(57)【要約】  本発明は、対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、ＨＰＶ陽性頭頸部扁平上皮細胞癌の処置法を提供する。本発明はまた対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、ＨＰＶ陰性頭頸部扁平上皮細胞癌の処置法も提供する。対象はさらに他の抗癌剤を投与されてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象にプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)またはプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に特異的に結合し、それぞれＰＤ−１活性(“抗ＰＤ−１抗体”)またはＰＤ−Ｌ１活性(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)を阻害する抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)陽性頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)由来腫瘍を有する対象の処置法。
【請求項２】
(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして
(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与する
ことを含む、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法。
【請求項３】
対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして対象は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与されることを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法。
【請求項４】
(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして
(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与する
ことを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法。
【請求項５】
ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮがＨＰＶ由来の１以上のタンパク質または１以上のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を発現する腫瘍を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
測定がＨＰＶ由来の１以上のタンパク質または該１以上のタンパク質をコードするヌクレオチド配列の発現の同定を含む、請求項２〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質がｐ１６、Ｋｉ−６７、サイクリンＤ１、ｐ５３、ＰｒｏＥｘ  Ｃ、Ｅ６、Ｅ７またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質が免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、タンパク質アレイまたはこれらの任意の組み合わせにより同定される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ヌクレオチド配列がｐ１６、Ｋｉ−６７、サイクリンＤ１、ｐ５３、ＰｒｏＥｘ  Ｃ、Ｅ６、Ｅ７またはこれらの任意の組み合わせをコードする、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１０】
ヌクレオチド配列がインサイチュハイブリダイゼーション、ＤＮＡもしくはＲＮＡアレイまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術、腫瘍配列決定技術、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)またはこれらの任意の組み合わせにより同定される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＰＶがＨＰＶサブタイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６６、６８またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
約７０％を超える腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学で強くかつ広範な核および細胞質染色を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
サンプルが原発腫瘍または転移リンパ節を含む、請求項２〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍がさらにＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃの結合と競合する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である、請求項１〜１４および２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項１〜１４および２０〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９である、請求項１〜１４および２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項１〜１４および２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６である、請求項１〜１４および２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜１４および２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を少なくとも約８０mg〜少なくとも約８００mgまたは少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する、請求項１〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を、少なくとも約３mg／kg体重または２４０mg、ほぼ２週に１回の用量で投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を、処置が効果的であることが証明される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与する、請求項１〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
腫瘍が少なくとも約１％であるＰＤ−Ｌ１発現を有する、請求項１４〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
腫瘍が少なくとも約５％または約１０％であるＰＤ−Ｌ１発現を有する、請求項１４〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
対象が投与後少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す、請求項１〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
抗ＰＤ−１抗体またはその部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその部分が静脈内投与用に製剤される、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
さらに１以上の付加的抗癌剤の投与を含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
抗癌剤がＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分、化学療法剤、白金ベースのダブレット化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗癌剤がＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置のためのキットであって、
(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分；
(ｂ)腫瘍のＨＰＶ陽性度決定のための指示を含み、そして、腫瘍がＨＰＶについて陽性であるならば、請求項１〜３７のいずれかに記載の方法において対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与する、
キット。
【請求項３９】
さらに腫瘍のＨＰＶ陽性度を決定するための試薬を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
ＨＰＶ陽性度をＨＰＶ  ｐ１６の発現により測定する、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
対象にプログラム死−１受容体(ＰＤ−１)またはプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に特異的に結合し、それぞれＰＤ−１活性(“抗ＰＤ−１抗体”)またはＰＤ−Ｌ１活性(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)を阻害する抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)陰性頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)由来腫瘍を有する対象の処置法。
【請求項４２】
(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして
(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与する
ことを含む、ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法。
【請求項４３】
対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして対象は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与されることを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法。
【請求項４４】
(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして
(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与する
ことを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法。
【請求項４５】
ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮがＨＰＶ由来の１以上のタンパク質または１以上のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を発現する腫瘍を含む、請求項４１〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
測定がＨＰＶ由来の１以上のタンパク質または該１以上のタンパク質をコードするヌクレオチド配列の発現の同定を含む、請求項４２〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質がｐ１６、Ｋｉ−６７、サイクリンＤ１、ｐ５３、ＰｒｏＥｘ  Ｃ、Ｅ６、Ｅ７またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質が免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、タンパク質アレイまたはこれらの任意の組み合わせにより同定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ヌクレオチド配列がｐ１６、Ｋｉ−６７、サイクリンＤ１、ｐ５３、ＰｒｏＥｘ  Ｃ、Ｅ６、Ｅ７またはこれらの任意の組み合わせをコードする、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項５０】
ヌクレオチド配列がインサイチュハイブリダイゼーション、ＤＮＡもしくはＲＮＡアレイまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術、腫瘍配列決定技術、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)またはこれらの任意の組み合わせにより同定される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＰＶがＨＰＶサブタイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６６、６８またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
約３０％以下の腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学で強くかつ広範な核および細胞質染色を示す、請求項４１〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
サンプルが原発腫瘍または転移リンパ節を含む、請求項４２〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
腫瘍がさらにＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項４１〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項４１〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である、請求項４１〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項４１〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項４１〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、請求項４１〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃの結合と競合する、請求項４１〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である、請求項４１〜５４および６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項４１〜５４および６０〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９である、請求項４１〜５４および６０〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項４１〜５４および６０〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６である、請求項４１〜４４および６０〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項４１〜５４および６０〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を少なくとも約８０mg〜少なくとも約８００mgまたは少なくとも約０.１mg／kg〜少なくとも約１０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与する、請求項４１〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を、少なくとも約３mg／kg体重または２４０mg、ほぼ２週に１回の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を、処置が効果的であることが証明される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与する、請求項４１〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
腫瘍が少なくとも約１％であるＰＤ−Ｌ１発現を有する、請求項４１〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
腫瘍が少なくとも約５％または約１０％であるＰＤ−Ｌ１発現を有する、請求項４１〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
対象が投与後少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す、請求項４１〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
抗ＰＤ−１抗体またはその部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその部分が静脈内投与用に製剤される、請求項４１〜７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分が治療量以下の用量で投与される、請求項４１〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
