(57)【要約】本明細書において、がんを有する対象の処置方法、がんを有する対象に対する処置の選択方法、Trk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法、がんを有する対象がTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法、がんを有する対象におけるTrk阻害薬の有効性を予測する方法、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法、ならびに対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を、該対象由来の試料でのNTRK1および/またはNTRK2および/またはNTRK3における点変異のうちの少なくとも1つを有する細胞の検出に基づいて判定する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する対象の処置方法であって、
(a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を該対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;
(b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）アミノ酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
(c）1回または複数回の用量の第2のTrk阻害薬またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは
(d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に投与する段階
を含む前記方法。
【請求項２】
第1のTrk阻害薬が、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;カボザンチニブ（(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)）;ドバチニブ（dovatinib）（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;ベリザチニブ（belizatinib）（4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-((1s,4s)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;PLX7486;アルチラチニブ（altiratinib）（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;およびAZD7451（(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン)）からなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項３】
第1のTrk阻害薬が、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;および(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第2のTrk阻害薬が、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第2のTrk阻害薬が、
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第1のTrk阻害薬がエントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）であり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
第1のTrk阻害薬がエントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）であり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
第1のTrk阻害薬がエントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）であり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
第1のTrk阻害薬がエントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）であり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
第1のTrk阻害薬が(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートであり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
第1のTrk阻害薬が(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートであり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
第1のTrk阻害薬が(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートであり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
第1のTrk阻害薬が(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートであり;かつ第2のTrk阻害薬が、
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
段階（c）が、別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
がんを有する対象の処置方法であって、
(a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;
(b）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは
(c）さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に投与する段階
を含む前記方法。
【請求項１９】
段階（b）が1回または複数回の用量の第2のTrk阻害薬を投与することを含み、第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
段階（b）が、別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項18または19に記載の方法。
【請求項２１】
がんを有する対象の処置方法であって、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定する段階;ならびに
特定された該対象に、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を施す段階
を含む前記方法。
【請求項２２】
がんを有する対象の処置方法であって、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定する段階;ならびに
特定された該対象に、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置を施す段階
を含む前記方法。
【請求項２３】
別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を施す段階を含む前記方法。
【請求項２５】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置を施す段階を含む前記方法。
【請求項２６】
別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない治療有効量の処置を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を対象が有していることを示す臨床記録を有する該対象に施す段階を含む、対象の処置方法。
【請求項２８】
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される治療有効量の1種類または複数種類の化合物を、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を対象が有していることを示す臨床記録を有する該対象に投与する段階を含む、対象の処置方法。
【請求項２９】
別の抗がん剤または抗がん療法を施す段階をさらに含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定する段階;ならびに
特定された該対象に対して、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項３１】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定する段階;ならびに
特定された該対象に対して、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置を選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項３２】
選択された前記処置が、別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象に対して、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項３４】
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置を、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項３５】
選択された前記処置が、別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定する段階;ならびに
特定された該対象を、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対して選択する段階
を含む、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法。
【請求項３７】
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対する、がんを有する対象の選択方法であって、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定する段階;ならびに
特定された該対象を、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対して選択する段階
を含む前記方法。
【請求項３８】
選択された前記処置が、別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対して選択する段階
を含む、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法。
【請求項４０】
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対する、がんを有する対象の選択方法であって、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対して選択する段階
を含む前記方法。
【請求項４１】
前記処置が、別の抗がん剤または抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
がんを有する対象が単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法であって、
該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象は、単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性が低いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４３】
がんを有する対象が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法であって、
該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象は、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対して陽性応答を有する可能性が高いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４４】
がんを有する対象が単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法であって、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象は、単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性が低いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４５】
がんを有する対象が、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法であって、
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象は、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,296]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置に対して陽性応答を有する可能性が高いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４６】
がんを有する対象における単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置の有効性を予測する方法であって、
該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置は、対象から得られた試料中に（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが低いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４７】
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置での処置の有効性を、がんを有する対象において予測する方法であって、
該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置は、対象から得られた試料中に（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが高いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４８】
がんを有する対象における単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置の有効性を予測する方法であって、
単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置は、対象から得られた試料中に（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが低いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項４９】
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置の有効性を、がんを有する対象において予測する方法であって、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置は、対象から得られた試料中に（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが高いと判定する段階
を含む前記方法。
【請求項５０】
がんを有する対象の処置方法であって、
(a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を該対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;
(b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
(c）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは
(d）さらなる用量の段階（a）のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に投与する段階
を含む前記方法。
【請求項５１】
段階（a）の第1のTrk阻害薬が、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;カボザンチニブ（(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)）;ドバチニブ（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;ベリザチニブ（4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-((1s,4s)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;PLX7486;アルチラチニブ（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;およびAZD7451（(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン)）からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
(a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;
(b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
(c）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置かを、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは
(d）さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項５３】
(a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;
(b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
(c）(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは
(d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項５４】
(a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;
(b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
(c)(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは
(d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項５５】
(a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;
(b）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは
(c）さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項５６】
(a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;
(b)(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは
(c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項５７】
(a）がんを有しておりかつ以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;
(b)(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは
(c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の点変異も、（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の点変異も、（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の点変異も有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階
を含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法。
【請求項５８】
前記がんが、腺癌、副腎皮質癌、副腎皮質神経芽細胞腫、肛門の扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨の脊索腫、骨髄白血病（リンパ球性慢性）、骨髄白血病（非リンパ球性急性骨髄性）、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄の多発性骨髄腫、骨肉腫、脳の星状細胞腫、脳の膠芽細胞腫、脳の髄芽細胞腫、脳の髄膜腫、脳の乏突起膠腫、乳房の腺様嚢胞癌、乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、乳房の浸潤性小葉癌、乳房の化生性癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部の扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸のカルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜腫瘍、食道腺癌、目の眼内黒色腫、目の眼内扁平上皮癌、目の涙管癌、ファローピウス管の漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢のグロムス腫瘍、胃食道接合部の腺癌、頭頸部の腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部の神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓のクロモフォア（chromophore）癌、腎臓の髄様癌、腎臓の腎細胞癌、腎臓の腎乳頭状癌、腎臓の肉腫様癌、腎臓の尿路上皮癌、白血病（リンパ球性）、肝臓の胆管癌、肝臓の肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺の非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺の非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺の小細胞癌、肺の小細胞未分化癌、肺の扁平上皮癌、リンパ節のリンパ腫（びまん性大細胞型B細胞）、リンパ節のリンパ腫（濾胞性リンパ腫）、リンパ節のリンパ腫（縦隔B細胞）、リンパ節のリンパ腫（形質芽細胞性肺腺癌）、リンパ腫（濾胞性リンパ腫）、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔の未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣の明細胞癌、卵巣の上皮性癌、卵巣の顆粒膜細胞腫瘍、卵巣の漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜の漿液性癌、胎盤の絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺の腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸の扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚の基底細胞癌、皮膚の黒色腫、皮膚のメルケル細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸の消化管間質腫瘍（GIST)、軟部組織の血管肉腫、軟部組織のユーイング肉腫、軟部組織の血管内皮腫、軟部組織の炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、軟部組織の平滑筋肉腫、軟部組織の脂肪肉腫、軟部組織の神経芽細胞腫、軟部組織の傍神経節腫、軟部組織の血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織の滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌（びまん型）、胃腺癌（腸型）、胃腺癌（腸型）、胃の平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺の胸腺腫（リンパ球性）、甲状腺乳頭状癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、不明未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮の子宮内膜腺癌、子宮の子宮内膜腺癌（類内膜）、子宮の子宮内膜腺癌（乳頭状漿液性）、および子宮平滑筋肉腫からなる群より選択される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が、がんを有すると以前に特定または診断されている、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
対象から得られた試料中の細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有する細胞を有する対象を、Trk阻害薬耐性がんが発生する可能性が高いと特定する段階
を含む、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法。
【請求項６１】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有する細胞を有する対象を、Trk阻害薬耐性がんが発生する可能性が高いと特定する段階
を含む、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法。
【請求項６２】
対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;ならびに
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象はTrk阻害薬耐性がんを有すると判定する段階
を含む、対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する方法。
【請求項６３】
（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象はTrk阻害薬耐性がんを有すると判定する段階
を含む、対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する方法。
【請求項６４】
前記対象が、がんを有する疑いがある、請求項60〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象が、がんの1つまたは複数の症状を有する、請求項60〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、がんを有すると以前に特定または診断されている、請求項60〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記がんが、腺癌、副腎皮質癌、副腎皮質神経芽細胞腫、肛門の扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨の脊索腫、骨髄白血病（リンパ球性慢性）、骨髄白血病（非リンパ球性急性骨髄性）、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄の多発性骨髄腫、骨肉腫、脳の星状細胞腫、脳の膠芽細胞腫、脳の髄芽細胞腫、脳の髄膜腫、脳の乏突起膠腫、乳房の腺様嚢胞癌、乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、乳房の浸潤性小葉癌、乳房の化生性癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部の扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸のカルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜腫瘍、食道腺癌、目の眼内黒色腫、目の眼内扁平上皮癌、目の涙管癌、ファローピウス管の漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢のグロムス腫瘍、胃食道接合部の腺癌、頭頸部の腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部の神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓のクロモフォア癌、腎臓の髄様癌、腎臓の腎細胞癌、腎臓の腎乳頭状癌、腎臓の肉腫様癌、腎臓の尿路上皮癌、白血病（リンパ球性）、肝臓の胆管癌、肝臓の肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺の非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺の非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺の小細胞癌、肺の小細胞未分化癌、肺の扁平上皮癌、リンパ節のリンパ腫（びまん性大細胞型B細胞）、リンパ節のリンパ腫（濾胞性リンパ腫）、リンパ節のリンパ腫（縦隔B細胞）、リンパ節のリンパ腫（形質芽細胞性肺腺癌）、リンパ腫（濾胞性リンパ腫）、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔の未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣の明細胞癌、卵巣の上皮性癌、卵巣の顆粒膜細胞腫瘍、卵巣の漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜の漿液性癌、胎盤の絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺の腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸の扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚の基底細胞癌、皮膚の黒色腫、皮膚のメルケル細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸の消化管間質腫瘍（GIST)、軟部組織の血管肉腫、軟部組織のユーイング肉腫、軟部組織の血管内皮腫、軟部組織の炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、軟部組織の平滑筋肉腫、軟部組織の脂肪肉腫、軟部組織の神経芽細胞腫、軟部組織の傍神経節腫、軟部組織の血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織の滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌（びまん型）、胃腺癌（腸型）、胃腺癌（腸型）、胃の平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺の胸腺腫（リンパ球性）、甲状腺乳頭状癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、不明未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮の子宮内膜腺癌、子宮の子宮内膜腺癌（類内膜）、子宮の子宮内膜腺癌（乳頭状漿液性）、および子宮平滑筋肉腫からなる群より選択される、請求項60〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
対象から得られた試料中の細胞が（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する前記段階が、該試料中の細胞において、NTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異および/またはNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異および/またはNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異の存在を判定するためのアッセイを行うことを含む、請求項60に記載の方法。
【請求項６９】
対象から得られた試料中のがん細胞が（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する前記段階が、該試料中のがん細胞において、NTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異および/またはNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異および/またはNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異の存在を判定するためのアッセイを行うことを含む、請求項62に記載の方法。
【請求項７０】
前記アッセイが、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE)、温度勾配ゲル電気泳動（TGGE)、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、ダイナミックハイブリダイゼーションアッセイ、PCRベースのアッセイ、変性高速液体クロマトグラフィーからなる群より選択される、請求項68または69に記載の方法。
【請求項７１】
前記アッセイが、前記少なくとも1つの点変異を含むNTRK1遺伝子セグメントのシーケンシングを含む、請求項68または69に記載の方法。
【請求項７２】
Trk阻害薬耐性がんが発生する可能性が高いと判定された対象においてTrk阻害薬耐性がんの診断を確定する段階をさらに含む、請求項60または61に記載の方法。
【請求項７３】
TrkAタンパク質が、G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667CおよびY676Sのアミノ酸置換のうちの1つもしくは複数を含む、および/またはTrkBタンパク質が、G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693SおよびG713Sのアミノ酸置換のうちの1つもしくは複数を含む、および/またはTrkCタンパク質が、G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686VおよびG696Aのアミノ酸置換のうちの1つもしくは複数を含む、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
哺乳動物細胞が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を含むと判定する段階;ならびに
該哺乳動物細胞を、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22.25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15S)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;および
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物と接触させる段階
を含む、哺乳動物細胞においてTrkキナーゼ活性を阻害するための方法。
【請求項７５】
TrkAタンパク質のアミノ酸位置517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676のうちの1つにおける変異をコードしているNTRK1遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/または
TrkBタンパク質のアミノ酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702のうちの1つにおける変異をコードしているNTRK2遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/または
TrkCタンパク質のアミノ酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705のうちの1つにおける変異をコードしているNTRK3遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ
を含むキット。
【請求項７６】
TrkAタンパク質におけるG517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667CおよびY676Sからなる群より選択される変異をコードしているNTRK1遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/または
TrkBタンパク質におけるG545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693SおよびG713Sからなる群より選択される変異をコードしているNTRK2遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/または
TrkCタンパク質におけるG545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686VおよびG696Aからなる群より選択される変異をコードしているNTRK3遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ
を含む、請求項75に記載のキット。
【請求項７７】
前記1種類または複数種類のプローブが、検出可能なプローブで標識されている、請求項75または76に記載のキット。
【請求項７８】
前記1種類または複数種類のプローブが基材に共有結合されている、請求項75〜77に記載のキット。
【請求項７９】
前記基材がフィルム、プレート、またはビーズである、請求項78に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年10月26日に出願された米国特許仮出願第62/246,580号、2016年1月27日に出願された米国特許仮出願第62/287,778号、および2016年4月15日に出願された米国特許仮出願第62/323,586号に対する優先権を主張するものである。これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、遺伝学、薬理遺伝学およびがん生物学の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
トロポミオシン関連キナーゼ（TRK）は、多くの組織型にみられる神経栄養因子受容体の受容体型チロシンキナーゼファミリーである。TRKプロト癌遺伝子ファミリーの3つの構成員: TrkA、TrkBおよびTrkC（それぞれNTRK1、NTRK2およびNTRK3遺伝子にコードされている）が報告されている。TRK受容体ファミリーは、神経の発達、例えば、神経のシナプスの成長および機能、記憶の発達および維持、ならびに虚血または他の型の傷害後の神経細胞の保護に関与している（Nakagawara, Cancer Lett. 169:107-114, 2001)。
【０００４】
TRKは最初に、結腸直腸がん細胞株から、トロポミオシン-3（TPM3）遺伝子由来の5’配列と、神経栄養チロシンキナーゼ，受容体型，1型遺伝子（NTRK1)の3’領域にコードされたキナーゼドメインとを含有している癌遺伝子融合体として特定された（Pulciani et al., Nature 300:539-542, 1982; Martin-Zanca et al., Nature 319:743-748, 1986)。TRK遺伝子融合体は、他の発癌性融合体、例えば、ALKおよびROS1（これらは腫瘍の成長を駆動することが示されており、臨床において標的化薬物によって成功裡に阻害され得る）に関与している充分に確立されているパラダイム（Shaw et al., New Engl. J. Med. 371:1963-1971, 2014; Shaw et al., New Engl. J. Med. 370:1189-1197, 2014)に従う。発癌性TRK融合体は、がん細胞の増殖を誘導し、極めて重要ながん関連の下流のシグナル伝達経路、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）およびAKTに関与している（Vaishnavi et al., Cancer Discov. 5:25-34, 2015)。NTRK1ならびにその関連TRKファミリー構成員NTRK2およびNTRK3を伴う数多くの発癌性再編成が報告されている（Vaishnavi et al., Cancer Disc. 5:25-34, 2015; Vaishnavi et al., Nature Med. 19:1469-1472, 2013)。数多くの様々な5’遺伝子融合体パートナーが特定されているが、すべて共通して、インフレームでインタクトなTRKキナーゼドメインを有する。がんを処置するための異なるさまざまなTrk阻害薬が開発されている（例えば、米国特許出願公開第62/080,374号、国際特許出願公開公報第11/006074号、同第11/146336号、同第10/033941号および同第10/048314、ならびに米国特許第8,933,084号、同第8,791,123号、同第8,637,516号、同第8,513,263号、同第8,450,322号、同第7,615,383号、同第7,384,632号、同第6,153,189号、同第6,027,927号、同第6,025,166号、同第5,910,574号、同第5,877,016号および同第5,844,092号参照)。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明は、Trk阻害薬耐性のNTRK1、NTRK2およびNTRK3の変異の発見に基づいている。この発見に鑑み、本明細書において、がんを有する対象の処置方法、がんを有する対象に対する処置の選択方法、Trk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法、がんを有する対象がTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法、がんを有する対象におけるTrk阻害薬の有効性を予測する方法、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法、および対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する方法が提供される。いくつかの態様では、本明細書において提供する方法は、一部において、対象が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有する細胞を有するかどうかを判定することに基づいたものである。また、NTRK1および/またはNTRK2および/またはNTRK3における該点変異のうちの少なくとも1つの検出を可能にするキットも提供される。
【０００６】
本明細書に記載のTrk阻害薬耐性変異（例えば、(i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異）を有する細胞を有する対象の検出および特定により、該対象の処置が、例えば、処置レジメンを変更すること（例えば、対象に投与するTrk阻害薬を変更すること、またはさらなる抗がん剤もしくは抗がん療法を追加すること）によって、あるいはTrk阻害薬耐性変異の存在下において有効なTrk阻害薬（例えば、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩)を投与することによって改善され得る。
【０００７】
本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象に、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を施すことを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象の処置方法が提供される。
【０００８】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を施すことを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象の処置方法が提供される。
【０００９】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを施すことを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象の処置方法が提供される。
【００１０】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を施すことを含む方法が提供される。
【００１１】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を施すことを含む方法が提供される。
【００１２】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを施すことを含む方法が提供される。
【００１３】
また、本明細書において、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない治療有効量の処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有していることを示す臨床記録を有する対象に施すことを含む、対象の処置方法が提供される。
【００１４】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有していることを示す臨床記録を有する対象に施すことを含む、対象の処置方法が提供される。
【００１５】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有していることを示す臨床記録を有する対象に施すことを含む、対象の処置方法が提供される。
【００１６】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【００１７】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【００１８】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、（i）1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【００１９】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（b）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の段階（a）のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【００２０】
このような方法のいくつかの態様は、第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施すことを含むものである。このような方法のいくつかの態様は、さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与することを含むものである。
