(57)【要約】本明細書においては、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療方法を説明する。一態様において、本明細書では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）を上記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与することとを含む上記方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）を前記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与することとを含む、前記方法。
【請求項２】
前記第１の治療期間の後且つ前記第２の治療期間の前に観察期間を更に含み、前記観察期間中にはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが前記患者に投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記第１の用量が約４０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日である、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の治療期間が約４週間、約８週間、または約１２週間である、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記第２の用量が約４０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日である、請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の用量が前記第１の用量よりも低用量である、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の治療期間が約１週間と約１００週間との間、約５週間と約９５週間との間、約１０週間と約９０週間との間、約１５週間と約８５週間との間、約２０週間と約８０週間との間、約２５週間と約７５週間との間、約３０週間と約７０週間との間、約３５週間と約６５週間との間、約４０週間と約６０週間との間、約４０週間と約５５週間との間、約４５週間と約５５週間との間、または約５０週間と約５５週間との間である、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の治療期間が約２４週間である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の治療期間が少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年である、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の治療期間中及び／または前記第２の治療期間中に、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが交互投与スケジュールで投与される、請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の治療期間中に、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが交互投与スケジュールで投与される、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記交互投与スケジュールが、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、もしくは約１６週間、前記第２の用量で前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、もしくは約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）及び任意選択でｂ）が少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが１日に１回朝に、朝食の少なくとも３０分前に水と共に投与される、請求項１〜１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が前記第１の治療期間の前にＩＢＤ治療薬の投与を受けた場合に、前記第１の治療期間の終了時に前記ＩＢＤ治療薬を漸減する、請求項１〜１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＢＤ治療薬がコルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、免疫抑制剤からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の治療期間中及び／または前記第２の治療期間中の１または複数の時点で、前記患者の臨床応答を分析することを更に含む、請求項１〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が前記第１の治療期間の終了時に臨床応答を示さない場合には、前記治療を終了するまたは前記第１の用量を増加させて前記第１の治療期間を繰り返す、請求項１〜１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の用量が最大耐用量を超える場合に、前記治療を終了する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者の臨床応答が、クローン病のための簡易内視鏡検査スコア（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＥＳ−ＣＤ）、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）、２項目に関する患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）検査、腸粘膜生検を用いて分析される、請求項１〜１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者のＣＤＡＩスコアが、前記第１の治療期間中にベースラインから≧１００ポイント減少する場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者のＣＤＡＩスコアが、前記第１の治療期間の終了時において＜１５０である場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の治療期間の終了時における前記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、前記患者の前記第１の治療期間の開始時におけるＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して＜５０％である場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、前記第１の治療期間の終了時において≦２である場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の治療期間の終了時において前記患者に腸粘膜潰瘍が存在しない場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１の治療期間中に、前記患者に線維症事象が生じない、請求項１〜２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の治療期間中及び前記第２の治療期間中に、前記患者に線維症事象が生じない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
患者の試料中のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのレベルを分析することを更に含む、請求項１〜２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者の試料が血清試料または腸粘膜生検試料である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が回腸炎または回結腸炎と診断された、請求項１〜２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＩＢＤがクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項１〜３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＢＤの患者が、前記第１の治療期間の開始時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコア及び≧７のＳＥＳ−ＣＤスコアを有する、請求項１〜３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＩＢＤの患者が、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤を用いて治療不成功またはこれらに対する不耐性を経験している、請求項１〜３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＩＢＤの患者の疾患が回腸末端及び／または中部横行結腸に限定される、請求項１〜３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記ＩＢＤの患者に経口投与される、請求項１〜３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする、請求項１〜３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項１〜３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号２のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ−３’）を含む、請求項１〜３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが化合物（Ｉ）である、請求項１〜３５に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜３９に規定されるＩＢＤの治療または管理方法に用いるためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月２６日出願の米国仮特許出願第６２／０９７，０１２号及び２０１５年９月３０日出願の米国仮特許出願第６２／２３５，２６９号に対する優先権の利益を主張し、上記出願はそれらの全体が本明細書に援用される。
【０００２】
２．はじめに
本明細書においては、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療方法を説明する。
【背景技術】
【０００３】
３．背景
最近の研究では、炎症性疾患における腫瘍増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）シグナル伝達経路の関与が実証されている。詳細には、ＴＧＦ−β受容体に結合し、ＴＧＦ−β受容体シグナル伝達を阻害する細胞内タンパク質であるＳＭＡＤ７が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性疾患適応症の薬剤標的候補として浮上している。
【０００４】
ＩＢＤは消化管の慢性炎症性障害である。ＩＢＤの最も一般的な２種の形態は、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。ＣＤは主として回腸末端（小腸の遠位すなわち下部）及び右結腸を冒すが、消化管全体を冒す可能性もある。ＵＣは主として結腸及び直腸を冒す。ＣＤ及びＵＣの両方に対する現在の治療薬としては、アミノサリチル酸、抗生物質、コルチコステロイド、免疫抑制剤及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）アンタゴニストが挙げられる。しかしながら、これらの治療薬に対する患者の応答は疾患の重篤度によって変化し、且つ現在の治療薬の多くは望ましからざる副作用を伴う。したがって、ＣＤ及びＵＣを含むＩＢＤに対する新規な治療薬を見出す必要がある。
【０００５】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、マウスにおけるＣＤ様症状を下方制御、予防及び治療することが判っており、第Ｉ相治験によって、ヒトＣＤ患者における、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の結果生じる臨床上の利点が示唆された。
【発明の概要】
【０００６】
４．概要
一態様において、本明細書では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）を上記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与することとを含む、上記方法が提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、上記方法は第１の治療期間の後且つ第２の治療期間の前に観察期間を更に含み、該観察期間中にはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが上記患者に投与されない。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約３０ｍｇと約３１０ｍｇとの間、約５０ｍｇと約２９０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２７０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２５０ｍｇとの間、約９０ｍｇと約２３０ｍｇとの間、約１１０ｍｇと約２１０ｍｇとの間、または１３０ｍｇと約１９０ｍｇとの間、または１５０ｍｇと約１７０ｍｇとの間である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約５ｍｇと約９０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間、または約３０ｍｇと約５０ｍｇとの間である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約２０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、または約３２０ｍｇ／日である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第１の用量は約４０ｍｇ／日である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第１の用量は約１６０ｍｇ／日である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約１週間と約２０週間との間、約２週間と約１８週間との間、約４週間と約１６週間との間、約４週間と約１２週間との間、約４週間と約８週間との間、約６週間と約１４週間との間、または約８週間と約１２週間との間である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、または約２０週間である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約４週間、約８週間、または約１２週間である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約４週間と約８週間との間である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約４週間と約１２週間との間である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約３０ｍｇと約３１０ｍｇとの間、約５０ｍｇと約２９０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２７０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２５０ｍｇとの間、約９０ｍｇと約２３０ｍｇとの間、約１１０ｍｇと約２１０ｍｇとの間、または１３０ｍｇと約１９０ｍｇとの間、または１５０ｍｇと約１７０ｍｇとの間である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約５ｍｇと約９０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間、または約３０ｍｇと約５０ｍｇとの間である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第２の用量は約２０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第２の用量は約４０ｍｇ／日である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第２用量は約１６０ｍｇ／日である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、第２の用量は第１の用量よりも低用量である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも１２０ｍｇ／日、少なくとも１４０ｍｇ／日、少なくとも１６０ｍｇ／日、少なくとも１８０ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも２２０ｍｇ／日、少なくとも２４０ｍｇ／日、少なくとも２６０ｍｇ／日、少なくとも２８０ｍｇ／日、または少なくとも３００ｍｇ／日低い。
【００２５】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約１週間と約１００週間との間、約５週間と約９５週間との間、約１０週間と約９０週間との間、約１５週間と約８５週間との間、約２０週間と約８０週間との間、約２５週間と約７５週間との間、約３０週間と約７０週間との間、約３５週間と約６５週間との間、約４０週間と約６０週間との間、約４０週間と約５５週間との間、約４５週間と約５５週間との間、または約５０週間と約５５週間との間である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約１週間、約５週間、約１０週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５５週間、約６０週間、約６５週間、約７０週間、約７５週間、約８０週間、約８５週間、約９０週間、約９５週間、または約１００週間である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約２４週間である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間中及び／または第２の治療期間中に、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが交互投与スケジュールで投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間中に、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが交互投与スケジュールで投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、もしくは約１６週間、第２の用量でＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、もしくは約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ａ）及び任意選択でｂ）では少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）約４週間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約４週間、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及びｂ）を２回繰り返すことを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）約４週間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約８週間、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及びｂ）を２回繰り返すことを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、毎週１回、または２週間に１回投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは朝に投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、朝食の少なくとも１０分前、少なくとも２０分前、少なくとも３０分前、少なくとも３５分前、または少なくとも６０分前に投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは水と共に投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは経口投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１日に１回朝に、朝食の少なくとも３０分前に水と共に投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１日に１回朝に、朝食の少なくとも３０分前に水と共に経口投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、上記患者が第１の治療期間の前にＩＢＤ治療薬の投与を受けた場合に、本方法は第１の治療期間の終了時に上記ＩＢＤ治療薬を漸減することを更に含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の少なくとも最後の１週間、最後の２週間、最後の３週間、最後の４週間、最後の５週間、最後の６週間、最後の７週間、最後の８週間、最後の９週間、または最後の１０週間の間に漸減される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ治療薬は第２の治療期間の前に漸減される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ治療薬はコルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、免疫抑制剤からなる群より選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ治療薬はコルチコステロイドを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本方法は、第１の治療期間中及び／または第２の治療期間中の１または複数の時点で、上記患者の臨床応答を分析することを更に含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本方法は、上記患者が第１の治療期間の終了時に臨床応答を示さない場合には、上記治療を終了することまたは第１の用量を増加させて第１の治療期間を繰り返すことを更に含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、第１の用量が最大耐用量を超える場合に、上記治療を終了する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、上記患者の上記臨床応答は、クローン病のための簡易内視鏡検査スコア（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＥＳ−ＣＤ）、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）、２項目に関する患者報告アウトカム（ｔｗｏ−ｉｔｅｍ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ）（ＰＲＯ−２）検査、腸粘膜生検を用いて分析される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記ＰＲＯ−２検査は、平均の日毎の液状便、平均の日毎の軟便、または平均の日毎の腹痛スコアを分析することを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、上記患者のＣＤＡＩスコアが、第１の治療期間中にベースラインから≧２０ポイント、≧３０ポイント、≧４０ポイント、≧５０ポイント、≧６０ポイント、≧７０ポイント、≧８０ポイント、≧９０ポイント、≧１００ポイント、≧１１０ポイント、≧１２０ポイント、≧１３０ポイント、≧１４０ポイント、または≧１５０ポイント減少する場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５３】
いくつかの実施形態において、上記患者のＣＤＡＩスコアが、第１の治療期間中にベースラインから≧１００ポイント減少する場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５４】
いくつかの実施形態において、上記患者のＣＤＡＩスコアが第１の治療期間の終了時に、＜２００、＜１９０、＜１８０、＜１７０、＜１６０、＜１５０、＜１４０、＜１３０、＜１２０、＜１１０、または＜１００である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５５】
いくつかの実施形態において、上記患者のＣＤＡＩスコアが第１の治療期間の終了時に＜１５０である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５６】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時における上記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、第１の治療期間の開始時における当該患者のＳＥＳ−ＣＤスコアの＜８０％、＜７５％、＜７０％、＜６５％、＜６０％、＜５５％、＜５０％、＜４５％、＜４０％、＜３５％、＜３０％、＜２５％、または＜２０％である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５７】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時における上記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、第１の治療期間の開始時における当該患者のＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して＜７５％または＜５０％である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５８】
いくつかの実施形態において、上記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが第１の治療期間の終了時に≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが第１の治療期間の終了時に≦２である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６０】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時に上記患者に腸粘膜潰瘍が存在しない場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６１】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時における上記患者のＰＲＯ−２スコアが、第１の治療期間の開始時よりも≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１２、または≧１４ポイント低い場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６２】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時における上記患者のＰＲＯ−２スコアが＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４、または＜２である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６３】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時における上記患者の平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアが、第１の治療期間の開始時における上記患者の平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアと比較して、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、または≧９０％減少する場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６４】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時における上記患者の平均の日毎の腹痛スコアが、第１の治療期間の開始時における上記患者の平均の日毎の腹痛スコアと比較して、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、または≧９０％減少する場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６５】
いくつかの実施形態において、上記患者の腹痛スコアが≦２．０、≦１．５、または≦１．０である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６６】
いくつかの実施形態において、上記患者の平均の日毎の液状便の頻度スコアまたは平均の日毎の軟便の頻度スコアが≦４．０、≦３．５、≦３．０、≦２．５、または≦２．０である場合に、当該患者は臨床応答を示している。
【００６７】
いくつかの実施形態において、上記患者の腹痛スコアが≦２．０、≦１．５、または≦１．０であり、且つ上記患者の平均の日毎の液状便の頻度スコアまたは平均の日毎の軟便の頻度スコアが≦４．０、≦３．５、≦３．０、≦２．５、または≦２．０である場合に、当該患者は臨床応答を示している。いくつかの実施形態において、上記患者の腹痛スコアは≦１．０であり、且つ上記平均の日毎の液状便または軟便の頻度は≦３．０である。いくつかの実施形態において、上記患者の腹痛スコアは≦１．０であり、且つ上記平均の日毎の液状便または軟便の頻度は≦１．５である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間中に、上記患者に線維症事象が生じない。
【００６９】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間中及び第２の治療期間中に、上記患者に線維症事象が生じない。
【００７０】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間中、第２の治療期間中、及び第２の治療期間後の少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも９週間、または少なくとも１２週間、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年の間に、上記患者に線維症事象が生じない。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本方法は、患者の試料中のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのレベルを分析することを更に含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、上記患者の試料は血清試料または腸粘膜生検試料である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、上記患者は回腸炎または回結腸炎と診断された。
【００７４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である
【００７５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者はステロイド依存性の活動性ＣＤの患者である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者はステロイド抵抗性の活動性ＣＤの患者である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコア及び≧７のＳＥＳ−ＣＤスコアを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤を用いて治療不成功またはこれらに対する不耐性を経験している。
【００７９】
いくつかの実施形態において、上記免疫抑制剤は６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオフィン（ＡＺ）、またはメトトレキサート（ＭＴＸ）である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、上記患者の疾患は回腸末端及び／または中部横行結腸に限定される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間中または第２の治療期間中に、上記患者に線維症事象は生じない。
【００８２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは上記ＩＢＤの患者に経口投与される
【００８３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドはヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする。
【００８４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドはヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
【００８５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号２のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ−３’）を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは化合物（Ｉ）である。
【００８７】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間、約８週間、または約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約２４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及びｄ）を合計で２４週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００８８】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約２４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で２４週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００８９】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）６を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９０】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９１】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９２】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９３】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９４】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９５】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９６】
別の態様において、本明細書では、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールでは、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが最初に投与され、次に上記プラセボが投与されるかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与されない。
【００９８】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールでは、最初に上記プラセボが投与されるかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与されずに、次に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与される。
【００９９】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約４０ｍｇまたは１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）第２の交互期間に、１日１回の約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約４０週間であり、且つ第１の及び第２の交互期間はそれぞれ約４週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、ＥＳ＝１または０などの達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤであってよい。
【０１００】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約４０週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査の結果、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、または＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３及び／または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、ＥＳ＝１または０などの達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤであってよい。
【０１０１】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）第２の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間であり、且つ第１の及び第２の交互期間はそれぞれ約４週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、ＥＳ＝１または０の達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤであってよい。
【０１０２】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いてＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｂ）第１の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ｃ）第２の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、及びｂ）を第１の期間の終了時まで繰り返すことを含む、ことと、ｄ）第２の期間に、１日１回の最大で約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｅ）第３の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ｆ）第４の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、及びｅ）及びｆ）を第２の期間の終了時まで繰り返すことを含む、こととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、または＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１もしくは０の達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤであってよい。
【０１０３】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量を、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１もしくは０の達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤであってよい。
【０１０４】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いてＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｂ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ｃ）第２の交互期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、及びｂ）を第１の期間の終了時まで繰り返すことを含む、ことと、ｄ）第２の期間に、１日１回の最大で約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｅ）第３の交互期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ｆ）第４の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｅ）及びｆ）を第２の期間の終了時まで繰り返すことを含む、こととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１もしくは０の達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤであってよい。
【０１０５】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｄ）第２の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約８週間であり、第２の期間は最大で約４４週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３もしくは≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１もしくは０の達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＵＣであってよい。
【０１０６】
別の態様において、本明細書では、（ａ）第１の期間に、１日１回の最大で約３２０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｄ）第２の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の期間は約８週間であり、第２の期間は最大で約４４週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３もしくは≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１もしくは０の達成または維持）の結果によって判定される、当該患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＵＣであってよい。
【０１０７】
交互投与スケジュールを含むいずれかの実施形態において、該交互投与スケジュールは、薬物投与（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与）またはプラセボの投与もしくは治療なしのいずれで開始してもよい。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、１または複数の交互投与スケジュールで、最初に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与され、次にプラセボが投与されるかまたは治療が行われない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、１または複数の交互投与スケジュールで、最初にプラセボが投与されるかまたは治療が行われず、次に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与される。
【０１１０】
本明細書に記載のいずれの投与スケジュールも、その前に本明細書に記載の同一のまたはいずれかの他の投与スケジュールが行われてもよい。
【０１１１】
別の態様において、本明細書では、本明細書に記載のＩＢＤの治療または管理方法に用いるためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
５．図面の簡単な説明
【図１】本明細書で提供される例示的な方法を説明する図である。実施例１も参照されたい。アスタリスク（＊）は遠位結腸の関与の有り／無しによる層別無作為化を示し、実線の矢印は１６０ｍｇ／日の化合物（Ｉ）による治療を示し、白抜きの点線の矢印は化合物（Ｉ）４０ｍｇ／日による治療を示し、塗り潰しの点線の矢印はプラセボによる治療を示す。ＢＳＬ＝ベースライン、ＣＤＡＩ＝クローン病活動指数、ＩＰ＝治験薬、Ｃ＝回腸結腸内視鏡検査。観察期は被験者に部分的な応答の喪失が生じるまでの最大で５２週間である。観察期中にはＩＰは投与されない。
【０１１３】
【図２】例示的なＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（配列番号６）である、化合物（Ｉ）のヌクレオチド配列を示す図である。
【０１１４】
【図３】本明細書において提供される例示的な方法を説明する図である。実施例２も参照されたい。実線は１６０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日の化合物（Ｉ）による連続的または交互の治療を示し、破線はプラセボによる治療を示す。ＱＤ＝１日１回、ＰＢＯ＝プラセボ。経過観察期間は最大４週間である。経過観察期間中にはＩＰは投与されない。
【０１１５】
【図４】本明細書において提供される例示的な方法を説明する図である。実施例３も参照されたい。実線の矢印は１６０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日の化合物（Ｉ）による連続的または交互の治療を示し、破線の矢印はプラセボによる治療を示す。経過観察期間はＩＰの最後の投与後最大で４週間である。経過観察期間中にはＩＰは投与されない。
【０１１６】
【図５】本明細書において提供される例示的な方法を説明する図である。実施例４も参照されたい。実線の矢印は１６０ｍｇ／日の化合物（Ｉ）による、誘導期間及び維持期間中の連続的または交互の治療を示す。経過観察期間はＩＰの最後の投与後最大で４週間である。経過観察期間中にＩＰは投与されない。Ｂ＝被験者からのバイオマーカー標本採取の時点、Ｃ＝回腸結腸内視鏡検査及び被験者からの生検標本採取の時点。
【０１１７】
【図６】本明細書において提供される例示的な方法を説明する図である。実施例５も参照されたい。実線は１６０ｍｇ／日もしくは３２０ｍｇ／日の化合物（Ｉ）による連続的または交互の治療を示す。ＢＳＬ＝ベースライン、Ｆｌｅｘ−ｓｉｇ＝可撓性直腸Ｓ字結腸内視鏡検査、ＴＮＦ−α＝腫瘍壊死因子アルファ、Ｗｋ＝週。経過観察期間はＩＰの最後の投与後最大で４週間である。該経過観察期間中にＩＰは投与されない。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
６．略語及び慣用語
本明細書では、略語「ＡＺＡ」とは「アザチオプリン」を意味する。
【０１１９】
本明細書では、略語「ＢＳＬ」とは「ベースライン」を意味する。
【０１２０】
本明細書では、略語「ＣＤ」とは「分化抗原群」、例えば、分化抗原群４（ＣＤ４）を意味する。
【０１２１】
本明細書では、略語「ＣＤＡＩ」とは「クローン病活動指数」を意味する。
【０１２２】
本明細書では、略語「ＣＤＥＩＳ」とは「クローン病の内視鏡的活動指標（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）」を意味する。
【０１２３】
本明細書では、略語「ｈｓＣＲＰ」とは、「高感度ＣＲＰ」を意味し、低レベルのＣＲＰを分析することができる検査によって測定されるＣＲＰレベルをいう。例えば、ｈｓＣＲＰは、レーザー比濁法を用いた高感度検査を用いて分析することができる。一部のｈｓＣＲＰ検査は０．０４ｍｇ／ｍｌにも及ぶ感度でｈｓＣＲＰを分析することができる。
【０１２４】
本明細書では、略語「ＥＳ」とは「内視鏡検査スコア」を意味する。
【０１２５】
本明細書では、略語「ＦＣＰ」とは、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ９）としても知られるタンパク質である、「糞便中のカルプロテクチン」を意味する。
【０１２６】
本明細書では、略語「Ｆｌｅｘ−ｓｉｇ」とは「可撓性直腸Ｓ字結腸内視鏡検査」を意味する。
【０１２７】
本明細書では、略語「ＨＬＡ」とはヒト白血球抗原を意味する。
【０１２８】
本明細書では、略語「ＩＦＮ」は、インターフェロン、例えば、ＩＦＮｇを意味する。
【０１２９】
本明細書では、略語「ＩＬ」とは「インターロイキン」、例えば、インターロイキン６（ＩＬ６）を意味する。
【０１３０】
本明細書では、略語「ＩＰ」とは「治験薬」を意味する。ＩＰは、例えば、化合物（Ｉ）などのＳＭＡＤ７  ＡＯＮを含む医薬組成物を指すことができる。
【０１３１】
本明細書では、略語「ＩＶＲＳ」とは「対話型音声応答システム」を意味する。
【０１３２】
本明細書では、略語「ＩＷＲＳ」とは「対話型ウェブ応答システム」を意味する。
【０１３３】
本明細書では、略語「ＬＬＮ」とは「正常範囲の下限」を意味する。
【０１３４】
本明細書では、略語「６−ＭＰ」とは「６−メルカプトプリン」を意味する。
【０１３５】
本明細書で使用する略語「ＭＭＳ」とは「改変メイヨースコア」を意味する。
【０１３６】
本明細書では、略語「ＭＴＸ」とは「メトトレキサート」を意味する。
【０１３７】
本明細書では、略語「ＰＢＯ」とは「プラセボ」を意味する。
【０１３８】
本明細書では、略語「ＰＢＯ  ＱＤ」とは「プラセボ日用量」を意味する。
【０１３９】
本明細書では、略語「ＰＤ」とは「薬力学」を意味する。
【０１４０】
本明細書では、略語「ＰＧＡ」とは「医師による包括的評価サブスコア」（「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｕｂｓｃｏｒｅ」）を意味する。
【０１４１】
本明細書では、略語「ＰＭＳ」とは「部分的メイヨースコア」を意味する。
【０１４２】
本明細書では、略語「ＰＲＯ−２」とは「２項目に関する患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）を表す。
【０１４３】
本明細書では、略語「ＰＴ」とは「プロトロンビン時間」を表す。
【０１４４】
本明細書では、略語「ＰＴＴ」とは「部分トロンボプラスチン時間」を表す。
【０１４５】
本明細書では、略語「ＱＤ」とは、例えば、化合物（Ｉ）などのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの「１日１回」（ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ）の投与をいう。
【０１４６】
本明細書では、略語「ＱＯＬ」または「ＱｏＬ」とは「生活の質」を意味する。
【０１４７】
本明細書では、略語「ＲＢＳ」とは「直腸出血サブスコア」を意味する。
【０１４８】
本明細書では、略語「ＳＥＳ−ＣＤ」とは「クローン病のための簡易内視鏡検査スコア（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」を意味する。
【０１４９】
本明細書では、略語「ＳＦＳ」とは「便の頻度サブスコア」を意味する。
【０１５０】
本明細書中では、略語「ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ」とはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを意味する。
【０１５１】
本明細書では、略語「ＴＭＳ」とは「完全メイヨースコア」を意味する。
【０１５２】
本明細書では、略語「ＵＣＤＡＩ」とは「潰瘍性大腸炎疾患活動指数」を意味する。
【０１５３】
本明細書では、略語「ＵＬＮ」とは「正常範囲の上限」を意味する。
【０１５４】
本明細書では、略語「Ｗｋ」とは「週」を意味する。
【０１５５】
７．詳細な説明
本明細書では、「炎症性腸疾患」すなわち「ＩＢＤ」とは、クローン病（ＣＤ）、クローン病胃十二指腸病変、結腸クローン病（肉芽腫性大腸炎）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性結腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、空回腸炎、左側大腸炎、全結腸炎、回結腸炎、鑑別困難な大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）を含む多数の慢性炎症性疾患を指すことができる。ＣＤ及びＵＣがＩＢＤの最も一般的な２つの形態である。ＩＢＤは消化器系の自己免疫疾患である。ＣＤは回腸末端を始めとする消化管のいずれの部分にも局在化する場合があり、消化管の全ての細胞型に影響を及ぼし得る。ＵＣは結腸及び直腸に局在化し、粘膜の細胞のみを冒す。
【０１５６】
ＩＢＤにおいては環境的及び遺伝的要素の両方が関与すると考えられているが、かかる要素の本性は明確になってはいない。環境的要素は摂取された食品及び薬物への曝露によって影響を受ける腸の細菌叢の変化を含み得る。
【０１５７】
ＩＢＤは、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、重度の腹痛発作、筋けいれん、体重減少、栄養失調、発熱、貧血、皮膚病変、関節痛、眼の炎症、肝臓障害、関節炎、壊疽性膿皮症、原発性硬化症胆管炎、及び非甲状腺疾患症候群を含む症状を伴う。ＵＣに罹患した子供は成長障害に見舞われる場合がある。
【０１５８】
ＣＤの形態は、活動性ＣＤを含むステロイド依存性及びステロイド抵抗性形態のＣＤを含む。ステロイド依存性形態のＣＤを抱えるＩＢＤの患者はステロイド療法による治療に応答性ではあるが、ＣＤに伴う症状の発症の増加に見舞われることなくステロイド療法を終了または縮小することはできない。ステロイド抵抗性形態のＣＤを抱えるＩＢＤ患者はステロイド療法による治療に応答性でない。ＩＢＤの患者に対して一般的に処方及び／または投与されるステロイド治療薬は、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びブデソニドを含む。活動性ＣＤを抱えるヒトの患者とは、ＣＤの症状、例えば、血便、体重減少、及び／または腹痛発作に活動的に見舞われる患者である。
【０１５９】
潰瘍性大腸炎はＩＢＤの最も一般的な形態の１つである。ＵＣは、一般的には、粘膜免疫系の調節不全または過剰刺激を伴う。臨床的特徴としては、直腸出血、下痢、及び腹痛、ならびに皮膚、肝臓及び他の部位が関係する腸外症状を挙げることができる。ＵＣの患者は往々にして生活の質（ＱｏＬ）が低く、入院及び／または手術につながる疾患の突然の悪化の危険性が高い。
【０１６０】
ＵＣ患者の治療の目的としては、患者のＱｏＬを改善するための、症状の寛解の誘導及び維持、ならびに粘膜炎症の治癒が挙げられる。ＵＣの治療は薬理学的治療及び手術を含み得る。治療は多くの場合、臨床的活動性のレベルを疾患の範囲（直腸炎、左側の疾患、広汎な疾患、または全結腸炎）と組み合わせて考慮する。薬理学的治療は通常、初期の取り組みとしてアミノサリチル酸及びグルココルチコイドを含む。難治性のまたは重篤な疾患においては、種々の免疫抑制剤、ならびに生物学的ＴＮＦ遮断薬が用いられる。これらの薬物は臨床上の恩恵をもたらし得るが重大な制限がある。アミノサリチル酸は僅かな効果を有するに過ぎない。グルココルチコイドは許容できない有害事象（ＡＥ）を引き起こす場合があり、維持療法としては往々にして恩恵をもたらさない。また、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの免疫抑制剤の使用は維持療法に限定されており、これらもまた重大な潜在的毒性を伴う。ＴＮＦ遮断薬は有効ではあるが、患者を重篤な感染症（日和見感染症を含む）及びことによると悪性腫瘍に罹患しやすくする場合がある。手術は一般的に、薬理学的治療が功を奏さない場合または緊急事態によって外科的介入が必要である場合に適応である。
【０１６１】
本明細書に記載の「患者」または「被検者」とは、ＩＢＤの危険性がある、ＩＢＤに罹患している、またはＩＢＤと診断された、哺乳動物、霊長動物、及びヒトを含む、但しこれらに限定されない、任意の動物をいう。ある特定の実施形態において、上記被検者は、例えば、ネコ、イヌ、またはウマなどの非ヒト哺乳動物であってもよい。好ましい実施形態において、上記被検者はヒトの被検者である。被検者は、ＩＢＤを発症する危険性が高いと診断された個人、ＩＢＤと診断されている者、以前ＩＢＤに罹患していた者、またはＩＢＤの症状または指標（例えば、高いＣＤＡＩ指標スコア）に関して評価を受けた個体であってよい。
【０１６２】
本明細書では、「ＩＢＤの患者」とは、いずれかのＩＢＤの症状または徴候を抱えている患者、いずれかのＩＢＤの症状または徴候に見舞われる可能性のある患者、または、本発明のＩＢＤの治療方法もしくはＩＢＤの治療の評価方法から恩恵を受ける可能性のある任意の患者をいう。必要とする患者は、ＩＢＤを発症する危険性があると診断されている患者、過去にＩＢＤに罹患していた患者、または以前ＩＢＤの治療を受けていた患者を含み得る。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者はクローン病（ＣＤ）患者である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者である。
【０１６３】
本明細書中では、「クローン病活動指数」すなわち「ＣＤＡＩ」とは、Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，７０：４３９−４４（１９７６）に記載されるＣＤに罹患した患者の進行を評価するために用いられる測定値すなわち指数をいう。ＣＤＡＩスコアが１５０以下であると一般に疾患は不活動性であり、それよりも高いスコアよりも良好な予後を示す。値が１５０を超えると一般に疾患は活動性であり、値が４５０を超えると疾患は極めて重篤である。ＣＤＡＩスコアは、患者がどの程度治療に応答しているかを判定するために用いることができ、寛解した患者を特定するために用いることができる。ある特定の実施形態において、基準臨床応答とは、被検者が少なくとも１００ポイントのＣＤＡＩスコアの減少を示すことを意味する。治験において、ＣＤＡＩスコアが１５０以下であると一般に寛解である。
【０１６４】
本明細書中では、「潰瘍性大腸炎疾患活動指数」すなわち「ＵＣＤＡＩ」とは、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２：１８９４−９８（１９８７）に記載される、ＵＣに罹患している患者の進行を評価するために用いられる尺度すなわち指数をいう。ＵＣＤＡＩは、便の頻度、直腸出血、結腸内層の外観、及び医師による疾患の活動性の評価を含む、ＵＣの症状に関する一連の判定要素である。これらの判定要素のそれぞれに対して０〜３の数字が与えられ、３が最も高い疾患の活動性である。治験においては、多くの場合、寛解は１以下のＵＣＤＡＩスコアと定義され、改善は当該の治験の開始時のスコアからの３ポイント以上の低下である。ＵＣＤＡＩは、治験において、患者が治療に対してどの程度応答しているかを判定するために用いることができ、寛解した患者を特定するために用いることができる。ＵＣ患者の疾患の重篤度を判定するために一般的に用いられる他の指標は、Ｔｒｕｅｌｏｖｅ及びＷｉｔｔｓの指標、Ｓｔ．  Ｍａｒｋの指標、単純臨床的大腸炎活動指数（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＣＡＩ）、Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒ指数、潰瘍性大腸炎症状スコア（ＵＣＳＳ）及びメイヨー臨床スコアを含む。
【０１６５】
本明細書中では、「ＳＭＡＤ７」（ＣＲＣＳ３、ＦＬＪ１６４８２、ＭＡＤＨ７、ＭＡＤＨ８、ＭＡＤ（ｍｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ、ショウジョウバエ）ホモログ７、ＭＡＤホモログ８、ＳＭＡＤ、ｍｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ＤＰＰホモログ７、ｍｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ＤＰＰホモログ８としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第４０９２号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１６６】
本明細書では、「ＣＲＰ」（ペントラキシン関連のＣ反応性タンパク質、ペントラキシン、及びＰＴＸ１としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第１４０１号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１６７】
本明細書では、「ＣＤ４」（分化抗原群４としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２０号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１６８】
本明細書では、「ＣＤ８」（分化抗原群８としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２０Ａ号または第９２０Ｂ号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１６９】
本明細書中では、「ＩＬ６」（インターロイキン−６；Ｂ細胞刺激因子２（ＢＳＦ２）、ハイブリドーマ増殖因子（ＨＧＦ）、肝細胞刺激因子（ＨＳＦ）、インターフェロンベータ−２（ＩＦＮＢ２）としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６９号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７０】
本明細書中では、「ＩＬ８」（インターロイキン−８（ＩＬ−８）；腫瘍壊死因子誘発遺伝子１；ＮＡＦ；顆粒球走化性タンパク質１（ＧＣＰ１）；ＬＥＣＴ；ＬＵＣＴ；タンパク質３−１０Ｃ；ベータ−トロンボグロブリン様タンパク質；好中球活性化ペプチド１；好中球活性化タンパク質１（ＮＡＰ１；ＮＡＰ−１）；エモクタキン（Ｅｍｏｃｔａｋｉｎ）；ＧＣＰ−１；ＬＹＮＡＰ；リンパ球由来好中球活性化ペプチド；肺巨細胞癌由来走化性タンパク質（Ｌｕｎｇ  Ｇｉａｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）；小誘導性サイトカインサブファミリーＢ、メンバー８；ベータ内皮細胞由来好中球活性化ペプチド；単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）；単球由来好中球活性化ペプチド（ＭＯＮＡＰ）；肺胞マクロファージ走化性因子Ｉ；Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン８；及びケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド８（ＣＸＣＬ８）としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５７６号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７１】
本明細書中では、「ＩＬ１２」（インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）；ナチュラルキラー細胞刺激因子（ＮＫＳＦ１）、または細胞傷害性リンパ球成熟因子１（ｐ３５、３５ｋＤＡサブユニット）としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５９２号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７２】
本明細書中では、「ＩＬ１７」（インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連セリンエステラーゼ８または細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原８（ＣＴＬＡ８）としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３６０５号（ＩＬ１７Ａ）によって識別される遺伝子によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７３】
本明細書では、「ＩＦＮγ」（インターフェロンガンマとしても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３４５８号によって識別されるＩＦＮγ遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７４】
本明細書では、「ＨＬＡ−ＤＲ」（ヒト白血球抗原ＤＲ、ＭＨＣクラスＩＩ細胞表面受容体としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３１２２号、第３１２３号、第３１２５号、第３１２６号、及び第３１２７号によって識別されるＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４及びＨＬＡ−ＤＲＢ５を含むＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリーのいずれかのメンバー、ならびにそれらの対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７５】
本明細書では、「ＴＮＦα」（腫瘍壊死因子、ＤＩＦ、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー２（ＴＮＦＳＦ２）、ＡＰＣ１タンパク質、カケクチン、腫瘍壊死因子Ａ（ＴＮＦＡ）、腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）、及び腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第７１２４号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７６】
本明細書では、「ＦＣＰ」（糞便中のカルプロテクチンまたはＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ９）としても知られる）とは、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第６２８０号によって識別される遺伝子及びその対立遺伝子変異体によってコードされるヒトタンパク質またはいずれかのｍＲＮＡ転写物を意味する。
【０１７７】
７．１  治療レジメン
本明細書で提供される方法は、部分的には、ＩＢＤの患者におけるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＳ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、第１の治療期間中に第１の用量で抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与することと、第２の治療期間中に第２の用量で上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与することとを含む投与レジメンを用いて、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を上記患者に投与することによって、治療または管理することができるとの認識に基づく。例えば、７．１．１節を参照されたい。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中に投与される上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量は、第２の治療期間中に投与される用量よりも高い。
【０１７８】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的タンパク質（例えば、ＳＭＡＤ７）をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的な短鎖合成オリゴヌクレオチド配列であってよい。理論に拘束されるものではないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド配列は上記ｍＲＮＡにハイブリダイズし、その結果、ＲＮアーゼＨなどの遍在する触媒的酵素の活性化につながり得る二本鎖ハイブリッドが生じ、該酵素がＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド鎖を分解して、タンパク質翻訳を妨げると考えられる。理論に拘束されるものではないが、本節に記載され、本明細書において提供される方法に有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡとしてのその標的配列にハイブリダイズすることができる。したがって、ＤＮＡ配列が標的として与えられたとしても、対応するＲＮＡ配列（チミンの代わりにウラシルを含む）が含まれる。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかであってよい。本明細書に記載の方法との関連で用いることができる例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、７．１０節に記載される。
【０１７９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者はＣＤ患者である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者はＵＣ患者である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、上記治療レジメンは、第３の治療期間中に第３の用量で上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、第１の及び／または第２の治療期間中に投与される上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量は、第３の治療期間中に投与される用量よりも高い。いくつかの実施形態において、第１の及び／または第２の治療期間中に投与される上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量は、第３の治療期間中に投与される用量よりも低い。いくつかの実施形態において、第１の及び／または第２の治療期間中に投与される上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量は、第３の治療期間中に投与される用量と同一である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、第２の及び／または第３の治療期間は任意選択である。いくつかの実施形態において、第２の治療期間は任意選択である。いくつかの実施形態において、第３の治療期間は任意選択である。いくつかの実施形態において、第２の及び第３の治療期間は任意選択である。
【０１８２】
本明細書において提供される投与レジメンにおいて、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、異なる投与スケジュール（例えば、連続的投与スケジュールまたは交互投与スケジュール）を用いて患者に投与することができる。例えば、７．１．２節を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、第１の治療期間中に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従い、第２の治療期間に交互治療スケジュール（例えば、４週間の治療と４週間の治療なしまたはプラセボによる治療を交互に）に従って投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、第１の治療期間中に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従い、第２の治療期間に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従って投与される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、第１の治療期間中に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従い、第２の治療期間に交互治療スケジュール（例えば、４週間の治療と４週間の治療なしまたはプラセボによる治療を交互に）に従い、第３の治療期間に交互治療スケジュール（例えば、４週間の治療と４週間の治療なしまたはプラセボによる治療を交互に）に従って投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、第１の治療期間中に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従い、第２の治療期間に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従い、第３の治療期間に交互治療スケジュール（例えば、４週間の治療と４週間の治療なしまたはプラセボによる治療を交互に）に従って投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、第１の治療期間中に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従い、第２の治療期間に交互治療スケジュール（例えば、４週間の治療と４週間の治療なしまたはプラセボによる治療を交互に）に従い、第３の治療期間中に連続的投与スケジュール（例えば、１日１回）に従って投与される。
【０１８５】
上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する患者の応答を、例えば、第１の及び／または第２の及び／または第３の治療期間中に監視してもよく、当該ＩＢＤ患者の臨床応答に応じて、本明細書において提供される投与レジメンを調整してもよい。例えば、７．２節、７．１．１．３節及び７．１．１．６節を参照されたい。例えば、ＩＢＤ患者が、第１の及び／または第２の治療期間中に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答していることが判明する場合に、第１の及び／または第２の治療期間を短縮または終了させてもよく、当該ＩＢＤ患者は、第２の及び／または第３の治療期間を開始してもよい。いくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量を、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の当該ＩＢＤ患者の臨床応答に応じて調整してもよい。上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対するＩＢＤ患者の応答は、内視鏡的アウトカム（例えば、クローン病のための簡易内視鏡検査スコア；ＳＥＳ−ＣＤ）、患者報告アウトカム（クローン病活動指数、ＣＤＡＩ；２項目に関する患者報告アウトカム；ＰＲＯ−２スコア）、またはバイオマーカーレベル（例えば、Ｃ反応性タンパク質、ＣＲＰ;糞便中のカルプロテクチン、ＦＣＰ）などの多数の臨床パラメータを用いて分析することができる。例えば、７．２節を参照されたい。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が第１の治療期間中に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答していることが判明し、且つ該ＩＢＤ患者が治療なしの観察期間中に上記応答の一部または全てを喪失する場合に、該患者は第２の治療期間を開始してもよい。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答していたＩＢＤ患者が、第２の治療期間中に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答の一部または全てを喪失することが判明する場合に、第２の治療期間を短縮するまたは終了させてもよく、該ＩＢＤ患者は第３の治療期間を開始してもよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が第１の及び／または第２の治療期間中に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答していないことが判明する場合に、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量を（例えば、５０％、２倍、４倍、６倍、８倍またはそれ以上）増加させることができ、及び／または第１の及び／または第２の治療期間を繰り返してもよい。
【０１８８】
７．１．１  投与レジメン
一態様において、本明細書では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）を上記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与することとを含む、上記方法が提供される。
【０１８９】
別の態様において、本明細書では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）を上記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与することと、（ｃ）第３の治療期間中に第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与することとを含む、上記方法が提供される。
【０１９０】
第１の及び／または第２の及び／または第３の治療期間はそれぞれ、数週間、数ヶ月または数年の継続期間を有していてもよい。第１の及び／または第２の及び／または第３の治療期間の長さは、例えば、ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答するかどうか、当該患者がどれくらい強く応答するか（例えば、臨床応答の程度もしくは寛解の有無）、または以前に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答を示した患者の再発かに応じて調整してもよい。
【０１９１】
一態様において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症する危険性のある患者におけるＩＢＤの予防方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与することとを含む、上記方法が提供される。
【０１９２】
別の態様において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症する危険性のある患者におけるＩＢＤの予防方法であって、（ａ）第１の治療期間中に第１の用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することと、（ｂ）第２の治療期間中に第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与することと、（ｃ）第３の治療期間中に第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与することとを含む、上記方法が提供される。
【０１９３】
７．１．１．１  第１の治療期間