さらに１以上の付加的抗癌剤の投与を含む、請求項４１〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
抗癌剤がＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分、化学療法剤、白金ベースのダブレット化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
抗癌剤がＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置のためのキットであって、
(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分；
(ｂ)腫瘍のＨＰＶ陰性度決定のための指示を含み、そして、腫瘍がＨＰＶについて陰性であるならば、請求項４１〜７７のいずれかに記載の方法において対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与する、
キット。
【請求項７９】
さらに腫瘍のＨＰＶ陰性度を決定するための試薬を含む、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
ＨＰＶ陰性度をＨＰＶ  ｐ１６の発現により測定する、請求項７９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書をとおして、種々の刊行物が括弧内の著者および日付によりまたは特許もしくは特許公開番号により引用される。これらの刊行物の完全な引用が、特許請求の範囲直前の本明細書の最後に見ることができる。これらの刊行物の開示を、本発明がここに記載され、請求された時点で当業者に知られていた技術水準をより完全に記載するために、引用によりその全体を本明細書に包含させる。しかしながら、ここでの引用文献の引用は、このような文献が本発明に先行することを認めるとして解釈されてはならない。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト癌は、多くの遺伝的および後成的変更を抱え、免疫系により認識され得る可能性があるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。ＴおよびＢリンパ球を含む適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答するための広い能力と精巧な特異性を備えた強力な抗癌能を有する。さらに、免疫は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系のこれらの特質の全ての利用の成功が、全癌処置モダリティの中で、免疫療法を独特なものとする。
【０００３】
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入、関連する抗原に対する免疫化またはサイトカイン類のような非特異的免疫刺激因子の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強する試みに相当な労力が集約されてきた。しかしながら、ここ十年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤開発のための集中的な試みが、進行型黒色腫を有する患者の処置のためのＣＴＬＡ−４に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)であるイピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発(Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23)およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013)のような抗体の開発(Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12; Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30; Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369:134-144; Hamid and Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61; McDermott and Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73)を含む、癌処置のための新規免疫療法的手法を提供し始めている。
【０００４】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許８,００８,４４９号；Wang et al. (2014) In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res、印刷中)。ニボルマブは、切除不能または転移黒色腫ならびにイピリムマブおよび、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性であるならば、ＢＲＡＦ阻害剤疾患進行した患者の処置および扁平上皮非小細胞性肺癌の処置に承認されている。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は、対象に、プログラム死−１受容体(ＰＤ−１)またはプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に特異的に結合し、それぞれＰＤ−１活性(“抗ＰＤ−１抗体”)またはＰＤ−Ｌ１活性(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)を阻害する抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)陽性頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)由来腫瘍を有する対象の処置法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法も提供する。
【０００７】
本発明はまた、対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして対象は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与されることを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法も提供する。
【０００８】
本発明はまた、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法も提供する。
【０００９】
ある実施態様において、本方法は、さらに１以上の付加的抗癌剤を投与することを含む。ある特定の実施態様において、抗癌剤はＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分、化学療法剤、白金ベースのダブレット化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００１０】
本発明はまた、対象に、プログラム死−１受容体(ＰＤ−１)またはプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に特異的に結合し、それぞれＰＤ−１活性(“抗ＰＤ−１抗体”)またはＰＤ−Ｌ１活性(“抗ＰＤ−Ｌ１抗体”)を阻害する抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)陰性頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)由来腫瘍を有する対象の処置法も提供する。
【００１１】
本発明はまた、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして対象は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与されることを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法も提供する。
【００１３】
本発明はまた、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして(ii)対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法も提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置のためのキットも提供し、キットは(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分、(ｂ)腫瘍のＨＰＶ陽性度決定のための指示を含み、腫瘍がＨＰＶについて陽性であるならば、ここに記載する方法において、対象に抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分を投与する。
【００１５】
本発明はまたＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置のためのキットも提供し、キットは(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分、(ｂ)腫瘍のＨＰＶ陰性度決定のための指示を含み、腫瘍がＨＰＶについて陰性であるならば、ここに記載する方法で、対象に抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分を投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ウイルス陽性およびウイルス陰性固形腫瘍を有する対象におけるニボルマブの安全性、耐容性および有効性を評価するために実施される、選択ウイルス陽性およびウイルス陰性腫瘍を有する対象におけるニボルマブの非比較、２コホート、単一群、オープンラベル、フェーズ１／２治験の略図を提供する。本治験は、ネオアジュバントコホート(“ネオアジュバント”)および転移／再発コホート(“転移”)の２コホートを有するように設計する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
用語
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用される限り、ここで反することが明確に示されていない限り、次の用語の各々は、以下に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書をとおして示される。
【００１８】
“投与する”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与経路は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常、注射による経腸および局所投与以外の投与方式をいい、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を非注射(non-parenteral)で、ある実施態様において、経口で投与する。他の非注射経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたり実施できる。
【００１９】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、薬物療法の使用と関係するあらゆる不都合かつ一般に意図されないまたは望ましくない徴候(異常検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の増殖(expansion)と関係し得る。薬物療法は１以上のＡＥが付随し得て、各ＡＥは同一または異なる重症度のレベルであり得る。“有害事象を改変する”ことができる方法は、異なる処置レジメンの使用による１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減させる処置レジメンを意味する。
【００２０】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２重(Ｈ)鎖および２軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらにフレーム領域領域(ＦＲ)と称されるより保存された領域が存在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域に細分される。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端で次のＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配置される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への結合に介在し得る。
【００２１】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当分野で周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。ある実施態様において、アイソタイプの１以上のアミノ酸をエフェクター機能を改変するために変異できる。用語“抗体”は、例示するならば、天然に存在するおよび天然に存在しない両方のＡｂ、モノクローナルおよびポリクローナルＡｂｓ、キメラおよびヒト化Ａｂ、ヒトまたは非ヒトＡｂ、完全合成Ａｂおよび一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低減するために組み換え方法によりヒト化され得る。明示しておらず、かつ文脈から他の解釈がされない限り、用語“抗体”はまた上記免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【００２２】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種由来のＰＤ−１分子のような他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【００２３】
用語“モノクローナル抗体”(“ｍＡｂ”)は、単一分子組成の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一結合特異性および親和性を示す、抗体分子をいう。ｍＡｂは単離抗体の例である。ＭＡｂはハイブリドーマ、組み換え、遺伝子導入または他の当業者に知られる技術により産生できる。
【００２４】
“ヒト”抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレーム領域およびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発またはインビボで体性変異により導入した変異)を含み得る。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレーム領域配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は同義的に使用する。
【００２５】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられる抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置換されており、一方１以上のＣＤＲ領域内の一部、大部分または全てのアミノ酸は変えられない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無効にしない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。
【００２６】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である、抗体をいう。
【００２７】
“抗抗原”抗体は、該抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００２８】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称す)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントをいう。
【００２９】
“癌”は、体内の異常細胞の非制御の増殖により特徴付けられる種々の疾患の広い群をいう。非制御の細胞分裂および増殖は、近隣組織に浸潤し、リンパ系または血流を介して体の遠隔部位に転移もできる、悪性腫瘍の形成に至る。ここで使用する“癌”は、原発、転移および再発癌をいう。ある実施態様において、癌は頭頸部癌である。さらなる実施態様において、癌は、頭頸部扁平上皮細胞癌である。ある実施態様において、癌はヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)陽性癌である。他の実施態様において、癌はＨＰＶ陰性癌である。ある実施態様において、癌はＨＰＶ陽性頭頸部扁平上皮細胞癌である。他の実施態様において、癌はＨＰＶ陰性頭頸部扁平上皮細胞癌である。さらに他の実施態様において、癌は鼻咽頭癌である。異なる実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。ある実施態様において、メルケル細胞癌はポリオーマウイルスに付随する。他の実施態様において、癌は子宮頸、膣または外陰癌である。ある実施態様において、癌はＨＰＶ陽性子宮頸、膣または外陰癌である。他の実施態様において、癌はＨＰＶ陰性子宮頸、膣または外陰癌である。ある実施態様において、癌はエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)陽性癌である。他の実施態様において、癌はＥＢＶ陰性癌である。ある実施態様において、癌は、食道胃接合部癌(食道下部からの腺癌を含む)を含む胃癌である。さらなる実施態様において、癌はＥＢＶ陽性胃癌である。さらに別の実施態様において、癌はＥＢＶ陰性胃癌である。他の実施態様において、癌はＥＢＶ陽性鼻咽頭癌である。さらなる実施態様において、癌はＥＢＶ陰性鼻咽頭癌である。
【００３０】
