(57)【要約】  本発明は、ピペリジン誘導体およびその製造方法および医薬用途に関する。具体的には、本発明は一般式（I）で示されるようなピペリジン誘導体およびその製造方法およびそれを含む医薬組成物、およびエストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状、特に好ましくは乳癌の治療におけるエストロゲン受容体調節薬としてのそれの使用に関する。本要約書において、一般式（I）の各置換基の定義は明細書におけるものと同じである。2018521988.tif 000147【選択図】なし
2018521988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2018521988.tif 000132
（式中：
環Aは：
【化２】
2018521988.tif 000133
から成る群から選択され；
Rは、水素、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R1は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、シアノおよびアルコキシから成る群から選択され、該アルキルおよびアルコキシは、それぞれハロゲン、アミノ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R2は、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R３は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R4は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-NHC(O)OR5および-NHC(O)NR6R7から成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれRc、アルキル、ハロアルキル。ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Rcは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
RaおよびRbは、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-OR5、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である。）、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Aが、
【化３】
2018521988.tif 000134
（式中、R4、Ra、Rbおよびmは、請求項１でていぎしたとおりである。）
から成る群から選択される、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１または２に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1がハロゲンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R2がアルキルであり、該アルキルがハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよびシクロアルキル；好ましくはアルキルまたはハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R３がアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Rが水素またはアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（I-A）、式（I-B）および式（I-C）の化合物：
【化４】
2018521988.tif 000135
（式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Rdは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Rfは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R〜R5、mおよびnは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から成る群から任意に選択される、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（II）、式（III）および式（IV）の化合物：
【化５】
2018521988.tif 000136
（式中：
R〜R3、Ra、Rb、mおよびnは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から成る群から任意に選択される、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
任意に、式（I-D）の化合物：
【化６】
2018521988.tif 000137
（式中：
Reは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R〜R5、mおよびnは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（I-A）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
任意に、式（I-I）の化合物：
【化７】
2018521988.tif 000138
（式中：
環A、R〜R3およびnは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物が、
【化８】
2018521988.tif 000139
2018521988.tif 000140
2018521988.tif 000141
2018521988.tif 000142
2018521988.tif 000143
2018521988.tif 000144
から成る群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（V）の化合物、
【化９】
2018521988.tif 000145
（式中：Rxは、アルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
環A、R、R1〜R3およびnは、請求項１で定義した通りである。）
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
アルカリ条件下、式（V）の化合物を加水分解して式（I）の化合物を得るステップ：
【化１０】
2018521988.tif 000146
（式中：環A、R、R1〜R3、Rxおよびnは、請求項１で定義した通りである。）
を含む、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量、および1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物
【請求項１６】
エストロゲン受容体調節薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状が、癌、中枢神経系障害、心血管系障害、血液系障害、免疫および炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害および生殖障害から成る群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
癌が、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病および白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌から成る群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状が、癌、中枢神経系障害、心血管系障害、血液系障害、免疫および炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害および生殖障害から成る群から選択される、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または障害が、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病および白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌から成る群から選択される癌である、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状が癌、中枢神経系障害、心血管系障害、血液系障害、免疫および炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害および生殖障害から成る群から選択され、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状の治療方法。
【請求項２４】
エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状が乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病および白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌から成る群から選択される癌であり、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野に属し、ピペリジン誘導体およびその製造方法およびその医薬用途に関する。具体的には、本発明は、一般式（I）で示すようなピペリジン誘導体およびその製造方法およびそれを含む医薬組成物、およびエストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状、特に好ましくは乳癌の治療におけるエストロゲン受容体調節薬としてのそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
長期間にわたる基礎研究と臨床モニタリングの後に、乳癌、卵巣癌、骨粗しょう症、統合失調症およびアルツハイマー病などの疾患はエストロゲンシグナル経路の異常に密接に関連していることが判った。エストロゲンは内分泌系によって分泌されるステロイドホルモンであり、生殖器系、骨組織、心血管系、免疫系および中枢神経系において重要な役割を果たす。エストロゲンシグナル伝達系は細胞増殖、分化およびアポトーシスの調節において重要な役割を果たす。乳癌、卵巣癌、および子宮内膜癌などのエストロゲン依存性腫瘍の発生や発達は、エストロゲンと密接に関連している。今日、乳癌に対する主要な化学療法は、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤の使用である。しかしながら、タモキシフェンは、子宮においてエストロゲンアゴニスト特性を発揮し、それにより子宮におる癌細胞を刺激する。これらの重篤な副作用のために、新しい安全で効果的な治療法を探索することは急務である。
【０００３】
エストロゲンシグナル経路の１つの重要なタンパク質は、エストロゲン受容体である（ER）。ERはステロイドホルモン受容体であり、それぞれ異なる遺伝子によってコードされている２つのサブタイプ：ERα（１９５０年に発見）とERβ（１９９６年に発見）を含む核内受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子に属する。ERαとERβは、アミノ酸レベルで高度な類似性を示し、DNA結合ドメインにおけるそれらの類似性は最大97%であり、そしてリガンド結合ドメインにおける類似性は最大56%であるが、N末端ではたった24%の低い相同性である。ERはA~Fの６つのドメインを含んでいて、4つの主な機能領域から成っている。N末端A/Bドメインの機能領域はリガンド非依存性転写活性化機能AF-1を有し、AF-1は恒常的活性を有している。標的遺伝子の転写は、基礎的転写因子、再活性化因子および他の転写因子との相互作用によって活性化される。この機能には複数のリン酸化部位があり、AF-1の役割はタンパク質のリン酸化に依存することが報告されている。Cドメインから成るDNA結合領域（DBD）は高度に保存的であり、標的DNAに特異的に結合することができる２つのZnフィンガー領域を含み、同時にこの領域は受容体の二量化に重要な役割を果たす。Dドメインは、DBDとリガンド結合領域（LBD）を結合するヒンジ領域であり、低い保存性（2つのサブタイプの間の30%だけの相同性）を有している。C末端側のE領域からなるリガンド結合領域（LBD）は、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、および選択的エストロゲン受容体抑制薬（SERD）などのリガンドへのERの特異的結合を決定する。LBDはリガンド依存性転写活性化機能AF-2を有し、AF-1と協力反応して標的遺伝子の転写の活性化でER受容体の役割を果たす。同時に、LBDは強い二量化界面を有し、リガンドなしでもなお機能することができる。従って、LBDは受容体二量化にとってキーとなる部位である。
【０００４】
ERαは、主に子宮、卵巣、精巣、下垂体、腎臓、精巣上体および副腎に分布しており、一方、ERβは、主に前立腺、卵巣、肺、膀胱、脳および血管に分布している。完全アゴニストまたは完全アンタゴニストの重篤な副作用のために、SERMの研究が生じた。“選択性”は、SERMはERβの多い骨、肝臓および心血管系などの幾つかの組織でアゴニストとして働き、一方でそれは乳腺などの幾つかの他の組織でアンタゴニストとして働く。ERαの重要な領域である子宮において、それはアゴニストであるか、またはアンタゴニストである。今までのところ、市販のSERMとしては、タモキシフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、トレミフェンなどが挙げられる。しかしながら、研究から市販のSERMは、まだ重篤な副作用を有することが判った。例えば、タモキシフェンやトレミフェンの長期間の使用は子宮内膜過形成、ポリープおよび子宮内膜癌を引き起こし、ラロキシフェンの一般的な副作用としては、のぼせ、下肢痛、乳房圧痛および静脈血栓症などが挙げられる。従って、新しい化合物の研究と開発が、なお緊急の解決すべき課題である。
【０００５】
タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）として知られるクラスの化合物に属し、ERαを安定化してERα受容体のレベルを僅かに増加させる能力を有している。対照的に、フルべストラントはERαの急速な分解を引き起こして、ER受容体シグナル経路の封鎖を強化し、そのような化合物は選択的エストロゲン受容体抑制物質（SERD）と呼ばれる。これらのSERMとSERDの作用機序の違いは、これらの化合物の抵抗性の原因となるメカニズムのようである。タモキシフェン耐性でER陽性である大多数の腫瘍は、なおフルベストラントに感受性がある。フルベストラントなどのSERDはERα陽性でタモキシフェン耐性である幾つかの乳癌を効果的に治療できることが臨床的に分かっている。従って、ERαの分解の原因となる化合物は、抗エストロゲン療法でうまく治療された乳癌患者における効力の持続を延長するために用いることができ、異なるSERM、アロマターゼ阻害剤およびSERDを連続して用いることができる。
【０００６】
選択的エストロゲン受容体介在の調節薬を開示する特許出願としては、特許文献１〜５が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2014165723
【特許文献２】WO2014151899
【特許文献３】WO2014141292,
【特許文献４】WO2014135834
【特許文献５】WO2014106848
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
より良い治療効果を達成し、市場の要求によりよく適合するために、発明者らはエストロゲンシグナル経路を標的とする新世代の効果が高くて毒性の低いSERDを開発することを望んでいる。本発明は新規構造のSERDを提供し、そのような構造を持つ化合物は良い活性を有し、優れたER受容体拮抗作用を示すことを見い出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、式（I）の化合物の構造は、次の通りである：
【化１】
2018521988.tif 000003
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、
式中：
環Aは：
【化２】
2018521988.tif 000004
2018521988.tif 000005
から成る群から選択され；
Rは、水素、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R1は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロゲン、シアノおよびアルコキシから成る群から選択され、該アルキルおよびアルコキシは、それぞれハロゲン、アミノ、シアノおよびヒドロキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R2は、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R３は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
各R4は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-NHC(O)OR5および-NHC(O)NR6R7から成る群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれRc、アルキル、ハロアルキル。ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Rcは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
RaおよびRbは、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-OR5、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、環Aは：
【化３】
2018521988.tif 000006
2018521988.tif 000007
から成る群から選択される。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、nは2である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、R1はハロゲンである。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、R2はアルキルであり、該アルキルはハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよびシクロアルキル；好ましくはアルキルまたはハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、R3はアルキルである。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、Rは水素またはアルキルである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（I-A）、式（I-B）および式（I-C）の化合物：
【化４】
2018521988.tif 000008
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から成る群から任意に選択され、
式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される；
Rdは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Rfは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R〜R5、mおよびnは、式（I）で定義した通りである。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II）、式（III）および式（IV）の化合物：
【化５】
2018521988.tif 000009
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から成る群から任意に選択され、
式中：
R〜R3、Ra、Rb、mおよびnは、式（I）で定義した通りである。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、任意に式（I-D）の化合物：
【化６】
2018521988.tif 000010
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：
Reは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R〜R5およびnは、式（I）で定義した通りである。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、任意に式（I-I）の化合物：
【化７】
2018521988.tif 000011
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：
環A、R〜R3およびnは、式（I）で定義した通りである。
【００２０】
本発明は、さらに式（V）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【化８】
2018521988.tif 000012
（式中：Rxは、アルキルまたはシクロアルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよびシクロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
環A、R、R1〜R3およびnは、式（I）で定義した通りである。）
【００２１】
本発明は、さらに：
【化９】
2018521988.tif 000013
（式中：環A、R1〜R3およびnは、式（I）で定義した通りである。）
アルカリ条件下、式（V）の化合物を加水分解して式（I）の化合物を得るステップを含む、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００２２】
本発明の他の態様は、それぞれ前述した式の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量、および1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。本発明は、さらに、それぞれ前述した式の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合するステップを含む前述の医薬組成物の製造方法にも関する。
【００２３】
本発明は、さらに、エストロゲン受容体調節薬の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２４】
本発明は、さらに、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に関する。ここで、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状は、癌、中枢神経系（CNS）障害、心血管系障害、血液系障害、免疫および炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害および生殖障害から成る群から選択される。ここで、癌は乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病または白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌であり；中枢神経系（CNS）障害はアルコール依存症または偏頭痛であり；心血管系障害は大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患または高血圧症であり；免疫および炎症疾患はグレーブス病、関節炎、多発性硬化症または肝硬変であり；易感染性はB型肝炎または慢性肝疾患であり；代謝異常は胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨減少症または骨粗しょう症であり；神経障害はアルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、またはめまいであり；精神障害は神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害または精神障害であり；生殖障害は初潮年齢、子宮内膜症および不妊症などである。
【００２５】
本発明は、さらにエストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療するための薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。ここで、該エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状は、癌、中枢神経系（CNS）障害、心血管系障害、血液系障害、免疫および炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害および生殖障害から成る群から選択される。ここで、癌は乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病または白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌であり；中枢神経系（CNS）障害はアルコール依存症または偏頭痛であり；心血管系障害は大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患または高血圧症であり；免疫および炎症疾患はグレーブス病、関節炎、多発性硬化症または肝硬変であり；易感染性はB型肝炎または慢性肝疾患であり；代謝異常は胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨減少症または骨粗しょう症であり；神経障害はアルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、またはめまいであり；精神障害は神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害または精神障害であり；生殖障害は初潮年齢、子宮内膜症および不妊症などである。
【００２６】
本発明は、さらに式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状を治療する方法に関する。この方法は顕著な有効性とより少ない副作用を示す。ここで、該エストロゲン受容体介在性または依存性の疾患または症状は、癌、中枢神経系（CNS）障害、心血管系障害、血液系障害、免疫および炎症疾患、易感染性、代謝異常、神経障害、精神障害および生殖障害から成る群から選択される。ここで、癌は乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病または白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌であり；中枢神経系（CNS）障害はアルコール依存症または偏頭痛であり；心血管系障害は大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患または高血圧症であり；免疫および炎症疾患はグレーブス病、関節炎、多発性硬化症または肝硬変であり；易感染性はB型肝炎または慢性肝疾患であり；代謝異常は胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨減少症または骨粗しょう症であり；神経障害はアルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、またはめまいであり；精神障害は神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ADHD）、認知症、重症抑うつ障害または精神障害であり；生殖障害は初潮年齢、子宮内膜症および不妊症などである。
【００２７】
他の態様において、本発明は、癌を治療するための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。これは、癌の治療において顕著な有効性とより少ない副作用を示す。ここで、該癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病および白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌から成る群から選択される。
【００２８】
他の態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、癌を治療する方法に関する。この方法は顕著な有効性とより少ない副作用を示す。ここで、該癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病および白血病；好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌；より好ましくは乳癌から成る群から選択される。
【００２９】
他の態様において、本発明は、哺乳動物における骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、アルコール依存症、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨粗しょう症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ａｄｈｄ）、認知症、重症抑うつ障害、精神障害、初潮年齢、子宮内膜症または不妊症を治療するための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、哺乳動物における骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、アルコール依存症、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節炎、骨粗しょう症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動障害（ａｄｈｄ）、認知症、重症抑うつ障害、精神障害、初潮年齢、子宮内膜症または不妊症を治療する方法に関する。
【００３１】
