(57)【要約】  ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成が本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはハロゲンである）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化１】
2018502077.tif 000136
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物をフェニルボロン酸と反応させることを含む、請求項１に記載の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）。
【化２】
2018502077.tif 000137
【請求項３】
触媒及び塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物をフェニルボロン酸と反応させることを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）。
【化３】
2018502077.tif 000138
【請求項５】
銅塩の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物と反応させることを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＶ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）をフェノールと反応させることを含むプロセス。
【化４】
2018502077.tif 000139
【請求項７】
銅塩の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物をフェノールと反応させることを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（Ｖ）（式中、Ｌは、脱離基である）をアンモニアと反応させることを含むプロセス。
【化５】
2018502077.tif 000140
【請求項９】
前記脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたは−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ６２（式中、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲ７（Ｒ７はアルキルである）もしくはハロである）である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＶＩ）の化合物を還元することを含むプロセス。
【化６】
2018502077.tif 000141
【請求項１１】
触媒水素化により式（ＶＩ）の化合物を還元することを含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物を還元することを含むプロセス。
【化７】
2018502077.tif 000142
【請求項１３】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物を還元することを含むプロセス。
【化８】
2018502077.tif 000143
【請求項１４】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＸ）（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化９】
2018502077.tif 000144
【請求項１５】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩ）（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである）の化合物を式（ＸＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化１０】
2018502077.tif 000145
【請求項１６】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元することを含むプロセス。
【化１１】
2018502077.tif 000146
【請求項１７】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護することを含むプロセス。
【化１２】
2018502077.tif 000147
【請求項１８】
前記保護基は、ベンジル、ベンジルカルバメート、またはｔ−ブチルカルバメートである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはスルホネートである）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化１３】
2018502077.tif 000148
【請求項２０】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物のβ脱離を含むプロセス。
【化１４】
2018502077.tif 000149
【請求項２１】
前記脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｌは、Ｃｌである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
式（ＸＶＩＩ）の前記化合物の前記β脱離は、塩基及び溶媒の存在下で行われる、請求項２０から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基は、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記溶媒は、酢酸エチルである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記β脱離の反応において、添加剤もまた使用される、請求項２０から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記添加剤は、トリフルオロ酢酸ナトリウムである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
式（ＸＶＩＩ）の前記化合物は、その生成物を含有する有機溶液をクエン酸水溶液で洗浄することにより精製される、請求項２０から２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記有機溶液は、酢酸エチルである有機溶媒を含む、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
式（ＸＶＩＩ）の前記化合物は、式（ＸＶＩＩ−Ａ）
【化１５】
2018502077.tif 000150
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｌまたはその塩（式中、Ｌ１は、脱離基である）との反応を含むアシル化プロセスにより調製される、請求項２０から２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記化合物Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｌは、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記アシル化は、溶媒の存在下で行われる、請求項３０または３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記溶媒は、Ｍｅ−ＴＨＦである、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記溶媒は、酢酸エチルである、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記アシル化は、塩基の存在下で行われる、請求項３０から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記塩基は、ＮａＨＣＯ３である、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
ブチル化ヒドロキシトルエンもまた添加される、請求項３０から３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物のβ脱離を含むプロセス。
【化１６】
2018502077.tif 000151
【請求項３９】
前記脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩＸ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物とトリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドとの反応を含むプロセス。
【化１７】
2018502077.tif 000152
【請求項４１】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物を式（ＸＸＩ）（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化１８】
2018502077.tif 000153
【請求項４２】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＩＩ）の化合物の水素化：
【化１９】
2018502077.tif 000154
（式中、
【化２０】
2018502077.tif 000155
は、式（ＸＸＩＩａ）〜（ＸＸＩＩｇ）：
【化２１】
2018502077.tif 000156
の化合物、またはそれらの組み合わせを表す）を含むプロセス。
【請求項４３】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、ホルムアミド、ギ酸アンモニウム、オルトギ酸トリメチル及びアンモニア、もしくはホルムアミジンまたはそれらの塩、例えば塩酸塩もしくは酢酸塩との縮合を含むプロセス。
【化２２】
2018502077.tif 000157
【請求項４４】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物を式（ＸＸＶ）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化２３】
2018502077.tif 000158
【請求項４５】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物をアクリルアミドと反応させることを含むプロセス。
【化２４】
2018502077.tif 000159
【請求項４６】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物と反応させることを含むプロセス。
【化２５】
2018502077.tif 000160
【請求項４７】
実質的に単離された形態である、式（ＸＶＩＩ−１）に従う化合物。
【化２６】
2018502077.tif 000161
【請求項４８】
実質的に精製された形態である、請求項４７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその全体が本明細書に援用される、２０１５年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／１０３，５０７号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの１つであるブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞において発現する、重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流側の細胞内応答に関連付ける、Ｂ細胞シグナル伝達経路における重大な役割を担う。
【０００３】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要な制御因子である。さらに、Ｂｔｋは、いくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路における役割、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系統リンパ細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害、ならびにコラーゲン刺激血小板凝集を担う。
【０００４】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）は、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤である。１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンはまた、そのＩＵＰＡＣ名である１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンまたは２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−としても知られており、またイブルチニブというＵＳＡＮ名も与えられている。イブルチニブに対して与えられた様々な名称は、本明細書において同義的に使用される。
【発明の概要】
【０００５】
Ｂｔｋ阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）（式（Ｉ））の合成が、本明細書に記載される。
【０００６】
【化１】
2018502077.tif 000002
【０００７】
一態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）が提供され、このプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸エステル、例えば−Ｂ（ＯＲ５）２（式中、各Ｒ５は、独立して、Ｈもしくはアルキルであり、または、２つのＲ５が、それらが結合するＢ及びＯ原子と一緒になって環状構造を形成する）である）の化合物と反応させることを含む。
【０００８】
【化２】
2018502077.tif 000003
【０００９】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることは、銅塩等の触媒の存在下で行われる。使用され得る他の触媒種は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムを含む触媒、例えば、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムの塩、酸化物及び錯体を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
いくつかの実施形態において、２つのＲ５が一緒になってアルキレンを形成する。
【００１１】
一態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＩ）の化合物をフェニルボロン酸と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００１２】
【化３】
2018502077.tif 000004
【００１３】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、銅塩（例えば酢酸銅（ＩＩ））及び塩基等の触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物をフェニルボロン酸と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、塩基は、無機塩基、例えばＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムから選択される）、ＣａＣＯ３、第二及び第三リン酸塩（例えば、Ｍ３ＰＯ４、Ｍ２ＨＰＯ４）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基、例えば三置換アミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、例えばトリエチルアミンである。
