(57)【要約】医療用デバイスは、生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を備えている。管状網目構造は、複数のバンド及び複数のコネクタストラットを備えることができる。バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間に複数の山部を備えることができる。バンドはそれぞれ、複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットによって１つ以上の隣接するバンドに接続されることが可能である。生体内分解性ポリマーは、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含むことができる。
2018512201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用デバイスであって、
生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を含み、管状網目構造は複数のバンド及び複数のコネクタストラットを含み、バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間に複数の山部を備え、かつ複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットによって１つ以上の隣接するバンドに接続されており、生体内分解性ポリマーは光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含むことを特徴とする、医療用デバイス。
【請求項２】
光活性基はシンナマート官能基である、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項３】
複数のポリマー鎖はそれぞれ２つ以上の末端シンナマート官能基を含む、請求項２に記載の医療用デバイス。
【請求項４】
複数のポリマー鎖は、２１５℃の温度に２０分間曝露されても前記複数のポリマー鎖のうち５％より多くの架橋又は鎖伸長を引き起こさないように、熱安定性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用デバイス。
【請求項５】
生体内分解性ポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢＶ、ＰＯＥ、ＰＥＯ／ＰＢＴＰ、１つ以上のポリアミド、１つ以上のポリアンハイド（ｐｏｌｙａｎｈｉｄｅ）、及びこれらの組合せからなる群から選択されたポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用デバイス。
【請求項６】
生体内分解性ポリマーはシンナマート官能基で官能化された生分解性ポリエステルを含む、請求項５に記載の医療用デバイス。
【請求項７】
生体内分解性ポリマーは少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療用デバイス。
【請求項８】
各山部は架橋又は鎖伸長された生体内分解性ポリマーを含み、山部の間の各バンドストラットは、山部ほどは架橋又は鎖伸長されていない生体内分解性ポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療用デバイス。
【請求項９】
管状網目構造は、１つ以上の山部及び１つ以上のコネクタ交点のうち少なくともいずれか一方において、隣接するストラットの１つ以上の中間部分と比較して、前記複数のポリマー鎖のポリマー鎖間により多くの架橋又は鎖伸長を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療用デバイスを形成する方法であって、
生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を提供するステップであって、管状網目構造は、複数のバンド及び複数のコネクタストラットを含み、バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間に複数の山部を備え、かつ複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットによって１つ以上の隣接するバンドに接続されており、生体内分解性ポリマーは、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含む、ステップと、
１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せの上に選択的に光を集中させるステップであって、光は、前記１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せにおいて生体内分解性ポリマーの架橋又は鎖伸長を誘発するのに適した波長を有する、ステップと
を含む方法。
【請求項１１】
光は所定の波長を有するＵＶ光である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
生体内分解性ポリマーを溶融押出しして管状物とすることと、その管状物に開窓部を切削してバンド及びコネクタを形成することとにより管状網目構造を形成するステップであって、生体内分解性ポリマーの溶融押出しは光活性基の分解を誘発しないステップをさらに含む、請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ｅ−ビーム照射を用いて管状網目構造を滅菌するステップであって、ｅ−ビーム照射は光活性基の分解を誘発しないステップをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
生体内分解性ポリマーを形成するために、１つ以上の官能基を用いて生体内分解性ポリマーを官能化するステップをさらに含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
生体内分解性ポリマーはシンナマート官能基で官能化された生分解性ポリエステルを含む、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内分解性ポリマー系医療用デバイスであって例えば生体内分解性ポリマー中に光活性基を備えているステントなどに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントのような医療用デバイスは、恒久的又は一時的に病変組織を支持するか又は病変組織の代わりとなるために植え込まれることが可能である。例えば、ステントは、血管又は他の解剖学的内腔、例えば尿路及び胆管などの一部分について、開通状態を保ち、かつ時には拡張させるように設計された、円筒状に形作られたデバイスであってよい。ある場合には、周囲組織が治癒した後に医療用デバイスが吸収されることが望ましい。最近の証拠から、冠状動脈中に金属ステントが継続して存在すると、後に血流動態を変化させ、正常な血管反応を制限し、かつ潜在的には最大血管拡張に限定を加える場合があることが示唆されている。恒久的金属ステント留置はさらに、外科的な血管再生を妨げ、晩期内腔獲得を阻害し、かつ、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用した冠動脈の非侵襲的画像診断に対し、前記画像診断法において解釈をより困難にする可能性のあるブルーミング効果を恐らくは引き起こす金属ステントが一因で、限定を加える場合がある。
