(57)【要約】  １５−ＰＧＤＨ活性を調節する、組織プロスタグランジンレベル調節する、１５−ＰＧＤＨ活性および／またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または病状を治療する化合物および方法は、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩：
【化１】
2018511616.tif 000247
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化２】
2018511616.tif 000248
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化３】
2018511616.tif 000249
（ｎ３＝０−５、ｍ＝１−５）、および
【化４】
2018511616.tif 000250
（ｎ４＝０−５）
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化５】
2018511616.tif 000251
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、およびＲｃは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ６がＨ、非置換チオフェン、または非置換チアゾールであり、およびＲ１がブチルである場合、Ｒ７は、水素ではなく；およびＲ６がＨ、または非置換フェニル、チオフェン、またはチアゾールであり、およびＲ１がベンジルまたは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０−５）である場合、Ｒ７は非置換フェニルではない。
【請求項２】
Ｘ６はＮまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６は、５−６個の環原子を含む、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボキシ、例えばカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボキシエステル（−ＣＯ２アルキル）およびカルボキサミド［−ＣＯＮ（Ｈ）（アルキル）または−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２］からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７は下記ではない、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物：
【化６】
2018511616.tif 000252
【請求項８】
式（ＩＩＩ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩：
【化７】
2018511616.tif 000253
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ７はＮまたはＣであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化８】
2018511616.tif 000254
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化９】
2018511616.tif 000255
（ｎ３＝０−５、ｍ＝１−５）、および
【化１０】
2018511616.tif 000256
（ｎ４＝０−５）
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化１１】
2018511616.tif 000257
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒｃ、およびＲｄは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、下記ではない：
【化１２】
2018511616.tif 000258
【請求項９】
Ｘ６はＮまたはＣＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１である、請求項８〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、下記からなる群より選択される式、ならびにその薬学的に許容される塩を有さない、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物：
【化１３】
2018511616.tif 000259
2018511616.tif 000260
2018511616.tif 000261
2018511616.tif 000262
2018511616.tif 000263
2018511616.tif 000264
2018511616.tif 000265
2018511616.tif 000266
2018511616.tif 000267
【請求項１２】
下記からなる群より選択される式ならびにその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2018511616.tif 000268
2018511616.tif 000269
2018511616.tif 000270
【請求項１３】
医薬組成物の調製における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するための、短鎖デヒドロゲナーゼ阻害剤としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
１５−ＰＧＤＨ酵素の活性を阻害するための１５−ＰＧＤＨ阻害剤としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え１５−ＰＧＤＨ濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、より好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害する、請求項１４または１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
前記阻害剤は被験体の組織に、前記組織中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
前記阻害剤は、局所組成物中で提供される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
前記阻害剤は、被験体の皮膚に、皮膚の色素沈着および／または発毛を促進および／または刺激する、および／または脱毛を阻害する、および／または皮膚ダメージまたは炎症を治療するために適用される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
前記阻害剤は、創傷治癒、組織修復、および／または組織再生を促進するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記阻害剤は、口腔潰瘍、歯周病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃腸潰瘍、炎症性腸疾患、血行障害、レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、肺動脈高血圧、心血管疾患、および腎疾患の少なくとも１つを治療するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記阻害剤は、被験体に、プロスタグランジン応答病状におけるアゴニストの治療効果を増強する目的で、プロスタノイドアゴニストと組み合わせて投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記阻害剤は、前記被験体の組織に、組織幹細胞を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記阻害剤は、組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナー、および／または造血幹細胞ドナーに、ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片、および／またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
前記阻害剤は、被験体の骨髄に、前記被験体内の幹細胞を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
前記阻害剤は、被験体の骨髄に、ドナー移植片としての前記骨髄の適応度を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
前記阻害剤は、被験体の造血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての前記幹細胞調製物の適応度を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
前記阻害剤は、被験体の末梢血造血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記阻害剤は、臍帯血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての前記幹細胞調製物の適応度を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
前記阻害剤は、臍帯血幹細胞の調製物に、移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
前記阻害剤は、組織移植片拒絶を緩和するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
前記阻害剤は、組織および／または骨髄移植片生着を増強させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
前記阻害剤は、前記被験体または前記被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後、骨髄移植片生着を増強させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
前記阻害剤は、前駆幹細胞移植片、造血幹細胞移植片、または臍帯血幹細胞移植片の生着を増強させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
前記阻害剤は、前記被験体または前記被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後、造血幹細胞移植片、または臍帯幹細胞移植片の生着を増強させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
前記阻害剤は、前記被験体中への移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
前記阻害剤は、組織移植片移植、骨髄移植、および／または造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに、他の治療または成長因子の投与を減少させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
前記阻害剤は、被験体または被験体の組織移植片に、移植片拒絶を緩和するために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
前記阻害剤は、被験体または被験体の組織移植片に、移植片生着を増強させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４０】
前記阻害剤は、被験体または被験体の組織移植片に、前記被験体または前記被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後の移植片生着を増強させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
前記阻害剤は、被験体または被験体の骨髄に、放射線への曝露の毒性または致死的効果に対する抵抗性を付与するために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
前記阻害剤は、被験体または被験体の骨髄に、シトキサンの毒性効果、フルダラビンの毒性効果、化学療法の毒性効果、または免疫抑制療法の毒性効果に対する抵抗性を付与するために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
前記阻害剤は、被験体または被験体の骨髄に、感染を減少させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
前記阻害剤は、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の好中球数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
前記阻害剤は、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）を有する被験体において、化学療法投与または放射線療法後の好中球数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
前記阻害剤は、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患による好中球減少症、薬物性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、またはウイルス感染後の好中球減少症を有する被験体において好中球数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４７】
前記阻害剤は、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）を有する被験体において好中球数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４８】
前記阻害剤は、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の血小板数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項４９】
前記阻害剤は、化学療法投与または放射線療法後の、血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５０】
前記阻害剤は、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患による血小板減少症、薬物性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、またはウイルス感染後の血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
前記阻害剤は、血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
前記阻害剤は、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の、赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
前記阻害剤は、化学療法投与または放射線療法後の、貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
前記阻害剤は、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄の他の障害による貧血、薬物性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染後の貧血、または原因不明の貧血を有する被験体において、赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルカウントを増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５５】
前記阻害剤は、貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５６】
前記阻害剤は、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の骨髄幹細胞を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５７】
前記阻害剤は、化学療法投与または放射線療法後の被験体において骨髄幹細胞を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
前記阻害剤は、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄の他の障害、薬物性血球減少症、免疫血球減少症、ウイルス感染後の血球減少症、または血球減少症を有する被験体において骨髄幹細胞を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
前記阻害剤は、血球減少症の存在下、サイトカインへの応答性を増加させるために、被験体に投与され、血球減少症は、下記のいずれかを含み：好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血；ならびにサイトカインは、下記のいずれかを含む１５−ＰＧＤＨ阻害剤により増強される増加した応答性を有する、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）、およびＳＣＦ。
【請求項６０】
前記阻害剤は、放射線由来の肺毒性を減少させるために、被験体または被験体の骨髄に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６１】
前記阻害剤は、骨密度を増加させる、骨粗鬆症を治療する、骨折の治癒を促進する、または骨手術または関節置換後の治癒を促進するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６２】
前記阻害剤は、骨インプラント、人工インプラント、歯科インプラントおよび移植骨に対する骨の治癒を促進するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６３】
前記阻害剤は、被験体または被験体の腸に、前記腸中の幹細胞を増加させるために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６４】
前記阻害剤は、被験体または被験体の腸に、前記腸中の幹細胞を増加させる、および放射線への曝露の毒性または致死的効果または化学療法による治療に起因する毒性、致死的、または粘膜炎効果に対する抵抗性を付与するために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６５】
前記阻害剤は、被験体または被験体の腸に、放射線への曝露の毒性または致死的効果または化学療法による治療に起因する毒性、致死的、または粘膜炎効果に対する抵抗性を付与するために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６６】
前記阻害剤は、被験体または被験体の腸に、大腸炎、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患のための治療として投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６７】
前記阻害剤は、肝臓手術後、生体肝提供後、肝移植後、または毒素による肝損傷後の肝再生を増加させるために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６８】
前記阻害剤は、アセトアミノフェンおよび関連化合物を含む肝臓毒素からの回復またはこれに対する抵抗性を促進するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項６９】
前記阻害剤は、勃起不全を治療するために、被験体に投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項７０】
前記阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する癌の成長、増殖、または転移の少なくとも１つを阻害するために投与される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項７１】
細胞治療の必要な被験体を治療する方法であって、前記被験体に治療的有効量の、請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が投与されたヒト造血幹細胞を含む調製物および／またはヒト造血幹細胞および請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療組成物を投与することを含む方法。
【請求項７２】
ヒト造血幹細胞を受けた、および／または前記調製物および／または前記治療組成物を受けた被験体に、請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項７３】
前記被験体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニ貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、赤芽球癆、無巨核球性／先天性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型βサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原発性骨髄線維症、家族性赤血球貪食性リンパ組織球増多症、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症、またはダイアモンド・ブラックファン貧血を有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
虚血組織または虚血により損傷された組織と関連する少なくとも１つの症状を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に治療的有効量の、請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が投与されたヒト造血幹細胞を含む調製物および／またはヒト造血幹細胞および請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７５】
前記虚血は、下記の少なくとも１つと関連する、請求項７４に記載の方法：急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患、過酸素症損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性−再灌流傷害、裂傷、左冠動脈主幹部病変、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、肋軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器に対する創傷。
【請求項７６】
被験体に請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤投与することを含む、その必要のある被験体において好中球を増加させる方法。
【請求項７７】
造血サイトカインを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
被験体に請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む、その必要のある被験体において、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する方法。
【請求項７９】
Ｇ−ＣＳＦを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
造血サイトカインを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
プレリキサホルを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員することが、造血幹細胞移植において使用される、請求項７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
被験体の血液または骨髄に、請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む、血液または骨髄中の造血幹細胞の数を増加させる方法。
【請求項８４】
Ｇ−ＣＳＦを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
造血サイトカインを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
プレリキサホルを、１５−ＰＧＤＨ阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
被験体に治療的有効量の請求項１−１２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む、その必要のある被験体において疾患、障害または病状を治療または防止する方法。
【請求項８８】
前記線維性疾患、障害または病状は、全部もしくは一部において、線維性材料の過剰生成、例えば、細胞外マトリクス内での線維化材料の過剰生成、または正常な組織要素のマトリクス関連成分の異常な、非機能性の、および／または過剰な蓄積による置き換えにより特徴付けられる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記線維性疾患、障害または病状は、全身性硬化症、多巣性線維硬化症、腎性全身性線維症、強皮症、強皮症移植片対宿主病、腎線維症、糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症、心臓線維症、肺線維症（ｐｕｌｏｍａｎｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、糸球体硬化肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維化肺疾患、化学療法／放射線誘発肺線維症、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎（ｎｏｄｕｌａｒ  ｆａｓｃｉｌｉｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎、正常筋組織の様々な程度における線維組織による置き換えにより特徴付けられる全般線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全；骨髄線維症、骨髄−線維症、薬物性麦角中毒、リ・フラウメニ症候群における神経膠芽腫、孤発性神経膠芽腫、骨髄性（ｍｙｌｅｏｉｄ）白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｆｅｒａｔｉｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、婦人科系癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン大腸炎、急性線維症、および臓器特異的線維症からなる群より選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記線維性疾患、障害または病状は肺の線維症を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記肺の線維症は、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺症、過敏性肺炎、無機ダストの吸入により引き起こされる肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学ダスト、ヒュームまたは蒸気の吸入により引き起こされる肺線維症、薬物性間質性肺疾患、または肺高血圧、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記肺の線維症は嚢胞性線維症である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記線維性疾患、障害または病状は腎線維症を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記線維性疾患、障害または病状は肝線維症を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
前記肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルス誘発性肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変肥満、糖尿病、タンパク質栄養障害、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露、またはそれらの組み合わせに起因する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９６】
前記線維性疾患、障害または病状は心臓の線維症を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記線維性疾患、障害または病状は全身性硬化症である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９８】
前記線維性疾患、障害または病状は手術後癒着形成により引き起こされる、請求項８７に記載の方法。
【請求項９９】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、前記治療される被験体の組織または臓器において、コラーゲン沈着、炎症性サイトカイン発現、および／または炎症細胞浸潤を低減または阻害するのに有効な量で投与される、請求項８７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年４月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／１４７，３０５号（その対象物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）について優先権を主張する。
【０００２】
政府出資
この発明は国立衛生研究所により授与された認可番号Ｒ０１ＣＡ１２７３０６、Ｒ０１ＣＡ１２７３０６−０３Ｓ１、１Ｐ０１ＣＡ９５４７１−１０、ＡＮＤ５Ｐ５０ＣＡ１５０９６４の下、政府支援によりなされた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
短鎖デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）は、１５％〜３０％の配列同一性しか共有しないデヒドロゲナーゼのファミリーであり、類似性は主に補酵素結合ドメインおよび基質結合ドメインに存在する。エタノールの解毒におけるそれらの役割に加えて、ＳＣＤは、脂肪酸、ステロイド、およびいくつかのプロスタグランジンの合成および分解に関与し、そのため、脂質蓄積症、ミオパチー、ＳＣＤ欠乏症、およびある一定の遺伝性障害などの様々な障害に関与する。
【０００４】
ＳＣＤ、１５−ヒドロキシ−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５−ＰＧＤＨ）、（ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ１５−（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；１５−ＰＧＤＨ；酵素番号１．１．１．１４１；ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされる）は多くの活性プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）の不活性化（例えば、ＰＧＥ２の１５−ケト−プロスタグランジンＥ２、１５ｋ−ＰＧＥへの酸化を触媒することによる）における主要酵素を表す。ヒト酵素はＨＰＧＤ遺伝子によりコードされ、２９ｋＤａのサイズのサブユニットを有するホモ二量体から構成される。酵素は短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ酵素（ＳＤＲ）の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、ヒト酵素に対する最近承認された命名法によれば、これはＳＤＲ３６Ｃ１と命名される。これまで、２つの形態の１５−ＰＧＤＨ酵素活性が同定されており、ＨＰＧＤ遺伝子によりコードされるＮＡＤ＋依存性Ｉ型１５−ＰＧＤＨ、およびカルボニルレダクターゼ１としても知られているＩＩ型ＮＡＤＰ依存性１５−ＰＧＤＨ（ＣＢＲ１、ＳＤＲ２１Ｃ１）である。しかしながら、ＮＡＤＰに対するＣＢＲ１の選択性およびほとんどのプロスタグランジンに対するＣＢＲ１の高いＫｍ値により、インビボ活性の大半はＨＰＧＤ遺伝子によりコードされるＩ型１５−ＰＧＤＨに起因する可能性があることが示唆され、それは以下、下記全本文を通して、１５−ＰＧＤＨと簡単に示される。
【０００５】
最近の研究により、１５−ＰＧＤＨの阻害剤および１５−ＰＧＤＨの活性化剤は治療的に有効となり得ることが示唆される。１５−ＰＧＤＨノックアウトマウスモデルでは、結腸腫瘍の発生率が増加することが示されている。より最近の研究では、トロンビン媒介細胞死の保護では、１５−ＰＧＤＨ発現の増加が示されている。１５−ＰＧＤＨは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）（ＣＯＸ−２代謝の下流産物である）の不活性化に関与することがよく知られている。ＰＧＥ２は、様々な生物学的プロセス、例えば毛髪密度、皮膚創傷治癒、および骨形成において有益であることが示されている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で記載される実施形態は、短鎖デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）（例えば、１５−ＰＧＤＨ）活性を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および／またはＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）活性および／またはプロスタグランジンレベルを調節するすることが望まれる疾患、障害、または病状を治療する化合物および方法に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＳＣＤのモジュレーターは、短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するのに有効な量で、被験体の組織または血液に投与することができるＳＣＤ阻害剤とすることができる。ＳＣＤ阻害剤は、組織または血液中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で、被験体の組織または血液に投与することができる、１５−ＰＧＤＨ阻害剤とすることができる。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（Ｉ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができ：
【化１】
2018511616.tif 000002
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化２】
2018511616.tif 000003
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化３】
2018511616.tif 000004
（ｎ３＝０−５、ｍ＝１−５）、および
【化４】
2018511616.tif 000005
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化５】
2018511616.tif 000006
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、およびＲｃは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ６がＨ、非置換チオフェン、または非置換チアゾールであり、およびＲ１がブチルである場合、Ｒ７は、水素ではなく；およびＲ６がＨ、または非置換フェニル、チオフェン、またはチアゾールであり、およびＲ１がベンジルまたは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０−５）である場合、Ｒ７は非置換フェニルではない。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｘ６はＮまたはＣＨとすることができる。Ｒ６は、５−６個の環原子を含む置換もしくは非置換ヘテロシクリルとすることができる。例えば、Ｒ６は、置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルとすることができる。Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボキシ、例えばカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボキシエステル（−ＣＯ２アルキル）およびカルボキサミド［−ＣＯＮ（Ｈ）（アルキル）または−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２］からなる群より選択することができる。
【０００９】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＩＩ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができ：
【化６】
2018511616.tif 000007
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ７はＮまたはＣであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化７】
2018511616.tif 000008
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化８】
2018511616.tif 000009
【化９】
2018511616.tif 000010
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化１０】
2018511616.tif 000011
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒｃ、およびＲｄは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ１がブチルである場合、Ｒ７は水素でなく；およびＲ１が（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０−５）である場合、Ｒ７は非置換フェニルではない。
【００１０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＩＩ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができ：
【化１１】
2018511616.tif 000012
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ７はＮまたはＣであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化１２】
2018511616.tif 000013
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化１３】
2018511616.tif 000014
【化１４】
2018511616.tif 000015
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、下記の１つを含む５員複素環とすることができ：
【化１５】
2018511616.tif 000016
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒｃ、およびＲｄは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は
【化１６】
2018511616.tif 000017
ではない。
【００１１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え１５−ＰＧＤＨ濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０、好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害することができる。
【００１２】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体の皮膚に適用して、皮膚の色素沈着および／または発毛を促進および／または刺激する、および／または脱毛を阻害する、および／または皮膚ダメージまたは炎症を治療することができる局所組成物において提供することができる。
【００１３】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、創傷治癒、組織修復、および／または組織再生および／または組織移植片の生着または再生を促進するために、被験体に投与することができる。
【００１４】
１つの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、口腔潰瘍、歯周病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃腸潰瘍、炎症性腸疾患、血行障害、レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、肺動脈高血圧、心血管疾患、および腎疾患の少なくとも１つを治療するために、被験体に投与することができる。
【００１５】
別の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、プロスタグランジン応答病状におけるアゴニストの治療効果を増強する目的で、プロスタノイドアゴニストと組み合わせて、被験体に投与することができる。
【００１６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織幹細胞を増加させるために、被験体および／または被験体の組織に投与することができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体内の幹細胞を増加させるために、被験体の骨髄に投与することができる。
