(57)【要約】【課題】安定性に優れており、既知の結晶形態よりも溶解度が高い次の式（Ｉ）で示された化合物の新規結晶形態を提供する。【解決手段】本発明は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の結晶形態Ａ及びその製造方法を提供する。かかる結晶形態Ａは、吸湿性が低く、保存しやすくて安定性に優れており、既知の結晶形態よりも溶解度が高いため、将来的には、当該薬物の改良及び開発において大きな価値を有することが予想される。【化１】2018522918.tif 000012【選択図】図１
2018522918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａであって、そのＸ線粉末回折パターンは、２θ角度８．８°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．２°±０．２°に認められるピークによって特徴づけられることを特徴とする、
下記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ。
【化１】
2018522918.tif 000011
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンには、２θ角度９．８°±０．２°、１８．１°±０．２°、２３．５°±０．２°のうち１つ又は複数に回折ピークが認められることを特徴とする、
請求項１に記載の結晶形態Ａ。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンには、２θ角度１０．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．０°±０．２°のうち１つ又は複数に回折ピークが認められることを特徴とする、
請求項１又は２に記載の結晶形態Ａ。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で示される化合物を、ケトン系溶媒、又はケトン系とエーテル系の混合溶媒に溶解させ、２０〜８０℃の温度条件で揮発させることにより白色固体を得ることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの製造方法。
【請求項５】
前記温度条件は、３０〜７０℃であることを特徴とする、
請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記温度条件は、４０〜６０℃であることを特徴とする、
請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記ケトン系溶媒は、アセトン又はメチルイソブチルケトンであり、前記エーテル系溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであることを特徴とする、
請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
前記ケトン系とエーテル系の混合溶媒において、ケトン系とエーテル系との体積比は１：１〜１：４であることを特徴とする、
請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
前記アセトン又はメチルイソブチルケトンと、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比は、１：１〜１：４であることを特徴とする、
請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
嚢胞性線維症を治療する薬物製剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
１種又は複数種の薬物と併用して嚢胞性線維症を治療する薬物製剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
Ｉｖａｃａｆｔｏｒと併用して嚢胞性線維症を治療する薬物製剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に関し、特に、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の新規結晶形態及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒは、Ｖｅｒｔｅｘ社によって開発されており、Ｉｖａｃａｆｔｏｒと併用して、１２歳以上の、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の遺伝子Ｆ５０８のホモ接合性欠失による嚢胞性線維症の患者の治療に用いられている。Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ／Ｉｖａｃａｆｔｏｒ併用薬は、２０１５年７月２日から、商品名Ｏｒｋａｍｂｉで、米国で販売を開始した。Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒの化学名は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸であり、その構造は、下記式（Ｉ）で示される。
【０００３】
【化１】
2018522918.tif 000003
【０００４】
