(57)【要約】本発明は、女性の性的障害、性器骨盤痛／挿入障害；外陰膣萎縮、膣前庭痛、性交痛、性的関心／興奮障害、女性の低性欲、及び女性のオルガズム障害の安全で効果的な治療を提供するものである。個人の外陰膣領域に医薬組成物を投与することを含む、女性の性的障害を治療する方法であって、医薬組成物はカテキンを含有する方法。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性の性的障害を治療する方法であって、個人の外陰膣領域に医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物はカテキンを含有する、前記方法。
【請求項２】
前記女性の性的障害が、性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記女性の性的障害が、性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記女性の性的障害が、女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記カテキンが、総組成物重量当たり、約１重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記カテキンの濃度が、約２．５重量％〜１０重量％である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カテキンの濃度が、約１％〜７．５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記カテキンの濃度が、約５％である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記カテキンが、茶カテキンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記カテキンが、緑茶カテキンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記カテキンが、エピガロカテキンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カテキンが、外陰部、膣入り口、又は膣に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＥＲＭが、オスペミフェンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、エストロゲンをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、ＳＥＲＭとエストロゲンホルモンの両方の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、軟膏である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、ローションである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、エマルションである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、水性溶液である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、非水性溶液である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
総組成物重量当たり、約１重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）の濃度のカテキン、及び薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記カテキン濃度が、約２．５重量％〜１０重量％である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記カテキンの濃度が、約１％〜７．５％である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記カテキンの濃度が、約５％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記カテキンが、茶カテキンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記カテキンが、緑茶カテキンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記カテキンが、エピガロカテキンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記カテキンが、外陰部、膣入り口、又は膣への適用に対し製剤化される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）をさらに含有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＳＥＲＭが、オスペミフェンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
エストロゲンをさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ＳＥＲＭとエストロゲンホルモンの両方の組み合わせをさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、軟膏である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、ローションである、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、エマルションである、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、水性溶液である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記医薬組成物が、非水性溶液である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
アスコルビン酸、ビタミンＥ、オメガ３、塩水、メタノール、アガー精油、アガー抽出物、アジョワン、アロエベラ、アミリス、アンジェリカルート、アニス、バルサム、バジル、ベーラム、ベルガモット、黒コショウ、ブーク（ｂｕｃｈｕ）、ふき、カユプテ、大麻の花、キャラウェイ、カルダモン種子、ニンジン種子、シダーウッド、シダーリーフ、カモミール、シナモン、シスタス、プチグレン（ｃｉｔｒｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、シトロネラ、クラリーセージ、クローブの葉、コリアンダー、コストマリー、クランベリー種子、クミン／ブラック種子、イトスギ、ダバナ（ｄａｖａｎａ）、ディル、ユーカリ、フェンネル種子、コロハ、フランキンセンス、ガルバナム（ｇａｌｂａｎｕｍ）、ゼラニウム、ショウガ、グレープフルーツ、ブドウ種子（例えば、ビニフェラ種）、ヘナ、ジャスミン、ジュニパーベリー、ラベンダー、レモン、レモングラス、ライム、リツェアクベバ、ロベリア／ニーム、メリッサ（レモンバーム）、ハッカ／ミント、オオヨモギ、マスタード、ミルラ、ネロリ、ナツメグ、オレンジ、オレガノ、オリス、パセリ、パチョリ、エゴマ、ペニーロイヤル、ペパーミント、マツ、バラ、ローズヒップ、ローズマリー、ローズウッド、セージ、サンダルウッド、ササフラス、セイボリー、チョウセンゴミシ、スペアミント、トウシミキ、タラゴン、ティーツリー、タイム、ベチバー、ノコギリソウイランイランからなる群から選択される源からの抽出物をさらに含有する、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記抽出物が、ペパーミント由来である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１５年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／１７７，６０５号、及び２０１５年７月２日に出願された米国仮特許出願第６２／２３１，３４５号の優先権を主張するものであり、それらの内容は、その全体において参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの身体と、身体に関連した生理機能は両方とも複雑であり、脆弱な性質を有していると広く認識されている。標準的なヒトの生涯を通じて、ヒトは様々な生理学的な「機能不全」により苦しみ、そのほとんどが、加齢及び／又は疾患という形で現れ、人生の質を低下させ、ある深刻な環境下では死をもたらす場合もある。これら状態の一部は、男性と女性の身体構造と生理機能の様々な違いに起因し、性特異的であり、又は性選択的である。例えば、子宮癌、卵巣癌、及び子宮頸癌は女性に特有であり、一方で前立腺と精巣の疾病などの状態は、男性に特有である。
【０００３】
特に女性に影響を与える疾患の１つのカテゴリーは、一般的に「女性の性的障害」として知られている。これらの障害は、Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ：精神疾患の分類と診断の手引き）に定義されており、以下の３つのカテゴリーが含まれる。（１）性器骨盤痛／挿入障害、（２）女性の性的関心／興奮障害、及び（３）女性オルガズム障害。これら疾患はすべてありふれたものであり、数百万人の女性、及び彼女らの性的パートナーの生活の質を著しく低下させることが知られている。
【０００４】
ＤＳＭの最も新しいバージョン（ＤＳＭ−Ｖ）において、古い学術用語である性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ：Ｈｙｐｏａｃｔｉｖｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｅｓｉｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）と、女性の興奮障害は、女性の性的障害の１つのカテゴリーへと集約され、現在では性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ：Ｓｅｘｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ／Ａｒｏｕｓａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）と呼ばれている。同様に、以前は性交痛症と膣痙障害の別々であったものが、現在では集約的に性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ：Ｇｅｎｉｔｏｐｅｌｖｉｃ  ｐａｉｎ／Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）と呼ばれている。女性オルガズム障害（ＦＯＤ：Ｆｅｍａｌｅ  Ｏｒｇａｓｍｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）という学術用語は変更されていない。
【０００５】
ＧＰＰＤは、過少報告されている疾患であり、女性の生涯においていつでも起こり得る。閉経後の女性の５０％がある程度の性器痛／挿入障害に苦しんでおり、すべての女性の１５％が人生のある時点で膣前庭痛を経験し、又は誘発性外陰部痛を経験している。性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）の患者数は変化するが、研究によると、閉経前の女性の約２６．７％から、自然閉経後の女性の約５２．４％が示唆されている。最後に、女性の４〜１０％はオルガズムに達せず、最大で２６％の女性は、オルガズムに達することに少なくとも何らかの困難を有していると報告している。
【０００６】
ＤＳＭ−Ｖは、膣挿入における困難、挿入の間もしくは挿入を試みる間の著しい外陰膣の痛み又は骨盤の痛み（性交痛）、挿入の間又は挿入後に予期される痛みに関する恐れ又は不安、及び挿入が試みられた間の骨盤底筋の締め付け又は緊張（膣痙）として、性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）を定義している。
【０００７】
しかしながら多くの女性にとって、痛みは挿入又は性交という状況以外でも発生する場合がある。例えば、痛みや不快感は、自身の外性器への何らかの接触の間に発生する場合もある（外陰部痛として知られる状態）。そのような痛みや不快感は、外陰膣上皮の脆弱化、及び潤滑性の不足を含む、外陰膣萎縮（ＶＶＡ：Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）が原因である場合があり、及び／又は外陰部痛として特徴づけられる場合がある。
【０００８】
外陰部痛はまた、閉経前及び閉経後の女性の両方に影響を与えている、頻発する問題でもある。一般的に言われていることは、外陰部痛はもっと広く存在する、持続した外陰部の痛みとして存在する可能性があり、患部の炎症又はヒリヒリした痛みといった一般感覚を示す。膣前庭痛としても知られる局所的な外陰部痛は、膣開口部である膣前庭周辺の痛みであり、４時から８時の間の後部処女膜輪周辺、「後部陰唇小帯」として医師に時折呼称される領域に最も良く見いだされる。これが最も普遍的な外陰部痛の原因であり、５０歳未満の女性における性交痛の主因である。
【０００９】
この状態は、一次的な膣前庭痛として現れる場合があり（すなわち、タンポン及び／又は性交を最初に試みた際の痛み）、又は二次的な膣前庭痛として現れる場合もある（すなわち、以前には痛みが無かったタンポン使用及び／又は性交の後の外陰部の痛みの発現）。控え目な見積もりでも、米国の少なくとも１６％の女性（約１４００万人の女性）が、何らかの形で慢性的な外陰部痛を経験している。この痛みと不快感は深刻な影響を与え、生活の質を低下させる。この疾患に苦しむ女性は、定期的に症状を自己治療しているが、効果の無い治療に時間と費用の両方を無駄にしており、臨床的な解決、効果的な治療を必要としている。Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅをはじめとする世界中の外陰部の研究者と、医学、心理学、理学療法学、及び看護学をはじめとする複数の専門的団体からの熟練者でも、膣前庭痛及び／又は慢性的な外陰部の痛み、すなわち外陰部痛に対する効果的な治療を見出すことができないでいる。今日まで、この生活に影響を与える外陰部痛に対する効果的な治療法は存在しない。
【００１０】
性器骨盤痛は一般的に過小診断される傾向があり、その理由は、多くの女性が定期的な健康診断に関連してこのことを聞かれないか、又は医療関係者とこのことについて検討することが不快であるかのいずれかのためである。さらに、性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）はしばしば、性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）の発現の原因（又は重大な要因）となり、その理由は、性的経験の間の痛みの予感が、徐々に、負の認知的反応を形成し、性的関心、欲望、及び／又は興奮を阻害するからである。
【００１１】
性器痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）の１つの原因は、外陰膣の萎縮（ＶＶＡ：Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）である。症状としては、挿入の困難又は不可、痛みを伴う性交（性交痛）、炎症、ヒリヒリする痛み、外性器、特に外陰部の痛み（外陰部痛）、及び粘液分泌の不足から生じる乾燥又は潤滑性の低下が挙げられる。これらの症状は、閉経後の全女性のうちの最大で５０％に対し、生活の質に負の影響を与える。
【００１２】
ＶＶＡの臨床診断指標としては、膣ｐＨの上昇と、膣成熟度指数の低下が挙げられる。脆弱化した上皮ではグリコーゲン含有量が低く、そのために乳酸菌による乳酸の産生が低下し、膣のｐＨが上昇する。例えば感染や、最近の性交による精子などの他の原因が無く、膣のｐＨが５よりも大きい場合、通常は、エストロゲン不足に起因する膣萎縮の指標とみなされる。
【００１３】
成熟度指数は、膣細胞型の割合を示すために使用される用語であり、膣の上部３分の１の表面細胞の細胞学的検査から決定される。典型的には、生標本検査で見いだされる３つの細胞型（すなわち、傍基底細胞、中間細胞、及び表層細胞）のそれぞれの割合として表される。エストロゲンレベルが適切な閉経前の女性は、中間細胞が４０％〜７０％、表層細胞が３０％〜６０％、そして傍基底細胞が実質的に無い（＜１％）、成熟度指数を有している。膣萎縮がある場合には、傍基底細胞群が増加し、それに対応するように表層細胞が低下し、膣上皮の脆弱化の兆候となる。
【００１４】
最近では、外陰膣萎縮の症状の対処に利用可能な治療法が３種類ある：１）外因性エストロゲンの局所使用又は全身使用、２）選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）の全身使用、及び３）外部潤滑剤又は保湿剤の局所使用。
【００１５】
エストロゲン不足は、女性において一部のＶＶＡ症状の原因であると考えられている。このエストロゲン欠乏は、加齢に関連した更年期障害によるもの、又は医原的に誘発された更年期障害の場合があり、これは若い閉経前のエストロゲンが不十分な女性のエストロゲン欠乏の原因である可能性が高い。しかしながら、性交痛と外陰部痛の両方を含む性器痛は、閉経前の女性及び／又は基本的に正常なエストロゲンレベルを有する他の女性にも発生する。したがって、外因性エストロゲンを用いてもすべての性器痛／挿入障害には適切に対処できない。
【００１６】
現在では、性器痛／挿入障害に関連したＶＶＡを有する女性を治療するために利用可能な様々なタイプのエストロゲンがある。プロゲスチンを伴う、又は伴わない経口エストロゲン、クリーム、坐剤、又は固形ホルモン放出リング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）としての局所用エストロゲンが挙げられる。生物的に同一（Ｂｉｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ）なエストロゲンは、１７ベータ−エストラジオール、エストロン、及びエストリオールである。エストロゲン源は合成であっても、動物源、（プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ））であっても、又は植物ベースのダイズもしくはヤム芋から抽出されたものであってもよい。しかしながら、その源に関わらずかかる化合物はいまだにその固有の効果はエストロゲン性であり、エストロゲン感受性の標的組織に対して有益でもあり、有害でもある。
【００１７】
結果として、多くの女性は、ＶＶＡ症状の治療に処方される現在の標準療法である経口エストロゲン又は局所用エストロゲンを使用したくない、又は使用することができない。局所用であるにもかかわらず、膣に局所適用されたエストロゲンは不必要に血漿エストラジオールを統計学的に高い値とすることができてしまう。補助的にプロゲスチンを使用している、又は使用していない閉経後の女性において、経口エストロゲンと局所用エストロゲンの両方を使用することには重大なリスクがある。Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＷＨＩ）は、以下のリスクをエストロゲンの使用に関するものであると決定した：１）無拮抗エストロゲン（Ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ）を使用する、子宮を有する女性における子宮内膜癌のリスクの上昇、２）無拮抗エストロゲンを使用している閉経後の女性における、脳卒中のリスク上昇及び深部静脈血栓症（ＤＶＴ：ｄｅｅｐ  ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）のリスクの上昇、３）無拮抗エストロゲンを使用している閉経後の女性における、認知症疑い（ｐｒｏｂａｂｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）のリスクの上昇。
【００１８】
さらに、ＷＨＩの研究は、エストロゲンとプロゲスチンを摂取している女性は、閉経後における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ：ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ）、脳卒中、及び心筋梗塞（ＭＩ：ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）のリスクが上昇すると報告している。加えて、ＷＨＩのエストロゲンと、プロゲスチン補助実験は、閉経後の女性に認知症疑いが発現するリスクが上昇することを報告している。ＷＨＩのエストロゲンとプロゲスチンの副次的研究ではさらに、浸潤性乳癌のリスク上昇が示されている。現在、乳癌生存者における経口エストロゲン又は局所膣エストロゲンの使用を支持する安全性試験は知られておらず、乳癌生存者によるエストロゲンの使用はすべて、多くの医療関係者により禁忌であるとみなされている。
【００１９】
全身（経口）エストロゲンを摂取している間でさえ、１０％〜２０％の女性はあるＶＶＡ残存症状に苦しんでいる。乳癌治療はＶＶＡの罹患率の上昇と相関しており、その原因は、治療で使用された外科的手段、内分泌的作用因子、及び化学療法剤が、ＶＶＡを発症させ、又はＶＶＡを悪化させ得るためである。上述のように、この女性群に対する局所的エストロゲン適用治療の使用は未だ議論されており、良くても、わずかな効果しかない。
【００２０】
現在利用可能な他の治療選択としては、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）の使用が挙げられ、閉経が原因のＶＶＡに関連した中程度〜重度の性交痛（ＧＰＰＤ）に対し、ＦＤＡが承認した経口医薬である、オスペミフェン（ＯＳＰＨＥＮＡ（登録商標））がある。かかるＳＥＲＭは、エストロゲン受容体ＥＲαとＥＲβに結合することによりホルモンとして作用するが、例えば膣などの特定の標的器官でさらに選択的に結合し、それによって、より非選択的な経口エストロゲンと比較し、全身性のエストロゲン性の副作用の発生が少なくなる。しかしながら、オスペミフェンは、膣上皮において強力で、エストロゲンアゴニストのほぼ最大効果を発揮し、これは膣成熟指標の改善と膣ｐＨの低下により明らかとなっている。これは全身性及び局所的なエストロゲン作用の両方を有する経口医薬であり、その治療効果を維持するためには永久的に摂取しなければならない。経口オスペミフェンには例えば深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞といった心血管系イベントのリスク上昇、子宮内膜の肥厚、子宮内膜ポリープ、乳房の圧痛及びしこりのリスク上昇をもたらす。
【００２１】
最終的に、ＶＶＡの治療選択としては、膣の保湿剤と潤滑剤を使用し、膣の乾燥及び性交痛の摩擦の低下による一時的な緩和を得ることが挙げられる。しかしながらそのような化合物は正常な女性性器の組織又は機能を回復することはせず、そのため、長期間の治療効果は無い。これら外因性の局所適用される膣内治療剤は面倒なものであり、女性が立位にあるとき、膣から漏れ出ることがあり、性的刺激に対する正常な生理学的反応にこたえて女性の身体から産生されるものではない。膣エストロゲン療法は、すべてのタイプの非ホルモン療法よりもＶＶＡに対し効果が高いことが証明されている。
【００２２】
性器痛／挿入障害に（ＧＰＰＤ）の他の寄与原因は、膣前庭痛、外陰部痛、及び／又は前庭炎と知られている。この疾患は、すべての閉経前の女性の最大で１５％において、その生涯に時々現れる。これはＶＶＡに関連しない、閉経後の女性の非常にありふれた疾患でもある。
【００２３】
女性の膣前庭痛は概して、膣挿入時に局所的な外陰部の誘発痛がある、病因未知の疾病として記載されている場合がある。また、自己もしくはパートナーの手による性的接触の間、又は医療関係者の身体検査の間に、膣開口部（膣前庭）周囲に触れることで圧痛がある。膣の入り口周囲の全領域（外陰部痛）が影響している可能性があるが、経験される不快感又は痛みは、後部陰唇小帯の局所領域（膣前庭痛）で最もよく聞かれる。膣前庭の罹患組織では神経終末の増加及び炎症の兆候があり、多くの場合、痛みを伴う。これは全年齢の女性に発生する。女性のおよそ１５％（約７人に１人）が、その生涯において時折このタイプの外陰部痛を経験すると推定されている。膣前庭痛は、性交痛、又は痛みを伴う性交をもたらし、性器に痛みを生じさせることにより性的機能を妨げる場合がある。膣前庭痛は困難な疾病であり、経口三環系抗うつ薬、神経修飾物質（すなわちガバペンチン）、局所麻酔、ボツリヌス注射、病巣内コルチコステロイド注射、バイオフィードバック、性的療法、心理療法、理学療法、及び最終的な頼みの綱として痛みがある組織を除去する試みでの外科手術、を含む広範な治療法があるにも関わらず、現在のところこの疾患に対する決定的な治療法は無い。膣前庭痛を有する女性は、膣前庭痛又は誘発外陰部痛の経験を直接の理由として、しばしば性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）と女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）を同時に罹患する。