【００２１】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【００２２】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【００２３】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を、特定された該対象に対して選択することを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象に対する処置の選択方法が提供される。
【００２４】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、特定された該対象に対して選択することを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象に対する処置の選択方法が提供される。
【００２５】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、特定された該対象に対して選択することを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象に対する処置の選択方法が提供される。
【００２６】
また、本明細書において、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象に対して選択することを含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法が提供される。
【００２７】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象に対して選択することを含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法が提供される。
【００２８】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象に対して選択することを含む、がんを有する対象に対する処置の選択方法が提供される。
【００２９】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象を、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対して選択することを含む、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法が提供される。
【００３０】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象を、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して選択することを含む、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対する、がんを有する対象の選択方法が提供される。
【００３１】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象を、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とに対して選択することを含む、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とに対する、がんを有する対象の選択方法が提供される。
【００３２】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対して選択することを含む、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法が提供される。
【００３３】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して選択することを含む、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対する、がんを有する対象の選択方法が提供される。
【００３４】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を選択すること;および特定された該対象を、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とに対して選択することを含む、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とに対する、がんを有する対象の選択方法が提供される。
【００３５】
このような方法のいくつかの態様はさらに、選択された処置を特定された対象に施すことを含むものである。
【００３６】
このような方法のいくつかの態様はさらに、選択された処置を特定された対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体)に記録することを含むものである。例えば、対象が、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して選択されたことを記録すること。いくつかの態様では、このような方法はさらに、対象が、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とに対して選択されたことを、該対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体)に記録することを含むものである。いくつかの態様では、このような方法はさらに、対象が、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置に対して選択されたことを、該対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体)に記録することを含むものである。
【００３７】
また、本明細書において、がんを有する対象が単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定すること;および1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性が低いと判定することを含む方法が提供される。
【００３８】
また、本明細書において、がんを有する対象が、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定すること;および1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象が、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して陽性応答を有する可能性が高いと判定することを含む方法が提供される。
【００３９】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性が低いと判定することを含む、がんを有する対象が単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法が提供される。
【００４０】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象が、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して陽性応答を有する可能性が高いと判定することを含む、がんを有する対象が表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法が提供される。
【００４１】
このような方法のいくつかの態様はさらに、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を、単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性が低いと判定された対象に施すことを含むものである。このような方法のいくつかの態様はさらに、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対して陽性応答を有する可能性が高いと判定された対象に施すことを含むものである。
【００４２】
また、本明細書において、がんを有する対象における単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置の有効性を予測する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定すること;および単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置は、対象から得られた試料中に、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが低いと判定することを含む方法が提供される。
【００４３】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置での処置の有効性を、がんを有する対象において予測する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定すること;および表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置は、対象から得られた試料中に、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが高いと判定することを含む方法が提供される。
【００４４】
また、本明細書において、がんを有する対象における単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第1のTrk阻害薬での処置は、対象から得られた試料中に、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが低いと判定することを含む方法が提供される。このような方法のいくつかの態様はさらに、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置を、該対象に施すことを含むものである。
【００４５】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置の有効性を、がんを有する対象において予測する方法であって、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置は、対象から得られた試料中に、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に有効である見込みが高いと判定することを含む方法が提供される。このような方法のいくつかの態様はさらに、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含むものである。
【００４６】
また、本明細書において、がんを有する対象に対する処置の選択方法であって、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を該対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは（d）さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階を含む方法が提供される。
【００４７】
また、本明細書において、がんを有する対象に対する処置の選択方法であって、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を該対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階を含む方法が提供される。
【００４８】
また、本明細書において、がんを有する対象に対する処置の選択方法であって、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を該対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階を含む方法が提供される。
【００４９】
また、本明細書において、がんを有する対象に対する処置の選択方法であって、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは（c）さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階を含む方法が提供される。
【００５０】
このような方法のいくつかの態様は、第2のTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択することを含むものである。このような方法のいくつかの態様は、さらなる用量の段階（a）の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択することを含むものである。
【００５１】
また、本明細書において、がんを有する対象に対する処置の選択方法であって、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階を含む方法が提供される。
【００５２】
また、本明細書において、がんを有する対象に対する処置の選択方法であって、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に対して選択する段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に対して選択する段階を含む方法が提供される。
【００５３】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様はさらに、選択された処置を対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体)に記録することを含むものである。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様はさらに、選択された処置を対象に施すことを含むものである。
【００５４】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象が、がんを有すると以前に特定または診断された対象である。
【００５５】
本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、Trk-シグナル伝達経路内の他のキナーゼを標的化する小分子薬物、組換え抗体および幹細胞移植のうちの1つまたは複数を含む処置から選択される。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、Trk-シグナル伝達経路内の他のキナーゼを標的化する小分子薬物、組換え抗体および幹細胞移植のうちの1つまたは複数と;1種類または複数種類のTrk阻害薬とを含むものである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、単独療法としての第1のTrk阻害薬を含まない処置は、単独療法としての表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むものである。
【００５６】
また、本明細書において、対象から得られた試料中の細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定すること;および1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有する細胞を有する対象を、Trk阻害薬耐性がんが発生する可能性が高いと特定することを含む、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法が提供される。また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有する細胞を有する対象を、Trk阻害薬耐性がんが発生する可能性が高いと特定することを含む、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法が提供される。このような方法のいくつかの態様はさらに、Trk阻害薬耐性がんが発生する可能性が高いと判定された対象においてTrk阻害薬耐性がんの診断を確定することを含むものである。
【００５７】
また、本明細書において、対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定すること;および1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象はTrk阻害薬耐性がんを有すると判定することを含む方法が提供される。また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を調べることを含む、対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する方法が提供される。
【００５８】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、第1のTrk阻害薬（例えば、段階（a)の第1のTrk阻害薬）が、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;カボザンチニブ（(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)）;ドバチニブ（dovatinib）（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;ベリザチニブ（belizatinib）（4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-((1s,4s)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;PLX7486;アルチラチニブ（altiratinib）（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;AZD7451（(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン）からなる群より選択される。いくつかの態様では、第1のTrk阻害薬（例えば、段階（a)の第1のTrk阻害薬）がエントレクチニブである。いくつかの態様では、第1のTrk阻害薬（例えば、段階（a)の第1のTrk阻害薬）が、式I
2018534296.tif 000002
の化合物またはその硫酸水素塩である。いくつかの態様では、第1のTrk阻害薬（例えば、段階（a)の第1のTrk阻害薬）は結晶性形態の式Iの化合物またはその硫酸水素塩（例えば、式I-HSの化合物)である。
【００５９】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、第2のTrk阻害薬が、(R)-2-フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、アルチラチニブ、CT327、ARRY-470、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZD7451、カボザンチニブ、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、ドビチニブ、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）、PLX7486、Go 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、TSR-011、VM-902A、K252a、4-アミノピラゾリルピリミジンおよび置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物からなる群より選択される。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、第2のTrk阻害薬は、表5の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００６０】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象が、がんを有する疑いがある対象である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象が、がんの1つまたは複数の症状を有する対象である。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象が、がんを有すると以前に特定または診断された対象である。
【００６１】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象から得られた試料中の細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階が、NTRK1遺伝子および/またはNTRK2遺伝子および/またはNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異の存在を、該試料中の細胞において判定するためのアッセイを行うことを含むものである。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階が、NTRK1遺伝子および/またはNTRK2遺伝子および/またはNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異の存在を、該試料中のがん細胞において判定するためのアッセイを行うことを含むものである。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、該アッセイが、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE)、温度勾配ゲル電気泳動（TGGE)、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、ダイナミックハイブリダイゼーション（dynamic hybridization）アッセイ、PCRベースのアッセイ、変性高速液体クロマトグラフィーからなる群より選択される。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、該アッセイが、該少なくとも1つの点変異を含むNTRK1遺伝子セグメントおよび/またはNTRK2遺伝子セグメントおよび/またはNTRK3遺伝子セグメントのシーケンシングを含むものである。
【００６２】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、がんが、腺癌、副腎皮質癌、副腎皮質神経芽細胞腫、肛門の扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨の脊索腫、骨髄白血病（リンパ球性慢性）、骨髄白血病（非リンパ球性急性骨髄性）、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄の多発性骨髄腫、骨肉腫、脳の星状細胞腫、脳の膠芽細胞腫、脳の髄芽細胞腫、脳の髄膜腫、脳の乏突起膠腫、乳房の腺様嚢胞癌、乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、乳房の浸潤性小葉癌、乳房の化生性癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部の扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸のカルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜腫瘍、食道腺癌、目の眼内黒色腫、目の眼内扁平上皮癌、目の涙管癌、ファローピウス管の漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢のグロムス腫瘍、胃食道接合部の腺癌、頭頸部の腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部の神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓のクロモフォア（chromophore）癌、腎臓の髄様癌、腎臓の腎細胞癌、腎臓の腎乳頭状癌、腎臓の肉腫様癌、腎臓の尿路上皮癌、白血病（リンパ球性）、肝臓の胆管癌、肝臓の肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺の非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺の非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺の小細胞癌、肺の小細胞未分化癌、肺の扁平上皮癌、リンパ節のリンパ腫（びまん性大細胞型B細胞）、リンパ節のリンパ腫（濾胞性リンパ腫）、リンパ節のリンパ腫（縦隔B細胞）、リンパ節のリンパ腫（形質芽細胞性肺腺癌）、リンパ腫（濾胞性リンパ腫）、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔の未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣の明細胞癌、卵巣の上皮性癌、卵巣の顆粒膜細胞腫瘍、卵巣の漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜の漿液性癌、胎盤の絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺の腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸の扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚の基底細胞癌、皮膚の黒色腫、皮膚のメルケル細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸の消化管間質腫瘍（GIST)、軟部組織の血管肉腫、軟部組織のユーイング肉腫、軟部組織の血管内皮腫、軟部組織の炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、軟部組織の平滑筋肉腫、軟部組織の脂肪肉腫、軟部組織の神経芽細胞腫、軟部組織の傍神経節腫、軟部組織の血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織の滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌（びまん型）、胃腺癌（腸型）、胃腺癌（腸型）、胃の平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺の胸腺腫（リンパ球性）、甲状腺乳頭状癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、不明未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮の子宮内膜腺癌、子宮の子宮内膜腺癌（類内膜）、子宮の子宮内膜腺癌（乳頭状漿液性）、および子宮平滑筋肉腫からなる群より選択される。
【００６３】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の該少なくとも1つの点変異は、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異から選択され得る。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、該TrkAタンパク質は、G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667CおよびY676Sのアミノ酸置換のうちの1つまたは複数を含むものである。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、該TrkBタンパク質は、G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693SおよびG713Sのアミノ酸置換のうちの1つまたは複数を含むものである。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、該TrkCタンパク質は、G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686VおよびG696Aのアミノ酸置換のうちの1つまたは複数を含むものである。
【００６４】
また、TrkAタンパク質のアミノ酸位置517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676のうちの1つにおける変異をコードしているNTRK1遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/またはTrkBタンパク質のアミノ酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702のうちの1つにおける変異をコードしているNTRK2遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/またはTrkCタンパク質のアミノ酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705のうちの1つにおける変異をコードしているNTRK3遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブを含むキットも提供される。このようなキットのいくつかの態様は、TrkAタンパク質におけるG517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667CおよびY676Sからなる群より選択される変異をコードしているNTRK1遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/またはTrkBタンパク質のG545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693SおよびG713Sからなる群より選択される変異をコードしているNTRK2遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ;および/または TrkCタンパク質のG545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686VおよびG696Aからなる群より選択される変異をコードしているNTRK3遺伝子セグメントに各々特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブを含むものである。本明細書に記載の任意のキットのいくつかの態様では、該1種類または複数種類のプローブが、検出可能なプローブで標識されている。本明細書に記載の任意のキットのいくつかの態様では、該1種類または複数種類のプローブが基材（例えば、フィルム、プレート、またはビーズ)に共有結合されている。
【００６５】
本明細書で用いる場合、名詞の前の「1つの（a）」という語は、1つまたは複数の具体的な該名詞を表す。例えば、「1つの細胞（a cell）」というフレーズは「1つまたは複数の細胞」を表す。
【００６６】
用語「対象」は脊椎動物、例えば哺乳類の任意の構成員、例えばヒト、競技用動物または愛玩動物、例えば、ウマ（例えば、競走馬）またはイヌ（例えば、レース用の犬)および高等霊長類を意味する。いくつかの態様では、対象はヒトである。
【００６７】
用語「処置する」または「処置に対する陽性応答」は、がんを有する対象の状態における改善、例えば、対象の1つまたは複数の腫瘍のサイズの縮小、対象の1つまたは複数の腫瘍の増殖速度の低減または実質的に変化がないこと、対象における転移の低減、および対象の寛解期間の延長（例えば、処置を受けていないか、または異なる処置を受けた同様のがんを有する対象における1つまたは複数の測定基準と比べて、あるいは処置前の同じ対象における1つまたは複数の測定基準と比べて)のうちの1つまたは複数を意味する。がんを有する対象における処置に対する応答を評価するためのさらなる測定基準は当技術分野において公知である。
【００６８】
用語「点変異」は、遺伝子のヌクレオチド配列内の変化であって、該遺伝子にコードされているタンパク質において単一のアミノ酸変化をもたらすものを意味する。例えば、遺伝子内の点変異は、該遺伝子にコードされているタンパク質において単一アミノ酸の欠失をもたらすものであってもよく、コードタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の異なるアミノ酸での置換をもたらすものであってもよい。NTRK1遺伝子、NTRK2遺伝子およびNTRK3遺伝子内の点変異の非限定的な例は本明細書に記載している。
【００６９】
「有意なレベルの発癌性物質」というフレーズは、発癌性物質に対する曝露のレベルが、対象ががんを発症する可能性を高めること（例えば、統計学的に有意な増大）がわかっているレベルであることを意図する（例えば、同じ曝露レベルに曝露されていない対象または検出可能でない量の該発癌性物質に曝露された対象と比べて)。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「第1のTrkキナーゼ阻害薬」または「第1のTrk阻害薬」は、本明細書に記載のTrk阻害薬であるが、本明細書において規定した表5の化合物またはその薬学的に許容される塩を含まない。本明細書で用いる場合、「第2のTrkキナーゼ阻害薬」または「第2のTrk阻害薬」は、本明細書に記載のTrk阻害薬であって、本明細書に記載の表5の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。第1および第2の両方のTrk阻害薬を本明細書において提供する方法に存在させる場合、この第1および第2のTrkキナーゼ阻害薬は異なるものである。
【００７１】
用語「単独療法」は、具体的な障害または疾患を処置するために1種類の薬物を使用することを意味する。
【００７２】
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法および材料を本明細書に記載している;当技術分野において公知の他の適当な方法および材料を使用することもできる。本材料、方法および実施例は実例にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書において挙げた刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリおよび他の参考文献はすべて、参照によりその全体が組み入れられる。矛盾する場合は、本明細書（定義を含む）に支配される。
【００７３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図1は、実施例1で使用した実験方法のフローチャートである。
【図２】図2は、一部のTrk阻害薬耐性アミノ酸置換の位置を示すTrkAの結晶構造である。
【図３】図3は、一部のTrk阻害薬耐性アミノ酸置換の位置を示す略図である。
【図４】図4は、様々な(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A)濃度における、Trk阻害薬耐性変異のうちの1つを含むMPRIP-NTRK1融合タンパク質を発現している細胞のPOCのグラフである。
【図５】図5は、実施例3で使用した実験方法のフローチャートである。
【図６Ａ】図6Aは、変異体頻度および該変異体が単離された(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A）の用量を示すグラフである。
【図６Ｂ】図6Bは、選択されたタンパク質ドメインおよび特定された耐性変異を有するRIP-TRKA（MPRIP-NTRK1にコードされている）の模式図である。
【図６Ｃ】図6Cは、特定された変異の位置を示す、TRK阻害薬AZ-23（PDB 4AOJ）との複合体の状態のTRKAキナーゼドメインの結晶学的構造のリボン表示である。
【図７】図7は、様々な(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A)濃度における、ある種の特定されたTrkA阻害薬耐性変異を含むMPRIP-NTRK1融合タンパク質を発現している細胞の対照に対するパーセントのグラフである。
【図８】図8は、表示した濃度の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A）で2時間処理したNIH3T3細胞のウエスタンブロット解析の写真である。
【図９Ａ】図9Aは、変異体頻度および該変異体が単離された(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A）の用量を示すグラフである。
【図９Ｂ】図9Bは、選択されたタンパク質ドメインおよび特定された耐性変異を有するTRIM24-TRKB（TRIIM24-NTRK1にコードされている）の模式図である。
【図９Ｃ】図9Cは、特定された変異の位置を示す、TRK阻害薬AZ-23（PDB 4AOJ）との複合体の状態のTRKBキナーゼドメインの結晶学的構造のリボン表示である。
【図１０】図10は、様々な(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A)濃度における、ある種の特定されたTrkB阻害薬耐性変異を含むTRIM24-NTRK2融合タンパク質を発現している細胞の対照に対するパーセントのグラフである。
【図１１】図11は、表示した濃度の(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（Cmpd A）で2時間処理したNIH3T3細胞のウエスタンブロット解析の写真である。
【図１２】図12は、特定されたある種のTrkA変異およびTrkB変異のIC50を示す表である。
【図１３】図13は、公知の耐性変異を有する選択した癌遺伝子のキナーゼドメインのアラインメントである。他の薬物標的化対象キナーゼのインビトロ-（緑）または患者-由来（黄色）の耐性変異を比較のために示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
詳細な説明
NTRK1遺伝子、NTRK2遺伝子およびNTRK3遺伝子内のTrk阻害薬耐性変異を発見した。この発見に鑑み、本明細書において、がんを有する対象の処置方法、がんを有する対象に対する処置の選択方法、Trk阻害薬を含まない処置に対する、がんを有する対象の選択方法、がんを有する対象がTrk阻害薬での処置に対して陽性応答を有する可能性を判定する方法、がんを有する対象におけるTrk阻害薬の有効性を予測する方法、対象のTrk阻害薬耐性がんの発生リスクを判定する方法、ならびに対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を、該対象が、（i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有する細胞を有するかどうかに関して判定することに基づいて判定する方法が提供される。また、NTRK1および/またはNTRK2および/またはNTRK3における該点変異のうちの少なくとも1つの検出を可能にするキットも提供される。
【００７６】
本明細書に記載のTrk阻害薬耐性変異（例えば、(i）517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkAタンパク質の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkCタンパク質の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1つの点変異）を有する細胞を有する対象の検出および特定により、該対象の処置が、例えば、処置レジメンを変更すること（例えば、対象に投与するTrk阻害薬を変更すること、またはさらなる抗がん剤もしくは抗がん療法を追加すること）によって、あるいはTrk阻害薬耐性変異の存在下において有効なTrk阻害薬（例えば、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩)を投与することによって改善され得る。
【００７７】
当技術分野において認識され得るように、以下に記載する種々の局面は、限定されることなく任意の組合せで使用され得る。
【００７８】
トロポミオシン受容体キナーゼ（Trk)
3つの異なるNTRK遺伝子: NTRK1、NTRK2およびNTRK3が、がんにおいてある役割を有するとして関与している（例えば、構成的に活性なTrk融合タンパク質をもたらす染色体転位の発見により)。NTRK1、NTRK2およびNTRK3遺伝子は、それぞれTrkA、TrkBおよびTrkCをコードしている。
【００７９】
野生型TrkAの非限定的で例示的なアミノ酸配列およびcDNA配列を以下に示す。以下に示す例示的な野生型タンパク質配列およびcDNA配列は、それぞれ、NTRK1遺伝子内の点変異を特定するために使用され得るか、またはNTRK1遺伝子内の点変異によって引き起こされるTrkAタンパク質における変異を決定するために使用され得る。TrkAのさらなる野生型タンパク質配列およびcDNA配列は当技術分野において公知である。
【００８０】
本明細書におけるTrkA置換を示すために使用しているアミノ酸位置は、SEQ ID NO: 1のTrkAの野生型配列を基にしている。TrkAの別のアイソフォームの野生型配列（SEQ ID NO: 3）内の対応するアミノ酸位置は、SEQ ID NO: 1とSEQ ID NO: 3間で配列アラインメントを行うことにより特定され得る。同様の方法（例えば、SEQ ID NO: 1とTrkAの任意の他のアイソフォームのアミノ酸配列とのアラインメント）を使用し、本明細書に記載のTrkA内の置換のアミノ酸位置を、当技術分野において公知のTrkAの他のアイソフォームの対応するアミノ酸位置にマッチングさせることができる。
【００８１】
野生型ヒトTrkAタンパク質のアイソフォームA（NP＿002520)（SEQ ID NO: 1）
野生型ヒトTrkA cDNAのアイソフォームA（NM＿002529)（SEQ ID NO: 2)
野生型ヒトTrkAタンパク質のアイソフォームB（NP＿001007793)（SEQ ID NO: 3)
野生型ヒトTrkA cDNAのアイソフォームB（NM＿001007792)（SEQ ID NO: 4)
【００８２】
TrkAのアイソフォーム間（SEQ ID NO: 1とSEQ ID NO: 3)のアラインメント
2018534296.tif 000003
【００８３】
野生型TrkBの非限定的で例示的なアミノ酸配列およびcDNA配列を以下に示す。以下に示す例示的な野生型タンパク質配列およびcDNA配列は、それぞれ、NTRK2遺伝子内の点変異を特定するために使用され得るか、またはNTRK2遺伝子内の点変異によって引き起こされるTrkBタンパク質における変異を決定するために使用され得る。TrkBのさらなる野生型タンパク質配列およびcDNA配列は当技術分野において公知である。
【００８４】
本明細書におけるTrkB置換を示すために使用しているアミノ酸位置は、SEQ ID NO: 5のTrkBの野生型配列を基にしている。TrkBの別のアイソフォームの野生型配列内の対応するアミノ酸位置は、SEQ ID NO: 5とTrkBの該別のアイソフォームのアミノ酸配列間で配列アラインメントを行うことにより特定され得る。
【００８５】
野生型ヒトTrkBタンパク質のアイソフォームA（AAB33109.1)（SEQ ID NO: 5）
野生型ヒトTrkB cDNAのアイソフォームA（S76473.1)（SEQ ID NO: 6)
【００８６】
野生型TrkCの非限定的で例示的なアミノ酸配列およびcDNA配列を以下に示す。以下に示す例示的な野生型タンパク質配列およびcDNA配列は、それぞれ、NTRK3遺伝子内の点変異を特定するために使用され得るか、またはNTRK3遺伝子内の点変異によって引き起こされるTrkCタンパク質における変異を決定するために使用され得る。TrkCのさらなる野生型タンパク質配列およびcDNA配列は当技術分野において公知である。
【００８７】
本明細書におけるTrkC置換を示すために使用しているアミノ酸位置は、SEQ ID NO: 7のTrkCの野生型配列を基にしている。TrkCの別のアイソフォームの野生型配列内の対応するアミノ酸位置は、SEQ ID NO: 7とTrkCの該別のアイソフォームのアミノ酸配列間で配列アラインメントを行うことにより特定され得る。
【００８８】
野生型ヒトTrkCタンパク質（AAB33111.1)（SEQ ID NO: 7)
野生型ヒトTrkC cDNA（S76475.1)（SEQ ID NO: 8)
【００８９】
NTRK点変異
NTRK1遺伝子、NTRK2遺伝子およびNTRK3遺伝子内の点変異をTrk阻害薬耐性がん細胞において発見した。NTRK1遺伝子内の点変異は、TrkAタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の異なるアミノ酸での置換を含むTrkAタンパク質をもたらすものであり得る。他の例では、NTRK1遺伝子内の点変異は、TrkAタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の欠失を有するTrkAタンパク質をもたらすものであり得る。TrkAタンパク質における例示的なTrk阻害薬耐性点変異を表1に示す。
【００９０】
（表１）TrkAタンパク質における例示的なTrk阻害薬耐性点変異
2018534296.tif 000004
文字「x」は、特定のアミノ酸位置におけるアミノ酸の変異を示すために用いている場合、（i）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の異なる天然のアミノ酸での置換、または（ii）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の欠失を意味する。
【００９１】
NTRK2遺伝子内の点変異は、TrkBタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の異なるアミノ酸での置換を含むTrkBタンパク質をもたらすものであり得る。他の例では、NTRK2遺伝子内の点変異は、TrkBタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の欠失を有するTrkBタンパク質をもたらすものであり得る。TrkBタンパク質における例示的なTrk阻害薬耐性点変異を表2に示す。
【００９２】
（表２）TrkBタンパク質における例示的なTrk阻害薬耐性点変異
2018534296.tif 000005
文字「x」は、特定のアミノ酸位置におけるアミノ酸の変異を示すために用いている場合、（i）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の異なる天然のアミノ酸での置換、または（ii）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の欠失を意味する。
【００９３】
NTRK3遺伝子内の点変異は、TrkCタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の異なるアミノ酸での置換を含むTrkCタンパク質をもたらすものであり得る。他の例では、NTRK3遺伝子内の点変異は、TrkCタンパク質の野生型バージョンのアミノ酸の欠失を有するTrkCタンパク質をもたらすものであり得る。例示的なTrk阻害薬耐性NTRK3変異を表3に示す。
【００９４】
（表３）TrkCタンパク質における例示的なTrk阻害薬耐性点変異
2018534296.tif 000006
文字「x」は、特定のアミノ酸位置におけるアミノ酸の変異を示すために用いている場合、（i）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の異なる天然のアミノ酸での置換、または（ii）対応する野生型タンパク質の同じアミノ酸位置に存在するアミノ酸の欠失を意味する。
【００９５】
NTRK1点変異を有するTrk阻害薬耐性がん細胞においてTrkAに変異（例えば、置換または欠失）を有することが発見された特定のアミノ酸位置の非限定的な例を以下に列挙する。また、NTRK1点変異を有するTrk阻害薬耐性がん細胞内に存在するTrkAタンパク質に存在する様々な特定のアミノ酸の変異（例えば、置換）も以下に列挙する。
【００９６】
Trk阻害薬耐性がん細胞は、NTRK1遺伝子内に、1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個のアミノ酸の置換または欠失を、アミノ酸位置: 517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676（例えば、野生型配列NP＿002520（SEQ ID NO: 1)のものに対応するアミノ酸位置)に含むTrkAタンパク質をもたらす点変異を有することが発見された。Trk阻害薬耐性がん細胞内に生成するTrkAタンパク質内に存在する様々な特定のアミノ酸置換としては、以下: G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667CおよびY676S（例えば、野生型配列NP＿002520（SEQ ID NO: 1)と比較したとき)のうちの1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12）個が挙げられる。