特許文献ＣＮ１０１９１０１５６Ａは、Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒの結晶形態Ｉを開示しており、該結晶形態は、ＣｕＫα照射によって得られたＸ線粉末回折パターンが、２θ角度１５．２〜１５．６°、１６．１〜１６．５°、１４．６〜１５．０°、１７．６〜１８．０°及び１４．３〜１４．７°に認められるピークによって特徴づけられることを特徴としている。かかる結晶形態Ｉは、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩を水に懸濁させることにより得ることができる。特許文献１は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物を中間体として反応させることにより結晶形態Ｉを得る方法を開示している。それに対して、本発明に記載の新規結晶形態は、ＣＮ１０１９１０１５６Ａに開示されている結晶形態Ｉの製造方法と異なる。本発明にかかる新規結晶形態は、式（Ｉ）で示される化合物から直接作製して得られるものである。
【０００５】
既知の化学物質に新しい固体結晶多形が存在するか否かは予測できず、また、結晶多形の存在形態や結晶多形がどれくらい存在するか、どのような条件で結晶化を生じさせ特定の形態を得られるか、当該結晶多形にどのような特性があるか、これらのいずれも予測できないことを、当業者は知っている。各結晶多形の特性（例えば、溶解度、安定性）や、これによる応用と保存上の取り扱いが異なるため、薬物の安定性や溶解度などの特性を改善するためには、薬品関連成分の全ての結晶多形を含むあらゆる固体形態について研究する必要がある。
【０００６】
特許文献ＣＮ１０１９１０１５６Ａは、結晶形態Ｉを開示しているが、その安定性や溶解度などの特性に関する研究や説明がなされていない。本発明の発明者は、研究を重ねたところ、Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒには、より優れた特性を備える別の結晶形態が存在し、かかる結晶形態は、安定性に優れている上、溶解度が既知の結晶形態よりも高いことを見出した。また、本発明による結晶形態は、予測されていない技術的効果をもたらすことができ、今後の薬物開発において大きな意義を有することが予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来技術の欠点を解消すべく、安定性に優れ、且つ溶解度も改善した式（Ｉ）で示される化合物の新規結晶形態を提供することを目的とし、かかる結晶形態は、化合物の形態から直接得ることができ、結晶形態Ａと称する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記した従来の技術課題を解決するために、本発明は、以下の形態を含む。
【０００９】
本発明により提供する結晶形態Ａは、２５℃におけるＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）が、２θ角度８．８°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．２°±０．２°に認められるピークによって特徴づけられる。
【００１０】
さらに、本発明による結晶形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンに２θ角度９．８°±０．２°、１８．１°±０．２°、２３．５°±０．２°のうち１つ又は複数に回折ピークが認められる。好ましくは、本発明による結晶形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンに、さらに、２θ角度９．８°±０．２°、１８．１°±０．２°、２３．５°±０．２°に回折ピークが認められる。
【００１１】
さらに、本発明による結晶形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンに２θ角度１０．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．０°±０．２°のうち１つ又は複数に回折ピークが認められる。好ましくは、本発明による結晶形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンに、さらに、２θ角度１０．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．０°±０．２°に回折ピークが認められる。
【００１２】
本発明による結晶形態Ａは、２５℃におけるＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）には、２θ角度８．８°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．２°±０．２°、１０．６°±０．２°、１８．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、９．８°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．０°±０．２°のうち１つ又は複数に回折ピークが認められる。
【００１３】
本発明の好ましい態様によれば、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは図１に示すとおりである。さらに、そのＸ線粉末回折パターンには、合計２８個の回折ピークが認められ、これらの回折ピークのピーク位置及びピーク強度を表１に示す。
【００１４】
本発明の別の好ましい態様によれば、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンには、２３個の回折ピークが認められ、これらの回折ピークのピーク位置及びピーク強度を表２に示す。
