(57)【要約】  本発明は、置換された複素環式誘導体化合物と、上記化合物を含む組成物と、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティクス制御のための上記の化合物と組成物の使用に関する。上記組成物と方法は癌と腫瘍疾患の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2018511626.tif 000371
式中、
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ５はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｇは以下であり、
【化２】
2018511626.tif 000372
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式Ｉの化合物は、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、２−メチル−４−（２−オキソインドリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、４−メチル−６−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンではなく、
４−（１’−シクロブチル−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでもないとする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化３】
2018511626.tif 000373
式中、
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｇは以下によって表され、
【化４】
2018511626.tif 000374
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、および、Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化５】
2018511626.tif 000375
式中、
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｇは以下によって表され、
【化６】
2018511626.tif 000376
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式ＩＩＩの化合物は、４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでも、４（２シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでもないとする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化７】
2018511626.tif 000377
式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｇは、
【化８】
2018511626.tif 000378
であり、
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｇは、
【化９】
2018511626.tif 000379
である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｇは、
【化１０】
2018511626.tif 000380
である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｇは、
【化１１】
2018511626.tif 000381
である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｇは、
【化１２】
2018511626.tif 000382
である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｘ２はＮである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｘ３はＮである、請求項２または３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｘ４はＮである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｘ５はＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｘ６はＮである、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｘ２はＣ−Ｒ１２である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｘ３はＣ−Ｒ１３である、請求項２または３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｘ４はＣ−Ｒ１４である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｘ５はＣ−Ｒ１５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｘ６はＣ−Ｒ１６である、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
環Ｃは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
随意に置換された５または６員のヘテロアリール環は少なくとも１つのＳ原子を含む、請求項１９、２１、または２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
随意に置換された５または６員のヘテロアリール環は少なくとも１つのＮ原子を含む、請求項１９、２１、または２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環は少なくとも１つのＳ原子を含む、請求項２０、２２、または２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環は少なくとも１つのＮ原子を含む、請求項２０、２２、または２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ５はＣ−Ｒ１５であり、およびＸ６はＣ−Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１３であり、および、Ｘ６はＣ−Ｒ１６である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１３であり、および、Ｘ４はＣ−Ｒ１４である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
環Ａは以下の群から選択された式により例証され、
【化１３】
2018511626.tif 000383
ここで、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
環Ａは
【化１４】
2018511626.tif 000384
である、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
環Ａは
【化１５】
2018511626.tif 000385
である、請求項３２または３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ１６は、水素または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘはアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項３２−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｘはアルキルアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ２はアルキルである、請求項３２−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ１６は、
【化１６】
2018511626.tif 000386
である、請求項３２−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ１６は、
【化１７】
2018511626.tif 000387
である、請求項３２−３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
環Ｂは、
【化１８】
2018511626.tif 000388
の１つであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
環Ｂは、
【化１９】
2018511626.tif 000389
である、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
環Ｂは、
【化２０】
2018511626.tif 000390
である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項３９−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、Ｒｂはアルキルであり、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、および、
Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシである、請求項３９−４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
環Ｃは、
【化２１】
2018511626.tif 000391
であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
環Ｃは、
【化２２】
2018511626.tif 000392
である、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。  
【請求項４６】
環Ｃは、
【化２３】
2018511626.tif 000393
である、請求項４４または４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。  
【請求項４７】
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、および、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項４４−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、および、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、および、Ｒｂはアルキルであり、
Ｒ１はアルキルであり、および
Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項４４−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化２４】
2018511626.tif 000394
【請求項５０】
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙが単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、およびＲｂはアルキルであり、ならびに
Ｒ１６はアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項４９または５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
式Ｖａの化合物、
【化２５】
2018511626.tif 000395
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ５はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、および
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
式Ｖｂの化合物、
【化２６】
2018511626.tif 000396
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
式Ｖｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化２７】
2018511626.tif 000397
式中、
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
式Ｖｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化２８】
2018511626.tif 000398
式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
式Ｖｅの化合物、
【化２９】
2018511626.tif 000399
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ＪはＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
ＫはＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
ＱはＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５７】
式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化３０】
2018511626.tif 000400
式中、
ｎは０−４であり、
ｍは０または１であり、
Ｒａはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり、
ＪはＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり、ここで、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＫはＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
ＱはＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
以下の化合物の少なくとも１つ：
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド；
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）インドール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）インドール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインドール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロインドール−４−イル］メタンスルホンアミド；
４−（２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）イソキノリン−１−オン；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンゾトリアゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゾトリアゾール−４−イル］エタンスルホンアミド；
４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルホニルインダゾール−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチルスルホニル−１  メチルインダゾール−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）インダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
４−［７−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−エトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド；
４−（２−エチル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン；
Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド；
または、これらのいずれかの薬学的な塩を含む、組成物。
【請求項５９】
請求項１−５８のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６０】
化合物は、４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいは４−（２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
請求項５９に記載の医薬組成物を含む経口剤形。
【請求項６２】
癌および他の腫瘍疾患の処置で使用される請求項５９の医薬組成物を含む薬物。
【請求項６３】
癌および他の腫瘍疾患を処置するための薬物の調製のための請求項１−６２のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項６４】
請求項１−５８のいずれか１つに記載の化合物に細胞を接触させる工程を含む、細胞のエピジェティック状態を調節する方法。
【請求項６５】
請求項１−５８のいずれか１つに記載の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項６６】
請求項５９の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌および腫瘍疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
【０００２】
本出願は、２０１５年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１４８，０９８号の優先権を主張するものであり、当該はすべての目的のため全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、置換された複素環式誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。被験体の化合物と組成物は、ヒストンなどのタンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識の阻害によるエピジェネティクス制御に役立つ。さらに、対象の化合物と組成物は、ＮＵＴ正中癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫などの癌の処置に役立つ。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は、ピリドンおよび関連する複素環式構造に基づく。こうしたピリドンおよび関連する複素環式構造は、アリール、ヘテロアリールなどの二環式の基で４−の位置で、およびメチル基などの小さなアルキル基を含むイソキノリンオンまたは関連する複素環式構造の窒素原子上で置換される。
【０００５】
少なくとも１つの実施形態は、以下によって表される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００６】
【化１】
2018511626.tif 000002
式中、
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ５はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｇは以下によって表され、
【０００７】
【化２】
2018511626.tif 000003
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式Ｉの化合物は、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、２−メチル−４−（２−オキソインドリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、４−メチル−６−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンではなく、
４−（１’−シクロブチル−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでもないとする。
【０００８】
少なくとも１つの実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式ＩＩは以下の式ＩＩによって表され、
【０００９】
【化３】
2018511626.tif 000004
式中、
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｇは以下によって表され、
【００１０】
【化４】
2018511626.tif 000005
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、および、Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成する。
【００１１】
少なくとも１つの実施形態は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１２】
【化５】
2018511626.tif 000006
式中、
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｇは以下によって表され、
【００１３】
【化６】
2018511626.tif 000007
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３とＲ２５の両方が水素でなく、Ｒ２６が水素でもハロゲンでもない場合、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式ＩＩＩの化合物は、４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでも、４−（２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでもないとする。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態は、以下によって表される式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１５】
【化７】
2018511626.tif 000008
式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、および、
Ｇは
【００１６】
【化８】
2018511626.tif 000009
であり、
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成する。
【００１７】
１つの実施形態では、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、式ＩＶａの化合物である：
【００１８】
【化９】
2018511626.tif 000010
【００１９】
式ＩＶａの実施形態では、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙが単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｇは上に記載された通りである。
【００２０】
式ＩＶａの別の実施形態では、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、およびＲｂはアルキルであり、Ｒ１６はアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、および、Ｇは上に記載された通りである。
【００２１】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖａの化合物、
【００２２】
【化１０】
2018511626.tif 000011
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ５はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｂの化合物、
【００２４】
【化１１】
2018511626.tif 000012
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００２６】
【化１２】
2018511626.tif 000013
式中、
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシである。
【００２７】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００２８】
【化１３】
2018511626.tif 000014
式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、
Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２９】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｅの化合物、
【００３０】
【化１４】
2018511626.tif 000015
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ＪはＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＫはＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
ＱはＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、
Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
少なくとも１つの実施形態は、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式ＶＩは以下であり、
【００３２】
【化１５】
2018511626.tif 000016
式中、
ｎは０−４であり、
ｍは０または１であり、
Ｒａはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり、
ＪはＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり、ここで、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＫはＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
ＱはＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式ＩＶａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式Ｖａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｅの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態は、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、癌患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式ＩＶａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式Ｖａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式Ｖｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式Ｖｃの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式Ｖｄの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式Ｖｅの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌患者を処置する方法を提供し、該方法は、患者に式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は本明細書にされる特定の方法、プロトコル、および、試薬などに限定されず、かつそのようなものであるため変わることもあるということを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本発明の範囲を制限することを意図していない。それは請求項によってのみ定義される。
【００３６】
特定されるすべての特許と他の公開公報は、例えば、本発明に関連して使用されることもあるそうした公開公報に記載される方法を記載および開示する目的で参照により本明細書に組み込まれるが、本明細書で提供される用語の定義とは一致しない用語の定義を与えるものではない。こうした公開公報は本出願の出願日の前に開示するためだけに与えられる。この点に関して、発明者が先の発明によって、または他のいかなる理由によってもそのような開示に先行する資格がないという承認として解釈されるべきものはなにもない。こうした書類の日付に関する記述または内容に関する表現はすべて、出願人が入手可能な情報に基づき、こうした書類の日付または内容の正確さに関して承認を構成するものではない。
【００３７】
本明細書や請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の言及を含んでいる。本明細書全体にわたって、特段の定めのない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、および（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的ではなく包括的に用いられ、結果として、記載される整数または整数のグループは１つ以上の他の記載されていない整数または整数のグループを含むことがある。用語「または（ｏｒ）」は、例えば「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」によって修正されない限り、包括的である。操作上の例の場合以外に、あるいは、別段の定めのない限り、本明細書で使用される成分の量または反応条件を表現するすべての数は、「約（ａｂｏｕｔ）」との用語によりすべての例で修正されるものとして理解されたい。
【００３８】
見出しは利便性のためにのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するものと解釈されないものとする。別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術的かつ科学的な用語はすべて当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特別の実施形態だけを記載することを目的としており、本発明の範囲を制限することを意図しておらず、それは請求項によってのみ定義される。本開示をより容易に理解することができるように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は詳細な記載の全体にわたって説明される。
定義
【００３９】
本明細書と添付の請求項で使用されるように、逆に別段定められない限り、以下の用語は下記の意味を有する。
【００４０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４１】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４２】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４３】
「オキサ」は−Ｏ−（ラジカル）を指す。
【００４４】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００４５】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００４６】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００４７】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００４８】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４９】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、また１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の少なくとも１つによって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００５０】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００５１】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００５２】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００５３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００５４】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。
【００５５】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書で特段明記されない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」中でのように）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００５６】
「アラルキル」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００５７】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５８】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００５９】
「アラルコキシ」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００６０】
「カルボシクリル」とは、炭素と水素の原子のみからなり、縮合したまたは架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００６１】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００６２】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００６３】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。カルボシクリルアルキニルラジカルのカルボシクリル部分は、カルボシクリル基について上に記載されるように随意に置換される。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基はシクロアルキル基である。カルボシクリルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分はアルキニレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００６５】
【化１６】
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【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００６７】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル、２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００６８】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜６つのヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。
【００６９】
こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」とは、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００７０】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、および１−ピロリジニルが挙げられる。
【００７１】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、２−モルフォ−リニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどが挙げられる。
【００７２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７３】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７４】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜６つのヘテロ原子とを含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、  ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈ−ｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅ��ｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６７８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（つまりチエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、あるいはヘテ��アリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）である。Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００７５】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００７６】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７８】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７９】
本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることがある。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００８０】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００８１】
【化１７】
2018511626.tif 000018
【００８２】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあるということと、本記載が事象または状況が生じる際の例と生じない際の例を含んでいるということを意味するものである。例えば、「随意に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことをする。
【００８３】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００８４】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩が企図される。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  ６６  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １  （１９９７）を参照。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００８５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的または他の方法で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチル−グルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７を参照。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００８７】
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へ変換され得る化合物を示すことを意味している。ゆえに、「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性（または部分的なあるいは異なる活性を有する）であり得るが、例えば加水分解により、所望の活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生命体において溶解性、組織適合性、または遅延放出性という利点をもたらすことがある。「プロドラッグ」との用語は、任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  ＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ，  ａｔ  ７−９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  １４  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ  （Ｒｏｃｈｅ，  Ｅｄ．；  Ａｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ａｓｓｏｃ．  ＆  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７）を参照。
【００８８】
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を随意に含むことがある。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）など、同位体で標識付けされることがある。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによるアイソトープ置換がすべて企図されている。本発明の化合物のアイソトープの変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。これに応じて、別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体で濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の交換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子をすべてまたは一部、２Ｈ原子と取り替えさせる。重水素を含有する置換された複素環式誘導体化合物のための合成の方法は、当該技術分野では知られており、非限定的な例としてのみ以下の合成方法を含む。
【００８９】
重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、本明細書に記載された合成法にさらされることで、重水素を含む置換された複素環式誘導体化合物の合成をもたらす。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような化学商品会社から市販されている。ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）のような求核置換反応で使用するのに適している重水素転移試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素に置換された炭素原子を反応基質に転移させるために使用されてもよい。ＣＤ３Ｉの使用は以下のスキームでほんの一例として例証されている。
【００９０】
【化１８】
2018511626.tif 000019
【００９１】
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）のような重水素転移試薬は、上記還元条件下の重水素を反応基質に転移させるために縮小する使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は次の反応スキームでほんの一例として例証される。
【００９２】
【化１９】
2018511626.tif 000020
【００９３】
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素−炭素結合を還元し、かつ、ほんの一例として以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
【００９４】
【化２０】
2018511626.tif 000021
【００９５】
１つの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つの重水素を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。
置換された複素環式誘導体化合物
【００９６】
本明細書で記載される置換された複素環式誘導体化合物は、ブロモドメイン阻害剤である。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。したがって、本明細書に記載された化合物は、ＮＵＴ正中癌腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つことがある。
【００９７】
１つの実施形態は、以下の構造を有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９８】
【化２１】
2018511626.tif 000022
式中、
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ５はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｇは以下によって表され、
【００９９】
【化２２】
2018511626.tif 000023
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成し、
ただし、式Ｉの化合物は、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、２−メチル−４−（２−オキソインドリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、４−メチル−６−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンではなく、４−（１’−シクロブチル−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２−メチルイソ−キノリン１（２Ｈ）−オンでもない。
【０１００】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここではＧは、
【０１０１】
【化２３】
2018511626.tif 000024
である。
【０１０２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１０３】
【化２４】
2018511626.tif 000025
である。
【０１０４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１０５】
【化２５】
2018511626.tif 000026
である。
【０１０６】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１０７】
【化２６】
2018511626.tif 000027
である。
【０１０８】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは、少なくとも１つのＮの原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは、少なくとも１つのＳ原子を含む、随意に置換された５−または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である。
【０１０９】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは、少なくとも１つのＳ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である。
【０１１０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ５はＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は上に記載された通りである。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ６はＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は上に記載された通りである。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は上に記載された通りである。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ５はＮである。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ６はＮである。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＮである。別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ５はＣ−Ｒ１５であり、Ｘ６はＣ−Ｒ１６であり、ここでＲ１２、Ｒ１５、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１１１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは
【０１１２】
【化２７】
2018511626.tif 000028
であり、
ここで、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１１３】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは随意に
【０１１４】
【化２８】
2018511626.tif 000029
を除く。
【０１１５】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは
【０１１６】
【化２９】
2018511626.tif 000030
