(57)【要約】  本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の組成物及びそれらの使用方法に関する。本発明はまた、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を調製する方法に関する。本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を含有する医薬組成物及び栄養補給剤に関する。本発明は、疾患を処置する、並びに細胞及び組織の生存を改善するため、細胞及び組織において、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)の細胞内レベルの上昇を促進するニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を使用する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2018522042.tif 000145
(式中、Vは、水素、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択され、(i)前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、5個又は6個の環原子を含有しており、それらのうちの1個又は2個の環原子は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子であり、環原子の残りは炭素であり、かつ(ii)前記フェニル又は単環式ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びシアノから選択される1つ若しくは2つの基により置換されている)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項２】
式I:
【化２】
2018522042.tif 000146
(式中、Vは、表2中の置換基から選択される)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項３】
化合物が、
【化３】
2018522042.tif 000147
から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項４】
式II:
【化４】
2018522042.tif 000148
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素、又はC1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルから選択されるアルキルであり、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又はC(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a又はR3b、及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nとなるか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環を形成する(CH2)nとなるか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(vii)R3aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール;ヘテロアリール;置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項５】
R1が、場合により置換されているフェニル又はナフチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1'が、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル及びC1〜6アルキルから選択される、請求項4又は5に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
【化５】
2018522042.tif 000149
2018522042.tif 000150
から選択される、請求項4から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項８】
式III:
【化６】
2018522042.tif 000151
(式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、
【化７】
2018522042.tif 000152
であり、
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iV)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項９】
【化８】
2018522042.tif 000153
がそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Rcがそれぞれ、Hであり、Rdがそれぞれ、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項7又は8に記載の化合物。
【請求項１１】
Rcがそれぞれ、Hであり、Rdがそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R6がそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルである、請求項8から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式III:
【化９】
2018522042.tif 000154
(式中、W1又はW2の一方は、OR5であり、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
W1又はW2の他方は、
【化１０】
2018522042.tif 000155
であり、
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項１４】
R5が、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が非置換フェニルである、請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１６】
R5がピリジルである、請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１７】
Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項13から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が、(C1〜C8)アルキルである、請求項13から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R5が、非置換フェニルであり、Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が、メチルである、請求項13から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R6が、(C1〜C8)アルキルである、請求項13から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R5が、非置換フェニルであり、R6が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項２２】
式III:
【化１１】
2018522042.tif 000156
(式中、W1及びW2は、表1中の置換基から独立して選択され、
R21はそれぞれ独立して、H又は(C1〜C8)アルキルであり、
R22はそれぞれ独立して、H、R21、R23又はR24であり、R24はそれぞれ、独立して0〜3つのR23により置換されており、
R23はそれぞれ独立して、R23a、R23b、R23c又はR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合している場合、R23は、R23c又はR23dであり、
R23aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、--CN、--N3又は--NO2であり、
R23bはそれぞれ独立して、Y21であり、
R23cはそれぞれ独立して、--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x;--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(=Y21)R2x、--OC(=Y21)OR2x、--OC(=Y21)(N(R2x)(R2x));--SC(=Y21)R2x;--SC(=Y21)OR2x、--SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(=Y21)R2x、--N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は--N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R23dはそれぞれ独立して、--C(=Y21)R2x、--C(=Y21)OR2x又は--C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R2xはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は2つのR2xは、それらの両方が結合している窒素若しくは酸素と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環の任意の1個の炭素原子は、場合により--O--、--S--又は--NR21--により置きかえられることができ、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個以上の非末端炭素原子は、--O--、--S--又は--NR21--により場合により置きかえられていてもよく、
R24はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり、
R25はそれぞれ独立して、R24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23基により置換されており、
R25aはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3つのR23基により置換されており、
W23はそれぞれ独立して、W24又はW25であり、
W24はそれぞれ独立して、R25、--C(=Y21)R25、--C(=Y21)W25、--SO2R25又は--SO2W25であり、
W25はそれぞれ独立して、炭素環又は複素環であり、W25は、0〜3つのR22基により独立して置換されており、
Y21はそれぞれ独立して、O又はSである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項２３】
式III:
【化１２】
2018522042.tif 000157
(式中、W1及びW2は、それぞれ独立して、O-又はOR5であり、R5は、水素又はアルキルであるが、但し、W1がO-であり、W2がOR5である場合、R5は、水素、メチル又はブチルではない)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項２４】
R5が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びブチルから選択される、23の化合物。
【請求項２５】
R5の1つが、O-であり、R5の他方が、C2、C3又はC5〜C8-アルキルである、23の化合物。
【請求項２６】
化合物が、
【化１３】
2018522042.tif 000158
2018522042.tif 000159
2018522042.tif 000160
から選択される、請求項23に記載の化合物又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
【請求項２７】
請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤若しくは賦形剤を含む組成物。
【請求項２８】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式I:
【化１４】
2018522042.tif 000161
(式中、Vは、水素、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択され、(i)前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、5個又は6個の環原子を含有しており、それらのうちの1個又は2個の環原子は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子であり、環原子の残りは炭素であり、(ii)前記フェニル又は単環式ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びシアノから選択される1つ若しくは2つの基により置換されている)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
化合物が、式I:
【化１５】
2018522042.tif 000162
(式中、W1及びW2は、表2中の置換基から独立して選択される)によって表される、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が、
【化１６】
2018522042.tif 000163
2018522042.tif 000164
から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式II:
【化１７】
2018522042.tif 000165
(式中、
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又は--C(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a、R3b及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(viii)R3aは、CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;フェニルなどのアリール;又はピリジニルなどのヘテロアリール;置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
化合物が、
【化１８】
2018522042.tif 000166
2018522042.tif 000167
2018522042.tif 000168
から選択される、請求項31に記載の処置の方法。
【請求項３３】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
【化１９】
2018522042.tif 000169
(式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、
【化２０】
2018522042.tif 000170
であり、
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
【化２１】
2018522042.tif 000171
(式中、W1及びW2は、それぞれ独立して、O-又はOR5であり、R5は、水素又はアルキルであるが、但し、W1がO-であり、W2がOR5である場合、R5は、水素、メチル又はブチルではない)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
【化２２】
2018522042.tif 000172
(式中、W1及びW2は、表2中の置換基から独立して選択され、
R21はそれぞれ独立して、H又は(C1〜C8)アルキルであり、
R22はそれぞれ独立して、H、R21、R23又はR24であり、R24はそれぞれ、独立して0〜3つのR23により置換されており、
R23はそれぞれ独立して、R23a、R23b、R23c又はR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合している場合、R23は、R23c又はR23dであり、
R23aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、--CN、--N3又は--NO2であり、
R23bはそれぞれ独立して、Y21であり、
R23cはそれぞれ独立して、--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x;--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(=Y21)R2x、--OC(=Y21)OR2x、--OC(=Y21)(N(R2x)(R2x));--SC(=Y21)R2x;--SC(=Y21)OR2x、--SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(=Y21)R2x、--N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は--N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R23dはそれぞれ独立して、--C(=Y21)R2x、--C(=Y21)OR2x又は--C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R2xはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は2つのR2xは、それらの両方が結合している窒素若しくは酸素と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環の任意の1個の炭素原子は、場合により--O--、--S--又は--NR21--により置きかえられることができ、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個以上の非末端炭素原子は、--O--、--S--又は--NR21--により場合により置きかえられていてもよく、
R24はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり、
R25はそれぞれ独立して、R24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23基により置換されており、
R25aはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3つのR23基により置換されており、
W23はそれぞれ独立して、W24又はW25であり、
W24はそれぞれ独立して、R25、--C(=Y21)R25、--C(=Y21)W25、--SO2R25又は--SO2W25であり、
W25はそれぞれ独立して、炭素環又は複素環であり、W25は、0〜3つのR22基により独立して置換されており、
Y21はそれぞれ独立して、O又はSである)
によって表される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
化合物が、
【化２３】
2018522042.tif 000173
2018522042.tif 000174
から選択される、請求項34に記載の処置の方法。
【請求項３７】
NAD+生合成に関連する疾患又は状態が、神経変性疾患、異常な血中グルコース濃度の調節、薬物毒性又は放射線曝露により損傷を受けたDNAの修復、細胞寿命の延長、細胞老化、心血管疾患及び状態、概日リズム障害、ミトコンドリア疾患、ミトコンドリア代謝の上昇、並びに網膜疾患及び障害から選択される、請求項28から36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
神経変性疾患又は状態が、網膜神経変性、軸索変性、本態性振戦、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、運動失調症、緊張病、てんかん、神経遮断薬悪性症候群、舞踏病、大脳皮質基底核変性症、ジストニア、精神遅滞、神経有棘赤血球症、ペリツェウス-メルツバッハー病、進行性核上麻痺、線条体黒質変性症、虚血性脳卒中、脊髄症、外傷性脳損傷及び無酸素症から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
異常な血中グルコースの濃度の調節が、既に決定されているレベルに比べて、血中グルコースの濃度の上昇、低下又はその維持のいずれかを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
疾患又は状態が、I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)/非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、脳虚血誘発性低血糖、低血糖性脳傷害、高インスリン症及びペラグラから選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
薬物又は放射毒性が、医薬品、薬物の乱用、照射、UV光及びX線光から選択される1つ以上の毒素に関連している、請求項37に記載の方法。
【請求項４２】
DNA損傷が、スーパーオキシド、過酸化物、及びヒドロキシルラジカルから選択される、反応性酸素種の生成により起こる、請求項37に記載の方法。
【請求項４３】
細胞寿命の延長が、細胞の増殖能力の延長、細胞の加齢の減速、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延、カロリー制限の効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の上昇、創傷の治癒及び閉鎖の増強、又は細胞のアポトーシスの防止の1つ以上である、請求項37に記載の方法。
【請求項４４】
細胞が、対象における血液、又は血清若しくは生物的成長培地を含むex vivoでの細胞培養物中に存在する、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
細胞が、対象における組織又は器官中に存在している、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
細胞が、移植若しくは細胞療法用の組織又は器官に存在しており、
移植が、固体組織移植片、自家移植片、同種移植片、同系移植片、異種移植片及び臓器移植から選択され、
細胞療法において使用される細胞が、幹細胞又は骨髄細胞である、
請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、対象への投与/埋め込み前に、投与/埋め込みと同時に、及び/又は投与/埋め込み後に投与される、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
細胞の寿命の延長が、進行中の皮膚じわ、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、角化障害、表皮水疱症、天疱瘡、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑、多形紅斑、結節性紅斑、太陽又は他の光源により引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬及び皮膚がんから選択される、疾患、障害又は状態の処置を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４９】
細胞の寿命の延長が、1度、2度又は3度の火傷、熱性火傷、化学性火傷及び電気性火傷から選択される火傷の処置を含む、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
疾患又は状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、AIDS、劇症肝炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、網膜色素変性、小脳変性、脊髄形成異常、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中、アルコール性肝炎、B型肝炎、肝炎、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、脱毛、扁平苔癬、皮膚萎縮、白内障及び移植片拒絶から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項５１】
心血管疾患又は状態が、心筋症、心筋炎、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心疾患;大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎臓動脈、回腸動脈、大腿部動脈及び膝窩動脈から選択される主要血管の内皮障害及びアテローム障害;及び網膜の細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心細動脈及び眼の毛細血管床、腎臓、心臓、並びに中枢神経系及び末梢神経系から選択される血管における血小板凝集から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項５２】
概日リズム障害が、摂食周期と絶食周期の不適切な循環又はタイミング、高血糖、低血糖又は糖尿病;不眠症、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、睡眠/覚醒周期の不一致、又はナルコレプシーから選択される睡眠障害、又は過剰眠気に罹患している個体における覚醒状態の改善から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項５３】
ミトコンドリア疾患及びミトコンドリア代謝の上昇の処置が、SIRT3の活性レベルを上昇させることを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項５４】
SIRT3の活性レベルの上昇が、カロリーの制限又は運動の模倣、ミトコンドリア生合成の上昇、細胞のグルコース取り込みへの感作、脂肪酸酸化の上昇、反応性酸素種の減少、及び遺伝毒性ストレスの間の細胞生存の促進から選択される1つ以上の効果を有する、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
SIRT3の活性レベルの上昇が、平滑筋、腸及び消化管の筋、骨格筋及び心筋から選択される筋肉の代謝活性化を上昇させる、並びに/又は悪質液及び筋消耗を処置する、並びに耐久性及び強度を上昇させる、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
疾患又は状態が、ミトコンドリア疾患、代謝性障害、神経学的障害、筋障害、心血管疾患、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、内皮障害、糖尿病関連状態又は障害、及びメタボリックシンドロームから選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項５７】
ミトコンドリア疾患が、慢性進行性外眼筋麻痺、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、フクハラ症候群、レーバー病、Leigh脳症及びピアソン病から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項５８】
網膜疾患又は障害が、加齢黄斑変性、網膜色素変性、桿体及び錐体ジストロフィズム、レーバー先天性黒内障、光受容体の変性、網膜構造の異常及び視力喪失から選択される、請求項37に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2015年8月5日出願の、米国仮特許出願第62/201,447号への優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)及びその誘導体化合物は、すべての生きている生物において、細胞の酸化還元反応における必須の補酵素として知られている。いくつかの証拠も、NADが、哺乳動物細胞において、DNA修復におけるポリ(ADP-リボシル)化(Menissier de Murciaら、EMBO J. (2003年)、22巻、2255〜2263頁)、免疫応答及びGタンパク質共役シグナル伝達におけるモノ-ADP-リボシル化(Corda及びDi Girolamo、EMBO J. (2003年)、22巻、1953〜8頁)、並びに細胞内カルシウムシグナル伝達における環状ADP-リボース及びニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸(NAADP)の合成(Lee、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2001年)、41巻、317〜345頁)を含めた、いくつかの重要なシグナル伝達経路に関与しているということを、示している。最近、NAD及びその誘導体が、転写調節において重要な役割を果たしていることも示された(Lin及びGuarente、Curr. Opin. Cell. Biol. (2003年)、15巻、241〜246頁)。特に、Sir2 NAD依存性デアセチラーゼ活性の発見(例えば、Imaiら.、Nature、(2000年)、403巻、795〜800頁;Landryら、Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000年)、278巻、685〜690頁;Smithら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、(2000年)、97巻、6658〜6663頁)は、NADのこの新しい役割に対する関心を集めた。
【０００３】
タンパク質のSir2ファミリーは、そのデアセチラーゼ活性のためにNADを消費して、ヒストン及びいくつかの他の転写調節因子を脱アセチル化することにより転写を調節する。Sir2タンパク質は、NADを絶対的に必要とするため、細胞のエネルギー状態を遺伝子の転写調節状態に変換するエネルギーセンサーとして機能することが提唱されている(Imaiら、Nature、(2000年)、403巻、795〜800頁;Imaiら、Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. (2000年)、65巻、297〜302頁)。Sir2タンパク質は、その脱アセチル化反応における脱アセチル化タンパク質基質に加えて、ニコチンアミド及びO-アセチル-ADP-リボース(Moazed、Curr. Opin. Cell. Biol. (2001年)13巻、232〜238頁;Denu、Trends Biochem. Sci. (2003年)、28巻、41〜48頁、図1も参照されたい)を産生し、ニコチンアミドは、最終的に、NAD生合成に再利用される。他のNAD依存性生化学反応とは異なり、タンパク質のSir2ファミリーのNAD依存性デアセチラーゼ活性は、一般に、細菌から哺乳動物に高度に保存され(Frye、Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000年)、273巻、793〜798頁)、NADとSir2タンパク質との間の関係は古く、かつ基本的なものであることを示唆している。哺乳動物では、Sir2オルソログであるSirt1/Sir2αは、栄養素の利用可能性に応答して、代謝を調節することを示している(Bordone及びGuarente、Nat. Rev. Mol. Cell Biol.(2005年)、6巻、298〜305頁)。脂肪細胞では、Sirt1は、脂肪分解の引き金となり、脂肪生成を促進する核内受容体であるPPAR-ガンマを抑制することにより遊離脂肪酸の可動化を促進する(Picardら、Nature、(2004年)、429巻、771〜776頁)。肝細胞では、Sirt1は、絶食に応答して、肝臓におけるグルコース産生の重要な転写調節因子であるPGC-1αと相互作用してこれを脱アセチル化することにより糖新生経路及び解糖経路を調節する(Rodgersら、Nature、(2005年)、434巻、113〜118頁)。さらに、Sirt1は、グルコースが高くなることに応答して、部分的にUcp2発現を抑制し、細胞のATPレベルを上昇させることにより膵臓のベータ細胞においてインスリン分泌を促進する(Moynihanら、Cell Metab. (2005年)、2巻、105〜117頁)。哺乳動物における、NAD生合成の調節に関してほとんど知られていないが、NAD生合成は、様々な器官及び/又は組織中のSirt1などの、ある種のNAD依存性酵素の活性を改変することにより、代謝応答の調節にある役割を果たしている可能性がある。
【０００４】
大腸菌(Escherichia coli)及びネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)を使用することにより原核生物において(Penfound及びFoster、Biosynthesis and recycling of NAD、in Escherichia coli and Salmonella:Cellular and Molecular Biology、721〜730頁、Neidhardt、F. C.(編)、1996年、ASM Press:Washington、D.C.)、及び最近では、酵母において(Lin及びGuarente、Curr. Opin. Cell. Biol. (2003年)、15巻、241〜246頁;Denu、Trends Biochem. Sci. (2003年)、28巻、41〜48頁)、NAD生合成経路が特徴付けられている。原核生物及び下等真核生物において、NADは、キノリン酸を経由するデノボ経路によって、及びニコチン酸を経由するサルベージ経路によって合成される(Penfound及びFoster、同書)。酵母では、デノボ経路は、トリプトファンから始まり、このトリプトファンは、6つの酵素工程及び1つの非酵素反応によって、ニコチン酸モノヌクレオチド(NaMN)に変換される(Lin及びGuarente、Curr. Opin. Cell. Biol. (2003年)、15巻、241〜246頁)。2つの遺伝子であるBNA1及びQPT1が、酵母におけるこの経路において特徴付けられている。NaMN合成の工程では、デノボ経路は、サルベージ経路と合流する。サルベージ経路は、NADのニコチンアミド及びO-アセチル-ADP-リボースへの分解から始まり、この分解は、酵母中のSir2タンパク質によって、主に触媒される。次に、ニコチンアミドは、PNC1遺伝子によってコードされるニコチンアミダーゼによって、ニコチン酸へと脱アミド化される。NPT1遺伝子によってコードされるニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(Npt)は、ニコチン酸をNaMNに変換し、NaMNは、最終的に、ニコチンアミド/ニコチン酸モノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(NMA1及び/又はNMA2によってコードされる)及びNADシンターゼ(QNS1によってコードされる)の逐次反応によって、NADに変換される。
【０００５】
哺乳動物の行動及び生理学の多数の状況が、生物のホメオスタシスを維持するための燃料貯蔵及び利用の周期を同期する24時間の中枢及び末梢オシオレーターの相互連携ネットワークにより調和される。マウスでは、概日の撹乱(circadian disruption)は、代謝障害に結びついているが(F. W. Turekら、Science 308巻、1043頁(2005年);R. D. Rudicら、PLoS Biol. 2巻、e377頁(2004年))、逆に言えば、高脂肪食は、行動リズムと分子リズムの両方を改変する(A. Kohsakaら、Cell Metab. 6巻、414頁(2007年);M. Barnea、Z. Madar、O. Froy、Endocrinology 150巻、161頁(2009年))。哺乳動物の時計の根本的な機構は、後にCRY及びPERタンパク質によるCLOCK:BMAL1の抑制をもたらす、CLOCK及びBMAL1がクリプトクロム(Cry1及び2)及びPeriod(Per1、2及び3)の転写を活性化する、転写-翻訳フィードバックループからなる(J. S. Takahashi、H. K. Hong、C. H. Ko、E. L. McDearmon、Nat. Rev. Genet. 9巻、764頁(2008年))。さらなるフィードバックループは、ROR□及びREV-ERB□によるBmal1の転写調節を含む(N. Preitnerら、Cell 110巻、251頁(2002年);T. K. Satoら、Neuron 43巻、527頁(2004年))。以前の検討により、CLOCK及びNPAS2活性の調節において、細胞NAD+の役割(J. Rutter、M. Reick、L. C. Wu、S. L. McKnight、Science 293、510(2001))が示唆されたが、この観察は、NAD+依存性タンパク質デアセチラーゼSIRT1は、clock複合体の活性をモジュレートするという最近の知見(Y. Nakahataら、Cell 134巻、329頁(2008年);G. Asherら、Cell 134巻、317頁(2008年))と一致する。
【０００６】
米国特許第8,106,184号は、ニコチノイルリボシド組成物を製造及び使用する方法を記載している。
【０００７】
米国出願第11/396,359号は、ニコチンアミドリボシドアナログ及びそれらの使用を記載している。
【０００８】
米国出願第11/053,185号は、真核細胞及び原核細胞の寿命をモジュレートするため、及び細胞におけるNAD+サルベージ経路の流入のモジュレートを含めた、ある種のストレスから細胞を防御する方法及び組成物を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
哺乳動物細胞及び組織において、NAD経路の薬理学的介入及び/又は操作を行うための組成物の改善及びこのような組成物を使用する方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の組成物及びそれらの使用方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を作製する方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、1つ以上のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を含有する医薬組成物及び栄養補給剤に関する。さらなる実施形態は、本発明は、疾患を処置する、並びに細胞及び組織の生存を改善するため、細胞及び組織において、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)の細胞内レベルの上昇を促進するニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を使用する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の利点としては、非限定的に、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の化合物及び方法、並びにそれらの使用方法が挙げられる。一部の実施形態では、本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を作製する方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、1つ以上のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を含有する医薬組成物及び栄養補給剤に関する。さらなる実施形態は、本発明は、疾患を処置する、並びに細胞及び組織の生存を改善するため、細胞及び組織において、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)の細胞内レベルの上昇を促進するニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を使用する方法に関する。
【００１２】
化合物、組成物及び処置の方法
式II:
【００１３】
【化１】
2018522042.tif 000002
(式中、
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又は--C(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a、R3b及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(viii)R3aは、CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール(フェニルなど);又はヘテロアリール(ピリジニルなど);置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
