(57)【要約】以下の式（Ｉ）：2018531981.tif 000133の低分子化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステルもしくは薬学的に許容される塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書で定義される通りである）が本明細書で提供される。またムスカリン受容体と拮抗する、詳細には、ムスカリン受容体４（Ｍ４）と特異的に拮抗することにより、疾患／障害を処置するための方法が開示される。そのような疾患／障害は、例えば、神経学的疾患／障害、例えば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、および統合失調症に関連する認知機能障害、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、ならびにハンチントン病などである。
2018531981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＸＩＩ）：
【化５６】
2018531981.tif 000114
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］、
あるいは
以下の式（ＸＩＩＩ）：
【化５７】
2018531981.tif 000115
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ここでｙまたはｚのうちの少なくとも１つは、１、２または３である］、
あるいは
以下の式（ＸＩＶ）：
【化５８】
2018531981.tif 000116
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］。
【請求項２】
以下の式（ＸＩ）：
【化５９】
2018531981.tif 000117
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］。
【請求項３】
以下の式（ＶＩＩ）：
【化６０】
2018531981.tif 000118
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
Ｌ１は、以下：
【化６１】
2018531981.tif 000119
【化６２】
2018531981.tif 000120
のうちの１つである］、
あるいは
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化６３】
2018531981.tif 000121
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
Ｌ１は、以下：
【化６４】
2018531981.tif 000122
【化６５】
2018531981.tif 000123
のうちの１つである］、
あるいは
以下の式（ＩＸ）：
【化６６】
2018531981.tif 000124
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
Ｌ１は、以下：
【化６７】
2018531981.tif 000125
【化６８】
2018531981.tif 000126
のうちの１つである］。
【請求項４】
Ｒ１が、両方の出現においてＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、両方の出現においてメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、非芳香族炭素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、シクロヘキシルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、芳香族炭素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、アリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、フェニルまたはナフチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、芳香族複素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、以下：
【化６９】
2018531981.tif 000127
のうちの１つである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｗが０であり、Ｒ２が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｗが１、２または３であり、Ｒ２が、出現毎に−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ハロまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｘが０であり、Ｒ３が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｘが１または２であり、Ｒ３が出現毎に−ＯＨまたはＣ１〜４アルキル−ＯＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、非芳香族炭素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、シクロヘキシルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、芳香族炭素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、アリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、フェニルまたはナフチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、フェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂが、非芳香族複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、ピペラジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが、以下：
【化７０】
2018531981.tif 000128
のうちの１つである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂが、芳香族複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂが、以下：
【化７１】
2018531981.tif 000129
のうちの１つである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｙが０であり、Ｒ４が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｙが１であり、Ｒ４がメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｙが２であり、Ｒ４が両方の出現においてメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｃが、芳香族炭素環または複素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｃが、芳香族炭素環である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｃが、アリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｃが、フェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｃが、芳香族複素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｃが、以下：
【化７２】
2018531981.tif 000130
のうちの１つである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｚが０であり、Ｒ５が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｚが１、２または３であり、Ｒ５が出現毎に独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、以下の式（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩ）：
【化７３】
2018531981.tif 000131
のうちの１つの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、式（ＸＶ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、ｙは０である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、ｙは１または２であり、Ｒ４は出現毎にＣ１〜４アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、ｙは１または２であり、Ｒ４は出現毎にメチルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、Ｃ（Ｒ５）ｚは、以下：
【化７４】
2018531981.tif 000132
のうちの１つである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
ｚが０であり、Ｒ５が存在しない、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ｚが１、２または３であり、Ｒ５が出現毎に独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、両方の出現において１Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、両方の出現において２Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５０】
表１〜１４のいずれか１つに列挙されている化合物のうちの１つの構造を有する、化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５２】
細胞のムスカリン受容体に拮抗するための方法であって、前記細胞と、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項５３】
前記ムスカリン受容体が、ムスカリン受容体４である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、ムスカリン受容体４（Ｍ４）と選択的に拮抗する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記細胞が、前記化合物を用いた処置を必要とする対象内に含まれている、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、神経学的疾患または障害を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経学的疾患または障害を処置または予防するための方法。
【請求項５８】
前記神経学的疾患または障害が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、および統合失調症に関連する認知機能障害；パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、ならびにハンチントン病のいずれか１つである、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
ムスカリン受容体、特にムスカリン受容体４（Ｍ４）と選択的に拮抗する化合物、ならびにそれから利益を得る疾患および／または障害を処置するための方法が本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ある特定のニューロンおよび他の細胞型（例えば、血管の内皮細胞）の細胞膜においてＧタンパク質−受容体複合体を形成する自律神経受容体である。ムスカリン受容体は、副交感神経効果器接合部の後シナプス側に位置し、ここから、ムスカリン受容体は、エフェクター細胞の活性を増加または減少させるように機能する。錐体外路症状は、抗精神病治療薬で処置された患者、ならびに神経遮断薬悪性症候群、脳損傷（例えば、アテトーゼ型脳性麻痺）、脳炎および髄膜炎を有する患者において観察される。抗精神病治療薬以外の薬物、例えば、抗ドーパミン薬（例えば、制吐剤メトクロプラミドおよび抗うつ薬アモキサピン）、ならびに間接的にドーパミンを減少させる選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲ＊）も、錐体外路症状を引き起こす。錐体外路症状に関連する状態としては、急性ジストニア反応、アカシジア、偽性振戦麻痺、および遅発性ジスキネジアが挙げられる。抗精神病治療薬によって引き起こされる錐体外路症状は、５つのムスカリン受容体サブタイプのいずれについての選択性をも欠く抗コリン薬で処置されている（例えば、Erosa-Riveroら、Neuropharmacology、８１巻：１７６〜８７頁（２０１４年）を参照）。複数のムスカリン受容体に影響を与える抗コリン薬は、別個の効果、ある特定の場合には反対の効果を引き起こしうるので、特定の受容体についての選択性を示す治療薬が望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Erosa-Riveroら、Neuropharmacology、８１巻：１７６〜８７頁（２０１４年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
簡単な要旨
ムスカリン受容体と拮抗する化合物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ムスカリン受容体４（Ｍ４）と選択的に拮抗する化合物が提供される。そのような化合物は、いくつかの疾患および／または障害、特にアルツハイマー病、レビー小体型認知症、および統合失調症に関連する認知機能障害などの認知障害を含む神経学的状態、疾患および障害の処置において有用である。他の実施形態では、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、脳性麻痺および進行性核上性麻痺、ならびにハンチントン病、特にハンチントン病に関連する舞踏病を含みうる運動障害を処置または予防するための方法が提供される。
【０００５】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化１】
2018531981.tif 000003
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、下記で定義される）が提供される。より詳細な実施形態は、表１〜１４にも記載されており、ならびにより詳細な式が下記に本明細書で言及されている。
【０００６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、例えば本明細書に記載の具体的な化合物の１つまたは複数と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。該化合物、および該化合物を含む医薬組成物は、ムスカリン受容体４（Ｍ４）などのムスカリン受容体と拮抗するために使用しうる。ある特定の実施形態では、化合物は、選択的Ｍ４アンタゴニストである。
【０００７】
これらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明を参照することで明らかである。この目的のために、ある特定の背景情報、手順、化合物および組成物をより詳細に記載する様々な参照文献が本明細書に示されており、それらの参照文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
以下の説明では、ある特定の具体的詳細が、様々な実施形態の徹底した理解を提供するために示される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細がなくとも実施しうることを理解する。他の場合において、実施形態の不必要に曖昧な記載を避けるために、周知の構造を詳細に示しても記載してもいない。文脈が明らかに別のことを要求していない限り、本明細書およびその後の特許請求の範囲を通して、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放的で包括的な意味、すなわち「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。更に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および関連する用語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、他のある特定の実施形態で、例えば、本明細書に記載のいずれかの物質組成、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態が、記載された特長から「なる」または「本質的になる」可能性を排除することは意図されない。本明細書で用いられる見出しは、便宜のためのみにすぎず、本願の実施形態の範囲または意味を解釈するものでない。
【０００９】
本明細書全体を通して「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、その実施形態に関連して記載されている特定の特長、構造または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な場所で見られる表現「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）では」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）では」の出現は、必ずしも全て同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特長、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で組み合わせられうる。
【００１０】
また本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に別のことを指示していない限り、複数の言及物を含む。したがって、例えば、「非ヒト動物」への参照は、１つもしくは複数の非ヒト動物または複数の非ヒト動物を指す場合があり、「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」または「細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」への参照は、１つまたは複数の細胞および当業者に公知のその等価物（例えば、複数の細胞）への参照を含み、他も同様である。方法のステップが記載または特許請求され、そのステップが特定の順序で起こることが記載されているとき、第２のステップより前に（すなわち先に）第１のステップが起こる（または実行される）ことの記載は、第１のステップに「続けて」第２のステップが起こる（または実行される）ことが示されるように書き換えられることと同じ意味を有する。用語「約」は、数または数値範囲を参照するとき、参照される数または数値範囲が実験的変動内（また統計学的実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、示された数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動しうる。用語「または」は、内容が別のことを明確に指示していない限り、「および／または」を含む意味で一般的に用いられることもまた留意されるべきである。用語「少なくとも１つ（１個）」は、例えば、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの組成物を参照するとき、用語「１つまたは複数」と同じ意味および理解を有する。
【００１１】
１つまたは複数のムスカリン受容体と拮抗することによって処置可能な疾患および／または障害を処置するために有用な化合物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ムスカリン受容体４（Ｍ４）（本明細書でＭ４受容体としても参照される）に選択的な化合物が提供される。
【００１２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2018531981.tif 000004
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
（式中、
Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、炭素環または複素環であり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
Ｌ１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有するヘテロアルキレンリンカーであり、ヘテロアルキレンは直鎖であっても環状であってもよく、任意選択でオキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｌ２は、任意選択のリンカーであって、存在しないか、または存在する場合は−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり、式中、ｍは０または１である）
が本明細書で提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ１は、両方の出現においてＨである。
【００１４】
式（Ｉ）の一実施形態では、一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はメチルである。
【００１５】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ１は、両方の出現においてメチルである。
【００１６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａは、非芳香族炭素環（carbocyle）であり、より詳細にはシクロヘキシルである。
【００１７】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａは、芳香族炭素環であり、より詳細にはアリールである。
【００１８】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａは、フェニルまたはナフチルである。
