(57)【要約】本発明は、５−３−ピリジン−２−アミン、６−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、６−３−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−（５−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、４−３−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及びＮ−（３−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミン化合物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、ならびにかかる化合物を使用したＦｙｎキナーゼに関連する疾患及び状態の治療、予防、阻害、または改善の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（Ｉ）によって表され、
【化１】
2018531916.tif 000147
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（Ｉ）によって表され、
【化２】
2018531916.tif 000148
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項３】
３−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェノール、３−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、５−（３−メトキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［２−アミノ−５−（ｐ−トリル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［２−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−（２−アミノ−５−フェニル−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール、４−［６−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−ピリジル］−２，６−ジメチル−フェノール、４−［２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［６−アミノ−５−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−ピリジル］ベンズアミド、３−［６−アミノ−５−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−ピリジル］フェニル］メタノール、３−［６−アミノ−５−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−ピリジル］ベンズアミド、Ｎ−［３−［６−アミノ−５−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−ピリジル］フェニル］アセトアミド、４−［６−アミノ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジル］−２，６−ジメチル−フェノール、３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、３−［２−アミノ−５−（４−モルホリノフェニル）−３−ピリジル］フェノール、Ｎ−［３−［６−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジル］フェニル］アセトアミド、４−［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェノール、４−［２−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］フェノール、３−［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェノール、４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ピリジル］フェノール、３−（３−アミノフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］フェノール、４−［６−アミノ−５−（４−ピリジル）−３−ピリジル］−２，６−ジメチル−フェノール、５−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、５−（３−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］−２，６−ジメチル−フェノール、Ｎ−［３−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェニル］メタンスルホンアミド、５−フェニル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、３−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、５−（４−アミノフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェノール、５−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、５−（ベンゾチオフェン−２−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、３−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェノール、５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、［３−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、４−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］−２，６−ジメチル−フェノール、３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン、［３−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］フェニル］メタノール、３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］ピリジン−２−アミン、３−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］ベンズアミド、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−アミン、４−［２−アミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、５−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、５−（３−フリル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、５−（２−フェノキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］ベンズアミド、４−［２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、［４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジル］フェニル］メタノール、５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、３−［６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジル］ベンズアミド、１−［５−［６−アミノ−５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−ピリジル］−２−チエニル］エタノン、５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［６−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジル］ベンズアミド、４−［２−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ピリジル］フェノール、４−［２−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［６−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−ピリジル］ベンズアミド、４−［２−アミノ−５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、３，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［２−アミノ−５−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、４−［２−アミノ−５−（４−モルホリノフェニル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノール、及び５−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェノールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＩＩ）によって表され、
【化３】
2018531916.tif 000149
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項５】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＩＩ）によって表され、
【化４】
2018531916.tif 000150
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項６】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、４−［６−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェノール、３，６−ビス（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピル−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−（６−アミノ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、５−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、４−［３−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［６−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、４−［６−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［６−（６−アミノ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、２−メトキシ−４−［６−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、２−メトキシ−４−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、Ｎ−［３−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−［６−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、６−フェニル−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、［４−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］メタノール、４−［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェノール、６−（３−ピリジル）−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、３−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェノール、６−（２−チエニル）−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、Ｎ−［３−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、６−（２−フリル）−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、３−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール、３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、［４−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］メタノール、４−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−［６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、３−［６−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−［６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、６−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド、５−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、３−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、６−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、５−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、３，６−ビス（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−（２−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、３−［６−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−［［５−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−ピリジル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン、３−［６−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、３−［６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド、４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、３−［６−（６−アミノ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、３−［６−［６−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド、６−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、３−［６−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、５−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−アミン、４−［６−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−［６−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、４−［６−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール、３−［２−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド、及び４−［６−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノールからなる群から選択される、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＩＩＩ）によって表され、