該活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、技術分野で公知の医薬組成物の製造方法に従って製造することができる。そのような組成物は、気持ちがよくて美味な医薬製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の添加剤を含んでいてもよい。錠剤は、て活性成分と錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤を含有する。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤および滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングしなくても、または公知の技術でコーティングして薬物の味をマスクし、または消化管での崩壊と活性成分の吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続放出を供給してもよい。
【００３２】
経口製剤は、また、活性成分が不活性な固体希釈剤と混合された、または活性成分が水溶性担体またはオイル媒体、またはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルで提供してもよい。
【００３３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性成分が含まれている。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤は、また、１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味料、１以上の芳香剤、および１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【００３４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油に、または鉱物油に懸濁させて製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料や香味料は味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存できる。
【００３５】
活性成分と分散剤または湿潤剤、懸濁剤または１以上の保存剤は、水を加えることによって水性懸濁剤を製造するのに適した分散性粉末または顆粒として調製してもよい。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したもので例示される。甘味料、香味料および着色剤などの更なる賦形剤も添加してもよい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、鉱物油またはそれらの混合物である。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質または部分エステルである。乳剤は、また甘味料、芳香剤、保存剤および抗酸化剤も含んでいてもよい。医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態でもよい。用いることができる許容される溶剤または溶媒は、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、また活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所迅速投与により個々の血流中に導入できる。
【００３７】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。そのような懸濁液は、前述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って製造できる。無菌の注射用製剤は、また非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒で調製した無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性オイルが溶媒または懸濁媒体として容易に用いることができる。
【００３８】
本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造できる。
【００３９】
薬物の用量は、次の因子に限定されないが：特定化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康、挙動、食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤などの種々の因子に依存することが当業者によく知られている。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日量またはその薬学的に許容される塩のタイプなどのベストの治療が、伝統的な治療計画によって証明できる。
【００４０】
本発明の詳細な説明
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
【００４１】
「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキルであり、より好ましくは１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル−2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル−2-エチルペンチル、2-メチル−3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル−2-エチルヘキシル、2-メチル−3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル及びそれらの分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましく、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル―2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル及び2,3-ジメチルブチル等が挙げられる。該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換されていてもよい。好ましく、置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００４２】
「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を持つ飽和及び/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であり、好ましくは３〜１２個の炭素原子を持ち、より好ましくは３〜６個の炭素原子を持つものをいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を持つシクロアルキルが含まれる。
【００４３】
「スピロシクロアルキル」とは、１個の共通の炭素原子 (スピロ原子と呼ばれる。) を通じてつながっている環を持つ５〜２０員の多環式基であって、１つまたはそれ以上の環は１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。スピロシクロアルキルは、好ましく６〜１４員、より好ましく７〜１０員である。環の共通のスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルはモノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキルまたはポリ−スピロシクロアルキルに分けられる。好ましくは、モノ−スピロシクロアルキルまたはジ−スピロシクロアルキルであり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１０】
2018521988.tif 000014
【００４４】
「縮合シクロアルキル」とは、全て炭素の５〜２０員多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、１つまたはそれ以上の環が１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。縮合シクロアルキル基は、好ましく６〜１４員、より好ましく７〜１０員である。構成する環の数によって、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１１】
2018521988.tif 000015
【００４５】
「架橋シクロアルキル」とは、全て炭素の５〜２０員多環式基であって、系内のそれぞれ二つの環が２個の連結していない原子を共有していて、環は１つまたはそれ以上の二重結合を持っていてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。架橋シクロアルキルは、好ましく６〜１４員、より好ましく７〜１０員である。構成する環の数によって、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１２】
2018521988.tif 000016
【００４６】
シクロアルキルの環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造と結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。該シクロアルキルは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００４７】
「ヘテロシクリル」とは、飽和及び/または部分的に不飽和の３〜２０員の単環式または多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ (式中、ｍは０〜２の整数である。) から成る群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有するが、環内には−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。好ましく、ヘテロシクリルは３〜１２個の原子を有し、その中１〜４個の原子がヘテロ原子であり、より好ましく３〜６個の原子を有し、最も好ましく５〜６個の原子を有する。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びホモピペラジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を持つヘテロシクリルが含まれる。
【００４８】
「スピロヘテロシクリル」とは、１個の共通の原子 (スピロ原子と呼ばれる。) を通じて結合している環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリルであって、該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ (式中、ｍは０〜２の整数である。) から成る群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であって、１つまたはそれ以上の環は１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。スピロヘテロシクリルは、好ましく６〜１４員、より好ましく７〜１０員である。環の共通のスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリルはモノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリルまたはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１３】
2018521988.tif 000017
【００４９】
「縮合ヘテロシクリル」とは、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つまたはそれ以上の環が１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、そして該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ (式中、ｍは０〜２の整数である。) から成る群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。縮合ヘテロシクリルは、好ましく６〜１４員、より好ましく７〜１０員である。構成する環の数によって、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１４】
2018521988.tif 000018
【００５０】
「架橋ヘテロシクリル」とは、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない原子を共有していて、該環は１つまたはそれ以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ (式中、ｍは０〜２の整数である。) から成る群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましく６〜１４員、より好ましく７〜１０員である。構成する環の数によって、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１５】
2018521988.tif 000019
【００５１】
ヘテロシクリルの環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造と結合する環はヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１６】
2018521988.tif 000020
該ヘテロシクリルは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５２】
「アリール」とは、全て炭素の６〜１４員単環式環または多環式縮合環 (即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している。) であって、完全に共役したπ電子系を持っているものをいう。好ましくは、アリールは６〜１０員である。例えば、フェニル及びナフチルが挙げられる。該アリール環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合した環がアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１７】
2018521988.tif 000021
該アリールは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５３】
「ヘテロアリール」とは、５〜１４員環のヘテロ芳香族系であって、環原子としてＯ、Ｓ及びＮから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を持つものをいう。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員であり、より好ましくは５または６員である。例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニル等が挙げられる。好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり、より好ましくはピラゾリルである。該ヘテロアリール環はアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリール環である。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化１８】
2018521988.tif 000022
。
該ヘテロアリールは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)または−Ｏ−(無置換のシクロアルキル)基をいい、ここで該アルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。該アルコキシは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシで置換されたアルキルをいい、ここで該アルキルは上記で定義した通りである。
【００５６】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
【００５７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００５８】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
【００５９】
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
【００６０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
【００６１】
「カルボキシ」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基をいう。
【００６２】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、ここで該アルキル及びシクロアルキルは上記で定義した通りである。
【００６３】
「アシルハライド」とは、−Ｃ(Ｏ)−ハロゲン基を含む化合物をいう。
【００６４】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味する。そのような記載は出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環式基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味する。そのような記載はアルキルで置換されている複素環式基とアルキルで置換されていない複素環式基の状況を含んでいる。
【００６５】
「置換された」とは、基内の１つまたはそれ以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子が、独立して対応する数の置換基で置換されていることをいう。該置換基がそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく、経験や理論によりその置換が可能かどうかについて判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシが不飽和結合を持つ炭素原子(例えば、オレフィン)に結合すると不安定であろう。
【００６６】
「医薬組成物」とは、本発明に係る１つまたはそれ以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグ及び生理学的/薬学的に許容される担体及び賦形剤のような他の化学成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は生体への化合物投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を可能にし、生物活性が実現できる。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物に安全かつ有効で、望ましい生物活性を有する本発明の化合物の塩をいう。
【００６８】
本発明において、「ＸはＡ、ＢまたはＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、ＢまたはＣである。」及び「ＸはＡ、Ｂ及びＣである。」のような異なる表現は同様な意味を有し、ＸはＡ、Ｂ及びＣの中の任意の一つまたはそれ以上のものになりうることを意味する。
【００６９】
本発明化合物の合成法
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の合成の技術的解決法を適用する。
以下のステップ：
【化１９】
2018521988.tif 000023
スキーム１
を含む、本発明の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【００７０】
式（I-a）の化合物をアルカリ条件下に高温で式（I-b）の化合物と反応させて式（I-c）の化合物を得る、ここでこの反応のアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。得られた式（I-c）の化合物を室温で還元して式（I-d）の化合物を得る、ここでこの条件下の触媒は、好ましくはパラジウム炭素であり、還元剤は好ましくは水素である。得られた式（I-d）の化合物は酸性条件下で加熱下に式（I-e）の化合物と環化反応に付して式（I-f）の化合物を得る、ここでこの反応の酸性条件を供給する酸性試薬は、好ましくは酢酸である。得られた式（I-f）の化合物は、任意にアルカリ条件下に高温でジハライドと環化反応に付して式（V）の化合物を得る、ここで反応のアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは炭酸セシウムである。得られた式（V）の化合物はアルカリ条件下で加水分解して式（I）の化合物を得る、ここで反応のアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムである。
【００７１】
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
【００７２】
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。
【００７３】
本発明で用いる還元剤としては、これらに限定されないが、鉄粉末、亜鉛粉末、H2、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムニトリル水素化ホウ素ナトリウム（sodium nitrile sodium borohydride）または水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。
【００７４】
本発明で用いる溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中：
環A、R1〜R3、R5、mおよびnは、式（I）で定義した通りである。
【００７５】
本発明の式（I）の化合物は、また次のようにして製造することができる：
【化２０】
2018521988.tif 000024
スキーム２
式（I-g）の化合物を式（I-b）の化合物と加熱およびアルカリ条件下で反応させて式（I-h）の化合物を得る、ここで反応のアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。得られた式（I-h）の化合物をトリイソプロピルシリルクロリドおよび式（I-d）の化合物と加熱下に環化反応に付して式（V）の化合物を得る。得られた式（V）の化合物をアルカリ条件下で加水分解して式（I）の化合物を得る、ここで反応のアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムである。
【００７６】
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
【００７７】
本発明で用いる溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式中：
環A、R1〜R3、およびnは、式（I）で定義した通りである。
【００７８】
【化２１】
2018521988.tif 000025
スキーム３
【００７９】
式（I-1）の化合物を酢酸アンモニウムおよびニトロエタンと高温で反応させて式（I-2）の化合物を得る。得られた式（I-2）の化合物をこの条件中で還元剤と反応させて式（I-3）の化合物を得る、ここで還元剤は、好ましくは水素化リチウムアルミニウムである。得られた式（I-3）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸ハロアルキルエステルと高温でアルカリ条件下に反応させて式（I-4）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。得られた式（I-4）の化合物を高温と酸性条件に付して式（I-5）の化合物を得る、ここでこの条件における酸性条件を供給する酸性試薬は、好ましくはトリフルオロ酢酸である。得られた式（I-5）の化合物を式（I-d）の化合物と高温で酸性条件下に反応させて式（I-6）の化合物を得る、ここでこの条件における酸性条件を供給する酸性試薬は、好ましくは酢酸である。得られた式（I-6）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物とアルカリ条件下に低温で反応させて式（I-A-a）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは2,6-ルチジンである。得られた式（I-A-a）の化合物を異なる条件下で反応させて対応する式の化合物を得る。
（１）式（I-A-a）の化合物をアルカリ触媒の存在下に高温でホウ酸塩と反応させて式（I-A-1）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは炭酸ナトリウムであり、触媒は好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである。得られた式（I-A-1）の化合物をアルカリ条件下に加水分解して式（I-A）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは水酸化リチウムである。
（２）式（I-A-a）の化合物をR5-含有ハライドと反応させて式（I-B-1）の化合物を得る。得られた式（I-B-1）の化合物をアルカリ条件下に加水分解して式（I-B）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは水酸化ナトリウムである。
（３）式（I-A-a）の化合物をヨウ化第一銅およびアルキニル-含有化合物とアルカリ触媒の存在下に高温で反応させて式（I-C-1）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、触媒は好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドである。得られた式（I-C-1）の化合物をアルカリ条件下に加水分解して式（I-C）の化合物を得る、ここでこの条件におけるアルカリ条件を供給するアルカリ試薬は、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００８０】
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
【００８１】
酸性条件を供給する試薬としては、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。
【００８２】
本発明で用いる還元剤としては、これらに限定されないが、鉄粉末、亜鉛粉末、H2、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムニトリル水素化ホウ素ナトリウム（sodium nitrile sodium borohydride）または水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。
【００８３】
本発明で用いる溶媒としては、これらに限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００８４】
触媒としては、これらに限定されないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムが挙げられる。
式中、環B、R1〜R5、Rx、mおよびnは、式（I）および式（V）で定義した通りである。
【００８５】
好ましい実施形態 
【００８６】
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではない。
実施例
【００８７】
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/または質量分析(MS)で同定する。NMR化学シフト(d)を10-6(ppm)で示す。NMRは、Bruker AVANCE-400機器で測定する。測定用の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)及び重水素化メタノール(CD3OD)であり、内標準はテトラメチルシラン(TMS)である。
【００８８】
MSは、FINNIGAN LCQAd（ESI）質量分析計（メーカー：Thermo、タイプ：Finnigan LCQ advantage MAX）で測定する。
【００８９】
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）は、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー分光計（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）及びWaters 2695〜2996高圧液体クロマトグラフィー分光計（Gimini C18 150×4.6mmクロマトグラフィックカラム）で測定する。
【００９０】
キラルHPLCは、LC-10A vp（島津）またはSFC-analitical（Berger Instruments Inc.)で測定する。
【００９１】
平均酵素阻害率及びIC50値は、NovoStar ELISA（BMG Co., ドイツ）で測定する。
【００９２】
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（TLC）には、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを使用する。TLCに使用するシリカゲルプレートの寸法は0.15 mm〜0.2 mmであり、生成物の精製に使用するシリカゲルプレートの寸法は0.4 mm〜0.5 mmである。
【００９３】
カラムクロマトグラフィー用の担体として、Yantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを使用する。
【００９４】
キラル調製用のカラムクロマトグラフィーには、Prep Star SD-1（Varian Instruments Inc.)またはSFC-multigram (Berger Instruments Inc.)を使用する。
CombiFlash高速調製装置として、Teledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf200（米国製）を使用する。
【００９５】
