(57)【要約】  式（I）：（式中：R0及びRは、同一であるか又は異なり、それぞれH又はC1-6アルキルであり；R9、R9’及びR9’’は、同一であるか又は異なり、それぞれH又はFであり；Xは、-(alk)n-、-alk-C(=O)-NR-、-alk-NR-C(=O)-又は-alk-C(=O)-であり；R1は、-S(=O)2R'；非置換又は置換の4〜6員のC-結合型複素環基；及び下記式のN-結合型スピロ基から選択され：R2及びR2'は、同一であるか又は異なり、それぞれH又はC1-6アルキルかであるか、あるいはR2とR2'とが、それらが結合しているC原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基を形成し；R3及びR3'は、同一であるか又は異なり、それぞれH、C1-6アルキル、OH又はFであり；R4は、フェニル又は5〜12員の、N含有ヘテロアリール基であり、非置換又は置換であり；alkは、C1-6アルキレンであり；R'は、C1-6アルキルであり；かつnは、0又は1である）のベンズイミダゾリルイソオキサゾールである化合物、又はその医薬上許容される塩。化合物は、p300及び／又はCBPの活性を調節する活性を有し、癌、特に前立腺癌、を治療するために使用される。2018519249.tif 000153【選択図】なし
2018519249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
2018519249.tif 000145
（式中：
R0及びRは、同一であるか又は異なり、それぞれH又はC1-6アルキルであり；
R9、R9’及びR9’’は、同一であるか又は異なり、それぞれH又はFであり；
Xは、-(alk)n-、-alk-C(=O)-NR-、-alk-NR-C(=O)-又は-alk-C(=O)-であり；
R1は、-S(=O)2R'、非置換又は置換の4〜6員のC-結合型複素環基及び下記式：
【化２】
2018519249.tif 000146
のN-結合型スピロ基から選択され；
R2及びR2'は、同一であるか又は異なり、それぞれH又はC1-6アルキルであるか；あるいはR2とR2'とが、それらが結合しているC原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基を形成し；
R3及びR3'は、同一であるか又は異なり、それぞれH、C1-6アルキル、OH又はFであり； 
R4は、フェニル又は5〜12員の、N含有ヘテロアリール基であり、非置換又は置換であり；
alkは、C1-6アルキレンであり；
R'は、C1-6アルキルであり；かつ
nは、0又は1である）
のベンズイミダゾリルイソオキサゾールである化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
前記ベンズイミダゾリルイソオキサゾールが、下記式（Ia）:
【化３】
2018519249.tif 000147
（式中、R9、R9’、R9’’、X、R1、R2、R2’、R3、R3’及びR4のそれぞれが、請求項１中で、式（I）について記載したとおりである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ベンズイミダゾリルイソオキサゾールが、下記式（Ib）： 
【化４】
2018519249.tif 000148
（式中：
R9、R9'及びR9''は、式（I）について上記したとおりであり；
X'は、C1-3アルキレン又は-(CH2)-C(=O)-NH-であり；
R2'は、H、Me又はEtであり；
R5は、Hであり、R6は、-S(=O)2Meであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、チオピラニル、ピラニル及びピペリジニルから選択される非置換又は置換の複素環基を形成し；
Wは、C又はNであり；かつ
R7及びR8はそれらが結合しているC又はN原子と一緒になって、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル及びキノキサリニルから選択される、非置換又は置換の基を形成する）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2（式（I）及び式（Ia）の場合)がHであり、R2’がC1-6アルキルであり、C
2018519249.tif 000149
R2’結合が、
【化５】
2018519249.tif 000150
化合物がRエナンチオマーである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
4-(2-(1-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
3,5-ジメチル-4-(2-(1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イソオキサゾール；
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
1-(4-((2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン；
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
4-(2-(1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
4-(2-(3,4-ジクロロフェネチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
4-(2-(4-エチルフェネチル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
3,5-ジメチル-4-(2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イソオキサゾール；
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド；
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド；
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド；
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
(R)-4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
(S)-4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
3-(2-((R)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド；
3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド；
4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
(R)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
(S)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
((R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド；
((R)-3-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド；
(R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド；
(R)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
(S)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド；
(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド；
(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド；
(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール；
及びその医薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（II）：
【化６】
2018519249.tif 000151
（式中、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R9、R9’及びR9’’のそれぞれは、式（I）について上記したとおりである）の化合物を、式（III）：
【化７】
2018519249.tif 000152
（式中、R0及びRのそれぞれは、式（I）について上記したとおりである）のボロン酸で水性エタノール中、Pd(PPh3)4及びNa2CO3の存在下で処理することを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項７】
得られた式（I）のベンズイミダゾリルイソオキサゾールをその医薬上許容される塩へと変換させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
医薬上許容される担体又は希釈剤と、有効成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
療法による人体又は動物体の治療のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
p300及び／又はCBP活性のモジュレーターとしての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
癌の治療における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記癌が、ARを発現する癌である、請求項１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
p300及び／又はCBP活性のモジュレーターとして使用するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、癌の治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１５】
前記化合物が、放射線療法と同時に又は連続して投与される；あるいは別の１つの化学療法剤又は複数の化学療法剤と同時に、連続して、又は組み合わせ製剤として投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
癌の予防的又は治療処置において、別々に、同時に又は連続して投与するための、
(a) 請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物；及び
(b) 化学療法剤
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一連の新規ベンズイミダゾリルイソオキサゾール類並びにそれらのp300及び／又はCBP活性のモジュレーターとしての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
遺伝子修飾及びエピジェネティック修飾は、癌疾患の進行の全てのステージにとって重大な意味を持ち、エピジェネティックなサイレンシングは、癌の全ての特徴に関与する遺伝子らの誤制御において重要であることが示されてきた（Jones, P.A. and Baylin, S.B. (2007）“The epigenomics of cancer”, Cell, Vol. 128, pp. 683-692）。根底にある制御を媒介するエピジェネティック修飾としては、DNAメチル化及び翻訳後ヒストン修飾が挙げられる。後者としては、メチル化、アセチル化、及びユビキチン化が挙げられる。DNA脱メチル化剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、抗腫瘍活性を示して、数多くの剤が、血液学的悪性疾患の治療における使用のために認可されてきた。ヒストン及び非ヒストンタンパク質をアセチル化するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）を含む、ヒストン修飾を媒介する酵素は、小分子化合物薬物治療の第二世代の標的の波の代表的なものである。
【０００３】
前立腺癌は、男性の中で最も好発する悪性疾患であり、癌での死亡数の第二の主要因である。臨床的に局在化している疾患の治療は典型的には、手術又は放射線療法である。根治的治療の後に全身性に再発した患者、又は局所領域疾患もしくは転移性疾患を呈する患者では、長期的な疾患の制御が主目的である。典型的には、これは、前立腺癌において生存及び進行には、アンドロゲン受容体（AR）機能に非常に依存するため、ARシグナル伝達を抑制する一連のホルモン療法を伴う。ARを標的化した治療は、腫瘍の増殖を阻害するものの、疾患が除去されることはまれであり、AR機能の回復を通して、治療に対する耐性が獲得される。この「去勢抵抗性」前立腺癌（CRPC）への進行は、疾病の致死的な表現型を表す。転移性疾患にかかる50〜60％の間の患者が、CRPCを持っていると推定される。最近、CRPCの治療のために、いくつかの新しい治療剤が認可されてきた。しかしながら、これらは、限られた臨床的有効性を提供し、進行を先延ばしにすることにのみ役立つ。したがって、CRPCの治療において、さらなる進歩を遂げるためには、新規かつ許容可能な剤が必要である。
【０００４】