【化５】
2018531916.tif 000151
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項８】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＩＩＩ）によって表され、
【化６】
2018531916.tif 000152
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項９】
Ｎ−［４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、１−［３−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［３−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−（３−アセトアミドフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、４−［３−（３−アセトアミドフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−［４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（４−ジメチルアミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、１−［３−［６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、［４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、４−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノール、［３−［６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、［３−［６−［（４−フルオロフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、［３−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、Ｎ−［３−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、６−（２−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−［３−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、［３−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル］メタノール、６−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノール、Ｎ−［３−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、［３−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノール、３−フェニル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−フェニル−６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、［４−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、［３−［６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アニリン、［３−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、Ｎ−［３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、６−フェニル−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、６−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、［３−［６−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、６−（３−フリル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミド、３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、６−フェニル−３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３−ピリジル）−６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、１−［３−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［３−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、［４−［３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、６−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、［４−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、［４−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、２−メトキシ−４−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、１−［３−［６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、４−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、［３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、Ｎ−［３−［６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、１−［３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］エタノン、［４−［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、１−［３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］エタノン、１−［３−［６−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、１−［３−［６−（６−アミノ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、［４−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、Ｎ−［３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、３−［３−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−［３−［３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、３−［６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−［６−（５−キノリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、Ｎ−［３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−［３−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、［３−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、６
−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、１−［３−［６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、６−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、［４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、４−［６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、６−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、［３−［３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、３−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−フェニル−６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、６−（３−フリル）−３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−［３−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−［６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、１−［３−［６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、６−（ｍ−トリルメチル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３，６−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、［４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル］メタノール、Ｎ−［４−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、１−［３−［６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、６−（４−ピリジル）−３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、２−メトキシ−４−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ベンズアミド、６−ベンジル−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、４−［３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、１−［３−［６−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、１−［３−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アニリン、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、［４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、Ｎ−［３−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、［３−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、１−［３−［３−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェノール、Ｎ−［３−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、１−［３−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、３−［３−（３−アセトアミドフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、［３−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］メタノール、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、［４−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、１−［３−［６−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、６−（５−メトキシ−３−ピリジル）−３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３，６−ビス（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、３−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、３−［３−［３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、［３−［３−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、４−（６−ベンジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、３−［６−（４−アセトアミドフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、４−［６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、３−［６−（３−アセトアミドフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、６−ベンジル−３−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、４−［６−（ｍ−トリルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−（３−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、３−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール、４−［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、４−［６−［（４−フルオロフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンズアミド、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−（ｍ−トリルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−［３−（３−アセチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、［４−（６−ベンジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル］メタノール、４−［６−［（４−フルオロフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、３−［３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、３−［６−（ｍ−トリルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、１−［３−（６−ベンジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル］エタノン、５−（６−ベンジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−［６−（３−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、３−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、２−メトキシ−４−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、２−メトキシ−４−［６−（２−チエニルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、Ｎ−プロピル−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、２−メトキシ−４−［６−（２−ピリジルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−（４−ピリジル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、４−［６−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−［［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］プロパン−１−オール、（２Ｓ）−３−メチル−２−［［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、１−［３−［６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］プロパン−１−オール、Ｎ−［３−［６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、１−［３−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、［３−［６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、２−メトキシ−４−［６−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノール、［３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］フェニル］メタノール、Ｎ−［３−［６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、２−［６−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、Ｎ−メチル−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−［６−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−［３−［６−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、及び（Ｚ）−５−［６−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ペント−４−エン−１−オールからなる群から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１０】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＩＶ）によって表され、