であり、
および、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１１７】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ａは
【０１１８】
【化３０】
2018511626.tif 000031
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１１９】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１６は、水素または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘはアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでＲ１は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１２０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｘはアルキルアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１は水素またはアルキルであり、および、Ｒ２はアルキルである。
【０１２１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１６は
【０１２２】
【化３１】
2018511626.tif 000032
である。
【０１２３】
別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１６は
【０１２４】
【化３２】
2018511626.tif 000033
である。
【０１２５】
少なくとも１つの実施形態は、
【０１２６】
【化３３】
2018511626.tif 000034
によって表される式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｇは、
【０１２７】
【化３４】
2018511626.tif 000035
であり、
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、および、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく（つまり、Ｒ２５はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり）、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく（つまり、Ｒ２６はアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルである）、Ｒ２５およびＲ２６は結合して随意に置換された環を形成する。
【０１２８】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１２９】
【化３５】
2018511626.tif 000036
である。
【０１３０】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１３１】
【化３６】
2018511626.tif 000037
である。
【０１３２】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１３３】
【化３７】
2018511626.tif 000038
である。
【０１３４】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１３５】
【化３８】
2018511626.tif 000039
である。
【０１３６】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは、
【０１３７】
【化３９】
2018511626.tif 000040
であり、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、ここでＲ１２、Ｒ１３、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１３８】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは
【０１３９】
【化４０】
2018511626.tif 000041
であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１４０】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは式
【０１４１】
【化４１】
2018511626.tif 000042
によって例証され、ここでＲ１、Ｒ３、およびＲ１３は上に記載される通りである。
【０１４２】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である。
【０１４３】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは、少なくとも１つのＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは、少なくとも１つのＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。
【０１４４】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは、少なくとも１つのＳ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環である。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｂは、少なくとも１つのＳ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。
【０１４５】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＮである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ３はＮである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ６はＮである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は上に記載された通りである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ３はＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は上に記載された通りである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ６はＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は上に記載された通りである。別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１３であり、および、Ｘ６はＣ−Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１６は上に記載された通りである。
【０１４６】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、および、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、ここでＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１４７】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、Ｒｂはアルキルであり、ここで、Ｒ１はアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、そして、ここでＲ３は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシである。
【０１４８】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１６は−Ｗ−Ｘであり、Ｗは−Ｏ−であり、および、Ｘはアルキルアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１は水素またはアルキルであり、および、Ｒ２はアルキルである。
【０１４９】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１６は、
【０１５０】
【化４２】
2018511626.tif 000043
である。
【０１５１】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１６は、
【０１５２】
【化４３】
2018511626.tif 000044
である。
【０１５３】
少なくとも１つの実施形態は、以下によって表される式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１５４】
【化４４】
2018511626.tif 000045
式中、
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、および、Ｒｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、および、
Ｇは、
【０１５５】
【化４５】
2018511626.tif 000046
であり、
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は随意に置換された環を形成し、
ただし、式ＩＩＩの化合物は４−（２−エチル−５−（メチル−スルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでもなく、４−（２−シクロプロピル−５−（メチル−スルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンでもないとする。
【０１５６】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１５７】
【化４６】
2018511626.tif 000047
である。
【０１５８】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１５９】
【化４７】
2018511626.tif 000048
である。
【０１６０】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１６１】
【化４８】
2018511626.tif 000049
である。
【０１６２】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１６３】
【化４９】
2018511626.tif 000050
である。
【０１６４】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１６５】
【化５０】
2018511626.tif 000051
であり、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、ここでＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上に記載された通りである。
【０１６６】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１６７】
【化５１】
2018511626.tif 000052
であり、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、ここでＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここでＲ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上に記載された通りである。
【０１６８】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１６９】
【化５２】
2018511626.tif 000053
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上に記載された通りである。
【０１７０】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１７１】
【化５３】
2018511626.tif 000054
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上に記載された通りである。
【０１７２】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１７３】
【化５４】
2018511626.tif 000055
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１３は上に記載された通りである。
【０１７４】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１７５】
【化５５】
2018511626.tif 000056
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１３は上に記載された通りである。
【０１７６】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、
【０１７７】
【化５６】
2018511626.tif 000057
であり、
ここで、Ｒ１とＲ１３は上に記載された通りである。
【０１７８】
他の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に、環Ｃは、
【０１７９】
【化５７】
2018511626.tif 000058
ではない。
【０１８０】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、および、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２から選択され、および、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、ここでＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、それぞれの残りの置換基は、上に記載されたようなそれ以外のものである。
【０１８１】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、および、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂから選択され、Ｒａはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、Ｒｂはアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、およびＲ３はアルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【０１８２】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、少なくとも１つのＯ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、少なくとも１つのＳ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで環Ｃは、少なくとも１つのＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環である。
【０１８３】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＮである。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ３はＮである。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ４はＮである。
【０１８４】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は上に記載された通りである。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ３はＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は上に記載された通りである。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ４はＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は上に記載された通りである。別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸ２はＣ−Ｒ１２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ１３であり、およびＸ４はＣ−Ｒ１４であり、ここでＲ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上に記載された通りである。
【０１８５】
１つの実施形態は、以下によって表される式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１８６】
【化５８】
2018511626.tif 000059
式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｇは、
【０１８７】
【化５９】
2018511626.tif 000060
であり、
式中、
Ｒ２２はアルキルであり、
Ｒ２３は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３がアルキルである場合、Ｒ２２とＲ２３は結合して、随意に置換された環を形成し、
Ｒ２５は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルケニルであり、
Ｒ２６は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、またはアルケニルであり、あるいは、随意に、Ｒ２３が水素である場合、Ｒ２５は水素ではなく、Ｒ２６は水素でもハロゲンでもなく、Ｒ２５とＲ２６は結合して、随意に置換された環を形成する。
【０１８８】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１８９】
【化６０】
2018511626.tif 000061
である。
【０１９０】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１９１】
【化６１】
2018511626.tif 000062
である。
【０１９２】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１９３】
【化６２】
2018511626.tif 000063
である。
【０１９４】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＧは、
【０１９５】
【化６３】
2018511626.tif 000064
である。
【０１９６】
別の実施形態は、式ＩＶａである式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ１３、Ｒ１４、およびＧは上に記載された通りである。
【０１９７】
【化６４】
2018511626.tif 000065
【０１９８】
別の実施形態は、式ＩＶａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、および、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１９９】
別の実施形態は、式ＩＶａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ（Ｒａはそれぞれその中で独立して水素またはアルキルである）であり、Ｒｂはアルキルである。ここでＲ１３は−Ｙ−Ｚ（Ｙはその中で結合または−ＣＨ２−である）であり、ここで、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｚは−ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、Ｒａはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、および、Ｒｂはアルキルであり、ここでＲ１６はアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択される。
【０２００】
少なくとも１つの実施形態は、以下の構造を有する、式Ｖａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０２０１】
【化６５】
2018511626.tif 000066
式中、
環Ａは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ５はＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２０２】
１つの実施形態は、以下によって表される式Ｖｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０２０３】
【化６６】
2018511626.tif 000067
式中、
環Ｂは、少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロアリール環、あるいは少なくとも１つのＳまたはＮ原子を含む随意に置換された５または６員のヘテロシクリル環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ６はＮまたはＣ−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２０４】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｃの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０２０５】
【化６７】
2018511626.tif 000068
式中、
環Ｃは、少なくとも１つのＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、随意に置換された５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘ２はＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ３はＮまたはＣ−Ｒ１３であり、Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ４はＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシである。
【０２０６】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｄの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０２０７】
【化６８】
2018511626.tif 000069
式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ３Ｒｂから選択され、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１６は、アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２０８】
少なくとも１つの実施形態は、式Ｖｅの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０２０９】
【化６９】
2018511626.tif 000070
式中、
ＪはＮまたはＣ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＫはＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
ＱはＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２１０】
少なくとも１つの実施形態は、以下の式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０２１１】
【化７０】
2018511626.tif 000071
式中、
ｎは０−４であり、
ｍは０または１であり、
Ｒａはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり、
ＪはＮまたはＣ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は−Ｙ−Ｚであり、Ｙは単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、および、Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＫはＮまたはＣ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
ＱはＮまたはＣ−Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはアルキニルオキシであり、および、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、または−Ｗ−Ｘであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、および、Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される置換された複素環式誘導体化合物は、表１で提供される構造と化学名を提供する。表中、「Ｅｘ．Ｎｏ」は以下の例を指す。
【０２１３】
【表１−１】
2018511626.tif 000072
【０２１４】
【表１−２】
2018511626.tif 000073
【０２１５】
【表１−３】
2018511626.tif 000074
【０２１６】
【表１−４】
2018511626.tif 000075
【０２１７】
【表１−５】
2018511626.tif 000076
【０２１８】
【表１−６】
2018511626.tif 000077
【０２１９】
【表１−７】
2018511626.tif 000078
【０２２０】
【表１−８】
2018511626.tif 000079
【０２２１】
【表１−９】
2018511626.tif 000080
【０２２２】
【表１−１０】
2018511626.tif 000081
【０２２３】
【表１−１１】
2018511626.tif 000082
【０２２４】
【表１−１２】
2018511626.tif 000083
【０２２５】
【表１−１３】
2018511626.tif 000084
【０２２６】
【表１−１４】
2018511626.tif 000085
【０２２７】
【表１−１５】
2018511626.tif 000086
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される、置換された複素環式誘導体化合物は、表２で提供される構造を持つ。
【０２２９】
【表２−１】
2018511626.tif 000087
【０２３０】
【表２−２】
2018511626.tif 000088
【０２３１】
【表２−３】
2018511626.tif 000089
【０２３２】
【表２−４】
2018511626.tif 000090
【０２３３】
【表２−５】
2018511626.tif 000091
【０２３４】
【表２−６】
2018511626.tif 000092
【０２３５】
【表２−７】
2018511626.tif 000093
【０２３６】
【表２−８】
2018511626.tif 000094
【０２３７】
【表２−９】
2018511626.tif 000095
【０２３８】
【表２−１０】
2018511626.tif 000096
【０２３９】
【表２−１１】
2018511626.tif 000097
【０２４０】
【表２−１２】
2018511626.tif 000098
【０２４１】
【表２−１３】
2018511626.tif 000099
【０２４２】
＜置換された複素環式誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技術に従って作られ、商業上利用可能な化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から出発する。「商業上利用可能な化学物質」は、例えば、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌとＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＴ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。
【０２４３】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書およびデータベースを通じて確認される。更なる適切な参考図書と論文は、本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製について説明する論説に対する言及を提供する。例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ＮＹ）；  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄ．  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹ，  １９８３）；  Ｈｏｕｓｅ，  ＭＯＤＥＲＮ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  ＣＡ，  １９７２）；  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９９２）；  Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶ．  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，  ＭＥＣＨ．  ＆  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ  （４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．，  ＮＹ，  １９９２）を参照。更なる適切な参考図書と論文は、本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、そのような調製について説明する論説に対する言及を提供する。例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ  ＆  Ｐｅｎｚｌｉｎ，  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ：  ＣＯＮＣＥＰＴＳ，  ＭＥＴＨＯＤＳ，  ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ：  ＳＥＣＯＮＤ，  ＲＥＶＩＳＥＤ  ＆  ＥＮＬＡＲＧＥＤ  ＥＤ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５，  １９９４）；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．，  ＡＮ  ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ  ＴＥＸＴ  （Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５，  １９９６）；  Ｌａｒｏｃｋ，  ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ：  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４，  １９９９）；  Ｏｔｅｒａ  （Ｅｄ．），  ＭＯＤＥＲＮ  ＣＡＲＢＯＮＹＬ  ＣＨＥＭ．  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９８７１−１，  ２０００）；  Ｐａｔａｉ，  ＰＡＴＡＩ’Ｓ  １９９２  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＴＨＥ  ＣＨＥＭ．  ＯＦ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰＳ  （Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９，  １９９２）；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．  （７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０，  ２０００）；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２，  １９９３）；  ＩＮＤＵＳ．  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭ．：  ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴＳ．  ＆  ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ：  ＡＮ  ＵＬＬＭＡＮＮ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  １９９９），  ｉｎ  ８  ｖｏｌｓ．；  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９４２−２０００），  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ＣＨＥＭ．  ＯＦ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰＳ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを参照。
【０２４４】
特異的なおよびアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共および大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（ワシントンＤＣ）に連絡を取る場合がある）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環式誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択についての参照は、Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ  （Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２）である。  置換された複素環式誘導体の合成のための一般法が、限定されないが以下の文献に提供される：ＷＯ２００９／１５８３９６；ＷＯ２００５／６３７６８；ＷＯ２００６／１１２６６６；Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ．  ａｌ．，  ５８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７６１  （２００２）；ＷＯ２００８／７７５５０；ＷＯ２００８／７７５５１；ＷＯ２００８／７７５５６；ＷＯ２００７／１２４２１；ＷＯ２００７／１２４２２；ＵＳ２００７／９９９１１；ＷＯ２００８／７７５５０；Ｈａｖｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ４２  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３８６０  （１９９９）；ＷＯ２００４／２９０５１；およびＵＳ２００９／００５４４３４。置換された複素環式誘導体の合成の追加の例は、以下の文献に見出される：ＷＯ２０１２／１７１３３７；ＷＯ２０１１／０４４１５７；ＷＯ２００９／０９７５６７；ＷＯ２００５／０３０７９１；ＥＰ２０３２１６；Ｂｅｃｋｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２１  Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７０７６  （２０１１）；
【０２４５】
【数１】
2018511626.tif 000100
Ｃｏｓｋｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ３５  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｃ’ｎｓ  ２４３５  （２００５）；Ａｌｖａｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １５  Ｓｃｉ．  Ｓｙｎｔｈ．  ８３９  （２００５）；Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ５３  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３５９  （２０００）；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ７  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ  ７８９  （１９９９）；Ｋｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ４８  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４７３  （１９９８）；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ５２  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４４３３  （１９９６）；Ｃｏｕｔｕｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ３７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６９７  （１９９６）；Ｎａｔｓｕｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ３８  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１０６  （１９９５）；Ｍｏｅｈｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ３２１  Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍ．  ７５９  （１９８８）；Ｇｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ３  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ  ４８１  （１９９９）；Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ３  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｃ’ｎｓ  １９１  （１９８７）；Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ４０  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １７６０  （１９７５）；Ｂｅｒｔｉ，  ９０  Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  ５５９  （１９６０）；Ｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，４９  Ａｎｎａｌｉ  ｄｉ  Ｃｈｉｍｉｃａ  ２１１０，  １２５３  （Ｒｏｍｅ，  Ｉｔａｌｙ，  １９５９）；ＷＯ２０１２／０００５９５；Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ５２  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４４３３  （１９９６）；ＷＯ２０１０／０６９５０４；ＷＯ２０１０／０６９５０４；ＷＯ２００６／０３００３２；ＷＯ２００５／０９５３８４；ＵＳ２００５／０２２２１５９；ＷＯ２０１３／０６４９８４；Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６９３  （２０１３）；Ｖａｃｈｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ６９  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３５９  （２０１３）；Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ４５  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２１０  （２０１０）；Ｍｕｋａｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  １５  Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ８６８  （２００７）；ＪＰ２００５／０８９３５２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ９  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ５７４  （２００４）；ＷＯ２０００／０２３４８７；ＵＳ２００６／０２８７３４１；ＣＮ１０３１８３６７５；Ｈａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ３２  Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ３０３  （１９９１）；ＤＥ２３５６００５；ＤＥ２１３３８９８；ＤＥ２１３３９９８；ＤＥ２０１１９７０；米国特許第３，８１６，４２２号；Ｓｔａｅｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ８  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍ．  １２７５  （１９７３）。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される、置換された複素環式誘導体化合物は、模式図１−９において以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。これら模式図は、当業者にとっての典型であると意図され、限定されることはない。本明細書に開示される置換された複素環式誘導体化合物の合成のための追加の方法は、当業者にとって容易に利用可能である。
【０２４７】
式Ｉ−ＩＶの化合物を調製する方法が、模式図１に提供される。
【０２４８】
【化７１】
2018511626.tif 000101
【０２４９】
模式図１によれば、化合物６ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１）は、パラジウム触媒クロスカップリング反応にさらされ、イソキノリンオン（１−２）をもたらす。酸性条件下の臭素化により化合物（１−３）をもたらす。ボロン酸、またはエステルとの更なるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、イソキノリンオン（１−４）をもたらす。代替的に、Ｍｉｙａｕｒａ  （Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ６０  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ７５０８  （１９９５）により記載される条件下での、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの化合物（１−３）のパラジウム触媒クロスカップリングにより、ホウ素エステル（１−５）をもたらす。適切なハロゲン化物との化合物（１−５）の更なるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、イソキノリノン（１−６）をもたらす。
【０２５０】
式Ｉ−ＩＶの化合物を調製する方法が、模式図２に提供される。
【０２５１】
【化７２】
2018511626.tif 000102
【０２５２】
模式図２に提供されるように、化合物６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２−１）は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとのパラジウム触媒クロスカップリング反応にさらされ、ホウ素エステル（２−２）をもたらした。適切なハロゲン化物との化合物（２−２）の更なるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、化合物（２−３）をもたらす。酸性条件下の臭素化により化合物（２−４）をもたらす。ボロン酸、またはエステルとの更なるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、イソキノリノン（２−５）をもたらす。
【０２５３】
式Ｉ−ＩＶの化合物を調製する方法が、模式図３に提供される。
【０２５４】
【化７３】
2018511626.tif 000103
【０２５５】
模式図３に提供される方法に従い、化合物５−ブロモ−ピリジン−２−オール誘導体（３−１）は、塩基性条件下でヨウ化メチルとのアルキル化にさらされ、関連する５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（３−２）をもたらす。適切なハロゲン化物との化合物（３−２）の更なるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、化合物（３−３）をもたらす。
【０２５６】
式Ｉ−ＩＶの化合物を調製する方法が、模式図４に提供される。
【０２５７】
【化７４】
2018511626.tif 000104
【０２５８】
模式図４に提供されるような式Ｉ−ＩＶの化合物を調製する方法に従い、化合物３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（４−１）を、様々な経路のための出発物質として使用する。１つの経路において、化合物（４−１）は、パラジウム触媒クロスカップリング反応に直接さらされ、ピリドン（４−３）をもたらす。化合物（４−３）のアミノ基は、アルデヒドおよび還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）とのアミノ化にさらされ、置換されたアミノ誘導体化合物（４−７）をもたらす。化合物（４−１）のアミノ基の選択的アルキル化を含む第２の経路は、ＢＯＣカルバミン酸塩としてアミノ基の保護から始まる。塩基性条件下のカルバミン酸塩のアルキル化、その後の酸性条件下のＢＯＣカルバミン酸塩の除去により、第２級アミン化合物（４−５）をもたらす。パラジウム触媒クロスカップリング条件下での適切なハロゲン化物による（４−５）の処置により、化合物（４−６）を得る。
【０２５９】
更に、式ＩＩのベンズイミダゾール化合物を調製する方法が、模式図５に提供される。
【０２６０】
【化７５】
2018511626.tif 000105
【０２６１】
従って、模式図５について式ＩＩのベンズイミダゾール化合物を調製する方法において、化合物４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（５−１）は、塩基性条件下での置換されたアミンによる求核置換にさらされ、２−アミノニトロベンゼン化合物（５−２）をもたらす。チオールとの更なる置換により化合物（５−３）をもたらす。ＭＣＰＢＡによる（５−３）の硫黄の酸化、その後のニトロ基の還元により、化合物（５−５）をもたらす。カルボニル誘導体による（５−５）の環化縮合により、ベンズイミダゾール化合物（５−６）をもたらす。ボロン酸またはエステルとのブロモベンズイミダゾール誘導体（５−６）のパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望の生成物（５−７）をもたらす。
【０２６２】
式ＩＩのインダゾール化合物を調製する方法が、模式図６に提供される。
【０２６３】
【化７６】
2018511626.tif 000106
【０２６４】
模式図６により、ブロモインダゾール（ｂＢｒｏｍｏｉｎｄａｚｏｌｅ）誘導体（６−１）をフッ素化にさらし、化合物（６−２）をもたらす。窒素上でのアルキル化により置換インダゾール（６−３）をもたらす。ボロン酸またはエステルとの（６−３）のパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望の生成物（６−５）をもたらす。ニトロ基の還元によりアニリン（６−６）をもたらし、次いでこれを塩化スルホニルと反応させ、スルホンアミド（６−７）を得る。
【０２６５】
式ＩＩのベンズイミダゾール化合物を調製する方法が、模式図７に提供される。
【０２６６】
【化７７】
2018511626.tif 000107
【０２６７】
模式図７に提供される式ＩＩのベンズイミダゾール化合物を調製する方法を用いて、化合物２−アミノニトロベンゼン化合物（５−２）は、塩基性条件下での置換されたスルホンアミドによる求核置換にさらされ、ニトロベンゼン化合物（７−２）をもたらす。ニトロ基の還元により化合物（７−３）をもたらす。カルボニル誘導体による（７−３）の環化縮合により、ベンズイミダゾール化合物（７−４）をもたらす。ボロン酸またはエステルとのブロモベンズイミダゾール誘導体（７−４）のパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望の生成物（７−５）をもたらす。
【０２６８】
式ＩＩのベンズイミダゾール化合物を調製する方法が、模式図８に提供される。
【０２６９】
【化７８】
2018511626.tif 000108
【０２７０】
模式図８に従い、ブロモニトロベンズイミダゾール化合物（８−１）を塩基性条件の下で窒素の上でアルキル化し、ニトロ化合物（８−２）をもたらす。ニトロ基の還元により化合物（８−３）をもたらす。塩基条件下での塩化スルホニル誘導体との（７−３）の反応により、ベンズイミダゾール化合物（８−４）をもたらす。ボロン酸またはエステルとのブロモベンズイミダゾール誘導体（８−４）のパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望の生成物（８−５）をもたらす。
【０２７１】
式ＩＩのベンズイミダゾール化合物を調製する代替方法が、模式図９に提供される。
【０２７２】
【化７９】
2018511626.tif 000109
【０２７３】
