(57)【要約】  管腔内プロテーゼおよび他の埋め込み可能なプロテーゼを、ターゲットおよびアプリケータを含む電気スピンコート装置で作製する。ターゲットとアプリケータとの間に第１の電位を生成させて、ポリマーと溶媒とを含む溶液をターゲットに向け、第１の繊維セットを製造する。第２の電位を印加しながら同一または異なる溶液をアプリケータを通してターゲット上へ送達し続けて、第２の溶媒含有率を有する第２の繊維セットを生成し、第３の電位差を印加しながら、前記同一または異なる溶液を送達して、少なくとも３つの層を有する積層構造を生成することができる。電位および溶媒含有率を適切に制御することによって、内側層と外側層との間に接着糊または接着剤となる接着剤層を形成することができ、ステントまたは他の足場を内側層と外側層の間に配置することによって、被覆付きステントまたはグラフトを形成することができる。【選択図】図１Ａ
2018531069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気スピンコートのための方法であって、
（ａ）電気スピンコート装置を提供するステップであって、前記電気スピンコート装置は、（ｉ）ターゲットと、（ｉｉ）流動性ポリマーの供給元と連通し、前記流動性ポリマーの流れを前記ターゲットに向けるように構成されたアプリケータとを備える、該ステップと、
（ｂ）前記アプリケータに第１の起電力を印加し、前記ターゲットに第２の起電力を印加して、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第１の電位を生成するステップと、
（ｃ）前記第１の電位を印加しながら第１の流動性をもたらす第１の送達条件下で、前記流動性ポリマーを、前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達し、第１の繊維セットを生成するステップと、
（ｄ）第２の流動性をもたらすように送達条件を調節するステップと、
（ｅ）電位を印加しながら前記送達条件を調節した後、前記流動性ポリマーを、前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達し、第２の繊維セットを生成するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記送達条件を調節する前記ステップは、
前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第２の電位を生成するために、前記アプリケータに印加された前記第１の起電力と、前記ターゲットに印加された前記第２の起電力の少なくとも１つを変化させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記送達条件を調節する前記ステップは、
前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第２の電位を生成するために、前記アプリケータと前記ターゲットとの間の離間距離を変化させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、
前記送達条件を調節する前記ステップは、
少なくとも第１の流動性ポリマーおよび第２の流動性ポリマーの混合物を送達し、前記第１の流動性ポリマーと前記第２の流動性ポリマーとの相対量を調節して混合物である前記流動性ポリマーの流動性を変化させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
前記相対量を調節して混合物の流動性を変化させるステップが、
少なくとも前記第１の流動性ポリマーおよび前記第２の流動性ポリマーを、それぞれ少なくとも第１のノズルおよび第２のノズルから供給し、各ノズルを通って供給される前記第１の流動性ポリマーおよび前記第２の流動性ポリマーの各々の量を調節するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、
前記流動性ポリマーは、溶媒溶液中にポリマーを含み、前記第１の繊維セットは第１の溶媒含有率を有し、前記第２の繊維セットは第２の溶媒含有率を有することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
前記第２の繊維セットは、第３の繊維セットが前記第２の繊維セットの上に適用されたとき前記第２の繊維セットが前記第３の繊維セットに対する接着剤として作用するように、前記第１の繊維セットより高い溶媒含有率を有することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
（ｆ）前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第３の電位を生成するために、前記アプリケータに印加された前記第１の起電力と、前記ターゲットに印加された前記第２の起電力の少なくとも１つを変化させるステップと、
（ｇ）第３の繊維セットを生成するために、第３の電位を印加しながら、前記溶媒溶液を前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達し続けるステップであって、前記第２の繊維セットは、前記第１の繊維セットと前記第３の繊維セットとの間の接着剤として作用する、該ステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、
前記第２の繊維セットは、繊維に流動特性を付与するのに十分な量の第１の溶媒を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、
前記第２の繊維セットは、実質的に平坦な断面を有することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、
前記第２の繊維セットは、リボン形状であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、
前記第２の繊維セットは、前記第１の繊維セットより平均的に平坦性の高い断面を有することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、
前記第１の起電力および前記第２の起電力は、１ｋＶと１５０ｋＶとの間の範囲の電位差が得られるように選択されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
前記第１の起電力は前記電位差の５０％〜１００％に寄与し、前記第２の起電力は前記電位差の０％超５０％未満に寄与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、