本発明の既知の出発原料は、当該技術分野における従来の合成方法によって製造することができ、またはABCR GmbH & Co.KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.及びDari Chemical Company等から購入することができる。
【００９６】
特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で行う。
【００９７】
用語「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが1Lの窒素またはアルゴンバルーンを備えることを意味する。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが1Lの水素バルーンを備えることを意味する。
【００９８】
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化装置及びQL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置を用いて行う。
水素化反応では、反応系は一般に真空化され、水素で満たされる。本操作は３回繰り返される。
【００９９】
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用する。
【０１００】
特に明記しない限り、反応に使用する溶液は水溶液を指す。
【０１０１】
特に明記しない限り、反応における反応温度は20℃〜30℃の室温を指す。
【０１０２】
反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)で観測し、展開溶媒系は以下のものを含む。A: ジクロロメタンとメタノール、B: n‐ヘキサンと酢酸エチル、C: 石油エーテルと酢酸エチル: D:アセトン。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整することができる。カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及びCombiFlashフラッシュ高速調製装置による化合物の精製のための溶出系は以下のものを含む。A: ジクロロメタンとメタノール、B: n‐ヘキサンと酢酸エチル、C: ジクロロメタンとアセトン。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整することができ、時にはトリエチルアミン等のアルカリ性試薬や酢酸等の酸性試薬を少量に添加することもできる。
【０１０３】
実施例1
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000026
工程１
N-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-アミン1a(0.8 g, 2.3 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10(4), 1085-1092”に開示された既知の方法で調製)、2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩1b(671 mg, 3 mmol, “Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(6), 2372-2375”に開示された既知の方法で調製)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(595 mg, 4.6 mmol)を8 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。生成した混合物を90℃で12時間撹拌した。反応を停止させ、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン1cを黄色油として得た(527 mg, 収率 54.3%)。
工程２
4-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゼン-1,2-ジオール
N-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン 1c(100 mg, 0.237 mmol)を10 mLのメタノールに溶解し、アルゴン雰囲気下でPd/C(20 mg)を加えた後、反応系を水素で３回パージした。常圧及び常温で反応を12時間撹拌した。反応を停止させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物4-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゼン-1,2-ジオール1dの粗製品(57 mg)を淡い黄色の油として得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6,7-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
4-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゼン-1,2-ジオール1dの粗製品(57 mg, 0.236 mmol)を1.5 mLのメタノールに溶解した後、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(53.4 mg, 0.236 mmol, 特許出願“WO2014191726”で開示された方法で調製)及び酢酸(28.4 mg, 0.472 mmol)を加えた。生成した混合物を55℃に加熱し、12時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノール及び酢酸を除去した。ジクロロメタンを加え、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6,7-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩1fを褐色の油として得た(51 mg, 収率 48%)。
工程４
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6,7-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩1f(51 mg, 0.113 mmol)を15 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、ジブロモメタン(29.6 mg, 0.17 mmol)及び炭酸セシウム(55.5 mg, 0.17 mmol)を加えた。生成した混合物を110℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの酢酸エチルを加えた後、混合物を水(10 mL)及び塩化ナトリウム飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩1gの粗製品(50 mg)を褐色固体としてを得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程５
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩1gの粗製品(50 mg, 0.11 mmol)を2 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=3:1)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却した後、0.54 mLの1M 水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物を室温まで自然加熱し、0.5時間撹拌した。反応を停止させ、反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。0.5N 希塩酸を滴加し、pHを5に調整し、混合物を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸1を黄色固体として得た(10 mg, 収率 20.6%)。
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.52 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.94 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.26-1.43 (m, 7H).
【０１０４】
実施例2
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000027
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6,7-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩1f(58 mg, 0.129 mmol)を1.5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、1,2-ジブロモメタン(36.4 mg, 0.194 mmol)及び炭酸セシウム(63 mg, 0.194 mmol)を加えた。生成した混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。10 mLの酢酸エチルを加え、混合物を水(10 mL)及び塩化ナトリウム飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩2aの粗製品(61 mg)を褐色固体として得た。これを次の工程に直接に用いた。
工程２
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩2aの粗製品(61 mg, 0.128 mmol)を2 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=3:1)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、0.65 mLの1M 水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物を室温まで自然加熱し、0.5時間撹拌した。反応を停止させ、反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。0.5N 希塩酸を滴加し、pHを5に調整し、混合物を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸2を白色固体として得た(45 mg, 収率 76%)。
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d7.52 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.20-4.25 (m, 4H), 3.17-3.40 (m, 3H), 2.90 (t, 1H), 2.66 (dd, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.26-1.40 (m, 6H).
【０１０５】
実施例3
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000028
2018521988.tif 000029
工程１
3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)フェノール
3-(2-アミノプロピル)フェノール3a(220 mg, 2.3 mmol,特許出願“WO2009068177”で開示された方法で調製)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(651 mg, 2.9 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(559 mg, 4.365 mmol)を5 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。生成した混合物を90℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で12時間撹拌した。反応を停止させ、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)フェノール3bを褐色液体として得た(113 mg, 収率 35%)。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)フェノール3b(113 mg, 0.5 mmol)を3 mLのメタノールに溶解した後、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(113 mg, 0.5 mmol)及び酢酸(60 mg, 1 mmol)を加えた。生成した混合物を55℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止させ、反応溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3cを黄色固体として得た(15 mg, 収率 7%)。
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3c(15 mg, 0.0346 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、2 mLの水酸化ナトリウム水溶液(14 mg, 0.346 mmol)を加えた。室温で反応を12時間撹拌した。反応を停止させた。0.5N 希塩酸を滴加し、pHを2に調整し、混合物をジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸3を黄色固体として得た(5 mg, 収率 34.5%)。
MS m/z (ESI): 420.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.18-7.60 (m, 4H), 6.51-6.56 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.07-2.55 (m, 3H), 0.92-1.19 (m, 9H).
【０１０６】
実施例4
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000030
工程１
1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン
1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン4a(1 g, 5.74 mmol, “Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, (7), 889-93”に開示された既知の方法で調製)、酢酸アンモニウム(4.42 g, 57.4 mmol)及び酢酸ナトリウム(470 mg, 5.74 mmol)を30 mLのメタノールに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(540 mg, 8.6 mmol)を加え、10滴の酢酸を滴下した。生成した混合物を25℃で12時間撹拌した後、反応を停止させた。1N NaOH溶液を滴加し、pHを7-8に調整した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン4bを褐色液体として得た(600 mg, 収率 60%)。
工程２
N-(1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン4b(50 mg, 0.285 mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(128 mg, 0.57 mmol, “Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(6), 2372-2375”に開示された既知の方法で調製)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(109 mg, 0.855 mmol)を3 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。生成した混合物を90℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で12時間撹拌した。反応を停止させ、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 N-(1-(ベンゾフラン-3-イル)-プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン4cを褐色液体として得た(50 mg, 収率 70%)。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
N-(1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン4c(50 mg, 0.2 mmol)、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(90 mg, 0.4 mmol, 特許出願“WO2014191726”で開示された方法で調製)及び塩化トリイソプロピルシリル(193 mg, 1 mmol)を2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、密封チューブに入れた。反応混合物を130℃に加熱した。3時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩4dを白色固体として得た(15 mg, 収率 16%)。
工程４
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩4d(15 mg, 0.033 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した。2 mLの水酸化ナトリウム水溶液(13 mg, 0.33 mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応を停止させた。クエン酸を滴加し、pHを2-3に調整し、混合物をジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸4を黄色固体として得た(10 mg, 収率 67%)。
MS m/z (ESI): 444 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60-7.64 (m, 2H), 7.27 -7.40 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 9H).
【０１０７】
実施例5
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000031
工程１
N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパン-2-アミン5a(100 mg, 0.523 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(14), 4450-4457”に開示された既知の方法で調製)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(152 mg, 0.680 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(135 mg, 1.046 mmol)を4 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。90℃で3時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン5bを黄色油として得た(100 mg, 収率 72%)。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン5b(30 mg, 0.113 mmol)、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(31 mg, 0.136 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(109 mg, 0.565 mmol)を1.5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、密封チューブに入れた。反応混合物を140℃に加熱した。6時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2- メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩5cを黄色油として得た(10 mg, 収率 20%)。
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩5c(10 mg, 0.021 mmol)及び水酸化ナトリウム(4 mg, 0.105 mmol)を3 mLのメタノールに溶解した。50℃で3 時間撹拌した後、反応を停止させた。1N 塩酸を滴加し、pHを2-3に調整し、混合物を酢酸エチル(5 mL×3で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸5を黄色固体として得た(2.5 mg, 収率 26%)。
MS m/z (ESI): 460.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.19 (d, 6H).
【０１０８】
実施例6
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000032
工程１
N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-2-アミン6a(155 mg, 0.811 mmol,特許出願“WO2009117097”で開示された方法で調製)及び2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(545 mg, 2.43 mmol)を3 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(524 mg, 4.055 mmol)を加えた。90℃で5時間撹拌した後、反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン6bを黄色油として得た(75 mg, 収率 35%)。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン6b(82 mg, 0.309 mmol)及び(E)-メチル3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(84 mg, 0.371 mmol)を2 mLのトルエンに溶解した後、酢酸(37 mg, 0.618 mmol)を加えた。生成した混合物を還流下で24時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩6cを黄色固体として得た(32 mg, 収率 22%)。
MS m/z (ESI): 373.9 [M+1]
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩6c(32 mg, 0.068 mmol)を2 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=3:1)に溶解した後、0.12 mLの6 N水酸化ナトリウム水溶液(27.2 mg, 0.68 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応を停止させた。10%クエン酸を滴加し、pHを3-4に調整し、混合物をジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸6を淡い黄色の固体として得た(8 mg, 収率 26%)。
MS m/z (ESI): 460.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.66-7.80 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 6.43-7.23 (m, 5H), 6.27-6.42 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.63-3.81 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 1H), 2.61-2.80 (m, 1H), 2.27-2.49 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.12-1.22 (m, 3H), 1.07 (s, 3H).
【０１０９】
実施例7
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000033
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3c(43 mg, 0.1 mmol)を1 mLのジクロロメタンに溶解した後、2,6-ルチジン(21 mg, 0.2 mmol)を加えた。0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(42 mg, 0.15 mmol)を滴加した。反応混合物を室温に加熱した。2時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7aを黄色油として得た(38 mg, 収率 68%)。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-((1S,3R/1R,3S)-2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(38 mg, 0.067 mmol)及び4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール7b(17 mg, 0.16 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 56(24), 10045-10065; 2013”に開示された既知の方法で調製)を1 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム（II）(5 mg, 0.0067 mmol)、ヨウ化銅(1.3 mg, 0.0067 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(28 mg, 0.214 mmol)を加えた。反応を120℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7cを黄色固体として得た(15 mg, 収率 43%)。
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7c(15 mg, 0.029 mmol)を1 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=3:1)に溶解した後、0.05 mLの6M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。2時間撹拌した後、反応を停止させた。10%クエン酸を滴加し、pHを3-4に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸7を淡い黄色の固体として得た(5 mg, 収率 33%)。
MS m/z (ESI): 508.1[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.92(s, 3H) 3.72 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.35-2.24 (t, 1H), 1.18-1.10 (t, 6H), 1.02 (t,3H).
【０１１０】
実施例8及び実施例9
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000034
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸7(242 mg, 0.48 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK AD, 2.5 cm I.D. × 25 cm L; 移動相: n-ヘキサン: エタノール: トリフルオロ酢酸=70:30:0.1, 流速: 30 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸8(65 mg, 黄色固体)及び(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸9(70 mg, 黄色固体)を得た。
実施例8：
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 7.340分間、キラル純度:99.240%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/ トリフルオロ酢酸 = 70/30/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.92(s, 3H) 3.72 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.35-2.24 (t, 1H), 1.18-1.10 (t, 6H), 1.02 (t,3H).
実施例9：
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 3.948分間、キラル純度:98.052%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 70/30/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.24 (s, 1H),7.12-7.17 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.92(s, 3H) 3.72 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.35-2.24 (t, 1H), 1.18-1.10 (t, 6H), 1.02 (t,3H).
