寸法の少なくとも５％の厚さを有する表面層と、
−対向する第一表面と第二表面とを備え、該第一表面が前記表面層の第二表面に取り付けられており、厚さが１〜８ｍｍである生分解性の多孔質部と、
−対向する第一表面と第二表面とを備えたコラーゲンからなる膜とを含み、
前記第一表面が、前記多孔質部の端部を覆わずに前記多孔質部の第二表面に取り付けられ、
前記多孔質部は、生物活性ガラス、生物活性セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される材料を含む、インプラント。
【請求項２】
前記表面層は、非生分解性である請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記マトリックスは、ポリエステル、エポキシ、アクリル酸（acrylates）及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記マトリックスの樹脂は、置換および非置換のジメタクリレートおよびメタクリレートからなる群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項５】
前記表面層の繊維は、S-ガラス繊維、E-ガラス繊維、炭素繊維、アラミド繊維及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記表面層は生分解性であり、その分解速度は、前記多孔質部の分解速度の少なくとも１０倍長い請求項１に記載のインプラント。
【請求項７】
前記マトリックスは、ポリラクチド（polylactide）、ポリカプロラクトンポリマー（polycaprolactone polymer）、多糖類およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーからなる請求項６に記載のインプラント。
【請求項８】
前記表面層の繊維は、生物活性ガラス繊維、カルシウム−メタリン酸カルシウム繊維、セルロース繊維、麻繊維、デンプン繊維およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項６又は７に記載のインプラント。
【請求項９】
前記多孔質部は、筒形又は矩形状である請求項１〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記繊維の直径は４〜２５μｍである請求項１〜９のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１１】
厚みが１．２５〜８．２５ｍｍである請求項１〜１０のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記膜の厚みは０．０５〜０．８０ｍｍである請求項１〜１１のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記表面層の厚みは０．２〜４ｍｍである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラント、特に、頭蓋顎顔面（craniomaxiofacial）の整形外科用として有用なインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
粒子フィラーあるいは強化繊維で強化された複合体の使用はすでに知られている。最新技術の繊維強化複合体は高強度特性をもたらし、複合体のために多相の樹脂マトリックスを選択することによって、複合体のハンドリング特性はかなり改善されてきた。
【０００３】
一方、生物活性材料（bioactive materials）、すなわち、 生物活性セラミックス並びにガラス及びゾル−ゲル法シリカを用いた多くの開発がなされてきた。これらの材料は、材料が組織に接触するように配置された後に生物材料の表面において骨のような付着性を達成するために使用されうる。生物活性ガラスのさらなる利点は、微生物に対するその抗菌効果である。しかしながら生物活性セラミックス及びガラスはどちらかと言うと砕けやすく、インプラントとして使用することが容易ではない。
【０００４】
例えば、特許文献１（国際公開WO88/03417）は、少なくとも一の生物セラミック片と少なくとも一のポリマー又はそれに対応する材料から製造された少なくとも一の材料複合体からなる、骨の外科へ適用する生物複合体材料を開示している。材料複合体は少なくとも一の生物セラミック複合体と共通の境界表面を持っており、さらに該材料複合体は、本質的に重合体、共重合体、重合体混合物及び／又はセラミック材料のような吸収可能な（resorbable）材料から製造される少なくとも一の補強材料からなる。材料複合体は少なくとも組織内の条件下で開口する孔を備えている。
【０００５】
外科的見地から、骨、軟骨および軟組織の個々の置換は、生体材料研究の進歩が進んでいるにもかかわらず、腫瘍、外傷および組織再建手術では不十分である。新種材料の開発の必要性および指摘は、同種移植片の使用の不利益から生じる。金属は生物活性または骨伝導性はなく、その使用は隣接する骨の応力遮蔽現象および骨萎縮をもたらす。金属インプラントは、患者の病気を診断する際に、また画像化中に、インプラントが加熱されるため、磁気共鳴イメージング（MRI）にも深刻な問題を引き起こす。したがって、医療用の代替インプラントの必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ８８／０３４１７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記の欠点を持たない生物学的に適合する材料を提供すること、または少なくともそれらの欠点を最小限にすることである。具体的には、本発明の目的は、骨欠損の修復および骨折片の固定における骨移植のためのような医療、歯科および外科手術に有用なインプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本実施形態の典型的なインプラントは、
