(57)【要約】本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、式（Ｉ）（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載されるとおりである）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
2018533594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、式（Ｉ）：
【化５７】
2018533594.tif 000064
（式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ａは、Ｎ−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、１個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが、１個のみの窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ１４置換基は、アミノ又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルである）
で示される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルあり；
Ａが、１又は２個の窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが、１個のみの窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ１４置換基は、アミノ又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルである、
請求項１に記載の使用のための、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素又はＣ１−７−アルキルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルキルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素又はメチルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されているピペリジニル基である、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３が、水素又はＣ１−７−アルキルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が、水素又はメチルである、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１４が、Ｃ１−７−アルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成している、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４が、メチル、エチル、及びピロリジニルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、エチレンを形成している、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが：
【化５８】
2018533594.tif 000065
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、及びＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｍは、０、１、２、又は３であるか；
又は、Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ４とＲ７は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ５とＲ７は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ５とＲ９は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ７とＲ９は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、ＸがＣＨである場合、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０であり；そして
ただし、ＸがＮであり、かつＲ４が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０である場合、ｍは、２又は３である）
である、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、以下の群：
【化５９】
2018533594.tif 000066
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１３は、請求項１〜３０のいずれか一項に定義されるとおりであり、かつ、式中、Ｒ１１は、水素又はＣ１−７−アルキルである）
から選択される、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル（これらの各々は、請求項１〜３２のいずれか一項に定義されるとおりのＲ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（これらの各々は、請求項１〜１６のいずれか一項に定義されるとおりのＲ１４から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、請求項１〜１５のいずれか一項に記載されるとおりである）である、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、以下の群：
【化６０】
2018533594.tif 000067
から選択される、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための方法であって、上に定義されるとおりの請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
本明細書に先に記載したとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序文
本発明は、神経筋障害、特に筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のためのＳＭＮ２遺伝子スプライシングモジュレーターである化合物、それらの製造、ならびにそれらを含む医薬組成物を提供する。
【０００２】
特に、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は遅延における使用のための、式（Ｉ）：
【化１】
2018533594.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載されるとおりである）
で示される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
神経筋障害は、ニューロパチー（後天性又は遺伝性のいずれか）、筋ジストロフィー、ＡＬＳ、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含めた広範な病状、ならびに広範な非常に稀な筋障害を包含する。神経筋障害は、随意筋又は筋肉の恒常性を制御する神経に影響を及ぼす。ニューロンが健康でなくなるか、又は死んだ場合、神経系と筋肉との間のコミュニケーションが破綻する。結果として、筋肉が衰弱し、痩せ細る。該衰弱は、単攣縮、痙攣、うずき（ache）、及び疼痛（pain）、ならびに関節及び運動の問題につながる可能性がある。時には、それはまた、心機能及び呼吸能力にも影響を及ぼす。進行性の筋肉の衰弱には数多くの原因があり、それらは乳児期から成人期を通じていつでも襲う可能性がある。
【０００４】
筋ジストロフィー（ＭＤ）は、神経筋障害のサブグループである。ＭＤは、筋肉の遺伝性疾患のファミリーを表す。一部の形態は小児に影響を及ぼし（例えば、デュシェンヌ型ジストロフィー）、そして２０〜３０年以内に死に至る。他の形態は、顔面肩甲上腕型ジストロフィー（ＦＳＨＤ）のように、成人期に現れ、かつ、より緩徐進行性である。デュシェンヌ型ジストロフィー（ジストロフィン遺伝子における変異により引き起こされる）、ならびに十代及び成人発症型三好型ジストロフィー又はその変異体、肢帯型ジストロフィー２Ｂ又はＬＧＭＤ−２Ｂ（ジスフェリン遺伝子における変異により引き起こされる）を含めた、いくつかのジストロフィーの遺伝子が同定されている。これらは、筋肉における関連タンパク質の発現を妨げ、それにより筋肉機能不全を引き起こす「機能喪失型」変異である。自然界に自然発生的に生まれるか、又は関連遺伝子の不活化もしくは欠失により生じる、これらの変異のマウスモデルが存在する。これらのモデルは、筋肉に欠けているタンパク質を置き換え、そして正常な筋肉機能を回復させ得る治療法を試験するために有用である。
【０００５】
神経筋障害はまた、中枢神経系の運動ニューロンの破壊と、筋肉の萎縮及び変性に至る運動ニューロン経路における変性変化とに起因する神経障害の群に属し、かつ、運動ニューロン以外のニューロンの破壊により引き起こされる他の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、オリーブ橋小脳萎縮症など）とは異なる、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を含む。米国立神経疾患・脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ：National Institute of Neurological Diseases and Stroke）は、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を、身体の上部又は下部における神経に影響を及ぼす進行性の変性障害に分類している。ＮＩＮＤＳによると、一部は遺伝性である。一般的に、ＭＮＤは中年期に襲う。症状は、嚥下困難、四肢脱力、不明瞭な発語、歩行障害、顔面脱力、及び筋痙攣を含み得る。呼吸は、これらの疾患の後期において影響を受け得る。大部分のＭＮＤの原因は知られていないが、環境、毒性、ウイルス、又は遺伝子的要因の全てが疑われる。ＭＮＤの形態としては、成人発症型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（別名、ルー・ゲーリック病）、小児進行性脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ１）（別名、ＳＭＡ１型又はウェルドニッヒ・ホフマン病（Werdnig-Hoffmann Disease））、中間型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ２）（別名、ＳＭＡ２型）、若年性脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ３）（別名、ＳＭＡ３型又はクーゲルベルク・ヴェランダー病（Kugelberg-Welander Disease））、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）（別名、ケネディ病又はＸ連鎖ＳＢＭＡ）が挙げられる。運動ニューロン疾患は、運動ニューロンが変性し、死ぬ障害である。運動ニューロン（上位運動ニューロン及び下位運動ニューロンを含む）は、随意筋に影響を及ぼし、それらを刺激して収縮させる。上位運動ニューロンは大脳皮質に始まり、そして脳幹及び脊髄を通して線維を走らせ、そして下位運動ニューロンの制御に関与する。下位運動ニューロンは脳幹及び脊髄に位置しており、そして筋肉に向かって線維を走らせる。下位運動ニューロン疾患は、下位運動ニューロン変性が関与する疾患である。下位運動ニューロンが変性すると、それが通常活性化する筋線維が遮断されて収縮せず、筋肉の衰弱及び反射低下を引き起こす。いずれの型のニューロンの喪失も衰弱につながり、筋肉の萎縮（消耗）及び無痛性脱力がＭＮＤの臨床的特徴である。
【０００６】
ＡＬＳは、脊髄、脳幹、及び大脳皮質における選択的かつ進行性の運動ニューロンの喪失により特徴付けられる致死的な運動ニューロン疾患である。それは、典型的には、進行性の筋肉の衰弱及び神経筋呼吸不全につながる。ＡＬＳのおよそ２％が、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素（ＳＯＤ１）をコードする遺伝子中の点変異に関連している。ＡＬＳのこの主要な遺伝子的原因の発見は、さまざまな治療的可能性を試験するための根拠を提供した。神経萎縮症、軸索変性、及び細胞死の予防にわたる、神経栄養因子（ＮＴＦ）の強力な神経保護活性は、９０年代初期にＡＬＳの処置に対する多大な希望を生んだ。毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、及びインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）は、ＡＬＳ患者において既に評価されている。ＡＬＳ患者においてこれらの因子を試す理論的根拠は、胚性運動ニューロンの培養における発達、もしくは外傷性神経損傷の間、又はＡＬＳに類似した動物モデル（例えば、ｐｍｎマウス又はｗｏｂｂｌｅｒマウス）における、自然発生の細胞死パラダイムに対する、それらの栄養効果及び抗アポトーシス作用に基づいていた。望ましくない副作用及び限定的なバイオアベイラビリティは、それらの潜在的な臨床的有益性の評価を複雑にした。ニューロトロフィンを適用する際の実際上の困難は、これらのタンパク質が全て比較的短い半減期を有しており、一方、神経変性疾患は、慢性であり、かつ長期間の処置を必要とすることである。
【０００７】
いくつかの刊行物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）におけるリスク因子として、ＳＭＮコピー数とタンパク質との関係を調べた。ＳＭＮ１遺伝子におけるホモ接合性欠失又は変異は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）につながり；そして、ＳＭＡの重症度はＳＭＮ２コピー数によって調節される。ＡＬＳとＳＭＡとの間にはいくつかの概念的な結び付きがある。第一に、２つの病状は類似した臨床的特徴を共有している。それらはいずれも、運動ニューロン喪失の結果として筋肉の衰弱及び運動障害をもたらす。病状はいずれも、重症度のスペクトラムが不均一であり、かつ、一般に、時間の経過とともに進行性に悪化する。重要なことに、成人期末期に発症したＳＭＡ患者は、一般にＡＬＳと誤診される（Sanderson, Kissel, Kolb et al., Muscle Nerve. 2015 Jul;52(1):83-7.）。共通した臨床的特徴とともに、ＡＬＳ及び成人ＳＭＡは、疾患の共通した病因を示唆する類似した病原的及び形態学的特徴を有する。これらの疾患は十分に類似しているため、数多くの治療法候補が有効性についてＡＬＳとＳＭＡの両方において試験されている。したがって、ＳＭＡとＡＬＳを関連付けるいくつかの要因がある。ＡＬＳ患者における、ＳＭＮタンパク質欠損、ならびにＳＭＮ１及びＳＭＮ２の遺伝子コピー数の決定に多くの関心が集中している。
【０００８】
ＳＭＮ１のホモ接合性欠失又は変異は、一般的に致死的である（動物モデルで検討されてきたように）。ヒトは、遺伝子のミススプライシングを引き起こす１個のエキソンヌクレオチドトランジションがＳＭＮ１とは異なる、ＳＭＮ２と呼ばれる遺伝子を有し；そして、この遺伝子からは、低レベルの完全長機能性ＳＭＮタンパク質しか産生することができない。ＳＭＡは、ＳＭＮ１のホモ接合性欠失／変異から生じ、少なくとも１コピーのＳＭＮ２遺伝子を有する。ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は、一般に、ＳＭＡにおける疾患経過のモジュレーターと見られている。ＳＭＮ１遺伝子における変異及びＳＭＮ２遺伝子のミススプライシングは、ＳＭＡ患者において機能性ＳＭＮタンパク質のレベルを低下させる。その結果、ＳＭＡは運動ニューロンの喪失として現れ、これは最終的に、筋肉の衰弱、そして重症例では、呼吸器の衰弱、筋麻痺、及び死をもたらす。これは、乳児及び幼児における最も一般的な遺伝子的死因である。
【０００９】
筋萎縮性側索硬化症は、進行性の筋肉の衰弱をもたらす運動ニューロンの喪失をも引き起こす、変性疾患である。ＡＬＳと高度に関連する遺伝子（例えば、ＳＯＤ１、Ｃ９ｏｒｆ７２、及びＴＤＰ−４３）を含めて、ＡＬＳの病因に関与する複数の遺伝子がある。また、ＡＬＳについて知られているいくつかの他のリスク因子がある。それは、下位運動ニューロン（ＬＭＮ）の徴候及び症状（筋肉の衰弱、萎縮、攣縮）、ならびに上位運動ニューロン（ＵＭＮ）の徴候及び症状（痙縮、反射亢進、咽頭反射異常）を示す可能性がある。ＡＬＳの病態は脳及び脊髄で起こるが、筋肉は該疾患において神経損傷の影響を受ける末端器官であり、したがって、疾患の進行の臨床的に関連する尺度は筋肉の衰弱及び萎縮である。患者は、筋肉の進行性の消耗及び麻痺に起因して、最終的にＡＬＳが原因で死亡する。
【００１０】