【００１４】
ある種の実施形態では、式IIの化合物及びその立体異性体、塩、並びに結晶形態が本明細書において提供される。
【００１５】
以下:
【００１６】
【化２】
2018522042.tif 000003
2018522042.tif 000004
から選択される化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
【００１７】
本明細書に開示されている疾患のいずれかの処置及び/又は予防のための組成物であって、賦形剤、担体、希釈剤及び等価な媒体(medium)から選択される薬学的に許容される媒体、並びに式II:
【００１８】
【化３】
2018522042.tif 000005
(式中、
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又は--C(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a、R3b及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(viii)R3aは、CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール(フェニルなど);又はヘテロアリール(ピリジニルなど);置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を含む組成物が本明細書において提供される。
【００１９】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式II:
【００２０】
【化４】
2018522042.tif 000006
(式中、
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又はC(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a又はR3b、及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されており、
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであり、
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成し、
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、R3'は、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(vii)R3aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素、低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、アリール(フェニルなど)、ヘテロアリール(ピリジニルなど)、置換アリール又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【００２１】
上及び本明細書において開示されている処置の方法であって、化合物が、
【００２２】
【化５】
2018522042.tif 000007
2018522042.tif 000008
から選択される、方法が本明細書において提供される。
【００２３】
式III:
【００２４】
【化６】
2018522042.tif 000009
(式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、
【００２５】
【化７】
2018522042.tif 000010
であり、
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
【００２６】
式IIIのある種の実施形態では、
【００２７】
【化８】
2018522042.tif 000011
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００２８】
式IIIの一部の実施形態では、W1及びW2はそれぞれ独立して、
【００２９】
【化９】
2018522042.tif 000012
であり、R6はそれぞれ、独立して(C1〜C8)アルキルである。
【００３０】
ある種の実施形態では、Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。
【００３１】
ある種の実施形態では、
【００３２】
【化１０】
2018522042.tif 000013
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００３３】
式IIIの一部の実施形態では、W1及びW2はそれぞれ独立して、
【００３４】
【化１１】
2018522042.tif 000014
であり、R6はそれぞれ、独立して(C1〜C8)アルキルである。
【００３５】
ある種の実施形態では、R6はそれぞれ独立して、二級アルキルである。ある種の実施形態では、R6はそれぞれ、2-プロピルである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ、メチルである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。
【００３６】
ある種の実施形態では、
【００３７】
【化１２】
2018522042.tif 000015
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００３８】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００３９】
【化１３】
2018522042.tif 000016
である。
【００４０】
ある種の実施形態では、R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R5は、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、R5は、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R5は、(C6〜C20)アリールである。ある種の実施形態では、R5は、フェニルである。
【００４１】
ある種の実施形態では、
【００４２】
【化１４】
2018522042.tif 000017
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００４３】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００４４】
【化１５】
2018522042.tif 000018
であり、R5は非置換フェニルである。
【００４５】
ある種の実施形態では、Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では(certain embodiments)、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはRである。
【００４６】
ある種の実施形態では、
【００４７】
【化１６】
2018522042.tif 000019
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００４８】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W又はW2の他方は、
【００４９】
【化１７】
2018522042.tif 000020
であり、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルである。
【００５０】
ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、R5は、フェニルである。
【００５１】
ある種の実施形態では、
【００５２】
【化１８】
2018522042.tif 000021
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００５３】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００５４】
【化１９】
2018522042.tif 000022
であり、R5は、非置換フェニルであり、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルである。
【００５５】
ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはRである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであり、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであり、リンにおけるキラリティーはRである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、リンにおけるキラリティーはRである。
【００５６】
ある種の実施形態では、
【００５７】
【化２０】
2018522042.tif 000023
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００５８】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００５９】
【化２１】
2018522042.tif 000024
であり、R5は、非置換フェニルであり、R6は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである。
【００６０】
ある種の実施形態では、R6は、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはRである。
【００６１】
ある種の実施形態では、
【００６２】
【化２２】
2018522042.tif 000025
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００６３】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００６４】
【化２３】
2018522042.tif 000026
であり、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、R6は、(C1〜C8)アルキルである。
【００６５】
ある種の実施形態では、R6は、二級アルキルである。ある種の実施形態では、R6は、2-プロピルである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、R5は、フェニルである。
【００６６】
ある種の実施形態では、
【００６７】
【化２４】
2018522042.tif 000027
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００６８】
式IIIの一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００６９】
【化２５】
2018522042.tif 000028
であり、R5は非置換フェニルであり、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、R6は、(C1〜C8)アルキルである。
【００７０】
ある種の実施形態では、R6は、二級アルキルである。ある種の実施形態では、R6は、2-プロピルである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。
【００７１】
ある種の実施形態では、
【００７２】
【化２６】
2018522042.tif 000029
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００７３】
ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ、メチルである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ、メチルであり、前記Rc及びRdのそれぞれが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ、メチルであり、前記Rc及びRdのそれぞれが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、R5は、フェニルである。
【００７４】
ある種の実施形態では、R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、R6はそれぞれ独立して、二級アルキルである。ある種の実施形態では、W1及びW2はそれぞれ独立して、
【００７５】
【化２７】
2018522042.tif 000030
である。
【００７６】
一部の実施形態では、W1又はW2の一方はOR5であり、W1又はW2の他方は、
【００７７】
【化２８】
2018522042.tif 000031
である。
【００７８】
一部の実施形態では、
【００７９】
【化２９】
2018522042.tif 000032
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００８０】
ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、R5は、フェニルである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはRである。
【００８１】
ある種の実施形態では、
【００８２】
【化３０】
2018522042.tif 000033
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００８３】
ある種の実施形態では、R6は、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、R6は、二級アルキルである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSである。ある種の実施形態では、Rc又はRdの一方はHであり、Rc又はRdの他方は、メチルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRである。ある種の実施形態では、R5は、フェニルである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはSである。ある種の実施形態では、リンにおけるキラリティーはRである。
【００８４】
ある種の実施形態では、
【００８５】
【化３１】
2018522042.tif 000034
はそれぞれ、窒素連結されている天然α-アミノ酸エステルを含む。
【００８６】
式IIIによって表される構造を有する化合物:
【００８７】
【化３２】
2018522042.tif 000035
(式中、W1及びW2は、それぞれ独立して、O-又はOR5であり、R5は、水素又はアルキルであるが、但し、W1がO-であり、W2がOR5である場合、R5は、水素、メチル又はブチルではない)及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
【００８８】
ある種の実施形態では、R5は、(C1〜C8)アルキルである。ある種の実施形態では、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びブチルから選択される。ある種の実施形態では、R5の1つは、水素であり、R5の他方は、メチルである。ある種の実施形態では、R5の1つは、水素であり、R5の他方は、メチルである。ある種の実施形態では、R5の1つは、O-であり、R5の他方は、C2、C3又はC5〜C8-アルキルである。ある種の実施形態では、R5はどちらも、(C1〜C8)アルキルである。
【００８９】
式III:
【００９０】
【化３３】
2018522042.tif 000036
(式中、W1及びW2は、表1中の置換基から独立して選択される)によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。代表的な置換基の合成及び一般的な説明は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第8,318,682号に見いだすことができる。表1中で使用されている可変基(例えば、W23、R21など)は、特に示さない限り、表1だけに関するものである。
【００９１】
表1において使用されている可変基は、以下の定義を有する:
R21はそれぞれ独立して、H又は(C1〜C8)アルキルである。
R22はそれぞれ独立して、H、R21、R23又はR24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23により独立して置換されている。
R23はそれぞれ独立して、R23a、R23b、R23c又はR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合している場合、R23は、R23c又はR23dである。
R23aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、--CN、--N3又は--NO2である。
R23bはそれぞれ独立して、Y21である。
R23cはそれぞれ独立して、--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x;--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(=Y21)R2x、--OC(=Y21)OR2x、--OC(=Y21)(N(R2x)(R2x));--SC(=Y21)R2x;--SC(=Y21)OR2x、--SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(=Y21)R2x、--N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は--N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))である。
R23dはそれぞれ独立して、--C(=Y21)R2x、--C(=Y21)OR2x又は--C(=Y21)(N(R2x)(R2x))である。
R2xはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は2つのR2xは、それらの両方が結合している窒素若しくは酸素と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環の任意の1個の炭素原子は、場合により--O--、--S--又は--NR21--により置きかえられることができ、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個以上の非末端炭素原子は、--O--、--S--又は--NR21--により場合により置きかえられていてもよい。
R24はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである。
R25はそれぞれ独立して、R24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23基により置換されている。
R25aはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3つのR23基により置換されている。
W23はそれぞれ独立して、W24又はW25である。
W24はそれぞれ独立して、R25、--C(=Y21)R25、--C(=Y21)W25、--SO2R25又は--SO2W25である。
W25はそれぞれ独立して、炭素環又は複素環であり、W25は、0〜3つのR22基により独立して置換されている。
Y21はそれぞれ独立して、O又はSである。
【００９２】
【化３４】
2018522042.tif 000037
2018522042.tif 000038
2018522042.tif 000039
2018522042.tif 000040
2018522042.tif 000041
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2018522042.tif 000057
2018522042.tif 000058
2018522042.tif 000059
2018522042.tif 000060
【００９３】
ある種の実施形態では、式IIIの化合物及びそれらの立体異性体、塩、並びにそれらの結晶形態が本明細書において提供される。
【００９４】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
【００９５】
【化３５】
2018522042.tif 000061
(式中、W1及びW2は、表2中の置換基から独立して選択される) によって表される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくはその結晶形態を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【００９６】
【化３６】
2018522042.tif 000062
である化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む処置の方法が、本明細書において提供される。
【００９７】
式I:
【００９８】
【化３７】
2018522042.tif 000063
(式中、Vは、水素、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択され、(i)前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、5個又は6個の環原子を含有しており、それらのうちの1個又は2個の環原子は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子であり、環原子の残りは炭素であり、(ii)前記フェニル又は単環式ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びシアノから選択される1つ若しくは2つの基により置換されている)によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
【００９９】
ある種の実施形態では、式Iの化合物及びそれらの立体異性体、塩、又はそれらの結晶形態が本明細書において提供される。
【０１００】
式I:
【０１０１】
【化３８】
2018522042.tif 000064
(式中、Vは、表2中の置換基から選択される)によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、又はその結晶形態が、本明細書において提供される。代表的な置換基の合成及び一般的な説明は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第8,063,025号に見いだすことができる。
【０１０２】
【化３９】
2018522042.tif 000065
2018522042.tif 000066
【０１０３】
他の実施形態では、本化合物は、以下から選択される:
【０１０４】
【化４０】
2018522042.tif 000067
2018522042.tif 000068
【０１０５】
本明細書に開示されている疾患のいずれかの処置及び/又は予防のための組成物であって、賦形剤、担体、希釈剤及び等価な媒体から選択される薬学的に許容される媒体、並びに式I:
【０１０６】
【化４１】
2018522042.tif 000069
(式中、Vは、水素、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択され、(i)前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、5個又は6個の環原子を含有しており、それらのうちの1個又は2個の環原子は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子であり、環原子の残りは炭素であり、(ii)前記フェニル又は単環式ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びシアノから選択される1つ若しくは2つの基により置換されている)によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を含む組成物が本明細書において提供される。
【０１０７】
本明細書に開示されている疾患のいずれかの処置及び/又は予防のための組成物であって、賦形剤、担体、希釈剤及び等価な媒体から選択される薬学的に許容される媒体、並びに式Iによって表される構造を有する化合物:
【０１０８】
【化４２】
2018522042.tif 000070
(式中、Vは、表2中の置換基から選択される)又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を含む組成物が本明細書において提供される。
【０１０９】
NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式I:
【０１１０】
【化４３】
2018522042.tif 000071
(式中、Vは、水素、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択され、(i)前記単環式ヘテロアリールはそれぞれ、5個又は6個の環原子を含有しており、それらのうちの1個又は2個の環原子は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子であり、環原子の残りは炭素であり、(ii)前記フェニル又は単環式ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びシアノから選択される1つ若しくは2つの基により置換されている)によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１１１】
処置を必要とする対象における処置の方法であって、該対象に、治療有効量の、式I：
【０１１２】
【化４４】
2018522042.tif 000072
(式中、Vは、表2中の置換基から選択される)によって表される構造を有する化合物:又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１１３】
【化４５】
2018522042.tif 000073
2018522042.tif 000074
2018522042.tif 000075
2018522042.tif 000076
2018522042.tif 000077
2018522042.tif 000078
から選択される化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、又はその結晶形態が、本明細書において提供される。
【０１１４】
化合物1、2、11及び12から選択される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態が、本明細書において提供される。同様に、化合物3、17、18、19、20、21及び22から選択される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態が、本明細書において提供される。同様に、化合物4、5、6、7、8、9及び10から選択される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態が、本明細書において提供される。同様に、化合物13、14及び15から選択される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態が、本明細書において提供される。
【０１１５】
一部の実施形態では、開示化合物は、正に帯電しているピリジニウム陽イオンの形態にあり、この陽イオンは、好適な任意の陰イオンと塩を形成していてもよい。この陰イオンは、本化合物が単離される、又は異なる陰イオン性化学種を含む媒体に移される際に変わることができる。例えば、開示されている化合物は、本明細書に記載されている薬学的に許容される、ピリジウム塩の形態にあってもよい。ある種の実施形態では、ピリジウム化合物は、酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ハロゲン化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン又はギ酸イオンから選択される陰イオンとの塩として単離される。他の実施形態では、開示化合物が、媒体、例えば、水性媒体と接触した場合、陰イオンは、例えば、OH-、H2PO4-、HPO42-HSO4-、SO42-、NO3-HCO3-及びCO32-から選択することができる。
【０１１６】
式I、式II及び式IIIの化合物を調製する合成スキームは、例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、以下の参照文献に見いだすことができる。本発明の化合物の合成において使用することができる、保護されている官能基及び十分に確立されている脱離基を用いた、ニコチンアミドリボシド及びニコチンアミドリボシドの中間体が、例えば、Milburnら(US2006/0229265)及びSauveら(US8,106,184)に記載されている。式Iの化合物に必要な中間体の合成スキーム及び同定は、例えば、Hecklerら(米国特許第8,063,025号)、Hecklerら(米国出願第12/745,419号)、Butlerら(米国特許第8,318,682号)、Choら(米国特許第8,415,308号)、Rossら(米国出願第13/732,725号)及びRossら(米国出願第13/076,842号)において見いだすことができる。本発明の化合物の合成に有用な保護基及び/又は脱離基は、例えば、Rossら(米国出願第13/076,842号)に見いだすことができる。
【０１１７】
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的及び科学的用語はすべて、本開示の分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参照文献は、本開示において使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提示する:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版、1994年)、The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988年)、The Glossary of Genetics、第5版、R. Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年)、及びHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)。本明細書で使用する場合、以下の用語は、特に指定されていない限り、以下のそれらに属する意味を有する。
【０１１８】
本開示において、「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含有している(containing)」及び「有する(having)」などは、米国特許法において、それらに属する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含んでいる(including)」など、「から本質的になる(consisting essentially of)」又は「から本質的になる(consists essentially)」も同様に、米国特許法に属する意味を有しており、この用語はオープンエンドであり、列挙されているものの基本的又は新規な特徴が、列挙されているもの以外の存在によって変化を受けない限り、列挙されているもの以外の存在を認めるが、先行技術の実施形態を除外する。
【０１１９】
本明細書において提示されている範囲は、その範囲内の値のすべてに関する省略表現と理解される。例えば、1〜50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50からなる群からの任意の数、数の組合せ又は部分範囲を含むことが理解される。
【０１２０】
本明細書で使用する、フレーズ「1つの(a)」又は「1つの(an)」実体とは、1つ以上のその実体を指す。例えば、ある化合物は、1つ以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を指す。したがって、用語「1つの(a)」(又は「1つの(an)」)、「1つ以上の」及び「少なくとも1つの」は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０１２１】
具体的に明記されていない、又は文脈から明白ではない限り、本明細書で使用する用語「約」は、当分野において通常に許容される範囲内、例えば、平均の2標準偏差内として理解される。約は、明記されている値の、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%又は0.01%の範囲内として理解され得る。文脈から特に明確でない限り、本明細書において提示されている数値はすべて、用語である約によって修飾されている。
【０１２２】
用語「任意選択で」又は「場合により」は、本明細書で使用する場合、その後に記載されている事象又は状況は、発生してもよいが、発生する必要がないこと、及びその記載は、その事象又は状況が発生する場合、及びそれらが発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択の結合」とは、その結合が、存在していてもよく、又は存在していなくてもよいこと、及びその記載は、単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。
【０１２３】
用語「P*」は、リン原子が不斉中心であること、及びそれらの許容される明白な意味を有する、「R」又は「S」の対応するCahn-Ingold-Prelog表示を有することを意味する。
【０１２４】
用語「精製されている」は、本明細書に記載されている通り、所与の化合物の純度を指す。例えば、所与の化合物が、組成物の主要構成成分である、すなわち少なくとも約50%w/w純粋である場合、この化合物は、「精製されている」。したがって、「精製されている」とは、少なくとも約50%w/w純度、少なくとも約60%w/w純度、少なくとも約70%純度、少なくとも約80%純度、少なくとも約85%純度、少なくとも約90%純度、少なくとも約92%純度、少なくとも約94%純度、少なくとも約96%純度、少なくとも約97%純度、少なくとも約98%純度、少なくとも約99%純度、少なくとも約99.5%純度及び少なくとも約99.9%純度を包含し、「実質的に純粋な」は、少なくとも約97%純度、少なくとも約98%純度、少なくとも約99%純度、少なくとも約99.5%純度及び少なくとも約99.9%純度を包含する。
【０１２５】
本明細書に記載されている用語「代謝産物」とは、それを必要とする対象に投与した後、インビボで生成する化合物を指す。
【０１２６】
用語「実質的に無水」とは、ある物質が、多くても10重量%の水、好ましくは多くても1重量%の水、より好ましくは多くても0.5重量%の水、最も好ましくは多くても0.1重量%の水しか含有しないことを意味する。
【０１２７】
溶媒又は逆溶媒(反応、結晶化などに使用されるもの、又は格子及び/若しくは吸着された溶媒)は、C1〜C8アルコール、C2〜C8エーテル、C3〜C7ケトン、C3〜C7エステル、C1〜C2クロロ炭素、C2〜C7ニトリル、様々な溶媒、C5〜C12飽和炭化水素及びC6〜C12芳香族炭化水素のうちの少なくとも1つを含む。
【０１２８】
用語C1〜C8アルコールはこのような数の炭素を有する、直鎖状/分岐状、及び/又は環式/非環式アルコールを指す。C1〜C8アルコールには、以下に限定されないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ヘキサノール及びシクロヘキサノールが含まれる。
【０１２９】
用語C2〜C8エーテルは、このような数の炭素を有する、直鎖状/分岐状、及び/又は環式/非環式エーテルを指す。C2〜C8エーテルには、以下に限定されないが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ-イソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含まれる。
【０１３０】
用語C3〜C7ケトンは、このような数の炭素を有する、直鎖状/分岐状、及び/又は環式/非環式ケトンを指す。C3〜C7ケトンには、以下に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、プロパノン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン及びシクロヘキサノンが含まれる。
【０１３１】
用語C3〜C7エステルは、このような数の炭素を有する、直鎖状/分岐状、及び/又は環式/非環式エステルを指す。C3〜C7エステルには、以下に限定されないが、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸n-ブチルなどが含まれる。
【０１３２】
用語C1〜C2クロロ炭素は、このような数の炭素を有するクロロ炭素を指す。C1〜C2クロロ炭素には、以下に限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン(DCM)、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン及びテトラクロロエタンが含まれる。
【０１３３】
C2〜C7ニトリルは、このような数の炭素を有するニトリルを指す。C2〜C7ニトリルには、以下に限定されないが、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが含まれる。
【０１３４】
様々な溶媒は、有機化学において一般に使用される溶媒を指し、これには、以下に限定されないが、ジエチレングリコール、ジグライム(ジエチレングリコールジメチルエーテル)、1,2-ジメトキシ-エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、グリセリン、ヘキサメチルホスホルアミド(hexamethylphsphoramide)、ヘキサメチルリントリアミン(hexamethylphosphorous triame)、N-メチル-2-ピロリジノン、ニトロメタン、ピリジン、トリエチルアミン及び酢酸が含まれる。
【０１３５】
用語C5〜C12飽和炭化水素は、直鎖状/分岐状、及び/又は環式/非環式炭化水素を指す。C5〜C12飽和炭化水素には、以下に限定されないが、n-ペンタン、石油エーテル(リグロイン)、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンが含まれる。
【０１３６】
用語C6〜C12芳香族は、その主鎖としてフェニル基を有する置換及び非置換炭化水素を指す。好ましい炭化水素には、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、キシレンが含まれ、トルエンがより好ましい。
【０１３７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」には、本明細書で使用する場合、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロが含まれる。
【０１３８】
