(57)【要約】  本発明は、置換オキソピリジン誘導体およびその調製方法、また、疾患、特に、心血管障害、好ましくは、血栓性または血栓塞栓性の障害および浮腫、また、眼科系の障害の処置および／または予防のための医薬の調製のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018519323.tif 000582
（式中
Ｒ１は、式
【化２】
2018519323.tif 000583
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６は、塩素またはメチルを表し、
Ｒ７は、５員または６員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルは、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２は、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イルを表し、
ここで、該アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよび４〜６員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルは、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルは、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシは、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、式
【化３】
2018519323.tif 000584
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルまたは５員のヘテロシクリルを表し、
Ｒ１０は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１１とＲ１２は、これらが結合している炭素原子と一体になって、５員複素環を形成しており、
ここで、前記複素環は、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、トリジューテロメチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１４は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１５は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１７は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１８は、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２０は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２１は、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２６は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２７は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２８は、水素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノを表す）
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項２】
Ｒ１が、式
【化４】
2018519323.tif 000585
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化５】
2018519323.tif 000586
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項３】
Ｒ１が、式
【化６】
2018519323.tif 000587
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、エチルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化７】
2018519323.tif 000588
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表す
ことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項４】
下記の式
【化８】
2018519323.tif 000589
の請求項１に記載の４−（｛（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項５】
下記の式
【化９】
2018519323.tif 000590
の請求項１に記載の４−｛［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項６】
［Ａ］式
【化１０】
2018519323.tif 000591
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１に示した意味を有し、
Ｒ２３は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物を酸と反応させ、式
【化１１】
2018519323.tif 000592
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１に示した意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す）
の化合物を得るか、
または
［Ｂ］式
【化１２】
2018519323.tif 000593
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１に示した意味を有し、
Ｒ２３は、メチルもしくはエチルを表す）
の化合物を塩基と反応させ、式
【化１３】
2018519323.tif 000594
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１に示した意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す）
の化合物を得るか、
または
［Ｃ］式
【化１４】
2018519323.tif 000595
（式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、請求項１に規定したとおりである）
の化合物を、式
【化１５】
2018519323.tif 000596
（式中
Ｒ４とＲ５は各々、請求項１に規定したとおりである）
の化合物と、脱水試薬の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか、
または
［Ｄ］式
【化１６】
2018519323.tif 000597
（式中
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に示した意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を、式
Ｒ１−Ｑ１  （ＶＩ）
（式中
Ｒ１は、請求項１に示した意味を有し、
Ｑ１は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコール、または−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか
のいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つの調製方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための医薬を作製するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
血栓性または血栓塞栓性の障害の処置および／または予防のための医薬を作製するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を不活性で無毒性の製薬に適した賦形剤との組合せで含む医薬。
【請求項１１】
血栓性または血栓塞栓性の障害の処置および／または予防のための請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
治療有効量の本発明による化合物を用いた血栓性または血栓塞栓性の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１種類の化合物、請求項１０に記載の医薬または請求項８もしくは９に従って得られる医薬を治療有効量で投与することによる、ヒトおよび動物における血栓性または血栓塞栓性の障害の処置および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換オキソピリジン誘導体およびその調製方法、また、疾患、特に心血管障害、好ましくは血栓性または血栓塞栓性の障害、および浮腫、また、眼科系の障害の処置および／または予防のための医薬の調製のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液の凝固は、血管壁の欠陥が速やかに確実に「封止される」ことを助ける生物体の保護的機構である。このようにして、血液減少が回避され得るか、または最小限に維持され得る。血管傷害後の止血は、主に、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードを誘発する凝固系によって行われる。数多くの血液凝固因子がこのプロセスに関与しており、該因子は各々、活性化されると、それぞれの次の不活性前駆物質をその活性形態に変換させる。カスケードの最後では可溶性フィブリノゲンが不溶性フィブリンに変換され、血餅の形成がもたらされる。血液凝固は、従来より、内因系と外因系（これらは、最終的に共通の反応経路で終わる）に区別されている。この場合、第Ｘａ因子と第ＩＩａ因子（トロンビン）がカギとなる役割を果たしている：第Ｘａ因子は、第ＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）および第Ｘ因子の変換によるテナーゼ複合体（内因性経路）の両方によって形成されるため、この２つの凝固経路のシグナルを束ねる。活性型セリンプロテアーゼであるＸａはプロトロンビンをトロンビンに切断し、トロンビンは一連の反応によって、このカスケードによる刺激を血液の凝固状態に伝達する。
【０００３】
ここ最近、２つの別々の凝固カスケード領域（外因性経路と内因性経路）があるという従来の理論は、新たな所見のため修正されている：このモデルでは、凝固は、活性型第ＶＩＩａ因子が組織因子（ＴＦ）に結合することによって開始される。生じた複合体が第Ｘ因子を活性化させ、これにより、さらにトロンビンの生成、続いて、止血の傷口封止最終生成物としてフィブリンの生成と血小板の活性化（ＰＡＲ−１を介して）がもたらされる。その後の増幅／伝播期と比べて、この第１期のトロンビン生成は速度が遅く、ＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸ複合体のインヒビターとしてのＴＦＰＩの存在の結果、経時的に限定的となる。
【０００４】
凝固の開始から増幅および伝播への移行の中心成分は第ＸＩａ因子である：正のフィードバックループでは、トロンビンが、第Ｖ因子と第ＶＩＩＩ因子に加えて第ＸＩ因子も第ＸＩａ因子に活性化させ、これにより第ＩＸ因子が第ＩＸａ因子に変換され、このようにして生成される第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体により第Ｘ因子が活性化され、したがって、これによりトロンビン形成が高度に刺激され、強い血栓成長および血栓の安定化がもたらされる。
【０００５】
また、組織因子による刺激に加えて、凝固系は、特に負電荷を有する表面上（これには、外来細胞（例えば、細菌）の表面構造だけでなく、人工的表面（人工血管、ステントおよび体外循環器など）も包含される）においても活性化され得ることが注目されるようになっている。該表面上では、最初に第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が第ＸＩＩａ因子に活性化され、続いて第ＸＩＩａ因子が、細胞表面に結合している第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に活性化させる。これにより、上記の凝固カスケードのさらなる活性化がもたらされる。また、第ＸＩＩａ因子は、結合状態の血漿プロカリクレインも血漿カリクレイン（ＰＫ）に活性化し、血漿カリクレインが増強ループにおいてまず、さらなる第ＸＩＩ因子の活性化をもたらし、全体として凝固カスケードの開始の増幅をもたらす。また、ＰＫは重要なブラジキニン放出プロテアーゼであり、したがって、これはとりわけ、内皮細胞透過性の亢進をもたらす。報告されているさらなる基質はプロレニンとプロウロキナーゼであり、これらの活性化は、レニン−アンギオテンシン系の調節的プロセスおよびフィブリン溶解に影響を及ぼし得る。したがって、ＰＫの活性化は、凝固プロセスと炎症プロセス間の重要な連係因子である。
【０００６】
凝固系の制御不能な活性化または該活性化プロセスの欠陥性阻害は、脈管（動脈、静脈、リンパ管）内または心腔内に局所的な血栓症または塞栓症の形成をもたらし得る。また、全身性の凝固性亢進により、体中に血栓の形成がもたらされ、最終的に、播種性血管内凝固症候群との状況で消費性凝固障害に至る場合があり得る。また、血栓塞栓性の合併症が体外循環系内で（例えば、血液透析中）、また、人工血管または人工心臓弁およびステント内で起こる場合もあり得る。
【０００７】
多くの心血管障害および代謝障害の過程では、全身性因子（高脂質血症、糖尿病もしくは喫煙など）のため、鬱血による血流の変化のため（例えば、心房性細動の場合）、または血管壁における病理学的変化のため（例えば、内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化の場合）、凝固および血小板活性化の傾向が高まる。このような不要な過度の凝固の活性化により、フィブリン高含有および血小板高含有の血栓が形成されることによって、生命を脅かす病状を伴う血栓塞栓性障害および血栓性合併症がもたらされ得る。また、この場合、炎症プロセスも関与する場合があり得る。したがって、血栓塞栓性障害は依然として、ほとんどの先進国の罹病率および死亡率で最も多くみられる原因のうちの１つである。
【０００８】
先行技術により知られた抗凝固薬、すなわち血液凝固を抑止または予防するための物質は、種々の不都合点を有する。したがって実際面では、血栓性／血栓塞栓性障害の効率的な処置方法または予防は非常に困難であり、満足のいくものではないことがわかっている。
【０００９】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、まずヘパリンが使用され、これは非経口または皮下投与される。より好都合な薬物動態特性のため、最近では、次第に低分子量ヘパリンが優先されるようになっている；しかしながら、ヘパリン療法においてみられる既知の不都合点（本明細書において後述する）は、いずれもこの様式では回避され得ない。したがって、ヘパリンは経口では有効でなく、比較的短い半減期を有するにすぎない。また、出血リスクが高く、特に脳出血および胃腸管内出血がみられる場合があり得、血小板減少、薬物性脱毛または骨粗鬆症がみられる場合があり得る。低分子量ヘパリンが有するヘパリン誘導性血小板減少の発生に至る確率は低い；しかしながら、これもまた皮下投与しかできない。このことは、合成により作製される長い半減期を有する選択的第Ｘａ因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【００１０】
第２の類型の抗凝固薬はビタミンＫ拮抗薬である。このようなものとしては、例えば、１，３−インダンジオン、特に、ワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロールなどの化合物および肝臓内で特定のビタミンＫ依存性凝固因子の種々の産物の合成を非選択的に阻害する他のクマリン誘導体が挙げられる。その作用機序のため、作用開始は非常に遅いものにすぎない（作用開始までの潜時は３６〜４８時間）。該化合物は経口投与することができる；しかしながら、その高い出血リスクおよび狭い治療指数のため、患者の複雑な個々の調整およびモニタリングが必要とされる。また、他の副作用、例えば、胃腸の不具合、脱毛および皮膚の壊死も報告されている。
【００１１】
経口抗凝固薬に対するより最近のアプローチは、種々の臨床評価期中または臨床使用中であり、種々の試験でその有効性が実証されている。しかしながら、このような医薬の摂取もまた、特に、素因を有する患者では出血性合併症がもたらされる場合があり得る。したがって、抗血栓医薬では主として治療域が重要である：凝固阻害のための治療活性用量と出血が起こり得る用量との隔たりは、最大限の治療活性が最小限のリスクプロフィールで得られるように、できるだけ大きいのがよい。
【００１２】
例えば第ＸＩａ因子阻害薬として抗体を用いた種々のインビトロおよびインビボモデルにおいて、また、第ＸＩａ因子ノックアウトモデルでも、出血時間の延長または出血量の増大が少ない／無い抗血栓効果が確認された。臨床試験において、高い第ＸＩａ因子濃度は高い事象率と関連していた。対照的に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）では特発性出血はもたらされず、外科手術および外傷の過程においてのみ明白であったが、特定の血栓塞栓事象に対して防御を示した。
【００１３】
また、血漿カリクレイン（ＰＫ）は、血管透過性亢進または慢性炎症性障害（糖尿病性網膜症、黄斑浮腫および遺伝性血管浮腫または慢性炎症性腸障害の場合など）と関連している他の障害と関連している。糖尿病性網膜症は主に微小血管の欠損によって引き起こされ、微小血管の欠損は血管の基底膜の肥厚および血管新生を有する周皮細胞の減少をもたらし、その後、血管閉塞および網膜虚血に至り、これにより、かくして引き起こされる網膜低酸素症のため血管透過性亢進がもたらされ、その後、黄斑浮腫が形成され、存在するあらゆるプロセスのため患者が失明する場合もあり得る。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）では、生理学的カリクレインインヒビターであるＣ１−エステラーゼインヒビターの形成が少ないため、制御不能な血漿カリクレインの活性化が引き起こされ、劇症性の浮腫形成と強い痛みを伴う炎症がもたらされる。実験動物モデルにより、血漿カリクレインの阻害によって血管透過性亢進が抑止され、したがって、黄斑浮腫および／または糖尿病性網膜症の形成が抑制され得るか、あるいはＨＡＥの急性症状が改善し得ることが示されている。また、経口血漿カリクレイン阻害薬をＨＡＥの予防に使用することができよう。
【００１４】
血漿カリクレインによって生成されるキニンは特に、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行において原因的役割を有する。ブラジキニン受容体の活性化によるその炎症促進効果によって疾患の進行が誘導され、増強される。クローン病患者での試験では、腸の上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合との間に相関性が示されている。カリクレイン−キニン系の活性化は実験動物試験においても同様に観察された。したがって、カリクレイン阻害薬によるブラジキニン合成の阻害もまた、慢性炎症性腸障害の予防および／または治療のために使用することができよう。
【００１５】
さらに、多くの障害にとって、抗血栓性主剤と抗炎症性主剤の併用もまた、凝固と炎症の相互増強を抑制するために特に魅力的であり得る。
【００１６】
国際公開第２００６／０３００３２号には、とりわけ、ｍＧｌｕＲ２受容体のアロステリックモジュレータとしての置換ピリジノンが記載されており、国際公開第２００８／０７９７８７号には、置換ピリジン−２−オンおよびそのグルコキナーゼ活性化薬としての使用が記載されている。国際公開第２０１４／１５４７９４号、国際公開第２０１４／１６０５９２号、国際公開第２０１５／０１１０８７号、国際公開第２０１５／０６３０９３号、国際公開第２０１６／０４６１５８号、国際公開第２０１６／０４６１５７号、国際公開第２０１６／０４６１５９号、国際公開第２０１６／０４６１６４号、国際公開第２０１６／０４６１６６号および国際公開第２０１６／０４６１５６号には、置換ピリジン−２−オンおよびその第ＸＩａ因子阻害薬としての使用が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３００３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／０７９７８７号
【特許文献３】国際公開第２０１４／１５４７９４号
【特許文献４】国際公開第２０１４／１６０５９２号
【特許文献５】国際公開第２０１５／０１１０８７号
【特許文献６】国際公開第２０１５／０６３０９３号
【特許文献７】国際公開第２０１６／０４６１５８号
【特許文献８】国際公開第２０１６／０４６１５７号
【特許文献９】国際公開第２０１６／０４６１５９号
【特許文献１０】国際公開第２０１６／０４６１６４号
【特許文献１１】国際公開第２０１６／０４６１６６号
【特許文献１２】国際公開第２０１６／０４６１５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、本発明の目的は、ヒトおよび動物の心血管障害、特に、血栓性または血栓塞栓性の障害の処置のための新規な化合物であって、広い治療域と、加えて良好な薬物動態学的挙動とを有する化合物を提供することである。
【発明の効果】
【００１９】
驚くべきことに、特定の置換オキソピリジン誘導体が、有意に向上した薬物動態学的挙動を示す非常に強力な第ＸＩａ因子阻害薬であり、特に、所与の投与期間における血中でのかかる化合物の曝露が最小有効濃度より上の状態でより長時間になることがここに見出された。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明により、式
【化１】
2018519323.tif 000002
【００２１】
（式中
Ｒ１は、式
【化２】
2018519323.tif 000003
【００２２】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６は、塩素またはメチルを表し、
Ｒ７は、５員または６員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルは、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２は、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イルを表し、
ここで、該アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよび４〜６員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシは、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルは、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルは、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシは、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、式
【化３】
2018519323.tif 000004
【００２３】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルまたは５員のヘテロシクリルを表し、
Ｒ１０は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１１とＲ１２は、これらが結合している炭素原子と一体になって、５員複素環を形成しており、
ここで、該複素環は、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、トリジューテロメチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１４は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１５は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１７は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１８は、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２０は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２１は、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２６は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２７は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２８は、水素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノを表す）
の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【００２４】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、また、式（Ｉ）に包含され、本明細書において以下に（１または複数の）実際の実施例（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｅｘａｍｐｌｅ）として明記した化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、本明細書において以下に明記した化合物が既に塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物でない限り）である。
【００２５】
本発明の化合物は、その構造によっては、異なる立体異性体形態、すなわち立体配置異性体の形態で、あるいは適切な場合は、配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー（アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在し得る。したがって、本発明は、該エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそのそれぞれの混合物を包含している。立体異性体的に均一な構成成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から既知の様式で単離することができ；このためには、クロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーが好ましく使用される。
【００２６】
本発明による化合物が互変異性形態で存在し得る場合、本発明は、そのすべての互変異性形態を包含している。
【００２７】
本発明との関連において、用語「エナンチオマー的に純粋な」とは、対象化合物がキラル中心の絶対立体配置に関して９５％より多く、好ましくは９７％より多くのエナンチオマー過剰で存在していることを意味していると理解されたい。エナンチオマー過剰ｅｅは、ここでは、キラル相での対応するＨＰＬＣクロマトグラムを、下記の式：
ｅｅ＝［ＥＡ（面積％）−ＥＢ（面積％）］×１００％／［ＥＡ（面積％）＋ＥＢ（面積％）］
（ＥＡ：主エナンチオマー，ＥＢ：少数エナンチオマー）
を用いて評価することにより計算される。
【００２８】
また、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての同位体異型も包含している。本発明の化合物の同位体異型は、ここでは、本発明の化合物内の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが自然界に通常または優勢に存在する原子量と異なる原子量を有する別の原子で置き換えられている化合物を意味していると理解されたい。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のもの、例えば、２Ｈ（ジューテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体異型、特に、１種類以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、作用機序または体内の活性成分の分布を調べるのに有益であり得る；それは、比較的容易な調製可能性および検出可能性のためであり、特に、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。また、同位体、例えばジューテリウムの組込みにより、該化合物の代謝安定性が大きくなる結果として特定の治療的有益性が、例えば、体内での半減期の増大または必要とされる活性物質の用量の低減がもたらされ得る；したがって、本発明の化合物のかかる修飾もまた、一部の場合において本発明の好ましい一実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体異型は、当業者に知られた方法により、例えば、さらに以下に記載する方法および実際の実施例に記載の手順により、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を使用することによって調製され得る。
【００２９】
本発明との関連における好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、本発明はまた、それ自体は医薬用途に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために使用され得る塩も包含している。
【００３０】
本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００３１】
また、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩としては、慣用的な塩基の塩、一例として優先的には、アルカリ金属の塩（例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩）、アルカリ土類金属の塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩）ならびにアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、一例として優先的には、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンから誘導されるアンモニウム塩も挙げられる。
【００３２】
本発明との関連における溶媒和物と表示されるものは、溶媒分子による配位によって固体状態または液体状態の複合体を形成している形態の本発明による化合物である。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の具体的な一形態である。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含している。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解によって）化合物を包含している。
【００３４】
本発明との関連において、用語「処置」または「処置する」は、疾患、病状、障害、傷害または健康上の問題あるいはかかる状態の発生、経過または進行および／またはかかる状態の症状の阻害、遅延、阻止、緩和、減弱、制止、低減、抑制、撃退または治癒を包含している。用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、ここでは用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と同義的に用いている。
【００３５】
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」および「予防（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明との関連において同義的に用いており、疾患、病状、障害、傷害または健康上の問題あるいはかかる状態および／またはかかる状態の症状の発生または進展に罹病する、経験する、苦しむ、またはこれらを有するリスクの回避または低減をいう。
【００３６】
疾患、病状、障害、傷害または健康上の問題の処置または予防は一部であっても完全であってもよい。
【００３７】
本発明との関連において、特に指定のない限り、置換基は以下に定義するとおりである：
アルキルは、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル原子団、一例として優先的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロプ−１−イルを表す。
【００３８】
アルコキシは、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ原子団、一例として優先的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３９】
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する単環式のシクロアルキル基を表し、一例として優先的に挙げられ得るシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００４０】
原子団Ｒ３の定義における４〜６員のオキソヘテロシクリルは、４〜６個の環内原子を有し、その１個の環内原子が酸素原子である飽和型の単環式の原子団、一例として優先的には、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを表す。
【００４１】
原子団Ｒ３の定義における４〜６員のチオヘテロシクリルは、４〜６個の環内原子を有し、その１個の環内原子がイオウ原子である飽和型の単環式の原子団、一例として優先的には、チエンタニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルを表す。
【００４２】
原子団Ｒ７の定義における５員または６員のヘテロシクリルは、５個または６個の環内原子とＳ、ＯおよびＮからなる群からの４個までのヘテロ原子（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）を有する飽和型、部分不飽和または芳香族の単環式の原子団、一例として優先的には、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピロリルおよびジヒドロジオキサジニルを表す。
【００４３】
原子団Ｒ９の定義における５員のヘテロシクリルは、５個の環内原子とＳ、ＯおよびＮからなる群からの４個までのヘテロ原子（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）を有する飽和型、部分不飽和または芳香族の単環式の原子団、一例として優先的には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロオキサゾリルおよびジヒドロイミダゾリルを表す。
【００４４】
原子団Ｒ１１とＲ１２の定義における５員の複素環は、５個の環内原子とＳ、ＯおよびＮからなる群からの３個までのヘテロ原子、好ましくは２個までのヘテロ原子（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）を有する飽和型、部分不飽和または芳香族の単環式の原子団を表す。この５員の複素環は、これが結合しているフェニル環と一体となって、一例として優先的には、インドリン−５−イル、イソインドリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾル−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾル−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾル−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾル−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、２Ｈ−インダゾル−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾル−５−イル、ベンゾトリアゾル−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、インドリン−６−イル、イソインドリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾル−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾル−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、２Ｈ−インダゾル−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾル−６−イル、ベンゾトリアゾル−６−イル、ベンゾフラン−６−イルおよびベンゾチオフェン−６−イルを表す。
【００４５】
Ｒ１を表すものであり得る基の式において、＊を表示した線の端点は各場合において、炭素原子またはＣＨ２基を表すものではなく、Ｒ１が結合している原子との結合の一部である。
【００４６】
Ｒ５を表すものであり得る基の式において、＃を表示した線の端点は各場合において、炭素原子またはＣＨ２基を表すものではなく、Ｒ５が結合している原子との結合の一部である。
【００４７】
好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化４】
2018519323.tif 000005
【００４８】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素またはメチルを表し、
Ｒ７が、５員または６員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルが、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イルを表し、
ここで、該アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよび４〜６員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシが、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化５】
2018519323.tif 000006
【００４９】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルまたは５員のヘテロシクリルを表し、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１１とＲ１２は、これらが結合している炭素原子と一体になって、５員複素環を形成しており、
ここで、該複素環が、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１５が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１７が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１８が、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２１が、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２６が、水素を表し、
Ｒ２７が、水素を表す
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５０】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化６】
2018519323.tif 000007
【００５１】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素またはメチルを表し、
Ｒ７が、５員または６員のヘテロシクリルを表し、
ここで、該ヘテロシクリルが、オキソ、塩素、フッ素およびヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イルを表し、
ここで、該アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよび４〜６員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシが、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化７】
2018519323.tif 000008
【００５２】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルまたは５員のヘテロシクリルを表し、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１１とＲ１２が、これらが結合している炭素原子と一体になって、５員複素環を形成しており、
ここで、該複素環が、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１５が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し
Ｒ１７が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１８が、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表し
Ｒ２０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２１が、ヒドロキシまたは−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピルを表す
式（Ｉ）化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５３】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化８】
2018519323.tif 000009
【００５４】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロジオキサジニルを表し、
ここで、該フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルおよびジヒドロジオキサジニルが、オキソ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、塩素またはメトキシを表し、
Ｒ３が、水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルを表し、
ここで、該アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニルおよびＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシが、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化９】
2018519323.tif 000010
【００５５】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１７が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１８が、−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２１が、−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２６が、水素を表し、
Ｒ２７が、水素を表すか、
あるいは
Ｒ５が、２Ｈ−インダゾル−５−イルを表し、
ここで、該２Ｈ−インダゾル−５−イルの５員の複素環が、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
該２Ｈ−インダゾル−５−イルのベンジル環が、フッ素置換基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５６】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化１０】
2018519323.tif 000011
【００５７】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロジオキサジニルを表し、
ここで、該フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリルおよびジヒドロジオキサジニルが、オキソ、塩素、フッ素およびヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、塩素またはメトキシを表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり；
ここで、該アルキルが、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニルおよびＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシが、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化１１】
2018519323.tif 000012
【００５８】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１４が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１７が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１８が、−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２０が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２１が、−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表すか、
あるいは
Ｒ５が、２Ｈ−インダゾル−５−イルを表し、
ここで、該２Ｈ−インダゾル−５−イルの５員の複素環が、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
該２Ｈ−インダゾル−５−イルのベンジル環が、フッ素置換基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５９】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化１２】
2018519323.tif 000013
【００６０】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロジオキサジニルを表し、
ここで、該オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロ−１，２−オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロジオキサジニルが、フッ素置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、エチルを表し、
ここで、該エチルが、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化１３】
2018519323.tif 000014
【００６１】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素またはメチルを表し、
Ｒ１７が、水素を表し、
Ｒ１８が、−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２０が、水素を表し、
Ｒ２１が、−ＮＨＲ２２を表し、
ここで、
Ｒ２２が、シクロプロピルを表すか、
あるいは
Ｒ５が、２Ｈ−インダゾル−５−イルを表し、
ここで、該２Ｈ−インダゾル−５−イルの５員の複素環が、メチル置換基で置換されている
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６２】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化１４】
2018519323.tif 000015
【００６３】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロ−１，２−オキサゾリルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、エチルを表し、
ここで、該エチルが、メトキシおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化１５】
2018519323.tif 000016
【００６４】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表し、
Ｒ１７が、水素を表し、
Ｒ１８が、−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、水素またはメチルを表す
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６５】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化１６】
2018519323.tif 000017
【００６６】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルを表し、
ここで、該イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが、塩素、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表し、
ここで、該メチルが、  シクロブチル置換基で置換されていてもよく、
該エチルが、メトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化１７】
2018519323.tif 000018
【００６７】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表し、
Ｒ１７が、水素を表し、
Ｒ１８が、−ＮＨＲ１９を表し、
ここで、
Ｒ１９が、メチルを表し、
Ｒ２６が、水素を表し、
Ｒ２７が、水素を表すか、
あるいは
Ｒ５が、２Ｈ−インダゾル−５−イルを表し、
ここで、該２Ｈ−インダゾル−５−イルの５員の複素環が、メチル置換基で置換されている
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６８】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化１８】
2018519323.tif 000019
【００６９】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素およびジフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化１９】
2018519323.tif 000020
【００７０】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ２６が、水素を表し、
Ｒ２７が、水素を表すか、
あるいは
Ｒ５が、２Ｈ−インダゾル−５−イルを表し、
ここで、該２Ｈ−インダゾル−５−イルの５員の複素環が、メチル置換基で置換されている
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００７１】
特に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化２０】
2018519323.tif 000021
【００７２】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化２１】
2018519323.tif 000022
【００７３】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表す
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００７４】
同様に特に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化２２】
2018519323.tif 000023
【００７５】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、トリアゾリルを表し、
ここで、該トリアゾリルが、塩素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されており、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、メトキシを表し、
Ｒ３が、エチルを表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、式
【化２３】
2018519323.tif 000024
【００７６】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ１４が、フッ素を表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、水素を表す
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００７７】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ１が、式
【化２４】
2018519323.tif 000025
【００７８】
の基を表し、
式中、＊はオキソピリジン環との結合点であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロ−１，２−オキサゾリルを表し、
Ｒ８が、水素を表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
同様に好ましいのは、式中において、Ｒ２がメトキシを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
同様に好ましいのは、式中において、Ｒ３がエチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
同様に好ましいのは、式中において、Ｒ３がｎ−プロピルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロプ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロプ−１−イルを表し、
ここで、該アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよび４〜６員のオキソヘテロシクリルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシが、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、フッ素、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシおよびオキソヘテロシクリルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルを表し；
ここで、該アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員のオキソヘテロシクリル、１，４−ジオキサニル、ピラゾリル、フェニルおよびＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、該ｔｅｒｔ−ブトキシおよびイソプロポキシが、１〜３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
該シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該オキソヘテロシクリルが、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
該ピラゾリルが、メチルおよびエチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、
該シクロアルキルオキシが、フッ素およびメチルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
同様に好ましいのは、式中において、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
同様に好ましいのは、式中において、
Ｒ５が、式
【化２５】
2018519323.tif 000026
【００８６】
の基を表し、
式中、＃は窒素原子との結合点であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ１０は、水素を表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
同様に好ましいのは、式（Ｉａ）
【化２６】
2018519323.tif 000027
【００８８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に規定したとおりである）
の化合物である。
【００８９】
本発明により、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の調製方法であって、
［Ａ］式
【化２７】
2018519323.tif 000028
【００９０】
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記に示した意味を有し、
Ｒ２３は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物を酸と反応させ、式
【化２８】
2018519323.tif 000029
【００９１】
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記に示した意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す）
の化合物を得るか、
または
［Ｂ］式
【化２９】
2018519323.tif 000030
【００９２】
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記に示した意味を有し、
Ｒ２３は、メチルもしくはエチルを表す）
の化合物を塩基と反応させ、式
【化３０】
2018519323.tif 000031
【００９３】
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記に示した意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す）
の化合物を得るか、
または
［Ｃ］式
【化３１】
2018519323.tif 000032
【００９４】
（式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有する）
の化合物を、式
【化３２】
2018519323.tif 000033
【００９５】
（式中
Ｒ４およびＲ５は上記に示した意味を有する）
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか、
または
［Ｄ］式
【化３３】
2018519323.tif 000034
【００９６】
（式中
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に示した意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を、式
Ｒ１−Ｑ１  （ＶＩ）
（式中
Ｒ１は上記に規定したとおりであり、
Ｑ１は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコール、または−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る
方法を提供する。
【００９７】
式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉ）の化合物のサブセットである。
【００９８】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は一体となって式（ＩＩ）の化合物の基を形成する。
【００９９】
プロセス［Ａ］による反応は一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは室温〜６０℃の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１００】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど）、またはエーテル（テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）であり、好ましいのはジクロロメタンである。
【０１０１】
酸は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素（ジオキサン中）であり、好ましいのはトリフルオロ酢酸である。
【０１０２】
プロセス［Ｂ］による反応は一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１０３】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール（メタノールもしくはエタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど）、または溶媒混合物、または溶媒の水との混合物であり；好ましいのはテトラヒドロフランと水の混合物またはメタノールと水の混合物である。
【０１０４】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど）、またはアルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど）、またはアルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）であり、好ましいのは水酸化リチウムまたは炭酸セシウムである。
【０１０５】
プロセス［Ｃ］による反応は一般的に、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基の存在下で、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１０６】
この場合の好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（随意にペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、または１，２−オキサゾリウム化合物（２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムペルクロレートなど）、またはアシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドもしくはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（ＴＢＴＵ）もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、または塩基とのこれらの混合物である。縮合は、好ましくはＨＡＴＵまたはＴ３Ｐを用いて行われる。
【０１０７】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど）、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または有機塩基（トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなど）である。縮合は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを用いて行われる。
【０１０８】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなど）、炭化水素（ベンゼンなど）、または他の溶媒（ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなど）である。また、溶媒混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【０１０９】
プロセス［Ｄ］による反応は一般的に、不活性溶媒中で、触媒の存在下、随意にさらなる試薬の存在下で、随意にマイクロ波中で、好ましくは室温〜１５０℃の温度範囲で３バールまでの雰囲気圧にて行われる。
【０１１０】
触媒は、例えば、鈴木反応条件に慣用的なパラジウム触媒であり、好ましいのは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾル−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウムダイマー、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾル−２−イリデン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］などの触媒であり、好ましいのは、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］である。
【０１１１】
さらなる試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムもしくはリン酸カリウムであり、この場合、これらを水溶液の状態で存在させてもよい；好ましいのは、炭酸カリウムまたは水溶液のリン酸カリウムなどのさらなる試薬である。
【０１１２】
不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなど）、またはカルボキサミド（ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど）、アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、またはＮ−メチルピロリドンもしくはアセトニトリル、またはアルコール（メタノールもしくはエタノールなど）および／または水との溶媒混合物であり；好ましいのはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルである。
【０１１３】
式（ＩＶ）の化合物は既知のもの、対応する出発化合物から既知の方法によって合成され得るもの、または実施例のセクションに記載の方法と同様にして調製され得るものである。
【０１１４】
式（ＶＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって対応する出発化合物から合成され得るものである。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または式
【化３４】
2018519323.tif 000035
【０１１６】
（式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有する）
の化合物を、式
【化３５】
2018519323.tif 000036
【０１１７】
（式中
Ｒ４およびＲ１０は上記に示した意味を有し、
Ｒ２３は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることにより調製され得るものである。
【０１１８】
この反応は、プロセス［Ｃ］について記載のようにして行われる。
【０１１９】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知のもの、対応する出発化合物から既知の方法によって合成され得るもの、または実施例のセクションに記載の方法と同様にして調製され得るものである。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または
［Ｅ］式
【化３６】
2018519323.tif 000037
【０１２１】
（式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２４は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物を酸と反応させるか、
あるいは
［Ｆ］式
【化３７】
2018519323.tif 000038
【０１２２】
（式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２４は、メチル、エチルまたはベンジルを表す）
の化合物を塩基と反応させること
により調製され得るものである。
【０１２３】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物は一体となって式（ＶＩＩＩ）の化合物の基を形成する。
【０１２４】
プロセス［Ｅ］による反応は、プロセス［Ａ］について記載のようにして行われる。
【０１２５】
プロセス［Ｆ］における反応は、プロセス［Ｂ］について記載のようにして行われる。
【０１２６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または
［Ｇ］式
【化３８】
2018519323.tif 000039
【０１２７】
（式中
Ｒ１およびＲ２は上記に示した意味を有する）
の化合物を、式
【化３９】
2018519323.tif 000040
【０１２８】
（式中
Ｒ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２４は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ２は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させるか、
あるいは
［Ｈ］式
【化４０】
2018519323.tif 000041
【０１２９】
（式中
Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２４は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ３は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を式（ＶＩ）の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させること
により調製され得るものである。
【０１３０】
プロセス［Ｇ］による反応は一般的に、不活性溶媒中で、随意に塩基の存在下で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１３１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール（メタノールもしくはエタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど）、または溶媒混合物、または水との溶媒混合物であり；好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【０１３２】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど）、またはアルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど）、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれらの塩基の混合物または水素化ナトリウムと臭化リチウムの混合物であり；好ましいのは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
【０１３３】
式（Ｘ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１３４】
プロセス［Ｈ］による反応は、プロセス［Ｄ］について記載のようにして行われる。
【０１３５】
式（ＩＸ）の化合物は既知のものであるか、または式
【化４１】
2018519323.tif 000042
【０１３６】
（式中
Ｒ１およびＲ２は上記に示した意味を有する）
の化合物をピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩と反応させることにより調製され得るものである。
【０１３７】
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは８０℃〜１２０℃の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１３８】
不活性溶媒は、例えば、炭化水素（ベンゼンなど）、または他の溶媒（ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなど）である。また、溶媒混合物を使用することも可能である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【０１３９】
式（ＸＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または式
【化４２】
2018519323.tif 000043
【０１４０】
（式中
Ｒ２は上記に示した意味を有し、
Ｘ４は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させることにより調製され得るものである。
【０１４１】
この反応は、プロセス［Ｄ］について記載のようにして行われる。
【０１４２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１４３】
式（ＸＩ）の化合物は既知のものであるか、または式
【化４３】
2018519323.tif 000044
【０１４４】
（式中
Ｒ２は上記に示した意味を有し、
Ｘ３は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより調製され得るものである。
【０１４５】
この反応は、プロセス［Ｇ］について記載のようにして行われる。
【０１４６】
式（ＸＩＶ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１４７】
式（Ｖ）の化合物は既知のものであるか、または式
【化４４】
2018519323.tif 000045
【０１４８】
（式中
Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を式（ＩＶ）の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることにより調製され得るものである。
【０１４９】
この反応は、プロセス［Ｃ］について記載のようにして行われる。
【０１５０】
式（ＸＶ）の化合物は既知のものであるか、または
［Ｉ］式
【化４５】
2018519323.tif 000046
【０１５１】
（式中
Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２５は、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を酸と反応させるか、
あるいは
［Ｊ］式
【化４６】
2018519323.tif 000047
【０１５２】
（式中
Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２５は、メチル、エチルまたはベンジルを表し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を塩基と反応させること
により調製され得るものである。
【０１５３】
式（ＸＶＩａ）および（ＸＶＩｂ）の化合物は一体となって式（ＸＶＩ）の化合物の基を形成する。
【０１５４】
プロセス［Ｉ］による反応は、プロセス［Ａ］について記載のようにして行われる。
【０１５５】
プロセス［Ｊ］による反応は、プロセス［Ｂ］について記載のようにして行われる。
【０１５６】
式（ＸＶＩ）の化合物は既知のものであるか、または式
【化４７】
2018519323.tif 000048
【０１５７】
（式中
Ｒ２は上記に示した意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を、式
【化４８】
2018519323.tif 000049
【０１５８】
（式中
Ｒ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２５は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ５は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させることにより調製され得るものである。
【０１５９】
この反応は、プロセス［Ｇ］について記載のようにして行われる。
【０１６０】
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１６１】
代替的な方法では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式
【化４９】
2018519323.tif 000050
【０１６２】
（式中
Ｒ１およびＲ２は上記に示した意味を有し、
Ｒ２４は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す）
の化合物を、式
Ｒ３−Ｘ６  （ＸＸ）
（式中
Ｒ３は上記に示した意味を有し、
Ｘ６は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させることにより調製され得る。
【０１６３】
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基の存在下で、好ましくは−７８℃〜室温の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１６４】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール（メタノールもしくはエタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど）、または溶媒混合物、または水との溶媒混合物であり；好ましいのはテトラヒドロフランである。
【０１６５】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、Ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、好ましいのはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【０１６６】
式（ＸＩＸ）の化合物は既知のものであるか、または上記の方法、例えばプロセス［Ｇ］により適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１６７】
式（ＸＸ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１６８】
代替的な方法では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式
【化５０】
2018519323.tif 000051
【０１６９】
（式中