【００２４】
女性の性的機能障害の他の２つの障害は、性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）と、女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）である。
【００２５】
ＤＳＭに明記されるように、性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）とは、「十分な性的興奮に達すること、又は維持することの持続的な不能又は再発性の不能であり、それにより個人的な苦痛が生じること」を指す。性的思考又は性的空想を含む性的関心の欠落又は低下に加えて、女性がＳＩＡＤに苦しんでいるか否かを決定するために考慮される４つの基準が存在する。もし女性が、以下の４つの基準のうち、少なくとも３つの低下又は欠落に起因する個人的な苦痛を経験している場合、その女性はＳＩＡＤを有している：１）性的活動の開始、又はパートナーによる性的活動開始の試みに対する反応性、２）興奮と享楽、３）性的な合図に対する反応、及び４）生殖器又は非生殖器いずれかの性的活動の間の知覚。再度、前述の基準のうちの３つが診断に必要である。一般的に主観的興奮の欠落、又は生殖器（潤滑性／膨張）もしくは他の身体反応の欠落として表されることができる。
【００２６】
性的欲望の低さを含む、性的関心、興奮障害（ＳＩＡＤ）の患者数は、閉経前の女性の約２６．７％から、自然閉経後の女性の５２．４％の範囲に及ぶとされている。この障害に、ＦＤＡの承認が得られた治療法は無く（フリバンセリン（Ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）、Ａｄｄｙｉが承認された２０１５年８月まで）、ＦＤＡはこの疾患を、医学的アンメットニーズの領域と認識している。
【００２７】
ＤＳＭに定義される女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）は、オルガズムの欠落（無オルガズム症）、少なさ、もしくは遅延、及び／又は前記オルガズムの強度の低下である。かかるオルガズムの機能障害は、女性が充分な性的刺激で性的に興奮しているときでさえもオルガズムに達することが困難である場合にも発生し得る。多くの女性は、十二分な性的刺激の後でさえも、パートナーとオルガズムに達することが困難であり、又は自慰の間にオルガズムに達することが困難である。女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）は、およそ３人に１人の女性が罹患している。
【００２８】
女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）に固有な潜在的原因を決定することは困難であろう。女性は、１つ以上の身体的因子、感情的因子、及び／又は心理学的因子によって、オルガズムに達することが困難となる場合がある。寄与因子としては、加齢、例えば糖尿病などの医学的状態、例えば子宮摘出などの婦人科系外科手術の既往歴、ある医薬の使用、特に選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばうつ病又は不安などのメンタルヘルスの状態、ストレス、女性の性的関心に対する社会的に否定的な固定観念、適切な、又は効果的な性的刺激の不足などが挙げられる。場合によって、これらの因子の組み合わせが、オルガズムに達することを困難にさせ、又は不可能にしている場合がある。
【００２９】
オルガズムの不能は苦痛をもたらし得、それによって、今後もオルガズムに達することがさらに困難となる場合がある。オルガズム障害の主な症状は、性的クライマックスに達することができないことである。女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）を有する女性は、性交の間、又は自慰の間のいずれかで、オルガズムに達することが困難である。
【００３０】
多くの女性にとって、不満足なオルガズム、弱いオルガズム、又はクライマックスに達するために望ましい時間よりも長時間かかってしまうことは、感情的な苦痛をもたらすＦＯＤのありふれた症状である。
【００３１】
女性のオルガズム障害に対する療法の最初のゴールは、任意の環境下で、患者が望ましいオルガズムに達せられることである。抗うつ剤誘発性の無オルガズム症、薬物乱用に続発する無オルガズム症、及び潜在的な神経学的障害をはじめとする、潜在的な医学的病因は最初に考慮されなければならない。
【００３２】
ＦＯＤ治療成功における心理療法の有効性に関する証明は、結論が出ていない。テストステロンとエストロゲンの併用が試みられたが、現在までのところ、ＦＯＤを有する女性のオルガズム機能に対し、プラセボ効果を超えて長期間の作用を示すことが証明された薬剤は無い。カナダの企業が女性のオルガズム障害、ＦＯＤに対する低用量鼻内テストステロンゲル治療剤の開発に取り組んでいる。
【００３３】
しかしながら今のところ、ＦＯＤ治療に対し、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により具体的に承認された医薬は無い。加えて、特に女性のオルガズム障害を標的とした薬物療法に関し利用可能な情報は非常に少ない。経口ホルモン療法又は局所ホルモン療法の重大な固有リスクはいまだ懸念がある。
【００３４】
最後に、店頭販売（ＯＴＣ）製品（Ｚｅｓｔｒａ（登録商標））、及び栄養サプリメントが市販されているが、ＦＯＤの女性の治療には効果が無い。したがって、現在のところ、オルガズムを可能とする、又前記オルガズムの強度を増強させる、女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）の安全で効果的な治療法は無い。それゆえ、女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）の治療のために、比較的短い使用期間でオルガズムの容易さと強度において大きな改善を示し、重大な副作用が無い、患者が使用しやすい治療化合物と関連治療（例えば、患者自身で患部に適用することができる医薬）を提供することが望まれている。
【００３５】
上述のように、女性の低い性欲又は性的欲望、及び性的興奮の低下又は欠乏として現れる、多くの女性が直面するＳＩＡＤの問題によって生活の質が低下している。過去において、女性の低性欲に対する治療が、わずかに成功したことがあった。数名の医師が、様々な形態の認可外テストステロン調製物を処方し、限られた結果ではあるが性欲を増加させた。しかしながらテストステロンは、女性の性欲問題の治療に関し、ＦＤＡに承認されていない。乳癌もしくは子宮癌の既往歴を有する閉経後の女性、又は心血管系疾患もしくは肝疾患を有する閉経後の女性に対する、テストステロン療法の長期間の安全性データは無く、現在試験されている。入手可能なデータから、心臓発作、脳卒中、頭皮の脱毛、顔面の発毛、にきび、心疾患、陰核肥大、テストステロンのエストロゲンへの転換を介した乳癌もしくは子宮癌のリスク、血栓、声の低音化、及び胎児異常（閉経前の女性）のリスクの上昇があり得ることが示唆されている。
【００３６】
現在、女性のＳＩＡＤに対する治療法は無い。ゆえに、比較的短い期間で著しい結果を示し、重大な副作用が無い、患者が使用しやすい治療化合物及び関連治療法を提供することが望まれている。
【００３７】
安全で効果的な、女性の低性欲の治療法を生み出すための１つの試みによって、Ｓｐｒｏｕｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により、商標名ＡＤＤＹＩ、より砕けた言葉では「ピンクピル」として知られる、フリバンセリン（Ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）化合物が開発された。
【００３８】
フリバンセリン（ＢＩＭＴ  １７  ＢＳ；２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−［２−［４−［３（トリ−フルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］）は非ホルモン性の、シナプス後５−ＨＴ１Ａ受容体でアゴニストとして作用し、５−ＨＴ２Ａ受容体でアンタゴニストとして作用する中枢作用性の分子である。
【００３９】
フリバンセリンは２０１５年８月にＦＤＡにより承認され、閉経前の女性のＳＩＡＤ関連障害（正式には、性的欲求低下障害と名付けられている）に適用された最初の、そして唯一の薬剤である。ＦＤＡがフリバンセリンを評価する間、ＦＤＡの審査員により、「フリバンセリンは、利益／リスク評価が困難である」として２回拒絶されていた。これは意図される適応症の有効性に関する相対性欠如、ならびに特定の望ましくない副作用の罹患率によるものである。例えば、１月当たり、約２〜３回の満足する性的イベント（ＳＳＥ：ｓａｔｉｓｆｙｉｎｇ  ｓｅｘｕａｌ  ｅｖｅｎｔ）のメジアンベースラインからの、フリバンセリンによるプラセボ補正されたメジアンの増加は、６か月間にわたり１月当たりたった約０．５〜１．０回ＳＳＥであった。さらに、このわずかな利益は、この合成薬剤を最短で２８日間、毎日１００ｍｇ摂取した女性のわずか１８％で認められた。
【００４０】
試験の間、鎮静状態又は低血圧に関連した有害事象のリスクが、プラセボに対し、フリバンセリンで有意に高かった（フリバンセリンは２８．６％、プラセボは９．４％）ことが観察された。フリバンセリンは中枢神経系に作用し、継続的に、及び永続的に摂取しなければならない。フリバンセリンの副作用は重大であり、低血圧、失神、及び眠気が挙げられる。このような副作用のリスクは、例えば経口避妊薬やフルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）などのＣＹＰ３Ａ４阻害剤との薬剤相互作用により、及びアルコールの同時摂取により増幅される。ＦＤＡは、特に、フリバンセリンは毎日使用することが必要であり、過度の飲酒を含むアルコール消費は多くの社会において稀なものではなく、むしろ性的活動を行おうとしている人々には普遍的であることを理由として、フリバンセリンとアルコールの間の臨床的に重大な薬効学的相互作用を緩和することは困難であると結論づけている。エタノールとフリバンセリンの組み合わせからは、低血圧と、失神寸前の状態／失神といった懸念される症状が生じた。加えて、フリバンセリンの治験は、例えばベンゾジアゼピン系、睡眠補助薬、麻薬、又は他の医薬などのさらなる投薬を受けていない概して健康な女性に限定されていた。多くの治験と同様に、フリバンセリンの治験は、フリバンセリンが適応され得る可能性がある時間の長さと比較し、短期間であった。さらに、フリバンセリンは、膣前庭痛及び性交痛を含む、性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）に対し、又は女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）に対し、全く治療効果を示さなかったことに注目されたい。
【００４１】
したがって、前述を鑑み、現在のところ、性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）、性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）、及び女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）を含む、女性の性的障害の安全で有効な治療法は無い。
【発明の概要】
【００４２】
本発明は、女性の性的障害、性器骨盤痛／挿入障害、外陰膣萎縮、膣前庭痛、性交痛、性的関心／興奮障害、女性のオルガズム障害、及び女性の低性欲のための安全で有効な治療法を提供するものである。
【００４３】
本明細書に記載されるカテキン化合物及び治療方法は、性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）、性的関心興奮障害（ＳＩＡＤ）、及び女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）の治療に関し、著しい有効性を示す。それらは、ｐＨ又は膣成熟度指数の変化の欠落により示されるように、エストロゲン性の副作用を伴わずに、ＶＶＡを原因とする性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）の治療に有効である。本発明のカテキン化合物は、膣前庭痛、又は誘発性性器痛、及び性交痛（ＧＰＰＤ）の減少、膣の潤滑性の増加、ならびに性的関心と興奮を増加させることによる性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）の改善にさらに有効である。本発明のさらなる利益としては、女性のオルガズムの強度及び頻度の上昇が挙げられ、そのため女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）の治療にも有効である。これは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染の治療に使用された先行技術の１５％カテキン製剤が、著しい外陰膣の炎症、不快感又は痛みと関連していたことからすると、驚きの結果である。対照的に、本明細書に記載される本発明方法及び本発明組成物は、実質的に反対の効果を有している。これらは外陰膣領域を鎮静化させ、ＧＰＰＤ、ＳＩＡＤ、ＦＯＤ、及びＶＶＡの症状を緩和する。
【００４４】
したがって、本発明は、医薬組成物を個人の外陰膣領域に投与することを含む、女性の性的障害を治療する方法を提供するものであり、当該医薬組成物は、カテキンを含有している。一部の実施形態において、当該女性の性的障害は、性的関心／興奮障害（ＳＩＡＤ）、性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）、又は女性のオルガズム障害（ＦＯＤ）である。
【００４５】
本明細書に記載される当該方法の他の実施形態においては、当該カテキンは、組成物総重量当たり、約１重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）の濃度である。好ましい実施形態においては、当該カテキンの濃度は、約２．５重量％〜１０重量％である。より好ましい実施形態において、当該カテキンの濃度は、約１％〜７．５％である。最も好ましい実施形態において、当該カテキンの濃度は、約５％である。
【００４６】
本明細書に記載される方法の他の実施形態において、当該カテキンは、茶カテキンである。より好ましい実施形態において、当該カテキンは、緑茶カテキンである。最も好ましい実施形態において、当該カテキンは、エピガロカテキンである。
【００４７】
本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、当該カテキンは、外陰部、膣の入り口、又は膣に適用される。他の実施形態において、当該医薬組成物は、軟膏、ローション、エマルション、水性溶液、又は非水性溶液である。
【００４８】
本明細書に記載される本発明の一部の実施形態において、当該医薬組成物は、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）をさらに含有する。好ましい実施形態において、当該ＳＥＲＭは、オスペミフェンである。他の実施形態において、当該医薬組成物は、エストロゲンをさらに含有する。他の実施形態において、当該医薬組成物は、ＳＥＲＭとエストロゲンホルモンの組み合わせをさらに含有する。
【００４９】
本発明は医薬組成物を提供するものであり、当該医薬組成物は、組成物総重量当たり、約１重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）の濃度のカテキン、及び薬学的に受容可能な担体を含有する。好ましい実施形態において、当該カテキンの濃度は、約２．５重量％〜１０重量％である。より好ましい実施形態において、当該カテキンの濃度は、約１％〜７．５％である。最も好ましい実施形態において、当該カテキンの濃度は、約５％である。
【００５０】
他の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、茶カテキンを含有する。好ましい実施形態において、当該カテキンは、緑茶カテキンである。より好ましい実施形態において、当該カテキンは、エピガロカテキンである。
【００５１】
本発明の一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、外陰部、膣の入り口、又は膣への適用に対し製剤化される。他の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、軟膏、エマルション、水性溶液、又は非水性溶液として製剤化される。
【００５２】
一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）をさらに含有する。好ましい実施形態において、当該ＳＥＲＭは、オスペミフェンである。他の実施形態において、当該医薬組成物は、エストロゲンをさらに含有する。他の実施形態において、当該医薬組成物は、ＳＥＲＭとエストロゲンホルモンの組み合わせをさらに含有する。
【００５３】
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、アスコルビン酸、ビタミンＥ、オメガ３、塩水、メタノール、アガー精油、アガー抽出物、アジョワン、アロエベラ、アミリス、アンジェリカルート、アニス、バルサム、バジル、ベーラム、ベルガモット、黒コショウ、ブーク（ｂｕｃｈｕ）、ふき、カユプテ、大麻の花、キャラウェイ、カルダモン種子、ニンジン種子、シダーウッド、シダーリーフ、カモミール、シナモン、シスタス、プチグレン（ｃｉｔｒｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、シトロネラ、クラリーセージ、クローブの葉、コリアンダー、コストマリー、クランベリー種子、クミン／ブラック種子、イトスギ、ダバナ（ｄａｖａｎａ）、ディル、ユーカリ、フェンネル種子、コロハ、フランキンセンス、ガルバナム（ｇａｌｂａｎｕｍ）、ゼラニウム、ショウガ、グレープフルーツ、ブドウ種子（例えば、ビニフェラ種）、ヘナ、ジャスミン、ジュニパーベリー、ラベンダー、レモン、レモングラス、ライム、リツェアクベバ、ロベリア／ニーム、メリッサ（レモンバーム）、ハッカ／ミント、オオヨモギ、マスタード、ミルラ、ネロリ、ナツメグ、オレンジ、オレガノ、オリス、パセリ、パチョリ、エゴマ、ペニーロイヤル、ペパーミント、マツ、バラ、ローズヒップ、ローズマリー、ローズウッド、セージ、サンダルウッド、ササフラス、セイボリー、チョウセンゴミシ、スペアミント、トウシミキ、タラゴン、ティーツリー、タイム、ベチバー、及びノコギリソウイランイランからなる群から選択される源由来の抽出物又は精油をさらに含有する。好ましい実施形態において、当該抽出物は、ペパーミント由来である。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
上述、ならびに本発明の他の目的及び利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な記述を考慮することで明白となるであろう。図面において、類似した参照文字は、全体を通して類似した部分を指している。
【００５５】
【図１Ａ】図１Ａは、（１）本発明の１つの実施形態に従う、カテキンの一般化した化学構造である。官能基は、Ｒ１とＲ２に付加され得る。「Ｓ」と「Ｒ」は、指示された位置での立体化学を指す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、（２）図１Ａで示されるＲ１の１つの実施形態の化学ドメイン構造である。
【図２】本発明の実施形態に従い使用することができる当分野で公知の例示的なカテキン分子の化学構造（３、４、５）を示す。また、本発明とともに使用のための複数のカテキン分子の名称も示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の位置に挿入され得る官能基のａｌ基が指定されている。化学構造６は、指定されるＲ１位又はＲ３位に付加され得る、「Ｇ」と名称づけられた官能基を示す。
【図３】本発明のカテキン調製物を使用する例示的な治療レジメンを図解するフローチャートである。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる、性的興奮の上昇に関する統計解析である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる性的欲望の上昇に関する統計解析である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる潤滑性の上昇に関する統計解析である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、本発明のカテキン組成物の使用から得られるオルガズムの増強に関する統計解析である。
【図４Ｅ】図４Ｅは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる満足度の上昇に関する統計解析である。
【図４Ｆ】図４Ｆは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる痛みの低下に関する統計解析である。
【図４Ｇ】図４Ｇは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる満足な性的イベントの増加に関する統計解析である。
【図４Ｈ】図４Ｈは、本発明のカテキン組成物の使用から得られる性的苦痛の低下に関する統計解析である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、最初に、緑茶カテキンを用いた女性の性的障害を治療する方法を提供するものである。従前に、局所適用の緑茶カテキンを使用して、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が基となった腫瘍が治療されている。しかしながらこれら局所用製剤は、使用されたカテキン濃度では、重大な外陰膣の不快感又は痛みを生じさせた。したがって、低濃度のカテキンが反対の効果を有していたこと、つまり膣の不快感、痛みを和らげ、膣の潤滑性を上昇させ、性的関心及び性的欲望を増加させ、ならびにオルガズムの頻度と強度を上昇させたことは驚きの発見であった。したがって、この結果は、様々な女性の性的障害の改善であった。任意で、いずれの女性ホルモンも使用せず、又は全身性の治療を行うことなく、本開示発明を使用することができ、これは公衆衛生の非常に大きな利益である。
【００５７】
本発明の１つの実施形態によると、効果的な一番目のカテキン治療用調製物は、約１％のカテキンで開始され、最大で約１０％のカテキンまで進めてもよく、なお当該カテキンは、製剤総重量当たりの活性成分重量で測定されている（ｗ／ｗ）。例えば、当該製剤は、軟膏、ローション、エマルション、水性溶液、及び非水性溶液である。さらなる例示的な組成物としては、リポソーム、マイクロ粒子、及びナノ粒子が挙げられる。治療効果維持のための、二番目の治療用調製物は、個人の治療反応と、経時的な治療に対する順応度に応じて、様々な展開用調製物中、約１重量％カテキンの水溶性抽出物であってもよく、あるいは、最大で１２〜２０重量％カテキン調製物まで増加させてもよい。カテキン調製物は、例えば軟膏などの調製物の薄層で患部を覆うやり方で、直接外陰部の皮膚、及び膣の入り口に一定間隔で適用してもよい。他の調製物としては、スプレー式、又は他の適切な局所展開用ベクターが挙げられる。適用頻度は、１日１回から開始し、１日に約２回にまで上昇させてもよく、又は非常に敏感な皮膚の女性、もしくは望ましい治療効果が得られており、それを維持するために使用する女性に対しては１週間に約２回にまで低下させてもよい。
【００５８】
典型的には、ワセリン基剤の５重量％のカテキン調製物を患部全体に塗り広げることで、治療には充分である。より高い１０重量％のカテキン濃度を有する調製物は、初期治療の間に使用した場合、炎症を引き起こし、本発明の治療効果を帳消しにしてしまう傾向がある。典型的には、約２．５重量％〜７．５重量％のカテキン調製物が初期に処方される。低濃度の調製物（例えば、２．５％）は、敏感な皮膚のタイプの女性に使用することができる。あるいは、カテキン割合を約７．５％まで上昇させてもよい。大多数の女性に対しては、ワセリン基剤で５重量％のカテキンを約１〜２ＣＣ（立方センチメートル）、毎日使用して、患部全体に塗布することで、治療には十分である。
【００５９】