【００１４】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００１５】
【化４】
2018502077.tif 000005
【００１６】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、銅塩（例えば酢酸銅（ＩＩ））及び塩基等の触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、塩基は、無機塩基、例えばＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムから選択される）、ＣａＣＯ３、第二及び第三リン酸塩（例えば、Ｍ３ＰＯ４、Ｍ２ＨＰＯ４）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基、例えば三置換アミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、例えばトリエチルアミンである。使用され得る他の触媒種は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムの塩、酸化物、及び錯体を含み得るが、これらに限定されない。
【００１７】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＶ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物をフェノールと反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００１８】
【化５】
2018502077.tif 000006
【００１９】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、銅塩（例えば酢酸銅（ＩＩ））及び塩基等の触媒の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物をフェノールと反応させることを含む。いくつかの実施形態において、塩基は、無機塩基、例えばＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムから選択される）、ＣａＣＯ３、第二及び第三リン酸塩（例えば、Ｍ３ＰＯ４、Ｍ２ＨＰＯ４）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基、例えば三置換アミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、例えばトリエチルアミンである。使用され得る他の触媒種は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムの塩、酸化物、及び錯体を含み得るが、これらに限定されない。
【００２０】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（Ｖ）（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物をアンモニアと反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００２１】
【化６】
2018502077.tif 000007
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ６２（式中、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲ７（Ｒ７は、アルキルである）もしくはハロ（例えばＣｌ）である）、メタンスルホネート（メシレート）またはトリフルオロメタンスルホネートである。本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、式（Ｖ）（式中、Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物をアンモニアと反応させることを含む。別の実施形態において、Ｌは、ジクロロホスフェート（−Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ２）である。
【００２３】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＶＩ）の化合物を還元することを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００２４】
【化７】
2018502077.tif 000008
【００２５】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、触媒水素化により式（ＶＩ）の化合物を還元することを含む。
【００２６】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物を還元することを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００２７】
【化８】
2018502077.tif 000009
【００２８】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物を還元することを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００２９】
【化９】
2018502077.tif 000010
【００３０】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＩＸ）（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００３１】
【化１０】
2018502077.tif 000011
【００３２】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩ）（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである）の化合物を式（ＸＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００３３】
【化１１】
2018502077.tif 000012
【００３４】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩａ）（式中、ＰＧは、Ｈまたは保護基、例えばＣＯ−Ｗ（Ｗは、アルキル、ハロゲン化アルキル、例えばＣＦ３、アルコキシ、ジアルキルアミノ（ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）である）の化合物を、式（ＸＩＩａ）（式中、Ｘは、ハロゲンもしくはスルホネート、ＯＳＯ２Ｒ、Ｂ（ＯＲ）２、Ｎ２＋（ジアゾニウム）、またはＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである）である）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００３５】
【化１２】
2018502077.tif 000013
【００３６】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元することを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００３７】
【化１３】
2018502077.tif 000014
【００３８】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩＶ）（式中、ＰＧは、アミノ保護基である）の化合物を脱保護することを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００３９】
【化１４】
2018502077.tif 000015
【００４０】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、式（ＸＩＶ）（式中、ＰＧは、ベンジル、ベンジルカルバメート、またはｔ−ブチルカルバメートである）の化合物を脱保護することを含む。
【００４１】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはスルホネートである）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００４２】
【化１５】
2018502077.tif 000016
【００４３】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物のβ脱離を含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００４４】
【化１６】
2018502077.tif 000017
【００４５】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物のβ−脱離を含む。
【００４６】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物のβ脱離を含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００４７】
【化１７】
2018502077.tif 000018
【００４８】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、プロセスは、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである）の化合物のβ−脱離を含む。
【００４９】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＩＸ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物とトリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドとの反応を含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００５０】
【化１８】
2018502077.tif 000019
【００５１】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物を式（ＸＸＩ）（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００５２】
【化１９】
2018502077.tif 000020
【００５３】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＩＩ）の化合物の水素化：
【００５４】
【化２０】
2018502077.tif 000021
（式中、
【００５５】
【化２１】
2018502077.tif 000022
は、式（ＸＸＩＩａ）〜（ＸＸＩＩｇ）：
【００５６】
【化２２】
2018502077.tif 000023
の化合物、またはそれらの組み合わせを表す）を含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００５７】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、ホルムアミド、ギ酸アンモニウム、オルトギ酸トリメチル及びアンモニア、もしくはホルムアミジンまたはそれらの塩、例えば塩酸塩もしくは酢酸塩との縮合を含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００５８】
【化２３】
2018502077.tif 000024
【００５９】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｘは、脱離基である）の化合物を式（ＸＸＶ）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００６０】
【化２４】
2018502077.tif 000025
【００６１】
式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲ７（Ｒ７は、アルキルである）もしくはハロ（例えばＣｌ）である）、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはトリフルオロメタンスルホネートである。式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ジクロロホスフェートである。
【００６２】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｘは、脱離基、例えばハロゲンまたはスルホネートである）の化合物をアクリルアミドと反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００６３】
【化２５】
2018502077.tif 000026
【００６４】
式（ＸＸＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲ７（Ｒ７は、アルキルである）もしくはハロ（例えばＣｌ）である）、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。式（ＸＸＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはトリフルオロメタンスルホネートである。式（ＸＸＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。式（ＸＸＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ジクロロホスフェートである。
【００６５】
別の態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）であって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｘは、脱離基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、スルホネートまたはジアルコキシ−ホスホリル（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２（各Ｒ４は、独立して、アルキル、例えばＭｅもしくはＥｔである）である）の化合物と反応させることを含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００６６】
【化２６】
2018502077.tif 000027
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌ以外である。
【００６８】
別の態様において、上記プロセスのいずれかに使用される中間体が提供される。
【００６９】
参照による援用
本明細書において言及される全ての出版物及び特許出願は、参照することにより該当及び関連する範囲で本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】化合物ＸＶＩＩ−１の１Ｈ  ＮＭＲを示す。
【図２】化合物ＸＶＩＩ−１の１３Ｃ  ＮＭＲを示す。
【図３】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）を示す。
【図４】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）を示す。
【図５】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）を示す。
【図６】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法）を示す。
【図７】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法）を示す。
【図８】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法）を示す。
【図９】化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
ある特定の専門用語