“細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４”(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４はインビボでＴ細胞に排他的に発現され、リガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(それぞれＢ７−１およびＢ７−２とも称す)の２リガンドに結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる。
【００３１】
ここで使用する“投与間隔”は、対象に投与されるここに開示される製剤の複数投与の間の経過時間を意味する。投与間隔は、それ故に、範囲で示し得る。
【００３２】
ここで使用する用語“投与頻度”は、一定時間にここに開示される製剤を投与する頻度をいう。投与頻度は、一定時間あたりの投与数、例えば、週１回または２週に１回として示し得る。
【００３３】
ここで使用する“ＥＢＶ陽性”は、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ；ヒトヘルペスウイルス４としても知られる)について陽性である癌を有する対象をいう。ここで使用する“ＥＢＶ陰性”は、ＥＢＶについて陰性である癌を有する対象をいう。ある実施態様において、対象のＥＢＶ状態は、ＥＢＶ特異的小ＲＮＡを検出するためのＥＢＥＲ(エプスタイン・バーウイルスコード化小ＲＮＡ)インサイチュハイブリダイゼーション、ＥＢＶ特異的ＤＮＡを増幅および検出するためのポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)または当分野で知られる任意の他の方法を使用して決定される。ある実施態様において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％を超える腫瘍細胞が、インサイチュハイブリダイゼーションにおいてＥＢＥＲについての核染色を示し、腫瘍はＥＢＶ陽性と見なされる。ある実施態様において、少なくとも約５％を超える腫瘍細胞が、インサイチュハイブリダイゼーションにおいてＥＢＥＲについての核染色を示し、腫瘍はＥＢＶ陽性と見なされる。他の実施態様において、少なくとも約５０％を超える腫瘍細胞が、インサイチュハイブリダイゼーションにおいてＥＢＥＲについての核染色を示し、腫瘍はＥＢＶ陽性と見なされる。他の実施態様において、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％以下の腫瘍細胞が、インサイチュハイブリダイゼーションにおいてＥＢＥＲについての核染色を示し、腫瘍はＥＢＶ陰性と見なされる。さらなる実施態様において、５％以下の腫瘍細胞が、インサイチュハイブリダイゼーションにおいてＥＢＥＲについての核染色を示し、腫瘍はＥＢＶ陰性と見なされる。
【００３４】
ここで使用する“ポリオーマウイルス陽性”または“ポリオーマウイルスに付随”は、ポリオーマウイルスについて陽性である癌を有する対象をいう。ポリオーマウイルスは、小さな、外被のないＤＮＡウイルスであり、そのいくつかは、あるタイプの癌と関係することが判明している。メルケル細胞ポリオーマウイルス(ＭＣＰｙＶ)は、皮膚扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、ボーエン病、非小細胞肺癌および子宮頸癌の腫瘍細胞において見つかっている。ある実施態様において、対象のポリオーマウイルス状態は、ポリオーマウイルスＤＮＡに対するプライマーを用いるＰＣＲ(リアルタイムＰＣＲおよび逆転写ＰＣＲを含むが、これらに限定されない)、ポリオーマウイルス特異的タンパク質に対する免疫組織化学または当分野で知られる任意の他の方法を使用して決定される。ある実施態様において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％を超える腫瘍細胞が１以上のポリオーマウイルス特異的抗原に対する免疫組織化学で強くかつ広範な(diffuse)核および／または細胞質染色を示し、腫瘍はポリオーマウイルス陽性であると見なされる。ある実施態様において、少なくとも約５％を超える腫瘍細胞が１以上のポリオーマウイルス特異的抗原に対する免疫組織化学で強くかつ広範な核および／または細胞質染色を示し、腫瘍はポリオーマウイルス陽性であると見なされる。他の実施態様において、少なくとも約５０％を超える腫瘍細胞が１以上のポリオーマウイルス特異的抗原に対する免疫組織化学で強くかつ広範な核および／または細胞質染色を示し、腫瘍はポリオーマウイルス陽性であると見なされる。他の実施態様において、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％以下の腫瘍細胞が１以上のポリオーマウイルス特異的抗原に対する免疫組織化学で強くかつ広範な核および／または細胞質染色を示し、腫瘍はポリオーマウイルス陰性と見なされる。さらなる実施態様において、５％以下の腫瘍細胞が１以上のポリオーマウイルス特異的抗原に対する免疫組織化学で強くかつ広範な核および／または細胞質染色を示し、腫瘍はポリオーマウイルス陰性と見なされる。
【００３５】
用語“均一用量”は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)を考慮することなく患者に投与される用量を意味する。それ故に、均一用量はmg／kg用量ではなく、むしろ薬剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の絶対用量として提供される。例えば、６０kgの人と１００kgの人は、同じ用量の抗体(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体)を受ける。
【００３６】
本発明の組成物に関する用語“固定用量”は、単一組成物中に２以上の異なる抗体が、互いに特定の(固定)比の組成で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１の第一抗体mg対第二抗体mgである。例えば、３：１比の第一抗体および第二抗体は、バイアルが約２４０mgの第一抗体および８０mgの第二抗体または約３mg／mlの第一抗体および１mg／mlの第二抗体を含み得ることを示し得る。
【００３７】
本明細書で言及される“体重に基づく用量”なる用語は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体と１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを必要とするとき、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の３：１比固定投与製剤から、抗ＰＤ−１抗体(すなわち、１８０mg)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(すなわち、６０mg)の適切な量を一度に導くことができる。
【００３８】
ここで使用する“ＨＰＶ”はヒト乳頭腫ウイルスをいう。ＨＰＶは２００を超えるウイルスの群である。低リスクＨＰＶは癌を引き起こさない。高リスクＨＰＶは癌を引き起こし得る。ある実施態様において、ＨＰＶサブタイプは、ＨＰＶの何れかのタイプであり得る。ある実施態様において、ＨＰＶはＨＰＶサブタイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６６、６８またはこれらの任意の組み合わせである。
【００３９】
ここで使用する“ＨＰＶ陽性”は、ＨＰＶについて陽性である癌を有する対象をいう。ここで使用する“ＨＰＶ陰性”は、ＨＰＶについて陰性である癌を有する対象をいう。ある実施態様において、対象のＨＰＶ状態の決定は、癌腫瘍がＨＰＶ由来の１以上のタンパク質または該１以上のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を発現するかを決定することを含む。ある実施態様において、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％を超える腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陽性と見なされる。特定の実施態様において、少なくとも約７０％を超える腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陽性と見なされる。ある実施態様において、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％または約１％以下の腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陰性と見なされる。さらなる実施態様において、３０％以下の腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陰性と見なされる。
【００４０】
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有するまたは疾患を発症するまたは再発するリスクのある対象の処置をいう。対象の“処置”または“治療”は、疾患と関係する症状、合併症または状態もしくは生化学的兆候の発生、進行、進展、重症度または再発を逆転、軽減、回復、阻止、遅延または防止する目的で、対象に施すあらゆるタイプの介入もしくは過程または活性剤の投与をいう。
【００４１】
ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、“少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現”と相互交換可能に使用できる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、当分野で知られる如何なる方法でも使用できる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現を自動化ＩＨＣにより測定する。故に、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、自動化ＩＨＣにより測定して、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％または少なくとも約２０％有する。ある実施態様において、“ＰＤ−Ｌ１陽性”は、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する、少なくとも１００細胞があることを意味する。
【００４２】
“プログラム死−１(ＰＤ−１)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで主に予め活性化されたＴ細胞で発現され、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の２リガンドに結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列はGenBank Accession No. U64863下に見ることができる。
【００４３】
“プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)”は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ−Ｌ２)である。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列はGenBank Accession No. Q9NZQ7に見ることができる。
【００４４】
“対象”はあらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌならびにマウス、ラットおよびモルモットのような齧歯類のような脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”はここでは相互交換可能に使用される。
【００４５】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効用量”は、疾患症状の重症度の減少、無疾患症状期間の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または身体障害の予防により証明される、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、対象を疾患の発症から守るまたは疾患退縮を促進する薬物のあらゆる量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験中ヒト対象において、ヒトにおける有効性の予測である動物モデル系においてまたはインビトロアッセイでの薬剤の活性をアッセイのような、熟練した実施者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【００４６】
ここで使用する“治療量以下の用量”は、過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に単独で投与したときの治療化合物(例えば、抗体)の通常のまたは典型的用量より低い、該治療化合物の用量を意味する。
【００４７】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進するまたはさらなる腫瘍増殖を予防する。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで癌退縮を促進する。“癌退縮促進”は、有効量の薬物の、単独または抗新生物剤と組み合わせた投与が、腫瘍増殖またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも一つの疾患症状の重症度の低減、無疾患症状期間の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語“効果的”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理作用のレベル(有害作用)をいう。
【００４８】
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象と比較して、または、ある実施態様において、標準治療で処置された患者と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害できる。本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日または少なくとも約６０日の期間観察でき、継続できる。治療有効性のこれらの最終の指標に関わらず、免疫療法薬物の評価はまた“免疫関連”応答パターンも参酌しなければならない。
【００４９】
“免疫関連”応答パターンは、癌特異的免疫応答誘発または天然免疫過程修飾により抗腫瘍効果を生じる免疫治療剤で処置された癌患者でしばしば観察される臨床的応答パターンをいう。この応答パターンは、伝統的化学療法剤の分野では疾患進行として分類され、治療失敗と同義であろう、腫瘍負荷の最初の増加または新規病巣の出現後の有益な治療効果により特徴付けられる。従って、免疫治療剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【００５０】
薬物の治療有効量は“予防有効量”を含み、これは、癌を発症する(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌を再発するリスクのある対象に単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与おしたとき、癌の発症または再発を阻止する、薬物のあらゆる量である。ある実施態様において、予防有効量は、癌の発症または再発を完全に予防する。癌の発症または再発“阻止”は、癌発症もしくは再発の可能性の減少または癌の発症もしくは再発の完全な予防を意味する。
【００５１】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、選択肢の一方、両方またはこれらの任意の組み合わせを意味すると理解すべきである。ここで使用する単数表現は、引用または列挙成分の何れかの“１以上”を意味すると理解すべきである。
【００５２】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される特定の値または組成物についての許容される誤差範囲内である値または組成をいい、これは、一部、どのように値または組成物が測定されまたは決定されるか、すなわち、測定系の検出限界による。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野での慣習により１または１を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、“約”または“本質的に含む”は、１０％または２０％までの範囲(すなわち、±１０％または±２０％)を意味し得る。例えば、約３mgは２.７mg〜３.３mg(１０％であれば)または２.４mg〜３.６mg(２０％であれば)の間の如何なる数値も含み得る。さらに、特に生物学的系または過程において、本用語は値の１桁差までまたは５倍差までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内であると想定すべきである。
【００５３】
ここで使用する用語“ほぼ週に１回”、“ほぼ２週に１回”または如何なる他の類似する投与間隔の表現も、おおよその数を意味する。“ほぼ週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“ほぼ２週に１回”は１４日±３日毎、すなわち、１１日〜１７日毎を含む。同様の近似が、例えば、ほぼ３週に１回、ほぼ４週に１回、ほぼ５週に１回、ほぼ６週に１回およびほぼ１２週に１回にも適用される。ある実施態様において、ほぼ６週に１回またはほぼ１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の何れかの曜日に投与してよく、その後、次の用量をそれぞれ６週または１２週目の何れかの曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、ほぼ６週に１回またはほぼ１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、その後、次の用量をそれぞれ６週または１２週目の同じ曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。“ほぼ２週毎に１回”、“ほぼ月に１回”等を含むが、これらに限定されない用語に同様の原則が適用される。
