(57)【要約】  本発明は、式Ｉの構造を有し、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が明細書において定義されているとおりである化合物、その開示されている化合物の互変異性体、および薬学的に許容できる塩を対象とする。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示する。【化１】2018534251.tif 000050
2018534251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018534251.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ５で置換されていてもよい、５〜６員ヘテロアリールであり、前記５〜６員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜３アルコキシまたは１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、これらはそれぞれ、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2018534251.tif 000048
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化３】
2018534251.tif 000049
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ５で置換されているピラゾリル、または１もしくは２個のＲ４で置換されているオキサゾリル、ピリジニル、もしくはピラジニルである、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ４が、出現する毎に、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜４アルキニルオキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ５が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル、５−（フルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル、または５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イルである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、請求項６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルである、請求項６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が、メチル、エチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、または２，２−ジメチルシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成している、請求項６に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルである、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が、メチル、エチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、または２，２−ジメチルシクロプロピルである、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成している、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−［（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−６−（１−メチルシクロプロピル）−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（８Ｓ）−６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（９Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−５，５−ジオキシド−５−チア−６，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−エン−９−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（１０Ｓ）−８−アミノ−７，１０−ジメチル−６，６−ジオキシド−６−チア−７，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−１０−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ）ピリジン−２−カルボキサミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
その阻害を必要とする患者において、アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２１】
ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）をその阻害を必要とする患者において阻害するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
神経変性疾患をその治療を必要とする患者において治療するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２３】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病をその治療を必要とする患者において治療するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤である低分子化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生を阻害することに関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療、さらには、糖尿病の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連するＡＤおよびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用な環状スルホニルグアニジン化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．、１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ  ＆  Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＩ型内在性膜タンパク質の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ  ＆  Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、全ての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを治療するための最も魅力的な手法の１つである。
【０００４】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００５】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３：４７４−４８１，  ２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ、Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ．Ｓ．Ａ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ,  Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、７１（３）：３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．、２０１２、４４１（１）：２８５〜９６．；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
【０００６】
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満を予防し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２８０、Ｎｏ．１８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際にＢＡＣＥ２阻害剤が有用であることが示唆されている（例えば、２型糖尿病では、前糖尿病性および糖尿病性患者におけるβ細胞量を維持および回復させ、インスリン分泌を刺激する可能性がある）（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００８】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＵＳ２００９／００８２５６０、ＷＯ２００９／０９１０１６およびＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な縮合複素環式化合物もまた、ＷＯ２０１１０７１１０９および対応するＵＳ２０１２２４５１５５に記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規な環状スルホニルグアニジン化合物、ならびに、ＡＤを含む神経変性疾患の治療、および糖尿病や肥満などの代謝性の疾患および状態の治療におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2018534251.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ５で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜３アルコキシまたは１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、これらはそれぞれ、１〜３個のフルオロ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである］
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害；神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療；糖尿病または２型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に治療するためのＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性の阻害；ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大；ならびに肥満の治療および／または予防のために使用することができる。
【００１２】
本発明は、また、
（１）治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害する方法。
（２）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（３）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（４）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（５）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，  Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；および
（６）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法
などの式Ｉの化合物を使用する治療方法を対象とする。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法を対象とする。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【００１４】
本明細書において言及される全ての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。上記および下記の詳細な説明は、例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本発明が、特定の合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることを理解されたい。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、限定的であることを意図されたものではないことを理解されたい。
【００１７】
本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する：
【００１８】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【００１９】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００２０】
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味している。
【００２１】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、寛解、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００２２】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、このような用語を適用する障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害、進行の遅延、発症の遅延、または予防を意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を指す（「治療する」は直前に定義する）。「治療すること」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が包含される。誤解を避けるために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与に対する言及を包含する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素アルコールから、ＯＨからの水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、アリル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが含まれる。「アルケニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルケニル基を指す。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。「アルキニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルキニル基を指す。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、一実施形態では、３〜５個の炭素を含有するアルカンジイル基（すなわち、炭化水素から２個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような基の非限定的例には、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンが含まれる。
【００２８】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここで、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られる炭素環式置換基、例えば、３〜６個の炭素原子を有するものまたは３〜９個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、またスピロ縮合炭素環系を包含する。「Ｃ３〜９シクロアルキル」という用語は、３〜９員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、およびスピロノニルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、スピロペンチル、およびスピロヘキシルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３〜６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシが含まれる。
【００３０】
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて４から６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、語句「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有するヘテロアリールを指し、それぞれ、ヘテロアリールの環式部分に1個または複数のヘテロ原子を含有する。さらに、語句「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」は、それぞれ、５員ヘテロ芳香環系および６員ヘテロ芳香環系を指す。これらの環系中に存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００３１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、４〜６個の環原子などの規定の数の原子の合計を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、規定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であってよい。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、環窒素原子か、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、環窒素原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するものなど、オキソ基を含有してよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりにさらに置換されていてよい。
【００３５】
単環式ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、モルホリニルが含まれる。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語にはまた、そのように規定されている場合、縮合していてよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には、コンジュゲートした芳香族系の部分ではない２個の環を有する環系（すなわち、ヘテロ芳香環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）が含まれ得る。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、特定の結合点を示すことなく、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてよいか、または他の方法で付着している場合、炭素原子か、または例えば、三価窒素原子を介してかに関わらず、可能な結合点の全てが意図されていることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルなどを意味する。
【００３７】
置換基が１個より多い可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は、利用可能な可変基のリストから、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なってもよい。
【００３８】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基（複数可）とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、本明細書において下記では、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００４０】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
【００４２】
【化２】
2018534251.tif 000004
）、実線のくさび（
【００４３】
【化３】
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）、または点線のくさび（
【００４４】
【化４】
2018534251.tif 000006
）を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、他に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示す実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すこととする。
【００４５】
式Ｉの立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００４６】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、このような互変異性体はまた、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド型Ｉおよび２−イミノ−２−メチル−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド型Ｉ’を含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩおよびＩ’の化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００４８】
【化５】
2018534251.tif 000007
【００４９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００５０】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００５２】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、より軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００５４】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００５５】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００５６】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００５８】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、式Ｉａ
【００５９】
【化６】
2018534251.tif 000008
である、第１の態様の第１の実施形態のの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、式Ｉｂ
【００６１】
【化７】
2018534251.tif 000009