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、約１週間と約２０週間との間、約２週間と約１８週間との間、約４週間と約１６週間との間、約６週間と約１４週間との間、または約８週間と約１２週間との間である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、または約２０週間である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、約４週間、約８週間、または約１２週間である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約１２週間である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約８週間である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、約１週間と約１００週間との間、約１０週間と約９０週間との間、約２０週間と約８０週間との間、約３０週間と約７０週間との間、及び約４０週間と約６０週間との間である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約４週間と約８週間との間である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は約４週間と約１２週間との間である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、上記ＩＢＤ患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答（例えば、≧２５％もしくは≧５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの減少、≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少、≦１の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコアの減少及び／または≦１の腹痛スコアの減少、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少、≧１のＥＳのベースラインからの減少、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少）を示すまで、あるいは当該のＩＢＤを有するＩＢＤ患者に寛解（例えば、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコア、＜１５０のＣＤＡＩスコア、≦８のＰＲＯ−２スコア、≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア、≦２ポイントのＴＭＳスコア、ＥＳ＝０；≦２のＰＭＳスコアまたは≦２のＭＭＳスコア）が生じるまで継続される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、上記ＩＢＤ患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答（例えば、≧１のＲＢＳスコアの減少もしくは≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１の内視鏡検査サブスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの減少もしくは≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの低下もしくは≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少）を示すまで、または当該のＩＢＤを有するＩＢＤ患者に寛解（例えば、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＴＭＳスコア、内視鏡検査サブスコア＝０、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＰＭＳスコア、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＭＭＳスコア）が生じるまで継続される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間は、上記患者が用量制限毒性を示すまで、または該患者に有害事象が生じるまで継続される。
【０２０５】
７．１．１．２  第１の治療期間中の用量
本明細書において提供される方法では、第１の治療期間中に、第１の用量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）が上記ＩＢＤ患者に投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約３０ｍｇと約３１０ｍｇとの間、約５０ｍｇと約２９０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２７０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２５０ｍｇとの間、約９０ｍｇと約２３０ｍｇとの間、約１１０ｍｇと約２１０ｍｇの間との間、または１３０ｍｇと約１９０ｍｇとの間、または１５０ｍｇと約１７０ｍｇとの間である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約３０ｍｇと約６２０ｍｇとの間、約６０ｍｇと約５８０ｍｇとの間、約１００ｍｇと約５４０ｍｇとの間、約１４０ｍｇと約５００ｍｇとの間、約１８０ｍｇと約４６０ｍｇとの間、約２２０ｍｇと約４２０ｍｇとの間、約２６０ｍｇと約３８０ｍｇとの間、または約３００ｍｇと約３４０ｍｇとの間である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約５ｍｇと約９０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間、または約３０ｍｇと約５０ｍｇとの間である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３２０ｍｇ／日である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６４０ｍｇである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約４０ｍｇである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ第１の用量は約１６０ｍｇである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約３２０ｍｇである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約３０ｍｇ／日と約３１０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と約２９０ｍｇ／日との間、約７０ｍｇ／日と約２７０ｍｇ／日との間、約９０ｍｇ／日と約２５０ｍｇ／日との間、約１１０ｍｇ／日と約２３０ｍｇ／日との間、約１３０ｍｇ／日と約１９０ｍｇ／日との間、または約１５０ｍｇ／日と約１７０ｍｇ／日との間である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約３０ｍｇ／日と約６２０ｍｇ／日との間、約６０ｍｇ／日と約５８０ｍｇ／日との間、約１００ｍｇ／日と約５４０ｍｇ／日との間、約１４０ｍｇ／日と約５００ｍｇ／日との間、約１８０ｍｇ／日と約４６０ｍｇ／日との間、約２２０ｍｇ／日と約４２０ｍｇ／日との間、約２６０ｍｇ／日と約３８０ｍｇ日との間、または約３００ｍｇ／日と約３４０ｍｇ／日との間である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約５ｍｇ／日と約９０ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と約７０ｍｇ／日との間、または約３０ｍｇ／日と約５０ｍｇ／日との間である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約２０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、または約３２０ｍｇ／日である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は、約４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、または約６４０ｍｇ／日である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約４０ｍｇ／日である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約１６０ｍｇ／日である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量は約３２０ｍｇ／日である。
【０２２２】
７．１．１．３  第１の治療期間から第２の治療期間への移行
本明細書において提供されるＩＢＤの治療方法において、ＩＢＤ患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行してもよい。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間から第２の治療期間へ直接、すなわち観察期間などの中間の期間なしに移行する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間から第２の治療期間へ、観察期間などの中間の期間を経て移行する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、上記移行は、時間に依存したスケジュールに基づいて、例えば、上記ＩＢＤ患者の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答を考慮することなく、行われてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、第１の治療期間は予め決定された長さ（例えば４週間、８週間または１２週間）を有し、第１の治療期間の終了時に、第１の治療期間中の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の活性の監視の結果の如何にかかわらず（例えば、当該ＩＢＤ患者に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する如何なる応答が観察されようとも）、該ＩＢＤ患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が、第１の治療期間中の１もしくは複数の時点でまたは第１の治療期間の終了時に、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する臨床応答を示す場合、あるいは該ＩＢＤ患者が寛解に入る場合に、該ＩＢＤ患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。例えば、７．２．１節、７．２．２節、７．６節及び７．７節を参照されたい。上記ＩＢＤ患者の上記臨床応答または寛解は、例えば、内視鏡的アウトカム、臨床的活動性パラメータ、安全性または忍容性パラメータ、腸炎症または組織損傷のバイオマーカー、組織学的スコア、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現に基づいて分析することができる。例えば、７．２節を参照されたい。
【０２２６】
例えば、第１の及び／または第２の治療期間中の治療レジメンは、上記ＩＢＤ患者の臨床応答の強さに応じて（例えば、ＣＤＡＩのベースラインからの減少に応じて）、または該患者が臨床応答を示す時点に応じて調整してもよい。例えば、第１の治療期間の終了時にＩＢＤ患者の臨床応答が強いほど、第２の治療期間中に、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量をより低減してもよい。当該ＩＢＤ患者が第１の治療期間中により早期に応答を示す場合に、該患者はより早期に第２の治療期間に移行してもよい。例えば、７．７節を参照されたい。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、≧２５％または≧５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの減少、≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少、≧１の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコアの減少及び／または≧１の腹痛スコアの減少；≦２のＴＭＳ、≦２のＰＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１または０を示す場合に、該患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点におけるＳＥＳ−ＣＤスコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点におけるＳＥＳ−ＣＤスコアである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点におけるＣＤＡＩスコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点におけるＣＤＡＩスコアである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点におけるＰＲＯ−２スコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点におけるＰＲＯ−２スコアである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコア、＜１５０のＣＤＡＩスコア、≦８のＰＲＯ−２スコア、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＰＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１または０を示す場合に、上記患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、≧１のＲＢＳスコアの減少または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１の内視鏡検査サブスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの減少または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの低下または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少を示す場合に、上記患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＴＭＳスコア、内視鏡検査サブスコア（ＥＳ）＝０、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＰＭＳスコア、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＭＭＳスコアを示す場合に、上記患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点におけるＴＭＳスコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点におけるＴＭＳスコアである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点における内視鏡検査サブスコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点における内視鏡検査サブスコアである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点におけるＰＭＳスコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点におけるＰＭＳスコアである。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点におけるＭＭＳスコアである。いくつかの実施形態において、ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点におけるＭＭＳスコアである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７（例えば、ＳＭＡＤ７タンパク質またはＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ）、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦαなどのバイオマーカーのレベルが、ベースライン（第１の治療期間の第０週の間の時点におけるそれぞれのバイオマーカーレベル）から、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する場合に、上記ＩＢＤ患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＩＦＮ−γ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦαなどのバイオマーカーのレベルが、健常な対照群の当該バイオマーカーの代表値、中央値、または平均値レベルからの２σ、３σ、５σ、６σ、または１０σの標準偏差（ＳＤ）の範囲内である場合に、上記ＩＢＤ患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、例えば、腸粘膜潰瘍が存在しないことによって示される粘膜の治癒を示す場合に、上記患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時に（例えば、第４週、第８週または第１２週の間に）、上記ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答を示さない場合には、該ＩＢＤ患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行しない。いくつかの実施形態において、上記非応答性のＩＢＤ患者は第１の治療期間を繰り返す。いくつかの実施形態において、上記非応答性のＩＢＤ患者は第１の治療期間を繰り返し、増加させた第１の用量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を受ける。いくつかの実施形態において、（例えば、上記ＩＢＤ患者が既に最大耐量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬による治療を受けた場合、または該ＩＢＤ患者に有害作用が生じた場合）該ＩＢＤ患者の治療は終了する。いくつかの実施形態において、上記増加させた第１の用量は当初の第１の用量の約１．５倍、約２倍、約４倍、約８倍、約１６倍である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７による治療に対する応答を示す場合、または当該のＩＢＤが第１の治療期間の終了時に寛解状態にある場合には、上記抗ＳＭＡＤ７による治療を終了し、該ＩＢＤ患者は第２の治療期間へは移行しない。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答を示す場合、または該ＩＢＤ患者が第１の治療期間の終了時に寛解状態にある場合であり、且つその後の治療を行わない観察期間中に、該ＩＢＤ患者に寛解の喪失または第１の治療期間の終了時に観察された上記応答の一部もしくは全ての喪失が生じる場合には、該患者は第２の治療期間へ移行する。いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７による治療に対する応答を示す場合、または該ＩＢＤ患者が第１の治療期間の終了時に寛解状態にある場合であり、且つその後の治療を行わない観察期間中に、該ＩＢＤ患者に部分的な応答の喪失が生じる（例えば、２回の連続する来院時に、当該患者のＣＡＤＩスコアが＞１５０であり、且つ該患者が第１の治療期間中に最初にレスポンダーであった時におけるＣＤＡＩスコアから＞５０ポイントのＣＤＡＩスコアの増加がある）場合には、該患者は第２の治療期間へ移行する。いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が第１の治療期間の前または該期間中にコルチコステロイド治療薬の投与を受け、その後の観察期間中に、該患者がコルチコステロイドを漸減することができない場合に、患者は第２の治療期間へ移行する。
【０２４４】
７．１．１．４  第２の治療期間
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、約１週間と約５０週間との間、約２週間と約４８週間との間、約４週間と約４６週間との間、約６週間と約４４週間との間、約８週間と約４２週間との間、約１０週間と約４０週間との間、約１２週間と約３８週間との間、約１４週間と約３６週間との間、約１６週間と約３４週間との間、約１８週間と約３２週間との間、約２０週間と約３０週間との間、約２２週間と約２８週間との間、約２２週間と約２６週間との間、または約２４週間と約２６週間との間である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、または約５０週間である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約２４週間である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、約１週間と約１００週間との間、約５週間と約９５週間との間、約１０週間と約９０週間との間、約１５週間と約８５週間との間、約２０週間と約８０週間との間、約２５週間と約７５週間との間、約３０週間と約７０週間との間、約３５週間と約６５週間との間、約４０週間と約６０週間との間、約４０週間と約５５週間との間、約４５週間と約５５週間との間、または約５０週間と約５５週間との間である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、約１週間、約５週間、約１０週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５５週間、約６０週間、約６５週間、約７０週間、約７５週間、約８０週間、約８５週間、約９０週間、約９５週間、または約１００週間である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約５２週間である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約４０週間である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約４４週間である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、上記患者が用量制限毒性を示すまで、または該患者に有害事象が生じるまで継続する。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、患者の余命の期間継続する。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、第２の期間は限定されていない期間、すなわち、予め決定されていない期間継続する。いくつかの実施形態において、第２の期間は、上記患者が当該の治療に対するある特定の応答を示す、または、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、または、患者報告アウトカム、もしくは生活の質の尺度（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、または＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＰＭＳ、≦２のＭＭＳ、ＥＳ＝１または０などの達成または維持）などの他の検査の結果によって判定される、指定された、所定の臨床上の主要管理点を満たすまで継続する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、約１週間と約４００週間との間、約４０週間と約３４０週間との間、約８０週間と約３２０週間との間、約１２０週間と約２８０週間との間、約１６０週間と約２４０週間との間、または約１８０週間と約２００週間との間の範囲である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は約１９６週間である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間は、上記のＩＢＤの患者が上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答の喪失（例えば、第１の応答時におけるＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して、≧５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアの増加；第１の応答時におけるＣＤＡＩスコアと比較して、≧５０ポイントのＣＤＡＩスコアの増加；第１の応答時におけるＰＲＯ−２スコアと比較して、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアの増加；第１の応答時における日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または腹痛スコアと比較して、≧１ポイントの液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≧１ポイントの腹痛スコアの増加）を示すまで継続する。
【０２５９】
７．１．１．５  第２の治療期間中の投与
本明細書において提供される方法では、第２の治療期間中に、第２の用量の抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）が上記のＩＢＤ患者に投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約３０ｍｇと約３１０ｍｇとの間、約５０ｍｇと約２９０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２７０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２５０ｍｇとの間、約９０ｍｇと約２３０ｍｇとの間、約１１０ｍｇと約２１０ｍｇとの間、または１３０ｍｇと約１９０ｍｇとの間、または１５０ｍｇと約１７０ｍｇとの間である。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約３０ｍｇと約６２０ｍｇとの間、約６０ｍｇと約５８０ｍｇとの間、約１００ｍｇと約５４０ｍｇとの間、約１４０ｍｇと約５００ｍｇとの間、約１８０ｍｇと約４６０ｍｇとの間、約２２０ｍｇと約４２０ｍｇとの間、約２６０ｍｇと約３８０ｍｇとの間、約３００ｍｇと約３４０ｍｇとの間である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約５ｍｇと約９０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間、または約３０ｍｇと約５０ｍｇとの間である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇである。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇまたは約６４０ｍｇである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約４０ｍｇである。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約１６０ｍｇである。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約３２０ｍｇである。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約３０ｍｇ／日と約３１０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と約２９０ｍｇ／日との間、約７０ｍｇ／日と約２７０ｍｇ／日との間、約９０ｍｇ／日と約２５０ｍｇ／日との間、約１１０ｍｇ／日と約２３０ｍｇ／日との間、約１３０ｍｇ／日と約１９０ｍｇ／日との間、または約１５０ｍｇ／日と約１７０ｍｇ／日との間である。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約３０ｍｇ／日と約６２０ｍｇ／日との間、約６０ｍｇ／日と約５８０ｍｇ／日との間、約１００ｍｇ／日と約５４０ｍｇ／日との間、約１４０ｍｇ／日と約５００ｍｇ／日との間、約１８０ｍｇ／日と約４８０ｍｇ／日との間、約２２０ｍｇ／日と約４２０ｍｇ／日との間、約２６０ｍｇ／日と約３８０ｍｇ／日との間または約３００ｍｇ／日と約３４０ｍｇ／日との間である。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約５ｍｇ／日と約９０ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と約７０ｍｇ／日との間、または約３０ｍｇ／日と約５０ｍｇ／日との間である。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約２０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、または約３２０ｍｇ／日である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、約４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、または約６４０ｍｇ／日である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約４０ｍｇ／日である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約１６０ｍｇ／日である。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は約３２０ｍｇ／日である。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の及び第２の用量は同一の用量である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の及び第２の用量は異なる用量である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量よりも低い。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、または少なくとも約３００ｍｇ低い。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量よりも低い。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約２００ｍｇ／日、少なくとも約２２０ｍｇ／日、少なくとも約２４０ｍｇ／日、少なくとも約２６０ｍｇ／日、少なくとも約２８０ｍｇ／日、または少なくとも約３００ｍｇ／日低い。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量よりも高い。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、または少なくとも約３００ｍｇ高い。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第２の用量は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量よりも高い。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約２００ｍｇ／日、少なくとも約２２０ｍｇ／日、少なくとも約２４０ｍｇ／日、少なくとも約２６０ｍｇ／日、少なくとも約２８０ｍｇ／日、または少なくとも約３００ｍｇ／日高い。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の及び第２の用量は同一の用量である。いくつかの実施形態において、第１の及び第２の用量は、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、または少なくとも約３２０ｍｇである。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の及び第２の用量は同一の用量である。いくつかの実施形態において、第１の及び第２の用量は、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約２００ｍｇ／日、少なくとも約２２０ｍｇ／日、少なくとも約２４０ｍｇ／日、少なくとも約２６０ｍｇ／日、少なくとも約２８０ｍｇ／日、少なくとも約３００ｍｇ／日、または少なくとも約３２０ｍｇ／日である。
【０２８３】
７．１．１．６  第２の治療期間の終了
第２の治療期間は、時間に依存したスケジュール、または抗ＳＭＡＤ７治療薬に対するＩＢＤ患者の臨床応答に依存したスケジュールで終了してもよい。例えば、第２の治療期間の長さは予め決定してもよい。予め決定した長さの第２の治療期間は、上記予め決定した時点でまたは第２の治療期間中の任意の時点で、当該ＩＢＤ患者が、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答するか否か、あるいは該ＩＢＤ患者が応答の部分的なもしくは完全な喪失を示すか否かにかかわらず、当該の予め決定した時点で終了してもよい。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、第２の治療期間中に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する応答の部分的なまたは全ての喪失を示す場合には、該患者は第２の治療期間を終了して第１の治療期間を再び開始する。例えば、７．２．３節を参照されたい。第１の治療期間を再び開始した患者に、以前に使用した第１の用量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬、または増加させた用量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与してもよい。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、最初の応答時における該ＩＢＤ患者のＳＥＳ−ＣＤと比較して、≧５０％もしくは≧７５％のＳＥＳ−ＣＤの増加を示す場合；該患者が、最初の応答時におけるＣＤＡＩスコアと比較して、≧５０ポイントのＣＤＡＩスコアの増加を示す場合、該患者が、最初の応答時におけるＰＲＯ−２スコアと比較して、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアの増加を示す場合、該患者が、最初の応答時における日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または腹痛スコアと比較して、≧１ポイントの液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≧１ポイントの腹痛スコアの増加を示す場合；該患者が、≧３０％もしくは≧３ポイントのＴＭＳのベースラインからの増加を示す場合；該患者が、≧２５％もしくは≧２ポイントのＰＭＳのベースラインからの増加を示す場合；該患者が、≧２５％もしくは≧２ポイントのＭＭＳのベースラインからの増加を示す場合、または該患者が、≧１ポイントのＥＳのベースラインからの増加を示す場合に、該患者は第２の治療期間を終了する。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７による治療に対する応答を示す場合、または当該ＩＢＤが第２の治療期間の終了時に寛解状態にある場合に、当該の抗ＳＭＡＤ７による治療を終了する。
【０２８７】
７．１．１．７  第３の治療期間への移行
本明細書において提供されるＩＢＤの治療方法では、ＩＢＤ患者は任意選択で、第３の治療期間に移行してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間の終了時に第３の治療期間へ移行する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第２の治療期間の終了時に第３の治療期間へ移行する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の及び／または第２の治療中の時点で第３の治療期間へ移行する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、観察期間の終了時または観察期間中の時点で第３の治療期間へ移行する。いくつかの実施形態において、上記観察期間は、第１の期間と第２の期間との間に設けられる。いくつかの実施形態において、上記観察期間は第２の期間の後である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第３の治療期間に移行しない。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１のまたは第２の治療期間から第３の治療期間へ直接、すなわち観察期間などの中間の期間なしに移行する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１のまたは第２の治療期間から第３の治療期間へ、観察期間などの中間の期間を経て移行する。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、上記第３の治療期間への移行は、時間に依存したスケジュールに基づいて、例えば、上記ＩＢＤ患者の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答を考慮することなく行われてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、第２の治療期間は予め決定された長さ（例えば１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、または５２週間）を有し、第２の治療期間の終了時に、第２の治療期間中の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の活性の監視の結果の如何にかかわらず（例えば、当該ＩＢＤ患者に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する如何なる応答が観察されようとも）、該ＩＢＤ患者は第２の治療期間から第３の治療期間へ移行する。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者が、第２の治療期間中の１もしくは複数の時点でまたは第２の治療期間の終了時に、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する臨床応答を示す場合、あるいは該ＩＢＤ患者が寛解に入る場合に、該ＩＢＤ患者は第２の治療期間から第３の治療期間へ移行する。例えば、７．２．１節、７．２．２節、７．６節及び７．７節を参照されたい。上記ＩＢＤ患者の上記寛解または臨床応答は、例えば、内視鏡的アウトカム、臨床的活動性パラメータ、安全性または忍容性パラメータ、腸炎症または組織損傷のバイオマーカー、組織学的スコア、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現に基づいて分析することができる。例えば、７．２節を参照されたい。
【０２９１】
例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の治療レジメンは、上記ＩＢＤ患者の臨床応答の強さに応じて（例えば、当該ＩＢＤ患者のＣＤＡＩのベースラインからの減少に応じて）、または該患者が臨床応答を示す時点に応じて調整してもよい。例えば、以前の（例えば、第１のまたは第２の）治療期間の終了時にＩＢＤ患者の臨床応答が強いほど、第３の治療期間中に、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量をより低減してもよい。いくつかの実施形態において、当該ＩＢＤ患者が以前の（第１のまたは第２の）治療期間の終了時より前に上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答を示す場合には、該ＩＢＤ患者が当該の応答を示したらすぐに、該患者は第３の治療期間に移行してもよい。例えば、７．７節を参照されたい。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、≧２５％または≧５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの減少、≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少、ベースライン時における日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または腹痛スコアと比較した、≧１ポイントの液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≧１ポイントの腹痛スコアの減少、≧３ポイントまたは≧３０％のＴＭＳのベースラインからの増加、≧２ポイントまたは≧２５％のＰＭＳのベースラインからの増加、≧２または≧２５％ポイントのＭＭＳのベースラインからの増加、または≧１ポイントのＥＳのベースラインからの増加を示す場合に、該患者は第３の治療期間へ移行する。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳのベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点における、対応するＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２スコア、日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳである。いくつかの実施形態において、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳのベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点における、対応するＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳスコアである。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコア、＜１５０のＣＤＡＩスコア、≦８のＰＲＯ−２スコア、≦３または≦１．５の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア；≦２のＴＭＳ、≦２のＰＭＳ、≦２のＭＭＳ、またはＥＳ＝１または０を示す場合に、上記患者は第３の治療期間へ移行する。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、≧１のＲＢＳスコアの減少または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１の内視鏡検査サブスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの減少または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの低下または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少を示す場合に、上記患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＴＭＳスコア、内視鏡検査サブスコア＝０、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＰＭＳスコア、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＭＭＳスコアを示す場合に、上記患者は第１の治療期間から第２の治療期間へ移行する。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、ＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡検査スコアのベースラインは、第１の治療期間の第０週の間の時点における、対応するＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡検査スコアである。いくつかの実施形態において、ＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡検査スコアのベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の直前の時点における、対応するＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコアまたは内視鏡検査スコアである。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ８、ＩＬ−１２、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ６などのバイオマーカーのレベルが、ベースライン（第１の治療期間の第０週の間の時点におけるそれぞれのバイオマーカーレベル）から、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する場合に、上記ＩＢＤ患者は第３の治療期間へ移行する。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ８、ＩＬ−１２、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ６レベルなどのバイオマーカーのレベルが、健常な対照群の当該バイオマーカーの代表値、中央値、または平均値レベルからの２σ、３σ、５σ、６σ、または１０σの標準偏差（ＳＤ）の範囲内である場合に、上記患者は第３の治療期間へ移行する。
【０３００】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が、例えば、腸粘膜潰瘍が存在しないことによって示される粘膜の治癒を示す場合に、上記患者は第３の治療期間へ移行する。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間の終了時に（例えば、第１２週、第２４週、第３６週、第４８週、または第５２週の間に）、上記ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対する応答を示さない場合には、該ＩＢＤ患者は第２の治療期間から第３の治療期間へ移行しない。いくつかの実施形態において、上記非応答性のＩＢＤ患者は第２の治療期間を繰り返す。いくつかの実施形態において、上記非応答性のＩＢＤ患者は第２の治療期間を繰り返し、増加させた第２の用量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を受ける。いくつかの実施形態において、（例えば、上記ＩＢＤ患者が既に最大耐量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬による治療を受けた場合、または該ＩＢＤ患者に有害作用が生じた場合）該ＩＢＤ患者の治療を終了する。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者が上記抗ＳＭＡＤ７による治療に対する応答を示す場合、または当該のＩＢＤが第１のまたは第２の治療期間の終了時に寛解状態にある場合には、上記抗ＳＭＡＤ７による治療を終了し、該ＩＢＤ患者は第３の治療期間へは移行しない。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の任意の時点で、ＩＢＤ患者が臨床上の改善を示さない（例えば、該患者が＜１８０のＣＤＡＩ及びベースラインと比較して≧７０ポイントのＣＤＡＩスコアの低下を示さない）場合に、該ＩＢＤ患者は、第２の治療期間から第３の治療期間へ移行する。
【０３０４】
７．１．１．８  第３の治療期間
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、約１週間と約８年との間、約１２週間と約７年との間、約２４週間と約６年との間、約３６週間と約５年との間、または約５２週間と約４年（すなわち、約２０８週間）との間である。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、約１週間、約１２週間、約２４週間、約３６週間、約５２週間、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年（すなわち、約２０８週間）、約５年、約６年、約７年、または約８年である。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、約２６週間、約５２週間、約７８週間、約１０４週間、約１３０週間、約１５６週間、約１８２週間、約１９６週間、約２０８週間、または約３１２週間である。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３６ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも６０ヶ月、または少なくとも７２ヶ月である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は約２０８週間である。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は約１９６週間である。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、約１週間と約４６０週間との間、約４０週間と約４２０週間との間、約８０週間と約３８０週間との間、約１２０週間と約３４０週間との間、約１６０週間と約３００週間との間、及び約１８０週間と約２６０週間との間である。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、上記ＩＢＤ患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答（例えば、≧２５％もしくは≧５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの減少、≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少、ベースラインからの≧１ポイントの平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度の減少及び／または≧１ポイントの腹痛スコアの減少）を示すまで、あるいはＩＢＤを有する当該のＩＢＤ患者に寛解（例えば、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコア；＜１５０のＣＤＡＩスコア；≦８のＰＲＯ−２スコア；≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１の腹痛スコア。≦２のＴＭＳスコア；ＥＳ＝０；≦２ポイントのＰＭＳ；≦２のＭＭＳ）が生じるまで継続する。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、上記患者が用量制限毒性を示すまで、または該患者に有害事象が生じるまで継続する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は、上記患者の余命の終了時まで継続する。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間は限定されていない期間、すなわち、予め決定されていない期間継続する。いくつかの実施形態において、第３の期間は、上記の患者が当該の治療に対するある特定の応答を示す、または、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたは、患者報告アウトカム、もしくは生活の質の尺度（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、または＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５ポイントの平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度、及び／または≦１ポイントの腹痛スコアの減少、≦２のＴＭＳ；ＥＳ＝０または１、≦２ポイントのＰＭＳ；≦２のＭＭＳなどの達成または維持）などの他の検査の結果によって判定される、指定された、所定の臨床上の主要管理点を満たすまで継続する。
【０３１５】
７．１．１．９  第３の治療期間中の用量
本明細書において提供される方法では、第３の治療期間中に、第３の用量の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）が上記ＩＢＤ患者に投与される。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約３０ｍｇと約３１０ｍｇとの間、約５０ｍｇと約２９０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２７０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２５０ｍｇとの間、約９０ｍｇと約２３０ｍｇとの間、約１１０ｍｇと約２１０ｍｇとの間、または１３０ｍｇと約１９０ｍｇとの間、または１５０ｍｇと約１７０ｍｇとの間である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約３０ｍｇと約６２０ｍｇとの間、約６０ｍｇと約５８０ｍｇとの間、約１００ｍｇと約５４０ｍｇとの間、約１４０ｍｇと約５００ｍｇとの間、約１８０ｍｇと約４６０ｍｇとの間、約２２０ｍｇと約４２０ｍｇとの間、または約２６０ｍｇと約３８０ｍｇとの間、または約３００ｍｇと約３４０ｍｇとの間である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約５ｍｇと約９０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間、または約３０ｍｇと約５０ｍｇとの間である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇである。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇまたは約６４０ｍｇである。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約４０ｍｇである。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約８０ｍｇである。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約１６０ｍｇである。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約３２０ｍｇである。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約３０ｍｇ／日と約３１０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と約２９０ｍｇ／日との間、約７０ｍｇ／日と約２７０ｍｇ／日との間、約９０ｍｇ／日と約２５０ｍｇ／日との間、約１１０ｍｇ／日と約２３０ｍｇ／日との間、約１３０ｍｇ／日と約１９０ｍｇ／日との間、または約１５０ｍｇ／日と約１７０ｍｇ／日との間である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約３０ｍｇ／日と約６２０ｍｇ／日との間、約６０ｍｇ／日と約５８０ｍｇ／日との間、約１００ｍｇ／日と約５４０ｍｇ／日との間、約１４０ｍｇ／日と約５００ｍｇ／日との間、約１８０ｍｇ／日と約４６０ｍｇ／日との間、約２２０ｍｇ／日と約４２０ｍｇ／日との間または約２６０ｍｇ／日と約３８０ｍｇ日との間、または約３００ｍｇ／日と約３４０ｍｇ／日との間である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約５ｍｇ／日と約９０ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と約７０ｍｇ／日との間、または約３０ｍｇ／日と約５０ｍｇ／日との間である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約２０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、または約３２０ｍｇ／日である。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は、約４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、または約６４０ｍｇ／日である。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約４０ｍｇ／日である。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約８０ｍｇ／日である。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約１６０ｍｇ／日である。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第３の用量は約３２０ｍｇ／日である。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、第１の、第２の及び第３の（任意選択）用量は同一の用量である（例えば、第１の用量は第２の用量と同一である）。いくつかの実施形態において、第１の、第２の及び第３の用量のうちの１は、他の２の用量の少なくとも一方と異なる（例えば、第１の用量は第２の用量と異なる）。いくつかの実施形態において、第１の、第２の及び第３の用量のそれぞれは、他の２の用量のそれぞれと異なる。
【０３３５】
７．１．１．１０  更なる期間
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、例えば、上記のＩＢＤ疾患の重篤度を評価もしくは監視するため、または上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）の最初の投与の前に、更なるＩＢＤ治療薬を漸減もしくは中止するために、第１の治療期間に先立って初期のスクリーニング期間を更に含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、上記スクリーニング期間中にはＳＭＡＤ７  ＡＯＮは投与されない。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、上記スクリーニング期間は、約１週間と約１０週間との間、約２週間と約９週間との間、約３週間と約８週間との間、約４週間と約７週間との間、または数週間と約６週間との間である。いくつかの実施形態において、上記スクリーニング期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間または約１０週間である。いくつかの実施形態において、上記スクリーニング期間は約５週間である。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、例えば、第１の治療期間の後に、上記ＩＢＤ患者の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する応答を監視するために、第１の及び第２の治療期間の間に観察期間を更に含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、例えば、第２の治療期間の後に、上記ＩＢＤ患者の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する応答を監視するために、第２の治療期間と第３の治療期間との間に観察期間を更に含む。いくつかの実施形態において、上記観察期間中には、該ＩＢＤの患者に対してＳＭＡＤ７  ＡＯＮは投与されない。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、上記観察期間は、約１週間と約１００週間との間、約１０週間と約９０週間との間、約２０週間と約８０週間との間、約３０週間と約７０週間との間、約４０週間と約６０週間との間である。いくつかの実施形態において、上記観察期間は、最大で約１０週間、最大で約２０週間、最大で約３０週間、最大で約４０週間、最大で約５０週間、最大で約６０週間、最大で約７０週間、最大で約８０週間、最大で約９０週間または最大で約１００週間までである。いくつかの実施形態において、上記観察期間は最大で約５２週間である。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、更なるＩＢＤ治療薬（すなわち、第１の及び／または第２の治療期間の開始前に既に用いられているＩＢＤ治療薬）の漸減は、上記観測期間の少なくとも第１週、少なくとも第２週、少なくとも第３週、少なくとも第４週、少なくとも第４週、少なくとも第５週、少なくとも第６週、少なくとも第７週、少なくとも第８週、少なくとも第９週、または少なくとも第１０週の間に行われる。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、例えば、第２の治療期間の終了後の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する上記ＩＢＤ患者の応答を監視するために、第２の治療期間の後に経過観察期間を更に含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、例えば、第３の治療期間の終了後の上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）に対する上記ＩＢＤ患者の応答を監視するために、第３の治療期間の後に経過観察期間を更に含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、上記経過観察期間中には、上記ＩＢＤの患者に対してＳＭＡＤ７  ＡＯＮは投与されない。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、上記経過観察期間は、約１週間と約１０週間との間、約２週間と約９週間との間、約３週間と約８週間との間、または約４週間と約７週間との間である。いくつかの実施形態において、上記スクリーニング期間は、最大で約１週間、最大で約２週間、最大で約３週間、最大で約４週間、最大で約５週間、最大で約６週間、最大で約７週間、最大で約８週間、最大で約９週間、最大で約１０週間、最大で約３ヶ月、最大で約６ヶ月、最大で約９ヶ月、最大で約１２ヶ月、最大で約１８ヶ月、最大で約２４ヶ月、最大で約３０ヶ月、最大で約３６ヶ月、最大で約４２ヶ月、最大で約４８ヶ月、最大で約５４ヶ月、または最大で約６０ヶ月である。いくつかの実施形態において、上記経過観察期間は最大で約４週間である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は更なる期間を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、第１の、第２の、及び任意選択で第３の治療期間から構成される。
【０３４７】
７．１．２  交互投与スケジュール
上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に、連続的に（例えば、１日１回で１２週間）または交互投与スケジュール（例えば、第０〜第４週の間は１日１回、第５〜第８週の間は治療なし、第９〜第１２週の間は１日１回）で投与してもよい。連続的投与は、同一の用量または異なる用量（例えば、経時的に増加または減少する用量）で行ってもよい。交互投与スケジュールにおいては、薬物治療期間を、薬物治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間（薬物休止期間）と交互に行ってもよく、２以上の異なる用量での治療期間を交互に行ってもよい。
【０３４８】
本明細書に記載の交互投与スケジュールにおいては、２以上の期間が交互であってよい。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の交互期間及び第２の交互期間を有していてもよい。いくつかの実施形態において、第１の交互期間は薬物（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）治療期間であり、第２の交互期間は治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間である。いくつかの実施形態において、第１の交互期間は治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間であり、第２の交互期間は薬物（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）治療期間である。交互投与スケジュールにおける２以上の交互期間は同一の長さであってもよく、または該交互期間はそれぞれ個々に長さが異なってもよい。例えば、第１の交互期間は第２の交互期間より長くても短くてもよい。
【０３４９】
交互期間は、数日から数週間、数ヶ月、数年の範囲の長さであってよい。いくつかの実施形態において、上記交互期間はそれぞれ個々に、１週間と７週間との間、２週間と６週間との間、または３週間と５週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、上記交互期間はそれぞれ個々に、１週間と１５週間との間、２週間と１４週間との間、３週間と１３週間との間、４週間と１２週間との間、５週間と１１週間との間、６週間と１０週間との間、または７週間と９週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、交互期間は４週間であってよい。いくつかの実施形態において、交互期間は８週間であってよい。いくつかの実施形態において、交互期間は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月であってよい。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは薬物治療期間から始まり、その後に治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が続く。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、例えば第２または第３の治療期間中に、治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間から始まり、その後に薬物治療期間が続く。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールでは、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が最初に（例えば、第１の交互期間中に）行われ、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が次に（例えば、第２の交互期間中に）行われる。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールでは、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が最初に（例えば、第１の交互期間中に）行われ、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が次に（例えば、第２の交互期間中に）行われる。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、上記薬物治療期間及び上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間は同じ長さ（例えば、それぞれ４週間）の期間である。いくつかの実施形態において、上記薬物治療期間及び上記治療を行わない期間は異なる長さの期間（例えば、２週間の薬物治療期間、続いて４週間の治療を行わない期間）である。いくつかの実施形態において、上記薬物治療期間は上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間よりも長い。いくつかの実施形態において、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間は上記薬物治療期間よりも長い。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の治療期間中及び第２の治療期間中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の治療期間中に連続的に投与され、第２の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の治療期間中に交互投与スケジュールで投与され、第２の治療期間中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の治療期間中及び第２の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の、第２の及び（任意選択の）第３の治療期間中に連続的に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の及び（任意選択の）第３の治療期間中に連続的に投与され、第２の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の及び第２の治療期間中に連続的に投与され、（任意選択の）第３の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第２の及び（任意選択の）第３の治療期間中に連続的に投与され、第１の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の治療期間中に連続的に投与され、第２の及び（任意選択の）第３の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第２の治療期間中に連続的に投与され、第１の及び（任意選択の）第３の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、（任意選択の）第３の治療期間中に連続的に投与され、第１の及び第２の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、第１の、第２の、及び（任意選択の）第３の治療期間中に交互投与スケジュールで投与される。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを連続的に投与することは、例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを毎日（例えば、１日１回、１日２回等）、毎週、隔週でまたは毎月投与することを含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）薬物投与期間中に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与することと、ｂ）薬物休止期間中に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないまたはプラセボを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、例えば、第２または第３の治療期間中に、ａ）薬物休止期間中に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないまたはプラセボを投与することと、ｂ）薬物投与期間中に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物投与期間は、約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物治療期間は、約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物投与期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間であってよい。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、上記薬物投与期間は、最大で１ヶ月、最大で２ヶ月、最大で３ヶ月、最大で４ヶ月、最大で５ヶ月、最大で６ヶ月、最大で７ヶ月、最大で８ヶ月、最大で９ヶ月、最大で１０ヶ月、最大で１１ヶ月、または最大で１２ヶ月である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、上記薬物投与期間は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、または約１２ヶ月である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物休止期間は、約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物休止期間は、約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物休止期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間であってよい。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物投与期間は約４週間である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで使用するための薬物休止期間は約４週間である。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間の薬物休止期間を含み、該薬物休止期間は、約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間の薬物投与期間と交互である。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間の薬物休止期間を含み、該薬物休止期間は、約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間の薬物投与期間と交互である。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、最大で１ヶ月、最大で２ヶ月、最大で３ヶ月、最大で４ヶ月、最大で５ヶ月、最大で６ヶ月、最大で７ヶ月、最大で８ヶ月、最大で９ヶ月、最大で１０ヶ月、最大で１１ヶ月、または最大で１２ヶ月の薬物休止期間を含み、該薬物休止期間は、最大で１ヶ月間、最大で２ヶ月、最大で３ヶ月、最大で４ヶ月、最大で５ヶ月、最大で６ヶ月、最大で７ヶ月、最大で８ヶ月、最大で９ヶ月、最大で１０ヶ月、最大で１１ヶ月、または最大で１２ヶ月の薬物投与期間と交互である。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、または約１２ヶ月の薬物休止期間を含み、該薬物休止期間は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、または約１２ヶ月の薬物投与期間と交互である。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、且つ、ａ）上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間の間、第１の、第２の及び／または第３の用量で投与することと、ｂ）約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールは、第１の、第２のまたは第３の治療期間中に適用され、且つ、ａ）約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、約１週間と約７週間との間、約２週間と約６週間との間、または約３週間と約５週間との間の間、第１の、第２のまたは第３の用量で投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３６９】
７．１．１．４節で論じられているように、第２の及び／または第３の治療期間の合計の長さは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年であってよい。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、第２の及び／または第３の治療期間の合計の長さは上記患者の余命の長さであってよい。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２のまたは第３の治療期間中に適用され、ａ）約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間の間、第１の、第２のまたは第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約１週間と約１５週間との間、約２週間と約１４週間との間、約３週間と約１３週間との間、約４週間と約１２週間との間、約５週間と約１１週間との間、約６週間と約１０週間との間、または約７週間と約９週間との間の間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の、及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）少なくとも約ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）少なくとも約ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の、または第３の治療期間中に適用され、ａ）約２週間、第１の、第２の、または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約２週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に５回繰り返すこととを含む。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の、または第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、第１の、第２の、または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約４週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に２回繰り返すこととを含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の、または第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、第１の、第２の、または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約４週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に６回繰り返すこととを含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約４週間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に２回繰り返すこととを含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約４週間、第１の、第２の及び／または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に６回繰り返すこととを含む。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の、または第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、第１の、第２の、または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約８週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に４回繰り返すこととを含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第１の、第２の、または第３の治療期間中に適用され、ａ）約８週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約４週間、第１の、第２の、または第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に４回繰り返すこととを含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約４週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に２５回繰り返すこととを含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、第３の治療期間中に適用され、ａ）約４週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ｂ）約４週間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ａ）及び任意選択でｂ）を更に２５回繰り返すこととを含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、ａ）及び任意選択でｂ）は、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返される。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、ａ）及び任意選択でｂ）は、少なくとも更に１回、少なくとも更に２回、少なくとも更に３回、少なくとも更に４回、少なくとも更に５回、少なくとも更に６回、少なくとも更に７回、少なくとも更に８回、少なくとも更に９回、少なくとも更に１０回、少なくとも更に１１回、少なくとも更に１２回、少なくとも更に１３回、少なくとも更に１４回、少なくとも更に１５回、少なくとも更に１６回、少なくとも更に１７回、少なくとも更に１８回、少なくとも更に１９回、少なくとも更に２０回、少なくとも更に２１回、少なくとも更に２２回、少なくとも更に２３回、少なくとも更に２４回、少なくとも更に２５回、少なくとも更に２６回、少なくとも更に２７回、少なくとも更に２８回、少なくとも更に２９回、少なくとも更に３０回、少なくとも更に３１回、少なくとも更に３２回、少なくとも更に３３回、少なくとも更に３４回、少なくとも３５回、少なくとも４０回、少なくとも５０回、少なくとも６０回、少なくとも７０回、少なくとも８０回、少なくとも９０回、または少なくとも１００回更に繰り返される。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、ａ）及び任意選択でｂ）は、最大で更に５回、最大で更に１０回、最大で更に１５回、最大で更に２０回、最大で更に２５回、最大で更に３０回、最大で更に３５回、最大で更に４０回、最大で更に４５回、最大で５０回、最大で６０回、最大で７０回、最大で８０回、最大で９０回、または最大で１００回更に繰り返される。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間の間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、ａ）及び任意選択でｂ）は、少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返される。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）約４週間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約４週間、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及びｂ）を２回繰り返すこととを含む。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、ａ）約４週間、第２の用量で上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約８週間、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと；ａ）及びｂ）を２回繰り返すこととを含む。
