(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2018531958.tif 000027に係る化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。かかる化合物は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又は病態の治療に使用され得る。
2018531958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018531958.tif 000024
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、独立に、ＯＨ、ハロ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、独立に、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2018531958.tif 000025
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、独立に、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2018531958.tif 000026
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＨＦ２であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、クロロ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは、１である、請求項１、２、４、又は５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、クロロ又はフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、クロロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、Ｎである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、ＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、ＣＦ３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
遊離酸の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
３−フルオロ−４−（１−（２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（３−フルオロ−２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；及び
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
療法に用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
療法に用いられる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して前記障害を治療することを含む方法。
【請求項１９】
前記障害は、自己免疫障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症である、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害は、炎症性障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症性障害は、呼吸器疾患又は骨関節炎である、請求項１８又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症性障害は、骨関節炎又は喘息である、請求項１８又は２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＲＯＲγの活性を阻害する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量にＲＯＲγを曝露させて前記ＲＯＲγの活性を阻害することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／２４６，９１５号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ナイーブＴヘルパー細胞は、抗原提示細胞によって活性化されるとクローン性増殖を起こし、最終的に分化してＴｈ１及びＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞になる。第３の特徴的なエフェクターサブセットが同定されており、これは、粘膜表面での細菌及び真菌に対する免疫の付与において主要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、多量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００３】
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的主要転写因子の発現によって特徴付けられる。Ｔｈ１及びＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴ−ｂｅｔ及びＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体であるＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞に高度に発現する（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、トランケート型のＲＯＲγであって、Ｎ末端の最初の２１アミノ酸を欠き、複数の組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）に発現するＲＯＲγと対照的に、リンパ球系列の細胞及び胚性リンパ組織インデューサーにのみ発現する（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００４】
ＲＯＲγＴオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）に置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを使用した研究から、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２を共発現する小腸粘膜固有層（ＬＰ）にあるＣＤ４＋  Ｔ細胞の約１０％がＧＦＰを構成的に発現することが明らかになった（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、ＬＰにおけるＴｈ１７細胞の数が著しく減少し、及びＴｈ１７極性化条件下でＣＤ４＋  Ｔ細胞をインビトロ刺激すると、ＩＬ−１７発現の劇的な低下がもたらされた。これらの結果は、ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞におけるＲＯＲγＴの強制発現がＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２の誘導をもたらしたことによって更に裏付けられた（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前述の研究は、Ｔｈ１７系統の分化及び安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を実証している。加えて、ＲＯＲファミリーメンバーであるＲＯＲαがＴｈ１７の分化及び安定化に関与することが実証されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８）。
【０００５】
近年、ＲＯＲγＴが非Ｔｈ１７リンパ系細胞において決定的な役割を果たすことが示された。これらの研究では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１、及びＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する自然リンパ系細胞において極めて重要であった。これらの自然リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルにおいてＲＯＲγを遺伝子破壊すると、大腸炎の発生が予防された（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、マスト細胞など、他の非Ｔｈ１７細胞において決定的な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、リンパ系組織インデューサー細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）、及びγδＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）についてＴｈ１７型のサイトカインのＲＯＲγＴ発現及び分泌が報告されたことから、これらの細胞サブタイプにおけるＲＯＲγＴの重要な機能が示唆される。
【０００６】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７又は非Ｔｈ１７細胞のいずれも）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、幾つかの疾患の病因における主要なメディエーターとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表する幾つかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおいてＲＯＲγ遺伝子を遺伝子除去すると、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び大腸炎などの実験的自己免疫疾患の発生が予防された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００７】
ＲＯＲγＴがＴｈ１７細胞及び非Ｔｈ１７細胞における決定的なメディエーターであることに伴い、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、及び喘息などの自己免疫疾患に有益な効果があるものと予想される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞レベルの増加及び／又はＩＬ−１７、ＩＬ−２２及びＩＬ−２３などのＴｈ１７ホールマークサイトカインレベルの上昇によって特徴付けられる他の疾患でも有益であり得る。かかる疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）及び橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−９６２，２０１０）である。他の例としては、限定はされないが、粘膜リーシュマニア症などの種々の感染症が挙げられる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記の例の各々において、ＲＯＲαの同時阻害によって阻害が増進され得る。
【０００８】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例としては、Ｔ０９０１３１７及びＳＲ１０７８が挙げられる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、７−酸化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）及び欧州特許出願公開第２１８１７１０  Ａ１号明細書に記載される化合物などのアンタゴニストが報告されている。
【０００９】
世界中で何百万人もの患者が多くの免疫障害及び炎症性障害に罹患し続けている。これらの障害の治療は大幅に進歩してきたが、現行の治療法は、例えば有害な副作用又は不十分な有効性に起因して、あらゆる患者に満足のいく結果をもたらすものではない。より優れた治療法が必要な１つの例示的免疫障害は、乾癬である。乾癬を治療しようと様々な療法薬が開発されている。しかしながら、従来の乾癬治療法には毒性有害作用があることが多い。より優れた治療が必要な例示的炎症性障害は、関節リウマチである。この障害を治療しようと多くの療法薬が開発されている。しかしながら、一部の患者は、現行の治療法に抵抗性を生じる。より優れた治療法が必要な別の例示的障害は癌である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、免疫障害及び炎症性障害に対する改良された治療が必要とされている。本発明は、この必要に対処し、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＲＯＲγＴとの共調節タンパク質の相互作用を変化させる（及びそれにより、核ホルモン受容体に一般に見られるとおり、ＲＯＲγＴ媒介転写活性をアンタゴナイズする。例えば、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｍａｒｉｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ：Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ”．Ｂｅｒｒｏｄｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．Ｎ．，Ｋｏｍｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｐ．，Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９，２３（１）：７４−８５を参照）、且つＲＯＲγＴ媒介性疾患又は病態、詳細には自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物、並びにかかる化合物と医薬担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、かかる用語の意味はその出現毎に独立している。それにも関わらず、及び別途定められる場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造の記述に化学名、一般名、及び化学構造が同義的に用いられ得る。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、及び本開示全体を通じて、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有するものと理解されなければならない。