模式図９に概説されるように、化合物２−ブロモ−６−アミノニトロベンゼン（９−１）をアルキル化し、チオメチル誘導体（９−２）を得る。ニトロ基の還元により化合物（９−３）をもたらす。カルボニル誘導体による（９−３）の環化縮合により、ベンズイミダゾール化合物（９−４）をもたらす。化合物（９−４）を塩基性条件下で窒素の上でアルキル化し、スルフィド（９−５）をもたらして、これをＭＣＰＢＡで酸化してスルホン（９−６）を得る。ボロン酸またはエステルとのブロモベンズイミダゾール誘導体（９−４）のパラジウム触媒クロスカップリングにより、所望の生成物（９−７）をもたらす。
【０２７４】
上記の反応手順または模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書にて教示される様々な置換基の中から選択されてもよい。
【０２７５】
＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、純粋な化学物質またはその塩として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は医薬組成物において調製され、そこでは、置換された複素環式誘導体化合物は、周知のように、選択された投与経路および標準の医薬組成物に基づいて選択される、少なくとも１つの薬学的に許容可能または薬学的に適切な賦形剤（薬学的に適切な（または許容可能な）担体、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、或いは生理学的に適切な（または許容可能な）担体としても本明細書で言及される）と組み合わされる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＳＣＩ．  ＆  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＰＨＡＲＭ．  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  ２００５）を参照。
【０２７６】
従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、少なくとも１つの置換された複素環式誘導体化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを含む。賦形剤（または担体）は、賦形剤が組成物の他の活性剤または賦形剤に適合し、組成物のレシピエント（即ち被験体）に有害なものでは無く、且つ特定の投薬形態に必要とされるような優良実験室規範の下で調製される場合に、許容可能または適切である。
【０２７７】
１つの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式Ｖａ−Ｖｅの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩、或いは４−（２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２７８】
特定の実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環式誘導体化合物は、例えば合成法の工程の１以上において作られる約５％未満または約１％未満、或いは約０．１％未満の汚染中間体または副産物など他の有機小分子しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
【０２７９】
適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチン、メチルセルロース、または消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、またはカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ，２００５を参照。
【０２８０】
本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、および用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。
【０２８１】
医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（または予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、および適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量および処置レジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い期間疾患が無い状態および／または全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、治療上および／または予防的な利益（例えば、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な用量は、患者の体質量、重量、または血液量に依存してもよい。
【０２８２】
経口用量は典型的に、１日につき１〜４回、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０２８３】
＜ブロモドメイン阻害＞
クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾する複数の種類の酵素が知られている。
【０２８４】
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェネティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化およびクロマチン／ヒストンの修飾を含む。
【０２８５】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へと包装するために莫大なコンパクションが必要とされ、そこでは、染色体はクロマチンと呼ばれる核酸とタンパク質の複合体に存在する。ヒストンはクロマチンの主タンパク質成分である。２つの種類に組織化された、合計６種類のヒストン（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５）がある：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４）およびリンカーヒストン（Ｈ１とＨ５）である。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４のそれぞれの２つのコピーを含む、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、ＤＮＡの約１４７の塩基対を含む。
【０２８６】
その後、このようなヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集およびフォールディングにより更に組織化され且つ凝縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。凝縮の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に変動し、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。
【０２８７】
従って、クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に凝縮されたクロマチンにおいて効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３とＨ４）への一連の翻訳後の修飾により、および最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長する「ヒストンの尾部」内で、制御される。これらの翻訳後の修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、およびビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）を含む。ヒストン尾部に加えて、ヒストンＨ２ＡとＨ３のコアは修飾され得る。クロマチンにおけるヒストンの機能を考慮すると、ヒストン修飾は、遺伝子発現、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修複、および染色体凝縮などの多様な生物プロセスに必須である。
【０２８８】
＜ヒストンアセチル化およびブロモドメイン＞
修飾は、静電状態を変化させることによりＤＮＡとヒストン八量体の相互作用を緩和すると知られているため、ヒストンアセチル化は通常、遺伝子転写の活性化に関連する。この物理変化に加えて、特異タンパク質は、エピジェネティックコードに従って機能するためにヒストン内でアセチル化されたリジン残基に結合すると知られている。ブロモドメインは、タンパク質内の小さな（〜１１０のアミノ酸）別個のドメインであり、前記タンパク質は、一般的にではあるが非独占的に、ヒストンの文脈においてアセチル化されたリジン残基に結合する。およそ５０のタンパク質がブロモドメインを含むと知られており、これらは細胞内に様々な機能を持つ。
【０２８９】
タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ−ｔ）を含み、これらは、近接して位置付けられる２つのアセチル化されたリジン残基に結合し、相互作用の特異性を増大させることが可能な、直列型のブロモドメインを含む。ヒストン上のアセチル化されたリジンを認識する、ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質および非ＢＥＴタンパク質など）は、増殖性疾患に関係する。例えば、ホモ接合体ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、内部細胞塊を維持する能力を損ない、且つ胚着床の直後に死亡し、ヘテロ接合体ＢＲＤ４ノックアウトは、増殖速度の減少に関連した出生前および出生後の成長欠陥を表示する。ＢＲＤ４は、成長関連遺伝子を含む、Ｍ／Ｇｌの間に発現された遺伝子を調節し、細胞周期の全体にわたってクロマチンへと結合されたままである。Ｄｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２０  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ４８９９  （２００９）。ＢＲＤ４も、転写伸長を促進するための媒介物質とＰ−ＴＥＦｂ（サイクリン依存性キナーゼ９［ＣＤＫ９］、サイクリンＫ、サイクリンＴ、またはサイクリンＴ２ａ或いはＴ２ｂのヘテロ二量体）と物理的に関連する。Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２４  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １６５３  （２００５）；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ５３５  （２００５）。ＣＤＫ９は、ｃ−Ｍｙｃ依存性転写に結合され、故に慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の確認された標的である。Ｐｈｅｌｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １１３  Ｂｌｏｏｄ  ２６３７  （２００９）；  Ｒａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １４１  Ｃｅｌｌ  ４３２  （２０１０）。
【０２９０】
更に、ＢＲＤ４は、致死性の中線癌腫、ヒト扁平上皮癌の侵略的な形態を持つ患者の精巣中の核タンパク質（ＮＵＴタンパク質）に移動させられる。Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  １５９  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １９８７  （２００１）。ＲＮＡｉによるインビトロの解析は、致死性の中線癌腫を定める、再発性染色体転座、ｔ（１５；１９）（ｑ１３；ｐ１３．１）においてＢＲＤ４のための因果的な役割を支持する。Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ６３  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３０４  （２００３）。また、ＢＲＤ４ブロモドメインの阻害は、インビトロおよびインビボでのＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞株の増殖停止／分化を結果としてもたらすことが分かった。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，  ４６８  Ｎａｔｕｒｅ  １０６７  （２０１０）。
【０２９１】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）も炎症性疾患に関係する。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性のクロマチン複合体の構築を調節する。Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １３８  Ｃｅｌｌ  １２９  （２００９）；  ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ３０  Ｍｏｌｅｃ．  Ｃｅｌｌ  ５１  （２００８）；  Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９  Ｍｏｌｅｃ．  Ｃｅｌｌ  ５２３  （２００５）；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９  Ｍｏｌｅｃ．  Ｃｅｌｌ  ５３５  （２００５）。主要な炎症性遺伝子（２次反応遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害後にダウンレギュレートされ、非反応遺伝子（１次反応遺伝子）は転写の態勢にある。ＢＥＴブロモドメイン阻害は、インビボにて、ＬＰＳにより誘発されたエンドトキシンショックおよび細菌により誘発された敗血症に対して保護を行う。Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｉｍｉｃ，  ４６８  Ｎａｔｕｒｅ  １１１９  （２０１０）。
【０２９２】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）も、ウイルス感染において役割を果たすことが分かった。例えば、ＢＲＤ４は、基礎の上皮のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染の原発的および持続的な段階に関係する（そこでは、ＢＲＤ４結合は染色体外のエピソームとしてウイルスゲノムを維持する）。ＨＰＶのいくつかの菌株において、ＨＰＶ転写活性化因子タンパク質であるＥ２（初期タンパク質２）へのＢＲＤ４結合は、感染細胞染色体にウイルスゲノムを繋ぎ止める。ＢＲＤ４−Ｅ２結合は、Ｅ２の転写促進、且つ、２つのＨＰＶ腫瘍性タンパク質（初期タンパク質６［Ｅ６］および初期タンパク質７［Ｅ７］）の転写の抑制に対して、重大である。ＢＲＤ４またはＢＲＤ４−Ｅ２の相互作用の崩壊はＥ２依存性遺伝子活性化を妨げる。ＢＲＤ４はまた、感染細胞のクロマチンに他の種類のウイルスゲノム（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス）を繋ぎ止めるように機能する。Ｋｕｒｇ，  ｉｎ  ＤＮＡ  ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ  −  ＣＵＲＲＥＮＴ  ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ６１３  （Ｓｅｌｉｇｍａｎｎ，  ｅｄ．，  ＩｎＴｅｃｈ，  Ｒｉｊｅｋａ，  Ｃｒｏａｔｉａ，  ２０１１）。
【０２９３】
ブロモドメイン含有タンパク質も、ヒストン以外のタンパク質上でアセチル化されたリジン残基に結合することが分かった。例えば、ＣＲＥＢ結合タンパク質転写コアクチベーター（ＣＢＰ）のブロモドメインは、アセチル化されたＬｙｓ３８２を持つｐ５３の認識を可能にする。ブロモドメインとアセチル−ｐ５３との間の相互作用は、ＤＮＡ損傷を伴い、ＣＤＫ阻害剤ｐ２１のｐ５３により誘発された転写活性化、および細胞周期停止を促進する。
【０２９４】
別の新しいブロモドメイン含有タンパク質はＢＡＺ２Ｂであり、その生体機能は、ＡＣＦ１、ショウジョウバエＢＡＺ２Ｂオルソログと同様の機能であると考えられている。ＡＣＦ複合体は、クロマチン構築中の規則的なヌクレオソーム間隔の確立、および標的位置での異なる再形成の結果に影響を及ぼす際に役割を果たす。
【０２９５】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式Ｉの化合物と接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０２９６】
１つの実施形態は、ブロモドメインを式Ｉの化合物と接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０２９７】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式ＩＩの化合物と接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０２９８】
１つの実施形態は、ブロモドメインを式ＩＩの化合物と接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０２９９】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式ＩＩＩの化合物と接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０３００】
１つの実施形態は、ブロモドメインを式ＩＩＩの化合物と接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０３０１】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式ＩＶの化合物と接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０３０２】
１つの実施形態は、ブロモドメインを式ＩＶの化合物と接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０３０３】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式Ｖａ−式Ｖｅの化合物と接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０３０４】
１つの実施形態は、ブロモドメインを式Ｖａ−式Ｖｅの化合物と接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０３０５】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を式ＶＩの化合物と接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０３０６】
１つの実施形態は、ブロモドメインを式ＶＩの化合物と接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０３０７】
１つの実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質を４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたは４−（２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと接触させる工程を含む、細胞における遺伝子転写を調節する方法を提供する。
【０３０８】
１つの実施形態は、ブロモドメインを４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたは４−（２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと接触させる工程を含む、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性認識を阻害する方法を提供する。
【０３０９】
＜処置方法＞
本明細書に記載される化合物と組成物は通常、エピジェネティック制御を含む、１以上のタンパク質の活性の阻害に有用である。故に、少なくとも１つの実施形態は、ブロモドメインを本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物と接触させることにより、ブロモドメインとしても知られるアセチル−リジン認識モチーフを含有する１以上のタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質、およびＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１などの非ＢＥＴタンパク質）により媒介される、エピジェネティック制御を調節する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物の投与により、または、そのような置換された複素環式誘導体化合物を含む医薬組成物の投与により、エピジェネティック制御を調節する方法を提供する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は、当業者に知られるような様々な目的に有用な方式で、生体サンプルにおいて、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１など）、或いはそれらの突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害することができる。そのような目的の例は、限定されないが、輸血、器官移植、生体試料の保存、および生物学的アッセイを含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態は、処置を必要とする被験体において、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、ＢＲＰＦ１など）、或いはそれらの突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物、或いは該化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態は、生体サンプルにおいて、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、ＢＲＰＦ１など）、或いはそれらの突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供し、該方法は、生体サンプルを、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＥＴタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４である。
【０３１３】
いくつかの実施形態は、処置を必要とする被験体において、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、ＢＲＰＦ１など）、或いはそれらの突然変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物（或いは該化合物を含む医薬組成物）を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＥＴタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４である。
【０３１４】
これら実施形態の方法に従い処置可能な疾患と疾病は、癌、腫瘍疾患、または他の増殖性障害、或いはウイルス感染を含む。故に、１つの態様は、癌、腫瘍疾患、または他の増殖性障害を持つ被験体を処置する方法であり、該方法は、被験体に本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物を投与する工程を含む。１つの実施形態において、ヒト患者は、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物を含む医薬組成物により処置され、ここで、前記化合物は、患者におけるブロモドメイン含有タンパク質活性（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴの活性など）を適度に阻害するのに十分な量で存在する。量は有効な量として称される場合もある。
【０３１５】
実施形態は更に、癌、腫瘍疾患、または他の増殖性障害に悩む、ヒトなどの被験体を処置する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの置換された複素環式誘導体化合物の治療上有効な量を、そのような処置を必要とする被験体に投与する工程を含み、該化合物は、ブロモドメインを阻害することにより、および通常は、遺伝子発現を調節して様々な細胞効果を調節することにより、特に遺伝子発現を導入または抑制すること、細胞増殖を止めること、細胞分化を誘導すること、またはアポトーシスを誘導することにより、機能する。
【０３１６】
実施形態は更に、疾病、病気、障害、感染症、または本明細書に開示される疾患、特に癌、炎症性疾患、またはウイルス性疾において、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、またはアポトーシスをインビボで調節する方法を提供し、該方法は、医薬組成物中で投与され得る、少なくとも１つの置換された複素環式誘導体化合物の薬理学的に活性または治療上有効な量を、そのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む。
【０３１７】
実施形態は更に、細胞を本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物と接触させることにより、内因的な活性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。実施形態は更に、クロマチンを本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物と接触させることにより、内因的な活性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。実施形態は更に、ウイルス性エピソームを本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物と接触させることにより、内因的な活性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
【０３１８】
実施形態は更に、そのような処置を必要とする哺乳動物、特にヒトに、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物を含む有効な量の医薬組成物を投与することにより、癌、腫瘍疾患、または別の増殖性障害を処置或いは寛解する方法に関連する。いくつかの態様において、本実施形態の方法により処置される疾患は癌である。
【０３１９】
特定の実施形態において、癌は、ＮＵＴ中線癌腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、または神経膠芽腫である。
【０３２０】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２１】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２２】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２３】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２４】
１つの実施形態は、式（Ｖａ）〜式（Ｖｅ）から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２５】
１つの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２６】
１つの実施形態は、４−（２−エチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたは４−（２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。
【０３２７】
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。
【実施例】
【０３２８】
＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気および／または酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をヘルツで報告した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた。
【０３２９】
実施例１：２−メチル−４−（２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）イソキノリン−１−オン
【０３３０】
工程１：６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３３１】
【化８０】
2018511626.tif 000110
【０３３２】
室温（ＲＴ）でＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を一晩撹拌した。内容物を、予め冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（８９ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程２：２−メチル−４−（２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）イソキノリン−１−オン
【０３３４】
【化８１】
2018511626.tif 000111
【０３３５】
ジオキサン（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、次いで７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例２：４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０３３７】
【化８２】
2018511626.tif 000112
【０３３８】
実施例１と同様の方法で、工程２において６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例３：５−（５−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−１−オン
【０３４０】
工程１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド
【０３４１】
【化８３】
2018511626.tif 000113
【０３４２】
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を１５分にわたり０℃で、ＣｌＳＯ３Ｈ（１５．５ｇ、１３３．６２ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色の固形物として表題化合物（６．２ｇ、８１％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０３４３】
工程２：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３４４】
【化８４】
2018511626.tif 000114
【０３４５】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（６．２ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物として表題化合物（５．５ｇ、９５％）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０３４６】
工程３：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３４７】
【化８５】
2018511626.tif 000115
【０３４８】
ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中の、工程２の表題化合物（１１ｇ、４１．０３ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（１．３６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（１４．６ｇ、８２．０６のｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（３．１ｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０３４９】
工程４：６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３５０】
【化８６】
2018511626.tif 000116
【０３５１】
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（３．１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．２５ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（１．８ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０３５２】
工程５：６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３５３】
【化８７】
2018511626.tif 000117
【０３５４】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の工程４の表題化合物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を乾燥し、濃縮して、固形物として表題化合物（３００ｍｇ、９６％）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
工程６：６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３５６】
【化８８】
2018511626.tif 000118
【０３５７】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の、工程５の表題化合物（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＮａ（１６８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１４０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程７：５−（５−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−１−オン
【０３５９】
【化８９】
2018511626.tif 000119
【０３６０】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／０．４ｍＬ）中の、工程６の表題化合物（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２の下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、黄色固形物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（２０．２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例４：４−（５−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０３６２】
【化９０】
2018511626.tif 000120
【０３６３】
実施例３と同様の方法で、工程７において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５２−８．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例５：５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０３６５】
工程１：６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３６６】
【化９１】
2018511626.tif 000121
【０３６７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（１５９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下０℃で、ＮａＨ（鉱油中、６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３の工程５の表題化合物（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３７  １．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．７２−０．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４５−０．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程２：５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０３６９】
【化９２】
2018511626.tif 000122
【０３７０】
実施例１の工程２と同様の方法で、６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを、および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例６：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０３７２】
【化９３】
2018511626.tif 000123
【０３７３】
実施例１の工程２と同様の方法で、６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例７：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０３７５】
工程１：６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３７６】
【化９４】
2018511626.tif 000124
【０３７７】
実施例５の工程１と同様の方法で、実施例３の工程５の前駆物質の合成においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３９−１．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．７１−０．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４４−０．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３７８】
工程２：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０３７９】
【化９５】
2018511626.tif 000125
【０３８０】
実施例４と同様の方法で、６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５７−７．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８７−３．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ），３．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９８−０．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４４−０．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９０−０．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例８：５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０３８２】
【化９６】
2018511626.tif 000126
【０３８３】
実施例３と同様の方法で、工程７において６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２８−１．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．７０−０．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３７−０．３４  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例９：１，３−ジメチル−５−［２−メチル−１，１−ジオキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２−オン
【０３８５】
工程１：６−ブロモ−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３８６】
【化９７】
2018511626.tif 000127
【０３８７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．５１−４．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６１．８（Ｍ＋１）＋。
【０３８８】
工程２：１，３−ジメチル−５−［２−メチル−１，１−ジオキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２−オン
【０３８９】
【化９８】
2018511626.tif 000128
【０３９０】
実施例３と同様の方法で、工程７において６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例１０：２−メチル−４−［２−メチル−１，１−ジオキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］イソキノリン−１−オン
【０３９２】
【化９９】
2018511626.tif 000129
【０３９３】
実施例４と同様の方法で、６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５３−８．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５８−７．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１１−７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例１１：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０３９５】
工程１：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
【０３９６】
【化１００】
2018511626.tif 000130
【０３９７】
実施例９の工程１と同様の方法で、２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２０−７．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０６−６．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９１．８（Ｍ＋１）＋。
【０３９８】
工程２：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０３９９】
【化１０１】
2018511626.tif 000131
【０４００】
実施例３と同様の方法で、工程７において６−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１１−６．９５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３  Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１２：５−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１−メチルピリジン−２−オン
【０４０２】
【化１０２】
2018511626.tif 000132
【０４０３】
実施例１１と同様の方法で、工程２において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ９．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０３−６．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６６−６．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１３：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−エチルスルホニルピリジン−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０４０５】
工程１：１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン
【０４０６】
【化１０３】
2018511626.tif 000133
【０４０７】
ＴＦＡ（４００ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン（２０ｇ、１２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−１０℃で１時間、滴下でＴＦＡ（５０ｍＬ）中のＫＮＯ３（１２．５４ｇ、１２４．０７ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）の溶液に加えた。混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、黄色固形物として表題化合物（１８ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０４０８】
工程２：１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン
【０４０９】
【化１０４】
2018511626.tif 000134
【０４１０】
ｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１８ｇ、８７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ、８７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。真空、その後窒素充填の３回のサイクルを行うことにより、懸濁液を脱気した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（１５ｇ、９７％の収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５２−６．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０−３．５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０４１１】
工程３：１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン
【０４１２】
【化１０５】
2018511626.tif 000135
【０４１３】
Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の工程２の表題化合物（１３．５ｇ、７６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−１０℃で水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．３５ｇ、９２．０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加の完了後、反応内容物を同じ温度で１時間撹拌した。その後、混合物を３０％のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中のＣｕ２Ｏ（３８．３９ｇ、２６８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、１００℃まで暖めた。これを同じ温度で１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固形物として５．３ｇの粗製生成物を得た。アセトン（１００ｍＬ）での粉砕により、純粋な表題化合物（３．００ｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．１１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５０−６．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：１７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程４：１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン
【０４１５】
【化１０６】
2018511626.tif 000136
【０４１６】
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の工程３の表題化合物（３．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃−２０℃でＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のＮＢＳ（３．０１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いでこれを水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、固形物として表題化合物（１．１０ｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５６．０，２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
工程５：１−［６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン
【０４１８】
【化１０７】
2018511626.tif 000137
