(57)【要約】  本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法ならびに抗癌剤としてのそれらの使用。    【化１】2018522847.tif 000425
2018522847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【化１】
2018522847.tif 000409
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルはハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ａは、
【化２】
2018522847.tif 000410
から選択される基を表し、
*は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
Ｅは、基：
【化３】
2018522847.tif 000411
を表し、
*は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および４から６員のヘテロシクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く、
Ｑは、ＯまたはＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
二つのＲ１２置換基が同一の環炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子とともに、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジンもしくはオキセタン基を形成するような形で互いに連結されていることができ；
前記アゼチジンはＣ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、
【化４】
2018522847.tif 000412
から選択される基を形成しており、
*は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシはフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、互いに独立に、ハロゲンで１回以上置換されていても良く；
ｍは、０、１または２を表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化５】
2018522847.tif 000413
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、基：
【化６】
2018522847.tif 000414
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、ＯまたはＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、またはＲ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１-Ｃ４-アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、１または２を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化７】
2018522847.tif 000415
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲンを表し；
Ｅが、基：
【化８】
2018522847.tif 000416
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１-Ｃ４-アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、Ｆによって１回、２回もしくは３回置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルを表し；
Ａが、
【化９】
2018522847.tif 000417
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、フルオロまたはクロロを表し；
Ｅが、基：
【化１０】
2018522847.tif 000418
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、フルオロ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ジフルオロエトキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ２−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される置換基で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−で１回、２回もしくは３回置換されていても良く、互いに独立にＲ４で１回、２回もしくは３回置換されていても良いフェニルで１回置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、メトキシで１回、２回もしくは３回置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、フルオロまたはクロロで１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは、互いに独立に、Ｒ１２で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはメチルを表し；
Ｒ１０が、水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、モルホリノ、メトキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、またはＲ６−ＳＯ２−を表し；
前記メトキシ基がフェニルによって置換されていても良く；
Ｒ１２が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
（６ＲＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］カーバメート、
（６ＲＳ）−６−アミノ−３−アニリノ−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン塩酸塩、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−Ｎ−フェニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−１−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−エテニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
１−エチル−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
１−シクロプロピル−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
１−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−３−プロパン−２−イル尿素、
１−（フラン−２−イルメチル）−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
メチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアセトアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホンアミド、
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸、
（４Ｚ）−５−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−６−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（１Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
１−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−３−（２ＲＳ）−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）尿素、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
４−フルオロ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルベンゼンスルホンアミド、
２−メトキシエチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
２−フルオロエチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルシクロプロパンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアセトアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルシクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパン−２−スルホンアミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルホニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
３−メトキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｒ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｓ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
４−フルオロ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−オキソ−１−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアミノ）プロパン−２−イル］カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルフラン−２−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｒ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンアミド、
３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド、
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンアミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
（６Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−Ｌ−プロリンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソ−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノプロピル）カーバメート、
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［２−（［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
メチル（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
３，３−ジメチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
Ｎ３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸、
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（Ｓ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（アセトアミドメチル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−４′−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド、
５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタン酸、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド、
１−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
１−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
Ｎ−｛［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｌ−アラニンアミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−イソブチル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（２−メトキシエチル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（ピリジン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（エチルスルホニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−Ｎ−（｛３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）アセトアミド、
メチル（６Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩、
（６Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩、および
（６ＲＳ）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
からなる群から選択される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
下記一般式（１７）の中間体化合物：
【化１１】
2018522847.tif 000419
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＥは請求項１から５のいずれか１項において式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、塩基および／または酸化試薬、好ましくは酸化剤、例えば過酸化水素と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2018522847.tif 000420
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは請求項１から５のいずれか１項において式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（２０）の中間体化合物：
【化１３】
2018522847.tif 000421
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＥは請求項１から５のいずれか１項において式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、式Ａ−ＮＨ２のアミン（式中、Ａは請求項１から５のいずれか１項において式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2018522847.tif 000422
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＥは請求項１から５のいずれか１項において式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
疾患の治療または予防のための請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記疾患が、過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記腫瘍が、子宮頸、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸およびメラノーマの腫瘍および／またはそれらの転移である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも一つの医薬として許容される補助剤とともに、少なくとも一つの請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の治療のための請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物から選択される１以上の第１の有効成分および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分を含む組み合わせ。
【請求項１５】
【化１５】
2018522847.tif 000423
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびＥは、請求項１から５のいずれか１項による意味を有する。）
および
【化１６】
2018522847.tif 000424
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅは、請求項１から５のいずれか１項による意味を有する。）から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、請求項１５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン化合物、それの製造方法およびそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性的な増殖を維持する能力であるが、それに対して正常組織では、細胞分裂周期の開始および進行は細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確保するために厳密に制御されている。増殖制御の喪失が、癌の６種類の特徴のうちの一つとして強調されている［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００；  Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１］。
【０００３】
真核細胞分裂周期（または細胞周期）は、整合および調節された一連の事象を通過することでゲノムの複製および娘細胞へのそれの分配を確実に行う。細胞周期は次の４つの連続する期に分けられる。
【０００４】
１．Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期であって、細胞が増殖し、外部刺激に対して感受性である。
【０００５】
２．Ｓ期では、細胞はそれのＤＮＡを複製する。
【０００６】
３．Ｇ２期では、有糸分裂に入るための準備がなされる。
【０００７】
４．有糸分裂期（Ｍ期）では、重複染色体が微小管から構築された紡錘体によって支持されて分離され、２個の娘細胞への細胞分裂が完了する。
【０００８】
染色体の娘細胞への正確な分配に必要な極めて高い忠実性を確保するために、細胞周期の進行は厳密に調節および制御される。周期の進行に必要な酵素類は正しい時に活性化され、相当する期が過ぎると直ちに再び不活化されなければならない。相当する制御点（「チェックポイント」）は、ＤＮＡ損傷が検出されるか、ＤＮＡ複製もしくは紡錘体形成が未完成なら、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイントまたは紡錘体構築チェックポイントとしても知られる）は、重複染色体の動原体（微小管への結合部位）への紡錘体の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に確実に結合する時間を分裂中の細胞に与え、結合エラーを修正するために待機シグナルを出す。こうして有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が、未結合または誤って結合した染色体を有したまま細胞分裂を完了することを防止するものである［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８；  Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７］。全ての動原体が正しい双極性（両糸性）様式で有糸分裂紡錘極と結合したら、チェックポイントは満足され、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。
【０００９】
有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３）およびＢｕｂ（ベンゾイミダゾールによって阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３）ファミリーの構成員、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークにより確立され［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０によって総覧］、これらの多くが増殖中の細胞（例えば癌細胞）および組織で過発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６］。満足されない有糸分裂チェックポイントの主な機能は、分裂後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性状態に維持することである。チェックポイントが満足されると直ちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼが、タンパク質分解のためのサイクリンＢおよびセキュリンを標的とし、対の染色体の分離および有糸分裂の終了に至る。
【００１０】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性変異は、微小管脱安定化剤で出芽酵母細胞を処理した時の有糸分裂の進行遅延を妨げ、それによりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質として同定されるに至った［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４］。多くの最近の刊行物が、Ｂｕｂ１が有糸分裂時に複数の役割を果たす証拠を提供しており、これにはＥｌｏｗｅによる総覧がある［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１］。特に、Ｂｕｂ１は重複染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を構成する足場タンパク質として作用する、最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の一つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１はタンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在させ、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、タンパク質スルビビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機序内の張力センサーと考えられ、これはシンテリック結合（両姉妹動原体が１個の紡錘極に結合）またはメロテリック結合（１個の動原体が２個の紡錘極に結合）のような誤って形成された微小管−動原体結合を分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０］。最近のデータは、Ｂｕｂ１によるＴｈｒ１２１でのヒストンＨ２Ａのリン酸化が、オーロラＢキナーゼを局在化させて結合エラー修正チェックポイントを満足させるのに十分であることを示唆している［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｏｉｏｌ．１９９，  ９３１−９４９，  ２０１２］。
【００１１】
不完全有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７；  Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体誤分離ならびにアポトーシスの誘発に至るものと認識されている［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ,  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７］。従って、Ｂｕｂ１キナーゼなどの有糸分裂チェックポイントの構成要素の薬理的阻害による有糸分裂チェックポイント抑止は、癌などの固形腫瘍、肉腫、白血病およびリンパ系悪性腫瘍その他の制御されない細胞増殖に関連する障害のような増殖性障害の治療の新しいアプローチとなる。
【００１２】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【００１３】
ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類などの確立された抗有糸分裂剤は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘発する。この停止は、重複染色体の分離による２個の娘細胞の形成を阻止する。有糸分裂の長期の停止により、細胞は細胞質分裂のない有糸分裂終了（有糸分裂脱出または適応）または有糸分裂カタストロフを強制され、細胞死に至る［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４］。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能性を阻止し、紡錘体結合エラー修正を妨害し、それは最終的に、重度の染色体誤分離、アポトーシスおよび細胞死の誘発をもたらす。
【００１４】
これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトなどの温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス疾患、心血管疾患または真菌疾患などの亢進された制御されない増殖性細胞プロセスに関連する増殖性障害の処置に治療的価値があるはずであることを示唆している。
【００１５】
ＷＯ２０１３／０５０４３８、ＷＯ２０１３／０９２５１２、ＷＯ２０１３／１６７６９８、ＷＯ２０１４/１４７２０３、ＷＯ２０１４/１４７２０４、ＷＯ２０１４２０２５９０、ＷＯ２０１４２０２５８８、ＷＯ２０１４２０２５８４、ＷＯ２０１４２０２５８３ＷＯ２０１５/０６３００３には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬である置換されたインダゾール類、置換されたピラゾール類および置換されたシクロアルキルピラゾール類が開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１５／１９３３３９には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬である３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン類が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０５０４３８
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０９２５１２
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１６７６９８
【特許文献４】ＷＯ２０１４/１４７２０３
【特許文献５】ＷＯ２０１４/１４７２０４
【特許文献６】ＷＯ２０１４２０２５９０
【特許文献７】ＷＯ２０１４２０２５８８
【特許文献８】ＷＯ２０１４２０２５８４
【特許文献９】ＷＯ２０１４２０２５８３
【特許文献１０】ＷＯ２０１５/０６３００３
【特許文献１１】ＷＯ２０１５／１９３３３９
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｏｉｏｌ．１９９，  ９３１−９４９，  ２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ,  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７
【非特許文献１７】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
特に、ヒトまたは動物身体の各種臓器の組織における制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患が、十分な薬物治療が既に存在する抑制される疾患であるとは未だに考えられていないことから、好ましくは新たな標的を阻害し、新たな治療選択肢を提供する、さらなる新規の治療的に有用な薬剤を提供することが強く望まれている（例えば、改善された薬理特性を有する薬剤）。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで、治療選択肢を補う貴重な化合物である。
【００２１】
第１の態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【化１】
2018522847.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルはハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ａは、
【化２】
2018522847.tif 000004
【００２３】
から選択される基を表し、
*は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
Ｅは、基：
【化３】
2018522847.tif 000005
【００２４】
を表し、
*は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および４から６員のヘテロシクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く、
Ｑは、ＯまたはＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
二つのＲ１２置換基が同一の環炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子とともに、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジンもしくはオキセタン基を形成するような形で互いに連結されていることができ；
前記アゼチジンはＣ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、
【化４】
2018522847.tif 000006
【００２５】
から選択される基を形成しており、
*は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシはフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、互いに独立に、ハロゲンで１回以上置換されていても良く；
ｍは、０、１または２を表す。
【００２６】
第２の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化５】
2018522847.tif 000007
【００２７】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、基：
【化６】
2018522847.tif 000008
【００２８】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、ＯまたはＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、またはＲ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１-Ｃ４-アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、１または２を表す、上記の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００２９】
第３の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化７】
2018522847.tif 000009
【００３０】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲンを表し；
Ｅが、基：
【化８】
2018522847.tif 000010
【００３１】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１-Ｃ４-アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表す、上記の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３２】
第４の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、Ｆによって１回、２回もしくは３回置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルを表し；
Ａが、
【化９】
2018522847.tif 000011
【００３３】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、フルオロまたはクロロを表し；
Ｅが、基：
【化１０】
2018522847.tif 000012
【００３４】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、フルオロ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ジフルオロエトキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ２−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される置換基で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−で１回、２回もしくは３回置換されていても良く、互いに独立にＲ４で１回、２回もしくは３回置換されていても良いフェニルで１回置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、メトキシで１回、２回もしくは３回置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、フルオロまたはクロロで１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは、互いに独立に、Ｒ１２で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはメチルを表し；
Ｒ１０が、水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、モルホリノ、メトキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、またはＲ６−ＳＯ２−を表し；
前記メトキシ基がフェニルによって置換されていても良く；
Ｒ１２が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化１１】
2018522847.tif 000013
【００３６】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、基：
【化１２】
2018522847.tif 000014
【００３７】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１-Ｃ４-アルコキシが、互いに独立に、から選択される置換基ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回以上置換されていても良く；
Ｑが、ＯまたはＮ−ＯＨを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、またはＲ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、１または２を表し；
ｎが、１、２、３または４を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化１３】
2018522847.tif 000015
【００３９】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲンを表し；
Ｅが、基：
【化１４】
2018522847.tif 000016
【００４０】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１-Ｃ４-アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表し；
ｎが、１、２、３または４を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００４１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、Ｆによって１回、２回もしくは３回置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルを表し；
Ａが、
【化１５】
2018522847.tif 000017
【００４２】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ４が、フルオロまたはクロロを表し；
Ｅが、基：
【化１６】
2018522847.tif 000018
【００４３】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、フルオロ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ジフルオロエトキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ２−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される置換基で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−で１回、２回もしくは３回置換されていても良く、互いに独立にＲ４で１回、２回もしくは３回置換されていても良いフェニルで１回置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、メトキシで１回、２回もしくは３回置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、フルオロまたはクロロで１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは、互いに独立に、Ｒ１２で１回もしくは２回置換されていても良く；
Ｒ９が、水素またはメチルを表し；
Ｒ１０が、水素またはメチルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、モルホリノ、メトキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、またはＲ６−ＳＯ２−を表し；
前記メトキシ基がフェニルによって置換されていても良く；
Ｒ１２が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表し；
ｎが、１または４を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００４４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化１７】
2018522847.tif 000019
【００４５】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲンを表し；
Ｅが、基：
【化１８】
2018522847.tif 000020
【００４６】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ６ａが、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ２−アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａが、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ａが、
【化１９】
2018522847.tif 000021
【００４８】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロゲンを表し；
Ｅが、基：
【化２０】
2018522847.tif 000022
【００４９】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良く；
Ｑが、Ｏを表し；
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ６ａが、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ２−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１-Ｃ４-アルコキシで１回以上置換されていても良く；
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａが、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７ａＲ８ａＮ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−を表し；
ｍが、０、または１を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００５０】
別の態様によれば、本発明は、
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オンからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００５１】
別の態様によれば、本発明は、
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
（６ＲＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］カーバメート、
（６ＲＳ）−６−アミノ−３−アニリノ−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン塩酸塩、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−Ｎ−フェニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−１−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−エテニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
１−エチル−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
１−シクロプロピル−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
１−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−３−プロパン−２−イル尿素、
１−（フラン−２−イルメチル）−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素、
メチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアセトアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホンアミド、
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸、
（４Ｚ）−５−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−６−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（１Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
１−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−３−（２ＲＳ）−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）尿素、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
４−フルオロ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルベンゼンスルホンアミド、
２−メトキシエチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
２−フルオロエチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート、
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルシクロプロパンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアセトアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルシクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパン−２−スルホンアミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルホニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
３−メトキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｒ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｓ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
４−フルオロ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−オキソ−１−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアミノ）プロパン−２−イル］カーバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルフラン−２−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｒ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンアミド、
３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド、
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンアミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
（６Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−Ｌ−プロリンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソ−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノプロピル）カーバメート、
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［２−（［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
メチル（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
３，３−ジメチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
Ｎ３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸、
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（Ｓ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（アセトアミドメチル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−４′−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド、
５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタン酸、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド、
１−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
１−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
Ｎ−｛［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｌ−アラニンアミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−イソブチル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（２−メトキシエチル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（ピリジン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（エチルスルホニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−２−［（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルプロパンアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（６ＲＳ）−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−Ｎ−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
メチル（６Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（６ＲＳ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−｛［（ＲＳ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
（６ＲＳ）−Ｎ−（｛３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）アセトアミド、
メチル（６Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
メチル（６Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩、
（６Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（６Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩、および
（６ＲＳ）−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン、
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００５２】
本発明の一つの特別な態様は、中間体（１７）である。
【化２１】
2018522847.tif 000023
【００５３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびＥは、請求項１から５のいずれかによる意味を有するか、本明細書に記載の態様および実施形態で定義の通りである。
【００５４】
本発明の一つの特別な態様は、中間体（２０）である。
【化２２】
2018522847.tif 000024
【００５５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅは、請求項１から５のいずれかによる意味を有するか、本明細書における態様および実施形態で定義の通りである。
【００５６】
本発明の別の態様は、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、本明細書に記載のいずれかの中間体の使用に関するものである。
【００５７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良く、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルが、互いに独立に、ハロゲンで１回、２回もしくは３回置換されていても良く、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルで１回置換されていても良く、前記フェニル基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがハロゲン、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基がフルオロで１回、２回もしくは３回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−またはフェニルによって置換されていても良く、前記フェニル基がＦで１回、２回もしくは３回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、またはＲ１１−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を表し；
前記Ｃ２−Ｃ４−アルケニルがＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−またはフェニルで１回置換されていても良く、前記フェニル基がＦで１回、２回もしくは３回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素、メチルまたはエチルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ａが、
【化２３】
2018522847.tif 000025
【００７２】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ａが、
【化２４】
2018522847.tif 000026
【００７４】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ａが、
【化２５】
2018522847.tif 000027
【００７６】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ａが、
【化２６】
2018522847.tif 000028
【００７８】
から選択される基を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、当該基は、互いに独立に、Ｒ４で１回もしくは２回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ４がハロゲンを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ４がフルオロまたはクロロを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが基：
【化２７】
2018522847.tif 000029
【００８４】
を表し、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および４から６員のヘテロシクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、（Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−）（Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および４から６員のヘテロシクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、互いに独立に、ハロゲン、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される置換基で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００８９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、互いに独立に、フルオロ、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ジフルオロエトキシ、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−を表し、
前記Ｃ１−Ｃ２−アルコキシが、互いに独立に、ヒドロキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される置換基で１回もしくは２回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＱがＯまたはＮ−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＱがＯを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−または互いに独立にＲ４で１回以上置換されていても良いフェニルで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−で１回、２回もしくは３回置換されていても良く、互いに独立にＲ４で１回、２回もしくは３回置換されていても良いフェニルで１回置換されていても良く、
前記Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基が、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、またはメトキシで１回、２回もしくは３回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良く；
二つのＲ１２置換基が同一の環炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子とともに、それらが一緒になってシクロブタン、アゼチジンもしくはオキセタン基を形成するような形で互いに連結されていることができ；
前記アゼチジンがＣ１−Ｃ３−アルキルで１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００９８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、
【化２８】
2018522847.tif 000030
【００９９】
から選択される基を形成しており、
*が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１００】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＲ９およびＳから選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それは互いに独立に、Ｒ１２で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、フルオロまたはクロロで１回もしくは２回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７、Ｒ８が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、フルオロまたはクロロで１回もしくは２回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が水素、またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキルが、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が水素、またはＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニルを表し、
前記Ｃ１−Ｃ５−アルキルが、互いに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシで１回置換されていても良いＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−で１回以上置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、フルオロまたはクロロで１回もしくは２回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮＲ９から選択される一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い４から６員の窒素含有複素環を形成しており、それが、互いに独立に、Ｒ１２で１回もしくは２回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１がヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、またはＲ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１がヒドロキシ、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−を表し；
前記６員のヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで１回以上置換されていても良く、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルコキシがフェニルによって置換されていても良く、