【００１９】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａは、フェニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａは、芳香族複素環であり、より詳細には、以下：
【化３】
2018531981.tif 000005
のうちの１つである。
【００２１】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｗは０であり、Ｒ２は存在しない。
【００２２】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｗは１、２または３であり、Ｒ２は出現毎に−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ハロまたはＣ１〜４アルキルである。
【００２３】
一実施形態では、−Ａ（Ｒ２）ｗが
【化４】
2018531981.tif 000006
である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｘは０であり、Ｒ３は存在しない。
【００２５】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｘは１または２であり、Ｒ３は出現毎に−ＯＨまたはＣ１〜４アルキル−ＯＨである。
【００２６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１個のＮまたはＯヘテロ原子を有するヘテロアルキレンリンカーであり、ヘテロアルキレンは直鎖であっても環状であってもよく、任意選択でオキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、より詳細には、以下：
【００２７】
【化５】
2018531981.tif 000007
のうちの１つである。
【００２８】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、非芳香族炭素環であり、より詳細にはシクロヘキシルである。
【００２９】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、芳香族炭素環であり、より詳細にはアリールである。
【００３０】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、フェニルまたはナフチルである。
【００３１】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、フェニルである。
【００３２】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、非芳香族複素環である。
【００３３】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、ピペラジニル、ピペリジニル（piperadinyl）またはピロリジニルであり、より詳細には、以下：
【化６】
2018531981.tif 000008
のうちの１つである。
【００３４】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂは、芳香族複素環であり、より詳細には、
【化７】
2018531981.tif 000009
である。
【００３５】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｙは０であり、Ｒ４は存在しない。
【００３６】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｙは１であり、Ｒ４はメチルである。
【００３７】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂはピペラジニルであり、ｙは１であり、Ｒ４はメチルであり、より詳細な実施形態では、そのような部分は、以下の構造：
【化８】
2018531981.tif 000010
を有する。
【００３８】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｙは２であり、Ｒ４は両方の出現においてメチルである。
【００３９】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｂはピペラジニルであり、ｙは２であり、Ｒ４は両方の出現においてメチルであり、より詳細な実施形態では、そのような部分は、以下の構造：
【化９】
2018531981.tif 000011
の１つを有する。
【００４０】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｌ２は、存在しない。
【００４１】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｌ２は、−Ｏ−である。
【００４２】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｌ２は、−ＯＣＨ２−である。
【００４３】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｃは、芳香族５〜１２員炭素環または複素環である。
【００４４】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｃは、芳香族炭素環であり、より詳細にはアリールである。
【００４５】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｃは、フェニルである。
【００４６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｃは、芳香族複素環であり、より詳細には、以下：
【化１０】
2018531981.tif 000012
のうちの１つである。
【００４７】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｚは０であり、Ｒ５は存在しない。
【００４８】
式（Ｉ）の一実施形態では、ｚは１、２または３であり、Ｒ５は出現毎に独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシである。
【００４９】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化１１】
2018531981.tif 000013
の構造を有する化合物が提供される
【００５０】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１２】
2018531981.tif 000014
の構造を有する化合物が提供される。
【００５１】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（ＶＩ）：
【化１３】
2018531981.tif 000015
の構造を有する化合物が提供される
【００５２】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：
【化１４】
2018531981.tif 000016
の構造を有する化合物が提供される。
【００５３】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（Ｘ）または（ＸＩ）：
【化１５】
2018531981.tif 000017
の構造を有する化合物が提供される。
【００５４】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）：
【化１６】
2018531981.tif 000018
の構造を有する化合物が提供される。
【００５５】
式（Ｉ）の一実施形態では、以下の式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）：
【化１７】
2018531981.tif 000019
の構造を有する化合物が提供される。
【００５６】
一実施形態では、ｙが０である、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００５７】
一実施形態では、ｙが１または２であり、Ｒ４が出現毎にＣ１〜４アルキルである、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００５８】
一実施形態では、ｙが１または２であり、Ｒ４が出現毎にメチルである、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００５９】
一実施形態では、−Ｃ（Ｒ５）ｚが、以下：
【化１８】
2018531981.tif 000020
のうちの１つである、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００６０】
直前で言及した−Ｃ（Ｒ５）ｚ基の一実施形態では、ｚは０であり、Ｒ５は存在しない。
【００６１】
直前で言及した−Ｃ（Ｒ５）ｚ基の一実施形態では、ｚは１、２または３であり、Ｒ５は出現毎に独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシである。
【００６２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物（イオンｍ／ｚの計算値を括弧内に表す）：
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−シアノピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６２．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（６−シアノピリダジン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６２．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（２−シアノピリミジン−５−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６２．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（４−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６０．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−シアノ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４９２．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４７１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４７１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４７１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４８６．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４７０．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド５０５．３
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（４５３．３）；
（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６７．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６７．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６７．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６７．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４６７．３）；
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（４８９．３）；
（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（５０３．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（５０３．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（５０３．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリダジン−３−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（５０３．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（５０３．３）；
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５０７．３）；
（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５２１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５２１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメトキシ）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５２１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５２１．３）；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５２１．３）；
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（４３９．３）；
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（４７５．３）；および
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（４９２．２）
のうちの１つまたは複数である。
【００６３】
更により詳細な実施形態では、式Ｉの具体的な化合物は、本明細書の表１〜１９に列挙される通りである。
【００６４】
他の実施形態では、式Ｉの化合物、例えば本明細書に記載の具体的な化合物（例えば表１〜１９を参照）の１つまたは複数と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００６５】
別の実施形態では、細胞と、式Ｉの化合物、例えば本明細書に記載の具体的な化合物とを、細胞と化合物との相互作用を可能にするために十分な時間および適切な条件下、接触させることを含む、細胞におけるムスカリン受容体と拮抗するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、細胞は、本明細書に開示の化合物を用いた処置を必要とする対象内の細胞である。例えば、対象は、神経学的疾患、状態または障害、例えば、認知および運動神経学的疾患、状態および障害を有しうるまたは発症するリスクがありうる。ある特定の実施形態では、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、および統合失調症に関連する認知機能障害；パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、脳性麻痺および進行性核上性麻痺、ならびにハンチントン病に関連する舞踏病を含むハンチントン病を予防する（すなわち、発生の可能性を減少させる）または処置するための方法が提供される。医療または神経学分野の当業者は、前述の神経学的疾患の多くが、認知機能障害および運動機能障害の両方またはそれらに伴う困難を有することを容易に理解する。
【００６６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、逆のことが指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有する。
【００６７】
本明細書で命名されたある特定の化学基は、示された化学基で見られる炭素原子の総数を示す簡略表記が前に置かれている。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、合計で１〜４個の炭素原子を有する下記に定義されるアルキル基を記載し、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計で４〜１２個の炭素原子を有する下記に定義されるシクロアルキルアルキル基を記載する。簡略表記における炭素の合計数は、記載された基の置換基に存在しうる炭素を含まない。例えば、以下の用語は、示された意味を有する。
【００６８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する下記に定義されるアルキルラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、任意選択で、アルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する下記に定義されるアルキルラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカルは、任意選択で、アルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００６９】
「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含有する下記に定義されるアルケニルラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、任意選択で、アルケニル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７０】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含有する下記に定義されるアルキニルラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルラジカルは、任意選択で、アルケニル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７１】
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を含有する下記に定義されるアルコキシラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシラジカルのアルキル部は、任意選択で、アルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７２】
「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル」は、２〜６個の炭素原子を含有する下記に定義されるアルコキシアルキルラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部は、任意選択で、アルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７３】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル」は、７〜１２個の炭素原子を含有する下記に定義されるアラルキル基を指す。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部は、任意選択で、アリール基について下記に記載されるように置換されていてもよい。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部は、任意選択で、アルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７４】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルケニル」は、７〜１２個の炭素原子を含有する下記に定義されるアラルケニル基を指す。Ｃ７〜Ｃ１２アラルケニルラジカルのアリール部は、任意選択で、アリール基について下記に記載されるように置換されていてもよい。Ｃ７〜Ｃ１２アラルケニルラジカルのアルケニル部は、任意選択で、アルケニル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７５】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する下記に定義されるシクロアルキルラジカルを指す。Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、任意選択で、シクロアルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７６】
「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」は、４〜１２個の炭素原子を有する下記に定義されるシクロアルキルアルキルラジカルを指す。Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、任意選択で、シクロアルキルアルキル基について下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００７７】
上記に加えて、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、逆のことが指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有する。
【００７８】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。
【００７９】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指し、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを指す。
【００８０】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する、分子の残部とラジカル基とを連結する直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を通じて分子の残部に結合しており、単結合を通じてラジカル基に結合している。分子の残部へのおよびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素を通じてでもよく、任意の２個の炭素を通じてでもよい。
【００８１】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部とラジカル基とを連結する直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、単結合を通じて分子の残部に結合しており、二重結合または単結合を通じてラジカル基に結合している。分子の残部へのおよびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素を通じてでもよく、任意の２個の炭素を通じてでもよい。
