(57)【要約】式（Ｉ）によって表され、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、および環Ａが、請求項１において記載する通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。これらの化合物は、細菌感染症の処置または予防のために有用である。式（Ｉ）の変数は、本明細書に記載の通りである。薬学的に許容される組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。細菌感染症を処置する方法は、このような化合物または薬学的に許容されるその塩を用いる。2018522839.tif 000115
2018522839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式：
【化６４】
2018522839.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｕは、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化６５】
2018522839.tif 000086
、またはフェニレンであり、
ｐは、０または１であり、
Ｗは、−Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；Ｃ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されており、
ＪＷ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５−、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、またはＰｈであり、ここで、前記Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
ＪＷ２は、オキソ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５−、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、−Ｃ１〜６アルキル、Ｐｈ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｐｈ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｐｈであり、前記−Ｃ１〜６アルキルは、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されており、ここで、前記Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ；ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；ＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；ＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、あるいは
任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、あるいは
任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、そして
各ＪＡは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）であり、
各ＪＢは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、
各ＪＰｈは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｒの−（Ｃ１〜４アルキル）−ＰｈのＰｈは、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルの１〜２個の存在で任意選択で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、あるいは
任意選択で、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、あるいは
任意選択で、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが、０である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記の構造式
【化６６】
2018522839.tif 000087
［式（ＩＩＩ）のＨｅｔは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている]
のいずれか１つによって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
下記の構造式
【化６７】
2018522839.tif 000088
［式中、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３である］
によって表される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒが、−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＪＷ１が、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択され、
ＪＷ２が、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、
【化６８】
2018522839.tif 000089
であり、ここで、各Ｗは、独立に任意選択で置換されており、各Ｒ’が、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、５〜６員の任意選択で置換されている芳香族単環式環、または８〜１０員の任意選択で置換されている芳香族二環式環である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、ベンゼン、ピリジン、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、インドール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記の構造式
【化６９】
2018522839.tif 000090
【化７０】
2018522839.tif 000091
［式中、環Ａ〜Ｑのそれぞれが、独立に任意選択で置換されており、各Ｒ’が、−Ｈまたはメチルである］
のいずれか１つによって表される、請求項１６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
環Ａ〜Ｑのそれぞれが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）−Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２から選択される、ＪＷ２の１〜３個の存在で独立に任意選択で置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａ〜Ｑのそれぞれが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２から選択される、ＪＷ２の１〜３個の存在で独立に任意選択で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記の構造式
【化７１】
2018522839.tif 000092
［式中、Ｒが、−Ｈまたは−ＣＨ３である］
によって表される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒが、−Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル基であり、あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立に、Ｃ１〜４アルキル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、あるいはＲ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
下記の構造式
【化７２】
2018522839.tif 000093
【化７３】
2018522839.tif 000094
【化７４】
2018522839.tif 000095
【化７５】
2018522839.tif 000096
【化７６】
2018522839.tif 000097
【化７７】
2018522839.tif 000098
のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
下記の構造式
【化７８】
2018522839.tif 000099
【化７９】
2018522839.tif 000100
【化８０】
2018522839.tif 000101
【化８１】
2018522839.tif 000102
【化８２】
2018522839.tif 000103
のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
下記の構造式
【化８３】
2018522839.tif 000104
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
下記の構造式
【化８４】
2018522839.tif 000105
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
下記の構造式
【化８５】
2018522839.tif 000106
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
下記の構造式
【化８６】
2018522839.tif 000107
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
下記の構造式
【化８７】
2018522839.tif 000108
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
下記の構造式
【化８８】
2018522839.tif 000109
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項３３】
対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記細菌感染症が、尿路感染症または炎症性腸疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
【化８９】
2018522839.tif 000110
化合物（Ａ１）と化合物（Ｍ１）とをＰｄまたはＰｄ／Ｃｕ触媒の存在下で反応させることを含む、方法［式中、化合物（Ａ１）および式（Ｉ）のＵ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｐは、それぞれ独立に、請求項１において記載する通りであり；化合物（Ａ１）および式（Ｉ）のＷは、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、またはＣ１〜６アルキルであり、ここでＲ３は、請求項１において記載する通りであり；そして化合物（Ａ１）のＬ１は、−Ｃｌまたは−Ｂｒである］。
【請求項３６】
式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
【化９０】
2018522839.tif 000111
化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−１）または（Ｙ−２）とをＰｄ触媒の存在下で反応させることを含む、方法［式中、化合物（Ｘ−１）および式（Ｉ）のＸ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、請求項１において記載する通りであり；式（Ｉ）のｐは、０であり、式（Ｉ）のＷは、環Ｂであり、そして化合物（Ｙ−１）および（Ｙ−２）の環Ｂは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり；前記Ｃ１〜６アルキルは、ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている］。
【請求項３７】
式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
【化９１】
2018522839.tif 000112
化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−３）とをＰｄまたはＰｄ／Ｃｕ触媒の存在下で反応させることを含む、方法［式中、式（Ｉ）のｐは、１であり；式（Ｉ）のその他の変数、ならびに化合物（Ｘ−１）および（Ｙ−３）の変数は、それぞれ独立に、請求項１において記載する通りである］。
【請求項３８】
式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
【化９２】
2018522839.tif 000113
化合物（Ｍ３）と化合物（Ｙ−４）との間でカップリングして、化合物（Ｘ−２）を生成すること、および
化合物（Ｘ−２）の−ＯＡｃ基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成すること
を含む、方法
【化９３】
2018522839.tif 000114
［式中、化合物（Ｍ３）、（Ｙ−４）および（Ｘ−２）、ならびに式（Ｉ）の変数は、それぞれ独立に、請求項１において記載する通りであり；化合物（Ｘ−２）のＯＡｃは、アセテートである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するために有用な化合物およびその医薬組成物、ならびにＩＢＤの処置におけるこのような化合物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、複雑な慢性の炎症性障害であり、２つのより一般の形態は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）である。ＩＢＤは、素因になる遺伝因子、環境的トリガー、胃腸の微生物叢の腸内毒素症、および不適当な炎症反応の組合せからもたらされる多因子疾患である（Ｍａｎら、２０１１年、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ、Ｍａｒ、８巻（３号）：１５２〜６８頁）。
【０００３】
糞便および粘膜が関連する細菌コミュニティーについてのいくつかの研究によって、クローン病（ＣＤ）を有する患者の微生物叢が、健康な対照の微生物叢、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者の微生物叢と異なることが示されてきた。報告された変化は必ずしも一貫しているとは限らないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉの数は一般に増加しており、一方では、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓはＣＤ患者においてより少ない（Petersonら、２００８年、Cell  Host  Microbe、３巻：１７〜２７頁；Frankら、２００７年、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.、１０４巻：１３７８０〜１３７８５頁）。これらの変化が炎症の原因となる因子または帰結であるかについては、依然として議論の余地がある。現在までに、いくつかの病原体が原因となる物質として提唱されてきた。特に、接着性侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＩＥＣ）は、いくつかの国（英国、フランスおよび米国）において、対照においてよりＣＤ患者において優勢であることが報告されてきた（Darfeuille-Michaudら、２００４年、Gastroenterology、１２７巻：４１２〜４２１頁；Martinez-Medinaら、２００９年、Inflamm  Bowel  Dis.、１５巻：８７２〜８８２頁）。ＡＩＥＣ菌株は、健康な対象の約５％と比較してＣＤ患者の約３５％において、回腸病変から単離されてきた。ＡＩＥＣの特性の１つは、上皮細胞に接着および侵入するこれらの能力である。様々なモデルから、宿主組織表面上の限定されたグリコシル化受容体への、細菌細胞表面上に発現しているアドヘシンの結合は、病態形成における初期の決定的なステップであると考えられ、処置のための新規な手段、例えば、タイプ１繊毛と、ＦｉｍＨについての公知の宿主受容体であるＣＥＡＣＡＭ６との間の相互作用のブロッキングに新たな道を開くことは公知である（Barnichら、２００７年、J.  Clin.  Invest.、１１７巻：１５６６〜１５７４頁；Carvalhoら、２００９年、JEM、第２０６巻、第１０号、２１７９〜２１８９頁）。したがって、接着、従って上皮細胞におけるＡＩＥＣの細胞内複製の阻害は、粘膜下感染の確立を防止し、粘膜炎症および上皮性関門の破壊をもたらし得る。
【０００４】
ＦｉｍＨアンタゴニストは、尿路感染症の処置において潜在的に有効であることも最近、示された（J.  Med.  Chem.、２０１０年、５３巻、８６２７〜８６４１頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｎら、２０１１年、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ、Ｍａｒ、８巻（３号）：１５２〜６８頁
【非特許文献２】Petersonら、２００８年、Cell  Host  Microbe、３巻：１７〜２７頁
【非特許文献３】Frankら、２００７年、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.、１０４巻：１３７８０〜１３７８５頁
【非特許文献４】Darfeuille-Michaudら、２００４年、Gastroenterology、１２７巻：４１２〜４２１頁
【非特許文献５】Martinez-Medinaら、２００９年、Inflamm  Bowel  Dis.、１５巻：８７２〜８８２頁
【非特許文献６】Barnichら、２００７年、J.  Clin.  Invest.、１１７巻：１５６６〜１５７４頁
【非特許文献７】Carvalhoら、２００９年、JEM、第２０６巻、第１０号、２１７９〜２１８９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤；細菌感染症、例えば、尿路感染症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩で処置または予防する方法；ならびに式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製するプロセスを提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１−１】
2018522839.tif 000003
［式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｕは、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化１−２】
2018522839.tif 000004
、またはフェニレンであり、
ｐは、０または１であり、
Ｗは、−Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；Ｃ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ；ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；ＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；ＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈが、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、あるいは
任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、あるいは
任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、前記環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、そして
各ＪＡは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）であり、
各ＪＢは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、
各ＪＰｈは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、
ＪＷ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５−、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、またはＰｈであり、ここで、前記Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
ＪＷ２は、オキソ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５−、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、−Ｃ１〜６アルキル、Ｐｈ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｐｈ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｐｈであり、前記−Ｃ１〜６アルキルは、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されており、前記Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【０００８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物を対象とする。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。一実施形態において、本方法は、化合物（Ａ１）と化合物（Ｍ１）とをＰｄまたはＰｄ／Ｃｕ触媒の存在下で反応させることを含む［式中、化合物（Ａ１）および式（Ｉ）のＵ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｐは、それぞれ独立に、請求項１において記載する通りであり；化合物（Ａ１）および式（Ｉ）のＷは、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、またはＣ１〜６アルキルであり、ここでＲ３は、請求項１において記載する通りであり；そして化合物（Ａ１）のＬ１は、−Ｃｌまたは−Ｂｒである］。
【化２】
2018522839.tif 000005
【００１０】
別の実施形態において、本方法は、化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−１）または（Ｙ−２）とをＰｄ触媒の存在下で反応させることを含む［式中、化合物（Ｘ−１）および式（Ｉ）のＸ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、本明細書に定義されている通りであり；式（Ｉ）のｐは、０であり、式（Ｉ）のＷが、環Ｂであり、そして化合物（Ｙ−１）および（Ｙ−２）の環Ｂが、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり；前記Ｃ１〜６アルキルは、ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている］。
【化３】
2018522839.tif 000006
【００１１】
さらに別の実施形態において、本方法は、化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−３）とをＰｄまたはＰｄ／Ｃｕ触媒の存在下で反応させることを含む［式中、式（Ｉ）のｐは、１であり；式（Ｉ）のその他の変数、ならびに化合物（Ｘ−１）および（Ｙ−３）の変数は、それぞれ独立に、本明細書に定義されている通りである］。
【化４】
2018522839.tif 000007
【００１２】
さらに別の実施形態において、本方法は、
化合物（Ｍ３）と化合物（Ｙ−４）との間でカップリングして、化合物（Ｘ−２）を生成すること、
【化５】
2018522839.tif 000008
および
化合物（Ｘ−２）の−ＯＡｃ基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を生成すること
を含む
【化６】
2018522839.tif 000009
［式中、化合物（Ｍ３）、（Ｙ−４）および（Ｘ−２）、ならびに式（Ｉ）の変数は、それぞれ独立に、本明細書に定義されている通りであり；化合物（Ｘ−２）のＯＡｃは、アセテートである］。
【００１３】
本発明はまた、対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、参照化合物ヘプチルマンノース（ＨＭ）および化合物５６と共にインキュベートした後の、ＬＦ８２  ＡＩＥＣのＴ８４結腸細胞培養物に対する残留接着率（residual  adhesion）を示している。残留接着率とは、細胞において測定したＡＩＥＣのコロニー形成／脱コロニー形成（decolonization）のレベルの比であり、百分率で表される。１００％は、対照実験（ＮＴ）に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一態様において、本発明は、細菌感染症、例えば、尿路感染症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置または予防のために有用な化合物に関する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化７−１】
2018522839.tif 000010
［式中、変数は、本明細書に記載されている］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＝ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または−Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−である。別の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−である。
【００１８】
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルの１〜２個の存在で任意選択で置換されているフェニルである。別の特定の実施形態において、Ｒは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３である。さらに別の特定の実施形態において、Ｒは、−Ｈである。
【００１９】
Ｕは、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化７−２】
2018522839.tif 000011
、またはフェニレンである。特定の実施形態において、Ｕは、
【化７−３】
2018522839.tif 000012
である。
【００２０】
ｐは、０または１である。特定の実施形態において、ｐは、０である。
【００２１】
Ｗは、−Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；Ｃ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、ここで、単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている。別の特定の実施形態において、Ｗは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。さらに別の実施形態において、Ｗは、
【化８】
2018522839.tif 000013
であり、各Ｗは、独立に任意選択で置換されており、各Ｒ’は、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。さらに別の特定の実施形態において、Ｗは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。さらに別の特定の実施形態において、Ｗは、Ｃ１〜６アルキルである。さらに別の特定の実施形態において、Ｗは、５〜６員の任意選択で置換されている芳香族単環式環、または８〜１０員の任意選択で置換されている芳香族二環式環である。Ｗの芳香族環の特定の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、インドール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールが含まれ、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。
【００２２】
ＪＷ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５−、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、またはＰｈであり、ここで、前記Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＪＷ１は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＪＷ１は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である。別の特定の実施形態において、ＪＷ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２である。
【００２３】
