(57)【要約】  式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤、及びその使用方法が提供される。(I)。【化１】2018531897.tif 000086【選択図】なし
2018531897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2018531897.tif 000082
(式中、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Jは、C(=O)又は-CH2-であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択される)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。
【請求項２】
化合物が、式I(a)の化合物
【化２】
2018531897.tif 000083
である、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項３】
YがCHである、請求項1又は2に記載のイメージング剤。
【請求項４】
YがNである、請求項1又は2に記載のイメージング剤。
【請求項５】
ZがCHである、請求項1から4のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項６】
ZがNである、請求項1から4のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項７】
WがNである、請求項1から6のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項８】
WがSである、請求項1から6のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項９】
化合物が、式II(a)の化合物
【化３】
2018531897.tif 000084
である、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項１０】
化合物が、式II(b)
【化４】
2018531897.tif 000085
である、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項１１】
XがSである、請求項1から8のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１２】
XがNである、請求項1から8のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１３】
R2が水素である、請求項1から12のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１４】
R2がメチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１５】
R3が、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、ピリミジン-5-イル、エチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル又はフェニルから選択され、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１６】
R3が、ピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-メトキシエチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、5,6-ジメトキシピリジン-3-イル、3-シアノピリジン-4-イル、3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、3-ピリジニル-1-オキシド、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル、3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル、5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル、又は6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１７】
R2とR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル、インドリン-1-イル、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-イル又は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１８】
nが1である、請求項1から17のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１９】
nが2である、請求項1から17のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２０】
mが1である、請求項1から19のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２１】
mが2である、請求項1から19のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２２】
R1が、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールが、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜2つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1〜2つの基によりそれぞれ場合により置換されている、請求項20又は21に記載のイメージング剤。
【請求項２３】
R1が、出現毎に、ブロモ、メトキシ、2-フルオロエトキシ、プロパ-2-エン-1-イルオキシ、(ジメチルアミノ)メチル、フェニル、5-メトキシピリジン-3-イル、(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ又はヒドロキシから独立して選択される、請求項20、21又は22に記載のイメージング剤。
【請求項２４】
mが0である、請求項1から19のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２５】
R4がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２６】
R5がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２７】
R6がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２８】
R7がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２９】
化合物が、
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-({10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メチル)ピリジン-3-アミン;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項３０】
前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、11C、13N、15O又は18Fから選択される、請求項1から29のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項３１】
有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
【請求項３２】
前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体における変異体ハンチントンタンパク質(mHTTタンパク質)又はその凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の脳、肝臓又は筋肉に存在している、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の脳に存在している、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
病理過程が神経変性疾患である。請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病又は脊髄小脳失調である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、請求項31から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、請求項41に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、U.S.C.§119(e)のもと、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2015年8月28日に出願の米国仮特許出願第62/211,118号の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、分子イメージングに高い感度及び特異性を有するHTTタンパク質の異常体に結合するイメージング剤、及びこのようなイメージング剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポジトロン断層法(PET)及び単一光子放射型コンピューター断層撮影法などの分子イメージング手法の出現により、前臨床及び臨床現場における、分子及び身体全体にわたる細胞メカニズムの測定が可能になっている。こうした測定は、診断利用度を拡大し、処置応答の評価のため、及び薬物開発を支援するためのその使用が、急速に広がっている。近年の、高分解能分子イメージング技法の導入は、健康管理における画期的なパラダイムシフトをもたらす可能性があり、かつ臨床診療に革命をもたらす主要な技術革新として多数の専門家によって考えられてきた。
【０００４】
PETは、対象にポジトロン放出放射性核種トレーサーを投与し、次いで、身体における、ポジトロン放射(対消滅)事象を検出することを含む。放射性核種トレーサーは、通常、その中に、1種以上のタイプのポジトロン放出放射性核種を取り込ませた標的分子からなる。
【０００５】
ポジトロン放出放射性核種により標識されている多数の新規分子プローブ、及び関連PETイメージングアッセイが、様々な細胞外分子及び細胞内分子、並びにがん、心臓疾患及び神経障害などの疾患に関連する過程を標的とする、検出する、可視化する及び定量するために開発中にある。例えば、アルツハイマー病(AD)を有する患者における、アミロイドβ(Aβ)プラークをイメージングするため、アリールベンゾチアゾール、スチルベン、イミダゾピリジン、ピリジルベンゾチアゾール、ピリジルベンゾオキサゾール及びピリジルベンゾフランを含めた、いくつかのタイプの薬剤が合成されて評価されている(Swahnら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、20巻(2010年)、1976〜1980頁)。さらに、スチリルベンゾイミダゾール(SBIM)誘導体は、ADを有する患者において、超リン酸化タウタンパク質からなる、神経原線維変化(NFT)をイメージングするための薬剤として開発されてきた。組換えタウ及びアミロイドβ1-42(Aβ1-42)凝集体を使用する結合実験において、4-[(E)-2-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エテニル]-N,N-ジメチルアニリン(SBIM-3)が、Aβ1-42凝集体よりもタウ凝集体に対して高い親和力を示した(Kd値の比は2.73であった)。インビトロでのオートラジオグラフィー及び蛍光染色では、[125I]SBIM-3(又はSBIM-3)は、AD脳組織の領域においてNFTと結合した。正常マウスを使用した生体分布実験では、[125I]SBIM誘導体はすべて、脳への初期取り込みが高いこと(注射後、2分間で3.20〜4.11%ID/g)、及び脳からのクリアランスが迅速であること(注射後、60分間で0.12〜0.33%ID/g)を示した(Matsumuraら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、21巻(2013年)3356〜3362頁)。
【０００６】
ハンチントン病(HD)は、運動障害、認知障害及び精神医学的障害、並びに線条体及び皮質に始まり、他の皮質下脳の領域にまで広がる、神経変性及び脳萎縮を特徴とする、遺伝性進行性神経変性障害である。ハンチントン病は、拡大したCAG反復領域(repeat tract)により、コードされた変異体タンパク質においてポリグルタミンの長い伸長(ポリQ)がもたらされる、変異によって引き起こされる神経変性疾患のファミリーに属する。このファミリーはまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調(SCA)も含む。それらのポリQ繰り返しとは別に、関与するタンパク質は無関係であり、それらのタンパク質はすべて、中枢神経系及び末梢組織において幅広く発現されるが、それらは、神経変性の特徴的なパターンをもたらしている。
【０００７】
HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出性有棘投射ニューロンの神経変性が優勢となるが、多くの他の脳領域におけるニューロンの喪失もやはり報告されている。非罹患集団では、HDタンパク質ハンチントン(HTTタンパク質)をコードするIT15遺伝子におけるCAGの繰り返し数は、6〜35と様々である。36個以上のCAG繰り返しによりHDアレルが定義され、これにより、より長いポリQ伸長を含有する変異体ハンチントンタンパク質(mHTT)が翻訳される。このmHTTタンパク質は、ミスフォールディング及び凝集体形成をする傾向がある。CAG伸長の長さは、疾患発症の年齢と反比例して相関しており、幼年期の発症の症例は、60を超える繰り返しとなる伸長によって特徴づけられる。HDは、世界中で、100,000症例あたり5〜10症例の有病率を有しており、これにより、最も一般的な遺伝性神経変性障害となっている。
【０００８】
HTTタンパク質は、そのアミノ末端において、多形グルタミン/プロリンリッチドメインを含有する、348-kDaのマルチドメインタンパク質である。mHTTのより長いポリQドメインは、タンパク質において立体構造的な変化を誘発するようであり、これにより、タンパク質に、大部分の場合、核封入体として現れる細胞内凝集体の形成が引き起こされる。しかし、凝集体はまた、核外でも形成することができる。mHTTタンパク質は、核、細胞体、樹状突起及びニューロンの神経終末に存在しており、ゴルジ装置、小胞体及びミトコンドリアを含めた、いくつかの細胞小器官にも関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
いくつかの臨床試験は、臨床診断されたHDの症状の緩和又は軽減、及びその進行を遅延させるための手段を検討している。他の医療状態と一致して、処置は、疾患の早期兆候時又はその前に開始するのが理想的となり得る。HD前の臨床試験に設計に対して、少なくとも2種の主要な難題が存在している。それらは、臨床試験にわたり測定可能な変化を示す最も可能性の高い参加者の選択、及びインターベンションに対して感受性を示し、かつHD前の自然経過にわたる変動を実証することが可能な、結果の尺度の開発である。予防的臨床試験に対する、これらの、及び他の難題を解決するため、かなり早期の疾患の指標が必要とされている。
【００１０】
HDの病因におけるHTTタンパク質(すなわちmHTT)の凝集形態の蓄積の中心的な役割を鑑みると、PETを使用して、生存対象における分子イメージングのための、こうした異常体に、高い選択性及び特異性で結合する分子プローブが必要とされている。本明細書に記載されている化合物は、この必要性及び他の必要性に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【００１２】
【化１】
2018531897.tif 000003
(式中、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Jは、C(=O)又は-CH2-であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルであり、
R7はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルである)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【００１３】
同様に、有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】12か月齢の異型接合APP/PS1マウスの脳において、1nMの10-[3H]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミドとインキュベートした後に、Aβ凝集体が目視可能であることを示す図である。
【図１Ｂ】野生型マウスの脳における、同じ化合物の結合を示す図である。
【図２】18か月齢の異型接合APP/PS1マウスの脳に、ポジティブ対照化合物である3H-PiBが結合していることを示す図である。
【図３】野生型マウス、及びzQ175ノックインアレルに関して異型接合又は同型接合となるマウスにおいて、脳の4つの領域における、10-[11C]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミドの結合に関するAUC値を示す図である。
【図４】野生型同腹子(図4B)と比較すると、0.5nMの7-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボキサミド(図4A)とインキュベートした後の、10週齢のR6/2マウスの脳において、mHTT凝集体が目視可能であることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用する場合、以下の語、句及び記号は一般に、それらが使用されている文脈が別に示している程度を除いて、以下で説明されている意味を有することが意図されている。以下の略語及び用語が、全体を通して、指示されている意味を有する。
【００１６】
2つの文字又は記号の間にはないダッシュ記号(「─」)は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」又は「断片」とは、分子の結合断片又は他の断片に結合することが可能な分子の官能基又は断片を指す。
【００１８】
値の範囲が示されている場合(例えば、C1〜6アルキル)、その範囲内、及びすべての介在する範囲内の各値が含まれる。例えば、「C1〜6アルキル」には、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C1〜5、C2〜5、C3〜5、C4〜5、C1〜4、C2〜4、C3〜4、C1〜3、C2〜3及びC1〜2アルキルが含まれる。
【００１９】
部位が、場合により置換されているとして定義されている場合、その部位は、それ自体として、又は別の部位の一部として置換されていてもよい。例えば、Rxが、「C1〜6アルキル又はOC1〜6アルキルであり、ここで、C1〜6アルキルがハロゲンにより場合により置換されている(subsituted)」として、定義されている場合、C1〜6アルキル基が単独、及びOC1〜6アルキル基の一部を構成するC1〜6アルキルのどちらも、ハロゲンにより置換されていてもよい。
【００２０】
用語「アルキル」は、示されている炭素原子数、通常、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜6個の炭素原子などの1〜8個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基に例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチルなどが含まれる。指定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体が包含されることが意図されている。すなわち、例えば「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含むことが意図されている。「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００２１】
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの酸素架橋を介して結合されている、示されている炭素原子数のアルキル基が意図される。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して結合されている1〜6個の炭素原子を有するであろう。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を有するアルコキシ基を指す。「シクロアルコキシ」とは、同様に、酸素架橋を介して結合されているシクロアルキル基が意図される。
【００２２】
