(57)【要約】本開示は、部分的に、Ｂ型肝炎ウイルスＣｐに対してアロステリックエフェクター特性を有する化合物を提供する。本明細書ではまた、ウイルス感染症、例えばＢ型肝炎を処置する方法であって、それを必要とする患者に、開示される化合物を投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、本開示は、式Ｉ〜ＩＩのいずれか一つの開示される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下によって表される化合物
【化７８】
2018531921.tif 000094
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され、ｙは、０、１、または２であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、ＲＹは、Ｈでない場合、ヒドロキシルによって任意選択で置換されていてよく、
ＲＺは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｌは、結合またはＣ１〜２アルキレン（ハロゲンまたはＣ１〜２アルキルによって任意選択で置換されている）であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されている５〜７員の単環式ヘテロ環式または５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
Ｂは、フェニル（Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、および９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシ、オキソ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１つ、２つまたはそれより多い置換基によって任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ３３は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
ｑは、０、１、２または３であり、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい］、ならびに
その薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
前記化合物が、
【化７９】
2018531921.tif 000095
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、５〜６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、ピリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、ピリミジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、チアジアゾールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれが、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＺが、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｍ’およびＲｍが、それぞれ水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基によって任意選択で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３３が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、および−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、結合またはメチレンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、結合である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、フェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されていてよい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、ＳＯ２、Ｓ、またはＳ＝Ｏである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、ＳＯ２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑが、１である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下によって表される化合物
【化８０】
2018531921.tif 000096
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され、ｙは、０、１、または２であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成することができ、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２０】
Ｙが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
以下によって表される化合物
【化８１】
2018531921.tif 000097
【化８２】
2018531921.tif 000098
［式中、
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択であり、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒ４４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成することができ、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
【請求項２２】
Ｎ−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２’−アミノ−［２，５’−ビピリミジン］−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（５−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２−（４−カルバモイルフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（６−（４−ヒドロキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、および
Ｎ−（（６−（４−ヒドロキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項２４】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項１〜２２に記載の化合物から選択される第１の化合物を投与するステップ、および任意選択で１つまたは複数のさらなる化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、ある量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項から選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ  ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１５年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／２１８，８１５号に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん（肝細胞癌）のリスクを高め得る。世界的に、約２０億人がＨＢＶに感染しており、約３億６千万人が慢性的に感染しており、毎年、ＨＢＶ感染症による死亡者は５０万人を超える（２００９年；ＷＨＯ、２００９年）。ＨＢＶは、体液によって母親から子どもへ、性交によって、および血液製剤を介して伝播し得る。また、ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、感染し得る。
【０００３】
ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在している脂質エンベロープから構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）二量体から構成されたタンパク質シェルまたはカプシドから構成され、それによって、弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパクを含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞核内に、共有結合によって閉環した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのため、したがってウイルスタンパク質のための鋳型である。細胞質において、Ｃｐは、全長ウイルスＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラーゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合した後、Ｐは、カプシドの範囲内でｐｇＲＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写して、ＤＮＡが充填されたウイルスコアを作製する。便宜上、カプシド集合およびｐｇＲＮＡパッケージングの時点で、集合プロセスを分類する。この事象に先行するステップを「上流」とし、ＲＮＡパッケージング後のステップを「下流」とする。
【０００４】
現在のところ、慢性ＨＢＶは、主に、ウイルスを抑制するヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、エンテカビル）で処置されるが、患者は、処置を受け続け、処置を長年受けても感染症は排除されない。患者がヌクレオチド類似体を摂取し始めると、ほとんどの患者は、ヌクレオチド類似体を摂取し続けなければならず、またはウイルスリバウンドに対して生命に関わる免疫応答を生じる可能性があるというリスクに曝されなければならい。さらに、ヌクレオシ（チ）ド治療は、抗ウイルス薬物耐性を発生させ得（DeresおよびRubsamen-Waigmann、１９９９年；Tennantら、１９９８年；Zhangら、２００３年）、稀な患者では、有害事象が報告されている（AyoubおよびKeeffe、２０１１年）。
【０００５】
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対してＦＤＡによって認可された唯一の代替は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαを用いる処置である。残念ながら、有害事象の発生率およびインターフェロンαのプロファイルによって、認容性が低下し得、多くの患者は、治療を完了することができない。さらに、インターフェロン治療の過程に対して持続的な臨床応答を有する可能性が高いのは、患者のわずかなサブセットだけであるため、わずかなパーセンテージの患者だけが、インターフェロン治療に適しているとみなされる。その結果として、インターフェロンに基づく治療は、処置のために選択される、診断を受けたすべての患者のうち、わずかなパーセンテージだけにおいて使用される。
【０００６】
したがって、現在のＨＢＶ処置は、対症的なものから経過観察まで様々であり得る。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症候を処置するが、感染症は無処置のままとなる。インターフェロンαは、重症の副作用を伴い、患者の認容性が低く、限られた処置戦略としてごく一部の患者でしか成功していない。引き続き、ＨＢＶ感染症のためのより有効な処置が、明らかに必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本明細書では、下記のものなどの特性を有することができる化合物が提供され、この化合物は、一部の実施形態では、
【化１】
2018531921.tif 000002
によって表すことができ、式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒ３３、ＲＺ、Ａ、Ｂ、Ｌおよびｑは、本明細書で定義されている。本明細書ではまた、ウイルス感染症、例えばＢ型肝炎を処置する方法であって、開示される化合物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【０００８】
例えば、本開示は、部分的に、二量体、多量体、およびＨＢＶコアのタンパク質シェルとして見出されるタンパク質であるＢ型肝炎ウイルスＣｐに対してアロステリックエフェクター特性を有する化合物を対象とする。理論に拘泥するものではないが、開示される化合物は、コアタンパク質がシェルまたはカプシドに多量体化する、ＨＢＶ感染症の中心となるウイルスコアタンパク質の多量体化を最終的に標的とすることができ、および／あるいは開示される化合物は、例えばウイルスコアタンパク質と他の巨大分子、例えば宿主もしくはウイルス核酸、宿主タンパク質、または他のウイルスタンパク質との相互作用を最終的に標的とすることができる。例えば、開示される化合物は、一部の実施形態では、ＣｐＡＭ、つまりコアタンパク質アロステリック変性剤とみなすことができる。コアタンパク質とのＣｐＡＭの相互作用は、Ｃｐ二量体の集合活性形態をアロステリックに好み、不適切な時点もしくは場所においてウイルスカプシド集合をもたらすか、または非標準的なサブユニット間の相互反応をもたらし得、これらすべてによって欠損カプシドが生じる。ＣｐＡＭは、さらにまたは代替として、カプシドまたは他の多量体形態と比較して、二量体として利用可能なＣｐの濃度または性質を変えることによって、カプシド集合の「上流」ステップに影響を及ぼし得る。開示される化合物またはＣｐＡＭは、一部の実施形態では、ウイルス集合の上流の機能、例えばｃｃｃＤＮＡ転写、ＲＮＡ安定性および／またはタンパク質−タンパク質相互反応のモジュレーションに、著しく影響を及ぼし得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本発明をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解される通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
定義
【００１０】
本明細書で企図される通り、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、文脈によって別段明示されない限り、単数および複数の言及を含む。例えば、用語「１つの集合エフェクター」は、１つまたは複数のこのようなエフェクターを含むことができる。
【００１１】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルと呼ばれる、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルケニルおよびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる、２〜６個または３〜４個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分岐のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルコキシおよびＣ２〜６アルコキシと呼ばれる、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基として、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる、２〜６個または３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、本明細書で使用される場合、本明細書でそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族基」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する、単環式芳香族の５〜６員の環系を指す。前記ヘテロアリール環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において認識されており、環構造に１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄が含まれている、飽和または部分的に不飽和の４〜７員の環構造を指す。ヘテロシクリル環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を指す。
