(57)【要約】  本発明は、ｃｃＲＣＣの診断および治療のための方法および材料を提供する。したがって、本発明は、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の診断または治療を必要とする個体における個体におけるｃｃＲＣＣの診断または治療のための方法に関し、ここで、当該方法は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドの使用を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の診断または治療のための方法における使用のための、標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる、薬剤。
【請求項２】
前記薬剤は、ｃｃＲＣＣの診断のための方法における使用のための放射性標識したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記方法は、前記薬剤を前記個体へ投与することおよび前記薬剤の存在の検出を含み、ここで前記中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在は、前記個体中のｃｃＲＣＣの存在または転移性ｃｃＲＣＣの存在を示す、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記方法は、前記薬剤を前記個体へ投与することおよび前記薬剤の存在の検出を含み、ここで前記腎の外側にあるおよび前記中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在は、転移性ｃｃＲＣＣの存在を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
ａ）放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
ｂ）前記個体中の中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで前記個体中の中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在は、前記個体中のｃｃＲＣＣの存在または転移性ｃｃＲＣＣの存在を示す、個体におけるｃｃＲＣＣを診断するための方法。
【請求項６】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、９９ｍＴｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、６８Ｇａ、８９Ｚｒおよび８２Ｒｂからなる群から選択される、放射性標識を含有するまたは前記放射性標識へ連結される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項７】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉである、放射性標識を含有するまたは前記放射性標識へ連結される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項８】
前記薬剤は、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の治療の必要のある個体における前記治療の方法における使用のための放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、アンフェタミン類似体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１０】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、コカイン類似体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１１】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、最高１００ｎＭでのＳＬＣ６Ａ３についてのＫｉ、および／または最高１０，０００ｎＭでのＳＬＣ６Ａ３についてのＫｄを有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１２】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、トロパン誘導体またはノルトロパン誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１３】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｉ
【化１】
2018521131.tif 000030
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６またはヘテロアリール−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで前記Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで前記Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１４】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ
【化２】
2018521131.tif 000031
の化合物である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１５】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＶ
【化３】
2018521131.tif 000032
の化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個々に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル、−ＣＮ、およびＮＯ２からなる群から選択され得る、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１６】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｖ
【化４】
2018521131.tif 000033
の化合物である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１７】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩ
【化５】
2018521131.tif 000034
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、１つ以上の−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、またはマレイミド−１−イルで任意に置換されたアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、または
【化６】
2018521131.tif 000035
であり、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、部分的にまたは完全に飽和することのできるアリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり、ここで上述のうちのいずれかは任意に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはオキシで置換され得る、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１８】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩＩ
【化７】
2018521131.tif 000036
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、−ＨまたはＬ−Ｂであり、式中、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、式中、
Ｙは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、かつ
Ｂは、−ＯＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｈ、−ＯＲ３、またはＮＨＲ２であり、式中、
Ｒ２は、−ＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ヘテロアリールであり、かつ
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたはＮＯ２である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項１９】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩＩＩ
【化８】
2018521131.tif 000037
の化合物であり、式中、
Ｙは、−ＳまたはＳＯであり、
Ｘは独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣＮであり、かつ
Ｒは、アリールで任意に置換された、Ｃ１〜６アルキルまたはシクロアルキルである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項２０】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＸ
【化９】
2018521131.tif 000038
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり得る、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項２１】
前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＧＢＲ１２９０９、ＧＢＲ１２９３５、１−ピペラジンプロパンアミン、４−［２−［４−アジド−３−（ヨード−）フェニル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−９（Ｃｌ）およびＦＭＩＰから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【請求項２２】
放射性標識へ連結した前記ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、β−ＣＦＴ（ＷＩＮ３５，４２８）、β−ＣＩＴ（ＲＴＩ−５５）、β−ＣＣＴ（ＲＴＩ−３１）、β−ＣＭＴ（ＲＴＩ−３２）、ＦＥＣＮＴ、β−ＣＣＴ−ＦＰ（β−ＦＰＣＴ）、β−ＣＢＴ、β−ＦＥＣＴ（β−ＦＥ−ＣＣＴ）、β−ＦＥＴＴ（β−ＦＥ−ＣＭＴ）、β−ＦＩＰＣＴ（β−ＦｉＰ−ＣＣＴ）、β−ＣＦＴ−ＦＥ、β−ＣＦＴ−ＦＰ、β−ＣＢＴ−ＦＥ、β−ＣＩＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＩＴ）、β−ＣＭＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＭＴ）、β−ＣＢＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＢＴ）、β−ＣＤＣＴ、β−ＩＰ―ＣＩＴ（ＲＴＩ−１２１）、ＮＳ−２２１４（ＢＭＳ−２０４７５６）、β−ＣＩＴ−ＦＥ、β−ＣｐＦＭＴ、β−ＣｍＦＭＴ、β−ＣｏＦＭＴ（ｏ−ＦＷＩＮ）、β−ＣＰＰＩＴ、ＦＣＴ、Ｅ−ＩＡＣＦＴ（アルトロパン）、ＭＣＬ３０１、ＭＣＬ３２２、ＦＥ＠ＣＩＴ、ＦＢＣＩＮＴ、ＦＥ−３ＦＰＴ、ＰＥ２Ｉ、［１１Ｃ］−２β−カルボメトキシ−３β−ルトロパン、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−ヨード−プロパ−２−エニル）トロパン、［１２３Ｉ］−（１Ｒ）−２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−トロパン、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−ノルトロパン、［９９ｍＴｃ］テクネチウム［２−［［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチル］（２−メルカプトエチル）アミノ］−エチル］アミノ］エタンチオラト（３−）−Ｎ２，Ｎ２’，Ｓ２，Ｓ２’］オキソ−［１Ｒ−（エキソエキソ）］、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヨードプロパ−１−エン−３−イル）−オルトロパン、および［１２３Ｉ］−Ｎ−（３−ヨードプロペン−２−イル）−２−カルボメトキシ−３ベータ−（４−クロロフェニル）−トロパンからなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の検出のための材料および方法に関する。特に、本発明は、ｃｃＲＣＣの検出のためのドーパミン輸送体リガンドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎細胞癌（ＲＣＣ）は、成人癌症例のおよそ３％を占め、２番目に最も普遍的な泌尿器科腫瘍である。スウェーデンにおいて、年間およそ１０００症例のＲＣＣがある。ＲＣＣの主なタイプはｃｃＲＣＣ、乳頭状ＲＣＣおよび色素嫌性ＲＣＣであり、これらは異なる予後および治療上の適応症を有する。ｃｃＲＣＣは、はるかに最も普遍的なタイプであり、ＲＣＣ全体のおよそ７５％を表す。
【０００３】
局所性ｃｃＲＣＣ腫瘍は、良好な予後を有し、当該腫瘍において、患者は腎摘除（罹患した腎臓の摘出）を受け、５年間の生存は約８５〜９０％である。しかしながら、全患者の１／３は、診断時において既に転移を伴う。広がった疾患を有する患者は、予後が非常に悪く、５年間の生存は約２０％である。したがって、ＲＣＣの早期検出のための方法が望まれる。
【０００４】
細胞分裂阻害薬および放射線のような普遍的な抗腫瘍療法はＲＣＣに何ら効果を及ぼさず、または非常に限定された効果しか及ぼさないので、転移性疾患のための現行の治療投与計画は、ソラフェニブおよびスニチニブなどの小さなキナーゼ阻害薬ならびにテムシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬を用いる血管新生の阻害に基づくが、抵抗の発達は大問題のままであり、臨床上の利益は制限されている。
【０００５】