「アルケニル」とは、示されている炭素原子数(例えば、2〜8個又は2〜6個の炭素原子)、及び対応するアルキルの隣接炭素原子から水素分子を1つ除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、不飽和な分岐又は直鎖アルキル基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル(例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-2-エン-1-イル)及びブテニル(例えば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-3-イル、ブタ-3-エン-1-イル)が含まれる。「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素を有するアルケニル基を指す。
【００２３】
「アルキニル」とは、示されている炭素原子数(例えば、2〜8個又は2〜6個の炭素原子)、及び対応するアルキルの隣接炭素原子から2分子の水素を除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和な分岐又は直鎖アルキル基を指す。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル(例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル)及びブチニル(例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル)が含まれる。「低級アルキニル」は、2〜6個の炭素を有するアルキニル基を指す。
【００２４】
「アリール」は、示されている炭素原子数、例えば、6〜12個又は6〜10個の炭素原子を有する、芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。一部の場合、多環式アリール基の両方の環が、芳香族(例えば、ナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合している、非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、この多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合している条件とする。すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基とは見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基とは見なされない。しかし、用語「アリール」は、結合点にかかわらず、「ヘテロアリール」を包含するか、又は「ヘテロアリール」と一致する(例えば、キノリン-5-イルとキノリン-2-イルはどちらもヘテロアリール基である)。一部の場合、アリールは、フェニル又はナフチルである。ある種の場合、アリールはフェニルである。
【００２５】
「アラルキル」とは、「-アルキレン-アリール」を指す。
【００２６】
置換ベンゼンから形成され、かつ環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。その名称が、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を取り除くことによって「-イル(-yl)」で終わる、一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン(-idene)を」付け加えることにより命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
【００２７】
「シクロアルキル」は、示されている炭素原子数、例えば、3〜10個又は3〜8個又は3〜6個の環炭素原子を有する、完全に飽和な非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシル、並びに架橋環及びかご形の環の基(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が含まれ得る。さらに、多環式シクロアルキル基の1つの環は、芳香族であってもよいが、ただし、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルキル基である一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルキル基とは見なされない。芳香族環に縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例が、以下に記載されている。
【００２８】
「シクロアルケニル」は、示されている炭素原子数(例えば、3〜10個、又は3〜8個、又は3〜6個の環炭素原子)、及び対応するシクロアルキルの隣接炭素原子から水素分子を1つ取り除くことによって誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニル、並びに架橋環及びかご形の環の基(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクテン)が含まれる。さらに、多環式シクロアルケニル基の1つの環は、芳香族であってもよいが、ただし、多環式アルケニル基は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、インデン-1-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)は、シクロアルケニル基と見なされる一方、インデン-4-イル(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルケニル基とは見なされない。芳香族環に縮合しているシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例が、以下に記載されている。
【００２９】
用語シアノとは、-CNを指す。
【００３０】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれ、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００３１】
「ハロアルキル」には、少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている、示されている炭素原子数(例えば、1〜6個の炭素原子)を有する直鎖及び分岐炭素鎖が含まれる。ハロアルキル基が1個以上のハロゲン原子を含有する場合、このハロゲンは、同一であってもよく(例えば、ジクロロメチル)、又は異なっていてもよい(例えば、クロロフルオロメチル)。ハロアルキル基の例には、以下に限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2-クロロエチル、2,2-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、ペンタクロロエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【００３２】
「ヘテロアリール」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示されている原子数(例えば、5〜12又は5〜10員のヘテロアリール)を含有する芳香族環を示す。ヘテロアリール基は、隣接S及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2個以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1個以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、価数が許容する場合、炭素原子又は窒素原子によって親構造に結合されていてもよい。例えば、「ピリジル」には、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、1-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリル基が含まれる。窒素がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N+-O-)で存在してもよい。さらに、硫黄がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S+-O-又はSO2)で存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。
【００３３】
一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが含まれる。
【００３４】
一部の場合、多環式ヘテロアリール基の両方の環が、芳香族性である。例には、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが含まれる。
【００３５】
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している、非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、この多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロアリール基と見なされる一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロアリール基とは見なされない。
【００３６】
「ヘテロアラルキル」とは、「-アルキレン-ヘテロアリール」基を指す。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示されている原子数(例えば、3〜10員又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する、完全に飽和している非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。
【００３８】
単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
【００３９】
窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N+-O-)で存在してもよい。例には、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが含まれる。さらに、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S+-O-又は-SO2-)で存在してもよい。例には、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが含まれる。
【００４０】
さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってもよいが、ただし、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素原子又は窒素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基とは見なされない。
【００４１】
「ヘテロシクロアルケニル」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)、残りの環原子が炭素であり、かつ対応するヘテロシクロアルキルの隣接炭素原子、隣接窒素原子又は隣接する炭素原子と窒素原子とから水素分子を1つ取り除くことにより誘導される少なくとも1つの二重結合から構成される、示されている原子数(例えば、3〜10員又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する、非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N+-O-)で存在してもよい。さらに、硫黄がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S+-O-又は-SO2-)で存在してもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピリジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってもよいが、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素原子又は窒素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルケニル基と見なされる一方、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルケニル基とは見なされない。
【００４２】
用語「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
【００４３】
「任意選択の」又は「場合により」とは、その後に記載される事象又は状況が発生してもよく、又は発生しなくてもよいこと、及びその記載には、その事象又は状況が発生する場合、及びそれが発生しない場合が含まれることが意図される。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含有する任意の基に関すると、こうした基は、立体的に現実的ではない、合成化学的には実現不可能である、及び/又は本来不安定である、任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されているわけではないことが当業者により理解されるであろう。
【００４４】
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定されている原子又は基上の1個以上の水素のいずれもが、示されている群から選択されるもの(selection)により置きかえられているが、ただし、指定された原子が、通常の価数を超えない条件とすることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置きかえられている。置換基及び/又は可変基の組合せは、こうした組合せが、安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合しか許容されない。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離に、及び少なくとも実際に利用される薬剤としてその後の製剤化に耐える(survive)ほど十分に安定な化合物を意味することが意図される。別段の指定がない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。
【００４５】
用語「置換されている」アルキル(非限定的に、C1〜C4アルキルを含む)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、特に明確に定義しない限り、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを指し、この場合(wherein)、1個以上(最大5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合の置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択されるか、又は
Rb及びRc、並びにそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。
【００４６】
用語「置換アミノ」とは、基-NHRd又は-NRdRdを指し、Rdはそれぞれ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、ここで、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、ここで、1個以上(最大、5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)
から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。
【００４７】
用語「置換されている」アルキル(非限定的に、C1〜C4アルキルを含む)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、特に明確に定義しない限り、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを指し、この場合、1個以上(最大5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合、置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択されるか、又は
RbとRc、及びそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2(ヘテロアリール)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(アリール)、-SO2NH(ヘテロアリール)、-SO2(アリール)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、-NHSO2(アリール)、-NHSO2(ヘテロアリール)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。
【００４８】
用語「置換アミノ」とは、基-NHRd又は-NRdRdを指し、Rdはそれぞれ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、ここで、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、ここで、1個以上(最大、5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキレン-アリール、-OC1〜C4アルキレン-ヘテロアリール、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキレンアリール)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキレンヘテロアリール)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(アリール)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C6アリール、-C(O)ヘテロアリール、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2(ヘテロアリール)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(アリール)、-SO2NH(ヘテロアリール)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHSO2(ヘテロアリール)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)
から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。
【００４９】
用語「置換アミノ」はまた、基-NReRfも指し、Re及びRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されている窒素を含有している、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、この複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する。
【００５０】
「アミノカルボニル」は、式-(C=O)(場合により置換されているアミノ)の基を包含し、置換アミノは、本明細書に記載されている通りである。
【００５１】
本明細書に記載されている化合物には、以下に限定されないが、それらの光学異性体、ラセミ体、及びそれらの他の混合物が含まれる。そうした状況では、単一鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち光学活性体が、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下で結晶化、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法により行うことができる。用語「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を指す。用語「立体異性体」とは、原子が空間に配列されている点しか異ならない、異性体を指す。用語「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。一対の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「(±)」とは、適宜、ラセミ混合物を呼ぶ場合に使用することができる。用語「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも2個の不斉原子を有しているが、互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。絶対立体化学は、カーン-インゴルド-プレログR-Sシステムに従って指定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、R又はSのどちらかによって指定することができる。その絶対配置が未知である、分割された化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長における平面偏光を回転させる方向に応じて、(+)又は(-)(右旋性又は左旋性)と表すことができる。