【０４１９】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の工程４の表題化合物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（６３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で６．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（９００ｍｇ、７５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２６−１．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６１−０．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４  （ｓ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１０．０；３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
工程６：６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０４２１】
【化１０８】
2018511626.tif 000138
【０４２２】
５ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の中の工程５の表題化合物（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で撹拌した。出発物質を４時間後に消耗した。反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の添加により８−９に調整した。次いでこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ０．３９  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６８．０；２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程７：６−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール
【０４２４】
【化１０９】
2018511626.tif 000139
【０４２５】
ピリジン（５ｍＬ）中の工程６の表題化合物（１２０ｍｇ、４４７．５μｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５９０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこれを１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２９−１．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６４−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３８−０．３９  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０４２６】
工程８：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−エチルスルホニルピリジン−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０４２７】
【化１１０】
2018511626.tif 000140
【０４２８】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中の、工程７の表題化合物（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（３３ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、７μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９２ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の混合物を、３回のサイクルの真空を行い、Ｎ２充填を行うことにより脱気した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いでこれをＲＴに冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）、その後分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（１３ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４９−７．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２４−７．６８（ｍ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０１−４．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１３−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．９１−０．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．３７  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ），  ０．０４  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１４：４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０４３０】
【化１１１】
2018511626.tif 000141
【０４３１】
実施例１３と同様の方法で、工程７でメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０７−４．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７０−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０６−３．１２  （ｑ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３９．１（Ｍ＋１）＋。
【０４３２】
実施例１５：５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０４３３】
【化１１２】
2018511626.tif 000142
【０４３４】
実施例１３と同様の方法で、工程８において２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １  Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３  Ｈ  ），  ３．１５  （ｔ，
Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．１６−１．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６０−０．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２５−０．３０  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８９．０（Ｍ＋１）＋。
【０４３５】
実施例１６：５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０４３６】
【化１１３】
2018511626.tif 000143
【０４３７】
実施例１４と同様の方法で、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，２  Ｈ），  ３．０４−３．１０  （ｑ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．１４−１．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５８−０．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２８−０．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例１７：Ｎ−［１−ベンジル−６−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）インドール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０４３９】
工程１：（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
【０４４０】
【化１１４】
2018511626.tif 000144
【０４４１】
５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン（５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）とＢｒｅｄｅｒｅｃｋの試薬（１０．０１ｇ、５７．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、濃縮して、粗製の表題化合物（２ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５０−６．４７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ５．３２〜５．２９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ２．８８  （ｓ，  ６  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１６．０；３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程２：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０４４３】
【化１１５】
2018511626.tif 000145
【０４４４】
工程１（３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の表題化合物を、ＨＣｌ溶液（６１．２０ｇ、１６７．８６ｍｍｏｌ）中、ＴｉＣｌ３（７．３２ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いでこれを２Ｎの水性ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ〜ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、灰色の固形物として表題化合物（２ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ  ），  ７．０９〜７．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４４〜６．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０４４５】
工程３：１−ベンジル−６−ブロモインドール−４−アミン
【０４４６】
【化１１６】
2018511626.tif 000146
【０４４７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程２の表題化合物（５０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで臭化ベンジル（４１ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、灰色の固形物として表題化合物（３０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３３〜７．２７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０１〜７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．９９〜６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．４３〜６．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０１．０；３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
工程４：Ｎ−（１−ベンジル−６−ブロモインドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４４９】
【化１１７】
2018511626.tif 000147
【０４５０】
２５℃でピリジン（１ｍＬ）中の工程３の表題化合物（３０ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１．４１ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）を一部ずつ加えた。次いで反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、固形物として表題化合物（３０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３７〜７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１４〜７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７８．８；３８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
工程５：Ｎ−［１−ベンジル−６−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）インドール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０４５２】
【化１１８】
2018511626.tif 000148
【０４５３】
ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の中の、工程４の表題化合物（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）と２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（３８ｍｇ、１３１μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を２回の真空／窒素充填サイクルにさらし（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）、次いで９０℃で３時間加熱した。次いで混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）、その後分取ＨＰＬＣによって精製して、固形物として表題化合物（２２．５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２〜８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５７〜７．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３７〜７．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１６〜７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８．１（Ｍ＋１）＋。
【０４５４】
実施例１８：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）インドール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０４５５】
【化１１９】
2018511626.tif 000149
【０４５６】
実施例１７と同様の方法で、工程５において２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３８〜７．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１９〜７．１２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．０（Ｍ＋１）＋。
【０４５７】
実施例１９：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインドール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０４５８】
工程１：Ｎ−（１−ベンジル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４５９】
【化１２０】
2018511626.tif 000150
【０４６０】
０℃でＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の工程４の表題化合物（２００ｍｇ、０．５３μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。次いで混合物を２５℃に暖め、１０時間撹拌した。これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）により精製して、白色固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３８１．０；３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
工程２：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインドール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０４６２】
【化１２１】
2018511626.tif 000151
【０４６３】
実施例１８と同様の方法で、Ｎ−（１−ベンジル−６−ブロモインドール−４−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−ベンジル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタンスルホンアミドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．４２〜７．２６  （ｍ，  ７  Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４５〜３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０１〜２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２４．１（Ｍ＋１）＋。
【０４６４】
実施例２０：Ｎ−［１−ベンジル−６−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロインドール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０４６５】
【化１２２】
2018511626.tif 000152
【０４６６】
実施例１７と同様の方法で、工程５においてＮ−（１−ベンジル−６−ブロモインドール−４−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−ベンジル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタンスルホンアミドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５８〜７．５０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３３〜７．２７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０９〜３．０５（ｍ，  ５  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６０．１（Ｍ＋１）＋。
【０４６７】
実施例２１：５−（２−エチル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０４６８】
工程１：２，６−ジヨード−４−メチルスルホニルフェノール
【０４６９】
【化１２３】
2018511626.tif 000153
【０４７０】
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中の４−メチルスルホニルフェノール（２．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでＫＩ（４．８２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）、およびＮａＩＯ４（６．２１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で０．５時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）、およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＰＥ／ＥＡ＝５／１によって粉砕し、白色固形物として表題化合物（４．５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０４７１】
工程２：２−エチル−７−ヨード−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン
【０４７２】
【化１２４】
2018511626.tif 000154
【０４７３】
ピリジン（１０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でブト−１−イン（１２８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とＣｕ２Ｏ（１３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、１３０℃で３時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）により精製して、固形物として表題化合物（４００ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
工程３：５−（２−エチル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０４７５】
【化１２５】
2018511626.tif 000155
【０４７６】
ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の中の、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（７１ｍｇ、２８５．５μｍｏｌ）と工程２の表題化合物（１００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、２８μｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（６１ｍｇ、５７２μｍｏｌ）を加えた。混合物を３回のサイクルの真空／窒素充填にさらし、次いで９０℃で４時間加熱した。次いでこれをＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後分取ＨＰＬＣによって精製し、固形物として表題化合物（１０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７６（ｓ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３  Ｈ  ），  ３．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ，  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例２２：Ｎ−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−メチルプリン−６−イル］メタンスルホンアミド
【０４７８】
工程１：２，６−ジクロロ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−メチルプリン
【０４７９】
【化１２６】
2018511626.tif 000156
【０４８０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−８−メチル−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（９０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８１】
工程２：Ｎ−［２−クロロ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−メチルプリン−６−イル］メタンスルホンアミド
【０４８２】
【化１２７】
2018511626.tif 000157
【０４８３】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の、工程１の表題化合物（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で８時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（１０ｍｌ×２）で洗浄し、固形物として表題化合物（２００ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２３−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８４】
工程３：Ｎ−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−メチルプリン−６−イル］メタンスルホンアミド
【０４８５】
【化１２８】
2018511626.tif 000158
【０４８６】
Ｎ２の下でＤＭＡ（１０ｍＬ）中の、工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ−１１８（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたり１４５℃に加熱した。反応物をＲＴに冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ３−４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、固形物として表題化合物（３６ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８７】
実施例２３：５−（２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０４８８】
【化１２９】
2018511626.tif 000159
【０４８９】
実施例２１と同様の方法で、工程２においてブト−１−インの代わりにエチニルシクロプロパンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．９８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ７．８７〜７．８６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１３〜２．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５〜１．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０１〜０．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
実施例２４：４−（２−シクロプロピル−５−メチルスルホニル−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０４９１】
【化１３０】
2018511626.tif 000160
【０４９２】
実施例２３と同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７〜８．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９〜８．１８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ），  ７．８３〜７．８２  （ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６８〜７．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２〜７．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３〜７．２１  （ｄ，  １  Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０７〜２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９８〜０．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７９〜０．７７  （ｍ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
実施例２５：１，３−ジメチル−５−（５−メチルスルホニル−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−オン
【０４９４】
【化１３１】
2018511626.tif 000161
【０４９５】
実施例２１と同様の方法で、工程２においてブト−１−インの代わりにエチニルベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８８−７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５５−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
実施例２６：２−メチル−４−（５−メチルスルホニル−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）イソキノリン−１−オン
【０４９７】
【化１３２】
2018511626.tif 000162
【０４９８】
実施例２５と同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ），  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９９】
実施例２７：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンゾトリアゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５００】
工程１：６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０５０１】
【化１３３】
2018511626.tif 000163
【０５０２】
ＮａＮＯ２（９３７ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、６５℃で２．５時間撹拌した。次いでこれをＲＴに冷却し、水（８０ｍＬ）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１０分間、ＰＥ／ＥＡ（１５：１、２５ｍＬ）の混合物で粉砕した。次いでこれを濾過し、真空下で乾燥して、灰色の固形物として表題化合物（１．０ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４３；２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
工程２：１−ベンジル−６−ブロモ−４−ニトロベンゾトリアゾール
【０５０４】
【化１３４】
2018511626.tif 000164
【０５０５】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程１の表題化合物（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５３０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５７０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３３；３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
工程３：Ｎ−（１−ベンジル−６−ブロモベンゾトリアゾール−４−イル）エタンスルホンアミド
【０５０７】
【化１３５】
2018511626.tif 000165
【０５０８】
工程２の表題化合物（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）の中で懸濁し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）とＦｅ（９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を９０℃で１．５時間加熱した。次いでこれを濾過し、水（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（６７ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）とエタンスルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶出溶媒としてＤＣＭ）によって精製して、白色固形物として表題化合物（２工程で４１ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９５；３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
工程４：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンゾトリアゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５１０】
【化１３６】
2018511626.tif 000166
【０５１１】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（３１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたり９０℃に加熱した。次いでこれをＲＴに冷却し、濾過した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（２６ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例２８：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゾトリアゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５１３】
【化１３７】
2018511626.tif 000167
【０５１４】
実施例２７と同様の方法で、工程２において１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例２９：４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルホニルインダゾール−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０５１６】
工程１：メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸塩
【０５１７】
【化１３８】
2018511626.tif 000168
【０５１８】
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のＢｒ２（９．８４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸塩（９．５０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでＲＴで一晩撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１〜１０：１）により精製して、白色固形物として表題化合物（１１．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４９，２５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
工程２：メチル５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸塩
【０５２０】
【化１３９】
2018511626.tif 000169
【０５２１】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、ブロモメチル−シクロプロパン（１０．８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩暖めた。ＲＴに冷却し、濾過した後、濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）での水性の抽出処理にさらし、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として表題化合物（１１．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ．０７１−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４１−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０３，３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２２】
工程３：５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−オン
【０５２３】
【化１４０】
2018511626.tif 000170
【０５２４】
ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の工程２の表題化合物（１０．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（Ｈ２Ｏにおいて１２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４０％）の混合物を、１６０℃で１０時間加熱した。ＲＴに冷却後、ヘキサン（１３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物を集め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、で濃縮して、白色固形物として表題化合物（５．５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  １．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３９−０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９７，２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２５】
工程４：５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルファニルインダゾール
【０５２６】
【化１４１】
2018511626.tif 000171
【０５２７】
トルエン（１０ｍＬ）中の工程３の表題化合物（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（６７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１．５時間加熱した。ＲＴに冷却し、濃縮後、残留物をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１８時間撹拌し、濾過し、濾液を分取−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、白色固形物として表題化合物（１７０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  ３．９３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７−０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５２８】
工程５：５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルホニルインダゾール
【０５２９】
【化１４２】
2018511626.tif 000172
【０５３０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程４の表題化合物（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）とオキソン（３８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で７時間加熱した。ＲＴに冷却し、飽和水性ＮａＨＳＯ３（２５ｍＬ）でクエンチした後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０−０．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９，３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３１】
工程６：４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルホニルインダゾール−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０５３２】
【化１４３】
2018511626.tif 000173
【０５３３】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の中の、工程５の表題化合物（１２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１１５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたり８５℃に加熱し、次いでＲＴに冷却した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）の水性抽出処理の後、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製により、白色固形物として表題化合物（２１ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３５−０．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２７−０．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０７−０．０３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
実施例３０：４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチルスルホニル−１−メチルインダゾール−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０５３５】
工程１：５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチルスルファニル−１−メチルインダゾール
【０５３６】
【化１４４】
2018511626.tif 000174
【０５３７】
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例２９工程３の表題化合物（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（６７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１．５時間加熱した。ＲＴに冷却し、濃縮後、残留物をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（３．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とヨードエタン（１．５８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、白色固形物として表題化合物（１５５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４８−０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４１，３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
工程２：５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチルスルホニル−１−メチルインダゾール
【０５３９】
【化１４５】
2018511626.tif 000175
【０５４０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）とオキソン（３６１ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で７時間加熱した。ＲＴに冷却し、飽和水性ＮａＨＳＯ３（２５ｍＬ）でクエンチした後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として表題化合物（１００ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：３７３，３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
工程３：４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチルスルホニル−１−メチルインダゾール−５−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０５４２】
【化１４６】
2018511626.tif 000176
【０５４３】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の中の、工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（９２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間にわたり８５℃に加熱し、次いでＲＴに冷却した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）の抽出処理の後、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１）による精製により、白色固形物として表題化合物（３５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），３．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５−０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３１  ０．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２２−０．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０３−０．００  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
実施例３１：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５４５】
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン
【０５４６】
【化１４７】
2018511626.tif 000177
【０５４７】
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジニトロアニリン（５．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２Ｓ（１０．５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の不完全な消費を示した。追加で（ＮＨ４）２Ｓ（１０．５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＤＣＭ＝１：１）上で精製して、赤色固形物として表題化合物（２．５ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：２３０，２３２（Ｍ−Ｈ−）。
【０５４８】
工程２：６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５４９】
【化１４８】
2018511626.tif 000178
【０５５０】
４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中の工程１の表題化合物（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸（２３０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１．５時間加熱し、その後ＲＴに冷却した。水を加え、濃縮ＮＨ４ＯＨでの中和により沈殿物を生じさせ、これを集め、水で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として表題化合物（５１０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４０，２４２（Ｍ−Ｈ−）。
【０５５１】
工程３：１−ベンジル−６−ブロモ−４−ニトロベンズイミダゾール
【０５５２】
【化１４９】
2018511626.tif 000179
【０５５３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程２の表題化合物（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびブロモメチルベンゼン（３２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、次いでこれをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として表題化合物（４８０ｍｇ、８９％）をえた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５５４】