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および磁気共鳴（ＭＲ）撮像は、病変の大きさの変化を基にした分類である形態学的基準を基にした療法（RECIST）に対する腫瘍応答を評価するために、歴史的に使用されてきた。１８Ｆ−ＦＤＧ−ＰＥＴを用いる機能的撮像（１８Ｆはグルコース類似体２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースと組み合わされる）は、固形癌の検出および撮像のために広く使用される。当該方法は、腫瘍が周辺組織よりも代謝的に活性であり、それゆえより多くの糖を代謝するという知見に基づく。１８Ｆ−ＦＤＧ−ＰＥＴは、ＲＣＣを研究するためにも使用されてきており、近年の報告は、ＴＫＩを用いて治療した患者の進行を伴わない生存を予測するために、それが潜在的に使用できることを示している。しかしながら、ＲＣＣにおける１８Ｆ−ＦＤＧの取り込みの程度は比較的低く、そのことが検出可能な病変の大きさを制限することは、指摘されるべきである。さらに、取り込みは、慢性炎症および感染などの他の非悪性容態の間にも観察されることがある。さらに、１８Ｆ−ＦＤＧ−ＰＥＴは、ＲＣＣの異なるサブタイプ間の識別に使用できない。これは、今や利用可能な異なる治療様式に対しＲＣＣの異なるサブタイプが異なって応答するので、より一層重要となりつつある。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、ｃｃＲＣＣのための改善された検出様式および治療様式についての満たされていない需要がある。例えば、ｃｃＲＣＣを検出するための方法および／または局所性疾患と転移性疾患との識別を提供する方法が望まれる。
【０００７】
本発明は、ｃｃＲＣＣの検出のための新規の方法を提供する。本発明の方法は、ｃｃＲｃｃ細胞が正常腎細胞および他のサブタイプのＲＣＣと比較して［３Ｈ］−ドーパミンのより高い取り込みを示すという、驚くべき発見に基づいている。ニューロンのシナプス間隙において、ドーパミンは、「ドーパミン輸送体」としても公知の溶質担体ファミリーメンバー３型（ＳＬＣ６Ａ３）の支援で細胞内へと輸送される。本発明は、ｃｃＲＣＣが、ドーパミンの取り込みを仲介できる機能的ＳＬＣ６Ａ３を発現するのに対し、正常腎はＳＬＣ６Ａ３を全く発現しないことを実証する。機能的ＳＬＣ６Ａ３の発現は、本明細書において説明される診断および／または療法の方法において利用できる。
【０００８】
ＲＣＣの異なる遺伝子発現に関する種々のアレイベースの研究は、ＳＬＣ６Ａ３  ＲＮＡの少なくとも断片がＲＣＣにおいて高レベルで発現することを既に示している（例えば、ＳｋｕｂｉｔｚおよびＳｋｕｂｉｔｚ，２００２を参照されたい）。しかしながら、ＳｋｕｂｉｔｚおよびＳｋｕｂｉｔｚにあるように、アレイベースのプラットフォームからの結果は、転写産物の存在を単に示すが、機能的タンパク質の存在に関するいかなる情報も提供しない。例えば、アレイベースのプラットフォームを用いる際に、特に３００超のメンバーを含む溶質担体ファミリーなどの大きな相同性のある遺伝子ファミリーの場合、プローブが他の転写産物と交差反応するという危険が常にある。さらに、アレイベースのプラットフォームを用いる際に、発現される転写産物がその機能的形態で発現するかどうか、例えば、転写産物が代替的なスプライシング形態でまたは、タンパク質をコードする能力を欠く非機能的転写産物の誤った開始の結果で発現されることを知るのは不可能である（ＣｈｅｎおよびＷｅｉｓｓ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１５）。このような腫瘍特異的な異常のある転写産物に関する報告は多数ある。さらに、ｍｉＲＮＡがｍＲＮＡレベルに影響することなく遺伝子翻訳を調節できることは、広く確立されている。したがって、高いｍＲＮＡレベルは、増加したタンパク質レベル、および／または増加したタンパク質機能と必ずしも相関しない。
【０００９】
ＳＬＣ６Ａ３は、ニューロンのシナプス間隙からのドーパミンの再取り込みを仲介する。ＳＬＣ６Ａ３の機能は、高い細胞外濃度のＮａ＋勾配に非常に依存する（Ｔｏｒｒｅｓら，２００３）。２つのＮａ＋イオンおよび１つのＣｌ−イオンはＳＬＣ６Ａ３を結合し立体配座の変化を誘導し、ここでイオンがドーパミンの１つの分子とともに細胞内空間内へと同時輸送される（Ｓｏｎｄｅｒｓら，１９９７）。Ｎａ＋勾配は、形質膜Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼの効果を通じて達成される。より低いＮａ＋濃度は、インビトロで［３Ｈ］−ドーパミンの取り込みの低下および取り込みの最大速度の低下を仲介する（Ｗｈｅｅｌｅｒら，１９９３）。したがって、シナプス間隙の微小環境は、ドーパミン輸送体としてのＳＬＣ６Ａ３の機能に必須であると考えられてきた。
【００１０】
本発明は驚くべきことに、ドーパミン作動性シナプス間隙の微小環境とは非常に異なるｃｃＲＣＣ腫瘍の微小環境においてでさえ、ＳＬＣ６Ａ３タンパク質が機能的であることを実証する。したがって、ＳＬＣ６Ａ３は、ＳＬＣ６Ａ３によって特異的に輸送される、またはＳＬＣ６Ａ３に対して結合する化合物を用いるｃｃＲＣＣの診断および療法のための標的として、使用できる。これらの化合物は、ｃｃＲＣＣの非常に特異的な療法または撮像のための細胞毒性部分、免疫調節部分または放射性標識のいずれかに連結し得る。
【００１１】
したがって、個体における腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の診断または治療のための方法における使用のための放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を提供することが、本発明の一態様である。
【００１２】
個体におけるｃｃＲＣＣを診断するための方法を提供することも、本発明の一態様であり、当該方法は、
ａ）放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
ｂ）当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局所的存在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局所的存在は、その個体におけるｃｃＲＣＣまたは転移したｃｃＲＣＣの存在を示す。
【００１３】
ｃｃＲＣＣの治療を必要とする個体におけるｃｃＲＣＣの治療方法を提供することも、本発明の態様であり、当該方法は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を当該個体へ医薬有効量で投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＳＬＣ６Ａ３および対照の発現を示す。パネルＡは、２５の異なる腫瘍タイプのＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データセットにわたる原型の低酸素誘導性遺伝子ＣＡＩＸの発現を要約する箱プロットを示す（ｌｏｇ２発現、Ｎ＝正常、Ｔ＝腫瘍）。パネルＢは、ＴＣＧＡデータセット中で表される２５の異なる腫瘍タイプにわたるＳＬＣ６Ａ３の発現を要約する箱プロットを示す（ｌｏｇ２発現、Ｎ＝正常、Ｔ＝腫瘍）。  １．副腎皮質癌（ＡＣＣ）、２．尿路上皮膀胱癌（ＢＬＣＡ）、３．乳癌（ＢＲＣＡ）、４．子宮頸癌（ＣＥＳＣ）、５．結腸腺癌（ＣＯＡＤ）、６．多形膠芽腫（ＧＢＭ；）、７．頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、８．色素嫌性腎細胞癌（ＫＩＣＨ）、９．腎明細胞癌（ＫＩＲＣ）、１０．腎乳頭癌（ＫＩＲＰ）、１１．下級神経膠腫（ｌｏｗｅｒ  ｇｒａｄｅ  ｇｌｉｏｍａ）（ＬＧＧ）、１２．肝細胞癌（ＬＩＨＣ）、１３．肺腺癌（ＬＵＡＤ）、１４．肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）、１５．中皮腫（ＭＥＳＯ）、１６．卵巣漿液性嚢胞腺癌（ＯＶ）、１７．膵管腺癌（ＰＡＡＤ）、１８．褐色細胞腫および傍神経節腫（ＰＣＰＧ）、１９．前立腺癌（ＰＲＡＤ）、２０．直腸腺癌（ＲＥＡＤ）、２１．肉腫（ＳＡＲＣ）、２２．皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、２３．乳頭状甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、２４．子宮内膜癌（ＵＣＥＣ）ならびに２５．子宮癌肉腫（ＵＣＳ）。  パネルＣは、正常組織試料にわたるＳＬＣ６Ａ３の発現を示し、当該遺伝子が、ＣＮＳの特異的領域において発現するが、正常腎では発現しないことを示している。ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の２０箇所の解剖学的に異なる部位および４５の非ＣＮＳ組織から収集した３５３の死後試料におけるＳＬＣ６Ａ３の遺伝子発現の箱プロット（ｌｏｇ２発現（ＧＳＥ３５２６；  Ｒｏｔｈら））。試料１および２はそれぞれ、黒質および腹側部領域である。試料３３および５９はそれぞれ、腎髄質および腎皮質である。パネルＤは、５３の正常組織タイプにおけるＳＬＣ６Ａ３発現の箱プロット（線形発現）を示す。レーン２０は、脳黒質、レーン３４は正常腎。データは、ＧＴＥｘポータル第６版由来である。
【図２】５３１のｃｃＲＣＣのＴＣＧＡコホート（Ａ）、１２７の正常腎試料（Ｂ）、６６の色素嫌性ＲＣＣ（Ｃ）および２３７の乳頭状ＲＣＣ（Ｄ）の分析を基にしたＳＬＣ６Ａ３の１５のコードするエキソン（５’から３’へ）を通じての遺伝子特異的読み取りの分布を示す。各エキソンの読み取りの中央値数は、ｃｃＲＣＣコホートにおける遺伝子の正常な開始およびリードゾー（ｒｅａｄ−ｔｈｏｕｇｈ）を示す遺伝子にわたって等しく分布される。
【図３】同じ患者由来の初代腎癌細胞による（１）およびマッチした初代正常腎細胞による（２）［３Ｈ］−ドーパミンの経時的な（分で）取り込みを示す。取り込みは、アッセイウェルあたりの［３Ｈ］ドーパミンのｐｍｏｌと関連する放射能によって評価した。
【図４】５．３６ＭＢｑ（１２３Ｉ−ロフルパン）を注射したマウスのＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像。注射１時間後および３５分後の画像は、ＫＭＲＣ−３細胞を注射した左腎における（１２３Ｉ−ロフルパン）の取り込みを示すのに対し、反対側腎においてはシグナルが検出できなかった。
【図５】１６のマッチした初代ｃｃＲＣＣ腫瘍（ｃｃｒｃｃ）および転移（ｃｃｒｃｃ．ｍｅｔ）におけるＳＬＣ６Ａ３の発現分析を示す。ＳＬＣ６Ａ３は、初代ｃｃＲＣＣ（１）および３５の転移（２）の両方において発現される。ＧＳＥ２３６２９由来（Ｌｏｐｅｚ−Ｌａｇｏ  ＭＡ，２０１０）。
【図６】ＳＬＣ６Ａ３の発現が、初代ｃｃＲＣＣ、ＫＭＲＣ３およびＳＮＵ−３４９においては存在するが、他の従来の細胞株においては喪失していることを示す。  パネルＡは、ｃｃＲＣＣ細胞株および対照としての乳癌細胞株ＭＣＦ７でのSLC6A3の相対的なｍＲＮＡ発現を示す。１．ＳＮＵ−３４９、２．ＫＭＲＣ３、３．ＳＫＲＣ１０、４．ＲＣＣ４、５．ＲＣＣ４＋ＶＨＬ、６．ＲＣＢ１９６３、７．ＳＫＲＣ７、８．ＳＫＲＣ１７、９．ＳＫＲＣ２１、１０．７８６−Ｏ、１１．ＷＴ７、１２．ＭＣＦ７。パネルＢは、マッチした正常な（１）および腫瘍（２）由来の初代腎細胞（３〜６）の短期培養におけるＳＬＣ６Ａ３の相対的なｍＲＮＡ発現を示し、腫瘍試料における上方調節されたＳＬＣ６Ａ３を示す。ｐ＝０．０２５（対になった両側スチューデントｔ検定）。データは平均±ＳＥＭとして表され、およびｍＲＮＡレベルはハウスキーピング遺伝子ＳＤＨＡ、ＵＢＣおよびＹＷＨＡＺと関連していた。
【図７】初代ｃｃＲＣＣ細胞が、ドーパミンを活発に取り込むことを示す。  パネルＡは、競合的な非標識のドーパミンの非存在下（３）、または当該ドーパミン２μＭ（４）もしくは２０μＭ（５）の存在下で［３Ｈ］ドーパミンへ曝露したマッチした腫瘍（１）および正常（２）試料に由来する短期培養初代腎細胞における［３Ｈ］ドーパミンの取り込みを示す。取り込みは、アッセイウェルあたりの［３Ｈ］ドーパミンのｐｍｏｌと関連する放射能によって評価した。パネルＢは、（Ａ）と同じように処理した４つの短期培養初代ｃｃＲＣＣ細胞試料（４〜７）における［３Ｈ］ドーパミンの取り込みを示す。対照（１）、２μＭの競合的な非標識のドーパミン（２）または２０μＭの競合的な非標識のドーパミン（３）。データは、平均±ＳＤとして表した。統計的有意性は、両側のスチューデントｔ検定を用いて算出した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図８】ｃｃＲＣＣ細胞株におけるドーパミン取り込みが、特異的ＳＬＣ６Ａ３阻害薬を用いて低減できることを示す。  パネルＡは、氷冷洗浄緩衝液による取り込み中断の前の５分間の３０ｎＭのＧＢＲ１２９３５の非存在下（１）または存在下（２）でのＳＫＲＣ１０細胞の［３Ｈ］ドーパミンの取り込みを示す。パネルＢは、氷冷洗浄緩衝液による取り込み中断の前の５分間のＧＢＲ１２９０９の非存在下（１）または１０ｎＭ（２）、３０ｎＭ（３）もしくは９０ｎＭ（４）のＧＢＲ１２９０９の存在下でのＫＲＭＣ３細胞の［３Ｈ］ドーパミンの取り込みを示す。パネルＣは、氷冷洗浄緩衝液による取り込み中断の前の５分間のＧＢＲ１２９０９の非存在下（１）または１０ｎＭ（２）、３０ｎＭ（３）もしくは９０ｎＭ（４）のＧＢＲ１２９０９の存在下でのＳＮＵ−３４９細胞の［３Ｈ］ドーパミンの取り込みを示す。（Ａ）については、取り込みは、アッセイウェルあたりの［３Ｈ］ドーパミンの取り込みのｐｍｏｌと、（Ｂ〜Ｃ）については、タンパク質μｇあたりの［３Ｈ］ドーパミンの取り込みのｐｍｏｌと関連する放射能によって評価した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。統計的有意性は、両側の対になったスチューデントｔ検定を用いて算出した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを指す。好ましくは、アルコキシは、Ｃ１〜３アルコキシなどのＣ１〜６アルコキシである。
【００１６】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルおよびイソへキシルを含む、１〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜６アルキル）。
【００１７】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を指す。当該炭化水素鎖は好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ２〜６アルケニル）。アルケニルは好ましくは、１個以上の二重結合を含有する先に説明したアルキルのうちのいずれかであってもよい（メチルを除く）。
【００１８】
本明細書で使用する「アンフェタミン類似体」という用語は、ＳＬＣ６Ａ３へ特異的に結合し、およびＳＬＣ６Ａ３によって細胞膜を通過して輸送され、ならびにいかなる有意な親和性でドーパミン受容体へ結合しない化合物を指す。したがって、アンフェタミン類似体は好ましくは、ドーパミン受容体への結合よりも少なくとも５倍高い親和性などの、少なくとも３倍高い親和性でＳＬＣ６Ａ３を結合する。したがって、アンフェタミン類似体は、アンフェタミンと類似している、ＳＬＣ６Ａ３に関する機能を有する化合物である。
【００１９】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、アレーンにおけるＣからの１個の−Ｈの除去によって当該環から得られる置換基を指す。本発明とともに使用される有用なアリールの例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、およびピレニルを含む。
【００２０】