【００８２】
「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子からなる安定な３〜１８員の芳香族環または非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で他に具体的に示されない限り、カルボシクリルラジカルは、縮合環または架橋環系を含みうる単環式、二環式、三環式または四環式環系でありえ、部分的または全体的に飽和していてもよい。非芳香族カルボシクリルラジカルとしてはシクロアルキルが挙げられ、芳香族カルボシクリルラジカル（redicals）としてはアリールが挙げられる。
【００８３】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、縮合環または架橋環系を含んでもよく、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合している安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cycloheptly）およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
【００８４】
「アリール」は、水素と、６〜１８個の炭素原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む炭化水素環系ラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合環または架橋環系を含みうる単環式、二環式、三環式または四環式環系でありうる。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが含まれる。アリールは、一実施形態ではフェニルまたはナフチルであり、別の実施形態ではフェニルである。
【００８５】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員芳香族または非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で他に具体的に示されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合環または架橋環系を含みうる単環式、二環式、三環式または四環式環系でありえ、ヘテロシクリルラジカル内の窒素、炭素または硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは部分的または全体的に飽和していてもよい。芳香族ヘテロシクリル（hetercyclyl）ラジカルの例は、ヘテロアリールの定義において下記で列挙される（すなわち、ヘテロアリールはヘテロシクリルのサブセットである）。非芳香族ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾロピリミジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。
【００８６】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環を含む５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合環または架橋環系を含みうる単環式、二環式、三環式または四環式環系でありえ、ヘテロアリールラジカル内の窒素、炭素または硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル（pryrimidinonyl）、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。
【００８７】
本明細書で他に具体的に示されない限り、上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ４１−ＯＲ４０、−Ｒ４１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４０、−Ｒ４１−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｒ４１−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｒ４１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｒ４１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｒ４１−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２、−Ｒ４１−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｒ４１−Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４２（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ４１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ４０）Ｒ４０、−Ｒ４１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ４２（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ４１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４２（式中、ｐは０〜２である）および−Ｒ４１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４０）２（式中、ｔは１〜２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ４０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ４１は、それぞれ独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ４２は、それぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８８】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００８９】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００９０】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００９１】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００９２】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００９３】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００９４】
「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３ラジカルを指す。
【００９５】
「トリフルオロメトキシ」は、−ＯＣＦ３ラジカルを指す。
【００９６】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、アラルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を指す。Ｒがメチルであるとき、アシル基はアセチルとも称される。
【００９７】
「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、炭素と、水素と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる、分子の残部とラジカル基とを連結する直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指す。
【００９８】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜６個の炭素原子を含有する上記に定義されるアルキルまたはハロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。代表的アルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。本明細書で他に具体的に示されない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換されていてもよい。ハロで置換されているアルコキシは、本明細書でハロアルコキシと呼ばれる場合があり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれる。
【００９９】
「ヘテロアルケニレン」または「ヘテロアルケニレン鎖」は、炭素と、水素と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる、分子の残部とラジカル基とを連結する直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指す。
【０１００】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記に定義される１つまたは複数のアリールラジカルである）のラジカルを指し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に記載されるように置換されていてもよい。アラルキルラジカルのアリール部は、任意選択で、アリール基について上記に記載されるように置換されていてもよい。
【０１０１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇ（式中、Ｒｂは上記に定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｇは上記に定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。アルキレン鎖およびシクロアルキルラジカルは、任意選択で、上記に定義されるように置換されていてもよい。
【０１０２】
「縮合」は、本発明の化合物の既存の環構造に縮合された、本明細書に記載の任意の環系を指す。縮合環系がヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、縮合環系の一部となる既存の環構造における任意の炭素が窒素で置き換えられていてもよい。
【０１０３】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【０１０４】
「ハロアルキル」は、上記に定義される１つまたは複数のハロラジカルによって置換されている、上記に定義されるアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。ハロアルキルラジカルのアルキル部は、任意選択で、アルキル基について上記に定義されるように置換されていてもよい。
【０１０５】
「ハロアルケニル」は、上記に定義される１つまたは複数のハロラジカルによって置換されている、上記に定義されるアルケニルラジカルを指す。ハロアルキルラジカルのアルケニル部は、任意選択で、アルケニル基について上記に定義されるように置換されていてもよい。
【０１０６】
「ハロアルコキシ」は、上記に定義される１つまたは複数のハロラジカルによって置換されている、上記に定義されるアルコキシラジカルを指し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロピルオキシなどを指す。ハロアルコキシラジカルのアルコキシ部は、任意選択で、アルコキシ基について上記に定義されるように置換されていてもよい。
【０１０７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記に定義されるヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、任意選択で、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように置換されていてもよい。
【０１０８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈ（式中、Ｒｂは上記に定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｈは上記に定義されるヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように置換されていてもよい。
【０１０９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残部へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル内の窒素原子を通じる。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、任意選択で、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように置換されていてもよい。
【０１１０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉ（式中、Ｒｂは上記に定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｉは上記に定義されるヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義されるように置換されていてもよい。
【０１１１】
「ヒドロキシアルキル」は、式−ＲｂＯＨ（式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。−ＯＨ基は、アルキレン鎖のいずれの炭素に結合していてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義されるように更に置換されていてもよい。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物は、一般的に、遊離の酸または遊離の塩基として使用されうる。代替的に、化合物は、酸または塩基付加塩の形態で使用されうる。遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法によって調製することができ、有機および無機酸から形成されることができる。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。カルボキシレートアニオンと形成する塩が含まれた塩基付加塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるものなどの有機および無機カチオンで形成される塩が含まれる。したがって、本明細書に記載の化合物の用語「薬学的に許容される塩」は、任意および全ての許容される塩形態を包含することが意図されている。
【０１１３】
本明細書に記載の化合物は、時にアニオン種として示される場合もある。当業者は、これらの化合物が等モル比のカチオンと存在することを認識する。例えば、化合物は、完全にプロトン化した形態、またはナトリウム、カリウム、アンモニウムなどの塩の形態、または上記のようないずれかの無機塩基との組合せで存在することができる。１つを超えるアニオン種が示されているとき、アニオン種はそれぞれ、プロトン化された種または塩の種として独立して存在しうる。
【０１１４】
立体異性体に関して、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル（または不斉）中心を有する場合があり、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されうる他の立体異性体形態を生じうる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有するとき、他に指定されない限り、化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を含むことが意図されている。同様に、他に明確に示さない限り、全ての可能な異性体ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性形態も含むことが意図されている。したがって、様々な立体異性体およびその混合物は、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含むことが意図されている。したがって、化合物は、ラセミ体およびラセミ体混合物を含む任意の異性体形態ならびに個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在しうる。
【０１１５】
更に、一部の化合物の結晶形は多形として存在することができ、これらも本明細書で企図されている。更に、一部の化合物は、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成することもできる。そのような溶媒和物は同様に、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
【０１１６】
当業者であれば認識するように、前述の化合物のいずれも放射性同位体を組み込むことができる。したがって、１個または複数の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている本明細書に記載の化合物と合致する同位体標識化合物の使用も意図されている。これらの化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。ある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物も、薬物または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム水素（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体が、調製の容易性および検出性に起因して特に好ましい。ジュウテリウム（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な用量の減少によるある特定の治療学的利点をもたらすことができ、したがって一部の環境において好ましい場合がある。この目的のために、水素（Ｈ）または炭素（Ｃ）などの元素への言及は、その元素の全ての同位体を包含することが意図されている。したがって、Ｈへの言及は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）を包含し、Ｃへの参照は、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。例えば、両方のＲ１基が２Ｈ（ジュウテリウム）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が一実施形態において水素（Ｈ）であることに言及することにより、本発明の範囲内に包含される。同位体標識化合物は、一般的に、当技術分野で慣用的に実施される手順を実行することによって調製することができる。
【０１１７】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換されうる化合物を示すことが意図される。したがって、用語「プロドラッグ」は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与されるとき不活性でありうるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、本明細書に記載の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的に、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血液中での加水分解によって、迅速に変換されて本明細書に記載の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生体内において、溶解度、組織適合性、または徐放性の利点をしばしばもたらす（例えば、Bundgard,  H.、Design  of  Prodrugs（１９８５年）７〜９および２１〜２４頁（Elsevier、Amsterdam）参照。プロドラッグについての論考は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるHiguchi,  T.ら、「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems」、A.C.S.  Symposium  Series、１４巻およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に示されている。
【０１１８】
用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに本明細書に記載の活性化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、共有結合的に結合された任意の担体を含むことも意図されている。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、慣用的な操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて本明細書に記載の親化合物となるように、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、その化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する任意の基に結合されている、本明細書に記載の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプトまたはアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体などが挙げられる。
【０１１９】