【００５４】
ここに記載するとおり、あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載する範囲内のあらゆる整数の値、および、適切なとき、その分数を含むことが理解されるべきである(例えば、整数の１／１０および１／１００)。
【００５５】
本発明の種々の態様を、次のセクションでさらに詳細に記載する。
【００５６】
本発明の方法
本発明は、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)を単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせて使用する、ウイルスに関係する、由来するまたは引き起こされる癌の処置法を提供する。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。他の実施態様において、癌は原発癌である。他の実施態様において、癌は転移または再発癌である。ある実施態様において、対象はヒト患者である。ある実施態様において、対象は化学療法剤未処置患者(例えば、以前に何も化学療法を受けていない患者)である。他の実施態様において、対象は他の癌治療(例えば、化学療法剤)を受けているが、そのような他の癌治療に耐性または難治性である。
【００５７】
ある実施態様において、本発明は、ＨＰＶに関係する、由来するまたは引き起こされる腫瘍を有する対象の処置法に関し、該方法は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)の治療有効量を単剤療法としてまたは１種以上の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む。ある実施態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)を投与することを含む、ＨＰＶ陽性腫瘍の処置法を含む。ＨＰＶは、子宮頸癌、肛門癌、頭頸部癌(口腔咽頭癌)、膣癌、外陰癌および陰茎癌を含む数タイプの癌の原因因子として寄与する。世界中の全癌の５％がＨＰＶにより引き起こされる。ある実施態様において、本発明の方法は、ＨＰＶ陽性癌を有する対象の同定法に関する。ＨＰＶファミリーには、サブタイプ６、１１、１６、１８、３０、３１、３３、３４、３５、３９、４０、４２、４３、４４、４５、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６６、６８および他の未同定サブタイプを含む、２００を超える関連ウイルスがある。ある実施態様において、ＨＰＶサブタイプはＨＰＶサブタイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６６、６８またはこれらのあらゆる組み合わせである。ある実施態様において、ＨＰＶサブタイプはＨＰＶサブタイプ１６である。ある実施態様において、ＨＰＶサブタイプはＨＰＶサブタイプ１８である。ある実施態様において、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％を超える腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陽性と見なされる。特定の実施態様において、少なくとも約７０％を超える腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陽性と見なされる。
【００５８】
ある実施態様において、本発明は、対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陽性頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)由来腫瘍を有する対象の処置法を提供する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして(ii)対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法に関する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブと結合について競合する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。なおさらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブと結合について競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＧＢ−Ａ３１７であるかまたはＢＧＢ−Ａ３１７と結合について競合する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６もしくはＭＳＢ００１０７１８ＣであるかまたはＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃと結合について競合する。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、対象は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与されることを含む、免疫チェックポイント阻害剤治療、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法に関する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陽性であり、そして(ii)対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法に関する。
【００６０】
ある実施態様において、ここに開示する方法により処置される癌はＨＰＶ陰性である。ある実施態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)の治療有効量を単剤療法としてまたは１種以上の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、ＨＰＶ陰性腫瘍を有する対象の処置法に関する。ある実施態様において、本発明の方法は、ＨＰＶ陰性癌を有する対象の同定法に関する。ある実施態様において、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％または約１％以下の腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陰性と見なされる。さらなる実施態様において、３０％以下の腫瘍細胞がｐ１６に対する免疫組織化学により強くかつ広範な核および細胞質染色を示し、腫瘍はＨＰＶ陰性と見なされる。
【００６１】
ある実施態様において、本発明は、対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法を提供する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして(ii)対象に免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法に関する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブと結合について競合する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。なおさらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブと結合について競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＧＢ−Ａ３１７であるかまたはＢＧＢ−Ａ３１７と結合について競合する。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６もしくはＭＳＢ００１０７１８ＣであるかまたはＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃと結合について競合する。
【００６２】
ある実施態様において、本発明は、対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして対象は免疫チェックポイント阻害剤治療、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、免疫チェックポイント阻害剤治療、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法に関する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)対象のサンプル中のＨＰＶレベルを測定し、ここで、対象はＨＰＶについて陰性であり、そして(ii)対象に免疫チェックポイント阻害剤治療、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を投与することを含む、免疫チェックポイント阻害剤治療、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適するＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の同定法に関する。
【００６３】
ある実施態様において、ここに開示するＨＰＶの測定は、ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質または該１以上のタンパク質をコードするヌクレオチド配列の発現の同定を含む。さらなる実施態様において、ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質はｐ１６、Ｋｉ−６７、サイクリンＤ１、ｐ５３、ＰｒｏＥｘ  Ｃ、Ｅ６、Ｅ７またはこれらの任意の組み合わせを含む。さらに別の実施態様において、ヌクレオチド配列はｐ１６、Ｋｉ−６７、サイクリンＤ１、ｐ５３、ＰｒｏＥｘ  Ｃ、Ｅ６、Ｅ７またはこれらのあらゆる組み合わせをコードする。
【００６４】
他の実施態様において、ＨＰＶ由来の１以上のタンパク質を免疫組織化学法、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットまたはタンパク質アレイまたは当分野で知られる何れかの他のアッセイにより同定する。他の実施態様において、ヌクレオチド配列をインサイチュハイブリダイゼーション法、ＤＮＡもしくはＲＮＡアレイまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術、腫瘍配列決定技術または定量的ポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)または当分野で知られる何れかの他のアッセイにより同定する。例えば、Burd, E., Clin. Microbiol. Rev. 2003 Jan; 16(1): 1-17参照。ある実施態様において、ＨＰＶ  ＤＮＡを型特異的ＰＣＲ、一般的プライマーＰＣＲまたは液体ハイブリダイゼーションで検出する。ある実施態様において、ｍＲＮＡをIn-Cell(Invirion, Frankfurt, Mich.)ウイルス負荷試験を使用して試験する。さらなる実施態様において、ＨＰＶの測定は、単層細胞学または病理組織学を含む。なおさらなる実施態様において、ＨＰＶの測定を、当分野で知られる任意のアッセイを使用して実施する。ある実施態様において、サンプルは原発腫瘍または転移リンパ節を含む。
【００６５】
ある実施態様において、本発明により処置される癌はＥＢＶ陽性癌である。ある実施態様において、本発明は、ＥＢＶ陽性癌の処置のための、単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせた免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分またはＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分)の使用に関する。ＥＢＶは外被のあるウイルスであり、ヘルペスウイルスファミリーのメンバーである。ＥＢＶとの関連が考えられている癌は、鼻咽頭癌(ＮＰＣ)、胃腺癌、高悪性度リンパ腫(例えばバーキットリンパ腫およびある大Ｂ細胞リンパ腫)、あるホジキンリンパ腫腫瘍、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞腫瘍および白血病および炎症性偽腫瘍様濾胞性樹状細胞腫瘍を含むが、これらに限定されない。ＥＢＶ関連腫瘍の処置は、抗ウイルス剤(ガンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、バラシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを含む)および免疫療法(ＣＤ−２０を指向するもののようなモノクローナル抗体の使用を含む)を含み得る。ある実施態様において、本発明により処置できるＥＢＶ陽性腫瘍は、下部食道由来腺癌を含むＥＢＶ関連胃癌およびＥＢＶ陽性食道胃接合部癌を含む。本発明のある実施態様において、ＥＢＶ関連胃癌およびＥＢＶ陽性食道胃接合部癌を有する対象に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を単剤療法としてまたはここに開示する何れかの組み合わせで投与する。癌性組織の外科的切除は、ＥＢＶ関連胃癌の標準治療処置である。ある実施態様において、ＥＢＶ関連胃癌を有する患者に、外科的切除に加えてニボルマブを投与する。他の実施態様において、ＥＢＶ陽性食道胃接合部癌を有する患者に、外科的切除に加えてニボルマブを投与する。
【００６６】
ある実施態様において、本発明により処置される癌はポリオーマウイルス陽性癌である。ある実施態様において、本発明は、ポリオーマウイルス陽性癌の処置のための、単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせた免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分またはＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分)の使用に関する。ポリオーマウイルスは、ヒトにおける種々の腫瘍と関連付けられている、ＤＮＡベースの、外被がないウイルスである。例えば、メルケル細胞ポリオーマウイルス(ＭＣＰｙＶ)は皮膚扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、ボーエン病、非小細胞肺癌および子宮頸癌において見つかっている。メルケル細胞癌(ＭＣＣ)または皮膚の神経内分泌は、一般に患者の顔、頭部または首に現れる皮膚癌の一タイプである。ＭＣＣを有する患者の標準治療処置は、早期疾患では外科的切除、続いて進行型疾患では放射線治療および化学療法である。ＭＣＣ処置に使用できる化学療法薬物は、エトポシドおよびカルボプラチンを含む白金ベースの薬物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、ＭＣＣ腫瘍を有する対象に、単剤療法としてまたはここに開示する何れかの組み合わせで抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与する。ある実施態様において、ＭＣＣ腫瘍を有する患者に、外科的切除、放射線治療、化学療法またはこれらの組み合わせに加えてニボルマブを投与する。
【００６７】
子宮頸、膣および外陰癌も、ポリオーマウイルスおよび／またはＨＰＶ陽性であり得る。ある実施態様において、本発明は、子宮頸、膣および外陰癌の処置のための、単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせた免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分またはＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分)の使用に関する。これらの腫瘍は、一般に各組織の扁平上皮細胞集団で発症する。子宮頸癌は、子宮頸の扁平上皮細胞癌ならびに子宮頸および子宮頸管の開口部を支持する腺性および円柱細胞に影響する子宮頸の腺癌を含み得る。ある実施態様において、子宮頸、膣または外陰腫瘍を有する患者に、単剤療法としてまたはここに開示する任意の組み合わせで抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与する。子宮頸癌を有する患者の標準治療処置は癌のステージによるが、しばしば過激な子宮摘出(子宮、子宮頸および膣の一部の外科的切除)を含む。ある場合、患者は、放射線治療を化学療法と組み合わせて受け得る。膣および外陰癌の標準治療処置は処置の段階によるが、早期疾患では外科的切除、後期ステージ腫瘍では放射線に加えて化学療法を含み得る。化学療法は、５−ＦＵまたはシスプラチンのような白金ベースの薬物を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、ポリオーマウイルスまたはＨＰＶ陽性子宮頸、膣または外陰腫瘍を有する患者に、外科的切除および化学療法に加えてニボルマブを投与する。
【００６８】
鼻咽頭癌(ＮＰＣ)は、上咽頭に発症する癌である。エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)への先の暴露が、患者がＮＰＣを発症する機会を増加させることが示されている。ある実施態様において、本発明は、ＮＰＣの処置のための単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせた免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分またはＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分)の使用に関する。ある実施態様において、ＮＰＣを有する対象に、単剤療法またはここに開示する何れかの組み合わせで抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与する。早期ＮＰＣは一般に放射線治療で処置され、後期腫瘍では、最も頻繁には５−ＦＵおよびシスプラチンのような白金ベースの薬物を含む、化学療法が補われる。ある実施態様において、ＥＰＶ陽性ＮＰＣを有する患者に、放射線治療および／または化学療法に加えてニボルマブを投与する。