−繊維及びマトリックスからなり、対向する第一表面及び第二表面を備え、その最大寸法の少なくとも５％の厚さを有する表面層と、
−対向する第一表面と第二表面とを備え、該第一表面が前記表面層の第二表面に取り付けられており、厚さが１〜８ｍｍである生分解性の多孔質部と、
−対向する第一表面と第二表面とを備えたコラーゲンからなる膜とを含み、
前記第一表面が、前記多孔質部の端部を覆わずに前記多孔質部の第二表面に取り付けられ、
前記多孔質部は、生物活性ガラス、生物活性セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される材料を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は第一の実施形態にかかるインプラントを示す概略図である。
【図２】図２は第二の実施形態にかかるインプラントを示す概略図である。
【図３】図３は第三の実施形態にかかるインプラントを示す概略図である。
【図４Ａ】図４Ａは第四の実施形態にかかるインプラントを示す概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは第四の実施形態にかかるインプラントを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本実施形態の典型的なインプラントは、
−繊維及びマトリックスからなり、対向する第一表面及び第二表面を備え、その最大寸法の少なくとも５％の厚さを有する表面層と、
−対向する第一表面と第二表面とを備え、該第一表面が前記表面層の第二表面に取り付けられており、厚さが１〜８ｍｍである生分解性の多孔質部と、
−対向する第一表面と第二表面とを備えたコラーゲンからなる膜とを含み、
前記第一表面が、前記多孔質部の端部を覆わずに前記多孔質部の第二表面に取り付けられ、
前記多孔質部は、生物活性ガラス、生物活性セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される材料を含む。
【００１１】
本実施形態におけるインプラントは、流体がインプラントの生分解性の多孔質部の内部に浸透することができるので、毛細管効果を奏する。従って、インプラントの多孔質部は、新しい骨や軟骨などの成長を促進し、非生分解性表面層は、機械的強度および解剖学的形態を提供する。さらなる利点は、それが実際の骨と非常に類似していること、すなわち同種移植片の使用を避けるためのインプラント材料を製造することを可能にすることである。
一方、従来の金属製インプラントは、磁気共鳴イメージングの増加のためにあまり望ましくない。
従って、本発明は、現在使用されている金属性のようにイメージングシステムの妨害及び同種移植片のような汚染の危険性がないという両方の面で安全であるインプラントを提供する。
【００１２】
本明細書中で、硬化（curing）とは、重合および／または架橋を意味する。マトリックスとは、組成物の連続相（continuous phase of a composition）と理解され、未硬化マトリックスとは、変形可能であるが、硬化、すなわち硬化すると本質的に非変形可能な状態にできるマトリックスを意味する。
未硬化マトリックスは、いくつかの長鎖を含んでいてもよいが、本質的にまだ重合および／または架橋されていないものである。本明細書では、重合は、自己重合、光重合、熱重合、超音波またはマイクロ波重合のような任意の既知の方法で行うことができる。
樹脂の硬化はマトリックスを形成する複合材料をもたらし、硬化樹脂はマトリックスを形成する。
【００１３】
表面層は、多孔質でも非多孔質でもよく、非多孔質とは、移植部位に存在する流体に対して本質的に不浸透性の材料を意味する。表面層が多孔質である場合、すなわち、穿孔されている場合（材料に起因する、または、製造中の特定の穿孔工程後のどちらかで）、その多孔度は好ましくは生分解性部分の多孔度より小さい。例えば、その平均孔径は０．８〜５００マイクロメートルであってもよい。
【００１４】
生分解性部分は、１００〜１０００マイクロメートルの平均細孔径を有する連続気孔率を有する多孔質部である。多孔性は、細胞外液および細胞が多孔性部分に浸透し、骨、血液細胞および他の組織の内殖を可能にするようなものである。多孔質部は、典型的には、数週間（例えば、生分解性ポリマー）から数年（例えば、ヒドロキシアパタイト）まで変化する時間枠内で分解するが、同時にそれは新しい骨に置き換えられる。骨内成長が考慮される場合、内視鏡用途のための最適な細孔サイズは１００〜５００マイクロメートルであるが、場合によっては、生分解性部分はより大きい孔も含むことができる。さらに、多孔質部の内側の表面は、インプラントへの硬膜の付着を減少させるために、コラーゲンで作られた膜状材料（例えば、メドトロニック社のDurepair Dura Regeneration Matrix（商標））でほとんど覆われていてもよい。このことは、いくつかの場合、例えば、脳内の圧力が高く、硬膜が多孔質部の表面と接触しうる患者にとって有利であり得る。膜状材料は、多孔質部の表面全体を覆うわけではなく、その端部を露出させておく。これにより、体液が多孔質部に浸透することが保証される。例えば、多孔質部の端部から見たときに、各端部の１〜２ｍｍを膜によって覆われないままにすることができる。
【００１５】