別段に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的及び科学的用語は、請求される主題が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。上記概要及び以下の詳細な説明は、例示及び説明のみを目的とし、請求されるいかなる主題も制限されないことを理解されたい。本出願において、別段に具体的に指定されない限り、単数の使用は、複数を含む。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈上異なる定義が明示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形の呼称も含むことに留意しなければならない。本明細書において、「または」の使用は、別段に指定されない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形の使用は、限定的ではない。
【００７２】
本明細書において使用される項目は、体系化のみを目的とし、記載される主題を限定するものとして解釈されないものとする。特許、特許出願、記事、本、マニュアル、及び論文を含むがこれらに限定されない、本出願において引用される全ての文書、または文書の一部は、参照することにより任意の目的でその全体が明示的に本明細書に援用される。
【００７３】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってもよく、これは、アルキル部分がアルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、アルキル部分が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する基を指す。アルキル基は、飽和しているか飽和していないかを問わず、分岐状、直鎖、または環式であってもよい。構造に依存して、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキレン基）であってもよい。アルキル基はまた、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキル」であってもよい。
【００７４】
本明細書において使用される場合、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ−１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【００７５】
「アルキル」部分は、１から１０個の炭素原子を有してもよい（本明細書において出現する場合はいつでも、「１から１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「１から１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から、最大１０個（この数を含む）の炭素原子を有してもよいことを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現を包含する）。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としてまたは同様の呼び方で指定され得る。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１から４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルの中から選択されることを示し得る。したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、決してこれらに限定されない。
【００７６】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは、本明細書において定義される通りである。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９または１０個以上の炭素原子により形成され得る。アリール基は、任意選択で置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、これらに限定されない。構造に依存して、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であってもよい。
【００７８】
「ハロ」もしくは代替として「ハロゲン」または「ハライド」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００７９】
「スルホネート」基は、−ＯＳ（＝Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアリールである）を指す。
【００８０】
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照された群が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に、及び独立して選択される１つ以上の追加的な基（複数を含む）で置換されていてもよいことを意味する。例として、任意選択の置換基は、ＬｓＲｓ（式中、各Ｌｓは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、または−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され；各Ｒｓは、Ｈ、（置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択される）であってもよい。
【００８１】
「脱離基」という用語は、結合開裂において、例えば置換または脱離反応において、結合電子を一緒に取り出して安定な種として分離する原子または化学部分を指す。脱離基は、当技術分野において一般的に知られている。脱離基の例は、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、及びＩ、スルホネート、例えばトシレート、メタンスルホネート（メシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスフェート、置換ホスフェートまたはジアルコキシ−ホスホリルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、脱離基は、ＯＳＯ２Ｒ、Ｂ（ＯＲ）２、Ｎ２＋（ジアゾニウム）、またはＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である。
【００８２】
製剤、組成物または構成成分に関する「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において使用される場合、処置されている対象の全体的な健康に対する有害な持続的影響を有さない、または、化合物の生物活性または特性を無効化せず、比較的非毒性であることを意味する。
【００８３】
「ブルトンチロシンキナーゼ」という用語は、本明細書において使用される場合、例えば米国特許第６，３２６，４６９号において開示されるように、ホモサピエンスからのブルトンチロシンキナーゼを指す（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００００５２）。
【００８４】
「単離された」という用語は、本明細書において使用される場合、対象となる成分を対象ではない成分から分離及び除去することを指す。単離された物質は、乾燥もしくは半乾燥状態、または、水溶液を含むがこれに限定されない溶液であってもよい。単離された成分は、均質な状態であってもよく、または、単離された成分は、追加的な薬学的に許容される担体及び／もしくは賦形剤を含む薬学的組成物の一部であってもよい。単なる例として、核酸またはタンパク質は、そのような核酸もしくはタンパク質が、自然の状態で関連する細胞成分の少なくともいくつかを含まない場合、または、核酸もしくはタンパク質が、そのインビボもしくはインビトロ産生の濃度よりも高いレベルまで濃縮されている場合、「単離された」状態である。また、例として、遺伝子は、遺伝子に隣接し、対象となる遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離された場合、単離された状態である。
【００８５】
「実質的に」という用語は、例えば「実質的に単離された形態」に関連して本明細書において言及される場合、５０％超、または一実施形態において８０％超、例えば９０％超、またはさらなる実施形態において９５％超（例えば９８％超）を指す。例えば、単離された形態に関連して、これは、単離された材料の５０％（重量）超が、または、他の実施形態においては、８０％、９０％、９５％もしくは９８％（重量）超が、所望の材料を含有することを意味する。
【００８６】
合成経路
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のプロセスは、化学文献において説明される手段を用いて、本明細書に記載の方法を用いて、またはそれらの組み合わせにより達成される。さらに、本明細書において示される溶媒、温度及び他の反応条件は、変動し得る。
【００８７】
他の実施形態において、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料及び試薬は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓを含むがこれらに限定されない商業的供給源から合成または入手される。
【００８８】
さらなる実施形態において、本明細書に記載のプロセスは、本明細書に記載の技術及び材料、ならびに当技術分野において認識されるもの、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらは全て、そのような開示に関して参照することにより援用される）等に記載のものを使用する。本明細書において開示されるような化合物の調製のための一般的方法は、反応から得ることができ、反応は、本明細書に記載のような式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用により修正することができる。
【００８９】
また、反応の生成物は、所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製され得る。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特性決定され得る。
【００９０】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の合成法を使用して、単一の異性体または異性体の混合物として調製され得る。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のプロセスは、以下のスキームにおいて概説される通りである。
【００９２】
一態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）が提供され、このプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｂ（ＯＲ５）２（式中、各Ｒ５は、独立して、Ｈもしくはアルキルであり、または、２つのＲ５が、それらが結合するＢ及びＯ原子と一緒になって環状構造を形成する）である）の化合物と反応させることを含む。
【００９３】
【化２７】
2018502077.tif 000028
【００９４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下に記載のスキーム１に従って調製される。
【００９５】
本明細書に記載のさらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることは、触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウム、例えば、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムの塩、酸化物または錯体を含む。いくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、２つのＲ５が一緒になってアルキレンを形成する。
【００９６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１において概説される。
【００９７】
【化２８】
2018502077.tif 000029
【００９８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
Ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び溶媒の存在下で、構造
【００９９】
【化２９】
2018502077.tif 000030
（式中、ＰＧは、Ｈまたは保護基である）を有する化合物を塩化オキサリルと反応させ、構造
【０１００】
【化３０】
2018502077.tif 000031
を有する化合物を生成すること；
Ｂ）続いて、塩基及び溶媒の存在下で、構造
【０１０１】
【化３１】
2018502077.tif 000032
を有する化合物をマロノニトリルと反応させ、構造
【０１０２】
【化３２】
2018502077.tif 000033
を有する化合物を生成すること；
Ｃ）続いて、構造
【０１０３】
【化３３】
2018502077.tif 000034
を有する化合物を硫酸ジメチルと反応させて、構造
【０１０４】
【化３４】
2018502077.tif 000035
を有する化合物を生成すること；
Ｄ）続いて、溶媒の存在下で、構造
【０１０５】
【化３５】
2018502077.tif 000036
を有する化合物をヒドラジンと反応させ、構造
【０１０６】
【化３６】
2018502077.tif 000037
を有する化合物を生成すること；
Ｅ）続いて、構造
【０１０７】
【化３７】
2018502077.tif 000038
を有する化合物を、ホルムアミド、ギ酸アンモニウム、オルトギ酸トリメチル及びアンモニア、もしくはホルムアミジンまたはそれらの塩、例えば塩酸塩もしくは酢酸塩と加熱しながら反応させ、構造
【０１０８】
【化３８】
2018502077.tif 000039
を有する化合物を生成すること；
Ｆ）続いて、溶媒の存在下で、構造
【０１０９】
【化３９】
2018502077.tif 000040
を有する化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、トリフェニルホスフィン、及びジアゾジカルボン酸ジイソプロピルと反応させ、構造
【０１１０】
【化４０】
2018502077.tif 000041
を有する化合物を生成すること；
Ｇ）続いて、溶媒の存在下で、構造
【０１１１】
【化４１】
2018502077.tif 000042
を有する化合物を、酸、次いで塩基と反応させ、構造
【０１１２】
【化４２】
2018502077.tif 000043
を有する化合物を生成すること；
Ｈ）続いて、溶媒の存在下で、構造
【０１１３】
【化４３】
2018502077.tif 000044
を有する化合物を、塩基、次いで塩化アクリロイルと反応させ、式（ＩＩ）
【０１１４】
【化４４】
2018502077.tif 000045
式（ＩＩ）の構造を有する化合物を生成すること；
Ｇ）続いて、塩基、触媒、及び溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
【０１１５】
【化４５】
2018502077.tif 000046
の構造を有する化合物を、フェニルボロン酸と反応させ、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１１６】
【化４６】
2018502077.tif 000047
【０１１７】
スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｈである。
【０１１８】
スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、ベンジル、ｔ−ブチル、アリル、トリイソプロピルシリルまたはテトラヒドロピラニル等の保護基である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、ベンジルである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、ｔ−ブチルである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、アリルである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、トリイソプロピルシリルである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、ＰＧは、テトラヒドロピラニルである。
【０１１９】
スキーム１のいくつかの実施形態において、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３、及びＭＨＣＯ３（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムから選択される）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）から選択される。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、ＭＯＨである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、ＫＯＨである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれエチルである）である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、塩基は、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎ（式中、Ｒ１及びＲ２は、イソプロピルであり、Ｒ３は、エチルである）である。
【０１２０】
スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、無機酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、無機酸であり、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、またはメタリン酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、塩酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、臭化水素酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、硫酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、リン酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、メタリン酸である。
【０１２１】
スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、有機酸である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、酸は、有機酸であり、有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、またはバルプロ酸である。
【０１２２】
スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びそれらの混合物から選択される。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、水である。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコールである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、イソプロパノールである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフランである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、２−メチルテトラヒロフランである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンである。スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロエタンである。
【０１２３】
スキーム１のプロセスのいくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウム等の金属を含む。いくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムを含む。いくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムの塩、酸化物、または錯体である。いくつかの実施形態において、触媒は、塩基と共に使用される銅塩（例えば酢酸銅（ＩＩ））である。いくつかの実施形態において、塩基は、無機塩基、例えばＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムから選択される）、ＣａＣＯ３、第二及び第三リン酸塩（例えば、Ｍ３ＰＯ４、Ｍ２ＨＰＯ４）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基、例えば三置換アミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、例えばトリエチルアミンである。
【０１２４】
【化４７】
2018502077.tif 000048
【０１２５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム２において概説される。
【０１２６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
触媒の存在下で、式（ＩＩ）
【０１２７】
【化４８】
2018502077.tif 000049
の構造を有する化合物を、式（ＩＩＩ）
【０１２８】
【化４９】
2018502077.tif 000050
（式中、Ｘは、ハロゲンである）
の構造を有する化合物とカップリングさせ、式（Ｉ）
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１２９】
【化５０】
2018502077.tif 000051
【０１３０】
スキーム２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。スキーム２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｂｒである。スキーム２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｉである。
【０１３１】
スキーム２のプロセスのいくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウム等の金属を含む。いくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムを含む。いくつかの実施形態において、触媒は、銅、ニッケル、チタンまたはパラジウムの塩、酸化物、または錯体である。いくつかの実施形態において、触媒は、塩基と共に使用される銅塩（例えば酢酸銅（ＩＩ））である。いくつかの実施形態において、塩基は、無機塩基、例えばＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムから選択される）、ＣａＣＯ３、第二及び第三リン酸塩（例えば、Ｍ３ＰＯ４、Ｍ２ＨＰＯ４）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基、例えば三置換アミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、例えばトリエチルアミンである。
【０１３２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム３において概説される。
【０１３３】
【化５１】
2018502077.tif 000052
【０１３４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
銅塩の存在下で、式（ＩＶ）
【０１３５】
【化５２】
2018502077.tif 000053
（式中、Ｘは、ハロゲンである）の構造を有する化合物をフェノールとカップリングさせ、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１３６】
【化５３】
2018502077.tif 000054
【０１３７】
スキーム３のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。スキーム３のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｂｒである。スキーム３のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｉである。
【０１３８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム４において概説される。
【０１３９】
【化５４】
2018502077.tif 000055
【０１４０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
アンモニアの存在下で、式（Ｖ）
【０１４１】
【化５５】
2018502077.tif 000056
（式中、Ｌは、脱離基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の構造を有する化合物をカップリングさせ、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１４２】
【化５６】
2018502077.tif 000057
【０１４３】
スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲ７（Ｒ７は、アルキルである）もしくはハロ（例えばＣｌ）である）、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、ハロゲンである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、ヒドロキシである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、アルコキシである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、メトキシである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、エトキシである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、メタンスルホネートである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、トリフルオロメタンスルホネートである。スキーム４のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｌは、ジクロロホスフェートである。
【０１４４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム５において概説される。
【０１４５】
【化５７】
2018502077.tif 000058
【０１４６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
【０１４７】
【化５８】
2018502077.tif 000059
式（ＶＩ）の構造を有する化合物を還元して、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１４８】
【化５９】
2018502077.tif 000060
【０１４９】
スキーム５のプロセスのいくつかの実施形態において、還元プロセスは、触媒水素化である。
【０１５０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム６において概説される。
【０１５１】
【化６０】
2018502077.tif 000061
【０１５２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＶＩＩ）
【０１５３】
【化６１】
2018502077.tif 000062
（式中、Ｚは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の構造を有する化合物を還元して、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１５４】
【化６２】
2018502077.tif 000063
【０１５５】
スキーム６のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｚは、ハロゲンである。スキーム６のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｚは、トリフルオロメタンスルホネートである。
【０１５６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム７において概説される。
【０１５７】
【化６３】
2018502077.tif 000064
【０１５８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＶＩＩＩ）
【０１５９】
【化６４】
2018502077.tif 000065
（式中、Ｚは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）の構造を有する化合物を還元して、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１６０】
【化６５】
2018502077.tif 000066
【０１６１】
スキーム７のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｚは、ハロゲンである。スキーム７のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｚは、トリフルオロメタンスルホネートである。
【０１６２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム８において概説される。
【０１６３】
【化６６】
2018502077.tif 000067
【０１６４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＩＸ）
【０１６５】
【化６７】
2018502077.tif 000068
（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）の構造を有する化合物を、式（Ｘ）
【０１６６】
【化６８】
2018502077.tif 000069
（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸、またはボロン酸エステルである）の構造を有する化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１６７】
【化６９】
2018502077.tif 000070
【０１６８】
スキーム８のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。スキーム８のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、スルホネートである。スキーム８のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである。スキーム８のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、アルキルスズである。スキーム８のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、ボロン酸である。スキーム８のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、ボロン酸エステル、例えば−Ｂ（ＯＲ’Ｒ”）（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立してアルキルであるか、または、Ｒ’及びＲ”は、一緒になってアルキレンもしくは置換アルキレンを形成する）である。