共通した臨床的特徴とともに、ＳＭＡとＡＬＳは、類似した細胞形態を共有する。例えば、ＡＬＳとＳＭＡの１つの共通した細胞の特徴は、ｓｎＲＮＰ機能不全である。ｓｎＲＮＰは、一体となってＳＭＮ複合体（これは次にスプライソソーム（splicesome）を形成するのに役立つ）を形成するタンパク質とｓｎＲＮＡである。スプライソソームは、細胞内のさまざまなｍＲＮＡをスプライシングするために重要である。さまざまな研究室が、ＳＭＮ複合体に関与するｓｎＲＮＡ及びｓｎＲＮＰのレベルを調べ、そしてそれらがＡＬＳ及びＳＭＡ組織において減少することを見出した（Ishihara et al., Hum Mol Genet. 2013 Oct 15;22(20):4136-47.；Gerbino et al., Neurobiol Dis. 2013 Jul;55:120-8.；Tsuiji et al., EMBO Mol Med. 2013 Feb;5(2):221-3；Sun et al., Nat Commun. 2015 Jan 27;6:6171.）。これは、おそらく、ＳＭＮタンパク質に依存するｓｎＲＮＰアセンブリがＡＬＳでは機能不全であることを示唆している。
【００１１】
加えて、ＳＭＡで起こっていることと同様に、ＡＬＳにおけるＳＭＮ機能不全を示す他の細胞の特徴もある。ＳＭＡにおける一般的な特徴であるＧｅｍの枯渇は、ＡＬＳにおける特徴でもある。Ｇｅｍは、ＳＭＮタンパク質の存在によって分子的に定義され；Ｇｅｍもまたスプライソソームの生成において示される。Ｇｅｍ数は、孤発性ＡＬＳ患者のＡＬＳ線維芽細胞において、そして脊髄運動ニューロンにおいても低下している。これはまた、いくつかの家族性ＡＬＳマウスモデルにおいても見られた (Shan et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 14;107(37):16325-30、Yamazaki et al., Cell Rep. 2012 Oct 25;2(4):799-806.、Tsuiji et al., EMBO Mol Med. 2013 Feb;5(2):221-3、Ishihara et al., Hum Mol Genet. 2013 Oct 15;22(20):4136-47.、Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr;35(4):906-15、Kariya et al., Hum Mol Genet. 2012 Aug 1;21(15):3421-34)。
【００１２】
疾患の共通した形態学的特徴の他に、研究者らは、最も一般的な遺伝子的関連を有するＡＬＳの細胞及び動物モデルにおけるＳＭＮレベルを調べて、それらが健常野生型対照よりも低いかどうかを判定した。例えば、ＴＤＰ−４３−ｓｉＲＮＡを有する２つの細胞型におけるＳＭＮレベルは、ＳＭＮタンパク質レベルが対照レベルの半分未満であった（Ishihara et al., Hum Mol Genet. 2013 Oct 15;22(20):4136-47）。ＳＭＮタンパク質レベルをＳＯＤ１−ＡＬＳモデルのＰ３０及びＰ１２０で調べた別の研究では、結果は、変異型ＳＯＤ１がＳＯＤ１マウスの脊髄における内因性及びトランスジェニックＳＭＮ発現を破壊することを示唆している（Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr;35(4):906-15）。この研究における第２の実験では、ＳＭＮタンパク質レベルをＳＯＤ１マウスの異なる年齢で調べた。ＳＯＤ１動物が症候性となる１２０日目において、ＳＭＮタンパク質レベルは野生型よりも低い。８〜９コピーのＳＭＮ１遺伝子（正常内因性レベルの２〜３倍）を有するＰｒＰ−ＳＭＮトランスジェニックモデルを導入することによりＳＯＤ１マウスにおいてＳＭＮを過剰発現させると、ＳＭＮは、野生型よりも多く発現されたものの、何ら有害な効果を伴わずに回復した。これらのデータは、ＡＬＳモデルにおけるＳＭＮタンパク質の回復はいくつかの有益な効果を有しており、かつ、おそらく、ＳＭＮタンパク質の過剰発現でさえいくつかの有益な効果を有し得ることを示唆している。
【００１３】
最近の研究は、運動ニューロンにおけるＳＭＮタンパク質の過剰発現を、（ＤＯＸ）誘導性レンチウイルスを使用してＳＭＮを発現させ、次いで栄養因子を除去することによって細胞死を開始させて調べた。運動ニューロンにおけるＳＭＮタンパク質の過剰発現は、用量依存的な生存率の増加をもたらす。これらのデータは、ＳＭＮを内因性レベル（正常生理学的レベル）を上回って過剰発現させることにより、制御運動ニューロンにおける生存率も向上させることができることを示唆している（Muela et al.,NatMed in press)。この研究はまた、ＳＯＤ１−ＡＬＳ ｉＰＳＣ由来ＭＮのＳＭＮレベルを、ＷＴ対照株とともに、ＲＦＰ対照又はＳＭＮｄｏｘ誘導性レンチウイルスのいずれかを用い、そして細胞を０．５ug/mL ｄｏｘで５日間処理して調査した（Muela et al., NatMed in press）。
【００１４】
この研究はまた、ＡＬＳ−ＳＯＤ１ ｉＰＳＣ運動ニューロンモデルにおけるＳＭＮタンパク質の過剰発現が生存率を向上させることも実証した（このモデルのＳＭＮコピー数は不明である）。加えて、小分子ＳＭＮ２スプライシング修飾因子（ＳＭＮ−Ｃ３、Naryshkin et al., Science (2014):345(6197):688-693）もまた、ＳＯＤ１−ＡＬＳ ｉＰＳ細胞及びＴＤＰ４３−４７Ａ ｉＰＳ細胞株を使用して、２つのｉＰＳＣ由来ＡＬＳモデルにおいて試験された。これらの細胞株についてもＳＭＮ遺伝子型は不明である。ＳＭＮ−Ｃ３はＳＭＮレベルを用量依存的に１．４倍まで増加させることが可能であった。このことがこれらの細胞株における生存率の改善につながるかどうかは試験されなかった。これは、ＳＭＮ２スプライシング修飾因子がＡＬＳモデルにおいて試験された最初の証拠である。スプライシング修飾因子を用いてＳＭＮタンパク質レベルを増大させることができるという原理証明（proof-of-principle）がこの研究により示されている。
【００１５】
これらの以前のデータは、スプライシング修飾因子が、ＡＬＳ由来の運動ニューロンにおいてＳＭＮタンパク質を増加させることができることを示唆している。さらに、ＡＬＳモデルにおけるＳＭＮタンパク質の増加は、疾患の表現型を改善する。例えば、ＳＭＮの過剰発現（８〜９コピーのヒトＳＭＮ１）は、疾患の発症を７８〜８４日間（pk消耗前の体重）遅延させ、そして運動障害の発症を１５％遅延させた；しかしながら、寿命を延ばすことはなかった（Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr;35(4):906-15）。加えて、運動ニューロンにおけるＳＭＮタンパク質レベルの上方制御は、変異型ＳＯＤ１発現星状細胞の変性作用に対するより大きな耐性を付与した（Kariya et al., Hum Mol Genet. 2012 Aug 1;21(15):3421-34）。最後に、ＳＯＤ１Ｇ８６ＲマウスにおけるＳＭＮタンパク質の過剰発現（ＳＯＤ１マウスの２．５倍を発現する８コピーのＳＭＮ２トランスジーン）は、ｇｅｍの喪失を遅延させ、そして脊髄運動ニューロンの特徴的な進行性の喪失から保護し、かつ疾患発症を遅延させた（Kariya et al., Hum Mol Genet. 2012 Aug 1;21(15):3421-34）。これらのデータは、ＳＭＮタンパク質の増加がＡＬＳモデルに利益をもたらすことを示唆している。
【００１６】
ＳＭＮタンパク質の上方制御がＡＬＳの動物モデル及び細胞モデルの両方において転帰を改善するという証拠を考慮すると、ＡＬＳ患者のＳＭＮタンパク質のベースラインレベルが低いかどうかを調べることもまた興味深い。ＡＬＳ患者におけるＳＭＮタンパク質に関する研究はほとんど発表されていない。Turner et al.は、孤発性ＡＬＳ患者の死後脊髄を９個評価し、そしてウェスタンブロット分析によりＳＭＮタンパク質レベルが対照サンプルのおよそ半分であることを見出した（Turner et al., Neurobiol Aging. 2014 Apr;35(4):906-15）。別の研究は、２コピーのＳＭＮ１及び１コピーのＳＭＮ２を有する２人のＡＬＳ患者の脊髄前角細胞において、ＳＭＮタンパク質レベルが、対照と比較して低下していることを見出した（Coovert et al., Hum. Mol. Genet. (1997) 6(6):1205-1214)。
【００１７】
最後の一連の調査は、ＡＬＳ患者が、ＳＭＮタンパク質のレベルを低下させ得るような、異常なＳＭＮ１又はＳＭＮ２コピー数を有するかどうかを中心としたものである。ＡＬＳのリスク因子としてのＳＭＮコピー数の可能性については、いくつかの調査がなされている。近年、２０００人を超えるＡＬＳ患者の併合ＡＬＳ集団に対して、ＳＭＮ１及びＳＭＮ２コピー数の頻度を評価した８個の別個の研究について、２０１４年にメタ分析が行われた。これらの複合的な結果の分析から、彼らは、ＡＬＳ患者では、対照よりも、ＳＭＮ１コピー数の異常数１又は３の頻度が高いことを見出した。ＳＭＮ２コピー数の頻度には何ら差異を見出さなかった（Wang et al., J Neurol Sci. 2014 May 15;340(1-2):63-8.）。疾患の不均一性、及びＡＬＳに影響を与える複数の遺伝子を考慮すると、ＡＬＳ患者が異常なＳＭＮ１コピー数を高い頻度で有していることは注目に値するものであった。
【００１８】
最後に、１つの研究は、ＳＭＮ１及びＳＭＮ２のコピー数の遺伝子型を組み合わせて調べ；ＡＬＳ患者では、一般集団よりも、複合遺伝子型（combined genotype）が小さいかどうか、そしてそれにより、より低いレベルのＳＭＮタンパク質を産生し得るかどうかを調査するというイニシアチブを有していた。計算は、ＳＭＮ１コピー数の１．０倍にＳＭＮ２コピー数の０．２０倍を加算するに等しい理論的予測式に基づくものであった。したがって、２．２の値は、２コピーのＳＭＮ１と１コピーのＳＭＮ２に等しい可能性がある（Veldink et al., Neurology. 2005 Sep 27;65(6):820-5）。興味深いことに、２４２人のＡＬＳ患者のこの研究において、ＡＬＳ患者の６１％は、彼らの遺伝子型に基づくと、対照３６％（ｎ＝１７５）よりも小さい≦２．２の複合コピー数（combine copy number）を有すると予測された。この値は、対照と比較して統計的に異なっており、ＳＭＮ１遺伝子とＳＭＮ２遺伝子のコピー数の組み合わせがこの疾患のリスク因子であり得ることを示唆している。
【００１９】
ＡＬＳモデル及びＡＬＳ患者の組織サンプルからの証拠ならびに遺伝子型情報は、ＳＭＮタンパク質がＡＬＳ患者の表現型を調節することを示唆している。ＳＭＮ２スプライシング修飾因子については原理証明がなされており、（これらの研究ではＳＭＮ遺伝子型は不明であるが）ＳＭＮタンパク質レベルを増加させることができることを示唆している。
【００２０】
ＡＬＳの遺伝子的基礎及び病態生理の理解が進展したにもかかわらず、筋萎縮性側索硬化症の経過を変化させる化合物を同定する必要性が依然として存在する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。
【００２２】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００２３】
この出願において使用される命名法は、他に指示のない限り、ＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づくものである。
【００２４】
本明細書における構造内の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空の結合価（open valency）は、他に指示のない限り、水素の存在を示す。
【００２５】
本明細書に記載される定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせて現れるかにかかわらず適用される。本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」のような化学的に関連のある組み合わせを形成するために付け加えることができることが企図される。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残部に結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字配列に対して逆の順序で、該結合している基に連結されており、例えば、アミノ−Ｃ１−７−アルキルの組み合わせは、アミノにより置換されているＣ１−７−アルキルを指し、又は、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールにより置換されているアルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２６】
用語「部分構造」は、１つ以上の化学結合によって別の原子又は分子に連結されており、それによって分子の一部を形成している、原子又は化学的に結合した原子の群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変部Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のコア構造に共有結合によって連結されている部分構造を指す。
【００２７】
置換基の数を示す場合、用語「１つ以上の」は、１個の置換基から可能な限り最多数の置換の範囲、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指す。
【００２８】
用語「場合による」又は「場合により」は、それに続いて記載される事象又は状況が起こる可能性があるが、必ずしも起こる必要はないこと、そして、該記載が、該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを表す。
【００２９】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子に置き換わる原子又は原子の群を表す。
【００３０】
用語「置換されている」は、特定の基が１つ以上の置換基を有することを表す。任意の基が複数の置換基を担持することができ、かつ、様々な置換基候補が提供されている場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、又は置換基候補の群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１つ以上の」は、１個の置換基から可能な限り最多数の置換、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００３１】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、本明細書に開示されるとおりの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を指す。
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物、ならびにそれらの溶媒和物及び塩は、異なる固体形態、特には異なる結晶形態で存在し得、その全てが本発明及び特定された式の範囲内にあることが意図されることが当業者に理解される。
【００３２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩と塩基付加塩との両方を含む。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）、ならびに、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の類の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸）から選択される有機酸と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。
用語「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、有機又は無機塩基と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。許容し得る無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂）の塩が挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される立体化学的定義及び規則は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物を記述する際、接頭文字Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表す。検討中のキラル中心に連結されている置換基は、カーン、インゴールド、及びプレローグの順位則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）に従って順位付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭文字Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）を用いて化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、ここで（−）又はＬは化合物が左旋性であることを指定する。接頭文字（＋）又はＤが付された化合物は右旋性である。
