(57)【要約】  式Iの化合物(薬学的に許容される塩を含む)、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製造する方法、並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの治療におけるその使用が開示される。【化１】2018519348.tif 000046【選択図】なし
2018519348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2018519348.tif 000044
(式中、
R1は、水素又はアルキルから選択され;
R2は、(R6O)フェニル、(R7O)フェニル又は(R8O)フェニルから選択され;
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択され、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され;
R5は、アルキルであり;
R6は、((R9)(R10)N)C2〜5アルキルであり;
R7は、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルから選択され、 0〜1個のAr1置換基でさらに置換されており; 
R8は、インダニル又はクロマニルから選択され; 
R9は、水素又はアルキルから選択され;
R10は、水素又はアルキルから選択され;
或いは、R9及びR10は、一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択され、0〜2個のアルキル置換基及び0〜1個のAr1又は0〜1個の(Ar1)C1〜3アルキル置換基で置換されており;
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1は、アルキルであり、
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2は、(R6O)フェニルであり、
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1は、アルキルであり、
R2は、(R7O)フェニルであり、
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、アルキルであり、
R2は、(R8O)フェニルであり、
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
式I
【化２】
2018519348.tif 000045
(式中、
R1は、アルキルであり; 
R2は、(R6O)フェニル、(R7O)フェニル又は(R8O)フェニルから選択され; 
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり; 
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され; 
R5は、アルキルであり; 
R6は、((R9)(R10)N)C2〜5アルキルであり; 
R7は、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、又はテトラヒドロピラニルであり、0〜1個のAr1置換基でさらに置換されており; 
R8は、インダニル又はクロマニルから選択され; 
R9は、水素又はアルキルから選択され; 
R10は、水素又はアルキルから選択される)
の化合物。
【請求項８】
R2は、(R6O)フェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2は、(R7O)フェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R2は、(R8O)フェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項１１】
治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を治療するために有用な組成物。
【請求項１２】
治療上有効な量の、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の治療のために使用される少なくとも1種の他の薬剤、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、HIV感染を治療する方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の治療のために使用される少なくとも1種の他の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
他の薬剤が、請求項1に記載の化合物の前、同時に、又は後に患者に投与される、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/189,975号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の治療のための、化合物、組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の治療にこれらの化合物を使用するための方法に関する。本発明は、また以下に記載される化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系の破壊及び生命を脅かす日和見感染と闘う能力のないことにより特徴づけられる致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病因学的因子として同定されている。最近の統計学では、世界中で概算3530万人の人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013)。すでに感染している多数の個人に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値より、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、およそ160万人のHIV及びAIDSに関連した死亡者が出た。
【０００４】
HIVに感染した個人の現在の療法は、承認された抗レトロウイルス剤の組み合わせからなる。単一薬剤として、又は多剤混合薬若しくは1日1回1錠処方(後者の2つは2〜4種の承認された薬剤を含有する)のいずれかとして、現在、2ダース超の薬物がHIV感染用に承認されている。これらの薬剤は、ウイルス酵素又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする、多種多様な部類に属する。従って、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)又は侵入阻害剤(その1つのマラビロクは、宿主CCR5タンパク質を標的とし、その他のエンフビルチドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかに分類される。さらに、抗ウイルス活性のない薬物動態学的増強剤(すなわち、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤としてGilead Sciences, Inc.から入手可能なコビシスタット)は、最近、増強の利益を受け得る特定の抗レトロウイルス剤(ARV)と組み合わせた使用が承認された。
【０００５】
併用療法が広く利用可能である米国では、HIV関連死の数は、劇的に下がった(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
【０００６】
不運にも、全ての患者に応答性があるわけではなく、多数がこの療法に失敗する。実際に、当初の試験は、およそ30〜50%の患者が、抑制的組み合わせにおける少なくとも1つの薬物で、最終的に失敗することを示唆している。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルス抵抗性の発現により引き起こされる。ウイルス抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関連する比較的高いウイルス突然変異率と組み合わされる、感染の経過におけるHIV-1の複製率と、HIV感染した個人の、彼らに処方された薬物の摂取における順守性の欠如とによって、順次引き起こされる。明らかに、好ましくは現在認可されている薬物にすでに抵抗性のあるウイルスに対して活性を有する、新たな抗ウイルス剤の必要性が存在する。他の重要な因子としては、多くの現在認可されている薬物よりも、改善された安全でいっそう好都合な投与レジメンが挙げられる。
【０００７】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば以下の特許出願:WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959及びWO2015126726を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO2007131350
【特許文献２】WO2009062285
【特許文献３】WO2009062288
【特許文献４】WO2009062289
【特許文献５】WO2009062308
【特許文献６】WO2010130034
【特許文献７】WO2010130842
【特許文献８】WO2011015641
【特許文献９】WO2011076765
【特許文献１０】WO2012033735
【特許文献１１】WO2013123148
【特許文献１２】WO2013134113
【特許文献１３】WO2014164467
【特許文献１４】WO2014159959
【特許文献１５】WO2015126726
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013
【非特許文献２】Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
新規であり、HIVの治療に有用であるさらなる化合物が当該分野において必要とされている。さらに、それらの化合物は、望ましくは、例えば、作用、結合、阻害効率、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又は生物学的利用能の内の1つ以上のそれらの機構に関して、薬学的使用のための利点を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)及び医薬組成物、並びにHIVの阻害、及びHIV又はAIDSに感染したものの治療におけるその使用を包含する。
【００１２】
本発明により、新規であり、HIVの治療に有用である化合物を提供することができる。さらに、本化合物は、例えば、作用、結合、阻害効率、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又は生物学的利用能の内の1つ以上のそれらの機構に関して、薬学的使用のための利点を提供し得る。
【００１３】
本発明は、また本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)並びに薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含む、HIV感染を治療する方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、HIVインテグラーゼを阻害する方法を提供する。
【００１６】
また、本発明に従って、本発明の化合物の製造方法も提供される。
【００１７】
本発明は、これら、並びに以降に記載される他の重要な目的を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
【００１９】
「アルキル」は、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有し、場合によって0〜3個のハロ又はアルコキシ基で置換されている、2〜10個の炭素からなる直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有し、場合によって0〜3個のハロ又はアルコキシ基で置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素からなる直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２２】
「アリール」は、縮合及び/又は結合し、その少なくとも1つ又は組み合わせが芳香族である、1〜3個の環からなる炭素環式基を意味する。存在する場合、非芳香族炭素環式部分は、C3〜C7アルキル基からなる。芳香族基の例としては、特に限定されずに、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、該基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親構造に結合できる。 
