(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される新規化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、およびこれらの組成物を提供する。また提供されるものには、対象における、増殖性疾患（例として、がん（例として、肺がん、乳がん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置するかまたは予防するための、本発明の化合物または組成物を伴う方法およびキットもある。本発明の化合物または組成物を使用する、増殖性疾患をもつ対象の処置は、対象におけるキナーゼ（例として、タンパク質キナーゼ（例として、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例として、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３）またはホスファチジルイノシトール−５−ホスファート４−キナーゼ（ＰＩＰ４Ｋ）（例として、ＰＩ５Ｐ４Ｋα、ＰＩ５Ｐ４Ｋβ、またはＰＩ５Ｐ４Ｋγ）などの脂質キナーゼ））の異常な活性を阻害し得る。
2018522866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018522866.tif 000349
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
環Ａは、置換または非置換の、ヘテロアリール環である；
ＲＡの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
Ｒａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基であるか、またはＲａのうち２個が連結して、置換または非置換の、ヘテロ環、または置換または非置換の、ヘテロアリール環を形成する；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｌ１は、単結合、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−である；
Ｒｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである；
Ｒｃの各々は独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
Ｘは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、または−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−である；
環Ｃは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、置換または非置換の、単環式のヘテロ環、または置換または非置換の、単環式のヘテロアリール環である；
環Ｄは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である；
ただし、環Ｃおよび環Ｄの少なくとも１つは、置換または非置換のフェニル環である；
ＲＣの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位が独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられている；
ＲＤの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である；
ＲＥは、式：
【化２】
2018522866.tif 000350
【化３】
2018522866.tif 000351
【化４】
2018522866.tif 000352
で表される；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位が独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられている；
Ｌ４は、単結合、または置換または非置換のＣ１〜６炭化水素鎖である；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、または−Ｓｉ（Ｒａ）３である；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は連結して、置換または非置換の、炭素環、または置換または非置換の、ヘテロ環を形成する；
ＲＥ４は、脱離基である；
ＲＥ５は、ハロゲンである；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
Ｙの各々は独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃである；
ａは、１または２である；および
ｚの各々は独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物。
【請求項２】
環Ｃが、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化５】
2018522866.tif 000353
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（ＩＩ−ａ）：
【化６】
2018522866.tif 000354
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式（ＩＩ−ｂ）：
【化７】
2018522866.tif 000355
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式：
【化８】
2018522866.tif 000356
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化９】
2018522866.tif 000357
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2018522866.tif 000358
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１１】
2018522866.tif 000359
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化１２】
2018522866.tif 000360
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化１３】
2018522866.tif 000361
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化１４】
2018522866.tif 000362
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式（ＩＶ）：
【化１５】
2018522866.tif 000363
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式（ＩＶ−ａ）：
【化１６】
2018522866.tif 000364
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式：
【化１７】
2018522866.tif 000365
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式：
【化１８】
2018522866.tif 000366
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式（Ｖ）：
【化１９】
2018522866.tif 000367
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、式（Ｖ−ａ）：
【化２０】
2018522866.tif 000368
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、式（Ｖ−ｂ）：
【化２１】
2018522866.tif 000369
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、式：
【化２２】
2018522866.tif 000370
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式：
【化２３】
2018522866.tif 000371
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、式（ＶＩ）：
【化２４】
2018522866.tif 000372
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式（ＶＩ−ａ）：
【化２５】
2018522866.tif 000373
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、式：
【化２６】
2018522866.tif 000374
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、式：
【化２７】
2018522866.tif 000375
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、式：
【化２８】
2018522866.tif 000376
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、式：
【化２９】
2018522866.tif 000377
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、式：
【化３０】
2018522866.tif 000378
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、式：
【化３１】
2018522866.tif 000379
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、式：
【化３２】
2018522866.tif 000380
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ａが、置換または非置換の、二環式ヘテロアリール環である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ａが、置換または非置換の、９または１０員の、二環式ヘテロアリール環であり、式中ヘテロアリール環系中の１、２、３、または４個の原子が独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａが、置換または非置換の、１個の窒素をもつ環式ヘテロアリール環である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
環Ａが、式（Ａ−ｉ）：
【化３３】
2018522866.tif 000381
式中：
ＲＡ１の各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択される；および
ＲＡ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、および−ＳＲＡ２ａからなる群から選択され、式中ＲＡ２ａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、および硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基からなる群から選択されるか、または２個のＲＡ２ａ基が連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する、
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ａが、式：
【化３４】
2018522866.tif 000382
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ａが、置換または非置換の、２個の窒素をもつ二環式ヘテロアリール環である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）：
【化３５】
2018522866.tif 000383
式中：
ＲＡ１の各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択される；および
ＲＡ１の各々は独立して、水素，ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、および−ＳＲＡ２ａからなる群から選択され、式中ＲＡ２ａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、および硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基からなる群から選択されるか、または２個のＲＡ２ａ基が連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する、
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ａが、式：
【化３６】
2018522866.tif 000384
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
環Ａが、式（Ａ−ｉｉｉ）：
【化３７】
2018522866.tif 000385
式中：
ＲＡ１の各々は、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択される；および
ＲＡ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、および−ＳＲＡ２ａからなる群から選択され、式中ＲＡ２ａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、および硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基からなる群から選択されるか、または２個のＲＡ２ａ基は連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する、
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
環Ａが、式：
【化３８】
2018522866.tif 000386
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
環Ａが、置換または非置換の、単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
環Ａが、置換または非置換の、５または６員の、単環式ヘテロアリール環であり、式中ヘテロアリール環系中の１、２、３、または４個の原子が独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
環Ａが、置換または非置換の、１個の窒素をもつ単環式ヘテロアリール環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
環Ａが、式（Ａ−ｖ）：
【化３９】
2018522866.tif 000387
式中：
ＲＡ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、および−ＳＲＡ２ａからなる群から選択され、式中ＲＡ２ａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、および硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基からなる群から選択されるか、または２個のＲＡ２ａ基は連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する、
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
環Ａが、式：
【化４０】
2018522866.tif 000388
で表される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌ１が、単結合である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ１が、−Ｏ−である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌ１が、−Ｓ−である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌ１が、−ＮＲｃ−である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｌ１が、−ＮＨ−である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲＢ１が、水素である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＢ１が、−Ｎ（Ｒａ）２である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＢ１が、−ＮＨ２である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＢ２が、水素である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが、−ＮＲｃ−である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘが、−ＮＨ−である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
環Ｃが、置換または非置換のフェニル環である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
環Ｃが、置換または非置換の、単環式の炭素環である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
環Ｃが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式の炭素環であり、式中炭素環系中に、原子価が許す限り、０、１、または２つの二重結合がある、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
環Ｃが、置換または非置換のシクロヘキシレンである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ｃが、置換または非置換の、単環式のヘテロ環である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
環Ｃが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式のヘテロ環であり、式中ヘテロ環系中の１、２、または３個の原子が独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
環Ｃが、置換または非置換のピペリジニレンである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
環Ｃが、置換または非置換の、単環式のヘテロアリール環である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
環Ｃが、置換または非置換の、５または６員の、単環式のヘテロアリール環であり、式中ヘテロアリール環系中の１、２、３、または４個の原子が独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
環Ｃが、置換または非置換のピリジニレンである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
環Ｃが、置換または非置換の２−ピリジニレンであり、式中Ｘが、置換または非置換の２−ピリジニレンの１位に付着されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｌ２が、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｌ２が、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｌ２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｌ２が、−Ｃ（Ｒｂ）２−である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｌ２が、−ＣＨ２−である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｌ２が、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｌ２が、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｌ２が、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌ２が、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
ＸおよびＬ２が、互いに対しパラである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
ＸおよびＬ２が、互いに対しメタである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＲＥおよびＬ２が、互いに対しパラである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
ＲＥおよびＬ２が、互いに対しメタである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
環Ｄが、置換または非置換のフェニル環である、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
環Ｄが、置換または非置換の、単環式の炭素環である、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
環Ｄが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式の炭素環であり、式中炭素環系中に、原子価が許す限り、０、１、または２つの二重結合がある、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
環Ｄが、置換または非置換のシクロヘキシレンである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
環Ｄが、置換または非置換の、単環式のヘテロ環である、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
環Ｄが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式のヘテロ環であり、式中ヘテロ環系中の１、２、または３個の原子が独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
環Ｄが、置換または非置換のピペリジニレンである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＥが、式（ｉ−１８）：
【化４１】
2018522866.tif 000389
で表される、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｌ３が、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｌ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
ＲＥ１が、水素である、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
ＲＥ２が、水素である、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
ＲＥ３が、任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項９０〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
ＲＥ３が、置換アルキルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
ＲＥ３が、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
ＲＥが、式：
【化４２】
2018522866.tif 000390
で表される、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９９】
ＲＥが、式：
【化４３】
2018522866.tif 000391
で表される、請求項９０に記載の化合物。
【請求項１００】
化合物が、式：
【化４４】
2018522866.tif 000392
【化４５】
2018522866.tif 000393
【化４６】
2018522866.tif 000394
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０１】
化合物が、式：
【化４７】
2018522866.tif 000395
【化４８】
2018522866.tif 000396
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０２】
化合物が、式：
【化４９】
2018522866.tif 000397
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０３】
請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０４】
医薬組成物が、増殖性疾患の処置を必要とする対象における前記処置に使用するための治療有効量の化合物を含む、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
増殖性疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療有効量の、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０３または１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１０６】
対象が、哺乳動物である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
対象が、ヒトである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
増殖性疾患が、キナーゼの異常な活性に関連している、請求項１０５〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
増殖性疾患が、がんである、請求項１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
がんが、乳がんである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
がんが、肺がんである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
生体試料または対象におけるキナーゼの活性をモジュレートする方法であって、方法が、治療有効量の、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０３または１０４に記載の医薬組成物を、対象へ投与することまたは生体試料に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１１５】
キナーゼが、タンパク質キナーゼである、請求項１０８および１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
タンパク質キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
タンパク質キナーゼが、ＣＤＫ７である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
タンパク質キナーゼが、ＣＤＫ１２である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
タンパク質キナーゼが、ＣＤＫ１３である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
キナーゼが、脂質キナーゼである、請求項１０８および１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
脂質キナーゼが、ホスファチジルイノシトールホスファートキナーゼ（ＰＩＰＫ）である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
ＰＩＰＫが、ＰＩＰ４Ｋ２である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
ＰＩＰＫが、ＰＩ５Ｐ４Ｋαである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
ＰＩＰＫが、ＰＩ５Ｐ４Ｋβである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
ＰＩＰＫが、ＰＩ５Ｐ４Ｋγである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
化合物が、ＰＩ５Ｐ４ＫαのＣｙｓ２９３を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１０５〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
化合物が、ＰＩ５Ｐ４ＫβのＣｙｓ３０７および／またはＣｙｓ３１８を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１０５〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
化合物が、ＰＩ５Ｐ４ＫγのＣｙｓ３１３を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１０５〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
治療有効量の、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０３または１０４に記載の医薬組成物を、対象へ投与することまたは生体試料に接触させることを含む、生体試料または対象における細胞成長を阻害する方法。
【請求項１３０】
治療有効量の１以上の医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物と組み合わせて、対象へ投与することまたは生体試料に接触させることをさらに含む、請求項１０５〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
医薬品が、抗増殖剤である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
医薬品が、キナーゼ阻害剤である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
医薬品が、タンパク質キナーゼの阻害剤である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３４】
医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３５】
医薬品が、脂質キナーゼの阻害剤である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３６】
医薬品が、ホスファチジルイノシトールホスファートキナーゼ（ＰＩＰＫ）の阻害剤である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３７】
請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０３または１０４に記載の医薬組成物；および
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を、対象へ投与するためか、または生体試料に接触させるための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2015年6月26日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/185,334（これは参照により本明細書に組み込まれる）に対し、35 U.S.C. § 119(e)の下、優先権を主張するものである。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第R01CA197329号の下、政府の支援によりなされた。
政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
肺がんは、毎年137万人が亡くなる主な原因である、世界的に最も死亡率が高いがんである。合衆国において、肺がんは、この次の３つの最も一般的ながん（大腸、乳房および膵臓）を合わせたものより多く死を引き起こし、2014年には、推定159,260名のアメリカ人が肺がんで亡くなるであろう。肺がんは、ＭｙｃおよびＲＡＳを包含するがんタンパク質の調節解除などの遺伝子変異と組み合わされた喫煙などの環境曝露、およびｐ５３などの腫瘍サプレッサーの損失の結果として現れる。肺がんを発症する患者の圧倒的多数は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するであろう。そして患者の５０％は病初から、現在利用可能な治療を使用しても不治である進行したＮＳＣＬＣを呈するであろう。
化学治療で処置された進行したＮＳＣＬＣをもつ患者の生存期間の中央値は、８〜１０カ月である。
【０００４】
肺がんにおける主な治療目標は、肺がんの成長に決定的な標的に対して、剤を同定することである。これは、ＥＧＦＲにおける活性化突然変異またはＥＭＬ４−ＡＬＫなどの染色体転座が潜伏する患者に対して、選択的ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤を使用して臨床的に達成されている。残念ながら、標的にされたキナーゼ阻害剤に対する応答の期間は、典型的には２年未満であり、大多数の肺腫瘍は、利用可能な薬物によって標的にされたがん遺伝子を発現していない。例えば、ｐ５３の損失は、肺がんにおける一般的な事象であるが、現在その損失を利用し得る薬物は限定的である。
【０００５】
ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスファート（ＰＩＰ２）は、種々の細胞プロセスを調節する幅広いシグナリング経路に影響を及ぼす能力がある膜結合脂質分子である（Camilli et al., Science, 1996, 271: 1533-1539）。ＰＩＰ２は、膜受容体によって産出されるシグナリング事象にとって不可欠な分子である二次メッセンジャーＰＩＰ３、ＤＡＧ、およびＩＰ３を産出する前駆体として使用される。しかしながら、ＰＩＰ２はまた、広範囲のタンパク質を直接調節することもでき、正常のおよび病原性の細胞生理の両方にとって決定的な生物学的プロセスを明確にモジュレートする可能性のある重大なメッセンジャーとして出現する（Martin, T. F. J. (1998) Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 14, 231-264）。ＰＩＰ２は、特有のホスホイノシチド結合ドメインを介して、エフェクタータンパク質と直接結び付き(associates with)、これらの局在および／または酵素活性を変更する。ホスファチジルイノシトールホスファートキナーゼ（ＰＩＰＫ）によって合成されるＰＩＰ２の空間的なおよび時間的な産出は、受容体シグナリング経路の活性化、エンドサイトーシスおよび小胞輸送、細胞極性、接着斑の動態(focal adhesion dynamics)、アクチン集合、および３’ｍＲＮＡプロセシングを厳しく調節する（Balla et al., Phosphoinositides I: Enzymes of Synthesis and Degradation, 2012, Chapter 2, PIP Kinases from theCell Membrane to the Nucleus, p 25）。２タイプのＰＩＰキナーゼ、タイプＩおよびタイプＩＩのＰＩ（４）Ｐ５−キナーゼが同定されている（Fruman et al., Annu.Rev.Biochem., 1998, 67: 481-507）。タイプＩは、ＰＩ（４）Ｐを５位にてリン酸化することでＰＩ（４，５）Ｐ２を作り、タイプＩＩは、ＰＩ（５）ＰおよびＰＩ（３）Ｐを４位にてリン酸化することで、ＰＩ（４，５）Ｐ２およびＰＩ（３，４）Ｐ２を作り得る。
【０００６】
近年、２つのタイプＩＩ ＰＩＰキナーゼ、ＰＩＰ４Ｋ２ＡおよびＰＩＰ４Ｋ２Ｂを、ＲＮＡｉを媒介して欠乏させたら、ＴＰ５３突然変異乳房がん細胞株（ＢＴ４７４細胞）の増殖が選択的に阻害された一方で、ＴＰ５３が野生型である細胞は影響を受けなかったという発見がなされた（Emerling et al., Cell, 2013, 155: 844-857）。これらのキナーゼは、脂質ホスファチジルイノシトール−５−ホスファート（ＰＩ−５−Ｐ）を、イノシトール環の４位にてリン酸化することで、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート（ＰＩ−４，５−Ｐ２）を産出し、および臨床病期の多数の薬物によって今や標的にされているＰＩ３キナーゼと同じキナーゼファミリーにある。マウスの遺伝学研究によって、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂのホモ接合型の生殖系列の欠失が、正常な寿命の健常なマウスをもたらす一方で、ＰＩＰ４Ｋ２ＢおよびＴＰ５３を組み合わせた欠失が、初期胚致死をもたらすことが実証されている（図１）（Rameh et al., Nature, 1997, 390: 192-196）。ＰＩＰ４Ｋ２Ｂの一方の対立遺伝子を発現し、およびＰＩＰ４Ｋ２ＡおよびＴＰ５３がホモ接合型で欠失したマウスは、生存能力があり、がんが劇的に低減したこと、および野生型のＰＩＰ４Ｋ２ＡをもつがＴＰ５３が欠失した彼らと同腹の仔らと比較して寿命が延びたことを示す。これらの研究から、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ／Ｂは、ＴＰ５３の機能が失われたとき、必須になることが示唆される。したがって、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ／Ｂの小分子阻害剤は、がんを処置するための治療剤として期待できる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の概要
脂質のホスホイノシチドファミリーは、イノシトール環上の３位、４位、および５位のリン酸化を通して形成されるホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の７つの誘導体を包含する（Emerling et al., Cell, 2013, 155: 844-857）。ホスホイノシチドは、明確な生物学的な役割を有し、増殖、生存、グルコースの取り込み、および移動を包含する多くの細胞プロセスを調節する。ホスホイノシチドキナーゼ、ホスファターゼおよびホスホリパーゼは、空間的におよび時間的に、異なる細胞内コンパートメントへ局在化する異なるホスホイノシチド種の産出を調節する。ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート（ＰＩ−４，５−Ｐ２）を産出するための脂質ホスファチジルイノシトール−５−ホスファート（ＰＩ−５−Ｐ）の４位でのリン酸化は、酵素ＰＩＰ４Ｋ２Ａ、ＢおよびＣによって触媒される。マウスにおけるＰＩＰ４Ｋ２ＡおよびＰＩＰ４Ｋ２Ｂの生殖系列の欠失は、ＴＰ５３の欠失という観点から、腫瘍形成を抑制する（Rameh et al., Nature, 1997, 390: 192-196）。腫瘍サプレッサー遺伝子ＴＰ５３（ｐ５３をコードする）の損失または突然変異は、がんにおける最も高頻度な事象の１つである。臨床および機能の研究は、がんにおけるｐ５３の損失の機能的重要性を明白に有効にしている。したがって、ＰＩＰ４Ｋ２Ａおよび／またはＰＩＰ４Ｋ２Ｂの阻害剤を開発することで、がん、例えばＴＰ５３が欠失した腫瘍において治療的利益が提供されることは、有利なことである。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、キナーゼの活性を阻害できる。ある態様において、キナーゼは、タンパク質キナーゼである。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ（例として、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ））である。ある態様において、キナーゼは、脂質キナーゼである。ある態様において、脂質キナーゼは、ホスファチジルイノシトールホスファートキナーゼ（ＰＩＰＫ）である。ある態様において、ＰＩＰＫは、ＰＩＰ４Ｋであり、これは、脂質ホスファチジルイノシトール−５−ホスファート（ＰＩ−５−Ｐ）の４位でのリン酸化を触媒することで、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート（ＰＩ−４，５−Ｐ２）を産出する。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋは、クラスＩのＰＩＰ４Ｋ、すなわちＰＩＰ４Ｋ１である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋは、クラスＩＩのＰＩＰ４Ｋ、すなわちＰＩＰ４Ｋ２である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａタンパク質である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂタンパク質である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃタンパク質である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、脂質キナーゼに対し、他のキナーゼと比較して、選択的である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＰＩＰ４Ｋに対し、他のキナーゼと比較して、選択的である。
【０００９】
本発明はさらに、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ）の阻害を研究するため、およびキナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ）の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置のための治療学として、本発明の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を使用する方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例として、がん（例として、肺がん、乳がん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患）の予防および／または処置のために使用される。
【００１０】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018522866.tif 000003
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、ＲＢ１、ＲＢ２、Ｘ、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ｎ、およびｐは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018522866.tif 000004
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【００１２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018522866.tif 000005
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【００１３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2018522866.tif 000006
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【００１４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ）：
【化５】
2018522866.tif 000007
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【００１５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩ）：
【化６】
2018522866.tif 000008
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【００１６】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、治療有効量の、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグを包含する。医薬組成物は、増殖性疾患（例として、がん）または感染性疾患を処置するかおよび／または予防するのに有用であり得る。
【００１７】
別の側面において、本発明は、増殖性疾患を処置するかおよび／または予防するための方法を提供する。例示的な増殖性疾患は、がん（例として、肺がん、乳房がん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。ある態様において、がんは、１以上の突然変異を有する。ある態様において、がんは、ＴＰ５３が欠失したがんである。他の態様において、本発明は、感染性疾患（例として、ウイルス感染）を処置するかおよび／または予防するための方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の側面は、生体試料または対象においてキナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ（例として、ＰＩＰ４Ｋ２）酵素）の活性をモジュレートする方法に関する。ある態様において、方法は、他のキナーゼよりもＰＩＰ４Ｋ酵素を選択的に阻害することを伴う。ある態様において、方法は、他のキナーゼよりもＰＩＰ４Ｋ２酵素を選択的に阻害することを伴う。
【００１９】
本発明はまた、生体試料または対象における細胞成長を阻害する方法も提供する。
【００２０】
本発明の別の側面は、対象における増殖性疾患（例として、がん（例として、肺がん、乳房がん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患）または感染性疾患（例として、ウイルス感染）の処置において、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ酵素）の阻害において、または細胞成長の阻害において、有用な１以上の化合物を同定するための、化合物（例として、式（Ｉ）で表される化合物）のライブラリをスクリーニングする方法に関する。
【００２１】
更なる別の側面において、本発明は、対象における増殖性疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。
【００２２】
更なる別の側面において、本発明は、対象における感染性疾患の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。ある態様において、感染性疾患は、ウイルス感染である。
【００２３】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物をもつ容器を含むキットに関する。本発明のキットは、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物の単回用量または複数回用量を包含してもよい。提供されるキットは、対象における増殖性疾患（例として、がん（例として、肺がん、乳房がん、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患）または感染性疾患の処置および／または予防に有用であり得る。ある態様において、本明細書に記載のキットはさらに、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与するための指示を包含する。
【００２４】
本発明の１以上の態様の詳細は、本明細書に表明されている。本発明の他の特長、目的、および利点は、詳細な記載、例、およびクレームから明らかであろう。
【００２５】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示列挙によって何ら限定されることを意図しない。
【００２６】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例としてエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物、および１以上の立体異性体が富化された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。加えて、本開示は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を網羅する。
【００２７】
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば「Ｃ１〜６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を網羅することが意図される。