前記流動性ポリマーを送達する前に前記ターゲット上に剥離剤を適用するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
前記剥離剤は、エタノールを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、
前記剥離剤は、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキサイドを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、
前記剥離剤は、噴霧、浸漬、塗布、または電気スピンコートによって適用されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、
前記剥離剤は、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第４の電位差を生じさせて電気スピンコートすることによって適用され、前記第４の電位差を印加しながら前記剥離剤を適用するべく前記アプリケータを通して前記ターゲット上に前記剥離剤の溶液を送達することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットが前記ターゲットから除去され得るように、前記剥離剤を少なくとも部分的に溶解している剥離剤溶媒で前記第１の繊維セットをリンスするステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、
前記剥離剤溶媒は、水溶液であることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットの製造のための電気スピンコートの後に、前記第１の繊維セットを除去するために、更に別の溶媒で前記ターゲットをリンスするステップを更に含み、
前記更に別の溶媒は、前記ターゲットの剥離剤を含有する層を少なくとも部分的に溶解することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、
前記更に別の溶媒は、ポリマーを溶解しないことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法であって、
前記ターゲットは、アルミニウム、ステンレス鋼、銅、およびクロムからなる群から選択される材料を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
管腔内プロテーゼを被覆する方法であって、
（ａ）電気スピンコート装置を提供するステップであって、前記電気スピンコート装置は、（ｉ）外面を有し、前記管腔内プロテーゼを前記外面上に取り外し可能に受容するべく構成されたターゲットと、（ｉｉ）流動性ポリマーを前記ターゲットに向けるように構成されたアプリケータと、（ｉｉｉ）前記アプリケータと前記ターゲットとの間に電気的に接続されたエネルギー源とを備える、該ステップと、
（ｂ）エネルギー源を用いて前記アプリケータと前記ターゲットとの間に電位を印加するステップと、
（ｃ）前記電位を印加しながら第１の量の前記流動性ポリマーを前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達し、第１の繊維セットを含む内側層を形成するステップと、
（ｄ）前記管腔内プロテーゼを少なくとも部分的に内側層の周りに配置して、前記第１の繊維セットの上に重ねるステップと、
（ｅ）電位を印加しながら第３の量の前記流動性ポリマーを前記管腔内プロテーゼおよび内側層上に送達し、第３の繊維セットを含む外側層を形成するステップと、
（ｆ）前記第１の繊維セットおよび前記第３の繊維セットを互いに、および前記管腔内プロテーゼに接着させてそれらの間に前記管腔内プロテーゼを積層するステップと、
（ｇ）前記管腔内プロテーゼをアニーリングし、乾燥させるステップと、
（ｈ）アニーリングされ、乾燥された前記管腔内プロテーゼを前記ターゲットから除去するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、
前記流動性ポリマーは溶媒溶液中にポリマーを含み、第１の繊維セットは第１の溶媒含有率を有し、第３の繊維セットは第３の溶媒含有率を有することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、
前記ステップ（ｄ）と、前記ステップ（ｅ）との間で、電位を印加しながら、前記管腔内プロテーゼ上の溶媒中の前記ポリマーの第２の繊維セットを送達して接着剤層を生成するステップであって、前記接着剤層は、前記第１の繊維セットと前記第３の繊維セットとの間に前記第２の繊維セットを含み、前記第２の繊維セットの流動性が、前記第２の繊維セットが前記第１の繊維セットと前記第３の繊維セットとの間の接着剤として作用できるように調節される、該ステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、
前記流動性ポリマーを送達する前に前記ターゲット上に剥離剤を適用するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、
前記剥離剤は、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキサイドを含むことを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、
前記剥離剤は、噴霧、浸漬、塗布、または電気スピンコートによって適用されることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、