表面層の厚さは、例えば０．２〜４．０ｍｍとすることができる。例えば、頭蓋の用途では、０．５〜１．０ｍｍの厚さが表面層に適しており、負荷支持インプラント（）では１．０〜３．０ｍｍの厚さがこの層に適している。一般に、表面層の厚さは、０．２，０．３，０．５，０．７，１，１．５，１．７，２，２．５，３又は３．５ｍｍから、０．３，０．５，０．７，１，１．５，１．７，２，２．５，３，３．５または４．０ｍｍまで、であってもよい。
【００１６】
コラーゲン製の膜の厚さは、例えば、０．０５〜０．８０ｍｍとすることができる。厚さは、例えば、０．０５，０．１，０．１５，０．２，０．２５，０．３，０．３５，０．４，０．４５，０．５，０．５５，０．６，０．６５，０．７または０．７５ｍｍから、０．３５，０．４，０．４５，０．５，０．５５，０．６，０．６５，０．７，０．７５または０．８ｍｍまで、であってもよい。
【００１７】
多孔質部は、例えば、焼結、レーザー焼結、適切な材料の成形、エレクトロスピニング（electrospinning）、3D印刷または粉砕等によって製造することができる。表面層は、非生分解性、すなわち不活性であってもよく、または生分解性であってもよい。使用される材料は、所望の分解速度に基づいて選択されることができる。表面層が生分解性である場合、その分解時間は多孔質部の分解時間よりも少なくとも１０倍長い。このことにより、表面層がその機械的強度を失う前に骨の内部成長および成熟が起こることを可能にする。遅生分解性の外面表面ラミネートは、例えば、生物活性ガラス、メタリン酸カルシウムナトリウム、セルロース、麻またはデンプンの繊維、およびマトリックス物質としての遅分解性のポリラクチド、ポリカプロラクトンポリマーまたはポリサッカライド等から作られうる。
【００１８】
生理活性ガラスの1つの適切な例は、５３％ＳｉＯ２、２３％Ｎａ２Ｏ、２０％ＣａＯ及び４％Ｐ２Ｏ５（例えば、フィンランド、トゥルクのBonAlive Biomaterials Ltdから入手可能）の組成を有する再吸収可能な生物活性ガラスであるガラスＳ５３Ｐ４である。
【００１９】
また、表面層が生分解性である場合、インプラントは、ゆっくり生分解するねじによって骨に付着されることが好ましい。これにより、外科医がねじを取り外すための二次的な作業を避けることができ、したがって、特に子供に対して行われる処置において有益である。
【００２０】
非生物分解性である表面層の繊維は、それ自体公知の任意の適切な繊維であってもよい。例えば、不活性ガラス繊維、シリカ／石英繊維、炭素/黒鉛繊維、不活性セラミック繊維、アラミド繊維、ザイロン繊維、ポリエチレン繊維、テフロン（登録商標）繊維等のようなポリテトラフルオロエチレン繊維、ポリパラフェニレンベンズオキサゾール（PBO：poly(p-phenylene-2,6-benzobisoxazole）繊維、ポリ（２，６−ジイミダゾ（４，５−ｂ４’，５’−ｅ）ピリジニレン−１，４（２，５−ジヒドロ）フェニレン繊維(poly(2,6-diimidazo(4,5-b4’,5’-e)pyridinylene-1,4(2,5-dihydro)phenylene fibres)、ポリオレフィン繊維、オレフィン共重合体から得られた繊維、ポリエステル繊維、ポリアミド繊維及びそれらの混合物などが挙げられる。ポリパラフェニレンベンズオキサゾール（PBO）繊維及びポリ（２，６−ジイミダゾ（４，５−ｂ４’，５’−ｅ）ピリジニレン−１，４（２，５−ジヒドロ）フェニレン繊維は、剛直棒状ポリマー繊維（rigid-rod polymer fibres）と呼ばれる群に属する繊維である。
所望の機械的特性を達成でき、繊維が生体適合性となるように、繊維がマトリックスとの間に適切な接着を得ることができれば、本発明において当業者にとって公知の他の繊維を使用してもよい。
【００２１】
本発明の一実施形態によれば、繊維は、不活性ガラス繊維からなる群から選択される。別の実施形態によれば、ガラス繊維は、E-ガラス、S-ガラス、R-ガラス、C-ガラスまたは生物活性ガラスのガラス組成物で作られる。
【００２２】
さらに別の実施形態によれば、繊維の直径は４〜２５μｍである。繊維の直径は、例えば、３，５，６，１０，１５，２０，２５，３０，４０，４５，５０，６０，７０または８０μｍから、５，６，１０，１５，２０，２５，３０，４０，４５，５０，６０，７０，８０，９０又は１００μｍまで、の範囲内あってもよい。ナノメートルスケールの繊維、すなわち、２００〜１０００ｎｍの間で変化する断面直径を有する繊維を使用することもできる。
【００２３】
繊維は、繊維布または繊維マットの形態であってもよく、それらは、２方向、３方向、４方向、またはランダムに配向されていてもよい。
【００２４】
マトリックスは、以下の群から選択されるモノマーからなる樹脂で作ることができる。
アクリル酸メチル（methyl acrylate）、アクリル酸エチル（ethyl acrylate）
アクリル酸プロピル（propyl acrylate）、アクリル酸イソプロピル（isopropyl acrylate）、アクリル酸ヘキシル（n-hexyl acrylate）、アクリル酸スチリル（styryl acrylate）、アクリル酸アリル（allyl acrylate）、メタクリル酸メチル（methyl methacrylate）、メタクリル酸ポリメチル（polymethyl methacrylate）、メタクリル酸エチル（ethyl methacrylate）、メタクリル酸プロピル（propyl methacrylate）、メタクリル酸イソプロピル（isopropyl methacrylate）、メタクリル酸n-ブチル（n-butyl methacrylate）、メタクリル酸イソブチル（isobutyl methacrylate）、メタクリル酸2-エチルヘキシル（2-ethylhexyl methacrylate）、メタクリル酸シクロヘキシル（cyclohexyl methacrylate）、メタクリル酸イソボルニル（isobornyl