【００１７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片、および／またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために、組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナー、および／または造血幹細胞ドナー、および／または組織移植片、および／または骨髄移植片、および／または造血幹細胞移植片に投与することができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体、および／または被験体の骨髄に、ドナー移植片としての骨髄の適応度を増加させるために、および／または被験体の造血幹細胞の調製物にドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、および／または被験体の末梢血造血幹細胞の調製物にドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、および／または臍帯血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、および／または臍帯血幹細胞の調製物に移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために投与することができる。
【００１８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織移植片拒絶を緩和するため、組織および／または骨髄移植片生着を増強させるため、被験体または被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後に骨髄移植片生着を増強させるため、前駆幹細胞移植片、造血幹細胞移植片、または臍帯血幹細胞移植片の生着を増強させるため、被験体または被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後に、造血幹細胞移植片、または臍帯幹細胞移植片の生着を増強させるため、および／または被験体中への移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために、被験体に投与することができる。
【００１９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織移植片移植、骨髄移植、および／または造血幹細胞移植の、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに、他の治療または成長因子の投与を減少させるために投与することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体または被験体の組織移植片に、移植片拒絶を緩和するため、移植片生着を増強させるため、および／または、被験体または被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後の移植片生着を増強させるために投与することができる。
【００２１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体または被験体の骨髄に、放射線への曝露の毒性または致死的効果に対する抵抗性を付与するため、シトキサンの毒性効果、フルダラビンの毒性効果、化学療法の毒性効果、または免疫抑制療法の毒性効果に対する抵抗性を付与するため、放射線由来の肺毒性を減少させるため、および／または感染を減少させるために投与することができる。
【００２２】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の好中球数を増加させるため、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）を有する被験体において、化学療法投与または放射線療法後の好中球数を増加させるため、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患による好中球減少症、薬物性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、またはウイルス感染後の好中球減少症を有する被験体において好中球数を増加させるため、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）を有する被験体において好中球数を増加させるため、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の血小板数を増加させるため、化学療法投与または放射線療法後の、血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるため、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患による血小板減少症、薬物性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、またはウイルス感染後の血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるため、血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるため、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の、赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるため、化学療法投与または放射線療法後の、貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるため、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄の他の障害による貧血、薬物性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染後の貧血、または原因不明の貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルカウントを増加させるため、貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるため、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の骨髄幹細胞を増加させるため、化学療法投与または放射線療法後の被験体において骨髄幹細胞を増加させるため、および／または再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄の他の障害、薬物性血球減少症、免疫血球減少症、ウイルス感染後の血球減少症、または血球減少症を有する被験体において骨髄幹細胞を増加させるために、被験体に投与することができる。
【００２３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞および造血発生を調節するために使用することができる。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、単独で、またはサイトカインと組み合わせてその必要のある被験体に、被験体の血液、骨髄、および／または組織において造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｃｔｉｃ）幹細胞および／または好中球を増加させおよび／または動員するために投与することができる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【００２５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【００２６】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【００２７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【００２８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、第２の薬剤、例えばプレリキサホルと組み合わせることができる。
【００２９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植において使用するために、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【００３０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植において使用するための末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【００３１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植において使用するために、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、第２の薬剤、例えばプレリキサホルと組み合わせることができる。
【００３２】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄中の造血幹細胞の数を増加させる目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【００３３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄中の造血幹細胞の数を増加させる目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【００３４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織幹細胞を増加させるために、被験体および／または被験体の組織に投与することができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体内の幹細胞を増加させるために、被験体の骨髄に投与することができる。
【００３５】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片、および／またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために、組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナー、および／または造血幹細胞ドナー、および／または組織移植片、および／または骨髄移植片、および／または造血幹細胞移植片に投与することができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体、および／または被験体の骨髄に、ドナー移植片としての骨髄の適応度を増加させるために、および／または、被験体の造血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、および／または、被験体の末梢血造血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、および／または、臍帯血幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、および／または、臍帯血幹細胞の調製物に、移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために、投与することができる。
【００３６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の治療または成長因子の投与を減少させるために、組織移植片移植、骨髄移植、および／または造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに投与することができる。
【００３７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の好中球数を増加させるため、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）を有する被験体において、化学療法投与または放射線療法後の好中球数を増加させるため、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患による好中球減少症、薬物性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、またはウイルス感染後の好中球減少症を有する被験体において好中球数を増加させるため、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｉａ）を有する被験体において好中球数を増加させるため、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の血小板数を増加させるため、化学療法投与または放射線療法後の、血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるため、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患による血小板減少症、薬物性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、またはウイルス感染後の血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるため、血小板減少症を有する被験体において血小板数を増加させるため、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の、赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるため、化学療法投与または放射線療法後の、貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるため、再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄の他の障害による貧血、薬物性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染後の貧血、または原因不明の貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルカウントを増加させるため、貧血を有する被験体において赤血球数、またはヘマトクリット、またはヘモグロビンレベルを増加させるため、骨髄、造血幹細胞、または臍帯血による造血細胞移植後の骨髄幹細胞を増加させるため、化学療法投与または放射線療法後の被験体において骨髄幹細胞を増加させるため、および／または再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、骨髄の他の障害、薬物性血球減少症、免疫血球減少症、ウイルス感染後の血球減少症、または血球減少症を有する被験体において骨髄幹細胞を増加させるために、被験体に投与することができる。
【００３８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、血球減少症の存在下、サイトカインへの応答性を増加させるために、被験体に投与することができ、血球減少症は、下記のいずれかを含み：好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血；ならびに、サイトカインは、１５−ＰＧＤＨ阻害剤により増強される増加した応答性を有し、下記のいずれかを含む：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）、およびＳＣＦ。
【００３９】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨密度を増加させる、骨粗鬆症を治療する、骨折の治癒を促進する、または骨手術または関節置換後の治癒を促進するため、および／または骨インプラント、人工インプラント、歯科インプラントおよび移植骨に対する骨の治癒を促進するために、被験体に投与することができる。
【００４０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腸において幹細胞または細胞増殖を増加させる、および／または、放射線への曝露の毒性または致死的効果または化学療法による治療に起因する毒性、致死的、または粘膜炎効果に対する抵抗性を付与するために、被験体または被験体の腸に投与することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、大腸炎、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患のための治療として、被験体または被験体の腸に投与することができる。
【００４２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓手術後、生体肝提供後、肝移植後、または毒素による肝損傷後の肝再生を増加させるため、および／または、アセトアミノフェンおよび関連化合物を含む肝臓毒素からの回復またはこれに対する抵抗性を促進するために、被験体に投与することができる。
【００４３】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、勃起不全を治療するために、被験体に投与することができる。
【００４４】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する癌の成長、増殖、または転移の少なくとも１つを阻害するために投与することができる。
【００４５】
本明細書で記載されるさらに他の実施形態は、細胞治療の必要な被験体を治療する方法に関する。方法は、被験体に治療的有効量の、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤が投与されたヒト造血幹細胞を含む調製物、および／または、ヒト造血幹細胞および本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療組成物を投与することを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、被験体はヒト造血幹細胞を受け、および／または調製物および／または治療組成物を受けた。
【００４７】
他の実施形態では、被験体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニ貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、赤芽球癆、無巨核球性／先天性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型βサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原発性骨髄線維症、家族性赤血球貪食性リンパ組織球増多症、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症、またはダイアモンド・ブラックファン貧血を有する。
【００４８】
他の実施形態は、虚血組織または虚血により損傷された組織と関連する少なくとも１つの症状を有する被験体を治療する方法に関する。方法は、被験体に治療的有効量の、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤が投与されたヒト造血幹細胞を含む調製物、および／または、ヒト造血幹細胞および本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療組成物を投与することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、虚血は、急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患、過酸素症損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性−再灌流傷害、裂傷、左冠動脈主幹部病変、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、肋軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器に対する創傷の少なくとも１つと関連し得る。
【００５０】
他の実施形態は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与により、線維症および様々な線維性疾患、障害または病状を治療および／または防止するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維化症状、例えばコラーゲン沈着、炎症性サイトカイン発現、および炎症細胞浸潤を減少させる、および、全部もしくは一部において、線維性材料の過剰生成、例えば、細胞外マトリクス内での線維化材料の過剰生成、または正常な組織要素のマトリクス関連成分の異常な、非機能性の、および／または過剰な蓄積による置き換えにより特徴付けられる様々な線維性疾患、障害、および病状を治療および／または防止するために、その必要のある被験体に投与することができる。
【００５１】
全部もしくは一部において、線維化材料の過剰生成により特徴付けられる線維性疾患、障害および病状としては、下記が挙げられる：全身性硬化症、多巣性線維硬化症、腎性全身性線維症、強皮症（モルフェア、多発性モルフェア、または線状強皮症を含む）、強皮症移植片対宿主病、腎線維症（糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症を含む）、心臓線維症（例えば、心筋線維症）、肺線維症（ｐｕｌｏｍａｎｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（例えば、糸球体硬化肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維化肺疾患、および化学療法／放射線誘発肺線維症）、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎（ｎｏｄｕｌａｒ  ｆａｓｃｉｌｉｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎、正常筋組織の様々な程度における線維組織による置き換えにより特徴付けられる全般線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全；骨髄線維症（骨髄−線維症）、薬物性麦角中毒、リ・フラウメニ症候群における神経膠芽腫、孤発性神経膠芽腫、骨髄性（ｍｙｌｅｏｉｄ）白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｆｅｒａｔｉｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、婦人科系癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン大腸炎、急性線維症、臓器特異的線維症、など。
【００５２】
いくつかの実施形態では、疾患、障害または病状を治療または防止する方法は、その必要のある被験体に治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肺の線維症を治療または防止するために使用することができる。治療することができる肺の線維症は、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺症、過敏性肺炎、無機ダストの吸入により引き起こされる肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学ダスト、ヒュームまたは蒸気の吸入により引き起こされる肺線維症、薬物性間質性肺疾患、または肺高血圧、およびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【００５４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎線維症を治療または防止するために使用することができる。腎線維症は、腎臓不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎機能不全、急性腎臓損傷、末期腎疾患もしくは腎不全、またはそれらの組み合わせに起因する可能性がある。
【００５５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝線維症を治療または防止するために使用することができる。肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルス誘発性肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変肥満、糖尿病、タンパク質栄養障害、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露、またはそれらの組み合わせに起因する可能性がある。
【００５６】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、心臓の線維症、例えば、心臓線維症および心内膜心筋線維症を治療または防止するために使用することができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、全身性硬化症を治療または防止するために使用することができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、手術後癒着形成により引き起こされる線維性疾患、障害または病状を治療または防止するために使用することができる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体において瘢痕形成を低減または防止するために使用することができる。
【００６０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚上での瘢痕形成または強皮症を低減または防止するために使用することができる。
【００６１】
様々な実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維性疾患、障害または病状、あるいは他の関連疾患、障害または病状の少なくとも１つの症状または特徴が、強度、重症度、または頻度において低減され、あるいは発症が遅延されるように、治療的有効量で投与することができる。
【００６２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体の組織または臓器、例えば肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓においてコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着を減少または低減させるための方法において使用することができる。方法は、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、その必要のある被験体に投与することを含むことができる。被験体は、組織または臓器、例えば腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓において、過剰のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着を有する、またはそのリスクがある可能性がある。通常、臓器における過剰のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着は損傷または侵襲に起因する。そのような損傷または侵襲は臓器特異的であり得る。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織または臓器におけるコラーゲン沈着のレベルを、完全にまたは部分的に減少または低減させるのに十分な期間にわたって、投与することができる。十分な期間は、１週間、または１週間〜１ヶ月、または１〜２ヶ月、または２ヶ月以上の間とすることができる。慢性病状については、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、便宜的に生存期間の間投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されるある一定の用語がここに集められる。別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本出願が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００６４】
冠詞「１つの（ａ、ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つまたは１超（すなわち、少なくとも１つ）を示すために本明細書で使用される。例として、「１つの要素」は１個の要素または１を超える要素を意味する。
【００６５】
「含む」「含んでいる」「含有する」「含有している」「有する」および「有している」という用語は包括的な開かれた意味で使用され、追加の要素が含まれ得ることを意味する。「など」、「例えば」という用語は、本明細書では非限定的であり、例示目的にすぎない。「含んでいる」および「含むが、限定はされない」は同じ意味で使用される。
【００６６】
「または」という用語は、本明細書では、文脈により明確に別記されない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
【００６７】
本明細書では、「約」または「およそ」という用語は、基準数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の大きさだけ変動する数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さを示す。１つの実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、基準数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さについて、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量または長さの範囲を示す。
【００６８】
出願の化合物のいくつかの構造は、不斉（キラル）炭素または硫黄原子を含むことに気が付くであろう。したがって、そのような不斉から生じる異性体は、別記されない限り、本明細書に含められることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的分離技術により、および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋形態で得ることができる。本出願の化合物は立体異性体型で存在することができ、そのため、個々の立体異性体または混合物として生成させることができる。
【００６９】
「異性」という用語は同一の分子式を有するが、性質またはそれらの原子の結合順序またはそれらの原子の空間配列が異なっている化合物を意味する。それらの原子の空間配列が異なっている異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。もう一方の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれ、３または４つの異なる置換基に結合された硫黄、例えばスルホキシドまたはスルフィンイミドは、同様に「キラル中心」と呼ばれる。
【００７０】
「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。これは、反対のキラリティーの２つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として存在し得る。等量の反対のキラリティーの個々の鏡像異性体型を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１を超えるキラル中心を有する化合物は２ｎ−１鏡像異性体対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。１を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられ得る。あるいは、１つ以上のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、（＋）または（−）として特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に付着された置換基の空間配列を示す。検討中のキラル中心に付着された置換基はカーン・インゴルド・プレローグ順位則に従い順位付けされる（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄｉｔ．  １９６６，  ５，  ３８５；  ｅｒｒａｔａ  ５１１；  Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ７８，  ４１３；  Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，  Ｊ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５１  （Ｌｏｎｄｏｎ），  ６１２；  Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，  １２，  ８１；  Ｃａｈｎ，  Ｊ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄｕｃ．  １９６４，  ４１，  １１６）。
【００７１】
「幾何異性体」という用語は、二重結合周りの回転障害のために存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、それらの名前において、接頭辞ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥにより区別され、それらは、官能基が、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従い、分子中の二重結合の同じまたは反対側にあることを示す。さらに、本出願で記載される構造および他の化合物はそれらの全てのアトロプ異性体を含む。
【００７２】
「アトロプ異性体」という用語は、２つの異性体の原子が空間で異なって配列される立体異性体の型である。アトロプ異性体は、中心結合周りの大きな基の回転の妨害により引き起こされる回転制限のために存在する。そのようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、しかしながら、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、限られた場合に、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
【００７３】
「結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列で結晶化することができる結晶構造を意味し、それらは全て同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子により１つの結晶形が支配し得る。化合物の結晶多形は異なる条件下での結晶化により調製することができる。
【００７４】
「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書で記載される様々な基で置換された化合物を示す。
【００７５】
「バイオアイソスター」という用語は、原子または原子団の別の、広く類似する、原子または原子団との交換から得られる化合物を示す。生物学的等価性置き換えの目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を創ることである。生物学的等価性置き換えは、物理化学的または形態的ベースであってもよい。カルボン酸バイオアイソスターの例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ９６，  ３１４７−３１７６  （１９９６）を参照されたい。
【００７６】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という句は当該技術分野において承認されている用語であり、経腸および局所投与以外の投与様式、例えば注射を含み、限定はされないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射および注入が挙げられる。
【００７７】
「治療する」という用語は当該技術分野において承認されており、被験体において疾患、障害または病状を阻害する、例えば、その進行を妨害すること；および、疾患、障害または病状を軽減させること、例えば、疾患、障害および／または病状の退縮を引き起こすことを含む。疾患または病状を治療することは、根底にある病態生理が影響を受けない場合であっても、特定の疾患または病状の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。
【００７８】
「防止する」という用語は当該技術分野において承認されており、疾患、障害または病状が、疾患、障害および／または病状にかかりやすい可能性があるが、まだ、これを有していると診断されていない被験体において起こることを止めることを含む。疾患に関連する病状を防止することは、病状が、疾患が診断された後であるが、病状が診断される前に起こることを止めることを含む。
【００７９】
「医薬組成物」という用語は、被験体への投与に好適な形態の開示された化合物を含む製剤を示す。好ましい実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は様々な形態のいずれかであり、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。組成物の単位用量中の活性材料成分（例えば、開示された化合物またはその塩の製剤）の数量は有効量であり、関係する特定の治療により変動する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって、投与量をルーチン的に変動させることが時として必要であることを認識するであろう。投与量はまた、投与経路に依存するであろう。様々な経路が企図され、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、などが挙げられる。本明細書で記載される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、噴霧化合物、および吸入薬が挙げられる。好ましい実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、かつ、任意の必要とされる保存剤、バッファー、または噴射剤と混合される。
【００８０】
「フラッシュ用量」という用語は、急速に分散する剤形である化合物製剤を示す。
【００８１】
「即時放出」という用語は、比較的短い期間、一般に約６０分まででの剤形からの化合物の放出として規定される。「改変放出」という用語は遅延放出、持続放出、およびパルス放出を含むように規定される。「パルス放出」という用語は、剤形からの薬物の一連の放出として規定される。「徐放」または「持続放出」という用語は、長期間にわたる剤形からの化合物の連続放出として規定される。
【００８２】
「薬学的に許容される」という句は当該技術分野において承認されている。ある一定の実施形態では、その用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、人間および動物の組織と接触させて使用するのに好適で、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な便益／リスク比に見合っている、組成物、ポリマおよび他の材料および／または剤形を含む。
【００８３】
「薬学的に許容される担体」という句は当該技術分野において承認されており、例えば、任意の対象組成物を１つの臓器、または身体の一部から別の臓器、または身体の一部へ運搬または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各担体は、対象組成物の他の材料成分と適合性があり、患者にとって傷害性ではないという意味で「許容され」なければならない。ある一定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、下記が挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬製剤において使用される他の無毒性適合性物質。
【００８４】
出願の化合物はさらに塩を形成することができる。これらの形態の全ても本明細書で企図される。
【００８５】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩とすることができる。酸付加塩の１つの実施形態は塩酸塩である。薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）において見出される。
【００８６】
本明細書で記載される化合物はまた、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換させることができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸、プロピオン酸、または他のエステルに変換させることができる。
【００８７】
本明細書で記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することができる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を示す。プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造、など）を増強させることが知られているので、化合物はプロドラッグ形態で送達させることができる。よって、本明細書で記載される化合物はここで特許請求される化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含む組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが被験体に投与された時に、活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合により結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは、修飾物がルーチン操作またはインビボのいずれかで切断され、親化合物となるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成することができる任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグは、本明細書で記載される活性またはより活性な薬理作用物質または活性化合物となる前に、代謝過程による化学変換を受ける本明細書で記載される化合物の前駆体（先駆体）を含むことができる。
【００８８】
プロドラッグの例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、および安息香酸誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル、など、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィド。
【００８９】
「保護基」という用語は、分子マスク中で反応基に付着されると、その反応性を低減させ、または防止する原子の集団を示す。保護基の例は、下記において見出すことができる：Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｗｉｌｅｙ，  第２補足版  １９９１）；  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌｓ．  １−８  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９７１−１９９６）；ならびにＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  （Ｖｅｒｌａｇ，  第３版  ２００３）。
