(57)【要約】  一部の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの多形、水和物、及び塩形態をはじめとする、結晶固体形態に関する。一部の実施形態では、本発明は、上記結晶固体形態を含む医薬組成物、並びに医薬組成物をはじめとする、上記形態を含む医薬組成物を被験者に投与することにより、症状又は障害を治療する方法、及び胃酸抑制薬の作用を解消する方法にも関する。式（Ｉ）【化１】2018522877.tif 000030【選択図】図１
2018522877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物。
【請求項２】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θにピークを含む透過型Ｘ線粉末回析パターンを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、１０．９、１２．７、１３．４、１４．３、１４．９、及び１８．２°２θ±０．２°２θにピークをさらに含む透過型Ｘ線粉末回析パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、１１．３、１５．１、１５．７、１６．１、１７．３、１９．２、１９．４、１９．８、２０．７、２１．１、２１．４、２１．６、２１．９、２２．６、２３．３、２３．６、２４．９、２５．２、２５．４、２５．７、２６．１、２６．４、２６．８、２６．９、２７．７、２８．６、２９．１、２９．４、３０．１、３０．５、３１．７、３１．９、３２．２、３２．６、３３．１、３３．４、３４．５、３５．９、３６．１、３６．８、３７．４、３８．１、３８．９、及び３９．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ又は複数のピークをさらに含む透過型Ｘ線粉末回析パターンを特徴とする、請求項２又は３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、図１に示す代表的なＸ線粉末回析パターンと実質的に同じ透過型Ｘ線粉末回析パターンを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、１６２０、１６０９、１５４７、１５１４及び１４９５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、１６８０、１５７４、１４５４、１４３３、１３５１、１３１２、１２５５、１２３２、１１８７、１０４６、９９５、７０６、４０６、及び２８０ｃｍ−１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つ又は複数のピークをさらに含むラマンスペクトルを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、図２に示す代表的なラマンスペクトルと実質的に同じラマンスペクトルを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、１６２１、１６０８、１４０３、１３０３、及び７６４ｃｍ−１±４ｃｍ−１にピークを含む赤外（ＩＲ）スペクトルを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、３３６７、３０８９、２２４６、１６８２、１５７４、１５１４、１５０４、１４５４、１４２８、１３４５、１２４８、１１９４、１１７７、１１４９、１１０９、１０４９、１０２３、１００３、９４７、９００、８５８、８４２、８１６、７３４、７２９、７０１、６８９、６６５、６２３、及び６１２ｃｍ−１±４ｃｍ−１からなる群から選択される１つ又は複数のピークをさらに含むＩＲスペクトルを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、図３に示す代表的なＩＲスペクトルと実質的に同じＩＲスペクトルを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基が、結晶構造中に水が存在しないことをさらに特徴とする、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
顆粒外在性（extragranular）酸味料をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記顆粒外在性酸味料が、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸若しくはその塩、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、並びにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記顆粒外在性酸味料が、約５重量％〜約３３重量％の濃度のアルギン酸、又はそのナトリウム若しくはカリウム塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１６に記載の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記過剰増殖性疾患が、以下：慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ−ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌 (gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨癌（例えば、転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫）、ウイルス誘導性頸癌（ヒトパピローマウイルス（papillomavirus））、鼻咽頭癌（エプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus））、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス（Kaposi’s sarcoma herpesvirus））、肝細胞癌（Ｂ型肝炎（hepatitis B）及びＣ型肝炎ウイルス（hepatitis C visuses））、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス−１（Human T-cell leukemia virus-1））、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される方法。
【請求項１８】
過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１６に記載の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記過剰増殖性疾患が、以下：慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される方法。
【請求項１９】
治療有効量の胃酸抑制薬を投与するステップをさらに含む、請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
以下：
慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ−ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨癌（例えば、転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫）、ウイルス誘導性頸癌（ヒトパピローマウイルス（papillomavirus））、鼻咽頭癌（エプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus））、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス（Kaposi’s sarcoma herpesvirus））、肝細胞癌（Ｂ型肝炎（hepatitis B）及びＣ型肝炎ウイルス（hepatitis C visuses））、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス−１（Human T-cell leukemia virus-1））、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される過剰増殖性疾患の治療に使用するための請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月２日に提出された米国仮出願第６２／１８８，４６８号、及び２０１５年１２月２８日に提出された米国仮出願第６２／２７１，７０８号の利益を主張する国際出願である。尚、これら文献の各々は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
発明の分野
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの結晶形態Ｉに関する。他の実施形態では、本発明は、胃酸抑制薬の作用を解消する医薬組成物をはじめとする、形態Ｉを含む医薬組成物、及びこれらの医薬組成物を被験者に投与することによって、癌又はその他の疾患を治療するための方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの結晶塩に関する。他の実施形態では、本発明は、胃酸抑制薬の作用を解消する医薬組成物をはじめとする、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの結晶塩を含む医薬組成物、及びこれらの医薬組成物を被験者に投与することによって、癌又はその他の疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞及び骨髄細胞で発現されるＴｅｃファミリー非受容体タンパク質キナーゼである。ＢＴＫは、プレスクトリン相同（ＰＨ）ドメイン、Ｔｅｃ相同（ＴＨ）ドメイン、Ｓｒｃ相同３（ＳＨ３）ドメイン、Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメイン、及びチロシンキナーゼ又はＳｒｃ相同１（ＴＫ又はＳＨ１）ドメインから構成される。成熟Ｂ細胞中のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及び肥満細胞上のＦＣＥＲ１の結合によって活性化されるシグナル伝達経路中のＢＴＫの機能は、十分に確立されている。ヒトのＢＴＫ中の機能性突然変異によって、プロＢ細胞期とプレＢ細胞期の間の遮断を伴うＢ細胞発生欠損を特徴とする原発性免疫不全症（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）が起こる。その結果、Ｂリンパ球がほぼ完全に存在しない状態となり、あらゆるクラスの血清イムノグロブリンの著しい減少を引き起こす。これらの知見は、自己免疫疾患の場合の自己抗体の産生の調節におけるＢＴＫの重要な役割を支持するものである。
【０００４】
ＢＴＫは、多くのＢ細胞リンパ腫及び白血病で発現される。機能不全Ｂ細胞が重要な役割を持つ他の疾患は、Hendriks, et al., Nat. Rev. Cancer, 2014, 219-231に記載されているように、Ｂ細胞悪性疾患である。Ｂ細胞の増殖及びアポトーシスの調節について報告されているＢＴＫの役割は、Ｂ細胞リンパ腫の治療におけるＢＴＫ阻害剤の可能性を示している。ＢＴＫ阻害剤は、D’Cruz, et al., Oncotargets and Therapy 2013, 6, 161-176に記載されているように、これらの悪性疾患の多くの有望な治療薬として開発されている。国際特許出願公開番号：国際公開第２０１３／０１０８６８号は、治療薬に使用するための（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドを含むＢＴＫ阻害剤を開示している。
【０００５】
本発明は、結晶遊離塩基形態Ｉをはじめとする、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド（本明細書では式（１）と称される）の新規結晶固体形態の予想外の発見を含む。式（１）は、中でも、癌、炎症、免疫、及び自己免疫症の治療のための医薬組成物及び方法に有用なＢＴＫ阻害剤である。形態Ｉをはじめとする、本明細書に開示される式（１）の新規固体形態は、驚くべき、且つ有用な特性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供する。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θにピークを含み、さらに１０．９、１２．７、１３．４、１４．３、１４．９、及び１８．２°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θにピークを含み、さらに１０．９、１２．７、１３．４、１４．３、１４．９、及び１８．２°２θ±０．２°２θにピークを含み、さらには１１．３、１５．１、１５．７、１６．１、１７．３、１９．２、１９．４、１９．８、２０．７、２１．１、２１．４、２１．６、２１．９、２２．６、２３．３、２３．６、２４．９、２５．２、２５．４、２５．７、２６．１、２６．４、２６．８、２６．９、２７．７、２８．６、２９．１、２９．４、３０．１、３０．５、３１．７、３１．９、３２．２、３２．６、３３．１、３３．４、３４．５、３５．９、３６．１、３６．８、３７．４、３８．１、３８．９、及び３９．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ又は複数のピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、図１に示す代表的なＸ線粉末回析パターンと実質的に同じ透過型Ｘ線粉末回析パターンを特徴とする。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、１６２０、１６０９、１５４７、１５１４及び１４９５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、１６２０、１６０９、１５４７、１５１４及び１４９５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを含み、さらに１６８０、１５７４、１４５４、１４３３、１３５１、１３１２、１２５５、１２３２、１１８７、１０４６、９９５、７０６、４０６、及び２８０ｃｍ−１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つ又は複数のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、図２に示す代表的なラマンスペクトルと実質的に同じラマンスペクトルを特徴とする。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、１６２１、１６０８、１４０３、１３０３、及び７６４ｃｍ−１±４ｃｍ−１にピークを含む赤外（ＩＲ）スペクトルを特徴とする。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、１６２１、１６０８、１４０３、１３０３、及び７６４ｃｍ−１±４ｃｍ−１にピークを含み、さらに３３６７、３０８９、２２４６、１６８２、１５７４、１５１４、１５０４、１４５４、１４２８、１３４５、１２４８、１１９４、１１７７、１１４９、１１０９、１０４９、１０２３、１００３、９４７、９００、８５８、８４２、８１６、７３４、７２９、７０１、６８９、６６５、６２３、及び６１２ｃｍ−１±４ｃｍ−１からなる群から選択される１つ又は複数のピークを含む赤外（ＩＲ）スペクトルを特徴とする。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、図３に示す代表的なＩＲスペクトルと実質的に同じＩＲスペクトルを特徴とする。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基は、結晶構造中に水が存在しないことを特徴とする。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基と顆粒外在性（extragranular）酸味料を含む組成物を提供する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基と顆粒外在性酸味料を含む組成物を提供し、ここで、顆粒外在性酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸若しくはその塩、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、並びにこれらの組合せからなる群から選択される。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基と顆粒外在性酸味料を含む組成物を提供し、ここで、顆粒外在性酸味料は、約５重量％〜約３３重量％の濃度のアルギン酸、又はそのナトリウム若しくはカリウム塩である。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基と顆粒外在性酸味料を含む組成物を提供し、ここで、顆粒外在性酸味料は、約５重量％〜約３３重量％の濃度のアルギン酸、又はそのナトリウム若しくはカリウム塩であり、組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００２２】
一実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、これは、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉを含む治療有効量の組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、ここで、過剰増殖性疾患は、以下：慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ−ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨癌（例えば、転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫）、ウイルス誘導性頸癌（ヒトパピローマウイルス（papillomavirus））、鼻咽頭癌（エプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus））、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス（Kaposi’s sarcoma herpesvirus））、肝細胞癌（Ｂ型肝炎（hepatitis B）及びＣ型肝炎ウイルス（hepatitis C visuses））、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス−１（Human T-cell leukemia virus-1））、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、これは、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉを含む治療有効量の組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、ここで、過剰増殖性疾患は、以下：慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、これは、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉと顆粒外在性酸味料を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、ここで、過剰増殖性疾患は、以下：慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、これは、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉと顆粒外在性酸味料を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、さらに、治療有効量の胃酸抑制薬を哺乳動物に投与するステップを含む。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、これは、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉの結晶性フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、ゲンチジン酸塩、シュウ酸塩、又は硫酸塩を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、さらに、治療有効量の胃酸抑制薬を哺乳動物に投与するステップを含む。
【００２７】
以上の概要、並びに以下の本発明の詳細な説明は、添付の図面と一緒に読めば、さらによく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】式（１）の遊離塩基の形態Ｉ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１）の透過型ＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】式（１）の遊離塩基の形態Ｉのラマンスペクトルを示す。
【図３】式（１）の遊離塩基の形態Ｉの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図４】式（１）の遊離塩基の形態ＩＩの透過型ＰＸＲＤパターンを示す。
【図５】式（１）の遊離塩基の形態ＩＩのラマンスペクトルを示す。
【図６】式（１）の遊離塩基の形態ＩＩＩの透過型ＰＸＲＤパターンを示す。
【図７】式（１）の遊離塩基の形態ＩＩＩのラマンスペクトルを示す。
【図８】式（１）の遊離塩基の準安定形態ＩＶのＰＸＲＤパターンを示す。
【図９】式（１）の遊離塩基の準安定形態ＶのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１０】式（１）の遊離塩基の準安定形態ＶＩのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１１】式（１）の遊離塩基の準安定形態ＶＩＩのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１２】式（１）の遊離塩基の準安定形態ＶＩＩＩのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１３】非晶質式（１）のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１４】非晶質式（１）のラマンスペクトルを示す。
【図１５】式（１）のフマル酸塩の形態Ａの反射型ＰＸＲＤパターンを示す。
【図１６】式（１）のマレイン酸塩の形態Ａの反射型ＰＸＲＤパターンを示す。
【図１７】式（１）のリン酸塩の形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１８】式（１）のＬ−酒石酸塩の形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１９】アセトン−水から結晶化した式（１）（サンプルＳＰ２１１−ＣＩＴ−Ｐ４）のクエン酸塩の形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す。
【図２０】１−プロパノールから結晶化した式（１）（サンプルＳＰ２１１−ＣＩＴ−Ｐ６）のクエン酸塩の形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す。
【図２１】式（１）一水和物のゲンチジン酸塩の形態ＡのサンプルのＰＸＲＤパターンを示す。
【図２２】式（１）のシュウ酸塩の形態ＡのＰＸＲＤパターンを示す。
【図２３】式（１）の硫酸塩の形態ＡのサンプルのＰＸＲＤパターンを示す。
【図２４】計算ｐＨ値：２．２、６．１、及び１１．５に基づく式（１）の種（species）分布を示す。
【図２５】ＨＣｌ及び溶媒としてのバッファー溶液を用いた式（１）の遊離塩基（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１）のｐＨ依存性溶解度を示す。丸印は、第１の実験セットからの結果に対応し、菱形印は、第２の実験セットからの結果に対応する。
【図２６】式（１）のｐＨの関数としての種（species）分布及び溶解度を示す。
【図２７】アセトン（四角）、エタノール（点と線）、９６％エタノール（三角）、及び１−プロパノール（菱形）の式（１）の温度依存性溶解度を示す。縦線は、エタノールの沸騰温度を示す。
【図２８】式（１）遊離塩基の形態Ｉ及びＩＩの固有溶出速度の結果を示す。
【図２９】式（１）遊離塩基の形態Ｉ及びＩＩについてイヌ内の曝露データを示す。
【図３０】ｐＨ３．４での式（１）の製剤の溶出プロフィールの比較を示す。
【図３１】ｐＨ５．５での式（１）の製剤の溶出プロフィールの比較を示す。
【図３２】酸味料及び式（１）の４つの塩形態を含む式（１）の製剤で処置した条件付けイヌについてのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘの傾向を示す。液体カプセル（「ｌｉｑ  ｃａｐ」）（１００ｍｇ）は、固体形態との比較のために投与した。式（１）の形態Ｉの臨床製剤中の１００ｍｇ強度の固体カプセルは、胃内酸度を低下させるためのオメプラゾールによる毎日の処置前又は処置後にイヌに投与した。４日間のオメプラゾール（１０ｍｇ／日）投与の後、続く試験期間を実施し；オメプラゾール処置は、試験全体を通して継続した。式（１）の形態Ｉの酸味料製剤（「ＦＡ−３」）をＦ−１マレイン酸塩、Ｆ−１リン酸塩、Ｆ−１フマル酸塩、Ｆ−１酒石酸塩、並びに対照製剤（Ｆ−１遊離塩基及びＦ−２）と比較し、カプセル中の１００ｍｇ当量の遊離塩基として投与した。酸味料と一緒に、又は式（１）の塩形態を用いて製剤化した式（１）の形態Ｉの塩及びカプセルの曝露は、オメプラゾールの存在下の式（１）の曝露に比して増大した。
【図３３】イヌにおける式（１）の用量正規化ＡＵＣ及びＣｍａｘを示し、液体カプセル（「Ｌｉｑ  Ｃａｐｓ」）（ｎ＝２の平均）、製剤Ｆ−２（ｎ＝５の平均）、オメプラゾールを含む製剤Ｆ−２（「Ｆ−２／Ｏｍｅｐ」、式（１）の曝露の減少を示す）、並びにオメプラゾールの存在下で曝露を回復する本発明の５つの製剤：ＦＡ−３（酸味料を含む、「ＦＡ−３／Ｏｍｅｐ」）、Ｆ−１マレイン酸塩（「マレイン酸塩／Ｏｍｅｐ」）、Ｆ−１リン酸塩（「リン酸塩／Ｏｍｅｐ」）、Ｆ−１フマル酸塩（「フマル酸塩／Ｏｍｅｐ」）、及びＦ−１酒石酸塩（「酒石酸塩／Ｏｍｅｐ」）を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明するが、このような実施形態は、例としてのみ提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の実施に際して、記載される本発明の実施形態の様々な代替物が使用され得る。
【００３０】
定義
別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、その全体を本明細書に参照により組み込むものとする。
【００３１】
用語「固体形態」は、結晶性遊離塩基及び結晶塩をはじめとする、結晶性固体形態又は相を指し得る。
【００３２】
用語「同時投与」、「同時投与すること」、「と併用投与された」、及び「と併用投与すること」は、本明細書の用法では、２種以上の薬剤を被験者に投与して、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝物が、同時に被験者に存在するようにすることを包含する。同時投与は、別々の組成物を用いた同時投与、異なる時点で別々の組成物を用いた投与、又は２種以上の薬剤が存在する１組成物を用いた投与を含む。
【００３３】
用語「有効量」又は「治療有効量」は、限定されないが、疾患の治療などの意図される用途を実施する上で十分な量の本明細書に記載の組成物又は組成物の組合せを指す。治療有効量は、意図される用途（インビトロ若しくはインビボ）、又は治療対象の被験者及び病状（例えば、被験者の体重、年齢及び性別）、病状の重症度、投与様式などに応じて変動し得るが、これは、当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞に特定の応答（例えば、血小板粘着及び／又は細胞移動の低減）を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択された具体的な化合物、遵守される投与レジメン、当該化合物が、他の化合物と併用投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、及び化合物が運搬される物理的送達系に応じて変動し得る。
【００３４】
用語「ＱＤ」、「ｑｄ」、又は「ｑ．ｄ．」は、１日１回（quaque die）、１日につき１回、又は毎日１回を意味する。用語「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、又は「ｂ．ｉ．ｄ．」は、１日２回（bis in die）、１日につき２回、又は毎日２回を意味する。用語「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、又は「ｔ．ｉ．ｄ．」は、１日３回（ter in die）、１日につき３回、又は毎日３回を意味する。用語「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、又は「ｑ．ｉ．ｄ．」は、１日４回（quater in die）、１日につき４回、又は毎日４回を意味する。
【００３５】
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用されるとき、前述した治療利益及び／又は予防利益を包含する。予防効果は、疾患若しくは病状の出現を遅らせるか、又は排除すること、疾患若しくは病状の症状の発症を遅らせるか、又は排除すること、疾患若しくは病状の進行を遅らせるか、停止させるか、又は逆転させること、或いはそれらの任意の組合せを含む。
【００３６】
用語「薬学的に許容される塩」は、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、ゲンチジン酸塩、シュウ酸塩、及び硫酸塩対イオンをはじめとする、多様な有機及び無機対イオンから得られる塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。
【００３７】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を包含することが意図される。いずれかの従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、本発明の治療組成物でのその使用が考慮される。記載される組成物に補助的な活性成分を組み入れることもできる。
【００３８】
用語「インビボ（in vivo）」は、被験者の身体内で起こる事象を指す。
【００３９】
用語「インビトロ（in vitro）」は、被験者の身体外で起こる事象を指す。インビトロアッセイは、生存若しくは死滅細胞が使用される細胞アッセイを含み、インタクトな細胞が使用されない無細胞アッセイも包含し得る。
【００４０】
用語「顆粒外在性」は、顆粒の外部にあるが、顆粒内には含まれない物質、例えば、顆粒（造粒法により形成される多粒子成形体）に添加された物質及び顆粒と物理的に混合された物質を指す。
【００４１】
用語「顆粒内在性」は、顆粒（造粒法により形成される多粒子成形体）の内部にある物質を指す。顆粒は、湿式造粒法（すなわち、水分若しくは蒸気、熱、融解、凍結、フォーム、及びその他の製法を用いて調製する）又は乾式造粒法などの製法によって形成され得る。