【化７】
2018531916.tif 000153
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項１１】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＩＶ）によって表され、
【化８】
2018531916.tif 000154
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項１２】
３−［２−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、３−［２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、１−［３−［２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［３−［２−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド、３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、３−［２−（イソブチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、３−［２−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、Ｎ−［３−［２−（２−チエニルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド、４−［２−［［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド、４−［［５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール、Ｎ−［３−［２−（イソブチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、３−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、４−［２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェノール、３−［２−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、４−［２−［［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（ｏ−トリルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、Ｎ−イソブチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、３−［２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、３−［２−（ベンジルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、３−［２−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、２−メトキシ−４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェノール、５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、４−［［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール、４−［２−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（４−ピリジル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、４−［２−［［５−（３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド、５−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、［４−［２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］メタノール、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−［３−［２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェノール、５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（４−ピリジル）−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、４−［［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール、１−［５−［２−（２−モルホリノエチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−２−チエニル］エタノン、５−（４−ピリジル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−［３−［２−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、３−［２−（イソブチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド、４−［［５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール、４−［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール、５−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−シクロヘキシル−５−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−イソブチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、１−［３−［２−（イソブチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−ベンジル−５−（３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−ベンジル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（３−ピリジル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、Ｎ−（ｏ−トリルメチル）−５−（３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン、４−［［５−（５−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール、３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミンからなる群から選択される、式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（Ｖ）によって表され、
【化９】
2018531916.tif 000155
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項１４】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（Ｖ）によって表され、
【化１０】
2018531916.tif 000156
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項１５】
４−［４−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］モルホリン、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−（２−メトキシフェニル）−４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−（２−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、Ｎ−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］アセトアミド、３−［３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アニリン、［４−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、３−（２−メトキシフェニル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、Ｎ−［４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］アセトアミド、３−（２−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−スチリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］メタノール、３−フェニル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−（４−イソプロピルフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、［３−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、４−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、４−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、３−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェノール、１−［３−［３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［４−［３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］アセトアミド、２−メトキシ−４−［３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェノール、Ｎ−［３−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタンスルホンアミド、４−（３−フリル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェノール、４−（３−フリル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、［４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、４−（３−メトキシフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、［４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、［４−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、［３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、４−（３−フリル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−シクロプロピル−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−（２−フリル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、［４−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］メタノール、１−［３−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］フェニル］エタノン、４−（３−フリル）−３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アニリン、３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド、３−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アニリン、及び４−（３−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群から選択される、式（Ｖ）の化合物。
【請求項１６】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＶＩ）によって表され、
【化１１】
2018531916.tif 000157
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項１７】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、構造式（ＶＩ）によって表され、
【化１２】
2018531916.tif 000158