【０１１１】
実施例10
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000035
工程１
2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール
5-ブロモ-2-メチルチアゾール10a(2 g, 11.23 mmol)を70 mLのテトラヒドロフランに溶解し、-78℃で5.6 mLの2.4M n-ブチルリチウム溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5 g, 13.44 mmol)を加えた。反応を1.5時間撹拌した後、停止させた。反応溶液を室温に加熱した後、10 mLの塩化アモニウム飽和溶液と水の混合物(V/V = 1: 1)を加え、反応を停止させた。次に、50 mLの酢酸エチルを加え、二つの層を分離した。水層を30 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール10bを淡い黄色の油として得た(1.6 g, 収率 64%)。
MS m/z (ESI): 226.1 [M+1]
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(3.3 g, 5.835 mmol)を36 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=35:1)に溶解した後、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール10b(1.6 g, 7.107 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.674 g, 0.583 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.86 g, 17.55 mmol)を加えた。生成した混合物を90℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩10cを黄色油として得た(650 mg, 収率 22%)。
MS m/z (ESI): 515.0 [M+1]
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩10c(650 mg, 1.263 mmol)を12 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=5:1)に溶解した後、6.5 mLの1M 水酸化リチウムを加えた。2時間撹拌した後、反応を停止させた。10%クエン酸を滴加し、pHを3-4に調整し、50 mLの酢酸エチルを加えた。二つの層を分離し、水層を酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸10を黄色固体として得た(250 mg, 収率 40%)。
MS m/z (ESI): 501.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 1.35-1.14 (m, 9H).
【０１１２】
実施例11及び実施例12
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000036
(E)-3-(3,5)-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸10(250 mg, 0.5 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK AD, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 移動相: n-ヘキサン: エタノール: トリフルオロ酢酸 = 60: 40: 0.1, 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸11(117.9 mg, 黄色固体)及び(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸12(116.7 mg, 黄色固体)を得た。
実施例11：
MS m/z (ESI): 501.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 8.585分間、キラル純度:99.989%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 60/40/0.1(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 1H), 6.57-6.53 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.32-0.91 (m, 9H).
実施例12：
MS m/z (ESI): 501.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 5.254分間、キラル純度:99.804%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 60/40/0.1(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 1H), 6.57-6.53 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.32-0.91 (m, 9H).
【０１１３】
実施例13
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000037
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(200 mg, 0.353 mmol)、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール13a(129 mg, 0.529 mmol, 特許出願“WO2014159224”で開示された方法で調製)、炭酸カリウム(146 mg, 1.06 mmol)を5.5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V = 10: 1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(12.9 mg, 0.0176 mmol)を加えた。反応を80℃に加熱した。18時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩13bを黄色固体として得た(52 mg, 収率 27.6%)。
工程２
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩13b(50 mg, 0.093 mmol)を3.5 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=6:1)に溶解した後、0.5 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加えた。3時間撹拌した後、反応を停止させた。10%クエン酸を滴加し、pHを3-4に調整し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸13を黄色固体として得た(18 mg, 収率 37%)。
MS m/z (ESI): 520.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.62 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.25-0.94 (m, 9H).
【０１１４】
実施例14及び実施例15
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000038
2018521988.tif 000039
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸13(1.4 g, 2.7 mmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム CHIRALPAK AD, 5.0 cm I.D. × 25 cm L; 移動相: n-ヘキサン: エタノール:トリフルオロ酢酸 = 85: 15: 0.1, 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸14(210 mg, 黄色固体)及び(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸15(200 mg, 黄色固体)を得た。
実施例14：
MS m/z (ESI): 520.2 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 15.403分間、キラル純度：99.90%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 85/15/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.66(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.62 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.25-0.94 (m, 9H).
実施例15：
MS m/z (ESI): 520.2 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 10.902分間、キラル純度：99.90%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 85/15/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.62 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.25-0.94 (m, 9H).
【０１１５】
実施例16
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000040
工程１
2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-4-(2-ニトロポロプ-1-エン-1-イル)ベンゼン
2-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド16a(4 g, 0.017 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9(3), 2001, 677-694”に開示された既知の方法で調製)及び酢酸アンモニウム(1.6 g, 0.021 mol)を30 mLのニトロエタンと混合した。生成した混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止させ、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-4-(2-ニトロポロプ1-エン-1-イル)ベンゼン16bを黄色油として得た(3.5 g, 収率 70%)。
MS m/z (ESI): 288 [M+1]
工程２
1-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミン
2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-4-(2-ニトロポロプ-1-エン-1-イル)ベンゼン16b(3.5 g, 0.012 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、0℃で水素化リチウムアルミニウム(926 mg, 0.024 mol)を加えた。反応溶液を室温に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。3 mLの15%水酸化ナトリウム溶液を加え、反応を停止させ、反応溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物1-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミン16c(3.1 g)を黄色油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミン16cの粗製品(3.1 g, 0.012 mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(4.02 g, 0.018 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1 g, 0.024 mmol)を30 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。生成した混合物を90℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン16dを黄色液体として得た(1.3 g, 収率 30%)。
MS m/z (ESI): 334.0 [M+1]
工程４
2-フルオロ-5-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)フェノール
N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン16d(1 g, 3 mmol)を8 mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。生成した混合物を50℃に加熱し、48時間撹拌した後、反応を停止させた。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、残渣のpHを8-9に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物2-フルオロ-5-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ) プロピル)フェノール16eを黄色油として得た(300 mg, 収率 41%)。
MS m/z (ESI): 244.0 [M+1]
工程５
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
2-フルオロ-5-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)フェノール16e(300 mg, 1.233 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(418 mg, 1.896 mmol)及び酢酸(740 mg, 12.33 mmol)を加えた。生成した混合物を80℃に加熱し、48時間撹拌した。反応を停止させた後、反応溶液を室温に冷却した。1M 炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に加え、pHを7-8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16fを黄色油として得た(300 mg, 収率 54%)。
MS m/z (ESI): 451.9 [M+1]
工程６
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16f(300 mg, 0.664 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、0℃で2,6-ルチジン(142 mg, 1.329 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(281 mg, 0.996 mmol)を加えた。0℃で反応を2時間撹拌した。反応を停止させた後、反応溶液を室温に加熱した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16gを黄色油として得た(300 mg, 収率 77%)。
MS m/z (ESI): 583.8 [M+1]
工程７
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16g(350 mg, 0.6 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール16h(250 mg, 1.2 mmol, “Tetrahedron Letters, 50(49), 2009, 6783-6786”に開示された既知の方法で調製)及び炭酸カリウム(248 mg, 1.8 mmol)を10 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V = 8: 1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(44 mg, 0.06 mmol)を加えた。反応を90℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16iの粗製品(300 mg)を褐色の油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 515.9 [M+1]
工程８
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16iの粗製品(300 mg, 0.582 mmol) を10 mLのメタノールに溶解した後、2 mLの3M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。12時間撹拌した後、反応を停止させた。1M 塩酸を滴加し、pHを5-6に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸16を黄色固体として得た(120 mg, 収率 41%)。
MS m/z (ESI): 502.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.38-1.11 (m, 9H).
【０１１６】
実施例17
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000041
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩16g(300 mg, 0.514 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17a(228 mg, 1.028 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(19), 5299-5302”に開示された既知の方法で調製)及び炭酸カリウム(213 mg, 1.542 mmol)を12 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=5:1)に溶解し、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37 mg, 0.051 mmol)を加えた。反応を85℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩17bの粗製品(250 mg)を褐色の油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
MS m/z (ESI): 530.0 [M+1]
工程２
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩17bの粗製品(250 mg, 0.472 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、2 mLの4M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応を室温に冷却した後、1時間撹拌した後、反応を停止させた。反応混合物を室温に冷却し、1M クエン酸を滴加し、pHを5-6に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸17を黄色固体として得た(30 mg, 収率 13%)。
MS m/z (ESI): 515.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.68-6.58 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.34-1.22 (m, 9H).
【０１１７】
実施例18
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000042
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(200 mg, 0.35 mmol)、1-プロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール18a(167 mg, 0.70 mmol, “Journal of Heterocyclic Chemistry, 41(6), 2004, 931-939”に開示された既知の方法で調製)及び炭酸カリウム(145 mg, 1.05 mmol)を5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=4:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(12.8 mg, 0.0175 mmol)を加えた。反応を90℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩18bを油状の液体として得た(128 mg, 収率 69.9%)。
工程２
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩18b(58 mg, 0.11 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、1 mLの1M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。4時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸18を黄色固体として得た(29 mg, 収率 51.8%)。
MS m/z (ESI): 510.5 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H) 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.38-3.42 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.69-2.64 (dd, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.19-1.10 (dd, 6H), 1.03 (d, 3H), 0.94 (t, 3H).
【０１１８】
実施例19
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000043
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(2 g, 3.54 mmol)、シアン化亜鉛(0.41 g, 3.54 mmol)、亜鉛粉末(368 mg, 5.66 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(155 mg, 0.21 mmol)を65 mLのN,N-ジエチルアセトアミドと水の混合物(V/V=12:1)に溶解した。反応を120℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。水を加え、混合物を酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩19aを白色固体として得た(1.17 g, 収率 75%)。
工程２
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩19a(200 mg, 0.45 mmol)、N-ヒドロキシプロピオンアミジン(40 mg, 0.45 mmol)、0.15 mLの1M 塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液及びp-トルエンスルホン酸水和物(25.7 mg, 0.135 mmol)を順次に5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応を80℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩19bを無色の油として得た(210 mg, 収率 90.5%)。
MS m/z (ESI): 514.0 [M+1]
工程３
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩19b(210 mg, 0.41 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、1 mLの2M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、塩酸を滴加し、pHを3に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸19を黄色固体として得た(20 mg, 収率 10%)。
MS m/z (ESI): 500.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.55 (q, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.11 (dd, 6H), 1.02 (t, 3H), 0.97 (d, 3H).
【０１１９】
実施例20
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000044
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(3.9 g, 6.896 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17a(3 g, 13.792 mmol)及び炭酸カリウム(2.86 g, 20.689 mmol)を60 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=5:1)に溶解した後、[1,1'-ビス (ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(503 mg, 0.689 mmol)を加えた。反応を80℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩20aを黄色固体として得た(3.2 g, 収率 91%)。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1] 
工程２
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩20a(3.2 g, 6.255 mmol)を30 mLのメタノールに溶解した後、3 mLの6M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液のpHが酸性になるまで1M 塩酸を滴加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸20を黄色固体として得た(1.5 g, 収率 48%)。
MS m/z (ESI): 498.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.22-1.03 (m, 9H).
【０１２０】
実施例21及び実施例22
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000045
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸20(1.5 g, 3.01 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm 長さ, 5 μm; 移動相: 二酸化炭素: エタノール: ジエチルアミン = 65: 35: 0.05, 流速: 50 g/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸21(650 mg, 黄色固体)及び(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸22(600 mg, 黄色固体)を得た。
実施例21：
MS m/z (ESI): 498.0 [M+1];
キラルHPLC分析：保持時間 5.292分間、キラル純度:99.512%(クロマトグラフィックカラム: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D.×25 cm L; 移動相: 二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン = 65/35/0.05(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.05(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.52-1.32 (m, 12H).
実施例22：
MS m/z (ESI): 498.6 [M+1];
キラルHPLC分析：保持時間 4.568分間、キラル純度:100% (クロマトグラフィックカラム: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D.×25 cm L; 移動相:二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン = 65/35/0.05(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.30 (q, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.02-1.19 (m, 9H).
【０１２１】
実施例23
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000046
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(60 mg, 0.106 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール23a(38 mg, 0.16 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(21), 6804-6820”に開示された既知の方法で調製)及び炭酸カリウム(36.6 mg, 0.265 mmol)を3.5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=6:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.8 mg, 0.0106 mmol)を加えた。反応を80℃に加熱した。18時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸23を黄色固体として得た(9 mg, 収率 20%)。
MS m/z (ESI): 514.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.50-6.58 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.22-1.03 (m, 9H).
【０１２２】
実施例24
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000047
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(100 mg, 0.177 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール24a(75 mg, 0.265 mmol, “Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(11), 4287-4299”に開示された既知の方法で調製)及び炭酸カリウム(73 mg, 0.531 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=9:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (12.9 mg, 0.0177 mmol)を加えた。反応を95℃に加熱した。22時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩24bを黄色固体として得た(31 mg, 収率 36%)。
工程２
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩24b(30 mg, 0.062 mmol)を3 mLのエタノールに溶解した後、2 mLの1M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。2時間撹拌した後、反応を停止させた。10%クエン酸溶液を滴加し、pHを6-7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層 炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸24を黄色固体として得た(5 mg, 収率 16.6%)。
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 9H).
【０１２３】
実施例25及び実施例26
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000048
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸24(860 mg, 1.83 mmol)をキラル分離した(分離条件:キラル調製用カラム CHIRALPAK IE, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 移動相: n-ヘキサン: エタノール: トリフルオロ酢酸 = 70: 30: 0.1, 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸25(250 mg, 黄色固体)及び(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸26(240 mg, 黄色固体)を得た。
実施例25:
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1];
キラルHPLC分析：保持時間 4.266分間、キラル純度:99.767% (クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 70/30/0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 9H).
実施例26:
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1];
キラルHPLC分析：保持時間 3.138分間、キラル純度:96.048%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 移動相: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 70/30/0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 9H).
【０１２４】
実施例27
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000049
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(100 mg, 0.177 mmol)、(6-アミノピリジン-3-イル)ボロン酸27a(36.6 mg, 0.265 mmol, 特許出願“2014180735”で開示された方法で調製)及び炭酸カリウム(73.4 mg, 0.531 mmol)を3.5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=6:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.5 mg, 0.00885 mmol)を加えた。反応を80℃に加熱した。18時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 (E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩27bを黄色固体として得た(20 mg, 収率 22%)。
工程２
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩27b(15 mg, 0.029 mmol)を3 mLエタノールに溶解した後、0.15 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加えた。3時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液のpHを中性になるまで10%クエン酸を滴加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6- アミノピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸27を黄色固体として得た(9 mg, 収率 62%)。
MS m/z (ESI): 496.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.44 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.38-2.27 (s, 1H), 1.20-1.20 (m, 9H).