前記フェニル基が、互いに独立に、Ｒ４で１回以上置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１がヒドロキシ、モルホリノ、メトキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、またはＲ６−ＳＯ２−を表し；
前記メトキシ基がフェニルによって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１がヒドロキシ、モルホリノ、メトキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｎ３−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、Ｒ６−ＳＯ２−ＮＲ９−、Ｒ６−Ｓ−、Ｒ６−ＳＯ−、またはＲ６−ＳＯ２−を表し；
前記メトキシ基がフェニルによって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２４】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２５】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２６】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２７】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１２がフルオロ、ヒドロキシ、メチル、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２８】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルが、互いに独立に、ハロゲンで１回以上置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、ｍが０、１または２を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３０】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、ｍが０、または１を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３１】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、ｎが１、２、３または４を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３２】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、ｎが１または４を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３３】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オンではない、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【化２９】
2018522847.tif 000031
【０１３４】
本発明の１態様は、実施例に記載の、標題において名称によって特徴付けられた、請求項１から５で特許請求された式（Ｉ）の化合物、およびそれらの構造、ならびに実施例の化合物で具体的に開示されている全ての残基の下位組み合わせである。
【０１３５】
本発明の別の態様は、それらの合成に用いられる中間体である。
【０１３６】
本発明のさらなる態様は、塩として存在する本発明による化合物である。
【０１３７】
理解すべき点として、本発明は、上記本発明による式（Ｉ）の化合物の本発明のあらゆる実施形態または態様の範囲内のあらゆる下位組み合わせに関するものである。
【０１３８】
さらに詳細には、本発明は、下記の本文の実施例セクションに開示の本発明による式（Ｉ）の化合物を網羅するものである。
【０１３９】
別の態様によれば、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、本明細書における実験セクションに記載の段階を含む方法を網羅する。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、定義が下記に開示の好ましいもしくはより好ましい定義に従って限定される特許請求の範囲セクションに開示の特許請求の範囲による化合物、または具体的に開示された例示化合物の残基およびそれらの下位組み合わせである。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
定義
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、あらゆる可能な位置で互いから独立に、１回以上置換されていても良い。いずれかの構成要素において、いずれかの可変要素が複数ある場合、各定義は独立である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ，Ｒ７、Ｒ８、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および／またはＲ１４がいずれかの式（Ｉ）の化合物において複数ある場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ，Ｒ７、Ｒ８、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の各定義は独立である。
【０１４２】
例えばＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−のように、ある構成要素が複数部分から構成されている場合、可能な置換基の位置は、これらの部分のいずれかで、いずれか好適な位置であることができる。
【０１４３】
その構成要素の最初のハイフンは、分子の残りの部分への結合箇所を印すものである。環が置換される場合、置換基は、別段の断りがない限り、やはり好適であれば環窒素原子上で環のいずれか好適な位置であることができるものと考えられる。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「から成る」を包含する。
【０１４５】
明細書内で「上記で言及した」または「上記で言及の」と言う場合、それは、先行するページのいずれかで本明細書中で行われた開示を指す。
【０１４６】
本発明の意味の範囲内で、「好適な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって行うことが化学的に可能であることを意味する。
【０１４７】
本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。
【０１４８】
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【０１４９】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルもしくは１，２−ジメチルブチル基またはそれらの異性体、特には１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、さらに特には１、２もしくは３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピル基を意味すると理解すべきものである。
【０１５０】
「Ｃ２−Ｃ４−アルケニル」という用語は、１個もしくは２個の二重結合を含み、２、３もしくは４個の炭素原子、特に２個もしくは３個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、前記アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、当該二重結合は互いから分離しているか互いに共役していることができると理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エンイル、（Ｚ）−ブタ−２−エンイル、（Ｅ）−ブタ−１−エンイル、（Ｚ）−ブタ−１−エンイル、イソ−プロペニル、２−メチルプロパ−２−エンイル、１−メチルプロパ−２−エンイル、２−メチルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エンイル、またはブタ−１，３−ジエニル基である。特には、前記基はビニルまたはアリルである。
【０１５１】
「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語が上記で定義されており、かつ１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置換されている、すなわち１個のハロゲン原子が別のものから独立している基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１５２】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、好ましくは式−Ｏ−アルキルの直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「アルキル」という用語が上記で定義されている基を意味すると理解されるべきものであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはｓｅｃ−ブトキシ基、またはそれらの異性体である。
【０１５３】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」という用語は、好ましくは上記で定義の直鎖または分岐鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基であって、１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置き換わっている基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１５４】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和一価単環式もしくは二環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきものである。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環もしくはシクロヘキシル環、または二環式炭化水素環である。
【０１５５】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子および適宜に１個、２個もしくは３個のＮ、ＮＲ１０、Ｏおよび／またはＳ系からの別の環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して、または別段の定義がない限りは適宜に環窒素原子を介して（価数によって許容される場合）結合している、５または６個の環原子を持つ一価単環式芳香環系（「５または６員のヘテロアリール」基）を意味すると理解される。Ｒ１０は本明細書で定義の通りである。適宜に、前記５から６６員ヘテロアリールは、ベンゼン環と縮合していることができる（ベンゾ縮合）。好ましいヘテロアリールベンゾ縮合基には、１，３−ベンゾチアゾリルなどがあるが、これに限定されるものではない。
【０１５６】
前記ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルもしくはテトラゾリル；または６員のヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルであることができる。概して、そして別段の言及がない限り、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリーレン基は、それの全ての可能な異性体型を含み、例えば互変異体および分子の残りの部分への連結箇所に関する位置異性体などがある。従って、一部の例示的で非限定的な例において、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含むものであり、またはチエニルという用語は、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含むものである。
【０１５７】
「４から７員のヘテロシクロアルキル」または「４から７員の複素環」という用語は、３、４、５もしくは６個の炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＲ１０（Ｒ１０は、本明細書で定義の通りである。）から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは部分飽和の一価の単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきであり；１個の環炭素原子がＣ（＝Ｏ）基で置き換わっていても良く、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または存在する場合は窒素原子のいずれか一つを介して分子の残りの部分に結合していることができる。
【０１５８】
特に、前記４から７員のヘテロシクロアルキルは、３、４もしくは５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ（「４から６員のヘテロシクロアルキル」）、詳細には、前記ヘテロシクロアルキルは、４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができる（「５から６員のヘテロシクロアルキル」）。
【０１５９】
特に、前記ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはまたはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であることができるが、これらに限定されるものではない。適宜に、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していることができる。
【０１６０】
前記複素環は二環式であることができ、例えば５，５員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル環、または５，６員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
上記で言及のように、前記窒素原子含有環は部分不飽和であることができ、すなわちそれは１以上の二重結合を含むことができ、例えば、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリルもしくは４Ｈ−［１，４］チアジニル環などがあるが、これらに限定されるものではなく、または、それはベンゾ縮合していることができ、例えばジヒドロイソキノリニル環などがあるが、それに限定されるものではない。
【０１６２】
「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、本明細書を通じて、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義との関連で用いられる時、１から６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、理解すべき点として、前記用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」もしくは「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合にＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、特にはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、さらに詳細にはＣ１−Ｃ４として解釈されるものである。
【０１６３】
さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、本明細書全体で使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の文脈では、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６として解釈されるべきである。
【０１６４】
さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、本明細書を通じて使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で用いられる時、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６として解釈されるべきである。
【０１６５】
「置換されている」という用語は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えずかつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定された原子上の１以上の水素が指定の基から選択された基で置換されていることを意味する。置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０１６６】
「置換されていてもよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での適宜の置換を意味する。
【０１６７】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４もしくは５、特に１、２、３もしくは４、より詳細には１、２もしくは３、さらにより詳細には１もしくは２」を意味すると理解される。
【０１６９】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量が天然において通常または支配的に認められる原子質量と異なる原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、それぞれ例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある種の同位体バリエーション、例えば、１以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム標識された同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性のため、特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素などでの置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、イン・ビボ半減期の向上または必要用量の低減をもたらし得ることから、一部の環境においては好ましい可能性がある。本発明の化合物の同位体バリエーションは、通常、当業者に公知の従来手順により、例えば例示の方法により、または好適な試薬の適切な同位体バリエーションを用いた以下の例中に記載されている製造などにより、製造することができる。
【０１７０】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
【０１７１】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢さのある化合物を意味する。
【０１７２】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす可能性がある。ある例において、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限のために存在することもある。
【０１７３】
環上の置換基はまた、シス形またはトランス形のいずれで存在してもよい。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）が本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１７４】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる。
【０１７５】
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【０１７６】
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
【０１７７】
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例えばＲ−異性体もしくはＳ−異性体、またはＥ−異性体もしくはＺ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。
【０１７８】
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異体として、または２Ｈ互変異体として、または任意の量の二つの互変異体の混合物としても存在することができ、または
例えばトリアゾール部分は、１Ｈ互変異体、２Ｈ互変異体もしくは４Ｈ互変異体、または任意の量の１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異体の混合物として存在することができる。すなわち下記の通りである。
【化３０】
2018522847.tif 000032
【０１７９】
本発明は、単一の互変異体としての、または任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。
【０１８０】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。
【０１８１】
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。
【０１８２】
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。
【０１８３】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。
【０１８４】
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【０１８５】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【０１８６】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
【０１８７】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【０１８８】
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【０１８９】
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体または実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造および／または精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
【０１９０】
別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名または構造式に付加される言葉は、化学量論的特定と理解すべきではなく、単なる塩型として理解すべきである。
【０１９１】
このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載の製造および／または精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
【０１９２】
塩には、水不溶性塩および特には水溶性塩などがある。
【０１９３】
さらに、生態系で本発明による化合物もしくはそれの塩に変換される本発明による化合物の誘導体およびそれの塩（生体前駆体もしくはプロドラッグ）は、本発明によって網羅される。その生体系は、例えば哺乳動物、特にはヒト対象者である。生体前駆体は、例えば、代謝プロセスによって本発明による化合物またはそれの塩に変換される。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【０１９５】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
【０１９６】
さらに、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の複数の多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を包含する。
【０１９７】
本発明の化合物の特性の文脈において、「薬物動態プロファイル」という用語は、好適な実験によって測定される、透過性、生物学的利用能、曝露、そして薬理効果の期間もしくは強さなどの薬力学パラメータなどの一つの単独のパラメータまたはそれらの組み合わせを意味する。改善された薬物動態プロファイルを有する化合物は、例えば、同じ効果を得るのにより低い用量で用いることができ、より長い作用期間を達成することができ、または両方の効果の組み合わせを達成することができる。
【０１９８】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツとして提供され得る。
【０１９９】
本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位用量中にまたは単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。
【０２００】
本発明における「固定されていない組み合わせ剤」または「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの構成成分は、別個に、順次に、同時に、一挙にまたは経時的に交互に投与することができる。本発明の化合物と下記で定義の抗癌剤とのそのような組み合わせは、本発明の実施形態である。
【０２０１】
「（化学療法）抗癌剤」という用語は、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、���ファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
前記本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。
【０２０３】
特に、前記本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが認められたことから、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、もしくは不適切な細胞炎症応答による疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答が付随する疾患、特に、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍のような頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍のような胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腺腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍のような泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはそれらの転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１キナーゼが介在する疾患の治療または予防に用いることができる。
【０２０４】
下記で記載の請求項の化合物の合成に使用される中間体、ならびに下記に記載の請求項の化合物の合成におけるそれらの使用は、本発明の一つのさらに別の態様である。好ましい中間体は、下記で開示の中間体例である。
【０２０５】
一般的手順
本発明による化合物は、下記の図式１から１９に従って製造することができる。
【０２０６】
下記に記載の図式および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を説明するものであり、限定するものではない。図式に例示された変換の順序は多様な形で変更可能であることは当業者には明らかである。従って、図式で例示される変換の順序は限定的なものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２０７】
図式１
【化３１】
2018522847.tif 000033
【０２０８】
図式１：試薬Ａ（Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｘ１は脱離基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、市販されているか、当業者が合成することができる。）の製造方法。一般式（１）の化合物を、還元方法、例えば、−７８℃から室温の温度範囲での液体アンモニア中ナトリウムまたはリチウムを用いるバーチ還元によって一般式（２）の化合物に変換して、一般式（２）を得ることができる。一般式（２）の化合物を、主として当業者に公知であってパブリックドメインで入手可能なアルキル化方法を用いて一般式（３）の化合物に変換して（Ｂａｎｎｗａｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９６，  ６，  １５２５およびＢａｎｄａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，  １９８２，  １７５５の内容を参照する。）、一般式（３）を得ることができる。一般式（２）の化合物および／または一般式（３）の化合物を、例えば、方法当業者に公知であってパブリックドメインで入手可能な酸性加水分解を用いて、試薬Ａに変換して（Ｂａｎｎｗａｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９６，  ６，  １５２５およびＢａｎｄａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，  １９８２，  １７５５の内容を参照する。）、試薬Ａを得ることができる。試薬Ａの製造のための同様のそのような変換が以前に報告されている（ＥＰ２６１７７２０Ａ１；ＷＯ２０１０／４６１９４Ａ；Ａｕｓｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９７，  １１９，  ６４６１）。
【０２０９】
図式２
【化３２】
2018522847.tif 000034
【０２１０】
図式２：Ｒ１およびＲ２が一般式（Ｉ）について提供の意味を有する試薬Ａの別の製造方法。一般式（４）の化合物を、塩基性条件下に例えば、マロン酸のアルキルエステル、例えば、マロン酸ジメチルまたはマロン酸ジエチルを用いるアルキル化方法によって一般式（５）または一般式（６）の化合物に変換して、一般式（５）または一般式（６）を得ることができる。別法として、一般式（５）を単離し、塩基性条件を用いて一般式（６）に変換することができる。一般式（６）の化合物を、酸性もしくは塩基性条件、好ましくは塩基性条件を用い、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いてエステルを加水分解することで試薬Ａに変換することができる。この加水分解後、酸によって処理して試薬Ａを得る。試薬Ａの製造のための同様のそのような変換が以前に報告されている（ＷＯ２００７／２６０２４Ａ２；ＵＳ２０１４／３９２０３Ａ１）。
【０２１１】
図式３
【化３３】
2018522847.tif 000035
【０２１２】
図式３：Ｒ１およびＲ２が一般式（Ｉ）について提供の意味を有する試薬Ａの別の製造方法。一般式（７）の化合物を、塩基性条件、例えばＮａＨ、アルカリ金属アルコキシドを用いて試薬Ａに変換することで、試薬Ａを得ることができる。試薬Ａの製造のための同様のそのような変換は、以前に報告されている（ＷＯ２０１１／６２９６４Ａ１；１９９１ＵＳ５０１５６５３Ａ１；Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７７，  ２０，  ７０９；Ｈｕｙｎｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,２０１２,  ２０,  ６８３１）。
【０２１３】
図式４
【化３４】
2018522847.tif 000036
【０２１４】
図式４：Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がヒドロキシルを表し、またはＲ７Ｒ８Ｎ−が一般式（Ｉ）について提供の意味を有する試薬Ａの別の製造方法。一般式（８）の化合物を、当業者に公知の保護方法、例えばシリル保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを用いることで、一般式（９）の化合物に変換することができる（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照）。一般式（９）の化合物を、酸化方法、例えば酸性条件下のＣｒＯ３を用いて試薬Ａに変換することができる。試薬Ａの製造のための同様のそのような変換は、以前に報告されている（Ｓｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ２０１４,  ４６,  ３８１）。
【０２１５】
図式５
【化３５】
2018522847.tif 000037
【０２１６】
図式５：Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がヒドロキシルを表し、またはＲ７Ｒ８Ｎ−が一般式（Ｉ）について提供の意味を有する試薬Ａの別の製造方法。一般式（１０）の化合物を、当業者に公知の還元方法、例えば塩基性条件下でのロジウム／アルミナを用いることで一般式（１１）の化合物に変換することができる（Ｓｍｉｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．,  １９６６,  ５５,  １１０１の記述を参照）。一般式（１１）の化合物を、保護方法、例えば、シリル保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを用いることで一般式試薬Ａの化合物に変換することができる（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照）。
【０２１７】
図式６
【化３６】
2018522847.tif 000038
【０２１８】
図式６：Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がヒドロキシルを表し、またはＲ７Ｒ８Ｎ−が一般式（Ｉ）について提供の意味を有する試薬Ａの別の製造方法。式（１２）の化合物（Ｐｏｌｌａｋ,  Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ,  １８９３,  １４,  ４０３；Ｈｌａｓｉｗｅｔｚ,  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ,  １８６１,  １１９,  ２０１；Ａｎｄｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．,  ２００３,  ４４,  ４８１９）を、保護方法、例えば、カーバメート保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を用いることで、一般式（１３）の化合物に変換することができる（さらなる例として、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照するか、Ｈｅｎｎｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ,  １９９７,  ３８,  ６３７９またはＵＳ４８７２９０２Ａ１の記述を参照する）。一般式（１３）の化合物を、好ましくは塩基性条件下での還元方法を用いることで、一般式試薬Ａの化合物に変換することができる。
【０２１９】
図式７
【化３７】
2018522847.tif 000039
【０２２０】
図式７：Ｒ５およびｍが一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（１４）の試薬Ｃの製造方法。さらに、例示の変換の前および／または後に、置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入する変換などがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。ＬＧが脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである一般式１４の化合物は、市販されているか、当業者によって合成することができる。
【０２２１】
一般式（１４）の化合物を、塩基性、中性、酸性、触媒条件下で、好ましくは塩基性条件下で、好適な溶媒中、または溶媒、例えばＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）として求核剤を用い、−７８℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適な求核剤、例えば、アミン類、アルコール類、金属アルコキシド類、アジド類、チオール類または金属チオレート類によって処理することによって一般式（１５）の化合物に変換することができ、好ましくは反応は、−１０℃から個々の溶媒の沸点で行って、一般式（１５）を得る。そのような置換反応は、以前に報告されている（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２００８,  ５１,  ６６３１−６６３４；  Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．,  ２０１３,  ５４,  ３２３３−３２３７；Ｗａｔｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２００７,  ５０,  ３７３０−３７４２；Ｂｅｌｌａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１４,  ５７,  ６５７２−６５８２；Ｋｌｉｍｅｓｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  １９９６,  ３１,  ３８９−３９５；  Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．,  １９９７,  ２７,  ２９０５−２９１６；  ＬａＭａｔｔｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．,  １９８１,  ４６,  ４１７９−４１８２；  Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,  １９８３,  ３９,  ４１５３−４１６２）。
【０２２２】
一般式（１５）の化合物を、多くの異なる試薬および反応条件を用い、当業者に公知の多くの還元方法によって一般式の化合物試薬Ｃに変換することができ；そのような方法および試薬は、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦを用いて（Ｂｕｌｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．,  １９５６,  ７８,  ４９０,  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．,  ２００６,  ７１,  ４０２１−３１６０）、または亜鉛／酢酸を用い（Ｒａｂｅ,  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．,  １９１３,  ４６,  １０２４）、またはジボランを用い（Ｄｅ  Ｍｕｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ,  １９９６,  ４３,  １８９３−１９００）、または接触水素化法、例えば、酸性条件下での水素およびパラジウム／炭素（Ｓｔｏｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  １９８１,  ２４,  １１５−１１７；  Ｂｅｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２００５,  ４８,  ６６４−６７０）、塩基性条件下での水素およびニッケル（Ｗａｌｐｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  １９９３,  ３６,  ２３６２−２３７２,  Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．,  ２００５,  １３,  ４０２２−４０３６．）を用いて行うことができる。
【０２２３】
図式８
【化３８】
2018522847.tif 000040
【０２２４】
図式８：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入する変換などがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後述の段落で説明する。
【０２２５】
試薬Ａ、試薬Ｂ、および試薬Ｃは市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、以降の段落で説明する。
【０２２６】
一般式の好適に置換された１，３−ジカルボニルシクロヘキサン（試薬Ａ）を、好適に置換されたイソチオシアネート（試薬Ｂ）、例えば３，５−ジオキソシクロヘキサンカルボン酸または５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキサン−１，３−ジオンまたはｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメートと、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、例えばトリエチルアミンまたはＤＢＵなどの好適な塩基の存在下に、−７８℃から＋１００℃の範囲の温度で反応させ、好ましくはその反応を０℃または＋１００℃で行って、一般式（１）を得ることができる。同様の反応が文献で行われている（Ｍｕｔｈｕｓａｍｙ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ２８，  ７５９−７６３；  Ｊａｇｏｄｚｉｎｓｋｉ，  Ｓ．  ａｎｄ  Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａ；  Ｈ．，  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００１，  ７５，  ３８７−４００；  Ｂｏｌｖｉｇ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  １９９６，  ３７８，  ４５−５９）。
【０２２７】
一般式（１６）の中間体は、例えばエタノールおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒系中、室温と個々の溶媒の沸点との間の温度での、好適なアミン、例えば４−（アミノメチル）ピリジンとの反応によって一般式（１７）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は個々の溶媒の沸点で行うことで、反応で生成した水を当業者に公知の方法、例えば水の共沸除去（ディーン−スターク条件）またはモレキュラーシーブスによって反応から除去することで、一般式（１７）を得る。
【０２２８】
一般式（１７）の中間体を、塩基および／または酸化試薬、好ましくは酸化剤、例えば過酸化水素と、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、室温と個々の溶媒の沸点との間の温度範囲で反応させ、好ましくはその反応を個々の溶媒の沸点で行って、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２２９】
図式９
【化３９】
2018522847.tif 000041
【０２３０】
図式９：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換その他の当業者に公知の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、以降の段落で説明する。
【０２３１】
試薬Ａ、試薬Ｂ、および試薬Ｃは市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、以降の段落で説明する。
【０２３２】
一般式の好適に置換された１，３−ジカルボニルシクロヘキサン（試薬Ａ）を、例えばエタノールおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒系中、室温と個々の溶媒の沸点との間の温度で好適なアミン、例えば４−（アミノメチル）ピリジンと反応させることで一般式（１８）の中間体に変換することができると考えられ、好ましくはその反応を個々の溶媒の沸点で行うことで、反応で生成した水を当業者に公知の方法、例えば水の共沸除去（ディーン−スターク条件）またはモレキュラーシーブスによって反応から除去することで、一般式（１８）を得る。同様の反応が文献で行われている（Ｆｏｗｌｅｒ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．,  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．,  ２０００,  ３９,  ２１３２−２１３５）。
【０２３３】
一般式（１８）の中間体を、好適に置換されたイソチオシアネート（Ｂ）、例えば、３，５−ジオキソシクロヘキサンカルボン酸または５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキサン−１，３−ジオンまたはｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメートと、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、例えばトリエチルアミンまたはＤＢＵなどの好適な塩基の存在下に、−７８℃から＋１００℃の範囲の温度で反応させることができ、好ましくはその反応を０℃または＋１００℃で行って、一般式（１７）を得る。
【０２３４】
一般式（１７）の中間体を、塩基および／または酸化試薬、好ましくは酸化剤、例えば過酸化水素と、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、室温と個々の溶媒の沸点との間の温度範囲で反応させ、好ましくはその反応を個々の溶媒の沸点で行って、一般式（Ｉ）の中間体を得る。
【０２３５】
図式１０
【化４０】
2018522847.tif 000042
【０２３６】
図式１０：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＥのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換その他の当業者に公知の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物は、図式３の文脈で記載の合成方法を用いても製造することができる。化合物試薬Ｄおよび試薬Ｅは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２３８】
一般式の好適に置換された１，３−ジカルボニルシクロヘキサン（試薬Ａ）を、好適に置換された一般式の化合物（試薬Ｄ）（Ｘ１は好適な脱離基、例えば、ブロミド、クロライド、好ましくはブロミドである。）と、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下に、好適な溶媒、例えばエタノール中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で反応させることができると考えられ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（１９）を得る。この方法でのピロール環形成の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｄ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ２６４７−２６５４；  Ａｍｉｃｉ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ４８７−５０１；  Ｂａｒｇｉｏｔｔｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ２９３−３０７）。
【０２３９】
一般式（１９）の中間体を、好適なハロゲン化試薬、例えば、臭化銅（Ｉ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドと、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で反応させることができると考えられ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（２０）を得る。ピロールの臭素化の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｉｅｌｌｏ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，  １９，  ９７７−９７９；  Ｄｕｒａｎｔｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ３９６５−３９７３）。
【０２４０】
一般式（２０）の中間体を、好適な１級アミン類、例えば１級芳香族アミン類および１級アミン類、好ましくは１級芳香族アミン類、例えばアニリンまたは３−アミノチオフェンと、塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下に、触媒、例えば好適な配位子、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下に、そしてプレ触媒、例えばパラジウムプレ触媒、好ましくはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔＭＴＢＥエーテル付加物）の存在下に、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒系中、０℃から２００℃の温度範囲で反応させることができると考えられ、好ましくはその反応を８０℃で行って、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２４１】
図式１１
【化４１】
2018522847.tif 000043
【０２４２】
図式１１：一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。さらに、置換基のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換その他の当業者に公知の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０２４３】
一般式試薬Ｆの化合物は、市販されているか、当業者が合成することができる。一般式試薬Ｇの化合物は、市販されているか、当業者が合成することができる。一般式試薬Ｅの化合物は、市販されており、前記の図式で言及されている。一般式試薬Ｆの化合物を、例えばフェニルトリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙ）アンモニウムトリブロミドで、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適な臭素化剤で処理することで一般式（２１）の化合物に変換し、好ましくはその反応を室温で実施して、一般式（２１）を得る。１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン類のそのような臭素化については既報である（Ｄａｖｉｅｓ，  Ｈ．  Ｍ．  Ｌ．  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｎｇ，  Ｊ．  Ｒ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００６，  １２８，  １０６０−１０６１；  Ｒｅｍｅｒｓ，  Ｗ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ，  Ｍ．  Ｊ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７１，  ３６，  １２４１−１２４７）。
【０２４４】
次に、一般式（２１）の化合物を反応させて、ピロール窒素上に好適な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を導入する。これらの保護基を導入するための試薬は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。一般式（２２）の化合物を、塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下に、触媒、例えばパラジウム触媒、好ましくはビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下に、例えばジメトキシエタンおよび水などの好適な溶媒系中、室温と個々の溶媒の沸点との間の温度範囲で、上記の一般式の化合物（Ｇ）、例えば芳香族ボロン酸、ヘテロ芳香族ボロン酸、芳香族ボロン酸エステル、ヘテロ芳香族ボロン酸エステル、好ましくは１級ヘテロ芳香族ボロン酸およびヘテロ芳香族ボロン酸エステル、例えばピリジン−４−イルボロン酸および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０から１００℃で行って、一般式（２３）の化合物を得る。
【０２４５】
あるいは、一般式（２１）の化合物を、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、触媒、例えばパラジウム触媒、好ましくはビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下に、例えばジメトキシエタンおよび水などの好適な溶媒系中、室温と個々の溶媒の沸点との間の温度範囲で、上記の一般式の化合物（試薬Ｇ）、例えば芳香族ボロン酸、ヘテロ芳香族ボロン酸、芳香族ボロン酸エステル、ヘテロ芳香族ボロン酸エステル、好ましくは１級ヘテロ芳香族ボロン酸およびヘテロ芳香族ボロン酸エステル、例えばピリジン−４−イルボロン酸および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０から１００℃で行って、一般式（１９）の化合物を得る。
【０２４６】
一般式（２３）の中間体を、前記保護基の脱離に好適な試薬と反応させることができ、そのような方法およびそれらのこれら保護基を除去するのに好適な試薬は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。例えば、ＰＧがｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である一般式（２３）の中間体を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒系中、または溶媒としてその酸を用いて、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（１９）の化合物を得る。
【０２４７】
一般式（１９）の中間体を、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適なハロゲン化試薬、例えば、臭化銅（Ｉ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（２０）を得る。ピロール類の臭素化の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｉｅｌｌｏ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，  １９，  ９７７−９７９；  Ｄｕｒａｎｔｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ３９６５−３９７３）。
【０２４８】
一般式（２０）の中間体を、塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下に、触媒、例えばパラジウム触媒、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下に、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒系中、０℃から２００℃の温度範囲で、好適な１級アミン類、例えば１級芳香族アミン類および１級アミン類、好ましくは１級芳香族アミン類、例えばアニリンまたは３−アミノチオフェンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０℃で行うことで、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２４９】
図式１２
【化４２】
2018522847.tif 000044
【０２５０】
図式１２：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ、Ｑおよびｍが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｒ１５がＲ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す一般式（Ｉｂ）の化合物の製造経路
一般式（Ｉ−ａ）の中間体を、アシル化試薬、イン・サイツで発生させることができるアシル化剤と反応させて、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を得る。これらの種類の反応は公知である（選択される文献の例には、Ｓ．  Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ５９６６−５９７９；  Ｊ．  Ｚｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ２４，．  ２８０２−２８０６；  Ｍ．  Ｐ．  Ｈａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ７８７−７９７；  Ｊ．  Ｍ．  Ｋｅｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ，  ２０１２，  ３，  ８２３−８２７；  Ｊ．  Ｌｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ６７，  １７５−１８７がある。）。
【０２５１】
これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉ）カルボン酸と、代表的にはアミド結合形成で使用される脱水試薬、例えば（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ）、
ｉｉ）好ましくは塩基存在下での酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、
ｉｉｉ）好ましくは塩基の存在下での酸無水物、
ｉｖ）好ましくは塩基存在下でのクロルギ酸エステル、
ｖ）好ましくは塩基存在下でのイソシアネート、
ｖｉ）好ましくは塩基存在下でのイソチオシアネート
である。
【０２５２】
一般式（Ｉ−ａ）の中間体を、還元剤の存在下に、カルボニル含有化合物、例えばアルコール類、アルデヒド類およびケトン類、好ましくはアルデヒド類と反応させて、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を得る。これらの種類の反応は、還元的アミノ化とも称され、公知である（選択される文献の例には、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．，  ２０１０，  ５１，  ３２５−３２７；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ７，  ２１７６−２１８１；  Ｉｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ４６，  ６３６−６４６がある。）。
【０２５３】
これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉ）塩基、例えばＫＯｔＢｕ、および酢酸銅もしくはナノ−Ｆｅ３Ｏ４の存在下でのアルコール類と２−アミノピリジン類（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．，  ２０１０，  ５１，  ３２５−３２７；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ７，  ２１７６−２１８１）；
ｉｉ）好ましくは酸、例えば酢酸の存在下での、アルデヒド類と還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリス（アセトキシ）ナトリウム（Ｉｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ４６，  ６３６−６４６；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ３５，  ８１５−８２６；  Ｂｅｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ２４，  ２０５−２１４）、
ｉｉｉ）接触水素化条件下でのアルデヒド類と触媒、例えばＨ２雰囲気下でのＰｄ/ＮｉＯ（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．,  ２０１４,  ４４,  １３１４−１３２２）。
【０２５４】
図式１３
【化４３】
2018522847.tif 000045
【０２５５】
図式１３：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅが一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｑが（＝ＮＯＨ）を表す一般式（Ｉ−ｄ）の化合物の製造方法。ＱがＯを表す一般式（Ｉ−ｃ）の化合物を、好適な溶媒、例えばエタノール、メタノール、水、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくは、エタノール中、−７８℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、１以上のＮＨ２基を含む好適な試薬、例えば、アミン類、オキシアミン類、ヒドロキシルアミン類、ヒドラゾン類またはヒドラジン類、好ましくはヒドロキシルアミンによって処理することで、Ｑが（＝ＮＯＨ）を表す一般式（Ｉ−ｄ）の化合物に変換して、好ましくは反応を室温から個々の溶媒の沸点で行って、一般式（Ｉ）を得ることができる。そのような変換については既報である（Ｋｅｓｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ３５，  ３４２９−３４４７；  Ｂｉｓｅｊｉｅｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｕｎｎ．，  ２００５，  １１，  ９−１２；  Ｍａｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８４，  １９，  ４５１−４５６；  Ｈａｓｓａｎ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ２０１３，  １８，  ２６８３−２７１１）。