Ｒ２およびＲ３は上記に示した意味を有し、
Ｒ２４は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｑ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコール、または−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物を、式
Ｒ１−Ｘ７  （ＸＸＩＩ）
（式中
Ｒ１は上記に規定したとおりであり、
Ｘ７は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物と鈴木カップリング条件下で反応させることにより調製され得る。
【０１７０】
この反応は、プロセス［Ｄ］について記載のようにして行われる。
【０１７１】
式（ＸＸＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から、例えば式（ＸＩ）の化合物から合成され得るものである。
【０１７２】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１７３】
代替的な方法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化５１】
2018519323.tif 000052
【０１７４】
（式中
Ｒ１およびＲ２は上記に示した意味を有する）
の化合物を、式
【化５２】
2018519323.tif 000053
【０１７５】
（式中
Ｒ３は上記に示した意味を有し、
Ｘ８は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物と反応させることにより調製され得る。
【０１７６】
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基の存在下で、好ましくは−１０℃〜９０℃の温度範囲で雰囲気圧にて行われる。
【０１７７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール（メタノールもしくはエタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど）、または溶媒混合物、または水との溶媒混合物であり；好ましいのはテトラヒドロフランである。
【０１７８】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物であり、好ましいのはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物である。
【０１７９】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１８０】
代替的な方法では、式（ＸＶ）の化合物は、式
【化５３】
2018519323.tif 000054
【０１８１】
（式中
Ｒ２は上記に示した意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物を、式
【化５４】
2018519323.tif 000055
【０１８２】
（式中
Ｒ３は上記に示した意味を有し、
Ｘ９は、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す）
の化合物と反応させることにより調製され得る。
【０１８３】
この反応は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の反応について記載のようにして行われる。
【０１８４】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって適切な出発物質から合成され得るものである。
【０１８５】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の合成スキームで図示することができる。
【０１８６】
スキーム１：
【化５５】
2018519323.tif 000056
【０１８７】
本発明による化合物は、予測し得ない有用な薬理学的活性範囲および良好な薬物動態学的挙動を有するものであり、特に、所与の投与期間における血中でのかかる化合物の曝露が最小有効濃度より上の状態でより長時間になる。かかるプロフィールにより、所与の投与期間におけるピーク対トラフ比（最小濃度に対する最大濃度の商）が改善され、これは、該化合物を、より低頻度で有意に少ない用量で投与して効果を得ることができるという利点を有する。該化合物は、セリンプロテアーゼである第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）および／またはセリンプロテアーゼである血漿カリクレイン（ＰＫ）のタンパク質分解活性に影響を及ぼす化合物である。本発明による化合物は、血液凝固の活性化と、血小板のＰＡＲ−１活性化に必要な低濃度のトロンビンによる血小板の凝集と、炎症プロセス（これは、特に、血管透過性の亢進を伴う）とにおいて必須の役割を有するＦＸＩａおよび／またはＰＫによって触媒される基質の酵素的切断を阻害するものである。
【０１８８】
したがって、該化合物は、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適している。
【０１８９】
本発明により、さらに、障害、特に心血管障害、好ましくは、血栓性または血栓塞栓性の障害および／または血栓性もしくは血栓塞栓性の合併症、および／または眼科系の障害、特に糖尿病性網膜症もしくは黄斑浮腫、および／または炎症性障害、特に、過度な血漿カリクレイン活性と関連しているもの、例えば、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）もしくは慢性炎症性障害（特に、クローン病などの腸のもの）の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１９０】
第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）は、トロンビンおよび第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の両方によって活性化され得る凝固の状況における重要な酵素であり、したがって、２つの必須の凝固プロセスに関与する：これは、凝固の開始から増幅および伝播への移行の中心成分である：正のフィードバックループでは、トロンビンが、第Ｖ因子と第ＶＩＩＩ因子に加えて第ＸＩ因子も第ＸＩａ因子に活性化させ、これにより第ＩＸ因子が第ＩＸａ因子に変換され、このようにして生成される第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体により第Ｘ因子が活性化され、したがって、これによりトロンビン形成が高度に刺激され、強い血栓成長および血栓の安定化がもたらされる。
【０１９１】
さらに、第ＸＩａ因子は、内因性凝固開始の重要な成分である：組織因子（ＴＦ）による刺激に加えて、凝固系はまた、特に負電荷を有する表面上（これには、外来細胞（例えば、細菌）の表面構造だけでなく、人工的表面（人工血管、ステントおよび体外循環器など）も包含される）においても活性化され得る。該表面上では、最初に第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩＡ）に活性化され、続いて第ＸＩＩａ因子が、細胞表面に結合しているＦＸＩをＦＸＩａに活性化させる。これにより、上記の凝固カスケードのさらなる活性化がもたらされる。
【０１９２】
対照的に、開始期のトロンビン生成は、ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と第Ｘ因子の活性化および最終的なトロンビン形成（血管の外傷における生理学的反応）による影響を受けないままである。これは、なぜ、ＦＸＩａノックアウトマウスにおいて、ウサギや他の種の場合と同様、ＦＸＩａ阻害薬の投与により出血時間の延長がみられなかったかの説明となり得よう。該物質によって引き起こされるこの低出血傾向は、ヒト、特に、出血リスクの高い患者における使用に非常に好都合である。
【０１９３】
また、第ＸＩＩａ因子は、内因性活性化の状況において血漿プロカリクレインも血漿カリクレイン（ＰＫ）に活性化し、内因性活性化は、とりわけ増強ループにおいて、さらなる第ＸＩＩ因子の活性化をもたらし、全体として表面上における凝固カスケードの開始の増幅をもたらす。したがって、本発明による化合物のＰＫ阻害活性により表面活性化による凝固が低減され、したがって抗凝固効果を有する。利点は、第ＸＩａ因子阻害活性とＰＫ阻害活性を兼ね備えていることによりバランスのとれた抗血栓効果が可能なことであり得る。
【０１９４】
したがって、本発明による化合物は、血塊の形成により起こり得る障害または合併症の処置および／または予防に適している。
【０１９５】
本発明の解釈上、「血栓性または血栓塞栓性の障害」には、動脈血管系および静脈血管系のどちらにも起こり、本発明による化合物で処置され得る障害、特に心臓の冠動脈における障害、例えば、急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴセグメント上昇を伴う心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）およびＳＴセグメント上昇を伴わない心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、冠動脈インターベンション（血管形成術、ステント埋込みまたは大動脈冠動脈バイパス術など）の後の再閉塞および再狭窄、また、末梢動脈の閉塞性障害、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症（特に、下肢深部静脈および腎臓静脈の）、一過性虚血性発作、また、血栓性脳卒中および血栓塞栓性脳卒中に至るさらなる血管の血栓性または血栓塞栓性の障害が包含される。
【０１９６】
凝固系の刺激は、種々の原因または関連する障害によって起こり得る。とりわけ、外科的介入、移動不能、寝たきり、感染、炎症またはがんもしくはがんの治療の状況では、凝固系が高度に活性化され得、血栓性の合併症、特に静脈血栓症がみられる場合があり得る。したがって、本発明による化合物は、がんに苦しんでいる患者の外科的介入の状況における血栓症の予防に適している。したがって、本発明による化合物はまた、例えば、記載の刺激の状況において活性化された凝固系を有する患者の血栓症の予防にも適している。
【０１９７】
したがって、本発明の化合物はまた、急性、間欠性または持続性の心臓不整脈、例えば心房性細動を有する患者、および電気的除細動を受けている患者、また、心臓弁障害または人工心臓弁を有する患者の心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中ならびに全身性の血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適している。
【０１９８】
また、本発明の化合物は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置および予防に適しており、播種性血管内凝固症候群は、とりわけ敗血症との関連において起こり得、また、外科的介入、新生物性障害、火傷または他の傷害によっても起こり得、微小血栓症を経由して重度の器官障害に至る場合があり得るものである。
【０１９９】
血栓塞栓性の合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血において、ならびに体外循環（例えば、血液透析、ＥＣＭＯ（「体外式膜型人工肺」）、ＬＶＡＤ（「左心補助循環装置」）および同様の方法、動静脈瘻、人工血管および人工心臓弁など）の状況で血液が外来表面と接触することによって起こる。
【０２００】
さらに、本発明による化合物は、脳の血管内に微小血塊の形成またはフィブリン沈着（これは、血管性認知症またはアルツハイマー病などの認知障害に至る場合があり得る）を伴う障害の処置および／または予防に適している。この場合、血塊は、閉塞およびさらなる疾患関連因子との結合の両方によって該障害の一因となり得る。
【０２０１】
さらに、本発明による化合物は、特に、凝固促進成分に加えて炎症促進成分もまた必須の役割を果たしている障害の処置および／または予防に適している。特に凝固と炎症の相互増強は、本発明による化合物によって抑制され得、したがって、血栓性の合併症の確率が決定的に低下し得る。この場合、第ＸＩａ因子阻害性成分（トロンビン生成の阻害により）とＰＫ阻害性成分の両方が抗凝固効果と抗炎症効果（例えば、ブラジキニンによる）に寄与し得る。したがって、とりわけ、アテローム動脈硬化性血管障害、運動器系のリウマチ性障害の状況における炎症、肺の炎症性障害（肺線維症など）、腎臓の炎症性障害（糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）など）、腸の炎症性障害（クローン病もしくは潰瘍性大腸炎など）、または糖尿病が基礎疾患の状況において存在し得る障害（糖尿病網膜症もしくは腎症など）の状況における処置および／または予防が検討され得る。
【０２０２】
血漿カリクレインによって生成されるキニンは、とりわけ、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行において原因的役割を有する。ブラジキニン受容体の活性化によるその炎症促進効果によって疾患の進行が誘導され、増強される。クローン病患者での試験では、腸上皮のカリクレイン濃度と腸の炎症度合間に相関性が示されている。カリクレイン−キニン系の活性化は、実験動物試験でも同様に観察された。したがって、カリクレイン阻害薬によるブラジキニン合成の阻害もまた、慢性炎症性腸障害の予防および／または治療のために使用することができよう。
【０２０３】
さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移の形成を抑止するため、また、腫瘍患者、特に、大きな外科的介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者に対して血栓塞栓性の合併症、例えば静脈血栓塞栓症などの予防および／または処置のためにも使用され得る。
【０２０４】
また、本発明の化合物は、肺高血圧症の予防および／または処置にも適している。
【０２０５】
本発明との関連において、用語「肺高血圧症」には、肺動脈性高血圧症、左心の障害と関連する肺高血圧症、肺障害および／または低酸素症と関連する肺高血圧症ならびに慢性血栓塞栓症性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）が包含される。
【０２０６】
「肺動脈性高血圧症」には、特発性肺動脈性高血圧症（ＩＰＡＨ，以前は原発性肺高血圧症とも称されていた）、家族性肺動脈性高血圧症（ＦＰＡＨ）および随伴性（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）肺動脈性高血圧症（ＡＰＡＨ）（これは、膠原病、先天性全身性肺内シャントビチア（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｖｉｔｉａ）、門脈高血圧症、ＨＩＶ感染、特定の薬物や医薬の摂取と関連するもの、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｇａｕｃｈｅｒ）、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾臓摘出術）と関連するもの、有意な静脈／毛細血管の寄与を有する障害、例えば、肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症と関連するもの、また、新生児遷延性肺高血圧症と関連するものである）が包含される。
【０２０７】
左心の障害と関連する肺高血圧症としては、罹病状態の左の心房または心室および僧帽弁または大動脈弁の欠陥が挙げられる。
【０２０８】
肺障害および／または低酸素症と関連する肺高血圧症としては、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および生来の欠陥が挙げられる。
【０２０９】
慢性血栓塞栓症性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、異物）が含まれる。
【０２１０】
本発明により、さらに、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸおよびリンパ管腫症と関連する肺高血圧症の処置および／または予防のための医薬の作製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１１】
また、本発明による物質は、肺線維症および肝線維症の処置にも有用である。
【０２１２】
また、本発明による化合物は、感染性疾患および／または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の状況における播種性血管内凝固症候群、敗血症性臓器機能不全、敗血症性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、敗血症性ショックおよび／または敗血症性臓器不全の処置および／または予防にも適している。
【０２１３】
感染過程では、種々の器官における微小血栓症および二次的出血性合併症を伴う凝固系の全身性の活性化（播種性血管内凝固症候群または消費性凝固障害、以下、本明細書において「ＤＩＣ」と称する）がみられる場合があり得る。さらに、血管透過性亢進および管外空間への体液およびタンパク質の拡散を伴う内皮の損傷がみられる場合があり得る。感染が進行するにつれて、器官不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および心血管不全）または多臓器不全がみられる場合があり得る。
【０２１４】
ＤＩＣの場合、損傷した内皮細胞の表面上、異物または相互に連結された管外組織の表面上で凝固系の大規模な活性化がみられる。その結果、低酸素状態の種々の器官の小血管内に凝固がみられ、続いて器官機能不全がみられる。副次的効果は、凝固因子（例えば、第Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン）と血小板の消費であり、これにより、血液の凝固性が低下し、大量出血となる場合もあり得る。
【０２１５】
単独または第ＸＩａ因子との組合せで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物はまた、過程に血漿カリクレインが関与している障害の処置および／または予防にも有用である。抗凝固活性に加え、血漿カリクレインは重要なブラジキニン放出性プロテアーゼであり、したがって、これはとりわけ、内皮細胞透過性の亢進をもたらす。したがって、該化合物は、浮腫の形成を伴う障害、例えば眼科系の障害、特に、糖尿病網膜症または黄斑浮腫または遺伝性血管浮腫の処置および／または予防のために使用され得る。
【０２１６】
本発明との関連における「眼科系の障害」としては、特に、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞と関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）黄斑円孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管様線条症（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｅａｋｓ）、網膜剥離、網膜色素上皮の委縮性変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、シュタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、炎症性の眼障害（ブドウ膜炎、強膜炎または眼内炎など）、白内障、屈折異常（近視、遠視または乱視および円錐角膜など）、前眼部の障害（例えば、角膜炎、角膜移植または角膜形成術の後遺症としての角膜血管新生など）、低酸素症（例えば、コンタクトレンズの過度な使用による）の後遺症としての角膜血管新生、結膜翼状片（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｅ）、角膜下の浮腫ならびに角膜内の浮腫などの障害が挙げられる。
【０２１７】
本発明による化合物は、遺伝子変異によって該酵素の活性増大またはチモーゲンレベルの増大がもたらされる患者の血管透過性の亢進を伴う血栓性または血栓塞栓性の障害および／または炎症性障害および／または障害の一次予防にも適しており、これは、酵素活性またはチモーゲン濃度の関連する試験／測定によって確立される。
【０２１８】
本発明により、さらに、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２１９】
本発明により、さらに、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための医薬の作製のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２２０】
本発明により、さらに、治療有効量の本発明による化合物を用いる障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０２２１】
本発明により、さらに、治療有効量の本発明による化合物を用いる障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物を提供する。
【０２２２】
特に、本発明により、治療有効量の本発明による化合物を用いる血栓性または血栓塞栓性の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物を提供する。
【０２２３】
本発明により、さらに、本発明による化合物と１種類以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【０２２４】
また、本発明による化合物は、凝固をエキソビボで抑制するため、例えば、移植対象の器官を、血塊の形成によって引き起こされる器官損傷から保護するため、および器官レシピエントを、移植された器官による血栓塞栓から保護するため、血液製剤および血漿製剤を保存するため、カテーテルならびに他の医療用の補助器および機器を洗浄／前処理するため、インビボまたはエキソビボで使用される医療用の補助器および機器の人工表面をコーティングするため、あるいは第ＸＩａ因子または血漿カリクレインが含まれているかもしれない生物学的試料のためにも使用され得る。
【０２２５】
本発明によりさらに、特に、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインまたは両酵素が含まれているかもしれない保存された血液または生物学的試料の血液凝固をインビトロで抑制するための方法であって、抗凝固有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
【０２２６】
本発明により、さらに、本発明による化合物と１種類以上のさらなる活性化合物を含む、特に上記の障害の処置および／または予防のための医薬を提供する。この組合せに適した活性化合物の好ましい例としては、以下のものが挙げられる：
・脂質降下物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）還元酵素阻害薬、例えば、ロバスタチン（メバコール）、シムバスタチン（ゾコール）、プラバスタチン（プラバコール）、フルバスタチン（レスコール）およびアトルバスタチン（リピトール）；
・冠動脈治療薬／血管拡張薬、特に、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、またはＡＩＩ（アンギオテンシンＩＩ）受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン、またはβ−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）およびチモロール、またはα−１−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、またはカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、またはジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（アダラート）およびニトレンジピン（バイオテンシン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ））、またはニトロ調製物、例えば、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレート、または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、例えばリオシグアト；
・プラスミノゲン活性化薬（血栓溶解薬／線溶薬）および血栓溶解／フィブリン溶解を促進させる化合物、例えば、プラスミノゲン活性化因子阻害薬（ＰＡＩ阻害薬）の阻害薬またはトロンビン活性化型フィブリン溶解阻害薬（ＴＡＦＩ阻害薬）の阻害薬、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ，例えば、Ａｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標））、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミン形成の亢進を引き起こすプラスミノゲンモジュレーション物質など；
・抗凝固性物質（抗凝固薬）、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ）、例えば、チンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ  ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５など；
・直接トロンビン阻害薬（ＤＴＩ）、例えば、Ｐｒａｄａｘａ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジンならびにタノギトラン（ｔａｎｏｇｉｔｒａｎ）（ＢＩＢＴ−９８６およびプロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジンなど；
・直接第Ｘａ因子阻害薬、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、タノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６，プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）、イドラパリヌクスおよびフォンダパリヌクスなど、
・血小板の凝集を阻害する物質（血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）凝集阻害薬，血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）凝集阻害薬）、例えば、アセチルサリチル酸など（例えば、アスピリンなど）、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、例えば、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレルなど、ＰＡＲ−１拮抗薬、例えばボラパキサルなど、ＰＡＲ−４拮抗薬、ＥＰ３拮抗薬、例えばＤＧ０４１など；
・血小板接着阻害薬、例えば、ＧＰＶＩおよび／またはＧＰＩｂ拮抗薬、例えば、Ｒｅｖａｃｅｐｔまたはカプラシズマブなど；
・フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬）、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバンおよびフラダフィバン；
・組換えヒト活性化プロテインＣ、例えば、Ｘｉｇｒｉｓまたは組換えトロンボモジュリンなど；
・また、抗不整脈薬；
・ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＫＨ−９０２、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンまたはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セジラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ＶａｒｇａｔｅｆおよびＥ−１００３０など；
・アンジオポエチン−Ｔｉｅシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ＡＭＧ３８６など；
・Ｔｉｅ２受容体型チロシンキナーゼの阻害薬；
・インテグリンシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンギチドおよびＡＬＧ１００１など；
・ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ＸＬ−１４７、ペリホシン、ＭＫ２２０６、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムスなど；
・コルチコステロイド、例えば、アネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニドなど；
・ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ＡＣＥ０４１など；
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナクなど；
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント（ｓａｆｏｔｉｂａｎｔ）およびエカランチドなど；
・スフィンゴシン１−リン酸シグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）など；
・補体Ｃ５ａ受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブなど；
・５ＨＴ１ａ受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロンなど；
・Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル伝達経路の阻害薬；ＭＡＰＫシグナル伝達経路の阻害薬；ＦＧＦシグナル伝達経路の阻害薬；内皮細胞増殖の阻害薬；アポトーシス誘導性活性化合物；
・活性化合物と光の作用からなる光線力学療法、活性化合物は、例えば、ベルテポルフィンである。
【０２２７】
「組合せ」は、本発明の解釈上、すべての成分を含む投薬形態（いわゆる、固定配合剤）および互いに分けられた成分を含む配合パックだけでなく、同時投与または逐次投与される成分（ただし、同じ疾患の予防および／または処置のために使用されるものであるものとする）も意味する。同様に、２種類以上の活性成分を互いに合わせることも可能であり、したがって、これらは各々、２成分または多成分の配合剤であることを意味する。
【０２２８】
本発明の化合物は、全身および／または局所で作用し得る。この目的のため、該化合物は適切な様式で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌上、口腔内、経直腸、皮膚、経皮、経結膜もしくは経耳経路によって、または埋入物もしくはステントとして投与され得る。
【０２２９】
本発明の化合物は、このような投与経路に適した投与形態で投与され得る。
【０２３０】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能を果たし、本発明の化合物を速やかに、および／または改良された様式で送達するもの、ならびに本発明の化合物を結晶性および／または非晶質および／または溶解状態の形態で含有しているもの、例えば、錠剤（非コート錠またはコート錠（例えば、腸溶性コーティングあるいは不溶性であるか、もしくは溶解が遅いコーティングを有するもの，該コーティングにより本発明による化合物の放出が制御される）、口内で速やかに崩壊する錠剤、またはフィルム剤／オブラート剤、フィルム剤／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ゼラチン硬もしくは軟カプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エートゾル剤または液剤である。
【０２３１】
非経口投与は、吸収工程を回避して行ってもよく（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内経路により）、吸収を伴って行ってもよい（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により）。非経口投与に適した投与形態としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および輸注のための調製物が挙げられる。
【０２３２】
眼球外（ｅｘｔｒａｏｃｕｌａｒ）（経表面）投与に好適なのは、先行技術に従って奏功し、活性化合物を速やかに、および／または改良もしくは制御された様式で放出し、活性化合物を結晶性および／または非晶質および／または溶解状態の形態で含有している投与形態、例えば、点眼剤、スプレー剤およびローション剤（例えば、液剤、懸濁剤、小胞系／コロイド系、乳剤、エートゾル剤）、点眼剤、スプレー剤およびローション剤用の粉末剤（例えば、粉砕状態の活性化合物、混合物、凍結乾燥剤、沈降状態の活性化合物）、半固形状の眼用調製物（例えば、ハイドロゲル剤、インサイチュ型ハイドロゲル剤、クリーム剤および軟膏）、眼用挿入物（固形および半固形の調製物、例えば、生体用接着材、フィルム剤／オブラート剤、錠剤、コンタクトレンズ）などである。
【０２３３】
眼内投与としては、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、球後およびテノン嚢下投与が挙げられる。眼内投与に好適なのは、先行技術に従って奏功し、活性化合物を速やかに、および／または改良もしくは制御された様式で放出し、活性化合物を結晶性および／または非晶質および／または溶解状態の形態で含有している投与形態、例えば、注射用調製物および注射用調製物のための濃縮物（例えば、液剤、懸濁剤、小胞系／コロイド系、乳剤）、注射用調製物のための粉末剤（例えば、粉砕状態の活性化合物、混合物、凍結乾燥剤、沈降状態の活性化合物）、注射用調製物のためのゲル剤（半固形調製物、例えば、ハイドロゲル剤、インサイチュ型ハイドロゲル剤）ならびに埋入物（固形調製物、例えば、生分解性埋入物および非生分解性埋入物、埋込み可能なポンプ）などである。
【０２３４】
好ましいのは経口投与または、眼科系の障害の場合は眼球外投与および眼内投与である。
【０２３５】
その他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態（例えば、粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、液剤またはスプレー剤；舌上、舌下もしくは口腔内投与のための錠剤、フィルム剤／オブラート剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の調製物、経膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振って使う混合剤）、油ベースの懸濁剤、軟膏、クリーム剤、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳状剤、ペースト剤、フォーム剤、粉剤、埋入物またはステントである。
【０２３６】
本発明の化合物は、記載の投与形態に変換され得る。これは、それ自体は既知の様式で、不活性で無毒性の製薬に適した賦形剤と混合することにより行われ得る。このような賦形剤としては、担体（例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液状ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散化剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）ならびにフレーバー剤および／または矯臭剤が挙げられる。
【０２３７】
本発明により、さらに、少なくとも１種類の本発明の化合物を、好ましくは製薬に適した１種類以上の不活性で無毒性の賦形剤と一緒に含む医薬、および上記の目的のためのその使用を提供する。
【０２３８】
非経口投与の場合、一般的に、有効な結果を得るためには約５〜２５０ｍｇの量を２４時間毎に投与することが好都合であることがわかった。経口投与の場合、その量は約５〜５００ｍｇを２４時間毎である。
【０２３９】
このことにもかかわらず、適切な場合、具体的には、体重、投与経路、活性成分に対する個体の挙動、製剤の型、および投与のタイミングまたは期間に応じて明記した量から逸脱させることが必要な場合もあり得る。
【０２４０】
特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセンテージは重量基準のパーセンテージであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合において容量基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／容量」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は：１００ｍｌの溶液または懸濁液に１０ｇの物質が含まれていることを意味する。
【０２４１】
［実施例］
Ａ）実施例
略号：
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒｓまたはｂｒ  ｓ    ブロード一重項（ＮＭＲの場合）
Ｅｘ．    実施例
ｄ    日間、二重項（ＮＭＲの場合）
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＣＩ    直接化学イオン化（ＭＳの場合）
ｄｄ    二重項の二重項（ＮＭＲの場合）
ＤＩＣ    Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｅｑ．    当量
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化（ＭＳの場合）
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高速（ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）液体クロマトグラフィー
ＨＶ    高真空
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー結合型質量分析
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ｍ    多重項（ＮＭＲの場合）
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量分析
ＮＭＲ    核磁気共鳴分光法
Ｏｘｉｍａ    ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
ｑ    四重項（ＮＭＲの場合）
ｑｕａｎｔ．    定量的
ｑｕｉｎ    五重項（ＮＭＲの場合）
ＲＰ    逆相（ＨＰＬＣの場合）
ＲＴ    室温
Ｒｔ    保持時間（ＨＰＬＣの場合）
ｓ    一重項（ＮＭＲの場合）
ｓｘｔ    六重項（ＮＭＲの場合）
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー（移動相として超臨界二酸化炭素を伴う）
ｔ    三重項（ＮＭＲの場合）
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ    ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＨＰＬＣ，ＬＣ−ＭＳおよびＧＣの方法：
方法１：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０．０分  ９０％のＡ→１．２分  ５％のＡ→２．０分  ５％のＡ；炉：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０２４２】
方法２：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０．０分  ９５％のＡ→６．０分  ５％のＡ→７．５分  ５％のＡ；炉：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０２４３】
方法３：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えている）；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分  ９７％のＡ→０．５分  ９７％のＡ→３．２分  ５％のＡ→４．０分  ５％のＡ；炉：５０℃；流速：０．３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４４】
方法４：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分  １００％のＡ→２．７５分  ５％のＡ→４．５分  ５％のＡ；炉：４０℃；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４５】
方法５：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分  ９８％のＡ→０．２分  ９８％のＡ→３．０分  ５％のＡ→４．５分  ５％のＡ；炉：４０℃；流速：１．７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４６】
方法６：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分  ９８％のＡ→０．２分  ９８％のＡ→３．０分  ５％のＡ→４．５分  ５％のＡ；炉：４０℃；流速：１．７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４７】
方法７：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ，Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５，１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定速度のヘリウム流：１．２０ｍｌ／分；炉：６０℃；供給口：２２０℃；勾配：６０℃，３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２４８】
方法８：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０．０分  ９０％のＡ→０．３分  ９０％のＡ→１．７分  ５％のＡ→３．０分  ５％のＡ；炉：５０℃；流速：１．２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０５〜３０５ｎｍ。
【０２４９】
方法９：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱＩＩ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５ＭＳ，１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定速度のヘリウム流：１．２０ｍｌ／分；炉：６０℃；供給口：２２０℃；勾配：６０℃，３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２５０】
方法１０：ＭＳ機器の型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；機器の型ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ，ＨＳＳＴ３，２．１ｍｍ×７５ｍｍ，Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１％のギ酸；移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．０１％のギ酸；勾配：０．０分  １０％のＢ→２．５分  ９５％のＢ→３．５分  ９５％のＢ；炉：５０℃；流速：０．９０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分路２１０〜３００ｎｍ。
【０２５１】
方法１１：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；機器Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌのギ酸アンモニウム，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分  ９５％のＡ→０．１分  ９５％のＡ→２．０分  １５％のＡ→２．５分  １５％のＡ→  ２．５１分  １０％のＡ→３．０分  １０％のＡ；炉：４０℃；流速：０．５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２５２】
方法１２：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．７秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，２．２μｍ，３．０ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から１００％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで２．２分間かけて合計ランタイム３．６分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５３】
方法１３：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から１００％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで１．０分間かけて合計ランタイム２．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５４】
方法１４：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から１００％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで２．１分間かけて合計ランタイム３．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５５】
方法１５：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から９５％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで２．０分間かけて合計ランタイム３．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５６】
方法１６：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０９％のギ酸（水中））から１００％のＢ（Ｂ：０．１％のギ酸（アセトニトリル中））まで１．２分間かけて合計ランタイム２．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５７】
方法１７：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０９％のギ酸（水中））から９５％のＢ（Ｂ：０．１％のギ酸（アセトニトリル中））まで２．０分間かけて合計ランタイム３．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５８】
方法１８：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から１００％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで１．１分間かけて合計ランタイム２．０分で；カラム温度：４５℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２５９】
方法１９：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から１００％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで１．２分間かけて合計ランタイム２．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２６０】
方法２０：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：５０％のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡ（水中））から９５％のＢ（Ｂ：０．０５％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで３．０分間かけて合計ランタイム４．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分。
【０２６１】
方法２１：機器：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；Ｇｅｒａｅｔｅｔｙｐ  ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ，ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０，３ｍｍ×１５０ｍｍ，ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；移動相Ａ：１ｌのＷａｓｓｅｒ＋０．１％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸；勾配：０．０分  ２％のＢ→０．３分  ２％のＢ→５．０分  ９５％のＢ→１０．０分  ９５％のＢ；炉：４０℃；流速：０．７５ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０２６２】
方法２２：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ−Ｃ１８，２．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９５％のＡ（Ａ：０．１％のＴＦＡ（水中））から９５％のＢ（Ｂ：０．１％のＴＦＡ（アセトニトリル中））まで２．０分間かけて合計ランタイム３．０分で；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２６３】
方法２３：機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器（エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）：スキャンはｍ／ｚ  ９０〜９００の間，０．５〜１．０秒のスキャン時間を使用）；カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８，２．７μｍ，３．０ｍｍ×５０ｍｍ；線形勾配：９０％のＡ（Ａ：５ｍＭの重炭酸アンモニウム（水中））から９５％のＢ（Ｂ：アセトニトリル）まで１．１分間かけて合計ランタイム１．８分で；カラム温度：４５℃；流速：１．２ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０２６４】
マイクロ波：使用したマイクロ波反応器はＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ型の「シングルモード」機器であった。
【０２６５】
本発明による化合物を分取ＨＰＬＣにより、溶離剤が添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有している上記の方法によって精製する場合、本発明による化合物が充分に塩基性または酸性の官能部を含んでいるならば、本発明による化合物は塩の形態で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得られ得る。かかる塩は、当業者に知られた種々の方法によって対応する遊離の塩基または酸に変換させることができる。
【０２６６】
本明細書において以下に記載する本発明の合成中間体および実際の実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で明記された化合物はいずれも、一般的には、厳密な化学量論的組成が不明の、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られたままの塩である。したがって、さらに詳細に明記していない限り、名称および構造式に対する付加記載、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）」、「ナトリウム塩」または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」は、かかる塩の場合の化学量論的意味で理解されるべきでなく、それに存在している塩形成性成分に関する記述的特徴を有するものにすぎない。
【０２６７】
これは、合成中間体もしくは実際の実施例またはその塩が、記載の調製および／または精製プロセスによって化学量論的組成が不明の溶媒和物、例えば水和物の形態（これが既定の型のものである場合）で得られた場合、相応して適用される。
【０２６８】
出発化合物
一般方法１Ａ：ボロン酸の調製
−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）を、適切なピリジン誘導体のテトラヒドロフラン（約３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を２〜４時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピルを素早く添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２〜３時間維持し、次いでＲＴまで一晩ゆっくり解凍した。水の添加後、テトラヒドロフランを減圧除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。水相を塩酸水（２Ｍ）で酸性化し、一般的に析出物の形成がもたらされ、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。
【０２６９】
一般方法２Ａ：鈴木カップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンをフラッシングしておいたフラスコ内に、１．０当量の適切なボロン酸、１．０当量の臭化アリールまたはヨウ化アリール、３．０当量の炭酸カリウムおよび０．１当量の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／モノジクロロメタン付加物またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を最初に仕込んだ。次いで、このフラスコを３回エバキュエーションし、各場合、アルゴンを通した。ジオキサン（約６ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で数時間時間、実質的に完全な変換が達成されるまで撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。水を残渣に添加した。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７０】
一般方法３Ａ：メトキシピリジン切断
２０当量のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を、適切なメトキシピリジンのジメチルホルムアミド（１０〜１２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を１００℃で数時間〜数日間撹拌し、場合によっては、実質的に完全な変換が達成されるまで、さらにピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を添加した。続いて、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水を用いて摩砕した。形成された析出物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。
【０２７１】
一般方法４Ａ：炭酸カリウムの存在下で適切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸エステル誘導体を用いた２−ピリジノン誘導体のＮ−アルキル化
アルゴン下およびＲＴで、１．２当量の適切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸エステル誘導体と１．５当量の炭酸カリウムを、１．０当量の適切な２−ピリジノン誘導体をジメチルホルムアミド（５〜１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に含む溶液に添加し、混合物を１００℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドの除去および水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７２】
一般方法５Ａ：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いたアミドカップリング
適切なカルボン酸（１当量）と適切なアミン（１．１〜１．５当量）をピリジン（約０．１Ｍ）中に含む溶液を６０〜８０℃まで加熱し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％，１．５〜４当量）を滴下した。あるいはまた、Ｔ３ＰをＲＴで添加し、次いで混合物をＲＴで撹拌するか、またはＲＴ〜９０℃まで加熱した。１〜２０時間後、反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をバッファー水溶液（ｐＨ＝５）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって随意に精製した。
【０２７３】
一般方法５Ｂ：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いたアミドカップリング
アルゴン下およびＲＴで、アミン（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を少量のジメチルホルムアミド中に含む溶液を、適切なカルボン酸（１．０当量）のジメチルホルムアミド（７〜１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７４】
一般方法６Ａ：ＴＦＡを用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ保護アミンの加水分解
ＲＴで、２０当量のＴＦＡを、１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体をジクロロメタン（約５〜１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に含む溶液に添加し、混合物をＲＴで１〜８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびトルエンとともに反復的に同時エバポレートし、減圧乾燥させた。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって随意に精製した。
【０２７５】
一般方法６Ｂ：水酸化リチウムを用いたメチル／エチルまたはベンジルエステルの加水分解
ＲＴで、水酸化リチウム（２〜４当量）を、１．０当量の適切なメチルまたはエチルエステルをテトラヒドロフラン／水（３：１，約７〜１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に含む溶液に添加した。反応混合物をＲＴ〜６０℃で撹拌し、次いで塩酸水（１Ｎ）を用いてｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７６】
一般方法６Ｃ：水酸化リチウムを用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
ＲＴで、水酸化リチウム（２〜５当量）を、１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルをテトラヒドロフラン／エタノール（１：２，１５〜５０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に含む溶液に添加した。反応混合物をＲＴ〜６０℃で撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を塩酸水（１Ｎ）を用いてｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７７】
一般方法６Ｄ：塩化水素（ジオキサン中）を用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体をジオキサン中４Ｍの塩化水素中に含む溶液（ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の濃度は約０．１Ｍ）に、ＲＴで２〜４８時間の撹拌または超音波浴中で２〜５時間の処理のいずれかを行った。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランとともに反復的に同時エバポレートし、減圧乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
【０２７８】
一般方法７Ａ：トリフレートの調製
適切なアルコール（１当量）の溶液を最初にジクロロメタン（０．１〜１Ｍ）中に仕込み、−７８℃〜０℃でルチジン（１．１〜１．５当量）またはトリエチルアミン（１．１〜１．５当量）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１〜１．５当量）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５〜１．５当量）を連続的に添加した。反応混合物を−７８℃〜０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、３倍量（反応容量に対して）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩酸の３：１の混合物で３回および最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０２７９】
一般方法８Ａ：トリフレートを用いた酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下および−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．１〜１．３当量）を、適切な酢酸エステル（１当量）のテトラヒドロフラン溶液（０．１〜０．２Ｍ）に滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、適切なアルキルトリフレート（１．５〜２．０当量）を無希釈で、またはＴＨＦ溶液として添加した。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１５分間およびＲＴでさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８０】
一般方法９Ａ：鉄を用いたニトロ還元
適切なニトロ化合物をエタノール／水の混合物（５：１）（約２〜３Ｍ）に溶解させ、濃塩酸（０．５〜１当量）と鉄粉末（３〜８当量）を添加した。反応混合物を８０〜１００℃で、反応が完了するまで（約１〜６時間）加熱した。この高温反応混合物をケイソウ土に通して濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８１】
［実施例１．１Ａ］
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド
【化５６】
2018519323.tif 000057
【０２８２】
５．００ｇ（２７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸と２．１７ｇ（４０．５ｍｍｏｌ，１．５当量）の塩化アンモニウムを一般方法５Ａに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２から５％まで）によって精製した。収量：２．６５ｇ（理論値の５３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８３】
［実施例１．１Ｂ］
４−アミノ−２−フルオロベンズアミド
【化５７】
2018519323.tif 000058
【０２８４】
２．６５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ニトロベンズアミドを一般方法９Ａに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５から１０％まで）によって精製した。収量：１．６４ｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０２８５】
［実施例１．２Ａ］
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化５８】
2018519323.tif 000059
【０２８６】
１．００ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸と５４７ｍｇ（８．１０ｍｍｏｌ，１．５当量）のメチルアミン塩酸塩を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：１．０７ｇ（９４％純粋，理論値の９４％）。
【０２８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ）。
【０２８８】
［実施例１．２Ｂ］
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５９】
2018519323.tif 000060
【０２８９】
１．０７ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミドを一般方法９Ａに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５から１０％まで）によって精製した。収量：６２４ｍｇ（理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄ，３Ｈ）。
【０２９０】
［実施例１．３Ａ］
５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2018519323.tif 000061
【０２９１】
４．００ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の５−ニトロピリジン−２−カルボン酸と１．９１ｇ（３５．７ｍｍｏｌ，１．５当量）の塩化アンモニウムを一般方法５Ａに従って反応させた。処理後、粗製生成物を、さらに精製せずに次の段階のために使用した。
【０２９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例１．３Ｂ］
５−アミノピリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2018519323.tif 000062
【０２９３】
粗製生成物（約２３．８ｍｍｏｌ）５−ニトロピリジン−２−カルボキサミドを一般方法９Ａに従って反応させた。得られた生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール（９：１）（１．５％の濃アンモニアを含む））によって精製した。収量：１．４０ｇ（理論値の４２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０２９４】
［実施例１．４Ａ］
Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2018519323.tif 000063
【０２９５】
５００ｍｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の５−ニトロピリジン−２−カルボン酸と３０１ｍｇ（４．４６ｍｍｏｌ，１．５当量）のメチルアミン塩酸塩を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：４５９ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．３６（ｄ，１Ｈ），９．１１−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０２９６】
［実施例１．４Ｂ］
５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
2018519323.tif 000064
【０２９７】
４８７ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ，１当量）のＮ−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミドを一般方法９Ａに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５から１０％まで）によって精製した。収量：２２５ｍｇ（純度８６％，理論値の５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０２９８】
［実施例１．５Ａ］
Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６４】
2018519323.tif 000065
【０２９９】
２．００ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸と１．２ｍｌ（１７ｍｍｏｌ，１．５当量）のシクロプロパンアミンを一般方法５Ａに従って反応させた。収量：１．６７ｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１１］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
［実施例１．５Ｂ］
５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
【化６５】
2018519323.tif 000066
【０３０１】
１．６７ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミドを一般方法９Ａに従って反応させた。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０％から１００％まで）によって精製した。収量：７９１ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
［実施例１．６Ａ］
（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
【化６６】
2018519323.tif 000067
【０３０３】
１０．０ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の４−ニトロフタル酸を３００ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む撹拌溶液に、１８９．５ｍｌ（１８９．５ｍｍｏｌ，４．０当量，テトラヒドロフラン中１ｍｍｏｌ／ｌ）のボランテトラヒドロフラン錯体を０℃で滴下した。ＲＴで２時間撹拌した後、反応混合物を２００ｍｌのメタノールで注意深くクエンチし、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル１００：１から２：１まで）によって精製した。収量：６．００ｇ（理論値の６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３０４】
［実施例１．６Ｂ］
６−ニトロフタラジン
【化６７】
2018519323.tif 000068
【０３０５】
窒素雰囲気下、６．３ｍｌ（７２．１ｍｍｏｌ，２．２当量）の塩化オキサリルを２４０ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液に、９．３ｍｌ（１３１．０ｍｍｏｌ，４．０当量）のジメチルスルホキシドを１０．０ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液を−７８℃で滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いで、６．００ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノールと１０ｍｌのジメチルスルホキシドと１０ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液を−７８℃で滴下した。同じ温度で１０分間撹拌した後、５７．０ｍｌ（３２７．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させた。この混合物に氷冷水（２００ｍｌ）を添加し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を、さらに精製せずに次の工程に使用した。３２．７５ｍｍｏｌの粗製４−ニトロフタルアルデヒドを４５０ｍｌのジクロロメタン中に含むこの溶液を５０．０ｍｌのエタノールで希釈し、１０．０ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ，５．０当量）の８０％ヒドラジン水和物を０℃で滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル１：１から０：１まで）によって精製した。収量：２．５０ｇ（理論値の４１％）。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９６−９．９０（ｍ，２Ｈ），９．１７−９．１６（ｍ，１Ｈ），８．７６−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０７】
［実施例１．６Ｃ］
フタラジン−６−アミニウムクロリド
【化６８】
2018519323.tif 000069
【０３０８】
３．７０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の６−ニトロフタラジンを１００．０ｍｌのメタノール中に含む溶液に、３００ｍｇの１０％パラジウム担持炭素を添加した。得られた混合物をエバキュエーションし、窒素を３回フラッシングした後、水素をフラッシングした。反応混合物を水素雰囲気（２気圧）下で室温にて２４時間撹拌した。セライトに通して濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、次いで、３０ｍｌの４ｍｏｌ／ｌの塩化水素溶液（ジオキサン中）を混合物に添加した。固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。収量：１．４０ｇ（理論値の３５％）。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０３１０】
［実施例１．７Ａ］
６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノキサリンと７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノキサリン（位置異性体混合物）
【化６９】
2018519323.tif 000070
【０３１１】
１４．４１ｇ（５３．４０ｍｍｏｌ，２．３３当量）の３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと１７．５２ｇ（２１３．６０ｍｍｏｌ，９．３当量）の酢酸ナトリウムを１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの水中に含む溶液を９８℃まで３０分間加熱した。この温度で、４．３０ｇ（２２．９６ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを添加し、反応混合物をＲＴまで冷却し、２０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄した。固形物を収集し、高真空下で乾燥させた。生成物は、さらに精製せずに以下の反応において使用することができた。収量：６．２０ｇ（理論値の９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．５０−９．４７（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
［実施例１．７Ｂ］
［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと［３−（トリフルオロメチル）−キノキサリン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（位置異性体混合物）
【化７０】
2018519323.tif 000071
【０３１３】
２．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノキサリンと７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノキサリン（位置異性体混合物）、１．２７ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ，１．５当量）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ，０．０５当量）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、３４４ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ，０．１当量）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよび４．７０ｇ（１４．４４ｍｍｏｌ，２．０当量）の炭酸セシウムを１００ｍｌのジオキサン中に含む懸濁液に窒素を５分間スパージングした。次いで反応混合物を窒素下で１００℃にて５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固形物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ，１００ｇ，シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）によって精製した。収量：２．０ｇ（理論値の８４％）。
【０３１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１５】
［実施例１．７Ｃ］
２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミニウムクロリドと３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミニウムクロリド（位置異性体混合物）
【化７１】
2018519323.tif 000072
【０３１６】