【００２０】
「処置」は、本明細書で使用される場合、ウイルス感染症を含めた、病理、疾患、障害、過程、状態または事象の軽減、防止、逆転、緩和または制御を含む。この文脈では、用語「処置」はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害、遮断、逆転、制限または制御するための薬物の使用を包含すると理解されるべきである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの医薬化合物および任意選択で薬学的に許容される担体を含む、物質の組成物を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「医薬化合物」または「薬物」は、遊離化合物、その治療上適切な塩、溶媒和物、例えば水和物、化合物もしくはその塩の特定の結晶形、または化合物の治療上適切なプロドラッグを指す。
【００２３】
「薬学的または薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性の、または他の厄介な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与では、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準によって求められる無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度基準を満たすべきである。
【００２４】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、本明細書で使用される場合、薬学的投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等を指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含有することができる。
【００２５】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって立体異性体として存在することができる。用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン（stereogenic）炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定することができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびこれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。
【００２６】
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
【化２】
2018531921.tif 000003
は、本明細書に記載される場合、単結合、二重結合または三重結合であってよい結合を示す。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を図示している構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。
【００２７】
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、したがって、環の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、炭素環式環または複素環式環を図示している構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基はまた、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで用語「ｃｉｓ」は、環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定される。
【００２８】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくはステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学的に活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムで光学エナンチオマー混合物を直接的に分離すること、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用して、動力学的に分割することによって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。新しい立体中心を作製する間、または既存の立体中心を変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を伴い得る。例えば、CarreiraおよびKvaerno、Classics  in  Stereoselective  Synthesis、Wiley-VCH:  Weinheim、２００９年参照。
【００２９】
本明細書で開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等と共に溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
【００３０】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体的に標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子が重水素で置き換えられていることができる。
【００３１】
ある特定の同位体標識された、開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）を用いる置換によって、より高い代謝安定性から得られる、ある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減）をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書の実施例に開示されているものに類似の手順に従って調製することができる。
【００３２】
用語「治療上適切な塩」は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、障害の処置に適しており、それらの所期の使用に有効な、医薬化合物の塩または双性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間に、または別個に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、適切な溶媒、例えばそれに限定されるものではないが、メタノールおよび水に溶解させ、少なくとも１当量の酸、例えば塩酸を用いて処理することができる。得られた塩は、沈殿させ得、濾過によって単離し得、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩（form  ate）、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。化合物のアミノ基は、塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等で四級化することもできる。
【００３３】
塩基付加塩は、例えば、医薬化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボキシル基を、適切な塩基、例えば金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって調製することができる。第四級アミン塩は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導することができる。
【００３４】
用語「治療上適切なプロドラッグ」は、対象の組織と接触させて使用するのに適しており、それらの所期の使用に対して有効なプロドラッグまたは双性イオンを指す。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解によって医薬化合物に変換される化合物を指す。用語「プロドラッグ」は、それに限定されるものではないが、「治療上適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物を指す。用語「治療上適切なエステル」は、利用可能な炭素原子上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療上適切なエステル」は、１つまたは複数の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび／または複素環基上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基を指す。治療上適切なエステルを含有する化合物は、一例であり、プロドラッグとみなされる化合物の範囲を限定することを企図しない。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、共に参照によって本明細書に組み込まれる、T.  HiguchiおよびV.  Stella、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.  Symposium  Seriesの第１４巻、およびEdward  B.  Roche編、Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に見出すことができる。
【００３５】
用語「医薬有効量」および「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合、所望の治療効果または応答を誘発する医薬製剤の量を指す。米国特許出願２０１１／０１４４０８６号は、抗マラリア性の「マラリア原虫表面アニオンチャネルの阻害剤」として、いくつかのジアベンゾチアゼピン分子（ＤＢＴ）の使用を記載している。しかし、抗ウイルス薬としてのＤＢＴ分子の研究は、まだ報告されていない。
【００３６】
一実施形態において、本明細書では、式Ｉによって表される化合物
【化３】
2018531921.tif 000004
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され、ｙは、０、１、または２であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル（proprenyl）、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、ＲＹは、Ｈでない場合、ヒドロキシルによって任意選択で置換されていてよく、
ＲＺは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｌは、結合またはＣ１〜２アルキレン（ハロゲンまたはＣ１〜２アルキルによって任意選択で置換されている）であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されている５〜７員の単環式ヘテロ環式または５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
Ｂは、フェニル（Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、および９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ３３は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
ｑは、０、１、２または３であり、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい］、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
例示的な化合物は、式ＩＩ：
【化４】
2018531921.tif 000005
によって表されてよく、ここで、例えば、置換基は、上に記載されている。
【００３８】
例えば、上の式ＩおよびＩＩのうちの１つの化合物は、５〜６員の単環式ヘテロアリールであるＡを有してよい。一部の実施形態では、Ａは、ピリジニルであり、他の実施形態では、Ａは、ピリミジニルであり、さらに他の実施形態では、Ａは、チアジアゾールである。一部の実施形態では、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基によって任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ａは、非置換である。
【００３９】
例えば、上の式のうちの１つの化合物は、出現するごとに独立に、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびハロゲンからなる群から選択されるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれを有してよい。一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、水素である。
【００４０】
例えば、一部の実施形態では、ＲＺは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｌは、結合またはメチレンである。一部の実施形態では、Ｌは、結合である。一部の実施形態では、Ｙは、ＳＯ２である。
【００４１】
例えば、一部の実施形態では、Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、および−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨからなる群から選択される。
【００４２】
例えば、一部の実施形態では、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基によって任意選択で置換されている。
【００４３】
例えば、一部の実施形態では、Ｂは、フェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｒ３３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されていてよい。
【００４４】
例えば、本開示はまた、部分的に、表３の化合物からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉ〜ＩＩのいずれか一つの開示される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【００４５】
例示的な化合物は、式ＩＩＩ：
【化５】
2018531921.tif 000006
およびその薬学的に許容される塩によって表されてよく、式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され、ｙは、０、１、または２であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される。
【００４６】
例えば、式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｙは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）である。
【００４７】
例示的な化合物は、式ＩＶ〜ＶＩＩの１つ：以下によって表される化合物
【化６】
2018531921.tif 000007
【化７】
2018531921.tif 000008
およびその薬学的に許容される塩によって表されてよく、式中、
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択であり、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択されてよく、
Ｒ４４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−ＣＨＯ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成することができ、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００４８】