本発明のカテキン調製物は局所用であり、耐容性良好であり、重大な副作用は無く、患者自身によって長期間安全に適用させることができ、特に女性の性的障害（ＳＩＡＤ、ＧＰＰＤ、及びＦＯＤ）の兆候及び症状の治療ならびに緩和に有効である。さらに本発明は、２００４  ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＣＤＥＲガイドラインに従い、おそらくフェーズ３の植物性薬剤としてＦＤＡに分類される。
【００６０】
本発明によるカテキンの作用機序は完全には解明されていない。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいては、緑茶カテキンは抗酸化性能を示している。またカテキンは免疫刺激効果及び抗ウイルス特性及び抗発癌特性を有しており、ヒトパピローマウイルスの発症機序に関与する酵素の阻害を生じさせる。注目すべきは、カテキンは抗発癌特性を有している一方で、ＶＶＡに対する現在の標準的治療法であるエストロゲンは発癌を促進する可能性があり、乳癌患者及び子宮癌患者には禁忌となっているという点である。
【００６１】
本発明の正確な作用機序は完全には解明されていないが、痛みの感覚は性的反応を阻害することが知られている。ゆえに、本発明のある態様に従う、女性の性的興奮及びオルガズム反応に対する１つの作用機序は、少なくとも部分的には、外陰部、陰核、膣の入り口、陰唇、会陰、及び膣に分布する神経系部分に対するカテキンの神経調節作用であり、それによって、異常な侵害受容感覚神経分布が低下し、快い性的感覚の知覚が阻害されなくなることに起因すると考えられている。カテキンの他の神経調節作用の機序は、女性組織のこれら同領域に位置する感覚求心性神経に対する、カテキンの正の刺激効果に起因すると考えられている。
【００６２】
ＶＶＡ及び外陰部痛、膣前庭痛に対する本発明のカテキン調製物の作用機序は、３つ全ての疾患で見いだされる膣粘膜患部の神経（自律神経系及び末梢神経系の両方）の病的増殖の減少を含む可能性がある。これは、関連組織の組織病理学解析により示されるであろう。さらに本発明のカテキン調製物（場合により本明細書において「ＧＴＯ」又は緑茶軟膏とも呼称される）は、女性器の特定のエストロゲン受容体に選択的に結合するよう作用し、局所的な緩和を提供するが、全身性の副作用はわずか、又は無い。これは、ＧＴＯ治療に反応した膣上皮の増殖が無いことにより証明される。むしろＧＴＯは、局所的植物性エストロゲンとして、性器皮膚への神経分布の正常化に対し、局所的に及び特異的に作用する。これはさらに、膣成熟度指数の変化の欠落により証明される。局所用ＧＴＯの効果は、外性器、特に膣の入り口と前庭に限局されており、それら領域に対してのみ適用される治療が必要であり、それで充分であった。
【００６３】
外陰部痛を伴う女性の外陰部の皮膚の免疫組織化学分析から、侵害受容神経終末の密度変化と、上皮内自由神経終末の数の増加、触知性閾値と痛覚閾値の低下、侵害受容器の鋭敏化、ならびに全体的な末梢神経過形成が示されている。誘発性外陰部痛は、性器の過感受性と感覚神経の過分布が特徴である。
【００６４】
膣細胞に対するエストロゲン枯渇の直接的作用がＶＶＡに関与しているが（例えば膣上皮の脆弱化）、エストロゲン枯渇は自律神経と感覚神経も増殖させることから、外陰膣の神経分布の変化により介在される間接的な作用もまた、ＶＶＡに関連した痛覚の原因である可能性が示唆される。
【００６５】
ＶＶＡとＧＰＰＤ（外陰部痛及び性交痛）の症状は、自律神経と感覚神経の外陰部膣の神経分布密度の増加により引き起こされ得る。ＶＶＡ痛の治療において、局所性エストロゲンは、異常な外陰部膣の神経分布の減少をもたらすことによって、全身性エストロゲンよりも効果的であり、同じ機序又は類似した機序によって、なぜ局所性ＧＴＯ（植物性エストロゲン）の外陰部粘膜への適用が、外陰部痛と性交痛の緩和に非常に有効であるかが説明できるであろう。
【００６６】
膣の入り口及び後部陰唇小帯の領域に局在する侵害受容経路（又は痛覚求心性神経）の減少又は正常化が、治療効果の根底にあり、これは局所性エストロゲンの適用を介してよく確立されている。これらの観察を考慮すると、本発明のカテキン調製物は、植物性エストロゲンとして、実質的にいかなる全身性作用も伴わずに局所的に作用すると考えられる。たとえ閉経後の女性に全身的な大量投与が為されたとしても、緑茶カテキン及び関連カテキンは、全身性エストロゲンレベルのいずれに対しても、実質的に何も作用しない。
【００６７】
特定のカテキンを基にした緑茶化合物が、尖圭コンジローマ又は陰部疣贅の治療に使用され得ることが知られている。これは、例えば性器及び肛門の特定領域上のイボ群など、ウイルスが基となったパピローマの症状を治療するために厳密に使用されている。例えば、Ｃｈｅｎｇらの米国特許第５，７９５，９１１号及び第５，９６８，９７３号を参照のこと。しかしながら、そのようなウイルスによる病気の治療と、本明細書に記載される女性の性的障害の治療は大きく異なることが当分野に知られており、「シネカテキンス」（ｓｉｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ）使用の適応は、尖圭コンジローマ、又はヒトパピローマウイルスの感染により生じる陰部疣贅の減少である。緑茶葉の水溶性抽出物は、抗ウイルス活性、抗増殖活性、及び免疫刺激活性を有しているため、疣贅治療のための使用方法が規定されている。緑茶の水溶性抽出物の治療適応は、おそらく直接的な抗ウイルス作用及び免疫刺激作用を介して、性器疣贅の減少又は除去に寄与すると考えられているシネカテキンスによる複数のＨＰＶ誘導性経路の特異的阻害に起因する有効性であると考えられている。
【００６８】
カテキンの抗ウイルス活性及び免疫刺激活性を理由として、カテキンを使用して性器疣贅及び他のＨＰＶ関連疾患が治療されている。本発明の前には、カテキンを使用して女性の性的障害は治療されなかった。これはおそらく、Ｃｈｅｎらに記載される高濃度カテキンが、好ましくは１２重量％〜１８重量％の範囲であったためであろう。そのような濃度では、カテキンにより生じた炎症が、ＨＰＶの痛みと共に、本明細書に記載される本発明の利益が覆い隠されてしまった。カテキンの公知の抗ウイルス活性には、本発明に記載されるような、女性の性的障害に対し何らかの効果を有することは知られていなかった。本発明の再生効果及び回復効果は、先行技術の高濃度カテキン調製物と比較し、明らかに反対の効果である。したがって、本明細書の結果及び発見は、予想外のものであった。
【００６９】
ゆえに、本発明は、性器骨盤痛／挿入障害、性的関心／興奮障害、女性のオルガズム障害、ＶＶＡ、及び限定されないが膣前庭痛を含む他の外陰膣の障害をはじめとする女性の性的障害を治療するための局所用製剤を提供するものである。カテキンの含有量は、最初の治療に対し、約２．５〜７．５重量％であってもよい。
【００７０】
性的関心／興奮障害（低い性的欲望）の有病率は、閉経前の女性で約２６．７％から、自然に閉経した女性の約５２．４％に及ぶ場合がある。４〜１０％の女性がオルガズムに達せず、最大で２６％の女性が、オルガズムに達することに何らかの困難を報告している。
【００７１】
局所用ＧＴＯは、女性の性的欲望、性的興奮、潤滑性、満足度、及びオルガズム（強度及び／又は頻度）、ならびに彼女らの満足する性的イベントの頻度を増加させ、ならびに女性の性器痛を低下させ、女性の性的欲望のレベルに関する不満を低下させることができる（性的苦痛改訂の項目１３）。局所用ＧＴＯは、Ａｄｄｙｉの商標名、又は「ピンクピル」で市販されているフリバンセリンと比較し、重大な副作用は何も伴わずに、はるかに高い効果を示している。フリバンセリンは、最短で２８日間、フリバンセリンを摂取した患者のたった１８％にのみ、わずかな効果を有している。フリバンセリンは、永続的に摂取しなければならない全身性の薬剤であり、もしアルコールと組み合わせた場合、失神、低血圧、及び眠気の重大な副作用を有する可能性がある。
【００７２】
ＧＴＯは、定期的にＧＴＯを局所適用した後、数日から数週以内で発生する急速な作用の発現を有し、それらはすべて臨床変化を実証している。臨床的改善は、使用している一か月の間継続し、耐性化した場合には薬剤濃度を増加させ、効果を最大化させることができる。局所用ＧＴＯには、既知の全身性の副作用は無い。ＧＴＯに関する局所的副作用の可能性、及び安全性プロファイルは、ＦＤＡが植物性薬剤のＶｅｒｅｇｅｎ（１５％ＧＴＯ）を承認したため、充分に立証されている。局所的炎症が、最も普遍的な局所的副作用であり、ＧＴＯの濃度が高くなると発生する可能性が高い。性器粘膜に対する、低濃度（５％）ＧＴＯの直接的抗炎症作用の臨床的証拠は、本明細書に提示される適応において示されている。
【００７３】
痛みは性的反応を妨げることが知られている。したがって、本発明は、性器痛の改善を介した女性の性的関心及び性的興奮ならびにオルガズム反応の上昇をもたらす。学説に拘束されることは望まないが、本発明の利益は、少なくとも部分的には、外陰部、陰核、膣の入り口、陰唇、会陰、及び膣に分布する神経系部分に対するカテキンの神経調節作用によるものであろう。
【００７４】
本発明の態様に従う、女性の性的興奮及びオルガズム反応に対する作用の１つの機序は、少なくとも部分的に、女性性器に分布する神経に対する緑茶カテキンの実質的に直接的な神経調節作用によるものであると考えられる。
【００７５】
女性の生殖路の神経分布は、体性神経系と、自律神経系を介して調節されている。緑茶ポリフェノールとカテキンは、外陰部、陰核、膣の入り口、陰唇、会陰、及び膣に分布する体性神経系と自律神経系の部分に対し、正の刺激作用と負の阻害作用の両方を示す。緑茶のポリフェノールとカテキンは、広範囲の神経伝達物質と相互作用することができ、それによって、神経伝達、可塑性、及びシナプス形成の調節を含む、神経系事象を生じさせる。
【００７６】
当分野で知られているように、標的組織に対する薬剤の治療効果は、しばしば用量依存性である。事実上すべての薬剤の治療プロトコールに関し、薬剤の治療利益が現れる用量パラメーターがあるが、その治療投薬範囲を超えると、有害で臨まない副作用が生じ、一部の場合においては毒性が生じ、又はその薬剤が利益となるはずの疾患を憎悪させ、もしくは悪化させることがあり、これは一般的に望ましいものではなく、回避される。
【００７７】
この用量依存性の効果は、緑茶カテキンに関しても当てはまる。例えば、緑茶カテキン治療の臨床転帰は、心筋収縮能の調節に関し明白である。エピガロカテキン−３−没食子酸塩（ＥＧＣＧ）が緑茶において主要で、有力な代表であり、心筋収縮力を調節することが証明されている。低用量のＥＧＣＧは心保護を与えるが、高用量では不整脈と拡張機能障害の発生率を上昇させる。低用量の緑茶には治療効果があるが、高用量では毒性があることが証明されている。
【００７８】
本発明に関し、１５重量％のＧＴＯを最初に検証して、炎症を起こすこと、及び非常に不快であり、特に性器痛の既往がある対象を治療した場合には耐容性良好ではなかったことが判明した。１５重量％のＧＴＯによる、これら有害な副作用は、女性の性的障害治療剤としてのその効能及び観察可能な臨床的有効性の両方の証拠を何も観察できないようにした。事実、１５％ＧＴＯを用いて見られる有害な臨床的副作用は、本発明の態様に従う、低濃度で見られる正の効果を不明瞭にし、及び／又は無効にした。この用量依存性のＧＴＯの反応は、ＨＰＶの痛みと共に、何故、高濃度ＧＴＯ製剤が、女性の性的障害に対し何らかの有益な効果を有していると認識されなかったかを明らかにしている。
【００７９】
１週間当たり２〜３回から、最大で１日に２回の使用頻度で、女性の生殖標的組織に適用された５％ＧＴＯの驚くべき治療効果は、性的反応の増強、及び性器痛の軽減の両方により、女性の性的反応を改善した。５％ＧＴＯのこれら治療効果が現れた時点で、又は正の治療反応の習慣作用があった場合、その後、適用頻度、及び／又はＧＴＯの濃度を増加させてもよい。
【００８０】
概して、正常な女性の性的反応は、生殖器の血管平滑筋及び非血管平滑筋の調子を制御する、末梢自律神経系の機能と、完全なシグナル伝達経路の機能に依存している。
【００８１】
自律神経のアドレナリン作動系は、女性が性的に興奮したときに活性化し、その活性化によって女性の性的興奮が促進される。アドレナリン、及びノルアドレナリンの代謝物であるバニリルマンデル酸は、性交の前に増加し、性的活動の後、最大で２３時間、基準値を超えて上昇し続ける。さらにエピネフリン、α−、及びβ−アドレナリンアゴニストは、女性において、生理学的な性的興奮の初期段階を著しく促進させることができる。ＥＧＣＧの、刺激に対する作用は、実質的に、自律神経系のアドレナリン受容体に対する直接的効果によるものであり得る。これらの効果は、脊髄から視床下部へと求心性シグナルを送る自律神経系の経路に影響を与え、それによりオルガズムの間にホルモンを放出させ、さらに、遠心性の自律神経系へ神経インパルスが送られ、女性生殖器に血流、潤滑性、平滑筋収縮を生じさせる。
【００８２】
本明細書に記述されるように、自律神経系アドレナリン受容体に対する緑茶カテキンの効果は、特に治療の初期段階の間、用量依存性である。本発明は約５％ＧＴＯ（例えば２．５％〜７．５％）で開始し、性的興奮、潤滑性、及び女性のオルガズム反応を改善し、性器痛を軽減したことが示された。
【００８３】
性的経験の間、陰部神経枝由来の体性感覚神経系からの性的感覚が、性器から、脊椎、さらに大脳皮質への体性的感覚の送達に関与している。完全な脊椎損傷は、一般的に、損傷レベルより下の神経支配された身体部分の体性感覚の消失、及び自律神経系の性的不覚醒を生じさせる一方で、不完全な損傷では、一部の感覚と覚醒は生じる。
【００８４】
ＨＰＶ感染は外陰部痛の原因ではなく、外陰部痛及び膣前庭痛を患うほとんどの女性はＨＰＶに感染していないことが示されており、又はＨＰＶ感染の証拠を何も有していないことが示されている。むしろ、特定の避妊具にあるような、外因性のプロゲステロンが、外陰部痛と膣前庭痛を引き起こす要因であることが示されている。加えて、エストロゲンの枯渇が、ＶＶＡで見られる性器痛の既知の病因である。これに対する従来的な治療法は、局所用エストロゲンクリームである。このクリームはＶＶＡと、外陰部痛／膣前庭痛の一部の症例の両方で痛みを低減するが、ＨＰＶに対しては何も効果を有していない。事実、例えば妊娠などの高エストロゲン状態は、ＨＰＶ増殖を上昇させ得る。ゆえに、女性の性的障害に対するＧＴＯの有益な治療効果は、ＨＰＶに対するＧＴＯの効果によるものではない。
【００８５】
ヒトの女性における官能的反応に対する主要な焦点は、陰核である。陰部神経の第一枝である、陰核背神経は、既知の運動機能を何も伴わない、純粋な感覚神経である。陰部神経の第二枝である会陰神経は、会陰、大陰唇、小陰唇、及び膣の遠位三分の一（ｄｉｓｔａｌ  ｔｈｉｒｄ）（知覚的に最も性感的部分である）に感覚枝をもたらし、運動作用も有している。背神経（陰部神経の第一枝）は、陰核からの体性感覚刺激を運ぶのみである。その唯一の既知の機能は、性愛的焦点として供されることだけである。陰核は、その全体において、女性の生殖器構造のうちの最大の官能的感覚部分であることが示されている。陰核の中、及び周囲が最大神経密度であることが知られている。ヒトの女性において、最も強烈な性的感覚は、陰核刺激から生じる。オルガズムを得るために必要な刺激が最も少ない、最も強いオルガズム反応を伴う解剖学的位置は、陰核刺激を含む。本発明の使用の間に経験される、増強された性的感覚の分布は、陰核全体、陰核の中心外側の可視性の陰核亀頭及び体部、ならびにいわゆる「内部」又は隠された陰核脚を神経支配する陰部神経の背部神経又は陰核枝に最も緊密に相関しており、それらは分枝し、膣の入り口に対し前方に伸長する、膣の側壁を神経支配する右及び左の座骨恥骨枝と平行して伸長する。
【００８６】
注目すべきは、膣前庭痛は、膣入り口の外側縁に特徴的に局在する。ＧＴＯの１つの効果は、ＶＶＡ及び、又は膣前庭痛／外陰部痛に罹患した女性において、後部陰唇小帯とも名付けられている膣前庭のこの領域の病的に過度な神経分布を低下させる治療効果によるものであると考えられている（すなわち、性器の「悪い」領域における過度の神経分布）。これにより、侵害受容神経分布が低下し、それにより疼痛感覚も低下する。ＧＴＯの効果は、部分的には、標的組織に対する選択的効果における植物エストロゲンとしてのＧＴＯ固有の特性によるものであり、外因性エストロゲンの全身性の副作用を伴わない。
【００８７】
陰部神経の第一枝である陰核の背神経が、陰核の感覚に寄与しており、エストロゲンレベルの上昇は、外陰部の会陰の神経支配のサイズ及び感受性を拡張させる。緑茶軟膏のＧＴＯの局所適用は、外陰部神経支配のサイズ及び感受性を拡張させることにより、性的感受性、興奮、及びオルガズムを増加させるよう作用し得る。さらに、局所用ＧＴＯは、女性の性器、特に膣入り口及び前庭部の特定のエストロゲン受容体に選択的に結合するよう作用し得る。これは、侵害的神経の異常な過剰増殖を低下させ、全身性の副作用や、局所エストロゲン又は全身エストロゲンのいずれかに固有のリスクを伴わずに、限局的な痛みの緩和をもたらす。ＧＴＯは、外因性エストロゲンの固有の副作用を伴わない、既知の植物エストロゲンである。これは、局所ＧＴＯ処置に反応した膣上皮増殖の欠落、及びＧＴＯを使用している女性の膣成熟度指数の変化の欠落により証明されている。ＧＴＯ使用の安全性はさらに、緑茶カテキンの局所使用よりもむしろ全身使用を用いた場合で、全身性エストロゲンレベルの変化の欠落により示されている。たとえ閉経後の女性に全身的な大量投与が為されたとしても、緑茶カテキン及び関連カテキンは、いずれの全身性エストロゲンレベルに対しても、実質的に何も作用しない。ゆえに、女性において、多くの公知のリスクを有する現在の外因性エストロゲンの従来的な使用と比較し、本発明のＧＴＯの使用は、女性の性的障害の治療に好ましい。
【００８８】
女性性器の自律神経分布は、交換神経系及び副交感神経系の両方からの神経線維から構成される。交感神経線維は、下部胸部脊椎分節及び上部腹部脊椎分節（Ｔ１０〜Ｌ２）から誘導され、副交感神経線維は、Ｓ２〜４から誘導される。その後、これら自律神経線維は、交換神経性及び副交感神経性の両方とも骨盤で融合し、標的生殖器官（子宮、子宮頚、膣の近位２／３）に再分布する。自律性感覚求心性線維も同じコースをたどると考えられており、標的生殖器官で始まり、骨盤で融合し、脊髄分節へと戻る。
【００８９】
女性の性的反応性は、体性、及び自律神経系の末梢神経を介した感覚入力の結果であり、ならびに脳神経と心因性刺激を介した感覚入力の結果である。求心性の情報が脊髄と脳の中で、どのように、及びどこで処理されるのか、完全には判明していない。
【００９０】
生殖器からの接触刺激が、脊髄へと移動し、反射的に脊髄遠心性経路へとつながり、脊髄から膣脈管系を支配する神経へと戻る、反射性の潤滑は、損傷がＴ９より上であれば発生することができ、Ｔ１０〜Ｔ１２が含まれるときは発生せず、ここにおそらく、脊髄における反射的自律性潤滑中心が存在する。
【００９１】
ＧＴＯ及びオルガズム反応：求心性の感覚は、脊髄反射性のオルガズム反応の経路である脊髄の中を上向きに伝導し、これは脊髄損傷を有する一部の女性がオルガズムを経験することができる能力により証明されている。しかしながら、完全な脊髄損傷を伴う場合でさえ、一部の女性はオルガズムを経験することができることから、脊髄をバイパスする他の神経経路が示唆される。インパルスは最終的に視床下部を介して大脳皮質、特に側頭葉、及び下垂体後葉へと達し、増強された女性のオルガズム経験の間、享楽の知覚をもたらし、特に遠心性の反応であるオキシトシンとプロラクチンの下垂体後葉放出をもたらす。ヒトの女性のオルガズムの間、オキシトシンとプロラクチンの放出とともに、下垂体後葉において血流の重大な著しい増加が測定されている。男性は女性と異なり、オルガズムの間、そのような多量のオキシトシン及びプロラクチンの放出は示さない。本発明の態様に従うＧＴＯの局所適用は、脊髄を伝わる求心性のシグナル伝達を増加させることにより、陰核内及び陰核周囲、ならびにその全体（陰核亀頭、体部、及び脚）において、感覚神経分布を増加させ、下垂体のオキシトシンとプロラクチンの放出を増強し、女性の大脳皮質における享楽感覚を増強させると考えられる。
【００９２】
ＧＴＯとＧＰＰＤ：ＧＴＯは、膣前庭周囲の異常に高い神経密度を低下させるよう作用しながら、陰核内及び陰核周囲の陰部神経の背枝の感覚神経分布を増加させることにより、神経分布を正常化する。これらの効果により、ＧＴＯは正の性的感覚を増加させ、結果としてオルガズム反応を発生させ、一方でＶＶＡ及び外陰部痛及び膣前庭痛で見られる、膣入り口と前庭の中及び周囲の性器痛を低下させる。
【００９３】
ゆえに、ＧＴＯは陰核背神経の神経分布を増加させ、それにより性的感覚及び性的興奮を刺激し、又は増大させる。また、膣入り口、特に後部陰唇小帯の中及び周囲の自律性及び体性感覚線維の両方の異常な高神経分布を低下させる。これにより、性器痛が低減される。
【００９４】
性的反応には、性的欲望、性的興奮、潤滑、及びオルガズムが含まれる。もし不快又は有害なものとして認識すると、痛みの感覚が女性の性的反応を阻害し得ることが知られている。ＶＶＡ、及び外陰部痛、膣前庭痛における性器骨盤痛障害は、無髄感覚侵害受容ニューロンを伴う性器の過感受性及び感覚神経の過分布が特徴である。エストロゲン枯渇の直接的な膣細胞への作用がＶＶＡに関与しているが（例えば、膣上皮の脆弱化）、エストロゲン枯渇は自律神経と体性感覚神経も増殖させることから、外陰膣の神経分布の変化により介在される間接的な作用もまた、ＶＶＡに関連した痛覚の主要な原因である可能性が示唆される。これは、関連組織の組織病理学解析により示されるであろう。エストラジオールの局所適用は充分に立証されており、ＶＶＡに関連した痛みの治療に有効である。
【００９５】
閉経前の女性に、避妊具で外因性プロゲステロンを使用することは、膣前庭痛又は外陰部痛の外陰部過神経分布の１つの病因である可能性がある。プロゲステロンは、自律性及び体性感覚神経細胞の両方の増殖を誘導することができる。経口プロゲステロンは、膣前庭痛の発現のリスクを４〜９倍まで増加させ得る。局所用エストラジオールは、感覚神経過分布と、膣前庭痛及び外陰部痛に関連した外陰部の痛みを低減させることが示されている。
【００９６】
ＶＶＡ、及び外陰部痛、膣前庭痛に対する本発明のカテキン調製物の作用機序は、女性の性器骨盤痛障害に関連した３つすべての疾患（ＶＶＡ、外陰部痛、膣前庭痛）に存在している、感覚神経の病的増殖、患部外陰膣粘膜の過神経分布の減少を含み得る。ＶＶＡ及び外陰部痛を伴う女性の外陰部の皮膚の免疫組織化学的解析から、侵害受容神経終末の密度上昇と、上皮内自由神経終末の数の増加、触知性閾値と痛覚閾値の低下、侵害受容器の鋭敏化、ならびに全体的な末梢神経過形成が示されている。この感覚侵害受容器軸索の増殖は、ＶＶＡ、及び一部のタイプの外陰部と関連した痛み、燃えるような感覚、及び掻痒感の症状の原因である可能性がある。
【００９７】
本発明の態様に従うＧＴＯは、性器皮膚への神経分布の正常化に対し、局所用植物エストロゲンとして作用すると考えられている。局所用ＧＴＯの効果は外性器、特に膣入り口と前庭に限局しており、この場所が外性器、特に膣の入り口と前庭に限局されており、この場所がＶＶＡ、外陰部痛、及び膣前庭痛に関連した痛みの緩和に必要であり、充分である。
【００９８】
ＶＶＡ及びＧＰＰＤ（外陰部痛、膣前庭痛、及び性交痛）の症状は、自律性及び感覚性神経の外陰膣の神経分布密度の増加により引き起こされ得る。ＶＶＡ及び外陰部痛／膣前庭痛の疼痛緩和において、局所エストロゲンは、異常な外陰膣の過神経分布を減少させ、それにより正常化させることにより、全身エストロゲンよりも高い効果があることが充分に立証されている。ＶＶＡ、及び外陰部痛、膣前庭痛において、膣入り口、後部陰唇小帯、膣入り口の領域に局在する侵害受容性（又は痛覚求心性）経路の減少又は正常化が、局所エストロゲン適用の治療効果に対する、最も可能性の高い機序である。外陰部粘膜及び膣入り口への局所ＧＴＯ（植物エストロゲン）適用が、ＶＶＡ及び外陰部痛／膣前庭痛の両方において外陰部の痛みと性交痛の緩和に非常に有効であることの理由も、同じ、又は類似した機序であると仮定されている。これら観察を鑑み、本発明のカテキン調製物であるＧＴＯは、いずれの既知の全身性の作用も全く伴わずに、局所的に（植物エストロゲンとして）作用すると考えられる。
【００９９】
抗アンドロゲンは、細胞レベルでアンドロゲン効果を阻害することにより、標的組織上でエストロゲン効果を発揮する。緑茶カテキンのエストロゲン用効果は、５−αリダクターゼを阻害することによる、エピガロカテキンに起因する可能性がある。これにより、テストステロンから、より強力なアンドロゲンのジヒドロテストステロンへの転換が減少する。
【０１００】
本発明の他の補助的な作用様式は、抗酸化作用に関連した、粘膜に対するものであり、必ずではないが、ＶＶＡと外陰部痛の要因であり得る、炎症と刺激感の減少に役立ちうる。
【０１０１】
ＧＴＯと潤滑性：潤滑性は、脊髄を通って伝達される体性神経インパルス及び自律神経インパルスの両方により制御される。自律神経線維は、性器平滑筋へと遠心性のインパルスを送り返し、血管拡張とそれによる潤滑性の両方に対する効果をもたらす。脊髄がＴ１０とＴ１２の間で切断されている場合、反射性又は心因性のいずれかの、女性の潤滑性が失われる。もし脊髄がＴ１２よりも下で切断された場合には、心因性の潤滑性、又は非触覚性刺激に対する反応での潤滑性は可能であり、おそらく、平滑筋を神経支配する自律性遠心性神経経路と膣の神経に関与する、大脳皮質から脊髄中枢へと伝達する神経経路に由来する。生殖器からの接触刺激が、脊髄へと移動し、反射的に脊髄遠心性経路へとつながり、脊髄から膣脈管系を支配する神経へと戻る、反射性の潤滑は、損傷がＴ９より上であれば発生することができ、Ｔ１０〜Ｔ１２が含まれるときは発生せず、ここにおそらく、脊髄における反射的自律性潤滑中心が存在する。
