(57)【要約】  本明細書では、ＥｐｈＡ４阻害剤を含む化合物と医薬組成物が提供される。ＥｐｈＡ４阻害剤とその組成物はＡＬＳの処置に有用である。【選択図】図３Ａ
2018519247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であって、
【化１】
2018519247.tif 000025
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、１つ以上のＲａで随意に置換され、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
ＲａはＲ６、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは１つ以上のＲｂで随意に置換され、
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｎは０−４であり、および、
ｋは１−１０００である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２】
ｎは２−４である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、１つ以上のＲａで置換されたアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、１つ以上のＲａで置換された−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、２つのＲａで置換された−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項８】
Ｒ４は２つのＲａで置換された−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたインドリルで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１は１つのＲｂで随意に置換されたインドリルで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ２は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたアリールで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ２は、１つのＲｂで随意に置換されたフェニルで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ２は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたフェニルで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ３は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ３は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたピリジルで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ３は、１つのＲｂで随意に置換されたピリジルで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ４は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールで置換されたアルキルである、請求項１−６または８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ４は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたインドリルで置換されたアルキルである、請求項１−６または８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ４は、Ｒ６と、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールとで置換されたアルキルである、請求項１−６または８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ４は、Ｒ６と、１つ以上のＲｂで随意に置換されたインドリルとで置換されたアルキルである、請求項１−６または８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ４は、Ｒ６と、１つのＲｂで随意に置換されたインドリルとで置換されたアルキルである、請求項１−６または８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２３】
Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２４】
Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、または−Ｃｌである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３  −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）を有し、
【化２】
2018519247.tif 000026
式中、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｎ’は０−４であり、
ｋは１−１０００であり、ならびに、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ独立して１−３である、請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）を有し、
【化３】
2018519247.tif 000027
式中、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｎ’は０−４であり、
ｋは１−１０００であり、ならびに、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ独立して１−３である、請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３１】
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３２】
ｎ’は１である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３３】
ｎ’は３である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３４】
ｎ’は４である、請求項２９−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３５】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、または−Ｃｌである、請求項２９−３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３６】
ｐは１であり、および、Ｒｂ１は−ＯＨである、請求項２９−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３７】
ｑは１であり、および、Ｒｂ２は−Ｃｌである、請求項２９−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３８】
ｒは１であり、および、Ｒｂ３は−Ｈである、請求項２９−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３９】
ｓは１であり、および、Ｒｂ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、または−Ｃｌである、請求項２９−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４０】
Ｒ５は−Ｈである、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４１】
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３である、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４２】
ｋは１−１００である、請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４３】
ｋは１００−５００である、請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４４】
ｋは５００−１０００である、請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４５】
以下の式によって表される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【化４】
2018519247.tif 000028
【請求項４６】
請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、
医薬組成物はナノ粒子の形状である、医薬組成物。
【請求項４８】
治療上有効な量の請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する方法。
【請求項４９】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する方法。
【請求項５０】
治療上有効な量の請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の異常な血液凝固を処置する方法。
【請求項５１】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の異常な血液凝固を処置する方法。
【請求項５２】
治療上有効な量の請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の胃癌を処置する方法。
【請求項５３】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の胃癌を処置する方法。
【請求項５４】
治療上有効な量の請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の脊髄損傷を処置する方法。
【請求項５５】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の脊髄損傷を処置する方法。
【請求項５６】
治療上有効な量の請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体のアルツハイマー病（ＡＤ）を処置する方法。
【請求項５７】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のアルツハイマー病（ＡＤ）を処置する方法。
【請求項５８】
治療上有効な量の請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の外傷性脳損傷を処置する方法。
【請求項５９】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の外傷性脳損傷を処置する方法。
【請求項６０】
請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは請求項４６または４７に記載の医薬組成物は、鼻腔内に、経口で、非経口的に、静脈内で、腹腔内で、筋肉内に、局所的に、または皮下に投与される、請求項４８−５９のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２０１５年４月２９日に出願された米国仮出願第６２／１５４，６７０号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府が支援する研究に関する陳述）
本発明は、国立保健研究所（ＮＩＨ）によって契約番号ＣＡ１３８３９０で米国政府の支援を受けて作られた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
ＡＬＳは運動ニューロンに影響を与える進行性の変性疾患である。ＳＯＤ１（スーパーオキシドジスムターゼ１）と９番染色体の突然変異は、この疾患によって影響を受ける最も一般的な突然変異であると思われている。近年になって、ＡＬＳのゼブラフィッシュモデルは胚の中のＳＯＤ１の発現によって進行し、結果として運動枝が短く異常を生じる。このモデルは疾患修飾遺伝子を研究・特定するために使用されており、遺伝子Ｒｔｋ２（ヒトＥｐｈＡ４のゼブラフィッシュ相当物）が疾患の発症と悪化に必要不可欠であることを明らかにしてきた。変異体−ＳＯＤ１ゼブラフィッシュにおけるＲｔｋ２ノックダウンは、軸索の長さに影響を与えることなく、３つの様々なＳＯＤ１突然変異（Ａ４Ｖ、Ｇ９３Ａ、Ｇ３７Ｒ）によって引き起こされた運動性軸索障害を救った。ＡＬＳの要因を特定しようとする多大な努力にもかかわらず、運動ニューロン死の根底にあるメカニズムはまだ完全には解明されておらず、そのため、動物研究から薬物に基づいていくつかの臨床試験が行われてきたが最終的には失敗に終わり、ＡＬＳに利用可能な効果的な治療というものは現時点では存在しない。ゼブラフィッシュ研究によれば、潜在的な標的としてＥｐｈＡ４が明白に指摘されている。ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合して脊髄損傷のモデルで回復と軸索新芽形成を増強することが近年報告されているＥｐｈＡ４阻害ペプチドでヒト変異体ＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）を過剰発現するＡＬＳラットにおいて脳室内投与によってＥｐｈＡ４を薬理学的に阻害することにより、ＡＬＳの発症が遅れ、生存期間が伸びた。さらに、ＡＬＳを抱えるヒトにおいて、ＥｐｈＡ４発現は疾患発症と全生存期間と逆相関するが、ＥｐｈＡ４の機能喪失型突然変異は長い生存期間に関連している。こうした研究は、ＥｐｈＡ４がＡＬＳの潜在的な標的であり、そのリガンド結合ドメインを標的とすることで新規かつ効果的な治療法に可能性のある手段が供給されるということを明白に示唆している。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、例えば、ＥｐｈＡ４阻害剤である化合物および組成物と、薬剤としてのそれらの使用と、それらの調製のプロセスと、少なくとも１つの有効成分として開示された化合物を含む医薬組成物とを提供する。いくつかの実施形態では、ＥｐｈＡ４阻害剤は、ＥＰｈＡ４のリガンド結合ドメインを標的とする。