式中、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、４−［６−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸、Ｎ−（２−フリルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、［４−［６−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、［３−［６−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、１−［３−［６−（２−フリルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、［４−［６−（２−チエニルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、１−［３−［６−（２−チエニルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、２−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、２−［［３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、２−［［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、２−［［３−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、２−［［３−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、［３−［６−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、［４−［６−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］メタノール、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−［３−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、２−メトキシ−４−［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−［［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］プロパン−１−オール、３−［［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］プロパン−１−オール、３−［［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］プロパン−１−オール、４−［６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、３−［［３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］プロパン−１−オール、（２Ｓ）−２−［［３−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、（２Ｓ）−２−［［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、Ｎ−［３−［６−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル、（２Ｓ）−２−［［３−（４−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−（２−フリルメチル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−（２−フリルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−（２−チエニルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−［６−（２−チエニルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、２−［［３−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ］ブタン−１−オール、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、４−［６−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノール、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−プロピル−３−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、Ｎ−［３−［６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸、３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−［６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、１−［３−［６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェニル］エタノン、４−［６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］安息香酸、３−フェニル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、及び４−［６−［（２，４−ジメチルフェニル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノールからなる群から選択される、式（ＶＩ）の化合物。
【請求項１９】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、Ｎ−［３−［６−（２−フリルメチルアミノ）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］ピラジン−２−イル］フェノール、２−［［６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ブタン−１−オール、６−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ベンジル−ピラジン−２−アミン、２−［［６−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ブタン−１−オール、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェノール、Ｎ−［３−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、３−［５−（３−フリルメチルアミノ）−３−ピリジル］フェノール、Ｎ−［３−［５−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−３−ピリジル］フェニル］アセトアミド、３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］ベンズアミド、５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、３−［５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、１−［３−［５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［５−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−メチル−フェニル］メタンスルホンアミド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、（Ｅ）−３−［３−［５−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル］プロプ−２−エン酸、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−ピラジン−２−アミン、Ｎ−エチル−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、６−プロピル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、［２−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−２−（３−ピリジル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−［３−［８−アセトアミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［６−（４−アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンズアミド、４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］モルホリン、Ｎ−［４−［［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド、２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、６−（３−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、５−アミノ−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２Ｈ−ピロール−３−オン、８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｇ］プリン−２，４−ジオン、メチル２−アミノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］キノキサリン−３−カルボキシレート、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−クロメン−４−オン、２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］キノキサリン−３−カルボキサミドからなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの請求項１９に記載の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
ＡＴＰのＦｙｎキナーゼへの結合を阻害し得る化合物であって、表２に記載されるファーマコア（ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ）を含む化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項２２】
Ｆｙｎキナーゼによる結合したＡＴＰの脱リン酸化の阻害剤であって、前記化合物が、前記表２に記載されるファーマコアを含む化合物からなる群から選択される、阻害剤。
【請求項２３】
患者におけるＦｙｎキナーゼの活性を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、前記表２に記載されるファーマコアを含む化合物からなる群から選択される、方法。
【請求項２４】
Ｆｙｎキナーゼに関連する障害を改善するまたは予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、前記表２に記載されるファーマコアを含む化合物からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
前記Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、腸癌、黒色腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病からなる障害の群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｆｙｎキナーゼに関連する生理学的機能を改善する及び向上させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、前記化合物が、前記表２に記載されるファーマコアを含む化合物からなる群から選択される、方法。
【請求項２７】
前記Ｆｙｎキナーゼに関連する生理学的機能が、全体重損失、肥満、除脂肪筋肉量、運動回復、ストレス回復、及び身体持久力からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｆｙｎキナーゼに関連する生理学的機能が、頭部または脊椎の外傷からの向上された回復からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２１６，３４９号の利益を主張し、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化合物またはかかる化合物を含有する薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼの活性を阻害、調節、または変調するための方法と、糖尿病、前糖尿病、代謝状態、免疫障害、癌、ならびに多発性硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病などの神経変性障害を治療するための該化合物または組成物を使用する治療の方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｆｙｎキナーゼ、細胞質Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼは、多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たし、ヒト細胞内に偏在する。Ｆｙｎキナーゼは、主に原形質膜の細胞質面上に見出され、そこで、種々の細胞表面受容体に関連するシグナル伝達経路に関与する多数の異なる酵素のチロシン残基をリン酸化する。Ｆｙｎキナーゼは、細胞発達、アポトーシス、及び恒常性調節、ならびに多数の異なる種類の病状の発症に関与する。Ｆｙｎキナーゼは、抗癌治療薬ならびに多発性硬化症及びアルツハイマー病の制御または予防のための潜在的標的として、糖尿病、前糖尿病、及び全体重損失の管理の用途のための細胞代謝を制御するように設計された薬物療法の魅力的な標的を表す。
【０００４】
Ｆｙｎノックアウトマウスは、増加された脂質利用及び増加されたエネルギー消費を示す。高度に選択的なＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤ＳＵ６６５６で治療された野生型マウスは、脂質利用及びエネルギー利用において同様の増加を示すのに対し、Ｆｙｎノックアウト株は、ＳＵ６６５６による治療時にどちらのパラメータにおいても増加を示さない（ＷＯ２０１１／１１９１９９）。Ｆｙｎノックアウトマウス及びＳＵ６６５６治療マウスのどちらも、治療されていないか、または遺伝的に適合するＦｙｎ適格性対照マウスに対して著しく低減された脂肪量を有する。ＳＵ６６５６による治療は、おそらくはＦｙｎキナーゼ依存性機構を通じて、脂肪症を低減し体重損失を促進すると考えられる。
【０００５】
脂肪酸酸化を調節し、エネルギー消費を増加させるＦｙｎキナーゼの能力は、骨格筋細胞の核へのＬＫＢ１の隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に対するその影響から生じると考えられる。Ｆｙｎキナーゼは、かかる細胞の細胞質中に存在するＬＫＢ１をリン酸化し、リン酸化されたＬＫＢ１は、核に優先的に局在化され、該核では、ほとんどの場合もっぱら細胞質内に見出されるＡＭＰＫへのアクセスをほとんどまたは全く持たない。したがって、Ｆｙｎキナーゼによってリン酸化されたＬＫＢ１は、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化することができない。活性化されたＡＭＰＫは、長期間の絶食及び再摂取中に生じる細胞内のＡＭＰ／ＡＴＰ比の変化によって直接調節される細胞エネルギーセンサとして機能する。高いＡＭＰ／ＡＴＰ比では、ＡＭＰＫの活性化は、リン酸化及びアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害をもたらし、それによって脂肪酸酸化を増加させ、脂肪酸生合成を減少させる。Ｆｙｎキナーゼの特異的阻害は、ＬＫＢ１がＡＭＰＫを構成的に活性化することを可能にする。このモデルでは、Ｆｙｎキナーゼの阻害は、ＬＫＢ１の増加された細胞質内局在をもたらし、増加されたレベルの活性化されたＡＭＰＫをもたらす。
【０００６】
ＡＭＰＫはまた、肝臓内のグルコース代謝を調節する。インスリンによって調節されない肝臓内のグルコース生成は、２型糖尿病の発症において重要な役割を果たすことが知られている。２型糖尿病の無症状のインスリン抵抗性フェーズの後には、概してインスリン分泌不良が起こり、これは、治療されないまま放置されると重篤な高血糖をもたらす。慢性的な高グルコースレベルは、膵臓β細胞の死滅及びインスリン生成の完全な喪失をもたらすことが示されている。活性化されたＡＭＰＫは、インスリン分泌を低減し、膵臓β細胞に対して前アポトーシス効果を有すると考えられる。
【０００７】
多くのＳｒｃファミリーキナーゼ同様、Ｆｙｎは、細胞成長、増殖、形態形成、及び運動性を含む複数の生理学的プロセスの調節において役割を果たす。Ｆｙｎはまた、潜在的腫瘍遺伝子として認識されており、完全に腫瘍発生性の表現型を誘発し得ることが示されている。Ｆｙｎは、多数の癌関連経路と相互作用する。Ｆｙｎは、Ａｋｔ／ＰＫＢの成長因子誘発性抗アポトーシス活性の媒介物質であり、Ｒａｃ及びＲｈｏ  ＧＴＰａｓｅを調節し、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路を活性化する。Ｆｙｎはまた、マトリックスの再モデル化及び細胞接着に重要であるマトリックスの形成及び分解の調節において重要な役割を果たす。
【０００８】
代謝及び腫瘍形成の調節に加えて、Ｆｙｎは、Ｔ細胞の発達及び中枢神経系内の細胞の樹状成熟において重要な役割を果たすと認識される。さらに、Ｆｙｎキナーゼの阻害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病の治療の魅力的な治療標的と見なされる。Ｆｙｎキナーゼが役割を果たす病状のうちの１つ以上の治療的治療に関して強化された特異性を有するＦｙｎキナーゼの薬学的に有効な阻害剤を説明することは、本開示の目的である。