【０１６９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム９において概説される。
【０１７０】
【化７０】
2018502077.tif 000071
【０１７１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＩ）
【０１７２】
【化７１】
2018502077.tif 000072
（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸、またはボロン酸エステルである）の構造を有する化合物を、式（ＸＩＩ）
【０１７３】
【化７２】
2018502077.tif 000073
（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）の構造を有する化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１７４】
【化７３】
2018502077.tif 000074
【０１７５】
スキーム９のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。スキーム９のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、スルホネートである。スキーム９のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである。スキーム９のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、アルキルスズである。スキーム９のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、ボロン酸である。スキーム９のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、ボロン酸エステル、例えば−Ｂ（ＯＲ’Ｒ”）（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立してアルキルであるか、または、Ｒ’及びＲ”は、一緒になってアルキレンもしくは置換アルキレンを形成する）である。
【０１７６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１０において概説される。
【０１７７】
【化７４】
2018502077.tif 000075
【０１７８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＩＩＩ）
【０１７９】
【化７５】
2018502077.tif 000076
式（ＸＩＩＩ）の構造を有する化合物を還元して、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１８０】
【化７６】
2018502077.tif 000077
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の構造を有する化合物から式（Ｉ）の構造を有する化合物への還元は、式（ＸＩＩＩａ）の構造を有する中間化合物を介して進行する。
【０１８２】
【化７７】
2018502077.tif 000078
【０１８３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、（ＸＩＩＩａ）
【０１８４】
【化７８】
2018502077.tif 000079
の構造を有する化合物を還元して、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１８５】
【化７９】
2018502077.tif 000080
【０１８６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１１において概説される。
【０１８７】
【化８０】
2018502077.tif 000081
【０１８８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
式（ＸＩＶ）
【０１８９】
【化８１】
2018502077.tif 000082
（式中、ＰＧは、保護基である）の構造を有する化合物を脱保護して、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１９０】
【化８２】
2018502077.tif 000083
【０１９１】
スキーム１１のプロセスのいくつかの実施形態において、保護基は、ベンジル、ベンジルカルバメート、またはｔ−ブチルカルバメートである。スキーム１１のプロセスのいくつかの実施形態において、保護基は、ベンジルである。スキーム１１のプロセスのいくつかの実施形態において、保護基は、ベンジルカルバメートである。スキーム１１のプロセスのいくつかの実施形態において、保護基は、ｔ−ブチルカルバメートである。
【０１９２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１２において概説される。
【０１９３】
【化８３】
2018502077.tif 000084
【０１９４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
式（ＸＶ）
【０１９５】
【化８４】
2018502077.tif 000085
の構造を有する化合物を、式（ＸＶＩ）
【０１９６】
【化８５】
2018502077.tif 000086
式（ＸＶＩ）（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはスルホネートである）の構造を有する化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０１９７】
【化８６】
2018502077.tif 000087
【０１９８】
スキーム１２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはスルホネートである。スキーム１２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。スキーム１２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、スルホネートである。スキーム１２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、メタンスルホネートである。スキーム１２のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである。
【０１９９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１３において概説される。
【０２００】
【化８７】
2018502077.tif 000088
【０２０１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＶＩＩ）
【０２０２】
【化８８】
2018502077.tif 000089
（式中、Ｌは、脱離基である）の構造を有する化合物をβ−脱離させて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２０３】
【化８９】
2018502077.tif 000090
【０２０４】
スキーム１３のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。スキーム１３のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、ハロゲンである。スキーム１３のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、ヒドロキシである。スキーム１３のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、アルコキシである。スキーム１３のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、トリフルオロメタンスルホネートである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ−１）の化合物であり、プロセスは、式（ＸＶＩＩ−１）
【０２０６】
【化９０】
2018502077.tif 000091
の化合物またはその薬学的に許容される塩のβ−脱離を含む。
【０２０７】
式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物、例えば式（ＸＶＩＩ−１）の構造を有する化合物のβ−脱離を含むプロセスは、「脱離プロセス」と呼ぶことができる。
【０２０８】
さらなる実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物、例えば式（ＸＶＩＩ−１）の化合物（それ自体）、またはその薬学的に許容される塩もまた提供される。特に、そのような化合物は、実質的に単離された形態及び／または実質的に精製された形態（例えば、９０％を超える、例えば９５％を超えるＨＰＬＣ純度）である。
【０２０９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ−Ａ）
【０２１０】
【化９１】
2018502077.tif 000092
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、
Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｌまたはその塩（式中、Ｌ１は、脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）と反応させることにより調製することができ、このプロセスは「アシル化プロセス」と呼ぶこともできる。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｌ及びＬ１は、同じである。いくつかの実施形態において、Ｌ及びＬ１は異なるが、但し基Ｌ１−Ｃ（Ｏ）はＣＨ２Ｌより反応性である。
【０２１２】
別の実施形態において、式（ＸＶＩＩ−１）の化合物は、式（ＸＶＩＩ−Ａ）
【０２１３】
【化９２】
2018502077.tif 000093
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、
Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたはその塩（式中、Ｌ１は、脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである）と反応させることにより調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌは、３−クロロプロピオニルクロリド（すなわちＣｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）である。
【０２１４】
さらなる実施形態において、アシル化プロセスにより得ることができる生成物が提供される。
【０２１５】
「脱離プロセス」は、好ましくは塩基の存在下で行われる脱離反応である。好適な塩基、例えば有機または無機塩基が使用され得る。これは、好ましくは、脱離反応に好適な非求核塩基である（すなわち、脱離を促進するのに十分強い塩基であり、反応は、Ｈ＋及びＣｌ−イオンの生成をもたらし、これらはイオン結合を形成してＨＣｌを生成し得る）。一実施形態において、有機塩基が使用される。使用され得るそのような塩基は、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のｔｅｒｔ−ブトキシド）、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等）、アミド塩基（例えば、ＬＤＡもしくはＬｉＨＭＤＳ、すなわちリチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）または他の好適な塩基（もしくは塩基の混合物）を含む。一実施形態において、使用される塩基は、ＤＢＵ等のアミン塩基である。
【０２１６】
脱離プロセスが効率的に進行するためには、少なくとも１当量（式ＸＶＩＩの化合物と比較して）の塩基が必要である。しかしながら、好ましい実施形態において、過剰な塩基当量が使用される（塩基は、１種の塩基、または２種以上、例えば２つの異なる塩基の混合物であってもよい）。一実施形態において、少なくとも約１．５、例えば約２当量の塩基（例えば約２から約５当量）が存在する。一実施形態において、２、４または５当量の塩基（例えばＤＢＵ）が使用される（式ＸＶＩＩの化合物と比較して）。好ましい実施形態において、約１．５当量から２．５当量の間（例えば約２当量）のＤＢＵ塩基が使用される。異なる塩基は、異なる反応効率、ならびに／または所望の生成物の異なる収率及び／もしくは純度をもたらし得ることが認識され得る。
【０２１７】
脱離プロセスはまた、好適な期間反応させてもよい。例えば、反応の進行が監視され（例えば薄層クロマトグラフィーにより）、継続時間は、約１時間から約２４時間の間の期間であってもよい。約２当量のＤＢＵが使用される実施形態において、反応時間は、約４時間から約２４時間の間（好ましくは、約４時間から１０時間の間、例えば６時間から８時間の間、例えば約７時間）であってもよい。
【０２１８】
脱離プロセスは、一実施形態において、極性非プロトン性溶媒等の好適な溶媒の存在下で行われる。したがって、好適な溶媒は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）及びＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）等の溶媒を含む。したがって、反応条件は、好ましくは、例えば無水溶媒を使用して無水または不活性条件で実施され、不活性（例えばＮ２）雰囲気下で行われる。
【０２１９】
脱離プロセスの反応温度は、好ましくは、約０℃から約８０℃の間であるが、使用が意図される塩基に依存する（例えば、リチウムアミド塩基の場合、溶媒を脱プロトン化する塩基を回避するために、約０℃等の低温が必要である）。リチウムアミド（または有機リチウム塩基）以外の塩基の種類が使用される場合、好ましい温度範囲は、約室温（例えば約２０℃から約２５℃）から約６５℃の間である。溶媒として酢酸エチルが使用される場合、好ましい温度は、約室温から約６５℃の間であってもよい。ＴＨＦが使用される場合、反応の温度は、好ましくは、約室温（例えば、約２０から２５℃の間）である。
【０２２０】
脱離プロセスはまた、添加剤、例えば、プロセス反応を促進し得る任意の好適な添加剤を含んでもよい。好適な添加剤は、トリフルオロ酢酸ナトリウム（すなわち、ＣＦ３ＣＯＯＮａ；これは、３つの水分子と結合し、したがって例えばＣＦ３ＣＯＯＮａ．３Ｈ２Ｏを形成し得る）、乳酸ナトリウム、ＣＨ３ＳＯ３Ｎａ、ＣＦ３ＳＯ３ＮａまたはＣＦ３ＳＯ３Ｌｉ（または同様のもの、例えば、Ｎａ／Ｌｉの代わりに別の好適な金属イオンが使用されてもよく、「酸」部分は、別の好適な酸であってもよい）。一実施形態において、添加剤は、トリフルオロ酢酸ナトリウム（すなわちＣＦ３ＣＯＯＮａ）である。
【０２２１】
脱離プロセスの一実施形態における好ましい添加順序は、式ＸＶＩＩの化合物の添加（任意選択の溶媒と共に）であり、この化合物及び溶媒は、互いに混合されてもよい（例えば１０〜１５分の間）。一実施形態において、次いで、好ましくはある期間の間（例えば１０分から４時間の間、例えば約１または２時間）、塩基（例えば約２当量のＤＢＵ）が添加されることが好ましい。次いで、反応物は、本明細書において指定されるような期間、撹拌される。
【０２２２】