用語「ブロック基」とは、以下の特性を示す化学基を指す。「基」は、「保護化合物」に由来する。二級ヒドロキシルよりも一級ヒドロキシルに選択的な基は、ホスホロアミデートの安定性に合った条件(pH2〜8)下に置かれ、得られた生成物に対して、実質的に異なる物理特性を付与することができ、これにより、未反応の所望の化合物からの、3'-ホスホロアミデート-5'-新基生成物(3'-phosphoramidate-5'-new group product)の分離が容易になる。基は、良好な収率で選択的に反応し、計画される反応に安定な保護されている基質をもたらさなければならない(Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、John Wiley & Sons、New York、N.Y.、1999年を参照されたい)。基の例には、以下を含むが、これらに限定されない:ベンゾイル、アセチル、フェニル-置換ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、DMT(4,4'-ジメトキシトリチル)、MMT(4-モノメトキシトリチル)、トリメトキシトリチル、ピキシル(9-フェニルキサンテン-9-イル)、チオピキシル(9-フェニルチオキサンテン-9-イル)又は9-(p-メトキシフェニル)キサンチン-9-イル(MOX)など、C(O)-アルキル、C(O)Ph、C(O)アリール、CH2O-アルキル、CH2O-アリール、SO2-アルキル、SO2-アリール、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル。MOM又はTHPなどのアセタールは、例示的な基である。フッ素化化合物もまた、それらを化合物に結合することができ、かつフルオラス固相抽出媒体(FluoroFlash(商標))に通すことにより、選択的に除去することができる限り、企図される。具体例は、フルオロ化トリチルアナログである、1-[4-(1H,1H,2H,2H-パーフルオロデシル)フェニル)-1,1-ジフェニルメタノールを含む。トリチル、BOC、FMOC、CBzなどの他のフッ素化アナログも企図される。塩化p-トルエンスルホニルのような塩化スルホニルは、5'位上で選択的に反応することができる。酢酸エステル及び安息香酸エステルなどのエステルが、選択的に形成され得る。無水コハク酸及びその誘導体などのジカルボン酸無水物は、遊離カルボン酸とのエステル連結を生成するために使用することができ、このような例には、以下に限定されないが、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジピル、ピメリル、スペリル、アゼライル、セバシル、フタリル、イソフタリル、テレフタリルなどが含まれる。遊離カルボン酸は、極性を劇的に高め、炭酸水素ナトリウム溶液などの、温和な塩基性の水相に反応生成物を抽出するための、ハンドル(handle)として使用することもできる。ホスホロアミデート基は、酸性媒体中では比較的安定であり、したがって、テトラヒドロピラニルなどの酸性反応条件を必要とする基を使用することもできる。
【０１３９】
「保護化合物」に由来する用語「保護基」は、その明白かつ普通の意味を有し、すなわち、少なくとも1つの保護基又はブロック基は、少なくとも1つの他の官能基の化学修飾を可能にする、少なくとも1つの官能基(例えば、--OH、--NH2など)に結合している。保護基の例には、以下に限定されないが、ベンゾイル、アセチル、フェニル-置換ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、DMT(4,4'-ジメトキシトリチル)、MMT(4-モノメトキシトリチル)、トリメトキシトリチル、ピキシル(9-フェニルキサンテン-9-イル)基、チオピキシル(9-フェニルチオキサンテン-9-イル)又は9-(p-メトキシフェニル)キサンチン-9-イル(MOX)など、C(O)-アルキル、C(O)Ph、C(O)アリール、C(O)O(低級アルキル)、C(O)O(低級アルキレン)アリール(例えば、--C(O)OCH2Ph)、C(O)O-アリール、CH2O-アルキル、CH2O-アリール、SO2-アルキル、SO2-アリール、及びtert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、Si(低級アルキル)2OSi(低級アルキル)2OH(--Si(iPr)2OSi(iPr)2OHなど)などの少なくとも1個のケイ素原子を含む保護基が含まれる。
【０１４０】
用語「保護化合物」は、本明細書で使用する場合、及び特に定義しない限り、「保護基」を含んでおり、保護されることが可能な官能基を含有する化合物と反応することができる化合物を指す。
【０１４１】
用語「脱離基」は、本明細書で使用する場合、当業者に同じ意味を有しており(Advanced Organic Chemistry:reactions、mechanisms and structure--第4版、Jerry March、John Wiley and Sons(編);1992年、351〜357頁)、基質分子の部分である基、及び基質分子に結合している基を表し、基質分子が置換反応(例えば、求核剤による)を受ける反応において、脱離基は、次に、置きかえられる。脱離基の例には、以下を含むが、これらに限定されない:ハロゲン(F、Cl、Br及びI)、好ましくは、Cl、Br又はI、トシレート、メシレート、トリフレート、アセテート、カンファースルホネート、アリールオキシド及び少なくとも1つの電子吸引基(例えば、p-ニトロフェノキシド、2-クロロフェノキシド、4-クロロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシドなど)により置換されているアリールオキシド。用語「電子吸引基」は、ここではその明白な意味が与えられる。電子吸引基の例には、以下に限定されないが、ハロゲン、--NO2、--C(O)(低級アルキル)、--C(O)(アリール)、--C(O)O(低級アルキル)、--C(O)O(アリール)などが含まれる。
【０１４２】
本明細書で使用する用語「塩基性試薬」は、ヒドロキシル基を脱プロトン化することが可能な化合物を意味する。塩基性試薬の例には、以下に限定されないが、アルコール溶媒と組み合わせた(低級アルキル)オキシド((低級アルキル)OM)が含まれ、この場合、(低級アルキル)オキシドには、以下に限定されないが、MeO-、EtO-、nPrO-、iPrO-、tBuO-、iAmO-(イソ-アミルオキシド)などが含まれ、Mは、Li+、Na+、K+などのアルカリ金属陽イオンである。アルコール性溶媒には、例えば、MeOH、EtOH、nPrOH、iPrOH、tBuOH、iAmOHなどの(低級アルキル)OHが含まれる。水素化ナトリウム、ナトリウヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、DBU、DBN及びグリニャール試薬((低級アルキル)Mg(ハロゲン)など)などの非アルコキシ塩基も使用することができ、グリニャール試薬には、以下に限定されないが、MeMgCl、MeMgBr、tBuMgCl、tBuMgBrなどが含まれる。
【０１４３】
用語「塩基」は、用語「塩基性試薬」を包含し、プロトンを含有する化合物を脱プロトン化することができる化合物、すなわちブレンステッド塩基を意味する。上で列挙されている例に加えて、塩基のさらなる例には、以下に限定されないが、ピリジン、コリジン、2,6-(低級アルキル)-ピリジン、ジメチル-アニリン、イミダゾール、N-メチル-イミダゾール、ピラゾール、N-メチル-ピラゾール、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミンなどが含まれる。
【０１４４】
用語「電子吸引基」は、その明白な意味が与えられる。電子吸引基の例には、以下に限定されないが、ハロゲン(F、Cl、Br又はI)、--NO2、--C(O)(低級アルキル)、--C(O)(アリール)、--C(O)O(低級アルキル)、--C(O)O(アリール)などが含まれる。
【０１４５】
本明細書に記載されている用語「塩」とは、陽イオン及び陰イオンを含む化合物を指し、プロトン受容部分のプロトン化及び/又はプロトン供与部分の脱プロトン化により生成することができる。プロトン受容部分のプロトン化により、陽イオン性化学種が形成され、この場合、電荷は、生理学的陰イオンの存在により平衡が保たれる一方、プロトン供与性部分の脱プロトン化により、陰イオン性化学種が形成され、この場合、電荷は、生理学的陽イオンの存在により平衡が保たれることに留意すべきである。
【０１４６】
フレーズ「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩の例には、以下を含むが、これらに限定されない:(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、又はグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、又は(2)上で列挙されている無機酸のいずれかの共役塩基と形成される塩基付加塩(共役塩基は、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NHgR"'4-g+のなかから選択される陽イオン性構成成分を含み、R"'は、C1〜3アルキルであり、gは、0、1、2、3又は4から選択される数である)。薬学的に許容される塩を言及する場合はすべて、同一の酸付加塩の、本明細書において定義されている、溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形)を含むことを理解すべきである。
【０１４７】
用語「アルキル」とは、1〜30個の炭素原子を含有する、一価の非分岐鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を指す。用語「C1-Mアルキル」とは、1〜M個の炭素原子を含むアルキルを指し、Mは、以下の値:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30のうちの1つを有する整数である。ある種の実施形態では、アルキルはC1〜30アルキル、例えば、C1-22アルキル、例えば、C1〜15アルキル、例えばC1〜9アルキル、及びさらには例えばC1〜5アルキルである。用語「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を含有するアルキルを指す。用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。「C1〜20アルキル」とは、本明細書で使用する場合、1〜20個の炭素原子を含むアルキルを指す。「C1〜10アルキル」とは、本明細書で使用する場合、1〜10個の炭素を含むアルキルを指す。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む低級アルキル基が含まれる。用語(アリール)アルキル又は(ヘテロアリール)アルキルは、アルキル基が、それぞれ、アリール基又はヘテロアリール基により場合により置換されていることを示す。
【０１４８】
用語「C1〜10ハロアルキル」は、一価の線状又は分岐状の飽和炭化水素基を意味し、用語「アルキル」は、上で定義されている通りであり、水素原子の1個以上が、同一の又は異なるハロゲン原子により置きかえられている。好ましくは、前記ハロゲン原子は、フッ素原子である。前記C1〜10ハロアルキル、特に、C1〜3ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2  フルオロエチル、2,2  ジフルオロエチル、2,2,2  トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3  トリフルオロプロピル又は1,3  ジフルオロプロパン  2  イルである。
【０１４９】
用語「アルケニル」は、1つ又は2つのオレフィン性二重結合、好ましくは1つのオレフィン性二重結合を有する、2〜10個の炭素原子を有する、非置換の炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「C2〜Nアルケニル」とは、2〜N個の炭素原子を含むアルケニルを指し、Nは、以下の値:3、4、5、6、7、8、9又は10の1つを有する整数である。用語「C2〜10アルケニル」とは、2〜10個の炭素原子を含むアルケニルを指す。用語「C2〜4アルケニル」とは、2〜4個の炭素原子を含むアルケニルを指す。例には、以下に限定されないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)又は2-ブテニル(クロチル)が含まれる。さらに、代表的なアルケニル基には、例えば、エテニル-、プロパ-2-エニル-、(E)-プロパ-1-エニル-、(Z)-プロパ-1-エニル-、イソ-プロペニル-、ブタ-3-エニル-、(E)-ブタ-2-エニル-、(Z)-ブタ-2-エニル-、(E)-ブタ-1-エニル-、(Z)-ブタ-1-エニル-、2-メチルプロパ-2-エニル-、1-メチルプロパ-2-エニル-、2-メチルプロパ-1-エニル-、(E)-1-メチルプロパ-1-エニル-、(Z)-1-メチルプロパ-1-エニル-、ブタ-1,3-ジエニル-、ペンタ-4-エニル-、(E)-ペンタ-3-エニル-、(Z)-ペンタ-3-エニル-、(E)-ペンタ-2-エニル-、(Z)-ペンタ-2-エニル-、(E)-ペンタ-1-エニル-、(Z)-ペンタ-1-エニル-、3-メチルブタ-3-エニル-、2-メチルブタ-3-エニル-、1-メチルブタ-3-エニル-、3-メチルブタ-2-エニル-、(E)-2-メチルブタ-2-エニル-、(Z)-2-メチルブタ-2-エニル-、(E)-1-メチルブタ-2-エニル-、(Z)-1-メチルブタ-2-エニル-、(E)-3-メチルブタ-1-エニル-、(Z)-3-メチルブタ-1-エニル-、(E)-2-メチルブタ-1-エニル-、(Z)-2-メチルブタ-1-エニル-、(E)-1-メチルブタ-1-エニル-、(Z)-1-メチルブタ-1-エニル-、1,1-ジメチルプロパ-2-エニル-、1-エチルプロパ-1-エニル-、1-プロピルビニル-、1-イソプロピルビニル-、(E)-3,3-ジメチルプロパ-1-エニル-、(Z)-3,3-ジメチルプロパ-1-エニル-、ペンタ-1,4-ジエニル-、ヘキサ-5-エニル-、(E)-ヘキサ-4-エニル-、(Z)-ヘキサ-4-エニル-、(E)-ヘキサ-3-エニル-、(Z)-ヘキサ-3-エニル-、(E)-ヘキサ-2-エニル-、(Z)-ヘキサ-2-エニル-、(E)-ヘキサ-1-エニル-、(Z)-ヘキサ-1-エニル-、4-メチルペンタ-4-エニル-、3-メチルペンタ-4-エニル-、2-メチルペンタ-4-エニル-、1-メチルペンタ-4-エニル-、4-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-3-メチルペンタ-3-エニル-、(Z)-3-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-2-メチルペンタ-3-エニル-、(Z)-2-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-1-メチルペンタ-3-エニル-、(Z)-1-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-4-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-4-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-3-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-3-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-2-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-2-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-1-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-1-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-4-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-4-メチルペンタ-1-エニル-、(E)-3-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-3-メチルペンタ-1-エニル-、(E)-2-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-2-メチルペンタ-1-エニル-、(E)-1-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-1-メチルペンタ-1-エニル-、3-エチルブタ-3-エニル-、2-エチルブタ-3-エニル-、1-エチルブタ-3-エニル-、(E)-3-エチルブタ-2-エニル-、(Z)-3-エチルブタ-2-エニル-、(E)-2-エチルブタ-2-エニル-、(Z)-2-エチルブタ-2-エニル-、(E)-1-エチルブタ-2-エニル-、(Z)-1-エチルブタ-2-エニル-、(E)-3-エチルブタ-1-エニル-、(Z)-3-エチルブタ-1-エニル-、2-エチルブタ-1-エニル-、(E)-1-エチルブタ-1-エニル-、(Z)-1-エチルブタ-1-エニル-、2-プロピルプロパ-2-エニル-、1-プロピルプロパ-2-エニル-、2-イソプロピルプロパ-2-エニル-、1-イソプロピルプロパ-2-エニル-、(E)-2-プロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-2-プロピルプロパ-1-エニル-、(E)-1-プロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-1-プロピルプロパ-1-エニル-、(E)-2-イソプロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-2-イソプロピルプロパ-1-エニル-、(E)-1-イソプロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-1-イソプロピルプロパ-1-エニル-、ヘキサ-1,5-ジエニル-及び1-(1,1-ジメチルエチル-)エテニル基が含まれる。特に、前記基は、エテニル-又はプロパ-2-エニル-である。
【０１５０】
用語「C2〜C6-アルキニル-」は、1つ以上の三重結合を含有しており、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子、好ましくは2個、3個又は4個の炭素原子(「C2〜C4-アルキニル-」)、又は2個若しくは3個の炭素原子(「C2〜C3-アルキニル-」)を含有する、一価の線状又は分岐状の炭化水素基を意味する。代表的なC2〜C6-アルキニル基には、例えば、エチニル-、プロパ-1-イニル-、プロパ-2-イニル-、ブタ-1-イニル-、ブタ-2-イニル-、ブタ-3-イニル-、ペンタ-1-イニル-、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル-、ペンタ-4-イニル-、ヘキサ-1-イニル-、ヘキサ-2-イニル-、ヘキサ-3-イニル-、ヘキサ-4-イニル-、ヘキサ-5-イニル-、1-メチルプロパ-2-イニル-、2-メチルブタ-3-イニル-、1-メチルブタ-3-イニル-、1-メチルブタ-2-イニル-、3-メチルブタ-1-イニル-、1-エチルプロパ-2-イニル-、3-メチルペンタ-4-イニル-、2-メチルペンタ-4-イニル-、1-メチルペンタ-4-イニル-、2-メチルペンタ-3-イニル-、1-メチルペンタ-3-イニル-、4-メチルペンタ-2-イニル-、1-メチルペンタ-2-イニル-、4-メチルペンタ-1-イニル-、3-メチルペンタ-1-イニル-、2-エチルブタ-3-イニル-、1-エチルブタ-3-イニル-、1-エチルブタ-2-イニル-、1-プロピルプロパ-2-イニル-、1-イソプロピルプロパ-2-イニル-、2,2-ジメチルブタ-3-イニル-、1,1-ジメチルブタ-3-イニル-、1,1-ジメチルブタ-2-イニル-及び3,3-ジメチルブタ-1-イニル-基が含まれる。特に、前記アルキニル-基は、エチニル-、プロパ-1-イニル-又はプロパ-2-イニル-である。
【０１５１】
用語「低級アルコキシ」は、式(C1〜C6-アルキル)-O-である、一価の線状又は分岐状の飽和基を意味し、用語「C1〜C6-アルキル」は、上で定義されている通りであり、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ若しくはn-ヘキシルオキシ基、又はそれらの異性体である。
【０１５２】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、及び別段の指定がない限り、置換又は非置換のフェニル(Ph)、ビフェニル又はナフチルを指し、好ましくは、用語アリールは、置換又は非置換フェニルを指す。アリール基は、保護されていない、又は必要に応じて、当業者に公知の通り、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、1999年に教示されている通り、保護されているかのどちらかの、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートのなかから選択される1つ以上の部分により置換され得る。
【０１５３】
用語「アリールオキシド」は、本明細書で使用する場合、及び別段の指定がない限り、置換又は非置換フェノキシド(PhO--)、p-フェニル-フェノキシド(p-Ph-PhO--)又はナフトキシドを指し、好ましくは、用語アリールオキシドは、置換又は非置換フェノキシドを指す。アリールオキシド基は、保護されていない、又は必要に応じて、当業者に公知の通り、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、1999年に教示されている通り、保護されているかのどちらかの、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、--C(O)(低級アルキル)、--C(O)O(低級アルキル)、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートのなかから選択される1つ以上の部分により置換され得る。
【０１５４】
用語「C3〜C10-シクロアルキル」は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子(「C3〜C10-シクロアルキル-」)を含有する飽和の単環式又は二環式炭化水素環を意味する。前記C3〜C10-シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル-、シクロブチル-、シクロペンチル-、シクロヘキシル-若しくはシクロヘプチル基、又はデカリニル-などの二環式炭化水素環とすることができる。好ましくは、前記炭化水素環は、単環式であり、3個、4個、5個、6個若しくは7個の炭素原子(「C3〜C7-シクロアルキル-」)、例えば、シクロプロピル-、シクロブチル-、シクロペンチル-、シクロヘキシル-若しくはシクロヘプチル基-、又は3個、4個、5個若しくは6個の炭素原子(「C3〜C6-シクロアルキル-」)、例えば、シクロプロピル-、シクロブチル-、シクロペンチル-又はシクロヘキシル基を含有する。
【０１５５】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、3個、4個、5個、6個、7個、8又は9個の炭素原子を含有し、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含有する飽和の単環式又は二環式炭化水素環を意味し、これらのヘテロ原子は、同一であってもよく、又は異なっていてもよく、前記ヘテロ原子は、リン、酸素、窒素又は硫黄から好ましくは選択され、炭素原子及びヘテロ原子は、合計で、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の環原子となり、前記ヘテロシクロアルキル-基は、炭素原子、又は存在する場合、窒素原子の任意の1個を介して、分子の残りに結合していることが可能である。以下に定義されている「ヘテロスピロシクロアルキル-」、「ヘテロビシクロアルキル-」及び「架橋ヘテロシクロアルキル-」は、この定義の範囲内にやはり含まれる。
【０１５６】
好ましくは、4〜10員のヘテロシクロアルキルは、単環式であり、3個、4個、5個若しくは6個の炭素原子、及び上記のヘテロ原子の1個若しくは2個を含有して、合計で4個、5個、6個又は7個の環原子となるか(「4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル-」)、又は3個、4個若しくは5個の炭素原子、及び上記のヘテロ原子の1個若しくは2個を含有して、合計で4個、5個若しくは6個の環原子となるか(「4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル」、又は3個、4個若しくは5個の炭素原子、及び上記のヘテロ原子の1個若しくは2個を含有して、合計で5個若しくは6個の環原子となり(「5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル」)、前記ヘテロシクロアルキル-基は、炭素原子、又は存在する場合、窒素原子の任意の1個を介して、分子の残りに結合していることが可能である。
【０１５７】
代表的には、それらに限定されないが、前記「単環式ヘテロシクロアルキル」は、例えば、4員環、すなわち「4員のヘテロシクロアルキル」(アゼチジニル又はオキセタニルなど)、又は5員環、すなわち「5員のヘテロシクロアルキル」(テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル-又はピロリニル-など)、又は6員環、すなわち「6員のヘテロシクロアルキル」(テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル又はピペラジニルなど)、又は7員環、すなわち「7員のヘテロシクロアルキル」(アゼパニル、ジアゼパニル又はオキサゼパニルなど)とすることができる。
【０１５８】
用語「ヘテロアリール」は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個又は14個の環原子(「5〜14員のヘテロアリール」基)、好ましくは5個、6個、9個若しくは10個の環原子、及び1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式又は三環式芳香族環系を意味し、ヘテロ原子は、同一であってもよく、又は異なっていてもよく、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される。前記ヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール基(例えば、チエニル-、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルなど)、又は6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル又はトリアジニルなど)、又はベンゾ縮合している5員のヘテロアリール基(例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル又はイソインドリルなど)、又はベンゾ縮合している6員のヘテロアリール基(例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル又はキノキサリニルなど)、又は別の二環式基(例えば、インドリジニル、プリニル又はプテリジニルなど)、又は三環式ヘテロアリール基(例えば、カルバゾリル、アクリジニル又はフェナジニルなど)とすることができる。
【０１５９】
好ましくは、「ヘテロアリール-」は、5個又は6個の環原子を有しており、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族環系であり、ヘテロ原子が2個以上存在する場合、それらは、同一であってもよく、又は異なっていてもよく、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される(「5〜6員の単環式ヘテロアリール-」)(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル又はトリアジニルなど)。
【０１６０】
一般に、及び特に明記されていない限り、前記ヘテロアリール基は、その考えられるすべての異性体、例えば、それらの位置異性体を含む。したがって、一部の例示的な非限定例の場合、用語ピリジルには、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イルが含まれ、用語チエニルには、チエン-2-イル及びチエン-3-イルが含まれる。さらに、前記ヘテロアリール基は、炭素原子、又は適用可能な場合、窒素原子の任意の1個を介して、分子の残りに結合することができ、例えば、ピロール-1-イル、ピラゾール-1-イル又はイミダゾール-1-イルである。
【０１６１】
一般に、及び特に明記されていない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、その考えられる異性体のすべて、例えば、分子の残りへの連結点に関して、互変異性体及び位置異性体を含む。したがって、一部の例示的な非限定例の場合、用語ピリジニルには、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イルが含まれ、用語チエニルには、チエン-2-イル及びチエン-3-イルが含まれる。
【０１６２】
用語「場合により置換されている」は、置換基の数が、0に等しいとすることができる、又は0ではないとすることができることを意味する。特に示さない限り、場合により置換されている基は、いかなる利用可能な炭素原子又は窒素原子上の非水素置換基により水素原子を置きかえることによって収容され得るのと同数の任意選択の置換基により置換されていることが可能である。一般に、任意選択の置換基の数は、存在する場合、1つ、2、3つ、4つ又は5つ、特に、1つ、2つ又は3つとすることが可能である。
【０１６３】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、前記基は、別段の指定がない限り、置換基により一置換又は多置換されていることが可能である。本発明の範囲内では、繰り返し発生するすべての基の意味は、相互に独立している。本発明による化合物中の基が、1つ、2つ、3つ、4つ若しくは5つの同一又は異なる置換基により、特に1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されていることが可能である。
【０１６４】
本発明の化合物は、様々な所望の置換基の位置及び性質に応じて、1個以上の不斉中心をさらに場合により含有する。1つ以上の不斉炭素原子が(R)又は(S)の立体配置で存在し、これらは、単一不斉中心の場合、ラセミ混合物となることができ、複数の不斉中心の場合、ジアステレオマー混合物となることができる。
【０１６５】
好ましい化合物は、一層望ましい生物活性を生じるものである。本発明の化合物の、分離された、純粋な又はある程度精製された異性体及び立体異性体、又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製及び分離は、当分野において公知の標準技法によって実施することができる。
【０１６６】
たった1つのジアステレオマーが、所望の生物活性を示す場合、及び第2のジアステレオマー(disastereomer)が不活性な場合、より好ましい異性体は、望ましい方の生物活性を生じるものである。本発明の化合物の、これらの分離された、純粋な又はある程度精製された異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製及び分離は、当分野において公知の標準技法によって実施することができる。
【０１６７】
光学異性体は、従来的な方法に従って、例えば、光学活性な酸若しくは塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することにより、又は共有結合性のジアステレオマーの形成によりラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化により、その物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性な塩基又は酸は、次に、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離する異なる工程は、最適には、鏡像異性体の分離を最大化するために選択される、従来的な誘導体化を伴う又は伴わない、キラルクロマトグラフィーの使用(例えば、キラル相を使用するHPLCカラム)を含む。例えば、とりわけ、Daicelによって製造されているもの、例えば、Chiracel OD及びChiracel OJなどの、キラル相を使用する好適なHPLCカラムが市販されており、これらのカラムはすべて、型通りに選択可能である。誘導体化を伴う又は伴わない、酵素分割も有用である。光学活性な本発明の化合物は、光学活性な出発原料、エナンチオ選択的触媒反応及び他の好適な方法を利用する、不斉合成によって同様に得ることができる。
【０１６８】
互いに異なるタイプの異性体を区別するため、IUPAC則の項目Eが参照される(Pure Appl Chem 45巻、11〜30頁、1976年)。
【０１６９】
本発明は、単一立体異性体として、又は任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として、本発明の化合物の考えられるすべての立体異性体を含む。本発明の化合物の、単一立体異性体、例えば単一鏡像異性体又は単一ジアステレオマーの単離は、例えば、クロマトグラフィー、とりわけキラルクロマトグラフィーなどの任意の好適な方法によって達成することができる。
【０１７０】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在することも可能である。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明のいずれの化合物も、例えば、1H互変異性体若しくは2H互変異性体として、又は2つの互変異性体の任意の量の混合物、すなわち:
【０１７１】
【化４６】
2018522042.tif 000079
として存在することができる。
【０１７２】
本発明は、単一互変異性体として、又は任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物の考えられるすべての互変異性体を含む。
【０１７３】
さらに、本発明の化合物は、N-オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されていると定義される。本発明は、そのような可能なN-オキシドのすべてを含む。
【０１７４】
本発明はまた、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、及び/又は共沈殿物などの、本発明の化合物の有用な形態を含む。
【０１７５】
本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、この場合、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に、水、メタノール又はエタノールの分子を含有している結晶を形成する。極性溶媒の分子、特に、水は、化合物の分子と化学量論比又は非化学量論比で存在することができる。化学量論的な溶媒和物、例えばある水和物、すなわちヘミ(半)、一、セスキ、二、三、四、五などの場合、溶媒和物又は水和物が、それぞれ可能である。本発明は、そのような水和物又は溶媒和物をすべて含む。
【０１７６】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で存在すること、例えば、遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは双性イオンとして存在することが可能であり、又は塩の形態で存在することも可能である。前記塩は、有機又は無機付加塩のどちらか一方の任意の塩、特に任意の薬学的に許容される有機又は無機付加塩とすることができ、これは、調剤学において慣用的に使用されているものであるか、又は例えば、本発明の化合物を単離若しくは精製するために使用される。
【０１７７】
投与が企図される、用語「対象」には、以下に限定されないが、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象(例えば、幼児、子供青年)又は成人対象(例えば、若年成人、中年成人又は老人)の男性又は女性)、及び/又は他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザルサル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び/又はイヌなどの商業的関連性のある哺乳動物を含めた哺乳動物、及び/又はニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ及び/又はシチメンチョウなどの商業的関連性のある鳥を含めた鳥が含まれる。
【０１７８】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、それ自体、生物的に活性又は不活性となり得るが、身体中のその滞留時間の間に、本発明による化合物に変換される(例えば、代謝により、又は加水分解により)化合物を指す。生物系(生物前駆体又はプロドラッグ)において、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又はそれらの塩に変換される、本明細書において開示されている化合物の誘導体、及びその塩は、本発明により包含される。前記の生物系は、例えば、哺乳動物生物、好ましくは、ヒト対象とすることができる。生物前駆体は、例えば、代謝過程によって、式(I)の化合物又はその塩に変換される。
【０１７９】
用語「予防」は、統計的試料において、障害又は状態の発症前に投与した場合、未処置対象試料と比べて、処置試料における障害若しくは状態の発生を低減する、あるいは未処置対象試料と比べて、障害若しくは状態の1つ以上の症状の発症を遅延させる、又はそれらの重症度を軽減する化合物の使用を含む。
【０１８０】
用語「処置」、「処置する」、「軽減する」及び「改善する」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、以下に限定されないが、治療的利益及び/又は予防的利益を含めた、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益とは、処置されている根本的な障害の根絶又は改善を意味する。同様に、患者が根本的な障害を依然として罹患し得るにもかかわらず、改善が患者において観察されるよう、根本的な障害に関連する生理学的症状のうちの1つ以上の根絶又は改善を伴う治療的利益が実現する。予防的利益に関すると、疾患の診断がなされていないことがある場合でさえも、医薬品化合物及び/又は組成物は、この特定の疾患を発症するリスクにある患者に、又は疾患の生理学的症状の1つ以上を報告している患者に投与することができる。
【０１８１】
用語「調製物」又は「剤形」は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むことが意図されており、活性成分が、所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて、様々な調製物中に存在することができることを当業者は理解していよう。
【０１８２】
用語「賦形剤」とは、本明細書で使用する場合、医薬組成物を調製するために使用される化合物を指し、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも、他にも、望ましくないものでもなく、獣医学的使用及びヒトの医薬品使用にとって、許容される賦形剤を含む。
【０１８３】
以下の構造に相当する「ニコチンアミド」
【０１８４】
【化４７】
2018522042.tif 000080
は、B-複合ビタミンナイアシンの2つの主要な形態の1つである。ナイアシンの別の主要な形態はニコチン酸である。しかし、ニコチン酸というよりもニコチンアミドが、本明細書において詳しく考察されている通り、哺乳動物におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)生合成の主要な基質である。ニコチンアミドもまた、ナイアシンアミドとして知られることに加えて、3-ピリジンカルボキサミド、ピリジン-3-カルボキサミド、ニコチン酸アミド、ビタミンB3及びビタミンPPとしても知られている。ニコチンアミドは、C6H6N2Oの分子式を有しており、その分子量は、122.13ダルトンである。ニコチンアミドは、様々な供給元から市販されている。
【０１８５】
以下の構造に相当する「ニコチンアミドリボシド」(NR)
【０１８６】
【化４８】
2018522042.tif 000081
は、例えば、米国特許第8,106,184号に記載されている通り特徴付けられて、合成される。
【０１８７】
以下の構造に相当する「ニコチンアミドモノヌクレオチド」(NMN)
【０１８８】
【化４９】
2018522042.tif 000082
は、Namptによって触媒される反応である、NAD生合成経路においてニコチンアミドから産生される。NMNは、NAD生合成経路において、NADにさらに変換される、この反応はNmnatによって触媒される。ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)は、C11H15N2O8Pの分子式を有しており、分子量は、334.22である。ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)は、Sigma-Aldrich(St. Louis、Mo.)などの供給元から市販されている。
【０１８９】
以下の構造に相当する「ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド」(NAD)
【０１９０】
【化５０】
2018522042.tif 000083