【０００３】
生体内分解性ポリマー系医療用デバイス、例えばステントは、恒久的金属デバイスに関連した困難を克服するために提案されてきたものの、それ自体の課題をもたらす。例えば、バルーン拡張式ステントの場合には、典型的には送達用にバルーン付きカテーテルのバルーンの周りで縮径（クリンプ）され、該バルーンを膨張させることにより解剖学的位置において塑性的に拡張されるが、この縮径及び拡張は、特にステントが塑性的に変形するように意図された位置において、ステントのポリマーを損傷させる可能性がある。この損傷は、生体内分解性ポリマー系医療用デバイスの初期故障をもたらす可能性がある。加えて、該ポリマーの機械的特性は、ステントを製造するために使用されるプロセスによって悪影響を受ける可能性がある。例えば、ポリマーステントを作製するためのプロセスには通常、ポリマーを管状物とする最初の押出加工を伴う。ＰＬＬＡのような生分解性ポリマーの溶融押出は、より脆弱なポリマーをもたらすポリマー分子量の著しい低下を生じる。加えて、ＰＬＬＡのｅ−ビーム滅菌はポリマー分子量のさらなる低下をもたらす。この特性の損失を克服するための１つの方法は、より高い分子量を有するポリマーレジンから始めることである。しかしながら、粘性効果、及び押出しの際の分解が分子量とともに高まる可能性があるという事実から、押出加工可能な分子量には限度がある。重要な機械的特性の低下（引張破壊ひずみの低下に結びつく）は、ステントの高ひずみ領域におけるストラット破損をもたらす可能性がある。しかしながら、より弾力性のある生体内分解性ポリマー材料をステント用に選択すれば、ステントにおいて望ましい他の機械的特性を害する可能性がある。また一方、ステントの異なる位置に異なる材料を提供する試みは、ステント製造プロセスに費用と複雑さとを付加する可能性がある。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書中に提供される医療用デバイスは、使用時の医療用デバイスの変形によって引き起こされる損傷に対する抵抗性を改善するために、選択領域又はステント全体にわたって鎖延長又は架橋が高められた生体内分解性ポリマーを含むことができる。例えば、本明細書中に提供される医療用デバイスは、１つ以上の山部及び／又は１つ以上のコネクタ位置において塑性的に変形するように設計されたステントであってよい。
【０００５】
実施例１において、医療用デバイスは、生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を備えている。管状網目構造は、複数のバンド及び複数のコネクタストラットを備えうる。バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間に複数の山部を備えることが可能であり、かつ複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットにより１つ以上の隣接するバンドに接続されることが可能である。生体内分解性ポリマーは、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含むことができる。
【０００６】
実施例２では、実施例１の医療用デバイスにおいて、光活性基はシンナマート官能基である。
実施例３では、実施例２の医療用デバイスにおいて、複数のポリマー鎖はそれぞれ２つ以上の末端シンナマート官能基を備えている。
【０００７】
実施例４では、実施例１〜３のうち１つの医療用デバイスにおいて、ポリマー鎖は、２１５℃の温度に２０分間曝露しても５％を超えるポリマー鎖の架橋又は鎖伸長を引き起こさないように、熱安定性である。
【０００８】
実施例５では、実施例１〜４のうち１つの医療用デバイスにおいて、生体内分解性ポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢＶ、ＰＯＥ、ＰＥＯ／ＰＢＴＰ、１つ以上のポリアミド、１つ以上のポリアンハイド（ｐｏｌｙａｎｈｉｄｅ）、及びこれらの組合せからなる群から選択されたポリマーを含む。
【０００９】
実施例６では、実施例５の医療用デバイスにおいて、生体内分解性ポリマーはシンナマート官能基で官能化された生分解性ポリエステルを含む。
実施例７では、実施例１〜６のうち１つの医療用デバイスにおいて、生体内分解性ポリマーは少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する。
【００１０】
実施例８では、実施例１〜７のうち１つの医療用デバイスにおいて、山部はそれぞれ架橋又は鎖伸長された生体内分解性ポリマーを含み、かつ山部の間のバンドストラットはそれぞれ、山部ほどは架橋又は鎖伸長されていない生体内分解性ポリマーを含む。
【００１１】
実施例９では、実施例１〜８のうち１つの医療用デバイスにおいて、管状網目構造は、１つ以上の山部及び／又は１つ以上のコネクタ交点において、隣接するストラットの１つ以上の中間部分と比較して、ポリマー鎖の間により多くの架橋又は鎖伸長を含む。
【００１２】
実施例１０では、実施例１〜９のうち１つの医療用デバイスを形成する方法は、生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を提供することを含む。管状網目構造は、複数のバンド及び複数のコネクタストラットを含み、バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間に複数の山部を備え、かつ複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットによって１つ以上の隣接するバンドに接続されている。生体内分解性ポリマーは、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含むことが可能である。方法はさらに、１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せの上に選択的に光を集中させることを含むことも可能である。光は、１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せにおいて生体内分解性ポリマーの架橋又は鎖伸長を誘発するのに適した波長を有することが可能である。
【００１３】
実施例１１では、実施例１０の方法において、光は所定の波長を有するＵＶ光である。
実施例１２では、実施例１０又は実施例１１の方法は、生体内分解性ポリマーを溶融押出しして管状物とし、かつバンド及びコネクタを画成するために管状物に開窓部を切削して、管状網目構造を形成するステップをさらに含み、生体内分解性ポリマーの溶融押出しは光活性基の分解を誘発しない。
【００１４】
実施例１３では、実施例１０〜１２のうち１つの方法は、ｅ−ビーム照射を用いて管状網目構造を滅菌することをさらに含み、ｅ−ビーム照射は光活性基の分解を誘発しない。
実施例１４では、実施例１０〜１３のうち１つの方法は、生体内分解性ポリマーを形成するために、１つ以上の官能基を用いて生体内分解性ポリマーを官能化することをさらに含む。