２．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（位置異性体混合物）を、１６．０ｍｌ（６３．８４０ｍｍｏｌ，１０．０当量）の４Ｍ塩化水素溶液（ジオキサン中）に溶解させ、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで処理し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物は、さらに精製せずに使用することができた。収量：１．２０ｇ（理論値の７６％）。
【０３１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
［実施例１．７Ｄ］
３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミン
【化７２】
2018519323.tif 000073
【０３１９】
２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミニウムクロリドと３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミニウムクロリド（位置異性体混合物）（３００ｍｇ）（実施例１．７Ｃ）の位置異性体分離により１１０ｍｇの標題化合物を得た。
【０３２０】
分離カラム：Ｒｔ＝５．０６分。
【０３２１】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン８０％／エタノール２０％；温度：２５℃；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６５ｎｍ。
【０３２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
［実施例１．７Ｅ］
２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミン
【化７３】
2018519323.tif 000074
【０３２４】
２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミニウムクロリドと３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミニウムクロリド（位置異性体混合物）（３００ｍｇ）（実施例１．７Ｃ）の位置異性体分離により１５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０３２５】
分離カラム：Ｒｔ＝６．９１分。
【０３２６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン８０％／エタノール２０％；温度：２５℃；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６５ｎｍ。
【０３２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
［実施例１．８Ａ］
５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾール
【化７４】
2018519323.tif 000075
【０３２９】
１．００ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを１５．０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、５．９９ｇ（１８．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムならびに１．７２ｍｌ（７．３６ｍｍｏｌ）の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを添加した。次いで混合物を一晩撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水で希釈した。水相を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍｌの水で、続いて３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：３５０ｍｇ（理論値の２３％）。
【０３３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８２−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｑ，２Ｈ）。
【０３３２】
［実施例１．８Ｂ］
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン
【化７５】
2018519323.tif 000076
【０３３３】
３５０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾールを８．７ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に７６．０ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて４時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を５０ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、２９６ｍｇの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
【０３３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．２８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
［実施例１．９Ａ］
２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
【化７６】
2018519323.tif 000077
【０３３６】
１．００ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを１５．０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、５．９９ｇ（１８．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムならびに１．５７ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルを添加した。次いで混合物を一晩撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水で希釈した。水相を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍｌの水で、続いて３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：３５２ｍｇ（理論値の２５％）。
【０３３７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９６（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），６．４１−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
［実施例１．９Ｂ］
２−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン
【化７７】
2018519323.tif 000078
【０３３９】
３５２ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールを９．５ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に８２．４ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて４時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を５０ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、３０７ｍｇの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
【０３４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法２１］：Ｒｔ＝３．３９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
［実施例１．１０Ａ］
２−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
【化７８】
2018519323.tif 000079
【０３４２】
０．７５ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを２２．５ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、１．２７ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムならびに１．６４ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）のジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し（ガスの発生が止まるまで）、飽和炭酸ナトリウム水溶液で分割して希釈した。次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：６１７ｍｇ（理論値の６３％）。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．３１（ｄ，１Ｈ），８．９７−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０３４４】
［実施例１．１０Ｂ］
２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン塩酸塩
【化７９】
2018519323.tif 000080
【０３４５】
６０５ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の２−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールを１５ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に１５１ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて３時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を１００ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、次いで２ｍｌの塩酸（４Ｍ）を添加した。得られた懸濁液を次いで、５ｍｌのジオキサンで希釈し、濾過した。濾別した固形物を２０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させ、３６９ｍｇの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
【０３４６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
［実施例１．１１Ａ］
２−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
【化８０】
2018519323.tif 000081
【０３４８】
１．５０ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを２２．５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、２．５４ｇ（１８．３９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムならびに１．３５ｍｌ（１３．７９ｍｍｏｌ）の（ブロモメチル）シクロプロパンを添加した。次いで混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水で希釈した。水相を１Ｍ塩酸で酸性化し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍｌの水で、続いて３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：１．０５ｇ（理論値の５２％）。
【０３４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０３５０】
［実施例１．１１Ｂ］
２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン塩酸塩
【化８１】
2018519323.tif 000082
【０３５１】
１．０５ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）の２−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールを２５ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に２５６ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて３時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を１００ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、次いで５ｍｌの塩酸（４Ｍ）を添加した。得られた懸濁液を減圧濃縮し、１．１０ｇの生成物を得、これを粗製状態で次の工程において使用した。
【０３５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
［実施例１．１１Ａ］
２−（トリジューテロ）メチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
【化８２】
2018519323.tif 000083
【０３５４】
１．００ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを１５．０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、６．００ｇ（１８．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムならびに０．４６ｍｌ（７．３６ｍｍｏｌ）のヨードメタン−ｄ３を添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルならびに５０ｍｌの水で希釈した。水相を１Ｍ塩酸で酸性化し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍｌの水で、続いて３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：２８６ｍｇ（理論値の２６％）。
【０３５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８８（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）。
【０３５６】
［実施例１．１１Ｂ］
２−（トリジューテロ）メチル−２Ｈ−インダゾル−５−アミン
【化８３】
2018519323.tif 000084
【０３５７】
２８６ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の２−（トリジューテロ）メチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールを９．７ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に８４ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて４時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を５０ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた粗製生成物を直接、次の工程において使用した。
【０３５８】
［実施例１．１２Ａ］
２−メチルキノキサリン−６−アミン
【化８４】
2018519323.tif 000085
【０３５９】
１．１６ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−ニトロキノキサリン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，４６７−４７９に従って合成）を３２ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に３２６ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて３時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を１００ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：４１６ｍｇ（理論値の３８％）。
【０３６０】
［実施例１．１３Ａ］
［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2018519323.tif 000086
【０３６１】
２．００ｇ（７．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の１６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノリン、１．２７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ，０．０５当量）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、（０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル３４５ｍｇおよび４．７２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ，２．０当量）の炭酸セシウムを１５．０ｍｌの１，４−ジオキサン中で合わせ、窒素を５分間パージした。反応混合物を１００℃で半時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。セライトに通して濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル５：１）によって精製し、１．８６ｇ（理論値の８１％）の標題化合物を得た。
【０３６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法２２］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０３６４】
［実施例１．１３Ｂ］
２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−アミン塩酸塩
【化８６】
2018519323.tif 000087
【０３６５】
２．８８ｇ（９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０ｍｌの１，４−ジオキサン中に含む溶液に、３５ｍｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、アセトニトリル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空内で乾燥させ、１．２２ｇ（理論値の５３％）の標題化合物を得た。
【０３６６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２３］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０３６８】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−６５．５１〜−６５．７９（ｍ，３Ｆ）。
【０３６９】
［実施例１．１４Ａ］
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−アミン
【化８７】
2018519323.tif 000088
【０３７０】
５００ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールを１０ｍｌのエタノールに溶解させた。この溶液に１１５ｍｇのパラジウム（活性炭上に１０％）を添加し、混合物を１気圧の水素下で室温にて３時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、残渣を５０ｍｌのエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得、これを、さらに精製せずに使用した。収量：４６２ｍｇ（８０％純度，理論値の８５％）。
【０３７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
［実施例２．１Ａ］
５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール
【化８８】
2018519323.tif 000089
【０３７３】
ＲＴで、１２．７ｇ（９１．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１０．０ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドと９．８ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）のイソシアノメチル４−メチルフェニルスルホンの１００ｍｌのメタノール中の混合物に添加し、混合物を７５℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。水の添加後、残渣を撹拌し、析出物を濾別し、減圧乾燥させ、ヘキサンを用いて摩砕した。収量：９．８ｇ（理論値の８３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１２］：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０３７４】
［実施例２．２Ａ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−オール
【化８９】
2018519323.tif 000090
【０３７５】
３２ｍｌのジエチルアミンを、２．００ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン、４５１μｌ（７．５６ｍｍｏｌ，１．２当量）のプロプ−２−イン−１−オール、１３７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ，０．０３当量）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび６０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ，０．０５当量）のヨウ化銅（Ｉ）に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。氷浴での冷却を用いて、反応混合物を冷却し、１００ｍｌのジクロロメタンと１００ｍｌの水を添加した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０から５０％まで）によって精製した。収量：１．１７ｇ（理論値の７６％）。
【０３７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝５．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ）。
【０３７７】
［実施例２．２Ｂ］
２−｛［３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９０】
2018519323.tif 000091
【０３７８】
１．５０ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−オール、１．２０ｇ（７．３３ｍｍｏｌ，１．２当量）の２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２．４０ｇ（９．１７ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリフェニルホスフィンを２４ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液を０℃まで冷却し、１．８０ｍｌ（９．１７ｍｍｏｌ，１．５当量）のジイソプロピル−（Ｅ）−ジアゼン１，２−ジカルボキシレートを添加し、混合物を０℃で３０分間、次いで一晩、ＲＴまで昇温させながら撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，１０から２０％まで）によって精製した。収量：１．６３ｇ（理論値の６６％）。
【０３７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９４−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０３８０】
［実施例２．２Ｃ］
１−［３−（アミノオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−２−ブロモ−４−クロロベンゼン
【化９１】
2018519323.tif 000092
【０３８１】
１．６３ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の２−｛［３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを２０ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液を０℃まで冷却し、９７４μｌ（２０．０３ｍｍｏｌ，５当量）のヒドラジン水和物を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、２０ｍｌの５％濃度の炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、各場合、２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，定組成５０％）によって精製した。収量：９９７ｍｇ（理論値の９１％）。
【０３８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０３８３】
［実施例２．２Ｄ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール
【化９２】
2018519323.tif 000093
【０３８４】
９９７ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）の１−［３−（アミノオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−２−ブロモ−４−クロロベンゼンを３９ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、５６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ，０．０２当量）の［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート−アセトニトリル一付加物を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、５０９μｌ（３．６５ｍｍｏｌ，１当量）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，１０から２０％まで）によって精製した。収量：７０５ｍｇ（理論値の７３％）。
【０３８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ）。
【０３８６】
［実施例２．２Ｅ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール
【化９３】
2018519323.tif 000094
【０３８７】
３．３４ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のジオキソマンガンを、６６７ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールを３７ｍｌのトルエン／ジオキサン（１０：１の混合物）中に含む溶液に添加した。ディーン・スターク水分離装置を反応フラスコに接続し、反応混合物を加熱還流した。還流下で２４時間後、９００ｍｇのジオキソマンガンを添加し、反応混合物をさらに２４時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、ケイソウ土に通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から１５％まで）によって精製した。収量：３８０ｍｇ（純度９５％，理論値の５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０３８８】
［実施例２．３Ａ］
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９４】
2018519323.tif 000095
【０３８９】
１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸を最初に、３０ｍｌのＤＭＦ中に仕込み、１．３０ｇ（８．４９ｍｍｏｌ，２当量）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と１．７９ｇ（９．３４ｍｍｏｌ，２．２当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、１．４８ｇ（２１．２３ｍｍｏｌ，５当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩と２．９６ｍｌ（２１．２３ｍｍｏｌ，５当量）のトリエチルアミンを添加し、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を吸引によって濾別し、濾過ケークを３ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：８１５ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）。
【０３９０】
［実施例２．３Ｂ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン
【化９５】
2018519323.tif 000096
【０３９１】
０．８１ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと１．０１ｇ（７．２８ｍｍｏｌ，２．３２当量）の炭酸カリウムを最初に、２０ｍｌのエタノール中に仕込み、３３８μｌ（３．９２ｍｍｏｌ，１．２５当量）の１，２−ジブロモエタンを添加し、混合物を還流下で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水を残渣に添加した。相分離後、有機相をまず水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から２０％まで）によって精製した。収量：２００ｍｇ（理論値の２３％）。
【０３９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
［実施例２．４Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
【化９６】
2018519323.tif 000097
【０３９４】
５２９ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロアニリンと５００ｍｇ（７．６９ｍｍｏｌ，３当量）のアジ化ナトリウムを最初に２６ｍｌの酢酸中に仕込み、１．２８ｍｌ（７．６９ｍｍｏｌ，３当量）のオルトギ酸トリエチルを添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、濃縮した。残渣を１７．５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌し、混合物を、各場合、２０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から５０％まで）によって精製した。収量：４３６ｍｇ（８１％純粋，理論値の５３％）。
【０３９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９６】
［実施例２．５Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化９７】
2018519323.tif 000098
【０３９７】
４．００ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロアニリンを最初に１１ｍｌのメタノール中に仕込み、２．２０ｍｌ（１９．４ｍｍｏｌ，１当量）のオキサルアルデヒドを添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。次いで、８８ｍｌのメタノール、２．０７ｇ（３８．７ｍｍｏｌ，２当量）の塩化アンモニウムおよび３．０５ｍｌ（４０．７ｍｍｏｌ，２．１当量）のホルムアルデヒド（水中３７％）を添加し、混合物を還流下で１時間撹拌した。２ｍｌの８５％濃度のリン酸を１０分間かけて滴下し、混合物を還流下で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で実質的に濃縮し、２００ｍｌの氷水と２００ｍｌのジクロロメタンを残渣に添加した。激しく撹拌しながら、炭酸ナトリウムを用いて、反応混合物を注意深くｐＨ９に調整した。次いで相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール，０から６％まで）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。１０〜１５ｍｌのジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物を２０分間撹拌し、吸引によって濾別し、生成物を３ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量：１．４０ｇ（理論値の２８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１１］：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９８】
［実施例２．６Ａ］
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン
【化９８】
2018519323.tif 000099
【０３９９】
５．００ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロアセトフェノンを最初に２１．５０ｍｌの氷酢酸中に仕込んだ。次いで１．１０ｍｌ（２１．４ｍｍｏｌ）の臭素を滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。撹拌しながら、続いて混合物を４０℃まで昇温させ、次いで、冷却することによって５０℃より下に維持した。反応が終了した後、温度を１．５時間かけてＲＴに戻した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を、さらに精製せずに反応させた。収量：６．６０ｇ（８０％純度，理論値の７９％）。
【０４００】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
［実施例２．６Ｂ］
４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール
【化９９】
2018519323.tif 000100
【０４０２】
６．６０ｇ（１６．９０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノンを最初に２１．０ｍｌのギ酸中に仕込み、次いで、４．２６ｇ（６７．６１ｍｍｏｌ）の無水ギ酸アンモニウムを添加し、混合物を８時間加熱還流した。次いで、残留ギ酸を減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。炭酸ナトリウムを用いて混合物をアルカリ性にし、有機相を分取し、水相を酢酸エチルで洗浄した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ順相クロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチルの勾配）によって分離し、このようにして得られた粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：０．９ｇ（理論値の２１％）。
【０４０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７４−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４０４】
［実施例２．７Ａ］
２−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジド
【化１００】
2018519323.tif 000101
【０４０５】
アルゴン下で、１．５０ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸を最初に５８．２ｍｌのテトラヒドロフラン中に仕込み、１．５０ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールと０．３８ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。続いて、反応液をＲＴまで冷却し、次いで、８．０３ｍｌ（８．０３ｍｍｏｌ）のヒドラジン溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を一気に添加した。混合を７５分間行い、次いで、さらに８．０３ｍｌのヒドラジン溶液を添加した。撹拌下でさらに３０分後、６０ｍｌのジクロロメタンと６０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ順相クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノールの勾配）によって精製した。収量：１．３０ｇ（理論値の８２％）。
【０４０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０４０７】
［実施例２．７Ｂ］
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化１０１】
2018519323.tif 000102
【０４０８】
１．３０ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジドを最初に１６．８１ｍｌ（１０１．０８ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル中に仕込み、次いで、２０ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を一晩、加熱還流した。次いで、この溶液をＲＴにし、形成された結晶を吸引によって濾別し、ペンタンで洗浄した。母液を濃縮し、残渣をペンタンとともに撹拌し、形成された結晶を吸引によって濾別し、ペンタンで洗浄し、乾燥させた。総収量：１．１１ｇ（理論値の８０％）。
【０４０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０４１０】
［実施例２．８Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール
【化１０２】
2018519323.tif 000103
【０４１１】
９３０μｌ（７．３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン、６３１ｍｇ（７．３３ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール、３．０４ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３２ｍｌのＤＭＦを２つのマイクロ波槽内に分割し、マイクロ波中で１３０℃にて３時間撹拌した。冷却後、この２つの反応混合物を合わせ、２００ｍｌの水を撹拌下で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄した。この固形物をフラッシュ順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル０から３０％までの勾配）によって精製した。収量：９７０ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４１２】
［実施例２．９Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
【化１０３】
2018519323.tif 000104
【０４１３】
８９０μｌ（７．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン、７２０ｍｇ（７．０２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール、２．９１ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３０ｍｌのＤＭＦを２つのマイクロ波槽内に分割し、マイクロ波中で１３０℃にて３時間撹拌した。冷却後、この２つの反応混合物を合わせ、１５０ｍｌの冷水を撹拌下で添加した。この混合物を５分間撹拌した。次いで、この懸濁液を濾過し、固形物を氷水とペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。収量：１．３３ｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，３Ｈ）。
【０４１４】
［実施例２．１０Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化１０４】
2018519323.tif 000105
【０４１５】
４４０μｌ（３．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン、３３７ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、１．４３ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１７ｍｌのＤＭＦをマイクロ波中で１３０℃にて３時間撹拌した。冷却後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。収量：４３０ｍｇ（理論値の４３％）。
【０４１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１７】
［実施例２．１０Ｂ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１０５】
2018519323.tif 000106
【０４１８】
０℃で、６５０μｌ（純度９０％，４．４ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミンを、４３０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを８．４ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液に添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、二酸化炭素の発生がもはや観察され得なくなるまで滴下した。次いで、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ順相クロマトグラフィー（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル０から５０％までの勾配）によって精製した。収量：２３５ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
［実施例２．１１Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−ｅｎ−１−オール（ラセミ体）
【化１０６】
2018519323.tif 000107
【０４２０】
１６．０ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを３２０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、９４．８ｍｌ（ｃ＝１ｍｏｌ／ｌ，９４．８ｍｍｏｌ，１．３当量）のビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を撹拌下で−７０℃にて滴下した。−７０℃で２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。収量：１９．０ｇ（理論値の８９％）。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．９４−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０４２２】
［実施例２．１１Ｂ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１０７】
2018519323.tif 000108
【０４２３】
１９．０ｇ（６５．２ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（ラセミ体）を６００ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、５４．８ｇ（１９５．７ｍｍｏｌ，３．０当量）の２−ヨードオキシ安息香酸を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣ（順相，石油エーテル：酢酸エチル５０：１）によって精製した。収量：１３．０ｇ（８６％純度，理論値の７０％）。
【０４２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１３］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ）。
【０４２５】
［実施例２．１１Ｃ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
2018519323.tif 000109
【０４２６】
４．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オンを２００ｍｌのメタノールに溶解させ、３．１ｇ（４８．９ｍｍｏｌ，３．０当量）のヒドラジン水和物を添加した。反応混合物を３０℃で７２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物（３．０７ｇ，純度３３％）を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．５４ｇ（７．０６ｍｍｏｌ，０．４３当量）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、０．９５ｇのトリエチルアミン（９．３ｍｍｏｌ，０．５７当量）および５７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ，０．０３当量）の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を３０℃で６時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣ（順相，石油エーテル：酢酸エチル８：１）、次いで、濃縮生成物含有画分の分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル５：１）によって精製した。収量：２５０ｍｇ（９４％純粋，理論値の１４％）。
【０４２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１５］：Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４２８】
［実施例２．１２Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（一方のジアステレオマー）
【化１０９】
2018519323.tif 000110
【０４２９】
１．４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノンと２．８ｇ（２１．０ｍｍｏｌ，３．５当量）の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを２０ｍｌのジオキサンに溶解させ、混合物を２４時間、加熱還流した。続いて、反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを添加し、水相を分取した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ，順相，シクロヘキサン／酢酸エチル５：１から１：１まで）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲによると、純粋なＺまたはＥ型ジアステレオマーが形成されている。収量：１．３５ｇ（理論値の７３％）。
【０４３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．１３−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０４３１】
［実施例２．１２Ｂ］
５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール
【化１１０】
2018519323.tif 000111
【０４３２】
１．０９ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンと４９９ｍｇ（７．１８ｍｍｏｌ，２．０当量）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを含有する２３ｍｌの水と２３ｍｌの１，２−ジメトキシエタンを６０℃で振盪した。２４時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。収量：９３０ｍｇ（理論値の９５％）。
【０４３３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０４３４】
［実施例２．１３Ａ］
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化１１１】
2018519323.tif 000112
【０４３５】
５．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジドを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、５．４７ｇ（２６．１ｍｍｏｌ，１．３当量）のトリフルオロ酢酸無水物を０℃で添加した。次いで、３．４５ｇ（３４．１ｍｍｏｌ，１．７当量）のトリエチルアミンを０℃で滴下し、反応混合物をＲＴで２２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、有機相を、各場合、３００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回および各場合、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を１３７ｍｌの塩化チオニルに溶解させ、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。有機相を５００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、５００ｍｌの水で１回および５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：石油エーテル）によって精製した。収量：１．３０ｇ（理論値の２０％）。
【０４３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１５］：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．５９（ｍ，１Ｈ），
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−６４．２６（ｓ）。
【０４３７】
［実施例２．１４Ａ］
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ’−（ジフルオロアセチル）ベンゾヒドラジド
【化１１２】
2018519323.tif 000113
【０４３８】
１１．００ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジドを４００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、９．９８ｇ（５７．３ｍｍｏｌ，１．３当量）のジフルオロ酢酸無水物を０℃で添加した。次いで、７．５８ｇ（７４．９ｍｍｏｌ，１．７当量）のトリエチルアミンを０℃で滴下し、反応混合物をＲＴで２２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、有機相を、各場合、５００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回および各場合、５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。収量：５．２０ｇ（理論値の３６％）。
【０４３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１６］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ）。
【０４４０】
［実施例２．１４Ｂ］
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化１１３】
2018519323.tif 000114
【０４４１】
２．６０ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ’−（ジフルオロアセチル）ベンゾヒドラジドを７５ｍｌの塩化チオニルに溶解させ、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。有機相を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、１００ｍｌの水で１回および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）によって精製した。収量：１．８０ｇ（理論値の７１％）。
【０４４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１７］：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ）。
【０４４３】
［実施例２．１５Ａ］
４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１４】
2018519323.tif 000115
【０４４４】
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、６１０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［国際公開第２０１４／１５９２１８Ａ１号，段落００２１８に記載］、６６２ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロヨードベンゼンおよび６６３ｍｇ（６．２５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に５．５７ｍｌのＤＭＦと１．７３ｍｌの水の混合物中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、１７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を密閉槽内で８５℃にて一晩振盪した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回再抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：４０１ｍｇ（理論値の５２％）。
【０４４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
［実施例２．１６Ａ］
５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１５】
2018519323.tif 000116
【０４４７】
１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸を最初に２０．０ｍｌのジクロロメタン中に仕込み、次いで、０．４４５ｍｌの塩化オキサリル（５．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、数滴（２〜３滴）のＤＭＦを添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、さらに０．４４５ｍｌの塩化オキサリルを添加し、混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、０．３１５ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシアセトアミジンを６．０ｍｌのピリジン中に含む溶液を残渣に滴下した（発熱反応）。滴下が終了した後、撹拌を還流下で一晩継続した。このようにして得られた混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって分離した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：４８３ｍｇ（理論値の４２％）。
【０４４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
［実施例２．１７Ａ］
４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１６】
2018519323.tif 000117
【０４５０】
実施例２．１５Ａと同様にして、２４２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール［国際公開第２０１５／１１６８８６号に記載］を２３２ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロヨードベンゼンと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１３７ｍｇ（理論値の４６％）。
【０４５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
［実施例２．１８Ａ］
１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼン
【化１１７】
2018519323.tif 000118
【０４５３】
０℃で、２．７５ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを、５．００ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロアニリンと３．３５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを１２０．０ｍｌのアセトニトリル中に含む溶液に滴下した。次いで混合物をＲＴにし、さらに７２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。収量：５．６０ｇ（理論値の９９％）。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０４５５】
［実施例２．１８Ｂ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１１８】
2018519323.tif 000119
【０４５６】
７．６０ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）のエチニル（トリメチルシリル）シランを、６．００ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼンを４８．０ｍｌのトルエン中に含む溶液に添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＲＴにし、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル混合物１０：１）によって精製した。収量：７．８０ｇ（理論値の９１％）。
【０４５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１３］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０４５９】
［実施例２．１８Ｃ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１１９】
2018519323.tif 000120
【０４６０】
３８．７７ｇ（２９０．３ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドと８．４３ｇ（１４５．１ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを、８．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを２５０．０ｍｌのアセトニトリル中に含む溶液に添加し、混合物を９０℃で４０時間撹拌した。次いで混合物をＲＴで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：５．００ｇ（理論値の６９％）。
【０４６１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１４］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
［実施例２．１９Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２０】
2018519323.tif 000121
【０４６４】
９３μｌ（７３０μｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン、１００ｍｇ（７３５μｍｏｌ）の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール、３０５ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３．７ｍｌのＤＭＦをマイクロ波中で１３０℃にて３時間撹拌した。冷却後、４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと１５ｍｌの水を添加した。相分離後、水相をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：５８ｍｇ（理論値の２４％）。
【０４６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１８（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６６】
［実施例２．２０Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１２１】
2018519323.tif 000122
【０４６７】
４．９６ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）の３，３−ジエトキシプロプ−１−インを、６．００ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼンを６０．０ｍｌのトルエン中に含む溶液に添加し、混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。混合物をＲＴにし、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル混合物１０：１）によって精製した。収量：８．１０ｇ（理論値の７８％）。
【０４６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１３］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，６Ｈ）。
【０４７０】
［実施例２．２０Ｂ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド
【化１２２】
2018519323.tif 000123
【０４７１】
２．００ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを、１３．３２ｇ（２２１．８ｍｍｏｌ）の酢酸の６０ｍｌの水中の混合物に添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで混合物を４０ｍｌの水で希釈し、３００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を、各場合、２００ｍｌの水で２回および各場合、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１．５０ｇ（理論値の９１％）。
【０４７２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１３］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０４７４】
［実施例２．２０Ｃ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１２３】
2018519323.tif 000124
【０４７５】
３．１５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のジエチルアミノサルファートリフルオリドを、２．８０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒドを６０ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液に添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで混合物を２００ｍｌの氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、各場合、２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。収集した有機相を、各場合、５００ｍｌの水と５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル混合物１０：１）によって精製した。収量：２．０７ｇ（理論値の６８％）。
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１４］：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ）。
【０４７８】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−１１２．２３（ｓ，２Ｆ）。
【０４７９】
［実施例２．２１Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（Ｅ／Ｚ混合物）
【化１２４】
2018519323.tif 000125
【０４８０】
８．００ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを８０ｍｌのメタノールに溶解させ、５．３８ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，１．８当量）の酢酸ナトリウムを添加した。次いで、２．７９ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。有機相を１００ｍｌの水と１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。収量：６．５０ｇ（理論値の７２％）。
【０４８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１８］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０４８２】
［実施例２．２１Ｂ］
［３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾル−５−イル］メタノール
【化１２５】
2018519323.tif 000126
【０４８３】
３．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（Ｅ／Ｚ混合物）を６０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１７．９ｇ（１９．２ｍｍｏｌ，１．５当量）の８％濃度の次亜塩素酸ナトリウム水溶液と１．４４ｇ（２５．６ｍｍｏｌ，２．０当量）のプロプ−２−イン−１−オールを添加した。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次いで１００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を、各場合、１００ｍｌの水で２回および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製した。収量：２．７４ｇ（理論値の７４％）。
【０４８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１９］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ）。
【０４８５】
［実施例２．２１Ｃ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
【化１２６】
2018519323.tif 000127
【０４８６】
１．２０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の［３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾル−５−イル］メタノールを１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ，１．３当量）のデス・マーチン・ペルヨージナンを１５ｍｌのジクロロメタン中に含む溶液を０℃で滴下した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の５０ｍｌの１：１の混合物で１回、各場合、５０ｍｌの水で２回および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。収量：１．２０ｇ（理論値の９９％）。
【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
［実施例２．２１Ｄ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾール
【化１２７】
2018519323.tif 000128
【０４８９】
１．２０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−カルボアルデヒドを２４ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．３５ｇ（８．４ｍｍｏｌ，２．０当量）のジエチルアミノサルファートリフルオリドを添加した。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次いで６０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を、各場合、６０ｍｌの水で２回および６０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）によって精製した。収量：１．２１ｇ（理論値の９３％）。
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１５］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−１１８．０３（ｄ）。
【０４９２】
［実施例２．２２Ａ］
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール
【化１２８】
2018519323.tif 000129
【０４９３】
２．６０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ’−（ジフルオロアセチル）ベンゾヒドラジドと３．５ｇ（１５．９ｍｍｏｌ，２．０当量）の五硫化リンの１００ｍｌのトルエン中の混合物を１３０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を５００ｍｌの酢酸エチルと５００ｍｌの水に分配した。有機層を分離し、１００ｍｌの０．７８ｍＭ次亜塩素酸ナトリウム水溶液、１００ｍｌの水および１００ｍｌのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル１０：１）によって精製した。収量：１．２８ｇ（理論値の４９％）。
【０４９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１５］：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ）。
【０４９５】
［実施例２．２３Ａ］
４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オン（Ｅ／Ｚ混合物）
【化１２９】
2018519323.tif 000130
【０４９６】
１．３４ｇ（９．４ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリフルオロ酢酸エチルを１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に含む溶液に、２．２２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ，１．２当量）の２５％のナトリウムメトキシド含有メタノールを滴下し、次いで、２．００ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノンを５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に含む溶液を添加した。室温で１５時間撹拌した後、混合物を５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。収量：２．５７ｇ（理論値の９１％）。
【０４９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１９］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
［実施例２．２３Ｂ］
３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール
【化１３０】
2018519323.tif 000131
【０４９９】
２．３７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンを１０ｍｌの酢酸中に含む溶液に０．６０ｇ（８．６ｍｍｏｌ，１．２当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。９０℃で１５時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル２０：１）によって精製した。収量：２．２０ｇ（９４％純度，理論値の８８％）。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５０１】
［実施例２．２４Ａ］
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）ベンゾヒドラジド
【化１３１】
2018519323.tif 000132
【０５０２】
５．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロベンゾヒドラジドをジクロロメタン（１００ｍｌ）中に含む溶液に５．４７ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を０℃で添加した後、３．４５ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを同じ温度で添加した。室温で２２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍｌ）とブライン（２×３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、５．００ｇ（理論値の６９％）の標題化合物を得た。
【０５０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１９］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０５０５】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−７３．７３（ｓ，３Ｆ）。
【０５０６】
［実施例２．２４Ｂ］
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール
【化１３２】
2018519323.tif 000133
【０５０７】
２．００ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）ベンゾヒドラジドと２．５７ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の五硫化リンのトルエン（１００ｍｌ）中の混合物を１３０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、０．７８Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル）によって精製し、１．２９ｇ（理論値の６０％）の標題化合物を得た。
【０５０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２０］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０５１０】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−５７．９２（ｓ，３Ｆ）。
【０５１１】
［実施例２．２５Ａ］
２−アミノ−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩
【化１３３】
2018519323.tif 000134