複数の細胞機構が、CRPCの進行をもたらす。全ての場合において、CRPC表現型の獲得は、AR経路の再活性化を介して媒介される。アセチルトランスフェラーゼp300は、前立腺癌細胞におけるARレベル及びARシグナル伝達活性を直接制御する（Zhong et al., ‘p300 acetyltransferase regulates androgen-receptor degradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis,’ Cancer Res., Vol. 74, pp. 1870-1880, 2014）。したがって、p300活性の治療的な調節は、CRPCの発生をもたらす全ての既知の適応機構を標的化するだろう。認可された治療法及び治験中の治療法は主に、これらの細胞機構のどれか一方のみを標的化する。p300活性の調節は、現在の治療戦略及び他の実験的な治療戦略よりも、CRPCにおいてAR活性をより幅広く調節する機会を直接提供する。さらに、最近認可された薬剤に対する耐性機構は、AR依存的であることが示されてきた（Cai, C. et al., (2011) ‘Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulated by treatment with Cyp17A1 inhibitors,’ Cancer Res., Vol. 71, pp. 6503-6513）。p300の調節はしたがって、現在の治療法に対する耐性を阻害し、そして改善されかつ持続的な効力及びより大きな臨床的有用性を潜在的に提供するであろう。
【０００５】
p300と共通して、CREB（サイクリックAMP応答配列結合タンパク質）結合タンパク質（CBP）は、ヒト細胞において転写コアクチベーターとして作用するアセチルトランスフェラーゼである。CBP及びp300の両方が、単一のブロモドメイン（BRD）及びリジンアセチルトランスフェラーゼ（KAT）ドメインを持ち、これらは、ヒストン及び非ヒストンタンパク質の翻訳後修飾及びリクルートメントに関与している。保存された機能ドメインにおいて、CBPとp300との間には、高い配列類似性がある（Duncan A. Hay et al, JACS 2014, 135, 9308-9319を参照）。CBP活性の調節はしたがって、一定の癌の治療において、有望な道筋を提供する。したがって、p300及び／又はCBPの活性を調節（例えば、阻害）し得る化合物は、癌治療における興味の対象となる。
【発明の概要】
【０００６】
現在、一連の新規化合物が、p300及び／又はCBP活性を調節する活性を有することが見いだされている。したがって、その化合物らは、癌、特に前立腺癌、を治療するための潜在的な有用性を有する。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2018519249.tif 000003
【０００９】
（式中：
R0及びRは、同一であるか又は異なり、それぞれH又はC1-6アルキルであり；
R9、R9’及びR9’’は、同一であるか又は異なり、それぞれH又はFであり；
Xは、-(alk)n-、-alk-C(=O)-NR-、-alk-NR-C(=O)-又は-alk-C(=O)-であり；
R1は、-S(=O)2R'、非置換又は置換の4〜6員のC-結合型複素環基及び下記式：
【００１０】
【化２】
2018519249.tif 000004
【００１１】
のN-結合型スピロ基から選択され；
R2及びR2'は、同一であるか又は異なり、それぞれH又はC1-6アルキルであるか；あるいはR2とR2'とが、それらが結合しているC原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基を形成し；
R3及びR3'は、同一であるか又は異なり、それぞれH、C1-6アルキル、OH又はFであり；
R4は、フェニルであるか又は5〜12員のN含有ヘテロアリール基であって、非置換又は置換であり；
alkは、C1-6アルキレンであり；
R'は、C1-6アルキルであり；かつ
nは、0又は1である）
のベンズイミダゾリルイソオキサゾールである化合物、又はその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、上記の式（I）のベンズイミダゾリルイソオキサゾール又はその医薬上許容される塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物はさらに、例えば、下記のような１つ以上の追加の化学療法剤を含んでいてもよい。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、p300活性のモジュレーターとして使用するための、上記の式（I）のベンズイミダゾリルイソオキサゾール、又はその医薬上許容される塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
用語「置換」は、置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価と一致し、かつ置換が、結果として安定化合物（すなわち、転位環化（rearrangement cyclisation）、又は脱離などの変換が自然に起こることがないもの）をもたらす、という暗黙の規定を含む。一定の実施態様において、単一の原子が、１つより多い置換基で置換されていてもよい（ただし、そのような置換が、その原子の許容される原子価と一致している限り）。一定の実施態様において、置換される基は、１つの置換基で置換されていてもよく、又は複数の炭素原子上で、複数置換されていてもよい。本明細書中に記載される任意の基が置換される場合、それは典型的には下記のようにR10によって置換される。下記のように、基は例えば、基R10によって、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていてもよい。
【００１５】
一定の式（I）のベンズイミダゾリルイソオキサゾール類において、置換基の性質に依存して、キラル炭素原子があってもよく、したがって、化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、式（I）の化合物の立体異性体などの全ての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体は、慣用的な方法によって互いに分けられているか又は分離されてもよく、あるいは任意の所定の異性体が、慣用的な立体選択的合成又は立体特異的合成によって取得されてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、種々の互変異性型で存在し得、本発明がそのような全ての互変異性型を含むことが理解されるべきである。
【００１７】
本発明の一定の化合物が、酸性基及び塩基性基の両方を含み、したがって、一定のpH値では、双性イオンとして存在してもよいことが理解される。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する（treat）」及び「処置、処理（treatment）」は、治療処置及び予防的手段又は防止用手段（ここでの目的は、例えば、癌の発生又は転移などの、望ましくない生理的変化又は障害を予防又は減速させる（減らす）ことである）、の両方をいう。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことも意味し得る。治療を必要とする者には、すでにその状態であるかもしくは障害を持つ者、並びにその状態もしくは障害を発症しやすい者又はその状態もしくは障害が予防されるべき者が含まれる。
【００１９】
語句「医薬上許容される」は、物質又は組成物が、処方物を構成する他の成分及び／又はそれで治療される患者と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
【００２０】
C1-6アルキル基又は部分は、直鎖状であるか又は分枝している。C1-6アルキル基は典型的には、C1-4アルキル基、又はC1-2アルキル基である。C1-6アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル（すなわち、3-メチルブタ-1-イル）、t-ペンチル（すなわち、2-メチルブタ-2-イル）、ネオペンチル（すなわち、2,2-ジメチルプロパン-1-イル）、n-ヘキシル、i-ヘキシル（すなわち、4-メチルペンタン-1-イル）、t-ヘキシル（すなわち、3-メチルペンタン-3-イル）及びネオペンチル（すなわち、3,3-ジメチルブタン-1-イル）が挙げられる。典型的には、C1-6アルキル基は、メチル（Me）である。誤解を避けるために、２つのアルキル部分が１つの基中に存在する場合、アルキル部分は同一であっても異なっていてもよい。C1-6アルキル基は、非置換であるか、又は典型的には１つ以上の下記の基R10によって置換されている。例えば、C1-6アルキル基は、非置換であるか、又は１、２もしくは３つの下記の基R10によって置換されている。
【００２１】
C1-6アルキレン基又は部分は、非置換もしくは置換の、直鎖状もしくは分枝した、１〜６の炭素原子を含有する飽和二価脂肪族炭化水素基又は部分である。それは典型的には、C1-3アルキレン基又は部分である。例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン及びi-プロピレン基又は部分が挙げられる。それはより典型的には、メチレン又はエチレンである。アルキレン基が置換されている場合、それは典型的には、下記の基R10によって置換されている。
【００２２】
C3-6シクロアルキル基又は部分は、３〜６の炭素原子を有する飽和一価炭化水素環である。したがってそれは、3、4、5又は6員の、飽和結合のみを含む炭素環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。一実施態様において、シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００２３】
5〜12員のN含有ヘテロアリール基又は部分は、一価の5〜12員の芳香族複素環基であり、1、2、3、又は4つの窒素原子（典型的には１又は２つのN原子）を含有する。それは、その環のN原子又はC原子のうちの1つを介して結合されており、単環式又は二環式である。一実施態様において、それはN結合型である。別の実施態様において、それはC-結合型である。それは例えば、5〜7員のN含有単環式ヘテロアリール基、例えば、５又は6員のN含有ヘテロアリール基、であってもよい。5〜12員の、N含有ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピロロピリミジニル基が挙げられる。置換されている場合、5〜12員の、N含有ヘテロアリール基は典型的には、非置換のC1-4アルキル基及び下記の基R11から選択される１つ以上、例えば、１つ、２つ又は３つ、の基によって置換されている。一実施態様において、5〜12員の、N含有ヘテロアリール基は、非置換である。
【００２４】
4〜6員のC-結合型複素環基は、O、N及びSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和一価の４、５又は６員の複素環式環である。それは、その環のC原子のうちの１つを介して結合されている。例としては、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロフランが挙げられる。4〜6員のC-結合型複素環基は、非置換であるか、又は典型的には下記の基R10によって置換されている。それは、原子の原子価によって許容されるように、環の炭素原子上又は環のNもしくはS原子上で置換されていてもよい。
【００２５】
ハロゲン又はハロ基は、F、Cl、Br又はIである。典型的にはそれは、F、Cl又はBrであり、より典型的にはFである。
【００２６】
C1-6アルコキシ基は、直鎖状又は分枝している。それは典型的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシ基などのC1-4アルコキシ基である。C1-6アルコキシ基は、非置換であるか、又は典型的には１つ以上の下記の基R10によって置換されている。
【００２７】
式（I）においてn=0である場合、部分-(alk)n-は存在せず、したがってXは直接結合である。Xは典型的には、直接結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(=O)-NMe-、-CH2-C(=O)-NH-及び-CH2-C(=O)-から選択される。
【００２８】
R1が、4〜6員のC-結合型複素環基である場合、それは典型的には、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒロドピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロフラニル基である。それは、非置換であるか、又は例えば、下記の基R10によって置換されている。
【００２９】
R4が、5〜12員のN含有ヘテロアリール基である場合、それは典型的には、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピロロピリミジニルから選択される。より典型的にはそれは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、及びピロロピリジニルから選択される。
【００３０】
R4は非置換であるか又は置換されている。置換されている場合、それは例えば、下記の基R11によって、モノ-、ジ-又はトリ-置換されていてもよい。
【００３１】
R10は、非置換のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、-C(O)R''、-C(O)2R''、-C(O)NR''2、オキソ(=O)、ジオキソ、-CH2OR''、-S(O)mR''、-NR''C(O)R''、-S(O)mNR''2、及びCF3（式中、mは1又は2であり、各R''は独立してH及び非置換のC1-6アルキルから選択される）から選択される。典型的にはR10は、非置換のC1-6アルキル、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、-C(O)R''、-C(O)NR''2、オキソ(=O)及びジオキソから選択される。
【００３２】
R11は、非置換のC1-6アルキル、ハロ、-OH、C1-6アルコキシ、-CN、-OCHF2、-OCF3、-C(O)R''、-C(O)2R''、-C(O)NR''2、-CH2OR''、-S(O)mR''及び-S(O)mNR''2から選択され、式中m及びR''は上記のとおりである。