ＪＷ２は、オキソ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５−、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、−Ｃ１〜６アルキル、Ｐｈ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｐｈ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｐｈであり、ここで、前記−Ｃ１〜６アルキルは、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されており、そして前記Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＪＷ２は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である。別の特定の実施形態において、ＪＷ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）−Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２である。さらに別の特定の実施形態において、ＪＷ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２から選択される。さらに別の特定の実施形態において、ＪＷ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２から選択される。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、ＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルである。Ｒ２は、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、ＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ＪＰｈの１〜３個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。別の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル基であり、あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している。
【００２５】
各ＪＡは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）である。
【００２６】
各ＪＢは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００２７】
各ＪＰｈは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００２８】
式（Ｉ）の変数の第２のセットにおいて、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルの１〜２個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００２９】
式（Ｉ）の変数の第３のセットにおいて、Ｒは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３０】
式（Ｉ）の変数の第４のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−であり、式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３１】
式（Ｉ）の変数の第５のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルの１〜２個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３２】
式（Ｉ）の変数の第６のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−であり、Ｒは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３３】
式（Ｉ）の変数の第７のセットにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３４】
式（Ｉ）の変数の第８のセットにおいて、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルの１〜２個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３５】
式（Ｉ）の変数の第９のセットにおいて、Ｒは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３６】
式（Ｉ）の変数の第１０のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３７】
式（Ｉ）の変数の第１１のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈであり、ここで、Ｐｈは、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルの１〜２個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３８】
式（Ｉ）の変数の第１３のセットにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚは、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ−、または＝Ｎ−ＮＲ−ＣＨ−であり；Ｒは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており；あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００３９】
式（Ｉ）の変数の第１４のセットにおいて、ｐは、０であり、式（Ｉ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットから第１３のセットのいずれかにおいて記載する通りである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）のいずれかによって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【化９】
2018522839.tif 000014
式（ＩＩＩ）のＨｅｔは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットから第１４のセットのいずれか１つにおいて記載する通りである。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする
【化１０】
2018522839.tif 000015
［式中、式（ＶＩ）の変数は、それぞれ独立に、本明細書に記載の通りである］。
【００４２】
式（ＶＩ）の変数の第１のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４３】
式（ＶＩ）の変数の第２のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４４】
式（ＶＩ）の変数の第３のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、ここで、単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４５】
式（ＶＩ）の変数の第４のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、ここで、単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４６】
式（ＶＩ）の変数の第５のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４７】
式（ＶＩ）の変数の第６のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、Ｗは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４８】
式（ＶＩ）の変数の第７のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、
【化１１】
2018522839.tif 000016
であり、各Ｗは、独立に任意選択で置換されており、各Ｒ’は、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００４９】
式（ＶＩ）の変数の第８のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、Ｗは、
【化１２】
2018522839.tif 000017
であり、各Ｗは、独立に任意選択で置換されており、各Ｒ’は、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５０】
式（ＶＩ）の変数の第９のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５１】
式（ＶＩ）の変数の第１０のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、Ｗは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５２】
式（ＶＩ）の変数の第１１のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、５〜６員の任意選択で置換されている芳香族単環式環、または８〜１０員の任意選択で置換されている芳香族二環式環である。Ｗの特定の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールが含まれ、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５３】
式（ＶＩ）の変数の第１２のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、Ｗは、５〜６員の任意選択で置換されている芳香族単環式環、または８〜１０員の任意選択で置換されている芳香族二環式環である。Ｗの特定の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールが含まれ、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５４】
式（ＶＩ）の変数の第１３のセットにおいて、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５５】
式（ＶＩ）の変数の第１４のセットにおいて、Ｒは、−Ｈであり、Ｗは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，３，４−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００５６】
式（ＶＩ）の変数の第１５のセットにおいて、ＪＷ１は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択され、ＪＷ２は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される。式（ＶＩ）のその他の変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットから第１４のセットのいずれかにおいて記載する通りである。
【００５７】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）、（ＶＩｋ）および（ＶＩｍ）のいずれかによって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする
【化１３】
2018522839.tif 000018
【化１４】
2018522839.tif 000019
［式中、環Ａ〜Ｑのそれぞれは、独立に任意選択で置換されており、各Ｒ’は、−Ｈまたはメチルである］。環Ａ〜Ｑについての置換基は、式（Ｉ）のＪＷ２について記載する通りである。ある特定の実施形態において、本化合物は、式（ＶＩａ）の化合物または薬学的に許容される式（ＶＩａ）の塩である［式中、環Ａは、任意選択で置換されており、各Ｒ’は、−Ｈまたはメチルである］。ある特定の実施形態において、本化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物または薬学的に許容される式（ＶＩａ）の塩である［式中、環Ｄは、任意選択で置換されており、各Ｒ’は、−Ｈまたはメチルである］。
【００５８】
特定の実施形態において、環Ａ〜Ｑのそれぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）−Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２から選択される、ＪＷ２の１〜３個の存在で独立に任意選択で置換されている。
【００５９】
別の特定の実施形態において、環Ａ〜Ｑのそれぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２から選択される、ＪＷ２の１〜３個の存在で独立に任意選択で置換されている。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）のいずれかによって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする
【化１５】
2018522839.tif 000020
［式中、式（ＶＩＩ）の変数は、それぞれ独立に、本明細書に記載の通りである］。
【００６１】
式（ＶＩＩ）の変数の第１のセットにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて記載する通りである。
【００６２】
式（ＶＩＩ）の変数の第２のセットにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたはＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであり、あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。さらなる特定の実施形態において、各ＪＡは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＪＢは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【００６３】
式（ＶＩＩ）の変数の第３のセットにおいて、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ＪＡの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたはＪＢの１〜３個の存在で任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであり、あるいは任意選択で、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、この環の１個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。さらなる特定の実施形態において、各ＪＡは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＪＢは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【００６４】
式（ＶＩＩ）の変数の第４のセットにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している。
【００６５】
式（ＶＩＩ）の変数の第５のセットにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している。
【００６６】
式（ＶＩＩ）の変数の第６のセットにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している。
【００６７】
式（ＶＩＩ）の変数の第７のセットにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している。
【００６８】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）、（ＶＩｋ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のいずれか１つによって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする［式中、変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）の変数の第１のセットから第１４のセットのいずれか１つにおいて記載する通りである］。
【００６９】
さらに別の実施形態において、本発明は、下記の構造式のいずれか１つによって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【化１６】
2018522839.tif 000021
【化１７】
2018522839.tif 000022
【化１８】
2018522839.tif 000023
【化１９】
2018522839.tif 000024
【化２０】
2018522839.tif 000025
【化２１】
2018522839.tif 000026
【００７０】
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）、（ＶＩｋ）、（ＶＩｍ）および（ＶＩＩ）のいずれか１つによって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする［式中、変数は、それぞれ独立に、先行する段落において示した特定の化合物を含む、本開示の化合物において示した通りである］。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物２７、３９、５６、７０、７７、８０、または薬学的に許容されるその塩である、化合物を対象とする。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物５６または薬学的に許容されるその塩を対象とする。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物５６を対象とする。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物７７または薬学的に許容されるその塩を対象とする。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物７７を対象とする。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物８０または薬学的に許容されるその塩を対象とする。ある特定の実施形態において、本発明は、化合物８０を対象とする。
【００７１】
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法によって、または当業者に公知の他の方法によって調製することができる。本発明の化合物の、特定の例示的な調製については、下記の例示の節において記載する。
【００７２】
一実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法は、化合物（Ａ１）と化合物（Ｍ１）とをＰｄまたはＰｄ／Ｃｕ触媒の存在下で反応させるステップ（例えば、薗頭カップリング）を用いる［式中、化合物（Ａ１）および式（Ｉ）のＵ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｐは、それぞれ独立に、請求項１において記載する通りであり；化合物（Ａ１）および式（Ｉ）のＷは、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、またはＣ１〜６アルキルであり、ここでＲ３は、請求項１において記載する通りであり；そして化合物（Ａ１）のＬ１は、−Ｃｌまたは−Ｂｒである］。
【化２２】
2018522839.tif 000027
例えば、薗頭カップリングについて当技術分野で公知の任意の適切な条件を用いることができる。ＰｄおよびＰｄ／Ｃｕ触媒の一部の適切な例には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩ／ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。特定の実施形態において、カップリングは、塩基、例えば、Ｃ１〜６アルキルアミン（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で起こる。特定の実施形態において、塩基には、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン）が含まれる。
【００７３】
別の実施形態において、本方法は、化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−１）または（Ｙ−２）とをＰｄ触媒の存在下で反応させること（例えば、鈴木カップリング）を含む［式中、化合物（Ｘ−１）および式（Ｉ）のＸ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、本明細書に定義されている通りであり；式（Ｉ）のｐは、０であり、式（Ｉ）のＷは、環Ｂであり、そして化合物（Ｙ−１）および（Ｙ−２）の環Ｂは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり；前記Ｃ１〜６アルキルは、ＪＷ１の１〜４個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、ＪＷ２の１〜４個の存在で独立に任意選択で置換されている］。
【化２３】
2018522839.tif 000028
例えば、鈴木カップリングについて当技術分野で公知の任意の適切な条件を用いることができる。Ｐｄ触媒の適切な例には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体）が含まれる。
【００７４】
さらに別の実施形態において、本方法は、化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−３）とをＰｄまたはＰｄ／Ｃｕ触媒の存在下で反応させること（例えば、薗頭カップリング）を含む［式中、式（Ｉ）のｐは、１であり；式（Ｉ）のその他の変数、ならびに化合物（Ｘ−１）および（Ｙ−３）の変数は、それぞれ独立に、本明細書に定義されている通りである］。
【化２４】
2018522839.tif 000029
例えば、薗頭カップリングについて当技術分野で公知の任意の適切な条件を用いることができる。ＰｄおよびＰｄ／Ｃｕ触媒触媒の一部の適切な例には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩ／ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。特定の実施形態において、カップリングは、塩基、例えば、Ｃ１〜６アルキルアミン（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で起こる。特定の実施形態において、塩基には、ＤＩＰＥＡが含まれる。
【００７５】
さらに別の実施形態において、本方法は、
化合物（Ｍ３）と化合物（Ｙ−４）との間でカップリングして、化合物（Ｘ−２）を生成すること、および
【化２５】
2018522839.tif 000030
化合物（Ｘ−２）の−ＯＡｃ基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成すること
【化２６】
2018522839.tif 000031
を含む［式中、化合物（Ｍ３）、（Ｙ−４）および（Ｘ−２）、ならびに式（Ｉ）の変数は、それぞれ独立に、本明細書に定義されている通りであり；化合物（Ｘ−２）のＯＡｃは、アセテートである］。アミドカップリングおよびエステル保護的基の脱保護について当技術分野で公知の任意の適切な条件を用いることができる。特定の実施形態において、アミドカップリングは、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル），Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を用いる。
【００７６】
一部の実施形態において、本発明は、同位体標識された式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とし、ここで、式（Ｉ’）の式および変数は、それぞれ独立に、式（Ｉ）または上記の任意の他の実施形態について上に記載した通りであるが、ただし、その中の１つまたは複数の原子が、通常天然に存在する原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子（複数可）によって置き換えられている（同位体標識されている）。市販されており、本発明にとって適切である同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【００７７】
薬学的に許容されるその塩を含めた、同位体標識された本発明の化合物は、いくつかの有益な方法で使用することができる。それらは、薬物および／または様々なタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイにとって適切であり得る。例えば、トリチウム（３Ｈ）−および／または炭素−１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的簡単な調製および優れた検出性に起因して、様々なタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイにとって特に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）標識化合物は、非２Ｈ標識化合物を上回る潜在的な治療的利点により、治療的に有用である。一般に、重水素（２Ｈ）標識化合物は、下記に記載する動的同位体効果によって、同位体標識されていない化合物と比較して、より高い代謝安定性を有し得る。代謝安定性がより高いことは、直接的に、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量の低下につながり、これは、大部分の状況下で、本発明の好ましい実施形態を表すものとなる。同位体標識された本発明の化合物は、通常、同位体標識されていない反応物質を、容易に入手可能である同位体標識された反応物質と置き換えて、本文書内の実施例パートおよび調製パートにおける合成スキームおよび関連する記載において開示される手順を実行することによって調製することができる。
【００７８】
一部の実施形態において、同位体標識された本発明の化合物は、重水素（２Ｈ）標識化合物である。一部の特定の実施形態において、同位体標識された式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、重水素（２Ｈ）標識されているが、ここで、その中の１つまたは複数の水素原子が、重水素によって置き換えられている。
【００７９】
重水素（２Ｈ）標識された本発明の化合物は、化合物の酸化的代謝を一次動的同位体効果（primary  kinetic  isotope  effect）によって操作することができる。一次動的同位体効果とは、同位体核の交換から生じる化学反応についての速度の変化であり、これは、次にこの同位体交換の後での共有結合の形成のために必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常は、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、したがって、律速的な結合破壊の低減を引き起こす。結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において起こる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明すると、重水素が交換不可能な位置において炭素原子に結合している場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、例えば、式（Ｉ’）の化合物に対して首尾よく適用される場合、この化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでのプロファイルは劇的に改変され、薬物動態学的特質の改善をもたらし得る。さらなる考察については、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている、S.  L.  HarbesonおよびR.  D.  Tung、Deuterium  In  Drug  Discovery  and  Development、Ann.Rep.Med.Chem.、２０１１年、４６巻、４０３〜４１７頁を参照されたい。
【００８０】
同位体標識された本発明の化合物中に組み込まれた同位体（複数可）（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮因子によって規定され得る。「同位体濃縮因子」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。一部の実施形態において、本発明の化合物における置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、少なくとも３５００（指定された各重水素原子における５２．５％の重水素導入率）、少なくとも４０００（６０％の重水素導入率）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素導入率）、少なくとも５０００（７５％の重水素導入率）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素導入率）、少なくとも６０００（９０％の重水素導入率）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素導入率）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素導入率）、少なくとも６６００（９９％の重水素導入率）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素導入率）という、指定された各重水素原子についての同位体濃縮因子を有する。