【００２８】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、直鎖（すなわち、非分岐）の、分岐の、非環式の、環式の、または多環式の脂肪族炭化水素を包含するが、これらは１以上の官能基で置換されるかまたは非置換である。当業者によって認められるであろうとおり、「脂肪族」は、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含することを本明細書において意図される。それゆえに、用語「アルキル」は、直鎖の、分岐のおよび環式のアルキル基を包含する。例えば「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般名称にも、類似の慣例を適用する。しかも、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換のおよび非置換の基の両方を網羅する。ある態様において、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する（環式の、非環式の、置換の、非置換の、分岐のまたは非分岐の）それらアルキル基を指し示すために使用される。
【００２９】
ある態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他のある態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。それゆえに、例示的な脂肪族基は、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分等を包含し、これらもやはり、１以上の置換基を持っていてもよい。アルケニル基は、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等を包含する。代表的なアルキニル基は、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等を包含する。
【００３０】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。別段の定めのない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕまたはｓ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ）など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例としてベンジル（Ｂｎ）または−ＣＦ３）である。
【００３１】
「アルケニル」は、２個から２０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルにおいて、など）または末端（１−ブテニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルケニル基の各々は独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化７】
2018522866.tif 000009
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００３２】
「アルキニル」は、２個から２０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１以上の二重結合を有する、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおいて、など）または末端（１−ブチニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルキニル基の各々は独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３３】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３個から１０個までの環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。先の例に例示されるとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋またはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上に定義されているとおり、炭素環が１以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されており、付着点が炭素環上にある環系をも包含し、かかる実例において、炭素数は、炭素環系中の炭素数を通して指定する。別段の定めのない限り、カルボシクリル基の各々は独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３４】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１０個までの環炭素原子を有する、単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。別段の定めのない限り、シクロアルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、付着点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、またはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式の環系は、１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるとおり、ヘテロ環が１以上のカルボシクリル基と縮合しており、付着点がカルボシクリルまたはヘテロ環上のいずれかにある環系、または上に定義されるとおり、ヘテロ環が１以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着点がヘテロ環上にある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロ環式の環系中の環員数を通して指定する。別段の定めのない限り、ヘテロシクリルの各々は独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３６】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３７】
１個のへテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルを含有する。１個のへテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環へ縮合された例示的な５員のヘテロシクリル基（本明細書においてはまた、５，６−二環式ヘテロ環とも言及される）は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等を包含する。アリール環へ縮合された例示的な６員のヘテロシクリル基（本明細書においてはまた、６，６−二環式ヘテロ環とも言及される）は、限定せずに、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
【００３８】
「アリール」は、芳香族環系において提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式のまたは多環式の（例として、二環式のまたは三環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例としてフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例としてアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別段の定めのない限り、アリール基の各々は独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３９】
「アラルキル」は、置換または非置換のアリール基によって置換されている、置換または非置換のアルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは、置換または非置換のベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、置換または非置換のフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式のまたは二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式アレイ中に共有された６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、付着点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式の環系は、１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、付着点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を通して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合されており、付着点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、付着点は、いずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例として２−インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例として５−インドリル）のいずれか）上にあり得る。
【００４１】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員のヘテロアリールである。
【００４２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は夫々、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、置換または非置換のヘテロアリール基によって置換された、置換または非置換のアルキル基を指す。
【００４４】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する基を指す。「部分不飽和」の環系は、不飽和の複数部位を有する環を網羅することをさらに意図するが、芳香族基（例として、アリールまたはヘテロアリール基）を包含することは意図しない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわちすべて単結合を含有する基を指す。
【００４５】
二価連結基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基はさらに、接尾辞エン(-ene)を使用して言及され、例として、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
【００４６】
本明細書に記載の原子、部分、または基は、別段の明示的な定めが提供されない限り、原子価が許す限り、置換また非非置換であってもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換または非置換を指す。
【００４７】
基は、別段の明示的な定めが提供されない限り、置換または非置換である。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換されているかまたは非置換であることを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、置換または非置換である（例として、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例として、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許され得る置換基（例として、置換によって安定な化合物（例として、転位、環化、脱離、または他の反応によって、などの自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別段の定めが指し示されない限り、「置換」された基は、基の１以上の置換可能な位置にて置換基を有し、いずれか所与の構造中１より多くの位置で置換されるとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換を包含することが企図され、本明細書に記載の置換基のいずれかは、安定な化合物の形成をもたらす。本開示は、安定な化合物に到達するために、いずれかのおよびすべてのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的において、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし、および安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基および／またはいずれか好適な置換基を有していてもよい。ある態様において、置換基は、炭素原子置換基である。ある態様において、置換基は、窒素原子置換基である。ある態様において、置換基は、酸素原子置換基である。ある態様において、置換基は、硫黄原子置換基である。
【００４８】
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される；ここでＸ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられる；
Ｒａａの各々は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々は独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている）、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。ある態様において、炭素原子置換基は独立して、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲａａである。
【００４９】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている(attached to)酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５０】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、カチオン性四級アミノ基と結び付いた、負に荷電した基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、およびカルボン酸イオン（例として、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸等）を包含する。さらに、例示的な対イオンは、これらに限定されないが、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。例示的な対イオンは、多価であってもよく、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５２】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５３】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示的な窒素原子の置換基は、これらに限定されないが、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、またはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されているとおりである。
【００５４】
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基ともまた言及される）である。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例として、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されているものを包含する。
【００５５】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００５６】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００５７】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００５８】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（STABASE）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。ある態様において、窒素保護基は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【００５９】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（また本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも言及される）である。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを包含する。
【００６０】
例示的な酸素原子の置換基は、これらに限定されないが、Ｒａａ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子の置換基は、酸素保護基（またヒドロキシル保護基とも言及される）である。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを含む。例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフ���ルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート、アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。ある態様において、酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。
【００６１】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（また「チオール保護基」とも言及される）である。硫黄保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを包含する。ある態様において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００６２】
「炭化水素鎖」は、置換または非置換の二価のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、（１）炭化水素鎖の２つのラジカル間にすぐ接して(immediately)、炭素原子の１以上の鎖；（２）炭素原子の鎖（単数または複数）上に、任意に１以上の水素原子；および（３）炭素原子の鎖（単数または複数）上に、任意に１以上の置換基（水素ではない「非鎖置換基(non-chain substituents)」）を包含する。炭素原子の鎖は、連続して接続された炭素原子（「鎖原子(chain atoms)」または「炭素単位」）からなり、水素原子またはへテロ原子を包含しない。しかしながら、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を包含する、いずれの原子も包含してもよい。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１個の鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１個の水素原子、および非鎖置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を包含する。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」（ここでｘは、正の整数である）は、炭化水素鎖の２つのラジカル間に鎖原子（単数または複数）のｘ数を包含する炭化水素鎖を指す。ｘの取り得る値が１より大きい場合、ｘの取り得る最も小さい値が、炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖であり、
【化８】
2018522866.tif 000010
は、Ｃ３炭化水素鎖である。値のある範囲が使用されるとき、その範囲の意味は、本明細書に記載のとおりである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖は、炭化水素鎖の２つのラジカル間にすぐ接して、炭素原子の最も短い鎖の鎖原子数が３、４、５、６、７、８、９、または１０である、炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和（例として、−（ＣＨ２）４−）であってもよい。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、１以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を、炭化水素鎖中のどこかに包含してもよい。実例として、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−はすべて、非置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある種の態様において、炭化水素鎖は、非置換である（例として、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている（例として、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基は連結されて、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリール環を形成してもよい。実例として、
【化９】
2018522866.tif 000011
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
【化１０】
2018522866.tif 000012
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内ではない。Ｃｘ炭化水素鎖の鎖原子が、へテロ原子で置き換えられているとき、その結果得られた基は、Ｃｘ−１炭化水素鎖ではなく、鎖原子がへテロ原子で置き換えられたＣｘ炭化水素鎖と言及される。例えば、
【化１１】
2018522866.tif 000013
は、１個の鎖原子が酸素原子で置き換えられたＣ３炭化水素鎖である。
【００６３】
用語「脱離基」は、合成有機化学の技術分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置き換えられることができる原子または基を指す。好適な脱離基の例は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例としてアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートを包含する。いくつかのケースにおいて、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、ＯＢｓ）、ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）などの、スルホン酸エステルである。いくつかのケースにおいて、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかのケースにおいて、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例として、光延反応の間に形成される）または、エポキシドまたは環状サルファートなどの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基は、これらに限定されないが、ハロ（例として、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）を包含する。
【００６４】
他の定義
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で、または当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用するることによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など）を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００６５】
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００６６】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここでＲは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）によって表されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数であり、例として、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））包含する。
【００６７】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と、原子価の少なくとも１つの変化（例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆）とからもたらされる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００６８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００６９】
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えば、それが４つの異なる基へ結合している）とき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
【００７０】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００７１】
用語「共結晶」は、少なくとも２つの構成要素から構成される結晶構造を指す。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、原子、イオン、分子、または溶媒分子に限定されないがこれらを包含する１以上の他の構成要素とを包含してもよい。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、該化合物に関する１以上の構成要素（これらに限定されないが、該化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、フラグメントまたは不純物を包含する）とを包含してもよい。
【００７２】
用語「同位体標識された誘導体」または「同位体標識された」は、化合物における（または塩、水和物または溶媒和物の、結び付いたイオンまたは分子における）１以上の原子が、同じ元素の同位体で置き換えられている化合物を指す。分子における所与の元素または位置について、同位体は、非標識のバリアントに対して、富化されているか、またはその元素からなる全原子のうち、もしくは試料中の分子におけるある位置での全原子うち、より高いパーセンテージで存在するであろう。ある態様において、富化された同位体は、安定な同位体であろう。ある態様において、富化された同位体は、不安定なまたは放射性の同位体（例として、放射性核種）であろう。ある態様において、富化された同位体は、これらに限定されないが、核磁気共鳴、質量分析、赤外分光法、または放射性崩壊を測定する技術を包含する測定技術により、検出されてもよい。
【００７３】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【００７４】
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「阻害剤」は、細胞における特定の生体プロセスの活性（例として、ブロモドメインおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の活性）を、ビヒクルと比較して、低減させる、減速させる、停止させる、または防止する化合物の能力を指す。
【００７５】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが、第１タンパク質または第１クロマチンに「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」結合する(binds)と言及されるとき、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１タンパク質および第１クロマチンとは異なる第２タンパク質または第２クロマチンとの結合よりも高い結合親和性（例として、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）で、第１タンパク質または第１クロマチンに結合する。化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」モジュレートする（例として、増大させるかまたは阻害する）と言及されるとき、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、ブロモドメイン含有タンパク質とは異なる少なくとも１つのタンパク質の活性よりも大きい程度まで（例として、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）、ブロモドメイン含有タンパク質の活性をモジュレートする。
【００７６】
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性、つまり、正常でない活性を指す。用語「増大した活性」は、正常な活性よりも高い活性を指す。
【００７７】
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
【００７８】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。
【００７９】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または別の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【００８０】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【００８１】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして、および／または病原体への曝露に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【００８２】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【００８３】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起するのに、すなわち、状態を処置するのに充分な量を指す。当業者によって認められるであろうとおり、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、および対象の年齢および健康などの因子に依存して変動してもよい。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単回用量中の、本明細書に記載の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回用量中の、本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。
【００８４】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するのに、または状態と関連する１以上の症状を遅延させるかまたは最小化するのに、充分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療を全面的に改善し、状態の症状、兆候、または原因を減少または回避する量、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を網羅し得る。
【００８５】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、または状態と関連する１以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに、充分な量である。化合物の予防的有効量は、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防的ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、予防法を全面的に改善するか、または別の予防的な剤の予防的な有効性を増強する量を網羅し得る。
【００８６】
「増殖性疾患」は、細胞の倍増による正常でない成長または伸展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖；２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例として、新生物性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例として、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移に見られるような病的な血管新生、と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。
【００８７】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novo形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は、血管発生を通して形成され、その後、血管新生は、正常なまたは正常でない発生の間、ほとんどの血管成長を担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒において、および肉芽組織の形成において、命にかかわるプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の段階から悪性のものへ腫瘍の移行における根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に繋がる。血管新生は、成長因子（例として、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、結局疾患になってしまう、および／または疾患と関連する、正常でない（例として、過剰なまたは不充分な）血管新生を指す。
【００８８】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に使用され、組織の正常でない塊を指し、ここで塊の成長は、正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長に見られるような調和をしない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（モルホロジーおよび機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移、に依存して「良性」であっても、または「悪性」であってもよい。「良性新生物」は、一般に十分に分化しており、特徴として悪性新生物よりも低速の成長を有し、元の部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、浸潤、侵襲、または遠隔部位へ転移する性質を有さない。例示的な良性新生物は、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含する。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は、後に、悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言及される。例示的な前悪性新生物は、テラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は、一般に不十分に分化しており（退形成）、特徴として進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う急速な成長を有する。しかも、悪性新生物は一般に、遠隔部位へ転移する性質を有する。用語「転移」、「転移性（の）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次性（転移性）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨へ移動した前立腺がんは、転移性の前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【００８９】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、正常な生体組織に浸潤し破壊する能力を有する、正常でない細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示的ながんは、これらに限定されないが、血液悪性腫瘍を包含する。追加の例示的ながんは、これらに限定はされないが、聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例として、胆管癌）；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)（例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ））；脳がん（例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例として、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例として、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例として、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）��黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）を包含する。
【００９０】
用語「血液悪性腫瘍」は、血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍は、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＮＨＬ、例としてびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例としてびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例として活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例として、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）などのリンパ腫；および、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；免疫特権部位のリンパ腫（例として、脳リンパ腫、眼内リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；上に記載の１以上の白血病／リンパ腫の混合物；骨髄異形成；および多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含する。
【００９１】
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こすことで、正常でない組織の損傷および／または細胞死に繋がる、調節不全の炎症反応をも指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患は、限定せずに、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎を包含する。
【００９２】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、（例として、自己免疫性甲状腺炎における）ある臓器に制限さてもよく、または（例として、肺および腎臓の両方における基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病における）異なる場所における特定の組織が関与してもよい。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制、例として、免疫応答を減少させる薬剤による。例示的な自己免疫疾患は、これらに限定はされないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症を包含する。
【００９３】
用語「キナーゼ」は、ＡＴＰなどの高エネルギードナー分子から特異的な基質へリン酸基を転移させる（リン酸化と言及される）酵素の１タイプである。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼの最も大きいファミリーの一部である。キナーゼは、細胞においてシグナルを伝達し、複雑なプロセスを制御するために広く使用されている。他の種々のキナーゼは、脂質、炭水化物、アミノ酸、およびヌクレオチドなどの小分子に対し、代謝経路へのシグナリングまたはそれらのプライミングのいずれかのために、作用する。キナーゼはしばしば、これらの基質に因んで名付けられる。５００よりも多くの異なるタンパク質キナーゼが、ヒトにおいて同定されている。いくつかの態様において、キナーゼは、タンパク質キナーゼである。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質を、ホスファート基をそれらへ化学的に付加すること（リン酸化）によって、修飾するキナーゼ酵素である。いくつかの態様において、タンパク質キナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である。ＣＤＫは、細胞周期の調節に関与する数種の異なるキナーゼの群である。それらは、他のタンパク質を、これらのセリン残基またはスレオニン残基上でリン酸化するが、ＣＤＫはまず、活性でいるために、サイクリンタンパク質へ結合しなければならない。いくつかの態様において、タンパク質キナーゼは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）である。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、様々な細胞外成長シグナルに応答するセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。いくつかの態様において、キナーゼは、原形質ならびにオルガネラの両方の膜上で細胞中の脂質をリン酸化する脂質キナーゼである。リン酸基の付加は、脂質の反応性および局在化を変化させ得、シグナル伝達に使用され得る。いくつかの態様において、脂質キナーゼは、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスファート（ＰＩ（３，４）Ｐ２）、ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスファート（ＰＩＰ３）、およびホスファチジルイノシトール３−ホスファート（ＰＩ３Ｐ）などの種を創り出すために、ホスファチジルイノシトール種をリン酸化するホスファチジルイノシトールキナーゼである。いくつかの態様において、脂質キナーゼは、スフィンゴシンキナーゼ（ＳＫ）であり、これは、スフィンゴシンのスフィンゴシン−１−ホスファート（Ｓ１Ｐ）への変換を触媒する脂質キナーゼである。ある態様において、ＳＫは、ＳＫ１またはＳＫ２である。例示的なヒトタンパク質キナーゼは、これらに限定されないが、ＡＡＫ１、ＡＢ欠如、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２Ｂ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＬＫ７、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＡＮＫＲＤ３、ＡＮＰａ、ＡＮＰｂ、ＡＲＡＦ、ＡＲＡＦｐｓ、ＡＲＧ、ＡｕｒＡ、ＡｕｒＡｐｓ１、ＡｕｒＡｐｓ２、ＡｕｒＢ、ＡｕｒＢｐｓ１、ＡｕｒＣ、ＡＸＬ、ＢＡＲＫ１、ＢＡＲＫ２、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ａｐｓ１、ＢＭＰＲ１Ａｐｓ２、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦｐｓ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＣａＭＫ１ａ、ＣａＭＫ１ｂ、ＣａＭＫ１ｄ、ＣａＭＫ１ｇ、ＣａＭＫ２ａ、ＣａＭＫ２ｂ、ＣａＭＫ２ｄ、ＣａＭＫ２ｇ、ＣａＭＫ４、ＣａＭＫＫ１、ＣａＭＫＫ２、ｃａＭＬＣＫ、ＣＡＳＫ、ＣＣＫ４、ＣＣＲＫ、ＣＤＣ２、ＣＤＣ７、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４ｐｓ、ＣＤＫ５、ＣＤＫ５ｐｓ、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ７ｐｓ、ＣＤＫ８、ＣＤＫ８ｐｓ、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ４、ＣＤＫＬ５、ＣＧＤｐｓ、ＣＨＥＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＨＫ２ｐｓ１、ＣＨＫ２ｐｓ２、ＣＫ１ａ、ＣＫ１ａ２、ＣＫ１ａｐｓ１、ＣＫ１ａｐｓ２、ＣＫ１ａｐｓ３、ＣＫ１ｄ、ＣＫ１ｅ、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ２ｐｓ、ＣＫ１ｇ３、ＣＫ２ａ１、ＣＫ２ａ１−ｒｓ、ＣＫ２ａ２、ＣＬＩＫ１、ＣＬＩＫ１Ｌ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ２ｐｓ、ＣＬＫ３、ＣＬＫ３ｐｓ、ＣＬＫ４、ＣＯＴ、ＣＲＩＫ、ＣＲＫ７、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＣＹＧＤ、ＣＹＧＦ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ１、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＢ６、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、Ｅｒｋ３、Ｅｒｋ３ｐｓ１、Ｅｒｋ３ｐｓ２、Ｅｒｋ３ｐｓ３、Ｅｒｋ３ｐｓ４、Ｅｒｋ４、Ｅｒｋ５、Ｅｒｋ７、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＲｐｓ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ１ｐｓ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、Ｆｕｓｅｄ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＫ、ＧＣＮ２、ＧＣＮ２２、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＧＰＲＫ６ｐｓ、ＧＰＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ハスピン、ＨＣＫ、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４、ＨＨ４９８、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＲＩ、ＨＲＩｐｓ、ＨＳＥＲ、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ、ＩＫＫｅ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、ＩＲＡＫ４、ＩＲＥ１、ＩＲＥ２、ＩＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＳＧＣｐｓ、ＫＳＲ１、ＫＳＲ２、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＩＭＫ２ｐｓ、ＬＫＢ１、ＬＭＲ１、ＬＭＲ２、ＬＭＲ３、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ１、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１ｐｓ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２ｐｓ、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＰＫＡＰＫｐｓ１、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＲＫｐｓ０１、ＭＡＲＫｐｓ０２、ＭＡＲＫｐｓ０３、ＭＡＲＫｐｓ０４、ＭＡＲＫｐｓ０５、ＭＡＲＫｐｓ０７、ＭＡＲＫｐｓ０８、ＭＡＲＫｐｓ０９、ＭＡＲＫｐｓ１０、ＭＡＲＫｐｓ１１、ＭＡＲＫｐｓ１２、ＭＡＲＫｐｓ１３、ＭＡＲＫｐｓ１５、ＭＡＲＫｐｓ１６、ＭＡＲＫｐｓ１７、ＭＡＲＫｐｓ１８、ＭＡＲＫｐｓ１９、ＭＡＲＫｐｓ２０、ＭＡＲＫｐｓ２１、ＭＡＲＫｐｓ２２、ＭＡＲＫｐｓ２３、ＭＡＲＫｐｓ２４、ＭＡＲＫｐｓ２５、ＭＡＲＫｐｓ２６、ＭＡＲＫｐｓ２７、ＭＡＲＫｐｓ２８、ＭＡＲＫｐｓ２９、ＭＡＲＫｐｓ３０、ＭＡＳＴ１、ＭＡＳＴ２、ＭＡＳＴ３、ＭＡＳＴ４、ＭＡＳＴＬ、ＭＥＬＫ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＭＩＳＲ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ４、ＭＬＫＬ、ＭＮＫ１、ＭＮＫ１ｐｓ、ＭＮＫ２、ＭＯＫ、ＭＯＳ、ＭＰＳＫ１、ＭＰＳＫ１ｐｓ、ＭＲＣＫａ、ＭＲＣＫｂ、ＭＲＣＫｐｓ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ１２、ＭＳＫ２、ＭＳＫ２２、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ３ｐｓ、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＭＹＴ１、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１０、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ２ｐｓ１、ＮＥＫ２ｐｓ２、ＮＥＫ２ｐｓ３、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ４ｐｓ、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ８、ＮＥＫ９、ＮＩＫ、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＮＲＢＰ１、ＮＲＢＰ２、ＮｕａＫ１、ＮｕａＫ２、Ｏｂｓｃｎ、Ｏｂｓｃｎ２、ＯＳＲ１、ｐ３８ａ、ｐ３８ｂ、ｐ３８ｄ、ｐ３８ｇ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、ｐ７０Ｓ６Ｋｐｓ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｐｓ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ２ｐｓ、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１、ＰＥＫ、ＰＦＴＡＩＲＥ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＨＫｇ１、ＰＨＫｇ１ｐｓ１、ＰＨＫｇ１ｐｓ２、ＰＨＫｇ１ｐｓ３、ＰＨＫｇ２、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＮＫ１、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ、ＰＩＰＫ□、ＰＩＴＳＬＲＥ、ＰＫＡＣａ、ＰＫＡＣｂ、ＰＫＡＣｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣｈ、ＰＫＣｉ、ＰＫＣｉｐｓ、ＰＫＣｔ、ＰＫＣｚ、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＫＮ３、ＰＫＲ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ１ｐｓ１、ＰＬＫ１ｐｓ２、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＸ、ＰＲＫＸｐｓ、ＰＲＫＹ、ＰＲＰ４、ＰＲＰ４ｐｓ、ＰＲＰＫ、ＰＳＫＨ１、ＰＳＫＨ１ｐｓ、ＰＳＫＨ２、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＡＦ１ｐｓ、ＲＥＴ、ＲＨＯＫ、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＮＡｓｅＬ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ１２、ＲＳＫ２、ＲＳＫ２２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ３２、ＲＳＫ４、ＲＳＫ４２、ＲＳＫＬ１、ＲＳＫＬ２、ＲＹＫ、ＲＹＫｐｓ、ＳＡＫｐｓ、ＳＢＫ、ＳＣＹＬ１、ＳＣＹＬ２、ＳＣＹＬ２ｐｓ、ＳＣＹＬ３、ＳＧＫ、ＳｇＫ０５０ｐｓ、ＳｇＫ０６９、ＳｇＫ０７１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳｇＫ１９６、ＳＧＫ２、ＳｇＫ２２３、ＳｇＫ２６９、ＳｇＫ２８８、ＳＧＫ３、ＳｇＫ３０７、ＳｇＫ３８４ｐｓ、ＳｇＫ３９６、ＳｇＫ４２４、ＳｇＫ４９３、ＳｇＫ４９４、ＳｇＫ４９５、ＳｇＫ４９６、ＳＩＫ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２）、ｓｋＭＬＣＫ、ＳＬＫ、Ｓｌｏｂ、ｓｍＭＬＣＫ、ＳＮＲＫ、ＳＰＥＧ、ＳＰＥＧ２、ＳＲＣ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ２ｐｓ、ＳＳＴＫ、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３３ｐｓ、ＳＴＬＫ３、ＳＴＬＫ５、ＳＴＬＫ６、ＳＴＬＫ６ｐｓ１、ＳＴＬＫ６−ｒｓ、ＳｕＲＴＫ１０６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、ＴＢＣＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ１ｐｓ、ＴＬＫ２、ＴＬＫ２ｐｓ１、ＴＬＫ２ｐｓ２、ＴＮＫ１、Ｔｒａｄ、Ｔｒｂ１、Ｔｒｂ２、Ｔｒｂ３、Ｔｒｉｏ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＳＳＫ３、ＴＳＳＫ４、ＴＳＳＫｐｓ１、ＴＳＳＫｐｓ２、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＴＮ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＫ２２、ＴＹＲＯ３、ＴＹＲＯ３ｐｓ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＵＬＫ４、ＶＡＣＡＭＫＬ、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＶＲＫ３、ＶＲＫ３ｐｓ、Ｗｅｅ１、Ｗｅｅ１Ｂ、Ｗｅｅ１Ｂｐｓ、Ｗｅｅ１ｐｓ１、Ｗｅｅ１ｐｓ２、Ｗｎｋ１、Ｗｎｋ２、Ｗｎｋ３、Ｗｎｋ４、ＹＡＮＫ１、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＥＳｐｓ、ＹＳＫ１、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫ、ＺＣ３／ＭＩＮＫ、およびＺＣ４／ＮＲＫを包含する。