methacrylate）、メタクリル酸テトラヒドロフルフリル（tetrahydrofurfuryl methacrylate）、メタクリル酸ベンジル（benzyl methacrylate）、メタクリル酸モルホリニルエチル（morpholinoethyl methacrylate）、ウレタンジメタクリラート（diurethane dimethacrylate）、2-アセトアセトキシエチルメタクリレート(AAEM)（acetoacetoxy ethyl methacrylate）、アクリル酸官能化デンドリマー（methacrylate functionalized dendrimers）、他のメタクリル化多分岐オリゴマー（methacrylated hyperbranched oligomers）、ヒドロキシメチルメタクリレート（hydroxymethyl methacrylate）、ヒドロキシメチルアクリレート（hydroxymethyl acrylate）、ヒドロキシエチルメタクリレート（hydroxyethyl methacrylate）、ヒドロキシエチルアクリレート（hydroxyethyl acrylate）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（hydroxypropyl methacrylate）、ヒドロキシプロピルアクリレート（hydroxypropyl acrylate）、テトラヒドロフルフリルメタクリレート（tetrahydrofurfuryl methacrylate）、テトラヒドロフルフリルアクリレート（tetrahydrofurfuryl acrylate）、グリシジルメタクリレート（glycidyl methacrylate）、グリシジルアクリレート（glycidyl acrylate）、トリエチレングリコールジアクリレート（triethylene glycol diacrylate）、テトラエチレングリコールジメタクリレート（tetraethylene glycol dimethacrylate）、テトラエチレングリコールジアクリレート（etraethylene glycol diacrylate）、トリメチロールエタントリメタクリレート（trimethylolethane trimethacrylate）、トリメチロールプロパントリメタクリレート（trimethylolpropane trimethacrylate）、ペンタエリスリトールテトラアクリレート（pentaerythritol trimethacrylate）、トリメチロールエタントリアクリレート（trimethylolethane triacrylate）、トリメチロールプロパントリアクリレート（trimethylolpropane triacrylate）、ペンタエリスリトールトリアクリレート（pentaerythritol triacrylate,）、ペンタエリスリトールテトラメタアクリレート（pentaerythritol tetramethacrylate）、ペンタエリスリトールトリアクリレート（pentaerythritol triacrylate）、ペンタエリスリトールテトラメタアクリレート（pentaerythritol tetramethacrylate）、ペンタエリスリトールテトラアクリレート（pentaerythritol tetra-acrylate）、エチレンジメタクリレート（ethylene dimethacrylate）、エチレンジアクリレート（ethylene diacrylate）、エチレングリコールジメタクリレート（ethylene glycol dimethacrylate）、ジエチレングリコールジメタクリレート（diethylene glycol dimethacrylate）、トリエチレングリコールジメタクリレート（TEGDMA）（triethylene glycol dimethacrylate）、エチレングリコールジアクリレート（ethylene glycol diacrylate）、ジエチレングリコールジアクリレート（ethylene glycol diacrylate, diethyleneglycol diacrylate）、ブチレングリコールジメタクリレート（butylene glycol dimethacrylate）、ブチレングリコールジアクリレート（butylene glycol diacrylate）、ネオペンチルグリコールジメタクリレート（neopentyl glycol dimethacrylate）、ヒドロキシエチルメタクリレート（hydroxyethyl methacrylate）、ウレタンジメタクリレート（urethan dimethacrylate）、スターバーストメタクリル化ポリエステル（starburst methacrylated polyesters）、メタクリル化多分岐ポリマー（hyperbranched methacrylated polyesters）、ネオペンチルグリコールジアクリレート（neopentyl glycol diacrylate）、１，３−ブタンジオールジメタクリレート（1,3-butanediol dimethacrylate）、１，３−ブタンジオールジアクリレート（1,3-butanediol diacrylate）、１，４−ブタンジオールジメタクリレート（1,4-butanediol dimethacrylate）、１，４−ブタンジオールジアクリレート（1,4-butanediol diacrylate）、１，６−ヘキサジオールジメタクリレート（1,6-hexanediol dimethacrylate）、１，６−ヘキサジオールジアクリレート（1,6-hexanediol diacrylate）、ジ−２−メタクリロキシエチル−ヘキサメチレンジカルバメート（di-2-methacryloxyethyl-hexametylene