は、ニコチンアミドのNMNへの変換から産生し、この変換は、Namptによって触媒され、その後にNMNからNADに変換され、これはNmnatによって触媒される。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)は、C21H27N7O14Pの分子式を有しており、分子量は、663.43である。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)は、Sigma-Aldrich(St. Louis、Mo.)などの供給元から市販されている。
【０１９１】
疾患、障害及び状態
ある種の実施形態では、本発明は、血漿脂質プロファイル、脳卒中の予防、並びに/又は寿命の延長及び福祉の改善において、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(Nmnat1)経路、又は栄養及び/若しくは治療上の価値を有するNAD+生合成の他の経路を介して働く、本明細書に開示されている1つ以上の化合物を含む化合物及び組成物の使用に関する。他の実施形態は、1つ以上の本明細書に開示されている化合物を含む組成物を投与することによる、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(Nmnat1)経路若しくはNAD+生合成の他の経路に関連する疾患又は状態を予防するあるいは処置する方法に関する。1つ以上の本明細書に開示されている化合物を含む組成物を用いて、食事に補給することによって、若しくは治療的処置レジメンによって予防又は処置され得る、通常、NAD+又はその前駆体のレベルを改変する疾患又は状態は、以下に限定されないが、脂質障害(例えば、脂質代謝異常、高コレステロール血症又は高脂血症)、脳卒中、I型及びII型糖尿病、心血管疾患及び肥満に関連する他の身体的問題を含む。
【０１９２】
神経変性疾患
軸索変性は、神経変性疾患及び末梢性ニューロパシーにおいて頻繁に起こる。切断軸索の変性は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)合成酵素、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(Nmnat1)を含む融合タンパク質の過剰発現を有するウォラー変性遅延(Wlds)マウスでは遅延する。WldとNmnat1のどちらも、それ自体、ニューロンの培養物中の軸索変性を防止する機能がある。
【０１９３】
NAD+レベルは、傷害を受けた神経細胞、疾患のある神経細胞又は変性神経細胞で低下し、このNAD+の低下の防止により、神経細胞は細胞死から効率的に保護される。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Araki & Milbrandt、「Increased nuclear NAD+ biosynthesis and SIRT1 activation prevent axonal degeneration」、Science. 2004年8月13日;305巻(5686号):1010〜3頁、及びWangら、「A local mechanism mediates NAD-dependent protection of axon degeneration」、J Cell Biol. 170巻(3号):349〜55頁(2005年)を参照されたい。ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする本明細書に開示されている化合物は、NAD+の細胞内レベルを上昇させることができるので、これらの化合物は、以下に限定されないが、神経細胞への外傷若しくは傷害、神経細胞を損なう疾患若しくは状態、及び神経変性疾患若しくは症候群を含めた、中枢神経系及び末梢神経系に影響を及ぼす、傷害、疾患及び障害の管理において、治療剤又は栄養補給剤として有用である。NAD+合成の上昇と、神経損傷及び疾患又は状態における有益な転帰との相間は、例えば、Steinら、「Expression of Nampt in Hippocampal and Cortical Excitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function」、The Journal of Neuroscience 2014年、34巻(17号):5800〜5815頁、及びSteinら、「Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging」、EMBO J. 2014年、33巻:1321〜1340頁において考察されている。
【０１９４】
一部の神経変性疾患、神経変性症候群、神経細胞を損なう、及び神経細胞を傷つける、疾患及び状態は、以下に記載されている。
【０１９５】
本態性振戦(ET)は、最も一般的な運動障害である。本態性振戦は、通常、両方の上肢に影響を及ぼす、進行がゆっくりとした、姿勢性振戦及び/又は運動性振戦を特徴とする症候群である。
【０１９６】
パーキンソン病(PD)は、ドーパミン作動性の黒質線条体ニューロンの喪失に伴う進行性神経変性障害である。
【０１９７】
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。アルツハイマー病は、年齢の進行に強く関連している、脳の進行性変性疾患である。この疾患を有するヒトは、経時的に、思考する及び明確に論理的に考える、状況を判断する、問題を解決する、集中する、有用な情報を記憶する、自分自身の身の回りのことをする、及び話をする能力さえも失う。アルツハイマー病などのいくつかの神経変性疾患は、脳において、それらの生物学的影響を及ぼす。ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする本明細書に開示されている化合物は、血液脳関門(BBB)を通過することができることが好ましい。
【０１９８】
ハンチントン病(HD)は、大脳基底核及び皮質中におけるニューロンの特定の部分範囲内の細胞喪失に関連する、成人が発症する不治の常染色体優性遺伝障害である。
【０１９９】
運動失調症は、運動の正常な姿勢及び滑らかさを維持することができないものと定義される。発作及び運動障害(例えば、ジストニア、舞踏病)などの神経学的症状及び兆候は、運動失調症を伴うことがある。
【０２００】
緊張病は、外見では覚醒しているヒトにおいて、外部刺激に明らかに反応していない状態である。
【０２０１】
てんかんは、自発的な、再現性発作を特徴とする慢性状態として定義される。発作は、一過性の過同期性ニューロンの放電に関連する臨床事象として定義される。
【０２０２】
神経遮断薬悪性症候群(NMS)は、抗精神病薬の使用の深刻な合併症として発生する恐れがある、異常高熱、固縮及び自律神経失調症の組合せを指す。
【０２０３】
舞踏病は、非パターン性の顔のゆがみを伴うことの多い、任意の四肢の突然の、短時間のリズムのない非反復運動を特徴とする、異常不随意運動である。妊娠舞踏病(CG)は、妊娠中に起こる舞踏病に与えられる用語である。
【０２０４】
大脳皮質基底核変性症(CBGD)の臨床的特徴は、進行性認知症、パーキンソン症候群及び四肢の失行を含む。中枢神経系又は末梢神経系の経路の機能不全は、自律神経機能不全を引き起こすことがある。
【０２０５】
ジストニアは、持続的な筋収縮の症候群であり、通常、ねじれ及び繰り返し運動、又は異常な姿勢を生じるものである。書痙は、動作特異的局所性ジストニアの形態である。
【０２０６】
精神遅滞(MR)は、知的能力が著しく限定されている状態である。発達障害は、ある種の社会環境において、期待通りの活動及び役割を果たす個体の能力が限定されている状態を言う。多くの場合、MR及び発達障害は、脳損傷の結果として、同時に存在する。
【０２０７】
神経有棘赤血球症は、運動障害、人格変化、認識力低下、軸索性ニューロパシー及び発作を特徴とする、進行性の神経学的疾患である。ほとんどの患者は、疾患の過程のある時点において、末梢血塗抹に有棘赤血球増加を有する。
【０２０８】
ペリツェウス-メルツバッハー病(PMD)及び2型X連鎖痙性対麻痺(SPG2)は、同一遺伝子であるプロテオリピッドタンパク質1(PLP1)遺伝子の変異によって引き起こされるX連鎖疾患の臨床スペクトルの反対側にあるものであり、中枢神経系(CNS)のミエリン形成の欠陥をもたらす。臨床的兆候は、通常、眼振、吸気性喘鳴、痙性四肢麻痺、低血圧、認知障害、運動失調症、振戦、及びMRIスキャン上でのびまん性白質脳症からなるある組合せを含む。
【０２０９】
スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群としても知られている進行性核上麻痺(PSP)は、認識、眼球連動及び姿勢に影響を及ぼす神経変性疾患である。
【０２１０】
線条体黒質変性症(SND)は、多系統萎縮症(MSA)の兆候を呈する神経変性疾患である。他の兆候は、シャイ-ドレーガー症候群(例えば、自律神経障害が主なものとなる)及び散発性オリーブ橋小脳変性(sOPCA、小脳が主なもの)である。
【０２１１】
虚血性脳卒中は、脳の部分への血液供給の喪失により発生し、虚血性カスケードを開始する。脳組織は、60〜90秒を超えて酸素が奪われると、機能を停止し、数時間後には、非可逆性の傷害を受けて、組織の死亡、すなわち梗塞に至る可能性がある。アテローム性動脈硬化は、血管内腔が狭小化して血流の低下をもたらすことにより、血管内に血栓の形成が引き起こされることにより、又はアテローム斑の破壊により小塞栓のシャワーを放出することにより、血液供給を中断させることがある。塞栓性梗塞は、循環系において、通常、心房細動の結果として心臓において、又は頸動脈において、どこかに塞栓が形成されると起こる。これらは、脳循環に入るのを中断し、次に、脳血管に留まって塞ぐ。
【０２１２】
虚血によって影響を受けた脳組織の領域内の側副循環により、重症度に範囲がある。したがって、組織の部分は、直ちに死亡する恐れがある一方、他の部分は、単に損傷を受けるだけのことがあり、回復が可能である。組織が回復する虚血領域は、虚血性ペナンプラと呼ばれる。
【０２１３】
酸素又はグルコースは、虚血性脳組織中で消耗されるようになるので、アデニン三リン酸(ATP)などの高いエネルギーリン酸化合物の産生は起こらず、組織細胞生存に必要なエネルギー依存過程の不全をもたらす。これにより、細胞の傷害及び死亡をもたらす、一連の相互関係イベントが開始される。これらには、ミトコンドリアの不全が含まれ、これは、さらにエネルギー枯渇をもたらす恐れがあり、アポトーシスにより細胞死を引き起こす引き金となり得る。他の過程は、脳細胞における電解質平衡異常をもたらす、膜イオンポンプ機能の喪失を含む。刺激性神経伝達物質の放出も存在し、これは、過剰濃度では毒性作用を有する。
【０２１４】
脊髄損傷又は脊髄症は、感覚及び可動性が喪失する、脊髄の障害である。2つの一般的なタイプの脊髄損傷がある:外傷:自動車事故、落下、銃弾を受ける、ダイビングでの事故など、及び疾患:ポリオ、二分脊椎、腫瘍、フリードライヒの運動失調症など。脊髄は、完全に断裂されなくても、機能を喪失することに留意することが重要である。実際、脊髄は、脊髄損傷のほとんどの場合、無傷のままである。
【０２１５】
頭蓋内損傷又は単に頭部傷害とも呼ばれる、外傷性脳損傷(TBI)は、突発的な外傷が脳損傷を引き起こした場合に起こる。TBIは、閉鎖頭部外傷又は穿通性頭部外傷に起因し得、後天性脳傷害(ABI)の2つの小分類の1つである。他小分類は、非外傷性脳損傷(例えば、脳卒中、髄膜炎、無酸素症)である。損傷を受け得る脳の部分は、大脳半球、小脳及び脳茎を含む。TBIの症状は、脳への損傷範囲に応じて、穏やか、中程度又は重症となり得る。帰結は、完全回復から恒久的な障害又は死亡までのいずれかとすることができる。昏睡はまた、子供の脳に影響を及ぼし得る。TBIに起因する損傷は、脳の1つ超の領域を含めた、局限性の脳の一領域に集中し得るか、又は分散し得る。脳へのびまん性外傷は、脳震とう(頭部の突然の運動に応答する脳の震とう)、びまん性軸索傷害又は昏睡に関連することが多い。局所的な損傷は、神経行動学的症状、片側不全麻痺又は他の焦点性神経欠陥を伴うことがある。
【０２１６】
傷害を引き起こす恐れがある脳に対する別の損傷は、無酸素症である。無酸素症は、組織への適切な血流がある場合でさえも、器官組織への酸素提供の欠如がある状態である。低酸素症は、酸素が完全に存在しないというよりはむしろ、酸素供給の低下を指し、虚血は、脳が腫れる場合に見られるように、不適切な血液供給である。これらの場合のいずれかにおいて、適切な酸素がない場合、虚血性カスケードと呼ばれる生化学的カスケードは拘束が解かれ、脳の細胞は、数分以内に死亡する恐れがある。このタイプの傷害は、溺水犠牲者、心臓発作患者(特に、心停止を受けた患者)、又は他の損傷に起因してかなりの血液喪失を受け、次に、循環性(血液量減少性)ショックによる脳への血流の低下を引き起こしたヒトに見られることが多い。
【０２１７】
血中グルコース濃度の調節
哺乳動物において、血中グルコースの濃度を調節する方法が、本明細書において提供される。本明細書において利用される通り、血中グルコースの濃度の調節とは、既に決定されているレベルに比べた、血中グルコースの濃度の上昇、低下及び/又は維持のいずれかを指す。
【０２１８】
本発明の化合物は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与され得る。例えば、哺乳動物は、血中グルコース濃度の上昇を必要とすることがある。あるいは、哺乳動物は、血中グルコース濃度の低下を必要とすることがある。又は、哺乳動物は、特定のレベル超、そのレベル若しくはそのレベル未満に、又は特定の範囲内(例えば、一連の上昇及び/若しくは低下により、又は上昇若しくは低下なしに)に、血中グルコース濃度を維持することが必要となることがある。血中グルコース濃度を調節する化合物はまた、予防的手段として哺乳動物に投与されてもよい。すなわち、哺乳動物は、例えば、1型又は2型糖尿病などの医療的状態の発生若しくは発症を予防する、又は遅延させる処置を必要としている。
【０２１９】
哺乳動物において、本明細書に記載されている方法(例えば、本発明の化合物の、血中グルコース濃度を調節する量を哺乳動物に投与することにより)により血中グルコースの濃度を調節することができることは、様々な合併症、疾患及び/若しくは疾病の処置並びに/又は予防に有利となり得る。代謝性疾患及び状態に対するNAD+のレベルを上昇させる役割は、例えば、Yoshinoら、「Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes」、Cell Metab. 2011年、14巻:528〜536頁及びGartenら、「Nampt: Linking NAD biology, metabolism, and cancer」、Trends Endocrinol Metab. 2009年、20巻(3号):130〜138頁において記載されている。一般に、本発明は、全身性NAD生合成によって影響を受け得る、様々な急性段階、中間段階、及び慢性状態を、直接又は間接的のどちらかで処置するために利用することができる。
【０２２０】
例えば、血中グルコース濃度の調節は、脳虚血誘発性低血糖、例えば、子供における先天性高インスリン症により引き起こされる低血糖性脳傷害、及び/又は血中グルコースレベルを深刻に低下させる他の状態などの、このような医療的状態の処置及び/又は予防に有効となり得る。あるいは、血中グルコース濃度の調節は、過剰量のインスリンの注射の作用を打ち消すのに有効となり得るか、又は不十分な栄養又はビタミンの摂取(例えば、ビタミンB3(ニコチン酸及びニコチンアミドから誘導されるナイアシン)の欠乏)は、両側性皮膚炎(bilateral dermatitis)、下痢及び認知症を特徴とする、古典的ナイアシン欠乏症であるペラグラをもたらし得る。
【０２２１】
さらに、血中グルコース濃度の調節は、低血糖、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常、並びに1型及び2型糖尿病の処置並びに/又は予防に有効となり得る。
【０２２２】
本明細書に記載されている方法による血中グルコース濃度の調節は、アセトアミノフェン、アルコール、アナボリックステロイド、クロフィブレート、ジソピラミド、ゲムフィブロジル、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、ペンタミジン又はスルホニルウレア薬(グリピジド、グリブリド及びグリメピリドなど)などの血中グルコース濃度低下薬の作用を打ち消すのにやはり有利となり得る。
【０２２３】
認知症などの、NAD生合成に妥当性のある関係性を有する他の状態はまた、有益なことに、血中グルコースの調節によって処置及び/又は予防され得る。例えば、Guestら、「Changes in Oxidative Damage、Inflammation and [NAD(H)] with Age in Cerebrospinal Fluid」、PLOS 1. 2014年1月、9巻(1号):e85335頁を参照されたい。
【０２２４】
血中グルコース濃度の上昇、低下及び/又は維持は、例えば、1つ以上の既に決定されているレベル超、未満又はその間の割合によって定量することができ、又は特定の血中グルコース濃度又はその範囲によって定量することができる。
【０２２５】
例えば、血中グルコース濃度は、既に決定されているレベルより少なくとも約5%超まで、既に決定されているレベルより少なくとも約10%超まで、既に決定されているレベルより少なくとも約25%超まで;既に決定されているレベルより少なくとも約50%超まで、既に決定されているレベルより少なくとも約75%超まで、既に決定されているレベルより少なくとも約100%超まで、既に決定されているレベルより少なくとも約150%超まで、又は既に決定されているレベルより少なくとも約200%超まで上昇させることができる。別の例として、血中グルコース濃度は、既に決定されているレベルより少なくとも約5%低く、既に決定されているレベルより少なくとも約10%低く、既に決定されているレベルより少なくとも約25%低く、既に決定されているレベルより少なくとも約50%低く、既に決定されているレベルより少なくとも約75%低く、既に決定されているレベルより少なくとも約100%低く、既に決定されているレベルより少なくとも約150%低く、又は既に決定されているレベルより少なくとも約200%低くすることができる。さらに別の例として、血中グルコース濃度は、既に決定されているレベルの約50%以下又は約50%未満、例えば、約40%以下又は約40%未満、約30%以下又は約30%未満、約20%以下又は約20%未満、約10%以下又は約10%未満、約5%以下又は約5%未満となる濃度で、維持する(例えば、一連の上昇及び/若しくは低下により、又は低下及び/若しくは低下なしに)ことができる。
【０２２６】
あるいは、血中グルコース濃度は、特定の血中グルコース濃度に、それ超若しくはそれ未満に、又は血中グルコース濃度の所望の範囲内に維持する(例えば、一連の上昇及び/若しくは低下により、又は低下及び/若しくは低下により)ことができる。例えば、血中グルコース濃度は、約60mg/dL超、約70mg/dL超、約100mg/dL超、約110mg/dL超又は約125mg/dL超の濃度に維持することができる。あるいは、血中グルコース濃度は、約200mg/dL未満、約175mg/dL未満、約150mg/dL未満、約125mg/dL未満、約110mg/dL未満、又は約100mg/dL未満の濃度に維持することができる。別の例として、血中グルコース濃度は、約60mg/dL〜約140mg/dL、約90mg/dL〜約130mg/dL、約100mg/dL〜約125mg/dL、又は約110mg/dL〜約125mg/dLの濃度に維持することができる。
【０２２７】
薬物毒性
一部の実施形態では、本発明は、副作用を予防する及び毒性から細胞を防御するために、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体を使用することに関する。毒性は、照射、又は身体の細胞に及ぼす外因性化学品の副作用とすることができる。毒素の例は、医薬品、薬物乱用、UV又はX線光などの照射である。放射毒性と化学毒性の両方が、DNAなどの生物分子を損傷する可能性を有する。この損傷は、通常、外因性薬剤の化学反応若しくは生物分子によるその代謝産物によって、又は反応性酸素種(例えば、スーパーオキシド、過酸化物、ヒドロキシルラジカル)の刺激生成により間接的に起こる。細胞における修復システムが、毒素によって引き起こされた損傷を排除して修復する。
【０２２８】
NAD+を使用する酵素は、DNA修復工程においてある役割を果たす。具体的には、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)、特に、PARP-1は、DNA鎖の切断によって活性化され、DNA修復に影響を及ぼす。PARPは、アデノシン二リン酸リボース(ADPR)供与体としてNAD+を消費し、ヒストン及びPARPそれ自体などの核内タンパク質上でポリ(ADP-リボース)を合成する。PARP活性は、DNA修復を促進するが、PARPの過剰活性化は、細胞のNAD+の深刻な枯渇を引き起こし、細胞の壊死に至らしめる恐れがある。NAD+代謝の遺伝毒性への明白な感受性は、細胞生存を改善する手段として、PARPの阻害に薬理学的洞察をもたらした。多数の報告により、PARP阻害は、遺伝毒性を受けている細胞中のNAD+濃度を高め、細胞の壊死の低下をもたらすことが示されている。例えば、Fangら、Defective Mitophagy in XPA via PARP-1 Hyperactivation and NAD+/SIRT1 Reduction. Cell 2014年、157巻:882〜896頁を参照されたい。それにもかかわらず、細胞は、恐らくは、遺伝毒性によって活性化されるアポトーシス経路を完了することができるので、毒性に起因する細胞死が依然として起こる。したがって、PARPを阻害しても、依然として相当な数の細胞死がDNA/マクロ分子の損傷の結果起きる。この結果は、遺伝毒性におけるNAD+代謝の改善が、細胞生存の改善に一部有効となり得るが、サーチュインなどのアポトーシス感度をモジュレートする別のタンパク質も、遺伝毒性への細胞応答において重要な役割を果たし得ることを示唆している。
【０２２９】
組織中の化学毒性及び放射毒性の影響を決定する生理学的及び生化学的機構は複雑であり、証拠は、NAD+代謝は、細胞ストレス応答経路の重要な状況であることを示している。例えば、ニコチンアミド/ニコチン酸モノヌクレオチド(NMNAT)過剰発現によるNAD+代謝の上方調節は、ニューロンの軸索変性を防御することを示し、薬理学的に使用されるニコチンアミドは、最近、胎児性アルコール症候群及び胎児虚血のモデルにおいて、ニューロン保護をもたらすことが示された。このような保護効果は、上方調節されたNAD+生合成に起因する可能性があり、これは遺伝毒性ストレス中に、枯渇を受けた利用可能なNAD+のプールが増大させる。NAD+のこの枯渇は、PARP酵素によって媒介され、これは、DNA損傷によって活性化され、細胞のNAD+を枯渇させて、壊死に至らしめる恐れがある。上方調節されたNAD+生合成と協調して作用することができる細胞保護の増強の別の機構は、サーチュイン酵素によって調節される細胞保護転写プログラムの活性化である。
【０２３０】
加齢/ストレス
ある種の実施形態では、本発明は、細胞をニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物に接触させることによる、細胞寿命の延長、細胞の増殖能力の延長、細胞の加齢の減速、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延、カロリー制限効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の上昇、又は細胞のアポトーシスの防止の方法を提供する。最近の検討により、加齢過程、並びに加齢に関連する疾患及び状態において、NAD+が役割を果たすことが実証されている。例えば、Imaiら、「NAD+ and sirtuins in aging and disease」、Trends in Cell Biol. 2014年、24巻(8号):464〜471頁;及びGomesら、「Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging」、Cell 2013年、155巻:1624〜1638頁を参照されたい。
【０２３１】
本明細書に記載されている方法は、細胞、特に、一次細胞(例えば、生物、例えばヒトから得られる細胞)が、ex vivoでの細胞培養物において生存し続けることができる時間量を増加するために使用することができる。胚性幹(ES)細胞及び多能性細胞、並びにそれらから分化した細胞も、より長い期間、培養物中で、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする化合物又は誘導体化合物により処置して、細胞又はその子孫を維持することができる。このような細胞はまた、例えば、ex vivoでの修飾後に、対象に移植するために使用することができる。
【０２３２】
ある種の実施形態では、長期間、保存することが意図されている細胞は、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物によって処置することができる。細胞は、懸濁液中(例えば、血液細胞、血清、生物学的成長培地など)、又は対象における組織若しくは器官中とすることができる。例えば、輸液目的のために個体から採集した血液を、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により処置して、より長期間、血液細胞を保存することができる。さらに、法医学的目的のために使用されることになる血液もニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物を使用して保存することができる。それらの寿命を延長するため、又はアポトーシスから保護するために処置され得る他の細胞には、消費用細胞、例えば、非ヒト哺乳動物(肉など)又は植物細胞(野菜など)に由来する細胞が含まれる。
【０２３３】
ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物はまた、例えば、発達過程及び/又は成長過程を改変する、抑制する又は加速するために、哺乳動物、植物、昆虫又は微生物中の発達期及び成長期の間に適用することもできる。
【０２３４】
ある種の実施形態では、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物は、例えば、固体組織移植片、臓器移植、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞などを含めた、移植又は細胞療法に有用な細胞を処置するために使用することができる。細胞又は組織は、自家移植片、同種移植片、同系移植片又は異種移植片とすることができる。細胞又は組織は、対象への投与/埋め込み前に、投与/埋め込みと同時に、及び/又は投与/埋め込み後に、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により処置することができる。細胞又は組織は、ドナー個体から細胞を除去する前、ex vivoでドナー個体から細胞又は組織を除去した後、又はレシピエントへの埋め込み後に処置することができる。例えば、ドナー又はレシピエント個体は、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により全身処置されてもよく、又は細胞/組織の一部がニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により局所的に処置されてもよい。ある種の実施形態では、細胞又は組織(又はドナー/レシピエント個体)はさらに、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子などの移植片の生存を延長するのに有用な別の治療剤により処置されてもよい。
【０２３５】
ある種の実施形態では、細胞は、例えば、その寿命を増加するため、又はアポトーシスを防止するため、インビボでのNAD+のレベルを高めるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により処置することができる。例えば、皮膚は、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により、皮膚又は上皮細胞を処置することによって、加齢(しわの発生、弾力の喪失など)から保護することができる。例示的な実施形態では、皮膚は、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物を含む医薬組成物又は化粧用組成物と接触させる。本明細書に記載されている方法により処置され得る、例示的な皮膚障害又は皮膚状態は、炎症、日焼けによる損傷若しくは自然の加齢に関連する、又はこれらによって引き起こされる障害あるいは疾患を含む。例えば、本組成物は、接触性皮膚炎(刺激性接触性皮膚炎及びアレルギー性接触性皮膚炎を含む)、アトピー性皮膚炎(アレルギー性湿疹としても知られている)、光線性角化症、角化障害(湿疹を含む)、表皮水疱症(天疱瘡を含む)、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑(多形紅斑及び結節性紅斑を含む)、太陽又は他の光源により引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚がん及び自然の加齢の影響の予防又は処置に利用される。他の実施形態では、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物は、例えば、1度、2度又は3度の火傷及び/又は熱性、化学性若しくは電気性火傷を含めた、創傷及び/又は火傷の処置に使用され、治癒を促進ことができる。製剤は、所望の結果をもたらすのに有効な投与レジメンの文脈内で、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルション剤、ゲル剤、溶液などとして、さらに本明細書に記載されているように、皮膚又は粘膜組織に局所的に投与することができる。
【０２３６】
細胞内NAD+のレベルを増加させる1つ以上のニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物を含む局所製剤も、予防的組成物、例えば化学予防組成物として使用することができる。化学予防的方法において使用する場合、敏感な皮膚は、特定の個体において、いかなる目視可能な状態となる前に処置される。
【０２３７】
ある種の実施形態では、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物は、対象において、細胞老化によって誘発される若しくは悪化する疾患又は状態を処置あるいは予防するために使用することができ、例えば、老化の発生後、対象の老化速度を低下させるための方法、対象の寿命を延長する方法、寿命に関連する疾患若しくは状態を処置又は予防する方法、細胞の増殖能力に関連する疾患若しくは状態を処置又は予防する方法、及び細胞損傷若しくは死亡に起因する疾患又は状態を処置あるいは予防する方法である。ある種の実施形態では、本方法は、対象の寿命を短縮する疾患の発生率を減少させることにより作用しない。ある種の実施形態では、方法は、がんなどの疾患によって引き起こされる致死率の低下により作用しない。
【０２３８】
ある種の実施形態では、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物は、一般に、対象の細胞の寿命を増加するため、並びにストレス及び/又はアポトーシスからその細胞を防御するため、対象に投与することができる。本明細書に記載されている化合物により対象を処置することは、ホルミシス、すなわち生物にとって有益となる温和なストレスを対象に受けさせることに類似するものとなり得、それらの寿命を延ばすことがある。
【０２３９】
細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物はまた、細胞死から細胞を防御するため、疾患、例えば、細胞死に関連する慢性疾患を処置するため、対象に投与することができる。例示的な疾患には、神経細胞死、ニューロンの機能不全、又は筋細胞死若しくは機能不全、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及び筋ジストロフィー;AIDS;劇症肝炎;脳の変性にリンクしている疾患、例えば、クロイツフェルト-ヤコブ病、網膜色素変性及び小脳変性;再生不良性貧血などの骨髄異形症;心筋梗塞及び脳卒中などの虚血性疾患;アルコール性肝炎、B型肝炎及びC型肝炎などの肝疾患;骨関節炎などの関節疾患;アテローム性動脈硬化;脱毛;UV光による皮膚への損傷;扁平苔癬;皮膚の萎縮;白内障;及び移植片拒絶が含まれる。細胞死はまた、手術、薬物治療、化学曝露又は放射線曝露によって引き起こされ得る。
【０２４０】
細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物はまた、急性疾患、例えば器官又は組織への損傷に罹患している対象、例えば、脳卒中又は心筋梗塞に罹患している対象、又は脊髄損傷に罹患している対象に投与することもできる。細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物はまた、アルコール性肝臓を修復するために使用することもできる。
【０２４１】
心血管疾患
ある種の実施形態では、本発明は、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物をそれを必要とする対象に投与することによる、心血管疾患を処置及び/又は予防する方法を提供する。心血管疾患を処置する際のNAD+の有益性は、Borradaileら、「NAD+, Sirtuins, and Cardiovascular Disease」、Current Pharmaceutical Design 2016年、15巻(1号):110〜117頁などのいくつかの研究に記載されている。
【０２４２】
細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物によって処置又は予防され得る心血管疾患には、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心疾患などの心筋症又は心筋炎が含まれる。同様に、本明細書に記載されている化合物及び方法を使用して、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎臓動脈、回腸動脈、大腿部動脈及び膝窩動脈などの主要血管のアテローム障害(大血管疾患)が処置可能又は予防可能である。処置することができる、又は予防することができる他の血管疾患は、血小板凝集、網膜の細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心細動脈、眼の関連性毛細血管床、腎臓、心臓、並びに中枢神経系及び末梢神経系に関連するものが含まれる。
【０２４３】
細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物により処置することができるさらに別の障害は、再狭窄、例えば冠動脈介入後の再狭窄、並びに高密度及び低密度コレステロールの異常レベルに関連する障害を含む。
【０２４４】
概日リズム
概日時計は、行動及び代謝を明-暗周期と同期する、転写翻訳フィードバックループによってコードされる。哺乳動物のNAD+生合成における律速酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)とNAD+のレベルの両方が、マウスにおけるコアクロック機構(core clock machinery)によって調節される、概日振動を示すことが予期せず発見された。NAMPTを阻害すると、SIRT1による抑制からCLOCK:BMAL1を放出することにより、時計遺伝子Per2の振動が促進される。ひいては、概日転写因子CLOCKは、Namptに結合して上方調節し、こうして、NAMPT/NAD+及びSIRT1/CLOCK:BMAL1を含むフィードバックループを完了する。例えば、Ramseyら、「Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis」、Science 2009年  324巻:651〜654頁を参照されたい。
【０２４５】
したがって、NAMPT媒介性NAD+生合成における周期変動は、それが、生理学的周期、及び恐らくは、睡眠-覚醒、及び空腹-摂食周期に影響を及ぼすことを示唆している。単一原理に拘泥するものではないが、NAD+は、SIRT1活性の制御によって、環境合図への応答の周期的な調節のための重要な「代謝性オシレータ」として作用していると考えられる。本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において、NAMPT媒介性NAD+生合成による概日フィードバックループ、及び/又は代謝周期、生理学的周期及び概日周期の一時的な結びつきの基礎になる経路に影響を及ぼすために使用することができる。
【０２４６】
NAMPT/NAD+-SIRT1/CLOCK:BMAL1を含む調節経路の認識は、生理学的周期及び行動周期が、環境の明-暗周期とどのように協調するかを理解するための幅広い意味合いを有する。例えば、動物は、睡眠中、通常、活動せず絶食している時は、NAMPTのレベルは安定して上昇し、覚醒期間の初めにピークに到達し、摂食と同時に起こる。NAMPTの増加の結果として、NAD+が上昇してSIRT1を刺激し、これにより、異化経路から同化経路への切り替えを含めた、肝臓における適切な代謝応答を調整する。
【０２４７】
ある種の実施形態では、本発明は、哺乳動物のコアクロック機構(時として、概日時計とも称される)を調節する方法であって、これにより、日内周期又は概日周期において起こる、又はこれらによって影響を受ける、及び概日時計によって少なくとも一部調節される、行動、活動及び/又は生物的機能に影響を及ぼす方法を提供する。一般に、本方法は、概日時計の調節を必要とする患者又は哺乳動物に、治療量又は予防量の概日時計調節性化合物を投与するステップを含む。
【０２４８】
本明細書において開示されている処置の方法は、一般に、概日時計を調節する方法であって、それによって、概日時計の活性によって調節される(時として、概日時計の活性によって影響を受ける、これと連携する、又はこれにより媒介されるとも言われる)生物的機能を調節又はこれに影響を及ぼす方法を対象とする。通常、これらの生物的機能は、一般に、約24時間毎に、繰り返される活動と非活動パターン、すなわち、24時間の期間の間の「活動」状態と「非活動」状態との間での振れを示す。
【０２４９】
したがって、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、概日時計調節性化合物を投与することによる、概日時計の活性を調節する方法を提供する。一般に、概日時計の活性の調整は、CLOCK:BMAL1の調整の結果であり、これらは、SIRT1の活性を調整することにより、本方法によって実現される。SIRT1の活性は、一般に、概日時計調節性化合物の投与によって、及びある種の実施形態では、NAD+経路に影響を及ぼす化合物の投与によって、本発明により調節される。概日時計の調節は、これにより、概日時計によって媒介される活性の調節を可能にする。
【０２５０】
本発明によれば、概日時計の活性は、概日時計調節性化合物の投与によって、上昇、低下又は維持され得る。したがって、概日時計の活性によって調節される生物的機能(時として、生物活性とも称される)もまた、上昇、低下又は維持され得る。さらに、これらの生物的機能は、時間シフトし得る。すなわち、例えば、日中若しくは昼間(時として、明周期とも呼ばれる)、又は夜間若しくは夜の時間(時として、暗周期とも呼ばれる)などの特定の期間に通常、起こる活性は、この活性が、それぞれ、代わりに暗周期又は明周期の間に起こるようシフトし得る。
【０２５１】
概日時計の活性によって影響を通常、受けるいくつかの生物機能のいずれも、本発明の方法によって調節することができる。したがって、本方法は、例えば、概日時計の不規則な、不適切な又は病理学的な機能の結果である障害又は疾患状態を処置するために使用することができる。同様に、本方法は、概日時計の適切な機能若しくは活性に影響を及ぼす、又は時計の「再設定」を必要とする、外的要因によって引き起こされる障害又は症状を処置するために使用することができる。例えば、患者の血清NMN又はNADレベルが上昇している場合だけではなく、体重減少又は体重増加のような代謝障害を伴う他の障害に関して、患者に改善が観察される場合も、代謝障害を経験している患者への概日時計調節性化合物の投与により、治療的利益がもたらされる。一部の処置レジメンでは、代謝障害の診断がなされていないことがある場合でさえも、本発明の概日時計調節性化合物は、本明細書に記載されている障害を発症するリスクにある患者に、又はこのような障害の生理学的症状の1つ以上を報告している患者に投与することができる。
【０２５２】
本発明の方法により処置され得る、障害、疾患状態又は症状の例には、以下に限定されないが、1つ以上のタイムゾーンへの旅行又はその通過、仕事シフトの変更、夜間の仕事シフト、又は例えば、妊娠、若しくは任意の種類の薬品の投与によって引き起こされる哺乳動物の生理的状態の変化が含まれる。したがって、本発明の方法は、外的要因により引き起こされる障害、障害の症状、又は症状を処置又は予防するために使用することができる。このような障害及び症状は、例えば、摂食周期と絶食周期の不適切な周期形成又はタイミング、高血糖、低血糖又は糖尿病などの代謝性障害;不眠症、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、睡眠/覚醒周期の不一致、又はナルコレプシー、又は過剰眠気に罹患している個体における覚醒状態の改善などの、睡眠障害;及び1つ以上のタイムゾーンへの旅行又は通過(時差ぼけ)、デイライトセービングタイムに入るシフト又はそれから出るシフト、仕事シフト又は夜間の仕事シフトの変化、妊娠、またが無関係の疾患又は障害のために服用される医薬品などの外的要因により引き起こされる症状を含むことができる。