工程４：１−ベンジル−６−ブロモベンズイミダゾール−４−アミン
【０５５５】
【化１５０】
2018511626.tif 000180
【０５５６】
Ｈ２の下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（３２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、バナジルアセチルアセトネート（１１ｍｇ、３％）、およびＰｔ／Ｃ（３３ｍｇ、１０％）を、ＲＴで一晩撹拌した。不溶性成分を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄し、組み合わせた濾液／洗浄剤を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として表題化合物（２６０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０２，３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５７】
工程５：Ｎ−（１−ベンジル−６−ブロモベンズイミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０５５８】
【化１５１】
2018511626.tif 000181
【０５５９】
工程４の表題化合物（３２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（６１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物（ジ−スルホニル化生成物）（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁し、３ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で０．５時間加熱した。ＲＴに冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃ抽出処理（５０ｍＬ×２）の後、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（３５０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：３８０，３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６０】
工程６：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５６１】
【化１５２】
2018511626.tif 000182
【０５６２】
Ｎ２下でジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、工程５の表題化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ３（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却し、濾過後、濾液を水とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分け、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（１９ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６３】
実施例３２：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５６４】
工程１：６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾール
【０５６５】
【化１５３】
2018511626.tif 000183
【０５６６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例３１工程２の表題化合物（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９４４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、および３−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（１．０４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色固形物として表題化合物（１．１ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６７】
工程２：６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−アミン
【０５６８】
【化１５４】
2018511626.tif 000184
【０５６９】
工程１の表題化合物（１．１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）の中で懸濁し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）とＦｅ（８８０ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたり８５℃に加熱し、濾過し、濾液を水とＤＣＭ（４０ｍＬ×２）に分けた。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（８５０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：３２０，３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７０】
工程３：Ｎ−［６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５７１】
【化１５５】
2018511626.tif 000185
【０５７２】
工程２の表題化合物（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（７１３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに暖め、３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物（ジ−スルホニル化生成物）（７００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁し、３ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で０．５時間加熱した。ＲＴに冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃ抽出処理（５０ｍＬ×２）の後、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（３００ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９８，４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７３】
工程４：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５７４】
【化１５６】
2018511626.tif 000186
【０５７５】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ３（１９．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。濾過後、濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水に分けた。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色固形物として表題化合物（１９ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７６】
実施例３３：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５７７】
工程１：Ｎ−［６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５７８】
【化１５７】
2018511626.tif 000187
【０５７９】
実施例３２工程２の表題化合物（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、次いでエタンスルホニルクロリド（９０６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物（ジ−スルホニル化生成物）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁し、３ＭのＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で０．５時間加熱した。ＲＴに冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃ抽出処理（５０ｍＬ×２）の後、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物（４１０ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：４１２，４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
工程２：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５８１】
【化１５８】
2018511626.tif 000188
【０５８２】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の、工程１の表題化合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。濾過後、濾液をＥｔＯＡｃと水に分けた。ＥｔＯＡｃ抽出処理（２５ｍＬ×３）の後、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固形物として表題化合物（２８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
実施例３４：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５８４】
工程１：６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５８５】
【化１５９】
2018511626.tif 000189
【０５８６】
５ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中の実施例３１工程１の表題化合物（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ペンタン−２，４−ジオン（２３０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。冷却後、水を加え、混合物を濃縮ＮＨ４ＯＨで中和した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として表題化合物（５４０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：２５５，２５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８７】
工程２：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５８８】
【化１６０】
2018511626.tif 000190
【０５８９】
実施例３１の工程３において、工程１の表題化合物を実施例３１の工程２の表題化合物と置き換えた。４つの工程の合成を実施例３１工程３−６と同様の方法で行い、白色固形物として表題化合物（４工程について２５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
実施例３５：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５９１】
工程１：６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾール
【０５９２】
【化１６１】
2018511626.tif 000191
【０５９３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３４工程１の表題化合物（７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、および３−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（６２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色固形物として表題化合物（３５０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：３６４，３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９４】
工程２：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０５９５】
【化１６２】
2018511626.tif 000192
【０５９６】
実施例３２の工程２において、工程１の表題化合物を実施例３２の工程１の表題化合物と置き換えた。３つの工程の合成を実施例３２工程２−４と同様の方法で行い、黄色固形物として表題化合物（３工程について１９ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
実施例３６：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０５９８】
【化１６３】
2018511626.tif 000193
【０５９９】
エタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドと置き換えることを除いて、実施例３５と同様の方法で表題化合物（２６ｍｇ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６００】
実施例３７：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６０１】
工程１：６−ブロモ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾール
【０６０２】
【化１６４】
2018511626.tif 000194
【０６０３】
実施例３１工程３と同様の方法で、６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、およびブロモメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３６４；３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
工程２：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６０５】
【化１６５】
2018511626.tif 000195
【０６０６】
実施例３２工程２と同様の方法で、工程２において６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０７】
実施例３８：Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６０８】
【化１６６】
2018511626.tif 000196
【０６０９】
実施例３７と同様の方法で、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程において１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１０】
実施例３９：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６１１】
工程１：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾール
【０６１２】
【化１６７】
2018511626.tif 000197
【０６１３】
実施例３１工程３と同様の方法で、６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、およびブロモメチルベンゼンの代わりにブロモメチルシクロプロパンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６１４】
工程２：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６１５】
【化１６８】
2018511626.tif 000198
【０６１６】
実施例３２工程２と同様の方法で、工程２において６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８−０．０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４４−０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
実施例４０：Ｎ−［１−ブチル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６１８】
工程１：６−ブロモ−１−ブチル−４−ニトロベンズイミダゾール
【０６１９】
【化１６９】
2018511626.tif 000199
【０６２０】
実施例３１の工程３と同様の方法で、ブロモメチルベンゼンの代わりに１−ブロモブタンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６２１】
工程２：Ｎ−［１−ブチル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６２２】
【化１７０】
2018511626.tif 000200
【０６２３】
実施例３２工程２〜４と同様の方法で、工程２において６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−１−ブチル−４−ニトロベンズイミダゾールを、および工程３においてメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
実施例４１：Ｎ−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６２５】
工程１：６−ブロモ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾール
【０６２６】
【化１７１】
2018511626.tif 000201
【０６２７】
実施例３１の工程３と同様の方法で、ブロモメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３６８；３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２８】
工程２：Ｎ−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６２９】
【化１７２】
2018511626.tif 000202
【０６３０】
実施例３２工程２〜４と同様の方法で、工程２において６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールを、および工程３においてメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
実施例４２：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）インダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６３２】
工程１：１−ベンジル−６−ブロモ−４−ニトロベンズインダゾール
【０６３３】
【化１７３】
2018511626.tif 000203
【０６３４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の下０℃で、ＮａＨ（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＢｎＢｒ（３５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１）により精製して、固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２１−７．４２（ｍ，  ５  Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２  Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
工程２：５−（１−ベンジル−４−ニトロインダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０６３６】
【化１７４】
2018511626.tif 000204
【０６３７】
２５℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の中の、工程１の表題化合物（１００ｍｇ、３０１μｍｏｌ）と１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（９０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の下でＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、６０２μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＲＴに冷却後、反応内容物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）、その後分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として表題化合物（５０ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ  ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４７（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２１−７．３５（ｍ，  ５  Ｈ），  ５．７３（ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６７（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６３８】
工程３：５−（４−アミノ−１−ベンジルインダゾール−６−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０６３９】
【化１７５】
2018511626.tif 000205
【０６４０】
ＲＴでＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の中の工程２の表題化合物（５０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の下でＮＨ４Ｃｌ（３６ｍｇ、６６７μｍｏｌ）とＦｅ（３７ｍｇ、６６７μｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。次いでこれをＲＴに冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として表題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
工程４：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）インダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６４２】
【化１７６】
2018511626.tif 000206
【０６４３】
ピリジン（２ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（１００ｍｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（７４ｍｇ、５８０μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８．８ｍｇ、１６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２２−７．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６７（ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
実施例４３：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【０６４５】
【化１７７】
2018511626.tif 000207
【０６４６】
実施例４２と同様の方法で、工程１においてブロモメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ），７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．５８（ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例４４および４５：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−［（１Ｓ）−（１−フェニルエチル）］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−［（１Ｒ）−（１−フェニルエチル）］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６４８】
工程１：６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１−（１−フェニルエチル）ベンズイミダゾール
【０６４９】
【化１７８】
2018511626.tif 000208
【０６５０】
実施例３１工程３と同様の方法で、６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、およびブロモメチルベンゼンの代わりに１−ブロモエチルベンゼンを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０；３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
工程２：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６５２】
【化１７９】
2018511626.tif 000209
【０６５３】
実施例３２工程２と同様の方法で、工程２において６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１−（１−フェニルエチル）ベンズイミダゾールを使用することにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ  ），  ７．４０−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６５４】
工程３：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−［（１Ｓ）−（１−フェニルエチル）］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチル−１−［（１Ｒ）−（１−フェニルエチル］ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド。
【０６５５】
【化１８０】
2018511626.tif 000210
【０６５６】
工程２からの表題化合物を、キラル位相ＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｐａｋ ＩＢ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量：１．０ｍｌ／分）にさらし、その２つのエナンチオマーを得た：実施例４４（Ｒｔ＝５．４５４分）および実施例４５（Ｒｔ＝７．４８７分）。絶対配置を無作為に割り当てた。
【０６５７】
実施例４６：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−２−ニトロアニリン
【０６５８】
【化１８１】
2018511626.tif 000211
【０６５９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミン（６３８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間３０℃に加熱した。その後、それを水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。ＡｃＯＨを加えることによって、混合物をｐＨ＜６に酸性化した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２０：１）によって精製し、褐色固形物として表題化合物（６００ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：３０７；３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
工程２：Ｎ−［５−ブロモ−３−［［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ］−２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
【０６６１】
【化１８２】
2018511626.tif 000212
【０６６２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（２８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ-ＢｕＯＫ（３０７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−２−ニトロアニリン（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間３０℃に加熱した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、その後、ＡｃＯＨをｐＨ＜６まで滴下で加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、褐色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８２；３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
工程３：Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−３−［［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド
【０６６４】
【化１８３】
2018511626.tif 000213
【０６６５】
表題化合物を、６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに工程２からの表題化合物を用いることによって、実施例３２、工程２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５２；３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
工程４：Ｎ−［６−ブロモ−１−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６６７】
【化１８４】
2018511626.tif 000214
【０６６８】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流まで加熱し、その後、ペンタン−２，４−ジオン（０．１７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。１時間後、混合物を、室温（ＲＴ）に冷却し、濃縮した水酸化アンモニウムで中和した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として表題化合物（７４ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：３７６；３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
工程５：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０６７０】
【化１８５】
2018511626.tif 000215
【０６７１】
表題化合物を、Ｎ−（１−ベンジル−６−ブロモベンズイミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミドの代わりに工程４からの表題化合物を用いることによって、実施例３１、工程６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６−４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例４７：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
工程１：Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７３】
【化１８６】
2018511626.tif 000216
【０６７４】
窒素の雰囲気下での０℃で撹拌したピリジン（８０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中の２−アミノ−６−クロロ−４−ニトロフェノール（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって滴下でシクロプロパンカルボニルクロリド（９０４ｕＬ、１０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を、室温に徐々に暖めた。１２時間撹拌した後、混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、その後、真空内で濃縮して、ほぼ乾燥させた。結果として生じる混合物を、追加の水（８０ｍＬ）で処理し、１０分間活発に撹拌した。結果として生じる懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、水（５０ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空内で乾燥し、黄褐色固形物として表題化合物（２．３８ｇ、９９％）を得た。
【０６７５】
工程２：７−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール
【０６７６】
【化１８７】
2018511626.tif 000217
【０６７７】
キシレン（６２ｍＬ）中に懸濁されたＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２．３８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルフォナート（４６６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間封管中で１５０℃に加熱した。粗製の反応混合物を、セライトのショートプラグに通して濾過した。セライトのプラグをＭｅＯＨ（〜１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる濾液を、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和した重炭酸塩溶液（水性（ａｑ））で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色固形物として表題化合物（７１１ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９。
【０６７８】
工程３：５−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０６７９】
【化１８８】
2018511626.tif 000218
【０６８０】
ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｕＬ）中の７−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、５％）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、１０％）の混合物を、５分間窒素で泡立たせた。密封したバイアルを１８０分間８０℃で撹拌した。反応混合物をセライトのショートプラグ に通して濾過した後、セライトプラグをＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄褐色残留物を得た。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し。黄褐色固形物として表題化合物（７１ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６。
【０６８１】
工程４：５−（５−アミノ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０６８２】
【化１８９】
2018511626.tif 000219
【０６８３】
ＴＨＦ（７７０ｕＬ）、ＭｅＯＨ（７７０ｕＬ）、および水（２６０ｕＬ）の混合物中の５−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトの短いベッドに通して濾過した。濾液を、水とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）との間で分割した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として表題化合物（５５ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６。
【０６８４】
工程５：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０６８５】
【化１９０】
2018511626.tif 000220
【０６８６】
エチルスルホニルクロリド（１８ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下での０℃で撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（５−アミノ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（６１ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温に暖めた。１２時間撹拌した後、混合物を、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（３６ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１３ − １．２４ （ｍ， ７ Ｈ） ２．０７ − ２．１５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２６ − ２．３６ （ｍ， １ Ｈ） ３．０３−３．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５３ − ３．５９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２３ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ − ７．７６ （ｍ， １ Ｈ） ８．０９ （ｍ， １ Ｈ） ９．６７ − ９．８５ （ｂｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【０６８７】
実施例４８：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
工程１：４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０６８８】
【化１９１】
2018511626.tif 000221
【０６８９】
ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｕＬ）中の７−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、５％）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、１０％）の混合物を、５分間窒素で泡立たせた。密封したバイアルを、１２時間８５℃で撹拌した。反応混合物をセライトのショートプラグ に通して濾過した後、セライトプラグをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄褐色残留物を得た。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（７３ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２。
【０６９０】
工程２：４−（５−アミノ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０６９１】
【化１９２】
2018511626.tif 000222
【０６９２】
ＴＨＦ（７００ｕＬ）、ＭｅＯＨ（７００ｕＬ）、および水（２６６ｕＬ）の混合物中の４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトの短いベッドに通して濾過した。濾液を、水とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）との間で分割した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として表題化合物（５８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２。
【０６９３】
工程３：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０６９４】
【化１９３】
2018511626.tif 000223
【０６９５】
エチルスルホニルクロリド（１７０ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、窒素下での０℃で撹拌したＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の４−（５−アミノ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７２５ｕＬ）の溶液に加えた。混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。混合物を、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（３４ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９９ − １．０７ （ｍ， ２ Ｈ） １．０７ − １．１７ （ｍ， ２ Ｈ） １．１８ − １．２７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１５ − ２．２７ （ｍ， １ Ｈ） ３．０８ − ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５６ − ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１５ − ７．２５ （ｍ， １ Ｈ） ７．２６ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ） ７．４７ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ） ７．５３ − ７．６２ （ｍ， １ Ｈ） ７．６５ − ７．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．３１ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ） ９．８３ − ９．９４ （ｂｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【０６９６】
実施例４９：４−［７−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
工程１：６−ブロモ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【０６９７】
【化１９４】
2018511626.tif 000224
【０６９８】
１０℃で暗所において撹拌した酢酸（５．６ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴下で酢酸（１ｍＬ）中のＢｒ２（１６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温に徐々に暖めた。９０分後、混合物を１０％のチオ硫酸ナトリウム（ａｑ）（３ｍＬ）で処理した。混合物を真空内で濃縮した後、結果として生じる残留物を、水で処理し、３分間超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥し、白色固形物として表題化合物（２４３ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６。
【０６９９】
工程２：６−ブロモ−７−（シクロプロピルメトキシ）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【０７００】
【化１９５】
2018511626.tif 000225
【０７０１】
０℃で撹拌したＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２４３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合物をブロモメチルシクロプロパン（１６５ｕＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温に徐々に暖めた。１２時間撹拌した後、混合物を、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、黄褐色固形物として表題化合物（２３２ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９。
【０７０２】
工程３：６−ブロモ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
【０７０３】
【化１９６】
2018511626.tif 000226
【０７０４】
ＴＨＦ（１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中のボランの溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−（シクロプロピルメトキシ）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。氷浴槽を除去し、反応物を室温に暖めた。３０分後、フラスコに還流冷却器を取り付け、窒素下で７０℃に加熱した。２時間後、混合物を、０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌した後、それを水（５ｍＬ）で希釈し、蒸発させて、ＴＨＦを除去した。水性の残留物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（５ｍＬ）および０．５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（１０〜９０％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物（２１９ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５。
【０７０５】
工程４：６−ブロモ−７−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
【０７０６】
【化１９７】
2018511626.tif 000227
【０７０７】
エチルスルホニルクロリド（９４ｕＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、窒素下での０℃で撹拌したＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１０μＬ）の溶液に加えた。混合物を、室温に温め、１２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（１０〜５０％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物（２７７ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
【０７０８】
工程５：４−［７−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０７０９】
【化１９８】
2018511626.tif 000228
【０７１０】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ／１７７μＬ）中の６−ブロモ−７−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、１０％）の混合物を、５分間窒素で泡立たせた。密封したバイアルを、４時間７７℃で撹拌した。反応混合物をセライトのショートプラグに通して濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄褐色残留物を得た。結果として生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（５８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．０２ − ０．１１ （ｍ， ４ Ｈ） ０．１８ − ０．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８０ − ０．９５ （ｍ， １ Ｈ） １．１４ − １．２９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５１ − ３．６１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６４ − ３．９６ （ｍ， ４ Ｈ） ４．２５ − ４．３７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．６０ − ６．７５ （ｍ， １ Ｈ） ７．１４ − ７．２５ （ｍ， １ Ｈ） ７．３４ − ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４３ − ７．５６ （ｍ， １ Ｈ） ７．５６ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ） ８．２１ − ８．３２ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５。