【００８１】
治療剤を発見および開発した場合、当業者であれば、望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏの特質を保持しつつ、薬物動態学的パラメーターを最適化しようと試みる。薬物動態学的プロファイルが不良な多くの化合物は、酸化的代謝の影響を受けやすいという推定は合理的であり得る。現在利用可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、これは、そのような酸化的代謝に対する耐性を介して改善された安定性を有し得る重水素（２Ｈ）標識された本発明の化合物の合理的設計を可能にする。これにより、このような化合物の薬物動態学的プロファイルにおける有意な改善を得ることができ、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期（ｔ１／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下の面積（ＡＵＣ）、および生物学的利用能の上昇という点で、ならびにクリアランス、用量、および材料費の低減という点で、定量的に表すことができる。
【００８２】
以下は上記を例示することを意図したものである：酸化的代謝のための複数の潜在的攻撃部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する、重水素（２Ｈ）標識された本発明の化合物は、水素原子の様々な組合せが重水素原子で置き換えられているため、これらの水素原子の一部、大部分、または全てが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性が改善される程度の、良好かつ正確な決定を可能にする。このようにして、このタイプの重水素−水素交換の結果として、親化合物の半減期を１００％まで延長することができると決定される。
【００８３】
また、重水素（２Ｈ）標識された本発明の化合物における重水素−水素交換を使用して、望ましくない毒性代謝産物を低減または排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成することもできる。例えば、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を介して毒性代謝産物が生じる場合、たとえ重水素化類似体が特定の酸化が律速段階ではないとしても、望ましくない代謝産物の生成を大幅に低減または排除するであろうことが合理的に推定できる。重水素−水素交換に関する最新技術のさらなる情報は、例えば、Hanzlikら、J.  Org.Chem.、５５巻、３９９２〜３９９７頁、１９９０年、Reiderら、J.  Org.Chem.、５２巻、３３２６〜３３３４頁、１９８７年、Foster、Adv.Drug  Res.、１４巻、１〜４０頁、１９８５年、Gilletteら、Biochemistry、３３巻（１０号）、２９２７〜２９３７頁、１９９４年、およびJarmanら、Carcinogenesis、１６巻（４号）、６８３〜６８８頁、１９９３年において見出すことができる。
【００８４】
本発明の化合物には、本明細書において一般に記載されたものが含まれ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書において使用する場合、他に示さない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic  Table  of  the  Elements、CAS版、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般原則については、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito：１９９９年、および「March’s  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、Smith,  M.B.およびMarch,  J.編、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年に記載されており、これらの全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００８５】
本明細書に記載のように、特定の数範囲の原子は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有することができる。
「安定的な」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書において開示されている目的の１つまたは複数のための、化合物の生成、検出、回収、貯蔵、精製、および使用を可能とする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定的な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で少なくとも１週間４０℃以下の温度に維持されたとき、実質的に変化しないものである。
【００８６】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用する場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐状）、または分岐状の炭化水素鎖を意味する。他に特定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖状または分岐状、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。特定の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００８７】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。「アルケニル」という用語は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。「アルキニル」という用語は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。「アルキル」、「アルケニル」、または「アルキニル」のそれぞれは、本明細書において使用する場合、下に記載する通り、任意選択で置換され得る。一部の実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。一部の実施形態において、「アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【００８８】
「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」もしくは「炭素環式」）という用語は、飽和であり得るか、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、３〜１４個の環炭素原子を有する非芳香族の炭素のみを含有する環系を指す。一部の実施形態において、炭素原子の数は、３〜１０個である。他の実施形態において、炭素原子の数は、４〜７個である。さらに他の実施形態において、炭素原子の数は、５または６個である。この用語は、単環式、二環式または多環式の、縮合、スピロまたは架橋の炭素環式環系を含む。この用語はまた、炭素環式環が、１つまたは複数の炭素環式非芳香族環または芳香族環に「縮合」することができ、ここで、結合のラジカルまたは点が、炭素環式環上にある、多環式環系を含む。「縮合」二環式環系は、２個の隣接している環原子を共有する２つの環を含む。架橋二環式基は、３個または４個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。脂環式基の例には、これらに限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。特定の例には、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれる。
【００８９】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」）という用語は、本明細書において使用する場合、１個または複数個の環炭素は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｓ、またはＯで置き換えられている、飽和していてもよく、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有してもよい、３〜１４個の環原子を有する非芳香族単環式環を指すことを意味する。この用語は、多環式の縮合、スピロまたは架橋の複素環式環系を含む。この用語はまた、複素環式環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環、または複素環式環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはこれらの組合せに縮合することができ、結合のラジカルまたは点は、複素環式環上にある複素環式環は、１つもしくは複数の非芳香族炭素環、または複素環式環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはこれらの組合せに縮合することができ、結合のラジカルまたは点が、複素環式環上にある多環式環系を含む。複素環の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペリジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル（triazepanyl）、アゾカニル（azocanyl）、ジアゾカニル（diazocanyl）、トリアゾカニル（triazocanyl）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル（oxazocanyl）、オキサゼパニル（oxazepanyl）、チアゼパニル（thiazepanyl）、チアゾカニル（thiazocanyl）、ベンゾイミダゾロニル（benzimidazolonyl）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノを含めたモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノチエニル、チエノチアゾリル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オンイル（onyl）、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンイルが含まれる。
【００９０】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の四級化された形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいて見られるような）を含めた）。
【００９１】
「不飽和」という用語は、本明細書において使用する場合、部分が１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
【００９２】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、従前に定義したように、酸素（「アルコキシ」、例えば、−Ｏ−アルキル）または硫黄（「チオアルキル」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合しているアルキル基を指す。
【００９３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個または複数個のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、過フッ素化アルキル基、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【００９４】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００９５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな部分のパートとして使用される、「アリール」という用語は、炭素のみを含有する芳香族環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用し得る。
【００９６】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分のパートとして使用される、「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「ヘテロ芳香族基」という用語は、単環式ヘテロ芳香族環、および単環式芳香族環が１つまたは複数の他の芳香族環に縮合している多環式芳香族環を含めて、５〜１４員を有するヘテロ芳香族環基を指す。ヘテロアリール基は、１個または複数個の環ヘテロ原子を有する。「ヘテロアリール」という用語の範囲内にまた含まれるのは、本明細書において使用されるように、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合している基であり、結合のラジカルまたは点は、芳香族環上にある。二環式６，５ヘテロ芳香族環は、本明細書において使用する場合、例えば、第２の５員環に縮合した６員ヘテロ芳香族環であり、結合のラジカルまたは点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル（例えば、２−フラニル、３−フラニルを含めた）、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００９７】
「保護基」および「保護的基」という用語は、本明細書において使用する場合、互換的であり、複数の反応部位を有する化合物における１つまたは複数の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される作用剤を指す。ある特定の実施形態において、保護基は、下記の特徴の１つもしくは複数、または好ましくは全てを有する。ａ）官能基に選択的に良好な収率で加えられ、保護された基質を生じさせ、ｂ）他の反応部位の１つまたは複数において起こる反応に対して安定的であり、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者が理解するように、場合によって、試薬は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合において、試薬はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているGreene,  T.W.、Wuts,  P.  G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年（およびこの書籍の他の版）において詳述されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、多官能化合物における１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される作用剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示した特徴を有し、特定の例示的な窒素保護基はまた、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているGreene,  T.W.、Wuts,  P.  G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年の第７章において詳述されている。
【００９８】
一部の実施形態において、示される場合、脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で任意選択で置き換えられている。このような原子または基の例には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−が含まれる。これらの原子または基は、合わさって、より大きな基を形成することができる。このようなより大きな基の例には、これらに限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が含まれ、Ｒは、本明細書において定義される。
【００９９】
安定的な構造をもたらす、基のこれらの置換えおよび組合せのみが意図される。任意選択の置換えは、鎖内および／または鎖のいずれかの端の両方、すなわち、結合点においておよび／またはまた末端においての両方で起こることができる。２つの任意選択の置換えはまた、化学的に安定的な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてよい。任意選択の置換えはまた、鎖中の炭素原子の全てを完全に置き換えることができる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で任意選択で置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。他に示さない限り、置換えが末端において起こる場合、置換え原子は、末端上でＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で任意選択で置き換えられている場合、このように得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでよい。
【０１００】
他に示さない限り、本明細書において示す構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転）形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者が理解するように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、
【化２７】
2018522839.tif 000032
として描かれる置換基はまた、
【化２８】
2018522839.tif 000033
を表す。
【０１０１】
したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【０１０２】
他に示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０１０３】
本明細書に記載のように、示される場合、本発明の化合物は、本明細書において一般に例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１個または複数の置換基で任意選択で置換し得る。「任意選択で置換されている」という語句は、「置換されており、または置換されていない」という語句と互換的に使用されることを理解されたい。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が先行しても、または先行しなくても、特定の置換基のラジカルを有する所与の構造における水素ラジカルの置換えを指す。他に示さない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれの置換可能な位置において置換基を有してもよく、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換し得るとき、置換基は、全ての位置において同じまたは異なってもよい。
【０１０４】
安定的な構造をもたらす置換基のこれらの選択および組合せのみが意図される。このような選択および組合せは、当業者には明らかであり、過度の実験なしに決定し得る。
【０１０５】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基の環、または非芳香族複素環式環中にあるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
【０１０６】
芳香族基中の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で任意選択で置き換えることができる。このように、「置換可能な環原子」という用語は、２つの環が縮合しているときに、共有されている環窒素または炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、これらが水素以外の部分に既に結合していることが構造によって示されるとき、環炭素または窒素原子を含まない。
【０１０７】
アリール基は、本明細書に定義されているように、適切な置換基に結合し得る１個または複数個の置換可能な環原子を含有し得る。アリール基の置換可能な環炭素原子上の適切な置換基の例は、Ｒ’を含む。Ｒ’は、−Ｒａ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＣＳＲａ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂまたは−ＯＳ（Ｏ）ｐＲａであり、ｐは、１または２である。
【０１０８】
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立に、−Ｈ、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環基もしくは複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄによって表される脂肪族、芳香族および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）によって表される非芳香族複素環基はそれぞれ、Ｒ＃によって表される１つまたは複数の基で任意選択で独立に置換されている。好ましくは、Ｒａ〜Ｒｄは、置換されていない。
【０１０９】
Ｒ＃は、ハロゲン、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯＯＲ＋、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
【０１１０】
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式アリール基、非芳香族炭素環基または複素環基であり、それぞれはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで任意選択で置換されている。好ましくは、Ｒ＋は、非置換である。
【０１１１】
脂肪族または非芳香族の複素環基または炭素環基は、本明細書において使用する場合、１個または複数の置換基を含有し得る。脂肪族基、または非芳香族複素環基の環炭素についての適切な置換基の例は、Ｒ’’である。Ｒ’’は、Ｒ’について上記で一覧表示したこれらの置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊＊、＝ＮＮ（Ｒ＊＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＲ＊＊、スピロシクロアルキル基または縮合シクロアルキル基を含む。各Ｒ＊＊は、水素、非置換アルキル基または置換アルキル基から独立に選択される。Ｒ＊＊によって表されるアルキル基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
【０１１２】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が、窒素原子を含有するとき、これは置換されていてもよく、または非置換でよい。ヘテロアリール基の芳香族環における窒素原子が置換基を有するとき、窒素は、第四級窒素であり得る。
【０１１３】
非芳香族窒素含有複素環基の置換のための好ましい位置は、窒素環原子である。非芳香族複素環基またはヘテロアリール基の窒素上の適切な置換基は、−Ｒ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、ＣＯ２Ｒ＾、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、−ＳＯ２Ｒ＾、ＳＯ２Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＾）２、および−ＮＲ＾ＳＯ２Ｒ＾を含み、Ｒ＾は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環式環もしくは炭素環式環、または置換複素環式環もしくは炭素環式環である。Ｒ＾によって表される基上の置換基の例には、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環または複素環式環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルが含まれる。好ましくは、Ｒ＾は、置換されていない。
【０１１４】
環窒素上で置換されており、かつ環炭素原子において分子の残部に結合している非芳香族窒素含有複素環式環は、Ｎ置換と称される。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２位、３位または４位において分子の残部に結合しており、環窒素においてアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されており、かつ第２の環窒素原子において分子の残部に結合している、非芳香族窒素含有複素環式環、例えば、ピラジニルは、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と称される。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環窒素原子において分子の残部に結合しており、第２の環窒素原子においてアシル基で置換されている。
【０１１５】
本明細書において使用する場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アルキルおよびアリールポーション上の両方で置換されることができる。他に示さない限り、本明細書において使用する場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アリールポーション上で任意選択で置換されている。
【０１１６】
「結合」および「存在しない」という用語は互換的に使用され、基が存在しないことを示す。
【０１１７】
本発明の化合物は、本明細書においてこれらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、かつ化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物のアイデンティティーを決定する。
【０１１８】
本発明の化合物は、処置のための遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在することができる。
【０１１９】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の副作用、例えば、毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適した化合物の塩を指し、合理的な利益／リスク比と釣り合っている。
【０１２０】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書中に組み込まれているJ.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸および塩基に由来するものを含む。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製された化合物と、適切な有機酸または無機酸とを反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製することができる。
【０１２１】
薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩であり、あるいは当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を使用することによる塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【０１２２】
塩基付加塩は、１）その酸形態の精製された化合物と適切な有機または無機塩基とを反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製することができる。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。
【０１２３】
さらなる薬学的に許容される塩は、適当な場合、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム；ならびに対イオン、例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを使用して形成されたアミンカチオンを含む。他の酸および塩基は、これら自体は薬学的に許容されない一方で、本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において用いてもよい。
【０１２４】
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、およびまた遊離形態の化合物の混合物／組合せ、および薬学的に許容される塩を含むことを理解すべきである。
【０１２５】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグはまた、本明細書において同定された障害を処置または予防する組成物において用い得る。
【０１２６】