【０３９３】
７．１．３  例示的な治療レジメン
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）第１の治療期間に、１日１回の第１の用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に連続的に投与することと、（ｂ）第２の治療期間に、１日１回の第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に連続的に投与することと、任意選択で、（ｃ)第３の治療期間に、第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む。例えば、図３及び図４；実施例２を参照されたい。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）第１の治療期間に、１日１回の第１の用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に連続的に投与することと、（ｂ）第２の治療期間に、１日１回の第２の用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ)第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者に、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）第２の交互期間に、１日１回の第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、（ｅ）（ｃ）及び（ｄ）を１回または複数回繰り返すことと、任意選択で、ｆ）第３の治療期間に、第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に（例えば、連続的に、または交互投与スケジュールを用いて）投与することとを含む。例えば、図１及び図３〜６；実施例１〜５を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールでは、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が最初に（第１の交互期間中に）行われ、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が次に（第２の交互期間中に）行われる。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールでは、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が最初に（第１の交互期間中に）行われ、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が次に（第２の交互期間中に）行われる。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）第１の治療期間に、１日１回の第１の用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、（ｂ）第１の交互期間に、１日１回の第１の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、（ｃ）第２の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｄ）（ｂ）及び（ｃ）を１回または複数回繰り返すことを含む、ことと；（ｅ）第２の治療期間に、１日１回の第２の用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、（ｆ）第３の交互期間に、１日１回の第２の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、（ｇ）第４の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｈ）（ｆ）及び（ｇ）を１回または複数回繰り返すこと、及び、任意選択で、（ｉ）第３の治療期間に、第３の用量で、（例えば、連続的に、または交互投与スケジュールを用いて）上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することを含む、こととを含む。例えば、図４；実施例３を参照されたい。いくつかの実施形態において、個々の交互投与スケジュールのそれぞれで独立に、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が最初に（例えば、第１の交互期間中に）行われ、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が次に（例えば、第２の交互期間中に）行われる。いくつかの実施形態において、個々の交互投与スケジュールのそれぞれで独立に、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が最初に（例えば、第１の交互期間中に）行われ、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が次に（例えば、第２の交互期間中に）行われる。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間に、第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することは、１日１回の第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に連続的に投与することを含む。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間に、第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することは、交互投与スケジュールを用いることを含み、上記交互投与スケジュールが、（ａ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｂ）第２の交互期間に、１日１回の第３の用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、（ｃ）（ａ）及び（ｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が最初に（第１の交互期間中に）行われ、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が次に（第２の交互期間中に）行われる。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールでは、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間が最初に（第１の交互期間中に）行われ、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間が次に（第２の交互期間中に）行われる。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間から第２の治療期間へ、第２の治療期間から第３の治療期間へ、及び／または第１の治療期間から任意選択の第３の治療期間へ直接移行する。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、上記患者は、観察期間などの中間の期間を経て、第１の治療期間から第２の治療期間へ、第２の治療期間から第３の治療期間へ、及び／または第１の治療期間から任意選択の第３の治療期間へ移行する。
【０４００】
いくつかの実施形態において、第１の、第２の及び／または第３の治療期間は予め決定されてはおらず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベルまたはその他（例えば、特定の時間の間の＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜８のＰＲＯ−２スコア、＜１．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベル、≦３または≦１．５ポイントの平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア及び／または≦１ポイントの腹痛スコアの減少；≦２のＴＭＳ；ＥＳ＝０または１、≦２ポイントのＰＭＳ；≦２のＭＭＳの達成または維持）の結果によって判定される、上記患者の治療に対する応答に依存する。いくつかの実施形態において、一つの治療期間から別の治療期間への患者の移行、例えば、第１の治療期間から第２の治療期間への上記患者の移行は、治療に対する当該患者の応答が引き金となる。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、別の投与スケジュールでは、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間は、上記交互の治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間と同一の長さの期間である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間及び上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間は異なる長さの期間である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間は、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間よりも長い。いくつかの実施形態において、上記治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間間よりも長い。
【０４０２】
７．１．２節において説明したように、本明細書に記載される交互の期間は、数日から数週間、数ヶ月、数年の範囲の長さであってよい。いくつかの実施形態において、上記交互の期間は、個々にそれぞれ、１週間と７週間との間、２週間と６週間との間、または３週間と５週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、上記交互の期間は個々にそれぞれ、１週間と１５週間との間、２週間と１４週間との間、３週間と１３週間との間、４週間と１２週間との間、５週間と１１週間との間、６週間と１０週間との間、または７週間と９週間との間であってよい。いくつかの実施形態において、交互の期間は４週間であってよい。いくつかの実施形態において、交互の期間は８週間であってよい。いくつかの実施形態において、交互の期間は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月であってよい。
【０４０３】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間、約８週間、または約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約２４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含む。例えば、図１を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の３回の薬物休止期間（第４週〜第７週、第１２週〜第１５週、及び第２０週〜第２３週）と交互である、それぞれが４週間の３回の薬物治療期間（第０週〜第３週、第８週〜第１１週、及び第１６週〜第１９週）を含む。例えば、実施例１、表３を参照されたい。
【０４０４】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）約４０週間、１日１回の約４０ｍｇまたは１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）１日１回の約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｃ）及びｄ）をある期間繰り返すこととを含む。例えば、図３及び図５を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約４０週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約４０週間よりも長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤである。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の５回の治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間（第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、及び第４４週〜第４７週）と交互である、それぞれが４週間の５回のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間（第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週及び、第４８週〜第５１週）を含む。例えば、実施例２、表４を参照されたい。
【０４０６】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）ある期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む。例えば、図３及び実施例２、表４を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約４０週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約４０週間より長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤである。
【０４０７】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）最大で約１９６週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｃ）及びｄ）をある期間繰り返すこととを含む。例えば、図４を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約１９６週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約１９６週間より長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤである。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の最大で２５回の治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間（第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、第４４週〜第４７週、第５２週〜第５５週、第６０週〜第６３週、第６８週〜第７１週、第７６週〜第７９週、第８４週〜第８７週、第９２週〜第９５週、第１００週〜第１０３週、第１０８週〜第１１１週、第１１６週〜第１１９週、第１２４週〜第１２７週、第１３２週〜第１３５週、第１４０週〜第１４３週、第１４８週〜第１５１週、第１５６週〜第１５９週、第１６４週〜第１６７週、第１７２週〜第１７５週、第１８０週〜第１８３週、第１８８週〜第１９１週、第１９６週〜第１９９週、及び第２０４週〜第２０７週）と交互である、それぞれが４週間の最大で２４回のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間（第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週、第４８週〜第５１週、第５６週〜第５９週、第６４週〜第６７週、第７２週〜第７５週、第８０週〜第８３週、第８８週〜第９１週、第９６週〜第９９週、第１０４週〜第１０７週、第１１２週〜第１１５週、第１２０週〜第１２３週、第１２８週〜第１３１週、第１３６週〜第１３９週、第１４４週〜第１４７週、第１５２週〜第１５５週、第１６０週〜第１６３週、第１６８週〜第１７１週、第１７６週〜第１７９週、第１８４週〜第１８７週、第１９２週〜第１９５週、及び第２００週〜第２０３週）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０を参照されたい。
【０４０９】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いてＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｂ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ｃ）約４週間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、及びｂ）を１回繰り返すことを含む、ことと、ｄ）最大で約１９６週間、１日１回の最大で約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｅ）約４週間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ｆ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ならびにｅ）及びｆ）をある期間繰り返すことを含む、こととを含む。例えば、図４を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約１９６週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約１９６週間よりも長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤである。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の最大で２６回の治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間（第４週〜第７週、第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、第４４週〜第４７週、第５２週〜第５５週、第６０週〜第６３週、第６８週〜第７１週、第７６週〜第７９週、第８４週〜第８７週、第９２週〜第９５週、第１００週〜第１０３週、第１０８週〜第１１１週、第１１６週〜第１１９週、第１２４週〜第１２７週、第１３２週〜第１３５週、第１４０週〜第１４３週、第１４８週〜第１５１週、第１５６週〜第１５９週、第１６４週〜第１６７週、第１７２週〜第１７５週、第１８０週〜第１８３週、第１８８週〜第１９１週、第１９６週〜第１９９週、及び第２０４週〜第２０７週）と交互である、それぞれが４週間の最大で２６回のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間（第０週〜第３週、第８週〜第１１週、第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週、第４８週〜第５１週、第５６週〜第５９週、第６４週〜第６７週、第７２週〜第７５週、第８０週〜第８３週、第８８週〜第９１週、第９６週〜第９９週、第１０４週〜第１０７週、第１１２週〜第１１５週、第１２０週〜第１２３週、第１２８週〜第１３１週、第１３６週〜第１３９週、第１４４週〜第１４７週、第１５２週〜第１５５週、第１６０週〜第１６３週、第１６８週〜第１７１週、第１７６週〜第１７９週、第１８４週〜第１８７週、第１９２週〜第１９５週、及び第２００週〜第２０３週）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０、図４を参照されたい。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の最大で２６回のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間（第４週〜第７週、第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、第４４週〜第４７週、第５２週〜第５５週、第６０週〜第６３週、第６８週〜第７１週、第７６週〜第７９週、第８４週〜第８７週、第９２週〜第９５週、第１００週〜第１０３週、第１０８週〜第１１１週、第１１６週〜第１１９週、第１２４週〜第１２７週、第１３２週〜第１３５週、第１４０週〜第１４３週、第１４８週〜第１５１週、第１５６週〜第１５９週、第１６４週〜第１６７週、第１７２週〜第１７５週、第１８０週〜第１８３週、第１８８週〜第１９１週、第１９６週〜第１９９週、及び第２０４週〜第２０７週）と交互である、それぞれが４週間の最大で２６回のＳＭＡＤ７治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間（第０週〜第３週、第８週〜第１１週、第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週、第４８週〜第５１週、第５６週〜第５９週、第６４週〜第６７週、第７２週〜第７５週、第８０週〜第８３週、第８８週〜第９１週、第９６週〜第９９週、第１０４週〜第１０７週、第１１２週〜第１１５週、第１２０週〜第１２３週、第１２８週〜第１３１週、第１３６週〜第１３９週、第１４４週〜第１４７週、第１５２週〜第１５５週、第１６０週〜第１６３週、第１６８週〜第１７１週、第１７６週〜第１７９週、第１８４週〜第１８７週、第１９２週〜第１９５週、及び第２００週〜第２０３週）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０、図４を参照されたい。
【０４１２】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンでの使用方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）ある期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む。例えば、図４及び実施例３、表７〜１０を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約１９６週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約１９６週間よりも長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤである。
【０４１３】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いてＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｂ）約４週間の期間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、及びｂ）を１回繰り返すことを含む、ことと、ｄ）最大で約１９６週間、１日１回の最大で約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｅ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ｆ）約４週間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｅ）及びｆ）を合計で最大約１９６週間繰り返すことを含む、こととを含む。例えば、図４を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約１９６週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約１９６週間よりも長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＣＤである。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の最大で２６回の薬物休止期間（第０週〜第３週、第８週〜第１１週、第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週、第４８週〜第５１週、第５６週〜第５９週、第６４週〜第６７週、第７２週〜第７５週、第８０週〜第８３週、第８８週〜第９１週、第９６週〜第９９週、第１０４週〜第１０７週、第１１２週〜第１１５週、第１２０週〜第１２３週、第１２８週〜第１３１週、第１３６週〜第１３９週、第１４４週〜第１４７週、第１５２週〜第１５５週、第１６０週〜第１６３週、第１６８週〜第１７１週、第１７６週〜第１７９週、第１８４週〜第１８７週、第１９２週〜第１９５週、及び第２００週〜第２０３週）と交互である、それぞれが４週間の最大で２６回の薬物治療期間（第４週〜第７週、第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、第４４週〜第４７週、第５２週〜第５５週、第６０週〜第６３週、第６８週〜第７１週、第７６週〜第７９週、第８４週〜第８７週、第９２週〜第９５週、第１００週〜第１０３週、第１０８週〜第１１１週、第１１６週〜第１１９週、第１２４週〜第１２７週、第１３２週〜第１３５週、第１４０週〜第１４３週、第１４８週〜第１５１週、第１５６週〜第１５９週、第１６４週〜第１６７週、第１７２週〜第１７５週、第１８０週〜第１８３週、第１８８週〜第１９１週、第１９６週〜第１９９週、及び第２０４週〜第２０７週）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０を参照されたい。
【０４１５】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約８週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）最大で約４４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）をある期間繰り返すこととを含む。例えば、図６を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約４４週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約４４週間より長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＵＣである。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の最大で６回の治療を行わない期間またはプラセボによる治療期間（第８週〜第１１週、第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週、及び第４８週〜第５１週）と交互である、それぞれが４週間の最大で５回のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間（第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、及び第４４週〜第４７週）を含む。例えば、図４を参照されたい。
【０４１７】
一実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約８週間の期間、１日１回の約３２０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）最大で約４４週間、１日１回の約３２０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約３２０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｄ）約４週間、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）をある期間繰り返すこととを含む。例えば、図６を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記期間は最大で約４４週間である。いくつかの実施形態において、上記期間は約４４週間より長い。いくつかの実施形態において、上記期間は予め決定されておらず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載される他の検査によって判定される、治療に対する患者の臨床応答に基づく。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤはＵＣである。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、上記交互投与スケジュールは、それぞれが４週間の最大で６回のプラセボの期間または治療を行わない期間（第８週〜第１１週、第１６週〜第１９週、第２４週〜第２７週、第３２週〜第３５週、第４０週〜第４３週、及び第４８週〜第５１週）と交互である、それぞれが４週間の最大で５回のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療期間（第１２週〜第１５週、第２０週〜第２３週、第２８週〜第３１週、第３６週〜第３９週、及び、第４４週〜第４７週）を含む。例えば、図６を参照されたい。
【０４１９】
交互投与スケジュールを含むいずれの実施形態においても、該交互投与スケジュールは薬物投与（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与）またはプラセボの投与もしくは治療を行わないことのいずれから開始してもよい。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、１または複数の交互投与スケジュールで、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが最初に投与され、次に上記プラセボが投与されるかまたは治療が行われない。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、１または複数の交互投与スケジュールで、最初に上記プラセボが投与されるかまたは治療が行われず、次に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与される。
【０４２２】
本明細書に記載のいずれの投与スケジュールも、その前に本明細書に記載の同一のまたはいずれかの他の投与スケジュールが行われてもよい。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者はＣＤ患者である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者はＵＣ患者である。
【０４２４】
７．１．１．４節及び７．１．１．８節で論じられているように、いくつかの実施形態において、第２の及び／または第３の治療期間の合計の長さは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年であってよい。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約２４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を更に２回繰り返すこととを含む。例えば、実施例１、表３を参照されたい。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと；（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療レジメンで用いるための方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４３４】
上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、夜間を含めた１日の間の任意の時間に投与してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、午前（例えば、約午前５時と約午前１１時との間、例えば、約午前５時、約午前６時、約午前７時、約午前８時、約午前９時、約午前１０時、または約午前１１時）に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、正午付近（例えば、約午前１１時と約午後１時との間、例えば、約午前１２時または約午後１時）に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、午後（例えば、約午後１時と約午後５時との間、例えば、約午後２時、約午後３時、約午後４時、または約午後５時）に投与してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、夕方（例えば、約午後５時と約午後１０時との間、例えば、約午後６時、約午後７時、約午後８時、約午後９時、または約午後１０時）に投与してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、夜間（例えば、約午後１０時と約午前４時との間、例えば、約午後１１時、約午後１２時、約午前１時、約午前２時、約午前３時、または約午前４時）に投与してもよい。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの上記治療または管理方法は、（ａ）約４週間、約８週間、または約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約２４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で２４週間繰り返すこととを含む。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約１２週間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約２４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で２４週間繰り返すこととを含む。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、（ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、（ｄ）任意選択で、約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、（ｃ）及び（ｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約８週間との間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）任意選択で、約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）任意選択で、約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）任意選択で、約４週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）約４週間と約１２週間との間の期間、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＣＤ患者に投与することと、（ｂ）約５２週間、１日１回の約４０ｍｇの用量を、交互投与スケジュールにて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＣＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）約４週間、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｄ）任意選択で、約８週間、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を合計で５２週間繰り返すこととを含む。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールでは、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが最初に投与され、次に上記プラセボが投与されるかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与されない。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、交互投与スケジュールでは、最初に上記プラセボが投与されるかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与されずに、次に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与される。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約４０ｍｇまたは１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）第２の交互期間に、１日１回の約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約４０週間であり、且つ第１の交互期間は約４週間であり、第２の交互期間は約４週間である。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約４０週間である。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｄ）第２の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、第２の期間は最大で約１９６週間であり、且つ第１の交互期間は約４週間であり、第２交互期間は約４週間である。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いてＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｂ）第１の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ｃ）第２の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、及びｂ）を第１の期間の終了時まで繰り返すことを含む、ことと、ｄ）第２の期間に、１日１回の最大で約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｅ）第３の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ｆ）第４の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、及びｅ）及びｆ）を第２の期間の終了時まで繰り返すことを含む、こととを含む。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量を、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含む。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間である。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いてＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｂ）第１の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ｃ）第２の交互期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、及びｂ）を第１の期間の終了時まで繰り返すことを含む、ことと、ｄ）第２の期間に、１日１回の最大で約４０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与する、但し、上記交互投与スケジュールは、ｅ）第３の交互期間に、１日１回の約４０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与すること、ｆ）第４の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｅ）及びｆ）を第２の期間の終了時まで繰り返すことを含む、こととを含む。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大で約１９６週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｄ）第２の交互期間に、プラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、第１の期間は約８週間であり、第２の期間は最大で約４４週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、（ａ）第１の期間に、１日１回の最大で約３２０ｍｇの用量で、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮをＩＢＤ患者に投与することと、（ｂ）第２の期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、交互投与スケジュールを用いて上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することとを含み、上記交互投与スケジュールが、ｃ）第１の交互期間に、１日１回の約１６０ｍｇの用量で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記ＩＢＤ患者に投与することと、ｄ）第２の交互期間に、上記ＩＢＤ患者にプラセボを投与することまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与しないことと、ｃ）及びｄ）を第２の期間の終了時まで繰り返すこととを含む。
【０４６２】
第１の期間が約８週間であり、第２の期間が最大で約４４週間であり、且つ第１の、第２の及び第３の交互期間がそれぞれ約４週間である請求項１０５に記載の方法。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、１または複数の交互投与スケジュールで、最初に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与され、次にプラセボが投与されるかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与されない。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、１または複数の交互投与スケジュールで、最初にプラセボが投与されるかまたはＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与されずに、次に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮが投与される。
【０４６５】
７．１．４  投与の速度及び方法
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは経口投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは食物または飲料と共に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは食物または飲料なしで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、朝食、昼食、または夕食などの食事と共に投与される。上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、例えば、食事を摂る少し前に、食事を摂った少し後に、または食事を摂るのと同時に投与してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、朝、朝食の少し前に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、食事の少なくとも約５分前、少なくとも約１０分前、少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４５分前、少なくとも約６０分前、少なくとも約７５分前、少なくとも約９０分前、または少なくとも約１２０分前に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、食事後約５分以内、約１０分以内、約２０分以内、約３０分以内、約４５分以内、約６０分以内、約７５分以内、約９０分以内、または約１２０分以内に投与される。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、朝、朝食の少し前に水（例えば、コップ一杯の水）と共に投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、朝、朝食の前約３０分以内に投与される。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、1日に１回、１日に２回、または１日に３回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは1日に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、毎週１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、毎月１回、６週間に１回、または２ヶ月に１回投与される。
【０４６８】
７．１．５  更なる治療
本明細書において提供される方法では、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、単独で、または１種もしくは複数種の更なるＩＢＤ治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮではない抗ＳＭＡＤ７治療薬、もしくは抗ＳＭＡＤ７治療薬ではないＩＢＤ治療薬）との併用で投与されてもよい。
【０４６９】
更なるＩＢＤ治療薬（例えば、医薬錠剤）は、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮと同時投与されてもよく、または上記更なる薬物は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの前または後に投与されてもよい。
【０４７０】
上記更なるＩＢＤ治療薬は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮと同一の投与経路（例えば、経口投与）、または異なる経路（例えば、静脈内投与）で投与されてもよい。
【０４７１】
本明細書において提供される方法で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮとの併用で投与されてもよい更なるＩＢＤ治療薬としては、限定はされないが、以下のアミノサリチル酸、抗生物質、ステロイド、免疫調節剤、もしくは炎症性サイトカインアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせの１種または複数種が挙げられる。
【０４７２】
アミノサリチル酸
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬はアミノサリチル酸を含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡもしくはメサラミン）、スルファサラジン、バルサラジン、またはオルサラジンを含む。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、２−ヒドロキシ−４−（４−（５−（２−メチル−３−フェニルプロパ−２−エニリデン）−４−オキソ−２−スルファニリデン−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブラノイルアミノ）安息香酸、２−メトキシ−５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、３−メトキシサリチルアミン、４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（７−ヒドロキシ−３−Ｏ−ホスホノコリル）アミノサリチル酸、５−アミノメチルサリチル酸、５−アミノサリチル−グリシン、５−アミノサリチルタウリン、アセチル４−アミノサリチル酸、アセチル−４−ジメチルアミノサリチル酸、アセチル−５−アミノサリチル酸、アミノサリチル酸、デルサラジン、デキストラン−５−アミノサリチル酸、Ｄｏｌｏ−Ｍｅｎｔｈｏｎｅｕｒｉｎ、イプサラジド、２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）安息香酸の３−フェニルプロピルエステル、５−アミノサルチル酸メチル、Ｎ−アセチル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−グルコピラノシル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−メタクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−アミノサリチル）システイン、ＮＯ−メサラミン、ＮＳＣ  ７４８５９、オルサラジン−Ｏ−サルフェート、パシニアジド、４−アミノサリチル酸フェニル、サリチル酸ジエチルアミン、またはＵＲ  １２７４６を含む。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ホモスルファサラジン、メチルスルファサラジン、サラゾジメトキシン、サラゾジン、サリチルアゾイミノポリジン、スサリモド、またはＴＬ−１１８などのスルファサラジン関連化合物を含む。
【０４７６】
抗生物質
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は抗生物質を含む。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファンピシン、リピアルマイシン（フィダキソマイシン）、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、環状リポペプチド、グリシルサイクリン、またはオキサインドール（ｏｘａｉｎｄｏｌｅ）を含む。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＶ、カルフェシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、アモキシシリン、カリンダシリン、バカンピシリン、ピブメシリナム、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、タランピシリン、スルベニシリン、ヘタシリン、プロピシリン、フェネチシリン、ジクロキサシリン、クロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、フルクロキサシリン、ビアペネム、アパルシリン、アスポキシリン、シクラシリン、クレミゾールペニシリン、イミペネム、レナンピシリン、ナフシリンまたはパニペネムなどのペニシリンを含む。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、セファトリジン、セファマンドール、セフゾナム（ｃｅｆｕｚｏｎａｍｅ）、セフピミゾール、セファピリン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セフォラニド、セフテクスゾール（ｃｅｆｔｅｘｚｏｌｅ）、セフォキシチン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフメタゾール、セフォテタン、セフピラミド、セファログリシン、セファレキシン、セファドロキシル、セフロキサジン、セフェラジン（ｃｅｆｅｒａｄｉｎｅ）、セファクロロル（ｃｅｆａｃｌｏｒｏｒ）、またはセフォペラゾンなどのセファロスポリンを含む。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ポリスポリン（ｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、ネオスポリン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ポリミキシンＳ、またはポリミキシンＴなどのポリミキシンを含む。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、１８，１９−ジヒドロリファンピシン、２１−（Ｏ−ホスフォリル）リファンピシン、２３−（Ｏ−（β−グルコピラノシル））リファンピシン、２３−（Ｏ−リボフラノシル）リファンピシン、２５−デアセチルリファンピシン、２５−デサセチルリファペンチン、３−ホルミル−２１−（Ｏ−ホスフォリル）リファマイシンＳＶ、３−ホルミル−２３−（Ｏ−（β−グルコピラノシル））リファマイシンＳＶ、３−ホルミル−２３−（Ｏ−リボフラノシルリファマイシンＳＶ、ＣＧＰ  ４３３７１、ＣＧＳ  ２４５６５、コトリファジド（ｃｏｔｒｉｆａｚｉｄ）、デヒドロリファンピシン、ＤＭＢ−リファンピシン、Ｍｙｒｉｎ  Ｐ、リファマジド（ｒｉｆａｍａｚｉｄ）、リファンピシンＮ−オキシド、リファペンチン、リファプリム（Ｒｉｆａｐｒｉｍ）、リビサイクリン（ｒｉｖｉｃｙｃｌｉｎｅ）、またはＳｉｎｅｒｄｏｌ  ＥＨなどのリファンピシンを含む。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン  ＪＮＪ−Ｑ２、またはネモノキサシンなどのキノロンを含む。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール、スルフイソミジン(スルファイソジミジン)、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファドキシン、またはスルファメトピラジンなどの抗菌性スルホンアミドを含む。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン／酢酸ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、またはタイロシン／チロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ／ｔｙｌｏｃｉｎｅ）などのマクロライドを含む。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、７−アジド−７−デオキシリンコマイシン、７−デオキシリンコマイシン、抗生物質Ｂｕ  ２５４５、クロラムリンコマイシン、クリンダマイシン、Ｌｉｎｃｏ−ＨＡＰ、リンコマイシンスルホン、リンコマイシンスルホキシド、リンコスペクチン（ｌｉｎｃｏｓｐｅｃｔｉｎ）、スパルソリンコマイシン（ｓｐａｒｓｏｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、Ｓｔｏｍａｐｉｎ、ｄ１−Ｎ−エチルクリンダマイシン、ミリンカマイシン、ピルリマイシン、またはアデニル酸ピルリマイシンなどのリンコサミドを含む。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、半合成の、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、またはロリテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質を含む。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ゲナトマイシン（ｇｅｎａｔｍｉｃｉｎ）、カナマイシンＡ、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンＢ及びＣ、ネオマイシンＥ(パロモマイシン)、またはストレプトマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質を含む。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ダプトマイシン及びバッタシン（ｂａｔｔａｃｉｎ）などの環状リポペプチド系抗生物質を含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、チゲサイクリンなどのグリシルサイクリンを含む。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、リネゾリド、ポシゾリド、トレゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、またはサイクロセリンなどのオキサゾリジノンを含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、過酸化ベンゾイル、リファキシミン、クロファジミン、イソニアジド、チニダゾール、バンコマイシン、またはメトロニダゾールを含む。
【０４９１】
ステロイド
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬はステロイド、例えば、コルチコステロイドを含む。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、ブデソニド、デキサメタゾン（例えば、２１−酢酸エステル）、ベタメタゾン（例えば、１７−吉草酸エステル）、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロン（例えば、アセトニド、アセトニド２１−パルミチン酸エステル、ジ酢酸エステルまたはヘキサセトニド）、モメタゾン、アムシドニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフロテート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏｔａｔｅ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸エステル（例えば、一水和物））、フルニソリド、またはメチルプレドニゾロン（例えば、酢酸エステルまたはコハク酸エステルナトリウム）などのコルチコステロイドを含む。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、６−ヒドロキシデキサメタゾン、９−フルオロコルチゾン、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸エステル）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバリン酸エステル）、コルチゾン（例えば、酢酸エステル）、ジクロリゾン、ジフロラゾン（例えば、ジ酢酸エステル）、ジフルコルトロン、ドキシベタゾール、フルクモロン（ｆｌｕｃｍｏｌｏｎｅ）、フルメタゾン（例えば、ピバリン酸エステル）、フルオシノロン（例えば、アセトニド）、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン、フルオロメトロン（例えば、酢酸エステル）、フルオキシメステロン、フルプレジデン、フルプレドニゾロン、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、イソフルプレドン（例えば、酢酸エステル）、メクロリゾン、またはパラメタゾン（例えば、酢酸エステル）などのコルチコステロイドを含む。
【０４９４】
免疫調節剤
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤を含む。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、プリン類似体（例えば、アザチオプリン（ＡＺＡ）及び６−メルカプトプリン（６−ＭＰ））、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ））、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル）、または細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ミトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミスラマイシン、アンスラサイクリン、及びミノサイクリン）などの免疫調節剤を含む。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、タクロリムス、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはラパマイシンなどの免疫調節剤を含む。
【０４９５】
炎症性サイトカインアンタゴニスト
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、炎症性サイトカインアンタゴニスト、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストまたはＩＬ−１０アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ベドリズマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、ペントキシフィリン、またはブプロピオンなどの炎症性サイトカインアンタゴニストを含む。
【０４９６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの最初の投与に先立って上記患者に投与されている。いくつかの実施形態において、上記患者は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの最初の投与に先立って、例えば、１週間よりも、２週間よりも、４週間よりも、６週間よりも、８週間よりも、３ヶ月よりも、６ヶ月よりも、９ヶ月よりも、１年よりも、１．５年よりも、２年よりも、３年よりも、４年よりも、または５年よりも前に、上記更なるＩＢＤ治療薬を中止している。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、第１の及び／または第２の治療期間中に上記患者に投与される。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、第１の及び／または第２の治療期間中に漸減される。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の終了時に完全に漸減される。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬はコルチコステロイドであり、該コルチコステロイドは上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに先立って上記患者に投与され、且つ該コルチコステロイドは第１の治療期間の終了時に完全に漸減される。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬はコルチコステロイドであり、該コルチコステロイドは上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに先立って上記患者に投与され、且つ該コルチコステロイドは、第１の及び／または第２の治療期間の後の観察期間の終了時に完全に漸減される。
【０４９８】
７．１．６  漸減
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間及び／または第２の治療期間中に１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬（抗ＳＭＡＤ７治療薬以外の、例えば、コルチコステロイド）を漸減させている。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始時にコルチコステロイドの投与を受け、第１の治療期間及び／または第２の治療期間中に上記コルチコステロイドを部分的にまたは完全に漸減することとなる。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１のまたは第２の治療期間の終了時に、コルチコステロイドなしで臨床的寛解を示す。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始時にコルチコステロイドの投与を受け、第１の及び／または第２の治療期間の後の観察期間中に上記コルチコステロイドを部分的にまたは完全に漸減することとなる。
【０５００】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の一部または全ての間に１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受ける。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中に１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を漸減している。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は第１の治療期間中にコルチコステロイドを漸減している（例えば、プレドニゾン）。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、または免疫抑制剤を含む更なるＩＢＤ治療薬を漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者はコルチコステロイドを漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間の最後の１週間、最後の２週間、最後の３週間、最後の４週間、最後の５週間、最後の６週間、最後の７週間、最後の８週間、最後の９週間、または最後の１０週間の間に更なるＩＢＤ治療薬を漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中に、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を完全に漸減する（上記１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の終了時にはもはや投与されない）。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中に、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を部分的に漸減する（上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間の終了時には、第１の治療期間の開始時よりも低用量で上記１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受ける）。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第２の治療期間の一部または全ての間に、１種または複数種の更なる治療薬を漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第２の治療期間の少なくとも第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、または第１０週の間に１種または複数種の更なる治療薬を漸減する。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、漸減は、更なるＩＢＤ治療薬の用量（例えば、日用量、週用量、月用量）を、１日毎に、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、６日毎に、１週間毎に、１０日毎に、２週間毎に、または４週間毎に低減することを含む。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、漸減は、更なるＩＢＤ治療薬の用量（例えば、日用量、週用量、月用量）を、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％きざみで低減することを含む。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、漸減は、更なるＩＢＤ治療薬の用量（例えば、日用量、週用量、月用量）を、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、または少なくとも１０ｍｇきざみで低減することを含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、＞１０ｍｇの日用量で上記ＩＢＤの患者に投与されるコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）であり、漸減は、１０ｍｇ／日の用量に到達するまで週に１回日用量を約５ｍｇ低減し、次いで中止となるまで週に１回日用量を約２．５ｍｇ更に低減することを含む。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、＜１０ｍｇの日用量で上記ＩＢＤの患者に投与されるコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）であり、漸減は、中止となるまで週に１回日用量を約２．５ｍｇ低減することを含む。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、上記ＩＢＤの患者に投与されるコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）であり、漸減は、中止となるまで３週間毎に１回日用量を約３ｍｇ低減することを含む。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間に先立って１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受けたＩＢＤの患者は、上記１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬なしで寛解を達成する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者はコルチコステロイドなしで寛解を達成する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第２の治療期間の第２４週でコルチコステロイドなしで寛解を達成する。
【０５０９】
７．２  活性の監視
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、１または複数の時点で、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することを更に含む。上記１または複数の時点とは、例えば、初期のスクリーニング期間、第１の治療期間、観察期間、第２の治療期間、経過観察期間、第３の治療期間、またはそれらの組み合わせの間であってよい。いくつかの実施形態において、上記方法は、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の１または複数の時点において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することを含む。
【０５１０】
上記監視のための１または複数の時点は、初期のスクリーニング期間、第１の治療期間、観察期間、第２の治療期間、経過観察期間、及び第３の治療期間のいずれの１または複数のいずれの週の間であってもよい。上記１または複数の時点のそれぞれは、所与のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の前もしくは後の設定された時点であってもよく、またはＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の時点と同時であってもよい。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、上記１または複数の時点の１の時点は、第１の治療期間の開始時またはその付近（例えば、第１の治療期間の第０週の間）である。いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は、第１の治療期間の終了時またはその付近（例えば、第１の治療期間の第４週、第８週、または第１２週の間）である。いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は第１の治療期間の第１２週の間である。いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は、第２の治療期間の開始時またはその付近（例えば、第２の治療期間の第０週の間）である。いくつかの実施形態において、１の時点は、第２の治療期間の終了時またはその付近（例えば、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、または第５２週の間）である。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は第２の治療期間の第２４週の間である。いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は第２の治療期間の第５２週の間である。いくつかの実施形態において、上記１または複数の時点の１の時点は、第３の治療期間の開始時またはその付近（例えば、第３の治療期間の第０週の間）である。いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は、第３の治療期間の終了時またはその付近（例えば、第３の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第２４週、第５２週、第１０４週、または第２０８週の間）である。いくつかの実施形態において、上記２以上の時点の１の時点は第３の治療期間の第２０８週の間である。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することは、ベースライン（例えば、ベースラインのスコア、レベル、または値）を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ベースラインは、第１の治療期間の最初の週（例えば、第０週）中の時点で分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ベースラインは、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の前（少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１年、少なくとも３年、または少なくとも５年前）に分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ベースラインは、ＩＢＤの慢性期（フレアアップ（ｆｌａｒｅ  ｕｐ））の間、例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬の最初の投与の前に分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ベースラインは、当該患者が寛解の状態にあるときに（例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬以外のＩＢＤ治療薬であり得る以前のＩＢＤ治療薬の投与を受けている間に）、分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ベースラインは、治療前のいくつかの時点の平均スコアである。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することは、例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の、該ＩＢＤの患者が該ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答（例えば、≧２５％もしくは≧５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの減少；≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少；≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少；≧１ポイントの平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコアのベースラインからの減少、及び／または≧１ポイントの腹痛スコアのベースラインからの減少、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１のＥＳサブスコアのベースラインからの減少；≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少；≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少）を示す時点を判定することを含む。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することは、例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の、該ＩＢＤの患者に寛解（例えば、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコア、＜１５０のＣＤＡＩスコア、≦８のＰＲＯ−２スコア、≦１の腹痛スコア及び／または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、≦２ポイントのＴＭＳスコア、ＥＳサブスコア＝０、≦２のＰＭＳスコアまたは≦２のＭＭＳスコア）が生じる時点を判定することを含む。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することは、内視鏡的アウトカム、臨床的活動性パラメータ、安全性もしくは忍容性パラメータ、腸炎症もしくは組織損傷のバイオマーカー、組織学的スコア、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現、または当該のＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの全身的曝露を分析することを含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することは、生活の質（ＱＯＬ）及び医療経済学的評価（ＨＥＡ）（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６−ｉｔｅｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２  （ＳＦ−３６  ｖ２）；ＩＢＤ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｆｏｒ  ＣＤ  （ＷＰＡＩ−ＣＤ）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  （ＥＤ−５Ｄ）；Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｉｎｄｅｘ  （ＨＢＩ））を分析することを含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することは、内視鏡検査（例えば、結腸内視鏡検査、可撓性直腸Ｓ字結腸内視鏡検査）及び腸粘膜生検、完全メイヨースコア（ＴＭＳ）、部分的メイヨースコア（ＰＭＳ）、改変メイヨースコア（ＭＭＳ）の分析を行うことを含む。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、上記内視鏡的アウトカムの分析を行うことは、クローン病のための簡易内視鏡検査スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）の分析を行うことを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤは、第１の治療期間の第４週または第１２週の間の時点において分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤの分析を行うことは、潰瘍の有無及びその大きさ、潰瘍を生じた表面の範囲、冒された表面の範囲、または回腸、右結腸、横行結腸、左結腸、直腸、もしく列挙した結腸の領域の組み合わせまたは全てにおける狭窄の有無及びその種類を分析することを含む。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤは、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、または第５２週の間の時点において分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤは、第３の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第２４週、第３６週、第５２週、第１０４週、第１５６週、第２０８週の間の時点において分析が行われる