本明細書において使用するハロゲンという用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択される置換基を指す。
【００２１】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアレーンの環構造における原子からの１個の−Ｈの除去によって当該ヘテロアレーンから得られる置換基を指す。ヘテロアレーンは、当該環構造における１個以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式の芳香族化合物である。当該ヘテロ原子は好ましくは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される。
【００２２】
本明細書において使用する「ｃｃＲＣＣ」という用語は、腎明細胞癌を指す。ｃｃＲＣＣは典型的には、透明な細胞質を有する悪性上皮細胞を特徴とする。ｃｃＲＣＣは、腫瘍抑制遺伝子フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）のほぼ全般的な喪失を示し、ｃｃＲＣＣは、血管新生の強い誘導を典型的に特徴とし同時に解糖を基にした独特な代謝特性を示す。
【００２３】
本明細書において使用する「コカイン類似体」という用語は、ＳＬＣ６Ａ３を特異的に結合するが、ＳＬＣ６Ａ３によって細胞膜を通過して輸送されず、およびいかなる有意な親和性でドーパミン受容体へ結合しない化合物を指す。したがって、コカイン類似体は好ましくは、ドーパミン受容体への結合よりも少なくとも５倍高いなどの、少なくとも３倍高い親和性でＳＬＣ６Ａ３を結合する。したがって、コカイン類似体は、コカインと類似している、ＳＬＣ６Ａ３に関する機能を有する化合物である。
【００２４】
本明細書において使用する「ＳＬＣ６Ａ３」という用語は、ＳＬＣ６Ａ３へ特異的に結合する、および／またはＳＬＣ６Ａ３によって細胞膜を通過して特異的に輸送される化合物を指す。例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＳＬＣ６Ａ３によって周辺部から細胞膜を通過して細胞質内へと輸送される化合物であり得る。ＳＬＣ６Ａ３リガンドが最高１００ｎＭのＫｉでＳＬＣ６Ａ３に対する高い親和性を有することが好ましい。さらに、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが、ＳＥＲＴに対する親和性よりも少なくとも１０倍高い、ＳＬＣ６Ａ３に対する親和性を有することが好ましい。ＳＬＣ６Ａ３リガンドが、ドーパミン受容体に対するよりもＳＬＣ６Ａ３に対して高い親和性を有することも好ましい。
【００２５】
有機化合物との関連で本明細書において使用する「Ｘで置換された」という用語は、当該有機化合物の１個の水素分子がＸで置換されていることを指す。
【００２６】
薬剤
本発明は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる薬剤に関する。
【００２７】
当該薬剤は、一実施形態において、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる。
【００２８】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、以下の「ＳＬＣ６Ａ３」の節で本明細書において説明されるＳＬＣ６Ａ３リガンドのうちのいずれか、例えば、表１において列挙される化合物のうちのいずれかであり得る。放射性標識は、以下の「放射性標識」の節で本明細書において記載される標識のうちのいずれかであり得る。細胞毒性部分または免疫調節部分は、以下の本明細書における「細胞毒性部分または免疫調節部分」の節において説明される細胞毒性部分または免疫調節部分のうちのいずれかであり得る。
【００２９】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、何らかの適切な手段によって当該放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結され得るが、本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、当該放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ共有結合される。ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１個の共有結合を介して放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ直接連結し得るが、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが、リンカーを介して放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されることも、本発明内に含まれる。
【００３０】
典型的には、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが放射性標識へ連結される場合、これは、当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドの少なくとも１個の原子を当該原子の放射性同位体で置換することによって達成される。あるいは、SLC6A3リガンドは、共有結合によって放射性同位体に連結してもよい。
【００３１】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドが細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結される本発明の複数の実施形態において、これはしばしば、短いリンカーを介してであり得る。
【００３２】
本発明による薬剤は、以下の「治療方法」の節において説明されるｃｃＲＣＣの治療における使用のためであり得る。本発明による薬剤は、例えば、以下の「診断方法」の節において説明されるｃｃＲＣＣの診断のための診断方法における使用のためでもあり得る。
【００３３】
診断方法
一実施形態において、本発明は、ｃｃＲＣＣを診断する方法における使用のための薬剤に関する。このような実施形態において、当該薬剤は好ましくは、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む。
【００３４】
当該診断方法は典型的には、
ａ）放射性標識へ連結されるＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
ｂ）当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含む。
【００３５】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識へ連結され得、例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、共有結合によって放射性標識へ連結され得る。放射性標識へ連結されたＳＬＣ６Ａ３リガンドはＳＬＣ６Ａ３リガンドであり、ここで、以下の節「放射性標識」において本明細書で説明される放射性標識のうちのいずれかのような、放射性標識のために、少なくとも１つの原子が交換されたことも、本発明内に含まれる。
【００３６】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、以下の節「ＳＬＣ６Ａ３リガンド」において本明細書で説明されるＳＬＣ６Ａ３リガンドのうちのいずれかであり得る。診断方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、いくつかの実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３を特異的に結合できるが、ＳＬＣ６Ａ３によって細胞膜を通過して輸送されないＳＬＣ６Ａ３リガンドであり得る。したがって、本発明の診断方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、例えばコカイン類似体であり得る。
【００３７】
本発明の診断方法における使用のための薬剤は、例えば、以下の表１において記載される化合物のうちのいずれかを含むまたは当該化合物のうちのいずれかからなる。
【００３８】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、何らかの有用な手段によって投与される。しばしば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤は、非経口投与のために調製される。
【００３９】
非経口投与は、経口／腸経路ではない何らかの投与経路であり、それにより薬剤は、肝臓における初回通過分解を回避する。したがって、非経口投与は、何らかの注射および注入、例えば、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与のような、ボーラス注射または連続注入を含む。さらに、非経口投与は、吸入投与および局所投与を含む。
【００４０】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤は、静脈内投与のために調製される。当該静脈内投与は、単回以上の用量の注射による投与であり得る。ロフルパン（１２３Ｉ）などの、放射性標識へ連結されたいくつかのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、静脈内投与のために調製された薬用量単位で市販されている。
【００４１】
静脈内投与は、何らかの適切な方法で、例えば、末梢静脈カニューレを介して実施され得る。
【００４２】
放射性ヨウ素へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを使用する際に、放射性ヨウ素の甲状腺取り込みを遮断することは好ましくあり得る。このことは、例えば、ヨウ素塩、例えば、ヨウ素カリウムの投与による、個体へのヨウ素の投与によって達成され得る。当該ヨウ素塩は、経口投与によるなどの何らかの適切な経路によって投与され得る。典型的には、当該ヨウ素塩は、放射性ヨウ素へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドの投与の前におよび／または投与の後に、例えば、放射性ヨウ素へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドの投与の１〜３時間前からおよび／または１２〜３６時間後の範囲で投与され得る。
【００４３】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤の個体への投与の後で、ＳＬＣ６Ａ３リガンドの局在が検出される。典型的には、投与と検出の間に少なくともある時間が過ぎていなければならず、その理由は、ＳＬＣ６Ａ３が、検出が実施される前にＳＬＣ６Ａ３を発現する組織へ局在するために十分な時間を必要とするからである。したがって、検出は、ＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤の投与後１〜１２時間など、例えば２〜８時間、３〜６時間などの、１〜２４時間に例えば実施され得る。
【００４４】
検出は、何らかの有用な方法によって実施され得る。いくつかの検出方法は、いくつかの放射性同位体の検出のためにより有用であり得るのに対し、その他の検出方法は、他の放射性同位体の検出のためにより有用である。
【００４５】
一実施形態において、当該薬剤の存在は、ガンマ線を用いる撮像技術を用いて検出される。これは、ＳＬＣ６Ａ３リガンドがガンマを放出する放射性同位体へ連結される場合であり得る。ガンマ線を用いる撮像技術は例えば、ガンマカメラを用いる従来の核医学平面撮像であり得、または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）であり得る。このような方法は例えば、ＳＬＣ６Ａ３が１２３Ｉへ連結される実施形態において有用であり得る。
【００４６】
別の実施形態において、当該薬剤の存在は、ポジトロン放射型核種によって間接的に放射されるガンマ線の対を検出する撮像技術を用いて検出される。このような撮像技術の例は、ポジトロン放射型断層撮影（ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態において、ＰＥＴは、ＣＴ走査と有利に組み合わせてもよい。したがって、当該薬剤の存在は、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴによって決定され得る。このような方法は、例えば、ＳＬＣ６Ａ３が放射性標識、例えば１２５Ｉへ連結される実施形態において有用であり得る。
【００４７】
先に説明したように、ＳＬＣ６Ａ３は通常、主として中枢神経系のドーパミン作動性ニューロンにおいて発現する。したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、中枢神経系へ、特に脳へ局在し得る。しかしながら、ＳＬＣ６Ａ３は概して、何らかの感知できるレベルで他の組織において発現せず、特にＳＬＣ６Ａ３は、正常腎においては発現しない。
【００４８】
さらに、本明細書において開示するように、ｃｃＲＣＣは、原発性腫瘍においても転移癌においても高レベルでＳＬＣ６Ａ３を発現するのに対し、分析された他の悪性腫瘍は、いかなる感知できるレベルにおいてもＳＬＣ６Ａ３を発現しない。
【００４９】
したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが中枢神経系の外側にある組織へ局在する場合、そのことは、当該個体がｃｃＲＣＣに罹患していることを示す。原発性ｃｃＲＣＣは腎臓へ局在するので、中枢神経系の外側および腎臓の外側におけるＳＬＣ６Ａ３リガンドの局在は、転移したｃｃＲＣＣを示す。
【００５０】
転移したｃｃＲＣＣの診断のための一方法は、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤を個体へ投与すること、および当該個体のリンパ節における当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドの局在を検出することである。リンパ節における当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドの局在は、当該個体における転移したｃｃＲＣＣを示す。リンパ節は任意のリンパ節であってよいが、しばしば、腎臓に対して最も近くにあるリンパ節が研究され得る。
【００５１】
一実施形態において、ｃｃＲＣＣの診断のための方法は、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤を個体へ投与すること、および当該個体の腎臓における薬剤の存在の検出を含む。個体の腎臓における当該薬剤の存在は、ｃｃＲＣＣの存在を示す。
【００５２】
治療方法
一実施形態において、本発明は、ｃｃＲＣＣの治療方法における使用のための薬剤に関する。このような実施形態において、当該薬剤は好ましくは、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を、当該薬剤を必要とする個体へ医薬有効量で投与することを含む。