【００１４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、その水素原子の１つが特定の数の炭素原子を有する結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキル基は、例えば１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４）のアルキルを含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態において、アルキル基は分枝状である。
【００１５】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）と称される）を指す。一実施形態において、ハロゲンはＦ又はＣｌである。別の実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００１６】
本発明の化合物を記述及び説明する任意の構成物又は任意の式に任意の可変基が２回以上出現するとき、その定義は出現毎に他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００１７】
任意の構成物又は式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物に任意の置換基又は可変基が２回以上出現するとき、特に指示されない限り、その定義は、出現毎に他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。
【００１８】
用語「精製されている」は、本明細書で使用されるとき、合成プロセスを通じて（例えば、反応混合物から）、天然の供給源から、又はこれらの組み合わせで化合物を分離した後の化合物の物理的状態を指す。用語「精製されている」はまた、本明細書に記載される又は当業者に周知の１つ又は複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載される又は当業者に周知の標準的な分析技法によって特徴付けることが可能な十分な純度で化合物を得た後の化合物の物理的状態も指す。
【００１９】
用語「量」又は「有効量」は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及び／又は追加の治療剤、又はその組成物が、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又は障害に罹患している対象に投与したときに所望の治療的な、改善につながる、阻害性の又は予防的な効果を生じさせるのに有効である量を指す。本発明の併用療法において、有効量とは、各個別の薬剤又は全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は一緒になって有効であるが、その組み合わせ中の構成薬剤は、個別には有効量で存在しないこともある。
【００２０】
「対象」はヒト又は非ヒト哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。
【００２１】
本明細書における本文、スキーム、例及び表中の不十分な原子価の任意の炭素並びにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものと仮定されることに留意しなければならない。
【００２２】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018531958.tif 000003
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、独立に、ＯＨ、ハロ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、独立に、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
より具体的な化合物コレクションは、式Ｉの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、ｎは、１である。特定の実施形態において、Ｒ１は、クロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｎである。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、式中、ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がクロロであり、及びＸがＮであるなど、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2018531958.tif 000004
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、独立に、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２５】
より具体的な化合物コレクションは、式ＩＩの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、ｎは、１である。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｎである。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、式中、ｎが１であり、Ｒ２がクロロであり、及びＸがＮであるなど、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３】
2018531958.tif 000005
（式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＨＦ２であり；及び
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２７】
より具体的な化合物コレクションは、式ＩＩＩの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又はクロロである。特定の実施形態において、一方のＲ２は、クロロであり、且つ他方のＲ２は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｎである。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、式中、一方のＲ２がクロロであり、且つ他方のＲ２が水素であり、Ｒ２がクロロであり、及びＸがＮであるなど、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
【００２８】
本発明に係る例示的な具体的化合物としては、例えば、
３−フルオロ−４−（１−（２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（３−フルオロ−２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；及び
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００２９】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩによって定義される化合物のコレクションは、より具体的には、可変基Ｘ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２について（存在する場合）特定の定義を定める以下の実施形態に従って記載され得る。ある実施形態において、Ｘは、Ｎである。ある実施形態において、Ｘは、ＣＨである。ある実施形態において、ｎは、１又は２である。ある実施形態において、Ｒ１は、独立に、Ｆ及びＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆである。ある実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。ある実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＨＦ２である。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又は精製形態のその薬学的に許容可能な塩も提供する。
【００３１】
特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形態で提供される（即ち塩形態でない）。
【００３２】
本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、水和物又は溶媒和物を含む。用語「プロドラッグ」、「水和物」、「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
【００３３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物のあらゆる立体異性体形態並びにそれらの混合物が、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を成すことが意図される。加えて、本発明は、あらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を含むことができ、従って鏡像異性体として存在し得る。本発明に係る化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして更に存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割された鏡像異性体、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物としてかかる可能な立体異性体の全てを含む。上記の式（Ｉ〜ＩＩＩ）は、特定の位置における確定的な立体化学なしに示される。本発明は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の全ての立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３５】
鏡像異性体のジアステレオマー対は、例えば好適な溶媒からの分別晶出によって分離することができ、及びこのように得られた鏡像異性体の対は、従来の手段により、例えば分割剤としての光学活性酸又は塩基の使用によるか、又はキラルＨＰＬＣカラム上で個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知の配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体特異的合成により、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の任意の鏡像異性体又はジアステレオマーを得ることができる。
【００３６】
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と見なされる。
【００３７】
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合を含むとき、特に指定のない限り、かかる二重結合にはＥ型及びＺ型の両方の幾何異性体が含まれることが意図される。
【００３８】
本明細書に記載される化合物の一部は、異なる水素結合点を有して存在し得る。かかる化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。個々にケト型及びエノール型の両方並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、かかる形態の全てが本発明の範囲内に包含される。また、例えば、イミン−エナミン型の化合物も本発明に含まれる。
【００３９】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体型（これは、不斉炭素が存在しない場合であっても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含めた、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどが、位置異性体と同様に本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないものであってよく、又は例えばラセミ化合物として、又は他の全ての若しくは他の特定の立体異性体と共に混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告により定義されるとおりのＳ又はＲ配置を有し得る。
【００４０】
塩
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基及び有機塩基を含め、薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅塩（ＩＩ及びＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ及びＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成し得る薬学的に許容可能な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、好都合には、薬学的に許容可能な非毒性無機酸及び有機酸から調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が好ましい。
【００４２】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における式Ｉ〜ＩＩＩの化合物への言及は、特に指示されない限りその塩への言及を含むものと理解される。
【００４３】
用語の薬学的に許容可能な塩とは、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織への接触に用いるのに好適であり、且つ妥当なリスク対効果比に見合う塩を表す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野において周知である。塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中、又は別途、遊離塩基官能基を好適な鉱酸、例えば塩酸、リン酸、又は硫酸など、又は有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより得ることができる。酸性官能基を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えば、ジエチルアミン）又はリチウムなどの有機塩基又は鉱塩基と反応させてもよい。