【０２５３】
したがって、ある種の実施形態では、本発明は、哺乳動物における生物的機能を調節する方法であって、この機能が、概日時計によって影響を受ける、方法を対象としている。本方法は、治療量又は予防量の(時として、概日時計調節量とも称される)概日時計調節性化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。生物的機能は、例えば、本明細書に記載されている生物的機能の任意の1つとすることができる。ある種の実施形態では、本発明は、哺乳動物における代謝障害を処置する方法を含み、治療量又は予防量の概日時計調節性化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、概日時計の機能によって媒介される、哺乳動物における障害を処置する方法を含み、治療量又は予防量の概日時計調節性化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。これらの実施形態の任意の任意の1つによれば、概日時計調節性化合物は、例えば、以下に一層詳細に記載されている、ニコチンアミド、ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、それらの塩及びプロドラッグ、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)及びそれらの組合せとすることができる。他の実施形態では、概日時計調節性化合物は、上で列挙されている化合物の任意の1つのアンタゴニストとすることができ、これにより、ニコチンアミド、ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、それらの塩及びプロドラッグ、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)、及びそれらの組合せの反対の作用を求めることができる。
【０２５４】
ある種の実施形態では、本発明は、治療量の概日時計調節性化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の代謝活性を調節する方法を対象としている。ある種の実施形態では、哺乳動物の代謝活性が上昇する。他の実施形態では、代謝活性は低下する。さらに他の実施形態では、哺乳動物の代謝活性は、所望のレベルに維持され、これにより、活性/不活性の変動を防止する。さらに他の実施形態では、代謝活性は、明周期に起こるよう引き起こされる(通常は暗周期で発生するのとは対照的に)。他の実施形態では、代謝活性は、暗周期に起こるよう引き起こされる(通常は明周期で発生するのとは対照的に)。ある種の実施形態では、概日時計調節性化合物は、肝臓の同化活性を上昇させるために、哺乳動物に投与される(例えば、肝臓の代謝経路の活性を上昇させる、又は異化作用から同化作用へと肝臓の活性をシフトさせる若しくは切り替える)。他の実施形態では、概日時計調節性化合物は、肝臓の異化作用を上昇させるために、哺乳動物に投与される(例えば、代謝過程の活性を低下させる)。
【０２５５】
ミトコンドリア疾患及び代謝作用
概日リズムの調節、及び細胞死からの神経細胞の防御に加えて、SIRT3、SIRT4及びSIRT5などのサーチュインが、ミトコンドリア中で見いだされる。SIRT3は、代謝活性組織中に高いレベルで発現する。SIRT3のモジュレートは、カロリー制限又は運動の模倣、ミトコンドリア生合成又は代謝の上昇、細胞のグルコース取り込みへの感作、脂肪酸酸化の上昇、及び反応性酸素種の減少を含めた、筋細胞のための様々な生理学的用途を有する。さらに、SIRT3は、遺伝毒性ストレス中の、細胞生存の促進に関与していることが本明細書において実証されている。したがって、SIRT3レベルのモジュレートはまた、細胞生存の媒介に適用される。
【０２５６】
筋細胞中のSIRT3のタンパク質又は活性レベルの上昇は、カロリー制限又は運動の有益性を模倣することができる。一部の実施形態では、本発明は、ミトコンドリア生合成若しくは代謝を高める方法、又は細胞中のSIRT3のタンパク質若しくは活性レベルを上昇させるIS剤を筋細胞に接触させることによる、筋細胞中のミトコンドリア活性/耐久性を亢進する方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、細胞中のSIRT3のタンパク質又は活性レベルを上昇させる薬剤を筋細胞に接触させることにより、筋細胞のグルコース取り込みを感作する方法に関する。本発明のさらなる実施形態では、細胞中のSIRT3のタンパク質又は活性レベルを上昇させる薬剤を筋細胞に接触させることによる、筋細胞における脂肪酸酸化を増加させる方法に関する。本発明の一部の実施形態は、細胞中のSIRT3のタンパク質又は活性レベルを上昇させる薬剤を筋細胞に接触させることによる、筋細胞中の反応性酸素種(ROS)を低下させる方法に関する。
【０２５７】
SIRT3のレベルを上昇させると、ミトコンドリア内の代謝によって影響を受ける多くの疾患及び障害に利益をもたらす。SIRT3を上昇させることは、その筋肉、例えば、平滑筋又は心筋又はそれらの筋細胞のうちの1つ以上の代謝活性化を必要とするいかなる対象においても有用となり得る。対象は、悪液質又は筋消耗を有する対象とすることができる。
【０２５８】
SIRT3の上昇はまた、例えば、低体温対象において、体温を上昇又は維持するために使用することもできる。あるいは、SIRT3の阻害は、例えば、発熱又は異常高熱を有する対象において、体温を低下させるために使用することができる。
【０２５９】
一般に、SIRT3の活性化は、いかなるタイプの筋肉、例えば、腸又は消化系の筋肉、又は尿路の代謝を刺激するために使用することができ、これにより、腸の運動性、例えば、便秘及び失禁を制御するために使用することができる。
【０２６０】
SIRT3の上昇が有用になると思われる他の実施形態は、手術又は事故後などの筋肉の修復、筋肉量の増加、及び運動能力の上昇を含む。
【０２６１】
したがって、本発明は、有益な作用が、細胞におけるSIRT3のタンパク質又は活性レベルを上昇させる薬剤を1つ以上の筋細胞に接触させることにより生じる方法を提供する。これらの方法は、以下:筋細胞におけるカロリー制限又は運動の有益性の模倣、ミトコンドリア生合成又は代謝の上昇、筋細胞におけるミトコンドリア活性及び/又は耐性の上昇、筋細胞のグルコース取り込みの感作、筋細胞における脂肪酸酸化の上昇、筋細胞における反応性酸素種(ROS)の低下、筋細胞におけるPGC-la及び/又はucp3及び/又はGLUT4の発現の上昇、並びに筋細胞におけるAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化のうちの1つ以上を効果的に促進する、上昇させる又は刺激する。
【０２６２】
筋細胞の様々なタイプのものが、本発明により接触され得る。一部の実施形態では、筋細胞は骨格筋細胞である。ある種の実施形態では、筋細胞は、ひらめ筋細胞などの遅筋の細胞である。本発明の方法は、一部の実施形態では、このような処置を必要とする対象に、対象の細胞におけるSIRT3のタンパク質又は活性レベルを上昇させる薬剤を投与するステップを含む。
【０２６３】
接触される細胞又は上述の方法で処置される対象は、好ましくは、タンパク質又は活性レベルにおけるSIRT3の増加を必要とする細胞である。ある種の実施形態では、細胞は、対象の疾患を有する細胞である。
【０２６４】
同様に、対象における、骨格筋代謝又は骨格筋エネルギーホメオスタシスを調節する方法も提供される。そのような方法では、対象におけるSIRT3のタンパク質又は活性レベルをモジュレートする薬剤、すなわち、本明細書に記載されているSIRT3モジュレーターが、それを必要とする対象に投与される。
【０２６５】
同様に、対象の筋細胞又は筋肉における、SIRT3のタンパク質レベルを上昇させるための方法も提供される。そのような方法は、細胞若しくは対象にカロリー制限又は絶食を施すステップ、あるいはそれを必要とする対象に、筋細胞におけるSIRT3のタンパク質又は活性レベルを上昇させる薬剤を投与するステップを含む。そのような方法が有用となる疾患、障害及び状態は、ミトコンドリア疾患、代謝性障害、神経学的障害、筋障害、心血管疾患及び過体重又は肥満を含む。特定の代謝性障害、疾患又は条件は、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病関連状態又は障害、内皮障害、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)/非アルコール性脂肪肝炎(NASH)又はメタボリックシンドロームを含む。他の代謝性障害は、当業者に公知であろう。
【０２６６】
処置することができるミトコンドリア疾患は、細胞におけるミトコンドリアの機能不全によって引き起こされる様々な症状を示す疾患を含む。ミトコンドリア疾患は、生化学的異常、臨床的症状又はDNA異常のタイプによる様々な方法で分類され得る。KSS(慢性進行性外眼筋麻痺)、MERRF(赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、フクハラ症候群)、MELAS、レーバー病、Leigh脳症及びピアソン病として命名されているタイプのものが幅広く知られている。それらのなかで、MELASは、脳卒中様エピソードを主に示すタイプのものであり、全体の30%以上を占める、ミトコンドリア疾患における最も頻度の高いタイプのものと考えられる。
【０２６７】
網膜疾患及び障害
光受容体のニューロン細胞死及び視力は、NMN投与によってレスキューされ得る。ある種の実施形態では、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)媒介性NAD生合成は、桿体及び/又は錐体PRニューロン生存においてある役割を果たすことができる。ある種の実施形態では、NADレベルの低下は、PRニューロンにおけるミトコンドリア機能の障害、TCAサイクル代謝産物の変質を引き起こす恐れがあり、細胞死及び失明に至る恐れがある。
【０２６８】
NAMPTが欠失すると、光受容体の死滅、正常な網膜構造及び機能の喪失及び視力喪失に至る恐れがある。一部の場合、光受容体のニューロン及びその機能への損傷は、NAMPT酵素反応生成物であるNMNの補給により元に戻すことができる。網膜において、NMNを投与して、NADレベルを回復させる方法が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、NMNの補給は、多くの網膜変性疾患に対する有効な治療的介入となり得る。
【０２６９】
対象へのNMNの投与によって、非限定的であるが、加齢黄斑変性(AMD)、遺伝性及び後天性網膜疾患、例えば非限定的であるが、網膜色素変性(RP)、桿体及び錘体ジストロフィズム(dystrophism)及びレーバー先天性黒内障(LCA)を含めた光受容体機能不全に関連する疾患のリスクを処置する、予防する及び低減する方法が、本明細書において提供される。ある種の実施形態では、NMN投与は、以下に限定されないが、桿体ジストロフィー、錐体ジストロフィー、網膜色素変性、他の遺伝性網膜変性、レーバー先天性黒内障(LCA)及び後天性網膜変性、例えば以下に限定されないが、加齢黄斑変性、網膜剥離後の光受容体の変性を含めた、オーファン網膜変性疾患の予防及び/又は処置のための有効な介入となり得る。
【０２７０】
一部の実施形態では、これらの方法は、薬学的に有効な量のニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)を対象に投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、薬学的に有効な量のニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)は、網膜のNADレベルを上昇させるのに有効な量となり得る。
【０２７１】
対象における、黄斑変性を処置する方法が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、本方法は、対象において、異常なほどに低い網膜のNADレベルを含めた、網膜のNADレベルの異常を処置するステップを含む。これらの方法は、対象にNMNを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における、網膜変性を処置するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における、光受容体の損傷を処置するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における、光受容体の変性を処置するステップを含む。
【０２７２】
一部の実施形態では、本方法は、対象における、網膜変性に関連する視力喪失を処置するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における、網膜構造の異常を処置するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における、網膜のNADレベルを上昇させるステップを含む。
【０２７３】
一部の実施形態では、本方法は、対象における黄斑変性を発症するリスクを低減するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における、網膜のNADレベルの異常を発症するリスクを低減するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における網膜変性を発症するリスクを低減するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における光受容体の損傷/変性を発症するリスクを低減するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における網膜変性に関連する視力喪失を発症するリスクを低減するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象における網膜構造の異常を発症するリスクを低減するステップを含む。
【０２７４】
一部の実施形態では、本方法は、対象における、網膜疾患を処置するステップを含む。一部の実施形態では、NMNの投与によって処置され得る網膜疾患は、網膜色素変性(RP)、レーバー先天性黒内障(LCA)、桿体ジストロフィー、錐体ジストロフィー、桿体-錐体ジストロフィー、錐体-桿体ジストロフィー、加齢黄斑変性、網膜剥離後の光受容体の変性又はそれらの組合せとすることができる。
【０２７５】
医薬製剤
本発明の化合物は、慣用的な担体及び賦形剤を用いて製剤化され、これらは、通常の実施に従って選択され得る。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有することができる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外によって送達するよう意図されている場合、等張性であろう。製剤はすべて、場合により、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986年)に記載されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸及び他の抗酸化剤、EDTAなどのキレート剤、デキストランなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは、約3〜約11の範囲とすることができるが、通常、約7〜約10である。
【０２７６】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤としてそれらを提供することが好ましいものとなり得る。本発明の獣医学的使用とヒト使用のどちらに対する製剤も、上で定義されている少なくとも1つの活性成分を、そのための1つ以上の許容可能な担体、及び場合による他の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分と共存可能である、及びそのレシピエントに生理学的に無毒であるという意味において、「許容」されなければならない。
【０２７７】
製剤は、上述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位剤形で供給することが好都合となり得、調剤分野において周知のいかなる方法によっても調製することができる。技法及び製剤は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.)に見いだされる。そのような方法は、1つ以上の付属成分を構成する担体と活性成分とを混合するステップを含む。一般に、本製剤は、活性成分と、液体担体若しくは微粉砕した固体担体とを、又はそれらの両方とを均一かつ緊密に混合し、次に、必要な場合、製品に成形することにより調製される。
【０２７８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別の単位として供給することができ、それぞれは、所定量の活性成分を散剤又は粒剤として、水性若しくは非水性液体中の溶液剤又は懸濁液剤として、あるいは水中油型の液体エマルション剤又は油中水型の液体エマルション剤として含有している。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として投与されてもよい。
【０２７９】
錠剤は、場合により1種以上の補助成分と一緒に、圧縮又は成形により作製される。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形済み錠剤は、好適な機械で、不活発な液体希釈剤により湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、場合により、コーティングされていてもよく、又は刻み目が入れられてもよく、場合により、そこから活性成分がゆっくりと又は制御されて放出するように製剤化される。
【０２８０】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の感染の場合、本製剤は、例えば、約0.075〜約20%w/w(約0.1%w/w、例えば約0.6%w/w、約0.7%w/wなどの刻みで、約0.1%〜約20%の間の範囲で活性成分を含む)、好ましくは約0.2〜約15%w/w、最も好ましくは約0.5〜約10%w/wの量で、活性成分を含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として好ましくは施用される。軟膏剤中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン性又は水混和性の軟膏用基剤のどちらか一方と共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を含むクリーム剤中で製剤化され得る。
【０２８１】
所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30%w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)などの2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、及びそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、皮膚又は他の罹患領域への活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得ることが望ましい。このような皮膚の浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０２８２】
本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は、単に乳化剤(他には、エマルゲント(emulgent)として知られている)を含み得るが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪若しくは油と、又は少なくとも1つの乳化剤と、脂肪と油の両方との混合物を含むのが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれている。油と脂肪の両方を含むのがやはり好ましい。それとともに、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、油及び脂肪と一緒になったワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。
【０２８３】
本発明の製剤中の使用に好適なエマルゲント及びエマルション安定剤は、Tween(商標)60、Span(商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２８４】
製剤に好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性の実現に基づく。クリーム剤は、好ましくは、べたつきがなく、染みを付けることがなく、かつ管又は他の容器からの漏れを回避するよう好適な粘度を有する洗浄可能な製品とすべきである。直鎖又は分岐鎖の、一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えば、ジアジピン酸エステル、イソセチルステアリン酸エステル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、又はCrodamol CAPとして知られている分岐鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の3つが、好ましいエステルである。これらは、単独で使用されてもよく、又は必要な特性に応じて、組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色ワセリン及び/若しくは流動パラフィン、又は他の鉱物油などの高融点脂質が使用される。
【０２８５】
本発明による医薬製剤は、1種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤、及び場合により他の治療剤と一緒に、本発明による化合物を含む。活性成分を含有する医薬製剤は、投与の所期の方法に好適な任意の形態とすることができる。経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図されてい組成物は、医薬組成物の製造に関して当業者に公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含めた、1種以上の作用剤を含有することができる。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤とすることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を実現するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、単独で、又はワックスと共に使用されてもよい。
【０２８６】
経口使用向けの製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、この場合、活性成分は、不活発な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は上記の製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、この場合、活性成分は、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合される。
【０２８７】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に、活性物質を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁化剤、天然のリン脂質(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート)などの分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁液はまた、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1種以上の保存剤、1種以上の着色剤、1種以上の着香剤、及びスクロース又はサッカリンなどの1種以上の甘味剤を含有することができる。
【０２８８】
油状懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油中、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。経口懸濁液は、ビーワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの、増粘剤を含有してもよい。上で説明したものなどの甘味剤及び着香剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２８９】
水の追加による水性懸濁液の調製に好適な本発明の分散性散剤及び粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の保存剤を含む混合物中に活性成分をもたらす。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上で開示されているものによって例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在していてもよい。
【０２９０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態とすることができる。油相は、オリーブ油若しくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然のガム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル、ソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルション剤はまた、甘味剤及び着香剤を含有してもよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤又は着色剤を含有してもよい。
【０２９１】
本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌水性懸濁液又は油性懸濁液などの注射可能な滅菌調製物の形態とすることができる。この懸濁液は、上で言及されているそのような好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物はまた、1,3-ブタン-ジオール中の溶液などの、非毒性の非経口として許容される希釈剤又は溶媒中の注射様滅菌溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射剤の調製において使用されてもよい。
【０２９２】
担体物質と一緒にして単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される対象及び特定の投与形式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている徐放性製剤は、適切かつ都合のよい量の担体物質とコンパウンドした、約1〜約1000mgの活性物質を含有することができ、担体物質は、総組成物の約5%〜約95%(重量:重量)で変動し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈内注入向けの水溶液は、約30mL/時の速度で好適な体積の注入を行うことを可能にするため、溶液1ミリリットルあたり活性成分を約3〜約500μg含有することができる。
【０２９３】
眼への局所投与に好適な製剤は、点眼剤も含み、この場合、活性成分は、好適な担体、とりわけ活性成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁されている。活性成分は、好ましくは、約0.5〜約20%、有利には、約0.5〜約10%、特に、約1.5%w/wの濃度でこのような製剤中に存在している。
【０２９４】
口腔内への局所投与に好適な製剤は、風味が付与されている基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤、及び好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０２９５】
直腸投与向け製剤は、例えば、カカオ脂又はサリチレートを含む、好適な基剤を含んだ座剤として供給されてもよい。
【０２９６】
肺内又は鼻内投与に好適な製剤は、例えば、約0.5、約1、約30又は約35ミクロンなどの約0.1〜約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有しており、この製剤は、肺胞嚢に到達するよう、経鼻による急激な吸入によって、又は口腔からの吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水溶液又は油性溶液を含む。エアゾール又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法によって調製することができ、他の治療剤と一緒に送達されてもよい。
【０２９７】
膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当分野において公知のような適切な担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物剤又はスプレー製剤として供給されてもよい。
【０２９８】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤と所期のレシピエントの血液とを等張性にする溶質を含有し得る、水性及び非水性滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含有してもよい水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
【０２９９】
本製剤は、単位用量又は多回用量用容器中、例えば、密封したアンプル及びバイアル中で供給され、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない、冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管され得る。即時使用可能な注射溶液及び懸濁液は、既に記載されている種類の滅菌散剤、粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上で列挙されている、活性成分の1日分の用量若しくは1日単位分の部分用量、又はそれらの適切な1日分の部分用量又はその適切な割合分を含有するものである。
【０３００】
本発明の製剤は、上で特に明記されている成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮した、当分野において慣用的な他の作用剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは、着香剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【０３０１】
本発明は、獣医学的組成物のための獣医学的担体を一緒に含む、上で定義されている少なくとも1つの活性成分を含む獣医学組成物をさらに提供する。
【０３０２】
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、固体、液体又は気体物質とすることができ、これらの物質は、特に、不活性であるか、又は獣医学分野において許容されており、活性成分と適合可能なものである。これらの獣医学的組成物は、経口により、非経口により又は他の所望の任意の経路により投与することができる。
【０３０３】
本発明の化合物が使用されて、活性成分として、本発明の1つ以上の化合物を含有する制御放出医薬製剤(「制御放出製剤」)がもたらされ、この場合、活性成分の放出は、制御及び調節されて、より少ない頻度の投与が可能になるか、又は所与の活性成分の薬物動態又は毒性プロファイルの改善が可能になる。
【０３０４】
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性(化合物が、予防的(より少ない用量)に使用されるか、又は活動中の疾患若しくは障害に使用されるか)、送達方法及び医薬製剤に少なくとも依存し、従来的な用量漸増検討を使用して臨床家によって決定される。1日あたり約0.0001〜約100mg/kg体重、典型的には、1日あたり約0.01〜約10mg/kg体重、より典型的には1日あたり約0.01〜約5mg/kg体重、最も典型的には、1日あたり約0.05〜約0.5mg/kg体重とすることが予期され得る。例えば、約70kgの体重の成人のヒトの場合の1日分の候補用量は、約1mg〜約1000mg、好ましくは約5mg〜約500mgの間の範囲であり、単回用量又は多回用量の形態をとることができる。
【０３０５】
投与経路
1つ以上の本発明の化合物(本明細書において、活性成分と呼ばれる)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口内及び舌下を含む)、膣及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変動し得ることが理解されよう。本発明の化合物の利点は、それらが経口により生体利用可能であること、及び経口により投与することができるということである。
【０３０６】
本発明の上で記載されている説明により、当業者は、現在のところその最良の様式と考えられるものを作製して使用することが可能であるが、当業者は、本明細書における具体的な実施形態、方法及び実施例の変形、組合せ並びに均等物の存在を理解し、認識するであろう。したがって、本発明は、上で記載されている実施形態、方法及び実施例によって限定されるべきではなく、本発明の範囲及び趣旨の範囲内のすべての実施形態及び方法によって限定されるべきである。
【０３０７】
特に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用されている、分子量、反応条件などの成分の量、特性を表現している数はすべて、すべての場合において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されたい。したがって、特に反対の記載がない限り、以下の本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る概数である。少なくとも、及び特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとすることなく、各々の数値パラメータは、少なくとも、報告されている有効桁の数字を考慮して、及び通常の四捨五入技法を適用することにより解釈されるべきである。
【０３０８】
値及び範囲が、本明細書において提示されている場合は常に、これらの値及び範囲によって包含されているすべての値及び範囲は、本発明の範囲内に包含されることが意図されていると理解すべきである。さらに、これらの範囲内に収まるすべての値、及び値の範囲の上限値又は下限値は、本出願によってやはり企図される。
【０３０９】
参照による組み込み
本明細書において言及されている、米国特許、並びに米国公開出願特許及びPCT公開出願特許、並びに非特許文献はすべて、あたかも独立した特許及び刊行物のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるよう示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【０３１０】
当業者は、ルーチンの実験だけを使用して、本明細書に記載されている具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲及び実施例に対する、多くの均等物を認識するか、又は確認することができよう。このような均等物は、本発明の範囲内にあると見なされ、本明細書に添付されている特許請求の範囲によって包含された。例えば、以下に限定されないが、当分野において認識されている代替を用いる、及びルーチンの実験だけを使用する、反応時間、反応サイズ/体積、及び実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤/酸化剤を含めた反応条件の修正が、本出願の範囲内にあることを理解すべきである。
【０３１１】
以下の実施例は、当業者に、本発明の化合物を作製する方法及び使用する方法、及び本発明の方法の完全な開示並びに説明を提示するために提示されており、本発明者が本発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【０３１２】
本明細書における変数のいかなる定義においても、要素の一覧表示したものの列挙は、その変数の定義を、単一要素のいずれか、又は列挙した要素の組合せ(又は、部分組合せ)を含む。本明細書における実施形態の列挙は、その実施形態を、単一実施形態のいずれかとして、又は他のいずれかの実施形態又はそれらの一部と組み合わせて含む。
【０３１３】
特に明記しない限り、本明細書に記載されている合成のための出発原料は、市販供給元又は既知の合成手順から得られ、さらに精製することなく使用した。
【０３１４】
分析方法
LC/MSデータは、モデル1260ELSD及びDAD及びモデル6120四重極質量検出器を備えたAgilent 1260 Infinity Infinity Systemで得た。HPLC分析は、10mM NH4OAc及びメタノールのグラジエントを使用するWaters Atlantis C18(100×4.6mm、3μ、100Å)、又は水中0.1%ギ酸及びアセトニトリルのグラジエントを使用するAgilent Poroshell EC-C18(4.6×50mm、2.7μ)のどちらかを使用して実施した。NMRスペクトルは、Bruker BioSpin 500MHz Avance III Digital NMR分光計で得た。プロトンスペクトルは、ppmで報告し、外部基準としてTMSに対するものであり、31Pスペクトル(122MHz)は、85%オルトリン酸に対してである。物質は、市販供給元から得て、精製することなく使用した。溶媒はすべて、以下に示されている通り、HPLCグレード又は無水のどちらかである。
【０３１５】
[実施例1]
1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物1)
実施例1A:(3-カルバモイル-1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウムトリフレート塩)
【０３１６】
【化５１】
2018522042.tif 000084
【０３１７】
500mLの3口フラスコに、窒素下で110mLのACNを投入した。この溶媒を氷上で0〜5℃に冷却し、1.2mLの硫酸により処理した。5分後、この溶液を28グラム(269mmol)の2,2-ジメトキシプロパンにより処理した。次に、この溶液を、13.65グラム(33.7mmol)のニコチンアミドリボシドトリフレート塩(Sauveら、WO 2007/061798)により処理し、この反応物を室温まで温め、LCによりモニタリングした。20分後、暗色溶液を氷-水浴上で冷却し、2.73グラム(25.7mmol)の炭酸ナトリウム及び5mLの水により処理した。20分撹拌後、この混合物をろ過して、いかなる残留固体炭酸塩も除去し、ろ液を蒸発させて、暗赤色泡状物として19グラムを得た。このバルク試料を200mLのMeOHに溶解して、撹拌しながら水50mLにより処理した。この濃度において、完全に溶解した物質は、少し濁った。この混合物を45グラムのチャコールにより処理し、室温で2時間、静置した。この混合物をセライトに通してろ過し、これをMeOHにより洗浄して、ろ液を蒸発させると、濁りのある液体が生成した。濁りのない溶液が得られるまで、この液体を約30mLのACNにより希釈して、これを冷凍して凍結乾燥すると、11.4グラムの3-カルバモイル-1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウムトリフレート塩が淡黄色固体(76%)として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 9.2 (s, 1H); 8.9 (d, 1H); 8.7 (d, 1H); 8.0 (q, 1H); 6.0 (d, 1H); 4.9 (dd, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.6 (bd s, 1H); 3.8 (dd, 1H); 3.6 (dd, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.2 (s, 3H).