【０５１２】
５．００ｇ（１６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノンをクロロホルム（５０ｍｌ）中に含む溶液に２．２９ｇ（１６．３ｍｍｏｌ，１．０２当量）のヘキサメチレンテトラミンを室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、固形物を濾過によって収集し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空内で乾燥させて固形物を得、これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、次いで２０ｍｌの濃塩酸をこの混合物に添加し、３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、７．００ｇの標題化合物を得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程に使用した。
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１３］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０５１４】
［実施例２．２５Ｂ］
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１３４】
2018519323.tif 000135
【０５１５】
６．００ｇ（２１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の２−アミノ−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に含む溶液に４．７６ｇ（２７．３ｍｍｏｌ，１．３当量）のジフルオロ酢酸無水物と３．６２ｇ（３５．７ｍｍｏｌ，１．７当量）のトリエチルアミンを０℃で添加した。室温で２２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３００ｍｌ）とブライン（２×３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル３：１）によって精製し、標題化合物を得た。収量：３．００ｇ（９５％純度，理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１３］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ）。
【０５１６】
［実施例２．２５Ｃ］
５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール
【化１３５】
2018519323.tif 000136
【０５１７】
３．００ｇ（９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ−［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドをクロロホルム（３００ｍｌ）中に含む溶液に３．９１ｇ（２７．５ｍｍｏｌ，３．０当量）の五酸化リンを添加した。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。水層を炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル５０：１）によって精製し、標題化合物を得た。収量：１．２１ｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１５］：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ）。
【０５１８】
［実施例２．２６Ａ］
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１３６】
2018519323.tif 000137
【０５１９】
（１０．４ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）の１−アジド−２−ブロモ−４−クロロベンゼンを３つ口フラスコ（過剰のガスを捕集して圧力の上昇を回避するための空のバルーンを装着：しかしながら、反応中は空のままにした）内のアセトニトリル（６００ｍｌ）に溶解させ、（６９０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の酸化銅（Ｉ）を添加した。トリフルオロプロピン（５ｇ容シリンダー）を溶液中で、シリンダーが空になるまで１０〜１５分間、穏やかに起泡させた。フラスコにキャップして３日間の撹拌後、およそ８０％の生成物への変換が観察され、さらに１ｇのガスを第２の５ｇ容シリンダーから添加し、溶液を一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグでヘプタン／ＤＣＭ（１：１）を用いて濾過した。溶出された物質をヘプタンで晶出させ、９．５ｇの１回目の収集物を得、さらに０．９ｇを母液から析出させた。これらのバッチを合わせた。収量：１０．４ｇ（理論値の７１％）。
【０５２０】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５２１】
［実施例３．１Ａ］
トリフルオロメタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル
【化１３７】
2018519323.tif 000138
【０５２２】
−７８℃で、４７３ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールと０．７５ｍｌ（４．４０ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０．６１ｍｌ（４．４ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリエチルアミンの存在下で、一般方法７Ａに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３８（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０５２４】
［実施例３．２Ａ］
トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル
【化１３８】
2018519323.tif 000139
【０５２５】
−７８℃で、２００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメトキシ）エタノールと０．２９ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０．２４ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリエチルアミンの存在下で、一般方法７Ａに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
［実施例３．３Ａ］
２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ラセミ体）
【化１３９】
2018519323.tif 000140
【０５２８】
０℃で、２５．０ｇ（２１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール（ラセミ体）を５００ｍｌのＴＨＦ中に含む溶液を、９．４７ｇ（２３７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）の水素化ナトリウムの５００ｍｌのＴＨＦ中の懸濁液にゆっくり滴下し、滴下が終了した後、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、２５．７ｍｌ（２１５ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加し、混合物を０℃でさらに３０分間および室温でさらに１時間撹拌した。２００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を終了させ、相を分離した。水相を２００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配，３４０ｇのシリカカートリッジ，流速１０００ｍｌ／分）によって精製し、標題化合物を得た。収量：４１．９ｇ（理論値の９４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０５２９】
［実施例３．３Ｂ］
（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１４０】
2018519323.tif 000141
【０５３０】
４１．９ｇの実施例３．３Ａのラセミ体のエナンチオマー分離により［１６．７ｇの（Ｒ）エナンチオマー（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２８分；９９％ｅｅ，純度９３％，旋光度：［α］５８９２０．０＝＋１４．９°（ｃ  ０．４３ｇ／１００ｃｍ３，クロロホルム）に加えて］、１７．０ｇの標題化合物である実施例３．３Ｂ（エナンチオマー２）を得た：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３６分；９６％ｅｅ。
【０５３１】
旋光度：［α］５８９２０．０＝−１３．９°（ｃ  ０．６１ｇ／１００ｃｍ３，クロロホルム）
分離方法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：９５％のイソヘキサン，５％の２−プロパノール；温度：２５℃；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５３２】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：９５％のイソヘキサン，５％の２−プロパノール；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０５３３】
［実施例３．３Ｃ］
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール
【化１４１】
2018519323.tif 000142
【０５３４】
３．５１ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）のパラジウム担持炭素（１０％）を、１７．０ｇ（８２．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９６％ｅｅ，純度９６％）を１２０ｍｌのエタノール中に含む溶液に添加し、混合物を室温で標準圧力下にて一晩、水素化した。次いで、さらに１．７５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のパラジウム担持炭素（１０％）を添加し、混合物を室温でさらに７２時間、水素化した。続いて、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカ，ジクロロメタン／メタノールの勾配）、生成物画分を溶媒から＜２５℃および＞５０ｍｂａｒで遊離させた。収量：８．２３ｇ（理論値の８６％）
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋９．１°（ｃ  ０．３６ｇ／１００ｃｍ３，クロロホルム），Ａ．Ａｐｏｎｉｃｋ，Ｂ．Ｂｉａｎｎｉｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，１３３０−１３３３参照。
【０５３５】
ＧＣ／ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｔ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０５３６】
［実施例３．３Ｄ］
（２Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル
【化１４２】
2018519323.tif 000143
【０５３７】
３３０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノールと０．５７ｍｌ（３．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０．４８ｍｌ（３．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）のトリエチルアミンの存在下で、一般方法７Ａに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０５３９】
［実施例３．４Ａ］
（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１４３】
2018519323.tif 000144
【０５４０】
４１．９ｇの実施例３．３Ａのラセミ体のエナンチオマー分離により１６．７ｇの標題化合物である実施例３．４Ａ（エナンチオマー１）を得た：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２８分；９９％ｅｅ，純度９３％。
【０５４１】
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋１４．９°（ｃ  ０．４３ｇ／１００ｃｍ３，クロロホルム）
分離方法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：９５％のイソヘキサン，５％の２−プロパノール；温度：２５℃；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０５４２】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：９５％のイソヘキサン，５％の２−プロパノール；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０５４３】
［実施例３．４Ｂ］
（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール
【化１４４】
2018519323.tif 000145
【０５４４】
２．０６ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のパラジウム担持炭素（１０％）を、１０．０ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９９％ｅｅ）を７０ｍｌのエタノール中に含む溶液に添加し、混合物を室温で標準圧力下にて一晩、水素化した。次いで、さらに１．０３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のパラジウム担持炭素（１０％）を添加し、混合物を室温でさらに７２時間、水素化した。続いて、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、さらに精製せずに次の段階において使用した。収量：５．３６ｇ（理論値の９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｔ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０５４５】
［実施例３．４Ｃ］
（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル
【化１４５】
2018519323.tif 000146
【０５４６】
２．５０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノールと３．９８ｍｌ（２３．７ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を３．３ｍｌ（２３．７ｍｍｏｌ，１．１当量）のトリエチルアミンの存在下で、一般方法７Ａに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。収量：５．４ｇ（理論値の９９％）。
【０５４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０５４８】
［実施例３．５Ａ］
トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサン−２−イルメチル（ラセミ体）
【化１４６】
2018519323.tif 000147
【０５４９】
１．０ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−２−イルメタノールと１．４２ｍｌ（８．４４ｍｍｏｌ，１．０５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を１．３４ｍｌ（９．６５ｍｍｏｌ，１．２当量）のトリエチルアミンの存在下で、一般方法７Ａに従って反応させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程において反応させた。
【０５５０】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．９１分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ）＋。
【０５５１】
［実施例４．１Ａ］
（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４７】
2018519323.tif 000148
【０５５２】
１２．０ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン［国際公開第２０１４／１５４７９４号に記載］と１２．２ｇ（８８．２ｍｍｏｌ，１．５当量）の炭酸カリウムを最初に２６７ｍｌのＤＭＦ中に仕込み、１０．６ｍｌ（７０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、混合物を５０℃で８０分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。１２０ｍｌの水を添加し、混合物を５分間撹拌し、吸引によって濾別し、生成物を水で洗浄し、アセトニトリル中に懸濁させ、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール，０から１２％まで）によって精製した。収量：１５．０ｇ（理論値の８０％）。
【０５５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０５５４】
［実施例４．１Ｂ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１４８】
2018519323.tif 000149
【０５５５】
アルゴン下および−７０℃で、１５ｍｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３５当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、３．６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを１３８ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を２０分間撹拌した。１．９３ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ，１．１５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシエチルを滴下し、混合物を−７０℃で１５分間およびＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を−７０℃まで再度冷却し、４．９ｍｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４５当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴下した後、１５分後、０．６５ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ，０．３９当量）のトリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシエチルを添加し、混合物を−７０℃で１５分間およびＲＴで３時間撹拌した。まず４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで４０ｍｌの水と３５０ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から６０％まで）によって精製した。収量３．０９ｇ（９５％純粋，理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５５６】
［実施例４．１Ｃ］
４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１４９】
2018519323.tif 000150
【０５５７】
アルゴン下で、６．００ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、４．３２ｇ（１７．０ｍｍｏｌ，１．１当量）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび４．５５ｇ（４６．４ｍｍｏｌ，３当量）の酢酸カリウムを最初に８４ｍｌのジオキサン中に仕込み、３７９ｍｇ（０．４６４ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、４０℃で高真空下にて乾燥させた。収量：９．９０ｇ（純度６６％，定量的）。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０５５９】
［実施例４．２Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５０】
2018519323.tif 000151
【０５６０】
アルゴン下および−７０℃で、２２．９ｍｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３５当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、５．４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を２０分間撹拌した。５．３ｇ（純度９２％，１９．５ｍｍｏｌ，１．１５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルを滴下し、混合物を−７０℃で１５分間およびＲＴで１．５時間撹拌した。まず１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで１００ｍｌの水と３００ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：４．７３ｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０５６１】
［実施例４．２Ｂ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５１】
2018519323.tif 000152
【０５６２】
アルゴン下で、４．７ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、３．１５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．１当量）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび３．３２ｇ（３３．９ｍｍｏｌ，３当量）の酢酸カリウムを最初に１１０ｍｌのジオキサン中に仕込み、２７７ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、４０℃で高真空下にて乾燥させた。収量：７．６８ｇ（純度６８％，定量的）。
【０５６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０５６４】
［実施例４．３Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化１５２】
2018519323.tif 000153
【０５６５】
アルゴン下および−７０℃で、６．７ｍｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３５当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、１．６４ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを６３ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を２０分間撹拌した。１．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ，１．１５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサン−２−イルメチルを滴下し、混合物を−７０℃で１５分間およびＲＴで１．５時間撹拌した。まず３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで３０ｍｌの水と１５０ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から６５％まで）によって精製した。収量：１．５９ｇ（理論値の７３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
［実施例４．３Ｂ］
３−（１，４−ジオキサン−２−イル）−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化１５３】
2018519323.tif 000154
【０５６７】
アルゴン下で、５６０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）、３６６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ，１．１当量）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび３８６ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ，３当量）の酢酸カリウムを最初に１３．６ｍｌのジオキサン中に仕込み、３２ｍｇ（３９μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、４０℃で高真空下にて乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量：１．１３ｇ（５３％純度，理論値の９８％）。
【０５６８】
［実施例４．４Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化１５４】
2018519323.tif 000155
【０５６９】
アルゴン下および−７０℃で、７．４ｍｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３５当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、１．７５ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを８０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を２０分間撹拌した。１．６２ｇ（６．３３ｍｍｏｌ，１．１５当量）の（２Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルを滴下し、混合物を−７０℃で１５分間およびＲＴで１．５時間撹拌した。まず３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで３０ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に添加した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から３５％まで）によって精製した。収量１．７７ｇ（９４％純粋，理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
［実施例４．４Ｂ］
２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化１５５】
2018519323.tif 000156
【０５７１】
アルゴン下で、１．７７ｇ（３．９８ｍｍｏｌ，純度９４％）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）、１．１１ｇ（４．３７ｍｍｏｌ，１．１当量）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび１．１７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ，３当量）の酢酸カリウムを最初に４０ｍｌのジオキサン中に仕込み、９７．４ｍｇ（１１９μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、４０℃で高真空下にて乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量：２．７４ｇ（６７％純度，理論値の１００％）。
【０５７２】
［実施例４．５Ａ］
２−ブロモペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５６】
2018519323.tif 000157
【０５７３】
２−ブロモペンタン酸（３．００ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｌ，４１０ｍｍｏｌ）に溶解させ、過塩素酸（７１μｌ，純度７０％，８３０μｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、７５ｍｌの水を添加した。有機相を分取し、５０ｍｌの５％濃度の炭酸ナトリウム水溶液と２０ｍｌの水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量：３．４０ｇ（９４％純粋，理論値の８１％）。
【０５７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．８９分；ＭＳ（ＥＩ  正）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ−１５］＋。
【０５７５】
［実施例４．５Ｂ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５７】
2018519323.tif 000158
【０５７６】
アルゴン下およびＲＴで、（３．２８ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと２−ブロモペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（５．００ｇ，純度９０％，１９．０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．４０ｇ，純度９５％，１５．８ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１４／１５４７９４号に記載］を７０ｍｌのジメチルホルムアミド中に含む溶液に添加し、次いで混合物を５０℃で７０分間撹拌した。ジメチルホルムアミドの除去および１２０ｍｌの水と１２０ｍｌの酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配０から５０％まで）によって精製した。収量：３．１０ｇ（理論値の５３％）。
【０５７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０５７８】
［実施例４．５Ｃ］
２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５８】
2018519323.tif 000159
【０５７９】
アルゴン下で、１．５５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、１．１８ｇ（４．６４ｍｍｏｌ，１．１当量）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび１．２４ｇ（１２．７ｍｍｏｌ，３当量）の酢酸カリウムを最初に４２ｍｌのジオキサン中に仕込み、２０７ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、４０℃で高真空下にて乾燥させた。収量：３．０２ｇ（５７％純度，理論値の１００％）。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５８０】
［実施例４．６Ａ］
２−ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５９】
2018519323.tif 000160
【０５８１】
２−ブロモヘキサン酸（２．９ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｌ，５１０ｍｍｏｌ）に溶解させ、過塩素酸（８８μｌ，純度７０％，１．０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、１００ｍｌの水を添加した。有機相を分取し、７０ｍｌの５％濃度の炭酸ナトリウム水溶液と２０ｍｌの水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量：５．２２ｇ（９５％純粋，理論値の９６％）。
【０５８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３５（ｔ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０５８３】
［実施例４．６Ｂ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６０】
2018519323.tif 000161
【０５８４】
アルゴン下およびＲＴで、（１９６ｍｇ，鉱油中６０％，４．８９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ，純度９５％，４．６６ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１４／１５４７９４号に記載］と２．４ｍｌのジメチルホルムアミドと９．４ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に含む溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、（８０９ｍｇ，９．３１ｍｍｏｌ）の臭化リチウムを添加し、反応混合物を超音波浴中で１０分間処理した。次いで、（１．７２ｇ，純度９５％，６．５２ｍｍｏｌ）の２−ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を１．８ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に含む溶液を滴下し、混合物を６５℃で４時間撹拌した。冷却後、ジメチルホルムアミドを減圧除去し、次いで、残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配２０から５０％まで）によって精製した。収量：１．２５ｇ（理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
［実施例４．６．Ｃ］
２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６１】
2018519323.tif 000162
【０５８６】
アルゴン下で、６００ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、４４８ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ，１．１当量）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび４７２ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ，３当量）の酢酸カリウムを最初に１６ｍｌのジオキサン中に仕込み、７８．５ｍｇ（９６．２μｍｏｌ，０．０６当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、４０℃で高真空下にて乾燥させた。収量：１．１６ｇ（５７％純度，理論値の９８％）。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５８７】
［実施例４．７Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６２】
2018519323.tif 000163
【０５８８】
アルゴン下および−７８℃で、２１．２２ｍｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３５当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、５．００ｇ（１５．７２ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを２９５ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を１５分間撹拌した。２．１４ｍｌ（１６．５０ｍｍｏｌ，１．０５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸エチルを滴下し、混合物を−７０℃で１５分間およびＲＴで一晩撹拌した。まず、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、続いて反応混合物を、各場合、２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：３．２６ｇ（理論値の６０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
［実施例４．７Ｂ］
２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６３】
2018519323.tif 000164
【０５９０】
アルゴン下で、５．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、４．０３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび４．２５ｇ（４３．３２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に１０５ｍｌのジオキサン中に仕込み、３５４ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量：９．６９ｇ（純度５０％，理論値の５８％）。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０５９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋［ボロン酸断片］。
【０５９２】
［実施例４．８Ａ］
（２Ｅ）−２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロブチルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６４】
2018519323.tif 000165
【０５９３】
３．００ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを最初に６０．０ｍｌのＴＨＦ中に仕込み、混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、１３．２０ｍｌ（１３．２０ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴにし、ＲＴで一晩撹拌した。１８０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：２．２７ｇ（理論値の６２％）。
【０５９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０５９６】
［実施例４．８Ｂ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６５】
2018519323.tif 000166
【０５９７】
ＲＴで、５．９３ｍｌの１，２−フェニレンビス（ジフェニルホスフィン）−ヒドリド銅錯体（１：１）のトルエン溶液［「ホットストライカー（Ｈｏｔ  Ｓｔｒｙｋｅｒ’ｓ）」試薬溶液，Ｂ．Ａ．Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，２８９−２９２と同様にして調製］を、３１８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロブチルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液をこの混合物に添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：２７１ｍｇ（理論値の８５％）。
【０５９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６００】
［実施例４．８Ｃ］
［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−シクロブチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ホウ酸（ラセミ体）
【化１６６】
2018519323.tif 000167
【０６０１】
アルゴン下で、１．００ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、７２３ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび７６２ｍｇ（７．７７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に２７ｍｌのジオキサン中に仕込み、６３．４ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量：１．７７ｇ（純度５１％，定量的）。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０６０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
［実施例４．９Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１６７】
2018519323.tif 000168
【０６０４】
５００ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン［国際公開第２０１４／１５４７９４号に記載］、２８９ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび８３６ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のマグネシウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドを最初に１０．０ｍｌのＴＨＦ中に仕込み、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、０℃で、３７５ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロパン酸を滴下し、反応混合物をＲＴで１時間および５０℃で２日間撹拌した。混合物を４Ｍ塩酸の添加によって酸性化し、２０ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの水で希釈した。有機相を分取し、水相を２０ｍｌの酢酸エチルで再抽出した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配）によって精製した。生成物含有画分の濃縮中、結晶が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、次いで減圧下で４０℃にて乾燥させた。収量：１８８ｍｇ（理論値の２８％）。
【０６０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１６−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）。
【０６０７】
［実施例４．９Ｂ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（ラセミ体）
【化１６８】
2018519323.tif 000169
【０６０８】
２３６ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（ラセミ体）を最初に、６．００ｍｌのトルエンと３．００ｍｌのメタノールの混合物中に仕込んだ。次いで、０．８６ｍｌの（ジアゾメチル）（トリメチル）シラン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：２１０ｍｇ（理論値の８５％）。
【０６０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．１６−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。
【０６１１】
［実施例４．９Ｃ］
２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸メチル
【化１６９】
2018519323.tif 000170
【０６１２】
アルゴン下で、２１０．０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（ラセミ体）、２０１．２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび２１３．２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に６．９１ｍｌのジオキサン中に仕込み、１７．７ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量：３９９ｍｇ（純度６１％，定量的）。粗製生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０６１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋［ボロン酸断片］。
【０６１４】
［実施例４．１０Ａ］
［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
2018519323.tif 000171
【０６１５】
アルゴン下で、８００．０ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、７０２．４ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび７４０．３ｍｇ（７．５４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に２４．０ｍｌのジオキサン中に仕込み、６１．６ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収量：１．４０ｇ（純度５１％，定量的）。粗製生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０６１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
［実施例４．１１Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７１】
2018519323.tif 000172
【０６１８】
アルゴン下および−７８℃で、６．２０ｍｌ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．１当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、１．７９ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを４３．６ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に滴下し、混合物を１５分間撹拌した。１．８１ｇ（８．４６ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（米国特許第６８６７２８４号，第２９頁に従って合成）を滴下し、混合物を−７８℃で４５分間およびＲＴで一晩撹拌した。次いで、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、続いて、反応混合物を、各場合、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：１．０６ｇ（理論値の４９％）。
【０６１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３２−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０６２１】
［実施例４．１１Ｂ］
４，４−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７２】
2018519323.tif 000173
【０６２２】
アルゴン下で、１．０６ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、０．７７ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび０．８１ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に２６ｍｌのジオキサン中に仕込み、６７．６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させ、１．９４ｇの粗製生成物（６１％純度）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０６２３】
［実施例４．１２Ａ］
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７３】
2018519323.tif 000174
【０６２４】
アルゴン下で、１２．００ｇ（５８．８２ｍｍｏｌ）４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン［国際公開第２０１４／１５４７９４号に記載］を、２０．３２ｇ（１４７．０４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを含有する２１０ｍｌのＤＭＦと混合した。この懸濁液に、１１．７１ｍｌ（７．０５８ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を１０８０ｍｌの１０％塩化ナトリウム水溶液で希釈し、４８０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を再度、４８０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を再度、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配）によって精製した。収量：８．７０ｇ（理論値の４５％）。
【０６２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
［実施例４．１２Ｂ］
２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７４】
2018519323.tif 000175
【０６２７】
アルゴン下で、１３．０ｇ（３９．１３ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、１０．９３ｇ（４３．０５ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび１１．４２ｇ（１１７．４０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に２８４ｍｌのジオキサン中に仕込んだ。この懸濁液に、０．９６ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケークを９０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させ、１．９４ｇの粗製生成物（５０％純度）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０６２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋［ボロン酸断片］。
【０６２９】
［実施例５．１Ａ］
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸
【化１７５】
2018519323.tif 000176
【０６３０】
１１．５３ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）の２，５−ジメトキシピリジンを一般方法１Ａに従って反応させた。水相の酸性化後、所望の生成物が析出した。収量：９．５３ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
［実施例５．１Ｂ］
４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−２，５−ジメトキシピリジン
【化１７６】
2018519323.tif 000177
【０６３２】
２．５９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾールと２．３８ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸を、０．０８当量の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／ジクロロメタン一付加物と３．０当量の炭酸カリウム（ジオキサン中）の存在下で、一般方法２Ａに従って反応させた。収量：１．９２ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
［実施例５．１Ｃ］
４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７７】
2018519323.tif 000178
【０６３４】
１．９２ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）の４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−２，５−ジメトキシピリジンと２０当量のピリジニウム塩酸塩（ジメチルホルムアミド中）を一般方法３Ａに従って１００℃で反応させた。収量：１．６７ｇ（理論値の９４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
［実施例５．１Ｄ］
｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７８】
2018519323.tif 000179
【０６３６】
１．１６ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンと１．２当量のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを１．５当量の炭酸カリウム（１１ｍｌのジメチルホルムアミド中）の存在下で、一般方法４Ａに従って１００℃で反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，ジクロロメタン／メタノールの混合物）によって精製した。収量：１．１９ｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
［実施例６．１Ａ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７９】
2018519323.tif 000180
【０６３８】
３３３ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、３２０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ，１．６当量）のトリフルオロメタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルおよび０．９６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ，１．２当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８ｍｌのＴＨＦ）を一般方法８Ａに従って反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：２７０ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
［実施例６．１Ｂ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化１８０】
2018519323.tif 000181
【０６４０】
２７０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（１５ｍｌのエタノールと７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中）を６３ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ，５．０当量）の水酸化リチウムの存在下で一般方法６Ｃに従って反応させた。収量：２１７ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ  １Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０６４１】
［実施例６．１Ｃ］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸エチル（ラセミ体）
【化１８１】
2018519323.tif 000182
【０６４２】
２１７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と８６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ，１．１当量）の４−アミノ安息香酸エチル（８ｍｌのジメチルホルムアミド中）を、２．２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと１．２当量のＨＡＴＵの存在下でＲＴにて一般方法５Ｂに従って反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１４５ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
［実施例６．２Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１８２】
2018519323.tif 000183
【０６４４】
２９２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、１８７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸エチルおよび０．８４ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ，１．２当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（７ｍｌのＴＨＦ中）を一般方法８Ａに従って反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：１３７ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
［実施例６．２Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化１８３】
2018519323.tif 000184
【０６４６】
１３７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（５ｍｌのジクロロメタン中）を０．４７ｍｌ（６．０４ｍｍｏｌ，２０当量）のトリフルオロ酢酸の存在下で、一般方法６Ａに従って反応させた。収量：１５０ｍｇ（純度８５％，定量的）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
［実施例６．２Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１８４】
2018519323.tif 000185
【０６４８】
１５０ｍｇ（純度８５％，０．３３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ，１．１当量）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｌのジメチルホルムアミド中）を、２．２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと１．２当量のＨＡＴＵの存在下でＲＴにて一般方法５Ｂに従って反応させた。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，アセトニトリル／水の勾配）によって精製した。収量：１３８ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
［実施例６．３Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１８５】
2018519323.tif 000186
【０６５０】
３つのバッチで、合計６３３ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと６１７ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチルを、１．２当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）の存在下で一般方法８Ａに従って反応させた。水性処理後、合わせた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：２３１ｍｇ（理論値の２８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
［実施例６．３Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセミ体）
【化１８６】
2018519323.tif 000187
【０６５２】
２３１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（５ｍｌのジクロロメタン中）を、０．６５ｍｌ（８．３９ｍｍｏｌ，２０当量）のトリフルオロ酢酸の存在下で一般方法６Ａに従って反応させた。収量：２６６ｍｇ（定量的）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
［実施例６．３Ｃ］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１８７】
2018519323.tif 000188
【０６５４】
２６６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセミ体）と１２０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ，１．１当量）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｌのジメチルホルムアミド中）を、２．２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと１．２当量のＨＡＴＵの存在下でＲＴにて一般方法５Ａに従って反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１７２ｍｇ（純度９４％，理論値の４４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
［実施例６．４Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１８８】
2018519323.tif 000189
【０６５６】
３６５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、３８６ｍｇ（純度９０％，１．４０ｍｍｏｌ，１．６当量）の（２Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルおよび１．０５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ，１．２当量）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０ｍｌのＴＨＦ中）を一般方法８Ａに従って反応させた。水性処理後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：１９８ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
［実施例６．４Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１８９】
2018519323.tif 000190
【０６５８】
１９８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）（５ｍｌのジクロロメタン中）を、０．５８ｍｌ（７．４６ｍｍｏｌ，２０当量）のトリフルオロ酢酸の存在下で一般方法６Ａに従って反応させた。収量：２２２ｍｇ（純度８８％，定量的）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６１分／１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋／４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
［実施例６．４Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）
【化１９０】
2018519323.tif 000191
【０６６０】
２２２ｍｇ（純度８８％，０．４３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）と９０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ，１．１当量）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｌのジメチルホルムアミド中）を、２．２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと１．２当量のＨＡＴＵの存在下でＲＴにて一般方法５Ａに従って反応させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：２４１ｍｇ（純度８６％，理論値の７７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．３８分／２．４２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋／６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
［実施例６．５Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９１】
2018519323.tif 000192
【０６６２】
２０ｍｌのジオキサンを、１２７０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ，純度６５％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、５０４ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ，１当量）の５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾールおよび８０８ｍｇ（５．８５ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、４８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１日撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール，０から６％まで）によって精製した。生成物画分を合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：６６０ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１８−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０６６３】
［実施例６．５Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１９２】
2018519323.tif 000193
【０６６４】
６６０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１３．４ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：７００ｍｇ（純度８０％，理論値の９７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０６６５】
［実施例６．５Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９３】
2018519323.tif 000194
【０６６６】
２０９ｍｇ（純度８０％，０．４００ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１１６ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：２１０ｍｇ（理論値の８８％）。
【０６６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０６６８】
［実施例６．６Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９４】
2018519323.tif 000195
【０６６９】
５．５ｍｌのジオキサンを、１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール、３４３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ，純度７０％，１当量）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および２３５ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０から１００％まで）によって精製した。収量：１６６ｍｇ（９５％純粋，理論値の５８％）。
【０６７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０９−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．０８（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０６７１】
［実施例６．６Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化１９５】
2018519323.tif 000196
【０６７２】
１４９ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ，純度９５％）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、３．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１３４ｍｇ（純度９５％，理論値の９４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２１−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．０４（ｍ，７Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０６７３】
［実施例６．６Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９６】
2018519323.tif 000197
【０６７４】
６６ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と３９．７ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：６９．７ｍｇ（理論値の８４％）。
【０６７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０６７６】
［実施例６．７Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９７】
2018519323.tif 000198
【０６７７】
７．３ｍｌのジオキサンを、５２８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ，純度５８％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ，１当量）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンおよび３００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１日撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から１００％まで）によって精製した。収量：７０ｍｇ（理論値の２０％）。
【０６７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０６７９】
［実施例６．７Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化１９８】
2018519323.tif 000199
【０６８０】
１．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を７０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）に添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：３６ｍｇ（９２％純粋，理論値の５４％）。
【０６８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０６８２】
［実施例６．８Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９９】
2018519323.tif 000200
【０６８３】
７．０ｍｌのジオキサンを、２２５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ，純度８１％）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、４２５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ，純度７０％，１当量）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および２９１ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０から１００％まで）によって精製した。生成物画分を合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：６４ｍｇ（理論値の１９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６８４】
［実施例６．８Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化２００】
2018519323.tif 000201
【０６８５】
６４ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：５８ｍｇ（純度９５％，理論値の９０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０６８６】
［実施例６．９Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２０１】
2018519323.tif 000202
【０６８７】
５ｍｌのジオキサンを、３６８ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ，純度５８％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、１３０ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ，１当量）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールおよび４９２ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸セシウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，０．１当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，３０から１００％まで）によって精製した。生成物画分を合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：４４ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６８８】
［実施例６．９Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化２０２】
2018519323.tif 000203
【０６８９】
４２ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、３．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：４３ｍｇ（純度９２％，理論値の９９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．３８（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０６９０】
［実施例６．９Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２０３】
2018519323.tif 000204
【０６９１】