【００４２】
用語「酸味料」は、酸度を高める物質を指す。
【００４３】
用語「透過」又は「透過法」は、粉末Ｘ線回析と共に使用されるとき、透過（デバイ・シェラー（Debye-Scherrer）としても知られる）型サンプリングモードを指す。用語「反射」又は「反射モード」は、粉末Ｘ線回析と共に使用されるとき、反射型（ブラッグ・ブレンタノ（Bragg-Brentano）としても知られる）サンプリングモードを指す。
【００４４】
別に記載のない限り、本明細書に描かれる化学構造は、同位体が濃縮された１つ又は複数の原子の存在下であることだけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、１つ又は複数の水素原子が、重水素若しくはトリチウムで置換されているか、又は１つ又は複数の炭素原子が、１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素で置換されている化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
本明細書で、範囲が、例えば、分子量又は化学式などの物理的若しくは化学的性質を表すために使用されるとき、範囲のあらゆる組合せ及び部分的組合せ並びにその中の具体的実施形態は、包含されることが意図される。用語「約」又は「およそ」の使用は、数値若しくは数値範囲に関するとき、示される数値若しくは数値範囲が、実験変動性内（又は統計的実験誤差内）の近似値であり、従って、数値若しくは数値範囲が、例えば、記載される数値若しくは数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得ることを意味する。用語「含む（こと）（comprising）」（並びに「含む（comprise）」又は「含む（comprises）」又は「有する（こと）（having）」又は「包含する（こと）（including）」などの関連用語）は、例えば、記載される特徴から「構成される」か、又は「ほぼ構成される」物質の任意の組成物、方法若しくはプロセスの実施形態などの実施形態を包含する。
【００４６】
「エナンチオマー純度」は、本明細書の用法では、他のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の、パーセンテージとして表現された相対量を指す。例えば、恐らく（Ｒ）−又は（Ｓ）−異性体構造を有し得る化合物が、ラセミ混合物として存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−異性体のいずれかに対して約５０％である。化合物が、他方に対して優勢な１異性体形態を有し、例えば、８０％（Ｓ）−異性体及び２０％（Ｒ）−異性体であれば、この化合物のエナンチオマー純度は、（Ｓ）−異性体形態に関して８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、限定されないが、キラル支持体を用いたクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光測定、限定されないが、キラル複合体を含有するランタニドなどのキラルシフト試薬若しくはパークル（Pirkle）試薬を用いた核磁気共鳴分光法、又はモッシャー試薬（Mosher’s acid）などのキラル化合物を用いた化合物の誘導体化に続くクロマトグラフィー若しくは核磁気共鳴分光法をはじめとする、様々な方法で決定することができる。
【００４７】
好ましい実施形態では、エナンチオマー濃縮組成物は、単位質量当たりの治療有用性に関して、その組成物のラセミ混合物よりも高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化をはじめとする、当業者には周知の方法によって、混合物から単離することができ；或いは、非対称合成によって、好ましいエナンチオマーを調製することもできる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962；及びEliel and Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994を参照されたい。
【００４８】
「エナンチオマー濃縮」及び「非ラセミ」は、本明細書の用法では、１つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中の同じエナンチオマーの量よりも高い（例えば、重量で１：１を超える）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー濃縮調製物とは、（Ｒ）−エナンチオマーに対して、少なくとも７５重量％、又は少なくとも８０重量％など、５０重量％超の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％を大幅に超えて、「実質的にエナンチオマー濃縮された」又は「実質的に非ラセミ」調製物を提供してもよく、これは、他のエナンチオマーに対して、少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％など、少なくとも約８５重量％の１エナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。用語「エナンチオマー純粋」又は「実質的にエナンチオマー純粋」は、少なくとも９８％の単一エナンチオマー及び２％未満の反対のエナンチオマーを含む組成物を指す。
【００４９】
「部分（Moiety）」は、１分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、１分子内に組み込まれているか、又は１分子に付加された化学的実体と認識される。
【００５０】
「互変異性体」は、互変異性化により相互変換する、構造的に個別の異性体である。「互変異性化」は、異性化の１形態であり、プロトロピック又はプロトン−シフト互変異性化を含み、これは、酸−塩基化学のサブセットとみなされる。「プロトロピック互変異性化」又は「プロトン−シフト互変異性化」には、結合順序の変化、多くの場合、隣接二重結合による単結合の交換を伴うプロトンの移動が起こる。互変異性化が可能である（例えば、溶液中）場合には、互変異性体の化学的均衡を達成することができる。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。別の互変異性化の例は、フェノール−ケト互変異性化である。様々な互変異性化状態の固体形態の形成は、「デスモトロピー」として知られ、このような形態は、「デスモトロープ」として知られる。
【００５１】
本発明の組成物は、式（１）の結晶形態も含み、こうした形態として、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、及び高次構造多形体、並びにそれらの混合物が挙げられる。「結晶形態」、「形態」、及び「多形体」は、特定の結晶形態が示されるのでない限り、化合物のあらゆる結晶形態を包含することが意図され、こうしたものとして、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、及び高次構造多形体、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００５２】
「溶媒和物」は、溶媒の１つ又は複数の分子と物理的に結合した化合物の結晶相を指す。水の１つ又は複数の分子と物理的に結合した化合物の結晶相は、「水和物」と呼ばれる。
【００５３】
「非晶形態」は、長距離結晶秩序が欠如した化合物、又は化合物の塩若しくは分子複合体の形態を指す。
【００５４】
結晶形態
一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド（式（１））の結晶固体形態を提供する。式（１）は、以下の化学構造を有する：
【化１】
2018522877.tif 000003
【００５５】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉは、（１）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、６．４、８．６、１０．５、１０．９、１１．３、１１．６、１２．７、１３．４、１４．３、１４．９、１５．１、１５．７、１６．１、１７．３、１８．２、１９．２、１９．４、１９．８、２０．７、２１．１、２１．４、２１．６、２１．９、２２．６、２３．３、２３．６、２４．９、２５．２、２５．４、２５．７、２６．１、２６．４、２６．８、２６．９、２７．７、２８．６、２９．１、２９．４、３０．１、３０．５、３１．７、３１．９、３２．２、３２．６、３３．１、３３．４、３４．５、３５．９、３６．１、３６．８、３７．４、３８．１、３８．９、及び３９．５からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；（２）ピーク位置をｃｍ−１±２ｃｍ−１で測定して、１６８０、１６２０、１６０９、１５７４、１５４７、１５１４、１４９５、１４５４、１４３３、１３５１、１３１２、１２５５、１２３２、１１８７、１０４６、９９５、７０６、４０６、及び２８０からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むラマンスペクトル；（３）ピークをｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３３６７、３０８９、２２４６、１６８２、１６２１、１６０８、１５７４、１５１４、１５０４、１４５４、１４２８、１４０３、１３４５、１３０３、１２４８、１１９４、１１７７、１１４９、１１０９、１０４９、１０２３、１００３、９４７、９００、８５８、８４２、８１６、７６４、７３４、７２９、７０１、６８９、６６５、６２３、及び６１２からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＩＲスペクトル；並びに（４）結晶構造中の水の非存在の少なくとも１つを特徴とする。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉは、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉは、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θのピーク、並びに１０．９、１２．７、１３．４、１４．３、１４．９、及び１８．２°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉは、図１のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とし、これは、透過モード又は反射モードを用いて測定され得る。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００５７】
測定条件（例えば、使用する装置、サンプル調製物又は計器）に応じて、１つ又は複数の誤差を有するＸ線粉末回析パターンを取得し得ることは、当該技術分野において公知である。特に、Ｘ線粉末回析パターンの強度は、測定条件及びサンプル調製物に応じて変動し得ることが一般的に知られている。例えば、Ｘ線粉末回析の当業者は、ピークの相対強度が、試験対象のサンプルの方位に応じて、さらには使用する計器のタイプ及び設定に基づいて変動し得ることを理解されよう。さらに、当業者は、反射の位置が、回析計内にサンプルが位置する厳密な高さ、サンプルの表面平面性、及び回析計のゼロ較正により影響され得ることを理解されよう。従って、当業者は、本明細書に示す回析パターンデータが絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書に開示するものと実質的に同じ粉末回析パターンをもたらすあらゆる結晶形態が、本開示の範囲に含まれることも理解されよう。さらなる情報については、Jenkins and Snyder, Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, 1996を参照されたい。
【００５８】
さらに、測定条件で変動し得るＩＲ及びラマンスペクトルが得られることも当該技術分野では公知である。計器、サンプリングモード（例えば、減衰全反射ＩＲサンプリング法対透過型ＩＲサンプリング法）、並びに計器の較正が、ピーク位置及び強度に影響を及ぼし得る。当業者は、本明細書に示すスペクトルが、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書に開示するものと実質的に同じスペクトルをもたらすあらゆる結晶形態が、本開示の範囲に含まれることも理解されよう。さらなる情報については、Colthup, et al., Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy, 3rd Ed, Academic Press, 1990を参照されたい。
【００５９】
結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基形態Ｉは、従来技術の非晶質（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基に対して、改善された化学的安定性及び大幅に低減した吸湿性をはじめとする、多くの驚くべき利点を提供する。本明細書に開示される（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの遊離塩基の他の新規の結晶形態に対して、形態Ｉは、改善された熱力学的安定性、より高速の溶解速度、胃環境内での改善された性能（より高いｐＨに変化した際の溶液からの沈殿の回避若しくは沈殿の低減など）、哺乳動物における改善された曝露、並びに患者に好適な完成製剤への薬物の製剤化のための優れた加工性をはじめとする、驚くべき利点をさらに提供する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩形態Ａは、（１）ピーク位置を°２θ±０．２°２θ内で測定して、４．９、５．４、７．０、９．８、１０．８、１１．５、１２．１、１４．１、１６．１、１６．６、１７．８、１８．５、１９．４、２０．３、２０．５、２１．９、２２．１、２２．５、２３．１、２４．０、２４．８、２６．６、２６．８、２７．３、及び２８．２からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；並びに（２）セスキ水和物とほぼ同等の式（１）に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩形態Ａは、４．９、５．４、７．０、１０．８、及び１１．５°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドフマル酸塩形態Ａは、図１５のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩形態Ａは、（１）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、５．３、９．８、１０．６、１１．６、１３．５、１３．８、１３．９、１４．３、１５．３、１５．６、１５．８、１５．９、１６．６、１７．４、１７．５、１８．７、１９．３、１９．６、１９．８、２０．０、２０．９、２１．３、２２．１、２２．３、２２．７、２３．２、２３．４、２３．７、２３．９、２４．５、２４．８、２５．２、２５．６、２６．１、２６．４、２６．９、２７．１、２７．６、２８．８、２９．５、３０．０、３０．３、３０．９、３１．５、３１．９、３２．５、３４．０、及び３５．１からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；並びに（２）一水和物とほぼ同等の式（１）に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩形態Ａは、５．３、９．８、１０．６、１１．６、及び１９．３°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドマレイン酸塩形態Ａは、図１６のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩形態Ａは、（１）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、４．５、６．０、７．２、１０．４、１２．０、１２．５、１３．１、１４．３、１５．５、１７．４、１８．０、１８．３、１８．９、１９．３、２０．２、２０．５、２０．９、２１．４、２１．９、２２．０、２２．６、２２．９、２３．１、２３．３、２４．２、２４．６、２５．０、２５．７、２６．２、２６．４、２６．９、２７．３、２７．５、２９．３、３０．０、３０．３、３０．５、３０．９、３１．２、３１．９、及び３５．７からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；並びに（２）二水和物とほぼ同等の式（１）に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩形態Ａは、４．５、６．０、１０．４、１２．０、及び１４．３°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドリン酸塩形態Ａは、図１７のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩形態Ａは、（１）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、４．６、５．５、７．２、９．３、１０．７、１０．９、１１．８、１４．３、１４．９、１６．４、１７．０、１７．７、１９．２、１９．４、１９．５、２０．３、２１．６、２２．４、２３．３、２３．８、２４．３、２４．５、２４．７、２５．１、２５．６、２６．８、２７．２、２７．８、２８．４、２８．７、２９．０、２９．５、３０．０、３０．９、３１．６、３２．１、３２．４、３３．０、３３．５、及び３３．９からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；並びに（２）セスキ水和物とほぼ同等の式（１）に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩形態Ａは、４．６、５．５、１０．９、１１．８、及び１４．９°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドＬ−酒石酸塩形態Ａは、図１８のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａは、（ａ）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、６．１、６．６、７．２、７．９、８．３、９．７、１０．８、１１．２、１２．２、１３．５、１４．１、１４．９、１５．９、１６．６、１７．５、１７．９、１８．３、１８．９、１９．５、２０．３、２１．５、２１．９、２２．７、２３．８、２４．４、２４．８、２６．１、２６．３、２７．２、２７．４、２７．９、及び２９．３からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；（ｂ）ピーク位置をｃｍ−１±２ｃｍ−１で測定して、３０６８、２９２１、２２３７、１６８２、１６１２、１５５１、１５０５、１４３６、１３３２、１３１３、１２４１、１１８８、９９３、及び７１２からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むラマンスペクトル；（ｃ）ピーク位置をｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３３９６、２２３４、１６７３、１６０６、１５３７、１４２８、１３０４、１２６４、１２００、１０９２、１００８、８９３、８６６、７７３、７３５、及び６９３からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＩＲスペクトル；並びに（ｄ）約０重量％〜約８重量％の濃度で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａは、（ａ）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、６．１、６．４、７．２、７．９、８．２、９．６、１０．９、１２．０、１３．４、１３．８、１４．０、１４．９、１５．５、１５．９、１６．４、１７．３、１７．５、１８．２、１８．６、１９．３、２０．１、２０．４、２１．４、２２．６、２３．２、２３．７、２４．３、２６．０、２７．０、２７．３、２７．８、及び２９．２からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；（ｂ）ピーク位置をｃｍ−１±２ｃｍ−１で測定して、３０５５、２９２０、２２３７、１６８５、１６１２、１５４９、１５０４、１４３６、１３３３、１３１３、１２８６、１２４０、１１���７、９９３、及び７１２からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むラマンスペクトル；（ｃ）ピークをｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３４０３、２９６０、２８７２、２２３３、１６７８、１６０８、１５８２、１５３８、１４３４、１４０３、１３５２、１３０２、１２５３、１２０１、１０９４、１０５５、１０１０、９６７、８９５、８１３、７７２、７５０、７３５、６９３、及び６１２からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＩＲスペクトル；並びに（４）約０重量％〜約８重量％の濃度の結晶構造中の水の存在の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａは、６．１、７．２、９．７、１１．１、及び１２．２°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａは、図１９のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａは、６．１、７．２、９．６、１０．９、及び１２．０°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドクエン酸塩形態Ａは、図２０のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａは、（ａ）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、４．６、８．２、９．０、９．７、１１．８、１２．９、１３．８、１４．５、１５．５、１６．６、１６．８、１８．４、１９．６、２０．５、２１．４、２４．１、２４．５、２５．５、２５．８、２６．０、２６．６、２６．９、２７．４、及び２９．８からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；（ｂ）ピーク位置をｃｍ−１±２ｃｍ−１で測定して、３０５７、２９１９、２２２３、１６８１、１６１３、１５７６、１５５２、１５１８、１４３７、１３３３、１３１２、１２２８、１１９２、１１５６、９９０、７１６、４８５、及び２５７からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むラマンスペクトル；（ｃ）ピーク位置をｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、２９５７、１６８２、１６６８、１６０２、１５７４、１５２３、１５０４、１４８１、１４２９、１３７７、１３４６、１３０２、１２７４、１２２８、１１５７、１０９２、１０１０、９３９、８９６、８６５、８２６、８１０、７７８、７４８、７３４、６８６、６６０、及び６１７からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＩＲスペクトル；並びに（ｄ）一水和物とほぼ同等の式（１）に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａは、４．６、９．０、１２．９、１３．８、及び１９．６°２θ±０．２°２θのピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａは、図２１のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドゲンチジン酸塩形態Ａは、（ａ）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、５．５、５．８、７．４、９．３、１１．０、１１．５、１２．７、１５．２、１６．５、１７．３、１８．５、１８．７、１９．１、１９．７、２０．２、２０．８、２２．０、２２．３３、２３．３２、２３．６、２４．８、２７．４．２８．６、２９．３、２９．６、３１．２、３３．１、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回析パターン；（ｂ）ピーク位置をｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３０７３、２９９２、２９５０、２９２２、２２４７、１６７１、１６１２、１５８４、１５５２、１５０４、１４６９、１４４０、１３３６、１３１１、１２７３、１２３５、１１９１、１１６２、１０９５、１０１２、８９７、７１８、６３３、４０９、３７０、２６３、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるピークを含むラマンスペクトル；（ｃ）ピーク位置をｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３４１９、２２４９、１６７０、１６１５、１５４４、１５０３、１４３８、１３９１、１３３４、１３０４、１２６２、１１９５、１１５１、１１２６、１０９３、１０１３、８９４、８７７、８２３、７８３、７６５、７３８、６５２、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるピークを含むＩＲスペクトル；並びに（ｄ）０重量％〜約９重量％の濃度で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａは、５．５、５．８、９．３、１１．５、及び１２．７°２θ±０．２°２θのピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａは、図２２のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド硫酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド硫酸塩を含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド硫酸塩は、（ａ）ピーク位置を°２θ±０．２°２θで測定して、４．６、５．０、８．０、９．０、９．８、１２．０、１２．７、１３．２、１４．６、１５．０、１５．６、１６．２、１７．５、１８．０、１９．８、２０．２、２１．９、２３．８、２４．４、２４．９、２５．７、２６．０、２７．２、２９．５、３０．４、３１．６、及び３２．５からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回析パターン；（ｂ）ピーク位置をｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３１１５、２９７７、２９２６、２２２４、１６７５、１６１１、１５３７、１４９８、１４４９、１４０９、１３６１、１３２７、１３１０、１２８８、１２４３、１１９８、１１５５、１０４２、１００９、９７８、９４８、９０６、８４９、７７１、７１３、６５２、６３２、４６４、３７０、及び２５４からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むラマンスペクトル；（ｃ）ピーク位置をｃｍ−１±４ｃｍ−１で測定して、３４３０、３１０１、３０２９、２２２５、１６６７、１６３３、１６１５、１５９８、１５６３、１５５７、１５０８、１４２８、１３５０、１３２８、１３０８、１２７６、１２２５、１０８８、１０３６、１０１８、９２５、８９１、８４８、８１６、７８３、７３６、７２３、６９４、及び６１２からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＩＲスペクトル；並びに（ｄ）約２．５重量％〜約１２．５重量％の濃度で結晶構造中に存在する水の少なくとも１つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａは、４．６、９．０、９．８、１７．５、及び１８．０°２θ±０．２°２θのピークを含むＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａを含む組成物を提供し、ここで、結晶性（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドシュウ酸塩形態Ａは、図２３のＸ線粉末回析パターンと実質的に一致するＸ線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのＸ線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
【００６８】
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、式（１）のＢＴＫ阻害剤の遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式（１）の遊離塩基の結晶性溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式（１）のＢＴＫ阻害剤の遊離塩基の結晶性水和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式（１）の結晶塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式（１）の遊離塩基の形態Ｉを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
本医薬組成物は、典型的に、活性成分、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体として、治療有効量の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態を提供するように製剤化される。所望されれば、医薬組成物は、その薬学的に許容される塩と、並びに、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、又は助剤をはじめとする、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体を含有する。医薬組成物はまた、式（１）のＢＴＫ阻害剤の曝露時の胃酸抑制薬の影響を低減若しくは解消するために、本明細書記載されるように、酸味料を含有してもよい。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物に付与される式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、若しくは０．００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ未満である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物に提供される式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、若しくは０．００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ超である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約％２５、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、若しくは約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲にある。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲にある。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７４】