【００４４】
溶媒和物
本発明は、その範囲内に式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶質（即ち式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水であるとき、溶媒和物は水和物として知られる。水和物には、限定はされないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物を形成し得る。当業者には、荷電化合物が水と共に凍結乾燥されると水和種を形成し、又は適切な有機溶媒と共に溶液中で濃縮されると溶媒和種を形成することが公知である。本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合及び水素結合を含めた共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば結晶性固体の結晶格子に１つ以上の溶媒分子が取り込まれたときに分離する能力を有し得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４６】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、生体内で所要化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体であり得る。従って、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、又は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物ではないこともあるが、患者への投与後に生体内で式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に変換される化合物による、記載される様々な病態の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００４７】
用語「プロドラッグ」は、生体内で転換して式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はこの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。転換は、例えば血中での加水分解によるなど、様々な機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグ及びプロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００４８】
同位体
一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物において、原子はその天然同位体存在度を呈してもよく、又は原子の１つ以上について、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が天然に優勢に見られる原子質量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）とが含まれる。プロチウムは、天然に見られる優勢な水素同位体である。重水素の濃縮により、生体内半減期の増加又は必要投薬量の低減など、ある種の治療上の利点がもたらされ得るか、又は生体試料を特徴付ける際の標準として有用な化合物が提供され得る。本開示を踏まえて、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の範囲内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来技術によるか、又は適切な同位体濃縮試薬及び／又は中間体を用いる本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと同様のプロセスにより、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【００４９】
有用性
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）との共調節タンパク質の相互作用を変化させて、それによりＲＯＲγＴ媒介転写活性をアンタゴナイズするものであり、従って、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害など、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患及び病態の治療において有用である。
【００５０】
従って、本発明の別の実施形態は、対象におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は病態を治療する方法であって、対象におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は病態を治療するのに有効な量の式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明に係る化合物は、治療法に使用することができる。
【００５２】
本発明の更なる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又はＲＯＲγＴ媒介性病態の治療への、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用にある。
【００５３】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、詳細にはＴｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす疾患の治療への、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用にある。これらとしては、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎及び多発性硬化症の治療が挙げられる。
【００５４】
別の態様において、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、呼吸器疾患、骨関節炎及び喘息など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす炎症性疾患の治療に使用することができる。また、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、粘膜リーシュマニア症など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす感染症の治療にも使用することができる。
【００５５】
従って、特定の実施形態において、本発明は、自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物）の治療有効量を投与してその障害を治療することを含む。特定の実施形態において、障害は自己免疫障害である。特定の実施形態において、自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である。特定の他の実施形態において、自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、又は乾癬である。特定の実施形態において、障害は炎症性障害である。特定の実施形態において、炎症性障害は呼吸器疾患又は骨関節炎である。特定の他の実施形態において、炎症性障害は骨関節炎又は喘息である。
【００５６】
一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩はまた、限定はされないが、川崎病及び橋本甲状腺炎など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす他の疾患の治療にも使用することができる。
【００５７】
一態様において、疾患又は病態は自己免疫疾患又は炎症性疾患である。疾患又は病態には、限定はされないが、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎又は粘膜リーシュマニア症が含まれる。
【００５８】
別の態様において、本発明に係る化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎及び粘膜リーシュマニア症を治療又は予防する治療法に使用することができる。
【００５９】
別の態様において、本発明に係る化合物は、乾癬の治療又は予防に使用することができる。
【００６０】
更に別の態様において、本発明に係る化合物は、炎症性腸疾患の治療に使用することができる。
【００６１】
更に別の態様において、本発明に係る化合物は、癌の治療に使用することができる。用語の癌には、限定はされないが、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌が含まれる。治療が企図される更なる例示的癌としては、例えば、卵巣癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、精巣癌、子宮癌、脳癌、膀胱癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。
【００６２】
別の態様において、本発明に係る化合物は、結腸直腸癌の治療に使用することができる。
【００６３】
別の態様において、本発明に係る化合物は、肺癌の治療に使用することができる。
【００６４】
別の態様において、本発明に係る化合物は、膵癌の治療に使用することができる。
【００６５】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物）の有効量にＲＯＲγを曝露して前記ＲＯＲγの活性を阻害することを含む。
【００６６】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は病態の治療用医薬の製造における式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を更に含む。
【００６７】
投与経路／投薬量
本発明の化合物は、本発明に係る苦痛、疾患及び病気の治療又は予防のため、温血動物の生体における作用部位との活性成分化合物の接触を生じさせる任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口であってもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を指す。本開示の目的上、温血動物とは、恒常性維持機構を持っている動物界のメンバーであり、哺乳類及び鳥類が含まれる。
【００６８】
化合物は、個々の治療剤としても又は治療剤の組み合わせでも、医薬品と併せて用いられる利用可能な任意の従来手段によって投与することができる。化合物は、単独で投与され得るが、概して、選択の投与経路及び標準的な医薬実践に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【００６９】
投与される投薬量は、被投与者の年齢、健康及び体重、疾患の程度、存在する場合に併用治療の種類、治療頻度及び所望の効果の性質に依存することになる。通常、活性成分化合物の１日投薬量は１日約１．０〜２０００ミリグラムであり得る。通常、所望の結果を達成するのに１つ以上の適用において１日１０〜５００ミリグラムが有効である。これらの投薬量は、上記に記載される苦痛、疾患及び病気、例えば自己免疫性及び炎症性疾患及び障害の治療及び予防に有効な量である。
【００７０】
組成物には、いずれも投与用の単位剤形の、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所、又は直腸投与などに好適なものが含まれる。
【００７１】
経口投与のために、活性成分は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、溶液、懸濁液など、個別の単位として提供され得る。非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば密封されたバイアル及びアンプル内にある例えば所定量の注射液で単位用量又は複数回用量容器に提供されてもよく、また、使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するのみでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【００７２】
活性薬剤は、例えば標準的な文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるとおり、かかる薬学的に許容可能な助剤と混合されると、圧縮されて丸薬、錠剤などの固形投薬量単位にされ得るか、又はカプセル若しくは坐薬に加工され得る。活性薬剤は、薬学的に許容可能な液体を用いることにより、溶液、懸濁液、エマルションの形態の液体組成物、例えば注射製剤として、又はスプレー、例えば鼻腔内スプレーとして適用することができる。
【００７３】
固形投薬量単位の作製には、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容可能な添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固形組成物として共に投与し得る好適な担体としては、好適な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はこれらの混合物が挙げられる。非経口投与には、プロピレングリコール又はブチレングリコールなどの薬学的に許容可能な分散剤及び／又は湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水及び滅菌注射用溶液を使用し得る。