【００９０】
「アミン保護基」という用語は、アミン、アミド、または他の窒素含有部分を、特定の化学反応の条件に対して実質的に不活性である異なる化学基に変換する官能基を意味することが意図される。アミン保護基は好ましくは、分子の他の官能基に影響しない条件下で、容易に、かつ選択的に良好な収率で除去される。アミン保護基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エチオキシ（ｅｔｈｙｏｘｙ）カルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、など。当業者は、他の好適なアミン保護基を同定することができる。
【００９１】
代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００９２】
加えて、本明細書で記載される化合物の塩は、水和または未水和（無水）形態のいずれかで、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物、などが挙げられる。溶媒和物の非限定的例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、などが挙げられる。
【００９３】
「溶媒和物」という用語は、化学量論、または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は一定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉する傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子を物質の１つと組み合わせることにより形成され、この場合、水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせにより１つ以上の水和物が形成され得る。
【００９４】
本明細書で記載される化合物、塩およびプロドラッグは、いくつかの互変異性型、例えばエノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中、互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優位である。１つの互変異性体について記載され得るが、本出願は本化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡で存在し、１つの異性体型からもう一方の異性体型に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この反応により、水素原子のホルマール移動が起こり、これに、隣接する共役二重結合の切り換えが不随する。互変異性が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比率は温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化により相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００９５】
可能な様々な型の互変異性のうち、２つが普通観察される。ケト・エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが起こる。
【００９６】
互変異性化は下記により触媒され得る：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオン（例えば、エノラート）の形成；３．アニオンの異なる位置でのプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化。
【００９７】
「類似体」という用語は、もう一方に構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を示す（１つの原子の異なる元素の原子による、または特定の官能基の存在下での置き換え、または１つの官能基の他の官能基による置き換えとして）。よって、類似体は、基準化合物と、機能および外観は類似する、または同等であるが、構造または起源はそうではない化合物である。
【００９８】
対象方法により治療される「患者」「被験体」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば哺乳類、魚、トリ、爬虫類、または両生類を意味し得る。よって、本明細書で開示される方法の被験体はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯類とすることができる。その用語は、特定の年齢または性別を示さない。よって、成人および新生児被験体、ならびに胎児は、雄か雌かに関係なく、包含されることが意図される。１つの態様では、被験体は哺乳類である。患者は、疾患または障害に苦しむ被験体を示す。
【００９９】
「予防的」または「治療的」処置という用語は当該技術分野において承認されており、宿主への１つ以上の対象組成物の投与を含む。望まれない病状（例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床症状前に投与される場合、そうすると、処置は予防的となり、すなわち、これは宿主を望まれない病状の発症に対して保護し、一方、望まれない病状の徴候後に投与される場合、処置は治療的となる（すなわち、既存の望まれない病状またはその副作用を軽減、寛解、または安定化させることが意図される）。
【０１００】
「治療薬」、「薬物」、「薬剤」および「生理活性物質」という用語は、当該技術分野において承認されており、患者または被験体において局部的にまたは全身的に作用し、疾患または病状を治療する、生物学的に、生理的に、または薬理学的に活性な物質である分子および他の作用物質を含む。その用語は、限定はされないが、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む。そのような作用物質は酸性、塩基性、または塩とすることができ；それらは、水素結合することができる中性分子、極性分子、または分子複合体であってもよく；それらは、患者または被験体に投与されると生物学的に活性化されるエーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであってもよい。
【０１０１】
「治療的有効量」または「薬学的有効量」という句は当該技術分野において承認されている用語である。ある一定の実施形態では、その用語は、いずれの医学的処置にも適用可能な合理的な便益／リスク比で、いくらかの所望の効果を生成させる治療薬の量を示す。ある一定の実施形態では、その用語は、特定の治療的レジメンの標的を排除する、低減させる、または維持するのに必要なまたは十分な量を示す。有効量は、治療される疾患または病状、投与される特定の標的コンストラクト、被験体のサイズあるいは疾患または病状の重症度などの因子によって変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに特定の化合物の有効量を経験的に決定することができる。ある一定の実施形態では、インビボ使用に対する治療薬の治療的有効量はおそらく、下記を含む多くの因子に依存するであろう：ポリママトリクスからの作用物質の放出速度（これは、一部には、ポリマの化学的および物理的特性に依存する）；作用物質のアイデンティティー；投与の様式および方法；ならびに、作用物質に加えてポリママトリクスに組み込まれる任意の他の材料。
【０１０２】
「ＥＤ５０」という用語は当該技術分野において承認されている。ある一定の実施形態では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果の５０％を生成させる薬物の用量、あるいは、試験被験体または調製物の５０％において予め決定された応答を生成させる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は当該技術分野において承認されている。ある一定の実施形態では、ＬＤ５０は、試験被験体の５０％において致死的である、薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は当該技術分野において承認されている用語であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０として規定される薬物の治療指数を示す。
【０１０３】
「ＩＣ５０」または「５０％阻害濃度」という用語は、生物学的プロセス、またはプロセスの構成要素、例えば、タンパク質、サブユニット、小器官、リボヌクレオタンパク質、などの５０％阻害に必要とされる、物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を示すことが意図される。
【０１０４】
任意の化学化合物に関し、本出願は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なるそれらの原子を含む。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【０１０５】
置換基への結合が環内の２つの原子を連結させる結合を横切るように示されている場合、そうすると、そのような置換基は、環内の任意の原子に結合され得る。そのような置換基が与えられた式の化合物の残りにどの原子を介して結合されるかが示されずに置換基が列挙される場合、そうすると、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせが許されるが、そのような組み合わせにより、安定な化合物が得られる場合においてのみである。
【０１０６】
原子または化学部分の後に添字の数値範囲が続いている場合（例えば、Ｃ１−６）、その範囲内の各数値ならびに全ての中間範囲を包含することが意味される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１−６、１−５、１−４、１−３、１−２、２−６、２−５、２−４、２−３、３−６、３−５、３−４、４−６、４−５、および５−６個の炭素を有するアルキル基を含むことが意味される。
【０１０７】
「アルキル」という用語は、分枝（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、直鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）の両方、およびシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を含むことが意図される。そのような脂肪族炭化水素基は指定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。本明細書では、「低級アルキル」は、炭素鎖の骨格中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。「アルキル」は、１つ以上の炭化水素骨格炭素原子にとって代わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基をさらに含む。ある一定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格中に６以下（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）、例えば４以下の炭素原子を有する。同様に、ある一定のシクロアルキルは、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子、例えば環構造内に５または６個の炭素を有する。
【０１０８】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素にとって代わる置換基を有するアルキル部分を示す。そのような置換基としては、例えば、下記が挙げられる：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。シクロアルキルは、例えば、以上で記載される置換基でさらに置換させることができる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。別記されない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。
【０１０９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分枝または環状炭化水素基、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、などを示す。一般に、再び必ずしもではないが、アルケニル基は２〜約１８個の炭素原子、より特定的には２〜１２個の炭素原子を含むことができる。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を示し、特異的用語「シクロアルケニル」は、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する、環状アルケニル基を意図する。「置換アルケニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルケニルを示し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル（例えば、ヘテロシクロヘキセニル）を示す。別記されない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルを含む。
【０１１０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜２４個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素基、例えばエチニル、ｎ−プロピニル、などを示す。一般に、再び必ずしもではないが、アルキニル基は２〜約１８個の炭素原子を含むことができ、より特定的には、２〜１２個の炭素原子を含むことができる。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換アルキニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルキニルを示し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを示す。別記されない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルを含む。
【０１１１】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、ジラジカルである、すなわち、２つの付着点を有する部分を含むことが意図される。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の非限定的例は−−ＣＨ２ＣＨ２−−、すなわち、共有結合により各末端炭素原子を介して分子の残りに結合されたＣ２アルキル基である。
【０１１２】
「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合されたアルキル基を示し；すなわち、「アルコキシ」基は、−−Ｏ−アルキルとして表すことができ、ここで、アルキルは、上記で規定される通りである。「低級アルコキシ」基は１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシ、などが含まれる。本明細書で「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として同定される好ましい置換基は１〜３個の炭素原子を含み、特に好ましいそのような置換基は１または２個の炭素原子を含む（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【０１１３】
「アリール」という用語は、単一芳香環または共に縮合され、直接連結され、または間接的に連結された複数の芳香環（そのため、異なる芳香環が、メチレンまたはエチレン部分などの共通の基に結合される）を含む芳香族置換基を示す。アリール基は５〜２０個の炭素原子を含むことができ、特に好ましいアリール基は５〜１４個の炭素原子を含むことができる。アリール基の例としては、下記が挙げられる：ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン、など。さらに、「アリール」という用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は「アリール複素環」、「複素環」「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。芳香環は、１つ以上の環位で、例えば下記などの、以上で記載されるそのような置換基により置換され得る：ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。アリール基はまた、脂環または複素環（芳香族ではない）と縮合または架橋させることができ、多環式系が形成される（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。別記されない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【０１１４】
「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を示し、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を示し、ここで、「アリール」および「アルキル」は、上記で規定される通りである。例示的なアラルキル基は６〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は６〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチル、など。アルカリル基としては、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエン、などが挙げられる。
【０１１５】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む、閉環構造、例えば、３−〜１０−、または４−〜７−員環を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【０１１６】
ヘテロシクリル基は飽和もしくは不飽和とすることができ、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、およびスルトンが含まれる。複素環基、例えばピロールおよびフランは芳香族特性を有することができる。それらは縮合環構造、例えばキノリンおよびイソキノリンを含む。複素環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環は、１つ以上の位置で、例えば下記などの、以上で記載される置換基により置換され得る：ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。複素環基はまた、１つ以上の構成原子で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−−ＣＦ３、または−−ＣＮ、などにより置換され得る。
【０１１７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。「対イオン」は、小さな、負電荷を持つ種、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アセテートおよびスルフェートを表すために使用される。スルホキシドという用語は、２つの異なる炭素原子および１つの酸素に付着された硫黄を示し、Ｓ−Ｏ結合は図表で、二重結合（Ｓ＝Ｏ）、電荷なしの単結合（Ｓ−Ｏ）または電荷ありの単結合［Ｓ（＋）−Ｏ（−）］を用いて表すことができる。
【０１１８】
「置換アルキル」「置換アリール」などにおける「置換（された）」という用語は、前記定義のいくつかにおいて暗示されるように、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子に結合された少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の非水素置換基で置き換えられることを意味する。そのような置換基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：官能基、例えばハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、モノ−置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−−ＣＮ）、イソシアナト（−ＯＮ＋Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、およびＣ６−Ｃ２４アラルキル。
【０１１９】
加えて、前記官能基は、特定の基が容認する場合、１つ以上の追加の官能基で、または１つ以上のヒドロカルビル部分、例えば上記で特定的に列挙されたものでさらに置換され得る。類似して、上記ヒドロカルビル部分は、１つ以上の官能基または追加のヒドロカルビル部分、例えば特定的に列挙されたものでさらに置換され得る。
【０１２０】
「置換」という用語が、可能性のある置換される基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図される。例えば、「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」という句は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。類似して「ヘテロ原子含有」という用語が、可能性のあるヘテロ原子含有基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図される。例えば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」という句は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。
【０１２１】
「任意的な」または「任意で」は、その次に記載されている状況が起きても、起こらなくてもよく、そのため、その記載は、状況が起きた場合、および状況が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意で置換された」という句は、非水素置換基が所定の原子上に存在しても、しなくてもよいことを意味し、よって、その記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
【０１２２】
「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、単離、必要に応じて、反応混合物からの精製、および有効な治療薬への製剤化を耐え抜くのに十分ロバストである化合物を示すことが意味される。
【０１２３】
「遊離化合物」という用語は、未結合状態の化合物を記載するために本明細書で使用される。
【０１２４】
その記載を通して、組成物が、特定の成分を有する、含有する、または含むとして記載される場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的に構成される、または、これらから構成されることが企図される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、含有する、または含むとして記載される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的に構成される、または、これから構成される。さらに、工程の順序またはある一定の動作を実施するための順序は、本明細書で記載される組成物および方法が動作可能である限り、重要でないことが理解されるべきである。その上、２つ以上の工程または動作は同時に実施することができる。
【０１２５】
「小分子」という用語は当該技術分野において承認されている用語である。ある一定の実施形態では、この用語は、約２０００ａｍｕ未満、または約１０００ａｍｕ未満、さらに約５００ａｍｕ未満の分子量を有する分子を示す。
【０１２６】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比率は、別記されない限り、重量による。
【０１２７】
「新生物」という用語は、異常増殖の結果としての細胞または組織の任意の異常な塊を示す。新生物は良性、潜在的に悪性（前癌性）、または悪性（癌性）であり得る。腺腫は新生物の一例である。
【０１２８】
「腺腫」、「結腸腺腫」および「ポリープ」という用語は、結腸の任意の前癌性新生物を記載するために本明細書で使用される。
【０１２９】
「結腸」という用語は、本明細書では、右結腸（盲腸を含む）、横行結腸、左結腸および直腸を包含することが意図される。
【０１３０】
「結腸直腸癌」および「結腸癌」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、結腸（上記で規定されるように、直腸を含む）の任意の癌性新生物を示す。
【０１３１】
「遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が生成され、または蓄積し、もしくは分解される速度についての情報（例えば、レポーター遺伝子データ、核ランオフ実験からのデータ、パルスチェイスデータなど）を含む。ある一定の種類のデータは遺伝子およびタンパク質発現の両方と関連するものと考えられ得る。例えば、細胞中のタンパク質レベルは、タンパク質のレベルならびに転写のレベルを反映し、そのようなデータは「遺伝子またはタンパク質発現情報」という句により含まれることが意図される。そのような情報は量／細胞、対照遺伝子またはタンパク質に対する量、単位なし測定値、などの形態で与えられ得；「情報」という用語は、表現の任意の特定の意味に制限されず、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図される。「発現レベル」という用語は、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成速度、などに向けられているかどうかに関係なく、遺伝子またはタンパク質発現データで反映される、またはこれから誘導できる量を示す。
【０１３２】
「健康な」および「正常な」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、疾患状態を欠く（少なくとも検出限界まで）被験体または特定の細胞もしくは組織を示す。
【０１３３】
「核酸」という用語は、ポリヌクレオチド、例えばデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および、適切な場合には、リボ核酸（ＲＮＡ）を示す。その用語はまた、ヌクレオチド類似体から構成されるＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体、および、記載される実施形態に適用できる場合には、一本鎖（例えば、センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は、阻害核酸を示す。阻害核酸化合物のいくつかのカテゴリはアンチセンス核酸、ＲＮＡｉコンストラクト、および触媒核酸コンストラクトを含む。核酸のそのようなカテゴリは当技術分野でよく知られている。
【０１３４】
本明細書で記載される実施形態は、ＳＣＤ活性（例えば、１５−ＰＧＤＨ活性）を調節する、組織プロスタグランジンレベル調節する、および／または１５−ＰＧＤＨ活性および／またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、障害、または病状治療する化合物および方法に関する。
【０１３５】
１５−ＰＧＤＨ発現または１５−ＰＧＤＨ活性の「阻害剤」「活性化剤」および「モジュレーター」は、それぞれ、１５−ＰＧＤＨ発現または１５−ＰＧＤＨ活性についてのインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定された阻害、活性化、または調節分子、例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、ならびにそれらの同族体および模倣物を示すために使用される。「モジュレーター」という用語は、阻害剤および活性化剤を含む。阻害剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を阻害する、または結合して、部分的に、または全体的に刺激をブロックし、活性化を減少、防止、遅延させ、１５−ＰＧＤＨの活性を不活性化、脱感作、または下方制御する作用物質、例えば、アンタゴニストである。活性化剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を誘導または活性化し、または結合して、１５−ＰＧＤＨの活性を刺激、安定化、増加、開放、活性化、促進し、または、活性化を増強させ、感作または上方制御する作用物質、例えば、アゴニストである。モジュレーターは天然起源および合成リガンド、小化学分子、などを含む。
【０１３６】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織中のプロスタグランジンレベルを上昇させるための薬理学的方法を提供することができる。プロスタグランジンの公知の活性としては、発毛を促進する、皮膚色素沈着を促進する、および皮膚黒ずみまたは皮膚の日焼けの出現を促進することが挙げられる。プロスタグランジンの公知の活性としては、肺動脈高血圧を寛解することも挙げられる。本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、放射線による組織損傷に対する抵抗性を増加させる、放射線への環境曝露に対する抵抗性を増加させる、骨髄または他の型の移植の適応度を増加させるために幹細胞数を増加させること（移植組織の収集前に幹細胞数増加させるための本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤へのインビボ曝露による、またはレシピエント宿主への移植前の収集された組織のエクスビボ曝露による、または移植患者の治療による）を含む目的のために、組織幹細胞数を増加させるために使用することができる。本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、肝臓切除後の肝再生、および毒性侵襲（例えば、アセトアミノフェン過剰投与の毒性侵襲であり得る）後の肝再生を含む肝再生を促進することを含む目的のために使用され得る。プロスタグランジンシグナル伝達は創傷治癒を促進する、胃を潰瘍形成から保護する、ならびに胃および腸の潰瘍の治癒を促進することもまた、知られている。加えて、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ケラチノサイト細胞の培養物を横切る引っ掻き傷の「治癒」においてヒトケラチノサイトの活性を促進することができる。よって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、他の組織、例えば、限定はされないが皮膚の潰瘍、および例えば、限定はされないが、糖尿病性潰瘍を治癒させるためにも使用され得る。さらに、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は勃起不全の治療のために使用され得る。
【０１３７】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、推定モジュレーター化合物が１５−ＰＧＤＨを発現する細胞に適用され、その後、１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果が決定されるアッセイを使用して同定することができる。可能性のある活性化剤、阻害剤、またはモジュレーターにより処置される１５−ＰＧＤＨを含む試料またはアッセイが阻害剤、活性化剤、またはモジュレーターを有さない対照試料と比較され、効果の程度が検査される。対照試料（モジュレーターによる処置なし）に１００％の相対１５−ＰＧＤＨ活性値を割り当てる。対照に対する１５−ＰＧＤＨ活性値が約８０％、任意で５０％または２５％、１０％、５％または１％となる場合、１５−ＰＧＤＨの阻害が達成される。
【０１３８】
ＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）のモジュレーターとして試験される作用物質は任意の小化学分子または化合物とすることができる。典型的には、試験化合物は小化学分子、天然産物、またはペプチドである。アッセイは、アッセイ工程を自動化し、アッセイに好都合な任意の起源から化合物を提供することにより、大きな化合物ライブラリーをスクリーニングするように設計され、これらは、典型的には同時に実行される（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイターフォーマットで）。モジュレーターはまた、１５−ＰＧＤＨｍＲＮＡのレベルまたはｍＲＮＡからの翻訳のレベルを増加させるように設計された作用物質を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ＳＣＤのモジュレーターは、短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するのに有効な量で、被験体の組織または血液に投与することができる、ＳＣＤ阻害剤とすることができる。ＳＣＤ阻害剤は、組織または血液中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で、被験体の組織または血液に投与することができる、１５−ＰＧＤＨ阻害剤とすることができる。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（Ｉ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができ：
【化１７】
2018511616.tif 000018
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化１８】
2018511616.tif 000019
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化１９】
2018511616.tif 000020
【化２０】
2018511616.tif 000021
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化２１】
2018511616.tif 000022
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、およびＲｃは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ６がＨ、非置換チオフェン、または非置換チアゾールであり、およびＲ１がブチルである場合、Ｒ７は、水素ではなく；およびＲ６がＨ、または非置換フェニル、チオフェン、またはチアゾールであり、およびＲ１がベンジルまたは（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０−５）である場合、Ｒ７は非置換フェニルではない。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ６はＮまたはＣＨとすることができる。Ｒ６は、５−６個の環原子を含む置換もしくは非置換ヘテロシクリルとすることができる。例えば、Ｒ６は、置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルとすることができる。Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボキシ、例えばカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボキシエステル（−ＣＯ２アルキル）およびカルボキサミド［−ＣＯＮ（Ｈ）（アルキル）または−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２］からなる群より選択することができる。
【０１４１】
他の実施形態では、Ｒ６が置換もしくは非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルである場合、Ｒ７は下記ではない：
【化２２】
2018511616.tif 000023
【０１４２】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＩＩ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができ：
【化２３】
2018511616.tif 000024
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ７はＮまたはＣであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化２４】
2018511616.tif 000025
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化２５】
2018511616.tif 000026
【化２６】
2018511616.tif 000027
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化２７】
2018511616.tif 000028
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒｃ、およびＲｄは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
Ｒ１がブチルである場合、Ｒ７は水素でなく；およびＲ１が（ＣＨ２）ｎ５（ＣＨ３）（ｎ５＝０−５）である場合、Ｒ７は非置換フェニルではない。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は下記ではない：
【化２８】
2018511616.tif 000029
【０１４４】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＩＩ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができ：
【化２９】
2018511616.tif 000030
式中、ｎ＝０−２であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ７はＮまたはＣであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０−７）、
【化３０】
2018511616.tif 000031
式中、ｎ２＝０−６であり、Ｘは下記のいずれかである：
ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化３１】
2018511616.tif 000032
【化３２】
2018511616.tif 000033
（ｎ４＝０−５）
を含む分枝または直鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ７６）２、およびＯＲ７７からなる群より選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、下記の１つとすることができ：
【化３３】
2018511616.tif 000034
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒｃ、およびＲｄは同じかまたは異なり、かつ、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５−６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（ここで、１−３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５−１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、１−６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例えば、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキル−カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−−（ＣＯ）−−Ｈ）、チオホルミル（−−（ＣＳ）−−Ｈ）、アミノ（−−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、式中、Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、などである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（式中、Ｙは独立してＨ、アリーリル（ａｒｌｙｌ）またはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、リン酸エステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、式中、Ｒ＝Ｈ、メチルまたは他のアルキルである］、アミノ酸または生理的ｐＨで正または負電荷を有することが予想される他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ７は下記ではない：
【化３４】
2018511616.tif 000035
。
【０１４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例は、下記化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含むことができる：
【化３５】
2018511616.tif 000036
2018511616.tif 000037
2018511616.tif 000038
2018511616.tif 000039
2018511616.tif 000040
2018511616.tif 000041
2018511616.tif 000042
2018511616.tif 000043
2018511616.tif 000044
。
【０１４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の他の例は下記化合物ならびにその薬学的に許容される塩を含む：
【化３６】
2018511616.tif 000045
2018511616.tif 000046
2018511616.tif 000047
。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は下記式を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩ではない：
【化３７】
2018511616.tif 000048
2018511616.tif 000049
2018511616.tif 000050
2018511616.tif 000051
2018511616.tif 000052
2018511616.tif 000053
2018511616.tif 000054
2018511616.tif 000055
2018511616.tif 000056
。
【０１４８】
さらに他の実施形態では、Ｒ８−Ｒ７６の少なくとも１つは、独立して、水溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）に連結されたフェニル環、１つ以上のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、またはそのような基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール環である基とすることができる。