【０００５】
１つの態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体を提供し、
【０００６】
【化１】
2018519247.tif 000003
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、１つ以上のＲａで随意に置換され、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
ＲａはＲ６、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは１つ以上のＲｂで随意に置換され、
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｎは０−４であり、および、
ｋは１−１０００である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎは２−４である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、１つ以上のＲａで置換されたアルキルである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、１つ以上のＲａで置換された−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、２つのＲａで置換された−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲａで置換された−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたインドリルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ１は１つのＲｂで随意に置換されたインドリルで置換されたアルキルである。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたアリールで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲｂで随意に置換されたフェニルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたフェニルで置換されたアルキルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたピリジルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲｂで随意に置換されたピリジルで置換されたアルキルである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｂで随意に置換されたインドリルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６と、１つ以上のＲｂで随意に置換されたヘテロアリールとで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６と、１つ以上のＲｂで随意に置換されたインドリルとで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６と、１つのＲｂで随意に置換されたインドリルとで置換されたアルキルである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、または−Ｃｌである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３  −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）を有し、
【００２３】
【化２】
2018519247.tif 000004
式中、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｎ’は０−４であり、
ｋは１−１０００であり、ならびに、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ独立して１−３である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）を有し、
【００２５】
【化３】
2018519247.tif 000005
式中、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｎ’は０−４であり、
ｋは１−１０００であり、ならびに、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ独立して１−３である。
【００２６】
式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００２７】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎ’は１である。
【００２８】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎ’は３である。
【００２９】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎ’は４である。
【００３０】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、または−Ｃｌである。
【００３１】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｐは１であり、および、Ｒｂ１は−ＯＨである。
【００３２】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｑは１であり、および、Ｒｂ２は−Ｃｌである。
【００３３】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｒは１であり、および、Ｒｂ３は−Ｈである。
【００３４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｓは１であり、および、Ｒｂ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、または−Ｃｌである。
【００３５】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｈである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３である。
【００３６】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは１−１００である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは１００−５００である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは５００−１０００である。
【００３７】
別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供し、ここで、医薬組成物はナノ粒子の形状である。
【００３９】
別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する方法を提供する。別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する方法を提供する。別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の異常な血液凝固を処置する方法を提供する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の異常な血液凝固を処置する方法。別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の胃癌を処置する方法を提供する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の胃癌を処置する方法。別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の脊髄損傷を処置する方法を提供する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の脊髄損傷を処置する方法。別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体のアルツハイマー病（ＡＤ）を処置する方法を提供する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のアルツハイマー病（ＡＤ）を処置する方法。別の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体の外傷性脳損傷を処置する方法を提供する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の外傷性脳損傷を処置する方法。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物、あるいは式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物は、鼻腔内に、経口で、非経口的に、静脈内で、腹腔内で、筋肉内に、局所的に、または皮下に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１Ａ】化合物７とＥｐｈＡ４を用いる結合試験を示す。（Ａ）ＦＰＡ（蛍光偏光アッセイ）によって測定される化合物７のＫｉ。
【図１Ｂ】化合物７とＥｐｈＡ４を用いる結合試験を示す。（Ｂ）ＩＴＣ（等温滴定熱量測定）によって測定される化合物７のＫｄ。
【図２Ａ】（Ａ）化合物７と指示された構築物との間の相互作用に関するＩＴＣデータ、および、（Ｂ）化合物７とＥｐｈＡ２受容体との間の相互作用に関するＩＴＣデータを示す。
【図２Ｂ】（Ａ）化合物７と指示された構築物との間の相互作用に関するＩＴＣデータ、および、（Ｂ）化合物７とＥｐｈＡ２受容体との間の相互作用に関するＩＴＣデータを示す。
【図３Ａ】化合物７を用いるインビボの有効性研究を示す。（Ａ）化合物７または食塩水単独で処置されたＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）マウスの生存時間の累積確率。
【図３Ｂ】化合物７を用いるインビボの有効性研究を示す。（Ｂ）化合物７または食塩水単独で処置されたＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）マウスの疾患発症からエンドポイントまでの平均生存時間と寿命の伸び。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
ＥｐｈＡ４は受容体チロシンキナーゼのＥｐｈファミリーに属し、これはその膜結合型リガンドであるエフリン（Ｅｐｈ受容体共役タンパク質）と一緒に、発症の間におよび成人期に多くの細胞のプロセスを制御する双方向的シグナルを生成する。こうした受容体は、エフリンリガンドと結合する細胞外のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、シグナル伝達カスケードを開始するキナーゼドメイン、Ｓａｍドメイン、およびＰＤＺ結合モチーフを含む細胞内ドメインとを有する。キナーゼドメインを標的とすることは所定のＥｐｈ受容体阻害を可能にする手段であるが、これらの受容体の中の、および他のキナーゼを備えた高度に保存されたキナーゼドメインを考慮すると、選択性には問題がある。しかしながら、Ｅｐｈ受容体のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を標的とすることで、より強力かつ選択的な阻害剤を得ることができる。他の生理的かつ病的なプロセスにおけるＥｐｈＡ４の重大な役割については、筋萎縮性側索硬化症に加えて、異常な血液凝固を含む複数のヒトの疾患や脊髄損傷を処置するための小分子医薬品の発症の開発に有望な標的としてのＥｐｈＡ４を検証する最近の研究で報告されている。
【００４２】
従来の構造的な研究は、ＥｐｈＡ４  ＬＢＤが、様々な結合パートナーを収容するために大きな構造的な塑性を与える４つの柔軟なループにより包まれた疎水性ポケットを含むことを示している。エフリンリガンドがＥｐｈＡ４に結合するのを選択的に防ぐ複数の１２−アミノ酸長のペプチド結合剤が報告されている。例えば、ＡＰＹ、ＫＹＬ、およびＶＴＭのペプチド（それらの配列の最初の３つのアミノ酸に基づいて命名された）は、低ミクロモル範囲のＫｄ値でＥｐｈＡ４と密接に結合する。加えて、低ミクロモル濃度でエフリンがＥｐｈＡ４へ結合するのを阻害する少数の小分子量化合物も、ＨＴＳキャンペーンから報告されている。しかしながら、その詳しい作用機序は未解決かつ複雑であるとされ、従来のＨＴＳヒットで直面する典型的な問題である、化合物の酸化または非特異的な結合を含む可能性が高い。
【００４３】
（定義）
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示される意味を有する。
【００４４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４５】
「シアノ」または「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【００４７】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４８】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００４９】
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
【００５０】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００５１】