本明細書において使用する場合および他に示さない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的状態下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解し、酸化し、またはその他の点で反応し、本発明の化合物を実現することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的状態下でこのような反応によって活性となり得、またはプロドラッグは、これらの未反応形態で活性を有し得る。本発明において意図されるプロドラッグの例には、これらに限定されないが、生物加水分解性部分、例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェート類似体を含む、本発明の化合物の類似物または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本発明の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは典型的には、周知の方法、例えば、BURGER’S  MEDICINAL  CHEMISTRY  AND  DRUG  DISCOVERY（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Manfred  E.  Wolff編、第５版）によって記載されているものを使用して調製することができる。
【０１２７】
「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者への投与によって、本明細書において他に記載されているような化合物、またはその代謝物もしくは残渣を直接的にまたは間接的に提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限定されないが、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれる。
【０１２８】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与によって、本発明の化合物、またはその阻害性活性代謝物もしくは残渣を直接的にまたは間接的に実現することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはその塩を含む。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されたとき（例えば、経口的に投与した化合物が血液中により容易に吸収されることを可能とすることによって）、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させ、または親種と比べて生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強させるものである。
【０１２９】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、これらに限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
【０１３０】
本明細書において使用する場合、「副作用」という語句は、治療（例えば、予防剤または治療剤）の望まれない効果および有害効果を包含する。副作用は常に望まれないが、望まれない効果は必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防剤または治療剤）からの有害効果は、有害または不快または危険であり得る。副作用には、これらに限定されないが、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍およびびらんを含めた）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含めた）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含めた）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含めた）、口内乾燥、金気、妊娠期間の延長、脱力、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛および頭痛を含めた）、脱毛、無力症、浮動性めまい、錐体外路症状、アカシジア、心血管の障害および性的機能障害が含まれる。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。薬学的に許容される担体は、例えば、意図する投与形態に関して適切に選択され、かつ通常の薬務に合っている医薬賦形剤、添加剤または担体を含む。
【０１３２】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性な成分を含有し得る。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性であり、または対象への投与によって他の望ましくない反応もしくは副作用を欠いているべきである。標準的な医薬製剤技術を用いることができる。
【０１３３】
薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書において使用する場合、所望の特定の剤形に適するような、ありとあらゆる溶媒、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、第１６版、E.  W.  Martin（Mack  Publishing  Co.、Easton,  Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤において使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的効果を生じさせ、または有害な様式で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成要素（複数可）とその他の点で相互作用することによるなど、任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合性である限りを除いて、その使用は本発明の範囲内であることが意図される。
【０１３４】
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる物質のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤はまた、配合者の判断によって組成物中に存在することができる。
【０１３５】
本発明の化合物またはその医薬塩は、本明細書に定義されているように、対象への投与のための医薬組成物に製剤し得る。細菌感染症、例えば、ＩＢＤを処置または予防するのに有効な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、それを必要とする対象において細菌感染症、例えば、ＩＢＤを処置または予防する方法である。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物２７、３９、５６、７０、７７、８０もしくは薬学的に許容されるその塩である、化合物、またはそれを含む組成物を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物５６もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物５６またはそれを含む本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物７７もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物７７またはそれを含む本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物８０もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態において、本方法は、有効量の、化合物８０またはそれを含む本発明の組成物を投与することを含む。
【０１３７】
本明細書において使用する場合、「対象」、「患者」および「哺乳動物」という用語は、互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば、鳥、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、好ましくは、非霊長類を含めた哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）、より好ましくは、ヒトを指す。一実施形態において、対象は、ヒトでない動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１３８】
本明細書において使用する場合、「有効量」は、所望の生物学的反応を引き出すのに十分な量を指す。本発明において、所望の生物学的反応は、細菌（bateria）感染症の重症度、持続期間、進行、もしくは発症を低減もしくは改善させ、細菌（bateria）感染症の前進を予防し、細菌（bateria）感染症の退行をもたらし、細菌（bateria）感染症と関連する症状の再発、発生、発症もしくは進行を予防し、または別の処置の予防効果もしくは治療効果（複数可）を増強もしくは改善することである。対象に投与する化合物の正確な量は、投与のモード、疾患または状態のタイプおよび重症度によって、ならび対象の特徴、例えば、身体全体の健康、年齢、性別、体重および薬物への耐性によって決まる。これはまた、細菌（bateria）感染症の程度、重症度およびタイプ、ならびに投与のモードによって決まる。当業者は、これらおよび他の要因によって適当な投与量を決定することができる。他の薬剤と共投与されたとき、例えば、細菌（bateria）感染症用薬剤と共投与されたとき、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプによって決まる。適切な投与量は、承認された薬剤について公知であり、対象の状態、処置される状態（複数可）のタイプおよび使用される本発明の化合物の量によって、当業者が調節することができる。量が明確に記述されていない場合、有効量は推定すべきである。
【０１３９】
本明細書において使用する場合、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、１種または複数の治療（例えば、１種または複数の治療剤、例えば、本発明の化合物）の投与からもたらされる、細菌（bateria）感染症の進行、重症度および／もしくは持続期間の低減もしくは改善、または細菌（bateria）感染症の１つもしくは複数の症状（好ましくは、１つもしくは複数の識別可能な症状）の改善を指す。特定の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、細菌感染症の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指す。他の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって身体的に、例えば、身体的パラメーターの安定化によって生理学的に、または両方での、細菌（bateria）感染症の進行の阻害を指す。他の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、細菌（bateria）感染症の低減または安定化を指す。
【０１４０】
本明細書において使用する場合、「予防する」、「予防」および「予防すること」という用語は、所与の細菌（bateria）感染症を獲得もしくは発生する危険性の低減、または細菌（bateria）感染症の再発もしくは低減もしくは阻害を指す。一実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態、疾患または障害のいずれかへの遺伝的素因を有する患者、好ましくは、ヒトへの予防策として投与される。
【０１４１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度によって、経口的、直腸、非経口的、大槽内、腟内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤によるなど）、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻用スプレーとしてなどで、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料を含むことができる。
【０１４２】
注射用調製物、例えば、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常通り用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製において使用される。
【０１４３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物の形態に、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０１４４】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、乏しい水溶解性を有する結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成し得る。化合物の吸収の速度は、その溶解の速度によって決まり、その溶解の速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比、および用いる特定のポリマーの性質によって、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【０１４５】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度にて固体であるが体温において液体であり、したがって直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の添加剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスとを混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１４６】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１４７】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル剤において充填剤として用い得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、および医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。これらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定のパートにおいて、任意選択で、遅延した様式で放出する組成物のものでよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。
活性化合物はまた、上で述べたような１種または複数の添加剤と共にマイクロカプセル化した形態でよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。これらは乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定のパートにおいて、任意選択で、遅延した様式で放出する組成物のものでよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物の局所または経皮的投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性構成要素を、必要に応じて、無菌状態下にて、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混合する。点眼用製剤、点耳剤、および点眼薬はまた、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、これは体への化合物の制御された送達を実現するさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分注することによって作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、化合物の皮膚を通す流れを増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１４９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻で、口腔内頬側に、経膣的にまたは埋込レザバーによって投与し得る。「非経口」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。
本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常通り用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油と同様に、特に、これらのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液剤または懸濁剤はまた、乳剤および懸濁剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される、長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散化剤を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および薬学的に許容される固体剤形、液体剤形、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤をまた、製剤の目的のために使用し得る。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含めて、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムがまた典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な賦形剤は、ラクトースおよび乾燥したトウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要とされるとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤をまた加え得る。
【０１５１】
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらは、薬剤と、室温にて固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸において融解し、薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。このような物質には、これらに限定されないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の医薬組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含めた、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含むとき、局所的に投与し得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチをまた使用し得る。
【０１５２】
局所適用のために、医薬組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性構成要素を含有する適切な軟膏剤に製剤し得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。代わりに、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する、適切なローション剤またはクリーム剤において製剤することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１５３】
眼への使用のために、医薬組成物は、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粒子化した懸濁剤として、または、好ましくは、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の溶液剤として、保存剤、例えば、塩化ベンジルアルコニウムを伴って、または伴わずに製剤し得る。代わりに、眼への使用のために、医薬組成物は、軟膏剤、例えば、ペトロラタム中で製剤し得る。
【０１５４】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。
本発明の化合物を利用した投与量レジメンは、処置される障害、および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率；対象の腎機能および肝機能；ならびに用いる特定の化合物またはその塩、処置の持続期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時発生的に使用する薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって選択することができる。当業者は、疾患を処理し、例えば、予防し、阻害し（完全にもしくは部分的に）、または進行を抑止するのに必要とされる、本発明の化合物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１５５】
本発明の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、もしくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲でよい。１日当たりの総量は、単回用量で投与することができ、または複数の投薬、例えば、１日当たり２回、３回もしくは４回で投与することができることが理解される。
【０１５６】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で製剤することができる。「単位剤形」という用語は、処置を受けている対象のための単位投与量として適した物理的個別単位を指し、各単位は、任意選択で適切な医薬担体と関連する、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性物質を含有する。単位剤形は、単一の１日用量または複数の１日用量の１つ（例えば、１日当たり約１〜４回もしくはそれ超の回数）のためでよい。複数の１日用量が使用されるとき、単位剤形は、各用量について同じまたは異なってもよい。
【０１５７】
有効量は、単独で、またはさらなる適切な治療剤、例えば、がん治療剤と組み合わせて、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて、本発明の方法または医薬組成物において達成することができる。併用療法が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および第２の量のさらなる適切な治療剤を使用して達成することができる。
【０１５８】
一実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療剤は、それぞれ有効量（すなわち、それぞれが、単独で投与された場合、治療的に有効な量）で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療剤はそれぞれ、単独で治療効果を実現しない量（治療用量未満）で投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で投与することができ、一方、さらなる治療剤は、治療用量未満で投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量未満で投与することができ、一方、さらなる治療剤、例えば、適切ながん治療剤は、有効量で投与される。
【０１５９】
本明細書において使用する場合、「組み合わせて」または「同時の投与」という用語を互換的に使用して、複数の治療（例えば、１つまたは複数の予防剤および／または治療剤）の使用を指すことができる。これらの用語の使用は、治療（例えば、予防剤および／または治療剤）が対象に投与される順序を制限しない。
【０１６０】
同時の投与は、固定比の第１および第２の量を有する単一の医薬組成物、例えば、カプセル剤もしくは錠剤において、またはそれぞれのための複数の別々のカプセル剤もしくは錠剤においてなど、本質的に同時の様式での同時の投与の第１および第２の量の化合物の投与を包含する。さらに、このような同時の投与はまた、いずれかの順序の逐次の様式での各化合物の使用を包含する。
【０１６１】
同時の投与が第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療剤の別々の投与と関与するとき、化合物は、所望の治療効果を有するように十分に時間的に近く投与される。例えば、所望の治療効果をもたらすことができる各投与の間の期間は、数分から数時間の範囲でよく、各化合物の特質、例えば、効力、溶解性、バイオアベイラビリティー、血漿内半減期およびキネティックプロファイルを考慮して決定することができる。例えば、本発明の化合物および第２の治療剤は、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内、または互いに約３０分以内で任意の順序で投与することができる。
【０１６２】
さらに具体的には、第１の治療（例えば、予防剤または治療剤、例えば、本発明の化合物）は、対象への第２の治療（例えば、予防剤または治療剤、例えば、抗がん剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）に、投与と付随して、または投与に続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）投与することができる。
【０１６３】
第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療剤の同時の投与の方法は、増強されたまたは相乗的な治療効果をもたらすことができ、複合効果は、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療剤の別々の投与からもたらされる相加効果より大きいことが理解される。
【０１６４】
本明細書において使用する場合、「相乗的」という用語は、治療の相加効果より有効である、本発明の化合物および別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の組合せを指す。治療の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗効果は、より低い投与量の治療の１つまたは複数の使用、および／または対象への前記治療のより頻繁でない投与を可能とする。より低い投与量の治療（例えば、予防剤もしくは治療剤）を利用し、かつ／または前記治療をより頻繁でなく投与する能力は、障害の予防、管理または処置における前記治療の有効性を低減させることなしに、対象への前記治療の投与と関連する毒性を低減させる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の改善された有効性をもたらすことができる。最後に、治療の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗効果は、単独でのいずれかの治療の使用に関連する有害効果または望まれない副作用を回避または低減し得る。
【０１６５】
相乗効果が存在することは、薬物相合作用をアセスメントするための適切な方法を使用して決定することができる。適切な方法は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ等式（Holford,  N.H.G.およびScheiner,  L.B.、Clin.  Pharmacokinet.、６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、Ｌｏｅｗｅ相加性の等式（Loewe,  S.およびMuischnek,  H.、Arch.  Exp.  Pathol  Pharmacol.、１１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））ならびにメジアン効果等式（Chou,  T.C.およびTalalay,  P.、Adv.  Enzyme  Regul.、２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））を含む。上記で言及した各等式を実験データに適用して、対応するグラフを作製し、薬物の組合せの効果のアセスメントを助けることができる。上記で言及した等式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せインデックス曲線である。
【０１６６】
細菌感染症の阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイし得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、ＦｉｍＨ活性の阻害を決定するアッセイを含む。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、ＦｉｍＨに結合する阻害剤の能力を定量化し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって、または新規な阻害剤を公知の放射性リガンドに結合したＦｉｍＨと共にインキュベートする競争実験を行うことによって測定し得る。本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例において記載する。
【実施例】
【０１６７】
下記の略語を、下記の実施例において使用する。
Ａｃ      アセチル
ＡｃＯＨ      酢酸
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ＢＦ３・ＯＥｔ２      ジエチルオキソニオ−トリフルオロ−ボロン
Ｂｎ      ベンジル
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
ＣＤ３ＯＤ      メタノール−Ｄ４
ＣＤＣｌ３      クロロホルム−Ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２      塩化メチレンまたはジクロロメタン