【０１２５】
実施例28
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000050
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(100 mg, 0.177 mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸28a(28 mg, 0.23 mmol, “Tetrahedron Letters, 2002, 43(23), 4285-4287”に開示された既知の方法で調製)及び炭酸カリウム(74 mg, 0.531 mmol)を3.5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=6:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.5 mg, 0.00885 mmol)を加えた。反応を80℃に加熱した。18時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩28bを黄色固体として得た(25 mg, 収率 28.5%)。
工程２
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩28b(50 mg, 0.1 mmol)を2.5 mLのエタノールに溶解した後、0.5 mLの1M 水酸化リチウムを加えた。2時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液のpHが中性になるまで10%クエン酸を滴加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸28を黄色固体として得た(16.9 mg, 収率 35%)。
MS m/z (ESI): 481.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 9H)
【０１２６】
実施例29
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(3-メチルウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000051
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに 1-メチル尿素を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(3-メチルウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸29を調製した。
MS m/z (ESI): 476.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.58-7.54 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.61-6.51 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.18-0.92 (m, 9H).
【０１２７】
実施例30
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000052
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩 
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6--ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3c(173 mg, 0.4 mmol)及び2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミド30a(107 mg, 0.6 mmol, “Organic & Biomolecular Chemistry, 2014, 12(44), 8952-8965”に開示された既知の方法)を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸カリウム(110 mg, 0.8 mmol)を加えた。反応を90℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 (E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩30bを淡い黄色の固体として得た(12 mg, 収率 5.6%)。
工程２
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-(2-フルオロ -2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩30b(12 mg, 0.023 mmol)を2.5 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V/V=1:4)に溶解した後、0.04 mLの6 M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。室温で反応を12時間撹拌した。1M 塩酸を滴加し、pHを5-6に調整した。混合物を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸30を淡い黄色の固体として得た(8 mg, 収率 67.2%)。
MS m/z (ESI): 517.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 6H), 1.06 (d, 3H), 0.75 (d, 2H), 0.56 (d, 2H).
【０１２８】
実施例31
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-ブチロキシカルボニル)アミノ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000053
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、tert-カルバミン酸ブチルを用い、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-ブチロキシカルボニル)アミノ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸31を調製した。
MS m/z (ESI): 519.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60-7.56 (d, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.62-6.51 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18-0.92 (m, 9H).
【０１２９】
実施例32
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000054
実施例30の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミド30aの代わりに、2-ブロモ-N-メチルアセトアミド（“Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19(3), 1106-1114”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸32を調製した。
MS m/z (ESI): 491.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.54 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 6H), 1.00 (d, 3H).
【０１３０】
実施例33
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(シアノメトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000055
実施例30の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミド30aの代わりに、2-ブロモアセトニトリルを用い、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(シアノメトキシ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸33を調製した。
MS m/z (ESI): 459.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.64-7.60 (d, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.64-6.60 (d, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.18-2.88 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 9H).
【０１３１】
実施例34
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000056
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、シクロプロピルホウ酸塩を用い、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸34を調製した。
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.52-1.48 (m,1H), 1.33-1.01 (m, 13H).
【０１３２】
実施例35
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000057
工程１
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
4-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)ベンゼン-1,2-ジオール1dの粗製品(200 mg, 0.83 mmol)を8 mLのメタノールに溶解した後、(E)-メチル 3-(4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩35a(165 mg, 0.87 mmol, “Applied Organometallic Chemistry, 2014, 28(7), 529-536”に開示された既知の方法で調製)及び酢酸(100 mg, 1.66 mmol)を加えた。生成した混合物を55℃に加熱し、5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノール及び酢酸を除去した。酢酸ジクロロメタンを加え、混合物を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩35bを褐色の油として得た(100 mg, 収率 29%)。
工程２
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩35b(100 mg, 0.24 mmol)を3 mLのアセトンに溶解した後、ジメチル 硫酸(92 mg, 0.72 mmol)及び炭酸カリウム(133 mg, 0.96 mmol)を加えた。生成した混合物を還流下で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。100 mLの酢酸エチルを残渣に加えた後、混合物を塩化ナトリウム飽和溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩35cを褐色固体として得た(18 mg, 収率 17%)。
工程３
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩35c(18 mg, 0.04 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=1:1)に溶解した後、0.5 mLの1M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。室温で反応を10時間撹拌した。1M 塩酸を滴加し、pHを6に調整した。混合物を酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸35を淡い黄色の固体として得た(5 mg, 収率 28%)。
MS m/z (ESI): 428.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76-7.72 (d, 1H), 7.44-7.42 (d, 2H), 7.29-7.26 (m 2H), 6.87 (s 2H), 6.41-6.37 (d 1H), 5.37 (s, 1H), 3.85 (s 3H), 3.52 (s 3H), 3.12-3.05 (m 1H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 6H), 0.99-0.97 (m, 3H).
【０１３３】
実施例36
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000058
実施例30の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミド30aの代わりに、テトラヒドロ-4-ピラノを用い、標記化合物 (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸36を調製した。
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]  
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.57 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 6H), 1.01 (d, 3H).
【０１３４】
実施例37
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000059
実施例30の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミド30aの代わりに、(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、標記化合物 (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸37を調製した。
MS m/z (ESI): 490.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.51 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.41-1.26 (m, 6H).
【０１３５】
実施例38
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルモルフォリノ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000060
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、2-メチルモルフォリンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルモルフォリノ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸38を調製した。
MS m/z (ESI): 503.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.43- 7.39 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6.74-6.48(m, 3H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.82-3.37 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.81-2.21 (m, 6H), 1.23-0.99 (m, 12H).
【０１３６】
実施例39
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000061
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、1-メチルピペラジン-2-オンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸39を調製した。
MS m/z (ESI): 516.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.68-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.82-6.60 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.78-3.37 (m, 6H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.19-0.99 (m, 9H).
【０１３７】
実施例40
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(3-メチルモルフォリノ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000062
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、3-メチルモルフォリンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(3-メチルモルフォリノ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸40を調製した。
MS m/z (ESI): 503.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.41-2.21 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 12H).
【０１３８】
実施例41
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-モルフォリノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000063
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、モルフォリンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-モルフォリノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸41を調製した。
MS m/z (ESI): 489.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 5H), 3.04-2.80 (m, 5H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.33-1.01 (m, 9H).
【０１３９】
実施例42
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000064
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩を用い、標記化合物 (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸42を調製した。
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.60-8.48 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.65-6.52 (m 3H), 5.19 (s, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.71 (s 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.22-0.93 (m, 9H).
【０１４０】
実施例43
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000065
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（“Organometallics, 2015, 34(19), 4732-4740”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸43を調製した。
MS m/z (ESI): 500.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60-7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.74-6.70 (m 2H), 6.56-6.52 (d 1H), 5.23 (s, 1H), 3.73 (s 1H), 3.41-3.37 (m 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.19-0.92 (m, 9H).
【０１４１】
実施例44
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000066
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、1-イソプロピル尿素を用い、標記化合物 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸44を調製した。
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.58 (d, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.94 (t, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.32-1.09 (m, 6H), 0.99 (d, 3H).
【０１４２】
実施例45
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000067
実施例16の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料2-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド16aの代わりに、2-(3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル)アセトアルデヒド（“Environmental Science and Pollution Research, 2014, 21(7), 4861-4870”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、標記化合物 (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸45を調製した。
MS m/z (ESI): 502.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.03-2.68 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 9H).
【０１４３】
実施例46
(E)-3-(4-(((1S,3R/1R,3S)-6-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000068
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩 
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩19a(300 mg, 0.68 mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(56 mg, 0.81 mmol)及びトリエチルアミン(151 mg, 1.49 mmol)を10 mLのエタノールに溶解した。生成した混合物を還流下で12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩46aの粗製品(350 mg)を黄色油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-((Z)-N'-ヒドロキシ-N-プロピオニルカルバミミドイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩46a(350 mg, 0.68 mmol)及び炭酸カリウム(187 mg, 1.36 mmol)をアセトンに溶解し、塩化プロピオニル(94 mg, 1.02 mmol)を滴加した。反応を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-((Z)-N'-ヒドロキシ-N-プロピオニルカルバミミドイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩46bの粗製品(350 mg)を黄色油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-((Z)-N'-ヒドロキシ-N-プロピオニルカルバミミドイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩46bの粗製品(350 mg, 0.68 mmol)を15 mLのトルエンに溶解した。反応混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩46cを黄色油として得た(50 mg, 収率 14.3%)。
工程４
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩46c(50 mg, 0.1 mmol)を2 mLのメタノールに溶解した後、0.3 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加えた。室温で反応を12時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。1M 塩酸を滴加し、pHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(30 mL×2 mL)で抽出し。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸46を黄色固体として得た(10 mg, 収率 20%)。
MS m/z (ESI): 500.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 12.57 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.33 (t, 3H), 1.18-1.04 (m,6H), 0.97 (d, 3H).
【０１４４】
実施例47
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000069
実施例16の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料2-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド16aの代わりに、2-(3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル)アセトアルデヒド（“Environmental Science and Pollution Research, 2014, 21(7), 4861-4870”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、また、工程７に用いた出発原料1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール16hの代わりに、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸47を得た。
MS m/z (ESI): 516.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.15-2.84 (m, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.21-1.05 (m, 9H).
【０１４５】
実施例48
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000070
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、1-(2-フルオロエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（特許出願“WO2013162061”で開示された方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸48を調製した。
MS m/z (ESI): 516.0 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.73-6.71 (d, 1H), 6.56-6.52 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.05-2.97 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.19-1.03 (m, 9H).
【０１４６】
実施例49
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000071
2018521988.tif 000072
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(800 mg, 1.42 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(418 mg, 4.26 mmol)、ジメチルアミン(44 mg, 0.98 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(52.6 mg, 0.072 mmol)及びヨウ化銅(27.1 mg, 0.142 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。生成した混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4- ((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩49aを淡い黄色の固体として得た(590 mg, 収率 81%)。
工程２
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-エチニル-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩49a(590 mg, 1.15 mmol)を5 mLの1 Mふっ化テトラブチルアンモニウムに溶解した。室温で反応を5時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-エチニル-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩49bを白色固体として得た(60 mg, 収率 11.8%)。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-エチニル-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩49b(20 mg, 0.045 mmol)を4 mL のアセトニトリルに溶解した後、8-メチルキノリン-1-酸化物49c(9.4 mg, 0.058 mmol, "ChemMedChem, 2009, 4(2), 249-260"に開示された既知の方法で調製)及び[ビス(トリフルオロ) イミダート](トリフェニルホスフィン)ゴールド(I)(1.7 mg, 0.00225 mmol) を加え、反応を60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩49dを淡い黄色の固体として得た(13 mg, 収率 58%)。
工程４
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩49d(13 mg, 0.026 mmol)を1 mLのメタノールに溶解した後、1 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。10%クエン酸溶液を滴加し、pHを6-7に調整した。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Aの薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸49を黄色固体として得た(6 mg, 収率 48%)。
MS m/z (ESI):485.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.63 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.20-1.03 (m, 9H).
【０１４７】
実施例50
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000073
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（“Journal of Medicinal Chemistry,2011, 54(18), 6342-6363”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸50を調製した。
MS m/z (ESI): 510.5 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.99(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.38-3.42 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.69-2.64 (dd, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.19-1.10 (dd, 6H), 1.04 (s, 3H).
【０１４８】
実施例51
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000074
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩19a(20 mg, 0.045 mmol)、アジ化ナトリウム(17 mg, 0.271 mmol)及び塩化アンモニウム(15 mg, 0.271 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。混合物を150℃に加熱し、マイクロ波中で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチル(20 ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩51aの粗製品(20 mg)を黄色固体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩51a(20 mg, 0.041 mmol)、メチルヨウ化物(9 mg, 0.061 mmol)及び炭酸カリウム(11 mg, 0.082 mmol)を1 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で反応混合物を12時間撹拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチル(20 ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩51bの粗製品(20 mg)を黄色固体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩51bの粗製品(20 mg, 0.04 mmol)を1.5 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V/V=2:1)に溶解した後、0.2 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、pHが4になるまで1M HClを残渣に加えた。混合物を酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Aの薄層クロトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸51を白色固体として得た(10 mg, 収率 50%)。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 12.53 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.18-1.04 (m, 6H), 0.97 (d, 3H).
【０１４９】
実施例52
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000075
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、1-イソブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（特許出願“WO2014153214”で開示された方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸52を調製した。
MS m/z (ESI): 526.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.38-3.42 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.63-2.68 (dd, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 1.19-1.10 (dd, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, 6H).
【０１５０】
実施例53
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000076
実施例19の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料N-ヒドロキシプロピオンアミジンの代わりに、N-ヒドロキシアセトアミジンを用い、標記化合物 (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸53を調製した。
MS m/z (ESI): 486.0 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 -7.46 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.11 (dd, 6H), 0.97 (d, 3H).
【０１５１】
実施例54
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000077
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、オキサゾールを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸54を調製した。
MS m/z (ESI):471.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H),7.57 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 9H).
【０１５２】
実施例55
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000078
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸55を調製した。
MS m/z (ESI): 484.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H).
【０１５３】
実施例56及び実施例57
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000079
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸55(605 mg, 1.25 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25cm L; 移動相: エタノール: TFA=100:0.1, 流速: 1.0 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸56(419.7 mg)を黄色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸57(325.8 mg)を黄色固体として得た。
実施例56：
MS m/z (ESI): 484.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間: 6.654分間、キラル純度: 99.20%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.× 15 cm L), 移動相: エタノール/TFA=100/0.1(V/V/V);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 9H).