【００９７】
Trk阻害薬耐性がん細胞は、NTRK2遺伝子内に、1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個のアミノ酸の置換または欠失を、アミノ酸位置: 545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702（例えば、野生型配列AAB33109.1（SEQ ID NO: 5)のものに対応するアミノ酸位置)に含むTrkBタンパク質をもたらす点変異を有することが発見された。Trk阻害薬耐性がん細胞内に生成するTrkBタンパク質内に存在する様々な特定のアミノ酸置換としては、以下: G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693SおよびG713S（例えば、野生型配列AAB33109.1（SEQ ID NO: 5)と比較したとき)のうちの1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、11もしくは12）個が挙げられる。
【００９８】
Trk阻害薬耐性がん細胞は、NTRK3遺伝子内に、1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個のアミノ酸の置換または欠失を、アミノ酸位置: 545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705（例えば、野生型配列（SEQ ID NO: 7)のものに対応するアミノ酸位置)に含むTrkCタンパク質をもたらす点変異を有することが発見された。Trk阻害薬耐性がん細胞内に生成するTrkCタンパク質内に存在する様々な特定のアミノ酸置換としては、以下: G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686VおよびG696A（例えば、野生型配列（SEQ ID NO: 7)と比較したとき)のうちの1または複数（例えば、2、3、4、5、6、もしくは7もしくは8）個が挙げられる。
【００９９】
当業者には認識され得るように、上記に列挙した特定の置換は例示である。例えば、あるアミノ酸位置の天然のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換される場合、化学的に関連しているアミノ酸側鎖を有するアミノ酸が置換される（およびがん細胞において検出される)場合もあり得ることは理解されよう。化学的に関連しているアミノ酸側鎖を有するアミノ酸を表4に示す。
【０１００】
（表４）化学的に関連しているアミノ酸側鎖
2018534296.tif 000007
【０１０１】
本明細書に記載のいずれかの点変異は、例えば、TrkAキナーゼまたはTrkBキナーゼまたはTrkCキナーゼの触媒活性の増大をもたらすものであり得る。本明細書に記載のいずれかの点変異は、例えば、Trkキナーゼ（例えば、TrkAキナーゼまたはTrkBキナーゼまたはTrkCキナーゼ)の自己阻害性コンホメーションの低減をもたらすものであり得る。本明細書に記載のいずれかの点変異は、例えば、Trkキナーゼ（例えば、TrkAキナーゼまたはTrkBキナーゼまたはTrkCキナーゼ)の活性型コンホメーションの増大をもたらすものであり得る。本明細書に記載のいずれかの点変異は、例えば、TrkAキナーゼに対するTrk阻害薬の結合を低減させるTrkAキナーゼの三次構造の改変（野生型TrkAキナーゼと比べて）、またはTrkBキナーゼに対するTrk阻害薬の結合を低減させるTrkBキナーゼの三次構造の改変（野生型TrkBキナーゼと比べて）、またはTrkCキナーゼに対するTrk阻害薬の結合を低減させるTrkCキナーゼの三次構造の改変（野生型TrkCキナーゼと比べて）をもたらすものであり得る。本明細書に記載のいずれかの点変異は、例えば、Trk阻害薬が、TrkAタンパク質と相互作用した場合に該阻害薬のKoff速度の増大および/またはKon速度の低減（野生型TrkAキナーゼと比べて）、あるいはTrkBタンパク質と相互作用した場合に該阻害薬のKoff速度の増大および/またはKon速度の低減（野生型TrkBキナーゼと比べて）、あるいはTrkCタンパク質と相互作用した場合に該阻害薬のKoff速度の増大および/またはKon速度の低減（野生型TrkCキナーゼと比べて)をもたらすものであり得る。
【０１０２】
生検試料からのゲノムDNAの単離
生検試料からゲノムDNAを単離する方法は当技術分野において周知である。例えば、いくつかの市販のキットが、哺乳動物細胞含有試料（例えば、生検試料)からゲノムDNAを単離するために使用され得る。哺乳動物細胞含有試料からのゲノムDNAの単離のための市販のキットの非限定的な例としては、ChargeSwitch(登録商標)gDNA Tissue Kit（Life Technologies)、Genomic DNA Isolation Kit（Norgen Biotek Corp., Ontario、Canada)、QIAmp DNA FFPE（Qiagen)、QIAsymphony DSP DNAキット（Qiagen)、REPLI-g Mini Kit（Qiagen)、Generation Capture Plate Kit（Qiagen)、QI Amp 96 DNA Blood Kit（Qiagen)、QIAmp DNA Miniキット（Qiagen)、Biosprint 15 DNA Bloot Kit（Qiagen)、Biosprint 96 DNA Blood Kit（Qiagen)、MagAttract DNA Mini M48 Kit（Qiagen)、QIAmp DNA Blood BioRobot 9604 Kit（Qiagen)、QIAmp DNA Investigator Kit（Qiagen)、QIAmp DNA Micro Kit、Xtreme DNA Isolation Kit（Isohelix; Harrietsham, Kent, UK)、DDK DNA Isolation Kit（Isohelix)、およびXtraClean DNAキット（Isohelix)が挙げられる。ゲノムDNAは試料（例えば、生検試料）から、これらおよび他の市販のゲノムDNA単離キットを用いて、製造業者の使用説明書に従って単離され得る。
【０１０３】
試料（例えば、生検試料）からゲノムDNAを単離するための例示的な方法は、試料中に存在する哺乳動物細胞を溶解させる段階、該溶解物中のタンパク質を沈殿させる段階、上清みを取り出す段階、該上清みからゲノムDNAを沈殿させる段階、該ゲノムDNAペレットをエタノールで洗浄する段階、および該ゲノムDNAペレットを薬学的に許容されるバッファー（例えば、滅菌水もしくは濾過水または緩衝溶液)中で再水和させる段階を含むものである。
【０１０４】
点変異の存在を判定するためのアッセイ
本明細書において提供する一部の方法は、（i）NTRK1遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異（例えば、本明細書に記載のNTRK1内のいずれかの点変異)、および/または（ii）NTRK2遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異、および/または（iii）NTRK3遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異（例えば、本明細書に記載のNTRK3遺伝子内のいずれかの点変異)の存在を、対象由来の試料（例えば、生検試料)中の細胞（例えば、がん細胞）において判定するためのアッセイを行うことを含むものである。
【０１０５】
細胞（例えば、がん細胞）において1個または複数の点変異の存在を判定するためのさまざまなアッセイが当技術分野において公知である。かかるアッセイ（本明細書に記載の任意の方法に使用され得るもの）の非限定的な例としては、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE)（Nollau et al., Clin. Chem. 43:1114-1128, 1997)、温度勾配ゲル電気泳動（TGGE)（Nollau et al., Clin. Chem. 43:1114-1128, 1997)、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ（例えば、Tahira et al., Human Mutat. 26:69-77, 2005参照)、分子ビーコンアッセイ（例えば、Totowa, NJ, Vol. 212, pp. 111-128, 2003参照)、ダイナミックハイブリダイゼーション（例えば、Howell et al., Nature Biotechnol. 17:87-88, 1999参照)、PCRベースのアッセイ（例えば、テトラプライマーARMS-PCR（例えば、Zhang et al., Plos One 8:e62126, 2013参照)、リアルタイムPCR、アレル特異的PCR（例えば、Gaudet et al., Methods Mol. Biol. 578:415-424, 2009参照)、ならびにTaqMan Assay Genotyping（例えば、Woodward, Methods Mol. Biol. 1145:67-74, 2014、およびTaqMan(登録商標)OpenArray(登録商標) Genotyping Plates（Life Technologies製)参照)、Flapエンドヌクレアーゼアッセイ（Invaderアッセイとも称される)（例えば、Olivier et al., Mutat. Res. 573:103-110, 2005参照)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（例えば、Bruse et al., Biotechniques 45:559-571, 2008参照)、または変性高速液体クロマトグラフィー（例えば、Yu et al., J. Clin. Pathol. 58:479-485, 2005参照)、点変異を含む増幅配列の高解像度融解（例えば、Wittwer et al., Clinical Chemistry 49:853-860, 2003参照)、またはシーケンシング（例えば、Maxam-Gilbertシーケンシング、連鎖停止法、ショットガンシーケンシング、ブリッジPCR、ならびに次世代シーケンシング法（例えば、超並列的遺伝子ビーズクローン解析法（massively parallel signature sequencing）、ポロニーシーケンシング（polony sequencing）、454ピロシーケンシング、Illumina（Solexa）シーケンシング、SOLiDシーケンシング、Ion Torrent半導体シークエンス、DNAナノボールシーケンシング、HeliScope一分子シーケンシング、および一分子リアルタイムシーケンシング))が挙げられる。種々の次世代シーケンシング法のさらなる詳細および概要はKoboldt et al., Cell 155:27-38, 2013に記載されている。
【０１０６】
いくつかの態様では、（i）NTRK1内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）NTRK2内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）NTRK3内の少なくとも1つの点変異の存在を判定するために使用されるアッセイとしては、PCRアッセイ（例えば、リアルタイムPCR-アッセイ、例えば、リアルタイムPCRベースのジェノタイピングアッセイ)（事前の予備増幅段階ありまたはなし)が挙げられる。本明細書に記載の任意の方法のいくつかの態様では、（i）NTRK1内の少なくとも1つの点変異、および/または（ii）NTRK2内の少なくとも1つの点変異、および/または（iii）NTRK3内の少なくとも1つの点変異の存在を判定するために使用されるアッセイは、TaqMan(登録商標)ベースのシーケンシング（例えば、TaqMan(登録商標)ベースのOpenArray(登録商標)シーケンシング、例えば、ハイスループットTaqMan(登録商標)ベースのOpen Array(登録商標)シーケンシング)（事前の予備増幅段階ありまたはなし)を用いて行われる。本明細書に記載のアッセイにおける使用のためのプライマーの設計方法は当技術分野において周知である。例えば、いくつかの供給元から、本明細書に記載の任意のアッセイにおける使用のためのフォワードおよびリバースプライマーを設計するための無償のソフトウェアが提供されている。本明細書に記載の任意のアッセイにおける使用のためのフォワードまたはリバースプライマーは、少なくとも10（例えば、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50個のヌクレオチド)を含むものであり得る。いくつかの例において、本明細書に記載の任意のアッセイで使用されるフォワードまたはリバースプライマーは、標識（例えば、本明細書に記載の例示的な任意の標識）を含むものであってもよく、対象のゲノム（例えば、ヒトゲノム)内の配列にハイブリダイズしない連続タグ配列（例えば、約5個のヌクレオチド〜約25個のヌクレオチド、約10個のヌクレオチド〜約25個のヌクレオチド、約10個のヌクレオチド〜20個のヌクレオチド、約5個のヌクレオチド〜約20個のヌクレオチド）を含むものであってもよい。
【０１０７】
いくつかの態様では、該アッセイが、点変異（例えば、本明細書に記載のNTRK1内の任意の点変異)を含む1つもしくは複数のNTRK1遺伝子セグメントに特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ（例えば、検出可能に標識されたプローブ）;および/または点変異（例えば、本明細書に記載のNTRK2内の任意の点変異)を含む1つもしくは複数のNTRK2遺伝子セグメントに特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ（例えば、検出可能な標識プローブ）;および/または点変異（例えば、本明細書に記載のNTRK3内の任意の点変異)を含む1つもしくは複数のNTRK3遺伝子セグメントに特異的にハイブリダイズする1種類もしくは複数種類のプローブ（例えば、検出可能な標識プローブ）の使用を含むものである。例えば、該1種類または複数種類のプローブは、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35個のヌクレオチドを有するものであり得る。例示的なアッセイにおいて使用され得るプローブのさらなる説明は本明細書に記載している。
【０１０８】
対象
本明細書に記載の方法の種々の態様において、対象は、がん（例えば、本明細書に記載のいずれかのがん)を有すると以前に特定または診断された対象である。対象は、例えば、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると以前に特定された対象であり得る。例えば、(i）NTRK1遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異（例えば、本明細書に記載のいずれかのNTRK1点変異)、および/または（ii）NTRK2遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異（例えば、本明細書に記載のいずれかのNTRK2点変異)、および/または（iii）NTRK3遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異（例えば、本明細書に記載のいずれかのNTRK3点変異)。いくつかの態様では、対象は、（i）変異（例えば、置換）を、517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667および676からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）のアミノ酸位置に含むTrkAタンパク質（例えば、G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667CおよびY676Sのうちの1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12）個を含むTrkAタンパク質)の発現をもたらすNTRK1遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異;および/または（ii）変異（例えば、置換）を、545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693および702からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）のアミノ酸位置に含むTrkB（例えば、G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693SおよびG713Sのうちの1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12）個を含むTrkBタンパク質の発現をもたらすNTRK2遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異;および/または（iii）変異を、545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696および705からなる群より選択される1つまたは複数（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）のアミノ酸位置に含むTrkCタンパク質（例えば、G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686VおよびG696Aのうちの1または複数（例えば、2、3、4、5、6、7もしくは8）個を含むTrkCタンパク質)の発現をもたらすNTRK3遺伝子内の少なくとも1(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15）個の点変異を有すると以前に特定された対象であり得る。
【０１０９】
Trk阻害薬耐性がんが発生する対象のリスクを判定する方法および対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する方法では、対象は未診断の対象であり得る、対象は、有意なレベルの発癌性物質に曝露されたと特定された対象であり得る、対象は、がん（例えば、本明細書に記載のいずれかのがん)を有する疑いがある対象であり得る、対象は、がんの1つもしくは複数（例えば、2、3、4もしくは5つの）症状（例えば、本明細書に記載のがんのいずれかの症状)を提示している対象であり得る、および/または対象は、がんを発症するリスクが高いこと（例えば、がんの家族歴)がわかっている対象である。
【０１１０】
いくつかの態様では、対象が小児対象である。
【０１１１】
用語「小児対象」は、本明細書で用いる場合、診断時または処置時の年齢が21歳未満である患者をいう。用語「小児」はさらに、種々の亜集団、例えば、新生児（生後1ヶ月まで);幼児（1ヶ月から2歳まで);子供（2歳から12歳まで);および青少年（12歳〜21歳（非限定的に、22歳の誕生日まで))に分けられ得る。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002;およびAvery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. いくつかの態様では、小児対象は、生後28日目まで、29日目から2歳未満まで、2歳から12歳未満まで、または12歳〜21歳（非限定的に、22歳の誕生日まで)である。いくつかの態様では、小児対象は、生後28日目まで、29日目から1歳未満まで、1ヶ月から4ヶ月未満まで、3ヶ月から7ヶ月未満まで、6ヶ月から1歳未満まで、1歳から2歳未満まで、2歳から3歳未満まで、2歳から7歳未満まで、3歳から5歳未満まで、5歳から10歳未満まで、6歳から13歳未満まで、10歳から15歳未満まで、または15歳から22歳未満までである。
【０１１２】
がん
がんの処置方法を本明細書において提供する。NTRK1、NTRK2およびNTRK3内の点変異がTrk阻害薬耐性がん細胞において見出された。がん（例えば、Trk関連がん）の非限定的な例としては、腺癌、副腎皮質癌、副腎皮質神経芽細胞腫、肛門の扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨の脊索腫、骨髄白血病（リンパ球性慢性）、骨髄白血病（非リンパ球性急性骨髄性）、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄の多発性骨髄腫、骨肉腫、脳の星状細胞腫、脳の膠芽細胞腫、脳の髄芽細胞腫、脳の髄膜腫、脳の乏突起膠腫、乳房の腺様嚢胞癌、乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、乳房の浸潤性小葉癌、乳房の化生性癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部の扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸のカルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜腫瘍、食道腺癌、目の眼内黒色腫、目の眼内扁平上皮癌、目の涙管癌、ファローピウス管の漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢のグロムス腫瘍、胃食道接合部の腺癌、頭頸部の腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部の神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓のクロモフォア癌、腎臓の髄様癌、腎臓の腎細胞癌、腎臓の腎乳頭状癌、腎臓の肉腫様癌、腎臓の尿路上皮癌、白血病（リンパ球性）、肝臓の胆管癌、肝臓の肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺の非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺の非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺の小細胞癌、肺の小細胞未分化癌、肺の扁平上皮癌、リンパ節のリンパ腫（びまん性大細胞型B細胞）、リンパ節のリンパ腫（濾胞性リンパ腫）、リンパ節のリンパ腫（縦隔B細胞）、リンパ節のリンパ腫（形質芽細胞性肺腺癌）、リンパ腫（濾胞性リンパ腫）、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔の未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣の明細胞癌、卵巣の上皮性癌、卵巣の顆粒膜細胞腫瘍、卵巣の漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜の漿液性癌、胎盤の絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺の腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸の扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚の基底細胞癌、皮膚の黒色腫、皮膚のメルケル細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸の消化管間質腫瘍（GIST)、軟部組織の血管肉腫、軟部組織のユーイング肉腫、軟部組織の血管内皮腫、軟部組織の炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、軟部組織の平滑筋肉腫、軟部組織の脂肪肉腫、軟部組織の神経芽細胞腫、軟部組織の傍神経節腫、軟部組織の血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織の滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌（びまん型）、胃腺癌（腸型）、胃腺癌（腸型）、胃の平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺の胸腺腫（リンパ球性）、甲状腺乳頭状癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、不明未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮の子宮内膜腺癌、子宮の子宮内膜腺癌（類内膜）、子宮の子宮内膜腺癌（乳頭状漿液性）、および子宮平滑筋肉腫が挙げられる。
【０１１３】
がん（例えば、Trk阻害薬耐性がん）のさらなる例としては、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍（例えば、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍)、B細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨のがん（例えば、骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳のがん（例えば、脳および脊髄の腫瘍、脳幹膠腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、および上衣細胞腫)、乳がん、気管支原性癌、気管支のがん、造血器組織のがん、口腔または咽頭のがん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚T細胞性リンパ腫、非浸潤性乳管癌、胚芽腫、子宮内膜がん、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、目のがん（例えば、網膜芽細胞腫)、ファローピウス管がん、線維肉腫、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、多形性膠芽腫、グリオーマ（例えば、低悪性度グリオーマ)、頭頸部のがん、心臓のがん、組織球増殖症、下咽頭がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、肝内胆管癌、膵島細胞腫瘍、腎臓がん（例えば、腎細胞がん)、ランゲルハンス細胞組織球症、大細胞神経内分泌がん、喉頭がん、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性（myeloid）白血病、慢性骨髄性（myelogenous）白血病およびヘアリー細胞白血病)、口唇がん、肝臓がん、肺がん、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫および中枢神経系原発リンパ腫)、髄芽細胞腫、中皮腫、口のがん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽腔がん、新生物（例えば、メラノサイト系（melanocystic）新生物)、腎腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵がん、傍神経節腫、副甲状腺がん、小児グリオーマ、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞性新生物、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸癌、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫および未分化肉腫)、分泌性乳癌、セザリー症候群、皮膚のがん、小腸のがん、小細胞肺がん、小腸のがん、スピッツ母斑、スピッツ腫瘍、スピッツ様メラノーマ、胃がん、扁平上皮癌、頸部扁平上皮がん、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道がん、子宮がん、膀胱がん、膣がん、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１１４】
いくつかの態様では、がんが小児がんである。いくつかの態様では、小児がんが間葉系がんである。例えば、間葉系がんは、小児腎腫、先天性線維肉腫（CFS)、小児の高悪性度グリオーマ（HGG)、間葉系がん（幼児の線維肉腫（IF)、先天性間葉芽腎腫、先天性幼児線維肉腫（CIFS);毛様細胞性星状細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ph様急性リンパ芽球性白血病、富細胞型先天性間葉芽腎腫（CMN);幼児線維肉腫、小児高悪性度グリオーマ（HGG)、びまん性内在性橋グリオーマ（DIPG)、非脳幹HGG（NBS-HGG)、未分化大細胞型リンパ腫（ALCL)、非ホジキンリンパ腫（NHL)、小児の乳頭状甲状腺癌、軟部組織肉腫、頸部扁平上皮癌黒色腫、小児の血管周皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、筋/血管周皮の増殖パターンを伴うNOS、肺がん、小児の進行充実性腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍、小児の結腸直腸がん、副腎由来神経芽細胞腫、ならびに中枢神経系腫瘍からなる群より選択され得る。
【０１１５】
いくつかの態様では、小児がんが線維肉腫、例えば幼児線維肉腫である。
【０１１６】
いくつかの態様では、小児がんがグリオーマである。例えば、小児がんは、小児高悪性度グリオーマ（HGG)、びまん性内在性橋グリオーマ（DIPG)および非脳幹HGG（NBS-HGG)からなる群より選択される。
【０１１７】
がん（例えば、本明細書に記載のいずれかのがん）の診断方法は当技術分野において公知である。例えば、保険医療従事者（例えば、医師）は、がんの1つまたは複数の症状が対象において観察されることにより、該対象はがんを有すると診断し得る。がんの症状の非限定的な例としては、発熱、倦怠感、疼痛、色素沈着過度、黄疸、紅斑、心因性掻痒、多毛症、長期の便秘、下痢、便の大きさの変化、排尿時の痛み、血尿、膀胱機能の変化、治らない痛み、口内または舌の上の白斑、異常な出血または分泌物、消化不良、嚥下障害、疣、ほくろまたはそばかすの変化、しつこい咳、嗄声、皮下に触知し得るしこりまたは肥厚領域、体重の変化、呼吸障害、食後の不快感、持続性で原因不明の筋肉または関節の痛み、持続性で原因不明の発熱および寝汗、ならびに原因不明のあざが挙げられる。また、保険医療従事者（例えば、医師）によるがんの診断には、実験室検査（例えば、尿検査または血液検査、例えば、全血算定)、画像検査（例えば、コンピュータ断層撮影（CT)、骨スキャン、核磁気共鳴画像法（MRI)、ポジトロン断層（PET）スキャン、超音波、およびX線)の実施、ならびに対象からの生検試料の取得および/または検査も包含され得る。
【０１１８】
Trk阻害薬耐性がん細胞は、例えば、少なくとも1種類のTrk阻害薬（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知のいずれかのTrk阻害薬）の存在下で、該少なくとも1種類のTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬)と接触させた場合、同じ型のがんを有する対照対象由来のものであって本明細書に記載のNTRK1遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK2遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK3遺伝子内の点変異を有していない対照細胞の増殖速度と比べて速い増殖速度を有するものであり得る。当業者には、Trk阻害薬耐性がん細胞および対照細胞には同じ濃度の該少なくとも1種類のTrk阻害薬を接触させることは認識されよう。例えば、Trk阻害薬耐性がん細胞の増殖速度は、約1％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15、約10％もしくは約5％;約5％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15もしくは約10％;約10％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％もしくは約15％;約15％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％もしくは約20％;約20％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％もしくは約25％;約25％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％もしくは約30％;約30％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％もしくは約35％;約35％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％もしくは約40％;約40％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％もしくは約45％;約45％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％〜約50％;約50％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％〜約55％;約55％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％もしくは約60％;約60％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％もしくは約65％;約65％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％もしくは約70％;約70％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％〜約75％;約75％〜約100％、約95％、約90％、約85％もしくは約80％;約80％〜約100％、約95％、約90％もしくは約85％;約85％〜約100％、約95％もしくは約90％;約90％〜約100％もしくは約95％;または約95％〜約100％速い（該少なくとも1種類のTrk阻害薬と接触させた場合、同じ型のがんを有する対照対象由来のものであって本明細書に記載のNTRK1遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK2遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK3遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個を有していない対照細胞の増殖速度と比べて)。
【０１１９】
いくつかの態様では、Trk阻害薬耐性がんは、（S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（またはその多形体)での処置に耐性であり得るが、該Trk阻害薬耐性がんは、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対しては依然として感受性であるものである。いくつかの態様では、Trk阻害薬耐性がんは、エントレクチニブでの処置に耐性であり得るが、該Trk阻害薬耐性がんは、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置に対しては依然として感受性であるものである。
【０１２０】
対象のTrk阻害薬耐性がんは、例えば、該対象を少なくとも1種類のTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬）で処置した場合、該少なくとも1種類のTrk阻害薬で処置され、同じ型のがんを有する対照対象のものであって本明細書に記載のNTRK1遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK2遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK3遺伝子内の点変異を有していない)対照充実性腫瘍の増殖速度と比べて充実性腫瘍の増殖速度が速いものであり得る。当業者には、対象および対照対象には同じ濃度の該少なくとも1種類のTrk阻害薬が投与されることは認識されよう。例えば、Trk阻害薬耐性がんを有しており、少なくとも1種類のTrk阻害薬を投与された対象の充実性腫瘍の増殖速度は、約1％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15、約10％もしくは約5％;約5％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15もしくは約10％;約10％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％もしくは約15％;約15％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％もしくは約20％;約20％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％もしくは約25％;約25％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％もしくは約30％;約30％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％もしくは約35％;約35％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％もしくは約40％;約40％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％もしくは約45％;約45％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％〜約50％;約50％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％〜約55％;約55％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％もしくは約60％;約60％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％もしくは約65％;約65％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％もしくは約70％;約70％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％〜約75％;約75％〜約100％、約95％、約90％、約85％もしくは約80％;約80％〜約100％、約95％、約90％もしくは約85％;約85％〜約100％、約95％もしくは約90％;約90％〜約100％もしくは約95％;または約95％〜約100％速い（同じ型のがんを有する対照対象のものであって本明細書に記載のNTRK1遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK2遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK3遺伝子内の点変異を有しておらず、同じ少なくとも1種類のTrk阻害薬が投与された充実性腫瘍の増殖速度と比べて)。
【０１２１】
対象のTrk阻害薬耐性がんは、例えば、該対象を少なくとも1種類のTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬）で処置した場合、該少なくとも1種類のTrk阻害薬で処置され、同じ型のがんを有する対照対象のものであって本明細書に記載のNTRK1遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK2遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK3遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個を有していない)対照充実性腫瘍のアポトーシスの速度と比べて充実性腫瘍のアポトーシスの速度が遅いものであり得る。当業者には、対象および対照対象には同じ濃度の該少なくとも1種類のTrk阻害薬が投与されることは認識されよう。例えば、Trk阻害薬耐性がんを有しており、少なくとも1種類のTrk阻害薬を投与された対象の充実性腫瘍のアポトーシスの速度は、約1％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15、約10％もしくは約5％;約5％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15もしくは約10％;約10％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％もしくは約15％;約15％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％もしくは約20％;約20％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％、約30％もしくは約25％;約25％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％、約35％もしくは約30％;約30％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％、約40％もしくは約35％;約35％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％、約45％もしくは約40％;約40％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％、約50％もしくは約45％;約45％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％、約55％〜約50％;約50％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％、約60％〜約55％;約55％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％、約65％もしくは約60％;約60％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％、約70％もしくは約65％;約65％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％、約75％もしくは約70％;約70％〜約100％、約95％、約90％、約85％、約80％〜約75％;約75％〜約100％、約95％、約90％、約85％もしくは約80％;約80％〜約100％、約95％、約90％もしくは約85％;約85％〜約100％、約95％もしくは約90％;約90％〜約100％もしくは約95％;または約95％〜約100％遅い（同じ型のがんを有する対照対象のものであって本明細書に記載のNTRK1遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK2遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個または本明細書に記載のNTRK3遺伝子内の点変異のうちの1個もしくは複数個を有しておらず��同じ少なくとも1種類のTrk阻害薬が投与された充実性腫瘍のアポトーシスの速度と比べて)。
【０１２２】
対象においてTrk阻害薬耐性がんの存在を判定する例示的な方法は本明細書に示している。
【０１２３】
Trk阻害薬
さまざまなTrk阻害薬が当技術分野において公知である。Trk阻害薬がTrk阻害薬としての機能を果たす能力は、米国特許第8,513,263号（これは、参照により本明細書に組み入れられる）の実施例AおよびBに記載のアッセイのうちの一方または両方を用いて試験され得る。
【０１２４】
Trk阻害薬は、約0.1 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM、約80 nM、約60 nM、約40 nM、約20 nM、約10 nMもしくは約5 nM;約1 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM、約80 nM、約60 nM、約40 nM、約20 nM、約10 nMもしくは約5 nM;約5 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM、約80 nM、約60 nM、約40 nM、約20 nMもしくは約10 nM;約10 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM、約80 nM、約60 nM、約40 nMもしくは約20 nM;約20 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM、約80 nM、約60 nMもしくは約40 nM;約40 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM、約80 nMもしくは約60 nM;約60 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nMもしくは約80 nM;約80 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM〜約100 nM;約100 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nMもしくは約150 nM;約150 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nM、約250 nMもしくは約200 nM;約200 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nM、約300 nMもしくは約250 nM;約250 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nM、約350 nMもしくは約300 nM;約300 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nM、約400 nMもしくは約350 nM;約350 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nM、約450 nMもしくは約400 nM;約400 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nM、約500 nMもしくは約450 nM;約450 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nM、約550 nMもしくは約500 nM;約500 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nM、約600 nMもしくは約550 nM;約550 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nM、約650 nMもしくは約600 nM;約600 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nM、約700 nMもしくは約650 nM;約650 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nM、約750 nMもしくは約700 nM;約700 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nM、約800 nMもしくは約750 nM;約750 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nM、約850 nMもしくは約800 nM;約800 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nM、約900 nMもしくは約850 nM;約850 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μM、約950 nMもしくは約900 nM;約900 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μM、約1μMもしくは約950 nM;約950 nM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μM、約5μMもしくは約1μM;約1μM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μM、約10μMもしくは約5μM;約5μM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μM、約15μMもしくは約10μM;約10μM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μM、約20μMもしくは約15μM;約15μM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μM、約25μMもしくは約20μM;約20μM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μM、約30μMもしくは約25μM;約25μM〜約50μM、約45μM、約40μM、約35μMもしくは約30μM;約30μM〜約50μM、約45μM、約40μMもしくは約35μM;約35μM〜約50μM、約45μMもしくは約40μM;約40μM〜約50μMもしく��約45μM;または約45μM〜約50μMのIC50を有するものであり得る。いくつかの態様では、Trk阻害薬が、TrkAに加えてTrkBとTrkCのうちの一方または両方もまた阻害するものである。