【００３４】
用語「キラル中心」は、４個の同一でない置換基に結合している炭素原子を表す。用語「キラル」は、鏡像と重なり合うことができない性質を表し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合うことができる実施態様を指す。キラル分子は光学的に活性であり、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心が化学構造中に存在する場合は必ず、そのキラル中心に関連する全ての立体異性体が本発明に包含されることが意図される。
【００３５】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。ハロゲンの１つの特定の例は、フルオロである。
【００３６】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の１価の直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を表す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様においては、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルが挙げられる。アルキルについての特定の例は、メチル及びエチルである。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一の又は異なるハロゲン原子、特にはフルオロ原子により置き換えられているアルキル基を表す。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルなどが挙げられる。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を表す。
【００３８】
用語「二環式環系」は、共通の単結合又は二重結合を介して（環化した（annelated）二環式環系）、３個以上の共通の原子の配列を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに融合（fused）している２個の環を表す。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族であることができる。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を表す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、１つ以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの１つの特定の例は、シクロプロピルである。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環、二環、又は三環式環系を表す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、１，４−ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２-ａ］ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルである。ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ヘキサヒドロピロロ［１，２-ａ］ピラジニル及びピペラジニルである。
【００４１】
用語「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの窒素環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、分子の残部へのヘテロシクロアルキル基の連結点は窒素環原子を介している。Ｎ−ヘテロシクロアルキルの特定の例は、１，４−ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルである。Ｎ−ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びピペラジニルである。
【００４２】
化合物に関する用語「塩基性度」は、本明細書において、共役酸の酸性度定数の負の１０を底とする対数によって表される（ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａ）。共役酸のｐＫａが大きいほどその塩基が強い（ｐＫａ＋ｐＫｂ＝１４）。この出願において、原子又は官能基は、それがプロトンを受容するのに好適である場合、及び、その共役酸の算出されたｐＫａが少なくとも７である場合、より特にはその共役酸の算出されたｐＫａが少なくとも７．８である場合、最も特にはその共役酸の算出されたｐＫａが少なくとも８である場合に、「塩基性」と表される。ｐＫａ値は、F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model (2007) 47:2172-2181に記載されているように、インシリコで算出されたものである。
【００４３】
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の二価分岐飽和炭化水素基を表す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられる。アルキレンの特定の例は、エチレン、プロピレン、及びブチレンである。
【００４４】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は本明細書に記載されるとおりである）の基を表す。代替的に、Ｒ’とＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「第一級アミノ」は、Ｒ’とＲ”との両方が水素である基を表す。用語「第二級アミノ」は、Ｒ’が水素であり、そしてＲ”が水素以外の基である基を表す。用語「第三級アミノ」は、Ｒ’とＲ”との両方が水素以外である基を表す。特定の第二級アミン及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
【００４５】
用語「医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredient）」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物学的活性を有する、医薬組成物中の化合物又は分子を表す。
【００４６】
用語「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）は互換可能に使用され、そして、治療有効量の医薬品有効成分を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む、それを必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき混合物又は溶液を表す。
【００４７】
「薬学的に許容し得る」という用語は、一般に、安全であり、非毒性であり、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医用及びヒト用の薬学的使用に許容し得る、医薬組成物を調製するのに有用な材料の特性を表す。
【００４８】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」、及び「治療上不活性な賦形剤」は、互換可能に使用することができ、そしてこれらは、医薬品を製剤化するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は潤滑剤のような、治療活性を有さず、かつ投与された対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を表す。
【００４９】
用語「個体」又は「対象」は、哺乳動物を指す。哺乳動物としては、これらに限定されるものではないが、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及び、サルのような非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。特定の実施態様において、個体又は対象はヒトである。
【００５０】
用語「治療有効量」は、対象に投与されたときに、本明細書に記載される（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、もしくは排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を防止するもしくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断、ならびにその他の因子に応じて変化することとなる。
【００５１】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」という用語は、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、又は、疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な後退を引き起こすことを含む。
【００５２】
用語「脊髄性筋萎縮症」（又はＳＭＡ）は、結果としてＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらす、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化変異又は欠失により引き起こされる疾患に関する。
ＳＭＡの症状としては、筋肉の衰弱、筋緊張低下、弱い泣き方、弱い咳、弱々しさ又は倒れ易い傾向、吸引又は嚥下困難、呼吸困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、汗ばんだ手の握り拳、舌のちらつき／震え、横臥しているときでさえしばしば片側へ傾く頭部、腕よりも虚弱な傾向にある脚、頻繁に「カエル脚」の姿勢をとる脚、摂食困難、呼吸器感染症に対する易罹患性の増大、腸／膀胱の虚弱、標準体重未満の体重、支持なしで座ることができないこと、歩行できないこと、這って進めないこと、ならびに、低血圧、反射消失、及び前角細胞（anterior hom cell）の喪失に関連する多発性先天性拘縮（関節拘縮症）が挙げられる。
【００５３】
「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する」又は「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置」という用語は、以下の効果の１つ以上を含む：（ｉ）ＳＭＡの重症度の軽減もしくは改善；（ｉｉ）ＳＭＡの発症の遅延；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進行の阻害；（ｉｖ）対象の入院加療の減少；（ｖ）対象の入院期間の短縮；（ｖｉ）対象の生存期間の延長；（ｖｉｉ）対象の生活の質の向上；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の数の減少；（ｉｘ）ＳＭＡに関連する１つ以上の症状の重症度の低減もしくは改善；（ｘ）ＳＭＡに関連する症状の持続期間の短縮；（ｘｉ）ＳＭＡに関連する症状の再発の防止；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の発生もしくは発症の阻害；及び／又は（ｘｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の進行の阻害。
より特には、「ＳＭＡを処置する」という用語は、以下の有益な効果の１つ以上を表す：（ｉ）筋力の喪失の低減；（ｉｉ）筋力の増強；（ｉｉｉ）筋萎縮の低減；（ｉｖ）運動機能の喪失の低減；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの喪失の低減；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損運動ニューロンの変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の増強；（ｘ）肺機能の増強；及び／又は（ｘｉ）肺機能の喪失の低減。
さらに詳細には、「ＳＭＡを処置する」という用語は、ヒト乳児もしくはヒト幼児が補助なしで起き上がる、又は、ヒト乳児、ヒト幼児、ヒト小児、もしくはヒト成人が補助なしで立ち上がる、補助なしで歩行する、補助なしで走る、補助なしで呼吸する、補助なしで寝返りをうつ、もしくは補助なしで嚥下する、機能的能力又は機能的能力の保持を指す。
【００５４】
用語「完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ１．５ｘミニ遺伝子」）は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの量を、ビヒクル処理細胞中のその量に対して１．５倍高いレベルまで増加させるのに有効な試験化合物の濃度として定義される。
【００５５】
用語「ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ１．５ｘＳＭＮタンパク質」）は、ＳＭＡ患者線維芽細胞において、ビヒクル対照から産生される量と比較して１．５倍の量のＳＭＮタンパク質を産生するのに有効な試験化合物の濃度として定義される。
【００５６】
用語「神経筋障害」は、筋肉の機能を直接的に（内因性の筋病理を介して）又は間接的に（神経病理を介して）損なう疾患及び病気を包含する。神経筋障害の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
・運動ニューロン疾患、例えば、ＡＬＳ（別名、ルー・ゲーリック病）、脊髄性筋萎縮症１型（ＳＭＡ１、ウェルドニッヒ・ホフマン病）、脊髄性筋萎縮症２型（ＳＭＡ２）、脊髄性筋萎縮症３型（ＳＭＡ３、クーゲルベルク・ヴェランダー病）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、別名、ケネディ病及びＸ連鎖ＳＢＭＡ）、
・筋ジストロフィー、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ、別名、仮性肥大型）、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、エメリー・ドレフュス型（Emery-Dreifuss）筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨ又はＦＳＨＤ、別名、ランドジー・デジュリーヌ型（Landouzy-Dejerine））、筋強直性ジストロフィー（ＭＭＤ、別名、スタイナート病）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、遠位筋ジストロフィー（ＤＤ、三好型）、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、
・筋肉の代謝病、例えば、ホスホリラーゼ欠損症（ＭＰＤ又はＰＹＧＭ、別名、マッカードル病）、酸性マルターゼ欠損症（ＡＭＤ、別名、ポンペ病）、ホスホフルクトキナーゼ欠損症（別名、垂井病）、脱分枝酵素欠損症（ＤＢＤ、別名、コリ病又はフォーブズ病）、ミトコンドリアミオパチー（ＭＩＴＯ）、カルニチン欠損症（ＣＤ）、カルニチンパルミチルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、パルミチルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症；
・末梢神経の疾患、例えば、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ、別名、遺伝性運動・感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）又は腓骨筋萎縮症（ＰＭＡ））、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、デジュリーヌ・ソッタス病（Dejerine-Sottas Disease）（ＤＳ）、
・炎症性ミオパチー、例えば、皮膚筋炎（ＤＭ）、多発性筋炎（ＰＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、
・神経筋接合部の疾患、例えば、重症筋無力症（ＭＧ）、ランバート・イートン症候群（ＬＥＳ）、先天性筋無力症症候群（ＣＭＳ）、
・内分泌異常に起因するミオパチー、例えば、甲状腺機能亢進性ミオパチー（ＨＹＰＴＭ）、甲状腺機能低下性ミオパチー（ＨＹＰＯＴＭ）、
・他のミオパチー、例えば、先天性筋緊張症（ＭＣ、別名、トムゼン病及びベッカー病）、先天性パラミオトニア（ＰＣ）、セントラルコア病（ＣＣＤ）、ネマリンミオパチー（ＮＭ）、
・ミオチュブラーミオパチー／中心核ミオパチー（ＭＴＭ又はＣＮＭ）、周期性麻痺（ＰＰ、２形態：低カリウム血性及び高カリウム血性）。
【００５７】