【００６９】
他の実施態様において、腫瘍は、さらにＰＤ−Ｌ１を発現する。対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は、ここに開示する何れかの組成物の投与または何れかの方法の使用前に測定できる。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％であるかまたは少なくとも約２０％を超える。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１％である。他の実施態様において、対象のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１状態は少なくとも約１０％である。ＰＤ−Ｌ１状態の測定は、抗体、インサイチュｍＲＮＡハイブリダイゼーション、自動化ＩＨＣ法を使用してまたはTaube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)または米国仮出願６２／１５２,６６９号、６２／１５３,９５４号および６２／１６７,６７４号に記載のとおり実施できる。
【００７０】
ある実施態様において、本発明の治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および、所望により、他の抗癌剤の投与)は、対象の生存期間を効果的に延長させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体治療または抗ＰＤ−Ｌ１抗体本発明の治療は、標準治療処置と比較して対象の生存期間を延長させる。ある実施態様において、本発明の治療は対象の全生存期間を延長させる。ある実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す。ある実施態様において、生存期間または対象の全生存期間は、標準治療でしか処置されていない他の対象と比較したとき、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約７５％延長する。他の実施態様において、生存期間または対象の全生存期間は、標準治療でしか処置されていない他の対象と比較したとき、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年延長する。
【００７１】
ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存期間を効果的に延長する。例えば、対象の無進行生存期間は、標準治療処置でしか処置されていない他の対象と比較したとき、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月または少なくとも約１年延長する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療投与後、対象は、標準治療投与後の奏効率と比較して、少なくとも約３０％、３５％、３６％、３７％、３９％、４０％、４５％または５０％改善した全奏効率を示す。
【００７２】
免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体)
本開示の方法における使用に適する免疫チェックポイント阻害剤は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１への結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する抗ＰＤ−１抗体を含む。ここに開示する治療方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１“抗体”は、それぞれＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御において抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃの結合と競合する。
【００７３】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分はキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である。ヒト対象の処置についてのある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象の処置についての他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用できる。
【００７４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分はヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置に通常見られるプロリン残基に置き換えるＳ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に関連する活性化Ｆｃ受容体への低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分はｍＡｂまたはその抗原結合部分である。
【００７５】
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂは米国特許８,００８,４４９号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０号、７,４８８,８０２号、８,１６８,７５７号および８,３５４,５０９号およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許８,００８,４４９号に開示の抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない、(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加する、(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加する、(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加する、(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する、(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する、(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する、(ｉ)抗体応答を刺激するおよび(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも一つ、ある実施態様において、少なくとも五つを示すｍＡｂを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。
【００７６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られ、以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許８,００８,４４９号；Wang et al. In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。
【００７７】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【００７８】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９号および８,９００,５８７号に記載され、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)もまた参照のこと。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置について、ＦＤＡにより承認されている。
【００７９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２号またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載されている。
【００８０】
ある実施態様において、第一抗体は抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例は、Ｂ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９号またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス：２０１５年７月８日)に記載されている。
【００８１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、米国公開２０１５／００７９１０９号に記載される。
【００８２】
本開示の方法において有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。抗体が、抗原への結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、それらがＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合するために、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合するその能力に基づき、容易に同定できる(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。
【００８３】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
【００８４】
本発明の方法において有用な抗ＰＤ−１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に証明されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に含まれる結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント、(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメントおよび(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【００８５】
開示の組成物における使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する抗体である。ここに開示する組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御において抗体全体と類似する機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用できる。
【００８６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置に通常見られるプロリン残基に置き換えるＳ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に関連する活性化Ｆｃ受容体への低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al. (2014))。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はｍＡｂまたはその抗原結合部分である。
【００８７】
抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９号に記載のヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【００８８】
本発明の方法において有用な抗ＰＤ−１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に証明されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に含まれる結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント、(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメントおよび(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【００８９】
ある実施態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体を、他のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストに置き換えることができる。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、ここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用と置き換えることができる。それ故に、ある実施態様において、本発明は、対象に抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療有効量を投与することを含む、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置法に関する。
【００９０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)(例えば、米国特許７,９４３,７４３号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)である。
【００９１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６としても既知)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract.；米国特許８,２１７,１４９参照)である。
【００９２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６(デュルバルマブとも称される；Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802、米国特許８,７７９,１０８号または２０１４年５月６日出願ＵＳ２０１４／０３５６３５３号参照)である。
【００９３】
さらなる実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃ(アベルマブとも称される；ＵＳ２０１４／０３４１９１７号参照)である。
【００９４】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験においてＲＣＣを含む多種多様な癌に類似レベルの有効性を示すことが示されているため(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示する治療方法のいずれにおいても抗ＰＤ−１抗体の代替であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)(例えば、米国特許７,９４３,７４３号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６としても既知)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９号参照)またはＭＥＤＩ４７３６(Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)である。ある実施態様において、上記対照ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１の結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１のエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体でも、ヒト化またはヒト抗体でもよい。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
【００９５】
ある実施態様において、本発明において使用する免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１  Ｆｃ融合タンパク質である。
【００９６】
抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせ治療
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)を、１以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与する。ある実施態様において、１種以上の抗癌剤は、抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与前または抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせの前に対象に投与されている。ある実施態様において、１種以上の抗癌剤は、癌の処置に効果的ではなかった。ある実施態様において、他の抗癌剤は、ここに記載するまたは当分野で知られるあらゆる抗癌剤である。ある実施態様において、他の抗癌剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。ある実施態様において、他の抗癌剤は化学療法剤または白金ベースのダブレット化学療法剤(ＰＴ−ＤＣ)である。ある実施態様において、他の抗癌剤はＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)である。ある実施態様において、他の抗癌剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。他の実施態様において、抗癌剤は白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、有糸分裂阻害剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、docecad)、フッ素化ビンカアルカロイド(例えば、ビンフルニン、javlor)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシドまたはペメトレキセドゲムシタビンである。ある実施態様において、他の抗癌剤は５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)である。ある実施態様において、他の抗癌剤は当分野で知られる任意の他の抗癌剤である。ある実施態様において、２以上の付加的抗癌剤を抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与する。ある実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体を外科的切除および／または放射線治療と組み合わせる。