dicarbamate）、ジ−２−メタクリロキシエチル−トリメチルヘキサメチレンジカルバメート（di-2-methacryloxyethyl-trimethylhexametylene dicarbamate）、ジ−２−メタクリロキシエチル−ジメチルベンゼンジカルバメート（di-2-methacryloxyethyl-dimethylbenzene dicarbamate）、ジ−２−メタクリロキシエチル−ジメチルシクロヘキサンジカルバメート（di-2-methacryloxyethyl-dimethylcyclohexane dicarbamate）、メチレン-ビス-2-メタクリロイルオキシエチル-4-シクロヘキシルカルバメート（methylene-bis-2-methacryloxyethyl-4-cyclohexyl carbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ヘキサメチレンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-hexamethylene dicarbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-トリメチルヘキサメチレンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-trimethylhexamethylene dicarbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ジメチルベンゼンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-dimethylbenzene dicarbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ジメチルシクロヘキサンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-dimethylcyclohexane dicarbamate）、メチレン-ビス-1-メチル-2-メタクリロキシエチル-4-シクロヘキシルカルバメート（methylene-bis-1-methyl-2-methacryloxyethyl-4-cyclohexyl carbamate）、ジ-1-クロロメチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ヘキサメチレンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-hexamethylene dicarbamate）、ジ-1-クロロメチル-2-メタクリロイルオキシエチル -トリチルヘキサメチレンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-trimethylhexamethylene dicarbamate）、ジ-1-クロロメチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ジメチルベンゼンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-dimethylbenzene dicarbamate）、ジ-1-クロロメチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ジメチルシクロヘキサンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-dimethylcyclohexane dicarbamate）、メチレン-ビス-2ジ-1-メチル-2-メタクリルオキシエチル-ヘキサメチレンジカルバメート（methylene-bis-2-methacryloxyethyl-4-cyclohexyl carbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ヘキサメチレンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-hexamethylene dicarbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル -トリメチルヘキサメチレンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-trimethylhexamethylene dicarbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ジメチルベンゼンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-dimethylbenzene dicarbamate）、ジ-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-ジメチルシクロヘキサンジカルバメート（di-1-methyl-2-methacryloxyethyl-dimethylcyclohexane dicarbamate）、メチレン-ビス-1-メチル-2-メタクリロイルオキシエチル-4-シクロヘキシルカルバメート（methylene-bis-1-methyl-2-methacryloxyethyl-4-cyclohexyl carbamated）、ジ-1-クロロメチル-2-メタクリロキシエチル-トリメチルヘキサメチレンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-trimethylhexamethylene