前記剥離剤は、前記流動性ポリマーを送達する前に、前記剥離剤を電気スピンコートするために選択された前記ターゲットと前記アプリケータとの間に電位差を生じさせて前記剥離剤の溶液を送達することによって適用されることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項２６に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットが前記ターゲットから除去され得るように、前記剥離剤を少なくとも部分的に溶解している剥離剤溶媒で前記第１の繊維セットをリンスするステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットを含む前記内側層は、あるターゲット上で再配置されて、前記流動性ポリマーを送達して前記外側層を形成する前に、アニーリングされ、前記剥離剤でリンスされ、前記ターゲットから除去され、乾燥され、保存されることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットを含む前記内側層は、あるターゲット上で再配置されて、前記流動性ポリマーを送達して前記第２の繊維セットを含む前記外側層を形成する前に、アニーリングされ、前記剥離剤でリンスされ、前記ターゲットから除去され、乾燥され、保存されることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項２５に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットおよび前記第３の繊維セットを含む前記管腔内プロテーゼは、製造が完了した後に、アニーリングされ、剥離剤でリンスされ、前記ターゲットから除去され、乾燥され、保存されることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項２５に記載の方法であって、
前記第１の繊維セットおよび前記第３の繊維セットを含む前記管腔内プロテーゼは、製造が完了した後に、アニーリングされ、剥離剤でリンスされ、前記ターゲットから除去され、乾燥され、保存されることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項２７に記載の方法であって、
送達条件を調節するステップを更に含み、
前記送達条件を調節するステップは、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第２の電位を生成するために、前記アプリケータに印加された第１の起電力と、前記ターゲットに印加された第２の起電力の少なくとも１つを変化させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項２７に記載の方法であって、
送達条件を調節するステップを更に含み、
前記送達条件を調節するステップは、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第２の電位を生成するために、前記アプリケータと前記ターゲットとの間の離間距離を変化させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項２７に記載の方法であって、
送達条件を調節するステップを更に含み、
前記送達条件を調節するステップは、少なくとも第１の流動性ポリマーおよび第２の流動性ポリマーの混合物を送達し、前記第１の流動性ポリマーと前記第２の流動性ポリマーとの相対量を調節して混合物である前記流動性ポリマーの流動性を変化させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、
前記相対量を調節して混合物の流動性を変化させるステップが、
少なくとも前記第１の流動性ポリマーおよび前記第２の流動性ポリマーを、それぞれ少なくとも第１のノズルおよび第２のノズルから供給し、各ノズルを通って供給される前記第１の流動性ポリマーおよび前記第２の流動性ポリマーの各々の量を調節するステップを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、２０１５年１０月１日に出願された米国仮特許出願第６２／２３６０７３号を基礎とする優先権および利益を主張し、当該出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般的に、医療用装置および方法に関する。本発明は、特に、管腔内プロテーゼのようなインプラントを被覆および積層する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療用ステントは、体管腔内に挿通されて、それを通る通路を開くかまたは形成する、管腔内プロテーゼの一種である。最も一般的には、ステントは、血管系、胆道および尿路などの天然の体内管腔内に病変または閉塞領域を開いた状態に保持するための「足場」として働く。ステントは、生体適合性を高め、および／またはステントが移植物（グラフト）として働くことができるように障壁を作り出すために、被覆（コーティング）または積層されることが多い。このような積層ステントまたはグラフトは、人工心臓および他の埋め込み可能な弁のための基部またはアンカーとして、胸部および腹部大動脈瘤の治療として、および他の目的のために使用される血管内動脈瘤修復（ＥＶＡＲ）のためのグラフトとしても有用である。
【０００４】
本発明において特に関心のある米国特出願公開第２０１３／０２３８０８６号明細書（特許文献１）は、ポリマーコーティングで足場またはフレームをカプセル封入することによるステントまたは他のプロテーゼの製造を開示している。ポリマーコーティングは、電気スピンコーティング（電気スピンコート）されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の層からなり得る。電気スピンコートされたＰＴＦＥは、多孔性であってもよく、内皮細胞増殖を可能とし得る。このようなステントは、中心静脈系、末梢血管系、腹部大動脈、細気管支、食道、胆道または他の場所に埋め込むことができる。
【０００５】
これらのカプセル封入されたステントは基本的に効果的ではあるが、それを形成するために開示された方法は、層を互いに「結合」させるために異なる材料の連続層を形成する必要がある。異なる材料を適用する必要性のために製造プロセスが複雑となり、これは望ましくない。更に、これらのカプセル封入されたステントは、クリンプ（縮径または圧着）の際に損傷を受ける可能性があり、このために更に可能な最大クリンプが制限され、ステントがクリンプから回復する程度が制限され得る。
【０００６】
従って、材料の連続する層を完全に一体化して層間剥離に耐性のある単一の材料を用いてステントを積層するための改良された方法、材料および装置を提供することが有益である。積層ステント構造体が、積層構造体に著しい損傷を与えることなく、予めクリンプされた直径の２０％未満の直径に、好ましくは予めクリンプされた直径の１５％未満の直径に、場合によっては予めクリンプされた直径の１０％未満の直径にクリンプされ得るならば、更に望ましい。クリンプ後、ステントが、予めクリンプされた直径の少なくとも９０％まで、好ましくは予めクリンプされた直径の少なくとも９５％まで、場合によっては予めクリンプされた直径の９８％以上まで回復することができるならば、より望ましい。このような改善された回復特性を有するステントおよびグラフトは、血管内および他の人工心臓弁における構成要素として、動脈瘤グラフトとして、ならびに様々な他の医療用途に有用である。これらの目的の少なくともいくつかは、以下に記載する発明によって達成されるであろう。