【０７１１】
実施例５０：５−［７−（シクロプロピルメトキシ）−４−エチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０７１２】
【化１９９】
2018511626.tif 000229
【０７１３】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（４４ｍｇ、４３％）を、実施例４９の工程５に類似した方法で黄褐色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．２５ − ０．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ０．４７ − ０．５７ （ｍ， ２ Ｈ） １．０９−１．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．００ − ２．０７ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２７ − ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４４ − ３．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ３．７２ − ３．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ４．２１−４．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．５５ − ６．６３ （ｍ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．３９ （ｍ， １ Ｈ） ７．４３ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ） ７．５９ − ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０７１４】
実施例５１：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０７１５】
【化２００】
2018511626.tif 000230
【０７１６】
プロパン−２−スルフォニルクロリドをエチルスルホニルクロリドの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（５３ｍｇ）を、実施例４７の工程５に類似した方法で黄褐色固形物として調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２。
【０７１７】
実施例５２：Ｎ−［２−シクロペンチル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０７１８】
【化２０１】
2018511626.tif 000231
【０７１９】
シクロペンタンカルボニルクロリドを工程１のシクロプロパン−カルボニルクロリドの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（１６ｍｇ）を、実施例４７に類似した方法で黄褐色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７ − １．２４ （ｍ， ３ Ｈ） １．６１ − １．８２ （ｍ， ４ Ｈ） １．９０ − ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ − ２．１６ （ｍ， ５ Ｈ） ３．０５ − ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４０ − ３．５０ （ｍ， １ Ｈ） ３．５５ − ３．５９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２７ − ７．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３９ − ７．４３ （ｍ， １ Ｈ） ７．７２ − ７．７６ （ｍ， １ Ｈ） ８．０７ − ８．１２ （ｍ， １ Ｈ） ９．６１ − ９．９３ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６。
【０７２０】
実施例５３：Ｎ−［２−シクロペンチル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０７２１】
【化２０２】
2018511626.tif 000232
【０７２２】
シクロペンタンカルボニルクロリドを工程１のシクロプロパン−カルボニルクロリドの代わりに用いたこと、および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを工程３の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（４２ｍｇ）を、実施例４７に類似した方法で黄褐色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１８ − １．２９ （ｍ， ３ Ｈ） １．５４ − １．７４ （ｍ， ４ Ｈ） １．７９ − １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．９４ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０８ − ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５９ （ｓ， ３ Ｈ） ７．２１ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．２８ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ） ７．５５ − ７．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６４ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ） ７．７３ （ｓ， １ Ｈ） ８．３１ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ） ９．８６ − ９．９４ （ｂｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２。
【０７２３】
実施例５４：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−メチルベンズイミダゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
工程１：４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−メチル−６−ニトロベンズイミダゾール
【０７２４】
【化２０３】
2018511626.tif 000233
【０７２５】
窒素下でＤＭＦ（８．６ｍＬ）中に室温で撹拌した４−ブロモ−２−シクロプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７３２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＩ（５１７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる懸濁液を、１３時間室温で撹拌する前に３０分間６０℃に加熱した。反応混合物を、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（１０〜１００％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、赤色固形物として表題化合物（３２０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７。
【０７２６】
工程２：７−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メチルベンズイミダゾール−５−アミン
【０７２７】
【化２０４】
2018511626.tif 000234
【０７２８】
４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−メチル−６−ニトロベンズイミダゾール（３１７ｍｇ、１．０７  ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および水（１．１ｍＬ）の混合物中に溶解し、鉄（１８１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１４４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトの短いベッドに通して濾過した。濾液を、水とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）との間で分割した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色固形物として表題化合物（２６０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６。
【０７２９】
工程３：Ｎ−（７−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メチルベンズイミダゾール−５−イル）エタンスルホンアミド
【０７３０】
【化２０５】
2018511626.tif 000235
【０７３１】
エチルスルホニルクロリド（１１１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、窒素下での０℃で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メチルベンズイミダゾール−５−アミン（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５００ｕＬ）の溶液に加えた。混合物を、室温に温め、１２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０〜７０％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物（２７９ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９。
【０７３２】
工程４：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−メチルベンズイミダゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０７３３】
【化２０６】
2018511626.tif 000236
【０７３４】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１２０μＬ）中のＮ−（７−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メチルベンズイミダゾール−５−イル）エタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１０％）の混合物を、５分間窒素で泡立たせた。密封したバイアルを、１２時間７０℃で撹拌した。反応混合物を、セライトのショートプラグに通して濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄褐色固形物を得た。結果として生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
【０７３５】
実施例５５：Ｎ−［２−シクロプロピル−３−メチル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）ベンズイミダゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０７３６】
【化２０７】
2018511626.tif 000237
【０７３７】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（４２ｍｇ、５９％）を、実施例５４の工程４に類似した方法で白色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６ − ０．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ０．９２ − １．０３ （ｍ， ２ Ｈ） １．１８ − １．２７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１２ − ２．２６ （ｍ， １ Ｈ） ３．０５ − ３．１６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ） ６．９９ − ７．０６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ − ７．３０ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．３７ （ｍ， １ Ｈ） ７．５２ （ｓ， ３ Ｈ） ８．２９ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ） ９．６４ − ９．７５ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。
【０７３８】
実施例５６：５−［２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
工程１：メチル３−ブロモ−５−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ安息香酸塩
【０７３９】
【化２０８】
2018511626.tif 000238
【０７４０】
メチル３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸塩を２−アミノ−６−クロロ−４−ニトロフェノールの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（６９０ｍｇ、９２％）を、実施例４７の工程１に類似した方法で淡黄色固形物として調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【０７４１】
工程２：メチル７−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸塩７−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸塩
【０７４２】
【化２０９】
2018511626.tif 000239
【０７４３】
メチル３−ブロモ−５−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ安息香酸塩をＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの代わりに用いたことを除いて除いて、表題化合物（４１０ｍｇ、６３％）を、実施例４７の工程２に類似した方法で白色固形物として調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７。
【０７４４】
工程３：（７−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メタノール
【０７４５】
【化２１０】
2018511626.tif 000240
【０７４６】
ヘキサン（１．０Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬの溶液を、ＴＨＦ（６．８ｍＬ）中のメチル７−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸塩（４０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に７分間にわたって滴下で加えた。１５分後、氷浴槽を除去し、反応物、室温に暖めた。１２時間後、反応物を０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム（８ｍＬ）の飽和した水溶液で処理した。混合物を３０分間活発に撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、蒸発させて、ＴＨＦを除去した。水性の残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９。
【０７４７】
工程４：７−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール
【０７４８】
【化２１１】
2018511626.tif 000241
【０７４９】
窒素の雰囲気下での０℃で撹拌したＤＣＭ中の（７−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メタノール（２４８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍの溶液を、ＰＢｒ３（８７μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴槽を除去し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１０〜１００％）の勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色固形物として表題化合物（１４２ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２。
【０７５０】
工程５：７−ブロモ−２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【０７５１】
【化２１２】
2018511626.tif 000242
【０７５２】
窒素の雰囲気下での室温で撹拌したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の０．４Ｍの溶液を、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％、４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、３時間５０℃に加熱した後、４８時間室温で撹拌した。混合物を、水（３ｍＬ）で処理し、２分間超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを、水（５ｍｌ）およびヘキサン（５ｍｌ）で洗浄し、真空内で乾燥し、白色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１。
【０７５３】
工程６：５−［２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０７５４】
【化２１３】
2018511626.tif 000243
【０７５５】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６００のμＬ／５０ｕＬ）中の７−ブロモ−２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、１０％）の混合物を、７分間窒素で泡立たせた。密封したバイアルを１２時間７０℃で撹拌した。反応混合物を、セライトのショートプラグに通して濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水およびブラインで洗浄した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄褐色残留物を得た。結果として生じる残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物（２６ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７８ − ０．９４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．２９ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） ２．９１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．５２ − ４．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５１ − ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８０ − ７．８５ （ｍ， １ Ｈ） ８．１３ − ８．１８ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。
【０７５６】
実施例５７：Ｎ−［２−シクロペンチル−７−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【０７５７】
【化２１４】
2018511626.tif 000244
【０７５８】
シクロペンタンカルボニルクロリドを工程１のシクロプロパン−カルボニルクロリドの代わりに用いたこと、および３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程３の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（４２ｍｇ）を、実施例４７に類似した方法でピンク色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７ − １．２８ （ｍ， ３ Ｈ） １．６０ − １．８３ （ｍ， ４ Ｈ） １．９１ − ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０５ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０４ − ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４０ − ３．５１ （ｍ， １ Ｈ） ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ７．１８ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．３７ （ｍ， １ Ｈ） ７．４１ − ７．４６ （ｍ， １ Ｈ） ７．７７ − ７．８４ （ｍ， １ Ｈ） ９．７１ − ９．８５ （ｂｓ， １ Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２。
【０７５９】
実施例５８：５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルホニルインダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０７６０】
【化２１５】
2018511626.tif 000245
【０７６１】
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、実施例２９の工程５の表題化合物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８５℃で加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（２１ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６１−０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９−０．３５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６２】
実施例５９：５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−３−メチルスルホニルインダゾール−５−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【０７６３】
【化２１６】
2018511626.tif 000246
【０７６４】
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、実施例２９の工程５の表題化合物（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間８５℃で加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（２６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３−０．４２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６５】
実施例６０：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：４，６−ジクロロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０７６６】
【化２１７】
2018511626.tif 000247
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４-フルオロベンジルブロミド（４５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分割し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を使用して精製し、褐色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１０，３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６７】
工程２：Ｎ−［６−クロロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
【０７６８】
【化２１８】
2018511626.tif 000248
【０７６９】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４６１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、（ＡｃＯ）２Ｐｄ（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、１０時間Ｎ２下において１２０℃で電子レンジにかけた。混合物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分割し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（３１８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７０】
工程３：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
【０７７１】
【化２１９】
2018511626.tif 000249
【０７７２】
Ｎ２下でのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１．０ｍＬ）中の工程２の表題化合物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（１６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、一晩１００℃で加熱し、冷却し、濾過し、濾液を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）およびその後分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物として表題化合物（５７ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７０ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７３】
実施例６１：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
【０７７４】
【化２２０】
2018511626.tif 000250
【０７７５】
臭化ベンジルを工程１の４-フルオロベンジルブロミドの代わりに用いたことを除いて、実施例６０に類似した方法で、３工程の合成を行った。精製後、３工程での２％の全収率で白色固形物として表題化合物（５２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７０ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７６】
実施例６２：Ｎ−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
【０７７７】
【化２２１】
2018511626.tif 000251
【０７７８】
２，４−ジフルオロベンジルブロミドを工程１の４-フルオロベンジルブロミドの代わりに用いたことを除いて、実施例６０に類似した方法で、３工程の合成は行った。精製後、３工程での１％の全収率で白色固形物として表題化合物（３７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７９】
実施例６３：５−［２−シクロプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【０７８０】
【化２２２】
2018511626.tif 000252
【０７８１】
３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程６の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（２１ｍｇ）を、実施例５６に類似した方法で白色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６ − １．２８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３０ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ２．８６ − ２．９９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５３ − ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ４．４６ − ４．６７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２４ − ７．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．５２ − ７．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８４ − ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０７８２】
実施例６４：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【０７８３】
【化２２３】
2018511626.tif 000253
【０７８４】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（６ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下での２５℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．７６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２日間１００℃で撹拌した。それを、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）および分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０７８５】
工程２：６−ブロモ−３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロインダゾール
【０７８６】
【化２２４】
2018511626.tif 000254
【０７８７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（２００ｍｇ、７７０μｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下での０℃でＮａＨ（４０ｍｇ、１０００μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間その温度で撹拌し、その後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼン（１９０ｍｇ、１０００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間２５℃で撹拌した。その後、それを、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２ Ｈ）。
【０７８８】
工程３：５−［３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロインダゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０７８９】
【化２２５】
2018511626.tif 000255
【０７９０】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、工程２からの表題化合物（１１０ｍｇ、３００μｍｏｌ）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（９７ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、６００μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１２時間９０℃で撹拌した。室温に冷却した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９１】
工程４：５−［４−アミノ−３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０７９２】
【化２２６】
2018511626.tif 000256
【０７９３】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（１１０ｍｇ、２６８ｕｍｏｌ）に、Ｎ２下でＮＨ４Ｃｌ（７２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＦｅ（７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を、１時間１００℃で撹拌した。混合物を、濾過し、塩基化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしで次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９４】
工程５：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０７９５】
【化２２７】
2018511626.tif 000257
【０７９６】
５−［４−アミノ−３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−６−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オンを１−ベンジル−６−ブロモインドール−４−アミンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例１７の工程４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３−７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１−７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）。・ＬＣＭＳ：４５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９７】
実施例６５：Ｎ−［３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）インダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０７９８】
【化２２８】
2018511626.tif 000258
３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程３の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例６４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５−７．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６−７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９９】
実施例６６：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−フルオロインダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８００】
【化２２９】
2018511626.tif 000259
【０８０１】
ブロモメチルシクロプロパンを工程２の１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例６４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０２】
実施例６７：５−（３−ベンジル−２−メチル−７−メチルスルホニルベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
工程１：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【０８０３】
【化２３０】
2018511626.tif 000260
【０８０４】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水相を、分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＤＣＭ＝５１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（３．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２５；３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
工程２：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルスルファニル−２−ニトロアニリン
【０８０６】
【化２３１】
2018511626.tif 000261
【０８０７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタンチオラート（２４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物を、氷水（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＤＣＭ＝５：１）によって精製し、固形物として表題化合物（３００ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：３５３；３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
工程３：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルスルホニル−２−ニトロアニリン
【０８０９】
【化２３２】
2018511626.tif 000262
【０８１０】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（７５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．６５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物を、氷水（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物層を、ブラインおよび飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２；４０４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０８１１】
工程４：１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルホニルベンズイミダゾール
【０８１２】
【化２３３】
2018511626.tif 000263
【０８１３】
工程３からの表題化合物（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中に懸濁した。鉄（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間８０℃に加熱した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機物層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、５ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に溶解し、その後、２，４−ペンタンジオン（７５３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間７５℃で加熱した。室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物として表題化合物（２６０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７９；３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１４】
工程５：５−（３−ベンジル−２−メチル−７−メチルスルホニルベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０８１５】
【化２３４】
2018511626.tif 000264
【０８１６】
Ｎ２下でのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の、工程４からの表題化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、３時間１００℃に加熱した。室温に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃの抽出処理（５０ｍＬ×３）を行った後、組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーで分離して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１５：１）、表題化合物（５５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１７】
実施例６８：５−（３−ベンジル−７−エチルスルホニル−２−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【０８１８】
【化２３５】
2018511626.tif 000265
【０８１９】
ナトリウムエタンチオラートを工程２のナトリウムメタンチオラートを代わりに用いて、および３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程５の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いて、表題化合物を、実施例６７に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２０】
実施例６９：５−［３−（シクロプロピルメチル）−７−エチルスルホニル−２−メチルベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０８２１】
【化２３６】
2018511626.tif 000266
【０８２２】
シクロプロピルメタンアミンを工程１のベンジルアミンの代わりに用いて、およびナトリウムエタンチオラートを工程２のナトリウムメタンチオラートの代わりに用いて、表題化合物を、実施例６７に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５５−０．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
実施例７０：５−［３−（シクロプロピルメチル）−７−エチルスルホニル−２−メチルベンズイミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【０８２４】
【化２３７】
2018511626.tif 000267
【０８２５】
シクロプロピルメタンアミンを工程１のベンジルアミンの代わりに用いて、ナトリウムエタンチオラートを工程２のナトリウムメタンチオラートの代わりに用いて、および３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程５の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いて、表題化合物を、実施例６７に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４−０．４６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
実施例７１：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−７−メチルスルホニルベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０８２７】
【化２３８】
2018511626.tif 000268
【０８２８】
シクロプロピルメタンアミンを工程１のベンジルアミンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例６７に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３−０．４８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
実施例７２：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−エトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【０８３０】
【化２３９】
2018511626.tif 000269
【０８３１】
シクロプロピルメチルアミンをベンジルアミンの代わりに用いたことを除いて、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンを、実施例６７の工程１に類似した方法で表題化合物に変換した。
【０８３２】
工程２：Ｎ−［５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
【０８３３】
【化２４０】
2018511626.tif 000270
【０８３４】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のメタンスルホンアミド（１．３２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に、室温でｔ−ＢｕＯＫ（１．０９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、工程１からの表題化合物（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩撹拌し、氷水（５０ｍｌ）へと注ぎ、酢酸でｐＨ６−７に調節し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、赤色残留物を得て、これを、その後、エーテル（３０ｍｌ）で粉砕した。残った黄色固形物を乾燥して、表題化合物（１．１ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４−３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０−１．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０−０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７−０．２１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６４，３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３５】
工程３：Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド
【０８３６】
【化２４１】
2018511626.tif 000271
【０８３７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（８５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＦｅ（６５５ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間８０℃で加熱し、その後、濾過した。濾過によって除去した固形物を、ＥＡで洗浄し、水を、濾液および洗液の混合液に加えた。ＥＡ抽出（４０ｍＬ×２）を行い、組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として表題化合物（６９０ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：３３，３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３８】
工程４：Ｎ−［６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８３９】
【化２４２】
2018511626.tif 000272
【０８４０】
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の工程３の表題化合物（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、オルト炭酸テトラエチル（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を，０．５時間６０℃で加熱し、冷却し、水で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（７５ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５２−０．３６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８，３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４１】