【０２５６】
図式１４
【化４４】
2018522847.tif 000046
【０２５７】
図式１４：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、ＥおよびＱが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ−ｇ）の化合物の製造経路。一般式（Ｉ−ｅ）の中間体を、酸性もしくは塩基性条件下、好ましくは塩基性条件下で、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨを用いて加水分解することで、一般式（Ｉ−ｆ）の中間体を得る。一般式（Ｉ−ｆ）の中間体を、脱水試薬、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣを用いて、求核剤、好ましくはアミン類と反応させて、一般式（Ｉ−ｇ）の化合物を得る。この種類の反応は当業者には公知である（選択される文献の例には、Ｓｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．，  ２００１，  ６４，  ４６６；  Ｓａｋａｇａｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ２００７，  ５５，  ３７；  Ｄｅｍｏｎｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ．，  ２００４，  ６８４；  Ｊａｃｋｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００２，  １２，  １０９３がある。）。
【０２５８】
図式１５
【化４５】
2018522847.tif 000047
【０２５９】
図式１５：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｅ、ｍおよびＱが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｒ１５がＲ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す一般式（Ｉ−ｍ）の化合物の製造経路。一般式（Ｉ−ｈ）の中間体を、イン・サイツで発生させることができるアシル化試薬、スルホニル化試薬またはアシル化された剤と反応させて、一般式（Ｉ−ｊ）の中間体を得る。これらの種類の反応は当業者には公知である（選択される文献の例には、Ｓ．  Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ５９６６−５９７９；  Ｊ．  Ｚｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ２４，．  ２８０２−２８０６；  Ｍ．  Ｐ．  Ｈａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ７８７−７９７；  Ｊ．  Ｍ．  Ｋｅｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ，  ２０１２，  ３，  ８２３−８２７；  Ｊ．  Ｌｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ６７，  １７５−１８７；  Ｄ．  Ｌｅｓｕｉｓｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２１，  ２２２４−２２２８がある。）。
【０２６０】
これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉ）カルボン酸と、代表的にはアミド結合形成で使用される脱水試薬、例えば（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ）、
ｉｉ）好ましくは塩基存在下での酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、
ｉｉｉ）好ましくは塩基の存在下での酸無水物、
ｉｖ）好ましくは塩基存在下でのクロルギ酸エステル、
ｖ）好ましくは塩基存在下でのイソシアネート、
であることができる。
【０２６１】
一般式（Ｉ−ｊ）の中間体を、酸性もしくは塩基性条件下、好ましくは塩基性条件下で、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨを用いて加水分解することで、一般式（Ｉ−ｋ）の中間体を得る。一般式（Ｉ−ｋ）の中間体を、脱水試薬、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣを用いて、求核剤、好ましくはアミン類と反応させて、一般式（Ｉ−ｍ）の中間体を得る。この種類の反応は当業者には公知である（選択される文献の例には、Ｓｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．，  ２００１，  ６４，  ４６６；  Ｓａｋａｇａｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ２００７，  ５５，  ３７；  Ｄｅｍｏｎｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ．，  ２００４，  ６８４；  Ｊａｃｋｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００２，  １２，  １０９３がある。）。
【０２６２】
図式１６
【化４６】
2018522847.tif 000048
【０２６３】
図式１６：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１１、Ａ、ＥおよびＱが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、ＬＧが脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである一般式（Ｉ−ｑ）の化合物の製造経路。一般式（Ｉ−ｐ）の中間体を、当業者に公知の方法を用いて、一般式（Ｉ−ｑ）の中間体に変換することができる（選択される文献の例には、Ｃａｒｒｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１４，  ７１，  ２３７；  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８２，  １０４，  １９０７；  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ４１，  ８３９３；  Ｌｉｇｈｔｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８５，  １０７，  ７４９９；  Ｒｙａｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９０，  ２０，  ４３１；  Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９０，  ３８，  ２１３６がある。）。
【０２６４】
図式１７
【化４７】
2018522847.tif 000049
【０２６５】
図式１７：Ｒ１、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＱが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｒ１６がＲ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ７Ｒ８Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す一般式（Ｉ−ｓ）の化合物の製造経路。一般式（Ｉ−ｒ）の中間体を、イン・サイツで発生させることができるアシル化試薬、アシル化剤と反応させて、一般式（Ｉ−ｓ）の化合物を得る。これらの種類の反応は、公知である（選択される文献の例には、Ｓ．  Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ５９６６−５９７９；  Ｊ．  Ｚｈａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ２４，．  ２８０２−２８０６；  Ｍ．  Ｐ．  Ｈａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ７８７−７９７；  Ｊ．  Ｍ．  Ｋｅｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ，  ２０１２，  ３，  ８２３−８２７；  Ｊ．  Ｌｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ６７，  １７５−１８７がある。）。
【０２６６】
これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉ）カルボン酸と、代表的にはアミド結合形成で使用される脱水試薬、例えば（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ）、
ｉｉ）好ましくは塩基存在下での酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、
ｉｉｉ）好ましくは塩基の存在下での酸無水物、
ｉｖ）好ましくは塩基存在下でのクロルギ酸エステル、
ｖ）好ましくは塩基存在下でのイソシアネート、
ｖｉ）好ましくは塩基存在下でのイソチオシアネート
である。
【０２６７】
一般式（Ｉ−ｒ）の中間体を、還元剤の存在下に、カルボニル含有化合物、例えばアルコール類、アルデヒド類およびケトン類、好ましくはアルデヒド類と反応させて、一般式（Ｉ−ｓ）の化合物を得る。これらの種類の反応は、還元的アミノ化とも称され、公知である（選択される文献の例には、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．，  ２０１０，  ５１，  ３２５−３２７；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ７，  ２１７６−２１８１；  Ｉｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ４６，  ６３６−６４６がある。）。
【０２６８】
これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉｖ）塩基、例えばＫＯｔＢｕ、および酢酸銅もしくはナノ−Ｆｅ３Ｏ４の存在下でのアルコール類と２−アミノピリジン類（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ．，  ２０１０，  ５１，  ３２５−３２７；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｓｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ７，  ２１７６−２１８１）；
ｖ）好ましくは酸、例えば酢酸の存在下での、アルデヒド類と還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリス（アセトキシ）ナトリウム（Ｉｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ４６，  ６３６−６４６；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ３５，  ８１５−８２６；  Ｂｅｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ２４，  ２０５−２１４）、
ｖｉ）接触水素化条件下でのアルデヒド類と触媒、例えばＨ２雰囲気下でのＰｄ/ＮｉＯ（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．,  ２０１４,  ４４,  １３１４−１３２２）。
【０２６９】
図式１８
【化４８】
2018522847.tif 000050
【０２７０】
図式１８：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＱが一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。
【０２７１】
一般式（Ｉ−ｔ）の化合物を、好適な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、水、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくはＤＭＦ中、−７８℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、適宜に相間移動触媒またはクラウンエーテルの存在下に、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、ＬＨＭＤＳなどの好適な塩基で、好適な脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアリールスルホネート、例えばパラ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化試薬（市販されているか、当業者によって合成することができる。）で処理することで、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応を室温から個々の溶媒の沸点で行って、一般式（Ｉ）を得る。
【０２７２】
そのような変換は既報である（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００６，  １６，  ３２３３−３２３７；  ＷＯ２００８／１３２４３４  Ａ２，  Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  １８，  ６１５６−６１６９；  Ｖａｎｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ４８７−５０１）。
【０２７３】
図式１９
【化４９】
2018522847.tif 000051
【０２７４】
図式１９：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ａ、ＥおよびＱが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、ｔが１または２である一般式（Ｉ−ｘ）の化合物の製造経路。一般式（Ｉ−ｖ）の中間体を、好適な溶媒システム、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン中、−７８℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ジメチルジオキシランと反応させて、一般式（Ｉ−ｘ）の化合物を得ることができ、これらの種類の反応は当業者には公知である（選択される文献の例には、Ｃ．  Ｊ．  Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ．，  １９９０，  ４６，  ６５２５−６５４４；  Ｋ．  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ２００８，  ７６，  １９１−１９６がある。）。
【０２７５】
出発化合物または中間体化合物に多くの反応性中心がある場合、１以上の反応中心を一時的に保護基によりブロックして、反応が所望の反応中心で特異的に進行するようにする必要があり得ることは当業者には知られている。多数の立証ずみ保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｏｒ  ｉｎ  Ｐ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００にある。
【０２７６】
本発明の化合物を、自体公知の方法で、例えば、減圧下に溶媒を蒸留し、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶するか、それについて好適な支持材料上のクロマトグラフィーのような一般的な精製法の一つを行うことで単離および精製する。さらに、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩の形成を生じ得る。この種類の塩類は、当業者に公知の各種方法によってそれぞれ、その遊離塩基型もしくは遊離酸型に変換することができ、またはその後の生物アッセイに塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物の単離の際の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような微量の共溶媒を完全には除去しないようにして、溶媒和物または包接錯体を生じさせることができる。当業者には、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物アッセイでの使用に許容されるかは明らかである。理解すべき点として、本明細書に記載のように単離した本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は、当該化合物が、必ずしも特異的生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。
【０２７７】
本発明による化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含む好適な溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解するか、それに所望の酸もしくは塩基を加えることで得ることができる。酸または塩基を、一塩基酸もしくは多塩基酸または塩基が関与するか否かおよびどの塩が所望であるかに応じて、等モル量比またはそれと異なる比で塩製造に用いることができる。塩は、濾過、再沈殿、塩に関しての非溶媒を用いる沈殿または溶媒留去により得られる。得られた塩を遊離化合物に変換でき、それを次に、塩に変換することができる。このようにして、例えば工業的規模での製造において工程製造物として得ることができる医薬として許容されない塩を、当業者に知られる方法によって医薬として許容される塩に変換することができる。特に好ましいものは、塩酸塩および実施例の部で使用する方法である。
【０２７８】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用により、および合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。
【０２７９】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られる方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を、結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を有するジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、キラル補助剤を除去することにより分割できる。キラル補助剤として、例えば、マンデル酸などのキラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分割することができ、そしてキラル塩基を用いて、ジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマー酸を分割することができる。さらに、キラル助剤としてそれぞれキラル酸またはキラルアルコールを用いて、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体を形成することができる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマー包接化合物をエナンチオマー混合物の分離に使用することができる。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いて分割できる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は酵素分離である。
【０２８０】
本発明の一つの好ましい態様は、実施例による請求項１から５の化合物、ならびにそれらの製造に使用される中間体の製造方法である。
【０２８１】
適宜に、本発明による式（Ｉ）の化合物をその塩に変換することができ、または適宜に、本発明による化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。相当する方法は当業者には一般的である。
【０２８２】
商業的有用性
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害し、最終的に細胞死、例えばアポトーシスを生じることが認められていることから、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的には血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍、
特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系、子宮頚部、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／または転移ならびに当該臓器における原発腫瘍および遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）などの悪性腫瘍のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１が介在する疾患の治療または予防に使用することができる。血液腫瘍は、例えば進行性および緩慢性型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も包含される。
【０２８３】
本発明の別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療、特別に好ましくはそれらの治療ならびに有効量の本発明による化合物を投与することを含む子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療方法のための本発明による式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０２８４】
本発明の１態様は、子宮頸腫瘍の治療のための本発明による式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに有効量の本発明による化合物を投与することを含む子宮頸腫瘍の治療方法である。
【０２８５】
従って本発明の１態様によれば、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、特に疾患の治療に使用するための、上記および本明細書で定義の本発明による式（Ｉ）の化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩、特にはそれらの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物に関する。
【０２８６】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性障害または細胞死、すなわちアポトーシスの誘発に応答する障害の予防または治療のための、上記の本発明による式（Ｉ）の化合物、またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には医薬として許容されるそれの塩またはそれらの混合物の使用である。
【０２８７】
本発明の文脈の範囲内で、特に本明細書で使用される「不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答」の文脈において、「不適切な」という用語は、好ましくは、正常より低いまたは正常より高い、そして当該疾患の病理に関連する、その疾患の原因となる、またはその疾患を生じる応答を意味するものと理解すべきである。
【０２８８】
好ましくは、その使用は、疾患の治療または予防、特に治療における使用であり、その際に疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。
【０２８９】
別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療、特別に好ましくはそれの治療のための本発明による式（Ｉ）の化合物の使用である。ある好ましい態様は、子宮頸腫瘍の予防および／または治療のための、特別に好ましくはそれの治療のための本発明による式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２９０】
本発明の別の態様は、疾患の治療もしくは予防のための医薬製造における、本発明による化合物または本明細書に記載のそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用であって、そのような疾患が過剰増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘発に応答する障害である使用である。１実施形態において、当該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。別の実施形態において、当該疾患は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移である。ある好ましい態様において、当該疾患は子宮頸腫瘍である。
【０２９１】
過増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を治療するための本発明の化合物およびそれの組成物の使用方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低減、低下などおよび／または細胞死、例えばアポトーシスを生じさせることができる。この方法は、ヒトなどの投与を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを、障害の治療に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移などの固形腫瘍である。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０２９２】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９３】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９４】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９５】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９６】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９７】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭腎癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９８】
眼球の癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９９】
肝癌の例には、肝細胞癌（線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および肝細胞・胆管混合型癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３００】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０１】
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０２】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０３】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０４】
白血病には、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０５】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０３０６】
本明細書を通じて記載されている「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば癌などの疾患もしくは障害の状態の撲滅、軽減、低下、緩和、改善などを目的とした対象者の管理またはケアである。
【０３０７】
キナーゼ障害の治療方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息など（これらに限定されるものではない）の異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療方法も提供する。
【０３０８】
有効量の本発明の化合物を用いて、上記の「背景技術」セクションに記載した疾患（例えば癌）などのそのような障害を治療することができる。そうではあっても、作用機序および／またはそのキナーゼと障害との間の関係とは無関係に、そのような癌および他の疾患を本発明の化合物で治療することができる。
【０３０９】
「異常キナーゼ活性」または「異常チロシンキナーゼ活性」という表現は、そのキナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。そのような異常活性の例には、本遺伝子またはポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的に活性もしくは活動亢進キナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１０】
本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそれのジアステレオマー型などの本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞内で（例えばイン・ビトロ）または治療を必要とする哺乳動物対象者、特にヒト患者の細胞で阻害することができる。
【０３１１】
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰および／または異常血管形成関連の障害および疾患の治療方法も提供する。
【０３１２】
血管形成の不適切なおよび異所性発現は、生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５参照］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などがある。さらに、癌性組織および新生物組織に関連する血液供給増加は、増殖を助けて、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管の成長は、異常細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、血管形成の阻害および／または低下、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他の種類の現象の阻害、阻止、減少、低下などならびにそのような細胞型の細胞死、例えばアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
【０３１３】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。
【０３１４】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特別には腫瘍増殖の前処置をするまたは行わない全ての適応症および段階の固形腫瘍における治療法および防止、すなわち予防、特に治療法に使用できる。
【０３１５】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理効果を達成することができる。患者は、本発明に関して、特定の状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物である。
【０３１６】
従って、本発明は、医薬として許容される担体または補助剤および医薬として有効量の本発明の化合物またはそれの塩からなる医薬組成物を含む。
【０３１７】
本発明の別の態様は、上記疾患の治療のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための、医薬として有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【０３１８】
医薬として許容される担体または補助剤は好ましくは、担体が原因である副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に非毒性かつ無害である担体である。担体および補助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助けるあらゆる種類の添加剤である。
【０３１９】
医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して所期の結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体または補助剤と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
【０３２０】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、補助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。
【０３２１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０３２２】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。
【０３２３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。
【０３２４】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０３２５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。
【０３２６】
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０３２７】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０３２８】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０３２９】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０３３０】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。
【０３３１】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０３３２】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３３３】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０３３４】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【０３３５】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）  Ｐａｒｔ  １″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；および  Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【０３３６】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
【０３３７】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．  ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【０３３８】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【０３３９】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０３４０】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２から３２７ｍｇ／ｍＬ、および、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００から３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラスまたは１５から６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【０３４１】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
【０３４２】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【０３４３】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０３４４】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見た目および安定性の改善または遅延吸収のために使用することができる。
【０３４５】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤またはカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。
【０３４６】
用量および投与
過増殖性障害および血管形成障害の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０３４７】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０３４８】
当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０３４９】
併用療法
本発明の化合物を、単一の医薬としてまたは組み合わせが許容されない有害効果を生じないとき１以上の他の医薬と組み合わせて投与することができる。その組み合わせる医薬は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための抗増殖性効果を有する他の医薬および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。
【０３５０】
本発明の組成物とともに使用するのに好適な他の抗過増殖剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行，  １２２５−１２８７頁，  （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療に使用することが認められている化合物、特に上記で定義の（化学療法）抗癌剤である。場合によっては、その組み合わせは、固定されない組み合わせまたは固定用量の組み合わせであることができる。
【０３５１】
特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は当業者に周知である。
【０３５２】
本明細書に記載された実施例化合物の試験実験は本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されるものではない。
【０３５３】
当業者には明らかなように、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にある当該実施形態の全ての変形形態を包含する。
【０３５４】
下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を制限するものではない。製造が明瞭に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。
【０３５５】
実施例に記載される化合物およびそれの塩は、本発明の好ましい実施形態ならびに具体例により開示される本発明による式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位組み合わせを包含する請求項を代表するものである。
【０３５６】
実験の部の「による」という用語は、言及されている手順が「と同様に」使用されるべきであるという意味で使用される。
【０３５７】
実験の部
本文中で説明されていない場合に限り、本章および中間体実施例および実施例セクションにおいて使用される略称を下記の表に列記している。
【表１】
2018522847.tif 000052
2018522847.tif 000053
2018522847.tif 000054
【０３５８】
他の略称は、自体が当業者に慣用的な意味を有する。
【０３５９】
本明細書に記載の本発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、これら実施例はいかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０３６０】
波形結合（
【化５０】
2018522847.tif 000055
【０３６１】
）は、構造式において、それが結合している相当するキラル中心での立体異性体の混合物を示すのに用いられる。あるいは、構造式において、それが結合している相当するキラル中心での立体異性体の混合物を示すのに、単結合（
【化５１】
2018522847.tif 000056
【０３６２】
）を用いることもできる。単離された立体異性体は、キラル中心の絶対配置が決定されていない場合、異性体ｎ（例えば異性体１、異性体２）として識別される。絶対配置の決定は、当業者に公知の方法、例えば結晶エナンチオマーのＸＲＰＤによって行うことができる。
【０３６３】
具体的実験の説明
下記の具体的実験の説明におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトラムで見られるように記載し、可能な高次の効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを搭載していても良いＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて行った。マイクロ波加熱を用いる報告の反応時間は、指定の反応温度に到達した後の固定された反応時間と理解すべきである。本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する方法がいくつか存在し得る。場合により、精製は必要ないこともある。場合により、化合物を結晶化によって精製することができる。場合により、不純物を好適な溶媒を使用して攪拌沈降させることができる。場合により、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＦｌａｓｈシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２シリカゲルのようなＳｅｐａｒｔｉｓからのものをＩｓｏｌｅｒａ（登録商標）  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて、化合物を精製し得る。場合により、例えば、好適なプレパック逆相カラムおよび水およびアセトニトリル（トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含んでいても良い）の勾配などの溶離液と組み合わせたダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒを使用する分取ＨＰＬＣによって、化合物を精製することができる。場合により、上記の精製方法は、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物を、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩として、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩の形態で提供することができる。この種類の塩は、当業者に知られた各種方法によって、それぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換するか、後の生物アッセイで塩として使用することができる。理解すべき点として、本明細書に記載の方法で単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、必ずしも、当該化合物が特定の生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。
【０３６４】
下記の実施例に報告されている収率パーセントは、最低モル量で使用した原料に基づいたものである。空気および水分に感受性の液体および溶液は注射器またはカニューレを介して移し、ゴムセプタムから反応容器に導入した。商業用の試薬および溶媒を、それ以上精製せずに使用した。「減圧下に濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇの最小圧でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。全ての温度は摂氏（℃）で未補正で報告している。
【０３６５】
本発明についての理解を深めるために、下記の実施例について説明する。これらの実施例は説明のみを目的とするものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書で挙げられた刊行物はいずれも、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【０３６６】
分析ＬＣ−ＭＳ条件
後段の具体的実験説明で提供されたＬＣ−ＭＳデータは、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。
【表２】
2018522847.tif 000057
【０３６７】
分取ＨＰＬＣ条件
後段の具体的実験説明における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。
【０３６８】
分析（前分析および後分析：方法Ａ）：
【表３】
2018522847.tif 000058
【０３６９】
分析（前分析および後分析：方法Ｂ）：
【表４】
2018522847.tif 000059
【０３７０】
分取ＨＰＬＣ（方法酸性）：
【表５】
2018522847.tif 000060
【０３７１】
分取ＨＰＬＣ（方法塩基性）：
【表６】
2018522847.tif 000061
【０３７２】
分取ＨＰＬＣ（方法キラル）：
【表７】
2018522847.tif 000062
【０３７３】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後段の具体的実験説明で記載の「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を指す。技術的詳細については、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ製品カタログ」の記載を参照する。
【実施例】
【０３７４】
実施例１
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
１−３：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化５２】
2018522847.tif 000063
【０３７５】
（５ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ；ＥＰ２６１７７２０に従って製造可能）およびフェニルイソチオシアネート（６．２９ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中溶液に、３℃でＤＢＵ（１３．３ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２０．１ｇ、７４％）。
【０３７６】
１−２：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化５３】
2018522847.tif 000064
【０３７７】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３−３；２０．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（７．９２ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１０ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１１．０ｇ、６７％）。
【０３７８】
１−１：３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化５４】
2018522847.tif 000065
【０３７９】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３−２；１１．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ＳＩＢＸ（４５％、１１．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５４０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３７５ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（７．７０ｇ、７４％）。
【０３８０】
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化５５】
2018522847.tif 000066
【０３８１】
３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３−１；１０．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２２．７ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１リットル）を加え、混合物を水酸化ナトリウム（２．５％水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４．３１ｇ、７４％）。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０−２．３７（３Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．９６（１Ｈ）、３．４４（２Ｈ）、４．７６（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０３８３】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート
２−２：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝カーバメート
【化５６】
2018522847.tif 000067
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝カーバメート（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ；から市販ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびフェニルイソチオシアネート（４９６μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（６１９μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を塩酸（１Ｍ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３５３ｍｇ、２３％）。
【０３８５】
２−１：ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝メチル）カーバメート
【化５７】
2018522847.tif 000068
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート（２−２；３５３ｍｇ、９３８μｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（２２８μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（８４ｍｇ、１９％）。
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート
【化５８】
2018522847.tif 000069
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝メチル）カーバメート（２−１；８０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３１μＬ、３４３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、２７％）。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（９Ｈ）、２．２０−２．３３（２Ｈ）、２．５９−２．６５（２Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．０４（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、７．０４（３Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）
実施例３
（６ＲＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
３−２：（４ＲＳ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化５９】
2018522847.tif 000070
【０３９０】
（５ＲＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ；Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  １９７９，  ３１２（３），  ｐ．２４０−２４７に従って製造可能）およびフェニルイソチオシアネート（２００μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（３００μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４２０ｍｇ、７６％）。
【０３９１】
３−１：（４ＲＳ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化６０】
2018522847.tif 000071
【０３９２】
（４ＲＳ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３−２；４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（１３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（３４０ｍｇ、６８％）。
【０３９３】
（６ＲＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化６１】
2018522847.tif 000072
【０３９４】
（４ＲＳ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３−１；３００ｍｇ、６５６μｍｏｌ）、過酸化水素（３５％水溶液、１２０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ジエチルエーテル）によって精製して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、２１％）。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２５（２Ｈ）、２．５０（１Ｈ）、２．６８（１Ｈ）、２．９８（１Ｈ）、３．４１（２Ｈ）、４．４５（２Ｈ）、６．５１（２Ｈ）、６．５６（１Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．２０−７．４２（８Ｈ）、８．３４（２Ｈ）、１１．８３（１Ｈ）。
【０３９６】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］カーバメート
４−４：ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジヒドロキシフェニル）カーバメート
【化６２】
2018522847.tif 000073
【０３９７】
５−アミノレゾルシノール（７５ｇ、６００ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号２０７３４−６７−２）のＴＨＦ（１．５リットル）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＴＥＡ（１０２ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）を加え、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３０．８ｇ、６００ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、シリカクロマトグラフィー後に所望の生成物（６８ｇ、５１％）を得た。
【０３９８】
４−３：ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カーバメート
【化６３】
2018522847.tif 000074
【０３９９】
０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）中の化合物３（５０ｇ）に、パール装置を用いて室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を加えた。反応物を、６０℃で１６時間にわたりＨ２（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ））で水素化した。反応完了後（ＴＬＣ）、反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。固体残留物をジエチルエーテル中で再結晶して、所望の生成物を得た（７．０ｇ、１４％）。
【０４００】
４−２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カーバメート
【化６４】
2018522847.tif 000075
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カーバメート（４−３；５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（２．６３ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、３℃でＤＢＵ（７．５０ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．０２ｇ、５０％）。
【０４０２】
４−１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝カーバメート
【化６５】
2018522847.tif 000076
【０４０３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カーバメート（４−２；１．３３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（７３１μＬ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１３０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（９４５ｍｇ、５７％）。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］カーバメート
【化６６】
2018522847.tif 000077
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝カーバメート（４−１；９４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３７４μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６００ｍｇ、６９％）。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１（９Ｈ）、２．３９−２．４９（２Ｈ）、２．８１（１Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、４．０２（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０４０７】
実施例５
（６ＲＳ）−６−アミノ−３−アニリノ−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン塩酸塩
【化６７】
2018522847.tif 000078
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］カーバメート（４；４００ｍｇ、９５６μｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、１Ｍ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た（４１２ｍｇ、粗取得物）。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７３（２Ｈ）、３．１４（１Ｈ）、３．４８（１Ｈ）、３．９４（１Ｈ）、６．７２（２Ｈ）、６．７６（１Ｈ）、７．１３（２Ｈ）、７．８９（２Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．４８（３Ｈ）、８．６３（２Ｈ）、１３．１６（１Ｈ）。
【０４１０】
実施例６
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６８】
2018522847.tif 000079
【０４１１】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；８３ｍｇ、２１２μｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（３９μＬ、４２４μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、３２％）。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１−０．７３（４Ｈ）、１．５７（１Ｈ）、２．４２−２．５６（２Ｈ）、２．８７（１Ｈ）、３．１７（１Ｈ）、４．３３（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０４１３】
実施例７
（６ＲＳ）−４−オキソ−Ｎ−フェニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