「アルキル」は、完全飽和で、１〜３０の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合されている、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。１から３０までの炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれている。例えば、最大で３０までの炭素原子を含むアルキルは、同様にＣ１−Ｃ３０アルキルとも呼ばれ、例えば、最大で１２の炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（と本明細書で定義される他の部分）は同様に表される。アルキル基としては、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキル、およびＣ５−Ｃ１２アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、２−エチルプロピルなどが挙げられる。代表的な直鎖アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５２】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５３】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５４】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残り、およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５５】
「アミノアルキル」は、式−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２または−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｃはそれぞれ独立して上に定義されるようなアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどであり、および、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５６】
「アルコキシ」は式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書で別段の定めのない限り、アルコキシ基はアルキルについて上に記載されたように随意に置換されてもよい。
【００５７】
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、アリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがある。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来したアリールラジカルが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、アリール基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（１つ以上のアルキル基で随意に置換される）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、あるいは同じ窒素原子に結合した２つのＲａは一体となってヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００５８】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【００５９】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００６０】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６１】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００６２】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、安定した非芳香族の単環式または多環式の環状炭素を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含んでもよく、これは飽和または不飽和である。代表的なシクロアルキルまたは炭素環としては、限定されないが、３〜１５の炭素原子、３から１０の炭素原子、３から８の炭素原子、３から６の炭素原子、３から５の炭素原子、または３〜４の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含んでいる。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、および、ビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。本明細書で別段の定めのない限り、シクロアルキルは、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｃ−シクロアルキルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とシクロアルキルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００６４】
「縮合した」とは既存の環構造に縮合する本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環である場合、縮合したヘテロシクロアルキル環または縮合したヘテロアリール環の一部になる既存の環構造のどんな炭素原子も、窒素原子と取り替えられることがある。
【００６５】
「ヘテロアルキル」は、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子を有し（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）、炭素と水素の原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは２つのヘテロ原子とからなる、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖アルキルラジカルを指し、窒素または硫黄の原子は随意に酸化されることがあり、窒素原子は四級化されることがある。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合するフラグメントとを含むヘテロアルキル基の任意の位置に配されてもよい。ヘテロアルキルは単結合によって分子の残りに結合される。明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはクロロまたはフルオロを指す。
【００６７】
「ハロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。明細書で別段の定めのない限り、ハロアルキル基は随意に置換されてもよい。
【００６８】
「ハロアルコキシ」は式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなハロアルキルラジカルである。明細書で別段の定めのない限り、ハロアルコキシ基は、以下に記載されるように、随意に置換されてもよい。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からからなる群から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、安定した３〜２４員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよく、および、ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されることがある。こうしたヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、アジリジニル（ａｚｉｒｉｄｉｎｙｌ）、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態もすべて含む。特段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキル基は、以下から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００７０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのアルキレン鎖はアルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクロアルキルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクロアルキルアルコキシラジカルのヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５から１４員の環系のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合（シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合されると、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合される）または架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基は、アルキルであるケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルであるキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキルであるキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、およびＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される置換基の１以上により随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルであるキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであるキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合、或いは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００７３】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００７４】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは上記に定義されるようなである。
【００７６】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上述されるように随意に置換される。
【００７７】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００７８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が起こり得る状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の要因に依存する。互変異性体の平衡のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【００７９】
【化４】
2018519247.tif 000006
【００８０】
「随意の」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が生じるまたは生じない場合があることを意味するとともに、この記載が、事象または状況が生じる場合の例、および生じない場合の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されるまたは置換されない場合があることを意味するとともに、この記載が、置換されたアリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。「随意に置換」および「置換または非置換」および「非置換または置換」は、本明細書で互換的に使用される。
【００８１】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩は、任意のおよび全ての薬学的に適切な塩の形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００８２】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は故に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタラート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホナートなどを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も考慮される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより調製され、塩を生成する。
【００８３】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上記のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌを参照のこと。
【００８４】
本明細書および添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（複数の細胞）、およびその同等物への言及を含む。
【００８５】
分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用されると、範囲およびその中の特異的な実施形態の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が含まれるように意図される。
【００８６】
用語「約」は、数または数値域への言及が、言及される数または数値域を意味する場合、実験的な変形内の（または統計的実験誤差内の）概算であり、故に、数または数値域は、明示された数または数値域の１％と１５％の間で変動する。
【００８７】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、或いは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスの実施形態などが、記載された特徴「から成る」またはそれら「から本質的に成る」場合があるものを除外するようには意図されない。