【００３３】
１つの好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾリルイソオキサゾールは、下記式（Ia)：
【００３４】
【化３】
2018519249.tif 000005
【００３５】
（式中、R9、R9’、R9’’、X、R1、R2、R2’、R3、R3’及びR4のそれぞれが、式（I）について上記したとおりである）を有する。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様において、ベンズイミダゾリルイソオキサゾールは下記式（Ib)：
【００３７】
【化４】
2018519249.tif 000006
【００３８】
（式中、
R9、R9'及びR9''は、式（I）について上記したとおりであり；
X'は、C1-3アルキレン又は-(CH2)-C(=O)-NH-であり；
R2'は、H、Me又はEtであり；
R5はHであり、かつR6は-S(=O)2Meであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、チオピラニル、ピラニル及びピペリジニルから選択される非置換又は置換の複素環基を形成し；
Wは、C又はNであり；かつ
R7及びR8は、それらが結合しているC又はN原子と一緒になって、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル及びキノキサリニルから選択される、非置換又は置換の基を形成する）を有する。
【００３９】
本発明の一態様において、式（I）及び式（Ia）において-X-R1として表される部分、並びに式（Ib）において
【００４０】
【化５】
2018519249.tif 000007
【００４１】
として表される部分は、下記構造：
【００４２】
【化６】
2018519249.tif 000008
【００４３】
から選択される。
【００４４】
本発明の別の態様において、式（I）及び（Ia）において
【００４５】
【化７】
2018519249.tif 000009
【００４６】
として表される部分、及び式（Ib）において
【００４７】
【化８】
2018519249.tif 000010
【００４８】
として表される部分は、下記構造：
【００４９】
【化９】
2018519249.tif 000011
のうちの１つによって表される。
【００５０】
上記の式（I）において、R0及びRはそれぞれ独立してH又はC1-6アルキルである。したがって、例えば、R0はHであり、RはC1-6アルキルであるか；RはHであり、R0はC1-6アルキルであるか；R0及びRはそれぞれHであるか；又はR0及びRはそれぞれC1-6アルキルである。これらの変形のそれぞれにおいて、C1-6アルキルは典型的には、メチル又はエチルであり、好ましくはメチルである。
【００５１】
上記の式（I）及び式（Ia）において、R2及びR2'はそれぞれ独立して、H又はC1-6アルキルである。例えば、R2はHであり、R2’はC1-6アルキルであるか；R2’はHであり、R2はC1-6アルキルであるか；R2及びR2’は両方Hであるか；又はR2及びR2’は両方C1-6アルキルである。これらの変形のそれぞれにおいて、C1-6アルキルは典型的にはメチル又はエチルであり、好ましくはメチルである。あるいは、R2及びR2'は、それらが結合しているC原子と一緒になって、例えば、シクロプロピルなどのC3-6シクロアルキル基を形成する。
【００５２】
上記の式（I）、式（Ia）及び式（Ib）の１つの変形において、R9、R9’及びR9’’のそれぞれはHである。別の変形において、R9、R9’及びR9’’のうちの１つはFであり、他の２つはHである。３つ目の変形において、R9、R9’及びR9’’のうちの２つはFであり、他方はHである。
【００５３】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性体として存在し得る。上記の構造式（I）、式（Ia）及び式（Ib）は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びラセミ混合物を含む本発明の化合物の全ての立体異性体を包含する。ジアステレオマー及びエナンチオマーは、例えば、下記実施例において図示される鏡像異性的合成を介するなどの立体選択的な合成ストラテジーによって取得され得る。
【００５４】
【化１０】
2018519249.tif 000012
【００５５】
【化１１】
2018519249.tif 000013
【００５６】
本発明の化合物の具体例としては、以下の表に記載された化合物：
【００５７】
【表１−１】
2018519249.tif 000014
【００５８】
【表１−２】
2018519249.tif 000015
【００５９】
【表１−３】
2018519249.tif 000016
【００６０】
【表１−４】
2018519249.tif 000017
【００６１】
【表１−５】
2018519249.tif 000018
【００６２】
【表１−６】
2018519249.tif 000019
【００６３】
【表１−７】
2018519249.tif 000020
【００６４】
【表１−８】
2018519249.tif 000021
【００６５】
【表１−９】
2018519249.tif 000022
【００６６】
【表１−１０】
2018519249.tif 000023
【００６７】
【表１−１１】
2018519249.tif 000024
【００６８】
【表１−１２】
2018519249.tif 000025
【００６９】
及びその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物は、式（II）の化合物：
【００７１】
【化１２】
2018519249.tif 000026
【００７２】
（式中、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R9、R9’及びR9’’のそれぞれは、式（I）について上記のとおりである）を、式（III）のボロン酸：
【００７３】
【化１３】
2018519249.tif 000027
【００７４】
（式中、R0及びRのそれぞれは、式（I）について上記のとおりである）で、水性エタノール中、Pd(PPh3)4及びNa2CO3の存在下で処理することを含む工程によって調製されてもよい。水性エタノールは典型的には、30〜70% EtOH/水である。
【００７５】
下に示される２つのスキームが、本発明の化合物が生成され得る具体的な合成戦略を図示する。
【００７６】
【化１４】
2018519249.tif 000028
【００７７】
【化１５】
2018519249.tif 000029
【００７８】
以下のスキームは、本発明のキラル化合物の合成において使用され得る中間体及びキラル中間体を合成するための戦略を図示する： 
【００７９】
【化１６】
2018519249.tif 000030
【００８０】
【化１７】
2018519249.tif 000031
【００８１】
【化１８】
2018519249.tif 000032
【００８２】
キラル中間体の調製は、下記の参考例において図示されている。
【００８３】
上記スキームの全てにおいて使用された略号の略語一覧は、下記の実施例の部分中に提供される。
【００８４】
式（I）のベンズイミダゾリルイソオキサゾールは、従来の方法によって医薬上許容される塩に変換されてもよく、塩は遊離化合物に変換されてもよい。医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸などの有機酸の塩が挙げられる。遊離カルボキシ置換基を持つ化合物の場合、塩には、上記の酸付加塩並びにナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムの塩の両方が含まれる。後者は、式（I）の遊離ベンズイミダゾリルイソオキサゾール、又はその酸付加塩を、対応する金属塩基又はアンモニアと処理することによって調製される。
【００８５】
式（I）のベンズイミダゾリルイソオキサゾール又はその医薬上許容される塩は、以下、本発明の化合物という。本発明の化合物は、下記の実施例４６に記載されるように、生物学的試験において、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）、p300、に結合することが見出されている。
【００８６】
p300は、複数の生物学的プロセス（増殖、アポトーシス、細胞周期の制御及びDNA損傷応答）の制御に関与する転写コアクチベーターである。p300は主に、Jun、Fos及びE2Fを含む、数多くの腫瘍性タンパク質の転写コファクターとして機能する。そのうえそれは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとして作用し、またp53、p73、及びRbなどの複数の非ヒストンタンパク質もアセチル化できる。p300は、癌の性質に依存して、腫瘍抑制因子として又は腫瘍性タンパク質として作用することが報告されてきた。複数の研究が、p300発現が、疾患の進行及び生存時間の減少と相関することを示してきた。
【００８７】
p300は、ヒト前立腺癌の進行中に上方制御され、ARコアクチベーターであることが示されてきた（Debes, J.D., et al., (2003) ‘p300 in prostate cancer proliferation and progression,’ Cancer Res., Vol. 63, pp. 7638-7640；及びLinja, M.J. et al., (2004) ‘Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer,’ Clin. Cancer Res., Vol. 10, pp. 1032-1040)。
【００８８】
p300は最近、ARタンパク質分解を直接制御することが示されてきた（Zhong et al., 2014)。p300媒介性のARアセチル化は、ARユビキチン化と、それに続くARプロテアソーム分解を阻害することが示されている（Zhong et al., 2014, 前記)。したがって、p300活性の直接的な阻害は、AR分解を促進するだろう。
【００８９】
前立腺癌の高い分子不均一性（molecular heterogeneity）を考えると、適切なバイオマーカーの同定が、標的化小分子化合物療法の効果的な配置及び評価に重大な意味を持つ。ARの回復を介したCRPC表現型発生のマーカーが、p300モジュレーター評価用の患者の層別化のために使用されることが提唱されている。これらには、PSA及び血中循環腫瘍細胞（CTC）数が含まれる。
【００９０】
p300活性の調節のモニタリングを可能とするバイオマーカーの点から、直接的な読出し情報としては；AR及びARスプライスバリアントレベルの決定；PSA、TMPRSS2及びKLK2を含むAR応答性遺伝子のレベルを評価することによるAR活性の調節、が挙げられる。AR機能活性の他の代替マーカーとしては、p21、c-Myc及びp53が挙げられる。CRPCにおける使用のために、AR活性を調節する複数の治療剤が認可されていることを考えれば、p300標的化と、それに続くAR調節の効果を評価するバイオマーカーが、臨床の場においてすでに広く利用可能であり、かつ利用されている。
【００９１】
種々の種類の癌がARを発現することが示されてきた。前立腺癌に加えて、これらには乳癌及び膀胱癌が含まれる。p300活性の調節は、ARが発現されるそのような癌及び他の徴候の治療において、治療有用性を有することが期待されるだろう。そのうえ、p300が、他の核内ホルモン受容体のレベルを制御し、それによって、p300標的化剤の臨床的有用性をさらに拡大させる可能性がある。
【００９２】
本発明の化合物は、モジュレーターp300及び／又はCBP活性としての活性を有する。したがって、それは、ARが発現される癌、又は別の臨床的状態を治療するのに使用され得る。治療され得る癌は、ARが発現される、又はARとその他の点で関連している癌である。これらの癌としては、前立腺癌、乳癌及び膀胱癌が挙げられる。前立腺癌は、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）であり得る。したがって、癌を患っているヒト又は動物患者は、本発明の化合物をそれらに対して投与することを含む方法によって治療され得る。患者の状態はそれによって、改善されるか又は回復され得る。
【００９３】
本発明の化合物はしたがって、癌の治療のために、放射線療法又は別の化学療法剤と組み合わせて、ヒト又は動物患者に投与され得る。したがって、本発明はさらに、癌の治療のために、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、放射線療法と同時に又は連続して投与される；あるいは別の（１つ又は複数の）化学療法剤と同時に連続して又は組み合わせ製剤として投与される、併用療法を提供する。
【００９４】
他の１つの化学療法剤又は他の複数の化学療法剤のそれぞれは、治療される癌の種類に対して従来使用される剤であるだろう。前立腺癌の治療のために、本発明の化合物が典型的に組み合わされる化学療法剤のクラスとしては、例えば、例えば、エンザルタミドなどのアンドロゲン受容体遮断薬、及び例えば、アビラテロンなどのCYP17A1（17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ）の阻害剤などが挙げられる。併用療法において、本発明の化合物と一緒に投与され得る他の化学療法剤としては、ドセタキセルが挙げられる。
【００９５】
本明細書中で使用される用語「組み合わせ、併用（combination）」は、同時、別々の、又は連続した投与をいう。投与が連続しているか別々である場合、第二成分の投与における遅れは、組み合わせの有益効果を失うほどに遅らすべきではない。
【００９６】
本発明はさらに、例えば、上記の特定の種類の癌などの癌の予防的又は治療処理において、別々に、同時に又は連続して投与するための、
(a) 上記のとおりの本発明の化合物；及び
(b) 化学療法剤