【００５２】
本明細書に記載されている化合物が、様々な互変異性体で存在する場合、用語「化合物」には、その化合物のすべての互変異性体が含まれる。こうした化合物は、多形及び包接化合物を含めた結晶形態も含む。同様に、用語「塩」には、その化合物のすべての互変異性体及び結晶形態が含まれる。用語「互変異性体」とは、互変異性によって相互変換する、構造的に個別の異性体を指す。互変異性は、異性化の一形態であり、プロトトロピー性又はプロトンがシフトする互変異性を含み、この互変異性は、酸-塩基化学の一部と見なされる。プロトトロピー性互変異性又はプロトンがシフトする互変異性は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動、多くの場合、単結合と隣接二重結合との相互変換を含む。互変異性が可能な場合(例えば、溶液中)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性の一例は、ケト-エノール互変異性である。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体との相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オン互変異性体との相互変換である。
【００５３】
本明細書において列挙されている化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩及びそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にある。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩及び同様の塩、並びにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ハロアルカン酸塩(トリフルオロ酢酸塩など)及びアルカン酸塩(酢酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは1〜4である)など)、及び同様の塩などの有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。さらに、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する慣用的な手順に従い、適切な有機溶媒中にこの遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識していよう。
【００５５】
用語「投与する」とは、例えば、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物などの診断剤と組み合わせて本明細書で使用する場合、標的組織内又はその表面に直接、投与すること、又は、患者に診断剤を全身的に投与し、これにより、この診断剤が標的とする組織に関連する組織又は病理をイメージングするよう使用されることを意味する。組成物を「投与する」は、注射、注入によって、又は他の公知技法と組み合わせたいずれかの方法により行うことができる。
【００５６】
用語「キュリー」(Ci)は、放射活性の測定単位である。1Ciとは、3.7×1010壊変/秒の速度で減衰する任意の放射活性物質のそうした量を指す。用語「ミリキュリー」(mCi)とは、10-3キュリーを指す。放射活性の国際単位系(SI)であるベクレルは、1壊変/秒に等しいことが理解される。したがって、1ベクレル=2.7×10-11キュリーである。
【００５７】
用語「診断用イメージング」とは、本明細書で使用する場合、診断目的のために、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、電磁線照射を使用することを指す。
【００５８】
化合物の「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、個体の標的臓器の所望の画像を取得することを可能にするのに十分な量などの、所望の効果を実現するために算出された所定の量である。一部の場合、この標的臓器は脳である。
【００５９】
用語「ハンチントンタンパク質」又は「HTTタンパク質」とは、本明細書で使用する場合、16.3位にある染色体4の短(p)腕に位置しているヒトハンチントン遺伝子(HTT遺伝子)によりコードされるタンパク質を指す。より正確には、HTTタンパク質をコードするIT15遺伝子は、染色体4上の塩基対3,076,407から塩基対3,245,686に位置している。
【００６０】
用語「HTTタンパク質凝集体」とは、本明細書で使用する場合、ミスフォールディングされたHTTタンパク質分子を含む、不溶性繊維性アミロイドを指す。
【００６１】
用語「変異体ハンチントンタンパク質」又は「mHTTタンパク質」とは、ハンチントン遺伝子におけるCAG繰り返しの伸長により産生するHTTタンパク質のポリグルタミン拡大変種を指す。HTTタンパク質のこの変異体は、ミスフォールディング及び凝集体形成をする傾向がある。
【００６２】
用語「β-アミロイド凝集体」とは、本明細書で使用する場合、ミスフォールディングされたβ-アミロイドタンパク質分子を含む、不溶性繊維性アミロイドを指す。
【００６３】
用語「イメージング剤」とは、本明細書で使用する場合、1つ以上のポジトロン放出性同位体又は放射性核種により標識されている、本明細書に記載されている化合物を指す。ポジトロン放出体標識化合物は、特定の用途に適した技法を用いて検出を可能にする程度に、検出可能な同位体で富んでいることしか必要としない。
【００６４】
用語「病理過程」とは、本明細書で使用する場合、タンパク質、ペプチド、RNA、及び内因性生物過程に関連する他の物質の産生異常及び/又は機能異常に関連し得る、こうした生物過程の改変を指す。
【００６５】
用語「PETイメージング」とは、本明細書で使用する場合、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、ポジトロン放出体標識化合物を使用することを指す。
【００６６】
用語「医薬組成物」とは、本明細書に記載されている少なくとも1つのイメージング剤を含む組成物であって、これにより、この組成物は、哺乳動物(例えば、非限定的にヒト)における具体的な有効な結果を得るための検討に利用しやすい、組成物を指す。当業者であれば、組成物が、専門家の必要性に基づいて、所望の有効な結果を有するかどうかを決定するための適切な技法を理解し、認識しているであろう。
【００６７】
用語「ポジトロン放出放射性核種」とは、本明細書で使用する場合、放射性核種の核内部のプロトンが、ポジトロン及び電子ニュートリノ(νe)を放出しながら、ニュートロンに変換される、β+減衰と称される、放射活性減衰の特定のタイプを示す放射活性同位体を指す。ポジトロン放出放射性核種の一部の例には、15O、13N、11C、18F、76Br及び124Iが含まれる。これらの放射性核種は、それぞれ、約2、10、20、110分間、16時間、及び4.2日間の半減期を有する。
【００６８】
用語「断層撮影法」とは、本明細書で使用する場合、区分毎のイメージング法を指す。画像は、一連の二次元の切片として個別又は一緒に、コンピューターにより生成された三次元表示として、見ることができる。
【００６９】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【００７０】
【化２】
2018531897.tif 000004
(式中、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Jは、C(=O)又は-CH2-であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルであり、
R7はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルである)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【００７１】
一部の実施形態は、式I(a)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【００７２】
【化３】
2018531897.tif 000005
(式中、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルであり、
R7はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルである)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤を提供する。
【００７３】
式I(b)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【００７４】
【化４】
2018531897.tif 000006
(式中、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
R1は、出現毎に、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び低級アルキルから独立して選択され、
R2は、水素及び低級アルキルから選択され、
R3は、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されており、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
R5は、水素及び低級アルキルから選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6は、水素及び低級アルキルから選択され、
R7は、水素及び低級アルキルから選択される)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【００７５】
一部の実施形態では、XはSである。一部の実施形態では、XはNである。
【００７６】
一部の実施形態では、YはCHである。一部の実施形態では、YはNである。
【００７７】
一部の実施形態では、ZはCHである。一部の実施形態では、ZはNである。
【００７８】
一部の実施形態では、WはNである。一部の実施形態では、WはSである。
【００７９】
一部の実施形態では、mは0である。一部の実施形態では、mは1である。一部の実施形態では、mは2である。
【００８０】
一部の実施形態では、nは1である。一部の実施形態では、nは2である。
【００８１】
一部の実施形態では、tは0である。一部の実施形態では、tは1である。一部の実施形態では、tは2である。
【００８２】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜2つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1〜2つの基によりそれぞれ場合により置換されている。
【００８３】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又は低級アルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【００８４】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ又は低級アルキルは、アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ又はヘテロアリール(アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されている。
【００８５】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ又は低級アルキルは、アルコキシ、アルケニル、-NR4R5又はハロから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されている。
【００８６】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、アルケニル、ハロ又はヘテロアリール(アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている低級アルコキシから独立して選択される。
【００８７】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、メトキシ又はヒドロキシから独立して選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、mは1であり、R1はメトキシである。
【００８９】
一部の実施形態では、R1は、出現毎に、ブロモ、メトキシ、2-フルオロエトキシ、プロパ-2-エン-1-イルオキシ、(ジメチルアミノ)メチル、フェニル、5-メトキシピリジン-3-イル、(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ又はヒドロキシから独立して選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、R2は、水素である。一部の実施形態では、R2は、メチルである。
【００９１】
一部の実施形態では、R3は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、ハロ、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【００９２】
一部の実施形態では、R3は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、ハロ、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【００９３】
一部の実施形態では、R3は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、ハロ、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【００９４】
一部の実施形態では、R3は、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル又は6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【００９５】
一部の実施形態では、R3は、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、ピリミジン-5-イル、エチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル又はフェニルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【００９６】
一部の実施形態では、R3は、ピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル又は1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルである。
【００９７】
一部の実施形態では、R3は、ピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-メトキシエチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、5,6-ジメトキシピリジン-3-イル、3-シアノピリジン-4-イル、3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、3-ピリジニル-1-オキシド、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル、3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル、5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル、6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル、(ピリジン-3-イル)メチル、2,6-ジメトキシピリジン-3-イル、6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル、5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル、6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル、1-(2-フルオロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、又は2-メトキシピリミジン-5-イルである。
【００９８】
一部の実施形態では、R3は、ピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-メトキシエチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、5,6-ジメトキシピリジン-3-イル、3-シアノピリジン-4-イル、3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、3-ピリジニル-1-オキシド、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル、3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル、5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル、又は6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルである。
【００９９】
一部の実施形態では、R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル、インドリン-1-イル、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-イル又は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル及びハロから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている。
【０１００】
一部の実施形態では、R4はそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R4はそれぞれ、水素又はメチルから独立して選択される。
【０１０１】
一部の実施形態では、R5はそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R5はそれぞれ、水素又はメチルから独立して選択される。
【０１０２】
一部の実施形態では、R6はそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R6はそれぞれ、水素又はメチルから独立して選択される。
【０１０３】
一部の実施形態では、R7はそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R7はそれぞれ、水素又はメチルから独立して選択される。
【０１０４】
同様に、式II(a)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【０１０５】
【化５】
2018531897.tif 000007
を含むイメージング剤であって、R1、R2、R3、m、n及びXが、式Iの化合物について記載されている通りであり、式II(a)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【０１０６】
同様に、式II(b)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【０１０７】
【化６】
2018531897.tif 000008
を含むイメージング剤であって、R1、R2、R3、m、n及びXが、式Iの化合物について記載されている通りであり、式II(b)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【０１０８】
同様に、
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;及び
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【０１０９】
同様に、
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-({10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メチル)ピリジン-3-アミン;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤であって、該化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【０１１０】
同様に、