【０１４９】
ある一定の実施形態では、ｉａ）２．５μＭ濃度では、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで（１００の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる）１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激する；ｉｉａ）２．５μＭ濃度では、７５を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激する；ｉｉｉａ）７．５μＭ濃度では、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激する；ならびにｉｖａ）７．５μＭ濃度では、２０を超えるレベルまで、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を活性化せず；ならびにｖａ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、式（Ｖ）、および（Ｖ１）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤を選択することができる。
【０１５０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉｂ）２．５μＭ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激する；ｉｉｂ）２．５μＭ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激する；ｉｉｉｂ）７．５μＭ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激することができ；ｉｖｂ）７．５μＭ濃度では、バックグラウンドより２０％を超えるルシフェラーゼレベルまで、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を活性化せず；ならびにｖｂ）１μＭ未満のＩＣ５０で、組換え１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する。
【０１５１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え１５−ＰＧＤＨ濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、より好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害することができる。
【０１５２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、Ａ４５９細胞の適切な作用物質、例えばＩＬ１−βによる刺激後の、ＰＧＥ−２の細胞レベルを増加させることができる。
【０１５３】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨおよび／または減少したプロスタグランジンレベルと関連する疾患の防止または治療のために、および／または、被験体においてプロスタグランジンレベルを増加させることが望ましい場合に使用することができる。例えば、上記のように、プロスタグランジンは、発毛において重要な役割を果たすことが知られている。特定的には、毛包またはそれらの隣接する皮膚環境の様々なコンパートメントにおける様々な型（Ａ２、Ｆ２ａ、Ｅ２）のプロスタグランジンの内部貯蔵が、毛髪密度を維持し、増加させるのに必須であることが示されている（Ｃｏｌｏｍｂｅ  Ｌ  ｅｔ．  ａｌ，  ２００７，  Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，  １６（９），  ７６２−９）。プロスタグランジンの分解に関与する１５−ＰＧＤＨは毛包皮膚乳頭中に存在し、プロスタグランジン、とりわけ、ＰＧＦ２ａおよびＰＧＥ２を不活性化し、頭皮ダメージおよび脱毛症を引き起こすことが報告されている（Ｍｉｃｈｅｌｅｔ  Ｊ  Ｆ  ｅｔ．  ａｌ．，  ２００８，  Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，  １７（１０），  ８２１−８）。よって、プロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対して抑制または阻害活性を有する本明細書で記載される化合物は、頭皮ダメージを改善し、脱毛症を防止し、発毛を促進することができ、脱毛症の防止および発毛の促進のための医薬組成物において使用することができる。
【０１５４】
他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚および／または皮膚付属器の色素沈着を促進および／または誘導および／または刺激するための医薬組成物において、および／または皮膚および／または皮膚付属器の色素脱失および／または白化を防止および／または制限するための作用物質として、特にしらがを防止および／または制限するための作用物質として使用することができる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚の色素沈着および／または発毛を促進および／または刺激する、脱毛を阻害する、および／または皮膚ダメージまたは炎症、例えば物理的または化学的刺激物質および／またはＵＶ−曝露により引き起こされる皮膚ダメージを治療するために、被験体の皮膚に、例えば、局所適用において適用することができる。
【０１５６】
さらに他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、心血管疾患および／または血行障害の疾患、例えばレイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、および肺動脈高血圧の防止または治療のための医薬組成物において使用することができる。体内で産生されるプロスタグランジン同族体を含むプロスタグランジンは、血管壁の適正な作用を維持する、とりわけ血流のための血管拡張に寄与する、血小板凝集を防止する、および血管壁を取り囲む平滑筋の増殖を調節することが知られている（Ｙａｎ．  Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．，  ２００６，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．，  Ｉｎｖｅｓｔ）。加えて、プロスタグランジン産生の阻害またはそれらの活性の損失は、血管壁内の内皮の変性、血小板凝集および平滑筋における細胞メカニズムの機能障害を引き起こす。とりわけ、血管におけるプロスタグランジンの産生は、肺動脈高血圧を含む高血圧患者において減少することが示された。
【０１５７】
他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、口腔、腸管、および／または胃腸損傷または疾患、または炎症性腸疾患、例えば口腔潰瘍、歯周病、胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍の防止または治療のための医薬組成物において使用することができる。胃腸疾患の代表である胃炎および胃潰瘍は、胃腸粘膜が胃酸により消化され、潰瘍が形成される状態として規定される。一般に粘膜、粘膜下層、筋肉層および漿膜からなる胃壁では、胃潰瘍はさらに粘膜下層および筋肉層にダメージを与え、一方、胃炎は粘膜のみにダメージを与える。胃炎および胃潰瘍の罹患率は比較的高いが、その理由はまだ明らかになっていない。これまで、それらは攻撃因子と防御因子の間の不均衡により引き起こされることが知られており、すなわち、攻撃因子の増加、例えば胃酸またはペプシン分泌の増加、または防御因子の減少、例えば胃粘膜の構造または形態的欠損、粘液および重炭酸イオン分泌の減少、プロスタグランジン産生の減少、などである。
【０１５８】
胃炎および胃潰瘍のための現在入手可能な治療薬は、防御因子を強化するための様々な薬物、例えば制酸薬（これは、胃酸分泌に影響を与えないが、すでに産生された胃酸を中和する）、胃酸分泌の阻害剤、プロスタグランジン分泌の促進剤、および胃壁のためのコーティング剤を含む。とりわけ、プロスタグランジンは、胃粘膜を保護および防御するためのメカニズムを維持するのに必須であることが知られている（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｊ  Ｌ．，  ２００８，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．，  ８８（４），  １５４７−６５，  Ｓ．  Ｊ．  Ｋｏｎｔｕｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５６（５））。上記を考慮すると、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ（胃粘膜を保護するプロスタグランジンを分解する）に対し抑制または阻害活性を示すので、それらは胃腸疾患、とりわけ、胃炎および胃潰瘍の防止または治療に有効となり得る。
【０１５９】
その上、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は放射線からの毒性、化学療法からの毒性、および化学療法誘発粘膜炎を含む他の形態の腸管損傷から保護することが予想されるであろう。
【０１６０】
腎臓では、プロスタグランジンは腎血流を調節し、腎血管および細尿管効果の両方による尿形成を制御するように作用し得る。臨床研究では、ＰＧＥ１は慢性腎疾患を有する患者においてクレアチニンクリアランスを改善するため、腎臓移植患者において移植片拒絶およびシクロスポリン毒性を防止するため、糖尿病性腎症を有する患者において尿中アルブミン排出速度およびＮーアセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼレベルを低減させるために使用されてきた（Ｐｏｒｔｅｒ，  Ａｍ．，  １９８９，  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ６４：  ２２Ｅ−２６Ｅを参照されたい）。加えて、米国特許第５，８０７，８９５号はプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＩ２の静脈内投与により腎臓機能障害を防止する方法を開示する。さらに、プロスタグランジンは腎臓において血管拡張薬として機能し、よって、腎臓におけるプロスタグランジン産生の阻害により腎機能障害となることが報告されている（Ｈａｏ．  Ｃ  Ｍ，  ２００８，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ７０，  ３５７．ａｂｏｕｔ．７７）。
【０１６１】
よって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、プロスタグランジンを分解する１５−ＰＧＤＨに対する抑制または阻害活性を有し、腎機能障害と関連する腎疾患の防止または治療において有効であり得る。
【０１６２】
「腎機能障害」という用語は、本明細書では、下記のような徴候を含む：正常クレアチニンクリアランスより低い、正常遊離水クリアランスより低い、正常血中尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンレベルより高い、腎臓酵素、例えばγグルタミルシンテターゼ、アラニンホスファチダーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ、またはβ−ｗ−ミクログロブリンの変化した活性；ならびにマクロアルブミン尿の正常レベルを超える増加。
【０１６３】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２ａを含むプロスタグランジンはまた、骨吸収および骨形成を刺激し、骨の容積および強度を増加させることが示されている（Ｈ．  Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐ．  Ｒｅｌ．  Ｒｅｓ．，  ３１３，  １９９５；  Ｊ．  Ｋｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊｒ．  Ｅｘｐ．  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒｅｓ．，  １，  １９９２，  ８６９２）。以上で言及されるように、１５−ＰＧＤＨがプロスタグランジンの活性を阻害することを考慮すると、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害により、１５−ＰＧＤＨにより阻害される骨吸収および骨形成の促進が得られ得る。よって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ活性を阻害することにより、骨吸収および骨形成の促進に有効である可能性がある。１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、骨密度を増加させる、骨粗鬆症を治療する、骨折の治癒を促進する、または骨手術または関節置換後の治癒を促進する、または骨インプラント、人工インプラント、歯科インプラントおよび移植骨に対する骨の治癒を促進するために使用することができる。
【０１６４】
さらに他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨを発現する癌を治療するのに有効であり得る。１５−ＰＧＤＨの阻害は１５−ＰＧＤＨを発現する癌の成長、増殖、および転移を阻害することができる。
【０１６５】
さらに他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は創傷治癒に有効であり得る。様々なプロスタグランジンの中で、ＰＧＥ２は、創傷治癒のためのメディエーターとして機能することが知られている。よって、皮膚が創傷または熱傷により損傷された場合、１５−ＰＧＤＨ活性の阻害により、創傷または熱傷のＰＧＥ２による治療効果が生成され得る。
【０１６６】
加えて、上記のように、増加したプロスタグランジンレベルは、増加したβカテニンに媒介される転写活性によりＷｎｔシグナル伝達経路を介するシグナル伝達を刺激することが示されている。Ｗｎｔシグナル伝達は、組織幹細胞により使用される重要な経路であることが知られている。よって、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓、結腸、および骨髄を含む臓器における、組織再生または修復を促進することを含むであろう目的のために、組織幹細胞数を増加させるために使用され得る。加えて、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は追加の臓器（脳、目、角膜、網膜、肺、心臓、胃、小腸、膵臓、膵臓のβ−細胞、腎臓、骨、軟骨、末梢神経が挙げられるが、それらに限定されない）における、組織再生または修復を促進するために使用され得る。
【０１６７】
組織損傷および組織修復の必要性を引き起こす、またはこれと関連する、よって、本明細書で記載される方法を用いる治療または寛解に好適である、症候性病状、外傷性障害、慢性病状、医療介入、または他の病状としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷（ｂｕｍｓ）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患、過酸素症損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性−再灌流傷害、裂傷、左冠動脈主幹部病変、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、肋軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器に対する創傷。
【０１６８】
本発明の方法を使用して治療または寛解するのに好適な、組織損傷および組織修復の必要性を引き起こす、またはこれと関連する、遺伝性障害、症候性病状、外傷性障害、慢性病状、医療介入、または他の病状の他の例示的な例としては、外科手術、化学療法、放射線療法、または細胞、組織、または臓器移植もしくは移植片に起因する虚血が挙げられる。
【０１６９】
様々な実施形態では、発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢（ＣＬＩ）、心筋虚血（とりわけ慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血、などを治療するのに好適である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、虚血は、下記の少なくとも１つと関連する：急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患、過酸素症損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性−再灌流傷害、裂傷、左冠動脈主幹部病変、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、肋軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器に対する創傷。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体の造血幹細胞、例えば末梢血造血幹細胞または臍帯幹細胞の調製物に、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させる、または移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために、投与することができる。
【０１７２】
造血幹細胞は、骨髄（例えば、単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）、およびリンパ分化系列（例えば、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、ＮＫ−細胞）、当技術分野で知られている他のものを含む、生物の血液細胞型全てを生じさせる多分化能幹細胞である（Ｆｅｉ，  Ｒ．ら、米国特許第５，６３５，３８７号；ＭｃＧｌａｖｅら、米国特許第５，４６０，９６４号；Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｐ．ら、米国特許第５，６７７，１３６号；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏら、米国特許第５，７５０，３９７号；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、米国特許第５，７５９，７９３号；ＤｉＧｕｉｓｔｏら、米国特許第５，６８１，５９９号；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏら、米国特許第５，７１６，８２７号を参照されたい）。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、生物の寿命にわたって、全レパートリーの成熟血液細胞を生成させることができる、委任造血前駆細胞（ＨＰＣ）を生じさせる。
【０１７３】
造血幹細胞および造血前駆細胞は、別記されない限り、本明細書では一般に造血幹細胞として記載され、抗原マーカーＣＤ３４（ＣＤ３４＋）の存在により同定される細胞または集団を示すことができる。いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、抗原マーカーＣＤ３４の存在および細胞系（ｌｉｎ）マーカーの不存在により同定することができ、よって、ＣＤ３４＋／ｌｉｎ−細胞として特徴付けられる。
【０１７４】
本明細書で記載される方法で使用される造血幹細胞は、任意の好適な造血幹および前駆細胞源から得ることができ、造血幹細胞の高精製集団として、または約０．０１％〜約１００％の造血幹細胞を含む組成物として提供することができる。例えば、造血幹細胞は組成物、例えば未分画骨髄（ここで、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｃｔｉｃ）幹細胞は約１％未満の骨髄細胞集団を含む）、臍帯血、胎盤血、胎盤、胎児血液、胎児肝臓、胎児脾臓、ワルトンゼリー、または動員された末梢血中で提供され得る。
【０１７５】
好適な造血幹細胞源は、造血起源の細胞を含む身体の臓器から単離または取得することができる。単離された細胞は、それらの元の環境から除去された細胞を含むことができる。例えば、細胞は、その天然状態で普通これに同伴する成分のいくつかまたは全てから分離された場合、単離される。例えば、「単離された細胞集団」、「単離された細胞源」または「単離された造血幹細胞」などは、本明細書では、１つ以上の細胞の、それらの自然細胞環境から、組織または臓器の他の成分との関連からのインビトロまたはエクスビボ分離を示し、すなわち、それはインビボ物質とは著しくは関連しない。
【０１７６】
造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｃｔｉｃ）幹細胞は、大腿骨、寛骨、肋骨、胸骨、および他の骨を含む成人の骨髄から取得または単離することができる。造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｃｔｉｃ）幹細胞を含む骨髄穿刺液は、殿部から針およびシリンジを使用して取得または単離され得る。他の造血幹細胞源としては、臍帯血、胎盤血、動員された末梢血、ワルトンゼリー、胎盤、胎児血液、胎児肝臓、または胎児脾臓が挙げられる。特定の実施形態では、治療応用において使用するために十分な量の造血幹細胞を収集するには、ドナーにおいて幹および前駆細胞を動員することが必要とされ得る。
【０１７７】
「造血幹細胞動員」は、幹細胞移植前での、白血球除去の目的のための、幹細胞の骨髄から末梢血循環への放出を示す。ドナーから収集される幹細胞の数を増加させることにより、治療応用に使用可能な幹細胞の数が著しく改善され得る。造血成長因子、例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）または化学療法薬がしばしば、動員を刺激するために使用される。市販の幹細胞動員薬物が存在し、被験体中への移植のために十分な量の造血幹および前駆細胞を動員するために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせて使用され得る。例えば、Ｇ−ＣＳＦおよびＭｏｚｏｂｉｌ（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、移植のために十分な数の造血細胞を収集するために、ドナーに投与することができる。造血幹細胞を動員する他の方法は、当業者には明らかであろう。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、造血幹および前駆細胞（ＨＳＰＣ）は、臍帯血から取得される。臍帯血は、当技術分野で知られている技術（例えば、米国特許第７，１４７，６２６号および７，１３１，９５８号を参照されたい、そのような方法のために本明細書で参照により組み込まれる）に従い収集され得る。
【０１７９】
１つの実施形態では、ＨＳＰＣは、多能性幹細胞源、例えば、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および胚性幹細胞（ＥＳＣ）から取得することができる。本明細書では、「人工多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」という用語は、多能性状態に再プログラミングされた非多能性細胞を示す。被験体の細胞は多能性状態に再プログラミングされるとすぐに、細胞は、所望の細胞型、例えば、造血幹または前駆細胞にプログラミングされ得る。本明細書では、「再プログラミング」という用語は、細胞の効力をより未分化な状態まで増加させる方法を示す。本明細書では、「プログラミングする」という用語は、細胞の効力を減少させる、または細胞をより分化状態に分化させる方法を示す。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、エクスビボで本明細書で記載される１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤と共に投与することができ、またはこれと接触させることができ、治療組成物が提供される。１つの実施形態では、治療組成物は、エクスビボで１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置された造血幹細胞の集団を含むことができる。ある一定の実施形態では、増強されたＨＳＰＣを含む治療組成物は骨髄全体、臍帯血、または動員された末梢血である。
【０１８１】
特定の実施形態では、治療組成物は細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約９５％〜約１００％造血幹細胞である。発明は、一部には、高精製造血幹細胞の治療組成物、例えば、細胞が約９５％造血幹細胞を含む細胞の集団を含む組成物を使用することは、幹細胞療法の効率を改善し得ることを企図する。現在のところ、実施される移植方法は典型的には細胞の未分画混合物を使用し、ここで、造血幹細胞は総細胞集団の１％未満を占める。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、治療組成物は細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％未満の造血幹細胞を含む。細胞の集団は、いくつかの実施形態では、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％未満の造血幹細胞を含む。他の実施形態では、細胞の集団は、約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、約３％〜約５％、約１０％−１５％、約１５％−２０％、約２０％−２５％、約２５％−３０％、約３０％−３５％、約３５％−４０％、約４０％−４５％、約４５％−５０％、約６０％−７０％、約７０％−８０％、約８０％−９０％、約９０％−９５％、または約９５％〜約１００％の造血幹細胞である。
【０１８３】
本発明の治療組成物における造血幹細胞は、治療組成物が投与される被験体に対し、自家／自源（「自己」）または非自家（「非自己」、例えば、同種、同系または異種間）とすることができる。「自家」は本明細書では、同じ被験体由来の細胞を示す。「同種」は、本明細書では、比較の細胞とは遺伝学的に異なる同じ種の細胞を示す。「同系」は、本明細書では、比較の細胞とは遺伝学的に同一である、異なる被験体の細胞を示す。「異種間」は、本明細書では、比較の細胞とは、異なる種の細胞を示す。
【０１８４】
本発明の方法において使用するための造血幹細胞は、骨髄穿刺液、臍帯血、または動員された末梢血（動員された白血球除去産物）から、成熟造血細胞、例えばＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、単球、顆粒球、赤血球細胞、およびそれらの委任前駆体が枯渇され得る。成熟、系列委任細胞は、免疫枯渇により、例えば、固体基質をいわゆる「系列」抗原のパネルに結合する抗体で標識することにより枯渇される：ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ７９、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、およびＣＤ２３５ａ。細胞の集団をさらに精製するためのその後の工程を実施することができ、この場合、ＣＤ３４＋抗原に結合する抗体で標識された基質が原始造血幹細胞を単離するために使用される。様々な細胞源から幹および前駆細胞を精製するためのキットが市販されており、特定の実施形態では、これらのキットは、本明細書で記載される方法と共に使用するのに好適である。
【０１８５】
１つの実施形態では、治療組成物中の造血幹細胞の量は、少なくとも０．１×１０５細胞、少なくとも０．５×１０５細胞、少なくとも１×１０５細胞、少なくとも５×１０５細胞、少なくとも１０×１０５細胞、少なくとも０．５×１０６細胞、少なくとも０．７５×１０６細胞、少なくとも１×１０６細胞、少なくとも１．２５×１０６細胞、少なくとも１．５×１０６細胞、少なくとも１．７５×１０６細胞、少なくとも２×１０６細胞、少なくとも２．５×１０６細胞、少なくとも３×１０６細胞、少なくとも４×１０６細胞、少なくとも５×１０６細胞、少なくとも１０×１０６細胞、少なくとも１５×１０６細胞、少なくとも２０×１０６細胞、少なくとも２５×１０６細胞、または少なくとも３０×１０６細胞である。
【０１８６】
１つの実施形態では、治療組成物中の造血幹細胞の量は、部分または単一帯の血液中のＨＳＰＣの量であり、または少なくとも０．１×１０５細胞／ｋｇの体重、少なくとも０．５×１０５細胞／ｋｇの体重、少なくとも１×１０５細胞／ｋｇの体重、少なくとも５×１０５細胞／ｋｇの体重、少なくとも１０×１０５細胞／ｋｇの体重、少なくとも０．５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも０．７５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも１×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも１．２５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも１．５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも１．７５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも２×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも２．５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも３×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも４×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも１０×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも１５×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも２０×１０６細胞／ｋｇの体重、少なくとも２５×１０６細胞／ｋｇの体重、または少なくとも３０×１０６細胞／ｋｇの体重である。
【０１８７】
１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が投与された造血幹細胞の調製物および／または造血幹細胞および１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療組成物は、造血幹細胞移植を改善するため、および虚血または虚血により損傷した組織の治療において、および虚血組織へのさらなるダメージを低減する、および／または細胞動員により虚血組織へのダメージを修復する、虚血組織における血管新生反応を改善する、虚血部位での組織再生を改善する、虚血組織壊死またはアポトーシスを減少させる、および／または虚血部位での細胞生存を増加させるのに使用することができる。特定の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療組成物は、造血再構成が必要な被験体、例えば骨髄破壊的療法を受けた、またはこれを受けることが予定されている被験体にとって有用である。
【０１８８】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療組成物で治療することができる被験体は、様々な型の白血病、貧血、リンパ腫、ミエローマ、免疫不全障害、および固形腫瘍を有する、またはこれと診断された被験体を含むことができる。被験体はまた、例えば悪性疾患または遺伝子治療の一要素のための治療の過程中の幹細胞移植または骨髄移植のための候補であるヒトを含む。被験体はまた、同種移植のために幹細胞または骨髄を提供する個体または動物を含む。ある一定の実施形態では、被験体は骨髄破壊的照射療法または化学療法を受けた可能性があり、または急性放射線または化学的侵襲を経験し、これにより骨髄破壊となった可能性がある。ある一定の実施形態では、例えば様々な癌治療中に、被験体は照射療法または化学療法を受けた可能性がある。典型的な被験体としては、作用物質または幹細胞または骨髄移植により調節することができる、異常な量（「正常な」または「健康な」被験体よりも低いまたは高い量）の１つ以上の生理的活性を示す動物が挙げられる。
【０１８９】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療組成物で治療することができる被験体はまた、癌のための化学療法または放射線療法を受けている被験体、ならびに下記を患う（例えば、これに苦しむ）被験体を含むことができる：非悪性血液障害、特に免疫不全（例えば、ＳＣＩＤ、ファンコニ貧血、重症再生不良性貧血、または先天性異常ヘモグロビン症、または代謝性蓄積症、例えばハーラー病、ハンター病、マンノース症、など）または癌、特に血液悪性腫瘍、例えば急性白血病、慢性白血病（骨髄またはリンパ）、リンパ腫（ホジキンまたは非ホジキン）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、または非血液癌、例えば固形腫瘍（乳癌、卵巣癌、脳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝臓癌、または膵臓癌を含む）。
【０１９０】
被験体はまた、再生不良性貧血、免疫障害（重症複合免疫不全症候群またはループス）、脊髄形成異常症、地中海貧血症（ｔｈａｌａｓｓｅｍａｉａ）、鎌状赤血球症またはウィスコット・アルドリッチ症候群を患う被験体を含み得る。いくつかの実施形態では、被験体は、別の一次治療、例えば放射線療法、化学療法、またはジドバジン（ｚｉｄｏｖａｄｉｎｅ）、クロラムフェニカル（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ）またはガングシクロビル（ｇａｎｇｃｉｃｌｏｖｉｒ）などの骨髄抑制薬による治療の望ましくない副作用または合併症の結果である障害を患う。そのような障害としては、好中球減少症、貧血、血小板減少症、および免疫機能不全が挙げられる。他の被験体は骨髄の幹または前駆細胞へのダメージを引き起こす感染（例えば、ウイルス感染、細菌感染または真菌感染）により引き起こされる障害を有し得る。
【０１９１】
加えて、下記病状を患う被験体もまた、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療組成物を使用する治療から利益を得ることができる：リンパ球減少症、リンパ漏、リンパうっ滞、赤血球減少症、赤血球変性（ｅｒｔｈｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）障害、赤芽球減少症、白赤芽球症；赤血球崩壊、地中海貧血症、脊髄形成異常症、骨髄線維症、血小板減少症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、免疫（自己免疫性）血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＨＩＶ誘発ＩＴＰ、脊髄形成異常症；血小板増加性疾患、血小板増加症、先天性好中球減少症（例えば、コストマン症候群およびシュワックマン・ダイアモンド症候群）、新生物関連好中球減少症、小児および成人周期性好中球減少症（ｃｙｃｌｉｃ  ｎｅｕｔｒｏｐａｅｎｉａ）；感染後好中球減少症（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｔｒｏｐａｅｎｉａ）；骨髄異形成症候群；化学療法および放射線療法と関連する好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐａｅｎｉａ）；慢性肉芽腫性疾患；ムコ多糖症；ダイアモンド・ブラックファン貧血；鎌状赤血球症；または重症型ベータサラセミア。
【０１９２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置された造血幹細胞の調製物および／または１５−ＰＧＤＨ阻害剤および造血幹細胞の治療組成物は、虚血組織を治療する、または組織虚血と関連する１つ以上の症状、例えば、限定はされないが、臓器機能の機能障害または喪失（限定はされないが、脳、腎臓、または心臓機能の機能障害または喪失を含む）、筋けいれん、跛行、しびれ、ピリピリ感、脱力感、疼痛、低減した創傷治癒、炎症、皮膚変色、および壊疽を治療もしくは寛解するための細胞療法において使用することができる。
【０１９３】
１つの実施形態では、被験体は、虚血組織または虚血により損傷された組織の少なくとも１つ症状を表す。特定の実施形態では、被験体は、虚血組織または虚血により損傷された組織を有する、またはそのリスクがあるヒト、例えば、糖尿病、末梢血管疾患、閉塞性血栓血管炎、血管炎、心血管疾患、冠動脈疾患もしくは心不全、または脳血管疾患、心血管疾患、もしくは脳血管疾患を有する被験体である。
【０１９４】
被験体において、虚血を引き起こしまたはこれと関連し、または虚血のリスクを増加させ、または被験体に、虚血の１つ以上の症状を提示させ、よって、本明細書で記載される方法を用いる治療または寛解に好適である、遺伝性障害、症候性病状、外傷性障害、慢性病状、医療介入、または他の病状の例示的な例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷（ｂｕｍｓ）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患、過酸素症損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性−再灌流傷害、裂傷、左冠動脈主幹部病変、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、肋軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器に対する創傷。
【０１９５】
被験体において、虚血を引き起こしまたはこれと関連し、または虚血のリスクを増加させ、または被験体に、虚血の１つ以上の症状を提示させ、本発明の方法を使用して治療または寛解するのに好適な、遺伝性障害、症候性病状、外傷性障害、慢性病状、医療介入、または他の病状の他の例示的な例としては、外科手術、化学療法、放射線療法、または細胞、組織、または臓器移植もしくは移植片に起因する虚血が挙げられる。
【０１９６】
様々な実施形態では、発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢（ＣＬＩ）、心筋虚血（とりわけ慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血、などを治療するのに好適である。
【０１９７】
様々な実施形態では、発明は、本明細書で開示される治療的細胞組成物は、血流、酸素供給、グルコース供給、または栄養分の組織への供給を増加させることが望ましい、虚血組織を治療するために使用することができることを企図する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織幹細胞、例えば神経幹細胞、間葉系幹細胞、または他の組織を生成することができる幹細胞の調製物、および／または多能性幹細胞の調製物に投与することができる。
【０１９９】
１つの実施形態では、組織幹細胞は、多能性幹細胞源、例えば、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および胚性幹細胞（ＥＳＣ）から取得することができる。本明細書では、「人工多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」という用語は、多能性状態に再プログラミングされた非多能性細胞を示す。被験体の細胞は多能性状態に再プログラミングされるとすぐに、細胞は、所望の細胞型、例えば、造血幹または前駆細胞にプログラミングされ得る。本明細書では、「再プログラミング」という用語は、細胞の効力をより未分化な状態まで増加させる方法を示す。本明細書では、「プログラミングする」という用語は、細胞の効力を減少させる、または細胞をより分化した状態に分化させる方法を示す。
【０２００】
いくつかの実施形態では、組織幹細胞および／または多能性幹細胞は、エクスビボで本明細書で記載される１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤と共に投与することができ、またはこれと接触させることができ、治療組成物が提供される。１つの実施形態では、治療組成物はエクスビボで１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置した組織幹細胞の集団を含むことができる。
【０２０１】
特定の実施形態では、治療組成物は細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約９５％〜約１００％組織幹細胞である。発明は、一部には、高精製組織幹細胞の治療組成物、例えば、細胞が約９５％の組織幹細胞を含む、細胞の集団を含む組成物を使用すると、幹細胞療法の効率を改善し得ることを企図する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、治療組成物は細胞の集団を含み、ここで、細胞の集団は、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％未満の組織幹細胞を含む。細胞の集団は、いくつかの実施形態では、約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％未満の組織幹細胞を含む。他の実施形態では、細胞の集団は約０．１％〜約１％、約１％〜約３％、約３％〜約５％、約１０％−１５％、約１５％−２０％、約２０％−２５％、約２５％−３０％、約３０％−３５％、約３５％−４０％、約４０％−４５％、約４５％−５０％、約６０％−７０％、約７０％−８０％、約８０％−９０％、約９０％−９５％、または約９５％〜約１００％の組織幹細胞である。
【０２０３】
本発明の治療組成物中の組織幹細胞は、治療組成物が投与される被験体に対し、自家／自源（「自己」）または非自家（「非自己」、例えば、同種、同系または異種間）とすることができる。「自家」は本明細書では、同じ被験体由来の細胞を示す。「同種」は、本明細書では、比較の細胞とは遺伝学的に異なる同じ種の細胞を示す。「同系」は、本明細書では、比較の細胞とは遺伝学的に同一である、異なる被験体の細胞を示す。「異種間」は、本明細書では、比較の細胞とは、異なる種の細胞を示す。
【０２０４】
１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が投与された組織幹細胞の調製物および／または組織幹細胞および１つ以上の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む治療組成物は、組織幹細胞移植を改善するため、損傷された組織の治療において、および組織損傷組織をさらに低減させる、および／または幹細胞動員により損傷された組織への修復を増強する、および／または組織損傷部位での細胞生存を増加させるのに使用することができる。
【０２０５】