【００１５】
実施例１５では、実施例１０〜１４のうち１つの方法において、生体内分解性ポリマーはシンナマート官能基で官能化された生分解性ポリエステルを含む。
実施例１６では、医療用デバイスは、生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を備えている。生体内分解性ポリマーは、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含むことが可能であり、管状網目構造は複数のバンド及び複数のコネクタストラットを含んでいる。バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間の複数の山部を備えることが可能であり、かつ複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットにより１つ以上の隣接するバンドに接続されることが可能である。管状網目構造は、１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せにおいて、隣接するストラットの１つ以上の中間部分と比較して、ポリマー鎖の間により多くの架橋又は鎖伸長を含むことができる。
【００１６】
実施例１７では、実施例１６の医療用デバイスにおいて、光活性基はシンナマート官能基である。
実施例１８では、実施例１７の医療用デバイスにおいて、複数のポリマー鎖はそれぞれ２つ以上の末端シンナマート官能基を備えている。
【００１７】
実施例１９では、実施例１６の医療用デバイスにおいて、ポリマー鎖は、２１５℃の温度に２０分間曝露しても５％を超えるポリマー鎖の架橋又は鎖伸長を引き起こさないように、熱安定性である。
【００１８】
実施例２０では、実施例１６の医療用デバイスにおいて、生体内分解性ポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢＶ、ＰＯＥ、ＰＥＯ／ＰＢＴＰ、１つ以上のポリアミド、１つ以上のポリアンハイド（ｐｏｌｙａｎｈｉｄｅ）、及びこれらの組合せからなる群から選択されたポリマーを含む。
【００１９】
実施例２１では、実施例２０の医療用デバイスにおいて、生体内分解性ポリマーは実質的に、シンナマート官能基で官能化されたＰＬＬＡからなる。
実施例２２では、実施例１６の医療用デバイスにおいて、生体内分解性ポリマーは少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する。
【００２０】
実施例２３では、実施例１６の医療用デバイスにおいて、山部はそれぞれ架橋又は鎖伸長された生体内分解性ポリマーを含み、山部の間のバンドストラットはそれぞれ、山部ほどは架橋又は鎖伸長されていない生体内分解性ポリマーを含む。
【００２１】
実施例２４では、実施例１６の医療用デバイスにおいて、医療用デバイスはステントである。
実施例２５では、医療用デバイスを形成する方法は、管状網目構造の１つ以上の所定位置の上に光の焦点を合わせることを含み、管状網目構造は、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含む生体内分解性ポリマーを含み、管状網目構造は、複数のバンド及び複数のコネクタストラットを含み、バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間の複数の山部を備え、かつ複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットによって１つ以上の隣接するバンドに接続されており、光は、１つ以上の所定位置における生体内分解性ポリマーの架橋又は鎖伸長を誘発するのに適した波長を有している。
【００２２】
実施例２６では、実施例２５の方法において、光は所定の波長を有するＵＶ光である。
実施例２７では、実施例２５の方法は、生体内分解性ポリマーを溶融押出しして管状物とし、かつバンド及びコネクタを画成するために管状物に開窓部を切削して、管状網目構造を形成することをさらに含み、生体内分解性ポリマーの溶融押出しは光活性基の分解を誘発しない。
【００２３】
実施例２８では、実施例２５の方法は、ｅ−ビーム照射を用いて管状網目構造を滅菌することをさらに含み、ｅ−ビーム照射は光活性基の分解を誘発しない。
実施例２９では、実施例２５の方法は、生体内分解性ポリマーを形成するために、１つ以上の官能基を用いて生体内分解性ポリマーを官能化することをさらに含む。
【００２４】
実施例３０では、実施例２５の方法において、光活性基はシンナマート官能基である。
実施例３１では、実施例２５の方法において、複数のポリマー鎖はそれぞれ２つ以上の末端シンナマート官能基を備えている。
【００２５】
実施例３２では、ステントは、１つ以上のシンナマート官能基で官能化されたＰＬＬＡ鎖を含むストラットの管状網目構造を備えている。
実施例３３では、実施例３２のステントにおいて、複数のＰＬＬＡ鎖はそれぞれ２つの末端シンナマート官能基を備えている。
【００２６】
実施例３４では、実施例３２のステントにおいて、ＰＬＬＡ鎖は、２１５℃の温度に２０分間曝露しても５％を超えるポリマー鎖の架橋又は鎖伸長又は鎖伸長を引き起こさないように、熱安定性である。
【００２７】
実施例３５では、実施例３２のステントにおいて、官能化されたＰＬＬＡ鎖は少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する。
本明細書中に提供される医療用デバイスは、光活性官能基で官能化されたポリマー鎖を含むことができる。本明細書中に提供される方法は、選択位置においてポリマー鎖を選択的に鎖伸長若しくは架橋するため又はステント全体を鎖伸長若しくは架橋するために、光活性官能基を有する管状網目構造の選択位置に光（例えば所定波長のＵＶ光）の焦点を合わせることを含む。本明細書中に提供される光活性基を含有する生体内分解性ポリマーは、該生体内分解性ポリマーの光活性基が望ましからぬ位置において偶発的に架橋又は鎖伸長を生じないように、処理（例えば溶融押出し、ｅ−ビーム滅菌）の間安定であることが可能である。ある場合には、１つのポリマー鎖の光活性基が、所定波長において別のポリマー鎖上の別の光活性基に共有結合で連結するようになされることが可能である。ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスは、光活性基についての１つ以上の所定の起因波長を遮断する包装に包含されることが可能である。本明細書中に提供される医療用デバイス及び方法の利点は、医療用デバイスが、管状網目構造の生産の際に、予め選択された位置を架橋する時にその予め選択された位置を取り囲む領域において、滅菌の際に、並びに包装、保管、及び出荷の際に、生体内分解性ポリマーにおける偶発的な架橋又は鎖伸長に抵抗性である、ということである。
【００２８】