【００８８】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００８９】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「軽減すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「寛解すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが治療効果および／または予防的な効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための方法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受けるかもしれないことにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険の患者に、または、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。
【００９０】
＜化合物＞
本明細書に記載される化合物はＥｐｈＡ４阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、そのリガンド束縛領域を標的とすることによりＥｐｈＡ４を阻害する。これら化合物、および当該化合物を含む組成物は、ＡＬＳ、血液凝固異常、胃癌、脊髄損傷、アルツハイマー病、または外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない、ＥｐｈＡ４受容体が関係する疾患または疾病の処置に有用である。いくつかの実施形態において、これら化合物、および当該化合物を含む組成物は、ＡＬＳの処置に有用である。
【００９１】
１つの態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を提供し：
【００９２】
【化５】
2018519247.tif 000007
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、１以上のＲａで随意に置換され；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり；
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルであるコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａは、Ｒ６、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１以上のＲｂで随意に置換され；
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルであるコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
ｎは０−４であり；および
ｋは１−１０００である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎは２−４である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎは２である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎは３である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎは４である。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎは１ではない。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ５が−Ｈである時、ｎは１ではない。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、１以上のＲａで置換されたアルキルである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、１以上のＲａで置換された−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、２つのＲａで置換された−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は２つのＲａで置換された−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲｂで随意に置換されるインドリルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれ１以上のＲｂで随意に置換される、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルで置換された、アルキルである。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｂで随意に置換されるインドリルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、それぞれ１つのＲｂで随意に置換される、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルで置換された、アルキルである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲｂで随意に置換されるアリールで置換される、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つのＲｂで随意に置換されるフェニルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲｂで随意に置換されるフェニルで置換された、アルキルである。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１以上のＲｂで随意に置換されるピリジルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、それぞれ１以上のＲｂで随意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１以上のＲｂで随意に置換される４−ピリジルで置換された、アルキルである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｂで随意に置換されるピリジルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、それぞれ１つのＲｂで随意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｂで随意に置換される４−ピリジルで置換された、アルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換ピリジルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換２−ピリジル、非置換３−ピリジル、または非置換４−ピリジルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換４−ピリジルで置換された、アルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、１以上のＲｂで随意に置換されるインドリルで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、それぞれ１以上のＲｂで随意に置換される、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イルで置換されたアルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、１以上のＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルで置換された、アルキルである。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールとで置換された、アルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１以上のＲｂで随意に置換されるインドリルとで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、それぞれ１以上のＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イルとで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１以上のＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルとで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｈではない。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１つのＲｂで随意に置換されるインドリルとで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、それぞれ１つのＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−２−イルとで置換された、アルキルである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１つのＲｂで随意に置換される１Ｈ−インドール−３−イルとで置換された、アルキルである。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、またはＣｌである。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）を有し：
【０１２０】
【化６】
2018519247.tif 000008
式中、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
ｎ’は０−４であり；
ｋは１−１０００であり；および
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立して１−３である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉｂ）を有し：
【０１２２】
【化７】
2018519247.tif 000009
式中、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
ｎ’は０−４であり；
ｋは１−１０００であり；および
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立して１−３である。
【０１２３】
式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ’は１である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ’は３である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ’は４である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ’は２ではない。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ５が−Ｈである時、ｎ’は２ではない。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ’は２であり、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ではない。
【０１２５】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、またはＣｌである。
【０１２６】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｐは１であり；およびＲｂ１は−ＯＨである。
【０１２７】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｑは０である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｑは１である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｑは２である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｑは３である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｑは１であり；およびＲｂ２は−Ｃｌである。
【０１２８】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｒは０である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｒは１である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｒは２である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｒは３である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｒは１であり；およびＲｂ３は−Ｈである。
【０１２９】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｓは０である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｓは１である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｓは２である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｓは３である。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｓは１であり；およびＲｂ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、またはＣｌである。