「ＭＮＤ」により、運動機能を有するニューロン、すなわち、運動インパルスを伝達するニューロンに影響を及ぼす疾患が意味される。そのようなニューロンはまた「運動ニューロン」とも称される。これらのニューロンとしては、限定することなく、骨格筋線維を神経支配するアルファ線維を生じさせる、前部脊髄のアルファニューロン；錘外及び錘内筋線維を神経支配するベータ線維を生じさせる、前部脊髄のベータニューロン；筋紡錘の錘内線維を神経支配するガンマ（紡錘運動）線維を生じさせる、前部脊髄のガンマニューロン；求心性インパルスが起こる筋肉以外の筋肉に供給する、異名運動ニューロン（heteronymous neuron）；求心性インパルスが起こる筋肉に供給する、同名運動ニューロン（homonymous neuron）；その細胞体が脊髄の腹側灰白柱中にあり、かつその終末が骨格筋中にある、下位末梢ニューロン；介在ニューロンからのインパルスを受け取る抹消ニューロン；及び、運動皮質から、脳神経の運動核に又は脊髄の腹側灰白柱にインパルスを伝導する大脳皮質中の上位ニューロンが挙げられる。
運動ニューロン障害の非限定的な例としては、さまざまな筋萎縮症、例えば、遺伝性筋委縮症（遺伝性脊髄性筋萎縮症を含む）、急性乳児脊髄性筋萎縮症（例えば、ウェルドニッヒ・ホフマン病）、小児における進行性筋萎縮症（例えば、近位型、遠位型、及び延髄型）、青年期又は成人発症型の脊髄性筋萎縮症（近位型、肩甲腓骨型、顔面肩甲上腕型、及び遠位型を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び原発性側索硬化症（ＰＬＳ）が挙げられる。また、運動ニューロンの損傷も該用語に含まれる。
【００５８】
用語「筋萎縮性側索硬化症」（又は「ＡＬＳ」）は、ルー・ゲーリック病とも呼ばれ、皮質、脳幹、及び脊髄の運動ニューロンに影響を及ぼす致死性疾患である。疾患の病因は不明であるが、ＡＬＳにおける神経性細胞死は、過剰な細胞外グルタミン酸に起因する神経性細胞の過剰興奮の結果であるというのが１つの仮説である。グルタミン酸は、グルタミン酸作動性ニューロンにより放出される神経伝達物質であり、グリア細胞中に取り込まれ、そこで酵素グルタミン合成酵素によりグルタミンに変換され、次いでグルタミンはニューロンに再び入り、そしてグルタミナーゼにより加水分解されてグルタミン酸を形成し、このようにして神経伝達物質プールを補充する。正常な脊髄及び脳幹において、細胞外グルタミン酸のレベルは、細胞外液中で低マイクロモルレベルに保たれているが、これは、グリア細胞（部分的にはニューロンを支持するように機能する）が、興奮性アミノ酸トランスポーター２型（ＥＡＡＴ２）タンパク質を使用して、グルタミン酸を直ちに吸収するためである。ＡＬＳ患者における正常ＥＡＡＴ２タンパク質の欠損は、疾患の病態において重要であると同定された。ＥＡＡＴ２のレベルの低下についての１つの説明は、ＥＡＡＴ２が異常なスプライシングを受けるというものである。異常スプライシングは、ＥＡＡＴ２タンパク質のＣ末端領域中に位置付けられる４５〜１０７アミノ酸の欠失を伴うスプライス変異体を産生する。ＥＡＡＴ２の欠如又は欠陥に起因して、細胞外グルタミン酸が蓄積して、ニューロンの持続的な興奮を引き起こす。グルタミン酸の蓄積は、神経性細胞に対する毒性作用を有しているが、これは、ニューロンの持続的な興奮が早期の細胞死につながるためである。ＡＬＳの病態については多くが知られているが、孤発型の病因及び家族性ＡＬＳにおける変異型ＳＯＤタンパク質の原因となる特性についてはほとんど知られていない。グルタミン酸毒性、低酸素症、酸化ストレス、タンパク質凝集体、ニューロフィラメント、及びミトコンドリア機能障害を含めた数多くのモデルが思案されている。
現在、ＡＬＳの治療法は存在せず、また、該疾患の経過を阻む、もしくは逆行させるのに有効であることが証明された療法も存在しない。いくつかの薬物が近年米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。今日までは、ＡＬＳを処置する試みは、細胞保護的作用を有する長鎖脂肪アルコール（米国特許第５，１３５，９５６号を参照されたい）を用いるか；又は、ピルビン酸の塩（米国特許第５，３９５，８２２号を参照されたい）を用いて、神経変性を処置すること；及び、グルタミン合成酵素を使用してグルタミン酸カスケードをブロックすること（米国特許第５，９０６，９７６号を参照されたい）を含んでいた。例えば、リルゾール（Riluzole）（グルタミン酸放出阻害剤）は、米国において、ＡＬＳの処置のために承認されており、そして、少なくとも一部のＡＬＳ患者の寿命を３か月延長させるようである。しかしながら、いくつかの報告は、リルゾール療法が生存期間をわずかに引き延ばしたとしても、患者の筋力の改善は何らもたらさらないようであることを示した。したがって、該療法は患者の生活の質を改良するものではないという点で、リルゾールの効果には限界がある（Borras-Blasco et al. (1998) Rev. Neurol, 27: 1021-1027）。
【００５９】
詳細には、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、式（Ｉ）：
【化２】
2018533594.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ａは、Ｎ−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、１個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが、１個のみの窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ１４置換基は、アミノ又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルである）
で示される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００６１】
さらに、本明細書に開示されるとおりの特定のＡ、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３に関連するいずれの実施態様も、本明細書に開示されるとおりの別のＡ、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３に関連する任意の他の実施態様と組み合わせられ得ることが理解されるべきである。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、
Ｒ１が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルあり；
Ａが、１又は２個の窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが、１個のみの窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ１４置換基は、アミノ又はアミノ−Ｃ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、特にメチルである。
【００６４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキル、特に、水素又はメチルである。
【００６５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキル、特に、水素又はメチルである。
【００６６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されているピペリジニルである。
【００６７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１３は、水素又はＣ１−７−アルキル、特に、水素又はメチルである。
【００６８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成している。
【００６９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１４は、メチル、エチル、及びピロリジニルから独立して選択されるか、又は２個のＲ１４が一緒になって、エチレンを形成している。
【００７０】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、１又は２個の窒素原子を含む飽和の単環式又は二環式のＮ−ヘテロシクロアルキルであり、かつ、Ｒ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
【００７１】
本発明の特定の実施態様において、本明細書に定義されるとおりの、ＡにおけるＮ−ヘテロシクロアルキル又はＲ１２におけるヘテロシクロアルキルは、Ｒ１４から選択される１又は２個の置換基で置換されている。
【００７２】
本発明の特定の実施態様において、本明細書に定義されるとおりのＡにおけるＮ−ヘテロシクロアルキルは、１個の環窒素原子が塩基性であることをさらに特徴とする。
【００７３】
本発明の特定の実施態様において、Ａは：
【化３】
2018533594.tif 000005
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、及びＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｍは、０、１、２、又は３であるか；
又は、Ｒ４とＲ５は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ４とＲ７は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ５とＲ７は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ５とＲ９は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ７とＲ９は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ９とＲ１０は、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、ＸがＣＨである場合、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０であり；そして
ただし、ＸがＮであり、かつＲ４が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０である場合、ｍは、２又は３である）
である。
【００７４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の少なくとも１つが水素でない場合、脳内浸透が改善されることが見出された。
【００７５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の少なくとも１つは水素以外である。
【００７６】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｎである。
【００７７】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【００７８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素、メチル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０、より特には水素である。
【００７９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、水素、メチル、又はエチル、より特にはメチルである。
【００８０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、水素又はメチル、より特には水素である。
【００８１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００８２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ８は、水素である。
【００８３】
本発明の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００８４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４とＲ５は、一緒になって、プロピレンを形成している。
【００８５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、エチレンを形成している；
【００８６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ９とＲ１０は、一緒になって、ブチレンを形成している。
【００８７】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、以下の群から選択される：
【化４】
2018533594.tif 000006
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１３は本明細書に定義されるとおりであり、かつ、式中、Ｒ１１は、水素又はＣ１−７−アルキルである）
【００８８】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル（これらの各々は、本明細書に定義されるとおりのＲ１４から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される。
【００８９】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル（これらの各々は、本明細書に定義されるとおりのＲ１４から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される。
【００９０】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである）である。
【００９１】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、以下の群から選択される：
【化５】
2018533594.tif 000007
【００９２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素又はメチルであり、Ｒ３は水素であり、そして、Ａは：
【化６】
2018533594.tif 000008
である。
【００９３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、そして、Ａは：
【化７】
2018533594.tif 000009
である。
【００９４】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
【００９５】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
【００９６】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００９８】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００９９】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１００】
製造方法
上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【０１０１】
スキーム１に示すように、市販の式（ＩＩ）のアミノ−ピリジンをマロン酸エステルと反応させて、式（ＩＩＩ）の中間体を与えることができ、ここで、Ｙ及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、そしてＲはＣ１−２−アルキル、特にメチルである。次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を塩素化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３など）で処理して、式（ＩＶ）の化合物を与える。次いで、式（ＩＶ）の化合物を、スズキクロスカップリング反応において、式（Ｖ）（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書に記載されるとおりであり、そしてＺは、Ｂ（ＯＨ）２又はＣ１−７−アルキルボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）である）の化合物と、触媒（例えば、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）など）及び塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、反応させて、式（ＶＩ）の化合物を与える。最後に、式（ＶＩ）の化合物を、化合物Ｍ−Ａと、以下の：
ａ）８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる芳香族求核置換反応（特にＹがフルオロの場合）；又は
ｂ）パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２））の存在下、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）アミノ化反応
のいずれかにおいて、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、反応させて、式（Ｉ）の化合物を与える（式中、Ａは本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウム、特に水素であり、かつ、式中、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）。