dicarbamate）、ジ-1-クロロメチル-2-メタクリロキシエチル-ジメチルベンゼンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-dimethylbenzene dicarbamate）、ジ-1-メチルシクロヘキサンジカルバメート（di-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-dimethylcyclohexane dicarbamate）、メチレン-ビス-1-クロロメチル-2-メタクリロイルオキシエチル-4-シクロヘキシルカルバメート（methylene-bis-1-chloromethyl-2-methacryloxyethyl-4-cyclohexyl carbamate）、2,2'-ビス（4-（2-ヒドロキシ-3-メタクリロキシ）フェニル）プロパン（BisGMA）（2,2-bis(4-(2-hydroxy-3-methacryloxy)phenyl)propane）
2,2'-ビス（4-メタクリロキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-methacryloxyphenyl)propane）、2,2'-ビス（4-アクリロキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-acryloxyphenyl)propane）、2,2'-ビス[4（2-ヒドロキシ-3-アクリロキシフェニル）プロパン（2,2'-bis[4(2-hydroxy-3-acryloxyphenyl)propane）、2,2'-ビス（4-メタクリロキシエトキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-methacryloxyethoxyphenyl)propane）、2,2'-ビス（4-アクロキシエトキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-acryloxyethoxyphenyl)-propane）、2,2'-ビス（4-メタクリロキシプロポキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-methacryloxypropoxyphenyl)propane）、2,2'-ビス（4-アクリロキプロポキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-acryloxy-propoxyphenyl)propane）、2,2'-ビス（4-メタクリロキシジエトキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-methacryloxydiethoxyphenyl)-propane）、2,2'-ビス（4-アクリロキシジエトキシフェニル）プロパン（2,2'-bis(4-acryloxydiethoxyphenyl)propane）、2,2'-ビス[3（4-フェノキシ）-2-ヒドロキシプロパン-1-メタクリレート]プロパン（2,2'-bis[3(4-phenoxy)-2-hydroxypropane-1-methacrylate]propane）、2,2'-ビス[3（4-フェノキシ）-2-ヒドロキシプロパン-1-アクリレート]プロパン（2,2'-bis[3(4-phenoxy)-2-hydroxypropane-1-acrylate]propane）、ポリエーテルエーテルケトン（polyetheretherketone）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
マトリックスは当然、モノマーと重合体の混合物から構成されていてもよい。
【００２６】
一実施形態によれば、マトリックス材料はアクリレートポリマーである。
一実施形態によれば、マトリックス樹脂は、置換および非置換のジメタクリレートおよびメタクリレートからなる群から選択される。
特に有利なマトリックス材料（モノマー）は、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸官能化デンドリマー、グリシジルジメタクリレート（ビス-GMA）、トリエチレングリコールジメタクリレート（TEGDMA）およびウレタンジメタクリレート（UDMA）である。これらの材料は、混合物として使用することができ、相互侵入高分子網目（IPN：interpenetrating polymer networks）を形成することができる。それらは、薬物様の接触効果を可能にする生物活性分子で官能化されていてもよい。樹脂系の放射線不透過性を増加させる上でさらなる利点を提供するヨウ素含有する抗菌性の側基による樹脂系の修飾を含むモノマーおよびポリマーの組合せもまた使用するのに適している。マトリックスが生分解性である場合、任意の生体適合性を有し、及び、遅生分解性を有する樹脂およびポリマーを使用することができる。
【００２７】
インプラントは、多孔質部に改質剤粒子をさらに含んでもよい。これらの改質剤粒子は、例えば、生物活性を有し、例えば、インプラントの骨伝導性を改善することができる。粒子は、粒状充填剤または繊維の形態であってもよい。 インプラント中のこれらの改質剤粒子の重量％は５，１０，１５，２０または２５重量％から１０，１５，２０または３０重量％まで、等の範囲が挙げられ、例えば、５〜３０重量％であってもよい。
【００２８】
一実施形態によれば、改質剤粒子は、生物活性セラミックス、シリカゲル、チタンゲル、シリカキセロゲル、シリカエアロゲル、ナトリウムシリカガラス、チタンゲル、生物活性ガラスアイオノマー、Ｃａ／Ｐドープシリカゲルおよびそれらの混合物からなる群から選択されうる。また、前記材料の任意の組合せも使用することができる。