【００７４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」及び「担体」は同義的に用いられ得る。医薬組成物にあるような用語「組成物」は、１つ又は複数の活性成分と、担体を構成する１つ又は複数の不活性成分（薬学的に許容可能な賦形剤）とを含む生成物、並びに成分の任意の２つ以上の組み合わせ、複合体形成又は凝集から、又は成分の１つ以上の解離から、又は成分の１つ以上の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生じる生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、追加の１つ又は複数の活性成分、及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉ〜ＩＩＩによって表される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩）と、薬学的に許容可能な担体と、任意選択で他の治療成分又は補助剤とを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いかなる場合にも最も好適な経路は、詳細な宿主、並びに活性成分が投与される目的の病態の性質及び重症度に依存することになる。本医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供され、製薬技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００７６】
活性成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒剤及び散剤などの固形剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散液、及び懸濁液などの液体剤形で経口投与することができる。活性成分はまた、分散液、懸濁液又は溶液などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤として、眼球投与用の眼科用液剤又は懸濁液形態、即ち点眼薬として、吸入又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又は粉末組成物として、又は直腸又は腟内投与用のクリーム、軟膏、スプレー又は坐薬として活性成分の投与に用いることのできる他の剤形である。
【００７７】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、粉末状担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などとを含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセルは両方とも、数時間にわたる薬物の連続的放出をもたらす徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、且つ錠剤を大気から保護するための糖衣コーティング又はフィルムコーティング、又は胃腸管内で選択的に崩壊させるための腸溶コーティングで覆うことができる。
【００７８】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容度を高めるため着色料及び香味料を含有し得る。
【００７９】
一般に、水、好適な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、並びに関連する糖液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩と、好適な安定化剤と、必要に応じて緩衝物質とを含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独又は組み合わせのいずれでも好適な安定化剤である。また、クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含有し得る。
【００８０】
好適な医薬担体は、この分野の標準的な参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００８１】
吸入による投与には、本発明の化合物は、好都合には、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁の形態で送達され得る。本化合物はまた、製剤化されていてもよい粉末として送達されてもよく、この粉末組成物はインサフレーション粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入に好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これはフルオロカーボン又は炭化水素などの好適な噴射剤中にある式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の懸濁液又は溶液として製剤化され得る。
【００８２】
眼球投与には、本化合物が化合物を眼の角膜及び内部領域に浸透させるのに十分な時間にわたって眼表面と接触して保たれるように、適切な眼科用媒体中に式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液で眼科用製剤を製剤化し得る。
【００８３】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形としては、限定はされないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、及び経口懸濁液が挙げられる。
【００８４】
標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに各々１００ミリグラムの粉末状活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、及び６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製し得る。
【００８５】
ダイズ油、綿実油又はオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製して容積式ポンプでゼラチンに注入することにより、１００ミリグラムの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルは洗浄して乾燥させてもよい。
【００８６】
従来手順により、投薬量単位が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶性セルロース、１１ミリグラムのデンプン及び９８．８ミリグラムのラクトースとなるように多数の錠剤を調製し得る。適切なコーティングを適用して美味性を高め、又は吸収を遅延させ得る。
【００８７】
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０重量％のプロピレングリコール中に１．５重量％の活性成分を撹拌することにより調製し得る。この溶液は、注射用水で所定容積にして滅菌し得る。
【００８８】
各５ミリリットルが１００ミリグラムの微粉活性成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び０．０２５ミリリットルのバニリンを含有するように水性懸濁液を経口投与用に調製し得る。
【００８９】
本発明の化合物が段階的に又は別の治療剤と併せて投与されるとき、概して同じ剤形が用いられ得る。薬物が物理的な組み合わせで投与されるとき、剤形及び投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択されなければならない。従って、用語の共投与は、２つの薬剤の同時の又は逐次的な投与、或いは２つの活性成分の多剤混合薬としての投与を含むものと理解される。
【００９０】
本発明はまた、一般式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な助剤及び任意選択で他の治療剤との混合で含む医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性があり、且つその被投与者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００９１】
本発明は、以上に記載したとおりの医薬組成物を前記組成物に好適な包装材料との組み合わせで更に含み、前記包装材料は、以上に記載したとおりの使用に関する組成物の使用説明書を含む。
【００９２】
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及びレジメンは、詳細な化合物、投与経路、及び医薬が投与される個々の対象の年齢及び状態に応じて変わり得る。
【００９３】
一般に非経口投与は、吸収への依存がより大きい他の投与方法よりも低い投薬量で済む。しかしながら、ヒトに対する投薬量は、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。所望の用量は、１用量として、又は１日を通じて適切な間隔で投与される複数のサブ用量として提供され得る。投薬量並びに投与レジメンは、女性被投与者と男性被投与者との間で異なり得る。
【００９４】
併用療法
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は不適切なＩＬ−１７経路活性に関連する疾患及び病態の治療用の他の治療剤と併用して用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に投与されても又は別個に投与されてもよく、及び別個に投与されるとき、これは同時に又は任意の順序で逐次的に行われ得る。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が実現するように選択されることになる。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が、（１）ＴＮＦ−ａ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）グルココルチコイド類、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇ又はその模倣体を含めた、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療用の他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミン薬ＨＩ受容体拮抗薬；（９）ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣体；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ  １及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ  ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２の阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲティング生物学的製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節因子；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬などの１つ以上の他の活性薬剤と併用され得る。また、本発明の化合物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的／相乗的応答を得るため抗ＩＬ１７抗体と併用することもできる。
【００９５】
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は癌の治療用の他の抗癌剤と併用して用いられ得る。
【００９６】
当業者には、適切な場合、１つ又は複数の他の治療成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用してもよく、それによりその治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特徴、例えば溶解度などを最適化し得ることが明らかであろう。また、適切な場合、治療成分は光学的に純粋な形態で使用し得ることも明らかであろう。
【００９７】
上記で言及する併用は、好都合には医薬組成物の形態で用いられるように提供されてもよく、従って上記に定義するとおりの組み合わせを薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、本発明の更なる態様に相当する。これらの組み合わせは呼吸器疾患において特に興味深く、好都合には吸入又は鼻腔内送達に適合される。
【００９８】
合成方法
本発明の化合物の調製方法を以下のスキーム及び例に示す。当業者には、他の合成プロトコルが容易に明らかであろう。これらの例は、式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、従って本明細書に添付される特許請求の範囲に示される本発明を限定するものと解釈されてはならない。特に指示されない限り、全ての可変基は以上に定義したとおりである。
【００９９】
式Ｉの最終生成物は、全てＮＭＲ及び／又はＬＣＭＳによって分析した。中間体はＮＭＲ及び／又はＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳによって分析した。ほとんどの化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルによるＭＰＬＣ、再結晶化及び／又はスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中への懸濁と、続く固形物のろ過）によって精製した。反応過程に続き、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＬＣＭＳ及び／又はＮＭＲが行われ、及び反応時間はあくまでも例示として提供されるに過ぎない。
【０１００】
本明細書で用いられる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン；ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン；ＢＰＤ：ビス（ピナコラート）ジボロン；ＢＩＮＡＰ：１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄。
【０１０１】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に向けた一般的方法を例示する。ＴＨＰ又はＢｏｃ保護３−ハロ−４−アザ−インダゾール又はインドールＡから出発し、鈴木カップリングと、続く酸性条件下での脱保護により、遊離４−アザ−インダゾール又はインドール中間体Ｂが得られた。様々なフルオロメチルシクロプロピル置換塩化ベンゾイル（対応する安息香酸から誘導される）との中間体Ｂのカップリングと、続くエステル加水分解により、所望の最終生成物Ｉが提供される。
【化４】
2018531958.tif 000006
【０１０２】
中間体：
中間体ｉ−１
【化５】
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ステップ１：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ｉ−１ａ）の調製