【０１０２】
【化８】
2018533594.tif 000010
スキーム１
【０１０３】
一実施態様において、本発明は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の製造のための方法であって、式（ＶＩ）の化合物と、化合物Ｍ−Ａとの、以下の：
ａ）８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる芳香族求核置換反応（特にＹがフルオロの場合）；又は、
ｂ）パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム Ｐｄ（ｄｂａ）２）の存在下、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応
のいずれかにおける、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中の反応（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウム、特に水素であり、かつ、式中、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）を含む、方法に関する。
【０１０４】
【化９】
2018533594.tif 000011
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のための方法であって、上に記載されるとおりの式（ＶＩ）の化合物と、式Ｍ−Ａの化合物との間の、溶媒中で加熱することによる、芳香族求核置換反応（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、上に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウムであり、かつ、式中、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）を含む、方法に関する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、芳香族求核置換反応が８０℃〜２００℃の温度で行われる、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のための方法に関する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、芳香族求核置換反応の溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選択される、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のための方法に関する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、Ｍが水素である、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のための方法に関する。
【０１０９】
特に、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、本明細書の実施例に記載の方法に従って調製することができる。
【０１１０】
医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤、又は薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１１１】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に合致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮される因子としては、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に公知の他の因子が挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下及び硬膜外、ならびに鼻腔内投与、ならびに、局所的処置が望まれる場合は病巣内投与を含めた、任意の好適な手段で投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬調剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤、及びさらなる活性成分を含み得る。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【０１１４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；及び、Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）に洗練された見栄えを与えるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化試薬、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤（glidant）、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１１５】
本発明の化合物を投与することができる用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然のことながら、各特定の症例の個々の要件に適合させることとなる。一般に、経口投与の場合、１人当たり約０．０１〜１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物の１日用量が適切であるはずであるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１１６】
好適な経口剤形の一例は、無水ラクトース 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgを配合した、本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。まず粉末成分をあわせて混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を、従来機器を使用して、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして錠剤の形態に圧縮することができる。
【０１１７】
エアロゾル製剤の一例は、本発明の化合物、例えば１０〜１００mgを、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望により、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２μmフィルターを使用してろ過して、不純物及び混入物質を除去してもよい。
【０１１８】
用途
上記のように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は有益な薬理学的特性を有しており、かつ、ＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２のエキソン７の組み込みを増強し、それにより、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＮタンパク質の発現を増加させることが見出された。
【０１１９】
本発明の化合物は、神経筋障害、特に筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための治療活性物質としての使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための方法であって、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、及び／又は進行の遅延のための医薬の調製のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。そのような医薬は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
【実施例】
【０１２６】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２７】
使用される略語
ＡＣＮ：アセトニトリル；ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＲＴ：室温；Ｂ２（ｐｉｎ）２：ビス（ピナコラト）ジボロン；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム。
【０１２８】
中間体１
７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−クロロ−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１０】
2018533594.tif 000012
２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１．２０ｇ、０．１０mol)とマロン酸ジメチル（５７．０mL、０．５０mol）の混合物を２３０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物をろ過し、そしてＡＣＮで洗浄して（３×）、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを暗色固体として与え（１４ｇ）、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ １８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ＰＯＣｌ３（５０mL）中の粗７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４ｇ、約７７mmol）とＤＩＰＥＡ（１３．３mL、７７mmol）の暗色混合物を１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を除去し、そして暗色残留物を氷水で処理し、水で洗浄し（３×）、そして乾燥して、褐色固体を与えた。粗褐色固体をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＭｅＯＨ）に供し、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色固体として与えた（９．８４ｇ、５０％、２工程）、ＭＳ ｍ／ｚ １９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ｂ）２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１１】
2018533594.tif 000013
ジオキサン（５０mL）中の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９００mg、５．３７mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３７mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（１．０５ｇ、１０．７mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９３mg、０．５４mmol）の混合物を脱気し、そしてＮ２下、９５℃で加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、そして減圧下で濃縮して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを与え、これを次の工程で直接使用した。
【０１３１】
ｃ）７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１２】
2018533594.tif 000014
ＡＣＮ（３６mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７５０mg、３．７８mmol）の溶液に、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１７ｇ、４．５３mmol、当量：１．２）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１８mg、０．１８９mmol、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（３．７８mL、７．５５mmol、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、そしてアルゴン下、１０５℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、そしてろ過した。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで水で洗浄し、減圧中で乾燥して、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２５０mg（２２％）を淡褐色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
中間体２
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１３３】
ａ）２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１３】
2018533594.tif 000015
密閉したフラスコ中で、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２７ｇ、１６１mmol）をアンモニア水溶液（２５％、３００mL）中に懸濁した。反応混合物を１１０℃で４８時間加熱した（１時間後に溶液に変化した）。室温に冷却した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２中に注ぎ、そして有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミン及び６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミン ２２．４ｇを、位置異性体の混合物として与え、これを次の工程で直接使用した。
【０１３４】
位置異性体 ６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミンと６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミンの混合物（２２．４ｇ）を２−プロパノール（３００mL）中に懸濁した。１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（３６．０ｇ、２６．６mL、１９３mmol、１．２当量）及びＰＰＴＳ（２．９６ｇ、１１．６mmol、０．０７２５当量）を添加し、そして得られた溶液を１０５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧中で除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮し、そして粗淡褐色固体をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／２〜１／１）に供して、６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン ６．１ｇ（ＭＳ ｍ／ｚ １８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）（２１％）を白色固体として、そして、６−クロロ−２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン ５．９ｇ（ＭＳ ｍ／ｚ １８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）（２０％）を白色固体として別々に与えた。
【０１３５】
ジオキサン（５０mL）中の６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．９ｇ、４．９６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２６ｇ、４．９６mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（０．９７ｇ，９．９１mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３６３mg、０．４９mmol）の混合物を脱気し、そしてＮ２下、１１０℃で加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、そして減圧下で濃縮して、２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを与え、これを次の工程で直接使用した。
【０１３６】
ｂ）２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１４】
2018533594.tif 000016