である、第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ１が、Ｒ５で置換されているピラゾリル、または１もしくは２個のＲ４で置換されているオキサゾリル、ピリジニル、もしくはピラジニルである、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６３】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ４が、出現する毎に、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、およびＣ３〜４アルキニルオキシからなる群から独立に選択され、Ｒ５が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである、第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６４】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ１が、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル、５−（フルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イルもしくは５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イルである、第１の態様の第５の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である第１の態様の第６の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６６】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルである第６の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が、メチル、エチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、または２，２−ジメチルシクロプロピルである第１の態様の第６の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成している第１の態様の第６の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である、第１の実施形態の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７０】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルである、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７１】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が、メチル、エチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、または２，２−ジメチルシクロプロピルである、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成している、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７３】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７５】
本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ）ピリジン−２−カルボキサミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７６】
本発明の第１の態様の第１８の実施形態は、Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の、第１の態様の第１から第１８の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物である。
【００７８】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を用いる治療方法を含む。
【００７９】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者におけるアミロイド−βタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療有効量の第１の態様の第１から第１８の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８０】
本発明の第３の態様の第２の実施形態は、患者においてβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害する方法であって、治療有効量の第１の態様の第１から第１８の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８１】
本発明の第３の態様の第３の実施形態は、患者における神経変性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１から第１８の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８２】
本発明の第３の態様の第４の実施形態は、神経変性疾患がアルツハイマー病である第３の態様の第３の実施形態の方法である。
【００８３】
本発明の第３の態様の第５の実施形態は、患者における糖尿病を治療または予防する方法であって、治療有効量の第１の態様の第１から第１８の実施形態のいずれか１つに従う化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００８４】
本発明の第３の態様の第６の実施形態は、糖尿病が２型糖尿病である第３の態様の第５の実施形態の方法である。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載のとおりの状態、疾患、および障害を治療するために有用な医薬品の調製における、本発明の第１の態様の第１から第１８の実施形態のいずれか一実施形態に従う化合物の使用を含む。
【００８６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００８７】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００９０】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００９１】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００９２】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００９４】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００９７】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００９８】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０１】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１０２】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１０４】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【０１０６】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１０７】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１０８】
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピドおよびインプリタピド、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１など��グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，  Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート（ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、およびＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【０１１０】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１１２】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１１３】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１１４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１１５】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。さらに、これらの化合物が、多くの場合、混合物およびエナンチオマーとなり、これらを、限定はしないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して、合成スキームの様々な段階で分離すると、単一のエナンチオマーを取得できることを当業者は認識する。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１１６】
スキーム１は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式ＩＩＩ、ＩＩＩ’、またはＩＩＩ”の化合物は、式ＩＩ、ＩＩ’、またはＩＩ”の化合物から、カルボン酸、および適切なカップリング試薬、例えば、限定はしないが、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）を用いた標準的なペプチドカップリングによって調製することができる。次いで、保護基Ｐ１を除去して、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、限定はしないがメタノール中での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）での処理を含む、塩基性条件によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した多くの他の保護基のうちのいずれかであってよく、当技術分野で知られている標準的な条件下で切断することができる。
【０１１７】
【化８】
2018534251.tif 000010
【０１１８】
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩ’の調製を指す。式Ｖのスルフィンイミンは、適切にメタル化されたスルホンアミドＩＶ（例えば、ｎ−ブチルリチウムで処理して生成したもの）を付加することで、式ＶＩの付加物に変換される。式ＶＩＩのスルホンアミドは、化合物ＶＩを、限定はしないが１，３−ジメトキシベンゼン中のトリフルオロ酢酸などの適切な薬品で脱保護することにより調製される。次いで、適切なイソチオシアネート（イソチオシアン酸ベンゾイルなど）で処理し、続いて、ヨウ化メチルなどの適切なアルキル化剤を炭酸カリウムなどの塩基と共に使用してＶＩＩＩを閉環することにより、式ＩＸの化合物を調製する。パラジウム触媒性アミノ化などの、遷移金属を触媒とするカップリング反応によって、式ＩＸのブロモチアゾールを対応するアミンに変換することができる。一例には、限定はしないが１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンなどの、保護されたアンモニア供給源、および適切な触媒と配位子の選択、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンまたはビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファン（Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ）を使用するものが含まれる。代わりに、銅により媒介されるアジドカップリング法を利用することもできる。式ＩＩ’の化合物を得るために、必要な保護されたアンモニア供給源を脱保護することが必要になることを当業者は認識する。前記脱保護は、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンを利用する例では、濃塩酸での処理などの酸性加水分解によって行うことができる。化合物ＩＩ’は、スキーム１の方法に従って、式Ｉａの化合物に変換することができる。当業者には、式ＩおよびＩｂの化合物が類似した方法で調製できることが理解される。
【０１１９】
【化９】
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【０１２０】
スキーム３は、化合物ＩＸの調製を指す。式Ｘの化合物のアルキル化は、当業者に知られている様々な方法で実現することができる。一例として、式Ｘの化合物は、限定はしないが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む適切な強塩基で処理した後、限定はしないが、メチル、エチル、または他のアルキルヨウ化物などのアルキル化剤で処理することができる。さらに、別法として、さらに塩基で処理した後、水や塩化アンモニウム水溶液などの薬品でプロトン化することにより、最初の生成物の立体化学を調整することもできる。有用である追加の塩基として、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。別法として、上述のとおりの適切な塩基、およびヨウ化ジメチルメチリデンアンモニウム（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩）などの試薬を使用して、Ｘを適切にオレフィン化することにより、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であるＲ２またはＲ３などの基の導入を開始してもよい。結果として生じるジメチルアミン付加物は、直接塩基で除去してもよいし、またはヨウ化メチル、もしくは過安息香酸やｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤で処理し、メチレン基の生成を伴う、上述のものなどの塩基での処理に掛けてもよい。得られたエキソオレフィンは、担持または非担持パラジウム、ニッケル、または白金からなる触媒存在下での接触水素化によって還元することができる。別法として、エキソオレフィン基は、例えば、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムを用いた共役ヒドリド付加（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｈｙｄｒｉｄｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）により還元し、続いて、得られたアニオンを上述のとおりにプロトン化してもよい。次いで、式ＩＸの化合物を、スキーム２について上述した方法に従って、式ＩＩ’の化合物に変換することができる。式ＩＩまたはＩＩ”の化合物が類似した方法で調製できることは、当業者に理解されるところとなる。
【０１２１】
【化１０】
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【０１２２】
以下は、実験の部の記述において使用する場合のある略語である。
ＡｌＭｅ３＝トリメチルアルミニウム、ｂｒ＝ブロード、Ｂｕ４ＮＮＯ３＝硝酸テトラブチルアンモニウム、ＣａＣｌ２＝塩化カルシウム、ＣＤＣｌ３＝ジュウテロクロロホルム、ＣＤ３ＯＤ＝ジュウテロメタノール、（ＣＦ３ＣＯ２）Ｏ＝トリフルオロ酢酸無水物、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｆｅ＝鉄、ｇ＝グラム、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ヘルツ、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、Ｌ＝リットル、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍ＝多重線、Ｍ＝モル濃度、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｉｎ＝分、μＬ＝マイクロリットル、ｍＬ＝ミリリットル、μｍｏｌ＝マイクロモル、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍｏｌ＝モル、Ｎ＝規定、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム、ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ＝ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン、ｑ＝四重線、ｒｔ＝室温、ｓ＝一重線、ｔ＝三重線、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ｔ−ＢｕｔｙｌＸＰｈｏｓ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン、ＴＦＡまたはＣＦ３ＣＯ２Ｈ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｚｎ（ＣＮ）２＝シアン化亜鉛。
【実施例】
【０１２３】
実験手順
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
【０１２４】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓの製品であるＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）またはＥＭＤ  Ｃｈａｍｉｃａｌｓの製品であるＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）を使用した。他の場合では、水に関する次のＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満、ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満に達するまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填したカラムに通した。非常に扱いにくい反応については、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。いくつかの実施例において、キラル分離を実施して、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離することができた（いくつかの実施例において、分離されたエナンチオマーを、その溶離の順序に応じてＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する）。一部の例では、旋光計を使用してエナンチオマーの旋光度が測定された。その観測された旋光度データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有するエナンチオマーを（＋）−エナンチオマーと称し、反時計回りの回転を有するエナンチオマーを（−）−エナンチオマーと称した。ラセミ化合物は、構造に隣接した（＋／−）の存在によって示され、こうした場合、表示された立体化学は、化合物の置換基の（絶対というより）相対立体配置を表す。
【０１２５】
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、次の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応時間および温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。こうした調製例および実施例における全ての出発材料は、市販品として入手可能であるか、または当業界で知られているもしくは本明細書に記載のとおりの方法によって調製することができる。
【０１２６】
調製例Ｐ１
ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバメート（Ｐ１）
【０１２７】
【化１１】
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ステップ１．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｃ１）の合成
この実験は、全く同じ２回分で実施した。０℃のＮ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２０５ｇ、９５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５３．３ｇ、１．３３ｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、０℃でヨードメタン（２４５ｇ、１．７３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下で添加し、その後、反応混合物を室温（約１８℃）で１時間撹拌し、次いで氷水（２Ｌ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２回分の粗生成物を合わせ、石油エーテル（２Ｌ）で希釈し、室温（約２０℃）で３０分間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３９２ｇ、１．７１ｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H),
3.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
【０１２８】
ステップ２．Ｎ−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エチリデン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ２）の合成
この実験は、全く同じ２回分で実施した。室温（約１５℃）の１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（１４５ｇ、７０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２８ｇ、１．０６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（３２１ｇ、１．４１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。次いで、これを室温（約１５℃）に冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。２回分からの残渣を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３４０ｇ、１．１０ｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
【０１２９】
ステップ３．（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｃ３）の合成
この実験は、全く同じ２回分で実施した。−７０℃のＣ１（９８．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１６５ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、Ｃ２（８５ｇ、２７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で添加し、次いで、−７０℃で１時間撹拌し続けた。−７０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２つの反応生成物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜８０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（１４５ｇ）を得た。この材料をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．４Ｌ）で処理し、室温（約１５℃）で２時間撹拌し、その後、濾過によって固体を集めて、生成物を白色の固体として得た。示した絶対立体化学は、この変換から予想されるものであり（Ｊ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０、１１０、３６００〜３７４０を参照されたい）、Ｐ１から合成された９に関する単結晶Ｘ線構造解析（以下を参照されたい）によって、この絶対立体化学が確認された。収量：１３５ｇ、２５１ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (br d, J=8.5 Hz, 2H),
6.32 (s, 1H), 4.06 (AB四重線, JAB=14.6 Hz, ΔνAB=66.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J=13.6 Hz,
1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.36
(s, 9H).