一実施形態において、脱離プロセスの結果得られる混合物は、精製される。そのような精製は、後処理段階において行われてもよい。例えば、脱離プロセスの混合物に、例えば反応混合物が別の槽に移された後、好適な塩基が添加され（例えば、炭酸ナトリウム、例えばＮａ２ＣＯ３  −  ２当量の５％Ｎａ２ＣＯ３）、ある期間（例えば約５分から４時間の間、例えば約３０分から２時間の間）撹拌されてもよい。次いで、反応混合物は、後処理されてもよい。例えば、有機相は、水及び／またはクエン酸で洗浄されてもよい（特に後者の洗浄は、不純物を除去するのに有利となり得る）。次いで、（合わせられた）水相は、有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出されてもよく、有機相が合わせられる。次いで、合わせられた有機相は、所望により、例えばｐＨが約６〜７．５に調節されるように、例えば好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）を添加することによりｐＨ調節されてもよい。
【０２２３】
アシル化プロセスにおいて、３−クロロプロピオニルクロリドは、５０％超の純度である（ＨＰＬＣによる）。したがって、これは、３−クロロプロピオニルクロリドが不純物として偶発的に存在し得る状況から区別される。したがって、３−クロロプロピオニルクロリド試薬は、（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから）商業的に購入され得る形態／純度で使用される。
【０２２４】
一実施形態のアシル化プロセスにおいて、化合物Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ、例えば３−クロロプロピオニルクロリドが、大過剰で添加される。例えば、式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物は、まず、無水である適切な溶媒（例えば極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル等）に溶解されてもよい。そのような反応は、不活性雰囲気下、例えばＮ２（または別の不活性ガス）下で行われてもよい。次いで、式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物及び溶媒の混合物に、まず好適な塩基が添加されてもよい。次いで、Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ、例えば３−クロロプロピオニルクロリド（例えば、式Ｉの化合物と比較して１当量以下、例えば０．５から１当量の間）が添加されてもよい（例えば、ある特定の反応温度を維持するために滴下により）。残りのＬ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ、例えば３−クロロプロピオニルクロリド（一実施形態において、過剰に使用され得る場合）は、プロセスのこのステップにおいて使用される適切な溶媒（例えば上述の極性非プロトン性溶媒）で希釈されてもよく、また、反応温度の維持に依存して、ある期間（例えば１０分から２時間）の間徐々に添加されてもよい。所望の材料の単離は、以下に記載のように行われてもよい。
【０２２５】
アシル化プロセスの一実施形態において、必要な反応物質に加えて添加剤、例えばブチル化ヒドロキシル  トルエン（ＢＨＴ）が使用されてもよい。そのような添加剤（例えばＢＨＴ）は、好ましくは、（例えば式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物及び溶媒と共に）最初に反応混合物に添加される。
【０２２６】
アシル化プロセスの一実施形態において、反応は、室温以下の温度で、例えば約２０から２５℃以下で行われてもよい。一実施形態において、反応は、室温未満（例えば約１０℃）で、または氷浴内で行われることが好ましい。一実施形態において、３−クロロプロピオニルクロリドの添加は、反応温度を可能な限り一定に維持するような速度で、例えば本明細書において指定される継続時間行われることが好ましい（例えば、約１０℃の温度を維持するために）。
【０２２７】
アシル化プロセスにおいて使用され得る好適な塩基は、有機及び無機塩基を含む。無機塩基が使用される場合、ショッテン−バウマン条件が使用され得る（例えば、有機相及び水相の混合物）。好適な無機塩基は、炭酸塩及び重炭酸塩／炭酸水素塩塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３）を含む。
【０２２８】
アシル化プロセスにより調製される式ＸＶＩＩの化合物は、単離及び／または精製されてもよい。アシル化プロセスの混合物は、後処理されてもよく、例えば、水相が分離されてもよく、また有機相が洗浄されてもよい（例えば炭酸水素ナトリウム洗浄により）。その後、単離及び／または精製して（まさにそれが意図される場合、すなわち、一実施形態においては、式ＸＶＩＩの化合物は、単離／分離される必要はない）固体形態の式ＸＶＩＩの化合物を提供するために、２つの方法が使用され得る。例えば、本明細書の以降で（例えば実施例において）説明され得るような溶媒の混合物を使用して、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、本発明の第２のプロセスにおいて使用され得る溶媒）及びアルカン溶媒の混合物を使用して、結晶化が行われてもよい。挙げることができる極性非プロトン性溶媒は、Ｍｅ−ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ（メチル−テトラヒドロフラン及び酢酸エチル）を含む。挙げることができるアルカン溶媒は、ヘプタン（例えばｎ−ヘプタン）を含む。
【０２２９】
一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、アシル化プロセスから分離または単離される必要はないが、（例えば好ましい実施形態において）脱離プロセスに直接使用され得る。これは、より効率的またはより便利なプロセス全体にわたる利点を有し得る。そのような実施形態において、アシル化プロセスにおいて使用され得る溶媒は、脱離プロセスにおいて直接使用される溶媒と同じままであってもよい。代替として、アシル化プロセスにおいて使用される溶媒は、脱離プロセスにおいて直接使用される前に、異なる溶媒に切り替えられてもよい。これに関連して、「直接」とは、式ＸＶＩＩの化合物が、後続のステップ、すなわち脱離プロセスにおいて使用される前に、分離、単離及び／または精製されることなくアシル化プロセスにおいて使用されることを指す。
【０２３０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１４において概説される。
【０２３１】
【化９３】
2018502077.tif 000094
【０２３２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＶＩＩＩ）
【０２３３】
【化９４】
2018502077.tif 000095
（式中、Ｌは、脱離基である）の構造を有する化合物をβ脱離させて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２３４】
【化９５】
2018502077.tif 000096
【０２３５】
スキーム１４のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。スキーム１４のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、ハロゲンである。スキーム１４のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、ヒドロキシである。スキーム１４のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、アルコキシである。スキーム１４のプロセスのいくつかの実施形態において、脱離基は、トリフルオロメタンスルホネートである。
【０２３６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１５において概説される。
【０２３７】
【化９６】
2018502077.tif 000097
【０２３８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、
トリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドの存在下で、式（ＸＩＸ）
【０２３９】
【化９７】
2018502077.tif 000098
（式中、Ｘは、ハロゲンである）の構造を有する化合物をカップリングさせて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２４０】
【化９８】
2018502077.tif 000099
【０２４１】
スキーム１５のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。スキーム１５のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｂｒである。
【０２４２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１６において概説される。
【０２４３】
【化９９】
2018502077.tif 000100
【０２４４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＸ）
【０２４５】
【化１００】
2018502077.tif 000101
（式中、Ｘは、ハロゲンである）の構造を有する化合物を、式（ＸＸＩ）
【０２４６】
【化１０１】
2018502077.tif 000102
（式中、Ｙは、アルキルスズ、ボロン酸、またはボロン酸エステルである）の構造を有する化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２４７】
【化１０２】
2018502077.tif 000103
【０２４８】
スキーム１６のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。スキーム１６のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、アルキルスズである。スキーム１６のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、ボロン酸である。スキーム１６のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｙは、ボロン酸エステル、例えば−Ｂ（ＯＲ’Ｒ”）（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立してアルキルであるか、または、Ｒ’及びＲ”は、一緒になってアルキレンもしくは置換アルキレンを形成する）である。
【０２４９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１７において概説される。
【０２５０】
【化１０３】
2018502077.tif 000104
【０２５１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＸＩＩ）
【０２５２】
【化１０４】
2018502077.tif 000105
の構造を有する化合物を還元して、式（Ｉ）
【０２５３】
【化１０５】
2018502077.tif 000106
の構造を有する化合物を生成することを含み、
【０２５４】
【化１０６】
2018502077.tif 000107
は、式（ＸＸＩＩａ）〜（ＸＸＩＩｇ）：
【０２５５】
【化１０７】
2018502077.tif 000108
の化合物、またはそれらの組み合わせを表す。
【０２５６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１８において概説される。
【０２５７】
【化１０８】
2018502077.tif 000109
【０２５８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＸＩＩＩ）
【０２５９】
【化１０９】
2018502077.tif 000110
の構造を有する化合物を、ホルムアミド、ギ酸アンモニウム、オルトギ酸トリメチル及びアンモニア、もしくはホルムアミジンまたはそれらの塩、例えば塩酸塩もしくは酢酸塩と縮合させ、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２６０】
【化１１０】
2018502077.tif 000111
【０２６１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム１９において概説される。
【０２６２】
【化１１１】
2018502077.tif 000112
【０２６３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＸＩＶ）
【０２６４】
【化１１２】
2018502077.tif 000113
（式中、Ｘは、脱離基、例えばハロゲンである）の構造を有する化合物を、式（ＸＸＶ）
【０２６５】
【化１１３】
2018502077.tif 000114
の構造を有する化合物とカップリングさせ、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２６６】
【化１１４】
2018502077.tif 000115
【０２６７】
式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲン、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキシまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲ７（Ｒ７は、アルキルである）またはハロ（例えばＣｌ）である）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ジクロロホスフェートである。
【０２６８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム２０において概説される。
【０２６９】
【化１１５】
2018502077.tif 000116
【０２７０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、Ａ）式（ＸＶ）
【０２７１】
【化１１６】
2018502077.tif 000117
の構造を有する化合物を、構造
【０２７２】
【化１１７】
2018502077.tif 000118
（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである）を有する化合物とカップリングさせて、式（ＸＸＶＩ）
【０２７３】
【化１１８】
2018502077.tif 000119
の構造を有する化合物を生成すること；
Ｂ）続いて、式（ＸＸＶＩ）
【０２７４】
【化１１９】
2018502077.tif 000120
の構造を有する化合物をアクリルアミドと反応させて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２７５】
【化１２０】
2018502077.tif 000121
【０２７６】
スキーム２０のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。スキーム２０のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｂｒである。スキーム２０のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである。スキーム２０のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、メタンスルホネートである。
【０２７７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、スキーム２１において概説される。
【０２７８】
【化１２１】
2018502077.tif 000122
【０２７９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）の調製のためのプロセス（イブルチニブは、式（Ｉ）の化合物である）は、式（ＸＸＶＩＩ）
【０２８０】
【化１２２】
2018502077.tif 000123
の構造を有する化合物を、式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０２８１】
【化１２３】
2018502077.tif 000124