さらなる一態様では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有効量の開示される化合物を対象もしくは患者に投与から選択する、ならびに／または開示される第１の化合物、および任意選択で、開示される追加の異なる化合物（複数可）を投与するステップを含む方法が提供される。別の実施形態では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示される化合物、または２つもしくはそれよりも多い開示される化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、対象または患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【００４９】
この態様に従って使用するために、適切な投与量は、例えば、用いられる特定の化合物、投与方法、ならびに処置される感染症の性質および重症度、ならびに処置される具体的な感染症に応じて変わると予測され、担当医の管理権限内にある。通常、指定された投与用量は、約０．１〜約１０００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。ある場合には、化合物の投与用量は、４００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。他の場合には、投与用量は、２００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。さらに他の場合には、投与用量は、約０．１〜約１００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。この用量は、１日１回、または例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で好都合に投与することができる。
【００５０】
化合物は、任意の従来の経路、特に経腸、局所、経口、経鼻により、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、坐剤により、または非経口により、例えば静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹膜内注射のための注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。適切な製剤および医薬組成物には、１つまたは複数の生理的に許容される担体または添加剤を使用して従来のやり方で製剤化されたもの、および公知であり市販されており、臨床状況で現在用いられているもののいずれかが含まれる。したがって、化合物は、経口、口腔内頬側、局所、非経口、直腸もしくは経皮投与のために、または吸入もしくは吹送法（経口または経鼻のいずれか）によって投与するのに適した形態で、製剤化することができる。
【００５１】
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加物質、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる。
【００５２】
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたって活性化合物（複数可）を制御放出または徐放するように適切に製剤化することができる。口腔内頬側投与のために、組成物は、当業者に公知の従来のやり方で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
【００５３】
開示される化合物は、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することもできる。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えばアンプル、または多回用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、添加物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水を用いて構成するための粉末形態であってよい。化合物はまた、直腸投与のために、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸として製剤化することができる。
【００５４】
ある場合には、開示される化合物は、１つまたは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて、併用療法の一部として投与することができる。例示的な抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）、例えばメチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（ＨＡＰ−１）が挙げられる。本明細書では、例えば、Ｂ型肝炎に罹患している患者を処置する方法であって、第１の量の開示される化合物および第２の量の抗ウイルス薬または他の抗ＨＢＶ薬剤、例えば第２の量の、以下からなる群から選択される第２の化合物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。別のＨＢＶカプシド集合促進剤（例えば本明細書で開示されるある特定の化合物、または例えばＧＬＳ４、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＡＴ−１３０、ＤＶＲ−２３（例えば、以下に図示されるような）：
【化８】
2018531921.tif 000009
ＮＶＲ  ３−７７８、ＮＶＲ１２２１（コードによる）；およびＮ８９０（以下に図示されるような）：
【化９】
2018531921.tif 000010
；他のＣｐＡＭ、例えば参照によって本明細書に組み込まれる以下の特許出願：ＷＯ２０１４０３７４８０、ＷＯ２０１４１８４３２８、ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１４０８９２９６、ＷＯ２０１４１０６０１９、ＷＯ２０１３１０２６５５、ＷＯ２０１４１８４３５０、ＷＯ２０１４１８４３６５、ＷＯ２０１４１６１８８８、ＷＯ２０１４１３１８４７、ＷＯ２０１４０３３１７６、ＷＯ２０１４０３３１６７、およびＷＯ２０１４０３３１７０に開示されているもの；ウイルスポリメラーゼで干渉されたヌクレオシド類似体、例えばエンテカビル（バラクルード）、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）、セビボ（Ｓｅｂｉｖｏ）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ）、テノホビル（ビリアード）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）、テノホビル（tenofavir）のプロドラッグ（例えば、ＡＧＸ−１００９）、Ｌ−ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシホビル）、および
【化１０】
2018531921.tif 000011
；ウイルス侵入阻害剤、例えばＭｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂおよび関係するリポペプチド誘導体；ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、例えばＲＥＰ  ９ＡＣ’および以下に図示されているような、関係する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ−０５２９（ＰＢＨＢＶ−００１）、ＰＢＨＢＶ−２−１５：
【化１１】
2018531921.tif 000012
；および以下に図示されているＢＭ６０１：
【化１２】
2018531921.tif 000013
；ヌクレオカプシド形成または統合の撹乱物質、例えばＮＺ−４／Ｗ２８Ｆ：
【化１３】
2018531921.tif 000014
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、例えばＢＳＢＩ−２５、ＣＣＣ−０３４６、ＣＣＣ−０９７５（以下に図示されているような）：
【化１４】
2018531921.tif 000015
；ＨＢｃを対象とするトランスボディ（transbody）、例えばWang  Yら、Transbody  against  hepatitis  B  virus  core  protein  inhibits  hepatitis  B  virus  replication  in  vitro,  Int.  Immunopharmacol（２０１４年）（//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028に掲載）に記載されているもの；抗ウイルスコアタンパク質変異体（例えば、それぞれ参照によって組み込まれるＷＯ／２０１３／０１００６９、ＷＯ２０１４／０７４９０６に記載されているＣｐ１８３−Ｖ１２４Ｗおよび関係する変異）；ＨＢｘ−相互反応の阻害剤、例えばＨＢＶ  ＲＮＡを標的とする、ＲＮＡｉ、アンチセンスおよび核酸をベースとするポリマー；例えば、ＲＮＡｉ（例えば、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＲＣ−５２０、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセンス（ＩＳＩＳ−ＨＢＶ）、または核酸をベースとするポリマー（ＲＥＰ２１３９−Ｃａ）；免疫賦活薬、例えばインターフェロンアルファ２ａ（ロフェロン）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ２ｂ）、ペガシス（ペグインターフェロンアルファ２ａ）、ペグ化ＩＦＮ２ｂ、ＩＦＮラムダ１ａおよびＰＥＧ  ＩＦＮラムダ１ａ、ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、ロフェロン、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、リンホトキシンベータアゴニスト、例えばＣＢＥ１１およびＢＳ１）；非インターフェロン免疫増強剤、例えばチモシンアルファ−１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））およびインターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）；ＴＬＲ−７／９アゴニスト、例えばＧＳ−９６２０、ＣＹＴ００３、レシキモド；シクロフィリン阻害剤、例えばＮＶＰ０１８；ＯＣＢ−０３０；ＳＣＹ−６３５；アリスポリビル；ＮＩＭ８１１および関係するシクロスポリン類似体；ワクチン、例えばＧＳ−４７７４、ＴＧ１０５０、コア抗原ワクチン；ＳＭＡＣ模倣薬、例えばビリナパントおよび他のＩＡＰ−アンタゴニスト；エピジェネティックモジュレーター、例えばＫＭＴ阻害剤（ＥＺＨ１／２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＩＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例えば、ＯＩＣＲ−９４２９）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ  ＨＤＭ阻害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、例えばＴＫＢ１アンタゴニスト、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭおよびＡＴＲキナーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；リバビリン；Ｎ−アセチルシステイン；ＮＯＶ−２０５（ＢＡＭ２０５）；ニタゾキサニド（アリニア（Ａｌｉｎｉａ））、チゾキサニド；ＳＢ９２００小分子核酸ハイブリッド（ＳＭＮＨ）；ＤＶ−６０１；アルビドール；ＦＸＲアゴニスト（例えばＧＷ４０６４およびフェキサラミン）；抗体、治療用タンパク質、遺伝子治療、ならびにウイルス構成要素を対象とした、または宿主タンパク質と相互作用する生物製剤（biologics）。
【００５５】
一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示される化合物のいずれか１つから選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ  ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、ある量の開示されるものを投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、第１および第２の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。第１の量、第２の量、またはその両方は、単剤療法として投与されるそれぞれの化合物の有効量と同じか、それよりも多いか、またはそれよりも少なくてもよい。治療有効量の開示される化合物および抗ウイルス薬は、対象に併用投与することができ、すなわち同時に、または任意の所与の順序で別個に、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与することができる。ある場合には、例えば抗ウイルス薬の投与開始の１日前または数日前または数週間前に、開示される化合物の投与を最初に開始することが有利となり得る。さらに、追加の薬物を、先の併用療法と共に与えることができる。
【００５７】
別の実施形態では、開示される化合物は、検出部分、例えばフルオロフォア部分（このような部分は、例えば、ウイルスへの結合および／または光子励起の際に、ある特定の光周波数を再放出することができる）とコンジュゲートすることができる（例えば、直接的に、または分子リンカーを介して、開示される化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ基）、または酸素（例えば、活性エステル）に共有結合する）。意図されるフルオロフォアには、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロキシクマリン、Ｃｙ２、Ｃｙ３等が含まれる。検出部分とコンジュゲートした、開示されるこのような化合物は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えばＨＢＶもしくはＨＢＶ感染症の生物学的経路を検出するための方法、および／または新しい化合物を生物活性について評価する方法において使用することができる。
【実施例】
【００５８】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含有されている教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、いくつかの方式で調製することができる。下記の合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含めた、提唱されるあらゆる反応条件は、別段指定されない限り、その反応に対して標準の条件となるように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提唱された試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合性がない置換基は、当業者に明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または標準の方法によって公知の材料から容易に調製される。本明細書で「中間体」と識別された化合物の少なくとも一部は、本発明の化合物として意図される。
（実施例１）
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（７）の合成：共通中間体
【化１５】
2018531921.tif 000016
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３）の合成：
【化１６】
2018531921.tif 000017
【００５９】
不活性雰囲気下、濃硫酸（２．５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル安息香酸２（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸カリウム（６５５ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、沈澱した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（３００ｍｇ、６０％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  13.56  (br  s,  1H),  8.52  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  2.63  (s,  3H).