ｃｏｎｃ      濃縮物
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
ＣｕＩ      ヨウ化銅（Ｉ）
ＣｕＳＯ４      硫酸銅（ＩＩ）
ＣＶ      カラム容量
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑ．      当量
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル），Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈ      時間
Ｈｅｘ      ヘキサン
Ｍ      モル濃度
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＯＮａ      ナトリウムメトキシド
ｍｉｎ      分
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＩＯ４      過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＭＯ      Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ      （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｉｖ      トリメチルアセチル
Ｐｙ      ピリジン
ＲＴ      室温
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ      トリエチルアミン
Ｔｆ      トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０１６８】
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを使用して明細書に照らして調製し得る。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めた公知の方法によって分析し得る。下記に示す特定の条件は単に例であり、本発明の化合物を作製するために使用することができる条件の範囲を限定することを意味しないことを理解すべきである。代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を作製するためのこの明細書に照らして当業者には明らかな条件を含む。他に示さない限り、下記の実施例において全ての変数は、本明細書に定義されている通りである。
【０１６９】
質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を伴って単一のＭＳモードで操作する、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ質量分析計で分析した。クロマトグラフィーを使用して試料を質量分析計に導入した。質量分析のための移動相は、０．１％ギ酸およびＣＨ３ＣＮ−水混合物からなった。カラム勾配条件は、６分の実行時間に亘る５％〜８５％ＣＨ３ＣＮ−水、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μ、２．１ｍｍ、ＩＤ×５０ｍｍであった。流量は、１．０ｍＬ／分であった。本明細書において使用する場合、「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物と関連する、分でのＬＣ−ＭＳ保持時間を指す。他に示さない限り、報告する保持時間を得るために利用されるＬＣ−ＭＳ方法は、上記で詳述する通りである。
【０１７０】
逆相ＨＰＬＣによる精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、２１．２ｍｍ、ＩＤ×２５０ｍｍカラム（５μｍ）、Ｇｅｍｉｎｉ、２１．２ｍｍ、ＩＤ×７５ｍｍカラム（５μｍ）、１１０Åまたは殆どの場合、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ、Ｃ１８（５μｍ）ＯＤＢ、１９×１００ｍｍカラムを使用して標準条件下で行った。移動相としてＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの線形勾配（０．０１％ＴＦＡ緩衝液または０．１％ＨＣＯＨを伴う、または伴わない）を使用して溶離を行った。溶媒系は、化合物の極性、２０ｍＬ／分の流量にしたがって適合させた。ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器、ＥＳＩポジティブモードによって化合物を収集した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し（ロータリーエバポレーター）、過剰なＣＨ３ＣＮを除去し、このように得られた水溶液を凍結乾燥し、所望の物質を得た。
合成の一般方法
【０１７１】
この中で記載する化合物は、２つの反応：鈴木および薗頭カップリングを使用して重要中間体から調製する。
【０１７２】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｗは、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＭｅ、ハロゲンである）は、スキーム１において例示されるように方法ＡまたはＢによって調製することができる。方法Ａにおいては、複素環（Ａ１）と中間体Ｍ１との間の薗頭カップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４によって触媒されるが、方法Ｂにおいては、触媒は、ＣｕＩ／ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）であり、両方とも、強塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で行われる。
スキーム１：式（ＩＩ）の化合物の調製のための方法ＡおよびＢ
【化２９】
2018522839.tif 000034
【０１７３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２において例示されるように方法Ｃによって調製することができる。パラジウムが触媒する（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ）、方法ＡまたはＢによって調製された化合物（Ｘ−１）と、市販されており、適当に置換されているボロン酸（Ｙ−１）またはピナコールボロネート（Ｙ−２）との間の鈴木カップリングによって、タイプ（ＩＩＩ）の所望の化合物を得ることができる。
スキーム２：式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための方法Ｃ
【化３０】
2018522839.tif 000035
【０１７４】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム３において例示されるように方法Ｄによって調製することができる。強塩基（すなわち、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、ＣｕＩ／ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）によって触媒される、化合物（Ｘ−１）と化合物（Ｙ−３）との間の薗頭カップリングによって、式（ＩＶ）の所望の化合物を得ることができる。
スキーム３：式（ＩＶ）の化合物の調製のための方法Ｄ
【化３１】
2018522839.tif 000036
【０１７５】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４において例示されるように方法Ｅを使用する２つのステップで調製することができる。ＨＡＴＵを使用する、中間体Ｍ３と市販の一級または二級アミン（Ｙ−４）との間のアミドカップリングの後に、アセテート保護的基（ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ）を除去することによって、式（Ｖ）の所望の化合物を生成することができる。
スキーム４：式（Ｖ）の化合物の調製のための方法Ｅ
【化３２】
2018522839.tif 000037
【０１７６】
この中で記載されている化合物の調製において使用される、ある特定の中間体を、下記に一覧表示する。
【化３３】
2018522839.tif 000038
【０１７７】
中間体Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３：７−ブロモ−５−ブチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｂ１）、７−ブロモ−５−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｂ２）、４−ブロモ−６−ブチル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（Ｂ３）の調製
【化３４】
2018522839.tif 000039
ステップＩ：４−ブチル−２−ニトロ−アニリン
冷たい（氷浴）Ａｃ２Ｏ（２７．０ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）に、４−ブチルアニリン（５．０８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。氷浴を取り除き、このように得られた濃いスラリーを、ＲＴで４０分間撹拌し、氷浴で再度冷却する。ＨＮＯ３（３４ｍＬ、７０％ｗ／ｖ、３７８ｍｍｏｌ）を添加漏斗によってゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を、氷およびＨ２Ｏの２００ｍＬ混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させ、７．３８ｇの暗橙色の油状物を得て、これをジオキサン（２０ｍＬ）に再溶解した。水性ＨＣｌ（３０．０ｍＬ、６Ｍ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコに凝縮器を備え付け、８０℃に３ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに戻し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ溶液（２３０ｍＬ）で中和した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブライン（それぞれ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜３０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ３４０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１．８４ｇ、２８％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.94  (s,  2H),  2.61  -  2.44  (m,  2H),  1.65  -  1.49  (m,  2H),  1.34  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１７８】
ステップＩＩ：２−ブロモ−４−ブチル−６−ニトロ−アニリン
４−ブチル−２−ニトロ−アニリン（１．８４ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｂｒ２（５４０μＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、内部温度をモニターしながらゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２．１９ｇ、８５％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.48  (s,  2H),  2.59  -  2.42  (m,  2H),  1.64  -  1.49  (m,  2H),  1.34  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１７９】
ステップＩＩＩ：３−ブロモ−５−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
２−ブロモ−４−ブチル−６−ニトロ−アニリン（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６．７ｍＬ）を添加した。このように得られた懸濁液を０℃に冷却し、亜鉛末（１．２１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（それぞれ５０ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃのポーション（３×１０ｍＬ）ですすいだ。層を分離し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（５〜４０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ２５ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（６０５ｍｇ、６８％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.80  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.48  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  3.66  (s,  2H),  3.45  (s,  2H),  2.50  -  2.33  (m,  2H),  1.57  -  1.43  (m,  2H),  1.40  -  1.21  (m,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１８０】
ステップＩＶ：中間体Ｂ１
３−ブロモ−５−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．８ｍＬ）に溶解し、ＮａＮＯ２（７６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出させる５ｇのｂｏｎｄ−ｅｌｕｔシリカカートリッジにおいて精製した。画分を合わせ、濃縮し、７−ブロモ−５−ブチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２４７ｍｇ、９３％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.57  (s,  1H),  7.52  (s,  1H),  2.87  -  2.72  (m,  2H),  1.76  -  1.59  (m,  2H),  1.40  (h,  J  =  7.4  Hz,  2H),  0.97  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０１８１】
ステップＶ：中間体Ｂ２
３−ブロモ−５−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１５３ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９００μＬ）溶液に、トリメトキシメタン（１．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、それに続いて水性ＨＣｌ（６０μＬ、１２Ｍ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを溶離液として使用して５ｇのｂｏｎｄ−ｅｌｕｔシリカカートリッジにおいて精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１５３ｍｇ、９６％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.62  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.66  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.68  -  1.48  (m,  2H),  1.40  -  1.18  (m,  2H),  0.89  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１８２】
ステップＶＩ：中間体Ｂ３
圧力容器内の３−ブロモ−５−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１７６ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（９００μＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１４２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。圧力容器を密封し、４０℃に加熱した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿物を濾過によって収集し、少量のＥｔ２Ｏですすいだ。このように得られた物質を真空下で乾燥させ、表題化合物（１２８ｍｇ、６６％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.89  (s,  1H),  10.80  (s,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.72  (s,  1H),  2.57  -  2.44  (m,  2H),  1.55  -  1.42  (m,  2H),  1.33  -  1.18  (m,  2H),  0.87  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１８３】
中間体Ｂ４：４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【化３５】
2018522839.tif 000040
冷たい（０℃）４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液に、ＮａＨ（１０．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。このように得られた暗赤色の溶液を２０分間撹拌し、次いで、１−ブロモブタン（２５．０μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加し、冷浴を取り除いた。さらに３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  １０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２８ｍｇ、４７％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.36  (dt,  J  =  8.3,  0.8  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  7.3,  0.8  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J  =  8.3,  7.4  Hz,  1H),  4.37  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.98  -  1.83  (m,  2H),  1.33  (h,  J  =  7.4  Hz,  2H),  0.94  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０１８４】
中間体Ｂ４：５−ブチル−７−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製
【化３６】
2018522839.tif 000041
ステップＩ：４−ブチル−２−ヨード−６−メチル−アニリン
撹拌した４−ブチル−２−メチル−アニリン（１９．４０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）溶液に、１−ピリジン−１−イウム−１−イルヨードアヌイジルピリジン−１−イウム（1-pyridin-1-ium-1-yliodanuidylpyridin-1-ium）（四フッ化ホウ素イオン）（４８．６２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を漏斗によって一度に添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。１００分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共蒸発させ（２×）、粗生成物を得て、これを、Ｈｅｘ、次いでＨｅｘ中３％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカパッド（１０００ｃｃ）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、Ｈｅｘからの再結晶によってさらに精製し、表題化合物（１２．６８ｇ、３７％収率）を得た。再結晶由来の母液を濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１５％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ３４０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物の第２の収集物（crop）を得た。画分を合わせ、濃縮した。混合画分を濃縮し、Ｈｅｘ中のＤＣＭの勾配（０〜８０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製した。２つのカラムからの清浄な画分を合わせ、さらなる表題化合物（１５．３１ｇ、４５％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.35  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.84  (s,  1H),  3.93  (broad  s,  2H),  2.51  -  2.38  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.57  -  1.45  (m,  2H),  1.32  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１８５】
ステップＩＩ：５−ブチル−７−ヨード−１Ｈ−インダゾール
撹拌した４−ブチル−２−ヨード−６−メチル−アニリン（２８．３１ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３１０ｍＬ）溶液に、２分間に亘りＮａＮＯ２（７．４４６ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を添加し、Ｈ２Ｏ（８．５ｍＬ）ですすぎ、混合物に添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーター（rotavap）において、濃いペースト状物が得られるまで濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を使用してエルレンマイヤーフラスコに移し、機械的撹拌の下で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く添加することによって中和した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶出させるシリカパッド（２０００ｃｃ）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮し、このように得られた物質を、一晩撹拌しながら、ヘプタン（約２６ｍＬ）における再結晶によってさらに精製した。沈殿物を氷浴において冷却し、次いで、濾過し、冷たいヘプタンで洗浄し、表題化合物（９．８１ｇ、３３％収率）を得た。母液を濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、生成物の第２の収集物を得た。画分を合わせ、濃縮し、次いで、ヘプタン中で再結晶させ、さらなる表題化合物（１．２１ｇ、４％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.01  (brs,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  2.72  -  2.61  (m,  2H),  1.70  -  1.55  (m,  2H),  1.43  -  1.30  (m,  2H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１８６】
中間体Ｂ６およびＢ７：５−ブチル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｂ６）、５−ブチル−７−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｂ７）の調製
【化３７】
2018522839.tif 000042
冷たい（０℃）５−ブチル−７−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２９３ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌した。ＭｅＩ（７５．０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴに戻し、１．５ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜４０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ２５ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２つの位置異性体を分離し、５−ブチル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｂ６、１９９ｍｇ、６５％収率）および５−ブチル−７−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｂ７、８９ｍｇ、２９％収率）を得た。中間体Ｂ６：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.46  -  7.42  (m,  1H),  4.39  (s,  3H),  2.67  -  2.59  (m,  2H),  1.67  -  1.55  (m,  2H),  1.36  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).中間体Ｂ７：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.39  -  7.33  (m,  1H),  4.24  (s,  3H),  2.71  -  2.55  (m,  2H),  1.72  -  1.52  (m,  2H),  1.36  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１８７】
中間体Ｂ８：５−ブロモ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製
【化３８】
2018522839.tif 000043
表題化合物は、ＷＯ２００７／１１７４６５に記載されている手順に従って調製した。
【０１８８】
中間体Ｂ９およびＢ１０：５−ブロモ−７−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール（Ｂ９）、および５−ブロモ−７−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（Ｂ１０）の調製
【化３９】
2018522839.tif 000044
冷たい（０℃）中間体Ｂ８（９９２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（４１７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（５００μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜３０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ５０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２つの位置異性体を分離し、５−ブロモ−７−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（Ｂ９、３２８ｍｇ、２４％収率）および５−ブロモ−７−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール（Ｂ１０、９０５ｍｇ、６６％収率）を得た。中間体Ｂ９：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  -  7.94  (m,  2H),  7.86  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.84  -  6.76  (m,  2H),  5.98  (s,  2H),  3.76  (s,  3H).中間体Ｂ１０：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.82  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.31  -  7.25  (m,  2H),  6.95  -  6.87  (m,  2H),  5.57  (s,  2H),  3.82  (s,  3H).