（式中、Ｘは、脱離基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、Ｂｒ、スルホネートまたはジアルコキシ−ホスホリル（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２（各Ｒ４は、独立して、アルキル、例えばＭｅもしくはＥｔである）である）の構造を有する化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を生成することを含む。
【０２８２】
【化１２４】
2018502077.tif 000125
【０２８３】
スキーム２１のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、ヒドロキシである。スキーム２１のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、アルコキシである。スキーム２１のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｂｒである。スキーム２１のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである。スキーム２１のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、メタンスルホネートである。スキーム２１のプロセスのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、例えばＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２またはＰ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２である。
【０２８４】
一般に、本明細書に記載のプロセスは、調製される化合物が、先行技術において開示されるプロセスと比較してより少ない試薬及び／もしくは溶媒を使用する、ならびに／またはより少ない反応ステップ（例えば、異なる／別個の反応ステップ）を必要とする様式で生成され得るという利点を有し得る。
【０２８５】
本発明のプロセスはまた、調製される化合物（複数種を含む）が、先行技術において開示される手順と比較してより高い収率で、より高い純度で、より高い選択性（例えばより高い位置選択性）で、より短い時間で、より便利な（すなわち扱いやすい）形態で、より便利な（すなわち扱いやすい）前駆体から、より低いコストで、ならびに／または材料（試薬及び溶媒を含む）のより少ない使用量及び／もしくは廃棄量で生成されるという利点を有し得る。さらに、本発明のプロセスのいくつかの環境上の利益が存在し得る。
【０２８６】
保護基の使用
説明された反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物において求められる場合、不必要に反応に関与することを回避するために、保護することが必要となり得る。保護基は、いくつかまたは全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。一実施形態において、各保護基は、異なる手段により除去可能であってもよい。完全に異なる反応条件下で開裂する保護基は、差次的な除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基、及び水素化分解により除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリル等の基は酸に不安定であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基、及び塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸に不安定な基、または、酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、塩基に不安定な基、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、及びアセチル等でブロックされてもよい。
【０２８７】
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、加水分解により除去可能な保護基、例えばベンジル基でブロックされてもよく、一方、酸との水素結合が可能なアミン基は、塩基に不安定な基、例えばＦｍｏｃでブロックされてもよい。カルボン酸反応性部分は、本明細書において例示されるような単純なエステル化合物への変換により保護されてもよく、または、カルボン酸反応性部分は、酸化により除去可能な保護基、例えば２，４−ジメトキシベンジルでブロックされてもよく、一方、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされてもよい。
【０２８８】
アリルブロック基は、酸及び塩基保護基の存在下で有用であるが、これは、前者が安定であり、その後金属またはπ酸触媒により除去され得るためである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応で脱保護され得る。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合する限り、官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から開放されると、官能基は反応することができる。
【０２８９】
典型的には、ブロック／保護基は、以下から選択され得る。
【０２９０】
【化１２５】
2018502077.tif 000126
【０２９１】
アミノ保護基は、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳもしくはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、スクシンイミド、プタルイミド、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、または好適な光解離性保護基、例えば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、５−ブロモ−７−ニトロインドリニル、ニトロベンジル、α−，α−ジメチルジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル等を含むが、これらに限定されない。酸媒介性除去を受けやすいアミノ保護基は、Ｂｏｃ及びＴＢＤＭＳを含むが、これらに限定されない。酸媒介性除去に抵抗性であり、水素媒介性除去を受けやすいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、Ｃｂｚ、ニトロ、及び２−クロロベンジルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。酸媒介性除去に抵抗性であり、塩基媒介性除去を受けやすいアミノ保護基は、Ｆｍｏｃ、（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｆｍｏｃ、２−フルオロ−Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃ（２Ｆ））、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｎｓｃ）、（１，１−ジオキソナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（ａ−Ｎｓｍｏｃ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、エタンスルホニルエトキシカルボニル（Ｅｓｃ）、及び２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート（Ｐｍｓ）、テトラクロロフタロイル（ＴＣＰ）等を含むが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基は、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、光解離性保護基（例えばニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）及びＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
【０２９２】
他の保護基、ならびに保護基の形成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【０２９３】
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩または組成物
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち式（Ｉ）の化合物）は、Ｂｔｋ、及び、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同性であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１と共有結合を形成し得る（例えばマイケル反応を介して）。
【０２９４】
多種多様な薬学的に許容される塩が式（Ｉ）の化合物から形成され、
−式（Ｉ）の化合物を、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と反応させることにより形成される酸付加塩；
−式（Ｉ）の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸と反応させることにより形成される酸付加塩を含む。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物に関する「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される哺乳動物に著しい刺激をもたらさず、また化合物の生物活性及び特性を実質的に無効化しない式（Ｉ）の化合物の塩を指す。
【０２９６】
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等の薬学的に許容される溶媒を用いた生成物形成または単離のプロセス中に形成される。一態様において、溶媒和物は、これに限定されないが、クラス３溶媒（複数種を含む）を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ），「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）において定義されている。溶媒が水である場合水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合アルコラートが形成される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に便利に調製または形成される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、無水である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
【０２９７】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非晶質相、結晶形態、粉砕形態及びナノ粒子状形態を含むがこれらに限定されない様々な形態で調製される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非晶質及び無水である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非晶質及び無水である。
【０２９８】
次いで、イブルチニブを含む薬学的組成物の調製のためのプロセスがさらに提供され、このプロセスは、本明細書に記載のプロセスに従って調製されるイブルチニブ（またはその薬学的に許容される塩）を、（ａ）薬学的に許容される賦形剤（複数種を含む）、アジュバント（複数種を含む）、希釈剤（複数種を含む）及び／または担体（複数種を含む）と関連させることを含む。
【０２９９】
好適な溶媒
人間等の哺乳動物に投与可能な治療薬剤は、規制基準に従うことにより調製されなければならない。そのような政府により規制される基準は、医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰ基準は、活性治療薬剤の許容される汚染レベル、例えば最終生成物中の残留溶媒の量等を概説している。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備における使用に好適であり、産業安全性に関する懸案事項に調和する。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ），「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）において定義されている。
【０３００】
溶媒は、３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は、毒性を有し、回避されるべきである。クラス２溶媒は、治療薬剤の製造中に使用が制限されるべき溶媒である。クラス３溶媒は、潜在的毒性が低く、人間の健康へのリスクがより低い溶媒である。クラス３溶媒のデータは、それらが、急性または短期試験において毒性がより低く、遺伝毒性試験において陰性であることを示している。
【０３０１】
回避されるべきクラス１溶媒は、ベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、及び１，１，１−トリクロロエタンを含む。
【０３０２】
クラス２溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、テトラヒドロフラン及びキシレンである。
【０３０３】
低い毒性を有するクラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び酢酸プロピルを含む。
【０３０４】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造から生じる。いくつかの場合において、溶媒は、実際の製造技術により完全には除去されない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択は、収率を向上させることができ、または、結晶形態、純度、及び溶解度等の特性を決定することができる。したがって、溶媒は、合成プロセスにおける重要なパラメータである。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、有機溶媒（複数種を含む）を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、残留量の有機溶媒（複数種を含む）を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、残留量のクラス３溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、クラス３溶媒である。いくつかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び酢酸プロピルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、及びエタノールから選択される。
【実施例】
【０３０６】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。
実施例１。化合物ＸＶＩＩ−Ａから化合物ＸＶＩＩ−１、及び化合物ＸＶＩＩ−１の単離
【０３０７】
【化１２６】
2018502077.tif 000127
【０３０８】