【０００９】
構造的に、Ｆｙｎキナーゼは、完全な高分解能構造の欠失にもかかわらず比較的よく特徴付けされている。この酵素は、４つのドメインに編成された単一のポリペプチド鎖内に５３７個のアミノ酸を含み、５９キロダルトンの分子量を有する。Ｎ末端膜アンカードメイン（ＳＨ４）は、適切な酵素輸送及び細胞質膜への局在化に不可欠なミリスチル化またはパルミチル化された残基を有し、ＳＨ３及びＳＨ２ドメインがこれにすぐ隣接し、これらはＦｙｎキナーゼとそのタンパク質標的との相互作用に決定的な役割を果たし、その後にＣ末端チロシンキナーゼドメイン（ＳＨ１）に接続する可動性リンカーが続く。Ｆｙｎキナーゼタンパク質全体の完全な高分解能構造は利用可能ではないが、かかる構造は、ＳＨ２、３、及び４ドメインの各々に関して個別に利用可能である。
【００１０】
ＦｙｎキナーゼのＳＨ２ドメインは、ホスホチロシン含有配列を結合し、標的認識ドメインとして機能する。ＳＨ３ドメインは、ポリプロリンペプチドと無差別に錯体化し、Ｆｙｎキナーゼと他のポリペプチドとの間のタンパク質間相互作用の媒介において役割を果たす。ＳＨ３ドメインとＳＨ２ドメインとの間の相互作用は、リガンド結合の特異性を強化し、キナーゼ（ＳＨ４）ドメインの活性を調節する。
【００１１】
よく保存されたＳＨ４ドメインは、２つの潜在的な阻害剤結合部位を含有し、第１の部位は、スタウロスポリンなどのＡＴＰの非特異的な競合性阻害剤に対して感受性があり、キナーゼドメインの実際のＡＴＰ結合部位を表し、一方ＡＴＰ結合ポケットにすぐ隣接する第２の部位は、ＳＨ２ドメインに向かって配向される。この第２の部位は、第１の部位におけるＡＴＰ結合が直接遮断されないような方法で占められてもよい。しかしながら、第２の部位への自由なアクセスは、第１の部位におけるＡＴＰの存在によって遮断され、したがって、第２の部位に標的化された阻害剤は、ＡＴＰの利用可能性に関して偽競合性（ｐｓｅｕｄｏ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）動態を示す。ＡＴＰ結合部位はＳｒｃキナーゼの中では高度に保存されているが、第２の部位に典型的な疎水性ポケットを含むアミノ酸は、より保存されておらず、Ｆｙｎ特異性阻害剤の最良の標的を表し得る。にもかかわらず、ＳＨ１ドメインは、そのタンパク質標的のいずれかの上のＦｙｎキナーゼの活性に不可欠であり、有力なＦｙｎキナーゼ阻害剤の開発の標的とされてきた。
既存のＦｙｎキナーゼ阻害剤は全て、特異性の欠失を抱えており、多くのＦｙｎキナーゼ阻害剤が単離されているが、大部分は他のＳｒｃファミリー酵素と著しく交差反応する。最もよく知られているＦｙｎキナーゼ阻害剤のいくつかとしては、フェノール化合物、例えば、ロスマリン酸、（−）−没食子酸エピガロカテキン、及びミリセチンなど、ピラゾロール［３，４−ｄ］ピリミジンＰＰ１、ＰＰ２、及びその種々の誘導体、ならびに他の融合ピリミジン化合物、例えば、ベンジル２１−メトキシ−５，７，１９−トリオキサ−２，１３，２４，２６−テトラアザペンタシクロ［１８．６．２．０３，１１．０４，８．０２３，２７］オクタコサ−１（２６），３（１１），４（８），９，２０，２２，２４，２７−オクタエン−１３−カルボキシレート（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，米国特許第８，４９２，３７７号）ならびにＣＴ５２６３及びＣＴ５１０２（ＣｅｌｌＴｅｃｈ）が挙げられる。これらの化合物のうちのいくつかの構造、ならびにそれらの関連するＩＣ５０（既知である場合）及びｌｏｇＰ値が、表１に提示される。
【表１−１】
2018531916.tif 000002
【表１−２】
2018531916.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１１９１９９号
【特許文献２】米国特許第８，４９２，３７７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
その多数の実施形態の中でとりわけ、本発明は、５−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］ピリジン−２−アミン化合物またはかかる化合物を含む薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、及びＦｙｎキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１つ以上の治療、予防、阻害、または改善の方法を含む。
【００１４】
一態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、５−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］ピリジン−２−アミンであり、式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から各々個別に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から独立して選択される、方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４の５−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］ピリジン−２−アミン誘導体のうちの１つである、方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、上記に説明される５−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］ピリジン−２−アミンのうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物またはかかる化合物を含む薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、及びＦｙｎキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１つ以上の治療、予防、阻害、または改善の方法を含む。
【００１８】
一態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンであり、式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から各々個別に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から独立して選択される、方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４の６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体のうちの１つである、方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、上記に説明される６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物またはかかる化合物を含む薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、及びＦｙｎキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１つ以上の治療、予防、阻害、または改善の方法を含む。
【００２２】
一態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンであり、式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から各々個別に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から独立して選択される、方法を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４の６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体のうちの１つである、方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、上記に説明される６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリドキシンのうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、Ｎ−（５−［Ｒ２］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）［Ｒ１］−アミン化合物またはかかる化合物を含む薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、及びＦｙｎキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１つ以上の治療、予防、阻害、または改善の方法を含む。
【００２６】
一態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、Ｎ−（５−［Ｒ２］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）［Ｒ１］−アミンであり、式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から各々個別に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から独立して選択される、方法を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４のＮ−（５−［Ｒ２］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）［Ｒ１］−アミン誘導体のうちの１つである、方法を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、上記に説明されるＮ−（５−［Ｒ２］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）［Ｒ１］−アミンのうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、４−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物またはかかる化合物を含む薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、及びＦｙｎキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１つ以上の治療、予防、阻害、または改善の方法を含む。
【００３０】
一態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、４−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から各々個別に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から独立して選択される、方法を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４の４−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体のうちの１つである、方法を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、上記に説明される４−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンのうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、Ｎ−（３−［Ｒ２］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）［Ｒ１］アミン化合物またはかかる化合物を含む薬学的組成物を使用してＦｙｎキナーゼを阻害するための方法、及びＦｙｎキナーゼに関連する疾患または状態のうちの１つ以上の治療、予防、阻害、または改善の方法を含む。
【００３４】
一態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、Ｎ−（３−［Ｒ２］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）［Ｒ１］アミンであり、式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルからなる群から各々個別に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式部分の各々が、同一であるかまたは異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、各部分が、アシル、アルコール、アルキル、アリール、アロイル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アミド、アミン、チオール、チオフェン、ピロール、フラン、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルフォスフェート、及びアリールフォスフェートからなる群から独立して選択される、方法を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４のＮ−（３−［Ｒ２］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）［Ｒ１］アミン誘導体のうちの１つである、方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、上記に説明されるＮ−（３−［Ｒ２］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）［Ｒ１］アミンのうちの少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、方法を提供する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、Ｎ−［３−［６−（２−フリルメチルアミノ）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］ピラジン−２−イル］フェノール、２−［［６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ブタン−１−オール、６−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ベンジル−ピラジン−２−アミン、２−［［６−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ブタン−１−オール、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェノール、Ｎ−［３−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、３−［５−（３−フリルメチルアミノ）−３−ピリジル］フェノール、Ｎ−［３−［５−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−３−ピリジル］フェニル］アセトアミド、３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］ベンズアミド、５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、３−［５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、１−［３−［５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［５−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−メチル−フェニル］メタンスルホンアミド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、（Ｅ）−３−［３−［５−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル］プロプ−２−エン酸、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−ピラジン−２−アミン、Ｎ−エチル−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、６−プロピル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、［２−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−２−（３−ピリジル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