【０１２５】
Trk阻害薬は、TrkA上の部位: 細胞外システインリッチ領域(ドメイン1)、細胞外ロイシンリッチ領域(ドメイン2)、細胞外システインリッチ領域(ドメイン3)、細胞外免疫グロブリン様領域(ドメイン4)、細胞外免疫グロブリン様領域(ドメイン5)、膜貫通領域、細胞内キナーゼドメイン、活性部位内のアミノ酸、ATP結合ポケット、チロシン基質結合部位、活性化ループ（例えば、活性化ループのDFGモチーフ)、キナーゼ挿入ドメイン（KID）領域(例えば、アミノ酸603〜623)、該キナーゼのヒンジ領域、触媒ドメイン内のα-Cヘリックス、ATP基質のαリン酸基の安定化を担うN-ローブリシン、C末端（例えば、Bertrand et al., J. Mol. Biol. 423:439-453, 2012参照)、C末端のα-Dヘリックス、C末端のα-Eヘリックス、ATP結合部位内のリガンドと相互作用するキナーゼドメイン内のアミノ酸（例えば、Cherry et al., Curr. Med. Chem. 11:663-673, 2004参照)のうちの1つまたは複数に結合し得るものである。例えば、Trk阻害薬は、TrkAのドメイン5または細胞内キナーゼドメインに結合し得るものである。
【０１２６】
Trk阻害薬の非限定的な例を以下に記載する。
【０１２７】
Trk阻害薬の一例は、式I
2018534296.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、結晶性形態のもの、これを含む液状製剤）である。Trk阻害薬の別の例は、安定な多形体形態の式Iの化合物の硫酸水素塩を含む結晶性形態（結晶性形態（式I-HS)と称する）であり、これは、例えば、そのX線回折パターンによって特徴付けられ得る（米国特許出願第62/080,374号および同第14/943,014号参照、これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。式IのTrk阻害薬のさらなる物性および式IのTrk阻害薬の作製方法は、米国特許出願第62/080,374号および同第14/943,014号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)に記載されている。いくつかの態様では、式Iの化合物は(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートまたはその多形体である。
【０１２８】
いくつかの態様では、結晶性形態（I-HS）は、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2にXRPD回折ピーク（2θ角度）を有することによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶性形態（I-HS）は、10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2にXRPD回折ピーク（2θ角度）を有することによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶性形態（I-HS）は、10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2にXRPD回折ピーク（2θ角度）を有することによって特徴付けられる。いくつかの態様では、結晶性形態（I-HS）は、10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2. 24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、および38.5±0.2にXRPD回折ピーク（2θ角度）を有することによって特徴付けられる。
【０１２９】
いくつかの態様では、結晶性形態は、示差走査熱量測定による測定時、開始点から最大点までセ氏約193〜約205度を示すものである。いくつかの態様では、結晶性形態（I-HS）は、示差走査熱量測定による測定時、約2.415 mWの融解熱を示すものである。
【０１３０】
いくつかの態様では、該Trk阻害薬が、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;および(6R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オンからなる群より選択される。
【０１３１】
Trk阻害薬の非限定的な例は、米国特許第8,513,263号および国際公開公報第2010/048314号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されており、式I
2018534296.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中:
R1はHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
R2はNRbRc、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、CF3、(1〜4C)ヒドロキシアルキル、-(1〜4Cアルキル)hetAr1、-(1〜4Cアルキル)NH2、-(1〜4Cアルキル)NH(1〜4Cアルキル)、-(1〜4Cアルキル)N(1〜4Cアルキル)2、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、フェニル（これは、NHSO2(1〜4Cアルキル)で置換されてもよい）、または(3〜6C)eシクロアルキル（これは、(1〜4Cアルキル)、CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(CH3)2、F、CF3、CO2(1〜4Cアルキル)、CO2H、C(＝O)NReRfもしくはC(＝O)ORgで置換されてもよい）であり;
RbはHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
RcはH、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ヒドロキシアルキル、hetAr3またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロゲン、CN、CF3および-O(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、環内窒素原子を有する4員の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、ハロゲン、OH、(1〜4Cアルキル)、(1〜4C)アルコキシ、-OC(＝O)(1〜4Cアルキル)、NH2、-NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)および(1〜4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、窒素である環内ヘテロ原子を有しており、N、OおよびSO2から選択される第2の環内ヘテロ原子または基を有していてもよい5〜6員の複素環式の環を形成しており、ここで、該複素環式の環は、OH、ハロゲン、CF3、(1〜4C)アルキル、CO2(1〜4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、環内窒素原子を有しており、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を有していてもよい7〜8員の架橋複素環式の環を形成しており、ここで、前記環は、CO2(1〜4Cアルキル)で置換されてもよく;
hetAr1は、1〜3個の環内窒素原子を有する5員のヘテロアリール環であり;
hetAr2は、少なくとも1個の環内窒素原子を有しており、NおよびSから独立して選択される第2の環内ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、(1〜4Cアルキル)、ハロゲン、-(1〜4C)アルコキシおよびNH(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく;
hetCyc1は、(1〜4Cアルキル)およびCO2(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい炭素連結型の4〜6員のアザ環式（azacyclic）の環であり;
hetCyc2はピリジノン環またはピリダジノン環であり、該環は、(1〜4C)アルキルから選択される置換基で置換されてもよく;
hetAr3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
ReはHまたは(1〜4C)アルキルであり;
RfはH、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
あるいはNReRfが、NおよびOから選択されるさらなる環内ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員のアザ環式の環を形成しており、ここで、該アザ環式の環はOHで置換されてもよく;
RgはHまたは(1〜6C)アルキルであり;
Yは（i）ハロゲン、(1〜4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、または（ii）NおよびSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環（ここで、前記ヘテロアリール環は1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されてもよい）であり;
Xは非存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-または-CH2NRd-であり;
RdはHまたは(1〜4Cアルキル)であり;
R3はHまたは(1〜4Cアルキル)であり;
各R4は独立して、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、OH、(1〜4C)アルコキシ、NH2、NH(1〜4Cアルキル)およびCH2OHから選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6である。
【０１３２】
例えば、Trk阻害薬は、
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-フェニル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;および
(R)-1-(4-クロロフェニル)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)尿素
からなる群より選択される1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むものであり得る。
【０１３３】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許第8,791,123号および国際公開公報第2011/006074号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物である。例えば、置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物であるTrk阻害薬は、一般式II
2018534296.tif 000010
を有するものまたはその塩であり得、式中、
R1はHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
R2はH、(1〜6C)アルキル、-(1〜6C)フルオロアルキル、-(1〜6C)ジフルオロアルキル、-(1〜6C)トリフルオロアルキル、-(1〜6C)クロロアルキル、-(2〜6C)クロロフルオロアルキル、-(2〜6C)ジフルオロクロロアルキル、-(2〜6C)クロロヒドロキシアルキル、-(1〜6C)ヒドロキシアルキル、-(2〜6C)ジヒドロキシアルキル、-(1〜6Cアルキル)CN、-(1〜6Cアルキル)SO2NH2、-(1〜6Cアルキル)NHSO2(1〜3Cアルキル)、-(1〜6Cアルキル)NH2、-(1〜6Cアルキル)NH(1〜4Cアルキル)、-(1〜6Cアルキル)N(1〜4Cアルキル)2、-(1〜6Cアルキル)NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)、-(1〜6Cアルキル)hetCyc1、-(1〜6Cアルキル)hetAr1、hetAr2、hetCyc2、-O(1〜6Cアルキル)（これは、ハロゲン、OHもしくは(1〜4C)アルコキシで置換されてもよい）、-O(3〜6Cシクロアルキル)、Cyc1、-(1〜6Cアルキル)(3〜6Cシクロアルキル)、-(1〜6Cアルキル)(1〜4Cアルコキシ)、-(1〜6C ヒドロキシアルキル)(1〜4Cアルコキシ)、(1〜6C)ヒドロキシアルキルで置換されてもよい7員の架橋シクロアルキル環、または1〜2個の環内窒素原子を有する架橋7〜8員の複素環式の環であり;
あるいはNR1R2が、(1〜6C)アルキル、OH、CO2H、(1〜3Cアルキル)CO2H、-O(1〜6Cアルキル)および(1〜6C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜6員のアザ環式の環を形成しており;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式の環であり、ここで、hetCyc1は、オキソ、OH、ハロゲンまたは(1〜6C)アルキルで置換されてもよく;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する6員の炭素連結型の複素環式の環であり、ここで、hetCyc2は、F、SO2NH2、SO2(1〜3Cアルキル)またはハロゲンで置換されてもよく;
hetAr1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜4C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
hetAr2は、1〜2個の環内窒素原子を有しており、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよびOHから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
Cyc1は3〜6員のシクロアルキル環であり、これは、-(1〜4Cアルキル)、-OH、-OMe、-CO2H、-(1〜4Cアルキル)OH、ハロゲンおよびCF3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく;
Yは（i）ハロゲン、(1〜4C)アルコキシ、-CF3、-CHF2、-O(1〜4Cアルキル)hetCyc3、-(1〜4Cアルキル)hetCyc3、-O(1〜4Cアルキル)O(1〜3Cアルキル)および-O(3〜6Cジヒドロキシアルキル)から独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、または（ii）NおよびSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環（ここで、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、-O(1〜4Cアルキル)、(1〜4C)アルキルおよびNH2から独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい）、または（iii）ハロゲンおよび(1〜4C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいピリド-2-オン-3-イル環であり;
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5〜6員の複素環式の環であり;
Xは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-または-CH2NRd-であり;
RdはHまたは-(1〜4Cアルキル)であり;
R3はHまたは-(1〜4Cアルキル)であり;
各R4は独立して、ハロゲン、-(1〜4C)アルキル、-OH、-(1〜4C)アルコキシ、-NH2、-NH(1〜4Cアルキル)および-CH2OHから選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6である。
【０１３４】
例えば、Trk阻害薬は、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;および
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含むものであり得る。
【０１３５】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許第8,933,084号および国際公開公報第2011/146336号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載の大環状化合物である。例えば、大環状化合物であるTrk阻害薬は、一般式III
2018534296.tif 000011
を有するものまたはその薬学的に許容される塩であり得、式中:
環Aは、構造
2018534296.tif 000012
を有する環A-I、A-2およびA-3から選択され、
ここで、1と表示した波線は環Bとの環Aの結合点を示し、2と表示した波線はWとの環Aの結合点を示し;
XはNまたはCHであり;
YはHまたはFであり;
R1はH、(1〜3C)アルコキシまたはハロゲンであり;
環Bは、構造
2018534296.tif 000013
を有する環B-1およびB-2から選択され、
ここで、3と表示した波線は環Aとの結合点を示し、4と表示した波線は式IIIのピラゾロ[I,5-a]ピリミジン環との結合点を示し;
WはO、NHまたはCH2であり、ここで、環AがA-2である場合は、WがCH2であり;
mは0、1または2であり;
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1〜3C)アルキルまたはOHであり（ただし、R2とR2aがともにOHであることはないものとする)、R3およびR3aは独立して、H、(1〜3C)アルキルまたはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであるか、あるいは
Dは炭素または窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aとR3aが、これらが結合している原子と一体となって、1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環を形成しており;
Zは＊-NR4aC(＝O)-、＊-ONHC(＝O)-、＊-NR4bCH2-または＊-OC(＝O)-であり、ここで、アスタリスクは、R3を有する炭素とのZ結合点を示し;
R4aはH、(I〜6C)アルキル、フルオロ(I〜6C)アルキル、ジフルオロ(I〜6C)アルキル、トリフルオロ(I〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり;
R4bはH、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)、(1〜6Cアルキル)C(O)-、(3〜6Cシクロアルキル)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1〜6Cアルキル)スルホニル、(3〜6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-または(1〜6Cアルキル)NH(CO)-であり;
Ar1は、ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
Ar2は、ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキまたはヒドロキシ(1〜6C)アルキルである。
【０１３６】
例えば、Trk阻害薬は、
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,13,16,20,21,24-ヘプタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,13,17,21,22,25-ヘプタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-17-メチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-(15R)-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;および
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含むものであり得る。
【０１３７】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許第8,450,322号および国際公開公報第2010/033941号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物である。例えば、置換イミダゾ[1,2B]ピリダジン化合物であるTrk阻害薬は、一般式
2018534296.tif 000014
を有するものまたはその薬学的に許容される塩であり得、式中:
R1はHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
R2はNRbRc、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、CF3、(1〜4C)ヒドロキシアルキル、-(1〜4Cアルキル)hetAr1、-(1〜4Cアルキル)NH(1〜4Cアルキル)、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、フェニル（これは、NHSO2(1〜4Cアルキル)で置換されてもよい）、または(3〜6C)シクロアルキル（これは、(1〜4Cアルキル)、CN、OH、CF3、CO2(1〜4Cアルキル)もしくはCO2Hで置換されていてもよい）であり;
RbはHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
RcはH、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ヒドロキシアルキル、hetAr3またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロゲン、CN、CF3および-O(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、環内窒素原子を有する4員の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、ハロゲン、OH、(1〜4Cアルキル)、(1〜4C)アルコキシ、-OC(＝O)(1〜4Cアルキル)、NH2、-NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)および(1〜4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、窒素である環内ヘテロ原子を有しており、N、OおよびSO2から選択される第2の環内ヘテロ原子または基を有していてもよい5〜6員の複素環式の環を形成しており、ここで、該複素環式の環は、OH、ハロゲン、CF3、(1〜4C)アルキル、CO2(1〜4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)、およびオキソから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、1〜2個の環内窒素原子を有しており、CO2(1〜4Cアルキル)で置換されてもよい7〜8員の架橋複素環式の環を形成しており;
hetAr1は、1〜3個の環内窒素原子を有する5員のヘテロアリール環であり;
hetAr2は、少なくとも1個の環内窒素原子を有しており、NおよびSから独立して選択される第2の環内ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、(1〜4Cアルキル)、ハロゲン、-(1〜4C)アルコキシおよびNH(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく;
hetCyc1は、(1〜4Cアルキル)、CO2HおよびCO2(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい炭素連結型の4〜6員のアザ環式の環であり;
hetCyc2は、(1〜4C)アルキルから選択される置換基で置換されているピリジノン環またはピリダジノン環であり;
hetAr3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
Yは、ハロゲン、(1〜4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル環、またはNおよびSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり;
Xは非存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-または-CH2NRd-であり;
RdはHまたは(1〜4Cアルキル)であり;
R3はHまたは(1〜4Cアルキル)であり;
各R4は独立して、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、OH、(1〜4C)アルコキシ、NH2、NH(1〜4Cアルキル)およびCH2OHから選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6である。
【０１３８】
Trk阻害薬のさらなる例は、WO10/048314（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物である。例えば、置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物であるTrk阻害薬は、一般式V
2018534296.tif 000015
を有するものまたはその薬学的に許容される塩であり得、式中:
R1はHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
R2はNRbRc、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、CF3、(1〜4C)ヒドロキシアルキル、-(1〜4Cアルキル)hetAr1、-(1〜4Cアルキル)NH2、-(1〜4Cアルキル)NH(1〜4Cアルキル)、-(1〜4Cアルキル)N(1〜4Cアルキル)2、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、フェニル（これは、NHSO2(1〜4Cアルキル)で置換されてもよい）、または(3〜6C)シクロアルキル（これは、(1〜4Cアルキル)、CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(CH3)2、F、CF3、CO2(1〜4Cアルキル)、CO2H、C(＝O)NReRfもしくはC(＝O)ORgで置換されてもよい）であり;
RbはHまたは(1〜6Cアルキル)であり;
RcはH、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ヒドロキシアルキル、hetAr3またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロゲン、CN、CF3および-O(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、環内窒素原子を有する4員の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、ハロゲン、OH、(1〜4Cアルキル)、(1〜4C)アルコキシ、-OC(＝O)(1〜4Cアルキル)、NH2、-NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)および(1〜4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、窒素である環内ヘテロ原子を有しており、N、OおよびSO2から選択される第2の環内ヘテロ原子または基を有していてもよい5〜6員の複素環式の環を形成しており、ここで、該複素環式の環は、OH、ハロゲン、CF3、(1〜4C)アルキル、CO2(1〜4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1〜4Cアルキル)、およびオキソから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいはNRbRcが、環内窒素原子を有しており、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を有していてもよい7〜8員の架橋複素環式の環を形成しており、ここで、該環は、CO2(1〜4Cアルキル)で置換されてもよく;
hetAr1は、1〜3個の環内窒素原子を有する5員のヘテロアリール環であり;
hetAr2は、少なくとも1個の環内窒素原子を有しており、NおよびSから独立して選択される第2の環内ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、(1〜4Cアルキル)、ハロゲン、-(1〜4C)アルコキシおよびNH(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく;
hetCyc1は、(1〜4Cアルキル)およびCO2(1〜4Cアルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい炭素連結型の4〜6員のアザ環式の環であり;
hetCyc2はピリジノン環またはピリダジノン環であり、該環は、(1〜4C)アルキルから選択される置換基で置換されてもよく;
hetAr3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
ReはHまたは(1〜4C)アルキルであり;
RfはH、(1〜4C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
あるいはNReRfが、NおよびOから選択されるさらなる環内ヘテロ原子を有していてもよい4〜6員のアザ環式の環を形成しており、ここで、該アザ環式の環はOHで置換されていてもよく;
RgはHまたは(1〜6C)アルキルであり;
Yは（i）ハロゲン、(1〜4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、または（ii）NおよびSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環（ここで、前記ヘテロアリール環は1個もしくは複数個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり;
Xは非存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-または-CH2NRd-であり;
RdはHまたは(1〜4Cアルキル)であり;
R3はHまたは(1〜4Cアルキル)であり;
各R4は独立して、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、OH、(1〜4C)アルコキシ、NH2、NH(1〜4Cアルキル)およびCH2OHから選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6である。
【０１３９】
例えば、Trk阻害薬は、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;および
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される1種類または複数種類の化合物を含むものであり得る。
【０１４０】
さらなるTrk阻害薬は、米国特許出願公開第2015/0166564号およびWO2012/158413において知得され得、これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000016
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
Y-B部分とNH-C(＝X)-NH部分はトランス配置であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、Hおよび(1〜3C)アルキルから選択され;
XはO、SまたはNHであり;
R1は(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cスルファニル)(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルキルアミノ)(1〜3C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、ジ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、hetAr5(CH2)0〜1またはAr5(CH2)0〜1であり;
R2はH、FまたはOHであり;
Yは結合、-O-または-OCH2-であり;
BはAr1、hetAr1、1〜6Cアルキルまたは(1〜6C)アルコキシであり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O-、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1-2C)アルキルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは式C-1、C-2またはC-3
2018534296.tif 000017
であり、
R3はH、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はH、OH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノ-カルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C)アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノカルボキシ、hetCyc2C(＝O)O-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノ-カルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)ピリジノニル、N-(1〜3Cトリフルオロアルキル)ピリジノニル、(1〜4Cアルキルシロキシ)(1〜6C)アルコキシ、イソインドリン-1,3-ジオニル(1〜6C)アルコキシまたはN-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルであり;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アシルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、CF3、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;
hetAr3は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、(1〜3C)トリフルオロアルキルおよびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環;または1〜3個の環内窒素原子を有する9〜10員の二環式のヘテロアリールであり;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5はH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、フェニル[ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニルまたはトリフルオロ(1〜3Cアルキル（alky）)アミドであるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)O-、(1〜6)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O)またはSO2に酸化されていてもよく;
hetAr5は、N、OまたはSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、該環は、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシおよびCF3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく;
Ar5は、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、CF3O-、(1〜4C)アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R3aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R3bは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロアルキルおよびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４１】
Trk阻害薬のさらなる例は国際公開公報第2014078454号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000018
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得、
式中:
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
環Aは式A-1またはA-2
2018534296.tif 000019
であり、
YはH、ハロゲン、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、CN、アミノカルボニルまたは(1〜4Cアルコキシ)カルボニルであり;
Ra、RbおよびRcは独立して、H、ハロゲン、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシおよびCNから選択され;
BはNR1、O、結合、CRdRe、SまたはSO2であり;
DはNR1、O、結合、CRfR8、SまたはSO2であり;
EはNR1、O、結合またはCRhR＼SもしくはSO2であり;
FはCRjRkであり;
ただし、B、D、EおよびFがこれらが結合している原子と一体となることによって形成される環は少なくとも5個の原子を含むものであり、B、DまたはEのうちのゼロ個または1個はNR1またはOであるものとし;
GはCRmRnであり;
KはNR1であり;R1は(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜6C)シクロアルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3Cアルコキシ)(2〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜6C)アルキルC(＝O)-または(1〜6Cアルコキシ)C＝O-であり;
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R＼ RjおよびRkは独立して、H、OH、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(3〜6C)シクロアルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3Cアルコキシ)(2〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、ヒドロキシ(2〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(2〜6C)シアノアルキル、(1〜6C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(1〜3Cアルコキシ)(2〜6C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]であり、
あるいは、RdとRe、もしくはRfとR8、もしくはRhとR1、もしくはR＊およびRkのペアのうちの1つが、これらが結合している炭素原子と一体となって(3〜6C)シクロアルキル、オキセタニルもしくはアゼチジニル環を形成しているか、またはRdとRe、もしくはRfとR8、もしくはRhとR1、もしくはRjおよびRkのペアのうちの1つがオキソ基を形成しており、
ここで、Bがヘテロ原子に連結されている場合は、RdとReのうちの一方だけがOHであってもよく、ともにOHであることはなく、Dがヘテロ原子に連結されている場合は、RfとR8のうちの一方だけがOHであってもよく、ともにOHであることはなく、Eがヘテロ原子に連結されている場合は、RhとR'のうちの一方だけがOHであってもよく、ともにOHであることはなく、Fがヘテロ原子に連結されている場合は、RjとRkがOHのうちの一方だけであってもよく、ともにOHであることはなく;
RmはH、(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
R"はHもしくは(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]であるか、または
RmとRnが一体となってオキソ基を形成しており;
RpはH、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(3〜6C)シクロアルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3Cアルコキシ)(2〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、ヒドロキシ(2〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(2〜6C)シアノアルキルであり;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000020
であり;
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はOH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ（fluro）(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ、トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ、シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C)アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc2C(＝O)0-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニル、hetAr5またはhetCyc4-0-であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アシルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;hetAr3は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000021
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル（1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
hetCyc4は、環内窒素原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい7〜8員の架橋複素環であり;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O)またはSO2に酸化されていてもよく;
R3aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４２】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078417号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000022
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
環Aは
2018534296.tif 000023
であり;
R1は、ハロゲンおよび(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
R2は(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(3〜4C)シクロアルキル[1個もしくは2個のフルオロで置換されてもよい]であり;
R6はHまたはCH3であり;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000024
であり;
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;R4はhetAr4、hetAr5またはヒドロキシ(1〜6C)アルコキシであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されている5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000025
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ（fiuoro）(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O）またはSO2に酸化されていてもよく;Rは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキル（a!kyl）チオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４３】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078408号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000026
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
XはO、S、NHまたは-N-CNであり;
環Aは式A-1 A-2、A-3またはA-4
2018534296.tif 000027
であり;
R1はH、ハロゲン、(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(3〜5C)シクロアルキルであり;
YはAr1またはhetAr1であり;
Ar1は、ハロゲン、(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]および(1〜3C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