ある場合には、管状網目構造は、１つ以上の山部及び／又は１つ以上のコネクタ交点において、隣接するストラットの１つ以上の中間部分と比較して、ポリマー鎖の間により多くの架橋又は鎖伸長を含むことができる。ある場合には、光活性基はシンナマート官能基である。ある場合には、光活性基は、シンナマート官能基の誘導体、例えば、１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（例えばカルコン（Ｃｈａｌｋｏｎ））、シンナミルアシリック酸（ｃｉｎｎａｍｙｌａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、４−メチルクマリン、及びオルト位置換シンナマートである。ある場合には、光活性基には、例えば、限定するものではないが、アルキン、アントラセン、ベンゾチオフェンジオキシド、カルコン、シンナマート、クーナリン（ｃｏｕｒｎａｒｉｎ）、ジベンザゼピン、ジフェニルシクロプロペン−カルボキシラート、エピスルフィド、マレイミド、スチルバゾール、スチルベン、スチレン、１，２，３−チアジアゾール及びチミンなどの官能基が挙げられる。ある場合には、複数のポリマー鎖がそれぞれ２つ以上の末端シンナマート官能基を備えることができる。ある場合には、ポリマー鎖は、２１５℃の温度に２０分間曝露しても５％を超えるポリマー鎖の架橋又は鎖伸長を引き起こさないように、熱安定性である。ある場合には、生体内分解性ポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢＶ、ＰＯＥ、ＰＥＯ／ＰＢＴＰ、１つ以上のポリアミド、１つ以上のポリアンハイド（ｐｏｌｙａｎｈｉｄｅ）、及びこれらの組合せからなる群から選択されたポリマーであってよい。ある場合には、ポリマーはＰＬＬＡであってよい。ある場合には、生体内分解性ポリマーは、シンナマート官能基で官能化された生分解性ポリエステルを含むことができる。ある場合には、生体内分解性ポリマーは、少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する。ある場合には、山部はそれぞれ架橋又は鎖伸長された生体内分解性ポリマーを含み、山部の間のバンドストラットはそれぞれ、山部ほどは架橋又は鎖伸長されていない生体内分解性ポリマーを含む。
【００２９】
いくつかの態様では、医療用デバイスを形成する方法は、生体内分解性ポリマーを含むストラットの管状網目構造を提供することと、１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せの上に選択的に光を集中させることとを含む。管状網目構造は、複数のバンド及び複数のコネクタストラットを備えうる。バンドはそれぞれ、隣接するバンドストラットの間の複数の山部を備えること、及び複数のコネクタ交点において少なくとも２つのコネクタストラットにより１つ以上の隣接するバンドに接続されることが可能である。生体内分解性ポリマーは、光活性基で官能化された複数のポリマー鎖を含むことが可能である。光は、１つ以上の山部、１つ以上のコネクタ交点、又はこれらの組合せにおいて生体内分解性ポリマーの架橋又は鎖伸長を誘発するのに適した波長を有することが可能である。ある場合には、光は所定の波長を有するＵＶ光である。ある場合には、該方法は、生体内分解性ポリマーを溶融押出しして管状物とし、かつバンド及びコネクタを画成するために管状物に開窓部を切削して管状網目構造を形成することを含みうる。ある場合には、生体内分解性ポリマーの溶融押出しは光活性基の分解を誘発しない。ある場合には、該方法は、ｅ−ビーム照射を用いて管状網目構造を滅菌することを含みうる。ｅ−ビーム照射は、光活性基の分解を誘発しないように選択されることが可能である。ある場合には、該方法は、生体内分解性ポリマーを形成するために１つ以上の官能基を用いて生体内分解性ポリマーを官能化することをさらに含みうる。ある場合には、生体内分解性ポリマーは、シンナマート官能基で官能化された生分解性ポリエステルを含む。ある場合には、生体内分解性ポリマーは少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する。
【００３０】
本明細書中に提供される医療用デバイスは、光活性基で官能化された任意の適切な生体内分解性ポリマーを含むことができる。ある場合には、生体内分解性ポリマーは、１つ以上の光活性基で官能化された、ＰＬＧＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢＶ、ＰＯＥ、ＰＥＯ／ＰＢＴＰ、１つ以上のポリアミド、１つ以上のポリ無水物、及びこれらの組合せからなる群から選択されることが可能である。ある場合には、生体内分解性ポリマーは、１つ以上の光活性基で官能化された生体内分解性ポリエステルであってよい。ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスは、少なくとも３０，０００の数分子量を有する、シンナマートで官能化されたＰＬＬＡを含むことができる。ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスは、少なくとも４０℃のＴｇを有する、シンナマートで官能化されたＰＬＬＡを含むことができる。ある場合には、本明細書中に提供されるステントは、少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有する、シンナマートで官能化されたＰＬＬＡを含むことができる。ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスはステントであってよい。本明細書中に提供されるステントは、縮径、拡張、及び繰返荷重を可能にするために適切な延性を提供する。本明細書中に提供されるステントは、ステントが曲がりくねった脈管路を通して操作されることを可能にするために、かつステントが、直線状でない場合もあれば屈曲する可能性もある展開配置部位に合わせて挙動することを可能にするために、改善された長手方向の可撓性を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本明細書中に提供される例示の医療用デバイスの斜視図。
【図２】例示の生体内分解性ポリマー系管状網目構造が縮径及び拡張によりどのように損傷される可能性があるかを示す図。
【図３Ａ】別の生体内分解性ポリマー系管状網目構造が縮径及び拡張によりどのように損傷される可能性があるかを示す図。
【図３Ｂ】上記別の生体内分解性ポリマー系管状網目構造が縮径及び拡張によりどのように損傷される可能性があるかを示す図。
【図４】本明細書中に提供される医療用デバイスが選択位置を架橋又は鎖伸長するために光でどのように処理される可能性があるかを示す図。
【図５Ａ】シンナマートの構造を示す図。
【図５Ｂ】末端シンナマート官能基が生体内分解性ポリマー鎖をどのように架橋又は鎖伸長することができるかを示す図。
【図６Ａ】ＰＬＬＡのカルボン酸末端基がジオールとの反応によりどのようにヒドロキシル末端基に変換されることができるかを示す図。
【図６Ｂ】シンナマート基を用いたＰＬＬＡジオールのエンドキャップ処理を示す図。
【図６Ｃ】ＵＶ光がどのようにして二官能性シンナマートＰＬＬＡを鎖伸長させて数分子量の増大をもたらすことができるかを示す図。
【図７Ａ】ＰＬＬＡのカルボン酸末端基がトリオールとの反応によりどのようにして複数のヒドロキシル末端基に変換されることができるかを示す図。
【図７Ｂ】シンナマート基を用いたＰＬＬＡトリオールのキャップ処理を示す図。
【図７Ｃ】ＵＶ光がどのようにして三官能性のシンナマート官能化ＰＬＬＡを架橋又は鎖伸長させて、架橋又は鎖伸長されたポリマー鎖の網目構造を作出させることができるかを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