【０１３０】
ステップ４．（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド、塩酸塩（Ｃ４）の合成
Ｃ３（１７５ｇ、３２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２Ｌ）およびメタノール（６００ｍＬ）溶液に、室温（約１３℃）で、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、４００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を室温（約１３℃）で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると、生成物（１８０ｇ）が無色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 457.8 [M+Na+]（臭素同位体パターンが認められた）。
【０１３１】
ステップ５．（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｃ５）の合成
Ｃ４（先行ステップより、１８０ｇ、≦３２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．２Ｌ）溶液に、室温（約１３℃）でトリフルオロ酢酸（９００ｍＬ）および１，３−ジメトキシベンゼン（４００ｇ、２．８９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（約１３℃）で１６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、塩酸水溶液（１Ｍ、１．０Ｌ）で希釈した。得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×８００ｍＬ）で洗浄し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化し、次いで酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。この材料を、Ｃ３で実施した同様の２ステップ連続反応から得られた対応する生成物（１２５ｇ、２３２ｍｍｏｌ）と合わせて、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１７４ｇ、５５４ｍｍｏｌ、２ステップで９９％。LCMS m/z 313.6, 315.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.94 (d, J=14.6 Hz,
1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.42 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H),
2.58-2.42 (br s, 2H), 1.66 (s, 3H).
【０１３２】
ステップ６．Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（メチルスルファモイル）プロパン−２−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ６）の合成
この実験は、全く同じ２回分で実施した。室温（約１３℃）のＣ５（８２ｇ、２６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８Ｌ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（６３．９ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温（約１３℃）で１６時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、２回分を合わせた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜８０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の泡状物として得た。収量：２２６ｇ、４７３ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 478.7 [M+H]+, 臭素同位体パターンが認められた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.87 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.65 (br t,
J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (br dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.18 (d, J=14.8
Hz, 1H), 4.59 (br q, J=5 Hz, 1H), 4.13 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J=5.3 Hz,
3H), 2.13 (s, 3H).
【０１３３】
ステップ７．Ｎ−［（５Ｓ）−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ７）の合成
Ｃ６（１１０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６３．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）中の室温（約１３℃）の混合物に、ヨードメタン（６１．５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温（約１３℃）で１６時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でおよそ２００ｍＬの体積に濃縮した。石油エーテル（１．０Ｌ）を加えた後、混合物を室温（約１３℃）で３０分間撹拌し、その後、濾過によって沈殿を集めて、生成物を白色の固体として得た。収量：９４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.44 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46 (br dd,
J=7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.8 Hz,
1H), 3.47 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
【０１３４】
ステップ８．（５Ｓ）−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド（Ｃ８）の合成
室温（１３℃）のＣ７（７５．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５Ｌ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５．８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を１６時間還流させ、その後、これを冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２．０Ｌ）に溶解した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（７６ｇ）を黄色のオイルとして得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０１３５】
ステップ９．ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバメート（Ｃ９）の合成
室温（約１３℃）のＣ８（先行ステップより、７６ｇ、≦１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９２．２ｇ、４２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．９ｇ、５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃で３６時間撹拌し、その後、これを冷却し、真空中で濃縮して、黄色のオイルを得た。これを、Ｃ７で実施した２ステップ連続反応からの同様の粗生成物（９４．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ、および３３．８ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：３％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有する画分を、およそ５０ｍＬの溶媒が残るまで濃縮し、次いで石油エーテル（１Ｌ）で希釈し、この混合物を室温（約１３℃）で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集めて、生成物（９０ｇ）を白色の固体として得た。母液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：３％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）に掛けて、追加の生成物を白色の固体（４．１ｇ）として得た。合わせた収量：９４．１ｇ、２１４ｍｍｏｌ、２ステップで４７％。LCMS m/z 440.6 [M+H]+（臭素同位体パターンが認められた）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.42 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.66 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０１３６】
ステップ１０．ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−５−｛４−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１０）の合成
Ｃ９（４４．２５ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．３８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファン（Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ、６．３７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．２ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、および１，１−ジフェニルメタンイミン（２０．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のトルエン（６４０ｍＬ）中の混合物を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いでこれを珪藻土で濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を琥珀色のオイルとして得た。この材料をそのまま次のステップにまわした。
【０１３７】
ステップ１１．ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］カルバメート（Ｐ１）の合成
Ｃ１０（先行ステップより、≦１００．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．３４Ｌ）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を琥珀色の固体として得た。収量：３１．３ｇ、８３．４ｍｍｏｌ、２ステップで８３％。LCMS m/z 374.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.02 (s, 1H), 4.44 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J=14
Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.85 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H).
【０１３８】
調製例Ｐ２
Ｎ−［（５Ｓ）−５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｐ２）
【０１３９】
【化１２】
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ステップ１．Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ１１）の合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７．９ｍｇ、９５．９μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９５％、１２５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ、アルゴンでスパージングしておいたもの）中の混合物を、７０℃で１０分間撹拌し、その後、Ｃ７（８２６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５６１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ、アルゴンでスパージングしておいたもの）溶液を加えた。撹拌を７０℃で１５分間継続し、この時点で、反応混合物を室温に冷却した。次いでこれを炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を橙色〜白色の固体として得た。収量：９２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48-7.42 (m,
2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, AB四重線の半分, J=2.3
Hz, 1H), 6.43 (dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.06
(br s, 1H), 4.40 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),
3.70 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
【０１４０】
ステップ２．Ｎ−［（５Ｓ）−５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｐ２）の合成
０℃のＣ１１（９２２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を黄色〜橙色〜白色の固体として得た。収量：４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.27-8.21 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.45 (br dd,
J=8, 7.3 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.44 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.8 Hz,
1H), 3.46 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
【０１４１】
調製例Ｐ３
Ｎ−（６−シクロプロピル−５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（Ｐ３）
【０１４２】
【化１３】
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ステップ１．１−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｃ１２）の合成
−２０℃の１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５．３８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．５１ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（５．００ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した後、反応混合物を６時間かけて室温に加温し、次いで、さらに１６時間撹拌した。次いでこれを水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）とに分配し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチルに続き、カラムに沈殿している材料を溶離させる酢酸エチル）によって、褐色の固体を得た。この材料をヘプタン（５０ｍＬ）で摩砕し、得られた固体を濾過によって単離し、ヘプタン（３×１５ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：７．４ｇ、２７ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H),
3.82 (s, 3H), 2.94 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 1H),
0.77-0.68 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 2H).
