(57)【要約】（Ｉ）の式Ｉを有し、Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ１は、（ＩＩ）の構造を有し、ここで、Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、各Ｒ２は、同じまたは異なり、（ＩＩＩ）の構造を有し、ここで、Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、ａは２〜５であり、ｂは０〜３である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
2018522842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有し、
【化１】
2018522842.tif 000034
・・・  式Ｉ
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、
【化２】
2018522842.tif 000035
の構造を有し、
ここで、
Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、
Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、
各Ｒ２は、同じまたは異なり、
【化３】
2018522842.tif 000036
の構造を有し、
ここで、
Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、
各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
ａは２〜５であり、ｂは０〜３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ａは２であり、ｂは０である、請求項１の化合物。
【請求項３】
第１のＲ２基はＲ１基に対してＡｒ環のメタ位にあり、第２のＲ２基はＲ１基に対してＡｒ環のパラ位にある、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＮＨ２である、請求項１から３のいずれか１つの化合物。
【請求項５】
ｃは１であり、Ｒ４は、４−フルオロまたは４−メチルである、請求項１から４のいずれか１つの化合物。
【請求項６】
ｃは２であり、Ｒ４は、２，４−ジフルオロである、請求項１から４のいずれか１つの化合物。
【請求項７】
Ｙは、
【化４】
2018522842.tif 000037
または
【化５】
2018522842.tif 000038
である、請求項１から６のいずれか１つの化合物。
【請求項８】
Ａはベンゼントリルである、請求項１から７のいずれか１つの化合物。
【請求項９】
各Ｒ２基は同じ構造を有する、請求項１から８のいずれか１つの化合物。
【請求項１０】
Ａｒはベンゼントリルであり、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、ｍは０〜６であり、Ｒ１１は、置換基を有してもよいシクロアルキルであり、
Ｒ２は、
【化６】
2018522842.tif 000039
の構造を有し、
ここで、Ｚは−Ｏ−であり、
ａは２であり、ｂは０である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
【化７】
2018522842.tif 000040
の構造を有し、
ここで、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じまたは異なり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＮＨ２から選択され、ｄは０〜３であり、ｅは０〜５であり、ｆは０〜５である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
【化８】
2018522842.tif 000041
の構造を有し、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じまたは異なり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＮＨ２から選択され、ｄは０〜３であり、ｅは０〜５であり、ｆは０〜５である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｙが
【化９】
2018522842.tif 000042
または
【化１０】
2018522842.tif 000043
である、請求項１１または１２の化合物。
【請求項１４】
【化１１】
2018522842.tif 000044
【化１２】
2018522842.tif 000045
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１５】
治療上有効な量の少なくとも１つのｐ６２−ＺＺインヒビター化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象においてｐ６２−媒介疾患を治療するための方法であって、
ｐ６２−ＺＺインヒビターは、化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式Ｉを有し、
【化１３】
2018522842.tif 000046
・・・  式Ｉ
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、
【化１４】
2018522842.tif 000047
の構造を有し、
ここで、
Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、
Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、
各Ｒ２は、同じまたは異なり、
【化１５】
2018522842.tif 000048
の構造を有し、
ここで、
Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、
各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
ａは２〜５であり、ｂは０〜３である、方法。
【請求項１６】
ａは２であり、ｂは０である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
第１のＲ２基はＲ１基に対してＡｒ環のメタ位にあり、第２のＲ２基はＲ１基に対してＡｒ環のパラ位にある、請求項１５または１６の方法。
【請求項１８】
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＮＨ２である、請求項１５から１７のいずれか１つの方法。
【請求項１９】
ｃは１であり、Ｒ４は、４−フルオロまたは４−メチルである、請求項１５から１８のいずれか１つの方法。
【請求項２０】
ｃは２であり、Ｒ４は、２，４−ジフルオロである、請求項１５から１８のいずれか１つの方法。
【請求項２１】
Ｙは、
【化１６】
2018522842.tif 000049
または
【化１７】
2018522842.tif 000050
である、請求項１５から２０のいずれか１つの方法。
【請求項２２】
Ａはベンゼントリルである、請求項１５から２１のいずれか１つの方法。
【請求項２３】
各Ｒ２基は同じ構造を有する、請求項１５から２２のいずれか１つの方法。
【請求項２４】
Ａｒはベンゼントリルであり、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、ｍは０〜６であり、Ｒ１１は、置換基を有してもよいシクロアルキルであり、
Ｒ２は、
【化１８】
2018522842.tif 000051
の構造を有し、
ここで、Ｚは−Ｏ−であり、
ａは２であり、ｂは０である、請求項１５の方法。
【請求項２５】
【化１９】
2018522842.tif 000052
の構造を有し、
ここで、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じまたは異なり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＮＨ２から選択され、ｄは０〜３であり、ｅは０〜５であり、ｆは０〜５である、請求項１５の方法。
【請求項２６】
【化２０】
2018522842.tif 000053
の構造を有し、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じまたは異なり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＮＨ２から選択され、ｄは０〜３であり、ｅは０〜５であり、ｆは０〜５である、請求項１５の方法。
【請求項２７】
Ｙが
【化２１】
2018522842.tif 000054
または
【化２２】
2018522842.tif 000055
である、請求項２５または２６の方法。
【請求項２８】
ｐ６２−媒介疾患は、多発性骨髄腫である、請求項１５から２７のいずれか１つの方法。
【請求項２９】
破骨細胞形成を阻害し、および／または、破骨細胞の活性化を低減させることをさらに含む、請求項１５から２８のいずれか１つの方法。
【請求項３０】
ｐ６２−媒介疾患は、薬剤耐性の多発性骨髄腫である、請求項１５から２９のいずれか１つの方法。
【請求項３１】
前記化合物を少なくとも１つの抗癌剤と同時投与することをさらに含む、請求項１５から３０のいずれか１つの方法。
【請求項３２】
ｐ６２−媒介疾患は、癌である、請求項１５から２７のいずれか１つの方法。
【請求項３３】
ｐ６２−媒介疾患は、神経変性疾患である、請求項１５から２７のいずれか１つの方法。
【請求項３４】
ｐ６２−媒介疾患は、糖尿病疾患である、請求項１５から２７のいずれか１つの方法。
【請求項３５】
ストローマ細胞を、少なくとも１つのｐ６２−ＺＺインヒビター 化合物と接触させることを含む、ストローマ細胞におけるｐ６２活性を調節する方法であって、
前記ｐ６２−ＺＺインヒビターは、式Ｉを有する、化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
【化２３】
2018522842.tif 000056
・・・  式Ｉ
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、
【化２４】
2018522842.tif 000057
の構造を有し、
ここで、
Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、
Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、
各Ｒ２は、同じまたは異なり、
【化２５】
2018522842.tif 000058
の構造を有し、
ここで、
Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、
各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
ａは２〜５であり、ｂは０〜３である、方法。
【請求項３６】
多発性骨髄腫細胞を、少なくとも１つのｐ６２−ＺＺインヒビター化合物と接触させることを含む、多発性骨髄腫の細胞増殖を阻害する方法であって、
前記ｐ６２−ＺＺインヒビターは、式Ｉを有する、化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
【化２６】
2018522842.tif 000059
・・・  式Ｉ
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、
【化２７】
2018522842.tif 000060
の構造を有し、
ここで、
Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、
Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、
各Ｒ２は、同じまたは異なり、
【化２８】
2018522842.tif 000061
の構造を有し、
ここで、
Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、
各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
ａは２〜５であり、ｂは０〜３である、方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と、請求項１から１４のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つの抗癌剤をさらに含む、請求項３７の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願62/174,465の利益を主張し、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
セクエストソーム１（ＳＱＳＴＭ１／ｐ６２）は、Ｎ末端ＰＢ１ドメイン、ＺＺ−型ジンクフィンガードメイン、ＴＲＡＦ６結合ドメイン（ＴＢＳ）、ＬＣ３相互作用領域（ＬＩＲ）、ＫＥＡＰ１−相互作用領域（ＫＩＲ）、およびＣ末端ユビキチン結合ドメイン（ＵＢＡ）を含む、タンパク質−相互作用ドメインに富む。ｐ６２は、主に、選択的なオートファジーによる、タンパク質凝集物、細胞形質小体、および機能不全のオルガネラの分解についての重要なアダプタとして作用し、一方、それは、多くの細胞のシグナル経路および機能における密接で複雑な関係についての関心物を得るために続く。概して、ｐ６２は、腫瘍形成において、細胞オートファジーおよびアポトーシスの引き金を引く、タンパク質ユビキチン化反応における重要な役割を果たすことが示され、細胞恒常性を調節するのを助ける、転写因子ＮＦ−ＫＢ、ｐ３８ＭＡＰＫおよびｍＴＯＲ経路の活性化に特に関連があるとされる。
【０００３】
研究は、ｐ６２が選択的なオートファジーに関係することを明らかにした。オートファジーは、厳密に調節されて保持された、全ての細胞で生じる異化プロセスであり、したがって、機能の中でも、細胞恒常性、発達、および免疫応答について重要で密接な関係を有する。例えば、ニューロンにおける微小管結合タウタンパク質は、ｐ６２により、プロテアソームにランスファーされる。興味深いことに、マウスにおけるｐ６２遺伝子の崩壊は、表現型が似ているアルツハイマー病をもたらす。同様に、凝集された突然変異体のハンチンチンタンパク質の蓄積は、ハンチングトン病の病理学的な根拠であり、ｐ６２を含むことが発見され、そのＵＢＡドメインの欠落は、突然変異体ハンチンチンによる細胞死を増加させる。また、ｐ６２は、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症において並びに乳がんの腫瘍に示される細胞質内集蔟体でみられた。さらに、マウスｐ６２の標的とされた欠落は、インシュリンおよびレプチン抵抗性、２型糖尿病および肥満を導くことがわかっている。現れたサポートがいくつかの変化する疾病におけるｐ６２の密接な関係を支持するため、標的のセクエストソーム１（ＳＱＳＴＭ１／ｐ６２）が薬物の設計および発見のために非常に重要である。
【０００４】
ｐ６２が、ＮＦ−ｋＢ、ｐ３８ＭＡＰＫ、およびｍＴＯＲ経路を含む細胞シグナルおよびオートファジーにおける重要な役割を果たすことが知られている。特に、ｐ６２−欠損マウスによる研究は、ｐ６２の１つの機能が破骨細胞形成および骨リモデリングを制御することを示した。通常の破骨細胞の機能は、ｐ６２によるＮＦ−ｋＢの経路のこの調節に依拠する。ＺＺドメインは、ＲＩＰ１タンパク質と結合するため、このメカニズムと関係があるとされており、ＲＩＰ１タンパク質は、ＮＦ−ｋＢおよびｐ３８ＭＡＰＫシグナルを活性化できる、ＴＮＦレポーターと相互に作用する「デス」ドメインを含む。これらおよびこれまでの発見に鑑み、ｐ６２は、無数の疾病、具体的には、多発性骨髄腫（ＭＭ）および関連する癌、並びに神経障害および糖尿病疾患のような他の疾病のための魅力的な標的薬物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の疾病のなかでも、ＭＭは不治の血液学的な悪性病変であり、最大８０％の患者における、プラズマ細胞の調節不全の増殖および漸進性の骨破壊により特徴づけられる。サリドマイドおよびボルテゾミブを含み、新規でより可能性のある治療の方式であるにも関わらず、ＭＭは、いまだ、２番目に多い血液学的悪性疾患である。Leukemia & Lymphoma Society (Facts 2009-2010)により報告されているように、ＭＭの患者数と新たに診断された症例は、ともに年々著しく増加している。したがって、腫瘍の増殖を効果的に阻害し、従来の薬物耐性を克服する新規な治療が早急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で開示されるのは、式Ｉを有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩であって、
【化１】
2018522842.tif 000003
・・・  式Ｉ
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１は、
【化２】
2018522842.tif 000004
の構造を有し、
ここで、
Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、
Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、
各Ｒ２は、同じまたは異なり、
【化３】
2018522842.tif 000005
の構造を有し、
ここで、
Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、
各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
ａは２〜５であり、ｂは０〜３である。
【０００７】
また、本明細書に開示されるのは、対象においてｐ６２−媒介疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の、本明細書に開示される少なくとも１つのｐ６２−ＺＺインヒビター化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。
【０００８】
さらに、本明細書に開示されるのは、ストローマ細胞においてｐ６２活性を調節する方法であって、本明細書に開示される少なくとも１つのｐ６２−ＺＺインヒビター化合物を、ストローマ細胞に接触させることを含む方法である。
【０００９】
追加的に、本明細書に開示されるのは、多発性骨髄腫の細胞増殖を阻害する方法であって、本明細書に開示される少なくとも１つのｐ６２−ＺＺインヒビター化合物を多発性骨髄腫細胞に接触させることを含む方法である。
【００１０】
上述のものは、以下の詳細な記載から明らかであり、添付の図面に対する参照により進める。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、種々のシグナル経路を示す概略図である。
【図２】図２は、ｐ６２−ｚｚドメインおよびＰＫＣζボルテゾミブの阻害を介する、多発性骨髄腫細胞増殖についての、スクリーニングされた化合物を確認するための、インビトロでの生物学的アッセイを示す概略図である。
【図３】図３は、ＲＰＭＩ−８２２６ヒト多発性骨髄腫異種移植モデルの治療における、化合物ＸＩＥＬＰ１−１０６の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図４】図４は、皮下にＲＰＭＩ−８２２６の担腫瘍マウスの生存曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
概要
本明細書に記載されるのは、例えば、ストローマ細胞および多発性骨髄腫細胞に影響を及ぼす、新規なｐ６２−ＺＺインヒビターである。新規なｐ６２−ＺＺインヒビターは、正常なストローマ細胞に対して毒性がなく、多発性骨髄腫の細胞増殖に対してマイクロモル（〜２μＭ）の阻害活性を示す。ある実施形態では、化合物は、他のｐ６２ドメインと関連するＺＺドメインについて選択的である阻害活性を示す化合物を意味する、選択的なｐ６２−ＺＺインヒビターである。
【００１３】
セクエストソーム１（ｐ６２）は、ＭＭを有する患者の骨髄の微小環境における、ＮＦ−ＫＢ、ｐ３８ＭＡＰＫ、およびＰＩ３Ｋの活性化をもたらす、シグナル複合体の形成に重要な役割を果たす。骨髄のストローマ細胞において、ＭＭ細胞により活性化された複数の各シグナル経路（例えば、ＮＦ−ＫＢまたはｐ３８ＭＡＰＫ）のインヒビターで対象を治療することに対し、ｐ６２の機能をブロックすることは、ｐ６２により媒介された複数の経路の活性化を阻害し、骨髄の微小環境でのより広い効果を有する。
【００１４】
用語
以下の用語および方法の説明が、本開示の実施にあたり、当業者を導くために、本化合物、組成物、および方法をより十分に記載するために提供される。また、本開示で使用される用語は、実施形態および実施例を具体的に記載する目的とするのみであり、限定を意図していないことは理解されるべきである。
【００１５】
本明細書で使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別途の明確な記載がない限り、複数形を含む。また、本明細書で使用されるように、用語「含む（comprises）」は、「含む（includes）」を意味する。
【００１６】
化合物を「投与」または「投与すること」は、本明細書に記載される、化合物、化合物の前駆薬、または医薬組成物を提供することを意味することが理解されるべきである。化合物または組成物は、対象（例えば、静脈内）に対して別のひとにより投与されることとしてもよく、対象により自分で投与することとしてもよい（例えば、錠剤）。
【００１７】
「アルカンジイル」は、脂肪族、炭化水素由来の一般式−ＣｎＨ２ｎ−の二価基を指す。より低級のアルカンジイルは、１（メチレンラジカルともいう）から１０の炭素原子、特に、１から５の炭素原子を有する。
【００１８】
「アルケンジイル」は、同じ炭素原子からの２つの水素原子の除去によりアルカンから形成された二価基を指し、その遊離原子価は二重結合の一部である。より低級のアルケンジイルは、２から１０の炭素原子、特に、１から５の炭素原子を有する。
【００１９】
用語「アルケニル」は、２から２４の炭素原子の炭化水素基と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を指す。「より低級のアルケニル」基は、１から１０の炭素原子を有する。
【００２０】
用語「アルキル」は、１〜２４の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等を指す。「より低級のアルキル」基は、１から１０の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。好ましいアルキル基は１から４の炭素原子を有する。アルキル基は、「置換アルキル」であることとしてもよく、１つ以上の水素原子がハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはカルボキシルのような置換基で置換されている。
【００２１】