【００１５】
本発明の別の好ましい態様によれば、結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンには、２６個の回折ピークが認められ、これらの回折ピークのピーク位置及びピーク強度を表３に示す。
【００１６】
好ましくは、本発明により提供する結晶形態Ａは、１９５℃近くまで加熱されると吸収ピークが認められ、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図２に示すようなものであり、結晶形態Ａの融点（初期融解温度）は１９３℃〜１９７℃である。
【００１７】
本発明による結晶形態Ａの赤外スペクトルは、図４に示すように、４２８．０２ｃｍ−１、４４０．０２ｃｍ−１、５５２．６３ｃｍ−１、６３３．９８ｃｍ−１、６５３．９８ｃｍ−１、６７２．１３ｃｍ−１、７０３．６７ｃｍ−１、７１９．８８ｃｍ−１、７４７．０６ｃｍ−１、７５８．２２ｃｍ−１、７７３．９８ｃｍ−１、８１９．５４ｃｍ−１、８２７．７３ｃｍ−１、８６３．１６ｃｍ−１、９０７．６５ｃｍ−１、９４１．６９ｃｍ−１、９６４．４４ｃｍ−１、９９９．０６ｃｍ−１、１０３４．２９ｃｍ−１、１０７０．９８ｃｍ−１、１０８３．９７ｃｍ−１、１１１１．８１ｃｍ−１、１１６５．１３ｃｍ−１、１２３５．３４ｃｍ−１、１３０３．６５ｃｍ−１、１３７４．３９ｃｍ−１、１４０９．４７ｃｍ−１、１４２１．７５ｃｍ−１、１４４６．９１ｃｍ−１、１４６８．８７ｃｍ−１、１５０５．２５ｃｍ−１、１５８９．４０ｃｍ−１、１６０７．４５ｃｍ−１、１６７３．３９ｃｍ−１、１６９３．２０ｃｍ−１、１９２０．００ｃｍ−１、２５４６．９０ｃｍ−１、２６５７．４５ｃｍ−１、３０１１．４４ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）のうち１つ又は複数に吸収ピークが認められる。
【００１８】
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物を、ケトン系溶媒、又はケトン系とエーテル系との混合溶媒に溶解させ、２０〜８０℃の温度条件で揮発させることにより白色固体を得る、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの製造方法を提供することをさらなる目的とする。
【００１９】
好ましくは、温度条件を３０〜７０℃とし、さらに好ましくは、温度条件を４０〜６０℃とする。
【００２０】
好ましくは、前記ケトン系とエーテル系との混合溶媒において、ケトン系とエーテル系との体積比を１：１〜１：４とする。
【００２１】
本発明によれば、好ましくは、前記ケトン系溶媒をアセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）とし、前記エーテル系溶媒をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とする。
【００２２】
本発明の好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）で示される化合物を、メチルイソブチルケトン、又はアセトンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒に溶解させ、５０℃下で揮発させることにより結晶形態Ａを得る。好ましくは、前記アセトン又はメチルイソブチルケトンと、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比を１：１〜１：４とする。
【００２３】
さらに、前記式（Ｉ）で示される化合物の質量と使用される溶媒の体積との比（ｍｇ／ｍＬ）を１〜２０とし、好ましくは５〜１５とし、さらに好ましくは１０とする。
【００２４】
前記式（Ｉ）で示される化合物は、固体、半固体、ワックス状、又は油状の状態で使用することができる。
【００２５】
【化２】
2018522918.tif 000004
【００２６】
本発明は、有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することをさらなる目的とする。一般的には、治療有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａを１種又は複数種の賦形剤と混合、又は接触させることにより医薬組成物又は製剤を作製し、かかる医薬組成物又は製剤は、製薬分野で周知の方式により作製される。
【００２７】
本発明は、有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態ＡとＩｖａｃａｆｔｏｒ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することをさらなる目的とする。一般的には、治療有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａと、Ｉｖａｃａｆｔｏｒと、１種又は複数種の賦形剤とを混合、又は接触させることにより医薬組成物又は製剤を作製し、かかる医薬組成物又は製剤は、製薬分野で周知の方式により作製される。
【００２８】