【００２３】
「アリールアルキル」は、1〜2個のアリール基に結合し、アルキル部分を介して親構造に結合しているC1〜C5アルキル基である。例としては、特に限定されずに、-(CH2)nPh(n=1〜5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
【００２４】
「アリールオキシ」は、酸素によって親構造に結合しているアリール基である。
【００２５】
「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素からなる単環系を意味する。
【００２６】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００２７】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからパーハロまでの、全てのハロゲン化異性体が含まれる。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、その少なくとも1つ又は組み合わせが芳香族であり、芳香族基が酸素、窒素又は硫黄の群から選択される少なくとも1つの原子を含有する、1〜3個の環からなる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子からなる1〜3個の環の環式基を意味する。該環は、直接結合又はスピロ結合を介して、架橋、縮合及び/又は結合し得、その1つ又は組み合わせは芳香族であってもよい。例としては、特に限定されずに、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン 2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性変形体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性変形体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアゼチジン、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性変形体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性変形体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール、又はトリアゾロンが挙げられる。他に特に規定がなければ、複素環式基は該基中の任意の適当な原子を介して親構造に結合し、安定な化合物をもたらし得る。
【００３０】
記載される複素環式基の例のサブセットには、位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」は、以下の位置異性体:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンのいずれかを指す。さらに、本明細書における表記「位置異性変形体」、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性変形体」は、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンも包含する。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性変形体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含する。「位置異性変形体」の表記の欠如は、特許請求の範囲の範囲を記載される例のみに決して制限しないこともまた理解される。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、特に限定されずに、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、RZは、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニルピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
【００３２】
炭化水素部分を含む用語(例えばアルコキシ)には、指定された数の炭素原子を有する炭化水素部分についての直鎖及び分岐鎖異性体が含まれる。
【００３３】
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者が理解するように安定しているものである。
【００３４】
括弧及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に結合関係を明確にすることが意図される。例えば、((R)アルキル)などの用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３５】
多環系(例えば、二環式環系)上の可変位置で結合するように化学的に描かれることにより示される置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合することが意図される。括弧及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に結合関係を明確にすることが意図される。例えば、((R)アルキル)などの用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３６】
式Iの化合物と、少なくとも1つの抗HIV剤の投与に関する、「組み合わせ」、「同時投与」、「同時発生」及び類似の用語は、成分が、AIDS及びHIV感染の分野での当業者により理解される通りの組み合わせ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(highly active antiretroviral therapy)(HAART)の一部であることを意味する。
【００３７】
「治療上有効な」は、AIDS及びHIV感染の分野での当業者により理解される通りの、患者に利益を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、治療の目標は、ウイルス負荷の抑制、免疫機能の修復及び保存、生活の質の改善、及びHIV関連の罹患率及び死亡率の減少である。
【００３８】
「患者」は、HIVウイルスに感染した人を意味する。
【００３９】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及び関連の用語は、AIDS及びHIV感染の分野での当業者により理解される通りに使用される。
【００４０】
本明細書に具体的に説明されていない用語は、当該技術分野において一般的に理解され、認められている意味を有するものとする。
【００４１】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。薬学的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性又は毒性にほとんど寄与しないものであり、それ自体が薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を使用する一般的な有機の技術により製造することができる。いくつかの陰イオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩(hydroiodide)、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル化物、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。いくつかの陽イオン性塩形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)、及び亜鉛の塩の形態が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体の形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性体の形態を含む。立体異性体を製造し、分離する方法は、当技術分野で知られている。本発明は、化合物の全ての互変異性体の形態を含む。本発明は、アトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００４３】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な非限定的例では、水素の同位体としては、重水素及び三重水素が挙げられる。炭素の同位体としては13C及び14Cが挙げられる。本発明の同位体で標識された化合物は、別の方法で使用される標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体で標識されている試薬を使用して、一般に当業者に知られた従来の技術により、又は本明細書に記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。このような化合物は、例えば生物活性を決定する際の標準及び試薬として、様々な潜在的用途を有し得る。安定な同位体の場合には、このような化合物は、生物学的、薬理学的、又は薬物動態学的な特性を好都合に修飾する潜在的能力を有し得る。
【００４４】
本発明の一態様において、式I
【００４５】
【化１】
2018519348.tif 000003
(式中、
R1は、水素又はアルキルから選択され;
R2は、(R6O)フェニル、(R7O)フェニル又は(R8O)フェニルから選択され;
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択され、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され;
R5は、アルキルであり;
R6は、((R9)(R10)N)C2〜5アルキルであり;
R7は、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルから選択され、 0〜1個のAr1置換基でさらに置換されており; 
R8は、インダニル又はクロマニルから選択され; 
R9は、水素又はアルキルから選択され;
R10は、水素又はアルキルから選択され;
或いは、R9及びR10は、一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択され、0〜2個のアルキル置換基及び0〜1個のAr1又は0〜1個の(Ar1)C1〜3-アルキル置換基で置換されており;
Ar1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４６】
具体的な式Iの化合物について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びAr1を含む、可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の任意の他の例の範囲で独立に使用することができる。それ自体、本発明は、様々な態様の組み合わせを含む。
【００４７】
本発明の一態様において、R1は、アルキルであり、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
【００４８】
本発明の一態様において、R2は、(R6O)フェニルであり、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
【００４９】
本発明の一態様において、R1は、アルキルであり、R2は、(R7O)フェニルであり、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
【００５０】
本発明の一態様において、R1は、アルキルであり、R2は、(R8O)フェニルであり、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
【００５１】
本発明の一態様において、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
【００５２】
本発明の一態様において、式I
【００５３】
【化２】
2018519348.tif 000004
(式中、
R1は、アルキルであり; 
R2は、(R6O)フェニル、(R7O)フェニル又は(R8O)フェニルから選択され; 
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり; 
R4は、アルキル又はハロアルキルから選択され; 
R5は、アルキルであり; 