【０１３０】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは１〜１００である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは１００〜５００である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは５００〜１０００である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも５５０、少なくとも６００、少なくとも６５０、少なくとも７００、少なくとも７５０、少なくとも８００、少なくとも８５０、少なくとも９００、少なくとも９５０、または少なくとも１０００である。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は以下の式により表される：
【０１３２】
【化８】
2018519247.tif 000010
【０１３３】
別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を提供し：
【０１３４】
【化９】
2018519247.tif 000011
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、１以上のＲａで随意に置換され；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり；
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルであるコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ７とＲ８は各々独立して、−Ｈ、アルキルであるコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つは−Ｈではないと仮定され；
Ｒａは、Ｒ６、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１以上のＲｂで随意に置換され；
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルであるコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
ｎ”は１−４であり；および
ｋは１−１０００である。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ”は１である。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ”は２である。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ”は３である。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｎ”は４である。
【０１３６】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ７とＲ８は各々独立してアルキルである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ７とＲ８は各々−ＣＨ３である。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、１以上のＲａで置換されたアルキルである。
【０１３８】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、１以上のＲａで置換された−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４０】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立して、２つのＲａで置換された−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して、１つのＲａで置換された−ＣＨ３である。
【０１４２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は２つのＲａで置換された−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４３】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲｂで随意に置換されるインドリルで置換された、アルキルである。
【０１４５】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｂで随意に置換されるインドリルで置換された、アルキルである。
【０１４６】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲｂで随意に置換されるアリールで置換される、アルキルである。
【０１４７】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つのＲｂで随意に置換されるフェニルで置換された、アルキルである。
【０１４８】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１４９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１５０】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１以上のＲｂで随意に置換されるピリジルで置換された、アルキルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｂで随意に置換されるピリジルで置換された、アルキルである。
【０１５２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールで置換された、アルキルである。
【０１５３】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、１以上のＲｂで随意に置換されるインドリルで置換された、アルキルである。
【０１５４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１以上のＲｂで随意に置換されるヘテロアリールとで置換された、アルキルである。
【０１５５】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、１以上のＲｂで随意に置換されるインドリルとで置換された、アルキルである。
【０１５６】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ６と、および１つのＲｂで随意に置換されるインドリルとで置換された、アルキルである。
【０１５７】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１５８】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒｂは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、またはＣｌである。
【０１５９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１６０】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１６１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【０１６２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０１６３】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは１〜１００である。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは１００〜５００である。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｋは５００〜１０００である。
【０１６４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は以下の式により表される：
【０１６５】
【化１０】
2018519247.tif 000012
【０１６６】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が提供され：
【０１６７】
【化１１】
2018519247.tif 000013
式中、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は、天然または非天然アミノ酸、或いはジ−ペプチドであり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；および
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立して１−３である。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はグリシンアミノ酸残基を含む。
【０１６９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は置換されたグリシンアミノ酸残基を含む。
【０１７０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は２つのグリシンアミノ酸残基を含む。
【０１７１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はアラニンアミノ酸残基を含む。
【０１７２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はアミノ酪酸を含む。
【０１７３】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１７４】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ４は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、またはＣｌである。
【０１７５】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｐは１であり；およびＲｂ１は−ＯＨである。
【０１７６】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｑは１であり；およびＲｂ２は−Ｃｌである。
【０１７７】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｒは１であり；およびＲｂ３は−Ｈである。
【０１７８】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは立体異性体のいくつかの実施形態において、ｓは１であり；およびＲｂ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、またはＣｌである。
【０１７９】
本明細書で提供される更なる実施形態は、上述の特定の実施形態の１以上の組み合わせを含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、表１に提供される構造を持つ。
【０１８１】
【表１−１】
2018519247.tif 000014
【０１８２】
【表１−２】
2018519247.tif 000015
【０１８３】
【表１−３】
2018519247.tif 000016
【０１８４】
【表１−４】
2018519247.tif 000017
【０１８５】
【表１−５】
2018519247.tif 000018
【０１８６】
【表１−６】
2018519247.tif 000019
【０１８７】
＜ＰＥＧ化された化合物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬物動態プロファイルおよび薬力学的プロファイルを変更するために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化された化合物は、水溶性を増大する、酵素分解から保護する、腎クリアランスを減少させる、および免疫原および抗原の反応を制限することによって、薬物動態プロファイルおよび薬力学的プロファイルを改善した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化された化合物は、非ＰＥＧ化された対応物と比較して、半減期の増加、血漿クリアランスの減少、および異なる体内分布を示している。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化された化合物は以下の式を有し：
【０１８８】
【化１２】
2018519247.tif 000020
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−  ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、１つ以上のＲａで随意に置換され；
Ｒ５はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み；
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａは、Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲｂで随意に置換され；
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；および
ｎは、０−４である。
【０１８９】
式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり；およびｋは、１−１０００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは１〜１００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは１００〜５００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは５００〜１０００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも５５０、少なくとも６００、少なくとも６５０、少なくとも７００、少なくとも７５０、少なくとも８００、少なくとも８５０、少なくとも９００、少なくとも９５０、または少なくとも１０００である。
【０１９０】