【０００７】
本発明の先行技術としては、前述した米国特出願公開第２０１３／０２３８０８６号明細書（特許文献１）が挙げられる。また、米国特許第８６３７１０９号明細書（特許文献２）、米国特許出願公開第２０１３／００１８２２０号明細書（特許文献３）、および米国特許出願公開第２００３／０２１１１３５号明細書（特許文献４）も参照されたい。米国特許第７９２２７６１号明細書（特許文献５）には、少なくとも１つの層が、血栓形成材料が含浸された層である管状支持構造上の電気スピンコートされた層について記載されている。トランスカテーテル弁は、様々な特許文献に記載され、国際公開第２００７／１４９９３３号（特許文献６）にも記載されている。本発明に関連のある他の参考文献としては、Ｇｅｎｅｒｅｕｘ  Ｐ，Ｈｅａｄ，ＳＪ，Ｈａｈｎ  Ｒら（非特許文献１）、Ｋｏｄａｌｉ，ＳＫ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＭＲ，Ｓｍｉｔｈ  ＣＲら（非特許文献２）、ＭｃＥｌｈｉｎｎｅｙ  ＤＢ，Ｃｈｅａｔｈａｍ  ＪＰ，Ｊｏｎｅｓ  ＴＫら（非特許文献３）、Ｔａｎ  ＪＷ，Ｙｅｏら（非特許文献４）、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ＡＨ．（非特許文献５）、Ｋｒａｎｏｋｐｉｒａｋｓａ，Ｐ，Ｋａｕｆｍａｎ（非特許文献６）、Ｋａｕｆｍａｎ  ＪＡ，Ｌｅｅ  ＭＪ．（非特許文献７）、Ｒｏｓｅｎ  ＲＪ，Ｇｒｅｅｎ  ＲＭ．（非特許文献８）、Ｋｏｕｇｉａｓ  Ｐ，Ｌｉｎ  ＰＨ，Ｄａｒｄｉｋ  Ａら（非特許文献９）、Ｗｈｉｔｅ  ＳＢ，Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓ  ＳＷ．（非特許文献１０）、Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓ  ＳＷ，Ｃｈａｒａｇｕｎｄｌａ  ＳＲ．（非特許文献１１）、Ｈｏｎｇ  Ｃ，Ｈｅｉｋｅｎ  ＪＰ，Ｓｉｃａｒｄ  ＧＡら（非特許文献１２）、Ｂａｓｈｉｒ  ＭＲ，Ｆｅｒｒａｌ  Ｈ，Ｊａｃｏｂｓ  Ｃら（非特許文献１３）、Ｒｏｚｅｎｂｌｉｔ  ＡＭ，Ｐａｔｌａｓ  Ｍ，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ  ＡＴら（非特許文献１４）などが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特出願公開第２０１３／０２３８０８６号明細書
【特許文献２】米国特許第８６３７１０９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１３／００１８２２０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０２１１１３５号明細書
【特許文献５】米国特許第７９２２７６１号明細書
【特許文献６】国際公開第２００７／１４９９３３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Genereux P, Head, SJ, Hahn R, et al. Paravalvular Leak after Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 2013;61(11): 1125-1136
【非特許文献２】Kodali, SK, Williams MR, Smith CR, et al. Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic valve replacement. N Engl J Med, 2012; 366: 1686-169
【非特許文献３】McElhinney DB, Cheatham JP, Jones TK, et al. Stent Fracture, valve Dysfunction, and Right Ventricular Outflow Tract Reintervention After Transcatheter Pulmonary Valve Implantation Circulation: Cardiovascular Interventions. 2011; 4: 602-614
【非特許文献４】Tan JW, Yeo KK, Laird JR. Food and Drug Administration-approved endovascular repair devices for abdominal aortic aneurysms: a review. J Vase Interv Radiol. 2008; 19 (6 Suppl): S9-S17
【非特許文献５】Matsumoto AH. What randomized controlled trials tell us about endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. J Vase Interv Radiol. 2008; 19 (6 Suppl): S18-21
【非特許文献６】Kranokpiraksa, P, Kaufman JA. Follow-up of endovascular aneurysm repair: plain radiography, ultrasound, CT/CT angiography, MR imaging/MR angiography, or what? J Vase Interv Radiol. 2008; 19 (6 Suppl): S27-36
【非特許文献７】Kaufman JA, Lee MJ. Vascular and interventional radiology, the requisites. Mosby Inc. (2004) ISBN: 0815143699
【非特許文献８】Rosen RJ, Green RM. Endoleak management following endovascular aneurysm repair. J Vase Interv Radiol. 2008; 19 (6 Suppl): S37-43