【００５３】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識へ連結され得、例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、共有結合によって放射性標識へ連結され得る。当該放射性標識は好ましくは、細胞毒性であるのに十分な放射線を放射する、または細胞毒性であるのに十分な放射線を放射するよう誘導できる放射性同位体である。このような放射性同位体は、「細胞毒性特性を有する放射性標識」とも呼ばれ得る。例えば、放射性標識は、１３１Ｉなどのβエミッターであり得る。有用な放射性標識の例は、以下の「放射性標識」の節において説明される。
【００５４】
ｃｃＲＣＣの治療方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、以下の「細胞毒性部分または免疫調節部分」の節において本明細書で説明される部分のうちのいずれかのような、細胞毒性部分および／または免疫調節部分へも連結され得る。
【００５５】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、以下の「ＳＬＣ６Ａ３リガンド」の節において本明細書で説明されるＳＬＣ６Ａ３リガンドのうちのいずれかであり得る。
【００５６】
治療方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、いくつかの実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３を特異的に結合できるが、ＳＬＣ６Ａ３によって細胞膜を通過して輸送されないＳＬＣ６Ａ３リガンドであり得る。したがって、本発明の診断方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、例えば、コカイン類似体であり得る。これは特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが放射性標識へ連結される実施形態における場合であり得る。
【００５７】
治療方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、いくつかの実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３を特異的に結合でき、ＳＬＣ６Ａ３によって細胞膜を通過して輸送されるＳＬＣ６Ａ３リガンドであり得る。したがって、本発明の診断方法における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、アンフェタミン類似体であり得る。これは特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結される実施形態における場合であり得る。
【００５８】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、何らかの有用な手段によって投与される。しばしば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤は、非経口投与のために調製される。非経口投与は、「診断方法」の節において先に説明したとおりであり得る。
【００５９】
一実施形態において、ｃｃＲＣＣの治療における使用のためのＳＬＣ６Ａ３リガンドを含む薬剤は、静脈内投与のために調製される。当該静脈内投与は、単回用量以上の注射によって投与され得る。しばしば、１〜１００回の投与の範囲でなどの、例えば、１〜５０回の投与の範囲での、当該薬剤の数回の投与が有利であり得る。
【００６０】
静脈内投与は、何らかの適切な方法で、例えば末梢静脈カニューレを介して実施され得る。
【００６１】
ＳＬＣ６Ａ３リガンド
本発明とともに使用されるＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＳＬＣ６Ａ３に特異的に結合できる任意の化合物であり得る。ＳＬＣ６Ａ３は、ドーパミン輸送体としても公知である。ヒトＳＬＣ６Ａ３の配列は、受託番号Ｑ０１９５９−１の下でＵｎｉＰｒｏｔデータベースにおいて入手可能である。関連配列は、１９９３年４月１日に当該データベースに入力された。
【００６２】
ドーパミンは、ＳＬＣ６Ａ３およびドーパミン受容体を含む、数個の膜タンパク質へ結合できる。一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが、ドーパミン受容体よりも非常に高い親和性でＳＬＣ６Ａ３へ結合できることが好ましい。したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ドーパミン受容体に対する結合よりも少なくとも５倍などの、少なくとも３倍高い親和性でＳＬＣ６Ａ３を結合し得る。
【００６３】
ＳＬＣ６Ａ３は、本発明のいくつかの実施形態において、アンフェタミン類似体であり得る。これは特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結される、ｃｃＲＣＣの治療のための方法に関する本発明の実施形態における場合であり得る。
【００６４】
ＳＬＣ６Ａ３は、本発明のいくつかの実施形態において、コカイン類似体であり得る。これは特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが放射性標識へ連結される、診断方法および／または治療方法に関する本発明のいくつかの実施形態における場合であり得る。
【００６５】
治療方法に関する本発明の実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドが血液脳関門を通過できないことはさらに好ましい。血液脳関門を通過しないＳＬＣ６Ａ３の非限定例は、ＦＭＩＰである（例えば、Ｄｅ  Ｂｒｕｙｎｅら，２００９および２０１０を参照されたい）。
【００６６】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドがＳＬＣ６Ａ３に対する高い親和性を有することは概して好ましい。したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは最高１００ｎＭのＫｉでＳＬＣ６Ａ３に対する親和性を有することが好ましい。Ｋｉとは阻害定数であり、例えば、Ｂｏｏｓら，２００６および当該文献において記載された参考文献、特にＧｒｅｉｎｅｒｒａ，２００３において説明されるように測定され得る。Ｋｉは、Ｈｏｎｇら，２０１６および当該文献において記載される参考文献で記載されるようにも測定され得る。
【００６７】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドが、最高１０，０００ｎＭの、好ましくは、最高１０００ｎＭのＫｄでＳＬＣ６Ａ３に対する高い親和性を有することも好ましくあり得る。Ｋｄとは解離定数であり、例えば、Ｈｕｏｔら，２０１５および当該文献において記載された参考文献において説明されるように測定され得る。
【００６８】
さらに、ＳＬＣ６Ａ３リガンドがＳＬＣ６Ａ３に対する高い特異性を有することは好ましい。したがって、先に説明されるように、ＳＬＣ６Ａ３がドーパミン受容体についてより高い親和性でＳＬＣ６Ａ３へ結合することが好ましい。したがって、ドーパミン受容体に関するＳＬＣ６Ａ３リガンドのＫｄは、ＳＬＣ６Ａ３に関するＳＬＣ６Ａ３リガンドのＫｄよりも少なくとも５倍など、少なくとも３倍高い。
【００６９】
ＳＬＣ６Ａ３リガンドがセロトニン受容体（ＳＥＲＴ）について非常により高い親和性でＳＬＣ６Ａ３へ結合することも好ましい。したがって、ＳＥＲＴに関してＳＬＣ６Ａ３リガンドのＫｉが、ＳＬＣ６Ａ３に関するＳＬＣ６Ａ３リガンドのＫｉよりも少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍高いことが好ましい。ＳＥＲＴに関するＳＬＣ６Ａ３リガンドのＫｄがＳＬＣ６Ａ３に関するＳＬＣ６Ａ３リガンドのＫｄよりも少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍高いことも好ましくあり得る。
【００７０】
本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、トロパン誘導体またはノルトロパン誘導体である。トロパンは、式
【化１】
2018521131.tif 000002
の化合物である。本発明によるトロパン誘導体は、トロパンの１つ以上の水素が別の置換基で置換された化合物である。
【００７１】
ノルトロパンは、式
【化２】
2018521131.tif 000003
の化合物である。本発明によるノルトロパンの誘導体は、ノルトロパンの１つ以上の水素が別の置換基で置換された化合物である。
【００７２】
例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、３位でフェニルで置換されたトロパンまたはノルトロパンであり得、ここで、当該トロパン、ノルトロパンおよびフェニルは任意に、１つ以上の置換基でさらに置換され得る。
【００７３】
本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｉ
【化３】
2018521131.tif 000004
の化合物であり得、式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンまたはＮＨ２で置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６またはヘテロアリール−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１は例えば、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり得、ここで、当該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得る。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得る。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルであり得、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００７６】
したがって、例えば、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルであり得、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルは、少なくとも１つのハロゲンで置換される。当該ハロゲンは特に、−Ｆおよび−Ｉからなる群から選択され得る。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり得、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり得、当該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得る。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６、であり得、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００７９】
したがって、例えば、Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり得、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであり得、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換される。当該ハロゲンは特に、−Ｆおよび−Ｉからなる群から選択され得る。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、メチルなどの非置換Ｃ１〜３アルキルである。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンである。当該ハロゲンは、何らかのハロゲンであり得、すなわち、当該ハロゲンは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉからなる群から選択され得る。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり得、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５はいずれも、−Ｈであり得る。
【００８５】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００８６】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルは任意に、ハロゲンで置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
【００８７】
概して、先の本明細書に説明される式ＩのＳＬＣ６Ａ３リガンドが、少なくとも１つのハロゲンを含むことは好ましい。当該ハロゲンは、何らかのハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉからなる群から選択されるハロゲンであり得る。好ましくは、先の本明細書に説明される式ＩのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、−Ｆおよび−Ｉからなる群から選択される少なくとも１つのハロゲンを含む。当該−Ｆおよび−Ｉに加えて、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１つ以上の追加のハロゲンを含み得る。
【００８８】
したがって、式ＩのＳＬＣ６Ａ３リガンドにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、ハロゲンを含み得る。
【００８９】
先の本明細書に説明される式ＩのＳＬＣ６Ａ３リガンドは、少なくとも１つのハロゲンを含み、ここで、当該ハロゲンは、当該ハロゲンの放射性同位体であることが好ましい。ハロゲンの当該放射性同位体に加えて、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１つ以上の追加のハロゲンを含み得る。したがって、式ＩのＳＬＣ６Ａ３リガンドにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、ハロゲンの放射性同位体を含み得る。放射性同位体は、以下の「放射性標識」の節において本明細書に記載される放射性同位体のいずれかであり得る。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式（ＩＩ）
【化４】
2018521131.tif 000005
の化合物であり得、式中、
Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＩまたはＯＳＯ２Ｒｃ基であり、−Ｚは、ＲａＣ＝ＣＲｂまたはエチニルであり、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０アリールであり、ここで、当該アルキル基またはアリール基は任意に、１〜３個のＲｄ基によって置換され、