hetAr1は、ハロゲン、(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]および(1〜3C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいピリジルであり;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000028
であり;
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;Arは、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はOH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ、トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ、シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc2C(＝O)0-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルまたはhetAr5であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アシルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;
hetAr3は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;AT3は、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000029
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいはR4およびR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O）またはSO2に酸化されていてもよく;
R3aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル（alkyI）)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４４】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078378号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000030
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
環BとNH-C(＝X)-NH部分はトランス配置であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、Hおよび(1〜3C)アルキルから選択されるか、
あるいは、RcおよびRdが独立してHおよび(1〜3C)アルキルから選択され、RaとRbが、これらが結合している原子と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
R1は(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cスルファニル)(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルキルアミノ)(1〜3C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、ジ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルまたはヒドロキシカルボニル(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルであり;
R2はH、FまたはOHであり;
環BはAr1またはhetAr1であり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF30-、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1〜2C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは、式C-1〜C-13
2018534296.tif 000031
から選択され;
RはH、NH2、CN、ハロゲン、(1〜3C)アルキル[1〜3個のフルオロで置換されてもよい]、H2NC(＝O)-、(1〜3Cアルキル)NHC(＝O)-、ジ(1〜3Cアルキル)NHC(＝OK ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、CH3OCH2CH2、(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルコキシであり;
R3aはH、(1〜3C)アルキル、CF3CH2CH2、HCF2CH2CH2、H2FCCH2CH2、CF3CH2、HOCH2CH2、MeOCH2CH2または(3〜4C)シクロアルキルであり;
R4はH、OH、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc C(＝O)0-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルまたはhetAr5であり;
R4aはH、(1〜6C)アルキル、CF3CH2CH2、HCF2CH2CH2、H2FCCH2CH2、CF3CH2、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、Ar4、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、hetCyc3、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルまたはhetAr5であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アシルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;
hetArは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Arは、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は独立して、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル[1〜3個のフルオロで置換されてもよい]、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000032
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5はH、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル[ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]であり;
R5aはH、(1〜6C)アルキル、CF3CH2CH2、HCF2CH2CH2、H2FCCH2CH2、CF3CH2、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(3〜4C)シクロアルキルまたはフェニル[ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]であり;
Rは(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルまたはフェニル[ハロゲン、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニルおよびトリフルオロ(1〜3C)アルキルアミドから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]であり;
R8aおよびR8bは独立して、H、ハロゲン、CN、NH2、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルホニル、(3〜6Cシクロアルキル)スルホニル、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、(1〜6Cアルキル)NH-、フェニル[(1〜6Cアルキル)SO2-で置換されてもよい]またはhetAr4であり、ここで、R8aとR8bのうちの一方だけがフェニル[(1〜6Cアルキル)SO2-で置換されてもよい]またはhetAr4であってもよく;
R9はH、(1〜6C)アルキル、CF3CH2-、CF3CH2CH2-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルまたは(3〜4C)シクロアルキルであり;
R10は(3〜6C)シクロアルキルまたはフェニル[ハロゲン、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニルおよびトリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミドから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい]である。
【０１４５】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078372号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000033
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
環BとNH-C(＝X)-NH部分はトランス配置であり;
Ra、Rb、R°およびRdは独立して、Hおよび(1〜3C)アルキルから選択されるか、
あるいは、RcおよびRdが独立してHおよび(1〜3C)アルキルから選択され、RaとRbが、これらが結合している原子と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
R1は(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cスルファニル)(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルアミノ(1〜3C)アルキル、(1〜4C）アルコキシカルボニル(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、ジ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルまたはヒドロキシカルボニル(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルであり;
R2はH、FまたはOHであり;
環BはAr1またはhetAr1であり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF30-、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1〜2C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは、式C-1〜C-9
2018534296.tif 000034
から選択され;
RはH、ハロゲンまたはフェニル[ハロゲンおよび(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい]であり;
R7aおよびR7bは独立して、H、(1〜6C)アルキルまたはフェニル[ハロゲンおよび(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい]であり、ここで、R7aとR7bのうちの一方だけが、ハロゲンおよび(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであってもよく;
R8は、ハロゲン、(1〜3C)アルキルおよび(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
R9はH、ハロゲン、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(1〜6C)アルコキシであり;
R10はHまたは(1〜6C)アルキルである。
【０１４６】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078331号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I-C
2018534296.tif 000035
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
環Aは式A-1またはA-2
2018534296.tif 000036
であり、
ここで、点線は、存在していてもよい二重結合であり;
環Aが式A-1である場合はnが0または1であり、環Aが式A-2である場合はnが0であり;
G1、G2およびG3は独立してCRXまたはNであり、ここで、G1、G2およびG3のうちNであってもよいのは2つ以下であり;
各Rxは独立して、H、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシであり;
R1はH、ハロゲン、(1〜3C)アルコキシ(1〜3C)アルキル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜3Cアルキル)スルファニル(1〜3C)アルキル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜3C)アルキル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜3C)アルコキシ(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜3Cアルキル)スルファニル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、シアノ(1〜3C)アルキル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜4C)アルキル(1〜5個のフルオロで置換されてもよい)、CH3CH2NRy、CF3CH2NRy、HCF2CH2NRy、H2CFCH2NRy、CH3NRyCH2、RyRyNCH2CH2、RyRyNCH2CFHまたはRyRyNCH2CF2であり;
各Ryは独立して、Hまたはメチルであり;
nが0である場合、Rは、H、ハロゲン、(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜6C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH20-、アミノ(1〜3C)アルキル、CF3CH2NHCH2、HCF2CH2NHCH2、C5〜C8架橋シクロアルキル、hetCyc3、hetCycaCH2、Cyca、hetAr1およびAr1からなる群より選択され、
nが1である場合、Rは、H、ハロゲン、CF3、F2CH、FCH2、メチルおよびメトキシからなる群より選択される。
hetCyc3は、N、OおよびSから選択される環内ヘテロ原子を有しており、OH、F、(1〜6C)アルコキシまたは(1〜6C)アルキル[1〜3個のフルオロで置換されてもよい]から独立して選択される1〜3つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
Cycaは、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、FまたはOHで置換されてもよい(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1〜2C)アルキルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリールであり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF30-、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)スルファニル、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
RaはH、(1〜3C)アルキル、シクロプロピル、シクロブチルまたはCF3であり、
RbはH、メチルまたはエチルであるか、
あるいは、RaとRbが、これらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員のシクロアルキル環を形成しており;
RcはH、メチルまたはエチルであり
RdはCF3CH2CH2、フェニルまたはフェニルCH2-であり、ここで、該フェニル環の各々は、ハロゲン、メトキシおよびメトキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000037
であり;
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキル、C5〜C8架橋シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetArは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はOH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ、トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ、シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc2C(＝O)0-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニル、hetAr5、Ar4-0-、hetCyc4-0-、Cyc'-O-またはアミノヒドロキシ(1〜6C)アルコキシであり;hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、1〜4Cアルコキシ)カルボニル、(1〜6C)アシル、ハロゲンおよびオキソから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される 1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;
hetCyc4は、環内窒素原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜8員の単環式、スピロ環式または架橋型の複素環であり;
Cyc1は、アミノ基で置換されてもよい3〜6員の炭素環であり;hetAr3は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Arは、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000038
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O）またはSO2に酸化されていてもよく;
R3aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４７】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078328号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I-1
2018534296.tif 000039
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
環Aは、式A-1、A-2、A-3またはA-4
2018534296.tif 000040
から選択され;
R1はH、ハロゲン、(1〜3C)アルコキシ(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3Cアルキル)スルファニル(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜3Cアルキル)スルファニル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、シアノ(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、(1〜4C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]、CH3CH2NRa、CF3CH2NRa、HCF2CH2NRa、H2CFCH2NRa、CH3NRaCH2、R^^CHzCHsまたはR^^CHzCFzであり;
各Raは独立して、Hまたはメチルであり;
RxおよびRyは独立して、H、ハロゲン、(1〜3C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(1〜3C)アルコキシ[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]から選択され;
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000041
であり;
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Arは、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetArは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はOH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ、シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc2C(＝O)0-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルまたはhetAr5であり;
hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アシルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル（aikyl）、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;hetAr3は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000042
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(-0)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O）またはSO2に酸化されていてもよく;
R3aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４８】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078325号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I: 
2018534296.tif 000043
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
環Aは式A-1、A-2、A-3、A-4、A-5またはA-6
2018534296.tif 000044
であり;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
R1は式R1-1、R1-2またはR1-3
2018534296.tif 000045
であり;
Y1はCH3CH2-、CF3CH2-、CH30-、F3CO-、F2CHO-、FCH20-、CH3S-、F3CS-、F2CHS-またはFCH2S-であり;
Y2はO、S、NH、MeN-またはCH2であり;
Y3はCH3O-、CH3S-、MeNH-またはMe2N-であり;
Y4はCH2であり、Y5はSもしくはOであるか、またはY4がSもしくはOであり、Y5がCH2であり;
R2はハロゲン、(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜3C)アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)、CH3OCH2-(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)、(1〜3Cアルキル)スルファニル、ジ(1〜3C)アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロブチルまたはアゼチジニルであり、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチルおよびアゼチジニルの各々は1〜2個のフルオロで置換されてもよく;
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000046
であり、
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はH、OH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc C(＝O)O-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルまたはhetAr5であり;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシルおよびハロゲンから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;
hetAr3は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Arは、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000047
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;AT4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O）またはSO2に酸化されていてもよく;
R3aはハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ(1〜3C)トリフルオロアルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;R5aは(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１４９】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078323号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000048
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
環BとNH-C(＝X)-NH部分はトランス配置であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、Hおよび(1〜3C)アルキルから選択されるか、
あるいはR°およびRdが独立してHおよび(1〜3C)アルキルから選択され、RaとRbが、これらが結合している原子と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
R1は(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cスルファニル)(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルキルアミノ)(1〜3C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、ジ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルまたはヒドロキシカルボニル(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルであり;
R2はH、FまたはOHであり;
環BはAr1またはhetAr1であり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF30-、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1〜2C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは
2018534296.tif 000049
であり;
R3はH、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキル、hetAr2またはC5〜C8の架橋炭素環式の環であり;
Ar2は、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4は、-6Cアルキル)SO2-、(1〜6Cアルキル)C(＝O)-および構造
2018534296.tif 000050
2018534296.tif 000051
から選択され;
Rmは1〜3個のフルオロで置換されている(1〜3C)アルキル、または(3〜4C)シクロアルキルであり;
Rnは(1〜3C)アルキルであり;
Rqは1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルであり;
Rxは(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-、(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜3C)アルコキシまたはトリフルオロ(1〜6C)アルキルであり;
nは0、1、2、3または4であり;
mは0、1、2または3であり;
RyはFまたは1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルであり;
pは0、1または2であり;
Rzは(3〜4C)シクロアルキル、または1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルであり;R5はH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルスルファニル、フェニル[ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよい]、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミドである。
【０１５０】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2014078322号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式I
2018534296.tif 000052
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得、式中:
XはO、S、NHまたはN-CNであり;
環Aは
2018534296.tif 000053
であり;
DはOまたはSであり;
R1は、ハロゲンおよび(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニルであり;
Rは(1〜6C)アルキル[1〜5個のフルオロで置換されてもよい]または(3〜6C)シクロアルキル[1個もしくは2個のフルオロで置換されてもよい]であり;
環Cは式C-1またはC-2
2018534296.tif 000054
であり;
R3は(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3〜7C)シクロアルキルまたはhetAr2であり;
Arは、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式の環であり;hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4はH、OH、(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、シアノ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、アミノ(1〜6C)アルキル、アミノカルボニル(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルキル、スルファミド(1〜6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルキル、hetAr3(1〜6C)アルキル、Ar3(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、モノフルオロ(1〜6C)アルコキシ、ジフルオロ(1〜6C)アルコキシ、トリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2〜6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2〜6C)アルコキシ、シアノ(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2〜6C)アルコキシ、アミノ(2〜6C)アルコキシ、ヒドロキシル-カルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2(1〜6C)アルコキシ、hetAr3(1〜6C)アルコキシ、Ar3(1〜6C)アルコキシ、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、(1〜3Cアルキルスルホニル)(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル[F、OH、(1〜6Cアルキル)、(1〜6C）アルコキシもしくは(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキルで置換されてもよい]、hetAr4、hetAr4-0-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1〜4Cアルコキシカルボニル)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1〜6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1〜6C)アルコキシ、hetCyc2C(＝O)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルスルホンアミド(1〜6C)アルコキシ、(1〜3C)アルキルアミド(1〜6C)アルコキシ、ジ(1〜3Cアルキル)アミノ-カルボキシ、hetCyc2C(＝O)O-、ヒドロキシジフルオロ(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(1〜3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N-(1〜3Cアルキル)オキサジアゾロニルまたはhetAr5であり;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、(1〜4Cアルキルカルボキシ)(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アシルから独立して選択される1〜2つの基で置換されてもよい4〜6員の複素環式の環であり;hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環内ヘテロ原子を有しており、F、CN、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アシル-、(1〜6C)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび(1〜4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい4〜7員の複素環であり;
hetArは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内原子を有しており、(1〜6C)アルキルで置換されてもよい5員のヘテロアリール環であり;
Arは、(1〜4C)アルコキシで置換されてもよいフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノ、(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)、フルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、ジフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノ、トリフルオロ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(3〜4Cシクロアルキル)アミノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr5は、構造
2018534296.tif 000055
から選択される基であり、
ここで、Rzは(3〜4C)シクロアルキルまたは(1〜3C)アルキル(1〜3個のフルオロで置換されてもよい)であり、前記hetAr5基の各々は、Fおよび1〜3個のフルオロで置換されてもよい(1〜3C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよく;
Ar4は、(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つまたは複数の基で置換されてもよいフェニルであり;
R5は(1〜6C)アルキル、モノフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、テトラフルオロ(2〜6C)アルキル、ペンタフルオロ(2〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1〜4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜3Cアルコキシ)(1〜4C)アルキル、(1〜4Cアルキル)OC(＝O)-、(1〜6C)アルキルチオ、(3〜4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ(1〜3Cアルキル)アミド、またはフェニル（ハロゲン、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい)であるか;あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の炭素環式の環を形成しているか、あるいは
R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される環内ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和または不飽和の複素環式の環を形成しており、ここで、前記複素環式の環は、(1〜6Cアルキル)C(＝O)0-、(1〜6C)アシル、(1〜6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよく、前記環内イオウ原子はS(＝O）またはSO2に酸化されていてもよく;3aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは水素、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、フェニル[(1〜6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF30-、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)OC(＝O)-、アミノカルボニル、(1〜6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6Cアルキル)SO2-、HOC(＝O)-および(1〜3Cアルコキシ)(1〜3Cアルキル)OC(＝O)-から独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6Cシクロアルキル)CH2-(3〜6Cシクロアルキル)C(＝O)-、(1〜3Cアルコキシ)(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルスルホニル、NH2、(1〜6Cアルキル)アミノ、ジ(1〜6Cアルキル)アミノおよび(1〜3Cトリフルオロアルコキシ)(1〜3C)トリフルオロ（fIuoro）アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環であり;
R5aは水素、ハロゲン、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環内ヘテロ原子を有しており、(1〜6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で置換されてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。
【０１５１】
Trk阻害薬のさらなる例は、国際公開公報第2015175788号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は化合物1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素、またはその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの態様では、該化合物は塩化物塩である。
【０１５２】
例示的なTrk阻害薬としては、AR-772、AR-786、AR-256およびAR-618が挙げられる。
【０１５３】
Trk阻害薬の非限定的な例は米国特許第8,299,057号および国際公開公報第2009/013126号において知得され得、これらはともに、参照によりその全体が組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式（I)
2018534296.tif 000056
（式中:
Xは-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR’)-または-C(R’R”)-であり、ここで:
R’はC1〜C6アルキルであり、R”は水素であり;
Arは、ハロゲン、ニトロ、COR4、OR7、NR5R6、NHSO2R10、ヘテロシクリル（さらにこれが直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルまたはヘテロシクリルアルキルによって置換されてもよい）によって置換されてもよい直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキル（さらにこれがヘテロシクリルもしくはC1〜C6アルコキシカルボニルによって置換されてもよい）またはC1〜C6ジアルキルアミノによって置換されてもよいヘテロシクリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
R4は、NR5R6、あるいはヘテロシクリル（直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルまたはC1〜C6ジアルキルアミノによってさらに置換されていてもよい）であり;
R5およびR6は独立して、水素、R8R9N-C2〜C6アルキル、R8O-C2〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルもしくはヘテロシクリル（これがさらにアルキルによって置換されてもよい）によってさらに置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキル、ヒドロキシルもしくはトリフルオロC1〜C6アルキルによって置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル（これがさらに、ハロゲンもしくはヘテロシクリルによって置換されてもよい）によって置換されてもよいヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルまたはフェニルであるか、
あるいはR5とR6が、これらが結合している窒素原子と一体となって、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキル（さらにこれがヘテロシクリルもしくはC1〜C6アルコキシカルボニルによって置換されてもよい）、C1〜C6ジアルキルアミノまたはヘテロシクリルによって置換されてもよいヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R7は、C1〜C6ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（さらにこれがC1〜C6アルキルによって置換されている）によって置換されてもよい直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキルであり;
R8およびR9は独立して、さらに置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルであり;
R10は、さらに置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルであり;
Rは、ハロゲンまたは直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルで置換されてもよいフェニルまたはピリジルであり;
R1、R2およびR3は水素である）
の化合物;
またはその光学異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩であり得る。
【０１５４】
例えば、Trk阻害薬は、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）またはその薬学的に許容される塩であり得る。例えば、Trk阻害薬は、多形体、例えば、米国特許出願公開第2015/0051222号または国際公開公報第2013/174876号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載のものであり得る。いくつかの態様では、Trk阻害薬が、米国特許出願公開第2015/0283132号、国際公開公報第2015/124697号、米国特許第8,946,226号、国際公開公報第2010/012733号、米国特許第8,912,194号および国際公開公報第2010/058006号（これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に開示されているいずれかのものであり得る。
【０１５５】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許出願公開番号 国際公開公報第2015/017533号において知得され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５６】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許出願公開第2016/0272725号および国際公開公報第2015/112806号において知得され得、これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、Trk阻害薬は、式（I-A)
2018534296.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
環A'および環B'は各々、独立して、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環A'と環B'のうちの一方が単環式のアリールまたはヘテロアリールであり、他方が二環式のヘテロアリールであり;環A'と環B'のうちの少なくとも一方は環構成員の少なくとも1個の窒素を含むものであり;