【０１０２】
更年期の間の膣の機能障害の一部の態様は、神経分布の変化が原因である可能性がある。交感神経支配の増加は、血管収縮を増大させ、膣の乾燥を促進し得る。植物エストロゲンとして作用するＧＴＯによる、異常な過神経分布の低下は、ＧＴＯが膣潤滑性を増加させる１つの機序である可能性がある。膣潤滑に対するＧＴＯカテキンの作用の他の機序は、膣平滑筋上の神経伝達に対する直接的効果である。
【０１０３】
正常な女性の性的反応は、生殖器の血管平滑筋及び非血管平滑筋の調子を制御する、末梢自律神経系の機能と、完全なシグナル伝達経路の機能に依存している。
【０１０４】
性的興奮の最初の重要な兆候は、膣の血流の増加である。これにより、充血状態が生み出され、膣上皮の液体再吸収能力を飽和させる。これによって膣液が増加し、すなわち、性交中の摩擦を低下させることができる潤滑性が増加する。
【０１０５】
膣潤滑を含む、性的刺激に対する性器の運動反応は、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ：ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）及び一酸化窒素合成酵素をはじめとする自律性血管作動性神経伝達物質により調節される。
【０１０６】
膣潤滑に内在する機序は、いくつかの血管作動性神経伝達物質、特に血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）による調節であると思われる。膣壁にＶＩＰを注射、又は局所適用すると、膣の血流が上昇し、膣液の産生が誘導される。
【０１０７】
緑茶カテキンは一定範囲の神経伝達物質、及び他のシグナル伝達分子と相互作用する。一酸化窒素環状グアノシン一リン酸経路は、女性の性器興奮の生理学的機序に関与している。内皮一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ：ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）及びＶＩＰ血管作動性腸管ペプチドは、ヒトの膣において共局在している。一酸化窒素合成酵素は、膣の血管上に位置し、膣神経線維上の血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）と近接している。それらは両方とも、膣の血流の発生、及びそれによる潤滑性に直接関与している。これら経路のかく乱が、性的機能障害の病態生理の原因と考えられている。一酸化窒素は、性器の血管平滑筋及び非血管平滑筋を拡張させ、視覚的及び／又は触覚的な性愛刺激に対する正常な性的反応の調節に重要な役割を果たしている。一酸化窒素、及び／又は血管作動性腸管ペプチドが充分に生体利用できないと、血管拡張が弱くなり、膣の潤滑性が低下する。緑茶から単離されるカテキンは、内皮細胞中のＮＯ値に実質的に直接作用することが示されている。内皮細胞中の一酸化窒素値に対する、緑茶カテキンのこの作用により、本発明の態様に従うＧＴＯの使用による潤滑性の上昇が有効となる。
【０１０８】
緑茶カテキンのうちの１つであるＥＧＣＧは、アドレナリン受容体に作用する。上皮ベータアドレナリン受容体経路の活性化によって、性的興奮の間の膣の潤滑が促進される。膣潤滑促進に対する緑茶の作用は、ベータアドレナリン受容体経路に対するその直接的効果によるものであり得る。上皮ベータアドレナリン受容体の活性化は、ｃＡＭＰ依存性経路中の膣上皮のＣｌ（−）分泌を刺激することにより、性的興奮の間の膣潤滑を促進する。アドレナリンアルファ受容体（ＡＲ）は、血管平滑筋及び非血管平滑筋の収縮の調節に関与する、性器の生理学的反応の重要な調節因子である。ＥＧＣＧの濃度は、どのアドレナリン受容体（アルファ又はベータ）が活性化するかに影響を与える。高濃度では、ＥＧＣＧは、β２Ａ受容体を活性化し得ることが示されている。典型的な性器粘膜への直接ＧＴＯ適用により、さらに高濃度のＥＧＣＧが可能となり、膣潤滑の増強が促進される。
【０１０９】
１つの実施形態において、緑茶カテキンは、本発明に従い使用され（図１Ａ）、式中、Ｒ１は、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒ２は、Ｈ又は図１Ｂに示される化学構造を表し得る。好ましい実施形態において、緑茶（Ｃａｍｅｉｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）のカテキンが使用される。他の実施形態において、エピカテキン、エピカテキン没食子酸塩、及びガロカテキン（その誘導体を含む）が使用される。より好ましい実施形態において、本明細書に開示されるカテキンの組み合わせが使用される。最も好ましい実施形態において、エピガロカテキン没食子酸塩が使用される。
【０１１０】
例示的な緑茶カテキンの開始物質は、Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ  １００（登録商標）（Ｍｉｔｓｕｉ  Ｎｏｒｉｎ  Ｃｏ．，東京、日本）である。これには１．４４％のガロカテキン、５．８１％のエピカテキン、１７．５７％のエピガロカテキン、１２．５１％のエピカテキン没食子酸塩、及び５３．９０％のエピガロカテキン没食子酸塩が含まれる。他の例示的な開始物質は、Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ  Ｅ（登録商標）（Ｍｉｔｓｕｉ  Ｎｏｒｉｎ  Ｃｏ．，東京、日本）である。これには、１０．８％のエピカテキン、９．２％のエピガロカテキン、６．５％のエピカテキン没食子酸塩、５４．８％のエピガロカテキン没食子酸塩、及び４．０％のアロカテキン没食子酸塩が含まれる。これらの値は、カテキンの相対割合であり、軟膏中の最終濃度ではない。
【０１１１】
本発明の主旨に従い使用される他の例示的なカテキンの源としては、Ｖｅｒｅｇｅｎ（登録商標）（シネカテキンス）軟膏、１５％（Ｍｅｄｉｇｅｎｅ  ＡＧ、Ｍａｒｔｉｎｓｒｉｅｄ、ドイツ）が挙げられる。これはウイルス疣贅を治療するための局所使用用植物性医薬品である（一般的な化学式は図２に示す）。緑茶葉からの水溶性画分は、葉の抽出物から高度な一貫性を有するよう栽培され得る植物由来のものである。同等の薬剤承認を得る前に、植物源の承認をＦＤＡが要求する可能性がある。
【０１１２】
本発明は、約１重量％〜１０重量％のカテキンを使用し、女性の性的機能障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、カテキンの濃度は、約２．５重量％〜７．５重量％である。他の好ましい実施形態において、カテキンの濃度は、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、又は１０重量％である。他の実施形態において、カテキンの濃度は、０．１重量％〜０．９重量％である。緑茶カテキンを含む茶カテキン、又は任意の他の適切なカテキンベース化合物もしくはカテキン由来化合物が、上記に言及した濃度で、本発明の主旨に従い使用されることをさらに理解されたい。例えば、第三のカテキン調製物が、本発明者らに製剤化され、望ましい場合には使用されてもよい。この第三の調製物は、本明細書の患者実施例の多くと関連して使用された、５％緑茶軟膏調製物であり、その１００グラムチューブのうち５グラムは、９０％緑茶カテキンポリフェノールから構成されていた。これは、フロリダ州、Ｗｅｓｌｅｙ  ＨｉｌｌｓのＣｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ社により混合され、製剤化された。
【０１１３】
この製剤原料中の具体的な活性成分（複数含む）は特定されておらず、製剤原料全体が活性であると決定されている。
【０１１４】
加えて、本発明の一部の実施形態において、０．１〜１％のペパーミントＮＦ油、他の類似した香味料、臭覚的又は加温的化合物が、さらなる刺激効果と、カテキン製品の味と臭いの改善を含む美観の改善のために、本発明製剤に添加されてもよい。
【０１１５】
Ｖｅｒｅｇｅｎ（登録商標）中の主な活性成分はシネカテキンポリフェノールであり、これはＣａｍｅｌｌｉａ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓの緑茶葉の水抽出物の部分精製画分であり、カテキンと、他の緑茶成分の混合物である。Ｖｅｒｅｇｅｎ（登録商標）軟膏の不活性成分としては、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、ミツロウ（ｃｅｒａ  ａｌｂａ）（白ロウ）、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、及びオレイルアルコールが挙げられる。カテキンは総製剤原料の８５〜９５％（重量）を占め、５５％超のエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣｇ）と、例えばエピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピカテキン没食子酸塩（ＥＣｇ）などの他のカテキン誘導体を含有し、ならびに追加の数種の副次的なカテキン誘導体、すなわちガロカテキン没食子酸塩（ＧＣｇ）、ガロカテキン（ＧＣ）、カテキン没食子酸塩（Ｃｇ）、及びカテキン（Ｃ）を様々な量で含有している。公知のカテキン成分に加え、没食子酸、カフェイン、及びテオブロミンも含有し、それらは共に、製剤原料の約２．５％を占める。製剤原料の残りの量は、緑茶の葉から誘導された不明瞭な植物成分を含有する。
【０１１６】
一部の実施形態において、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣｇ）は、活性カテキン成分の約４５％〜９５％を占めてもよい。また軟膏は、以下の化合物のうちの１つ以上を含有してもよい：ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、ミツロウ（白ロウ）、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、及びＶｅｒｅｇｅｎ（登録商標）のオレイルアルコールアナログ。しかし、活性カテキンは、別の適切な保存剤、増量剤、乳化剤、分散剤、適切な界面活性剤、賦形剤とともに製剤化されてもよく、及び当分野に公知の技術を使用して徐放製剤で製剤化されてもよい。
【０１１７】
１つの実施形態において、本明細書に記載される５％カテキン軟膏は、外性器の患部を実質的に覆う薄層として適用される。他の実施形態において、軟膏は１回適用される。他の実施形態において、軟膏は毎日数回、１日１回、週に１回、月に１回、又は必要に応じて、適用される。さらに他の実施形態において、軟膏は、約１週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月間、適用される。何らかの他の潜在的なＦＯＤ症状を伴わず、性欲を改善するために使用する場合には、本発明化合物は概して、ユーザーの要求に応じて、膣入り口、陰核、及び／又は陰唇の中、及び周囲領域に最大効果が得られるように適用されてもよい。一部の実施形態において、当分野に公知のように、座薬又はビデを、以下に詳細に記載されるように使用してもよい。患者試験は、多くの例で１日１回の使用が臨床効果を得るには充分であると示している。しかしながら、一部の症例では、１日当たり複数回の適用を必要とする場合もある。さらに他の症例において、カテキン軟膏は、有害反応（例えば、皮膚の刺激感）を伴わずに所望の臨床結果を得るために、一日おき、週に２回、又は他の間隔で適用されてもよい。
【０１１８】
例えば、約１．０〜１．５ｃｍの軟膏を、１日に１〜３回、患部に適用してもよい。最大で約４か月、又は中断せずに永続的に使用してもよい。軽度の局所的皮膚反応は珍しくなく、初期の有害反応は、治療経過の間に低下する傾向がある。
【０１１９】
本発明の態様に従う治療の１つの方法は、図３のフローチャート３００に図解されている。示されるように、工程３０２で、患者は女性の性的障害と臨床診断されてもよい。医学的な示唆がある場合、適切な確認検査が行われてもよい（例えば、膣ｐＨ検査、上皮成熟度指数、細菌及び、又は酵母の培養、ならびにもし医学的に示唆される場合には生検）。工程３０４で、医療供給者は、本明細書に記載されるタイプのカテキンベースの治療薬を処方してもよい。最初は、２．５重量％〜７．５重量％の範囲が典型的である。治療指示は、約１か月間、１日１回のカテキンベースの軟膏の適用を含んでもよい。カテキン軟膏は、就寝前、又は朝の入浴後に適用されてもよい。一般的に言われているように、本発明のカテキン軟膏の適用後すぐに入浴するのは最適ではなく、充分な吸収が為される前に洗い流される可能性がある。しかしながら特定の実施形態において、即効性の作用吸収型で製剤化された場合には、その後、合理的な時間で洗ってもよい。
【０１２０】
上述の治療期間は単なる例示であり、他の期間も必要に応じて使用され得ることを理解されたい。例えば、治療期間は、疾患の状態の重症度、どの疾患（複数含む）が存在しているか、年齢、生理学的特質などの患者の特質に応じて変化してもよい。さらに薬剤濃度もまた、皮膚の感受性及び潜在する疾患の重症度をはじめとする同一の又は類似した検討事項に応じて変化してもよい（例えば、約２％、５％、７．５％、又は１０％）。
【０１２１】
最初の治療期間の後、患者は医療供給者のところに戻り、治療結果を観察されてもよい（工程３０６）。これらの結果に応じて、さらなる治療薬が処方されてもよく、又は追加の診断が行われてもよい（工程３０８）。これには診断の変更及び治療薬の変更、治療薬の継続が含まれ、又はもし結果が受容可能な転帰である場合には治療薬を徐々に減らすか、もしくは止めてもよい。もし患者に実質的な有害事象が無い場合、及び治療薬から利益を得ている場合、実質的に永続的に継続してもよい。
【０１２２】
追加の治療薬が適切である場合には、医療提供者は、反復するやり方で新たな期間、継続し、再度結果を観察してもよい。さらに「１番目」の治療が所望される臨床結果とともに完了した場合、維持用製品を使用して２番目のやり方で治療薬を継続することが望ましい場合がある（工程３１０）。そのような維持用製品としては、長期間の使用に適し、及び継続的な臨床有効性に適した少量のカテキンを含有する、女性用の衛生せっけん、洗剤、潤滑剤、又は他の製品が挙げられる。この製品は、約１〜５重量％カテキンの量でカテキンを含有する。これらの製品を毎日、又は定期的に使用し、所望される結果を維持してもよい。
【０１２３】
例えば、本発明に従う１つの治療プロトコールは、診断後、５重量％のカテキンベースの軟膏を用いた２〜８週間の１番目の治療が行われ、その後、適切な場合には、約１〜３重量％カテキンの女性用洗剤、石鹸又は潤滑剤を用いた２番目の継続治療を、維持のために、延長期間中、週に数回、又は必要に応じて行う（一部の症例において、長期間の場合もある）。一部の例において、そのような診断と治療の計画は、最初の患者訪問と診断時に、初期症状の解消後の２番目の治療とともに策定されてもよい。この場合において、上述の工程３０６と工程３０８は、省略されてもよく、又は２番目の治療工程３１０が開始された後に発生してもよい。
【０１２４】
治療に対し顕著な習慣作用を有する一部の患者に対しては、治療薬の濃度又は頻度の増加を策定してもよい。例えば、維持治療は、対象個人の反応及び／又は耐容性に応じて、カテキン割合の増加を必要とする場合もある。例えば、５重量％〜１０重量％のカテキンの増加が指示される場合もある。
【０１２５】
本発明の実施形態はまた、店頭販売（ＯＴＣ）の適用も予期される。例えば本発明のカテキン調製物は、ＯＴＣとしての販売が可能となる活性成分で製剤化されてもよい。この例において、製造者は、特定の疾患の症状、及び／又は所望される結果を記載し、特定の期間、当該調製物の有効量を適用することについてユーザーに指示してもよい。もし症状が解消された場合、製造者は、ユーザーに、治療を継続するか、中止するか、又は漸減させること（例えば、本明細書に記載される維持治療又は２番目の治療）について指示してもよく、もし解消されない場合には、医療従事者からのさらなる支援を求めるよう指示してもよい。
【０１２６】
本発明製剤は、追加の活性成分又は調味料を含有してもよい。例としては、以下の源の１つ以上に由来する化合物、抽出物、又は精油が挙げられる：アスコルビン酸、ビタミンＥ、オメガ３、塩水、メタノール、アガー精油、アガー抽出物、アジョワン、アロエベラ、アミリス、アンジェリカルート、アニス、バルサム、バジル、ベーラム、ベルガモット、黒コショウ、ブーク（ｂｕｃｈｕ）、ふき、カユプテ、大麻の花、キャラウェイ、カルダモン種子、ニンジン種子、シダーウッド、シダーリーフ、カモミール、シナモン、シスタス、プチグレン（ｃｉｔｒｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、シトロネラ、クラリーセージ、クローブの葉、コリアンダー、コストマリー、クランベリー種子、クミン／ブラック種子、イトスギ、ダバナ（ｄａｖａｎａ）、ディル、ユーカリ、フェンネル種子、コロハ、フランキンセンス、ガルバナム（ｇａｌｂａｎｕｍ）、ゼラニウム、ショウガ、グレープフルーツ、ブドウ種子（例えば、ビニフェラ種）、ヘナ、ジャスミン、ジュニパーベリー、ラベンダー、レモン、レモングラス、ライム、リツェアクベバ、ロベリア／ニーム、メリッサ（レモンバーム）、ハッカ／ミント、オオヨモギ、マスタード、ミルラ、ネロリ、ナツメグ、オレンジ、オレガノ、オリス、パセリ、パチョリ、エゴマ、ペニーロイヤル、ペパーミント、マツ、バラ、ローズヒップ、ローズマリー、ローズウッド、セージ、サンダルウッド、ササフラス、セイボリー、チョウセンゴミシ、スペアミント、トウシミキ、タラゴン、ティーツリー、タイム、ベチバー、ノコギリソウイランイラン、及び他のハーブ、自然調味料、又は当分野公知の人工調味料。
【０１２７】
本発明製剤中のレモン油の濃度は、鼻の炎症及びアレルギーに対する長期作用型の軽減をもたらすために充分である限り、変化してもよい。したがって、レモン油の濃度は、約０．１０％〜１０％  ｖ／ｖレモン油であってもよい。好ましい実施形態において、濃度は、約０．１０％、０．２０％、０．３０％、０．４０％、０．５％、０．６０％、０．７０％、０．８０％、０．９０％、又は１．０％  ｖ／ｖであってもよい。特に好ましい実施形態において、レモン油の濃度は、０．２４％又は０．４８％  ｖ／ｖであってもよい。他の好ましい実施形態において、濃度は、約１．０％〜２．０％、２．０％〜３．０％、３．０％〜４．０％、４．０％〜５．０％、５．０％〜６．０％、６．０％〜７．０％、７．０％〜８．０％、８．０％〜９．０％、もしくは９．０％〜１０．０％、又はその間のきざみ幅であってもよい。
【０１２８】
本発明製剤は、乳化剤又は界面活性剤を含有する。一部の実施形態において、乳化剤の濃度は、約１．０％〜１０％  ｖ／ｖである。好ましい実施形態において、濃度は、約１．０％〜２．０％、２．０％〜３．０％、３．０％〜４．０％、４．０％〜５．０％、５．０％〜６．０％、６．０％〜７．０％、７．０％〜８．０％、８．０％〜９．０％、もしくは９．０％〜１０．０％、又はその間のきざみ幅であってもよい。より好ましい実施形態において、濃度は、約３．０％である。
【０１２９】
薬学的、栄養補助的、及び他のヒト消費用の乳化剤は当分野に公知である。本発明製剤における使用のための例示的な乳化剤としては、例えば卵黄（レシチン）、マスタード（粘着液）、ダイズレシチン、ピッカーリング（ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ）安定化、ステアロイル乳酸ナトリウム、及びＤＡＴＥＭ（モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル）、及びアニスなどの食品乳化剤が挙げられる。他の乳化剤としては、乳化ろう、セテアリルアルコール、ポリソルベート２０、及びセテアレス２０が挙げられる。
【０１３０】
本発明製剤は、界面活性剤又は浸透促進剤としてアルコールを含有する。一部の実施形態において、アルコール濃度は、約１．０％〜１０％  ｖ／ｖである。好ましい実施形態において、アルコール濃度は、約１．０％〜２．０％、２．０％〜３．０％、３．０％〜４．０％、４．０％〜５．０％、５．０％〜６．０％、６．０％〜７．０％、７．０％〜８．０％、８．０％〜９．０％、もしくは９．０％〜１０．０％、又はその間のきざみ幅であってもよい。より好ましい実施形態において、濃度は、約３．０％である。例示的なアルコールとしては、エタノール、イソプロピルアルコール、及びベンジルアルコールが挙げられる。
【０１３１】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載される疾患を治療するための特定の他の活性成分を含有してもよい。例えば、治療反応の改善が望まれる場合には、低用量のホルモン、ＳＥＲＭ、及び／又はビタミンを含有してもよい。例えば、本明細書に記載される５％カテキン調製物は、約ビタミンＥ、約０．００１．０〜１％のエストロゲン、及び／又はＦＤＡが承認した場合には約０．００１〜０．０１％のテストステロンを含有してもよい。特定の例としては、約５重量％のカテキン、約０．０１％未満のエストラジオール、エストリオール、エストロン、及びビタミンＥを含有してもよい。他の実施形態としては、低用量の例えばエストロゲン又はオスペミフェンなどの経口薬とを組み合わせた約５％のカテキンを含有してもよい。上述のいずれかの組み合わせは、１つの局所用製剤中に共に混合されてもよい。カテキン軟膏は、エストロゲン治療剤からの有害事象の機会を低減させる「エストロゲン回避」剤として使用することができる。
【０１３２】
本発明はまた、軟膏、又は例えば座薬もしくはビデなどの他の適用ベクターを介した内服に適していてもよい。そのような使用には、追加のＦＤＡの承認が必要となり得る。膣座薬の場合、茶カテキンの含有量は、約１００〜５００ｍｇ／カプセルであってもよく、一部の実施形態においては約２００〜３００ｍｇ／カプセルであってもよく、及び１つの特定の実施形態においては、２５０ｍｇ／カプセルであってもよい。注目すべきは、茶カテキン座薬は、子宮筋腫及び頸管異形成を低減させる追加の利益を有していることである。
【０１３３】
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される、本発明の濃度でのカテキン調製物を含有する溶液を有するビデを含有してもよい。一部の実施形態において、ビデ溶液は、適切な界面活性剤を含有して、使用後の一定期間、活性成分が内部病変部位に付着したままとなるようにしてもよい。他の実施形態において、ビデ溶液は、徐放製剤を含有し、溶液を定期的に導入するだけでよいようにする（すなわち、数日ごと、又は数週ごと）。
【０１３４】
例えば患部が頸部又は膣である場合、典型的な座薬の使用例は、１００〜５００ｍｇの茶カテキンを含有するカプセルを、１〜２か月間、毎日１回〜数回、挿入することである。ビデは、使用される界面活性剤に応じて、１〜２か月間、一日おき、週に２回、又は指示されるように定期的に使用してもよい。
【０１３５】
常用の茶カテキンを含有し、本発明の利益を得る、茶カテキンを含有する他の女性用衛生製品及び潤滑剤製品もまた製造され得ることを理解されたい。例えば、Ｋ−Ｙゼリー（登録商標）（Ｒｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ニュージャージー州）などの潤滑剤、又は当分野に公知の他の個人用潤滑剤が、１〜１０重量％のカテキン、ならびに特定の石鹸又は洗剤を含有してもよい。これらを、本明細書に記載される治療レジメンの間、後（又は前）に使用し、その利益を増加又は維持させてもよい。一部の実施形態において、それらは医療提供者の診察が無くても使用することができるＯＴＣ製品として販売されてもよい。
【０１３６】
徐放製剤は、エステルの使用を含む、任意の適切な方法を使用して得られ、それにより活性成分の望ましい適用を得られることをさらに理解されたい。したがって一部の実施形態において、徐放製剤は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、フェニルプロピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、ヘキサン酸エステル、カプリル酸エステル、イソカプリル酸エステル、ヘプタン酸エステル、エナント酸エステル、オクタン酸エステル、シピオン酸エステル、ノナン酸エステル、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステルを含有する。
【０１３７】
好ましい実施形態において、例えばギ酸エステル、酢酸エステル、及びプロピオン酸エステルなどの短いエステルを、頻繁に適用される軟膏、女性用洗剤、及び潤滑剤に使用する。他の好ましい実施形態において、例えばエナント酸エステル及びシピオン酸エステルなどの長いエステルは、例えば座薬及びビデなどの低頻度で適用される製品に使用される。
【０１３８】