【０１４３】
ステップ２．２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｃ１３）の合成
−７８℃のＣ１２（０．８７１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．２９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を、反応温度が−７０℃未満に保たれる速度で滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。別のフラスコにおいて、−７８℃のＣ２（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍトルエン溶液、０．８０８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、Ｃ２反応混合物にＣ１２反応混合物をカニューレで加え、撹拌を−７８℃で３．５時間継続し、その後、水（５０ｍＬ）で反応物をクエンチし、室温に加温した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ３：２のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：０．６１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.25-7.20 (m, 2H), [7.20 (s)および7.14 (s), 計1H], 6.88-6.82 (m, 2H), [3.79 (s)および3.79 (s), 計3H], [3.38 (d, J=11.2 Hz)および3.25 (d, J=11.0 Hz), 計1H], [2.67 (s)および2.65 (s), 計3H], [2.10 (s)および2.06 (s), 計3H], [1.39 (s)および1.34 (s), 計9H], 1.08-0.39 (m, 5H).
【０１４４】
ステップ３．２−アミノ−２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｃ１４）の合成
Ｃ１３（０．６１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．６０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させた。得られた固体をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、１，３−ジメトキシベンゼン（０．８３３ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩酸水溶液（０．２５Ｍ、６０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。これらの有機洗液を捨て、水層は、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ９に塩基性化した。次いで、これを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ３：２のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [7.37 (s)および7.36
(s), 計1H], [3.55 (d, J=10.9 Hz)および3.52 (d, J=11.0 Hz), 計1H], [2.91 (s)および2.83 (s), 計3H], [2.17 (s)および2.10 (s), 計3H], 1.0-0.48 (m, 4H).
【０１４５】
ステップ４．Ｎ−｛［２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−シクロプロピル−１−（メチルスルファモイル）プロパン−２−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１５）の合成
Ｃ１４（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．２１２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去することによって、粗生成物を黄色の固体（０．６０ｇ）として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０１４６】
ステップ５．Ｎ−［５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ１６）の合成
Ｃ１５（先行ステップより、０．６０ｇ、≦１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に続いてヨードメタン（０．１０８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでこれを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ７：４のジアステレオマー混合物からなっていた。キラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール；勾配：５％〜６０％のＢ）によって、４種の異性体が３２：５：１１：５３の比で認められた。収量：０．２８４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２ステップで５４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H),
7.49-7.43 (m, 2H), [7.25 (s)および7.23 (s), 計1H], [3.58 (d, J=11.0 Hz)および2.95 (d, J=10.8
Hz), 計1H], [3.50 (s)および3.47
(s), 計3H], [2.09 (s)および2.08 (s),
計3H], 1.13-0.80 (m, 3H), 0.53-0.34 (m, 1H).
【０１４７】
ステップ６．Ｎ−（６−シクロプロピル−５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（Ｐ３）の合成
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９７％、０．１１７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７％、２５．４ｍｇ、２６．９μｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９５％、３６．１ｍｇ、８０．８μｍｏｌ）の混合物を、窒素中で撹拌し、次いで、３サイクルの排気およびそれに続く窒素充填でパージした。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌し、その後、７０℃の混合物に、Ｃ１６（０．２６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．１４５ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えた。撹拌を７０℃で２０分間継続し、反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ１：１のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：２８８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 570.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ [12.09 (br s)および11.96 (br s), 計1H], 8.27-8.19 (m, 2H),
7.56-7.49 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), [7.19 (d, J=8.2 Hz)および7.18 (d, J=8.2 Hz), 計1H], 6.48-6.45 (m, 1H),
6.43 (dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), [5.89 (br s)および5.83 (br s), 計1H], [4.24 (s)および4.23 (s), 計2H], 3.84 (s, 3H), [3.80 (s)および3.80 (s), 計3H], [3.49 (s)および3.45 (s), 計3H], [2.07 (s)および2.03 (s), 計3H].
【０１４８】
調製例Ｐ４
Ｎ−（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（Ｐ４）
【０１４９】
【化１４】
2018534251.tif 000016
ステップ１．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（Ｃ１７）の合成
−２０℃の１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５．３８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。プロパン−２−スルホニルクロリド（４．６１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下して導入し、次いで、反応混合物を６時間かけて室温に加温し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）とに分配し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛け、この過程の間、クロマトグラフィーカラムに生成物が一部沈殿したため、カラムも酢酸エチルで溶離した。カラムからの材料を褐色の固体として得、次いでこれをヘプタン（５０ｍＬ）で摩砕して、白色の固体を得た。この材料をヘプタン（３×１５ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：５．４７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H),
3.82 (s, 3H), 3.28 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H),
1.40 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０１５０】
ステップ２．３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２−ジメチルブタン−２−スルホンアミド（Ｃ１８）の合成
Ｃ１７のＣ１８への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１２からのＣ１３の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物は、橙色の固体として得られ、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ３：２のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：５２８ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.24-7.16 (m, 3H), 6.87-6.80 (m, 2H),
[6.63 (br s)および6.23 (br s), 計1H],
[3.79 (s)および3.78 (s), 計3H],
2.78-2.65 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), [1.78 (s)および1.68 (s), 計3H], [1.63 (s)および1.55 (s), 計3H], [1.36 (s)および1.36 (s), 計9H].
【０１５１】
ステップ３．３−アミノ−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルブタン−２−スルホンアミド（Ｃ１９）の合成
Ｃ１８のＣ１９への変換を、トリフルオロ酢酸を介した脱保護を溶媒を加えずに実施したことを除き、調製例Ｐ３においてＣ１３からのＣ１４の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物は、白色の固体として単離された。収量：２９１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.59 (s,
3H).
【０１５２】
ステップ４．Ｎ−｛［２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチル−３−（メチルスルファモイル）ブタン−２−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２０）の合成
Ｃ１９（２９０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のＣ２０への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１４からのＣ１５の合成について記載した手順を使用して実施した。生成物は、黄色の固体として得られ、これをそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 505.1、507.1 [M+H]+.
【０１５３】
ステップ５．Ｎ−［５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ２１）の合成
Ｃ２０（先行反応より、≦０．８４７ｍｍｏｌ）のＣ２１への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１５からのＣ１６の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物は、白色の固体として単離された。収量：１７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、２ステップで４３％。LCMS m/z 471.1, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 12.45 (br s, 1H), 8.27-8.23 (m,
2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.03 (s,
3H), 1.81 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
【０１５４】
ステップ６．Ｎ−（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（Ｐ４）の合成
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９７％、６７．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７％、１４．５ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９５％、２０．６ｍｇ、４６．１μｍｏｌ）の混合物を、窒素中で撹拌し、次いで、３サイクルの排気およびそれに続く窒素充填でパージした。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、溶液を７０℃で１０分間撹拌し、この時点で、熱い（７０℃）反応混合物に、Ｃ２１（０．１４５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９２．６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。７０℃で８０分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色のオイル（１９５ｍｇ）を得たが、これは、ＬＣＭＳ分析によると、Ｃ２１とＰ４のおよそ１：１の混合物からなっていた。この材料を、次の試薬量：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９７％、４１．３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７％、８．９４ｍｇ、９．４７μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９５％、１２．７ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）、および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５７．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を使用して同じ反応条件に掛け直した。この場合では、反応混合物を７０℃で２０分間撹拌した。この再履行からの粗生成物をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１３５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.31 (br s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47-7.41
(m, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, AB四重線の半分,
J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.4 Hz,
1H), 5.75 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s,
3H), 3.51 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
【０１５５】
調製例Ｐ５
Ｎ−（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（Ｐ５）
【０１５６】
【化１５】
2018534251.tif 000017
ステップ１．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（Ｃ２２）の合成
−７２℃（内部反応温度）のＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３．６６ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃またはそれ未満に保たれる速度で滴下で添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．９８３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、−７０℃で４時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を１６時間かけて室温に加温し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、生成物を白色の固体として得た。収量：１．９２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.90 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.02 (q,
J=7.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１５７】
ステップ２．３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルブタン−２−スルホンアミド（Ｃ２３）の合成
Ｃ２２のＣ２３への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１２からのＣ１３の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物は、白色の固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ５：４：３の比で、少なくとも３種のジアステレオマーからなっていた。収量：１．５７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [7.24-7.17 (m)および6.89-6.83 (m), 計5H], [3.80 (s), 3.80 (s),および3.80 (s), 計3H], [2.73 (s), 2.68 (s),および2.64 (s), 計3H], [2.07 (s), 2.00 (s),および1.94 (s), 計3H], [1.75 (d, J=7.1 Hz), 1.54
(d, J=7.1 Hz),および1.53 (d, J=7.1 Hz), 計3H], [1.37 (s), 1.34 (s),および1.28 (s), 計9H].