ＴＨＦ（１３６ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（０．７０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１４時間撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３が入った分離漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳ：３３０（Ｍ＋１）．
【０１０３】
ステップ２：メチル３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−１ｂ）の調製
ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンｉ−１ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下において７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋１）．
【０１０４】
ステップ３：メチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−１）の調製
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（約４Ｍ、４．０ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートｉ−１ｂ（３１３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
【０１０５】
中間体ｉ−２
【化６】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（ｉ−２ａ）の調製
室温のジオキサン（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．９９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（１．２８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の生成物が固体として得られた。ＬＣＭＳ：２９９（Ｍ＋１）．
【０１０６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（ｉ−２ｂ）の調製
マイクロ波反応バイアルにｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｉ−２ａ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（６６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（８．４ｍＬ）を加えた。この混合物をアルゴンバブリングによって５分間脱気し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、セライトでろ過し、ＴＨＦでリンスした。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳ：３７１（Ｍ＋１）．
【０１０７】
ステップ３：メチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−２）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｉ−２ｂ（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。この残渣を更なる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋１）．
【０１０８】
中間体ｉ−３
【化７】
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ステップ１．メチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−３ａ）の調製
ジオキサン（６５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．５４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌し、冷却し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ：２９７（Ｍ＋１）．
【０１０９】
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−３ｂ）の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートｉ−３ａ（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（３．５４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０１１０】
ステップ３．メチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−３ｃ）の調製
方法Ａ：Ｅｔ２Ｏ（約０．２５Ｍ、３００ｍＬ）中のジアゾメタンの溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−３ｂ（１．０３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２４時間撹拌した。この反応物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、結果として生じた付加環化中間体２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートが得られた。この中間体をキシレン（５．０ｍＬ）に取り、１３０℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。
【０１１１】
方法Ｂ：−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−３ｂ（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びジフェニル（メチル）スルホニウムテトラフルオロボレート（０．３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＨＭＤＳ（２．３８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を、固体材料が全て消失するまで撹拌し続けた。次に、この反応混合物を徐々に加温して室温にし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８％／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１２】
ステップ４．２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−３）の調製
ジオキサン（８．０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）ｉ−３ｃの溶液にカリウムトリメチルシラノレート（１．２４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（それにより非極性不純物を除去した）。得られた水層を回収し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１３】
中間体ｉ−４
【化８】
2018531958.tif 000010
ステップ１：メチル２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−４ａ）の調製
ジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−安息香酸メチル（４．００ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．８８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（０．７７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
【０１１４】
ステップ２：メチル２−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−４ｂ）の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートｉ−４ａ（１．８０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２．２８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０１１５】
ステップ３：メチル２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンゾエート（ｉ−４ｃ）の調製
ＫＯＨ水溶液（５．５０ｇ、１０ｍＬの水中９８ｍｍｏｌ）を０℃のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１−ニトロソウレア（２．００ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）の混合物に慎重に振盪しながら少量ずつ加えた。得られた黄色のＥｔ２Ｏ相を０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−４ｂ（１．２０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に慎重に注ぎ入れた。２時間撹拌した後、この反応混合物を加温し、室温で１６時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０１１６】
ステップ４：メチル２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−４ｄ）の調製
キシレン（１０ｍＬ）中のメチル２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートｉ−４ｃ（３８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１１７】
ステップ５：２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−４）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエートｉ−４ｄ（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（４６４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）（登録商標）Ｘ−１１４（６８μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１１８】
中間体ｉ−５
【化９】
2018531958.tif 000011
ステップ１：１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ｉ−５ａ）の調製
ＢＩＮＡＰ（１．０９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。この混合物をＮ２下において室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−ベンゼン（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（１．４７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１８時間撹拌し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０１１９】
ステップ２：１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（ｉ−５ｂ）の調製
トルエン（３０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルｉ−５ａ（２．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ）を加えた。この混合物を０℃に５時間加温させて、次に再び−７８℃に冷却した。イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）を慎重に滴下して加えた。３０分間撹拌した後、この反応混合物を０℃に加温した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．８９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１２０】
ステップ３：１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−５ｃ）の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）ｉ−５ｂの溶液に０℃でＤＡＳＴ（０．８０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１２１】
ステップ４：（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（ｉ−５ｄ）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンｉ−５ｃ（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＤＱ（１２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、セライトでろ過した。ろ液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に残渣を取り、続いて０℃でＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１２２】
ステップ５：２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（ｉ−５ｅ）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノールｉ−５ｄ（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＭＰ（２５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．５７（ｍ，３Ｈ），５．９７−６．２８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１２３】