７−２：（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド
【化６９】
2018522847.tif 000080
【０４１４】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ；ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販）およびフェニルイソチオシアネート（４４３μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．７ｍＬ）中溶液に、３℃でＤＢＵ（８６７μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（９３ｍｇ、７％）。
【０４１５】
７−１：（１ＲＳ）−５−オキソ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド
【化７０】
2018522847.tif 000081
【０４１６】
（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド（７−２；９０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（５０μＬ、４９１μｍｏｌ）のＤＭＡ（８００μＬ）中溶液を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６７ｍｇ、６０％）。
【０４１７】
（６ＲＳ）−４−オキソ−Ｎ−フェニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７１】
2018522847.tif 000082
【０４１８】
（１ＲＳ）−５−オキソ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド（７−１；６５ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２６μＬ、２８５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、２３％）。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５２−２．５７（２Ｈ）、２．６５（１Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０１−７．０９（３Ｈ）、７．３２（２Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．４８（２Ｈ）、７．６２（２Ｈ）、８．４３（２Ｈ）、１０．０７（１Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【０４２０】
実施例８
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
８−２：メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化７２】
2018522847.tif 000083
【０４２１】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ；ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販）およびフェニルイソチオシアネート（４４３μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．７ｍＬ）中溶液に、３℃でＤＢＵ（８６７μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２１６ｍｇ、１９％）。
【０４２２】
８−１：メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化７３】
2018522847.tif 000084
【０４２３】
メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；３．００ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（２．０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２．７１ｇ、７０％）。
【０４２４】
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化７４】
2018522847.tif 000085
【０４２５】
メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−１；２．７０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１．２３ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１．４２ｇ、５８％）。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５６−２．６２（２Ｈ）、３．０９−３．２１（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４−７．４９（３Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【０４２７】
実施例９
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化７５】
2018522847.tif 000086
【０４２８】
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８；２．７０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２９．９ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（２９．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２９．７ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（３９．８ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．５２ｇ、９７％）。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６０（２Ｈ）、３．１７（２Ｈ）、３．２７（１Ｈ）、６．６３（２Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、７．０８（２Ｈ）、７．６３（２Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、８．５０（２Ｈ）、１２．３９（１Ｈ）、１２．６５（１Ｈ）。
【０４３０】
実施例１０
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７６】
2018522847.tif 000087
【０４３１】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、Ｎ−メタンアミン（２１６μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１３０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（４０ｍｇ、７３％）。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３８（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．６１（３Ｈ）、２．９５−３．１１（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０４３３】
実施例１１
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７７】
2018522847.tif 000088
【０４３４】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；４７ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、４０１μｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（３３μＬ、４０２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加え、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（３４ｍｇ、６１％）。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６（３Ｈ）、１．４２（２Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．９５−３．１１（５Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０４３６】
実施例１２
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７８】
2018522847.tif 000089
【０４３７】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、アンモニア（８６３μＬ、０．５Ｍ水溶液）およびＴ３Ｐ（１３０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（４０ｍｇ、７６％）。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９８−３．１１（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．４９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【０４３９】
実施例１３
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７９】
2018522847.tif 000090
【０４４０】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、Ｎ−メタンアミン（２１６μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（６５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（３４ｍｇ、５４％）。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３８（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９７−３．１９（５Ｈ）、３．４１（２Ｈ）、４．７５（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１２．０７（１Ｈ）。
【０４４２】
実施例１４
メチル（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１４−１：メチル（１ＲＳ）−３−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化８０】
2018522847.tif 000091
【０４４３】
メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（６３０μＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（９ｍＬ）中溶液を加熱し１２０℃で１．５時間．混合物を濃縮し、によって精製してＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、標題化合物を得た（５２４ｍｇ、４１％）。
【０４４４】
メチル（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化８１】
2018522847.tif 000092
【０４４５】
メチル（１ＲＳ）−３−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１４−１；５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２１８μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、５０％）。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６１（２Ｈ）、３．１５（２Ｈ）、３．３９（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．５１（１Ｈ）、１１．７３（１Ｈ）。
【０４４７】
実施例１５
メチル（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１５−１：メチル（１ＲＳ）−３−｛［（３−メトキシピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化８２】
2018522847.tif 000093
【０４４８】
メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（８１４ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（９ｍＬ）中溶液を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（７５４ｍｇ、５７％）。
【０４４９】
メチル（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化８３】
2018522847.tif 000094
【０４５０】
メチル（１ＲＳ）−３−｛［（３−メトキシピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５−１；７２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３０５μＬ、３．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３４ｍｇ、３５％）。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５９（２Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、３．３６（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、３．８９（３Ｈ）、６．５２（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、８．０１（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１１．４０（１Ｈ）。
【０４５２】
実施例１６
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化８４】
2018522847.tif 000095
【０４５３】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（５３μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、５３％）。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３７（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９７−３．１６（３Ｈ）、３．２４（２Ｈ）、３．２６（３Ｈ）、３．３６（２Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０４５５】
実施例１７
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化８５】
2018522847.tif 000096
【０４５６】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４９μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、６１％）。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０−２．３８（１Ｈ）、２．４６−２．５７（１Ｈ）、２．８６＋３．１０（３Ｈ）、２．９２−３．０７（２Ｈ）、３．２８−３．５５（４Ｈ）、３．６４＋３．７２（１Ｈ）、４．６９＋４．８６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４２−７．４８（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０４５８】
実施例１８
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化８６】
2018522847.tif 000097
【０４５９】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（５２μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５６ｍｇ、６７％）。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２＋１．１３（３Ｈ）、２．２５−２．３６（１Ｈ）、２．４６−２．５９（１Ｈ）、２．８３＋３．０４（３Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．０４（１Ｈ）、３．２２−３．４７（２Ｈ）、３．６１（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０４６１】
実施例１９
（６ＲＳ）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化８７】
2018522847.tif 000098
【０４６２】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、モルホリン（５３μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、７３％）。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９６（１Ｈ）、３．０５（１Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．５８（６Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０４６４】
実施例２０
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化８８】
2018522847.tif 000099
【０４６５】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、ピロリジン（５０μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、７１％）。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９（２Ｈ）、１．８９（２Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、２．９６（１Ｈ）、３．０５（１Ｈ）、３．２１−３．３２（２Ｈ）、３．４４（１Ｈ）、３．５２（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０４６７】
実施例２１
（６ＲＳ）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化８９】
2018522847.tif 000100
【０４６８】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、アゼチジン（４１μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、５４％）。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（２Ｈ）、２．３２（１Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．８９−３．０１（２Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、３．８７（２Ｈ）、４．２１（２Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０４７０】
実施例２２
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９０】
2018522847.tif 000101
【０４７１】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、１−シクロプロピルメタンアミン（５２μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５７ｍｇ、６７％）。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１６（２Ｈ）、０．４１（２Ｈ）、０．９６（１Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．９５−３．１４（５Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０４７３】
実施例２３
（６ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９１】
2018522847.tif 000102
【０４７４】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミン（５８μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５８ｍｇ、６６％）。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２１＋０．２６（２Ｈ）、０．４４＋０．５０（２Ｈ）、０．９６（１Ｈ）、２．２６−２．３７（１Ｈ）、２．４５−２．５８（１Ｈ）、２．９１＋３．１１（３Ｈ）、２．９２−３．０８（２Ｈ）、３．２１（１Ｈ）、３．３１（１Ｈ）、３．６５（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０４７６】
実施例２４
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９２】
2018522847.tif 000103
【０４７７】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（６２μＬ、６０５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（６３ｍｇ、７４％）。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１＋０．８６（３Ｈ）、１．４７＋１．５５（２Ｈ）、２．２４−２．３６（１Ｈ）、２．４７−２．５９（２Ｈ）、２．８３＋３．０４（３Ｈ）、２．８９−３．０８（２Ｈ）、３．１９−３．３６（１Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０４７９】
実施例２５
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９３】
2018522847.tif 000104
【０４８０】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（３０２μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、６７％）。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０４８２】
実施例２６
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９４】
2018522847.tif 000105
【０４８３】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；７０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０５μｍｏｌ）、エタンアミン（３０２μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１８１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、３２％）。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．９５−３．１５（５Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０４８５】
実施例２７
（６ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９５】
2018522847.tif 000106
【０４８６】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（４５μＬ、４３２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウムを加え、沈殿を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ、８％）。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（９Ｈ）、２．３３（１Ｈ）、２．５０（１Ｈ）、２．８９−３．１０（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０４８８】
実施例２８
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化９６】
2018522847.tif 000107
【０４８９】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、ピペリジン（４３μＬ、４３２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１３０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２５％）。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（２Ｈ）、１．５２（２Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、２．２９（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．０４（１Ｈ）、３．４６（２Ｈ）、３．４９（２Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０４９１】
実施例２９
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化９７】
2018522847.tif 000108
【０４９２】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（３７μＬ、４３２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３２％）。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（６Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９２−３．０７（３Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０４９４】
実施例３０
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
３０−３：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化９８】
2018522847.tif 000109
【０４９５】
（５ＲＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ；に従って製造可能Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２０１４，  ４６（３），３８１−３８６）およびフェニルイソチオシアネート（１．５２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中溶液に、３℃でＤＢＵ（１．８９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５日間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５．１８ｇ、７７％）。
【０４９６】
３０−２：（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化９９】
2018522847.tif 000110
【０４９７】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３０−３；３．３３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（８９４μＬ、８．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１６．７ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．７８ｇ、４３％）。
【０４９８】
３０−１：（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１００】
2018522847.tif 000111
【０４９９】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３０−２；１．４１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＳＩＢＸ（４５％、１．７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２ｍＬ）およびＤＣＭ（８５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに投入し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６６２ｍｇ、５０％）。
【０５００】
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１０１】
2018522847.tif 000112
【０５０１】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３０−１；３．１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（７．９４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１リットル）を加え、混合物を水酸化ナトリウム（２．５％水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８００ｍｇ、４１％）。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８（３Ｈ）、２．０８（１Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、３．２７（２Ｈ）、４．８９（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【０５０３】
実施例３１
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
３１−１：メチル（１ＲＳ）−３−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2018522847.tif 000113
【０５０４】
メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；６．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（４．８４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液を１３０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４，１２ｇ、５１％）。
【０５０５】
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化１０３】
2018522847.tif 000114
【０５０６】
メチル（１ＲＳ）−３−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（３１−１；４．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１．８１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０３ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２．４０ｇ、６４％）。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５２−２．６２（２Ｈ）、３．０７（１Ｈ）、３．１４（１Ｈ）、３．３３（１Ｈ）、３．３４（３Ｈ）、５．７６（２Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．６８（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、１１．７９（１Ｈ）。
【０５０８】
実施例３２
（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
３２−１：［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化１０４】
2018522847.tif 000115
【０５０９】
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１；２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（５５７μＬ、７．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（３２ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２．１６ｇ、８８％）。
【０５１０】
（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１０５】
2018522847.tif 000116
【０５１１】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍＬ）中混合物を８０℃で２日間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８６５ｍｇ、９９％）。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６−２．４０（２Ｈ）、２．４５−２．５５（１Ｈ）、２．７１（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、３．５１（２Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０５１３】
実施例３３
（６ＲＳ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１０６】
2018522847.tif 000117
【０５１４】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（２４３μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、２５％）。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（６Ｈ）、２．１７−２．２４（２Ｈ）、２．２７−２．４７（３Ｈ）、２．５８（１Ｈ）、３．０１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０５１６】
実施例３４
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１０７】
2018522847.tif 000118
【０５１７】
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１；５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４７μＬ、２４０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０μＬ、７５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で２．５日間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３２％）。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３−２．３７（３Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、３．４７（２Ｈ）、３．５７（３Ｈ）、４．７９（１Ｈ）、６．４７（２Ｈ）、６．５２（１Ｈ）、６．９４（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、８．５０（２Ｈ）。
【０５１９】
実施例３５
（６ＲＳ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
３５−４：（５ＲＳ）−５−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化１０８】
2018522847.tif 000119
【０５２０】
ベンゼン−１，３，５−トリオール（１００ｇ、７９２．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３１．７２ｇ、７９２．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５リットル）中溶液に、Ｒｈ−Ａｌ（１０％、２ｇ）を加えた。混合物をＨ２（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に３０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、原料が完全に消費されたことを示していた。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗５−ヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジオン（１２０ｇ）を黄色固体として得た。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ４．１８−４．１５．（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０５２２】
３５−３：（５ＲＳ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化１０９】
2018522847.tif 000120
【０５２３】
粗５−ヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジオン（３５−４；１３０ｇ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に−５℃でＮａＨ（８０．８ｇ、２．０２ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を−５℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（２２９．３９ｇ、１．５２ｍｏｌ）を−５℃で加えた。混合物を１５℃でさらに１４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を冷却して０℃とし、０℃で水によって反応停止した。水相をＥＡ（１リットル）で抽出した。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５から６に調節した。固体を濾過して、５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキサン−１，３−ジオン（４０ｇ）を白色固体として得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ４．５２−４．５０．（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０５２５】
３５−２：（４ＲＳ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化１１０】
2018522847.tif 000121
【０５２６】
（５ＲＳ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エン−１−オン（３５−３；１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（４９４μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、３℃でＤＢＵ（１．４０ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷冷水に投入し、塩酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３８６ｍｇ、２５％）。
【０５２７】
３５−１：（４ＲＳ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化１１１】
2018522847.tif 000122
【０５２８】
（４ＲＳ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３５−２；２３５ｍｇ、６２２μｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（１２４μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１１３ｍｇ、３９％）。
【０５２９】
（６ＲＳ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１１２】
2018522847.tif 000123
【０５３０】
（４ＲＳ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３５−１；１０６ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４１μＬ、４５３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、７１％）。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０８（３Ｈ）、０．０９（３Ｈ）、０．８４（９Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．８６（１Ｈ）、３．１７（１Ｈ）、４．４８（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０５３２】
実施例３６
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１１３】
2018522847.tif 000124
【０５３３】
（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３２；８０１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）アンモニア（４．７８ｍＬ、２５％水溶液）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２８ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（７２２ｍｇ、９６％）。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１３−２．２７（２Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５９−２．６９（３Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９０（１Ｈ）。
【０５３５】
実施例３７
（６ＲＳ）−１−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１１４】
2018522847.tif 000125
【０５３６】
（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１；５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４７μＬ、２４０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を８０℃で２．５日間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６ｍｇ、１０％）。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（３Ｈ）、２．２１−２．３７（３Ｈ）、２．６８（１Ｈ）、３．０４（１Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、４．００（２Ｈ）、４．７９（１Ｈ）、６．４５（２Ｈ）、６．５１（１Ｈ）、６．９３（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３２（２Ｈ）、８．５２（２Ｈ）。
【０５３８】
実施例３９
（６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１１５】
2018522847.tif 000126
【０５３９】
（６ＲＳ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３５；６４ｍｇ、１４８μｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２９５μＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、最大１００％）。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３９（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．８３（１Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、４．２９（１Ｈ）、５．２０（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０５４１】
実施例４０
（６ＲＳ）−６−エテニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
４０−１：（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド
【化１１６】
2018522847.tif 000127
【０５４２】
エタンジオイルジクロライド（１９６μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。ＤＭＳＯ（３１９μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）と、次に（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１；３００ｍｇ、９００μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。水を加え、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１５８ｍｇ、５３％）。
【０５４３】
（６ＲＳ）−６−エテニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１１７】
2018522847.tif 000128
【０５４４】
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（２７０ｍｇ、７５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ、７５４μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌した。（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（４０−１；５０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、５５％）。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３８（２Ｈ）、２．７９（１Ｈ）、２．９２−３．０５（２Ｈ）、５．０７（１Ｈ）、５．１４（１Ｈ）、５．９５（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０５４６】
実施例４１
１−エチル−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素
【化１１８】
2018522847.tif 000129
【０５４７】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、イソシアナトエタン（１４μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、５９％）。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００（３Ｈ）、２．１６−２．３５（３Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、２．９９−３．０８（３Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、５．８１（１Ｈ）、６．０４（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０５４９】
実施例４２
１−シクロプロピル−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素
【化１１９】
2018522847.tif 000130
【０５５０】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、イソシアナトシクロプロパン（１５μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、５５％）。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３５（２Ｈ）、０．５８（２Ｈ）、２．１７−２．３５（３Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．０４−３．１９（２Ｈ）、６．１１（１Ｈ）、６．１７（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０５５２】
実施例４３
１−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−３−プロパン−２−イル尿素
【化１２０】
2018522847.tif 000131
【０５５３】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−イソシアナトプロパン（１８μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、４２％）。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（３Ｈ）、１．０４（３Ｈ）、２．１６−２．３５（３Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．０２−３．１８（２Ｈ）、３．６７（１Ｈ）、５．６８（１Ｈ）、５．９３（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０５５５】
実施例４４
１−（フラン−２−イルメチル）−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素
【化１２１】
2018522847.tif 000132
【０５５６】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−（イソシアナトメチル）フラン（１９μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、４６％）。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１７−２．３５（３Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．０５−３．２０（２Ｈ）、４．２１（２Ｈ）、６．１８（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、６．３８（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．５７（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０５５８】
実施例４５
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル尿素
【化１２２】
2018522847.tif 000133
【０５５９】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２２μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、４８％）。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２２−２．４１（３Ｈ）、２．６６（１Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、３．１３−３．３２（２Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、８．８１（１Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０５６１】
実施例４６
メチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート
【化１２３】
2018522847.tif 000134
【０５６２】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１４μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、５４％）。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１８−２．３８（３Ｈ）、２．６２（１Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．１０（２Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０５６４】
実施例４７
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアセトアミド
【化１２４】
2018522847.tif 000135
【０５６５】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、塩化アセチル（１３μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８ｍｇ、２３％）。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８５（３Ｈ）、２．２２（１Ｈ）、２．２８−２．３７（２Ｈ）、２．６１（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、３．１９（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．００（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）。
【０５６７】
実施例４８
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホンアミド
【化１２５】
2018522847.tif 000136
【０５６８】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１４μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、３％）。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６（１Ｈ）、２．３２−２．４１（２Ｈ）、２．６７（１Ｈ）、２．９３（３Ｈ）、２．９９−３．０８（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０５７０】
実施例４９
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１２６】
2018522847.tif 000137
【０５７１】
メチル（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１５；２９１ｍｇ、７４３μｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．９７ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。塩酸（４ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２１５ｍｇ、７７％）。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５５（１Ｈ）、３．０６−３．２２（４Ｈ）、３．８９（３Ｈ）、６．５２（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、８．０１（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１１．３８（１Ｈ）、１２．６１（１Ｈ）。
【０５７３】
実施例５０
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化１２７】
2018522847.tif 000138
【０５７４】
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３１；１７７ｍｇ、４７０μｍｏｌ）、塩化アセチル（６７μＬ、９４０μｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６１ｍｇ、８２％）。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．５８（２Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、３．１８（１Ｈ）、３．３４（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３６（１Ｈ）、１２．０１（１Ｈ）。
【０５７６】
実施例５１
（４Ｅ／Ｚ）−５−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸
【化１２８】
2018522847.tif 000139
【０５７７】
（３−カルボキシプロピル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（３２４ｍｇ、７５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（１６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌した。（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（４０−１；５０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、４２％）。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５−２．３７（６Ｈ）、２．７１（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．２６（１Ｈ）、５．４０（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４９（２Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１２．１７（１Ｈ）。
【０５７９】
実施例５２
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１２９】
2018522847.tif 000140
【０５８０】
メチル（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１４；２２２ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．３４ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。塩酸（３．１ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿をで洗浄し水、乾燥させ、標題化合物を得た（１８５ｍｇ、８５％）。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２−２．６２（３Ｈ）、３．１０（２Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．５０（１Ｈ）、１１．６７（１Ｈ）。
【０５８２】
実施例５３
（６ＲＳ）−６−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１３０】
2018522847.tif 000141
【０５８３】