を含む製品を提供する。化学療法剤は、例えば、アンドロゲン受容体遮断薬又はCYP17A1阻害剤であってもよい。より具体的には、それは、エンザルタミド又はアビラテロンであってもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、種々の剤形で投与され得、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、溶液、又は懸濁剤等の形態で経口で、あるいは例えば、筋肉内、静脈内又は皮下などの非経口で投与され得る。化合物はしたがって、注射又は注入によって与えられ得る。
【００９８】
投与量は、年齢、体重並びに患者の状態及び投与経路を含む種々の要素に依存する。一日投与量は、幅広い範囲内で変動し得、各特定の症例における個々の要件に適合されるだろう。しかしながら、化合物が大人のヒトに単独で投与される場合に各投与経路について採用される投与量は、典型的には、体重当たり、0.0001〜50 mg/kgの範囲中、最も一般的には0.001〜10 mg/kg、例えば、0.01〜1 mg/kgである。そのような投与量は、例えば、毎日１〜５回与えられ得る。静脈内注射では、適切な一日量は、0.0001〜1 mg/kg体重、好ましくは0.0001〜0.1 mg/kg体重である。一日投与量は、単回投与量として、又は分割された用量計画に従って投与され得る。
【００９９】
本発明の化合物は、医薬上又は獣医学上許容される担体又は希釈剤も含む医薬組成物又は獣医用組成物として使用されるために処方される。組成物は典型的には、従来法に従って調製され、医薬上又は獣医学上適切な形態で投与される。化合物は、例えば、以下のような任意の従来の形態で投与されてもよい：
【０１００】
A）例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、溶液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤など経口で。経口での使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造者について、当分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、医薬上優雅で味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有し得る。
【０１０１】
錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合されて、有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウムなどの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤；飽和剤；染料、甘味料、レシチン、ポリソルベート類又はラウリン酸ナトリウムなどの湿潤剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、胃腸管中での崩壊及び吸着を遅らせ、それによってより長時間にわたって持続作用を提供する公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が用いられてもよい。そのような製剤は、公知の様式、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣化又はフィルムコーティング工程などの手段、によって製造され得る。
【０１０２】
経口用の処方物はまた、有効成分が、例えば、カルボン酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固形の希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤としても提示され得、あるいは有効成分が、そのままで存在するか、又は水もしくは例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油溶媒と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１０３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合されて、有効成分を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、又は例えばポリオキシエチレンステアリン酸塩などのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又は例えばヘプタデカエチルエネオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物であってもよい。
【０１０４】
前記水性懸濁液はまた、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピルなどの1つ以上の保存剤、ショ糖又はサッカリンなどの1つ以上の着色剤なども含んでいてもよい。
【０１０５】
油性懸濁剤は、有効成分を例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって処方されてもよい。油性懸濁剤は、例えば、みつろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。
【０１０６】
上記のような甘味料及び調味料が、味の良い経口製剤を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤のこの添加によって保存されてもよい。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適切な分散性の散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ以上の保存剤と混合されて有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したそれらによって例証される。例えば甘味料、香料及び着色剤などの追加の賦形剤もまた存在してもよい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、例えば、オリーブ油もしくはアラキス油などの植物油、又は例えば、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物などであってもよい。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、例えば、大豆レシチンなどの天然に存在するリン脂質、並びに例えば、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル及び部分エステル、並びに例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などであり得る。乳剤はまた、甘味料及び調味料を含んでいてもよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトール又はショ糖などの甘味料と一緒に処方されてもよい。具体的には、糖尿病患者用のシロップ剤は、例えばソルビトールなどの、ブドウ糖へと代謝されないか又はごく少量のみがブドウ糖へと代謝される生成物のみを担体として含み得る。
【０１０８】
そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤並びに調味料及び着色剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
B）滅菌された注入可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態で、皮下、又は静脈内、又は筋肉内、又は胸骨内、又は注入法のいずれかによって非経口で。この懸濁液は、上記の湿潤剤及び懸濁剤の適切な分散を使用した公知の技術に従って処方されてもよい。滅菌された注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶剤中の滅菌された注入可能な溶液又は懸濁液（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液）であってもよい。
【０１１０】
利用され得る許容されるビヒクル及び溶剤の内には、水、リンゲル溶液及び等張食塩水が含まれる。そのうえ、滅菌、不揮発油が溶剤又は懸濁媒質として慣習的に利用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発油が利用され得る。そのうえ、オレイン酸などの脂肪酸が、注入剤の調製において用途が見いだされる。
【０１１１】
C）エアロゾル又はネブライザー用の溶液の形態で、吸入によって。
【０１１２】
D）薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸において融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と、を混合することによって調製される坐剤の形態で、直腸性に。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１３】
E）クリーム、軟膏剤、ゼリー、洗眼剤、溶液又は懸濁液の形態で、局所的に。
【０１１４】
本発明は、以下の実施例及び参照例においてさらに説明されている：
【実施例】
【０１１５】
【表２−１】
2018519249.tif 000033
【０１１６】
【表２−２】
2018519249.tif 000034
【０１１７】
一般的な手法
全ての出発物質及び溶剤は、商業的供給源から入手したか、又は文献引用に従って調製した。他に記載されていない限り、全ての反応は撹拌した。有機溶液は、ルーチン的に無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。水素付加は、記載された条件下で、Thales H-cubeフロー反応器上で実行した。
【０１１８】
カラムクロマトグラフィーは、示された量を使用して、プレパックシリカ（230〜400メッシュ、40〜63μM）カートリッジ上で実行した。SCXは、Supelcoから購入し、使用前に1Mの塩化水素で処理した。他に記載されていない限り、精製されるべき反応混合物は、最初にMeOHで希釈し、数滴のAcOHで酸性にした。この溶液は、SCX上に直接ローディングし、MeOHで洗浄した。次に、所望される物質をMeOH中1% NH3で洗浄することによって溶出させた。
【０１１９】
分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
分析用HPLCをWaters Xselect CSH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、 0.1% 含水ギ酸中のMeCN中0.1%のギ酸の勾配で溶出；Waters Xbridge BEH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配で溶出、を使用して実行した。溶出されたピークのUVスペクトルは、Agilent 1100システム上のダイオードアレイ又は可変波長検出器のいずれかを使用して測定した。
【０１２０】
分析用LCMSを、Waters Xselect CSH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、 0.1% 含水ギ酸中のMeCN中0.1%のギ酸の勾配で溶出（方法１）；Waters Xbridge BEH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配で溶出（方法2）、を使用して実行した。溶出されたピークのUV及びマススペクトルを、陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー6120シングル四重極質量分光計を持つAgilent 1200又はAgilent Infinity 1260 LCMSのいずれかの可変波長検出器を使用して測定した。
【０１２１】
分取HPLCを、Waters Xselect CSH C18, 5μm, 19×50 mmカラムを使用して、0.1%含水ギ酸のMeCN中0.1%のギ酸の勾配又は10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配のいずれか；あるいはWaters Xbridge BEH C18, 5μm, 19×50 mmカラムを使用して、10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配、のいずれかを使用して実行した。Gilson 215分取HPLC又はVarian PrepStar分取HPLC上の可変波長検出器によって測定された単一波長でのUVによる検出；又は、Waters FractionLynx LCMS上の陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレーを持つZQシングル四重極質量分光計並びに二波長検出器によって測定された単一波長における質量及びUVによる検出、に続き、画分を回収した。
【０１２２】
1H NMR 分光法：1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III 分光計上で、400 MHzで取得した。クロロホルム-d、ジメチルスルホキシド-d6又はテトラメチルシランの内部標準のいずれかの中心ピークをリファレンスとして使用した。
【０１２３】
1H NMR 分光法：
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III 分光計上で、400 MHzで、残留の重水素化されていない溶剤をリファレンスとして使用して、取得した。
【０１２４】
参考例：経路C、D（i）及びD（ii）を介したキラル中間体（キラル(R)-及び(S)-3-アリール-2-メチルプロパン酸）の調製
(R)-3-(3-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１２５】
【化１９】
2018519249.tif 000035
【０１２６】