ステップ６：２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−５）の調製
２−メチルブタ−２−エン（１８２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃のｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒドｉ−５ｅ（６０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。次に、水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（６２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を０℃で２時間、次に室温で１７時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．３２−５．９６（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１２４】
中間体ｉ−６
【化１０】
2018531958.tif 000012
ステップ１：メチル−２−クロロ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−６ａ）の調製
トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル−２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（４．６０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）及びアリルトリメチルシラン（２．７４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１．０２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下において１３０℃で１８時間撹拌した。アリルトリメチルシラン（２．７４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１．０２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含めた追加の試薬を加え、この混合物を更に１８時間撹拌した。この操作を更にもう１回繰り返した。この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，９Ｈ）．
【０１２５】
ステップ２：メチル−２−クロロ−６−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−６ｂ）の調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル−２−クロロ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−６ａ（４．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液にセレクトフルオル（１４．１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ  ２２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，３Ｈ）．
【０１２６】
ステップ３：メチル−２−クロロ−６−（３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−６ｃ）の調製
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル−２−クロロ−６−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−６ｂ（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でジアゾメタン（４３．７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中約０．５Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋１）．
【０１２７】
ステップ４：メチル−２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−６ｄ）の調製
キシレン（５０ｍＬ）中のメチル−２−クロロ−６−（３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートｉ−６ｃ（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：２４３（Ｍ＋１）
【０１２８】
ステップ５：２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−６）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル−２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエートｉ−６ｄ（６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液にチオ酢酸カリウム（８４７ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてポリエチレングリコールｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（トリトン）（１２７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７５−９．９８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０１２９】
中間体ｉ−７
【化１１】
2018531958.tif 000013
ステップ１：６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−７ａ）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（５５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３０】
ステップ２：６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（ｉ−７ｂ）の調製
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドｉ−７ａ（７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び２−メチルブタ−２−エン（１０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（７．０７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３．４７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨを慎重に約５〜６に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３１】
ステップ３：６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（ｉ−７ｃ）の調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ安息香酸ｉ−７ｂ（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に（ＣＯＣｌ）２（６ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒ＤＭＦ（０．３ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌して濃縮し、次のステップに直接使用した。
【０１３２】
ステップ４：メチル６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゾエート（ｉ−７ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドｉ−７ｃ（５．３６ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１３３】
ステップ５：メチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｅ）の調製
Ｎ２下においてジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゾエートｉ−７ｄ（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（１．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１２Ｈ）．
【０１３４】
ステップ６：メチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｆ）の調製
Ｎ２下においてジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートｉ−７ｅ（４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（８ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０１３５】
ステップ７：メチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｇ）の調製
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）ｉ−７ｆの溶液に０℃でジアゾメタン（６０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で２時間、次に室温で１８時間撹拌した。この混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０１３６】
ステップ８：メチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−７ｈ）の調製
キシレン（２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートｉ−７ｇ（６５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０１３７】
ステップ９：２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−７）の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエートｉ−７ｈ（５９０ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）の混合物にカリウムエタンチオエート（６８１ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−４０５（１０２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１３０℃で２時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌでＰＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１３８】
中間体ｉ−８
【化１２】
2018531958.tif 000014
ステップ１：（２，６−ジブロモフェニル）メタノール（ｉ−８ａ）の調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．８９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３９】
ステップ２：１，３−ジブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−８ｂ）の調製
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２，６−ジブロモフェニル）メタノールｉ−８ａ（９．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、２．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で更に３０分間撹拌し続け、続いてＰＭＢＣｌ（８．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０１４０】
ステップ３：３−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（ｉ−８ｃ）の調製
−７８℃のトルエン（５ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンｉ−８ｂ（２１０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．２６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．０６３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で更に５時間撹拌し続け、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２４−１０．３６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０１４１】
ステップ４：１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−８ｄ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒドｉ−８ｃ（９６０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（１．１３５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８５−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０１４２】