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【非特許文献１２】Hong C, Heiken JP, Sicard GA et-al. Clinical significance of endoleak detected on follow-up CT after endovascular repair of abdominal aortic aneurysm. AJR Am J Roentgenol. 2008; 191 (3): 808-13
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【非特許文献１４】Rozenblit AM, Patlas M, Rosenbaum AT et-al. Detection of endoleaks after endovascular repair of abdominal aortic aneurysm: value of unenhanced and delayed helical CT acquisitions. Radiology. 2003 : 227 (2): 426-33
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、様々な血管および他の管腔内での使用のために使用される、グラフトともよばれる被覆付きステントの製造のための方法、材料、装置およびシステムを提供する。具体的な用途は、胸部血管内皮大動脈修復（ＴＥＶＡＲ）処置であり、この場合は被覆付きステントが大動脈瘤の内部を裏打ちし、更なる拡張を阻害して動脈破裂を防ぐ。
本発明の被覆付きステントは、組織の内方成長を促進し、材料の固有の壁との「合体」を促進する多孔性のカバー層を有する。生体内埋込みは、装置をクリンプし、埋め込みする部位に血管内をおよび／または経皮的に装置を送達することによって、低侵襲の方式を用いて実施することができる。被覆付きステントは、特に高い回復率を有し、これが埋め込み後の体内漏出を防ぐのに役立つことになる。別の特定の用途は、人工心臓または他の弁のベースまたはアンカー要素としての使用であり、この場合、高い回復率により、弁の周囲の漏れを最小限に抑えながら、自然の弁輪への弁の適切な着座を保証するために有用である。
【００１１】
本発明はまた、単に支持構造ではなくアダプタとして機能するドッキングステーションまたは管状体を提供することができ、上記の米国特許第７９２２７６１号明細書（特許文献２）に記載のように直線的な管に加えてより複雑な形状を呈するように構成することができる。本発明の管状支持体は、人工弁を提供またはドッキングするために特に有用となり、この場合、管状支持体は、最終的にはドッキングステーションまたは足場と同じ材料から形成され得る弁小葉に付着または一体化された外側支持体として機能する。管状支持体のための好ましい材料には電気スピンコートされた多孔性ポリマーが含まれ、これは支持体を提供するために足場に形成することができ、また弁小葉を提供するために成形することもでき、そうでなければ弁小葉となるように形成することもできる。電気スピンコートされた、または他の種類のカプセル封入された多孔質材料は、好ましくは、細胞および組織と一体化することにより体内漏出の防止、低減または排除を助けることを可能にする、再吸収可能、吸収可能、または分解可能な材料である。
【００１２】
第１の態様では、本発明は、埋め込み可能なプロテーゼのような医療器具に関する電気スピンコートのための方法を提供する。この方法は、流動可能なポリマー、典型的には溶媒中に担持されたポリマー、或いは流動性ポリマーの供給元と連通しているターゲットおよびアプリケータを含む電気スピンコート装置を使用する。アプリケータは、ポリマーの流れをターゲットに向けるように構成される。前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第１の電位を生成するために、前記アプリケータに第１の起電力を印加し、前記ターゲットに第２の起電力を印加する。そのポリマーは、第１の流動性、すなわちポリマー溶液がターゲットに流れる能力を有する第１の繊維セットを生成するために前記第１の電位を印加しながら前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達される。具体的には、流動性ポリマーは、第１の流動性をもたらす第１の送達条件の下でアプリケータを通してターゲット上に送達され、第１の電位を適用して第１の繊維セットを含む内側層を生成する。次に、下記のように、第２の流動性をもたらすように送達条件を調節して第２の繊維セットを生成し、内側層と外側層との間に接着剤層を設ける。第２の流動性は、一般的に第１の流動性より大きく、すなわち、第２のポリマー溶液が「半湿潤」状態でターゲットに達するように（すなわち依然として溶媒を含有しており、従って既にターゲット上に形成されているポリマー層に対して接着性であるように）、条件が調節される。しかし、流動性は、材料がターゲットに到達したとき、残留溶媒および材料が内側層に染みこみ、場合によっては内側層の分解とともに、異なるポリマー同士の区別がつかないポリマー塊を生成するほどの大きい湿潤性を有するまで高くしてはならない。
【００１３】
送達条件は、いくつかの方法で調節することができる。第１の実施形態では、アプリケータとタブレットとの間の電位を変化させて、繊維溶液の流動性を調節することができる。例えば、前記アプリケータに印加された前記第１の起電力と、前記ターゲットに印加された前記第２の起電力の少なくとも１つを変化させて、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第２の電位を生成することができる。或いは、前記アプリケータと前記ターゲットとの間の離間距離を変化させて、電場の変化の結果として、ジェットがホイッピングしないようにしてもよい。他の実施形態では、少なくとも第１の流動性ポリマーおよび第２の流動性ポリマーの混合物を送達し、前記第１の流動性ポリマーと前記第２の流動性ポリマーとの相対量を調節して混合物である前記流動性ポリマーの流動性を変化させることができる。例えば、少なくとも前記第１の流動性ポリマーおよび前記第２の流動性ポリマーを、それぞれ少なくとも第１のノズルおよび第２のノズルから供給し、各ノズルを通って供給される前記第１の流動性ポリマーおよび前記第２の流動性ポリマーの各々の量を調節して、混合物の流動性を変化させることができる。同様に、２つの異なるポリマー溶液を使用し、特に一方の溶液をホイッピングしないように調節することができる。
【００１４】