ＡＣＮ（３６mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７５０mg、３．７８mmol、本明細書において上に記載）の溶液に、２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２４ｇ、４．５３mmol、１．２当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１８mg、０．１８９mmol、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（３．７８mL、７．５５mmol、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、そしてアルゴン下、１００℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そしてろ過した。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで水で洗浄し、減圧中で乾燥して、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ７００mg（６０％）を、淡褐色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
中間体３
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１５】
2018533594.tif 000017
５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（３．３ｇ、２６．２mmol）とマロン酸ジメチル（１５．０mL、０．１３mol、５．０当量）の混合物を２１０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物をろ過し、そしてＡＣＮで洗浄して（３×）、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを暗色固体（２．３ｇ）として与え、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ １９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ＰＯＣｌ３（７．７mL、８２．９mmol）中の粗７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．３ｇ、１１．８mmol）とＤＩＥＡ（２．０７mL、１１．８mmol）との混合物を１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を氷水で処理し、水で洗浄し（３×）、そして乾燥して褐色固体を与えた。粗褐色固体をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＭｅＯＨ）に供して、２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色固体として与えた（１．７７ｇ、２段階で７０％）、ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｂ）７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１６】
2018533594.tif 000018
ＡＣＮ（８０mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．２ｇ、１０．３mmol）の溶液に、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３．２２ｇ、１２．４mmol、１．２当量、本明細書において上に記載）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２０ｇ、１．０３mmol、０．１当量）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（１０．３mL、２０．７mmol、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、そしてアルゴン下、１００℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そしてろ過した。沈殿物をＥｔ２Ｏ、次いで水で洗浄し、減圧中で乾燥して、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン １．８０ｇ（５６％）を淡褐色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
中間体４
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１７】
2018533594.tif 000019
ＡＣＮ（５０mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．９８ｇ、４．６１mmol、本明細書において上に記載）の溶液に、２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５１ｇ、５．５３mmol、１．２当量、本明細書において上に記載）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３２ｇ、０．２７７mmol、０．０６当量）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（４．６１mL、９．２２mmol、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、そしてアルゴン下、１００℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そしてろ過した。沈殿物をＥｔ２Ｏ及び水で洗浄し、次いで減圧中で乾燥して、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ０．８９ｇ（６０％）を淡褐色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８】
2018533594.tif 000020
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；３５mg、０．１１９mmol）及び１−メチルピペラジン（４７．５mg、０．４７４mmol、４当量）を、ＤＭＳＯ（１mL）中、１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは総変換を示した。溶媒を高減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標題生成物（２５mg、５６％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
実施例２
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１９】
2018533594.tif 000021
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；１２５mg、０．４２６mmol）及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン（１６０mg、１．２７mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（５mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標題生成物（６５mg、３８％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
実施例３
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２０】
2018533594.tif 000022
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；２００mg、０．６４７mmol）及び（Ｓ）−オクタヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン（２８６mg、２．２６mmol、３．５当量）を、ＤＭＳＯ（５mL）中、１２５℃で一晩で撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標題生成物（１１５mg、４３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
実施例４
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２１】
2018533594.tif 000023
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；２００mg、０．６４７mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１１３mL、０．６７mmol、１当量）、及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン（２４５mg、１．９５mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（２．５mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標題生成物（１３２mg、４９％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
実施例５
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２２】
2018533594.tif 000024
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；９０mg、０．２９１mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０５mL、０．２９mmol、１当量）、及び（Ｓ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８１mg、０．５８mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（２．５mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（５５mg、４４％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４６】
実施例６
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２３】
2018533594.tif 000025
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；９０mg、０．２９１mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０５mL、０．２９mmol、１当量）、及び（Ｒ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８１mg、０．５８mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（２．５mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（５０mg、４０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
実施例７
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２４】
2018533594.tif 000026
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）及びcis−２，６−ジメチルピペラジン（７４mg、０．６４７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（１．５mL）中、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（３２mg、４９％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４８】
実施例８
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２５】
2018533594.tif 000027
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；３３mg、０．１０７mmol）及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４３mg、０．４２７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（１８mg、４３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
実施例９
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２６】
2018533594.tif 000028
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；８５mg、０．２７５mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１１０mg、１．１０mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（５mL）中、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（３５mg、３３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５０】
実施例１０
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２７】
2018533594.tif 000029
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；３３mg、０．１０７mmol）及び１，４−ジアゼパン（３２mg、０．３２０mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（２０mg、４８％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５１】
実施例１１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２８】
2018533594.tif 000030
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（６８mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４０mg、６３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
実施例１２
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２９】
2018533594.tif 000031
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（６８mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４８mg、７５％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
実施例１３
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３０】
2018533594.tif 000032
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及び１，４−ジアゼパン（６８mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４１mg、６５％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
実施例１４
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３１】
2018533594.tif 000033
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及びcis−２，６−ジメチルピペラジン（７７mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４１mg、６２％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５５】
実施例１５
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３２】
2018533594.tif 000034