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（４）の合成：
【化１７】
2018531921.tif 000018
【００６０】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−メルカプトベンゾエート１（５１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、化合物３（５６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約２に調整し、沈澱した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物４（５００ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.47  (br  s,  1H),  8.59  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.68-7.60  (m,  3H),  6.83  (s,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.40  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−メチルベンゾエート（５）の合成：
【化１８】
2018531921.tif 000019
【００６１】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約２に調整し、沈澱した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製の化合物５（５００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.51  (br  s,  2H),  8.57  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.64-7.58  (m,  2H),  7.53  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  2.41  (s,  3H).
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル安息香酸（６）の合成：
【化１９】
2018531921.tif 000020
【００６２】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物５（５００ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製の化合物６（４３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：８４．２４％；３０４．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．７５分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（７）の合成：
【化２０】
2018531921.tif 000021
【００６３】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６（４３０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．１５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、沈澱した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製の化合物７（２９０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  13.15  (br  s,  1H),  10.68  (s,  1H),  7.69-7.68  (m,  2H),  7.67-7.44  (m,  4H),  2.44  (s,  3H).
（実施例２）
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（１６）の合成：共通中間体
【化２１】
2018531921.tif 000022
５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾニトリル（１０）の合成：
【化２２】
2018531921.tif 000023
【００６４】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル８（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃に加熱し、これに（４−メトキシフェニル）メタンチオール９（１．０８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０（１ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (CDCl3,  500  MHz):  δ  7.57  (s,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.28-7.27  (m,  1H),  7.20  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  6.81  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.15  (s,  2H),  3.78  (s,  3H).
５−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（１１）の合成：
【化２３】
2018531921.tif 000024
【００６５】
不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の化合物１０（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製の化合物１１（５９０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (CDCl3,  500  MHz):  δ  7.57  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.08  (s,  1H).
メチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（１３）の合成：
【化２４】
2018531921.tif 000025
【００６６】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１（６２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃に加熱し、１０分間撹拌した。これに６０℃でメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１２（５８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３（６００ｍｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.66  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.05-8.03  (m,  1H),  7.98-7.92  (m,  2H),  7.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）ベンゾエート（１４）の合成：
【化２５】
2018531921.tif 000026
【００６７】
不活性雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の化合物１３（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（７２４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で摩砕して、化合物１４（２９０ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.05  (s,  1H),  7.63-7.60  (m,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.88  (s,  2H),  3.84  (s,  3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−クロロ安息香酸（１５）の合成：
【化２６】
2018531921.tif 000027
【００６８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１４（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化カリウム（７９２ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、９０℃に加熱し、９時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４．０まで酸性にした。得られた固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１５（３５０ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  12.92  (br  s,  2H),  7.89  (s,  1H),  7.44-7.38  (m,  3H),  7.14  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.64  (br  s,  2H).
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（１６）の合成：
【化２７】
2018531921.tif 000028
【００６９】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４．０まで酸性にした。得られた固体を濾過し、エーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１６（１５ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.05  (br  s,  1H),  10.98  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.72-7.70  (m,  3H),  7.64  (s,  2H).
（実施例３）
３−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（２３）の合成：共通中間体
【化２８】
2018531921.tif 000029
４−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾニトリル（１８）の合成：
【化２９】
2018531921.tif 000030
【００７０】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル１７（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃に加熱し、これに（４−メトキシフェニル）メタンチオール９（１．０８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８（９００ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.51  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.23-7.20  (m,  3H),  6.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.19  (s,  2H),  3.79  (s,  3H).
４−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（１９）の合成：
【化３０】
2018531921.tif 000031
【００７１】
不活性雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の化合物１８（９００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製の化合物１９（５２７ｍｇ）を褐色固体として得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.52  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.22-7.19  (m,  1H),  4.13  (s,  1H).
メチル４−（（５−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（２０）の合成：
【化３１】
2018531921.tif 000032
【００７２】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１９（５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（９８８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃に加熱し、１０分間撹拌した。これに６０℃でメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１２（５１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２０（７００ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.69  (s,  1H),  8.18-8.15  (m,  2H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（（５−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）ベンゾエート（２１）の合成：
【化３２】
2018531921.tif 000033
【００７３】
不活性雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の化合物２０（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１．１２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１（５００ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.92  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.51-7.43  (m,  3H),  7.17  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.66  (s,  1H),  5.96  (s,  2H),  3.86  (s,  3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−クロロ安息香酸（２２）の合成：
【化３３】
2018531921.tif 000034
【００７４】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２１（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（６ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．３２ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約６．０まで酸性にした。得られた固体を濾過し、エーテル（２×７ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２２（３７５ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.55-7.47  (m,  3H),  7.17-7.14  (m,  1H),  6.67  (s,  1H).