一部の実施形態では、本発明の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の量は、独立に、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ又は０．０００１ｇ以下である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の量は、独立に、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、又は３ｇ超である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７６】
本発明の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の各々は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療の場合、用量は、独立に、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇの範囲であり、１日当たり１〜５０ｍｇ、１日当たり２〜４０ｍｇ、１日当たり５〜２５ｍｇは、使用され得る用量の例である。厳密な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療対象の被験者の性別及び年齢、治療対象の被験者の体重、並びに担当医師の選択及び経験に応じて変動する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７７】
選択される実施形態では、本発明は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、経口投与に好適な医薬品添加剤を含有する経口投与のための医薬組成物を提供する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７８】
選択される実施形態では、本発明は、以下：（ｉ）有効量の式（１）のＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）経口投与に好適な医薬品添加剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。選択される実施形態では、組成物は、さらに、（ｉｉｉ）有効量の別の医薬成分も含有する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式（１）の固体形態も、遊離塩基の形態Ｉである。
【００７９】
選択される実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、サシェ剤、又は錠剤、又は液体若しくはアエロゾルスプレーといった個別剤形として提供することができ、これらは各々、粉末若しくは顆粒、溶液、又は水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油形エマルション、又は油中水形エマルションの形態で予定量の活性成分を含有する。本発明の医薬組成物はまた、再構成のための粉末、経口摂取のための粉末、瓶（瓶内の粉末若しくは液体など）、口腔内崩壊フィルム剤、トローチ、ペースト、チューブ、ガム、及びパックも含む。こうした剤形は、調剤方法のいずれによって調製してもよいが、全ての方法が、１つ又は複数の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させるステップを含んでいる。一般に、液体担体若しくは微粉砕固体担体又はその両方と、活性成分を均質且つ入念に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形態に造形することによって組成物は調製される。例えば、錠剤は、任意選択で、１種又は複数種の補助成分と一緒に、圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で、粉末若しくは顆粒などの自由流動形態の活性成分を、限定されないが、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性剤若しくは分散剤などの賦形剤と混合して、好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。
【００８０】
水は、一部の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、さらに無水医薬組成物及び剤形も包含する。例えば、貯蔵寿命又は時間経過による製剤の安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、製剤分野では水（例えば、５％）を添加してもよい。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形は、製造、パッケージング、及び／又は貯蔵中に、水分及び／又は湿気との実質的な接触が予想される場合に、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように、調製及び貯蔵することができる。従って、無水組成物は、それらを好適な医薬品キットに収容することができるように、水への曝露を防止することが知られる材料を用いてパッケージングしてもよい。好適なパッケージングの例として、限定されないが、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【００８１】
式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の各々は、従来の化合技術に従って、医薬担体と入念に混合して、結合することができる。担体は、投与に望まれる調製の形態に応じて、非常に多様な形態を取り得る。経口剤形用の組成物を調製する場合、通常の医薬媒体のいずれを担体として、例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、及びエリキシルなど）、又はエアロゾルの場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、防腐剤、着色料などの担体を使用してもよく、又は経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体を使用してもよく、一部の実施形態では、ラクトースを使用しない。例えば、好適な担体は、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤を含む。所望であれば、標準的水性又は非水性技術で錠剤をコーティングすることができる。
【００８２】
医薬組成物及び剤形で使用するのに好適な結合剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若しくはその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカンス、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８３】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形で使用するのに好適な充填剤の例として、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒若しくは粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用され得る。崩壊剤が多すぎると、瓶の中で崩壊する錠剤を生成しかねない。少なすぎると、崩壊が起こるのに不十分となって、剤形から活性成分の放出速度及び程度を変化させる恐れがある。従って、活性成分の放出を有害に変化させるほど少なすぎず且つ多すぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与方法に基づいて変動し得るが、当業者には容易に識別可能であろう。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物に使用してよい。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８５】
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、光鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、又はそれらの混合物が挙げられる。別の潤滑剤としては、例えばシロイド（syloid）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、ケイ化微結晶性セルロース、又はそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、任意選択で、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
【００８６】
経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望される場合、含有させる必須活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味料若しくは風味剤、着色料若しくは染料、並びに所望されれば、乳化剤及び／又は懸濁剤と合わせてもよい。
【００８７】
錠剤は、コーティングしないか、又は公知の技術によってコーティングして、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせてもよく、これによってより長時間にわたり持続的な作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。また、経口用の製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸化若しくはカオリンなどと混合された硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブオイルなどと混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８８】
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用することができる界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性活性剤、及びそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよいし、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよいし、又は少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
【００８９】
非イオン性両親媒性化合物の相対親水性及び疎水性を特性決定するために使用される経験的パラメータは、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほど、親油性又は疎水性になるため、油への溶解度が高いのに対し、ＨＬＢ値が高い界面活性剤ほど、親水性になるため、水溶液への溶解度が高くなる。親水性界面活性剤は、概して、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物、並びに一般にＨＬＢ尺度が適用不可能なアニオン性、カチオン性、若しくは双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下の化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、製薬用及び化粧品用エマルションの製剤化を可能にするために一般的に使用される大まかな基準に過ぎない。
【００９０】
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水添レシチン；リゾレシチン及び水添リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リソリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（acylactylates）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００９１】
前述のグループにおいて、イオン性界面活性剤は、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（acylactylates）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００９２】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにそれらの塩及び混合物のイオン化された形態であってもよい。
【００９３】
親水性の非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油及び水添植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又はサッカリドであってもよい。
【００９４】
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられる。
【００９５】
適切な親油性界面活性剤としては、例示に過ぎないが、以下：脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体、並びにポリオールと、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。このグループ内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含むか、又はポリオールと、植物油、水添植物油及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【００９６】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にするために、並びに本発明の化合物の沈殿を最小化するために、可溶化剤を含んでもよい。このことは、非経口用の組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要となりうる。可溶化剤は、親水性薬物及び／もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解度を高めるために、又は組成物を安定もしくは均一な溶液又は分散液として維持するために、添加してもよい。
【００９７】
適切な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下：アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧなどの約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミド並びに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体などのエステル；並びに当該技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水が挙げられる。
【００９８】
可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【００９９】
含有させることができる可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定することができ、この量は、当業者が容易に決定することができる。いくつかの状況においては、例えば、薬物の濃度を最大にするために、生物学的に許容される量を過度に超える量の可溶化剤を含有させることが有利である場合もあり、こうした場合、過度の可溶化剤は、患者に組成物を提供する前に、従来技術、例えば、蒸留又は蒸発などにより除去する。従って、存在する場合には、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤とを組み合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大で約２００重量％の重量比であってよい。所望されれば、非常に少量の可溶化剤、例えば、５％、２％、１％又はより少量の可溶化剤を使用してもよい。典型的には、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より典型的には、約５重量％〜約２５重量％の量で存在させることができる。
【０１００】
組成物には、さらに１種又は複数種の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を含有させることができる。そのような添加物及び賦形剤としては、限定されないが、脱粘着剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（tonicifier）、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
さらに、処理を容易にするために、安定性を向上させるために、又は他の理由のために、酸又は塩基を医薬組成物に組み入れることもできる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト（hydrocalcite）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。さらに、薬学的に許容される酸の塩、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の好都合且つ薬学的に許容されるカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属であってよい。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを挙げることができる
【０１０２】
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、及び尿酸などが挙げられる。
【０１０３】
投与量及び投与レジメン
投与される式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態又は式（１）の遊離塩基の形態Ｉの量は、治療対象の哺乳動物、障害又は病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態及び処方医師の判断に応じて変動し得る。しかし、有効投与量は、単回又は分割用量で、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、例えば、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５〜７ｇ／日、例えば約０．０５〜２．５ｇ／日の量となる。いくつかの事例では、前述の範囲の下限を下回る投与量が、適切な量を超える場合もあれば、別の事例では、例えば、より多量の用量を、終日投与のために複数の小用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく使用される場合もある。
【０１０４】
選択される実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、単回用量で投与される。典型的に、このような投与は、活性医薬成分を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によって行われ得る。しかし、必要に応じて他の経路を使用してもよい。また、急性の病状の治療のために、単回用量の式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態を用いてもよい。
【０１０５】
選択される実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、複数回用量で投与される。投与は、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回以上であってもよい。投与は、１ヵ月に約１回、２週間に１回、週１回、又は２日に１回であってもよい。他の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、１日約１回から１日約６回まで投与される。別の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の投与は、約７日未満にわたって継続される。また別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヵ月、６ヵ月、又は１年超にわたって継続される。いくつかの事例では、連続的投与が達成され、必要である限り維持される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１０６】
本発明の活性医薬成分の投与は、必要な限り継続され得る。選択される実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日超にわたって投与される。一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満にわたって投与される。選択される実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、例えば、効果が長期にわたる治療のために、長期にわたって継続的に投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１０７】
一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の有効投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、又は約１９８ｍｇ〜約２０２ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の有効投与量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の有効投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１０８】
一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４．３ｍ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、又は約２．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲である。一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の有効投与量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、又は約３．６ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は遊離塩基の形態Ｉである。
【０１０９】
一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、毎日１回（ＱＤ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、及び５００ｍｇなど、毎日１回（ＱＤ）１０〜４００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１１０】
一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇＢＩＤなど、１０〜４００ｍｇＢＩＤの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１１１】
一部の実施形態では、式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、及び５００ｍｇＴＩＤなど、１０〜４００ｍｇＴＩＤの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１１２】
式（１）のＢＴＫ阻害剤の固体形態の有効投与量は、直腸、口腔内、鼻内及び経皮経路など、類似の有用性を有する活性医薬成分の容認される投与法のいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、又は吸入剤により、単回若しくは複数回用量のいずれで投与してもよい。
【０１１３】
胃酸抑制薬の作用を解消するための医薬組成物
本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、胃酸抑制薬の作用を解消することができる。胃酸抑制薬は、哺乳動物における弱酸性薬物（例えば、式（１）の遊離塩基）の曝露を大幅に制限することができる。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4065。胃酸抑制薬は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなど；Ｈ２受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなど；並びに制酸剤、例えば、重炭酸塩、炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの水酸化物、並びに制酸剤と胃液分泌機構をターゲッティングする薬剤との混合物が挙げられる。胃酸抑制薬の影響の解消は、癌、炎症性疾患、免疫疾患、及び自己免疫疾患の患者が、一般に、その病状に伴うことが多い胃刺激症状のために胃酸抑制薬を同時投与されることから、そうした患者の治療において重要な課題である。胃酸抑制薬は、北米及び西欧において最も一般的に処方される。最近承認された経口癌治療薬は、ｐＨ依存性溶解度を有するため、胃酸抑制薬と薬物同士の相互作用を招き得る。癌患者の場合、全患者の２０〜３３％が、何らかの形態の胃酸抑制薬を使用していると推定される。膵臓癌又は消化器癌などの特定の癌の場合、胃酸抑制薬の使用は、患者の６０〜８０％と高い。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
【０１１４】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid NFとしても知られる)、Carbomer 941（ポリアクリル酸）、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）なる群から選択される酸味料を含む。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。一実施形態では、酸味料は、顆粒外在性である。一実施形態では、酸味料は、顆粒内在性である。
【０１１５】
アルギン酸は、β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）が１−４グリコシド結合により連結された多糖コポリマーである。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、０．１〜０．５、０．２〜０．６、０．３〜０．７、０．４〜０．８、０．５〜０．９、０．６〜１．０、０．７〜１．１、０．８〜１．２、０．９〜１．３、１．０〜１．４、１．１〜１．５、１．２〜１．６、１．３〜１．７、１．４〜１．８、１．５〜１．９、１．６〜２．０、１．７〜２．１、１．８〜２．２、１．９〜２．３、２．０〜２．４、及び２．１〜２．５からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を示す。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、０．５未満、１．０未満、１．５未満、２．０未満、及び２．５未満からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を示す。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、０．５超、１．０超、１．５超、２．０超、及び２．５超からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を示す。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、及び２．５からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を示す。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。Ｍ／Ｇ比、並びにＭ及びＧ基の画分、ＭＭ及びＧＧ「二酸」、「三酸」の画分（例えば、ＭＧＧ）、並びにＭ及びＧ基のより大きな配列の画分は、磁気共鳴（ＮＭＲ）分光（消化を含む、又は含まない）、及び質量分析をはじめとする、当業者には周知の方法によって決定され得る。Larsen, et al., Carbohydr. Res., 2003, 338, 2325-2336。
【０１１６】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：１％〜５％、５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：１％〜５％、５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、及び３０％〜３５％からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１１７】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、及び３５％未満からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、及び３５％未満からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１１８】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、及び３５％超からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、及び３５％超からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１１９】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、及び約４０％からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と、以下：約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、及び約４０％からなる群から選択される濃度（％質量）の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１２０】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、及びカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、並びにこれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約１５重量％〜約３３重量％の濃度のフマル酸である。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約１５重量％〜約３３重量％の濃度のアルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム）である。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約２５重量％〜約３３重量％の濃度のＬ−酒石酸である。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約２０重量％〜約５０重量％の濃度のアスコルビン酸及び約２．５重量％〜約１０重量％の濃度のカルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）である。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約５重量％〜約１５重量％の濃度のフマル酸及び約１５重量％〜約３３重量％の濃度のアルギン酸又はその塩である。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約５重量％〜約１５重量％の濃度のＬ−酒石酸及び約１５重量％〜約３３重量％の濃度のアルギン酸である。