【００２９】
インプラントの多孔質部は、さらに、金属酸化物、セラミック、ポリマーおよびそれらの混合物のような追加の粒状充填材料をさらに含むことができる。金属酸化物は、例えば、電波またはＸ線の不透過材料として、または着色材料として使用することができる。
【００３０】
インプラントの多孔性部分は、幹細胞などの治療的に活性がある薬剤または細胞、成長因子および/またはシグナル伝達分子などのタンパク質をも含むことができる。造血性骨髄由来細胞（hematopoietic bone marrow cells）、線維芽細胞（fibroblasts）、骨芽細胞（osteoblasts）、再生性細胞（regenerative cells）、胚性幹細胞（embryonic stem cells）、間葉系幹細胞（mesenchymal stem cells）または脂肪幹細胞（adipose stem cells）のような幹細胞を含むいくつかの種類の細胞はインプラントに播種されうる。
胚性幹細胞は、ヒト由来であってもなくてもよい。インプラントに播種された幹細胞は、最終的な場所へ向けて形成された組織を挿入する前に、生体外バイオリアクター内で、体内の他の部分で、または、再生および再建治療が必要な場所で直接的に培養されうる。
【００３１】
インプラントのサイズおよび形状は、意図する用途に応じて選択される。インプラントの直径は、例えば、５〜５００ｍｍとすることができる。一実施形態によれば、インプラントの厚さは約１．０５〜８．１ｍｍである。インプラントの厚さは、典型的には、置換する骨の厚さに依存する。多孔質部は、典型的にはインプラントの厚さの大部分を形成するが、表面層は著しく薄い。
【００３２】
インプラントは、より詳細は図面に示すような、異なる形状を有してもよい。従って、インプラントは、本質的に平坦な上面と、他方の面上の延長部とを有することができる。インプラントの表面層は、典型的には、それがカバーしようとする骨の解剖学的構造に適合する形状を有している。したがって、表面層は、本質的に平坦であるか、わずかに凹形状を有するか、または本質的にＵ字形である（脚部または腕のような長い骨のために使用される場合）。
【００３３】
表面層は、典型的には、その厚さが他の２つの寸法（他の２つの寸法は表面層の最大表面積を画定する）よりも明らかに小さいものである。多孔質部は、典型的には、円筒形または矩形の形状を有し、すなわち、その厚さは、その２つの他の寸法に関して、表面層の厚さよりもより大きい。さらに、表面層に面する多孔質部の表面の表面積は、典型的には、表面層の表面積よりも小さい。
さらに、好ましい実施形態によれば、多孔質部は、表面層が多孔質部の各端部上に延在するような位置で表面層に取り付けられる。
一実施形態によれば、多孔質部は、本質的に表面層の中央に取り付けられる。
【００３４】
したがって、表面層は、典型的には、多孔質部の各端部よりさらに延びている。これにより、任意の適切な手段によってインプラントを骨または他の組織に取り付けることが可能になる。例えば、脳手術で使用される場合、多孔質部は、手術のために除去された頭蓋片と本質的に同じ形状および厚さを有する。表面層は、表面積がわずかに大きいので、頭蓋骨へのインプラントの取り付けを可能にする。実際、インプラントは、表面層の端部でねじによって頭蓋骨に取り付けることができる。
表面層は、例えば、取り付けのための小さな穴を備えていてもよい。このように、表面層は、治癒および骨の内部成長の間に多孔質層にさらなる強度を与え、治癒中の患者の手術の結果および生活の質の両方を大きく改善する。
【００３５】
典型的なインプラントは、側面図として見ると、その上に外面（第一表面）と内面（第二表面）を有する表面層を有する。内面は、多孔質部（その外面（第一表面）が表面層の内面に面している）、すなわち表面層の下に付着されている。インプラントは、これらの３つ以外の部分、すなわち表面層および多孔質部およびコラーゲンからなる膜、以外を含まない。
【００３６】
インプラントは、外傷、欠陥、または疾患の手術後に骨を再構成するために使用され得る。骨格の損傷または欠損部分のインプラント再構成は、解剖学的形状の即時の修復、および、隣接する組織からインプラントへの血液及び骨形成細胞の同時浸透を伴う残りの骨片の適切な機械的な支持を提供することによって行われる。典型的なニーズは、神経外科手術および、骨性眼窩底（bony orbital floors）および顎骨の再構築における外傷の後における頭蓋骨欠損の修復において存在するが、整形外科および脊椎（spine）の手術ならびに骨片の固定にも使用することができる。疾患によって弱った長い骨が存在する場合、または皮質骨（cortical bone）の一部が失われた場合、インプラントは、長い骨を補強し、皮質骨が失われた開口を覆うために使用することができる。
【００３７】
インプラントは、以下のようにして製造されることが好ましい。
まず、表面層のための型が、標準型またはカスタム型のいずれかに基づいて製造される。 後者の場合、カスタム型は、通常、医用イメージングによって得られる。 次いで、表面層は、例えばマトリックスを形成する樹脂と一緒に繊維布またはマットの少数の層を加えることによって、型上に形成される。この工程は積層技術において周知である。その後、別途製造された多孔質部を表面層に配置して表面層を硬化させる。硬化中に多孔質部は表面層に付着する。
【００３８】
表面層は、繊維マットまたは織物繊維布の形態において、１層、２層、３層、４層または５層の布地材料を含むことができる。より厚い表面層を目的とする場合には、当然５層以上であってもよい。
【００３９】