実施例57：
MS m/z (ESI): 484.5 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間 11.021分間、キラル純度: 99.9%(カラム: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L, 移動相: エタノール/TFA=100/0.1(V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 9H).
【０１５４】
実施例58
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000080
58
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸58を調製した。
MS m/z (ESI): 510.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 2H), 1.64-1.21 (m, 9H), 1.14-1.08 (m, 4H).
【０１５５】
実施例59
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000081
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、フェニルボロン酸を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸59を調製した。
MS m/z (ESI):480.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.12 (s, 1H), 7.78-7.76 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.77-0.99 (m, 9H).
【０１５６】
実施例60
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(4-モルフォリノフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000082
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) モルフォリンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(4-モルフォリノフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸60を調製した。
MS m/z (ESI): 565.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.56-7.55 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.25 (d, 4H), 3.00(t, 1H), 2.68(d, 1H), 2.36-2.25(m, 1H), 1.48(s, 1H), 1.30-1.15(m, 6H), 1.07-1.06(m, 3H).
【０１５７】
実施例61
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000083
2018521988.tif 000084
工程１
5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸61a(0.1 g, 0.794 mmol)を5.5 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=10:1)に溶解した後、2,5-ジブロモピリジン61b(0.188 g, 0.784 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92 mg, 0.796 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.168 g, 1.585 mmol)を加えた。混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、20 mLの酢酸エチルを加えた。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン61cを白色固体として得た(0.13 g, 収率 68%)。
工程２
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン61c(0.12 g, 0.504 mmol)を3 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、ビス(ピナコラト)ジボロン (0.192 g, 0.756 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(22.13 mg, 0.0302 mmol)及び酢酸カリウム(0.15 g, 1.528 mmol)を加えた。反応を85℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン61dを黄色油として得た(35 mg, 収率 24%)。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(69 mg, 0.122 mmol)を3.3 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=10:1)に溶解した後、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン61d(35 mg, 0.123 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.1 mg, 0.122 mmol)及び炭酸ナトリウム(25.9 g, 0.244 mmol)を加えた。反応を85℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、20 mLの酢酸エチルを加えた。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩61eを黄色油として得た(25 mg, 収率 36%)。
工程４
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩61e(25 mg, 0.0435 mmol)を4 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=3:1)に溶解した後、0.22 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。10%クエン酸溶液を加え、pHを3-4に調整した。20 mLの酢酸エチルを加えた後、反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸61を黄色固体として得た(10 mg, 収率 41%)。
MS m/z (ESI): 561.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.59-7.55 (d 1H), 7.48 (s 1H), 7.39-7.37 (d 1H), 7.24-7.22 (d 2H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.57-6.53 (d 1H), 5.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s 1H), 3.49-3.45 (m 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.16-0.92 (m, 9H).
【０１５８】
実施例62
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000085
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン（“Organic & Biomolecular Chemistry,2014, 12(37), 7318-7327”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸62を調製した。
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m 1H), 7.68-7.53 (m 4H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.94-6.92 (d 1H), 6.58-6.54 (d 1H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s 1H), 3.52-3.49 (m 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.18-0.90 (m, 9H).
【０１５９】
実施例63
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000086
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸63を調製した。
MS m/z (ESI): 531.6 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.85 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.40-2.29 (t, 1H), 1.21-1.12 (t, 6H), 1.08 (t,3H).
【０１６０】
実施例64及び実施例65
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000087
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸63(290 mg, 0.547 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25cm L; 移動相: n-ヘキサン: エタノール: TFA=70:30:0.1, 流速: 1.0 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸64(210 mg)を白色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸65(248 mg)を白色固体として得た。
実施例64：
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 6.604分間、キラル純度: 100%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L, 移動相: n-ヘキサン/エタノール/TFA =70/30/0.1(V/V/V);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m 1H), 7.68-7.53 (m 4H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.94-6.92 (d 1H), 6.58-6.54 (d 1H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s 1H), 3.52-3.49 (m 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.18-0.90 (m, 9H).
実施例65：
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1];
キラルHPLC分析：保持時間 10.592分間、キラル純度: 99.2%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L, 移動相: n-ヘキサン/エタノール/TFA =70/30/0.1(V/V/V);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m 1H), 7.68-7.53 (m 4H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.94-6.92 (d 1H), 6.58-6.54 (d 1H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s 1H), 3.52-3.49 (m 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.18-0.90 (m, 9H).
【０１６１】
実施例66
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000088
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) ベンゾ[d]チアゾール（“Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(11), 4287-4299”に開示された既知の方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(2-メチルベンゾ[d] チアゾール-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸66を調製した。
MS m/z (ESI): 551.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.13(s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.20-1.11 (m, 6H), 1.05 (d, 3H).
【０１６２】
実施例67
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000089
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール（“Organic Letters,2012, 14(2), 600-603”に開示された既知の方法に従って調製)を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸67を調製した。
MS m/z (ESI): 520.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.09 (m, 1H), 7.68-7.59 (m 2H), 7.56 (s 1H), 7.37-7.35 (d 2H), 7.22-7.20 (d, 2H), 6.82-6.80 (d 1H), 6.57-6.53 (d 1H), 5.29 (s, 1H), 3.77 (s 1H), 3.50-3.45 (m 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 9H).
【０１６３】
実施例68及び実施例69
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000090
2018521988.tif 000091
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸4(1.1 g, 2.48 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D.×15cm L; 移動相: n-ヘキサン: エタノール: DEA=95:5:0.1, 流速: 1.0 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸68(414 mg)を淡い黄色の固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸69(562.9 mg)を淡い黄色の固体として得た。
実施例68：
MS m/z (ESI): 444.2 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 6.878分間、キラル純度: 99.52%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25 cm L, 移動相: n-ヘキサン/メタノール/エタノール/TFA=90/5/5/0.01(V/V/V/V).
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.61 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.57 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H).
実施例69：
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 5.320分間、キラル純度: 98.99%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 25 cm L, 移動相: n-ヘキサン/メタノール/エタノール/TFA=90/5/5/0.01(V/V/V/V);
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.61 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.57 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H).
【０１６４】
実施例70
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000092
工程１
1-(ベンジルオキシ)-2-メチル-3-(2-ニトロポロプ1-エン-1-イル)ベンゼン
3-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド70a(5 g, 22 mmol, 特許出願“WO2008080015”に開示された方法に従って調製)及び酢酸アンモニウム(2 g, 26.5 mmol)を100 mLのニトロエタンの中に混合した。反応を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物1-(ベンジルオキシ)-2-メチル-3-(2-ニトロポロプ1-エン-1-イル)ベンゼン70bを黄色油として得た(5.35 g, 収率 85%)。
工程２
1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-アミン
1-(ベンジルオキシ)-2-メチル-3-(2-ニトロポロプ-1-エン-1-イル)ベンゼン70b(5.35 g, 18.9 mmol)を100mLのテトラヒドロフランに溶解した後、0℃で水素化リチウムアルミニウム(1.51 g, 37.8 mmol)を加えた。反応を50℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。室温に冷却した後、硫酸ナトリウム10水和物を加え、反応を停止させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-アミン70cの粗製品(4.78 g)を淡い黄色の油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-アミン70cの粗製品(4.78 g, 18.7 mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(8.4 g, 37.4 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.24 g, 56.1 mmol)を80 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン70dを黄褐色の油として得た(1.25g, 収率 20%)。
工程４
3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)-2-メチルフェノール
N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン70d(1.2 g, 3.64 mmol)を50 mLのメタノールに溶解した後、ギ酸アンモニウム(4.5 g, 72.8 mmol)及びPd/C(300 mg, 10%)を加えた。反応を還流まで加熱し、5時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系AのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)-2-メチルフェノール70eを黄色の油として得た(740 mg, 収率 91%)。
工程５
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)-2-メチルフェノール70e(740 mg, 3.1 mmol)を30 mLのメタノールに溶解した後、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(1.05 g, 4.6 mmol)及び酢酸(560 mg, 9.3 mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩70fを黄色固体として得た(900 mg, 収率 65%)。
工程６
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩70f(900 mg, 2 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解した後、0℃で2,6-ジメチルピリジン(428 mg, 4 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(850 mg, 3 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し後、反応を停止させた。反応溶液を室温に加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩70gを無色の油として得た(955 mg, 収率 82%)。
工程７
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩70g(250 mg, 0.43 mmol)、tert-カルバミン酸ブチル(76 mg, 0.65 mmol)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(79 mg, 0.086 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(100 mg, 0.172 mmol)、炭酸セシウム(280 mg, 0.86 mmol)及び3 mLの1,4-ジオキサンをミクロ波チューブに入れた。混合物を125℃に加熱し、マイクロ波中で55分間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70hを黄色の油として得た(117 mg, 収率 50%)。
工程８
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70h(50 mg, 0.0915 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、5 mLのTFAを加えた。2時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した。反応系のpHがアルカリ性になるまで炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。反応溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70iの粗製品(35 mg)を褐色の油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程９
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アセトアミド-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70i(70 mg, 0.16 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、無水酢酸(80 mg, 0.78 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100 mg, 0.78 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物 (E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アセトアミド-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70jを黄色固体として得た(50 mg, 収率 64%)。
工程１0
(E)-メチル 3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-アセチル-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アセトアミド-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70j(10 mg, 0.02 mmol)を1.5 mLの酢酸エチルに溶解した後、無水酢酸(6 mg, 0.06 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.6 mg, 0.002 mmol)、酢酸カリウム(5 mg, 0.05 mmol)及び3-メチル-1-ニトロブタン(5 mg, 0.04 mmol)を加えた。48時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-アセチル-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70kを黄色固体として得た(7 mg, 収率 70%)。
工程11
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-アセチル-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70k(5 mg, 0.01 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、5 mLの0.2 M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。2時間撹拌した後、反応は停止した。反応溶液のpHが酸性になるまで10%クエン酸を加えた。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸70を黄色固体として得た(3 mg, 収率 68%)。
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.22-1.07 (m, 9H).
【０１６５】
実施例71及び実施例72
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000093
2018521988.tif 000094
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸1(595 mg, 1.33 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK AD, 5.0 cm I.D.×25cm L; 移動相: メタノール/CO2/TFA =20:80:0.1, 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸71(278 mg)を黄色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸72(249 mg)を黄色固体として得た。
実施例71：
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 3.307分間、キラル純度: 96.79%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 移動相: メタノール/CO2
2018521988.tif 000095
/TFA =20:80:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.55 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.42-6.36 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.51 (m, 6H).
実施例72：
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 2.173分間、キラル純度: 99.37%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 25 cm L, 移動相: メタノール/CO2
2018521988.tif 000096
/TFA =20:80:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.97-5.95 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.48-1.43 (m, 6H).
【０１６６】
実施例73
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000097
工程１
1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン
4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オン73a(500 mg, 3.29 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(15), 5395-5402”に開示された既知の方法で調製)、アセトニルトリフェニル塩化ホスホニウム(1.754 g, 4.93 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.27 g, 9.87 mmol)を15 mLのジメチルベンゼンに溶解した。反応を140℃に加熱し、140℃で12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系BのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン73bを淡い黄色の固体として得た(350mg, 収率 55%)。
工程２
1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン
1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン73b(300 mg, 1.56 mmol)、酢酸アンモニウム(1.2 g, 15.6 mmol)及び酢酸ナトリウム(128 mg, 1.56 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(147 mg, 2.34 mmol)を加え、0.5 mLの酢酸を滴加した。12時間撹拌した後、反応を停止させた。水を加え、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系AのCombiFlash フラッシュ調製装置で精製し、標記化合物 1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン73cを黄色油として得た(300 mg, 収率 66.7%)。
工程３
2-フルオロ-N-(1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン73c(200 mg, 1 mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(448 mg, 2 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(384 mg, 3 mmol)を10 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物2-フルオロ-N-(1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン73dを黄色油として得た(200 mg, 収率 74%)。
工程４
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
2-フルオロ-N-(1-(4-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン73d(200 mg, 0.75 mmol)、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(254 mg, 1.12 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(723 mg, 3.75 mmol)を5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、密封チューブに入れた。反応を130℃に加熱し、3時間反応した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩73eを黄色油として得た(300 mg, 収率 84%)。
工程５
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩73e(300 mg, 0.63 mmol)を20 mLのメタノールに溶解した後、10 mLの0.6 M水酸化ナトリウム溶液を加えた。12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液のpHが酸性になるまで10%クエン酸を加えた。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸73を黄色固体として得た(200 mg, 収率 69%)。
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
【０１６７】
実施例74及び実施例75
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000098
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸73(410 mg, 0.89 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK IF, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA = 95:5:0.1, 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸74(110 mg)を黄色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸75(200mg)を黄色固体として得た。 
実施例74：
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 8.381分間、キラル純度: 99.54%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =95:5:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
実施例75：
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 5.321分間、キラル純度: 99.56%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =95:5:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
【０１６８】
実施例76
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000099
工程１
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン
5-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン76a(5 g, 23.471 mmol, 特許出願“2008068974”で開示された方法で調製)、アセトニルトリフェニル塩化ホスホニウム(12.5 g, 35.206 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.1 g, 70.413 mmol)を60 mLのジメチルベンゼンに溶解した。混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン76bを黄色油として得た(3.1 g, 収率 53%)。
工程２
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン76b(3.1 g, 12.249 mmol)、酢酸アンモニウム(9.4 g, 122.486 mmol)及び酢酸ナトリウム(1 g, 12.249 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.15 g, 18.374 mmol)を加え、30滴の酢酸を滴加した。3時間撹拌した後、反応を停止させた。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン76cを黄色油として得た(1.2 g, 収率 39%)。
工程３
N-(1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン76c(1.2 g, 4.722 mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(1.59 g, 7.083 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.83 g, 14.166 mmol)を25 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン76dを黄色油として得た(1.3 g, 収率 84%)。
工程４
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
N-(1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン76d(1.3 g, 3.961 mmol)、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(1.34 g, 5.941 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(3.8 g, 19.805 mmol)を6 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、密封チューブに入れた。反応を120℃に加熱し、3時間反応した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76e を黄色固体として得た(460 mg, 収率 22%)。
工程５
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76e(200 mg, 0.373 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17a(166 mg, 0.746 mmol)及び炭酸カリウム(154 mg, 1.119 mmol)を6 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=5:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg, 0.037mmol)を加えた。混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76fを黄色油として得た(110 mg, 収率 53%)。
MS m/z (ESI): 551.9 [M+1]
工程６
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76f(110 mg, 0.199 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、1 mLの2 M水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を40℃に加熱し、40℃で1時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却した後、1M クエン酸を加え、pHを5-6に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸76を黄色固体として得た(100 mg, 収率 93%)。
MS m/z (ESI): 535.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.52 (t, 3H), 1.39-1.31 (m, 9H).