組織損傷および組織修復の必要性を引き起こす、またはこれと関連する、よって、本明細書で記載される方法を用いる治療または寛解に好適である、症候性病状、外傷性障害、慢性病状、医療介入、または他の病状としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：急性冠症候群、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷（ｂｕｍｓ）、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症虚血肢（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、凍傷、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患、過酸素症損傷、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性−再灌流傷害、裂傷、左冠動脈主幹部病変、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺浮腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、肋軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器に対する創傷。
【０２０６】
本発明の方法を使用して治療または寛解するのに好適な、組織損傷および組織修復の必要性を引き起こす、またはこれと関連する、遺伝性障害、症候性病状、外傷性障害、慢性病状、医療介入、または他の病状の他の例示的な例としては、外科手術、化学療法、放射線療法、または細胞、組織、または臓器移植もしくは移植片に起因する虚血が挙げられる。
【０２０７】
様々な実施形態では、発明の方法は、脳血管虚血、心筋虚血、虚血肢（ＣＬＩ）、心筋虚血（とりわけ慢性心筋虚血）、虚血性心筋症、脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、腸管虚血、などを治療するのに好適である。
【０２０８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植片ドナーまたは造血幹細胞ドナーに、ドナー骨髄移植片またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために投与することができる。
【０２０９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤はまた、被験体内の幹細胞を増加させるために、またはドナー移植片としての骨髄の適応度を増加させるために、被験体の骨髄に投与することができる。
【０２１０】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植片拒絶を緩和するため、骨髄移植片生着を増強させるため、造血幹細胞移植片、または臍帯血幹細胞移植片の生着を増強させるため、造血幹細胞移植片、または臍帯幹細胞移植片の生着を増強させるため、および／または被験体中への移植に必要とされる臍帯血の単位数を減少させるために、被験体に投与することができる。投与は、例えば、被験体または被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後とすることができる。
【０２１１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植、造血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植のレシピエントに、他の治療または成長因子の投与を減少させるために投与することができる。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞移植後、従来の化学療法後、放射線治療後、および下記を含むが、それらに限定されない疾患由来の好中球減少症を有する個体において、好中球の回復を増強させるために、被験体に投与することができる：再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患由来の好中球減少症、薬物性好中球減少症、免疫好中球減少症、特発性好中球減少症、ならびにＨＩＶ、ＣＭＶ、およびパルボウイルスを含むが、それらに限定されないウイルスによる感染後。
【０２１３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞移植後、従来の化学療法後、放射線治療後、および下記を含むが、それらに限定されない疾患由来の好中球減少症を有する個体において、血小板の回復を増強させるために、被験体に投与することができる：再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患由来の血小板減少症、薬物性血小板減少症、免疫血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、ならびにＨＩＶ、ＣＭＶ、およびパルボウイルスを含むが、それらに限定されないウイルスによる感染後。
【０２１４】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞移植後、従来の化学療法後、放射線治療後、および下記を含むが、それらに限定されない疾患由来の貧血を有する個体において、ヘモグロビンの回復を増強させるために、被験体に投与することができる：再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患由来の貧血、薬物性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、特発性貧血、ならびにＨＩＶ、ＣＭＶ、およびパルボウイルスを含むが、それらに限定されないウイルスによる感染後。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、骨髄移植後、臍帯血移植後、造血幹細胞移植後、従来の化学療法後、放射線治療後、他の骨髄疾患を有する個体において、ウイルス感染後の血球減少症を有する個体において、および血球減少症を有する個体において、骨髄幹細胞数を増強させるために、被験体に投与することができる。
【０２１６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症、および貧血を含むが、それらに限定されない、血球減少症を有する個体に投与されたサイトカインへの応答を増強させるために、被験体に投与することができる。応答がＳＷ０３３２９１により増強され得るサイトカインとしては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＳＣＦ、およびＴＰＯ−ＲＡ（トロンボポエチン受容体アゴニスト）。
【０２１７】
さらなる実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、移植片拒絶を緩和するため、移植片生着を増強させるため、被験体または被験体の骨髄の放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による治療後の移植片生着を増強させるため、放射線への曝露の毒性または致死的効果に対する抵抗性を付与する、シトキサンの毒性効果、フルダラビンの毒性効果、化学療法の毒性効果、または免疫抑制療法の毒性効果に対する抵抗性を付与するため、感染を減少させるため、および／または放射線由来の肺毒性を減少させるために、被験体または被験体の組織移植片に投与することができる。
【０２１８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織幹細胞移植、例えば、限定はされないが、造血幹細胞、神経幹細胞、間葉系幹細胞、または他の組織のための幹細胞の移植のレシピエントに、移植後の組織再生および修復を加速するために投与することができる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【０２２０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、好中球を増加させる目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【０２２１】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【０２２２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、第２の薬剤、例えばプレリキサホルと組み合わせることができる。
【０２２４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植において使用するための末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【０２２５】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植において使用するための末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【０２２６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、造血幹細胞移植において使用するための末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および／またはこれを動員する目的のために、第２の薬剤、例えばプレリキサホルと組み合わせることができる。
【０２２７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄中の造血幹細胞の数を増加させる目的のために、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせることができる。
【０２２８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、血液または骨髄中の造血幹細胞の数を増加させる目的のために、造血サイトカインと組み合わせることができる。
【０２２９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維症および様々な線維性疾患、障害または病状を治療および／または防止する、ならびに線維化症状、例えばコラーゲン沈着、炎症性サイトカイン発現、および炎症細胞浸潤を減少させるために使用することができる。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、線維性疾患、障害または病状を治療または防止する方法は、線維性疾患、障害または病状、あるいは他の関連疾患、障害または病状の少なくとも１つの症状または特徴が、強度、重症度、または頻度において低減され、あるいは発症が遅延されるように、その必要のある被験体に治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を投与することを含む。
【０２３１】
本明細書では、「線維性」疾患、障害、または病状という用語は、全部もしくは一部において、線維性材料の過剰生成、例えば、細胞外マトリクス内での線維化材料の過剰生成、または正常な組織要素のマトリクス関連成分の異常な、非機能性の、および／または過剰な蓄積による置き換えにより特徴付けられる疾患、障害、または病状を含む。線維性（ｆｉｂｒｉｏｔｉｃ）疾患、障害、または病状は急性および慢性、臨床または無症候性症状を含むことができ、この場合、線維形成性関連生物学病理が明らかである。
【０２３２】
線維性疾患、障害および病状の例としては、下記が挙げられる：全身性硬化症、多巣性線維硬化症、腎性全身性線維症、強皮症（モルフェア、多発性モルフェア、または線状強皮症を含む）、強皮症移植片対宿主病、腎線維症（糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症を含む）、心臓線維症（例えば、心筋線維症）、肺線維症（ｐｕｌｏｍａｎｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（例えば、糸球体硬化肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維化肺疾患、および化学療法／放射線誘発肺線維症）、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎（ｎｏｄｕｌａｒ  ｆａｓｃｉｌｉｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎、正常筋組織の様々な程度における線維組織による置き換えにより特徴付けられる全般線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全；骨髄線維症（骨髄−線維症）、薬物性麦角中毒、リ・フラウメニ症候群における神経膠芽腫、孤発性神経膠芽腫、骨髄性（ｍｙｌｅｏｉｄ）白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｆｅｒａｔｉｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、婦人科系癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン大腸炎、急性線維症、臓器特異的線維症、など。
【０２３３】
例示的な臓器特異的線維化障害としては、肺線維症、肺高血圧、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝線維症、腎線維症、ＮＡＳＨ、などが挙げられるが、それらに限定されない。多くの線維性疾患、障害または病状は、患部組織において細胞外マトリクスの無秩序および／または誇大な沈着を有する。線維症は炎症と関連し、基礎疾患の症状として起こり、および／または外科手技または創傷治癒プロセスにより引き起こされる可能性がある。無検査の線維症は、根底にある臓器または組織の構造の破壊となる可能性があり、一般に、瘢痕と呼ばれる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肺の線維症を治療または防止するために使用することができる。肺の線維症は、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺症、過敏性肺炎、無機ダストの吸入により引き起こされる肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学ダスト、ヒュームまたは蒸気の吸入により引き起こされる肺線維症、薬物性間質性肺疾患、または肺高血圧、およびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【０２３５】
肺線維症は、線維芽細胞増殖、細胞外マトリクスタンパク質の過剰の蓄積、および異常な肺胞構造を伴う肺組織の進行性瘢痕により特徴付けられる。肥厚した堅い組織は、肺が適正に働くのを困難にし、息切れなどの呼吸の問題に至らしめ、最終的に致命的となり得る。肺線維症は急性肺損傷、ウイルス感染、毒素への曝露、放射線、慢性疾患、薬物療法により引き起こされ得、または特発性であり得る（すなわち、根本原因は未発見）。
【０２３６】
特発性肺線維症における古典的所見は、しばしば肺底部での、肺の表面の外膜に隣接する、小さな泡（肺胞内嚢胞として知られている）を有する肺のびまん性末梢瘢痕を示す。特発性肺線維症はしばしば、遅く、容赦ない進行を有する。初期のころ、患者はしばしば、未解明の乾性咳を訴える。次に、次第に活動が少なくなることにより引き起こされて、息切れ（呼吸困難）が始まり、時間と共に悪化する。最終的には、息切れは障害をもたらすものとなり、全ての活動を制限し、さらには、じっと座っていても起こるようになる。ごくまれに、線維症は急激に進行性となることがあり、呼吸困難および身体障害が疾患発症の数週〜数ヶ月で起こる。この形態の肺線維症はハンマン・リッチ症候群と呼ばれている。
【０２３７】
肺高血圧は、肺動脈、肺静脈、および／または肺毛細血管を含む肺脈管構造の血圧の増加を特徴とする。異常に高い圧力は心臓の右心室を引っ張り、これを肥大させる。時間と共に、右心室は、十分な血液を肺に送り込む能力が弱まり、失う可能性があり、心不全の発症へとつながる。肺高血圧は、他の医学的状態、例えば下記の結果として起こり得る：慢性肝疾患および肝硬変；リウマチ性障害、例えば強皮症または全身性エリテマトーデス（ループス）；ならびに腫瘍、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症を含む肺病状。肺線維症により、肺脈管構造の狭小化に至る可能性があり、肺高血圧となる。
【０２３８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、しばしば、慢性気管支炎または肺気腫と関連する一般的な肺疾患である。症状は、しばしば咳、粘液蓄積、疲労、喘鳴、および呼吸器感染を含むことがある。
【０２３９】
慢性気管支炎および肺気腫は、気道が狭くなった肺の疾患である。これにより、空気の肺への、および肺からの流れが制限され、息切れ（呼吸困難）が引き起こされる。臨床診療では、ＣＯＰＤは肺機能試験でのその特質上低い気流により規定される。
【０２４０】
太い気道における肺ダメージおよび炎症により、慢性気管支炎となる。肺の気道では、慢性気管支炎の顕著な特徴は気道の杯細胞および粘液腺の増加した数（過形成）および増加したサイズ（肥大）である。その結果、気道中に通常より多くの粘液が存在し、気道の狭小化の一因となり、痰がからんだ咳を引き起こす。顕微鏡的には、気道壁の炎症細胞による浸潤が存在する。炎症に続いて、瘢痕およびリモデリングが起こり、壁が肥厚し、これによっても、気道の狭小化が起こる。慢性気管支炎が進行するにつれ、扁平上皮化生（気道の内側の組織内層の異常な変化）および線維症が起こる（気道壁のさらなる肥厚および瘢痕）。これらの変化の結果が気流の制限および困難呼吸である。
【０２４１】
喘息は、気道の炎症および狭窄により特徴付けられる慢性肺疾患である。喘息は、喘鳴、胸部圧迫感、息切れ、および咳嗽の再発期間を引き起こす。粘液の膨潤および過剰産生は、さらなる気道狭窄および症状の悪化を引き起こし得る。増加したマトリクス分解が喘息では起こり得るという証拠があり、これは、喘息における気道の器質的変化の一因となり得る（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  Ｃｈｅｓｔ  １０７：１１１  Ｓ−１１７Ｓ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。細胞外マトリクス分解の治療は、喘息の症状を寛解させ得る。
【０２４２】
嚢胞性線維症は、塩化物およびナトリウムの上皮を横切る異常な輸送により特徴付けられる劣性多系統遺伝性疾患であり、肺、膵臓、肝臓、腸および生殖器系での濃い、粘性分泌液が引き起こされる。嚢胞性線維症は、タンパク質嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）についての遺伝子の突然変異により引き起こされる。肺疾患は粘液蓄積、減少した粘液線毛クリアランス、および結果としての炎症（肺に対する線維化損傷および構造変化を引き起こし得る）による気道の目詰りに起因する。線維化肺ダメージは時間と共に進行し、いく人かの嚢胞性線維症患者では、肺移植が必要となる。
【０２４３】
嚢胞性線維症を患う被験体の一般的な症状としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：粘り気の強い粘液の蓄積、大量の痰産生、頻回胸部感染、頻回咳嗽、頻回息切れ、炎症、運動能力低下、肺および洞の日和見感染（例えば、限定はされないが、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘモフィルス・インフルエンザエ、マイコバクテリウム・アビウム、およびシュードモナス・エルジノーサ）、肺炎、結核、気管支拡張症、喀血、肺高血圧（および結果としての心不全）、低酸素症、呼吸不全、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔中の粘液、副鼻腔感染、顔面痛、発熱、過剰の鼻漏、鼻ポリープの発症、心肺合併症、ＣＦ関連糖尿病、直腸脱、膵炎、吸収不良、腸閉塞、膵外分泌不全、胆管閉塞、および肝硬変。
【０２４４】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、手術後癒着形成により引き起こされる線維性疾患、障害または病状を治療または防止するために使用することができる。手術後癒着形成は外科手術の一般的な合併症である。機械的ダメージ、虚血、および感染由来の癒着の形成は、外科手術後の罹患率および死亡率を増加させる可能性がある。緻密な外科手技により、癒着形成の大きさは低減され得るが、癒着は取り除かれることはめったになく、有効な補助的療法が必要とされる。このプロセスと関連する線維症を低減させると、外科手術の疼痛、閉塞および他の合併症を低減させ、治癒および回復を促進することができるであろう。
【０２４５】
哺乳類組織における創傷（すなわち、裂創、開口）は、創傷面での組織破壊および微小血管系の凝固となる。そのような組織の修復は、損傷に対する秩序ある、制御された細胞応答を表す。軟部組織創傷は、サイズに関係なく、同様に治癒する。組織成長および修復は生物学的系であり、この場合、細胞増殖および血管新生が酸素勾配の存在下で起こる。組織修復中に起こる、連続的な形態学的および構造的変化は詳細に特徴付けられており、場合によっては定量化されている（例えば、Ｈｕｎｔ，  Ｔ．  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ，”  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｗｏｕｎｄ，  ｐｐ．  １−１８，  ｅｄ．  Ｆ．  Ｄｉｎｅｅｎ  ＆  Ｇ．  Ｈｉｌｄｒｉｃｋ−Ｓｍｉｔｈ  （Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  １９８１）を参照されたい）。細胞形態は、３つの明確なゾーンから構成される。中央無血管創傷空間は酸素欠乏で、アシドーシス性で過炭酸性であり、高いラクテートレベルを有する。創傷空間に隣接して、局所貧血（虚血）の勾配ゾーンが存在し、これは、線維芽細胞を分けることにより集合される。リーディングゾーンの後に、成熟線維芽細胞および多くの新たに形成された毛細血管（すなわち、新血管新生）により特徴付けられる、活性コラーゲン合成のエリアがある。米国特許第５，０１５，６２９号および７，０２２，６７５号（各々、参照により本明細書に組み込まれる）は、創傷修復速度を増加させるための方法および組成物を開示する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、治療の必要な被験体に投与することにより、被験体において瘢痕形成を低減または防止するために使用することができる。瘢痕形成は治癒プロセスの自然な一部である。創傷における無秩序なコラーゲン合成および沈着は、過剰の、厚い、または隆起した瘢痕形成となる可能性がある。一般に、創傷が大きいほど、治癒にかかる時間が長くなり、問題のある瘢痕の可能性が大きくなる。
【０２４７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚上での瘢痕形成または強皮症を低減または防止するために使用することができる。皮膚上にはいくつかの型の瘢痕が存在する。肥厚性瘢痕は、元の損傷の境界の内側に位置する隆起した、ピンクがかったエリアである。それらはしばしば痒いと説明される。場合によっては、肥厚性瘢痕は収縮し、自然に消える。ケロイドは、元の損傷よりもずっと大きなエリアを覆う傾向のある隆起した、濃い紅色のエリアである。外科的に除去した場合であっても、ケロイドは再発する傾向がある。萎縮性瘢痕は、時として重篤なざ瘡から形成するもののような、皮膚陥凹である。それらは再構築プロセス中にコラーゲンを破壊し、圧入のエリアを残す炎症により引き起こされる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、全身性硬化症を治療または防止するために使用することができる。全身性硬化症は、微小血管系の変化、免疫系の妨害により、および結合組織におけるコラーゲンおよび他のマトリクス物質の大量沈着により特徴付けられる、全身性結合組織疾患である。全身性硬化症は、皮膚および内部臓器、例えば胃腸管、肺、心臓および腎臓の結合組織に影響する、臨床的に不均一な全身性障害である。全身性硬化症に起因する線維症の低減により、症状が寛解され、および／または患部組織におけるさらなる合併症が防止され得る。
【０２４９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝線維症を治療または防止するために使用することができる。肝線維症は、下記に起因する可能性がある：慢性肝疾患、ウイルス誘発性肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変肥満、糖尿病、タンパク質栄養障害、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露。
【０２５０】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は一般的な肝疾患である。これはアルコール性肝疾患に似ているが、アルコールをほとんど、または全く飲まない人々において起こる。ＮＡＳＨにおける主な特徴は肝臓中の脂肪であり、炎症およびダメージを伴う。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは重篤になることがあり、肝硬変に至ることもあり、この場合、肝臓は永遠に損傷され、瘢痕化し、もはや、適正に働くことはできなくなる。
【０２５１】
ＮＡＳＨは、通常、無症候性疾患であり、症状がほとんどまたは全くない。患者は一般に、初期段階では体調が良く、疾患がより進行する、または肝硬変が発症した時点で、症状−−例えば疲労、体重減少、および脱力感−を有し始めるにすぎない。ＮＡＳＨの進行には数年、さらには数十年かかる。プロセスは停止することがあり、場合によっては、自然に、特定の療法なしで反転し始めることすらあり得る。あるいは、ＮＡＳＨは徐々に悪化することがあり、これにより、瘢痕または線維症が肝臓において出現し、蓄積する。線維症が悪化するにつれ、肝硬変が発症し、この場合、肝臓は著しく瘢痕化し、硬化し、正常に機能できなくなる。ＮＡＳＨを有する全ての人物が肝硬変を発症するわけではないが、いったん、重篤な瘢痕または肝硬変が存在すると、進行を停止させることができる治療はほとんどない。肝硬変を有する人物は、体液貯留、筋消耗、腸からの出血、および肝不全を経験する。肝移植は肝不全を伴う進行した肝硬変のための唯一の治療であり、移植は、ＮＡＳＨを有する人々での実施が増加している。ＮＡＳＨは、米国で、肝硬変の主原因の１つとして、Ｃ型肝炎およびアルコール性肝疾患につぐランクとなっている。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎線維症を治療または防止するために使用することができる。腎線維症は、腎臓不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎機能不全、急性腎臓損傷、末期腎疾患もしくは腎不全に起因する可能性がある。
【０２５３】
腎（腎臓）線維症は腎臓における線維性結合組織の過剰形成に起因する。腎線維症は著しい罹患率および死亡率の原因となり、透析または腎臓移植を必要とさせる。線維症はネフロン、腎臓の機能単位の濾過または再吸収性構成要素のどちらかで起こり得る。多くの因子が、腎臓瘢痕、特に糸球体濾過の自己調節に関与する生理機能の乱れに寄与し得る。これにより今度は、正常構造の蓄積した細胞外マトリクスによる置き換えに至る。個々の細胞の生理機能の様々な変化により、瘢痕に有利となる、細胞外マトリクス合成と分解の間の均衡の変化を刺激する、多くのペプチドおよび非ペプチドフィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）の産生につながる。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、組織臓器の線維症の症状は炎症を含み得る。これらの実施形態では、その必要のある被験体に投与される１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療的有効量は、組織または臓器における炎症細胞数を減少または低減させるのに有効な量とすることができる。炎症細胞数の減少または低減を決定するために、関連試料が、被験体から取得され得る。非限定的実施形態では、有益な効果は、嚢胞性線維症を有する被験体からのＢＡＬ液中の好中球数の低減を証明することにより評価され得る。ＣＦを有する患者の気道中への好中球の過剰動員は、ＣＦにおける肺疾患重症度の重要な予測因子であり、よって、重要な治療標的となる。そのような細胞数を測定するための方法は当技術分野でよく知られており、限定はされないが、ＦＡＣＳ技術が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、対照と比較して、被験体由来のＢＡＬ液中の好中球数を減少させることを含み得る。任意の好適な対照、例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤処置されていない嚢胞性線維症被験体が比較のために使用され得る。いくつかの実施形態では、炎症細胞数、例えば好中球数の減少は、臨床的有益性を被験体に提供する。様々な実施形態では、炎症細胞数の低減は、対照と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％以上である。
【０２５５】
別の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の有益な効果は、被験体由来の関連試料中の１つ以上の炎症性バイオマーカーの低減により評価され得る。様々な非限定的実施形態では、炎症性バイオマーカーは、線維症と関連するサイトカインまたは炎症性サイトカインの１つ以上を含み、または、これから構成され得る。そのようなサイトカインとしては、例えば、下記が挙げられる：ＢＡＬ液中のＩＬ１β、ＭＩＰ２（例えば、ＣＣＬ３またはＣＣＬ４）、ＩＦＮδ、ＴＧＦβ、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＬ２、およびＩＬ−１０。そのようなバイオマーカーの量を測定するための方法は当技術分野でよく知られており、限定はされないが、ＥＬＩＳＡが挙げられる。よって、この実施形態では、方法は、対照と比較して、被験体由来の試料中の１つ以上の炎症性バイオマーカーの量を低減させることをさらに含み得る。
【０２５６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、被験体の組織または臓器、例えば肺、肝臓、皮膚または心臓における、コラーゲン分泌またはコラーゲン沈着を減少または低減させるための方法において使用することができる。方法は、治療的有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を、その必要のある被験体に投与することを含むことができる。被験体は、組織または臓器、例えば腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓において、過剰のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着を有する、またはそのリスクがある可能性がある。通常、臓器における過剰のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着は損傷または侵襲に起因する。そのような損傷または侵襲は臓器特異的である。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織または臓器におけるコラーゲン沈着のレベルを、完全にまたは部分的に減少または低減させるのに十分な期間にわたって、投与することができる。十分な期間は１週間中、１週間〜１ヶ月、または１〜２ヶ月、または２ヶ月以上とすることができる。慢性病状については、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、便宜的に生存期間の間投与することができる。
【０２５７】
線維性疾患、障害または病状を治療する、および／またはコラーゲン沈着を低減させるために使用される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、推定阻害剤化合物が１５−ＰＧＤＨを発現する細胞に適用され、その後、１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果が決定される、アッセイを使用して同定することができる。可能性のある阻害剤で処置される、１５−ＰＧＤＨを含む試料またはアッセイは、阻害剤なしの対照試料と比較され、効果の程度が検査される。対照試料（モジュレーターにより処置なし）は、１００％の相対１５−ＰＧＤＨ活性値が割り当てられる。対照に対する１５−ＰＧＤＨ活性値が約８０％、任意で５０％または２５％、１０％、５％または１％となった時に、１５−ＰＧＤＨの阻害が達成される。
【０２５８】
加えて、モデル生物では、ＰＧＥ２シグナル伝達は、肝毒性作用物質、例えばアセトアミノフェンへの曝露後、肝再生を刺激し、生存を増加させる。このように、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝臓手術後、生体肝提供後、または肝移植を受けた後を含む他の状況において、肝臓切除後の肝再生を増加させる、または、肝毒性作用物質、例えば、限定はされないが、アセトアミノフェンおよび同様の化合物への曝露後、肝再生を増加させ、および生存を増加させるために使用され得る。
【０２５９】
ＰＧＥ１類似体はまた、勃起不全の治療において使用されてきた。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は単独で、または勃起不全の治療のためのプロスタグランジンと組み合わせて使用することができる。
【０２６０】
他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤が本明細書で記載される方法において使用され得ることが認識されるであろう。これらの他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は公知の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含むことができ、例えば、下記が挙げられる：米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号および米国特許第７，７０５，０４１号で記載される、式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラゾール化合物、式（Ｉ）の２−アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の複素環化合物、および式（ＩＩＩ）のピラゾール化合物；米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号で記載される、式（Ｉ）のベンジリデン−１，３−チアゾリジン化合物；米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号で記載されるフェニルフリルメチルチアゾリジン−２，４−ジオンおよびフェニルチエニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号で記載されるチアゾリデンジオン誘導体；米国特許第７，２９４，６４１号で記載されるフェニルフラン、フェニルチオフェン、またはフェニルピラゾール化合物；５−（３，５−二置換フェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンゼン−酢酸および塩；ならびに米国特許第４，７２５，６７６号で記載されるラクトン；米国特許第４，８８９，８４６号で記載されるアゾ化合物；ならびに、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６０７６１号および米国特許出願公開第２０１５／００７２９９８Ａ１号で記載される１５−ＰＧＨＤ阻害剤（その全てが本明細書でその全体として参照により組み込まれる）。
【０２６１】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、治療される病態または美容状態あるいは障害によって、医薬組成物または化粧品組成物中で提供することができる。本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を活性材料成分として含む医薬組成物は、従来の方法に従い、誘導体を薬学的に許容される担体（複数可）または賦形剤（複数可）と混合する、または１５−ＰＧＤＨ阻害剤を希釈剤で希釈することにより製造され得る。医薬組成物は、フィラー、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、保存剤などをさらに含むことができる。医薬組成物は、当業者に知られている方法に従い、好適な製剤に製剤化することができ、そのため、これは、哺乳類に投与された後、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の即時放出、制御放出または徐放を提供することができる。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口または経口剤形に製剤化され得る。経口投与のための固体剤形は、賦形剤を、必要に応じて、バインダ、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および／または香味剤と共に、１５−ＰＧＤＨ阻害剤に添加し、得られた混合物を、錠剤、糖衣丸薬、顆粒、粉末またはカプセルの形態に成形することにより製造され得る。組成物に添加することができる添加物は、当技術分野において通常のものであってもよい。例えば、賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、ケイ酸塩などが挙げられる。例示的なバインダとしては、水、エタノール、プロパノール、甘味シロップ、スクロース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ホスホン酸カルシウムおよびポリピロリドンが挙げられる。崩壊剤の例としては、乾燥デンプン、アルギニン酸ナトリウム、寒天粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドおよびラクトースが挙げられる。さらに、精製タルク、ステアレート、ホウ酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールが、潤滑剤として使用され得；およびスクロース、橙皮、クエン酸、酒石酸が、香味剤として使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、吸入により投与されるエアロゾル製剤（例えば、それらは噴霧され得る）に製造することができる。
【０２６３】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法に従い、香味剤、バッファー、安定化剤、などと組み合わせることができ、経口液体剤形、例えば溶液、シロップまたはエリキシル剤に組み入れることができる。バッファーの１つの例はクエン酸ナトリウムであってもよい。安定化剤の例としては、トラガント、アラビアゴムおよびゼラチンが挙げられる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、これにｐＨ調整剤、バッファー、安定化剤、弛緩薬、局所麻酔薬を添加することにより、例えば、皮下、筋肉内または静脈内経路のための注射剤形中に組み入れられ得る。ｐＨ調整剤およびバッファーの例としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられる。安定化剤の例としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸およびチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔薬はプロカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌなどとしてもよい。弛緩薬は塩化ナトリウム、グルコースなどとしてもよい。
【０２６５】
他の実施形態では、本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法に従い、これに当技術分野で知られている薬学的に許容される担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバターまたは脂肪酸トリグリセリドを、必要に応じて、Ｔｗｅｅｎなどの界面活性剤と一緒に添加することにより、坐薬中に組み入れられ得る。
【０２６６】
医薬組成物は、上記のように様々な剤形に製剤化され、その後、経口、吸入、経皮、皮下、静脈内または筋肉内経路を含む様々な経路を通して投与され得る。投与量は薬学的有効量とすることができる。薬学的有効量は、脱毛症、心血管疾患、胃腸疾患、創傷、および腎疾患を治療または改善する、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の量とすることができる。化合物の薬学的有効量は、治療される疾患の種類および重症度、治療される患者の年齢、性別、体重および健康状態、投与経路、療法の持続期間などによって、適切に決定される。一般に、化合物の有効量は、経口投与では約１〜１，０００ｍｇ、静脈内投与では約０．１〜５００ｍｇ、直腸投与では約５〜１，０００ｍｇの範囲であってもよい。一般に、成人のための１日投与量は約０．１〜５，０００ｍｇ、好ましくは約〜１，０００ｍｇの範囲であるが、均一に決定することはできない。というのも、治療される患者の年齢、性別、体重および健康状態に依存するからである。製剤は、１日１回または１日数回、分割量で投与することができる。
【０２６７】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む化粧品組成物は、排他的にまたは主に、これらを清浄にする、これらに芳香を与える、それらの外観を修正するおよび／または体臭を矯正するおよび／またはこれらを保護するまたは、これらを良好な状態で維持する目的のために、人体の様々な表在部分（表皮、体毛および毛髪系、爪、唇および外性器）と、または歯もしくは頬粘膜と接触するように意図された任意の物質または調製物を含むことができる。
【０２６８】
化粧品組成物は、水または、水と、親水性有機溶媒、親油性有機溶媒、両親媒性有機溶媒、およびそれらの混合物の中から選択される少なくとも１つの溶媒の混合物であってもよい、美容的に許容される媒体を含むことができる。
【０２６９】
局所適用のために、化粧品組成物は、水性、アルコール性、水性−アルコール性または油性溶液もしくは懸濁液の、またはローションまたはセラム型の分散物の、液体または半液体稠度を有する、またはペースト状である、脂肪相の水相中での分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）により得られるエマルジョンまたは多重エマルジョンの、そのまま使用される、または生理的に許容される媒体中に組み入れられる自由または緻密粉末の、またはその他、マイクロカプセルまたは微小粒子の、またはイオン性および／または非イオン性型の小胞分散物の形態で投与することができる。よって、膏薬、チンキ、ミルク、クリーム、軟膏剤、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、エマルジョンまたは小胞分散物、ローション、水性もしくは無水ゲル、スプレー、懸濁液、シャンプー、エアロゾルまたはフォームの形態であってもよい。これは無水または水性であってもよい。これはまた、セッケンまたはクレンジングケーキを構成する固体調製物を含み得る。
【０２７０】