３−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（２３）の合成：
【化３４】
2018531921.tif 000035
【００７５】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２（３７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（５６４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１．０まで酸性にした。得られた固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２３（２８５ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  14.56  (br  s,  2H),  10.90  (s,  1H),  9.11  (s,  1H),  7.71-7.65  (m,  4H).
（実施例４）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（３０）の合成：共通中間体
【化３５】
2018531921.tif 000036
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（２４）の合成：
【化３６】
2018531921.tif 000037
【００７６】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１２（３０ｇ、１５０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５８．７６ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）およびメチル２−メルカプトベンゾエート１（２２．６ｍＬ、１６５．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５５〜６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、沈澱した固体を濾過して、粗製物を得た。粗製物を水（５００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２４（４８．８ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.85  (s,  1H),  7.99-7.92  (m,  2H),  7.66-7.56  (m,  3H),  6.93  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.79  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）ベンゾエート（２５）の合成：
【化３７】
2018531921.tif 000038
【００７７】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物２４（４８ｇ、１３８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、含水）をオートクレーブ（１００ｐｓｉ圧）内、水素雰囲気下、室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去して粗製物を得、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２５（４０ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.95  (dd,  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  7.48-7.35  (m,  3H),  7.23  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J  =  8.0,  1.8  Hz,  1H),  6.66  (dd,  J  =  8.2,  0.8  Hz,  1H),  5.67  (br  s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.84  (s,  3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）安息香酸（２６）の合成：
【化３８】
2018531921.tif 000039
【００７８】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、４００ｍＬ）中の化合物２５（４０ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６ｇ、６１９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈澱した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物２６（３４．６ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  13.00  (br  s,  2H),  7.93  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.40-7.31  (m,  2H),  7.18  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.55  (br  s,  2H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（２７）の合成：
【化３９】
2018531921.tif 000040
【００７９】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物２６（３１ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（８６．８８ｇ、５３６．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。得られた固体を濾過し、トルエン（２×２００ｍＬ）を使用することによりさらに乾燥させて、化合物２７（２６ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.22  (br  s,  1H),  10.81  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.72-7.64  (m,  3H),  7.57-7.44  (m,  3H).
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキシレート（２８）の合成：
【化４０】
2018531921.tif 000041
【００８０】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中の２７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｎ２（Ｎ−ニトロソメチル尿素（０．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）＋ＫＯＨ（０．５１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を使用してｉｎ  ｓｉｔｕで調製した）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８（４５０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.82  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.75-7.69  (m,  3H),  7.58-7.63  (m,  3H),  3.82  (s,  3H).
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキシレート５，５−ジオキシド（２９）の合成：
【化４１】
2018531921.tif 000042
【００８１】
酢酸（２５ｍＬ）中の２８（５ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％過酸化水素水溶液（１００ｍＬ）を０℃で添加し、５０℃に加温し、７２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２９（３．５ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  11.58  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  3H),  7.93-7.83  (m,  3H),  3.88  (s,  3H);
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（３０）の合成：
【化４２】
2018531921.tif 000043
【００８２】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（２：２：１、２５ｍＬ）中の化合物２９（３．５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を１０分間少しずつ０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３０（２．８ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.65  (br  s,  1H),  11.55  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.03-7.82  (m,  6H).
（実施例５）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（３５）の合成：共通中間体
【化４３】
2018531921.tif 000044
メチル４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−３−ニトロベンゾエート（３２）の合成：
【化４４】
2018531921.tif 000045
【００８３】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１２（５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−ヒドロキシベンゾエート３１（４．２ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９８ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈した。沈澱した固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３２（６．２ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.54  (s,  1H),  8.11  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  8.02  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.80  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.64  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ベンゾエート（３３）の合成：
【化４５】
2018531921.tif 000046
【００８４】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物３２（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を５分間排気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、５０％含水）をアルゴン雰囲気下で室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３（１．４ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.84  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.61-7.55  (m,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.30  (br  s,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.74  (s,  3H).
３−アミノ−４−（２−カルボキシフェノキシ）安息香酸（３４）の合成：
【化４６】
2018531921.tif 000047
【００８５】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中の化合物３３（１．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９７６ｍｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈澱した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３４（７００ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.86  (dd,  J  =    7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.62-7.57  (m,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.31  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（３５）の合成：
【化４７】
2018531921.tif 000048
【００８６】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３４（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．０７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌを使用して約２まで酸性にした。沈澱した固体を濾過し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３５（４５０ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.03  (br  s,  1H),  10.65  (s,  1H),  7.81-7.76  (m,  2H),  7.70  (dd,  J  =    8.4,  2.2  Hz,  1H),  7.67-7.61  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40-7.31  (m,  2H).
（実施例６）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（４０）の合成：共通中間体
【化４８】
2018531921.tif 000049
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（３７）の合成：
【化４９】
2018531921.tif 000050
【００８７】
不活性雰囲気下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１３ｍＬ）中のメチル２−アミノベンゾエート３６（５ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３．４６ｍｍｏｌ）、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１２（９．８７ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、密封管内で１２０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３７（２．９ｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):    δ  11.13  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.11-7.94  (m,  2H),  7.70-7.62  (m,  2H),  7.58  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.32-7.27  (m,  1H),  3.87  (s,  6H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ベンゾエート（３８）の合成：
【化５０】
2018531921.tif 000051
【００８８】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物３７（５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、５０％含水）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル：ｎ−ペンタン（１：２、３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３８（２．７ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.92  (s,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.46-7.45  (m,  1H),  7.43-7.36  (m,  1H),  7.21  (s,  2H),  6.95  (dd,  J  =  8.5,  0.6  Hz,  1H),  6.83-6.77  (m,  1H),  5.18  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.80  (s,  3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）アミノ）安息香酸（３９）の合成：
【化５１】
2018531921.tif 000052
【００８９】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２．５：１、２１０ｍＬ）中の化合物３８（２．７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）を室温で水添加し、６５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約４まで酸性にした。沈澱した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３９（２．４ｇ、粗製物）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ    12.65  (br  s,  2H),  9.20  (br  s,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.44-7.42  (m,  1H),  7.39-7.35  (m,  1H),  7.20-7.18  (m,  2H),  6.92  (dd,  J  =  8.5,  0.7  Hz,  1H),  6.79  -  6.75  (m,  1H),  5.08  (br  s,  2H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（４０）の合成：
【化５２】
2018531921.tif 000053
【００９０】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物３９（２．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（５．８ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈澱した固体を濾過し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４０（１．９ｇ、８５％）を淡緑色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  12.66  (br  s,  1H),  9.93  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.58-7.50  (m,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  17.4,  8.2  Hz,  2H),  6.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H).
（実施例７）
１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（５１）の合成：共通中間体
【化５３】
2018531921.tif 000054
メチル２−ブロモベンゾエート（４２）の合成：
【化５４】
2018531921.tif 000055
【００９１】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸４１（１５ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（４ｍＬ、７５．０４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間滴下添加し、加熱還流し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４２（１４ｇ、９３％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.81-7.77  (m,  1H),  7.70-7.64  (m,  1H),  7.39-7.30  (m,  2H),  3.94  (s,  3H).