前記医薬組成物は、特定の剤形に作製して、適切な経路により投与することができる。前記剤形としては、経口投与用固体剤、経口投与用液体剤、及び注射剤が挙げられる。経口投与用固体剤は、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤及びカプセル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与用液体剤は、シロップ剤、懸濁剤、分散剤及び乳剤を含むが、これらに限定されない。注射剤は、液剤、分散剤及び凍結乾燥製剤を含むが、これらに限定されない。また、前記剤形を即放性、時限放出型、又は徐放性とすることができ、さらに、即放性製剤は、通常型、分散型、咀嚼型、口腔内崩壊型、又は速溶型とすることができ、徐放性製剤は、親水性もしくは疎水性、又は親水性と疎水性の組み合わせで放出速度を制御する物質で、骨格もしくはリザーバーシステムを形成させ、又は骨格及びリザーバーシステムを同時に形成させるものとすることができる。成形プロセスとしては、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒や押出球形化が挙げられる。製剤形態としては、コーティングなし、フィルムコーティング、糖衣、パウダーコーティング、腸溶性又は徐放性コーティングなどが挙げられる。投与経路としては、経口、腸管外（皮下、筋肉、静脈又は皮内を含む）、直腸、経皮、経鼻、経膣などが挙げられる。経口投与用の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、パウダー剤、錠剤、溶液、シロップ剤又は懸濁剤が挙げられ、必要に応じて、薬物の活性成分の迅速な放出、遅延放出又は制御放出に利用することができる。腸管外投与用の剤形としては、水性又は非水性の無菌注射液、乳液又は懸濁液が挙げられる。直腸投与用の剤形としては、坐剤、又は浣腸剤が挙げられる。経皮投与用の剤形としては、軟膏、クリーム剤、貼付剤が挙げられる。経鼻投与用の剤形としては、エアロゾル剤、噴霧剤、点鼻剤が挙げられる。経膣投与用の剤形としては、坐剤、塞栓剤、ゲル剤、ペースト剤、又は噴霧剤が挙げられる。
【００２９】
さらに、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ又はその医薬組成物は、嚢胞性線維症を治療する薬物製剤の製造に用いることができる。
【００３０】
さらに、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ又はその医薬組成物は、１種又は複数種の薬物と併用して、嚢胞性線維症を治療する薬物製剤の製造に用いることができる。
【００３１】
さらに、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ又はその医薬組成物は、Ｉｖａｃａｆｔｏｒと併用して、嚢胞性線維症を治療する薬物製剤の製造に用いることができる。
【００３２】
本発明は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療方法に関する。かかる治療方法は、ヒトに有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ又はその医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、本発明はさらに、ヒト嚢胞性線維症の治療方法に関する。かかる治療方法は、ヒトに有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００３３】
本発明は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療方法に関する。かかる治療方法は、ヒトに有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ及びＩｖａｃａｆｔｏｒ、又は両者の医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、本発明はさらに、ヒト嚢胞性線維症の治療方法に関する。かかる治療方法は、ヒトに有効量の前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａ及びＩｖａｃａｆｔｏｒ、又は両者の医薬組成物を投与することを含む。
【００３４】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固−線維素溶解欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク質血症などの脂質プロセシング欠乏症、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症などのリソソーム蓄積症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー・ナジャール症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、悪性黒色腫、グリコシル化異常症（ＣＤＧ）１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻ひ、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋緊張性ジストロフィーなどのポリグルタミン病、並びに海綿状脳症、パーキンソン病から選択される疾患である。
【００３５】
本明細書における用語は、特記がない限り、当業者が理解する通常の意味とする。
【００３６】
本明細書において、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が、組織、システム、動物、個体又はヒトに求める生物反応、又は薬物反応を行わせるための活性化合物、又は薬物製剤の量を意味する。