用語「アルキルアリール」は、アルキル基がアリール基の水素原子に置換されている基を指す。例は、−Ａｒ−Ｒであり、Ａｒはアリーレン基であり、Ｒはアルキル基である。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、連結点で酸素原子を含む、１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜８の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を含む、直鎖、分岐、または環状の炭化水素配置およびこれらの組み合わせを指す。「アルコキシ基」の例は、式−ＯＲで表され、ここで、Ｒはアルキル基であり、任意に、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、または上記のようなヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシシクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
【００２３】
用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」は−ＮＲＲ’を指し、ここで、少なくとも１つのＲまたはＲ’はアルキルである。
【００２４】
用語「アミノアルキル」は、上記のように定義されるアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの水素原子は、アミノ基（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２）で置換される。
【００２５】
「アミノカルボニル」は、単体または組み合わせで、アミノ基置換カルボニル（カルバモイル）ラジカルを意味し、ここで、アミノラジカルは、例えば、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルルコキシカルボニル（aralkoxycarbonyl）等で任意に一置換または二置換されていることとしてもよい。
【００２６】
用語「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’により表され、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、または上記のようなヘテロシクロアルキル基であることとしてもよい。適切なアミド基はアセトアミドである。
【００２７】
「動物」は、多細胞の脊椎動物の生物、例えば、哺乳類および鳥類を含むカテゴリを指す。用語「哺乳類」は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。同様に、用語「対象」は、鳥類と、霊長目の動物、コンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（豚、羊、牛など）、および飼いならした動物、例えば、ネコ科の動物、のような非ヒト哺乳類とを含む非ヒト並びにヒト対象を含む。用語「対象」は、生物の生存サイクルにおけるステージに関わらず適用する。したがって、用語「対象」は、生物に応じて（つまり、生物が哺乳類または鳥類、例えば、飼いならされた、または野生の鳥であるかどうか）、子宮内でまたは胚内で生物に対して適用する。
【００２８】
「類似体」は、例えば、相同体（アルキル鎖の長さまたはより多くの同位体の１つの含有における相違のような、化学的構造または質量における増加により相違する）、分子フラグメント、１以上の官能基により相違する構造、またはイオン化における変化が、親化合物とは化学的構造が異なる分子である。類似体は、親化合物から合成される必要はない。構造上の類似体は、Remington (The Science and Practice of Pharmacology, 19th Edition (1995), chapter 28)に記載されるもののような技術により、量的な構造活性の関係（ＱＳＡＲ）を用いることがしばしば発見されている。誘導体は、基本構造から誘導された分子である。
【００２９】
用語「アラルキル」は、アリール基をもってアルキル基の水素原子と置換されている基を指す。アラルキル基の例は、ベンジル基である。
【００３０】
用語「アリール」は、芳香族基由来のあらゆる基を指し、ベンゼン環、または１以上の任意に置換されたベンゼン環に融合された、任意に置換されたベンゼン環系を含むが、これに限定されない。「ヘテロアリール基」は、アリール基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有するアリール基として定義される。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、硫黄、リンを含むがこれらに限定されない。アリール基は、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化合物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、もしくはアルコキシを含むがこれに限定されない１つ以上の基で置換されてもよく、またはアリール基は置換されないこととしてもよい。アリール基の例は、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「アリーレン」は、二価もしくはより高い価のベンゼン環基、または、もう１つの任意に置換されたベンゼン環と融合された二価もしくはより高い価のベンゼン環系を指す。アリーレン基は、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化合物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、もしくはアルコキシを含むがこれに限定されない１つ以上の基で置換されてもよく、またはアリーレン基は置換されないこととしてもよい。アリーレン基の例は、フェニレン（例えば、ベンゼン−１，４−ジイル）、ナフタレン−１，８−ジイル、ベンゼントリル、ベンゼンテトライル等を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−のラジカルを指す。カルボニル含有基は、アシル基、アミド、カルボキシ基、エステル、尿素、カーバメート、カーボネート、およびケトンを含む炭素−酸素二重結合（Ｃ＝Ｏ）、並びに、−ＣＯＲまたは−ＲＣＨＯに基づく置換基のようなアルデヒドを含む、あらゆる置換基であって、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または、第二級、第三級、もしくは第四級アミンであるアルデヒドである。
【００３３】
カルボニルアミノ基は、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒであることとしてもよい（ここで、各Ｒは独立して、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基，またはＨのような置換基である。）。
【００３４】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨラジカルを指す。カルボキシル基は、カルボン酸を形成することとしてもよい。「置換されたカルボキシル」は、−ＣＯＯＲであって、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基である。例えば、置換されたカルボキシル基は、カルボン酸エステルまたはその塩（例えば、カルボン酸塩）であることとしてもよい。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香性炭素系環を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、上記のようなシクロアルキル基であり、環の少なくとも１つの炭素原子が、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンのようなヘテロ原子で置換される。
【００３６】
「誘導体」：化学では、誘導体は、例えば、１つの原子が別の原子または原子のグループと置換される場合に、別の化合物から生じることを想像できる化合物もしくは類似の化合物由来の化合物である。後者の定義は有機化学において一般的である。生物化学では、少なくとも理論上は前駆化合物から形成され得る化合物を指す。
【００３７】
「薬剤耐性」または「多薬剤耐性」は、癌を治療するために歴史的に投与された少なくとも１つの治療薬による治療に対する耐性がある癌を指す。これらの再発癌は、手術、一次化学療法、放射線療法、または免疫療法の後に生じることが多い。ある実施形態では、癌は、化学療法耐性癌である。
【００３８】
用語「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」は、上記で定義したように、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されたこれらの基に存在する１つ以上の水素原子を有するアルキル基を指す。
【００３９】
用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨにより置換される。
【００４０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基により置換された少なくとも１つの水素原子を有するアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル基」は、上述したアルコキシ基により置換された少なくとも１つの水素原子を有するアルキル基として定義される。
【００４１】
「阻害すること」は、疾病または病気の完全な発達を阻害することを指す。また、「阻害すること」は、制御に関連して、あらゆる量的なまたは質的な生物学的な活性または結合における低減を指す。
【００４２】
用語「新生物」は、異常な細胞増殖を指し、それは、良性及び悪性腫瘍、並びに他の増殖性疾患を含む。
【００４３】
「任意」または「任意に」は、続いて記載されるイベントまたは状況が生じる必要ななく、明細書は、これらのイベントまたは状況が生じ、これらのイベントまたは状況が生じる例、それが生じない例を含むことを意味する。
【００４４】
用語「薬学的に許容される塩またはエステル」は、例えば、無機および有機酸の塩、例えば、塩酸、臭水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むがこれらに限定されない、慣用手段により調製された塩またはエステルを指す。ここに開示される化合物の「薬学的に許容される塩」は、また、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから、またはアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、またはオルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムのような塩基から形成されるものを含む。これらの塩は、標準的な手順、例えば、遊離酸と適切な有機または無機塩基との反応によって調製することができる。本明細書に挙げられるあらゆる化学的化合物は、薬学的に許容されるその塩として代替的に投与されることとしてもよい。「薬学的に許容される塩」は、また、遊離の酸、塩基、および両性イオンの形態も含む。適切な薬学的に許容される塩の記載は、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2002)でみることができる。本明細書に記載される化合物がカルボキシ基のような酸性官能基を含む場合、適切な薬学的に許容されるカルボキシ基についてのカチオン対は当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオンを含む。このような塩は、当業者により知られている。「薬理学的に許容される塩」の追加の実施例は、Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)を参照されたい。