【０１２１】
一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と酸味料を含み、ここで、酸味料は、以下：フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、及び硫酸からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、式（１）のＢＴＫ阻害剤と酸味料を含み、ここで、酸味料は、以下：フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、及び硫酸からなる群から選択され、酸味料は、式（１）の単結晶相中に含まれる塩対イオンである。
【０１２２】
一実施形態では、酸味料に加えて、医薬組成物は、酸性微小環境に対する式（１）の曝露を延長させるための賦形剤を含む。一実施形態では、この賦形剤は、天然、合成又は半合成起源のポリマーである。ポリマーは、酸性、アニオン、又は非イオン性モノマー、オリゴマー若しくはポリマー又は酸性、アニオン性及び非イオン性モノマー若しくはコポリマーの混合物を含有してもよい。一態様では、賦形剤は、以下：ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸トコフェロールポリエチレンオキシド（コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール、ＴＰＧＳ、若しくはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルアクリレート、エチルアクリレート、アクリル酸メチル及びエチルのコポリマー、酢酸／コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、トウモロコシデンプン、エンドウ豆デンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン及びポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドコポリマーからなる群から選択される。また、適用可能であれば、前述したポリマーのコポリマーを用いてもよい。コポリマーは、ブロック、分岐状又は末端コポリマーであってもよい。一実施形態では、ポリマーは、溶解を延長させるか、又は全溶解を増加するために、医薬組成物の崩壊、溶解、及び侵食を阻害する膨潤、結合、又はゲル化特性を呈する。一実施形態では、ポリマーの含有によって、酸味料単独の使用中に、溶出速度及び程度が増大する。膨潤、結合、又はゲル化特性は、一実施形態では、ｐＨ依存性であり、ここで、ポリマーは、あるｐＨ又はｐＨ範囲で、別のｐＨとは異なるように、膨潤、結合、若しくはゲル化する。一実施形態では、これは、高いｐＨよりも低いｐＨの方が溶解を低減させるか、又はその反対であってもよい。別の実施形態では、これは、酸性、中性又は塩基性ｐＨで、同様の式Ｉの溶解をもたらす。これによって、胃内ｐＨとは独立に同様の血漿曝露が達成される。
【０１２３】
１種又は複数種の膨潤、ゲル化、又は結合賦形剤を含有する製剤の溶解プロフィールは、１つ又は複数のｐＨ値でゼロ、１次、２次の差異速度順、又は異なるｐＨ値で異なる速度順の混合を示し得る。一実施形態では、医薬組成物は、溶解による哺乳動物の消化管中に定レベルの薬物を供給する。式（１）が吸収されると、これは、ある期間にわたり持続的な血漿レベルの薬物を達成し、ｔｍａｘを遅延させ、式（１）の即放性製剤の同等用量のｃｍａｘを低減する。別の実施形態では、これによって、胃内ｐＨとは関係なく、哺乳動物内の同様の曝露が達成される。
【０１２４】
固体腫瘍癌、悪性血液疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫疾患、及びその他の疾患を治療する方法
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患を治療する方法に使用することができる。好ましい実施形態では、これらは、過剰増殖性疾患の治療に使用される。これらの組成物は、本明細書及び以下のパラグラフに記載されるような他の疾患を治療するのにも使用され得る。
【０１２５】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載するように、式（１）の遊離塩基の形態Ｉをはじめとする、治療有効量の式（１）の結晶塩形態、又は式（１）の結晶塩形態を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は癌である。好ましい実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症なる群から選択される。好ましい実施形態では、癌は、以下：非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨癌（例えば、転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、子宮頸癌などのウイルス誘導性頸癌（ヒトパピローマウイルス（papillomavirus））、Ｂ細胞増殖性疾患及び鼻咽頭癌（エプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus））、カポジ肉腫及び原発性滲出性リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス（Kaposi’s sarcoma herpesvirus））、肝細胞癌（Ｂ型肝炎（hepatitis B）及びＣ型肝炎ウイルス（hepatitis C viruses））、並びにＴ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス−１（Human T-cell leukemia virus-1））、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞症からなる群から選択される。選択される実施形態では、本方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺状態（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性疾患の治療に関する。一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、炎症性、免疫、又は自己免疫疾患である。一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫及び黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの方法は、哺乳動物に胃酸抑制薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、胃酸抑制薬は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラ��ールなど；Ｈ２受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなど；並びに制酸剤、例えば、重炭酸塩、炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの水酸化物からなる群から選択される。
【０１２６】
一部の実施形態では、本発明は、胸腺癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌、口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、ＰＮＳ癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、ウイルス誘導性頸癌、並びに類表皮癌などの癌の治療に使用される、本明細書に記載の式（１）の固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性疾患の治療のための、本明細書に記載される式（１）の固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ−ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、又は肥満細胞症などの疾患の治療に使用される、本明細書に記載の式（１）の固体形態の医薬組成物を提供する。本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、並びに血管腫として発現し得る、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する疾患の治療に使用するための組成物も提供する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１２７】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（１）の固体形態を含む組成物で、固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭部及び頸部癌などの扁平上皮癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（１）の固体形態と、以下：ベンダムスチン、ベネトクラクス、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オブヌツズマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びアテゾリツマブからなる群から選択される第２の薬剤との併用を用いて、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭部及び頸部癌、並びに大腸癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＢＴＫ阻害剤と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オブヌツズマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びアテゾリツマブとの併用を用いて、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭部及び頸部癌、並びに大腸癌を治療する方法を提供し、ここで、ＢＴＫ阻害剤は、本明細書に記載の式（１）の固体形態である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１２８】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（１）の固体形態を含む組成物で、哺乳動物における炎症性、免疫、又は自己免疫疾患を治療する方法に関する。選択される実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（１）の固体形態を含む組成物を用いて疾患を治療する方法にも関し、ここで、疾患は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫及び黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１２９】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（１）の固体形態を含む組成物で、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、過剰増殖性疾患は、以下：慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症からなる群から選択されるＢ細胞性血液悪性疾患である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（１）の固体形態を含む組成物で、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、過剰増殖性疾患は、以下：慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）サブタイプなど）、濾胞中心リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、無痛性ホジキンリンパ腫、及び成熟型Ｂ細胞ＡＬＬからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式（１）の固体形態は、遊離塩基の形態Ｉである。
【０１３０】
一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、ＣＬＬのサブタイプである。いくつかのＣＬＬのサブタイプが特性決定されている。ＣＬＬは、多くの場合、白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶＨ）突然変異状態について分類される。R. N. Damle, et al., Blood 1999, 94, 1840-47；T. J. Hamblin, et al., Blood 1999, 94, 1848-54。ＩｇＶＨ突然変異を有する患者は、一般に、ＩｇＶＨ突然変異のない患者より長く生存する。ＣＬＬを特性決定するために、ＺＡＰ７０発現（陽性又は陰性）も使用される。L. Z. Rassenti, et al., N. Engl. J. Med. 2004, 351, 393-901。例えば、パイロシーケンシングによって、ＣｐＧ３でのＺＡＰ−７０のメチル化も、ＣＬＬの特性決定に使用される。R. Claus, et al., J. Clin. Oncol. 2012. 30, 2483-91；J. A. Woyach, et al., Blood 2014, 123, 1810-17。ＣＬＬはまた、Binet又はRai基準に基づく病期によって分類される。J. L. Binet, et al., Cancer 1977, 40, 8550-64；K. R. Rai, T. Han, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1990, 4, 447-56。１１ｑ欠失、１３ｑ欠失、及び１７ｐ欠失などの他の一般的な突然変異を、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの公知の技術を用いて評価することができる。一実施形態では、本発明は、ヒトのＣＬＬを治療する方法に関し、ここで、ＣＬＬは、ＩｇＶＨ突然変異陰性ＣＬＬ、ＺＡＰ−７０陽性ＣＬＬ、ＣｐＧ３ＣＬＬでメチル化されたＺＡＰ−７０、ＣＤ３８陽性ＣＬＬ、１７ｐ１３．１（１７ｐ）欠失を特徴とする慢性リンパ球性白血病、１１ｑ２２．３（１１ｑ）欠失を特徴とするＣＬＬからなる群から選択される。
【０１３１】
一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、ＣＬＬが、リヒタートランスフォーメーション（Richter’s transformation）を受けているＣＬＬである。リヒタートランスフォーメーション（リヒター症候群としても知られる）を評価する方法は、Jian and O’Brien, Oncoloty, 2012, 26, 1146-52に記載されている。リヒタートランスフォーメーションは、患者の５〜１０％に認められるＣＬＬのサブタイプである。これは、ＣＬＬからの攻撃性リンパ腫の発生を含み、一般に予後が不良である。
【０１３２】
一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、患者のＣＬＬ又はＳＬＬであり、この場合、患者は、リンパ球増殖症に対し感受性である。一実施形態では、本発明は、患者のＣＬＬ又はＳＬＬを治療する方法に関し、ここで、患者は、以下：ウイルス感染、細菌感染、原生物感染、又は脾臓摘出状態からなる群から選択される障害に起因するリンパ球増殖症を呈示する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのウイルス感染は、以下：伝染性単核球症、肝炎、及びサイトメガロウイルスからなる群から選択される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの細菌感染は、以下：百日咳、結核、及びブルセラ症からなる群から選択される。
【実施例】
【０１３３】
実施例１．（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド（遊離塩基）結晶性無水物の形態Ｉ
実施例１．１．形態Ｉ結晶性無水物の調製
非晶質（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドを入力として用いて、結晶化試験を実施した。このバッチの非晶質性は、ＰＸＲＤによって確認した。冷却結晶化実験の場合、２５ｍｇの非晶質式（１）を３００μＬの溶媒に溶解させ、５℃／時間の速度で６０℃に加熱し、その温度で１時間保持した後、同じ速度で５℃まで冷却した。スラリー実験の場合には、２５ｍｇの非晶質式（１）を１５０μＬの溶媒に２０℃で３日かけて懸濁させた。全ての固体をＰＸＲＤ分析のために単離した。溶媒を真空下（２００ｍバール）で蒸発させると、透明な溶液が得られた。結果を表１にまとめる。
【０１３４】
【表１】
2018522877.tif 000004
【０１３５】
【表２】
2018522877.tif 000005
【０１３６】
【表３】
2018522877.tif 000006
【０１３７】
結果は、固体が得られるとき、ほとんどの溶媒から式（１）の非晶形態が得られることと、形態Ｉは、結晶化するのが難しいが、非常に限定された１組の溶媒から、特にｎ−ヘプタン（例えば、アセトン）を含む特定の混合物中で調製され得ることを示している。形態Ｉは、６０ｇスケールをはじめとする、より大きなスケールで、エタノールから結晶化又は再結晶化され得る。
【０１３８】
表２に示す溶媒中の式（１）の透明な溶液中に、晶出まで貧溶媒を段階的に添加することにより、貧溶媒添加実験を実施した。これらの結果も、やはり結晶性式（１）を調製する上での難しさを明らかにする。
【０１３９】
【表４】
2018522877.tif 000007
【０１４０】
実施例１．２．形態Ｉ結晶性無水物の物理的特性決定
以下：透過型ＰＸＲＤ（図１）、ラマン（図２）及びＩＲ分光法（図３）、形態Ｉの溶解後の溶液ＮＭＲ分光法、ＴＧ−ＦＴＩＲ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、半定量的溶解度試験、及び動的水蒸気吸収（Dynamic vapor sorption）（ＤＶＳ：重力測定水蒸気吸収又はＧＶＳとしても知られる）を含む様々な技術を用いて、メタノールの存在下のアセトンからの結晶化により生成した式（１）の遊離塩基の形態Ｉの特性決定を実施した（本明細書ではサンプルＰＰ５０２−Ｐ１と呼ぶ）。
【０１４１】
Mythen1K Detector及びＣｕ−Ｋα１線源を備え、以下：４０ｋＶ管電圧及び４０ｍＡ管電流の標準条件で作動する、Stoe Stadi P高精度複円測角器；カーブドＧｅモノクロメータ；０．０２°２θステップサイズ；４８秒ステップ時間、１．５〜５０．５°２θ走査範囲；並びに１°２θ検出器ステップでのステップ走査を含む検出器モードを用いて、形態Ｉの透過型ＰＸＲＤパターンを取得した。サンプルは、１０〜２０ｍｇの材料をStoe透過サンプルホルダー内の２つの酢酸塩ホイルの間に配置することによって調製し、これを測定中回転させた。Stoe Stadi回析計を用いた測定値は、透過（Debye-Scherrer)モードで取得した。この計器は、反射（Bragg-Brentano)モードでも作動させることができる。
【０１４２】
図１は、透過幾何学を用いて測定された形態ＩのＰＸＲＤパターンを示す。図１のＰＸＲＤパターンでは、以下のピークが同定された：６．４、８．７、１０．５、１１．０、１１．４、１１．６、１２．８、１３．５、１４．３、１４．９、１５．１、１５．５、１５．７、１６．１、１７．３、１８．２、１９．１、１９．２、１９．５、１９．８、２０．６、２０．８、２１．２、２１．４、２１．６、２２．０、２２．２、２２．３、２２．６、２２．８、２３．３、２３．７、２４．９、２５．２、２５．４、２５．８、２６．１、２６．５、２６．８、２７．０、２７．１、２７．７、２８．７、２９．２、２９．９、３０．５、３１．７、３２．０、３２．６、３３．１、３３．２、３３．５、３４．５、及び３５．１°２θ±０．２°２θ。形態Ｉは、６．４、８．６、１０．５、１１．６、及び１５．７°２θ±０．２°２θに特有のピーク（他の形態と比較して）を示し、１０．９、１２．７、１３．４、１４．３、１４．９、及び１８．２θ±０．２°２θに別の特有のピーク（他の形態と比較して）を示す。形態Ｉ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１）の偏光顕微鏡画像に観察される複屈折と共に、図１のＰＸＲＤパターンは、式（１）の形態Ｉの無水物が結晶性であることを示している。
【０１４３】
また、第２の計器、すなわち、LynxEye検出器を備え、Bragg-Bretano反射幾何学モードで作動するBruker D8 Advance粉末Ｘ線回析計を用いて、反射型ＰＸＲＤ測定も実施した。２θ値は、概して±０．２°の誤差内まで正確である。サンプルは、一般に、平面を得るために若干の圧力を適用する以外は特に処理することなく調製した。サンプルは、別に注記しない限り、被覆せずに測定した。操作条件は、４０ｋＶ管電圧及び４０ｍＡ電流を含んだ。可変発散スリットを３°窓で使用した。ステップサイズは、０．０２°２θで、ステップ時間は、３７秒であった。測定中、サンプルを０．５ｒｐｓで回転させた。較正したら、形態Ｉの反射モードＰＸＲＤパターンを形態Ｉの透過モードＰＸＲＤパターンと比較してよいが、当業者であれば、回析パターンが、本明細書に記載されるように、特に、ピーク強度に関して、変動し得ることは理解されよう。
【０１４４】
式（１）の形態Ｉの反射型ＰＸＲＤパターンを測定し、反射型ＰＸＲＤパターンに以下のピークが同定された：６．３６、８．６０、１０．５０、１０．９０、１１．３２、１１．５７、１２．７３、１３．４、１４．２７、１４．８６、１５．０８、１５．６６、１６．０９、１７．２８、１８．１７、１９．１５、１９．３９、１９．７６、２０．７０、２１．１０、２１．３６、２１．５６、２１．９４、２２．５９、２３．３、２３．６３、２４．８７、２５．１９、２５．３７、２５．７２、２６．０５、２６．４２、２６．７７、２６．９３、２７．６８、２８．６２、２９．１１、２９．４２、３０．１４、３０．４９、３１．６９、３１．９０、３２．２２、３２．５７、３３．０５、３３．３９、３４．４５、３５．８７、３６．０９、３６．８０、３７．４２、３８．０８、３８．８６、及び３９．５４°２θ±０．２０°２θ。
【０１４５】
液体窒素冷却ゲルマニウム検出器と、近ＩＲ  Ｎｄ：ＹＡＧレーザを備え、１００ｍＷの電源設定にて１０６４ｎｍで作動するBruker RFS 100 FT-Raman分光光度計を用いて、形態Ｉのフーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルを取得した。スペクトルは、３５００〜５０ｃｍ−１の範囲で、２ｃｍ−１の分解能で６４走査の結果であった。形態ＩのＦＴ−ラマンスペクトルを図２に示し、これは、１６８０、１６２０、１６０９、１５７４、１５４７、１５１４、１４９５、１４５４、１４３３、１３５１、１３１２、１２５５、１２３２、１１８７、１０４６、９９５、７０６、４０６、及び２８０にピーク（ラマンシフト、ｃｍ−１±２ｃｍ−１）を示す。
【０１４６】
ＩＲ分光法を用いて、形態Ｉ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１）のＩＲスペクトルを取得した。減衰総反射率（ＡＴＲ）サンプリング及びPerkin Elmer BXII IR分光計を用い、２つの波数（ｃｍ−１）の分解能で、３２走査を記録することによりスペクトルを取得した。ここに示すスペクトルについて、透過モードでの本来のスペクトルを、Bruker製のOPUS 7.0ソフトウェアを用いて、吸収モードに変換し、ピーク表を作成した。形態ＩのＩＲスペクトルを図３に示す。形態Ｉの特有のピークは、３３６７、３０８９、２２４６、１６８２、１６２１、１６０８、１５７４、１５１４、１５０４、１４５４、１４２８、１４０３、１４３５、１３０３、１２４８、１１９４、１１７７、１１４９、１１０９、１０４９、１０２３、１００３、９４７、９００、８５８、８４２、８１６、７６４、７３４、７２９、７０１、６８９、６６５、６２３及び６１２（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４ｃｍ−１）に観測された。
【０１４７】
重水素化ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）に記録された形態Ｉの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって、この結晶性無水物中の（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの分子構造を確認した。
【０１４８】
Bruker ＦＴＩＲ分光計（計器モデルVector 22）に接続されたNetzsch Thermo-Microbalance TG 209を用いて、ＴＧＡ及びＴＧ−ＦＴＩＲ分析を実施した。ピンホールがあるサンプルパンを風袋計量した後、サンプルを導入し、定流量の窒素下、１０℃／分の傾斜速度で３５０℃に加熱した。形態ＩのサンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ分析により、２５０℃までの加熱時に約０．８％の質量損失が明らかにされた。ＴＧ−ＦＴＩＲ分光法によって、２５０℃までの質量損失が、ほぼアセトン溶媒に起因するものであり、これは、質量損失が２００℃超で起こることから、形態Ｉにより堅固に保持されると思われる。２５０℃超での重量損失は、ほとんどが分解に起因する。
【０１４９】
Perkin Elmer DSC-7又はTA Instrumens Q2000計器を用いて、ＤＳＣを実施した。密閉した金のサンプルパン内で、約２５０℃まで１０℃／分又は２０℃／分の傾斜速度でサンプルを調製した。融解は、約２００℃で開始し、融解吸熱のために約１６ｍＷ（８１．９Ｊ／ｇ）の熱流で、ピークが約２１４．７℃で観測されるが、融解は、熱分解と同時であったため、融解エンタルピーは推定値である。それでもなお、ＴＧＡ分析で観測された質量損失の温度範囲は、残留溶媒を放出するために、形態Ｉが融解されなければならないことを示唆している。ＤＳＣサーモグラムから、約２１４．７℃での融解事象の後、２２６．４℃で発熱分解が起こることが判明した。
【０１５０】
さらに、様々な水−溶媒混合物及び非水性溶媒への溶解度に関して形態Ｉを試験した。溶解度試験は、０．１ｍＬの分析グレード溶媒中の約１０ｍｇの形態Ｉの懸濁液を段階的に希釈することによって実施した。近似溶解度の結果を表３に示す。溶解度の値は、推定近似値であり、変動し得る実験誤差を被る。
【０１５１】
【表５】
2018522877.tif 000008
【０１５２】
３日間２５℃で平衡させた後、形態Ｉの水溶解度を決定した。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、濾過溶液中の濃度を決定したところ、Ｓ約６８μｇ／ｍＬが得られた。固体残留物のＰＸＲＤによって、形態Ｉが保持されていることを確認した。
【０１５３】
標準的な手順を用いて、重力測定水蒸気吸収試験を実施した。動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）分析装置を用いてサンプルを実験した。サンプルのサイズは、約１０ｍｇであった。以下に概説するように、水分吸着−脱着等温線試験を実施した。出発５０％ＲＨ、０％ＲＨまでの湿度減少、９５％ＲＨまでの湿度増加、そして最後に、再度出発５０％ＲＨへの湿度減少にサンプルを暴露した。吸着及び脱離等温曲線をはじめとする、ＤＶＳ結果は、０％ＲＨ〜８０％ＲＨで観測された総重量増加が約０．１７％であることを明らかにし、これは、形態Ｉが、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）（ＥＰ）分類によれば、非吸湿性であることを示している（非吸湿性：＜０．２％；やや吸湿性：≧０．２％且つ＜２％；吸湿性：≧２％且つ＜１５％；極めて吸湿性：≧１５％；潮解性：十分な水が吸収されて、液体を形成する；全ての値は、８０％ＲＨ及び２５℃での重量増加として測定された）。脱離曲線は、限定的なヒステリシスと共に、吸収中に獲得される水分と同様の速度で水分を失うことを示す。吸収された水のほとんどは、ＤＶＳ実験の終了時に除去された。ＤＶＳ実験後、形状の変化はＰＸＲＤによって認められなかった。
【０１５４】
実施例２．（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド（遊離塩基）三水和物の形態ＩＩ
実施例２．１．形態ＩＩ結晶性三水和物の調製
前述し、表１に記載する結晶化試験により、非常に限定された溶媒セットを用いて形態ＩＩも得られた。
【０１５５】
式（１）の遊離塩基の形態ＩＩ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ２１）も、還流温度でアセトン−水（８：２）混合物に形態Ｉを溶解させた後、溶液を冷却させ、若干の窒素パージ下、溶媒体積の５０％を除去することによって生成した。得られたサンプルを空気中、周囲条件下、室温で乾燥させた（約４５％ＲＨ）。乾燥後、約９．７％の質量損失が観測され、これは、式（１）（すなわち、三水和物）の分子当たり約２．７水分子に対応する。
【０１５６】
実施例２．２．形態ＩＩ結晶性無水物の物理的特性決定
ＰＸＲＤ（図４）、光学顕微鏡検査、ラマン分光法（図５）、ＩＲ分光法、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、及び半定量溶解度試験を含む様々な技術を用いて、式（１）の遊離塩基の形態Ｉの特定決定を実施した。式ＩＩに用いた方法の特性決定は、形態Ｉの特定決定について記載した通りに実施した。
【０１５７】