【００９４】
用語「ＣＤＫ」は、サイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは、調節性タンパク質であるサイクリン（例として、サイクリンＨ）に結合する。ＣＤＫは、それらの基質を、セリンおよびスレオニンにてリン酸化する。ＣＤＫ基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位についてのコンセンサス配列は、［Ｓ／Ｔ*］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここでＳ／Ｔ*は、リン酸化されたセリンまたはスレオニンであり、Ｐは、プロリンであり、Ｘは、いずれのアミノ酸であり、Ｋは、リジンであり、およびＲは、アルギニンである。ＣＤＫは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９およびＣＤＫ２０を包含する。
【００９５】
ＣＤＫ７、サイクリン依存性キナーゼ７は、基質がサイクリンＨ、ＭＡＴ１（例として、ＭＮＡＴ１）、またはサイクリンＨおよびＭＡＴ１である、ＣＤＫである。ＣＤＫ７は代わりに、ＣＡＫ１、ＨＣＡＫ、ＭＯ１５、ＳＴＫ１、ＣＤＫＮ７、およびｐ３９ＭＯ１５とも言及される。ヒトＣＤＫ７についてのヌクレオチドおよびタンパク質の配列の非限定例は、GenBank Accession Number NP_001790（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。このＣＤＫ７のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【数１】
2018522866.tif 000014
【００９６】
ＣＤＫ１２、サイクリン依存性キナーゼ１２は、基質がサイクリンＫまたはフラボピリドールである、ＣＤＫである。ＣＤＫ１２は代わりに、Ｃｄｃ２関連キナーゼ、ＣＤＣ２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂周期２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂タンパク質キナーゼ１２、ＣＲＫ７、ＣＲＫＲ、ＣＲＫＲＳ、サイクリン依存性キナーゼ１２、またはＫＩＡＡ０９０４と言及される。ヒトＣＤＫ１２についてのヌクレオチドおよびタンパク質の配列の非限定例は、Uniprot Number Q9NYV4（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。このＣＤＫ１２アミノ酸配列は、以下のとおりである：
【数２】
2018522866.tif 000015
【００９７】
ＣＤＫ１３、サイクリン依存性キナーゼ１３は、関係のあるサイクリンがサイクリンＫであり、関連性のある阻害剤が汎ＣＤＫ阻害剤フラボピリドールであり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのｃ末端ドメイン（ＣＴＤ）が生理基質である、ＣＤＫである。ＣＤＫ１３は代わりに、ＣＨＥＤ；ＣＤＣ２Ｌ；ＣＤＣ２Ｌ５；またはｈＣＤＫ１３と言及される。ヒトＣＤＫ１２についてのヌクレオチドおよびタンパク質の配列の非限定例は、GenBank Accession Number M80629（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。このＣＤＫ１３のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【数３】
2018522866.tif 000016
【００９８】
用語「ＰＩＰキナーゼ」は、また「ＰＩＰＫ」としても知られ、ホスファチジルイノシトールホスファートキナーゼまたはホスファチジルイノシトール−５−ホスファート４−キナーゼを指し、化学反応：
【化１２】
2018522866.tif 000017
を触媒する酵素の１クラスである。ＰＩＰキナーゼは、タイプＩおよびタイプＩＩの２つのクラスへ分類される。タイプＩおよびタイプＩＩのＰＩＰキナーゼは、キナーゼドメインにて３５％同一である。これらの配列は、タンパク質キナーゼの活性化ループに対応するキナーゼドメイン領域中の約２５アミノ酸の区間(a stretch)では有意に不一致である。哺乳動物細胞においてタイプＩＩのＰＩＰ４キナーゼには３つのアイソフォームがあり、即ちα（ＰＩＰ４Ｋ２Ａ）、β（ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ）、およびγ（ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ）のアイソフォームである（Liu et al., Nat. Rev. Drug. Discov., 2009, 8(8): 627-644）。タンパク質レベルにて、αおよびβのアイソフォームは、８３％同一であり、γアイソフォームは、これらのいずれか一方と約６０％同一である。すべてのアイソフォームは、遍在的に発現されているが、αアイソフォームは主に、脳および血小板に見出され、βアイソフォームは、脳および筋肉に見出され、γアイソフォームは、脳および腎臓に見出される。タイプＩＩのＰＩＰ４キナーゼのアイソフォームは、遍在的に発現されているものの、タンパク質レベルの変化が、これらの細胞機能の調節の一因となることがある。タイプＩＩのＰＩＰ４キナーゼのβアイソフォーム遺伝子は、１７番染色体のｑ１１〜１２に局在しており、ヘレグリン２遺伝子増幅をもつ原発乳房がん試料において、および乳房がん細胞株の下位集合において、増幅されていることが見出された。これらの遺伝子増幅は、増大されたタンパク質発現をもたらし、これは、増大した乳房がん細胞増殖および足場非依存性成長と相関する（Emerling et al., Cell, 2013, 155(4): 844-857）。ある態様において、ＰＩＰＫは、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ遺伝子によってコードされているＰＩ５Ｐ４Ｋα（すなわち、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ酵素）である。ある態様において、ＰＩＰＫは、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ遺伝子によってコードされているＰＩ５Ｐ４Ｋβ（すなわち、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ酵素）である。ある態様において、ＰＩＰＫは、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ遺伝子によってコードされているＰＩ５Ｐ４Ｋγ（すなわち、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ酵素）である。本明細書に使用されるとき、タイプＩＩのＰＩＰ４Ｋ酵素は、以下のように言及される：ＰＩ５Ｐ４Ｋは、ＰＩＰ４Ｋと代替可能である；ＰＩ５Ｐ４Ｋαは、ＰＩＰ４Ｋα、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ酵素、およびＰＩＰ４Ｋ２Ａタンパク質と代替可能である；ＰＩ５Ｐ４Ｋβは、ＰＩＰ４Ｋβ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ酵素、およびＰＩＰ４Ｋ２Ｂタンパク質と代替可能である；ＰＩ５Ｐ４Ｋγは、ＰＩＰ４Ｋγ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ酵素、およびＰＩＰ４Ｋ２Ｃタンパク質と代替可能である。
【００９９】
ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ酵素は、sp|P48426|PI42A_ヒトホスファチジルイノシトール５−ホスファート４−キナーゼのタイプ２アルファ（OS＝ヒト、GN＝ＰＩＰ４Ｋ２Ａ、PE＝１、およびSV＝２）であり、以下の配列で表される：
【数４】
2018522866.tif 000018
【０１００】
ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ酵素は、sp|P78356|PI42B_ヒトホスファチジルイノシトール５−ホスファート４−キナーゼのタイプ２ベータ（OS＝ヒト、GN＝ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ、PE＝１、およびSV＝１）であり、以下の配列で表される：
【数５】
2018522866.tif 000019
【０１０１】
ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ酵素は、sp|Q8TBX8|PI42C_ヒトホスファチジルイノシトール５−ホスファート４−キナーゼのタイプ２ガンマ（OS＝ヒト、GN＝ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ、PE＝１、およびSV＝３）であり、以下の配列で表される：
【数６】
2018522866.tif 000020
【０１０２】
ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ遺伝子は、Gene ID: 5305およびHGNC: 8997で表され、以下のとおりのｃＤＮＡ配列を有する：
【数７】
2018522866.tif 000021
【０１０３】
ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ遺伝子は、Gene ID: 8396およびHGNC: 8998で表され、以下のとおりのｃＤＮＡ配列を有する：
【数８】
2018522866.tif 000022
【０１０４】
ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ遺伝子は、Gene ID: 79837およびHGNC: 23786で表され、以下のとおりのｃＤＮＡ配列を有する：
【数９】
2018522866.tif 000023
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
図面の簡単な記載
【図１】図１は、ＰＩＰ４Ｋ２α／βの損失が、ｐ５３欠失後の腫瘍死を制限することを示す。Kaplan-Meierプロット分析が、ｐ５３欠失後の腫瘍なしの生存率について行われた。１５匹のＴＰ５３−／−  ＰＩＰ４Ｋ２Ａ＋／＋  ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ＋／＋マウスおよび２０匹のＴＰ５３−／−  ＰＩＰ４Ｋ２Ａ−／−  ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ＋／−マウスが試験された。両側スチューデントｔ検定で＊Ｐ＜０．０５。ＴＰ５３−／−  ＰＩＰ４Ｋ２Ａ−／−  ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ＋／−マウスは、ＴＰ５３−／−  ＰＩＰ４Ｋ２Ａ＋／＋  ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ＋／＋マウスと比べて、腫瘍なしの生存率が大きく増大した。（Emerling et al., Cell, 2013, 155(4):844-57）
【０１０６】
【図２】図２は、化合物８の例示的な合成を示す。
【０１０７】
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、化合物８によるＰＩ５Ｐ４Ｋα／βの阻害を示す。図３Ａは、化合物８が、ＰＩＰ４Ｋ２ＡおよびＰＩＰ４Ｋ２Ｂの両方のキナーゼ活性を阻害したことを示す。放射測定キナーゼアッセイが、Ｃ３２Ｐ−ＡＴＰおよびＰＩ５Ｐを使用して実施された。放射性標的生成物であるＰＩ（４，５）Ｐ２が、薄層クロマトグラフィーにより分離された後に測定された。図３Ｂは、化合物８が、１μＭにてＴＰ５３突然変異ＢＴ４７４細胞の増殖を阻害したことを示す。図３Ｃは、化合物８が、処置および洗い流しから６時間後もＴＰ５３突然変異ＢＴ４７４細胞の増殖を阻害することにおいて有効であったことを示す。図３Ｄは、化合物８が、５μＭにてでもＴＰ５３野生型ＭＣＦ７細胞を阻害しなかったことを示す。“ｕＭ”は“μＭ”を示す。
【０１０８】
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、ＤＭＳＯ中室温にて２時間の、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ−陰性−対照のＬＣ−ＭＳ評価を示す。
【０１０９】
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、ＤＭＳＯ中室温にて２時間の、化合物８によるＰＩＰ４Ｋ２Ｂ標識のＬＣ−ＭＳ評価を示す（１００％の標識）。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
本発明のある態様の詳細な記載
近年の研究から、脂質キナーゼが、ＴＰ５３機能がないときに、がん細胞成長を阻害するのに必須な役割を果たすことが示されている。ＰＩＰ４Ｋ２ＡおよびＰＩＰ４Ｋ２Ｂの２つの脂質キナーゼの欠失によって、ＴＰ５３突然変異乳房がん細胞株（ＢＴ４７４細胞）の増殖が選択的に阻害された一方で、ＴＰ５３が野生型である細胞は、影響を受けなかった（Emerling et al., Cell, 2013, 155: 844-857）。さらなる調査によって、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂの一方の対立遺伝子を発現し、ＰＩＰ４Ｋ２ＡおよびＴＰ５３のホモ接合型が欠失しているマウスは、生存能力があり、がんにおいて劇的な低減を示し、野生型のＰＩＰ４Ｋ２ＡをもつがＴＰ５３が欠失している彼らと同腹の仔らと比べて寿命が延びたことが示された。したがって、脂質キナーゼの小分子阻害剤は、増殖性疾患を処置するための治療剤として期待が見込める。
【０１１１】
本発明は、対象の増殖性疾患の予防および／または処置のための、キナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＩＰ４Ｋなどの脂質キナーゼの活性を阻害する。本発明はさらに、例として、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋなどの脂質キナーゼ）の活性のモジュレーションを研究するための生物学的プローブとして、および例として、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋなどの脂質キナーゼ）の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置における治療学として、本明細書に記載の化合物を使用する方法を提供する。ある態様において、処置されているかおよび／または予防されている疾患は、増殖性疾患である。例示的な増殖性疾患は、これらに限定されないが、がん（例として、肺がん、乳房がん、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。ある態様において、がんは、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋなどの脂質キナーゼ）の過剰発現および／または異常な活性と関連する。
【０１１２】
化合物
本発明の一側面において、提供されるのは、式（Ｉ）：
【化１３】
2018522866.tif 000024
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
環Ａは、置換または非置換の、ヘテロアリール環である；
ＲＡの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
Ｒａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基であるか、またはＲａのうち２個が連結して、置換または非置換のヘテロ環、または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｌ１は、単結合、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−である；
Ｒｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである；
Ｒｃの各々は独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
Ｘは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、または−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−である；
環Ｃは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、置換または非置換の、単環式のヘテロ環、または置換または非置換の、単環式のヘテロアリール環である；
環Ｄは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である；
ただし、環Ｃおよび環Ｄの少なくとも１つは、置換または非置換のフェニル環である；
ＲＣの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられている；
ＲＤの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である；
ＲＥは、式：
【化１４】
2018522866.tif 000025
【化１５】
2018522866.tif 000026
で表される；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位が独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられている；
Ｌ４は、単結合、または置換または非置換のＣ１〜６炭化水素鎖である；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、または−Ｓｉ（Ｒａ）３である；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は連結して、置換または非置換の炭素環、または置換または非置換のヘテロ環を形成する；
ＲＥ４は、脱離基である；
ＲＥ５は、ハロゲンである；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
Ｙの各々は独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃである；
ａは、１または２である；および
ｚの各々は独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１１３】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）：
【化１６】
2018522866.tif 000027
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
環Ａは、置換または非置換のヘテロアリール環である；
ＲＡの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
Ｒａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基であるか、またはＲａの２個が連結して、置換または非置換のヘテロ環、または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｌ１は、単結合、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−である；
Ｒｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである；
Ｒｃの各々は独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
Ｘは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、または−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−である；
環Ｃは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である；
環Ｄは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である；
ただし、環Ｃおよび環Ｄの少なくとも１つは、置換または非置換のフェニル環である；
ＲＣの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられている；
ＲＤの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である；
ＲＥは、式：
【化１７】
2018522866.tif 000028
【化１８】
2018522866.tif 000029
で表される；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられている；
Ｌ４は、単結合または置換または非置換のＣ１〜６炭化水素鎖である；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、または−Ｓｉ（Ｒａ）３である；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は連結して、置換または非置換の炭素環、または置換または非置換のヘテロ環を形成する；
ＲＥ４は、脱離基である；
ＲＥ５は、ハロゲンである；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
、Ｙの各々は独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃである；
ａは、１または２である；および
ｚの各々は独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１１４】
式（Ｉ）で表される化合物は、リンカーＬ１を通して環Ｂへ付着されている環Ａを包含する。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の二環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の、９または１０員の、二環式のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の、１個の窒素をもつ二環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の、２個の窒素をもつ二環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の単環式アリール環と縮合されている、置換または非置換の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、別の置換または非置換の単環式ヘテロアリール環と縮合されている、置換または非置換の単環式ヘテロアリール環である。環Ａは、置換または非置換の６，５員のヘテロアリール環であってもよいし、または置換または非置換の５，６員のヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の、５または６員の、単環式ヘテロアリール環であり、式中ヘテロアリール環系中の１、２、３、または４個の原子が独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の単環式の６員のアリール環と縮合されている、置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール環と縮合されている、置換または非置換の単環式の５員のヘテロアリール環である。環Ａの環Ｂへの付着点は、原子価が許す限り、環Ａのいずれの原子においてでもよい。ある態様において、環Ａは、式（ｉ−１）：
【化１９】
2018522866.tif 000030
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉ−２）：
【化２０】
2018522866.tif 000031
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉ−３）：
【化２１】
2018522866.tif 000032
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉ−４）：
【化２２】
2018522866.tif 000033
で表される。式（Ｉ）で表される化合物において、環ＡのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、原子価が許す限り、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であってもよい。ある態様において、Ｖ１は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲＡ１である。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１である。ある態様において、環Ａは、式：
【化２３】
2018522866.tif 000034
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２４】
2018522866.tif 000035
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２５】
2018522866.tif 000036
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２６】
2018522866.tif 000037
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２７】
2018522866.tif 000038
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２８】
2018522866.tif 000039
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２９】
2018522866.tif 000040
で表される。
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち１個のみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち１個のみが、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換のインドール環である。ある態様において、環Ａは、式（Ａ−ｉ）：
【化３０】
2018522866.tif 000041
式中ＲＡ１、ＲＡ２、およびｋは、本明細書に定義されるとおりである、で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−１）：
【化３１】
2018522866.tif 000042
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−２）：
【化３２】
2018522866.tif 000043
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−３）：
【化３３】
2018522866.tif 000044
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化３４】
2018522866.tif 000045
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化３５】
2018522866.tif 000046
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−４）：
【化３６】
2018522866.tif 000047
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−５）：
【化３７】
2018522866.tif 000048
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−６）：
【化３８】
2018522866.tif 000049
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−７）：
【化３９】
2018522866.tif 000050
で表される。
【０１１５】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち２個のみが各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち２個のみが各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１である；およびＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち１個のみが、ＮまたはＮＲＡ１である。ある態様において、Ｖ１およびＶ２は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換のインダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式（Ａ−ｉｉ）：
【化４０】
2018522866.tif 000051
式中ＲＡ１、ＲＡ２、およびｋは、本明細書に定義されるとおりである、で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４１】
2018522866.tif 000052
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４２】
2018522866.tif 000053
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４３】
2018522866.tif 000054
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４４】
2018522866.tif 000055
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４５】
2018522866.tif 000056
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４６】
2018522866.tif 000057
で表される。ある態様において、環Ａは、式（Ａ−ｉｉｉ）：
【化４７】
2018522866.tif 000058
式中ＲＡ１、ＲＡ２、およびｋは、本明細書に定義されるとおりである、で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４８】
2018522866.tif 000059
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化４９】
2018522866.tif 000060
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化５０】
2018522866.tif 000061
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化５１】
2018522866.tif 000062
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化５２】
2018522866.tif 000063
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化５３】
2018522866.tif 000064
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化５４】
2018522866.tif 000065
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化５５】
2018522866.tif 000066
で表される。ある態様において、Ｖ１およびＶ３は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換のベンズイミダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−１）：
【化５６】
2018522866.tif 000067
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−２）：
【化５７】
2018522866.tif 000068
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−３）：
【化５８】
2018522866.tif 000069
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−４）：
【化５９】
2018522866.tif 000070
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−５）：
【化６０】
2018522866.tif 000071
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−６）：
【化６１】
2018522866.tif 000072
で表される。
【０１１６】
ある態様において、Ｖ１およびＶ４は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換の４−アザインダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化６２】
2018522866.tif 000073
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化６３】
2018522866.tif 000074
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化６４】
2018522866.tif 000075
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化６５】
2018522866.tif 000076
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化６６】
2018522866.tif 000077
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化６７】
2018522866.tif 000078
で表される。
【０１１７】
ある態様において、Ｖ１およびＶ５は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換の５−アザインダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化６８】
2018522866.tif 000079
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化６９】
2018522866.tif 000080
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７０】
2018522866.tif 000081
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７１】
2018522866.tif 000082
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７２】
2018522866.tif 000083
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７３】
2018522866.tif 000084
で表される。
【０１１８】
ある態様において、Ｖ１およびＶ６は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換の６−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化７４】
2018522866.tif 000085
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７５】
2018522866.tif 000086
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７６】
2018522866.tif 000087
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７７】
2018522866.tif 000088
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７８】
2018522866.tif 000089
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化７９】
2018522866.tif 000090
で表される。
【０１１９】
ある態様において、Ｖ１およびＶ７は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ８、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換の７−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−１）：
【化８０】
2018522866.tif 000091
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−２）：
【化８１】
2018522866.tif 000092
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−３）：
【化８２】
2018522866.tif 000093
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−４）：
【化８３】
2018522866.tif 000094
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−５）：
【化８４】
2018522866.tif 000095
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−６）：
【化８５】
2018522866.tif 000096
で表される。
【０１２０】
ある態様において、Ｖ１およびＶ８は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、およびＶ９は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換の８−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−１）：
【化８６】
2018522866.tif 000097
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−２）：
【化８７】
2018522866.tif 000098
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−３）：
【化８８】
2018522866.tif 000099
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−４）：
【化８９】
2018522866.tif 000100
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−５）：
【化９０】
2018522866.tif 000101
で表される。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−６）：
【化９１】
2018522866.tif 000102
で表される。
【０１２１】
ある態様において、Ｖ１およびＶ９は各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、およびＶ８は各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２である；したがって、環Ａは、置換または非置換の９−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化９２】
2018522866.tif 000103
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９３】
2018522866.tif 000104
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９４】
2018522866.tif 000105
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９５】
2018522866.tif 000106
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９６】
2018522866.tif 000107
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９７】
2018522866.tif 000108
で表される。
【０１２２】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち３個のみが各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち３個のみが各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１である；およびＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のうち２個のみが各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である。
【０１２３】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａはまた、置換または非置換の単環式のヘテロアリール環であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａはまた、置換または非置換の５員のヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、式（ｉ−５）：
【化９８】
2018522866.tif 000109
で表される。
【０１２４】
式（Ｉ）で表される化合物、環ＡのＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４は各々独立して、原子価が許す限り、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であってもよい。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうち１個のみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９９】
2018522866.tif 000110
で表される。
【０１２５】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１００】
2018522866.tif 000111
で表される。
【０１２６】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１０１】
2018522866.tif 000112
で表される。
【０１２７】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうち２個のみが各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０２】
2018522866.tif 000113
で表される。
【０１２８】
ある態様において、環Ａは式：
【化１０３】
2018522866.tif 000114
で表される。
【０１２９】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１０４】
2018522866.tif 000115
で表される。
【０１３０】
ある態様において、環Ａは、式（ｖｉｉ）：
【化１０５】
2018522866.tif 000116
で表される。
【０１３１】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１０６】
2018522866.tif 000117
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０７】
2018522866.tif 000118
で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０８】
2018522866.tif 000119
で表される。