一般的に、本明細書に記載の反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載の化合物から出発して、当業者に公知の有機合成技法に従って作製することができる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ピッツバーグ、ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ミルウォーキー、ＷＩ；Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（ミルトン・パーク、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ランカシャー、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（トロント、カナダ）、Ｂｉｏｎｅｔ（コーンウォール、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ウエストチェスター、ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ホーポージ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ロチェスター、ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ピッツバーグ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（レスターシャー、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ローガン、ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（コスタメサ、ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（コーンウォール、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウィンダム、ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（コーンウォール、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（オレム、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ウォーターバリー、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（ヒューストン、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ロックフォード、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ハノーファー、ドイツ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニューブランズウィック、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（ポートランド、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ロックビル、ＭＤ）およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（リッチモンド、ＶＡ）を含む、標準の商業的供給業者から取得しうる。
【０１２０】
当業者に公知の方法は、様々な参考書およびデータベースを通して特定することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成の詳細を述べている、または調製を記載している文献への言及を示している適切な参考書および論文としては、例えば、「Synthetic  Organic  Chemistry」、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York；S.R.  Sandlerら、「Organic  Functional  Group  Preparations」、第２版、Academic  Press、New  York、１９８３年；H.  O.  House、「Modern  Synthetic  Reactions」、第２版、W.  A.  Benjamin,  Inc.  Menlo  Park、Calif.、１９７２年；T.  L.  Gilchrist、「Heterocyclic  Chemistry」、第２版、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９９２年；J.  March、「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms  and  Structure」、第４版、Wiley-Interscience、New  York、１９９２年が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成の詳細を述べている、または調製を記載している文献への言及を示している更なる適切な参考書および論文としては、例えば、Fuhrhop,  J.およびPenzlin  G.「Organic  Synthesis:  Concepts,  Methods,  Starting  Materials」、第２改訂および拡大版（１９９４年）John  Wiley  &  Sons  ISBN:  3-527-29074-5；Hoffman,  R.V.「Organic  Chemistry,  An  Intermediate  Text」（１９９６年）Oxford  University  Press、ISBN  0-19-509618-5；Larock,  R.  C.「Comprehensive  Organic  Transformations:  A  Guide  to  Functional  Group  Preparations」、第２版（１９９９年）Wiley-VCH、ISBN:  0-471-19031-4；March,  J.「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure」、第４版（１９９２年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  0-471-60180-2；Otera,  J.（編）「Modern  Carbonyl  Chemistry」（２０００年）Wiley-VCH、ISBN:  3-527-29871-1；Patai,  S.「Patai's  1992  Guide  to  the  Chemistry  of  Functional  Groups」（１９９２年）Interscience  ISBN:  0-471-93022-9；Quin,  L.D.ら、「A  Guide  to  Organophosphorus  Chemistry」（２０００年）Wiley-Interscience、ISBN:  0-471-31824-8；Solomons,  T.  W.  G.「Organic  Chemistry」、第７版（２０００年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  0-471-19095-0；Stowell,  J.C.、「Intermediate  Organic  Chemistry」、第２版（１９９３年）Wiley-Interscience,  ISBN:  0-471-57456-2；「Industrial  Organic  Chemicals:  Starting  Materials  and  Intermediates:  An  Ullmann's  Encyclopedia」（１９９９年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  3-527-29645-X、８巻;「Organic  Reactions」（１９４２〜２０００年）John  Wiley  &  Sons、５５巻〜、ならびに「Chemistry  of  Functional  Groups」、John  Wiley  &  Sons、７３巻が挙げられる。
【０１２１】
詳細および類似の反応物は、ほとんどの公共および大学の図書館ならびにオンラインデータベースで利用可能なアメリカ化学会のケミカルアブストラクツサービスにより作成された公知の化学物質のインデックスを通じて特定してもよい（更なる詳細については、アメリカ化学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成会社によって調製されてもよく、標準的な化学物質供給会社（例えば、上記に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本開示の薬学的塩の調製および選択について参照文献は、P.  H.  Stahl  &  C.  G.  Wermuth、「Handbook  of  Pharmaceutical  Salts」、Verlag  Helvetica  Chimica  Acta、Zurich、２００２年である。
化合物の合成
【０１２２】
詳細な化合物の合成方法は、本明細書の実施例で説明されている。化学分野の当業者は、式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載の具体的な化合物を、これらの方法によって、もしくは同様の方法によって、または当業者により実施される他の方法によって作製することができる。一般的に、出発成分は市販品から取得することができる。
処置方法
【０１２３】
本明細書において、神経学的状態、疾患または障害、例えば、限定されないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、および統合失調症に関連する認知機能障害；パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、脳性麻痺および進行性核上性麻痺、ならびにハンチントン病に関連する舞踏病を含むハンチントン病を、処置または予防する（すなわち、発生の可能性を減少させる）ための方法が提供される。これらの疾患の一部は認知障害とみなされ（例えば、アルツハイマー病）、他の疾患は神経学的運動疾患／障害とみなされるが、いくつかは、それらに関連する認知および運動の機能障害または状態の両方を有する（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病）。
【０１２４】
本明細書に記載の神経学的状態、疾患または障害の処置に関して、ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ４アンタゴニストの有効性は、医療および臨床分野の当業者によって容易に決定されうる。当業者には周知である、特定の疾患または障害についての適切な診断方法、例えば、健康診断、患者の自己評価、臨床症状の評価およびモニタリング、分析検査および方法、例えば、臨床検査、身体検査および診査手術の実施の１つまたは任意の組合せを、例えば、対象の健康状態および阻害剤の有効性のモニタリングのために使用することができる。本明細書に記載の処置方法の効果は、当技術分野で公知の技法を使用して、例えば、特定の疾患または障害に罹患しているまたはそのリスクがある患者であって、アンタゴニストを含む医薬組成物を受けた患者の症状と、阻害剤で処置されなかった患者またはプラセボ処置を受けた患者の症状との比較を使用して分析することができる。
【０１２５】
医療分野の当業者によって理解されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象（すなわち、患者）の疾患、障害または状態の医学的管理を指す（例えば、Stedman's  Medical  Dictionary参照）。一般的に、適切な用量および処置レジメンは、Ｍ４アンタゴニストを、治療上および／または予防上の利益を提供するために十分な量で提供する。本明細書に記載のＭ４アンタゴニスト化合物（単数または複数）を投与された対象の治療上の利益には、例えば、疾患に関連する所望しない生理学的変化を予防、減速もしくは抑制（軽減）することまたはそのような疾患の拡大もしくは重症度を予防、減速もしくは抑制（軽減）することが目的である臨床的帰結の改善が含まれる。本明細書で論じるように、１つまたは複数のＭ４アンタゴニストの有効性には、限定されないが、処置される疾患に起因するもしくは関連する症状の寛解、軽減もしくは緩和；症状の発生の減少；生活の質の改善；疾患のない状態の延長（すなわち、対象が疾患の診断がなされる基礎となる症状を提示する可能性または傾向の低下）；疾患の程度の縮小；疾患の状態の安定化（すなわち悪化しない）；疾患の進行の遅延もしくは減速；疾患状態の改良もしくは一次的緩和；検出可能であれ検出不可能であれ（部分的または全体的）鎮静；ならびに／または全生存を含む有益なまたは望ましい臨床結果が含まれうる。
【０１２６】
「処置」は、対象が処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長させることも意味しうる。処置を必要とする対象には、疾患または障害を既に有している対象、ならびに疾患もしくは障害を有し易いまたは疾患もしくは障害を発症するリスクのある対象、および疾患、状態または障害を予防（すなわち、疾患または障害の発生または再発の可能性を低下）すべき対象が含まれる。
【０１２７】
本明細書に記載のＭ４アンタゴニストを用いた処置を必要とする対象（すなわち、患者、個体）は、多動疾患もしくは障害の症状を発症しているまたは多動疾患もしくは障害の症状を発症するリスクのあるヒトまたは非ヒト霊長類もしくは他の動物（すなわち、獣医学的使用）でありうる。処置されうる非ヒト動物としては、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ラビット）、ウサギ類、ブタ類（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ゾウ、クマ、ならびに他の家庭用、農業用および動物園動物が挙げられる。
医薬組成物
【０１２８】
本開示は更に、多動障害を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載のＭ４アンタゴニスト化合物のうちのいずれか１つ（式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載の具体的な化合物）と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される賦形剤は、有効成分の活性を妨害しない、生理学的および薬学的に適切な、非毒性かつ不活性な物質または成分である：賦形剤は、担体と呼ばれる場合もある。本明細書に記載の製剤化方法および賦形剤は、例示であって、何ら限定的なものでない。薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Roweら、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients:  A  Comprehensive  Guide  to  Uses,  Properties,  and  Safety、第５版、２００６年、およびRemington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（Gennaro、第２１版、Mack  Pub.  Co.、Easton、PA（２００５年））で説明されている。薬学的に許容される賦形剤の例としては、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨのリン酸緩衝食塩水が挙げられる。保存剤、安定化剤、色素、バッファーなどを医薬組成物に加えてもよい。更に、酸化防止剤および懸濁化剤も使用されうる。
【０１２９】
液体溶液として製剤化される組成物について、許容される担体および／または希釈剤は、食塩水および滅菌水を含み、任意選択で、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および他の一般的な添加剤を含みうる。組成物は、Ｍ４アンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化されてもよい。当業者は、Ｍ４アンタゴニストを、適切な様式で、上掲のRemingtonなどに開示された許容される実施に従って更に製剤化しうる。
【０１３０】
投与方法には、本明細書に記載のＭ４アンタゴニストの、好ましくは上記で論じた医薬組成物の形態での全身投与が含まれる。本明細書で使用されるとき、全身投与には、経口および非経口の投与方法が含まれる。経口投与について、適切な医薬組成物には、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液体、シロップ、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。これらの組成物は、香料、保存料、懸濁化剤、増粘剤、乳化剤、および他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。非経口投与のために、本発明の化合物は、水性注射溶液中で調製することができ、水性注射溶液には、Ｍ４アンタゴニストに加えて、バッファー、酸化防止剤、静菌剤、およびそのような溶液で一般的に用いられる他の添加剤を含有させることができる。
【０１３１】
本明細書に記載の最適用量は、一般的に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。Ｍ４アンタゴニストの最適用量は、対象の体質量、体重、血液量、または他の個々の特徴に依存しうる。例えば、医療分野の当業者は、対象の状態、すなわち疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全身の健康状態、ならびに年齢、性別および体重、ならびに医療分野の当業者に明らかな他の因子を考慮しうる。一般的に、一用量に存在する本明細書に記載の化合物の量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲である。ある特定の実施形態では、一日用量は、約１０〜１５０ｍｇである。有効な治療を提供するために十分な最小用量の使用が通常好ましい。対象は、一般的に、臨床評価によっておよび処置または予防される条件に適切なアッセイを使用して、治療有効性についてモニタリングされてもよく、その方法は当業者が精通しており、本明細書に記載されている。対象に投与される化合物のレベルは、対象由来の生物学的流体、例えば、血液、血液分画（例えば、血漿、血清）および／もしくは尿ならびに／または他の生物学的試料中の化合物のレベルを決定することによってモニタリングされうる。化合物を検出するために当技術分野で実行する任意の方法を、治療レジメンの過程において化合物のレベルを測定するために使用してもよい。
【０１３２】
Ｍ４アンタゴニストを含む医薬組成物は、時限放出（延長放出、持続放出、制御放出、または遅延放出とも呼ばれる）のために製剤化されてもよい。そのような組成物は、一般的に、周知の技術を使用して調製することができ、例えば、経口、直腸もしくは皮下移植または所望の標的部位での移植により投与することができる。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散させて、および／または速度制御膜によって包囲されたリザーバ内に含有させて、化合物を含有してもよい。そのような製剤に使用するための賦形剤は生体適合性であり、また生分解性であってもよく、好ましくは、製剤は、比較的一定レベルで活性成分を放出する。持続放出製剤内に含有される活性化合物の量は、移植の部位、放出の速度および予想持続時間ならびに処置または予防される状態の性質に依存する。
【０１３３】
本明細書に記載のＭ４アンタゴニスト化合物のうちの少なくとも１つを含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物の有効量を有効に送達させるいくつかの経路のいずれか１つによって、必要とする対象に投与されうる。そのような投与経路には、例えば、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内）、経腸、直腸、経鼻、頬内、舌下、筋肉内および経皮が含まれる。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物の１つまたは複数を、通常、経口または注射用量の単位用量で有するキットが提供される。そのようなキットは、単位用量を含む容器、目的の病理学的状態の処置における薬物の使用および付随利益を記載した情報添付文書、ならびに任意選択で組成物の送達のための器具または装置を含みうる。
【実施例】
【０１３５】
（実施例１）
【化１９】
2018531981.tif 000021
ステップ１Ａ：５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２ｇ、７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１０当量）および最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を１００℃に終夜加熱した。得られた暗色反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ）を乾燥装填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの増加濃度勾配（０〜５０％）を２５分かけて使用して操作した。クロマトグラフィーにかけた物質をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた濃厚懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。樹脂を除去し、濾液を濃縮して、５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル１ａの遊離塩基（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、２ステップで７２％）をオレンジ色油状物として単離した。
【０１３７】
一般的に、この反応は終夜撹拌して完結するが、しかしながら必要であれば、更なる当量の酸および／または若干の加熱（５０℃）を使用して反応を推進させることができる。
【０１３８】
上記合成スキームを使用して製造される他の化合物は以下を含む：
１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン１ｂ；
３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル１ｃ；
２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル１ｄ；
３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル１ｅ；
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン１ｆ；
１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン１ｇ；
１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン１ｈ；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン１ｉ；
２−フルオロ−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル１ｊ；
３−フルオロ−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル１ｋ；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン１ｌ；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１ｍ；