化合物ＸＶＩＩ−Ａ（８０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）、０．１６ｇのＢＨＴ（＝ブチル化ヒドロキシトルエン）及びＭｅ−ＴＨＦ（６５６．０ｇ）を、オーバーヘッド式撹拌器を備える２Ｌジャケット反応器内に入れた。１０℃で２０分間撹拌した後、窒素雰囲気／保護下、滴下漏斗により１０℃で１時間にわたり徐々に７％のＮａＨＣＯ３水溶液（７５２ｇ、０．６２７ｍｏｌ）を添加し、次いで３−クロロプロピオニルクロリド（２５．２ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を添加した。１０℃で１時間反応混合物を撹拌した後、３−クロロプロピオニルクロリドの他の部分（２．６１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦ（３２ｇ、０．４×）で希釈し、次いで、１０℃で３０分間にわたり徐々に反応器内に添加した。１０℃で３０分間撹拌した後、水相を分離し、化合物ＸＶＩＩ−１を含有するＭｅ−ＴＨＦ溶液を７％のＮａＨＣＯ３（２００ｇ、０．１６７ｍｏｌ）で洗浄した。最後に、６７６．７ｇの化合物ＸＶＩＩ−１の２−Ｍｅ−ＴＨＦ溶液（これは、以降溶液Ａと呼ばれる）が、９７．６８％の純度で得られた。
【０３０９】
化合物ＸＶＩＩ−１を固体として単離するために、Ｍｅ−ＴＨＦ／ｎ−ヘプタンからの結晶化、及びＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンからの結晶化の２つの方法があった。Ｍｅ−ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン及びＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンからの化合物ＸＶＩＩ−１の結晶化の詳細な説明を、以下で要約する。
【０３１０】
Ｍｅ−ＴＨＦ／ｎ−ヘプタンからの結晶化：化合物ＸＶＩＩ−１のＭｅ−ＴＨＦ溶液（２０ｇの化合物ＸＶＩＩ−Ａから得られる、ＨＰＬＣ純度：９７．６８％；すなわち、上述の溶液Ａの１／４）を、共沸蒸留のために、機械撹拌器を備える５００ｍＬのジャケットフラスコ内に入れた。まず、Ｍｅ−ＴＨＦ溶液を真空下で４〜５Ｖに濃縮し（ジャケット温度：２８℃）、次いで新鮮な乾燥Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。この蒸留サイクルを２回繰り返し、次いで蒸留終点を４〜５Ｖとした。次いで、貧溶媒ｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）を、１５℃で２時間にわたり徐々に反応器内に添加した。１５℃でさらに１〜２時間撹拌した後、混合物を濾過し、ケーキを１ＶのＭｅ−ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄した。湿潤ケーキを真空下３５℃で１６時間乾燥させた後、２３．２５ｇの化合物ＸＶＩＩ−１が白色固体として得られ、ＨＰＬＣ純度は９８．３６％、単離収率は８８．７％であった。
【０３１１】
ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンからの結晶化：化合物ＸＶＩＩ−１のＭｅ−ＴＨＦ溶液（２０ｇの化合物ＸＶＩＩ−Ａから得られる、ＨＰＬＣ純度：９７．６８％；すなわち、上述の溶液Ａの１／４）を、機械撹拌器を備える５００ｍＬのジャケットフラスコ内に入れ、次いで真空下で４〜５Ｖに濃縮した（ジャケット温度：２８℃）。残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、次いで混合物を再び４〜５Ｖに濃縮した。この蒸留サイクルを３回繰り返し、次いで大量の白色固体が沈殿した。次いで、貧溶媒ｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）を、１５℃で２時間にわたり徐々に反応器内に添加した。１５℃でさらに１〜２時間撹拌した後、混合物を濾過し、ケーキをＥＡ／ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／４）で洗浄した。湿潤ケーキを真空下３５℃で１６時間乾燥させた後、２１．７ｇの化合物ＸＶＩＩ−１が白色固体として得られ、ＨＰＬＣ純度は９８．５７％、単離収率は８７．９％であった。
【０３１２】
化合物ＸＶＩＩ−１の特性決定データ
化合物ＸＶＩＩ−１を特性決定するためのデータ、例えば質量分析データ、融点及び／またはＮＭＲ（核磁気共鳴）データ（例えば、プロトンならびに／もしくは炭素）を得ることができる。この場合、とりわけＮＭＲにより化合物ＸＶＩＩ−１を特性決定するためのケースが得られたが、この特性決定データは、図中、以下のように呼ばれる。
図１−化合物ＸＶＩＩ−１の１Ｈ  ＮＭＲ
図２−化合物ＸＶＩＩ−１の１３Ｃ  ＮＭＲ
図３、４及び５−化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）
図６、７、８及び９−化合物ＸＶＩＩ−１のＮＭＲ  ＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法）
【０３１３】
ＮＯＥ  ＮＭＲが言及される場合、これは、当業者に知られた分光法である。これは、二次元ＮＭＲ分光法である。ＮＯＥは、プロトン及び炭素ＮＭＲにより見られる通常のスピン−スピン結合効果ではなく、空間を通して生じる（したがって、近接する原子はＮＯＥを示す）。ＨＭＢＣ  ＮＭＲが言及される場合、これもまた、当業者に知られた特定の分光法である。これもまた、二次元ＮＭＲ分光法である。これは、約２〜４つの結合のより長い範囲にわたる異核間相関を検出するために使用される。
【０３１４】
【化１２７】
2018502077.tif 000128
【０３１５】
このプロセス反応における様々な塩基を試験するスクリーニング演習を行い、反応の結果としての最終生成物、すなわち、残留した出発材料（化合物ＸＶＩＩ−Ａ）、所望の生成物（化合物ＸＶＩＩ−１）、及び副生成物としての化合物Ｉ（すなわち、イブルチニブ）のパーセンテージを測定した。
【０３１６】
有機塩基の使用（３−ＣＰＣは３−クロロプロピオニルクロリドを指す）：
【０３１７】
【表１】
2018502077.tif 000129
無機塩基の使用：ショッテン−バウマン条件
【０３１８】
【表２】
2018502077.tif 000130
【０３１９】
実施例２  化合物ＸＶＩＩ−１から化合物Ｉ（イブルチニブ）、及び化合物ＸＶＩＩ−Ａから化合物Ｉの「一段階」法
【０３２０】
【化１２８】
2018502077.tif 000131
【０３２１】
２４．７ｇのバッチの化合物ＸＶＩＩ−１を、粗化合物Ｉ（イブルチニブ）の調製に使用した。まず、化合物ＸＶＩＩ−１（固体形態）を１２Ｖの無水ＥＡ（酢酸エチル）に添加し、次いで２．５当量のＤＢＵを２０℃で１時間にわたり添加した。２０℃で２４時間撹拌した後、溶液は、８９％の所望の生成物を生じた。
【０３２２】
ＣＦ３ＣＯＯＮａを使用した、単離された化合物ＸＶＩＩ−１から化合物Ｉ
手順：
１０ｇの化合物ＸＶＩＩ−１をＲ１（反応槽１）内に投入する。
１１５ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）をＲ１内に投入する。
１．０当量のＣＦ３ＣＯＯＮａをＲ１内に投入し、次いで、２．５当量のＤＢＵを、１５℃で１時間にわたり、Ｒ１内に滴下により添加する。
滴下漏斗を５ｍｌのＥＡで濯ぐ。
Ｒ１を１５℃で５時間撹拌し、ＨＰＬＣ読取り値を記録する。
０．５時間以内に１１×（２．０当量）５％Ｎａ２ＣＯ３をＲ１内に滴下により添加し、次いで、Ｒ１を１時間撹拌し、次いで相を分離する。
有機相を４．５×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｒ１を１４時間２０℃に維持する。
相を分離する。
有機物を３．０×２２％クエン酸で３回洗浄する。
水相を合わせ、次いで７ＶのＥＡで抽出する。
有機相を合わせる。
有機相を４．０×１０％Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ＝６．１０）で洗浄し、次いで有機相を４．５×Ｈ２Ｏで２回洗浄する。
１４３．３６ｇの有機相を得る。
最終後処理及び結晶化の後、９．２１ｇの粗化合物Ｉが８０．８％の収率で単離された。
【０３２３】
Ｍｅ−ＴＨＦ中での脱離による、化合物ＸＶＩＩ−１の単離を伴わない、化合物ＸＶＩＩ−Ａから化合物Ｉ
【０３２４】
【化１２９】
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【０３２５】
手順：
１．化合物ＸＶＩＩ−１を単離せずに、Ｍｅ−ＴＨＦの化合物ＸＶＩＩ−１溶液をＲ１内に投入する（化合物Ｉに基づいて２０ｇのサイズ；上述の溶液Ａの１／４）。
２．溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦをＲ１に投入する。
３．溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦをＲ１に投入する。
４．溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦをＲ１に投入する。
５．溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦをＲ１に投入する。
６．溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで６．５Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦをＲ１に投入する。
７．２．５当量のＤＢＵを、２２℃で１時間、Ｒ１内に滴下により添加する。
８．Ｒ１を２２℃で２２時間撹拌し、Ｒ１内の混合物をＲ２に移す。
９．Ｒ１を１Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦで洗浄し、次いでＲ２に移す。
１０．有機相（複数を含む）を３．０×２２％クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。有機物を３．０×２２％クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。
１１．有機物を３．０×２２％クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。水相を合わせ、次いで７Ｖの２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出する。有機相（複数を含む）のＨＰＬＣ純度を測定する。
１２．水相を合わせ、１６１．２４ｇの水相を得る。
１３．有機相を合わせる。
１４．有機相を８．４×１０％Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ＝６〜７．５）で洗浄する。
１５．有機相を４．５×Ｈ２Ｏで２回洗浄する。
１６．３４３．２３ｇの有機相を得る。
１７．最終後処理及び結晶化の後、１７．４４ｇの粗化合物Ｉが７６．５％の収率で単離された。
【０３２６】
化合物ＸＶＩＩ−１の単離を伴わず、ＣＦ３ＣＯＯＮａの添加を伴わない、ＥＡ中での化合物ＸＶＩＩ−Ａから化合物Ｉ
【０３２７】
【化１３０】
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【０３２８】
手順：
化合物ＸＶＩＩ−１を単離せずに、Ｍｅ−ＴＨＦの化合物ＸＶＩＩ−１溶液をＲ１内に投入する（化合物Ｉに基づいて２０ｇのサイズ；上述の溶液Ａの１／４）。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで６．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
２．５当量のＤＢＵを、２２℃で１時間にわたり、Ｒ１内に滴下により添加する。
Ｒ１を２２℃で２２時間撹拌し、Ｒ１内の混合物をＲ２に移す。
Ｒ１を１ＶのＥＡで洗浄し、次いでＲ２に移す。
有機物を３．０×２２％クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。有機物を３．０×２２％クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。
有機物を３．０×２２％クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。水相を合わせ、次いで７ＶのＥＡで抽出する。
水相を合わせ、１９０．５９ｇの水相を得る。
有機相を合わせる。
有機相を３．８×１０％Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ＝６〜７．５）で洗浄する。
有機相を４．５×Ｈ２Ｏで２回洗浄する。
３６０．４８ｇの有機相を得る。
最終後処理及び結晶化の後、１６．７０ｇの粗化合物Ｉが７３．２％の収率で単離された（母液中での収率損失は６．３％であった）。
【０３２９】
化合物ＸＶＩＩ−１の単離を伴わず、ＣＦ３ＣＯＯＮａの添加を伴わない、化合物ＸＶＩＩ−Ａから化合物Ｉ
手順：
化合物ＸＶＩＩ−１の単離を伴わない、Ｒ１内へのＭｅ−ＴＨＦの化合物ＸＶＩＩ−１溶液（化合物Ｉに基づいて２０ｇのサイズ；上述の溶液Ａの１／４）。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで４．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
溶液を５．５Ｖに濃縮し、次いで６．５．５ＶのＥＡをＲ１に投入する。
１．０当量のＣＦ３ＣＯＯＮａ（７．２ｇ）をＲ１内に投入する。
２．５当量のＤＢＵ（１９．６ｇ）を、１５℃で１時間にわたり、Ｒ１内に滴下により添加する。
Ｒ１を１５℃で３時間撹拌し、Ｒ１内の混合物をＲ２に移す。
Ｒ２内の混合物を３時間撹拌する。
２当量の５％Ｎａ２ＣＯ３を、０．５時間にわたりＲ１内に滴下により添加する。
Ｒ１を１時間撹拌する。
Ｒ１内の混合溶液を分離する。
有機相を４．５×Ｈ２Ｏで洗浄する。
有機物を３．０×２２％クエン酸で３回洗浄する（Ｗ＝１９７ｇ、アッセイは０．３２％、損失収率は２．７６％である）。
水相（複数を含む）を合わせ、７ＶのＥＡで抽出する。
有機相（複数を含む）を合わせ、１０％Ｎａ２ＣＯ３（３．９×）でｐＨを６〜７．５に調節する。
有機相（複数を含む）を４．５×Ｈ２Ｏで２回洗浄する。溶液収率は９１．６４％であった。
【０３３０】
脱離ステップにおける添加剤のスクリーニング
化合物ＸＶＩＩ−１（１２Ｖ；酢酸エチル）→１．０当量の添加剤→１０〜１５分撹拌→２．５当量のＤＢＵの１時間にわたる滴下による添加→２２℃で撹拌（反応時間）→化合物Ｉ
【０３３１】
【表３】
2018502077.tif 000134
【０３３２】
塩基のスクリーニング及び脱離をもたらすための条件
【０３３３】
化合物ＸＶＩＩ−１→塩基、溶媒、温度、反応時間→化合物Ｉ
【０３３４】
【表４】
2018502077.tif 000135
【０３３５】
実施例−薬学的製剤
イブルチニブは、標準的手順を使用して、薬学的に許容される製剤に製剤化され得る。
【０３３６】
例えば、イブルチニブまたはその誘導体を含む薬学的製剤を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、プロセスステップとして、本明細書において上で定義されたようなプロセスを含むことを特徴とする。当業者は、そのような薬学的製剤が、（例えば、活性構成成分（すなわち、イブルチニブまたはその誘導体）ならびに薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤及び／または担体）を含む／からなることを認識するだろう。
【０３３７】
さらに、イブルチニブ（またはその誘導体）を含む薬学的製剤の調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは、イブルチニブ、またはその薬学的に許容される塩（本明細書において上述されたようなプロセスにより形成され得る）を、（ａ）薬学的に許容される賦形剤（複数種を含む）、アジュバント（複数種を含む）、希釈剤（複数種を含む）及び／または担体（複数種を含む）と関連させることを含む。
【０３３８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示的であり、当業者に示唆される様々な修正または変更が本開示に含まれる。
【図１】
2018502077.tif 000162
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018502077.tif 000169
【図９】
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【国際調査報告】
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2018502077.tif 000172
2018502077.tif 000173