工程５：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−エトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８４２】
【化２４３】
2018511626.tif 000273
【０８４３】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、工程４の表題化合物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。混合物を冷却および濾過し、濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮し、残留物を得て、これをＥＡ／エーテル（３ｍｌ／２０ｍｌ）で粉砕した。残った白色固形物を乾燥して、表題化合物（４８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１−１．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１−０．４２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４４】
実施例７３：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：Ｎ−［６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８４５】
【化２４４】
2018511626.tif 000274
【０８４６】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の実施例７２の工程３の表題化合物（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、オルト炭酸テトラメチル（２４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０．５時間６０℃で加熱し、冷却し、水で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：３７４，３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４７】
工程２：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８４８】
【化２４５】
2018511626.tif 000275
【０８４９】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の、工程１の表題化合物（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。混合物を冷却および濾過し、濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を得て、これをＥＡ（５ｍｌ）で粉砕した。残った白色固形物を乾燥して、表題化合物（６９ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０−１．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０−０．４１ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５０】
実施例７４：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−エチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：Ｎ−［６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−エチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８５１】
【化２４６】
2018511626.tif 000276
【０８５２】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の実施例７２の工程３の表題化合物（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、オルトプロピオン酸トリエチル（２３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０．５時間６０℃で加熱し、冷却し、水で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（８０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３−１．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１−０．３９ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２，３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５３】
工程２：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−エチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０８５４】
【化２４７】
2018511626.tif 000277
【０８５５】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、工程１の表題化合物（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。混合物を冷却および濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：２０：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（２３ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１−１．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１−０．４２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５６】
実施例７５：５−（１−エチル−４−メチルスルホニルインドール−２−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
工程１：４−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール
【０８５７】
【化２４８】
2018511626.tif 000278
乾燥したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（８．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５０％、３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、６３ｍＬ）を窒素下において滴下で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチルジスルフィド（７．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下で加えた。３０分後、反応物を、氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０−１０％）によって精製して、表題生成物（３．７ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
工程２：１−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルスルファニルインドール
【０８５９】
【化２４９】
2018511626.tif 000279
【０８６０】
氷浴槽で冷却した乾燥したＤＭＦ（１００ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を３０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（５．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加え、反応物を２時間撹拌した。その後、混合物を、氷水上に注ぎ、濾過し、黄色固形物（４．６ｇ、７０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
工程３：１−（ベンゼンスルホニル）−２−ブロモ−４−メチルスルファニルインドール
【０８６２】
【化２５０】
2018511626.tif 000280
【０８６３】
乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素下においてＬＤＡ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって同じ温度で滴下で加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を、氷浴槽で冷却したＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注いだ。それを、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）によって精製し、白色固形物（１．３ｇ、６５％）として表題産物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８２；３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
工程４：１−（ベンゼンスルホニル）−２−ブロモ−４−メチルスルホニルインドール
【０８６５】
【化２５１】
2018511626.tif 000281
【０８６６】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間室温で撹拌し、その後、飽和したＮａＨＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えた。有機質層を、分離し、飽和した炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物（１．１７ｇ、６６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１；４３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０８６７】
工程５：２−ブロモ−４−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール
【０８６８】
【化２５２】
2018511626.tif 000282
【０８６９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程４からの表題化合物（１．１７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解した。有機質層を、飽和した炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物（５５０ｍｇ、７１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７４；２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
工程６：２−ブロモ−１−エチル−４−メチルスルホニルインドール
【０８７１】
【化２５３】
2018511626.tif 000283
【０８７２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程５からの表題化合物（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、３：１）によって精製して、表題化合物（１４７ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０２；３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
工程７：５−（１−エチル−４−メチルスルホニルインドール−２−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０８７４】
【化２５４】
2018511626.tif 000284
【０８７５】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに用いて、および２−ブロモ−１−エチル−４−メチルスルホニルインドールを６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドの代わりに用いて、表題化合物を，実施例１ｎｏ工程２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７６】
実施例７６：５−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルスルホニルインドール−２−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０８７７】
【化２５５】
2018511626.tif 000285
【０８７８】
ブロモメチルシクロプロパンを工程６のヨードエタンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７５に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ８．０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
実施例７７：５−［１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチルスルホニルインドール−２−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【０８８０】
【化２５６】
2018511626.tif 000286
【０８８１】
２−ヨードエチルシクロプロパンを工程６のヨードエタンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７５に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．１２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
実施例７８：４−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルスルホニルインドール−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０８８３】
【化２５７】
2018511626.tif 000287
【０８８４】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
実施例７９：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド
工程１：２−シクロプロピル−７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン
【０８８６】
【化２５８】
2018511626.tif 000288
【０８８７】
１００ｍＬの乾燥したピリジン中の２，６−ジヨード−４−ニトロフェノール（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（１．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（１．９ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流させた。反応混合物を、１Ｌの水へと注ぎ、１０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濾過した。ケーキを、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０−２０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色固形物として表題化合物（６．６ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４−１．０４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０８８８】
工程２：４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０８８９】
【化２５９】
2018511626.tif 000289
【０８９０】
Ｎ２下でのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／３ｍＬ）中の２−シクロプロピル−７−ヨード−５−ニトロ−１−ベンゾフラン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１０１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間１００℃に加熱した。水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）によって精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋１８）＋。
【０８９１】
工程３：４−（５−アミノ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０８９２】
【化２６０】
2018511626.tif 000290
【０８９３】
４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オンを６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例３２の工程２に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ：３３１（Ｍ＋１８）＋。
【０８９４】
工程４：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド
【０８９５】
【化２６１】
2018511626.tif 000291
【０８９６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌した。それを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１２．６ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋１）＋。
【０８９７】
実施例８０：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド
【０８９８】
【化２６２】
2018511626.tif 000292
【０８９９】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程２の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７９に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．１１−０．９４ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７３（Ｍ＋１）＋。
【０９００】
実施例８１：Ｎ−［９−（シクロプロピルメチル）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−８−メチルプリン−６−イル］メタンスルホンアミド
【０９０１】
【化２６３】
2018511626.tif 000293
【０９０２】
ブロモメチルシクロプロパンを工程１の１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例２２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２−０．５０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０３】
実施例８２：Ｎ−［２−シクロプロピル−７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−５−イル］エタンスルホンアミド
【０９０４】
【化２６４】
2018511626.tif 000294
【０９０５】
エタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７９に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５−０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋１）＋。
【０９０６】
実施例８３：Ｎ−［７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド
工程１：７−ヨード−５−ニトロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン
【０９０７】
【化２６５】
2018511626.tif 000295
【０９０８】
ピリジン（１５ｍＬ）中の２，６−ジヨード−４−ニトロフェノール（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびエチニルベンゼン（２６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（１８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩Ｎ２下で還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分割した。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０−２０％）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（０．６ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）。
【０９０９】
工程２：７−ヨード−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン
【０９１０】
【化２６６】
2018511626.tif 000296
【０９１１】
メタノール（５ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１８４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間還流させた。
溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分割し、その後、濾過した。有機相を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物としての表題化合物（１５４ｍｇ、４２％）を得て、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：３３６（Ｍ＋１）＋。
【０９１２】
工程３：Ｎ−（７−ヨード−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド
【０９１３】
【化２６７】
2018511626.tif 000297
【０９１４】
７−ヨード−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミンを４−（５−アミノ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−メチルイソキノリン−１−オンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７９の工程４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０９１５】
工程４：Ｎ−［７−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド
【０９１６】
【化２６８】
2018511626.tif 000298
【０９１７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ（３ｍｇ）を加えた。反応物を３時間１００℃で加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を濾過した。ケーキを、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋１）＋。
【０９１８】
実施例８４：Ｎ−［７−（２−メチル−１−オキソイソキノリン−４−イル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド
【０９１９】
【化２６９】
2018511626.tif 000299
【０９２０】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オンを工程４の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例８３に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４４５（Ｍ＋１）＋。
【０９２１】
実施例８５：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
工程１：メチル６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−８−カルボン酸塩
【０９２２】
【化２７０】
2018511626.tif 000300
【０９２３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、前に記載されたように（Ｐａｄｗａ ｅｔ ａｌ．， ６４ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ８６４８ （１９９９））調製した、メチル５−オキソ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ）−１，２，３−トリヒドロインドリジン−８−カルボン酸塩（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でメチルボロン酸（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間８０℃で撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１０：１）を使用して精製し、黄色固形物として表題化合物（９０ｍｇ、８７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２４】
工程２：６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９２５】
【化２７１】
2018511626.tif 000301
【０９２６】
４８％のＨＢｒ水溶液（４ｍＬ）中の工程１の表題化合物（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２４時間１７０℃で撹拌した。混合物を冷却し、揮発性成分を真空下で除去し、黄色固形物として表題化合物（４０ｍｇ）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ：１５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２７】
工程３：８−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９２８】
【化２７２】
2018511626.tif 000302
【０９２９】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（初期の調製物からの材料と混合した）工程２の表題化合物（２２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＮＢＳ（２６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間室温で撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、灰色固形物として表題化合物（３００ｍｇ、８９％の収率）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０９３０】
工程４：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９３１】
【化２７３】
2018511626.tif 000303
【０９３２】
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７８ｍｇ、０．２２  ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間９０℃で撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜０：１）およびその後に分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物として表題化合物（１５ｍｇ、３７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．８９ （ｑ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１７−２．２２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．２０−１．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６３−０．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３３（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３３】
実施例８６：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−８−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０９３４】
【化２７４】
2018511626.tif 000304
【０９３５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の、実施例８５の工程３の表題化合物（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＫ３ＰＯ４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間９０℃で撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜０：１）およびその後に分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（２７．２６ｍｇ、３８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１−６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７５−６．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３６】
実施例８７：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２，２，６−トリメチル−１，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
工程１：１−［２−（ベンゼンスルホニル）アセチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
【０９３７】
【化２７５】
2018511626.tif 000305
トルエン（８０ｍＬ）中のフェニルスルホニル酢酸（９．５０ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での２０℃でＤＭＦ（０．３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を含有している（ＣＯＣｌ）２（６．０２ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間２０℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮して、過剰な（ＣＯＣｌ）２を除去した。トルエン（８０ｍｌ）を、残留物／粗製の酸塩化物に加え、この溶液を、トルエン（８０ｍｌ）中の４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（４．３０ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、８時間還流させ、冷却し、濃縮し、水で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（１１ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６ Ｈ）。
【０９３８】
工程２：１−［２−（ベンゼンスルホニル）−２−ジアゾアセチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
【０９３９】
【化２７６】
2018511626.tif 000306
【０９４０】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１０ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．７６ｇ、８６．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下での０℃で撹拌した。３０分後、ｐ−アセトアミドフェニルスルホニルアジド（１０ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、１２時間で撹拌し、その後、濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（１２０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）を使用して精製し、黄色固形物として表題化合物（９ｇ、８２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３８（ｓ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６ Ｈ）。
【０９４１】
工程３：メチル６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジヒドロインドリジン−８−カルボン酸塩
【０９４２】
【化２７７】
2018511626.tif 000307
【０９４３】
トルエン（１００ｍＬ）中の工程２の表題化合物（５．００ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（６．７０ｇ、７７．８０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＲｈ２（ＯＡｃ）４（６９ｍｇ、１５５．６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間で還流させ、冷却し、濃縮し、水で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）を使用して精製し、黄色固形物として表題化合物（１．５０ｇ、４１％の収率）を得た。
【０９４４】
工程４：メチル２，２−ジメチル−５−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロインドリジン−８−カルボン酸塩
【０９４５】
【化２７８】
2018511626.tif 000308
【０９４６】
、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の工程３の表題化合物（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（４．５２ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間室温で撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）を使用して精製し、黄色固形物として表題化合物（１ｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６ Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４７】
工程５：メチル２，２，６−トリメチル−５−オキソ−１，３−ジヒドロインドリジン−８−カルボン酸塩
【０９４８】
【化２７９】
2018511626.tif 000309
【０９４９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の工程４の表題化合物（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でメチルボロン酸（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間８０℃で撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）を使用して精製し、黄色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、３７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１５（ｓ， ３ Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６ Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５０】
工程６：２，２，６−トリメチル−１，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
【０９５１】
【化２８０】
2018511626.tif 000310
【０９５２】
４８％のＨＢｒ水溶液（５ｍＬ）中の工程５の表題化合物（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、２４時間１７０Ｃ°で撹拌した。混合物を冷却し、揮発性成分を４５℃で真空下で除去し、黄色固形物として表題化合物（１６０ｍｇ）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５３】
工程７：８−ブロモ−２，２，６−トリメチル−１，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
【０９５４】
【化２８１】
2018511626.tif 000311
【０９５５】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の工程６からの表題化合物（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＮＢＳ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間室温で撹拌し、水で希釈し、ＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、７７％の収率）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ：２５６，２５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５６】
工程８：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２，２，６−トリメチル−１，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
【０９５７】
【化２８２】
2018511626.tif 000312
【０９５８】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の，工程７の表題化合物（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＫ３ＰＯ４（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を，１２時間９０℃で撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜０：１）およびその後に分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、３６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．８７ （ｑ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００（ｓ， ２ Ｈ）， ３．９１（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｓ ， ３ Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｍ， １ Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５９】
実施例８８：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，２，６−トリメチル−５−オキソ−１，３−ジヒドロインドリジン−８−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０９６０】
【化２８３】
2018511626.tif 000313
【０９６１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、実施例８７の工程７の表題化合物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下での室温でＫ３ＰＯ４（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間９０℃で撹拌し、その後、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびその後分取ＨＰＬＣを使用して精製し、褐色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、１１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１３−７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｓ ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６ Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６２】
実施例８９：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１，１−ジフルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−３Ｈ−インドリジン−２−カルボン酸塩
【０９６３】
【化２８４】
2018511626.tif 000314
【０９６４】
前に記載された手順（Ｈｅｎｅｇａｒ ＆ Ｂａｕｇｈｍａｎ， ４０ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ６０１ （２００３））の修正を用いて、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル５−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボン酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびｔ−アクリル酸ブチル（７．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、３時間６５℃で加熱した。混合物を０℃に冷却し、０．５ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、それによって、内部温度は＜１５℃のままであっった。結果として生じる固形物を、収集し、ＰＥで洗浄し、その後、ＤＣＭ中に溶解した。ブラインで洗浄した後、有機質層を、分離し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、白色固形物として表題化合物（１．４ｇ、８８％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６５】
工程２：６−メチル−２，３−ジヒドロインドリジン−１，５−ジオン
【０９６６】
【化２８５】
2018511626.tif 000315
【０９６７】
トルエン（１８ｍＬ）中の工程１の表題化合物（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を、２４時間７５℃で加熱した。冷却後、揮発性成分を真空下で除去した。トルエン（２０ｍＬ）を加え、再び揮発性成分を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）を使用する精製によって、褐色固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６８】
工程３：１，１−ジフルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
【０９６９】
【化２８６】
2018511626.tif 000316
【０９７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程２の表題化合物（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（１．０９ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２４時間室温で撹拌し、その後、氷および飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）上へと注いだ。ＤＣＭの抽出処理（４０ｍＬ×２）によって、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ ３：１）を使用して精製し、褐色油として表題化合物（６８．０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９−６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７１】
工程４：８−ブロモ−１，１−ジフルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
【０９７２】
【化２８７】
2018511626.tif 000317
【０９７３】
ＡｃＯＨ（０．３８ｍＬ）中の１Ｍの臭素の溶液を、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の工程３の表題化合物（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。混合物を、１．５時間室温で撹拌し、その後、水へと注いだ。ＤＣＭ抽出処理（４０ｍＬ×２）によって、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  １：１）を使用して精製し、褐色油として表題化合物（７０．０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３− ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）。
【０９７４】
工程５：８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１，１−ジフルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロインドリジン−５−オン
【０９７５】
【化２８８】
2018511626.tif 000318
【０９７６】
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の、工程４の表題化合物（４０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、２時間１２０℃で電子レンジにかけた。濾過および濾液のＤＣＭ抽出処理によって、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物として表題化合物（１７ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２−０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３−０．２７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７７】
実施例９０：（±）−８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
工程１：（±）−１−ヒドロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９７８】
【化２８９】
2018511626.tif 000319
【０９７９】
実施例８９の工程２の表題化合物（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物は熱を発し、透明な溶液を得た。数分以内で、水およびＤＣＭを加えた。ＤＣＭ抽出処理（１０ｍＬ×６）によって、無色油としてラセミ体の表題化合物（１２０ｍｇ、７９％）を得て、これを精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ：１６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８０】
工程２：（±）−１−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９８１】
【化２９０】
2018511626.tif 000320
【０９８２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１の表題化合物（１２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩室温で撹拌し、その後、氷および飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）上へと注いだ。ＤＣＭ抽出処理（４０ｍＬ×２）によって、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ３：１）を使用して精製し、褐色油としてラセミ体の表題化合物（１００ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５５．６， ５．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０９８３】