メチル２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（４３）の合成：
【化５５】
2018531921.tif 000056
【００９２】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモベンゾエート４２（１４ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．５７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１８．４ｍＬ、１３０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．７ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下１５分間パージした。これに室温でヨウ化銅（１．２３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製して、化合物４３（１１ｇ、７３％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  7.92-7.88  (m,  1H),  7.60-7.55  (m,  1H),  7.44  (td,  J  =  7.6,  1.5  Hz,  1H),  7.36  (td,  J  =  7.6,  1.3  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  0.27  (s,  9H).
メチル２−エチニルベンゾエート（４４）の合成：
【化５６】
2018531921.tif 000057
【００９３】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物４３（４５ｇ、１９３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４０ｇ、２９０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４４（３１ｇ、３３％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.97-7.91  (m,  1H),  7.62  (dd,  J  =  7.7,  1.1  Hz,  1H),  7.47  (td,  J  =  7.6,  1.5  Hz,  1H),  7.40  (td,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  3.38  (s,  1H),  3.91  (s,  3H).
メチル２−（１−（トリブチルスタンニル）ビニル）ベンゾエート（４５）の合成：
【化５７】
2018531921.tif 000058
【００９４】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の化合物４４（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルスズ水素化物（２０．４３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５（２８ｇ、５４％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.87  (dd,  J  =  7.8,  0.9  Hz,  1H),  7.41  (td,  J  =  7.6,  1.4  Hz,  1H),  7.21  (td,  J  =  7.6,  1.3  Hz,  1H),  7.01  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  5.67  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.38  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  3.82  (s,  3H),  1.49-1.39  (m,  6H),  1.30-1.20  (m,  6H),  0.90-0.83  (m,  15H).
メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエート（４７）の合成：
【化５８】
2018531921.tif 000059
【００９５】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸４６（１５ｇ、５１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１５ｍＬ）を０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４７（１３ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  8.45  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  3.97  (s,  3H).
メチル４−（１−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ビニル）−３−ニトロベンゾエート（４８）の合成：
【化５９】
2018531921.tif 000060
【００９６】
不活性雰囲気下、密封管内の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物４５（２５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエート４７（１．８６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８１３ｍｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下２０分間パージした。これに室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４８（１．３ｇ、７０％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.30  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.2,  1.8  Hz,  1H),  7.69-7.65  (m,  2H),  7.52-7.42  (m,  2H),  7.40-7.35  (m,  1H),  5.61  (s,  1H),  5.58  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.58  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（１−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）ベンゾエート（４９）の合成：
【化６０】
2018531921.tif 000061
【００９７】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４８（１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、乾燥品）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、化合物４９（７０ｍｇ、７７％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.68  (dd,  J  =  7.8,  1.2  Hz,  1H),  7.46  (td,  J  =  7.6,  1.4  Hz,  1H),  7.32  (td,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.21-7.15  (m,  2H),  7.14-7.10  (m,  1H),  5.09  (s,  2H),  4.85  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.79  (s,  6H),  1.46  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).
３−アミノ−４−（１−（２−カルボキシフェニル）エチル）安息香酸（５０）の合成：
【化６１】
2018531921.tif 000062
【００９８】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物４９（１．４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約４まで酸性にした。沈澱した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物５０（９００ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  12.50  (br  s,  1H),  7.70  (dd,  J  =  7.8,  1.2  Hz,  1H),  7.40  (td,  J  =  7.6,  1.3  Hz,  1H),  7.28-7.23  (m,  2H),  7.19-7.17  (m,  2H),  7.09  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.98  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.44  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H).
１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（５１）の合成：
【化６２】
2018531921.tif 000063
【００９９】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５０（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約４に調整した。得られた固体を濾過し、水（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物５１（７５０ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：９６．８９％；２６７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例８）
カップリングに使用した市販アミン
【０１００】
以下のアミンは市販品を購入した：
【化６３】
2018531921.tif 000064
カップリング用アミンの調製：
（実施例９）
４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩（６３）の合成：
【化６４】
2018531921.tif 000065
２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール（５８）の合成：
【０１０１】
不活性雰囲気下、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール５７（２．７ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６８ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２４７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。残留物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５８（８００ｍｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  5.14  (s,  2H)
（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン（５９）の合成：
【０１０２】
不活性雰囲気下、密封管内のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール５８（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）を使用して摩砕し、真空中で乾燥させて、粗製の化合物５９（８００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.32-7.68  (m,  2H),  4.62  (s,  2H);
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（６０）の合成：
【０１０３】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン５９（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（６７４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６０（５５０ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.84  (br  s,  1H),  4.49  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H)
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（６２）の合成：
【０１０４】
不活性雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート６０（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸６１（４５３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下３０分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６２（５００ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.14  (s,  1H),  7.82-7.77  (m,  2H),  7.60-7.46  (m,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.49  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  1.41  (s,  9H);ＬＣ−ＭＳ：８９．０９％；３０７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩（６３）の合成：
【０１０５】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート６２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物６３（４００ｍｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.82  (br  s,  3H),  7.82  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.70  (br  s,  1H),  4.57  (br  d,  J  =  4.3  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．６１％；２０７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ１．８５分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ（水溶液）；０．８ｍＬ／分）。
（実施例１０）
（６−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（７２）の合成：
【化６５】
2018531921.tif 000066
（４−メトキシフェニル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（６６）の合成：
【０１０６】
不活性雰囲気下、２−ブロモ−５−メチルピリジン６４（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、５４ｍＬ、８７．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下添加し、３０分間撹拌した。これに−７８℃で１０分間乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド６５（９．４８ｇ、６９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６６（６．３ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.26  (s,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.83  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.87  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  5.61  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  3.70  (s,  3H),  2.24  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９５．２８％；２３０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．３５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
（４−メトキシフェニル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノン（６７）の合成：
【０１０７】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物６６（６ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１６．６ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物６７（３．３５ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.55  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.86  (s,  2H),  7.06  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  3.86  (s,  3H),  2.41  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９７．１１％；２２８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
（４−メトキシフェニル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノン（６８）の合成：
【０１０８】
アルゴン雰囲気下、ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の化合物６７（３．４５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９７ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３６７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６８（２．５ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.78  (s,  1H),  8.11  (dd,  J  =  8.0,  2.2  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.93  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.85  (s,  2H),  3.86  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：７６．０９％；３０５．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ３．０６分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
（５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノール（６９）の合成：
【０１０９】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物６８（２．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４６７ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で摩砕して、化合物６９（２．２ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：７４．９５％；３０９．９（Ｍ＋２）＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
５−（ブロモメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリジン（７０）の合成：