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-({10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メチル)ピリジン-3-アミン;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-{[3,3'-ビピリジン]-6-イル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[(ピリジン-3-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン;
4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[1-(2-フルオロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;及び
10-メトキシ-N-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤であって、該化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
【０１１１】
同様に、1種以上のポジトロン放出放射性核種で標識されていない、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、本明細書において提供される。
【０１１２】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている。本明細書に記載されている化合物に取り込まれ得る、適切なポジトロン放出放射性核種は、以下に限定されないが、11C、13N、15O、18F、52Fe、62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I及び124Iである。一部の実施形態では、1種以上のポジトロン放出放射性核種は、11C、13N、15O、18F、76Br及び124Iから選択される。一部の実施形態では、1種以上のポジトロン放出放射性核種は、11C、13N、15O及び18Fから選択される。
【０１１３】
非金属放射性核種は、最新技術から周知の反応によって、本明細書に記載されている化合物に共有結合することができる。放射性核種が、金属のポジトロン放出体である場合、標識化はキレート剤の使用を必要とすることがあることが理解される。こうしたキレート剤は、最新技術から周知である。
【０１１４】
PETイメージング剤は、ポジトロン放出体11C又は18Fにより標識することができる。11Cを導入するための方法は、以下に限定されないが、以下の実施例において記載されているものなどの、[11C]ヨードメタン又は[11C]メチルトリフレートによるアルキル化を含むことができる。炭素11は、約20分間の半減期を有しており、したがって、11Cは、現場にあるサイクロトロンで発生させる必要があり、一般に、[11C]二酸化炭素として生成される。[11C]二酸化炭素は、放射合成に適した化学種に変換され(一般に、[11C]ヨードメタンなど)、放射性医薬品の合成が終了し、適切な放射化学純度及び比活性が決定された後、PETイメージング検討において現場で使用される。18Fを導入する典型的な方法は、以下に限定されないが、ハロゲン化物イオン、トシレート又は他の脱離基を[18F]フッ化テトラブチルアンモニウム又は[18F]フッ化カリウムであるkryptofix-[2.2.2]による置きかえを含むことができる。フッ素-18は、約110分間の半減期を有しており、したがって、[18F]放射性医薬品の合成は、必ずしも、サイクロトロンのある場所やPETイメージング検討センターに近い場所で行わなければならない必要性はない。これらのポジトロン放出体を導入する一般的な方法は、文献(Millerら、Angewandte Chemie International Edition、47巻(2008年)、8998〜9033頁)に記載されている。したがって、本明細書に記載されている化合物の非標識類似体は、以下の合成実施例において記載されている通り合成し、以下の実施例及び/又は当分野において公知の方法に準拠して、ポジトロン放出放射性核種により標識することができる。
【０１１５】
有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を個体に投与するステップ、及び該個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法が提供される。
【０１１６】
一部の実施形態では、前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップは、前記個体におけるハンチントンタンパク質モノマー又は凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む。
【０１１７】
一部の実施形態では、前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップは、前記個体における変異体ハンチントンタンパク質(mHTTタンパク質)若しくはその凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む。
【０１１８】
同様に、有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を生物試料に接触させるステップ、及び該生物試料に関連するポジトロン放出体標識化合物の画像を生成するステップを含む、生物試料における診断画像を生成する方法も提供される。この方法では、上記の接触するステップと生成するステップの両方がインビトロで行われてもよく、代替として接触するステップはインビボで、及び生成するステップはインビトロで行われる。
【０１１９】
同様に、患者において、標的である凝集体のレベルの変化を定量することによる、該患者における疾患進行をモニタリングするためのイメージング剤を使用する、診断方法も提供される。
【０１２０】
同様に、個体における、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるHTTタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。
【０１２１】
同様に、個体における、変異体ハンチントンタンパク質(mHTTタンパク質)に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるmHTTタンパク質若しくはその凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。
【０１２２】
一部の実施形態では、HTTタンパク質モノマー又は凝集体は、前記個体の脳、肝臓、心臓又は筋肉に存在している。一部の実施形態では、HTTタンパク質モノマー又は凝集体は、前記個体の脳に存在している。一部の実施形態では、HTTタンパク質モノマー又は凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。
【０１２３】
一部の実施形態では、mHTTタンパク質又はその凝集体は、前記個体の脳、肝臓、心臓又は筋肉に存在している。一部の実施形態では、mHTTタンパク質又はその凝集体は、前記個体の脳に存在している。一部の実施形態では、mHTTタンパク質又はその凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。
【０１２４】
一部の実施形態では、病理過程は神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病又は脊髄小脳失調症から選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)である。
【０１２６】
一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiからを含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。
【０１２８】
同様に、個体における、β-アミロイドタンパク質に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるβ-アミロイドタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、β-アミロイドタンパク質モノマー又は凝集体は、前記個体の脳、肝臓、心臓又は前記個体の筋肉に存在している。一部の実施形態では、β-アミロイドタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。一部の実施形態では、病理過程はアルツハイマー病(AD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiからを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。
【０１２９】
本明細書において、HTT又はタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体に対して効果的なイメージング剤として機能する、適切なHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体の結合速度を有する化合物が提供される。HTTタンパク質凝集体のための効果的なイメージング剤として機能するための本発明の化合物の要件は、以下である:1)HTTタンパク質凝集体に対する親和性が高い、2)それによる構造に対する親和性は低いこと、3)以下の式(式中、A及びBは、HTT又はmHTTタンパク質凝集体及びイメージング剤を指し、kassnは解離速度定数である)において定義される、解離速度定数kdissとして都合よく表すことができる、HTTタンパク質凝集体からの解離速度が遅いことである。
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]
【０１３０】
本明細書において、mHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体に対して効果的なイメージング剤として機能する、適切なmHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体の結合速度を有する化合物が提供される。mHTTタンパク質凝集体のための効果的なイメージング剤として機能するための本発明の化合物の要件は、以下である:1)mHTTタンパク質凝集体に対する親和性が高いこと、2)それによる構造に対する親和性は低いこと、3)以下の式(式中、A及びBは、mHTTタンパク質凝集体及びイメージング剤を指し、kassnは解離速度定数である)において定義される、解離速度定数kdissとして都合よく表すことができる、mHTTタンパク質凝集体からの解離速度が遅いことである。
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]
【０１３１】
HDにより最も冒され、こうしてHTTタンパク質異常(すなわち、mHTTタンパク質)を含有する可能性が最も高い脳の部分は、大脳基底核としてまとめて知られている脳の基底部における神経細胞のグループである。この大脳基底核は、筋肉により推進される身体の運動、又は「運動活動」を組織化する。大脳基底核の主な構成成分は、尾状核及び被殻(線条体として一緒に公知である)及び淡蒼球(外部及び内部領域)である。黒質及び視床下核には、多くの場合、同様に、大脳基底核の一部として含まれる。
【０１３２】
大脳基底核という用語は、運動制御、並びに運動学習、遂行機能及び挙動、並びに感情などの他の役割を主に担う皮質核のグループを指す。大脳基底核のネットワークの攪乱により、いくつかの運動障害に対する基礎が形成される。大脳基底核の正常な機能には、いかなる所与の瞬間においても、運動促進又は運動阻害の正確な程度を決定するために、各核内部におけるニューロンの興奮を精密に調節することが必要とされる。これは、中型有棘ニューロンの興奮がいくつかのシナプス前及びシナプス後機構、並びに介在ニューロンの活性によって制御される、線条体の複合組織によって媒介され、いくつかの反復性又は内部大脳基底核回路によって確保される。大脳基底核の運動回路は、線条体及び視床下核という2つの入力点、ならび淡蒼球内節という1つの出力点を有しており、この淡蒼球内節は、運動視床を介して皮質につながっている。
【０１３３】
個体の脳の一部をイメージングする方法であって、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を該個体に、例えば、個体の脈管系に投与し、ここから上記標識化合物が血液脳関門を通過し、次に、この化合物が分布している個体の脳の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む方法が提供される。
【０１３４】
同様に、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物又はその塩を、1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物も提供される。
【０１３５】
同様に、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物も提供される。
【０１３６】
イメージング剤又はその医薬組成物は、任意の適切な経路により、処置を必要としている患者に投与することができる。投与経路は、例えば、非経口投与(例えばドリップパッチ剤による、皮下、筋肉内、静脈内を含む)を含むことができる。さらに適切な投与経路には、(以下に限定されないが)経口、直腸、経鼻、局所(口内及び舌下を含む)、注入、膣、皮内、腹腔内、頭蓋内、くも膜下及び硬膜外投与、あるいは例えば、ネブライザー若しくは吸入器による、又はインプラントによる経口又は鼻腔吸入による投与が含まれ得る。
【０１３７】
イメージング剤又はその医薬組成物は、血液を含めたある組織に置かれる、マイクロスフィア、リポソーム、他のマイクロ粒子送達系、又は徐放性製剤により投与されてもよい。持続放出担体の適切な例には、共用物品(shared article)の形態、例えば座剤又はマイクロカプセルの半透過性ポリマーマトリックスが含まれる。上記の技法及びプロトコル、並びに本明細書に従って使用することができる他の技法及びプロトコルの例は、その全体の開示が参照により組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaro, A. R.、Lippincott Williams & Wilkins;第20版(2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C.ら、第7版、ISBN 0-683305-72-7に見出すことができる。
【０１３８】
同様に、個体の診断方法において使用するためのイメージング剤を製造するための、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物の使用も提供される。
【０１３９】
陽電子放出体断層撮影法(PET)を含む、診断画像を生成する方法が提供される。PETは、個体へのポジトロン放出放射性核種トレーサーの投与を含む。一旦、トレーサーが対象とする標的と結合するのに十分な時間を有すると、この個体は、シンチレーション検出器の輪を含むスキャン装置内に置かれる。放出されたポジトロンが電子と相互作用をするまで、個体の組織を短い(同位体依存性)距離、移動する。この相互作用は、電子とポジトロンの両方を対消滅させて、ほぼ反対の方向に動く一対の光子を生成させる。この光子がスキャン装置のシンチレーターに到達すると、光子が検出される。対を形成して到達しない光子は、無視される。
【０１４０】
同様に、同時コンピューター断層撮影法イメージングを伴うPET(PET/CT)、又は同時磁気共鳴イメージングを伴うPET(PET/MRI)を含めた、診断画像を生成する方法も提供される。コンピューター断層撮影は、脳の構造を示すためにX線を使用する一方、磁気共鳴イメージング法は、磁場及び電波を使用する。
【０１４１】
開示されているイメージング剤及び方法の他の使用は、とりわけ、本開示を鑑みると、当業者には明らかになろう。
【０１４２】
理解される通り、本明細書に記載されている方法の工程は、任意の特定の時間数又は任意の特定の順序で行う必要はない。本開示の追加の目的、利点及び新規特徴は、その以下の実施例を精査すると当業者に明らかになり、これらの実施形態は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではない。
【実施例】
【０１４３】
一般実験の詳細
市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中、Bruker DRX500MHz分光計、Bruker AVANCE500MHz分光計、Bruker AVANCE300MHz分光計又はBruker DPX250MHz分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。SCXクロマトグラフィーは、メタノール中の試料をBiotage Isolute Flash SCX-2にロードし、メタノール、次にメタノール中の5%アンモニアにより溶出することによって実施した。
【０１４４】
分析用HPLC-MS(METCR1600)は、5.9分間にわたる、逆相Phenomenex Gemini C18カラム(2μm、2.0×100mm)、5〜100%B(A=pH10に緩衝化した水中の2mM炭酸水素アンモニウム、B=アセトニトリル)のグラジエント、体積3μL、流速=0.5mL/分を使用して、Hewlett Packard HPLCシステムで行った。UVスペクトルは、Waters光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、Waters ZQを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、OpenLynxソフトウェアを使用して積分し、報告した。
【０１４５】
分析用HPLC-MS(METCR1673)は、逆相Supelco Ascentis Express(2.7μm、2.1×30mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の1.6分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=1.0mL/分を使用して、Shimadzu LCMS-2010EVシステムで行った。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z100〜1000の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。
【０１４６】
あるいは、逆相Water Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×100mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の7分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=0.6mL/分を使用した、Shimadzu LCMS-2010EVシステムに基づく(METCR1416)分析用HPLC-MS。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。
【０１４７】
あるいは、(MET-uHPLC-AB-101)分析用HPLC-MSは、Phenomenex Kinetex-XB C-18カラム(1.7μM、2.1mm×100mm、カラム温度40℃、5.3分間にわたる5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)のグラジエント、次に、100%Bを0.5分間、流速=0.6mL/分を使用する、Waters PDA及びELS検出器を備えた、Waters Acquity UPLCシステムで行った。UVスペクトルは、Waters Acquity光ダイオードアレイを使用して215nmで記録した。質量スペクトルは、Waters SQDを使用し、試料速度5スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Waters MassLynx及びOpenLynxソフトウェアを使用して積分して報告した。
【０１４８】
試料化合物はすべて、特に明記しない限り、LC純度が>95%を示す。
【０１４９】
方法1
【０１５０】
【化７】
2018531897.tif 000009
【０１５１】
工程1、方法1:エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(5g、27.74mmol)をジメトキシエタン(60mL)に溶解した。3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(3.5mL、27.74mmol)を加え、得られた混合物を18時間、加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却し、48時間、置いた。この混合物をろ過し、固体をtert-ブチルメチルエーテル(2×10mL)により洗浄し、次に吸引下で乾燥した。この固体を水に懸濁させて、この混合物を水酸化アンモニウム溶液でpH9に調節した。この混合物をろ過し、固体をtert-ブチルメチルエーテル(100mL)により洗浄し、次に吸引下で乾燥すると黄褐色粉末(4.8g)が得られた。1.45gをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物122mg(2%収率)が黄色粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8分, m/z (ES+) (M+H)+ 277.