THF（100mL）中の3-(4-クロロフェニル)プロパン酸（5g, 27.1 mmol）の溶液に、窒素下、室温で、塩化オキサリル（7.11 mL, 81.0 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、一滴のDMFを添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し粗3-(4-クロロフェニル)プロパノイルクロリドを得、それを次に使用した（100%の収率と想定した)：
【０１２７】
THF（100 mL）中の(R)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（3.24 g, 25.1 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム（N-butylithium）（10.23 mL, 25.6 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、THF（8 mL）中の粗3-(4-クロロフェニル)プロパノイルクロリド（5.5 g, 27.1 mmol）を滴下によって添加した。CO2/アセトンバスを所定の位置に置き、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。飽和塩化アンモニウム（30 mL）を反応混合物に添加した。10分間撹拌した後、溶剤を真空中で除去し、残渣をDCM（300 mL）と水（100 mL）との間で分配させた。有機相を回収し、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、次に、相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、粗生成物を、クロマトグラフィー（120 g シリカ, イソヘキサン中0〜100 %のEtOAc, グラジエント溶離）によって精製して、(R)-3-(3-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（5.25 g, 17.75 mmol, 70.8 %の収率）を、白色の結晶性固体として得た；Rt 2.55 分 （方法1), m/z 296 (M+H)+ (ES+)。
【０１２８】
(R)-3-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１２９】
【化２０】
2018519249.tif 000036
【０１３０】
THF（10 mL）中の(R)-3-(3-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（0.5 g, 1.691 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（2.03 mL, 2.029 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル（0.53 mL, 8.45 mmol）を滴下によって添加し、反応混合物を室温まで18時間にわたって温めた。水（10 mL）を添加して反応混合物をクエンチさせ、次に、EtOAc（100 mL）と水（30 mL）との間で分配させた。水相を、EtOAc（50 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、相分離カラムを通過させた。溶剤を、真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（40 gシリカ, イソヘキサン中10〜100%のエーテル、グラジエント溶離）によって精製し、(R)-3-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（158 mg, 0.510 mmol, 30.2 %の収率）を、透明な油として得た；Rt 2.70分（方法１）, m/z 310 / 312 (M+H)+ (ES+)。
【０１３１】
(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸
【０１３２】
【化２１】
2018519249.tif 000037
【０１３３】
THF（6 mL）及び水（2 mL）中の(R)-3-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（144 mg, 0.47 mmol）の冷たい（0℃）溶液に、過酸化水素, 35重量% 水溶液（2.04 mL, 23.24 mmol）を添加した。2分間撹拌した後、水酸化リチウム, 1M溶液（1.63 mL, 1.63 mmol）を添加し、反応を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。氷浴中で再冷却した後、水（30 mL）を添加し、次に亜硫酸ナトリウムを少量ずつ添加した。各分量の間に5分間撹拌した後、反応を過剰量の過酸化水素について確認した（ヨウ化デンプン紙)。過剰量のオキシダントが存在しなくなったら、有機溶剤を真空中で除去した。水溶性残渣をDCM（2×50 mL）で抽出し、次に1M HCl（〜30 mL）の添加によってpH1まで酸性化させた。酸性水溶液をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、次に相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（87 mg, 0.429 mmol, 92 %の収率）を無色の油として得た； Rt 2.06分（方法１）, m/z 197 / 199 (M- H)- (ES )。
【０１３４】
(S)-3-(3-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１３５】
【化２２】
2018519249.tif 000038
【０１３６】
THF（100 mL）中の3-(4-クロロフェニル)プロパン酸（5 g, 27.1 mmol）の溶液に、窒素下、室温で塩化オキサリル（7.11 mL, 81.0 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、一滴のDMFを添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、粗3-(4-クロロフェニル)プロパノイルクロリドを得、それを次に使用した（100％の収率と想定した)：
THF（100 mL）中の(S)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（3.24 g, 25.1 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム（10.23 mL, 25.6 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、THF（8 mL）中の粗3-(4-クロロフェニル)プロパノイルクロリド（5.5 g, 27.1 mmol）を滴下によって添加した。CO2/アセトンバスを所定の位置に置き、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。飽和塩化アンモニウム（30 mL）を反応混合物に添加した。10分間撹拌した後、溶剤を真空中で除去し、残渣をDCM（300 mL）と水（100 mL）との間で分配させた。有機層を回収し、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、次に、相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（120 gシリカ, イソヘキサン中0〜100 %のEtOAc, グラジエント溶離）によって精製し、(S)-3-(3-(4-クロロフェニル）プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（6.42 g, 21.71 mmol, 87.0 %の収率）を、白色の結晶性固体として得た；Rt 2.54分（方法１）, m/z 296 / 298 (M+H)+ (ES+)。
【０１３７】
(S)-3-((S)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１３８】
【化２３】
2018519249.tif 000039
【０１３９】
THF（20 mL）中の(S)-3-(3-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（1.0 g, 3.38 mmol）の溶液を、-78℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（4.06 mL, 4.06 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル（1.06 mL, 16.91 mmol）を滴下によって添加し、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温めた。水（20 mL）を添加して反応混合物をクエンチさせ、次にEtOAc（200 mL）と水（60 mL）との間で分配させた。水相を、EtOAc（100 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、相分離カラムを通過させた。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（80 gシリカ, イソヘキサン中10〜100%のエーテル, グラジエント溶離）によって精製し、(S)-3-((S)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（478 mg, 1.53 mmol, 45.2 %の収率）を、透明の油として得た； Rt 2.69分（方法１）, m/z 310 / 312 (M+H)+ (ES+)。
【０１４０】
(S)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸
【０１４１】
【化２４】
2018519249.tif 000040
【０１４２】
THF（18 mL）及び水（6 mL）中の(S)-3-((S)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（460 mg, 1.49 mmol）の冷たい（0℃）溶液に、過酸化水素, 35重量%水溶液（6.50 mL, 74.20 mmol）を添加した。2分間撹拌した後、水酸化リチウム, 1M溶液（5.20 mL, 5.20 mmol）を添加し、反応を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。氷浴中で再冷却した後、水（90 mL）を添加し、次に亜硫酸ナトリウムを少量ずつ添加した。各分量の間に5分間撹拌した後、反応を過剰量の過酸化水素（ヨウ化デンプン紙）について確認した。過剰量のオキシダントが存在しなくなったら、有機溶剤を真空中で除去した。水溶性残渣をDCM（2×100 mL）で抽出し、次に1M HCl（〜65 mL）を添加してpH1まで酸性化した。酸性水溶液をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、次に相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、(S)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（280 mg, 1.37 mmol, 92 %の収率）を、無色の油として得た； Rt 2.06分（方法１）, m/z 197 / 199 (M_ H)-(ES-)。
【０１４３】
(R)-3-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１４４】
【化２５】
2018519249.tif 000041
【０１４５】
無水DCM（100 mL）中の3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン酸（7.17 g, 35.4 mmol)の溶液に、窒素下、室温で塩化オキサリル（6.20 mL, 70.8 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、一滴のDMFを添加して、反応混合物を1.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣をトルエンと共沸蒸留させて、粗3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイルクロリドを得、それを次に使用した(100％の収率と想定した)：
THF（100 mL, 35.4 mmol）中の(R)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（4.57 g, 35.4 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム（15.57 mL, 38.9 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、THF（8 mL）中の粗3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイルクロリド（7.82 g, 35.4 mmol）を滴下によって添加した。CO2/アセトンバスを所定の位置に置き、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。飽和塩化アンモニウム（30 mL）を反応混合物に添加した。10分間撹拌した後、溶剤を真空中で除去し、残渣をDCM（300 mL）と水（100 mL）との間で分配させた。有機層を回収し、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、次に相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（120 gシリカ, イソヘキサン中0〜100 %のEtOAc, グラジエント溶離）によって精製し、(R)-3-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（7.52 g, 23.48 mmol, 66.4 %の収率）を、薄黄色の固体として得た； Rt 2.55分（方法１）, m/z 313 / 315 (M+H)+ (ES+)。