【００４５】
「薬学的に許容されるエステル」は、ヒドロキシまたはカルボキシル基を含むように変更される、本明細書に記載される化合物由来のものを含む。インビボでの加水分解性のエステルは、もとの酸またはアルコールを産生するために、ヒトまたは動物の体内で加水分解されるエステルである。適切なカルボキシル基を含む適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシ−メチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチル、１，３−ジオキソレン（dioxolen）−２−オニル（onyl）メチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、化合物におけるあらゆるカルボキシ基で形成されてもよい、１−メトキシカルボニル−オキシエチルを含む。
【００４６】
ヒドロキシ基を含む、インビボでの加水分解性のエステルは、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエステル、並びに、もとのヒドロキシ基を得るためにエステル崩壊のインビボでの加水分解をもたらす関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシについての基を形成するインビボでの加水分解性のエステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを得る）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを得る）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルでの置換基の例は、ベンゾイル環の３位または４位に対するメチレン基を介して環状の窒素原子から連結されたモルフォリノおよびピペラジノを含む。
【００４７】
治療用途のために、化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩は、例えば、薬学的に許容される化合物の調製時または精製時における使用がみられることとしてもよい。
【００４８】
上記のように言及されるような、薬学的に許容される酸および塩基の追加の塩は、化合物が形成可能な、治療的に活性のある非毒性の酸および塩基の追加の塩の形態を含むことが意味される。薬学的に許容される酸の追加の塩は、従来、このような適切な酸により塩基形態を処理することにより得られている。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素の酸のような無機の酸、例えば、塩化水素または臭水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸、または有機の酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（つまり、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（つまり、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（つまり、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含む。逆に、前記の塩の形態は、適切な塩基で自由な塩基の形態へと処理により変換されることとしてもよい。
【００４９】
酸性のプロトンを含む化合物は、また、それらの非毒性金属またはアミン追加塩基へと、適切な有機および無機塩基での処理により変換されることとしてもよい。適切な塩基の塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩等、有機塩基を有する塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リジン等のアミノ酸を有する塩を含む。
【００５０】
また、上記で使用される用語「追加の塩」は、本明細書に記載される化合物を形成することができる、溶媒和化合物を含む。このような溶媒和化合物は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【００５１】
上記で使用される用語「第四級アミン」は、その化合物は、化合物の塩基の窒素と、適切な第四級化剤、例えば、任意の置換されたアルキルハロゲン化合物、アリールハロゲン化合物、またはアリールアルキルハロゲン化合物、例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル間の反応により形成することができるような第四級アンモニウム塩を定義する。また、よい離脱基を有する他の反応物質、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホン酸、アルキルメタンスルホン酸、およびアルキルｐ−トルエンスルホン酸が使用されることとしてもよい。第四級アミンは、正に帯電した窒素を有する。薬学的に許容される対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩を含む。対イオンの選択は、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００５２】
本明細書に記載される化合物は、金属結合、キレート化、複合体形成の特性を有することとしてもよく、したがって、金属複合体または金属キレートとして存在することとしてもよい。
【００５３】
また、本明細書に記載される化合物のいくつかは、それらの互変異性型で存在することとしてもよい。
【００５４】
疾病または病気を「防止する」は、疾病のサインを示していない、または、病状もしくは病気に発展するリスクを低減する、または、病状もしくは病気の重症度を低減する目的についての早期のサインのみを示す対象に、組成物を予防的に投与することを指す。
【００５５】
また、開示される化合物のプロドラッグが、本明細書で熟考される。プロドラッグは、加水分解、代謝等のインビボでの生理的作用により、化学的に、活性のある化合物に変更され、その後、対象にプロドラッグの投与を行う、活性または不活性の化合物である。このテキストを通して使用される用語「プロドラッグ」は、エステル、アミド、およびリン酸塩のような薬理学的に許容可能な誘導体を意味し、得られたインビボでの誘導体の生体内変化の産物が、本明細書に記載される化合物で定義されるような活性化薬物となるようなものである。好ましくは、プロドラッグは、優れた水溶解度、高いバイオアベイラビリティを有し、インビボで、活性化したインヒビターへと容易に代謝される。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、親化合物に対して、変更カオチンが切断される方法で化合物に存在する官能基を変更することにより、または、インビボもしくは通常の操作において、調製されることとしてもよい。プロドラッグを用いるおよび作成することを含む技術および適合性は、当業者によりよく知られる。エステルを含むプロドラッグの一般的な検討は、Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988)およびBundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照されたい。
【００５６】
また、用語「プロドラッグ」は、対象にプロドラッグが投与された場合に、インビボで、活性のある本発明の親薬物を放出する、あらゆる共有結合的に結合された担体を含むことを意図する。プロドラッグは、可溶性およびバイオアベイラビリティーのような活性化のある薬剤医薬に対して拡張された特性を有することが多いため、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態にて送達される。よって、本明細書に開示される化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法、このようなプロドラッグを含む組成物が熟考される。典型的には、開示される化合物のプロドラッグは、親化合物を得るために、通常の操作またはインビボで、変更カオチンが切断される方法で、化合物に存在する１つ以上の官能基を変更することにより調製される。プロドラッグは、対応するアミノおよび／またはホスホネート基をそれぞれ産生するために、インビボで切断されたあらゆる基で官能基を持たせたホスホネートおよび／またはアミノ基を有する化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されないが、アシル化アミノ基および／またはホスホネートエステルまたはホスホネートアミド基を有する化合物を含む。具体的な実施例では、プロドラッグは、低級アルキルホスホネートエステル、例えば、イソプロピルホスホネートエステルである。
【００５７】
また、開示された化合物の保護された誘導体が熟考される。開示された化合物による使用のための種々の適切な保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 3rd Ed.; John Wiley & Sons, New York, 1999に開示される。
【００５８】
概して、保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で取り除かれる。これらの方法は、酸加水分解、水解等を含み、当業者によく知られる。１つの好ましい方法は、遊離ホスホネートを得るために、ＴＭＳ−Ｂｒ媒介エステル切断のような、ルイス酸性条件を用いるホスホネートエステルの切断のような、エステルの除去を含む。第２の好ましい方法は、保護基の除去であり、例えば、アルコール、酢酸等、またはこれらの混合物のような適切な溶媒系における、炭素でのパラジウムを利用した水解による、ベンジル基の除去を含む。適切な溶媒系、例えば、水、ジオキサンおよび／または塩化メチレンで、無機酸または有機酸、例えば、ＨＣｌまたはまたはトリフルオロ酢酸を利用して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を含むｔ−ブトキシ系の基を除去することができる。アミノおよびヒドロキシ機能アミノを保護するのに適切な別の例示的な保護基は、トリチルである。他の従来の保護基が知られ、適切は保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 3rd Ed.; John Wiley & Sons, New York, 1999で評議されるときに、当業者により選択され得る。アミンが脱保護されるとき、得られる塩は、容易に遊離アミンを産生するために中和される。同様に、ホスホン酸部分のような酸の部分が現れるとき、化合物は酸化合物またはその塩として分離されることとしてもよい。
【００５９】
「対象」は、ヒトと獣医学の対象の両方を含む。
【００６０】