L1およびL2の各々は独立して-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk')-、-S-、-S(O)-または-S(O)2であり;R1およびR2の各々は独立して、H、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール、-ORa'、-OC(O)Ra'、-OC(O)NRa’Rb'、-OS(O)Ra'、-OS(O)2Ra'、-SRa'、-S(O)Ra'、-S(O)2Ra'、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb'、-OS(O)NRa’Rb'、-OS(O)2NRa’Rb'、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb'、-NRa’C(O)ORb'、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa'S(O)Rb'、-NRa’S(O)2Rb'、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra'、-C(O)ORa'、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb'、-P(O)Ra’Rb'、-P(O)2Ra’Rb'、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb'、-P(O)ORa'、-P(O)2ORa'、-CNまたは-NO2であるか、あるいはR1’とR2’が、これらが結合している炭素（1個または複数個）と一体となって、C3〜6シクロアルキルまたは4〜6員のヘテロシクロアルキルを形成しており、ここで、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、単環式または二環式のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクロアルキル内の各水素原子は独立して、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORe'、-OC(O)Re'、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re'、-OS(O)2Re'、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NReRf、-SRe'、-S(O)Re'、-S(O)2Re'、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re”、-C(O)ORe'、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe'、-P(O)2ORe’、-CNまたは-NO2によって置換されてもよく;
各Rk’は独立して、H、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、ここで、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール内の各水素原子は独立して、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-Ore'、-OC(O)Re'、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re'、-OS(O)2Re'、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe'、-S(O)Re'、-S(O)2Re'、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re'、-C(O)ORe'、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe'、-P(O)2ORe'、-CNまたは-NO2によって置換されてもよく;
R3’およびR4’の各々は独立して、重水素、ハロゲン、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd'、-OC(＝N)NRc’Rd'、-OS(O)Rc'、-OS(O)2Rc'、-OS(O)NRc’Rd'、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc'、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc'、-S(O)NRc’Rd'、-S(O)2NRc'Rd'、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd'、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(＝N)NRc'Rd'、-NRc’S(O)Rd'、-NRc’S(O)2Rd'、-NRc’S(O)NRc’Rd'、-NRc’S(O)2NRc’Rd'、-C(O)Rc'、-C(O)ORc'、-C(O)NRc’Rd'、-C(＝N)NRc’Rd'、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd'、-P(O)2Rc’Rd'、-P(O)NRc’Rd'、-P(O)2NRc’Rd'、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc'、-CN、-NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリールであるか、あるいは任意の2つのR3’基または任意の2つのR4’基が、これらが結合している環と一体となってC5〜8シクロアルキルまたは5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成しており、ここで、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール C5〜8シクロアルキルまたは5〜8員のヘテロシクロアルキル内の各水素原子は独立して、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-ORe'、-OC(O)Re'、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re'、-OS(O)2Re'、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe'、-S(O)Re'、-S(O)2Re'、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe'C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re'、-C(O)ORe'、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORE'、-P(O)2ORe'、-CNまたは-NO2によって置換されてもよく;
R7’はH、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、ここで、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール内の各水素原子は独立して、重水素、ハロゲン、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi'Rj'、-OS(O)Ri'、-OS(O)2Ri'、-OS(O)NRi'Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi'、-S(O)Ri'、-S(O)2Ri'、-S(O)NRi'Rj'、-S(O)2NRi'Rj'、-NRi'Rj'、-NRi'C(O)Rj'、-NRi'C(O)ORj'、-NRi'C(O)NRi'Rj'、-NRi'S(O)Rj'、-NRi'S(O)2Rj'、-NRi'S(O)NRi'Rj'、-NRi'S(O)2NRi'Rj’、-C(O)Ri'、-C(O)ORi'、-C(O)NRi'Rj'、-PRi'Rj'、-P(O)Ri'Rj'、-P(O)2Ri'Rj'、-P(O)NRi'Rj'、-P(O)2NRi'Rj’、-P(O)ORi'、-P(O)2ORi'、-CNまたは-NO2によって置換されてもよく;
Ra'、Rb'、Rc'、Rd'、Re'、Rf’、Ri'およびRj'の各々は独立して、H、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
m'は2、3、4または5であり;
n'は2、3または4であり;
p'は0、1、2、3または4であり;
q'は0、1、2、3または4である
もの;あるいはその薬学的に許容される塩であり得る。例示的なTrk阻害薬としてはTPX-0005が挙げられる。
【０１５７】
Trk阻害薬は、米国特許第9,187,489号および国際公開公報第2013/183578号（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）にみられるものであってもよい。例示的なTrk阻害薬としては、PLX7486およびDS-6051が挙げられる。
【０１５８】
Trk阻害薬の非限定的な例は米国特許出願公開第2015/0306086号および国際公開公報第2013/074518号において知得され得、これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例示的なTrk阻害薬としてはTSR-011が挙げられる。
【０１５９】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許第8,637,516号、国際公開公報第2012/034091号、米国特許第9,102,671号、国際公開公報第2012/116217号、米国特許出願公開第2010/0297115号、国際公開公報第2009/053442号、米国特許第8,642,035号、国際公開公報第2009092049号、米国特許第8,691,221号、国際公開公報第2006131952号において知得され得、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例示的なTrk阻害薬としては、Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015に記載のGNF-4256;およびACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012に記載のGNF-5837（N-[3-[[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-インドル-6-イル]アミノ]-4-メチルフェニル]-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-尿素)が挙げられ、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１６０】
Trk阻害薬のさらなる例としては、米国特許出願公開第2010/0152219号、米国特許第8,114,989号および国際公開公報第2006/123113号に開示されているものが挙げられ、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例示的なTrk阻害薬としては、Cancer 117(6):1321-1391, 2011に記載のAZ623;Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015に記載のAZD6918;Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012に記載のAZ64;Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009に記載のAZ-23（(S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン）;およびAZD7451が挙げられ;これらは各々、参照によりその全体が組み入れられる。
【０１６１】
Trk阻害薬としては、米国特許第7,615,383号;同第7,384,632号;同第6,153,189号;同第6,027,927号;同第6,025,166号;同第5,910,574号;同第5,877,016号;および同第5,844,092号に記載のものも挙げられ得、これらは各々、参照によりその全体が組み入れられる。
【０１６２】
Trk阻害薬のさらなる例としては、Int. J. Cancer 72:672-679, 1997に記載のCEP-751;Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015に記載のCT327;国際公開公報第2012/034095号に記載の化合物;米国特許第8,673,347号および国際公開公報第2007/022999号に記載の化合物;米国特許第8,338,417号に記載の化合物;国際公開公報第2016/027754号に記載の化合物;米国特許第9,242,977号に記載の化合物;米国特許出願公開第2016/0000783号に記載の化合物;PLoS One 9:e95628, 2014に記載のスニチニブ（N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-インドル-3-イリデン)メチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド）;国際公開公報第2011/133637号に記載の化合物;米国特許第8,637,256号に記載の化合物;Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014に記載の化合物;Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009に記載の化合物;ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015に記載の(R)-2-フェニルピロリジン置換イマジゾ（imadizo）ピリダジン、例えば、(4-((5-クロロ-4-(メチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン;PLoS One 8(12):e83380, 2013に記載のGTx-186および他のもの;Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010に記載のK252a（(9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシ-10-(メトキシカルボニル)-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン）;J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008に記載の4-アミノピラゾリルピリミジン、例えば、AZ-23（((S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン)）;Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007に記載のPHA-739358（ダヌセルチブ）;J. Neurochem. 72:919-924, 1999に記載のGo 6976（5,6,7,13-テトラヒドロ-13-メチル-5-オキソ-12H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-12-プロパンニトリル）;IJAE 115:117, 2010に記載のGW441756（(3Z)-3-[(1-メチルインドル-3-イル)メチリデン]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン）;J. Carcinog. 12:22, 2013に記載のミルシクリブ（milciclib）（PHA-848125AC）;AG-879（(2E)-3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-シアノ-2-プロペンチオアミド）;アルチラチニブ（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;カボザンチニブ（N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;レスタウルチニブ（(5S,6S,8R)-6-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-7,8,14,15-テトラヒドロ-5H-16-オキサ-4b,8a,14-トリアザ-5,8-メタノジベンゾ[b,h]シクロオクタ[jkl]シクロペンタ[e]-as-インダセン-13(6H)-オン）;ドバチニブ（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;ONO-5390556;レゴラフェニブ（4-[4-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド 水和物）;VSR-902Aが挙げられ;上記の参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１６３】
いくつかの態様では、Trk阻害薬が、
(6R)-9-フルオロ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]ヘキサコサ-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-ヒドロキシ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R,15R)-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13R)-9-フルオロ-13-ヒドロキシ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]ヘプタコサ-1(26),7,9,11,20(27),21,24-ヘプタエン-19-オン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]ヘキサコサ-1(24),7,9,18(25),19,22-ヘキサエン-17,26-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,13,16,20,21,24-ヘプタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,13,17,21,22,25-ヘプタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-14-オキサ-2,11,18,19,22-ペンタアザペンタシクロ[14.5.2.17,11.02,6.019,23]テトラコサ-1(22),7,9,16(23),17,20-ヘキサエン-15,24-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R,13R)-9,13-ジフルオロ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-17-メチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オン;
1-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]-2-ヒドロキシエタン-1-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン;
(6R)-9-フルオロ-16-メタンスルホニル-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン;
2-[(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-イル]酢酸;
(6R)-9-フルオロ-17-メタンスルホニル-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン;
(6R)-N-エチル-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-17-カルボキサミド;
(6R)-N-エチル-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-16-カルボキサミド;
(6S)-9-フルオロ-4,13-ジオキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-3,18-ジオン;
(6S)-9-フルオロ-4,13-ジオキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-ヘプタエン-3,17-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R,13R)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R,13S)-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7,9,11,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(6R)-9-フルオロ-15,15-ジメチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,17,21,25,26,29-オクタアザヘキサシクロ[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]トリアコンタ-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-ノナエン-22-オン;
(6R)-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,19,21,25,26,29-ヘプタアザヘキサシクロ[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]トリアコンタ-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-デカエン-22-オン;
(6R)-9-フルオロ-13,13-ジメチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-1(23),7,9,17(24),18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン;
(4R,6R,15S)-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(4R,6S,15S)-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(4R,6R)-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(4R,6S)-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(4R,6R)-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(4R,6S)-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプタエン-17-オン;
(4R,6R,15R)-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;
(4R,6S,15R)-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン;および
(15S)-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-ヘプタエン-18-オン、またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される。
【０１６４】
いくつかの態様では、Trk阻害薬が、
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(3-メチルピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸;
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロブチル-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン;
(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル）ピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル）ピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
(R)-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
トランス-4-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(シアノメチル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-((2R,4R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-tert-ブチル-5-((2R,4R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,4R)-2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-スルファモイルピペリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-スルファモイルエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド（ジアステレオマー1);
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド（ジアステレオマー（Diasteromer）2);
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-1-(メチルスルホンアミド)プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル）ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル）ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(5-(2,5-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(5-(2,5-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
((R)-5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(3-フルオロ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(3-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(3-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(3-フルオロ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノエトキシ）フェニル）ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル）ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル）ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(R)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
N-(3-クロロ-2-フルオロプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((シス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロブチル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(シクロプロピルメチル)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-(1-シクロプロピルエチル)-5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-シクロプロピルエチル)-5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((S)-1-シクロプロピルエチル)-5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-アゼチジン-1-イル(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン;
(R)-(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
(5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
5-((R)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((2R,3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)プロピルカルバミン酸tert-ブチル;
(R)-N-(3-アミノプロピル)-5-(2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((S)-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((R)-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-クロロエトキシ)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(4-ヒドロキシブチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-クロロエチル)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-ブロモエトキシ)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((2S,3R)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((2R,3S)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-(2-(2-エチル-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロブチル-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((シス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-キヌクリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2-エチル-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(2-エチル-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2-エチル-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-クロロエチル)-5-(2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-((2R)-2-(2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R)-2-(2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-((2R)-2-(3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R)-2-(3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-((2R)-2-(3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R)-2-(3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-5-((2R)-2-(2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R)-2-(2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,5S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,5S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,5S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,5S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,4S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,4S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2R,4S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2S,5R)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((2S,5R)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-イル)-N-((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-(5-(2-(2-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン;
(R)-3-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)プロピルカルバミン酸tert-ブチル;
(R)-N-(3-アミノプロピル)-5-(2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(2-tert-ブトキシエトキシ)-5-(2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-tert-ブチル-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロブチル-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(シクロプロピルメチル)-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-シクロプロピルエチル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
N-((S)-1-シクロプロピルエチル)-5-((R)-2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
5-((R)-2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-((トランス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;および
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される。
【０１６５】
いくつかの態様では、Trk阻害薬が、
5-フルオロ-2-[[(l S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル;（(2E)-3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-シアノ-2-プロペンチオアミド);
2,2-ジクロロ-N-[3-[(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル]-N-メチルアセトアミド;
N-[3-[[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-インドル-6-イル]アミノ]-4-メチルフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-尿素;
(S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン,4-ジアミン;
5,6,7,13-テトラヒドロ-13-メチル-5-オキソ-12H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-12-プロパンニトリル;
1,3-ジヒドロ-3-[(1-メチル-1H-インドル-3-イル)メチレン]-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン;またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される。
【０１６６】
いくつかの態様では、Trk阻害薬が、 
(2R)-2-({4-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)エタノール;
5-ブロモ-N4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-N2-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(2R)-2-({5-クロロ-4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)エタノール;
(2R)-2-({5-クロロ-4-[(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)エタノール;
(3S)-3-({5-クロロ-4-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルプロパンアミド;
2-({5-クロロ-2-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)プロパン-1,3-ジオール;
2-[(5-クロロ-6-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ]ピリミジン-4-イル)アミノ}プロパン-1,3-ジオール;
5-クロロ-N4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-N2-[(1S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン;
(2R)-2-({4-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-7-フルオロキナゾリン-2-イル}アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)エタノール;および
2-[(5-クロロ-6-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-{[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]プロパン-1,3-ジオール;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される。
【０１６７】
いくつかの態様では、Trk阻害薬が、
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素塩酸塩;
トランス-1-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラ-ゾール-3-イル)尿素;
トランス-1-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラ-ゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-(ピリジン-3-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラ-ゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)チオ尿素;
1-(2-(3-フルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(2-(4-フルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-シクロペンチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1-エチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(1,3-ジメチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-o-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-m-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-シアノ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ（hyro)-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-(ピリジン-2-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(6,6-ジメチル-2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロ（yclo）ペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニル-ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(7,7-ジメチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
トランス-1-(4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
トランス-1-(-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
トランス-1-(4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
トランス-1-(4-(3-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
トランス-1-(4-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
トランス-1-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-(2-メトキシエチル)-4-(チオフェン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3,4-トランス)-4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-(オキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-4-(イソオキサゾール-5-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3,4-トランス)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(1-(2-メトキシエチル)-4-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(1,4-ジメチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1,1’-ジメチル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(4-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1,3-ジメチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-シアノ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-シアノ-3-(シアノメチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(2-シアノプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エチル-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
3-(3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)ウレイド)-2-フェニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H)-カルボン酸tert-ブチル;
1-(3-イソプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(5-オキシド-2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(3-(メトキシメチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(3-(メトキシメチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-m-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-o-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸メチル;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(メトキシメチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(メトキシメチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
トランス-1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(シアノメトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-フルオロエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(2-シクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-(ピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(5-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1,4-ジメチル-3-(5-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素二塩酸塩;
1-(5-アセチル-2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(メトキシメチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸;
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸2-メトキシエチル;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(5,5-ジオキシド-2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(5,5-ジオキシド-2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(5,5-ジオキシド-2-フェニル-4,6-ジヒドロ-2H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素塩酸塩;