【０１８９】
中間体Ｂ１１：７−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
【化４０】
2018522839.tif 000045
ステップＩ：４−アミノ−３−ヨード−５−メチル−安息香酸メチル
４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチル（１２．１７ｇ、７３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３５ｍＬ）溶液に、１−ピリジン−１−イウム−１−イルヨードアヌイジルピリジン−１−イウム（四フッ化ホウ素イオン）（３０．１４ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５ｈ撹拌し、次いで、１−ピリジン−１−イウム−１−イルヨードアヌイジルピリジン−１−イウム（四フッ化ホウ素イオン）（２．７４０ｇ、７．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２ｈ撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍの水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタンと共に共蒸発させ（２×）、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２５％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ３４０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１８．０ｇ、８４％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.23  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  4.51  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  2.25  (s,  3H).
【０１９０】
ステップＩＩ：７−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
撹拌した４−アミノ−３−ヨード−５−メチル−安息香酸メチル（９．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９９ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（２．３４７ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６．２５ｍＬ）溶液を添加し、Ｈ２Ｏ（２．７ｍＬ）ですすぎ、反応物に添加した。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３−ｉＰｒＯＨ混合物（４：１、１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共蒸発させた（２×）。粗残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ３４０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（５．３７ｇ、５７％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.63  (s,  1H),  8.50  -  8.46  (m,  1H),  8.43  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H).
【０１９１】
中間体Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３の調製
【化４１】
2018522839.tif 000046
中間体Ｍ１およびＭ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（Ｍ１）および［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−エチニル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（Ｍ２）の調製
【化４２】
2018522839.tif 000047
中間体Ｍ１は、Jurgen  Stichler-Bonaparteら、Helvetica  Chimica  Acta、２００１年、８４巻（８号）、２３５５〜２３６７頁に記載されている手順によって調製した。
【０１９２】
中間体Ｍ２は、中間体Ｍ１のアセチル化によって得た：中間体Ｍ１（２９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．９ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、無水酢酸（１．７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を静置してＲＴに温め、一晩撹拌した。真空下にて濃縮した後、粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、それに続いて１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ２５ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、中間体Ｍ２（３９８ｍｇ、７３％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.48  (dd,  J  =  10.0,  3.4  Hz,  1H),  5.35  (dd,  J  =  3.3,  2.1  Hz,  1H),  5.32  -  5.23  (m,  1H),  4.78  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.31  (dd,  J  =  12.2,  5.0  Hz,  1H),  4.19  (ddd,  J  =  9.9,  4.9,  2.2  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  12.2,  2.2  Hz,  1H),  2.76  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  2.18  (s,  3H),  2.12  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  2.01  (s,  3H).
【０１９３】
中間体Ｍ３：７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の調製
【化４３】
2018522839.tif 000048
化合物５８（５３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（３．１２ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．７５０ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。濃縮乾燥した後、粗残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ５０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、得られたペンタアセテート／テトラアセテート混合物を、４日間に亘りＭｅＯＨ中で撹拌し、次いで、濃縮乾燥し、真空中で乾燥させ、表題化合物（３７９ｍｇ、５１％収率）を得たが、これは、ＬＣＭＳによって、７％のペンタアセテートを依然として含有していた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.06  (br  s,  1H),  8.54  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  5.52  (dd,  J  =  3.4,  2.0  Hz,  1H),  5.48  (dd,  J  =  10.0,  3.4  Hz,  1H),  5.26  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  5.18  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.36  (ddd,  J  =  10.0,  4.4,  2.4  Hz,  1H),  4.24  (dd,  J  =  12.4,  4.6  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  12.4,  2.3  Hz,  1H),  2.16  (s,  3H),  2.03  (s,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.96  (s,  4H).
【０１９４】
化合物１の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化４４】
2018522839.tif 000049
脱気（真空、それに続いて窒素フラッシュ）して撹拌した市販の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４１．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ１（３９３μＬ、０．５３Ｍ、ＤＭＦ中、０．２０８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＦ（１００μＬ）、ＤＩＰＥＡ（５００μＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応チューブを１回脱気し、８０℃にて２０ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配（０〜３０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ３０ｇ  Ｃ１８シリカゲルカートリッジによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分をフリーズドライし、表題化合物（１６．６ｍｇ、２６％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.09  (s,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.2,  0.9  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  7.2,  0.8  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.1,  7.2  Hz,  1H),  4.99  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J  =  3.2,  2.2  Hz,  1H),  3.98  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.94  -  3.85  (m,  2H),  3.77  -  3.69  (m,  1H),  3.66  -  3.59  (m,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３０４．１０５９３、実測値、３０５．３８（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
化合物２〜１４は、化合物１について記載する通り、適当な市販のハロゲン化複素環を使用して方法Ａの下で調製した。
【表１−１】
2018522839.tif 000050
【表１−２】
2018522839.tif 000051
【０１９６】
化合物１５の調製（方法Ｂ）
６−ブチル−４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【化４５】
2018522839.tif 000052
中間体Ｂ３（７８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を圧力バイアルに充填し、キャップし、脱気（真空、次いで、窒素フラッシュ、３×）した。中間体Ｍ１（５００μＬ、０．５３Ｍ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液、それに続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）を添加した。バイアルを再び脱気し、事前加熱した（８０℃）油浴に移し、一晩（２０ｈ）撹拌した。粗反応混合物を、２００ｍｇのＳｉ−ＤＭＴカートリッジに通過させ、ＤＭＳＯのポーションですすいで１ｍＬの試料を生成し、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（３２ｍｇ、５１％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.94  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.94  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  3.2,  2.2  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.92  (dd,  J  =  11.5,  2.2  Hz,  1H),  3.89  -  3.83  (m,  1H),  3.74  (dd,  J  =  11.5,  6.2  Hz,  1H),  3.63  (t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.67  -  2.51  (m,  2H),  1.66  -  1.50  (m,  2H),  1.35  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３７６．１６３４２、実測値、３７７．３８（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
化合物１６の調製（方法Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化４６】
2018522839.tif 000053
表題化合物は、出発物質として中間体Ｂ８を使用して、化合物１５について使用した手順に従って調製した。反応混合物をＲＴで２４ｈ、次いで、５０℃で２４ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配（１０〜９０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）３０ｇ  Ｃ１８シリカカートリッジによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、合わせた画分をフリーズドライした後、表題化合物（４７ｍｇ、１４％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.08  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  5.01  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.14  -  4.09  (m,  1H),  3.97  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.93  (dd,  J  =  11.5,  2.1  Hz,  1H),  3.91  -  3.85  (m,  1H),  3.75  (dd,  J  =  11.5,  6.2  Hz,  1H),  3.64  (t,  J  =  9.5  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３８２．０１６４５、実測値、３８３．２６（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
化合物１６のための代替調製：
【化４７】
2018522839.tif 000054
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−（１−アセチル−５−ブロモ−インダゾール−７−イル）エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテートおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（２−アセチル−５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｂ８（２．３３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２６６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、キャップし、脱気（真空下に置き、Ｎ２でフラッシュ（３×））した圧力容器に、中間体Ｍ１（１５ｍＬ、０．５３Ｍ、７．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液、それに続いてＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）を添加した。反応容器を再び脱気し、密封し、事前加熱した（５０℃）油浴に移し、一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、ピリジン（１５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）、それに続いて無水酢酸（１５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を添加し、このように得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、シリカパッドに通過させ、２００ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共蒸発させた（２×）。粗残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（１０〜６０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、（分離されていない位置異性体の混合物として）表題化合物（３．０３ｇ、７１％収率）を得た。
【０１９９】
ステップＩＩ：化合物１６
撹拌した、ステップＩからの位置異性体（３．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＭｅ（２０．０ｍＬ、０．５Ｍ、１０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、最小量の事前洗浄したＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４−４００樹脂で処理し（ｐＨがわずかに酸性になるまで）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４×１０ｍＬ）のポーションで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、表題化合物（１．８５ｇ、９６％収率）を得た。
【０２００】
化合物１７の調製（方法Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［５−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］インダゾール−７−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化４８】
2018522839.tif 000055
表題化合物は、出発物質として中間体Ｂ１０を使用して、化合物１５について使用した手順に従って調製した。反応混合物を６５℃で１８ｈ撹拌した。溶離液としてのＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜４０％）および合わせた画分の濃縮、表題化合物（１８３ｍｇ、６８％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.26  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.38  -  7.25  (m,  2H),  6.98  -  6.83  (m,  2H),  5.57  (s,  2H),  4.97  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  3.2,  2.2  Hz,  1H),  4.04  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.98  -  3.86  (m,  2H),  3.84  -  3.73  (m,  4H),  3.68  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、５０２．０７３９４、実測値、５０３．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
化合物１８の調製（方法Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］インダゾール−７−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化４９】
2018522839.tif 000056
表題化合物は、出発物質として中間体Ｂ９を使用して、化合物１７について使用した手順に従って調製した。表題化合物（１７０ｍｇ、６４％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.10  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.14  -  6.98  (m,  2H),  6.93  -  6.68  (m,  2H),  6.07  -  5.78  (m,  2H),  4.91  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  3.95  (dd,  J  =  3.2,  2.2  Hz,  1H),  3.86  (dd,  J  =  9.2,  3.3  Hz,  1H),  3.84  -  3.68  (m,  7H),  3.65  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、５０２．０７３９４、実測値、５０３．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
化合物１９〜２３は、化合物１について記載する通り、中間体Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、およびＢ７をそれぞれ使用して方法Ａの下で調製した。
【表２】
2018522839.tif 000057
【０２０３】
化合物２４の調製（方法Ｂ）：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−（５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化５０】
2018522839.tif 000058
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（１−アセチル−５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（２−アセチル−５−ブチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ１（７．６８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ５（９．８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（９８．００ｍＬ）を（Ｎ２を２分間泡立てることによって）脱気し、次いで、ＤＩＰＥＡ（２３．０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再度脱気し、次いで、５０℃（内部温度）で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を一晩静置してＲＴに冷却し、ピリジン（６８ｍＬ、８３９ｍｍｏｌ）で処理し、それに続いて内部温度を３０℃に維持しながら無水酢酸（６９ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、６０ｇのシリカパッドに通過させ、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、２０〜３０分間撹拌した。いくらかのブラインを添加し、層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタンと共に共蒸発させた（２×）。粗残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（５〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ３４０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、インダゾール位置異性体、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（１−アセチル−５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（２−アセチル−５−ブチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの混合物としてペンタアセチル化混合物（９．８ｇ、５３％収率）を得た。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートもまた得られる（７．７８ｇ、４５％収率）。
【０２０４】
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（１−アセチル−５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（２−アセチル−５−ブチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３１ｍＬ）溶液を、無水酢酸（３．１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理し、内部温度を３０℃よりも下に維持しながら滴下で添加した。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、２０〜３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ４〜５が得られるまで添加し（約１００ｍＬ）、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（１０〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（６．０５ｇ、７３％収率）（位置異性体の混合物）を得た。