（４−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（３４０ｍｇ、７５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ、７５４μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌した。（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（４０−１；５０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３４ｍｇ、５０％）。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０−２．５３（２Ｈ）、２．８３−２．９３（１Ｈ）、２．９６−３．４８（２Ｈ）、５．７３＋６．３７（１Ｈ）、６．４７−６．６５（４Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．１４−７．２２（２Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４３−７．５０（４Ｈ）、８．３９−８．４４（２Ｈ）、１１．９９（１Ｈ）。
【０５８５】
実施例５４
（６ＲＳ）−６−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１３１】
2018522847.tif 000142
【０５８６】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、モルホリン（５３μＬ、６０８μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、３０％）。
【０５８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（１Ｈ）、２．２６−２．４５（７Ｈ）、２．４７−２．５６（１Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、３．０５（１Ｈ）、３．５９（４Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０５８８】
実施例５５
（６ＲＳ）−６−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１３２】
2018522847.tif 000143
【０５８９】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１０１μＬ、９７２μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、２９％）。
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（６Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、２．１７（１Ｈ）、２．２７−２．４１（４Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．８９（１Ｈ）。
【０５９１】
実施例５６
（６ＲＳ）−６−［（１Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１３３】
2018522847.tif 000144
【０５９２】
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（６８８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に０℃でＫＯｔＢｕ（１８６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌した。（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（４０−１；１１０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２８ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、３８％）。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１３（６Ｈ）、２．２２（１Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、２．８５−２．９５（３Ｈ）、３．２８（１Ｈ）、５．４７（１Ｈ）、５．５７（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０５９４】
実施例５７
１−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−３−（２ＲＳ）−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）尿素
【化１３４】
2018522847.tif 000145
【０５９５】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、（２ＲＳ）−２−（イソシアナトメチル）テトラヒドロフラン（２１μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、６１％）。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４８（１Ｈ）、１．７４−１．９０（３Ｈ）、２．１６−２．３３（３Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、２．９６−３．１９（４Ｈ）、３．６１（１Ｈ）、３．７２−３．８３（２Ｈ）、５．９１（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０５９７】
実施例５８
Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体１
【化１３５】
2018522847.tif 000146
【０５９８】
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２４；２０．５ｍｇ、５１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル方法）によって分離して、標題化合物を得た（８ｍｇ、３９％）。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１＋０．８６（３Ｈ）、１．４７＋１．５５（２Ｈ）、２．２４−２．３６（１Ｈ）、２．４７−２．５９（２Ｈ）、２．８３＋３．０４（３Ｈ）、２．８９−３．０８（２Ｈ）、３．１９−３．３６（１Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０６００】
実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体１
【化１３６】
2018522847.tif 000147
【０６０１】
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２５；１１０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）をによって分離し分取ＨＰＬＣ（キラル法）、標題化合物を得た（４１ｍｇ、３７％）。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０６０３】
実施例６０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体２
【化１３７】
2018522847.tif 000148
【０６０４】
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２５；１１０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（４２ｍｇ、３８％）。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０６０６】
実施例６１
Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体２
【化１３８】
2018522847.tif 000149
【０６０７】
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２４；２０．５ｍｇ、５１μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（９ｍｇ、４４％）。
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１＋０．８６（３Ｈ）、１．４７＋１．５５（２Ｈ）、２．２４−２．３６（１Ｈ）、２．４７−２．５９（２Ｈ）、２．８３＋３．０４（３Ｈ）、２．８９−３．０８（２Ｈ）、３．１９−３．３６（１Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０６０９】
実施例６２
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１３９】
2018522847.tif 000150
【０６１０】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、ナトリウムプロパン−２−チオレート（１７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６３ｍｇ、４４％）。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（６Ｈ）、２．３０（１Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．６２−２．７２（３Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０６１２】
実施例６３
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１４０】
2018522847.tif 000151
【０６１３】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、ナトリウムエタンチオレート（１５３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、３２％）。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（３Ｈ）、２．２９（１Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．５４（２Ｈ）、２．６０−２．７２（３Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０６１５】
実施例６４
４−フルオロ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2018522847.tif 000152
【０６１６】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（３５ｍｇ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、５６％）。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（１Ｈ）、２．２８−２．３５（２Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８６（２Ｈ）、２．９９（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４２−７．４９（５Ｈ）、７．８５−７．９０（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０６１８】
実施例６５
２−メトキシエチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート
【化１４２】
2018522847.tif 000153
【０６１９】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−メトキシエチルカルボノクロリデート（２１μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、５７％）。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２２（１Ｈ）、２．２７−２．３７（２Ｈ）、２．６２（１Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．１０（２Ｈ）、３．２６（３Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、４．０８（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４１−７．４９（４Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０６２１】
実施例６６
２−フルオロエチル［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカーバメート
【化１４３】
2018522847.tif 000154
【０６２２】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−フルオロエチルカルボノクロリデート（１７μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、５７％）。
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（１Ｈ）、２．２８−２．３９（２Ｈ）、２．６３（１Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．１２（２Ｈ）、４．１６（１Ｈ）、４．２６（１Ｈ）、４．５４（１Ｈ）、４．６６（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０６２４】
実施例６７
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１４４】
2018522847.tif 000155
【０６２５】
［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２−１；１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、ナトリウム１，３−ベンゾチアゾール−２−チオレート（３４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、４０％）。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（１Ｈ）、２．５３−２．５５（１Ｈ）、２．７１（１Ｈ）、２．８３（１Ｈ）、３．１６（１Ｈ）、３．５９（２Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．４２−７．４７（４Ｈ）、７．８３（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【０６２７】
実施例６８
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１４５】
2018522847.tif 000156
【０６２８】
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５０；１５８ｍｇ、３７８μｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．５１ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。塩酸（２．０ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１０６ｍｇ、６６％）。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．５１−２．６１（２Ｈ）、３．０７−３．２３（３Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．３６（１Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）、１２．６２（１Ｈ）。
【０６３０】
実施例６９
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１４６】
2018522847.tif 000157
【０６３１】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロライド（１６μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、７１％）。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６２−０．７３（４Ｈ）、１．５８（１Ｈ）、２．２４（１Ｈ）、２．３０−２．４０（２Ｈ）、２．６１（１Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．１４（１Ｈ）、３．２３（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０６３３】
実施例７０
２−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド
【化１４７】
2018522847.tif 000158
【０６３４】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−メチルプロパノイルクロライド（１９μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、７０％）。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（６Ｈ）、２．２３（１Ｈ）、２．２８−２．４３（３Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．０９−３．２２（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．８９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０６３６】
実施例７１
２−メトキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアセトアミド
【化１４８】
2018522847.tif 000159
【０６３７】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、メトキシアセチルクロライド（１７μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、７７％）。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２２（１Ｈ）、２．３１（１Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．６１（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．１５−３．２８（２Ｈ）、３．３４（３Ｈ）、３．８４（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０６３９】
実施例７２
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルシクロブタンカルボキサミド
【化１４９】
2018522847.tif 000160
【０６４０】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、シクロブタンカルボニルクロライド（２１μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、６７％）。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（１Ｈ）、１．８９（１Ｈ）、１．９９−２．０７（２Ｈ）、２．０８−２．２０（２Ｈ）、２．２４（１Ｈ）、２．２８−２．３９（２Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、３．１９（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．８１（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０６４２】
実施例７３
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパン−２−スルホンアミド
【化１５０】
2018522847.tif 000161
【０６４３】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、プロパン−２−スルホニルクロライド（６８μＬ、６０２μｍｏｌ）のピリジン（１．７ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８ｍｇ、１１％）。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（６Ｈ）、２．２２−２．４４（３Ｈ）、２．６６（１Ｈ）、２．９９−３．１０（３Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．２１（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０６４５】
実施例７４
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体１
【化１５１】
2018522847.tif 000162
【０６４６】
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１７；１２０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（３６ｍｇ、３０％）。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０−２．３８（１Ｈ）、２．４６−２．５７（１Ｈ）、２．８６＋３．１０（３Ｈ）、２．９２−３．０７（２Ｈ）、３．２８−３．５５（４Ｈ）、３．６４＋３．７２（１Ｈ）、４．６９＋４．８６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４２−７．４８（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０６４８】
実施例７５
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体２
【化１５２】
2018522847.tif 000163
【０６４９】
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１７；１２０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２４％）。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０−２．３８（１Ｈ）、２．４６−２．５７（１Ｈ）、２．８６＋３．１０（３Ｈ）、２．９２−３．０７（２Ｈ）、３．２８−３．５５（４Ｈ）、３．６４＋３．７２（１Ｈ）、４．６９＋４．８６（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４２−７．４８（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０６５１】
実施例７６
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１５３】
2018522847.tif 000164
【０６５２】
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５２；７０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、５７５μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（２８７μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１７３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、７０％）。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９４−３．０３（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６７（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．５０（１Ｈ）、１１．６８（１Ｈ）。
【０６５４】
実施例７７
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１５４】
2018522847.tif 000165
【０６５５】
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４９；７０ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９７μＬ、５５６μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（２８７μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１６７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４７ｍｇ、６３％）。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９６−３．０１（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６５（１Ｈ）、３．８９（３Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、８．０１（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１１．３４（１Ｈ）。
【０６５７】
実施例７８
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１５５】
2018522847.tif 000166
【０６５８】
（６ＲＳ）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５２；７０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、５７５μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４６μＬ、５７５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１７３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４１ｍｇ、４８％）。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．８６＋３．１１（３Ｈ）、２．９５−３．０３（２Ｈ）、３．２９−３．５５（４Ｈ）、３．６４＋３．７２（１Ｈ）、４．６８＋４．８６（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．５０（１Ｈ）、１１．６８（１Ｈ）。
【０６６０】
実施例７９
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１５６】
2018522847.tif 000167
【０６６１】
（６ＲＳ）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４９；７０ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９７μＬ、５５６μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４５μＬ、５５６μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１６７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、６７％）。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２９−２．３６（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．８６＋３．１１（３Ｈ）、２．９５−３．０３（２Ｈ）、３．３６−３．５５（４Ｈ）、３．６２＋３．７１（１Ｈ）、３．８８＋３．８９（３Ｈ）、４．６８＋４．８５（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４０＋７．４１（１Ｈ）、８．０１（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１１．３４（１Ｈ）。
【０６６３】
実施例８０
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１５７】
2018522847.tif 000168
【０６６４】
（６ＲＳ）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（６２；１３０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（７０ｍｇ、７５％）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を含む混合物を室温で撹拌した。４時間後、２回目のｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ、７５％）を加え、４時間後、３回目のｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ、７５％）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（２００μＬ）を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（９３ｍｇ、６３％）。
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（６Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．５３−２．５９（２Ｈ）、２．７９−２．９５（２Ｈ）、３．２４−３．３２（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４８（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１２．０１（１Ｈ）。
【０６６６】
実施例８１
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルホニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１５８】
2018522847.tif 000169
【０６６７】
（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（６３；１２８ｍｇ、３３９μｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（７２ｍｇ、７５％）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を含む混合物を室温で撹拌した。４時間後、２回目のｍＣＰＢＡ（３６ｍｇ、７５％）を加え、４時間後、３回目のｍＣＰＢＡ（３６ｍｇ、７５％）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（２００μＬ）を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（８２ｍｇ、５６％）。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（３Ｈ）、２．４０（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．７９−２．９１（２Ｈ）、３．１６（２Ｈ）、３．２４−３．３５（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１２．０１（１Ｈ）。
【０６６９】
実施例８２
３−メトキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド
【化１５９】
2018522847.tif 000170
【０６７０】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、３−メトキシプロパノイルクロライド（２２ｍｇ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、３４％）。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２７−２．４２（５Ｈ）、２．６８（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、３．１３−３．２５（２Ｈ）、３．２２（３Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、６．７０（２Ｈ）、６．７６（１Ｈ）、７．１２（２Ｈ）、７．７９（２Ｈ）、８．０３−８．１０（２Ｈ）、８．５９（２Ｈ）、１２．６３（１Ｈ）。
【０６７２】
実施例８３
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１６０】
2018522847.tif 000171
【０６７３】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６８；５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、３７１μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１８５μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１１１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、５２％）。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．３１（１Ｈ）、２．４９（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９４−３．０１（２Ｈ）、３．０６（３Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０６７５】
実施例８４
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１６１】
2018522847.tif 000172
【０６７６】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６８；５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、３７１μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（３０μＬ、３７１μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、５５％）。
【０６７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．２８−２．３６（１Ｈ）、２．５３−２．５９（１Ｈ）、２．８５＋３．１０（３Ｈ）、２．９３−３．０３（２Ｈ）、３．２９−３．５４（４Ｈ）、３．６２＋３．６９（１Ｈ）、４．６９＋４．８５（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５＋７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０６７８】
実施例８５
メチル４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート異性体１
【化１６２】
2018522847.tif 000173
【０６７９】
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８；２１３ｍｇ、５８９μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、３８％）。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５６−２．６２（２Ｈ）、３．０９−３．２１（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４−７．４９（３Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【０６８１】
実施例８６
メチル４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート異性体２
【化１６３】
2018522847.tif 000174
【０６８２】
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８；２１３ｍｇ、５８９μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、３８％）。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５６−２．６２（２Ｈ）、３．０９−３．２１（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４−７．４９（３Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【０６８４】
実施例８７
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
８７−２：（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化１６４】
2018522847.tif 000175
【０６８５】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（１−３；３３．９ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（１６．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５０ｍＬ）中溶液を１２０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ７５０ｇ、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２４．８ｇ、６０％）。
【０６８６】
８７−１：（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１６５】
2018522847.tif 000176
【０６８７】
（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（８７−２；１６．３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０％水溶液、１０．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３７５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８．９５ｇ、５８％）。
【０６８８】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１６６】
2018522847.tif 000177
【０６８９】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（８７−１；３．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（６．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１リットル）を加え、混合物を水酸化ナトリウム（２．５％水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１．１７ｇ、６２％）。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１６−２．３４（３Ｈ）、２．６２（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．４３（２Ｈ）、４．７４（１Ｈ）、５．７３（２Ｈ）、６．５３−６．６２（４Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、１１．６９（１Ｈ）。
【０６９１】
実施例８８
４−フルオロ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルベンズアミド
【化１６７】
2018522847.tif 000178
【０６９２】
４−フルオロ安息香酸（３４ｍｇ、２４１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、５８％）。
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８−２．４１（２Ｈ）、２．５３−２．５８（１Ｈ）、２．６９（１Ｈ）、２．９９（１Ｈ）、３．３１−３．４６（２Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．３２（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９６（２Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、８．６６（１Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０６９４】
実施例８９
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−オキソ−１−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアミノ）プロパン−２−イル］カーバメート
【化１６８】
2018522847.tif 000179
【０６９５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１２９ｍｇ、６８０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、６８０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；１１３ｍｇ、３４０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１８μＬ、６８０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２８ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（５６ｍｇ、３３％）。
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（３Ｈ）、１．３６（９Ｈ）、２．１９−２．４０（３Ｈ）、２．６１（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、３．０９−３．２９（２Ｈ）、３．９４（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０６９７】
実施例９０
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１６９】
2018522847.tif 000180
【０６９８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（９７ｍｇ、４５１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、４５１μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；７５ｍｇ、２２６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７９μＬ、４５１μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２８ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、７１％）。
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１＋１．３８（９Ｈ）、１．７３−１．８８（３Ｈ）、２．１２（１Ｈ）、２．２４（１Ｈ）、２．２５−２．４２（２Ｈ）、２．６３（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、３．２０−３．３１（２Ｈ）、３．４０（１Ｈ）、４．０６（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．９６＋８．０５（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０７００】
実施例９１
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルプロパンアミド
【化１７０】
2018522847.tif 000181
【０７０１】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ、２４１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）で精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、５６％）。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（３Ｈ）、２．２２（１Ｈ）、２．３０（１Ｈ）、２．４０（１Ｈ）、２．６１（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、３．１３−３．２７（２Ｈ）、４．００（１Ｈ）、５．５１（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９１（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【０７０３】
実施例９２
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
【化１７１】
2018522847.tif 000182
【０７０４】
１，３−チアゾール−２−カルボン酸（３１ｍｇ、２４１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）で精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、３９％）。
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６−２．３８（２Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．６８（１Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、３．３１−３．４７（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４２−７．４７（３Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、９．０９（１Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０７０６】
実施例９３
１−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１７２】
2018522847.tif 000183
【０７０７】
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４１μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）で精製して、標題化合物を得た（６ｍｇ、１１％）。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４−２．３９（２Ｈ）、２．４２−２．５４（１Ｈ）、２．６６（１Ｈ）、２．９８（１Ｈ）、３．２２−３．３６（２Ｈ）、３．８４（３Ｈ）、６．０２（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、６．８１（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０７０９】
実施例９４
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
９４−１：Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１７３】
2018522847.tif 000184
【０７１０】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（８７−１；２．３４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（４２５μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびピリジン（２．７８ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２．４６ｇ、９８％）。
【０７１１】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化１７４】
2018522847.tif 000185
【０７１２】
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（９４−１；２．４５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４．６８ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水酸化ナトリウム（２．５％水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去後、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭからの結晶化および母液のＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１．１７ｇ、７７％）。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．１９−２．３５（３Ｈ）、２．６５（１Ｈ）、２．９６（１Ｈ）、３．３９−３．４８（２Ｈ）、４．７５（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０７１４】
実施例９５
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１７５】
2018522847.tif 000186
【０７１５】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド（２７ｍｇ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、４５％）。
【０７１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５７−１．６５（４Ｈ）、２．２０−２．４３（４Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．１６（２Ｈ）、３．２６−３．３５（２Ｈ）、３．８７（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）。
【０７１７】
実施例９６
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルフラン−２−カルボキサミド
【化１７６】
2018522847.tif 000187
【０７１８】
（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（３６；３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−フロイルクロライド（１８μＬ、１８１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、４０％）。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８（１Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．４５−２．５４（１Ｈ）、２．６６（１Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、３．２６−３．４２（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、７．８６（１Ｈ）、８．４０（２Ｈ）、８．５５（１Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０７２０】
実施例９７
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１７７】
2018522847.tif 000188
【０７２１】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（６１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、６６％）。
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４＋１．１１（６Ｈ）、２．２８＋２．３８（１Ｈ）、２．４７−２．５７（１Ｈ）、２．８８−３．０８（２Ｈ）、２．９４＋３．１８（３Ｈ）、３．２３−３．３９（２Ｈ）、３．６８＋３．８３（１Ｈ）、４．５１＋４．６０（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２＋１１．９５（１Ｈ）。
【０７２３】
実施例９８
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１７８】
2018522847.tif 000189
【０７２４】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．９５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（４１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４２ｍｇ、５７％）。
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２（３Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．９５−３．１８（５Ｈ）、３．６５（１Ｈ）、４．６９（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０７２６】
実施例９９
（６ＲＳ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１７９】
2018522847.tif 000190
【０７２７】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（４９μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、３６％）。
【０７２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（６Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．４７−２．５５（１Ｈ）、２．９１−３．１５（３Ｈ）、３．４１（２Ｈ）、４．８１（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４２−７．４９（４Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７２９】
実施例１００
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８０】
2018522847.tif 000191
【０７３０】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（６１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、６０％）。
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４（９Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５７（１Ｈ）、２．８９−３．０９（４Ｈ）、３．１７（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７３２】
実施例１０１
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８１】
2018522847.tif 000192
【０７３３】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（５１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、６９％）。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５（６Ｈ）、１．６９（１Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．８６−３．０５（４Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）。
【０７３５】
実施例１０２
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８２】
2018522847.tif 000193
【０７３６】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン（６２μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、４４％）。
【０７３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．８９（６Ｈ）、１．９０（１Ｈ）、２．２５＋２．３５（１Ｈ）、２．４６−２．５８（１Ｈ）、２．８３＋３．０５（３Ｈ）、２．９２−３．２５（４Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５８−６．６６（３Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３−７．４７（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７３８】
実施例１０３
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８３】
2018522847.tif 000194
【０７３９】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５７μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、３６％）。
【０７４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（６Ｈ）、２．２９（２Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９４−３．２１（５Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７４１】
実施例１０４
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８４】
2018522847.tif 000195
【０７４２】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（６７μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、４２％）。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５＋２．１７（６Ｈ）、２．２８−２．４２（３Ｈ）、２．４６−２．５５（１Ｈ）、２．８６＋３．０７（３Ｈ）、２．９２−３．０５（２Ｈ）、３．３６−３．５１（２Ｈ）、３．６３（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３−７．４７（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７４４】
実施例１０５
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８５】
2018522847.tif 000196
【０７４５】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５６μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、１９％）。
【０７４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２７＋２．２８（３Ｈ）、２．２９−２．３７（１Ｈ）、２．４８−２．５５（１Ｈ）、２．６０（２Ｈ）、２．８５＋３．０７（３Ｈ）、２．９２−３．０３（２Ｈ）、３．３２−３．４５（２Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０７４７】
実施例１０６
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８６】
2018522847.tif 000197
【０７４８】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタンアミン（３７μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３６ｍｇ、４６％）。
【０７４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、３．０３（２Ｈ）、３．１７（１Ｈ）、３．５２（２Ｈ）、６．０３（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７５０】
実施例１０７
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８７】
2018522847.tif 000198
【０７５１】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（５９ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、２６％）。