1-((3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3R,4S)-4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-4-フェニル-1-(2-(トリフルオロメトキシ)エチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-1-(2-(メチルチオ)エチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-((S)-2-メトキシプロピル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3,4-トランス)-4-フェニル-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(シアノメチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(シアノメチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3,4-トランス)-1-(シアノメチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(シアノメチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
2-((3R,4S)-3-フェニル-4-(3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)ウレイド)ピロリジン-1-イル)アセトアミド;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((トランス)-1-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-1-エチル-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((トランス)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((トランス)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,3S)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((トランス)-1-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
3-(3-メトキシフェニル)-4-(3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)ウレイド)ピロリジン-1-カルボン酸(トランス)-tert-ブチル;
1-((トランス)-4-(3-クロロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-3-((トランス)-4-(ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(4-クロロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(2-クロロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-3-((トランス)-4-(ピリジン-3-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(2-フルオロフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3R,4S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-フルオロフェニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メチルフェニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-クロロフェニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-フェニル-1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリ-ジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-エトキシピリジン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(シアノメトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,11’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
3-メトキシ-2-((トランス)-3-フェニル-4-(3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)ウレイド)ピロリジン-1-イル)プロパン酸メチル;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
2-((3R,4S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)ウレイド)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン酸塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(2-フルオロエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(シアノメトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
(R,S)1-((2α,3β,4α)-2-メチル-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
(R,S)-1-((3(3,4α,5α)-5-メチル-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((S)-1,1,1-トリフルオロ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-メトキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル)-3-(3-メチル-4-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル;
5-(3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-(トランス-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(トランス-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(トランス-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(トランス-4-(3-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
5-(3-(トランス-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-(3-(トランス-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-(トランス-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(トランス-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4,5’-トリメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4,5’-トリメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4,5’-トリメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2’,4,5’-トリメチル-1-フェニル-1H,2’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(4-シクロプロピル-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-イソプロピル-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-エチル-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(3-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(2-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(3-クロロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(4-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(3-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(2-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(3-クロロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(p-トリル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリ-ジン-3-イル)尿素;
1-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロール-イジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3R,4S)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(3-(2-フルオロエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(2-フルオロエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(トランス-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(トランス-4-(5-クロロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(トランス-4-(5-クロロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(トランス-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-(トランス-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(3-シアノ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-ブロモ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(5-メチル-6-オキソ-2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(5-メチル-6-オキソ-2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-エトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-フルオロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシブトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸エチル;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-((S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシブトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシブトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシブトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニル-2H-インダゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-(ピリダジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)尿素;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルジメチルカルバメート;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
1-(3-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(メトキシ-メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-(メトキシ-メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(メトキシ-メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-(メトキシ-メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(メトキシ-メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-(メトキシ-メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-(2-シアノプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(2-シアノプロパン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3-4-(4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-フェニル-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-フルオロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-トランス-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-トランス-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1’-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素トリフルオロアセテート;
2-(4-クロロ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)エチルアセテート;
1-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トランス-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N,N,4-トリメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N-エチル-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N-イソプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)尿素;
2-((3R,4S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレイド)ピロリジン-1-イル)アセテート;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-シアノエチル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
2-((3R,4S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(3-エトキシ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレイド)ピロリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
1-(1-シクロヘキシル-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,3 ‘-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,2’H-[3,3’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1-(5-クロロピリジン-3-イル)-1’,4-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-1’-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-1’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1’-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’-(シクロプロパンカルボニル)-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1’-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-イソプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4,5’-トリメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,3’,4-トリメチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1’-シクロプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-ブロモ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(6-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-イソプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-ブロモ-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-メチル-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3R,4S)-4-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)尿素ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’-エチル-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)尿素;
1-(1’-エチル-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルトリフルオロメタンスルホネート;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(1’-エチル-4-メチル-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-シクロプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-シクロプロピル-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素三塩酸塩;
1-(3-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸;
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)-N-エチルアセトアミド;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-エチル-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-(2-アミノエトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)メタンスルホンアミド;
N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)アセトアミド;
1-(3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)アセトアミド;
N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-エトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
1-(4-アミノ-3-エトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素三塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソエトキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸;
4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-N-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-(4-クロロ-1’-(2-メトキシエチル)-1-フェニル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-((R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((S)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-((S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-1,1’-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1,1’-ジメチル-1H,1’H-[3,4’-ビピラゾール]-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
4-(4-クロロ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
(R)-2-(4-クロロ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
(S)-2-(4-クロロ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
4-(4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-ブロモ-3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
(R)-2-(4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((4-ブロモ-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-((R)-ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-クロロ-1-フェニル-3-((R)-ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-クロロ-1-フェニル-3-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-((R)-ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-3-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-ブロモ-1-フェニル-3-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-ブロモ-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-ブロモ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-クロロ-1-フェニル-3-(1-(トリフルオロメチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-(3-((R)-1-アセチルピロリジン-2-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素二塩酸塩;
1-(4-ブロモ-3-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(3-((1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-4-ブロモ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-(4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-1-フェニル-3-(ピラジン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシ-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-((トランス)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(4-シアノ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)尿素;
1-(4-シアノ-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
1-(4-シアノ-5-オキソ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)尿素;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((トランス)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((トランス)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((トランス)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)ウレイド)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)グアニジン二塩酸塩;
1-(4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)チオ尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)チオ尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)チオ尿素;
1-((3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1’,4-ジメチル-1-フェニル-1H,1’H-3,4’-ビピラゾール-5-イル)チオ尿素;
トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)尿素;
トランス-1-(2-メトキシエチル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-3-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(5-メチル-3-フェニル-1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-イソプロピル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-イソプロピル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(5-メチル-3-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-エチル-3-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
1-((3S,4R)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)尿素;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される。
【０１６８】
いくつかの態様では、Trk阻害薬が、
5-クロロ-N4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-N2-(1-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ブロモ-N4-(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N2-(1-フェニルエチル）ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-クロロ-N2-(1-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-N2-(1-フェニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ブロモ-N4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-N2-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ブロモ-N4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-N2-[(1S)-1-フェニルプロピル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-ブロモ-N4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-N2-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(2R)-2-({5-ブロモ-4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2イル}アミノ)-2-フェニルエタノール;
5-ブロモ-N4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-N2-(1-フェニルエチル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
5-クロロ-N4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-N2-(1-フェニルプロピル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
またはその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される。
【０１６９】
いくつかの態様では、Trk阻害薬は、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７０】
（表５）例示的なTrk阻害薬
2018534296.tif 000058
2018534296.tif 000059
2018534296.tif 000060
2018534296.tif 000061
2018534296.tif 000062
【０１７１】
Trk阻害薬のさらなる例は、米国特許出願第62/080,374号、国際特許出願公開公報第11/006074号、同第11/146336号、同第10/033941号および同第10/048314号、ならびに米国特許第8,933,084号、同第8,791,123号、同第8,637,516号、同第8,513,263号、同第8,450,322号、同第7,615,383号、同第7,384,632号、同第6,153,189号、同第6,027,927号、同第6,025,166号、同第5,910,574号、同第5,877,016号および同第5,844,092号に記載されており、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。さらなるTrk阻害薬は当技術分野において公知である。
【０１７２】
いくつかの態様では、第1のTrk阻害薬が、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;カボザンチニブ（(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)）;ドバチニブ（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;ベリザチニブ（4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-((1s,4s)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;PLX7486;アルチラチニブ（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;およびAZD7451（(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン)）からなる群より選択される。例えば、第1のTrk阻害薬は、エントレクチニブまたはS)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（もしくはその多形体)であり得る。
【０１７３】
いくつかの態様では、第2のTrk阻害薬が表5の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７４】
いくつかの態様では、第2のTrk阻害薬は、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;カボザンチニブ（(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)）;ドバチニブ（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;ベリザチニブ（4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-((1s,4s)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;PLX7486;アルチラチニブ（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;およびAZD7451（(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン)）からなる群より選択される化合物を含まない。
【０１７５】
さらに、本明細書において、本明細書において提供する1種類または複数種類のTrk阻害薬を薬学的に許容される担体とともに含む薬学的組成物が提供される。1種類または複数種類のTrk阻害薬を活性成分として含む薬学的組成物は、Trk阻害薬を薬学的担体と、慣用的な製薬手法に従って混合することにより調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口)に応じて多種多様な形態が採用され得る。したがって、液状経口調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤では、好適な担体および添加剤としては、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、安定剤、着色剤などが挙げられ;固形経口調製物、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤では、好適な担体および添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また、固形経口調製物を、糖類などの物質でコーティングしてもよく、主要吸収部位を調節するために腸溶コーティングしてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなるものであり、可溶性または保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。また、注射用の懸濁剤または液剤を調製してもよい。
【０１７６】
いくつかの態様では、本明細書において提供するTrk阻害薬は錠剤またはカプセル剤として投与され得る。
【０１７７】
いくつかの態様では、本明細書において提供するTrk阻害薬は液状製剤として投与され得る。例えば、本明細書において、
(a）式I
2018534296.tif 000063
を有する(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはその組合せ;
(b）約5 wt.％〜約35 wt.％の量で存在させる可溶化剤（例えば、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）;および
(c）約0.1 wt.％〜約5 wt.％の量で存在させるバッファー（例えば、クエン酸バッファー、例えばクエン酸ナトリウム）;
(d）約30 wt.％〜約70 wt.％の量で存在させる甘味料（例えば、ショ糖を含む甘味料または人工甘味料）;
(e）約0.2 wt.％〜約0.5 wt.％の量で存在させる苦味マスキング剤;および
(f）約0.01 wt.％〜約2 wt.％の量で存在させるフレーバー剤
を含む液状製剤が提供される。いくつかの態様では、該製剤は約3〜約4のpHを有するものである。いくつかの態様では、式Iの化合物は、液状製剤中において約20 mg/mL〜約30 mg/mLの濃度を有する。液状製剤のさらなる例は、米国特許仮出願第62/380,773号および同第62/329,561号において知得され得、これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１７８】
いくつかの態様では、液状製剤は式Iの化合物の薬学的に許容される塩から調製される。例えば、薬学的に許容される塩は硫酸水素塩である。いくつかの態様では、液状製剤は結晶性形態の式Iの化合物から調製される。例えば、結晶性形態の式Iの化合物は、式I-HS
2018534296.tif 000064
を有するものであり得る。
【０１７９】
本明細書において提供する方法では、Trk阻害薬は経口、皮下、腹腔内、静脈内または筋肉内投与され得る。いくつかの例において、Trk阻害薬は、約1 mg〜約250 mg、約1 mg〜約200 mg、約1 mg〜約180 mg、約1 mg〜約160 mg、約1 mg〜約140 mg、約1 mg〜約120 mg、約1 mg〜約100 mg、約1 mg〜約80 mg、約1 mg〜約60 mg、約1 mg〜約40 mg、約1 mg〜約40 mg、約10 mg〜約200 mg、約10 mg〜約180 mg、約10 mg〜約160 mg、約10 mg〜約140 mg、約10 mg〜約120 mg、約10 mg〜約100 mg、約10 mg〜約80 mg、約10 mg〜約60 mg、約10 mg〜約40 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約200 mg、約20 mg〜約180 mg、約20 mg〜約160 mg、約20 mg〜約140 mg、約20 mg〜約120 mg、約20 mg〜約100 mg、約20 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約20 mg〜約40 mg、約40 mg〜約200 mg、約40 mg〜約180 mg、約40 mg〜約160 mg、約40 mg〜約140 mg、約40 mg〜約120 mg、約40 mg〜約100 mg、約40 mg〜約80 mg、約40 mg〜約60 mg、約60 mg〜約200 mg、約60 mg〜約180 mg、約60 mg〜約140 mg、約60 mg〜約120 mg、約60 mg〜約100 mg、約60 mg〜約80 mg、約80 mg〜約200 mg、約80 mg〜約180 mg、約80 mg〜約160 mg、約80 mg〜約140 mg、約80 mg〜約120 mg、約80 mg〜約100 mg、約90 mg〜約110 mg、約95 mg〜約105 mg、約100 mg〜約200 mg、約100 mg〜約180 mg、約100 mg〜約160 mg、約100 mg〜約140 mg、約100 mg〜約120 mg、約120 mg〜約200 mg、約120 mg〜約180 mg、約120 mg〜約160 mg、約120 mg〜約140 mg、約140 mg〜約200 mg、約140 mg〜約180 mg、約140 mg〜約160 mg、約160 mg〜約200 mg、約160 mg〜約200 mg、約160 mg〜約180 mgまたは約180 mg〜約200 mgのTrk阻害薬を含む1回または複数回の用量で投与され得る。対象に投与されるTrk阻害薬の適切な用量は医療従事者により、例えば、対象の体重、対象の体調、対象の性別および対象が有しているかもしれない他の疾患のうちの1つまたは複数に基づいて決定され得る。
【０１８０】
反復用量（例えば、本明細書に記載のいずれかの用量）のTrk阻害薬を6ヶ月毎に1回、5ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、2ヶ月毎に1回、6週間毎に1回、月1回、3週間毎に1回、2週間毎に1回、週1回、週2回、週3回、週4回、週3回、1日おき、1日1回、1日2回または1日3回、処置の一部として投与してもよい。Trk阻害薬は、自己投与してもよく（例えば、がんを有する対象が）、保険医療従事者（例えば、医師、看護師、医師の助手または薬剤師）が本明細書に記載の処置の一部として投与してもよい。
【０１８１】
単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置およびさらなる抗がん剤および抗がん療法
本明細書に記載の任意の方法において、単独療法としてのTrk阻害薬（例えば、本明細書に記載の第1のTrk阻害薬)（例えば、エントレクチニブまたは(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート）を含まない処置は、例えば、別の抗がん剤または抗がん療法を含む処置であり得る。いくつかの態様では、単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、Trk-シグナル伝達経路内の他のキナーゼを標的化する小分子薬物、組換え抗体および幹細胞移植のうちの1つまたは複数を含む処置であり得る。いくつかの態様では、さらなる抗がん剤が、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、Trk-シグナル伝達経路内の他のキナーゼを標的化する小分子薬物および組換え抗体からなる群より選択される。いくつかの態様では、抗がん療法が、手術、放射線療法および幹細胞移植からなる群より選択される。
【０１８２】
いくつかの態様では、単独療法としてのTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬）を含まない処置は、例えば、（i）手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、Trk-シグナル伝達経路内の他のキナーゼを標的化する小分子薬物、組換え抗体および幹細胞移植のうちの1つまたは複数と、（ii）1種類または複数種類のTrk阻害薬（例えば、本明細書に記載のいずれかのTrk阻害薬)を含む併用療法であり得る。いくつかの態様では、単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置は、例えば、2種類以上のTrk阻害薬（例えば、本明細書に記載のいずれかのTrk阻害薬)を含む処置であり得る。
【０１８３】
いくつかの態様では、第1の単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置は、例えば、第2のTrk阻害薬を単独療法として含む処置であり得る。いくつかの態様では、第1の単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置は、例えば、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置であり得る。
【０１８４】
手術の非限定的な例としては、例えば、観血的手術または最小侵襲性手術が挙げられる。手術としては、例えば、全腫瘍の除去、腫瘍の減量または対象において痛みもしくは苦痛を引き起こしている腫瘍の除去が挙げられ得る。がんを有する対象に対して観血的手術および最小侵襲性手術を行うための方法は当技術分野において公知である。
【０１８５】
放射線療法の非限定的な例としては、外部放射線ビーム療法（例えば、キロボルトのX線もしくはメガボルトのX線を用いる外部ビーム療法）または内部放射線療法が挙げられる。内部放射線療法（近接照射療法とも称される）には、例えば、低線量内部放射線療法または高線量内部放射線療法の使用が包含され得る。低線量内部放射線療法は、例えば、小さい放射性ペレット（シード線源とも称される）を対象のがん組織内またはその近位に挿入することを含むものである。高線量内部放射線療法は、例えば、細いチューブ（例えば、カテーテル）または埋入物を対象のがん組織内またはその近位に挿入すること、および高線量の放射線を該細いチューブまたは埋入物に、放射線装置を用いて送達することを含むものである。がんを有する対象に対して放射線療法を行うための方法は当技術分野において公知である。
【０１８６】
本明細書において提供するいくつかの態様では、さらなる抗がん剤が投与される。かかるさらなる抗がん剤の非限定的な例は以下のとおりである。
【０１８７】
化学療法の非限定的な例としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗薬、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害薬および細胞毒性抗生物質が挙げられる。アルキル化剤の例としては、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミンまたはムスチン、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミドおよびベンダムスチン)、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン)ならびにアルキルスルホネート系（suflonate）（例えば、ブスルファン)が挙げられる。アルキル化剤のさらなる例としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミドおよびテモゾロミドが挙げられる。代謝拮抗薬の非限定的な例としては、フルオロウラシル、クラドリビン、カペシタビン、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジンおよびチオグアニンが挙げられる。微小管阻害剤の非限定的な例としては、コルヒチン、ドラスタチン15、ノコダゾール、パクリタキセル、ポドフィロトキシン、リゾキシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害薬の非限定的な例としては、カンプトサール、ハイカムチン、イリノテカン、トポテカン、ボレロキシン、カンプトセシン、SN-38、ギマテカン、ベロテカン、ルートテカン、エキサテカン、ジフロメテカン（diflometecan）、S 39625、NSC 314622、NSC 706744、NSC 725776、NSC 724998、トポバレ（topovale）（ARC-111)、エンドテカリン（endotecarin）（ED-709)、BMS-250749およびインデノイソキノリンが挙げられる。細胞毒性抗生物質の非限定的な例としては、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトザントロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびミトザントロンが挙げられる。化学療法のさらなる例は当技術分野において公知である。