【０１４６】
(R)-3-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１４７】
【化２６】
2018519249.tif 000042
【０１４８】
THF（100 mL）中の(R)-3-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（8.34 g, 26.6 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（31.9 mL, 31.9 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃で60分間撹拌した。ヨウ化メチル（4.16 mL, 66.5 mmol）を滴下によって添加し、反応混合物を-78℃で1時間置いた後、24時間にわたって室温まで温めた。水（20 mL）を添加して反応混合物をクエンチさせ、次にEtOAc（200 mL）と水（60 mL）との間で分配させた。水相を、EtOAc（100 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（120 gシリカ, イソヘキサン中10〜100%のエーテル, グラジエント溶離）によって精製し、(R)-3-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（5.40 g, 16.15 mmol, 60.7 %の収率）を、蝋様の黄色固体として得た。Rt 2.69分（方法１）, m/z 327 / 329 (M+H)+ (ES+)。
【０１４９】
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸
【０１５０】
【化２７】
2018519249.tif 000043
【０１５１】
THF（200 mL）及び水（60 mL）中の(R)-3-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（5.401 g, 16.48 mmol）の冷たい（0℃）溶液に、過酸化水素, 30重量% 水溶液（67.3 mL, 659 mmol）を添加した。2分間撹拌した後、水酸化リチウム, 1M溶液（57.7 mL, 57.7 mmol）を添加し、反応を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。氷浴中で再冷却した後、水（100 mL）を添加し、次に亜硫酸ナトリウムを少量ずつ添加した。各分量の間に5分間撹拌した後、反応を過剰量の過酸化水素（ヨウ化デンプン紙）について確認した。過剰量のオキシダントが存在しなくなったら、有機溶剤を真空中で除去した。水溶性残渣をEtOAc（2×150 mL）で抽出し、次に1M HCl（〜100 mL）を添加してpH1まで酸性化した。酸性水溶液をEtOAc（3×200 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、溶剤を真空中で除去して油を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（80 gシリカ, 0〜70% EtOAc/イソヘキサン, グラジエント溶離）によって精製し、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（3.34 g, 14.49 mmol, 88 %の収率）を薄黄色の油として得た；Rt 2.09分（方法１）, m/z 215 / 217 (M_ H)- (ES )。
【０１５２】
(S)-3-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１５３】
【化２８】
2018519249.tif 000044
【０１５４】
無水DCM（100 mL）中の3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン酸（7.17 g, 35.4 mmol）の溶液に、窒素下、室温で塩化オキサリル（6.20 mL, 70.8 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、一滴のDMFを添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣をトルエンと共沸蒸留させて、粗3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイルクロリドを得、それを次に使用した（100％の収率と想定した)：
THF（100 mL, 35.4 mmol）中の(S)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（4.57 g, 35.4 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム（15.57 mL, 38.9 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、THF（8 mL）中の粗3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイルクロリド（7.82 g, 35.4 mmol）を滴下によって添加した。CO2/アセトンバスを所定の位置に置き、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。飽和塩化アンモニウム（30 mL）を反応混合物に添加した。10分間撹拌した後、溶剤を真空中で除去し、残渣をDCM（300 mL）と水（100 mL）との間で分配させた。有機層を回収し、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、次に相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（120 gシリカ, イソヘキサン中0〜100 %のEtOAc, グラジエント溶離）によって精製し、(S)-3-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（6.16 g, 16.88 mmol, 47.7 %の収率）を白色固体として得た；Rt 2.55分（方法１）, m/z 313 / 315 (M+H)+ (ES+)。
【０１５５】
(S)-3-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１５６】
【化２９】
2018519249.tif 000045
【０１５７】
THF（100 mL）中の(S)-3-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（7.37 g, 23.5 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（28.2 mL, 28.2 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃で60分間撹拌した。ヨウ化メチル（3.67 mL, 58.7 mmol）を滴下によって添加し、反応混合物を-78℃で1時間置いた後に、24時間にわたって室温まで温めた。水（20 mL）を添加して反応混合物をクエンチさせ、次にEtOAc（200 mL）と水（60 mL）との間で分配させた。水相を、EtOAc（100 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（120 gシリカ, イソヘキサン中10〜100%のエーテル, グラジエント溶離）によって精製し、(S)-3-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（4.92 g, 14.26 mmol, 60.7 %の収率）を蝋用の黄色固体として得た。Rt 2.72分（方法１）, m/z 327 / 329 (M+H)+ (ES+)。
【０１５８】
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸
【０１５９】
【化３０】
2018519249.tif 000046
【０１６０】
THF（200 mL）及び水（60 mL）中の(S)-3-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（4.92 g, 15.01 mmol）の冷たい（0℃）溶液に、過酸化水素, 30重量%水溶液（61.3 mL, 600 mmol）を添加した。2分間撹拌した後、水酸化リチウム, 1M溶液（52.5 mL, 52.5 mmol）を添加し、反応を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。氷浴中で再冷却した後、水（100 mL）を添加し、次に亜硫酸ナトリウムを少量ずつ添加した。各分量の間に5分間撹拌した後、反応を過剰量の過酸化水素（ヨウ化デンプン紙）について確認した。過剰量のオキシダントが存在しなくなったら、有機溶剤を真空中で除去した。水溶性残渣をEtOAc（2×150 mL）で抽出し、次に1M HCl（〜100 mL）を添加してpH1まで酸性化した。酸性水溶液をEtOAc（3×200 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で溶剤を除去し、油を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（80 gシリカ, 0〜70% EtOAc/イソヘキサン, グラジエント溶離）によって精製し、(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（3.04 g, 13.47 mmol, 90 %の収率）を、薄黄色の油として得た；Rt 2.10分（方法１）, m/z 215 / 217 (M_ H)- (ES )。
【０１６１】
エチル (E/Z)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリラート
【０１６２】
【化３１】
2018519249.tif 000047
【０１６３】
無水THF（300 mL, 6102 mmol）中のエチル 2-(トリフェニルホスフォラニリデン)アセタート（23.44 g, 67.3 mmol）及び3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド（10 g, 48.1 mmol）を、60℃まで2時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残渣をエーテル（500mL）で水粉砕して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて薄黄色の固体を得、それをクロマトグラフィー（330 gシリカ, イソヘキサン中0〜50%のジエチルエーテル）によって精製し、(E/Z)-エチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリラート（12.17 g, 43.7 mmol, 91 %の収率）を薄い、無色の油として得た。Rt 2.68分（方法１）, m/z 279 (M+H)+ (ES+)。
【０１６４】
エチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノアート
【０１６５】
【化３２】
2018519249.tif 000048
【０１６６】
(E/Z)-エチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリラート（12.15 g, 43.7 mmol）をEtOH（50 mL）中に溶解した。混合物をH-cube（70mm catcart, 1ml/分, full hydrogenモード, 室温）を通過させた。次に反応混合物を、同一条件下で8時間、再循環させておいた。溶剤を真空中で除去し、エチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノアート（11.56 g, 41.3 mmol, 94 %の収率）を、透明の薄黄色の液体として得た。Rt 2.60分（方法１）, m/z 281 (M+H)+ (ES+)。
【０１６７】
3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン酸
【０１６８】
【化３３】
2018519249.tif 000049
【０１６９】
THF（200 mL）中のエチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノアート（11.56 g, 41.3 mmol）の溶液に、水酸化リチウム, 1M溶液（83 mL, 83 mmol）を添加した。メタノール（50 mL）を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。有機溶剤を真空中で除去し、残りの水相を、6M HClを添加してpH1まで酸性化した。溶液を酢酸エチル（2×250 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、相分離カートリッジを介して回収した。溶剤を真空中で除去し、3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ）フェニル)プロパン酸（10.19 g, 39.6 mmol, 96 %の収率）を、淡黄色の固体として得た。Rt 2.15分（方法１）, m/z 251 (M_ H)- (ES )。
【０１７０】
(R)-3-(3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１７１】
【化３４】
2018519249.tif 000050
【０１７２】