【０５２１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤの分析を行うことはＳＥＳ−ＣＤの絶対値の分析を行うことを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤの分析を行うことはＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの変化（例えば、ＳＥＳ−ＣＤの増加または減少）の分析を行うことを含む。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、ＳＥＳ−ＣＤの変数は表１に従って定義される。
【表１】
2018502107.tif 000003
【０５２３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤがベースラインから≧２５％または≧５０％減少する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して応答を示している。いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤがベースラインに比較して４ポイント減少する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して応答を示している。いくつかの実施形態において、ベースラインのＳＥＳ−ＣＤとは、第１の治療期間の開始時またはその付近、例えば、第０週の間の時点におけるＳＥＳ−ＣＤである。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤが≦２の場合に、上記ＩＢＤの患者において寛解が生じている。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、内視鏡的アウトカムを分析することは粘膜の治癒を分析することを含む。いくつかの実施形態において、粘膜の治癒は、第１の治療期間の第１２週の間の時点において分析が行われる。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者において潰瘍形成が存在しない場合に、該患者において粘膜の治癒が生じている。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＥＳ−ＣＤが≦２の場合に、上記ＩＢＤの患者において粘膜の治癒が生じている。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、組織学的スコアの分析を行うことは、当該のＩＢＤの患者の腸粘膜の組織学的スコアの絶対値を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記組織学的スコアの分析を行うことは、当該のＩＢＤの患者の腸粘膜の組織学的スコアのベースラインからの変化を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記組織学的スコアの分析を行うことは、当該のＩＢＤの患者の腸粘膜の組織学的スコアの、第１の治療期間の第１２週の間の時点におけるベースラインからの変化を分析することを含む。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、上記組織学的スコアの分析を行うことは、当該のＩＢＤの患者の腸粘膜の組織学的スコアの、第２の治療期間の第１２週または第２４週の間の時点におけるベースラインからの変化を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記組織学的スコアの分析を行うことは、当該のＩＢＤの患者の腸粘膜の組織学的スコアの、第３の治療期間の第１２週、第２４週、第３６週、第５２週、第１０４週、第１５６週、第２０８週の間の時点におけるベースラインからの変化を分析することを含む。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、内視鏡的アウトカムの分析を行うことはクローン病の内視鏡的活動指標（ＣＤＥＩＳ）を分析することを含む。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、臨床的活動性パラメータの分析を行うことはクローン病活動指数（ＣＤＡＩ；範囲０〜６００）を分析することを含む。
【０５３２】
上記ＣＤＡＩは、主として炎症性疾患を有するＣＤ患者における、新たな治療薬の有効性を評価する治験における有用な尺度である。この尺度は、被験者によって記入された自己評価質問票に一部基づく。自己評価質問票は本技術分野において公知である。上記ＣＤＡＩは、ＣＤが当該患者の生活の質に如何に影響を与えるか及び治療の効果を評価することができる。ＣＤＡＩの測定は、自己評価質問票を数値でスコア付け及び重み付けした患者の応答によって処理することを含んでもよい。次いでスコア（０〜６００の範囲）は疾患の重篤度に従って順位付けされる。軽度の活動性疾患は≧１５０且つ≦２１９のスコアによって定義することができ、中程度の活動性疾患は≧２２０且つ≦４５０のスコアによって定義することができる一方、重篤な疾患は＞４５０のＣＤＡＩスコアとして定義することができる。寛解は＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義することができる。ＣＤＡＩの測定は、例えば、液状便もしくは軟便の回数（例えば、７日間のそれぞれの日）、腹痛／腹痛発作（例えば、７日間のそれぞれの日）、一般的な健康状態（例えば、７日間のそれぞれの日）、例えば、関節炎もしくは関節痛、虹彩炎もしくはブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、またはアフタ潰瘍、裂肛、フィステル、または膿瘍などの合併症の数、他のフィステル  前の週の間の３７．８℃を超える発熱、下痢に対するロペラミド、ジフェノキシラートまたは鎮痛剤の服用、腹部腫瘤、男性で０．４７未満及び女性で０．４２未満のヘマトクリット、百分率表記の標準体重からの上下の逸脱などの多くの変数を考慮してもよい。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩスコアを分析することはＣＤＡＩスコアの絶対値を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩスコアを分析することは、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化（例えば、ＣＤＡＩスコアの増加または減少）を分析することを含む。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、上記ベースラインのＣＤＡＩスコアとは、第１の治療期間の開始時またはその付近、例えば、第０週の間の時点におけるＣＤＡＩスコアである。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩスコアは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の１または複数の時点において分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間の開始時に（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点において）及び第１の治療期間の終了時に（例えば、第１の治療期間の第４週、第８週、または第１２週の間の時点において）分析が行われる。いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩスコアは、第２の治療期間の開始時に（例えば、第２の治療期間の第０週の間の時点において）及び第２の治療期間の終了時に（例えば、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、または第５２週の間の時点において）分析が行われる。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩは、第３の治療期間の開始時に（例えば、第３の治療期間の第０週の間の時点において）及び第３の治療期間の終了時に（例えば、第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、または第２０８週の間の時点において）分析が行われる。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩを分析することは、応答の部分的な喪失までの時間を分析することを含む。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩがベースラインから≧１００ポイント減少する場合に、当該のＩＢＤ患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して臨床応答を示している。いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩの絶対値が＜１８０であり、且つ上記ＣＤＡＩがベースラインから≧７０ポイント減少する場合に、当該のＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、上記ＣＤＡＩが＜１５０である場合に、当該のＩＢＤの患者において寛解が生じている。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、臨床的活動性パラメータを分析することは、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を分析することを含む。ＰＲＯの分析は、患者が自らの症状を定量化することを含み、該定量化はＩＢＤの重篤度の評価において有用となり得る。ＣＤに対する２項目に関する患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）は、２種のＣＤＡＩ変数、例えば、液状便または軟便の頻度及び腹痛を検討する。ＰＲＯ−２スコアの測定方法は本技術分野で周知である。例えば、完全ＰＲＯ−２スコアは、患者への質問票または患者の日報に提示された情報に基づいて計算することができる。例えば、ＣＤＡＩ測の間にも適用される倍増係数を用いて、液状便または軟便の頻度及び腹痛の日毎のスコアを７日間にわたって平均し、且つ重み付けを行うことができる。いくつかの実施形態において、８、１４、及び３４ポイントのＰＲＯ−２値は、１５０、２２０、及び４５０ポイントのＣＤＡＩスコアに相当することができ、２、５、及び８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化は、５０、７０、及び１００ポイントのＣＤＡＩスコアの変化に相当し得る。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、上記臨床的活動性パラメータを分析することは、２項目に関する患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアを分析することを含む。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、上記ＰＲＯ−２スコアを分析することは、ＰＲＯ−２スコアの絶対値を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＰＲＯ−２スコアを分析することは、ＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化（例えば、ＰＲＯ−２スコアの増加または減少）を分析することを含む。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、上記ベースラインのＰＲＯ−２スコアとは、第１の治療期間の開始時またはその付近、例えば、第０週の間の時点におけるＰＲＯ−２スコアである。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、上記ＰＲＯ−２スコアは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の１または複数の時点において分析が行われる。いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２は、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、または第１２週の間の時点において分析が行われる。いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２は、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、または第５２週の間の時点において分析が行われる。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２は、第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、または第２０８週の間の時点において分析が行われる。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２を分析することは、平均の日毎の液状便、平均の日毎の軟便、または平均の日毎の腹痛スコアを分析することを含む。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２を分析することは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点における、平均の日毎の液状便または軟便の頻度を分析することを含む。いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２を分析することは、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点における平均の日毎の液状便または軟便の頻度を分析することを含む。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２を分析することは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点における、平均の日毎の腹痛スコアを分析することを含む。いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２を分析することは、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点における平均の日毎の腹痛スコアを分析することを含む。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、または第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、または第５２週の間の、第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、または第２０８週の間の時点において、≦６、≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１である、平均の日毎の液状便または軟便の頻度を達成する。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、もしくは第５２週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点において、≦３、≦２、または≦１である、平均の日毎の腹痛スコアを達成する。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第３２週、第３６週、第４０週、第４４週、第４８週、もしくは第５２週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点において、≦４、≦３．５、≦３．０、≦２．５、または≦２．０である、平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦２．０、≦１．５、または≦１．０の腹痛スコアを達成する。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、投与レジメンの第４週、第１２週、または第５２週において、≦３の平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦１の腹痛スコアを達成する。
【０５５３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、投与レジメンの第４週、第１２週、または第５２週において、≦１．５の平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦１の腹痛スコアを達成する。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、上記ＰＲＯ−２スコアがベースラインから≧８ポイント減少する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して応答を示している。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、上記ＰＲＯ−２スコアが≦８である場合に、上記ＩＢＤの患者において寛解が生じている。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、上記ＩＢＤの患者において、以前のまたは同時のコルチコステロイド治療薬なしに寛解（例えば、≦２のＳＥＳ−ＣＤ、＜１５０のＣＤＡＩ、≦８のＰＲＯ−２、≦１の腹痛スコア及び／または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア；≦２．０のＴＭＳ、≦２．０のＭＭＳ、≦２．０のＰＭＳ、またはＥＳ＝０）が生じる。
【０５５７】
上記ＩＢＤの患者に、１日当たりの液状便もしくは軟便の回数、腹痛／腹痛発作、全般的な健康状態、前の週の間の３７．８℃を超える発熱、下痢に対する、例えば、ジフェノキシラート／アトロピン、ロペラミド、または鎮痛剤の投与などの情報を日報に記録してもらうことは、ＣＤＡＩ及びＰＲＯ−２スコアの分析にとって有用となり得る。
【０５５８】
いくつかの実施形態において、上記ＱＯＬ及びＨＥＡの質問票は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６−ｉｔｅｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２  （ＳＦ−３６  ｖ２）を含む。ＳＦ−３６  ｖ２は、治験及び医療サービスの研究においてしばしば用いられる、自分で答える３６項目の全体的な健康状態に関する手段である。ＳＦ−３６  ｖ２は一般的に、１）健康上の問題による身体的活動の制限、２）身体的または情緒的な問題による社会的活動の制限、３）身体的な健康上の問題による通常の役割としての活動の制限、４）身体的痛み、５）全般的な精神衛生（心理学的な苦悩及び健康状態）、６）情緒的な問題による通常の役割としての活動の制限、７）活力（エネルギー及び疲労）、ならびに８）全般的な健康認識などの８の健康ドメインを評価する８の複数項目尺度を含む。ＳＦ−３６によって測定される概念はいずれかの年齢、疾患、または治療群に対して特異的なものではなく、異なる疾患の相対的な負荷及び異なる治療の相対的な利点の比較を可能にする。
【０５５９】
いくつかの実施形態において、上記ＱＯＬ及びＨＥＡの質問票は、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＩＢＤＱ）を含む。ＩＢＤＱは、２週間の期間以内の、ＣＤに伴う患者の生活の質の急激な変化を反映させるための回答手段である。ＩＢＤＱは、ＣＤの患者における疾患特異的な生活の質を測定するための基準へと発展した。ＩＢＤＱは、腸機能側面（ＢＤ）、情緒的状況側面（ＥＤ）、症状側面（ＳｙｓＤ）、及び社会的機能側面（ＳｏｃＤ）を含む４の生活の質の側面に関する自分で答える３２項目の質問票である（Ｈｌａｖａｔｙ，２００６）。それぞれの側面は、一般的にそれぞれの事項に関して最大７ポイントでスコア付けされる。完全ＩＢＤＱスコアは３２〜２２４ポイントの範囲であり、スコアが高い程より良い生活の質を表す。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、上記ＱＯＬ及びＨＥＡの質問票は、Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＷＰＡＩ−ＣＤ）を含む。ＷＰＡＩ−ＣＤは、過去７日間における患者の仕事及び活動に及ぼすＣＤの影響を評価する。ＷＰＡＩ−ＣＤは、雇用状況、ＣＤによって失われた労働時間、他の理由によって失われた労働時間、実際に働いた時間、０（影響なし）〜１０（最大の減失）の働いている際にＣＤが生産性に与えた影響の程度、ＣＤが他の（労働以外の）通常の活動に与えた影響の程度（０〜１０）などの情報を捉える６の質問を含む。ＷＰＡＩ−ＣＤの質問を用いて、減失の百分率で表したスコア（スコアが高い程より大きな減失及び生産性の減少を表す）により、４の側面、すなわち、欠勤（被雇用の被検者において失われた労働時間）、疾病就業（働いている際の生産性の減少）、総体的な労働の減失（欠勤プラス疾病就業）、活動の減失（日常の活動における生産性の減少）を作成する。最小重要差（ＭＩＤ）、すなわち、臨床上有意と考えられるＷＰＡＩ−ＣＤスコアの変化は約７％である。
【０５６１】
いくつかの実施形態において、上記ＱＯＬ及びＨＥＡの質問票はＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ−５Ｄ）を含む。ＥＱ−５Ｄ（Ｔｈｅ  ＥｕｒｏＱｏｌ  Ｇｒｏｕｐ，１９９０）は、全般的な健康状態を測定するために設計された、妥当性が検証された、６項目の、自分で答える手段である。ＥＱ−５Ｄは、一般に２の構成要素、すなわち、１）ＥＱ−５Ｄ記述システム（５項目；ＥＱ−５Ｄ指標スコア）及び２）ＥＱ  Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ（ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ）を有する。ＥＱ−５Ｄ指標スコアは健康の５の側面（可動性、自立性、通常の活動、痛み／不快感、及び不安／抑うつ）を含む。それぞれの側面は「問題なし」、「多少問題あり」、及び「極度の問題あり」を反映する３レベルを有し得る。独特のＥＱ−５Ｄの健康状態は、上記５の側面のそれぞれの１のレベルを組み合わせることによって規定される。健康状態は０．０（死）〜１．０（完璧な健康）の段階である。可能性のある最悪の健康状態は、回答者によって死よりも悪いと判断される場合もあるため、負の値もあり得る。多くの国に関して、一連の検討を通じて、優先される価値が明確になっている。ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳは、それぞれ１００及び０に固定された「想像できる最良の健康」及び「想像できる最悪の健康」と表示された端点を有する縦軸である。回答者は、固定されたボックスから、当該の日における回答者自身の健康を最も良く表すＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ上の点まで線を引くことによって、回答者自身の「今日の健康状態」を如何に評価するかを示すことを求められる。ＥＱ−５Ｄは良い再現性（ＥＱ  ＶＡＳスコアに関する級内相関［ＩＣＣ］＝０．７７及びＥＱ−５Ｄ指標スコアに関するＩＣＣ＝０．８９）ならびに既知グループ妥当性の証拠を示している。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、上記ＱＯＬ及びＨＥＡの質問票はＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）を含む。ＨＢＩは、データ収集の目的のためのＣＤＡＩの簡易版として１９８０年に案出された。ＨＢＩは臨床的パラメータのみから構成され、最初の３項目は前日に関して被検者によってスコア付けされ、残余の２項目は計画された来院時に治験責任医師または代表者によってスコア付けされる。ＨＢＩはＣＤＡＩよりも使用がずっと簡易であり、生化学的検査を必要としない。ＨＢＩスコアは０から＞１８の範囲であり、上限は１日当たりの液状便または軟便の回数に基づいて変化し得て、次いで該スコアは疾患の重篤度に従ってランク付けされる。寛解は＜５のスコアによって定義され、軽度の活動性疾患は＞５且つ＜７のスコアによって定義され、中程度の活動性疾患は＞８且つ＜１６のスコアによって定義され、重篤な疾患は＞１６のスコアによって定義される。ＨＢＩは８種の変数、すなわち、全般的な健康状態の評価（前日の）、腹痛の評価（前日の）、液状便または軟便の合計回数（前日の）、腹部腫瘤の有無（来院の当日）、合併症（来院の当日に当て嵌まるものを確認、例えば、何もなし、関節炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、アフタ潰瘍、壊疽性膿皮症、裂肛、新たなフィステル、及び膿瘍）から構成される。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、上記ＱＯＬ及びＨＥＡの質問票はＨｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ（ＨＲＵ）の評価を含む。本治験においては、ＨＲＵの評価はＣＤの影響及び健康に関連するアウトカム（入院、救急部門または緊急診療医院への来院、及び往診）を評価するために評価されることとなる。
【０５６４】
いくつかの実施形態において、医師による包括的評価（ＰＧＡ）がメイヨースコアの一部として行われる。ＰＧＡは３種の判断基準、すなわち、当該被検者の腹部の不快感に対する日常の記憶、健康状態に対する全般的な感覚、ならびに身体的な所見及び被検者の一般状態などの他の観察事項を認める。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、被検者に広範な大腸炎がある場合には結腸内視鏡検査が行われ、または、被検者に左側の大腸炎のみがある場合には可撓性直腸Ｓ字結腸内視鏡検査が行われる。結腸内視鏡検査及び／または可撓性直腸Ｓ字結腸内視鏡検査は、約第１週、約第２週、約第４週、約第８週、約第１２週、約第２４週、約第３２週、約第４０週、約第５２週、約２年目、約４年目に行われる。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、完全メイヨースコア（ＴＭＳ）の評価が行われる。ＴＭＳはＵＣの疾患活動性を測定するために設計された手段である。ＴＭＳは一般的には０〜１２ポイントの範囲である。ＴＭＳは、それぞれが０〜３で採点され、スコアが高い程疾患がより重篤であることを示す、排便頻度サブスコア（ＳＦＳ）、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）、内視鏡検査サブスコア、医師による包括的評価の４種のサブスコアから構成される。臨床応答は、少なくとも３ポイントのＴＭＳのベースラインからの減少、及び少なくとも３０％のＴＭＳの減少、ならびにそれに付随する少なくとも１ポイントのＲＢＳの減少または０もしくは１のＲＢＳの絶対値として定義される。臨床的寛解は、一般的に、≦２のＴＭＳであり、且つ＞１の個々のサブスコアがないこととして定義される。いくつかの実施形態において、臨床的寛解は排便頻度の正常化を伴わずに生じる場合があり、１の排便頻度サブスコアを含む。内視鏡的応答は、１ポイント以上の内視鏡検査サブスコアのベースラインからの減少として定義される。内視鏡的寛解は、０の内視鏡検査サブスコアとして定義される。いくつかの実施形態において、内視鏡的寛解は０または１の内視鏡検査サブスコアを含み、但し、１のサブスコアは易出血性を含まない。いくつかの実施形態において、易出血性の如何なる徴候も少なくとも２の内視鏡検査サブスコアを示す。ＴＭＳの評価は、約第４週、約第８週、約第１２週、約第２４週、約第３２週、約第４０週、約第５２週、約２年目、約４年目に行われる。
【０５６７】
いくつかの実施形態において、部分的メイヨースコア（ＰＭＳ）の評価が行われる。ＰＭＳはＲＢＳ、ＳＦＳ、及びＰＧＡの合計であり、０〜９ポイントの範囲である。臨床応答は、少なくとも２ポイント且つ少なくとも２５％のＰＭＳのベースラインからの減少、及びそれに付随する少なくとも１ポイントのＲＢＳの減少または０もしくは１のＲＢＳの絶対値として定義される。臨床的寛解は、≦２のＴＭＳであり、且つ＞１の個々のサブスコアがないこととして定義される。いくつかの実施形態において、臨床的寛解はＲＢＳ＝０を含む。ＰＭＳの評価は、約第４週、約第８週、約第１２週、約第２４週、約第３２週、約第４０週、約第５２週、約２年目、約４年目に行われる。
【０５６８】
いくつかの実施形態において、改変メイヨースコア（ＭＭＳ）の評価が行われる。ＭＭＳは、完全メイヨースコアの排便頻度サブスコア、直腸出血サブスコア及び内視鏡検査サブスコアに基づくこととなり、ＰＧＡサブスコアは、それが本質的に主観的な包括的尺度であることから、除外されることとなる。改変メイヨースコアは０〜９ポイントの範囲である。臨床応答は、少なくとも２ポイント且つ少なくとも２５％のＭＭＳのベースラインからの減少、及びそれに付随する少なくとも１ポイントのＲＢＳの減少または０もしくは１のＲＢＳの絶対値として定義される。ＭＭＳに基づいて、臨床的寛解は、≦２のＭＭＳであり、且つ＞１の個々のサブスコアがないこととして定義される。ＭＭＳの評価は、約第４週、約第８週、約第１２週、約第２４週、約第３２週、約第４０週、約第５２週、約２年目、約４年目に行われる。
【０５６９】
直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）はメイヨースコアリングシステム（ＭＳＳ）に関する４種の測定項目の１種である。ＲＢＳは多くの場合０〜３の範囲であり、０は血液が認められないことを表し、１は当該の時間の半分未満において便に血液の筋が見られることを表し、２は当該の時間の大部分において便に明白な血液が見られることを表し、３は血液が単独で流れたことを表す。日毎のＲＢＳは当該の日の最も重度の出血を表す。いくつかの実施形態において、臨床的寛解はＲＢＳ＝０を含む。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、安全性または忍容性パラメータとしては、有害事象、身体検査、生命徴候、体重、心電図（ＥＫＧ）、臨床検査による安全性評価、便培養、または妊娠検査が含まれる。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、安全性または忍容性パラメータを分析することは、有害事象の種類、頻度または重篤度、当該有害事象の上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与との関係、有害事象に起因するＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の中止、または生命徴候、ＥＣＧ、または検査所見における臨床上有意な変化を評価することを含む。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、上記臨床検査による安全性評価は、血液学的検査、凝固検査、血清化学検査、及び／または尿検査を含む。いくつかの実施形態において、上記血液学的検査は、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビンレベル、ヘマトクリット、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、白血球百分率（ＷＢＣ）数、ＷＢＣ絶対数、または血小板数を含む。いくつかの実施形態において、上記凝固検査は、プロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記血清化学検査は、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、リン、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、マグネシウム、または補体活性化（例えば、Ｂｂ、Ｃ３ａ及びＣ５ａ）を分析することを含む。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、上記便培養は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素に関する検査を含む。
【０５７４】
いくつかの実施形態において、上記尿検査は、尿試験紙による尿検査または顕微鏡による尿検査を含む。いくつかの実施形態において、上記尿試験紙による尿検査は、比重、ｐＨ、グルコース、ケトン、総タンパク質、ビリルビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、またはウロビリノーゲンを分析することを含む。いくつかの実施形態において、顕微鏡による尿検査は、上皮細胞、ＲＢＣ、またはＷＢＣを分析することを含む。
【０５７５】
いくつかの実施形態において、腸炎症または組織損傷のバイオマーカーを分析することは、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）、ＦＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ６を分析することを含む。バイオマーカーの分析は、バイオマーカーレベルの絶対値の分析またはバイオマーカーレベルの変化（例えば、ベースライン、もしくは当該患者の診察歴由来の別の基準値からの増加または減少）の分析を含んでもよい。当該のＩＢＤの患者のバイオマーカーを、健常な対照群における相当するバイオマーカーレベルと比較してもよく、または当該のＩＢＤの患者のバイオマーカーレベルの変化を経時的に追跡してもよい。上記バイオマーカーは、初期のスクリーニング期間、第１の治療期間、第２の治療期間、第３の治療期間、もしくは経過観察期間またはそれらの組み合わせの間の任意の１または複数の時点において分析することができる。いくつかの実施形態において、当該のＩＢＤの患者から得られた血液試料中のＣＲＰの分析が行われる。いくつかの実施形態において、当該のＩＢＤの患者から得られた糞便試料中のＦＣＰの分析が行われる。
【０５７６】
いくつかの実施形態において、腸炎症または組織損傷のバイオマーカーを分析することは、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＨＬＡ−ＤＲ、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベル、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−６、Ｒｅｇ−３α、ＩＬ−１０、ＩＬ−２５、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７Ａ、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ４及びＴＧＦ−β１を分析することを含む。
【０５７７】
患者の試料中のバイオマーカーの分析方法は本技術分野において公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、蛍光顕微鏡観察、免疫細胞化学分析などを含む。
【０５７８】
いくつかの実施形態において、例えば、ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中の、（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）ＣＲＰレベルは、当該のＩＢＤの患者が上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して応答しているかどうかを示す。
【０５７９】
いくつかの実施形態において、他のバイオマーカー（例えば、ＩＬ−１０、ＣＣＬ２０、ＴＮＦ−α）を、血清血液試料及び腸粘膜生検試料から分析することとなる。いくつかの実施形態において、糞便試料から腸内微生物叢及びＦＣＰが評価されることとなる。いくつかの実施形態において、指定された時点において全血試料が採取され、ＰＢＭＣを単離して、免疫バイオマーカー（例えば、ＩＬ−１７Ａ）の発現を評価することとなる。
【０５８０】
いくつかの実施形態において、腸炎症または組織損傷のバイオマーカーを分析することは、第１の治療期間の第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の、第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の、または観察期間の第２０週もしくは第５２週の間の時点において、ＣＲＰのベースラインからの変化を分析することを含む。
【０５８１】
いくつかの実施形態において、腸粘膜生検試料におけるバイオマーカーの発現を分析することは、分化抗原群４（ＣＤ４）、分化抗原群８（ＣＤ８）、主要組織適合性抗原複合体（ＭＨＣ）クラスＩもしくはＩＩ（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ）、ＳＭＡＤ３（例えば、ＳＭＡＤ３リン酸化）またはＳＭＡＤ７（例えば、ＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベル）などのバイオマーカーを分析することを含む。
【０５８２】
７．２．１  臨床応答
本明細書において提供される治療方法及び／または投与レジメンに対するＩＢＤ患者の臨床応答は、例えば、第１の治療期間から第２の治療期間への移行の間、第２の治療期間から第３の治療期間への移行の間に、または第２のもしくは第３の治療期間の終了に際して、上記治療方法及び／または投与レジメンの調整に関する情報を与えることができる。例えば、７．１．１．３節、７．１．１．６節、７．６節及び７．７節を参照されたい。例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答しているＩＢＤ患者の投与レジメンは、例えば、第１の及び／または第２の治療期間の長さを短縮することによって、当該のＩＢＤ患者を第１の治療期間から第２の治療期間へ、もしくは第２の治療期間から第３の治療期間へ移行させることによって、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量を減量することによって、あるいは上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を終了させることによって調整することができる。上記抗ＳＭＡＤ７治療薬に対して応答していないＩＢＤ患者の投与レジメンは、例えば、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬の用量を増量することによって調整することができる。
【０５８３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者が、≧５０％のＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの低下（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点）、≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少、≧３．０または≧１．５ポイントの平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度のベースラインからの減少及び／または≧１ポイントの腹痛スコアのベースラインからの減少、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１のＥＳのベースラインからの減少；≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少；≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少（例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間の間の時点において）を示す場合に、当該のＩＢＤの患者は臨床応答を示している。
【０５８４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者が、＜１８０のＣＤＡＩスコアの絶対値且つ≧７０ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの低下（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点）を示す場合に、当該のＩＢＤの患者は臨床上の改善を示している。
【０５８５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者が、≧１のＲＢＳスコアの減少または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点）；≧１の内視鏡検査サブスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの減少または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少；≧１のＲＢＳスコアの低下または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少を示す場合に、上記ＩＢＤの患者は臨床応答を示している。
【０５８６】
いくつかの実施形態で、第１の治療期間の前もしくは該期間中、第２の治療期間中、及び／または第３の治療期間中の時点に上記ＩＢＤの患者から得られた試料において、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、もしくはＩＬ１２、または、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＣＤ４、ＣＤ８、もしくはＨＬＡ−ＤＲなどの別のバイオマーカー）などの１種または複数種の腸炎症のバイオマーカーのレベルが、ベースラインから、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％減少する場合に、上記ＩＢＤの患者は臨床応答を示している。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の前もしくは該期間中、第２の治療期間中、及び／または第３の治療期間中の時点に上記ＩＢＤの患者から得られた試料において、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ１０などの１種または複数種の腸炎症のバイオマーカーのレベルが、ベースラインから、少なくとも２分の１に、少なくとも３分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも１５分の１に、少なくとも２０分の１に、少なくとも２５分の１に、少なくとも５０分の１に、少なくとも１００分の１に、少なくとも２５０分の１に、少なくとも５００分の１に、または少なくとも１０００分の１に減少する場合に、上記ＩＢＤの患者は臨床応答を示している。
【０５８８】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間及び／または第２の治療期間中の時点に上記ＩＢＤの患者から得られた試料において、１種または複数種の腸炎症のバイオマーカー（例えば、ＳＭＡＤ３リン酸化）のレベルが、ベースラインから、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、または少なくとも１００倍増加する場合に、上記ＩＢＤの患者は臨床応答を示している。
【０５８９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者から得られた試料において、ＳＭＡＤ３リン酸化が、ベースラインから、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍または少なくとも１０００倍増加する場合に（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点）、上記ＩＢＤの患者は臨床応答を示している。
【０５９０】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の開始時に上記ＩＢＤの患者から得られた試料に比較して、第１の治療期間の終了時に該患者から得られた試料において、ＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡレベル及び／またはＳＭＡＤ７タンパク質レベルが、少なくとも２分の１に、少なくとも３分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも１５分の１に、少なくとも２０分の１に、少なくとも２５分の１に、少なくとも５０分の１に、少なくとも１００分の１に、少なくとも２５０分の１に、少なくとも５００分の１にまたは少なくとも１０００分の１に減少する場合に、該患者は臨床応答を示している。
【０５９１】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中のＣＲＰレベル（例えば、ｈｓＣＲＰにおいて測定される）が＜３．０ｍｇ／Ｌ、＜２．５ｍｇ／Ｌ、＜２．０ｍｇ／Ｌ、＜１．５ｍｇ／Ｌ、＜１．０ｍｇ／Ｌ、または＜０．５ｍｇ／Ｌである場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中のＴＮＦαレベルが＜３０ｐｇ／ｍｌ、＜２５ｐｇ／ｍｌ、＜２０ｐｇ／ｍｌ、または＜１５ｐｇ／ｍｌである場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中のＩＬ６レベルが＜６００ｐｇ／ｍｌ、＜５００ｐｇ／ｍｌ、＜４００ｐｇ／ｍｌ、または＜３００ｐｇ／ｍｌである場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中のＩＬ８レベルが＜３０ｐｇ／ｍｌ、＜２５ｐｇ／ｍｌ、＜２０ｐｇ／ｍｌ、または＜１５ｐｇ／ｍｌである場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中のＩＬ１２レベルが＜１００ｐｇ／ｍｌ、＜７５ｐｇ／ｍｌ、＜５０ｐｇ／ｍｌ、または＜２５ｐｇ／ｍｌである場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の血液試料、血清試料または血漿試料中のＩＬ１７Ａレベルが＜１００ｐｇ／ｍｌ、＜７５ｐｇ／ｍｌ、＜５０ｐｇ／ｍｌ、または＜２５ｐｇ／ｍｌである場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９７】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者の糞便試料中のＦＣＰレベルが≦２５μｇ／ｇ便、≦５０μｇ／ｇ便、≦７５μｇ／ｇ便、≦１００μｇ／ｇ便、≦１５０μｇ／ｇ便、または≦２００μｇ／ｇ便である場合に、該ＩＢＤ患者は臨床応答を示している。
【０５９８】
７．２．２  臨床的寛解
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者が、例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点で、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコア、＜１５０のＣＤＡＩスコア、＜８のＰＲＯ−２スコア、≦１の腹痛スコア及び／または≦１．５の平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア；≦２のＴＭＳスコア；ＥＳ＝０；≦２のＰＭＳスコア；≦２のＭＭＳスコアまたは、例えば、腸粘膜潰瘍が存在しないことによって示される粘膜の治癒を示す場合に、上記患者は臨床的寛解を示している。
【０５９９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者が、例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点で、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＴＭＳスコア、内視鏡検査サブスコア＝０、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＰＭＳスコア、＞１の個々のサブスコアを伴わない≦２ポイントのＭＭＳスコアを示す場合に、上記患者は寛解を示している。
【０６００】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の試料中の、１種または複数種の腸炎症のバイオマーカー（例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、もしくはＩＬ１２、または、例えば、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＩＬ−１７Ａ、ＣＤ４、ＣＤ８、もしくはＨＬＡ−ＤＲなどの別のバイオマーカー）のレベルが、（例えば、病歴、年齢、性別、人種、または他の因子が一致する）健常な対照群の当該バイオマーカーの代表値、中央値、または平均値レベルからの２σ、３σ、５σ、７σ、または１０σの標準偏差（ＳＤ）の範囲内である場合に、上記患者は寛解を示している。
【０６０１】
７．２．３  応答の喪失
いくつかの実施形態において、例えば、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中、２以上の連続した時点において、あるいは上記患者が上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して最初に応答を示した後に、ＣＤＡＩスコアが≧５０ポイント増加する場合であり、且つＣＤＡＩスコアが≧１５０である場合に、上記患者において部分的な応答の喪失、または完全な応答の喪失が生じている。
【０６０２】
７．３  糞便中のカルプロテクチン
本明細書において提供される方法では、７．２節に述べたように、（例えば、患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する臨床応答を示しているかどうか、または患者に寛解が生じているかどうかを分析するために）バイオマーカーＦＣＰを用いて抗ＳＭＡＤ７治療薬の活性を監視することができる。いくつかの実施形態において、例えば７．１節に述べたように、ＩＢＤ患者の試料中のＦＣＰレベルは、ＩＢＤ患者が第１の治療期から第２の治療期へ移行することとなるかどうか（例えば、当該患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する臨床応答を示しているかどうか、または当該患者が寛解を示しているかどうか）に関する判断についての情報を与えることができる。
【０６０３】
本明細書において提供される他の方法では、ＦＣＰは患者を選択するためのバイオマーカーとして用いることができる。
【０６０４】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。一実施形態において、上記方法は以下の、（ａ）初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与するステップと、（ｂ）該患者のＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｃ）上記ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを超えている場合には、上記初期用量よりも大きいまたはこれと等しい次の用量を上記患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）で決定されるようにＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを下回る場合には、ステップ（ｃ）は、上記初期用量と等しいかまたはこれよりも小さい次の用量を上記患者に投与することを含む。
【０６０５】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療または管理方法であって、（ａ）上記患者に対するＦＣＰの対照レベルを設定することと、（ｂ）初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを上記患者に投与することと、ｃ）上記患者のＦＣＰのレベルを分析することと、（ｄ）上記ＦＣＰのレベルが上記対照レベルよりも低い場合には、上記初期用量と等しいかもしくは該初期用量よりも小さい次の用量を上記患者に投与すること、あるいは上記ＦＣＰのレベルが上記対照レベルに比較して変化していないかもしくは増加している場合には、上記初期用量と等しいかもしくは該初期用量よりも大きい次の用量を上記患者に投与すること、または当該治療を終了することとを含む上記方法が提供される。
【０６０６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、慢性疾患期間中、例えば、該患者が寛解の状態にあったときに、最初の抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与の前に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＦＣＰレベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、急性疾患期間（例えば、ＣＤ患者：ＣＤＡＩ＞１５０；ＣＤＡＩ≧２５０且つ≦４５０；ＵＣ患者：ＭＭＳ≧４且つ≦９、且つＥＳ≧２）中、最初の抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与の前に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＦＣＰレベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、該患者が抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を受けている期間中、または治療期間の開始時（例えば、第０週の間、ベースラインレベル）に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＦＣＰレベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者の上記対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７治療期間中の早期の時点に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＦＣＰレベルである。
【０６０７】
別の態様において、本明細書では、初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に関する、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ＩＢＤの患者における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療または管理方法であって、以下の、（ａ）上記患者のＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｂ）上記ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを超えている場合には、初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与するステップとを含む上記方法が提供される。また、上記方法は、（ｃ）上記投与するステップ、すなわちステップ（ｂ）の後に上記患者のＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｄ）上記ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを超えている場合には、上記初期用量よりも大きいかまたはこれと等しい次の用量を上記患者に投与するステップを更に含んでもよい。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されるように上記ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを下回っている場合には、ステップ（ｄ）は、上記初期用量と等しいかまたはこれよりも小さい次の用量を上記患者に投与することを含む。いくつかの場合において、ステップ（ｄ）で投与される次の用量が最大耐用量（ＭＴＤ）と等しいかまたはこれよりも大きい場合には、上記方法は該治療を終了するステップを含む。
【０６０８】
上記ＦＣＰのレベルは、本明細書で提供されるＩＢＤの治療方法における投与スケジュール中の任意の時点で分析してもよい。例えば、上記ＦＣＰレベルは、抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与する（例えば、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、もしくは少なくとも６ヶ月）前または後に、あるいは上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与するのと同時に分析してもよい。
【０６０９】
上記ＦＣＰのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点において分析してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記ＦＣＰのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後に、上記投与するステップの少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、または少なくとも６ヶ月後に分析してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＦＣＰのレベルは、上記投与するステップの直後に分析が行われる。更に他の実施形態において、上記ＦＣＰのレベルは、上記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析が行われる。
【０６１０】
正常なＦＣＰのレベルは、基準の数値に基づいてまたは健常な対照群におけるＦＣＰのレベルに対して決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、正常なＦＣＰのレベルは、約≦２０μｇ／ｇ（糞便）、約≦４０μｇ／ｇ、約≦６０μｇ／ｇ、約≦８０μｇ／ｇ、約≦１００μｇ／ｇ、約≦１２０μｇ／ｇ、約≦１４０μｇ／ｇ、約≦１６０μｇ／ｇ、約≦１８０μｇ／ｇ、約≦２００μｇ／ｇ、約≦２２０μｇ／ｇ、または約≦２４０μｇ／ｇである。いくつかの実施形態において、年齢が２〜９才の健常な対照群における正常なＦＣＰのレベルは、約１００μｇ／ｇと約２００μｇ／ｇとの間、約１１０μｇ／ｇと約１９０μｇ／ｇとの間、約１２０μｇ／ｇと約１８０μｇ／ｇとの間、約１３０μｇ／ｇと約１７０μｇ／ｇとの間、または約１４０μｇ／ｇと約１６０μｇ／ｇとの間である。いくつかの実施形態において、年齢が１０〜５９才の健常な対照群における正常なＦＣＰのレベルは約１６６μｇ／ｇである。いくつかの実施形態において、年齢が１０〜５９才の健常な対照群における正常なＦＣＰのレベルは、約１０μｇ／ｇと約１００μｇ／ｇとの間、約２０μｇ／ｇと約９０μｇ／ｇとの間、約３０μｇ／ｇと約８０μｇ／ｇとの間、約４０μｇ／ｇと約７０μｇ／ｇとの間、または約５０μｇ／ｇと約６０μｇ／ｇとの間である。いくつかの実施形態において、年齢が１０〜５９才の健常な対照群における正常なＦＣＰのレベルは約５１μｇ／ｇである。いくつかの実施形態において、年齢が≧６０才の健常な対照群における正常なＦＣＰのレベルは、約６０μｇ／ｇと約１６０μｇ／ｇとの間、約７０μｇ／ｇと約１５０μｇ／ｇとの間、約８０μｇ／ｇと約１４０μｇ／ｇとの間、約９０μｇ／ｇと約１３０μｇ／ｇとの間、または約１００μｇ／ｇと約１２０μｇ／ｇとの間である。いくつかの実施形態において、年齢が≧６０才の健常な対照群における正常なＦＣＰのレベルは約１１２μｇ／ｇである。
【０６１１】
本発明の他の実施形態において、正常なＦＣＰのレベルは、健常な対照群におけるＦＣＰのレベルの中央値として定義される。健常な対照群とは、遺伝的背景、習慣、及び体格に関連する、当該患者における同様の一連の判定基準と一致する種々の判定基準に基づいて定義することができる。例えば、いくつかの実施形態において、上記健常な対照群と上記ＩＢＤの患者とは、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、及び／または運動習慣に関して一致する。
【０６１２】
本発明の様々な実施形態において、ＩＢＤの患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記初期用量は変化し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記初期用量は、５００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、または１０ｍｇ／日未満である。あるいは、他の実施形態において、上記初期用量は、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、または少なくとも５００ｍｇ／日である。更に他の実施形態において、上記初期用量は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記初期用量は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。
【０６１３】
本節において提供される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療または管理方法のいくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）または（ｃ）で当該患者のＦＣＰのレベルを分析した後に、当該ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを超えている場合には、上記方法は、上記初期用量よりも大きい次の用量を当該患者に投与するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）または（ｃ）で当該患者のＦＣＰのレベルを分析した後に、当該ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを下回っている場合には、上記方法は、上記初期用量よりも小さい次の用量を当該患者に投与するステップを含んでもよい。
【０６１４】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者のＦＣＰのレベルに基づく、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの初期用量に対するＳＭＡＤ７  ＡＯＮの次の用量のレベルの決定方法が提供される。例えば、本明細書に記載の発明の実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後で、ＩＢＤの患者のＦＣＰレベルが正常なレベルを超えている場合には、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、上記初期用量よりも少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日、または少なくとも約２００ｍｇ／日大きい。あるいは、いくつかの実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後で、ＩＢＤの患者のＦＣＰレベルが正常なレベルを下回っている場合には、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、上記初期用量よりも少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、または少なくとも約１００ｍｇ／日小さい。更に、いくつかの実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）において投与される初期用量は、約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、及び約１００ｍｇ／日と約２００ｍｇ／日との間であり、且つステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と３０ｍｇ／日との間、約２０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、または約１００ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である。
【０６１５】
別の態様において、本明細書では、初期の投与ステップの前後における患者の相対的なＦＣＰのレベルの比較に基づく、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の調節方法が提供される。上記方法は、次の、（ａ）上記患者のＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｂ）上記ＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベルを超えている場合には、初期の用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与するステップと、（ｃ）上記投与するステップの後に該患者のＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｄ）上記投与ステップの後に、上記ＦＣＰのレベルが上記投与ステップの前のＦＣＰのレベルよりも低い場合には、上記初期用量と等しいかまたは上記初期用量よりも小さい次の用量を該患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、上記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、ＦＣＰのレベルが上記投与ステップの前のＦＣＰのレベルと比較して変化していないかまたは増加している場合には、ステップ（ｄ）は、上記初期用量よりも大きい次の用量を上記患者に投与するか、または当該の治療を終了することを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、上記患者が臨床的寛解の状態にあり、且つ上記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、ＦＣＰのレベルが上記投与ステップの前のＦＣＰのレベルと比較して変化していないかまたは増加している場合には、ステップ（ｄ）は当該の治療を終了することを含む。
【０６１６】
本節において提供される方法のいくつかの実施形態において、（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの）初期の投与ステップの後に観測されるＦＣＰレベルの、上記投与ステップの前のＦＣＰレベルと比較した変化は、例えば、百分率で表されたＦＣＰレベルの変化として分析され、ＩＢＤの患者に投与されるべきＳＭＡＤ７  ＡＯＮの次の用量の量を決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、上記投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の後に、ＦＣＰのレベルが上記投与ステップの前のＦＣＰのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する場合には、上記方法は、上記初期用量と同一であるかまたは該初期用量よりも小さい次の用量を上記患者に投与するステップ（例えば、投与ステップ（ｄ））を含む。
【０６１７】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者においてＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の後に臨床的寛解が生じる確率を、ＦＣＰレベルの比較に基づいて、例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の前後における百分率で表したＦＣＰレベルの変化の比較に基づいて判定する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後のＦＣＰのレベルが、上記投与ステップの前のＦＣＰのレベルに比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する場合に、上記ＩＢＤの患者に、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間、上記ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性が、２０％を超える、３０％を超える、４０％を超える、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える、９０％を超えるまたは１００％を超えることを判定するステップを更に含む。
【０６１８】
本明細書に記載の臨床的寛解は、基準値、例えば、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）または改変メイヨースコア（ＭＭＳ）と比較することによって判定することができる。本発明のいくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者における臨床的寛解は１５０未満のＣＤＡＩスコア（ＣＤＡＩ＜１５０）、または≦２のＭＭＳによって示される。例えば、７．２．２節を参照されたい。
【０６１９】
本節で提供される方法のいくつかの実施形態において、臨床応答または臨床的寛解は、（例えば、ＣＤＡＩスコアもしくはＭＭＳを含む、例えば、７．２節に記載の分析を用いて）上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対して所与の時点または所与の時間枠内において観測し得る。例えば、いくつかの実施形態において、臨床的寛解は、投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、または約１０週間後に観測され、且つ少なくとも３日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明のいくつかの実施形態は、抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約２２０と約４００との間の、約１５０と約２００との間の、約２００と約２５０との間の、約２５０と約３００との間の、約３００と約３５０との間の、約３５０と約４００との間の、約４００と約４５０との間の、または約４５０を超えるＣＤＡＩを有していたＩＢＤの患者に、ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性があることを判定する方法を含む。本発明のいくつかの実施形態は、抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約４と約９との間の、約２と約４との間の、約４と約６との間の、約６と約８との間の、または約８を超えるＭＭＳを有していたＩＢＤの患者に、ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性があることを判定する方法を含む。
【０６２０】
いくつかの実施形態において、正常値を超えるＦＣＰのレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法は、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することを含む。更に、いくつかの実施形態において、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与後に正常値を超えるＦＣＰレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法は、上記以前の用量よりも大きいまたは該用量と等しい更なる用量の上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与することを含む。同様に、ＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後に、正常値を下回るＦＣＰレベルを有する。後者の場合においては、上記方法は、上記以前の用量よりも小さいまたは該用量と等しい更なる用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することを含むこととなる。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記患者への投与は、例えば、７．２節に述べた臨床パラメータの監視に基づいて、例えば、バイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＦＣＰのレベルが正常レベルに達するまで、または該患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまでなど、あるいは７．２節に述べた他のいずれかの臨床パラメータに基づいて、該患者が臨床応答または臨床的寛解を示すまで繰り返される。
【０６２１】
正常値を超えるＦＣＰのレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、該患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの量は、該患者のＦＣＰレベルが減少するまで増加される。かかる実施形態においては、上記患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮのレベルは、該患者のＦＣＰのレベルが正常なＦＣＰのレベル付近にまたは正常なＦＣＰのレベル未満に減少するまで、増加させてもよい。
【０６２２】
ＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態は、それぞれのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後にＩＢＤの患者のＦＣＰレベルを分析することを含む、該患者におけるＩＢＤの治療または管理を監視することを含む。これらの方法を利用すると、ＦＣＰレベルの減少が見られないことは当該治療または管理が有効ではないことを示す。かかる実施形態においては、ＦＣＰレベルを、それぞれのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後に、１回または複数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析してもよい。更に、ＦＣＰレベルを、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、及び／または約１ヶ月後に分析できるように、ＦＣＰレベルの測定のタイミングはＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の時期に対して変化してもよい。
【０６２３】
本明細書に記載の方法を用いて、ＩＢＤの患者のバイオマーカーまたは分析対象物、例えばＦＣＰのレベルを測定するために、当該の患者から試料を得てもよい。したがって、本節で提供されるＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者のＦＣＰのレベルは、当該のＩＢＤの患者から得られる試料中で測定される。ＦＣＰ以外のまたはＦＣＰに加えての分析対象物、例えば、限定はされないが、インターロイキン−６（ＩＬ６）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１２（ＩＬ１２）、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ１７Ａ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、分化抗原群４（ＣＤ４）、分化抗原群８（ＣＤ８）、ヒト白血球抗原ＤＲ（ＨＬＡ−ＤＲ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）もまた、本発明の方法において測定してもよい。したがって、いくつかの実施形態において、上記方法は、当該のＩＢＤの患者の１種もしくは複数種の更なる分析対象物のレベル、または複数のレベルを測定することを含む。ＴＮＦαの分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）：ＮＧ＿００７４６２．１によって記述されるＴＮＦα遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＲＰの分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列：ＮＧ＿０１３００７．１によって記述されるＣＲＰ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列：ＮＧ＿０２９８８９．１によって記述されるＴＮＦα遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＦＣＰの分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第６２８０号によって記述されるＦＣＰ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ６の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６９号によって記述されるＩＬ６遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６７号によって記述されるＩＬ８遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ１２の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５９３号によって記述されるＩＬ１２遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ１７Ａの分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３６０５号によって記述されるＩＬ１７Ａ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＦＮγの分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３４５８号によって記述されるＩＦＮγ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＤ４の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２０号によって記述されるＣＤ４遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＤ８の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２５号によって記述されるＣＤ８遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＨＬＡ−ＤＲの分析対���物は、例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、及び３１２７号によって記述されるＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、及びＨＬＡ−ＤＲＢ５を含む）のまたは該遺伝子ファミリーに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。Ｆｏｘｐ３の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第５０９４３号によって記述されるＦｏｘｐ３遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。
【０６２４】
当該のＩＢＤの患者から得られる、着目する分析対象物、例えば、ＳＭＡＤ７、ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＳＭＡＤ３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＣＤ４及び／またはＣＤ８を含有する試料としては、血液試料、血清試料、または血漿試料を含み得る。ＦＣＰを含有する試料としては便試料を含み得る。便試料は水分を含んだ便試料または乾燥した便試料であってよい。試料はまた、組織、胃腸の、粘膜の、粘膜下の、腸の、食道の、回腸の、直腸の、またはリンパの試料などの、但しこれらに限定されない、組織試料を含み得る。ＩＢＤの患者由来の試料中の着目する分析対象物のレベルは、種々のアッセイを用いて測定することができる。例えば、本発明の方法において、ＦＣＰ及び／または別の分析対象物のレベルは免疫化学的分析によって、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって、またはヌクレオチド分析によって測定することができる。