R6は、((R9)(R10)N)C2〜5アルキルであり; 
R7は、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、又はテトラヒドロピラニルから選択され、0〜1個のAr1置換基でさらに置換されており; 
R8は、インダニル又はクロマニルから選択され; 
R9は、水素又はアルキルから選択され; 
R10は、水素又はアルキルから選択される)
の化合物が提供される。
【００５４】
本発明の一態様において、R2は、(R6O)フェニルである。本発明の一態様において、R2は、(R7O)フェニルである。本発明の一態様において、R2は、(R8O)フェニルである。
【００５５】
本発明の一態様において、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を治療するために有用な組成物が提供される。本発明の一態様において、該組成物は、治療上有効な量の、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の治療のために使用される少なくとも1種の他の薬剤、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様において、他の薬剤は、ドルテグラビルである、
【００５６】
本発明の一態様において、治療上有効な量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、HIV感染を治療する方法が提供される。本発明の一態様において、該方法は、治療上有効な量の、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の治療のために使用される少なくとも1種の他の薬剤を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様において、他の薬剤は、ドルテグラビルである。本発明の一態様において、他の薬剤は、式Iの化合物の前、同時に、又は後に患者に投与される。
【００５７】
本発明に従って好ましい化合物として以下のものが挙げられる:
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(クロマン-4-イルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((4-メチルシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-チオモルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)シクロブトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;及び
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【００５８】
本明細書に記載される本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物として投与できる。これらの組成物は、治療上有効な量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体からなり、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有し得る。治療上有効な量は、意味のある患者の利益を提供するために必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含む、全ての一般的な固体及び液体の形態を包含する。組成物は、利用可能な製剤技術、並びに一般に組成物のために使用される賦形剤(結合剤及び湿潤剤など)及びビヒクル(水及びアルコールなど)を使用して調製される。。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA (1985)を参照されたい。
【００５９】
通常、投与単位で製剤される固体組成物、及び1回の投与量当たり約1〜1000ミリグラム(「mg」)の活性成分を提供する組成物が一般的である。いくつかの投与量の例は、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるその分類の薬剤と類似の単位範囲に存在する。典型的に、これは、約0.25〜1000mg/単位である。
【００６０】
液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、1ミリリットル当たり約1〜100ミリグラム(「mg/mL」)の単位投与範囲にある。いくつかの投与量の例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるその分類の薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは、約1〜100mg/mLである。
【００６１】
本発明は、全ての従来の投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。典型的に、1日の投与量は、1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が、経口で必要であり、非経口では少ない。しかしながら、特定の投与レジメンは、確実な医療上の判断を使用して、医師により決定される。
【００６２】
本発明の化合物はHIVに対する活性を有する。従って、本発明の別の態様は、ヒト患者におけるHIV感染を治療する方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に投与することを含む、方法である。
【００６３】
本発明はまた、化合物が併用療法にて投与される方法を包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染の治療に有用な他の薬剤と、一緒に、ただし別々に使用できる。化合物はまた、この化合物と1種以上の他の薬剤が多剤混合薬(FDC)中に物理的に一緒に存在する併用療法にも使用できる。これらの薬剤のいくつかとして、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVカプシド阻害剤、抗感染薬、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等の免疫調節剤が挙げられる。これらの併用方法において、式Iの化合物は、1日約1〜100 mg/kg体重の日用量で他の薬剤と一緒に投与されるのが一般的である。他の薬剤は、一般に、治療上使用される量で投与される。しかしながら、特定の投与レジメンは、確実な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００６４】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例としては、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
【００６５】
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例としては、デラビルジン、エファビレンツ
、エトラビリン、ネビラピン、及びリルピビリンが挙げられる。
【００６６】
HIVプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びチプラナビルが挙げられる。
【００６７】
HIV融合阻害剤の例としては、エンフビルチド又はT-1249が挙げられる。
【００６８】
HIV侵入阻害剤の例としては、マラビロクが挙げられる。
【００６９】
HIVインテグラーゼ阻害剤の例としては、ドルテグラビル、エルビテグラビル、又はラルテグラビルが挙げられる。
【００７０】
HIV結合阻害剤の例としては、ホステムサビルが挙げられる。
【００７１】
HIV成熟阻害剤の例は、以下の構造を有するBMS-955176である。
【００７２】
【化３】
2018519348.tif 000005
【００７３】
従って、上記に記載されるように、式Iの化合物と、AIDSの治療に有用な1種以上の薬剤との組み合わせが本明細書にて検討される。例えば、本発明の化合物は、以下の非限定的な表に列挙されるもの等の、有効量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンと組み合わせて、曝露前及び/又は曝露後の時期に効果的に投与できる。
【００７４】
【表１】
2018519348.tif 000006
2018519348.tif 000007
2018519348.tif 000008
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2018519348.tif 000010
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2018519348.tif 000013
【００７５】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含む、当技術分野で知られる種々の方法により調製することができる。合成スキームで示される構造番号付け及び可変基番号付けは、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分での構造又は可変基の番号付けから区別され、混同されるべきではない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかを調製する方法を例示することのみを意図する。本開示は、前述の説明例に限定されず、例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が含まれることが意図される。
【００７６】
スキーム及び実施例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び実施例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温又は滞留時間(文脈により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「Et2O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００７７】
本明細書で使用される特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析法、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００７８】
本発明の一部の化合物は、スキームIに概略される方法によって調製することができる。当業者であれば、例えば、本発明の特定の化合物は、スキームIに従って適切に置換された複素環I-1から合成し得ることを認識するだろう。化合物I-1及びI-6は、市販されているか、又は当技術分野で周知の反応によって合成することができる。臭素による化合物I-1の処理はジブロモ中間体I-2を与え、これをPOCl3と反応させることによってクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3を、当業者に周知の条件(例えば、I-3を、触媒の臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と反応させ、その後アルキル2-クロロ-2-オキソアセテートと反応させる)を用いて、ケトエステルI-5に好都合に変換した。アミン1-5を有機塩基(例えばHunig塩基)の存在下で中間体1-6と結合させ、中間体I-7を与えた。キラルなLewis酸(例えばI-8)が媒介する、ケトエステルI-7のカテコールボランによる還元は、キラルなアルコールI-9を与えた。アルコールI-9の、周知条件(例えば、限定するものではないが、第三級ブチルアセテートと過塩素酸)による第三級ブチル化は、中間体I-10を与えた。中間体I-10を、当技術分野で周知の条件(例えば、限定するものではないが、中間体I-10とR6B(OR)2間の鈴木カップリング)を用いて、中間体I-11へ好都合に変換した。当技術分野で周知のボロン酸塩又はボロン酸カップリング試薬は、市販されているか、又は当業者に周知の反応によって調製される。当業者に周知の条件を用いることによる中間体I-11の加水分解は、カルボン酸I-12を与えた。
【００７９】
【化４】
2018519348.tif 000014
【００８０】
本発明の一部の化合物は、スキームIIに概略される方法によって調製することができる。当業者であれば、例えば、中間体I-10を、当技術分野で周知の条件(例えば、限定するものではないが、中間体I-10とII-1間の鈴木カップリング)を用いて、中間体II-2へ好都合に変換し得ることを認識するだろう。II-2における保護基の切断は、フェノールII-3を与えた。フェノールII-3のアルキル化は、当業者に周知の条件(例えば、限定するものではないが、光延反応)を用いることによって達成され、中間体II-4を与えた。文献において周知の条件を用いることによる中間体II-4の加水分解は、カルボン酸II-5を与えた。