さらに、医療従事者は、カテキンの全身用大量投与が有し得る差異を認識しなければならない。例えば、毎日４００ｍｇのエピガロカテキン−３−没食子酸塩であるＥＧＣＧを含有する数種のハーブ代用品を体重減少のために摂取しているヒトは、急性だが、可逆性の肝不全を発症した。結果として、米国薬局方は、命令ではないが、警告を発し、肝損傷の症状が何らかの緑茶抽出物で発生した論文を発表した。
【０１３９】
それとは別に、緑茶から誘導されたカテキンの中程度の全身投与により、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクに対する防御作用をもたらすことがデータにより裏付けられている。緑茶及び紅茶は、婦人科癌に関連した治療利益が示されている。外性器への緑茶カテキン（例えば、Ｖｅｒｅｇｅｎ）の局所適用は、４か月間、毎日３回の投与で安全及び有効であることが証明されている。
【０１４０】
本発明は、１％〜１０％のカテキンを含有する医薬の有効量を、女性の性的障害に罹患する個人に投与することを含む、女性の性的障害を治療する方法を提供するものである。
【０１４１】
「有効量」とは、所望される治療結果、又は予防結果を得るために必要な期間、及び投与量で有効な治療用化合物の量を指す。治療用化合物の「治療有効量」は、例えば個人の疾患の状態、年齢、性別、及び体重などの因子により変化し得る。治療有効量は、例えば、生存率の改善、より速い回復、又は症状の緩和、改善、もしくは除去、又は受容可能なバイオマーカーもしくはサロゲートマーカーなどにより計測され得る。治療有効量はまた、治療有益効果が、治療化合物の何らかの有毒作用又は有害作用を上回る量である。「予防有効量」とは、所望される予防結果を得るために必要な期間、及び投与量で有効な治療化合物の量を指す。必ずではないが典型的には、予防用投与は、発症前、又は疾患の早期段階で対象に使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも少ない。
【０１４２】
「個人」、「対象」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施形態において、脊椎動物は哺乳類である。哺乳類としては限定されないが、霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類を含む）及びげっ歯類（例えば、マウス、ハムスター、モルモット、及びラット）が挙げられる。特定の実施形態において、哺乳類はヒトである。「対照の対象」とは、個人、対象、又は患者において特定されている疾患、機能障害、又は状態を有していると診断されていない健常対象を指す。対照対象は、当該疾患、機能障害、もしくは状態に関連した兆候又は症状のいずれも患っていない。
【０１４３】
「薬剤」は、疾患、障害、又は状態の治療のために製造された活性薬物である。
【０１４４】
「患者の反応」又は「反応」は、限定されないが、以下をはじめとする、患者に対する利益を示唆する任意のエンドポイントを使用して評価されることができる：（１）安定化、減速、及び完全停止を含む、疾患の進行のある程度の阻害；（２）疾患のエピソード、及び／又は症状の数の減少；（３）隣接する末梢器官及び／又は組織への、疾患細胞の浸潤の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（４）疾患の拡大の阻害（すなわち、減少、減速、又は完全停止）；（５）自己免疫状態の減少；（６）疾患に関連したバイオマーカーの発現の有益な変化；（７）疾患に関連した１つ以上の症状のある程度の緩和；（８）治療後の無病期間（ｄｅｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の長さの延長；又は（９）治療後の所与の時点での死亡率の減少。
【０１４５】
本明細書に使用される場合、「薬学的に受容可能な担体」又は「治療有効な担体」は、例えばアルコール性又は油性、又はそれらの混合物など、水性又は非水性（固形）であり、界面活性剤、皮膚軟化剤、潤滑剤、安定剤、色素、香料、保存剤、ｐＨ調整のための酸もしくは塩基、溶媒、乳化剤、ゲル化剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）、安定剤、湿潤剤、徐放剤、保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、又は医薬組成物の特定の剤型中に普遍的に含有される他の構成要素を含有してもよい。薬学的に受容可能な担体は当分野に公知であり、例えば、水又は生理学的緩衝生理食塩水などの水性溶液、又は例えばグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、又は例えばオリーブオイルなどの油類、又は注射用有機エステルが挙げられる。薬学的に受容可能な担体は、例えばグルコース、スクロース又はデキストランなどの炭水化物、例えばアスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、又は他の安定化剤、又は賦形剤などの、特定の阻害物質の吸収を安定化させる、又は増加させるよう作用する、生理学的に受容可能な化合物を含有してもよい。
【０１４６】
本明細書において使用される場合、「治療」とは、治療される個人又は細胞の本来の経過を変えようとする臨床的介入を指し、臨床病態の経過の前、又は間に行われてもよい。望ましい治療効果としては、疾患、又は状態、又はそれらの症状の発現又は再発を防ぐこと、疾患の状態又は症状を緩和すること、疾患の何らかの直接的又は間接的な病理学的帰結を軽減すること、疾患の進行度を低下させること、病状を改善又は緩和すること、及び寛解に達すること、又は予後の改善を得ること、が挙げられる。一部の実施形態において、本発明方法及び本発明組成物は、疾患又は障害の発現を遅延させる試みにおいて有用である。
【０１４７】
本発明はカテキン投与の有効な経路を提供する。好ましい実施形態において、薬学投与の有効な経路としては、経皮投与、局所投与、及び膣投与の方法が挙げられる。
【０１４８】
本発明の例示的な製剤としては、水性溶液、有機溶液、粉末製剤、固形製剤、及び混合相製剤が挙げられる。医薬組成物は、任意の標準的で非毒性の薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有してもよい。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、及びその薬学的に受容可能な塩のいずれかと、任意の薬学的に受容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルを含有する。本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバント、及びビヒクルとしては限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、例えばヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、例えばリン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
【０１５０】
薬学的に受容可能な塩は、毒性の副作用を有することなく、治療用組成物の所望される生物学的活性を保持している。かかる塩の例は、（ａ）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸で形成された酸付加塩／例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸で形成された塩；（ｂ）例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの多価金属カチオンで形成された塩基付加塩又は錯体；又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成された有機カチオンで形成された塩又は錯体；又は（ｃ）例えば亜鉛タンニン酸塩などの（ａ）と（ｂ）の組み合わせである。
【０１５１】
組成物は、投与単位の形態で簡便に投与されてもよく、及び例えば、その全体で参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されるような、薬学分野で公知方法のいずれかにより調製されてもよい。
【０１５２】
経皮投与の特定の実施形態において、皮膚バリアを通過する送達は、電極（例えば、イオントフォレーシス）、エレクトロポレーションを使用して増強され、又は短時間、高電圧の電気パルスを皮膚に適用することで増強され、無線周波数、超音波（例えば、ソノフォレーシス）、微小突起物（例えば、極微針）、ジェットインジェクター、熱剥離、マグネットフォレーシス、レーザー、速度、又は写真製版波を使用して増強される。薬剤は、単層薬物溶解型粘着剤（ｓｉｎｇｌｅ−ｌａｙｅｒ  ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）、多層薬物溶解型粘着剤、レゼルボア、マトリクス、又は煙型パッチに含有されていてもよく、又は無パッチ技術を利用してもよい。皮膚バリアを通過する送達は、カプセル化、皮膚脂質流動化剤、又は空洞もしくは固形の微細構造経皮システム（ＭＴＳ：ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｓｙｓｔｅｍ、例えば３Ｍにより製造されているもの）、ジェットインジェクターを使用して増強され得る。治療化合物の皮膚通過を補助するための製剤への添加物としては、プロドラッグ、化学物質、界面活性剤、細胞浸透ペプチド、透過促進剤、カプセル化技術、酵素、酵素阻害剤、ゲル、ナノ粒子、及びペプチドシャペロン又はタンパク質シャペロンが挙げられる。
【０１５３】
制御放出型製剤の１つの形態は、ゆっくりと分解する、非毒性、非抗原性のポリマー、例えば本明細書に参照により援用されるＫｅｎｔらの米国特許第４，６７５，１８９号に記載される先駆的研究のコポリ（乳酸／グリコール酸）などに分散された、又はカプセル化された治療化合物、又はその塩を含有する。化合物、又はその塩はまた、コレステロール又は他の脂質マトリクスペレット中で製剤化されてもよく、又はシラストマー（ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ）マトリクス移植片中で製剤化されてもよい。
【０１５４】
本発明の１つの実施形態は、性器骨盤／疼痛障害、性的関心／興奮障害、女性のオルガズム障害を含む女性の性的障害、ＶＶＡ、及び限定されないが膣前庭痛を含む他の外陰膣障害の治療のための局所用軟膏として使用されてもよい。軟膏調製物に対し、カテキン含有量は、約２．５重量％〜７．５重量％であってもよい。
【０１５５】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望される治療が、局所適用で容易に到達可能な領域又は器官を含む場合に特に有用である。皮膚への局所適用に対し、医薬組成物は、担体中に懸濁された、又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されなければならない。本発明化合物の局所投与用の担体としては限定されないが、鉱物油、液化石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体中に懸濁された、又は溶解した活性化合物を含有する適切なローション又はクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。本発明医薬組成物はまた、肛門坐剤製剤により、又は適切な浣腸製剤中で、下部消化管に局所適用されてもよい。局所的経皮パッチもまた、本発明に含有される。
【０１５６】
１日当たり、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり、０．５〜５０ｍｇ／体重ｋｇの活性成分化合物の投薬量レベルが、疾患の予防及び治療に有用である。かかる投与は、慢性治療、又は急性治療として使用されてもよい。単回投薬形態を作製するために担体と混合され得る薬剤の量は、治療される宿主、及び特定の投与様式によって変化する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。好ましくは、かかる調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１５７】
患者の状態が改善された時点で、必要であれば、本発明化合物、組成物、又は組み合わせの維持用量が投与され得る。その後、投薬量、投与頻度、又はその両方が、症状の効用として、改善された状態が保持されるレベルまで減少されてもよく、症状が所望されるレベルまで緩和されたときは、治療を止めなければならない。しかしながら患者は、疾患症状のいずれかの再発で、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０１５８】
当業者に認識されるように、上に列記される投与量よりも少ない、又は多い投与量が必要とされる場合もある。任意の特定の患者に対する特定の用量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、複合薬、感染の重症度と経過、患者の感染に対する傾向、及び治療する医師の判断をはじめとする様々な要因に依存する。
【０１５９】
本明細書に記載される本発明をより全体的に理解できるよう、以下の実施例が示される。これら実施例は解説のみを目的としており、どのような形式でも本発明を限定するとはみなされるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０１６０】
実施例  設定１
本発明の態様は、以下の実施例に関連してより詳細に説明され、それら実施例は決して本発明の範囲を限定することが意図されていない。最初の２つの実施例は、試験された最初の患者であった。これら２名の試験対象（設定１）の初期結果に基づき、より詳細なパイロット研究（設定２）がその後に行われ、合理的に多様化した患者基準に関し、本発明範囲及び有効性をさらに定量化し、よりよく理解した。設定１の最初の２名の患者の初期試験の間に性欲の増加が判明した。
【０１６１】
本発明の初期臨床試験は、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｃｏｕｎｔｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて、ＶＶＡ、膣前庭痛、性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）、及び性的関心興奮障害（ＳＩＡＤ）を有すると診断された２名の女性とともに、自由診療で行われた。
【０１６２】
１５重量％のカテキンのカテキン緑茶軟膏（Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｈｉｌｌｓ、フロリダ州）を使用して、これらの患者に対し試験が行われ、２〜１０週間は１日に１回、継続的に患部の外性器に適用され、及び最大で１年間、断続的に行われた。毎月の治療期間の間、患部の検査が行われた。
【０１６３】
患者１．閉経後の６２歳の女性で、萎縮性膣炎と、以前からの長い閉経前膣前庭痛の既往歴を有している。閉経後、性交は不可能であり、その理由は膣入り口の痛みと、膣内の膣潤滑性の低下であり、典型的な外陰膣萎縮の症状であった。臨床的に、診察で、Ｑ−ｔｉｐ触診により誘発された痛みを伴う、膣潤滑性の低下及び後部陰唇小帯周囲の紅斑の証拠があった。
【０１６４】
最初にＶｅｒｅｇｅｎサンプルを１週間適用し、利益を記録した後、患者は緑茶軟膏、１５％（Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）に差し替えられ、２週間、１日１回適用された。患者は、膣粘膜の増加と、膣前庭の痛みの顕著な減少があり、それによって、痛みの無い性交が可能になったと記録した。しかし前庭痛の減少にもかかわらず、彼女は膣粘膜に多少の刺激感と表皮落屑を訴え、５％緑茶軟膏（Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｗｅｓｌｅｙ  Ｃｈａｐｅｌ、ＦＡ）へと切り替えた。追跡調査により、膣潤滑性の上昇を伴う正常な膣粘膜が明らかとなり、後部陰唇小帯周囲の紅斑はなく、及びＱ−ｔｉｐ触診で痛みは誘発されなかった。彼女は刺激感を訴えなかった。彼女は、性欲の増加を記録し、それは５％緑茶軟膏を使用している間、１年にわたり維持された。この患者は断続的に緑茶軟膏、５％（Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）を使い続け、彼女が症候の再発に気づいたときに、１週間、毎日およそ０．５ｃｍを適用した。彼女は１年にわたり、追跡された。
【０１６５】
患者２．患者２（ＳＧ）は、性交することができず、慢性的な性器痛に苦しんでいた。ＳＧは、６８歳の女性で、１５％ＧＴＯを使用する前の過去１１年間、産婦人科医に従っていた。彼女は正常な初経を有し、３人の子供を経膣分娩し、本質的に、生殖年齢期間中、重大な問題は無かった。彼女は４０代前半に更年期障害を発症し、低用量のＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）を開始して、そのレジメンを２００４年まで継続した。その時点でホルモン摂取することが気になりはじめ、バイオアイデンティカルホルモン（ｂｉｏ−ｉｄｅｎｔｉｃａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ）のレジメンへの変更を試みることにした。一年後、バイオアイデンティカルに対してホットフラッシュの増加、膣の乾燥、及び性欲減退を経験し、ＰＲＥＭＰＲＯのレジメンの方が快調であったため、ＰＲＥＭＰＲＯへ戻すことを希望した。低用量ＰＲＥＭＰＲＯ（０．３／１．５）を開始し、膣の問題に対してはＶＡＧＩＦＥＭを使用した。このレジメンを２０１１年まで維持し、かなり快調であったが、性欲は無かった。その時点で、彼女に良性の乳房のしこりが見つかり、すべてのホルモン療法の中止が決定された。彼女の膣は次第に乾燥し、感受性が増し、最終的には痛みを伴った。痛みのために性交は原則的に行われず、２０１４年の終わりごろに、この問題に対処することを希望した。その時点での検査で、萎縮性の外陰部及び膣が見いだされ、粘膜は非常に乾燥し、会陰部はいくつかの瘢痕化を伴い薄っぺらで、皮膚の変化は硬化性苔癬と一致していた。緑茶軟膏、１５％カテキン（Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）を処方し、潤滑性の問題を詳細に再検査した。
ＰＭＨ：サルファ剤アレルギー
骨粗鬆症、手根管症候群の病歴
投薬治療：エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）
重要な家族の既往歴：母方の祖母に卵巣癌
【０１６６】
患者２は、緑茶軟膏、１５％カテキンを最大で１日に１回、外陰部に０．５インチ（２５．４ミリメートル）のマテリアル使用を開始し、その後およそ１０週で戻った。外陰部痛が消え、膣の乾燥にも顕著な改善があった。２週後、数回性交を試みたが、性交痛のために膣挿入ができなかった。しかしながら患者２ははっきりと、このレジメンによって彼女の性的な可能性が変化し、性的興奮と性的欲望が増加することにより全般的に生活が変化したと述べた。この検査によって、会陰体周囲の皮膚における著しい改善、圧痛の消失、及び健康的に見える膣粘膜が示された。潤滑性の問題を再び検査し、天然ビタミンＥ坐剤を、潤滑性の追加補助として処方した。その後、この患者は１５％緑茶軟膏の再開を要求せず、追跡できなくなった。
【０１６７】
実施例  設定２
上記の試験の結果を基に、追加の試験対象を無作為にリクルートし、本発明の有効性と範囲をさらに検証した。１５重量％のカテキン調製物を用いた治療は刺激感をもたらし、長期間の使用には適していなかった。治療利益は低下した。もっと優れた耐容性の、５％のカスタムのカテキン調製物を調製した。数名の患者は、産婦人科の医療従事者から、又は内科皮膚の診療所から委ねられ、主な症状は、性交痛及び外陰部痛を含む性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）であった。最初の２名の患者（設定１）は性器骨盤痛（ＧＰＰＤ）だけでなく、性的関心及び興奮（ＳＩＡＤ）にも改善を示した。この設定２の試験にはアンケート調査が導入され、これら追加の治療効果が、主症状が性交痛又は外陰部痛であった他の女性にも認められるかどうかを解明した。当分野において、アンケート調査は公知であった。（ＤｅＲｏｇａｔｉｓら、Ｊ．Ｓｅｘ  Ｍｅｄ  ５：３５７−３６４（２００８）；ＤｅＲｏｇａｔｉｓら、Ｊ．Ｓｅｘ  Ｍｅｄ  ６：１７５−１８３（２００９）Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｓｅｘ  ＆  Ｍａｒｉｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２６：２，１９１−２０８（２０００）；Ｓｙｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｓｅｘ  Ｍｅｄ  ４：１３２８−１３３５（２００７）を参照のこと。これらは参照によりその全体で援用される）。さらに、以下のアンケート調査が使用された：
患者アンケート調査：以下の質問に答えてください。
１．あなたが不快感又は痛みを感じる以下の領域にマルを付けてください。記載された領域で当てはまる箇所はすべてマルをつけても構いません。
１．自分の膣のすぐ外側の下部 
２．自分の膣のすぐ外側の右側 
３．自分の膣のすぐ外側の左側 
４．自分の膣のすぐ外側の上部 
５．自分の膣の内側 
２．上でマルを付けた領域のそれぞれに対し、あなたが感じている不快感又は痛みの程度をスコアリングしてください。マルを付けた各領域のすぐ横に、不快感又は痛みの程度を示す数値を書いてください。
４＝深刻    ３＝重度    ２＝中程度    １＝軽度    ０＝無し
３．その不快感／痛みを感じる頻度はどの程度ですか？
４  いつも
３  ほとんどの場合
２  時々
１  時折
０  全く無い
４．その領域にどのくらいの間、不快感／痛みがありましたか？
４  不快感／痛みが無かった時を思い出せない
３  １０年以上
２  １〜５年
１  １年未満
０  数週から数か月
５．どのような活動によって痛みが発生しますか？
４  何をしていてもいつも不快感／痛みがある
３  激しい活動に関連したときだけ不快感／痛みがあるが、自分が活動している場合は不快感／痛みがある
２  関連した領域に直接触れている間だけ、痛み／不快感がある
１  何らかの活動をしている間に時おり不快感／痛みを経験するが、頻繁ではない
０  自分がどのような活動をしていても、何も不快感／痛みが無い／もはや無い
６．膣性交を試みた場合、又は膣性交を行った場合の、膣性交の間の不快感／痛みのレベルはどのくらいですか？
４  深刻  自分の不快感／痛みのために膣性交を行うことができない、又は膣挿入がまったく不可能である
３  重度  膣挿入はあるが、重度の不快感／痛みが生じる
２  中程度の不快感／痛みが膣挿入の間にある
１  軽度の不快感が膣挿入の間にある
０  膣挿入の間に不快感／痛みはまったく無い
７．性的活動の間、どのくらいの頻度で潤滑になれますか？
４  まったく無い。性的活動の間、潤滑にならない。
３  まれに
２  時々
１  ほとんどの場合
０  いつも
８．何らかの性的活動の間、あなたの身体以外に由来する潤滑剤が必要ですか？
４  いつも
３  ほとんどの場合
２  時々
１  まれに
０  全く無い
９．オルガズムを経験できる頻度はどれくらいですか？
４  全く無い
３  まれに
２  時々
１  ほとんどの場合
０  いつも
１０．パートナーとの性的活動の間のいずれかの時点で、オルガズムに達することができる頻度はどのくらいですか？
４  全く無い
３  まれに
２  時々
１  ほとんどの場合
０  いつも
１１．性交／膣挿入の後、痛み又は不快感がありますか？
４  いつも
３  ほとんどの場合
２  時々
１  まれに
０  全く無い
１２．膣外側の周囲の領域に手で触れている間、痛み又は不快感はありますか？
４  いつも
３  ほとんどの場合
２  時々
１  まれに
０  全く無い
１３．どのような活動が、あなたに不快感又は痛みをもたらしますか？
４  座って安静にしている時
３  歩いている時
２  中程度の運動（ジョギング、パワーウォーキング）
１  激しい運動（サイクリング）
０  性交
１４．性的欲望／性的関心をどのくらいの頻度で感じますか？
４  めったに無い
３  頻繁ではない（おそらく月に１度）
２  頻繁に（週に数回）
１  時折（週に１回か、おそらくそれ以下）
０  高い頻度で（毎日）
１５．性的活動の間、興奮しますか？
４  全く無い
３  稀に
２  時々
１  ほとんどの場合
０  いつも
１６．あなたの性生活に苦痛を感じていますか？
４  つねに
３  頻繁に
２  時々
１  稀に
０  全く無い
１７．あなたの性生活に影響を与えている不快感／痛みはどのくらいですか？
４  自分にとって性的経験の喜びを破壊するほど
３  自分の性生活に大きな影響を与えている
２  ほとんどの場合、自分の性生活に影響を与えている
１  ある程度
０  自分の性生活に影響はない