【０１６９】
実施例77
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000100
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3c(1 g, 2.3 mmol)、パラホルムアルデヒド(692.5 mg, 2.3 mmol)、塩化マグネシウム(658 mg, 6.93 mmol)及びトリエチルアミン(1.168 g, 11.5 mmol)を33 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応混合物をに加熱し、4時間還流させた。室温に冷却した後、氷水を加え、反応を停止させた。反応混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩77aの粗製品(1 g)を淡い黄色の固体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程２
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アセトキシ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩77a(300 mg, 0.65 mmol)及び酢酸ナトリウム(160 mg, 1.95 mmol)を9 mLの無水酢酸に溶解した。反応混合物を150℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アセトキシ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩77bを無色の油として得た(150 mg, 収率 47.5%)。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アセトキシ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩77b(150 mg, 0.3 mmol)及び酢酸ナトリウム(150 mg, 1.8 mmol)を混合し、180℃に加熱し、8時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩77cを無色の油として得た(70 mg, 収率 48.1%)。
工程４
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩77c(60 mg, 0.124 mmol)を2.4 mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合物(V/V=3:1)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、0.62 mLの1M 水酸化リチウム溶液を加えた。反応混合物を室温まで自然加熱し、0.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。0.5 M HClを加え、pHを5に調整し、混合物を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-2-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラノ[2,3-g]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸77を白色固体として得た(30 mg, 収率 51.5%)。
MS m/z (ESI): 472.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.91 (dd, 2H), 1.30-1.16 (m, 9H).
【０１７０】
実施例78及び実施例79
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000101
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-5-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3c(150 mg, 0.346 mmol)、パラホルムアルデヒド(104 mg, 3.464 mmol)及び塩化マグネシウム(99 mg, 1.03 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水を加え、反応を停止させた。反応混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩77aと(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-5-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩78aの混合物の粗製品(150 mg)を黄色固体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程２
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-7-((ヒドロキシイミノ)メチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-5-((ヒドロキシイミノ)メチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩77aと(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-5-ホルミル-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩78aの混合物の粗製品(150 mg, 0.325 mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(27 mg, 0.390 mmol)を4 mLのピリジンに溶解した後、室温で混合物を2.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-7-((ヒドロキシイミノ)メチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩78bと(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-5-((ヒドロキシイミノ)メチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩78cの混合物の粗製品(120 mg)を黄色固体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-7-((ヒドロキシイミノ)メチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩78bと(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-5-((ヒドロキシイミノ)メチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩78cの混合物(120 mg, 0.252 mmol)及びトリフェニルホスフィン(142 mg, 0.504 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、ジエチルアゾジカルボン酸塩(88 mg, 0.504 mmol)をゆっくり加えた。反応溶液を40℃に加熱し、1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩78dと(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩78eの混合物を透明な油として得た(40 mg, 収率 35%)。
工程４
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩78dと(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸塩78eの混合物(40 mg, 0.087 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、水酸化ナトリウム(35 mg, 0.873 mmol)を加えた。反応混合物を30℃に加熱し、1時間撹拌した。1M HClを加え、pHを5に調整し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸78(7.9 mg)を白色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸79(7.8 mg)を白色固体として得た。総収率：40.3%。
実施例78：
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60 (d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.85-2.42 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 9H).
実施例79：
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.69-3.88 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 9H).
【０１７１】
実施例80
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000102
2018521988.tif 000103
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩3c(1.3 g, 3 mmol)を13 mLの酢酸に溶解した後、硝酸(189 mg, 3.6 mmol)を加えた。反応溶液を室温で30分間撹拌した。氷水を反応溶液に加え、pHがアルカリ性になるまでアモニアを加えた。反応溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩80aを黄色油として得た(460 mg, 収率 32%)。
工程２
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-7-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩80a(460 mg, 0.961 mmol)を15 mLのジクロロメタンに溶解した後、四塩化スズ(365 mg, 1.923 mmol)を加えた。反応溶液を50℃に加熱し、50℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。10 mLのエタノールを加え、１滴の濃塩酸及び鉄粉末(161 mg, 2.883 mmol)を加えた。反応溶液を80℃に加熱し、80°Cで2時間撹拌した後、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物 (E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-7-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩80b(400 mg)を黒色固体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程３
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-7-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩80b(100 mg, 0.223 mmol)、トリメチルオルト酢酸塩(80 mg, 0.669 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム (6 mg, 0.022 mmol)を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、80℃で1時間撹拌した後、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩80cを黄色固体として得た(20 mg, 収率 19%)。
工程４
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸塩80c(20 mg, 0.042 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、水酸化ナトリウム(17 mg, 0.423 mmol)を加えた。反応溶液を30℃に加熱し、30℃で1時間撹拌して反応した。1M HClを加え、pHを5に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸80を白色固体として得た(4 mg, 収率 20%)
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.15 (t, 6H), 1.04 (d, 3H).
【０１７２】
実施例81
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000104
実施例80の合成経路に従い、工程３の出発原料トリメチルオルト酢酸塩の代わりに、トリメチルオルト蟻酸塩を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロオキサゾロ[5,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸81を調製した。
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.12 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.83 (d, 1H), 1.21 (t, 6H), 1.15 (d, 3H).
【０１７３】
実施例82
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000105
実施例35の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料(E)-メチル 3-(4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩35aの代わりに、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1eを用い、また、工程２に用いた出発原料ジメチル硫酸の代わりに、ジブロモメタンを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸82を調製した。
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.59-7.55 (d, 1H), 7.20-7.18 (d, 2H), 6.71-6.51 (m 2H), 6.24-6.22 (d 1H), 5.97-5.96 (m 2H), 5.21 (s, 1H), 3.68 (s 1H), 3.04-2.88 (m 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 1.19-0.90 (m, 9H).
【０１７４】
実施例83
(E)-3-(4-(6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000106
実施例1の合成経路に従い、工程３に用いた出発原料(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1eの代わりに、(E)-メチル 3-(4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩35aを用い、標記化合物(E)-3-(4-(6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸83を調製した。
MS m/z (ESI): 412.3 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28-7.25 (m,2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.40-2.24 (t, 1H), 1.21-1.15 (t, 6H), 1.06 (t,3H).
【０１７５】
実施例84
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-8-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000107
工程１
3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル塩化物
3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸84a(1.5 g, 8.8 mmol,特許出願“WO2014031937”で開示された方法で調製)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で9滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、1.4 mLの塩化チオニルを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、標記化合物3-フルオロ-2-塩化メトキシベンゾイル84bの粗製品(1.86 g)を黄色液体として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。 
工程２
7-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オン
3-フルオロ-2-塩化メトキシベンゾイル84bの粗製品(1.86 g, 8.8 mmol)を20 mLのエーテルに溶解した後、氷浴の中で10 mLの2 M(トリメチルシリル)ジアゾメタンのn-ヘキサン溶液を滴加した。次に反応溶液を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。氷浴の中で20 mLの酢酸を加え、反応を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 7-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オン84cを黄色固体として得た(340 mg, 収率 27%)。
工程３
1-(7-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン
7-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オン84c(340 mg, 2.2 mmol)及びアセトニルトリフェニル塩化ホスホニウム(1.2 g, 3.3 mmol)を10 mLのキシレンに溶解した後、1.1 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応溶液を140℃に加熱し、12時間撹拌した後、室温に冷却し、水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 1-(7-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン84dを赤-褐色の液体として得た(171 mg, 収率 40%)。
実施例4の合成経路に従い、工程３に用いた出発原料N-(1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン4cの代わりに、1-(7-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン84dを用い、標記化合物 1-(7-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン84を調製した。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H ), 2.45-2.34 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
【０１７６】
実施例85
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-クロロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000108
実施例84の合成経路に従い、出発原料1-(7-フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン84dの代わりに、1-(フルオロベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オンを用い、標記化合物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-クロロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸85を調製した。
MS m/z (ESI): 478.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.50-7.42 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.27-2.92 (m, 2 H), 2.63-2.38 (m, 2H), 1.43-1.13 (m, 9H).
【０１７７】
実施例86
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000109
実施例84の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸84aの代わりに、4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸（特許出願“WO201153359”で開示された方法に従って調製）を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸86を調製した。
MS m/z (ESI): 462.4[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.30-1.10 (m, 9H).
【０１７８】
実施例87
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000110
(E)-メチル 3-(4-(6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76e(10 mg, 0.042 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、水酸化ナトリウム(7 mg, 0.187 mmol)及び1 mLの水を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。1M HClを滴加し、pHを5に調整した。反応溶液をジクロロメタンて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸87を黄色固体として得た(5 mg, 収率 50%)。
MS m/z (ESI): 523.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.20-1.11 (m, 9H).
【０１７９】
実施例88
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000111
実施例76の合成経路に従い、工程５に用いた出発原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17aの代わりに、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩を用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸88を調製した。
MS m/z (ESI): 510.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.06 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 9H).
【０１８０】
実施例89
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000112
実施例76の合成経路に従い、工程５に用いた出発原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17aの代わりに、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール16hを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸89を調製した。
MS m/z (ESI): 524.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 9H).
【０１８１】
実施例90
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000113
実施例76の合成経路に従い、工程５に用いた出発原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17aの代わりに、ピリジン-3-イルボロン酸28aを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸90を調製した。
MS m/z (ESI): 521.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.19 (s, 1H), 8.89-8.80 (m, 2H), 8.10 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.50 (d,1H), 2.71-2.44 (m,1H), 1.29-1.16 (m, 9H).
【０１８２】
実施例91
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000114
実施例70の合成経路に従い、工程１に用いた出発原料3-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド70aの代わりに 3-(ベンジルオキシ)-4-メチルベンズアルデヒドを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-5-イル)フェニル)アクリル酸91を調製した。
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.10 (d, 1H), 7.58-7.18(m, 3H), 6.78(s, 1H), 6.55(d, 1H), 5.36(s, 1H), 3.81(s, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.07(s, 1H), 1.22-0.92 (m, 9H).
【０１８３】
実施例92
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-(7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000115
工程１
1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-オン
(Z)-1-(ベンジルオキシ)-2-メチル-3-(2-ニトロポロプ-1-エン-1-イル)ベンゼン70b(37 g, 0.131 mol)を600 mLの酢酸に溶解した後、鉄粉末(73 g, 1.306 mol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、ろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物 1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-オン92aの粗製品(26 g)を褐色の油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程２
N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-オン92a(5 g, 0.019 mol)を100 mLのジクロロエタンに溶解した後、2-メチルプロパン-1-アミン (2.2 g, 0.029 mol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8g, 0.038mmol)を加えた。室温で反応混合物を48時間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン92b淡い黄色の油として得た(5.2 g, 収率 85%)。
工程３
3-(2-(イソブチルアミノ)プロピル)-2-メチルフェノール
N-(1-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)プロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン92b(5.2 g, 16.696 mmol)を50 mLのメタノールに溶解した後、活性炭上のパラジウム(1 g, 10%)を加えた。反応系を水素で３回パージし、空気を除去した。反応溶液を室温で12時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物3-(2-(イソブチルアミノ)プロピル)-2-メチルフェノール92c(4 g)を淡褐色の油として得た。これを精製せず次の工程に直接に用いた。
工程４
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
3-(2-(イソブチルアミノ)プロピル)-2-メチルフェノール92c(3.7 g, 0.017 mmol)を50 mLのメタノールに溶解した後、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(5.68 g, 0.025 mol)及び酢酸(2.04 g, 0.03 mmol)を加えた。反応溶液を60℃に加熱し、12時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩92dを黄色油として得た(2.5g, 収率 34%)。
工程５
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-イソブチル-3,5-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩92d(2.5 g, 5.821 mmol)を25 mLのジクロロメタンに溶解した後、0℃で2,6-ルチジン(1.25 g, 11.641 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.46 g, 8.732 mmol)を加えた。反応溶液を0℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Bシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-イソブチル-3,5-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩92eを淡い黄色の固体として得た(2.5 g, 収率 76%)。
工程６
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-イソブチル-3,5-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩92e(2.5 g, 4.452 mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.05 g, 5.787 mmol)、酢酸パラジウム(200 mg, 0.89 mmol)、(R)-(+)-2,2’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-1,1’-ビナフチル(554 mg, 0.89 mmol)及び炭酸セシウム(2.9 g, 8.89 mmol)を40 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。反応溶液を100℃に加熱し、12時間撹拌した後、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩92fを淡い黄色の油として得た(1.8 g, 収率 69%)。
工程７
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩92f(1.8 g, 3.037 mmol)を30 mLのメタノールに溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、10 mLの1M HClを加え、2時間撹拌した。反応溶液のpHが中性になるまで炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩92gを淡い黄色の油として得た(1.2 g, 収率 92%)。
実施例70の合成経路に従い、工程９に用いた出発原料(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩70iの代わりに、(E)-メチル 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-アミノ-2-イソブチル-3,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩92gを用い、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸92を調製した。
MS m/z (ESI): 426.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.07 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.36-3.42 (dd, 1H), 2.96-3.00 (dd, 1H), 2.51-3.56 (dd, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
【０１８４】
実施例93
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000116
実施例10の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチル-5-(4,4, 5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）チアゾール10bの代わりに、シアン化亜鉛を用い、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-シアノ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸93を調製した。
MS m/z (ESI): 429.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.33-1.01 (m, 9H).