式ＩＩの化合物と関連してＲ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は任意に、１〜３個のＲｄ基によって置換され、
ｐは、１、２または３であり、
式ＩＩの化合物と関連してＲ４は独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、当該アルキル基は任意に、１〜３個のＲｄ基によって置換され、
Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル（当該アルキルは任意に、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはペルハロゲン化される）、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１２アリールであり、ここで、当該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは任意に、１〜３個のＣ１〜４アルキル基またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、もしくはＣＮによって置換され、
Ｒｄは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニルまたはメチルであり、
ｍおよびｎは、同じであるかまたは異なっており、１〜８に及ぶ整数である。好ましくは、ｍ＋ｎ＜１０である。より好ましくは、ｍは、１、２、３または４であり、かつｎは、１、２、３または４である。
【００９１】
Ｘは、例えば、ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、ＯＳＯ２−ＣＨ３、ＯＳＯ２−ＣＦ３、ＯＳＯ２−Ｃ４Ｆ９またはＯＳＯ２−ＣＨ２−ＣＦ３から選択されるＯＳＯ２Ｒｃ基であり得る。これらのうち、ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、ＯＳＯ２−ＣＦ３、ＯＳＯ２−ＣＨ３はそれぞれ、トリルオキシ（ＯＴｓ）、メシルオキシ（ＯＭｓ）およびトリフィルオキシ（ＯＴｆ）と通常呼ばれる。
【００９２】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり得、例えば、Ｘは、Ｃｌであり得る。Ｚは、ＲａＣ＝ＣＲｂまたはエチニルであり得る。例えば、Ｚは、トランスＲａＣ＝ＣＲｂなどのＲａＣ＝ＣＲｂであり得る。
【００９３】
ＲａおよびＲｂは例えば、ＨおよびＣ１〜４アルキル、特にメチルまたはエチルから独立して選択され得る。例えば、ＲａおよびＲｂは、Ｈであり得る。
【００９４】
一実施形態において、ｍは、１であり得る。一実施形態において、ｎは、１であり得る。
【００９５】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、Ｈｏｎｇら，２０１６によって説明される３β−アリールトロパンのうちのいずれかなどの、３β−アリールトロパンである。例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ
【化５】
2018521131.tif 000006
の化合物であり得る。
【００９６】
式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｘ、ＹおよびＲは、何らかの有用な置換基、例えば、−Ｈおよびハロゲン、例えば、−Ｃｌ−からなる群から選択される置換基であり得る。
【００９７】
特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、化合物ＬＸ−１０、ＬＸ−１１、ＬＸ−１３、ＬＸ−１２、ＬＸ−１６、ＬＸ−１５、ＬＸ−１９、ＬＸ−２０、ＬＸ−２１、ＬＸ−２２、ＬＸ−２３およびＬＸ−２４（例えば、Ｈｏｎｇら，２０１６において説明される）からなる群から選択され得る。特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、２β−Ｐｈ２ＣＯＣＨ２−３β−４−Ｃｌ−Ｐｈであり得る。
【００９８】
本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、選択的ＤＡＴ阻害薬であり、例えば、Ｈｕｏｔら，２０１５によって説明されるＤＡＴ阻害薬のうちのいずれかである。したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、
【化６】
2018521131.tif 000007
からなる群から選択され得る。ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、
【化７】
2018521131.tif 000008
からなる群からも選択され得る。
【００９９】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、Ｂｏｏｓら，２００６によって説明されるＧＢＲシリーズのＮ−ベンジルピペリジンのうちのいずれかであり得る。したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＶ
【化８】
2018521131.tif 000009
の化合物であり得、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個々に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル、−ＣＮ、およびＮＯ２からなる群から選択され得る。しばしば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つは、−Ｈであるのに対し、３つめは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル、−ＣＮ、およびＮＯ２からなる群から選択される。
【０１００】
特に、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、Ｂｏｏｓら，２００６の表１において説明される化合物２〜３５のうちのいずれかであり得る。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ハロゲンの放射性同位体、例えば、本明細書に説明されるヨウ素の放射性同位体のうちのいずれかを含み得またはそれからなる。
【０１０２】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＶの化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈであり、かつＲ３は、−Ｉである。この化合物は、ＦＭＩＰとしても公知である。特に、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識、例えば、１２３Ｉへ連結したＦＭＩＰであり得る。
【化９】
2018521131.tif 000010
【０１０３】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｖ
【化１０】
2018521131.tif 000011
の化合物である。式Ｖと関連してＲは、何らかの有用な置換基であり得、例えば、Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、ＮＯ２、およびマレイミドからなる群から選択され得る。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＧＢＲ構造である。例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩ
【化１１】
2018521131.tif 000012
の化合物であり得、式中、
Ｒ１は、１つ以上の−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、またはマレイミド−１−イルで任意に置換されたアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３アルケニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、または
【化１２】
2018521131.tif 000013
であり、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり（部分的にまたは完全に飽和していてよい）、ここで、上述のうちのいずれかは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはオキシで置換され得る。
【０１０５】
一実施形態において、式ＶＩの化合物に関してＲ１は、１つ以上の−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、またはマレイミド−１−イルで任意に置換されたフェニルである。
【０１０６】
一実施形態において、式ＶＩの化合物に関してＲ３は、フェニルである。
【０１０７】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ベンズトロピン類似体である。例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩＩ
【化１３】
2018521131.tif 000014
の化合物であり得、式中、
Ｒ１は、−ＨまたはＬ−Ｂであり、式中、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、式中、
Ｙは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、かつ
Ｂは、−ＯＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｈ、−ＯＲ３、またはＮＨＲ２であり、式中、
Ｒ２は、−ＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ヘテロアリールであり、かつ
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４であり、
式中、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたはＮＯ２であり得る。
【０１０８】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、スルフィンアセトアミド類似体である。例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩＩＩ
【化１４】
2018521131.tif 000015
の化合物であり得、式中、
Ｙは、−Ｓ−またはＳＯであり、
Ｘは独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣＮであり、かつ
Ｒは、Ｃ１〜６アルキルまたはシクロアルキルである（アリールで任意に置換される）。
【０１０９】
式ＶＩＩＩの化合物は、同じであるかまたは異なり得る複数の置換基Ｘを含み得る。
【０１１０】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、キナゾリン類似体である。例えば、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＸ
【化１５】
2018521131.tif 000016
の化合物であり得、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり得る。
【０１１１】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１−ピペラジンプロパンアミン、４−［２−［４−アジド−３−（ヨード−）フェニル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−９−（Ｃｌ）である。特に、放射性標識へ連結されるＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識、例えば１２５Ｉへ上述のように連結され得る。
【化１６】
2018521131.tif 000017
【０１１２】
一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、以下の化合物のうちの１つであり得る。
【化１７】
2018521131.tif 000018
【０１１３】
本発明の方法とともに使用されるＳＬＣ６Ａ３リガンドは、先の本明細書に説明される化合物のうちのいずれか、例えば、先の本明細書に説明される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物のうちのいずれか、またはそれらの立体異性形態、立体異性形態の混合物、溶媒和物および塩形態であり得る。したがって、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、先に説明される式式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物またはそれらの医薬として許容され得る塩のうちのいずれかであり得る。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、Ｓｈｅｎら，２０１２において説明されるドーパミン受容体を標的とする放射性とレーサーのうちのいずれかであり得る。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＷＯ２００８／０５９３４９において説明されるトロパン誘導体のうちのいずれかであり得る。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識へ連結され得、このような実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、β−ＣＦＴ（ＷＩＮ３５，４２８）、β−ＣＩＴ（ＲＴＩ−５５）、β−ＣＣＴ（ＲＴＩ−３１）、β−ＣＭＴ（ＲＴＩ−３２）、ＦＥＣＮＴ、β−ＣＣＴ−ＦＰ（β−ＦＰＣＴ）、β−ＣＢＴ、β−ＦＥＣＴ（β−ＦＥ−ＣＣＴ）、β−ＦＥＴＴ（β−ＦＥ−ＣＭＴ）、β−ＦＩＰＣＴ（β−ＦｉＰ−ＣＣＴ）、β−ＣＦＴ−ＦＥ、β−ＣＦＴ−ＦＰ、β−ＣＢＴ−ＦＥ、β−ＣＩＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＩＴ）、β−ＣＭＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＭＴ）、β−ＣＢＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＢＴ）、β−ＣＤＣＴ、β−ＩＰ―ＣＩＴ（ＲＴＩ−１２１）、ＮＳ−２２１４（ＢＭＳ−２０４７５６）、β−ＣＩＴ−ＦＥ、β−ＣｐＦＭＴ、β−ＣｍＦＭＴ、β−ＣｏＦＭＴ（ｏ−ＦＷＩＮ）、β−ＣＰＰＩＴ、ＦＣＴ、Ｅ−ＩＡＣＦＴ（アルトロパン）、ＭＣＬ３０１、ＭＣＬ３２２、ＦＥ＠ＣＩＴ、ＦＢＣＩＮＴ、ＦＥ−３ＦＰＴおよびＰＥ２Ｉからなる群から選択され得る。これは、特に、診断のための方法に関する本発明の実施形態における場合であり得る。
【０１１７】