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及び（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８５mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（３６mg、５３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５６】
実施例１６
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３３】
2018533594.tif 000035
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及び（Ｓ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９５mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４５mg、６４％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
実施例１７
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３４】
2018533594.tif 000036
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；１００mg、０．３３９mmol）及び（Ｒ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１９０mg、１．３５mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（４mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４５mg、６４％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５８】
実施例１８
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３５】
2018533594.tif 000037
マイクロ波反応器中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；４５mg、０．１４５mmol）、（Ｒ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（６２mg、０．２９１mmol、２．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０mL、１．１６mmol、８当量）を、ＮＭＰ（３mL）中、２２０℃で１時間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）により精製して、標題生成物（２５mg、４０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
実施例１９
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３６】
2018533594.tif 000038
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２４mL、１．３５mmol、８当量）、及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（６２．７mg、０．３３９mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で２日間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（２２mg、３３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
実施例２０
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３７】
2018533594.tif 000039
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２２mL、１．２９mmol、４当量）、及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（３２mg、０．３２０mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１３０℃で４８時間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標題生成物（１２mg、１８％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
実施例２１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３８】
2018533594.tif 000040
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；４０mg、０．１３５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１９mL、１．０８mmol、８当量）、及び（Ｒ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（５８mg、０．２７１mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（４mL）中で撹拌し、そしてマイクロ波中で、２２０℃で４０分間加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）により精製して、標題生成物（３０mg、５３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６２】
実施例２２
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３９】
2018533594.tif 000041
密封管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；４０mg、０．１２９mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（５９mg、０．５１７mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（１．６mL）中、１３０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標題生成物（２９mg、５５％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
実施例２３
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４０】
2018533594.tif 000042
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；４０mg、０．１３５mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（６２mg、０．５４２mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１３０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（２６mg、４９％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例２４
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４１】
2018533594.tif 000043
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（６２mg、０．６１９mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４５mg、７２％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
実施例２５
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４２】
2018533594.tif 000044
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（６２mg、０．６１９mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（４０mg、７０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
実施例２６
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４３】
2018533594.tif 000045
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及びcis−２，６−ジメチルピペラジン（７０mg、０．６１９mmol、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（２６mg、４０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
実施例２７
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４４】
2018533594.tif 000046
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（３５mg、０．３０９mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（３６mg、５６％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例２８
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４５】
2018533594.tif 000047
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２１mL、１．２４mmol、８当量）、及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（５７mg、０．３０９mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１２５℃で２日間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（１７mg、２６％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
実施例２９
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４６】
2018533594.tif 000048
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、ＴＥＡ（０．１８mL、１．２９mmol、８当量）、及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（９０mg、０．４８５mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（２mL）中、１４０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標題生成物（２０mg、３０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
実施例３０
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４７】
2018533594.tif 000049
密閉管中で、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２２mL、１．２９mmol、８当量）、及び（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（１０３mg、０．４８５mmol、３．０当量）を、ＮＭＰ（２mL）中、１４０℃で一晩撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標題生成物（２２mg、３２％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７１】
実施例３１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１７２】
【化４８】
2018533594.tif 000050
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；７５mg、０．２５４mmol）、ＴＥＡ（０．２８mL、２．０３mmol、８当量）、及び（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（１６２mg、０．７６２mmol、３．０当量）をＮＭＰ（４mL）中で撹拌し、そしてマイクロ波中で、２２０℃で１時間加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（１２mg、１１％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７３】
実施例３２
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４９】
2018533594.tif 000051
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；７５mg、０．２５４mmol）、ＴＥＡ（０．２８mL、２．０３mmol、８当量）、及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１４３mg、０．７６２mmol、３．０当量）をＤＭＳＯ（３mL）中で撹拌し、そして１４０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（１０mg、１０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
実施例３３
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５０】
2018533594.tif 000052
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４０５mg、４．０４mmol、５．０当量）をＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標題生成物（１３５mg、４３％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例３４
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５１】
2018533594.tif 000053
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（４０５mg、４．０４mmol、５．０当量）をＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標題生成物（１００mg、３２％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７６】
実施例３５
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５２】
2018533594.tif 000054
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（４６１mg、４．０４mmol、５．０当量）をＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標題生成物（１０１mg、３１％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
実施例３６
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５３】
2018533594.tif 000055
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（４６１mg、４．０４mmol、５．０当量）をＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標題生成物（１２０mg、３６％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７８】
実施例３７
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５４】
2018533594.tif 000056