【０３１８】
実施例1B:1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３１９】
【化５２】
2018522042.tif 000085
【０３２０】
3Lのフラスコに、55グラム(124mmol)の3-カルバモイル-1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウムのDCM(1L)溶液を投入した。この溶液を1.5LのH2Oにより処理して、この溶液にアルゴンを20分間、通気することにより脱気した。激しく撹拌した混合物を氷浴上で冷却し、52グラム(618mmol)のNaHCO3により処理し、次いで108グラム(618mmol)の亜ジチオン酸ナトリウムを小分けにして加えて、発泡を制御した。
【０３２１】
添加の完了後、この混合物を室温まで温めた。3時間後、さらに20グラムの亜ジチオン酸ナトリウムを加え、この反応物を一晩、撹拌した。2つの層を分離し、水層を250mLのDCM(2X)により抽出した。合わせたDCM層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、ストリップ(strip)すると、27.3グラムの粗生成物が得られた。DCM中の0〜6%のMeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物質を精製した。プールした生成物フラクションを溶媒蒸発させると、9.1グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドが淡色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.2 (d, 1H); 6.0 (dd, 1H); 5.6 (bd s, 2H); 4.9 (dd, 1H); 4.8 (m, 2H); 4.6 (dd, 1H); 1.6 (s, 3H); 1.4 (s, 3H).
【０３２２】
実施例1C:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３２３】
【化５３】
2018522042.tif 000086
【０３２４】
250mLの丸底フラスコをアルゴンによる不活性雰囲気下に置き、2グラム(6.75mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入した。アルゴン下、アセトニドを75mLの乾燥DMFに溶解し、10.1mLの塩化tert-ブチルマグネシウム(10.1mmol、THF中1M)により処理して、30分間、撹拌した。この反応物を、2.74グラム(7.42mmol)の(±)-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(Erionら、JACS、126巻、5154頁(2004年))の無水DMF溶液(15mL)により処理し、この反応物を45Cまで温めて撹拌した。この反応をLCによりモニタリングし、3.5時間以内に完了した。暗色溶液を室温まで冷却し、ストリップして2XACNと共蒸発させて、高真空で乾燥すると、7.3グラムが暗色半固体として得られた。DCM中の0〜10%のMeOHのグラジエントを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって、この生成物を精製した。プールしたフラクションを高真空で蒸発乾固すると、1.51グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドが淡黄色固体(42%)として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 4H); 7.1 (s, 1H); 5.8 (t, 1H); 4.8 (t, 1H); 4.4 (m, 3H); 4.1 (m, 1H); 3.1 (d, 1H); 2.1 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).  
31P (CDCl3): -4.1及び-4.4 ppm. 
MS (ES-API+) m/z M = 526 (M+)
【０３２５】
実施例1D:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド
【０３２６】
【化５４】
2018522042.tif 000087
【０３２７】
250mLのフラスコに、1.5グラム(2.8mmmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、60mLのMeOHに溶解した。この溶液を709mg(2.8mmol)のCoAc2-4H2Oにより処理し、撹拌して溶解させた。得られた溶液を1.0mLの30%水性H2O2により処理し、この混合物を室温で撹拌した。この反応をHPLCによりモニタリングし、90分後に実質的に完了した。この混合物をさらなる50μLの過酸化水素により処理し、この反応は3.5時間後に完了した。この溶液を7.5グラムのQuadraSil AP樹脂及び5mLの水により処理し、室温で45分間、撹拌した。樹脂をろ過して、75mLの2:1 MeOH-H2Oにより洗浄した。このろ液をストリップして、MeOHの大部分を除去し、冷凍して凍結乾燥すると、1.44グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドが暗色半固体として得られた。この粗製物質は、次の反応に直接、使用する。MS(ES-API+) m/z=526 (M+)
【０３２８】
実施例1E:1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物1)
【０３２９】
【化５５】
2018522042.tif 000088
【０３３０】
100mLのフラスコに、1.44グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩(2.45mmol、1X)のDCM(15mL)溶液を投入した。この溶液を15mLの90%TFA/H2Oにより処理し、得られた溶液を35℃で撹拌した。この反応は、3時間後に完了した。この溶媒をストリップして、残留物を2X10mLのアセトニトリルから共蒸発させ、次に高真空で乾燥すると、暗色油状物として1.83グラムが得られた。1%ギ酸及び2%水を含有する、DCM中の10%MeOHを使用して、この油状物をシリカ上で精製した。
【０３３１】
プールした生成物フラクションをストリップし、2X 5mLの水から共蒸発させて、いかなる残留ギ酸も除去した。この残留物を冷凍して凍結乾燥すると、769mgの1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドが、トリフルオロ酢酸塩769mgとして、黄褐色固体(45%、2工程収率)として得られた。LCにより、ジアステレオマーに対応する2つのピークが示される。
1H NMR (ACN-d3及びD2O): δ 9.3 (m, 1H); 9.1 (m, 1H); 8.9 (m, 1H); 7.3 (m, 4H); 6.1 (m, 1H); 5.6 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 5H); 2.2-1.9 (m, 2H).  
31P (ACN-d3及びD2O): -3.6及び-5.3 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  485 (M+).
【０３３２】
[実施例2]
1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物2)
実施例2A:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３３３】
【化５６】
2018522042.tif 000089
【０３３４】
250mLの丸底フラスコに、1.1グラム(3.71mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、窒素を勢いよく流した。アセトニドを40mLの乾燥DMFに溶解し、5.57mL(5.57mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(MeTHF中1M)により処理し、30分間、撹拌し、次に、1.59グラム(4.08mmol)の(±)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(Erionら、JACS、126巻、5154頁(2004年))の乾燥DMF(10mL)溶液により処理した。この溶液を45℃まで温め、2時間、次に、室温で一晩、撹拌した。この溶媒をストリップすると、油状物が得られ、これをACNに溶解して、共蒸発(3X25mL)させた。残留物を高真空に置くと、3.73グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドがオレンジ色固体として得られた。
1H NMR (ACN-d3): δ 7.0-6.9 (m, 3H); 6.9 (m, 1H); 6.0 (m, 1H); 5.6 (m, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.3 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 3.0 (m, 2H); 2.3-2.2 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 4.3及び-4 5 ppm
MS (ES-API+) m/z  =  529 (M+H+).
【０３３５】
実施例2B:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩
【０３３６】
【化５７】
2018522042.tif 000090
【０３３７】
250mLのフラスコに、1.25グラム(2.36mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、589mg(2.36mmol)のCoAc2-4H2OのMeOH(55mL)溶液に溶解して、氷浴上で冷却した。得られた溶液を300μLの30%水性H2O2により処理し、この混合物を0℃で撹拌し、次に、室温まで温め、この反応をHPLCによりモニタリングした。2時間で約30%進行した後、この暗色溶液をさらに300μLの過酸化物、次いでさらに325μLの過酸化物によりさらに1時間かけて、処理した。この反応物を10mLのMeOH及び10mLの水中に懸濁した5グラムのQuadrapure APシリカ捕捉樹脂により処理し、45分間、撹拌する。この樹脂をろ過により除去して、MeOH及び水によりすすぎ、ろ液を冷凍して凍結乾燥すると、1.36グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩が暗色固体として得られた。粗生成物は、次の反応に直接、使用した。
【０３３８】
実施例2C:1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物2)
【０３３９】
【化５８】
2018522042.tif 000091
【０３４０】
100mLのフラスコに、1.38グラム(2.3mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩を投入し、20mLのDCMに溶解した。この溶液を20mLの90%TFA/10%H2Oにより処理し、35℃で90分間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物をACN(2X)から共蒸発させて、高真空下で乾燥すると、暗色固体として1.78グラムが得られた。2%水及び1%ギ酸を含有する、DCM中の15%MeOHを使用して、この固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。プールした生成物フラクションをストリップして、油状物にし、水(2X)から共蒸発させて、残留ギ酸を除去した。この生成物を冷凍して凍結乾燥すると、811mgの1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩が、オフホワイトの固体(58%)として得られた。
1H NMR (D2O): δ 9.4 (d, 1H); 9.2 (t, 1H); 8.9 (dd, 1H); 8.2 (m, 1H); 7.0 (m, 3H); 6.25 (m, 1H); 5.7 (dd, 1H); 4.7 (m, 3H); 4.5 (m, 2H); 4.4 (m, 1H); 2.4 (m, 2H).
31P NMR (D2O): -3.8及び-4.1 ppm. 
MS (ES-API+) m/z  =  487 (M+)
【０３４１】
[実施例3]
S-(1-((((5-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)エタン-2-イル)2,2-ジメチルプロパンチオエートトリフルオロ酢酸塩(化合物3)
実施例3A:S-(2-ヒドロキシエチル(Hydroxethyl))チオピバレート
【０３４２】
【化５９】
2018522042.tif 000092
【０３４３】
この化合物は、Lefebvreら、J. Med. Chem. 1995年、38巻、3941〜3950頁の手順に従って、86%の収率で調製した。
【０３４４】
実施例3B:ビス(S-ピバロイル-2-チオエチル)N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト
【０３４５】
【化６０】
2018522042.tif 000093
【０３４６】
この化合物は、Lefebvreら、J. Med. Chem. 1995年、38巻、3941〜3950頁の手順に従って調製した。(89.6%)
【０３４７】
実施例3C:ビスSATE(P3)NMNHアセトニド:S,S'-(((((6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)ホスファンジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパンチオエート)
【０３４８】
【化６１】
2018522042.tif 000094
【０３４９】
乾燥した25mlの1つ口丸底フラスコ中の、実施例1B(0.541g、1.82ミリモル)に従って調製した、1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド。乾燥ACN(1ml)を加え、この溶液を短時間、撹拌し、次に、溶媒蒸発させると、黄色泡状物が得られた。乾燥ACN(5ml)を加え、撹拌し、次に、ビス(S-ピバロイル-2-チオエチル) N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(850mg、1.88ミリモル)を加えた。この溶液を5分間、ー20℃まで冷却し、次に、ACN中のテトラゾール(0.45モル濃度、2.71ml、1.22ミリモル)を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、この反応物を室温まで温め、次いで、終夜反応させた。さらに0.7mlのテトラゾール溶液を加え、この反応物をさらに1.5時間、室温にした。この溶媒を真空で除去した。脱気済み飽和水性NaHCO3(5ml)及びジクロロメタン(5ml)溶液を加えた。この溶液を激しく撹拌し、次に分離した。DCM相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して真空で濃縮すると、0.610gの黄色ガラス状物が得られた。52%収率。
1H NMR (CDCl3)  ppm 7.13 (1H, m), 6.01 ( 1 H, m), 5.30 (bs, 2H), 4.88 (m, 2 H), 4.71 (m, 1 H), 4.65 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.05-3.9 (m, 6H),  3.15-3.0 (m,4H ), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) 
31P (CD3OD) 140.02 ppm. 
MS(ESI+) m/z = 649 (M+H)
【０３５０】
実施例3D:ビスSATEエステル(P5)NMNHアセトニド:S,S'-(((((6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)ホスホルジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパンチオエート)
【０３５１】
【化６２】
2018522042.tif 000095
【０３５２】
磁気撹拌子を有する、50mlの14/20の1つ口丸底フラスコ中で、ビスSATE(P3)NMNHアセトニド(2.19グラム、3.38ミリモル)を乾燥MeOH(7ml)に溶解した。このフラスコを氷/水浴に入れ、5分間、冷却した。過酸化水素(水中の30%溶液)(325μl、358mg、3.18ミリモル、0.94当量)を加え、この反応をTLC(5%MeOH/DCM)によってモニタリングした。この反応物を真空で濃縮してDCMに溶解し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると、2.71gのガラス状物が得られた。これをDCMに溶解し、DCM(100ml)、1%MeOH/DCM(200ml)及び3%MeOH/DCM(200ml)により溶出した15グラムのシリカゲル(Baker)上で精製した。適切なフラクションを採集すると、1.42gの生成物(63%)が得られた。
1H NMR(CDCl3)  7.08 (bs, 1H), 5.90 ( m, 1H), 5.33 (bs, 2H), 4.89-4.71(m, 2H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 4.30-4.10 (m, 7 H), 3.20-3.10 (m, 6H), 1.56(bs, 3 H), 1.36(bs, 3H), 1.25 (bs, 18H).
31P(CD3OD) -1.01 ppm.
MS(ESI+) m/z = 665 (M+H+)
【０３５３】
実施例3E:ビスSATEエステルNMNアセトニド酢酸塩:1-(6-(((ビス(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウム酢酸塩
【０３５４】
【化６３】
2018522042.tif 000096
【０３５５】
磁気撹拌子を有する100mlの1つ口丸底フラスコに、ビスSATEエステル(P5)NRHアセトニド(1.40g、2.10ミリモル)を入れ、N2下に置いた。乾燥MeOH(6ml)をシリンジにより加えると、黄色溶液が得られた。酢酸コバルト四水和物(0.525g、2.10ミリモル)を加え、この反応物を撹拌すると、赤ワイン色の溶液が得られた。この溶液を氷/水浴中で冷却し、次に、TLC(5%MeOH/DCM)により反応が完了したことが示されるまで、過酸化水素(30%溶液、895mg、8.69ミリモル、4.14当量)を徐々に加えた。H2O2の添加時に、この反応物は、色がオリーブ緑色になった。この反応物を真空で濃縮し、DCMに溶解した。この溶液を水により洗浄した(少量の飽和NaCl溶液を加えて、層形成の一助とした)。DCM相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮すると、緑色の泡状物(1.41g)となった。HPLCにより、出発原料が転化して、新しい実体となったことが確認され、MSによりこの構造(identity)を確認した。MS(ESI+) m/z=663(M+)。
【０３５６】
この物質は、実施例3Fの反応に、直接使用した。
【０３５７】
実施例3F:ビスSATEエステルNMNトリフルオロ酢酸塩:1-(5-(((ビス(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物3)
【０３５８】
【化６４】
2018522042.tif 000097
【０３５９】
ビスSATEエステルNMNアセトニド酢酸塩塩(1.41g、1.95ミリモル)を15.6mlのトリフルオロ酢酸、17mlのジクロロメタン及び1.4mlの水に溶解して、35℃で1.5時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、アセトニトリル(3X)と共蒸発させた。得られたガラス状物をDCMに溶解し、10gのシリカゲルカラムに載せて、DCM(100ml)、1%MeOH/DCM(150ml)、3%MeOH/DCM(100ml)、10%MeOH/DCM(150ml)、次に、30%MeOH/DCM(200ml)により溶出した。これにより着色したガラス状物810mgが得られ、これをMeOH(+少量の水)に溶解し、Quadra-Sil樹脂(5グラム)により処理して、15分間、撹拌した。ろ過、及び樹脂のMeOHによる洗液からろ液が得られ、これを真空で濃縮すると、お茶色のガラス状物758mgが得られた。
1H NMR (D2O):  ppm  9.38 (bs, 1H), 9.14 (bd, 1H), 8.95(bs, 1H), 8.25 (bt, 1H), 6.21 (bd, 1H),  4.54 (m,1H), 4.42-4.29 (m, 2H ), 4.28-4.25(m, 1H), 4.13-4.04 (bq, 4H), 1.08 (bs, 18H). 
31P (D2O):  0.76(s) ppm.
MS(ESI+) m/z = 623.7(M+).
【０３６０】
[実施例4]
イソプロピル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物4)
実施例4A:イソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
【０３６１】
【化６５】
2018522042.tif 000098
【０３６２】
100mLの丸底フラスコバイアルに、1.1グラム(3.71mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、窒素を勢いよく流した。この化合物を35mLの乾燥THFに溶解し、4.45mL(4.45mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(SAF;THF中1M)により処理して、この溶液を30分間、撹拌した。この溶液をシリンジにより、1.36グラムのイソプロピル(クロロ(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(McGuiganら、J. Med. Chem.、48巻、3504頁(2005年))の乾燥THF(20mL)溶液により数分かけて処理し、この反応物を室温で撹拌した。この反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。この反応混合物を約15mLの飽和NH4Clにより処理し、ストリップすると油状物となり、この残留物をDCMに溶解して、ブラインにより洗浄し、このブラインをDCM(2X)により逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発乾固すると、黄色泡状物が1.92グラム得られた。DCM中の2%MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、泡状物を精製した。プールした生成物フラクションを溶媒蒸発すると、1.16グラムのイソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートが、明黄色泡状物(53%)として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 6H); 5.8 (m, 1H); 5.6 (s, 1H); 5.0 (m, 1H); 4.8 (d, 1H); 4.7 (m, 2H); 4.6 (m, 2H); 4.0 (m, 1H); 3.1 (m, 2H); 1.5, s, 3H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (d, 6H).  
31P (CDCl3): 3.6 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  566 (M+H+)
【０３６３】
実施例4B:イソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート酢酸塩
【０３６４】
【化６６】
2018522042.tif 000099
【０３６５】
この合成は、Monatsh fur Chemie、134巻:107頁(2003年)に記載されている手順に従った。100mLの丸底フラスコに、484mg(1.94mmol)のCo(Ac)2-(H2O)4を投入し、これを50mLのMeOHに溶解した。赤色溶液を0℃に冷却し、1.1グラム(1.94mmol)のイソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートにより処理した。得られた溶液を500μLの30%水性H2O2により処理し、この混合物を室温で撹拌する。2時間後、さらに200μLの過酸化物を加えた。この反応は、合計で4時間後に完了した。この反応物を10mLのMeOH及び10mLの水に懸濁した5グラムのQuadraSil AP樹脂により処理し、室温で20分間、撹拌し、その直後に、固体をろ過してMeOH及び水により洗浄した。ろ液をストリップして、MeOHを除去し、得られた溶液を冷凍して凍結乾燥すると、1.12グラムのイソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート酢酸塩が暗色固体として得られた。粗生成物は、実施例4Cの反応に、直接使用する。
MS(ES-API+) m/z=564(M+)。
【０３６６】
実施例4C:イソプロピル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物4)
【０３６７】
【化６７】
2018522042.tif 000100
【０３６８】
250mLのフラスコに、1.1グラムのイソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートを酢酸塩(1.8mmol)として投入した。この物質を20mLのDCMに溶解し、20mLの90%TFA/H2Oにより処理し、得られた溶液を35℃で90分間、撹拌した。反応物をストリップして油状物にし、残留物をACN(3X)と共蒸発させると、2グラムの赤褐色油状物が得られた。1%ギ酸及び2%水を含有する15%のMeOH/DCMを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションをプールし、ストリップして油状物にし、次に、水(2X)と共蒸発させた。残留水を冷凍して凍結乾燥すると、619mgのイソプロピル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートトリフルオロ酢酸がオレンジ色固体(54%)として得られた。
1H NMR (D2O): δ 9.3 (s, 1H); 9.1 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 7.3-7.0 (m, 5H); 6.2 (d, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.7 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.4 (m, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 1.6 (d, 3H); 1.2 (d, 6H).  
31P NMR (D2O): δ 5.4及び5.3 ppm, その比が約2:1. 
MS (ES-API+) m/z  = 526.3. (M+H+)
【０３６９】
[実施例5]
ネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物5)
実施例5A:ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート
【０３７０】
【化６８】
2018522042.tif 000101
【０３７１】
250mLのフラスコに、1.73グラム(5.82mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、このフラスコに窒素を勢いよく流した。この物質を50の乾燥DMFに溶解し、6.99mL(6.99mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M)により処理した。この溶液を室温で30分間、撹拌し、この時点で、3.4グラム(6.99mmol)のネオペンチル((ナフタレン-1-イルオキシ)(4-ニトロフェノキシ)ホスホリル)アラニネート(Enerothら、米国特許公開第2013/0143835号)の乾燥DMF(25mL)溶液により処理し、この反応物を室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をACN(2X)と共蒸発させた。DCM中の0〜15%のMeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この生成物を精製した。生成物フラクションをプールし、高真空で溶媒蒸発させると、2.62グラムのネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.2-7.2 (8H); 5.7 (m, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.5-4.1 (5H); 3.7-3.5 (4H); 3.0 (dd, 2H); 1.4-0.9 (18H).
31P (CDCl3): 4.9及び4.2 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  644 (M+).
【０３７２】
実施例5B:ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩
【０３７３】
【化６９】
2018522042.tif 000102
【０３７４】
250mLのフラスコに、2.6グラム(4mmol)のネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートを投入し、この化合物を100mLのMeOHに溶解した。この溶液を、20mLのMeOH中の1.0グラム(4.0mmol)のCoAc2-4H2O、次いで、2mLの30%H2O2により処理し、暗色混合物を室温で撹拌した。この反応をLCによりモニタリングし、2時間後に約80%が完了した。この混合物をさらなる500μLの過酸化物により処理し、30分以内に完了した。この溶液を13グラムのQuadraSil AP樹脂及び約10mLの水により処理し、1時間、撹拌した。樹脂をろ過により除去し、MeOHにより洗浄した。ろ液を高真空で濃縮すると、ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩が暗色固体として得られた。この粗製物質は、実施例5Cの反応に、直接使用した。
MS(ES-API+) m/z=642(M+)。
【０３７５】
実施例5C:ネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物5)
【０３７６】
【化７０】
2018522042.tif 000103
【０３７７】
250mLのフラスコに、実施例5Bの反応からの粗製ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩を投入し、25mLのDCMに溶解した。得られた溶液を25mLの90%TFA/H2Oにより処理し、37℃で45分間、撹拌した。溶媒を高真空でストリップし、残留物をACN(2X)と共蒸発させて、水により希釈し、冷凍して凍結乾燥すると、3.5グラムの暗色油状物が得られた。1%HCO2H-2%H2Oを含有する、DCM中の5〜15%のMeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この油状物を精製した。プールした生成物フラクションをストリップし、次に水(3X)と共蒸発させて、残留ギ酸を除去した。この物質を高真空に置き、溶媒蒸発させると、1.42グラムのネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩が黄褐色固体(49%、2工程収率)として得られた。
1H NMR(ACN-d3)(一部のプロトンシグナルに関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された): δ 9.7及び9.5 (bs s, 1H); 9.1-7.3 (12H); 6.1及び6.0 (m, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.5 (m, 2H); 4.3及び4.2 (m, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.7 (m, 2H); 1.4及び1.3 (d, 3H); 0.9及び0.8 (s, 9H).
31P NMR (ACN-d3) (2種ジアステレオマー): 5.8及び5.6 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  602 (M+).
【０３７８】
[実施例6]
1-(5-((((ベンジルアミノ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物6)
実施例6A:S-(2-(((ベンジルアミノ)(4-ニトロフェノキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)2,2-ジメチルプロパンチオエート
【０３７９】
【化７１】
2018522042.tif 000104
【０３８０】
4-ニトロフェニルホスホロジクロリド(2.52g、9.86ミリモル)を乾燥した100mlの1つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下に置いた。無水THF(15ml)を加え、この溶液を脱気して撹拌し、アルゴン下に置いた。この溶液をドライアイス/アセトン浴に入れ、-78℃に冷却した。この冷溶液にトリエチルアミン(4.12ml、2.99g、29.6mmol)を滴下して加えた。次に、この冷反応混合物に、S-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルプロパンチオエート(1.60g、9.86ミリモル)を滴下して加えた。それを冷却浴から取り出し、室温まで温めた。室温で30分後、この反応物を-78℃まで再度、冷却し、ベンジルアミン(1.07ml、1.06g、9.86ミリモル)を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、この反応物を室温まで温めた。室温で1時間後、溶媒を真空で除去し、酢酸エチル(15ml)を加えた。得られた溶液をろ過し、固体を酢酸エチル(10ml)により洗浄し、ろ液を水により洗浄(20ml)した。層を分離して、有機相を飽和NaCl溶液(10ml)により洗浄し、次に、Na2SO4で脱水した。有機相をろ過して真空で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン(10ml)に溶解し、この溶液にシリカゲル(2g)を加えた。それを次に、ろ過して、シリカゲルを、さらなるジクロロメタン(20ml)により洗浄した。合わせた溶液を真空で濃縮すると、3.81gの生成物(86%)が得られ、これを次の反応に使用した。
1H NMR (CDCl3) ppm  8.22 (d, 2H), 7.40 -7.30(bm, 7H), 5.33 (bs, 1H), 4.28-4.16 (m, 4 H), 3.85-3.65(m, 1H), 3.25-3.14 (bt, 2H),  1.26 (bs, 3H). 
31P  (CDCl3)  4.52 ppm(s).
【０３８１】
実施例6B:S-(2-(((ベンジルアミノ)((6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)2,2-ジメチルプロパンチオエート
【０３８２】
【化７２】
2018522042.tif 000105
【０３８３】
1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(2.48g、8.36ミリモル)を乾燥した100mlの1つ口丸底フラスコに入れ、N2下に置いた。無水DMF(4ml)をシリンジにより加え、これにより黄色溶液が得られた。この溶液を15分間、排気して、揮発物及び微量の水を除去し、さらに一部の乾燥DMF(11ml)をシリンジにより加えた。この溶液を15分間、氷/水冷却浴に入れた。この冷溶液に、35分間かけて、1Mの塩化t-ブチルマグネシウムのTHF(10ml、10mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。添加中、固体が反応物中に形成された。乾燥DMF1ml分をこの反応(reation)混合物に加えて、均一溶液を形成させた。この溶液を1.5時間、冷却して撹拌し、黄色の不均一溶液が得られた。S,S'-((((4-ニトロフェノキシ)ホスホルジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパンチオエート)(3.50g、7.74ミリモル、0.93当量)を乾燥DMF(3ml)に溶解し、冷陰イオン溶液に10分間かけて、滴下して加えた。この反応物はオレンジ色及び均一になった。この反応物を冷却浴から取り出し、室温まで温め、30分後、この反応物は濁り、微かな緑色を有した。この反応物を室温で2時間、撹拌し、次に、真空で濃縮した。得られたガラス状物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中で調製した60シリカゲルに載せた。溶出溶媒は以下の通りとした:DCM(150ml)、5%MeOH/DCM(200ml)、次に、10%MeOH/DCM(300ml)。これにより、生成物3.00gが63.6%の収率で得られた。
1H NMR (CDCl3)  7.36-7.24 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.87-5.80 (dのd, 1H), 5.51 (m, 2H), 4.84-4.67 (m,3H), 4.55-4.47 (mのd, 1H), 4.26-3.94 (m,8H), 3.11-3.04 (m, 4H), 1.52 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.21 (s, 9H).
31P(CDCl3)  ppm, 10.74, 9.97.
MS(ESI+) m/z= 610 (M+H+)
【０３８４】
実施例6C:1-(6-((((ベンジルアミノ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウム酢酸塩
【０３８５】
【化７３】
2018522042.tif 000106
【０３８６】
粗製S-(2-(((ベンジルアミノ)((6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)2,2-ジメチルプロパンチオエート(6.4g、10.5mmol)を、磁気撹拌子を有する250mlの1つ口丸底フラスコ中でメタノール(65ml)に溶解した。このオレンジ色溶液に酢酸コバルト四水和物(2.62g、10.5ミリモル)を加えると、暗色溶液が得られた。得られた均一溶液を氷水浴中で10分間、冷却した。この溶液に過酸化水素(30%水溶液)を滴下して加えると、暗緑色物が得られた。この冷却浴を除去した。1時間後、HPLCにより、反応が終了したことが示された。反応物を真空で濃縮し、メタノール(60ml)に溶解し、再度、真空で濃縮した。メタノールをさらに一部、次いで、33gのQuadraSilアミノプロピル樹脂を加え、1時間、撹拌すると、樹脂が暗緑色になった。この樹脂をろ過して、メタノール(300ml)により洗浄した。このろ液を真空で濃縮すると、6.2gの茶色泡状物が得られた。この物質をさらに精製することなく続けた。HPLCにより、単一主生成物が示され、これをMS分析によって確認した。
MS(ESI+) m/z=608(M+)。
【０３８７】
実施例6D:1-(5-((((ベンジルアミノ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物6)
【０３８８】
【化７４】
2018522042.tif 000107
【０３８９】
1-(6-((((ベンジルアミノ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウム酢酸塩(6.2g、9.3mmol)を、43mlのトリフルオロ酢酸、39mlのジクロロメタン及び4mlの水からなる試薬系に溶解した。この混合物を35℃で45分間、撹拌し、この時点で、HPLCにより、反応が終了したことが示された。溶媒を真空で除去すると、ガラス状物が得られ、これをアセトニトリル(3X50ml)と共蒸発させた。得られたガラス状物を最少量のジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン(300ml)、1%MeOH/DCM(200ml)、4%MeOH/DCM(400ml)、10%MeOH/DCM(400ml)、20%MeOH/DCM(400ml)により溶出した、75gのシリカゲルを使用して精製した。適切なフラクションを採集すると、3.83gのローズ色の泡状物が得られた。
1H NMR(D2O) ppm:  9.30 (d, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 7.42-7.17 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.34 (m,1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.04-3.96 (m,4 H), 3.04 (m,2H).