【００８１】
【化５】
2018519348.tif 000015
【００８２】
本明細書中に記載される化合物は、当業者に周知の方法により、記載される適切な溶媒系を用いたシリカゲルカラム上の順相カラムクロマトグラフィーによって精製した。本明細書の実験節において言及される分取HPLC精製は、以下の移動相：移動相A：9：1のH2O/アセトニトリルと10mMのNH4OAc及び移動相B：A：9：1のアセトニトリル/H2Oと：10mMのNH4OAc；又は、移動相A：9：1のH2O/アセトニトリルと0.1％のTFA及び移動相B：A：9：1のアセトニトリル/H2Oと：0.1％のTFA；又は、移動相A：水と20mMのNH4OAc及び移動相B：95：5のMeOH/H2Oと20mMのNH4OAcを用いる、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm；19若しくは30×100mm)又はWaters Xbridgeカラム(5μM；19若しくは30×100mm)のいずれかの上の勾配溶出により実施した。
【実施例】
【００８３】
【化６】
2018519348.tif 000016
【００８４】
3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール：
機械的スターラー、付加漏斗及びコンデンサーを備えた3首RBフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH2Cl2(1000mL)及びMeOH(120mL)を入れた。得られた薄茶色又は褐色の溶液に、tert-BuNH2(176mL、1665mmol)を添加し、5〜10℃に維持した水浴(氷水)中で冷却し、Br2(84mL、1624mmol)を70分かけて滴下添加した。添加が完了した後、冷浴を外し、室温で1.5時間撹拌した。次いで、淡オレンジ色のスラリーを濾過し、濾過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄して乾燥させ、3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、96％収率)を白色固体として得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H)、2.41 (s, 6H)。LCMS(M+H) = 281.9。
【００８５】
代替法：
臭素(72.8mL、1.4mol)を、機械的に撹拌されている2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び 4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)のジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中冷(氷水浴)溶液に、付加漏斗を介して60分かけて添加し、その後室温で2時間撹拌した。LCMSによるモニタリングに基づいて、さらなる臭素(〜15mL)を添加した。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール 176.8g (88％)を得た。
【００８６】
【化７】
2018519348.tif 000017
【００８７】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン：
トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)のクロロホルム(450mL)中窒素パージ溶液に添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間撹拌した。反応を加熱から外し、直ぐにハウス真空(house vaccum)下で濃縮し、次いで高真空下で濃縮した。外観はクリーム色の固体で、これをトルエン(2×100mL)で共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO3(粉末)、さらに1N NaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、ベージュ色の固体を得て、これをヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1％)を得た。ヘキサンの濃縮により、3.5gの純度の低い生成物を得た。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 2.59 (s, 6H)。LCMS(M+H) = 300.0。
【００８８】
【化８】
2018519348.tif 000018
【００８９】
エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート：
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(14.94g、49.9mmol)及びCu(I)Br Me2S(0.513g、2.495mmol)のTHF(50mL)中撹拌混合物に、2M iPrMgCl/THF(26.2mL、52.4mmol)を-30℃で5分かけて滴下添加した。次いで、得られたスラリーを30分かけて-10℃に温め、30分撹拌した。均一な茶色の反応混合物を、エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(6.14mL、54.9mmol、溶液を通してN2を泡立てることによって5分間脱気した)のTHF(50mL)中溶液にカニューレを介して急速に移し、-30℃で維持した。得られた反応混合物を0℃に温めながら撹拌した(1.5時間)。次いで、Et2O(200mL)にとり、1：1飽和Na2CO3/1M NH4Cl(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して濃縮し、茶色の粘性油状物を得た。2.5、5及び7.5％のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(14.37g、44.8mmol、90％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H)、2.76 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS(M+H) = 322.1。
【００９０】
【化９】
2018519348.tif 000019
【００９１】
エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート：
4,4-ジメチルピペリジン(1.245g、11.00mmol)及びDIEA(3.49mL、20.00mmol)の無水CH3CN(40mL)中溶液に、エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.21g、10mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予め80℃に加熱した油浴に入れた。22時間後、反応混合物を濃縮し、それぞれ1リットルの2.5％、5％、7.5％及び10％のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.846g、7.16mmol、71.6％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H)、3.67-2.75 (br.s., 4H)、2.71 (s, 3H)、2.44 (s, 3H)、1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)、1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H)、1.00 (s, 6H)。LCMS(M+H) = 399.4。
【００９２】
【化１０】
2018519348.tif 000020
【００９３】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート：
-35℃のエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.25g、5.66mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.314g、1.133mmol)のトルエン(30mL)中撹拌黄色溶液に、50％カテコールボラン(1.819mL、8.49mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を1時間かけて-15℃にゆっくりと温め、その後-15℃に2時間置いた。次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3(4×25mL)で激しく撹拌することによって洗浄し、水層を分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、10、20及び25％のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、約10％の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテートが混入した所望の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.2596g、5.66mmol、100％収率)を得た。さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H)、5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H)、4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H)、4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H)、3.94 - 3.83 (m, 2H)、2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H)、2.67 (s, 3H)、2.59 (s, 3H)、2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H)、1.71 (td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H)、1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H)、1.42 (dd, J=13.1、2.2 Hz, 1H)、1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H)、1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H)、1.09 (s, 3H)、1.04 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 401.3。
【００９４】
【化１１】
2018519348.tif 000021
【００９５】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート：