更に別の方式では、材料のジェットを加速し、ホイッピングを妨げるために集束リングを使用し、この場合には、集束リングを正に帯電させ、ジェットの直線領域を長く伸ばす。集束リングは、湿式スピンコートの後にオフにすることができる。溶液の流速を変更して、ホイッピングするジェットの形成または直線的なジェットの形成のいずれかとなるように選択的に強制することができる。直線的なジェットを達成するために、より大きなノズル直径を採用することができる。環境との間に溶媒を存在させることにより繊維の乾燥が抑制され、ガスシース（気体鞘部）を使用すると、繊維表面上の溶媒量が増加するのでホイッピングが減少する。
【００１５】
調節された流動性（ある流動性）を有するポリマーを、第２の電位を印加しながらアプリケータを通してターゲット上に送達し続けると、第２の流動性を有する第２の繊維セットが製造される。ポリマーは、典型的には溶媒中に送達され、流動性は溶媒フラクション（溶媒含有率）と相関する。或いは、ポリマーが溶融電気スピンコートによって送達されてもよい。溶融電気スピンコートでは溶媒を使用せず、ポリマーを加熱し溶融させて流動性にし、得られた溶融ポリマーを、電位を印加しているターゲット上にアプリケータを通して送達し、溶液電気スピンコートおよび／または溶融電気スピンコートを介して堆積された連続層の間の結合を生成することができる。溶融電気スピンコートによって供給されるポリマーの流動性は、温度調節によって調節することができる。
【００１６】
通常、第１の起電力および第２の起電力の少なくとも１つが変更されて、前記第２の繊維セットは、第１の繊維セットよりも高い溶媒含有率を有するようになり、前記第２の繊維セットは、前記第２の繊維セット上に適用された外側のまたは第３の繊維セットに対する接着剤層として作用することができる。典型的には、前記アプリケータに印加された前記第１の起電力と前記ターゲットに印加された前記第２の起電力の少なくとも１つが、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第３の電位を生成するように更に変更される。次に、第３の層は、第３の電位を印加しながら、前記溶媒溶液を前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達し続け、前記第２の繊維セットの上に第３の溶媒含有率を有する第３の繊維セットを生成することによって形成され、前記第２の繊維セットは、前記第１の繊維セットと前記第３の繊維セットとの間の接着剤として作用する。
【００１７】
他の実施形態では、前記第２の繊維セットは、繊維に流動特性を付与するのに十分な量の第１の溶媒を含むことができ、前記第２の繊維セットは、実質的に平坦な断面を有することができ、前記第２の繊維セットは、リボン形状であってもよく、前記第２の繊維セットは、前記第１の繊維セットより平均的に平坦性の高い断面を有するものでよく、前記第１の起電力および前記第２の起電力は、１ｋＶと１５０ｋＶとの間、典型的には１ｋＶと３０ｋＶとの間の範囲の電位差が得られるように選択することができる。前記第１の起電力は前記電位差の５０％〜１００％に寄与し、前記第２の起電力は電位差の０％超５０％未満に寄与する。
【００１８】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、前記流動性ポリマーを送達する前に前記ターゲット上に剥離剤を適用するステップを更に含むことができる。前記剥離剤は、ポリマーを溶解しない、例えばエタノールまたは他の溶媒のような有機層を含み得る。或いは、前記剥離剤は、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキサイドを含み得る。前記剥離剤は、噴霧、浸漬、塗装、または電気スピンコートなどの任意の従来の方法で前記ターゲットに適用することができるが、好ましくは、前記電気スピンコートに使用されるのと同じ装置および同じセットアップを使用して、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に第４の電位差を生じさせて電気スピンコートすることによって適用され、この場合、前記第４の電位差を印加しながら前記アプリケータを通して前記ターゲット上に前記剥離剤を適用する。選択に応じて、前記第１の繊維セットが前記ターゲットから除去され得るように、前記剥離剤を少なくとも部分的に溶解している剥離剤溶媒で前記第１の繊維セットをリンスする。溶媒溶剤は、必ずしもそうである必要ではないが、通常は水溶液である。
【００１９】
選択に応じて、前記第１の繊維セットの製造のための電気スピンコートの後に、前記第１の繊維セットを除去するために、更に別の溶媒で前記ターゲットをリンスすることができ、この場合、前記更に別の溶媒は、前記ターゲットの剥離剤を含有する層を少なくとも部分的に溶解する。使用される前記更に別の溶媒は、前記第１の繊維セットを構成するポリマーを溶解しない。前記ターゲットは、アルミニウム、ステンレス鋼、銅、クロムなどの、所望の形状に形成することができる様々な導電性材料を含み得る。
【００２０】
本発明の第２の態様では、管腔内プロテーゼを、電気スピンコート装置を使用して被覆、積層、またはカプセル封入することができ、この場合、前記電気スピンコート装置は、前記管腔内プロテーゼを前記外面上に取り外し可能に受容するべく構成されたターゲットと、流動性ポリマーの流れを前記ターゲットに向けるように構成されたアプリケータと、前記アプリケータと前記ターゲットとの間に電気的に接続されたエネルギー源とを備える。エネルギー源を用いて前記アプリケータと前記ターゲットとの間に電位を印加し、第１の繊維セットを含む内側層を形成するために、前記電位を印加しながら第１の溶液を前記アプリケータを通して前記ターゲット上に送達することができる。前記管腔内プロテーゼを少なくとも部分的に内側層の周りに配置して、前記第１の繊維セットの上に重ね（ステップ（ｄ））、電位を印加しながら第３の量の前記流動性ポリマーを前記管腔内プロテーゼおよび内側層上に送達して（ステップ（ｅ））第３の繊維セットを含む外側層を形成する。前記第１の繊維セットおよび前記第３の繊維セットにそれぞれ対応する前記内側層および前記外側層を、互いに、および前記管腔内プロテーゼに接着させて（好ましくは第２の繊維セットを送達することによって生成された接着剤層によって接着させて）それらの間に前記管腔内プロテーゼを積層し、前記管腔内プロテーゼをアニーリングし、乾燥させる。乾燥の後、前記管腔内プロテーゼを前記ターゲットから除去する。
【００２１】
選択に応じて、前記管腔内プロテーゼおよび／または前記内側層が、前記内側層と前記外側層との間にカプセル封入されている場合には、前記外側層は一部のみに形成され得る。例えば、前記外側層は、本明細書に記載の方法によって製造される人工心臓弁上の弁小葉要素の配置と適合するように構成することができる。必要に応じて、堆積層をより良好に制御するために、前記外側層の繊維の直線的電気スピンコートを使用することができる。更に選択に応じて、アルミニウム箔または他の材料を用いたマスキングを用いて堆積面積を制御することができる。