本明細書はさらに、本発明によるインプラントの歯科医療用途への使用に関する。前記使用は、例えば、骨の置換または骨折の支持のためのものである。複合体に関連して上に列挙した特定の実施形態および詳細は、この使用にも適用される。
本発明のいくつかの実施形態を、添付の図面を参照してより詳細に説明するが、これは特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。参照符号は、また、請求項を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４０】
図面の詳細な説明
以下において、異なる実施形態および/または図において同じまたは類似の構成について同じ参照符号が使用される。
【００４１】
図１は、第１の実施形態によるインプラントを概略的に示す。インプラントは、患者の頭蓋骨１の開口に配置される。インプラントは、表面層４と、その下面に取り付けられた多孔質部５とからなる。多孔質部５は本質的に頭蓋骨の穴を塞ぐ。インプラントは、患者の硬膜層（lamina dura）３および脳２上に配置される。表面層４は、頭蓋骨１と重なり、したがって、多孔質部５の各端部から延びている。
【００４２】
図２は、第２の実施形態によるインプラントを概略的に示す。この実施形態では、多孔質部５の第２の内面は、コラーゲン製の膜６によってさらに覆われている。この膜６は、インプラントの多孔質部５の孔が開いている部分への硬膜の浸透を防止し、頭蓋内圧が長期間にわたって増加する臨床的な場合に有益である。
【００４３】
図３は、第３の実施形態によるインプラントを概略的に示す。この実施形態では、インプラントは、骨腫瘍手術後の大腿骨の欠損部分と置換されるために使用される。インプラントの多孔質部５が骨の空洞を充填し、遅延性生分解性の材料でできた繊維強化表面層８がインプラントを補強し、解剖学的外形を与える。
【００４４】
図４Ａおよび図４Ｂはさらなる実施形態を概略的に示す。図４Ａは、表面層４の側面図であり、表面層の第一表面が図中上面である面であり、第二表面が第一表面とは反対側の面にある面である。多孔質部５は、多孔質部４の第二表面に取り付けられており、その第一表面も図の上面として示されている面であり、第二表面は図の下面である。コラーゲン製の膜を使用する場合、多孔質部の下面に付着するが、多孔質部の下面全体を覆わない。
【００４５】
図４Ａは、インプラントを患者の骨に取り付けるための開口部９および９'をさらに示す。図４Ｂは、上面図としての図４Ａのインプラントを示す。多孔質部５は、表面層４の下に破線で示され、表面層４の各コーナーには開口部９，９'が設けられている。これらの開口部は、ねじでインプラントを骨に取り付けるために使用することができる。
【実施例】
【００４６】
（実施例１）
生体活性ガラス製の多孔質部を有するインプラントの製造
患者の頭蓋骨の欠損部位をコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で画像化し、ＣＴデータを用いて仮想３Ｄ再構成を行い、これを用いてインプラントの２つの部分の形状を設計した。
表面層は、繊維強化複合材料でできた解剖学的形態をとるものであり、多孔質部は、生物活性ガラスの内面を形成するものである。
表面層を製造するために、インプラントの外面の型が形成され、ベンゾイルパーオキシドの感熱開始剤系を含む、ビスフェノールＡ−グリシジルジメタクリレート（bisphenol-A-glycidyl dimethacrylate）−トリエチレングリコールジメタクリレート（triethylene glycol dimethacrylate）系（５０：５０）からなる樹脂系を含浸させた後、２２０ｇ／ｍ２のＥガラス繊維織物の２層が型に積層された。
そして、以下に述べるように、繊維強化複合積層体に生体活性ガラスからなる多孔質部を同時に製造した。
【００４７】
５００マイクロメートルの大きさのＳ５３Ｐ４ガラスである生物活性ガラス粒子を、温度６００℃のプラチナの型で頭蓋内の開口部分の形状に焼結した。焼結後、生物活性ガラス粒子はインプラントの多孔質部を形成した。前記温度で焼結した後、１００〜２００マイクロメートルの気孔サイズを有する相互に接続する多孔が存在した。生物活性ガラス部の厚さは、特定部分の頭蓋骨の厚さであり、この場合は６ミリメートルであった。
【００４８】
インプラントの多孔質部を、モールド上の樹脂含浸ガラス繊維布の上に配置した。余剰の樹脂は、生物活性ガラス粒子の表面の１ミリメートル未満の深さまで浸透し、したがって、生物活性ガラス部の５ミリメートル以上の部分が樹脂が浸透せずに残った。樹脂は温度１１０℃、２０分間真空中で硬化された後、インプラントを型からはずして完成された。インプラントは滅菌され、包装された。
【００４９】
（実施例２）
ハイドロキシアパタイトからなる多孔質部を有するインプラントの製造
多孔質ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）部分を有するインプラントの製造プロセスは、ハイドロキシアパタイト（多孔性部）からなる部分の製造を除いて、実施例１に記載の方法に従った。１００〜２００マイクロメートルの相互に接続した多孔を有するハイドロキシアパタイト（Berkeley Advanced Biomaterials、Inc、米国）のブロックを、頭蓋内の開放孔の形状および厚さに粉砕した。  ＨＡブロックを粉砕した後、実施例１に記載したように繊維強化複合層に接着させた。
【符号の説明】
【００５０】
１：頭蓋骨、２：脳、３：硬膜層（lamina dura）、４：表面層、５：多孔質部、６：膜、９、９’：開口部。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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