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.45g、6.14mmol)及び70％HClO4(1.054mL、12.27mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌氷冷黄色混合物を、反応混合物を通して泡立てることによってイソブチレンガスで飽和した(10分間)。2時間後、冷浴を外し、濁った反応混合物を室温で22時間撹拌した。LCMSは、この時点では生成物対出発物質4：1を示した。このため、室温にてイソブチレンで飽和し(5分間)、さらに24時間撹拌した。次いで、飽和Na2CO3(30mL)で中和し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、5、10、15、20及び40％のEtOAc/hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.3074g、5.07mmol、83％収率)を黄色の油状物として得た：1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 6.19 (br. s., 1H)、4.17-4.24 (m, 1H)、4.08-4.14 (m, 1H)、4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H)、3.51 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H)、2.85-2.91 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.57-2.62 (m, 1H)、2.55 (s, 3H)、1.55-1.66 (m, 2H)、1.41-1.46 (m, 1H)、1.32-1.37 (m, 1H)、1.21 (s, 9H)、1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H)、1.08 (s, 3H)、1.03 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 457.4。さらに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.3g、0.751mmol、12.24％収率)を、淡黄色のペーストとして得た：LCMS(M+H) = 401.3。
【００９６】
【化１２】
2018519348.tif 000022
【００９７】
(S)-エチル2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート：
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.514g、1.129mmol)、(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(0.515g、2.257mmol)及び2M Na2CO3(1.693mL、3.39mmol)のDMF(10mL)中混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.065g、0.056mmol)を添加し、5分間脱気し、予め110℃に加熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(4 x 10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、10、20及び30％のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)-エチル2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.4345g、0.778mmol、68.9％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 7.48-7.51 (m, 2H)、7.40-7.45 (m, 2H)、7.34-7.38 (m, 1H)、7.16-7.20 (m, 1H)、7.04-7.10 (m, 3H)、6.09 (s, 1H)、5.13-5.20 (m, 2H)、4.26 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H)、4.17 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H)、3.18 (d, J=11.8Hz, 1H)、2.87 (t, J=11.8Hz, 1H)、2.27 (d, J=11.8Hz, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.05 (t, J=11.7 Hz, 1H)、1.56 (dt, J=4.6, 12.9 Hz, 2H)、1.32-1.41 (m, 1H)、1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)、1.21 (s, 9H)、1.18 (br. s., 1H)、1.05-1.11 (m, 1H)、0.91 (s, 3H)、0.64 (s, 3H)。LCMS(M+H) 559.5。
【００９８】
【化１３】
2018519348.tif 000023
【００９９】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート：
(S)-エチル2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.434g、0.777mmol)及び10％Pd/C(0.083g、0.078mmol)のEtOAc(25mL)中混合物を排気し、H2に3回放出し、バルーンH2雰囲気下に1時間置いた。次いで、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮して(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.36g、0.768mmol、99％収率)を白色固体として得て、これを精製することなく後続の反応で使用した。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 7.11 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H)、6.99-7.03 (m, 1H)、6.94 (tdd, J=2.2, 4.4, 6.4 Hz, 2H)、6.09 (s, 1H)、4.23-4.30 (m, 1H)、4.19 (qd, J=7.1, 10.8Hz, 1H)、3.18 (d, J=11.4 Hz, 1H)、2.88 (t, J=12.1 Hz, 1H)、2.62 (s, 3H)、2.28 (d, J=10.9 Hz, 1H)、2.22 (s, 3H)、2.10 (t, J=11.7 Hz, 1H)、1.51-1.60 (m, 1H)、1.33-1.42 (m, 1H)、1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H)、1.21 (s, 9H)、1.18-1.20 (m, 1H)、1.09 (d, J=9.9 Hz, 1H)、0.91 (br. s., 3H)、0.66 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 469.3。
【０１００】
代替法：
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.5g、5.49mmol)、(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(2.77g、10.98mmol)及び2M Na2CO3(6.86 mL、13.72mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.317g、0.274mmol)を添加し、5分間脱気し、予め90℃に加熱した油浴に入れた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(4 x 25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、茶色の残渣をTHF(50mL)中1M TBAF(10.98mL、10.98mmol)で室温にて1時間処理した。その後、混合物を濃縮し、Biotage(5〜50％のEtOAc/ヘキサン)により精製し、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(1.6g、3.41mmol、62.2％収率)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS(M+H) = 469.3。
【０１０１】
実施例1
【化１４】
2018519348.tif 000024
【０１０２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノール(30.8mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(33.6mg、0.128mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.020mL、0.128mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(2.1mg、3.71μmol、8.68％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.05- 7.00 (m, 3H)、5.80 (s, 1H)、4.22 - 4.04 (m, 2H)、3.36 (br. s., 1H)、2.84 - 2.76 (m, 1H)、2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H)、2.43 (s, 3H)、2.33 (br. s., 3H)、2.16 (s, 3H)、2.06 (s, 3H)、1.49 (br. s., 1H)、1.30 (br. s., 1H)、1.17 (d, J=11.4 Hz, 1H)、1.12 (s, 9H)、1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H)、0.85 (s, 3H)、0.61 (s, 3H)。ピペリジンの8Hは解像されなかった。LCMS(M+H) = 567.5。
【０１０３】
実施例2
【化１５】
2018519348.tif 000025
【０１０４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-シクロヘキシルエタノール(27.4mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(6.3mg、0.011mmol、26.8％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H)、7.07 - 6.98 (m, 3H)、5.84 (br. s., 1H)、4.15- 3.97 (m, 2H)、3.35 (br. s., 1H)、3.26 (br. s., 1H)、2.80 (t, J=12.1 Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.18 (d, J=10.3 Hz, 1H)、2.06 (s, 3H)、1.98 - 1.89 (m, 1H)、1.75 (d, J=12.1 Hz, 2H)、1.71 - 1.58 (m, 5H)、1.49 (br. s., 2H)、1.35- 1.16 (m, 4H)、1.13 (s, 9H)、1.05- 0.91 (m, 3H)、0.85 (s, 3H)、0.61 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 551.25。
【０１０５】
実施例3
【化１６】
2018519348.tif 000026
【０１０６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(クロマン-4-イルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、クロマン-4-オール(32.0mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(クロマン-4-イルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(7.1mg、0.012mmol、29.0％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.22 (m, 4H)、7.18 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H)、7.10 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.95- 6.83 (m, 2H)、5.83 (br. s., 1H)、5.59 (d, J=10.6 Hz, 1H)、4.33 - 4.26 (m, 1H)、4.26 - 4.14 (m, 1H)、3.55-3.25 (m., 2H)、2.82 (t, J=12.1 Hz, 1H)、2.45 (s, 3H)、2.27 - 2.13 (m, 3H)、1.95 (d, J=13.6 Hz, 1H)、1.50 (br. s., 1H)、1.31 (br. s., 1H)、1.19 (d, J=12.8Hz, 1H)、1.13 (s, 9H)、1.04 (d, J=10.6 Hz, 1H)、0.86 (s., 3H)、0.63 (d, J=13.2 Hz, 3H)。LCMS(M+H) = 573.20。