【０２０５】
ステップＩＩＩ：化合物２４
ＥｔＯＡｃ（２３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（１−アセチル−５−ブチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（２−アセチル−５−ブチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２３．１５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、活性炭（１２ｇ）で処理し、Ｎ２雰囲気下にて４ｈ撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃのポーション（６×１１５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＳｉｌｉａＭｅｔＳ−チオール（１．３２ｍｍｏｌ／ｇ、３〜６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下にて一晩（１８ｈ）撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃのポーションですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、ＭｅＯＨと共に共蒸発させ（２×）、次いで、真空下で乾燥させた。このように得られた物質（２１．８ｇ）をＭｅＯＨ（４３６ｍＬ）中で撹拌し、ＭｅＯＮａのＭｅＯＨ（９．１０ｍＬ、２５％ｗ／ｖ、４２．０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、２ｈ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）で中和し、１５分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（７６０ｍｌ）を添加漏斗によって６０分に亘り滴下で添加し、混合物を一晩撹拌した。このように得られた物質を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物（１２．７５ｇ、９２％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  13.31  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.66  -  7.54  (m,  1H),  7.32  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.84  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.48  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.98  (ddd,  J  =  4.4,  3.2,  2.1  Hz,  1H),  3.78  (ddd,  J  =  9.3,  6.0,  3.2  Hz,  1H),  3.72  (ddd,  J  =  11.6,  5.8,  2.1  Hz,  1H),  3.64  (ddd,  J  =  9.3,  6.1,  2.1  Hz,  1H),  3.50  (dt,  J  =  11.9,  6.2  Hz,  1H),  3.42  (td,  J  =  9.4,  6.0  Hz,  1H),  2.66  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.65  -  1.50  (m,  2H),  1.30  (h,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.90  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３６０．１６８５２、実測値、３６１．３６（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
化合物２５の調製（方法Ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−（５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化５１】
2018522839.tif 000059
化合物１６（３０．５ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６００μＬ）、フェニルボロン酸（２００μＬ、０．５Ｍ、０．１００ｍｍｏｌ）のＮＭＰおよびＮａ２ＣＯ３水溶液（１６５μＬ、１Ｍ、０．１６５ｍｍｏｌ）を充填し、脱気（真空下に置き、Ｎ２でフラッシュ（３×））した圧力バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８．０ｍｇ、０．００９８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルをキャップし、再び脱気し、次いで、事前加熱した（８０℃）油浴に移し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯですすいで１ｍＬサイズの試料を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（７．２ｍｇ、２２％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.18  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.68  -  7.62  (m,  2H),  7.51  -  7.42  (m,  2H),  7.35  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  5.03  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.15  (dd,  J  =  2.9,  2.4  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.98  -  3.89  (m,  2H),  3.76  (dd,  J  =  12.2,  6.8  Hz,  1H),  3.66  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３８０．１３７２、実測値、３８１．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
化合物２６〜３９は、化合物２５について記載する通り、適当な市販のボロン酸を使用して方法Ｃの下で調製した。
【表３−１】
2018522839.tif 000060
【表３−２】
2018522839.tif 000061
【０２０８】
化合物４０の調製（方法Ｃ）：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化５２】
2018522839.tif 000062
表題化合物は、市販の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを出発物質として使用するが、化合物２５と同じプロトコールを使用して調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、合わせた画分をフリーズドライすることによって、表題化合物（１３．９ｍｇ、２３％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD+DMSO)  δ  8.19  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.88  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J  =  8.2,  1.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  6.49  (dd,  J  =  3.1,  0.7  Hz,  1H),  5.05  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.21  -  4.13  (m,  1H),  4.04  (dd,  J  =  9.3,  3.3  Hz,  1H),  3.98  -  3.88  (m,  2H),  3.76  (dd,  J  =  12.1,  6.7  Hz,  1H),  3.66  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、４１９．１４８１３、実測値、４２０．３８（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
化合物４１〜４２は、化合物４０について記載する通り、適当な市販のピナコールボロネートを使用して方法Ｃの下で調製した。
【表４】
2018522839.tif 000063
【０２１０】
化合物４３の調製（方法Ｄ）：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化５３】
2018522839.tif 000064
化合物１６（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．０ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を充填し、キャップし、脱気（真空下に置き、Ｎ２でフラッシュ（３×））した圧力バイアルに、ＤＭＦ（４００μＬ）、エチニルシクロプロパン（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２５０μＬ）、およびＤＩＰＥＡ（３００μＬ）を添加した。反応バイアルを事前加熱した（８０℃）油浴に移し、一晩撹拌した。反応混合物を、２００ｍｇのＳｉ−ＤＭＴカートリッジに通過させ、ＤＭＦのポーションですすいで１ｍＬサイズの試料を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって精製する。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（１４．９ｍｇ、３８％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.07  (s,  1H),  7.81  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  4.99  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  4.16  -  4.09  (m,  1H),  3.98  (dd,  J  =  9.3,  3.2  Hz,  1H),  3.96  -  3.85  (m,  2H),  3.75  (dd,  J  =  11.3,  6.0  Hz,  1H),  3.64  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  1.54  -  1.40  (m,  1H),  0.96  -  0.83  (m,  2H),  0.79  -  0.68  (m,  2H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３６８．１３７２、実測値、３６９．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２１１】
化合物４４〜５３は、化合物４３について記載する通り、適当な市販のアルキンを使用して方法Ｄの下で調製した。
【表５−１】
2018522839.tif 000065
【表５−２】
2018522839.tif 000066
【０２１２】
化合物５４の調製（方法Ｃ）：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［５−（６−エトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化５４】
2018522839.tif 000067
撹拌した、（６−エトキシ−４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸（３５．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および化合物１６（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００μＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８３．１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応チューブを脱気（真空／窒素）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５．２ｍｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを再度脱気し、密封し、９５℃で一晩加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨに再溶解した。Ｈ２Ｏを添加し、沈殿物を得て、これを濾過によって集め、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（３．４ｍｇ、５％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.14  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  5.00  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.31  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  4.11  (dd,  J  =  3.1,  2.3  Hz,  1H),  3.98  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.94  -  3.84  (m,  2H),  3.73  (dd,  J  =  11.5,  6.1  Hz,  1H),  3.62  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.23  (s,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、４３９．１７４３５、実測値、４４０．４６（Ｍ＋１）＋。
【０２１３】
化合物５５の調製（方法Ｃ）：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［５−（６−ベンジルオキシ−４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化５５】
2018522839.tif 000068
ステップＩ：２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−メチル−ピリジン
水素化ナトリウム（３７０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルアルコール（９５７μＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、その後、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン（１．９１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を２０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（５〜６０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１．６５ｇ、６４％収率）を得た。これは、いくらかの出発物質を含有していたが、直接的に次のステップにおいて使用した。
【０２１４】
ステップＩＩ：２−ベンジルオキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
窒素下で脱気した、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１．１７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３４４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．２４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて９５℃にて一晩撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（９３２ｍｇ、６８％収率）を得た。
【０２１５】
ステップＩＩＩ：化合物５５
脱気した、化合物１６（８０．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２４．０ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）、およびステップＩＩからの２−ベンジルオキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０３０ｍＬ、１Ｍ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封した。そして、このように得られた懸濁液を８０℃に一晩加熱する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（１０．５ｍｇ、１０％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.14  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.50  -  7.42  (m,  J  =  12.2,  4.2  Hz,  3H),  7.40  -  7.26  (m,  3H),  6.81  (s,  1H),  5.35  (s,  2H),  4.99  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.13  -  4.08  (m,  1H),  3.98  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.94  -  3.85  (m,  2H),  3.73  (dd,  J  =  11.8,  6.5  Hz,  1H),  3.62  (t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.24  (s,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、５０１．１８９９７、実測値、５０２．４２（Ｍ＋１）＋。
あるいは、反応をスケールアップすると、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  Ｃ１８カートリッジによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、より多量の表題化合物（２０３ｍｇ、７８％収率）が得られた。
【０２１６】
化合物５６の調製：
４−メチル−５−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５６】
2018522839.tif 000069
化合物５５（９６．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．９５ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を一晩撹拌した。ＴＦＡの別のポーション（２．９５ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２４ｈ続けた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１１ｍＬ、７Ｍ、７６．６ｍｍｏｌ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  Ｃ１８カートリッジによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（２２．３ｍｇ、２７％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.14  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  6.55  -  6.39  (m,  1H),  4.99  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  3.3,  2.2  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.93  -  3.85  (m,  2H),  3.76  -  3.70  (m,  1H),  3.63  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.14  (d,  J  =  1.0  Hz,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、４１１．１４３０４、実測値、４１２．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２１７】
化合物５７の調製（方法Ｂ）：
７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
【化５７】
2018522839.tif 000070
ステップＩ：７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
中間体Ｍ２（３．１０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ１１（２．６３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７１０．５ｍｇ、０．８７００ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を脱気し、次いで、ＤＩＰＥＡ（７．５８ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（１０〜１００％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  １００ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１．６５ｇ、３６％収率）を得た。
【０２１８】
ステップＩＩ：化合物５７
ステップＩからの７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（１５６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（４６７μＬ）、それに続いてＮａＯＨ水溶液（２９３μＬ、２Ｍ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで５ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を、ＡｃＯＨ（３３μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加することによってクエンチし、濃縮乾燥した。粗残渣の半分を逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分をフリーズドライし、表題化合物（９．３ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.54  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  3.3,  2.2  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.91  (m,  2H),  3.73  (m,  1H),  3.63  (t,  J  =  9.5  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３６２．１１１４、実測値、３６３．４（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
化合物５８の調製：
７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【化５８】
2018522839.tif 000071
化合物５７、ステップＩからの７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（８５８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（３．２ｍＬ、２Ｍ、６．４７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌した。さらなるＮａＯＨ溶液（３．２ｍＬ、２Ｍ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２４ｈ続けた。次いで、反応混合物を、水性ＨＣｌ（３．６５ｍＬ、４Ｍ）、ｐＨ＝１〜２で酸性化し、濃縮乾燥した。粗残渣を、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配（０〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  １２０ｇ  Ｃ１８カートリッジによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。混合した画分を合わせ、濃縮し、得られた残渣のうち１０ｍｇを逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。合わせた画分をフリーズドライし、表題化合物（４．６ｍｇ）を得た。物質の残り（５３８ｍｇ、８９％収率）は、さらなる誘導体生成のために使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.54  (t,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.12  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  5.01  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  3.2,  2.2  Hz,  1H),  3.99  (dd,  J  =  9.4,  3.2  Hz,  1H),  3.90  (m,  2H),  3.74  (m,  1H),  3.63  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３４８．０９５７６、実測値、３４９．３（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