１８．現時点であなたが性的に活動的ではない場合、もし不快感／痛みが消失すれば、活動的になりたいと希望しますか？
４  間違いなく希望する。現時点で自分が性的に活動的ではない主な理由である
３  とても希望する。しかし自分が性的に活動的ではない唯一の理由ではない。
２  おそらく
１  たぶん
０  いいえ。自分は現在のところ性的に活動的ではなくても幸せである
１９．不快感／痛みの質を記載してください（２つ以上の質を選んでも構いません）
４  燃えるような
３  ずきずきする
２  ナイフで切られるような痛み
１  ヒリヒリする
０  断続的な
上記以外の他の質：
２０．以下に記載される症状のいずれかを経験したことがありますか？（当てはまるものすべてにマルを付けてください）
４  尿失禁（排尿衝動を制御できない）
３  おりもの
２  筋けいれん（膣の筋肉の不随意の緊張）
１  掻痒
０  不快な臭い
２１．もしあなたが（年齢又は手術により）閉経している場合、更年期はどのくらいの長さでしたか？ 年
【０１６８】
治療後の質問：
不快感又は痛みの緩和に、この治療薬はどのくらい効果的でしたか？
４  まったく役に立たない。いまだに同レベルの不快感又は痛みがある
３  おそらく役に立ったが、よくわからない
２  いくらか効果があった。いまだに少し不快感があるが、だいぶ改善されている
１  効果的であった。この医薬品の使用前よりも著しく不快感が減った
０  非常に効果的であった。いずれの不快感又は痛みももはや無い
この医薬品の使用で、何か問題はありましたか？
この医薬品で何らかの不快な副作用はありましたか？聞かれなかったが、この治療薬に関して、あなたが述べたい何らかのコメント又は提案はありますか？
【０１６９】
患者の包括的改善指数（ＰＧＩ−Ｉ）
「あなたの状態、つまり性的欲望の低下、及びそれにより悩みを感じているか、試験薬を開始したときと比較して、今日の状態はどうですか？」
１  非常に改善された
２  若干改善された
３  改善された
４  変わらない
５  やや悪化した
６  悪化した
７  非常に悪化した
【０１７０】
患者が経験した利益
（ＰＢＥ：Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｔ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）
「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」
１．はい
２．いいえ
ＰＧＩ−Ｉは、介入後の症状変化に関する患者の解釈を測定するために設計された手段である。ＰＢＥは原則的に質問を行う：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」さらに参加者は、性的活動のログ（ＳＡＬ：Ｓｅｘｕａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｌｏｇ）を維持するために質問された。以下の質問が週に１回、回答された：
１．過去７日間（１週間）で、最も強かった性的欲望のレベルを示してください
欲望無し  ０
低い欲望  １
中程度の欲望  ２
強い欲望  ３
２．この１週間にわたり、あなたの性的欲望のレベルに関して、どのくらい苦痛を感じましたか？
全く無い  ０
少し  １
中程度  ２
かなり  ３
極度に  ４
３．この１週間で性交しましたか？
いいえ  ０
はい  １
４．この１週間で何回性交しましたか？
５．その成功はあなたにとって満足なものでしたか？
いいえ  ０
はい  １
６．オルガズムに達しましたか？
いいえ  ０
はい  １
試験対象は、低性的欲望症状に関しリクルートされておらず、訴えてもいなかった。試験対象は、本発明が性的興奮、欲望、又はオルガズムに対し効果を有している可能性があることを告げられていなかった。しかし、本発明のカテキン調製物が、性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）の症状の緩和に役立つ可能性があること（又は可能性が無いこと）は、対象に理解されていた。患者は、閉経前の女性と、閉経後の女性の混合であった。年齢の範囲は、３８歳から６８歳であった。
【０１７１】
試験パラメーター、及び詳細
調剤薬局：Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ社が既定の５％緑茶軟膏（ＧＴＯ）を調剤し、供給した。緑茶の水溶性画分からの９０％ポリフェノールを含有した。（Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、ヒューストン、テキサス州）。添加剤無しの、ワセリンＵＳＰ中で製剤化された。この医薬品はＣｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ社から乳白色のチューブで供給され、チューブ１本当たり３０グラムが入っていた。
【０１７２】
対象は、本試験への登録に関する同意書フォーム、彼女達の臨床写真の使用に関する同意書フォーム、秘密保持契約書、及びＧＴＯの使用に関する説明シートを読み、検討し、その後に署名した。彼らは試験薬の使用前に、いくつかの標準的なアンケート調査書を完成させるよう依頼された。
【０１７３】
すべての患者に最新の知識を与え、彼女達の産婦人科医により推奨されている定期的な産婦人科医療を継続することを説明された。身体検査は、医療助手とともにＷｅｎｄｙ  Ｅｐｓｔｅｉｎ、Ｍ．Ｄ．、Ｆ．Ａ．Ａ．Ｄ．により行われた。痛みは、患部のＱ−ｔｉｐ触診により確認された。閉経後対象の一部は、ＧＴＯを毎日、４週間使用する前と後に、膣ｐＨと成熟度指数が計測された。閉経前対象のほとんどが、前後に膣ｐＨを計測された。
【０１７４】
膣成熟度指数：膣上皮に対するエストロゲン性作用の指標である。この検査は閉経後の対象に行われ、ＧＴＯの作用機序がいずれのエストロゲン性作用とも関係が無いこと、又はいずれのエストロゲン性作用も欠いていることを示し、それによって、様々な医療的又は個人的な選択の問題のために、性的障害を治療するためにエストロゲン性化合物又は他のホルモンを使用できない、又は使用しない女性に対しても安全であることを示した。膣側壁のブラッシングを、ガラススライド上に塗り広げ、すぐに固定剤を適用し、サンプルを乾燥させ、その後、膣成熟度指数の評価のために、Ｑｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ又はＬａｂＣｏｒｐのいずれかに送付した。
【０１７５】
エストロゲン状態の他の指標である膣ｐＨは、５．５〜８．０に較正されたｐＨ試験紙を使用して計測された。
【０１７６】
女性の性的機能指数（ＦＳＦＩ：Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）は、既知の標準的なアンケート調査であり、臨床試験又は疫学試験において女性の性的機能、及び生活の質を評価するために設計され、認証されている。女性の性的機能に関する多方向性の自己報告型測定法であり、臨床試験評価手段となるよう設計されている。全般的な性的機能に関する１９個の評価項目は、６つの領域に分けられる：性的欲望、主観的興奮、潤滑性、オルガズム、満足度、及び痛み。各領域は、総スコアに対し、最大で６点を与える。したがって、最大スコアは、３６である。スコアが高ければ、性的機能が良好であることを示す。有意な、及び正の統計的差異が、対照と、女性の性的興奮障害を有する女性の間で、各領域において観察された。女性の性的機能の重要な特徴に関する評価の妥当な指標が証明された。しかしながら、ＦＳＦＩは、測定期間中、何らかのレベルの性的活動があった対象にたいしてのみ、適切に使用される。
【０１７７】
性的苦痛スケール−改訂（ＦＳＤＳ−Ｒ：Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）は、過去３０日間で性的機能障害のために女性が経験し得る個人的苦痛の頻度を評価するための既知の標準的なアンケート調査である。これは、性的機能障害が、女性の精神的苦痛を生じさせている程度を定量化するのに役立つ。これは、女性において性に関連した個人的苦痛の、標準化された定量的手段を提供するために開発された。このアンケート調査は、元々は、性的欲望の欠落に関し女性が苦痛を感じる、性的欲求低下障害の診断を認証するために設計されたものである。質問１３は、特に、低い性的欲求による苦痛を評価している。このアンケート調査をより一般的に使用して、痛み又は不快感に関する特定の質問が無くても、女性の性的能力に関するこの３つの疾患のいずれかにより引き起こされた苦痛を女性が有していることを確認した。
【０１７８】
１３個の項目は、０（無し）から４（いつも）の５点スケールでスコアリングされた。したがって、総スコアは０〜５２の範囲であり、スコアが低ければ、苦痛が少ないことを示す。１１より高いスコアは、女性の性的機能障害を示す。
【０１７９】
外陰膣症状のアンケート調査（ＶＳＱ：Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）は、女性の性器骨盤痛挿入障害（ＧＰＰＤ）にさらに具体的に対処する既知の標準的なアンケート調査である。（Ｅｒｅｋｓｏｎ，  Ｅｌｉｓａｂｅｔｈ  Ａ．ら、’’Ｔｈｅ  ＶＳＱ：  Ａ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｔｏ  Ｍｅａｓｕｒｅ  Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ．’’  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．）  ２０．９  （２０１３）：９７３−９７９．ＰＭＣ．Ｗｅｂ．２０１６年３月１７日、を参照のこと）。このアンケート調査の焦点は、女性の外陰部症状の性質と効果を決定することである。ＶＳＱは、４つのスケールを有する、２１個の項目の書面のアンケート調査である：症状、感情、生活の影響、及び性的影響。
【０１８０】
性的活動ログ（ＳＡＬ：Ｓｅｘｕａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｌｏｇ）は、既知の標準的なアンケート調査であり、経験された性的欲望のレベル、経験された性的欲望のレベルに関する苦痛のレベル、性的活動の数、性的活動が満足するものであったかどうか、すなわち、オルガズムを女性が経験したかどうか、の定量化を試みている。ＳＡＬアンケート調査は、試験の開始前、及び１か月試験の間の４週間の各１週間の終わりに回答された。１か月試験期間の後、対象に５％ＧＴＯの継続を許可した。効果は継続した。数名が、数か月間、毎日使用した後に、高濃度のＧＴＯ７．５％を希望し、耐容であった。
【０１８１】
患者の包括的改善印象（ＰＧＩ−Ｉ：Ｐａｔｉｅｎｔ’  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を使用して、ＳＩＡＤ又はＧＰＰＤにおける包括的な変化に関する女性の査定を評価した。この調査は１つの質問を含有した：「あなたの状態（つまり性的欲望の低下、又は痛み又は不快であり、及びそれにより悩みを感じているか）は、試験薬を開始したときと比較して、今日はどうですか？」。そして１（非常に改善された）〜４（変化なし）〜７（非常に悪化した）の７点スケールでスコアリングされた。
【０１８２】
患者の利益評価（ＰＢＥ：Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｂｅｎｅｆｉｔ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）は、１か月の使用後、医薬は対象にとって有用であったかどうかに対する、はい、又はいいえの回答の単純な質問であった。「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」
【０１８３】
物語風のアンケート調査は、女性の性器骨盤痛障害の特徴解析、女性たちの感情及び性生活に対するその影響に主に焦点を当てた質問、後半は、もしあれば、本試験薬からの利益に主に焦点を当てた質問を用いて開発された。
【０１８４】
参加者は、個室において一人で全てのアンケート調査を完成させることが許可される。その後、Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙ社の緑茶水溶性抽出物のワセリン溶液（説明シートに従い、１日１回使用する）により製剤化された、５％カテキンベースの緑茶軟膏（５％ＧＴＯ）が与えられた。参加者は、毎週ＳＡＬを記入するよう依頼された。４週間の最後に対象は戻り、アンケート調査に記入し、必要であればｐＨ測定と膣成熟指数を繰り返して検査した。
【０１８５】
対象のうち２名が、性的障害の症状の無い閉経前の無症状の女性であった。
【０１８６】
検査  設定２  患者
１．患者ＰＤ
主症状：ＰＤは、外陰膣萎縮（ＶＶＡ）に続発する（ＧＰＰＤ）性器骨盤痛障害の痛み（性交痛）を有する６１歳の閉経後の女性であり、潤滑性の低下、性的欲望（関心）及び性的興奮の低下、（ＳＩＡＤ）性的関心／興奮障害を有していた。
【０１８７】
実現された利益：５％ＧＴＯを１か月使用した後、ＰＤは、膣前庭痛、外陰部痛、及び性交痛（ＧＰＰＤ）の低下を記録した。予想外なことに、彼女は、性的欲望及び興奮のレベルの増加、及びオルガズムの上昇も記録した。
【０１８８】
過去の病歴：乳癌の既往歴
【０１８９】
痛みの特徴：この６１歳の色白のイタリア系コーカサス人は、閉経後１２年経った女性で、本試験薬の使用前に乳癌の病歴があり、１〜５年間、燃えるような感覚とヒリヒリする痛みが、性交の間と性交の後に常にあり、これは膣入り口の左側と、左内陰唇に主に位置する、深刻から重度の痛みとしてスコアリングされた。この痛み、性交痛により、彼女の夫との性交が妨げられ、そのため彼女に罪悪感が生じていた。この痛みは、彼女が性交しなかった理由に対する重要な因子であった。彼女は稀にしか潤滑にならず、常に潤滑剤の使用を必要としていた。しかしながら彼女は、ほとんどの場合でオルガズムに達することができたが、しかしそれは性交の間は時々のみであった。彼女は、およそ１か月に１回のみ、性的欲望を感じ、自分の性生活に関し、常に苦痛を感じていた。
【０１９０】
２週間、５％ＧＴＯを使用した後、彼女はほとんど痛み又は不快を感じず、もし感じたとしても、性交の間の軽度から中程度のものであった。ほとんどの場合、膣挿入の間に不快感はまったく無く、ほとんどの場合で潤滑となることができた。ほとんどの場合で彼女はオルガズムに達し続けた。性的欲望は、月に１回未満から、週に１回に増加し、性的活動の間、常に興奮するようになった。「この医薬品を使用することによって、日常的な活動の間にオルガズムを感じることが可能となったように思われる」。５％ＧＴＯの使用後は、性生活に関し苦痛を感じることは稀であった。
【０１９１】
５％カテキンベースＧＴＯ使用に関する４か月後の女性の性的機能の指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果（患者は１か月以内で効果に気が付いたが（ＳＡＬを参照）、フォームに記入するのが遅れた）は、以下のようであった。
【０１９２】
【表１】
2018512450.tif 000003
【０１９３】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。患者は、本試験医薬の使用前に女性の性的機能障害を有していたが、５％緑茶軟膏の使用後、いずれの有害事象も伴わずに、彼女の女性の性的機能障害は回復した。患者はすべてのパラメーター、特に性的欲望、性的興奮、潤滑性、オルガズム、満足度で大きな増加があり、及び痛みが減少した。
【０１９４】
患者の包括的な改善の印象は、「非常に改善された」で最も高くスコアリングされた。
【０１９５】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。
【０１９６】
性的活動ログ  ＳＡＬ：
カテキンベースＧＴＯ５％の使用前、対象は性的欲望が無く、性的欲望の低さから非常に苦痛を感じており、その前の週には何も性的活動が無く、オルガズムに達していなかった。本試験医薬の使用後の１週間後、彼女は低い性的欲望を記入し、それによっていまだに非常に苦痛を感じ、オルガズムは無く、何も性的活動は無かった。５％ＧＴＯ使用の２週間後、彼女は中程度の性的欲望を記入し、自身の性的欲望のレベルに関し、中程度の苦痛のみを感じており、オルガズムの達成を伴う満足する性的活動が１回あった。３週目の最後には、彼女は中程度の性的欲望があり、自身の性的欲望のレベルに関し、少しだけ苦痛を感じ、オルガズムを伴う満足する性的活動が２回あった。ＧＴＯ使用の４週目の最後には、強い性的欲望があり、性的欲望のレベルに関しまったく苦痛が無く、オルガズムを伴う満足する性的イベントが３回あった。彼女の満足する性的活動は、性的欲望とオルガズムの上昇に伴い、０から３へと移行した。
【０１９７】
ＰＤは、本医薬を使用しても何も問題は無く、不愉快な副作用も無かったと述べた。患者は、ぴったりとしたジーンズを着用したときに、性的に快い「オルガズム様の」感じがあり、自然発生的な快い性的快感を自覚したとコメントした。
【０１９８】
性的苦痛スケール−改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。ＧＴＯの使用前、対象は４６のスコアを有しており、女性の性的苦痛の適格とされた。本医薬の使用後、スコアは５であった。彼女はもはや自身の性的機能に苦痛を感じていなかった。非常に重要なことは、項目１３は、性的欲望の低さに起因する苦痛を具体的に評価している。５％カテキンベースＧＴＯの使用前は、患者は性的欲望の低さにより「常に」悩んでいた。局所用緑茶軟膏の使用後は、彼女は、性的欲望の低さにより「まれに」悩んだ。
【０１９９】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するものである。ＰＤの苦痛は、ＧＴＯ前のスコア１３／２１から、１／２１へと大きく減少し、このことから、身体症状、感情的な懸念、生活への影響、及び性的な影響の消失が示唆される。これは、全体として非常に良い結果を示すものであった。
【０２００】
２．患者ＤＧ
主症状：ＤＧは、経口エストロゲン（Ｌｏｅｓｔｒｉｎ  Ｆｅ）を摂取していたにもかかわらず閉経した４７歳の女性であった。ＤＧは潤滑性の低下と性交痛の両方の性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）として現れた外陰膣萎縮（ＶＶＡ）の症状があった。
【０２０１】
実現された利益：５％ＧＴＯ（ワセリンと混合したＶｅｒｅｇｅｎ１５％ＧＴＯで５％濃度のＧＴＯとした）を１か月使用した後、ＤＧは、潤滑になる能力に著しい上昇、性交痛の低下、及び性的興奮と性的欲望とオルガズムの予想外の上昇を記入した。彼女は、少なくともさらに８か月間、Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｒｉｐｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙの５％ＧＴＯを使用し続け、継続した利益があった。
【０２０２】
医薬品：バイストリック（Ｂｙｓｔｏｌｉｃ）；ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）；Ｌｏ  Ｌｏｅｓｔｒｉｎ  Ｆｅ；５％  ＧＴＯ。
【０２０３】
物語風のアンケート調査：この４７歳のイタリア系コーカサス人は中間色調の肌色であり、閉経後７年経った女性で、本試験薬の使用前に１〜５年間、燃えるような感覚とヒリヒリする痛みが、性交の間のほとんどの場合にあり、中程度としてスコアリングされた。この痛みは特に膣入り口の後部陰唇小帯に位置した、すなわち膣前庭痛であり、この領域に直接触れる間のみ発生し、時々、この領域を手で触れることでも発生したが、ほとんどの場合は性交で発生した。彼女は、性的活動の間に潤滑になるときもあれば、潤滑剤の使用が必要となるときもある。しかしながら、彼女の夫との性的活動の間、ほとんどの場合でオルガズムに達することができた。彼女は、およそ週に数回性的欲望を感じるときもあれば、挿入時の誘発痛を理由として性生活に関し苦痛を感じる時もあった。痛みの感覚が、性交を行う性的欲望を感じているにも関わらず性交を拒否する主な原因であった。
【０２０４】
１週間、５％ＧＴＯの使用後、彼女にはもはや痛みが無く、性交の間、又は膣挿入の間に不快感は無かった。彼女は常に潤滑になることができた。彼女は常にオルガズムに達した。彼女の性的欲望は、週に数回の頻繁にとどまり、彼女は常に性的活動の間に興奮するようになった。ＤＧはもはや、彼女の性生活に影響を与える痛みを有していなかった。彼女はまれに性生活に関し苦痛を感じていた。「それ（５％ＧＴＯ）は自分の生活を大いに改善した。自分の愛情行為が（追加的な）ホルモンを使用することなく改善されたことに幸せを感じる」「自身の性生活は、現在でははるかに喜ばしいものとなっている。閉経後の女性として、この医薬品と治療は、女性にとって非常に有益であり、自身の重要な他者との新たな愛情行為を経験することができるであろうと考えている」。彼女は、本医薬は非常に有効であり、もはや何も不快感や痛みを経験していないと記入した。
【０２０５】
女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の４か月後の結果は以下であった：（患者は１か月以内に効果に気が付いた（ＳＡＬを参照）が、５％ＧＴＯを４か月継続使用した後にフォームに記入した）。
【０２０６】
【表２】
2018512450.tif 000004
【０２０７】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。ＤＧは、本試験医薬の使用前に女性の性的機能障害を有していたが、５％ＧＴＯの使用後、いずれの有害事象も伴わずに、彼女の女性の性的機能障害は回復した。患者はほとんどのパラメーター、特に性的欲望、性的興奮、潤滑性、満足度で大きな増加があり、痛みが減少した。最も顕著であったのは、性的欲望の増加と痛みの低下であった。
【０２０８】
患者の包括的な改善の印象は、「非常に改善された」で最も高くスコアリングされた。患者は手で、「素晴らしい」と書いた。
【０２０９】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。
【０２１０】
性的活動ログ  ＳＡＬ：
ＧＴＯの使用前、ＤＧは強い性的欲望を有しており、試験期間中にも維持されていた。彼女は少し、自身の性的欲望のレベルに苦痛を感じていたが、その前の週に３回の性的活動があり、オルガズムに達していた。５％緑茶軟膏を４週間使用した最後には、彼女は強い性的欲望があり、自身の性的欲望のレベルに関し全く苦痛を感じておらず、その前の週にオルガズムを伴う満足する性的イベントが５回あった。対象は、ＧＴＯの使用前にも非常に活動的な性生活があったが、ＧＴＯの使用後にはこれがさらに増強され、患者にとっても大きな驚きであった。彼女は９か月にわたりＧＴＯを使用し続け、継続的な満足を得ている。
【０２１１】
彼女は、本医薬を使用しても何も問題は無く、不愉快な副作用も無かったと述べた。
【０２１２】
性的苦痛スケール−改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。ＧＴＯの使用前、対象は１０のスコアを有しており、女性の性的苦痛の適格とするには１点足りなかった。ＧＴＯの使用後、スコアは４であった。ＤＧは、５％緑茶軟膏の使用後、自身の性的機能により苦痛を感じることが大幅に減り、その主な理由は、性交痛の消失であった。
【０２１３】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するものである。対象の苦痛は、ＧＴＯ前のスコア７／２１から、ＧＴＯ後のスコア０／２１へと大きく減少し、このことから、身体症状、感情的な懸念、生活への影響、及び性的な影響の消失が示唆される。身体症状の痛みの減少と潤滑性の改善が、この改善の主な理由であった。
【０２１４】
３．患者ＰＦ
主症状：ＰＦは、閉経した５７歳の女性であり、膣前庭痛、外陰部痛、及び性交痛、すなわち性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）として現れた外陰膣萎縮の症状があった。
【０２１５】
実現された利益：５％ＧＴＯを１か月、毎日使用した後、ＰＦは、性器骨盤痛／挿入障害の大きな低下があった。
【０２１６】
患者は５７歳の色白、赤い髪のアイルランド系コーカサス人であり、閉経後１年経った女性で、長期間の関係性があり、１〜５年間、中程度の燃えるような感覚／ヒリヒリする痛みが、膣入り口の全外周の周囲に時々あり、これにより彼女は膣挿入の間に軽度の不快感があり、性交痛があった。彼女は膣挿入を伴う性交の後、ほとんどの場合で痛み又は不快感があった。性交が痛みを誘発する活動であった。ＰＦは、膣入り口周囲のこの領域を手で触った後にも稀に痛みがあった。彼女は稀に、外因性潤滑剤を必要としたが、ほとんどの場合、性的活動の間に潤滑になることができた。ＰＦはほとんどの場合でオルガズムに達した。彼女はおよそ週に１回以下、性的欲望を感じたが、性的活動の間は常に興奮し、それでも自身の性生活に関し、時々苦痛を感じていた。
【０２１７】