【０１３２】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうち３個のみが各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０９】
2018522866.tif 000120
で表される。
【０１３３】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１１０】
2018522866.tif 000121
で表される。
【０１３４】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１１１】
2018522866.tif 000122
で表される。
【０１３５】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうち４個のみが各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１１２】
2018522866.tif 000123
で表される。
【０１３６】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａはまた、置換または非置換の６員のヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、式（ｉ−６）：
【化１１３】
2018522866.tif 000124
で表される。式（Ｉ）で表される化合物において、環ＡのＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５は各々独立して、原子価が許す限り、Ｎ、Ｃ、またはＣＲＡ２であってもよい。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうち１個のみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式（Ａ−ｖ）：
【化１１４】
2018522866.tif 000125
式中ＲＡ２およびｋは、本明細書に定義されるとおりである、で表される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１１５】
2018522866.tif 000126
で表される。
【０１３７】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうち２個のみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１１６】
2018522866.tif 000127
で表される。
【０１３８】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうち３個のみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１１７】
2018522866.tif 000128
で表される。
【０１３９】
ある態様において、環Ａは、式
【化１１８】
2018522866.tif 000129
で表される。
【０１４０】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、ＲＡ基が、炭素原子へ付着されているとき、１以上のＲＡ基で置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、メチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、エチニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＲａであり、ここでＲａは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＲａであり、ここでＲＡａは、水素である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＲａであり、ここでＲａは、水素または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＲａであり、ここでＲａは、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＣＨ３である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａは、水素または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＮＨＲａである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡは、−ＳＲａである。
【０１４１】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、原子価が許す限り、１以上のＲＡ基で置換されていてもよい。ある態様において、ｋは、０である。ある態様において、ｋは、１である。ある態様において、ｋは、２である。ある態様において、ｋは、３である。ある態様において、ｋは、５である。ある態様において、ｋは、６である。
【０１４２】
ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｈ（水素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｆ（フッ素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｃｌ（塩素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｂｒ（臭素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換アシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換アシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、アセチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換アセチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、メチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、エチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、プロピルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、ブチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、ビニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、エチニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１個は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１４３】
ある態様において、少なくとも１個のＲＡ１は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１のすべてが各々独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１のすべてが、水素である。
【０１４４】
ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、Ｆである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換アセチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、メチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、ビニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、エチニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、非置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａ、ここでＲＡ２ａは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａ、ここでＲＡ２ａは、水素である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａ、ここでＲＡ２ａは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａ、ここでＲＡ２ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＣＨ３である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ２は、−ＳＲＡ２ａである。ある態様において、ＲＡ２のすべてが、水素である。
【０１４５】
ある態様において、すべてのＲＡ１およびＲＡ２は、水素である。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、メチル、エチル、またはｎ−プロピルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここでＲＡ２ａは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここでＲＡ２ａは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここでＲＡ２ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素である；および少なくとも１個のＲＡ２は、−ＯＣＨ３である。
【０１４６】
ある態様において、Ｒａは、Ｈである。ある態様において、Ｒａは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒａは、Ｆである。ある態様において、Ｒａは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒａは、Ｂｒである。ある態様において、Ｒａは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、Ｒａは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒａは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒａは、メチルである。ある態様において、Ｒａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、Ｈである。ある態様において、各Ｒａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））である。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、置換または非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、Ｍｅである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、置換メチル（例として、−ＣＦ３またはＢｎ）、Ｅｔ、置換エチル（例として、フッ素化エチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例として、フッ素化プロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例として、フッ素化ブチル）である。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、置換または非置換のアルケニルまたは置換または非置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲａは、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である。ある態様において、Ｒａのうち２個は連結して、置換または非置換のヘテロ環、または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１４７】
本明細書に一般に定義されるとき、ＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｆである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、メチルである。ある態様において、ＲＢ１は、エチルである。ある態様において、ＲＢ１は、プロピルである。ある態様において、ＲＢ１は、ブチルである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＲＢ１ａであり、ここでＲＢ１ａは、水素または置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、ここでＲＢ１ａの各々は独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＮＨＲＢ１ａであり、ここでＲＢ１ａは独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＮＨ２である。
【０１４８】
本明細書に一般に定義されるとき、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ２は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｆである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、メチルである。ある態様において、ＲＢ２は、エチルである。ある態様において、ＲＢ２は、プロピルである。
【０１４９】
ある態様において、ＲＢ１およびＲＢ２は、同じである。ある態様において、ＲＢ１およびＲＢ２は、異なっている。ある態様において、ＲＢ１およびＲＢ２の両方とも、水素である。ある態様において、ＲＢ１は、水素であり、およびＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素または置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、水素であり、およびＲＢ２は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ１は、水素であり、およびＲＢ２は、置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、水素であり、およびＲＢ２は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、水素であり、およびＲＢ２は、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、酸素へ付着されているときは酸素保護基、または窒素へ付着されているときは窒素保護基である。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、置換または非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、−ＯＲａであり、ここでＲａは独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＢ２は、水素であり、およびＲＢ１は、−Ｎ（Ｒａ）であり、ここでＲａの各々は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基である。
【０１５０】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ１は、環Ａおよび環Ｂを接続する二価リンカー部分である。Ｌ１は、単結合、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−であってもよい；ここでＲｂおよびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は、単結合である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲｃ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｒｂ）２−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。
【０１５１】
ある態様において、Ｒｂは、Ｈである。ある態様において、Ｒｂは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒｂは、Ｆである。ある態様において、Ｒｂは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒｂは、Ｂｒである。ある態様において、Ｒｂは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、Ｒｂは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｂは、メチルである。ある態様において、Ｒｂは、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲｂは、Ｈである。ある態様において、各Ｒｂは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲｂは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））である。ある態様において、少なくとも１個のＲｂは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲｂは、Ｍｅである。ある態様において、少なくとも１個のＲｂは、置換メチル（例として、−ＣＦ３またはＢｎ）、Ｅｔ、置換エチル（例として、フッ素化エチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例として、フッ素化プロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例として、フッ素化ブチル）である。
【０１５２】
ある態様において、Ｒｃは、Ｈである。ある態様において、Ｒｃは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｃは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｃは、メチルである。ある態様において、Ｒｃは、エチルである。ある態様において、Ｒｃは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒｃは、ＢＯＣ、アセチル、またはＴｓである。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、Ｈである。ある態様において、各Ｒｃは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））である。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、Ｍｅである。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、置換メチル（例として、−ＣＦ３またはＢｎ）、Ｅｔ、置換エチル（例として、フッ素化エチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例として、フッ素化プロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例として、フッ素化ブチル）である。ある態様において、少なくとも１個のＲｃは、窒素保護基である。
【０１５３】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、環Ｂおよび環Ｃを接続する二価リンカー部分である。本明細書に一般に定義されるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、または−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｘは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｘは、−Ｓ−である。ある態様において、Ｘは、−ＮＲｃ−であり、ここでＲｃは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｘは、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｒｂ）２−である。ある態様において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【０１５４】
ある態様において、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｃ−である；およびＸは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−であり、ここでＲｂおよびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は、単結合であり、およびＸは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−であり、ここでＲｂおよびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は、単結合であり、およびＸは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、単結合であり、およびＸは、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は、単結合であり、およびＸは、−ＮＲｃ−であり、ここでＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は、単結合であり、およびＸは、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−であり、およびＸは、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−であり、ここでＲｂおよびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−であり、およびＸは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−であり、およびＸは、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−であり、およびＸは、−ＮＲｃ−であり、ここでＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−であり、およびＸは、−ＮＨ−である。
【０１５５】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ２は、環Ｃおよび環Ｄを接続する二価リンカー部分である。Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、（Ｅ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、（Ｚ）−ＣＲｂ＝ＣＲｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｏ−、−ＳＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｓ−、−ＮＲｃＣ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２ＮＲｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、または置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であってもよく、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲｃ−で置き換わられており、ここでＲｂおよびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−、ここでＲｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである；およびＲｃの各々は独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲｃ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（＝Ｏ）−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−Ｃ（Ｒｂ）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ−で表される。ある態様において、Ｌ２は、式：−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される。
【０１５６】
ある態様において、ＸおよびＬ２は、互いに対しパラである。ある態様において、ＸおよびＬ２は、互いに対しメタである。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環である。ある態様において、環Ｃは、置換フェニル環である。ある態様において、環Ｃは、非置換フェニル環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の１，２−フェニレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の１，３−フェニレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の１，４−フェニレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、単環式の炭素環である。ある態様において、式中環Ｃは、置換または非置換の、３〜７員の、単環式の炭素環であり、ここで炭素環系中に、原子価が許す限り、０、１、または２つの二重結合がある。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のシクロペンチレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のシクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のトランス−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のシス−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の１，２−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の１，３−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の１，４−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１９】
2018522866.tif 000130
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２０】
2018522866.tif 000131
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２１】
2018522866.tif 000132
で表される。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、単環式のヘテロ環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、５員のヘテロ環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、６員のヘテロ環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、３〜７員の、単環式のヘテロ環であり、ここでヘテロ環系中の１、２、または３個の原子は独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、ピペリジニレン部分である。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２２】
2018522866.tif 000133
で表され、式中ｘは、リンカーＸへの付着点を指し示し、およびｌは、リンカーＬ２への付着点を指し示す。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２３】
2018522866.tif 000134
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２４】
2018522866.tif 000135
の１つで表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２５】
2018522866.tif 000136
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２６】
2018522866.tif 000137
の１つで表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２７】
2018522866.tif 000138
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２８】
2018522866.tif 000139
の１つで表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２９】
2018522866.tif 000140
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３０】
2018522866.tif 000141
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３１】
2018522866.tif 000142
の１つで表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３２】
2018522866.tif 000143
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３３】
2018522866.tif 000144
の１つで表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３４】
2018522866.tif 000145
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３５】
2018522866.tif 000146
の１つで表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３６】
2018522866.tif 000147
で表され、式中ＲＣＮは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、５または６員の、単環式ヘテロアリール環であり、式中ヘテロアリール環系中の１、２、３、または４個の原子は独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のピリジニレンである。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の２−ピリジニレンであり、式中Ｘは、置換または非置換の２−ピリジニレンの１位へ付着されている。
【０１５７】
環Ｃは、非置換であってもよく、または１以上のＲＣ基で置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、メチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、エチニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＣは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲａ（例として、−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換のＣ１〜６アルキル））である。
【０１５８】
ある態様において、環Ｃは、置換フェニル環であり、および少なくとも１個のＲＣは独立して、ハロゲンまたは置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、環Ｃは、置換フェニル環であり、および少なくとも１個のＲＣは独立して、ハロゲンである。ある態様において、環Ｃは、置換フェニル環であり、および少なくとも１個のＲＣは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、環Ｃは、置換フェニル環であり、および１個のＲＣは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、環Ｃは、置換フェニル環であり、および１個のＲＣは、非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチルまたはエチル）である。
【０１５９】
環Ｃは、非置換であってもよく、または原子価が許す限り、１以上のＲＣ基で置換されていてもよい。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環であり、およびｎは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、単環式の炭素環であり、およびｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のシクロヘキシレン部分であり、およびｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、単環式のヘテロ環であり、およびｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換の、６員の単環式のヘテロ環であり、およびｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１６０】
ある態様において、環Ｃは、非置換であり、それゆえにｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ｎは５である。ある態様において、ｎは６である。ある態様において、ｎは７である。ある態様において、ｎは８である。ある態様において、ｎは９である。ある態様において、ｎは１０である。
【０１６１】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環である。ある態様において、環Ｄは、置換フェニル環である。ある態様において、環Ｄは、非置換フェニル環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の１，２−フェニレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の１，３−フェニレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の１，４−フェニレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、単環式の炭素環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、３〜７員の、単環式の炭素環であり、式中炭素環系中に、原子価が許す限り、０、１、または２つの二重結合がある。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のシクロペンチレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のシクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のトランス−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のシス−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の１，２−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の１，３−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の１，４−シクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１３７】
2018522866.tif 000148
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１３８】
2018522866.tif 000149
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１３９】
2018522866.tif 000150
で表される。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、単環式のヘテロ環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、５員のヘテロ環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、６員のヘテロ環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、３〜７員の、単環式のヘテロ環であり、式中ヘテロ環系中の１、２、または３個の原子は独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、ピペリジニレン部分である。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４０】
2018522866.tif 000151
で表され、式中ｌ’は、リンカーＬ２への付着点を指し示し、および、ｅは、ＲＥへの付着点を指し示す。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４１】
2018522866.tif 000152
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４２】
2018522866.tif 000153
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４３】
2018522866.tif 000154
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４４】
2018522866.tif 000155
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４５】
2018522866.tif 000156
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４６】
2018522866.tif 000157
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４７】
2018522866.tif 000158
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４８】
2018522866.tif 000159
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１４９】
2018522866.tif 000160
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１５０】
2018522866.tif 000161
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１５１】
2018522866.tif 000162
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１５２】
2018522866.tif 000163
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１５３】
2018522866.tif 000164
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化１５４】
2018522866.tif 000165
で表され、式中ＲＤＮは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１６２】
ある態様において、環Ｃおよび環Ｄの少なくとも１つは、置換または非置換のフェニル環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｄは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｃは、置換または非置換のフェニル環、置換または非置換の、単環式の炭素環、または置換または非置換の、単環式のヘテロ環である。ある態様において、環Ｃおよび環Ｄの各々は独立して、置換または非置換のフェニル環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｄは、置換または非置換の、単環式の炭素環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｄは、置換または非置換のシクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｄは、置換または非置換のヘテロ環である。ある態様において、環Ｃは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｄは、置換または非置換のピペリジニレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｃは、置換または非置換の、単環式の炭素環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｃは、置換または非置換のシクロヘキシレン部分である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｃは、置換または非置換のヘテロ環である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環であり、および環Ｃは、置換または非置換のピペリジニレン部分である。
【０１６３】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ｄは、ＲＥで置換されており、および１以上のＲＤ基でもまた置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、メチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＤは、プロピルである。ある態様において、ＲＤの各々は独立して、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲａ（例として、−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換のＣ１〜６アルキル））である。
【０１６４】
環Ｄは、非置換であってもよく、または原子価が許す限り、１以上のＲＤ基で置換されていてもよい。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のフェニル環であり、およびｐは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、単環式の炭素環であり、およびｐは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換のシクロヘキシレン部分であり、およびｐは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、単環式のヘテロ環であり、およびｐは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。ある態様において、環Ｄは、置換または非置換の、６員の単環式のヘテロ環であり、およびｐは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。
【０１６５】
環Ｄは、非置換であってもよく、または１以上のＲＤ基で置換されていてもよい。ある態様において、環Ｄは、非置換であり、およびそれゆえにｐは、０である。ある態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐは、２である。ある態様において、ｐは、３である。ある態様において、ｐは、４である。
【０１６６】
ある態様において、ＲＤは、ハロゲンである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、Ｆである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、Ｃｌである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、Ｂｒである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、Ｉ（ヨウ素）である；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、置換アルキルである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、非置換アルキルである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、Ｃ１〜６アルキルである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、メチルである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤは、エチル、プロピル、またはブチルである；およびｐは、１である。ある態様において、ＲＤの各々は独立して、ハロゲンまたは置換または非置換のアルキルである；およびｐは、２である。ある態様において、ＲＤの各々は独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである；およびｐは、２である。
【０１６７】
式（Ｉ）で表される化合物において、環Ｄはまた、置換基ＲＥも包含する。ある態様において、ＲＥは、Michaelアクセプター部分を含む。このMichaelアクセプター部分は、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ）のシステイン残基と反応することで、化合物のキナーゼへの共有結合的な付着を可能にする。ある態様において、共有結合的な付着は、不可逆である。他の態様において、共有結合的な付着は、可逆的である。
【０１６８】
本明細書に一般に定義されるとき、ＲＥは、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）のいずれか１つであってもよい。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）：
【化１５５】
2018522866.tif 000166
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２）：
【化１５６】
2018522866.tif 000167
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）：
【化１５７】
2018522866.tif 000168
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−４）：
【化１５８】
2018522866.tif 000169
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−５）：
【化１５９】
2018522866.tif 000170
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−６）：
【化１６０】
2018522866.tif 000171
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−７）：
【化１６１】
2018522866.tif 000172
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−８）：
【化１６２】
2018522866.tif 000173
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−９）：
【化１６３】
2018522866.tif 000174
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１０）：
【化１６４】
2018522866.tif 000175
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１１）：
【化１６５】
2018522866.tif 000176
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１２）：
【化１６６】
2018522866.tif 000177
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１３）：
【化１６７】
2018522866.tif 000178
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１４）：
【化１６８】
2018522866.tif 000179
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１５）：
【化１６９】
2018522866.tif 000180
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１６）：
【化１７０】
2018522866.tif 000181
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１７）：
【化１７１】
2018522866.tif 000182
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１８）：
【化１７２】
2018522866.tif 000183