（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチルピペラジン１ｎ；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン１ｏ；および
（３Ｒ）−３−メチル−１−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペラジン１ｐ。
【０１３９】
（実施例２）
【化２０】
2018531981.tif 000022
ステップ２Ａ：２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０１４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで充分希釈し、ブライン（５回）で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ）を塩化メチレンを使用して装填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの増加濃度勾配（５〜９０％）を使用して２０分かけて操作した。クロマトグラフィーにかけた物質をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（６ｍＬ）で処理した。得られた濃厚白色懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。樹脂を除去し、濾液を濃縮して、２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン２ａの遊離塩基（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２ステップで６９％）を白色固体として単離した。
【０１４１】
一般的に、この反応は終夜撹拌して完結するが、しかしながら必要であれば、更なる当量の酸および／または若干の加熱（５０℃）を使用して反応を推進させることができる。
【０１４２】
上記合成スキームを使用して製造される他の化合物は以下を含む：
４−（ジメチルアミノ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル２ｂ；
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル２ｃ；
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン２ｄ；
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル２ｅ；
２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル２ｆ；
２−｛２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボニトリル２ｇ；
２−｛２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボニトリル２ｈ；
２−｛３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボニトリル２ｉ；
２−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボニトリル２ｊ；
５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン２ｋ；
５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン２ｌ；
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル２ｍ；および
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル２ｎ。
【０１４３】
（実施例３）
【化２１】
2018531981.tif 000023
ステップ３Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０１４４】
トリホスゲン（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．４０当量）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル１ａ（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、２．０当量）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を１０分間撹拌した後、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、２．０当量）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を加え、室温で更に１時間撹拌した。次いで、反応物を塩化メチレンで更に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ）を塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜２０％）を用いて２０分かけて操作して、（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド３−１（５．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、５４％）をオレンジ色油状物として得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された３−１（表１に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１−１】
2018531981.tif 000024
【表１−２】
2018531981.tif 000025
【０１４５】
（実施例４）
【化２２】
2018531981.tif 000026
ステップ４Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０１４６】
トリホスゲン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．４０当量）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下添加した。完結した時点で、反応混合物を１０分間撹拌した後、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。室温で撹拌すると、１時間内に反応が完結した。反応混合物を塩化メチレンで更に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（４０ｇ）を塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜２５％）を用いて２０分かけて操作した。クロマトグラフィーにかけた物質をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（５ｍＬ）で処理した。一般的に、この反応は終夜撹拌して完結するが、しかしながら必要であれば、更なる当量の酸および／または若干の加熱（５０℃）を使用して反応を推進させることができる。得られた薄黄色懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。
【０１４７】
樹脂を除去し、濾液を濃縮して、（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド４ａの遊離塩基（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２ステップで５８％）を黄色油状物として単離した。（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド４ｂを、同様の手順に従うが、適切に修飾した出発物を用いて製造した。
ステップ４Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０１４８】
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド４ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１ジオキサン：トルエン（１ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１０当量）および最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を１００℃で終夜激しく撹拌した。得られた暗色懸濁液を冷却し、ＨＰＬＣフィルターに通し、真空で濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、更なるＨＰＬＣフィルター（いずれの沈殿物も除去した）に通し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド４−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された４−１（表２に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表２−１】
2018531981.tif 000027
【表２−２】
2018531981.tif 000028
【表２−３】
2018531981.tif 000029
【表２−４】
2018531981.tif 000030
【表２−５】
2018531981.tif 000031
【表２−６】
2018531981.tif 000032
【０１４９】
（実施例５）
【化２３】
2018531981.tif 000033
ステップ５Ａ：（２Ｒ）−４−（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０１５０】
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド４ａ（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．９０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。場合によっては、より低温またはより長い反応時間を使用した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで充分希釈し、ブライン（３回）で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（２４ｇ）を塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜２０％）を使用して２０分かけて操作して、（２Ｒ）−４−（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド５−１（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５３％）を灰白色泡状物として得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された５−１（表３に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表３−１】
2018531981.tif 000034
【表３−２】
2018531981.tif 000035
【表３−３】
2018531981.tif 000036
【０１５１】
（実施例６）
【化２４】
2018531981.tif 000037
ステップ６Ａ：（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０１５２】
トリホスゲン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．４０当量）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、（３Ｒ）−３−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン１ｌ（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．０当量）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．０当量）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。室温で撹拌すると、１時間内に反応が完結した。反応混合物を塩化メチレンで更に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラム（４０ｇ）上に装填した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃの増加濃度勾配（０〜１００％）で２５分かけて溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート６ａを得た。このクロマトグラフィーにかけた物質をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（１０ｍＬ）で処理した。終夜撹拌した後、得られた薄黄色懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。
【０１５３】
樹脂を除去し、濾液を濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド６ｂの遊離塩基（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２ステップで５３％）を茶褐色泡状物として単離した。（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−シアノピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキサミド６ｃを、同様の手順に従うが、適切に修飾した出発物を用いて製造した。
ステップ６Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０１５４】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド６ｂ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）および１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）のＮＭＰ溶液に、ボラン−ピリジン錯体のエタノール溶液（０．１０ｍＬ、０．５０Ｍ、２当量）を、続いて酢酸（５μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド６−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された６−１（表４に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表４−１】
2018531981.tif 000038
【表４−２】
2018531981.tif 000039
【表４−３】
2018531981.tif 000040
【表４−４】
2018531981.tif 000041
【０１５５】
（実施例７）
【化２５】
2018531981.tif 000042
ステップ７Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０１５６】
（３Ｒ）−３−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン１ｌ（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液を調製し、０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、更に１５分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜１０％）を使用するシリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド７ａ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、７８％）を黄色油状物として得た。
ステップ７Ｂ：（３Ｒ）−３−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール
【０１５７】
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド７ａ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１．０当量）および４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール１４ｂ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１．０当量）のＮＭＰ溶液に、トリエチルアミンのＮＭＰ溶液（０．０５ｍＬ、２．０Ｍ、４．０当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（３Ｒ）−３−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール７−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された７−１（表５に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表５】
2018531981.tif 000043
【０１５８】
（実施例８）
【化２６】
2018531981.tif 000044
ステップ８Ａ：４−ニトロフェニルＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート
【０１５９】
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液を調製し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．５１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の冷却した塩化メチレン（１０ｍＬ、０℃）溶液に滴下添加した。反応混合物を塩化メチレンで更に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜１０％）を用いて操作して、４−ニトロフェニルＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート８ａ（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、５７％）を黄色油状物として得た。フェニルＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート８ｂを、同様の手順に従うが、適切に修飾した出発物を用いて製造した。
ステップ８Ｂ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１６０】
４−ニトロフェニルＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート８ａ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）および４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）のＮＭＰ溶液に、トリエチルアミンのＮＭＰ溶液（０．０５ｍＬ、２．０Ｍ、４当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド８−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された８−１（表６に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表６−１】
2018531981.tif 000045
【表６−２】
2018531981.tif 000046
【表６−３】
2018531981.tif 000047
【表６−４】
2018531981.tif 000048
【０１６１】
（実施例９）
【化２７】
2018531981.tif 000049
ステップ９Ａ：１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（１．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１０当量）および最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．８０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を１００℃に終夜加熱した。得られた暗色反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（４０ｇ）を乾式装填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの増加濃度勾配（０〜５０％）を使用して２５分かけて操作して、ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシレート９ａを得た。クロマトグラフィーにかけた物質９ａを塩化メチレン中２０％ＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、６０℃に終夜加熱した。濃縮し、ヘキサンおよびエーテルから沈澱させることにより固形物を得た。得られた白色固体を真空濾過により集めて、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸９ｂ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２ステップで６０％）を得た。
ステップ９Ｂ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０１６３】
酸９ｂ（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜２０％）を使用して２０分かけて操作して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド９−１（０．３９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、８０％）を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された９−１（表７に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表７−１】
2018531981.tif 000050
【表７−２】
2018531981.tif 000051