【０１５２】
工程2、方法1:10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(250mg、0.9mmol)をジオキサン(10mL)に懸濁させて、2Mの水酸化ナトリウム(0.45mL、0.91mmol)を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。さらに2M水酸化ナトリウム(0.5mL)を加え、撹拌を一晩、継続した。この反応混合物を1M塩酸(10mL)により酸性にし、沈殿物をろ過により採集した。沈殿物をメタノールに溶解して真空で濃縮すると、表題化合物190mg(85%収率)がベージュ色固体とし得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.59 (br. s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.98分, m/z (ES+) (M+H)+ 249.
【０１５３】
工程3、方法1:10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(190mg、0.77mmol)、ピリジン-3-アミン(79mg、0.84mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(320.1mg、0.84mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.4mL、2.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、窒素下、室温で40時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(20mL)と酢酸エチル(100mL)との間に分解し、この混合物をろ過し、沈殿物を吸引下で乾燥すると、表題化合物136mg(55%収率)が白色固体として得られた。
【０１５４】
[実施例1]方法1:10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.47 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.92分, m/z (ES+) (M+H)+ 325.
【０１５５】
上記の方法1又は類似方法を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１５６】
【表１】
2018531897.tif 000010
2018531897.tif 000011
2018531897.tif 000012
2018531897.tif 000013
【０１５７】
方法2
【０１５８】
【化８】
2018531897.tif 000014
【０１５９】
工程1、方法2:10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(638mg、2.57mmol、方法1により調製した)をジクロロメタン(50mL)に懸濁させて、5分間、撹拌した。ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(10mL、10.28mmol)を加え、この反応物を2時間、撹拌した。この反応混合物を水(100mL)によりクエンチし、真空で濃縮した。アセトニトリル(5mL)による粉末化によって、表題化合物821mg(100%収率、74%純度)が赤色固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 0.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 235.
【０１６０】
工程2、方法2:10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド
10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(400mg、1.71mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(0.2mL、1.87mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(714mg、1.87mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.9mL、5.12mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、室温で18時間、撹拌した。この反応混合物を水(100mL)及びブライン(100mL)に加え、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。この抽出物を一緒にしてブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。2:1アセトニトリル:水(50mL)から再結晶すると、表題化合物60mg(10%収率)が褐色固体として得られた。
【０１６１】
[実施例1]方法2:10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.48分, m/z (ES+) (M+H)+ 341, 94%.
【０１６２】
上記の方法2を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１６３】
【表２】
2018531897.tif 000015
【０１６４】
方法3
【０１６５】
【化９】
2018531897.tif 000016
【０１６６】
工程1、方法3:エチル1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート
1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン(2g、15.02mmol)及びエチル(3E)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エノエート(70%、4g、16.36mmol、US2011001121に記載されている)を酢酸(50mL)に懸濁させて、この反応物を120℃で16時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を用いて塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(150mL)を用いて分配し、二相混合物をろ過した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)によりさらに抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中40〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物360mg(10%収率)が黄色粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1673) = 0.96分, m/z (ES+) (M+H)+ 242.
【０１６７】
工程2、方法3:1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸
エチル1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(360mg、1.45mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させて、2Mの水酸化ナトリウム(1.5mL、0.91mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。テトラヒドロフランを真空で除去し、残留物を1M塩化水素(2mL)を用いて酸性にし、pH4〜5に調節した。溶媒を真空で除去し、生成物をトルエン(2×20mL)と共沸させると、表題化合物440mg(100%収率)が黄色粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 0.27分, m/z (ES+) (M+H)+ 214, 49%.
【０１６８】
工程3、方法3:N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(100mg、0.42mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(63mg、0.51mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(192.62mg、0.51mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.22mL、1.27mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を溶媒蒸発させて、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)の間に分配した。この混合物をガラスファイバーフィルター紙によりろ過し、沈殿物を真空で乾燥すると、表題化合物27mg(20%収率)が緑色固体として得られた。
【０１６９】
[実施例1]方法3:N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.06 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.19分, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
【０１７０】
上記の方法3を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１７１】
【表３】
2018531897.tif 000017
2018531897.tif 000018
2018531897.tif 000019
【０１７２】
方法4
【０１７３】
【化１０】
2018531897.tif 000020
【０１７４】
工程1、方法4:10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
ピリジン(2mL)中の10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(95%、100mg、0.38mmol、方法1に記載されている)及び5-アミノ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(58mg、0.38mmol、PCT国際出願第2008056150号に記載されている通り調製した)を室温で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(88mg、0.46mmol)を加え、この反応物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。5-アミノ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(27mg、0.19mmol)を加え、この混合物を室温で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(44mg、0.23mmol)を加え、この混合物を室温で2日間、撹拌した。この混合物を4時間、60℃に加熱した。この混合物をピリジン(2mL)により希釈し、ろ過して水(2mL)、メタノール(2mL)及びヘプタン(2mL)により洗浄した。DMSO(1.5mL、次に2.5mL)から再結晶すると、表題化合物30mg(20%収率)が白色粉末として得られた。
【０１７５】
[実施例1]方法4:10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.69 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.65 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
【０１７６】
上記の方法4を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１７７】
【表４】
2018531897.tif 000021
2018531897.tif 000022
2018531897.tif 000023
【０１７８】
方法5
【０１７９】
【化１１】
2018531897.tif 000024
【０１８０】
工程1、方法5:10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
ピリジン(2mL)中の10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(95%、60mg、0.23mmol、方法1に記載されている)及び6-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(60%、48mg、0.23mmol、PCT国際出願WO2011/015629号に記載されている)を室温で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(97mg、0.51mmol)を加え、窒素下、この反応物を室温で一晩、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(97mg、0.51mmol)を加え、この反応物を窒素下、室温で2日間、撹拌した。この混合物をピリジン(2mL)により希釈してろ過して、メタノール(2mL)、水(2mL)、メタノール(2mL)及びヘプタン(2mL)により洗浄した。1:1メタノール:ジメチルスルホキシド(5mL)から再結晶することにより精製すると、表題化合物24mg(29%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
【０１８１】
[実施例1]方法5:10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.67分, m/z (ES+) (M+H)+ 356.
【０１８２】
上記の方法5を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１８３】
【表５】
2018531897.tif 000025
【０１８４】
方法6
【０１８５】
【化１２】
2018531897.tif 000026
【０１８６】
工程1、方法6:エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート
エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート及びエチル5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(356mg、方法19により調製)の1:4混合物をFCC(シリカ、酢酸エチル中0〜40%ジクロロメタン)により精製すると、エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレートが得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) 9.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１８７】
工程2、方法6:4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸二水和物
エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(100mg、0.369mmol)を6N水性塩酸に懸濁させて、95℃で4時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた固体をろ過により採集し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に再溶解し、水溶液を酢酸エチル(3×30mL)により抽出した。水相のpHを濃塩酸により1に調節し、得られた固体をろ過により採集して水(10mL)により洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。次に、この固体を水(3mL)に懸濁させて、音波照射し、ろ過により単離し真空で室温で18時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。mp 256〜257℃(分解);1H NMR (500 MHz, DMSO) 13.89 (br s, 1H), 9.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０１８８】
工程3、方法6:4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸二水和物(25mg、0.1mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(39μl、0.22mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、30分間、撹拌した。5-メトキシピリジン-3-アミン(13.mg、0.11mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(10mg、0.03mmol)、エチルジイソプロピルアミン(9μl、0.05mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(5mg、0.04mmol)のさらなる部分を加え、この反応物を室温で3時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた。この混合物をろ過すると、表題化合物が得られた。
【０１８９】
[実施例1]方法6:4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.11 (s, 1H), 9.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.98分, m/z (ES+) (M+H)+ 350. 
【０１９０】
上記の方法6を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１９１】
【表６】
2018531897.tif 000027
【０１９２】
方法7
【０１９３】
【化１３】
2018531897.tif 000028
【０１９４】
工程1、方法7:(3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02.6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート
クロロホルム(10mL)中の10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド(100mg、0.308mmol、方法1により調製した)及び3-クロロ過安息香酸(91mg、0.370mmol)の懸濁液を2日間、撹拌した。水を加え、固体を吸引ろ過により採集した。固体を酢酸エチル及び水により洗浄し、吸引下で乾燥した。この固体をメタノールに懸濁させて、丸底フラスコに移した。揮発物を除去し、残留物を中性分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０１９５】
[実施例1]方法7:(3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.60 (s, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.92分, m/z (ES+) (M+H)+ 341.
【０１９６】
上記の方法7を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１９７】
【表７】
2018531897.tif 000029
【０１９８】
方法8
【０１９９】
【化１４】
2018531897.tif 000030
【０２００】
工程1、方法8:10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド(140mg、0.45mmol、方法2により調製した)をトルエン(3mL)に溶解し、2-フルオロエタン-1-オール(38mg、0.59mmol)、次いで(トリブチル-ラムダ〜5〜-ホスファニリデン)アセトニトリル(154μl、0.59mmol)を加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で16時間、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、得られたエマルションをろ過した。残留固体を酢酸エチルにより粉末にし、真空下で固体を乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０２０１】
[実施例1]方法8:10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.42 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.96分, m/z (ES+) (M+H)+ 357.