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１９）：
【化１７３】
2018522866.tif 000184
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２０）：
【化１７４】
2018522866.tif 000185
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２１）：
【化１７５】
2018522866.tif 000186
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２２）：
【化１７６】
2018522866.tif 000187
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２３）：
【化１７７】
2018522866.tif 000188
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２４）：
【化１７８】
2018522866.tif 000189
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２５）：
【化１７９】
2018522866.tif 000190
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２６）：
【化１８０】
2018522866.tif 000191
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２７）：
【化１８１】
2018522866.tif 000192
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２８）：
【化１８２】
2018522866.tif 000193
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−２９）：
【化１８３】
2018522866.tif 000194
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３０）：
【化１８４】
2018522866.tif 000195
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３１）：
【化１８５】
2018522866.tif 000196
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３２）：
【化１８６】
2018522866.tif 000197
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３３）：
【化１８７】
2018522866.tif 000198
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３４）：
【化１８８】
2018522866.tif 000199
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３５）：
【化１８９】
2018522866.tif 000200
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３６）：
【化１９０】
2018522866.tif 000201
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３７）：
【化１９１】
2018522866.tif 000202
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３８）：
【化１９２】
2018522866.tif 000203
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３９）：
【化１９３】
2018522866.tif 000204
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−４０）：
【化１９４】
2018522866.tif 000205
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−４１）：
【化１９５】
2018522866.tif 000206
で表される。
【０１６９】
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ａ）：
【化１９６】
2018522866.tif 000207
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｂ）：
【化１９７】
2018522866.tif 000208
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｃ）：
【化１９８】
2018522866.tif 000209
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｄ）：
【化１９９】
2018522866.tif 000210
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｅ）：
【化２００】
2018522866.tif 000211
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｆ）：
【化２０１】
2018522866.tif 000212
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｇ）：
【化２０２】
2018522866.tif 000213
で表される。
ある態様において、ＲＥは、
【化２０３】
2018522866.tif 000214
で表される。
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｈ）：
【化２０４】
2018522866.tif 000215
で表される。
ある態様において、ＲＥは、
【化２０５】
2018522866.tif 000216
で表される。
【０１７０】
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ａ）：
【化２０６】
2018522866.tif 000217
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｂ）：
【化２０７】
2018522866.tif 000218
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１ｃ）：
【化２０８】
2018522866.tif 000219
で表される。
【０１７１】
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１８ａ）：
【化２０９】
2018522866.tif 000220
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１８ｂ）：
【化２１０】
2018522866.tif 000221
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１８ｃ）：
【化２１１】
2018522866.tif 000222
で表される。
【０１７２】
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１５ａ）：
【化２１２】
2018522866.tif 000223
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１５ｂ）：
【化２１３】
2018522866.tif 000224
で表される。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１５ｃ）：
【化２１４】
2018522866.tif 000225
で表される。
【０１７３】
ある態様において、ＲＥおよびＬ２は、互いに対しパラまたはメタである。ある態様において、ＲＥおよびＬ２は、互いに対しメタである。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２１５】
2018522866.tif 000226
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２１６】
2018522866.tif 000227
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２１７】
2018522866.tif 000228
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２１８】
2018522866.tif 000229
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２１９】
2018522866.tif 000230
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２０】
2018522866.tif 000231
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２１】
2018522866.tif 000232
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２２】
2018522866.tif 000233
で表される。
【０１７４】
ある態様において、ＲＥおよびＬ２は、互いに対しパラである。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２３】
2018522866.tif 000234
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２４】
2018522866.tif 000235
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２５】
2018522866.tif 000236
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２６】
2018522866.tif 000237
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２７】
2018522866.tif 000238
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２８】
2018522866.tif 000239
で表される。
【０１７５】
ある態様において、環Ｄは、式：
【化２２９】
2018522866.tif 000240
で表される。ある態様において、環Ｄは、以下の式：
【化２３０】
2018522866.tif 000241
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３１】
2018522866.tif 000242
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３２】
2018522866.tif 000243
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３３】
2018522866.tif 000244
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３４】
2018522866.tif 000245
で表される。ある態様において、環Ｄは、以下の式：
【化２３５】
2018522866.tif 000246
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３６】
2018522866.tif 000247
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３７】
2018522866.tif 000248
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３８】
2018522866.tif 000249
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２３９】
2018522866.tif 000250
で表される。ある態様において、環Ｄは、以下の式：
【化２４０】
2018522866.tif 000251
の１つで表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２４１】
2018522866.tif 000252
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２４２】
2018522866.tif 000253
で表される。ある態様において、環Ｄは、式：
【化２４３】
2018522866.tif 000254
で表される。
【０１７６】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ３は、二価リンカー部分である。Ｌ３は、Ｌ３の主鎖において、０〜４個の炭素またはヘテロ原子を包含していてもよい。Ｌ３は、飽和または不飽和であってもよい。Ｌ３は、置換または非置換であってもよい。Ｌ３は、分枝または非分枝であってもよい。ある態様において、Ｌ３は、単結合である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、非置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨＲＬ３ｂ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、置換Ｃ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、非置換Ｃ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２Ｃ（ＲＬ３ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−である。ある態様において、Ｌ３は、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−である。ある態様において、Ｌ３は、シス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−である。ある態様において、Ｌ３は、置換Ｃ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、非置換Ｃ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、−（ＣＨ２）３−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。ある態様において、Ｌ３は、置換Ｃ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、非置換Ｃ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、−（ＣＨ２）４−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨの各々は独立して、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。ある態様において、Ｌ３は、置換または非置換のＣ１〜４炭化水素鎖であり、ここで炭化水素鎖の１以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換わられている。
【０１７７】
ある態様において、ＲＬ３ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＬ３ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、メチルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、エチルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、窒素保護基である。ある態様において、ＲＬ３ａは、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１７８】
ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、メチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、エチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、エチニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１個のＲＬ３ｂは、非置換ピリジルである。ある態様において、２個のＲＬ３ｂ基は連結して、置換の炭素環を形成する。ある態様において、２個のＲＬ３ｂ基は連結して、非置換の炭素環を形成する。ある態様において、２個のＲＬ３ｂ基は連結して、置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、２個のＲＬ３ｂ基は連結して、非置換のヘテロ環を形成する。
【０１７９】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌ４は、二価リンカー部分である。Ｌ４は、Ｌ４の主鎖において、０〜４個の炭素またはヘテロ原子を含有してもよい。Ｌ４は、飽和または不飽和であってもよい。Ｌ４は、置換または非置換であってもよい。Ｌ４は、分枝または非分枝であってもよい。ある態様において、Ｌ４は、単結合である。ある態様において、Ｌ４は、置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、非置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、−Ｃ（ＲＬ４ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨＲＬ４ｂ−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ４は、置換Ｃ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、非置換Ｃ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、−Ｃ（ＲＬ４ｂ）２Ｃ（ＲＬ４ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ４は、トランス−ＣＲＬ４ｂ＝ＣＲＬ４ｂ−である。ある態様において、Ｌ４は、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ４は、シス−ＣＲＬ４ｂ＝ＣＲＬ４ｂ−である。ある態様において、Ｌ４は、シス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ４は、−Ｃ≡Ｃ−である。ある態様において、Ｌ４は、置換Ｃ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、非置換Ｃ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、−（ＣＨ２）３−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ４は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。ある態様において、Ｌ４は、置換Ｃ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、非置換Ｃ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、−（ＣＨ２）４−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨの各々は独立して、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ４は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＣＨ＝ＣＨは、トランスまたはシスである。ある態様において、Ｌ４は、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１８０】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ１を包含していてもよい。ある態様において、ＲＥ１は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ１は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ１は、置換アシルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換アシルである。ある態様において、ＲＥ１は、アセチルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換アセチルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、メチルである。ある態様において、ＲＥ１は、エチルである。ある態様において、ＲＥ１は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ１は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ１は、ビニルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ１は、エチニルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ１は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ１は、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＯＲＥ１ａである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＳＲＥ１ａである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２ＳＲＥ１ａである。
【０１８１】
ある態様において、ＲＥ１が、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＳＲＥ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２、または−ＣＨ２ＳＲＥ１ａであるとき、ＲＥ１ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３であり、任意にここで、ＲＥ１ａの各々は独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換アシルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換アシルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、アセチルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換アセチルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、エチルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、ビニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、エチニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１ａは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基である。ある態様において、ＲＥ１ａは、窒素原子へ付着されているとき、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。ある態様において、ＲＥ１ａは、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である。ある態様において、ＲＥ１ａは、酸素原子へ付着されているとき、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。ある態様において、ＲＥ１ａは、硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である。ある態様において、ＲＥ１ａは、硫黄原子へ付着されているとき、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。ある態様において、２個のＲＥ１ａ基は連結して、置換ヘテロ環を形成する。ある態様において、２個のＲＥ１ａ基は連結して、非置換ヘテロ環を形成する。
【０１８２】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ２を包含していてもよい。ある態様において、ＲＥ２は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ２は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ２は、置換アシルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換アシルである。ある態様において、ＲＥ２は、アセチルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換アセチルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、メチルである。ある態様において、ＲＥ２は、エチルである。ある態様において、ＲＥ２は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ２は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ２は、ビニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ２は、エチニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ２は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２は、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＯＲＥ２ａである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＳＲＥ２ａである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２ＳＲＥ２ａである。
【０１８３】
ある態様において、ＲＥ２が、−ＯＲＥ２ａ、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２、−ＳＲＥ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２、または−ＣＨ２ＳＲＥ２ａであるとき、ＲＥ２ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換アシルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換アシルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、アセチルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換アセチルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、エチルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、ビニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、エチニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２ａは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基である。ある態様において、ＲＥ２ａは、窒素原子へ付着されているとき、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。ある態様において、ＲＥ２ａは、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である。ある態様において、ＲＥ２ａは、酸素原子へ付着されているとき、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。ある態様において、ＲＥ２ａは、硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である。ある態様において、ＲＥ２ａは、硫黄原子へ付着されているとき、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。ある態様において、２個のＲＥ２ａ基は連結して、置換ヘテロ環を形成する。ある態様において、２個のＲＥ２ａ基は連結して、非置換ヘテロ環を形成する。
【０１８４】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ３を包含していてもよい。ある態様において、ＲＥ３は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ３は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ３は、置換アシルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換アシルである。ある態様において、ＲＥ３は、アセチルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換アセチルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、メチルである。ある態様において、ＲＥ３は、エチルである。ある態様において、ＲＥ３は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ３は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ３は、ビニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ３は、エチニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ３は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３は、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＯＲＥ３ａである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＳＲＥ３ａである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２ＳＲＥ３ａである。
【０１８５】
ある態様において、ＲＥ３が、−ＯＲＥ３ａ、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２、−ＳＲＥ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２、または−ＣＨ２ＳＲＥ３ａであるとき、ＲＥ３ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換アシルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換アシルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、アセチルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換アセチルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、エチルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、ビニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、エチニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３ａは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、窒素原子へ付着されているときは窒素保護基である。ある態様において、ＲＥ３ａは、窒素原子へ付着されているとき、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。ある態様において、ＲＥ３ａは、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である。ある態様において、ＲＥ３ａは、酸素原子へ付着されているとき、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。ある態様において、ＲＥ３ａは、硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である。ある態様において、ＲＥ３ａは、硫黄原子へ付着されているとき、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。ある態様において、２個のＲＥ３ａ基は連結して、置換ヘテロ環を形成する。ある態様において、２個のＲＥ３ａ基は連結して、非置換ヘテロ環を形成する。
【０１８６】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は連結して、置換または非置換の炭素環式の、または置換または非置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結して、置換または非置換の炭素環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結して、置換または非置換の炭素環を形成する。ある態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結して、置換または非置換の炭素環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する。
【０１８７】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ４を包含していてもよい。ある態様において、ＲＥ４は、脱離基である。ある態様において、ＲＥ４は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＥ４ａである。ある態様において、ｗは、１である。ある態様において、ｗは、２である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｓである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＴｆである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＴｓである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＢｓである。ある態様において、ＲＥ４は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣＦ３である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。
【０１８８】
ある態様において、ＲＥ４ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、エチルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、ビニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、エチニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換アリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、非置換のピリジルである。
【０１８９】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥは、Ｙ基を包含していてもよい。ある態様において、Ｙは、＝Ｏである。ある態様において、Ｙは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、＝Ｓである。ある態様において、Ｙは、−Ｓ−である。ある態様において、Ｙは、＝ＮＲＥ６である。ある態様において、Ｙは、−ＮＲＥ６−である。ある態様において、Ｙは、＝ＮＨである。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ−である。ある態様において、ＲＥ６は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例として、−ＣＨ３）である。ある態様において、ＲＥ６は、窒素保護基（例として、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。
【０１９０】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ５を包含していてもよく、これは、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）である。
【０１９１】
ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。
【０１９２】
ある態様において、ｚは、０である。ある態様において、ｚは、１である。ある態様において、ｚは、２である。ある態様において、ｚは、３である。ある態様において、ｚは、４である。ある態様において、ｚは、５である。ある態様において、ｚは、６である。
【０１９３】
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ１は、水素である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ２は、水素である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ３は、水素である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ２およびＲＥ３は各々、水素である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ１、ＲＥ２およびＲＥ３は各々、水素である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）で表される；およびＲＥ１ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）；およびＲＥ１ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）である；およびＲＥ２ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）である；およびＲＥ２ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）である；およびＲＥ３ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）である；およびＲＥ３ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＹは、＝Ｏである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＬ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＬ３は、−ＮＨ−である。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２４４】
2018522866.tif 000255
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２４５】
2018522866.tif 000256
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２４６】
2018522866.tif 000257
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２４７】
2018522866.tif 000258
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２４８】
2018522866.tif 000259
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２４９】
2018522866.tif 000260
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５０】
2018522866.tif 000261
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５１】
2018522866.tif 000262
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５２】
2018522866.tif 000263
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５３】
2018522866.tif 000264
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５４】
2018522866.tif 000265
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５５】
2018522866.tif 000266
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５６】
2018522866.tif 000267
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５７】
2018522866.tif 000268
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５８】
2018522866.tif 000269
で表される。
【０１９４】
ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；およびＲＥ１は、水素である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；およびＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；およびＲＥ１は、−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３（例として、−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）である；およびＲＥ１ａは、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）である；およびＲＥ１ａは、メチルである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；およびＹは、＝Ｏである。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；およびＬ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、ＲＥは、式（ｉ−３）で表される；およびＬ３は、−ＮＨ−である。
【０１９５】
ある態様において、ＲＥは、式：
【化２５９】
2018522866.tif 000270
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化２６０】
2018522866.tif 000271
で表される。
【０１９６】
ある態様において、ＲＥは、式：
【化２６１】
2018522866.tif 000272
では表されない。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【化２６２】
2018522866.tif 000273
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化２６３】
2018522866.tif 000274
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化２６４】
2018522866.tif 000275
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２６５】
2018522866.tif 000276
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２６６】
2018522866.tif 000277
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２６７】
2018522866.tif 000278
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２６８】
2018522866.tif 000279
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化２６９】
2018522866.tif 000280
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２７０】
2018522866.tif 000281
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化２７１】
2018522866.tif 000282
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２７２】
2018522866.tif 000283
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２７３】
2018522866.tif 000284
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２７４】
2018522866.tif 000285
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２７５】
2018522866.tif 000286
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２７６】
2018522866.tif 000287
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）：
【化２７７】
2018522866.tif 000288
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２７８】
2018522866.tif 000289
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２７９】
2018522866.tif 000290
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８０】
2018522866.tif 000291
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化２８１】
2018522866.tif 000292
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８２】
2018522866.tif 000293
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２８３】
2018522866.tif 000294
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８４】
2018522866.tif 000295
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ）：
【化２８５】
2018522866.tif 000296
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８６】
2018522866.tif 000297
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ−ａ）：
【化２８７】
2018522866.tif 000298
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８８】
2018522866.tif 000299
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｂ）：
【化２８９】
2018522866.tif 000300
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２９０】
2018522866.tif 000301
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２９１】
2018522866.tif 000302
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２９２】
2018522866.tif 000303
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２９３】
2018522866.tif 000304
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２９４】
2018522866.tif 000305
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩ）：