−［３−［８−アセトアミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［６−（４−アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンズアミド、４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］モルホリン、Ｎ−［４−［［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド、２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、６−（３−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、５−アミノ−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２Ｈ−ピロール−３−オン、８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｇ］プリン−２，４−ジオン、メチル２−アミノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］キノキサリン−３−カルボキシレート、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−クロメン−４−オン、２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］キノキサリン−３−カルボキサミドからなる群から選択される、方法を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、Ｎ−［３−［６−（２−フリルメチルアミノ）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、４−［６−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］ピラジン−２−イル］フェノール、２−［［６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ブタン−１−オール、６−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ベンジル−ピラジン−２−アミン、２−［［６−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ブタン−１−オール、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド、２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェノール、Ｎ−［３−［６−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−［６−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド、３−［５−（３−フリルメチルアミノ）−３−ピリジル］フェノール、Ｎ−［３−［５−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−３−ピリジル］フェニル］アセトアミド、３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］ベンズアミド、５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、３−［５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノール、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、１−［３−［５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル］エタノン、Ｎ−［５−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−メチル−フェニル］メタンスルホンアミド、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン、（Ｅ）−３−［３−［５−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル］プロプ−２−エン酸、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−ピラジン−２−アミン、Ｎ−エチル−２−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、６−プロピル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、［２−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ホルムアミド、１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−２−（３−ピリジル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、１−ベンジル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、Ｎ−［３−［８−アセトアミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］フェニル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［６−（４−アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−（３−アセチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンズアミド、４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］モルホリン、Ｎ−［４−［［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド、２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、６−（３−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン、５−アミノ−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２Ｈ−ピロール−３−オン、８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｇ］プリン−２，４−ジオン、メチル２−アミノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］キノキサリン−３−カルボキシレート、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−クロメン−４−オン、２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］キノキサリン−３−カルボキサミドからなる群から選択される、方法を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、患者におけるＦｙｎキナーゼを阻害する方法であってそれを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、該化合物が、表３及び４に列挙されるもののうちのいずれか１つである、方法を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、Ｆｙｎキナーゼに関連する疾患を治療する、またはその進行を遅らせる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも１つの上記に説明される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。限定されるものではないが、本明細書に説明されるＦｙｎキナーゼ阻害剤は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、前糖尿病を治療するために利用され得、全体重の制御の促進に効力を発揮し、寿命を延ばし、心身の健康を向上させ得る。それに加えて、かかるＦｙｎキナーゼ阻害剤は、運動耐性を向上させ、身体的ストレスに耐える人体の能力を増加させ、運動及び身体的ストレスからの回復を向上させ得る。
【００４１】
Ｆｙｎキナーゼ阻害剤は、有効な癌治療薬であり得、予防的に投与されるときに、個体における種々の癌の発生を低減し得る。細胞内の調節性リン酸化カスケードにおけるその中心的役割のため、Ｆｙｎキナーゼは、多くの一般的な癌において多様な役割を果たし得る。乳癌においては、Ｆｙｎキナーゼは、ＥＲＢ受容体のリン酸化を調節し、タモキシフェン及びトラスツズマブ耐性乳癌の発生に直接関与している。Ｆｙｎキナーゼはまた、多くの形態の前立腺癌にも関与し、Ｆｙｎ発現は、前立腺癌細胞において異常に高い。肝臓癌及び肝細胞癌においては、概して、Ｆｙｎ発現はまた著しく上昇されると考えられる。高度に発現したキナーゼ死Ｆｙｎ遺伝子でトランスフェクトされた変異膵臓癌細胞は、マウスモデルにおいて減少された肝臓転移活性を有することが示されており、Ｆｙｎキナーゼ活性がそれによって細胞増殖及びアポトーシスを調節するモデルを示唆している。食道癌及び胃癌もまた、高レベルのＦｙｎキナーゼを示し、かかる癌は、Ｆｙｎが重要な役割を果たす上皮成長因子受容体シグナル伝達経路に対して特に感受性があると考えられる。Ｆｙｎはまた、子宮頸癌及び卵巣癌において役割を果たす。多くのかかる癌において観察される上昇したレベルのＦｙｎキナーゼは、ＮＲＤＧ１の過剰発現の結果であると考えられ、このＮＲＤＧ１は、ｓｈＲＮＡ治療によって抑制されるときに、Ｆｙｎ発現の付随する減少ならびにその後の細胞の接着、遊走、及び侵入活性の減少をもたらす。
【００４２】
既存のＦｙｎキナーゼ阻害剤はまた、多発性硬化症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病などの神経変性疾患の重篤度を軽減するまたは低下させることが知られており、本明細書に説明されるＦｙｎキナーゼ阻害剤は、かかる治療において向上された治療有効性を示し得る。本明細書に説明されるＦｙｎキナーゼ阻害剤はまた、頭部または脊椎の外傷からの回復、及び全体的な神経系の健康の促進において有効であり得る。
【００４３】
本明細書に説明される発明は、限定されたセットのファーマコア（ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ）に基づく大きなセットの化学的組み合わせの特定の化学的、物理的、及び生物学的特性の分析によって特定されるファーマコフォアに関する。かかるファーマコフォアは、Ｆｙｎキナーゼ活性を特異的に変調する、及びＦｙｎキナーゼ活性の調節による治療を必要とする患者におけるかかる治療に適した生理学的及び病理学的状態のための治療的治療を提供するのに必要な関連パラメータを定義する。
【００４４】
定義
本明細書及び本開示全体を通して使用されるとき、以下の用語は、以下の意味を有するように理解されるべきである。
【００４５】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、その種々の基は先に説明されている通りである。その親部分に対する結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、及びプロパノイルが挙げられる。
【００４６】
「アルコール」は、一般式Ｒ−ＯＨの官能基を意味し、式中、Ｒは、アルカン、アルケン、または任意の他の炭素含有基を表す。
【００４７】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってもよく、その鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、その鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってもよい鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよく、または同一であるかもしくは異なっていてもよい１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００４８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分岐鎖であってもよく、その鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくはその鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の２０低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐鎖であってもよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってもよく、または同一であるかもしくは異なっていてもよい１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、及び−５（アルキル）からなる群から独立して選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデセニルが挙げられる。
【００４９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
【００５０】
「アルキレン」は、上記に定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、及びプロピレンが挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分岐鎖であってもよく、その鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくはその鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であってもよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよく、または同一であるかもしくは異なっていてもよい１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、及びシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５２】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニル及びアルキルは先に説明されている通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含有する。その親部分に対する結合は、アルキルを介している。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５３】
「アルキルフォスフェート」は、一般式ＲＯＰ（Ｏ）３−の化合物を意味し、式中、Ｒは、任意のアルキル基を表す。
【００５４】
「アルキルスルフェート」は、一般式ＲＯＳ（Ｏ）３−の化合物を意味し、式中、Ｒは、任意のアルキル基を表す。
【００５５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換され得、その環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、本明細書に定義される通りである。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００５６】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。その親部分に対する結合は、カルボニルを介している。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び１−ナフトイルが挙げられる。
【００５７】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリール及びアルキルは、先に説明されている通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分に対する結合は、アルキルを介している。
【００５８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここで、アルキル及びアリールは先に説明されている通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。その親部分に対する結合は、アリールを介している。
【００５９】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオが挙げられる。その親部分に対する結合は、硫黄を介している。
【００６０】
「アリールフォスフェート」は、一般式ＲＯＰ（Ｏ）３−の化合物を意味し、式中、Ｒは、任意のアリール基を表す。
【００６１】
「アリールスルフェート」は、一般式ＲＯＳ（Ｏ）３−の化合物を意味し、式中、Ｒは任意のアリール基を表す。