４０ｍｇ（純度９２％，０．０８１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と２３．５ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：３４．６ｍｇ（理論値の７２％）。
【０６９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０６９３】
［実施例６．１０Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２０４】
2018519323.tif 000205
【０６９４】
３．８ｍｌのジオキサンを、２６４ｍｇ（６２５μｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）をジオキサン中に含む２．８ｍｌの溶液、１７０ｍｇ（純度９５％，６２５μｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾールおよび２５９ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、３０．６ｍｇ（３７．５μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から７０％まで）によって精製した。収量：２１０ｍｇ（純度８０％，理論値の５７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例６．１０Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２０５】
2018519323.tif 000206
【０６９５】
水酸化リチウム水溶液（３．５ｍｌ，０．５０Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）を、２１０ｍｇ（純度８０％，３５４μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を７．６ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に添加し、混合物を３５℃で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸で中和した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：１４０ｍｇ（理論値の９４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例６．１１Ａ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２０６】
2018519323.tif 000207
【０６９６】
４．６ｍｌのジオキサンを、４０２ｍｇ（純度６８％，５８８μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）をジオキサン中に含む１．７ｍｌの溶液、１６０ｍｇ（５８８μｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾールおよび２４４ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、２８．８ｍｇ（３５．３μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から３５％まで）によって精製した。収量：１１８ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
［実施例６．１１Ｂ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化２０７】
2018519323.tif 000208
【０６９８】
水酸化リチウム水溶液（１．４ｍｌ，０．５０Ｍ，７００μｍｏｌ）を、９０．０ｍｇ（純度８０％，１３９μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を３．０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に添加し、混合物をＲＴで１６時間、次いで４０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸（７００μｌ，１．０Ｍ，７００μｍｏｌ）で中和した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：５６ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
［実施例６．１１Ｃ］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）
【化２０８】
2018519323.tif 000209
【０７００】
９６．０ｍｇ（２０８μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と４８．２ｍｇ（３１２μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸メチル（１．８ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：１０８ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
［実施例６．１２Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化２０９】
2018519323.tif 000210
【０７０２】
３３２ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、７４１ｍｇ（純度５０％，８００μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）をジオキサン中に含む８．７ｍｌの溶液と２０７ｍｇ（８００μｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、３９．２ｍｇ（４８．０μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：３５０ｍｇ（純度８０％，理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
［実施例６．１２Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２１０】
2018519323.tif 000211
【０７０４】
水酸化リチウム水溶液（５．４ｍｌ，０．５０Ｍ，２．７ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｇ（純度８０％，５４４μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）を１２ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液に添加し、混合物を３５℃で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸（２．７ｍｌ，１．０Ｍ，２．７ｍｍｏｌ）で中和した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって精製した。収量：１９０ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
［実施例６．１３Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化２１１】
2018519323.tif 000212
【０７０６】
９ｍｌのジオキサンを、８９９ｍｇ（純度６７％，１．３０ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）をジオキサン中に含む５．０ｍｌの溶液、３３９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールおよび５３９ｍｇ（３．９０ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、６３．７ｍｇ（７８μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で９時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：４１０ｍｇ（純度８０％，理論値の４９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
［実施例６．１３Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２１２】
2018519323.tif 000213
【０７０８】
４５０ｍｇ（純度８０％，６９６μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）を、２５ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２７０ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
［実施例６．１４Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化２１３】
2018519323.tif 000214
【０７１０】
２０ｍｌのジオキサンを、５００ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール、２．０７ｇ（純度４３％，１．９２ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）と７９６ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、４７．０ｍｇ（５７．６μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：４３０ｍｇ（８０％純粋，理論値の３５％）。
【０７１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
［実施例６．１４Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２１４】
2018519323.tif 000215
【０７１３】
４３０ｍｇ（純度８０％，６６５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）を、９．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２８６ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
［実施例６．１４Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２１５】
2018519323.tif 000216
【０７１５】
８６．０ｍｇ（１８７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と４３．２ｍｇ（２８０μｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ安息香酸メチル（２．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：９８ｍｇ（理論値の８９％）。
【０７１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０１／２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９４／５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
［実施例６．１５Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［１，４−ジオキサン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化２１６】
2018519323.tif 000217
【０７１８】
１５ｍｌのジオキサンを、１．０６ｇ（純度６７％，１．５２ｍｍｏｌ）の３−［１，４−ジオキサン−２−イル］−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）、４００ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールおよび６３０ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ，３当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、７４．５ｍｇ（９１．２μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：４２２ｍｇ（９４％純粋，理論値の５０％）。
【０７１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
［実施例６．１５Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［１，４−ジオキサン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２１７】
2018519323.tif 000218
【０７２１】
４２１ｍｇ（純度９４％，７６３μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［１，４−ジオキサン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）を、７．６ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：３５９ｍｇ（純度８５％，理論値の８６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
［実施例６．１５Ｃ］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２１８】
2018519323.tif 000219
【０７２３】
６０．０ｍｇ（純度８５％，１１０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と２５．５ｍｇ（１６５μｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ安息香酸メチル（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７８／１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９６／５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
［実施例６．１６Ａ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２１９】
2018519323.tif 000220
【０７２５】
６．６ｍｌのジオキサンを、１９０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール、５００ｍｇ（純度６８％，０．７３ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および３０３ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１７．９ｍｇ（０．０２２μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：２２７ｍｇ（理論値の５８％）。
【０７２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
［実施例６．１６Ｂ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化２２０】
2018519323.tif 000221
【０７２８】
２２５ｍｇ（４３３μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、２．５ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の２６％）。
【０７２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
［実施例６．１６Ｃ］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）
【化２２１】
2018519323.tif 000222
【０７３１】
５７．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と２７．９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸メチル（０．６７ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：５３ｍｇ（理論値の７１％）。
【０７３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．１５（ｍ，一部隠れている），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０７３３】
［実施例６．１７Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２２】
2018519323.tif 000223
【０７３４】
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、３．５ｍｌのジオキサンを、２６５ｍｇ（純度５５％，３４５μｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、９５．０ｍｇ（３４５μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾールおよび２８．２ｍｇ（３４．５μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体に添加した。次いで、５２０μｌ（２．０Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を１００℃にてマイクロ波中で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製物質を、６９．８ｍｇ（純度５５％，９１μｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２５．０ｍｇ（９１μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾールから調製したさらなる量の反応生成物と合わせた。合わせた粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０から１００％まで）によって精製した。収量：２１２ｍｇ（純度８０％，理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
［実施例６．１７Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２２３】
2018519323.tif 000224
【０７３６】
２１０ｍｇ（純度８０％，３４１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、４．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：８５．４ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
［実施例６．１８Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２４】
2018519323.tif 000225
【０７３８】
１６ｍｌのジオキサンを、４７５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール、１．２０ｇ（純度５５％，１．５６ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および６４８ｍｇ（４．６９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、７６．５ｍｇ（９４μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を５０℃で５時間、８０℃で２４時間および９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０から１００％まで）によって精製した。収量：３４５ｍｇ（理論値の４３％）。
【０７３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
［実施例６．１８Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化２２５】
2018519323.tif 000226
【０７４１】
３４４ｍｇ（６７０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、６．７ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：３４５ｍｇ（純度９２％，理論値の９７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
［実施例６．１９Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２６】
2018519323.tif 000227
【０７４３】
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、６．５ｍｌのジオキサンを、４９６ｍｇ（純度５５％，６４４μｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、２００ｍｇ（６４４μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５２．６ｍｇ（６４．４μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体に添加した。次いで、９７０μｌ（２．０Ｍ，１．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を１００℃にてマイクロ波中で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０から１００％まで）によって精製した。収量：２２７ｍｇ（純度９２％，理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
［実施例６．１９Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化２２７】
2018519323.tif 000228
【０７４５】
２２７ｍｇ（純度９２％，３９９μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、４．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２１５ｍｇ（純度９０％，理論値の９６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
［実施例６．２０Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２８】
2018519323.tif 000229
【０７４７】
アルゴン下およびマイクロ波槽内で、１．３２ｇ（純度５０％，１．５６ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、４０１ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび４１４ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に、３．４８ｍｌのＤＭＦと１．０８ｍｌの水の混合物中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、１０６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を密閉槽内で１００℃にて２時間振盪した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回再抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：６６３ｍｇ（理論値の９７％）。
【０７４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
［実施例６．２０Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２２９】
2018519323.tif 000230
【０７５０】
６６１ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１９．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：６３６ｍｇ（理論値の９９％）。
【０７５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
［実施例６．２１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２３０】
2018519323.tif 000231
【０７５３】
実施例６．２０Ａと同様にして、２．３６ｇ（純度５０％，２．７９ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、６３６ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：７２０ｍｇ（理論値の６３％）。
【０７５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
［実施例６．２１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２３１】
2018519323.tif 000232
【０７５６】
７１９ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、２２．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：５０５ｍｇ（理論値の７５％）。
【０７５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
［実施例６．２２Ａ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２３２】
2018519323.tif 000233
【０７５９】
実施例６．２５Ａと同様にして、７４９ｍｇ（純度６０％，０．９７ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、２４０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと反応させた。収量：２１７ｍｇ（理論値の４６％）。
【０７６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
［実施例６．２２Ｂ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化２３３】
2018519323.tif 000234
【０７６２】
２１５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を最初に１３ｍｌのＴＨＦ中に仕込み、次いで、４．０４ｍｌ（１Ｍ，４．０４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水溶液を添加し、混合物をＲＴで２日間撹拌した。続いて、混合物を２１ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液と３１ｍｌの塩酸（１Ｍ）で希釈し、各場合、３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量：１５５ｍｇ（理論値の８１％）。
【０７６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
［実施例６．２３Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２３４】
2018519323.tif 000235
【０７６５】
実施例６．２０Ａと同様にして、４０７ｍｇ（純度５０％，０．４８ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１３６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１９１ｍｇ（理論値の８６％）。
【０７６６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６７】
［実施例６．２３Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２３５】
2018519323.tif 000236
【０７６８】
１９１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、５．１ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１７７ｍｇ（定量的）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
［実施例６．２４Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２３６】
2018519323.tif 000237
【０７７０】
実施例６．２０Ａと同様にして、１．０４ｇ（純度５０％，１．２３ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、３００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールと反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：３４８ｍｇ（理論値の５４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７１】
［実施例６．２４Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２３７】
2018519323.tif 000238
【０７７２】
３４８ｍｇ（純度８１％，５５３μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、８．２９ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２８０ｍｇ（理論値の８３％）。
【０７７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
［実施例６．２５Ａ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２３８】
2018519323.tif 000239
【０７７５】
アルゴン下で、８９１ｍｇ（純度５０％，０．９５ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、２７９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび３９５ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを最初に１０．０ｍｌのジオキサン中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、２３．３ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２．５時間およびＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって分離した。収量：１１７ｍｇ（理論値の２１％）。
【０７７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７７】
［実施例６．２５Ｂ］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化２３９】
2018519323.tif 000240
【０７７８】
１．０４ｍｌ（１Ｍ，１．０４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水溶液を、１１５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を１．５ｍｌのＴＨＦ中に含む溶液に添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨ４に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量：１０１ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７９】
［実施例６．２６Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体（Ｒａｃｅｍａｔ））
【化２４０】
2018519323.tif 000241
【０７８０】
１０．０ｍｌのジオキサンを、０．３０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール、１．０ｇ（１．０ｍｍｏｌ，４０％純度）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および３８２ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。２０分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、２３ｍｇ（２８μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，１：０から１：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：４２３ｍｇ（７０％純度，理論値の６３％）。
【０７８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０７８２】
［実施例６．２６Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２４１】
2018519323.tif 000242
【０７８３】
２５０ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を９．８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．３ｍｌ（１７．１ｍｍｏｌ，５０．０当量）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで７時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２５ｍｍ×４０ｍｍ，逆相，３８分，１０から９０％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，５０ｍｌ／分）によって精製した。収量：１４２ｍｇ（理論値の９１％）。
【０７８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３７−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０７８５】
［実施例６．２７Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２４２】
2018519323.tif 000243
【０７８６】
９．０ｍｌのトルエンと０．９ｍｌの水を、０．３０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール、１．０４ｇ（１．０６ｍｍｏｌ，４０％純度，１．１５当量）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および３８１ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。１０分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、７５ｍｇ（９２μｍｏｌ，０．１当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，１００：１から１：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：２９０ｍｇ（理論値の６２％）。
【０７８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０７８８】
［実施例６．２７Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２４３】
2018519323.tif 000244
【０７８９】
２８０ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を１４．８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２．１ｍｌ（２７．３ｍｍｏｌ，５０．０当量）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。４ｍｌのトルエンを添加し、次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２５ｍｍ×４０ｍｍ，逆相，３８分，１０から９０％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，５０ｍｌ／分）によって精製した。収量：２００ｍｇ（理論値の８０％）。
【０７９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．３１−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ）。
【０７９１】
［実施例７．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２４４】
2018519323.tif 000245
【０７９２】
１１．４ｍｌのジオキサンを、７１９ｍｇ（純度６６％，１．１２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、２９０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾールおよび４６５ｍｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１４０ｍｇ（７０％純粋，理論値の１８％）。
【０７９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９４】
［実施例７．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２４５】
2018519323.tif 000246
【０７９５】
２．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を１４０ｍｇ（純度７０％，０．２１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）に添加し、混合物をＲＴで８時間撹拌した。反応混合物を２５℃より下の温度で減圧下にて濃縮し、ＴＨＦを添加し、混合物を２５℃より下で再度濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１３５ｍｇ（６４％純粋，理論値の９９％）。
【０７９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
［実施例７．１Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）
【化２４６】
2018519323.tif 000247
【０７９８】
４５．０ｍｇ（純度６４％，０．０７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１５．６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸メチル（０．５７ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の６６％）。
【０７９９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０８００】
［実施例８．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２４７】
2018519323.tif 000248
【０８０１】
１１．１ｍｌのジオキサンを、７０４ｍｇ（純度６６％，１．１０ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、３００ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールおよび４５５ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュ順相クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノールの勾配）によって精製した。収量：４１０ｍｇ（７０％純粋，理論値の５５％）。
【０８０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
［実施例８．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２４８】
2018519323.tif 000249
【０８０４】
４１０ｍｇ（純度７０％，０．６０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を最初に２７ｍｌのエタノール／テトラヒドロフラン混合物（３：１）中に仕込み、次いで、１２７ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を１８ｍｌの水中に含む溶液を添加した。この混合物をＲＴで７時間撹拌し、次いで塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ７に調整した。有機溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出した。収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム，移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって分離した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１００ｍｇ（８６％純粋，理論値の３４％）。
【０８０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
［実施例８．１Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）
【化２４９】
2018519323.tif 000250
【０８０７】
４０．０ｍｇ（純度８６％，０．０８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１９．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸メチル（１．００ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：３８ｍｇ（理論値の８４％）。
【０８０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７１−１０．７９（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０８０９】
［実施例９．１Ａ］
２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５０】
2018519323.tif 000251
【０８１０】
８．０ｍｌのジオキサンを、４９６ｍｇ（純度６６％，０．７７ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、１６５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼンおよび３２１ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュ順相クロマトグラフィー（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：３３７ｍｇ（理論値の９９％）。
【０８１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例９．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２５１】
2018519323.tif 000252
【０８１２】
０．６１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−［４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、１０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールおよび５１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加し、混合物を１２０℃で１時間、１５０℃で４時間および２００℃で４時間、マイクロ波中で撹拌した。反応混合物をＲＴにし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水の勾配（０．１％のギ酸を添加））によって分離した。収量：７ｍｇ（理論値の１３％）。
【０８１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０８１５】
［実施例１０．１Ａ］
２−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５２】
2018519323.tif 000253
【０８１６】
１８ｍｌのジオキサンを、３５０ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−クロロアニリン、７１８ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および７０３ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、８３．１ｍｇ（１０２μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０から１００％まで）によって精製した。収量：６７４ｍｇ（８９％純粋，理論値の８４％）。
【０８１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
［実施例１０．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５３】
2018519323.tif 000254
【０８１９】
１２ｍｌのピリジンを、５５０ｍｇ（純度８９％，１．１６ｍｍｏｌ）の２−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、３０６ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のＮ’−ホルミルギ酸ヒドラジドおよび１．１ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに添加した。次いで、２．２ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを滴下し、この懸濁液を１００℃で５時間撹拌した。冷却後、１５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相を４０ｍｌの水で４回洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール，０から１０％まで）によって精製した。収量：３１０ｍｇ（９４％純粋，理論値の５３％）。
【０８２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例１０．１Ｃ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化２５４】
2018519323.tif 000255
【０８２１】
３７０ｍｇ（純度９４％，７３２μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１８．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：３７８ｍｇ（純度７０％，理論値の７９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例１１．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸メチル（ラセミ体）
【化２５５】
2018519323.tif 000256
【０８２２】
３９８．０ｍｇ（純度６１％，０．７２ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸メチル（ラセミ体）を、２１０．９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールと一般方法２Ａに従って反応させた。収量：１３９ｍｇ（理論値の４６％）。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
【０８２３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）。
【０８２５】
［実施例１１．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化２５６】
2018519323.tif 000257
【０８２６】
１３９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸メチル（ラセミ体）を最初に９．０ｍｌのＴＨＦ中に仕込み、次いで、３．２８ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機相を分取し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１１４ｍｇ（理論値の８５％）。
【０８２７】
［実施例１２．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５７】
2018519323.tif 000258
【０８２８】
１７．２ｍｌのジオキサンを、５１０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ，１．１当量）の５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール、１．６０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ，純度４５％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および７０５ｍｇ（５．１０ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、４１ｍｇ（５１μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０：１から２：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：２２０ｍｇ（理論値の２６％）。
【０８２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０８３０】
［実施例１２．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２５８】
2018519323.tif 000259
【０８３１】
２０９ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、８ｍｌのエタノール／テトラヒドロフラン混合物（２：１）中で一般方法６Ｃに従って反応させた。収量：１６０ｍｇ（理論値の８６％）。
【０８３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０８３３】
［実施例１２．１Ｃ］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）
【化２５９】
2018519323.tif 000260
【０８３４】
５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ安息香酸メチルを一般方法５Ａに従って反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の９３％）。
【０８３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８３−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０８３６】
［実施例１３．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２６０】
2018519323.tif 000261
【０８３７】
８．６ｍｌのジオキサンを、３０５ｍｇ（０．９３１ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール、０．７９６ｇ（０．８５ｍｍｏｌ，純度４５％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および３５１ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、２１ｍｇ（２５μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０：１から２：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：４３０ｍｇ（理論値の９３％）。
【０８３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
［実施例１３．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸  ラセミ体）
【化２６１】
2018519323.tif 000262
【０８４０】
４００ｍｇ（０．７３５ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２．８ｍｌ（３６．８ｍｍｏｌ，５０．０当量）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を超音波浴中で３０分間処理した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２５ｍｍ×３０ｍｍ，逆相，３８分，１０から１００％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，５０ｍｌ／分）によって精製した。収量：２１２ｍｇ（理論値の５９％）。
【０８４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３０（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０８４２】
［実施例１４．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２６２】
2018519323.tif 000263
【０８４３】
５．５ｍｌのジオキサンを、２３１ｍｇ（０．５９７ｍｍｏｌ，純度８０％，１．１当量）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール、０．４２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ，純度４５％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および２２５ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１３ｍｇ（１６μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で撹拌した。２０時間後、０．４２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ，純度４５％）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と１３ｍｇ（１６μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で６時間振盪した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（移動相：１０から１００％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，１２５ｍｍ×４０ｍｍ，１００ｍｌ／分，３８分）によって精製した。収量：１２０ｍｇ（８６％純粋，理論値の３６％）。
【０８４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
［実施例１４．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２６３】
2018519323.tif 000264
【０８４６】
１２０ｍｇ（純度８６％，０．１９６ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロル−２−［５−（ジフルオル（ｆｌｕｏｒ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（６．２ｍｌのジクロロメタン中）を０．８８ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ，５０当量）のトリフルオロ酢酸の存在下で一般方法６Ａに従って反応させた。収量：６４ｍｇ（理論値の６６％）。
【０８４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．４０−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０８４８】
［実施例１４．１Ｃ］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２６４】
2018519323.tif 000265
【０８４９】
１１ｍｇ（純度８０％，０．０１９ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍｌのピリジン中）を一般方法５Ａに従って反応させた。収量：７ｍｇ（９３％純粋，理論値の５４％）。
【０８５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５１】
［実施例１５．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２６５】
2018519323.tif 000266
【０８５２】
１０ｍｌのジオキサンを、８１５ｍｇ（純度５０％，１．０ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび２６１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、４９ｍｇ（６０μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から６０％まで）によって精製した。収量：３３０ｍｇ（７５％純粋，理論値の５４％）。
【０８５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１５．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）
【化２６６】
2018519323.tif 000267
【０８５４】
３３０ｍｇ（純度７５％，５３７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、７．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１６０ｍｇ（理論値の７４％）。
【０８５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
［実施例１６．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２６７】
2018519323.tif 000268
【０８５７】
９．７ｍｌのジオキサンを、６９０ｍｇ（純度５７％，９６６μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２６６ｍｇ（９６６μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、７８．９ｍｇ（９６．６μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００Ｃで２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：３９０ｍｇ（純度７０％，理論値の５９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
［実施例１６．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）
【化２６８】
2018519323.tif 000269
【０８５９】
３９０ｍｇ（純度７０％，５７４μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、７．８ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１６０ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
［実施例１７．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２６９】
2018519323.tif 000270
【０８６１】
９．７ｍｌのジオキサンを、６９０ｍｇ（純度５７％，９６６μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２８２ｍｇ（９６６μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、７８．９ｍｇ（９６．６μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から５０％まで）によって精製した。収量：４００ｍｇ（純度７０％，理論値の５９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
［実施例１７．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）
【化２７０】
2018519323.tif 000271
【０８６３】
４００ｍｇ（純度７０％，５６９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、８ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１６０ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６４】
［実施例１８．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２７１】
2018519323.tif 000272
【０８６５】
１．８ｍｌのジオキサンを、１５１ｍｇ（純度５０％，１７８μｍｏｌ）の４−メトキシ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と５８．０ｍｇ（１７８μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１４．６ｍｇ（１７．８μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と２７０μｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，５３０μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，０から６０％まで）によって精製した。収量：６７．０ｍｇ（純度８０％，理論値の５６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
［実施例１８．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）
【化２７２】
2018519323.tif 000273
【０８６７】
６７．０ｍｇ（純度８０％，９８．９μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：５７．０ｍｇ（８０％純粋，理論値の８８％）。
【０８６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
［実施例１９．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２７３】
2018519323.tif 000274
【０８７０】
１０ｍｌのジオキサンを、８１５ｍｇ（純度５０％，１．０ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２５９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、８１．７ｍｇ（１００μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．５ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から７５％まで）によって精製した。収量：４３６ｍｇ（純度９４％，理論値の８９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７１】
［実施例１９．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）
【化２７４】
2018519323.tif 000275
【０８７２】
４３５ｍｇ（純度９４％，８８９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、８．９ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２６９ｍｇ（理論値の７３％）。
【０８７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
［実施例２０．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２７５】
2018519323.tif 000276
【０８７５】
９．７ｍｌのジオキサンを、６９０ｍｇ（純度５７％，９６６μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と３０１ｍｇ（９６６μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、７８．９ｍｇ（９６．６μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から５０％まで）によって精製した。収量：１２３ｍｇ（理論値の２４％）。
【０８７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
［実施例２０．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸（ラセミ体）
【化２７６】
2018519323.tif 000277
【０８７８】
１２０ｍｇ（２２６μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、２．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１１９ｍｇ（８５％純粋，理論値の９９％）。
【０８７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８０】
［実施例２１．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２７７】
2018519323.tif 000278
【０８８１】
１０ｍｌのジオキサンを、８１５ｍｇ（純度５０％，１．０ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２９９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、８１．７ｍｇ（１００μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．５ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から５０％まで）によって精製した。収量：２１１ｍｇ（理論値の４３％）。
【０８８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
［実施例２１．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−ペンタン酸（ラセミ体）
【化２７８】
2018519323.tif 000279
【０８８４】
２１１ｍｇ（４２８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、４．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：１８８ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
［実施例２２．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２７９】
2018519323.tif 000280
【０８８６】
７．９ｍｌのジオキサンを、５８２ｍｇ（純度５７％，７８７μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２０４ｍｇ（７８７μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、６４．３ｍｇ（７８．７μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．２ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にてマイクロ波中で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から５０％まで）によって精製した。収量：２５５ｍｇ（純度９１％，理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
［実施例２２．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）
【化２８０】
2018519323.tif 000281
【０８８８】
２５４ｍｇ（純度９１％，４８５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、４．９ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２０９ｍｇ（９３％純粋，理論値の９６％）。
【０８８９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
［実施例２３．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８１】
2018519323.tif 000282
【０８９１】
７．９ｍｌのジオキサンを、５８２ｍｇ（純度５７％，７８７μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）と２４５ｍｇ（７８７μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、６４．３ｍｇ（７８．７μｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と１．２ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にてマイクロ波中で２時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０から３５％まで）によって精製した。収量：３５５ｍｇ（純度８６％，理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９２】
［実施例２３．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）
【化２８２】
2018519323.tif 000283
【０８９３】
３５５ｍｇ（純度８６％，５８４μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、５．９ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：３０８ｍｇ（８１％純粋，理論値の９２％）。
【０８９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９５】
［実施例２４．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８３】
2018519323.tif 000284
【０８９６】
７．３ｍｌのジオキサンを、２５９ｍｇ（０．７９２ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール、０．５７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ，純度５０％）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および２９８ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１８ｍｇ（２２μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１から２：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：１９８ｍｇ（理論値の５０％）。
【０８９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．１３−４．８９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０８９９】
［実施例２４．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２８４】
2018519323.tif 000285
【０９００】
１９８ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１０．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．５ｍｌ（１９．３ｍｍｏｌ，５０．０当量）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１２５ｍｍ×３０ｍｍ，逆相，３８分，１０から９５％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，５０ｍｌ／分）によって精製した。収量：１２０ｍｇ（理論値の６８％）。
【０９０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３２−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０９０２】
［実施例２４．１Ｃ］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８５】
2018519323.tif 000286
【０９０３】
１５ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１０ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを一般方法５Ａに従って反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の５３％）。
【０９０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０５】
［実施例２５．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８６】
2018519323.tif 000287
【０９０６】
７．３ｍｌのジオキサンを、２４５ｍｇ（０．７９２ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール、０．５７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ，純度５０％）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および２９８ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。５分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、１８ｍｇ（２２μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル，５０：１から３：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：２４５ｍｇ（理論値の６７％）。
【０９０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０８】
［実施例２５．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２８７】
2018519323.tif 000288
【０９０９】
２７０ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１４．８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２．１ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌ，５０．０当量）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１２５ｍｍ×３０ｍｍ，逆相，３８分，１０から９５％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，５０ｍｌ／分）によって精製した。収量：１４０ｍｇ（理論値の５７％）。
【０９１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．３２−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０９１１】