図４は、透過モードで測定された式（１）の形態ＩＩのＰＸＲＤパターンを示す。図４のＰＸＲＤパターンでは、次の特徴的なピークが同定された：６．６、９．９、１１．０、１３．６、１４．０、１４．３、１８．１、１８．４、１８．９、１９．３、２０．２、２１．１、２２．０、２２．２、２２．５、２２．７、２２．９、２３．４、２３．５、２３．９、２４．２、２４．６、２５．０、２６．１、２６．６、２６．９、２７．５、２８．２、３１．０、３２．１、３２．４、３２．７、３３．４、３３．９、及び３４．４°２θ±０．２°２θ。形態Ｉ及び形態ＩＩのＰＸＲＤパターンは、式（１）の遊離塩基のこれらの形態の各々について特有の反射を示す。形態ＩＩは、５．７、６．６、８．２、及び９．８°２θ±０．２°２θに特有のピーク（他の形態と比較して）を示し、１１．０、１４．１、１４．３、１８．９、２０．１、及び２４．６°２θ±０．２°２θにさらに別の特有のピーク（他の形態と比較して）を示す。形態ＩＩの光学顕微鏡画像は、形態ＩＩサンプル（ＰＰ５０２−Ｐ２１）が、最大約５０μｍの桿状粒子を呈することを明らかにしたが、このことは、実施例１２に記載するように、この形態の流動性及び加工性に悪影響をもたらし得る。
【０１５８】
形態ＩＩのＦＴ−ラマンスペクトルを図５に示し、これは、１６６８、１６１１、１５８０、１５６４、１５３７、１５０６、１４９３、１４５４、１４３６、１４１６、１４０１、１３４９、１３２１、１２８７、１２７２、１２５２、１２４４、１１８３、１１６５、１０９７、１０３９、１０２５、９９６、９５０、８７１、８５３、７７６、７３０、６４５、６３３、３７５、３５２、２７９、及び２４７にピーク（ラマンシフト、ｃｍ−１±２ｃｍ−１）を示す。
【０１５９】
形態ＩＩ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ２１）のＩＲスペクトルは、３２１２、２２０６、１６６５、１６１８、１５７７、１５４８、１５３５、１５０４、１４６５、１４５２、１４３２、１４１６、１３９７、１３４８、１３１６、１２４３、１２０８、１１８１、１１６４、１１４９、１０９５、１０３８、１００４、９４８、８９１、８６９、８２１、７７６、７３６、７１６、６４３、及び６１７に特徴的なピーク（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４ｃｍ−１）を示した。
【０１６０】
形態ＩＩサンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ調製物は、２つのサンプル（ＰＰ５０２−Ｐ１４及びＰＰ５０２−Ｐ２１）を６０％ＲＨに約３日間曝露することからなり、この時点で、両方とも、等量の水を含有していた。形態ＩＩのサンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、約１３０℃までの加熱時に約１０．２％の質量損失を明らかにした。この減少は、ほぼ水の放出に起因するものであり、これは、１０．４％の三水和物の理論含水率と十分に一致する。その後約２５０℃まで加熱した際の約０．３％の質量損失は、主に分解に起因する。
【０１６１】
形態ＩＩサンプルの代表的なＤＳＣ分析を実施した。サンプルは、分析前に約１５０℃まで１０℃／分又は２０℃／分の温度傾斜速度を用いて約６２％ＲＨ下の均衡で安定化させた。融解は約７５℃で開始し、約１２７Ｊ／ｇの融解エンタルピーで、ピークはほぼ約１０９℃で観測される。ＤＳＣサーモグラムは、ピークの左側に若干のショルダーを示し、これは、幾分かの水和物水が、サンプルから密閉サンプルパンの残留容積へと放出されたことを示唆している。
【０１６２】
形態ＩＩ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１４）のＤＶＳ分析は、サンプルを出発５０％ＲＨに曝露し、０％ＲＨまで湿度を低下させた後、９５％ＲＨまで湿度を上昇させ、最後に、出発５０％ＲＨまで湿度を再度低下させることにより実施した。水分吸着及び脱離曲線をはじめとする、ＤＶＳ結果から、約１０％ＲＨ未満で有意な水分損失が起こり、このとき、三水和物の含水率は、約１０％から約０％へと急速に低下することがわかる。この結果は、ＴＧＡ分析での質量損失と一致する。９５％までＲＨを上昇させると、水が再吸収されて、約１０．４％の最大含水率に達したが、これは、三水和物の予測含水率と一致する。水分吸着及び脱離曲線の間にヒステリシスが観察された。従って、形態ＩＩは、可変水和物としてふるまう。水分吸着及び脱離等温曲線をはじめとする、ＤＶＳ結果から、０％ＲＨ〜８０％ＲＨで観測された総重量増加が約１０％であることが判明し、これは、形態ＩＩが、ＥＰ分類によれば、吸湿性であることを示している（実施例１．２を参照）。
【０１６３】
最後に、様々な水−溶媒混合物及び非水性溶媒への溶解度に関して形態ＩＩを試験した。形態ＩＩの水溶解度試験は、２５℃で３日間平衡させた後に決定した。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、濾過溶液中の形態ＩＩの濃度約１４μｇ／ｍＬを決定したが、これは、約０．５９の臨界水分活性（ａｗ）に変換される。比較して、形態Ｉの水溶解度は、６８μｇ／ｍＬであった。
【０１６４】
臨界水分活性は、三水和物形態ＩＩと比較して、形態Ｉの相対熱力学的安定性の尺度である。ａｗが約０．５９より低ければ、形態Ｉは、室温でより安定しているが、この値を超えると、形態ＩＩの方が安定している。これは、式（１）の結晶化に好ましい低含水率の溶媒混合物中で、形態Ｉがより安定した形態であることを示している。各々が異なる水分活性を有するエタノール−水混合物中の懸濁液平衡実験で、この結論を確認した。実験に含まれる水分活性は、約０．３５（９５：５のエタノール−水比、ＰＰ５０２−Ｐ３２）、約０．５３（９：１のエタノール−水比、ＰＰ５０２−Ｐ３３）及び約０．７７（７：３のエタノール−水比、ＰＰ５０２−Ｐ３４）に維持された。約０．５３のａｗでは、形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物を有する懸濁液実験によって純粋な形態Ｉが得られ、約０．７７のａｗでは、純粋な形態ＩＩが得られた。
【０１６５】
実施例３．（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド（遊離塩基）二水和物の形態ＩＩＩ
実施例３．１．形態ＩＩＩ結晶性二水和物の調製
形態Ｉ核を用いた種添加結晶化実験から形態（Ｉ）の遊離塩基の形態ＩＩＩを調製した。式（１）の飽和溶液は、６０℃で調製した。溶液を冷却し、形態Ｉの種を添加した後、自発結晶化が起こった。結果を表４にまとめる。
【０１６６】
【表６】
2018522877.tif 000009
【０１６７】
形態ＩＩＩは、純水中の非晶質式（１）の結晶化により調製することができる。例えば、サンプルＰＰ５０２−Ｐ１２０は、水中の非晶質式（１）遊離塩基（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１０７Ａ）のスラリーの結果であった。１日後、形態ＩＩＩは、懸濁液中に存在し、３日という長時間の攪拌後、形態ＩＩＩは、依然として維持された。しかし、類似の条件下の他の実験で形態ＩＩを得ることができるため、形態ＩＩＩを調製するための別の方法は、育成であった。
【０１６８】
形態ＩＩＩはまた、水中に懸濁した非晶質式（１）から調製することもできる。約１６０ｍｇの非晶質式（１）に、５．０ｍＬの水を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で攪拌する。室温で約２４時間の平衡後の固体の検査によって、形態ＩＩＩの結晶化が達成された。
【０１６９】
さらに、形態ＩＩＩは、ｐＨ調節による直接沈殿によって調製することもできる。９４０ｍｇの式（１）形態Ｉを４．０ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液に溶解させる。溶液を同量の１Ｎ塩酸水溶液で中和する。８．０ｍＬの水でさらに希釈することによって、濃い懸濁液が得られ、この懸濁液から固体を濾過により分離した。ガラス製の瓶を１６ｍＬの水ですすいだ後、洗浄液をガラスフリットフィルター上に流し込み、真空の適用により濾過装置から取り出した。得られた固体材料を４０℃の空気乾燥器内で約２４時間乾燥させた。粉末Ｘ線回析によって、式（１）形態ＩＩＩが得られたことを確認し、赤外線分光法と結合させた熱重量分析から、サンプルが約６％の水を含有することが判明し、これは、この材料が、やや過乾燥されたことを示唆している。それでも、判明した含水率は、この含水率がほぼ４０％ＲＨで認められたことから、ＤＶＳからの結果と一致する。
【０１７０】
実施例３．２．形態ＩＩＩ結晶性二水和物の物理的特性決定
３４位置オートサンプラーを備えるMettler Toledo TGA/DSC1 STARe Systemを用いて、式（１）の遊離塩基の形態ＩＩＩの初期ＴＧＡ、及びＤＳＣ特性決定を実施した。アルミニウムルツボ（４０μＬ；有孔）を用いて、サンプルを調製した。典型的に、５〜１０ｍｇのサンプルを予め計量したアルミニウムルツボに充填し、３０℃で５分間維持した後、１０℃／分で３０℃から３００℃まで加熱した。サンプルに対し、４０ｍＬ／分の窒素パージを維持した。システム適合性チェックとして、インジウム及び亜鉛を参照として使用する。データ収集及び評価のために使用されるソフトウェアは、STARe Software v10.00 build 2480である。サーモグラムには補正を適用しない。形態ＩＩＩのさらなるＤＳＣ特性決定は、２０℃／分の加熱速度及び開放パン構成を用いて、実施例１及び２に記載したように実施した。
【０１７１】
形態ＩＩＩの透過型ＰＸＲＤパターンを図６に示す（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１２０）。図６のＰＸＲＤパターンでは、以下のピークが同定された：１０．４、１２．６、１２．８、１７．９、２１．３、２１．７、２３．１、２４．２、２５．２、及び２７．０°２θ±０．２°２θ。形態ＩＩＩは、７．６、８．５、１２．６、１２．８、１４．６、１６．８、及び２３．２°２θ±０．２°２θに特有のピーク（他の形態と比較して）を示す。ＰＸＲＤパターンの弱い性質は、形態ＩＩＩが結晶性に乏しいことを示している。光学顕微鏡検査により得られた形態ＩＩＩの画像は、不規則な習性を有する幾分結晶性の材料の存在を示した。
【０１７２】
形態ＩＩＩのラマンスペクトルを、形態Ｉについて実施例１．２に記載したのと同様の方法で取得し、図７に示し、これは、１６６８、１６０９、１５６２、１５３５、１４９４、１４５０、１３５０、１３２４、１３０６、１２６４、１２４５、１１９０、９９７、及び２７２にピーク（ラマンシフト、ｃｍ−１±２ｃｍ−１）を示す。
【０１７３】
形態ＩＩＩのＩＲスペクトルを、形態Ｉについて実施例１．２に記載したのと同様の方法で取得した。形態ＩＩＩ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１２０）のＩＲスペクトルは、３４４６、２２４８、１６６７、１５９２、１５３１、１５０４、１４２８、１３４９、１３０５、１２４３、１１８９、１１５８、１０８９、１００１、８９６、８６２、８２９、７８０、７５９、７３６、及び６９９に特徴的なピーク（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４ｃｍ−１）を示した。
【０１７４】
形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムは、１４７℃（−２３．７Ｊ／ｇ）及び２１５℃（１４１Ｊ／ｇ）での事象を示し、それぞれ、溶媒損失及び融解に起因した。開放パン及び２０℃／分加熱速度を用いて、ＤＳＣサーモグラムを取得したところ、これは、１２８．６℃で吸熱を示した。ＴＧＡによって、形態ＩＩＩは、４０〜１３０℃の温度範囲にわたり４．８％質量を失うことが観測された。別のＴＧＡ実験によって、形態ＩＩＩは約２５〜２００℃の温度範囲にわたり６．９％の質量を失うことが観察されることを確認した。
【０１７５】
形態ＩＩＩのサンプルを約２０時間４０℃で真空下の乾燥に付したとき、形態ＩＩＩ  ＰＸＲＤパターンの極めてわずかな変化が認められた。こうした変化は些細であり、パターンは依然として形態ＩＩＩに特有であった。しかし、空気乾燥器内で９０〜１００℃の乾燥時に、ＰＸＲＤパターンに実質的なピークシフトが観測された。
【０１７６】
形態ＩＩＩが、準安定水和物であることはわかっていたため、形態ＩＩＩ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１２０）のＤＶＳ分析は、相対湿度の低下ではなく、相対湿度の上昇から開始するようにプログラム化した。実験は、５０％ＲＨで開始し、これを９５％ＲＨまで上昇させた後、０％ＲＨまで低下させ、最後に、出発５０％ＲＨまで再度上昇させた。得られたＤＶＳは、９５％ＲＨで約８．５％の最大含水率を示し、０％ＲＨでほぼ全ての水が除去されることを示す。水分吸着及び脱離等温曲線を含め、ＤＶＳ結果から、０％ＲＨ〜８０％ＲＨで観測された総重量増加が約８％であることが判明し、これは、形態ＩＩＩが、ＥＰ分類（実施例１．２を参照）によれば、吸湿性であることを示している。水分吸着及び脱離曲線の間にヒステリシスはほとんど認められない。ＤＶＳ結果は、ＤＶＳ実験の前後に取得したＰＸＲＤデータと合わせて、相対湿度範囲全体にわたり連続的に含水率が変動し得るため、形態ＩＩＩは、二水和物ではなく、不定比性チャネル形水和物であることを示している。従って、形態ＩＩＩも、形態ＩＩと同様に可変性水和物としてふるまう。
【０１７７】
実施例４．形態ＩＩから調製された形態（式（１）の遊離塩基の形態ＩＶ〜ＶＩＩＩ）
約１０％の典型的な含水率を有する三水和物である形態ＩＩに加えて、形態ＩＩのいくつかの他の誘導体も検査した。例えば、約２０％相対湿度（ＲＨ）未満で形態ＩＩを脱水させると、別の非溶媒和形態が得られる。この形態は、形態ＩＶと称する。形態ＩＶの特性決定を、ＰＸＲＤ及ＤＳＣなどの様々な技術を用いて実施したが、これらは、形態Ｉ及びＩＩの特性決定についてこれまで記載したように実施した。
【０１７８】
脱水形態ＩＩの状態を評価するために、三水和物（形態ＩＩ）のサンプルを１．０ｍｍのＰＸＲＤサンプルホルダーに配置し、乾燥窒素下で一晩維持した。２４時間後、サンプルホルダーをポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）ドームで被覆して、サンプルを窒素下に維持し、ＰＸＲＤパターンを記録した。図８は、形態ＩＶのＰＸＲＤパターンを描く。図８のＰＸＲＤパターンでは、以下のピークが同定された：７．０、８．５、９．６、１０．３、１１．５、１１．９、１４．３、１４．９、１６．１、１７．０、１８．２、１９．３、２０．２、２０．６、２１．１、２１．６、２２．１、２２．８、２３．１、２４．０、２５．４、２６．９、２７．６、２８．４、２８．７、２９．３、３０．４、３１．８、３２．５、３３．５、３３．９、及び３４．９°２θ±０．２°２θ。
【０１７９】
形態ＩＩのＤＶＳ結果は、可逆的水分吸着−脱離挙動（上を参照）示すことから、約６０％ＲＨでの脱水形態ＩＩサンプル（すなわち、形態ＩＶ）の貯蔵によって、三水和物形態（形態ＩＩ）が再度得られることを確認するために、試験を実施した。ＰＸＲＤによる再検査から、脱水形態ＩＶは、３日間の６０％ＲＨで貯蔵後に形態ＩＩに戻ることが確認される。
【０１８０】
乾燥窒素下で約６０時間サンプルを平衡させた後、形態ＩＶのＤＳＣ分析を実施した。約２４０℃まで１０℃／分又は２０℃／分の温度傾斜速度に脱水サンプルを暴露した。ＤＳＣサーモグラムは、約５７Ｊ／ｇの融解エンタルピーで、約１５９℃に融解ピークを示す。熱分解は、融解直後に開始する。
【０１８１】
形態ＩＩを真空下１００℃で２時間乾燥させたとき、別の脱水形態を取得した。この形態は、形態Ｖと称する。形態ＩＩのＤＶＳ分析（上を参照）から、形態ＩＩは、乾燥窒素下で維持されると、水分を失うことがわかる。形態Ｖは、高温への曝露後、形態ＩＩの性質を試験している間に同定された。ＰＸＲＤ（図９）；ＴＧ−ＦＴＩＲ；ＤＳＣ；及びラマン分光法を含む様々な方法を用いて、形態Ｖの特性決定を実施した。形態Ｖは、特有のＰＸＲＤパターン及び新たなラマンスペクトルを示し、これらは、形態Ｉ及びＩＩの特性決定について既述したように実施した。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって、化合物の化学的完全性を確認した。
【０１８２】
図９は、形態Ｖ、具体的には、サンプルＰＰ５０２−Ｐ４４のＰＸＲＤパターンを示す。図９のＰＸＲＤパターンでは、以下のピークが同定された：４．５、５．５、５．９、８．１、１０．６、１１．１、１１．９、１３．２、１７．９、１９．２、１９．９、２０．４、２１．３、２１．８、２２．６、２３．９、２４．３、２４．７、２５．０、２６．０、２６．３、２７．６、２８．６、及び３０．０°２θ±０．２°２θ。形態ＩＩのＰＸＲＤパターンと形態ＶのＰＸＲＤパターンを比較すると、形態ＩＩについては、１１．０、１９．３、２２．０、２２．５、２２．７、２３．９、２４．２、２４．６、２５．０、２６．１、２７．５°２θ±０．２°２θに、また形態Ｖについては、１１．１、１９．２、２１．８、２２．６、２３．９、２４．３、２４．７、２５．０、２６．０、２７．６°２θ±０．２°２θで重複するピークを示し、形態ＩＩの下記のピークは完全に消失するか、又は強度が低下した：９．９、１１．０、１４．３、１８．１、１８．４、１８．９、２０．２、２２．０、２２．２、２２．５、２２．７、２２．９、２３．９、２４．６、２６．１、２６．６、２８．２、及び３２．７°２θ±０．２°２θ。
【０１８３】
ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＤＳＣ分析法を用いて、形態Ｖの熱分析特性決定を実施した。ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、サンプルが、約１００℃から１２０℃まで毎分１０℃の速度での加熱時に、約５％の水質量を直ちに失うことを示した。このサンプルは、約２００℃まで安定性を維持し、この段階で、約３４０℃〜３５０℃までの連続的加熱時のサンプル分解によって、さらに約１７％の質量変化が認められた。
【０１８４】
周囲条件下、密閉したサンプルパン内で形態ＶサンプルのＤＳＣを実施した。ＤＳＣサーモグラムは、約１２５℃にピークを有する非常に広範囲の吸熱を示した。ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより、水の放出が、周囲温度を超えるとすぐに開始することが明らかにされたことから、吸熱シグナルの実質的な部分は、密閉されたサンプルパンの空隙容積中へのサンプルからの水の放出と一致し、これは、恐らく水が結晶構造中に緩く結合していることを示す。
【０１８５】
関連指紋領域（２００ｃｍ−１〜１８００ｃｍ−１）内の形態ＶのＦＴ−ラマンスペクトルは、１６８６、１６１３、１５７４、１５４０、１５０４、１４８８、１３４９、１３１４、１２８８、１２６６、１１９３、１１５３、１０５２、１０２７、８５２、７７５、７０８、及び３７８にピーク（ラマンシフト、ｃｍ−１±２ｃｍ−１）を示す。形態Ｖ及び形態ＩＩのラマンスペクトルの差は、形態Ｖスペクトルの１６８６、１５７４、１４８８、１３１４、１２６６、１１９３、１１５３、１０５２、及び７０８ｃｍ−１のピークによって明らかにされ、これらは全て、形態ＩＩスペクトルには出現しない。さらに、形態ＩＩスペクトルの１６６８、１５８０、１５６４、１４９３、１４５４、１４３６、１４１６、１４０１、１３２１、１２７２、１２５２、１２４４、１１８３、１１６５、１０９７、１０３９、９９６、９５０、８７１、７３０、６４５、６３３、３５２、２７９、及び２４７ｃｍ−１に出現するピークは、形態Ｖスペクトルに存在せず、異なる相の存在を示している。
【０１８６】
メタノール及びメタノール−水混合物（９５：５）に存在する式（１）の結晶化によって、新しいＰＸＲＤパターンを有するサンプル（それぞれ、サンプルＰＰ５０２−Ｐ２６及びＰＰ５０２−Ｐ１６）が得られた。形態ＶＩは、５℃でメタノール−水混合物（９５：５）中で実施される結晶化実験から得られた生成物であった（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１６）。形態ＶＩは、ユニークなＰＸＲＤパターン（図１０）及びラマンスペクトルを呈示する。形態ＶＩのＰＸＲＤパターンと形態Ｉ及び形態ＩＩのＰＸＲＤパターンを比較すると、形態Ｉ及び形態ＩＩのいずれも、サンプルＰＰ５０２−Ｐ１６中に存在しないことがわかる。形態ＶＩのＰＸＲＤパターンには、次の特徴的なピークが同定された：６．５、６．８、８．５、１１．８、１２．６、１３．５、１３．８、１４．８、１５．０、１６．２、１６．４、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、２０．６、２１．６、２２．１、２２．７、２３．６、２４．５、２４．８、２５．３、２６．０、２７．２、２７．８、２８．５、２８．９、３０．２、及び３４．３°２θ±０．２°２θ。形態ＶＩの特徴的なラマンピークは、１６６７、１６０９、１５８０、１５６２、１５３５、１４９５、１４５０、１３５０、１３２３、１３０６、１２６４、１２４５、１１９０、１１６１、１０４２、９９７、８３８、７６２、７１７、６３０、及び２７２ｃｍ−１±２ｃｍ−１に観察される。
【０１８７】
形態ＶＩＩは、純水メタノール中で実施した結晶化実験から得られ、その場合、得られた固体サンプルＰＰ５０２−Ｐ２６は、４℃で貯蔵すると沈殿した。形態ＶＩＩは、ユニークなＰＸＲＤパターン（図１１）及びラマンスペクトルを呈示する。形態ＶＩＩのＰＸＲＤパターンと形態Ｉ及び形態ＩＩのＰＸＲＤパターンを比較すると、形態Ｉ及び形態ＩＩのいずれも、サンプルＰＰ５０２−Ｐ２６中に存在しないことがわかる。形態ＶＩＩのＰＸＲＤパターンにおいて、次の特徴的なピークが同定された：５．９、６．５、６．９、７．８、８．５、９．６、９．９、１０．４、１３．４、１３．９、１５．０、１６．５、１６．９、１７．７、１８．５、１９．０、１９．９、２０．８、２１．６、２２．４、２３．７、２３．９、２４．８、２５．２、２７．５、２８．３、及び３０．０°２θ±０．２°２θ。形態ＶＩＩの特徴的なラマンピークは、１６８７、１６６３、１６０４、１５７８、１５６１、１５３４、１４８６、１４６２、１４４３、１３９７、１３６１、１３４８、１３２７、１３０５、１２５１、１２３４、１１８４、１１６３、１０３７、１００１、８３５、７７４、７５７、７１７、６５３、６０６、４２２、３４８、及び２６８ｃｍ−１±２ｃｍ−１に観察される。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法は、形態ＶＩ及びＶＩＩの両方が、約０．７当量のメタノールを含有することを示し、また、ＴＧ−ＦＴＩＲによれば、いずれの形態も実質的な量の水を含有する。形態ＶＩ及びＶＩＩは、測定可能なメタノール溶媒和物又は混合溶媒和物−水和物（すなわち、メタノレート−水和物）である可能性が高い。形態Ｉ、ＶＩ及びＶＩＩの混合物と一緒に、メタノール中５℃で実施された懸濁液平衡実験は、５日後に純粋な形態Ｉが回収されたことを示し、このことは、純粋なメタノール中であっても、形態Ｉが、形態ＶＩ又はＶＩＩのいずれよりも安定している可能性が高いことを示唆している。
【０１８９】
形態ＶＩＩＩ（サンプルＰＰ５０２−Ｐ２３）は、推定酢酸二溶媒和物である。形態ＶＩＩＩのＰＸＲＤパターンを図１２に示す。形態ＶＩＩＩのＰＸＲＤパターンでは、以下のピークが同定された：４．３、６．２、６．６、８．６、１１．８、１２．０、１２．４、１５．６、１７．２、１８．０、１８．６、１９．４、２０．０、２０．９、２２．１、２２．７、２３．７、２５．１、２６．０、２６．４、及び２７．５°２θ±０．２°２θ。形態ＶＩＩＩの特徴的なラマンピークは、１６８１、１５８０、１５２９、１４９７、１４５６、１４３７、１３４９、１３１３、１３０２、１２６８、１２４３、１１９３、１１５７、１０４７、１０２５、１００６、９５１、８９６、８５１、７７５、及び２６４ｃｍ−１±２ｃｍ−１に観察される。
【０１９０】
これらの形態の概要を表５に示す。
【０１９１】
【表７】
2018522877.tif 000010
【０１９２】
実施例５．非晶質（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの調製及び特性決定
非晶質（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドは、米国特許出願公開第２０１４／０１５５３８５Ａ１号及び国際特許出願公開番号：国際公開第２０１３／０１０８６８Ａ１号の実施例６（その開示内容は、参照により本明細書に組み込む）に記載される手順をはじめとする、様々な方法によって調製することができる。ジクロロメタン中の溶液、又は共溶媒、例えば、アセトン若しくはアルコールとジクロロメタンの混合物中の溶液からの溶媒の高速蒸発を用いて、非晶形態を製造することができる。さらに、非晶形態は、遊離塩基形態Ｉを可溶化するために、少量の酸、例えば、ギ酸又は酢酸を含有する水溶液の凍結乾燥によって製造することもできる。
【０１９３】
非晶質（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドは、２００ｍｇの結晶形態Ｉに３．０ｍＬの水を添加することによって調製することができる。次に、固体の溶解が完全になるまで、ギ酸を滴下する。約５０マイクロリットルのギ酸は、一般的に、形態Ｉの完全な溶解を達成するために十分である。０．２２μｍマイクロポアポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルタ（例えば、シリンジを用いて）を介して１００ｍＬ丸底フラスコ中に透明な溶液を濾過して導入し、丸底フラスコ中の溶液を凍結乾燥する。得られた生成物（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１０７）は、非晶形態である。粉末Ｘ線回析による凍結乾燥後の生成物の特性決定は、非晶形態が得られたことを明らかにする。得られたＰＸＲＤパターンを図１３に示す。ブラッグ（Bragg）反射は観察されず、ＰＸＲＤパターンは、非晶質材料に典型的な散漫散乱を特徴とする。
【０１９４】
非晶質式（１）の同様に調製されたサンプル（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１１８）のラマンスペクトルを図１４に示す。スペクトルは、式（１）の他の結晶形態のスペクトルとは異なる。特徴的なラマンピークは、１６７４、１６０８、１５７７、１５３７、１４９２、１４４９、１３４８、１３０７、１２３８、１１８８、及び９９２ｃｍ−１±２ｃｍ−１に観察される。
【０１９５】
ＡＴＲサンプリングで得られた非晶質式（１）の同様に調製されたサンプル（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１８４）のＩＲスペクトルは、式（１）の他の結晶形態のスペクトルとは異なる。特徴的なＩＲピークは、１６６８、１６０５、１５０５、１４２８、１３０２、１２３７、１２００、１１５３、１０９１、９９７、９４４、８９４、８６３、７７６、及び７５３ｃｍ−１±４ｃｍ−１に観察される。
【０１９６】
ＴＧ−ＦＴＩＲによる凍結乾燥後の生成物のさらなる特性決定によって、少量のギ酸が存在することが判明した。そのため、得られた非晶質サンプルは、８０℃の真空下で約２０時間さらに乾燥させた後、ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＤＳＣにより再試験した（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１０７Ａ）。乾燥サンプルのＴＧ−ＦＴＩＲから、極めて少量の水及び残留溶媒しか存在しないことが判明した。ほぼ無溶媒の非晶形態のＤＳＣは、約０．３Ｊ／（ｇ・Ｋ）のΔＣｐで、約１３０℃のガラス転移温度を示す。約１２０℃での熱容量のより小さな変化は、微量の溶媒を含有し得る非晶質材料の別の画分に起因すると考えられ、そのため、低いガラス転移温度を示す。熱分解は、約１６０℃超で開始する。
【０１９７】
水分吸着及び脱離曲線をはじめとする、非晶質式（１）の同様に調製されたサンプル（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１４８）についてのＤＶＳ結果は、出発５０％ＲＨ、０％ＲＨまでの湿度減少、９５％ＲＨまでの湿度増加、そして最後に、再度出発５０％ＲＨへの湿度減少にサンプルを暴露することによって実施した。水分吸着及び脱離曲線をはじめとする、ＤＶＳ結果は、約２０％ＲＨで開始する吸着中に有意な水分増加が起こることを示す。０％ＲＨ〜８０％ＲＨで観測された総水分増加は約６％であり、これは、形態ＩＩが、ＥＰ分類（実施例１．２を参照）によれば、吸湿性であることを示している。さらに、最大９５％ＲＨで増加した総質量は、約１３％であり、質量は、吸着後不可逆的に増加する（５０％ＲＨへの最後の低下によって、５０〜９５％ＲＨの範囲で増加した１０％水分の５％しか除去されなかった）。これらの結果は、高ＲＨへの曝露時の多量の水分の不可逆的取り込みをはじめとする、非晶形態の吸湿性を示している。
【０１９８】
実施例６．（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの結晶塩
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド遊離塩基（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１、前述した通りに調製）についての塩スクリーニングは、以下：安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、ニコチン酸、リン酸、サッカリン、コハク酸、及びＬ−酒石酸をはじめとする、１１の異なる酸を用いた結晶化実験を含んだ。これらのうち、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸及びＬ−酒石酸を用いて、結晶性サンプルを取得した。
【０１９９】
塩調製のための出発材料の概要を表６に記載する。調製された生成物の各々には、サンプル識別子が付与され、これは、以下：ＳＰ２２１−ＸＸＸ−Ｐｎ（ＸＸＸ＝塩識別コード、ｎ＝実験／サンプル数）の通りである。
【０２００】
【表８】
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【０２０１】
フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩及びＬ−酒石酸塩の特性決定は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、動的水蒸気吸収、光学顕微鏡法、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度、レーザ回析、近似かさ密度及びタップ密度、水溶解度分析法を用いて実施した。
【０２０２】
種結晶が得られると、結晶塩の形成は再現性であることが判明し、多様な塩が、結晶化に対して優れた性向を示している。塩特性の概要を表７に示す。
【０２０３】
【表９】
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【０２０４】
溶解度は、わずか３時間の平衡時間後に、ｐＨの調節なしで測定したため、全ての塩の溶解度は、遊離塩基と比較して著しく増加した。遊離塩基は、難水溶性薬物であるが、塩は十分に水溶性であった。
【０２０５】
上に記載される塩は全て、水和物を形成すると思われる。予備試験実験は、各塩の３つの懸濁液平衡実験から構成された。結果から、４つの塩の全てが、多形体を含む複数の固体形態に存在し得ることがわかる。
【０２０６】
実施例６．１．式（１）のフマル酸塩の形態Ａ
式（１）のフマル酸塩の結晶形態Ａは、５００ｍＬのアセトンに１６．２９４ｇのＰＰ５０２−Ｐ１遊離塩基と４．０６５ｇのフマル酸を溶解させることにより調製した。続いて、混合物を５０℃に加熱し、それにより５０ｍＬの水を添加した。水の添加により透明な溶液が得られ、この時点で、約３００ｒｐｍで攪拌しながら、溶液を室温まで冷却させた。室温で、透明な溶液に約２０ｍｇのＳＰ２２１−ＦＵＭ−Ｐ５を種として添加し、約４８時間後に、懸濁液を濾過して、固体を取得し、これを４０℃で約２４時間空気乾燥した。得られた固体の初期特性決定の結果、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定して、純度約９９．９％で、約１３．６グラム（約６４％）の収量が得られた。