【００３７】
本明細書では、用語「治療」とは、次に掲げる項目のうち１つ又は複数に該当する。（１）疾患の予防：例えば、疾患、症状又は障害を罹患する傾向はあるが、かかる疾患関係の病変、症状又は障害になっておらず、又はそれらとして認められない個体において、かかる疾患、症状又は障害を予防する。（２）疾患の抑制：例えば、疾患、症状又は障害を罹患しており、又はそれらとして認められる個体において、かかる疾患、症状又は障害を抑制する。（３）疾患の改善：例えば、疾患、症状又は障害を罹患しており、又はそれらとして認められる個体において、疾患の程度を軽減させたりなど、疾患、症状又は障害を改善させる（すなわち、病変及び／又は症状を好転させる）。
【００３８】
本明細書では、用語「結晶多形」とは、同一の化合物の異なる結晶形態を指し、同一の化合物の水和物及び溶媒和物を含むその他の固体分子形態を含むが、これらに限定されない。同一の薬物分子が複数種の結晶形態を形成する現象は、薬物の結晶多形と呼ばれ、薬物の結晶多形は、固体薬物によく見られる現象である。また、このような結晶多形を有する薬物の化合物は、その物理的性質と化学的性質が異なるため、薬理的活性、溶解度、バイオアベイラビリティ及び安定性などに影響を与えることが知られている。したがって、医薬品として有用な化合物に結晶多形が存在する場合、これらの結晶多形から有効性が高い結晶形態の化合物を製造することが望ましい。
【００３９】
本明細書では、用語「Ｘ線粉末回折パターン」とは、試験で観測された回折パターン、又はそれによるパラメータを指す。Ｘ線粉末回折パターンは、ピーク位置及びピーク強度によって特徴づけられる。
【発明の効果】
【００４０】
上記の形態を実施することで、本発明は、従来技術と比べて次の利点を有する。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物の新規結晶形態を提供し、これまでに報告されている結晶形態Ｉと比べて、本発明による結晶形態Ａは、溶解度が大幅に向上されており、薬効の向上、薬物担持量の低減において大きな意義を有する。また、本発明の結晶形態Ａは、安定性に優れており、且つ作成時の操作がしやすく、化合物の形態から直接得ることができるため、臨床薬物の開発に適する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図２】図２は結晶形態ＡのＤＳＣ曲線を示すグラフである。
【図３】図３は結晶形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図４】図４は結晶形態ＡのＩＲスペクトルを示すグラフである。
【図５】図５は結晶形態ＡのＤＶＳ曲線を示すグラフである。
【図６】図６はＤＶＳ測定前後における、結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較を示すグラフである（上のほうはＤＶＳ測定前、下のほうはＤＶＳ測定後）。
【図７】図７は結晶形態Ａを２５℃／６０％ＲＨの条件及び４０℃／７５％ＲＨの条件でそれぞれ９０日保存後のＸＲＰＤの重ね合わせを示すグラフである（上から順次に、初期結晶形態Ａ、２５℃／６０％ＲＨの条件で９０日保存後、４０℃／７５％ＲＨの条件で９０日保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図８】図８は結晶形態ＩのＰＬＭ写真である。
【図９】図９は結晶形態ＡのＰＬＭ写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、具体的な実施例を踏まえて、本発明を詳細に説明するが、これをもって本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例において、試験方法が、通常の条件、又は製造業者が推奨する条件で実施された。前記化合物形態のＬｕｍａｃａｆｔｏｒは、市販製品から入手する。
試験条件については、特記がない限り、通常の条件を意味する。
【００４３】
本明細書に用いられる略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン（液体）核磁気共鳴スペクトル
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着
ＰＬＭ：偏光顕微鏡
ＩＲ：赤外スペクトル
【００４４】
本発明のＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤ装置Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎで測定した。ＸＲＰＤのプロセスパラメータは以下のとおりである。
Ｘ線反射パラメータ：ＣｕＫα線
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８
Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２とＫα１の強度比：０．５０
電圧：４５ｋＶ
電流：４０ｍＡ
走査範囲：３．０〜４０．０°
【００４５】
本発明のＤＳＣ曲線は、ＴＡ  Ｑ２０００で測定した。ＤＳＣ測定のプロセスパラメータは以下のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：窒素ガス
【００４６】
本発明のＤＶＳ曲線は、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）社製のＤＶＳ装置Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで測定した。本発明による結晶形態Ａ約１０ｍｇに対して、それぞれＤＶＳ測定を行った。前記ＤＶＳ装置のプロセスパラメータは以下のとおりである。