化粧品組成物は、特に、ヘアケア組成物、および特にシャンプー、セットローション、処置ローション、スタイリングクリームまたはゲル、毛髪のための再構築ローション、マスク、などを含み得る。化粧品組成物は、クリーム、ヘアローション、シャンプーまたはコンディショナーとすることができる。これらは、特に、その後にすすぎを行っても、行わなくてもよい適用を用いる処置で、あるいはシャンプーの形態で使用することができる。フォームの形態で、あるいはスプレーまたはエアロゾルの形態で、そうして、加圧下の噴射剤を含む組成物もまた、意図される。よって、これは、ローション、セラム、ミルク、クリーム、ゲル、膏薬、軟膏剤、粉末、バーム、パッチ、含浸パッド、ケーキまたはフォームの形態でとすることができる。
【０２７１】
特に、頭皮または毛髪へ適用するための組成物は、例えば、毎日または週２回適用のためのヘアケアローションの、特に週２回または毎週適用のための、シャンプーまたはヘアコンディショナーの、毎日適用のための、頭皮をクレンジングするための液体または固体セッケンの、髪型成形製品（ラッカー、ヘアセット製品またはスタイリングゲル）の、処置マスクの、または毛髪をクレンジングするためのフォーミングゲルまたはクリームの形態とすることができる。これらはまた、ブラシまたはコームを用いて適用される染毛剤またはマスカラの形態とすることができる。
【０２７２】
その上、まつげまたは体毛への局所適用のために、組成物は、ブラシでまつげに、あるいは、顎ひげまたは口ひげに適用される、着色または未着色マスカラの形態であってもよい。注射による組成物投与では、組成物は、水性ローションまたは油性懸濁液の形態であってもよい。経口用途では、組成物は、カプセル、顆粒、経口シロップまたは錠剤の形態であってもよい。特定の実施形態によれば、組成物は、毛髪またはまつげのための、ヘアクリームまたはヘアローション、シャンプー、ヘアコンディショナーまたはマスカラの形態である。
【０２７３】
既知の様式では、化粧品組成物はまた、化粧品分野では普通であるアジュバント、例えば親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性添加物、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香、フィラー、ＵＶ遮断薬、臭気吸収体および色素を含み得る。これらの様々なアジュバントの量は化粧品分野で従来使用されるものであり、例えば、組成物の総重量の０．１％〜２０％、特に１０％以下である。それらの性質によれば、これらのアジュバントは、脂肪相に、水相におよび／または脂質小球に導入させることができる。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の、１つ以上の追加の活性剤との投与を含むコンビナトリアル療法または併用療法において投与することができる。「コンビナトリアル療法」または「併用療法」という句は、これらの治療薬の相互作用から有益な効果を提供することが意図される特定の治療レジメンの一部としての、１５−ＰＧＤＨ阻害剤、および１つ以上の治療薬の投与を包含する。併用でのこれらの治療薬の投与は典型的には、規定された期間にわたって実施される（通常、選択した組み合わせによって、数分、数時間、数日または数週間）。「コンビナトリアル療法」または「併用療法」は、連続様式での（すなわち、この場合、各治療薬は異なる時間に投与される）、これらの治療薬の投与、ならびに実質的に同時様式での、これらの治療薬、または少なくとも２つの治療薬の投与を包含することが意図される。実質的同時投与は、例えば、固定比率の各治療薬を有する個々の用量を、または複数回で、治療薬の各々について個々の用量を被験体に投与することにより達成することができる。各治療薬の連続または実質的同時投与は、任意の適切な経路、例えば、限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収により実行することができる。治療薬は、同じ経路により、または異なる経路により投与することができる。治療薬が投与される順序は、狭義には重要ではない。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、特に、ＥＰ６４８４８８号で記載されるリポキシゲナーゼ阻害剤、特にＥＰ８４５７００号で記載されるブラジキニン阻害剤、プロスタグランジンおよびそれらの誘導体、特にＷＯ９８／３３４９７号、ＷＯ９５／１１００３号、ＪＰ９７−１０００９１号、ＪＰ９６−１３４２４２号で記載されるもの、プロスタグランジンのための受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびにＥＰ１１７５８９１号およびＥＰ１１７５８９０号、ＷＯ０１／７４３０７号、ＷＯ０１／７４３１３号、ＷＯ０１／７４３１４号、ＷＯ０１／７４３１５号またはＷＯ０１／７２２６８号で記載されるプロスタグランジンの非プロスタン酸系類似体から選択することができる。
【０２７６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、活性剤、例えば血管拡張薬、プロスタノイドアゴニスト、抗アンドロゲン薬、シクロスポリンおよびそれらの類似体、抗菌薬、トリテルペンと、単独で、または混合物として組み合わせて投与することができる。血管拡張薬はカリウムチャネルアゴニストを含むことができ、ミノキシジルおよびその誘導体、アミネキシルおよび米国特許第３，３８２，２４７号、５，７５６，０９２号、５，７７２，９９０号、５，７６０，０４３号、５，４６６，６９４号、５，４３８，０５８号、４，９７３，４７４号で記載される化合物、クロマカリン（ｃｈｒｏｍａｋａｌｉｎ）およびジアゾキシドが挙げられる。抗アンドロゲン薬としては、５．α．−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよび米国特許第５，５１６，７７９号で記載される化合物、酢酸シプロステロン（ｃｙｐｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）、アゼライン酸、その塩およびその誘導体、および米国特許第５，４８０，９１３号で記載される化合物、フルタミドおよび米国特許第５，４１１，９８１号、５，５６５，４６７号および４，９１０，２２６号で記載される化合物が挙げられる。抗菌化合物としては、セレン誘導体、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、ピリジン酸、ヒノキチオール、ミピロシン、およびＥＰ６８０７４５号で記載される化合物、クリニシン（ｃｌｉｎｙｃｉｎｅ）塩酸塩、過酸化ベンゾイルまたはベンジルおよびミノサイクリンが挙げられる。抗炎症薬としては、Ｃｏｘ−２に特異的な阻害剤、例えば、例としてＮＳ−３９８およびＤｕＰ−６９７（Ｂ．  Ｂａｔｉｓｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＮ＆Ｐ  １９９４；  ７（８）：５０１−５１１）および／またはリポキシゲナーゼ、特に５−リポキシゲナーゼの阻害剤、例えば、例としてジロートン（Ｆ．  Ｊ．  Ａｌｖａｒｅｚ  ＆  Ｒ．  Ｔ．  Ｓｌａｄｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．  １９９２；  ９（１１）：１４６５−１４７３）が挙げられる。
【０２７７】
医薬および／または化粧品組成物中に存在することができる他の活性化合物としては、下記が挙げられる：アミネキシルおよびその誘導体、６０−［（９Ｚ，１２Ｚ）オクタデク−９，１２−ジエノイル］ヘキサピラノース、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、ニコチン酸ベンジル、メンソール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロスタグランジンＨシンターゼ１またはＣＯＸ−１活性化剤、またはＣＯＸ−２活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸エステル、六糖酸もしくはアシル六糖酸（ｈｅｘｏｓａｃｃｈａｒｉｄｉｃ  ｏｒ  ａｃｙｌｈｅｘｏｓａｃｃｈａｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄｓ）、置換エチレンアリール、Ｎ−アシル化アミノ酸、フラボノイド、アスコマイシンの誘導体および類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、トリテルペン、例えばウルソール酸および米国特許第５，５２９，７６９号、米国特許第５，４６８，８８８号、米国特許第５，６３１，２８２号で記載される化合物、サポニン、プロテオグリカナーゼ阻害剤、エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニスト、シュードプテリン（ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒｉｎ）、サイトカインおよび成長因子促進剤、ＩＬ−１またはＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１０促進剤、ＴＮＦ阻害剤、ビタミン、例えばビタミンＤ、ビタミンＢ１２およびパントテノール（ｐａｎｔｈｏｔｅｎｏｌ）の類似体、ヒドロキシ酸、ベンゾフェノン、エステル化脂肪酸、およびヒダントイン。
【０２７８】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬および／または化粧品組成物は、加えて、例えば、下記から選択される少なくとも１つの化合物を含むことができる：プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＰＧＥ１、ＰＧＥ２、それらの塩、それらのエステル、それらの類似体およびそれらの誘導体、特にＷＯ９８／３３４９７号、ＷＯ９５／１１００３号、ＪＰ９７−１０００９１号、ＪＰ９６−１３４２４２号で記載されるもの、特にプロスタグランジン受容体のアゴニスト。これは特に、少なくとも１つの化合物、例えばプロスタグランジンＦ２α受容体のアゴニスト（酸形態または前駆体の形態、特にエステル形態）、例えば、例としてラタノプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ビマトプロスト、ウノプロストン、プロスタグランジンＥ２受容体のアゴニスト（およびそれらの前駆体、特にエステル、例えばトラボプロスト）、例えば１７−フェニルＰＧＥ２、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−デオキシＰＧＥ１、１−デオキシＰＧＥ１、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばシカプロスト、イロプロスト、イソカルバサイクリン、ベラプロスト、エポプロステノール、トレプロスチニル、プロスタグランジンＤ２受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばＢＷ２４５Ｃ（（４Ｓ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、ＢＷ２４６Ｃ（（４Ｒ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、トロンボキサンＡ２（ＴＰ）のための受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばＩ−ＢＯＰ（［１Ｓ−［１ａ，２ａ（Ｚ）、３ｂ（１Ｅ，３Ｓ），４ａ］］−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［４−（ヨードフェノキシ）−１−ブテニル］−７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）を含み得る。
【０２７９】
便宜的に、組成物は、少なくとも１つの、以上で規定される１５−ＰＧＤＨ阻害剤および少なくとも１つのプロスタグランジンまたは１つのプロスタグランジン誘導体、例えば、例として、シリーズ２のプロスタグランジン、例えば特に、生理食塩水形態または前駆体の形態、特にエステル（例えば、イソプロピルエステル）のＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２、それらの誘導体、例えば１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１７−フェニルＰＧＥ２および１６，１６−ジメチルＰＧＦ２α、１７−フェニルＰＧＦ２α、シリーズ１のプロスタグランジン、例えば１１−デオキシプロスタグランジンＥ１、生理食塩水またはエステル形態の１−デオキシプロスタグランジンＥ１、それらの類似体、特にラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノール、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノール、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、それらの塩またはそれらのエステルを含むことができる。
【０２８０】
発明を下記実施例によりさらに説明する。実施例は、特許請求の範囲を制限することを意図しない。
【０２８１】
実施例１
リード化合物ＳＷ０３３２９１、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の類似体の分析
この実施例は、ＳＷ０３３２９１の一群の構造類似体についてのデータを提供する。提供されるデータはインビトロアッセイにおいて組換え１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害するための各化合物のＩＣ５０である。組換え１５−ＰＧＤＨは、他に特に規定がなければヒトである。加えて、実施例は、ｐＨ７またはｐＨ４クエン酸塩緩衝溶液中での選択された類似体についての水溶解度データを提供する。
【表１】
2018511616.tif 000057
2018511616.tif 000058
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【０２８２】
我々は最初に、ＳＷ０３３２９１、ＳＷ２０９４１５、ＳＷ２０８４３６、ＳＷ２１２３４５、ＳＷ２１１６８９およびＳＷ２１２３６４を含む、今日まで試験した全ての類似体の１５−ＰＧＤＨ阻害活性は、これらの化合物の（＋）光学異性体の活性のために少なくとも９８％であることを示す。ＳＷ０３３２９１およびＳＷ２０９４１５では、（＋）−異性体は（Ｒ）鏡像異性体であり、一方、（＋）−ＳＷ２０８４３６、ＳＷ２１２３４５、ＳＷ２１１６８９およびＳＷ２１２３６４の絶対配置はまだ、確立されていない。
【０２８３】
実施例２
下記実施例は、ＳＷ２０９４１５およびその類似体の合成ならびにＨＰＬＣ上でのＳＷ２０９４１５およびその類似体のラセミスルホキシドの分割を記載する。
【化３８】
2018511616.tif 000076
ＳＷ２０９４１５の合成：代表的な手順
【化３９】
2018511616.tif 000077
【０２８４】
ＳＷ２０９４１５．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（０．１４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を含むＤＭＦ（６００μｌ）／ＭｅＯＨ（３００μｌ）の溶液にＫＯＨ（０．０８４ｍｍｏｌ、４．７０ｍｇ、０．６当量、２．０Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を３２℃で１０分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＨの５％水溶液でｐＨ７まで酸性化し、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、計画した生成物を、９７％単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＷ２０９４１５の２つの鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣにより分離することができる：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００％ＭｅＯＨ。
【０２８５】
（−）−ＳＷ２０９４１５・ＨＣｌ．ＨＣｌを含むジオキサンの溶液（３０μＬの４Ｍ）を、（−）−ＳＷ２０９４１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に添加した。黄色固体が直ちに沈殿し、溶媒の除去後これを回収した。
【０２８６】
（−）−ＳＷ２０９４１５・ＯＴｓ．ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（−）−ＳＷ２０９４１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に添加した。黄色固体が直ちに沈殿し、溶媒の除去後これを回収した。Ｘ線回折に好適な単結晶を、アセトン中で溶液を徐々に蒸発させて取得し、（−）−鏡像異性体は硫黄でＳ立体化学を有することが証明された。
【化４０】
2018511616.tif 000078
【０２８７】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ（１：１、０．１５Ｍ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量、３０％水溶液）を添加した。反応混合物を３２℃で４０分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、計画した生成物を９２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４１】
2018511616.tif 000079
【０２８８】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３１ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）および２−シアノチオアセトアミド（０．９３ｍｍｏｌ、９３ｍｇ、３．０当量）を含むＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の懸濁液に、数滴のピペリジンを添加した。８０℃で２時間の間撹拌した後、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物をＣＨ３ＣＮに再溶解させた。ブチル（クロロメチル）スルファン（０．６２ｍｍｏｌ、８５．５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．９３ｍｍｏｌ、９４．１ｍｇ、１３０μＬ）をその後、添加し、反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９９ｍｇの計画した生成物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４２】
2018511616.tif 000080
【０２８９】
（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン．１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を含む６ｍｌのＣＨ３ＣＮの溶液に１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（４．０ｍｍｏｌ、１．５５ｇ、２．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で４８時間の間撹拌した。完了するとすぐに、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３３１ｍｇの計画した生成物を得た（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４３】
2018511616.tif 000081
【０２９０】
２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタン−１−オン．ｎ−ＢｕＬｉ（２４．７ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を１滴ずつ、２−チアゾール（５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。１５分後、ブロモ酢酸エチル（６．８４ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加し、冷浴を除去し、溶液を室温まで温めさせた。反応混合物を、ＡｃＯＨ（７ｍＬ）で処理し、その後、水（１００ｍＬ）およびエーテル（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中に懸濁させ、１５分間加熱して還流させ、その後、生成物をデカントして除去すると、純粋でない油が残った。これを５回繰り返し、白色固体を８８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４４】
2018511616.tif 000082
【０２９１】
１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン．２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタン−１−オン（１０．７ｇ、０．０５１７ｍｏｌ）を含むトルエン（３３７．７ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４．１ｇ、０．０５３９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３時間の間撹拌した。黄色がかった沈殿物を濾過により除去し、数回トルエン、その後石油エーテルで洗浄した。水を沈殿物に添加し、１滴ずつ１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ｐＨ１０とした（ｐＨ７では、黄色からオレンジへの色変化があった）。混合物を３０分間室温で撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、数回水で洗浄した。得られたオレンジ固体を５０℃で真空下にて加熱し、全ての水を除去し、９６％収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．３、１．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４５】
2018511616.tif 000083
【０２９２】
ＳＷ２１１６８９．鏡像異性体を、１ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で、７０％ＭｅＯＨおよび３０％ＥｔＯＨを使用し、２．５ｍＬ／分の流速を用いて分離した。７０μＬ注入で、第１のピークは１５．２−２０分であり、第２のピークは２１．４−２７分であった。旋光度：ピーク１＝−２２．９、ピーク２＝＋４７．１９。
【化４６】
2018511616.tif 000084
【０２９３】
ＳＷ２１２３４５．鏡像異性体を、１ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で７０％ＥｔＯＨおよび３０％ヘキサンを使用し、３．５ｍＬ／分の流速を用いて分離した。２００μＬ注入で、第１のピークは１３−１６分であり、第２のピークは２５−３０分であった。ＵＶ吸収を３１５および２５４ｎｍでモニタした。旋光度：ピーク１＝−４３．３、ピーク２＝＋８３．８２。
【化４７】
2018511616.tif 000085
【０２９４】
ＳＷ２１２３６４．鏡像異性体を、１ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で、５０％ＥｔＯＨおよび５０％ヘキサンを使用して２．５ｍＬ／分の流速を用いて分離した。８０μＬ注入で、第１のピークは２７．５−３１分であり、第２のピークは３２−３６分であった。ＵＶ吸収を３１５および２５４ｎｍでモニタした。旋光度：ピーク１＝＋７５．４６、ピーク２＝−５１．２４。
【化４８】
2018511616.tif 000086
【０２９５】
ＳＷ２０８４３６．鏡像異性体を、１ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で、３０％ＥｔＯＨおよび７０％Ｈｅｘを使用して分離した。２．５ｍＬ／分の流速での、２００μＬ注入を用いると、第１のピークはおよそ２８−３２分であり、第２のピークはおよそ３５−４２分であった。ＵＶ吸収を３１５および２５４ｎｍでモニタした。旋光度：ピーク１＝−５２．１５、ピーク２＝＋６５．３６。
【化４９】
2018511616.tif 000087
【０２９６】
ＳＷ２１２８３１．４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド．エタノールアミン（０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＳＷ２０９２８１  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＭＦ（２００μＬ）の溶液に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を室温で３時間の間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、９２％単離収率で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５０】
2018511616.tif 000088
【０２９７】
ＳＷ２０９２８１  ４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸．ＬｉＯＨ（７．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をメチル４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート．ＳＷ２０９１２７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２１４μＬ）、ＭｅＯＨ（２１４μＬ）、およびＨ２Ｏ（７１μＬ）の溶液に添加した。反応物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を８４％単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５１】
2018511616.tif 000089
【０２９８】
ＳＷ２０９１２７．メチル４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート．ｔ−ＢｕＯＫ（２１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメチル４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（１５２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．３０ｍＬ）に添加し、溶液を３５℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで、数回水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、明るい緑色の生成物を６６％単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５２】
2018511616.tif 000090
【０２９９】
メチル４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用い、メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを開始材料として使用して調製し、白色固体を９８％単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５３】
2018511616.tif 000091
【０３００】
メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート．２−シアノチオアセトアミド（２７５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を、排気し、Ｏ２で埋め戻したバイアル中で合わせ、その後、エタノール（２．７５ｍＬ）およびピペリジン（２滴）を添加した。溶液を、Ｏ２で数分間スパージし、その後、８０℃で４時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を次の工程に進めた。ブチル（クロロメチル）スルファン（２５２．５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）を第１の工程からの生成物に添加し、続いてＥｔ３Ｎ（２７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を、自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０％ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。固体として、２４％収率での生成物。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｔｔ、Ｊ＝７．７、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５４】
2018511616.tif 000092
【０３０１】
メチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾエート．乾燥フラスコ内で、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸メチル（６３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（１９．３ｍＬ）に溶解させ、溶液を７１℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体沈殿物を、自動化フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（１００％ＤＣＭ）、白色固体を７６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【化５５】
2018511616.tif 000093
【０３０２】
ＳＷ２１２８３３．４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．４−（４−（アジドメチル）フェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液にＰＰｈ３（６当量）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。完了するとすぐに、水を添加し、反応物をさらに５時間の間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、１．８３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５６】
2018511616.tif 000094
【０３０３】
４−（４−（アジドメチル）フェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．ＳＷ２０９５１０（４−（３−アミノ−２−（ブチル（１１−オキシダニル）−１３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を含むトルエンの溶液にジフェニルホスホリルアジド（７．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．２当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５７】
2018511616.tif 000095
【０３０４】
ＳＷ２０９５１０．（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノール．ｔ−ＢｕＯＫ（２２．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に添加し、バイアルを３回、排気し、Ｎ２で埋め戻し、その後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を添加した。溶液を、Ｎ２で数分間スパージし、その後、３２℃で加熱した。反応混合物を５分毎にＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ．２０％ヘキサン）によりモニタし、完了すると、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した。有機層をその後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、単離緑色固体／油を１６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４０（ｍ、５Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５８】
2018511616.tif 000096
【０３０５】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．クロロホルム（２．５ｍＬ）、酢酸（１．４ｍＬ）、および過酸化水素（１０８．０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルに添加した。溶液を３２℃で４５分間を撹拌した。反応混合物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を９４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５９】
2018511616.tif 000097
【０３０６】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（３３６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８．４１ｍＬ）の溶液にＬｉＢＨ４（９６．３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３６時間の間撹拌し、反応をＬＣ／ＭＳによりモニタした。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を９６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６０】
2018511616.tif 000098
【０３０７】
ＳＷ２１２８３４．４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメートを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６１】
2018511616.tif 000099
【０３０８】
４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメートを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６２】
2018511616.tif 000100
【０３０９】
４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート．トリホスゲン（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．３５ｅｑ）を、オーブン乾燥バイアル中に秤量した。ジクロロメタン（１００μＬ）を、続いてピリジン（４．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で添加した。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ＤＣＭ（１００μＬ）に溶解させ、トリホスゲン溶液に添加した。反応物を徐々に周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応を水で停止させ、ＤＣＭ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クロロギ酸ベンジルを得た。粗生成物をジクロロメタンに再溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを過剰に添加した。反応物を室温で２時間の間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＷ２１２８３５の合成：
【化６３】
2018511616.tif 000101
【０３１０】
２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸．類似体ＳＷ２０９２８１を用いて記載された加水分解手順に従い、メチル２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート（ＳＷ２１２３６５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６０７６１）を開始材料として使用して、対応する酸を、定量的収率で形成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６４】
2018511616.tif 000102
【０３１１】
ＳＷ２１２８３５．Ｎ−アリル−２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセトアミドを、類似体ＳＷ２１３２１０のために使用されるアミド結合カップリング手順を用い、２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸を開始材料として、アリルアミンを基質として使用して調製した。粗材料を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し、４３％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２−６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．５、１０．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６５】
2018511616.tif 000103
【０３１２】
ＳＷ２１２８３６．２−（ブチルスルホニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．標題化合物をＳＷ２０９４１５の合成のための最終環化工程において副産物として形成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６６】
2018511616.tif 000104
【０３１３】
ＳＷ２１３０６１．Ｎ−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）アセトアミドを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６７】
2018511616.tif 000105
【０３１４】
Ｎ−（４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）アセトアミドを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６８】
2018511616.tif 000106
【０３１５】
Ｎ−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）アセトアミド．４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液に、無水酢酸（２１．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびピリジン（１６．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了すると、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３３ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６９】
2018511616.tif 000107
【０３１６】
４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．シュタウディンガー還元のための標準手順（ＳＷ２１２８３３に関して）に従い、４−（４−（アジドメチル）フェニル）−２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを開始材料として使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７０】
2018511616.tif 000108
【０３１７】
４−（４−（アジドメチル）フェニル）−２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．アルコールからアジドの調製のための標準手順に従い（ＳＷ２１２８３３に関して）、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを開始材料として使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７１】
2018511616.tif 000109
【０３１８】
ＳＷ２１３０６２．１−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）−３−エチル尿素を、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７２】
2018511616.tif 000110
【０３１９】
１−（４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−３−エチル尿素を、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７３】
2018511616.tif 000111
【０３２０】
１−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−３−エチル尿素．４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液にイソシアン酸エチル（１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１９μｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間の間撹拌した。この時間中に、固体の形成が起こり、これを濾過して除去し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、最終的に減圧下で乾燥させ、４０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７４】
2018511616.tif 000112
【０３２１】
ＳＷ２１３０６４．４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル（２−クロロエチル）カルバメートを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１１−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ、４Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７５】
2018511616.tif 000113
【０３２２】