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；１２５mg、０．４０４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２２３mg、１．６２mmol、４当量）、及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（１１２mg、０．６０６mmol、１．５当量）をＤＭＡ（２mL）中で撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（７５mg、４６％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
実施例３８
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５５】
2018533594.tif 000057
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；１２５mg、０．４０４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２２３mg、１．６２mmol、４当量）、及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１１３mg、０．６０６mmol、１．５当量）をＤＭＡ（２mL）中で撹拌し、そして１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標題生成物（５０mg、３１％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
実施例３９
７−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５６】
2018533594.tif 000058
密封管中で、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；２００mg、０．６７７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３７４mg、２．７１mmol、４当量）、及び（Ｒ）−２−エチルピペラジン二塩酸塩（２３８mg、０．６０６mmol、１．５当量）を、ＤＭＡ（３mL）中、１００℃で４日間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８／２）により精製して、標題生成物（１６８mg、６４％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
生物学的アッセイ
本説明をより詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例が、本説明の範囲をより完全に例示するために提供されるが、これは、その範囲を具体的に限定するものと解されるべきではない。当業者が確知する範囲内であろう、現在公知であり得るか又は後に開発され得る本説明のそのような変形は、本説明の範囲及び以下に特許請求されるとおりの範囲内に入るとみなされる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を例示し、そしてＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエキソン７の組み込みを増大させることによりＳＭＡを処置するための、本化合物の有用性を実証する。式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエキソン７の組み込みを増大させ、そしてＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳＭＮタンパク質のレベルを増加させ、そのようにして、それを必要とするヒト対象においてＳＭＡを処置するために使用することができる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験をさらに例示し、そしてＳＭＮ１遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮＩのエキソン７の組み込みを増大させるための化合物の有用性を実証する。したがって、式（Ｉ）の化合物はまた、ＳＭＮ１遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１のエキソン７の組み込みを増大させ、そしてＳＭＮ１遺伝子から産生されるＳＭＮタンパク質のレベルを増加させる。
【０１８２】
アッセイ１
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡスプライシングのＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
逆転写−定量的ＰＣＲベース（ＲＴ−ｑＰＣＲ）のアッセイを使用して、ＳＭＮ２エキソン７を含有する完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子（本明細書において、「ＦＬ ＳＭＮ２ミニ」という用語で呼ばれる）ｍＲＮＡのレベルを、前記ミニ遺伝子で安定的にトランスフェクトし、かつ試験化合物で処理したＨＥＫ２９３Ｈ細胞株において定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表１に列挙する。
【０１８３】
【表１】
2018533594.tif 000059
【０１８４】
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物は、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１の１４５頁 段落［００４００］〜１４７頁 段落［００４１２］（該出願における図１及び図３を含む）に記載されているように調製した。
【０１８５】
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１０，０００細胞／ウェル）を９６穴平底プレート中の細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、２００μg/mLヒグロマイシン含有） ２００μL中に播種し、そして該プレートを直ちに旋回させて、細胞の適切な分散及び細胞の均一な単層の形成を確実にする。細胞を６時間付着させる。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に３．１６倍に連続希釈して、７点濃度曲線を生成する。試験化合物の溶液（１μL、ＤＭＳＯ中２００×）を各細胞含有ウェルに添加し、そしてプレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％）内で２４時間インキュベートする。各試験化合物濃度について２個のリプリケートを調製する。次いで細胞をCells-To-Ct溶解緩衝液中に溶解し、そして溶解物を−８０℃で保存する。
【０１８６】
完全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子及びＧＡＰＤＨｍＲＮＡを、ＷＯ２０１４／２０９８４１Ａ２の８０頁の表１に言及するプライマー及びプローブを使用して定量する。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）は、エキソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）にハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）は、ホタルルシフェラーゼのコード配列中のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）は、エキソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）及びエキソン８中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）にハイブリダイズする。これらの３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１又はＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出し（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、かつ内因性のＳＭＮ１又はＳＭＮ２遺伝子は検出しないこととなる。
【０１８７】
ＳＭＮフォワード及びリバースプライマーは０．４μMの最終濃度で使用する。ＳＭＮプローブは０．１５μMの最終濃度で使用する。ＧＡＰＤＨプライマーは０．２μMの最終濃度で、そしてプローブは０．１５μMで使用する。
【０１８８】
ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（総容量 １５μL）を、２×ＲＴ−ＰＣＲ緩衝液 ７．５μL、２５×ＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス ０．４μL、２０×ＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス ０．７５μL、水 ４．００７５μL、１０倍希釈した細胞溶解物 ２μL、１００μM ＳＭＮフォワードプライマー ０．０６μL、１００μM ＳＭＮリバースプライマー ０．０６μL、及び１００μM ＳＭＮプローブ ０．２２５μLを混ぜ合わせることにより調製する。
【０１８９】
以下の温度において、示された時間、ＰＣＲを実行する：工程１：４８℃（１５分）；工程２：９５℃（１０分）；工程３：９５℃（１５秒）；工程４：６０℃（１分）；次いで、工程３及び４を合計４０サイクル繰り返す。
【０１９０】
各反応混合物は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子とＧＡＰＤＨとの両方のプライマー／プローブセットを含有し（多重デザイン）、これにより２種の転写物のレベルの同時測定が可能となる。
【０１９１】
ビヒクル対照で処理した細胞中の存在量に対するＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量の増加を、改変ΔΔＣｔ法（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8に記載されているとおり）を使用して、リアルタイムＰＣＲデータから決定する。増幅効率Ｅを、増幅曲線の傾きから、ＦＬ ＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨについて個別に算出する。次に、ＦＬ ＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの存在量を、（１＋Ｅ）−Ｃｔ（式中、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である）として算出する。ＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量をＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ存在量に対して正規化する。次に、試験化合物−処理サンプルからの正規化されたＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量を、ビヒクル−処理細胞からの正規化されたＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量で割って、ビヒクル対照に対するＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡのレベルを決定する。
【０１９２】
表２は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成した７点濃度データから得られた、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度を提供する。
【０１９３】
本発明の特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１μMを示す。
【０１９４】
本発明のより特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦０．１μMを示す。
【０１９５】
本発明の最も特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦０．０２μMを示す。
【０１９６】
【表２】
2018533594.tif 000060
【０１９７】
アッセイ２
培養細胞におけるＳＭＮタンパク質アッセイ
ＳＭＮ ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）アッセイを使用して、試験化合物で処理したＳＭＡ患者線維芽細胞におけるＳＭＮタンパク質のレベルを定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表３に列挙する。
【０１９８】
【表３】
2018533594.tif 000061
【０１９９】
細胞を解凍し、そしてＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養する。細胞をトリプシン処理し、計数し、そしてＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に２５，０００細胞/mLの濃度に再懸濁する。細胞懸濁液を、９６穴マイクロタイタープレート中に１ウェル当たり５，０００細胞で播種し、そして３〜５時間インキュベートする。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に３．１６倍に連続希釈し、７点濃度曲線を生成する。試験化合物溶液 １μLを細胞含有ウェルに移し、そして細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％）内で４８時間インキュベートする。各試験化合物濃度についてトリプリケートサンプルを用意する。４８時間後、上清をウェルから除去し、そしてプロテアーゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液 ２５μLをウェルに添加し、そして振とうしながら室温で１時間インキュベートする。希釈液 ２５μLを添加し、次いで得られる溶解物 ３５μLを３８４穴プレートに移すが、ここで、各ウェルは、抗体溶液（抗ＳＭＮ ｄ２及び抗ＳＭＮクリプタート（kryptate）のＳＭＮ再構成緩衝液中の１：１００希釈物）５μLを含有している。プレートを１分間遠心分離して溶液をウェルの底に移動させ、次いで室温で一晩インキュベートする。プレートの各ウェルについての６６５nm及び６２０nmにおける蛍光を、En Visionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）で測定する。
【０２００】
６６５nmにおけるシグナルを６２０nmにおけるシグナルで割ることによって、各サンプル、ブランク、及びビヒクル対照ウェルについて、正規化された蛍光シグナルを算出する。シグナルを正規化することにより、溶解物のマトリックス効果に起因した蛍光消光の可能性が説明される。各サンプルウェルについての正規化された蛍光からブランク対照ウェルについての正規化された平均蛍光を差し引き、次にこの差分をブランク対照ウェルについての正規化された平均蛍光で割り、そして得られる値を１００倍することによって、各サンプルウェルについてのΔＦ値（パーセント値としてのＳＭＮタンパク質存在量の測定値）を算出する。各サンプルウェルについてのΔＦ値は、試験化合物−処理サンプルからのＳＭＮタンパク質存在量を表す。各サンプルウェルについてのΔＦ値を、ビヒクル対照ウェルについてのΔＦ値で割って、ビヒクル対照に対するＳＭＮタンパク質存在量の増加倍率を算出する。表４は、本発明の特定の化合物についての、上記手順に従って生成した７点濃度データから得られたＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度を提供する。
【０２０１】
本発明の特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１μMを示す。
【０２０２】
本発明のより特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１００nMを示す。
【０２０３】
本発明の最も特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦３０nMを示す。
【０２０４】
表５は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成した７点濃度データから得られたＳＭＮタンパク質の最大増加倍率を提供する。
【０２０５】
本発明の特定の化合物は、最大増加倍率＞１．５倍を示す。
【０２０６】
本発明のより特定の化合物は、最大増加倍率＞１．７倍を示す。
【０２０７】
本発明の最も特定の化合物は、最大増加倍率＞１．８倍を示す。
【０２０８】
【表４】
2018533594.tif 000062
【０２０９】
【表５】
2018533594.tif 000063
【国際調査報告】
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