【０２０７】
フマル酸塩の形態Ａを１Ｈ  ＮＭＲ分光法；光学顕微鏡法、フランホーファ（Fraunhofer）レーザ回析、反射型ＰＸＲＤ（図１５）、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、及び動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）により特性決定した。
【０２０８】
フマル酸塩の化学的同一性を１Ｈ  ＮＭＲ分光法により確認した。アセトン溶媒を用いて記録したフマル酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＦＵＭ−Ｐ９）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１：１フマル酸塩と一致する。２．１ｐｐｍ付近のピークは、乾燥後も存在する残留溶媒としての微量のアセトンを示した。
【０２０９】
フマル酸塩は、微小な粒子として得られた。得られた塩は、塊状であったため、さらに特性決定する前に、乾燥した材料を５００μｍ篩で篩い分けた。ヘプタンに化合物を分散させた後、結晶を分散させるのに十分な短時間の音波処理によって、偏光顕微鏡法による検査を実施した。光顕微鏡法によって、微小な結晶粒子が明らかにされたが、これらは、篩い分け及び分散後も、依然として大部分が凝集していた。
【０２１０】
以下の表８に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについて最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。例えば、×５０のサイズ寸法（４２μｍ）は、最大粒径を表し、それを下回るサンプル体積の５０％が存在する。このパラメータは、体積当たりの中央値粒度分布としても知られる。
【０２１１】
【表１０】
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【０２１２】
これらの３つのパラメータ（×１０、×５０、×９０）をモニターすることによって、恐らく粒度分布中の微粒子若しくは特大粒子又は凝集体の存在のために、主要粒度に有意な変化、並びに分布の極値に変化があるか否かを決定することができる。結果は、光学顕微鏡法と一致しており、有意な割合の凝集体が存在する粒度分布関数を示す。
【０２１３】
レーザ回析などの静的光散乱は、体積重み付け分布を付与し、ここで、分布における各粒子の寄与は、その粒子の体積に関連する（密度が均一であれば、質量と同等）。これは、分布がサンプルの体積／質量に関してサンプルの組成物を表すことから、極めて有用である。
【０２１４】
光顕微鏡法と共に、ＰＸＲＤによって、塩の結晶性を確認した。フマル酸塩サンプルＳＰ２２１−ＦＵＭ−Ｐ９の反射型ＰＸＲＤパターンは、図１５に描かれ、次の代表的ピークを示す：４．９、５．４、７．０、９．８、１０．８、１１．５、１２．１、１４．１、１６．１、１６．６、１７．８、１８．５、１９．４、２０．３、２０．５、２１．８、２２．１、２２．５、２３．１、２４．０、２４．８、２６．６、２６．８、２７．３、及び２８．２°２θ±０．２°２θ。
【０２１５】
ＴＧ−ＦＴＩＲ（サンプルＳＰ２２１−ＦＵＭ−Ｐ９）及びＤＳＣ（サンプルＳＰ２２１−ＦＵＭ−Ｐ９ａ）を用いて、フマル酸塩の形態Ａの熱分析特性決定を実施した。代表的結晶性式（１）フマル酸塩サンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ分析から、約４．５％の質量損失が明らかにされ；これは、ほぼ水分損失に起因し得る。質量損失に起因する水の量は、セスキ水和物の理論含水率４．６％とほとんど一致する。その後、約３００℃までの加熱時の約１２．７５％の質量損失は、主に分解によるものであった。同じサンプルのＤＳＣは、１６２℃付近で吸熱ピークを示し、これは、約１２０℃を超えるベースラインから逸脱し、ゆっくりと上昇する。しかし、１７０℃前後で開始する放熱分解のために、融解エンタルピーは、確実に評価することができない。
【０２１６】
動的水蒸気吸収を用いて、フマル酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＦＵＭ−Ｐ９ａ）の吸湿性質を測定した。ＤＶＳ吸着及び脱離の結果から、この塩は、低湿度条件でほぼ全ての水分を失うが、約９５％のＲＨで約６％の最大飽和に達することがわかる。２０％から８０％ＲＨまでの含水率の変化は、約０．８％である。既述した水分吸着−脱離等温線と同様に、サンプルは、出発５０％ＲＨ、０％ＲＨまでの湿度減少、９５％ＲＨまでの湿度増加、そして最後に、再度出発５０％ＲＨへの湿度減少に暴露した。
【０２１７】
実施例６．２．式（１）のマレイン酸塩の形態Ａ
結晶形態Ａマレイン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＭＬＥ−Ｐ９）は、３５０ｍＬのアセトンと３５ｍＬの水の混合物に１６．２９６ｇのＰＰ５０２−Ｐ１遊離塩基を溶解させることにより調製した。続いて、混合物を５０℃に加熱し、それにより透明な溶液が得られた。その後、４．０４３ｇのマレイン酸を含有する２０ｍＬの水溶液を添加した。さらに、マレイン酸水溶液を保持する容器及びピペットを１．０ｍＬの水で洗浄し、水溶液を混合物にも導入した。約３００ｒｐｍで攪拌しながら、溶液を冷却させた。約４５℃で、溶液に約２０ｍｇのＳＰ２２１−ＭＩＬＥ−８を種として添加した後、約２０℃までさらに冷却させた。約２４時間後、懸濁液を濾過して、固体を取得し、これを４０℃で約２０時間空気乾燥した。得られた固体の初期特性決定により、約１４．１グラム（約６６％）の収量が得られた。
【０２１８】
マレイン酸塩を１Ｈ  ＮＭＲ分光法、光学顕微鏡法、フランホーファ（Fraunhofer）レーザ回析、反射型ＰＸＲＤ（図１６）、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳにより特性決定した。
【０２１９】
マレイン酸塩の化学的同一性を１Ｈ  ＮＭＲ分光法により確認した。アセトン溶媒を用いて記録したマレイン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＭＬＥ−Ｐ９）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１：１マレイン酸塩と一致する。式（１）のフマル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲ分析と同様に、残留溶媒として微量（０．７％）のアセトンもスペクトル中に存在する。
【０２２０】
偏光顕微鏡法による検査によって、マレイン酸塩が、約１０μｍ〜約１００μｍの粒度範囲の微小な結晶粒子から成ることが明らかにされた。調製されたマレイン酸塩は、フマル酸塩（前述）、リン酸塩及びＬ−酒石酸塩（後者の２つは以下に述べる）の粒子より実質的に大きかった。微粉体は好ましい流動性を示したため、乾燥後に篩い分けは必要なかった。
【０２２１】
以下の表９に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについての最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。
【０２２２】
【表１１】
2018522877.tif 000014
【０２２３】
マレイン酸塩の粒度分布関数によって、ほぼ１０μｍ〜１００μｍの範囲の粒度分布を示す光学顕微鏡分析を確認した。
【０２２４】
光顕微鏡画像と共に、粉末Ｘ線回析によって、塩の結晶性を確認した。マレイン酸塩サンプルＳＰ２２１−ＭＬＥ−Ｐ９の反射型ＰＸＲＤパターンは、図１６に描かれ、次の代表的ピークを示す：５．３、９．８、１０．６、１１．６、１３．５、１３．８、１３．９、１４．３、１５．３、１５．６、１５．８、１５．９、１６．６、１７．４、１７．５、１８．７、１９．３、１９．８、２０．０、２０．９、２１．３、２２．１、２２．３、２２．７、２３．２、２３．４、２３．７、２３．９、２４．５、２４．８、２５．２、２５．６、２６．１、２６．４、２６．７、２６．９、２７．１、２７．６、２８．８、２９．５、３０．０、３０．３、３０．９、３１．５、３１．９、３２．５、３４．０、及び３５．１°２θ±０．２°２θ。
【０２２５】
ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＤＳＣを用いて、マレイン酸塩の熱分析特性決定を実施した。代表的結晶性式（１）マレイン酸塩サンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ分析から、約５．３％の質量損失が明らかにされ；これは、ほぼ水分損失に起因し得る。質量損失に起因する水の量は、セスキ水和物の理論含水率４．６％とほとんど一致する。しかし、アセトンは検出されなかった。その後、約３００℃までの加熱時の約１０．１％の質量損失は、主に分解によるものであった。同じサンプルのＤＳＣは、１７４℃付近で吸熱ピークを示し、これに続いて分解を示す。
【０２２６】
動的水蒸気吸収を用いて、マレイン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＭＬＥ−Ｐ９）の吸湿性質を測定した。ＤＶＳ吸着及び脱離の結果から、この塩は、０％ＲＨで水分損失がほとんどないことがわかる。このサンプルは、約９５％のＲＨで約５．８％の最大飽和に達する。２０％から８０％ＲＨまでの含水率の変化は、約０．５％である。サンプルは、出発５０％ＲＨ、０％ＲＨまでの湿度減少、９５％ＲＨまでの湿度増加、そして最後に、再度出発５０％ＲＨへの湿度減少に暴露した。
【０２２７】
実施例６．３．式（１）のリン酸塩の形態Ａ
式（１）のリン酸塩の結晶形態Ａの調製は、次のようにして達成した。まず、３５０ｍＬのアセトンと３５ｍＬの水を、１６．２９９８グラム（３５ｍｍｏｌ）の式（１）遊離塩基ＰＰ５０２−Ｐ１に添加した。５０℃に加熱すると、透明な溶液が得られた。この溶液に、２．５ｍＬの８５〜９０％リン酸（３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。約３００ｒｐｍで攪拌しながら、溶液を室温まで冷却させた。約３８℃で、種添加なしで、結晶が観察された。約８０時間後、懸濁液を濾過して、得られた固体を４０℃で約２４時間空気乾燥した。収量は、約２０．４８グラム（約９７％）であった。リン酸塩は、微小な粒子として得られた。乾燥後、材料は塊状であり、極めて強度に凝集した粒子が観察された。タップ密度試験及び粒度分析のために、自由流動性粉末を取得する目的で、乾燥した材料を５００μｍ篩で篩い分けた。乾燥後のサンプルをＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ５と称し、篩い分け後のサンプルは、ＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ５ａと称する。
【０２２８】
得られた固体の初期特性決定の結果、ＨＰＬＣにより測定して、約９９．９％純度が得られた。ＤＶＳ及びＴＧ−ＦＴＩＲによれば、生成されたリン酸塩形態は、約５．２％の理論リン含有率を有する二水和物である可能性が高い。誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によりリン含有率を調べたところ、約４．７％であることが判明し、これは、１：１塩に必要な含有率をやや下回る。
【０２２９】
リン酸塩を１Ｈ  ＮＭＲ分光法、光学顕微鏡法、フランホーファ（Fraunhofer）レーザ回析、反射型ＰＸＲＤ（図１７）、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳにより特性決定した。
【０２３０】
リン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ５）の化学的同一性を１Ｈ  ＮＭＲ分光法により、結晶性リン酸塩の構造と一致するものとして確認した。偏光顕微鏡による検査で、リン酸塩が、微粒子から構成される結晶性材料であり、その粒子の大部分が、粒径約１０μｍ未満であることが明らかにされた。サンプルＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ５の場合、粒子は明瞭な針状であった。
【０２３１】
以下の表１０に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについての最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。
【０２３２】
【表１２】
2018522877.tif 000015
【０２３３】
光顕微鏡分析と共に、ＰＸＲＤによって、塩の結晶性を確認した。２０グラムバッチ（サンプルＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ５）から取得したサンプルの反射型ＰＸＲＤパターンは、図１７に描かれ、次の代表的ピークを示す：４．５、６．０、７．２、１０．４、１２．０、１２．５、１３．１、１４．３、１５．５、１７．４、１８．０、１８．３、１８．９、１９．３、２０．２、２０．５、２０．９、２１．４、２１．９、２２．０、２２．６、２２．９、２３．１、２３．３、２４．２、２４．６、２５．０、２５．７、２６．２、２６．４、２６．９、２７．３、２７．５、２９．３、３０．０、３０．３、３０．５、３０．９、３１．２、３１．９、及び３５．７°２θ±０．２°２θ。リン酸塩は、少なくとも２つの異なる結晶形態、すなわち、結晶構造の無水物形態と結晶構造の水和物形態として存在し、それぞれの形態がユニークなＰＸＲＤパターンを呈示する。図１７のピークは、結晶性リン酸塩の水和物形態に対応する。
【０２３４】
ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＤＳＣを用いて、リン酸塩の熱分析特性決定を実施した。結晶性式（１）リン酸塩サンプル（サンプルＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ１）のＴＧ−ＦＴＩＲ分析から、約５．９％の質量損失が明らかにされ；これは、ほぼ水分損失に起因し得る。この結果は、リン酸塩サンプルの約５．９％の含水率は、二水和物に予測される含水率（６．０％）に近いことから、得られたリン酸塩の結晶形態が、二水和物であることを示唆している。その後、約２５０℃までの加熱時のさらなる質量損失は、主に分解によるものであった。同じサンプルのＤＳＣは、１３８℃付近で広い吸熱ピークを示した。融解エンタルピーは、約１３４Ｊ／ｇであると推定される。
【０２３５】
ＤＶＳを用いて、リン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＰＯ４−Ｐ１）の吸湿性質を測定した。ＤＶＳ吸着及び脱離の結果から、この塩は、低ＲＨ条件でほぼ全ての水分を失うが、約９５％のＲＨで約６．６％の最大飽和に達することがわかる。ＤＶＳ分析は、リン酸塩が、約６．０％の含水率を有する二水和物を形成することを示唆している。サンプルは、出発５０％ＲＨ、０％ＲＨまでの湿度減少、９５％ＲＨまでの湿度増加、そして最後に、再度出発５０％ＲＨへの湿度減少に暴露した。
【０２３６】
実施例６．４．式（１）のＬ−酒石酸塩の形態Ａ
式（１）Ｌ−酒石酸塩の結晶形態Ａは、３５０ｍＬのアセトンと３５ｍＬの水の混合物に１６．２９８ｇのＰＰ５０２−Ｐ１遊離塩基を溶解させることにより調製した。続いて、混合物を５０℃に加熱し、それにより透明な溶液が得られた。次いで、この透明な溶液に、５．２５７ｇのＬ−酒石酸を含有する２０ｍＬの水溶液を添加した。約３００ｒｐｍで攪拌しながら、溶液を約２０℃まで冷却させた。約２４時間後、懸濁液を濾過して、固体を取得し、これを４０℃で約２０時間空気乾燥した。得られた固体の初期特性決定の結果、ＨＰＬＣにより測定して、純度約９９．７８％で、２０．１グラム（約８９％）の収量が得られた。
【０２３７】
Ｌ−酒石酸塩を１Ｈ  ＮＭＲ分光法、光学顕微鏡法、フランホーファ（Fraunhofer）レーザ回析、反射型ＰＸＲＤ（図１８）、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳにより特性決定した。
【０２３８】
Ｌ−酒石酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＬＴＡ−Ｐ８）の化学的同一性を１Ｈ  ＮＭＲ分光法により、１：１結晶性Ｌ−酒石酸塩の構造と一致するものとして確認した。Ｌ−酒石酸塩は、結晶性材料として得られ；偏光顕微鏡法による検査によって、この材料が、長さが約２μｍから約４０μｍの範囲で、幅が数μｍ程度の部分的に凝集した微小な針状から成ることが明らかにされた。
【０２３９】
以下の表１１に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについての最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。
【０２４０】
【表１３】
2018522877.tif 000016
【０２４１】
図１８の光顕微鏡画像と共に、ＰＸＲＤによって、塩の結晶性を確認した。Ｌ−酒石酸塩サンプルＳＰ２２１−ＬＴＡ−Ｐ８の反射型ＰＸＲＤパターンは、図１８に描かれ、次の代表的ピークを示す：４．６、５．５、７．２、９．３、１０．７、１０．９、１１．８、１４．３、１４．９、１６．４、１７．０、１７．７、１９．２、１９．４、１９．５、２０．３、２１．６、２２．４、２３．３、２３．８、２４．３、２４．５、２４．７、２５．１、２５．６、２６．８、２７．２、２７．８、２８．４、２８．７、２９．０、２９．５、３０．０、３０．９、３１．６、３２．１、３２．４、３３．０、３３．５、及び３３．９°２θ±０．２°２θ。
【０２４２】
ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＤＳＣを用いて、Ｌ−酒石酸塩の熱分析特性決定を実施した。結晶性式（１）Ｌ−酒石酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＬＴＡ−Ｐ８）のＴＧ−ＦＴＩＲ分析から、約４．８％の質量損失が明らかにされ；これは、ほぼ水分損失に起因し得る。この水の量は、４．３％であるセスキ水和物の理論水量とおおむね一致する。その後、約３００℃まで加熱した際の約２０％の質量損失は、主に分解によるものであった。サンプルＳＰ２２１−ＬＴＡ−Ｐ８ａのＤＳＣは、約４０．７０Ｊ／ｇの融解エンタルピーと共に、１５６．５℃付近で吸熱ピークを示す。
【０２４３】
動的水蒸気吸収を用いて、Ｌ−酒石酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＬＴＡ−Ｐ８ａ）の吸湿性質を測定した。ＤＶＳ吸着及び脱離の結果から、この塩は、低湿度条件で水分を失うが、約９５％のＲＨで約５．４％の最大飽和に達することがわかる。さらに、５０％ＲＨで約４．８％の初期含水率（ＴＧ−ＦＴＩＲにより確認し、これは、約４．８％の総含水率を示した）から、ＤＶＳ分析が、測定の時間尺度内で、この水の約３０％が除去されたことを示唆している。２０％から８０％ＲＨまでの含水率の変化は、約０．７％である。水分吸着−脱離等温線は、既述したのと同様に作成した。
【０２４４】
実施例６．５．式（１）のクエン酸塩の形態Ａ
クエン酸は、分子式Ｃ６Ｈ８Ｏ７及び分子質量１９２．１２ｇ／ｍｏｌを有する。クエン酸中の３つのカルボン酸基のｐＫａ値は、２．９３、４．７６及び６．４０である。アセトン−水混合物からのクエン酸塩の結晶化によって、有意な量のアセトン及び幾分の水を含有するサンプルが得られたのに対し、１−プロパノールからの結晶化によって、多量の１−プロパノールを含有するサンプルが得られたが、これは、両方の相が、溶媒和物であり得ることを示している。
【０２４５】
サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４は、次のようにして調製した：９４１ｍｇの式（１）の遊離塩基（ＰＰ５０２−Ｐ１）と３８４．５ｍｇのクエン酸を、混合物を５０℃に加熱することにより、２２ｍＬのアセトン−水（１０：１）に溶解させた。室温まで冷却させると、希薄な懸濁液が形成され、これを開放バイアル内で攪拌することにより、幾分の溶媒を蒸発させた。さらにアセトンを添加して、より濃厚な懸濁液を製造し、これを室温で約１時間攪拌した後、濾過した。室温で空気乾燥した後、約４３６ｍｇの白色生成物が得られた。実験から得られた生成物ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４を４０℃で２４時間さらに乾燥させて、サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４Ａを得た。ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４及びＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４Ａのために使用した手順により製造されたバッチは、アセトンを水と交換するために、さらに制御湿度に曝露してもよい。
【０２４６】
サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６は、次のようにして調製した：４６６ｍｇの式（１）の遊離塩基（ＰＰ５０２−Ｐ１）と９６．４ｍｇのクエン酸を、混合物を７０℃に加熱することにより、１０ｍＬの１−プロパノール１０：１に溶解させた。５０℃で、混合物にＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４を種として添加し、室温まで冷却させた。懸濁液が形成され、室温で約１時間攪拌した後、これから固体生成物を濾過した。室温で空気乾燥した後、約６６０ｍｇの白色生成物が得られた。ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６のために使用した手順により製造されたバッチは、１−プロパノールを水と交換するために、さらに制御湿度に曝露してもよい。
【０２４７】
実験ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４から得られた生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって、式（１）の１０個の芳香族プロトンの積分の和を、２．６〜２．９ｐｐｍのクエン酸のメチレン基由来の４つのプロトンからの積分で割った商に基づく式（１）とクエン酸の比が約２：１（１．８３）であることが判明した。１：２のクエン酸：式（１）は、イオン化クエン酸（塩形態として）及び非イオン化クエン酸（共結晶形態として）の両方を含有する相であり得る。クエン酸を含む式（１）の２：１塩又は共結晶の分子式は、２・［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２］＋Ｃ６Ｈ８Ｏ７で、分子量は、１１２３．１ｇ／ｍｏｌである。アセトン溶媒和物を水和物サンプルに変換する最初の試みでは、ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４を２４時間２５℃で水中の懸濁平衡に付し、これによって、式（１）の遊離塩基の形態ＩＩＩ（二水和物）への変換を達成した。
【０２４８】
アセトン−水（ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４）及び１−プロパノール（ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６）から得られたクエン酸塩の反射型ＰＸＲＤパターンを図１９及び図２０にそれぞれ示す。２つのＰＸＲＤパターンの比較により、２つの形態のＰＸＲＤパターンが、著しい類似性を呈示することがわかり、これは、両サンプルの類似する結晶格子を示すものであり、従って、２つのパターンは、クエン酸塩と式（１）を含む単一ホスト構造の２つの異なる溶媒和状態を表していると考えられる。そのため、両サンプルは、形態Ａと称される。式（１）のクエン酸塩の形態Ａは、他の低分子有機溶媒及び水を様々な量で含有してもよい。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａのほぼ溶媒和状態で、以下のピークが、式（１）のクエン酸塩の形態Ａに特徴的である：６．１、６．６、７．２、７．９、８．３、９．７、１０．８、１１．１、１２．２、１３．５、１４．１、１４．９、１５．９、１６．６、１７．５、１７．９、１８．３、１８．９、１９．５、２０．３、２１．５、２１．９、２２．７、２３．８、２４．４、２４．８、２６．１、２６．３、２７．２、２７．４、２７．９、及び２９．３°２θ±０．２°２θ。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６のほぼ溶媒和状態で、以下のピークが、式（１）のクエン酸塩の形態Ａに特徴的である：６．１、６．４、７．２、７．９、８．２、９．６、１０．９、１２．０、１３．４、１３．８、１４．０、１４．９、１５．５、１５．９、１６．４、１７．３、１７．５、１８．２、１８．６、１９．３、２０．１、２０．４、２１．４、２１．６、２２．６、２３．２、２３．７、２４．３、２６．０、２７．０、２７．３、２７．８、及び２９．２°２θ±０．２°２θ。上に挙げた特徴的なピークは、この結晶相への溶媒の交換によって、それぞれの位置で変動し得る。
【０２４９】
サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａ及びＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６に対して式（１）のクエン酸塩の形態Ａのラマン分光法を実施した。ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａと称される、ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４の乾燥サンプルのラマンスペクトルを取得した。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａのほぼ溶媒和状態で、式（１）のクエン酸塩の形態Ａに特徴的なラマンピークが、以下に観測される：３０６８、２９２１、２２３７、１６８２、１６１２、１５５１、１５０５、１４３６、１３３２、１３１３、１２４１、１１８８、９９３、及び７１２（ラマンシフト、ｃｍ−１±２−１）。ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６のラマンスペクトルを取得した。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６のほぼ溶媒和状態で、式（１）のクエン酸塩の形態Ａに特徴的なラマンピークが、以下に観測される：３０５５、２９２０、２２３７、１６８５、１６１２、１５４９、１５０４、１４３６、１３３３、１３１３、１２８６、１２４０、１１８７、９９３、及び７１２（ラマンシフト、ｃｍ−１±２−１）。上に挙げた特徴的なピークは、この結晶相への溶媒の交換によって、それぞれの位置で変動し得る。
【０２５０】
サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａ及びＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６に対して式（１）のクエン酸塩の形態ＡのＡＴＲ−ＩＲ分光法を実施した。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａのＩＲスペクトルを取得した。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４ａのほぼ溶媒和状態で、式（１）のクエン酸塩の形態Ａに特徴的なＩＲピークは、以下に観測される：３３９６、２２３４、１６７３、１６０６、１５３７、１４２８、１３０４、１２６４、１２００、１０９２、１００８、８９３、８６６、７７３、７３５、及び６９３（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４−１）。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６のＩＲスペクトルを取得した。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ６のほぼ溶媒和状態で、式（１）のクエン酸塩の形態Ａに特徴的なＩＲピークは、以下に観測される：３４０３、２９６０、２８７２、２２３３、１６７８、１６０８、１５８２、１５３８、１４３４、１４０３、１３５２、１３０２、１２５３、１２０１、１０９４、１０５５、１０１０、９６７、８９５、８１３、７７２、７５０、７３５、６９３、及び６１２（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４−１）。上に挙げた特徴的なピークは、この結晶相への溶媒の交換によって、それぞれの位置で変動し得る。
【０２５１】
クエン酸塩の３つの異なるサンプルに対してＴＧ−ＦＴＩＲ分析を実施した。サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、サンプルが、水とアセトンの両方を含有すること、並びに水がアセトンより弱く結合していることを明らかにした。ＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４のサンプルを周囲条件下での調製後３ヵ月間貯蔵したが、これはサンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ３と称する。このサンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ分析から、質量損失のほとんどが水によるものであることが判明した。このことは、時間の経過と共にアセトンが水によりゆっくりと置換され、含水率が約８％まで増加するというエビデンスを提供する。この観測結果は、典型的に、質量損失が２つのステップで起こるという知見により支持される。第１のステップでは、水と幾分のアセトンが放出され、第２のステップにおいて、質量損失は、主としてアセトンに起因する。式（１）：クエン酸塩２：１塩アセトン一溶媒和物の理論アセトン含有率は、５％であり、五水和物の理論含水率は、８％である。従って、アセトン溶媒和物（又は混合アセトン溶媒和物−水和物）に加えて、式（１）のクエン酸塩の形態Ａの純粋な水和形態を調製することができる。１−プロパノールのＴＧ−ＦＴＩＲ分析からの結果は、２つの異なるステップを示したが、これは、異なる化学量論の第２の１−プロパノール溶媒和相が存在することを示し得る。
【０２５２】
式（１）のクエン酸塩の形態ＡのサンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ３を密閉サンプルパン内でのＤＳＣ試験のために選択して、融解が不明瞭な広範な吸熱を示すことを観測した。第２のＤＳＣ実験のために、３３％相対湿度下で、数日の平衡の間、クエン酸塩サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ３を貯蔵した。得られたＤＳＣサーモグラムは、有意な差を全く示さなかった。最大の吸熱シグナルは９０℃である；しかし、ベースラインからの逸脱が６０℃未満で開始し、顕著なショルダーが約８２℃で認められる。約１４０℃で開始する吸熱は、熱分解の結果であると考えられる。
【０２５３】
クエン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＣＩＴ−Ｐ４）の動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）は、所与の塩形態が、高湿度条件で実質的量の水（０〜１００％ＲＨの範囲にわたり最大１２％）を吸収すること、並びに試験の終了時に、含水率が、約７．５重量％であることを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲにより認められたアセトンの一部は、ＤＶＳ試験中、水により交換されたと考えられる。
【０２５４】