【００９７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を他の免疫療法と組み合わせ得る。ある実施態様において、免疫チェックポイントの遮断が関与する免疫療法を単剤療法として投与する。他の実施態様において、免疫チェックポイントの遮断が関与する免疫療法を他の治療と組み合わせて投与する。ある実施態様において、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ患者は、種々の免疫療法剤の組み合わせから利益を得ることができる。
【００９８】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせる。組み合わせに有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するように、ヒトＣＴＬＡ−４に結合できる。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用がＣＴＬＡ−４受容体を担持するＴ細胞の不活性化に至るシグナルを伝達するため、この相互作用の妨害はこのようなＴ細胞の活性化を効果的に誘発、増強または延長し、それにより免疫応答の誘発、増強または延長をする。
【００９９】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するＨｕＭＡｂは米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている。他のＣＴＬＡ−４  ｍＡｂは、例えば、米国特許５,９７７,３１８号、６,０５１,２２７号、６,６８２,７３６号および７,０３４,１２１号に開示されている。米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示のＣＴＬＡ−４  ＨｕＭＡｂは、次の特徴の１以上を示すことが示されている。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅ分析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれ以上の平衡結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態学的結合定数(ｋａ)、(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態学的解離定数(ｋｄ)および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも一つ、少なくとも二つまたは、ある実施態様において、少なくとも三つを示すｍＡｂである。臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示のヒトｍＡｂ  １０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。本方法において有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブである。
【０１００】
組み合わせに有用な臨床的抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示のヒトｍＡｂ  １０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それにより進行型黒色腫を有する患者のＴ細胞活性化を刺激し、全生存期間(ＯＳ)を改善する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１０１】
本方法において有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ(ＣＰ−６７５,２０６としても既知)である。トレメリムマブはヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブはＷＯ／２０１２／１２２４４４号、米国公開２０１２／２６３６７７号またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２号に記載されている。
【０１０２】
本開示の方法において有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するかまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する単離抗体である。ある実施態様において、イピリムマブもしくはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたはヒトＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまたＦａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントのような上記抗体の抗原結合部分を含む。
【０１０３】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それにより進行型黒色腫を有する患者のＴ細胞活性化を刺激し、全生存期間(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である(Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23)。フェーズ１臨床治験におけるニボルマブおよびイピリムマブを用いる同時療法は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合で迅速かつ深い腫瘍退縮をもたらし、いずれかの抗体単独より有意に効果的であった(Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33；ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。しかしながら、この免疫制御性抗体の組み合わせが、他の腫瘍タイプに同様に効果的であるか否か、今までわかっていなかった。
【０１０４】
抗ＶＥＧＦ抗体
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を抗ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせる。血管内皮細胞増殖因子(“ＶＥＧＦ”)は、内皮細胞特異的マイトジェンおよび血管形成の誘発因子である。ＶＥＧＦは、血管形成ならびに腫瘍増殖および発育に顕著な役割を有する。本発明のある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与する。ある実施態様において、抗ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体、抗原結合分子またはそのフラグメントである。ある実施態様において、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ(米国特許７,１６９,９０１号に記載)またはラニビズマブ(米国特許７,２９７,３３４号)、ＶＧＸ−１００(米国特許７,４２３,１２５号)、ｒ８４(米国特許８,０３４,９０５号)、アフリベルセプト(米国特許５,９５２,１９９号)、ＩＭＣ−１８Ｆ１(米国特許７,９７２,５９６号)、ＩＭＣ−１Ｃ１１(ＰＣＴ／ＵＳ２０００／０２１８０号)およびラムシルマブ(米国特許７,４９８,４１４号)を含む、任意の他のＶＥＧＦ抗体である。
【０１０５】
化学療法剤および白金ベースの化学療法剤
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、当分野で知られる任意の化学療法剤と組み合わせて投与する。ある実施態様において、化学療法剤は、白金ベースの化学療法剤である。白金ベースの化学療法剤は、白金の配位錯体である。ある実施態様において、白金ベースの化学療法剤は、白金ダブレット化学療法剤である。ある実施態様において、化学療法剤を、特定の適応症について承認された用量で投与する。他の実施態様において、化学療法剤をここに開示する任意の用量で投与する。ある実施態様において、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチンまたはこれらの組み合わせである。ある実施態様において、白金ベースの化学療法剤は、当分野で知られる任意の他の白金ベースの化学療法剤である。ある実施態様において、化学療法剤はヌクレオチドアナログゲムシタビンである。ある実施態様において、化学療法剤は葉酸代謝拮抗剤である。ある実施態様において、葉酸代謝拮抗剤はペメトレキセドである。ある実施態様において、化学療法剤はタキサンである。他の実施態様において、タキサンはパクリタキセルである。他の実施態様において、化学療法剤はヌクレオシドアナログである。ある実施態様において、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。ある実施態様において、化学療法剤は当分野で知られる任意の他の化学療法剤である。ある実施態様において、少なくとも１種、少なくとも２種またはそれ以上の化学療法剤を、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分と組み合わせて投与する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体をさらに投与する。
【０１０６】
チロシンキナーゼ阻害剤
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体をチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。ある実施態様において、チロシンキナーゼ阻害剤はゲフィチニブ、エルロチニブ、これらの組み合わせまたは当分野で知られる任意の他のチロシンキナーゼ阻害剤である。ある実施態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)に作用する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体をさらに投与する。
【０１０７】
医薬組成物および用量
本発明の治療剤は、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物に構築され得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性の任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体を含む組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または注入による)に適し、一方ＴＫＩを含む組成物のための担体は、非注射、例えば、経口、投与に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１０８】
投与レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節する。ある実施態様において、本発明の方法を、均一用量または体重に基づく用量を用いて使用できる。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を均一用量として投与する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を体重に基づく用量として投与する。抗ＰＤ−１抗体の、単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせての投与のために、用量は、約０.０１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kg、約１〜約５mg／kg、約２〜約５mg／kg、約７.５〜約１２.５mg／kgまたは約０.１〜約３０mg／対象の体重kgの範囲または約８０mg〜少なくとも８００mg、約８０mg〜少なくとも７００mg、約８０mg〜少なくとも６００mg、約８０mg〜少なくとも５００mg、約８０mg〜少なくとも４００mg、約８０mg〜少なくとも３００mg、約１００mg〜少なくとも３００mgまたは約２００mg〜約３００mgの範囲であり得る。例えば、用量は、約０.１mg／kg体重、約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重、約５mg／kg体重または約１０mg／kg体重または約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重または約５mg／kg体重または約８０mg、約１００mg、約１６０mg、約２００mg、約２４０mg、約３００mg、約３２０mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mgまたは約８００mgであり得る。投与スケジュールは、一般に抗体の典型的薬物動態性質に基づき、持続性受容体占拠(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するように設計する。処置レジメンの例は、ほぼ週に１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回、ほぼ４週に１回、ほぼ月に１回、ほぼ３〜６ヶ月に１回またはそれより長い投与を必要とする。ある実施態様において、ニボルマブのような抗ＰＤ−１抗体を対象にほぼ２週に１回投与する。他の実施態様において、抗体をほぼ３週に１回投与する。用量およびスケジュールは、処置の経過中に変えてよい。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法のための投与スケジュールは、Ａｂの(ｉ)約６週間サイクルでほぼ２週毎、(ii)約６回ほぼ４週毎、その後ほぼ３ヶ月毎、(iii)ほぼ３週毎、または(iv)１回約３〜約１０mg／kg、その後約１mg／kgを約２〜３週毎の投与を含む。ＩｇＧ４抗体の半減期が一般に２〜３週間であることを考慮して、本発明の抗ＰＤ−１抗体の投与レジメンは、静脈内投与による少なくとも約０.３〜少なくとも約１０mg／kg体重、少なくとも約１〜少なくとも約５mg／kg体重または少なくとも約１〜少なくとも約３mg／kg体重または少なくとも約８０〜少なくとも約８００mgを含み、抗体をほぼ１４〜２１日毎に約６週間までまたは約１２週間サイクルで完全寛解または疾患進行を確認するまで与える。ある実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法を、疾患進行または許容できない毒性発現まで３mg／kg、２週毎で投与する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法を、疾患進行または許容されない毒性まで２４０mg、２週毎で投与する。ある実施態様において、ここに開示する抗体処置または任意の組み合わせ処置を少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９��月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年継続する。
【０１０９】
他の癌剤と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１抗体の用量は、単剤療法用量と比較して減らし得る。典型的な３mg／kgより低いが、０.００１mg／kgより低くないニボルマブの用量は治療量以下の用量である。ここでの方法に使用する抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgより高く、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の均一用量は、約２４０mg、２週毎より低く、例えば約１６０mgまたは約８０mg、２週毎である。ニボルマブの０.３mg／kg〜１０mg／kg投与を受けた１５対象からの受容体占拠データは、ＰＤ−１占拠がこの用量範囲で用量非依存的であることを示す。全用量にわたり、平均占拠率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、平均プラトー占拠７２％(範囲、５９％〜８１％)であった(Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。ある実施態様において、０.３mg／kg投与は、最大生物活性に至るための十分な暴露を可能とし得る。
【０１１０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物で固定用量である。他の実施態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と無関係に患者に与えられる用量)で使用できる。例えば、ニボルマブの均一用量は約２４０mgであり得る。例えば、ペムブロリズマブの均一用量は約２００mgであり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約２４０mgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約３６０mgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約４８０mgの用量で投与する。ある実施態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを３週毎に１回投与する。他の実施態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを４週毎に１回投与する。