「置換された」または「置換」は、１つ以上の追加のＲ基による、Ｒ基または水素原子の分子の置換を指す。別途の定義がない限り、本明細書で使用される、用語「置換基を有してもよい」または「任意の置換基」は、１、２、３、４、またはそれ以上の基で、好ましくは、１、２、または３、より好ましくは、１または２の基でさらに置換されていてもよく、置換されていなくてもよい基を指す。置換基は、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ（例えば、ＣＦ３およびＣＨＦ２）、Ｃ１−６アルコキシハロ（例えば、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、二置換のアミノ、アシル、ケトン、アミド，アミノアシル、置換されたアミド、二置換のアミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、スルフェート、スルホネート、スルフィニル、置換されたスルフィニル、スルホニル、置換されたスルホニル、スルホニルアミド、置換されたスルホンアミド、二置換のスルホンアミド、アリール、ａｒＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択されてもよく、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル、並びに、それらを含む基は、さらに任意に置換されてもよい。また、Ｎ−ヘテロ環における任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、つまり、Ｎ−Ｃ１−３アルキル、より好ましくは、メチル、特に、Ｎ−メチルを含むこととしてもよいが、これらに限定されない。
【００６１】
「治療に有効な量」は、その薬剤により治療される対象において所望の効果を達成するのに十分な、特定の薬剤の所定の量を指す。理想的には、治療上有効な量の薬剤は、対象において、実質的な細胞毒性効果を生じさせることなく、疾病または病気を阻害しまたは治療するための十分な量である。治療上有効な量の薬剤は、治療を受ける対象、苦痛の重症度、および治療用組成物の投与の態様に依存するものである。
【００６２】
「治療」は、発症し始めた後に、疾病または病理的な状態のサインまたは兆候を改善する治療介入を指す。本明細書で使用される場合、用語「改善する」とは、疾病または病理的な状態に照らして、観察可能な有益なあらゆる治療の効果を指す。有益な効果は、例えば、病気にかかりやすい対象における、疾病の臨床症状の発症の遅延、疾病のいくつかまたはすべての臨床症状の重症度の低下、疾病のより遅い進行、対象における全体的な健康や健康状態の向上により、または、特定の疾病に特異的である当技術分野で周知の他のパラメータにより証明され得る。用語「疾病の治療」は、例えば、疾病のリスクを有する、または、癌、特に、転移性癌のような疾病を有する対象において、疾病の全体的な発症または状態を阻害することを含む。
【００６３】
インヒビター
明確な別途の記載がない限り、本明細書に記載される全ての化合物は、薬学的に許容されるその塩として提供される。いくつかの実施形態では、インヒビターは、塩ではない。いくつかの実施形態では、インヒビターは、塩である。ある実施形態では、インヒビターは、低分子量の化合物であることとしてもよい（「ＬＭＷＣ」は、例えば、限定されないが、約６００ダルトン未満の分子量を有する）。
【００６４】
本明細書に開示される化合物の具体的な例は、１つ以上の不斉中心を含むこととしてもよく、よって、化合物は、異なる立体異性の形態で存在し得る。したがって、化合物および組成物は、ラセミ混合物を含む、立体異性の混合物として、または、個々の純粋な鏡像異性体として提供されることとしてもよい。ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エナンチオピュアな形態において、９０％の鏡像異性体過剰率、９５％の鏡像異性体過剰率、９７％の鏡像異性体過剰率、または９９％以上の鏡像異性体過剰率のような実質的にエナンチオピュアな形態へと合成され、または、精製される。
【００６５】
本明細書に開示される化合物は、少なくとも１つの不斉中心または幾何学中心、シス−トランス中心（Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ）を有し得る。別途の特定がない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、メソ、回転および幾何異性体の構造が意図される。化合物は、単一の異性体として、または、異性体の混合物として単離され得る。また、化合物の全ての互変異性体は、本開示の考慮される部分である。また、本開示の化合物は、化合物に存在する原子の全ての同位体を含み、限定されないが、重水素、三重水素、１８Ｆ等を含む。
【００６６】
本明細書で開示されるのは、
式Ｉを有するｐ６２−ＺＺインヒビターである化合物であって、
【化４】
2018522842.tif 000006
・・・  式Ｉ
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレン基であり、
Ｒ１は、
【化５】
2018522842.tif 000007
の構造を有し、
ここで、
Ｗは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Ｘは、−ＮＲ５−であって、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、または−Ｏ−であり、
Ｙは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル−置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル−置換アルキルであり、
各Ｒ２は、同じまたは異なり、
【化６】
2018522842.tif 000008
の構造を有し、
ここで、
Ｚは、−ＮＲ６−であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ１は、（−ＣＨ２−）ｍであり、ｍは０〜５であり、または２〜６の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Ｃｙは、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ４は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、ｃは０〜５であり、
各Ｒ３は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、ａは２〜５であり、ｂは０〜３である、
化合物である。
【００６７】
Ａｒは、例えば、ベンゼントリル（例えば、ベンゼン−１，３，４−トリイル）またはベンゼンテトリルであることとしてもよい。
【００６８】
Ｗは、例えば、低級のアルカンジイル、または低級のアルケンジイル、またはカルボニルも含む低級のアルカンジイル、またはカルボニルも含む低級のアルケンジイルであることとしてもよい。Ｘは、例えば、−ＮＲ５−であることとしてもよく、ここで、Ｒ５は、低級のアルキルであることとしてもよく、それは任意に置換されることとしてもよい。Ｙは、例えば、シクロアルキル−置換アルキルであることとしてもよく、アルキル基は１〜４の炭素原子を含む。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、Ｘは、ＮＨまたはＯ、ｍは０〜６であり、Ｒ１１は、置換基を有してもよいシクロアルキルである（具体的には、置換基を有してもよいシクロヘキシル。）。ある実施形態では、Ｒ１１は、置換されていないシクロヘキシルである。
【００６９】
ある実施形態では、Ｙは、
【化７】
2018522842.tif 000009
または
【化８】
2018522842.tif 000010
である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ２は、
【化９】
2018522842.tif 000011
の構造を有し、
Ｚは、例えば、−ＮＲ６−であることとしてもよく、ここで、Ｒ６は、低級のアルキルであることとしてもよく、それは任意に置換されていることとしてもよく、またはＺは−Ｏ−であることとしてもよい。Ｒ４は、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３または−ＮＨ２であることとしてもよい。ある実施形態では、ｃは１であり、または２である。ある実施形態では、Ｒ４は、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または４−メチルである。
【００７１】
Ｒ３は、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、または−ＮＨ２であることとしてもよい。ある実施形態では、Ｒ３は、低級のアルキル、低級のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（アルキルアミノのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分岐鎖であることとしてもよい。）、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（特に、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、特に、シクロプロピル）、ヒドロキシル置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、アルキル置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、ナフチルまたはアントラセニル（anthracenyl）、またはニトロ基のようなアリールである。
【００７２】
ある実施形態ではａは２、３、４、または５である。好ましい実施形態では、ａは２である。ある実施形態では、第１のＲ２基はＲ１基に対してＡｒ環のメタ位にあり、第２のＲ２基はＲ１基に対してＡｒ環のパラ位にある。ある実施形態では、 各Ｒ２基は同じ構造を有する。
【００７３】
ある実施形態では、ｂは０、１、２、または３である。
【００７４】
ある実施形態では、ｃは０、１、２、３、４、または５である。
【００７５】
より具体的な実施形態では、ｐ６２−ＺＺインヒビターは、
【化１０】
2018522842.tif 000012
、または
【化１１】
2018522842.tif 000013
から選択され、
ここで、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じまたは異なり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＮＨ２から選択され、ｄは０〜３であり、ｅは０〜５であり、ｆは０〜５である。
【００７６】
本明細書に開示される化合物は、以下に示されるように合成される。
一般的な合成経路：
【化１２】
2018522842.tif 000014
【化１３】
2018522842.tif 000015
【００７７】
まず、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ドライジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，４０ｍＬ）で希釈した。１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３．９６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、その後、無水Ｋ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を６時間、室温で撹拌した。混合物は、Ｈ２Ｏとエーテル（各１２０ｍｌ）との間で分配された。有機層は分離され、水層はエーテルで抽出された（３×５０ｍＬ）。プールされた有機層はＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）および飽和した水溶ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄された。薄い色の、淡黄色の抽出物は、無水硫酸ナトリウムのもとで乾燥させ、濃縮して、ヘキサン（７５ｍＬ）による洗浄および乾燥後に、ホワイトクリーム色の固体３，４−ビス（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．３１ｇ、８２％）を得た。