【化２９５】
2018522866.tif 000306
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２９６】
2018522866.tif 000307
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ａ）：
【化２９７】
2018522866.tif 000308
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２９８】
2018522866.tif 000309
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２９９】
2018522866.tif 000310
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３００】
2018522866.tif 000311
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３６】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）のある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＬ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。式（Ｉ）〜（ＶＩ）のある態様において、ＲＥは、式（ｉ−１）で表される；およびＬ３は、−ＮＨ−である。式（Ｉ）〜（ＶＩ）のある態様において、ＲＥは、式：
【化３０１】
2018522866.tif 000312
で表される。式（Ｉ）〜（ＶＩ）のある態様において、ＲＥは、式：
【化３０２】
2018522866.tif 000313
で表される。ある態様において、ＲＥは、式：
【化３０３】
2018522866.tif 000314
で表される。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０４】
2018522866.tif 000315
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０５】
2018522866.tif 000316
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０６】
2018522866.tif 000317
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０７】
2018522866.tif 000318
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０８】
2018522866.tif 000319
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０９】
2018522866.tif 000320
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３１０】
2018522866.tif 000321
【化３１１】
2018522866.tif 000322
【化３１２】
2018522866.tif 000323
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３１３】
2018522866.tif 000324
【化３１４】
2018522866.tif 000325
【化３１５】
2018522866.tif 000326
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３１６】
2018522866.tif 000327
【化３１７】
2018522866.tif 000328
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３１８】
2018522866.tif 000329
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、実質的に純粋である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩および立体異性体である。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩の、立体異性体の混合物である。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩の、立体異性体のラセミ混合物である。
【０２４０】
本発明の化合物は、キナーゼへの結合のための複数の結合モチーフを持っていてもよい。本発明の化合物はまた、キナーゼも阻害してもよい。ある態様において、キナーゼは、タンパク質キナーゼである。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ（例として、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３）である。ある態様において、キナーゼは、脂質キナーゼである。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＩＰ４Ｋである。ある態様において、ＰＩＰ４Ｋは、ＰＩＰ４Ｋ２である。ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａタンパク質である。ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂタンパク質である。ある態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰＫ２Ｃタンパク質である。本発明の化合物の環Ａは、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ２酵素などの脂質キナーゼ）のＡＴＰ結合部位における疎水ポケットに受け入れられてもよい。環ＡおよびＢ上の官能性は、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ２酵素などの脂質キナーゼ）の残基への結合であってもよい。例えば、環Ａは、ＰＩＰ４ＫのＣｙｓ残基（例として、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ酵素のＣｙｓ２９３またはＰＩＰ４Ｋ２Ｂ酵素のＣｙｓ３０７および／またはＣｙｓ３１８）と水素結合を形成してもよい。ＲＥの官能基は、キナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ２酵素などの脂質キナーゼ）と１以上の水素結合を形成してもよい。その上、ＲＥのMichaelアクセプター部分は、キナーゼのシステイン残基（例として、ＰＩＰ４Ｋ２酵素などの脂質キナーゼ）と反応することで、化合物のキナーゼ（例として、ＰＩＰ４Ｋ２酵素などの脂質キナーゼ）への共有結合的な付着を可能にし得る。
【０２４１】
ある態様において、提供される化合物は、ＰＩ５Ｐ４ＫαのＣｙｓ２９３を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、提供される化合物は、ＰＩ５Ｐ４ＫβのＣｙｓ３０７および／またはＣｙｓ３１８を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、提供される化合物は、ＰＩ５Ｐ４ＫγのＣｙｓ３１３を共有結合的に修飾することができるが、Ｃｙｓ３１３は、配列のアライメントに基づく。
【０２４２】
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤であると考えられる。ある態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ７阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ１２阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ１３阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、脂質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＩＰＫ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＩＰ４Ｋ２阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ阻害剤（例として、非ＣＤＫキナーゼよりＣＤＫを阻害する活性がある）である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ７阻害剤（例として、非ＣＤＫ７キナーゼよりＣＤＫ７を阻害する活性がある）である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ１２阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ１３阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＰＩＰＫ阻害剤（例として、非ＰＩＰＫキナーゼよりＰＩＰＫを阻害する活性がある）である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＰＩＰ４Ｋ２阻害剤（例として、非ＰＩＰ４Ｋ２キナーゼよりＰＩＰ４Ｋ２を阻害する活性がある）である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＰＩＰ４Ｋ２Ａ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は、選択的ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ阻害剤である。
【０２４３】
発明性のある化合物の、第２キナーゼ（例として、非脂質キナーゼ）より第１キナーゼ（例として、脂質キナーゼ）への選択性は、第１キナーゼの活性を阻害することにおける本発明の化合物のＩＣ５０（最大半量阻害濃度）値に対する、第２キナーゼの活性を阻害することにおける本発明の化合物のＩＣ５０値の割合によって、測定されてもよい。発明性のある化合物の、第２キナーゼより第１キナーゼへの選択性はまた、本発明の化合物と第１キナーゼとの付加体（共有結合または非共有結合）のＫｄ（解離定数）値に対する、本発明の化合物と第２キナーゼとの付加体のＫｄ値の割合によっても、測定されてもよい。ある態様において、選択性は、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、または少なくとも約１００，０００倍である。ある態様において、ＩＣ５０値は、機能的アンタゴニスト(functional antagonist)アッセイによって測定される。ある態様において、ＩＣ５０値は、競合結合アッセイによって測定される。ある態様において、ＩＣ５０値は、本明細書に記載の方法によって測定される。ある態様において、Ｋｄ値は、核磁気共鳴法（例として、線形化法および曲線適合(curve fitting)法）によって測定される。ある態様において、Ｋｄ値は、質量分析法（例として、１リガンド−１結合部位ＥＳＩ−ＭＳ(a one-ligand one-binding-site ESI-MS)法）によって測定される。
【０２４４】
本明細書に記載のとおりの化合物は、2014年4月24日に公開されたWO2014/063068において開示された化合物と環Ｂ部分の点で異なる。本明細書に記載のとおりの化合物はまた、2015年4月23日に出願された国際出願No. PCT/US2015/027312において開示された化合物と環Ａ部分の点で異なる。
【０２４５】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、例として、本明細書に記載されるとおり、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグは、医薬組成物において、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０２４６】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、式（Ｉ）で表される化合物（「活性成分」）を、担体および／または１以上の他の補助成分と結び付けさせることと、次いで、必要なおよび／または望ましい場合、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることとのステップを包含する。
【０２４７】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および／または販売され得る。「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／または、例えば、かかる投薬量の二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
【０２４８】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０２４９】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０２５０】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０２５１】
例示的な造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０２５２】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２５３】
例示的な結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、および落葉松アラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２５４】
例示的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０２５５】
例示的な酸化防止剤は、アルファ トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２５６】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２５７】
例示的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２５８】
例示的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２５９】
例示的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２６０】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。
【０２６１】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６２】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６３】
例示的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６４】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例として、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２６５】
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
【０２６６】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２６７】
薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、そのときのその溶解速度に依存するが、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル(an oil vehicle)に溶解または懸濁することによって、達成される。
【０２６８】
直腸または膣投与のための組成物は典型的には、本発明のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体（これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する）と混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２６９】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤(wetting agent)、（ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を包含してもよい。
【０２７０】
類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野において知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外郭(shells)で調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
【０２７１】
活性成分は、上に述べたとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形は、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２７２】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤および／または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および／または必要とされるいずれの保存剤および／または必要に応じて緩衝剤と混和される。加えて、本発明は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適正な媒体に溶解および／または分配することによって、調製され得る。代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することおよび／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させることのいずれかにより、制御され得る。
【０２７３】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達における使用に好適なデバイスは、短針デバイスを包含する。皮内組成物は、皮膚中への針の有効侵入長を限定するデバイスによって、投与され得る。液体ジェット注射器を介しておよび／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体ワクチンを真皮へ送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用することで粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速させる、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。代わりにまたは加えて、従来のシリンジは、皮内投与の古典的なマントー法において使用され得る。
【０２７４】
局所投与に好適な処方物は、これらに限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液体調製物および／または半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルション、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤を包含する。局所的に投与可能な処方物は、例えば、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）までの活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高められる。局所投与のための処方物はさらに、本明細書に記載の１以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２７５】
本発明の医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、有効成分を含み、約０．５から約７ナノメートルまで、または約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は便宜上、乾燥粉末リザーバ（絶え間なく続く噴射剤がそれへと導かれることで粉末を分散させ得る）を含むデバイスを使用するか、および／または自己推進溶媒／粉末分注容器（密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなど）を使用する、投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末剤は、重量で少なくとも９８％の粒子が、０．５ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも９５％の粒子が、７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。代わりに、重量で少なくとも９５％の粒子が、１ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも９０％の粒子が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、単位用量形態で便宜的に提供される。
【０２７６】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧にて６５°Ｆを下回る沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／または固体アニオン性の界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは、有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有してもよい）などの、追加の成分を含んでよい。
【０２７７】
経肺送達のために処方された本発明の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる処方物は、活性成分を含み、任意に滅菌されている、水性のおよび／または希釈アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、梱包、および／または販売され得、便宜上、噴霧および／または微粒化のいずれかのデバイスを使用して投与されてもよい。かかる処方物はさらに、これらに限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を包含する１以上の追加の成分を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでのの範囲の平均直径を有していてもよい。
【０２７８】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される処方物は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の処方物は、活性成分を含み、約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる処方物は、鼻孔近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２７９】
経鼻投与のための処方物は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書中に記載される１以上の追加の成分を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、口腔内投与のための処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製された錠剤、および／またはトローチ剤(lozenges)の形態であってもよく、例えば、活性成分を０．１〜２０％（ｗ／ｗ）含んでもよく、その残余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の追加の成分の１以上とを含む。代わりに、口腔内投与のための処方物は、活性成分を含む粉末および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化された処方物は、分散されたとき、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の追加の成分を１以上含んでもよい。
【０２８０】
本発明の医薬組成物は、眼への投与のための処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体担体中、活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を包含する、例えば、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分のうち他の１以上を含んでもよい。他の眼科的に投与可能な有用な処方物は、微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物において、活性成分を含むものを包含する。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内であるとして企図される。
【０２８１】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられるものであるが、かかる組成物が一般に、ありとあらゆる動物への投与に好適であることは、当業者によって理解されるであろう。種々の動物への投与に好適な組成物にするために、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変することは、十分に理解されており、通常の熟練した獣医の薬理学者(the ordinarily skilled veterinary pharmacologist)は、通常の実験法を用いてかかる改変を設計および／または実施し得る。
【０２８２】
本明細書に提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決められるであろうことが、理解されるであろう。いずれの特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度；採用される具体的な活性成分の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別および食習慣；投与の時間、投与の経路、および採用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；採用される具体的な活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野において周知な同種の因子を包含する多様な因子に依存するであろう。
【０２８３】
本明細書に提供される化合物および組成物は、経腸（例として、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または点滴剤によるとおり）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下を包含する、いずれの経路によって；気管内注入、気管支注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、投与され得る。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例として、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局部投与、および／または患部への直接投与である。一般には、投与の最も適切な経路は、剤の性質（例として、胃腸管の環境においてのその安定性）、および／または対象の状態（例として、対象が経口投与を忍容できるかどうか）を包含する多様な因子に依存するであろう。
【０２８４】
有効量を達成するために要求される化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および総体的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（単数または複数）の固有性、投与の様式等に依存して、対象毎に変動するであろう。所望の投薬量は、１日につき３回、１日につき２回、１日につき１回、１日おきに、２日おきに、毎週、隔週、３週毎に、または４週毎に、送達され得る。ある態様において、所望の投薬量は、複数回投与（例として、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれより多くの投与）を使用して送達され得る。有効量は、単回用量（例として、単回経口用量）または複数回用量（例として、複数回経口用量）において包含されてもよい。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載の化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日につき３用量、１日につき２用量、１日につき１用量、１日おきに１用量、２日おきに１用量、毎週１用量、隔週１用量、３週毎に１用量、または４週毎に１用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が対象に投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、９カ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、３カ月、６カ月、または１年である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、本明細書に記載の用量（例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は独立して、本明細書に記載の化合物の、０．１μｇと１μｇとの間（両端を含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する��ある態様において、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。
【０２８５】
ある態様において、本明細書に記載の用量は、体重が７０ｋｇである成人に対する用量である。ある態様において、７０ｋｇの成人に対する１日につき１回以上の投与のための化合物の有効量は、単位剤形あたりの化合物の、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇを含んでもよい。
【０２８６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき１回以上、１日あたり対象の体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでを送達するのに充分な投薬量レベルにて、であってもよい。
【０２８７】
本明細書に記載のとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の、成体への投与のための指針を提供することが解されるであろう。例えば、小児または青年へ投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成体へ投与されるより少ないか、または同じであり得る。
【０２８８】
本明細書に記載のとおりの化合物または組成物は、１以上の追加の医薬品と組み合わせて投与され得ることもまた、解されるであろう。化合物または組成物は、それらの生物学的利用能を改善する、それらの代謝を減少および／または改変する、それらの排出を阻害する、および／または体内のそれらの分布を改変する、追加の医薬品と組み合わせて投与され得る。採用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよいこと、および／またはそれは、異なる効果を達成してもよいこともまた、解されるであろう。
【０２８９】
化合物または組成物は、例として、併用治療として有用であり得る、１以上の追加の医薬品と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な剤を包含する。医薬品はまた、予防的に活性な剤も包含する。各々の追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量にておよび／または日程で、投与されてもよい。追加の医薬品はまた、単回用量において、互いとともにおよび／または本明細書に記載の化合物または組成物とともに投与されてもよく、または異なる用量において、別個に投与されてもよい。レジメンに採用される特定の組み合わせは、本発明の化合物の、追加の医薬品との適合性、および／または達成されるべき所望の治療的および／または予防的効果を考慮するであろう。一般に、組み合わせにおける追加の医薬品は、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにて利用されることが予期される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低いものであろう。
【０２９０】
例示的な追加の医薬品は、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤を包含する。医薬品は、薬物化合物（例として、米国食品医薬品局によって承認され、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されるとおりの化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの小有機分子を包含する。ある態様において、追加の医薬品は、細胞毒性薬、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、細胞分裂抑制薬（例として、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナリング経路阻害剤（例として、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性のモジュレーター（例として、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、外科手術、放射線治療、移植（例として、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫治療、および化学治療を包含する抗がん治療と組み合わせて施され得る。
【０２９１】
本発明によって網羅されるのはまた、キット（例として、医薬パック(pharmaceutical packs)）もある。本発明のキットは、増殖性疾患（例として、がん（例として、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳房がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、肺がん）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患）を予防するかおよび／または処置するのに有用であり得る。提供されるキットは、発明性のある医薬組成物または化合物および容器（例として、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ(dispenser package)、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは任意にさらに、発明性のある医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２容器を包含する。いくつかの態様において、容器および第２容器において提供される本発明の医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１単位の剤形を形成する。
【０２９２】
それゆえに、一側面において、提供されるのは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物を含む第１容器を包含するキットである。ある態様において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を含む第１容器を包含する。ある態様において、キットは、対象における増殖性疾患を予防するかおよび／または処置するのに有用である。ある態様において、キットはさらに、増殖性疾患を予防するかおよび／または処置するために、本化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物を、対象へ投与するための指示を包含する。
【０２９３】
処置の方法および使用
本発明はまた、対象における増殖性疾患（例として、がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患）または感染性疾患（例として、ウイルス性疾患）の処置または予防のための方法も提供する。
【０２９４】
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯動物、イヌ、または非ヒト霊長目の動物などの研究動物(a research animal)である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０２９５】
式（Ｉ）で表される化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は、キナーゼの過剰発現に関連することがある。式（Ｉ）で表される化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は、キナーゼの異常な活性に関連することがある。ある態様において、キナーゼは、脂質キナーゼである。ある態様において、脂質キナーゼは、ＰＩＰキナーゼである。ある態様において、ＰＩＰＫは、ＰＩＰ４Ｋであり、脂質ホスファチジルイノシトール−５−ホスファート（ＰＩ−５−Ｐ）の４位でのリン酸化を触媒することで、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート（ＰＩ−４，５−Ｐ２）を産出する。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋは、クラスＩのＰＩＰ４Ｋ、すなわちＰＩＰ４Ｋ１である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋは、クラスＩＩのＰＩＰ４Ｋ、すなわちＰＩＰ４Ｋ２である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａタンパク質である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂタンパク質である。いくつかの態様において、ＰＩＰ４Ｋ２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃタンパク質である。
【０２９６】
ある態様において、キナーゼは、タンパク質キナーゼである。ある態様において、タンパク質キナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である。真核細胞分裂のプロセスは、広く、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、およびＭと称される一連の連続相に広く分けられる。細胞周期の種々の相を通しての正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られるタンパク質のファミリー、およびサイクリンと称されるこれら同族タンパク質のパートナーの多様な集合の、空間的および時間的な調節に決定的に依存することが示されている。ＣＤＫは、配列依存的な状況において多様なポリペプチドのリン酸化における基質としてＡＴＰを利用することができる、ＣＤＣ２（別名ＣＤＫ１）に相同のセリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、「サイクリンボックス」と称され、およそ１００アミノ酸を含有し、相同領域により特徴付けられるタンパク質のファミリーである。前記「サイクリンボックス」は、特異的なＣＤＫパートナータンパク質に対して結合し、これについての選択性を定義することにおいて使用される。ある態様において、ＣＤＫは、ＣＤＫ７である。ある態様において、ＣＤＫは、ＣＤＫ１２である。ある態様において、ＣＤＫは、ＣＤＫ１３である。
【０２９７】
ある態様において、増殖性疾患は、ＣＤＫ（例として、ＣＤＫ７）の異常な活性に関連することがある。ＣＤＫ（例として、ＣＤＫ７）の異常な活性は、ＣＤＫの上昇したおよび／または不適切な活性であってもよい。細胞周期の進行の調節解除は、増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の大部分は、しばしばＣＤＫの上昇したおよび／または不適切な活性化により、ＣＤＫ（例として、ＣＤＫ７）のある構成要素の活性が、正常ではない。ＣＤＫ７の触媒活性の阻害は、細胞周期ＣＤＫのリン酸化を遮断することにより、細胞周期の進行を阻害すると予期され、加えて、細胞分裂のエフェクターの転写を阻害するであろう。ある態様において、ＣＤＫ７は、過剰発現されず、ＣＤＫ７の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。他のある態様において、ＣＤＫ７は、過剰発現され、ＣＤＫ７の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し得、増殖性疾患を処置するかおよび／または予防するのに有用であり得る。
【０２９８】
他の態様において、式（Ｉ）で表される化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は典型的には、ＣＤＫ１２の異常な活性に関連するであろう。ＣＤＫ１２の異常な活性は、ＣＤＫ１２の、上昇したおよび／または不適切な（例として、正常でない）活性であり得る。ある態様において、ＣＤＫ１２は、過剰発現されておらず、ＣＤＫ１２の活性は、上昇しているかおよび／または不適切である。他のある態様において、ＣＤＫ１２は、過剰発現されており、ＣＤＫ１２の活性は、上昇しているかおよび／または不適切である。式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、および組成物は、ＣＤＫ１２の活性を阻害し得、増殖性疾患を処置するかおよび／または予防するのに有用であり得る。
【０２９９】
他の態様において、式（Ｉ）で表される化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は典型的には、ＣＤＫ１３の異常な活性と関連するであろう。ＣＤＫ１３の異常な活性は、ＣＤＫ１３の、上昇したおよび／または不適切な（例として、正常でない）活性であり得る。ある態様において、ＣＤＫ１３は、過剰発現されておらず、ＣＤＫ１３の活性は、上昇しているかおよび／または不適切である。他のある態様において、ＣＤＫ１３は、過剰発現されており、ＣＤＫ１３の活性は、上昇しているかおよび／または不適切である。式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、および組成物は、ＣＤＫ１３の活性を阻害し得、増殖性疾患を処置するかおよび／または予防するのに有用であり得る。
【０３００】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書において開示されているかまたは当該技術分野において知られているすべてのタイプのがんは、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、がんは、１以上の突然変異を有する。ある態様において、がんは、ＥＧＦＲの突然変異を有する。ある態様において、がんは、ＴＰ５３の突然変異を有する。ある態様において、がんは、ＴＰ５３の突然変異の損失(loss of TP53 mutation)を有する。ある態様において、がんは、ＫＲＡＳの突然変異を有する。ある態様において、がんは、ＡＬＫの突然変異を有する。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質（例として、ＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）への依存に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質（例として、ＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）への依存に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現に関連するがんである。ある態様において、がんは、ＭＹＣ依存性のがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＲＣＡ１の増幅に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＨＥＲ２の増幅に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、血液のがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、リンパ腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、バーキットリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、増殖性疾患は、乳房がんである。ある態様において、増殖性疾患は、三種陰性乳房がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様において、増殖性疾患は、骨がんである。ある態様において、増殖性疾患は、骨肉腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、脳がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、肺がんである。いくつかの態様において、肺がんは、１以上の突然変異を有する。ある態様において、肺がんは、ＥＧＦＲの突然変異を有する。ある態様において、肺がんは、ＴＰ５３の突然変異を有する。ある態様におい���、肺がんは、ＴＰ５３の突然変異の損失を有する。ある態様において、肺がんは、ＫＲＡＳの突然変異を有する。ある態様において、肺がんは、ＡＬＫの突然変異を有する。いくつかの態様において、増殖性疾患は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、非小細胞肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書において開示されているかまたは当該技術分野において知られているすべてのタイプの良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書において開示されているかまたは当該技術分野において知られているすべてのタイプの血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書において開示されているかまたは当該技術分野において知られているすべてのタイプの炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、炎症性疾患は、関節リウマチである。ある態様において、増殖性疾患は、急性炎症性疾患である。ある態様において、急性炎症性疾患は、リウマチ性関節炎、クローン病、または線維症である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されているかまたは当該技術分野において知られているすべてのタイプの自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されているかまたは当該技術分野において知られているすべてのタイプの自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【０３０１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物を使用して処置または予防されるべき感染性疾患は、ウイルス性疾患である。かかるウイルス感染は、2012年4月11日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 61/622,828、および2013年5月15日に出願され、2011年10月17日に公開された国際ＰＣＴ出願PCT/US2013/032488（これら各々は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３０２】
本明細書に記載の細胞は、正常でない細胞であってもよい。細胞は、in vitroまたはin vivoであってもよい。ある態様において、細胞は、増殖性の細胞である。ある態様において、細胞は、血液細胞である。ある態様において、細胞は、リンパ球である。ある態様において、細胞は、Ｂ細胞である。ある態様において、細胞は、Ｔ細胞である。ある態様において、細胞は、がん細胞である。ある態様において、細胞は、白血病の細胞である。ある態様において、細胞は、ＣＬＬの細胞である。ある態様において、細胞は、メラノーマの細胞である。ある態様において、細胞は、多発性骨髄腫の細胞である。ある態様において、細胞は、良性新生物の細胞である。ある態様において、細胞は、内皮細胞である。ある態様において、細胞は、免疫細胞である。
【０３０３】
別の側面において、本発明は、生体試料または対象におけるキナーゼ（例として、ＰＩＰＫ（例として、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ、またはＰＩＰ４Ｋ２Ｃタンパク質）酵素などの脂質キナーゼまたはＣＤＫ（例として、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）酵素などのタンパク質キナーゼ）の活性をモジュレートする方法を提供する。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。ある態様において、キナーゼの活性の阻害は、不可逆的である。他の態様において、キナーゼの活性の阻害は、可逆的である。ある態様において、キナーゼの活性を阻害する方法は、式（Ｉ）で表される化合物をキナーゼへ付着させることを包含する。
【０３０４】
本発明に提供されるのはまた、生体試料または対象における転写を阻害する方法もある。
【０３０５】
本発明はまた、生体試料または対象における細胞成長を阻害する方法も提供する。
【０３０６】