【０１１１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与について、単剤療法としてまたは他の抗癌剤と組み合わせて、用量は、約０.０１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kg、約１〜約５mg／kg、約２〜約５mg／kg、約７.５〜約１２.５mg／kgまたは約０.１〜約３０mg／対象の体重kgまたは約８０mg〜少なくとも８００mg、約８０mg〜少なくとも７００mg、約８０mg〜少なくとも６００mg、約８０mg〜少なくとも５００mg、約８０mg〜少なくとも４００mg、約８０mg〜少なくとも３００mg、約１００mg〜少なくとも３００mgまたは約２００mg〜約３００mgの範囲であり得る。例えば、用量は約０.１mg／kg体重、約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重、約５mg／kg体重または約１０mg／kg体重または約０.３mg／kg体重、約１mg／kg体重、約２mg／kg体重、約３mg／kg体重または約５mg／kg体重または約８０mg、約１００mg、約１６０mg、約２００mg、約２４０mg、約３００mg、約３２０mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mgまたは約８００mgであり得る。投与スケジュールは、一般に抗体の典型的薬物動態に基づき、持続性受容体占拠(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するように設計する。処置レジメンの例は、ほぼ週に１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回、ほぼ４週に１回、ほぼ月に１回、ほぼ３〜６ヶ月に１回またはそれより長い投与を必要とする。
【０１１２】
約１０mg／kg、２週毎の高ニボルマブ単剤療法投与が最大耐容量(ＭＴＤ)に達することなく達成されているが、顕著な毒性が、チェックポイント阻害剤＋抗血管形成治療剤の他の治験で報告されており(例えば、Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67)、１０mg／kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
【０１１３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物で固定用量である。
【０１１４】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置について、３mg／kgを、３週毎４回、静脈内で承認されている。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、体重と無関係に患者に与える均一用量である。具体的実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の均一用量は約８０mgである。
【０１１５】
それ故に、ある実施態様において、約３mg／kgが、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用するイピリムマブの最高用量であるが、ある実施態様において、ニボルマブと組み合わせるとき、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ−４抗体を、約０.３〜約１０mg／kg、約０.５〜約１０mg／kg、約０.５〜約５mg／kgまたは約１〜約５mg／kg体重、ほぼ２週または３週毎の範囲で投与できる。他の実施態様において、イピリムマブをニボルマブと異なる投与スケジュールで投与する。ある実施態様において、イピリムマブをほぼ毎週、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎、ほぼ４週毎、ほぼ５週毎、ほぼ６週毎、ほぼ７週毎、ほぼ８週毎、ほぼ９週毎、ほぼ１０週毎、ほぼ１１週毎、ほぼ１２週毎またはほぼ１５週毎に投与する。
【０１１６】
典型的な３mg／kg、３週毎より低いが、０.００１mg／kgより低くないイピリムマブの用量は治療量以下の用量である。ここでの方法において使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療量以下の用量は、０.００１mg／kgより高く、３mg／kgより低い。ある実施態様において、治療量以下の用量は約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある実施態様において、治療量以下の用量は少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。３mg／kgのニボルマブおよび３mg／kgのイピリムマブの組み合わせ投与は黒色腫集団におけるＭＴＤを越えるが、一方１mg／kgのニボルマブと３mg／kgのイピリムマブまたは３mg／kgのニボルマブと１mg／kgのイピリムマブの組み合わせは黒色腫患者で容認できることが判明したことが示されている(Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33)。従って、ニボルマブは、１０mg／kg、２週毎静脈内投与まで許容されるが、ある実施態様において抗ＰＤ−１抗体の用量は、イピリムマブと組み合わせたとき、約３mg／kgを超えない。ある実施態様において、リスク・ベネフィットおよびＰＫ−ＰＤ評価に基づき、用いる用量は、約１mg／kgのニボルマブと約３mg／kgのイピリムマブ、約３mg／kgのニボルマブと約１mg／kgのイピリムマブまたは約３mg／kgのニボルマブと約３mg／kgのイピリムマブの組み合わせを含み、各々ほぼ２〜４週毎に１回、ある実施態様において、ほぼ２週に１回またはほぼ３週に１回の投与頻度で投与する。ある実施態様において、ニボルマブを、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で投与するイピリムマブと組み合わせて投与する。さらなる実施態様において、使用する用量は、約２４０mgのニボルマブと約８０mgのイピリムマブ、約２４０mgのニボルマブと約２４０mgのイピリムマブまたは約８０mgのニボルマブと約２４０mgのイピリムマブの組み合わせを含み、各々、ほぼ２〜４週毎に１回、ある実施態様において、ほぼ２週に１回またはほぼ３週に１回の投与頻度で投与する。ある実施態様において、ニボルマブを、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回、約４０mg、約８０mg、約１００mg、約１６０mg、約２００mg、約２４０mg、約３２０mgまたは約４００mgの用量で、約４０mg、約８０mg、約１６０mg、約２４０mg、約３２０mgまたは約４００mgの用量のイピリムマブと組み合わせて投与する。
【０１１７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを、誘導期に対象にほぼ２週または３週毎に、１回、２回、３回または４回静脈内投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせを、誘導期にほぼ２週に１回またはほぼ３週に１回、約４回静脈内投与する。誘導期の後維持期があり、その間、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみを、対象に約０.１、約０.３、約１、約２、約３、約５または約１０mg／kgまたは約４０mg、約８０mg、約１００mg、約１６０mg、約２００mg、約２４０mg、約３２０mgまたは約４００mgの用量で、ほぼ２週または３週毎に、処置が効果的であることが証明される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与する。ある実施態様において、ニボルマブを、維持期の間、約３mg／kg体重または約２４０mgの用量でほぼ２週毎に投与する。
【０１１８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、第二抗癌剤との医薬組成物で固定用量である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を単一組成物として製剤し、ここで、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量を、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１または５０：１の比率で合わせる。
【０１１９】
ニボルマブと他の抗癌剤の組み合わせについて、これらの薬剤を、それらの承認された用量で投与する。処置を臨床的有用性が観察される限りまたは許容できない毒性もしくは疾患進行が生じるまで継続する。それにも関わらず、ある実施態様において、投与するこれらの抗癌剤の用量は、承認用量より顕著に低く、すなわち、薬剤の治療量以下の用量を、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせで投与する。抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、臨床治験における単剤療法として最高有効性を生じることが示されている用量、例えば、約３mg／kgのニボルマブ、ほぼ３週に１回投与(Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12)、顕著に低い用量、すなわち、治療量以下の用量または均一用量、すなわち、２４０mgで投与できる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、約３mg／kgまたは２４０mg、ほぼ２週に１回で投与する。
【０１２０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、特定のタイプの癌のための標準治療と組み合わせて投与する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、５−ＦＵ、エトポシドおよび白金ベースの薬物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチンを含む化学療法剤と組み合わせて投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、放射線治療の前、同時または後に投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を外科的切除の前、同時または後に投与する。
【０１２１】
用量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体の順である。投与の用量および頻度は、処置が予防的かまたは治療的かにより変わり得る。予防適用では、比較的低用量が、一般に比較的少ない頻度で、長期間にわたり投与される。生涯処置を受け続ける患者がいる。治療適用では、比較的高用量で、比較的短い間隔が、疾患進行が低減するか停止するまで、または患者が疾患症状の部分的なまたは完全な改善を示すまで必要であることがある。その後、患者に予防レジメで投与できる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物における１種または複数種の活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療応答を達成するのに効果的である活性成分の量を得るために変えてよい。選択用量レベルは、用いる特定の本発明の組成物の活性、投与経路、投与時期、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴および医学分野で周知の同様な因子を含む、多種多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、
当分野で周知の多種多様な方法の１以上を使用して、１以上の投与経路により投与できる。当業者には認識されるとおり、投与経路および／または方式は所望の結果による。
【０１２３】
キット
治療使用のための免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体または／および抗ＰＤ−Ｌ１抗体)および、所望により、他の抗癌剤を含む、キットも本発明の範囲内である。キットは、一般にキットの内容物の意図する使用および使用指示を示すラベルを含む。ここでラベルは、キットでまたはキットと共に提供されるあるいは他の態様でキットに付随するあらゆる文書または記録媒体を含む。ある実施態様において、本発明は、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置のためのキットに関し、キットは、(ａ)免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)、(ｂ)腫瘍のＨＰＶ陽性度決定のための指示を含み、そして、腫瘍がＨＰＶについて陽性であるならば、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)をここに開示する方法で対象に投与する。ある実施態様において、キットは、さらにＨＰＶ陽性度決定のための試薬を含む。ある実施態様において、ＨＰＶ陽性度をＨＰＶ  ｐ１６の発現により測定する。ある実施態様において、本発明は、ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ由来腫瘍を有する対象の処置のためのキットに関し、キットは、(ａ)免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)、(ｂ)腫瘍のＨＰＶ陰性度決定のための指示を含み、そして、腫瘍がＨＰＶについて陰性であるならば、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分)をここに開示する方法で対象に投与する。ある実施態様において、キットは、さらにＨＰＶ陰性度決定のための試薬を含む。ある実施態様において、ＨＰＶ陰性度をＨＰＶ  ｐ１６の発現により測定する。さらなる実施態様において、キットは、１以上の付加的抗癌剤、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体および／またはＴＫＩを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体および／またはＴＫＩを単位用量形態に共包装できる。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１抗体または抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む。他の実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
【０１２４】
本発明を次の実施例によりさらに説明し、これは、さらに限定するものと解釈してはならない。本明細書をとおして引用している全引用文献は、引用により本明細書に明示的に包含させる。
【実施例１】
【０１２５】
ニボルマブの非比較、２コホート、単一群、オープンラベル、フェーズ１／２治験を、選択ウイルス陽性およびウイルス陰性腫瘍を有する対象におけるニボルマブの安全性、耐容性および有効性を評価するためにウイルス陽性およびウイルス陰性固形腫瘍を有する対象で実施する。対象に、２４０mg  ニボルマブの均一用量を、進行または許容できない毒性まで、２週毎に３０分にわたりＩＶ投与する。有効性を客観的奏効率および奏功期間により測定する。
【０１２６】
治験は、ネオアジュバントコホートおよび転移／再発コホートの２コホートを含む。ネオアジュバントコホートの主目標は、次のＨＰＶ陽性頭頸部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)、ＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ、メルケル細胞癌(ＭＣＣ)および子宮頸、膣または外陰癌(ＧＹＮ)の腫瘍タイプにおけるネオアジュバントニボルマブ投与の安全性および耐容性の調査である。転移／再発コホートの主目標は、次の転移または再発性鼻咽頭癌(ＮＰＣ)、転移または再発性ＥＢＶ関連胃、転移または再発性メルケル細胞癌、転移または再発性子宮頸、膣または外陰癌および転移または再発性ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮの疾患を有する対象におけるニボルマブ単剤療法(２週毎ＩＶによる２４０mg均一用量)の治験医評価客観的奏効率(ＯＲＲ)評価である。
【０１２７】
ネオアジュバントコホートの副次的目的は、ニボルマブ処置対象の腫瘍特異的サブセットにおける免疫細胞のベースラインからの変化パーセントおよびウイルス特異的Ｔ細胞の選択免疫活性化／阻害性分子のベースラインからの変化パーセントの決定である。転移／再発コホートの副次的目的は、ニボルマブ単剤療法の対象における無進行生存および全生存期間の評価である。
【０１２８】
ネオアジュバントコホートの患者は、ニボルマブのネオアジュバント投与後１年まで無進行生存を評価する。患者をさらにモニターして、２４０mg  ネオアジュバントニボルマブの２回の均一用量後の腫瘍体積のベースラインからの変化パーセントを決定する。腫瘍の病理的完全寛解も、ＳＣＣＨＮ、切除可能メルケル細胞癌および子宮頸、膣または外陰癌におけるネオアジュバントニボルマブ２回投与後の外科的切除を受けた対象でも決定する。
【０１２９】
転移／再発コホートにおいて、転移または再発性ウイルス介在腫瘍を有する対象におけるニボルマブ単剤療法の、有害事象および特定の臨床検査の有害事象発生率(対象あたり最悪のＣＴＣグレード)により定義される、安全性および耐容性もモニターする。
【０１３０】