＜化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から開始して、既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ， ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，（Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）を含む標準の商用源から得られる。
【０１９１】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、適切な参考文献および論文は、例えば、”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， ”Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） ”Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． ”Ｐａｔａｉ'ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， ”Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； ”Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ（８巻）； ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（５５巻以上）；および ”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（７３巻）を含む。
【０１９２】
特異的および類似的な反応物も、ほとんどの公共および大学の図書館で、またオンラインデータベースを介して入手可能である、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指標によって特定され得る（さらなる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログでは市販されていない化学物質は、慣習的な化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって随意に調製され、ここで、標準の化学供給室（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｕｐｐｌｙ ｈｏｕｓｅｓ）の多く（例えば、上記にリストされるもの）は、慣習的な合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２を参照。
【０１９３】
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体の他に、それらの対応する混合物も含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中のあらゆる考えられ得る互変異性体を含む。
【０１９４】
いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、中心はそれぞれ、Ｒ構成またはＳ構成で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、３つのキラル中心を有し、中心はそれぞれ、Ｒ構成またはＳ構成で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、４つのキラル中心を有し、中心はそれぞれ、Ｒ構成またはＳ構成で存在する。本明細書に記載される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの対応する混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、または相互転換に起因する、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される適用に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて１対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別々の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違点の利点ごとに分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって分離されるか、あるいは溶解性の差に基づいた分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化に帰着しない実用的な手段によって分割剤とともに回収される。
【０１９５】
＜標識化合物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体的に標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識された化合物を含み、これらは本明細書に列挙されるものと同一であるが、実際には、１つ以上の原子は、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と交換される。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの重同位体での置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の処置上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体的に標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、あるいは化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識される。
【０１９７】
＜薬学的に許容可能な塩＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性の基を有し、それ故、多くの無機または有機の塩基、および無機および有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩が形成される。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中にインサイチュで、または遊離形態にある精製された化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させ、故に形成される塩を分離することによって、調製される。
【０１９９】
＜溶媒和物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、医薬組成物のような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０２００】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態において、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水であるときに形成されるか、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０２０１】
＜医薬組成物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調剤への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤；粉末または顆粒；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンなどの個別のユニットとして提供される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤またはペースト剤として提供される。
【０２０４】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤と湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせた、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラゼーコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または色素は、識別のためにまたは活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器に提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態、または滅菌した液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０２０６】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌した懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０２０７】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。
【０２０８】
頬側または舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。そのような医薬組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの矯味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ ｂａｓｉｓ）に有効成分を含んでもよい。
【０２０９】
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０２１０】
医薬組成物は、局所に、即ち、非全身に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および耳、目および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血流にそれほど入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０２１１】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体または半液体の調剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％乃至１０％ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２％ｗ／ｗを含み得る。
【０２１２】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器で加圧したパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好適な手段から好都合に送達される。加圧したパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含んでもよい。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入またはガス注入による投与のために、薬剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとってもよい。乾燥粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器の助けとともに投与され得る、単位剤形で、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０２１３】
＜ナノ粒子＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ナノ粒子の形態にある。ナノ粒子は、１０ｎｍから１μｍまでの範囲のサイズを有する超顕微鏡的な固体粒子である。ナノ粒子のサイズは、塞栓症のリスクの少ない静脈内投与を可能にするサイズである。ナノ粒子の調製に使用される材料は、アルブミン、エチルセルロース、カゼイン、ゼラチン、ポリエステル、ポリ酸無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートなどの、滅菌された、無毒の、および生分解性の材料である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中へのカプセル化は、本明細書に記載される化合物を酵素分解から保護し、制御放出を達成する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ナノカプセルまたはナノ球体である。ナノカプセルは、本明細書に記載される化合物が膜に囲まれる小胞系である。ナノ球体は、本明細書に記載される化合物が粒子の全体にわたって分散されるマトリックス系である。溶媒蒸発、有機相分離、界面重合、エマルジョン重合、および噴霧乾燥などの、ナノ粒子を調製する多くの方法がある。いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡベースのコポリマーは、ナノ粒子において生分解性または生体侵食性のポリマーとして使用される。いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡベースのナノ粒子は、本明細書に記載される化合物の制御送達に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ポリマー侵食または分解、または孔を通る自己拡散を介してナノ粒子から放出されるか、あるいはポリマー表面から放出される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の表面近くの遊離薬物の溶解化と、それに続くマトリックスの崩壊が原因で、初期バーストが観察される。いくつかの実施形態では、放出プロファイルは、初期の高い放出速度と、ポリマー分解が要因の著しい放出の期間が後続する、二相性である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合した本明細書に記載される化合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬物動態プロファイルおよび薬力学的プロファイルを変更するために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化された化合物は、水溶性を増大する、酵素分解から保護する、腎クリアランスを減少させる、および免疫原および抗原の反応を制限することによって、薬物動態プロファイルおよび薬力学的プロファイルを改善した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＥＧ化された化合物は、非ＰＥＧ化された対応物と比較して、半減期の増加、血漿クリアランスの減少、および異なる体内分布を示している。いくつかの実施形態では、ナノ粒子に含まれるＰＥＧ化された化合物は以下の式を有し：