【０１０７】
実施例4
【化１７】
2018519348.tif 000027
【０１０８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-(ピペリジン-1-イル)エタノール(27.6mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(13.8mg、0.025mmol、58.6％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.08 - 6.91 (m, 3H)、5.83 (s, 1H)、4.19 - 4.08 (m, 2H)、3.30 (br. s., 2H)、2.80 (t, J=11.4 Hz, 1H)、2.68 (t, J=5.9 Hz, 2H)、2.47 - 2.37 (m, 6H)、2.17 (d, J=11.4 Hz, 1H)、2.08 - 2.04 (m, 3H)、1.98 - 1.92 (m, 1H),1.56 - 1.44 (m, 5H)、1.38 (br. s., 2H)、1.28 (d, J=8.8Hz, 1H)、1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H)、1.12 (s, 9H)、1.02 (d, J=13.9 Hz, 1H)、0.85 (s, 3H)、0.61 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 552.5。
【０１０９】
実施例5
【化１８】
2018519348.tif 000028
【０１１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-モルホリノエタノール(28.0mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(8.8mg、0.016mmol、37.2％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H)、7.10 - 6.95 (m, 3H)、5.83 (s, 1H)、4.24 - 4.07 (m, 2H)、3.28 (d, J=10.6 Hz, 2H)、2.80 (t, J=11.7 Hz, 1H)、2.71 (t, J=5.7 Hz, 2H)、2.48 (br. s., 3H)、2.43 (s, 3H)、2.18 (d, J=9.9 Hz, 1H)、2.09 - 2.03 (m, 3H)、1.99 - 1.93 (m, 1H)、1.49 (br. s., 1H)、1.29 (br. s., 1H)、1.18 (d, J=11.4 Hz, 1H)、1.13 (s, 9H)、1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H)、0.85 (s, 3H)、0.61 (s, 3H)。ピペリジンの4Hは解像されなかった。LCMS(M+H) = 554.5。
【０１１１】
実施例6
【化１９】
2018519348.tif 000029
【０１１２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-(4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)エタノール(50.2mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(8.8mg、0.013mmol、31.3％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.17 (m, 2H)、7.09 - 6.96 (m, 3H)、6.86 - 6.78 (m, 2H)、6.77 - 6.71 (m, 1H)、5.83 (s, 1H)、4.23 - 4.11 (m, 2H)、3.31 (br. s., 2H)、3.07 (d, J=10.6 Hz, 2H)、 2.85- 2.80 (m, 1H)、2.76 (t, J=5.7 Hz, 2H)、2.47 (br. s., 1H)、2.44 (s, 3H)、2.23 - 2.12 (m, 4H)、2.07 (s, 3H)、2.00 - 1.93 (m, 1H)、1.78 - 1.71 (m, 3H)、1.71 - 1.63 (m, 2H)、1.50 (br. s., 1H)、1.30 (br. s., 1H)、1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H)、1.13 (s, 9H)、1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H)、0.85 (s, 3H)、0.62 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 658.35。
【０１１３】
実施例7
【化２０】
2018519348.tif 000030
【０１１４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エタノール(30.6mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(5.7mg、10.07μmol、23.61％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.10 - 6.91 (m, 3H)、5.76 (s, 1H)、4.23 - 4.03 (m, 1H)、3.41 (d, J=9.5 Hz, 1H)、2.83 - 2.77 (m, 1H)、2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H)、2.43 (s, 3H)、2.17 (d, J=11.0 Hz, 1H)、2.06 (s, 3H)、2.04 - 1.99 (m, 2H)、1.96 - 1.91 (m, 1H)、1.57 (d, J=12.1 Hz, 2H)、1.50 (br. s., 1H)、1.39 - 1.25 (m, 2H)、1.20 - 1.13 (m, 2H)、1.12 (s, 9H)、1.01 (d, J=11.4 Hz, 1H)、0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H)、0.85 (s, 3H)、0.61 (s., 3H)。ピペリジンの4Hは解像されなかった。LCMS(M+H) = 566.6。
【０１１５】
実施例8及び9
【化２１】
2018519348.tif 000031
【０１１６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((4-メチルシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、(4-メチルシクロヘキシル)メタノール(27.4mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((4-メチルシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸の2つの異性体を得た。
【０１１７】
実施例8：(2.2mg、3.99μmol、9.36％収率)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H)、7.07 - 6.98 (m, 3H)、5.78 (s, 1H)、3.99 - 3.89 (m, 3H)、3.49-3.35 (m, 2H)、,2.78 (t, J=12.5 Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.17 (d, J=11.7 Hz, 1H)、2.06 (s, 3H)、1.98 - 1.88 (m, 3H)、1.65 (d, J=6.6 Hz, 1H)、1.59 - 1.43 (m, 5H)、1.34 - 1.23 (m, 2H)、1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H)、1.12 (s, 9H)、1.01 (d, J=11.7 Hz, 1H)、0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H)、0.85 (br. s., 3H)、0.61 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 551.5。
【０１１８】
実施例9：(1.3mg、2.360μmol、5.53％収率)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H)、7.07 - 6.98 (m, 3H)、5.80 (br. s., 1H)、3.91 (s, 1H)、3.88 - 3.78 (m, 2H)、3.34 (br. s., 1H)、2.79 (t, J=11.6 Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.17 (d, J=12.5 Hz, 1H)、2.06 (s, 3H)、1.97 - 1.91 (m, 1H)、1.84 (d, J=12.8Hz, 2H)、1.71 (d, J=11.7 Hz, 3H)、1.51 (d, J=9.9 Hz, 1H)、1.31 (d, J=15.4 Hz, 2H)、1.19 (br. s., 1H)、1.12 (s, 9H)、1.09 - 1.00 (m, 2H)、0.99 - 0.91 (m, 2H)、0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H)、0.85 (br. s., 3H)、0.61 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 551.5。
【０１１９】
実施例10
【化２２】
2018519348.tif 000032
【０１２０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エタノール(50.9mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(9.7mg、0.015mmol、34.4％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 3H)、7.20 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.14 (t, J=8.8Hz, 2H)、7.07 - 6.98 (m, 3H)、5.82 (s, 1H)、4.19 - 4.06 (m, 2H)、3.30 (d, J=13.6 Hz, 3H)、2.85- 2.76 (m, 1H)、2.71 (t, J=5.7 Hz, 2H)、2.37 (br. s., 3H)、2.17 (d, J=10.3 Hz, 1H)、1.95 (br. s., 1H)、1.49 (br. s., 1H)、1.30 (br. s., 1H)、1.17 (d, J=11.4 Hz, 1H)、1.12 (s, 9H)、1.01 (d, J=13.9 Hz, 1H)、0.85 (s, 3H)、0.60 (s, 3H)。ピペリジン及びピペラジンの10Hは解像されなかった。LCMS(M+H) = 661.3。
【０１２１】
実施例11
【化２３】
2018519348.tif 000033
【０１２２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)メタノール(35.5mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(56.0mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(10.5mg、0.018mmol、41.8％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H)、7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H)、7.12 (t, J=8.8Hz, 2H)、7.03 - 6.90 (m, 3H)、5.75 (br. s., 1H)、4.18 - 4.07 (m, 2H)、2.81 - 2.74 (m, 1H)、2.42 (s, 3H)、2.14 (br. s., 1H)、2.03 (s, 3H)、1.90 (br. s, 2H)、1.49 (br. s., 1H)、1.28 (br. s., 1H)、1.16 (d, J=13.6 Hz, 1H)、1.11 (s, 9H)、1.06 - 0.97 (m, 3H)、0.93 (s, 2H)、0.84 (s, 3H)、0.60 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 589.5。