様々な図面中の同様の参照符号は同様の要素を示している。
詳細な説明
本明細書中に提供される医療用デバイス及び方法は、光活性基を用いて官能化されたポリマー鎖を有する生体内分解性ポリマーを含む。本明細書中に提供される光活性官能基は、医療用デバイスでの使用に適した任意の生体内分解性ポリマーに結合されることが可能である。ある場合には、光活性官能基は、生体内分解性ポリマーのポリマー鎖に共有結合で結合されることが可能である。本明細書中に提供される方法において、光は、光活性官能化された生体内分解性ポリマーの選択部分において優先的にポリマー鎖を鎖伸長又は架橋するために、該選択部分に向かって選択的に方向付けられることが可能である。以下に議論されるように、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、熱的に安定であってよく、かつ医療用デバイスの形成の際、又は医療用デバイスの滅菌、包装、出荷及び／又は保管の際の、偶発的な架橋又は鎖伸長を最小限にすることができる。
【００３３】
［生体内分解性ポリマー］
本明細書中に提供される医療用デバイスは、任意の適切な光活性官能化された生体内分解性ポリマーを含む。ある場合には、光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、それぞれ１つ以上の光活性基で官能化された、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシ−ブチラート／−バレラートコポリマー（ＰＨＢＶ）、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリエチレンオキシド／ポリブチレンテレフタラートコポリマー（ＰＥＯ／ＰＢＴＰ）、１つ以上のポリアミド（例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム）、１つ以上のポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｉｄｒｉｄｅ）、並びにこれらの組合せからなる群から選択されることができる。ある場合には、光活性官能化された生体内分解性ポリマーは生体内分解性ポリエステルであってよい。適切な生体内分解性ポリエステルには、限定するものではないが、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ｘｚポリ（グリコリド−コ−ラクチド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−コ−ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカルボナート）（ＰＬＬＡ−コ−ＰＴＭＣ）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ＤＬ−ラクチド）（ＰＬＬＡ−コ−ＰＤＬＬＡ）が挙げられる。
【００３４】
例えば、光活性官能化された生体内分解性ポリマーは光活性基及びＰＬＬＡを含むことができる。光（例えばＵＶレーザ光）の適用は、光活性基をフリーラジカルへと分解させることができる。フリーラジカルはその後、ＰＬＬＡの一部分と反応してフリーラジカルを有する反応性ＰＬＬＡを作出することが可能であり、該反応性ＰＬＬＡはその後、他の反応性ＰＬＬＡ鎖と反応してＰＬＬＡの架橋網目構造を作出することができる。
【００３５】
ある場合には、光活性官能化ＰＬＬＡは少なくとも３０，０００の数分子量を有することができる。ある場合には、光活性官能化ＰＬＬＡは少なくとも４０℃のＴｇを有することができる。ある場合には、光活性官能化ＰＬＬＡは、少なくとも３０，０００の数分子量及び少なくとも４０℃のＴｇを有することができる。光活性基で官能化されて本明細書中に提供される医療用デバイスにおいて使用されうるポリマーの追加の例には、限定するものではないが、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート、ポリ（ヒドロキシブチラート−コ−バレラート）、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカルボナート）、コポリ（エーテルエステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、及び生体分子（例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）が挙げられる。使用可能なポリ（乳酸）に基づく別の種類のポリマーには、グラフトコポリマー、及びブロックコポリマー、例えばＡＢ型ブロックコポリマー（「ジブロックコポリマー」）若しくはＡＢＡ型ブロックコポリマー（「トリブロックコポリマー」）、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、完全に非晶質であってもよいし、部分的に結晶質であっても、又はほぼ完全に結晶質であってもよい。部分的に結晶質のポリマーは、非晶質領域によって分離された結晶質領域を含む。結晶質領域は、同一又は類似の配向のポリマー鎖を必ずしも有していない。しかしながら、結晶子の高い配向度は、半結晶性ポリマーに応力を適用することにより誘導されうる。応力はさらに、非晶質領域における配向も誘導しうる。配向した非晶質領域はさらに、ポリマー鎖の整列の軸に沿って高い強度及び高いモジュラスを有する傾向がある。加えて、ある条件下のあるポリマーについては、非晶質ポリマーにおける誘導性の整列には、非晶質ポリマーを規則正しい構造とする結晶化を伴う場合もある。これは応力下結晶化として知られている。
【００３７】
ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスは完全に生体内分解性であることが可能である。ある場合には、本明細書中に提供されるストラットの管状網目構造を含む医療用デバイスは、管状網目構造の径方向の強さの主要な源である、光活性官能化された生体内分解性ポリマーを含むことができる。ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスはステントである。ある場合には、本明細書中に提供されるステントは、完全に、又は主として、生体内分解性ポリマーから構成される。ある場合には、本明細書中に提供されるステントのバンドは、金属材料を実質的に含まない。ある場合には、ステントの放射線不透過性マーカーのみが金属材料を含んでいる。
【００３８】
［光活性基］
図５Ａ〜５Ｂに示され、かつ以下に議論されるように、本明細書中に提供される生体内分解性ポリマーは、光活性であり３６５ｎｍの波長のＵＶ光を照射されると付加環化反応を介して連結することが可能な（図５Ｂ）シンナマート基で官能化されることが可能である。
【００３９】