治療方法に関する本発明の実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、例えば、β−ＣＦＴ（ＷＩＮ３５，４２８）、β−ＣＩＴ（ＲＴＩ−５５）、β−ＣＣＴ（ＲＴＩ−３１）、β−ＣＭＴ（ＲＴＩ−３２）、ＦＥＣＮＴ、β−ＣＣＴ−ＦＰ（β−ＦＰＣＴ）、β−ＣＢＴ、β−ＦＥＣＴ（β−ＦＥ−ＣＣＴ）、β−ＦＥＴＴ（β−ＦＥ−ＣＭＴ）、β−ＦＩＰＣＴ（β−ＦｉＰ−ＣＣＴ）、β−ＣＦＴ−ＦＥ、β−ＣＦＴ−ＦＰ、β−ＣＢＴ−ＦＥ、β−ＣＩＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＩＴ）、β−ＣＭＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＭＴ）、β−ＣＢＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＢＴ）、β−ＣＤＣＴ、β−ＩＰ―ＣＩＴ（ＲＴＩ−１２１）、ＮＳ−２２１４（ＢＭＳ−２０４７５６）、β−ＣＩＴ−ＦＥ、β−ＣｐＦＭＴ、β−ＣｍＦＭＴ、β−ＣｏＦＭＴ（ｏ−ＦＷＩＮ）、β−ＣＰＰＩＴ、ＦＣＴ、Ｅ−ＩＡＣＦＴ（アルトロパン）、ＭＣＬ３０１、ＭＣＬ３２２、ＦＥ＠ＣＩＴ、ＦＢＣＩＮＴ、ＦＥ−３ＦＰＴおよびＰＥ２Ｉからなる群から選択され得、ここで、
ｉ）当該化合物の放射性標識は、細胞毒性特性を有する放射性標識と交換され（「放射性標識」の節を参照されたい）、ならびに／または
ｉｉ）当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され（以下の「放射性標識」の節を参照されたい）、ならびに／または
ｉｉｉ）当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され（以下の「放射性標識」の節を参照されたい）、ならびに／または
ｉｖ）当該化合物は、細胞毒性部分および／もしくは免疫調節部分へ連結される。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、以下の表１における本明細書に示される化合物のうちのいずれかであり得、または放射性標識を含むもしくは当該放射性標識へ連結したＦＭＩＰ、例えば、１２３Ｉ−ＦＭＩＰであり得る。
【表１】
2018521131.tif 000019
【０１１９】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉ−ＦＭＩＰ、［１１Ｃ］−２β−カルボメトキシ−３β−ルトロパン、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−ヨード−プロパ−２−エニル）トロパン、［１２３Ｉ］−（１Ｒ）−２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−トロパン、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−ノルトロパン、［９９ｍＴｃ］テクネチウム［２−［［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチル］（２−メルカプトエチル）アミノ］−エチル］アミノ］エタンチオラト（３−）−Ｎ２，Ｎ２’，Ｓ２，Ｓ２’］オキソ−［１Ｒ−（エキソエキソ）］、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヨードプロパ−１−エン−３−イル）−オルトロパン、および［１２３Ｉ］−Ｎ−（３−ヨードプロペン−２−イル）−２−カルボメトキシ−３ベータ−（４−クロロフェニル）−トロパンからなる群から選択され得る。これは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉ−ＦＭＩＰ、［１１Ｃ］−２β−カルボメトキシ−３β−ルトロパン、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−ヨード−プロパ−２−エニル）トロパン、［１２３Ｉ］−（１Ｒ）−２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−トロパン、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−ノルトロパン、［９９ｍＴｃ］テクネチウム［２−［［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチル］（２−メルカプトエチル）アミノ］−エチル］アミノ］エタンチオラト（３−）−Ｎ２，Ｎ２’，Ｓ２，Ｓ２’］オキソ−［１Ｒ−（エキソエキソ）］、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヨードプロパ−１−エン−３−イル）−オルトロパン、および［１２３Ｉ］−Ｎ−（３−ヨードプロペン−２−イル）−２−カルボメトキシ−３ベータ−（４−クロロフェニル）−トロパンからなる群から選択され得る。これは、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得、ここで、上述のＳＬＣ６Ａ３リガンドの少なくとも１つの原子は、放射性同位体、例えば、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、９９ｍＴｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、６８Ｇａ、８９Ｚｒおよび８２Ｒｂからなる群から選択される放射性同位体と交換されている。
【０１２１】
治療方法に関する本発明の複数の実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、例えば、１２３Ｉ−ＦＭＩＰ、［１１Ｃ］−２β−カルボメトキシ−３β−ルトロパン、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−ヨード−プロパ−２−エニル）トロパン、［１２３Ｉ］−（１Ｒ）−２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−トロパン、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−ノルトロパン、［９９ｍＴｃ］テクネチウム［２−［［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチル］（２−メルカプトエチル）アミノ］−エチル］アミノ］エタンチオラト（３−）−Ｎ２，Ｎ２’，Ｓ２，Ｓ２’］オキソ−［１Ｒ−（エキソエキソ）］、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヨードプロパ−１−エン−３−イル）−オルトロパン、および［１２３Ｉ］−Ｎ−（３−ヨードプロペン−２−イル）−２−カルボメトキシ−３ベータ−（４−クロロフェニル）−トロパンからなる群から選択され得、ここで、
ｉ）当該化合物の放射性標識は、細胞毒性特性を有する放射性標識と交換され（「放射性標識」の節を参照されたい）、ならびに／または
ｉｉ）当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され（以下の「放射性標識」の節を参照されたい）、ならびに／または
ｉｉｉ）当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され（以下の「放射性標識」の節を参照されたい）、ならびに／または
ｉｖ）当該化合物は、細胞毒性部分および／もしくは免疫調節部分へ連結される。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパンである。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、構造
【化１８】
2018521131.tif 000020
のイオフルパンである。イオフルパンの「Ｉ」は、１２３Ｉであり得る。これは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
【０１２４】
イオフルパンの「Ｉ」は、１２５Ｉでもあり得る。これは特に、診断または治療のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
【０１２５】
イオフルパンの「Ｉ」は、１３１Ｉでもあり得る。これは特に、治療のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
【０１２６】
イオフルパン（１２３Ｉ）は、ＦＰ−ＣＩＴとも１２３Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴとも呼ばれ得、商標ＤａＴＳＣＡＮの下で市販されている。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉ−ＦＭＩＰである。１２３Ｉ−ＦＭＩＰの構造は、上で提供されており、１２３Ｉ−ＦＭＩＰは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態において有用であり得る。ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、例えば、診断または治療のための方法に適している１２５Ｉ−ＦＭＩＰでもあり得る。ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、例えば、治療方法に適している１３１Ｉ−ＦＭＩＰでもあり得る。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＳＬＣ６Ａ３に特異的に結合する抗体であり得る。ＳＬＣ６Ａ３は膜貫通タンパク質であるので、このような抗体がＳＬＣ６Ａ３の細胞外ドメイン（複数可）へ特異的に結合できることが好ましい。ＳＬＣ６Ａ３リガンドは特に、本発明の複数の実施形態における抗体であり得、ここで、ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識へ連結される。
【０１２９】
ＳＬＣ６Ａ３は時に、ＳＣＬ６Ａ３とも呼ばれ得る。
【０１３０】
放射性標識
本発明の方法における使用のための薬剤は、標識、好ましくは放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドであり得る。放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、放射性標識を含むまたは放射性標識へ結合した、「ＳＬＣ６Ａ３リガンド」の節において説明されるＳＬＣ６Ａ３リガンドのうちのいずれかであり得る。したがって、一実施形態において、放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、「ＳＬＣ６Ａ３リガンド」の節において説明されるＳＬＣ６Ａ３リガンドのうちのいずれかであり、ここで、１個の原子は、放射性同位体、例えば、当該節において説明される放射性標識のうちのいずれかと交換されている。
【０１３１】
放射性標識は、任意の有用な放射性標識であり得る。例えば、放射性標識は、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、９９ｍＴｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、６８Ｇａ、８９Ｚｒおよび８２Ｒｂからなる群から選択され得る。これは特に、診断方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
【０１３２】
したがって、一実施形態において、放射性標識は、１２３Ｉであり得る。
【０１３３】
概して、放射性標識は、診断方法を実施するのに十分に放射性であるべきである。当業者は、付与された放射性標識が十分に放射性であるかどうかを決定できるであろう。
【０１３４】
例えば、投与時の活性は、少なくとも５０ＭＢｑ、好ましくは少なくとも１１１ＭＢｑなど、少なくとも１００ＭＢｑであり得る。イオフルパン１２３Ｉについては、投与時の活性は、約１８５ＭＢｑなど、典型的には１５０〜２５０ＭＢｑの範囲にある。
【０１３５】
放射性標識は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍおよび２２３Ｒａからなる群からも選択され得る。これは特に、治療方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
【０１３６】
したがって、一実施形態において、放射性標識は、１２５Ｉおよび１３１Ｉからなる群から選択され得る。
【０１３７】
治療方法について、放射性標識は細胞毒性特性を有することが好ましい。したがって、放射性標識は、すぐ近くにある細胞を殺滅できるのに十分放射性であることが好ましい。したがって、少なくとも３０Ｇｙ、好ましくは少なくとも４０Ｇｙ、より好ましくは少なくとも５０ＧｙがｃｃＲＣＣ腫瘍へ投与できることが好ましい。
【０１３８】
細胞毒性部分および免疫調節部分
本発明によるｃｃＲＣＣの治療方法における使用のための薬剤は、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドであり得る。
【０１３９】
細胞毒性部分は例えば、癌の治療において使用される細胞毒性薬であり得る。同様に、免疫調節部分は、癌の治療において使用される免疫調節薬であり得る。
【０１４０】
細胞毒性薬または免疫調節薬は、当業者に周知である。
【０１４１】
細胞毒性薬の非限定例としては、以下を含む。
アルキル化薬
・ベンダムスチン
・ブスルファン
・カルムスチン
・クロラムブシル
・シクロホスファミド
・ダカルバジン
・イフォスファミド
・メルファラン
・プロカルバジン
・ストレプトゾシン
・テモゾロミド
代謝拮抗薬
・アスパラギナーゼ
・カペシタビン
・シタラビン
・５−フルオロウラシル
・フルダラビン
・ゲムシタビン
・メトトレキサート
・ペメトレキセド
・ラルチトレキセド
抗腫瘍性抗生物質
・アクチノマイシンＤ／ダクチノマイシン
・ブレオマイシン
・ダウノルビシン
・ドキソルビシン
・ドキソルビシン（ペグ化リポソーム型）
・エピルビシン
・イダルビシン
・マイトマイシン
・ミトキサントロン
植物アルカロイド／微小管阻害薬
・エトポシド
・ドセタキセル
・イリノテカン
・パクリタキセル
・トポテカン
・ビンブラスチン
・ビンクリスチン
・ビノレルビン
ＤＮＡ結合薬
・カルボプラチン
・シスプラチン
・オキサリプラチン
【０１４２】
免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）の非限定例は、サリドマイドおよびその類似体、レナリドマイド、ポマリドマイドならびにアプレミラストである。
【０１４３】
項目
本発明はさらに、以下の項目に関し得る。
【０１４４】
１．個体における腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の診断または治療のための方法における使用のための標識（例えば、放射性標識）、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤。
【０１４５】
２．ｃｃＲＣＣの診断のための方法における使用のための放射性標識したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる、項目１に記載の薬剤。