31P(D2O) 9.68(bs) ppm.
MS(ES-API) m/z= 568(M+)
【０３９０】
[実施例7]
ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物7)
実施例7A:ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネート
【０３９１】
【化７５】
2018522042.tif 000108
【０３９２】
100mLのフラスコに、1.75グラム(5.95mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、窒素を勢いよく流した。この化合物を20mLの乾燥DMFに溶解し、11.8mL(11.8mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M)により処理して、30分間、撹拌した。得られた溶液を、4.34グラム(11.8mmol)のベンジル(クロロ(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネート(McGuiganら、J. Med. Chem.、48巻、3504頁(2005年))の乾燥DMF(10mL)溶液により処理し、この反応物を室温で撹拌した。90分後、反応が完了し、LC/MSにより、M+1=628を有する大きな生成物ピークがあることが示された。溶媒をストリップし、残留物を2XACNと共蒸発させて、次に、真空で乾燥すると、琥珀色泡状物として9.5グラムが得られた。DCM中5%MeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製するため、出発原料である3.37mmolの塩化ホスホリルを含有する第2の反応物と共にこの泡状物をプールした。プールしたフラクションをストリップし、真空で溶媒蒸発させると、4グラムのベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネートが黄色油状物(68%)として得られた。
1H NMR (ACN-d3): δ 7.9 (bd s, 1H); 7.4 (m, 4H); 7.1 (m, 5H); 5.9 (m, 2H); 5.13 (s, 1H); 5.10 (d, 1H); 4.8 (dd, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.0 (m, 1H); 3.0 (m, 2H); 2.3 (3, 3H); 1.5 (d, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H). 
31P NMR (ACN-d3): 5.1及び5.0 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =   628 (M+H+)
【０３９３】
実施例7B:((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩
【０３９４】
【化７６】
2018522042.tif 000109
【０３９５】
この合成は、Monatsh fur Chemie、134巻:107頁(2003年)に記載されている手順に従った。250mLのフラスコに、4グラム(6.4mmol)のベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネートを投入し、100mLのMeOHに溶解した。この溶液を、50mLのMeOH中の1.89グラム(7.6mmol)のCoAc2-4H2Oの溶液、次いで、2.75mLの30%H2O2により処理し、暗色混合物を室温で撹拌した。40分後、これは、LCにより約95%完了した。この反応物をさらなる200μLの過酸化物により処理し、30分以内に完了した。この反応物を14グラムのQuadrapure APシリカ捕捉樹脂及び約5mLの水により処理し、室温で約15分間、撹拌し、その後、樹脂をろ過により除去して、MeOH及び水により洗浄した。ろ液を溶媒蒸発させると、4グラムのベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩が暗色油状物として得られた。LC/MSにより、MS(ES-API+) m/z=626を有する、ジアステレオマーに対応する2つのピークが示された。この生成物は、次の反応に直接、使用した。
【０３９６】
実施例7C:ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物7)
【０３９７】
【化７７】
2018522042.tif 000110
【０３９８】
500mLのフラスコに、4.0グラムのベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩を投入し、60mLのDCMに溶解した。この混合物を60mLの90%TFA/H2Oにより処理し、得られた溶液を37℃で45分間、撹拌した。この溶媒をストリップして、残留物を高真空で乾燥すると、暗色油状物として4.32グラムが得られた。1%HCO2H-2%H2Oを含有する、DCM中の10〜15%MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この油状物を精製した。プールした生成物フラクションをストリップし、水(3X)と共蒸発させて、ギ酸を除去した。この生成物を9:1水/ACN中に混合し、冷凍して凍結乾燥すると、2.1グラムのベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩が黄褐色固体(51%)として得られた。
1H NMR(ACN-d3)(プロトンシグナルの多くに関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.6及び9.5 (s, 1H); 9.0 (m, 1H); 8.8  (m, 1H); 8.4 (m, 1H); 8.0 (m, 1H); 7.3 (m, 5H); 7.0 (m, 4H); 6.1及び6.0 (d, 1H); 5.1 (s, 2H); 4.7 (q, 1H); 4.3-4.0 (m, 5H); 2.3及び2.2 (s, 3H); 1.4及び1.3 (d, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 5.3及び5.2 ppm.
MS (ES-API+) m/z  = 586 (M+).
【０３９９】
[実施例8]
1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物8)
実施例8A:ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
【０４００】
【化７８】
2018522042.tif 000111
【０４０１】
100mLのフラスコに、1.4グラム(4.7mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、窒素を勢いよく流した。このアセトニドを20mLの乾燥DMFに溶解し、9.2mL(9.2mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M)により処理して、30分間、撹拌した。暗色溶液を、3.7グラム(9.2mmol)のベンジル(クロロ(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(Maneghessoら、Antiviral Res.、94巻、35頁(2012年))の乾燥DMF(5mL)溶液により処理し、この反応物を室温で撹拌し、HPLCによりモニタリングした。1時間後、反応は完了した。溶媒をストリップし、残留物をACN(2X)と共蒸発させて、真空で乾燥すると、琥珀色固体として8.8グラムが得られた。溶離液としてDCM中の0〜5%MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによってこの固体を精製し、プールした生成物フラクションをストリップして、高真空で乾燥すると、2.32グラムのベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネートが、濁りのない油状物(74%)として得られた。
1H NMR (ACN-d3): δ 8.2 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 7.7 (t, 1H); 7.6-7.2 (m, 10H); 7.07 (d, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.1 (d, 2H); 4.7 (dd, 2H); 4.4 (m, 0.5H); 4.2 (m, 4H); 4.1 (d, 1H); 3.9 (m, 0.5H); 3.1 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P NMR (ACN-d3): -5.8及び-5.3 ppm.
MS (ES-API+) m/z  = 664 (M+).
【０４０２】
実施例8B:ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩
【０４０３】
【化７９】
2018522042.tif 000112
【０４０４】
250mLの丸底フラスコに、2.3グラム(3.5mmol)のベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネートを投入し、それを75mLのMeOHに溶解した。この溶液を863mg(3.5mmol)のCoAc2-4H2Oにより処理し、撹拌して溶解させた。得られた溶液を1.15mLの30%水性H2O2により処理し、この混合物を室温で撹拌した。反応は、HPLCによりモニタリングした。1時間後、この反応は、約90%進行した。この反応は、さらに150μLの過酸化物により処理すると、完了した。この溶液を7グラムのQuadraSil AP樹脂及び5mLの水により処理した。この混合物を30分間、撹拌し、ろ過して、MeOH及び水により洗浄した。ろ液をストリップして、MeOHを除去し、次に、冷凍して凍結乾燥すると、2.17グラムのベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩が得られた。LC/MSにより、この物質は>96%純度となることが示された。この生成物を、次の反応に直接、使用した。
MS(ES-API+) m/z=662(M+)。
【０４０５】
実施例8C:1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物8)
【０４０６】
【化８０】
2018522042.tif 000113
【０４０７】
250mLのフラスコに、2.17グラム(2.8mmol)のベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートを投入した。これを25mLのDCMに溶解し、25mLの90%TFA-10%H2Oにより処理し、この溶液を35℃で撹拌した。3.5時間後、溶媒をストリップし、残留物をACN(2X)と共蒸発させた。残留物を水及びメタノールに溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、暗黄色泡状物として2.6グラムが得られた。2%H2O及び1%HCO2Hを含有する、DCM中の10〜20%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この泡状物を精製した。プールした生成物フラクションをストリップし、水(2X)と共蒸発させて、冷凍して凍結乾燥すると、1.23グラムの1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(59%)が得られた。
1H NMR(ACN-d3)(プロトンシグナルのいくつか関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 8.8-7.3 (m, 17H); 6.6 (d, 1H); 6.0及び5.9 (d, 1H); 5.2及び5.1 (s, 2H); 4.9 -4.5 (m, 5H); 1.4及び1.2 (d, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 5.5及び5.3 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  622 (M+).
【０４０８】
[実施例9]
2-エチルブチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物9)
実施例9A:2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート
【０４０９】
【化８１】
2018522042.tif 000114
【０４１０】
250mLのフラスコに、1.83グラム(6.2mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、それに窒素を勢いよく流した。この化合物を30mLの乾燥DMFに溶解し、7.4mL(7.4mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M)により処理して、30分間、撹拌した。得られた溶液を、3.34グラム(7.4mmol)の2-エチルブチル((4-ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート(Mayesら、WO 2013/177219)の乾燥DMF(5mL)溶液により処理し、この反応物を室温で撹拌し、HPLCによりモニタリングした。1時間後、この反応が完了し、この溶媒を高真空を使用して、溶媒蒸発させた。次に、この残留物をACN(2X)及びトルエン(1×)から共蒸発させて、高真空で乾燥すると、約18グラムが明黄色半固体として得られた(依然として一部溶媒を含有した)。DCM中の0〜5%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってこの固体を精製した。プールした生成物フラクションをストリップすると、4.4グラムの2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートが、濁りのない黄色油状物(106%:物質はDMF及びp-ニトロフェノールを含有しており、それらのどちらも後の反応に影響しない)として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (s, 1H); 7.3-7.1 (m, 5H); 5.7 (m, 1H); 4.7-4.0 (7H); 3.1 (d, 2H); 1.5 (d, 3H); 1.4-1.2 (m, 10H); 1.16 (s, 3H); 0.8 (dt, 6H).
31P NMR (CDCl3): 3.5及び3.6 ppm.
MS (ES-API+) m/z  = 608 (M+).
【０４１１】
実施例9B:2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩
【０４１２】
【化８２】
2018522042.tif 000115
【０４１３】
250mLのフラスコに、3グラム(4.93mmol)の2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートジヒドロアセトニドを投入し、100mLのMeOHに溶解した。この溶液を1.23グラム(4.93mmol)のCoAc2-4H2OのMeOH(25mL)溶液により処理した。この溶液を2mLの30%水性H2O2により処理し、この混合物を室温で撹拌した。この反応をHPLCによりモニタリングし、30分でほとんど完了した。さらに100μLの過酸化物を加えて、反応を推進して完了させた。30分後、この暗色溶液を12グラムのQuadraSil AP樹脂及び10mLの水により処理した。15分間、撹拌した後、この樹脂をろ過により除去し、固体をMeOH及び水により洗浄した。ろ液をストリップして、MeOHを除去し、この水溶液を冷凍して凍結乾燥すると、2.54グラムの2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩が暗色固体として得られ、これを次の反応に直接使用した。
【０４１４】
実施例9C:2-エチルブチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物9)
【０４１５】
【化８３】
2018522042.tif 000116
【０４１６】
250mLのフラスコに、2.5グラムの粗製2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩を投入し、それを40mLのDCMに溶解した。この溶液を40mLの90%TFA/10%H2Oにより処理し、この溶液を37℃で撹拌した。45分後、溶媒をストリップし、残留物を高真空で蒸発させて、次に、ACN(2X)と共蒸発させた。粗生成物を水により希釈し、冷凍して凍結乾燥すると、3.19グラムが暗色固体として得られた。(1%ギ酸及び2%H2Oを含有する)DCM中の10〜15%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この固体を精製した。プールしたフラクションをストリップし、次に水(3X)と共蒸発させて、残留ギ酸を除去した。この生成物を水/ACNに溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、1.54の2-エチルブチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩が黄褐色固体(36%、2工程収率)として得られた。
1H NMR(D2O)(プロトンシグナルのいくつか関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.4及び9.3 (s, 1H); 9.2及び9.1 (d, 1H); 9.0及び8.9 (d, 1H); 8.3及び8.2 (t, 1H);7.3 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.1 (m, 2H); 6.3及び6.2 (d, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.55 (m, 0.5H); 4.45 (m, 0.5H); 4.33 (m, 0.5H); 4.25 (m, 0.5H); 4.05 (m, 3H); 1.5 (m,1H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (m, 4H). 
31P NMR (D2O): 5.3及び5.1 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  566 (M+).
【０４１７】
[実施例10]
ネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物10)
実施例10A:ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート
【０４１８】
【化８４】
2018522042.tif 000117
【０４１９】
100mLのフラスコに、792mg(2.7mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、それに窒素を勢いよく流した。この化合物を20mLの乾燥DMFに溶解し、塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M))により処理し、30分間、撹拌し、次に、1.4グラム(3.2mmol)のネオペンチル((4-ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート(Menghessoら、Antiviral Res.、94巻、35頁(2012年))の乾燥DMF(5mL)溶液により処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶媒をストリップすると、油状物が得られ、これをトルエン(2X)から共蒸発させて、高真空で乾燥すると、3.1グラムが得られた。この生成物を前の反応からの生成物と一緒にプールし、DCM中の0〜10%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。プールした生成物フラクションを蒸発乾固すると、2.8グラムのネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートが、油状物として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.0及び7.9 (s, 2H); 7.3-7.1 (m, 5H); 6.8及び6.7 (s, 1H); 5.8 (m, 1H); 4.6 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 4.3 (m, 3H); 3.8 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.0 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.4 (s, 3H); 1.2 d, 3H); 0.9 (9H). (DMF含有 2.9及び2.8 ppm)
31P (CDCl3): 3.6 ppm (bd).
MS (ES-API+) m/z  =  593 (M+).
【０４２０】
実施例10B:ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩
【０４２１】
【化８５】
2018522042.tif 000118
【０４２２】
250mLのフラスコに、2.7グラム(4.5mmol)のネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートを投入し、それをMeOHに溶解した。この溶液を1.13グラム(4.5mmol)のCoAc2-4H2Oにより処理し、この混合物を短時間、撹拌して溶解し、2mLの30%水性H2O2により処理した。この暗色溶液を室温で撹拌し、反応をHPLCによりモニタリングした。25分後、反応は完了した。この溶液を13グラムのQuadraSil AP樹脂及び5mLの水により処理し、45分間、撹拌した。この樹脂をろ過して、MeOH及び水により洗浄した。ろ液を真空で溶媒蒸発させて、水により希釈し、冷凍して凍結乾燥すると、2.25グラムのネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩が暗色固体として得られた。この固体は、次の反応に直接、使用した。
MS(ES-API+) m/z=592(M+)。
【０４２３】
実施例10C:ネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物10)
【０４２４】
【化８６】
2018522042.tif 000119
【０４２５】
250mLのフラスコに、2.2グラムのネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート酢酸塩を投入し、それを25mLのDCMに溶解した。この溶液を25mLの90%TFA/H2Oにより処理し、37℃で撹拌した。45分後、溶媒を高真空でストリップし、残留物をACN(2X)と共蒸発させて、次に、水により希釈し、冷凍して凍結乾燥すると、3.19グラムが暗色固体として得られた。1%HCO2H-2%H2Oを含有する、DCM中の5〜15%のMeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この粗生成物を精製した。プールしたフラクションをストリップし、水(3X)と共蒸発させて、ギ酸を除去した。この生成物を水及びACNに溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、496mgのネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩が黄褐色固体として得られた。
1H NMR(ACN-d3)(プロトンシグナルの一部に関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.7及び9.6  (bd s, 1H); 9.2及び9.0 (m, 1H); 8.6 ( m, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.4-7.1 (m, 5H); 6.2及び6.1 (m, 1H); 4.85 (m, 2H); 4.6-3.9 (5H); 3.7 (m, 1H); 1.37及び1.36 (d, 3H); 0.95 (9H).
31P NMR (ACN-d3): 5.4 ppm (bd)
MS (ES-API+) m/z  = 552 (M+).
【０４２６】
[実施例11]
1-((2R,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物11)
実施例11A:1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４２７】
【化８７】
2018522042.tif 000120
【０４２８】
250mLのフラスコに、2.0グラム(6.76mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、窒素を勢いよく流した。この化合物を25mLの乾燥DMFに溶解し、10.1mL(10.1mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M)により処理して、30分間、撹拌した。この暗色溶液を、2.5グラム(7.44mmol)の(±)-2-(4-ニトロフェノキシ)-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(Reddyら、J. Med. Chem.、51巻、666頁(2008年)の乾燥DMF溶液(12mL)により処理し、この反応物を室温で一晩、撹拌した。溶媒をストリップすると暗色油状物が得られ、この油状物をACN(2X)から共蒸発させた。ACNを添加すると沈殿が形成され、これをろ過により除去して、ACNにより洗浄した。合わせたろ液を溶媒蒸発させると、1.3グラムが油状物が得られた。DCM中の5〜25%MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、油状物を精製した。プールした生成物フラクションを溶媒蒸発させると、1.3グラムの1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドが、淡黄色固体として得られ、これを次の反応に直接、使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.7 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.5 (dd, 1H); 6.1 (d, 1H); 4.9 (d, 1H); 4,7-3.2 (10H); 2.4 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P NMR (DMSO-d6): -6.1及び-6.2 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  493 (M+).
【０４２９】
実施例11B:1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩
【０４３０】
【化８８】
2018522042.tif 000121
【０４３１】
フラスコに1.8グラム(2.5mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのMeOH(50mL)溶液を投入した。これを613mg(2.5mmol)のCoAc2-4H2Oにより処理し、撹拌して溶解し、次に、750uLの30%水性H2O2により処理した。この暗色溶液を室温で撹拌し、反応をLC/MSによりモニタリングした。45分後、この溶液を4.5グラムのQuadaSil AP樹脂及び5mLの水により処理した。この混合物を90分間、撹拌し、ろ過して、樹脂を水及びMeOHにより洗浄した。ろ液をストリップして、冷凍して凍結乾燥すると、1.8グラムの1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩が、着色固体として得られ、これを次の反応に直接、使用した。LC/MSにより、MS(ES-API+) m/z=493(M+)を有する単一生成物のピークが示される。
【０４３２】
実施例11C:1-((2R,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物11)
【０４３３】
【化８９】
2018522042.tif 000122
【０４３４】
250mLのフラスコに1.8グラム(3.3mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドを投入した。これを25mLのDCMに溶解し、25mLの90%TFA/H2Oにより処理し、この暗色溶液を35℃で撹拌した。2時間後、溶媒をストリップし、残留物をACN(2X)から共蒸発させた。残留物を水に溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、青色固体として3.09グラムが得られた。1%ギ酸及び3%水を含有するDCM中の15〜20%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、この固体を精製した。生成物フラクションをプールし、ストリップして、水(2X)から共蒸発させた。この生成物を水に溶解して、冷凍して凍結乾燥すると、620mgの1-((2R,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩が、淡青色固体(33%)として得られた。
1H NMR (D2O): δ 9.3及び9.2 (s, 1H); 9.1 (m, 1H); 8.8 (m, 1H); 8.5 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 6.1及び6.0 (d, 1H); 4.6-4.3 (9H); 2.4-2.2 (2H).
31P NMR (D2O): -4.7及び-4.9 ppm. 
MS (ES-API+) m/z  =  452 (M+).
【０４３５】
[実施例12]
1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物12)
実施例12A:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４３６】
【化９０】
2018522042.tif 000123
【０４３７】
500mLの丸底フラスコに、2.89グラム(9.8mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、それに窒素を勢いよく流した。この物質を75mLの乾燥DMFに溶解し、14.7mL(14.7mmol)の塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M)により処理して、この溶液を30分間、撹拌した。この溶液を、4.16グラム(10.7mmol)の(±)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(Erionら、PCT国際出願第2007/022073号)の乾燥DMF(75mL)溶液により処理し、この反応物を45℃まで温めて撹拌した。この反応をHPLCによりモニタリングし、3時間後、完了していることがわかり、直ちに、室温まで冷却した。反応を高真空下でストリップすると、濃厚な油状物が得られた。これを約250mLのDCMに溶解し、3X200mLの水、次にブラインにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、5グラムが暗色固体として得られた。DCM中の0〜10%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。この生成物フラクションをプールし、溶媒蒸発させると、2.65グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドが黄色/オレンジ色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.0 (s, 約2H); 7.5-7.0 (m, 5H); 5.6 (d, 1H); 4.9-4.2 (m, 9H); 3.1 (d, 2H); 2.3 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.5 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).  残存DMFも存在する.
31P NMR (CDCl3): -4.8及び-5.0 ppm.
MS (ES-API+) m/z  =  545 (M+).
【０４３８】
実施例12B:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩
【０４３９】
【化９１】
2018522042.tif 000124
【０４４０】
250mLのフラスコに、2.15グラム(3.95mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを投入し、982mg(3.95mmol)のCoAc2-4H2OのMeOH(100mL)溶液により処理し、0℃に冷却した。この溶液を900μLの30%H2O2により処理し、この混合物を室温まで温め、この反応をHPLCによりモニタリングした。この反応は1時間後に約50%完了し、さらに950μLのH2O2により、さらに3時間をかけて、処理した。次に、この反応物を10グラムのQuadrasil AP及び10mLの水により処理し、室温で90分間、撹拌した。この樹脂をろ過により除去して、固体を水及びMeOHにより洗浄し、ろ液をストリップすると、3グラムの1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩が暗色固体として得られた。粗生成物は、次の反応に直接、使用した。
MS(ES-API+) m/z=543(M+)
【０４４１】
実施例12C:1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物12)
【０４４２】
【化９２】
2018522042.tif 000125
【０４４３】
500mLのフラスコに、2.4グラム(3.92mmol)の1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミド酢酸塩を投入した。この化合物を25mLのDCMに溶解し、25mLの90%TFA/H2Oにより処理した。この暗色溶液を35℃において1時間、撹拌した。溶媒を高真空でストリップし、ACN(2X)と共蒸発させた。残留物を水により希釈し、冷凍して凍結乾燥すると、3グラムの暗色半固体が得られた。1%ギ酸及び2%水を含有するDCM中の10〜30%MeOHのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。プールした生成物フラクションをプールし、ストリップして水から共蒸発させて、水に溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、510mgの1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩が、淡黄色固体(21%)として得られた。LC/MSにより、2つのジアステレオマーに対応する2つのピークが示され、それぞれ、同じ質量を有する。MS(ES-API+) m/z=503(M+)。
1H NMR(D2O)(プロトンシグナルのいくつか関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.3及び9.2 (s, 1H); 9.1及び9.0 (d, 1H); 8.6 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 6.2及び6.1 (d, 1H); 4.5-3.6 (m, 10H); 2.1 (m, 1H); 1.9 (m, 1H).
31P NMR (D2O): 4.5及び4.9 ppm; 5.9及び6.3 ppm.これらのシグナルは、ラセミジオール及びリンにおいて生成したキラル中心から生じた4つのジアステレオマーに相当する。
【０４４４】
[実施例13]
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルイソプロピルリン酸塩(化合物13)
【０４４５】
【化９３】
2018522042.tif 000126
【０４４６】
50mLの受けフラスコに、2.15g(5.32mmol)の3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(ニコチンアミドリボシドトリフルオロメタンスルホン酸塩)を投入した。(Sauveら、WO2007061798)。この物質を12mLの無水アセトニトリル中に懸濁し、次に、真空で濃縮(35℃、約1torr)して泡状物にした。撹拌子を加え、このフラスコをアルゴン下に置いた。これに、13mLのリン酸トリメチルを加えた。この混合物を氷浴により冷却し、次に、973マイクロリットル(10.6mmol)のオキシ塩化リンをシリンジにより1回で加えた。氷浴により6.75時間、冷却しながら、この反応物を撹拌し、次に、3.5g(58.2mmol)のイソプロパノールを1回で加えた。これを4℃で24時間、静置し、次に、5mLの水を1回で加えて、この混合物をさらに15時間、4℃で静置した。
【０４４７】
クロマトグラフィーの直前に、この反応混合物を30mLの酢酸エチルにより希釈した。J. Org. Chem.、2012年、77巻、7319〜7329頁に記載されている手順に従い、100gのQuadrasil APカラムをコンディショニングした。コンディショニングに続いて、このカラムを酢酸エチルにより予め平衡にし、10mLの酢酸エチルを上に入れた。酢酸エチル中の粗製反応混合物をカラムの上に加え、次に、カラムに溶出した。このカラムを、逐次、200mLの酢酸エチル、次に、550mLの60:40(v:v)酢酸エチル:メタノールにより溶出し、35mLのフラクションを集めた。生成物(m/z=377(M+H)+)の存在について、フラクションをLCMSによりモニタリングした。LCMSにより>98%純粋なフラクションをプールし、真空で濃縮すると、白色泡状物になった。さらに35mLの60:40の酢酸エチル:メタノールをこの泡状物に加えると、結晶が形成された。結晶をろ過し、真空で乾燥すると、197mg(10%)の表題生成物が得られた。上澄み液を真空で濃縮した。この濃縮残留物を80:20酢酸エチル:メタノールにより撹拌すると、さらなる結晶が得られた。これらの結晶をろ過して、90:10の酢酸エチル:メタノールにより洗浄し、次に、真空で乾燥すると、329mg(17%)の表題生成物が得られた。合計収率は、526mg(27%)の無色結晶性固体であった。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.42 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.24 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H , J = 8.1, 6.3 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.59 (五重線, 1H, J = 2.5 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39 (dd, 1H, J = 5.0, 3.0 Hz), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.26 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.5, 2.4 Hz), 4.10 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.1, 2.2 Hz), 1.19 (dd, 6H, J = 6.2, 2.3 Hz). 
MS (ES-API+) m/z = 377.0 (M+H+).
【０４４８】
[実施例14]
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルエチルホスフェート(化合物14)
【０４４９】
【化９４】
2018522042.tif 000127
【０４５０】
この化合物は、イソプロピルアルコールをエチルアルコールに置きかえて、実施例13に従って調製した。酢酸エチルを最初に用いて、100gのQuadrasil APカラムで溶出し、反応溶媒を除去して、次に、50:50の酢酸エチル:メタノールを用いて不純物を除去し、最後に、30:70の酢酸エチル:メタノールを用いて生成物を単離して、生成物を同様に精製した。フラクションを含有する生成物の濃縮、次いで、水中への残留物の溶解及び凍結乾燥により、293mg(15%)の生成物が白色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.23 (dd, 1H, J = 6.3, 1.2 Hz), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60 (五重線, 1H, J = 2.6 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.27 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.2, 2.3 Hz), 3.87 (五重線, 2H, J = 7.2 Hz), 1.19 (td, 3H, J = 7.1, 0.5 Hz).  
MS (ES-API+) m/z = 362.9 (M+H+).
【０４５１】
[実施例15]
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルプロピルホスフェート(化合物15)
【０４５２】
【化９５】
2018522042.tif 000128
【０４５３】
この化合物は、イソプロパノールをn-プロピルアルコールに置きかえて、水を添加する前、24時間の代わりに1.25時間、撹拌し、実施例13に従って調製した。酢酸エチルを最初に用いて、100gのQuadrasil APカラムで溶出し、反応溶媒を除去して、次に、70:30の酢酸エチル:メタノールを用いて生成物を溶出し、生成物を同様に精製した。カラムからの生成物を70:30の酢酸エチル:メタノールから再結晶すると、771mg(40%)の生成物が無色結晶性固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.42 (m, 1H), 9.23 (m, 1H), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60 (五重線, 1H, J = 2.5 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.27 (ddd, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.2, 2.2 Hz), 3.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.84 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 
MS (ES-API+) m/z = 377.0 (M+H+).