本明細書中に提供される生体内分解性ポリマーは、任意の適切な方法を使用して本明細書中に提供される光活性基で官能化されることが可能である。以降の実施形態は、ＰＬＬＡがどのようにしてシンナマートで官能化されることが可能であるかを説明する。ＰＬＬＡは、重合した時、ポリマー鎖の一方の端部のヒドロキシル基及び他方の端部のカルボン酸によってエンキャップされる（ｅｎｃａｐｐｅｄ）。酸を終端とする端部は、例えばＰＬＬＡを過剰量のエチレングリコールのようなジオールと反応させることにより、ヒドロキシルに変換されることが可能である。これにより二官能性ヒドロキシルＰＬＬＡが得られる（図６Ａ）。別例として、カルボン酸末端基は、例えば、ＰＬＬＡをトリメチロプロパン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｐｒｏｐａｎｅ）のようなトリオールと反応させることにより、多官能性ヒドロキシルに変換されることが可能である。これにより三官能性ＰＬＬＡが得られる（図７Ａ）。結果として生じるヒドロキシル官能性ＰＬＬＡをケイ皮酸と穏やかな条件下で、例えばＰＬＬＡをケイ皮酸の酸塩化物と反応させることによるか、又はケイ皮酸とカルボジイミドのようなカップリング剤とを使用することによって、反応させることが可能である。シンナマートを用いたヒドロキシル二官能性ＰＬＬＡのエンドキャップ処理は、二官能性シンナマートをもたらす（図６Ｂ）。ＵＶ光に曝露されると、該ＰＬＬＡは鎖伸長を生じてその結果数分子量が増大する（図６Ｃ）。ケイ皮酸を用いて三官能性ヒドロキシルＰＬＬＡをエンドキャップ処理することにより、三官能性シンナマートが生じる（図７Ｂ）。ＵＶ架橋又は鎖伸長が生じると、該ＰＬＬＡは架橋された網目構造を形成する（図７Ｃ）。
【００４０】
ある場合には、生体内分解性ポリマー（例えば生体内分解性ポリエステル）の末端基は該末端基が光活性官能基に置換されるように反応することが可能である。ある場合には、生体内分解性ポリマー（例えば生体内分解性ポリエステル）のヒドロキシル末端基は、選択された光活性官能基に置き換えられることが可能である。ある場合には、生体内分解性ポリマーのヒドロキシル末端基のうちの一部又は全てが、選択された光活性末端基に置き換えられることが可能である。ある場合には、ヒドロキシル基のうち１０％未満、１０〜３０％、３０〜７０％、又は７０％超が、選択された光活性官能基に置き換えられることが可能である。ある場合には、生体内分解性ポリマーの生体内分解性ポリマー鎖は、直線状、星型、分岐型、又は樹状であることが可能である。
【００４１】
ある場合には、本明細書中に提供される生体内分解性ポリマーは、シンナマート官能基の誘導体、例えば、１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（例えばカルコン（Ｃｈａｌｋｏｎ））、シンナミルアシリックアシッド（ｃｉｎｎａｍｙｌａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、４−メチルクマリン、及びオルト位置換シンナマートを用いて官能化されることが可能である。
【００４２】
ある場合には、本明細書中に提供される生体内分解性ポリマーは、光活性基であって例えば、限定するものではないが、アルキン、アントラセン、ベンゾチオフェンジオキシド、カルコン、シンナマート、クーナリン（ｃｏｕｒｎａｒｉｎ）、ジベンザゼピン、ジフェニルシクロプロペン−カルボキシラート、エピスルフィド、マレイミド、スチルバゾール、スチルベン、スチレン、１，２，３−チアジアゾール及びチミンなどの光活性基で官能化されることが可能である。
【００４３】
［医療用デバイス］
植込み型医療用デバイス、及びポリマー製の医療用デバイスを製作する方法が、本明細書中に提供される。ある場合には、本明細書中に提供される医療用デバイスは選択的に架橋又は鎖伸長させることが可能であるが、しかしそれでも製作過程の１つ以上の処理ステップの間は改善された熱安定性を有している。そのような処理ステップは、ポリマーに化学分解を生じさせる可能性のある高温及び放射線のような条件にポリマーを曝露することを含みうる。本明細書中に記載された方法及びデバイスは、任意の植込み型医療用デバイスに全般的に適用可能である。特に、方法は、自己拡張式ステント、バルーン拡張式ステント、ステントグラフト、及びペースメーカーリードのような管状の植込み型医療用デバイスに適用することが可能である。加えて、本明細書中に提供される医療用デバイスは、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーで部分的又は完全に作製されることが可能である。例えば、ステント足場のようなデバイス本体は、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーで作製されることが可能である。全体が単一種類のポリマーの管状網目構造を生産すること、及び該ポリマーを選択的に架橋又は鎖伸長するために所定波長の光を使用することにより、ステントの異なる区間に異なる材料特性を有している管状網目構造の、簡易化されているにもかかわらず制御された製造を可能にすることができる。加えて、ある場合には、デバイス本体を覆うコーティングも、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーから作製されることが可能である。
【００４４】
図１は、本明細書中に提供されるステントの例であるステント２０を示している。ステント２０は円筒形状を有する。ステント２０は複数のバンド２２を備えている。内側のバンド２２はそれぞれ、複数のコネクタ２４によって２つの隣接するバンドに接続されている。コネクタ２４はそれぞれ、隣接するバンドの間に延在する。ある場合には、選択コネクタ２４が放射線不透過性のマーカー（図示せず）を備えることができる。ステント２０は、自己拡張式ステント又はバルーン拡張式ステントであってもよいし、ステントグラフトの一部であってもよい。
【００４５】
本明細書中に提供されるステントのパターンは、径方向の拡張、径方向の圧縮及び長手方向の撓みを可能にすることができる。該パターンは、直線状又は比較的直線状のストラットと、屈曲要素とを備えている。屈曲要素は、ステントが解剖学的内腔を通しての送達に備えてステントの径方向の圧縮を可能にするために縮径されるとき、内側に向かって屈曲する。屈曲要素はさらに、ステントが解剖学的内腔の内部で該ステントの径方向の拡張を可能にするために展開配置されるとき、外側に向かって屈曲することも可能である。展開配置の後、本明細書中に提供されるステントは、脈管壁からの静的及び周期的な圧縮荷重を受ける可能性がある。よって、屈曲要素は使用時に変形しうる。主として山部及びコネクタ交点における、これらの屈曲要素は、縮径及び拡張の間に変形することが可能である。図２、３Ａ、及び３Ｂは、縮径及び拡張がどのようにして山部及びコネクタ交点における生体内分解性ポリマーの薄化及び破損をもたらし得るかを示す。図２に示されるように、山部２１２及びコネクタ交点２１４はそれぞれ、縮径されたステントにおいて不均等な塑性変形を示す。図３Ａに示されるように、２．５ｍｍまで拡張したステントは、山部及びコネクタ交点において薄化３２２を示す。図３Ｂに示されるように、３．２５ｍｍまで拡張した図３Ｂのステントは、山部３３２において破損する可能性がある。従って、本明細書中に提供されるデバイスは、１つ以上の屈曲要素において（例えば１つ以上の山部及び／又は１つ以上のコネクタ交点において）、これらの屈曲要素に沿って高い弾力性を備えた材料を提供するために、架橋又は鎖伸長させた生体内分解性ポリマーを有することが可能である。
【００４６】
［製作及び使用］