【０１８８】
免疫療法の非限定的な例としては、養子免疫療法、サイトカイン、がんワクチン、二重特異性T細胞誘導（例えば、Huehls et al., Immunol. Cell Biol. 93:290-296, 2015)およびカルメット-ゲラン桿菌が挙げられる。養子免疫療法の非限定的な例としては、腫瘍浸潤リンパ球（Demaria et al., Clin. Cancer Res. 7:3025-3030, 2001)、感作B細胞（Li et al., J. Immunol. 183:3195-3203, 2009)、感作T細胞（Wang et al., Breast Cancer Res. Treatment 134:61-70, 2012)、抗原負荷樹状細胞（Ponsaerts et al., Clin. Exp. Immunol. 134:378-384, 2003)、キメラ抗原受容体発現T細胞（CAR-T細胞)（Hinrichs et al., Immunol. Rev. 257:56-71, 2014)、人工抗原提示細胞（aAPC)（例えば、Turtle et al., Cancer J. 16:374-381, 2010)、免疫調節NK細胞（例えば、Flannery et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 20:791-798, 1984)、およびT細胞受容体とともに遺伝子操作されたT細胞（例えば、Essand et al., J. Intern Med. 273:166-181, 2013)が挙げられる。免疫療法のさらなる例は当技術分野において公知である。
【０１８９】
ホルモン療法の非限定的な例としては、エストロゲンをブロックする薬物、エストロゲンレベルを下げる薬物、プロゲステロン様薬および抗アンドロゲン薬が挙げられる。エストロゲンをブロックする薬物の例としては、例えば、ボロゾール、テストラクロン（testolactone）、ホルメスタン、タモキシフェン、クロミフェン、アルゾオキシフェン（arzooxifene）、クロミフェン、アナストロゾール、レントロゾール（lentrozole）、エキセメスタン、ラロキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントが挙げられる。抗プロゲステロン剤の例はミフェプリストンおよびアグレプリストン。抗アンドロゲン薬である薬物の例としては、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびエンザルタミドが挙げられる。ホルモン療法のさらなる例は当技術分野において公知である。
【０１９０】
Trk-シグナル伝達経路内の他のキナーゼを標的化する小分子薬物の非限定的な例としては、PI3K、Akt、Ras、Raf、MEKおよびERKの阻害薬が挙げられる。PI3Kの例としては、A-769662、アカリシブ（acalisib）（GS-9820またはCAL-120)、アフレセルチブ（GSK-2110183)、AMG-319、ARQ-092、AS-252424、AS-604850、AS-605240、AZD6482、BAY 80-6940、BEZ235（NVP-BEZ235)、BGT-226、ブパルリシブ（BKM120)、BYL719、CAL-101、CAY10505、CC-115、CC-223、CH5132799、コパンリシブ（BAY 80-6946)、CUDC-907、CZC24832、D-106669、D-116883、D-87503、デグエリン、DS-3078a、デュベリシブ（duvelisib）（IPI-145)、エベロリムス（RAD001)、GDC-0032、GDC-0349（RG7603)、GDC-0980（RG7422)、GSK1059615、GSK2126458、GSK-2141795、HS-173、IC-87114、イデラリシブ（CAL-101またはGS-1101)、INCB040093、INK1117、LY2780301、LY294002（SF1101)、MK-2206、MLN0128、NU7441、OSI-027、パヌリシブ（panulisib）、PF-04691502、PF376304、フェンホルミン塩酸塩、PI-103、ピクチリシブ（GDC-0941またはRG7321)、PIK-124、PIK-294、PIK-39、PIK-90、PIK-93、PIK-402、PKI-587、PP121、PWT33597、PX-866、ケルセチン（ソホレチン)、リダホロリムス、リゴセルチブ（ON 01910.Na)、RP-6539、SAR245408（XL147)、SAR260301、SF1126、SF1326、シロリムス、スタウロスポリン、TASP0415914、テムシロリムス、TG100-115、TGR-1202、TGX221、テオフィリン、トリシリビン、VS-5584、ウォルトマニン、XL-765（SAR245409)およびZSTK474が挙げられる。
【０１９１】
Akt阻害薬の非限定的な例としては、A-443654、A-674563、アフレセルチブ（GSK-2110183)、API-1、ARQ-094、AT7867、AZ7328、AZD-5363、CCT128930、DC120、デグエリン、GDC-0068、GSK-2141795、GSK-690693、ISC-4、KP372-1、LY2780301、LY294002、Y294005、MK-2206、オレアンドリン（PBI-05204)、パロミド（palomid）529、ペリホシン、PF-AKT400、PHT-427、PX-316、SC66、セマキサニブ、SH-5、SR13668、テムシロリムス、トラメチニブおよびトリシリビンが挙げられる。
【０１９２】
Ras阻害薬の非限定的な例としては、Kobe2602、マヌマイシン（manumycin）A、L-744,832二塩酸塩、ファルネシルチオサリチル酸、FTI-276トリフルオロ酢酸塩、SCH 51344、チピファルニブならびにK-ras(G12C）阻害薬12およびK-ras(G12C）阻害薬6が挙げられる。Raf阻害薬の非限定的な例としては、ソラフェニブ（ネキサバル（Nexavar）またはBAY 43-9006)、GDC0879、RAF265、ダブラフェニブ（GSK2118436)、ベムラフェニブ（PLX-4032)、SB590885、PLX-4720、エンコラフェニブ（LGX818)、LY3009120、AZ 628、CEP-32496、TAK-632、ZM 336372、NVP-BHG712およびGW5074が挙げられる。
【０１９３】
MEK阻害薬の非限定的な例としては、CI-1040、トラメチニブ（GSK1120212)、セルメチニブ（AZD6244)、ビニメチニブ（MEK162、ARRY-162またはARRY-438162)、PD-325901、コビメチニブ（XL518)、CI-1040、PD035901、U0126、PD184352（CI-1040)、PD98059、BIX 02189、ピマセルチブ（AS-703026)、BIX 02188、TAK-733、AZD8330、PD318088、ホノキオール、SL-327、レファメチニブ（RDEA119またはBay 86-9766)、GDC-0623およびBI-847325が挙げられる。
【０１９４】
ERK阻害薬の非限定的な例としては、SCH772984、XMD8-92、FR 180204、GDC-0994、ERK5-IN-1、ウリキセルチニブ（ulixertinib）（BVD-523またはVRT752271)、FR180204、BIX 02189、プルリポチン（pluripotin）、TCS ERK 11e、TMCB、XMD 8-92、U0126、トラメチニブおよびセルメチニブが挙げられる。
【０１９５】
組換え抗体の非限定的な例としては、モノクローナル抗体、二重特異性抗体（例えば、BiTE（登録商標）抗体)、Fab、Fab2、Fab3、scFv、Bis-scFv、ミニボディ、トリアボディ、ダイアボディ、テトラボディ、VhHドメイン、V-NARドメイン、IgNARおよびラクダIgが挙げられる。組換え抗体（例えば、組換えヒト抗体）のさらなる例はIgG（例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)、IgM、IgE、IgDおよびIgAである。組換え抗体の非限定的な例としては、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体が挙げられる。組換え抗体の非限定的な例としては、NGFに特異的に結合する抗体が挙げられる。
【０１９６】
NGFに特異的に結合する組換え抗体の非限定的な例としては、タネズマブ、フツキシマブ（futuximab）、MNAC13、ファシヌマブ（REGN475)、mAb NGF30（例えば、Saragovi et al., J. Biol. Chem. 273:34933-34940, 1998)、ME20.4およびME82.11が挙げられる。NGFに特異的に結合するさらなる抗体は、例えば、米国特許第8,106,167号;同第8,148,107号;および同第8,911,734号;米国特許出願公開第2009/0041717号、同第2011/0268725号および同第2014/0227287号;国際特許出願公開公報第06/131051号および同第12/024650;ならびに欧州特許第18646451号に記載されている。
【０１９７】
組換え抗体のさらなる例としては、例えば、3F8、8H9、アバゴボマブ（abagovomab）、アビツヅマブ（abituzumab）、アデカツムマブ（adecatumumab）、アフツヅマブ（afutuzumab）、アラシズマブペゴール、アレムツヅマブ、アルツモマブペンテテート（pentetate）、アマツキシマブ、アナツモマブメファネトックス（anatumomab mefanetox）、アネツマブラブタンシン、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ（ascrinvacumab）、アテゾリズマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（bectumomab）、ベリムマブ、ベシレソマブ（besilesomab）、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（bivatuzumab mertansine）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、ブロンチクツズマブ（brontictuzumab）、カンツズマブ（cantuzumab）メルタンシン、カンツズマブラバンシン（ravansine）、カプロマブペンデチド、カールマブ（carlumab）、カツマキソマブ、cBR96-ドキソルビシンイムノコンジュゲート、CC49、セツキシマブ、Ch.14.18、シタツズマブボガトクス（citatuzumab bogatox）、シクスツマブ（cixutumumab）、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デムシズマブ（demcizumab）、デニンツズマブ（denintuzumab）マホドチン、デノスマブ、デルロツキシマブ（derlotuximab）ビオチン、デツモマブ（detumomab）、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ（drozitumab）、デュルバルマブ、デュシギツマブ（dusigitumab）、エクロメキシマブ（ecromeximab）、エドレコロマブ、エルゲムツマブ（elgemtumab）、エロツズマブ、エマクツズマブ（emactuzumab）、エミベツズマブ（emibetuzumab）、エナバツズマブ（enavatuzumab）、エンホルツンマブ（enfortunmab）ベドチン、エノブリツズマブ（enoblituzumab）、エンシツキシマブ（ensituximab）、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、FBTA05、フィクラツズマブ、フィギツムマブ（figitumumab）、フランボツマブ（flanvotumab）、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、イブリツモマブ、イクルクマブ、イゴボマブ（igovomab）、IMAB362、イマルマブ（imalumab）、イムガツズマブ、インダツジマブ（indatuzimab）ラブタンシン、インデュサツマブ（indusatumab）ベドチン、インテツムマブ（intetumumab）、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ（iratumumab）、イサツジマブ（isatuzimab）、ラベツズマブ（labetuzumab）、ランブロリズマブ、レキサツムマブ（lexatumumab）、リファスツズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン（lilotomab satetraxetan）、リンツズマブ（lintuzumab）、ロルボツズマブ（lorvotuzumab）メルタンシン、ルカツムマブ（lucatumumab）、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ（lumretuzumab）、マパツムマブ、マルゲツキシマブ（margetuximab）、マツズマブ、ミラツズマブ（milatuzumab）、ミルベツキシマブ（mirvetuximab）ソラブタンシン、ミツモマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブパスドトックス、ナコロマブタフェナトックス（nacolomab tafenatox）、ナプツモマブエスタフェナトックス（naptumomab estafenatox）、ナルナツマブ（narnatumab）、ネシツムマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オファツムマブ���オララツマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、オレゴボマブ、オトレルツズマブ（otlertuzumab）、パニツムマブ、パンコマブ（pankomab）、パルサツズマブ、パソツキシズマブ（pasotuxizumab）、パトリツマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブ（pinatuzumab）ベドチン、ピンツモマブ、ポラツズマブベドチン、プリツムマブ（pritumumab）、ラコツモマブ、ラドレツマブ（radretumab）、ラムシルマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（robatumumab）、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ（samalizumab）、サツモマブペンデチド、セリバンツマブ、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、SGN-CD19A、SGN-CD33A、シルツキシマブ、ソフィツズマブ（sofituzumab）ベドチン、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タプリツモマブパプトクス（taplitumomab paptox）、タレクスツマブ（tarextumab）、テナツモマブ（tenatumomab）、テプロツムマブ、TGN1412、チシリムマブ（トレメリムマブ)、チガツズマブ（tigatuzumab）、TNX-650、トシツモマブ、トベツマブ（tovetumab）、トラスツズマブ、TRBS07、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン（tucotuzumab celmoleukin）、ユブリツキシマブ（ublituximab）、ウロクプルマブ、ウレルマブ、バンドーツズマブ（vandortuzumab）ベドチン、バンチクツマブ（vantictumab）、バヌシズマブ（vanucizumab）、ベルツズマブ、ボロシキシマブ（volociximab）、ボルセツズマブ（vorsetuzumab）マホドチン、ボツムマブ（votumumab）、ザルツママブ（zalutumamab）、ザノリムマブおよびザツキシマブ（zatuximab）が挙げられる。
【０１９８】
幹細胞移植の非限定的な例としては、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植および同系幹細胞移植が挙げられる。自己幹細胞移植を行うための方法は、例えば、Perales et al., Biol. Blood Marrow Transplant., 出版前に電子公開, 2015;およびIsdori et al., World J. Stem Cells 7:1039-1046, 2015に記載されている。同種幹細胞移植を行うための方法は、例えば、Imamura et al., Exp. Hematol. Oncol. 4:20, 2015;Hobbs et al., J. Clin. Med. 19:488-503, 2015;およびBensinger et al., Stem Cells 14:90-105, 1996に記載されている。同系幹細胞移植を行うための方法は、例えば、Engman et al., Clin. Adv. Heamtol. Oncol. 7:321-323, 2009;およびRichard et al., Br. J. Haematol. 117:245-246, 2002に記載されている。幹細胞を単離して幹細胞を対象に投与するためのさらなる方法は当技術分野において公知である。
【０１９９】
いくつかの例において、対象は、入院しているか、または単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置を入院患者として受けている対象である。他の例では、対象は、処置されているか、または単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置を外来患者として受けている対象である。
【０２００】
いくつかの例において、対象は、入院しているか、あるいは表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むさらなる抗がん剤または抗がん療法とを入院患者として受けている対象である。他の例では、対象は処置されているか、あるいは表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩およびさらなる抗がん剤を含む処置または表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を外来患者として受けている対象である。
【０２０１】
がんを有する対象の処置方法
本明細書において、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数に変異を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること、および特定された該対象に、単独療法としてのTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬、例えば、エントレクチニブまたは(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート）を含まない処置（例えば、単独療法としてのTrk阻害薬を含まない本明細書に記載のいずれかの処置)を施すことを含む、がん（例えば、本明細書に記載のいずれかのがん）を有する対象の処置方法が提供される。
【０２０２】
また、本明細書において、がん（例えば、本明細書に記載のいずれかのがん）を有しており、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異）を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、特定された該対象に、単独療法としてのTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬、例えば、エントレクチニブまたは(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート）を含まない処置（例えば、単独療法としてのTrk阻害薬を含まない本明細書に記載のいずれかの処置)を施すことを含む方法が提供される。
【０２０３】
また、本明細書において、単独療法としてのTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬）を含まない治療有効量の処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有していることを示す臨床記録を有する対象に施すことを含む、対象の処置方法が提供される。
【０２０４】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を施すことを含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象の処置方法が提供される。
【０２０５】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象を特定すること;および特定された該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩と、別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載のいずれかの1種類もしくは複数種類の抗がん剤）または抗がん療法（例えば、本明細書に示したいずれかの1種類もしくは複数種類の抗がん療法を含む処置を施すこと）を含む、がん（例えば、本明細書に記載または当技術分野において公知の任意のがん）を有する対象の処置方法が提供される。
【０２０６】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を施すことを含む方法が提供される。
【０２０７】
また、本明細書において、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有すると特定された対象の処置方法であって、該対象に、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載のいずれかの1種類もしくは複数種類の別の抗がん剤）または抗がん療法（例えば、本明細書に記載のいずれかの1種類もしくは複数種類の抗がん療法)とを施すことを含む方法が提供される。
【０２０８】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有していることを示す臨床記録を有する対象に施すことを含む、対象の処置方法が提供される。
【０２０９】
また、本明細書において、表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩と、別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載のいずれかの1種類もしくは複数種類の抗がん剤）または抗がん療法（例えば、本明細書に記載のいずれかの1種類もしくは複数種類の抗がん療法)とを含む治療有効量の処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有していることを示す臨床記録を有する対象に施すことを含む、対象の処置方法が提供される。
【０２１０】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量のTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬、例えばエントレクチニブまたは(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファートを対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階、および（c）異なるTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置かを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の段階（a）のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１１】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量のTrk阻害薬（例えば、第1のTrk阻害薬、例えば、エントレクチニブまたは(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート)を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）段階（a）で投与したものとは異なるTrk阻害薬か、または段階（a）の単独療法としてのTrk阻害薬を含まない処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の段階（a）のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。いくつかの態様では、該異なるTrk阻害薬は第2のTrk阻害薬（例えば、表5の化合物 またはその薬学的に許容される塩)である。
【０２１２】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）1回または複数回の用量の第2のTrk阻害薬を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１３】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１４】
また、本明細書において、（a）1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を対象に、ある一定の期間にわたって投与する段階;（b）（a)の後、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;および（c）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（d）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１５】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）1回または複数回の用量の第2のTrk阻害薬を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１６】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１７】
また、本明細書において、（a）がんを有しており、以前に1回または複数回の用量の第1のTrk阻害薬を投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するかどうかを判定する段階;（b）表5の1種類もしくは複数種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置と、別の抗がん剤または抗がん療法とを、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有するがん細胞を有する対象に施す段階;あるいは（c）さらなる用量の第1のTrk阻害薬を、1つまたは複数のアミノ酸位置に変異（例えば、表1、2または3に示すアミノ酸位置のうちの1つまたは複数における変異)を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子内の少なくとも1つの点変異を有していないがん細胞を有する対象に投与する段階を含む、がんを有する対象の処置方法が提供される。
【０２１８】
いくつかの態様では、段階（a）の第1のTrk阻害薬が、エントレクチニブ（N-[5-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンズアミド）;(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート;カボザンチニブ（(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)）;ドバチニブ（4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン一2-ヒドロキシプロパン酸塩水和物）;ベリザチニブ（4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-((1s,4s)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド）;シトラバチニブ（N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;PLX7486;アルチラチニブ（N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド）;AZD7451（(S)-N-(1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)エチル)-3-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-アミン）からなる群より選択される。例えば、第1のTrk阻害薬はエントレクチニブまたは(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドスルファート（もしくはその多形体)であり得る。
【０２１９】
いくつかの態様では、第2のTrk阻害薬が表5の化合物またはその薬学的に許容される塩である。例えば、第2のTrk阻害薬は、
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)尿素;
(R)-1-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メチル尿素;
(R)-3-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル尿素;
(R)-N-(6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択され得る。いくつかの態様では、第2のTrk阻害薬が、
(R)-N-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。いくつかの態様では、第2のTrk阻害薬が、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-シクロプロピル-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N⠭ⴱ菣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉戼㹲뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣견꺁牔뮘껥겖臣膀戼㹲 ⠠制⴩ⴹ菣ꮃ苣궃ㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲㄱㄬⰷㄲ㈬ⰲ㔲颃苣떂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸷⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰲ㘲⼼畳㹰ⵝ菣궂苣뎂苣ⶵ⠱㔲Ⱙⰷⰹㄱㄬ⠹㘲Ⱙ〲㈬ⴳ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㠱ꪂ菣㮳戼㹲 ⠠制ㄬ刵⴩ⴹ菣ꮃ苣궃ㄭⴵ菣覃菣궂苣⶷㌱ꪂ苣떂㈭ㄬⰱ㜱㈬ⰱ㈲㈬ⴵ菣궂苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣ⶭㅛ⸷⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰲ㘲⼼畳㹰ⵝ菣궂苣뎂苣ⶵ⠱㔲Ⱙⰷⰹㄱㄬ⠹㘲Ⱙ〲㈬ⴳ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㠱ꪂ菣㮳戼㹲 ⠠制⴩ⴹ菣ꮃ苣궃ㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲㄱㄬⰸ㈲㈬ⰳ㘲颃苣떂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸸⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰳ㜲⼼畳㹰ⵝ菣鞃苣뎂苣ⶵ⠱㘲Ⱙⰷⰹㄱ㈬⠰㜲Ⱙㄲ㈬ⴴ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㤱ꪂ菣㮳戼㹲 ⠠制⴩ⴹ菣ꮃ苣궃ㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲ㜱㈬ⰱ㈲㈬ⴵ菣뎃苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㜱㔮㈮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾ㄬ㰲猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲㈬㰶猯灵崾菣궂苣뎂苣ⶵ⠱㔲Ⱙⰷⰹㄱㄬ⠹㘲Ⱙ〲㈬ⴳ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㠱ꪂ菣㮳戼㹲 ⠠制⴩㈱ꪂ苣떂㈭ㄬⰶ〲㈬ⰱ㐲㈬ⴶ菣궂苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㘱㔮㈮㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱ㄬ㰱猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ㈬㰵猯灵崾颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤴㜬㈨⤶㠬ㄬⰰ㠱㈨⤵ㄬⰹ㈲颃菣뾂苣뎃ㄭⴷ苣뎃㰻牢ਾ†ⴱ⡛制⴩ⴹ菣ꮃ苣궃ㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲ㘱㈬ⰰㄲ㈬ⴴ菣뎃苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㘱㔮㈮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾ㄬ㰲猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ㈬㰵猯灵崾菣뎃苣뎂苣ⶵ⠱㐲Ⱙⰷⰹㄱㄬ⠸㔲Ⱙ㤱㈬ⴲ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㘱ꒂ菣嶫苣뾂菣ⶳⴱ苣뎃㰻牢ਾ†㘨⥒㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㌱ㄬⴶ苣ꪂ苣떂㈭ㄬⰱ〲㈬ⰱ㐲骃菣뾂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸶⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰱ㔲⼼畳㹰ⵝ菣뎃苣뎂苣ⶵ⠱㐲Ⱙⰷⰹㄱㄬ⠸㔲Ⱙ㤱㈬ⴲ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㜱ꪂ菣㮳戼㹲 ⠠制⴩ⰹ㔱ㄬⴵ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲㄱㄬⰷㄲ㈬ⰲ㔲颃苣떂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸷⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠��獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰲ㘲⼼畳㹰颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤵㜬㤬ㄬⰱ㤱㈨⤶㈬ⰰ㌲颃菣뾂苣뎃ㄭⴸ苣뎃㰻牢ਾ†㘨ⱒ㌱⥓㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㌱ꆃ菣ꮃ㈭ㄬⰱ㔱ㄬⰹ〲㈬ⴳ菣궂苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㔱㔮㈮㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱ㄬ㰱猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲㈬㰴猯灵崾菣뎃苣뎂苣ⶵ⠱㌲Ⱙⰷⰹ㜱㈨⤴ㄬⰸㄲ颃苣떂苣뎃ㄭⰶ㔲뢂苣뎃㰻牢ਾ†㘨⥒㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㔱ㄬⴵ苣ꆃ菣ꮃㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲㄱㄬⰷㄲ㈬ⰲ㔲颃苣떂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸷⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰲ㘲⼼畳㹰颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤵㜬㤬ㄬⰱ㤱㈨⤶㈬ⰰ㌲颃菣뾂苣뎃ㄭⴸ苣뎃㰻牢ਾ†ㄨ匵⴩ⰴⰴⴹ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㄭⴵ菣覃菣궂苣⶷㌱ꪂ苣떂㈭ㄬⰷㄲ㈬⸲㔲骃菣뾂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸷⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰲ㘲⼼畳㹰颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤵㜬ㄨ⤲㠬ㄬⰰ㤱㈨⤶㈬ⰰ㌲颃菣뾂苣뎃ㄭⴸ苣뎃㰻牢ਾ†㘨ⱒ㔱⥓㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㔱ꆃ菣ꮃ㈭ㄬⰱ㘱㈬ⰰㄲ㈬ⴴ菣궂苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㘱㔮㈮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾ㄬ㰲猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ㈬㰵猯灵崾菣뎃苣뎂苣ⶵ⠱㐲Ⱙⰷⰹㄱㄬ⠸㔲Ⱙ㤱㈬ⴲ菣鞃苣ꢂ菣ⶳ㜱ꪂ菣㮳戼㹲 ⠠制ㄬ刵⴩ⴹ菣ꮃ苣궃ㄭⴵ菣膃菣ⶫⰲㄱㄬⰶ〲㈬ⰱ㐲颃苣떂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸶⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰱ㔲⼼畳㹰骃菣뾂苣떂ㄭ㈨⤴㜬㤬ㄬⰱ㠱㈨⤵ㄬⰹ㈲颃菣뾂苣뎃ㄭⴷ苣뎃㰻牢ਾ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤馁苣릖돦꺁臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣咮歲飩뎮雨貁苣뎃菣것苣膃菣隃볯予嬭ⴵ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃馃菣뢂菣⦫ㄭⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣嶫㐭⠭ⴴ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭⠭菣袃菣銃菣궃钃菣뎃㐭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꞁ臣誂견꺁牔뮘껥겖臣膀戼㹲 ⠠⥒中⠭ⴶ㈨⠭ⰲⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵢菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴳ菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃㰻牢ਾ†刨⴩ⴳ㘨⠭ⴲ㈨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬戭钃菣肃苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭㄬ뢂菣膃菣뾰듧㮠戼㹲 ⠠⥒ㄭ⠭ⴶ㈨⠭ⰲⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵢菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ뾰듧㮠戼㹲 ⠠⥒ㄭ⠭ⴶ㈨⠭ⰲⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣궃菣��뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵢菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴳ菣膃菣뾰듧㮠戼㹲 ⠠⥒㌭⠭ⴶ㈨⠭ⰲⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵢菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴱ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꆃ菣ꮃ냥ꂴ㰻牢ਾ†刨⴩ⵎ㘨⠭ⴲ㈨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬戭钃菣肃苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉戼㹲뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤馁苣릖돦꺁臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣咮歲飩뎮雨貁苣뎃菣것苣膃菣隃볯予嬭ⴵ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃馃菣뢂菣⦫ㄭⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣嶫㐭⠭ⴴ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭⠭菣袃菣銃菣궃钃菣뎃㐭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꞁ臣誂견꺁牔뮘껥겖臣膀戼㹲 ⠠⥒中⠭ⴵ㈨⠭ⰲⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴳ菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃㰻牢ਾ†刨⴩ⴳ㔨⠭ⴲ㈨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭㄬ뢂菣膃菣뾰듧㮠戼㹲 ⠠⥒中⠭ⴵ㈨⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴵ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭銃菣궃苣랂苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉戼㹲 ⠠⥒中⠭ⴵ㈨⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴵ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉戼㹲 ⠠⥒中⠭ⴵ㈨⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭銃菣궃苣랂苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉戼㹲뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣邏뻤馁苣릖돦꺁臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀곧ㆬ臣咮歲飩뎮雨貁苣뎃菣것苣膃菣隃볯予嬭ⴵ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃馃菣뢂菣⦫ㄭⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣嶫㐭⠭ⴴ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭⠭菣袃菣銃菣궃钃菣뎃㐭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꞁ臣誂견꺁牔뮘껥겖臣膀戼㹲 ⠠⥒㔭⠭ⴲ㈨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰻牢ਾ†刨⴩ⵎ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴵ㈨⠭ⴵ菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉戼㹲 ⠠⥒㔭⠭ⴲ㔨閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⵎ菣袃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰻牢ਾ†刨⴩ⴵ㈨⠭ⴵ菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⵎ��ꆃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰻牢ਾ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦鮾臣讂雦閳臣蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣견꺁牔뮘껥겖臣ꢂ菣袃菣꾂菣讃菣袼ⵎ㕛⠭ⰳⴵ苣閃菣ꪂ菣ⶭ菣뎃苣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃⵝⴴ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ苣龃菣⦎馃菣몂苣龃菣覼臣芁苣㮊곧㊬臣咮歲飩뎮雨貁胣㲁牢ਾ†㘨⥒㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㌱ꪂ苣떂㈭ㄬⰱ㜱㈬ⰱ㈲㈬ⴵ菣궂苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㜱㔮㈮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾ㄬ㰲猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲㈬㰶猯灵崾颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤵㜬㤬ㄬⰱ㤱㈨⤶㈬ⰰ㌲颃菣뾂苣뎃ㄭⴸ苣뎃㰻牢ਾ†㘨ⱒ㔱⥒㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㔱銃菣궃苣랂ㄭⴳ苣궂苣ⶵⰲㄱㄬⰷㄲ㈬ⰲ㔲颃苣떂苣뚂菣뎃苣랂苣궃嬭㜱㔮㈮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾ㄬ㰲猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲㈬㰶猯灵崾颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤵㜬㤬ㄬⰱ㤱㈨⤶㈬ⰰ㌲颃菣뾂苣뎃ㄭⴸ苣뎃㰻牢ਾ†㘨⥒㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㌱ꪂ苣떂㈭ㄬⰱ㠱㈬ⰲ㌲㈬ⴶ菣궂苣ꊂ苣骃菣뾂苣꾂菣宭㠱㔮㈮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾ㄬ㰲猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲㈬㰷猯灵崾颃菣뾂苣떂ㄭ㈨⤶㜬㤬ㄬⰱ〲㈨⤷㈬ⰱ㐲颃菣뾂苣뎃ㄭⴹ苣뎃㰻牢ਾ†㘨⥒㤭閃菣ꪂ菣ⶭ㌱ꪂ苣떂㈭ㄬⰷㄲ㈬ⰲ㔲骃菣뾂苣뚂菣뎃苣랂苣궃ㅛ⸷⸵⸲㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰶猯灵⸾㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰷ㈱⼼畳㹰〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾ⰲ㘲⼼畳㹰颃苣떂苣떂ㄭ㈨⤵㜬㤬ㄬⰱ㤱㈨⤶㈬ⰰ㌲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