【００６２】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。その親部分に対する結合は、硫黄を介している。
【００６３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分に対する結合は、カルボニルを介している。
【００６４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分に対する結合は、カルボニルを介している。
【００６５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分に対する結合は、カルボニルを介している。
【００６６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（０２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分に対する結合は、スルホニルを介している。
【００６７】
「アミド」は、（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を含む官能基を意味し、式中、Ｒ基は、Ｈまたは有機基を指し、炭素及び窒素原子は、共有的に結合される。他のアミドとしては、一般式（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の「スルホンアミド」（式中、硫黄及び窒素原子は、共有的に結合される）、及び一般式（Ｒ１）（Ｒ２）Ｏ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の「リンアミド」（式中、フォスフェート及び窒素は、共有的に結合される）が挙げられる。アミドの非限定的な例は、アセトアミドである。
【００６８】
「アミン」は、ＮＨ２（Ｒ１）を含む官能基（「第一級アミン」）、ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）を含む官能基（「第二級アミン」）、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）を含む官能基（「第三級アミン」）を意味し、その親部分に対する結合は、窒素を通って走る。
【００６９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（０２）−基を意味する。その親部分に対する結合は、スルホニルを介している。
【００７０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は先に説明されている通りである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分に対する結合は、硫黄を介している。
【００７１】
「アリールアルケニル」は、アルケニル−アリール−基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。好適なアリールアルケニル基の非限定的な例は、フェニルアセチレンである。
【００７２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。その親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
【００７３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は先に説明されている通りである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
【００７４】
「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む生成物、及び指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するように意図される。
【００７５】
「シアノ」は、その親部分に対する結合が炭素を介している−ＣＮ基を意味する。
【００７６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換され得、その環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、上記に定義される通りである。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボミル（ｎｏｒｂｏｍｙｌ）、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７７】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義される）を介して親コアに結合した、上記に定義される通りのシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００７８】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換され得、その環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、上記に定義される通りである。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボミレニル（ｎｏｒｂｏｍｙｌｅｎｙｌ）である。
【００７９】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義される）を介して親コアに結合した、上記に定義される通りのシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００８０】
「有効量」または「治療的有効量」は、上述の疾患の阻害に有効であり、したがって所望の治療的、改善的、阻害的、または予防的効果を生み出す本発明の化合物または組成物の量を説明するように意味される。
【００８１】
「フラン」は、式Ｃ４Ｈ４Ｏの複素環式芳香族化合物である。かかる構造を含む化合物は、「フラン」と称され得る。
【００８２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００８３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、その環原子のうちの１つ以上は、単独でまたは組み合わせて、例えば、窒素、酸素、または硫黄などの炭素以外の元素である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」によって任意に置換され得、その環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、本明細書に定義される通りである。ヘテロアリール根幹名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前のアザ、オキサ、またはチアという接頭辞は、窒素、酸素、または硫黄原子のうちの少なくとも１つが、それぞれ、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに任意に酸化され得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２、１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。
【００８４】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義される）を介して親コアに結合した、上記に定義される通りのヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００８５】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜３０約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、その環系内の原子のうちの１つ以上は、単独でまたは組み合わせて、例えば、窒素、酸素、または硫黄などの炭素以外の元素である。環系内には、隣接する酸素及び／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル根幹名の前のアザ、オキサ、またはチアという接頭辞は、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在してもよく、かかる保護もまた本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」によって任意に置換され得、その環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、本明細書に定義される通りである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化され得る。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義される）を介して親コアに結合した、上記に定義される通りのヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００８７】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、その環系内の原子のうちの１つ以上は、単独でまたは組み合わせて、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子などの炭素以外の元素であり、またそれは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。環系内には、隣接する酸素及び／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル根幹名の前のアザ、オキサ、またはチアという接頭辞は、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基によって任意に置換され得、「環系置換基」は、上記に定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化され得る。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは先に定義されている通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８９】
「患者」または「対象」は、ヒト及び動物の両方を含む。
【００９０】
「ファーマコア」は、追加的な化学成分の組み合わせを追加することができる特定の化学構造を意味する。ファーマコアの組み合わせ、及び追加的な化学基は、「ファーマコフォア」を表す。
【００９１】
「ファーマコフォア」は、その生物学的応答を引き起こすまたは遮断するような特定の生物学的標的構造との超分子相互作用を確実にするために必要なファーマコア及び任意の追加的な化学成分の立体的及び電子的特徴の集合体である。ファーマコフォアは、必ずしも官能基の実際の分子または会合を表しているわけではないが、化合物の基のそれらの標的構造に対する一般的な分子相互作用能力を説明する概念を具現化し得る。ファーマコフォアは、一組の活性分子によって共有される最大の共通点と見なされ得る。
【００９２】
「生理学的機能」は、動物内の器官、身体の一部、または経路の生理学的活性である。
【００９３】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態の」、「単離された」、または「単離及び精製された形態の」とは、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態に言及する。したがって、化合物に関する「精製された」、「精製された形態の」、「単離された」、または「単離及び精製された形態の」という用語は、本明細書に説明されるかまたは当業者に周知である標準的分析技術によって特徴付けられ得るのに十分な純度の、本明細書に説明されるかまたは当業者に周知である精製プロセス（複数可）から得られた後の該化合物の物理的状態に言及する。
【００９４】
「ピロール」は、式Ｃ４Ｈ４Ｎの複素環式芳香族化合物である。かかる構造を含む化合物は、「ピロール」と称され得る。
【００９５】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族環系に結合した、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える置換基を意味する。環系置換基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯｒ、及び−Ｓ０２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であるかまたは異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子（各炭素上の１つのＨ）上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分を意味し得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００９６】
「置換される」は、指定の原子上の１つ以上の水素が指示される基から選択されるもので置き換えられることを意味するが、但し、既存の環境下での指定の原子の標準原子価を超えず、その置換が安定した化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ容認される。「安定した化合物」または「安定した構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、及び効果的な治療剤への製剤化に耐え抜くのに十分に強固な化合物を意味する。「任意に置換される」という用語は、指定される基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【００９７】
「チオール」は、一般式Ｒ−ＳＨの官能基を意味し、式中、Ｒは、アルカン、アルケン、または任意の他の炭素含有基を表し、これはまた、「メルカプタン」または「スルフヒドリル」基と称される場合もある。
【００９８】
「チオフェン」は、式Ｃ４Ｈ４Ｓの複素環式芳香族化合物であり、チオフランと称される場合もある。
【００９９】
本明細書内の本文、例、及び表内の未充足の原子価を有する任意の炭素及びヘテロ原子は、その原子価を充足させるのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定される。
【０１００】
本明細書に説明される化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体で存在してもよい。これらの化合物の全ての立体異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部をなすことが意図される。それに加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差に基づいて、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０１０２】
本明細書内の化合物は、場合により塩を形成してもよく、それらもまた本発明の範囲内である。本明細書内の化合物に対する言及は、別段に指示されない限り、その塩に対する言及を含むように理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で用いられるとき、無機及び／もしくは有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機及び／もしくは有機塩基によって形成される塩基性塩を意味する。
【０１０３】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、多様な度合いのイオン結合及び共有結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離し得るであろう。「溶媒和物」は、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。１つ以上の本発明の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、または任意に溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、概して既知である。
【０１０４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【０１０５】
本明細書内の化合物は異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、全てのかかる形態は、本発明の範囲内に包含され、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形は、本発明に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
ＦＹＮキナーゼ阻害剤の特定