化合物５９の調製（方法Ｅ）：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化５９】
2018522839.tif 000072
化合物５８（５３．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００μＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２２９μＬ、２Ｍ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌した。さらなるＴＨＦ中のジメチルアミン（１．０ｍＬ、２Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５．５ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００μＬ）を添加し、反応混合物を、初期の体積の半分になるまで濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分をフリーズドライし、表題化合物（１６．２ｍｇ、２６％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.19  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  3.3,  2.2  Hz,  1H),  3.96  (dd,  J  =  9.4,  3.3  Hz,  1H),  3.89  (m,  2H),  3.74  (m,  1H),  3.63  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  3.11  (broad  s,  3H),  3.04  (broad  s,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、３７５．１４３０４、実測値、３７６．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
化合物６０の調製（方法Ｅ）：
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化６０】
2018522839.tif 000073
化合物５８（５０．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５６μＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（５７μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００μＬ）を添加し、反応混合物を、初期の体積の半分になるまで濃縮し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分をフリーズドライし、表題化合物（３５．９ｍｇ、４９％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.20  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  5.00  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.41  (broad  s,  0.5H),  4.11  (dd,  J  =  3.3,  2.2  Hz,  1H),  3.96  (dd,  J  =  9.3,  3.3  Hz,  1H),  3.89  (m,  2H),  3.73  (m,  1H),  3.63  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  3.47  (broad  s,  0.5H),  2.91  (m,  3H),  1.68  (m,  8H),  1.09  (m,  2H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、４４３．２０５６３、実測値、４４４．４（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
化合物６１の調製（方法Ｅ）：
モルホリノ−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノン
【化６１】
2018522839.tif 000074
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ３（９７．８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、モルホリン（５０μＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、このように得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾燥した。得られた粗残渣（１３９ｍｇ）を、直接的に次のステップのために使用した。
【０２２３】
ステップＩＩ：化合物６１
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１３９ｍｇ、０．２３７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＮａのＭｅＯＨ溶液（４７５μＬ、０．５Ｍ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（１３．５μＬ、０．２３７４ｍｍｏｌ）を添加することによって中和し、濃縮乾燥し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（４４．５ｍｇ、４４％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.19  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  3.3,  2.1  Hz,  1H),  3.96  (m,  1H),  3.89  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.86  (m,  1H),  3.78  -  3.55  (m,  10H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、４１７．１５３６、実測値、４１８．４２（Ｍ＋１）＋。
【０２２４】
化合物６２〜６５は、化合物６１について記載する通り、適当な市販のアミンを使用して方法Ｅの下で調製した。
【表６】
2018522839.tif 000075
【０２２５】
化合物６６の調製：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［５−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
【化６２】
2018522839.tif 000076
反応チューブに、化合物１６（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３４．０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔＯＨ（７００μＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）を加えた。脱気（真空、それに続いて窒素フラッシュ）した後、反応チューブを密封し、反応混合物を１００℃で１００分間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。エチニルベンゼン（６０．０μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を反応チューブに添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（２１．４ｍｇ、１９％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.97  (s,  1H),  8.36  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.00  -  7.89  (m,  2H),  7.56  -  7.44  (m,  2H),  7.43  -  7.34  (m,  1H),  5.05  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.16  (dd,  J  =  3.2,  2.3  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  9.3,  3.3  Hz,  1H),  3.98  -  3.90  (m,  2H),  3.77  (dd,  J  =  11.8,  6.5  Hz,  1H),  3.67  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ、計算値、４４７．１５４２７、実測値、４４８．４（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
化合物６７〜９４は、化合物２５について記載する通り、適当な市販のピナコールボロネートまたはボロン酸を使用して方法Ｃの下で調製した。化合物７６の合成のための１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製について下記に示す。さらに、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、方法Ｃの下で化合物２５と同様の様式で化合物７６を調製するために用いた。
【０２２７】
１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化６３】
2018522839.tif 000077
ステップＩ：５−ブロモ−１，４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−オール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（３５．０ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＩ（１．５０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加する。このように得られた混合物を６ｈ撹拌し、濾過し、このように得られた沈殿物を、アセトンで三回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配（０〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ５０ｇシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（９５０ｍｇ、８８％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  (s,  1H),  6.49  (s,  1H),  3.51  (s,  3H),  2.23  (s,  3H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
ステップＩＩ：１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
酢酸カリウム（６６６ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ステップＩからの５−ブロモ−１，４−ジメチル−ピリジン−２−オン（４５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１７７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を圧力容器に加えた。脱気した（ハウス真空（house  vacuum）、次いで、Ｎ２、３×）。ＤＭＦ（５．５ｍＬ）を添加し、このように得られた混合物を再び脱気し、キャップし、事前加熱した（９０℃）油浴に移し、一晩撹拌した。このように得られた反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）ですすいだ。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ｓｎａｐ  ２５ｇにおいて精製した。画分を合わせ、濃縮し、６１０ｍｇ（７２％収率）の表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.71  (s,  1H),  6.33  (s,  1H),  3.52  (s,  3H),  2.31  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  1.30  (s,  12H).ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．２９（Ｍ＋１）＋。
【表７−１】
2018522839.tif 000078
【表７−２】
2018522839.tif 000079
【表７−３】
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【表７−４】
2018522839.tif 000081
【０２２９】
細菌結合アッセイ
細菌結合アッセイ（ＢＢＡ）の目的は、糖タンパク質ＢＳＡ−（マンノース）３への菌種ＬＦ８２結合に対する選択的ＦｉｍＨアンタゴニストの阻害活性を決定することである。
【０２３０】
下記は、ＢＢＡを実行するために使用する物質の一覧であり、下記に記載する。
１．ＬＢブロス：供給業者：Ｇｉｂｃｏ、＃１０８５５
２．Ｄ−ＰＢＳ：供給業者：Ｗｉｓｅｎｔ、＃３１１−４２５−ＣＬ
３．ＬＢ寒天プレート
４．９６ウェルブラックプレート（高結合）：供給業者：Ｃｏｓｔａｒ、＃３９２５
５．ＴｏｐＳｅａｌＴＭ−Ａ接着性密封フィルム；供給業者ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００５１８５
６．炭酸−重炭酸緩衝液、ｐＨ９．６、錠剤、供給業者：Ｍｅｄｉｃａｇｏ、＃０９−８９２２−２４
７．水、供給業者：Ｇｉｂｃｏ、＃１５２３０−１６２
８．ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）：供給業者：Ｓｉｇｍａ、＃Ａ−７８８８
９．（Ｍａｎ）３−ＢＳＡ（α１〜３、α１〜６、マンノトリオース−ＢＳＡ、１ｍｇ）、Ｖ−Ｌａｂｓ、＃ＮＧＰ１３３６、ロット＃ＨＧＤＸ３７−１６９−１
１０．Ｔｗｅｅｎ２０：供給業者：Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ９４１６
１１．Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム：供給業者：Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ２６１０
１２．ＬＦ８２／ルシフェラーゼ菌株：Invasive  ability  of  an  Escherichia  coli  strain  isolated  from  the  ileal  mucosa  of  a  patient  with  Crohn's  disease.Boudeau  J、Glasser  AL、Masseret  E、Joly  B、Darfeuille-Michaud  A、Infect  Immun.、１９９９年、６７巻（９号）、４４９９〜５０９頁
【０２３１】
ＢＢＡを実行するために使用される溶液および緩衝液を、下記に記載する。
１．０．０４Ｍの炭酸−重炭酸緩衝液（コーティング緩衝液）
２．４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３：１ｍｇの（Ｍａｎ）３−ＢＳＡを２５ｍＬの水に溶解する。
３．４０００μｇ／ｍＬのＢＳＡ
４．４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
５．１μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３：１５０μＬ、４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３＋５．８５ｍＬ、４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
６．０．０２Ｍの炭酸−重炭酸緩衝液中の０．５μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３
７．０．０２Ｍの炭酸−重炭酸緩衝液中の２０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
８．ブロッキング緩衝液（２％ＢＳＡ／ＤＰＢＳ）：５０ｍＬのＤ−ＰＢＳ中の１ｇのＢＳＡ
９．２×結合緩衝液（０．２％ＢＳＡ／Ｄ−ＰＢＳ）：５ｍＬのブロッキング緩衝液＋４５ｍＬのＤ−ＰＢＳ。
１０．洗浄緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ／０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）：１００ｍＬのＤ−ＰＢＳ中の１０μＬのＴｗｅｅｎ２０。
１１．１×Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質：Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系をＤ−ＰＢＳで１：１希釈
【０２３２】
ＢＢＡを実行するために本実施例で使用した実験のプロトコールを、下記に記載する。
【０２３３】
ＬＦ８２／ルシフェラーゼ菌株の一晩培養物：２つのＦａｌｃｏｎ、５０ｍＬチューブ中に、２０ｍＬのＬＢ＋２０μＬ、５０ｍｇ／ｍＬのカナマイシンを加え、ＬＦ８２／ルシフェラーゼ菌株のグリセロールストックからのループと共に接種する。振盪せずに３７℃にて一晩インキュベートする。
【０２３４】
９６ウェルプレートの糖タンパク質コーティング：１００μＬ／ウェルの０．５〜２μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３を加える。２０μｇ／ｍＬのＢＳＡを、対照バックグラウンドとして使用する。接着性密封フィルムを使用してプレートを密封し、室温にて一晩インキュベートする。９６ウェルプレートを１５０μＬ／ウェルのＤ−ＰＢＳで３回洗浄し、１７０μＬ／ウェルのブロッキング溶液を加え、室温にて４５分（最小限）インキュベートする。
【０２３５】
細菌懸濁液の調製：２つの培養物チューブ（４０ｍＬ）を混合し、ＬＢ（９００μｌのＬＢ＋１００μｌの培養物）において１：１０希釈を行う。細菌培養液の光学密度（ＯＤ）を測定する。ＯＤ１、約５×１０８個の細胞／ｍＬ。ＬＦ８２培養物を３５００ｒｐｍにて室温にて２０分間遠心分離する。細菌ペレットをＤ−ＰＢＳに再懸濁し、２０分間３５００ｒｐｍにて再び遠心分離する。細菌ペレットをＤ−ＰＢＳに再懸濁し、２×１０９個の細菌／ｍＬの細菌濃度を得る。Ｄ−ＰＢＳに１／１０希釈し、２×１０８個の細菌／ｍＬの最終細菌濃度（＝１０７個の細菌／５０μＬ）を得る。各細菌懸濁液のＬＢにおける１／１０段階希釈を行い、ＬＢ寒天プレート上に１０μＬの希釈物をプレーティングし（１０−７の最終希釈）、３７℃にて一晩インキュベートし、ＣＦＵを計数し、アッセイ中の実際の細菌密度を決定する。
【０２３６】
細菌結合アッセイ：１４７μＬの２×結合緩衝液を化合物プレート（３μＬの化合物を含有）に加える。ブロッキングステップを行った後（少なくとも４５分）、２００μＬ／ウェルのＤ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄する。１００μＬのマルチチャンネル手動ピペッターで、２×結合緩衝液で希釈した５０μＬ／ウェルの化合物を加える。１００μＬのマルチチャンネル手動ピペッターで、５０μＬ／ウェルの細菌懸濁液を加える。低スピードで１分間混ぜ、室温にて４０〜７５分インキュベートする。１５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で５回、次いで、Ｄ−ＰＢＳで１回洗浄する。１００μＬ／ウェルの１×Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質を加える。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダーまたはＴｒｉｌｕｘ１４５０ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーを使用することによって発光を読み取る。下記の表８は、細菌結合アッセイにおける化合物１〜９４についてのＩＣ５０データを提供する。
【表８−１】
2018522839.tif 000082
【表８−２】
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【表８−３】
2018522839.tif 000084
【０２３７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のマウスモデル
トランスジェニックヒト化−ＣＥＡＣＡＭ６マウスモデルを使用して、本発明の化合物を試験し得る（Carvalho  FAら、（２００９年）、J  Exp  Med.、９月２８日；２０６巻（１０号）：２１７９〜８９頁）。トランスジェニックヒト化−ＣＥＡＣＡＭ６マウス５匹を、Ｃａｒｖａｌｈｏらにおいて記載されているように感染させる。次いで、感染したマウスを、本発明の化合物で処置することができる。
【０２３８】
本発明者らは本発明のいくつかの実施形態について記載してきた一方で、本発明者らの基本的実施例を変化させて、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として本明細書において表してきた特定の実施形態によるよりはむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。
【０２３９】
本明細書において提供される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。本明細書において使用する場合、全ての略語、記号、および慣行は、現代の科学文献において使用されているものと一致する。例えば、Janet  S.  Dodd編、The  ACS  Style  Guide:  A  Manual  for  Authors  and  Editors、第２版、Washington,  D.C.:  American  Chemical  Society、１９９７年を参照されたい。
【０２４０】
ＡＩＥＣ  ＬＦ８２菌株のＴ８４腸管上皮細胞に対する接着アッセイ
化合物５６を、特にクローン病（ＣＤ）における試験化合物の治療的可能性を評価するために、細菌ＡＩＥＣ  ＬＦ８２菌種のＴ８４腸管細胞に対する接着を阻害する能力について評定した。下記のインキュベーション後の試験を使用した（Brumentら、J.  Med.Chem.、２０１３年、５６巻、５３９５〜５４０６頁にも記載されている）が、ここで、試験化合物は、細菌を細胞と接触させた後で添加される。このように、この試験は、ＡＩＥＣに関連する病理、特にクローン病の治癒的処置（curative  treatment）における化合物の使用を模したものである。
【０２４１】
物質および方法
ＣＤ患者の回腸生検から単離したＥ．ｃｏｌｉ菌株ＬＦ８２を、ＡＩＥＣ参照菌株として使用した。細菌は、ルリア・ベルターニ（ＬＢ）ブロスにおいて一晩増殖させ、接着アッセイのために、細菌懸濁液を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２／ＳＶＦ  ｄｅｃ  １０％培地において６×１０６個の細菌／ｍＬの濃度で調製した。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したヒト腸管細胞株Ｔ８４（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２４８）は、ＡＴＣＣによって推奨されている、培養培地において５％のＣＯ２を含む雰囲気で維持した。Ｔ８４細胞を、１．５×１０５個の細胞／ウェルの密度で４８ウェル組織培養プレートに播種し、３７℃で４８ｈインキュベートした。
細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェル当たり２５０μＬの細胞懸濁液を添加することによって感染させ、次いで、３７℃で３ｈインキュベートすると、ＡＩＥＣ参照菌株ＬＦ８２は、細胞当たり１０個の細菌（１．５×１０６個の細菌／ウェル）という感染多重度（ＭＯＩ）であった。
細胞をＰＢＳで５回洗浄し、次いで、２５０μＬ／ウェルのＨＭ（ヘプチルマンノース）または化合物５６と共に、ＤＭＥＭ／Ｆ１２／ＳＶＦ  ｄｅｃ  １０％培地において、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、および１０μＭの最終濃度で、３７℃で３ｈインキュベートした。化合物５６の処置効果をＨＭと比較した。単分子層をＰＢＳで５回洗浄し、室温において、脱イオン水中１％のTriton  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）で溶解した（２５０μＬ／ウェル、インキュベーション５分間）。試料を希釈し、ＬＢ寒天プレート上にプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートした後、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を決定した。
【０２４２】
結果
結果は図１に示しており、百分率で表された残留接着率（細胞において測定したＡＩＥＣのコロニー形成／脱コロニー形成）が示されている。化合物５６は、１００ｎＭの濃度から、ＬＦ８２接着性かつ侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＩＥＣ細菌）のＴ８４細胞からの脱コロニー形成に関して、強力な活性を示している。１０ｎＭでは、化合物５６は、接着性細菌の約５０％の脱コロニー形成を可能にする。
【図１】
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【国際調査報告】
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