【０１５８】
ステップ３．３−アミノ−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルブタン−２−スルホンアミド（Ｃ２４）の合成
Ｃ２３（１．５２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、４．１３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させ、得られた黄色の固体を、次いで、１，３−ジメトキシベンゼン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、塩酸水溶液（０．２５Ｍ、１００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に塩基性化し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ３：２のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：８８６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、９８％。主ジアステレオ異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 4.18 (br q, J=5 Hz, 1H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.85
(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.4-2.2 (br s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H). 副ジアステレオマー: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 4.00 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.70 (br q, J=5 Hz, 1H), 2.67
(d, J=5.3 Hz, 3H), 2.4-2.2 (br s, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 3H).
【０１５９】
ステップ４．Ｎ−｛［２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（メチルスルファモイル）ブタン−２−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２５）の合成
Ｃ２４のＣ２５への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１４からのＣ１５の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物は、黄色の固体として得られ、これをそのまま次のステップにまわした。
【０１６０】
ステップ５．Ｎ−［５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）の合成
Ｃ２５のＣ２６への変換を、調製例Ｐ３においてＣ１５からのＣ１６の合成について記載した手順を使用して実施した。生成物は、白色の固体として単離され、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、およそ３：２のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：３９０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、２ステップで３２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [12.38 (br s)および12.32 (br s), 計1H], 8.27-8.21 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), [7.25
(s)および7.24 (s), 計1H], [4.33 (q,
J=7.1 Hz)および3.78 (q, J=7.1 Hz), 計1H], [3.51 (s)および3.49 (s), 計3H], [2.03 (s)および1.93 (s), 計3H], [1.76 (d, J=7.1 Hz)および1.65 (d, J=7.0
Hz), 計3H].
【０１６１】
ステップ６．Ｎ−（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド（Ｐ５）の合成
Ｃ２６の１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンとの反応を、調製例Ｐ３においてＣ１６からのＰ３の合成について記載した手順に従って実施した。生成物は、黄色の固体として単離され、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この材料は、およそ１：１のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：４５７ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [12.24 (br s)および12.05
(br s), 計1H], 8.28-8.18 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.47-7.40
(m, 2H), [7.21 (d, J=8.2 Hz)および7.20 (d, J=8.2 Hz), 計1H], 6.50-6.42 (m, 2H), [5.75 (s)および5.73
(s), 計1H], 4.26-4.19 (m, 2H), [3.85 (s), 3.84 (s), 3.81
(s),および3.81 (s), 計6H], [3.50
(s)および3.49 (s), 計3H], [2.02 (s)および1.93 (s), 計3H], [1.61 (d, J=7.0 Hz)および1.59 (d, J=7.0 Hz), 計3H].
【０１６２】
調製例Ｐ６
５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ６）
【０１６３】
【化１６】
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ステップ１、メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２７）の合成。
メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５．１ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（６３．７ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を導入し、その結果生じた混合物を１００℃で５時間加熱し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量：１７ｇ、８４ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
6.64 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０１６４】
ステップ２、５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ６）の合成。
Ｃ２７（１７ｇ、８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、水酸化リチウム（６．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１３ｇ、６９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 189.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73
(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, JHF=71.5 Hz, 1H).
【０１６５】
調製例Ｐ７
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（Ｐ７）
【０１６６】
【化１７】
2018534251.tif 000019
ステップ１、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２８）の合成。
３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１２８ｇ、１．０８ｍｏｌ）および硝酸テトラブチルアンモニウム（３６３ｇ、１．１９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｌ）中の混合物を、４℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１７１ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、およそ７のｐＨに調整し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.36-9.31 (m, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
【０１６７】
ステップ２、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２９）の合成。
Ｃ２８（４０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のエタノール（６３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（１３．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に続いて鉄粉（１２３ｇ、２．２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製した。生成物を黄色の固体として得た。収量：２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.19-4.07 (br s,
2H), 2.45 (s, 3H).
【０１６８】
ステップ３、５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３０）の合成。
０℃の、Ｃ２９（１８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の水（２４３ｍＬ）および濃硫酸（６７．５ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．３ｇの亜硝酸ナトリウムを含有する１．６Ｍ水溶液、１４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、１００℃で３時間撹拌し、その後、これを冷却し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×７５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H),
2.40 (s, 3H).
【０１６９】
ステップ４、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３１）の合成。
Ｃ３０（５．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.64 (t, JHF=71.5
Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
【０１７０】
ステップ５、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（Ｐ７）の合成。
Ｃ３１（７．６０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。次いで、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した、生成物を白色の固体として得た。収量：６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 203.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.32 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.06
(t, JHF=72.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
【０１７１】
調製例Ｐ８
３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ８）
【０１７２】
【化１８】
2018534251.tif 000020
ステップ１、５，６−ジクロロピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（Ｃ３２）の合成。
０℃の５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸（水中約４５％、１５０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（６．６７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を滴下して添加し、その間に、ジアゾニウム塩が沈殿した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾過ケークを石油エーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄して、生成物（２５．８ｇ）を淡赤色の固体として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。
【０１７３】
ステップ２、５，６−ジクロロピリジン−３−イルアセテート（Ｃ３３）の合成。
Ｃ３２（先行ステップより、２５．８ｇ、≦９２ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと７０℃に加温した。窒素の発生が止んだとき、７０℃で１時間撹拌し続け、その後、溶媒を蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（４×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：９．７ｇ、４７ｍｍｏｌ、２ステップで５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
【０１７４】
ステップ３、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３４）の合成。
室温のＣ３３（９．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１４５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１３時間撹拌し、その後、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドで濾過した。濾液の水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。収量：６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H).
【０１７５】
ステップ４、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３５）の合成。
Ｃ３４（６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（２０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６．５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で４０分間（気体発生を認めることができなくなるまで）撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、水層を追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：５．５５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 6.68 (t, JHF=70.8
Hz, 1H).
【０１７６】
ステップ５、メチル３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ３６）の合成。
化合物Ｃ３５（４．８２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、７５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で１３時間撹拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残った水相は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて中和し、次いで、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた材料を、Ｃ３５（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの粗生成物と合わせ、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）に掛けて、生成物を黄色のオイルとして得たが、このオイルは、室温で静置すると固化した。収量：３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、５４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.43 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.64 (t, JHF=71.3
Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
【０１７７】
ステップ６、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ８）の合成。
Ｃ３６（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７９ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、残った水相は、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ２〜３に調整した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（７×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：７２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 222.0 [M-H+] (塩素同位体パターンが認められた).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, JHF=72.8
Hz, 1H).