【０６２５】
本明細書において提供される方法は、様々な形態のＩＢＤの治療及び管理方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤの治療及び管理方法であって、上記ＩＢＤがクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である上記方法を含む。上記企図される発明はまた、例えば、ステロイド依存性である活動性ＣＤの患者、及びステロイド抵抗性である活動性ＣＤの患者であるＩＢＤの患者を含む、但しそれらに限定されない、異なる類型のＩＢＤの患者の治療方法も提供する。
【０６２６】
本明細書に記載の発明の方法において上記ＩＢＤの患者に投与される上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが認識されよう。種々の実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、経口投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下注射による、吸入噴霧による、または直腸投与を含む、１またはいくつかの経路によって投与することができる。本明細書では、非経口的という用語は、皮下注射、膵臓内投与、静脈内、筋内、腹膜内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、上記ＩＢＤの患者の患者に経口投与してもよい。
【０６２７】
例えば、７．１１節に記載のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを、本明細書に記載の発明の方法において用いることができる。
【０６２８】
７．４  ＩＬ６、ＩＬ１２、及びＨＬＡ−ＤＲ
本明細書において提供される方法では、７．２節に述べたように、（例えば、患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する臨床応答を示しているかどうか、または患者に寛解が生じているかどうかを分析するために）バイオマーカーＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲを用いて、抗ＳＭＡＤ７治療薬の活性を監視することができる。いくつかの実施形態において、例えば７．１節に述べたように、ＩＢＤ患者の試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、ＩＢＤ患者が第１の治療期から第２の治療期へ移行することとなるかどうか（例えば、当該患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する臨床応答を示しているかどうか、または該患者が寛解を示しているかどうか）に関する判断についての情報を与えることができる。
【０６２９】
本明細書において提供される他の方法では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲを、患者を選択するためのバイオマーカーとして用いることができる。
【０６３０】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。一実施形態において、上記方法は以下の、（ａ）初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与するステップと、（ｂ）該患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｃ）上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを超えている場合には、上記初期用量よりも大きいまたはこれと等しい次の用量を上記患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）で決定されるようにＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを下回る場合には、ステップ（ｃ）は、上記初期用量と等しいかまたはこれよりも小さい次の用量を上記患者に投与することを含む。
【０６３１】
別の態様において、本明細書では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）上記患者に対するＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの対照レベルを設定することと、（ｂ）初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを上記患者に投与することと、ｃ）上記患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析することと、（ｄ）上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが上記対照レベルよりも低い場合には、上記初期用量と等しいかもしくは該初期用量よりも小さい次の用量を上記患者に投与すること、あるいは上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが上記対照レベルに比較して変化していないかもしくは増加している場合には、上記初期用量と等しいかもしくは該初期用量よりも大きい次の用量を上記患者に投与すること、または当該治療を終了することとを含む上記方法が提供される。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、慢性疾患期間中、例えば、該患者が寛解の状態にあったときに、最初の抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与の前に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、急性疾患期間（例えば、ＣＤＡＩ＞１５０；ＣＤＡＩ≧２５０且つ≦４５０；または改変メイヨースコア（ＭＭＳ））中、最初の抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与の前に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、該患者が抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を受けている期間中、または治療期間の開始時（例えば、第０週の間、ベースラインレベル）に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者の上記対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７治療期間中の早期の時点に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲである。
【０６３３】
別の態様において、本明細書では、初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に関する、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、以下の、（ａ）上記患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｂ）上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを超えている場合には、初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与するステップとを含む上記方法が提供される。また、上記方法は、（ｃ）上記投与するステップ、すなわちステップ（ｂ）の後に上記患者のＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｄ）上記ＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを超えている場合には、上記初期用量よりも大きいかまたはこれと等しい次の用量を上記患者に投与するステップを更に含んでもよい。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されるように上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、Ｌ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを下回っている場合には、ステップ（ｄ）は、上記初期用量と等しいかまたはこれよりも小さい次の用量を上記患者に投与することを含む。いくつかの場合において、ステップ（ｄ）で投与される次の用量が最大耐用量（ＭＴＤ）と等しいかまたはこれよりも大きい場合には、上記方法は該治療を終了するステップを含む。
【０６３４】
上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、本明細書で提供されるＩＢＤの治療方法における投与スケジュール中の任意の時点で分析してもよい。例えば、上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルは、抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与する（例えば、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、もしくは少なくとも６ヶ月）前または後に、あるいは上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与するのと同時に分析してもよい。
【０６３５】
上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点において分析してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後に、上記投与するステップの少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、または少なくとも６ヶ月後に分析してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、上記投与するステップの直後に分析が行われる。更に他の実施形態において、上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、上記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析が行われる。
【０６３６】
正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、基準の数値に基づいてまたは健常な対照群におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルに対して決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者由来の血液試料、血清試料または血漿試料中の正常なＩＬ６レベルは、＜６００ｐｇ／ｍｌ、＜５００ｐｇ／ｍｌ、＜４００ｐｇ／ｍｌ、または＜３００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者由来の血液試料、血清試料または血漿試料中の正常なＩＬ１２レベルは、＜１００ｐｇ／ｍｌ、＜７５ｐｇ／ｍｌ、＜５０ｐｇ／ｍｌ、または＜２５ｐｇ／ｍｌである。
【０６３７】
本発明の他の実施形態において、正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、健常な対照群におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルの中央値として定義される。健常な対照群は、遺伝的背景、習慣、及び体格に関連する、当該患者における同様の一連の判定基準と一致する種々の判定基準に基づいて定義することができる。例えば、いくつかの実施形態において、上記健常な対照群と上記ＩＢＤの患者とは、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、及び／または運動習慣に関して一致する。
【０６３８】
本発明の様々な実施形態において、ＩＢＤの患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記初期用量は変化し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記初期用量は、５００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、または１０ｍｇ／日未満である。あるいは、他の実施形態において、上記初期用量は、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、または少なくとも５００ｍｇ／日である。更に他の実施形態において、上記初期用量は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記初期用量は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。
【０６３９】
本節において提供される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療または管理方法のいくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）または（ｃ）で当該患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析した後に、当該ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを超えている場合には、上記方法は、上記初期用量よりも大きい次の用量を当該患者に投与するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）または（ｃ）で当該患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析した後に、当該ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを下回っている場合には、上記方法は、上記初期用量よりも小さい次の用量を当該患者に投与するステップを含んでもよい。
【０６４０】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルに基づく、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの初期用量に対するＳＭＡＤ７  ＡＯＮの次の用量のレベルの決定方法が提供される。例えば、本明細書に記載の発明の実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後で、ＩＢＤの患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが正常なレベルを超えている場合には、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、上記初期用量よりも少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日、または少なくとも約２００ｍｇ／日大きい。あるいは、いくつかの実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後で、ＩＢＤの患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが正常なレベルを下回っている場合には、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、上記初期用量よりも少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、または少なくとも約１００ｍｇ／日小さい。更に、いくつかの実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）において投与される初期用量は、約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、及び約１００ｍｇ／日と約２００ｍｇ／日との間であり、且つステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と３０ｍｇ／日との間、約２０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、または約１００ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である。
【０６４１】
別の態様において、本明細書では、初期の投与ステップの前後における患者の相対的なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルの比較に基づく、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の調節方法が提供される。上記方法は、次の、（ａ）上記患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｂ）上記ＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを超えている場合には、初期の用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与するステップと、（ｃ）上記投与するステップの後に該患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｄ）上記投与ステップの後に、上記ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが上記投与ステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルよりも低い場合には、上記初期用量と等しいかまたは上記初期用量よりも小さい次の用量を該患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、上記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、ＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが上記投与ステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して変化していないかまたは増加している場合には、ステップ（ｄ）は、上記初期用量よりも大きい次の用量を上記患者に投与するか、または当該の治療を終了することを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、上記患者が臨床的寛解の状態にあり、且つ上記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが上記投与ステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して変化していないかまたは増加している場合には、ステップ（ｄ）は当該の治療を終了することを含む。
【０６４２】
本節において提供される方法のいくつかの実施形態において、（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの）初期の投与ステップの後に観測されるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルの、上記投与ステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルと比較した変化は、例えば、百分率で表されたＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの変化として分析され、ＩＢＤの患者に投与されるべきＳＭＡＤ７  ＡＯＮの次の用量の量を決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、上記投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の後に、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが上記投与ステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する場合には、上記方法は、上記初期用量と同一であるかまたは該初期用量よりも小さい次の用量を上記患者に投与するステップ（例えば、投与ステップ（ｄ））を含む。
【０６４３】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者においてＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の後に臨床的寛解が生じる確率を、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルの比較に基づいて、例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の前後における百分率で表したＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲレベルの変化の比較に基づいて判定する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、上記投与ステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルに比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する場合に、上記ＩＢＤの患者に、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間、上記ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性が２０％を超える、３０％を超える、４０％を超える、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える、９０％を超えるまたは１００％を超えることを判定するステップを更に含む。
【０６４４】
本明細書に記載の臨床的寛解は、基準値、例えば、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）または改変メイヨースコア（ＭＭＳ）と比較することによって判定することができる。本発明のいくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者における臨床的寛解は１５０未満のＣＤＡＩスコア（ＣＤＡＩ＜１５０）によって、または２以下のＭＭＳ（ＭＭＳ≦２）によって示される。例えば、７．２．２節を参照されたい。
【０６４５】
本節で提供される方法のいくつかの実施形態において、臨床応答または臨床的寛解は、（例えば、ＣＤＡＩスコアを含む、例えば、７．２節に記載の分析を用いて）上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対して所与の時点または所与の時間枠内において観測し得る。例えば、いくつかの実施形態において、臨床的寛解は、投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、または約１０週間後に観測され、且つ少なくとも３日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明のいくつかの実施形態は、抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約２２０と約４００との間の、約１５０と約２００との間の、約２００と約２５０との間の、約２５０と約３００との間の、約３００と約３５０との間の、約３５０と約４００との間の、約４００と約４５０との間の、または約４５０を超えるＣＤＡＩを有していたＩＢＤの患者に、ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性があることを判定する方法を含む。本発明のいくつかの実施形態は、抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約４と約９との間の、約２と約４との間の、約４と約６との間の、約６と約８との間の、または約８を超えるＭＭＳを有していたＩＢＤの患者に、ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性があることを判定する方法を含む。
【０６４６】
いくつかの実施形態において、正常値を超えるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法は、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することを含む。更に、いくつかの実施形態において、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与後に正常値を超えるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法は、上記以前の用量よりも大きいまたは該用量と等しい更なる用量の上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与することを含む。同様に、ＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後に、正常値を下回るＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを有する。後者の場合においては、上記方法は、上記以前の用量よりも小さいまたは該用量と等しい更なる用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することを含むこととなる。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記患者への投与は、例えば、７．２節に述べた臨床パラメータの監視に基づいて、例えば、バイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９、ＣＣＬ２０、ＩＬ１０、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ１７、ＩＬ４、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＦＣＰのレベルが正常レベルに達するまで、または該患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまでなど、あるいは７．２節に述べた他のいずれかの臨床パラメータに基づいて、該患者が臨床応答または臨床的寛解を示すまで繰り返される。
【０６４７】
正常値を超えるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、該患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの量は、該患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが減少するまで増加される。かかる実施形態においては、上記患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮのレベルは、該患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベル付近にまたは正常なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベル未満に減少するまで、増加させてもよい。
【０６４８】
ＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態は、それぞれのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後にＩＢＤの患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを分析することを含む、該患者におけるＩＢＤの治療または管理を監視することを含む。これらの方法を利用すると、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルの減少が見られないことは当該治療または管理が有効ではないことを示す。かかる実施形態においては、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを、それぞれのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後に、１回または複数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析してもよい。更に、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、及び／または約１ヶ月後に分析できるように、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルの測定のタイミングはＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の時期に対して変化してもよい。
【０６４９】
本明細書に記載の方法を用いて、ＩＢＤの患者のバイオマーカーまたは分析対象物、例えばＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを測定するために、当該の患者から試料を得てもよい。したがって、本節で提供されるＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、当該のＩＢＤの患者から得られる試料中で測定される。ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲ以外のまたはこれらに加えての分析対象物、例えば、限定はされないが、糞便中のカルプロテクチン（ＦＣＰ）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１７（ＩＬ１７Ａ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、分化抗原群４（ＣＤ４）、分化抗原群８（ＣＤ８）及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）もまた、本発明の方法において測定してもよい。したがって、いくつかの実施形態において、上記方法は、当該のＩＢＤの患者の１種もしくは複数種の更なる分析対象物のレベル、または複数のレベルを測定することを含む。ＴＮＦαの分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）：ＮＧ＿００７４６２．１によって記述されるＴＮＦα遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＲＰの分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列：ＮＧ＿０１３００７．１によって記述されるＣＲＰ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列：ＮＧ＿０２９８８９．１によって記述されるＴＮＦα遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＦＣＰの分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第６２８０号によって記述されるＦＣＰ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ６の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６９号によって記述されるＩＬ６遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６７号によって記述されるＩＬ８遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ１２の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５９３号によって記述されるＩＬ１２遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ１７の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３６０５号によって記述されるＩＬ１７Ａ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＦＮγの分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３４５８号によって記述されるＩＦＮγ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＤ４の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２０号によって記述されるＣＤ４遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＤ８の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２５号によって記述されるＣＤ８遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＨＬＡ−Ｄ���の分析対象物は、例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、及び３１２７号によって記述されるＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、及びＨＬＡ−ＤＲＢ５を含む）のまたは該遺伝子ファミリーに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。
【０６５０】
当該のＩＢＤの患者から得られる、着目する分析対象物、例えば、ＳＭＡＤ７、ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＳＭＡＤ３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＣＤ４及び／またはＣＤ８を含有する試料としては、血液試料、血清試料、または血漿試料を含み得る。ＦＣＰを含有する試料としては便試料を含み得る。便試料は水分を含んだ便試料または乾燥した便試料であってよい。試料はまた、組織、胃腸の、粘膜の、粘膜下の、腸の、食道の、回腸の、直腸の、またはリンパの試料などの、但しこれらに限定されない、組織試料を含み得る。ＩＢＤの患者由来の試料中の着目する分析対象物のレベルは、種々のアッセイを用いて測定することができる。例えば、本発明の方法において、ＦＣＰ及び／または別の分析対象物のレベルは免疫化学的分析によって、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって、またはヌクレオチド分析によって測定することができる。
【０６５１】
本明細書において提供される方法は、様々な形態のＩＢＤの治療及び管理方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤの治療及び管理方法であって、上記ＩＢＤがクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である上記方法を含む。上記企図される発明はまた、例えば、ステロイド依存性である活動性ＣＤの患者、及びステロイド抵抗性である活動性ＣＤの患者であるＩＢＤの患者を含む、但しそれらに限定されない、異なる類型のＩＢＤの患者の治療方法も提供する。
【０６５２】
本明細書に記載の発明の方法において上記ＩＢＤの患者に投与される上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが認識されよう。種々の実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、経口投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下注射による、吸入噴霧による、または直腸投与を含む、１またはいくつかの経路によって投与することができる。本明細書では、非経口的という用語は、皮下注射、膵臓内投与、静脈内、筋内、腹膜内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、上記ＩＢＤの患者の患者に経口投与してもよい。
【０６５３】
例えば、７．１１節に記載のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを、本明細書に記載の発明の方法において用いることができる。
【０６５４】
７．５  リン酸化ＳＭＡＤ３（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＭＡＤ３）
本明細書において提供される方法では、７．２節に述べたように、（例えば、患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する臨床応答を示しているかどうか、または患者に寛解が生じているかどうかを分析するために）バイオマーカーリン酸化ＳＭＡＤ３を用いて、抗ＳＭＡＤ７治療薬の活性を監視することができる。いくつかの実施形態において、例えば７．１節に述べたように、ＩＢＤ患者の試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルは、ＩＢＤ患者が第１の治療期から第２の治療期へ移行することとなるかどうか（例えば、当該患者がＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する臨床応答を示しているかどうか、または該患者が寛解を示しているかどうか）に関する判断についての情報を与えることができる。
【０６５５】
本明細書において提供される他の方法では、リン酸化ＳＭＡＤ３を、患者を選択するためのバイオマーカーとして用いることができる。
【０６５６】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。一実施形態において、上記方法は以下の、（ａ）初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与するステップと、（ｂ）該患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｃ）上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを下回っている場合には、上記初期用量よりも大きいまたはこれと等しい次の用量を上記患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）で決定されるようにリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを超える場合には、ステップ（ｃ）は、上記初期用量と等しいかまたはこれよりも小さい次の用量を上記患者に投与することを含む。
【０６５７】
別の態様において、本明細書では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、（ａ）上記患者に対するリン酸化ＳＭＡＤ３の対照レベルを設定することと、（ｂ）初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを上記患者に投与することと、ｃ）上記患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析することと、（ｄ）上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが上記対照レベルよりも高い場合には、上記初期用量と等しいかもしくは該初期用量よりも小さい次の用量を上記患者に投与すること、あるいは上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが上記対照レベルに比較して変化していないかもしくは低い場合には、上記初期用量と等しいかもしくは該初期用量よりも大きい次の用量を上記患者に投与すること、または当該治療を終了することとを含む上記方法が提供される。
【０６５８】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、慢性疾患期間中、例えば、該患者が寛解の状態にあったときに、最初の抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与の前に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、急性疾患期間（例えば、ＣＤＡＩ＞１５０；ＣＤＡＩ≧２５０且つ≦４５０；ＭＭＳ≧４且つ≦９）中、最初の抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与の前に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に対する上記対照レベルは、該患者が抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を受けている期間中、または治療期間の開始時（例えば、第０週の間、ベースラインレベル）に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者の上記対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７治療期間中の早期の時点に該ＩＢＤ患者から得られた試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３である。
【０６５９】
別の態様において、本明細書では、初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に関する、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの治療または管理方法であって、以下の、（ａ）上記患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｂ）上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを下回っている場合には、初期用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与するステップとを含む上記方法が提供される。また、上記方法は、（ｃ）上記投与するステップ、すなわちステップ（ｂ）の後に上記患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｄ）上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを下回っている場合には、上記初期用量よりも大きいかまたはこれと等しい次の用量を上記患者に投与するステップを更に含んでもよい。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されるように上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを超えている場合には、ステップ（ｄ）は、上記初期用量と等しいかまたはこれよりも小さい次の用量を上記患者に投与することを含む。いくつかの場合において、ステップ（ｄ）で投与される次の用量が最大耐用量（ＭＴＤ）と等しいかまたはこれよりも大きい場合には、上記方法は該治療を終了するステップを含む。
【０６６０】
上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、本明細書で提供されるＩＢＤの治療方法における投与スケジュール中の任意の時点で分析してもよい。例えば、上記リン酸化ＳＭＡＤ３は、抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与する（例えば、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、もしくは少なくとも６ヶ月）前または後に、あるいは上記抗ＳＭＡＤ７治療薬を投与するのと同時に分析してもよい。
【０６６１】
上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点において分析してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、投与するステップ（ｂ）の後に、上記投与するステップの少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、または少なくとも６ヶ月後に分析してもよい。いくつかの実施形態において、上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、上記投与するステップの直後に分析が行われる。更に他の実施形態において、上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、上記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析が行われる。
【０６６２】
正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、健常な対照群におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルとの比較によって決定することができる。
【０６６３】
本発明の他の実施形態において、正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、健常な対照群におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルの中央値として定義される。健常な対照群は、遺伝的背景、習慣、及び体格に関連する、当該患者における同様の一連の判定基準と一致する種々の判定基準に基づいて定義することができる。例えば、いくつかの実施形態において、上記健常な対照群と上記ＩＢＤの患者とは、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、及び／または運動習慣に関して一致する。
【０６６４】
本発明の様々な実施形態において、ＩＢＤの患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記初期用量は変化し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記初期用量は、５００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、または１０ｍｇ／日未満である。あるいは、他の実施形態において、上記初期用量は、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、または少なくとも５００ｍｇ／日である。更に他の実施形態において、上記初期用量は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記初期用量は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。
【０６６５】
本節において提供される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療または管理方法のいくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）または（ｃ）で当該患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析した後に、当該リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを下回っている場合には、上記方法は、上記初期用量よりも大きい次の用量を当該患者に投与するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）または（ｃ）で当該患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析した後に、当該リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを超えている場合には、上記方法は、上記初期用量よりも小さい次の用量を当該患者に投与するステップを含んでもよい。
【０６６６】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルに基づく、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの初期用量に対するＳＭＡＤ７  ＡＯＮの次の用量のレベルの決定方法が提供される。例えば、本明細書に記載の発明の実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後で、ＩＢＤの患者のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルが正常なレベルを下回っており、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、上記初期用量よりも少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日、または少なくとも約２００ｍｇ／日大きい。あるいは、いくつかの実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後で、ＩＢＤの患者のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルが正常なレベルを超えている場合には、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、上記初期用量よりも少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、または少なくとも約１００ｍｇ／日小さい。更に、いくつかの実施形態において、初期の投与ステップ（ａ）または（ｂ）において投与される初期用量は、約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、及び約１００ｍｇ／日と約２００ｍｇ／日との間であり、且つステップ（ｃ）または（ｄ）において投与される次の用量は、約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と３０ｍｇ／日との間、約２０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、または約１００ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である。
【０６６７】
別の態様において、本明細書では、初期の投与ステップの前後における患者の相対的なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルの比較に基づく、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の調節方法が提供される。上記方法は、次の、（ａ）上記患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｂ）上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを下回っている場合に、初期の用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを該患者に投与するステップと、（ｃ）上記投与するステップの後に該患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｄ）上記投与ステップの後に、上記リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが上記投与ステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルよりも高い場合に、上記初期用量と等しいかまたは上記初期用量よりも小さい次の用量を該患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、上記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが上記投与ステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して変化していないかまたは低い場合に、ステップ（ｄ）は、上記初期用量よりも大きい次の用量を上記患者に投与するか、または当該の治療を終了することを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、上記患者が臨床的寛解の状態にあり、且つ上記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが上記投与ステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して変化していないかまたは減少している場合に、ステップ（ｄ）は当該の治療を終了することを含む。
【０６６８】
本節において提供される方法のいくつかの実施形態において、（ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの）初期の投与ステップの後に観測されるリン酸化ＳＭＡＤ３レベルの、上記投与ステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルと比較した変化は、例えば、百分率で表されたリン酸化ＳＭＡＤ３の変化として分析され、ＩＢＤの患者に投与されるべきＳＭＡＤ７  ＡＯＮの次の用量の量を決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、上記投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の後に、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが上記投与ステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍増加する場合に、上記方法は、上記初期用量と同一であるかまたは該初期用量よりも小さい次の用量を上記患者に投与するステップ（例えば、投与ステップ（ｄ））を含む。
【０６６９】
別の態様において、本明細書では、ＩＢＤの患者においてＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の後に臨床的寛解が生じる確率を、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルの比較に基づいて、例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療の前後における百分率で表したリン酸化ＳＭＡＤ３レベルの変化の比較に基づいて判定する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが、上記投与ステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルに比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍増加する場合に、上記ＩＢＤの患者に、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間、上記ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性が２０％を超える、３０％を超える、４０％を超える、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える、９０％を超えるまたは１００％を超えることを判定するステップを更に含む。
【０６７０】
本明細書に記載の臨床的寛解は、基準値、例えば、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）または改変メイヨースコア（ＭＭＳ）と比較することによって判定することができる。本発明のいくつかの実施形態において、ＩＢＤの患者における臨床的寛解は１５０未満のＣＤＡＩスコア（ＣＤＡＩ＜１５０）または≦２のＭＭＳによって示される。例えば、７．２．２節を参照されたい。
【０６７１】
本節で提供される方法のいくつかの実施形態において、臨床応答または臨床的寛解は、（例えば、ＣＤＡＩスコアもしくはＭＭＳを含む、例えば、７．２節に記載の分析を用いて）上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対して所与の時点または所与の時間枠内において観測し得る。例えば、いくつかの実施形態において、臨床的寛解は、投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、または約１０週間後に観測され、且つ少なくとも３日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明のいくつかの実施形態は、抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約２２０と約４００との間の、約１５０と約２００との間の、約２００と約２５０との間の、約２５０と約３００との間の、約３００と約３５０との間の、約３５０と約４００との間の、約４００と約４５０との間の、または約４５０を超えるＣＤＡＩを有していたＩＢＤの患者に、ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性があることを判定する方法を含む。本発明のいくつかの実施形態は、抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約４と約９との間の、約２と約４との間の、約４と約６との間の、約６と約８との間の、または約８を超えるＭＭＳを有していたＩＢＤの患者に、ＩＢＤの臨床的寛解が生じる可能性があることを判定する方法を含む。
【０６７２】
いくつかの実施形態において、正常値を超えるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法は、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することを含む。更に、いくつかの実施形態において、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与後に正常値を超えるリン酸化ＳＭＡＤ３レベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法は、上記以前の用量よりも大きいまたは該用量と等しい更なる用量の上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを投与することを含む。同様に、ＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、ある用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後に、正常値を下回るリン酸化ＳＭＡＤ３レベルを有する。後者の場合においては、上記方法は、上記以前の用量よりも小さいまたは該用量と等しい更なる用量のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを上記患者に投与することを含むこととなる。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記患者への投与は、例えば、７．２節に述べた臨床パラメータの監視に基づいて、例えば、バイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９、ＣＣＬ２０、ＩＬ４、ＩＬ１０、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ１７、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＦＣＰのレベルが正常レベルに達するまで、または該患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまでなど、あるいは７．２節に述べた他のいずれかの臨床パラメータに基づいて、該患者が臨床応答または臨床的寛解を示すまで繰り返される。
【０６７３】
正常値を下回るリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを有する患者におけるＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、該患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの量は、該患者のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルが増加するまで増加される。かかる実施形態においては、上記患者に投与されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮのレベルは、該患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベル付近までまたは正常なリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを超えるまで増加するまで、増加させてもよい。
【０６７４】
ＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態は、それぞれのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後にＩＢＤの患者のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルを分析することを含む、該患者におけるＩＢＤの治療または管理を監視することを含む。これらの方法を利用すると、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルの減少が見られないことは当該治療または管理が有効ではないことを示す。かかる実施形態においては、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルを、それぞれのＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の後に、１回または複数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析してもよい。更に、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルは、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、及び／または約１ヶ月後に分析できるように、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルの測定のタイミングはＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の時期に対して変化してもよい。
【０６７５】
本明細書に記載の方法を用いて、ＩＢＤの患者のバイオマーカーまたは分析対象物、例えばリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを測定するために、当該の患者から試料を得てもよい。したがって、本節で提供されるＩＢＤの治療または管理方法のいくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、当該のＩＢＤの患者から得られる試料中で測定される。リン酸化ＳＭＡＤ３以外のまたはこれに加えての分析対象物、例えば、限定はされないが、糞便中のカルプロテクチン（ＦＣＰ）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、分化抗原群４（ＣＤ４）、分化抗原群８（ＣＤ８）及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）もまた、本発明の方法において測定してもよい。したがって、いくつかの実施形態において、上記方法は、当該のＩＢＤの患者の１種もしくは複数種の更なる分析対象物のレベル、または複数のレベルを測定することを含む。ＴＮＦαの分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）：ＮＧ＿００７４６２．１によって記述されるＴＮＦα遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＲＰの分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列：ＮＧ＿０１３００７．１によって記述されるＣＲＰ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析対象物は、ＮＣＢＩ基準配列：ＮＧ＿０２９８８９．１によって記述されるＴＮＦα遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＦＣＰの分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第６２８０号によって記述されるＦＣＰ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ６の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６９号によって記述されるＩＬ６遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５６７号によって記述されるＩＬ８遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ１２の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３５９３号によって記述されるＩＬ１２遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＩＬ１７の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３６０５号によって記述されるＩＬ１７Ａ遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＤ４の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２０号によって記述されるＣＤ４遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＣＤ８の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第９２５号によって記述されるＣＤ８遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。ＨＬＡ−ＤＲの分析対象物は、例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、及び３１２７号によって記述されるＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ��、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、及びＨＬＡ−ＤＲＢ５を含む）のまたは該遺伝子ファミリーに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。Ｆｏｘｐ３の分析対象物は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ第５０９４３号によって記述されるＦｏｘｐ３遺伝子のまたは該遺伝子に由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、及びタンパク質産物を含む。
【０６７６】
当該のＩＢＤの患者から得られる、着目する分析対象物、例えば、ＳＭＡＤ７、リン酸化ＳＭＡＤ３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＣＤ４及び／またはＣＤ８を含有する試料としては、血液試料、血清試料、血漿試料または組織生検などの組織試料を含み得る。ＦＣＰを含有する試料としては便試料を含み得る。便試料は水分を含んだ便試料または乾燥した便試料であってよい。試料はまた、組織、胃腸の、粘膜の、粘膜下の、腸の、食道の、回腸の、直腸の、またはリンパの試料などの、但しこれらに限定されない、組織試料を含み得る。ＩＢＤの患者由来の試料中の着目する分析対象物のレベルは、種々のアッセイを用いて測定することができる。例えば、本発明の方法において、リン酸化ＳＭＡＤ３及び／または別の分析対象物のレベルは免疫化学的分析によって、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定することができる。あるいは、組織生検などの試料中のｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＳＭＡＤ３のレベルは、高圧液体クロマトグラフィーを質量分析と結合したアッセイ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）において測定することができる。
【０６７７】
本明細書において提供される方法は、様々な形態のＩＢＤの治療及び管理方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤの治療及び管理方法であって、上記ＩＢＤがクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である上記方法を含む。上記企図される発明はまた、例えば、ステロイド依存性である活動性ＣＤの患者、及びステロイド抵抗性である活動性ＣＤの患者であるＩＢＤの患者を含む、但しそれらに限定されない、異なる類型のＩＢＤの患者の治療方法も提供する。
【０６７８】
本明細書に記載の発明の方法において上記ＩＢＤの患者に投与される上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが認識されよう。種々の実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、経口投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下注射による、吸入噴霧による、または直腸投与を含む、１またはいくつかの経路によって投与することができる。本明細書では、非経口的という用語は、皮下注射、膵臓内投与、静脈内、筋内、腹膜内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、上記ＩＢＤの患者の患者に経口投与してもよい。
例えば、７．１１節に記載のＳＭＡＤ７  ＡＯＮを、本明細書に記載の発明の方法において用いることができる。
【０６７９】
７．６  ＩＢＤの治療、管理、及び予防
７．６．１  治療及び管理
本節に記載する方法は、例えば、臨床的活動性パラメータもしくはバイオマーカーレベルによって判定される、例えば、軽度の、中程度のまたは重篤な形態のＩＢＤ（例えば、軽度の、中程度のもしくは重篤な形態のＣＤまたはＵＣ）を含むＩＢＤの患者または被検者において、ＩＢＤを治療するあるいは管理するために有用である。いくつかの実施形態において、上記方法は、例えば、ＩＢＤを発症する危険性のある患者において、ＩＢＤを予防するのに有用であり、但し、上記危険性は、例えば、上記患者における、本技術分野において公知のある特定の危険因子（例えば、遺伝的な因子、環境的な因子、または生活様式上の因子）の有無によって判定される。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、以前ＩＢＤ治療薬（例えば、アミノサルチル酸もしくはステロイド治療薬）の投与を受けており、該治療が功を奏していない患者において、または僅かな臨床症状しかないもしくは臨床症状がない、慢性疾患が生じている、治療を受けていない患者において、ＩＢＤの再発を防止するのに有用である。
【０６８０】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＩＢＤの１または複数の臨床症状を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、腹痛（例えば、腹痛発作、触れることによる痛み、絶え間ない痛みを含む）、下痢（例えば、便中への出血を含む）、食欲減退、発熱、体重減少、貧血、腸炎症、もしくは感染症（例えば膿瘍）、裂肛、関節痛、眼の異常、皮膚発疹、または肝疾患などのＣＤの症状を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、腸膨満、腸炎症、大腸（結腸）の内壁の痛み、下痢、腹痛、または直腸からの出血などの、１または複数のＵＣの症状を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、当該疾患の慢性期中の１または複数のＩＢＤの症状を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、当該疾患の急性期（例えば、疾患の「フレアアップ」）中の１または複数のＩＢＤの症状を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、及び抗ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）などのＩＢＤ治療薬に対して応答しているＩＢＤ患者において、再発するまでの時間を増加させることを含む。
【０６８１】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、疾患のフレアアップの強度を低下させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、当該のＩＢＤ患者においてフレアアップが起こる頻度を低下させることを含む。
【０６８２】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、例えば、ＩＢＤ患者の痛みを低減させること、該ＩＢＤ患者の食欲を増進させること、または該ＩＢＤ患者の睡眠（例えば、中途覚醒のない睡眠の長さ）を改善することによって、（例えば、患者調査によって判定される）ＩＢＤ患者の生活の質を向上させることを含む。
【０６８３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＩＢＤバイオマーカーレベル（例えば、ｈｓＣＲＰ、ＦＣＰ、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＴＮＦα、ＩＦＮγ）、リン酸化ＳＭＡＤ３またはＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡもしくはＳＭＡＤ７タンパク質レベル）を低下させることを含む。
【０６８４】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＩＢＤバイオマーカーレベル（例えば、ＳＭＡＤ３リン酸化）を増加させることを含む。
【０６８５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、第１の治療期間中の時点または第２の治療期間中の時点で、≦５０μｇ／ｇ便、≦７５μｇ／ｇ便、≦１００μｇ／ｇ便、≦１２５μｇ／ｇ便、≦１５０μｇ／ｇ便、≦１７５μｇ／ｇ便、≦２００μｇ／ｇ便、≦２２５μｇ／ｇ便、≦２５０μｇ／ｇ便、≦２７５μｇ／ｇ便、≦３００μｇ／ｇ便、≦３２５μｇ／ｇ便、≦３５０μｇ／ｇ便、≦３７５μｇ／ｇ便、または≦４００μｇ／ｇ便である。ＦＣＰレベルはＩＢＤ患者の水分を含んだ便試料または乾燥した便試料において測定することができる。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、第１の治療期間の終了時または第２の治療期間中の終了時で、≦２００μｇ／ｇ便である。いくつかの実施形態において、２〜９才の年齢の患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、約１００μｇ／ｇ便と約２００μｇ／ｇ便との間、約１１０μｇ／ｇ便と約１９０μｇ／ｇ便との間、約１２０μｇ／ｇ便と約１８０μｇ／ｇ便との間、約１３０μｇ／ｇ便と約１７０μｇ／ｇ便との間、または約１４０μｇ／ｇ便と約１６０μｇ／ｇ便との間に低下する。いくつかの実施形態において、２〜９才の年齢の患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、約１６６μｇ／ｍｇ便に低下する。いくつかの実施形態において、１０〜５９才の年齢の患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、約１０μｇ／ｇ便と約１００μｇ／ｇ便との間、約２０μｇ／ｇ便と約９０μｇ／ｇ便との間、約３０μｇ／ｇ便と約８０μｇ／ｇ便との間、約４０μｇ／ｇ便と約７０μｇ／ｇ便との間、または約５０μｇ／ｇ便と約６０μｇ／ｇ便との間に低下する。いくつかの実施形態において、１０〜５９才の年齢の患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、約５１μｇ／ｇ便に低下する。いくつかの実施形態において、≧６０才の年齢の患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、約６０μｇ／ｇ便と約１６０μｇ／ｇ便との間、約７０μｇ／ｇ便と約１５０μｇ／ｇ便との間、約８０μｇ／ｇ便と約１４０μｇ／ｇ便との間、約９０μｇ／ｇ便と約１３０μｇ／ｇ便との間、または約１００μｇ／ｇ便と約１２０μｇ／ｇ便との間に低下する。いくつかの実施形態において、≧６０才の年齢の患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、約１１２μｇ／ｇ便に低下する。
【０６８６】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、第１の治療期間中の時点で、ベースラインから≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、または≧９０％低下する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルは、第２の治療期間中の時点で、ベースラインから≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、または≧９０％低下する。
【０６８７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＩＢＤバイオマーカーを（例えば、健常な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）正常な範囲中、または略正常な範囲中に維持することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳスコアまたは組織学的スコアなどの臨床的活動性スコアを減少させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳスコアまたは組織学的スコアなどの臨床的活動性スコアを、ある特定の閾値レベル未満（例えば、≦２のＳＥＳ−ＣＤ；＜１５０のＣＤＡＩ；＜８のＰＲＯ−２；≦１の腹痛；≦１．５または≦３．０の平均の日毎の液状便または軟便の頻度、≦２のＴＭＳスコア；ＥＳ＝０；≦２のＰＭＳスコア；≦２のＭＭＳスコア）に維持することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳスコアまたは組織学的スコアなどの臨床的活動性スコアを、ある特定のポイント数減少させること（例えば、２５％または５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの低下、≧１００のＣＤＡＩスコアのベースラインからの低下、≧８ポイントのＰＲＯ−２のベースラインからの低下、≧１の腹痛のベースラインからの低下及び／または≧１の平均の日毎の液状便または軟便の頻度のベースラインからの低下、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの減少、≧１のＥＳのベースラインからの減少、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、臨床的活動性スコアを（例えば、健常な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）正常な範囲中、または略正常な範囲中に維持することを含む。
【０６８８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡検査サブスコアなどの臨床的活動性スコアを減少させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡検査サブスコアなどの臨床的活動性スコアをある特定の閾値レベル未満（例えば、≦１のＲＢＳサブスコア）に維持することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡検査サブスコアなどの臨床的活動性スコアを、ベースラインから百分率またはある特定のポイント数減少させること（例えば、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの低下、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの低下、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの低下、ＲＢＳサブスコアの≧１ポイントの低下）を含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、臨床的活動性スコアを（例えば、健常な対照群におけるそれぞれのスコアレベルによって決定される）正常な範囲中、または略正常な範囲中に維持することを含む。