温度：２５℃
担持ガス、流速：Ｎ２、２００ｍＬ／ｍｉｎ
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／ｍｉｎ
相対湿度（ＲＨ）範囲：０−９５％ＲＨ
保持時間：１０ｍｉｎ
最大平衡時間：１８０ｍｉｎ
湿度変化勾配：１０％（０−９０％ＲＨ）、５％（９０−９５％ＲＨ）
【００４７】
本発明のＰＬＭ写真は、ＺＥＩＳＳ社製の正立顕微鏡Ａｘｉｏ  Ｌａｂ．Ａ１で撮影した。
【００４８】
本発明のＩＲスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のフーリエ変換赤外分光光度計Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００で測定した。前記フーリエ変換赤外分光光度計のプロセスパラメータは以下のとおりである。
光源：赤外光源
検出器：ＤＴＧＳ  ビームスプリッター：ＫＢｒ
サンプルスキャン回数：３２
分解能：４．０００
【００４９】
（実施例１）
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの作製
前記式（Ｉ）で示される化合物として５．３ｍｇを秤量し、ＭＩＢＫ０．５ｍＬに溶解させ、５０℃下で徐々に揮発させ、３日後に白色固体の結晶形態Ａを得た。
【００５０】
本実施例により得られた前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａについて、そのＸＲＰＤデータが表１に例示されているが、これらに限定されない。図１には、そのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５１】
【表１】
2018522918.tif 000005
【００５２】
図２は、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態ＡのＤＳＣ曲線を示し、図２から、１９５℃近くまで加熱されると、吸収ピークが現れることが分かった。
【００５３】
図３は、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示し、そのＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．０８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．３、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２Ｈｚ、２Ｈ）
【００５４】
（実施例２）
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの作製
前記式（Ｉ）で示される化合物として５．４ｍｇを秤量し、アセトン／ＭＴＢＥ（体積比１：２）０．５ｍＬに溶解させ、５０℃下で徐々に揮発させ、３日後に白色固体の結晶形態Ａを得た。
【００５５】
本実施例により得られた結晶形態Ａについて、そのＸＲＰＤデータが表２に例示されているが、これらに限定されない。
【００５６】
【表２】
2018522918.tif 000006
【００５７】
（実施例３）
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの作製
前記式（Ｉ）で示される化合物として１０．１ｍｇを秤量し、ＭＩＢＫ１．０ｍＬに溶解させ、５０℃下で徐々に揮発させ、３日後に白色固体の結晶形態Ａを得た。
【００５８】
本実施例により得られた結晶形態Ａについて、そのＸ線粉末回折データが表３に例示されているが、これらに限定されない。
【００５９】
【表３】
2018522918.tif 000007
【００６０】
（実施例４）
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの吸湿性研究
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａを約１２．２ｍｇ秤量し、ＤＶＳ装置を用いて、２５℃で「０−９５％−０」のＲＨ変化サイクルを１回行い、その吸湿性を測定した。試験結果を表４に、結晶形態Ａの吸湿性試験のＤＶＳ曲線を図５に、吸湿性測定前後におけるＸＲＰＤパターンの比較を図６（ただし、上のほうはＤＶＳ測定前、下のほうはＤＶＳ測定後）に示した。吸湿性試験前後では、結晶形態の変化が認めなれなかった。
【００６１】
【表４】
2018522918.tif 000008
【００６２】
吸湿性の特徴的な記載及び吸湿性質量増加の定義（中国薬局方２０１０年版付記ＸＩＸ  Ｊ：薬物吸湿性試験の手引き、試験条件：２５℃±１℃、８０ＲＨ％）：
潮解：水分を十分に吸収して液体となる
吸湿性が顕著：吸湿性質量増加が１５％以上
吸湿性がある：吸湿性質量増加が２％以上１５％未満
吸湿性がわずか：吸湿性質量増加が０．２％以上２％未満
吸湿性がない又はほぼない：吸湿性質量増加が０．２％以下
【００６３】
試験結果から分かるように、本発明による前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａは、８０％ＲＨ下で平衡後に、質量が０．１０％増加し、吸湿性質量増加の定義によれば、「吸湿性がない又はほぼない」に該当し、吸湿性は非常に低い。これにより、前記結晶形態は、湿度の影響を受けにくく、潮解しにくく、長期間にわたって保存しても問題ないと考えられる。また、前記結晶形態は、吸湿性が低いであるため、製造プロセスには特殊な乾燥条件とする必要がなく、製造及び後処理プロセスをある程度で簡素化することが可能で、工業化することも可能である。