【０１７８】
調製例Ｐ９
２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｐ９）
【０１７９】
【化１９】
2018534251.tif 000021
【０１８０】
ステップ１、メチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ３７）の合成。
−５℃のナトリウムメトキシド（１５．４ｇ、０．２８５ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、ジクロロアセトニトリル（２１５ｇ、１．９６ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。次いで、−５℃の反応混合物に、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（３８２ｇ、２．４５ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を添加し、引き続いてこれを室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１Ｌ）および水（８００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：３００ｇ、１．４ｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 4.90 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=8.8, 8.3
Hz, 1H), 4.66 (dd, J=10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
【０１８１】
ステップ２、メチル２−（クロロメチル）−４−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成。
冷却したナトリウムメトキシド（５２．２ｇ、０．９６６ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、Ｃ３７（２０５ｇ、０．９６７ｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液を、反応温度を１０℃未満に保つのに十分な速度で滴下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１Ｌ）および水（８００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：２００ｇ、０．９６ｍｏｌ、９９％。
【０１８２】
ステップ３、メチル２−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ３９）の合成。
Ｃ３８（１９３ｇ、０．９３０ｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）溶液に、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）メタンスルホン酸（ショウノウスルホン酸、４５．９ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を炭酸カリウム水溶液（１０％、５００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（０．８Ｌ）で順次洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５５ｇ、０．３１ｍｏｌ、３３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
【０１８３】
ステップ４、メチル２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ４０）の合成。
Ｃ３９（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３５７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１７％〜２３％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：８．７ｇ、５５ｍｍｏｌ、２４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.43 (d, JHF=47.2 Hz, 2H), 3.94
(s, 3H).
【０１８４】
ステップ５、２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｐ９）の合成。
Ｃ４０（１８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５．４２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水の混合物（１：１、５００ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解した後、２Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ２に達するまで酸性化した。次いで水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１３ｇ、９０ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 144.0 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.61 (s, 1H), 5.47 (d, JHF=47 Hz, 2H).
【０１８５】
調製例Ｐ１０
５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ１０）
【０１８６】
【化２０】
2018534251.tif 000022
ステップ１、メチル５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ４１）の合成。
０℃のブタ−２−イン−１−オール（０．６４５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（１．３０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温（１８℃）に加温し、４８時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１５％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8,
2.9 Hz, 1H), 4.77 (q, J=2.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.86 (t, J=2.3 Hz, 3H).
【０１８７】
ステップ２、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ１０）の合成。
室温（１５℃）のＣ４１（１．５９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（９７５ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を滴下で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 192.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57
(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J=2.3 Hz, 2H), 1.84 (t, J=2.3 Hz, 3H).
【０１８８】
（実施例１）
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１）
【０１８９】
【化２１】
2018534251.tif 000023
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−［４−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル｝カルバメート（Ｃ４２）の合成
Ｐ１（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＰ６（３６．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３６．４μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７２．９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、これを水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：８８．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 547.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.56 (dd, J=2.7, 0.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.7, 0.5
Hz, 1H), 7.81 (br dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=72.6
Hz, 1H), 4.58 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.92
(s, 3H), 1.52 (s, 9H).
【０１９０】
ステップ２．Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１）の合成
Ｃ４２（８８．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．２４９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のジクロロメタン中メタノール）によって精製することによって、生成物を白色の固体として得た。収量：６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.56 (br dd, J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.7, 0.6
Hz, 1H), 7.81 (ddt, J=8.6, 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=72.6
Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.70
(s, 3H).
【０１９１】
（実施例２）
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２）
【０１９２】
【化２２】
2018534251.tif 000024
ステップ１．Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｃ４３）の合成
Ｐ２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の混合物を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、１５７μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次いでこれを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）と酢酸エチル（７ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：２５．８ｍｇ、４９．３μｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.52-12.26 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.25 (br d, J=8.2 Hz, 2H),
7.91 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.46 (br dd,
J=7.6, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, JHF=60.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2 Hz, 1H),
4.44 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
【０１９３】
ステップ２．Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２）の合成
Ｃ４３（２５．８ｍｇ、４９．３μｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２滴）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を終夜６０℃に加熱し、その後、これを室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：４０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１０．６ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 420.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.34 (br s, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (s,
1H), 7.23 (t, JHF=60.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.12 (d,
J=14.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
【０１９４】
（実施例３、４、および５）
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（４）、およびＮ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（５）
【０１９５】
【化２３】
2018534251.tif 000025
ステップ１．Ｎ−［５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ４４）の合成
０℃のＰ３（０．２８８ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を橙色の固体（０．２５ｇ）として得た。この材料をそのまま次のステップにまわした。ＬＣＭＳによって、近くに伸びる同様の大きさの２つのピークが示され、どちらもm/z 420.4 [M+H]+であった。
【０１９６】
ステップ２．Ｎ−｛２−［３−（ベンゾイルアミノ）−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４５）の合成
Ｃ４４（先行ステップより、０．２５ｇ、≦０．５０６ｍｍｏｌ）およびＰ６（０．１３５ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．３３２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液、０．７０９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で２時間継続した。この時点でのＬＣＭＳ分析によって、近くに伸びる２つのピークがおよそ１：１の比で明らかになり、どちらもm/z 591.3 [M+H]+であった。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けた。生成物は、白色の固体として単離され、１Ｈ  ＮＭＲ分析よると、およそ１：１のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：２３２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、２ステップで７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [10.43 (br s)および10.40
(br s), 計1H], [8.50 (br d, J=2.6 Hz)および8.47 (br d, J=2.4 Hz), 計1H], 8.34-8.30 (m,
1H), 8.28-8.20 (m, 2H), [7.84 (s)および7.83 (s), 計1H], 7.70-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), [6.66
(t, JHF=71.9 Hz)および6.65 (t, JHF=71.8
Hz), 計1H], [3.56 (d, J=10.9 Hz)および2.98 (d, J=10.9 Hz), 計1H], [3.52 (s)および3.48 (s), 計3H), [2.13 (s)および2.09 (s), 計3H].
【０１９７】
ステップ３．Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（４）、およびＮ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（５）の合成
Ｃ４５（２３２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５９．３μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間６０℃に加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物（１３８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。カラムからの混合画分（１１５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：１：１のアセトニトリル／メタノール；勾配：５％〜６０％のＢ）に掛けて、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを分離した。次いで、単離された３つの試料それぞれを、個々にシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のジクロロメタン中メタノール）に掛けて、以下のものを得たが、全て白色の固体として得た。
【０１９８】
超臨界流体クロマトグラフィーから最初に溶離する異性体は、３となった。収量：７．４ｍｇ、１５μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.38 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.31 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.1 Hz,
1H), 3.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.10-0.99 (m, 1H),
0.95-0.69 (m, 3H), 0.27-0.18 (m, 1H).
【０１９９】
超臨界流体クロマトグラフィーから２番目に溶離する異性体は、４となった。収量：３９．９ｍｇ、８２．０μｍｏｌ、２１％。LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.38 (br s, 1H), 8.47 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (br
d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (br dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.0,
1H), 3.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.12-1.00 (m, 1H),
0.96-0.85 (m, 1H), 0.85-0.72 (m, 2H), 0.29-0.19 (m, 1H).
【０２００】
超臨界流体クロマトグラフィーから３番目に溶離する異性体は、特徴付けできないほど少量で得られた。
【０２０１】
超臨界流体クロマトグラフィーから４番目に溶離する異性体は、５となった。収量：２０．２ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.38 (br s, 1H), 8.49 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32 (br
d, J=8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.0
Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.91 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.36-1.23 (m,
1H), 0.85-0.69 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H).