【表７−３】
2018531981.tif 000052
【表７−４】
2018531981.tif 000053
【表７−５】
2018531981.tif 000054
【表７−６】
2018531981.tif 000055
【０１６４】
（実施例１０）
【化２８】
2018531981.tif 000056
ステップ１０Ａ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０１６５】
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＨＡＴＵ（４．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜１０％）を使用して２０分かけて操作して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１０ａを得た。クロマトグラフィーにかけた１０ａの一部（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中２０％ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、５０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。樹脂を除去し、濾液を濃縮して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド１０ｂの遊離塩基（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、８３％）を黄色油状物として単離した。
【０１６６】
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド１０ｃを同様の全体手順に従って合成した。
ステップ１０Ｂ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０１６７】
１０ｂ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１０当量）および最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を１００℃で終夜激しく撹拌した。得られた暗色懸濁液を冷却し、ＨＰＬＣフィルターに通し、濃縮した。次いで、粗製物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、更なるＨＰＬＣフィルター（いずれの沈殿物も除去した）に通し、分取クロマトグラフィーに直接供して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド１０−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された１０−１（表８に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表８−１】
2018531981.tif 000057
【表８−２】
2018531981.tif 000058
【表８−３】
2018531981.tif 000059
【表８−４】
2018531981.tif 000060
【表８−５】
2018531981.tif 000061
【表８−６】
2018531981.tif 000062
【０１６８】
（実施例１１）
【化２９】
2018531981.tif 000063
ステップ１１Ａ：Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０１６９】
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸９ｂ（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜５％）を使用して２０分かけて操作して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝ホルムアミド）エチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート１１ａを得た。クロマトグラフィーにかけた１１ａを塩化メチレン中２０％ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、５０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。樹脂を除去し、濾液を濃縮して、Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド１１ｂの遊離塩基を泡状物として単離した。
ステップ１１Ｂ：Ｎ−（２−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０１７０】
１１ｂ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）のＮＭＰ溶液に、ボラン−ピリジン錯体のエタノール溶液（０．１０ｍＬ、０．５０Ｍ、２当量）を、続いて酢酸（５μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、Ｎ−（２−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド１１−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された１１−１（表９に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表９−１】
2018531981.tif 000064
【表９−２】
2018531981.tif 000065
【表９−３】
2018531981.tif 000066
【０１７１】
（実施例１２）
【化３０】
2018531981.tif 000067
ステップ１２Ａ：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチルクロロホルメート
【０１７２】
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．８１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液を調製し、０℃に冷却した。次いで、ピリジン（０．２７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加し、この時点で沈殿物が生成した。２０分間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濃縮して、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチルクロロホルメート１２ａ（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６２％）を油状物として得た。
ステップ１２Ｂ：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１７３】
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン１ｆ（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１２ａ（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化メチレン（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１０分後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜１５％）を使用して２０分かけて操作して、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート１２−１（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７５％）を泡状物として得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された１２−１（表１０に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１０】
2018531981.tif 000068
【０１７４】
（実施例１３）
【化３１】
2018531981.tif 000069
ステップ１３Ａ：エチル（４Ｅ）−１−ベンジル−４−（シアノメチリデン）ピペリジン−３−カルボキシレート
【０１７５】
ジエチルシアノメチルホスホネート（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２０分間加熱還流した。混合物を冷却し、エチル１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１２時間還流させた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃの増加濃度勾配を用いるＩＳＣＯクロマトグラフィーにより精製した。２つのピークを合わせ（これらは還元するとラセミ体混合物になるので）、エチル（４Ｅ）−１−ベンジル−４−（シアノメチリデン）ピペリジン−３−カルボキシレート１３ａ（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
ステップ１３Ｂ：［４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］メタノール
【０１７６】
（４Ｅ）−１−ベンジル−４−（シアノメチリデン）ピペリジン−３−カルボキシレート（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（０．１４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。有機層を濃縮して、［４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］メタノール１３ｂ（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０１７７】
（実施例１４）
【化３２】
2018531981.tif 000070
ステップ１４Ａ：２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトニトリル
【０１７８】
ｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２Ｍ、７．３ｍＬ、１．１当量）を−７８℃でＭｅＣＮ（０．７６ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に滴下添加し、２０分撹拌した。次に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水から抽出した。粗生成物をＤＣＭ中０％から５０％の（８０−１８−２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）の濃度勾配で溶出するＩＳＣＯシリカクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトニトリル１４ａ（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。
ステップ１４Ｂ：４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール
【０１７９】
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトニトリル１４ａ（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水および過剰のＥｔＯＡｃでゆっくりクエンチした。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール１４ｂ（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を収率７２％で得た。
【０１８０】
（実施例１５）
【化３３】
2018531981.tif 000071
ステップ１５Ａ：エチル１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【０１８１】
エチル１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８．１ｍＬ、２．０当量）を滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌した。ブロモアセトニトリル（１．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下添加し、この温度で３時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中ＥｔＯＡｃの増加濃度勾配（０％から１００％）で溶出するＩＳＣＯシリカクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−カルボキシレート１５ａ（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率５６％で得た。
ステップ１５Ｂ：［４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−イル］メタノール
【０１８２】
エチル１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−カルボキシレート１５ａ（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（０．２１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水および過剰のＥｔＯＡｃでゆっくりクエンチした。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、［４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−イル］メタノール１５ｂ（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。
【０１８３】
（実施例１６）
【化３４】
2018531981.tif 000072
ステップ１６Ａ：ベンジル４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８４】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１３．５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＮａＨ（１．５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に２回に分けて加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中０％から７０％のＥｔＯＡＣを用いてＩＳＣＯで精製して、ベンジル４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１６ａを透明油状物として（６．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）収率６５％で得た。
ステップ１６Ｂ：ベンジル４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８５】
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）［８８２６４−８４−８］（０．４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０２当量）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、高真空で乾燥して固体を得た。ベンジル４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１６ａ（６．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、最少量の無水ＴＨＦに溶解した触媒を加え、０℃に冷却し、水（０．２６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、０．６当量）を滴下添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応が遅いことを示したので、更に水（０．０５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、０％から７０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーにより精製した。ベンジル４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１６ｂ（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）は、キラルクロマトグラフィーにより、ラセミ体混合物と比較すると９９％ｅｅであることが決定された。
ステップ１６Ｃ：ベンジル４−［（１Ｓ）−２−アジド−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８６】
ベンジル４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１６ｂ（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および塩化アンモニウム（１．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、終夜撹拌した。ＥｔＯＨを真空で除去し、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３から抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル４−［（１Ｓ）−２−アジド−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１６ｃ（３．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。
ステップ１６Ｄ：ベンジル４−［（１Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８７】
ベンジル４−［（１Ｓ）−２−アジド−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１６ｃ（３．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでジクロロニッケル六水和物（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ４（０．９６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で除去し、生成物をＤＣＭに再度溶解し、セライトに通して濾過し、濃縮した。次いで粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再度溶解し、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を終夜撹拌した。更に０．２当量のＴＥＡおよびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、溶解させるためにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共に加え、反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに再度溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー溶出により精製して、ベンジル４−［（１Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１６ｄ（３．９８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を収率８３％で得た。
ステップ１６Ｅ：（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−オール
【０１８８】
ベンジル４−［（１Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１６ｄ（３．９８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。密封容器をＨ２でパージし、反応物を１時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して粗製のアミンを得、これを更には精製せずに使用した。粗製のアミン（２．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびベンズアルデヒド（１．６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、反応物を２時間撹拌した。更にベンズアルデヒド（１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、反応は完結していた。反応混合物を水でクエンチし、ＭｅＯＨを真空で除去した。反応混合物をＤＣＭに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を０％から３０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル保護化アミン（３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。次に、ベンジルアミン（３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに再度溶解し、溶液が塩基性になるまでＭＰ−カーボネート樹脂を加えた。反応物を濾過し、濃縮して、（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−オール１６ｅ（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
【０１８９】
（１Ｒ）−２−アミノ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−オール１６ｆを、同様の全体手順に従うが、ステップ１６Ｂにおいて（Ｒ，Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）を使用して合成した。
【０１９０】
（実施例１７）
【化３５】
2018531981.tif 000073
ステップ１７Ａ：エチル２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０１９１】