【０１８５】
実施例94及び実施例95
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000117
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸70(250 mg, 0.56 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm 長さ, 5 μm; 移動相: CO2
2018521988.tif 000118
:エタノール=60:40, 流速: 60 g/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6S,8R)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸94(100 mg)を黄色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸95(100 mg)を黄色固体として得た。
実施例94：
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 5.299分間、キラル純度: 99.286%(クロマトグラフィックカラム: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 移動相: CO2
2018521988.tif 000119
:エタノール =60:40 (V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.22-1.07 (m, 9H).
実施例95：
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 4.101分間、キラル純度: 99.649%(クロマトグラフィックカラム: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 移動相: CO2
2018521988.tif 000120
:エタノール =60:40 (V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.22-1.07 (m, 9H).
【０１８６】
実施例96及び実施例97
(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000121
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸76(160 mg, 0.3 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK AD, 2.5cm I.D.*25 cm 長さ, 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =60:40:0.1 (V/V/V), 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸96(124.4 mg)を淡い黄色の固体として得た。また、(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸97(170 mg)を淡い黄色の固体として得た。
実施例96：
MS m/z (ESI): 538.2 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 8.909分間、キラル純度: 98.88%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IC, 4.6 mm * 250 mm 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =80:20:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.03(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.30-7.37(dd, 3H), 6.59(d, 1H), 5.52(s, 1H), 4.24(q, 2H), 3.83(s, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 1.52(t, 3H), 1.25-1.39(m, 9H).
実施例97：
MS m/z (ESI): 538.2 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 7.337分間、キラル純度: 98.82%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IC, 4.6 mm * 250 mm 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =80:20:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.03(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.30-7.37 (dd, 3H), 6.59(d, 1H), 5.52(s, 1H), 4.24(q, 2H), 3.83(s, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 1.52(t, 3H), 1.25-1.35(m, 9H).
【０１８７】
実施例98及び実施例99
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000122
工程１
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェニル)アクリル酸塩7a(1.588 g, 2.8 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=10:1)に溶解した後、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキノリン98a(0.862 g, 3.36 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.324 g, 0.28 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.89 g, 8.4 mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応は停止した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸塩98bを白色固体として得た(550 mg, 収率 36%)。
工程２
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸塩98b(550 mg, 1.01 mmol)を12 mLのメタノールとテトラヒドロフランの混合物(V/V=1:3)に溶解した後、水酸化ナトリウム(404 mg, 10.1 mmol)及び1.68 mLの水を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。pHが5-6になるまで1M HClを反応混合物に加え、10 mLの水を加えた。反応混合物を酢酸エチル(15 mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル) アクリル酸98cを淡い黄色の固体として得た(450 mg, 収率 83%)。
工程３
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸98c(300 mg, 0.565 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm 長さ, 5 μm; 移動相: CO2
2018521988.tif 000123
/イソプロパノール/DEA=60:40:0.05 (V/V/V), 流速: 2.5 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸98(90 mg)を白色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[6,6'-ビイソキノリン]-1-イル)フェニル)アクリル酸99(90 mg)を黄色結晶として得た。
実施例98：
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 15.869分間、キラル純度: 100%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 4.6 mm * 150 mm 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =70:30:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 1.16-1.21 (m, 6H), 1.08 (d, 3H).
実施例99：
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 14.020分間、キラル純度: 97.42%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IE, 4.6 mm * 150 mm 5 μm; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =70:30:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.72 (s, 1H), 8.56 (t, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.18-2.38 (m, 1H), 1.19-1.30 (m, 6H), 1.16 (d, 3H).
【０１８８】
実施例100
(E)-3-(4-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000124
実施例76の合成経路に従い、工程５に用いた出発原料1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17aの代わりに、1-(ジフルオロメチル)-4n-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール13aを用い、標記化合物(E)-3-(4-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸100を調製した。
MS m/z (ESI): 557.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53-7.68 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H), 6.60 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.13 (d, 2H), 2.77 (d, 2H), 1.24-1.34 (m, 9H).
【０１８９】
実施例101
(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000125
実施例92の合成経路に従い、工程４に用いた出発原料3-(2-(イソブチルアミノ)プロピル)-2-メチルフェノール92c及び(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1eの代わりに、3-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)アミノ)プロピル)-2-メチルフェノール70e及び(E)-メチル 3-(4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩35aを用い、標記化合物(E)-3-(4- ((6S,8R/6R,8S)-7-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸101を調製した。
MS m/z (ESI): 408.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.24 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.47 (d, 1H) 7.39 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.66-1.29 (m, 9H).
【０１９０】
実施例102
(E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000126
実施例92の合成経路に従い、工程４に用いた出発原料(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1eの代わりに、(E)-メチル 3-(4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩35aを用い、標記化合物(E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-イソブチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)フェニル)アクリル酸102を調製した。
MS m/z (ESI): 390.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.10 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.00-2.99 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
【０１９１】
実施例103
(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-シクロペンチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000127
実施例92の合成経路に従い、工程２に用いた出発原料2-メチルプロパン-1-アミンの代わりに、シクロペンチルアミンを用い、標記化合物(E)-3-(4-(7-シクロペンチル-8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-f]イソキノリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸103を調製した。
MS m/z (ESI):438.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.09 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.71 (d, 3H) .
【０１９２】
生物試験
本発明を、以下の試験例を参照して更に説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【試験例１】
【０１９３】
EのERへの結合に対する本発明化合物の阻害作用
１．実験目的
本発明化合物はE（エストロゲン）のER（エストロゲン受容体）への結合に対して阻害作用を有しており、それによりEとERの複合体のERE（エストロゲン応答エレメント）への結合を抑制し、引き続いて下流のルシフェラーゼタンパクの発現をブロックする。
in vitroでのEのERへの結合に対する化合物の阻害作用を次の方法で試験した。
この実験の目的はEのERへの結合に対する化合物の阻害作用を測定することであり、化合物のin vitro活性をIC50値により評価した。
２．実験方法
EREをルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化し、MCF-7/ ERE-ルシフェラーゼモノクローナル細胞をMCF-7（Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu74）のトランスフェクションにより選んだ。MCF-7/ ERE-ルシフェラーゼ細胞を30,000細胞/ウェルの密度で96穴プレート中の10%活性炭処理FBS（Moregate、FBSF）、1%ピルビン酸ナトリウム（sigma、S8636）、1%非必須アミノ酸（sigma、M7145）および500 μg/ml G418を含有するMEM培地（hyclone、SH30024.01B）に接種し、細胞を37℃、5%CO2の条件下に培養した。薬物は、後に10倍濃度勾配で100%DMSOで希釈する20mMストック溶液として調製し、次いで20倍培地で希釈した。24時間培養後、培地を除去し、次いで0.1nMエストラジオール（sigma, E2758）と培地で希釈した10μlの薬物を各ウェルに添加し、コントロール群はDMSOを添加した。プレートを穏やかに振とうして、37℃、5%CO2でインキュベーター中で培養した。24時間後、細胞培養培地を廃棄した。50 μLの調製したルシフェラーゼ基質（promega、E6110）を各ウェルに添加し、プレートを10-15分間、室温で暗闇に置き、次いで化学発光シグナル値を測定した。
３．試験結果
EのERへの結合に対する本発明化合物の阻害作用を上記の実験により試験した。化学発光シグナル対化合物の対数濃度の値をGraghpad Prismを用いてプロットし、IC50値を表１に示した。
表１：EのERへの結合に対する本発明化合物の阻害作用のIC50値
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結論：本発明化合物は、EのERへの結合に対して顕著な阻害作用を有している。
【試験例２】
【０１９４】
MCF7細胞の増殖に対する本発明化合物の阻害作用
１．実験目的
この実験の目的は、MCF7細胞の増殖活性に対する化合物の阻害作用を測定することであり、化合物のin vitro活性をIC50値により評価した。
２．実験方法
MCF-7細胞（Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu74）を40,000細胞/ウェルの密度で96穴プレート中の10%FBS（Gibco、10099-141）、1%ピルビン酸ナトリウム（sigma、S8636）、および1%非必須アミノ酸（sigma、M7145）を含有するMEM培地（hyclone、SH30024.01B）に接種し、細胞を37℃、5%CO2の条件下に培養した。化合物は、後に100%DMSOで1000×最終濃度に希釈する20mMストック溶液として調製し、次いで2%FBSを含有する20倍培地で希釈した。24時間培養後、培地を除去し、次いで90μlの2%FBSを含有する培地と10μlの薬物を各ウェルに添加し、10μlのDMSOをコントロール群に添加し、そしてブランク群は100μlの2%FBSを含有する培地のみを含めた。プレートを穏やかに振とうして、37℃、5%CO2でインキュベーター中で培養した。72時間後、50 μLの混合Cell Titer-Glo（Promega, G7571）を各ウェルに添加した。プレートは、成分がよく混ざるまで振とうし、10分間、室温に置いて、次いで化学発光シグナル値を測定した。
３．データ分析
化学発光シグナル対化合物の対数濃度の値をGraghpad Prismを用いてプロットし、IC50値を得た。結果は表１に示した。
表２：MCF7細胞の増殖に対する本発明化合物の阻害作用のIC50値
2018521988.tif 000129
【試験例３】
【０１９５】
ERαに対する本発明化合物の分解作用
１．実験目的
本発明化合物により誘起されたERに対する分解作用を測定するために、該方法をERに対する本発明化合物の分解作用を測定するために用いた。
２．物質と装置
BioTek Synergy HT Flatbedリーダー
MCF-7細胞株（TChu 74, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee）
ERα Duoset Kit（#DYC5715E, R&D System）
３．実験方法
MCF-7細胞を、10%FBSを含有するDMEM/F-12培地中でインキュベートした。
実験の第１日目に、MCF-7細胞を、活性炭で処理した10%FBSを含有するDMEM/F-12培地に再懸濁し、次いで50,000細胞/ウェルの密度で48穴プレートに接種して、22-24時間、培養した。
実験の第２日目に、試験化合物を培地で希釈し、48穴プレートに添加した。ERα-捕捉抗体をPBSで1μg/mlに希釈し、100μl/ウェルで96穴プレートに添加した。プレートは、室温で終夜、密封して被覆した。
実験の第３日目に、被覆した96穴プレートをPBSで2度洗浄し、110μl/ウェルでシーリング液（PBS中1%BSA）を加えて、室温で1時間密封した。48穴プレートをPBSで１回洗浄し、残留液体を除去した。60μlの溶解液（6 Mウレア、1 mM EDTA、0.5% Triton X-100、1 mM PMSF、プロテアーゼ阻害剤混合物）を各ウェルに添加した。15分間氷上で溶解した後、希釈液（1 mM EDTA、PBSに溶解した0.5% TritonX-100）を添加した。細胞希釈溶解液を100μl/ウェルで96穴プレートへ移し、次いでプレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄液（PBST）で４回洗浄した後、希釈した一次抗体を添加した。１時間インキュベーションした後、96穴プレートを４回洗浄して、二次抗体を添加し、次いでプレートを３０分間インキュベートした。プレートを洗浄液で洗浄した後、TMB発色溶液を加え、15分間インキュベートした。反応は1 M H2SO4を加えて停止し、次いで450nmでの光吸収を読み取った。
４．試験結果
ERαに対する本発明化合物の分解作用について測定したIC50値を表3に示す。
表３：ERαに対する本発明化合物の分解作用のIC50値
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結論：本発明化合物はERαに対して顕著な分解作用を有する。
薬物動態試験
【試験例４】
【０１９６】
本発明化合物の実施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76および89の化合物の薬物動態試験
１．要約
BALB/Cヌードマウスを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、BALB/Cヌードマウスに実施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76および89の化合物を胃内投与した後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をBALB/Cヌードマウスで研究し、評価した。
２．プロトコール
２．１サンプル
実施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76および89の化合物
２．２試験動物
99匹の雌のBALB/Cヌードマウスを等分に11群に分割したが、これらはSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, with Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入した。
２．３試験化合物の調製
各試験化合物の適切な量を秤量し、続いて9%PEG400 + 0.5%tween80 + 0.5%PVP +90%の0.5%CMC水溶液を加えた。
２．４投与
一晩絶食後、99匹の雌BALB/Cヌードマウスを等分に11群に分け、次いで0.2 mL/10gの投与容量で試験化合物を胃内に投与した。
３．方法
0.1mLの血液を、投与後0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0および24.0時間で採取した（各時点で３マウス）。サンプルは、ヘパリン処理した試験管に貯蔵し、3,500rpmで10分間、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。胃内投与後のBALB/Cヌードマウスにおける試験化合物の血漿濃度は、LC/MS/MSにより測定した。
４．BALB/Cヌードマウスにおける薬物動態パラメータの結果
本発明化合物の実施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76および89の化合物の薬物動態パラメータを下記に示す。
表４
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結論：本発明化合物は、良く吸収され、顕著な薬理学的吸収効果を有している。
【国際調査報告】
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