【０６８９】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で、ベースラインと比較してＳＥＳ−ＣＤスコアの約４ポイントの低下を含む。いくつかの実施形態において、ＳＥＳ−ＣＤスコアがベースラインに対して４ポイント低下する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示している。
【０６９０】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中の時点または第２の治療期間中の時点における、ベースラインでの（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点における）ＳＥＳ−ＣＤスコアに比較して、≦８０％、≦７５％、≦７０％、≦６５％、≦６０％、≦５５％、≦５０％、≦４５％、≦４０％、≦３５％、≦３０％、≦２５％、または≦２０％のＳＥＳ−ＣＤスコアを含む。いくつかの実施形態において、上記第１の治療期間中の時点におけるＳＥＳ−ＣＤスコアは、ベースラインにおける上記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアに比較して≦５０％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点でのＳＥＳ−ＣＤスコアは、ベースラインに比較して≦７５％または≦５０％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第１２週またはその付近の時点でのＳＥＳ−ＣＤスコアは、ベースラインに比較して≦７５％または≦５０％である。
【０６９１】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中の時点（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間の時点）で、ＳＥＳ−ＣＤスコアは≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間）の時点で、ＳＥＳ−ＣＤスコアは≦２である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第１２週またはその付近の時点で、ＳＥＳ−ＣＤスコアは≦２である。
【０６９２】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の開始時（例えば、第０週の間の時点）に、上記患者は≧７のＳＥＳ−ＣＤスコアを有する。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の開始時（例えば、第０週の間の時点）に、上記患者は≧６の完全ＳＥＳ−ＣＤスコアまたは≧４の回腸分節ＳＥＳ−ＣＤスコアを有する。
【０６９４】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点で、例えば、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点で、上記ＩＢＤの患者の平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアを、ベースラインから≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％または≧９０％低下させることを含む。
【０６９５】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点で、例えば、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点で、上記ＩＢＤの患者の平均の日毎の腹痛を、ベースラインから≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％または≧９０％低減させることを含む。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中の時点で、上記ＩＢＤの患者の＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４、または＜２のＰＲＯ−２スコアを達成することを含む。いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の時点におけるＰＲＯ−２スコアは、＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４、または＜２である。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、第３の治療期間中の時点におけるＰＲＯ−２スコアは、＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４、または＜２である。
【０６９８】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２スコアは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点で（例えば、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の時点で、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の時点で、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点で）＜８である。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２スコアは、第１の、第２の及び／または第３の治療期間中の時点で、ベースラインから≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１２、または≧１４ポイント減少する。
【０７００】
いくつかの実施形態において、ＰＲＯ−２は、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間の、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間の、または第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点で、ベースラインから≧８ポイント減少する。
【０７０１】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間中、第２の治療期間中または第１の及び第２の治療期間中に、≧２０ポイント、≧３０ポイント、≧４０ポイント、≧５０ポイント、≧６０ポイント、≧７０ポイント、≧８０ポイント、≧９０ポイント、≧１００ポイント、≧１１０ポイント、≧１２０ポイント、≧１３０ポイント、≧１４０ポイント、または≧１５０ポイントベースラインから減少する。
【０７０２】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第３の治療期間中、第２の及び第３の治療期間中、第１の及び第３の治療期間中、または３の全ての治療期間中に、≧２０ポイント、≧３０ポイント、≧４０ポイント、≧５０ポイント、≧６０ポイント、≧７０ポイント、≧８０ポイント、≧９０ポイント、≧１００ポイント、≧１１０ポイント、≧１２０ポイント、≧１３０ポイント、≧１４０ポイント、または≧１５０ポイントベースラインから減少する。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間中、第２の治療期間中、または第１の及び第２の治療期間中に、ベースラインから≧１００ポイント減少する。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、または第１２週の間の、及び第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、または第２４週の間の時点で、ベースラインから≧１００ポイント減少する。
【０７０４】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第３の治療期間中、第２の及び第３の治療期間中、第１の及び第３の治療期間中、または３の全ての治療期間中の時点で、ベースラインから≧１００ポイント減少する。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、または第２０８週の間の時点で、ベースラインから≧１００ポイント減少する。
【０７０５】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の、第２のまたは第３の治療期間の間の時点で（例えば、第１の、第２のまたは第３の治療期間の最終週の間の時点で）、＜２００、＜１９０、＜１８０、＜１７０、＜１６０、＜１５０、＜１４０、＜１３０、＜１２０、＜１１０、または＜１００である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の、第２のまたは第３の治療期間の間の時点で＜１５０である。
【０７０６】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間の第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週またはそれらの付近の時点、第２の治療期間の第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週またはそれらの付近の時点、あるいは第３の治療期間の第２４週、第５２週、第１０４週、第１５６週、もしくは第２０８週の間の時点で＜１５０である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で＜１５０である。
【０７０７】
いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点で＜１５０である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第１の治療期間の第１２週またはその付近の時点で＜１５０である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第２の治療期間の第２４週またはその付近の時点で＜１５０である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第２の治療期間の第５２週またはその付近の時点で＜１５０である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第３の治療期間の第５２週またはその付近の時点で＜１５０である。いくつかの実施形態において、ＣＤＡＩスコアは、第３の治療期間の第２０８週またはその付近の時点で＜１５０である。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で、ベースラインと比較して約３ポイントのＴＭＳスコアの低下を含む。いくつかの実施形態において、ＴＭＳスコアがベースラインに対して３ポイント低下する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示している。
【０７０９】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中のまたは第２の治療期間中の時点における、ベースラインでの（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点における）ＴＭＳスコアに比較して、≦８０％、≦７５％、≦７０％、≦６５％、≦６０％、≦５５％、≦５０％、≦４５％、≦４０％、≦３５％、≦３０％、≦２５％、または≦２０％のＴＭＳスコアを含む。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中の時点におけるＴＭＳスコアは、ベースラインでの当該患者のＴＭＳスコアと比較して≦７０％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点でのＴＭＳスコアは、ベースラインと比較して≦７０％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点でのＴＭＳスコアは、ベースラインと比較して≦７０％である。いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の時点におけるＴＭＳスコアは、ベースラインにおける当該患者のＴＭＳスコアと比較して≦７０％である。
【０７１０】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中の時点（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間の時点）で、ＴＭＳスコアは、≦９、≦８、≦７、≦６、≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間）の時点で、ＴＭＳスコアは≦９である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点で、ＴＭＳスコアは≦２である。
【０７１１】
いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧４のＴＭＳスコアを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧６のＴＭＳスコアを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧９のＴＭＳスコアを有する。
【０７１２】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で、ベースラインに比較して約２ポイントのＰＭＳスコアの低下を含む。いくつかの実施形態において、ＰＭＳスコアがベースラインに対して２ポイント低下する場合に、上記ＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示している。
【０７１３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中のまたは第２の治療期間中の時点における、ベースラインでの（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点における）ＰＭＳスコアに比較して、≦８０％、≦７５％、≦７０％、≦６５％、≦６０％、≦５５％、≦５０％、≦４５％、≦４０％、≦３５％、≦３０％、≦２５％、または≦２０％のＰＭＳスコアを含む。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中の時点におけるＰＭＳスコアは、ベースラインでの当該患者のＰＭＳスコアと比較して≦７５％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点でのＰＭＳスコアは、ベースラインと比較して≦７５％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点でのＰＭＳスコアは、ベースラインと比較して≦７５％である。いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の時点におけるＰＭＳスコアは、ベースラインでの当該患者のＰＭＳスコアと比較して≦７５％である。
【０７１４】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中の時点（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間の時点）で、ＰＭＳスコアは、≦７、≦６、≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間）の時点で、ＰＭＳスコアは≦７である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点で、ＰＭＳスコアは≦２である。
【０７１５】
いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点に）≧４のＰＭＳスコアを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点に）≧６のＰＭＳスコアを有する。
【０７１６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で、ベースラインに比較して約２ポイントのＭＭＳスコアの低下を含む。いくつかの実施形態において、ＭＭＳスコアがベースラインに対して２ポイント低下する場合に、上記ＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示している。
【０７１７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中のまたは第２の治療期間中の時点における、ベースラインでの（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点における）ＭＭＳスコアに比較して、≦８０％、≦７５％、≦７０％、≦６５％、≦６０％、≦５５％、≦５０％、≦４５％、≦４０％、≦３５％、≦３０％、≦２５％、または≦２０％のＭＭＳスコアを含む。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中の時点におけるＭＭＳスコアは、ベースラインでの当該患者のＭＭＳスコアと比較して≦７５％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点でのＭＭＳスコアは、ベースラインと比較して≦７５％である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点でのＭＭＳスコアは、ベースラインと比較して≦７５％である。いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の時点におけるＭＭＳスコアは、ベースラインでの当該患者のＭＭＳスコアと比較して≦７５％である。
【０７１８】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中の時点（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間の時点）で、ＭＭＳスコアは、≦７、≦６、≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間または第２の治療期間中（例えば、第１のまたは第２の治療期間の最終週の間）の時点で、ＭＭＳスコアは≦７である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点で、ＭＭＳスコアは≦２である。
【０７１９】
いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧４のＭＭＳスコアを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧６のＭＭＳスコアを有する。
【０７２０】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で、ベースラインに比較して約１ポイントのＲＢＳサブスコアの低下を含む。いくつかの実施形態において、ＲＢＳサブスコアがベースラインに対して１ポイント低下する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示している。
【０７２１】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中のもしくは第２の治療期間中の時点における０または１ポイントのＲＢＳサブスコアを含む。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中の時点におけるＲＢＳサブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点でのＲＢＳサブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点でのＲＢＳサブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の時点におけるＲＢＳサブスコアは０または１である。
【０７２２】
いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧１のＲＢＳサブスコアを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧２のＲＢＳサブスコアを有する。
【０７２３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点で、ベースラインに比較して約１ポイントの内視鏡検査サブスコアの低下を含む。いくつかの実施形態において、内視鏡検査サブスコアがベースラインに対して１ポイント低下する場合に、当該のＩＢＤの患者は上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示している。
【０７２４】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、第１の治療期間中のもしくは第２の治療期間中の時点における０または１ポイントの内視鏡検査サブスコアを含む。いくつかの実施形態において、第１の治療期間中の時点における内視鏡検査サブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第４週またはその付近の時点での内視鏡検査サブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の第８週またはその付近の時点での内視鏡検査サブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、第２の治療期間中の時点における内視鏡検査サブスコアは０または１である。いくつかの実施形態において、１の内視鏡検査サブスコアは易出血性を含まない。
【０７２５】
いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧１の内視鏡検査サブスコアを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、第１の治療期間の開始時に（例えば、第０週の間の時点で）≧２の内視鏡検査サブスコアを有する。
【０７２６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ベースラインと比較して少なくとも３ポイント且つ少なくとも３０％のＴＭＳスコアの低下、及びそれに付随する少なくとも１ポイントのＲＢＳスコアの低下または０もしくは１のＲＢＳの絶対値を含む。
【０７２７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ベースラインと比較して少なくとも２ポイント且つ少なくとも２５％のＭＭＳスコアの低下、及びそれに付随する少なくとも１ポイントのＲＢＳスコアの低下または０もしくは１のＲＢＳの絶対値を含む。
【０７２８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、ベースラインと比較して少なくとも２ポイント且つ少なくとも２５％のＰＭＳスコアの低下、及びそれに付随する少なくとも１ポイントのＲＢＳスコアの低下または０もしくは１のＲＢＳの絶対値を含む。
【０７２９】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間中（例えば、第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間）または第２の治療期間中（例えば、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間）の時点で、あるいは第２の治療期間後（例えば、第２の治療期間後１週間、２週間、４週間、３ヶ月、６ヶ月、約９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、４年もしくは５年）の時点で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する応答を示す。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、ＩＢＤの１もしくは複数の臨床症状の再発の重篤度または頻度の低下を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、ベースライン（例えば、第１の治療期間の第０週の間の時点）と比較して少なくとも５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアの低下を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧１ポイントの平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧１．０ポイントの腹痛スコアのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧１ポイントの平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアのベースラインからの減少及び≧１ポイントの腹痛スコアのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧１のＥＳのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの減少を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する上記応答は、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの減少を含む。
【０７３０】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第３の治療期間中（例えば、第２４週、第５２週、第１０４週、もしくは第２０８週の間）の時点、または第３の治療期間後（例えば、第３の治療期間後１週間、２週間、４週間、３ヶ月、６ヶ月、約９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、４年もしくは５年）の時点で、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与に対する応答を示す。
【０７３１】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の、第２のまたは第３の治療期間の後の、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月または少なくとも６０ヶ月の応答の喪失（すなわち、ＩＢＤの臨床症状の再発）までの時間を示す。いくつかの実施形態において、応答の喪失までの時間とは、例えば、２の連続した時点における、≧１５０のＣＤＡＩスコア及び、当該患者が最初に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示した時点におけるＣＤＡＩスコアからの≧５０のＣＤＡＩスコアの増加が測定されることとして定義される。
【０７３２】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間中（例えば、第２週、第４週、第８週、もしくは第１２週の間）または第２の治療期間中（例えば、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、もしくは第２４週の間）の時点で、あるいは第２の治療期間後（例えば、第２の治療期間後１週間、２週間、４週間、３ヶ月、６ヶ月、約９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、４年もしくは５年）の時点で寛解を示す。いくつかの実施形態において、寛解はＩＢＤの１もしくは複数の臨床症状の再発の重篤度または頻度の低下を含む。いくつかの実施形態において、寛解は≦２のＳＥＳ−ＣＤスコアを含む。いくつかの実施形態において、寛解は＜１５０のＣＤＡＩスコアを含む。いくつかの実施形態において、寛解は＜８のＰＲＯ−２スコアを含む。いくつかの実施形態において、寛解は、例えば、腸粘膜潰瘍が存在しないことによって示される粘膜の治癒を含む。いくつかの実施形態において、寛解は≦１の腹痛スコアを含む。いくつかの実施形態において、寛解は≦１．５の平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアを含む。いくつかの実施形態において、寛解は≦２のＭＭＳ、ＰＭＳ、またはＴＭＳスコアを含む。いくつかの実施形態において、寛解はＥＳ＝０を含む。
【０７３３】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第３の治療期間中（例えば、第２４週、第５２週、第１０４週、もしくは第２０８週の間）の時点または第３の治療期間後（例えば、第２の治療期間後１週間、２週間、４週間、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、４年もしくは５年）の時点で寛解を示す。
【０７３４】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者において、第１の治療期間中に線維症事象（例えば瘢痕化）は生じない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者において、第２の治療期間中に線維症事象は生じない。いくつかの実施形態において、上記ＩＤの患者において、第２の治療期間の終了後、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、または少なくとも６０ヶ月の間、線維症事象は生じない。
【０７３５】
いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者において、第３の治療期間中に線維症事象は生じない。いくつかの実施形態において、上記ＩＤの患者において、第３の治療期間の終了後、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、または少なくとも６０ヶ月の間、線維症事象は生じない。
【０７３６】
７．６．２  予防
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、１もしくは複数のＩＢＤの臨床症状の発症または再発を、一部分または完全にのいずれかで予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、腹痛（例えば、腹痛発作、触れることによる痛み、絶え間ない痛みを含む）、下痢（例えば、便中への出血を含む）、食欲減退、発熱、体重減少、貧血、腸炎症、もしくは感染症（例えば膿瘍）、裂肛、関節痛、眼の異常、皮膚発疹、または肝疾患などのＣＤの症状の発症または再発を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、腸膨満、腸炎症、大腸（結腸）の内壁の痛み、下痢、腹痛、または直腸からの出血などの、１または複数のＵＣの症状の発症または再発を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、当該疾患の慢性期中の１または複数のＩＢＤの症状を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、当該疾患の急性期（例えば、疾患の「フレアアップ」）中の１または複数のＩＢＤの症状を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤの再発を予防することは、抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、及び抗ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ）などのＩＢＤ治療薬に対して応答しているＩＢＤ患者において、再発するまでの時間を増加させることを含む。
【０７３７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、疾患のフレアアップもしくはある特定の強度の疾患のフレアアップの発症または再発を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ある特定の頻度での（例えば、ＩＢＤ治療薬レジメンを施す直前に当該のＩＢＤの患者に観測される頻度または治療を受けていないＩＢＤ患者の対照群において観測される（例えば、中央値、代表値または平均値の）頻度での）フレアアップの発症または再発を予防することを含む。
【０７３８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、例えば、ＩＢＤ患者の痛みの増加を予防すること、該ＩＢＤ患者の食欲の（更なる）減退を予防すること、または該ＩＢＤ患者の不眠の悪化を予防することによって、（例えば、患者調査によって判定される）該ＩＢＤ患者の生活の質の（更なる）悪化を予防することを含む。
【０７３９】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＩＢＤバイオマーカーレベル（例えば、（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）ＣＲＰ、ＦＣＰ、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、もしくはＩＬ１７）、ＣＤ４、ＣＤ８、ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＳＭＡＤ３、ＨＬＡ−ＤＲまたはＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡもしくはＳＭＡＤ７タンパク質レベル）の増加、例えば、当該患者において観測された以前のＩＢＤバイオマーカーレベルに対する増加、または（例えば、健常な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）正常なもしくは略正常なＩＢＤバイオマーカーレベルに対する増加を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳまたは組織学的スコアなどの臨床的活動性スコアの（更なる）増加を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳまたは組織学的スコアなどの臨床的活動性スコアが、ある特定の閾値レベル（例えば、ＳＥＳ−ＣＤ＝２；ＣＤＡＩ＝１５０；ＰＲＯ−２＝８；腹痛＝１．０；平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度＝１．５または３．０、ＭＭＳ＝２、ＰＭＳ＝２、ＴＭＳ＝２、ＥＳ＝０または１）を超えて増加することを防止することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳまたは組織学的スコアなどの臨床的活動性スコアが、ある特定のポイント数増加すること（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコアの倍増；≧５０または＞１００のＣＤＡＩの増加；≧８のＰＲＯ−２の増加；≧１ポイントの腹痛の増加及び／または≧１ポイントの平均の日毎の液状便もしくは軟便の頻度の増加；≧２のＭＭＳ、ＴＭＳ、またはＰＭＳの増加；≧１のＥＳの増加）を防止することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、臨床的活動性スコアが（例えば、健常な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）正常な範囲または略正常な範囲を超えることを防止することを含む。
【０７４０】
いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡検査サブスコアなどの臨床的活動性スコアの（更なる）増加を予防することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡検査サブスコアなどの臨床的活動性スコアが、ある特定の閾値レベル（例えば、ＲＢＳサブスコア＝１）を超えて増加することを防止することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを予防するまたはＩＢＤの再発を予防することは、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡検査サブスコアなどの臨床的活動性スコアが、ベースラインから百分率またはある特定のポイント数増加すること（例えば、≧３０％且つ≧３ポイントのＴＭＳスコアのベースラインからの増加、≧２５％且つ≧２ポイントのＰＭＳスコアのベースラインからの増加、≧２５％且つ≧２ポイントのＭＭＳスコアのベースラインからの増加、≧１ポイントのＲＢＳサブスコアの増加）を防止することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＤを治療または管理することは、臨床的活動性スコアを（例えば、健常な対照群におけるそれぞれのスコアレベルによって決定される）正常な範囲中、または略正常な範囲中に維持することを含む。
【０７４１】
７．７．  治療レジメンの調整
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、上記ＩＢＤの患者が上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示しているまたは該患者において寛解が生じている場合に、上記ＩＢＤの治療または管理方法を調整することを更に含む。例えば、７．１．１．３節及び７．１．１．６節を参照されたい。
【０７４２】
例えば、上記ＩＢＤの患者が、第１の治療期間が終了する前に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示す場合には、第１の治療期間を終了または（任意の日数、週数、もしくは月数）短縮してもよい。この場合、第２の治療期間を早期に開始してもよく、また第２の治療期間は、第２の用量または第２の用量よりも低い用量（例えば、２０％、３０％、４０％、もしくは５０％低い）での上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者が第１の治療期間中に上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して応答する場合には、第２の治療期間中の上記投与スケジュールを変更してもよい。例えば、交互投与スケジュールを、治療を行わない期間がより長くなるように変更してもよい。
【０７４３】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の終了時に、上記ＩＢＤの患者が応答を示していない、寛解を示していない、または更なるＩＢＤ治療薬を十分に漸減することができていない場合には、当該患者は第２の治療期間を開始せず、代わりに第１の治療期間を繰り返す。この場合、当該ＩＢＤの患者に、第１の治療期間の繰返しの間、増加させた用量を投与してもよい（例えば、第１の用量を２０ｍｇ／日、または１０％増加させてもよい）。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、当該ＩＢＤの患者が上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示すまで、寛解を示すまで、更なるＩＢＤ治療薬を十分に漸減するまで、連続的に増加する上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの第１の用量で第１の治療期間を繰り返してもよい。第１の用量が最大耐用量を超える場合には、当該の治療を中止する。
【０７４４】
いくつかの実施形態において、第１の治療期間の繰返しの間の第１の用量を、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、または５０％。１００％、２００％、４００％増加させてもよい。
【０７４５】
いくつかの実施形態において、第２の治療期間中に応答または寛解を示さないＩＢＤ患者は、第２の治療期間から第３の治療期間へ移行してもよい。第３の治療期間中、上記ＩＢＤ患者に増加させた第３の用量を投与してもよい（例えば、第３の用量は、第２の用量に対して１２０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日〜約１６０ｍｇ／日、または４倍増加させてもよい）。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者に、該ＩＢＤ患者が上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対する応答を示す、または該ＩＢＤ患者に寛解が生じるまで、連続的な投与スケジュールまたは交互投与スケジュール（例えば、４週間のＳＭＡＤ７  ＡＯＮによる治療と４週間のプラセボまたは治療なしとの交互）を用いて、第３の用量を投与してもよい。第３の用量が最大耐用量を超える場合には、当該の治療を中止する。
【０７４６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの活性を監視することによって、当該患者が、第１の投与期間中に、当初の第１の用量の上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮに対して応答すること及び第２の投与期間中の時点で応答の一部のまたは完全な喪失を示すことが明らかになる。いくつかの実施形態において、第２の治療期間が終了し、当該患者は第１の治療期間を再度開始し、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与を、当初の第１の用量でまたは該当初の第１の用量よりも高い用量でのいずれかで受ける。
【０７４７】
７．８  薬物動態学的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）評価
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるＩＢＤの治療または予防方法は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮのＰＫ／ＰＤ特性を分析することを更に含む。
【０７４８】
いくつかの実施形態において、上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、当該のＩＢＤの患者由来の血液試料中のバイオマーカー（例えばＣＲＰ）または便試料中のバイオマーカー（例えばＦＣＰ）を分析することを含む。
【０７４９】
いくつかの実施形態において、上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、当該のＩＢＤの患者由来の腸粘膜試料中のバイオマーカー（例えば、ＴＮＦα、微生物叢）を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、当該のＩＢＤの患者由来の単核細胞試料中のバイオマーカー（例えば、ＩＬ−１７Ａ、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９）を分析することを含む。
【０７５０】
いくつかの実施形態において、上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、当該のＩＢＤの患者由来の腸粘膜生検試料を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、例えば、当該のＩＢＤの患者由来の腸粘膜生検試料中のＳＭＡＤ７リン酸化を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、当該のＩＢＤの患者由来の腸粘膜生検試料中のバイオマーカー、例えば、ＣＤ４、ＣＤ８、またはＨＬＡ−ＤＲの発現を分析することを含む。
【０７５１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの上記ＰＫ／ＰＤ特性を分析することは、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの全身的曝露を監視することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者における上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの全身的曝露を監視することは、第１の治療期間の第４、第８、または第１２週の間の時点において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの血漿濃度を分析することを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの全身的曝露を監視することは、第１の治療期間または第２の治療期間中にスパース（ｓｐａｒｓｅ）ＰＫ分析（例えば、僅かな患者の試料のみに基づいた曲線下面積及び他の薬物動態学的パラメータの分析、例えば、実施例１を参照のこと）を実施することを含む。いくつかの実施形態において、上記スパースＰＫ分析は、第１の治療期間の第４、第８、または第１２週に実施される。
【０７５２】
いくつかの実施形態において、上記スパースＰＫ分析は、投与前の時点及び投与後の時点の２の時点で当該ＩＢＤの患者から血液試料を抜き出すことを含む。いくつかの実施形態において、上記投与前の時点とは、その前の上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の少なくとも＞２３時間後であり、上記投与後の時点とは、着目する上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与の１〜６時間後である。上記血液試料は、本技術分野において公知の方法（例えばＨＰＬＣ）を用いて、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの含有量に関して分析が行われ得る。
【０７５３】
７．９  患者母集団
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、ＵＣ患者またはＣＤ患者である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、初期スクリーニング期間または第１の治療期間の少なくとも３ヶ月前にＣＤまたはＵＣと診断されていた。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、初期スクリーニング期間または第１の治療期間に先立つ２年以内に、例えば、内視鏡による、Ｘ線によるもしくは別の画像診断方法（例えば、磁気共鳴画像診断法［ＭＲＩ］、コンピュータ断層撮影法［ＣＴ］スキャン）によって判定された、回腸炎または回結腸炎と診断されていた。いくつかの実施形態において、上記患者は、遠位〜中位の横行結腸を含むＩＢＤを有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、広範な大腸炎を有する。
【０７５４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、スクリーニング期間または第１の治療期間の開始時において、≧２２０且つ≦４５０（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアによってまたは≧７のＳＥＳ−ＣＤスコアによって特徴付けられる活動性疾患を有する。
【０７５５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、スクリーニング期間または第１の治療期間の開始時において、≧２２０且つ≦４５０（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアによって且つ≧４のＳＥＳ−ＣＤスコア（当該の患者が回腸炎のみを有する場合）によって特徴付けられる活動性疾患を有する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、スクリーニング期間または第１の治療期間の開始時において、≧２２０且つ≦４５０（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアによって且つ≧６の完全ＳＥＳ−ＣＤスコアまたは≧４の回腸分節ＳＥＳ−ＣＤによって特徴付けられる活動性疾患を有する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、≧４且つ≦９のＭＭＳ及び≧２のメイヨー内視鏡検査サブスコアによって特徴付けられる活動性疾患を有する。
【０７５６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ以外のＩＢＤ治療薬、例えば、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤（６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、アザチオプリン［ＡＺＡ］、もしくはメトトレキサート［ＭＴＸ］）、または生物学的薬剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、もしくはベドリズマブ）を含むＩＢＤ治療薬が功を奏さず、または該患者において、これらに対する不耐性が生じた。
【０７５７】
いくつかの実施形態において、アミノサリチル酸を用いた治療が功を奏しなかった、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、≧８週間の≧３グラムのメサラミンまたはスラファサラジン（ｓｕｌａｆａｓａｌａｚｉｎｅ）を用いた治療を受けた履歴にもかかわらず、活動性疾患の徴候または症状を示した。いくつかの実施形態において、アミノサリチル酸に対して不耐性であるＩＢＤの患者において、アミノサリチル酸の投与を受けたときには、頭痛、吐き気、嘔吐、過敏症反応（例えば、発疹、好酸球増加、発熱またはリンパ節腫脹）、腎毒性、肝毒性、血液障害、精子減少または不妊が生じた。
【０７５８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者のブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）治療薬に対する応答が不成功であったことは、≧８週間の≧９グラムの用量でブデソニドを用いた治療を受けた履歴にもかかわらず現れる、当該ＩＢＤ患者の活動性ＩＢＤの徴候または症状によって示される。いくつかの実施形態において、ブデノシドに対する不耐性は、ブデノシドの投与を受けたＩＢＤ患者におけるクッシング症候群、骨減少症／骨粗しょう症、高血糖、不眠症または感染症の発症によって示される。
【０７５９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者の全身的コルチコステロイドを用いた治療に対する応答の不成功は、毎日≧０．７５ｍｇ／ｋｇ  ｍｇの経口投与のプレドニゾンもしくは等価物を用いた少なくとも１回の４週間過程のレジメン、または１週間のコルチコステロイド静注剤；あるいは２回の事例におけるコルチコステロイドを≦１０ｍｇのプレドニゾンまで漸減した２回の項を奏しなかった試みを受けた履歴にもかかわらず現れる、当該ＩＢＤ患者の活動性ＩＢＤの徴候または症状によって示される。
【０７６０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者の免疫抑制剤を用いた治療に対する応答の不成功は、≧８週間のアザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ）、または６−メルカプトプリン（≧０．７５ｍｇ／ｋｇ）、またはメトトレキサート（≧１２．５ｍｇ／週）を用いた治療を受けた履歴にもかかわらず現れる、当該ＩＢＤ患者の活動性ＣＤの徴候または症状によって示される。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤に対する不耐性は、全身的免疫抑制剤の投与を受けたＩＢＤ患者における吐き気、嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査異常、リンパ球減少または感染症によって示される。
【０７６１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、ＩＢＤ患者の生物学的薬剤を用いた治療に対する応答の不成功は、（ａ）少なくとも２週間の間隔を置いたインフリキシマブ（＞５ｍｇ／ｋｇの用量）、アダリムマブ（１６０ｍｇ、その後８０ｍｇの用量）、セルトリズマブ（４００ｍｇの用量）、もしくは少なくとも８週間の間隔を置いたベドリズマブ（３００ｍｇの用量）に対する、少なくとも２回の誘導治療後の、不十分な初期応答（主要な事項に対する非レスポンダー）、あるいは（ｂ）インフリキシマブ（＞５ｍｇ／ｋｇの用量）、アダリムマブ（４０ｍｇの用量）、セルトリズマブ（４００ｍｇの用量）、もしくはベドリズマブ（３００ｍｇの用量）に対する、少なくとも２回の維持治療後の、下痢、腹痛、直腸出血の悪化、または止瀉薬の開始もしくは使用量の増加などの徴候または症状の再発によって示される。いくつかの実施形態において、生物学的薬剤に対する不耐性は、上記治療に関係した発熱、悪寒、発疹、潮紅、痒み、高血圧、じんましん、筋肉痛、関節痛によって示される。
【０７６２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療薬に先立って１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受けている。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療薬に先立って１種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受けている。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ治療薬に先立って２種以上の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受けている。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬の１種は生物学的薬剤治療薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、またはベドリズマブ）である。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬の１種はコルチコステロイド治療薬（例えば、プレドニゾン、ブデソニド）である。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬の１種は免疫抑制剤（例えば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）である。いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬の１種はアミノサリチル酸治療薬（例えば、ＳＳＺ、ＡＳＡ）である。
【０７６３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者の不成功は、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ以外の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受ける。
【０７６４】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬はアミノサリチル酸経口剤を含む。いくつかの実施形態において、上記アミノサリチル酸経口剤を含む上記更なるＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の開始時より≧６週間前に開始され、上記アミノサリチル酸経口剤は、第１の治療期間の開始時より前に≧２週間一定の用量で投与されており、上記アミノサリチル酸経口剤の用量は第１の治療期間及び／または第２の治療期間中一定のままである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始時の少なくとも２週間前にアミノサリチル酸を中止している。
【０７６５】
いくつかの実施形態において、上記アミノサリチル酸経口剤の用量は第１２週まで一定のままである。いくつかの実施形態において、臨床的に必要な場合には、第１２週の後に、医師の裁量により、上記アミノサリチル酸経口剤の用量を変更しても（すなわち、漸減、停止または増加させても）よい。
【０７６６】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬はコルチコステロイド経口剤を含む。いくつかの実施形態において、上記コルチコステロイド経口剤は、第１の治療期間に先立つ少なくとも約４週間、一定の用量で投与され（例えば、≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）、上記コルチコステロイド経口剤の用量は、当該ＩＢＤの患者がコルチコステロイドの漸減を開始するまで一定のままである。
【０７６７】
いくつかの実施形態において、上記コルチコステロイド経口剤は、第１の治療期間に先立つ少なくとも約３週間、一定の用量で投与され（＜２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、＜９ｍｇ／日のブデソニド）、上記用量は、当該被検者がコルチコステロイドの漸減を開始するのに適格となるまで一定のままである。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始時の少なくとも３週間前にコルチコステロイド経口剤を中止している。いくつかの実施形態において、上記コルチコステロイド経口剤は、第１の治療期間に先立つ少なくとも約３週間、一定の用量で投与され（＜２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、＜９ｍｇ／日のブデソニド）、第１２週まで一定のままである。いくつかの実施形態において、臨床的に必要な場合には、第１２週の後に、医師の裁量により、上記コルチコステロイド経口剤の用量を変更しても（すなわち、漸減、停止または増加させても）よい。
【０７６８】
いくつかの実施形態において、上記更なるＩＢＤ治療薬は、６−ＭＰ、ＡＺＡ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤を含む。いくつかの実施形態において、上記免疫抑制剤を含む上記更なるＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の開始時の≧１２週間前に開始され、上記免疫抑制剤は、第１の治療期間の前に≧８週間一定の用量で投与され、第１の治療期間及び／または第２の治療期間中一定の用量で投与され続ける。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の少なくとも８週間前に免疫抑制剤を中止している。
【０７６９】
いくつかの実施形態において、上記免疫抑制剤を含む上記更なるＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の≧１２週間前に開始され、上記免疫抑制剤は第１の治療期間の前≧８週間一定の用量で投与され、第１２週まで一定の用量で投与され続ける。いくつかの実施形態において、臨床的に必要な場合には、第１２週の後に、医師の裁量により、上記コルチコステロイド経口剤の用量を変更しても（すなわち、漸減、停止または増加させても）よい。
【０７７０】
いくつかの実施形態において、（スルファサラジン［ＳＳＺ］もしくは５−アミノサリチル酸［５−ＡＳＡ］化合物などの）アミノサリチル酸経口剤、または（ＡＺＡ、６−ＭＰ、もしくはＭＴＸなどの）免疫抑制剤は、第３の治療期間の第０週〜第１２週の、最初の１２週間を通じて用量が一定のままとの前提で、第１の治療期間の開始時の前に開始または変更されてもよく、あるいは、以前の第１の及び／または第２の治療期間から継続されてもよい。いくつかの実施形態において、第３の治療期間の第１２週の後に、患者は、臨床的に必要な場合には、医師の裁量によって、生物学的薬剤を除いて、これらのバックグラウンドとなるＣＤ薬の用量を漸減するかまたは該ＣＤ薬のいずれかを完全に中止する、あるいは用量を増加させるかまたはいずれかの新たなＣＤ薬を追加してもよい。
【０７７１】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド経口剤は、（用量制限なしで）第１の治療期間の開始時の前に開始または変更されてもよく、あるいは、第３の治療期間の第０週〜第４週の、最初の４週間を通して用量が一定のままとの前提で、以前の第１の及び／または第２の治療期間から継続されてもよい。いくつかの実施形態において、臨床的に必要な場合には、第４週の後に、医師の裁量によって、患者はコルチコステロイドの用量を漸減してもよい。
【０７７２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、以下の検査判定基準、すなわち、≧３０００／ｍｍ３（≧３．０×１０９／Ｌ）且つ＜１４，０００／ｍｍ３（＜１４．０×１０９／Ｌ）の白血球数；≧１００，０００／ｍｍ３（≧１００×１０９／Ｌ）の血小板数；≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン、≦２×正常値の上限（ＵＬＮ）のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）；≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビンまたは＞正常値の下限（ＬＬＮ）のアルブミン；≧９ｇ／ｄＬ（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン、≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の１または複数を満たす。
【０７７３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、年齢が少なくとも１８才の男性または女性の患者である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、年齢が約１８才と約４５才との間の男性または女性の患者である。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、年齢が約１８才及び約７５才の男性または女性の患者である。
【０７７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、ウイーン分類スキーム、モントリオール分類スキーム、またはパリ分類スキームを用いてＣＤ患者として診断されている。例えば、Ｇａｓｃｈｅ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｐａｒｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｉｅｎｎａ  １９９８。Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０００  Ｆｅｂ；６（１）：８−１５；Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｃｒｏｈｎ  ｄｉｓｅａｓｅ。Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｎｕｔｒ  ２００３；３６（２）：２４８−５２；Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｎｔｒｅａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  Ｐａｒｉｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０１１  Ｊｕｎ；１７（６）：１３１４−２１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｂｄ．２１４９３。Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｎｏｖ  ８；Ｓａｔｓａｎｇｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｍｏｎｔｒｅａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ，ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ，ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｇｕｔ．２００６  Ｊｕｎ；５５（６）：７４９−５３を参照されたい。
【０７７５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、第１の治療期間の開始時において治療を受けていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間に先立って抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を受けたことがない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間に先立ってＳＭＡＤ７  ＡＯＮの投与を受けたことがない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間に先立ってＳＭＡＤ７  ＡＯＮ以外のＩＢＤ治療薬の投与を受けたことがない。
【０７７６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、第１の治療期間に先立って、１種または複数種のＳＭＡＤ７  ＡＯＮ以外の更なるＩＢＤ治療薬（例えば、アミノサリチル酸、コルチコステロイド、または免疫抑制剤）の投与を受けている。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間に先立って（例えば、第１の治療期間の少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年前に）更なるＩＢＤ治療薬を中止している。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中または第１の治療期間の一部の間に、更なるＩＢＤ治療薬の投与を継続して受ける。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第２の治療期間中または第２の治療期間の一部の間に、更なるＩＢＤ治療薬の投与を継続して受ける。いくつかの実施形態において、ある特定の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受けるＩＢＤ患者は、本明細書で提供される方法に係る治療に対して適格ではない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、１種または複数種の更なる治療薬に対して耐性がない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬に対して応答することができていない、または上記治療薬によって寛解を達成することができていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、本明細書で提供される方法に係る治療の間（例えば、第１の治療期間または第２の治療期間中）に、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を漸減してもよい。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を漸減することができない。
【０７７７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法を用いた治療を受けることとなるＩＢＤ患者は、第１の治療期間の開始時に、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、鑑別困難な大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎または憩室性疾患関連大腸炎と診断されていない。いくつかの実施形態において、第１の治療期間の開始時にＩＢＤを有する上記患者は、狭窄、膿瘍、フィステル、短腸症候群または手術が必要な場合があるもしくは有効性の評価を混乱させるおそれのある他の合併症などの、ＣＤの局所的な徴候があると診断されていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の前６ヶ月以内の腸管切除または同３ヶ月以内のいずれかの腹腔内手術を受けていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、回腸フィステル形成術もしくは人工肛門形成術を受けていない、または第１の治療期間の開始時に腸内の病原体を有していない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、大腸癌または大腸の異形成の病歴がない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間を開始する前に、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））を用いていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの２週間以内にコルチコステロイド静注剤（ＩＶ）を用いていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの２週間以内に、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤を用いた局所治療を用いていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始時に、腸内の病原体またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素に関して検便が陽性ではない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの３週間以内にＣＤの治療のための抗生物質治療薬の投与を受けていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの３週間以内にコレスチラミンを用いていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間を開始する前に、ＴＮＦ遮断薬を含むいずれかの生物学的薬剤を用いた治療を受けていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの４週間以内に完全非経口栄養法（ＴＰＮ）を施されていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、１種または複数種の、臨床上重要な、神経学的な、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝上の、心血管の、精神医学的な、内分泌性の、または血液学的な障害もしくは疾患の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は妊娠しておらずまたは授乳中でない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの６ヶ月以内に以下の心臓の状態、すなわち、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、新規発症心房細動、新規発症心房粗動、２度または３度の房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、心臓カテーテル治療（ステント留置の有無にかかわらず）、電気生理学的治療処置、または移植した除細動器の存在の１または複数の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの４週間以内に、判明している活動性の目下の細菌性、ウイルス性、真菌性、抗酸菌性もしくは（結核及び非定型抗酸菌症及び帯状疱疹を含む、但しそれらに限定されない）その他の感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは抗生物質の静注剤（ＩＶ）もしくは経口剤による治療を必要とする感染症のいずれかの主要な発症あるいはそれらの再発の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、先天性のまたは後天性の免疫不全（例えば、一般的な可変の免疫不全性疾患）の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、治療された（すなわち、治癒した）基底細胞または、扁平細胞上皮内皮膚癌、過去５年以内の再発の形跡が見られない、治療された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌を除く、悪性腫瘍の病歴を有さない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の始めの３ヶ月以内に、いずれかの治験薬の投与または治験装置の装着を受けていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、以前、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを用いた治療を受けていない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の開始前の６ヶ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質の乱用の病歴を有しない。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、判明しているオリゴヌクレオチドに対する過敏症を有さない。
【０７７８】
７．１０  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的タンパク質（例えばＳＭＡＤ７）をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的な短鎖合成オリゴヌクレオチド配列である。理論によって拘束されるものではないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、ＲＮアーゼＨなどの遍在する触媒的酵素の活性化に繋がり得る２本鎖ハイブリッドを産生するｍＲＮＡにハイブリダイズし、該酵素はＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド鎖を分解し、そのようにしてタンパク質の翻訳を妨げる。理論によって拘束されるものではないが、本節に記載の及び本明細書で提供される方法において有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡとしてのその標的配列にハイブリダイズ可能である。したがって、ＤＮＡ配列が標的として与えられたととしても、これに相当する（チミンの代わりにウラシルを含む）ＲＮＡ配列が含まれる。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドはＲＮＡまたはＤＮＡのいずれであってもよい。
【０７７９】
本明細書において提供される方法で用いられるＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、いずれか１種の哺乳類生物体由来のＳＭＡＤ７を特異的に標的とすることができる。かかる哺乳類生物体としては、例えば、ヒト、霊長類の動物（例えば、サル、チンパンジー、オランウータン、及びゴリラ）、ネコ、イヌ、ウサギ、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）及びげっ歯動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、及びモルモット）が含まれるが、これらに限定はされない。
【０７８０】
上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、任意の翻訳された領域または任意の翻訳されていない領域を含むＳＭＡＤ７の任意の１領域を標的としてもよい。ＳＭＡＤ７の任意の８以上、１０以上、１２以上、１４以上、１６以上、１８以上、２０以上、２２以上、２４以上、２６以上、２８以上または３０以上の連続するヌクレオチドが、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮによって標的とされてもよい。
【０７８１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮはヒトＳＭＡＤ７中の領域を標的としてもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７の８以上、１０以上、１２以上、１４以上、１６以上、１８以上、２０以上、２２以上、２４以上、２６以上、２８以上または３０以上の連続するヌクレオチドの領域を標的としてもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号１、またはそれに相当するＲＮＡ配列の核酸配列を含む、ヒトＳＭＡＤ７中の領域を標的としてもよい。
【０７８２】
配列番号１（コードする配列：ＮＭ＿００５９０４．３のＣＤＳ（２８８〜１５６８）；ホモサピエンスＳＭＡＤファミリーメンバー７（ＳＭＡＤ７）、転写変異体１、ｍＲＮＡ）（下線部の領域１０８〜１２８）：
【０７８３】
【化１】
2018502107.tif 000004
【０７８４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮはヒトＳＭＡＤ７の１０８〜１２８領域を標的とする。いくつかの実施形態において、上記ヒトＳＭＡＤ７は、配列番号１の配列、または相当するＲＮＡ配列の核酸配列を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトＳＭＡＤ７は、配列番号１の核酸配列を有するヒトＳＭＡＤ７の天然起源の変異体である。
【０７８５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号１、または相当するＲＮＡ配列の核酸配列のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
【０７８６】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ−３’）のヌクレオチド配列を含む。
【０７８７】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。
【０７８８】
本明細書で提供される方法において用いられるＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、天然起源の核酸塩基、糖、及び共有結合によるヌクレオチド間（骨格）結合、ならびに非天然起源部分を含んでいてもよい。例えば、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、例えば、１または複数のホスホロチオエート結合を含む混合骨格を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、５−メチルシトシンによって置換された１または複数のシトシン残基を有していてもよい。いくつかの実施形態において、上記１または複数のシトシン残基はＣｐＧ対の一部を形成する。
【０７８９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスフェート及び５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスホロチオエートを含む、但しこれらに限定されない、デオキシシチジン及び／または５−メチル２’−デオキシシチジンなどの人工のヌクレオチドを含んでいてもよい。
【０７９０】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号４（５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３）’の核酸配列を含み、式中、Ｘは５−メチル２’−デオキシシチジンである。
【０７９１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号５（５’−ＧＴＸＹＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＹＣＡＧ−３’）の核酸配列を含み、それによって、Ｘは、シトシン、５−メチルシトシン及び２−Ｏ−メチルシトシンからなる群より選択される窒素塩基を含むヌクレオチドであり、Ｙはグアニン、５−メチルグアニン及び２−Ｏ−メチルグアニンからなる群より選択される窒素塩基を含むヌクレオチドであり、但し、任意選択でヌクレオチドＸまたはＹの少なくとも一方はメチル化窒素塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの少なくとも１のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの全てのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、式中、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である配列番号５のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７  ＡＯＮである。
【０７９２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、配列番号６（５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’）の核酸配列を含み、それによって、Ｘは５−メチル−２’−デオキシシチジンである。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの少なくとも１のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの全てのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、式中、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である配列番号６のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７  ＡＯＮである。