【０７５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６＋２．３６（１Ｈ）、２．４７−２．５６（１Ｈ）、２．８８−３．０７（２Ｈ）、２．９８＋３．２０（３Ｈ）、３．７６（１Ｈ）、４．２１＋４．４９（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７５３】
実施例１０８
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８８】
2018522847.tif 000199
【０７５４】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（５１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、４７％）。
【０７５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５−２．５８（５Ｈ）、２．９６−３．１２（３Ｈ）、３．３１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７５６】
実施例１０９
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１８９】
2018522847.tif 000200
【０７５７】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（６１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３１ｍｇ、４２％）。
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２９＋２．３６（１Ｈ）、２．４４−２．５７（１Ｈ）、２．８９−３．０７（２Ｈ）、２．９３＋３．１６（３Ｈ）、３．６４−３．８１＋３．９６（３Ｈ）、６．１２（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７５９】
実施例１１０
（６ＲＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９０】
2018522847.tif 000201
【０７６０】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（６２μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１日間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２０％）。
【０７６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（９Ｈ）、２．３２（１Ｈ）、２．４８（１Ｈ）、２．８９−３．０５（２Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０７６２】
実施例１１１
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９１】
2018522847.tif 000202
【０７６３】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、１−（アミノメチル）シクロプロパノール（３８μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１日間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、３１％）。
【０７６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４８（２Ｈ）、０．５２（２Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９４−３．０９（２Ｈ）、３．１４（１Ｈ）、３．２４（２Ｈ）、５．３４（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、８．０３（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７６５】
実施例１１２
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９２】
2018522847.tif 000203
【０７６６】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（６１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４１ｍｇ、７２％）。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５（３Ｈ）、１．０６（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．９６−３．１１（４Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、４．４７（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０７６８】
実施例１１３
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９３】
2018522847.tif 000204
【０７６９】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（６１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、３６％）。
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、３．０４（２Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、３．９４（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７７１】
実施例１１４
（６ＲＳ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９４】
2018522847.tif 000205
【０７７２】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（８５ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、７９％）。
【０７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３１（１Ｈ）、２．４１−２．５６（３Ｈ）、２．８５＋３．０８（３Ｈ）、２．９１−３．０４（２Ｈ）、３．４６−３．６８（３Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０７７４】
実施例１１５
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９５】
2018522847.tif 000206
【０７７５】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（４１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４２ｍｇ、５７％）。
【０７７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２（３Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．９５−３．０８（４Ｈ）、３．１４（１Ｈ）、３．６５（１Ｈ）、４．７１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０７７７】
実施例１１６
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸異性体１
【化１９６】
2018522847.tif 000207
【０７７８】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、２９％）。
【０７７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６０（２Ｈ）、３．１７（２Ｈ）、３．２７（１Ｈ）、６．６３（２Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、７．０８（２Ｈ）、７．６３（２Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、８．５０（２Ｈ）、１２．３９（１Ｈ）、１２．６５（１Ｈ）。
【０７８０】
実施例１１７
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸異性体２
【化１９７】
2018522847.tif 000208
【０７８１】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（キラル法）によって分離して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、２９％）。
【０７８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６０（２Ｈ）、３．１７（２Ｈ）、３．２７（１Ｈ）、６．６３（２Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、７．０８（２Ｈ）、７．６３（２Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、８．５０（２Ｈ）、１２．３９（１Ｈ）、１２．６５（１Ｈ）。
【０７８３】
実施例１１８
（６ＲＳ）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１９８】
2018522847.tif 000209
【０７８４】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４８μＬ、４３２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１３０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、６５％）。
【０７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１９（３Ｈ）、２．２２−２．３６（５Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．９３−３．０７（２Ｈ）、３．４１−３．５８（４Ｈ）、３．６７（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７８６】
実施例１１９
（６ＲＳ）−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化１９９】
2018522847.tif 000210
【０７８７】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４２μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、６１％）。
【０７８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．９９（２Ｈ）、２．３２−２．３９（１Ｈ）、２．４４−２．５５（２Ｈ）、２．９２−３．０９（２Ｈ）、３．２４−３．６９（４Ｈ）、４．２６＋４．３２（１Ｈ）、４．９４＋５．０３（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７８９】
実施例１２０
（６ＲＳ）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化２００】
2018522847.tif 000211
【０７９０】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（４２μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、４８％）。
【０７９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２−１．９９（２Ｈ）、２．３２−２．３９（１Ｈ）、２．４２−２．５５（２Ｈ）、２．９２−３．０９（２Ｈ）、３．２６−３．６８（４Ｈ）、４．２６＋４．３２（１Ｈ）、４．９５＋５．０３（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７９２】
実施例１２１
（６ＲＳ）−６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化２０１】
2018522847.tif 000212
【０７９３】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、８６３μｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（４７ｍｇ、４３２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１３０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、５８％）。
【０７９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３１（１Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．８９−３．０２（２Ｈ）、３．２３（１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、３．９３（１Ｈ）、４．０６（１Ｈ）、４．３９（１Ｈ）、４．４６（１Ｈ）、５．７５（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０７９５】
実施例１２２
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２０２】
2018522847.tif 000213
【０７９６】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、４３２μｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（４６μＬ、４３２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１３０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３７ｍｇ、６１％）。
【０７９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（３Ｈ）、１．１３（３Ｈ）、２．２７（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．０５（１Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、３．３０−３．４２（３Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０７９８】
実施例１２３
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド
【化２０３】
2018522847.tif 000214
【０７９９】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、塩化アセチル（１５μＬ、２０４μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、２７％）。
【０８００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８２（３Ｈ）、２．４３（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．８４（１Ｈ）、３．１６（１Ｈ）、４．３０（１Ｈ）、６．５８−６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．４８（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．４３（２Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【０８０１】
実施例１２４
２−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンアミド
【化２０４】
2018522847.tif 000215
【０８０２】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、２−メチルプロパノイルクロライド（２１μＬ、２０４μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、２３％）。
【０８０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９（３Ｈ）、１．００（３Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．４４−２．５３（２Ｈ）、２．８４（１Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、４．２９（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８０４】
実施例１２５
３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド
【化２０５】
2018522847.tif 000216
【０８０５】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、３−メチルブタノイルクロライド（２５μＬ、２０４μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、３５％）。
【０８０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７（６Ｈ）、１．９１−２．００（３Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．８６（１Ｈ）、３．１６（１Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０８０７】
実施例１２６
３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド
【化２０６】
2018522847.tif 000217
【０８０８】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、６１３μｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（３３μＬ、３０７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、２０％）。
【０８０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（６Ｈ）、２．２１（２Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．８８（１Ｈ）、３．１７（１Ｈ）、４．３６（１Ｈ）、４．７３（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０８１０】
実施例１２７
２−シクロプロピル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド
【化２０７】
2018522847.tif 000218
【０８１１】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、６１３μｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（２９μＬ、３０７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、３９％）。
【０８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１１（２Ｈ）、０．４２（２Ｈ）、０．９５（１Ｈ）、１．９９（２Ｈ）、２．４４（２Ｈ）、２．８６（１Ｈ）、３．１６（１Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８１３】
実施例１２８
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド
【化２０８】
2018522847.tif 000219
【０８１４】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、６１３μｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（３２ｍｇ、３０７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３９％）。
【０８１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（１Ｈ）、１．０６（３Ｈ）、２．１１（１Ｈ）、２．２２（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．８５（１Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、３．９８（１Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８１６】
実施例１２９
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンアミド
【化２０９】
2018522847.tif 000220
【０８１７】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、６１３μｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（３６ｍｇ、３０７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、２４％）。
【０８１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（６Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、３．０９（１Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、４．３４（１Ｈ）、４．９０（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０８１９】
実施例１３０
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体１
【化２１０】
2018522847.tif 000221
【０８２０】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４０μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、３６％）。
【０８２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．９３−３．１２（３Ｈ）、３．２３（１Ｈ）、３．３２−３．３７（１Ｈ）、３．７８（１Ｈ）、４．７１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８２２】
実施例１３１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体２
【化２１１】
2018522847.tif 000222
【０８２３】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４０μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、３９％）。
【０８２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（３Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９４−３．１２（３Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．７７（１Ｈ）、４．７１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０８２５】
実施例１３２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体１
【化２１２】
2018522847.tif 000223
【０８２６】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（４０μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、３５％）。
【０８２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．９３−３．１２（３Ｈ）、３．２３（１Ｈ）、３．３４（１Ｈ）、３．７８（１Ｈ）、４．７１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０８２８】
実施例１３３
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド
【化２１３】
2018522847.tif 000224
【０８２９】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、６１３μｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（３２ｍｇ、３０７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、３０％）。
【０８３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（３Ｈ）、２．１１（１Ｈ）、２．２２（１Ｈ）、２．４０−２．５５（２Ｈ）、２．８５（１Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、３．９７（１Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、４．６４（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８３１】
実施例１３４
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド異性体２
【化２１４】
2018522847.tif 000225
【０８３２】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（４０μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、３７％）。
【０８３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（３Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．９３−３．１２（３Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、３．３６（１Ｈ）、３．７７（１Ｈ）、４．７１（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８３４】
実施例１３５
（６ＲＳ）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２１５】
2018522847.tif 000226
【０８３５】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン（４５μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１日間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、２５％）。
【０８３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（３Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．５５（１Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．９９−３．１３（３Ｈ）、３．２１（２Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．１３（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）。
【０８３７】
実施例１３６
Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル−Ｌ−プロリンアミド
【化２１６】
2018522847.tif 000227
【０８３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０；８２ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、ＴＦＡ（１７９μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をアンモニア（２５％水溶液）に投入し、ＤＭ／ＭｅＯＨで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、７０％）。
【０８３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６１（２Ｈ）、１．８６（１Ｈ）、１．９６（１Ｈ）、２．１７−２．３１（２Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．７８−２．９３（３Ｈ）、３．１１−３．２７（２Ｈ）、３．５３（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０８４０】
実施例１３７
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソ−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノプロピル）カーバメート
【化２１７】
2018522847.tif 000228
【０８４１】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、６１３μｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニン（６２ｍｇ、３０７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、３９％）。
【０８４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（９Ｈ）、２．２９（２Ｈ）、２．４３（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．７６（３Ｈ）、２．８５（１Ｈ）、３．１６（１Ｈ）、３．３６（２Ｈ）、４．３１（１Ｈ）、６．６０（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８４３】
実施例１３８
メチル（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２１８】
2018522847.tif 000229
【０８４４】
ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（３１８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３１；５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３２μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８１２ｍｇ、最大１００％）。
【０８４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（２Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、２．５８（１Ｈ）、３．０８−３．２１（２Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、４．９４（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、１０．７４（１Ｈ）、１２．０４（１Ｈ）。
【０８４６】
実施例１３９
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化２１９】
2018522847.tif 000230
【０８４７】
（６ＲＳ）−６−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（６７；１１５ｍｇ、２３８μｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ、７５％）およびＤＭＡ（７ｍＬ）を含む混合物を室温で撹拌した。４時間後、２回目のｍＣＰＢＡ（２５ｍｇ、７５％）を加え、４時間後、３回目のｍＣＰＢＡ（２５ｍｇ、７５％）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（４００μＬ）を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ、４％）。
【０８４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２−２．５６（２Ｈ）、２．８５−２．９８（２Ｈ）、３．２９（１Ｈ）、３．９６（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．６９−７．７６（２Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１２．０１（１Ｈ）。
【０８４９】
実施例１４０
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２２０】
2018522847.tif 000231
【０８５０】
メチルメチル（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１３８；６１４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．３ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（５．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（６ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４５２ｍｇ、７６％）。
【０８５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４８−２．５９（２Ｈ）、３．０６−３．２５（３Ｈ）、４．９４（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、１０．７３（１Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）、１２．６０（１Ｈ）。
【０８５２】
実施例１４１
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
１４１−４：メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化２２１】
2018522847.tif 000232
【０８５３】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（６．９８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ；Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８９，  ４２（８），  １２１７−１２２５に従って製造可能）およびフェニルイソチオシアネート（５．４４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中溶液に３℃で、ＤＢＵ（６．７９ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３℃で１６時間撹拌した。混合物を水に投入し（１リットル）、塩酸（１０ｍＬ、４Ｍ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（８．５５ｇ、７１％）。
【０８５４】
１４１−３：メチル（１ＲＳ）−３−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化２２２】
2018522847.tif 000233
【０８５５】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１４１−３；８．５５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）ピリジン（５．９４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７５ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間加熱した。混合物を水に投入し（１リットル）、ＤＣＭで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（８．６７ｇ、７６％）。
【０８５６】
１４１−２：メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２２３】
2018522847.tif 000234
【０８５７】
メチル（１ＲＳ）−３−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１４１−３；６．０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０％水溶液、５．８４ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７２ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３．１９ｇ、５７％）。
【０８５８】
１４１−１：メチル（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２２４】
2018522847.tif 000235
【０８５９】
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１４１−２；１．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５４ｍＬ）およびピリジン（２．８６ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（４３７μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１．４８ｇ、８４％）。
【０８６０】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２２５】
2018522847.tif 000236
【０８６１】
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１４１−１；１．４８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２０．５ｍＬ、１Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（６１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１９ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。クエン酸（１．３８ｇ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．１９ｇ、７７％）。
【０８６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８５（１Ｈ）、３．３１（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）、１２．５９（１Ｈ）。
【０８６３】
実施例１４２
メチル（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２２６】
2018522847.tif 000237
【０８６４】
４−フルオロ安息香酸（４２８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３１；５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３２μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃを加え、混合物をで飽和炭酸水素ナトリウム溶液洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６０３ｍｇ、９１％）。
【０８６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５５−２．６３（２Ｈ）、３．１０−３．２３（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．３６（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、８．１１（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１０．７６（１Ｈ）、１２．０８（１Ｈ）。
【０８６６】
実施例１４３
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２２７】
2018522847.tif 000238
【０８６７】
１，３−チアゾール−５−カルボン酸（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３１；５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３２μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６４５ｍｇ、９０％）。
【０８６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４−２．６５（２Ｈ）、３．０９−３．２２（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．３３（１Ｈ）、１１．１２（１Ｈ）、１２．０７（１Ｈ）。
【０８６９】
実施例１４４
３，３−ジメチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタンアミド
【化２２８】
2018522847.tif 000239
【０８７０】
４−［（６ＲＳ）−６−アンモニオ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジニウムクロライド（５；４０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタノイルクロライド（２８μＬ、２０４μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、３３％）。
【０８７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４（９Ｈ）、１．９６（２Ｈ）、２．４３（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、２．８７（１Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８７２】
実施例１４５
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２２９】
2018522847.tif 000240
【０８７３】
メチル（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１４２；５２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．２ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（５．６ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、８８％）。
【０８７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３−２．６３（２Ｈ）、３．０８−３．２７（３Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．３６（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、８．１１（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１０．７５（１Ｈ）、１２．０５（１Ｈ）、１２．６２（１Ｈ）。
【０８７５】
実施例１４６
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２３０】
2018522847.tif 000241
【０８７６】
メチル（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１４３；６２５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．１ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（５．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．１ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（６．８ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４８０ｍｇ、７９％）。
【０８７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５２−２．６２（２Ｈ）、３．０７−３．２６（３Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、８．２９（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．３３（１Ｈ）、１１．１１（１Ｈ）、１２．０５（１Ｈ）、１２．６２（１Ｈ）。
【０８７８】
実施例１４７
Ｎ３−メチル−Ｎ−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化２３１】
2018522847.tif 000242
【０８７９】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソ−３−［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノプロピル）カーバメート（１３７；２０ｍｇ、４０μｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し乾燥させて、標題化合物を得た（２３ｍｇ、１００％）。
【０８８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４７−２．５８（５Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．１０（２Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、４．４１（１Ｈ）、６．７２（２Ｈ）、６．７７（１Ｈ）、７．１３（２Ｈ）、７．７３（２Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．３１（２Ｈ）、８．５７（１Ｈ）、８．６１（２Ｈ）、１２．５０（１Ｈ）。
【０８８１】
実施例１４８
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２３２】
2018522847.tif 000243
【０８８２】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、１−（アミノメチル）シクロブタノール（５２ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、５４％）。
【０８８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（１Ｈ）、１．６１（１Ｈ）、１．８４−１．９７（４Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．９４−３．１０（２Ｈ）、３．１６−３．２７（３Ｈ）、５．１７（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０８８４】
実施例１４９
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸
１４９−１：Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−ホルミル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２３３】
2018522847.tif 000244
【０８８５】
エタンジオイルジクロライド（１９６μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。ＤＭＳＯ（３１８μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）、次にＮ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（９４；３５０ｍｇ、８９６μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。水を加え、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６９ｍｇ、２０％）。
【０８８６】
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸
【化２３４】
2018522847.tif 000245
【０８８７】
（３−カルボキシプロピル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（７９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（４１３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌した。Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−ホルミル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１４９−１；１４３ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）と、次に分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、２０％）。
【０８８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９（１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．１０−２．３９（６Ｈ）、２．６９（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、５．３４−５．４４（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１７（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．３３（１Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）。
【０８８９】
実施例１５０
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１５０−１：メチル（１ＲＳ）−３−（｛［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化２３５】
2018522847.tif 000246
【０８９０】
メチル（１ＲＳ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；８６３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（６３８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ；例えばＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から市販）のＤＭＡ（１２ｍＬ）中溶液を１３０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（６６０ｍｇ、４９％）。
【０８９１】
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２３６】
2018522847.tif 000247
【０８９２】
メチル（１ＲＳ）−３−（｛［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５０−１；５１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１９３μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．９ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、３０％）。
【０８９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５７−２．６６（２Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．１８（１Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、４．３３（２Ｈ）、６．３３（１Ｈ）、６．５１（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９６（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．１３（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１１．４０（１Ｈ）。
【０８９４】
実施例１５１
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
１５１−１：［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化２３７】
2018522847.tif 000248
【０８９５】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（９４；１．１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２８０μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）のピリジン（１６ｍＬ）中溶液を室温で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮しＭｅＯＨからの結晶化、によって精製して、標題化合物を得た（１．２６ｇ、９０％）。
【０８９６】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２３８】
2018522847.tif 000249
【０８９７】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；２００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）、ナトリウムアジド（２７８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６４ｍｇ、８８％）。
【０８９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．２８（１Ｈ）、２．３５（１Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．６９（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【０８９９】
実施例１５２
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２３９】
2018522847.tif 000250
【０９００】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１８μｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（５６μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、５９％）。
【０９０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２７−２．３５（１Ｈ）、２．４７−２．５７（１Ｈ）、２．８６＋３．０９（３Ｈ）、２．９１−３．０６（２Ｈ）、３．２５＋３．２７（３Ｈ）、３．３９−３．５１（３Ｈ）、３．５６−３．７０（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４２−７．４８（３Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０９０２】
実施例１５３
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４０】
2018522847.tif 000251
【０９０３】
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４０；６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、４０１μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（３２μＬ、４０１μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１２０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、５６％）。
【０９０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．３２（１Ｈ）、２．４６−２．５７（１Ｈ）、２．８５＋３．１０（３Ｈ）、２．９２−３．０３（２Ｈ）、３．２８−３．５５（４Ｈ）、３．６１＋３．７０（１Ｈ）、４．５５−４．９５（１Ｈ）、４．８５＋５．０２（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３６＋７．３７（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、１０．７３（１Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）。
【０９０５】
実施例１５４
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４１】
2018522847.tif 000252
【０９０６】
（６ＲＳ）−２−［２−（［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４０；６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、４０１μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（２０１μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１２４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３７ｍｇ、５８％）。
【０９０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．３１（１Ｈ）、２．４９（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９２−３．０３（２Ｈ）、３．０６（３Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５８（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、１０．７３（１Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）。
【０９０８】
実施例１５５
（６ＲＳ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４２】
2018522847.tif 000253
【０９０９】
４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（７１ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５９ｍｇ、７９％）。
【０９１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８＋０．９２（９Ｈ）、２．２４＋２．３６（１Ｈ）、２．４２−２．６１（１Ｈ）、２．９１＋３．１４（３Ｈ）、２．９５−３．０７（２Ｈ）、３．１３−３．３０（２Ｈ）、３．６８（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０９１１】
実施例１５６
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２４３】
2018522847.tif 000254
【０９１２】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アジドメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（１５１；１５５ｍｇ、３７３μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１８ｍｇ、８３２μｍｏｌ）アンモニア（７９８μＬ、２５％水溶液）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２８ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１２９ｍｇ、８６％）。