［実施例２５．１Ｃ］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８８】
2018519323.tif 000289
【０９１２】
１５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを一般方法５Ａに従って反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の５２％）。
【０９１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１４】
［実施例２６．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８９】
2018519323.tif 000290
【０９１５】
アルゴン下で、５３３ｍｇ（純度５０％，０．６８ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、１６５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび１８０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に、マイクロ波槽内の２．０ｍｌのＤＭＦ／水の混合物（３：１）中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、４６．１ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を１００℃で２時間振盪した。反応混合物をＲＴにし、酢酸エチルと水を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回再抽出し、収集した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：１４８ｍｇ（理論値の５５％）。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
【０９１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
［実施例２６．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化２９０】
2018519323.tif 000291
【０９１８】
１１．６ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を３７２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：３０７ｍｇ（理論値の８７％）。
【０９１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２０】
［実施例２７．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２９１】
2018519323.tif 000292
【０９２１】
アルゴン下で、１．２５ｇ（純度５０％，１．５９ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、４９０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび６５９ｍｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを最初に１６．７ｍｌのジオキサン中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、３８．９ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴにし、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン中で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって分離した。収量：４１７ｍｇ（理論値の５３％）。
【０９２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ）。
【０９２４】
［実施例２７．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２９２】
2018519323.tif 000293
【０９２５】
４１６ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を最初に０．９ｍｌのＴＨＦ中に仕込み、５．８８ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ４に調整した。次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：３７２ｍｇ（９２％純粋，理論値の９３％）。
【０９２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
［実施例２８．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２９３】
2018519323.tif 000294
【０９２８】
実施例２６．１Ａと同様にして、１．４５ｇ（純度５０％，１．８５ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、４００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールと反応させた。収量：３１３ｍｇ（理論値の４６％）。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
【０９２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
［実施例２８．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化２９４】
2018519323.tif 000295
【０９３１】
５．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を３１３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。析出した固形物を濾別し、各場合、５ｍｌのジオキサンとジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１４４ｍｇ（理論値の５３％）。
【０９３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
［実施例２９．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２９５】
2018519323.tif 000296
【０９３４】
アルゴン下で、１．００ｇ（純度５１％，１．４５ｍｍｏｌ）の［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−シクロブチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ホウ酸（ラセミ体）、４２５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび６０２ｍｇ（４．３６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを最初に１５．３ｍｌのジオキサン中に仕込み、この溶液にアルゴンをフラッシングした。次いで、３５．６ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＲＴにし、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタン中で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって分離した。収量：２４４ｍｇ（理論値の３２％）。
【０９３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０９３７】
［実施例２９．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）
【化２９６】
2018519323.tif 000297
【０９３８】
２４３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を最初に０．９ｍｌのＴＨＦ中に仕込み、４．６８ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、さらに１０．０当量の水酸化リチウムを添加し、混合物を５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機相を分取し、水相を酢酸エチルで２回、再抽出した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：２１１ｍｇ（９２％純粋，理論値の８９％）。
【０９３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４０】
［実施例３０．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２９７】
2018519323.tif 000298
【０９４１】
１０．０ｍｌのジオキサンを、３００ｍｇ（０．９７２ｍｍｏｌ，１．０当量）の３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾール、０．４２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）および４０３ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ，３．０当量）の炭酸カリウムに添加した。２０分間、アルゴンを反応混合物中に通した。次いで、２４ｍｇ（２９μｍｏｌ，０．０３当量）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、アルゴンを反応混合物中にさらに１０分間通し、続いて混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンとアセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：０から１：１まで）によって精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：２９２ｍｇ（理論値の６１％）。
【０９４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋，
［実施例３０．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２９８】
2018519323.tif 000299
【０９４３】
２００ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（１２ｍｌのジクロロメタン中）を１．６ｍｌ（２０．２ｍｍｏｌ，５０当量）のトリフルオロ酢酸の存在下で、一般方法６Ａに従って反応させた。収量：１５４ｍｇ（理論値の８７％）。
【０９４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
［実施例３１．１Ａ］
｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９９】
2018519323.tif 000300
【０９４６】
８４０．０ｍｇ（純度５６％，１．２９ｍｍｏｌ）の［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを３３４．２ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールと、一般方法２Ａに従って反応させた。収量：２６５ｍｇ（９２％純粋，理論値の４５％）。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
【０９４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４８】
［実施例３１．１Ｂ］
｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸
【化３００】
2018519323.tif 000301
【０９４９】
５．０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を２６５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：２５２ｍｇ（純度９１％，定量的）。
【０９５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５１】
［実施例３２．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３０１】
2018519323.tif 000302
【０９５２】
アルゴン下で、８２４ｍｇ（５０％純度，１．０５ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、３００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールおよび２７８ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に２．３ｍｌのＤＭＦと０．７ｍｌの水の混合物中に仕込んだ。混合物にアルゴンをフラッシングし、次いで、７１．３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加し、混合物を１００℃で２時間振盪した。反応混合物をＲＴにし、酢酸エチルと水で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製し、標題化合物を得た。収量：２２０ｍｇ（理論値の４８％）。
【０９５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５４】
［実施例３２．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化３０２】
2018519323.tif 000303
【０９５５】
６．２ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を２２０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：２０９ｍｇ（９３％純度，定量的）。
【０９５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５７】
［実施例３３．１Ａ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４，４−ジフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３０３】
2018519323.tif 000304
【０９５８】
アルゴン下で、１．９４ｇ（６１％純度，２．７６ｍｍｏｌ）の４，４−ジフルオロ−２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、８０８ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび１．１４ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを最初に３４．７ｍｌのジオキサン中に仕込み、混合物にアルゴンをフラッシングした。次いで、２２５ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴにし、セライトに通して濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、真空下で乾燥させた。粗製生成物を８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。収量：９２６ｍｇ（理論値の６５％）。
【０９５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６０】
［実施例３３．１Ｂ］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４，４−ジフルオロブタン酸（ラセミ体）
【化３０４】
2018519323.tif 000305
【０９６１】
２８．２ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を９２６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４，４−ジフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１５ｍｌのジエチルエーテルを用いて摩砕し、得られた懸濁液を濾過した。濾別した固形物を高真空下で乾燥させ、このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：４９９ｍｇ（理論値の６０％）。
【０９６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６３】
［実施例３４．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３０５】
2018519323.tif 000306
【０９６４】
アルゴン下で、１６．１４ｇ（４０％純度，１７．０ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸メチル（ラセミ体）を１４９ｍｌのジオキサンに溶解させ、５．１５ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｍ）を添加した。次いで、５．００ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを添加した後、１．３２ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温にし、７３７ｍｌの水に注出した。得られた混合物を６７８ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製し、２．６０ｇ（８４％純度）の粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０９６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６６】
［実施例３４．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化３０６】
2018519323.tif 000307
【０９６７】
２．６０ｇ（８４％純度，４．５１ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を３２．７ｍｌのＴＨＦに溶解させ、続いて、２２．７ｍｌの１Ｍ水性水酸化リチウムを添加した。混合物を  ＲＴで１６時間撹拌し、次いで、１０３ｍｌの水を添加した。得られた混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いで、７２ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、さらに精製せずに反応させた。収量：１．３０ｇ（理論値の６７％）。
【０９６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６９】
［実施例３５．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３０７】
2018519323.tif 000308
【０９７０】
アルゴン下で、２．１７ｇ（５０％純度，３．０１ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、０．９８ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび１．２５ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを３０．５ｍｌのジオキサンに溶解させた。この混合物に、０．１４７ｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を室温にし、セライトに通して濾過した。残留固形物をジクロロメタン／アセトニトリルで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製し、１．２１ｇ（７０％純度）の生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０９７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
［実施例３５．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸
【化３０８】
2018519323.tif 000309
【０９７３】
１．１９ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を３１．９ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、１．１７ｇ（９０％純度，定量的）の粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０９７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７５】
［実施例３６．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３０９】
2018519323.tif 000310
【０９７６】
６２５ｍｇ（５０％純度，７９５μｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、２５９ｍｇ（７９５μｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび３２９ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを８．１ｍｌのジオキサン中に懸濁させた。アルゴンをこの懸濁液中で５分間起泡させ、次いで、３８．９ｍｇ，（４７．７μｍｏｌ）の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンとアセトニトリルですすぎ洗浄した。濾液をエバポレートし、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。（シクロヘキサン／酢酸エチル０から４０％までの混合物）。収量：３５５ｍｇ（７０％純度，理論値の６１％）。
【０９７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３６．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化３１０】
2018519323.tif 000311
【０９７８】
３５５ｍｇ（８３％純度，５７４μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、８．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：２６０ｍｇ（理論値の９９％）。
【０９７９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７．１Ａ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−５−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３１１】
2018519323.tif 000312
【０９８０】
９４０ｍｇ（６０％純度，１．４３ｍｍｏｌ）の２−［５−メトキシ−２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）、５３１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾールおよび５９５ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１４ｍｌのジオキサン中に懸濁させた。アルゴンをこの懸濁液中で５分間起泡させ、次いで、７０．３ｍｇ，（８６μｍｏｌ）の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を添加した。反応混合物を１００℃にてマイクロ波中で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルですすぎ洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、分離後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過およびエバポレーション後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。（シクロヘキサン／酢酸エチル２０から５０％までの混合物）。収量：５７０ｍｇ（理論値の７９％）。
【０９８１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７．１Ｂ］
２−［４−｛５−クロロ−２−［２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−５−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化３１２】
2018519323.tif 000313
【０９８２】
５７０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾル−５−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１１ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６Ｄに従って反応させた。収量：４８９ｍｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実際の実施例
一般方法１：ＴＦＡを用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ保護アミンの加水分解
ＲＴで、ＴＦＡ（１０〜２０当量）を、適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体またはＢｏｃ保護アミン（１．０当量）をジクロロメタン（約２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に含む溶液に添加し、混合物を０℃〜ＲＴで１〜８時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび／またはトルエンとともに反復的に同時エバポレートした。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０９８３】
一般方法２：水酸化リチウムでのメチルまたはエチルエステルの加水分解
ＲＴで、水酸化リチウム（２〜４当量）を、適切なエステル（１．０当量）をテトラヒドロフラン／水（３：１，約７〜１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物中に含む溶液に添加し、混合物をＲＴで撹拌した。次いで反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０９８４】
一般方法３：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いたアミドカップリング
アルゴン下およびＲＴで、適切なアミン（１．１〜１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．２〜３．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を少量のジメチルホルムアミド中に含む溶液を、適切なカルボン酸（１．０当量）をジメチルホルムアミド（約７〜７０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に含む溶液に添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０９８５】
一般方法４：Ｔ３Ｐ／ＤＩＥＡを用いたアミドカップリング
アルゴン下および０℃またはＲＴで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）とプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，ジメチルホルムアミド中または酢酸エチル中５０％，３当量）を、該カルボン酸と適切なアミン（１．１〜１．５当量）をジメチルホルムアミド（０．１５〜０．０５ｍｍｏｌ）中に含む溶液に滴下した。反応混合物をＲＴで撹拌し、次いで減圧濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって精製した。
【０９８６】
一般方法５：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いたアミドカップリング
適切なカルボン酸（１当量）と適切なアミン（１．１〜１．５当量）をピリジン中に含む溶液（約０．１Ｍ）を６０〜９０℃まで加熱し、Ｔ３Ｐ（ジメチルホルムアミド中または酢酸エチル中５０％，１．５〜４当量）を滴下した。あるいはまた、Ｔ３Ｐ（ジメチルホルムアミド中または酢酸エチル中５０％，１．５〜４当量）をＲＴで添加し、次いで混合物をＲＴで撹拌するか、またはＲＴ〜９０℃まで加熱した。１〜２０時間後、反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をバッファー水溶液（ｐＨ＝５）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。次いで粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物もしくはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配もしくは水／メタノールの勾配）のいずれかによって随意に精製した。
【０９８７】
一般方法６：塩化水素（ジオキサン中）を用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体をジオキサン中４Ｍの塩化水素中に含む溶液（ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の濃度は約０．１Ｍ）に、ＲＴで２〜４８時間の撹拌または超音波浴中で２〜５時間の処理のいずれかを行った。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランとともに反復的に同時エバポレートし、減圧乾燥させた。粗製生成物を、さらに精製せずに変換させた。
【０９８８】
［実施例１］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３１３】
2018519323.tif 000314
【０９８９】
１４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸エチルを３．２ｍｌのメタノールと０．８０ｍｌの水中に含む溶液を、１５１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ，２当量）の炭酸セシウムの存在下で６０〜８０℃にて数日間、撹拌した。次いでメタノールを減圧除去した。次いで水性残渣を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ２に調整し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，水／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：２５ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０９９０】
［実施例２］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３１４】
2018519323.tif 000315
【０９９１】
１３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンをＲＴで、ＨＡＴＵとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で一般方法３に従って反応させた。水性処理後、水を残渣に添加し、生成物を超音波浴中で晶出させた。形成された析出物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。収量：４ｍｇ（理論値の２３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０９９２】
［実施例３］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３１５】
2018519323.tif 000316
【０９９３】
１３８ｍｇ（２５ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、２０当量のトリフルオロ酢酸（５ｍｌのジクロロメタン中）を用いて一般方法１に従って加水分解した。粗製生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，水／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：９２ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０９９４】
［実施例４］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸（ラセミ体）
【化３１６】
2018519323.tif 000317
【０９９５】
１７２ｍｇ（純度９４％，０．２５ｍｍｏｌ）の４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、２０当量のトリフルオロ酢酸（５ｍｌのジクロロメタン中）を用いて一般方法１に従って加水分解した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１０５ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０９９６】
［実施例５］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）
【化３１７】
2018519323.tif 000318
【０９９７】
２４１ｍｇ（純度８６％，０．３３ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物）を、２０当量のトリフルオロ酢酸（７ｍｌのジクロロメタン中）を用いて一般方法１に従って加水分解した。粗製生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，水／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：８１ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．４０／８．３９（２ｘ  ｓ，１Ｈ），７．９１／７．９０（２ｘ  ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６０（２ｘ  ｄｄ，１Ｈ），７．４９／７．４６（２ｘ  ｄ，１Ｈ），７．４１／７．３７（２ｘ  ｓ，１Ｈ），６．８５／６．８２（２ｘ  ｓ，１Ｈ），６．４１／６．４０（２ｘ  ｓ，１Ｈ），５．９３−５．６５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０９９８】
［実施例６］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３１８】
2018519323.tif 000319
【０９９９】
２１０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）の４−｛［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を２５ｍｌのＴＦＡおよび３０ｍｌのジクロロメタンと一般方法１に従って反応させた。収量：１３５ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ）。
【１０００】
［実施例７］
４−｛［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル］アミノ｝安息香酸（エナンチオマー２）
【化３１９】
2018519323.tif 000320
【１００１】
１３０ｍｇの４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、３９ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１分）と２９ｍｇの標題化合物である実施例７（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．００分；１００％ｅｅを得た。
【１００２】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：二酸化炭素６５％／エタノール３５％；温度：４０℃；流速：１００ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１００３】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：６０％の二酸化炭素，４０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１００４】
［実施例８］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピルチオフェン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３２０】
2018519323.tif 000321
【１００５】
３６．６ｍｇ（純度８０％，０．０７０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２２．３ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチオフェン−２−カルボキサミド（０．５８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の７３％）。
【１００６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．４７（ｍ，２Ｈ）。
【１００７】
［実施例９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３２１】
2018519323.tif 000322
【１００８】
３６．６ｍｇ（純度８０％，０．０７０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１７．４ｍｇ（純度８９％，０．１０５ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．５８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２０ｍｇ（理論値の５２％）。
【１００９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８７−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１０１０】
［実施例１０］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３２２】
2018519323.tif 000323
【１０１１】
４１．９ｍｇ（純度７０％，０．０７０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６．２ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．５８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の７８％）。
【１０１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．７４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【１０１３】
［実施例１１］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３２３】
2018519323.tif 000324
【１０１４】
４１．９ｍｇ（純度７０％，０．０７０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６．２ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．５８ｍｌのピリジン中）を一般方法４に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の７７％）。
【１０１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１０１６】
［実施例１２］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３２４】
2018519323.tif 000325
【１０１７】
６６ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と３０．９ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：６３．５ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１０１８】
［実施例１３］
（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化３２５】
2018519323.tif 000326
【１０１９】
６９ｍｇの２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、２２ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５分）と２４ｍｇの標題化合物である実施例１３（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７５分；１００％ｅｅを得た。
【１０２０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ，５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１０２１】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１０２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１０２３】
［実施例１４］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３２６】
2018519323.tif 000327
【１０２４】
３０ｍｇ（純度９３％，０．０６１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１４．１ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２９．４ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１５（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１０２５】
［実施例１５］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３２７】
2018519323.tif 000328
【１０２６】
６９ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１．２ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）中で一般方法６に従って反応させた。次いで粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配）によって精製した。収量：３６．８ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１４（ｍ，７Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１０２７】
［実施例１６］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化３２８】
2018519323.tif 000329
【１０２８】
３０ｍｇ（純度９３％，０．０６３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１６．２ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２９．５ｍｇ（理論値の８２％）。
【１０２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１２（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１０３０】
［実施例１７］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３２９】
2018519323.tif 000330
【１０３１】
１８ｍｇ（純度９２％，０．０３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と７．９ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（０．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：８．９ｍｇ（９４％純粋，理論値の４０％）。
【１０３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１０３３】
［実施例１８］
２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３３０】
2018519323.tif 000331
【１０３４】
１８ｍｇ（純度９２％，０．０３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と９．４ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：８．６ｍｇ（理論値の４０％）。
【１０３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１０３６】
［実施例１９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３３１】
2018519323.tif 000332
【１０３７】
２８．５ｍｇ（純度９５％，０．０５９ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１４．７ｍｇ（純度８９％，０．０８９ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２０．８ｍｇ（理論値の６４％）。
【１０３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，２Ｈ）。
【１０３９】
［実施例２０］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−ブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３３２】
2018519323.tif 000333
【１０４０】
２８．５ｍｇ（純度９５％，０．０５９ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１３．７ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２０．８ｍｇ（理論値の６３％）。
【１０４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
【１０４２】
［実施例２１］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３３３】
2018519323.tif 000334
【１０４３】
３３．３ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を１ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）と、一般方法６に従って反応させた。収量：１３．３ｍｇ（理論値の４４％）。
【１０４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１０４５】
［実施例２２］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−ブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３３４】
2018519323.tif 000335
【１０４６】
４１．０ｍｇ（純度９０％，０．０８１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１９．４ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．６７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２７ｍｇ（理論値の６０％）。
【１０４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【１０４８】
［実施例２３］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３３５】
2018519323.tif 000336
【１０４９】
４１．０ｍｇ（純度９０％，０．０８１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と２０．１ｍｇ（純度８９％，０．１２２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．６７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２０ｍｇ（理論値の４４％）。
【１０５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【１０５１】
［実施例２４］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３３６】
2018519323.tif 000337
【１０５２】
４５．０ｍｇ（純度６４％，０．０６９ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６．４ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．６５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の５７％）。
【１０５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【１０５４】
［実施例２５］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３３７】
2018519323.tif 000338
【１０５５】
４５．０ｍｇ（純度６４％，０．０６９ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１７．１ｍｇ（純度８９％，０．１２２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．５７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１８ｍｇ（理論値の４８％）。
【１０５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【１０５７】
［実施例２６］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３３８】
2018519323.tif 000339
【１０５８】
２６．０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）を１．２ｍｌのＴＨＦ／水（３：１の混合物）中に含む溶液を、４．０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の存在下で室温にて８時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ７に調整し、ＴＨＦを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：１４ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【１０５９】
［実施例２７］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３３９】
2018519323.tif 000340
【１０６０】
３８．０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）を１．８ｍｌのＴＨＦ／水（３：１の混合物）中に含む溶液を、５．８ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の存在下で室温にて１０時間撹拌した。次いでｐＨを塩酸水溶液（１Ｎ）を用いて７に調整し、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：１０ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【１０６１】
［実施例２８］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３４０】
2018519323.tif 000341
【１０６２】
３０．０ｍｇ（純度８６％，０．０６１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１４．６ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１．００ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。さらに処理せずに、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって分離した。このようにして得られた粗製生成物を、次いで、順相フラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ，ジクロロメタン／メタノールの勾配）によって精製した。収量：１５ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【１０６３】
［実施例２９］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３４１】
2018519323.tif 000342
【１０６４】
５．０ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２．６ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．５０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。さらに処理せずに、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって分離した。収量：３．９ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，３Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ）。
【１０６５】
［実施例３０］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３４２】
2018519323.tif 000343
【１０６６】
３０ｍｇ（純度８６％，０．０６１ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１５ｍｇ（純度８９％，０．０９２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の３９％）。
【１０６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１０６８】
［実施例３１］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４３】
2018519323.tif 000344
【１０６９】
３２．９ｍｇ（純度８５％，０．０６０ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と１３ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の７２％）。
【１０７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５３／１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９０／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９６−１０．８３（ｍ，１Ｈ），８．９１−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．８５−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．５４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ）．いくつかのシグナルが水のピークと重なっている。
【１０７１】
［実施例３２］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４４】
2018519323.tif 000345
【１０７２】
５０ｍｇ（純度８５％，０．０９２ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と２０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の８３％）。
【１０７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４９／１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９２／５９２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４０−１０．２８（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．３８−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．３９（ｍ，１０Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【１０７４】
［実施例３３］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸（ジアステレオマー混合物）
【化３４５】
2018519323.tif 000346
【１０７５】
５５．０ｍｇ（９２．３μｍｏｌ）の４−（｛２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（ラセミ体）を４ｍｌのＴＨＦ／水（３：１の混合物）中に含む溶液を、７．７ｍｇ（１８５μｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の存在下で室温にて１８時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ７に調整し、ＴＨＦを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：３７ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５１／１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８２／５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７５−１０．６０（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４および７．３０（２ｘｓ，１Ｈ），６．３９および６．３４（２ｘｓ，１Ｈ），５．８２−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．３９（ｍ，１０Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【１０７６】
［実施例３４］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４６】
2018519323.tif 000347
【１０７７】
５０ｍｇ（純度８５％，０．０９２ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と２１ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の８５％）。
【１０７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４６／１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９６／５９６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０−１０．７２（ｍ，１Ｈ），８．８８−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【１０７９】
［実施例３５］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー混合物）
【化３４７】
2018519323.tif 000348
【１０８０】
１２０ｍｇ（２６０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と３７．５ｍｇ（２７３μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（１．４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：７９ｍｇ（理論値の５２％）。
【１０８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７４−１０．５１（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３４および７．２９（２ｘｓ，１Ｈ），６．３６および６．３４（２ｘｓ，１Ｈ），５．８３−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【１０８２】
［実施例３６］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー１）
【化３４８】
2018519323.tif 000349
【１０８３】
９７ｍｇの４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー混合物）のジアステレオマー分離により、２３ｍｇのジアステレオマー２（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３分）と３５ｍｇの標題化合物である実施例３６（ジアステレオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５分を得た。この生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。１５ｍｇ，１００％ｅｅ。
【１０８４】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１０８５】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１０８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【１０８７】
［実施例３７］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４９】
2018519323.tif 000350
【１０８８】
４０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と２０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．７７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３８ｍｇ（理論値の７４％）。
【１０８９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０−１０．５５（ｍ，１Ｈ），８．８９−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３および７．２８（２ｘｓ，１Ｈ），６．３７および６．３５（２ｘｓ，１Ｈ），５．８２−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７（２ｘｓ，３Ｈ），３．２８−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
【１０９０】
［実施例３８］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化３５０】
2018519323.tif 000351
【１０９１】
４０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と１９．５ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．７７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の７０％）。
【１０９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６および１０．２６（２ｘｓ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３および４．１２（２ｘｓ，３Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７（２ｘｓ，３Ｈ），３．３０−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【１０９３】
［実施例３９］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー混合物）
【化３５１】
2018519323.tif 000352
【１０９４】
９６．０ｍｇ（１６２μｍｏｌ）の４−（｛２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル｝−アミノ）安息香酸メチル（ジアステレオマー混合物）を２．９ｍｌのＴＨＦ／水（３：１の混合物）中に含む溶液を、９７０μｌ（０．５０Ｍ，４８０μｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物溶液の存在下で室温にて１８時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ７に調整し、ＴＨＦを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：７３ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７４−１０．５０（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３４および７．２９（２ｘｓ，１Ｈ），６．３６および６．３４（２ｘｓ，１Ｈ），５．８３−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７（２ｘｓ，３Ｈ），３．２８−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
【１０９５】
［実施例４０］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化３５２】
2018519323.tif 000353
【１０９６】
５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と２４ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の６２％）。
【１０９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６および１０．２５（２ｘｓ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．３６および６．３４（２ｘｓ，１Ｈ），５．８６−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３（２ｘｓ，３Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７（２ｘｓ，３Ｈ），３．２８−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【１０９８】
［実施例４１］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ジアステレオマー混合物）
【化３５３】
2018519323.tif 000354
【１０９９】
５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と２６ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の５８％）。
【１１００】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２−１０．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３および７．２７（２ｘｓ，１Ｈ），６．３６および６．３４（２ｘｓ，１Ｈ），５．７９−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７（２ｘｓ，３Ｈ），３．２７−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【１１０１】
［実施例４２］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３５４】
2018519323.tif 000355
【１１０２】
３５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１９ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．７４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の７６％）。
【１１０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｑ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【１１０４】
［実施例４３］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３５５】
2018519323.tif 000356
【１１０５】
３５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１９ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．７４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の６８％）。
【１１０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１１０７】
［実施例４４］
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３５６】
2018519323.tif 000357
【１１０８】
２５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１２．５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の９６％）。
【１１０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｑ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【１１１０】
［実施例４５］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３５７】
2018519323.tif 000358
【１１１１】
１０７ｍｇ（１８０μｍｏｌ）の４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝安息香酸メチル（ラセミ体）を３．２ｍｌのＴＨＦ／水（３：１の混合物）中に含む溶液を、１．１ｍｌ（０．５０Ｍ，５４０μｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物溶液の存在下で、室温で２０時間および４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ７に調整し、ＴＨＦを減圧除去した。水性残渣をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８，０．１％濃度のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：８２ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９７（ｍ，９Ｈ）。
【１１１２】
［実施例４６］
４−｛［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝安息香酸（エナンチオマー２）
【化３５８】
2018519323.tif 000359
【１１１３】
９１ｍｇの４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、３６ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６分）と３０ｍｇの標題化合物である実施例４６（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．３分；１００％ｅｅ，純度９６％を得た。
【１１１４】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素８０％／エタノール２０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１０００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１１１５】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：６０％の二酸化炭素，４０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１１１６】
［実施例４７］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化３５９】
2018519323.tif 000360
【１１１７】
４０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と１９ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（０．７７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１／１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８６／５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９１および１０．８１（２ｘｓ，１Ｈ），８．９４−８．８７（ｍ，２Ｈ），８．８５−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４および７．２９（２ｘｓ，１Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【１１１８】
［実施例４８］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー混合物）
【化３６０】
2018519323.tif 000361
【１１１９】
１１０ｍｇ（２４０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）と３４．５ｍｇ（２５２μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（１．３３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１０４ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６９および１０．５９（２ｘ  ｓ，１Ｈ），８．９４−８．８９（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９および７．２４（２ｘｓ，１Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【１１２０】
［実施例４９］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー１）
【化３６１】
2018519323.tif 000362
【１１２１】
１００ｍｇの４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸（ジアステレオマー混合物）のジアステレオマー分離により、４７ｍｇのジアステレオマー２（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０分）と３０ｍｇの標題化合物である実施例４９（ジアステレオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６分；１００％ｅｅを得た。
【１１２２】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素８０％／エタノール２０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：９０バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１１２３】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：８０％の二酸化炭素，２０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１１２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