【０２０２】
こうした化合物について示す相対および絶対立体化学は、ＮＭＲ研究および生物活性を根拠として割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、３と４は、互いにエナンチオマーである。ＮＯＥ研究では、３と４両方の四級メチル基に照射すると、シクロプロピル基のメチンプロトンが増強される結果となり、５におけるスルホニル基に近接したメチンに照射すると、四級メチル基についてシグナルの実質的な増強が得られたことが明らかになり、こうした結果から、シクロプロピルおよびメチル基の相対立体化学が確立された。９の効力に対する３と４の効力の差（表７を参照されたい）から、４が、四級中心において９と同じ絶対立体化学を有することが示唆された（以下、９に関するＸ線構造決定を参照されたい）。
【０２０３】
（実施例６、７、および８）
Ｎ−［２−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（６）、Ｎ−｛２−［（５Ｒ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（７）、およびＮ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８）
【０２０４】
【化２４】
2018534251.tif 000026
ステップ１．Ｎ−［５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ４６）の合成
Ｐ４のＣ４６への変換を、実施例３、４、および５においてＰ３からのＣ４４の合成について記載した方法を使用して実施した。生成物は、橙色の固体として得られ、これをそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 408.2 [M+H]+.
【０２０５】
ステップ２．Ｎ−｛２−［３−（ベンゾイルアミノ）−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４７）の合成
Ｃ４６のＰ６との反応を、実施例３、４、および５においてＣ４４からのＣ４５の合成について記載した手順を使用して実施した。生成物は、白色の固体として単離された。収量：８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.45 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 8.33
(dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (br dd, J=8.7,
2.7 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.66 (t, JHF=71.9
Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
【０２０６】
ステップ３．Ｎ−［２−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（６）の合成
Ｃ４７（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２０．９μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間６０℃に加熱し、その後、これを真空中で濃縮し、ジクロロメタン溶液としてシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 475.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.36 (br s, 1H), 8.50 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32
(dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66
(t, JHF=72.0 Hz, 1H), 4.22-4.07 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.95 (s,
3H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
【０２０７】
ステップ４．Ｎ−｛２−［（５Ｒ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（７）およびＮ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８）の単離
６（５７ｍｇ）のそれを構成するエナンチオマーへの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：１：１のアセトニトリル／メタノール；勾配：５％〜６０％のＢ）によって実施した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のジクロロメタン中メタノール）を使用して、各エナンチオマーを精製し直した。超臨界流体クロマトグラフィーから最初に溶離するエナンチオマーは、シリカゲルクロマトグラフィー後に白色の固体として得られ、７として割り当てた。収量：６．３ｍｇ、この分離について１１％。LCMS m/z 475.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.37 (br s, 1H), 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.32 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9
Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (br s, 3H).
【０２０８】
超臨界流体クロマトグラフィーから２番目に溶離するエナンチオマーも、シリカゲルクロマトグラフィー後に白色の固体として得られ、８として割り当てた。収量：１５ｍｇ、この分離について２６％。LCMS m/z 475.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.36 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.71 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.65 (t, JHF=71.9 Hz, 1H),
3.32 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
【０２０９】
７および８について示す絶対立体化学は、これら２種の化合物の生物活性の違い（表７を参照されたい）に基づき、３および４の立体化学との類推によって割り当てた。
【０２１０】
（実施例９）
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、メタンスルホン酸塩（９）
【０２１１】
【化２５】
2018534251.tif 000027
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−［４−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル｝カルバメート（Ｃ４８）の合成
Ｐ１（３１．３０ｇ、８３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐ７（３０．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７６．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７Ｌ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：３６．５７ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 559.3 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.39-8.37 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H),
7.06 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J=14.0
Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.52 (s, 9H).
【０２１２】
ステップ２．Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４９）の合成
Ｃ４８（３６．５７ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１Ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のジクロロメタン中メタノール）によって、オフホワイト色の固体を得、これを、少量のジエチルエーテルを含有するヘプタン中でおよそ３０分間摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：２６．０８ｇ、５６．６４ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.38 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (br d,
J=2.5 Hz, 1H), 7.05 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J=13.7 Hz, 1H),
3.75 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
【０２１３】
ステップ３．Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、メタンスルホン酸塩（９）の合成
Ｃ４９（３２．６２ｇ、７０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３１６ｍＬ）中の混合物を綿で濾過し、次いで、メタンスルホン酸（４．６０ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３８ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、これを、非常に濃厚なスラリーになるまで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この時点で、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをジエチルエーテルで十分に洗浄して、生成物を白色の固体として得たが、これは、粉末Ｘ線回折によって、結晶質であることがわかった。収量：３６．９５ｇ、６６．３９ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.87 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.70-8.52 (br s,
2H), 8.44 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.45 (t, JHF=72.9
Hz, 1H), 4.66 (br AB四重線, JAB=13.9 Hz, ΔνAB=81 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.65 (s,
3H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (br s, 3H).９の試料をメタノールから再結晶させると、結晶が得られ、これをＸ線結晶構造解析（以下を参照されたい）に使用し、これによって、絶対立体化学は、描かれているものであると確認された。
【０２１４】
９に関する単結晶Ｘ線構造決定
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。データ収集は、オメガおよびフィー走査からなるものであった。分解能は１．０オングストロームに限定、データ収集は短く切断、したがって、データ対パラメーター比は、ほぼ３：１。
【０２１５】
構造は、ＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接法によって、空間群Ｐ２１２１２１にあると解明された。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、全ての非水素原子を見出し、精密化した。
【０２１６】
差フーリエマップから窒素上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗せた。最終精密化には、全ての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。
【０２１７】
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して行った。結果から、絶対構造が正確に割り当てられていたことが示された。この方法によって、構造が正確である確立が１００．０であると算定された。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、ｅｓｄ値０．０７で０．０２３であると報告されている。
【０２１８】
最終Ｒ指数は、３．０％であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。
【０２１９】
該当する結晶、データ収集および精密化情報を表１に要約する。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを、表２〜５に示す。
【０２２０】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７
ＰＬＡＴＯＮ、Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３、３６、７〜１３
ＭＥＲＣＵＲＹ、Ｃ．Ｆ．Ｍａｃｒａｅ、Ｐ．Ｒ．Ｅｄｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．ＭｃＣａｂｅ、Ｅ．Ｐｉｄｃｏｃｋ、Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉｅｌｄｓ、Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．Ｔｏｗｌｅｒ、およびＪ．ｖａｎ  ｄｅ  Ｓｔｒｅｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６、３９、４５３〜４５７
ＯＬＥＸ２、Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ、Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ、Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ、Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ、およびＨ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９、４２、３３９〜３４１
Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔ、Ｌ．Ｈ．Ｓｔｒａｖｅｒ、およびＡ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００８、４１、９６〜１０３
Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．１９８３、Ａ３９、８６７〜８８１
【０２２１】
【表１】
2018534251.tif 000028
【０２２２】
【表２】
2018534251.tif 000029
【０２２３】
【表３−１】
2018534251.tif 000030
【０２２４】
【表３−２】
2018534251.tif 000031
【０２２５】
【表３−３】
2018534251.tif 000032
【０２２６】
【表３−４】
2018534251.tif 000033
【０２２７】
【表４】
2018534251.tif 000034
【０２２８】
【表５】
2018534251.tif 000035
【０２２９】
（実施例１０、１１、１２、および１３）
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１０）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１１）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１２）、およびＮ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１３）
【０２３０】
【化２６】
2018534251.tif 000036
ステップ１．Ｎ−［５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ５０）の合成
Ｐ５のＣ５０への変換を、実施例３、４、および５においてＰ３からのＣ４４の合成について記載した手順を使用して実施した。生成物は、橙色の固体として単離され、これをそのまま次のステップにまわした。実験の終わりに、反応混合物をＬＣＭＳによって分析すると、Ｃ５０の２種のジアステレオマーであると推定される、近くに伸びる２つの生成物が１：１の比で明らかになり、LCMS m/zは、394.1および394.2
[M+H]+であった。
【０２３１】
ステップ２．Ｎ−｛２−［３−（ベンゾイルアミノ）−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５１）の合成
Ｃ５０のＰ６との反応を、実施例３、４、および５においてＣ４４からのＣ４５の合成について記載した手順を使用して実施した。生成物は、白色の固体として得られ、１Ｈ  ＮＭＲ分析よると、およそ１：１のジアステレオマー混合物からなっていた。収量：２０７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、４４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [12.34 (br s)および12.23
(br s), 計1H], [10.44 (br s)および10.43
(br s), 計1H], 8.52-8.47 (m, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H),
8.29-8.21 (m, 2H), [7.83 (s)および7.83 (s), 計1H], 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), [6.66
(t, JHF=71.9 Hz)および6.66 (t, JHF=71.9
Hz), 計1H], 3.52 (s, 3H), [2.05 (s)および1.98 (s), 計3H], [1.73 (d, J=7.1 Hz)および1.65 (d, J=7.0 Hz), 計3H].