【０９１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．１６−２．２６（２Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．５８−２．６７（３Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．９１（１Ｈ）。
【０９１４】
実施例１５７
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１５７−１：メチル３−（｛［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化２４４】
2018522847.tif 000255
【０９１５】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；５０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１５７−２；２５ｍｇ、１９６μｍｏｌ；例えばＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から市販）のＤＭＡ（０．７ｍＬ）中溶液を１３０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（７５ｍｇ、９８％）。
【０９１６】
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２４５】
2018522847.tif 000256
【０９１７】
メチル３−（｛［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５７−１；４５０ｍｇ、９６７μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１７４μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．１ｍＬ）中混合物を加熱し９０℃で５．５時間．飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、２６％）。
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３４（２Ｈ）、０．５６（２Ｈ）、１．２９（１Ｈ）、２．５４−２．６５（２Ｈ）、３．０７−３．２１（２Ｈ）、３．３６（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、３．９４（２Ｈ）、６．５２（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．３７（１Ｈ）。
【０９１９】
実施例１５８
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２４６】
2018522847.tif 000257
【０９２０】
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１５７；１０４ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、水酸化カリウム（９６４μＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（１．２６ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４５ｍｇ、４５％）。
【０９２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３４（２Ｈ）、０．５６（２Ｈ）、１．２９（１Ｈ）、２．４９−２．６３（２Ｈ）、３．０６−３．１８（２Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、３．９３（２Ｈ）、６．５２（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、１１．３５（１Ｈ）、１２．５８（１Ｈ）。
【０９２２】
実施例１５９
（６ＲＳ）−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４７】
2018522847.tif 000258
【０９２３】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１５８；３０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３８μＬ、２１６μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（１７μＬ、２１６μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、９４％）。
【０９２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３５（２Ｈ）、０．５６（２Ｈ）、１．２９（１Ｈ）、２．３０−２．３７（１Ｈ）、２．４８−２．５８（１Ｈ）、２．８６＋３．１１（３Ｈ）、２．９２−３．０４（２Ｈ）、３．３１−３．５６（４Ｈ）、３．６５＋３．７３（１Ｈ）、３．８８−３．９７（２Ｈ）、４．６８＋４．８５（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．３６＋７．３７（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．３１（１Ｈ）。
【０９２５】
実施例１６０
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１６０−１：メチル（１ＲＳ）−３−（｛［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化２４８】
2018522847.tif 000259
【０９２６】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１６０−２；５８４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ；例えばから市販ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を１３０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（５１５ｍｇ、４８％）。
【０９２７】
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２４９】
2018522847.tif 000260
【０９２８】
メチル（１ＲＳ）−３−（｛［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１６０−１；４６０ｍｇ、９８０μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１７７μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）中混合物を９０℃で５．５時間加熱した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６５ｍｇ、３９％）。
【０９２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４−２．６６（２Ｈ）、３．０７−３．２０（２Ｈ）、３．３６（１Ｈ）、３．３８（３Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、３．７５（２Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１１．２８（１Ｈ）。
【０９３０】
実施例１６１
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２５０】
2018522847.tif 000261
【０９３１】
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１６０；１２１ｍｇ、２７８μｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１１ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（１．５ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１００ｍｇ、８５％）。
【０９３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５１−２．６３（２Ｈ）、３．０６−３．１７（２Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、３．３９（３Ｈ）、３．７５（２Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１１．２５（１Ｈ）、１２．６０（１Ｈ）。
【０９３３】
実施例１６２
（６ＲＳ）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５１】
2018522847.tif 000262
【０９３４】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６１；３０ｍｇ、７１μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３７μＬ、２１３μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１０７μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（６４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、９４％）。
【０９３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．５１（１Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、２．９１−３．０５（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．３８（３Ｈ）、３．６８（１Ｈ）、３．７５（２Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１１．２０（１Ｈ）。
【０９３６】
実施例１６３
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５２】
2018522847.tif 000263
【０９３７】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６１；３０ｍｇ、７１μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３７μＬ、２１３μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（１６ｍｇ、２１４μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、８８％）。
【０９３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０−２．３８（１Ｈ）、２．４８−２．５９（１Ｈ）、２．８６＋３．１１（３Ｈ）、２．９１−３．０６（２Ｈ）、３．３１−３．５６（４Ｈ）、３．３８（３Ｈ）、３．６１−３．７７（３Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、４．６８＋４．８６（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．２９−７．３３（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１１．２１（１Ｈ）。
【０９３９】
実施例１６４
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１６４−１：メチル（１ＲＳ）−３−（｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
【化２５３】
2018522847.tif 000264
【０９４０】
メチル（１ＲＳ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８−２；１．５１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および２−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール（１６４−２；１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ；例えばから市販ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液を１３０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３５２ｍｇ、１６％）。
【０９４１】
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２５４】
2018522847.tif 000265
【０９４２】
メチル（１ＲＳ）−３−（｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−オキソ−４−（フェニルカルバモチオイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１６４−１；３８７ｍｇ、８５０μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１５３μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ、３７％）。
【０９４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３−２．６５（２Ｈ）、３．０４−３．１９（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、３．８４（２Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、１１．５９（１Ｈ）。
【０９４４】
実施例１６５
（６ＲＳ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２５５】
2018522847.tif 000266
【０９４５】
メチルメチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１６４；２５５ｍｇ、６０５μｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．４２ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（３．２ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、５８％）。
【０９４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４８−２．６３（２Ｈ）、３．０３−３．１６（２Ｈ）、３．２３（１Ｈ）、３．８５（２Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、１１．５７（１Ｈ）、１２．６２（１Ｈ）。
【０９４７】
実施例１６６
（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２５６】
2018522847.tif 000267
【０９４８】
メチル（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１５０；５１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１９３μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．９ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２９０ｍｇ、６１％）。
【０９４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３−２．６６（２Ｈ）、３．０６−３．２１（２Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、４．３３（２Ｈ）、６．３３（１Ｈ）、６．５１（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９６（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．１３（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１１．４０（１Ｈ）。
【０９５０】
実施例１６７
（６ＲＳ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５７】
2018522847.tif 000268
【０９５１】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、２−（エチルアミノ）エタノール（５１μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５１ｍｇ、６７％）。
【０９５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３＋１．１２（３Ｈ）、１．４７＋１．７５（１Ｈ）、２．２７＋２．３２（１Ｈ）、２．４８−２．６０（１Ｈ）、２．８９−３．５３（７Ｈ）、３．５７＋３．６８（１Ｈ）、４．７０＋４．８５（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【０９５３】
実施例１６８
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５８】
2018522847.tif 000269
【０９５４】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、２−（イソプロピルアミノ）エタノール（８３μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、１６％）。
【０９５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１−１．１７（６Ｈ）、１．４１−１．５６（２Ｈ）、２．２６＋２．３０（１Ｈ）、２．４６−２．５９（２Ｈ）、２．８９−３．７０（５Ｈ）、４．２１＋４．４６（１Ｈ）、６．５６−６．６６（３Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４３−７．４９（３Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９６＋１１．９９（１Ｈ）。
【０９５６】
実施例１６９
（６ＲＳ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５９】
2018522847.tif 000270
【０９５７】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、１−［（メチルアミノ）メチル］シクロブタノール（６０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５２ｍｇ、６１％）。
【０９５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−２．０６（６Ｈ）、２．２７−２．３７（１Ｈ）、２．４５−２．５９（１Ｈ）、２．９０−３．０８（２Ｈ）、２．９３＋３．１６（３Ｈ）、３．４５−３．５４（２Ｈ）、３．６５−３．８１（１Ｈ）、５．１８＋５．３２（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３＋７．４４（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【０９５９】
実施例１７０
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６０】
2018522847.tif 000271
【０９６０】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、５１８μｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（６５ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、２７％）。
【０９６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７＋１．０８（３Ｈ）、２．２３−２．６２（４Ｈ）、２．６８＋２．９０（３Ｈ）、２．９２−３．０９（２Ｈ）、３．３７−３．４７（１Ｈ）、３．５７−３．７４（１Ｈ）、４．０７＋４．５４（１Ｈ）、６．５６−６．６６（３Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４１−７．５０（３Ｈ）、８．３９−８．４３（２Ｈ）、１１．９６＋１２．０３（１Ｈ）。
【０９６２】
実施例１７１
（６ＲＳ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６１】
2018522847.tif 000272
【０９６３】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、３４５μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（６５ｍｇ、３４５μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１０４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、４１％）。
【０９６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７＋１．０８（３Ｈ）、２．２３−２．５９（４Ｈ）、２．６８＋２．９０（３Ｈ）、２．９２−３．１１（２Ｈ）、３．３６−３．４５（１Ｈ）、３．５８−３．７５（１Ｈ）、４．０８＋４．５４（１Ｈ）、６．５５−６．６６（３Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４１−７．４９（３Ｈ）、８．３９−８．４３（２Ｈ）、１１．９５＋１２．００（１Ｈ）。
【０９６５】
実施例１７２
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６２】
2018522847.tif 000273
【０９６６】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５８μｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（８０μＬ、７１７μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１４２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、エーテルで温浸させて、標題化合物を得た（２６ｍｇ、４１％）。
【０９６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、２．２５（４Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．７３（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．４３（１Ｈ）、３．５１（４Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【０９６８】
実施例１７３
（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６３】
2018522847.tif 000274
【０９６９】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５８μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（３５８μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１４２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、４３％）。
【０９７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．７８（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、２．９４（６Ｈ）、３．５１（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【０９７１】
実施例１７４
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２６４】
2018522847.tif 000275
【０９７２】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５８μｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（４４μＬ、３５８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１４２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、２８％）。
【０９７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（６Ｈ）、１．４１（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．７３（１Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．２８−３．４７（５Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【０９７４】
実施例１７５
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６５】
2018522847.tif 000276
【０９７５】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５８μｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン（４０ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１４２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）およびエーテルによる温浸によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、４２％）。
【０９７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８１（１Ｈ）、３．３９（１Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、４．１３（１Ｈ）、４．４４（１Ｈ）、４．７１（１Ｈ）、５．３６（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３６（１Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０９７７】
実施例１７６
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６６】
2018522847.tif 000277
【０９７８】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５８μｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン（４６ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１４２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、３６％）。
【０９７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８５（１Ｈ）、３．３９（１Ｈ）、４．３２（２Ｈ）、４．７６（２Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３７（１Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【０９８０】
実施例１７７
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６７】
2018522847.tif 000278
【０９８１】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１７９μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１６μＬ、１４３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４３μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、４１％）。
【０９８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．０８（２Ｈ）、３．１２（３Ｈ）、３．２２−３．４１（４Ｈ）、３．４４−３．５５（２Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．８６（１Ｈ）。
【０９８３】
実施例１７８
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６８】
2018522847.tif 000279
【０９８４】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ−エチルエタンアミニウムクロライド（３９ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、７１７μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、３９％）。
【０９８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（６Ｈ）、１．３９（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．７２（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、３．３０（４Ｈ）、３．４２（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【０９８６】
実施例１７９
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２６９】
2018522847.tif 000280
【０９８７】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（５２ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、９５６μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、２３％）。
【０９８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．６２（１Ｈ）、２．７８（１Ｈ）、３．３７（１Ｈ）、３．９７（２Ｈ）、４．５６（２Ｈ）、４．６４（４Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．９０（１Ｈ）。
【０９８９】
実施例１８０
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
１８０−２：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］メチルカーバメート
【化２７０】
2018522847.tif 000281
【０９９０】
水素化ナトリウム（６０％）１．８３ｇから、鉱油を除去しおよびＴＨＦ（６０ｍＬ）、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたヨードメタン（２．８４ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（ＣＡＳ番号１１９７６８−４４−４；２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールを加え、溶媒を除去した。ジクロロメタンを加え、懸濁液をシリカゲルで濾過し、濃縮して、標題化合物９６０ｍｇ（３４％）を得た。
【０９９１】
１８０−１：（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウムクロライド
【化２７１】
2018522847.tif 000282
【０９９２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］メチルカーバメート（１８０−２；９６０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および塩酸（１４ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液）を含む混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで温浸させ、沈殿を乾燥させて、標題化合物４２５ｍｇ（６１％）を得た。
【０９９３】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７２】
2018522847.tif 000283
【０９９４】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウムクロライド（１８０−１；５０ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、７１７μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、３１％）。
【０９９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０＋０．８３（３Ｈ）、１．４１（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．７６（１Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．０３＋３．０８（３Ｈ）、３．１０−３．３２（５Ｈ）、３．３７＋３．４６（１Ｈ）、３．５４＋３．５８（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．３１＋７．３２（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．８５＋１１．８６（１Ｈ）。
【０９９６】
実施例１８１
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
１８１−２：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］メチルカーバメート
【化２７３】
2018522847.tif 000284
【０９９７】
水素化ナトリウム（６０％）１．８３ｇから鉱油を除去し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたヨードメタン（２．８４ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］メチルカーバメート（ＣＡＳ番号：１６７９３８−５６−９；２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールを加え、溶媒を除去した。ジクロロメタンを加え、懸濁液をシリカゲルで濾過し、濃縮して、標題化合物１．００ｇ（３８％）を得た。
【０９９８】
１８１−１：（２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウムクロライド
【化２７４】
2018522847.tif 000285
【０９９９】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］メチルカーバメート（１８０−２；１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および塩酸（１２．３ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液）を含む混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで温浸させ、沈殿を乾燥させて、標題化合物４４６ｍｇ（６２％）を得た。
【１０００】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７５】
2018522847.tif 000286
【１００１】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、（２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウムクロライド（１８１−１；５０ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、７１７μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、３４％）。
【１００２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（３Ｈ）、１．４１（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．３９＋２．４７（１Ｈ）、２．６３−３．５５（１１Ｈ）、４．３９＋４．４５（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．８５（１Ｈ）。
【１００３】
実施例１８２
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７６】
2018522847.tif 000287
【１００４】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、２−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロライド（３０ｍｇ、１９５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３μＬ、４７９μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で６時間および５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、１６％）。
【１００５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（３Ｈ）、０．８５（３Ｈ）、１．４３（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．０３（４Ｈ）、３．２２（３Ｈ）、３．５４−３．６２（２Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．８４（１Ｈ）。
【１００６】
実施例１８３
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７７】
2018522847.tif 000288
【１００７】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１８μＬ、１７９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５８μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、３２％）。
【１００８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（３Ｈ）、１．３７（２Ｈ）、１．４０（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．７６（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、２．９９（３Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、３．２９（１Ｈ）、３．５１（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．８５（１Ｈ）。
【１００９】
実施例１８４
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７８】
2018522847.tif 000289
【１０１０】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；４５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、２１５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミニウムクロライド（４４ｍｇ、３２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、６４５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、４０％）。
【１０１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６３（９Ｈ）、１．４２（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．７９（２Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．２２（３Ｈ）、３．３９（１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．０６（１Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、１０．３３（１Ｈ）、１１．８３（１Ｈ）。
【１０１２】
実施例１８５
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２７９】
2018522847.tif 000290
【１０１３】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；４５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、２１５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４１μＬ、３２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２３μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、２６％）。
【１０１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（３Ｈ）、１．８５−３．５５（１０Ｈ）２．０７（３Ｈ）、２．１５（６Ｈ）、３．８５（１Ｈ）、６．５２（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３４＋１０．３５（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【１０１５】
実施例１８６
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２８０】
2018522847.tif 000291
【１０１６】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；４５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、２１５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロクロライド（６０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６８μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、１９％）。
【１０１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（３Ｈ）、１．４１−１．８６（２Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２３＋２．２５（３Ｈ）、２．３５−２．６１（２Ｈ）、２．６９−３．８６（７Ｈ）、４．３６−４．８３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、１０．３４＋１０．３５（１Ｈ）、１１．８８＋１１．９０（１Ｈ）。
【１０１８】
実施例１８７
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２８１】
2018522847.tif 000292
【１０１９】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；４５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、２１５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン（３９μＬ、３２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２３μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２９％）。
【１０２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５５（３Ｈ）、０．６７（３Ｈ）、１．４１（３Ｈ）、１．７２（１Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、２．８１（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．１０（３Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．５６（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．８４（１Ｈ）。
【１０２１】
実施例１８８
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−メチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２８２】
2018522847.tif 000293
【１０２２】
（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４１；４５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、２１５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４４ｍｇ、３２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、６４５μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、４２％）。
【１０２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（３Ｈ）、１．５３−１．８７（２Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．３８−２．５９（２Ｈ）、２．７４（１Ｈ）、２．８９−３．８５（５Ｈ）、４．４９−５．１２（２Ｈ）、６．５０−６．６１（３Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２１＋８．２２（１Ｈ）、１０．３５＋１０．３６（１Ｈ）、１１．８９＋１１．９１（１Ｈ）。
【１０２４】
実施例１８９
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２８３】
2018522847.tif 000294
【１０２５】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウムエタンチオレート（８１ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（２．３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、６０％）。
【１０２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２６（１Ｈ）、２．３５−２．４７（２Ｈ）、２．５４（２Ｈ）、２．５９−２．７０（３Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．３２（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【１０２７】
実施例１９０
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８４】
2018522847.tif 000295
【１０２８】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウムプロパン−２−チオレート（９４ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（２．３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、５７％）。
【１０２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（６Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２５−２．３９（２Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．６０−２．７２（３Ｈ）、２．９５（１Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【１０３０】
実施例１９１
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化２８５】
2018522847.tif 000296
【１０３１】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−チオレート（１０８ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、５８％）。
【１０３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（９Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２５−２．３６（２Ｈ）、２．４０−２．４８（１Ｈ）、２．６１−２．７１（３Ｈ）、３．１１（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３３（１Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【１０３３】
実施例１９２
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
１９２−１：［（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート
【化２８６】
2018522847.tif 000297
【１０３４】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（８７；１．１７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３１１μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）のピリジン（１８ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１．２７ｇ、８９％）。
【１０３５】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化２８７】
2018522847.tif 000298
【１０３６】
［（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１９２−１；５１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムプロパン−２−チオレート（７０７ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１７ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４１１ｍｇ、８４％）。
【１０３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（６Ｈ）、２．２６（１Ｈ）、２．３５（１Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．５９−２．７１（３Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．０９（１Ｈ）、５．７４（２Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、１１．７１（１Ｈ）。
【１０３８】
実施例１９３
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（Ｓ）−プロパン−２−イルスルフィニル］メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化２８８】
2018522847.tif 000299
【１０３９】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９２；７１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（７４１ｍｇ、７５％）およびＤＭＡ（５０ｍＬ）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、３２％）。
【１０４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（６Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．６３−２．９０（５Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、５．８４（２Ｈ）、６．５４−６．６３（４Ｈ）、６．７１（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、１１．７８＋１１．８１（１Ｈ）。
【１０４１】
実施例１９４
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化２８９】
2018522847.tif 000300
【１０４２】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９２；７１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（７４１ｍｇ、７５％）およびＤＭＡ（５０ｍＬ）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５５ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１７３ｍｇ、２１％）。
【１０４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（６Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．４８（１Ｈ）、２．７６−２．８８（２Ｈ）、３．２０−３．３３（４Ｈ）、５．８１（２Ｈ）、６．５４−６．６３（４Ｈ）、６．７１（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、１１．８１（１Ｈ）。
【１０４４】
実施例１９５
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９０】
2018522847.tif 000301
【１０４５】
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４５；６０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、３７２μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１８６μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１１２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３６ｍｇ、５４％）。
【１０４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、２．９４−３．０３（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６５（１Ｈ）、６．５９−６．６４（３Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．３６（２Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、８．１０（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１０．７４（１Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）。
【１０４７】
実施例１９６
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９１】
2018522847.tif 000302
【１０４８】
（６ＲＳ）−２−２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−４−イル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４５；６０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、３７２μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（３０μＬ、３７２μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、６９％）。
【１０４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０−２．３８（１Ｈ）、２．４６−２．５８（１Ｈ）、２．８６＋３．１１（３Ｈ）、２．９３−３．０７（２Ｈ）、３．２９−３．５６（４Ｈ）、３．６０−３．７６（１Ｈ）、４．６９＋４．８６（１Ｈ）、６．５９−６．６４（３Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．４１＋７．４２（１Ｈ）、８．１０（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１０．７４（１Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）。
【１０５０】
実施例１９７
（６ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９２】
2018522847.tif 000303
【１０５１】
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４６；６０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、３８０μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１９０μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１１４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、６４％）。
【１０５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、２．９３−３．０３（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、６．５６−６．６４（３Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、８．２９（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．３３（１Ｈ）、１１．１１（１Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）。
【１０５３】
実施例１９８
（６ＲＳ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９３】
2018522847.tif 000304
【１０５４】
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−２−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１４６；６０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、３８０μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（３１μＬ、３８０μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、６９％）。
【１０５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（１Ｈ）、２．４７−２．５６（１Ｈ）、２．８６＋３．１１（３Ｈ）、２．８９−３．０５（３Ｈ）、３．１９−３．７６（４Ｈ）、３．８９（１Ｈ）、６．５７−６．６４（３Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．４１＋７．４２（１Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、８．２９（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．３３（１Ｈ）、１１．１２（１Ｈ）、１２．０５（１Ｈ）。
【１０５６】
実施例１９９
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２９４】
2018522847.tif 000305