両コホートで、腫瘍部位での抗ウイルスおよび抗腫瘍免疫応答変化を、増殖性および／または機能的アッセイを使用して評価する。治験管理者はまた、遺伝子発現、フローサイトメトリー、免疫組織化学および可溶性因子アッセイで測定する、末梢血および腫瘍組織におけるＰＤ−Ｌ１を含む選択バイオマーカー測定値と、末梢血および腫瘍組織におけるニボルマブの安全性および臨床的有効性測定値および薬力学的活性の相関の可能性も、調査する。対象は、末梢血におけるウイルス抗原特異的Ｔ細胞応答性に対するニボルマブの効果ならびに腫瘍変異およびネオ抗原の数と臨床的有効性測定値の相関の可能性および腫瘍抗原特異的Ｔ細胞が末梢に存在するか否かの試験のためにさらに観察される。さらに、ＥＢＶ陽性胃癌および鼻咽頭癌を有する対象における処置前および処置後エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)ＤＮＡレベルをこれらの患者で評価する。
【０１３１】
さらに、全対象で、ＥＱ−５Ｄにより評価する全体的健康状態およびＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０により評価する癌特異的健康関連クオリティ・オブ・ライフに関して評価する。全例において、ニボルマブ単剤療法の免疫原性および薬物動態を特徴づけし、可能であれば、曝露−応答相関を調査する。
【０１３２】
対象
全適格患者は、病理組織学的に確認されたメルケル細胞癌、ＥＢＶ陽性胃または食道胃接合部癌(食道下部から発生する腺癌を含む)、鼻咽頭癌、子宮頸、膣もしくは外陰の扁平上皮細胞癌またはＳＣＣＨＮを有する。メルケル細胞癌を有する対象について、メルケル細胞ポリオーマウイルス(ＭＣＰｙＶ)状態を登録後に決定する。胃腫瘍タイプを有する転移コホートにおける対象について、ＥＢＶ陽性度をＥＢＶコード化ＲＮＡ(ＥＢＥＲ)インサイチュハイブリダイゼーションにより定義する。鼻咽頭癌腫瘍タイプを有する転移コホートにおける対象について、ＥＢＶ陽性度はＥＢＥＲインサイチュハイブリダイゼーションにより定義され、ウイルス試験を、先の試験結果が入手可能でない場合にのみ遡及的に実施する。婦人科腫瘍を有する転移コホートにおける対象について、ＨＰＶ陽性度をインサイチュハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲまたは免疫組織化学(ＩＨＣ)により定義する。高リスクＨＰＶ陽性度は、次の１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６６、６８のサブタイプを含む。ウイルス試験を、先の試験結果が入手可能でない場合にのみ遡及的に実施する。頭頸部扁平上皮細胞癌を有するウイルス陽性ネオアジュバントおよび転移コホートにおける対象について、ＨＰＶ陽性度をＨＰＶ  ｐ１６インサイチュハイブリダイゼーション、ＩＨＣまたは腫瘍シークエンシングにより定義し、＞７０％の強くかつ広範な核および細胞質染色が腫瘍細胞に特異的であるならば、ＨＰＶ  ｐ１６  ＩＨＣが陽性と解釈すべきである。ＨＰＶ陽性状態は、原発腫瘍または転移リンパ節から得ることができる。ウイルス陰性ネオアジュバントコホートにおける対象について、ＨＰＶ陰性度をＨＰＶ  ｐ１６インサイチュハイブリダイゼーション、ＩＨＣまたは腫瘍シークエンシングにより文書化すべきである。
【０１３３】
ネオアジュバントコホートにおける対象は、外科的切除が計画されるＳＣＣＨＮを有する対象を含み得る。これらの対象は、新たに診断された、組織学的または細胞学的に確認された扁平上皮細胞癌または中咽頭未分化癌を有しなければならず、対象は切除可能疾患を有すると決定されなければならない。生検は原発腫瘍または転移リンパ節から得ることができる。さらに、これらの対象は、Ｔ２またはそれより大きい原発巣、Ｎ２またはそれより大きい節疾患および１０箱／年を超える喫煙歴を有しなければならない。
【０１３４】
ネオアジュバントコホートの扁平上皮細胞子宮頸、外陰または膣癌対象は、外科的病期分類または化学療法／放射線処置が計画されるステージII〜IVＡ子宮頸癌または根治的切除術または化学療法／放射線処置が計画されるステージII〜IVＡ外陰または膣癌を有するものを含む。
【０１３５】
ネオアジュバントコホートにおけるメルケル細胞癌を有する対象は、処置前生検(コア針)可能な腫瘍を有さなければならず、処置後生検は手術検体を含む。さらに、対象は、原発腫瘍≧２cmのまたは触知可能限局性リンパ節転移または切除可能移動中転移を有するあらゆるサイズのステージIIＡ〜IIIＢ疾患、切除可能限定的転移を有するステージIV疾患または地域または施設外科診療により定義される切除可能疾患を有する総負荷≧１cm直径として定義される局所／限局性再発性疾患により特徴付けられる、切除可能疾患腫瘍を有する。
【０１３６】
転移／再発コホートにおける対象は、先に２を越えない全身治療で処置されている進行性転移または再発性疾患を有する対象を含む。これらの対象は、ＲＥＣＩＳＴ  １.１基準に従いＣＴまたはＭＲＩにより測定可能な疾患を有する(放射線学的腫瘍評価は、最初の投与前３５日以内に実施しなければならない)。切除不能または転移疾患(進行型ステージIIIまたはステージIV)の化学療法または他の標準治療を積極的に拒否する対象もこのコホートに含めてよい。転移／再発コホートにおける対象は、ＨＰＶ関連鼻咽頭癌および角化扁平上皮細胞癌(ＷＨＯタイプＩ)を除く、ＥＢＶ陽性である組織学的に確認された胃または食道胃接合部癌(食道下部から発生する腺癌を含む)、根治目的の局所治療(化学療法を併用するまたは併用しない手術または放射線治療)に適さない組織学的に確認されたＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ(口腔、咽頭、喉頭)、先に全身処置を受けていないものを含む組織学的に確認されたＨＰＶ陽性子宮頸、外陰または膣癌、組織学的に確認されたメルケル細胞癌および組織学的に確認されたＥＢＶ陽性鼻咽頭癌を有するものから選択される。
【０１３７】
両コホートにおける対象は１８歳以上および米国東海岸がん臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータス０または１を有することが必要である。対象は、ＰＤ−Ｌ１発現分析および他のバイオマーカー相関試験のために、腫瘍組織(保存または新鮮生検検体)を提供を受け入れなければならない。生検は切除、切開またはコア針である。微細針吸引は不十分である。
【０１３８】
活動性脳転移または軟髄膜転移を有する対象は、脳転移が処置され、処置完了後少なくとも４週間および最初の治験薬物投与前２８日以内にＭＲＩで無進行が証明されない限り、治験から除外する。治験薬物投与前少なくとも２週間、全身性コルチコステロイド(＞１０mg／日プレドニゾン当量)の免疫抑制性用量の必要があってはならない。
【０１３９】
以下の記載に該当するならば、対象はさらに除外される。治験医の意見で、治験参加または治験薬物投与と関係するリスクを増加させ得る、対象がプロトコール治療を受ける能力を障害するまたは治験結果の解釈を邪魔する、何らかの重篤なまたは非制御の医学的障害、活動性の、知られたまたは疑いのある自己免疫性疾患(白斑症、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症または外部トリガー非存在下では再発するとは予測されない状態をのぞく)、治験薬物投与１４日以内のコルチコステロイド(＞１０mg連日プレドニゾロン当量)または他の免疫抑制性医薬による全身処置が必要な状態(吸入または局所ステロイドおよび副腎補充用量は活動性自己免疫性疾患非存在下では許容される)、頸動脈、頭蓋底または頸部脊髄に固定されている原発腫瘍または節転移、イピリムマブまたはＴ細胞を特異的にターゲティングする他の医薬を含む、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＣＤ１３７または抗ＣＴＬＡ−４抗体のような実験的抗腫瘍ワクチン、何らかのＴ細胞共刺激またはチェックポイント経路での先の治療、脱毛症以外の先の抗癌治療に起因する毒性および疲労は治験薬物投与前にグレード１(NCI CTCAE version 4)またはベースラインまで解消されなければならない(白金ベースの治療後のニューロパチーのような、解消されることが予測されず、持続する続発症をもたらす先の抗癌治療に関与する毒性を有する対象は登録が許可される)、治験処置剤の最初の投与２８日以内の癌についての何らかの化学療法、放射線治療、生物製剤または治験治療での先の処置(処置前＜４週間の先の細胞毒性または治験製剤での対象は、先の処置からの毒性がグレード１(NCI CTCAE version 4)で解消されているならば、治験医とスポンサー間の検討後、適格としなければならない)および急性または慢性感染を示すＢ型肝炎ウイルス表面抗原(ＨＢＶ  ｓＡｇ)またはＣ型肝炎ウイルス(リボ核酸またはＨＣＶ抗体)試験陽性、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)試験陽性の既知病歴または既知後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、治験薬物成分に対するアレルギーの病歴、何らかのモノクローナル抗体に対する重篤な過敏症反応、妊娠の可能性のある、妊娠しているまたは授乳中の女性または治験薬投与登録前の妊娠試験で陽性の女性。
【０１４０】
治験デザインおよび処置
この治験は、選択ウイルス陽性およびウイルス陰性固形腫瘍における単剤としてのニボルマブの安全性および有効性を調査するための、オープンラベル、多施設、フェーズ１／２試験である。ネオアジュバントコホートは、３腫瘍タイプの８４対象を含む(図１)。このコホートは、ネオアジュバントニボルマブ投与の安全性および耐容性の調査に役立つ。
【０１４１】
ネオアジュバントコホートにおける各腫瘍タイプの登録は、安全性評価のための最初の１０対象の登録後休止し、化学療法／放射線(適当であればＧＹＮ患者)または手術(ＳＣＣＨＮ、ＭＣＣおよびＧＹＮ患者)が計画した日から４週間を超えて遅れる対象数を決定する(図１)。単一腫瘍タイプについて最初の１０対象の≧３が、ラベルに明記されたニボルマブ免疫関連有害事象により計画した手術日または計画した化学放射線同時併用療法開始日から４週間を超えて遅れるならば、その特定の腫瘍コホートは閉鎖する。ネオアジュバントコホートにおける残りの腫瘍タイプは閉鎖せず、登録は、ニボルマブによる手術遅延による腫瘍タイプ閉鎖でなければならない。単一腫瘍タイプについて最初の８患者が遅延を経験しないならば、登録休止は必要ない。
【０１４２】
ネオアジュバントコホートは、ＨＰＶ陽性およびＨＰＶ陰性ＳＣＣＨＮ、ＨＰＶ陽性子宮頸／膣／外陰癌およびポリオーマウイルス関連メルケル細胞癌の３腫瘍タイプ登録する。ＳＣＣＨＮ腫瘍タイプは、ウイルス陽性度の前向き(治験薬物割り当て前)試験を必要とする。２１ウイルス陽性および２１ウイルス陰性ＳＣＣＨＮ対象を登録する。他の腫瘍タイプは、高(＞８５％陽性度)感染性を考慮して、エントリーのための前向きウイルス試験を必要としない。ウイルス陰性群は、生物学的分析のための対照群として役立つ。対象に最初に生検し、１日目および１５日目に２４０mg  ニボルマブの３０分にわたる静脈内(IV)点滴により２回均一用量を受け、外科的切除または化学療法／放射線が続く(図１、表１)。他の手術前治療は許可されない。
【表１】
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【０１４３】
最初にニボルマブで処置した選択対象は、その後標準治療処置を受ける。標準治療処置後、対象は、疾患進行、毒性または治験中断まで、２週毎に２４０mg  ニボルマブ  IVの均一用量の再発処置を受けてよい(表１)。
【０１４４】
再発／転移コホートは、５腫瘍タイプの１１５対象を含む(図１)。このコホートは、ニボルマブ単剤療法の治験医評価ＯＲＲの評価に役立つ。
【０１４５】
転移コホートは、疾患が転移または再発状況である対象を登録する。このコホートは、次のＥＢＶ関連胃、ＥＢＶ関連鼻咽頭、ＨＰＶ陽性ＳＣＣＨＮ、ＨＰＶ陽性子宮頸／外陰／膣およびポリオーマウイルス関連メルケル細胞癌の５腫瘍タイプを含む。ＳＣＣＨＮおよび胃腫瘍タイプは、ウイルス陽性度の前向き試験が必要である。２４０mg  ニボルマブの均一用量を、ＲＥＣＩＳＴ  １.１により定義される許容されない毒性または疾患進行まで、２週間毎に３０分にわたりIV投与する(表１)。
【０１４６】
評価
ベースラインでの安全性評価は、関連する基礎疾患を捕捉するために得られた病歴を含む。ベースライン試験は、徴候および症状、体重、身長、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、血圧(ＢＰ)、心拍数(ＨＲ)、体温、呼吸数ならびに安静時および運動後パルスオキシメトリによる酸素飽和を含み、最初の投与前１４日以内に行わなければならない。併用薬も最初の投与前１４日以内および治験処置の期間を通して集めなければならない。ベースライン安全性検査値評価を最初の投与前１４日以内に実施しなければならない。
【０１４７】
対象が何らかの治験薬物を受けているならば、安全性を評価しなければならない。毒性評価は処置期間を通して継続的に実施する。体重、身長、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ＢＰ、ＨＲ、体温、呼吸数ならびに安静時および運動後パルスオキシメトリによる酸素飽和を含む治験中評価を行う。治験中安全性検査値評価も実施する。
【０１４８】
有効性は、ＲＥＣＩＳＴ(固形癌効果判定基準)１.１基準を使用する、治験医による進行中の治験処置判断のための腫瘍造影により評価する。
【０１４９】
統計分析
サンプルサイズ決定は、統計的検出力計算に基づかない。ネオアジュバントコホートについて、ＳＣＣＨＮ腫瘍タイプは２１名のＨＰＶ陽性および２１名のＨＰＶ陰性対象を含む。ＭＣＣおよびＨＰＶ陽性子宮頸、膣または外陰癌腫瘍タイプは各２１対象含む。２１のサンプルサイズは、６６％および８９％を超える確率で、それぞれ５％および１０％の発生率で生じる安全性事象を検出できる。病理的完全寛解率が１０％、１５％および２０％と仮定して、２１のサンプルサイズは、８９％、９７％および９９％を超える確率で、それぞれ少なくとも一つの病理的完全寛解を検出できる。
【０１５０】
再発／転移コホートについて、再発／転移コホートにおける各特定の疾患または腫瘍タイプは２３対象を含む。表２は、ＯＲＲの５％、２０％および３０％真の応答率を仮定して、０、１または２応答者および≧３応答者を観察する確立を示す。表３は、２３対象中３、４および５応答者の観察に基づくクロッパー・ピアソン法を使用する両側９５％正確ＣＩを示す。
【表２】
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【表３】
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【０１５１】
エンドポイントおよび分析
ネオアジュバントコホートの主目標は安全性評価である。報告された全有害事象を器官別大分類、好ましい期間およびコホート／アームにより列記および作表し、ＭｅｄＤＲＡの最新版に従いコード化する。有害事象の発生率を、潜在的意義および臨床的重要性について再調査する。バイタルサインおよび臨床検査結果をコホート／アームにより列記および要約する。あらゆる顕著な身体検査所見および臨床検査結果を挙げる。輸注反応発生率を、ニボルマブ点滴回数減少による安全性および耐容性の評価のために再調査する。生検／ネオアジュバントコホートにおける薬物関連ＡＥにより＞４週間手術が遅れた対象の割合を、各腫瘍タイプについて報告する。
【０１５２】
転移／再発コホートの主目標は、処置対象数で除した確認された完全寛解(ＣＲ)または部分応答(ＰＲ)の最良総合効果(ＢＯＲ)を有する対象数として定義される、治験医評価ＯＲＲの決定である。ＢＯＲは、最初の投与からＲＥＣＩＳＴ  １.１基準を使用する治験医評価による客観的に報告された腫瘍進行の日までまたは後続治療前の最後の腫瘍評価日までの間に記録された最良応答称号として定義する。
【０１５３】
転移コホートにおける治験医評価ＯＲＲは、クロッパー・ピアソン法を使用する二項式応答率およびその対応する両側９５％正確ＣＩにより要約される。ＤＯＲは、確認されたＰＲを達成した対象を要約するかまたはＣＲ  ＤＯＲは、最初に確認された応答(ＣＲまたはＰＲ)から、ＲＥＣＩＳＴ  １.１基準を使用する治験医評価により決定された最初の客観的に報告された腫瘍進行日または何らかの原因での死亡の早いほうまでの間の時間として定義される。進行も死亡もしない対象について、ＤＯＲは、最後の評価可能な腫瘍評価の日で打ち切る。ＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲの客観的応答を有する対象においてのみ評価する。
【０１５４】
事象までの時間の分布は、カプラン・マイヤー法を使用して推定する。これは、ＰＦＳ(治験医評価に基づく)およびＯＳについて実施する。中央ＰＦＳまたはＯＳと９５％ＣＩを、生存関数についてのｌｏｇ−ｌｏｇ変換ＣＩに基づき構築する。いくつかの固定時点での割合をカプラン・マイヤー推計により導き、対応する信頼区間を分散偏差についてGreenwood式および生存関数について適用されたｌｏｇ−ｌｏｇ変換に基づき導く。
【０１５５】
選択バイオマーカーに対するニボルマブの薬力学的効果を、時間およびコホートから集計した簡易統計ならびに対応するベースラインからの変化(または変化パーセント)により評価する。さらに、バイオマーカーアウトカムの時間的経過を、サマリープロットまたは個々の対象プロットによりグラフ的に調査する。意味ある薬力学的傾向が示されるならば、線形混合モデルのような方法を使用して、経時的変化パターンを特徴付けできる。ＰＤ−Ｌ１発現レベル(ＩＨＣ)と臨床的有効性測定値の間の相関の可能性を、フィッシャーの正確確率検定または適当であれば他の方法を使用して評価する。
【０１５６】
種々のバイオマーカー測定値の薬物動態によって受ける影響の可能性、安全性および臨床的有効性測定値を、利用可能なデータに基づき調査する。ロジスティック回帰分析およびグラフ化のような、しかしこれらに限定されない方法を使用して、これらの相関を評価できる。
【０１５７】
本出願は、２０１５年７月１４日出願の米国仮出願６２／１９２,３９６号に基づく優先権を主張し、これは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【図１】
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【国際調査報告】
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