【０４５４】
[実施例16]
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルメチルホスフェート(化合物16)
【０４５５】
【化９６】
2018522042.tif 000129
【０４５６】
100mLの受けフラスコに、4.62g(11mmol)の3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(ニコチンアミドリボシドトリフルオロメタンスルホン酸塩)を投入した。これに50mLの無水アセトニトリルを加え、次に、この混合物を周囲温度で15分間、撹拌し、真空で濃縮すると、明黄色泡状物になった。この泡状物をアルゴン雰囲気下で維持した。この泡状物に、25mLのリン酸トリメチルを周囲温度でシリンジにより加えた。この混合物を周囲温度において5分間、撹拌し、次に、氷浴により冷却した。これに、4.2mL(45.9mmol)のPOCl3を加えた。この混合物を氷で冷却しながら3時間、撹拌し、次に、3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジクロロホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロライド/トリフルオロメタンスルホン酸塩の溶液をその後のリン酸エステル調製に使用した。
【０４５７】
上記の反応混合物の9.5gの分量を、アルゴン下、50mLの受けフラスコに入れ、氷浴で冷却した。これに1.0mLのメタノールを加え、次に、この混合物を10分間、撹拌した。次に、6mLの水を加え、次に、この溶液を4℃で3日間、保管した。J. Org. Chem. 2012年、77巻、7319〜7329頁に記載されている手順に従ってコンディショニングした100gのQuadrasil APカラムの上で溶出することにより、この生成物を精製し、次で酢酸エチルに入れた。この反応混合物を60mLの酢酸エチル及び10mLのメタノールにより希釈した。これをカラム上に溶出し、次に、このカラムを100mLの80:20(v:v)酢酸エチル:メタノール、次いで、450mLの30:70酢酸エチル:メタノールにより溶出した。30:70の酢酸エチル:メタノールで溶出している間に、約20mLのフラクションを採集した。フラクションを含有している生成物をLCMSによって同定した。これらをプールし、真空で濃縮して油性残留物にした。これに2×3mLの水を続けて、残留有機溶媒を除去した。この残留物を3mLの水に溶解し、ワタプラグによってろ過して、次に、このワタプラグをさらに7mLの水によりすすいだ。この水溶液を冷凍して凍結乾燥すると、263mg(18%)の無色固体が得られた。生成物純度は、214nmでモニタリングしたところ、LCMSにより>98%であった。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.41 (m, 1H), 9.22 (m, 1H), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.0, 6.4 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60 (五重線, 1H, J = 2.6 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 5.1, 2.8 Hz), 4.27 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.2, 2.3 Hz), 3.52 (d, 3H, J = 10.8 Hz).
MS (ES-API+) m/z = 349.0 (M+H+).
【０４５８】
[実施例17]
3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジメトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩(化合物17)
【０４５９】
【化９７】
2018522042.tif 000130
【０４６０】
100mLの受けフラスコに、4.62g(11mmol)の3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(ニコチンアミドリボシドトリフルオロメタンスルホン酸塩)を投入した。これに50mLの無水アセトニトリルを加え、次に、この混合物を周囲温度で15分間、撹拌し、真空で濃縮すると、明黄色泡状物になった。この泡状物をアルゴン雰囲気下で維持した。この泡状物に、25mLのリン酸トリメチルを周囲温度でシリンジにより加えた。この混合物を周囲温度において5分間、撹拌し、次に、氷浴により冷却した。これに、4.2mL(45.9mmol)のPOCl3を加えた。この混合物を氷で冷却しながら3時間、撹拌し、次に、3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジクロロホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロライド/トリフルオロメタンスルホン酸塩の溶液をその後のリン酸エステル調製に使用した。この溶液の10gの分量を10mLの氷冷メタノールに加えた。この溶液を氷で冷却しながら45分間、撹拌した。
【０４６１】
J. Org. Chem. 2012年、77巻、7319〜7329頁に記載されている手順に従ってコンディショニングした100gのQuadrasil APカラムの上で溶出することにより、この生成物を精製し、次いで酢酸エチルに入れた。この反応混合物を90mLの酢酸エチルにより希釈し、カラム上に溶出した。次に、このカラムを250mLの酢酸エチル、次いで、400mLの70:30酢酸エチル:メタノールにより溶出し、酢酸エチル:メタノール溶出の間に、20mLのフラクションを集めた。フラクションを含有している生成物をLCMSによって同定した。生成物含有フラクションをプールし、真空で濃縮して油性残留物にした。この後に、3mLの水、次いで、3mLのメタノールを続けると、生成物が吸湿性のアモルファス性固体として、133mg(8%)が得られた。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.38 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.62 (dt, 1H, J = 6.5, 3.2 Hz), 4.55 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.9, 2.5 Hz), 4.44 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.40 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.6, 3.1 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 5.0, 4.1 Hz), 3.77 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 3.75 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 1.87 (s, 3H).  
MS (ES-API+) m/z = 363.0 (M+).
【０４６２】
[実施例18]
3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジイソプロポキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩(化合物18)
【０４６３】
【化９８】
2018522042.tif 000131
【０４６４】
100mLの受けフラスコに、4.62g(11mmol)の3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(ニコチンアミドリボシドトリフルオロメタンスルホン酸塩)を投入した。これに50mLの無水アセトニトリルを加え、次に、この混合物を周囲温度で15分間、撹拌し、真空で濃縮すると、明黄色泡状物になった。この泡状物をアルゴン雰囲気下で維持した。この泡状物に、25mLのリン酸トリメチルを周囲温度でシリンジにより加えた。この混合物を周囲温度において5分間、撹拌し、次に、氷浴により冷却した。これに、4.2mL(45.9mmol)のPOCl3を加えた。この混合物を氷で冷却しながら3時間、撹拌し、次に、3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジクロロホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロライド/トリフルオロメタンスルホン酸塩の溶液をその後のリン酸エステル調製に使用した。約1.15gのジクロロホスホリル中間体を含有するこの溶液の一定分量を7mLのイソプロパノールにより希釈し、次に、この混合物を2日間、周囲温度で撹拌した。
【０４６５】
3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジメトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩を精製するために使用したものと同様の順序を使用して、100gのQuadrasil APカラム上で溶出することにより生成物を精製した。フラクションを含有している生成物を濃縮した後、残留物を2×5mLの水で捕捉(chased)し、濃縮して乾固するのを避け、毎回、残留体積が約2mLになるまで濃縮した。残留溶液を5mLの水により希釈し、0.45ミクロンのフィルターによるろ過し、次に、このフィルターを2×3mLの水により洗浄した。合わせたろ液及び洗液を冷凍して凍結乾燥すると、413mg(28%)のアモルファス性固体が得られた。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.38 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 8.97 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.27 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.63 (m, 3H), 4.49 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.7, 2.5 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.34 (m, 2 H), 1.89 (s, 3H), 1.27 (m, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.2 Hz).  MS (ES-API+) m/z = 419.0 (M+).
【０４６６】
[実施例19]
3-カルバモイル-1-(5-(((ジエトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロライド(化合物19)
【０４６７】
【化９９】
2018522042.tif 000132
【０４６８】
ニコチンアミドリボシドトリフレート塩(1.3g、3.22ミリモル)をN2下、10mlの1つ口丸底フラスコに入れた。新しく蒸留したリン酸トリメチル(2.6ml)をシリンジにより加え、これを溶液が形成されるまで(15分間)撹拌した。この溶液を真空下に15分間置いて揮発物を除去し、次に、N2下に置いた。この溶液を氷-水浴中で10分間、冷却し、次に、オキシ塩化リン(1.30ml、2.14g、13.8mmol、4.3当量)を10分間かけて、滴下して加えた。この反応物を0℃で1時間、撹拌し、4℃の冷蔵庫に入れて、一晩、反応させた。反応は、HPLCにより完了したかを確認し、次に、氷-水浴に入れて、エタノール(5.0ml、3.95グラム、85.6ミリモル、26.6当量)を6分間、かけて滴下して加えた。この反応物を冷却浴から取り出し、それを4時間、室温まで温めた。この時点で、この反応物をよく撹拌したジエチルエーテル(100ml)に滴下して加えた。撹拌を停止し、上層をデカンテーションで除去した。重質な油状物を最少量のエタノールに溶解し、よく撹拌したジエチルエーテルに滴下して加えた。撹拌を停止し、エーテル層をデカンテーションした。得られた重質な油状物を真空下に置き、7:3:0.5のDCM:MeOH:ギ酸を使用するシリカゲル分取クロマトグラフィープレートを使用して、得られた泡状物を精製した。これにより、0.760gの濁りのない油状物が得られ、これは、依然として、少量のリン酸トリメチルを含有しているが、これは、HPLC/MS、1H及び31P NMRによって、ジエチルNMNとして同定した。
1H NMR (D2O)  δ 9.31(bs, 1H), 9.08(m, 1H), 8.88( 1H, d), 8.21(m, 2H), 6.15(1H,d), 4.55-4.45(2H,m), 4.34-4.25(3H, m), 4.04(4H, m), 1.22-1.13(6H, m)
31P NMR (D2O) δ  -2.21
MS(ESI+) m/z= 391(M+)
【０４６９】
[実施例20]
3-カルバモイル-1-(5-(((ジブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロリド(化合物20)
【０４７０】
【化１００】
2018522042.tif 000133
【０４７１】
ニコチンアミドリボシドトリフレート塩(1.57g、3.90mmol)を10mlの1つ口丸底フラスコに入れ、乾燥ACN(2ml)と共蒸発させた。新しく蒸留したリン酸トリメチル(2.0ml)をシリンジにより加え、これを均一になるまで(約30分間)撹拌した。この溶液を5分間、脱気し、次に、N2下に置いた。それを氷水浴中で10分間、冷却し、次に、オキシ塩化リン(0.73ml、1.20g、7.8mmol、2当量)を5分間かけて、シリンジにより滴下して加えた。この反応物を冷却浴中で30分間、維持し、次に、4℃の冷蔵庫中で一晩、置いた。この反応をH2Oによるクエンチ、次いでHPLCによりモニタリングし、一旦、完了すると、この反応物を氷水浴に入れて、n-BuOH(2ml、1.62g、21.9ミリモル、5.6当量)をシリンジにより滴下して加えた。それを30分間、撹拌し、次に、冷蔵庫中に2日間、入れた。この時点で、HPLC分析により、ジエステルの約60%が形成され、そこでジエチルエーテルを加え、得られた濁りのない重質な油状物を真空下に置いた。生成物の単離は、7:3:.5 DCM:MeOH:ギ酸系を使用して、分取シリカゲル分離により実施した。
1H NMR (D2O) δ ppm  9.37(1H, bs), 9.13(1H, d), 8.95(1H, d), 8.23(1H, m), 6.18(1H, d), 4.56-4.28 (5H, m), 3.99 (4H, q), 1.51 (4H, q), 1.31-1.18 (4H, m), 0.78 (6H, t).
31P (D2O) δ  -0.27.
MS(ESI+) m/z=  447.10(M+)
【０４７２】
[実施例21]
3-カルバモイル-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-(((メトキシ(3-(ペンタデシルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物21)
実施例21A:3-(ペンタデシルオキシ)プロパン-1-オール
【０４７３】
【化１０１】
2018522042.tif 000134
【０４７４】
この中間体はYamanoら、Bioorg & Med. Chem. 20巻、3658頁、2012年に従って調製した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm  3.77(2H, t), 3.61(2H, t), 3.42(2H, t), 1.83 (2H, t), 1.562H, m), 1.31-1.25 (24H, m), 0.88(3H, t).
【０４７５】
実施例21B:3-(ノニルオキシ)プロパン-1-オール
【０４７６】
【化１０２】
2018522042.tif 000135
【０４７７】
この中間体はYamanoら、Bioorg & Med. Chem. 20巻、3658頁、2012年に従って調製した。
1H NMR (CDCl3) δ   3.78(2H, t), 3.61(2H, t), 3.43(2H, t), 1.83(2H, dt), 1.57(2H, dd), 1.33-1.25(12H, m), 0.88(3H, t).
【０４７８】
実施例21C:メチル(4-ニトロフェニル)(3-(ペンタデシルオキシ)プロピル)ホスフェート
【０４７９】
【化１０３】
2018522042.tif 000136
【０４８０】
N2下、ジクロロ-4-ニトロフェニルホスフェート(1.0g、3.91mmol)をセプタムを備えた、乾燥した25mLの1つ口丸底フラスコに入れた。乾燥THF(6ml)をシリンジにより加えた。この溶液を撹拌して、-78℃に冷却した。撹拌した反応混合物に、トリエチルアミン(1.64ml、1.19g、11.7mmol)を滴下して加えると、黄色の反応物が得られた。C-15エーテル(1.12g、3.91ミリモル)を乾燥THF(3ml)に溶解し、上記の反応混合物に、5分間かけて滴下して加えた。次に、冷却浴を取り去り、反応物をゆっくりと室温まで温めた。トリエチルアミン塩酸塩の濃厚な沈殿物が形成された。室温で40分後、反応物を氷浴により冷却し、乾燥メタノール(0.158ml、0.125g、3.91mmol)を2分間かけて、滴下して加えた。次に、冷却浴を取り除き、この反応物を1時間、室温まで温めた。次に、この反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶解してろ過し、再濃縮し、ヘキサンに溶解して再ろ過し、真空で濃縮すると、濃厚な油状物が1.95g得られた。これを最少量のジクロロメタンに溶解し、20gのシリカゲルを使用して、5:1のジクロロメタン:酢酸エチルにより溶出して精製した。これにより、1.54gの表題中間体(78.6%収率)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ ppm  8.24-8.21(2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 4.30-4.26 (2H, m), 3.90-3.86(3H, m), 3.47(2H, t), 3.36(2H, t), 1.95(2H, td), 1.51(2H, t), 1.27-1.23(24H, m), 0.85(3H, t).
31P NMR (CDCl3) δ  -5.38
【０４８１】
実施例21D:メチル(4-ニトロフェニル)(3-(ノニルオキシ)プロピル)ホスフェート
【０４８２】
【化１０４】
2018522042.tif 000137
【０４８３】
表題中間体は、6.33g(24.7mmol)のジクロロ(dicholoro)4-ニトロフェニルホスフェート、7.94ml(5.75g、56.8mmol)のトリエチルアミン、5.00g(24.7mmol)の3-(ノニルオキシ)プロパン-1-オール及び1.00ml(0.79g、24.7mmol)の無水メタノールを利用して、実施例23Cの手順を使用して調製した。70gのシリカゲル及び溶離液として2:1のヘキサン:酢酸エチルを使用して精製した後、5.00gの表題中間体が得られた(48.5%)。
1H NMR (CDCl3) δ ppm  8.27-8.25(2H, m), 7.41-7.39(2H,m), 4.33-4.29(2H, m), 3.91(3H, dd), 3.50(2H,t), 3.39(2H,m), 2.00-1.97(2H, m), 1.55(2H, t), 1.33-1.27(12H,m), 0.89(3H, t).
MS(ES-API) m/z=418(M+H+)
【０４８４】
実施例21E:(6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルメチル(3-(ペンタデシルオキシ)プロピル)ホスフェート
【０４８５】
【化１０５】
2018522042.tif 000138
【０４８６】
表題中間体は、実施例6Bの手順に従って調製した。1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.759g、2.53mmol)、2.93mlのTHF中1M  塩化t-ブチルマグネシウム及び1.33g(2.66mmol)のメチル(4-ニトロフェニル)(3-(ペンタデシルオキシ)プロピル)ホスフェートを使用して、所望の粗生成物を得た(2.2g)。これを20gのシリカゲル及び溶離液としてジクロロメタン中の0〜10%メタノールの段階的なグラジエントを使用して精製した。これにより、生成物699mg(40%収率)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ ppm  7.05(1H,s), 5.88-5.86(1H, m), 5.61-5.58(1H,m), 4.84-4.78(1H,m), 4.68(1H, ddd), 4.61-4.58(1H, m), 4.22-4.08(4H, m), 3.78-3.73(3H, m), 3.48-3.35(4H, m), 3.09-3.08(1H, m), 1.93-1.89(2H, m), 1.55-1.49(5H, m), 1.34-1.19(27H, m), 0.86(3H,t).
31P NMR(CDCl3) δ   -0.36.
MS(ES-API) m/z= 659.3(M+H+)
【０４８７】
実施例21F:6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルメチル(3-(ノニルオキシ)プロピル)ホスフェート
【０４８８】
【化１０６】
2018522042.tif 000139
【０４８９】
表題中間体は、実施例6Bの手順に従って調製した。3.39g(11.4mmol)の1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、12.5mlの1M  塩化t-ブチルマグネシウム及び5.00g(11.98mmol)のメチル(4-ニトロフェニル)(3-(ノニルオキシ)プロピル)ホスフェートを使用して、粗生成物を得た(10.62g)。これを100gのシリカゲル及びジクロロメタン中の0〜10%メタノールの段階的なグラジエントを使用して精製し、2.35gの生成物を単離した。
1H NMR (CDCl3) δ ppm  7.10(1H, s), 5.914(1H, d), 5.59-5.581H, m), 4.88-4.82(2H, m), 4.73(1H, m), 4.63(1H,m), 4.26-4.12(5H,m), 3.82-3.78(3H,m), 3.52-3.49(2H,m), 3.41(2H,m), 1.98-1.93(2H,m), 1.58-1.54(5H,m), 1.39-1.28(15H,m), 0.90(3H, t). 
MS  (ES-API) m/z=575(M+H+)
【０４９０】
実施例21G:3-カルバモイル-1-(6-(((メトキシ(3-(ペンタデシルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩
【０４９１】
【化１０７】
2018522042.tif 000140
【０４９２】
表題中間体は、実施例6Cの手順に従って調製した。2.07g(3.14ミリモル)の(6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルメチル(3-(ペンタデシルオキシ)プロピル)ホスフェートを使用し、出発原料を酸化して、精製すると、1.18gの生成物(52%収率)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ  ppm  9.86(1H,d), 9.18-9.13(2H, m), 8.19(1H, s), 6.45-6.43(1H,m), 6.24(1H,d), 5.17-5.16(1H, m), 4.91(1H,d), 4.85(1H,dt), 4.12(2H, dd), 3.72(3H, dd), 3.45(2H, m), 3.38(2H,m), 1.90(3H,m), 1.65(3H, bs), 1.55(2H,m), 1.39(3H, bs), 1.25(24H,bs), 0.88(3H, t).
MS(ES-API) m/z=657.5 (M+)
【０４９３】
実施例21H:3-カルバモイル-1-(6-(((メトキシ(3-(ノニルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩
【０４９４】
【化１０８】
2018522042.tif 000141
【０４９５】
表題中間体は、実施例6Cの手順に従って調製した。2.40gの(4.17ミリモル)の6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルメチル(3-(ノニルオキシ)プロピル)ホスフェートを使用して、出発原料を酸化すると、2.05gの緑色泡状物(78%収率)が得られた。HPLCにより純度を評価すると、最終生成物へ持ち越すのに十分であり、MSによりその構造を確認した。
MS(ES_API) m/z=573(M+)
【０４９６】
実施例21I:3-カルバモイル-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-(((メトキシ(3-(ペンタデシルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフランテトラヒドロフランテトラヒドロフラン(tetrahydrofurantetrahydrofurantetrahydrofuran)-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物21)
【０４９７】
【化１０９】
2018522042.tif 000142
【０４９８】
化合物21は、実施例6Dの手順に従って調製した。2.90g(4.05ミリモル)の3-カルバモイル-1-(6-(((メトキシ(3-(ペンタデシルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩をトリフルオロメタンスルホン酸、ジクロロメタン及び水(22:20:1.9ml)により、35℃で2時間、処理した。この反応が完了したことがHPLCにより分かったら、この反応物を真空で濃縮し、アセトニトリル(2X15ml)と共蒸発させ、これにより暗緑色ガラス状物が得られた。これを最少量のジクロロメタンに溶解し、50gのシリカゲルカラムに搭載し、ジクロロメタン中の0〜20%メタノールの段階的なグラジエントにより溶出した。生成物フラクションを濃縮すると、1.74g(56%収率)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ  ppm  9.93((1H,bs), 9.42(1H, bs), 9.09(1H, bd), 9.00(1H, bs), 8.16(1H, m), 6.55(1H, bs), 6.35(bs), 4.64(1H, bs), 4.48(2H, bs), 4.37(2H, bs), 4.23-4.14(2H, m), 3.78(3H, dd), 3.51(2H, dt), 3.41(2H,td), 1.95(2H,td), 1.56(2H, t), 1.32(25H, m), 0.905(3H,t).
31P NMR (CDCl3) δ 0.26(bs).
MS(ES-API) m/z= 617(M+)
【０４９９】
[実施例22]
3-カルバモイル-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-(((メトキシ(3-(ノニルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物22)
【０５００】
【化１１０】
2018522042.tif 000143
【０５０１】
化合物22は、実施例6Dの手順に従って調製した。3-カルバモイル-1-(6-(((メトキシ(3-(ノニルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩(2.05g、3.57ミリモル)をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及び水(14:15.5:1.34ml)により、35℃で1.5時間、処理した。この反応をHPLCによりモニタリングし、終了すると、それを真空で濃縮し、アセトニトリル(毎回、15ml)と3回、共蒸発させた。これにより、暗緑色油状物3.0gが得られた。これを最少量のジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の0〜20%メタノールの段階的なグラジエントを利用する30gのシリカゲルで精製した。生成物フラクションを採集し、濃縮すると、褐色ガラス状物が1.08g得られ、これを3mlの水に溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、明褐色泡状物が1.00g(41%収率)得られた。
1H NMR (D2O) δ ppm  9.39(1H, bs), 9.17-9.15(1H, m), 8.98(1H, dd), 8.27(1H, t), 6.24-6.23(1H, m), 4.58-4.4.57(1H, m), 4.51-4.46(1H, m), 4.42-4.36(2H, m), 4.32-4.29(1H, m), 4.13(2H, q), 3.74(3H, dd), 3.49-3.45(2H m), 3.39-3.30(2H,m), 1.89(2H,td ), 1.48-1.47(2H,m), 1.21(12H,bs), 0.80(3H,t).
31P NMR (D2O) δ  0.15(d).
MS(ES-API) m/z= 533(M+)
【０５０２】
[実施例23]
NAD+のレベルを決定するための生物学的アッセイ
本明細書において開示されている化合物は、インビボでNMNのプロドラッグとして作用することができるので、肝臓及び骨格筋におけるNAD+レベルを上昇させる能力を測定することにより、それらの生物活性を評価した。これらの組織は代謝性疾患の処置に関連しているので、薬力学検討のために選択した。一般に、C57/BL6マウスを16時間から絶食させ、次に、PBS緩衝液中の開示化合物500mg/mlの経口用量を強制経口投与により投与した。ある場合、この用量は、250mg/kgとしたか、又は代わりのビヒクル:エタノール/PBS/PEG400(10/30/60)とした。投与後、投与後の予め設定した時間点において、マウスを犠牲にした(一般に、4、8及び24時間)。肝臓及び骨格組織を除去し、瞬間凍結した。ある期間、凍結保管した後、組織ホモジネートを調製した。NAD+レベルは、LC/MS法を使用して定量した。
【０５０３】
バイオ分析に関しては、標準添加法を使用して、NADを定量した。各ホモジネートを分割し、ある一定分量を既知濃度の外因性NADに加えた。次に、元の試料中に存在しているNADを線形回帰により算出した。データは、一対の時間点における、処置したマウス組織における平均NAD濃度とビヒクル対照群の組織における平均NAD濃度の割合として表した。
【０５０４】
実施例23A:マウスにおけるNAD+のレベルをアッセイするための検討設計
化合物及びPBSの混合物(pH7)を、投与の約1時間前に製剤化し、投与を完了するまで撹拌を維持した。残った製剤化試験物質を廃棄するまで-20±5℃で保管した。体重に適した年齢の、投与開始時において、約25gのナイーブな雄のC57/BL6マウスを、用量あたり6匹の動物の投与群に割り当てた。投与処置は、単回強制経口投与(PO)により行った。各動物の投与体積(5mL/kg)は、投与の朝に採取した最も近接の体重測定値に基づいた。動物を投与前の少なくとも16時間、絶食させて、投与の少なくとも4時間後に食物を戻した。
【０５０５】
肝臓及び骨格筋を採取し、投与の0、4、8及び24時間後におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)について分析した。各マウスについて、肝臓全部を取り出して、生理食塩水によりすすぎ、ブロットして乾燥し、NAD濃度を分析するために、-70℃に冷凍して保管した。同様に、ひらめ筋骨格筋を腓腹筋から除去して、生理食塩水によりすすぎ、ブロットして乾燥し、NAD濃度を分析するために、-70℃に冷凍して保管した。
【０５０６】
分析用に試料を解凍した後に、組織を以下の通りホモジネートして抽出した:
【０５０７】
組織のホモジネート化手順
1.  すべての管に5x(組織重量*5)mLの0.1M ZnSO4を加える。
2.  すべての管に5x(組織重量*5)mLのメタノールを加える。
3.  完全な液体になるまで、各試料をホモジナイズする。
4.  各試料をボルテックスする。
【０５０８】
組織の抽出手順
1.  氷上で、標準品の一定分量20μL、対照となるブランク、及びマトリックスブランクを96ウェルプレートに入れる。
2.  試料ウェルに一定分量20μLの試料を入れる。
3.  ブランク80:20のメタノール:水100μLをブランクに加える以外、各ウェルに80:20のメタノール:水中のIS100μLを加える。
4.  プレートにカバーをして、試料をボルテックスする。3300rpmで10分間、遠心分離する。
5.  80μLの上澄み液を清浄な96-ウェルプレートに移す。
6.  すべてのウェルにLC-MS用の水80μLを加える。
7.  カバーをして、ボルテックスする。
【０５０９】
組織中のNAD+の濃度は、LC/MSによって決定した。条件は、以下の通りである:
LC条件:
LC:Shimadzu UPLC
オートサンプラー:Shimadzu SIL-30AC
分析カラム:Chromolith C18 RP-e 3.0x100mm
流速:0.8mL/分及び1.4mL/分の様々な流速
移動相:A:dH2O B:50:50のMeOH:ACN中の1.0%ギ酸
ニードルのすすぎ:dH2O
注入体積:2.0μL
LCグラジエントプログラム:3.00分間の全稼働時間で、移動相Bを0%から98%まで、1.0分間のグラジエントを利用した。
【０５１０】
質量分析計条件:
機器:AB Sciex QTRAP6500
走査:多重反応モニタリング(MRM)
分割:Q1ユニット/Q3ユニット
走査パラメータ:
分析物              MRMトランジッション(m/z)      イオン化モード
アルプラゾラム(IS)  309.100/281.1001Da            ESI+
NAD                 664.000/427.900Da            ESI+
【０５１１】
ビヒクル対照マウスと比較した、処置マウスの肝臓及び骨格組織における平均NAD+濃度の比を表5に提示している。データは、4、8及び24時間の時間点について提示されている。
【０５１２】
【表１】
2018522042.tif 000144
【国際調査報告】
2018522042.tif 000175
2018522042.tif 000176
2018522042.tif 000177
2018522042.tif 000178