【０２１５】
【化１３】
2018519247.tif 000021
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、１つ以上のＲａで随意に置換され；
Ｒ５はポリエチレングリコール鎖（ＰＥＧ）を含み；
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａは、Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲｂで随意に置換され；
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
ｎは、０−４である。
【０２１６】
式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋＣＨ３であり；およびｋは、１−１０００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは１〜１００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは１００〜５００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは５００〜１０００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、ｋは、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも５５０、少なくとも６００、少なくとも６５０、少なくとも７００、少なくとも７５０、少なくとも８００、少なくとも８５０、少なくとも９００、少なくとも９５０、または少なくとも１０００である。
【０２１７】
上に特に言及される成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤のタイプに関係する当該技術分野で慣行の他の薬剤を含んでもよいこと、例えば、経口投与に適した化合物および組成物が香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０２１８】
＜処置の方法および処置レジメン＞
いくつかの実施形態において、本明細書には、限定されないが、異常な血液凝固、癌、脊髄損傷、ＡＬＳ、アルツハイマー病、または外傷性脳損傷を含む、ＥｐｈＡ４受容体が関与する疾患または疾病の処置のための方法が記載される。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本明細書には、ＡＬＳの処置の方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、アルツハイマー病の処置の方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本明細書には、異常な血液凝固の処置の方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本明細書には、癌の処置の方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、乳癌、膵臓癌、または前立腺癌である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本明細書には、脊髄損傷の処置の方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本明細書には、外傷性脳損傷の処置の方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、治療上有効な量で、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を含む、医薬組成物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している医薬組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患う患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治療するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０２２６】
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすいまたはそのリスクのある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量も、患者の健康状態、体重などによって様々である。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験したおよび寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０２２７】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を寛解する、またはそうでなければ抑制または制限するために、医者の判断で、化合物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の生涯を含む、長期間の間投与される。
【０２２８】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一定期間の間、一時的に減少されるかまたは一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、またはそれ以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％−１００％である。
【０２２９】
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０２３０】
そのような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主のアイデンテヒティー（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況にしたがって決定される。
【０２３１】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲にある。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、あるいは同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。
【０２３２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分（ａｃｔｉｖｅ）の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より小さいかまたは大きい。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２３３】
そのような治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物中の標準の製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物において使用するための、治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
【０２３４】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物の全身に投与される；および／または（ｂ）哺乳動物に経口で投与される；および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；および／または（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、および／または（ｅ）哺乳動物の局所に投与される、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身にまたは局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【０２３５】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０２３６】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が、継続的または断続的に投与される；単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年の間で様々である。
【０２３７】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント単独では最小の治療効果を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤とともに投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。
【０２３８】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、２つの治療剤の追加であり得るか、または患者は相乗効果を受け得る。
【０２３９】
軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って変更されることが理解される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは様々であり、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０２４０】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の用量は、利用される共薬のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０２４１】
併用療法とともに、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含有している医薬組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【実施例】
【０２４２】
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
【０２４３】
実施例１．４−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミド（化合物７）の合成
【０２４４】
【化１４】
2018519247.tif 000022
【０２４５】
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ中に２０％のピペリジン；（ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−４−クロロフェニルアラニン、Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ、ＤＩＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温（ｒｔ）、２時間（ｈ）；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン、Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ、ＤＩＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、２ｈ；（ｄ）Ｆｍｏｃ−ガンマ−Ａｂｕ−ＯＨ、ＯＸｙｍａ Ｐｕｒｅ、ＤＩＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、２ｈ；（ｅ）酢酸、ＤＣＭ、トリフルオロエタノール、ｒｔ、１ｈ；（ｆ）５−メトキシトリプタミン、Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、１２ｈ、ｒｔ；（ｇ）ＤＣＭ中に５０％のＴＦＡ、フェノール、ＴＩＰＳ、Ｈ２Ｏ、ｒｔ、３ｈ。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、中間体５（７３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−メトキシトリプタミン塩酸塩（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２９ｍｇの１．２ｍｍｏｌ）、ｏｘｙｍａ ｐｕｒｅ（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。液体をすべて真空内で除去し、粗製物を次の工程に使用した。粗製物を、３時間、フェノール（２％）、ＴＩＰＳ（２％）、および水（２％）の存在下で、ジクロロメタン（１０ｍＬの全容積）中の５０％のＴＦＡで処理した。その後、ＴＦＡおよびジクロロメタンを減圧下で除去し、ペプチドを、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗製物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル−水系を使用して、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物７を、ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩの質量によって特徴づけた。純度は＞９５％であった。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １．７８−１．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ ）， ２．７４−２．２．９９ （ｍ， ９ Ｈ）， ３．１０−３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８−３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０−３．４５ （ｍ １ Ｈ）， ３．５５−３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４．５８−４．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２２．６８， ２４．５７， ２７．３５， ３１．８４， ３６．２０， ３７．５７， ３８．７７， ３９．７２， ５２．７４， ５３．８９， ５４．４１， ５４．９１， １００．０５， １０２．２１， １０８．６２， １１１．１１， １１１．１６， １１１．３３， １１１．３８， １１１．６１，１２３．０４， １２４．０３， １２７．５１， １２７．６６， １２８．０６， １２８．０９， １３０．５１， １３１．４６， １３１．９３， １３２．１９， １３５．４０， １４１．２９， １４９．９３， １５３．５８， １５７．６８， １６９．５８， １７１．３７， １７２．４１， １７２．７５； ＭＡＬＤＩ （ｍ／ｚ）： ８０７ （Ｍ＋）。