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソペンタノエート（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３００ｍＬ）中の溶液を調製し、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜５％）を使用して２０分かけて操作して、エチル２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１７ａ（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
ステップ１７Ｂ：７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１９２】
エチル２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１７ａ（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いてＫ２ＣＯ３水溶液（７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、得られた溶液を窒素で１０分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を９０℃に終夜加熱した。得られた暗色反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで充分希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をブラインで再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ）を塩化メチレンを使用して装填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの増加濃度勾配（５〜９５％）を使用して２０分かけて操作した。次いでクロマトグラフィーにかけた物質をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ）で処理した。室温で終夜撹拌した後、暗オレンジ色懸濁液を濃縮し、得られた固体を水に再度溶解した。次いで、懸濁液を６Ｍ  ＨＣｌを注意深く加えて酸性にした。沈殿物を集め、乾燥して、７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１７ｂ（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、２ステップで７０％）を黄褐色固体として得た。
ステップ１７Ｃ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０１９３】
７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１７ｂ（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてＨＡＴＵ（１．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。得られた暗色反応混合物をＥｔＯＡｃで充分希釈し、ブラインで繰り返し洗浄した。抽出する間、多量のオレンジ色沈殿物が生成してきたので、全ての有機溶媒を蒸発させた後、水層を終夜静置した。次いで、全ての沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄した。シリカゲルカラム（１２０ｇ）を乾式装填し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜２０％）を使用して２５分かけて操作して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１７−１（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５９％）を灰白色固体として得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された１７−１（表１１に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１１】
2018531981.tif 000074
【０１９４】
（実施例１８）
【化３６】
2018531981.tif 000075
ステップ１８Ａ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０１９５】
エチル２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１７ａ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／水（４：１）中の溶液に、固体のＮａＯＨ（０．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、有機溶媒を濃縮し、残った水相を６Ｍ  ＨＣｌを注意深く加えて酸性にした。得られた沈殿物を集め、乾燥して、２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１８ａを得た。この物質の一部（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化メチレン／ＤＭＦ２：１（１５ｍＬ）中の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（０．９０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜２０％）を使用して２０分かけて操作して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１８ｂ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
ステップ１８Ｂ：Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０１９６】
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１８ｂのＮＭＰ溶液（０．２０ｍＬ、０．１３Ｍ、１．０当量）に、スパチュラ先端１杯分の（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を、続いてＫ３ＰＯ４水溶液（０．０５ｍＬ、１．５Ｍ、２．９当量）を加えた。次いで、スパチュラ先端多めの１杯分のＰＳ−Ｐｄ（ＰＰｈ３）を加え、反応混合物を９０℃に加熱した。一般的に、この反応およびこの種の他の反応は２時間内で完結するが、更にＰＳ−Ｐｄ（ＰＰｈ３）および／またはより長い反応時間を使用してカップリングを推進させることができる。得られた暗色懸濁液を冷却し、ＨＰＬＣフィルターに通し、ＭｅＯＨを使用して１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１８−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された１８−１（表１２に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１２−１】
2018531981.tif 000076
【表１２−２】
2018531981.tif 000077
【０１９７】
（実施例１９）
【化３７】
2018531981.tif 000078
ステップ１９Ａ：７−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０１９８】
７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸１７ｂ（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の塩化メチレン中の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムを塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜１０％）を使用して操作して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛７−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝ホルムアミド）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１９ａを得た。クロマトグラフィーにかけた１９ａを塩化メチレン中２０％ＴＦＡに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネートを加えて塩基性にした。樹脂を除去し、濾液を濃縮して、７−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１９ｂの遊離塩基（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２ステップで７０％）を油状物として単離した。
ステップ１９Ｂ：７−メチル−Ｎ−｛２−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０１９９】
７−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１９ｂ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）およびピリジン−３−カルバルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）のＮＭＰ溶液に、ボラン−ピリジン錯体のエタノール溶液（０．１０ｍＬ、０．５０Ｍ、２当量）を、続いて酢酸（５μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、７−メチル−Ｎ−｛２−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド１９−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された１９−１（表１３に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１３】
2018531981.tif 000079
【０２００】
（実施例２０）
【化３８】
2018531981.tif 000080
ステップ２０Ａ：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【０２０１】
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド１０ｃ（０．０５ｍＬ、０．５０Ｍ、１当量）および２−クロロ−５−シアノピリミジン（０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ溶液に、トリメチルアミンのＮＭＰ溶液（０．１００ｍＬ、１．０Ｍ、４当量）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキサミド２０−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された２０−１（表１３に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１４】
2018531981.tif 000081
【０２０２】
（実施例２１）
【化３９】
2018531981.tif 000082
ステップ２１Ａ：（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０２０３】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−シアノピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキサミド６ｃ（０．２０ｍＬ、０．１２Ｍ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．５Ｍ、４．０当量）のＮＭＰ溶液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（４．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物をＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド２１−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された２１−１（表１５に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１５−１】
2018531981.tif 000083
【表１５−２】
2018531981.tif 000084
【０２０４】
（実施例２２）
【化４０】
2018531981.tif 000085
ステップ２２Ａ：（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【０２０５】
（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド４ｂ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）および最後にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１５当量）の固体混合物に、ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で終夜激しく撹拌した。得られた暗色懸濁液を冷却し、ＨＰＬＣフィルターに通し、真空で濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、更なるＨＰＬＣフィルター（いずれの沈殿物も除去した）に通し、分取クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド２２−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された２２−１（表１６に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。多少より反応性の低いハロゲン化物の場合、メタンスルファナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）をビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに使用した。これらの反応は１００℃で１〜２時間行った。
【表１６−１】
2018531981.tif 000086
【表１６−２】
2018531981.tif 000087
【表１６−３】
2018531981.tif 000088
【０２０６】
（実施例２３）
【化４１】
2018531981.tif 000089
ステップ２３Ａ：（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（２−シアノピリミジン−５−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０２０７】
（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド４ｂ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の固体混合物にＮＭＰ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を４５℃で週末にかけて撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、ＨＰＬＣフィルターに通し、ＭｅＯＨで１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（２−シアノピリミジン−５−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド２３−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された２３−１（表１７に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１７】
2018531981.tif 000090
【０２０８】
（実施例２４）
【化４２】
2018531981.tif 000091
ステップ２４Ａ：２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２０９】
（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．２５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１８７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濃縮して、２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル２４ａをオレンジ色固体として得た。粗製物を更には精製せずに実施例２６に使用した。
【０２１０】
上記合成スキームを使用して製造される他の化合物は以下を含む：
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン２４ｂ；
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン２４ｃ；および
２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル２４ｄ。
【０２１１】
（実施例２５）
【化４３】
2018531981.tif 000092
ステップ２５Ａ：２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン
【０２１２】
（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１５当量）の固体混合物に、ジオキサン（４ｍＬ）を、続いて２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃを使用するセライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（２４ｇ）を塩化メチレンを使用して装填し、塩化メチレン中ＭｅＯＨの増加濃度勾配（０〜２０％）を使用して２５分かけて操作した。生成物溶出液を濃縮して、２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン２５ａ（０．０９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７５％）を黄色油状物として単離した。精製した物質を実施例２６に使用した。
【０２１３】
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン２５ｂを同様の方法で製造した。
【０２１４】
（実施例２６）
【化４４】
2018531981.tif 000093
ステップ２６Ａ：（２Ｒ，６Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０２１５】
フェニルＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート８ｂ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）および粗製の２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン２４ｂ（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮＭＰ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨを使用して合計容量１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ，６Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド２６−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された２６−１（表１８に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【０２１６】
【表１８】
2018531981.tif 000094
【０２１７】
（実施例２７）
【化４５】
2018531981.tif 000095
ステップ２７Ａ：２−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
【０２１８】
（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド４ｂ（１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）の０．５Ｍ  ＮＭＰ溶液に、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。次いで、アリコート７５μＬをシクロプロピルアミン（０．１０ｍＬ、０．５Ｍ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、２．０Ｍ、５．２当量）およびＨＡＴＵ（０．１０ｍＬ、０．５Ｍ、１．３当量）のＮＭＰ溶液で処理し、５０℃で終夜再度撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣフィルターに通し、ＭｅＯＨで１ｍＬに希釈し、分取クロマトグラフィーにより精製して、２−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド２７−１を得た。下記表は、この実施例に記載した通りの手順に従って製造された２７−１（表１９に記載した最初の化合物）および他の化合物に関して観測された（Ｏｂｓ）イオンのｍ／ｚ比を提供する。
【表１９−１】
2018531981.tif 000096
【表１９−２】
2018531981.tif 000097
【０２１９】
生物学実施例
結合アッセイ
【０２２０】