【００２２】
他の実施形態では、前記ステップ（ｄ）と、前記ステップ（ｅ）との間で、電位を印加しながら、前記管腔内プロテーゼ上の第２の溶液を送達して、前記第１の繊維セットおよび前記第３の繊維セットによって形成された内側層と外側層との間に第２の繊維セット（上述の接着剤層）を生成する。前記ターゲットと前記アプリケータとの間の電位差は、前記第２の繊維セットが前記第１の繊維セットと前記第３の繊維セットとの間の接着剤として作用できるように調節される。
【００２３】
前記流動性ポリマーを送達する前に前記ターゲット上に剥離剤を適用してもよく、この場合、前記剥離剤は、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキサイドを含んでいてよく、噴霧、浸漬、塗布、または電気スピンコートによって適用してよく、典型的には、前記流動性ポリマーを送達する前に、前記剥離剤を電気スピンコートするために選択された前記ターゲットと前記アプリケータとの間に電位差を生じさせて前記剥離剤の溶液を送達することによって適用することができる。
【００２４】
管腔内プロテーゼを、被覆、またはカプセル封入するためのこれらの方法は、前記第１の繊維セットが前記ターゲットから除去され得るように、前記剥離剤を少なくとも部分的に溶解している溶媒で前記内側層をリンスするステップを更に含み得る。前記第１の繊維セットを含む前記内側層は、通常は、あるターゲット上で、典型的には管腔内プロテーゼ上で再配置されて、前記流動性ポリマーを送達して前記外側層を形成する前に、アニーリングされ、前記剥離剤でリンスされ、前記ターゲットから除去され、乾燥され、保存されることになる。このカプセル封入された管腔内プロテーゼは、製造が完了した後に、アニーリングされ、溶媒（剥離剤が使用された場合）でリンスされ、前記ターゲットから除去され、乾燥され、保存され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の原理に従って構成された管腔内プロテーゼを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ステントが第１の繊維セットの上に配置された後の、第１の繊維セット上への第２の繊維セットおよび第３の繊維セットの電気スピンコートを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、クリンプおよび回復中に試験された被覆付きステントの外径（ＯＤ）を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｇ】図２Ｇは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｈ】図２Ｈは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｉ】図２Ｉは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｊ】図２Ｊは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｋ】図２Ｋは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｌ】図２Ｌは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｍ】図２Ｍは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｎ】図２Ｎは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｏ】図２Ｏは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｐ】図２Ｐは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【図２Ｑ】図２Ｑは、クリンプおよび回復の間の試験された被覆付きステントの写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
図１Ａは、好ましくはＰＴＦＥのような生分解性ポリマーから形成され、以下に詳細に説明するように、製造中に一緒に融着または結合された内側電気スピンコート層１４と外側電気スピンコート層１６との間に「サンドイッチ状」に配置すなわち積層された支持ステント１２を含む本発明による高度に圧着または縮径可能な、すなわち高度にクリンプ可能な装置１０を示している。或いは、装置の内側層および外側層が両方とも概ね管状構造体で、内側層は、同じまたは別個の手順で展開される経カテーテル（肺）心臓弁のためのランディングゾーンとして作用する構成でもよい。このような管状構造体は、動脈瘤を治療するためのグラフトとしての用途も見出すことができる。このような構造体は、被覆されたグラフトが医療処置で使用される場合にも利用することができる。
【００２７】
図１Ｂは、マンドレル２６上の内側層２４を構成するように予め形成された第１の繊維セット上に配置されたステント２２上に第２および第３の繊維セットを電気スピンコートするためのシステム２０を示す。ステント２２の外側部分は、ノズル３０から向けられるポリマースピンコートジェット２８のライン内に直接的に存在する。「湿潤状態の（ウェットな）」第２の繊維セットがステント２２および内側層２４の外側に向けられた表面に適用されると、堆積した湿潤繊維が（ステントと内側層との間の）ステントの内側表面にある程度拡散して接続およびボンディングを強化する。しかし、湿式スピンコートが完了し、（外側スカートを形成するための）通常のスピンコートが開始された後、湿式接着剤または接着糊層を介して内側層と外側層との接続によって更なる接着が形成される。
【００２８】
ステントは、医療処置において使用される、あらゆるタイプの従来の足場構造を有することができる。足場は、バルーン膨張可能であるために、ステンレス鋼などの可鍛性材料から形成され得る。或いは、足場は、自己膨張するために、ニッケル−チタン合金などの弾性材料から形成されてもよい。バルーン膨張型ステントおよび自己膨張型ステントの両方の特定の構造は周知であり、先行の特許文献および技術文献に記載されている。
【００２９】
電気スピンコートおよび他の製作条件を制御することにより、外側層の多孔性を制御して、細胞内成長を促進して、傍側漏出および血管内漏出を封じることができる。また、外側層または「スカート」の高い多孔性により、スカートを、弁のクリンプ可能性を損なうことなく比較的厚いスカートにすることも可能となる。