【００７８】
その後、３，４−ビス（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）がドライエタノールに溶かされ、シクロヘキシルメタンアミン（０．１３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、６０℃で１２時間撹拌された。反応液は室温まで冷却された。ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、少量でゆっくりと添加し、得られた溶液をさらに１２時間撹拌した。溶剤を真空で蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４と組み合わせて乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残留物を新しいカラムで精製し、所望の産生物Ｎ−（３，４−ビス（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１−シクロヘキシルメタンアミン（２６０ｍｇ、５７％）を生成した。
【００７９】
最後に、２−（（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンジル）アミノ）エタン−１−オール（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水メタノールに溶解し、ＨＣｌガスで１時間ポンプ輸送した。混合物をさらに２時間撹拌し、約１ｍＬになるまで蒸発させた。固体の化合物を得るためにヘキサンがその後添加され、それはろ過されて乾燥されて、最終化合物が得られた(210 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3): 7.52-7.33 (m, 10H), 7.01-6.84 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (t, J = 4.8, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.72 (t, J = 4.8, 2H)。
【００８０】
治療および医薬組成物
本明細書に記載される化合物は、ｐ６２−媒介疾患を治療するのに有用であり得る。例示的なｐ６２−媒介疾患は、多発性髄髄腫、オートファジー関連疾患、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、および他の神経変性疾患、並びに、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス、サルモネラ菌のような感染症を含む。
【００８１】
本明細書に開示される化合物は、腎癌、肺癌、甲状腺癌、前立腺癌、多発性髄髄腫および乳癌のような癌を治療するのに有用であることとしてもよい。
【００８２】
ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、多発性骨髄腫の細胞増殖を阻害する。特に、化合物は、ＯＰＭ−２細胞、ＯＰＭ−２様細胞、ＭＭ−ＩＳ細胞、ＭＭ−ＩＳ様細胞、ＭＭ．１Ｒ細胞、ＭＭ−１Ｒ様細胞、ＫＭＳ−１８細胞、ＫＭＳ−１８様細胞、Ｓ６Ｂ４５細胞、Ｓ６Ｂ４５様細胞、ＭＲ２０細胞、ＭＲ２０様細胞、ＡＲＤ細胞、および／またはＡＲＤ様細胞の１つ以上から選択される、細胞タイプにより、特徴づけられる多発性骨髄腫を治療するために使用されることとしてもよい。腫瘍のタイプおよび疾病の進行ステージにより、治療方法の抗癌の効果は、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、治療終了時の腫瘍の再増殖までの時間の増加、疾患の進行の遅延、および転移の予防を含む。治療の方法が、このような治療を必要とする対象に施される場合、当該治療の方法は、例えば、抗癌効果、奏効率、疾患進行までの時間、または生存率により測定される効果を産みだすことが期待される。特に、ヒト患者、具体的には、最初の治療法も把握しているものの、再発している患者、これまでの化学療法に対して不応性である患者に、当該治療方法は適している。例えば、本明細書に開示される化合物は、デキサメサゾン、アルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド（cyclophosamide））、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、サリドマイド、レナリドマイド、ＣＣ−４０４７、ボルテゾミブ、およびマルチターゲットキナーゼインヒビターの１つ以上に対して抵抗力がある、癌、特に、薬剤耐性の多発性骨髄腫を治療するために使用されることとしてもよい。また、本明細書に開示される化合物は、上記のように言及されたあらゆる薬剤と同時投与されることとしてもよい。本明細書に開示される化合物は、オートファジーをブロックすることとしてもよい。オートファジーをブロックすることは、癌治療のためのＤＮＡ損傷剤および可能な他の薬剤の効能を高めることができる(Suppression of autophagy by FIP200 deletion impairs DNA damage repair and increases cell death upon treatments with anti-cancer agents. Bae et al., Jl. Mol Cancer Res. 2011 Aug. 1)。
【００８３】
ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腫瘍の成長と骨破壊を低減できるストローマ細胞におけるｐ６２活性を調節する。
【００８４】
具体的な実施形態では、本明細書で開示される化合物は、破骨細胞形成を阻害するおよび／または破骨細胞の活性化を低減するために使用されることとしてもよい。骨細胞は、正常および病的状態の両方における主要骨再吸収細胞である。増殖した破骨細胞の骨吸収は、破骨細胞形成の増加および骨の再吸収のために予め形成された破骨細胞の活性化の両方をもたらすことができる。骨転移を有する患者では、溶骨性の骨破壊が、重度の骨痛、病的骨折、高カルシウム血症、および神経圧迫症候群をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、腎臓癌、肺癌、甲状腺癌、前立腺癌、多発性髄髄腫および乳癌を含む骨についての高い偏向を示す。例えば、Roodman, Journal of Clinical Oncology, vol. 19, 2001, p. 3562を参照。破骨細胞の形成および活性化は、また、閉経後の骨粗しょう症などの骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチおよび頭頸部扁平上皮癌にかかっている個々における溶骨性の疾病および骨欠損に貢献する。米国特許第7,462,646号参照。
【００８５】
開示される化合物は、別の治療薬、具体的には別の抗癌剤とともに同時投与することとしてもよい。ある実施形態では、少なくともｐ６２−ＺＺインヒビターおよび少なくとも１つの他の抗癌剤を含む医薬組成物が提供される。例示的な化学療法剤は、ＥＧＦ受容体アンタゴニスト、硫化ヒ素、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シメチジン、カルミノマイシン（caminomycin）、メクロレタミンハイドロクロライド、ペンタメチルメラミン、チオテパ、テニポシド、シクロホスファミド、クロラムブシル、デメトキシヒポクレリンＡ、メルファラン、イホスファミド、トロポスファミド、トレスルファン、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、リン酸エトポシド、テニポシド、エトポシド、ロイロシジン、ロイロシン、ビンデシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン（Camptoirinotecan）、クリスナトール、メゲストロール、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ロバスタチン、１−メチル−４−フェニールピリジニウムイオン、セムスチン、スタウロスポリン、ストレプトゾシン、フタロシアニン、ダカルバジン、アミノプテリン、メトトレキセート、トリメトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、ポルフィロマイシン、５−フルオルロウラシル、６−メルカプトプリン、塩酸ドキソルビシン、ロイコボリン、ミコフェノール酸、ダウノルビシン、デフェロキサミン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラクチトレキセド、イダルビシン、エピルビカン、ピラールビカン、ゾルビシン、ミトキサントロン、硫酸ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン（quinocarcin）、ディスコデルモライド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、ベルテポルフィン（vertoporfin）、パクリタキセル、タモキシフェン、ラロキシフェン、チアゾフラン、チオグアニン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、エンジイン、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、ベタメタゾン、塩酸ゲムシタビン、ベラパミル、ＶＰ−１６、アルトレタミン、タプシガルギン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＤＣＰ、ＰＬＤ−１４７、ＪＭ１１８、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、サトラプラチン、ドセタキセル、脱酸素化パクリタキセル、ＴＬ−１３９、５’−ノル−アンヒドロビンブラスチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ＢＡＹ３８−３４４１、９−ニトロカンプトテシン、エキサテカン（exatecan）、ラルトテカン、ジャイマテカン、ホモカンプトテシンジフルモテカン（homocamptothecins diflomotecan）および９−アミノカンプトテシン、ＳＮ−３８、ＳＴ１４８１、カラニテシン、インドロカルバゾール、プロトベルベリン、イントプリシン、イデノイソキノロン、ベンゾフェナジンおよびＮＢ−５０６を含む。
【００８６】
本明細書に記載される化合物は、また、摂食量および体重、リバースインシュリンおよびレプチン抵抗性、逆肝脂肪症（脂肪肝）を低減し、並びに、脂質異常症を改善するために、それを必要とする対象に投与されることとしてもよい。それらは、肥満、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、および非アルコール性およびアルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ／ＡＦＬＤ）の治療に使用することができ、あとは、インスリン抵抗性、肝硬変および肝臓癌、動脈硬化性心疾患、糖尿病性腎症、痛風および線維症にかかりやすい異脂肪血症についてのリスクファクターとなり得る。
【００８７】
糖尿病疾患は、１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、および／またはインシュリン耐性であり得る。
【００８８】
本明細書に開示される化合物は、また、例えば、アルツハイマー病、毛細血管拡張性運動失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病のような、神経変性疾患または疾病を治療するために、それを必要とする対象に投与されることとしてもよい。