【１１２５】
［実施例５０］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３６２】
2018519323.tif 000363
【１１２６】
４１．０ｍｇ（９４．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２０．８ｍｇ（１４１μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ）．１個のプロトンが水のシグナルと重なっている。
【１１２７】
［実施例５１］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３６３】
2018519323.tif 000364
【１１２８】
４１．０ｍｇ（９４．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１３．５ｍｇ（９９μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【１１２９】
［実施例５２］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３６４】
2018519323.tif 000365
【１１３０】
４０．０ｍｇ（純度９２％，７５．３μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１６．６ｍｇ（１１３μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３７ｍｇ（純度９２％，理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１１３１】
［実施例５３］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３６５】
2018519323.tif 000366
【１１３２】
４１．０ｍｇ（純度９２％，７５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１０．８ｍｇ（７９μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２８ｍｇ（純度９０％，理論値の５８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【１１３３】
［実施例５４］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３６６】
2018519323.tif 000367
【１１３４】
４０．０ｍｇ（純度９２％，７５．３μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１７．４ｍｇ（１１３μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４１ｍｇ（純度９０％，理論値の８３％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｑ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１１３５】
［実施例５５］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化３６７】
2018519323.tif 000368
【１１３６】
４０．０ｍｇ（純度９２％，７５．３μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１６．４ｍｇ（１１３μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４１ｍｇ（純度９３％，理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ）。
【１１３７】
［実施例５６］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３６８】
2018519323.tif 000369
【１１３８】
６３．０ｍｇ（純度７０％，９７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と２３．１ｍｇ（１４５μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【１１３９】
［実施例５７］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化３６９】
2018519323.tif 000370
【１１４０】
６３．０ｍｇ（純度７０％，９７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と２１．１ｍｇ（１４５μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（０．８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１４１】
［実施例５８］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３７０】
2018519323.tif 000371
【１１４２】
６３．０ｍｇ（純度７０％，９７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１３．９ｍｇ（１０２μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．５４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１１４３】
［実施例５９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３７１】
2018519323.tif 000372
【１１４４】
６３．０ｍｇ（純度７０％，９７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と２１．８ｍｇ（１４５μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【１１４５】
［実施例６０］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタンアミド（ラセミ体）
【化３７２】
2018519323.tif 000373
【１１４６】
１１６ｍｇ（純度８１％，２０７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸（ラセミ体）と４５．０ｍｇ（３１０μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（２ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１００ｍｇ（理論値の８４％）。
【１１４７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【１１４８】
［実施例６１］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化３７３】
2018519323.tif 000374
【１１４９】
３５．０ｍｇ（純度９０％，６２．５μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１３．６ｍｇ（９３．７μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１１５０】
［実施例６２］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化３７４】
2018519323.tif 000375
【１１５１】
３５．０ｍｇ（純度９０％，６２．５μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と９．０ｍｇ（６５．６μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）．１Ｈが水のシグナルと重なっている。
【１１５２】
［実施例６３］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３７５】
2018519323.tif 000376
【１１５３】
３５．０ｍｇ（純度９０％，６２．５μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１４．９ｍｇ（９３．７μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１１５４】
［実施例６４］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３７６】
2018519323.tif 000377
【１１５５】
３５．０ｍｇ（純度９０％，６２．５μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１３．５ｍｇ（９３．７μｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の８１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１５６】
［実施例６５］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３７７】
2018519323.tif 000378
【１１５７】
３５．０ｍｇ（純度９０％，６２．５μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１４．５ｍｇ（９３．７μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の８１％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｑ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ）．１Ｈが水のシグナルと重なっている。
【１１５８】
［実施例６６］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３７８】
2018519323.tif 000379
【１１５９】
３５．０ｍｇ（純度９０％，６２．５μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１３．８ｍｇ（９３．７μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【１１６０】
［実施例６７］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化３７９】
2018519323.tif 000380
【１１６１】
６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）を一般方法２に従って反応させた。収量：２０ｍｇ（理論値の３３％）。
【１１６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．７１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【１１６３】
［実施例６８］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３８０】
2018519323.tif 000381
【１１６４】
２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の９５％）。
【１１６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８９−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．６８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【１１６６】
［実施例６９］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３８１】
2018519323.tif 000382
【１１６７】
２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１１ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の９５％）。
【１１６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【１１６９】
［実施例７０］
２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３８２】
2018519323.tif 000383
【１１７０】
２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の９２％）。
【１１７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【１１７２】
［実施例７１］
５−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３８３】
2018519323.tif 000384
【１１７３】
２０ｍｇ（４６μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１１ｍｇ（６９μｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の９９％）。
【１１７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８３−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【１１７５】
［実施例７２］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化３８４】
2018519323.tif 000385
【１１７６】
２０ｍｇ（４６ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１０ｍｇ（６９μｍｏｌ，１．５当量）のキノキサリン−６−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の９３％）。
【１１７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．８５−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．８９−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４９（ｍ，４Ｈ，一部隠れている），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ，一部隠れている），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【１１７８】
［実施例７３］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３８５】
2018519323.tif 000386
【１１７９】
３５ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の８０％）。
【１１８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９８−１０．７４（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３５（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【１１８１】
［実施例７４］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３８６】
2018519323.tif 000387
【１１８２】
３５ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：１８ｍｇ（理論値の４５％）。
【１１８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０−１０．６３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．８６−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３５（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１１８４】
［実施例７５］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３８７】
2018519323.tif 000388
【１１８５】
３５ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：４２ｍｇ（理論値の９５％）。
【１１８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４５−１０．２８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１１８７】
（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１１８８】
［実施例７６］
（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化３８８】
2018519323.tif 000389
【１１８９】
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（３５．０ｍｇ，７２μｍｏｌ）（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、１２．３ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５分）と１２．４ｍｇの標題化合物である実施例７６（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２分；９５％ｅｅを得た。
【１１９０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ，５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１１９１】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ  ３μｍ  １００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１１９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ−Ｈ］−。
【１１９３】
［実施例７７］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３８９】
2018519323.tif 000390
【１１９４】
３５ｍｇ（７２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の８２％）。
【１１９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９９−１０．７２（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．６９−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．６０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【１１９６】
［実施例７８］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化３９０】
2018519323.tif 000391
【１１９７】
３５ｍｇ（７２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，１．５当量）のキノキサリン−６−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：４２ｍｇ（理論値の９５％）。
【１１９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０４−１０．８０（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５７−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５９（１Ｈ），５．９５−５．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３８（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ，一部隠れている）。
【１１９９】
［実施例７９］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタンアミド（エナンチオマー２）
【化３９１】
2018519323.tif 000392
【１２００】
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタンアミド（３５．０ｍｇ，７２μｍｏｌ）（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、１０．２ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７分）と８．９ｍｇの標題化合物である実施例７９（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９分；９９％ｅｅを得た。
【１２０１】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素９０％／メタノール１０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１２０２】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ＳＦＣ  ３μｍ  １００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：９０％の二酸化炭素，１０％のメタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１２０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０４】
［実施例８０］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化３９２】
2018519323.tif 000393
【１２０５】
７ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］−フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを０．３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、４２μｌ（０．５４ｍｍｏｌ，５０．０当量）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を超音波浴中で２時間処理した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５０ｍｍ×２０ｍｍ，逆相，３８分，１０から１００％までのアセトニトリル／水，０．１％のギ酸で酸性化，２５ｍｌ／分）によって精製した。収量：５ｍｇ（理論値の７６％）。
【１２０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９１−５．７２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３４（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１２０７】
［実施例８１］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３９３】
2018519323.tif 000394
【１２０８】
１２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の６６％）。
【１２０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．６１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ，一部隠れている）。
【１２１０】
［実施例８２］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化３９４】
2018519323.tif 000395
【１２１１】
１２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の６２％）。
【１２１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，一部隠れている），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．８９−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３４（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１２１３】
［実施例８３］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３９５】
2018519323.tif 000396
【１２１４】
１２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の７２％）。
【１２１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，一部隠れている），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３４（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１２１６】
［実施例８４］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化３９６】
2018519323.tif 000397
【１２１７】
１２ｍｇ（２６μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の９１％）。
【１２１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋，
純度  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９１−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）。
【１２１９】
［実施例８５］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタンアミド（ラセミ体）
【化３９７】
2018519323.tif 000398
【１２２０】
１２ｍｇ（２６μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジイ（ｄｉｉ）フルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ，１．５当量）のキノキサリン−６−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の９２％）。
【１２２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９９−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【１２２２】
［実施例８６］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化３９８】
2018519323.tif 000399
【１２２３】
１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と３２．２ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（２．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の４２％）。
【１２２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，一部隠れている），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【１２２５】
［実施例８７］
２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化３９９】
2018519323.tif 000400
【１２２６】
５０．０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２６．５ｍｇ（純度８９％，０．１６０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．６ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の４８％）。
【１２２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，一部隠れている），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【１２２８】
［実施例８８］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４００】
2018519323.tif 000401
【１２２９】
５０．０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２２．７ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（０．６ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の４０％）。
【１２３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４１−３．２３（ｍ，一部隠れている），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【１２３１】
［実施例８９］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４０１】
2018519323.tif 000402
【１２３２】
５０．０ｍｇ（１１５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２６．６ｍｇ（１７３μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．６ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の８７％）。
【１２３３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７−１０．７０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，一部隠れている），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【１２３４】
［実施例９０］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化４０２】
2018519323.tif 000403
【１２３５】
５０．０ｍｇ（１１５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１７．４ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（１．４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の３７％）。
【１２３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，一部隠れている），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【１２３７】
［実施例９１］
２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４０３】
2018519323.tif 000404
【１２３８】
５０．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２８．６ｍｇ（純度８９％，０．４６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．６ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の４４％）。
【１２３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，一部隠れている），２．４１−２．２８（ｍ，５Ｈ）。
【１２４０】
［実施例９２］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド（ラセミ体）
【化４０４】
2018519323.tif 000405
【１２４１】
３８．８ｍｇ（８１μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１５．４ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミンを２．０ｍｌのピリジンとともに一般方法５に従って反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９１−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【１２４２】
［実施例９３］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４０５】
2018519323.tif 000406
【１２４３】
３８．８ｍｇ（８１μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１６．３ｍｇ（１０６μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを２．０ｍｌのピリジンとともに一般方法５に従って反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の４５％）。
【１２４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【１２４５】
［実施例９４］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化４０６】
2018519323.tif 000407
【１２４６】
３８．８ｍｇ（８１μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１４．５ｍｇ（１０６μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（２．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の４７％）。
【１２４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，一部隠れている），２．４１−２．２７（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【１２４８】
［実施例９５］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４０７】
2018519323.tif 000408
【１２４９】
３８．７ｍｇ（８１μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１５．６ｍｇ（１０６μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを２．０ｍｌのピリジンとともに一般方法５に従って反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の４９％）。
【１２５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，一部隠れている），２．４０−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【１２５１】
［実施例９６］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化４０８】
2018519323.tif 000409
【１２５２】
３５．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１０．７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．８３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の５０％）。
【１２５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【１２５４】
［実施例９７］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４０９】
2018519323.tif 000410
【１２５５】
３５．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１６．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．３８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の４８％）。
【１２５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９７−１０．６５（ｍ，１Ｈ），８．８９−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４５−３．２４（ｍ，一部隠れている），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１２５７】
［実施例９８］
２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４１０】
2018519323.tif 000411
【１２５８】
３５．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と１７．５ｍｇ（純度８９％，０．１１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．３８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の３０％）。
【１２５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，４２），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，一部隠れている），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
【１２６０】
［実施例９９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４１１】
2018519323.tif 000412
【１２６１】
８３．３ｍｇ（純度８１％，０．１５ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と３６．９ｍｇ（純度８９％，０．２２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．８０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４ｍｇ（理論値の３８％）。
【１２６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，一部隠れている），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１２６３】
［実施例１００］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４１２】
2018519323.tif 000413
【１２６４】
８３．３ｍｇ（純度８１％，０．１５ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と３４．４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．８ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２１ｍｇ（理論値の２２％）。
【１２６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，一部隠れている），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【１２６６】
［実施例１０１］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化４１３】
2018519323.tif 000414
【１２６７】
８３．３ｍｇ（純度８１％，０．１５ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）と２２．５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（１．７５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３ｍｇ（理論値の３％）。
【１２６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，一部隠れている），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１２６９】
［実施例１０２］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４１４】
2018519323.tif 000415
【１２７０】
４８ｍｇ（９７μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１９ｍｇ（１２６μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の３５％）。
【１２７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，一部隠れている），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【１２７２】
［実施例１０３］
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４１５】
2018519323.tif 000416
【１２７３】
４８．０ｍｇ（９７μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１８．５ｍｇ（１２６μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の６３％）。
【１２７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【１２７５】
［実施例１０４］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝安息香酸（ラセミ体）
【化４１６】
2018519323.tif 000417
【１２７６】
３０．０ｍｇ（７１．５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１０．３ｍｇ（７５．０μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２７ｍｇ（８１％純粋，理論値の５７％）。
【１２７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１２７８】
［実施例１０５］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４１７】
2018519323.tif 000418
【１２７９】
３０．０ｍｇ（７１．５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１５．６ｍｇ（１０７μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミンを５９０μｌのピリジンとともに一般方法５に従って反応させた。収量：２８．０ｍｇ（純度８３％，理論値の５９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【１２８０】
［実施例１０６］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４１８】
2018519323.tif 000419
【１２８１】
３０．０ｍｇ（７１．５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１６．１ｍｇ（１０７μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（５９０μｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２７．０ｍｇ（理論値の６９％）。
【１２８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１２８３】
［実施例１０７］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４１９】
2018519323.tif 000420
【１２８４】
３０．０ｍｇ（６８．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１４．６ｍｇ（１０３μｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：２８．０ｍｇ（理論値の７１％）。
【１２８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ）。
【１２８６】
［実施例１０８］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４２０】
2018519323.tif 000421
【１２８７】
３０．０ｍｇ（６８．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１５．５ｍｇ（１０３μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の７５％）。
【１２８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【１２８９】
［実施例１０９］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝安息香酸（ラセミ体）
【化４２１】
2018519323.tif 000422
【１２９０】
３０．０ｍｇ（６８．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と９．９ｍｇ（７２．２μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸を一般方法５に従って反応させた。収量：２６．０ｍｇ（９５％純粋，理論値の６５％）。
【１２９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１２９２】
［実施例１１０］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４２２】
2018519323.tif 000423
【１２９３】
２８．０ｍｇ（純度８０％，４２．９μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と１０．２ｍｇ（６４．３μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（３５０μｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１４．０ｍｇ（理論値の５２％）。
【１２９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【１２９５】
［実施例１１１］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４２３】
2018519323.tif 000424
【１２９６】
２８．０ｍｇ（純度８０％，４２．９μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸の塩酸塩（ラセミ体）と９．６６ｍｇ（６４．３μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（３５０μｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１２．０ｍｇ（理論値の４５％）。
【１２９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１２９８】
［実施例１１２］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝安息香酸（ラセミ体）
【化４２４】
2018519323.tif 000425
【１２９９】
４０．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１３．７ｍｇ（９９．８μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（５００μｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３７．４ｍｇ（理論値の７５％）。
【１３００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１３０１】
［実施例１１３］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４２５】
2018519323.tif 000426
【１３０２】
４０．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と２２．７ｍｇ（１４３μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４１．３ｍｇ（理論値の８０％）。
【１３０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１３０４】
［実施例１１４］
４−｛［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー１）
【化４２６】
2018519323.tif 000427
【１３０５】
９６．４ｍｇの４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、４２．８ｍｇのエナンチオマー２（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．０分）と４１．２ｍｇの標題化合物である実施例１１４（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．０分；１００％ｅｅを得た。
【１３０６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３０７】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１５］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４２７】
2018519323.tif 000428
【１３０９】
４０．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と２０．６ｍｇ（純度９５％，１４３μｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４０．２ｍｇ（理論値の８１％）。
【１３１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１３１１】
［実施例１１６］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］−アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４２８】
2018519323.tif 000429
【１３１２】
４０．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と２２ｍｇ（１４３μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３９．６ｍｇ（理論値の７８％）。
【１３１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１３１４】
［実施例１１７］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４２９】
2018519323.tif 000430
【１３１５】
４０．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と２０．７ｍｇ（１４３μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３７．４ｍｇ（理論値の７４％）。
【１３１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【１３１７】
［実施例１１８］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタンアミド（エナンチオマー２）
【化４３０】
2018519323.tif 000431
【１３１８】
１０３ｍｇのＮ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、４７．３ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１分）と４０．０ｍｇの標題化合物である実施例１１８（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．６分；１００％ｅｅを得た。
【１３１９】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３２０】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４３１】
2018519323.tif 000432
【１３２２】
３５ｍｇ（８３．２μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１８．４ｍｇ（１２５μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４ｍｇ（理論値の７７％）。
【１３２３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔｄ，２Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【１３２４】
［実施例１２０］
（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（エナンチオマー２）
【化４３２】
2018519323.tif 000433
【１３２５】
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（９０．０ｍｇ，１６９μｍｏｌ）（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、４１．１ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８分）と４３．０ｍｇの標題化合物である実施例１２０（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．７分；１００％ｅｅを得た。
【１３２６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３２７】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２１］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４３３】
2018519323.tif 000434
【１３２９】
３９．０ｍｇ（純度８５％，７３．２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸（ラセミ体）と１７．４ｍｇ（１１０μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを１．０ｍｌのピリジン中で混合した。次いで、１３９μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中５０％の溶液）を室温で滴下し、混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温にし、次いで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：３６ｍｇ（理論値の８４％）。
【１３３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【１３３１】
［実施例１２２］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４３４】
2018519323.tif 000435
【１３３２】
３９．０ｍｇ（純度８５％，７３．２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸（ラセミ体）と１６．２ｍｇ（１１０μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３８．４ｍｇ（理論値の９０％）。
【１３３３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｑ，２Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１３３４】
［実施例１２３］
（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（エナンチオマー２）
【化４３５】
2018519323.tif 000436
【１３３５】
９６．４ｍｇの２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、４３．４ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５分）と３５．１ｍｇの標題化合物である実施例１２３（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１分；１００％ｅｅを得た。
【１３３６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ，５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３３７】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２４］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４３６】
2018519323.tif 000437
【１３３９】
３９．０ｍｇ（純度８５％，７３．２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン酸（ラセミ体）と１６．９ｍｇ（１１０μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３６．２ｍｇ（理論値の８４％）。
【１３４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｑ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１３４１】
［実施例１２５］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４３７】
2018519323.tif 000438
【１３４２】
３５．０ｍｇ（７６．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１８．３ｍｇ（１１５μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを１．０ｍｌのピリジン中で混合した。次いで、１３７μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中５０％の溶液）を室温で滴下し、混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温にし、次いで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：３３．１ｍｇ（理論値の７５％）。
【１３４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１３４４】
［実施例１２６］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４３８】
2018519323.tif 000439
【１３４５】
３５．０ｍｇ（７６．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１６．７ｍｇ（１１５μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３７．３ｍｇ（理論値の８６％）。
【１３４６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【１３４７】
［実施例１２７］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４３９】
2018519323.tif 000440
【１３４８】
３５．０ｍｇ（７６．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１７．８ｍｇ（１１５μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３６．８ｍｇ（理論値の８４％）。
【１３４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【１３５０】
［実施例１２８］
５−｛［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマー２）
【化４４０】
2018519323.tif 000441
【１３５１】
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１２２ｍｇ，２１４μｍｏｌ）（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、５１．８ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１分）と５２．７ｍｇ（純度１００％，理論値の４３％）の標題化合物である実施例１２８（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１分；１００％ｅｅを得た。
【１３５２】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ，５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３５３】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５５】
［実施例１２９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４４１】
2018519323.tif 000442
【１３５６】
３５．０ｍｇ（７６．８μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１７．０ｍｇ（１１５μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４．４ｍｇ（理論値の７８％）。
【１３５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【１３５８】
［実施例１３０］
（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（エナンチオマー２）
【化４４２】
2018519323.tif 000443
【１３５９】
１２２ｍｇの２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、５０．１ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９分）と４８．４ｍｇの標題化合物である実施例１３０（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６５分；１００％ｅｅを得た。
【１３６０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ，５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／メタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３６１】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のメタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１３６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１３１］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４４３】
2018519323.tif 000444
【１３６３】
３２．０ｍｇ（７９．０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１８．３ｍｇ（１１９μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の７８％）。
【１３６４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｑ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【１３６５】
［実施例１３２］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４４４】
2018519323.tif 000445
【１３６６】
３２．０ｍｇ（７９．０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１７．８ｍｇ（１１９μｍｏｌ）の５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．６５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の７８％）。
【１３６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【１３６８】
［実施例１３３］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４４５】
2018519323.tif 000446
【１３６９】
３２．０ｍｇ（７９．０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１８．８ｍｇ（１１９μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．６５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の６８％）。
【１３７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【１３７１】
［実施例１３４］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタンアミド（ラセミ体）
【化４４６】
2018519323.tif 000447
【１３７２】
３２．０ｍｇ（７９．０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１７．２ｍｇ（１１９μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（０．６５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の７１％）。
【１３７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。
【１３７４】
［実施例１３５］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４４７】
2018519323.tif 000448
【１３７５】
３２．０ｍｇ（７９．０μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタン酸（ラセミ体）と１６．８ｍｇ（１１９μｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（０．６５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の７５％）。
【１３７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【１３７７】
［実施例１３６］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサノイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４４８】
2018519323.tif 000449
【１３７８】
３５．０ｍｇ（純度９３％，７７．９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）と１６．９ｍｇ（純度９５％，１１７μｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の７７％）。
【１３７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，２Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１３８０】
［実施例１３７］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４４９】
2018519323.tif 000450
【１３８１】
３５．０ｍｇ（純度９３％，７７．９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）と１８．６ｍｇ（１１７μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の７２％）。
【１３８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１３８３】
［実施例１３８］
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサノイル］アミノ｝安息香酸（ラセミ体）
【化４５０】
2018519323.tif 000451
【１３８４】
３５．０ｍｇ（純度９３％，７７．９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）と１１．２ｍｇ（８１．８μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１．７ｍｇ（理論値の７４％）。
【１３８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，２Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１３８６】
［実施例１３９］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ヘキサンアミド（ラセミ体）
【化４５１】
2018519323.tif 000452
【１３８７】
３５．０ｍｇ（純度９３％，７７．９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）と１７．２ｍｇ（１１７μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３２．８ｍｇ（理論値の７５％）。
【１３８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１３８９】
［実施例１４０］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサンアミド（ラセミ体）
【化４５２】
2018519323.tif 000453
【１３９０】
３５．０ｍｇ（純度９３％，７７．９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）と１７．０ｍｇ（１１７μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４．５ｍｇ（理論値の８０％）。
【１３９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑ，２Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【１３９２】
［実施例１４１］
５−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサノイル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４５３】
2018519323.tif 000454
【１３９３】
３５．０ｍｇ（純度９３％，７７．９μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ヘキサン酸（ラセミ体）と１８．０ｍｇ（１１７μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３２．７ｍｇ（理論値の７６％）。
【１３９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｑ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．０８（ｑ，２Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１３９５】
［実施例１４２］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化４５４】
2018519323.tif 000455
【１３９６】
５０．０ｍｇ（純度８１％，８６．７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）と１２．５ｍｇ（９１．１μｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（０．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３１．８ｍｇ（理論値の６２％）。
【１３９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．６１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１３９８】
［実施例１４３］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４５５】
2018519323.tif 000456
【１３９９】
５０．０ｍｇ（純度８１％，８６．７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）と１８．８ｍｇ（純度９５％，１３０μｍｏｌ）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３５．８ｍｇ（理論値の７０％）。
【１４００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，２Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１４０１】
［実施例１４４］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４５６】
2018519323.tif 000457
【１４０２】
５０．０ｍｇ（純度８１％，８６．７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）と２０．７ｍｇ（１３０μｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４２．７ｍｇ（理論値の８１％）。
【１４０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄｔ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１４０４】
［実施例１４５］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ヘキサンアミド（ラセミ体）
【化４５７】
2018519323.tif 000458
【１４０５】
５０．０ｍｇ（純度８１％，８６．７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）と１９．２ｍｇ（１３０μｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２２．９ｍｇ（理論値の４４％）。
【１４０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１４０７】
［実施例１４６］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサンアミド（ラセミ体）
【化４５８】
2018519323.tif 000459
【１４０８】
５０．０ｍｇ（純度８１％，８６．７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）と１８．９ｍｇ（１３０μｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３６．６ｍｇ（理論値の７１％）。