ある態様において、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象へ投与すること、またはこれに生体試料を接触させることを包含する。ある態様において、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象へ投与すること、またはこれに生体試料を接触させることを包含する。ある態様において、化合物は、生体試料に接触させられる。ある態様において、化合物は、対象へ投与される。
【０３０７】
ある態様において、化合物は、本明細書に記載の１以上の追加の医薬品と組み合わせて投与される。追加の医薬品は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、追加の医薬品は、抗がん剤である。ある態様において、追加の医薬品は、抗白血病剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、ERWINAZE（Asparaginase Erwinia Chrysanthemi）、FLUDARA（フルダラビンリン酸エステル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（ポナチニブ塩酸塩）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシンメペスクシナート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、抗リンパ腫剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRIAMYCIN RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（シタラビンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（プロカルバジン塩酸塩）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンディフティトックス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、VAMP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、抗骨髄異形成剤である。ある態様において、追加の医薬品は、REVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、またはその組み合わせである。
ある態様において、追加の医薬品は、抗マクログロブリン血症剤である。
ある態様において、追加の医薬品は、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル−ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。ある態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、Vorinostat（SAHA）、ITF2357、またはPXD-101などのヒドロキサム酸、デプシペプチドなどの環式のペプチド、MS-275などのベンズアミド、またはバルプロ酸またはAN-9などの脂肪酸である。
【０３０８】
ある態様において、追加の医薬品は、脂質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＰＩＰ４Ｋの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＰＩＰ４Ｋ２の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、タンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫ７の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫ１２の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫ１３の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、フラボピリドール、トリプトリド、SNS-032（BMS-387032）、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、またはNU6140である。ある態様において、追加の医薬品は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＣａＭキナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、およびＰＩ３Ｋからなる群から選択される１以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ２、ＦＧＲ、ＨＩＰＫ４、ＰＲＫＣＱ、ＲＥＴ、ＳＲＣまたはＭＥＬＫからなる群から選択される１以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫおよびＴＥＣからなる群から選択される１以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＦＧＲ、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、非リン酸化型ＡＢＬ１、ＦＲＫ、ＬＹＮ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＢ１、ＥＲＢＢ４、ｐ３８−アルファ、ＡＢＬ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ８、ＭＥＫ５、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＦＹＮ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＴＸＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＰＨＡ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、ＣＳＫ、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＥＧＦＲ、自己阻害型ＫＩＴ、およびＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）からなる群から選択される１以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＹＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＥＲＢＢ３、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ｐ３８−アルファ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＭＥＫ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ２、ＦＹＮ、ＥＰＨＢ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ８、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ５、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、自己阻害型ＣＳＦ１Ｒ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、自己阻害型ＫＩＴ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、およびＣＳＦ１Ｒからなる群から選択される１以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品は、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、またはその組み合わせである。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、移植（例として、骨髄移植、幹細胞移植）、外科手術、放射線治療、免疫治療、および化学治療を包含する抗がん治療と組み合わせて施され得る。
【０３０９】
本発明の別の側面は、増殖性疾患の処置に、キナーゼ（例として、ＰＩＰＫまたはＣＤＫ（例として、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）酵素）の阻害に、細胞成長の阻害に、有用である１以上の化合物を同定するために、化合物のライブラリをスクリーニングする方法に関する。ある態様において、化合物のライブラリは、式（Ｉ）で表される化合物のライブラリである。ライブラリをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる式（Ｉ）で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を提供すること；および、増殖性疾患に関連する１以上の特徴を検出するよう、異なる式（Ｉ）で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を使用して、少なくとも１つのアッセイを実施することを包含する。ある態様において、ライブラリをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる式（Ｉ）で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る塩、またはこれらの医薬組成物を提供すること；および、増殖性疾患に関連する１以上の特徴を検出するよう、異なる式（Ｉ）で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る塩、またはこれらの医薬組成物を使用して、少なくとも１つのアッセイを実施することを包含する。検出されるべき特徴は、増殖性疾患に関連する所望の特徴であり得る。ある態様において、所望の特徴は、抗増殖である。ある態様において、所望の特徴は、抗がんである。ある態様において、所望の特徴は、キナーゼの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、脂質キナーゼの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰＫの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰ４Ｋの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰ４Ｋ２の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、タンパク質キナーゼの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＣＤＫの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＣＤＫ７の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＣＤＫ１２の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＣＤＫ１３の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、ＰＩＰＫまたはＣＤＫなどのキナーゼの下方調節である。
【０３１０】
例
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の合成例および生物学的例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
【０３１１】
化合物の合成
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法および手順を使用し容易に利用可能な出発材料から調製することができる。例として、下のスキーム１を参照。典型的なまたは好ましいプロセスの条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力、等々）が与えられている場合であっても、別段述べられていない限り、他のプロセスの条件もまた使用することができることは解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変動し得るが、かかる条件は、ルーチンな最適化手順により当業者により決定することができる。加えて、当業者には明らかであろうが、従来の保護基は、ある官能基が、望ましくない反応を受けないようにするのに必要なことがある。特定の官能基に好適な保護基ならびに保護および脱保護に好適な条件の選択肢は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、およびこれらの導入および除去は、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびこれに引用されている参考文献に記載されている。
例１．（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミドの合成
【化３１９】
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【０３１２】
化合物８を、スキーム１において記載された方法または下に記載された方法に従って調製した。
【０３１３】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１）
例１において挙げられた化合物番号１〜８は、例１、および図２、３Ａ〜３Ｄ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、および５Ｂへしか適用されない。ピリジン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンゼンスルホニルクロリド（４４．８ｇ、２５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を４ｈ８０℃まで加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３へ調整し、その結果得られた混合物をＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１５ｇ、８８％）の表題の化合物（１）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 339.19 [M+H]+。
【０３１４】
１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２）
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．５ｇ、６６．７ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下１２ｈ１００℃まで加熱した。その結果得られた混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１４ｇ、８２％）の表題の化合物（２）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 385.26 [M+H]+。
【０３１５】
５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３）
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ（２０ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）中の１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、４，６−ジクロロピリミジン（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．２１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下１２ｈ９０℃まで加熱した。次いで、その結果得られた混合物を室温にてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．８ｇ、８３％）の表題の化合物（３）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 371.81 [M+H]+。
【０３１６】
Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物４）
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、１．３ｍｍの溶液へ、ベンゼン−１，３−ジアミン（０．７２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５ｈ１５０℃まで加熱した。次いで、結果得られた混合物を室温にてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．３ｇ、５０％）の表題の化合物（４）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 443.49 [M+H]+。
【０３１７】
４−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（化合物５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（８３．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（１５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、３分の間０℃にて加えた。次いで、結果得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．３ｇ、７５．０％）の表題の化合物（５）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 592.60 [M+H]+。
【０３１８】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（化合物６）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２のバルーン(a balloon of H2)下２ｈ室温にて撹拌した。次いで、結果得られた混合物を、次いでセライトの小さなパッド（short pad of CELITE）に通して濾過した。濾過物を濃縮することで、（０．２４ｇ、８４％）の表題の化合物（６）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 562.60 [M+H]+。
【０３１９】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（化合物７）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（６６．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１２．２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を３分の間０℃にて加えた。次いで、２ｍＬのジメチルアミン（ＴＨＦ中４．０Ｍ）を加えた。反応混合物を２ｈ室温にて撹拌した。次いで、それを濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、表題の化合物（７）（０．２ｇ、７１％）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 673.76 [M+H]+。
【０３２０】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物８）
１Ｍ ＮａＯＨおよび１，４−ジオキサン（６ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ。反応混合物を４ｈ室温にて撹拌した。次いで、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ７へ調整した。その結果得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、表題の化合物（６ｍｇ、８％）が淡黄色固体として供与された。MS m/z 533.60 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.28 (s, 6H)。
例２．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１の合成
【化３２０】
2018522866.tif 000331
【０３２１】
Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン）
例２において挙げられた化合物番号１〜８は、例２へしか適用されない。ＮＭＰ中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液へ、シクロヘキサン−１，３−ジアミン（０．７４ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を次いで終夜１５０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１ｇ、収率４２％）。
【０３２２】
４−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
遊離のアミン化合物（３）（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．３５ｇ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．７ｇ、収率７５％）。
【０３２３】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
ニトロ化合物（５）（０．６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（１：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、７０ｍｌ）に溶解し、もたらされた懸濁液をＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）で処置した。３回の窒素の置き換え後、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル／ＮＨ３＝（３／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．４ｇ、収率６０％）。
【０３２４】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
遊離のアミン化合物（６）（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリド（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８ｇ、２．１１ｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間撹拌した後、溶液を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１〜３０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．５ｇ、収率３０％）。
【０３２５】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
化合物８（０．１ｇ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液を６時間室温にて撹拌し、次いでクロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０／１〜５／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１０ｍｇ、収率１０％）。M/Z 539.28 [M+H]+。
例３．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−２の合成
【化３２１】
2018522866.tif 000332
【０３２６】
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
例３において挙げられた化合物番号１〜６は、例３へしか適用されない。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３ｍＬ）を、−９８℃にて加え、５分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３．３７ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を次いで、同じ温度にて滴加した。５分後、反応物をＨＣｌ水溶液（１０％）でクエンチし、ｐＨをＮａ２ＣＯ３（３．６ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）で６〜７へ調整し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（１ｇ）および４，６−ジクロロピリミジン（２．４４ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を直接加え、溶液を窒素下で終夜還流した。酢酸エチルおよび水を加え、反応混合物をセライト上で濾過した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／ジクロロメタン＝（１／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（２．８ｇ、収率５１％）。
【０３２７】
Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２）（１．４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（０．８２ｇ、２．０ｅｑｕｉｖ）を３０ｍＬのＮＭＰに溶解した。ＤＩＥＡ（０．５１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を終夜１５０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるフラッシュクラムトグラフィーによって得た（１．６ｇ、収率９５％）。
【０３２８】
４−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
遊離のアミン化合物（３）（１．６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液へ、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．７４ｇ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。８０℃にて３時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却し、次いで水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を次のステップへ直接使用した。
【０３２９】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
化合物（４）（２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（４：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、７０ｍｌ）に溶解し、もたらされた懸濁液をＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）で処置した。３回の窒素の置き換え後、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル／ＮＨ３＝（３／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．４ｇ、収率７４％）。
【０３３０】
（Ｚ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
乾燥されたアセトニトリル（６０ｍＬ）中の遊離のアミノ化合物（５）（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．５５ｇ、３ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴加した。５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ、２５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を次いで２時間室温にて撹拌した。溶液を１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．４ｇ、収率２４％）。
【０３３１】
（Ｚ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（２６．０ｍＬ）中の（Ｚ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（６）（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２６．０ｍＬ）を１０℃にて滴加し、次いで６時間室温にて撹拌した。クロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．１９ｇ、収率６０％）。MS m/z 532.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 6.81 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H)。
例４．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−３の合成
【化３２２】
2018522866.tif 000333
【０３３２】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
例４において挙げられた化合物番号１〜７は、例４へしか適用されない。ピリジン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、０．２５４ｍｏｌ）の溶液へ、ベンゼンスルホニルクロリド（２２４ｇ、１．２７ｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物を４時間８５℃にて加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３へ調整し、もたらされた混合物をＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（８５ｇ、９９．２％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３３３】
１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（５６０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）の溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（９８ｇ、０．３７４ｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物をＮ２下１２時間１００℃にて加熱した。残渣を濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで（７９．２ｇ、９９．０％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３３４】
５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏ（６００ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）の溶液へ、４，６−ジクロロピリミジン（２５．６ｇ、０．１７２ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．８ｇ、０．１８７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物をＮ２下２．５時間１０４℃にて加熱した。次いで、それを室温にてＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（４２ｇ、７２．６％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された、
【０３３５】
Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンゼン−１，３−ジアミン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物を８時間１５０℃にて加熱した。次いで、それを室温にてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１ｇ、４６．０％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３３６】
３−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．８８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゾイルクロリド（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、５ｍｉｎ ０℃にて加えた。次いで、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．８ｇ、６８．０％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３３７】
３−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。もたらされた混合物をＨ２下１２時間室温にて撹拌した。次いで、それをセライトの小さなパッドに通して濾過し、シリカゲルカラムによって精製することで、（０．４ｇ、５３．０％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３３８】
（Ｅ）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．２６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、３０ｍｉｎ ０℃にて加えた。次いで、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２．０Ｍジメチルアミンを加えた。もたらされた混合物を２時間室温にて撹拌した。次いで、それを濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、（０．２８ｇ、５９．０％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３３９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
４Ｍ ＮａＯＨおよび１，４−ジオキサン（５ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の（Ｅ）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間室温にて撹拌した。次いで、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで７へ調製し、もたらされた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１０２ｍｇ、４５．５％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。MS m/z 533.60 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H)。
例５．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−４の合成
【化３２３】
2018522866.tif 000334
【０３４０】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
例５において挙げられた化合物番号１〜５は、例５へしか適用されない。５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（７．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＮＭＰに溶解し、終夜１１０℃まで加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルの中へ注いだ。固体を濾過し、濾過物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（８ｇ、５０％）の表題の化合物が供与された。
【０３４１】
６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
化合物（１）（８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、氷浴中のＴＦＡ（４０ｍＬ）を加えた。もたらされた混合物を終夜室温にて撹拌した。濃縮によりＴＦＡを除去することによって、表題の粗化合物が供与され、それを次のステップにおいて直接使用した。
【０３４２】
（４−ニトロフェニル）（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物（２）（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）へ、ＴＥＡ（０．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（０．７７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。３時間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１．２ｇ、６０％）の表題の化合物が供与された。
【０３４３】
（４−アミノフェニル）（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
メタノール（４０ｍＬ）中の化合物（３）（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）へ、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、もたらされた混合物を、Ｈ２下１２時間室温にて撹拌した。次いで、それをセライトの小さなパッドに通して濾過し、シリカゲルカラムによって精製することで、（０．８ｇ、７３％）の表題の化合物が供与された。
【０３４４】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
化合物（４）（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、０℃にて乾燥アセトニトリル１０ｍＬに溶解した。５ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、次いで加えた。５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２Ｎ、４ｍＬ）中のジメチルアミンの溶液を加え、溶液を１時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．１７ｇ、６４％）の表題の化合物が供与された。
【０３４５】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の化合物（５）（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウムの１Ｎ水性溶液を加えた。溶液を４時間室温にて撹拌した。次いで、溶液のｐＨを４Ｍ ＨＣｌで７．０へ調整した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（６８ｍｇ、５２％）の表題の化合物が供与された。MS m/z 525.26[M+H]。
例６．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−５の合成
【化３２４】
2018522866.tif 000335
【０３４６】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
例６において挙げられた化合物番号１〜５は、例６へしか適用されない。密閉された管において、２００ｍＬのＮＭＰ中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（７．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、終夜１１０℃まで加熱した。反応混合物を次いで冷却し、水および酢酸エチルの中へ注いだ。溶液を濾過し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（８ｇ、５０％）の表題の化合物が供与された。
【０３４７】
６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
化合物（１）（８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、氷浴中のＴＦＡ（４０ｍＬ）を加えた。その結果得られた混合物を終夜室温にて撹拌した。濃縮によりＴＦＡを除去することによって、表題の粗化合物が供与され、それを次のステップにおいて直接使用した。
【０３４８】
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０ｍＬのＤＣＭ中の３−ニトロアニリン（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌し、ＤＣＭ中の化合物（２）（０．８７ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応溶液を終夜撹拌させた。室温まで冷却した後、生成物は固体として沈殿した（１ｇ、収率８３．３％）。
【０３４９】
Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
酢酸エチル／メタノール（４／１）（５０ｍＬ）中の化合物（３）（１．２９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（３．３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を終夜還流した。溶液を次いで室温まで冷却し、次いでクロロホルム／イソプロピルアルコール（４／１）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでセライトパッドによって濾過した。濾過物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２０／１／０．１〜１０／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．９ｇ、収率７４％）。
【０３５０】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（１８ｍＬ）中の化合物（４）（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．１５４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５ｍｉｎ撹拌し、次いでＴＨＦ（６ｍＬ）中のジメチルアミンの２Ｎ溶液を加えた。１時間撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．２６ｇ、６８％）の表題の化合物が供与された。
【０３５１】
（Ｅ）−３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物（５）（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５．０ｍＬ）を１０℃にて滴加し、次いで溶液を４時間室温にて撹拌した。溶液をクロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．０６ｇ、収率３０％）。MS m/z 540.28[M+H]+。
例７．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−６の合成
【化３２５】
2018522866.tif 000336
【０３５２】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
例７において挙げられた化合物番号１〜５は、例７へしか適用されない。密閉された菅において、５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮＭＰに溶解し、溶液を終夜１３０℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．７２ｇ、５４％）の表題の化合物が供与された。
【０３５３】
６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の化合物（１）（０．７２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷浴中のＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を３時間室温にて撹拌した。ＴＦＡを次いで減圧下で除去した。残渣を次いでＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、（０．５２ｇ、９０％）の表題の化合物が粗製物として供与された。
【０３５４】
（４−ニトロフェニル）（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物（２）（０．７２ｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（０．３７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間０℃にて撹拌した。反応溶液を濾過することで固体が与えられ、それを石油エーテルによって洗浄することで化合物が粗製物として与えられた（０．９ｇ、収率９３％）。
【０３５５】
（４−アミノフェニル）（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
酢酸エチル／メタノール（４／１）（５０ｍＬ）中のニトロ化合物（３）（０．９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（２．３４ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を撹拌し、終夜還流した。反応溶液を次いでクロロホルム／イソプロピルアルコール（４：１）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を次いで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２０／１／０．１〜１０／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．７ｇ、収率８２％）。
【０３５６】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
乾燥させたアセトニトリル（１８ｍＬ）中の遊離のアミノ化合物（４）（０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（９ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ、２５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を次いで２時間室温にて撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．３７ｇ、収率７７％）。
【０３５７】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（ＴＨ−Ｐ１−６）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物（５）（０．３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を１０℃にて滴加し、次いで６時間室温にて撹拌した。クロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．０９ｇ、収率３４％）。MS m/z 525.26 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.40-2.18 (m, 5H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 2H)。
例８．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−７の合成
【化３２６】
2018522866.tif 000337
【０３５８】
６−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン
例８において挙げられた化合物番号１〜１０は、例８へしか適用されない。３−ニトロアニリン（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで終夜１３０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。もたらされた溶液をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（５／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（２．４ｇ、収率４８％）。
【０３５９】
Ｎ１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