【００８９】
本明細書で特定される化合物は、薬剤に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、例えば、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤などを含む医薬組成物に含まれることとしてもよい。また、医薬組成物は、抗菌剤、消炎剤、麻酔剤、麻薬などのような、１つ以上の追加の有効成分を含むことができる。これらの製剤に有用な薬学的に許容される担体は、慣習的なものである。Remington’s Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition (1995)は、本明細書に開示される化合物の薬学的な送達に適する製剤および組成物を記載する。
【００９０】
概して、担体の性質は、採用される投与の具体的なモードによるであろう。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容される流体を含む注射液をビヒクルとして含有する。固体の組成物に関し（例えば、粉末、丸剤、錠剤、またはカプセル形態）、従来の非毒性の固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的にニュートラルな担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートのような、少量の非毒性補助物質を含むこととしてもよい。
【００９１】
本明細書に開示される化合物は、経口、直腸、鼻腔内、肺内、もしくは経皮的送達によることを含む、種々の粘膜投与モードにより、または、他の表面への局所送達により、対象に投与され得る。任意に、化合物は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、または非経口経路を含む、非粘膜ルートにより投与され得る。別の代替的な実施形態では、化合物は、細胞、組織、または対象由来の組織に対して直接暴露することにより、生体外で投与され得る。
【００９２】
医薬組成物を処方するために、化合物を、種々の薬学的に許容される添加剤、並びに、化合物の分散のためのビヒクルもしくはベースと組み合わせることができる。所望の添加材は、限定されないが、ｐＨ調整剤、例えば、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸等を含む。さらに、局所麻酔（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着型インヒビター（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＭｉｇｌｙｏｌ８１２）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）、並びに還元剤（例えば、グルタチオン）を含むことができる。アジュバント、例えば、当該技術分野でよく知られる多くの他の適切なアジュバントの中でも、水酸化アルミニウム（例えば、Amphogel, Wyeth Laboratories, Madison, NJ）、Freund'sアジュバント、ＭＰＬＴＭ(３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリルリピドＡ；Corixa, Hamilton, IN)およびＩＬ−１２(Genetics Institute, Cambridge, MA)を組成物中に含めることができる。組成物が液体である場合、統一をとるために、０．９％（ｗ／ｖ）の生理食塩水の張度を基準にして測定された製剤の張度は、典型的には、投与部位において実質的で不可逆的な組織損傷が誘発されない値に調整される。概して、溶液の張度は、約０．３〜約３．０の値、例えば、約０．５〜約２．０、または約０．８〜１．７に調整される。
【００９３】
化合物をベースまたはビヒクルで分散させることができ、それは、化合物を分散させる能力を有する親水性の化合物、およびあらゆる所望の添加剤を含むことができる。ベースは、限定されないが、ポリカルボン酸のコポリマーまたはその塩、他のモノマーを有する（例えば、メチル（メタ）アクリレート、アクリル酸等）を有するカルボキシル無水物（例えば、無水マレイン酸）、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンのような親水性のビニルポリマー、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のようなセルロース誘導体、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、およびそれらの非毒性金属塩のような天然高分子を含む、幅広い範囲の適切な化合物から選択することができる。しばしば、生分解性ポリマーが、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマー、およびこれらの混合物から、ベースまたはビヒクルとして選択される。代替的にまたは追加的に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等のような合成脂肪酸エステルをビヒクルとして採用することができる。親水性のポリマーおよび他のビヒクルは、単体でまたは組み合わせて使用され、部分的結晶化、イオン結合、架橋などにより、ビルクルに強化された構造的完全性を付与することができる。ビヒクルは、粘膜表面に直接適用するために、液体または粘性のある溶液、ゲル、ペースト、粉末、ミクロスフェアおよびフィルムを含む様々な形態で提供することができる。
【００９４】
化合物は、様々な方法に従ってベースまたはビヒクルと組み合わせることができ、化合物の放出は、ビヒクルの拡散、崩壊、またはそれに関連する水路の形成によって行うことができる。いくつかの状況では、化合物は、適切なポリマーから調整された、例えば、イソブチル２−シアノアクリレートのような、ナノカプセル（ナノスフェア）、マイクロカプセル（マイクロスフェア）中に分散され（例えば、Michael et al., J. Pharmacy Pharmacol. 43:1-5, 1991参照。）、および生体適合性分散媒体に分散され、長時間にわたり持続的な送達および生物学的な活性をもたらす。
【００９５】
開示の組成物は、代替的には、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、湿潤剤などの添加剤、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンを、おおよその生理学的条件に必要とされる薬学的に許容可能なビヒクル物質として含むことができる。固体の組成物について、従来の非毒性の薬学的に許容されるビヒクルを使用することができ、これは、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む。
【００９６】
化合物を投与するための医薬組成物は、また、溶液、マイクロエマルジョン、または高濃度の有効成分に適する他の規則構造として処方され得る。ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む、溶剤または分散媒であることとしてもよい。溶液のための適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散性調合物の場合の所望の粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えばマンニトールおよびソルビトールなどの糖類、ポリアルコール、または塩化ナトリウムを含むことが望ましいであろう。化合物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを含めることによってもたらされ得る。
【００９７】
ある実施形態では、例えば徐放性ポリマーを含む組成物のような、時間放出製剤中で化合物を投与することができる。これらの組成物は、例えばポリマー、マイクロカプセル化送達システムまたは生体接着性ゲルのような制御放出ビヒクルのような急速放出に対して保護するビヒクルを用いて調製することができる。本開示の種々の組成物中での延長された送達は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。制御放出製剤が所望される場合、本開示に従って使用するのに適した制御放出結合剤は、活性物質に対して不活性であり、かつ化合物および／または他の生物学的活性物質を組み込むことができる、あらゆる生体適合性制御放出物質を含む。多数のこのような材料が当該技術分野で知られる。有用な徐放性結合剤は、送達後の生理学的条件下で（例えば、粘膜表面で、または体液の存在下で）ゆっくりと代謝される物質である。適切な結合剤には、徐放性製剤に使用するための当該分野で周知の生体適合性ポリマーおよびコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。このような生体適合性のある化合物は、毒性がなく周囲の組織に対して不活性であり、鼻の炎症、免疫応答、炎症などの重大な副作用を引きださない。それらは代謝産物に代謝され、生体適合性があり、身体から容易に排除される。
【００９８】
本開示において使用するための例示的なポリマー材料には、加水分解可能なエステル結合を有するコポリマーおよびホモポリマーポリエステル由来のポリマーマトリックスが含まれるが、これらに限定されない。これらの多くが、生物分解性であり、毒性が全くないまたは低い分解産物をもたらすことが当該技術分野で知られている。例示的なポリマーには、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−共−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−共−グリコール酸）およびポリ（Ｌ−乳酸−共−グリコール酸）が含まれる。他の有用な生分解性または生体侵食性ポリマーには、これに限定されるものではないが、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−アプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（ε−アプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（ベータヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）のようなポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸など）、ポリ（エスエル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマールアミド、多糖類、およびそれらのコポリマー、のようなハイドロゲルを含む。
【００９９】
このような製剤を調製するための多くの方法が、当該技術分野でよく知られている（例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。）。他の有用な製剤は、徐放性マイクロカプセル（米国特許第4,652,441号および第4,917,893号）、マイクロカプセルおよび他の製剤を製造するのに有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第4,677,191号および第4,728,721号）、並びに水溶性ペプチドの徐放組成物（米国特許第4,675,189号）を含む。
【０１００】