５％ＧＴＯを１か月使用した後、彼女の不快感は軽度となり、膣入り口の３時方向と９時方向の外縁に限局され、もはや膣挿入の間に痛み又は不快感は無かった。ＰＦは稀に外因性潤滑剤を必要としたが、現在では常に、性的活動の間に自身で潤滑になることができ、ほとんどの場合でオルガズムを経験し続けた。ＰＦはいまだにおよそ週に１回以下で性的欲望を感じていたが、性的活動の間は常に興奮し、自身の性生活に関し苦痛を感じることは稀だった。彼女は、この医薬は有効であり、この医薬を使用する前よりも不快感が大きく減少したと感じた。彼女にこの医薬による有害事象は無かった。「エストロゲンクリームを毎日使用する方法よりも確実に効果が高く、コンプライアンスにも良い」。彼女の唯一の懸念は、本試験が終了した後にも本医薬を入手することができるかであった。
【０２１８】
ＰＦの女性の性的機能指数（ＦＳＦＩ）：
【０２１９】
【表３】
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【０２２０】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。患者は、本試験医薬の使用前に女性の性的機能障害を有していたが、１か月間、本試薬を使用した後、回復した。実際には、彼女は、５日間、毎日使用した後に痛みの減少に気が付き始めた。彼女に有害事象は無かった。注目すべきは、痛みの低下に伴う満足度の際立った、大きな増加であった。
【０２２１】
患者の包括的な改善に対する印象：「非常に改善された」で最も高くスコアリングされた。
【０２２２】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。
【０２２３】
性的活動ログ（ＳＡＬ）：
５％ＧＴＯの使用前、対象は中程度の性的欲望を有しており、試験期間中にも維持されていた。ＰＦはＧＴＯを使用する前の週に、性的活動が１回あった。理由は、「（それ以上するには）痛すぎるだろうから」。本医薬を１か月間毎日使用した後、アンケート調査の記入する前の１週間に性的活動が２回あり、それらは満足するものであった。このログは、毎週取られなかった。理由は、患者のパートナーが同時に数週間、外国旅行に出かけたためである。
【０２２４】
性的苦痛スケール  改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。本試験薬の使用前、対象は１６のスコアを有しており、性的苦痛を有するとして適格とされた。本医薬を１か月使用した後、彼女のスコアは４であった。彼女は自身の性的機能によりもう苦痛を感じていなかった。項目１３は、前は０（無し）、後も０（無し）であった。
【０２２５】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査に対する、対象の苦痛は、前のスコア４／２１から、その後０／２１へと減少した。注目すべきは、医薬の使用前には外陰部痛があったが、５％ＧＴＯを１か月使用した後は無くなったことである。
【０２２６】
４．患者ＡＭ
主症状：ＡＭは、閉経前の４８歳の女性であり、性交中の膣前庭痛及び膣内側の痛み、性交痛として現れた性器骨盤痛／挿入障害（ＧＰＰＤ）の症状があった。
【０２２７】
実現された利益：５％ＧＴＯを１か月使用した後、ＡＭは、外陰部／膣の痛み、性交痛（ＧＰＰＤ）の大幅な減少に気が付いた。彼女は、性的欲望の予想外の上昇と、彼女が「大きく増強された」として経験したオルガズムの強度と数の予想外の上昇を記録した。彼女は、本試験の完了後、少なくとも７か月間、毎日を基本として５％ＧＴＯを使用し続けている。
【０２２８】
医薬品：必要時にセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）。
【０２２９】
患者は４８歳のイタリア系コーカサス人で、中間色調の肌色の閉経前の女性であり、定期的な月経があり、長期的な関係性がある。１０年超の間、膣挿入の間、膣入り口と内側に、「時折」、「中程度」の「ずきずきする痛み又はヒリヒリする痛み」を感じていた。彼女は性的活動の間、「ほとんどの場合」で潤滑になることができた。ＡＭは、「ほとんどの場合」、オルガズムを経験したが、パートナーとの性的活動の間は「時々」であった。性交が、不快感又は痛みを誘発する活動であり、すなわち性交痛であった。彼女は「時々」、性交後に不快を感じた。彼女は「時折、週に１回以下」性的欲望を感じ、性的活動の間、「ほとんどの場合」で興奮した。ＡＭは「時々」、自身の性生活に関し苦痛を感じていた。不快感は、「ある程度」、自身の性生活に影響を与えているが、性的に活動的ではない唯一の理由ではなかった。
【０２３０】
５％ＧＴＯを１か月毎日適用した後、彼女は膣挿入の間に不快感を経験することが「ほとんど無くなった」。ＡＭは継続して、「ほとんどの場合」で潤滑性のレベルを維持した。彼女は継続して、「ほとんどの場合」でオルガズムに達し、現在では、パートナーとの性的活動の間も「ほとんどの場合」に含まれた。現在では、彼女は「稀に」性交後に不快を感じた。彼女の性的欲望は、「頻繁に、週に数回」に増加し、性的活動の間、「ほとんどの場合」で興奮した。ＡＭは、自身の性生活に関し、「めったに」苦痛を感じなかった。不快感は、「もはや、自身の性生活に影響を与えず」、現在では断続的なもののみであった。この患者にとって、自身が経験した全体的な痛みの低下、及び性的欲望の上昇が、５％ＧＴＯの使用後に自身の性生活の満足度が改善された主な理由であった。彼女は、オルガズムの強度及び数が予想外に増加し、パートナーとの性的活動の間に一度ならず経験することができたことを記入した。５％ＧＴＯを使用して数週間後、日常生活の間に、彼女は、「自身の鼠径部と（骨盤の）領域から、快く活発な性的感覚を感じていることに気が付いた」と記入した。
【０２３１】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。
【０２３２】
患者の包括的な改善に対する印象：「非常に改善された」で最も高くスコアリングされた。ＡＭは、試験薬の使用前よりも大きく不快感が低下したと報告した。
【０２３３】
ＡＭの女性の性的機能指数（ＦＳＦＩ）：
【０２３４】
【表４】
2018512450.tif 000006
【０２３５】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。患者は、わずか０．２５であったため、女性の性的障害診断の基準を満たしていなかったが、それでも彼女の全体的な性的機能において大きな改善が導かれた。
【０２３６】
性的活動ログ（ＳＡＬ）
５％ＧＴＯの使用前、患者の性的欲望の最も強いレベルでも「低い性的欲望」であったが、３週間の使用後、それは「中程度」となり、４週間後、彼女は最も強いレベルの性的欲望を「強い」としてスコアリングした。ＡＭは５％ＧＴＯ使用前の性的欲望レベルに関する「中程度」の苦痛から、１週間の使用後の「少し」、３週間の終わりまでに「全く無い」となり、４週間後も「全く無い」は維持された。５％ＧＴＯ使用前の彼女の性的活動の発生率は試験期間中を通じて増加した。彼女は、性的活動に関するエピソードを、試験前で２つ、１週目の後で１つ、３週目の後で２つ、４週目の後の最後に３つ、報告した。すべての時点で、彼女は、オルガズムを伴い満足するとして性的活動をスコアリングした。ＡＭは、４週目の間に、パートナーとの性的活動の間に数回の強烈なオルガズムを経験したことを著しく熱狂的に記録した。総じて、彼女の性的欲望は上昇し、５％ＧＴＯの使用前にあった苦痛はいずれも消失した。
【０２３７】
性的苦痛スケール−改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。ＧＴＯ前のスコアは２０で、ＧＴＯ後のスコアは１０であった。以前の彼女のスコアは性的苦痛として適格であった。５％ＧＴＯの使用後、性的苦痛を有しているとはもはや当てはまらなかった。彼女の苦痛／痛みの減少は著しく、オルガズム強度の増加も同様であった。
【０２３８】
外陰膣症状のアンケート調査：
彼女は、試験薬を使用する前又は後でも、外陰部の皮膚に症状を報告していなかった。彼女の問題は、膣のより内側、入り口であった。
【０２３９】
５．患者ＤＩ
この患者は、敏感な皮膚を有した女性であり、耐容性が確立されて、使用頻度を増加させることができ、治療効果が最適化されるまで、より少ない頻度（週に２〜３回）で５％ＧＴＯを使用する必要があり得た。
【０２４０】
主症状：閉経後ＶＶＡ、外陰部痛に続発する性器骨盤痛障害、性交痛。
膣成熟度指数は、５％ＧＴＯ前で、１０％傍基底細胞、９０％中間細胞、０％表層細胞。
膣成熟度指数は、５％ＧＴＯ後で、１００％傍基底細胞。
【０２４１】
５％ＧＴＯの利益（３回／週）潤滑になるにつれ、性器骨盤痛、外陰部痛、及び性交痛は改善された。
【０２４２】
持病：甲状腺機能低下症、不安。
【０２４３】
医薬品：シタロプラム、Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ、５％ＧＴＯ。
【０２４４】
患者は６６歳、色白の色調の敏感肌のドイツ系コーカサス人の女性であった。この女性は当初、５％ＧＴＯを１週間使用した後に改善があったが、その後、炎症があり、薬剤の使用を中止した。彼女の古い製剤のビタミンＥ坐剤は、漏れて汚れるために彼女は好まなかったが、これを数週間使用した後、５％ＧＴＯを週に２回に戻し、問題は生じず、潤滑性の不足に起因する乾燥と不快感の著しい改善があった。ＤＩは、自身で「非常に敏感な」皮膚であると分類した。彼女は本医薬品を定期的に毎日使用する、１か月間の試験デザインには適合しなかった。使用の初期期間（数週間までに中断した）はおよそ６か月であった。
【０２４５】
その後、患者は、炎症を回避しながら、５％ＧＴＯの使用を１日おきまで増加させることができた。
【０２４６】
ＤＩは、本試験に早期に参加し、他のフォームが準備されておらず、それらは後になって発行されたことから、アンケート調査フォームのうちの１つだけが与えられた。
【０２４７】
膣成熟度指数は中程度であり、１０％傍基底細胞、９０％中間細胞、及び０％表層細胞であった。膣ｐＨは６．０であった。１０月にも繰り返し行われたたときには、１００％傍基底細胞であったことから、週に２回の５％ＧＴＯ使用でエストロゲン性作用は無かったことが示唆される。
【０２４８】
患者は６６歳、閉経後１０年経った女性で、ＧＴＯの使用前は「１〜５年間」、「激しい運動又は性交」のいずれかの間に、「時々」、「重度」な「燃えるような痛み、ヒリヒリした痛み、及びけいれん」を経験していた。この痛みは、小陰唇の内側から膣入り口までの外陰部全体に位置していた。彼女は、しかし、膣挿入の間、軽度の不快感を時々経験しており、痛みはその領域が触れられたり、こすられたりしたときのみ発生していた。彼女はまったく潤滑にならず、常に膣潤滑剤を使用していた。彼女はほとんどの場合でオルガズムを経験していた。痛みは「ある程度」、彼女の性生活に影響を与えた。
【０２４９】
当初、ＤＩは、１５％ＧＴＯで開始したが、これが非常に刺激性であり、そのためこの医薬品の使用を停止し、扱いにくいが、ビタミンＥ坐剤の使用に戻した。初期評価の５か月後、患者は５％ＧＴＯで再開し、炎症無く、１週間当たり２〜３回使用することができた。彼女の不快感は現在では「軽度」であり、後部陰唇小帯、及び膣入り口の外側縁に対する、より限局された領域に位置する領域に直接接触すると、「時折」不快であるのみであった。ＤＩは、もはや膣挿入の間に痛みは無かった。彼女は未だ潤滑になったことは無い。彼女は、パートナーとの性的活動間を含む、ほとんどの場合でオルガズムを経験した。彼女は稀に、膣挿入の間に痛みと不快感を経験した。彼女は、「稀に」自身の性生活に関し、苦痛を感じた。全体として、患者は、外陰部に重度の痛みがある状態から、痛みが無い状態、又は不快感が無い状態へと移行し、それによって、彼女の性生活が全体的に改善された。彼女は、本医薬品を、「非常に有効。私はもう不快感又は痛みを何も経験していない。それ（５％ＧＴＯ）は人生を一変させた。私は間質性膀胱炎に罹患していたと感じていたが、実際には、それは膣の乾燥であった。今ではもう尿路の問題は何もない！」と感じていた。
【０２５０】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。
【０２５１】
患者の包括的な患者の包括的な改善に対する印象：彼女の外陰部痛は消え、高レベルの潤滑性が維持され、「非常に改善された」で最も高くスコアリングされた。彼女は、試験薬の使用前よりも大きく不快感が低下したと報告した。
【０２５２】
女性性的機能指数
【０２５３】
【表５】
2018512450.tif 000007
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。
【０２５４】
患者は、症状が改善されたにもかかわらず、女性の性的機能障害の基準に継続して合致していた。彼女は言葉の上では、潤滑性の増加と、痛みの低下を述べていた。
【０２５５】
性的苦痛スケール  改訂：１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。患者は６と報告し、したがって、５％ＧＴＯの使用後、彼女の性的機能のレベルでは苦痛は無い。しかしながら、この患者に関しては、これと比較するための前試験のデータが無い。この患者は、性的欲望の欠落により思い悩んだことは「全く無かった」。数か月にわたり、５％ＧＴＯを１日おきに使用しても、彼女の性的欲望に明白な増加は無かった。
【０２５６】
外陰膣症状のアンケート調査：患者は、週に２回のみ５％ＧＴＯを使用し、未だ症状があり、スコアは９／２１であった。本試験への早期参加時、アンケート調査は、すべては策定されていなかったため、この対象に関し、前検査はない。数か月にわたり５％ＧＴＯを継続して使用した後（現在では耐容となり、１日おき）、彼女のスコアは著しく改善され、２／２１となり、痛みと乾燥が消えた。総じて、炎症を伴わずに耐容となる頻度で、正しい低割合のＧＴＯを使用することができた後に、患者の症状は改善された。彼女は９か月間にわたりＧＴＯを継続して使用し、彼女の投薬治療は更新されている。
【０２５７】
週に２回のみ、本医薬品を使用した後、外陰部の外観において明らかな差異があった。この患者は、本試験薬を、１週間に２〜３回使用していた。過敏症及び炎症のために、毎日の使用は耐容ではなかった。彼女は、５％ＧＴＯの使用後、すべての症状に関し、ほとんど完全な消失を得た。
【０２５８】
６．患者ＮＳ（対照）
主症状：無し。対照であった。
【０２５９】
５％ＧＴＯの利益：性器骨盤痛の低下、及び潤滑性の増加。
患者は、４３歳のヒスパニック系の閉経前の女性であり、何も症状は無く、対照として供された。
膣ｐＨは、１か月間、毎日試験薬を使用する前、及び後で、５．５であった。
【０２６０】
医薬品：当初は５％ＧＴＯ、その後は７．５％ＧＴＯ。
【０２６１】
試験期間：１か月
５％ＧＴＯを使用する前、ＮＳは、外陰膣領域に痛みはいずれも「ほとんど無く」、常に潤滑になったが、常に潤滑剤を使用し、常にオルガズムを経験していた。性交によって軽度の不快感又は痛みが誘発され、それを「筋けいれん（無意識に膣の筋肉を締める）を伴い、ヒリヒリした痛み、又はズキズキする痛み」だが、「自身の性生活に影響は与えていない」と記載した。彼女の性的欲望のレベルは、時折、週に１回以下であった。
５％ＧＴＯを使用後、重要な変化は無かった。
【０２６２】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  彼女は、はい、本試験薬から意義のある利益を経験した、と答えた。
【０２６３】
患者の包括的な患者の包括的な改善に対する印象：「やや改善された」で最も高くスコアリングされた。彼女は、自身の不快感の緩和に医薬品が、「おそらく役に立ったが、良くわからない」と報告した。
【０２６４】
女性性的機能指数
【０２６５】
【表６】
2018512450.tif 000008
【０２６６】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。
【０２６７】
患者は女性の性的機能障害の基準に合致していなかったが、それでも特に潤滑性の増加と痛みの軽減において、症状の改善があった。
【０２６８】
性的苦痛スケール  改訂：１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。患者は２と報告し、したがって、５％ＧＴＯの使用前、及び５％ＧＴＯの使用後も、彼女の性的機能のレベルでは苦痛は無かった。彼女は継続して、自身の性的能力に関し苦痛に悩まなかった。項目１３は、前は１（稀に）、後は１（稀に）であった。
【０２６９】
外陰膣症状のアンケート調査：ＧＴＯ前のスコアは３、ＧＴＯ後のスコアは２であった。前のアンケート調査では痛みが記録されたが、５％ＧＴＯを毎日４週間使用した後に消失した。医薬品の使用にもかかわらず、彼女はまだ乾燥を記録した。
【０２７０】
性的活動ログ（ＳＡＬ）：
患者は試験期間を通じて「中程度の」性的欲望を有し、自身の性的欲望のレベルにより全く苦痛を感じていなかった。各週で、オルガズムを伴う性的活動のエピソードが３つあった。この患者にとって、変化は無かった。
【０２７１】
７．患者ＬＴ：
主症状：性器骨盤痛／挿入障害の痛み（外陰部痛及び性交痛）。
【０２７２】
５％ＧＴＯの利益：性器骨盤痛／挿入障害（外陰部痛及び性交痛）の低下、性的興奮／性的欲望の増加、オルガズム。
【０２７３】
副作用：無し
【０２７４】
医薬品：５％ＧＴＯ
性的欲望及び興奮は、前は８．１、後は１１．１
性器骨盤痛／挿入障害の痛みは、前は３．２、後は４．８
ＳＡＬは、前は０、後は７
ＰｍＨｘ：ＧＥＲＤ
医薬品、５％ＧＴＯ  モービック（Ｍｏｂｉｃ）、ネキシウム（Ｎｅｘｉｕｍ）
膣ｐＨは、前及び後で５．５
医薬品の使用期間は３．２週間（月経では使用しなかった）
【０２７５】
この４８歳のイタリア人の中間色調の肌、黒髪の閉経前の女性は、本試験薬の使用前に、１０年超にわたり「ナイフで切られるような痛み」を、性交又は手で接触しているときのみ、ほとんどの場合で経験しており、それを「重度」と評価した。この痛みは、膣入り口の後部陰唇小帯領域の半円部に位置していた。ＬＴは性的活動の間、「常に」潤滑になり、潤滑剤の使用を必要としたことは無い。彼女は、「ほとんどの場合」でオルガズムに達することができたが、パートナーとの性的活動の間では、「時々」のみであった。彼女は、「頻繁に」、およそ「毎日」、性的欲望を感じたが、性交時の誘発痛を理由として、自身の性生活に関し「常に」苦痛を感じていた。「自分の性生活に大きな影響を与えている」。痛みの感覚が、性交を行う性的欲望を感じているにも関わらず性交を拒否する主な理由であった。
【０２７６】
５％ＧＴＯを使用した後、彼女はもう痛みが無かったが、「稀に」、性交又は膣挿入の間に「軽度」の不快感があり、しかし膣の外側領域を手で触れる間には「全く無かった」。彼女は常に潤滑になることができた。彼女は、パートナーとの性的活動の間、「時々」オルガズムに達することができた。ＬＴは「頻繁に」、およそ「毎日」性的欲望を感じ、彼女は「常に」性的活動の間、興奮した。性生活に影響を与える痛みはもはや無かった。彼女は、「時々」、自身の性生活に関し苦痛を感じ、不快感は「いくらか」自身の性生活に影響を与えるのみであった。ＬＴは、本医薬が「効果的」であったと感じた。「もはや痛み又は不快感を経験していない」。彼女は、本医薬からの有害事象は何も無く、及び本医薬を使用しても何も問題が無かった。「本医薬の使用前、痛み、出血、及び腫れに関する不安があるために、私は性交をしたいという欲望を有していなかった。私はだれかとともにあることについて、ストレスを感じていた。５％ＧＴＯを使用した後、私に痛みは無く、腫れは無く、出血も無かった。私は非常に快適であった。この医薬品は私の人生を変えた。最も良かったことは、私のパートナーと感情的に、及び物理的に近く感じたことであった」。
【０２７７】
５％ＧＴＯ使用後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果は以下であった：
【０２７８】
【表７】
2018512450.tif 000009
【０２７９】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。患者は、本試験薬の使用前、女性の性的機能障害を有していたが、５％ＧＴＯを使用した後、いずれの有害事象も伴わずに女性の性的機能障害が回復した。患者は、いくつかのパラメーターで顕著な増加があったが、最も顕著なのは性的興奮の上昇と、痛みの低下であった。
【０２８０】
患者の包括的な改善に対する印象：「改善された」
【０２８１】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え  はい
【０２８２】
性的活動ログ（ＳＡＬ）
本試験薬の使用前、対象は、本医薬の使用前の１週間、「中程度」の性的欲望があった。彼女は、「自身の性的欲望のレベルに関し、「かなり」苦痛を感じており、その前の週に性的活動は無く、オルガズムにも達していなかった。５％ＧＴＯを４週間使用した終わりで、ＬＴは強い性的欲望を経験し、自身の性的欲望のレベルに関して全く苦痛を感じず、その前の週にオルガズムを伴う満足な性的イベントが７回あった。彼女は、試験期間中に月経が１回あり、その間は性交も無く、本医薬品も使用しなかった。
【０２８３】
彼女は、本医薬品を使用しても何も問題が無く、不快な副作用も無かったと述べた。
【０２８４】
性的苦痛スケール  改訂：
本試験薬の使用前、対象のスコアは７であった。本医薬品の使用後、スコアは７であった。５％ＧＴＯの使用前後で、このスケールでの差異は無かった。項目１３は、前は１（稀に）、後は０（全くない）であった。
【０２８５】
外陰膣症状のアンケート調査
対象の苦痛は、ＧＴＯ使用前のスコア５／２１から、ＧＴＯ使用後のスコア１／２１へと大きく低下し、このことから身体症状、感情的な懸念、生活への影響、及び性的な影響の消失が示唆される。侵襲的なヒリヒリした痛みと出血の身体症状は消え、これが改善の理由であった。
【０２８６】
８．患者ＳＷ‐対照
主症状：無し  対照
【０２８７】
５％ＧＴＯの利益：無し
【０２８８】
副作用：無し
膣ｐＨ：５％ＧＴＯの使用前後で５．５
医薬品：経口ウェルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）
経口ザナックス（Ｘａｎａｘ）０．２５ｍｇ−錠剤
ビタミンＤ処方  ５０，０００単位  週に２回
【０２８９】
患者は３８歳のイタリア系コーカサス人で、中間色調の肌色、閉経前の女性で、症状は無い。彼女は対照として参加するように依頼された。彼女には性交の間を含み、痛みは無かった。彼女は「常に」性的活動の間に潤滑になり、潤滑剤を使用したことは無く、「ほとんどの場合」でオルガズムを経験した。４週のうち３週で５％ＧＴＯを使用した後、変化は無かった（本試験の間、月経があった）。彼女は本医薬品の使用に関し、問題も、症状も無かった。
【０２９０】
５％ＧＴＯを使用した後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果は以下であった：
【０２９１】
【表８】
2018512450.tif 000010
【０２９２】
本試験薬の使用前後で、患者に女性の性的機能障害は無かった。
【０２９３】
５％ＧＴＯは、いずれの有害事象も伴わずに毎日使用された。患者は、５％ＧＴＯの使用後、性的欲望のレベルの増加があった。彼女は５％ＧＴＯの使用前は「時々」、「中程度」の性的欲望を感じていたが、５％ＧＴＯを１か月使用した後は、「ほとんどの場合」で「高度な」性的欲望を感じたことは興味深い。これは、すべてのパラメーター又はアンケート調査で、この患者が記録した唯一の変化であった。
【０２９４】
性的苦痛スケール  改訂：この対照患者において「変化無し」
【０２９５】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  この対照患者に関し、答えは、いいえ。
【０２９６】
性的活動ログ（ＳＡＬ）：
彼女は、試験期間中に月経が１回あり、その間は性交も無く、本医薬品も使用しなかった。彼女のＳＡＬは、本試験薬の使用前後で同じであり、このことから、この対照患者において効果が無かったことが示唆される。彼女は「強い性的欲望」があり、自身の性的欲望のレベルに関し、苦痛は無かった。彼女は、５％ＧＴＯを使用する前の週、及び前月の５％ＧＴＯを使用した後の週に、月経の週を除き、性的活動のエピソードが３回あり、それらはオルガズムを伴う満足するものであった。
【０２９７】
彼女は、本医薬品の使用に何も問題は無く、不快な副作用も無かったと述べた。
【０２９８】
性的苦痛スケール  改訂：
本試験薬の使用前、対象のスコアは０であった。本医薬の使用後、スコアは０であった。この対照患者において、５％緑茶軟膏の使用前後で、このスケールでの差異は無かった。項目１３は、ＧＴＯ前は０（全く無い）、後は０（全くない）であった。
【０２９９】
外陰膣症状のアンケート調査
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するものである。この対象は、ＧＴＯ前のスコアが０／２１、ＧＴＯ後のスコアが０／２１であったことから、身体症状、感情的な懸念、生活への影響、及び性的な影響の欠落が示唆される。５％ＧＴＯはこの対照患者に対し何も効果は無かった。
【０３００】
性機能障害の症状が無い、この高度に機能的な閉経前の女性を対照として供したところ、５％ＧＴＯは正の効果も負の効果も有していなかった。彼女は、若干高濃度の７．５％ＧＴＯへの試みは辞退した。