無水THF（200 mL）中の3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン酸（10.18 g, 40.4 mmol）の溶液に、窒素下、室温で塩化オキサリル（10.60 mL, 121 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、一滴のDMFを添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、粗3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノイルクロリドを得、それを次に使用した（100％の収率と想定した)：
THF（100 mL）中の(R)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（2.60 g, 20.14 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム（8.22 mL, 20.54 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、THF（10 mL）中の粗3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノイルクロリド（5.45 g, 20.14 mmol）を滴下によって添加した。CO2/アセトンバスを所定の位置に置き、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。飽和塩化アンモニウム（30 mL）を反応混合物に添加した。10分間撹拌した後、溶剤を真空中で除去し、残渣をEtOAc（300 mL）と水（100 mL）との間で分配させた。有機層を回収し、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、次に48時間静置させておいた。有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、次に相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（120 gシリカ, イソヘキサン中0〜100%のEtOAc, グラジエント溶離）によって精製し、(R)-3-(3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（5.94 g, 14.71 mmol, 73.1 %の収率）を白色の結晶性固体として得た。Rt 2.68分（方法１）, m/z 質量イオンなし (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 3H), 3.27 (ddd, J = 17.3, 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 17.3, 7.3 Hz, 1H), 2.92 (td, J = 7.3, 2.7 Hz, 2H), 2.13 (hd, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１７３】
(R)-3-((R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン
【０１７４】
【化３５】
2018519249.tif 000051
【０１７５】
THF（20 mL）中の(R)-3-(3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（1 g, 2.75 mmol）の溶液を-78℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（3.30 mL, 3.30 mmol）を滴下によって添加した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル（0.861 mL, 13.76 mmol）を滴下によって添加し、反応混合物を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。水（20 mL）を添加して反応混合物をクエンチさせ、次にEtOAc（200 mL）と水（60 mL）との間で分配させた。水相を、EtOAc（100 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、相分離カラムを通過させた。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（24gシリカ, イソヘキサン中10〜100%のエーテル, グラジエント溶離）によって精製して、(R)-3-((R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（570 mg, 1.511 mmol, 54.9 %の収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (tq, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 7.6, 6.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (pd, J = 6.9, 3.9 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 23.4, 7.0 Hz, 6H)。
【０１７６】
(R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸
【０１７７】
【化３６】
2018519249.tif 000052
【０１７８】
THF（60 mL）及び水（20 mL）中の(R)-3-((R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパノイル)-4-イソプロピルオキサゾリジン-2-オン（1.28 g, 3.39 mmol）の冷たい（0℃）溶液に、過酸化水素, 35重量%水溶液（14.85 ml, 170 mmol）を添加した。2分間撹拌した後、水酸化リチウム, 1M溶液（11.87 ml, 11.87 mmol）を添加し、反応を18時間にわたって、室温まで温まらせておいた。氷浴中で再冷却した後、水（100 mL）を添加し、次に亜硫酸ナトリウムを少量ずつ添加した。各分量の間に5分間撹拌した後、反応を過剰量の過酸化水素（ヨウ化デンプン紙）について確認した。過剰量のオキシダントが存在しなくなったら、有機溶剤を真空中で除去した。水溶性残渣をEtOAc（2×150 mL）で抽出し、次に、1M HCl（〜30 mL）を添加して、pH1まで酸性化した。酸性水溶液をEtOAc（2×150 mL）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で溶剤を除去して、(R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（1.05 g, 3.91 mmol, 115 %の収率）を無色の油として得た。Rt 2.26分（方法１）, m/z 265 (M_ H)- (ES )。
【０１７９】
実施例1：4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン
【０１８０】
【化３７】
2018519249.tif 000053
【０１８１】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(1.1 g, 4.42 mmol）を無水THF（12 mL, 146 mmol）中に窒素下で溶解し、TEA（1.233 mL, 8.85 mmol）、次いで1-メチルピロリジン-3-アミン（0.665 g, 6.64 mmol）を添加し、反応混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応混合物を氷水上（60 mL）に注ぎ、EtOAc（2×60 mL）で抽出し、組み合わされた有機物をブライン（30 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH中のSCX（15 g）のカラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をMeOH中0.7 Mのアンモニアで溶出させた。得られた混合物を真空中で濃縮して、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミンを、橙色の油として得（1.26 g, 81%）、さらなる操作をしないで次の工程で使用した；Rt 1.06分（方法１）； m/z 317 (M+H)+ (ES+)。
【０１８２】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０１８３】
【化３８】
2018519249.tif 000054
【０１８４】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン（1.26 g, 3.58 mmol）及び濃アンモニア水（2.79 mL, 71.7 mmol）をTHF（45 mL, 549 mmol）及び（45 mL, 2498 mmol）中に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（6.24 g, 35.8 mmol）を添加して、反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらに、濃縮アンモニア（1.396 mL, 35.8 mmol）及び亜ジチオン酸ナトリウム（3.12 g, 17.92 mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc（30 mL）で抽出し、組み合わされた有機物をブライン（30 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを、ピンク−赤色の油として得た（1.06 g, 76%)； m/z 463 (M+H)+ (ES+)。
【０１８５】
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０１８６】
【化３９】
2018519249.tif 000055
【０１８７】
DMF（1750μl, 0.350 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（100 mg, 0.35 mmol）、3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸（97 mg, 0.455 mmol）、HATU（173 mg, 0.455 mmol）、DIPEA（202μl, 1.155 mmol）の混合物を一晩撹拌した。混合物をEtOAc（2 mL）及び水(2 mL）で希釈した。層を分離し、有機層を水(3×2 mL）で洗浄し、乾燥させ(MgSO4）、濾過し、真空中で還元した。残渣をAcOH（2 mL）中に溶解し、次に80oCで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸蒸留させた（azeotropped）。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー(12 gカラム, 0〜10% MeOH/DCM）によって精製して、4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール 1（32 mg, 20%）を、白色固体として得た；Rt 1.26分（方法１）； m/z 463 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.14 (s, 1H), 8.05 (ddd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.23 (dd, 1H), 3.77 (d, 3H), 3.65 (p, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)。
【０１８８】
実施例2：4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０１８９】
【化４０】
2018519249.tif 000056
【０１９０】
DMF（1 mL, 12.91 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.1 g, 0.349 mmol）、3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（0.102 g, 0.384 mmol）及びHATU（0.173 g, 0.454 mmol）の溶液に、DIPEA（0.152 mL, 0.873 mmol）を0℃で添加し、室温まで温まらせ、室温で20時間撹拌した。反応を、EtOAc（30 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液(20 mL）、水(20 mL）及びブライン(10 mL）で洗浄し、乾燥させ(MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗アミドを淡い茶色のガム質として得、それをAcOH（3mL, 52.4 mmol）中に溶解し、90℃で3時間加熱した。温度を80 ℃まで下げ、4M HCl/ジオキサン(3 mL, 12.00 mmol）を添加し、80 ℃で20時間撹拌した。さらに、HCl/ジオキサン(3 mL, 12.00 mmol）を添加し、90 ℃で16時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、トルエン(30 mL）と共沸蒸留させた。固体の残渣をDCM（5 mL）中に溶解し、SCX上に吸収させ（absorbed）、20% MeOH/DCMで洗浄し、20% 2Mメタノール性アンモニア(methanolic ammonia)/DCMで溶出させ、真空中で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製して(Gilson, Basic (0.1% 炭酸水素アンモニウム), Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中50〜80%のMeCN）、4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール 2（40 mg, 22%）をオフホワイト色の固体として得た；Rt 2.65分（方法２）, m/z 517 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ:  8.07 (1H, dd), 7.60 (1H, m), 7.48-7.36 (2H, m), 7.18 (0.5H, t), 7.16 (0.5H, t), 7.13 (0.5H, dd), 7.07 (0.5H, dd), 5.25 (0.5H, m), 5.24 (0.5H, m), 3.74 (1H, m), 3.25-2.98 (3.5H, m), 2.78 (0.5H, m), 2.62 (0.5H, m), 2.41 (3H, s), 2.36 (1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 2.29 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.1-1.88 (1.5H, m), 1.31 (1.5H, d), 1.28 (1.5H, d)。