工程３：（±）−８−ブロモ−１−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９８４】
【化２９１】
2018511626.tif 000321
【０９８５】
ＡｃＯＨ（０．６２ｍＬ）中の１Ｍの臭素の溶液を、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の工程２の表題化合物（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。混合物を、１．５時間室温で撹拌し、その後、水へと注いだ。ＤＣＭ抽出処理（４０ｍＬ×２）によって、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）を使用して精製し、褐色油としてラセミ体の表題化合物（１００ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５−５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４６，２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８６】
工程４：（±）−８−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−１−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン
【０９８７】
【化２９２】
2018511626.tif 000322
【０９８８】
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の、工程３の表題化合物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、２時間１２０℃で電子レンジにかけた。濾過および濾液のＤＣＭ抽出処理によって、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固形物としてラセミ体の表題化合物（２６ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５８．４ Ｈｚ， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５−１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５−０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３−０．２９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８９】
実施例９１：５−［１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチルスルホニルインドール−２−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【０９９０】
【化２９３】
2018511626.tif 000323
【０９９１】
表題化合物を２−ヨードエチルシクロプロパンを工程６のヨードエタンの代わりに用いて、および３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程７の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いて、実施例７５に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ （ｍ， ２Ｈ）， −０．１３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
実施例９２：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
工程１：Ｎ−［６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０９９３】
【化２９４】
2018511626.tif 000324
【０９９４】
トルエン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でトルエン（１２ｍＬ）中の実施例７２の工程３の表題化合物（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。室温に暖め、２時間撹拌した後、混合物を、２時間９０℃に加熱し、室温に冷却し、氷浴温度で飽和したＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を使用して精製し、白色固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１２，４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９５】
工程２：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０９９６】
【化２９５】
2018511626.tif 000325
【０９９７】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の、工程１の表題化合物（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過して、ＥｔＯＡＣで洗い流した。濾液／洗浄液の混合液を、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）での抽出後、組み合わせた抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として表題化合物（７４ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１−１．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．５２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９８】
実施例９３：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【０９９９】
【化２９６】
2018511626.tif 000326
【１０００】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、実施例９２の工程１の表題化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過して、ＥｔＯＡＣで洗い流した。濾液／洗浄液の混合液を、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）での抽出後、組み合わせた抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、白色固形物として表題化合物（５９ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９−０．５１ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００１】
実施例９４：Ｎ−［１−ブチル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩
工程１：５−ブロモ−Ｎ−ブチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン  
【１００２】
【化２９７】
2018511626.tif 000327
【１００３】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびｎ‐ブチルアミン（７６８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、一晩室温で撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（１．５ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：２９１，２９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００４】
工程２：Ｎ−［５−ブロモ−３−（ブチルアミノ）−２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
【１００５】
【化２９８】
2018511626.tif 000328
【１００６】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＭｅＳＯ２ＮＨ２（５６３ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）に、室温でｔ−ＢｕＯＫ（４６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後，工程１の表題化合物（８６０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩継続した。混合物を氷水（５０ｍＬ）へと注ぎ、ｐＨをＨＯＡｃで６−７に調節した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、残留物を得て、これをエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、赤色固形物として表題化合物（４５０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６６，３６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００７】
工程３：Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド
【１００８】
【化２９９】
2018511626.tif 000329
【１００９】
工程２の表題化合物（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を，ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁した。飽和したのＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＦｅ（３４５ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間８５℃で加熱し、その後、濾過した。不溶性成分をメタノール（３０ｍＬ）で洗い流し、濾液／洗浄液の混合液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：３３６，３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１０】
工程４：Ｎ−（６−ブロモ−１−ブチル−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
【１０１１】
【化３００】
2018511626.tif 000330
【１０１２】
４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）中の工程３の表題化合物（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、２．４−ペンタンジオン（４４８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を，１時間７５℃で加熱し、その後、室温に冷却し、水で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、白色固形物として表題化合物（２３０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０，３６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１３】
工程５：Ｎ−［１−ブチル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【１０１４】
【化３０１】
2018511626.tif 000331
【１０１５】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、工程４の表題化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、白色固形物として表題化合物（４５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１６】
工程６：Ｎ−［１−ブチル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩
【１０１７】
【化３０２】
2018511626.tif 000332
【１０１８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の工程５の表題化合物（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でメタノール（０．５５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の２ＭのＨＣｌを加えることによって塩酸塩に変換した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、２回蒸発させた。結果として生じる残留物を、真空下で乾燥し、白色固形物として表題化合物（３９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１９】
実施例９５：Ｎ−［１−ブチル−６−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩
工程１：Ｎ−［１−ブチル−６−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【１０２０】
【化３０３】
2018511626.tif 000333
【１０２１】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、実施例９４の工程４の表題化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、３時間８５℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥し、白色固形物として表題化合物（９０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２２】
工程２：Ｎ−［１−ブチル−６−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メチルベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩
【１０２３】
【化３０４】
2018511626.tif 000334
【１０２４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の工程１の表題化合物（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でメタノール（１．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中の２ＭのＨＣｌを加えることによって塩酸塩に変換した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、２回蒸発させた。結果として生じる残留物を、真空下で乾燥し、白色固形物として表題化合物（８８ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２５】
実施例９６：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−７−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
工程１：４−ブロモ−２−（メチルスルファニルメチル）−６−ニトロアニリン
【１０２６】
【化３０５】
2018511626.tif 000335
【１０２７】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）および硫化ジメチル（８．４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１５．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１６ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間還流まで加熱した。反応物を、室温に冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（１．５ｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８−６．６６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
【１０２８】
工程２：５−ブロモ−３−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【１０２９】
【化３０６】
2018511626.tif 000336
【１０３０】
工程１からの表題化合物を６−ブロモ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロベンズイミダゾールの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例３２の工程２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）。
【１０３１】
工程３：６−ブロモ−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【１０３２】
【化３０７】
2018511626.tif 000337
【１０３３】
エタノール（５ｍＬ）およびＨＣｌ（５Ｍ、０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の工程２からの表題化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびペンタン−２，４−ジオン（０．２５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８０℃で加熱した。その後、それを、室温に冷却し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として表題化合物（３１０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
【１０３４】
工程４：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）ベンゾイミダゾール
【１０３５】
【化３０８】
2018511626.tif 000338
【１０３６】
工程３からの表題化合物を６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに用いて、およびブロモメチルシクロプロパンをブロモメチルベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を、実施例３１の工程３に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０−１．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５−０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０−０．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０３７】
工程５：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾイミダゾール
【１０３８】
【化３０９】
2018511626.tif 000339
【１０３９】
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の工程４からの表題化合物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびオキソン（５６９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。その後、それを、水（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物として表題化合物（１４５ｍｇ、８８％）を得て、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２−１．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２−０．３８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７；３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
工程６：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−７−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【１０４１】
【化３１０】
2018511626.tif 000340
【１０４２】
工程５からの表題化合物をＮ−（１−ベンジル−６−ブロモベンズイミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例３１の工程６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４−０．４１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４３】
実施例９７：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−７−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
工程１：６−ブロモ−２−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【１０４４】
【化３１１】
2018511626.tif 000341
【１０４５】
５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンをＮ−［２−アミノ−５−ブロモ−３−（シクロプロピル−メチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７２の工程４に類似した方法で調製した。
【１０４６】
工程２：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−４−メチルベンズイミダゾール
【１０４７】
【化３１２】
2018511626.tif 000342
【１０４８】
工程１からの表題化合物を６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに用いて、およびブロモメチルシクロプロパンをブロモメチルベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を、実施例３１の工程３に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８−０．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０４９】
工程３：６−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシベンズイミダゾール
【１０５０】
【化３１３】
2018511626.tif 000343
【１０５１】
乾燥したベンゼン（４ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＰＯ（１５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で３時間還流まで加熱した。室温に冷却し、それを、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）との間で分割した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７−０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８−０．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０５２】
工程４：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾイミダゾール
【１０５３】
【化３１４】
2018511626.tif 000344
【１０５４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程３からの表題化合物（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＳＯ２Ｍｅ（１３８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間６５℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）との間で分割した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１０：１）中に懸濁し、濾過した。ケーキを、乾燥し、固形物として表題化合物（１７０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１−４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０−０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０−０．３６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
工程５：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−７−（メチルスルホニルメチルベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【１０５６】
【化３１５】
2018511626.tif 000345
【１０５７】
６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾールをＮ−（１−ベンジル−６−ブロモベンズイミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例３１の工程６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９−１．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１−０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２−０．４０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５８】
実施例９８：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−エトキシ−７−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【１０５９】
【化３１６】
2018511626.tif 000346
【１０６０】
３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程５の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例９７に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ） １．４９−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０−０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３−０．４１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６１】
実施例９９：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−７−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
工程１：６−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルファニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【１０６２】
【化３１７】
2018511626.tif 000347
【１０６３】
実施例９６の工程２からの表題化合物をＮ−［２−アミノ−５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例７３の工程１に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ：２８７；２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６４】
工程２：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−４−（メチルスルファニルメチル）ベンゾイミダゾール
【１０６５】
【化３１８】
2018511626.tif 000348
【１０６６】
工程１からの表題化合物を６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに用いて、およびブロモメチルシクロプロパンをブロモメチルベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を、実施例３１の工程３に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２３−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７−０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８−０．３３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４１；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６７】
工程３：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゾイミダゾール
【１０６８】
【化３１９】
2018511626.tif 000349
【１０６９】
工程２からの表題化合物を６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）ベンゾイミダゾールの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例９６の工程５に類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ：３７３；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７０】
工程４：５−［３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−７−（メチルスルホニルメチル）ベンズイミダゾール−５−イル］−１，３−ジメチルピリジン−２−オン
【１０７１】
【化３２０】
2018511626.tif 000350
【１０７２】
工程３からの表題化合物をＮ−（１−ベンジル−６−ブロモベンズイミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例３１の工程６に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８５−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２−１．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４−０．４２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７３】
実施例１００：５−［２−シクロプロピル−５−（エチルスルホニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２−オン
【１０７４】
【化３２１】
2018511626.tif 000351
【１０７５】
エタンスルフィン酸ナトリウムを工程５のメタンスルフィン酸ナトリウムの代わりに用いたこと、および３−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンを工程６１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オンの代わりに用いたことを除いて、表題化合物（４４ｍｇ）を、実施例５６に類似した方法でオフホワイト固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０ − １．２４ （ｍ， ７ Ｈ） ２．３３−２．３６ （ｍ， １ Ｈ） ３．０２ − ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ４．５４ − ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２７−７．２９ （ｍ， １ Ｈ） ７．５５ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８５ − ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
【１０７６】
実施例１０１：Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］メタンスルホンアミド
工程１：５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【１０７７】
【化３２２】
2018511626.tif 000352
【１０７８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−ニトロ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（７２７ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間８０℃で撹拌した。反応物を、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（４８０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０−０．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０７９】
工程２：７−アミノ−５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【１０８０】
【化３２３】
2018511626.tif 000353
【１０８１】
メタノール／飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の工程１からの表題化合物（５５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（４９３ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、黄色固形物として表題化合物（４５０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：３００，３０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０８２】
工程３：Ｎ−［５−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ベンズ−オキサゾール−７−イル］メタンスルホンアミド
【１０８３】
【化３２４】
2018511626.tif 000354
【１０８４】
０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８９５ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５０５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温に暖め、２時間撹拌した。その後、それを、氷水上に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を加えた。反応物を１時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、結果として生じる沈澱物を濾過した。固形物を、水（１０ｍＬ×２）およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、固形物として表題化合物（２００ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４８−０．４３ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０８５】
工程４：Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］メタンスルホンアミド
【１０８６】
【化３２５】
2018511626.tif 000355
【１０８７】
Ｎ２下でのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の、工程３からの表題化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間８５℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、固形物として表題化合物（４２ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４−０．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８８】
実施例１０２：Ｎ−［５−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］メタンスルホンアミド
【１０８９】
【化３２６】
2018511626.tif 000356
【１０９０】
１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼンを工程１のブロモメチルシクロプロパンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例１０１に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０９１】
実施例１０３：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズイミダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【１０９２】
【化３２７】
2018511626.tif 000357
【１０９３】
エタンスルホンアミドを工程２のメタンスルホンアミドの代わりに用いて、およびオルト炭酸テトラメチルを工程４のオルト炭酸テトラエチルの代わりに用いて、表題化合物を、実施例７２に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９４】
実施例１０４：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−フルオロインダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
【１０９５】
【化３２８】
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【１０９６】
臭化ベンジルを工程２の１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼンの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例６４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
実施例１０５：Ｎ−［６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］インダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【１０９８】
【化３２９】
2018511626.tif 000359
【１０９９】
エタンスルホニルクロリドを工程５のメタンスルホニルクロリドの代わりに用いることによって、表題化合物を、実施例６４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ７．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１００】
実施例１０６：Ｎ−［１−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−３−フルオロインダゾール−４−イル］エタンスルホンアミド
【１１０１】
【化３３０】
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【１１０２】
臭化ベンジルを工程２の１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼンの代わりに用いて、およびエタンスルホニルクロリドを工程５のメタンスルホニルクロリドの代わりに用いて、表題化合物を、実施例６４に類似した方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０３】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでの酵素阻害アッセイ
本明細書に開示された複素環式誘導体ＢＲＤ４阻害剤に対するＩＣ５０の判定を、以下のように実行した。Ｈｉｓタグ付きのＢＲＤ４を、クローン化し、発現し、均質に精製した（Ｆｉｌｉｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．， ４６８ Ｎａｔｕｒｅ １０６７ （２０１０））。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ビオチン化されたＨ４テトラアセチルペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６（Ａｃ）、ビオチン標識された）と標的との相互作用をモニタリングすることによって、ＢＲＤ４の結合および阻害を評価した。３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅにおいて、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（２ｎＭ 最終）を、ＤＭＳＯ（最終の０．４％のＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物の希釈系列のいずれかの存在下で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．２５ｍＭのＴＣＥＰ、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、および０．００５％（ｗ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５におけるペプチド（１５ｎＭ 最終）と混合した。室温での２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａストレプトアビジンのドナービーズおよびＮｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅの受容体ビーズを、５μｇ／ｍＬの終濃度に加えた。２時間の平衡化後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器上で読み取り、ＩＣ５０を、４パラメーターの非線形曲線適合を使用して計算した。
【１１０４】
ＢＲＤ４活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。本明細書に開示された様々な化合物のＩＣ５０値を、表３に提供する。
【１１０５】
実施例２：インビトロでの細胞ベースのアッセイ
樹立された癌細胞株の増殖を達成する本明細書に開示された複素環式誘導体ＢＲＤ４阻害剤の能力を評価するために、比色細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイ）を実行した。
【１１０６】
アッセイ原理：Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイは、試験化合物の存在下または不存在下で新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色アッセイである。ＮＡＤＨレベルを、癌細胞増殖の定量化に使用する。
【１１０７】
アッセイ方法：様々な原動力となる変異を有する樹立された癌細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から得て、ＡＴＣＣプロトコルに従って慣例的に継代して。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、７日間の培養後に〜９０％のコンフルエンスを可能にする密度で播種した。ヒトのバーキットリンパ腫細胞（ｃＭＹＣ）、Ｒａｊｉを、９６ウェル当たり１５，０００個の細胞で播種した。ヒト前白血病（ｐｒｏｌｅｕｋｅｍｉａ）細胞（ＮＲＡＳ、ｐ１６、ｐ５３、ｃ−Ｍｙｃ増幅した）、ＨＬ−６０を、９６ウェル当たり５，０００個の細胞で播種した。ヒト非小細胞肺癌細胞（ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＴＬＫ１１、ｐ１６）、ＮＣＩ−Ｈ４６０を、９６ウェル当たり３，０００個の細胞で播種した。プレーティングの２４時間後、細胞を、１００μＭから２．０ｎＭの終濃度範囲の試験化合物の１１点希釈を受けた。細胞を、３７℃および５％のＣＯ２で１６８時間、化合物の存在下でインキュベートした。このインキュベーション期間の終わりに、８０μｌの培地を除去し、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加える。ＯＤ４９０が＞０．６となるまで、細胞をインキュベートした。ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔのソフトウェアパッケージを使用してＩＣ５０値を計算し、ＩＣ５０値は、バックグラウンド除去したＯＤ４９０値およびＤＭＳＯ対照への正規化を含む。Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して、細胞増殖ＩＣ５０値を、アップロードし、アーカイブに保管した。表３は、本明細書に開示された化合物を用いて実行された、インビトロでの酵素阻害アッセイ実験およびインビトロでの細胞ベースのアッセイ実験の結果を提供する：
【１１０８】
【表３−１】
2018511626.tif 000361
【１１０９】
【表３−２】
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【１１１０】
【表３−３】
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【１１１１】
【表３−４】
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【１１１２】
【表３−５】
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【１１１３】
【表３−６】
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【１１１４】
【表３−７】
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【１１１５】
【表３−８】
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【１１１６】
【表３−９】
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【１１１７】
【表３−１０】
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【１１１８】
実施例３：インビボでの異種移植試験−ＮＵＴ中線癌腫（ＮＭＣ）の異種移植片モデルにおける抗腫瘍効
マウスにおけるＮＭＣの異種移植片モデルを、この試験に使用する。定着腫瘍を有する一致したマウスのコホートを、腹膜腔内注射によって毎日投与された、試験化合物またはビヒクルによる処置に無作為化する。無作為化前および４日間の治療後、マウスを１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴイメージングによって評価する。毒性または体重減少の尺度であるように、腫瘍容積の測定値も作る。腫瘍を得て、切断し、ＢＲＤ４−ＮＵＴ腫瘍性タンパク質、細胞伸展、ケラチン発現、核Ｋｉ６７、およびＴＵＮＥＬ染色を免疫組織化学的に検査する。処置済み及び未処置のマウスからの対サンプルを、標準化されたプロトコルおよび市販のソフトウェア（即ち、ＩｍａｇｅＳｃｏｐｔ；Ａｐｅｒｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、調製および分析する。
【１１１９】
実施例４：インビボでの異種移植試験−ＭＣＦ−７乳癌の異種移植片モデルにおける抗腫瘍効果
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に埋め込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２において３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１×１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレットの埋め込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、試験化合物またはビヒクルで処置する。腫瘍容積および体重を、試験の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。
【１１２０】
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の総重量を２５０−５００ｍｇに維持する。
【国際調査報告】
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