４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル（２−クロロエチル）カルバメートを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７６】
2018511616.tif 000114
【０３２３】
４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル（２−クロロエチル）カルバメート．２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液に２−クロロエチルイソシアネート（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２０μｌ、２．０当量）およびピリジン（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３０μｌ、３．０当量）を０℃で添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了すると、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７７】
2018511616.tif 000115
【０３２４】
ＳＷ２１３０６５．４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルエチルカルバメートを、類似体ＳＷ２１３０６４の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．４１（ｍ、４Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７８】
2018511616.tif 000116
【０３２５】
ＳＷ２１３０６６．２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オールを、類似体ＳＷ２１３１５３のための還元手順に従い、メチル２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）アセテート（ＳＷ２１３１５０）を開始材料として使用して調製した。粗反応混合物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し（１００％ＥｔＯＡｃ）、３０％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＷ２１３１５０の合成：
【化７９】
2018511616.tif 000117
【０３２６】
（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン．ＣＨ３ＣＮ（０．３５Ｍ）を１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−１５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．６７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を９０℃で４８時間の間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＣＨＣｌ３に溶解させ、減圧下で濃縮し（３回繰り返した）、その後、精製した。粗反応混合物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し（１００％ＤＣＭ）、３０％単離生成物を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８０】
2018511616.tif 000118
【０３２７】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−ヨードフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）および２−シアノチオアセトアミド（１７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、３回酸素でパージし、続いて、ＥｔＯＨ（１．７６ｍＬ）およびピペリジン（ｃａｔ）を添加した。反応混合物を酸素でバブリングし、その後、８０℃で４時間の間加熱した。混合物を濃縮させ、粗材料を次の工程で精製なしで使用した。チオンを、類似体ＳＷ２０９４１５と同様に、ブチル（クロロメチル）スルファンをアルキル化試薬として使用してアルキル化した。粗混合物を自動化クロマトグラフィーを使用して、２回精製した（最初、１０％ＥｔＯＡｃおよび９０％Ｈｅｘ、その後１００％ＤＣＭ）。２つの工程後の単離収率は３０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８１】
2018511616.tif 000119
【０３２８】
メチル２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）アセテート．２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−ヨードフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１１４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、トリ−（２−フリル）−ホスフィン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（７００ｍｇ）を４ｍｌバイアル中で合わせ、このバイアルにアルゴンを入れた。乾燥かつ脱ガスジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）およびｔ−ブトキシルアセチレン（１．６ｍｌ、０．８Ｍジエチルエーテル溶液）を反応バイアルに、順次室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、これをＴＬＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５）によりモニタした。ヨウ化物が消費されるとすぐに、反応混合物を酸化アルミニウム（ブロックマンＩ、塩基性、活性型）カラムに添加し、所望の画分を３００ｍｌのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１０で溶離させた。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を所望の濃縮画分に添加し、７０℃で一晩撹拌した。終わるとすぐに、反応物を減圧下で濃縮し、自動化クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％Ｈｅｘ）を使用して精製し、３６％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【化８２】
2018511616.tif 000120
【０３２９】
メチル２−（４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）アセテートを、類似体ＳＷ２０９４１５と同様の合成酸化手順に従い、メチル２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）アセテートを開始材料として使用して調製した。反応により、９６％収率が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８３】
2018511616.tif 000121
【０３３０】
ＳＷ２１３１５０．メチル２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）アセテート．ｔＢｕ−ＯＫ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）アセテート（３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に添加し、試薬を３回Ｎ２でパージした。ＤＭＦ（３００μＬ）を添加し、Ｎ２を溶液を通してバブリングさせ、その後、３５℃で５−１０分間加熱した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＨの１０％水溶液で、それから、数回水で洗浄した。有機層をその後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し（５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）、７１％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３）２ＣＯ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８４】
2018511616.tif 000122
【０３３１】
ＳＷ２１３１５３．２−（（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）エタン−１−オール．メチル２−（（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）アセテート（５ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液にＬｉＢＨ４（０．０５８２ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８５】
2018511616.tif 000123
【０３３２】
メチル２−（（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）アセテート．メチル２−（（４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）アセテート（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含むバイアルを３回、排気し、Ｎ２で埋め戻し、その後、ＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。溶液をＮ２下で１０分間撹拌し、その後、ｔＢｕＯＫ（０．００５８ｍｍｏｌ、０．６５ｍｇを含む１０μＬのＤＭＦの溶液）を添加した。反応混合物を室温でＮ２下にて、５−１０分間撹拌した（反応をＴＬＣによりモニタした）。完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＡｃＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８６】
2018511616.tif 000124
【０３３３】
メチル２−（（４−（２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）アセテートを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８７】
2018511616.tif 000125
【０３３４】
メチル２−（（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）アセテート．２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液にＮａＨ（２．４４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、６０％の鉱物油中分散物）を０℃で添加した。２０分間０℃で撹拌した後、２−ブロモ酢酸メチル（９．３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した（反応は２時間後進行しなかった）。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８８】
2018511616.tif 000126
【０３３５】
ＳＷ２１３１５４．２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８９】
2018511616.tif 000127
【０３３６】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９０】
2018511616.tif 000128
【０３３７】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９１】
2018511616.tif 000129
【０３３８】
（Ｅ）−３−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載されるウィティッヒ反応のための標準手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９２】
2018511616.tif 000130
【０３３９】
ＳＷ２１３１５５．２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．ＳＷ２１３１５４  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含む１００μＬメタノールの溶液にＮａＯＭｅを過剰に添加し、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＡｃＯＨ水溶液でｐＨ７まで酸性化し、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＬＣ上で精製し、計画した生成物、０．９８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＷ２１３１５６の合成：
【化９３】
2018511616.tif 000131
【０３４０】
（Ｅ）−１，３−ジ（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン．ＣＨ３ＣＮ（０．３５Ｍ）を、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．７２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および２−チアゾールカルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。混合物を９０℃で２４時間の間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＣＨＣｌ３に溶解させ、減圧下で濃縮し（３回繰り返した）、その後、精製した。エノンを自動化クロマトグラフィーを使用して精製し（６０％ＥｔＯＡｃ、４０％Ｈｅｘ）、６７％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９４】
2018511616.tif 000132
【０３４１】
２−（（（（２−メトキシエチル）チオ）メチル）チオ）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．（Ｅ）−１，３−ジ（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）および２−シアノチオアセトアミド（１３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、３回酸素でパージし、続いて、ｔＢｕＯＫ（１０１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酸素でバブリングし、８０℃で４時間の間加熱し、その後、濃縮した。粗生成物を、（クロロメチル）（２−メトキシエチル）スルファンをアルキル化試薬として使用する、類似体ＳＷ２０９４１５と同様の標準アルキル化手順後に、次の工程に進めた。粗混合物を自動化クロマトグラフィーを使用して２回精製し（最初、３％ＭｅＯＨおよび９７％ＤＣＭ、その後、４０％ＥｔＯＡｃおよび６０％Ｈｅｘ）、２７％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９５】
2018511616.tif 000133
【０３４２】
２−（（（（２−メトキシエチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．スルフィドを、類似体ＳＷ２０９４１５について記載される手順を用いて、メチル２−（（（（２−メトキシエチル）チオ）メチル）チオ）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを開始材料として使用して酸化させた。反応により、９７％収率が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９６】
2018511616.tif 000134
【０３４３】
ＳＷ２１３１５６．２−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．ＫＯＨ（１．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．６当量、２．０Ｍ水溶液）を、２−（（（（２−メトキシエチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．０５７）を含むＤＭＦ（２４８μｌ）／ＭｅＯＨ（１２４μｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３２℃で５分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を数回、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し、６９％赤色固体の所望生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９７】
2018511616.tif 000135
【０３４４】
ＳＷ２１３２０８．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて、４６％単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９８】
2018511616.tif 000136
【０３４５】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて、９４％単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｑ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９９】
2018511616.tif 000137
【０３４６】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて、３９％単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１００】
2018511616.tif 000138
【０３４７】
（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン．１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌのＣＨ３ＣＮの溶液に、１−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（０．５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ、１．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で４８時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４１ｍｇの計画した生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０１】
2018511616.tif 000139
【０３４８】
１−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン．２−クロロ−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１３ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５３１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間の間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、数回トルエン、その後石油エーテルで洗浄した。固体を、水に溶解させ、溶液を、１滴ずつ、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ｐＨ１０とした。混合物を１０分間室温で撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、数回水で洗浄し、２００ｍｇの生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０２】
2018511616.tif 000140
【０３４９】
２−クロロ−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）エタノン．イソプロピルマグネシウムクロリド（２ＭのＥｔ２Ｏ溶液、２．６７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、２−ブロモ−５−メチルチアゾール（１．０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。得られた溶液を、１５分間０℃で撹拌した。２−クロロ−１−モルホリノエタノン（９５９ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を１滴ずつ添加し、混合物を０℃で４５分間、その後、室温で１．５時間の間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により停止させ、混合物を、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）エタノンを得た。粗生成物を、自動化フラッシュクロマトグラフィーを用いて、３６％単離収率で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０３】
2018511616.tif 000141
【０３５０】
ＳＷ２１３２０９．１−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素を、４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルおよびトリホスゲン（１．０当量）から、類似体ＳＷ２１２８３４の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、４Ｈ）、５．６１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０４】
2018511616.tif 000142
【０３５１】
ＳＷ２１３２１０．Ｎ−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド．ＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７．８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０μＬ）に溶解したＳＷ２１２８３３  ４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）を用いて、その後、分取薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）を用いて精製し、１８％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０５】
2018511616.tif 000143
【０３５２】
ＳＷ２１３２１１．Ｎ−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）−２−メトキシアセトアミド．標題化合物を、ＳＷ２１３２１０に関するアミド結合カップリング手順を用いて、ＳＷ２１２８３３を開始材料として、かつメトキシ酢酸をカップリング試薬として使用して調製した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）を用いて精製し、１８％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メチレンＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０６】
2018511616.tif 000144
【０３５３】
ＳＷ２１３２１２．Ｎ−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド．ＳＷ２１２８３３  ４−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００μＬ）およびＥｔ３Ｎ（３．５μＬ、０．０２５）中に懸濁させ、０℃までＮ２下で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．８μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で４時間の間撹拌し、その後、一追加当量のメタンスルホニルクロリドを添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびラインで洗浄し、有機層を分離した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、第１の自動化クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）、その後、分取薄層クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、３．３％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０７】
2018511616.tif 000145
【０３５４】
ＳＷ２１３２１３．２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−オール．ＳＷ２０９１２７  メチル４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５００μＬ）の−７８℃撹拌溶液に、ＣＨ３Ｌｉ・ＬｉＢｒ（１．５Ｍエーテル溶液、１０４μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間の間撹拌し、その後、追加の２当量のＣＨ３Ｌｉ・ＬｉＢｒを添加した。さらに１時間後、反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し（４％ＭｅＯＨ、９６％ＤＣＭ）、２５％単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０８】
2018511616.tif 000146
【０３５５】
ＨＰＬＣ上でのラセミＳＷ２０９１２５の分割．鏡像異性体を、１×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で４０％ｉＰｒＯＨおよび６０％Ｈｅｘを使用して、２．５ｍＬ／分の流速、１５０μＬ注入を用いて分離し、第１のピークは１５分であり、第２のピークは２２分であった。旋光度：ピーク１［α］＋１３１（ｃ＝０．２、ＥｔＯＨ）、ピーク２［α］−１１２（ｃ＝０．２、ＥｔＯＨ）。
【化１０９】
2018511616.tif 000147
【０３５６】
１５−ＰＧＤＨの阻害剤の合成  ＳＷ２１７７７８  １−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オールを、開始材料としての２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルから、７５％で、類似体ＳＷ２０９４１５のための合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１０】
2018511616.tif 000148
【０３５７】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、定量的収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１１】
2018511616.tif 000149
【０３５８】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエーテル溶液、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００μＬ）に溶解した２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−ホルミルフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルに−７８℃で添加した。反応混合物を３時間の間撹拌し、その後、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製し（４０％ＥｔＯＡｃ、６０％Ｈｅｘ）、６２％所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１．７３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１２】
2018511616.tif 000150
【０３５９】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−ホルミルフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（特許：ＷＯ２０１５／６５７１６Ａ１号、２０１５）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む１．３ｍＬのＤＣＭの溶液に、ＭｎＯ２（６３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間の間撹拌した。完了するとすぐに、セライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、純粋生成物を８７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１３】
2018511616.tif 000151
【０３６０】
ＳＷ２１７７７９．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応により、９１％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１４】
2018511616.tif 000152
【０３６１】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１５】
2018511616.tif 000153
【０３６２】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、８６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１６】
2018511616.tif 000154
【０３６３】
（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ反応を介して、５８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝１５．８、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｑ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１７】
2018511616.tif 000155
【０３６４】
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１８】
2018511616.tif 000156
【０３６５】
ＳＷ２１７７８０．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、２７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｈ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１９】
2018511616.tif 000157
【０３６６】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、４８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄＪ＝３．１、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｈ、Ｊ＝７．３、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２０】
2018511616.tif 000158
【０３６７】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、５６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２１】
2018511616.tif 000159
【０３６８】
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ反応を介して、６２％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２２】
2018511616.tif 000160
【０３６９】
ＳＷ２１７７８１．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、９１％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
ＳＷ２１７７８１の２つの鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ：２×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムにより、１００％ＥｔＯＨを使用して１０ｍＬ／分の流速、６００μＬ注入を用いて分離することができる。第１のピークは、１５．５分であり、第２のピークは、２２．５分であった。旋光度：ピーク１［α］−１０１（ｃ＝０．１７、ＥｔＯＨ）、ピーク２［α］＋９５（ｃ＝０．１９、ＥｔＯＨ）。
【化１２３】
2018511616.tif 000161
【０３７１】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、８９％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２４】
2018511616.tif 000162
【０３７２】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、７３％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２５】
2018511616.tif 000163
【０３７３】
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２６】
2018511616.tif 000164
【０３７４】
ＳＷ２１７７８２．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、３９％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２７】
2018511616.tif 000165
【０３７５】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、６１％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２８】
2018511616.tif 000166
【０３７６】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、４６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２９】
2018511616.tif 000167
【０３７７】
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３０】
2018511616.tif 000168
【０３７８】
ＳＷ２１７９３６．２−（ブチルスルフィニル）−４−（オキサゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（オキサゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、６１％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３１】
2018511616.tif 000169
【０３７９】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（オキサゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（オキサゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、７８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３２】
2018511616.tif 000170
【０３８０】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（オキサゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（オキサゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、６７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３３】
2018511616.tif 000171
【０３８１】
（Ｅ）−３−（オキサゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン  １．３当量およびオキサゾール−４−カルバルデヒドから、ＣＨ３ＣＮ中、９０℃で２０時間の間のウィティッヒ反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３４】
2018511616.tif 000172
【０３８２】
ＳＷ２１７９３７．２−（ブチルスルフィニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、８２％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３５】
2018511616.tif 000173
【０３８３】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３６】
2018511616.tif 000174
【０３８４】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、５７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３７】
2018511616.tif 000175
【０３８５】
（Ｅ）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒドから、ウィティッヒ反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３８】
2018511616.tif 000176
【０３８６】
ＳＷ２１７９３８．２−（ブチルスルフィニル）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、１２％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３９】
2018511616.tif 000177
【０３８７】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４０】
2018511616.tif 000178
【０３８８】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、５８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４１】
2018511616.tif 000179
【０３８９】
（Ｅ）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４２】
2018511616.tif 000180
【０３９０】
ＳＷ２１７９３９．２−（ブチルスルフィニル）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、１４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４３】
2018511616.tif 000181
【０３９１】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９９％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４４】
2018511616.tif 000182
【０３９２】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、５６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４５】
2018511616.tif 000183
【０３９３】
（Ｅ）−３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン  １．３当量および４−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドから、ＣＨ３ＣＮ中、９０℃で２０時間の間のウィティッヒ反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４６】
2018511616.tif 000184
【０３９４】
ＳＷ２１７９９５．６−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミン．６−（（（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０４６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）を含むＤＭＦ（２５０μＬ）の溶液に、ＫＯＨ（０．０２３ｍｍｏｌ、１．３ｍｇ、０．５当量；２Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を室温で、１０−２０分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、酸性酸の５％水溶液で洗浄した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を７０％単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４７】
2018511616.tif 000185
【０３９５】