実施例６．６．式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ及び他の形態
ゲンチジン酸は、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、分子式Ｃ７Ｈ６Ｏ４、及び分子質量１５４．１２ｇ／ｍｏｌを有する。ゲンチジン酸のｐＫａ値は、２．９３である。まず、既述したスクリーンでゲンチジン酸塩を同定し（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ１）、アセトン−水混合物からの結晶化により、アセトン半溶媒和物として再生した（ＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２）。アセトニトリル中のアセトン半溶媒和物の懸濁液平衡によって、残留有機溶媒を含有しない結晶性サンプルが得られた（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ３）。ＴＧ−ＦＴＩＲから、このサンプルが、約２．６％の水を含有することが判明した。この結果は、ゲンチジン酸一水和物の理論含水率２．８％と申し分なく一致した。
【０２５５】
サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ１は、次のようにして調製した：２３５．６ｍｇの式（１）遊離塩基（ＰＰ５０２−Ｐ１、０．５ｍｍｏｌ）を、５７℃で４．０ｍＬのアセトン−水（９：１）に溶解させた後、５．０ｍＬの０．１Ｍゲンチジン酸のアセトン貯蔵溶液を添加した。キャップを開けたままにして、アセトンを蒸発させながら、混合物を室温まで冷却させ、攪拌した。体積約３ｍＬの懸濁液を取得した後、この固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
【０２５６】
サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２は、次のようにして調製した：４７０ｍｇの式（１）遊離塩基（ＰＰ５０２−Ｐ１、０．５ｍｍｏｌ）を、１１．０ｍＬの０．１Ｍゲンチジン酸のアセトン貯蔵溶液に溶解させた。この溶液に２．０ｍＬの水を添加した。溶液に少量のＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ１を種として添加し、開放容器中で攪拌して、溶媒を蒸発させた。溶液を室温まで冷却させ、キャップを開けたままにして、引き続きアセトンを蒸発させながら、攪拌した。体積約３ｍＬの懸濁液を取得した後、この固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
【０２５７】
サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ３は、次のようにして調製した：２．０ｍＬのアセトニトリルをサンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２に添加した後、得られた懸濁液を室温で３日間攪拌した。固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
【０２５８】
サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ４は、次のようにして調製した：４６６ｍｇのＰＰ５０２−Ｐ１（０．５ｍｍｏｌ）と１５４ｍｇのゲンチジン酸を、７０℃に加熱することによって、１０．０ｍＬの２−プロパノールに溶解させた。溶解を促進するために、０．２ｍＬのギ酸を添加した。溶液を室温まで冷却させ、約４５℃でＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２を種として添加した後、５．０ｍＬの２−プロパノールを添加した。約４時間以内に、懸濁液が得られ、この懸濁液から固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
【０２５９】
式（１）一水和物のゲンチジン酸塩の別のバッチ（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５）は、ＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ３を調製するのに用いたのと同様の方法により調製した。約４００ｍｇのサンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ４に、５％水を含有するアセトニトリルを添加した。得られた懸濁液を室温で１日かけて攪拌した。固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５Ａは、サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５を３３％相対湿度で２週間維持することにより調製した。
【０２６０】
第２の水和物、恐らく二水和物は、溶解度試験後に固体残留物として得られた（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ６）。
【０２６１】
実験ＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５から得られた生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって、７．５〜８．５ｐｐｍの式（１）の４個の芳香族プロトンと、６．６〜７．０ｐｐｍのゲンチジン酸の２つの芳香族プロトンとの積分シグナルの和に基づき、式（１）遊離塩基とゲンチジン酸の比が約１：１であることが判明した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはまた、得られた材料が、有機溶媒をほぼ含まないことも明らかにした。
【０２６２】
さらに、サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５をＣＨＮＯ含量について元素組成分析により分析した。式（１）とゲンチジン酸の１：１塩の分子式は、Ｃ３３Ｈ２９Ｎ７Ｏ６で、分子質量は６１９．６ｇ／ｍｏｌであると予測される。式（１）とゲンチジン酸の１：１塩の一水和物は、分子式Ｃ３３Ｈ３１Ｎ７Ｏ６及び分子質量６３７．６５ｇ／ｍｏｌ（及び２．８％の含水率）を有する。表１２に示す結果は、一水和物について予測される式と一致する。
【０２６３】
【表１４】
2018522877.tif 000017
【０２６４】
式（１）一水和物（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５）の光学顕微鏡検査から、長さ約５〜５０μｍ及び幅約１〜１０μｍの針状粒子を主に含む結晶性材料が明らかにされた。
【０２６５】
式（１）一水和物の反射型ＰＸＲＤパターンを図２１に示す（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ３）。サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５のＰＸＲＤパターン（図示していない）は、サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ３と区別がつかなかったが、これは、両方のサンプルが、同じ結晶相を代表することを示している。この結晶相は、式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）と称される。以下のピークが、式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）に特徴的である：４．６、８．２、９．０、９．７、１１．８、１２．９、１３．８、１４．５、１５．５、１６．６、１６．８、１８．４、１９．６、２０．５、２１．１、２４．１、２４．５、２５．５、２５．８、２６．０、２６．６、２６．９、２７．４、及び２９．８°２θ±０．２°２θ。
【０２６６】
式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）のサンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５を用いて、ラマン分光法を実施した。ラマンスペクトルは、実施例１．２で形態Ｉについて記載したのと同様の方法で取得した。式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）の特徴的なラマンピークは、以下に観察された：３０５７、２９１９、２２２３、１６８１、１６１３、１５７６、１５５２、１５１８、１４３７、１３３３、１３１２、１２２８、１１９２、１１５６、９９０、７１６、４８５、及び２５７（ラマンシフト、ｃｍ−１±２−１）。
【０２６７】
式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）のサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５）を用いて、ＩＲ分光法を実施した。ＩＲスペクトルは、実施例１．２で形態Ｉについて記載したのと同様の方法で取得した。式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）に特徴的なＩＲピークは、以下に観測される：２９５７、１６８２、１６６８、１６０２、１５７４、１５２３、１５０４、１４８１、１４２９、１３７７、１３４６、１３０２、１２７４、１２２８、１１５７、１０９２、１０１０、９３９、８９６、８６５、８２６、８１０、７７８、７４８、７３４、６８６、６６０、及び６１７（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４−１）。
【０２６８】
式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ３）のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、１２０℃までに２．６４％の質量損失と、２２０℃で開始する分解を示した。式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５Ａ）のＤＳＣは、１０６℃及び１２１℃での２つの小さな吸熱ピークを明らかにした。これらのピークは、塩の融解と一致しないようであるが、相転移に起因し得る。１８０℃のベースラインからの逸脱は、恐らく融解プロセスの開始に起因すると思われる；しかし、１９５℃を超えると、熱分解が優勢な現象であり、ＤＳＣにより明確な融点を特定することはできなかった。
【０２６９】
式（１）のゲンチジン酸塩の形態Ａ（一水和物）（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ５）のＤＶＳ分析は、高ＲＨから低ＲＨへと走査時の、約２％含水率のいくつかのステップを明らかにする。これは、２つ以上の水和物が存在する可能性を示唆している。観察されるヒステリシスは対称ではなかったが、同じサンプルの２回目の試験では、ＤＶＳ水和−脱水周期全体が可逆的であることが判明した。ＤＶＳサンプルから回収されるサンプルのＰＸＲＤは、溶解度実験の固体残留物と同じパターンを示す。５．２％の含水率は、二水和物の含水率と一致する。以下のピークが、ＤＶＳ試験後に得られた式（１）の二水和物ゲンチジン酸塩に特徴的である：：４．６、８．７、１１．７、１２．５、１２．８、１３．１、１４．１、１５．１、１５．６、１６．５、１６．８、１９．７、２４．１、２４．５、２５．３、２５．７、２５．９、２６．６、２６．９、及び２９．４°２θ±０．２°２θ。
【０２７０】
式（１）のゲンチジン酸塩の６つの異なるサンプルについて、合計５つの異なるＰＸＲＤパターンを取得した。ゲンチジン酸塩アセトン溶媒和物（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２）のＰＸＲＤパターンは、異なっていた。この溶媒和物（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２）のＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、１５０℃までに５．０％の質量損失を示し、分解は２２０℃で開始した。式（１）ギ酸溶媒和物のゲンチジン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ２）のＰＸＲＤパターンも、異なっていた。この溶媒和物（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ４）のＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、１５０℃までに８．６％の質量損失（ギ酸及び水と一致する）を示し、分解は２２０℃で開始した。最後に、式（１）二水和物のゲンチジン酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＧＥＮ−Ｐ６）のＰＸＲＤパターンも、他の相とは異なっていた。
【０２７１】
実施例６．７．式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ
シュウ酸は、分子式Ｃ２Ｈ２Ｏ４を有し、分子質量が９０．０４ｇ／ｍｏｌである。２つの酸基のｐＫａ値は、１．２７及び４．２７である。まず、既述したスクリーンでシュウ酸を同定した。
【０２７２】
サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ１は、次のようにして調製した：２３６ｍｇのサンプルＰＰ５０２−Ｐ１と、４５．４５ｍｇのシュウ酸（Sigma Aldrich♯７５６８８）を、５．０ｍＬのアセトン：水（９５：５）に添加した後、混合物を約５５℃に加熱した。化合物は、溶解せず；混合物を室温まで冷却させ、一晩攪拌した後、固体を濾過し、室温で空気乾燥した。
【０２７３】
サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ２は、次のようにして調製した：４６８．２ｍｇのサンプルＰＰ５０２−Ｐ１と、９０．９ｍｇのシュウ酸（Sigma Aldrich♯７５６８８）を、１０．０ｍＬの１−プロパノールに添加し、７０℃に加熱した。ほぼ攪拌不可能なゲルが得られ、これに、さらに１５．０ｍＬの１−プロパノールと１．０ｍＬの水を添加した。室温で３日間攪拌を続けた後、固体を濾過し、室温で短時間空気乾燥してから、ＰＸＲＤにより検査した。
【０２７４】
サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ３は、次のようにして調製した：４６８ｍｇのサンプルＰＰ５０２−Ｐ１を還流させながら１０．０ｍＬのメタノールに溶解させ、２．０ｍＬのメタノールに溶解させた９０ｍｇのシュウ酸を添加した。材料を室温まで冷却させ、ＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ２を種として添加した後、懸濁液の約半分を取り出し、室温で攪拌し、次いで再度５０℃に加熱し；その後、全ての固体が溶解した。溶液を再度室温まで冷却させ、攪拌してから、サンプルの一部を濾過し、室温で空気乾燥した後、固体を検査した。このサンプルは、ＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ３Ａと称した。懸濁液の残り半分に、３．０ｍＬの水を添加した。全ての固体は直ちに溶解し、次に、窒素パージ下、室温で、全溶媒が除去されるまで混合物を攪拌した。乾燥残留物に、２．０ｍＬのアセトニトリル、２．０ｍＬのエタノール及び０．２ｍＬの水を添加し、室温で２日間攪拌した。懸濁液が得られ、この懸濁液から固体を濾過して、室温で空気乾燥した。このサンプルは、ＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ３Ｂと称した。
【０２７５】
サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ４は、次のようにして調製した：４６８ｍｇのサンプルＰＰ５０２−Ｐ１を還流させながら１０．０ｍＬのアセトン及び１．０ｍＬの水に溶解させ、１．０ｍＬの水に溶解させた４５ｍｇのシュウ酸（Sigma Aldrich♯７５６８８）を添加した。結晶化は観察されなかった。さらに４６ｍｇの固体シュウ酸と５．０ｍＬのアセトンを添加し、容器を開放したまま室温での攪拌を継続した。一晩の攪拌後、濃厚なペーストが得られた。混合物を５０℃に加熱することにより、完全な溶解が達成され、再度室温まで冷却すると非常に濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液の一部を濾過し、固体を室温で空気乾燥した。
【０２７６】
サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ５は、次のようにして調製した：４７０ｍｇのサンプルＰＰ５０２−Ｐ１と９０ｍｇのシュウ酸（Sigma Aldrich♯７５６８８）を、１０．０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１．０ｍＬのメタノール中で合わせ、還流まで加熱することにより、固体の溶解を達成した。ＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ２を種として添加し、室温まで冷却すると、濃厚なペーストが得られ、これを６０℃〜６５℃に加熱し、２日間攪拌した後、固体を濾過して、室温で空気乾燥した。
【０２７７】
サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７は、次のようにして調製した：実験ＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ４及びＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ５から得られた残りの生成物（約３００ｍｇ）を合わせ、５．０ｍＬの水に懸濁させた。混合物を室温で４日間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を室温で２４時間空気乾燥した。
【０２７８】
シュウ酸中に非交換性水素が不足しているため、シュウ酸塩の１Ｈ  ＮＭＲ分光法は実施しなかった。元素組成分析によって、ＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ１のＣＨＮＯ含水率を決定し、結果を表１３に示す。式（１）とシュウ酸の１：１塩の分子式は、Ｃ２８Ｈ２５Ｎ７Ｏ６で、分子量は５５５．５５ｇ／ｍｏｌであると予測される。１モルの式（１）に対して２．５モルの水の定比性を有する水和物は、分子式Ｃ２８Ｈ３０Ｎ７Ｏ８．５及び分子量６０２．６ｇ／ｍｏｌ（含水率７．５％）を有することになる。サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７について表示される結果は、こうした「２．５水和物」の分子式と一応一致する。約７．５％の想定含水率は、ＴＧ−ＦＴＩＲからの結果に基づき、これによって、ほぼ水に起因する８．３％の質量損失が明らかにされた。三水和物は、８．９％の水を含有するため、三水和物も可能である。
【０２７９】
【表１５】
2018522877.tif 000018
【０２８０】
式（１）一水和物のシュウ酸塩の反射型ＰＸＲＤパターンを図２２に示す（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７）。この結晶相は、式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）と称される。以下のピークが、式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）に特徴的である：５．５、５．８、７．４、９．３、１１．０、１１．５、１２．７、１５．２、１６．５、１７．３、１８．５、１８．７、１９．１、１９．７、２０．２、２０．８、２２．０、２２．３、２３．３、２３．６、２４．８、２７．４、２８．６、２９．３、２９．６、３１．２、及び３３．１°２θ±０．２°２θ。
【０２８１】
式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）のサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７）を用いて、ラマン分光法を実施した。ラマンスペクトルは、実施例１．２で形態Ｉについて記載したのと同様の方法で取得した。式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）に特徴的なラマンピークは、以下に観察される：３０７３、２９９２、２９５０、２９２２、２２４７、１６７１、１６１２、１５８４、１５５２、１５０４、１４６９、１４４０、１３３６、１３１１、１２７３、１２３５、１１９１、１１６２、１０９５、１０１２、８９７、７１８、６３３、４０９、３７０、及び２６３（ラマンシフト、ｃｍ−１±２−１）。
【０２８２】
式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）のサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７）を用いて、ＩＲ分光法を実施した。ＩＲスペクトルは、実施例１．２で形態Ｉについて記載したのと同様の方法で取得した。式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）に特徴的なＩＲピークは、以下に観測される：３４１９、２２４９、１６７０、１６１５、１５４４、１５０３、１４３８、１３９１、１３３４、１３０４、１２６２、１１９５、１１５１、１１２６、１０９３、１０１３、８９４、８７７、８２３、７８３、７６５、７３８、及び６５２（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４−１）。
【０２８３】
式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７）のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを取得した。観測された質量損失は、水に起因する可能性が高く、三水和物（８．９％）と二水和物（６．１％）の予測含水率の間にある。質量損失が開始するのがほぼ室温であることから、水は、弱く結合していると思われる。式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７）の示差走査熱量測定の結果から、１２７℃の融解吸熱と、約７０Ｊ／ｇの融解エンタルピーが明らかにされた。１５０℃超でＤＳＣに観察される温度事象は、熱分解に起因する可能性が高い。
【０２８４】
式（１）のシュウ酸塩の形態Ａ（２．５水和物）のサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ７）のＤＶＳ分析は、水が、０％ＲＨで除去され、約６．５％の水の取り込みに関する可逆等温過程が、０％〜１００％の範囲にわたって観察されることを明らかにする。ＤＶＳサンプルパンから回収されたサンプルのＰＸＲＤは、ＤＶＳ試験の開始前のパターンと同じパターンを示した。５０％ＲＨで、含水率は約５．５％であり、９５％ＲＨで、含水率は約６．５％である。この結果は、形態Ａが、安定な二水和物を形成し得ることを示唆している。
【０２８５】
他のシュウ酸塩の調製物（サンプルＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ３Ｂ及びＳＰ２２１−ＯＸＡ−Ｐ４）から２つの別のＰＸＲＤパターンを取得した。それらのＰＸＲＤパターンに基づいて、これらのサンプルは、式（１）のシュウ酸塩の他の結晶形態を表していると考えられる。
【０２８６】
実施例６．８．式（１）の硫酸塩の形態Ａ
式（１）の硫酸塩（サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ１）は、次のようにして調製した。アセトン−水中の式（１）遊離塩基の０．１Ｍ貯蔵液５．０ｍＬ（サンプルＳＬ２０１５０４１５ＦＢ、０．１Ｍ）に、濃縮硫酸の形態の１当量の硫酸（２７．８μＬ）を添加し、これを５０℃に加熱した後、室温まで冷却させた。結晶化が起こらなかったため、混合物に数ｍｇの結晶性リン酸塩を種として添加した。室温で一晩攪拌した後、黄色／白色の懸濁液が得られ、この懸濁液から固体を濾過し、室温で空気乾燥した。
【０２８７】
サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ３は、１：１比の硫酸と遊離塩基を用い、ＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ１を製造するのに用いた実験を繰り返して調製した。
【０２８８】
サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４は、約５０℃で２２ｍＬのアセトン−水１０：１に９４１ｍｇのＰＰ５０２−Ｐ１を溶解させた後、１当量の濃縮硫酸（１１２μＬ）を添加することによって調製した。懸濁液が５０℃で形成し；混合物を室温まで冷却させた後、一晩攪拌してから、固体を濾過し、室温で空気乾燥した。約８８０ｍｇのやや黄味を帯びた固体が得られた。
【０２８９】
サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ５は、３００ｍｇのＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４を３．０ｍＬのアセトニトリル及び０．３ｍＬの水に添加することによって調製した。懸濁液を室温で１日かけて攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を室温で空気乾燥した。
【０２９０】
サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ６は、１５．０ｍＬのアセトン−水（９：１）に９４４ｍｇの式（１）遊離塩基（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１）を添加した後、還流まで加熱して溶解を達成することによって調製した。次に、硫酸（０．８ｍＬ／１当量）を２．５Ｍ水溶液の形態に添加した。溶液にＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ１を種として添加し、一晩攪拌を続けながら、室温まで冷却させた。懸濁液が得られ、これを５０℃に約３時間再加熱した後、再度室温まで冷却させ、２時間攪拌してから、固体を濾過し、室温で空気乾燥した。約９５０ｍｇの収量が得られた。
【０２９１】
実験ＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４からの生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分光法（スペクトルは示していない）は、式（１）と一致した。ＣＨＯＮＳ元素組成分析によって、サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４及びＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ５を分析し、結果を表１４に示す。式（１）の無溶媒一当量硫酸塩について予想される総和分子式は、Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ６Ｓで、分子量は５６３．６ｇ／ｍｏｌである。式（１）の三水和物一当量硫酸塩は、総和分子式Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ９Ｓ及び分子量６１７．６ｇ／ｍｏｌ（含水率８．７％）を有すると予想される。式（１）の四水和物一当量硫酸塩は、総和分子式Ｃ２６Ｈ３３Ｎ７Ｏ１０Ｓ及び分子量６３５．７ｇ／ｍｏｌ（含水率１１．３％）を有すると予想される。サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４の実験値に対する最良適合は、約１．２５のモル比に相当する過剰量の硫酸を含む四水和物に対するものである。サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ５の実験値に対する最良適合は、一硫酸四水和物塩について見出され、この場合、理論的に予測される水素、酸素及びイオウ含有率との良好な一致が認められ、炭素及び窒素についてはわずかに不一致が認められた。
【０２９２】
【表１６】
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【０２９３】
サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ５の光学顕微鏡検査は、主として針状粒子を含む結晶性材料を明らかにした。サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ５の粒子は、サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ６のものよりかなり小さく、これは、最大約１００μｍの粒子長さ及び約５〜１０μｍの幅を示した。
【０２９４】
サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ６の反射型ＰＸＲＤパターンを図２３に示す。この結晶相は、式（１）の硫酸塩の形態Ａと称する。以下のピークが、式（１）の硫酸塩の形態Ａに特徴的である：４．６、５．０、８．０、９．０、９．８、１２．０、１２．７、１３．２、１４．６、１５．０、１５．６、１６．２、１７．５、１８．０、１９．８、２０．２、２１．９、２３．８、２４．４、２４．９、２５．７、２６．０、２７．２、２９．５、３０．４、３１．６、及び３２．５°２θ±０．２°２θ。３つの他のサンプル（ＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ１、ＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ３、及びＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４）のＰＸＲＤパターンは、これらの他の実験でも、硫酸塩の同じ結晶形態が得られたことを示している。
【０２９５】
式（１）の硫酸塩共結晶の形態Ａのサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４）を用いて、ラマン分光法を実施した。ラマンスペクトルは、実施例１．２で形態Ｉについて記載したのと同様の方法で取得した。式（１）の硫酸塩の形態Ａに特徴的なラマンピークは、以下に観察される：３１１５、２９７７、２９２６、２２２４、１６７５、１６１１、１５３７、１４９８、１４４９、１４０９、１３６１、１３２７、１３１０、１２８８、１２４３、１１９８、１１５５、１０４２、１００９、９７８、９４８、９０６、８４９、７７１、７１３、６５２、６３２、４６４、３７０、及び２５４（ラマンシフト、ｃｍ−１±２−１）。
【０２９６】
式（１）の硫酸塩の形態Ａのサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４）を用いて、ＩＲ分光法を実施した。ＩＲスペクトルは、実施例１．２で形態Ｉについて記載したのと同様の方法で取得した。式（１）の硫酸塩の形態Ａに特徴的なＩＲピークは、以下に観測される：３４３０、３１０１、３０２９、２２２５、１６６７、１６３３、１６１５、１５９８、１５６３、１５５７、１５０８、１４２８、１３５０、１３２８、１３０８、１２７６、１２２５、１０８８、１０３６、１０１８、９２５、８９１、８４８、８１６、７８３、７３６、７２３、６９４、及び６１２（ＩＲ振動数、ｃｍ−１±４−１）。
【０２９７】