【０２０２】
上記の方法8を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２０３】
【表８】
2018531897.tif 000031
【０２０４】
方法9
【０２０５】
【化１５】
2018531897.tif 000032
【０２０６】
工程1、方法9:N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(90%、30mg、0.09mmol、方法3により調製した)及び炭酸セシウム(58mg、0.18mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁させて、ヨウ化メチル(12μl、0.19mmol)を加え、この反応物を60℃で2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(5ml)により粉末にしてろ過した。残留物を中性HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０２０７】
[実施例1]方法9:N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.86 (s, 1H), 9.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.54分, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
【０２０８】
上記の方法9を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２０９】
【表９】
2018531897.tif 000033
【０２１０】
方法10
【０２１１】
【化１６】
2018531897.tif 000034
【０２１２】
工程1、方法10:エチル11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-ブロモ-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン(0.1g、0.43mmol)をN-メチル-2-ピロリドン(1.5mL)に溶解し、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(64μl、0.43mmol)を滴下して加えた。この反応物を、室温で1時間、撹拌し、次に、一晩、60℃に加熱した。この反応物を冷却し、次に、水/氷を加えた。得られた沈殿物を吸引ろ過により単離した。赤色固体を真空オーブン中でさらに乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(MS10) = 1.55分, m/z (ES+) (M+H)+ 328, 329
【０２１３】
工程2、方法10:11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(88%、89mg、0.24mmol)をメタノール:トルエン(1:1)に懸濁させた。酢酸パラジウム(II)(1:2)(2mg、0.002mmol)及び5-(ジ-tert-ブチルホスファニル)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-1,4'-ビピラゾール(2mg、0.005mmol)、次いで炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)を加え、この反応物を80℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を冷却し、次に真空で濃縮した。水及び酢酸エチルを加えて、スラリーを形成させた。2N塩酸をpH1まで加えた。この沈殿物をろ過により単離すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.85 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.89分, m/z (ES+) (M+H)+ 300, 302
【０２１４】
工程3、方法110:11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02.6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(60mg、0.2mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(25mg、0.2mmol)をピリジン(3mL)中で一緒にし、10分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(46mg、0.24mmol)を加え、この溶液を室温で一晩、撹拌した。次に、水を加え、この溶液を濃縮乾固した。この粗製固体を水と一緒にスラリーにし、ろ過により単離すると、表題化合物が得られた。
【０２１５】
[実施例1]方法10:11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02.6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4分, m/z (ES+) (M+H)+ 404, 406.
【０２１６】
上記の方法10を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２１７】
【表１０】
2018531897.tif 000035
【０２１８】
方法11
【０２１９】
【化１７】
2018531897.tif 000036
【０２２０】
工程1、方法11:エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール(5g、30.1mmol)の撹拌したN,N-ジメチルアセトアミド(100mL)溶液に、室温で3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(4.2mL、33.1mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を3時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水(200mL)を加えた。沈殿物が形成され、混合物をろ過した。採集した固体を真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 0.91分, m/z (ES+) (M+H)+ 263.
【０２２１】
工程2、方法11:エチル10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(500mg、1.91mmol)及びプロパ-2-エン-1-オール(178μL、2.48mmol)を無水トルエン(5mL)に懸濁させて、シアノメチレントリブチルホスホラン(650μL、2.48mmol)を加え、封管中、この反応物を2時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を1:1ジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末にすると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.43 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J =10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.68 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 1.13分, m/z (ES+) (M+H)+ 303.
【０２２２】
工程3、方法11:10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(95%、445mg、1.4mmol)を1:1テトラヒドロフラン/水(8mL)に懸濁させて、水酸化リチウム(67mg、2.8mmol)を加え、この反応物を室温で2日間、撹拌した。2M塩酸を添加することにより、この反応混合物を酸性にして約pH4にし、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過により採集すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.60 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.97分, m/z (ES+) (M+H)+ 275.
【０２２３】
工程4、方法11:N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(275mg、1mmol)、6-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(138mg、1.1mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(419mg、1.1mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.52ml、3.01mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、この反応混合物を室温で45分間、撹拌した。次に、この反応混合物を2日間、60℃に加熱した。この時間の後、この反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、得られた沈殿物をろ過により採集し、メタノールにより粉末にすると、表題化合物が得られた。
【０２２４】
[実施例1]方法11:N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.97分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
【０２２５】
上記の方法11を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２２６】
【表１１】
2018531897.tif 000037
【０２２７】
方法12
【０２２８】
【化１８】
2018531897.tif 000038
【０２２９】
工程1、方法12:10-メトキシ-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボアルデヒド
パート1
N,N-ジメチルホルムアミド中の6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオール(5.00g、27.74mmol)、ブロモプロパンジアール(4.19g、27.74mmol)及び炭酸カリウム(3.83g、27.74mmol)の懸濁液を4時間、80℃に加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去し、この残留物を水(100mL)により希釈した。1M塩酸を用いてpHを約5に調節し、この時点で固体が形成した。この固体をろ過により単離し、水により洗うと、粗製中間体であるジアルデヒドが得られ、さらに精製することなく、このジアルデヒドを次のパートに直接、使用した。
【０２３０】
パート2
パート1からの固体を酢酸:N,N-ジメチルホルムアミド(20mL、3:1)に溶解し、40分間、120℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を水(100mL)により希釈し、得られた固体をろ別すると、アルデヒドの位置異性体混合物(NMRにより決定したところ、3:2であり、所望の異性体が優先した)が得られた。この粗製混合物をシリカのパッドによりろ過し、次に、メタノール-酢酸エチルから2回、再結晶すると、表題化合物が得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). ). Tr(METCR1410) = 1.05分, m/z (ES+) (M+H)+ 231.
【０２３１】
工程2、方法12:10-メトキシ-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
水-三級ブタノール(1:3、8mL)中の10-メトキシ-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボアルデヒド(180mg、0.77mmol)の懸濁液に、2-メチルブタ-2-エン(163mg、2.32mmol)、リン酸二水素ナトリウム(372mg、3.1mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(80%、263mg、2.32mmol)を加えた。得られたオレンジ色懸濁液を室温で一晩、撹拌した。溶媒の大部分を真空で除去し、残留物を水-アセトニトリルに溶解し、酸性相の分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO) 9.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.88分, m/z (ES+) (M+H)+ 246.
【０２３２】
工程3、方法12:10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
10-メトキシ-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(32mg、0.13mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(18mg、0.14mmol)のピリジン(2mL)溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(32mg、0.17mmol)を加えた。この反応物を室温で45分間、撹拌した後、水(5mL)をゆっくりと加え、得られたスラリーをさらに15分間、撹拌した。得られた固体をろ別して乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０２３３】
[実施例1]方法12:10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.75 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.9分, m/z (ES+) (M+H)+ 355.
【０２３４】
上記の方法12を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２３５】
【表１２】
2018531897.tif 000039
【０２３６】
方法13
【０２３７】
【化１９】
2018531897.tif 000040
【０２３８】
工程1、方法13:N-(2-ヒドロキシピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
N-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(154mg、0.48mmol、方法3により調製した)をジクロロメタン(15mL)に懸濁させて、1M三臭化ホウ素(6.7mL)を滴下して加えた。窒素雰囲気下、この反応混合物を室温で4.5日間、撹拌した。この反応混合物を水(20mL)によりクエンチし、この混合物を真空で濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、pHを7まで向上した。この混合物をろ過すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.86 (s, 1H), 9.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 307.
【０２３９】
工程2、方法13:N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
N-(2-ヒドロキシピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)及び炭酸カリウム(85mg、0.62mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁させた。ヨウ化メチル(200μL、N,N-ジメチルホルムアミド中の10%溶液)を加え、この反応混合物を室温で23時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水により粉末にした。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜100%の9:1ジクロロメタン:メタノール)により精製すると、表題化合物が得られた。
【０２４０】
[実施例1]方法13:N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.09 (s, 1H), 9.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 3.50 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.4分, m/z (ES+) (M+H)+ 321.
【０２４１】
上記の方法13を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２４２】
【表１３】
2018531897.tif 000041
【０２４３】
方法14
【０２４４】
【化２０】
2018531897.tif 000042
【０２４５】
工程1、方法14:11-メトキシ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(0.1g、0.31mmol、方法1により調製した)、ジ-tert-ブチル({3,6-ジメトキシ-2-[2,4,6-トリス(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル})ホスファン(3mg、0.01mmol)及び炭酸セシウム(40μL、0.46mmol)を丸底フラスコに加えて密封した。シリンジニードルによりこのフラスコを真空ラインに排気し、窒素をパージした。この過程を3回、繰り返した。次に、メタノール(0.3mL)を加えた。別のフラスコ中で、メタンスルホネート(2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(Strem Chemicals, Inc.、カタログ番号46-0325)(5mg、0.01mmol)を加えた。このフラスコを密封しシリンジニードルにより真空ラインに排気し、窒素をパージした。これを3回、繰り返した。このフラスコにジオキサン(2mL)を加え、この混合物を撹拌して、窒素により1分間、脱気した。これをカニュラニードルを介して最初のフラスコに移送し、24時間、50℃まで加熱した。配位子のさらなる部分をテトラヒドロフラン(2mL)中の反応に加え、50℃で一晩、加熱を継続した。配位子のさらなる部分をテトラヒドロフラン(2mL)中の反応に加え、50℃で5時間、加熱を継続した。この反応物を減らして乾固し、次に、シリカに直接充填して、FCC(ヘプタン中の0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.08 (s, 1H), 8.36 - 8,37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.91分, m/z (ES+) (M+1)+ 264, 76%.
【０２４６】
工程2、方法14:11-メトキシ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
メチル11-メトキシ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(76%、23mg、0.07mmol)をテトラヒドロフラン:水(4mL:4mL)に懸濁させて、水酸化リチウム(8mg、0.33mmol)を1回で加えた。この反応物を室温で、撹拌した。この反応物を一晩、50℃に加熱した。水酸化カリウム(20mg、0.36mmol)を加え、50℃で1時間、撹拌を継続した。この溶液を冷却し、テトラヒドロフランを除去した。水層をpH1までゆっくりと酸性にした。水の量の半分を減圧下で除去した。得られた沈殿物をろ過により単離して乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.79 (br s, 1H), 9.01 - 8.86 (m, 1H), 8.34 - 8.35 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.86分, m/z (ES+) (M+H)+ 250, 77%.
【０２４７】
工程3、方法14:11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
11-メトキシ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(77%、17mg、0.05mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(7mg、0.05mmol)をピリジン(1mL)中で一緒にし、10分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(10mg、0.06mmol)を1回で加え、この反応物を一晩、撹拌した。この反応物を水により希釈し、次いで、固体をろ過により単離した。粗製物を中性分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０２４８】
[実施例1]方法14:11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.49 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.16分, m/z (ES+) (M+H)+ 356.