【０７９３】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは図２のＡＯＮを含む。
【０７９４】
化合物（Ｉ）はホスホロチオエート骨格を有するＳＭＡＤ７  ＡＯＮである。化合物（Ｉ）は、化学的には、２０のヌクレオチド間結合のそれぞれがＯ，Ｏ結合したホスホロチオエートである、３’→５’結合した２’−デオキシリボホスホロチオエートオリゴヌクレオチド２１量体の完全に中和されたナトリウム塩として記述することができる。複素環塩基の配列を、標準的なオリゴヌクレオチド構造の表記の慣習にて図２に示し、式中、Ｔ＝チミジン、Ｃ＝２’−デオキシシチジン、Ｃ＊＝５−メチル−２’−デオキシシチジン、Ｇ＝２’−デオキシグアノシン、及びＡ＝２’−デオキシアデノシンであり、左から右へ、５’から３’へ読む。
【０７９５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは化合物（Ｉ）の構造を有する。以下の化合物（Ｉ）の構造は４ページにわたって記載される。
【化２】
2018502107.tif 000005
2018502107.tif 000006
2018502107.tif 000007
2018502107.tif 000008
【０７９６】
化合物（Ｉ）の構造は、本明細書においては、ナトリウム対イオン（「Ｎａ」）を示すように表示される。当業者には、化合物（Ｉ）が対イオンをもたないアニオンの形態も指す場合があることが理解されよう。当業者には、化合物（Ｉ）のアニオンの形態が、プロトン化されて化合物（Ｉ）の酸の形態を形成し得ることが更に理解されよう。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）のホスホロチオエート骨格は、完全にまたは部分的にプロトン化されて化合物（Ｉ）の酸の形態を形成し得る。
【０７９７】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）は、上記活性物質を遠位の消化管において送達するために設計された、耐胃遅延放出ｐＨ依存性錠剤（製剤（Ｉ））として製剤される。
【０７９８】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、リン酸エステル結合、例えばモノリン酸エステル結合である少なくとも１のヌクレオシド間結合を含む。
【０７９９】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、ホスホロチオエート結合である少なくとも１のヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、またはそれを越えるホスホロチオエート結合を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ中のヌクレオシド間結合の少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％がホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である。
【０８００】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、少なくとも１の非天然のヌクレオシド、例えば、５−メチル−２’−デオキシシチジン−５’−モノホスフェート及び５−メチル−２’−デオキシシチジン−５’−モノホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、またはそれを越えるデオキシシチジン及び／または５−メチル２’−デオキシシチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ中のヌクレオチドの少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％がデオキシシチジン及び／または５−メチル−２’−デオキシシチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、またはそれを越えるデオキシシチジン及び／または５−メチル２’−デオキシシチジンを含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、１または複数のデオキシシチジンを含み、５−メチル２’−デオキシシチジンを含まない。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、１または複数の５−メチル２’−デオキシシチジンを含み、デオキシシチジンを含まない。
【０８０１】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、該ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’及び／または３’末端に位置するメチルホスホネート結合を含む。
【０８０２】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、化合物（Ｉ）の核酸配列を含む上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮのナトリウム塩であり、化合物（Ｉ）は任意選択で１〜２０のＯ，Ｏ結合したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含んでいてもよい。企図されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮの塩としては、完全に中和された塩が含まれる、例えば、それぞれのホスホロチオエート結合がＮａ＋などのイオンを伴う。いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮの塩は部分的に中和されているのみであり、例えば、全てよりも少ないホスホロチオエート結合がイオンを伴う（例えば、９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満が中和されている）。
【０８０３】
例示的なＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、米国特許第６，１５９，６９７号、第７，８０７，８１８号、及び第８，６４８，１８６号ならびに国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０５４８２６に記載され、これらのそれぞれは参照により本明細書に援用される。
【０８０４】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮは、例えば、１または複数のＨがＤに置換された、同位体に富むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【０８０５】
いくつかの実施形態において、上記ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ中の上記２’−デオキシリボヌクレオチドは、相当するリボヌクレオチドに置換されている。
【０８０６】
７．１１  医薬組成物
本節に記載の医薬組成物は、本明細書において提供される方法で用いることができる。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は記載のＳＭＡＤ７  ＡＯＮならびに薬学的に許容されるアジュバント及び／または添加剤を含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は経口剤医薬組成物である。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、ＩＢＤ患者の回腸末端及び／または右側結腸に上記改変ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを局所的に送達するための腸溶性剤皮を含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は耐胃性顆粒製剤である。
【０８０７】
企図されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮはＳＭＡＤ７に対して作用するオリゴヌクレオチドを含み、経口投与されてもよい。開示される治療薬は、ＩＢＤに罹患した被検者に経口投与されたときに、患者の腸系に有効な量のＡＯＮを送達する、例えば、患者の回腸末端及び／または右側結腸に有効な量のＡＯＮを送達する。
【０８０８】
本明細書で提供されるＩＢＤの治療方法のいくつかの実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮを含む治療薬）は、ＡＯＮの経口送達に好適であってよく、例えば錠剤であってよく、該錠剤は、該組成物が上記アンチセンス化合物を、患者の回腸末端及び右側結腸に送達することができるように、腸溶性剤皮、例えば、耐胃性剤皮を含む。例えば、かかる投与は、患者の腸の罹患した部分に直接アンチセンス化合物を実質的に局所的に適用して、局所的な効果をもたらし得る。いくつかの実施形態において、かかる投与は、望ましくない当該アンチセンス化合物の全身的吸収を実質的に回避することができる。
【０８０９】
例えば、経口投与用錠剤は、開示されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される添加剤を含む顆粒を含み得る（例えば、少なくとも一部が顆粒から形成される）。かかる錠剤は腸溶性剤皮によって被覆されていてもよい。企図される錠剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び／または滑沢剤、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、冬緑油、オレンジ、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、及びマルトデキトリンなどの香味料、及び賦香料、防腐剤及び／または抗酸化剤などの薬学的に許容される添加剤を含んでいてよい。
【０８１０】
いくつかの実施形態において、企図される医薬製剤は、企図されるＳＭＡＤ７  ＡＯＮまたは薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される充填剤を含む顆粒内相を含む。例えば、化合物（Ｉ）及び充填剤を任意選択で他の添加剤と共に混合し、顆粒に成形してもよい。いくつかの実施形態において、上記顆粒内相は湿式顆粒化を用いて形成することができ、例えば、液体（例えば水）を混合したアンチセンス化合物と充填剤に添加し、次いでこの配合物を乾燥し、摩砕及び／または篩分けして顆粒を製造する。当業者には、他のプロセスを用いて顆粒内相を得ることができることが理解されよう。
【０８１１】
いくつかの実施形態において、企図される製剤は顆粒外相を含み、該相は１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよく、また上記顆粒内相と混合して、開示される製剤を形成してもよい。
【０８１２】
抗ＳＭＡＤ７治療薬製剤は充填剤を含む顆粒内相を含んでいてもよい。例示的な充填剤としては、セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、ペクチン、ポリアクリル酸エステル、デキストロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、及びそれらの組み合わせを含むその他が含まれる。
【０８１３】
いくつかの実施形態において、抗ＳＭＡＤ７治療薬製剤は顆粒内相及び／または結合剤を含む顆粒外相を含んでいてもよく、該結合剤は、一般的に当該医薬製剤の成分をまとめる役割を果たし得る。例示的な結合剤としては、例えば、以下が含まれる。すなわち、デンプン、糖、セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの修飾セルロース、ラクトース、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコール及びそれらの組み合わせを含むその他である。
【０８１４】
例えば、顆粒内相及び／または顆粒外相を含む、企図される抗ＳＭＡＤ７治療薬製剤は、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、コーンスターチ、クロスメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、及びこれらの組み合わせを含むその他などの、但しこれらに限定されない、崩壊剤を含んでいてもよい。例えば、顆粒内相及び／または顆粒外相は崩壊剤を含んでいてもよい。
【０８１５】
いくつかの実施形態において、企図される抗ＳＭＡＤ７治療薬製剤は、開示されるアンチセンス化合物と、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択される添加剤とを含む顆粒内相ならびに、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、またはそれらの混合物の１種または複数種を含む顆粒外相を含む。
【０８１６】
いくつかの実施形態において、企図される抗ＳＭＡＤ７治療薬製剤は滑沢剤を含んでいてもよく、例えば、顆粒外相が滑沢剤を含んでいてもよい。滑沢剤としては、これらに限定はされないが、タルク、シリカ、脂肪、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化シリコーン、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩、水素化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、及びステアリン酸が含まれる。
【０８１７】
いくつかの実施形態において、上記医薬製剤は腸溶性剤皮を含む。一般に腸溶性剤皮は、当該の薬物が吸収される消化路に沿った位置を制御する、経口薬に対する隔膜を生み出す。腸溶性剤皮はｐＨによって異なる速度で分解するポリマーを含んでいてもよい。腸溶性剤皮は、例えば、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体Ｃ型、ポリ酢酸ビニル−フタル酸ビニル、及び酢酸フタル酸セルロースを含んでいてもよい。
【０８１８】
いくつかの実施形態において、上記腸溶性剤皮は、メタクリル酸、メタクリル酸エステル／アクリル酸エステルもしくはそれらの誘導体に基づく、アニオン性、カチオン性、または中性の共重合体を含む。いくつかの実施形態において、上記腸溶性剤皮は、アクリル酸エチル−メタクリル酸共重合体を含む。市販の腸溶性剤皮としては、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態において、上記腸溶性剤皮は、企図される錠剤の約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１８重量％、約１０重量％〜約１２重量％、または約１２重量％〜約１６重量％を構成する。
【０８１９】
例えば、約０．５重量％〜約７０重量％、例えば、約０．５重量％〜約１０重量％、もしくは約１重量％〜約２０重量％のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩を含むあるいはそれから実質的になる錠剤の形態の抗ＳＭＡＤ７治療薬が提供される。かかる錠剤は、例えば、約０．５重量％〜約６０重量％のマンニトール、例えば、約３０重量％〜約５０重量％のマンニトール、例えば、約４０重量％のマンニトール；及び／または約２０重量％〜約４０重量％の微結晶セルロース、もしくは約１０重量％〜約３０重量％の微結晶セルロースを含んでいてもよい。例えば、企図される錠剤は、約３０％〜約６０％、例えば、約４５重量％〜約６５重量％、あるいは約５〜約１０重量％の化合物（Ｉ）、約３０％〜約５０％、あるいは約５重量％〜約１５重量％のマンニトール、約５重量％〜約１５重量％の微結晶セルロース、及び約０重量％〜約４重量％、あるいは約１％〜約７％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び約０重量％〜約４重量％、例えば、約２重量％〜約４重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む顆粒内相を含んでいてもよい。
【０８２０】
例示的な抗ＳＭＡＤ７治療薬製剤としては、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの、化合物（Ｉ）の核酸配列を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むまたはそれから実質的になる剤形が含まれ、例えば、本明細書においては、約３０ｍｇと約３１０ｍｇとの間、約５０ｍｇと約２９０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２７０ｍｇとの間、約７０ｍｇと約２５０ｍｇとの間、約９０ｍｇと約２３０ｍｇとの間、約１１０ｍｇと約２１０ｍｇとの間、または約１３０ｍｇと約１９０ｍｇとの間、または約１５０ｍｇと約１７０ｍｇとの間の化合物（Ｉ）を含む錠剤が企図される。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、約５ｍｇと約9０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間、または約３０ｍｇと約５０ｍｇとの間の化合物（Ｉ）を含む。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
【０８２１】
一実施形態において、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、約０．５重量％〜約１０重量％の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩；約３０重量％〜約５０重量％のマンニトール；及び約１０重量％〜約３０重量％の微結晶セルロースを含む経口使用用錠剤であってよい。
【０８２２】
本発明の例示的な実施形態において、約５０重量％の化合物（Ｉ）（またはその塩）、約１１．５重量％のマンニトール、約１０重量％の微結晶セルロース、約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び約２．５重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよい顆粒内相；ならびに約２０重量％の微結晶セルロース、約２．５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでもいてもよい顆粒外相を含む、薬学的に許容される経口投与用錠剤が提供される。上記錠剤は腸溶性剤皮も含んでいてよい。
【０８２３】
別の例示的な実施形態において、約５％〜約１０％、例えば約８重量％の化合物（Ｉ）、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶セルロース、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよいまたはそれらから実質的になっていてもよい顆粒内相；ならびに約１７重量％の微結晶セルロース、約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい顆粒外相を含むまたはそれから実質的になる、薬学的に許容される経口投与用錠剤が提供される。
【０８２４】
企図される錠剤はまた腸溶性剤皮を含んでいてもよく、例えば、開示される錠剤は、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、または約１８重量％の腸溶性剤皮、例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸共重合体（例えばＡｃｙｒｌＥＺＥ（登録商標））を含んでいてもよい。
【０８２５】
例えば、上記抗ＳＭＡＤ７治療薬は、顆粒内相及び顆粒外相を含む薬学的に許容される経口使用用錠剤の形態であってよく、例えば、上記顆粒内相は、約５重量％〜約１０重量％（例えば約８重量％）の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶セルロース、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、例えば、上記顆粒外相は、約１７重量％の微結晶セルロース、約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、ここで該錠剤は腸溶性剤皮を更に含んでいてもよい。
【０８２６】
いくつかの実施形態において、企図される製剤、例えば錠剤は、当該の患者に経口投与されると、該患者において当該オリゴヌクレオチドの最小血漿濃度をもたらし得る。別の実施形態において、企図される製剤は、患者に経口投与されると、患者の回腸末端及び／または右側結腸に、例えば、患者の罹患した腸部位すなわち病変のある腸部位に送達される。
【実施例】
【０８２７】
８．実施例
実施例１：活動性クローン病の被検者における、内視鏡的アウトカム及び臨床的アウトカムに対する化合物（Ｉ）の効果を探索するための、無作為化、二重盲検、多施設治験
治験の目的
本治験の主要な目的は、活動性ＣＤの被検者において、ＳＥＳ−ＣＤによって測定される内視鏡的アウトカムに対する、ＳＭＡＤ７  ＡＯＮ  化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ  ＱＤ（ＱＤ＝１日１回））の効果を探索することにある。
【０８２８】
本治験の副次的な目的は、活動性ＣＤの被検者において、ＣＤＡＩによって判定される臨床的活動性に対する、化合物（Ｉ）（４０ｍｇ  ＱＤ及び１６０ｍｇ  ＱＤ）の効果を評価すること、ならびに活動性ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）（４０ｍｇ  ＱＤ及び１６０ｍｇ  ＱＤ）の安全性及び忍容性を評価することにある。
【０８２９】
本治験の探索的な目的は以下のとおりである。
・活動性ＣＤの被検者において、ＰＲＯ−２によって判定される臨床的活動性に対する、化合物（Ｉ）（４０ｍｇ  ＱＤ及び１６０ｍｇ  ＱＤ）の効果を探索すること、
・活動性ＣＤの被検者において、ｈｓＣＲＰ、及びＦＣＰなどの、但しこれらに限定されない、腸の炎症及び組織損傷のバイオマーカーに対する、化合物（Ｉ）（４０ｍｇ  ＱＤ及び１６０ｍｇ  ＱＤ）の効果を探索すること、
・活動性ＣＤの被検者由来の腸粘膜生検試料において、組織学的スコアに対する化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ  ＱＤ）の効果を探索すること、活動性ＣＤの被検者由来の腸粘膜生検試料におけるＣＤ４、ＣＤ８及びＨＬＡ−ＤＲなどの、但しこれらに限定されない、バイオマーカーの発現に対する化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ  ＱＤ）のＰＤ効果を探索すること、及び
・活動性ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ  ＱＤ）の全身的曝露を評価すること。
【０８３０】
薬物の特定
化合物（Ｉ）はホスホロチオエート骨格をもつＡＳ  ＯＤＮである。化合物（Ｉ）は、化学的には、２０のヌクレオチド間結合のそれぞれがＯ，Ｏ結合したホスホロチオエートである、３’→５’結合した２’−デオキシリボホスホロチオエートオリゴヌクレオチド２１量体の完全に中和されたナトリウム塩として記述することができる。複素環塩基の配列を、標準的なオリゴヌクレオチド構造の表記の慣習にて図２に示し、式中、Ｔ＝チミジン、Ｃ＝２’−デオキシシチジン、Ｃ＊＝５−メチル−２’−デオキシシチジン、Ｇ＝２’−デオキシグアノシン、及びＡ＝２’−デオキシアデノシンであり、左から右へ、５’から３’へ読む。
【０８３１】
治験計画
本治験の計画を説明する概略図を図１に示す。
【０８３２】
本治験は、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコア及び≧７のＳＥＳ−ＣＤスコア（または、被検者が回腸炎のみを有している場合には＞４のＳＥＳ−ＣＤ）によって定義される活動性ＣＤの被検者において、内視鏡的アウトカム及び臨床的アウトカムに対する、化合物（Ｉ）の経口剤の効果を探索するための、無作為化、二重盲検、多施設治験である。
【０８３３】
約５１名の被検者が１：１：１の比で無作為化され、１２週間の誘導期における３種の治療レジメン：
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、８週間、その後プラセボ、４週間
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間、その後プラセボ、８週間
の内の１種を服用することとなる。
【０８３４】
ベースラインにおける治療の割り当ては、過去のＴＮＦα遮断薬に対する曝露（有／無）及び疾患の位置（回腸末端に及び／または中位の横行結腸までに限定された疾患、あるいは遠位〜中位の横行結腸における少なくとも１の潰瘍を生じた領域が関与する疾患）に基づいて、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを介して層別化されることとなる。過去にＴＮＦα遮断薬に対する曝露（有／無）があった被検者の数は、約４０％となることが目標とされる。遠位〜中位の横行結腸が関与する疾患を有する被検者の数は、治験母集団の約５０％を構成することが目標とされる。
【０８３５】
適格な被検者は、ベースライン時の来院（第０週／誘導来院１）において誘導期を開始することとなる。被検者は無作為に割り当てられて、上述のＩＰを服用することとなる。
【０８３６】
いずれかのその後の誘導来院（第４週、第８週及び／または第１２週）において、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解、または≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少として定義される臨床応答を達成する被検者（レスポンダー）は、誘導第１２週に観察期を開始することとなる。観察期は最大で５２週間の継続期間を有することとなる。その後の誘導来院（第４週、第８週及び／または第１２週）において臨床的寛解または臨床応答を達成することができない被検者（非レスポンダー）は本治験を中止することとなる。観察期を開始し、且つベースライン時においてコルチコステロイドの投与を受けていた被検者は、誘導期の終了時（誘導第１２週）にコルチコステロイドの漸減を開始することとなる。
【０８３７】
観察期を開始する被検者は４週間毎にＣＤＡＩスコアによる評価を受けることとなる。観察期中、被検者はＩＰの投与を受けないこととなる。観察期中に応答の部分的な喪失を生じるまたはコルチコステロイドを漸減することができない被検者は、延長期を開始することとなる。応答の部分的な喪失は、≧１５０のＣＤＡＩスコアと、当該被検者が誘導期中に最初にレスポンダーとなった来院時におけるＣＤＡＩスコアからの≧５０ポイントのＣＤＡＩスコアの増加の両方が生じる、２回連続した来院として定義される。応答の部分的な喪失は、応答の部分的な喪失を最初に認定した２〜４週間後に確認を行う必要がある。観察第５２週までに応答の部分的な喪失が生じない被検者は、治験終了のための来院をすることとなる。
【０８３８】
延長期を開始する被検者は、化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤの４週間の交互投与スケジュール（化合物（Ｉ）を用いた４週間の治療、及びその後の化合物（Ｉ）による治療のない４週間）を２４週間受けることとなる。
【０８３９】
延長第２４週の来院を完了する被検者には、以下の２の選択肢がある。
・被検者が長期延長試験（例えば、実施例３を参照のこと）の全ての組み入れ基準／除外基準を満たす場合、当該被検者は長期延長試験へ進んでもよい。
・被検者が上記長期延長試験を開始しないことを選択する場合には、当該被検者は経過観察のための来院を行うことができる。
【０８４０】
延長期を完了する被検者、ならびにいずれの理由であっても時期を早めて本治験を中止する被検者は、最後の治験の来院後の４週間の期間である、経過観察期を開始することとなる。
【０８４１】
本治験は以下の５期から構成されることとなる。
・スクリーニング期  −  最大で４週間
・誘導期  −  １２週間
・観察期  −  最大で５２週間
・延長期  −  ２４週間
・経過観察期  −  ４週間
【０８４２】
治験評価項目
本治験の主要評価項目は、誘導第１２週におけるＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの変化である。
【０８４３】
本治験の副次的評価項目は以下のとおりである。
・誘導第４週における、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解を達成する被検者の割合、及び
・有害事象の種類、頻度及び重篤度、及び当該有害事象のＩＰとの関係、有害事象に起因する中止、ならびに生命徴候、ＥＣＧ、及び／または検査所見における臨床上有意な変化によって評価される、化合物（Ｉ）の安全性及び忍容性の評価。
【０８４４】
本治験の探索的評価項目としては、探索的有効性評価項目、探索的薬力学的（ＰＤ）評価項目／バイオマーカー評価項目、及び探索的薬物動態学的（ＰＫ）評価項目が挙げられる。
【０８４５】
上記探索的有効性評価項目は以下のとおりである。
・誘導第１２週において、ベースラインと比較して少なくとも５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアの低下として定義される内視鏡的応答が生じる被検者の割合、
・誘導第１２週において、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコアとして定義される内視鏡的寛解が生じる被検者の割合、
・誘導第１２週において、腸粘膜潰瘍化が認められないこととして定義される粘膜治癒が生じる被検者の割合、
・誘導第２週、第８週、第１２週及び延長第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週において、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解の状態にある被検者の割合、
・誘導第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週において、≧１００ポイントのＣＤＡＩのベースラインからの減少として定義される臨床応答状態にある被検者の割合、
・≧１５０のＣＤＡＩスコアと、当該被検者が誘導期中に最初にレスポンダーとなった来院時におけるＣＤＡＩスコアからの≧５０ポイントのＣＤＡＩスコアの増加の両方が生じる、２回連続した来院として定義される応答の部分的な喪失までの時間、
・誘導第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週において、＜８のＰＲＯ−２スコアを有する被検者の割合、
・第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週において、≧８ポイントのＰＲＯ−２スコアのベースラインからの減少が生じている被検者の割合、
・ベースライン時にコルチコステロイド経口剤を服用していた被検者の中で、延長第２４週において、コルチコステロイドなしで臨床的寛解を達成する被検者の割合、
・誘導第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週における、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化、
・誘導第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週における、ＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化、誘導第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週における、平均の日毎の液状便または軟便の頻度スコアのベースラインからの変化、
・誘導第２週、第４週、第８週、第１２週及び延長第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週における、平均の日毎の腹痛スコアのベースラインからの変化、
・誘導第１２週における、腸粘膜の組織学的スコアのベースラインからの変化、及び
・観察第５２週において、臨床応答及び臨床的寛解状態にある被検者の割合。
【０８４６】
上記探索的ＰＤ評価項目／バイオマーカー評価項目は以下のとおりである。
・誘導第４週、第８週、第１２週、観察第２０週、第５２週及び延長第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週における、ｈｓＣＲＰのベースラインからの変化、
・誘導第４週、第８週、第１２週、観察期（観察期の継続期間中８週間毎）、及び延長第０週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週におけるＦＣＰのベースラインからの変化、及び
・誘導第１２週における、腸粘膜中のＣＤ４、ＣＤ８及びＨＬＡ−ＤＲなどの、但しこれらに限定されないＰＤマーカーのベースラインからの変化。
【０８４７】
上記探索的ＰＫ評価項目は、誘導第４週、第８週及び第１２週における化合物（Ｉ）の血漿濃度である。
【０８４８】
治験母集団
上記治験母集団は、年齢１８才以上の活動性ＣＤの男性及び女性の被検者から構成されることとなる。被検者は、スクリーニングに先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＣＤとの診断を受けている、且つスクリーニング時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコア及び≧７のＳＥＳ−ＣＤスコア（または、被検者が回腸炎のみを有する場合には＞４のＳＥＳ−ＣＤ）を有している必要がある。被検者において、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤またはＴＮＦα遮断薬のいずれかによる治療不成功またはこれらのいずれかに対する不耐性が生じたことが必要である。過去にＴＮＦα遮断薬に対する曝露があった被検者の登録数は、登録された全被検者の約４０％に制限されることとなる。遠位〜中位の横行結腸が関与する疾患をもつ被検者の数は、治験母集団の約５０％を構成することが目標とされる。
【０８４９】
治験期間
全体の治験期間は最大で９７週間となり、種々の期は以下のとおりである。すなわち、スクリーニング期に最大５週間、誘導期に１２週間、観察期に最大で５２週間、延長期に２４週間、及び経過観察期に４週間である。
【０８５０】
治験の終了
治験の終了は、本治験を完了する最後の被検者の最後の来院の日付、または本プロトコル及び／または本ＳＡＰにおいて予め特定された、主要、副次的及び／または探索的解析に必要な最後のデータポイントを最後の被検者から受領する日付の、いずれか後の日付として定義される。
【０８５１】
安全性評価
出産可能な女性に対する血清及び尿による妊娠検査：スクリーニング時に、ＦＣＢＰに対して、≦２５ｍＩＵ／ｍＬの感度をもつ血清による妊娠検査が必要となる。全てのＦＣＢＰに対して、ベースラインの来院時、観察期の第５２週までに被検者に応答の部分的な喪失が生じない場合には観察第５２週時／または延長第２４週時／または早期終了のための来院時、及び経過観察のための来院時に、尿による妊娠検査が行われることとなる。尿による妊娠検査キットが中央検査室によって提供されることとなる。上記ＦＣＢＰに月経がない場合または避妊法を変更した場合には妊娠検査を行う必要がある。
【０８５２】
生命徴候、身長、及び体重：体温、脈拍、及び坐位血圧を含む生命徴候が来院中に測定されることとなる。身長はスクリーニング時に測定及び記録されることとなり、体重（外出着で、靴は履かずに測定）も、スクリーニング中を含む種々の時点で測定及び記録されることとなる。肥満指数（ＢＭＩ）はスクリーニング時に計算されることとなる。
【０８５３】
完全な及び限定的な身体検査：完全な身体検査は、皮膚、鼻腔、眼、耳、呼吸器系、心血管系、腹部系、神経系、リンパ系、及び筋骨格系の評価を含むこととなる。限定的な身体検査は、皮膚、呼吸器系、心血管系、リンパ系、及び筋骨格系の評価を含むこととなる。完全な及び限定的な身体検査の結果は原資料中にのみ記録されることとなる。
【０８５４】
ＩＰの最初の投与に先立って認定された臨床上重要な異常所見（治験下にある疾患［ＣＤ］を除く）は、病歴として電子的な症例報告書（ｅＣＲＦ）上に記録されることとなり、ＩＰの最初の投与後の臨床上重要な異常所見はＡＥとして記録されることとなる。
【０８５５】
婦人科学的及び泌尿生殖器の検査は、正当な理由がない限り行われないこととなる。
【０８５６】
便培養／微生物学的検査：腸内の病原体の腸便培養及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素の評価がスクリーニング時に実施されることとなる。当初にＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅが陽性である被検者は、該被検者が成功裏に治療を完了し、連続した２ヶ月間、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに関する検査が陰性であった後に、本治験のために再度スクリーニングを行ってもよい。
【０８５７】
１２誘導心電図：当該被検者が約３分間仰臥した後に１２誘導ＥＣＧが測定されることとなる。治験実施施設は当該施設所有のＥＣＧ装置を本治験に利用することとなり、自動的に得られるＥＣＧの読み取り値は、上記読み取り値を当該被検者の状態と臨床的に関係付けることにより、治験責任医師によって更に解釈が行われることとなる。上記治験責任医師による臨床的解釈はｅＣＲＦ中に、正常、臨床上重要ではない異常、または臨床上重要な異常として記録されることとなる。「臨床上重要な異常」との結果は、ＩＰの最初の投与に先立って見出された場合には病歴ｅＣＲＦ中に、ＩＰの最初の投与後に見出された場合にはＡＥ  ｅＣＲＦ中に記録する必要がある。
【０８５８】
臨床検査の評価：本治験に対して中央検査室を使用することとなる。臨床検査の評価としては以下が挙げられることとなる。
・血液学的検査：全血計数（赤血球［ＲＢＣ］数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球［ＷＢＣ］数及び差分、絶対ＷＢＣ数、血小板数）
・血液凝固：プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
・血清化学：総タンパク質、アルブミン、カルシウム、リン、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、マグネシウム、補体活性化（例えば、Ｂｂ、Ｃ３ａ及びＣ５ａ）
・尿検査：尿試験紙による尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、ケトン、タンパク質、血液、ビリルビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、及びウロビリノーゲン）
・顕微鏡による尿検査（上皮細胞、ＲＢＣ、ＷＢＣ、及び円柱）は、上記尿試験紙による尿検査が異常である場合のみ実施されることとなる
【０８５９】
臨床検査の評価には絶食は不要である。但し、当該治験実施施設は臨床検査の評価が絶食時、非絶食時のいずれであったかを、検査依頼書に記録することとなる。
【０８６０】
有害事象
ＣＤフレアを含む被検者のＣＤの悪化は、治験下における疾患の悪化と見なす必要があり、ＡＥとして捉えるべきではない。ＳＡＥの定義を満たす、ＣＤフレアを含むＣＤの悪化または増悪は、ＳＡＥとして記録する必要がある。
【０８６１】
有効性評価
クローン病の活動性に関する被検者の日報
スクリーニングのための来院１の間に、以下の情報を記録するために、各被検者にＣＤの活動性に関する電子的な被検者の日報が渡されることとなる。
・１日当たりの液状便または軟便の回数
・腹痛／腹痛発作
・全般的な健康状態
・前週の間の３７．８℃を超える発熱
・下痢に対するジフェノキシラート／アトロピン、ロペラミド、または鎮痛剤の服用
【０８６２】
抽出される情報は、各治験のための来院の前の最後の７日間にわたって記録されたデータを考慮に入れて、ＣＤＡＩ及びＰＲＯ−２の算出に用いられることとなる。
【０８６３】
クローン病活動指数
ＣＤＡＩは、主として炎症性疾患を有するＣＤ患者において新規治療薬の有効性を評価する治験において、最も一般的に用いられる尺度である。この指標は主として、当該被検者によって記入される自己評価質問票に基づく。ＣＤＡＩは、ＣＤがどのように当該被検者の生活の質に影響するか及び治療の効果を評価することとなる。ＣＤＡＩは質問表と数値でスコア付けされ且つ重み付けされた回答から構成される。次いでスコア（０〜６００の範囲）は疾患の重篤度に従って順位付けされる。軽度の活動性疾患は≧１５０且つ≦２１９のスコアによって定義され、中程度の活動性疾患は≧２２０且つ≦４５０のスコアによって定義される一方、重篤な疾患は＞４５０のＣＤＡＩスコアとして定義される。寛解は＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される。
【０８６４】
ＣＤＡＩは以下の８の変数から構成される。
・１日当たりの液状便または軟便の回数（７日間の各日）
・腹痛／腹痛発作（７日間の各日）
・全般的な健康状態（７日間の各日）
・合併症の数
°関節炎または関節痛
°虹彩炎またはぶどう膜炎
°結節性紅斑、壊疽性膿皮症、またはアフタ潰瘍
°肛門裂溝、フィステル、または膿瘍
°他のフィステル
°前週の間の３７．８℃を超える発熱
・下痢に対するロペラミド、ジフェノキシラート、または鎮痛剤の服用
・腹部腫瘤
・男性では０．４７未満、女性では０．４２未満のヘマトクリット
・百分率表記の標準体重からの上下の逸脱
【０８６５】
患者報告アウトカム
症状を定量化するために患者によって示される患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、ＩＢＤの活動性の評価の重要な側面として提案されてきた。ＣＤに関するＰＲＯ−２は、ＣＤＡＩ由来の２項目、すなわち、液状便または軟便の頻度及び腹痛から構成される。完全ＰＲＯ−２スコアはＣＤＡＩと同様に算出され、液状便または軟便の頻度及び腹痛の日毎のスコアが７日間にわたって平均され、元のＣＤＡＩ倍増係数を用いて重み付けされる。ＰＲＯ−２に関しては、１５０、２２０、及び４５０ポイントのＣＤＡＩスコアに相当する値は、８、１４、及び３４ポイントであり、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの５０、７０、及び１００ポイントの変化に相当する値は、２、５、及び８ポイントである。
【０８６６】
回腸結腸内視鏡検査
全ての被検者はスクリーニング期及び誘導第１２週の間に行われる回腸結腸内視鏡検査を受ける必要がある。上記スクリーニングのための回腸結腸内視鏡検査は、ＣＤＡＩ及びＰＲＯ−２の評価に干渉する場合があることから、ベースライン時の来院の少なくとも１４日前に行う必要がある。
【０８６７】
回腸結腸内視鏡検査が行われるときに腸粘膜生検が行われることとなる。約２の生検試料が病変部（潰瘍辺縁がない）から採取されることとなる。
【０８６８】
従来の組織学的評価も実施され、顕微鏡による組織の等級付けスコアを用いて測定が行われることとなる。この処置の際に、炎症を起こした粘膜から（潰瘍からではない）生検試料が採取されることとなる。
【０８６９】
ＣＤのための簡易内視鏡検査スコア
ＳＥＳ−ＣＤは、クローン病の内視鏡的活動指標（ＣＤＥＩＳ）と密接に相関する、有効性が検証された内視鏡指標であり、多くの場合、ＣＤの被検者における内視鏡による評価に関する標準と見なされている。上記の２のスコア指標は密接に相関しているが、ＳＥＳ−ＣＤはその簡易性に起因して治験により適していると考えられ、この目的に広範に採用されている。内視鏡的応答は少なくとも５０％のＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの低下として定義されており、内視鏡的寛解は≦２のＳＥＳ−ＣＤとして定義され、粘膜の治癒は潰瘍形成が存在しないこととして定義されている。
【０８７０】
薬力学／生物学的マーカー
血液試料中の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）が分析されることとなり、更なる血清バイオマーカーも同様に分析が行われてもよい。糞便試料中の糞便カルプロテクチン（ＦＣＰ）が評価されることとなる。腸粘膜生検試料中のＣＤ４、ＣＤ８及びＨＬＡ−ＤＲなどの、但しこれらに限定されないバイオマーカーの発現も分析が行われることとなる。
【０８７１】
薬物動態
化合物（Ｉ）の全身的曝露を監視するために、スパースＰＫサブスタディ（ｓｕｂｓｔｕｄｙ）を本治験に組み入れた。
【０８７２】
スパース薬物動態用採血：登録した全ての被検者に関して、第４週、第８週、及び第１２週に、スパースＰＫサンプリング用に２回の採血を、合計で一人の被検者から６の血液試料を得ることとなる。上記採血は２種の時間枠、すなわち、１）投与の前（その前の投与後少なくとも＞２３時間）、及び２）投与後１〜６時間で行われることとなる。
【０８７３】
全てのＰＫのための来院において、被検者は自身のＩＰを当該治験施設に持参する必要があり、ＩＰは該治験施設において、上記投与前のＰＫ血液試料の採取の後に、被検者に投与される必要がある。
【０８７４】
各来院のＰＫ採血の前の最後の投与の日付及び時刻が記録されることとなる。当該被検者がＰＫサブスタディ来院の日に投与前の採血を提供しているときには、該被検者に、当該来院の前日の、自身の最後の投与の日付及び時刻を提示するよう再度促す必要がある。実際のＰＫ血液試料採取時刻及び関連する投与時刻（例えば、ＰＫサンプリング時刻の前の投与時刻）が記録されることとなる。
【０８７５】
投与
被検者は、朝、朝食の３０分前にコップ１杯の水と共に当該ＩＰを服用するように指示を受けることとなる。
【０８７６】
個々の被検者にとっての治験の完了は、延長第２４週に到達すること、または、観察第５２週までに被検者に応答の部分的な喪失が生じない場合には、観察第５２週に到達すること、且つ経過観察期を完了することとして定義される。この定義を満たさない被検者は早期終了と見なされることとなる。
【０８７７】
治験母集団
被検者の数及び治験施設：約４８名の被検者が本治験に登録されることとなる。
【０８７８】
組み入れ基準  −  被検者は、本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・ＩＣＦに署名する時点で≧１８才の男性または女性であること。
・いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名すること。
・治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を遵守することが可能であること。
・スクリーニングに先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＣＤとの診断。
・スクリーニングに先立つ２年以内に実施された、内視鏡による、Ｘ線によるもしくはいずれかの他の画像診断方法（例えば、ＭＲＩ、ＣＴスキャン）による評価によって判定された、回腸炎、回結腸炎または結腸炎との診断。左側結腸に限定される結腸炎の被検者は本治験への参加が許可されないこととなる。
・スクリーニング時における、≧２２０且つ≦４５０（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアとして定義される活動性疾患。
・スクリーニング時における≧７のＳＥＳ−ＣＤスコア。回腸炎のみを有する被検者は＞４のＳＥＳ−ＣＤを必要とする。
・アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイドまたは免疫抑制剤（例えば、６−ＭＰ、ＡＺＡ、もしくはＭＴＸ）またはＴＮＦａ遮断薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブ）の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、またはこれらに対する不耐性が生じていたことが必要。
・アミノサリチル酸経口剤を服用している被検者は、治療薬がベースライン時の来院の少なくとも６週間前に開始され、且つ当該ベースライン時の来院に先立つ少なくとも２週間一定の用量で与えられているとの前提で、本治験中それらの使用を継続してもよい。アミノサリチル酸経口剤の用量は、本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はベースライン時の来院の少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
・コルチコステロイド経口剤を服用している被検者は、用量（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）がベースライン時の来院に先立つ３週間一定であったとの前提で、誘導期中、それらの使用を継続してもよい。コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、中止はスクリーニングの少なくとも４週間前に完了していた必要がある。当該被検者がコルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格となるまで、コルチコステロイドの用量は一定のままである必要がある。
・６−ＭＰ、ＡＺＡまたはＭＴＸなどの免疫抑制剤の投与を受けている被検者は、治療薬がベースライン時の来院の≧１２週間前に開始されていたとの前提で、本治験中それらの使用を継続してもよい。免疫抑制剤の用量は、ベースライン時の来院に先立つ≧８週間一定の用量である必要があり、且つ本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。免疫抑制剤を中止した被検者は、免疫抑制剤をベースライン時の来院の少なくとも８週間前に停止していた必要がある。
・以下の検査判定基準を満たすことが必要。
°≧３０００／ｍｍ３（≧３．０×１０９／Ｌ）且つ＜１４，０００ｍｍ３（１４．０×１０９／Ｌ）の白血球数
°≧１００，０００ｍｍ３（≧１００×１０９／Ｌ）の血小板数
°≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
°≦２×正常値の上限（ＵＬＮ）のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）
°≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビンまたは＞正常値の下限（ＬＬＮ）のアルブミン
°≧９ｇ／ｄＬ（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
°≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
・出産可能な女性（ＦＣＢＰ）はスクリーニング及びベースラインの来院時に妊娠検査が陰性である必要がある。
【０８７９】
除外基準  −  以下のいずれかが存在する場合、被検者は登録から除外されることとなる。
・左側結腸に限定された結腸クローン病、ＵＣ、鑑別困難な大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎または憩室性疾患関連大腸炎との診断。
・狭窄、膿瘍、フィステル、短腸症候群または手術が必要な場合があるもしくは有効性の評価を混乱させるおそれのある他の合併症などの、ＣＤの局所的な徴候。
・女性の被検者の選択した避妊法の形態は、当該女性の被検者が本治験に無作為化される時点までに有効である必要がある（例えば、ホルモン不妊法は無作為化の少なくとも２８日前に開始される必要がある。）。
・スクリーニングに先立つ６ヶ月以内の腸管切除または同３ヶ月以内のいずれかの腹腔内手術。
・回腸人工肛門または人工肛門を有する被検者。
・スクリーニング時に、便がいずれかの腸内病原体またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素に関して陽性であること。
・大腸癌または大腸の異形成の病歴。
・ＣＤの治療のための、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ）の過去の使用。加えて、スクリーニングの８週間以内のＣＤ以外の適応症に対するこれらの治療法のいずれかの過去の使用もまた除外される。
・ベースライン時来院の２週間以内のコルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の使用。
・ベースライン時来院の２週間以内の５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤を用いた局所治療の使用。
・スクリーニングの３週間以内のＣＤの治療のための抗生物質治療薬の使用。
・スクリーニングの３週間以内のコレスチラミンの使用。
・３種以上のＴＮＦａ遮断薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブ）ＴＮＦ遮断薬を含むいずれかの生物学的薬剤を用いた過去の治療。
・いずれかのインテグリンアンタゴニスト（例えば、ナタリズマブまたはベドリズマブ）を用いた過去の治療。
・スクリーニングの１２ヶ月以内のＴＮＦα遮断薬の使用。
・スクリーニングの４週間以内の完全非経口栄養法（ＴＰＮ）の実施。
・臨床上重要な、神経学的な、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝上の、心血管の、精神医学的な、内分泌性の、血液学的ないずれかの障害もしくは疾患、または、治験責任医師の意見において、当該被検者の本治験への参加を妨げるであろういずれかの他の医学的状態の病歴。
・当該被検者が本治験に参加することとなった場合に、自身を許容されない危険にさらす、または本治験からのデータを解釈する能力を混乱させる、検査における異常の存在を含むいずれかの疾病。
・妊娠しているまたは授乳している。
・スクリーニングの６ヶ月以内の以下の心臓の状態、すなわち、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、新規発症心房細動、新規発症心房粗動、２度または３度の房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、心臓カテーテル治療（ステント留置の有無にかかわらず）、電気生理学的治療処置、または移植した除細動器の存在のいずれかの病歴。
・スクリーニングの４週間以内の、判明している活動性の目下の細菌性、ウイルス性、真菌性、抗酸菌性もしくは（結核及び非定型抗酸菌症及び帯状疱疹を含む、但しそれらに限定されない）その他の感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは抗生物質の静注剤（ＩＶ）もしくは経口剤による治療を必要とする感染症のいずれかの主要な発症あるいはそれらの再発の病歴。
・先天性のまたは後天性の免疫不全（例えば、一般的な可変の免疫不全性疾患）の病歴。
・悪性腫瘍の病歴、但し以下を除く。
°治療された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞上皮内皮膚癌
°過去５年以内の再発の形跡が見られない、治療された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
・スクリーニングの１ヶ月以内にいずれかの治験薬の投与または治験装置の装着を受けている被検者。
・過去の化合物（Ｉ）を用いた治療、または化合物（Ｉ）が関与する治験への参加。
・スクリーニングに先立つ６ヶ月以内のアルコール、薬物、または化学物質の乱用の病歴。
・判明している、オリゴヌクレオチドまたは本ＩＰ中のいずれかの成分に対する過敏症。
【０８８０】
治験治療薬の説明
治験薬の説明：化合物（Ｉ）は４０ｍｇのフィルムコート錠として提供されることとなる。プラセボは同一の外観の錠剤として提供されることとなる。
【０８８１】
治療薬の投与及びスケジュール：被検者は各来院毎に１瓶を受領することとなる。誘導期には４錠が毎日１回被検者によって服用され、延長期には１日当たり１錠が服用されることとなる。被検者は、朝、朝食の３０分前に当該ＩＰをコップ１杯の水と共に服用するよう指示を受け、また保存に関する指示についての表示を参照する指示も受けることとなる。治療薬及び投与スケジュールを以下の表２及び表３に記載する。
【表２】
2018502107.tif 000009
【表３】
2018502107.tif 000010
【０８８２】
治療薬の割り当て方法
約４８名の被検者が１：１：１の比で無作為化され、１２週間の誘導期における３種の治療レジメン：
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、８週間、その後プラセボ、４週間
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間、その後プラセボ、８週間
の内の１種を服用することとなる。
【０８８３】
ベースライン時における治療薬の割り当ては、疾患の位置（回腸末端に及び／または中位の横行結腸までに限定された疾患、あるいは遠位〜中位の横行結腸における少なくとも１の潰瘍を生じた領域が関与する疾患）に基づいて、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを介して層別化されることとなる。遠位〜中位の横行結腸が関与する疾患を有する被検者の数は、治験母集団の約５０％を構成することが目標とされる。
【０８８４】
適格な被検者は、ベースライン時の来院（第０週／誘導来院１）において誘導期を開始することとなる。被検者は無作為に割り当てられて、上述のＩＰを服用することとなる。
【０８８５】
いずれかのその後の誘導来院（第４週、第８週及び／または第１２週）において、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解、または≧１００ポイントのＣＤＡＩスコアのベースラインからの減少として定義される臨床応答を達成する被検者（レスポンダー）は、誘導第１２週に観察期を開始することとなる。観察期は最大で５２週間の継続期間を有することとなる。その後の誘導来院（第４週、第８週及び／または第１２週）時において臨床的寛解または臨床応答を達成することができない被検者（非レスポンダー）は本治験を中止することとなる。
【０８８６】
観察期を開始する被検者は４週間毎にＣＤＡＩスコアによる評価を受けることとなる。観察期中、被検者はＩＰの投与を受けないこととなる。観察期中に応答の部分的な喪失が生じるまたはコルチコステロイドを漸減することができない被検者は、延長期を開始することとなる。応答の部分的な喪失は、≧１５０のＣＤＡＩスコアと、当該被検者が誘導期中に最初にレスポンダーとなった来院時におけるＣＤＡＩスコアからの≧５０ポイントのＣＤＡＩスコアの増加の両方が生じる、２回連続した来院として定義される。応答の部分的な喪失は、応答の部分的な喪失を最初に認定した２〜４週間後に確認を行う必要がある。観察第５２週までに応答の部分的な喪失が生じない被検者は、治験終了のための来院をすることとなる。
【０８８７】
延長期を開始する被検者は、化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤの４週間の交互投与スケジュール（化合物（Ｉ）を用いた４週間の治療、及びその後の化合物（Ｉ）による治療のない４週間）を２４週間受けることとなる。
【０８８８】
許可される併用薬及び処置
以下の併用薬は本治験中許可される。
・アミノサリチル酸経口剤（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−アミノサリチル酸［５−ＡＳＡ］化合物）は、ベースライン時の来院の少なくとも６週間前に治療薬が開始され、且つベースライン時の来院に先立つ少なくとも２週間一定の用量で与えられていたとの前提で、本治験中許可される。アミノサリチル酸経口剤の用量は、本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はベースライン時の来院の少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
・コルチコステロイド経口剤は、用量（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）がベースライン時の来院に先立つ４週間一定であったとの前提で、誘導期中許可される。コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、中止はスクリーニングの少なくとも４週間前に完了していた必要がある。当該被検者がコルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格となるまで、コルチコステロイドの用量は一定のままである必要がある。
・ＡＺＡ、６−ＭＰまたはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、治療薬がベースライン時の来院の≧１２週間前に開始されたとの前提で、本治験中許可される。免疫抑制剤の用量は、ベースライン時の来院に先立つ≧８週間一定の用量である必要があり、且つ本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。免疫抑制剤を中止した被検者は、免疫抑制剤をベースライン時の来院の少なくとも８週間前に停止していた必要がある。
・心血管予防のためのアセトアミノフェン及び低用量アスピリンは許可される。上記した併用薬の用量は、本治験中、ベースライン時の用量を超えて増加させてはならない。当該被検者が本治験に対して無作為化された後には、新たなＣＤ治療薬を処方することはできない。
【０８８９】
観察期を開始し、ベースライン時にコルチコステロイドの投与を受けていた被検者は、誘導期の終了時（誘導第１２週）にコルチコステロイドの漸減を開始することとなる。観察期間中にコルチコステロイドを漸減することができない被検者は、治験責任医師の裁量で、延長期中に漸減を開始してもよい。漸減のスケジュールは以下のとおりである。
・＞１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）日用量に関しては、１０ｍｇ／日の用量に到達するまで、各週に日用量が５ｍｇ漸減されることとなり、その後、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
・≦１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）に関しては、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
・ブデソニドの投与を受ける被検者は、毎週、該被検者の日用量を３ｍｇ漸減させる必要がある。
【０８９０】
禁止される併用薬及び処置
以下の併用薬は禁止される。
・本治験の期間を通じての、ＴＮＦ遮断薬を含むいずれの生物学的薬剤の使用。
・本治験の期間を通じての、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ）の使用。
・ベースライン時来院の２週間以内及び本治験の期間を通じての、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤を用いた局所治療の使用。
・ベースライン時来院の２週間以内及び本治験の期間を通じてのコルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の使用。
・スクリーニングの４週間以内及び本治験の期間を通じてのＴＰＮの実施。
・非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の連用。
・スクリーニングの３週間以内及び本治験の期間を通じてのＣＤの治療のための抗生物質治療薬の使用。
・スクリーニングの３週間以内及び本治験の期間を通じてのコレスチラミンの使用。
【０８９１】
必要とされる併用薬及び処置
必要とされる併用薬はない。
【０８９２】
必要とされる処置としては回腸結腸内視鏡検査及び腸粘膜生検が挙げられる。
【０８９３】
有害事象
有害事象の監視、記録及び報告：有害事象（ＡＥ）とは、治験の過程で被検者において現れるまたは悪化する場合がある、いずれかの有害な（ｎｏｘｉｏｕｓ）、意図しない、または有害な（ｕｎｔｏｗａｒｄ）医療上の出来事である。有害事象は、病因論にかかわらず、新たな併発性の疾患、悪化する併発性の疾患、傷害、または、検査値を含む当該被検者のいずれかの併発性の健康の低下であり得る。いずれの悪化（すなわち、既存の状態の頻度または強度の、臨床上有意ないずれかの有害な変化）もＡＥと見なされる必要がある。
【０８９４】
治験薬の乱用、該製品からの離脱、該製品に対する感受性または毒性はＡＥとして報告する必要がある。
【０８９５】
本治験中、全ての被検者はＡＥに関して監視を受けることとなる。評価としては、以下のパラメータ、すなわち、当該被検者の臨床症状、検査所見、病理学的所見、Ｘ線検査所見もしくは外科的所見、身体検査所見、または他の検査及び／または処置由来の所見の、いずれかまたは全てを監視することを挙げることができる
【０８９６】
有害事象の評価：資格を有する治験責任医師は、全ての有害事象を以下に関して評価することとなる。
【０８９７】
重篤度：重篤な有害事象（ＳＡＥ）とは、
・死に至る、
・生死に関わる（すなわち、治験責任医師の意見において、当該被検者に、当該ＡＥのために差し迫った死の危険性がある）、
・入院患者としての入院または既に実施されている入院の延長を必要とする（入院とは、滞在の長さにかかわらず、入院患者を受け入れることとして定義される）、
・永続的なまたは重大な障害／無能力（当該の被検者の、通常の生活機能を果たす能力の実質的な崩壊）に至る、
・先天性異常／先天性欠損に至る、
・重要な医療事象を構成する、
いずれかの用量で起こるいずれかのＡＥである。
【０８９８】
重要な医療事象とは、すぐに生死に関わることはなく、または死、入院、もしくは障害に至ることはないと思われるが、当該被検者を危険にさらす、または上記に列挙した他のアウトカムの１を防ぐために、内科的もしくは外科的介入を必要とする場合がある出来事として定義される。かかるＡＥが重篤と見なされるべきかどうかの決定には、医学的または科学的な判断を働かせる必要がある。
【０８９９】
ＳＡＥと見なされない事象は、以下の理由による入院である。
・プロトコルによる治療薬の投与のための標準的な処置。但し、治療薬の投与の合併症による入院または入院の延長はＳＡＥとして報告されることとなる。
・いずれかの状態の悪化とは関連しない対象とする適応症の定常的な治療または監視。
・対象とする適応症の定常的な治療としての血液または血小板の注入の実施。但し、かかる注入の合併症による入院または入院の延長は報告すべきＳＡＥのままである。
・プロトコルによる検討／疾患に関連する検討（例えば、手術、スキャン、内視鏡検査、検査のためのサンプリング、骨髄サンプリング）。但し、かかる処置の合併症による入院または入院の延長は報告すべきＳＡＥのままである。
・ＡＥが見られない状態での、技術的な理由、実務上の理由、または社会的な理由による入院または入院の延長。
【０９００】
実施例２：活動性クローン病の被検者の治療に対する、化合物（Ｉ）の有効性及び安全性を検討するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設治験
治験の目的
本治験の主要な目的は、活動性ＣＤの被検者において、ＣＤＡＩによって測定される臨床的活動性に対する、化合物（Ｉ）のプラセボと比較した有効性を評価することにある。
【０９０１】
本治験の副次的な目的は以下のとおりである。
・活動性ＣＤの被検者において、ＳＥＳ−ＣＤによって測定される内視鏡的アウトカムに対する、化合物（Ｉ）のプラセボと比較した有効性を評価すること、
・活動性ＣＤの被検者において、コルチコステロイドなしでの臨床的寛解に対する、化合物（Ｉ）のプラセボと比較した有効性を評価すること、
・活動性ＣＤの被検者において、臨床的活動性及び内視鏡的アウトカムに対する、化合物（Ｉ）のプラセボと比較した長期的な有効性を評価すること、
・活動性ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）の安全性及び忍容性を評価すること。
【０９０２】
探索的な目的は以下のとおりである。
・活動性ＣＤの被検者において、臨床的活動性及び内視鏡的アウトカムに対する、化合物（Ｉ）のプラセボと比較した短期的及び長期的な有効性の更なる尺度を評価すること、
・活動性ＣＤの被検者において、プラセボと比較した、化合物（Ｉ）に応答したｈｓＣＲＰ及びＦＣＰなどのバイオマーカーの変化を評価すること、
・活動性ＣＤの被検者において、プラセボと比較した、化合物（Ｉ）に応答した生活の質及び医療経済学的（ｈｅａｌｔｈ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ）アウトカムの変化を評価すること、
・活動性ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）の全身的曝露を評価すること。
【０９０３】
薬物の特定
被験薬は実施例１の化合物（Ｉ）である。
【０９０４】
治験計画
本治験の計画を説明する概略図を図３に示す。
【０９０５】
本治験は、（スクリーニング時における、≧２２０且つ＜＝４５０のＣＤＡＩスコア及び≧６の完全ＳＥＳ−ＣＤ、またはスクリーニング時における、≧４の回腸分節ＳＥＳ−ＣＤによって定義される）活動性ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）の経口剤の３種の治療レジメン対プラセボの有効性及び安全性を評価するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設治験である。約１０６４名の被検者が１：１：１：１の比で無作為化され（化合物（Ｉ）群当たり２６６名の被検者［計７９８名］及びプラセボ群に２６６名の被検者）、３種の二重盲検の、化合物（Ｉ）の経口剤の治療レジメンの内の１種、または同一の外観のプラセボを、５２週間、毎日１回（ＱＤ）服用することとなる。
【０９０６】
ベースライン時（第０週／来院２）における治療薬の割り当ては、コルチコステロイドの併用（有／無）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン［ＡＺＡ］、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、またはメトトレキサート［ＭＩＸ］）の併用（有／無）、及び過去の生物学的薬剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブまたはベドリズマブ）に対する曝露（有／無）に基づいて、対話型ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）を介して層別化されることとなる。過去に生物学的薬剤に対する曝露があった全被検者の数は、治験母集団の約３５％を構成することが目標とされる。
【０９０７】
被検者は、二重盲検の、化合物（Ｉ）の経口剤または同一の外観のプラセボ（ＱＤ）を以下のようにして服用することとなる（表５を参照のこと）。
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間；その後プラセボ  ＱＤ、４週間；その後、第５２週の来院まで、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間とプラセボ  ＱＤ、４週間との交互投与；
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間；その後プラセボ  ＱＤ、４週間；その後、第５２週の来院まで、化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤ、４週間とプラセボ  ＱＤ、４週間との交互投与；
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間；その後、第５２週の来院まで、化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤの連続投与；
・第５２週の来院まで、プラセボ  ＱＤ。
【表４】
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【０９０８】
第１２週の来院の後及びその後第５２週の来院まで、「早期離脱」のための判定基準を満たす被検者は、長期実薬試験（実施例３）を開始することに対して適格となり、または本治験を中止してもよい。「早期離脱」のための判定基準は、少なくとも１４日間離れた２回の連続した治験のための来院に対して、≧１８０のＣＤＡＩであり、且つベースラインと比較して、少なくとも７０ポイントのＣＤＡＩスコアの低下の達成または維持に不成功であることとして定義される。
【０９０９】
第５２週の来院において本実施例に記載の治験を完了する被検者は、実施例３の長期実薬試験を開始する選択肢を有することとなる。
【０９１０】
治験評価項目
本治験の主要評価項目は、第４週における、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解を達成する被検者の割合である。
【０９１１】
本治験の副次的評価項目は以下のとおりである。
・第１２週及び第５２週において、≦２のＳＥＳ−ＣＤとして定義される粘膜の治癒が生じている被検者の割合、
・第１２週及び第５２週において、少なくとも５０％のＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの低下が生じている被検者の割合、
・第１２週及び第５２週において、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解を達成する被検者の割合、
・ベースライン時にコルチコステロイド経口剤を服用していた被検者の中で、第５２週において、コルチコステロイドなしで臨床的寛解を達成する被検者の割合、
・第４週、第１２週、及び第５２週において、≦３の平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦１の腹痛スコアを有する被検者の割合、
・第４週、第１２週、及び第５２週において、≦１．５の平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦１の腹痛スコアを有する被検者の割合、
・ＡＥの種類、頻度、重篤度、重症度、及び当該有害事象のＩＰとの関係、
・いずれかのＡＥに起因してＩＰを中止する被検者の数、
・生命徴候、ＥＣＧ及び／または検査所見の臨床上有意な変化。
【０９１２】
本治験の探索的評価項目としては、探索的有効性評価項目、探索的薬力学的（ＰＤ）評価項目／バイオマーカー評価項目、探索的薬物動態学的（ＰＫ）評価項目、探索的生活の質評価項目、及び探索的医療経済学的評価項目が挙げられる。
【０９１３】
上記探索的有効性評価項目は以下のとおりである。
・第１２週及び第５２週の両方において、ベースラインと比較して少なくとも５０％のＳＥＳ−ＣＤの低下が生じる被検者の割合、
・第１２週及び第５２週において、≦２のＳＥＳ−ＣＤとして定義される粘膜治癒が生じる被検者の割合、
・第５２週までの各時点において、＜１５０のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解の状態にある被検者の割合、
・第５２週までの各時点において、≧１００ポイントのＣＤＡＩのベースラインからの減少として定義される臨床応答が生じる被検者の割合、
・第２４週に開始する各時点において、ベースライン時にコルチコステロイド経口剤を服用していた被検者の中で、コルチコステロイドなしで少なくとも連続した１２週間臨床的寛解が生じる被検者の割合、
・第４０週に開始する各時点において、ベースライン時にコルチコステロイド経口剤を服用していた被検者の中で、コルチコステロイドなしで少なくとも連続した２６週間臨床的寛解が生じる被検者の割合、
・第５２週までの各時点における、平均の日毎の腹痛スコアのベースラインからの変化、
・第５２週までの各時点における、平均の日毎の液状便または軟便の頻度のベースラインからの変化、
・第５２週までの各時点において、＜８の患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアを有する被検者の割合、
・第５２週までの各時点において、≦８のＰＲＯ−２のベースラインからの低下が生じる被検者の割合、
・第５２週までの各時点において、≦３の平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦１の腹痛スコアを有する被検者の割合、
・第５２週までの各時点において、≦１．５の平均の日毎の液状便または軟便の頻度及び≦１の腹痛スコアを有する被検者の割合、
・第５２週までの各時点における、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化、
・第５２週までの各時点における、ＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの変化、
・第５２週までの各時点における、ＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化、
・第５２週までの各時点における、Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアのベースラインからの変化。
【０９１４】
上記探索的ＰＤ評価項目／バイオマーカー評価項目は以下のとおりである。
・第５２週までの各時点における、ｈｓＣＲＰのベースラインからの変化、
・第５２週までの各時点における、ＦＣＰのベースラインからの変化。
【０９１５】
上記探索的ＰＫ評価項目は、第４週及び第８週における化合物（Ｉ）の血漿濃度である。
【０９１６】
上記探索的生活の質評価項目は以下のとおりである。
・第５２週までの各時点における、ベースラインと比較した、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｉｔｅｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ２（ＳＦ−３６ｖ２）スコアの変化、
・第５２週までの各時点における、ベースラインと比較した、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＩＢＤＱ）の変化、
・第５２週までの各時点における、ベースラインと比較した、Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  −  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＷＰＡＩ−ＣＤ）の変化、
・第５２週までの各時点における、ベースラインと比較した、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ−５Ｄ）の変化。
【０９１７】
上記探索的医療経済学的評価項目は、第５２週までの各時点における、ベースラインと比較した、Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ（ＨＲＵ）の変化である。
【０９１８】
治験期間
被検者は、本治験に最大で６０週間参加することとなる。すなわち、スクリーニング期間に最大で４週間、二重盲検治療期間に５２週間、及び経過観察期間に４週間である。
【０９１９】
治験の終了
治験の終了は、治療後の経過観察を完了する最後の被検者の最後の来院の日付、または本プロトコルにおいて予め特定された、主要、副次的及び／または探索的解析に必要な最後のデータポイントを最後の被検者から受領する日付の、いずれか後の日付として定義される。
【０９２０】
治験母集団
被検者の数：約１０６４名の活動性ＣＤの被検者が本治験に登録されることとなる。過去に生物学的薬剤に対する曝露があった被検者の総数は、本治験の母集団の約３５％を構成することが目標とされる。
【０９２１】
組み入れ基準：被検者は、本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・被検者は、同意説明文書（ＩＣＦ）に署名する時点で≧１８才の男性または女性であり、
・被検者は、いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名する必要があり、
・被検者は、治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、且つそれが可能であり、
・被検者は、スクリーニングのための来院に先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＣＤとの診断を受けている必要があり、
・被検者は、内視鏡による、Ｘ線によるもしくはいずれかの他の画像診断方法（例えば、磁気共鳴画像診断［ＭＲＩ］、コンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャン）によって判定された、回腸炎、回結腸炎または結腸炎との診断を受けている必要があり、
・被検者は、スクリーニング時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコアとして定義される活動性ＣＤ疾患を有している必要があり、
・被検者には、スクリーニング時に、≧３．５の７日間の平均の便頻度または≧１．５の腹痛が生じている必要があり、
・被検者は、スクリーニング時に、≧６の完全ＳＥＳ−ＣＤ、またはスクリーニング時に、≧４の回腸分節ＳＥＳ−ＣＤを有する必要があり、
・被検者はアミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、もしくはＭＴＸ）、またはＣＤの治療のための生物学的薬剤の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、または被検者においてこれらに対する不耐性が生じていたことが必要であり、
・(全大腸炎の８年の病歴または左側大腸炎の１２年の病歴を有することとして定義される）大腸癌の高い危険性のある被検者は、スクリーニングのための来院の２年以内に全大腸サーベイランス生検を伴う結腸内視鏡検査を受ける必要があった。上記生検は異形成に関して陰性である必要があり、
・被検者は、以下の検査判定基準：
・≧３０００／ｍｍ３（≧３．０×１０９／Ｌ）の白血球数
・≧１００，０００ｍｍ３（≧１００×１０９／Ｌ）の血小板数
・≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
・≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）