【００６４】
（実施例５）
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの安定性研究
本発明により得られた新規結晶形態Ａを２５℃／６０％ＲＨの条件及び４０℃／７５％ＲＨの条件でそれぞれ９０日静置し、１５日目、３０日目及び９０日目にそれぞれサンプリングし、ＸＲＰＤを行って試料の結晶形態の変化を測定し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により化学的純度を測定した。試験結果から、結晶形態Ａは、物理的安定性に優れているとともに、化学的純度が高いことが確認された。表５はその純度データを示すものであり、図７は結晶形態Ａを２５℃／６０％ＲＨの条件及び４０℃／７５％ＲＨの条件でそれぞれ９０日静置したＸＲＰＤ結果である（図７では、上から順次に、初期結晶形態Ａ、２５℃／６０％ＲＨの条件で９０日保存後、４０℃／７５％ＲＨの条件で９０日保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【００６５】
【表５】
2018522918.tif 000009
【００６６】
試験結果によると、長期保存試験（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）の条件で、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａは、静置にわたって試料が安定であり、純度変化がほぼ認められなかった。これにより、本発明による前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａは、安定性に優れているとともに、純度が高いことが示される。
【００６７】
（実施例６）
前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａと特許文献ＣＮ１０１９１０１５６Ａの結晶形態Ｉの溶解度の比較研究
結晶形態Ａと特許文献１の結晶形態Ｉの試料をそれぞれＳＧＦ（人工胃液）、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦ（食餌人工腸液）、ｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）及び純水で飽和溶液を調製し、１ｈ、４ｈ及び２４ｈ後、ＨＰＬＣにより飽和溶液中の試料含有量を測定した。試験結果を表６に示す。
【００６８】
【表６】
2018522918.tif 000010
【００６９】
比較試験の結果によると、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ及び純水中に１ｈ、４ｈ及び２４ｈ放置した後、本発明の新規結晶形態Ａは、特許文献１の結晶形態Ｉより溶解度が高いことが分かった。これにより、バイオアベイラビリティの向上に寄与し、薬物への応用に好適である。
【００７０】
（実施例７）
試料のＰＬＭ測定方法は、試料約０．５ｍｇをスライドガラスに置き、少量の鉱油を滴下して試料を分散させ、カバーガラスを被せた後、スライドガラスとカバーガラスの間に気泡がないように、指先で軽く押圧した。顕微鏡の接眼レンズと対物レンズを調整し、載物台をわずかに移動させて調整し、試料がはっきりと見えるまで焦点を合わせた。特許文献ＣＮ１０１９１０１５６Ａの結晶形態ＩのＰＬＭ写真を図８に、結晶形態ＡのＰＬＭ写真を図９に示す。特許文献ＣＮ１０１９１０１５６Ａの結晶形態は針状をなすのに対し、本発明の結晶形態Ａが長い棒状をなし、流動性にもより優れているため、プロセスの開発に一層適する。
【００７１】
なお、上記の実施例では、入手のしやすさから、前記式（Ｉ）で示された化合物を固体状態の原料として使用したが、原料は固体状態に限るものではない。本発明者の試験により、所定の結晶形態が得られるか否かは、原料の状態にもかかわらず、製造時の条件及び方法によるものであることが分かった。よって、前記式（Ｉ）で示された化合物は固体、半固体、ワックス状又は油状など、任意の状態で使用することもできる。
【００７２】
上記の実施例は、当業者が本発明の内容を理解し実施できるように、本発明の主旨及び特徴について説明したものに過ぎず、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。本発明の主旨に基づく同等な変更や修飾は、いずれも本発明の範囲に含まれるものとする。
【図１】
2018522918.tif 000013
【図２】
2018522918.tif 000014
【図３】
2018522918.tif 000015
【図４】
2018522918.tif 000016
【図５】
2018522918.tif 000017
【図６】
2018522918.tif 000018
【図７】
2018522918.tif 000019
【図８】
2018522918.tif 000020
【図９】
2018522918.tif 000021
【国際調査報告】
2018522918.tif 000022
2018522918.tif 000023
2018522918.tif 000024
2018522918.tif 000025
2018522918.tif 000026
2018522918.tif 000027
2018522918.tif 000028