【１０５７】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（１５６；４０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１６μＬ、２０５μｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３６ｍｇ、７０％）。
【１０５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．２５（１Ｈ）、２．３１−２．４０（２Ｈ）、２．６５（１Ｈ）、２．９２（３Ｈ）、２．９９−３．０７（３Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．２１（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３５（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【１０５９】
実施例２００
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−６−（アセトアミドメチル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２９５】
2018522847.tif 000306
【１０６０】
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−（アミノメチル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド（１５６；４０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、塩化アセチル（１５μＬ、２０５μｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、５９％）。
【１０６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８５（３Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２２（１Ｈ）、２．２７−２．３６（２Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．１８（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．００（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【１０６２】
実施例２０２
５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタン酸
【化２９６】
2018522847.tif 000307
【１０６３】
（４Ｅ）−５−［（６ＲＳ）−２−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ペンタ−４−エン酸（１４９；２７ｍｇ、５９μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６．３ｍｇ、１０％）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）を含む混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３２％）。
【１０６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９−１．４５（４Ｈ）、１．５０（２Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．１８（４Ｈ）、２．３１（１Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．９７（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【１０６５】
実施例２０３
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９７】
2018522847.tif 000308
【１０６６】
（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（９；６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６ｍｇ、１７３μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７３μＬ、５１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、１７３μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２２％）。
【１０６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７（６Ｈ）、１．３０（６Ｈ）、２．２４（１Ｈ）、２．５７（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．４２−３．６１（２Ｈ）、４．１４（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．０８（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、８．４２（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【１０６８】
実施例２０４
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９８】
2018522847.tif 000309
【１０６９】
（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６６；３０ｍｇ、７０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、３１６μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１５８μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（９５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ、１６％）。
【１０７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（１Ｈ）、２．４７−２．５２（１Ｈ）、２．８４（３Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、２．９９（１Ｈ）、３．０６（３Ｈ）、３．６６（１Ｈ）、４．３０（２Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、６．５２（２Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．９４（２Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１１．３４（１Ｈ）。
【１０７１】
実施例２０５
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９９】
2018522847.tif 000310
【１０７２】
（６ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６６；３０ｍｇ、７０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３７μＬ、２１１μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（１７μＬ、２１１μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、２９％）。
【１０７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（１Ｈ）、２．４５−２．５７（１Ｈ）、２．８４＋３．１０（３Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、３．３０−３．５４（４Ｈ）、３．６４＋３．７２（１Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、４．６７＋４．８３（１Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、６．５１（２Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．４２＋７．４３（１Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１１．３３＋１１．３５（１Ｈ）。
【１０７４】
実施例２０６
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３００】
2018522847.tif 000311
【１０７５】
（６ＲＳ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６５；５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、３６８μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１８４μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１１４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（８ｍｇ、１４％）。
【１０７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、２．８７（３Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、３．０８（３Ｈ）、３．６８（１Ｈ）、３．８６（２Ｈ）、４．２６（２Ｈ）、５．５９（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、１１．５５（１Ｈ）。
【１０７７】
実施例２０７
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３０１】
2018522847.tif 000312
【１０７８】
（６ＲＳ）−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１６５；５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、３６８μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（３０μＬ、３６８μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１２ｍｇ、１９％）。
【１０７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２−２．３８（１Ｈ）、２．４９−２．５９（１Ｈ）、２．８７＋３．１２（３Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．０１（１Ｈ）、３．２９−３．５５（４Ｈ）、３．６６＋３．７３（１Ｈ）、３．８５（２Ｈ）、４．２１−４．３０（２Ｈ）、４．６７＋４．８３（１Ｈ）、５．５７（１Ｈ）、６．５６−６．６３（３Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．４２＋７．４４（１Ｈ）、８．０２＋８．０３（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、１１．５５（１Ｈ）。
【１０８０】
実施例２０８
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３０２】
2018522847.tif 000313
【１０８１】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１５８；３０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３８μＬ、２１６μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１０８μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（６５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、４７％）。
【１０８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３５（２Ｈ）、０．５６（２Ｈ）、１．２９（１Ｈ）、２．３２（１Ｈ）、２．５１（１Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、２．９２−３．０４（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．６７（１Ｈ）、３．９３（２Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．３０（１Ｈ）。
【１０８３】
実施例２０９
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化３０３】
2018522847.tif 000314
【１０８４】
メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３１；１５０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４８ｍｇ、９１７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１１２ｍｇ、９１７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、９１７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１５４ｍｇ、７２％）。
【１０８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０１（２Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．５８（１Ｈ）、２．９８（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．１８（１Ｈ）、３．３５（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．９０（１Ｈ）、１２．０５（１Ｈ）。
【１０８６】
実施例２１０
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化３０４】
2018522847.tif 000315
【１０８７】
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２０９；１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．２５ｍＬ、４Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸（１．６７ｍＬ、３Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１１１ｍｇ、７７％）。
【１０８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９１−２．０６（２Ｈ）、２．５１−２．６１（２Ｈ）、２．９８（１Ｈ）、３．０６−３．１７（２Ｈ）、３．２２（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．８９（１Ｈ）、１２．０２（１Ｈ）、１２．５９（１Ｈ）。
【１０８９】
実施例２１１
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３０５】
2018522847.tif 000316
【１０９０】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１ＲＳ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１０；５５ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、３５４μｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（１７７μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＴ３Ｐ（１０６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、３９％）。
【１０９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０１（２Ｈ）、２．３３（１Ｈ）、２．４８−２．５６（１Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、２．９４−３．０４（２Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、３．３３（１Ｈ）、３．６５（１Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．８７（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）。
【１０９２】
実施例２１２
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド
【化３０６】
2018522847.tif 000317
【１０９３】
４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（４２ｍｇ、２４６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、２４６μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９２；５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３μＬ、２４６μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）およびＭｅＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、２５％）。
【１０９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（６Ｈ）、２．２９（１Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．６１−２．７１（３Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、３．９３（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、７．６３（１Ｈ）、７．８４（１Ｈ）、８．１７（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１０．７７（１Ｈ）、１２．００（１Ｈ）。
【１０９５】
実施例２１３
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド
【化３０７】
2018522847.tif 000318
【１０９６】
２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（２６ｍｇ、２４６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、２４６μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ）中溶液を、（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９２；５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３μＬ、２４６μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ）中混合物に加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）およびＭｅＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、２７％）。
【１０９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（６Ｈ）、１．５４（３Ｈ）、１．５８（３Ｈ）、２．２８（１Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．５９−２．７０（３Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．１２（１Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、８．１１−８．１４（２Ｈ）、９．７０（１Ｈ）、１１．９８（１Ｈ）。
【１０９８】
実施例２１４
１−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素
【化３０８】
2018522847.tif 000319
【１０９９】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９２；６０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、イソシアナトシクロプロパン（２５μＬ、２９５μｍｏｌ）のピリジン（１．６ｍＬ）中混合物を室温で２．５日間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）およびＭｅＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、１３％）。
【１１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４１（２Ｈ）、０．６４（２Ｈ）、１．２０（６Ｈ）、２．２７（１Ｈ）、２．３４（１Ｈ）、２．４３（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．６０−２．６９（３Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９８−７．０３（３Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．０３（１Ｈ）、８．９８（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）。
【１１０１】
実施例２１５
１−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素
【化３０９】
2018522847.tif 000320
【１１０２】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９４；３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）、イソシアナトシクロプロパン（１１μＬ、１３７μｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、５５％）。
【１１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４１（２Ｈ）、０．６４（２Ｈ）、１．２５（６Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．５０（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．７６−２．８６（２Ｈ）、３．２２−３．３１（４Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．９６（１Ｈ）、８．０３（１Ｈ）、８．９９（１Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【１１０４】
実施例２１６
Ｎ−｛［（６ＲＳ）−３−アニリノ−４−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｌ−アラニンアミド
【化３１０】
2018522847.tif 000321
【１１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−オキソ−１−（［（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルアミノ）プロパン−２−イル］カーバメート（８９；５４ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、ＴＦＡ（１２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．５ｍＬ）を含む混合物を室温で１６時間撹拌した。アンモニア（０．５ｍＬ、２５％水溶液）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（３６ｍｇ、７９％）。
【１１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７（３Ｈ）、２．２４（１Ｈ）、２．３１（１Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．６２（１Ｈ）、２．７２（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．１３−３．２７（２Ｈ）、３．３２（１Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．４１（２Ｈ）、１１．９３（１Ｈ）。
【１１０７】
実施例２１７
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
２１７−２：メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化３１１】
2018522847.tif 000322
【１１０８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（３７３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液を、メチル（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１４１−２；７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２５μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で２．５日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去後、標題化合物（５７８ｍｇ、６４％）をそれ以上精製せずに用いた。
【１１０９】
２１７−１：（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化３１２】
2018522847.tif 000323
【１１１０】
メチル（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２１７−２；５７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７．２ｍＬ、１Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．７ｍＬ）の混合物を室温で１６時間および５０℃で３時間撹拌した。クエン酸（４８６ｍｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４２５ｍｇ、７２％）。
【１１１１】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１３】
2018522847.tif 000324
【１１１２】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、Ｎ−メチルメタンアミン（１５２μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、３０５μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、４８％）。
【１１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．４０（３Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、２．９４（６Ｈ）、３．５１（１Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．８９（１Ｈ）。
【１１１４】
実施例２１８
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１４】
2018522847.tif 000325
【１１１５】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、Ｎ−エチルエタンアミニウムクロライド（３３ｍｇ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、６１０μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、４０％）。
【１１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（６Ｈ）、１．１８（１Ｈ）、１．３９（３Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．７２（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、３．３０（４Ｈ）、３．４２（１Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．９０（１Ｈ）。
【１１１７】
実施例２１９
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１５】
2018522847.tif 000326
【１１１８】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（３１μＬ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、３０５μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２９％）。
【１１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（３Ｈ）、１．１８（１Ｈ）、１．３７（２Ｈ）、１．４０（３Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、２．９５−３．１７（４Ｈ）、３．２９（１Ｈ）、３．５１（１Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．８８（１Ｈ）。
【１１２０】
実施例２２０
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−イソブチル−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１６】
2018522847.tif 000327
【１１２１】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン（３７μＬ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、３０５μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、２７％）。
【１１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５５（３Ｈ）、０．６７（３Ｈ）、１．１８（１Ｈ）、１．４１（３Ｈ）、１．５８−１．７７（２Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．３８（１Ｈ）、２．７６（１Ｈ）、２．８２（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．１０（３Ｈ）、３．２６（１Ｈ）、３．５７（１Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、１０．７１（１Ｈ）、１１．８６（１Ｈ）。
【１１２３】
実施例２２１
（６ＲＳ）−３−アニリノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１７】
2018522847.tif 000328
【１１２４】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロライド（３７ｍｇ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、６１０μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１２ｍｇ、２１％）。
【１１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０５（１Ｈ）、０．１３（１Ｈ）、０．３０（１Ｈ）、０．３６（１Ｈ）、０．８１（１Ｈ）、１．１８（１Ｈ）、１．４１（３Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．０１−３．１２（４Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．５３（１Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．８９（１Ｈ）。
【１１２６】
実施例２２２
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１８】
2018522847.tif 000329
【１１２７】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウムクロライド（５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、６１０μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、４９％）。
【１１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．３９（３Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．２７−２．３９（２Ｈ）、２．４３（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、２．９４（１Ｈ）、３．１３（３Ｈ）、３．３２（１Ｈ）、３．４４−３．５５（２Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．８９（１Ｈ）。
【１１２９】
実施例２２３
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３１９】
2018522847.tif 000330
【１１３０】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、ピロリジン（２５μＬ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、３０５μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、４６％）。
【１１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．３３（３Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、１．７８（４Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．８０（１Ｈ）、２．８６（１Ｈ）、３．１０−３．８１（５Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．９０（１Ｈ）。
【１１３２】
実施例２２４
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３２０】
2018522847.tif 000331
【１１３３】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（３９μＬ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、３０５μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３０％）。
【１１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．３４（３Ｈ）、１．４６−１．８０（２Ｈ）、１．８３−２．２５（２Ｈ）、２．１５（６Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、２．９８−３．９９（６Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．７３（１Ｈ）、１１．８９（１Ｈ）。
【１１３５】
実施例２２５
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３２１】
2018522847.tif 000332
【１１３６】
（６ＲＳ）−３−アニリノ−２−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２１７−１；４７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中溶液を、ピペリジン（３０μＬ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、３０５μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．９ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３１ｍｇ、５５％）。
【１１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８（１Ｈ）、１．４０（３Ｈ）、１．４４（４Ｈ）、１．５３−１．７０（３Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．７３（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．３９−３．５３（５Ｈ）、４．９３（１Ｈ）、６．５３（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．７２（１Ｈ）、１１．９０（１Ｈ）。
【１１３８】
実施例２２６
Ｎ−｛４−［（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３２２】
2018522847.tif 000333
【１１３９】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウム２−（ジメチルアミノ）エタンチオレート（１２２ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）および分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（７ｍｇ、９％）。
【１１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．１４（６Ｈ）、２．２７（１Ｈ）、２．３５−２．４９（４Ｈ）、２．５９−２．７１（５Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３４（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【１１４１】
実施例２２７
Ｎ−（４−｛（６ＲＳ）−３−アニリノ−６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３２３】
2018522847.tif 000334
【１１４２】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−６−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（１９４；３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸クロライド（２６ｍｇ、１３７μｍｏｌ）にピリジン（０．８ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、２１％）。
【１１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（６Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．７５−２．８９（２Ｈ）、３．２３−３．３２（４Ｈ）、３．２６（３Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．２９（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．４１（２Ｈ）、７．９２（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、１２．０３（１Ｈ）。
【１１４４】
実施例２２８
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
２２８−２：（４ＲＳ）−２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド
【化３２４】
2018522847.tif 000335
【１１４５】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（３０−３；９．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（４．１４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５２ｍＬ）中溶液を９０℃から１００℃で１０時間加熱した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（６．０７ｇ、５１％）。
【１１４６】
２２８−１：（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化３２５】
2018522847.tif 000336
【１１４７】
（４ＲＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボチオアミド（２２８−２；２７．９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０％水溶液、１７．９ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８３６ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１８．６ｇ、７１％）。
【１１４８】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン
【化３２６】
2018522847.tif 000337
【１１４９】
（６ＲＳ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−アニリノ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インドール−４−オン（２２８−１；１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（６．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を水酸化ナトリウム（２．５％水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（５４０ｍｇ、５７％）。
【１１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８（３Ｈ）、２．０６（１Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、３．２９（１Ｈ）、４．８５（１Ｈ）、５．７３（２Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、６．７１（１Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、１１．６５（１Ｈ）。
【１１５１】
実施例２２９
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（２−メトキシエチル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化３２７】
2018522847.tif 000338
【１１５２】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウム２−メトキシエタンチオレート（１１０ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、７２％）。
【１１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０８（３Ｈ）、２．２８（１Ｈ）、２．４０（１Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．６２−２．７３（５Ｈ）、３．１４（１Ｈ）、３．２６（３Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３２（１Ｈ）、１１．９４（１Ｈ）。
【１１５４】
実施例２３０
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルスルファニル）メチル］−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化３２８】
2018522847.tif 000339
【１１５５】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウム１，３−オキサゾール−２−チオレート（１１８ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、６８％）。
【１１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０８（３Ｈ）、２．３７（１Ｈ）、２．４５（１Ｈ）、２．５９（１Ｈ）、２．７４（１Ｈ）、３．１３（１Ｈ）、３．２９−３．４１（２Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．１７（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３２（１Ｈ）、１１．９６（１Ｈ）。
【１１５７】
実施例２３１
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２９】
2018522847.tif 000340
【１１５８】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウム１，３−チアゾール−２−チオレート（１３４ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、６４％）。
【１１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０８（３Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．６０（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、３．４２（２Ｈ）、６．５７（２Ｈ）、６．６１（１Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．３２（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）。
【１１６０】
実施例２３２
Ｎ−（４−（６ＲＳ）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−６−［（ピリジン−２−イルスルファニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３０】
2018522847.tif 000341
【１１６１】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウムピリジン−２−チオレート（１２８ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、６６％）。
【１１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０７（３Ｈ）、２．３６（１Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．５０（１Ｈ）、２．７３（１Ｈ）、３．１２（１Ｈ）、３．２８−３．４０（２Ｈ）、６．５６（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、７．０９−７．１８（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１０．２９（１Ｈ）、１１．９２（１Ｈ）。
【１１６３】
実施例２３３
Ｎ−４−［（６ＲＳ）−６−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−イルアセトアミド
【化３３１】
2018522847.tif 000342
【１１６４】
［（６ＲＳ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−アニリノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチルメタンスルホネート（１５１−１；７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびナトリウム（４−フルオロフェニル）メタンチオレート（１５８ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）によって精製して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、７４％）。
【１１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０８（３Ｈ）、２．볯鎼볯醼볯覼胣銼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯銼볯覼胣銼볯閼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯醼볯覼胣鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯銼볯覼胣隼볯隼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯銼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯鎼볯覼胣鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯銼볯覼胣颼볯邼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯醼볯覼胣醼볯躼볯馼볯醼볯覼胣醼볯躼볯鎼볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯钼戼㹲 袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯늼볯覼裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㈲㐸⸷楴≦㈾㄰㔸㈲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢閃菣ꪂ菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯隼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯钼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯醼볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣膀볯隼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼볯閼볯趽뷯膀볯銼볯캓趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼볎볯膀볯钼볯캖趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼ꇥ몟胦閳볯誁苣뎁裥随볯겼볯袼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯颼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯隼볯醼볯覼胣醼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯醼볯覼胣銼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯醼볯覼胣銼볯鎼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯醼볯覼胣銼볯閼볯銈볯躼볯邼볯鎼볯覼胣銼볯馼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯醼볯覼胣钼볯馼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯銼볯覼胣隼볯閼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯銼볯覼胣鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯醼볯覼胣颼볯邼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯醼볯覼��醼볯躼볯邼볯醼볯覼胣醼볯躼볯鞼볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯閼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯隼볯뎼볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㠲㜴琮晩㸢〲㠱㈵㠲㜴琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯钼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯醼볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣膀볯隼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼볯閼볯趽뷯膀볯銼볯캓趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼볎볯膀볯钼볯캖趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼ꇥ몟胦閳볯誁苣뎁裥随볯겼볯袼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀볯閼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯醼볯隼볯覼胣銼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醼볯覼胣銼볯钼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯醼볯覼胣鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯銼볯覼胣隼볯隼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯銼볯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯醼볯覼胣颼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯醼볯覼胣颼볯颼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯醼볯覼胣醼볯躼볯颼볯醼볯覼胣醼볯躼볯邼볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯隼戼㹲 钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯늼볯覼裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㈲㐸⸷楴≦㈾㄰㔸㈲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 钼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩袼볯钼뷯��螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯钼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯醼볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣膀볯隼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼볯閼볯趽뷯膀볯銼볯캓趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼볎볯膀볯钼볯캖趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼ꇥ몟胦閳볯誁苣뎁裥随볯겼볯袼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯醼볯隼볯覼胣銼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯醼볯覼胣銼볯钼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯醼볯覼胣鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯銼볯覼胣隼볯閼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯銼볯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯銼볯覼胣鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯銼볯覼胣颼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯醼볯覼胣醼볯躼볯銼볯醼볯覼胣醼볯躼볯馼볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯鞼戼㹲 钼裢꾂菣궃裢꺼裢袼볯銈볯隼볯뎼볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣릂菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㠲㜴琮晩㸢〲㠱㈵㠲㜴琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯馼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯钼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯醼볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣膀볯隼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼볯閼볯趽뷯膀볯銼볯캓趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼볎볯膀볯钼볯캖趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁��蚈迥ꢼ볯겼볯袼ꇥ몟胦閳볯誁苣뎁裥随볯겼볯袼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯鞼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯醼볯隼볯覼胣銼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醼볯覼胣銼볯钼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯醼볯覼胣鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯銼볯覼胣隼볯閼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯銼볯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯醼볯覼胣鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯銼볯覼胣颼볯醼볯袼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯醼볯覼胣醼볯躼볯颼볯醼볯覼胣醼볯躼볯邼볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯颼戼㹲 鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯늼볯覼裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㈲㐸⸷楴≦㈾㄰㔸㈲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎼볯钼裢뢂苣궃菣覮臦馦藩袼볯馼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯钼뷯螽胣銼볯隼볎뷯辽뷯覼臣꒼볯ꆼ볯醼볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣膀볯隼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢뮼볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢钼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