【０１２３】
実施例12
【化２４】
2018519348.tif 000034
【０１２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(28.6mg、0.213mmol)及びPh3P-樹脂(55.8mg、0.213mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.014mL、0.085mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.854mL、0.854mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(5.9mg、10.60μmol、24.83％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.16 (m, 5H)、7.07 (s, 2H)、7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H)、5.85 (br. s., 1H)、5.32 (br. s., 1H)、3.44 - 3.34 (m, 2H)、3.29 (br. s., 2H)、3.12 - 3.00 (m, 1H)、2.82 (br. s., 1H)、2.44 (br. s., 3H)、2.18 (d, J=9.5 Hz, 1H)、2.09 (s, 3H)、1.99 - 1.87 (m, 1H)、1.50 (br. s., 1H)、1.31 (br. s., 1H)、1.20 (br. s., 1H)、1.13 (s, 9H)、1.04 (d, J=11.7 Hz, 1H)、0.87 (br. s., 3H)、0.65 (s, 3H)。LCMS(M+H) = 557.5。
【０１２５】
実施例13
【化２５】
2018519348.tif 000035
【０１２６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-チオモルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.053mmol)、2-チオモルホリノエタノール(23.56mg、0.160mmol)及びPh3P-樹脂(69.7mg、0.267mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.025mL、0.160mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(1.067mL、1.067mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-チオモルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(21.6mg、0.038mmol、71.1％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.09 - 6.99 (m, 3H)、5.85 (br. s., 1H)、4.19 - 4.07 (m, 2H)、3.24 (br. s., 1H)、2.84 - 2.71 (m, 8H)、2.64 - 2.58 (m, 3H)、2.43 (s, 3H)、2.18 (d, J=9.2 Hz, 1H)、2.06 (s, 3H)、1.99 - 1.93 (m, 1H)、1.49 (br. s., 1H)、1.29 (br. s., 1H)、1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H)、1.13 (s, 9H)、1.02 (d, J=11.0 Hz, 1H)、0.85 (br. s., 3H)、0.61 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 570.6。
【０１２７】
実施例14
【化２６】
2018519348.tif 000036
【０１２８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.053mmol)、4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(28.7mg、0.160mmol)及びPh3P-樹脂(69.7mg、0.267mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、DEAD(0.025mL、0.160mmol)を室温で添加した。18時間後、混合物を濾過してポリマーを除去し、濃縮し、MeOH(1mL)中1N NaOH(1.067mL、1.067mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(13.9mg、0.023mmol、43.3％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H)、7.11 - 6.94 (m, 3H)、5.85 (br. s., 1H)、4.22 - 4.06 (m, 2H)、3.26 (d, J=8.1 Hz, 1H)、3.10-3.06 (m, 8H)、2.95 (t, J=5.3 Hz, 2H)、2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.17 (br. s., 1H)、2.06 (s, 3H)、1.98 - 1.93 (m, 1H)、1.49 (br. s., 1H)、1.30 (br. s., 1H)、1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H)、1.13 (s, 9H)、1.03 (d, J=12.8Hz, 1H)、0.85 (br. s., 3H)、0.61 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 602.6。
【０１２９】
実施例15
【化２７】
2018519348.tif 000037
【０１３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)シクロブトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.107mmol)、3-(4-フルオロフェニル)シクロブタノール(89mg、0.533mmol)及びPh3P(140mg、0.533mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、DIAD(0.104mL、0.533mmol)を室温で添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCにより精製して所望のエステルを得た。LCMS(M+H) = 617.8。このエステルを、MeOH(2mL)中1N NaOH(0.533mL、0.533mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)シクロブトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(20mg、0.034mmol、31.8％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H)、7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H)、7.16 (t, J=9.0 Hz, 2H)、7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H)、6.99 - 6.91 (m, 2H)、5.83 (s, 1H)、5.04 - 4.93 (m, 1H)、3.77 - 3.65 (m, 1H)、3.28 (d, J=10.6 Hz, 1H)、2.80 (t, J=11.7 Hz, 1H)、2.64 - 2.54 (m, 3H)、2.44 (s, 2H)、2.16 (br. s., 1H)、2.08 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、1.48 (d, J=9.9 Hz, 1H)、1.29 (br. s., 1H)、1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H)、1.13 (s, 9H)、1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H)、0.85 (br. s., 3H)、0.61 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 589.4。
【０１３１】
【化２８】
2018519348.tif 000038
【０１３２】
4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノール：
4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノン(200mg、1.040mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、NaBH4(59.0mg、1.561mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して濃縮した。その後、残渣をBiotage(5〜7％のEtOAc/ヘキサン)により精製し、4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノール(150mg、0.772mmol、74.2％収率)を得た。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 7.17 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H)、7.04 - 6.92 (m, 2H)、3.78 - 3.56 (m, 1H)、2.54 - 2.41 (m, 1H)、2.19 - 2.09 (m, 2H)、1.97 - 1.90 (m, 2H)、1.56 - 1.40 (m, 5H)。
【０１３３】
実施例16
【化２９】
2018519348.tif 000039
【０１３４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.107mmol)、4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノール(104mg、0.533mmol)及びPh3P(140mg、0.533mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、DIAD(0.104mL、0.533mmol)を室温で添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCにより精製して所望のエステルを得た。LCMS(M+H) = 645.5。このエステルを、MeOH(1mL)中1N NaOH(0.533mL、0.533mmol)で75℃にて16時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(20.6mg、0.033mmol、31.3％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H)、7.25- 7.18 (m, 1H)、7.11 (t, J=8.4 Hz, 4H)、7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H)、5.79 (s, 1H)、4.75 (br. s., 1H)、3.34 (d, J=8.8Hz, 1H)、2.79 (t, J=11.6 Hz, 1H)、2.66 (t, J=11.9 Hz, 1H)、2.44 (s, 3H)、2.16 (d, J=10.3 Hz, 1H)、2.09 (s, 3H)、2.08 - 2.02 (m, 2H)、1.90 - 1.73 (m, 3H)、1.73 - 1.67 (m, 2H)、1.60 (br. s., 2H)、1.47 (br. s., 1H)、1.27 (d, J=7.3 Hz, 1H)、1.16 (br. s., 1H)、1.11 (s, 9H)、0.97 (d, J=11.7 Hz, 1H)、0.82 (br. s., 3H)、0.56 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 617.2。
【０１３５】
実施例17及び18
【化３０】