【０２３２】
ステップ３．Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１０）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１１）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１２）、およびＮ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２，５，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１３）の合成
Ｃ５１の、生成物の混合物への変換を、実施例３、４、および５において、Ｃ４５の、３、４および５の混合物への変換について記載した方法に従って実施した。生成物の混合物は、白色の固体（１２０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、７３％）として単離され、この材料を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（１：１のアセトニトリル／メタノール）］によって、それを構成する異性体に分離した。次いで、各異性体を、個々に、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のジクロロメタン中メタノール）に掛けて、４種の生成物をそれぞれ白色の固体として得た。
【０２３３】
超臨界流体クロマトグラフィーから最初に溶離する異性体は、１０となった。収量：１３．５ｍｇ、２９．３μｍｏｌ、８％。LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.38 (br s, 1H), 8.48 (dd, J=2.6, 0.6 Hz, 1H), 8.31
(dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (br dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.65
(t, JHF=72.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.72 (s,
3H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２３４】
超臨界流体クロマトグラフィーから２番目に溶離する異性体は、１１となった。収量：３９．５ｍｇ、８５．８μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.38 (br s, 1H), 8.48 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 8.31
(dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (br dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.65
(t, JHF=72.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.72 (s,
3H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２３５】
超臨界流体クロマトグラフィーから３番目に溶離する異性体は、１２となった。収量：１２．５ｍｇ、２７．１μｍｏｌ、８％。LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.39 (br s, 1H), 8.49 (dd, J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.31
(dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (ddt, J=8.6, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 6.65
(t, JHF=71.9 Hz, 1H), 3.83 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.88 (s,
3H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２３６】
超臨界流体クロマトグラフィーから４番目に溶離する異性体は、１３となった。収量：７．７ｍｇ、１６．７μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.39 (br s, 1H), 8.49 (dd, J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.32
(dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.66
(t, JHF=72.0 Hz, 1H), 3.84 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.90 (s,
3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２３７】
示される相対および絶対立体化学は、ＮＭＲ研究および生物活性を根拠として割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、１０と１１は、互いにエナンチオマーであり、１２と１３も、互いにエナンチオマーである。ＮＯＥ研究において、１２および１３についてはどちらも、スルホニル基に近接するメチンに照射すると、四級メチル基シグナルが増強されたが、１０および１１では、同様の照射によって、四級メチル基共鳴は影響を受けなかった。これにより、ビシナルなメチル基の相対立体化学が確立された。これら４種の化合物の生物活性を調べることで（表７を参照されたい）、実施例３および４に従う絶対立体化学の割当てが可能になった。
【０２３８】
（実施例１４、１５、１６、および１７）
Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１４）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１５）、Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１６）、およびＮ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１７）
【０２３９】
【化２７】
2018534251.tif 000037
ステップ１．Ｎ−［５−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル］ベンズアミド（Ｃ５３）の合成
Ｃ５２［Ｎ−（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）ベンズアミド。この材料は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドの代わりにプロパン−１−スルホニルクロリドを利用することにより、Ｐ３と似たようにして調製した］（１４０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の終わりに、反応混合物をＬＣＭＳによって分析すると、生成物の分子量と一致する主ピークが示された。LCMS m/z 408.3 [M+H]+. 反応混合物を、追加のジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を橙色の固体（１００ｍｇ）として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。
【０２４０】
ステップ２．Ｎ−｛２−［３−（ベンゾイルアミノ）−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５４）の合成
実施例２においてＰ２からのＣ４３の合成について記載した方法を使用して、Ｃ５３（先行ステップより、１００ｍｇ、≦０．２４５ｍｍｏｌ）をＰ６と反応させて、生成物を得た。この場合では、クロマトグラフィー精製を行わず、生成物を黄色の固体（１３０ｍｇ）として単離し、これをそのまま次のステップで使用した。
【０２４１】
ステップ３．Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１４）、Ｎ−｛２−［（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１５）、Ｎ−｛２−［（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１６）、およびＮ−｛２−［（５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−エチル−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１７）の合成
Ｃ５４（１３０ｍｇ、≦０．２２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３３．９μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間６０℃に加熱し、その後、これを減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：２０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物の混合物（４５ｍｇ、９５μｍｏｌ、３ステップで３８％）を得た。この材料を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相：４５：５５の二酸化炭素／（０．２％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して、それを構成する４種の異性体に分離した。溶離する順に：
１４：収量：６．２ｍｇ、この分離について１４％。LCMS m/z 475.3
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 8.50 (dd, J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6,
0.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9
Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.17
(t, J=7.5 Hz, 3H).
１５：収量：１７．５ｍｇ、この分離について３９％。LCMS m/z 475.3
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz,
1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.17 (t,
J=7.4 Hz, 3H).
１６：収量：１．２ｍｇ、この分離について３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39
(br s, 1H), 8.50 (dd, J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.74
(s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9 Hz, 1H),
3.63 (dd, J=7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.02-1.9 (m, 2H), 1.89 (s, 3H),
1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H).
１７：収量：９．４ｍｇ、この分離について２１％。LCMS m/z 475.3
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (br s, 1H), 8.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 0.5
Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (br dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (t, JHF=71.9
Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.09-1.9 (m, 2H), 1.89 (s,
3H), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０２４２】
示される相対および絶対立体化学は、ＮＭＲ研究および生物活性を根拠として割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、１４と１５は、互いに鏡像異性体であり、１６と１７も、互いに鏡像異性体である。ＮＯＥ研究において、１６および１７についてはどちらも、スルホニル基に近接するメチンに照射すると、四級メチル基シグナルが増強されたが、１５では、その共鳴に対する影響がなかった。これにより、ビシナルなメチルおよびエチル基の相対立体化学が確立された。これら４種の化合物の生物活性を調べることで（表７を参照されたい）、実施例３および４に従う絶対立体化学の割当てが可能になった。
【０２４３】
【表６−１】
2018534251.tif 000038
【０２４４】
【表６−２】
2018534251.tif 000039
【０２４５】
【表６−３】
2018534251.tif 000040
【０２４６】
【表６−４】
2018534251.tif 000041
【０２４７】
【表６−５】
2018534251.tif 000042
【０２４８】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０２４９】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２５０】
【表７−１】
2018534251.tif 000043
【０２５１】
【表７−２】
2018534251.tif 000044
【０２５２】
【表７−３】
2018534251.tif 000045
【０２５３】
【表７−４】
2018534251.tif 000046
【国際調査報告】
2018534251.tif 000051
2018534251.tif 000052