【０１１０】
不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の化合物６９（２．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（４．１９ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４．０８ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６０〜７０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７０（８００ｍｇ、４０％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：６７．００％；２９１．８（Ｍ＋＋１）、２９３．９（Ｍ＋２）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ３．０６分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリジン（７１）の合成：
【０１１１】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物７０（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５３６ｍｇ、８．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物７１（１．５ｇ、２ステップにわたり３２％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.47  (s,  1H),  7.71  (dd,  J  =  7.8,  2.0  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.85  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.47  (s,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.70  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：８２．００％；２５５．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ２．８９分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
（６−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（７２）の合成：
【０１１２】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０：５、２２ｍＬ）中の化合物７１（５７０ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製のアミン（粗製物８００ｍｇ）を得た。
【０１１３】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記粗製のアミン（８００ｍｇ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７２（４５０ｍｇ、ＨＣｌ塩、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ    8.80  (s,  1H),  8.55  (br  s,  3H),  8.28  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.88  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.24  (s,  2H),  4.13  (q,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.71  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９５．３６％；２２９．０（Ｍ＋＋１）；カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ１．５５分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
（実施例１１）
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタンアミン塩酸塩（７７）の合成
【化６６】
2018531921.tif 000067
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（７４）の合成：
【０１１４】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７３（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（３．１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で１５分間滴下添加し、１０分間撹拌し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７４（８０ｍｇ、４３％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.99  (s,  2H),  5.64  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.68  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９２．６０％；１７９．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ１．７８分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）；
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネート（７５）の合成：
【０１１５】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物７４（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物７５（粗製物２２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。この物質を精製せずに次の反応に使用した。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：３１．１８％；２５７．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ３．３３分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）；
５−（アジドメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７６）の合成：
【０１１６】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物７５（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１５２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７６（粗製物１８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：４８．７７％；２０４．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ３．７４分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）；
（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタンアミン塩酸塩（７７）の合成：
【０１１７】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の化合物７６（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で５分間少しずつ添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。水層を真空中で濃縮して、粗製の化合物７７（粗製物１５０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）。ＬＣ−ＭＳ：１５．４６％；１７８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ０．５分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
（実施例１２）
化合物の調製
【０１１８】
化合物７と同様の酸（化合物７、１６、２３、３０、３５、４０、５１）は、実施例１に記載した通りに合成し、市販品のアミンかまたは調製したアミンのいずれかを用いて、代表的な手順Ａを使用して最終生成物に変換した。結果を表１にまとめる：
【化６７】
2018531921.tif 000068
代表的な手順Ａ：
【０１１９】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミン５２（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を直接真空中で乾燥させるかもしくは摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかで、所望の化合物を得た。
【表１−１】
2018531921.tif 000069
【表１−２】
2018531921.tif 000070
【表１−３】
2018531921.tif 000071
【表１−４】
2018531921.tif 000072
【表１−５】
2018531921.tif 000073
【表１−６】
2018531921.tif 000074
【表１−７】
2018531921.tif 000075
Ａａ：ＤＩＰＥＡ（５当量）；Ａｂ：ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＢｔ（２当量）；
（実施例１３）
Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７９）の合成：共通中間体
【化６８】
2018531921.tif 000076
Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７９）の合成：
【０１２０】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物３０（２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．９１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン７８（９３８ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４３ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７９（２．５ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  11.51  (br  s,  1H),  9.32  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.37  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  2H),  7.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.88-7.81  (m,  3H),  7.78  (dd,  J  =  8.1,  2.0    Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．１３％；４２７．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例１４）
Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８４）の合成：共通中間体
【化６９】
2018531921.tif 000077
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（８１）の合成：
【０１２１】
不活性雰囲気下、ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルピリミジン８０（５ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．９２ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（７０６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の化合物８１（５ｇ、約１：１の比での出発物と生成物との混合物）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：５５．３０％；２０８．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
５−（アジドメチル）−２−クロロピリミジン（８２）の合成：
【０１２２】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物８１（５ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４．７ｇ、７２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに精製して、化合物８２（３．５ｇ、粗製物）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):    δ  8.82  (s,  2H),  4.62  (s,  2H).
（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンアミン（８３）の合成：
【０１２３】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中の化合物８２（３．５ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５．４１ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８３（２．８ｇ、粗製物）を無色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；
Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８４）の合成：
【０１２４】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３０（１．２３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．１７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２３ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンアミン８３（７００ｍｇ、粗製物）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８４（１ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6, 500  MHz):  δ  11.51  (br  s,  1H),  9.37-9.23  (m,  1H),  8.75-8.67  (m,  1H),  8.07-8.02  (m,  1H),  8.01-7.95  (m,  2H),  7.93-7.73  (m,  4H),  7.66-7.50  (m,  1H),  4.50  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．８４％；４４８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例１５）
クロスカップリング反応用の市販品のボロン酸
【０１２５】
以下の中間体は市販品を購入した。
【化７０】
2018531921.tif 000078
（実施例１６）
クロスカップリング反応用のボロン酸またはこれらの誘導体の調製
３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９５）の合成：
【化７１】
2018531921.tif 000079
３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９５）の合成：
【０１２６】
不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール９４（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（１．２０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９７ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下１５分間撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９５（３１０ｍｇ、５１％）を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.22  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J  =  2.2,  8.3,  2.2  Hz,  1H),  1.27  (s,  12H);ＬＣ−ＭＳ：８９．２８％；２５３．１（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ１．６８分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９７）の合成：
【化７２】
2018531921.tif 000080
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９７）の合成：
【０１２７】
不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール９６（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（１．８３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下１０分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９７（６２０ｍｇ、５０％）を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。
（実施例１７）
化合物の調製：
【０１２８】
共通中間体７９および８４を市販品のクロスカップリング試薬または調製したクロスカップリング試薬を使用する、代表的な手順ＢまたはＣを用いるクロスカップリング反応により最終生成物に変換した。結果を表２にまとめる：
代表的な手順Ｂ：
【０１２９】
１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、８ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド８４（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸８６（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下２０分間パージした。これに室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、１００〜１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を直接真空中で乾燥させるかもしくは摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかで、所望の化合物を得た。
代表的な手順Ｃ：
【０１３０】
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中のＮ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド７９（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸６１（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下１５分間パージした。これに室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を直接真空中で乾燥させるかもしくは摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかで、所望の化合物を得た。
【表２−１】
2018531921.tif 000081
【表２−２】
2018531921.tif 000082
【表２−３】
2018531921.tif 000083
【表２−４】
2018531921.tif 000084
【表２−５】
2018531921.tif 000085
【表２−６】
2018531921.tif 000086