６００個の潜在的キナーゼ阻害剤からなる化学ライブラリ中の個々の化合物を、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Ｖ９１０２，Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｓｏｕｔｈｈａｍｐｔｏｎ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いてアッセイして、コレクション中の最も有力なＦＹＮキナーゼ阻害剤を特定した。化学ライブラリは、Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．，Ｈｉｌｌ，Ｒ．Ｄ．，Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｒｇｅｔ−Ｆｏｃｕｓｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  １４：５２１−３１（２０１１）によって説明されるＳｏｆｔＦｏｃｕｓ  ＡＴＰ競合性ヒンジ結合化合物から構成された。特定のファーマコア化学は、６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を含むＳＦＫ５２、Ｎ−（３−［Ｒ２］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）［Ｒ１］アミン化合物を含むＳＦＫ３３、Ｎ−（５−［Ｒ２］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）［Ｒ１］−アミン化合物を含むＳＦＫ４９、５−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］ピリジン−２−アミン化合物を含むＳＦＫ４０、６−［Ｒ２］−３−［Ｒ１］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物を含むＳＦＫ４３、及びＳＦＫ６３を含んだ。各ファーマコアの骨格構造が、表２に示される。初期の６００個の潜在的キナーゼ阻害剤の化学構造が表３に提示され、これらは表４に提示されるさらなる分析のために選択される。表１に提示される化合物と表２、３、及び４の化合物との比較は、本明細書に特許請求される化学構造の新規性を例証している。
【０１０７】
ＦＹＮキナーゼ（１０マイクログラム）は、ＦＹＮ  Ａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖ３５７１，Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）からのものであり、約８５ｋＤａのＮ末端ＧＳＴタグを含有する全長組み換えヒトＦＹＮ  Ａであり、Ｓ１９昆虫細胞内でバキュロウイルス（ｂａｃｕｌｌｏｖｉｒｕｓ）によって発現させ、５倍反応緩衝液中０．１マイクログラム／マイクロリットルの濃度で供給した。ＦＹＮ基質、単一のチロシンリン酸化部位を含有する配列ＥＦＧＴＹＧＴＬＳＫＫＫの１２アミノ酸ペプチドを、特注合成し（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｓ，；Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆａｒｅｈａｍ，ＵＫ）、４ｍｇ／ｍｌ水溶液として供給した。全ての他の試薬は、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ  ＡＴＰ（Ｖ９１０２，Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）及びＡＴＰ競合性  広域スペクトルタンパク質キナーゼ阻害剤スタウロスポリン（５６９３９７，Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｗａｔｆｏｒｄ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を除いてＳｉｇｍａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から得たか、または別段に指示される通りであった。
【０１０８】
このアッセイ手順は、酵素によって触媒されるＦＹＮ基質ペプチドのＡＴＰ依存性リン酸化を測定することによって、各潜在的ＦＹＮキナーゼ阻害剤のＩＣ５０を決定する。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイは、反応中に生成されるＡＤＰを測定することによってキナーゼ活性を定量化するように特に設計されている。反応緩衝液は、４０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び５マイクロＭのＤＴＴを含む。化学ライブラリ中の個々の化合物を、既知の濃度でＤＭＳＯ中に溶解させた。手短に述べると、３ピコグラムのＦＹＮキナーゼと各潜在的ＦＹＮキナーゼ阻害剤の連続希釈物（１０マイクロモルトップ試料の９３倍希釈物）とを含有する２．５マイクロリットルの反応緩衝液を、３８４ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル内に定置し、室温で３０分間インキュベートする。次に、１００ピコグラムのＦＹＮ基質と１２．５ピコモルのＡＴＰとを含有する２．５マイクロリットルの反応緩衝液をさらに各ウェルに添加し、反応を室温で９０分間実行する。５マイクロリットルのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキットのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬成分を各ウェルに添加して、反応を終了させる。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬は、ＡＴＰ依存性アデニル酸シクラーゼ、無機ピロフォスファターゼ、及び過剰のスタウロスポリンを含む。アデニル酸シクラーゼは、残りのＡＴＰをｃＡＭＰ及びピロフォスファーテ（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐａｈｔｅ）に変換し、ピロフォスファターゼは、ピロフォスフェートをフォスフェートに変換し、スタウロスポリンは、ＦＹＮキナーゼの活性を阻害し、その正味の効果は、ＦＹＮキナーゼによって生成されるＡＤＰを保存しながら全ての残留ＡＴＰを除去することである。終了させた反応を、室温で４０分間インキュベートした後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキットのキナーゼ検出試薬成分を各ウェルに添加する。キナーゼ検出試薬は、ピルビン酸キナーゼ、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、ルシフェリン、及びルシフェラーゼを含む。ピルビン酸キナーゼは、ＰＥＰをピルベートに変換し、このプロセスにおいて、終了した反応中に存在する残留ＡＤＰからＡＴＰを生成する。ＡＴＰは次に、ルシフェラーゼによって触媒される、ＡＭＰ、ピロフォスフェート、及びＣＯ２を生成するルシフェリンのオキシルシフェリンへの発光変換によって消費される。発光をＥｎｖｉｏｎ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ上で測定して、各ウェルにおけるＦＹＮキナーゼの相対的活性を決定した。各潜在的ＦＹＮキナーゼ阻害剤希釈系列に関する１０点の用量応答曲線を使用して、各化合物のＩＣ５０を決定した。キナーゼ阻害剤を測定するためのアッセイ手順及び代表的な希釈スキームを含む、分析の詳細は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Ｄｏｃ．ＴＭ３１３，Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）に付属の技術マニュアル、ならびに米国特許第８，１８３，００７号及び同第８，８０２，４１１号に提示されており、その内容はそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
候補ライブラリのスクリーニングの結果が表３に提示され、これは、各化合物の構造、化合物の標準ＩＵＰＡＣ名、化合物の観察されたＩＣ５０及び算出された親油性を列挙している。最も有力なＦＹＮキナーゼ阻害剤、概して最も好ましいＩＣ５０及び薬物能（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）の組み合わせを有するものを、再合成し、さらなる試験及び拡大に供した。概して、最良の候補化合物は、２００ｎＭ未満のＩＣ５０、及び２．５超のＬＬＥ（リガンド親油性効率）によって測定される薬物能を示す。ＬＬＥ＝（ｐＩＣ５０−ｃＬｏｇＰ）であり、式中、ｐＩＣ５０は、観察されたＩＣ５０の負の対数であり、ｃＬｏｇＰは、化合物の親油性の算出されたコンセンサス測定値である。実際には、これは、１μＭ以下の平均ＩＣ５０に基づく３．５未満のｃＬｏｇＰを意味し、好ましいレベルの薬物能（ＬＬＥ＞２．５）を表す。さらなる試験及び拡大に選択された候補化合物は、表４に列挙される。
ＦＹＮキナーゼ阻害剤の細胞ベースアッセイ（複数可）
【０１１０】
優れたＩＣ５０及びＬＬＥプロフィールを示す試験化合物を、Ｔ細胞増殖を刺激し、刺激されたＴ細胞によるインターロイキン２の生成を阻害するそれらの能力に関してさらに試験する。
【０１１１】
Ｔ細胞増殖を、カルボキシ−フルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、最終濃度５μＭで製造者の指示書に従って染色することによって分析する。手短に述べると、細胞を、５μＭのＣＦＳＥを含有する温ＰＢＳ中に再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートする。その後、実験的治療を開始する前に、細胞を２回洗浄し、１０％  ＦＢＳを含有する培地中に再懸濁する。細胞は、培養物中で５日後にフローサイトメトリーによって分析され得る。別法として、９６ウェルプレートをＣＤ３に対するモノクローナル抗体（Ｇ１９−４）でコーティングし、抗体を結合させ、次にプレートを洗浄する。正常なヒト末梢血Ｔ細胞を、試験化合物及び抗ＣＤ２８抗体と共にウェルに添加して、副刺激を提供する。３日後、［３Ｈ］チミジンを細胞に添加し、６時間インキュベートする。細胞を採取し、液体シンチレーションカウンタで計測して、増殖を測定する。
【０１１２】
抗ＣＤ３及びＩＬ−２刺激Ｔ細胞増殖によって誘発されるＦｙｎ媒介性チロシンリン酸化によるＩＬ−２生成を遮断する試験化合物の能力を測定するために、Ｊｕｒｋａｔ細胞などのヒトＴ細胞を、種々の濃度の試験化合物と共に無血清培地中にて３７℃で１０分間プレインキュベートし、次に、プラスチック固定化した（ｐｌａｓｔｉｃ−ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ）抗ＣＤ３  ｍＡｂで刺激する。ＩＬ−２の自己分泌消費を防止するために、細胞を、５％のウシ胎仔血清を補給した完全培地中で、１０μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ２５  ｍＡｂの存在下で２４時間培養する。次に、上清を採取し、遠心分離し、上清中のＩＬ−２を、Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：３２２３−３０（１９９０）によって説明されるようにＣＴＬＬ−４などのネズミＩＬ−２依存性細胞株を使用してバイオアッセイにて測定する。ＣＴＬＬ−４細胞の増殖への上清中の残留試験化合物の影響を避けるため、試験化合物を、リン酸緩衝生理食塩水（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に対する大規模透析によって除去する。Ｌｃｋを欠失する、抗ＣＤ３で刺激されたＪｕｒｋａｔ細胞から採取した対照上清に、２００μＭの試験化合物を混ぜ、全ての試験化合物が透析手順によって除去されることを確実にするために、試験化合物希釈系列と共に含める。この「透析対照」上清は、ＣＴＬＬ−４増殖、及び添加される試験化合物を有さない陽性対照上清を刺激し、透析手順が試験化合物を除去したことを示している。別法として、ＩＬ−２は、試験化合物の事前除去を必要とすることなく、ＣｉｓＢｉｏのヒトＩＬ２アッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ  ＵＳ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）などの標識された抗ＩＬ２  ｍＡｂを使用して、インビトロサイトカインアッセイを用いて直接測定され得る。
【０１１３】
当業者は、試験化合物によるＦｙｎキナーゼ阻害の有効性を測定するために他のアッセイが考案され得ること、及びかかるアッセイは、当該技術分野において慣行であり、当業者に既知であることを認識するであろう。
【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１４】
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【表３−１６】
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【表３−４０】
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【表３−９７】
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【表３−１００】
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【表３−１０１】
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【表３−１０２】
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【表３−１０３】
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【表３−１０５】
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【表３−１０６】
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【表３−１０７】
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【表３−１０８】
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【表３−１１０】
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【表３−１１１】
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【表３−１１２】
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【表３−１１３】
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【表３−１１４】
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【表３−１１５】
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【表３−１１６】
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【表３−１１７】
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【表３−１１８】
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【表３−１１９】
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【表３−１２０】
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【表３−１２１】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
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【表４−１６】
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【表４−１７】
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【表４−１８】
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【表４−１９】
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【表４−２０】
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【表４−２１】
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【国際調査報告】
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2018531916.tif 000160
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