化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、ヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体を発現するＣＨＯ細胞由来の膜への放射性リガンド結合を阻害することによって測定した。膜は、従前に記載されたように（Hoareら、Mol.  Pharmacol.、２００３年３月；６３巻（３号）：７５１〜６５頁）、窒素キャビテーションおよび分画遠心分離によって調製した。用いた放射性リガンドは、１．５ｎＭの濃度で使用したトリチウム化Ｎ−メチルスコポラミンであった。１０μＭ〜３２ｐＭの範囲の化合物の１２濃度の用量応答を使用した。アッセイバッファーは、ｐＨ７．４にｐＨ調節した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸であった。膜、放射性リガンドおよび化合物を、９６ウェルプレートにおいて全体積１５０μｌで９０分間３７℃で一緒にインキュベートした。次いで、受容体結合放射性リガンドを、細胞膜を捕捉するためにポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維フィルター上で、急速真空濾過を使用してアッセイを採集することによって回収した。採集および放射活性計数は、従前に記載されたように実施した（例えば、Hoareら、Mol.  Pharmacol.、２００３年、６３巻（３号）：７５１〜６５頁）；Erratum  at、Mol.  Pharmacol.、２００５年７月；６８巻（１号）：２６０頁参照）。
【０２２１】
実施例に記載されたおよび上記表に列挙された例示化合物の全ての結合親和性は、Ｍ４受容体に対して１μＭ未満である。より詳細には、表２０に列挙される化合物のそれぞれについてＭ４受容体に対する特異性は、以下の通りである：（１）「＋」は、化合物がＭ４受容体に対して１μＭ（１，０００ｎＭ）未満であるが１００ｎＭに等しいかまたはそれを超えるＫｉを有したことを意味する；（２）「＋＋」は、化合物がＭ４受容体に対して１００ｎＭ未満であるが１０ｎＭまたはそれを超えるＫｉを有したことを意味する；および（３）「＋＋＋」は、化合物がＭ４受容体に対して１０ｎＭ未満のＫｉを有したことを意味する。
【表２０−１】
2018531981.tif 000098
【表２０−２】
2018531981.tif 000099
【表２０−３】
2018531981.tif 000100
【表２０−４】
2018531981.tif 000101
【０２２２】
上記表２０でＭ４受容体に対して１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物（すなわち、「＋＋＋」化合物）について、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５受容体に対する選択性を下記表２１に示す。表２１において、活性は、以下のように表される：（１）「＋＋＋」は、化合物が、記載された受容体に対して１０ｎＭ未満のＫｉを有したことを意味する；（２）「＋＋」は、化合物が、言及された受容体に対して１００ｎＭ未満であるが１０ｎＭに等しいかまたはそれを超えるＫｉを有したことを意味する；（３）「＋」は、化合物が、言及された受容体に対して１μＭ（１，０００ｎＭ）未満であるが１００ｎＭに等しいかまたはそれを超えるＫｉを有したことを意味する；ならびに（４）「−」は、化合物が、記載された受容体に対して１μＭ（１，０００ｎＭ）もしくはそれを超えるＫｉを有したかまたは記載された受容体に対して活性が検出されなかったことを意味する。（表２１の「ＮＴ」は、化合物が、言及されたムスカリン受容体に対して試験されなかったことを意味する。）
【表２１−１】
2018531981.tif 000102
【表２１−２】
2018531981.tif 000103
機能的アッセイ
【０２２３】
アセチルコリン応答の機能的拮抗作用を、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して評価した。ムスカリン受容体へのアセチルコリン結合は、Ｇタンパク質を活性化する。Ｇタンパク質の活性化は、放射性標識されたＧＴＰアナログ３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合によって決定することができる。このアッセイにおいて、アセチルコリンは、細胞膜に付随するＧタンパク質への３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合を刺激し、組み込まれた３５Ｓ−ＧＴＰγＳは膜の採集によって回収することができる。化合物のアンタゴニスト活性を、アセチルコリン応答の阻害についてのＩＣ５０として決定した。使用したアッセイバッファーは、ｐＨ７．４にｐＨ調節された５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸であった。アセチルコリン、化合物（１０μＭ〜３２ｐＭの範囲の１２濃度の用量応答）およびＭ４またはＭ２受容体を発現するＣＨＯ細胞由来の膜を、９６ウェルプレートにおいて３０℃で１５０μｌのバッファー中３０分間、一緒にインキュベートした。次いで３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加え、最終濃度を０．２ｎＭおよび最終体積を１７５μｌとした。２０分後、従前に記載されたように（例えば、Hoareら、Mol.  Pharmacol.、２００３年、６３巻（３号）：７５１〜６５頁）；Erratum  at、Mol.  Pharmacol.、２００５年７月；６８巻（１号）：２６０頁参照）、膜を、未処理ガラス繊維フィルター上への急速真空濾過によって採集した。使用したアセチルコリンの濃度は、最大応答の８０％を刺激した濃度であった（Ｍ４受容体に対して３μＭ、Ｍ２に対して１μＭ）。上に記載の化合物の多くは、機能アッセイにおいて評価した。
電気生理学的アッセイ
【０２２４】
雌の成体（＞８週齢）Ｌｉｓｔｅｒ  ｈｏｏｄｅｄラット（ハーラン、ＵＫ）を、頭切除術によって殺傷し、脳を取り出して、スクロース２０２、ＫＣｌ  ２、ＫＨ２ＰＯ４  １．２５、ＭｇＳＯ４  １０、ＣａＣｌ２  ０．５、ＮａＨＣＯ３  ２６、グルコース１０（ｍＭ）を含有する氷冷酸素化スクロースのＫｒｅｂｓ媒体に入れた。脳を正中線に沿って半切除し、３００μＭの傍矢状スライスを振動ミクロトーム（Ｉｎｔｅｇｒａｓｌｉｃｅ；Ｃａｍｐｄｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、ラフバラー、ＵＫ）を用いて調製した。次いで、スライスを、酸素化Ｋｒｅｂｓ溶液：ＮａＣｌ  １２４、ＫＣｌ  ２、ＫＨ２ＰＯ４  １．２５、ＭｇＳＯ４  １、ＣａＣｌ２  ２、ＮａＨＣＯ３  ２６、グルコース１０（ｍＭ）を含有する室温の回復チャンバーに移した。少なくとも１時間回復させた後、個々のスライスをインターフェイス記録チャンバーに移し、ここでＫｒｅｂｓ溶液（３３℃）で潅流させた。細胞外フィールド電位記録を、ＣＡ１の放射状層に位置させたＫｒｅｂｓ充填ガラスマイクロピペット（抵抗２〜５ＭΩ）を介してＡｘｏｐｒｏｂｅ  １Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、ＵＳＡ）を用いて行い、ＣＥＤ１４０１インターフェイスを介してデジタル化（１０ｋＨｚ）し、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌｔｄ．、ケンブリッジ、ＵＫ）を用いてコンピュータに保存した。フィールド興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）応答を、ＣＡ３−ＣＡ１境界付近の放射状層に位置させた双極刺激電極によって誘起させた（４０ｍｓの間隔をあけた０．０２ｍｓパルスのペア；１０秒毎に印加；最大スパイクフリー応答のおよそ６０％に調節）。
【０２２５】
コリン作動性アゴニストカルバコール（アザ−アセチルコリン、アセチルコリンエステラーゼによる分解に抵抗性）を使用して、ムスカリン受容体を刺激した。Ｍ１ムスカリン受容体は、５μＭの選択的Ｍ１アンタゴニストＶＵ０２５５０３５を使用して遮断された。得られた阻害シグナルは、そのＭ４活性化剤ＶＵ０１００１０への感受性に基づいて、主にＭ４媒介であった。ｆＥＰＳＰのこのＭ４媒介阻害に対するＭ４アンタゴニストの効果を、カルバコール適用の２０分前にＭ４化合物を加えることによって測定した。
６−ＯＨＤＡ外科的病変および行動試験手順
【０２２６】
６−ＯＨＤＡ病変プロトコール：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにイソフルランで麻酔をかけ、定位フレームに配置した。６−ＯＨＤＡの注射の３０分前に、ラットにデシプラミン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を与え、ノルアドレナリン作動性細胞への毒素の侵入を予防した。一側性病変を、６−ＯＨＤＡ（８μｇ／４μｌ／部位／ラット；流量１μｌ／分；０．０２％アスコルビン酸を含む０．９％ＮａＣｌに溶解）またはビヒクルを、左および右内側前脳束に以下の座標：ブレグマに対してＡＰ  −４．４．ｍｍ；Ｌ  ±１．２ｍｍ；Ｖ  −７．８ｍｍ（PaxinosおよびWatson、２００７年）で注射することによって誘導した。ラットを１４日間回復させ、次いで、ノベルティ（ラットを新しいケージに入れる、３０分）によって誘導される自発運動、およびアポモルヒネ（０．２ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）によって誘導される別方向への（対側性）回転行動について試験した。
【０２２７】
実験動物選択基準：アポモルヒネ処置後、５ターン／分を超える運動があったラットのみを試験に登録し、基準を満たさなかったラットは試験から除外した（典型的に２０％）。次いで回転運動を、１週間に１回、連続して４週間、それぞれの群について記録した。
自発運動
【０２２８】
雄の若年成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２４０〜２５０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入し、１２：１２のＬ：Ｄサイクルの明時間にオープンフィールド（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡ）タスクを課し、明るい明条件下で試験した。動物を、使用前に少なくとも１週間、施設に順応させた。試験の日に、動物を、少なくとも１時間、試験室に順応させ、次いで、神経分泌化合物で経口的に処置し、３０分後に試験チャンバーに入れた。動物を、６０分間、自由に動き回らせた。行った測定は、限定されないが、全水平および垂直ビームブレークを含んだ。
【０２２９】
上記に記載の様々な実施形態を組み合わせて、更なる実施形態が提供されうる。本明細書で参照されるおよび／または出願データシートに列挙される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要に応じて様々な特許、出願および刊行物の概念を採用するように改変されて、更に別の実施形態を提供することができる。
【０２３０】
２０１５年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２５２，１７９号および２０１６年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／２７５，７０８号の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３１】
これらおよび他の変更が、上記の詳細な説明を参照して実施形態になされてもよい。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書および特許請求の範囲に開示された具体的な実施形態に限定するものと解釈されるべきでなく、そのような特許請求の範囲が保持する均等物の全範囲を伴って全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、該開示によって限定されない。
（項目１）
以下の式（Ｉ）：
【化４６】
2018531981.tif 000104
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
［式中、
Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、出現毎にＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシであり、
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
Ｌ１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有するヘテロアルキレンリンカーであり、前記ヘテロアルキレンは直鎖であっても環状であってもよく、任意選択でオキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｌ２は、任意選択のリンカーであって、存在しないか、または存在する場合は−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり、式中、ｍは０または１である］。
（項目２）
Ｒ１が、両方の出現においてＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、両方の出現においてメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、非芳香族炭素環である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ａが、シクロヘキシルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ａが、芳香族炭素環である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ａが、アリールである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ａが、フェニルまたはナフチルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ａが、フェニルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ａが、芳香族複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ａが、以下：
【化４７】
2018531981.tif 000105
のうちの１つである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ｗが０であり、Ｒ２が存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｗが１、２または３であり、Ｒ２が出現毎に−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ハロまたはＣ１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｘが０であり、Ｒ３が存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｘが１または２であり、Ｒ３が、出現毎に−ＯＨまたはＣ１〜４アルキル−ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌ１が、少なくとも１個のＮまたはＯヘテロ原子を有するヘテロアルキレンリンカーであり、前記ヘテロアルキレンは直鎖であっても環状であってもよく、任意選択でオキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｌ１が、以下：
【化４８】
2018531981.tif 000106
のうちの１つである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｂが、非芳香族炭素環である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｂが、シクロヘキシルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｂが、芳香族炭素環である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｂが、アリールである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｂが、フェニルまたはナフチルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｂが、フェニルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｂが、非芳香族複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｂが、ピペラジニル（piperzinyl）、ピペリジニル（piperdinyl）、またはピロリジニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｂが、以下：
【化４９】
2018531981.tif 000107
のうちの１つである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｂが、芳香族複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｂが、以下：
【化５０】
2018531981.tif 000108
のうちの１つである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
ｙが０であり、Ｒ４が存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
ｙが１であり、Ｒ４がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
ｙが２であり、Ｒ４が両方の出現においてメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｌ２が、存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｌ２が、−Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ２が、−ＯＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｃが、芳香族炭素環または複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｃが、芳香族炭素環である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｃが、アリールである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｃが、フェニルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｃが、芳香族複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
Ｃが、以下：
【化５１】
2018531981.tif 000109
のうちの１つである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
ｚが０であり、Ｒ５が存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目４３）
ｚが１、２または３であり、Ｒ５が出現毎に独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、以下の式（ＩＩ）〜（ＶＶＩＩ）：
【化５２】
2018531981.tif 000110
【化５３】
2018531981.tif 000111
【化５４】
2018531981.tif 000112
のうちの１つの構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、ｙは０である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、ｙは１または２であり、Ｒ４は出現毎にＣ１〜４アルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４７）
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、ｙは１または２であり、Ｒ４は出現毎にメチルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４８）
前記化合物が、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の構造を有し、式中、Ｃ（Ｒ５）ｚは、以下：
【化５５】
2018531981.tif 000113
のうちの１つである、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）
ｚが０であり、Ｒ５が存在しない、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
ｚが１、２または３であり、Ｒ５が出現毎に独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ≡Ｎ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシである、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ１が、両方の出現において１Ｈである、項目２に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ１が、両方の出現において２Ｈである、項目２に記載の化合物。
（項目５３）
前記化合物が、表１〜１４のいずれか１つに列挙されている化合物のうちの１つである、項目１に記載の化合物。
（項目５４）
項目１から５３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目５５）
細胞のムスカリン受容体と拮抗するための方法であって、前記細胞と、項目１から５３のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
（項目５６）
前記ムスカリン受容体が、ムスカリン受容体４である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記化合物が、ムスカリン受容体４（Ｍ４）と選択的に拮抗する、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記細胞が、前記化合物を用いた処置を必要とする対象内に含まれている、項目５５から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記対象が、神経学的疾患または障害を有する、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
項目５４に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経学的疾患または障害を処置または予防するための方法。
（項目６１）
前記神経学的疾患または障害が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、および統合失調症に関連する認知機能障害；パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、ならびにハンチントン病のうちのいずれか１つである、項目６０に記載の方法。
【国際調査報告】
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