2018519348.tif 000040
【０１３６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.107mmol)、trans-2-(4-フルオロフェニル)シクロペンタノール(96mg、0.533mmol、調製についてはShepherd, T. A. et. al. J. Med. Chem. 2002, 45, 2101-2111を参照のこと)及びPh3P(140mg、0.533mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、DIAD(0.104mL、0.533mmol)を室温で添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCにより精製して所望のエステルを得た。LCMS(M+H) = 631.5。このエステルを、MeOH(2mL)中1N NaOH(0.533mL、0.533mmol)で75℃にて16時間処理した。その後、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製し、2つのジアステレオマーを得た。
【０１３７】
実施例17：第1溶出ジアステレオマー。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(3.4mg、5.64μmol、5.29％収率)：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.33 (m, 2H)、7.15- 7.02 (m, 3H)、6.97 - 6.93 (m, 1H)、6.89 - 6.81 (m, 2H)、5.84 (s, 1H)、4.94 (br. s., 1H)、3.36 (br. s., 1H)、3.28 (br. s., 1H)、3.20 (d, J=8.8Hz, 1H)、2.75 (t, J=11.7 Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.21 - 2.05 (m, 3H)、2.02 (s, 3H)、1.95- 1.82 (m, 3H)、1.80 - 1.67 (m, 1H)、1.46 (br. s., 1H)、1.26 (d, J=16.9 Hz, 1H)、1.17 (br. s., 1H)、1.12 (s, 9H)、1.00 (d, J=11.0 Hz, 1H)、0.84 (br. s., 3H)、0.57 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 603.1。
【０１３８】
実施例18：第2溶出ジアステレオマー。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(5.3mg、8.79μmol、8.24％収率)：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (t, J=6.8Hz, 2H)、7.13 - 7.02 (m, 3H)、6.99 - 6.86 (m, 2H)、6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H)、5.80 (br. s., 1H)、4.95 (br. s., 1H)、3.40 (br. s., 1H)、3.27 (br. s., 2H)、2.82 - 2.71 (m, 1H)、2.42 (s, 3H)、2.10 (dd, J=16.5, 7.3 Hz, 4H)、2.03 (s, 3H)、1.95- 1.82 (m, 2H)、1.78 - 1.68 (m, 1H)、1.46 (br. s., 1H)、1.25 (d, J=12.5 Hz, 1H)、1.16 (d, J=11.7 Hz, 1H)、1.11 (s, 9H)、0.99 (d, J=12.5 Hz, 1H)、0.84 (br. s., 3H)、0.57 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 603.2。
【０１３９】
【化３１】
2018519348.tif 000041
【０１４０】
(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート：
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(200mg、0.427mmol)、4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-オール(389mg、2.134mmol、調製についてはJ. Med. Chem. 2011, 54, 8480-8500を参照のこと)及びPh3P(560mg、2.134mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、DIAD(0.415mL、2.134mmol)を室温で添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCにより精製して(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(130mg、0.205mmol、48.1％収率)をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS(M+H) = 633.5。
【０１４１】
実施例19及び20
【化３２】
2018519348.tif 000042
【０１４２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸：
(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(120mg、0.190mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、1N NaOH(0.948mL、0.948mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、キラルSFCにより精製し、2つのジアステレオマーを得た。
【０１４３】
実施例19：第1溶出ジアステレオマー。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(23.3mg、0.039mmol、20.32％収率)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (t, J=7.0 Hz, 2H)、7.14 - 7.03 (m, 3H)、7.00 - 6.87 (m, 2H)、6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H)、5.80 (br. s., 1H)、5.20 (br. s., 1H)、4.26 - 4.18 (m, 2H)、4.06 (t, J=9.2 Hz, 1H)、3.92 (d, J=9.5 Hz, 1H)、3.73 (br. s., 1H)、3.26 (br. s., 1H)、2.78 (br. s., 1H)、2.42 (s, 3H)、2.10 (d, J=11.0 Hz, 1H)、2.01 (s, 3H)、1.80 (t, J=10.6 Hz, 1H)、1.47 (br. s., 1H)、1.25 (d, J=16.1 Hz, 1H)、1.16 (d, J=12.5 Hz, 1H)、1.11 (s, 9H)、1.00 (d, J=12.1 Hz, 1H)、0.85 (br. s., 3H)、0.58 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 605.1。
【０１４４】
実施例20：第2溶出ジアステレオマー。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-(4-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(24.4mg、0.040mmol、21.28％収率)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H)、7.16 - 7.04 (m, 3H)、7.00 - 6.92 (m, 1H)、6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H)、5.85 (br. s., 1H)、5.20 (br. s., 1H)、4.27 - 4.16 (m, 2H)、4.07 (t, J=9.0 Hz, 1H)、3.99 - 3.87 (m, 1H)、3.79 - 3.66 (m, 1H)、3.18 (d, J=5.1 Hz, 1H)、2.77 (br. s., 1H)、2.43 (s, 3H)、2.16 (d, J=11.0 Hz, 1H)、1.99 (s, 3H)、1.95- 1.86 (m, 1H)、1.47 (br. s., 1H)、1.26 (d, J=19.4 Hz, 1H)、1.16 (d, J=11.4 Hz, 1H)、1.12 (s, 9H)、1.01 (d, J=13.9 Hz, 1H)、0.85 (br. s., 3H)、0.58 (br. s., 3H)。LCMS(M+H) = 605.1。
【０１４５】
生物学的方法
HIV複製の阻害：NL4-3由来のnef遺伝子片がRenillaルシフェラーゼ遺伝子と置換されている組換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養物中で複数サイクルの複製を受け得る。さらに、発光レポーターは、ウイルス増殖の程度を定量し、その結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量するためのシンプル且つ簡単な方法を提供する。プラスミドpNLRLucは、pUC18のPvuII部位にクローン化されたプロウイルス性NL-Rluc DNAを含む。NL-RLucウイルスは、プラスミドpNLRLucによる293T細胞のトランスフェクションによって調製された。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSキットを製造者に従って使用して実施し、産生されたウイルスをMT-2細胞中で滴定した。感受性分析のため、滴定されたウイルスを化合物の存在下で用いてMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後に細胞を処理し、発現したルシフェラーゼの量によりウイルス増殖について定量した。アッセイ培地は、10％熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100単位/mLペニシリンG/100単位/mLストレプトマイシン、10mM HEPESバッファー(pH7.55)及び2mM L-グルタミンが添加されたRPMI 1640であった。少なくとも2つの実験から得られた結果を用いて、EC50値を計算した。Promega(Madison, WI)製のDual Luciferaseキットを用いてルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性は、化合物の連続希釈の存在下、インキュベーションにより決定した。50％有効濃度(EC50)は指数形式の半有効濃度式、(Fa) = 1/[1+(ED50/薬物濃度)m](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay。Techniques in HIV Research、Aldovini A, Walker BD編の71-76。New York: Stockton Press.1990)を用いて計算した。結果は表1に示される。Aに相当する活性はEC50≦100nMを有する化合物を意味し、B及びCは、100nM〜1μMのEC50を有する化合物(B)又は>1μMのEC50を有する化合物(C)を示す。
【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
本開示が、前述の例示の実施例に限定されないこと、及びそれが、その必須の特質から逸脱することなく他の特定の形態で具現化され得ることは、当業者に明らかである。したがって、実施例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないことが望ましく、前述の実施例より、むしろ添付の特許請求の範囲が参照されるべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変更は、本発明に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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