ステントのようなポリマー系植込み型医療用デバイスは、任意の適切な一連の処理ステップを使用して製作されることが可能である。ある場合には、本明細書中に提供される植込み型医療用デバイスは、下記ステップ：
（１）本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーを溶融加工するステップ又は方法、例えば押出加工ステップを使用することによって、管状物等のポリマー構築物を形成するステップ；
（２）形成された管状物を径方向及び軸方向に変形させるステップ；
（３）変形させた管状物に開窓部を切削（例えばレーザ加工）して、複数のバンド及びコネクタを備えた管状網目構造を作出するステップ；
（４）１つ以上の山部及び／又はコネクタ交点を選択的にレーザで光架橋若しくは鎖伸長させるか、又はステント全体を光架橋若しくは鎖伸長させるステップ
（５）任意選択で、管状網目構造の上に治療用コーティングを適用するステップ；
（６）カテーテルバルーン上で管状網目構造を縮径させるステップ；並びに
（７）滅菌するステップ；
を使用して形成されることが可能である。
【００４７】
ある場合には、これらの処理ステップのうち１つ以上を除外し又は並べ替えることが可能である。例えば、ある場合には、管状部材の選択部分は開窓部を切削する前に架橋されることが可能である。ある場合には、ポリマー構築物を第三者から入手することが可能である。
【００４８】
本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーを含むポリマー管状物は、押出加工及び射出成形のような溶融加工方法によって形成可能である。押出加工では、ポリマー溶融物は押出機バレルを通して出口ポートへと搬送される。ポリマーは、押出機バレルの基端側端部の近くまでは固体形態で、例えばホッパーからのペレットとして、供給される。押出機バレル内のポリマーは、該ポリマーの溶融温度（Ｔｍ）に近いか又は溶融温度を上回る温度に加熱され、剪断力及び一般に大気圧をはるかに上回る圧力に晒される。粘性は温度とともに低下するので、温度は押出機を通るポリマーの所望の流量を可能にするレベルにある。押出機における例示的な加工温度は、ポリマーのＴｍ若しくはほぼＴｍ、ポリマーのＴｍにプラス１０℃まで、プラス１０〜３０℃、プラス３０〜５０℃、又はプラス５０℃超であることが可能である。ある場合には、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、高温が光活性基の分解を引き起こさないように、溶融加工ステップの間は熱安定性であることが可能である。例えば、末端シンナマート基を有するＰＬＬＡは、少なくとも約１８０℃、１８０〜２１０℃、２１０〜２３０℃、又は２３０℃超の温度で押出加工されることが可能である。ポリマー溶融物は、押出機バレルの先端側端部を出てダイスの中に入る。ダイスは、ダイスを出てゆくポリマー溶融物に円筒形状を付与し、該ポリマー溶融物は冷却されて管状物を形成する。
【００４９】
ポリマー管状物の径方向及び軸方向の拡張は、管状物の径方向及び軸方向の強度を高めるために、管状網目構造を形成するための開窓部の切削に先立って実施されうる。一般に、ポリマー構築物の変形は、変形の方向に沿った変形構築物中の強度の増大をもたらすことができる。したがって、径方向及び軸方向の拡張又は変形は、ポリマー管状物の径方向及び軸方向の強度の増大をもたらすことができる。強度の増大は、変形の方向に沿って強度及びモジュラスを高めることが可能な、変形の方向に沿って誘導された分子配向及び結晶化から生じると考えられる。
【００５０】
レーザ切断又は機械加工はポリマー管状物にステントパターンを切削するために使用可能である。レーザ切断は、レーザビームからの熱及び放射線曝露により管状物の全体又は一部に化学分解をもたらす可能性がある。特に、化学分解は、熱影響部（ｈｅａｔ  ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｚｏｎｅ：ＨＡＺ）と呼ばれる選択領域又は局所領域において最も顕著となりうる。ＨＡＺとは、典型的には、除去された基材物質の区間に隣接している標的基材の区間であって、除去されなかったが直接間接を問わずレーザビームからのエネルギーに曝露された区間を指す。直接的曝露は、強度を備えたビームの一部が標的基材の区間に接触するが、その強度は基材物質を除去するほどは十分に高くない場合に、ＨＡＺを生じる。基材はさらに、熱伝導及び放射散乱により間接的にエネルギーに曝露される可能性もある。ＨＡＺにおける温度上昇は、ポリマーの化学分解に結びつく可能性がある。ある場合には、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、ＨＡＺに関連した温度上昇が光活性基の分解を引き起こさないように、レーザ切断又は機械加工の間は熱的に安定であることが可能である。ある場合には、開窓部を切削するために使用されるレーザは異なる波長を使用することが可能であるので、本明細書中に提供される生体内分解性ポリマーにおいて使用される光活性基は、選択波長で分解するように誘発されることが可能である。
【００５１】
管状網目構造の選択領域の選択的な架橋又は鎖伸長は、その選択領域に向かって光を方向付ける／集中させることにより達成されることが可能である。光は所定波長を有することができる。所定波長は、光活性官能基に基づくことができる。図４は、レーザ４３２がどのようにして、ステントストラット４２０の周囲部分４２２の架橋又は鎖伸長を伴うことなくセクション部分４２４の光活性官能化された生体内分解性ポリマーの架橋又は鎖伸長を行うために、ステントストラット４２０の選択部分４２４に集中させることが可能であるかを示す。ある場合には、レーザ４３２はエキシマレーザであってよい。ある場合には、セクション部分３２４はバンド中の山部であってよい。ある場合には、選択部分４２４はコネクタ交点であってよい。ある場合には、光活性官能基はシンナマート官能基であってよく、かつレーザ４３２は３６５ｎｍの波長を有するＵＶ光を提供することができる。シンナマートは３６５ｎｍで「架橋」（付加環化）することができる。ある場合には、レーザ４３２は、標的領域又はステント全体に、１分間未満、０．０１秒〜３０秒間、０．１秒〜１０秒間、又は０．５秒〜５秒間にわたってＵＶ光を供給することが可能である。使用されうるレーザの代表的な例には、限定するものではないが、エキシマレーザ、炭酸ガスレーザ、及びＹＡＧレーザが挙げられる。
【００５２】
コーティングステップは、本明細書中に提供される医療用デバイスに治療剤放出層を任意選択で提供しうる。コーティングはポリマー系であっても非ポリマー系であってもよく、かつ活性作用薬を含みうる。ポリマー系コーティングは、溶媒に溶解されたポリマーを含有するコーティング組成物を塗布することにより形成可能である。活性作用薬は、同様に溶媒中に混合又は分散されることが可能である。コーティング組成物は一般に、周囲温度（２０〜３０℃）で適用される。コーティングは、管状網目構造の加熱を含みうる乾燥ステップを使用して溶媒が取り除かれると、形成される。乾燥ステップは、管状網目構造上に加熱気体を、例えば１０〜４５秒間、３５〜４５℃又は４５℃超で吹き付けることを含みうる。塗布及び乾燥ステップは、ポリマーコーティング、活性作用薬、又は両方の所望の量を達成するために数回繰り返されることが可能である。コーティング施用が完了すると、残存溶媒は、コーティングされたステントを４０〜６５℃、又は６５℃超の温度に加熱することにより除去可能である。例えば、コーティングされたステントは、真空オーブン中に３０〜１８０分間置かれることが可能である。本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、乾燥プロセスの際の高温への曝露の間の光活性官能基の分解に対して抵抗性であるようになされることができる。