【０１４６】
３．ｃｃＲＣＣの診断のための方法は、当該薬剤を当該個体へ投与することおよび当該個体の腎臓における薬剤の存在の検出を含み、ここで、個体の腎臓における当該薬剤の存在は、ｃｃＲＣＣの存在を示す、項目２に記載の薬剤。
【０１４７】
４．当該方法は、ｃｃＲＣＣまたは転移したｃｃＲＣＣの診断のためである、項目１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【０１４８】
５．当該方法は、当該薬剤を当該個体へ投与することおよび薬剤の存在の検出を含み、ここで、中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるｃｃＲＣＣまたは転移したｃｃＲＣＣの存在を示す、項目４に記載の薬剤。
【０１４９】
６．当該方法は、当該薬剤を当該個体へ投与することおよび当該薬剤の存在の検出を含み、ここで、腎臓の外側および中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、転移したｃｃＲＣＣの存在を示す、項目４に記載の薬剤。
【０１５０】
７．リンパ節における当該薬剤の存在は、転移したｃｃＲＣＣの存在を示す、項目２〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【０１５１】
８．当該薬剤は、非経口投与のために調製される、項目１〜７のいずれか一項に記載の薬剤。
【０１５２】
９．個体におけるｃｃＲＣＣを診断するための方法であって、
ａ）放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ、
ｂ）当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるｃｃＲＣＣまたは転移したｃｃＲＣＣの存在を示す、当該方法。
【０１５３】
１０．個体における中枢神経系の外側にある放射性標識へ連結されたＳＬＣ６Ａ３リガンドの局在を検出することを含む、個体におけるｃｃＲＣＣを診断するための方法。
【０１５４】
１１．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、当該個体へすでに投与されている、項目１０に記載の方法。
【０１５５】
１２．個体におけるｃｃＲＣＣの存在の危険性を決定するための方法であって、
ａ）放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ、
ｂ）当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるｃｃＲＣＣまたは転移したｃｃＲＣＣの存在を示す、当該方法。
【０１５６】
１３．腎臓における当該薬剤の存在は、個体におけるｃｃＲＣＣの存在を示す、項目９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【０１５７】
１４．当該個体の腎臓および中枢神経系の外側にある当該薬剤の存在は、転移したｃｃＲＣＣの存在を示す、項目９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【０１５８】
１５．リンパ節における当該薬剤の存在は、転移したｃｃＲＣＣを示す、項目９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【０１５９】
１６．当該個体は、ｃｃＲＣＣに罹患しているまたはｃｃＲＣＣに前に罹患したことのある、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【０１６０】
１７．当該方法は、当該薬剤を当該個体へ注射することを含む、項目９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【０１６１】
１８．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、コカイン類似体である、項目２〜１７のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１６２】
１９．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、９９ｍＴｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、６８Ｇａ、８９Ｚｒおよび８２Ｒｂからなる群から選択される放射性標識を含有するまたは当該放射性標識へ連結される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１６３】
２０．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉである放射性標識を含有するまたは当該放射性標識へ連結される、項目２〜１８のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１６４】
２１．当該薬剤は、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の治療の必要のある個体における当該治療の方法における使用のための、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる、項目１に記載の薬剤。
【０１６５】
２２．放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を当該個体へ医薬有効量で投与することを含む、ｃｃＲＣＣの治療の必要のある個体における当該治療の方法。
【０１６６】
２３．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、アンフェタミン類似体である、項目２１〜２２のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１６７】
２４．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、コカイン類似体である、項目２１〜２２のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１６８】
２５．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、血液脳関門を通過できない、項目１〜２４のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１６９】
２６．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、最高１００ｎＭのＳＬＣ６Ａ３についてのＫｉを有する、項目１〜２５のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７０】
２７．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、最高１０．０００ｎＭのＳＬＣ６Ａ３についてのＫｄを有する、項目１〜２６のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７１】
２８．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＳＬＣ６Ａ３についてのＫｉよりも少なくとも１０倍高い、ＳＥＲＴについてのＫｉを有する、項目１〜２７のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７２】
２９．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２５Ｉおよび１３１Ｉからなる群から選択される放射性標識を含有するまたは当該放射性標識へ連結される、項目２２〜２８のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７３】
３０．当該ｃｃＲＣＣは、局在型ｃｃＲＣＣである、項目１〜２９のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７４】
３１．当該ｃｃＲＣＣは、転移したｃｃＲＣＣである、項目１〜３０のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７５】
３２．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、トロパン誘導体またはノルトロパン誘導体である、項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７６】
３３．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｉ
【化１９】
2018521131.tif 000021
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６またはヘテロアリール−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目１〜３２のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１７７】
３４．Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルフェニルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、当該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルフェニルは任意に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目３３に記載の薬剤または方法。
【０１７８】
３５．Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルであり、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルフェニルは任意に、ハロゲンで置換され得、
Ｒ２は、ＣＯ２−Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、当該Ｃ１〜４アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
Ｒ４およびＲ５は個々に、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該Ｃ１〜３アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目３３に記載の薬剤または方法。
【０１７９】
３６．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、ハロゲンを含む、項目３３〜３５のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８０】
３７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、ハロゲンの放射性同位体を含む、項目３３〜３６のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８１】
３８．放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、Ｉ−ＦＭＩＰ、β−ＣＦＴ（ＷＩＮ３５，４２８）、β−ＣＩＴ（ＲＴＩ−５５）、β−ＣＣＴ（ＲＴＩ−３１）、β−ＣＭＴ（ＲＴＩ−３２）、ＦＥＣＮＴ、β−ＣＣＴ−ＦＰ（β−ＦＰＣＴ）、β−ＣＢＴ、β−ＦＥＣＴ（β−ＦＥ−ＣＣＴ）、β−ＦＥＴＴ（β−ＦＥ−ＣＭＴ）、β−ＦＩＰＣＴ（β−ＦｉＰ−ＣＣＴ）、β−ＣＦＴ−ＦＥ、β−ＣＦＴ−ＦＰ、β−ＣＢＴ−ＦＥ、β−ＣＩＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＩＴ）、β−ＣＭＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＭＴ）、β−ＣＢＴ−ＦＰ（ＦＰ−ＣＢＴ）、β−ＣＤＣＴ、β−ＩＰ―ＣＩＴ（ＲＴＩ−１２１）、ＮＳ−２２１４（ＢＭＳ−２０４７５６）、β−ＣＩＴ−ＦＥ、β−ＣｐＦＭＴ、β−ＣｍＦＭＴ、β−ＣｏＦＭＴ（ｏ−ＦＷＩＮ）、β−ＣＰＰＩＴ、ＦＣＴ、Ｅ−ＩＡＣＦＴ（アルトロパン）、ＭＣＬ３０１、ＭＣＬ３２２、ＦＥ＠ＣＩＴ、ＦＢＣＩＮＴ、ＦＥ−３ＦＰＴおよびＰＥ２Ｉからなる群から選択される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８２】
３９．放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、１２３Ｉ−ＦＭＩＰ、［１１Ｃ］−２β−カルボメトキシ−３β−ルトロパン、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−ヨード−プロパ−２−エニル）トロパン、［１２３Ｉ］−（１Ｒ）−２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−トロパン、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−ノルトロパン、［９９ｍＴｃ］テクネチウム［２−［［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチル］（２−メルカプトエチル）アミノ］−エチル］アミノ］エタンチオラト（３−）−Ｎ２，Ｎ２’，Ｓ２，Ｓ２’］オキソ−［１Ｒ−（エキソエキソ）］、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヨードプロパ−１−エン−３−イル）−オルトロパン、および［１２３Ｉ］−Ｎ−（３−ヨードプロペン−２−イル）−２−カルボメトキシ−３ベータ−（４−クロロフェニル）−トロパンからなる群から選択される、項目１〜３８のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８３】
４０．放射性標識へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドは、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−ノルトロパンである、項目１〜３９のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８４】
４１．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ
【化２０】
2018521131.tif 000022
の化合物である、項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８５】
４２．当該ＸおよびＹは、−Ｈまたはハロゲンであり、かつＲは、ハロゲンである、項目４１に記載の薬剤または方法。
【０１８６】
４３．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＶ
【化２１】
2018521131.tif 000023