ステップ５：（２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール（ｉ−８ｅ）の調製
室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンｉ−８ｄ（１．６０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＤＱ（１．２２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し続け、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４３】
ステップ６：２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ｉ−８ｆ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノールｉ−８ｅ（７８０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（１．６８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４４】
ステップ７：２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）安息香酸（ｉ−８ｇ）の調製
Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（１．４８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（４４６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液をｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドｉ−８ｆ（５８０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び２−メチルブタ−２−エン（３．４６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ヘキサンで抽出した。水層を分離し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．７５−７．１１（ｍ，１Ｈ）．
【０１４５】
ステップ８：メチル２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（ｉ−８ｈ）の調製
二塩化オキサリル（１．０３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）安息香酸ｉ−８ｇ（５９０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９．１μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。酸塩化物を含有する得られた残渣にＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０１４６】
ステップ９：メチル２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−８ｉ）の調製
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（ｉ−８ｈ）（６０９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１６９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２７１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
【０１４７】
ステップ１０：メチル２−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−８ｊ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のメチル２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートｉ−８ｉ（３９５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（６０２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２０時間撹拌した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ、ブラインで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．７８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０１４８】
ステップ１１：メチル２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−８ｋ）の調製
−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−（ジフルオロメチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−８ｊ（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ジフェニル（メチル）スルホニウムテトラフルオロボレート（７７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＨＭＤＳ（０．６２５ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。加える間、反応温度は−６０℃未満に保った。この反応物を固形物全てが溶液に溶けるまでＮ２雰囲気下で撹拌させた。次に、この反応混合物を室温に徐々に加温し、１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．６７−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１４９】
ステップ１２：２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−８）の調製
カリウムトリメチルシラノレート（６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のメチル２−（ジフルオロメチル）−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ヘキサンで抽出した。得られた水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８３−７．１７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１５０】
中間体ｉ−９
【化１３】
2018531958.tif 000015
ステップ１：１−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−９ａ）の調製
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（３．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．９５ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２．７５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，１Ｈ）．
【０１５１】
ステップ２：１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ｉ−９ｂ）の調製
４，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．４８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３６３ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）が入ったフラスコに加えた。この混合物をＮ２下において室温で１０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンｉ−９ａ（２．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（０．７４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
ステップ３：１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（ｉ−９ｃ）の調製
トルエン（１５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルｉ−９ｂ（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】
ステップ４：２−クロロ−４−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−１−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−９ｄ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒドｉ−９ｃ（６５０ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＡＳＴ（０．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５１−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１５４】
ステップ５：（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）メタノール（ｉ−９ｅ）の調製
ＤＤＱ（２９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−１−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンｉ−９ｄ（２４０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（飽和、２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物がゴムとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０１５５】
ステップ６：２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−９ｆ）の調製
ＤＭＰ（５０８ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロフェニル）メタノールｉ−９ｅ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）でリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−６．２２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１５６】
ステップ７：２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロ安息香酸（ｉ−９）の調製
２−メチルブタ−２−エン（３６７ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を室温でｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−３−フルオロベンズアルデヒドｉ−９ｆ（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、それぞれ水（１ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（１１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−６．２２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０１５７】
中間体ｉ−１０
【化１４】
2018531958.tif 000016
ステップ１：３−フルオロ−６−ヨード−２−メチル安息香酸（ｉ−１０ａ）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メチル安息香酸（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（４．８２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５８】
ステップ２：メチル３−フルオロ−６−ヨード−２−安息香酸メチル（ｉ−１０ｂ）の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−６−ヨード−２−メチル安息香酸ｉ−１０ａ（３．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に二塩化オキサリル（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０１５９】
ステップ３：メチル３−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−１０ｃ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−６−ヨード−２−安息香酸メチルｉ−１０ｂ（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６２ｍｇ、８５ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において１００℃で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１００〜１：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
【０１６０】
ステップ４：メチル３−フルオロ−２−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−１０ｄ）の調製