【０２４９】
上記の方法14を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２５０】
【表１４】
2018531897.tif 000043
【０２５１】
方法15
【０２５２】
【化２１】
2018531897.tif 000044
【０２５３】
工程1、方法15:tert-ブチルN-[(3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-アミド}フェニル)メチル]-N-メチルカルバメート
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(50mg、0.2mmol、方法1により調製した)及びtert-ブチルN-[(3-アミノフェニル)メチル]-N-メチルカルバメート(52mg、0.22mmol)をピリジンに溶解し、室温で5分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(42.47mg、0.22mmol)を加え、室温で5時間、撹拌を継続した。この反応混合物に水(10mL)を加え、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過により採集し、真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 50.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz,1H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). Tr(METCR1410) = 1.31分, m/z (ES+) (M+H)+ 467.
【０２５４】
工程2、方法15:10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
Tert-ブチルN-[(3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-アミド}フェニル)メチル]-N-メチルカルバメート(59mg、0.15mmol)をジクロロメタン(2mL)に懸濁させて、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、この反応混合物を室温で3日間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(25mL)及び水(25mL)により希釈した。これらの層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液により洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０２５５】
[実施例1]方法15:10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.29 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91分, m/z (ES+) (M+H)+ 367.
【０２５６】
上記の方法15を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２５７】
【表１５】
2018531897.tif 000045
【０２５８】
方法16
【０２５９】
【化２２】
2018531897.tif 000046
【０２６０】
工程1、方法16:エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(2g、8.73mmol)の撹拌したN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)溶液に、室温で3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(1.2ml、9.6mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を18時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、この混合物をろ過した。採集した固体を真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Tr(METCR1410) = 1.14分, m/z (ES+) (M+H)+ 325/327, 81%.
【０２６１】
工程2、方法16:10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(81%、2.03g、5.06mmol)を1:1テトラヒドロフラン/水(50mL)に懸濁させて、水酸化リチウム(242mg、10.11mmol)を加え、この反応混合物を室温で18時間、撹拌した。沈殿が形成するまで、この反応混合物を2M塩酸により酸性にし、この沈殿物をろ過により採集した。採集した固体を真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H); Tr(METCR1410) = 0.98分, m/z (ES+) (M+H)+ 297/299.
【０２６２】
工程3、方法16:10-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(1.5g、5.05mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(752mg、6.06mmol)をピリジン(20mL)に懸濁させて、この混合物を室温で10分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.16g、6.06mmol)を加え、この反応混合物を室温で4日間、撹拌した。水(15mL)を加え、沈殿物をろ過により採集し、真空下で3時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); Tr(METCR1410) = 1.11分, m/z (ES+) (M+H)+ 403/405.
【０２６３】
工程4、方法16:10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
カリウム[(ジメチルアミノ)メチル]トリフルオロボレート(186mg、1.13mmol)の水溶液(4mL)に、ジオキサン(18mL)中の10-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド(350mg、0.87mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(39mg、0.17mmol)、SPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル、143mg、0.35mmol)及びリン酸カリウム(1474mg、6.94mmol)を加えた。窒素流下、得られた混合物を115℃で22時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜100%の9:1ジクロロメタン/メタノール)により精製すると、表題化合物が得られた。
【０２６４】
[実施例1]方法16:10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.19 (s, 6H). Tr(METCR1600) = 4.13分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
【０２６５】
上記の方法16を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２６６】
【表１６】
2018531897.tif 000047
【０２６７】
方法17
【０２６８】
【化２３】
2018531897.tif 000048
【０２６９】
工程1、方法17:11-(トリクロロメチル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン
1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(4g、30mmol)及び(3E)-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシブタ-3-エン-2-オン(6.53g、30mmol)を無水トルエン(60mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を加え、この反応物を2.5時間120℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。水を加え、この残留物を音波照射し、ろ過した。粗製物質をジクロロメタン(500mL)に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム(300mL)により洗浄し、有機層を真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H). Tr(METCR1410) = 1.09分, m/z (ES+) (M+H)+ 286/288, 80%.
【０２７０】
工程2、方法17:エチル1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート
11-(トリクロロメチル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン(5.43g、19mmol)を硫酸(45mL)に懸濁させて、1時間、140℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノール(250mL)を加えた。この反応物を一晩、80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノール(100mL)を加えた。この反応混合物を80℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空で除去し、固体の炭酸水素ナトリウムを添加することにより、酸性残留物を塩基性にした。この塩基性層を水(500mL)により希釈してジクロロメタン(3×1L)により抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過してろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 0.87分, m/z (ES+) (M+H)+ 242.
【０２７１】
工程3、方法17:エチル4-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート及びエチル5-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート
エチル1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(3.99g、17.0mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解して、N-ブロモスクシンイミド(7.35g、41.3mmol)を加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をさらなるジクロロメタン(300ml)に希釈し、N-ブロモスクシンイミド(7.35g、41.3mmol)を加えた。この反応物を室温で3時間、撹拌した。この反応混合物をN-ブロモスクシンイミド(14.7g、82.59mmol)により再度、処理し、この反応混合物を室温で5日間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(1L)により希釈し、有機物を1M水酸化ナトリウム(800mL)により洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過してろ液を真空で濃縮すると、表題化合物の混合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H). Tr(METCR1410) = 1.03分, m/z (ES+) (M+H)+ 320/322, 90%.
【０２７２】
工程4、方法17:4-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸及び5-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸
エチル4-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート及びエチル5-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(1000mg、3.12mmol)の混合物をメタノール(50mL)に懸濁させて、炭酸カリウム(432mg、3.12mmol)を加え、この反応物を室温で2日間、撹拌した。この反応混合物を炭酸カリウム(432mg、3.12mmol)により再度、処理し、数滴の水を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を真空で除去し、2M塩酸(15mL)により残留物を酸性にし、ろ過した。沈殿物をメタノール(30mL)から濃縮すると、表題化合物混合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.80分, m/z (ES+) (M+H)+ 292/294.
【０２７３】
工程5、方法17:4-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び5-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
4-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸及び5-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(285mg、0.98mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(408mg、1.07mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.4mL、2.15mmol)の混合物を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で30分間、撹拌した。5-メトキシピリジン-3-アミン(133mg、1.07mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(408mg、1.07mmol)、エチルジイソプロピルアミン(0.4mL、2.15mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)により再度、処理し、室温で72時間、撹拌した。この反応混合物に水を加えて、それをろ過すると、表題化合物の混合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.19 (s, 1H), 9.81 - 9.73 (m, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.02分, m/z (ES+) (M+H)+ 398/400, 85%.
【０２７４】
工程6、方法17:N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及びN,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
ジオキサン/水(2mL/1mL)中の、4-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び5-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(85%、246mg、0.53mmol)、(5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(88mg、0.58mmol)、RuPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル、49mg、0.11mmol)及び三リン酸カリウム(223mg、1.05mmol)の混合物に窒素ガスをパージし、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol)を加えた。この反応物に、マイクロ波条件下、140℃で3時間、照射した。この反応混合物を水により希釈し、ろ過した。この沈殿をジメチルスルホキシドに溶解し、数滴の水を加えて沈殿を開始させた。混合物をろ過して乾燥した。得られた固体を酸性HPLCにより精製するとN,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及びN,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミドが得られた。この異性体を当分野において公知の方法に従って分離した。
【０２７５】
[実施例1]方法17:N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.21 (s, 1H), 9.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). Tr(METCR1603) = 3.61分, m/z (ES+) (M+H)+ 427, 92%.
【０２７６】
[実施例2]方法17:N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
【０２７７】
上記の方法17を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２７８】
【表１７】
2018531897.tif 000049
【０２７９】
方法18
【０２８０】
【化２４】
2018531897.tif 000050
【０２８１】
工程1、方法18:N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
N-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(35mg、0.11mmol、方法3により調製)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁させて、水素化ナトリウム(3mg、0.11mmol)を1回で加えた。この反応物を15分間、撹拌し、次に、1-クロロ-2-メトキシエタンを加え、この反応物を50℃で3日間、撹拌した。水(0.5mL)を加え、反応物を濃縮した。粗生成物を高pHの分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０２８２】
[実施例1]方法18:N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.18 (s, 1H), 9.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.89分, m/z (ES+) (M+H)+ 364.
【０２８３】
上記の方法18を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２８４】
【表１８】
2018531897.tif 000051
【０２８５】
方法19
【０２８６】
【化２５】
2018531897.tif 000052
【０２８７】
工程1、方法19:(E)-エチル4-エトキシ-2-オキソブタ-3-エノエート
氷水浴中で冷却した2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(11mL、98.5mmol)のジクロロメタン(135mL)溶液に、ピリジン(8mL、7.8g、98.9mmol)を2分間かけて滴下して加えた。次に、エチルビニルエーテル(9.5mL、7.2g、99.2mmol)を5分間かけて滴下して加え、得られた混合物を氷浴で冷却しながら、30分間、撹拌し、室温まで温めた。水(100mL)を加え、層を分離して有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びブライン(100mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.42 (m, 6H).
【０２８８】
工程2、方法19:エチル8-メトキシベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート
トルエン(115mL)中の5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(5.6g、34.3mmol)、(E)-エチル4-エトキシ-2-オキソブタ-3-エノエート(5.9g、34.5mmol)及びトリエチルアミン(4.8mL、3.5g、34.7mmol)の混合物を80℃で18時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルに吸着させて、FCC(シリカ、ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール)により精製すると、8-メトキシ及び7-メトキシ位置異性体の66:34混合物が得られた。この生成物をアセトニトリル(550mL)に懸濁させて、100℃で2.5時間、加熱し、次に、室温まで冷却して一晩、置いた。この固体生成物をろ過により単離して乾燥すると、8-メトキシ:7-メトキシの81:19混合物が得られた。アセトニトリルからの熱粉末化を450mLの溶媒を用いて1回、及び35〜40mLの溶媒を用いて3回、繰り返すと、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42, (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０２８９】
工程3、方法19:5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2,4,6,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸
6N塩酸(140mL)中のエチル8-メトキシベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(3.1g、11.4mmol)の懸濁液を95℃で4時間、加熱した。この時点の後、この混合物を室温まで冷却した。得られた黄色沈殿物をろ過により採集し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)に溶解し、この溶液を酢酸エチル(8×200mL)により抽出した。1N塩酸を添加することにより水層のpHを1に調節し、沈殿した生成物をろ過により採集し、減圧下で乾燥すると、表題化合物が得られた。mp270〜273℃、分解;1H NMR (500 MHz, DMSO) 13.85 (br s, 1H), 9.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０２９０】
工程4、方法19:5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2,4,6,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(95%、50mg、0.2mmol)及びピリジン-3-アミン(21mg、0.21mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に懸濁させた。エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.58mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(90mg、0.24mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、水(20mL)を加えた。この混合物をガラスファイバーフィルター紙によりろ過し、沈殿物をFCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜7%メタノール)によって精製すると、表題化合物が得られた。
【０２９１】
[実施例1]方法19:5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.17 (s, 1H), 9.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.33分, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
【０２９２】
上記の方法19を使用して、以下の実施例を調製した。
【０２９３】
【表１９】
2018531897.tif 000053
2018531897.tif 000054
【０２９４】
方法20
【０２９５】
【化２６】
2018531897.tif 000055
【０２９６】
工程1、方法20:2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン
10分間かけて、2-メトキシエタノール(5.22mL、66.23mmol)を水素化ナトリウム(0.57g、14.2mmol)によりいくつかに分けて、室温で処理した。室温で30分撹拌した後、2-クロロ-5-ニトロピリジン(1.5g、9.5mmol)を2回に分けて加え、20分間、撹拌した。この反応物を水に注ぎ入れてろ過し、固体を真空オーブン中で一晩、乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム) 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.44 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.94分, m/z (ES+) (M+H)+ 199.