Ｂａ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、反応温度９０〜１００℃；Ｂｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、反応を密封管内で行った；Ｂｃ：反応を１２０℃で行った；Ｂｄ：ボロン酸エステル（２当量）；Ｂｅ：反応を密封管内で行った；Ｂｆ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）、ボロン酸エステル（１．２当量）、反応を密封管内で行った、反応温度１２０℃、１６時間。Ｃａ：ボロン酸／エステル（２．０当量）、１１０℃で反応時間１６時間、密封管。
（実施例１８）
８６８の合成
【化７３】
2018531921.tif 000087
Ｎ−（（６−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８６８）の合成：
【０１３１】
不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の８６７（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２３ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８６８（３５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.53  (s,  1H),  9.37  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  8.09-7.95  (m,  7H),  7.93-7.79  (m,  5H),  7.40  (br  s,  1H),  4.54  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．４８％；５１３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９９．３５％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．４５分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例１９）
８６９および８７０の合成：
【化７４】
2018531921.tif 000088
Ｎ−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（９９）の合成：
【０１３２】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３０（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９４５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、（（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン９８（４７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９９（１．２ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  9.37  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.55  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.01-7.94  (m,  3H),  7.93-7.83  (m,  5H),  7.36  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.55  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H);（ＮＭＲはＤＭＦ溶媒を示す）ＬＣ−ＭＳ：５０．５１％；４２７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８６９）の合成：
【０１３３】
アルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中の化合物９９（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−シアノフェニル）ボロン酸９３（３７８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下１５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で摩砕して、８６９（１５０ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.53  (s,  1H),  9.41  (br  t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.90  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.13  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.02-7.84  (m,  10H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.62  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６３１０  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ）：９７．４０％；４９３．３（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３．５５分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．４９％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．８９分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ：０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分；希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（５−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８７０）の合成：
【０１３４】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の８６９（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍＬ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、８７０（８０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.53  (br  s,  1H),  9.37  (br  t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.10  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  8.03  (br  d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  8.00-7.92  (m,  4H),  7.88  (td,  J  =  7.5,  1.3  Hz,  1H),  7.85-7.77  (m,  5H),  7.41  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.61  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．７７％；５１３．１（Ｍ＋１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ２．０９分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．７２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９６分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ：０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分；希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例２０）
８７２の合成
【化７５】
2018531921.tif 000089
Ｎ−（（２−（４−カルバモイルフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８７２）の合成：
【０１３５】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド８７１（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈澱した固体を濾過し、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、８７２（６２ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.52  (s,  1H),  9.36  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.89  (s,  2H),  8.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.09-7.81  (m,  10H),  7.45  (br  s,  1H),  4.55  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．０２％；５１４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．３８％；（カラム；Ｘ  ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．９９分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例２１）
８２５の合成
【化７６】
2018531921.tif 000090
Ｎ−（（６−（４−ヒドロキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８２５）の合成：
【０１３６】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−（（６−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８２５−Ａ）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２７ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水層のｐＨを１０％ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８２５（１０５ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.44  (  br  s,  1H),  9.17  (br  s,  2H),  8.41  (s,  1H),  7.90  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.87-7.79  (m  2H),  7.77-7.71  (m,  1H),  7.69  (br  s,  1H),  7.58  (dd,  J  =  18.0,  1.8  Hz,  2H),  7.15  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.64  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.41  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.91  (s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６１％；５００．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．１７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．４５分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例２２）
８３７の合成
【化７７】
2018531921.tif 000091
Ｎ−（（６−（４−ヒドロキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（８３７）の合成：
【０１３７】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（６−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（８３７−Ａ）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２４ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水層のｐＨを１０％ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、８３７（８０ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.60  (br  s,  1H),  9.15  (br  s,  1H),  9.01  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.41  (s,  1H),  7.78  (dd,  J  =  7.8,  1.6  Hz,  1H),  7.69-7.55  (m,  4H),  7.41  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.38  -7.31  (m,  2H),  7.16  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.65  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.41  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.91  (s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．７４％；４５２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．９２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．４５分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例２３）
ＡＤ３８細胞におけるウイルス産生およびＡＤ３８細胞の生存率に対する化合物の活性を測定するアッセイ
【０１３８】
「成長培地」（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（カタログ番号ＳＨ３００２３．０１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１Ｘ  Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）、１０％ＦＢＳ（カタログ番号：１０１、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（カタログ番号：３０−２３４−ＣＲ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（カタログ番号：Ｔ３３２５、Ｔｅｋｎｏｖａ））を含む１７５ｃｍのフラスコ中で成長させたＡＤ３８細胞を、０．２５％トリプシンで分離した。次に、テトラサイクリンを含まない「処理培地」（１５ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（カタログ番号ＳＨ３００２３．０１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１ｘ  Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と２％ＦＢＳ，Ｔｅｔシステム承認（カタログ番号：６３１１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ミックスに添加し、１３００ｒｐｍで５分間スピンした。次に、ペレット状細胞を、５０ｍＬの１Ｘ  ＰＢＳで２回、および１０ｍＬの処理培地で１回、再懸濁／洗浄した。次に、ＡＤ３８細胞を１０ｍＬの処理培地で再懸濁させ、計数した。コラーゲンでコーティングした９６ウェルのＮＵＮＣマイクロタイタープレートのウェルに、処理培地１８０μＬ中５０，０００／ウェルで播種し、１０％ＤＭＳＯ（対照）または１０％ＤＭＳＯ中化合物の１０Ｘ溶液のいずれかを含む処理培地中２０μＬを添加した。プレートを、３７℃で６日間インキュベートした。
【０１３９】
産生ウイルス量を、コア配列の定量的ＰＣＲによってアッセイした。簡潔には、清澄化した上清５μＬを、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｅｒｆｅＣＴａ（登録商標）ｑＰＣＲ  Ｔｏｕｇｈｍｉｘ（登録商標）中、順方向プライマーＨＢＶ−ｆ  ５’−ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ−３’、逆方向プライマーＨＢＶ−ｒ  ５’−ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ−３’および蛍光ＴａｑＭａｎ（商標）プローブＨＢＶ−プローブ５’−ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＴＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣＣＡＴＧ／３ＩＡＢｋＦＱ−３’を含有するＰＣＲ反応混合物に添加し、その後、最終体積２０μＬでＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＶＩＩＡ７にかけた。ＰＣＲ混合物を、４５℃で５分間、次に９５℃で１０分間インキュベートした後、９５℃で１０秒間および６０℃で２０秒間の４０回のサイクルが続いた。ウイルス量を、ＶｉｉＡ（商標）７ソフトウェアを使用して公知の基準に対して定量化した。処理細胞を含むウェルからの上清のウイルス量を、ＤＭＳＯ対照のウェル（１プレート当たり≧３）からの上清のウイルス量と比較した。
【０１４０】
化合物の処理期間の最後に、細胞生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏプロトコールを使用して評価した。すべての上清を、既に処理した９６ウェルマイクロタイタープレートから除去し、テトラサイクリンを含まない処理培地５０μＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、１x  Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と２％ＦＢＳ，Ｔｅｔシステム承認（カタログ番号：６３１１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、および１％ＤＭＳＯを、それぞれのウェルに戻した。次に、別のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）５０μＬを室温で添加し、その内容物を、オービタルシェーカーで２分間混合して、細胞溶解を誘導した。この後、室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化した。発光を、Ｔｅｃａｎマルチモードプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  ｐｒｏ）で１ウェル当たり０．２秒間、記録した。それぞれのウェルからの発光シグナルを、未処理（ＤＭＳＯ）対照ウェルの発光グナルに対して正規化した。表３のすべての結果を、生存率のパーセンテージで報告した（対照を１００％とした）。
【０１４１】
【表３−１】
2018531921.tif 000092
【表３−２】
2018531921.tif 000093
参考による援用
【０１４２】
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
均等論
【０１４３】
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なものではない。本発明の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきである。
【０１４４】
別段指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件等を表すあらゆる数値は、あらゆる場合において、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、そうでないと示されない限り、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似である。
【国際調査報告】
2018531921.tif 000099
2018531921.tif 000100