水（１ｍＬ）及びジオキサン（７ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートｉ−１０ｃ（６８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（２．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において１００℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１００〜１：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（２１０ｍｇ）が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６１】
ステップ５：メチル３−フルオロ−２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−１０ｅ）の調製
メチル３−フルオロ−２−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエートｉ−１０ｄ（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びメチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（１．１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．６３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、加える間、温度は−６０℃未満に保った。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に加温し、１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１６２】
ステップ６：３−フルオロ−２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−１０）の調製
カリウムトリメチルシラノレート（１９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−２−メチル−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエートｉ−１０ｅ（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を収集し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【実施例】
【０１６３】
実施例１Ａ
【化１５】
2018531958.tif 000017
ステップ１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１Ａ−１）の調製
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸ｉ−３（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．２８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化オキサリル（１９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。加えた後、この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた粗製酸塩化物をＴＨＦ（２１０ｍＬ）中に溶解し、続いて０℃でメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートｉ−１（ＨＣｌ塩、２１ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２０．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、冷却浴を取り除き、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１６４】
ステップ２：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ａ）の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート１Ａ−１（３２．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（１４２ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳ完全な変換を示した。次に、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、５００ｍｇの最終生成物（フロントランから）をシードとして加え、続いて更なる１Ｎ  ＨＣｌ（４２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３５０ｍｌのＨ２Ｏを加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。所望の最終生成物が白色の固体として得られ、ろ過して真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５０４（Ｍ＋１）．
【０１６５】
実施例１Ｂ
【化１６】
2018531958.tif 000018
ステップ１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１Ｂ−１）の調製
室温のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートｉ−２（６０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、続いて２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリド（約０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解）を加えた（実施例１Ａの合成に記載した同じ手順に従うことにより調製した）。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。この粗残渣を更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）．
【０１６６】
ステップ２：４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ｂ）の調製
室温のＴＨＦ（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート１Ｂ−１（前のステップからの粗製アリコート、３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ含有）によって精製すると、最終生成物が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ  １３．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３−８．８８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．８９（ｍ，５Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９２−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）．
【０１６７】
以下の表１に示す例は、１Ａ又は１Ｂの合成について記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０１６８】
【表１】
2018531958.tif 000019
【０１６９】
【表２】
2018531958.tif 000020
【０１７０】
【表３】
2018531958.tif 000021
【０１７１】
ラットＰＫを収集するための実験手順：
絶食雄ウィスターハノーバーラットにおいて、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇ又は０．０５ｍｇ／ｋｇのＰＯ及びＩＶ投与後の薬物動態パラメータを決定した。化合物はＰＯ投与及びＩＶ投与の両方について、２０／６０／２０のＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏで製剤化した。投与した動物から採取した血漿試料は、１００μＬの血漿に３０μＬの２％ギ酸を加えることにより酸性化して、潜在的なアシル−グルクロニド代謝産物を安定化させた。試料のクリーンアップは、２００μＬのアセトニトリルを個々の対象試料の５０μＬアリコートに加えることによる一段階タンパク質沈殿技法によって行った。試料をボルテックスすることにより均一に混合し、次に３５００ｒｐｍで１０分間遠心にかけた。上清（２００μＬ）を回収し、アリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入して分析した。薬物動態パラメータは、確立されたノンコンパートメント方法を用いて計算した。血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）をＷａｔｓｏｎソフトウェア（バージョン７．３）又はＰｈｏｅｎｉｘ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン６．２．１）を用いて、上りの傾きは線形台形補間法及び下りの傾きは対数台形補間法で決定した。最終計測可能濃度から無限大までのＡＵＣの部分は式Ｃｔ／ｋｅｌ（式中、Ｃｔは最終計測可能濃度を表し、ｋｅｌは排出速度定数である）から推定した。後者は濃度対時間曲線から、片対数プロットの終末相における線形回帰によって決定した。
【０１７２】
【表４】
2018531958.tif 000022
【０１７３】
生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて計測することができる。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を計測することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度の生化学的近接性アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：５４−６１，２００１）。
【０１７４】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベーターペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、コアクチベーターのそのＬＸＸＬＬ（例えば、ＮＲボックス）モチーフとの相互作用を介したＲＯＲγＴへの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγリガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは以下のプロトコルに従って行った。
【０１７５】
ＨＩＳタグ付加ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）で組換え発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をＮｉ２＋アフィニティ樹脂によって精製した。次に、精製タンパク質をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、脱脂済み）に３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度となるように希釈した。ユウロピウムタグ付加抗ＨＩＳ抗体もこの溶液に加えた（１．２５ｎＭ）。別途、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ  ＮａＣｌ中３２，０００細胞／ｍｌ）、予め凍結したライセートを希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に１５ｍｌの希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ当たり０．７５ｍｌ  ＳＦ９ライセートの比率で加えた。
【０１７６】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）による音響的液滴吐出（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ）技術を用いて３８４ウェルアッセイプレートに注入した。
【０１７７】
コアクチベーターＳＲＣ１からのビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（ビオチン−ＳＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰ）（配列番号１）のストック及びＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（最終濃度それぞれ１００ｎＭ及び８ｎＭ）も各ウェルに加えた。
【０１７８】
最終的アッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、室温に加温し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光シグナルを計測した：（励起フィルタ＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで除した商から試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０１７９】
本発明の代表的な化合物のＩＣ５０値を以下に記載する。
【０１８０】
【表５】
2018531958.tif 000023
【０１８１】
参照による援用
本明細書において参照される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照によって援用される。
【０１８２】
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するよりむしろ例示するものと見なされなければならない。従って、本発明の範囲は、前述の説明によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって指示され、及び範囲内のあるあらゆる変更形態である。
【国際調査報告】
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2018531958.tif 000030
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