６−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（３）（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（４／１）（１２５ｍＬ）に溶解し、終夜還流した。溶液をクロロホルム：イソプロピルアルコール（４：１）によって抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ｐＨを約８．０へ調整し、セライトパッドに通して濾過した。濾過物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥するまで濃縮することによって、粗生成物が与えられた（１．４７ｇ、収率７０％）。
【０３６０】
Ｎ１−（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．７５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を４０／２０ｍｌアセトニトリル／水に溶解し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１ｇ）を加えた。溶液を次いで脱気し、終夜窒素下で還流した。溶液を室温まで冷却し、固体を石油エーテルで洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、次いで濾過した。濾過物を乾燥するまで濃縮することで、粗生成物が与えられた（０．７２ｇ、収率４１％）。
【０３６１】
４−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
Ｎ１−（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６）（０．７２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（０．７６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応物を３時間０℃にて撹拌した。固体を次いで石油エーテルで洗浄することで、粗生成物が与えられた（０．５ｇ、収率４５％）。
【０３６２】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
酢酸エチル／メタノール（４：１）（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−Ｎ−（３−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（８）（０．７２ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳｎＣｌ２（２．６５ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を８時間８０℃にて加熱した。溶液のｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７へ調整した。それを濃縮することで、（０．５９ｇ、８８％）の表題の化合物（９）が固体として供与された。MS m/z 382.15 [M+H]+。
【０３６３】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵを加えた（０．１７１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）。溶液を１時間室温にて撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、生成物を溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝（８／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（４１ｍｇ、収率２８％）。MS m/z 494.23 [M+H]+。
例９．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−８の合成
【化３２７】
2018522866.tif 000338
【０３６４】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
例９において挙げられた化合物番号１〜５は、例９へしか適用されない。密閉された菅において、ＮＭＰ（２００ｍＬ）中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（７．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、終夜１１０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルの中へ注いだ。溶液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（８ｇ、５０％）の表題の化合物が供与された。
【０３６５】
６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の化合物（１）（８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を滴加した。もたらされた混合物を終夜室温にて撹拌した。溶液を次いで濃縮することでＴＦＡが除去された。残渣を再びＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解した。溶液を次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、（５．５ｇ、８４．６％）の表題の化合物が粗製物として供与された。
【０３６６】
Ｎ−（１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−３−イル）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の化合物（２）（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）へ、ＴＥＡ（０．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼン（０．７７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、次いで溶液を終夜撹拌した。溶媒を次いで除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いで、石油エーテルを溶液へ加えることによって生成物を沈殿させた（１．７ｇ、収率８７％）。
【０３６７】
Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−３−イル）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−アミン
化合物（３）（２．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＳｎＣｌ２（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（４／１）（８０ｍＬ）に溶解し、溶液を撹拌し、終夜還流した。溶液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（４：１）で抽出し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２０／１／０．１〜１０／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（２．０ｇ、収率７９％）。
【０３６８】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の化合物（４）（０．４３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）へ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジメチルアミンの２Ｎ溶液を加え、次いで１時間撹拌した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．１３ｇ、２５％）の表題の化合物が供与された。
【０３６９】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物（５）（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウムの１Ｎ水性溶液（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて４時間撹拌した。次いで、溶液のｐＨを４Ｍ ＨＣｌで７．０へ調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって得た（１５ｍｇ、２６％）。MS m/z 511.26[M+H]+。
例１０．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−９の合成
【化３２８】
2018522866.tif 000339
【０３７０】
Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
例１０において挙げられた化合物番号１〜５は、例１０へしか適用されない。５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１）（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（４．７３ｇ、２．０ｅｑｕｉｖ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を終夜１５０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（５．５ｇ、収率４６％）。
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート
遊離のアミン化合物（２）（１．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、０．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０７ｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を次いで除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．５ｇ、収率６０％）。
【０３７２】
３−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
化合物（３）（１．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液へ、クロロエタン(hydrochloric ether)を加え、反応溶液を終夜室温にて撹拌させた。溶媒を次いで除去し、エーテルを加えた。濾過することによって、表題の化合物がＨＣｌ塩（１．２ｇ、９０％）として与えられた。
【０３７３】
（Ｅ）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
遊離のアミン化合物（４）（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリド（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８ｇ、２．１１ｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤（０．５ｇ、３０％）としてジクロロメタン／メタノール（５０／１〜３０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た。
【０３７４】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２６．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５）（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２６．０ｍＬ）を１０℃にて滴加した。６時間室温にて撹拌した後、溶液をクロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．１５ｇ、３０％）。MS m/z 539.28 [M+H]+。
例１１．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１０の合成
【化３２９】
2018522866.tif 000340
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート
例１１において挙げられた化合物番号１〜４は、例１１へしか適用されない。遊離のアミン化合物（１）（１．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（０．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０７ｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．５ｇ、収率６０％）。
【０３７６】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
化合物（２）（１．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液へ、クロロエタンを加え、溶液を終夜室温にて撹拌した。溶媒を次いで除去し、エーテルを次いで加えた。生成物を次いでＨＣｌ塩として得た（１．２ｇ、収率９０％）。
【０３７７】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
遊離のアミン化合物（３）（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリド（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１〜３０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．５ｇ、収率３０％）。
【０３７８】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２６．０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（４）（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２６．０ｍＬ）を１０℃にて滴加した。次いで、溶液を６時間室温にて撹拌し、クロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．１５ｇ、収率３０％）。MS m/z 539.28 [M+H]+。
例１２．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１２の合成
【化３３０】
2018522866.tif 000341
【０３７９】
２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸
例１２において挙げられた化合物番号１〜５は、例１２へしか適用されない。ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（３−アミノフェニル）酢酸（１．８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物を１２時間１４０℃にて加熱した。次いで、それを室温にてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．３ｇ、６．１％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いでそれを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．２１ｇ、５１．２％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３８１】
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタン−１−オン
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｍ ＨＣｌを加えた。もたらされた混合物を３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７．０へ調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、（０．１５ｇ、９０．０％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３８２】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−２−エンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタン−１−オン（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリド（０．１８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物を３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．３ｇ、５０％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３８３】
（Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−２−エンアミド（０．４３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨおよび１，４−ジオキサン（６ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）の混合物に溶解した。もたらされた混合物を４時間室温にて撹拌した。次いで、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで７．０へ調整し、もたらされた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１８０ｍｇ、５６．２％）の表題の化合物が白色固体として供与された。MS m/z 539.28 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 6.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.74 (m, 2H)。
例１３．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１３の合成
【化３３１】
2018522866.tif 000342
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバマート
例１３において挙げられた化合物番号１〜４は、例１３へしか適用されない。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（０．８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１．５２ｇ、８９．２％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３８５】
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバマート（１．５２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７．０へ調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、（１．３ｇ、１００％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３８６】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−２−エンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリド（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．６ｇ、５８％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３８７】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
１Ｍ ＮａＯＨおよび１，４−ジオキサン（１０ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−２−エンアミド（０．６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間室温にて撹拌した。次いで、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで７．０へ調整し、もたらされた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（２３０ｍｇ、４８％）の表題の化合物が白色固体として供与された。MS m/z 553.30 [M+H]+。
例１４．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１４の合成
【化３３２】
2018522866.tif 000343
【０３８８】
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−アミン
例１４において挙げられた化合物番号１〜６は、例１４へしか適用されない。１，４−ジオキサン中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メチル−５−ニトロアニリン（１．２３ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリプロピル−１，１’−ビフェニル（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物をＮ２下３時間１０４℃にて加熱した。次いで、それを室温にてＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（０．８１ｇ、４２％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３８９】
６−メチル−Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−アミン（４．２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）へ、ＳｎＣｌ２（１６．４ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物を８時間８０℃にて加熱した。溶液のｐＨを次いで１Ｍ ＮａＯＨで７．０へ調整した。溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（２．４ｇ、６１％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−メチル−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６−メチル−Ｎ１−（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．９１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。もたらされた混合物を３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（１ｇ、７４％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３９１】
４−アミノ−Ｎ−（４−メチル−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）の４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−メチル−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｍｉｎ室温にて撹拌した。次いで、それＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７へ調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、（０．８ｇ、８５％）の表題の化合物が白色固体として供与された。
【０３９２】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（４−メチル−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（４−メチル−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．２３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｉｎ０℃にて加えた。次いで、それをＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の２．０Ｍジメチルアミンに加えた。もたらされた混合物を２時間室温にて撹拌した。次いで、それを濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、（０．２ｇ、４２％）の表題の化合物が淡黄色固体として供与された。
【０３９３】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
１Ｍ ＮａＯＨおよび１，４−ジオキサン（６ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（４−メチル−３−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間室温にて撹拌した。次いで、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで７．０へ調整し、もたらされた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することで、（２６ｍｇ、１６％）の表題の化合物が白色固体として供与された。MS m/z 547.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.24 (s, 3H)。
例１５．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１５の合成
【化３３３】
2018522866.tif 000344
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
例１５において挙げられた化合物番号１〜７は、例１５へしか適用されない。アセトニトリルおよび水（５０ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液へ、ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）カルバマート（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２ｇ）を加え、溶液をＮ２下で終夜還流した。酢酸エチルおよび水を加え、反応混合物をセライト上で濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝（１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（３ｇ、収率３０％）。
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２）（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，３−ジアミン（０．３８ｇ、２．０ｅｑｕｉｖ）、炭酸セシウム（１．５ｇ、０．０６ｅｑ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ，０．０５ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、次いで窒素下で終夜還流した。溶液を室温まで冷却し、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１ｇ、収率５０％）。
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
遊離のアミン化合物（３）（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．６４ｇ、１．２ｅｑｕｉｖ）、およびトリエチルアミン（０．５ｇ）を加えた。室温にて３時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．５ｇ、収率７０％）。
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（４−アミノベンズアミド）フェニル）アミノ）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
ニトロ化合物（４）（２．４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（１０：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、７０ｍＬ）に溶解し、もたらされた懸濁液をＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）で処置した。３回の窒素の置き換え後、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル／ＮＨ３＝（３／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（２．２ｇ、収率９０％）。
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）フェニル）アミノ）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
遊離のアミン化合物（５）（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８ｇ、２．１１ｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１〜３０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．２ｇ、収率２０％）。
【０３９９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
メタノール（２６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）フェニル）アミノ）−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（６）（０．２ｇ）の溶液へ、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２６．０ｍＬ）を１０℃にて滴加した。溶液を次いで１２時間室温にて撹拌した。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．１８ｇ、収率９５％）。
【０４００】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（６．０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（７）（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間室温にて撹拌した。溶液を次いでクロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（３０ｍｇ、収率２３％）。MS m/z 547.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.44 - 6.21 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)。
例１６．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１９の合成
【化３３４】
2018522866.tif 000345
【０４０１】
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
例１６において挙げられた化合物番号１〜１１は、例１６へしか適用されない。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を次いで窒素下で終夜還流した。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル＝（１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．２ｇ、収率７０％）。
【０４０２】
６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液へ、４，６−ジクロロピリミジン（０．７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．６９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１６ｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を窒素下で終夜還流した。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル＝（３／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．８ｇ、収率７０％）。
【０４０３】
Ｎ１−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５）（０．８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（０．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで終夜１５０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を得た（０．５ｇ、収率５０％）。
【０４０４】
Ｎ−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
遊離のアミン化合物（７）（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、溶液を濾過し、粗生成物をジクロロメタンで洗浄した（０．６ｇ、収率９９％）。
【０４０５】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ニトロ化合物（９）（０．６ｇ）を酢酸エチル／メタノール（１０：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、２０ｍＬ）に溶解し、もたらされた懸濁液をＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）で処置した。３回の窒素の置き換え後、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．６ｇ、収率１００％）。
【０４０６】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
遊離のアミン化合物（１０）（０．６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．６ｇ、２．１１ｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間撹拌した後、溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１５／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．２ｇ、収率３０％）。MS m/z 547.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 5.4, 4.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.79 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 15.4, 1.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 5.9, 1.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
例１７．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１７の合成
【化３３５】
2018522866.tif 000346
【０４０７】
４−クロロ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン
例１７において挙げられた化合物番号１〜９は、例１７へしか適用されない。アセトニトリル（５０ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−３−オール（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液へ、４，６−ジクロロピリミジン（１．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下で終夜還流した。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル＝（２０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．８５ｇ、収率８０％）。
【０４０８】
Ｎ１−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
４−クロロ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン（３）（１．８５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで終夜１５０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００／１〜５０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．７５ｇ、収率６５％）。
【０４０９】
Ｎ−（３−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
遊離のアミン化合物（５）（１．７５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、４−ニトロベンゾイルクロリド（１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、溶液を濾過し、粗生成物をジクロロメタンで洗浄した（０．８９ｇ、収率３３％）。
【０４１０】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ニトロ化合物（７）（０．８９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（０：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、７０ｍＬ）に溶解し、もたらされた懸濁液をＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）で処置した。３回の窒素の置き換え後、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を次いで除去し、生成物を得た（０．８５ｇ、収率１００％）。
【０４１１】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
乾燥されたアセトニトリル（２０ｍＬ）中の遊離のアミノ化合物（８）（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴加した。５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を次いで２時間室温にて撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（９０ｍｇ、収率１５％）。MS m/z 540.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9, 1H), 6.79 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
例１８．ＴＨＺ−ＣＥ−Ａ−４−１８の合成
【化３３６】
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【０４１２】
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
例１８において挙げられた化合物番号１〜５は、例１８へしか適用されない。ＮＭＰ中の５−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５）（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，４−ジアミン（０．８１ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を終夜１５０℃にて加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（１．３ｇ、収率６０％）。
【０４１３】
４−ニトロ−Ｎ−（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
遊離のアミン化合物（２）（０．６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液へ、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．３ｇ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌した後、溶液を濾過し、粗生成物をジクロロメタンで洗浄した（０．６５ｇ、収率８５％）。
【０４１４】
４−アミノ−Ｎ−（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
ニトロ化合物（３）（０．６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（０：１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、７０ｍＬ）に溶解し、もたらされた懸濁液をＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）で処置した。３回の窒素の置き換え後、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル／ＮＨ３＝（３／１／０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．４ｇ、収率６０％）。
【０４１５】
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
乾燥されたアセトニトリル（６０ｍＬ）中の遊離のアミノ化合物（１０）（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴加した。５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応混合物を次いで２時間室温にて撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。もたらされた溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（０．１７ｇ、収率３０％）。
【０４１６】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（２６．０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（４−（（６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．１７ｇ）の溶液を、６時間室温にて撹拌した。溶液をクロロホルム／２−プロパノール（４／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を次いで除去し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１５／１〜１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得た（２２ｍｇ、収率１０％）。MS m/z 533.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.26 (s 1H), 6.79 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.28 (s, 6H)。
【０４１７】
生物学的評価
例１９．キナーゼアッセイ
ＰＩＰ４Ｋのin vitroキナーゼアッセイを、Rameh et al（Nature, 1997）に記載のとおりに実行した。手短に言えば、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡを含有するキナーゼ緩衝液７０ｕＬ（μＬ）中に懸濁された、０．１ｕｇ（μｇ）のＧＳＴ−ＰＩ５Ｐ４Ｋａまたは０．４ｕｇのＧＳＴ−ＰＩ５Ｐ４Ｋａを、１０分間室温にて安定化させ、１ｕＭのＤＭＳＯまたは指示化合物(indicated compound)と３０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ反応を、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＧＴＡを含有する緩衝液中の２０μＬの脂質基質（４ｕｇのホスファチジルセリンおよび２μｇのＰＩ５Ｐ）および１０μＬのＡＴＰミックス（５００ｕＭ（μＭ） 非放射性標識の(non-radiolabeled)ＡＴＰ、１０μＣｉ ［ｇ−３２Ｐ］−ＡＴＰ、６５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１００ｍＭ ＭｇＣｌ２）を加えることによって、１００ｕｌ（μＬ）の総体積において１０分間実行した。反応を、５０μＬのＨＣｌを加えることによって終結させた。ホスホイノシチドを、１００μＬのメタノール／クロロホルム（１：１、ｖｏｌ：ｖｏｌ）ミックスを加えることによって抽出し、加熱によって活性化された１％シュウ酸カリウムコーティングのシリカゲル６０プレート（EMD Chemicals Inc., Billerica, MA, USA）および１−プロパノール／２Ｍ 酢酸（６５：３５、ｖｏｌ：ｖｏｌ）溶媒系を使用する薄層クロマトグラフィー分離に供した。放射性標識されたＰＩ（４，５）Ｐ２を、Phosphorimager（Molecular Dynamics, STORM840, GE Healthcare, Waukesha, WI, USA）で定量化した。
【０４１８】
例２０．細胞増殖アッセイ
細胞増殖を判定する(determine)ため、細胞を、９６ウェルプレートの１ウェルあたり２×１０３細胞にて播種した。細胞をインキュベートし、Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ（Promega）を使用し、指し示された回数にて(at indicated times)アッセイした。細胞を１５分間室温まで平衡化させ、次いで等体積のそのCell Titer-Glo試薬をウェルへ加え、オービタルシェーカー(an orbital shaker)上１５分間インキュベートした。発光を、製造元のプロトコルに従って記録した。
【０４１９】
例 21. ADP-GLO assay on PIP4K2A
例２１．ＰＩＰ４Ｋ２Ａに関するＡＤＰ−ＧＬＯアッセイ
ＰＩＰ５Ｋ２Ａ酵素（１２．５ｍＭ グリシン−ＮａＯＨ（ｐＨ８．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．２５％Ｎａ−コラート、および１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中で希釈された）を、１２．５ｍＭ グリシン−ＮａＯＨ（ｐＨ８．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．２５％Ｎａ−コラート、０．０１ｍＭ ＡＴＰ、および０．０５ｍＭ ジＣ８ ＰＩ（５）Ｐを含有する２０μｌの総体積においてアッセイした。酵素を２０μｌのＡＤＰ−ＧＬまたは試薬を加えた後、１５ｍｉｎアッセイした。４０分間のさらなるインキュベーションの後、４０μｌのキナーゼ検出緩衝剤を加えた。４０ｍｉｎのさらなるインキュベーションの後、酵素を１ｓｅｃ／ｗｅｌｌでPERKINELMER ENVISION上で読んだ。例示的な結果を表１において示す。
【０４２０】
表１．ＰＩＰ４Ｋ２Ａに関する選択化合物の例示的なＩＣ５０値
【表１】
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【０４２１】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０４２２】
しかも、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語(descriptive terms)が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０４２３】
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする(control)ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの１以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
【０４２４】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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