【０３０１】
９．患者ＭＤ
主症状：性的興奮／欲望障害−
【０３０２】
５％ＧＴＯの利益：性的興奮／欲望が増加した
性的欲望の低下の症状
【０３０３】
医薬品：５％ＧＴＯ
使用期間は、評価の間の１か月間
【０３０４】
患者は、６０歳の、閉経後１２年経った女性であり、５％ＧＴＯを週に１回のみ使用した後、性的欲望の予想外の上昇を記載した。「素晴らしい製品であり、性的欲望が増加した！」。彼女は、「頻繁に、毎日ベースで」、性的欲望を感じた。本試験終了後の彼女の唯一の懸念は、定期的に使用し続けるために、よりたくさんの５％ＧＴＯを得ることができるかであった。彼女に副作用は無かった。彼女は、性交の間を含み、痛みは無く、「ほとんどの場合」でオルガズムに達することができた。彼女は時々潤滑になることが困難であり、性交に潤滑剤を使用した。「素晴らしい製品−非常に快く、効果的。私はこれを推奨します。潤滑性と性的欲望に役立ちます！」
【０３０５】
５％ＧＴＯを使用した後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート）の結果は以下であった：
【０３０６】
【表９】
2018512450.tif 000011
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。
【０３０７】
性的苦痛スケール  改訂：
本試験薬の使用前、対象のスコアは１６（１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる）であった。本医薬の使用後、彼女のスコアは６であった。５％ＧＴＯの使用後、彼女はもう性的苦痛を感じていなかった。患者は、自身の性的欲望が明白に上昇していると述べている。項目１３は、前は２（時折）、後は１（稀に）。
【０３０８】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するためのものである。対象の前のスコアの０／２１から、０／２１となり、変化は無かった。
【０３０９】
患者の包括的な改善に対する印象：１〜７のスケールで、１「非常に改善された」
【０３１０】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい
【０３１１】
ＳＡＬ：性的活動ログＳＡＬ：
本試験薬の使用前、対象は「中程度」の性的欲望を、本医薬を使用する前の週に有していた。彼女は自身の性的欲望のレベルに関し苦痛は感じておらず、その前週に性的活動が１回あり、オルガズムもあった。これは１週後も同じであった。しかし、５％緑茶軟膏を２週間使用した最後までに、彼女は、「強い性的欲望」があり、自身の性的欲望のレベルに関し全く苦痛を感じず、その前週にオルガズムを伴う満足する性的イベントが１回あった。この性的欲望のレベルは、本試験期間中、維持された。
【０３１２】
１０．患者ＣＤ（患者１）
主症状：性的興奮／性的欲望の障害（性欲減退）、外陰膣萎縮に続発する性交痛を伴う性器骨盤痛。
【０３１３】
５％ＧＴＯの利益：性的興奮／性的欲望、及び性器骨盤痛
ＰｍＨｘ：甲状腺機能低下
医薬品：レボチロキシン
性的興奮及び性的欲望の女性の性的障害：大きく改善され、性的欲望が増加した。
ＳＡＬ：前は０、後は１
【０３１４】
医薬品：１５％ＧＴＯ
患者は、５６歳の閉経後の女性で、最初の試行試験の患者であり、最初のビジットでのみフォームに記入し、及び追跡試験のためにオフィスにおいて彼女の状態に関し検査と検討が行われた。彼女の外陰部及び膣上皮は脆弱化し、彼女の産婦人科医の検査では膣入り口はいくらか硬く、線維性であり、膣ｐＨは７で、萎縮性膣炎と一致していた。ＣＤは１５％ＧＴＯが与えられ、外陰部に対し、１日１回夜に「少し」、膣内に１インチ（２５．４ミリメートル）使用した。彼女は、性的欲望の欠落のために、６か月間、何も性交を行っていなかった。１５％緑茶抽出物の軟膏を１０日〜２週間、使用した後、性的欲望の増加が発現し、性交を試みたが、完全な挿入は不可能であり、膣入り口の続発性の狭窄により、性交の試みは非常に不快なものであった。さらに性交は、その入り口部分の痛みにより、不可能であった。ＣＤは、膣性交が不可能であったが、他の性交渉を有していた。彼女は、翌２４時間以上、いくらか不快感を経験したが、後に基準まで戻った。患者は、性的欲望をもう１度経験できたことは非常に幸せであった。彼女は、５％ＧＴＯとともにビタミンＥ膣坐剤、及び今後性交が可能となるよう、膣入り口を再生させるための膣拡張剤を使用することが指示されていた。この患者は追跡できなかった。
【０３１５】
１１．患者ＬＭ
主症状：萎縮性外陰膣萎縮に続発する性器骨盤痛／性交痛、潤滑性の不足、おそらくＬＳ＆Ａ、及び膣脱。５％ＧＴＯの利益：性器骨盤痛／性交痛が、潤滑になるにつれ、大きく改善された。潤滑性に対する５％ＧＴＯの効果は、この患者において、固形ホルモン放出リング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）２ｍｇの膣リングと同等であった。
【０３１６】
患者は６７歳の女性であり、閉経後１２年経っており、主症状は膣の乾燥と、挿入又は前戯の間のみの、乾燥に続発する、膣の内側及び陰核下の「中程度」の痛み、「ヒリヒリした痛み」であった。彼女は「ほとんどの場合」で潤滑剤を必要とし、「稀に」オルガズムを経験することができた。彼女は、「月に１回、頻繁ではない」性的欲望のみを感じていた。彼女は「時々」、自身の性生活に関し苦痛を感じていた。身体検査で、いくらかの膣脱があった（彼女の産婦人科医と話すことで確認された）。彼女はまた、小陰唇の多少の減少を有する可能性もあった。彼女は、５％ＧＴＯの使用前、１か月間、固形ホルモン放出リング２ｍｇの膣リングを止め、エストロゲンを使用せずに乾燥を改善するための別の方法を探していた。彼女は、本医薬品の使用前よりも不快感が大きく減ったことから、本医薬品が効果的であったと感じていた。ＬＭは、性交のために潤滑剤を継続して使用していたが、膣挿入の間に不快を感じていなかった。彼女は、自慰でオルガズムを経験することができた。彼女は、固形ホルモン放出リングを５％ＧＴＯに置き換えることができ、潤滑度に対し、同じ効果を得ていた。彼女は、本試験終了後も５％ＧＴＯを入手し続けることを希望した。
【０３１７】
医薬品：低用量経口アスピリン、５％ＧＴＯ、経口アトルバスタチン、経口イフェクサー（Ｅｆｆｅｘｏｒ）ＸＲ、経口ロサルタン、アシクロビル。
【０３１８】
評価の間の期間：１か月
成熟度指数：以前は１００％中間細胞（患者は１か月前に固形ホルモン放出リングを使用していたことに注意）、ｐＨ６．０。５％ＧＴＯを１か月使用した後の２０１５年１１月１８日には、１００％中間細胞。これは、成熟度指数検査の有効性を示す。この女性は、閉経後であってもエストロゲンを使用しており、そのため、膣成熟度指数に対するエストロゲンの効果が見られ、１か月では変化しなかった。５％緑茶軟膏使用後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果は以下であった：
【０３１９】
【表１０】
2018512450.tif 000012
【０３２０】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。本試験薬の使用前、対象のスコアは１３．５であった。本医薬品の使用後、彼女のスコアは２０．５であった。潤滑性の増加、及びそれに続く痛みの低下が、彼女の性的機能障害の改善の主要因であった。
【０３２１】
性的苦痛スケール  改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。５％ＧＴＯ使用前の彼女のスコアは２７であり、本医薬品の使用後は２３であった。項目１３は、前は（３、頻繁）、後は（２、時折）。
【０３２２】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するためのものである。対象の前のスコアの１／２１から、０／２１となり、以前に彼女が報告した１つの症状の乾燥は、その後、５％ＧＴＯの使用後に回復した。
【０３２３】
患者の包括的な改善に対する印象：１〜７のスケールで、３「改善された」
【０３２４】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。「改善は、膣潤滑性の増加であった」
【０３２５】
性的活動ログＳＡＬ：
本試験薬の使用前、対象は低い性的欲望を、本医薬を使用する前の週の間、有していた。彼女は自身の性的欲望のレベルに関し、「少し苦痛を感じて」いたが、その前週に性的活動が１回あった。これは、彼女が苦痛を全く感じていなかったことを除き、４週間の最後まで大きく変化しなかった。
【０３２６】
１２．患者ＭＰ
主症状：性器骨盤痛／性交痛、膣前庭痛
【０３２７】
５％ＧＴＯの利益：性器骨盤痛。患者は性的欲望の増加があったが、夫婦不和のために性的活動は無く、性的興奮／性的欲望、及びオルガズムの評価は不適格であった。
それゆえ、この患者は統計解析に含まれなかった。
【０３２８】
対象は、５２歳の女性で、数年前に子宮摘出を受けたが、卵巣は保持されており、外陰膣萎縮、性交痛、及び膣前庭痛の更年期症状を過去１〜５年間経験していた。彼女は常に中程度の重度の痛みの不快感があり、それは小陰唇内側の外陰部の全体領域、特に後部陰唇小帯に位置しており、燃えるような痛み、ズキズキする痛み、及びヒリヒリする痛みが特徴であった。４週間５％ＧＴＯを使用した後、彼女はもう何も痛み又は不快感は無かった。彼女はほとんどの場合で潤滑になることができ、５％ＧＴＯの使用前は外因性潤滑剤を稀に必要としていたのが、使用後は潤滑剤を使用しなくなった。５％ＧＴＯの使用前、彼女は時々（週に１回以下）性的欲望を感じていたが、４週間の使用後、頻繁に（週に数回）性的欲望を感じた。５％ＧＴＯの使用前、彼女は頻繁に自身の性生活に関し苦痛を感じていたが、４週間の５％ＧＴＯの使用後、彼女は稀にしかこの苦痛を感じなくなった。「この領域にとても鎮痛効果がある。この領域全体で燃えるような痛みや掻痒感は経験していない」。
【０３２９】
医薬品：アミトリプチリン、５％ＧＴＯ
成熟度指数  以前は１０％傍基底細胞、８５％中間細胞、５％表層細胞であった。
ｐＨ  以前は５．５
成熟度指数  その後は２０％傍基底細胞、８０％中間細胞、０％表層細胞であった。
ｐＨ  その後は５．５
５％緑茶軟膏を使用した後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果は、以下であった。
【０３３０】
【表１１】
2018512450.tif 000013
【０３３１】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。本試験薬の使用前、対象のスコアは２４．２であった。本医薬品の使用後、彼女のスコアは２３．１であった。彼女は本試験の間、人間関係上の結婚の問題を経験しており、それが性的興奮及び満足度に対する彼女の反応に影響を与えた。彼女は配偶者との人間関係に不満を抱いていた。しかしながら、痛みの症状は大きく低下し、１．６から６．０となった。本試験の要件は、患者が、本試験期間を通じて、個人的な性的関係を継続していることである。それゆえ、彼女の値はＦＳＦＩの統計解析に含めなかった。この患者は、痛み及び性的欲望における著しい改善があったにもかかわらず、含まれなかった。
【０３３２】
性的苦痛スケール  改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。５％ＧＴＯ使用前の彼女のスコアは２５であり、本医薬品の使用後は１３であった。５％ＧＴＯの使用後、彼女の性的苦痛のスコアには大きな改善があった。項目１３（前は０、全く無い。後は２、時折）。
【０３３３】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するためのものである。対象は、ＧＴＯ前のスコアが１１／２１から、ＧＴＯ後のスコアが０／２１となり、以前に彼女が報告した１つの症状の痛みは、その後、５％ＧＴＯの使用後に消失した。
【０３３４】
患者の包括的な改善に対する印象：１〜７のスケールで、３「改善された」
【０３３５】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。「改善は、膣潤滑性の増加であった」
【０３３６】
性的活動ログＳＡＬ：
本試験薬の使用前、対象は、本医薬品を使用する前の週の間、性的欲望は低かった。彼女は、自身の性的欲望のレベルに関し「少し苦痛を感じて」おり、その前の週に性的活動は１回あった。配偶者との人間関係に問題があったため、彼女は本試験の最初の週の後、性交を行わなかった。この患者は、自慰をせず、又は性交ではない性的活動も行わなかった。
【０３３７】
１３．患者ＭＳ
主症状：外陰膣萎縮に続発する性交痛を伴う性器骨盤痛障害。
【０３３８】
５％ＧＴＯの利益：性器骨盤痛、性交痛の消失、及び潤滑性の増加。
【０３３９】
医薬品：経口クレストール、経口フェロジピン、経口ハイザール。
成熟度指数  ＧＴＯ前は、５０％傍基底細胞、４０％中間細胞、１０％表層細胞。
ｐＨ  ＧＴＯ前は６．６
成熟度指数  ＧＴＯ後は、１００％傍基底細胞。
ｐＨ  後は６．０
評価の間の期間：１か月
【０３４０】
患者は、６８歳の女性であり、閉経後１５年が経過していた。膣入り口の後部陰唇小帯、及び膣の内側の領域に「常に」、「中程度」の「ざらざらした」、「ヒリヒリするような」痛みという症状を１０年超、有しており、著しい痛みがあるために、性交を含むすべての膣挿入が不可能であった。彼女は「時々」性的活動の間に潤滑になったが、常に潤滑剤を使用していた。痛みが、彼女が夫と性的に活動しなかった「決定的な主要因」であった。５％ＧＴＯを毎日１か月間、使用した後、彼女は膣挿入の間、「時々」のみ、「軽度」な不快感があった。彼女に挿入後の痛みは無かった。彼女は性的活動の間、「ほとんどの場合で」潤滑になり、「時々」のみ潤滑剤を使用した。不快感は、現在では「いくらか」彼女の性生活に影響を与えるのみであった。彼女は、本医薬品がいくらか効果的であり、まだ何らかの不快感が経験されるが、非常に改善されたと感じていた。彼女は本医薬品を使用して、問題又は不快な副作用は無かった。「挿入前に潤滑を感じて、非常に快適であった。私は過去１３年間、性交を行うことができなかった。今では不快感無く、指の挿入が可能です。私はこれが効くとは考えていなかったけど、本当に効いた」。
【０３４１】
５％ＧＴＯを使用した後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果は以下であった。
【０３４２】
【表１２】
2018512450.tif 000014
【０３４３】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。本試験薬の使用前、対象のスコアは２３．７であり、女性の性的機能障害に適格であった。本医薬品の使用後、彼女のスコアは２９．９であり、もはや女性の性的機能障害ではなかった。最も顕著なことは、彼女のスコアリングにおいて、彼女の潤滑性が４．２から６．０に増加し、痛みが０．０から６．０に著しく減少したことであった。
【０３４４】
性的苦痛スケール  改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。５％ＧＴＯ使用前の彼女のスコアは９であり、本医薬品の使用後は１であった。５％ＧＴＯの使用後、彼女の性的苦痛のスコアには大きな改善があった。項目１３は、前（３、頻繁）、後（０、全く無い）。
【０３４５】
外陰膣症状のアンケート調査：
このアンケート調査は、女性の外陰膣症状の性質と効果を決定するためのものである。対象は、前スコアの５／２１から、０／２１となり、以前に彼女が報告した１つの症状の痛みは、その後、５％ＧＴＯの使用後に消失した。
【０３４６】
患者の包括的な改善に対する印象：１〜７のスケールで、３「改善された」
【０３４７】
患者の利益評価：「全般的に、この試験薬から意義のある利益を経験したと思いますか？」  答え：はい。「改善は、膣潤滑性の増加、及び痛みの低下であった」
【０３４８】
ＳＡＬ：性的活動ログＳＡＬ：
本試験薬の使用前、対象は、本医薬品を使用する前の週の間、性的欲望が無かった。彼女は、自身の性的欲望のレベルに関し「全く苦痛を感じておらず」、その前の週に性的活動は無かった。５％ＧＴＯを３週間使用した後、性的欲望の変化は無かったにもかかわらず、オルガズムを伴う満足する性的活動が１回あった。４週目までに、彼女は「低い性的欲望」があり、オルガズムを伴う満足する性的活動が１回あった。
【０３４９】
１４．患者ＳＦ
主症状：性器骨盤痛（性交痛）
【０３５０】
５％ＧＴＯの利益：性器骨盤痛（性交痛）オルガズム障害、性的関心興奮障害。
膣成熟度指数  前は１００％表層細胞。
【０３５１】
医薬品：ゾコー、フォルテオ（皮下）デキシラント、シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）
【０３５２】
患者は５２歳の女性であり、閉経後２〜３年経過し、彼女の産婦人科の看護師に照会された。彼女は常に、過去１〜５年間、膣挿入の間、後部陰唇小帯の領域において「非常に深刻な」燃えるような痛み、ズキズキする痛み、ナイフで切られるような痛み、ヒリヒリする痛み／不快感があり、彼女の性生活に「非常に」影響を与えていた。彼女は、「頻繁に」自身の性生活に関し苦痛を感じていた。彼女は「稀に」潤滑になることができ、「常に」外因性潤滑剤を必要とし、「時々」のみ、性的活動の間に興奮することができ、「稀に」のみオルガズムを経験した。彼女は「稀に」性的欲望を感じ、「頻繁に」、その自身の性生活に関し苦痛を感じていた。５％ＧＴＯを週に２〜３回使用した後（それ以上使用すると、彼女に掻痒感があった）、彼女はまだ痛み／不快感を経験していたが、現在では性交の間の「ほとんどの場合」のみで「中程度」であり、性交の間に「時々」潤滑になることができ、「ほとんどの場合」性的活動の間に性的に興奮することができ、「時々」オルガズムを経験した。患者は、２週間後に改善を記載し、それは本試験期間の間維持された。彼女の主要な改善は、潤滑性の増加、性的興奮及びオルガズムの増加、痛みの低下であった。彼女はまだ「頻繁に」自身の性生活に関し苦痛を感じていた。
【０３５３】
５％ＧＴＯを使用した後の女性の性的機能指数（ＦＳＦＩアンケート調査）の結果は以下であった。
【０３５４】
【表１３】
2018512450.tif 000015
【０３５５】
２６．５５以下のスコアで、女性の性的機能障害の診断となる。本試験薬の使用前、対象のスコアは３．５であり、女性の性的機能障害に適格であった。本医薬品の使用後、まだ性的機能障害を有する基準に合致しているが、彼女は大幅に改善し、スコアは２１．４であった。最も顕著なことは、すべてのカテゴリー、特に満足度、オルガズム、及び潤滑性における増加であった。
【０３５６】
性的苦痛スケール  改訂：
１１より大きなスコアで、女性の性的苦痛の指標となる。５％ＧＴＯ使用前の彼女のスコアは３５であり、５％ＧＴＯ医薬品の使用後は２９であった。その後、性的苦痛スコアに大きな改善があった。
【０３５７】
本発明の特定の態様の効果及び有効性は、上記の患者試験で見られた結果と、フリバンセリンのＦＤＡ試験の結果を比較した、図の統計解析を検討することによりさらに理解されるであろう。
【０３５８】
図４Ａは、治療前の試験対象と比較した、性的興奮スコアにおける平均の差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、性的興奮の上昇を経験する可能性が高い。本発明化合物は、ＦＳＦＩ性的興奮スコアにおいて、１．１の平均差の増加（ｐ＝０．０３５）を生じさせた。
【０３５９】
図４Ｂは、治療前の試験対象と比較した、性的欲望スコアにおける平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、性的欲望の上昇を経験する可能性が高い。本発明化合物は、ＦＳＦＩ性的欲望スコアにおいて、０．９８の平均差の増加（ｐ＝０．０３７）を生じさせた。
【０３６０】
図４Ｃは、治療前の試験対象と比較した、潤滑度スコアにおける平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、潤滑度の上昇を経験する可能性が高い。本発明化合物は、ＦＳＦＩ潤滑度スコアにおいて、１．５の平均差の増加（ｐ＝０．００５）を生じさせた。
【０３６１】
図４Ｄは、治療前の試験対象と比較した、オルガズムスコアにおける平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、オルガズムを経験する可能性が高い。本発明化合物は、ＦＳＦＩオルガズムスコアにおいて、１．１の平均差の増加（ｐ＝０．０６８）を生じさせた。
【０３６２】
図４Ｅは、治療前の試験対象と比較した、満足度スコアにおける平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、満足する性的経験を有する可能性が高い。本発明化合物は、ＦＳＦＩ性的満足度スコアにおいて、１．２の平均差の増加（ｐ＝０．０３２）を生じさせた。
【０３６３】
図４Ｆは、治療前の試験対象と比較した、痛みスコアにおける平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、性的経験の間に痛みを有する可能性が低い。本発明化合物は、ＦＳＦＩ痛みスコアにおいて、２．３の平均差の減少（ｐ＝０．０００４）を生じさせた。
【０３６４】
図４Ｇは、治療前の試験対象と比較した、満足する性的イベント（ＳＳＥ：Ｓａｔｉｓｆｙｉｎｇ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｅｖｅｎｔｓ）の性的活動ログにおける平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、満足する性的経験を有する可能性が高い。本発明化合物は、ＳＳＥスコアにおいて、１．５の平均差の増加（ｐ＝０．０４２）を生じさせた。
【０３６５】
図４Ｈは、治療前、及び治療後の試験対象の、性的苦痛スコア（性的苦痛スコア−改訂における項目１３）における平均差を図示している。示されるように、本発明のユーザーは、有意なレベルには達していないが、性的苦痛を経験する可能性が低い傾向があった。本発明化合物は、性的苦痛スコアにおいて、−０．６の平均減少（ｐ＝０．１７２）を生じさせた。
【０３６６】
したがって、上記から理解されるように、本発明の態様に従う緑茶軟膏（ＧＴＯ）の局所適用は、閉経前の女性と閉経後の女性に対し、挿入間を含む、性器骨盤痛障害（ＧＰＰＤ）を減少させることにより、性的関心及び性的興奮を上昇させることにより、又はＳＩＡＤの症状を緩和することにより、ならびにＦＯＤの症状に関してはオルガズムの強度及び／又は頻度を増強させることにより、臨床有効性を示す。これらＧＴＯの治療効果は、重大な副作用を伴うことなく、４週間にわたり、外陰部及び膣入り口に局所用ＧＴＯを適用した女性において示された。
【０３６７】
局所用ＧＴＯは、閉経前の女性と閉経後の女性の両方において、性交痛の普遍的な原因である膣前庭痛の減少、又は完全な除去に有効であることが示された。この疾患は、すべての閉経前の女性の１５％において、その生涯に時々現れ得る。これは外陰膣萎縮に関連が無い閉経後の性器痛及び性交痛の原因である。膣前庭痛は困難な疾患であり、広範な治療薬の使用にもかかわらず、この疾患の決定的な治療薬は存在しない。本発明のカテキン調製物は、閉経前の女性と閉経後の女性の両方において、膣前庭痛を効果的に治療することが判明した最初の、及び唯一の化合物である。
【０３６８】
外陰膣萎縮は性器痛と性交痛の原因でもあり、すべての閉経後の女性の５０％の生活の質に負の影響を与えている。局所性又は全身性のエストロゲン性薬剤とは対照的に、局所用ＧＴＯは、膣成熟度指数又は膣ｐＨに変化を生じさせることなく、外陰膣萎縮により生じた性器痛と性交痛の減少又は除去に有効であった。これは、ＧＴＯは明白なエストロゲン性作用を有していないことで証明され、そしてそれによって、ＧＴＯは乳癌や他の生殖器系の悪性腫瘍のリスクを有する女性において安全であり、脳卒中、深部静脈血栓症、又は認知症のリスクを有していないことが証明される。
【０３６９】
本明細書に開示され、又は言及されるすべての公表文献、特許書類は、その全体で参照により援用される。前述の記載は図示及び描写のみを目的として提示されるものである。この記載は、開示されているそのままの形態に本発明を限定する意図はない。本発明の範囲は、以下に添付される請求項により定義されることが意図されている。
【図１Ａ】
2018512450.tif 000016
【図１Ｂ】
2018512450.tif 000017
【図２】
2018512450.tif 000018
【図３】
2018512450.tif 000019
【図４Ａ】
2018512450.tif 000020
【図４Ｂ】
2018512450.tif 000021
【図４Ｃ】
2018512450.tif 000022
【図４Ｄ】
2018512450.tif 000023
【図４Ｅ】
2018512450.tif 000024
【図４Ｆ】
2018512450.tif 000025
【図４Ｇ】
2018512450.tif 000026
【図４Ｈ】
2018512450.tif 000027
【国際調査報告】
2018512450.tif 000028