【０２９７】
工程2、方法20:6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-アミン
エタノール(20mL)中の2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン(500mg、2.52mmol)の懸濁液に活性炭担持パラジウム(重量基準で10%の金属)(134mg、0.126mmol)を加えた。反応容器に窒素を3回、勢いよく流した後、水素雰囲気下(真空-水素のサイクルを3x)に置き、室温で6時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドによりろ過し、メタノールにより洗浄して、溶媒を真空で除去すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。Tr(METCR1410)=0.16分、m/z(ES+)(M+H)+ 169。
【０２９８】
工程3、方法20:N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(100mg、0.328mmol、方法3により調製した)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(187mg、0.345mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76μL、0.493mmol)を室温で加え、1時間、撹拌した。6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-アミン(66mg、0.394mmol)を加え、この反応物を24時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLC(高pH)によって精製した。フラクションを含有する生成物は、固体を含有しており、この固体をろ過によって単離し、アセトニトリルにより洗浄して真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０２９９】
[実施例1]方法20:N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.06 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.20分, m/z (ES+) (M+H)+ 364.
【０３００】
上記の方法20を使用して、以下の実施例を調製した。
【０３０１】
【表２０】
2018531897.tif 000056
【０３０２】
10-[11C]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミドの合成
Chitneni、S.K.ら(Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008年、51巻、159〜166頁)の方法に従い、塩基の存在下、アルキル化剤として[11C]メチルトリフレート(サイクロトロンにより生成した[11C]メタンから得た)を使用し、O-メチル化により、方法2の化合物2から10-[11C]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミドを合成した。取込率は、>90%であり、放射化学純度は>99%であった。標識生成物は、溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する半分取HPLCカラム(Ascentis RP-アミドC18)で精製した。次に、固-相抽出手順(Waters tC18 Vac 1 cc SPEカートリッジ上)を使用して、この生成物を濃縮し、>10%エタノールを含む滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)中で製剤化した。この生成物の放射化学純度は、連続UV吸光度及び放射活性検出器を備えており、Ascentis RP-アミドC18分析カラム及び溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する、HPLCシステムで分析した。製剤化した製品の放射化学純度は、>99%と求まった。
【０３０３】
以下の化合物は、上記の方法と類似した合成方法に従い調製することができる。
【０３０４】
【表２１】
2018531897.tif 000057
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【０３０５】
生物学実施例
実施例A:Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)の場合、GST-Q46タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549〜558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、33μMのGST-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間、インキュベートした。卓上遠心分離器で、13,000rmpで5分間、凝集体したQ46を遠心分離することによってペレットにし、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、33μMから1nMまでの11種の濃度のDMSO中で滴定することにより調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中、140μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液に、室温で20分間、予備インキュベートした。次に、リガンドを10μL/ウェルで加え、37℃で60分間、インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μM〜30pMの試験化合物、5μMのQ46タンパク質(当量モノマー濃度)及び10nMのリガンド[3H3]MK-3328(Harrisionら、ACS Med. Chem. Lett.、2巻(2011年)、498〜502頁)とした。試料をGF/Bフィルタープレートに移送し、フィルターメイトハーベスタを使用し200μLPBSにより2回、洗浄した。フィルタープレートを37℃で1時間、乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間、インキュベートし、TopCountリーダーで計数した。分析に関すると、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び3μMの非標識化MK-3328(100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、上記の正規化した複製データを使用し、全体的適合において、4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
【０３０６】
RBA IC50 活性のまとめ:<100nM+++,100-500nM++,>500nM+
【０３０７】
【表２２】
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【０３０８】
実施例B:
方法1のトリチウム化化合物1(10-[3H]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド)のAβ凝集体への結合
オートラジオグラフィー検討のための、方法1のトリチウム化化合物1の生成は、N,N-ジメチルホルムアミド中、方法2のフェノール性化合物2をトリチウム化メチルノシレート及び適切な塩基により処理することによって達成した。HPLCによる精製によって、高い放射化学純度のトリチウム化化合物が得られた。
【０３０９】
12か月齢の異型接合APP/PS1動物(J. Neurochemistry 2009年、108巻、1177〜1186頁)から脳を抽出し、スズ箔で包んだ小さな秤量用舟形容器中、ドライアイス上で速やかに凍結させて、切り出しするために、ジッパーロック付きバッグ中、-80℃で保管した。ライカCM3050S低温保持装置を使用して、海馬(ブレグマ-1.34/-3.80)及び皮質/線条体(ブレグマ1.54/-0.94)を表す20μmの厚さの切片を生成した。切片をポリリシンをコーティングしたスライドにマウントし、スライド加温器を用いて直ちに乾燥した。
【０３１０】
10-[3H]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミドの結合を、12か月齢のAPP/PS1マウス及びWT同腹子の脳の切片で決定した。Aβ凝集体特異的放射性リガンドである3H-PiBをポジティブ対照として使用した。スライドの1枚を使用して、全結合を決定し、スライドの1枚を使用して、放射性リガンドの各濃度における非特異的結合を決定した。非特異的結合は、コールドリガンド等価物のそれぞれを1μMの存在下で、各放射性リガンドについて決定した。
【０３１１】
洗浄後、脳の切片を氷冷脱イオン水に浸け、次に、冷空気流下で乾燥した。スライドをベータ-イメージャー2000のカセットに搭載し、脳の切片の画像をズームモード設定で48時間、取得した。
【０３１２】
定量及び解析:ベータビジョン+ソフトウェアを使用して、各脳の切片についてシグナル強度(cpm/mm2)を測定した。cpm/mm2で表される、特異的(置きかえ可能な)結合は、全結合と非特異的結合との間の差異により定義され、以下の通り算出される:(全体-非特異的)/全体×100%。
【０３１３】
統計解析:Tukeyの多重比較試験を用いる、2元ANOVAにより決定した統計的有意性(*p<0.05)。
【０３１４】
結果:図1は、野生型同腹子(図1B)と比較すると、12か月齢の異型接合APP/PS1マウスの脳において、1nMの10-[3H]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド(図1A)とインキュベートした後に、Aβ凝集体が目視可能であることを示している。18か月齢の異型接合のAPP/PS1マウスの脳に、ポジティブ対照化合物である3H-PiBが結合していることが図2に示されている。図4は、野生型同腹子(図4B)と比較すると、0.5nMの7-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボキサミド(図4A)とインキュベートした後の、10週齢のR6/2マウスの脳において、mHTT凝集体が目視可能であることを示している。
【０３１５】
実施例C:
ハンチントン病のノックインモデルにおける、方法1の[11C]-化合物1(10-[11C]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド)を用いるインビボでのイメージング
方法1の11C標識化合物1は、全身投与後のマウスの中枢神経系に浸透する能力について評価し、小脳、線条体、海馬及び皮質へのその結合を定量化した。3つのグループの動物:野生型、及びzQ175ノックインアレルについて異型接合又は同型接合のマウスを比較した(Menalled L.B.ら、Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in mouse model of Huntington's disease: zQ175. PLoS one 2012、7、e49838)。9か月齢の48匹の動物(16匹のWT、16匹の異型接合及び16匹の同型接合zQ175)は、The Jackson Laboratory、米国から得た。これらの動物は、食物及び水を自由摂取させながら、12時間の明/暗サイクル(7:00AMに点灯する)で、温度(±21℃)及び湿度(±40%)に制御した環境中で、Karolinska University Hospitalの動物学科に収容した。動物は、イメージングセッションの開始前の少なくとも1週間、動物学科に慣れるようにした。実験はすべて、サイクルの明期中に実施した。
【０３１６】
動物は、イソフルラン(酸素中4〜5%イソフルラン)の吸入により麻酔した。麻酔の導入後、50/50空気/酸素内でイソフルラン濃度を1.5〜2%まで低下させ、これらの動物を指定したマウス用ベッドのスキャナーに置いた。カニューレを尾部静脈に挿入し、ここから放射性リガンドを投与した。放射性リガンドを静脈内注射した直後に、63分間の動的PETスキャンを開始した。イメージングセッションの完了時に、各動物をそのケージに戻した。
【０３１７】
画像及び統計解析
取得したリストモードデータを25タイムフレームに再構築した(63分間のスキャン=4x10s、4x20s、4x60s、7x180s、6x360s)。画像の再構築は、散乱補正及び減衰補正を行わず、20回の反復で完全三次元最尤推定期待値最大化アルゴリズム(MLEM)により行った。再構築した動的PET画像は、PMODにおいて入手可能な生来マウスのMRIテンプレートに位置合わせを行い(co-registered)、上記の画像は、やはりまた、一式の関心体積(VOI)も組み込んだ(PMOD Technologies Ltd.、Zurich、スイス)。これらのVOI一式の助けにより、減衰修正済み時間活性曲線(TAC)を生成した。脳領域の取込値は、注入した放射活性及び体重に対して正規化した、パーセント標準取込値(%SUV)として表した。さらに、曲線下面積(AUC)を計算した。選択した関心領域(ROI)は、皮質、海馬、線条体及び小脳とした。
【０３１８】
3つのマウスのグループの4つの脳領域における、方法1の11C標識化合物1に関する平均%SUV及びAUC値を表22に示している。野生型に対する、放射性リガンドの結合の増加が、zQ175アレルについて同型接合であるマウスの4つの脳領域すべてにおいて観察された。図3は、脳の4つの領域における、3つのグループの動物のAUC値を表している。
【０３１９】
【表２３】
2018531897.tif 000081
【０３２０】
本明細書において説明されている例示的な実施例に対する様々な修正、追加、置きかえ及び改変は、上記の記載から当業者に明白になろう。こうした修正もまた、特許請求の範囲内に収まるものと意図される。
【図１Ａ】
2018531897.tif 000087
【図１Ｂ】
2018531897.tif 000088
【図２】
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【図３】
2018531897.tif 000090
【図４】
2018531897.tif 000091
【国際調査報告】
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