・当該被検者がジルベール病の確定診断を受けていない限りにおいて、≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビン
・≧８ｇ／ｄＬ（≧４．９７ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
・≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たすことが必要であり、
・出産可能な女性（ＦＣＢＰ）はスクリーニング及びベースラインの来院時に妊娠検査が陰性である必要があり、
・男性の被検者（精管切除術を受けた被検者を含む）が妊娠可能な女性と性交渉を行う場合には、ＩＰを投与している間及び最後の投与後少なくとも２８日間はバリア避妊法を用いる必要がある。
【０９２２】
除外基準：以下のいずれかが存在する場合、被検者は登録から除外されることとなる。
・被検者が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、鑑別困難な大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎または憩室性疾患関連大腸炎との診断を受けている、
・被検者が、狭窄、膿瘍、短腸症候群；または手術が必要な場合があるもしくは有効性の評価を混乱させるおそれのある他の合併症などの、ＣＤの局所的な徴候を示す、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ６ヶ月以内に腸管切除または同３ヶ月以内にいずれかの腹腔内手術を受けた、
・被検者が回腸人工肛門または人工肛門を有する、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ８週間以内に、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））による過去の治療を受けた、
・スクリーニングのための来院に先立つ２週間以内のコルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の使用、
・スクリーニングのための来院に先立つ２週間以内の、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤などの局所治療薬の使用、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ２週間以内に、許容された用量のアミノサリチル酸経口剤を変更または中止していた、
・スクリーニングのための来院に先立つ３週間以内のコレスチラミンの使用、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ３週間以内に、許容された用量のコルチコステロイド経口剤（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）を変更または中止していた、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ１２週間以内に、免疫抑制剤（例えば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、もしくはＭＴＸ）を開始し、またはスクリーニングのための来院に先立つ８週間以内に、許容された用量の免疫抑制剤を変更または中止していた、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ２週間以内に、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤などの局所治療薬の投与を受けていた、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ３週間以内にコレスチラミンの投与を受けていた、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ２週間以内に、ＣＤの治療のために用いた抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、メトロニダゾール）を変更または中止していた、
・被検者が、ＣＤの治療のため４種以上の生物学的薬剤を用いた過去の治療を受けていた、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ８週間以内に、生物学的薬剤を用いた過去の治療を受けていた、
・被検者がナタリズマブを用いた過去の治療を受けていた、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ４週間以内に、完全非経口栄養法を受けていた、
・被検者が、スクリーニング時に、腸感染症またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素の形跡を示す、
・被検者が、臨床上重要な、神経学的な、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝上の、心血管の、精神医学的な、内分泌性の、血液学的ないずれかの障害もしくは疾患、または、治験責任医師の意見において、当該被検者の本治験への参加を妨げるであろういずれかの他の医学的状態の病歴を有する、
・被検者が、当該被検者が本治験に参加することとなった場合に、自身を許容されない危険にさらす、または本治験からのデータを解釈する能力を混乱させる、検査における異常の存在を含むいずれかの疾病を有する、
・被検者が妊娠しているまたは授乳中である、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ６ヶ月以内及び、最初のＩＰの投与に至るまでのスクリーニング期間中のいずれかの時点で、以下の心臓の状態、すなわち、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、新規発症心房細動、新規発症心房粗動、２度または３度の房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、心臓カテーテル治療（ステント留置の有無にかかわらず）、電気生理学的治療処置、または移植した除細動器の存在のいずれかの病歴を有する、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ４週間以内及び、最初のＩＰの投与に至るまでのスクリーニング期間中のいずれかの時点で、判明している活動性の目下の細菌性、ウイルス性、真菌性、抗酸菌性もしくは（結核及び非定型抗酸菌症及び帯状疱疹を含む、但しそれらに限定されない）その他の感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは抗生物質の静注剤（ＩＶ）もしくは経口剤による治療を必要とする感染症のいずれかの主要な発症あるいはそれらの臨床上重要な再発の病歴を有する、
・被検者が、先天性のまたは後天性の免疫不全（例えば、一般的な可変の免疫不全性疾患）の病歴を有する、
・被検者が大腸癌または大腸の異形成（但し、完全切除された腺腫性大腸ポリープを除く）の病歴を有する、
・被検者が悪性腫瘍の病歴を有する、但し：
・治療された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞上皮内皮膚癌；
・スクリーニングのための来院の前５年以内に再発の形跡が見られない、治療された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ１ヶ月以内にいずれかの治験薬の投与または治験装置の装着を受けている、
・被検者が、スクリーニングのための来院に先立つ６ヶ月以内にアルコール、薬物、または化学物質の乱用の病歴を有する、
・被検者が、判明している、オリゴヌクレオチドまたは本ＩＰ中のいずれかの成分に対する過敏症を有する、
・被検者が、過去に化合物（Ｉ）を用いた治療を受けている、または化合物（Ｉ）が関与する治験へ参加している、
・心血管予防のためのアセトアミノフェン及び低用量アスピリンは許可される。
【０９２３】
コルチコステロイド漸減処置
被検者は、治験責任医師の裁量で、以下のスケジュールに従って、第１２週の来院時に始まる、コルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格である。
・＞１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）に関しては、１０ｍｇ／日の用量に到達するまで、各週に日用量が５ｍｇ漸減されることとなり、その後、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
・＜１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）に関しては、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
・ブデソニドの投与を受ける被検者は、３週間毎に、該被検者の日用量を３ｍｇ漸減させる必要がある。
【０９２４】
治験治療薬の説明
治験薬（複数可）の説明：化合物（Ｉ）は４０ｍｇのフィルムコート錠として提供されることとなる。プラセボは同一の外観の錠剤として提供されることとなる。
【０９２５】
治療薬の投与及びスケジュール：被検者は、本治験の最初の１２週間に化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ  ＱＤ）またはプラセボを、それに続いて、本治験の終了時（第５２週の来院）まで３種の投与レジメンの化合物（Ｉ）（４０ｍｇ  ＱＤもしくは１６０ｍｇ  ＱＤ）またはプラセボ  ＱＤの１種を服用することとなる。全ての被検者は、上記二重盲検治療期間中に毎日４錠を服用することとなる。対応するプラセボの錠剤も与えられることとなる。被検者は、朝、朝食の３０分前に当該ＩＰをコップ１杯の水と共に服用するよう指示を受ける。治療薬及び投与スケジュールを表５に記載する。
【０９２６】
被検者は、二重盲検の、化合物（Ｉ）の経口剤または同一の外観のプラセボを毎日（ＱＤ）以下のようにして服用することとなる（表４）。
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間；その後プラセボ  ＱＤ、４週間；その後、第５２週の来院まで、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間とプラセボ  ＱＤ、４週間との交互投与；
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間；その後プラセボ  ＱＤ、４週間；その後、第５２週の来院まで、化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤ、４週間とプラセボ  ＱＤ、４週間との交互投与；
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間；その後、第５２週の来院まで、化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤの連続投与；
・第５２週の来院まで、プラセボ  ＱＤ。
【０９２７】
併用薬及び処置
本治験中許可される併用薬としては以下が挙げられる。
・アミノサリチル酸経口剤（ＳＳＺまたは５−ＡＳＡ化合物）、但し、スクリーニングのための来院に先立つ少なくとも２週間の間一定の用量で与えられていたとの前提。アミノサリチル酸経口剤の用量は、本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はスクリーニングのための来院の少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
・コルチコステロイド経口剤、但し、用量（＜２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、＜９ｍｇ／日のブデソニド）が、スクリーニングのための来院に先立つ３週間一定であった、且つ当該被検者がコルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格となるまで用量は一定のままである必要があるとの前提。コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、中止はスクリーニングのための来院の少なくとも３週間前に完了していた必要がある。
・ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤、但し、治療薬はスクリーニングのための来院の＞１２週間前に開始され、スクリーニングのための来院に先立つ＞８週間一定の用量である必要があり、且つ本治験の期間を通して一定のままである必要があるとの前提。
・心血管予防のためのアセトアミノフェン及び低用量アスピリンは許可される。
【０９２８】
以下の併用薬は、本治験の二重盲検治療期間中、ベースライン時の来院（第０週／来院２）から来院５２、または本治験中に時期を早めて中止する被検者についてはＥＴ来院まで禁止される。
・本治験中、いずれの生物学的薬剤の使用も禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも８週間前に中止される必要がある。
・本治験中、コレスチラミンの使用は禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも３週間前に中止される必要がある。
・本治験中、ＣＤの治療のための抗生物質治療薬の使用は禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも３週間前に中止される必要がある。
・本治験中、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））の使用は禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも８週間前に中止される必要がある。
・本治験中、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤を用いた局所治療の使用は禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも２週間前に中止される必要がある。
・本治験中、コルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の使用は禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも２週間前に中止される必要がある。
・完全非経口栄養法（ＴＰＮ）の実施は禁止され、スクリーニングのための来院の少なくとも４週間前に中止される必要がある。
・非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の連用は禁止される。
【０９２９】
必要とされる併用薬はない。必要とされる処置としては回腸結腸内視鏡検査が挙げられる。
【０９３０】
有害事象
有害事象の監視、記録及び報告：有害事象（ＡＥ）とは、治験の過程で被検者において現れるまたは悪化する場合がある、いずれかの有害な（ｎｏｘｉｏｕｓ）、意図しない、または有害な（ｕｎｔｏｗａｒｄ）医療上の出来事である。有害事象は、病因論にかかわらず、新たな併発性の疾患、悪化する併発性の疾患、傷害、または、検査値を含む当該被検者のいずれかの併発性の健康の低下であり得る。いずれの悪化（すなわち、既存の状態の頻度または強度の、臨床上有意ないずれかの有害な変化）もＡＥと見なされる必要がある。
【０９３１】
治験薬の乱用、該製品からの離脱、該製品に対する感受性または毒性はＡＥとして報告する必要がある。
【０９３２】
本治験中、全ての被検者はＡＥに関して監視を受けることとなる。評価としては、以下のパラメータ、すなわち、当該被検者の臨床症状、検査所見、病理学的所見、Ｘ線検査所見もしくは外科的所見、身体検査所見、または他の検査及び／または処置由来の所見の、いずれかまたは全てを監視することを挙げることができる
【０９３３】
有害事象の評価：資格を有する治験責任医師は、全ての有害事象を以下に関して評価することとなる。
・重篤度：重篤な有害事象（ＳＡＥ）とは、
・死に至る、
・生死に関わる（すなわち、治験責任医師の意見において、当該被検者に、当該ＡＥのために差し迫った死の危険性がある）、
・入院患者としての入院または既に実施されている入院の延長を必要とする（入院とは、滞在の長さにかかわらず、入院患者を受け入れることとして定義される）、
・永続的なまたは重大な障害／無能力（当該の被検者の、通常の生活機能を果たす能力の実質的な崩壊）に至る、
・先天性異常／先天性欠損に至る、
・重要な医療事象を構成する、
いずれかの用量で起こるいずれかのＡＥである。
【０９３４】
ＳＡＥと見なされない事象は、以下の理由による入院である。
・プロトコルによる治療薬の投与のための標準的な処置。但し、治療薬の投与の合併症による入院または入院の延長はＳＡＥとして報告されることとなる。
・いずれかの状態の悪化とは関連しない対象とする適応症の定常的な治療または監視。
・プロトコルによる検討／疾患に関連する検討（例えば、手術、スキャン、内視鏡検査、検査のためのサンプリング、骨髄サンプリング）。但し、かかる処置の合併症による入院または入院の延長は報告すべきＳＡＥのままである。
・ＡＥが見られない状態での、技術的な理由、実務上の理由、または社会的な理由による入院または入院の延長。
・計画された（すなわち、治験での治療の開始に先立って計画された）処置であり；これは原資料及びｅＣＲＦ中に文書化される必要がある。合併症による入院または入院の延長は報告すべきＳＡＥのままである。
・ベースラインから悪化していない、対象とする適応症とは関連しない、既存の疾病の選択的治療または該疾病に対する選択的処置。
・上記の他の重篤度の判定基準を満たす場合を除く、入院には至らない外来患者としての緊急治療または観察。
【０９３５】
実施例３：クローン病の被検者における化合物（Ｉ）の長期実薬延長試験
治験の目的
本治験の主要な目的は、ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）の経口剤の長期安全性を評価することにある。
【０９３６】
本治験の探索的な目的は以下のとおりである。
・以前の化合物（Ｉ）の治験（例えば、実施例２を参照のこと）に参加したＣＤの被検者において、経時的な化合物（Ｉ）の長期の臨床的有効性を探索すること、
・以前の化合物（Ｉ）の治験（例えば、実施例２を参照のこと）に参加したＣＤの被検者において、健康に関連した生活の質（ＨＲＱＯＬ）アウトカムの尺度に対する、化合物（Ｉ）の長期の利点を評価すること、
・以前の化合物（Ｉ）の治験（例えば、実施例２を参照のこと）に参加したＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）に応答した、ｈｓＣＲＰ及びＦＣＰなどのバイオマーカーの長期の変化を評価すること。
【０９３７】
薬物の特定
被験薬は実施例１で説明した化合物（Ｉ）である。
【０９３８】
治験計画
本治験の計画を説明する概略図を図４に示す。
【０９３９】
本治験は、以前に化合物（Ｉ）の治験（例えば、実施例２を参照のこと）に参加したＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）の長期の安全性、忍容性及び探索的な有効性を評価するための、二重盲検、長期実薬試験である。
【０９４０】
第５２週に治験を完了した、または早期離脱判定基準を満たし、第１２週後且つ第５２週までに中止した、実施例２の治験からの被検者が、本治験を開始することに対して適格であり得る。実施例２の治験を中止した被検者は本治験に対して適格ではない。
【０９４１】
本治験は以下の３の試験期間から構成されることとなる。
・スクリーニング期間  −  最大で４週間（すなわち、当該被検者に対して長期実薬が利用可能となる時期に応じて、１日〜２８日）、
・長期実薬期間  −  ２０８週間（第０週〜第２０８週）、
・経過観察期間  −  ４週間（すなわち、ＩＰを服用しない）
【０９４２】
第２０８週までで本治験を完了する被検者は、４週間の経過観察のための来院をすることとなる。第２０８週より前に時期を早めて本治験の治療を中止する被検者は、早期終了（ＥＴ）来院及び４週間の経過観察のための来院をすることとなる。ＥＴ来院は最後のＩＰの投与後可及的速やかに計画される必要がある。ＥＴ来院が最後のＩＰの投与の２８日後に行われる場合、経過観察のための来院は不要となる。
【０９４３】
当該被検者が適格になり且つ登録されたならば、割り当てられる治療は臨床的改善の判定基準に基づき、該被検者の本治験における２０８週間全体の治療過程を決定する。
【０９４４】
上記臨床的改善の判定基準は、以前参加した化合物（Ｉ）の治験において、ベースラインと比較して、少なくとも１４日間離れた２回の連続した治験のための来院に対して、＜１８０のＣＤＡＩを有する、またはベースラインと比較して≧７０ポイントのＣＤＡＩスコアの低下が生じた被検者として定義される。上記ベースラインの値は、上記以前の化合物（Ｉ）の治験（実施例２を参照のこと）の開始時の測定値であり、８の因子（クローン病活動指数）から構成される複合スコアであり、その後上記化合物（Ｉ）の治験の最後の測定値（例えば、実施例２に関する第５２週）と比較される。
【０９４５】
実施例２の治験において以前治療を受けた化合物（Ｉ）の被検者であって、第５２週に臨床的改善の判定基準を満たした上記被検者は：
ａ．ＰＢＯ  ＱＤ、４週間／化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤ、４週間、または
ｂ．化合物（Ｉ）  ４０ｍｇ  ＱＤ、または
ｃ．ＰＢＯ  ＱＤ、４週間／化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間
となる、該被検者の同一の盲検化された治療薬の服用を継続することとなる。
【０９４６】
以前の化合物（Ｉ）の治験において治療を受けた、以前治療を受けた化合物（Ｉ）の被検者であって、第１２週に臨床的改善の判定基準を満たした上記被検者は、ＰＢＯ  ＱＤ、４週間／化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ、４週間を用いた、盲検化された治療を受けることとなる。
【０９４７】
以前治療を受けたプラセボの被検者であって、実施例２の治験において第５２週に、または別の以前の化合物（Ｉ）の治験において第１２週に、臨床的改善の判定基準を満たした上記被検者は、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間／ＰＢＯ  ＱＤ、４週間を用いた、盲検化された治療を受けることとなる。
【０９４８】
以前治療を受けた化合物（Ｉ）またはプラセボの被検者であって、実施例２の治験において第１２週後且つ第５２週までに、または別の以前の化合物（Ｉ）の治験において第１２週に、臨床的改善の判定基準を満たした上記被検者は、
ａ．当該被検者が以前化合物（Ｉ）の治療薬を服用した場合は、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間／ＰＢＯ  ＱＤ、４週間、または
ｂ．当該被検者が以前プラセボを服用した場合は、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間、その後ＰＢＯ  ＱＤ、４週間／化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間
を用いた、盲検化された治療を受けることとなる。
【０９４９】
治験評価項目
本治験の主要評価項目は、有害事象の種類、頻度及び重篤度、及び当該有害事象の治験薬（ＩＰ）との関係、有害事象に起因する中止、ならびに心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、及び／または検査所見における臨床上有意な変化によって評価される、化合物（Ｉ）の安全性及び忍容性の評価である。
【０９５０】
本治験の探索的評価項目としては、以下の探索的有効性評価項目が挙げられる。
・第１２週までの経時的な、ベースラインと比較したＣＤＡＩの変化、
・第２０８週までの経時的な、ベースラインと比較したＨＢＩの変化、
・第２０８週までの経時的な、ベースラインと比較したＥＱ−５Ｄスコアの変化、
・第２０８週までの経時的な、ベースラインと比較したＥＱ−５Ｄスコアの変化、
・第２０８週までの経時的な、ベースラインと比較したＨＲＵの変化、
・第２０８週までの経時的な、ベースラインと比較したｈｓＣＲＰ濃度の変化、
・第５２週までの経時的な、ベースラインと比較したＦＣＰ濃度の変化。
【０９５１】
治験期間
被検者は、３の異なる治験期間、すなわち、スクリーニング期間に最大で４週間、長期実薬期間に最大で２０８週間、及び経過観察期間に最大で４週間の、最大で２１６週間参加する場合がある。
【０９５２】
治験の終了
治験の終了は、治療後の経過観察を完了する最後の被検者の最後の来院の日付、または本プロトコルにおいて予め特定された、主要及び／または探索的解析に必要な最後のデータポイントを最後の被検者から受領する日付の、いずれか後の日付として定義される。本治験には副次的な目的または評価項目はない。
【０９５３】
治験母集団
被検者の数：本長期実薬試験に登録することが予定される被検者の数は、実施例２の治験などの、以前実施された化合物（Ｉ）の治験から入ってくる適格な被検者の数に基づくこととなり、世界中での被検者の参加を含む。
【０９５４】
組み入れ基準：被検者は、本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・被検者は、同意説明文書（ＩＣＦ）に署名する時点で≧１８才の男性または女性であり、
・被検者は、いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名する必要があり、
・被検者は、治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、且つそれが可能であり、
・被検者は、以前の化合物（Ｉ）の治験の第１２週までを完了している必要があり、且つ、
・実施例２の治験において第５２週の、もしくは別の化合物（Ｉ）の治験において第１２週の、最後の治験治療のための来院までの参加を完了しているか、または
・実施例２の治験において、「早期離脱の判定基準」を満たしており、且つ第１２週の後に中止をした
かのいずれかである必要がある。
【０９５５】
除外基準：以下のいずれかが存在する場合、被検者は登録から除外されることとなる。
・以前の化合物（Ｉ）の治験に参加している間に、被検者に、本ＩＰに関連するＳＡＥが生じていた、
・被検者が、以前の化合物（Ｉ）の治験に参加している間に生じた、継続している重篤な医学的状態、検査における異常、または精神医学的な疾病を有している、
・被検者に、ＣＤのフレアもしくは悪化が生じている、または生じていた、そして治験責任医師の意見において、該フレアもしくは悪化に起因して、本長期実薬試験に参加することが当該被検者の最善の利益に適合しないであろう、
・被検者が、ＴＮＦ−α遮断薬またはインテグリンアンタゴニストなどの生物学的薬剤を開始している、
・被検者が、以前の化合物（Ｉ）の治験に参加している間に、大腸癌または大腸の異形成との診断を受けている（但し、完全切除された腺腫性大腸ポリープを除く）、
・被検者が、以前の化合物（Ｉ）の治験に参加している間に、悪性腫瘍との診断を新たに受けている、
・被検者が妊娠しているまたは授乳中である、
・被検者が薬物乱用との診断を新たに受けている、
・被検者が、判明している、オリゴヌクレオチド、化合物（Ｉ）または本ＩＰ中のいずれかの成分に対する過敏症を発症している。
【０９５６】
コルチコステロイド漸減処置
被検者は、治験責任医師の裁量で、以下のスケジュールに従って、第４週の来院時に始まる、コルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格である。
・＞１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）に関しては、１０ｍｇ／日の用量に到達するまで、各週に日用量が５ｍｇ漸減されることとなる。その後、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
・≦１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）に関しては、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
・ブデソニドの投与を受ける被検者は、３週間毎に、該被検者の日用量を３ｍｇ漸減させる必要がある。
【０９５７】
治験治療薬の説明
治験薬（複数可）［実施例２と同様］の説明：化合物（Ｉ）は４０ｍｇのフィルムコート錠として提供されることとなる。プラセボは同一の外観の錠剤として提供されることとなる。
【０９５８】
治療薬の投与及びスケジュール：被検者は、第０週に開始して第１２週まで、盲検化された化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ  ＱＤまたは４０ｍｇ  ＱＤ）の実薬を、以下の番号付けされた治療群（図４を参照のこと）の１つとして服用することとなる。
１）連続した１６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間、
２）１６０ｍｇ  ＱＤ  ４週間、ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間、１６０ｍｇ  ＱＤ  ４週間、
３）ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間、１６０ｍｇ  ＱＤ  ４週間、ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間、
４）連続した４０ｍｇ  ＱＤ、１２週間、
５）ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間、４０ｍｇ  ＱＤ  ４週間、ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間。
【０９５９】
上記番号付けされた治療群の被検者は、第１２週に開始して第２０８週まで、盲検化された化合物（Ｉ）の実薬を、１９６週間、以下のようにして継続して服用することとなる。
１）ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間と１６０ｍｇ  ＱＤ  ４週間との交互投与、第２０８週まで、
２）ＰＢＯ  ＱＤ  ４週間と１６０ｍｇ  ＱＤ  ４週間との交互投与、第２０８週まで、
３）１６０ｍｇ  ＱＤ  ４週間とＰＢＯ  ＱＤ  ４週間との交互投与、第２０８週まで、
４）連続した４０ｍｇ  ＱＤ、第２０８週まで、
５）４０ｍｇ  ＱＤ  ４週間とＰＢＯ  ＱＤ  ４週間との交互投与、第２０８週まで。
【０９６０】
被検者は、ＩＰが投与されるときに１枚のブリスターカードを受領することとなる。本２０８週の長期実薬期間中、毎日１回４錠が服用される。被検者は、朝、朝食の３０分前に当該ＩＰをコップ１杯の水と共に服用するよう指示を受け、また保存に関する指示についての表示を参照する指示も受けることとなる。
【０９６１】
治療薬及び投与スケジュールを、表８から始まる表に記載する。
【表５】
2018502107.tif 000012
2018502107.tif 000013
【表６】
2018502107.tif 000014
2018502107.tif 000015
【表７】
2018502107.tif 000016
2018502107.tif 000017
【表８】
2018502107.tif 000018
2018502107.tif 000019
【０９６２】
各ボックスに記載される治療薬は、特定の週の来院時に配布される治療薬である。例えば、当該被検者が以前の化合物（Ｉ）の治験において、以前プラセボを割り当てられた場合（改善なし）、該被検者は本治験においては以下のようにして本ＩＰを服用することとなる。
・第０週の来院時に、４週間分の支給のための盲検化された化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、
・第４週の来院時に、４週間分の支給のための盲検化された化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、
・第５２週の来院時に、４週間分の支給のための盲検化されたＰＢＯ  ＱＤ、
・第１０４週の来院時に、４週間分の支給のための盲検化された化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、
・第１５６週の来院時に、４週間分の支給のための盲検化されたＰＢＯ  ＱＤ、及び
・第２０８週の来院時にはＩＰなし。
【０９６３】
治療薬の割り当て方法：適格な被検者は、本２０８週間の長期実薬試験中の４週間間隔用の化合物（Ｉ）の治療薬を、１）４錠の４０ｍｇの錠剤、２）１錠の４０ｍｇの錠剤及び３錠のプラセボ錠剤、または３）４錠のプラセボ錠剤のいずれかとして服用することとなる。
【０９６４】
併用薬及び処置
本治験中許可される併用薬としては以下が挙げられる。
・アミノサリチル酸経口剤（スルファサラジン［ＳＳＺ］もしくは５−アミノサリチル酸［５−ＡＳＡ］化合物など）、または免疫抑制剤（ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸなど）は、本治験の第０週〜第１２週の最初の１２週間を通じて用量が一定のままであるとの前提で、スクリーニング中に開始または変更されてもよく、あるいは以前の化合物（Ｉ）の治験から継続されてもよい。第１２週の後に、被検者は、臨床的に必要な場合には、治験責任医師の裁量によって、生物学的薬剤を除いて、これらのバックグラウンドとなるＣＤ薬の用量を漸減するかまたは該ＣＤ薬のいずれかを完全に中止する、あるいは用量を増加させるかまたはいずれかの新たなＣＤ薬を追加してもよい。
・コルチコステロイド経口剤（用量制限なし）は、本治験の第０週〜第４週の最初の４週間を通じて用量が一定のままであるとの前提で、スクリーニング中に開始または変更されてもよく、あるいは以前の化合物（Ｉ）の治験から継続されてもよい。第４週の後に、被検者は、臨床的に必要な場合には、治験責任医師の裁量によって、コルチコステロイドの用量を漸減してもよい。
・上記のＣＤ併用薬の用量は、登録のための来院２（第０週）時に開始して第１２週まで、上記一定の用量から変更してはならない。但し、コルチコステロイドは、第４週に開始して変更してもよい。当該被検者が来院２／第０週時に本治験に登録された後は、第１２週までは新たなＣＤ治療薬を処方することはできない。
【０９６５】
以下の併用薬は、スクリーニング期間中及び登録のための来院（すなわち、第０週／来院２）から最後の治験の治療のための来院（すなわち、第２０８週／来院５４）まで、または本治験中に時期を早めて中止する被検者に関してはＥＴ来院までの間、禁止される。
・ＴＮＦ−α遮断薬またはインテグリンアンタゴニストを含むいずれの生物学的薬剤の使用。生物学的薬剤が開始される場合は、当該被検者は本治験を中止する必要がある。
【０９６６】
本治験においては、必要とされる併用薬及び処置はない。
【０９６７】
有害事象
有害事象の監視、記録及び報告：有害事象（ＡＥ）とは、治験の過程で被検者において現れるまたは悪化する場合がある、いずれかの有害な（ｎｏｘｉｏｕｓ）、意図しない、または有害な（ｕｎｔｏｗａｒｄ）医療上の出来事である。有害事象は、病因論にかかわらず、新たな併発性の疾患、悪化する併発性の疾患、傷害、または、検査値を含む当該被検者のいずれかの併発性の健康の低下であり得る。いずれの悪化（すなわち、既存の状態の頻度または強度の、臨床上有意ないずれかの有害な変化）もＡＥと見なされる必要がある。
【０９６８】
治験薬の乱用、該製品からの離脱、該製品に対する感受性または毒性はＡＥとして報告する必要がある。
【０９６９】
本治験中、全ての被検者はＡＥに関して監視を受けることとなる。評価としては、以下のパラメータ、すなわち、当該被検者の臨床症状、検査所見、病理学的所見、Ｘ線検査所見もしくは外科的所見、身体検査所見、または他の検査及び／または処置由来の所見の、いずれかまたは全てを監視することを挙げることができる。
【０９７０】
有害事象の評価：資格を有する治験責任医師は、全ての有害事象を以下に関して評価することとなる。
・重篤度：重篤な有害事象（ＳＡＥ）とは、
・死に至る、
・生死に関わる（すなわち、治験責任医師の意見において、当該被検者に、当該ＡＥのために差し迫った死の危険性がある）、
・入院患者としての入院または既に実施されている入院の延長を必要とする（入院とは、滞在の長さにかかわらず、入院患者を受け入れることとして定義される）、
・永続的なまたは重大な障害／無能力（当該の被検者の、通常の生活機能を果たす能力の実質的な崩壊）に至る、
・先天性異常／先天性欠損に至る、
・重要な医療事象を構成する、
いずれかの用量で起こるいずれかのＡＥである。
【０９７１】
重要な医療事象とは、すぐに生死に関わることはなく、または死、入院、もしくは障害に至ることはないと思われるが、当該被検者を危険にさらす、または上記に列挙した他のアウトカムの１を防ぐために、内科的もしくは外科的介入を必要とする場合がある出来事として定義される。かかるＡＥが重篤と見なされるべきかどうかの決定には、医学的または科学的な判断を働かせる必要がある。
【０９７２】
ＳＡＥと見なされない事象は、以下の理由による入院である。
・プロトコルによる治療薬の投与のための標準的な処置。但し、治療薬の投与の合併症による入院または入院の延長はＳＡＥとして報告されることとなる。
・いずれかの状態の悪化とは関連しない対象とする適応症の定常的な治療または監視。
・プロトコルによる検討／疾患に関連する検討（例えば、手術、スキャン、内視鏡検査、検査のためのサンプリング、骨髄サンプリング）。但し、かかる処置の合併症による入院または入院の延長は報告すべきＳＡＥのままである。
・ＡＥが見られない状態での、技術的な理由、実務上の理由、または社会的な理由による入院または入院の延長。
・計画された（すなわち、治験での治療の開始に先立って計画された）処置であり；これは原資料及びｅＣＲＦ中に文書化される必要がある。合併症による入院または入院の延長は報告すべきＳＡＥのままである。
・ベースラインから悪化していない、対象とする適応症とは関連しない、既存の疾病の選択的治療または該疾病に対する選択的処置。
・上記の他の重篤度の判定基準を満たす場合を除く、入院には至らない外来患者としての緊急治療または観察。
【０９７３】
実施例４：活動性クローン病の被検者における、化合物（Ｉ）の薬力学的効果を探索するための非盲検、多施設治験
治験の目的
本治験の主要な目的は、活動性クローン病（ＣＤ）の被検者において、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  １日１回（ＱＤ）の作用機序を探索することにある。
【０９７４】
本治験の副次的な目的は以下のとおりである。
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの、腸粘膜における炎症性サイトカイン、及び遺伝子発現に対する効果を探索すること。
・活動性ＣＤの被検者において、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの安全性及び忍容性を評価すること。
【０９７５】
探索的な目的は以下のとおりである。
・活動性ＣＤの被検者において、臨床的活動性に対する化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの効果を探索すること。
・活動性ＣＤの被検者において、内視鏡的アウトカムに対する化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの効果を探索すること。
・循環単核細胞に対する免疫バイオマーカーの発現に対する、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの効果を探索すること。
・化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤを服用している活動性ＣＤの被検者において、薬力学的（ＰＤ）マーカーの臨床的アウトカム及び内視鏡的アウトカムとの関連性を探索すること。活動性ＣＤの被検者において、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｉｓｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ３−ａｌｐｈａ（Ｒｅｇ−３α）、及び糞便カルプロテクチン（ＦＣＰ）などの腸の炎症及び組織損傷のバイオマーカーに対する、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの効果を探索すること。
【０９７６】
治験評価項目
本治験の評価項目を表１２に列挙する。
【表９】
2018502107.tif 000020
2018502107.tif 000021
【０９７７】
治験計画
本治験の計画を説明する概略図を図５に示す。
【０９７８】
本治験は、≧２２０且つ≦４５０のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコア及び≧７のクローン病のための簡易内視鏡検査スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）（または、当該被検者が回腸炎のみを有する場合は≧４のＳＥＳ−ＣＤ）として定義される活動性ＣＤの被検者における、１２週間の、化合物（Ｉ）の経口剤のＰＤアウトカムに対する効果を探索するための、非盲検、多施設治験である。
【０９７９】
被検者はスクリーニングを受け、１２週間の非盲検治療としての化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤによる治療を完了した１６名の登録された被検者を提供することとなる。本治験を第１２週の来院の前に中止する被検者は、交代することとなる。
【０９８０】
適格な被検者は、ベースライン時の来院（第０週／来院２）に登録が行われて治療期間を開始することとなり、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、１２週間としてのＩＰを服用するように割り当てられることとなる。
【０９８１】
本治験はまた、治験責任医師の裁量により、４週間のＩＰを服用しない期間と交互で開始し、その後化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ、４週間の、最大で維持期間中第５２週までの維持のための治療を継続する選択肢も被検者に提示する。
【０９８２】
本治験は以下の４の期間から構成されることとなる。
・スクリーニング期間  −  最大で４週間
・誘導期間  −  １２週間（第０週〜第１２週）
・維持期間  −  ４０週間（第１２週〜第５２週）
・経過観察期間  −  ４週間（すなわち、ＩＰを服用しない）
【０９８３】
第５２週の前に時期を早めて本治験の治療薬を中止する被検者は、早期終了のための来院をして、また４週間の経過観察期間を開始することとなる。
【０９８４】
過去にＴＮＦ−α遮断薬に対する曝露があった被検者の数は、約４０％（すなわち、約６名の被検者）となることが目標とされる。
【０９８５】
治験期間
全体の治験期間は最大で６０週間となり、４の異なる期間は以下のとおりである。すなわち、スクリーニング期間に最大で４週間、誘導期間に１２週間、維持期間に４０週間、及び経過観察期間に４週間である。
【０９８６】
治験母集団
被検者の数：１２週間の治療を完了する約１６名の活動性ＣＤの被検者が欧州から登録されることとなる。
【０９８７】
組み入れ基準：被検者は、スクリーニングを受けて本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・被検者は、同意説明文書（ＩＣＦ）に署名する時点で≧１８才の男性または女性である。
・被検者は、いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名する必要がある。
・被検者は、治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、且つそれが可能である。
・被検者は、スクリーニングのための来院１に先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＣＤとの診断を受けている必要がある。
・被検者は、内視鏡による、Ｘ線によるもしくはいずれかの他の画像診断方法（例えば、磁気共鳴画像診断［ＭＲＩ］、またはコンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャン）によって判定された、回腸炎、回結腸炎または結腸炎との診断を受けている必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコアとして定義される活動性疾患を有している必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧７のＳＥＳ−ＣＤを有する必要があり、回腸炎のみを有する被検者は、スクリーニング時に、≧４のＳＥＳ−ＣＤを有する必要がある。
・被検者は、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン［ＡＺＡ］、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、またはメトトレキサート［ＭＴＸ］）、またはＴＮＦ−α遮断薬（例えば、インフリキシマブもしくはアダリムマブ）の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、または被検者においてこれらに対する不耐性が生じていたことが必要である。
・被検者は、以下の検査判定基準：
・（スクリーニング期間中に、１回の検査の繰返しが、メディカルモニターに諮問した後に許容される。）
・≧３０００／ｍｍ３（≧３．０×１０９／Ｌ）の白血球（ＷＢＣ）数
・≧１００，０００ｍｍ３（≧１００×１０９／Ｌ）の血小板数
・≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
・≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）
・当該被検者がジルベール病の確定診断を受けていない限りにおいて、≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビン
・≧８ｇ／ｄＬ（≧４．９８ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
・≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たすことが必要である。
【０９８８】
除外基準：以下のいずれかが存在する場合、被検者はスクリーニング及び登録から除外されることとなる。
・被検者が、上部消化管のＣＤ合併症を有する。
・被検者が、ＵＣ、鑑別困難な大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎または憩室性疾患関連大腸炎との診断を受けている。
・被検者が、狭窄、膿瘍、短腸症候群または手術が必要な場合があるもしくは有効性の評価を混乱させるおそれのある他の合併症などの、ＣＤの局所的な徴候を示す。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ６ヶ月以内に腸管切除または同３ヶ月以内にいずれかの腹腔内手術を受けた。
・被検者が回腸人工肛門または人工肛門を有する。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ８週間以内に、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））による過去の治療を受けた。
・スクリーニングのための来院１に先立つ２週間以内にコルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の投与を受けている。
・スクリーニングのための来院１に先立つ２週間以内に、アミノサリチル酸経口剤を開始、中止またはその用量を変更している。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ３週間以内に、許容された用量のコルチコステロイド経口剤（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）を開始、変更または中止している。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ１２週間以内に、免疫抑制剤（例えば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）を開始していた。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ８週間以内に、許容された用量の免疫抑制剤（例えば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、もしくはＭＴＸ）を中止または変更していた。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ２週間以内に、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤などの局所ＧＩ治療薬の投与を受けていた。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ３週間以内にコレスチラミンの投与を受けていた。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ３週間以内に、ＣＤの治療のために抗生物質の投与を受けていた。
・３種以上のＴＮＦ−α遮断薬（例えば、インフリキシマブまたはアダリムマブ）を用いた過去の治療を受けた。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ８週間以内に、ＴＮＦ−α遮断薬を用いた治療を受けた。
・被検者が、いずれかのインテグリンアンタゴニスト（例えば、ナタリズマブまたはベドリズマブ）を用いた過去の治療を受けた。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ４週間以内に、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）を受けていた。
・スクリーニングのための来院１において、被検者の便が、いずれかの腸内病原体またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素に関して陽性である。
・被検者が、臨床上重要な、神経学的な、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝上の、心血管の、精神医学的な、内分泌性の、血液学的ないずれかの障害もしくは疾患、または、治験責任医師の意見において、当該被検者の本治験への参加を妨げるであろういずれかの他の医学的状態の病歴を有する。
・被検者が、当該被検者が本治験に参加することとなった場合に、自身を許容されない危険にさらす、または本治験からのデータを解釈する能力を混乱させる、検査における異常の存在を含むいずれかの疾病を有する。
・被検者が妊娠しているまたは授乳中である。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ６ヶ月以内及び、最初のＩＰの投与に至るまでのスクリーニング期間中のいずれかの時点で、以下の心臓の状態、すなわち、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、新規発症心房細動、新規発症心房粗動、２度または３度の房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、心臓カテーテル治療（ステント留置の有無にかかわらず）、電気生理学的治療処置、または移植した除細動器の存在のいずれかの病歴を有する。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ４週間以内及び、最初のＩＰの投与に至るまでのスクリーニング期間中のいずれかの時点で、判明している活動性の目下の細菌性、ウイルス性、真菌性、抗酸菌性もしくは（結核及び非定型抗酸菌症及び帯状疱疹を含む、但しそれらに限定されない）その他の感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは抗生物質の静注剤（ＩＶ）もしくは経口剤による治療を必要とする感染症のいずれかの主要な発症あるいはそれらの再発の病歴を有する。
・被検者が、先天性のまたは後天性の免疫不全（例えば、一般的な可変の免疫不全性疾患）の病歴を有する。
・被検者が大腸癌または大腸の異形成の病歴を有する。
・被検者が悪性腫瘍の病歴を有する、但し：
°治療された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞上皮内皮膚癌
°過去５年以内に再発の形跡が見られない、治療された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ１ヶ月以内に、いずれかの治験薬の投与または治験装置の装着を受けている。
・被検者が、スクリーニングのための来院１に先立つ６ヶ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質の乱用の病歴を有する。
・被検者が、判明している、オリゴヌクレオチドまたは本ＩＰ中のいずれかの成分に対する過敏症を有する。
・被検者が、過去に化合物（Ｉ）を用いた治療を受けている、または化合物（Ｉ）が関与する治験へ参加している。
【０９８９】
バイオマーカー
血液試料において高感度Ｃ反応性タンパク質が分析されることとなる。糞便試料中で糞便カルプロテクチンが評価されることとなる。これらの採取のスケジュール及び頻度を、例えば、図５に示す（白丸中の「Ｂ」によって表示）。
【０９９０】
治験治療薬の説明
治験薬（複数可）の説明：化合物（Ｉ）は４０ｍｇのフィルムコート錠として提供されることとなる。
【０９９１】
治療薬の投与及びスケジュール：被検者は、ＩＰが投与される場合に１瓶を受領することとなる。４錠が、１２週間の誘導期間中はＱＤで、４０週間の維持期間中にＩＰが服用される月にはＱＤで、被検者によって服用されることとなる。すなわち、被検者は、１６０ｍｇ  ＱＤの投与に対して、本ＩＰを４錠の４０ｍｇの錠剤として服用することとなる。本治験全体の間、全てのＩＰは非盲検の治療薬として提供されることとなる。被検者は、朝、朝食の３０分前に当該ＩＰをコップ１杯の水と共に服用するよう指示を受け、また保存に関する指示についての表示を参照する指示も受けることとなる。治療薬及び投与スケジュールを以下の表１３に記載する。
【表１０】
2018502107.tif 000022
【０９９２】
併用薬処置
以下の併用薬は本治験中許可される。
・アミノサリチル酸経口剤（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−ＡＳＡ化合物）は、スクリーニングのための来院１に先立つ少なくとも２週間用量が一定であったとの前提で、本治験中許可される。
°アミノサリチル酸経口剤の用量は、第１２週まで一定のままである必要があり、且つ、第１２週の前に早期終了が発生する場合は、早期終了来院まで一定のままである必要がある。
°アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はスクリーニングのための来院１の少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
°アミノサリチル酸経口剤の用量は、臨床的に必要である場合には、治験責任医師の裁量において、第１２週の後に変更しても（すなわち、漸減、停止または増加されても）よい。
・コルチコステロイド経口剤は、用量（＜２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、＜９ｍｇ／日のブデソニド）がスクリーニングのための来院１に先立つ３週間一定であったとの前提で、誘導期間中許可される。
°コルチコステロイド経口剤の用量は、第１２週まで一定のままである必要があり、第１２週の前に早期終了が発生する場合は、早期終了来院まで一定のままである必要がある。
°コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、治療薬はスクリーニングのための来院１の少なくとも３週間前に停止されていた必要がある。
・コルチコステロイド経口剤の用量は、臨床的に必要である場合には、治験責任医師の裁量において、第１２週の後に変更しても（すなわち、漸減、停止または増加されても）よい。ＡＺＡ、６−ＭＰまたはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、治療薬がスクリーニングのための来院１の＞１２週間前に開始されたとの前提で、本治験中許可される。
°免疫抑制剤の用量は、スクリーニングのための来院１に先立つ＞８週間一定のままである必要があり、第１２週の前に早期終了が発生する場合は、早期終了来院まで一定のままである必要がある。
°免疫抑制剤が最近中止された場合は、治療薬はスクリーニングのための来院１の少なくとも８週間前に停止されていた必要がある。
・免疫抑制剤の用量は、臨床的に必要である場合には、治験責任医師の裁量において、第１２週の後に変更しても（すなわち、漸減、停止または増加されても）よい。
・注：上記の併用薬の用量は、本治験中、第１２週までベースライン時の用量から変更してはならない。当該被検者が本治験に登録された後には、第１２週まで新たなＣＤ治療薬を処方することはできない。
【０９９３】
以下の併用薬は禁止される。
・スクリーニングのための来院１に先立つ８週間以内及び本治験の全期間を通じての、ＴＮＦ−α遮断薬を含むいずれの生物学的薬剤の使用。
・スクリーニングのための来院１に先立つ８週間以内及び本治験の第１２週までの、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ）の使用。
・スクリーニングのための来院１に先立つ２週間以内及び本治験の第１２週までの、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤を用いた局所治療の使用。
・スクリーニングのための来院１に先立つ２週間以内及び本治験の第１２週までの、コルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の使用。
・スクリーニングのための来院１に先立つ４週間以内及び本治験の第１２週までの、ＴＰＮの実施。
・本治験の全期間を通じての非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の連用。但し、心血管予防のための低用量アスピリンは許可される。
・スクリーニングのための来院１に先立つ３週間以内及び本治験の第１２週までの、ＣＤの治療のための抗生物質治療薬の使用。
・スクリーニングのための来院１に先立つ３週間以内及び本治験の第１２週までの、コレスチラミンの使用。
【０９９４】
有害事象
有害事象は実施例３に記載したように定義され、報告が行われる。
【０９９５】
実施例５：活動性潰瘍性大腸炎の被検者における、化合物（Ｉ）の有効性及び安全性を探索するための非盲検、多施設治験
治験の目的
本治験の主要な目的は、活動性ＵＣの被検者において、ＭＭＳによって測定される臨床的活動性に対する化合物（Ｉ）の有効性を探索することにある。
【０９９６】
副次的な目的は以下のとおりである。
・活動性ＵＣの被検者において、メイヨー内視鏡検査サブスコアによって測定される内視鏡的アウトカムに対する化合物（Ｉ）の有効性を探索すること。
・活動性ＵＣの被検者において、化合物（Ｉ）の安全性及び忍容性を評価すること。
【０９９７】
探索的な目的は以下のとおりである。
・活動性ＵＣの被検者において、化合物（Ｉ）に応答したｈｓＣＲＰ及びＦＣＰなどのバイオマーカーの変化を評価すること。
・活動性ＵＣの被検者由来の腸粘膜生検試料における、組織学的スコアに対する化合物（Ｉ）の効果を探索すること。
・活動性ＵＣの被検者における腸粘膜のにおける、遺伝子発現に対する化合物（Ｉ）のＰＤ効果を探索すること。
・活動性ＵＣの被検者において、ＰＤパラメータの化合物（Ｉ）の有効性との関連性を探索すること。
・活動性ＵＣの被検者において、化合物（Ｉ）の全身的曝露を測定すること。
【０９９８】
治験評価項目
治験評価項目を表１４に列挙する。
【表１１】
2018502107.tif 000023
2018502107.tif 000024
2018502107.tif 000025
【０９９９】
治験計画
本治験の計画を説明する概略図を図６に示す。
【１０００】
本治験は、≧４且つ≦９のＭＭＳ及び≧２のメイヨー内視鏡検査サブスコアによって定義される活動性ＵＣの被検者において、化合物（Ｉ）の経口剤の有効性及び安全性を探索するための、非盲検、多施設治験である。
【１００１】
約４０名の被検者が登録され、非盲検の化合物（Ｉ）の経口剤１６０ｍｇを５２週間の期間の治療の間服用することとなる。過去にＴＮＦ−αに対する曝露があった被検者の登録は約１５名の被検者に限定されることとなる。広範な大腸炎の被検者の数は全体の治験母集団の約５０％を構成することが目標とされる。
【１００２】
適格な被検者はベースライン時の来院（第０週／来院２）を受け、以下の治療薬を服用することとなる。
・誘導期  −  化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  １日１回（ＱＤ）、８週間、
・延長期  −  化合物（Ｉ）  １６０ｍｇを交互投与スケジュールで更に４４週間。上記交互投与スケジュールは、化合物（Ｉ）による治療がない、５回の４週間の期間と交互になる、６回の４週間の期間の化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤによる治療から構成される。例えば、表１５を参照されたい。第１２週においてＰＭＳのベースラインからの少なくとも２０％の減少が達成されない被検者は、本治験を中止することとなる。
【１００３】
本治験中に実施される、継続中の安全性及び有効性の評価をベースにして、本治験は、化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ用量を継続してもよく、最大で３２０ｍｇの化合物（Ｉ）のＱＤ用量が加えられてもよく、本治験を終了してもよい。
【１００４】
上記化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤ用量群が中止され、新たな用量群が加えられる場合には、上記新たな用量群に追加の４０名の被検者が登録されることとなる。化合物（Ｉ）の用量を調整するとの決定に続く登録された被検者は、以下の治療薬を服用することとなる。
・誘導期  −  化合物（Ｉ）、最大で３２０ｍｇ  ＱＤ、８週間、
・延長期  −  化合物（Ｉ）、最大で３２０ｍｇ  ＱＤを交互投与スケジュールで更に４４週間。上記交互投与スケジュールは、化合物（Ｉ）による治療がない、５回の４週間の期間と交互になる、６回の４週間の期間の化合物（Ｉ）  最大で３２０ｍｇ  ＱＤによる治療から構成される。例えば、表１６を参照されたい。第１２週においてＰＭＳのベースラインからの少なくとも２０％の減少が達成されない被検者は、本治験を中止することとなる。
【１００５】
有効に登録がなされた被検者は用量調整による影響を受けない。
【１００６】
ベースライン時にコルチコステロイドの投与を受けている被検者は、少なくとも１ポイントのＲＢＳの低下または≦１のＲＢＳの絶対値を伴う、少なくとも２ポイント且つ少なくとも２５％のＭＭＳのベースラインからの減少として定義される臨床応答を達成する場合、第８週（誘導期の終了時）に、該被検者のコルチコステロイドの漸減を開始することとなる。治験責任医師により評価される内視鏡検査のサブスコアは第８週ＭＭＳの算出に用いられることとなる。
【１００７】
本治験は以下の４の期から構成されることとなる。
・スクリーニング期  −  最大で４週間
・誘導期  −  ８週間
・延長期  −  ４４週間
・経過観察期  −  ４週間
【１００８】
延長期を完了する被検者、及びいずれかの理由により時期を早めて本治験を中止する被検者は、最後のＩＰの投与後の４週間の期間である、治療後の経過観察期を開始することとなる。
【１００９】
治験期間
全体の治験期間は最大で６０週間となり、種々の期は以下のとおりである。すなわち、スクリーニング期に最大４週間、誘導期に８週間、延長期に４４週間、及び治療後の経過観察期に４週間である。
【１０１０】
薬物動態
スパース及び集中的（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ）ＰＫサブスタディを本治験に組み入れて、化合物（Ｉ）の系統的曝露を監視した。
【１０１１】
スパースＰＫサンプリングは、任意選択の集中的ＰＫサブスタディに参加しない全ての被検者に対して必須である。任意選択の集中的ＰＫサンプリングは約５名の被検者の部分集合において実施されることとなる。
【１０１２】
スパース薬物動態採血：任意選択の集中的ＰＫサブスタディに参加しない全ての被検者に対して、第４週及び第１２週に、スパースＰＫサンプリング用に３回の採血、一人の被検者から計６の血液試料が得られることとなる。上記採血は３の時間枠、すなわち、１）投与前（前の投与の少なくとも＞２３時間後）、２）投与後１〜６時間、及び３）投与後６〜１２時間において行われることとなる。
【１０１３】
集中的薬物動態採血：頻繁なＰＫ血液試料の採取が、集中的ＰＫ採血に同意する被検者の部分集合に対して得られることとなる。試料は約５名の被検者から抜き出されることとなる。上記採血は第４週の以下の時点、すなわち、投与前、ならびに投与後２、４、６、８、及び２４時間に行われることとなる。
【１０１４】
治験母集団
被検者の数：約４０名の被検者が世界中で登録されることとなる。新たな投与群が探索される場合には、被検者の総数は最大で８０名に増加する場合がある。
【１０１５】
組み入れ基準：被検者は、本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・被検者は、ＩＣＦに署名する時点で≧１８才の男性または女性である。
・被検者は、いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名する必要がある。
・被検者は、治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、且つそれが可能である。
・被検者は、スクリーニングに先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＵＣとの診断を受けている必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧１のＲＢＳを伴う≧４〜≦９のＭＭＳとして定義される中程度から重篤なＵＣである必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧２のメイヨー内視鏡検査サブスコアを有する必要がある。
・被検者は、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、もしくはアザチオプリン［ＡＺＡ］）、またはＴＮＦ−α遮断薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、もしくはゴリムマブ）の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、または被検者においてこれらに対する不耐性が生じていたことが必要である。
・被検者は、以下の検査判定基準を満たすことが必要である。
ａ．≧３０００／ｍｍ３（≧３．０×１０９／Ｌ）の白血球数
ｂ．≧１００，０００ｍｍ３（≧１００×１０９／Ｌ）の血小板数
ｃ．≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
ｄ．≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／血清ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）
ｅ．ジルベール病の確定診断がない限りにおいて、≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビン
ｆ．≧９ｇ／ｄＬ（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
ｇ．≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
【１０１６】
潰瘍性大腸炎の治療不成功及び不耐性の定義
アミノサリチル酸
・不成功とは、≧グラムのメサラミンまたはスルファサラジンを用いた≧８週間の治療を受けた履歴にもかかわらず、活動性疾患の徴候及び症状があることとして定義される。
・不耐性としては、頭痛、吐き気、嘔吐、過敏症反応（発疹、好酸球増加、発熱、またはリンパ節腫脹）、腎毒性、肝毒性、血液障害、精子減少または不妊が挙げられるが、これらに限定はされない。
【１０１７】
全身的コルチコステロイド
・不成功とは、毎日≧０７５ｍｇ／ｋｇのプレドニゾンの経口投与もしくは等価物による少なくとも１回の４週間の過程のレジメン、または１週間のコルチコステロイド静注を受けた長期の履歴にもかかわらず、活動性疾患の徴候及び症状があること、あるいは２回の機会において、≦１０ｍｇのプレドニゾンもしくは等価物へコルチコステロイドを漸減する試みが２度不成功であることとして定義される。
・不耐性としては、クッシング症候群、骨減少症／骨粗しょう症、高血糖、不眠症、及び感染症が挙げられるが、これらに限定はされない。
【１０１８】
ブデノシド
・不成功とは、≧９グラムの用量でのブデノシドによる≧８週間の治療を受けた履歴にもかかわらず、活動性疾患の徴候及び症状があることとして定義される。
・不耐性は全身的コルチコステロイドの不耐性と同様である。
【１０１９】
免疫抑制剤
・不成功とは、アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ）、または６−メルカプトプリン（≧０．７５ｍｇ／ｋｇ）による≧８週間の治療の履歴にもかかわらず、活動性ＵＣの徴候及び症状があることとして定義される。
・不耐性としては、吐き気、嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査異常、リンパ球減少症、及び感染症が挙げられるが、これらに限定はされない。
【１０２０】
ＴＮＦ−α遮断薬
・不成功とは、導入療法に用いられた、認可された表示の用量レジメンの後に、不十分な初期応答しか得られないこと（プライマリー非レスポンダー）、または計画された維持療法にもかかわらず疾患の活動性が再発することとして定義される。
・不耐性としては、発熱、悪寒、発疹、紅潮、痒み、低血圧、じんましん、筋肉痛及び関節痛であって、当該治療に関係したものが挙げられる。
【１０２１】
除外基準
以下のいずれかが存在する場合、被検者は登録から除外されることとなる。
・被検者が、ＣＤ、鑑別困難な大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎または憩室性疾患関連大腸炎との診断を受けている。
・被検者が遠位１５ｃｍ以下に限定された潰瘍性大腸炎（例えば、潰瘍性直腸炎）を有している。
・被検者がＵＣの治療として手術を受けたか、または、治験責任医師の意見において、本治験中にＵＣに対する手術が必要となると見られる。
・劇症大腸炎または中毒性巨大結腸症を示唆する臨床的徴候を有する。
・スクリーニングにおいて、被検者の便が、いずれかの腸内病原体またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素に関して陽性である。
・被検者が大腸癌または大腸の異形成の病歴を有する。
・３種以上のＴＮＦ−α遮断薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはゴリムマブ）を用いた過去の治療。
・いずれかのインテグリンアンタゴニスト（例えば、ナタリズマブまたはベドリズマブ）を用いた過去の治療。
・スクリーニングの８週間以内のＴＮＦ−α遮断薬の使用。
・被検者が、ＵＣの治療のために、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））による過去の治療を受けた。また、スクリーニングの８週間以内の、ＵＣ以外の適応症に対するこれらの治療法のいずれかの過去の使用も除外される。
・被検者が、スクリーニングの２週間以内にコルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の投与を受けている。
・被検者が、スクリーニングの２週間以内に、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤を用いた局所治療を受けていた。
・被検者が、スクリーニングの４週間以内に、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）を受けていた。
・被検者が、臨床上重要な、神経学的な、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝上の、心血管の、精神医学的な、内分泌性の、血液学的ないずれかの障害もしくは疾患、または、治験責任医師の意見において、当該被検者の本治験への参加を妨げるであろういずれかの他の医学的状態の病歴を有する。
・被検者が、当該被検者が本治験に参加することとなった場合に、自身を許容されない危険にさらす、または本治験からのデータを解釈する能力を混乱させる、検査における異常の存在を含むいずれかの疾病を有する。
・被検者が妊娠しているまたは授乳中である。
・被検者が、スクリーニングの６ヶ月以内に、以下の心臓の状態、すなわち、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、新規発症心房細動、新規発症心房粗動、２度または３度の房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、心臓カテーテル治療（ステント留置の有無にかかわらず）、電気生理学的治療処置、または移植した除細動器の存在のいずれかの病歴を有する。
・被検者が、スクリーニングの４週間以内に、判明している活動性の目下の細菌性、ウイルス性、真菌性、抗酸菌性もしくは（結核及び非定型抗酸菌症及び帯状疱疹を含む、但しそれらに限定されない）その他の感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは抗生物質の静注剤（ＩＶ）もしくは経口剤による治療を必要とする感染症のいずれかの主要な発症あるいはそれらの再発の病歴を有する。
・被検者が、先天性のまたは後天性の免疫不全（例えば、一般的な可変の免疫不全性疾患）の病歴を有する。
・被検者が悪性腫瘍の病歴を有する、但し：
治療された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞上皮内皮膚癌
過去５年以内に再発の形跡が見られない、治療された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く。
・被検者が、スクリーニングの１ヶ月以内に、治験薬の投与または治験装置の装着を受けている。
・被検者が、スクリーニングに先立つ６ヶ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質の乱用の病歴を有する。
・被検者が、判明している、オリゴヌクレオチドまたは本ＩＰ中のいずれかの成分に対する過敏症を有する。
・被検者が、過去に化合物（Ｉ）を用いた治療を受けている、または化合物（Ｉ）が関与する治験へ参加している。
【１０２２】
治験薬の説明
化合物（Ｉ）は長さが２１のヌクレオチド（２１量体）である。化合物（Ｉ）はホスホロチオエート骨格をもつＡＳ  ＯＤＮ（２１量体）である。化合物（Ｉ）は４０ｍｇのフィルムコート錠として提供されることとなる。
【１０２３】
治療薬投与スケジュール
被検者は各来院時に１瓶を受領することとなる。化合物（Ｉ）  １６０ｍｇ  ＱＤの投与群に関しては、当該被検者は、毎日１回４錠を服用することとなる。上記新たな用量群に関しては、当該被検者は、毎日１回最大で８錠を服用する場合がある。被検者は、朝、朝食の３０分前に当該ＩＰをコップ１杯の水と共に服用するよう指示を受ける。被検者はまた、保存に関する指示についての表示を参照する指示も受けることとなる。ＩＰ治療薬及び投与スケジュールを以下の表１５及び表１６に記載する。
【表１２】
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【表１３】
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【１０２４】
併用薬
以下の併用薬は本治験中許可される。
・アミノサリチル酸経口剤（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−ＡＳＡ化合物）は、治療薬がスクリーニングの少なくとも６週間前に開始されており、且つスクリーニングに先立つ少なくとも２週間一定の用量で投与されていたとの前提で、本治験中許可される。アミノサリチル酸経口剤の用量は、本治験の期間を通して、または本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はスクリーニングの少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
・コルチコステロイド経口剤は、用量（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）がスクリーニングに先立つ３週間一定であったとの前提で、誘導期中許可される。コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、中止はスクリーニングの少なくとも３週間前に完了していた必要がある。コルチコステロイドの用量は、当該被検者が第８週にコルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格となるまで一定のままである必要がある。漸減のスケジュールは以下のとおりである。
−  ＞１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）日用量に関しては、１０ｍｇ／日の用量に到達するまで、各週に日用量が５ｍｇ漸減されることとなり、その後、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
−  ≦１０ｍｇのプレドニゾンの用量（または等価物）に関しては、中止となるまで、各週に日用量が２．５ｍｇ漸減されることとなる。
−  ブデソニドの投与を受ける被検者は、３週間毎に、該被検者の日用量を３ｍｇ漸減させる必要がある。
・ＡＺＡ、６−ＭＰまたはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、治療薬がスクリーニングの≧１２週間前に開始されたとの前提で、本治験中許可される。免疫抑制剤の用量は、スクリーニングに先立つ≧８週間一定の用量である必要があり、且つ本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。免疫抑制剤を中止した被検者は、スクリーニングの少なくとも８週間前に該免疫抑制剤を停止していた必要がある。
・心血管予防のためのアセトアミノフェン及び低用量アスピリンは許可される。
注：上記の併用薬の用量は、本治験中、ベースライン時の用量を超えて増加させてはならない。当該被検者が本治験に登録された後には、新たなＵＣ治療薬を処方することはできない。
【１０２５】
以下の併用薬は禁止される。
・スクリーニングに先立つ８週間以内及び本治験の期間を通じての、ＴＮＦ−α遮断薬を含むいずれの生物学的薬剤の使用。
・スクリーニングに先立つ８週間以内及び本治験の期間を通じての、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイドまたはアフェレーシス療法（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎ）の使用。
・５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤もしくは座剤などの局所治療薬の使用は本治験中禁止され、スクリーニングの２週間前に中止される必要がある。
・コルチコステロイド静注剤（ＩＶ）の使用は本治験中禁止され、スクリーニングの２週間前に中止される必要がある。
・スクリーニングの４週間以内及び本治験の期間を通してのＴＰＮの実施。
・非ステロイド抗炎症薬ＮＳＡＩＤの連用。
【１０２６】
有害事象
有害事象は実施例３に記載したように定義され、報告が行われる。
【１０２７】
停止基準
個々の被検者及び治験全体の停止基準
個々の被検者の停止基準：以下の条件は、被検者（複数可）に対するＩＰの投与を停止するための十分な理由と見なされる。
・＞２×ＵＬＮ（正常値の上限）のＰＴ（プロトロンビン時間）またはＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）を有する被検者、但し、上記ＰＴまたはＡＰＴＴは繰返しの検査で確認される。
・臨床上有意な血行動態の変化または補体活性化産物の上昇に伴う全身的炎症反応の徴候のある被検者。
【１０２８】
治験の停止基準：以下の条件は、本治験全体を停止するための十分な理由と見なされる。
・３名以上の被検者が、血液凝固に関する検査パラメータまたは補体活性化因子の異常によって本治験を中止した場合、
・治験依頼者による、潰瘍性大腸炎の患者における適切な利益／危険性均衡が欠如するとの（安全上及び臨床上の）判定。
【表１４】
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【１０２９】
参照による援用
本明細書に引用される各特許文献及び科学論文の開示の全体が、全ての目的に対して参照により援用される。
【１０３０】
等価物
本発明は、該発明の本質的な特徴からの逸脱を伴った他の特定の形態で実施されることが可能である。したがって、上述の実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するのではなく例示するものと見なされるべきである。本発明の範囲は、上述の実施形態によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、上記特許請求の範囲の意味及びその等価性の範囲に入る全ての変更は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2018502107.tif 000033
【図５】
2018502107.tif 000034
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年9月27日(2017.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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2018502107.tif 000037