式（１）の硫酸塩の形態Ａのサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４）のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、水に起因する１０．１％の実測質量損失を示した。質量損失は、加熱と共に開始し、毎分１０℃の加熱速度を用いて、約１１０℃までに完了する。式（１）の硫酸塩の形態Ａのサンプル（サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４）のＤＳＣ結果は、１１８℃のピークと約９２Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する融解吸熱を示した。ＤＳＣから、約７０／ｇの融解エンタルピーを有する１２７℃の融解吸熱が明らかにされた。
【０２９８】
式（１）の硫酸塩の形態Ａ（サンプルＳＰ２２１−ＳＯ４−Ｐ４）のＤＶＳ分析を実施した。ＤＶＳ結果は、５時間後に、水が０％ＲＨで完全には除去されないことを示す。所与の硫酸塩サンプルの初期含水率をカール・フィッシャー滴定により決定し、ＤＶＳ等温線は、０％ＲＨ〜１００％ＲＨの範囲にわたって２．５％から１２．５％まで変動した。水蒸気吸収は、ほとんどが可逆的であることが判明し；試験の終了時に、含水率は、測定の開始時とほぼ同じである。
【０２９９】
実施例７．ｐＨに応じた溶解度
実施例７．１．遊離塩基の溶解度
ｐＨに応じて式（１）遊離塩基の水溶解度を調べた。実験は、ｐＨ１、３、５、６．８、７．４、及び９のＨＣｌ水溶液及びバッファー溶液中で実施した。１及び３の低ｐＨでは、平衡時間にわたって固体が完全に溶解し、当該系のｐＨは、いずれの実験においても約３に安定化することが判明した。約１のｐＨを有するＨＣｌ溶液中の溶解度は、少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬであることが判明した。３を超える様々なｐＨ値での遊離塩基形態Ｉ（ＰＰ５０２−Ｐ１）の溶解度を表１５に示す。
【０３００】
【表１７】
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【０３０１】
データから、式（１）遊離塩基形態Ｉ（ＰＰ５０２−Ｐ１）の水溶解度が、約ｐＨ６．７、約５０μｇ／ｍＬで安定化することがわかる。図２４は、２．２（塩基性）から６．１（塩基性）から１１．５（酸性）まで変動する計算ｐＫａ値に基づいて考えられる式（１）の種（species）を表示する。従って、二重正荷電分子は高度に可溶性であるが、単一正荷電及び中性形態は難溶性である。これは、胃から十二指腸のより高いｐＨ環境へと式（１）を首尾よく送達する上での課題を明らかにしている。
【０３０２】
式（１）の遊離塩基形態について計算された平衡ｐＨ−溶解度の関係を、選択される間隔での実験測定値と比較して、図２５に示す。ｐＨ６．７以上では、水溶解度が、約５０μｇ／ｍＬの定レベルに達し、式（１）の送達についての課題をさらに示している。
【０３０３】
式（１）遊離塩基のｐＫａ値を決定し、これを用いて、図２６に示す種形成（speciation）プロットを作製し、式（１）が消化管を通過する際に存在する種（species）を表示する。サンプルｐＫａ値は、紫外線（ＵＶ）スペクトル分析法を用いて決定した。初めに、水性条件下、濃度３１〜１９μＭ、ｐＨ２〜１２にて、サンプルを高速ＵＶ三重滴定で滴定した。平均値が約３．６、約５．８、及び約１２．０の３つのｐＫａ値が決定された。続いて、水性条件下、濃度３０〜１８μＭで、ｐＨ１．５〜１２．５の総範囲にわたり、サンプルを６つの滴定で滴定した。収集された分光分析データから、平均値が３．５４±０．０１、５．７７±０．０１及び１２．１２±０．０３である、式（１）の３つのｐＫａ値が決定された。
【０３０４】
電位差測定（ｐＨ測定）方法を用いて、式（１）遊離塩基のｌｏｇＰを決定した。０．１５Ｍ  ＫＣｌのイオン性環境中、濃度１．１〜０．５ｍＭ、ｐＨ１．９〜１２．１で、様々な比のオクタノール／水において、サンプルを滴定した。収集された電位差測定データを用いて、中性（２．０３±０．０１）及びカチオン性（−０．３１±０．０６）種のｌｏｇＰを形成した。
【０３０５】
実施例７．２．塩溶解度
複数の試験を実施して、ｐＨの関数としてのマレイン酸塩の水溶解度を決定した。ｐＨが１、３、５、６．８、７．４及び９のＨＣｌ水溶液及びバッファー溶液中で実験を実施した。１及び３の低ｐＨでは、平衡時間にわたって固体が完全に溶解し、当該系のｐＨは、いずれの実験においても約３で安定化することが判明した。同時に、純水中のフマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、及びＬ−酒石酸塩の水溶解度を示す。純水中のフマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、及びＬ−酒石酸塩の水溶解度を表１６に記載するが、ここで、リン酸塩は、２４時間後に最も高い全溶解度を示している。様々な水性媒体中のｐＨの関数としてのマレイン酸塩の溶解度データを表１７に記載する。
【０３０６】
【表１８】
2018522877.tif 000021
【０３０７】
【表１９】
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【０３０８】
実施例８．式（１）遊離塩基形態Ｉの結晶化最適化
式（１）遊離塩基Ｉ形態Ｉの最適化製造に向けた結晶化実験を実施した。結晶化実験のための出発材料は、再結晶化した式（１）形態Ｉであった。試験には、原油のサンプルからの遊離塩基の別の結晶化を追加した。結晶形態を調べるために、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）又はラマン分光法を用いて、また、残留溶媒含量を調べるために、ＴＧ−ＦＴＩＲ若しくは１Ｈ  ＮＭＲ又はその両方により、得られた生成物を特性決定した。偏光顕微鏡画像を記録して、粒度を決定した。
【０３０９】
アセトン、エタノール、及び１−プロパノールは、形態Ｉの再結晶化のために最も有望な溶媒である。結晶形態Ｉは、多くのＩＣＨクラス３溶媒中で低い溶解度を有することから、有用な共溶媒候補の添加について調べた。例えば、エタノール、水、及び酢酸は、形態Ｉの溶解度を高めるために使用することができる溶媒であり、これは、容積効率及び収量を最大にする結晶化プロセスの設計において重要である。
【０３１０】
数種の溶媒系について溶解度データを収集した。アセトン、エタノール、エタノール−水９４：４（ｖ／ｖ）及び１−プロパノールについては、形態Ｉ溶解度の温度依存性が推定された。形態Ｉの結晶性の品質を向上させるために、線形及び非線形冷却プロフィール並びに様々な温度サイクル計画を適用した。
【０３１１】
１つの方法は、原油からのマレイン酸塩の結晶化に基づくものであり、この場合、結晶性マレイン酸塩を塩基で中和し、遊離塩基を抽出する（恐らく非晶形態で）。次いで、遊離塩基をアセトンから結晶化させ、結晶形態Ｉ（無水形態）を取得する。得られた結晶形態Ｉは、一貫して実質的な量の残留溶媒を含有するが、生成された全てのサンプルのＰＸＲＤパターンは同一である。
【０３１２】
例えば、再結晶化形態Ｉのサンプル（サンプルＰＰ５０２−Ｐ１）は、ＴＧ−ＦＴＩＲにより測定して、約０．９％のアセトンを含有する。約２００℃未満で質量損失は観測不能であったが；それ以後の加熱によって、固体形態の融解と共にアセトン溶媒の放出が起こる（固体形態の融点は、約２１５℃である）。通常の乾燥温度で長時間にわたる乾燥は、必ずしも効率的に残留溶媒を減少させるわけではない。しかし、他の溶媒（例えば、エタノール）からの再結晶化は、形態Ｉから残留溶媒を除去することが明らかにされている。
【０３１３】
塩から遊離塩基への変換後の非晶質材料の結晶化は、形態Ｉのような安定した多形体形態の再結晶化のプロセスとは根本的に異なる。形態Ｉは、典型的に、溶媒の抽出及び蒸発後に回収されることから、非晶形態よりもはるかに難溶性であるが；遊離塩基が、抽出ステップ後、自発的に結晶化すれば、溶解度は変化し得る。非晶形態と安定な結晶形態同士の溶解度の具体的な差は不明であるが、係数１０〜１００の範囲である。
【０３１４】
本方法では、再結晶化を目的として、１００ｍｇ／ｍＬの安定な形態ＩをＩＣＨクラス３溶媒又は溶媒混合物と混合するのが好ましい。溶媒の可能性は、最も一般的な溶媒についての詳細な溶解度データを収集することにより狭められた。式（１）は、異なる多形に結晶化しないことがわかっており、すなわち、飽和溶液からの結晶化実験から他の非溶媒和形態は得られなかった。
【０３１５】
多形研究から、形態Ｉが安定していること、及びこの形態は、水分活性が、水和物形成の許容限界を下回るときに一貫して得られることが明らかにされた。種添加プロセスは、より再現性の高い形態、粒度、及び形状分布を達成するために、結晶化過程の優れた制御を可能にすることから、種添加方法が推奨される。この試験では、表１８に示すサンプルを使用した。
【０３１６】
【表２０】
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【０３１７】
実施例８．１．ＨＰＬＣによる溶解度
様々な水−溶媒混合物及び非水性溶媒中で、再結晶化式（１）形態Ｉの溶解度を試験した。これらの及びその他の溶媒系について作成された完全な溶解度データを、以下の表１９に表示する。
【０３１８】
【表２１】
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【０３１９】
アセトン、エタノール、９６％エタノール及び１−プロパノールは、有望な溶媒系とみなされた。９６％エタノールへの溶解度は、室温（約２２℃）でかなり高く、良好な収量を得るためには低温までの冷却が必要であろう。氷点下温度での結晶化は水和物形成を引き起こすことから、多形の試験中、０℃未満への冷却については調べなかった。高温共溶媒混合物中の水の存在は、式（１）安定性の劣化（赤色への変色により示される）を招き得るが、それでも、水は約０．５〜４％の低い濃度で、有用な共溶媒として役立つ。
【０３２０】
実施例８．２．マルチマックス（Multimax）溶解度試験
形態Ｉの結晶化の制御を証明するために、濁度計を備えるメトラー・トレドマルチマックス（Mettler-Toledo Multimax）結晶化過程最適化システムで準安定領域幅実験を実施した。
【０３２１】
アセトン、エタノール、及びエタノール−水（９６：４）を溶媒系として選択した。アセトン及びエタノールの場合には３つの異なる濃度を選択し；エタノール−水（９６：４）溶媒系の場合には、２つの異なる濃度を選択した。マルチマックス実験から得られた溶解度データは、これまでに得られたデータと一致したが；マルチマックス実験からの値は、マルチマックス実験の速度論的性質のために、実測値よりもやや低い。エタノール及びアセトン中の式（１）遊離塩基形態Ｉの溶解度の温度依存性を図２７に示す。
【０３２２】
１−プロパノールのデータ点が、エタノールデータ点の曲線適合と十分に重なることが明らかであることを考慮すれば、エタノール及び１−プロパノールは、同様の溶解特性を呈示する。さらに、１−プロパノールの沸点は、エタノールの沸点７８℃と比較して、９７℃であるため、１−プロパノールは、容積効率及び収量の実質的な増加をもたらす、エタノールの実現可能な代替物とみなされる。
【０３２３】
種添加なしでは、過飽和溶液の冷却からの結晶化実験によって、試験した溶媒のいずれにおいても結晶化は起こらなかった。その結果、試験した全ての溶媒中の準安定領域は非常に広い。従って、結晶化過程を制御するために、種添加は必須であり、過飽和が達成された後すぐに適用される。
【０３２４】
実施例９．遊離塩基形態Ｉと遊離塩基形態ＩＩのイヌにおける溶出速度及び曝露の比較
式（１）の遊離塩基の形態Ｉ及びＩＩについて、固有溶出速度（ＩＤＲ）を測定した。パドルオーバー固定ディスクを備える溶出装置を用いてＩＤＲを測定すると共に、標準に対する液体クロマトグラフィー分析を用いて、濃度を決定した。ｙ切片で正規化した結果を、表示する傾き及び回帰係数と共に、図２８に示す。形態Ｉは、人工胃液（ＳＧＦ）（ｐＨ１．２）中で６．８ｍｇ／ｃｍ２／分のＩＤＲを、またｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌバッファー中では０．４４ｍｇ／ｃｍ２／分のＩＤＲを有する。形態ＩＩは、ＳＧＦ中で５．４ｍｇ／ｃｍ２／分のＩＤＲを、またｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌバッファー中では０．３５ｍｇ／ｃｍ２／分のＩＤＲを有する。従って、形態Ｉは、形態ＩＩに対して、両方の条件で２６％のＩＤＲ増加を示し、これは、有意に高い溶出速度をもたらし、有利である。
【０３２５】
９匹の絶食ビーグル犬において、粒度分布が類似するバッチを用いていずれかの形態を６ｍｇ／ｋｇで単回経口投与した後、式（１）の遊離塩基の形態Ｉ及びＩＩの血漿曝露を比較した。実験は、５つの週毎の期間で実施し、形態ＩＩ相が最後であった。図２９に示す血漿薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、式（１）の各調製物の投与後の薬物に対する曝露を示し、ｎｇ＊ｈ／Ｌで表される。形態ＩＩは、全てのイヌにおいて形態Ｉよりも低いＡＵＣを示す。形態ＩＩはまた、全てのイヌにおいて形態Ｉよりも低いＣｍａｘ（最大濃度）を示す。形態Ｉの方が、ビーグル犬において、形態ＩＩよりも高い曝露を呈示したと結論付けられた。イヌに経口カプセルで送達したとき、形態Ｉ及びＩＩの溶出速度と式（１）の各形態の性能について優れたインビトロ・インビボ相関が見られた。このイヌの試験における形態Ｉの優れた性能は、ヒトにおいて、形態ＩＩよりも好都合な投与が可能であることを示している。
【０３２６】
実施例１０．（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの製剤による胃酸抑制薬の作用の克服
オメプラゾールなどの胃酸抑制薬は、既述した式（１）のｐＨ溶解度プロフィールのために、哺乳動物における式（１）遊離塩基の曝露を制限し得る。このことは、癌、炎症性疾患、免疫疾患、及び自己免疫疾患の患者が、一般に、その病状に伴うことが多い胃刺激症状のために胃酸抑制薬を同時投与されることから、そうした患者の治療において重要な課題である。胃酸抑制薬は、北米及び西欧において最も一般的に処方される。最近承認された経口癌治療薬のうち、＞５０％がｐＨ依存性溶解度を有するため、胃酸抑制薬と薬物同士の相互作用が起こり得る。癌患者の場合、全患者の２０〜３３％が、何らかの形態の胃酸抑制薬を使用していると推定される。膵臓癌又は消化器癌などの特定の癌の場合、胃酸抑制薬の使用は、患者の６０〜８０％と高い。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
【０３２７】
弱塩基性薬物の場合、胃酸抑制薬との薬物同士の相互作用の可能性に対する懸念によって、ｐＨ依存性溶解度及び溶出を呈示する新規薬物のためのリスク評価計画及び薬物間相互作用試験設計が開発されるに到った。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。胃酸抑制薬としては、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなど；Ｈ２受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなど；並びに制酸剤、例えば、重炭酸塩、炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの水酸化物が挙げられる。また、制酸剤と、胃液分泌機構をターゲッティングする薬剤との混合物を処方又は非処方胃酸抑制薬として用いてもよい。当該技術分野で公知の任意の他の胃酸抑制薬を用いてもよい。いくつかの事例では、胃酸抑制薬の作用は一時的であり、胃内の薬剤の存在に依存する。他の事例では、胃酸抑制薬の作用が、治療期間を通して顕著であり、胃内ｐＨをｐＨ４超のレベルまで常に上昇させ得る。
【０３２８】
低塩酸及び無酸症という用語は、塩酸の胃内分泌が正常より低いか、又は非存在まで重度に低下している状態を指す。胃の自然ｐＨは、食物刺激に応答する酸分泌により低下し；特定の病状では、酸を分泌する胃プロトンポンプの能力が損なわれる。Ｈ．ピロリ（H. pylori）による感染は、胃酸の分泌障害（低塩酸又は無酸症）に関連している。胃壁細胞が破壊若しくは欠失されるか、又は胃壁細胞へのシグナル伝達が改変されるものをはじめとする他の病態は、低塩酸又は無酸症を引き起こし得る。プロトンポンプ阻害剤又はＨ２受容体アンタゴニストの長期使用によってもこれらの病状が起こり得る。診断補助として、必要に応じ、インサイチュｐＨプローブを用いて、終日患者の（食事による）胃内ｐＨの評価をモニターしてもよい。
【０３２９】
胃液などの水性媒体への式（１）の形態１の溶出は、ｐＨ依存的である（例えば、図３０及び図３１を参照、実施例１１で詳しく論述）。従って、式（１）の生体利用可能性は、その溶出を向上させる要因により改変され得る。式（１）の代替形態、及び式（１）の形態１の製剤の酸性化を、オメプラゾール１０ｍｇ／日で処置したイヌにおいて試験することにより、式（１）の代替形態が、胃酸抑制薬の作用を解消することができる程度を評価した。
【０３３０】
動物内及び動物間のばらつきを最小にするために、同じ動物並びに厳密な投与スケジュールを用いて、いくつかの関連試験においてイヌを式（１）１００ｍｇカプセルで処置した。各用量投与による溶出量を標準化するために、全てのイヌに給餌針により３５ｍＬの蒸留Ｈ２Ｏを飲ませた。休薬日には擬似カプセルを摂取し、水を飲むように犬を条件付けし；食餌の提示及び消費に応答する胃酸分泌に関連するばらつきを低減するように、食物も調節した。条件付けレジメンは、少なくとも６ヵ月間連続して実施し、以下に記載する全ての試験に同じ１２匹のイヌを使用した。
【０３３１】
試験２２１９−０５７は、液体カプセル（ヒドロキシ−β−シクロデキストリン／クエン酸塩、２用量）中の１００ｍｇの式（１）を用いて、固体形態に関連する溶解成分なしで吸収基準を設定した。試験２２１９−０５９は、製剤Ｆ−１と共に式（１）を使用し、試験２２１９−０６１は、製剤Ｆ−１のみと共に、又はオメプラゾールでのイヌの前処置の後式（１）を使用し、これに続いて、Ｆ−１製剤中の式（１）塩形態及び式（１）の形態Ｉの酸性製剤（ＦＡ−３と称される）を試験する（製剤の調製については以下の実施例１１を参照）。４〜７日のウオッシュ・アウト期間をあけた連続的投薬期間において、条件付けしたイヌに１００ｍｇの式（１）を投与した。式（１）の形態Ｉを含有する液体カプセル又は固体カプセルを投与し；比較のために、アビセル（Avicel）ブレンドの臨床製剤又は手で充填したカプセルを投与した。これらの初期試験期間の後、残りの全試験を通して１０ｍｇ／日のオメプラゾールで犬を処置した。オメプラゾール処置から４日後、１００ｍｇの式（１）の形態Ｉを臨床製剤、酸味料を含む製剤、又はマレイン酸塩、リン酸塩、フマル酸塩若しくは酒石酸塩の式（１）の１００ｍｇ遊離塩基当量を含むカプセルとして投与して、０〜１２時間の複数の時点で式（１）の血漿濃度を測定した。
【０３３２】
試験２２１９−０６１は、本明細書に記載されるように、エタノールから再結晶化された式（１）の形態Ｉ、並びに本明細書に記載される式（１）のマレイン酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩形態を使用した。Ｆ−２製剤中の１００ｍｇの１回用量投与後の薬物動態データの収集に続いて、条件付けレジメンの一環としてオメプラゾール処置（１０ｍｇ／日）を開始した。残る試験段階をオメプラゾール処置イヌに実施した。オメプラゾール処置の４日後、毎日継続するオメプラゾール用量に加えて、実験式（１）薬物形態又は製剤をイヌに投与した。塩形態は、１００ｍｇの式（１）遊離塩基と等しくなるように投与した。塩形態の投与のために、対イオン及び含水量の修正後に、Ｆ−１製剤を使用した。プロトタイプ酸製剤（ＦＡ−３）は、製剤Ｆ−２中の顆粒状式（１）と共に顆粒外在性混合物としてフマル酸及びアルギン酸の両方を使用した。
【０３３３】
図３２は、試験期間毎のＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘの変化を示し、各試験又は試験期間は順次表示する。溶液中１００ｍｇの式（１）を送達するカプセル中の液体製剤を用いる初期試験は、この投与（すなわち、溶解制限されていない）後の曝露を示すと共に、溶出関連分散が除去される場合のイヌにおけるばらつきを特性決定するために設計された。条件付けイヌに対する液体カプセル中の完全溶解製剤（１）の投与後に、高い平均曝露と、低い動物内及び動物間ばらつきが観察され、これは、式（１）の形態Ｉの溶解が、経口吸収を制限する上である役割を果たすことを明らかにし、最適溶解が、吸収を高めることを示している。
【０３３４】
液体カプセルの投与後に観察される薬物動態パラメータの残りの分散は、近交系ビール犬の間で変動する固有因子によるものであろう。この作用は、２５ｍｇ液体カプセル、及び用量目盛り付きバージョンのＦ−１を用いた式（１）の形態Ｉカプセルでも明らかにされている。定用量で式（１）の形態Ｉを含有する液体カプセル又は対応する固体カプセルの投与後の動物間のばらつきは、試験物質のｍｇ／ｋｇ投与量のわずかな変動、並びに薬物代謝及び排出を左右するものなどの他の固有因子に起因し得る。このイヌのグループを用いた固体形態実験にＡＵＳの重みに基づく正規化を追加すれば、各投与間隔での動物間分散がさらに制限されるだろう。実験結果の統計解析のために、用量調節ＡＵＳ及びＣｍａｘ値を極めて正確に比較することができる。
【０３３５】
オメプラゾールの作用を解消するために酸性製剤中の式（１）の塩形態又は形態Ｉの投与後、ほとんどのイヌでＴｍａｘが増加した。これらの試験期間（図３２）では、より低い平均Ｃｍａｘへの傾向はあったが、このパターンは、全ての期間で、又は全てのイヌについて観察されたわけではない。式（１）の形態Ｉを食物と一緒に投与すると、同様の傾向がイヌ及びヒトにおいて認められている。特に、式（１）の塩形態又は式（１）の酸性製剤で処置したイヌの平均ＡＵＣレベルは、オメプラゾールなしで形態Ｉを投与した後のイヌに認められたＡＵＣと類似していた。オメプラゾール処置なしで条件付けされたイヌに投与された形態Ｉカプセルと比較して、これらの実験剤形が投与されたとき、動物間のばらつきが減少する傾向があった。従って、塩形態での式（１）を経口投与した後の曝露はオメプラゾールの存在下で増加し、オメプラゾール処置イヌと、オメプラゾール処置なしの条件付けイヌの両方で曝露のばらつきが減少する。式（１）の形態についてのプロトタイプ酸性製剤（ＦＡ−３）は同様の作用を有する。
【０３３６】
オメプラゾール処置イヌにおける経口吸収に対する式（１）の代替塩形態及び酸味料の観察された作用は、新規であり、驚くべきものである。式（１）溶解のｐＨ依存性は、水溶液中の酸性及び塩基性種の安定性、並びに相転移中の溶解の自由エネルギーに関連する。インビトロ−インビボ相互作用は、溶解限界が、オメプラゾール処置イヌ（又はファモチヂン、炭酸カルシウム、若しくは上に挙げた他の治療薬などの別の胃酸抑制薬で処置したイヌ）における式（１）の形態の低吸収と関連することを明らかにした。健全な成人被験者における式（１）に対する炭酸カルシウム、オメプラゾール、又はリファムピンの一方的な相互作用を評価するための、ヒト第１相、単一施設、オープンラベル、固定順序、２期間、３部試験において、式（１）の形態Ｉの投与前に胃酸抑制薬で被験者を処置すると、曝露に有意な減少が起こった。式（１）の溶解におけるｐＨの役割は、インビトロで証明されており、吸収に対する溶解限界は、インビボで仮定されている。製剤への酸味料の添加、又は完全に溶解した式（１）の投与は、微小環境でのｐＨの低下により溶解を促進する方法、又は概念実証インビボモデルのために溶解ステップを妨げる方法である。対照的に、式（１）の代替塩形態の投与は、胃内ｐＨにほとんど影響を与えないと予想されていたが、式（１）の固体形態は、哺乳動物における経口吸収特性に有意且つ予想外の作用をもたらすことを明らかにした。
【０３３７】
図３３は、用量正規化ＡＵＣ及びＣｍａｘを、液体カプセル（１匹当たりｎ＝２）及びＦ−２（１匹当たりｎ＝２）についてイヌの反復曝露の別の平均化と比較する。結果はやはり、本発明のＦＡ−３酸味料製剤、並びに本発明の塩を用いると、オメプラゾールの存在下で、式（１）の曝露が回復し得ることを示している。
【０３３８】
これらの試験は、式（１）の形態Ｉの製剤化の実施、又は式（１）の新規塩形態の作製のいずれかによって、オメプラゾール処置イヌにおいて良好な曝露を達成することができることを立証する。酸味料を含む製剤ＦＡ−３及びオメプラゾールを含む塩を用いて得られた曝露は、オメプラゾールなしで観察された曝露と驚くほど類似しており、他の塩及び酸味料、並びに他の胃酸抑制薬についても良好に機能することが予想される。ヒト被験者において観察された溶解媒介性吸収をイヌでモデル化することができる。また、インビトロ溶解アッセイも、式（１）の形態Ｉの様々なカプセル化製剤に特徴的インビボ吸収の優れた予測因子である。
【０３３９】
Ｆ−２製剤と一緒に製造されたカプセル中のアセトン再結晶化及びエタノール再結晶化薬物からの曝露を特性決定するための個別のＰＫコンパラビリティ（comparability）試験（２２１９−０６０）が遂行された。これらのデータは、オメプラゾールで処置しなかった条件付けイヌにおける式（１）の吸収に関連するイヌ間及びイヌ内ばらつきをさらに詳しく特性決定し、エタノール再結晶化薬物が、後期相臨床開発に好適であることを示している。
【０３４０】
実施例１１．（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの製剤
式（１）固体形態（塩及び遊離塩基形態Ｉ）の製剤を表２０に示す通りに調製した。
【０３４１】
【表２２】
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【０３４２】
以下の手順を用いて表２１に示すように、別の製剤を調製した。式（１）乾燥顆粒を顆粒外在性酸味料とブレンドした。次に、ブレンドを硬質ゼラチンカプセルに充填する（ＦＡ−１、ＦＡ−２、ＦＡ−４、及びＦＡ−５の場合）か、又は錠剤に圧縮した（ＦＡ−４の場合）。
【０３４３】
【表２３】
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【０３４４】
２つの異なるｐＨ値で、表２１に記載する製剤の代表的なものを使用した溶解実験の結果を図３０及び図３１に示す。溶解システムは、パドル（５０ｒｐｍ）と、３７℃で平衡させた９００ｍＬ容器とを備える米国薬局方（U.S. Pharmacopeia）ＩＩ型装置であった。インラインフィルタを通して、設定深度のカニューラを用い、間隔を置いてサンプルを取得し、ＵＶ分光検出を用いた逆相ＨＰＬＣにより分析した。カプセルはシンカー内で試験し、錠剤はそのまま試験した。
【０３４５】
別の製剤を表２２に従って調製した。顆粒内在性製剤は、次の手順により調製することができる。材料を２５０ｍＬ  Ｖ−ブレンダで３００回転にわたりプレブレンドする。ブレンドの後、潤滑剤を添加し、ブレンドをさらに１００回転実施する。ブレンドをＴＦ−ミニローラコンパクタでローラ圧縮した後、２０メッシュスクリーンを備えた振動造粒機に供給する。顆粒外在性製剤は、次の手順により調製することができる。顆粒外在性酸又はポリマーを添加する場合、これらは、プレブレンドした、若しくはそのままの顆粒外在性材料に添加し、次に顆粒状を２５０ｍＬ  Ｖ−ブレンダに添加し、３００回転させる。ブレンドの後、潤滑剤を添加し、ブレンドをさらに１００回転実施する。次に、注入ディスク又はドーサタ（dosator）装着半自動若しくは自動カプセル充填機を用いて、潤滑化顆粒をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに充填する。或いは、錠剤プレス又は型を用いて、材料を圧縮してもよい。
【０３４６】
【表２４】
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【０３４７】
表２１及び表２２に記載の製剤に加えて、本明細書に記載されるように他の酸味料を使用してもよく、こうしたものとして、フマル酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、プロタシド（Protacid）Ｆ１２０ＮＭ、プロタシド（Protacid）ＡＲ１１１２（ケラシド（Kelacid）ＮＦとしても知られる)、カルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、及びカルボマー（Carbomer）９４１（ポリアクリル酸）が挙げられる。
【０３４８】
さらに別の非限定的製剤を表２３に記載するが、これらは、上に記載した通りに、又は当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。これらの製剤、並びに前述した全ての製剤は、コーティングを含む、若しくは含まないカプセル又は錠剤として調製してもよい。
【０３４９】
【表２５】
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【０３５０】
実施例１２．遊離塩基形態Ｉ及び遊離塩基形態ＩＩの加工性の比較
式（１）遊離塩基の形態Ｉ及び形態ＩＩの両方を、製剤Ｆ−２の製法及び組成（前述の通り）を用い、同様のパラメータの下で加工した。式（１）を上記成分とブレンドし、潤滑材を添加した後、個別の造粒ステップにて、トップフィードローラコンパクタでローラ圧縮した。次に、顆粒を潤滑化した。形態Ｉ及び形態ＩＩから得られた顆粒をタップ密度及びゆるみ密度について特性決定した。形態ＩＩ顆粒は、流動不良及び均質性不良に向かう一般的傾向を示した。
【０３５１】
流動性は、典型的に、加工中の医薬品の取り扱いやすさに影響を与える。流動性が非常に乏しい場合、ブレンド、造粒及び充填／圧縮工程中の取り扱い及び加工に問題が生じる。粒子間相互作用に基づく流動性は、粉体のゆるみ密度及びタップ密度を測定することにより、ハウスナー（Hausner）比又は圧縮性指数を用いて測定することができる。これらの値は、米国薬局方モノグラフ（U.S. Pharmacopeia Monograph）USP<1174>monograph. Hausner, Int. J. Powder Metall. 1967, 3, 7-13；Carr, Chem. Eng. 1965, 72, 163-168に概説されているように、計算及びランク付けする。米国薬局方モノグラフ（U.S. Pharmacopeia Monograph）USP<1174>は、流動性について下記のカテゴリーを定義する：優良（圧縮性指数≦１０％、ハウスナー比１．００〜１．１１）；良好（圧縮性指数１１〜１５％、ハウスナー比１．１２〜１．１８）；普通（圧縮性指数１６〜２０％、ハウスナー比１．１９〜１．２５）；許容可能（圧縮性指数２１〜２５％、ハウスナー比１．２６〜１．２４）；不良（圧縮性指数２６〜３１％、ハウスナー比１．３５〜１．４５）；非常に不良（圧縮性指３２〜３７％、ハウスナー比１．４６〜１．５９）；並びに極めて不良（圧縮性指＞３８％、ハウスナー比＞１．６０）。
【０３５２】
形態Ｉ顆粒のハウスナー比及び圧縮性指数は、それぞれ１．３３及び２５％であり、形態ＩＩ顆粒は、１．４７のハウスナー比と、３２％の圧縮性指数を示した。従って、これらの結果は、形態Ｉ顆粒が、許容可能な流動を有するのに対し、形態ＩＩ顆粒は、不良から非常に不良の流動を有することを示している。
【０３５３】
次に、注入ディスク原理で作動する自動化カプセル充填機を用いて、ブレンドをカプセルに充填した。目標重量まで充填した後、カプセルを重量均一性についてチェックし、過不足重量のカプセルは廃棄した。形態Ｉカプセルは、９０〜１００％の許容カプセルの収率を有するのに対し、形態ＩＩ含有カプセルは、わずか４０〜６０％の収率しかなかった。
【０３５４】
硬質ゼラチンカプセルについて米国薬局方モノグラフ（U.S. Pharmacopeia Monograph）USP<905>により定義される通りに含量均一性を測定すると、形態ＩＩ含有カプセルは、１．５を超える合格判定値を有するのに対し、形態Ｉ含有カプセルは、１．５を下回る合格判定値を有する。
【０３５５】
結果を表２４にまとめる。
【０３５６】
【表２６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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