化合物１、２、３、４、５、６、８、９、１０、および１１を、適切な出発物質を使用して、実施例１に記載されるように合成した。
【０２４６】
実施例Ｉ．ＦＰＡおよびＩＴＣの測定による結合および変位のデータ
蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）：ＥｐｈＡ４結合ＫＹＬペプチド（ＫＹＬＰＹＷＰＶＬＳＳＬ、Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００３， ２４：１０００−１０１１）を、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）を用いてＮ末端で標識し、ＨＰＬＣによって精製した。競合結合アッセイについては、２００μＭのＥｐｈＡ４ ＬＢＤ１μＬを、１０分間室温で９６ウェルのブラックプレートにおいて９８μＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）中の様々な濃度で試験済みの化合物を用いてプレインキュベートし、その後、５００μＭのＦＩＴＣ標識のＥｐｈＡ４ペプチド１μＬを加えて、１００μＬの最終容量を作成した。ＫＹＬおよびＤＭＳＯを、それぞれ、陽性および陰性の対照として各アッセイにおいてインキュベートした。室温での３０分のインキュベーション後、ミリ分極（ｍｉｌｌｉｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）単位の分極値を、マルチラベルプレートリーダーを用いて４８０／５３５ｎｍの励起／発光波長で測定した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ， ＵＳ）。実験データを、シグモイド用量反応（複合法面（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ））の非線形回復モデルに適合させることによって、Ｋｉ値を測定した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ， ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）。
【０２４７】
等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）：結合定数を測定する等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を、Ｍｉｃｒｏｃａｌ／ＧＥ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＭｏｄｅｌ ＩＴＣ２００の熱量計上で実行した。示されたときに、測定を、逆の方法で実行した、即ち、タンパク質を化合物溶液へと滴定した。合計８μｌのＥｐｈＡ４溶液（１．６５ｍＭ）を、１回の注射当たり１６５μＭの化合物を含有している細胞へと注入した。滴定をすべて、１０％のＤＭＳＯを補足したＰＢＳ緩衝液において２５℃で実行した。実験データを、ＩＴＣの製造業者（Ｍｉｃｒｏｃａｌ）によって提供されたＭｉｃｒｏｃａｌ Ｏｒｉｇｉｎのソフトウェアを使用して分析した。
【０２４８】
図１：化合物７およびＥｐｈＡ４での結合試験（Ａ）化合物７に対する用量反応曲線。ＥｐｈＡ４ ＬＢＤへの化合物７の結合を、既知の結合ペプチドＫＹＬを活性部位から移動させたときの異方性の変化を測定することによってモニタリングした。Ｋｉ値は、ＦＰＡによって測定された通り、繰り返しの実験において０．５０−０．６６μＭである。（Ｂ）ＥｐｈＡ４−ＬＢＤを、１００ｍＭのＮａＣｌを含有している、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．５）中に溶解した。ＩＴＣを測定した。ＩＴＣによって測定された通り、この実験から、Ｋｄ〜０．４５μＭ。
【０２４９】
本明細書に記載されるＩＴＣおよびＦＰＡの方法によって測定されたＫｉおよびＫｄを、以下の表に示す。
【０２５０】
【表２】
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【０２５１】
実施例ＩＩ．ＮＭＲ分光法による化合物７とＥｐｈＡ４−ＬＢＤとの間に結合の検出
１５Ｎ標識したＥｐｈＡ４−ＬＢＤのＮＭＲスペクトルを、ＴＣＩクライオプローブを装備した７００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅの分光計上で獲得した。ＮＭＲデータをすべて、ＴＯＰＳＰＩＮ２．１（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ Ｃｏｒｐ．， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ， ＵＳＡ）およびＳＰＡＲＫＹ３．１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）を使用して、処理および分析した。２Ｄ−［１５Ｎ，１Ｈ］−ＨＳＱＣの実験を、３００Ｋで１Ｈおよび１５Ｎの次元（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）で２０４８および１２８の複素数データ点とともに３２スキャンを使用して獲得した。結合は、ＦＰＡおよびＩＴＣの方法を使用して観察された強結合（ｎＭ範囲においてＫｄ）を確証するＮＭＲ時間スケールでの遅い交換（ｓｌｏｗ ｅｘｃｈａｎｇｅ）にある。
【０２５２】
実施例ＩＩＩ．選択性
ＥｐｈＡ３受容体は、結合部位に１つのみの重要な変異があるだけで、順番でＥｐｈＡ４に最も近く、すなわち、ｅｐｈＡ４残基Ｉｌｅ５９は、ＥｐｈＡ３におけるグリシンである。したがって、ＥｐｈＡ４−ＬＢＤ変異体Ｉ５９ＡおよびＩ５９Ｇを準備し、これらの変異体に結合する化合物７の能力を、上に記載されるようにＩＴＣによって試験した。ＥｐｈＡ４に対する選択的結合性を示すこれらの変異体に対する化合物７の結合親和性の著しい損失が観察された。同様に、同じ実験条件を用いると、ＥｐｈＡ２受容体への結合は観察されなかった（図２のＢ）。
【０２５３】
図２．（Ａ）化合物７と示された構築物との間の相互作用に関するＩＴＣデータ。Ｋｄ値は、Ｉ５９Ａ変異体に対して９．０９μＭ（左パネル）、Ｉ５９Ｇ変異体に対して３．６６（右パネル）である。（Ｂ）化合物７とＥｐｈＡ２受容体との間の相互作用に関するＩＴＣデータ。
【０２５４】
実施例ＩＶ．ＡＬＳの動物モデルにおけるインビボでの効果。
ＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）−変異体マウスに注射されるおよその投与量を決定するために、２匹のマウスを、最初に、生後６０日目から、腹腔内に数週間の間毎日、３０ｍｇ／ｋｇの化合物７でエンドポイントまで処置し、マウスを、対照としてビヒクルのみを受ける未処置のマウス（ｎ＝２）と比較した、あらゆる毒性徴候に関して観察した。パイロット研究の終わりに、対照マウスと比較して、処置済みのマウスにおいて有害な毒性徴候は観察されなかった。さらに、処置済みのマウスで生存率の増加が観察され、これは、さらに相当数の動物を用いて、より強固な試験を行うことができることを示唆している。
【０２５５】
等しい数の同じ同腹仔からの同じ性別のＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）変異体マウスを、２つの群（ｎ＝１２）に無作為に分割した。マウスを、生後６０日目から、化合物７または食塩水対照のいずれかで腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によってエンドポイントまで処置した。３０ｍｇ／ｋｇの化合物７での毎日の処置は、平均寿命を対照マウスの１３４．３±７．２日間から化合物７で処置したマウスの１４２．８±６．９日間まで改善した（ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）。化合物７での処置は罹患期間を変更した。疾患の発症からエンドポイントまでの平均生存時間は、対照マウスおよび化合物７で処置したマウスに対して、それぞれ、２８．２±４．２日間および３８．６±５．７日間であった（ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）。カプラン・マイヤー生存率プロットは、対照マウスと比較した、化合物７で処置したマウスの生存率の増加を明らかにした（図３）。
【０２５６】
図３．化合物７を用いるインビボでの有効性試験。（Ａ）化合物７（食塩水中、３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に毎日）または食塩水単独で処置したＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）マウスの生存期間の累積確率。化合物７での処置は、疾患の発症に影響を与えることなく生存期間を延長させた。（Ｂ）化合物７での処置は、ｅｐｈＡ４＋／−マウスにおいて観察した結果に類似して、疾患の発症からエンドポイントまでの平均生存時間を増加させ、ＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）マウスにおいて全体的な寿命を延長させた。データを、カプラン・マイヤー法を使用して分析した。
動物研究．等しい数の同じ同腹仔からの同じ性別のＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）変異体マウスを、２つの群に無作為に分割した。マウスを、生後６０日目から、化合物７または食塩水対照のいずれかで腹腔内注射によってエンドポイントまで処置した。化合物７を、２ｍｇ／ｍＬの濃度で生理食塩水中に溶解しれ、０．２μｍのフィルターによって滅菌した。マウスを、３０ｍｇ／ｋｇの体重の投与量で、毎日化合物７で処置した。動物を、後肢の振戦および伸ばした反射（ｓｐｌａｙ ｒｅｆｌｅｘ）の損失の開始時間に関して毎日評価した。エンドポイントを、マウスが、押しつけられて横倒しになった後にもはや１０秒以内に転げ回る（ｒｏｌｌ ｏｖｅｒ）ことができなくなった時点として指定した。この段階で、マウスを屠殺した。疾患の発症および生存期間を、カプラン・マイヤー法を使用して比較した。化合物７で処置したマウスと食塩水で処置したマウスとの間の疾患の発症からエンドポイントまでの生存期間の差を、スチューデントｔ検定を用いて分析した。値は平均±ＳＤとして与えられる。予備のＢＢＢ透過およびＰＫ試験を、Ａｇｉｌｕｘ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）によっておよび室内で実行した。
【０２５７】
実施例Ｖ：ＡＬＳを有する被験体における、プラセボと比較した、化合物７の経口投与の効果、耐性および安全性を評価する臨床試験
この試験の目的は、ＡＬＳを有する被験体において、プラセボと比較した、化合物７の経口投与の効果、耐用性および安全性を評価することにある。
試験タイプ：介入
試験デザイン：割り付け：無作為化
エンドポイント分類：安全性／有効性の試験
介入モデル：並行群間比較試験（Ｐａｒａｌｌｅｌ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
マスキング：二重盲検（被験体、介護者、研究者、結果評価者）
主目的：処置
一次評価項目：ＡＬＳ機能評価スコアの変化（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ勾配）［時間枠：５２週］［安全性問題として指定された：いいえ（Ｎｏ）］
副次的評価項目：ベースラインから、死亡、気管開口または恒久的な人工呼吸（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）での補助の最初の発生までの期間。［時間枠：５２週］［安全性問題として指定された：いいえ］
【０２５８】
【表３】
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【０２５９】
適格性：
試験に適格な年齢：１８歳から８０歳
試験に適格な性別：両方
健常成人ボランティアの受け入れ：いいえ
【０２６０】
基準：
改訂されたＥｌ Ｅｓｃｏｒｉａｌ基準にしたがって、明確な、可能性が高い、または研究室支援で可能性が高いＡＬＳとして分類された、孤発性または家族性のＡＬＳを有する被験体。
【０２６１】
包含基準：
１．Ｅｌ Ｅｓｃｏｒｉａｌ基準に従う明確なまたは可能性が高いＡＬＳの診断。
２．被験体は、スクリーニング訪問前の３年以内に最初のＡＬＳ症状を経験した。
３．予測値の７０％以上の遅いＶＣ試験。
４．ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ上の３つの呼吸器の項目の合計が、合計で少なくとも１０点でならなければならない。
５．リルゾールを摂取している被験体は、スクリーニング訪問前に少なくとも８週間、継続して服用していなければならない。
６．１８−８０歳までの年齢
【０２６２】
除外基準：
１．侵襲性または非侵襲性の人工呼吸の使用。
２．胃瘻造設術を受けている被験体。
３．臨床的に有意なまたは不安定な病状を有する被験体。
４．（スクリーニング前の１２週間以内およびその後に）他の治験薬試験に参加しているまたは治験薬を使用している被験体。
５．妊娠または授乳している女性。
【０２６３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態が例示目的のみで提供されることは当業者にとって明白となる。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造並びにそれらの同等物が、それによって包含されるものであることが意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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