６−（（（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル．酢酸（３５０μＬ）および過酸化水素（０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量；３０％水溶液）を、４−（（（（３−メトキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−６−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を含むクロロホルム（３５０μＬ）の溶液に添加した。反応混合物を３２℃で４５分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、６５ｍｇの計画した生成物を得た（９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４８】
2018511616.tif 000186
【０３９６】
４−（（（（３−メトキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−６−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．３４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、（クロロメチル）（３−メトキシプロピル）スルファン（０．６８ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ、２．０当量）およびＥｔ３Ｎ（０．８７ｍｍｏｌ、８８ｍｇ、２．５当量）の混合物を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中で２０分間還流させた。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をその後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７２ｍｇの計画した生成物（５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４９】
2018511616.tif 000187
【０３９７】
４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを、Ｓｏｔｏ1により記載される手順に従い、調製した。ＮａＯｉＰｒ（１．１ｍｍｏｌ、１．０当量、ナトリウムおよび２５ｍＬの乾燥ｉＰｒＯＨからインサイチューで調製）、チアゾール−２−カルボチオアミド（１．１ｍｍｏｌ、１５８ｍｇ、１．０当量）および２−（メトキシ（フェニル）メチレン）マロノニトリル（１．１ｍｍｏｌ、２０２ｍｇ、１．０当量）の混合物を、５時間の間室温で撹拌した。反応物をその後、濃ＨＣｌで酸性化し、一晩撹拌し、蒸発させ、得られた固体を酢酸中に懸濁させた。混合物を８０℃で２時間の間撹拌し、続いて濾過し、４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを７０％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５０】
2018511616.tif 000188
【０３９８】
ＳＷ２１７９９６．６−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）−４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、４−（（（（２−メトキシエチル）スルフィニル）メチル）チオ）−６−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルから、７２％単離収率で、類似体ＳＷ２１７９９５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５１】
2018511616.tif 000189
【０３９９】
４−（（（（２−メトキシエチル）スルフィニル）メチル）チオ）−６−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルを、４−（（（（２−メトキシエチル）チオ）メチル）チオ）−６−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、８６％単離収率で、類似体ＳＷ２１７９９５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５２】
2018511616.tif 000190
【０４００】
４−（（（（２−メトキシエチル）チオ）メチル）チオ）−６−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルを、４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび（クロロメチル）（２−メトキシエチル）スルファンから、６２％単離収率で、類似体ＳＷ２１７９９５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄＪ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５３】
2018511616.tif 000191
【０４０１】
ＳＷ２１７９９７．２−（４−（３−アミノ−２−（フェニルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）エタン−１−オールを４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（（フェニルスルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、７４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４６−４７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５４】
2018511616.tif 000192
【０４０２】
４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（（フェニルスルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．メチル２−（４−（３−シアノ−２−（（（フェニルスルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．２３ｍｍｏｌ、５ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を８６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５５】
2018511616.tif 000193
【０４０３】
メチル２−（４−（３−シアノ−２−（（（フェニルスルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテートを、メチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（特許：ＷＯ２０１５／６５７１６Ａ１号、２０１５）、２−シアノエタンチオアミドおよび（（クロロメチル）スルフィニル）ベンゼンから２、７４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５６】
2018511616.tif 000194
【０４０４】
ＳＷ２１７９９８．２−（ブチルスルフィニル）−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、１４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｍ、Ｊ＝４８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄｍ、Ｊ＝２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５７】
2018511616.tif 000195
【０４０５】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄｍ、Ｊ＝４８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｍ、Ｊ＝２８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５８】
2018511616.tif 000196
【０４０６】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル．２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（特許：ＷＯ２０１５／６５７１６Ａ１号、２０１５）（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌの塩化メチレンの溶液に、モルホリノサルファートリフルオリド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応をＬＣ／ＭＳによりモニタした。反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を５６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄｍ、Ｊ＝４７、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｄｍ、Ｊ＝２７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５９】
2018511616.tif 000197
【０４０７】
ＳＷ２１７９９９．４−（２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）エトキシ）−４−オキソブタン酸．２−（４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）エタン−１−オール（特許：ＷＯ２０１５／６５７１６Ａ１号、２０１５）（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレンの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、無水コハク酸（５．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２．０当量）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応をＬＣ／ＭＳによりモニタした。反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＴＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６０】
2018511616.tif 000198
【０４０８】
ＳＷ２１８０３０．Ｎ−（２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド．酢酸（２０μＬ）および過酸化水素（０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量；３０％水溶液）を、Ｎ−（２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０９２ｍｍｏｌ、４ｍｇ）を含むクロロホルム（２０μＬ）の溶液に添加した。反応混合物を３２℃で４５分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６１】
2018511616.tif 000199
【０４０９】
Ｎ−（２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド．２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．０２３ｍｍｏｌ、９ｍｇ）を含むＴＨＦの溶液に、ピリジン（０．０６８ｍｍｏｌ、５．４ｍｇ、３．０当量）、触媒量のＤＭＡＰおよび塩化アセチル（０．０４６ｍｍｏｌ、３．６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６２】
2018511616.tif 000200
【０４１０】
２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．Ｚｎダスト（６３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、８．０当量）を含むフラスコを、窒素で１０分間パージした。乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を１０回添加し、灰色懸濁液を、０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（０．４８ｍｍｏｌ、９１ｍｇ、４．０当量）を添加した。０℃で１０分撹拌した後、２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（特許：ＷＯ２０１３／１５８６４９Ａ１号、２０１３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応を５ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨおよび５ｍＬの水で停止させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δδ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６３】
2018511616.tif 000201
【０４１１】
ＳＷ２１８０３１．メチル（２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメートを、メチル（２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメートのＨ２Ｏ２酸化を介して、類似体ＳＷ２１８０３０の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６４】
2018511616.tif 000202
【０４１２】
メチル（２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート．２−（ブチルチオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．０６３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）を含む塩化メチレンの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８９ｍｍｏｌ、１９ｍｇ、３．０当量）およびクロロギ酸メチル（０．０７５ｍｍｏｌ、７ｍｇ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、８ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６５】
2018511616.tif 000203
【０４１３】
ＳＷ２１８３３１．（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン．２−（（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、ｔＢｕＯＫ（０．０７２ｍｍｏｌ、８．０ｍｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、計画した生成物を９５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ、７Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．５１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６６】
2018511616.tif 000204
【０４１４】
２−（（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル．４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（特許：ＷＯ２０１３／１５８６４９Ａ１号、２０１３）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨの溶液に、ＮａＯＥｔ（２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ．２．０当量）および２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間の間撹拌した。完了するとすぐに、反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、計画した生成物を７２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６７】
2018511616.tif 000205
【０４１５】
ＳＷ２１８３３２．３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−プロピル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド．４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（特許：ＷＯ２０１３／１５８６４９Ａ１号、２０１３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に１−クロロ−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、計画した生成物を９１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５３（ｍ、７Ｈ）、７．３２−７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６８】
2018511616.tif 000206
【０４１６】
ＳＷ２１８３９８．４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（エトキシメチル）スルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（（（エトキシメチル）スルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、６８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６９】
2018511616.tif 000207
【０４１７】
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（（（エトキシメチル）スルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（（（エトキシメチル）チオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、８７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｄｑ、Ｊ＝９．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｑ、Ｊ＝９．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７０】
2018511616.tif 000208
【０４１８】
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（（（エトキシメチル）チオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよび（クロロメチル）（エトキシメチル）スルファン（３．５当量）から、１６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７１】
2018511616.tif 000209
【０４１９】
（クロロメチル）（エトキシメチル）スルファン．ビス（クロロメチル）スルファン（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＥｔＯＨの溶液に、ＥｔＯＮａ（５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。生成物をさらに精製せず、ＥｔＯＨ溶液として使用した。
【化１７２】
2018511616.tif 000210
【０４２０】
ＳＷ２１８３９９．２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール．エチル２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチネート（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００μＬ）の溶液に、窒素下でｔＢｕＯＫ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で数分間撹拌した（反応を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにより追跡した）。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６ｍｇの計画した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、７．６４−７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７３】
2018511616.tif 000211
【０４２１】
エチル２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチネートを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチネートのＨ２Ｏ２酸化を介して、６７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７４】
2018511616.tif 000212
【０４２２】
エチル２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチネート．エチル４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＣＨ３ＣＮの懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびブチル（クロロメチル）スルファン（０．２３ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、計画した生成物（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｔ、Ｊ＝３．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７５】
2018511616.tif 000213
【０４２３】
エチル４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート．エチル２−ブロモ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチネート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３００μＬ）の溶液に硫化ナトリウム（３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌した。完了するとすぐに、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を６２％収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７６】
2018511616.tif 000214
【０４２４】
２−ブロモ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチネートを、５１％収率で、エチル２−シアノ−４−オキソ−２−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエートの、臭素を用いた環化反応を介して、Ｇｉｒｇｉｓ３により報告された手順に従い、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１７７】
2018511616.tif 000215
【０４２５】
ＳＷ２１８４００．４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン．１−（（クロロメチル）スルホニル）ピペリジン（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液にＬｉＢｒ（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その後、４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（特許：ＷＯ２０１３／１５８６４９Ａ１号、２０１３）（７３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２０時間の間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、計画した生成物を２５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７８】
2018511616.tif 000216
【０４２６】
ＳＷ２１８４７５．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、６９％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）１：１回転異性体比：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ、１つの回転異性体）、４．６１（ｓ、１Ｈ、１つの回転異性体）、３．４７（ｓ、１．５Ｈ、１つの回転異性体）、３．４４（ｓ、１．５Ｈ、１つの回転異性体）、３．３２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、１．５Ｈ、１つの回転異性体）、２．１４（ｓ、１．５Ｈ、１つの回転異性体）、１．８０−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．５Ｈ、１つの回転異性体）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．５Ｈ、１つの回転異性体）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７９】
2018511616.tif 000217
【０４２７】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９５％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８０】
2018511616.tif 000218
【０４２８】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、９９％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８１】
2018511616.tif 000219
【０４２９】
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ（５日）反応を介して、５０％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドおよび１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド．４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＩ（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ１５ｍＬと合わせ、還流しながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後、無機固体を濾過して除去し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドおよび１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを分離画分として得た。
【化１８２】
2018511616.tif 000220
【０４３１】
１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８３】
2018511616.tif 000221
【０４３２】
１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８４】
2018511616.tif 000222
【０４３３】
ＳＷ２１８４７６．２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、６６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８５】
2018511616.tif 000223
【０４３４】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８６】
2018511616.tif 000224
【０４３５】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、６６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８７】
2018511616.tif 000225
【０４３６】
（Ｅ）−３−（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから、ウィティッヒ（４日）反応を介して、５８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８８】
2018511616.tif 000226
【０４３７】
２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド．２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．５０ｍｍｏｌ、５ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液）を室温で添加した。反応混合物を３時間の間室温で撹拌し、２．２ｍＬのＤＭＦをその後、添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、計画した生成物を６４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８９】
2018511616.tif 000227
【０４３８】
ＳＷ２１８４７７．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、８７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９０】
2018511616.tif 000228
【０４３９】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９１】
2018511616.tif 000229
【０４４０】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、６４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９２】
2018511616.tif 000230
【０４４１】
（Ｅ）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド−第二領域異性体のアルキル化反応から）から、ウィティッヒ（５日）反応を介して、４３％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９３】
2018511616.tif 000231
【０４４２】
ＳＷ２１８４７８．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、７３％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４−０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．５８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９４】
2018511616.tif 000232
【０４４３】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９９％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔｔ、Ｊ＝７．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９５】
2018511616.tif 000233
【０４４４】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、４８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔｔ、Ｊ＝７．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９−０．５３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９６】
2018511616.tif 000234
【０４４５】
（Ｅ）−３−（１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オンおよび１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド４から、ウィティッヒ（４日）反応を介して、４８％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９７】
2018511616.tif 000235
【０４４６】
１−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド４を、エタンイミド酸エチル・塩酸塩、シクロプロピルアミンおよびブロモマロンアルデヒドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｔｔ、Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．８３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９８】
2018511616.tif 000236
【０４４７】
ＳＷ２１８５２０．２−（シクロヘキシルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（シクロヘキシルスルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、８４％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９９】
2018511616.tif 000237
【０４４８】
２−（（（シクロヘキシルスルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（シクロヘキシルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、７０％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、３．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．１８（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２００】
2018511616.tif 000238
【０４４９】
２−（（（シクロヘキシルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル．４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（特許：ＷＯ２０１３／１５８６４９Ａ１号、２０１３）（０．１７ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、（クロロメチル）（シクロヘキシル）スルファン（０．１７ｍｍｏｌ、２８ｍｇ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍｍｏｌ、３４ｍｇ、２．０当量）の混合物を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中で２０分間還流させた。反応混合物をその後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５２ｍｇの計画した生成物を得た（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．１７（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０１】
2018511616.tif 000239
【０４５０】
ＳＷ２１８５２１．２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０２】
2018511616.tif 000240
【０４５１】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９７％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｈ、Ｊ＝６．９、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ、５Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０３】
2018511616.tif 000241
【０４５２】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、２−シアノエタンチオアミドおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、２５％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０４】
2018511616.tif 000242
【０４５３】
（Ｅ）−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．０当量）および１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド５から、ウィティッヒ反応を介して（２４時間）、５６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０５】
2018511616.tif 000243
【０４５４】
ＳＷ２１８５２２．２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリルの環化反応を介して、９６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０６】
2018511616.tif 000244
【０４５５】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリルのＨ２Ｏ２酸化を介して、９５％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０７】
2018511616.tif 000245
【０４５６】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリルを、（Ｅ）−１−（チアゾール−２−イル）−３−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンおよびブチル（クロロメチル）スルファンから、４６％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０８】
2018511616.tif 000246
【０４５７】
（Ｅ）−１−（チアゾール−２−イル）−３−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．０当量）および１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド６から、ウィティッヒ反応を介して（２４時間）、３１％単離収率で、類似体ＳＷ２０９４１５の調製について記載される合成手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
この発明について、その好ましい実施形態を参照して、特定的に図示し、記載してきたが、当業者であれば、形態および細部における様々な変更がその中で、添付の特許請求の範囲により包含される発明の範囲から逸脱せずに可能であることが理解されるであろう。前記明細書において引用される全ての特許、刊行物および参考文献は、本明細書でその全体が参照により組み込まれる。
１  Ｌｏｒｅｎｔｅ，  Ａ．；  Ｎａｖｉｏ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｇａｒｃｉａ；  Ｖａｑｕｅｒｏ，  Ｊ．  Ｊ．；  Ｓｏｔｏ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８５  ，  ２２，  ４９．
２  Ｈｏｙｔ，  Ａ．  Ｌ．；  Ｂｌａｋｅｍｏｒｅ，  Ｐ．  Ｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０１５，  ５６．  ２９８０．
３  Ｇｉｒｇｉｓ，  Ａ．  Ｓ．；  Ｍｉｓｈｒｉｋｙ，  Ｎ．；  Ｆａｒａｇ，  Ａ．  Ｍ．；  Ｅｌ−Ｅｒａｋｙ，  Ｗ．  Ｉ．；  Ｆａｒａｇ，  Ｈ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ４３，  １８１８  ．
４  特許：  ＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ  ＩＮＧＥＬＨＥＩＭ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，  ＩＮＣ．：  ＷＯ２００５／９０３３３  Ａ１号，  ２００５．
５  Ｓｅｔｏ，  Ｍ．；  Ｍｉｙａｍｏｔｏ，  Ｎ．；  Ａｉｋａｗａ，  Ｋ．；  Ａｒａｍａｋｉ，  Ｙ．；  Ｋａｎｚａｋｉ，  Ｎ．；  Ｉｉｚａｗａ，  Ｙ．；  Ｂａｂａ，  Ｍ．；  Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，  Ｍ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５  ，  １３，  ３６３
６  Ｚｈｏｕ，  Ｙ．；  Ｇｏｎｇ，  Ｙ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ３０，  ６０９２
【国際調査報告】
2018511616.tif 000271
2018511616.tif 000272