本開示の医用組成物は、典型的には、製造、貯蔵および使用の条件下で無菌で安定である。滅菌溶液は、必要に応じて本明細書に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに、適切な溶媒中に必要量の化合物を組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。概して、分散液は、塩基性分散媒体および本明細書に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に、化合物および/または他の生物学的活性物質を組み込むことによって調製される。滅菌粉末の場合、調製方法には、真空乾燥および凍結乾燥が含まれ、化合物に予め滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加の所望の成分を加えた粉末を得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。
【０１０１】
本開示の様々な治療方法によれば、治療または予防が求められる疾病の管理に関連する従来の方法論と一致した方法で、化合物を対象に送達することができる。本明細書の開示によれば、予防上または治療上有効な量の化合物は、選択された疾患または病気または１つ以上のその症状を予防、阻止、および/または改善するのに十分な時間および条件下で、そのような治療を必要とする対象に投与される。この化合物の投与は、予防的でも治療的な目的でもよい。予防的に提供される場合、任意の症状の前に、その化合物が提供される。化合物の予防的投与は、その後のあらゆる疾患プロセスを防止または寛解させるのに役立つ。治療的に提供される場合、化合物は、病気または感染の症状の発症時に（または直後に）提供される。
【０１０２】
予防的および治療的目的のために、化合物は、長期間にわたる連続送達（例えば、連続経皮、粘膜または静脈内送達）を介して、単一のボーラス送達で、または、反復投与プロトコルで（例えば、１時間ごと、毎日または毎週反復される投与プロトコルによって）、経口経路によって被験体に投与することができる。化合物の治療有効量は本明細書に示される標的とされる疾病および病気に関連する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和するための臨床的に有意な結果をもたらす治療レジメンおよび長期間の予防内での繰り返しの投与として提供され得る。この文脈における有効投与量の決定は、典型的には、その後ヒト臨床試験によりフォローされた動物モデル研究に基づいており、対象疾患症状の発生または重症度を有意に低下させる投与プロトコールによって導かれる。これに関する適切なモデルには、例えば、マウス、ラット、トリ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および当技術分野で知られている他の容認された動物モデルが含まれる。あるいは、インビトロモデルを用いて有効投薬量を決定することができる。このようなモデルを使用すると、治療上有効な量の化合物を投与するための適切な濃度と投与量を決定するために、通常の計算と調整のみが必要とされる（例えば、標的疾患の１つ以上の症状を緩和する、または所望の免疫応答を引き出すのに有効である量）。代替的な実施形態では、薬剤の有効量または有効な投与量は、治療または診断の目的のために、本明細書に示される疾病または病気と関連する、１つ以上の選択された生物学的活性を単に阻害するまたは高めることとしてもよい。
【０１０３】
化合物の実際の投与量は、疾病の兆候および対象の具体的な状態（例えば、対象の年齢、大きさ、適応度、症状の程度、感受性因子など）、投与の時間および経路、同時に投与される他の薬剤または治療、並びに、対象における、所望の活性または生物学的反応を誘発するための特定の薬理学の薬剤のような因子に従って変化する。投与レジメンは、最適予防または治療反応を提供するように調整することができる。治療上有効な量はまた、治療上有益な効果によって、化合物の毒性または有害な副作用が臨床的に凌駕される量である。本開示の方法および処方物中の治療有効量の化合物の非限定的な範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１０４】
投薬量は、標的部位（例えば、肺または全身循環）で所望の濃度を維持するために、主治医によって変更することができる。 より高いまたはより低い濃度は、送達様式、例えば、経表皮、直腸、経口、肺、または鼻腔内送達対静脈または皮下送達に基づいて選択することができる。投与量は、投与された製剤の放出速度、例えば、肺内スプレー対粉末、徐放性経口対注射粒状または経皮送達製剤などに基づいて調整することもできる。
【０１０５】
実施例
骨髄の微小環境は、ＭＭにおける重要な支えとなる役割を提供し、ストローマ細胞における複数のシグナル経路の活性化により、腫瘍の増殖と骨破壊の両方を増大させることが知られている。セクエストソーム１（ｐ６２）は、ＭＭを有する患者の骨髄微小環境における、ＮＦ−ＫＢ、ｐ３８ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋの活性化をもたらす、シグナル複合体の形成における重要な役割を果たす。特定のｐ６２ドメイン：ΔＳＨ２、ΔＰＢ１、ΔＺＺ、Δｐ３８、ΔＴＢＳおよびΔＵＢＡが欠損された、ｐ６２の欠失構造が生成され、ＭＭについての潜在的な治療薬として、阻害ペプチド／分子を発現させる手段としての、ＮＦ−ＫＢおよびｐ３８ＭＡＰＫシグナルにより媒介されたＭＭ細胞増殖および破骨細胞（ＯＣＬ）形成の増加に関係するドメイン、具体的にはｐ６２のＺＺドメインを特定する（図１）。これらの構築物は、その後、ｐ６２−ノックアウトストローマ細胞系にトランスフェクトされ、ｐ６２のＺＺドメインが、ＭＭ細胞増殖のストローマ細胞のサポート、増加したＩＬ−６、ＶＣＡＭ−１発現、およびＯＣＬ形成に必要とされる。これらの結果は、ｐ６２のＺＺドメインを標的とする小分子またはドミナントネガティブ構築物が、骨髄の微小環境によりＭＭ細胞のサポートおよびＯＣＬ形成を阻害し、ｐ６２機能をブロックしているであろうことを示唆する。
インヒビターの系統的な生物学的実験が、図２に示されるように行われた。
【０１０６】
実施例１
化合物XIELP1-106:N-(3,4-ビス((4-フルオロベンジル)オキシ）ベンジル）-1-シクロヘキシルメタンアミンハイドロクロライド
【化１４】
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【表１】
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【０１０７】
XIELP1-12b:N-(3,4-ビス((4-フルオロベンジル)オキシ）ベンジル）-1-シクロヘキサナミン
【化１５】
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【表２】
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【０１０８】
XIELP1-17b:N-(3,4-ビス((4-ジフルオロベンジル)オキシ）ベンジル）-1-シクロヘキシルメタンアミン
【化１６】
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【表３】
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【０１０９】
XIELP1-20a:N-(3,4-ビス((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ）ベンジル）シクロヘキサナミン
【化１７】
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【表４】
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【０１１０】
XIELP1-24b:2-（(3,4-ビス((4-メチルベンジル)オキシ）ベンジル）アミノ）エタン-1-オル
【化１８】
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【表５】
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【０１１１】
XIELP1-25b:N-(3,4-ビス((4-メチルベンジル)オキシ）ベンジル）-1-シクロヘキシルメタンアミン
【化１９】
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【表６】
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【０１１２】
XIELP1-51:N-(3,4-ビス((4-メチルベンジル)オキシ）ベンジル）シクロヘキサナミン
【化２０】
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【表７】
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【０１１３】
XIELP1-58:N-(3,5-ビス((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ）ベンジル）-1-シクロヘキシルメタンアミン
【化２１】
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【表８】
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【０１１４】
XIELP1-60:N-(3,5-ビス((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ）ベンジル）シクロヘキサナミン
【化２２】
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【表９】
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【０１１５】
化合物ＸＩＥＬＰ１−１０６（１０ｂとしても言及される）の治療有効性および許容性は、皮下のＲＰＭＩ−８２２６ヒト多発性骨髄腫異種移植モデルの治療において評価された。異なる時点での２つのグループにおける腫瘍の体積は、図３に示される。ＸＩＥＬＰ１−１０６ビヒクルコントロールグループの平均腫瘍体積は、腫瘍移植後３０日で１，４５２ｍｍ３に達した。ＸＩＥＬＰ１−１０６（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、ｑ３ｄ×４ｗｋｓ）の治療は、２３％のＴ／Ｃ値（ｐ＝０．００１）を有する強力な抗腫瘍活性を産み出した。
【０１１６】
ビヒクル処理されたマウスの生存期間中央値（ＭＳＴ）は、４２日であった（図４）。ＸＩＥＬＰ１−１０６グループでは、実験終了まで動物は死亡しなかった（腫瘍接種後６０日）。
【０１１７】
安全性のプロファイルに関し、所与の投与レベルで、ＸＩＥＬＰ１−１０６で治療されたマウスは、３投与後に１１．２％の中程度の体重減少がもたらされ、その後、残りの期間中の治療の許容性へと展開した。全体的な他の臨床異常は生じなかった。まとめると、所与の投与レベルでのＸＩＥＬＰ１−１０６は、この実験において、ＲＰＭＩ−８２２６ヒト多発性骨髄腫異種移植モデルの治療における強い抗腫瘍の効能を示し、皮下のＲＰＭＩ−８２２６腫瘍に耐えるマウスの生存時間を有意に延長した。
【０１１８】
開示された化合物、組成物、および方法の原理が適用される、多くの可能な実施例に鑑み、示された実施形態は本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように解釈すべきではないことが認識されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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