の化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個々に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル、−ＣＮ、およびＮＯ２からなる群から選択され得る、
項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８７】
４４．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つは、−Ｈであり、かつ３つめは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル、−ＣＮ、およびＮＯ２からなる群から選択される、項目４３に記載の薬剤または方法。
【０１８８】
４５．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、ハロゲンである、項目４３および４４のうちのいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１８９】
４６．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式Ｖ
【化２２】
2018521131.tif 000024
の化合物である、項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９０】
４７．Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、ＮＯ２、およびマレイミドからなる群から選択される、項目４６に記載の薬剤または方法。
【０１９１】
４８．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩ
【化２３】
2018521131.tif 000025
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、１つ以上の−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、またはマレイミド−１−イルで任意に置換されたアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３アルケニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、または
【化２４】
2018521131.tif 000026
であり、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり（部分的にまたは完全に飽和されてよい）、ここで、上述のうちのいずれかは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはオキシで置換され得る、
項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９２】
４９．Ｒ１は、１つ以上の−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、またはマレイミド−１−イルで任意に置換されたフェニルである、項目４８に記載の薬剤または方法。
【０１９３】
５０．Ｒ３は、フェニルである、項目４８および４９のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９４】
５１．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩＩ
【化２５】
2018521131.tif 000027
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、−ＨまたはＬ−Ｂであり、式中、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、式中、
Ｙは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、かつ
Ｂは、−ＯＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｈ、−ＯＲ３、またはＮＨＲ２であり、式中、
Ｒ２は、−ＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ヘテロアリールであり、かつ
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４であり、式中、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたはＮＯ２である、
項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９５】
５２．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＶＩＩＩ
【化２６】
2018521131.tif 000028
の化合物であり、式中、
Ｙは、−ＳまたはＳＯであり、
Ｘは独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣＮであり、かつ
Ｒは、アリールで任意に置換された、Ｃ１〜６アルキルまたはシクロアルキルである、
項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９６】
５３．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、式ＩＸ
【化２７】
2018521131.tif 000029
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり得る、
項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９７】
５４．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、ＧＢＲ１２９０９、ＧＢＲ１２９３５、１−ピペラジンプロパンアミン、４−［２−［４−アジド−３−（ヨード−）フェニル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−９（Ｃｌ）およびＦＭＩＰから選択される、項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９８】
５５．当該個体の腎臓における薬剤の存在は、ポジトロン放射型断層撮影（ＰＥＴ）によってまたは単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって検出される、項目２〜２０のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
【０１９９】
５６．個体における腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の診断または治療における使用のための薬剤の調製における使用のための、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したＳＬＣ６Ａ３リガンドの、使用。
【０２００】
５７．当該ＳＬＣ６Ａ３リガンドは、項目１〜５６のいずれか一項において定義されるようである、項目５６に記載の使用。
【０２０１】
実施例
実施例１
機能的ＳＬＣ６Ａ３の発現
５００超のｃｃＲＣＣおよび数百の他の腎悪性腫瘍を含む、近年公開されたＴＣＧＡ（癌ゲノムアトラス）データセットの徹底的な分析についての包括的なバイオインフォマティクスプラットフォームを確立した。当該データセットは、腫瘍ゲノムの臨床情報、ゲノム特徴づけデータ、および高レベルの配列分析を含有した。本発明者らは、ＳＬＣ６Ａ３が、ｃｃＲＣＣにおけるｍＲＮＡの例外的に高い発現を原発性腫瘍およびその転移の両方において示したが、他の分析した腫瘍タイプは当該遺伝子の明らかな発現を示さなかったことを、本明細書で実証する（図１および図５を参照されたい）。
【０２０２】
当該分析は、癌ゲノムアトラスコホートの分析を基にしたＳＬＣ６Ａ３の１５個のエキソンを通じての遺伝子特異的読み取りを有するＲＮＡ配列データを基にしており、配列読み取りは、当該遺伝子のエキソン全部にわたって分布することを示す（図２を参照されたい）。これは、遺伝子全体がｃｃＲＣＣにおいて転写されることを実証する。
【０２０３】
ＳＬＣ６Ａ３（Ｄａｔ１としても公知）は、主として中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンにおいて通常発現するドーパミン輸送体である（図１のＣ〜Ｄを参照されたい）。ＳＬＣ６Ａ３の主要機能は、それより後の放出のための小胞への隔離のために、放出されたドーパミンをシナプスから除去することである。
【０２０４】
［３Ｈ］−ドーパミンを用いて、確立されたｃｃＲＣＣ細胞および初代ｃｃＲＣＣ細胞の両方に関する一連の実験を実施した。取り込み実験を３７℃の１２穴プレート中で培養した細胞において実施した。関心対象の細胞を８０．０００個／ウェルで播種して４８時間の後、取り込み実験を実施した。ウェルを１×ＰＢＳ中で洗浄した後、３７℃にて１ｍｌのアッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補充したフェノールレッドを含有せず、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含有する、Ｈａｎｋｓ平衡化塩溶液（ＨＢＳＳ））中で洗浄した後、０．５ｍｌの緩衝液とともに５分間インキュベートした。その後、当該ウェルを７ｎＭの［３Ｈ］ドーパミン（５６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有するアッセイ緩衝液とともに、次の時点、すなわち、１、５、１０および２０分間インキュベートした。競合的実験のために、細胞を、０ｕＭ、２ｕＭまたは２０ｕＭの標識していない競合的なドーパミンを補充した７ｎＭの［３Ｈ］−ドーパミン（５６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有するアッセイ緩衝液とともに５分間インキュベートした。特異的ＳＬＣ６Ａ３阻害のために、細胞を阻害薬ＧＢＲ１２９３５（３０ｎＭ）またはＧＢＲ１２９０９（１０〜９０ｎＭ）とともに１時間プレインキュベートし、その後、取り込みを、ＧＢＲ１２９３５（３０ｎＭ）またはＧＢＲ１２９０９（１０〜９０ｎＭ）の存在下で７ｎＭの［３Ｈ］−ドーパミン（５６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有するアッセイ緩衝液とともにインキュベートすることによって実施した。取り込み実験はすべて、取り込み緩衝液を除去し１ｍｌの氷冷アッセイ緩衝液を各ウェルへ添加し、当該緩衝液を即時吸引し１ｍｌの氷冷緩衝液で３回さらに洗浄することによって停止した。組み込まれた放射能を、１％トリトン−Ｘで室温で１時間可溶化することによって抽出した後、６ｍｌのシンチレーション流体を添加した。放射能の量を、Ｔｒｉ−ｃａｒｂ  ２８１０ＴＲ液体シンチレーション分析装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。
【０２０５】
本実験は、ｃｃＲＣＣ細胞株が［Ｈ３］ドーパミンを取り込み、ＳＬＣ６Ａ３の発現レベルとドーパミンの取り込みの間の強い相関を示すことを実証する。また、初代ｃｃＲＣＣ細胞は、初代皮質細胞と比較してドーパミンの取り込みの増加を示す（図３および図７Ａを参照されたい）。さらに、原発性ｃｃＲＣＣ腫瘍細胞は、競合的な非標識ドーパミンに応じて取り込みの低下を示す（図７Ａ〜Ｂ）。研究した確立されたｃｃＲＣＣ細胞株のうち、２つ（ＫＭＲＣ−３およびＳＮＵ−３４９）以外のすべては比較的低レベルのＳＬＣ６Ａ３を発現する（図６Ａ）。対照的に、原発性ｃｃＲＣＣ腫瘍および短期初代細胞培養物はすべて、高レベルの当該輸送体を発現する（図６Ｂ）。
【０２０６】
実施例２
ＳＬＣ６Ａ３の調節および機能は、ドーパミン作動性ニューロンにおけるその機能および、パーキンソン病などの神経学的疾患におけるその役割に関して広く試験されてきた。コカインおよびアンフェタミンを含むいくつかの化合物は、ＳＬＣ６Ａ３への干渉、すなわち、シナプス間隙におけるドーパミンのレベルへの干渉を通じてその効果を発揮する。
【０２０７】
認可された放射性医薬であるロフルパン（１２３Ｉ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）が腎臓におけるＳＬＣ６Ａ３の検出に有用であり得るかどうかを検査した。ロフルパン（１２３Ｉ）は、パーキンソン病の診断に使用されており、当該診断において、ロフルパン（１２３Ｉ）は、シナプス間隙におけるＳＬＣ６Ａ３の機能を検出するために使用される。ＳＬＣ６Ａ３の機能は、Ｎａ＋勾配に高度に依存しており、高い細胞外濃度およびより低いＮａ＋濃度は、［３Ｈ］−ドーパミンの取り込みの低下を仲介する。したがって、ｃｃＲＣＣ腫瘍における微小環境対ドーパミン作動性シナプス間隙のうちの１つにおける差により、ロフルパン（１２３Ｉ）が腎臓環境において有用であるかどうかは不明であった。ロフルパン（１２３Ｉ）の化学名は、［１２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパンであり、その構造を表１において本明細書に提供する。
【０２０８】
４０μｌのＰＢＳ中の２×１０６個のｃｃＲＣＣ細胞株ＫＭＲＣ−３細胞を、マウス中に同所的に注射した。１３週間後、マウスに５．３６ＭＢｑの１２３Ｉ−ロフルパンを注射し、１時間３５分後にＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像によって分析した。本実験の分析は、ＳＰＥＣＴ／ＣＴを用いて分析した場合、同所的に注射された腎細胞がロフルパン（１２３Ｉ）の取り込みの増加を明らかに示すのに対し、腫瘍細胞を注射していない対照側の腎臓は、ロフルパン（１２３Ｉ）の取り込みの増加を示さないことを示す（図４を参照されたい）。
【０２０９】
さらに、［３Ｈ］−ドーパミン取り込み実験を、ＳＬＣ６Ａ３の特異的阻害薬であるコカイン類似体ＧＢＲ１２９３５およびＧＢＲ１２９０９の存在下で実施した。低濃度でこれらの阻害薬を使用することは、ｃｃＲＣＣ細胞によって取り込まれた［３Ｈ］−ドーパミンの量を明らかに減少できた（図８Ａ〜Ｃを参照されたい）。
【０２１０】
したがって、ＧＢＲ１２９３５およびＧＢＲ１２９０９の両方は、ＳＬＣ６Ａ３を発現するｃｃＲＣＣ細胞と機能的に相互作用できる。
【０２１１】
実施例３
ＳＬＣ６Ａ３の発現の分析を１６のマッチした原発性ｃｃＲＣＣ腫瘍および転移において研究した（Ｌｏｐｅｚ−Ｌａｇｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７０（２３）２０１０）。
【０２１２】
図５に示すように、ＳＬＣ６Ａ３は、原発性ｃｃＲＣＣおよび転移の両方において発現する。
【０２１３】
参考文献
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【国際調査報告】
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2018521131.tif 000056
2018521131.tif 000057
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