【１４０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑ，２Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１４１０】
［実施例１４７］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４５９】
2018519323.tif 000460
【１４１１】
５０．０ｍｇ（純度８１％，８６．７μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ヘキサン酸（ラセミ体）と２０．１ｍｇ（１３０μｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４．７ｍｇ（理論値の６７％）。
【１４１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．７４−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１４１３】
［実施例１４８］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化４６０】
2018519323.tif 000461
【１４１４】
１１ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）の４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を一般方法１に従って反応させた。収量：５ｍｇ（理論値の４７％）。
【１４１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【１４１６】
［実施例１４９］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４６１】
2018519323.tif 000462
【１４１７】
１０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の６３％）。
【１４１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１４１９】
［実施例１５０］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４６２】
2018519323.tif 000463
【１４２０】
１０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の５８％）。
【１４２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），２．２３−２．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【１４２２】
［実施例１５１］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４６３】
2018519323.tif 000464
【１４２３】
１０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の６２％）。
【１４２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１４２５】
［実施例１５２］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化４６４】
2018519323.tif 000465
【１４２６】
１０ｍｇ（２２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）のキノキサリン−６−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の９９％）。
【１４２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【１４２８】
［実施例１５３］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化４６５】
2018519323.tif 000466
【１４２９】
１０ｍｇ（２２μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の５９％）。
【１４３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【１４３１】
［実施例１５４］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化４６６】
2018519323.tif 000467
【１４３２】
１１ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）の４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を一般方法１に従って反応させた。収量：２ｍｇ（理論値の２０％）。
【１４３３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１４３４】
［実施例１５５］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４６７】
2018519323.tif 000468
【１４３５】
１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の６３％）。
【１４３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１４３７】
［実施例１５６］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４６８】
2018519323.tif 000469
【１４３８】
１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の６９％）。
【１４３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１４４０】
［実施例１５７］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４６９】
2018519323.tif 000470
【１４４１】
１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：７ｍｇ（理論値の５４％）。
【１４４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１４４３】
［実施例１５８］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化４７０】
2018519323.tif 000471
【１４４４】
１０ｍｇ（２３μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）のキノキサリン−６−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の８５％）。
【１４４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【１４４６】
［実施例１５９］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化４７１】
2018519323.tif 000472
【１４４７】
１０ｍｇ（２３μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：７ｍｇ（理論値の５２％）。
【１４４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【１４４９】
［実施例１６０］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４７２】
2018519323.tif 000473
【１４５０】
１２２．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と６４．３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（２．３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の１８％）。
【１４５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋，
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した：
３５０．０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）を１６．７ｍｌのピリジンに溶解させ、０．７６ｍｌ（１．２８ｍｍｏｌ）のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中５０％の溶液）を添加した。混合物を４０℃まで加熱し、次いで、１５９．８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を４０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで即座に減圧濃縮した。残渣を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、３ｍｌの塩酸（１Ｍ）で酸性化し、次いで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：２７０ｍｇ（理論値の５９％）。
【１４５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【１４５３】
［実施例１６１］
４−（｛（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）
【化４７３】
2018519323.tif 000474
【１４５４】
１２２ｍｇの４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、１１．３ｍｇの標題化合物である実施例１６１（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２分；１００％ｅｅ，純度１００％を得た。
【１４５５】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４５６】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４５７】
［実施例１６２］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化４７４】
2018519323.tif 000475
【１４５８】
１２２．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と６０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（２．３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１１５ｍｇ（理論値の７３％）。
【１４５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【１４６０】
［実施例１６３］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化４７５】
2018519323.tif 000476
【１４６１】
１１５ｍｇのＮ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、４２．２ｍｇの標題化合物である実施例１６３（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６分；１００％ｅｅ，純度１００％を得た。
【１４６２】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／メタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４６３】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／メタノール３０％；温度：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４６４】
［実施例１６４］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４７６】
2018519323.tif 000477
【１４６５】
１２２．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と６１．４ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１１１ｍｇ（理論値の７３％）。
【１４６６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。
【１４６７】
［実施例１６５］
（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化４７７】
2018519323.tif 000478
【１４６８】
１１０ｍｇの２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、４２．７ｍｇの標題化合物である実施例１６５（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９分；１００％ｅｅ，純度１００％を得た。
【１４６９】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４７０】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４７１】
［実施例１６６］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化４７８】
2018519323.tif 000479
【１４７２】
４８．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１６．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（１．３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の２２％）。
【１４７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９７（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。
【１４７４】
［実施例１６７］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４７９】
2018519323.tif 000480
【１４７５】
１０１．０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と４５．７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（６．３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：９３ｍｇ（理論値の７０％）。
【１４７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ，一部隠れている），２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１４７７】
［実施例１６８］
（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化４８０】
2018519323.tif 000481
【１４７８】
１０１ｍｇの２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、３３．９ｍｇの標題化合物である実施例１６８（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６分；１００％ｅｅ，純度１００％を得た。
【１４７９】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／メタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４８０】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素６０％／メタノール４０％；温度：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４８１】
［実施例１６９］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド（ラセミ体）
【化４８１】
2018519323.tif 000482
【１４８２】
１０１．０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と５２．０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（２．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１０２ｍｇ（理論値の７８％）。
【１４８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【１４８４】
［実施例１７０］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化４８２】
2018519323.tif 000483
【１４８５】
１０１ｍｇのＮ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド（ラセミ体）のエナンチオマー分離により、３５．０ｍｇの標題化合物である実施例１７０（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２分；１００％ｅｅ，純度９８％を得た。
【１４８６】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４８７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１４８８】
［実施例１７１］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４８３】
2018519323.tif 000484
【１４８９】
１０１．０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と４７．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（６．３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２０％）。
【１４９０】
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した：
２３９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）を１５．０ｍｌのピリジンに溶解させ、次いで、６０５μｌ（１．０２ｍｍｏｌ）のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中５０％の溶液）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、次いで、１１３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温にした。混合物を５ｍｌのアセトニトリル／水（１：１）で希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：１８０ｍｇ（理論値の５７％）。
【１４９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【１４９２】
［実施例１７２］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４８４】
2018519323.tif 000485
【１４９３】
４８．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と２７．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の６３％）。
【１４９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【１４９５】
［実施例１７３］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロブチルプロパンアミド（ラセミ体）
【化４８５】
2018519323.tif 000486
【１４９６】
７０．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）と２８．５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（４．０ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の４４％）。
【１４９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【１４９８】
［実施例１７４］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化４８６】
2018519323.tif 000487
【１４９９】
１０ｍｇ（２３μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミドを一般方法５に従って反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の７８％）。
【１５００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５０１】
［実施例１７５］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４８７】
2018519323.tif 000488
【１５０２】
１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の５９％）。
【１５０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．６２−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【１５０４】
［実施例１７６］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化４８８】
2018519323.tif 000489
【１５０５】
１０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の９０％）。
【１５０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，一部隠れている），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ，一部隠れている），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５０７】
［実施例１７７］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化４８９】
2018519323.tif 000490
【１５０８】
１０ｍｇ（２３μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを一般方法５に従って反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の８６％）。
【１５０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【１５１０】
［実施例１７８］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化４９０】
2018519323.tif 000491
【１５１１】
１０ｍｇ（２３μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）のキノキサリン−６−アミンを一般方法５に従って反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の６０％）。
【１５１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，１Ｈ，一部隠れている），７．３２（ｔ，１Ｈ，一部隠れている），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【１５１３】
［実施例１７９］
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化４９１】
2018519323.tif 000492
【１５１４】
５１ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−［５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾル−３−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸メチル（ラセミ体）を０．８６ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）と、２．４８ｍｌのＴＨＦ中で一般方法２に従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の６２％）。
【１５１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，一部隠れている），２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【１５１６】
［実施例１８０］
４−（｛（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチオマー２）
【化４９２】
2018519323.tif 000493
【１５１７】
３２．６ｍｇの４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）（実施例８６）のエナンチオマー分離により、３．３ｍｇの標題化合物である実施例１８０（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６分；１００％ｅｅ，純度９５％を得た。
【１５１８】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素８３％／エタノール１７％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５１９】
分析：カラム：ＯＸ  ２０  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素８０％／エタノール２０％；温度：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５２０】
［実施例１８１］
４−（｛（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）
【化４９３】
2018519323.tif 000494
【１５２１】
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（１４．５ｍｇ，２３μｍｏｌ）（ラセミ体）（実施例７４）のエナンチオマー分離により、３．４ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８分）と２．０ｍｇの標題化合物である実施例１８１（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９分；９８％ｅｅを得た。
【１５２２】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素８０％／メタノール２０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５２３】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のメタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ−Ｈ］−。
【１５２５】
［実施例１８２］
４−（｛（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）
【化４９４】
2018519323.tif 000495
【１５２６】
８５．８ｍｇの４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）（実施例１２１）のエナンチオマー分離により、３９．３ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３分）と３２．５ｍｇの標題化合物である実施例１８２（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．６分；１００％ｅｅを得た。
【１５２７】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５２８】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５３０】
［実施例１８３］
５−（｛（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマー２）
【化４９５】
2018519323.tif 000496
【１５３１】
１０４ｍｇの５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）（実施例１２４）のエナンチオマー分離により、４３．４ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６分）と３６．２ｍｇの標題化合物である実施例１８３（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２分；１００％ｅｅを得た。
【１５３２】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５３３】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５３５】
［実施例１８４］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化４９６】
2018519323.tif 000497
【１５３６】
３８．０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）と１８．６ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（２．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３３．０ｍｇ（理論値の６５％）
あるいはまた、この化合物を以下の手順に従って調製した：
３００ｍｇ（８６％純度，０．６３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）を１６．７ｍｌのピリジンに溶解させ、次いで、６００μｌ（１．０１ｍｍｏｌ）のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中５０％の溶液）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、次いで、１２６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミドを添加した。反応混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温にした。混合物を５ｍｌのアセトニトリル／水（１：１）で希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸／アセトニトリルの勾配）によって精製した。収量：２３４ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ）。
【１５３７】
［実施例１８５］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパンアミド（ラセミ体）
【化４９７】
2018519323.tif 000498
【１５３８】
３８．０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）と１７．５ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（２．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４．２ｍｇ（理論値の６９％）。
【１５３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ）。
【１５４０】
［実施例１８６］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化４９８】
2018519323.tif 000499
【１５４１】
収量：２６．７ｍｇ（理論値の５２％）。
【１５４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ）。
【１５４３】
［実施例１８７］
２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）アセトアミド
【化４９９】
2018519323.tif 000500
【１５４４】
５０．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸と２６．４ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（３．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１９．３ｍｇ（理論値の２９％）。
【１５４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【１５４６】
［実施例１８８］
５−［（｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセチル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化５００】
2018519323.tif 000501
【１５４７】
５０．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸と２７．２ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２６．５ｍｇ（理論値の３９％）。
【１５４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ）。
【１５４９】
［実施例１８９］
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド
【化５０１】
2018519323.tif 000502
【１５５０】
５０．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸と２６．１ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（３．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３２．３ｍｇ（理論値の４８％）。
【１５５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。
【１５５２】
［実施例１９０］
４−［（｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
【化５０２】
2018519323.tif 000503
【１５５３】
５０．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸と２４．６ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸（３．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１６．２ｍｇ（理論値の２４％）。
【１５５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【１５５５】
［実施例１９１］
４−［（｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセチル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド
【化５０３】
2018519323.tif 000504
【１５５６】
５０．０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸と２７．７ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（３．７ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１５．５ｍｇ（理論値の２２％）。
【１５５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【１５５８】
［実施例１９２］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化５０４】
2018519323.tif 000505
【１５５９】
２３ｍｇ（５０μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ，１．５当量）の５−アミノピリジン−２−カルボキサミド（０．２５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の８１％）。
【１５６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１５６１】
［実施例１９３］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化５０５】
2018519323.tif 000506
【１５６２】
２３．０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１２ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．２５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２２．０ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，一部隠れている），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５６３】
［実施例１９４］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化５０６】
2018519323.tif 000507
【１５６４】
２３．０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１１ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．２５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の７８％）。
【１５６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１５６６】
［実施例１９５］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）
【化５０７】
2018519323.tif 000508
【１５６７】
２３ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１３ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の７４％）。
【１５６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５６９】
［実施例１９６］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（キノキサリン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化５０８】
2018519323.tif 000509
【１５７０】
２３ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸と１１ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のキノキサリン−６−アミン（０．２５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の８３％）。
【１５７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，一部隠れている），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【１５７２】
［実施例１９７］
４−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化５０９】
2018519323.tif 000510
【１５７３】
２８ｍｇ（６１μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１４ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ，１．５当量）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．３４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３４ｍｇ（理論値の９２％）。
【１５７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．５１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【１５７５】
［実施例１９８］
２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−５−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１０】
2018519323.tif 000511
【１５７６】
２８ｍｇ（６１μｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾル−３−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と１４ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ，１．５当量）の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．３４ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の９２％）。
【１５７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【１５７８】
［実施例１９９］
６−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］キノリン−２−アミニウムホルメート（ラセミ体）
【化５１１】
2018519323.tif 000512
【１５７９】
４０ｍｇ（９５μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と２３ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ，１．５当量）のキノリン−２，６−ジアミン（０．５２ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：４ｍｇ（理論値の７％）。
【１５８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１５８１】
［実施例２００］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（３−メチルキノキサリン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１２】
2018519323.tif 000513
【１５８２】
１３０ｍｇ（３０７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と７３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ，１．５当量）の３−メチルキノキサリン−６−アミン（１．５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１２６ｍｇ（理論値の７３％）。
【１５８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【１５８４】
［実施例２０１］
（Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（３−メチルキノキサリン−６−イル）ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化５１３】
2018519323.tif 000514
【１５８５】
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（３−メチルキノキサリン−６−イル）ブタンアミド（１１４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）（ラセミ体）（実施例２００）のエナンチオマー分離により、４９ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３分）と５０ｍｇの標題化合物である実施例２０１（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４分；１００％ｅｅを得た。
【１５８６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：７０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５８７】
分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５８８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５８９】
［実施例２０２］
４−｛［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（エナンチオマー２）
【化５１４】
2018519323.tif 000515
【１５９０】
２５ｍｇの４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ペンタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）（実施例１２５）のエナンチオマー分離により、１０．６ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６分）と９．９ｍｇの標題化合物（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３分；１００％ｅｅを得た。
【１５９１】
分離方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ，５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７８％／エタノール２２％；温度：４０℃；流速：７０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５９２】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１５９３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２０３］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１５】
2018519323.tif 000516
【１５９４】
２０ｍｇ（４７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１１ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ，１．１当量）の３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミン（０．２３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の８２％）。
【１５９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【１５９６】
［実施例２０４］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１６】
2018519323.tif 000517
【１５９７】
２０ｍｇ（４７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と１１ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミン（０．２３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の８２％）。
【１５９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５９９】
［実施例２０５］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１７】
2018519323.tif 000518
【１６００】
２０ｍｇ（３１μｍｏｌ，７０％純度）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ，１．１当量）の３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミン（０．１５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の８５％）。
【１６０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１６０２】
［実施例２０６］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１８】
2018519323.tif 000519
【１６０３】
２０ｍｇ（３１μｍｏｌ，７０％純度）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−アミン（０．１５ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の８２％）。
【１６０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１６０５】
［実施例２０７］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（フタラジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化５１９】
2018519323.tif 000520
【１６０６】
２０ｍｇ（４７μｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と９ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ，１．１当量）のフタラジン−６−アミニウムクロリド（０．２３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の９６％）。
【１６０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【１６０８】
［実施例２０８］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（フタラジン−６−イル）ブタンアミド（ラセミ体）
【化５２０】
2018519323.tif 000521
【１６０９】
３０ｍｇ（４６μｍｏｌ，７０％純度）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と９ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ，１．１当量）のフタラジン−６−アミニウムクロリド（０．２３ｍｌのピリジン中）を一般方法５に従って反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の６０％）。
【１６１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩ  負）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【１６１１】
［実施例２０９］
２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５２１】
2018519323.tif 000522
【１６１２】
１６０．０ｍｇ（８０％純度，０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と８５．４ｍｇ（９０％純度，０．３５０ｍｍｏｌ）の２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン塩酸塩（２．０ｍｌのピリジン中）を、室温で一般方法５に従って反応させた。収量：１３８ｍｇ（理論値の７９％）。
【１６１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９１−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【１６１４】
［実施例２１０］
（２Ｓ）−２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化５２２】
2018519323.tif 000523
【１６１５】
１２７ｍｇの２−［４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（ラセミ体）（実施例２０９）のエナンチオマー分離により、４９ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１分）と４６ｍｇの標題化合物（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２分；１００％ｅｅを得た。
【１６１６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１６１７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１６１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６１９】
［実施例２１１］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５２３】
2018519323.tif 000524
【１６２０】
１００．０ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と６９．２ｍｇ（９０％純度，０．２８４ｍｍｏｌ）の２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン塩酸塩（１．８ｍｌのピリジン中）を、室温で一般方法５に従って反応させた。収量：１０４ｍｇ（理論値の７５％）。
【１６２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．５６−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【１６２２】
［実施例２１２］
（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（エナンチオマー２）
【化５２４】
2018519323.tif 000525
【１６２３】
２４８ｍｇの２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（ラセミ体）（実施例２１１）のエナンチオマー分離により、９８ｍｇのエナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８分）と９７ｍｇの標題化合物（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．４分；１００％ｅｅを得た。
【１６２４】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ  ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素７０％／エタノール３０％；温度：４０℃；流速：８０ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１６２５】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ  ＳＦＣ  ３μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：７０％の二酸化炭素，３０％のエタノール；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【１６２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６２７】
［実施例２１３］
２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］ブタンアミド（ラセミ体）
【化５２５】
2018519323.tif 000526
【１６２８】
５０．０ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）と３７．３ｍｇ（８５％純度，０．１４２ｍｍｏｌ）の２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−アミン塩酸塩（０．９ｍｌのピリジン中）を、室温で一般方法５に従って反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の３１％）。
【１６２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【１６３０】
［実施例２１４］
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４，４−ジフルオロブタノイル）アミノ］−２−フルオロベンズアミド（ラセミ体）
【化５２６】
2018519323.tif 000527
【１６３１】
１００．０ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）の２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４，４−ジフルオロブタン酸（ラセミ体）と４３．６ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（５．８ｍｌのピリジン中）を、５０℃で一般方法５に従って反応させた。収量：８６ｍｇ（理論値の６７％）。
【１６３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩ  正）：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．８６−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．８７（ｍ，２Ｈ）。
【１６３３】
［実施例２１５］
５−（｛２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ラセミ体）
【化５２７】
2018519323.tif 000528
【１６３４】
５２．０ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）の２−［４−｛５−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェニル｝−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）と２４．９ｍｇ（０볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ苣뎃룤覼苣膀볯邼蓢ꞁ룤겈雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣趏뿥閁臣龁胣躏蟩骼볯醼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鞼볯薼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겼볯込볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯馼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ†귦覼볯趽볯骽볯隼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯邼볯鞼볯銈볯醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯醼볯覼볯颼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯붼戼㹲銼裢鮽볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼볯銈苣뎃菣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣隃苣뎃苣龃菣袼菣뮂菣鎽볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㌹㌲琮晩㸢〲㠱ㄵ㌹㌲琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢鮽볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣鶽裢钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뾂菣뢅볯ꦃ苣龃뷤覼臣隼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ苣뎃룤覼苣膀볯邼蓢ꞁ룤겈雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣趏뿥閁臣龁胣躏蟩骼볯閼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣閼볯薼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겼볯込볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯颼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ†귦覼볯趽볯骽볯隼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯邼볯钼볯銈볯邼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼룤ꢃ臣뚺ꫥ꺁苣낂菣ꮃ臣趇臣ꎁ臣蒁苣覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯붼戼㹲銼裢鮽볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣鶽裢钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼苣躃苣떂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤱㈳⸳楴≦㈾㄰㔸㤱㈳⸳楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼볯邼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣隃苣뎃藩袼菣뮂菣鎽볯ꢁ볯醼볯醼뷯螽볯邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁苣躃苣떂菣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯閼볯颼뷯貽臣钃菣뢂菣궸볯銂胣閼볯莄臣肸裨릖돦閼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁臣芀迥辇볯鎼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯鞼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯붼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯馼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯₩ꎭ볯骼뷯込뷯鶼볯颼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲌牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚뮼뷯邽뷯붼볯醼볯躼볯銼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯颼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯颼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯붼戼㹲銼裢鮽볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣鶽裢钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤱㈳⸳楴≦㈾㄰㔸㤱㈳⸳楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼볯邼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣隃苣뎃藩袼菣뮂菣鎽볯ꢁ볯醼볯鞼뷯螽볯邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃볯閼볯颼뷯貽臣钃菣뢂菣궸볯銂胣閼볯莄臣肸裨릖돦閼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁臣芀迥辇볯钼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯邼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯閼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ†귦覼볯趽볯骽볯閼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯邼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯붼戼㹲钼裢袼뷯銼裢뮼볯銈뷯閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣몂苣龃菣袼菣뮂菣鎽볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㌹㌲琮晩㸢〲㠱ㄵ㌹㌲琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈볯钼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃藩袼菣뮂菣鎽볯ꢁ볯閼볯钼뷯螽볯邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃볯邼볯馼뷯貽臣钃菣뢂菣궸볯銂胣閼볯莄臣肸裨릖돦閼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁臣芀迥辇볯钼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯붼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯馼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯₩ꎭ볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲌牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚뮼뷯邽뷯붼볯醼볯躼볯醼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢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琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢뮼볯銈뷯閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃藩袼菣뮂菣鎽볯ꢁ볯钼볯銼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ苣뎃룤覼苣肸裨릖돦閼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁臣芀迥辇볯銼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯颼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯邼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯醼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ†귦覼볯趽볯骽볯閼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯隼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯邼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢閼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯붼戼㹲銼裢鮽볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤱㈳⸳楴≦㈾㄰㔸㤱㈳⸳楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ뷯隃苣뎃藩袼菣뮂菣鎽볯ꢁ볯钼볯隼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ苣뎃룤覼苣肸裨릖돦閼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁臣芀迥辇볯钼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯醼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯邼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯銼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ†단覼볯趽볯骽볯隼볯钼볯궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵貼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯鎼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢閼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯붼戼㹲袼볯뎼볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯궂菣궂苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃苣龃菣袼苣誃菣膃苣麃菣銼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㌹㌲琮晩㸢〲㠱ㄵ㌹㌲琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼뷯螽臣銼裢鮽볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣鶽裢钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼苣躃苣떂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃裥ꊛ臣袂苣膀볯趽뷯꺁苣誃菣膃苣麃菣醼볯궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯銼볯銼裥覼臣醼볯趽뷯꺁꣦財賥袐觧袼苣誃菣膃苣麃菣銼볯骼苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯蚈볯醼볯邼볯薽뷯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†裥ꊛ雦閳볯ꮂ菣ꂃ볯꒼뷯覽뷯薽뷯₌ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽†볯ꪼ裢ꢼ†볯ꚼ볯₣閼볎뷯貼볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯鮼꟧開鯧骼뫤뢅賥궂듧鞼볯薼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯鮼룦ꚺ볯钼볯莄볯膵胩骼볯邼뷯貽볯蚈볯Ꞝ諥骼볯邼볯邃菣ꮃ볯떼볯鲤蟥骼볯醼볯躽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蚈黦骼苣ꦃ菣骼볯膽뷯莽뷯貽†볯ꪼ†볯ꚼ볯₣鎼볎뷯貼볯邼볯趽뷯쎍钼볯隼뷯趽볯뮧该뢛볯颼볯薼臣貺藩隌苧ꂴ볯銼볯薼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯膵胩骼볯趽뷯込裥鮼볯뚼ꓦ몇볯銼볯邼뷯趽胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯붼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯馼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯₩ꎭ볯骼뷯込뷯鶼볯颼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯붼戼㹲钼裢袼뷯銼裢뮼볯銈뷯閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뎃苣躃苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤱㈳⸳楴≦㈾㄰㔸㤱㈳⸳楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎼볯邼뷯螽볯鞼볯薼듧ꚺ볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢뮼볯銈뷯閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃藩袼菣뮂菣鎽볯銂볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ苣뎃臣뚺꟨閁臣膀곦蒁臣膀볯鎼볯캐貽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣鞃菣钃菣鮃苣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯鎼볯貼藩뢅苣膃菣궸볯邼볯꺁뫦늶볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣钼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀곦蒁臣膀볯醼뷯螽볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣钼裢ꊂ菣躃裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣몂苣龃菣銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣꒮룦ꮁ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼뷯貽臣꒼볯ꚼ臣貸蟩鞁胣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ볯邼볯醼볯꺁苣뢅볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣躏蟩骼볯颼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯鞼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯邼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯醼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ†귦覼볯趽볯骽볯隼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯邼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯馼볯㲽牢ਾ볯銈볯鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯銈뷯閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뎃苣躃苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤱㈳⸳楴≦㈾㄰㔸㤱㈳⸳楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼뷯銼裢뮼볯銈뷯閼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뎃苣躃苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃볯醼볯鞼뷯螽볯邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯袼菣뮂菣鎽볯袼껥붖뻤銼볯颼볯꺁苣誃菣膃苣麃菣蚈鯩ꮁ苣誂胣颼볯趽뷯꺁苣誃菣膃苣麃菣醼볯蚈黦궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯醼볯蚈볯ꢁ볯銼뷯螽臣馨ꇩ隌郥ꦉ臣芁苣龮雦设볯閼볯袼苣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