【００３０】
本発明の電気スピンコート層は、好ましくは、超分子ポリマーを含む。超分子ポリマーは、水素結合単位が二官能性分子の結合末端基として適用されるときに形成される。会合定数は、高度の重合度を得るためには十分に高くなければならず、現実のポリマー特性をもたらす。特定の相互作用を介して非共有結合的に集合する超分子ビルディングブロックを使用することにより、時間のかかる合成手順なしに単なる集合組み立てによって材料を製造することが可能になる。このようにして、生物活性分子の量および性質ならびにポリマーの性質を変化させることが容易になる。この超分子手法は、共有結合修飾と分子とポリマーの単純な混合とのギャップの橋渡しをするものである。前者の第１の方法は、ダイナミック（動的）でない非常に安定した構造をもたらす。対照的に、後者の方法は、安定性に欠けるが非常にダイナミックな構造をもたらす。超分子手法を用いて、安定性とダイナミクスの両方を制御することが可能である。以前に記載した特定の生理活性超分子系は、２−ウレイド−４［１Ｈ］−ピリミジノン（ＵＰｙ）基で末端官能化されたオリゴカプロラクトンをベースとしたものである。これらのＵＰｙ部分は、四重水素結合を介して強く二量化し、有機溶媒中で高い会合定数（結合定数）（Ｋａ  １／４  １０６−１０７Ｌｍｏｌ＿１）を示す。ＵＰｙ官能化オリゴカプロラクトンは、官能化されていない変種よりもはるかに良好な機械的特性を示す。これらの超分子ポリマー系は、ポリマーとしての使用において既に多くの用途が見出されている。
【実施例】
【００３１】
［材料および方法］
実験前、実験中、実験後にステントの画像を撮影した。目視検査はすべてのステップで実施され、試験計画書に書き留めて記録した。試験計画では、ステントを各ステップで５分間の１２ｍｍまでのクリンプ、１０ｍｍまでのクリンプ、８ｍｍまでのクリンプ、６ｍｍまでのクリンプ、５ｍｍまでのクリンプおよび可能な最大限までクリンプをすることを決定した。ステントを５ｍｍを超えてクリンプすることはほとんど不可能であることが観察されたので、これに７ｍｍのステップを追加した。ステントの外径（ＯＤ）を測定し、試験計画で、クリンプ前、各クリンプステップの直後、および５分後に書き留めて記録した。ステントを最大５ｍｍまでクリンプした後、ステントをＰＢＳに入れた。写真を撮像し、ｔ＝０分、５分、１０分、１５分、２０分および６０分でＯＤを測定した。試験したサンプルのＩＤは、３０．３０．０８０  Ｔ２であった。
【００３２】
ステントは以下のように作製した。第１の電気スピンコート溶液を１００ＲＰＭで回転する２９ｍｍの円筒形ターゲット上にスピンコートして、被覆付きステントの内側層を形成した。この溶液は、ポリマー濃度が２３％でポリマー対溶媒（クロロホルム、ヘキサフルオロイソプロパノールおよびメタノール）の比が６０／４０／３であるオリゴカプロラクトンをベースにした超分子ポリマーであった。被覆付きステントを、２３℃および相対湿度３５％の制御された環境で作製した。作製後、内側層を水（約３７℃）に浸し、スパチュラ（へら）を用いて金属ターゲットから物理的に層を分離することにより内側層を除去した。内側層を３７℃、減圧下で乾燥させた。次に内側層とステントを回転マンドレル上に取り付け、スペーサとしてアルミニウム箔を使用して内側層およびマンドレルが良好に接触するようにした。付加的なオリゴカプロラクトンベースの超分子ポリマー（濃度２３％でクロロホルム、ヘキサフルオロイソプロパノールおよびメタノール（比率６０／４０／３）に溶解したもの）を９ｋＶ（５ｋＶ、−４ｋＶ）で電気スピンコートして接着糊／接着剤層を作製した。接着糊／粘着剤層を適用した後、同じ溶液を８ｋＶ（７ｋＶ、−１ｋＶ）で２０分間電気スピンコートしてステントの外側層を作製した。
【００３３】
［結果］
ステントの直接的回復率は、８ｍｍまでのクリンプに対して９０％以上であった。５分後には、すべてのクリンプステップでＯＤ（外径）回復率が９０％を以上である。これを図１Ｃに示す。クリンプされて回復する被覆付きステントの変化を図２Ａ〜図２Ｐに示す。目視検査では、すべてのクリンプステップで被覆付きステントに対する損傷は最小限であった。最大限にクリンプするステップの後のみ、足場に２つの小さな穴が現れた（図２Ｎには１つの穴がみられる）。材料における皺部は、より小さな直径までクリンプするほど深くなる。ステントを予め加熱したＰＢＳ（３７℃）に入れると、皺部はすぐに消え始め、１時間後にほとんど無くなる。３０ｍｍの被覆付きステントに対して最大のクリンプステップが５ｍｍまでの６回のクリンプステップの後でも最小限の損傷しか観察されなかった。観察された損傷は、足場とクリンプ装置との間の摩擦によって引き起こされたものであった。最大限のクリンプステップ後の５分以内で、元の直径の９６％まで回復することができた。従って、永久的な損傷は最小限で完全回復するように、３０ｍｍの被覆付きステントを５ｍｍの外径までクリンプできる、と結論付けることができる。
【００３４】
前述の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。上記の実施形態に対するあらゆる改変、均等物および代替物は、本発明の範囲内である。
【図１Ａ】
2018531069.tif 000003
【図１Ｂ】
2018531069.tif 000004
【図１Ｃ】
2018531069.tif 000005
【図２Ａ】
2018531069.tif 000006
【図２Ｂ】
2018531069.tif 000007
【図２Ｃ】
2018531069.tif 000008
【図２Ｄ】
2018531069.tif 000009
【図２Ｅ】
2018531069.tif 000010
【図２Ｆ】
2018531069.tif 000011
【図２Ｇ】
2018531069.tif 000012
【図２Ｈ】
2018531069.tif 000013
【図２Ｉ】
2018531069.tif 000014
【図２Ｊ】
2018531069.tif 000015
【図２Ｋ】
2018531069.tif 000016
【図２Ｌ】
2018531069.tif 000017
【図２Ｍ】
2018531069.tif 000018
【図２Ｎ】
2018531069.tif 000019
【図２Ｏ】
2018531069.tif 000020
【図２Ｐ】
2018531069.tif 000021
【図２Ｑ】
2018531069.tif 000022
【国際調査報告】
2018531069.tif 000023
2018531069.tif 000024
2018531069.tif 000025