【００５３】
本明細書中に提供される医療用デバイスは、カテーテルバルーンのような支持要素に、該支持要素上で管状網目構造を縮径させることにより、取り付けることが可能である。ある場合には、ステントは、縮径プロセスの間に周囲温度を上回る温度に加熱される可能性がある。そのような加熱により、ポリマー系ステントの縮径が促進される可能性があり、また縮径後のステントの機械的挙動が改善される可能性がある。例えば、縮径の際にステントを加熱することにより、内腔内での送達の前の縮径ステントの跳ね返りを低減又は排除することが可能である。ある場合には、ステントは、足場ポリマーのＴｇまでの範囲又はＴｇを上回る温度で、例えば、足場ポリマーのポリマーのＴｇの−５％〜５％の間の、又は足場ポリマーのＴｇを５％超上回る温度で、縮径させることが可能である。例えば、ＰＬＬＡステントについては、縮径は、３０〜７０℃の温度範囲、又は７０℃を超える温度で、約６０秒〜約５分に及ぶ持続時間で実施されうる。本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、縮径プロセスの際の高温への曝露の間の光活性官能基の分解に対して抵抗性であるようになされることができる。
【００５４】
本明細書中に提供される医療用デバイスの滅菌は、縮径及び縮径済み管状網目構造の包装の後に行うことが可能である。エチレンオキシド滅菌、又は照射であってγ線照射若しくは電子線照射（ｅ−ビーム照射）のいずれかが、医療用デバイスの最終滅菌のために典型的には使用される。エチレンオキシド滅菌については、医療用デバイスは、生物体が繁殖するのを防ぐアルキル化反応によって滅菌する液体又は気体のエチレンオキシドに曝露される。エチレンオキシドはデバイスに浸透し、次いで該デバイスは、エチレンオキシドの毒性が非常に高いのでエチレンオキシドの極めて低い残留レベルを確保するために通気される。エチレンオキシド滅菌は、そのプロセスを促進するために高温で実施されることが多い。本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、エチレンオキシド滅菌プロセスの際の高温への曝露の間の光活性官能基の分解に対して抵抗性であるようになされることができる。
【００５５】
放射線減菌は生体内分解性ポリマーに化学分解をもたらす可能性があるが、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、滅菌用照射に曝露された時の光活性官能基の分解に抵抗性であることができる。電子線（ｅ−ビーム）及びガンマ線のような高エネルギー放射線は、ポリマー分子にイオン化及び励起を生じる傾向を有する。これらのエネルギーに富んだ分子種は、化学分解に結びつく、配列中の解離、除去（ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）、及び付加の反応を生じる。分解は、物理的及び化学的な架橋、鎖伸長又は鎖切断をもたらすことの多い放射線への曝露の間、直後、又は数日後、数週間後、若しくは数か月後にも、起きる可能性がある。結果として生じる物理的変化には、数ある中でも特に、脆化、変色、臭気生成、剛化、及び軟化が挙げられる。特に、ｅ−ビーム放射線滅菌によるポリマーの性能の劣化は、放射線曝露の際の、及びポリマー鎖の他の部分との反応による、フリーラジカル形成に関係してきた。この反応はｅ−ビーム線量及び温度に依存する。加えて、ｅ−ビームのような放射線への被爆は、照射されたポリマー試料の温度上昇を引き起こす可能性がある。温度上昇は曝露のレベルに依存する。特に、機械的特性に対する放射線の影響は、温度がポリマーのＴｇに近づきかつ超えるにつれてより大きくなる。機械的特性の劣化はポリマー形態に対する温度の影響に起因しうるが、分子量の低下をもたらす分解の拡大に起因する場合もある。化学分解の程度は、ステントが周囲温度未満の温度に冷却される前、間、又は後にステントを照射することにより低減可能である。例としては、限定するものではないが、ステントは、該ステントが−３０℃未満、−３０℃〜０．０℃、又は０．０℃〜２５０℃の温度である間に滅菌されることが可能である。滅菌は、電子線が何度も通過することによりなされうる。ある場合には、ステントは照射されるときに周囲温度であることができる。ポリマー分子量は、ステント製造の処理ステップの間に著しく低下するかもしれない。にもかかわらず、本明細書中に提供される光活性官能化された生体内分解性ポリマーは、放射線照射滅菌プロセスの際のガンマ線照射又は電子線照射への曝露の間の光活性官能基の分解に対して抵抗性であるようになされることができる。
【００５６】
本明細書中に提供されるステント製作プロセスの非限定的な例は、シンナマート官能化ＰＬＬＡポリマーから作製されたステント足場を有するステントの製作である。該ステント製造プロセスは、ポリマー管状物を押出加工すること、該ポリマー管状物を径方向に拡張すること、該管状物にステントパターンをレーザ切断してステントを形成すること、３６５ｎｍの波長を有するＵＶ光を山部及びコネクタ交点に当てること、ステントをバルーン付きカテーテルの上で縮径させること、並びに縮径したステントをｅ−ビーム放射線で滅菌することを伴う。
【００５７】
図５Ａは、式Ｃ６Ｈ５ＣＨＣＨＣＯ２Ｈを備えた有機化合物であるケイ皮酸５１０の構造を示す。ケイ皮酸は水にわずかに溶ける白色の結晶性化合物である。不飽和カルボン酸として分類され、いくつかの植物において天然に存在する。シス型及びトランス型両方の異性体として存在するが、後者がより一般的である。ある場合には、ケイ皮酸は、塩基で触媒される無水酢酸とベンズアルデヒドとの縮合を引き起こすパーキン反応を使用して、形成されることが可能である。該反応はクライゼン縮合として知られている。ケイ皮酸はシンナムアルデヒド及び塩化ベンザルからも調製されることが可能である。ケイ皮酸５１０は、エステル化反応を使用して、−ＯＨ末端基を有する生体内分解性ポリマーの末端部に連結されることが可能である。
【００５８】
図５Ｂは、末端シンナマート官能基５１２及び５１４が、ＵＶ光に曝露された時にどのようにして２＋２付加環化を生じてＰＬＬＡの鎖伸長又は架橋（５２２及び５２４）を生じることができるかを示している。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態について説明されてきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な改変がなされうることは理解されよう。従って、他の実施形態は特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【国際調査報告】
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