【０１９１】
実施例3：4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０１９２】
【化４１】
2018519249.tif 000057
【０１９３】
DMF（20 mL）中の3-(メチルスルホニル)プロパン-1-アミン塩酸塩（2 g, 11.52 mmol）と4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(1.813 g, 7.68 mmol）との撹拌混合物に、TEA（4.28 mL, 30.7 mmol）を添加し、得られた物を50℃で19時間撹拌した。混合物を冷却させ、氷水(150 mL）上に注いだ。橙色の沈殿物を濾過して取り除き、水(3×100 mL）で洗浄し、次に乾燥させて、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-2-ニトロアニリン(2.0 g, 5.38 mmol, 70%）を橙色の固体として得た；m/z 354 (M+H)+ (ES+)。
【０１９４】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０１９５】
【化４２】
2018519249.tif 000058
【０１９６】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-2-ニトロアニリン（2 g, 5.43 mmol）をTHF/水(1:1, 400 mL）中に溶解し、濃アンモニア水（4.23 mL, 109 mmol）、亜ジチオン酸ナトリウム(9.46 g, 54.3 mmol）を順次添加した。反応混合物を室温で2.25時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc(100 mL）で抽出し、組み合わされた有機物をブライン(2×100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン（1.78 g, 5.23 mmol, 96 %の収率）を、淡褐色の固体として得た；m/z 324 (M+H)+ (ES+)。
【０１９７】
4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０１９８】
【化４３】
2018519249.tif 000059
【０１９９】
DMF（1 mL, 12.91 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.371 mmol）、3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.088 g, 0.408 mmol）及びHATU（0.183 g, 0.482 mmol）の溶液に、DIPEA（0.162 mL, 0.928 mmol）を0℃で添加し、室温に達しさせ、室温で2日間撹拌した。反応を、EtOAc（30 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液(20 mL）、水(20 mL）及び(10 mL）で洗浄し、乾燥させ(MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗アミドを得、それをAcOH（10 mL, 175 mmol）中に溶解し、90 ℃で16時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、トルエン(20 mL）と共沸蒸留させ、残渣を分取HPLCによって精製して(Waters, Acidic（0.1% ギ酸), Acidic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）、4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール 3（50 mg, 29%）を、無色の泡として得た；Rt 2.12分 m/z 504 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ:  7.65 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 4.32 (2H, t), 3.54 (1H, m), 3.29-3.16 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.29 (3H, d)。
【０２００】
実施例4：4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２０１】
【化４４】
2018519249.tif 000060
【０２０２】
DMF（1 mL）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.371 mmol）、3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（0.109 g, 0.408 mmol）及びHATU（0.183 g, 0.482 mmol）の溶液に、DIPEA（0.162 mL, 0.928 mmol）を0℃で添加し、室温まで温まらせ、室温で3時間撹拌した。反応を、EtOAc（30 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液(20 mL）、水（20 mL）及びブライン(10 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させて粗アミドを得、それをAcOH（10 mL, 175 mmol）中に再溶解し、90 ℃で16時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、トルエン(20 mL）と共沸蒸留させ、残渣を分取HPLCによって精製して(Waters, Acidic（0.1% ギ酸), Acidic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中10〜60%のMeCN）、4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール 4（48 mg, 26%）を、無色の泡として得た；Rt 1.88 min, m/z 554.2 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.65 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 4.33 (2H, t), 3.55 (1H, m), 3.28-3.19 (3H, m), 3.03 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.07 (2H, m), 1.29 (3H, d)。
【０２０３】
実施例5：4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０２０４】
【化４５】
2018519249.tif 000061
【０２０５】
THF（20 mL）中の4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(5.2 g, 22.02 mmol）と4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド, HCl（6.13 g, 33.0 mmol）との混合物に、DMF（50 mL）中のTEA（6.14 mL, 44.0 mmol）を滴下によって添加した。混合物を90℃で24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(50 mL）を添加し、沈殿をEtOAc（40 mL）中に入れた。有機層をブライン(2×40 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次に乾燥状態まで蒸発させた。橙色の残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（4 gカラム, 0〜100%中）によって精製して、4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル）アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(8.2 g, 100%）を、明るい橙色の固体として得た；m/z 366 (M+H)+ (ES+)。
【０２０６】
4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０２０７】
【化４６】
2018519249.tif 000062
【０２０８】
THF/水(1:1, 100 mL）中の亜ジチオン酸ナトリウム(14.96 g, 86 mmol）と濃アンモニア水（6.69 mL, 172 mmol）との溶液に、4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(3.14 g, 8.59 mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して有機物及び大部分の水を除去した。残渣をEtOAc（200 mL）とブライン(40 mL）との間で分配させ、相を分離し、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗赤色の油として生成物を得た。混合物をDCMで水粉砕して、4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル）フェニル)アミノ）テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(1.55 g, 51%）を、淡いピンク色の固体として得た；m/z 336 (M+H)+ (ES+)。
【０２０９】
4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０２１０】
【化４７】
2018519249.tif 000063
【０２１１】
DMF（3 mL）中の4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(0.12 g, 0.358 mmol）、3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.091 g, 0.429 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸(V)（0.299 g, 0.787 mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.187 mL, 1.073 mmol）を滴下によって添加し、得られた赤色の溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100mL)（×2）で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油として中間体を得た。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー(12 gカラム, DCM中0〜10%のMeOH）によって精製して、アミド中間体を得、それを酢酸（2mL）中に再溶解し、100Cまで16時間加熱し、次に乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC（Waters, Acidic (0.1% ギ酸), Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）によって精製して、4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(12 mg, 6%）を、クリーム色の固体として得た；Rt 2.07 （方法２）, m/z 512 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 5H), 1.64 (s, 1H), 1.29 (d, 3H)。
【０２１２】
実施例6：4-(2-(1-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【０２１３】
【化４８】
2018519249.tif 000064
【０２１４】
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（2.05 g, 20.32 mmol）を、無水THF（10 mL, 122 mmol）及びTEA（7.08 mL, 50.8 mmol）中に溶解し、0℃まで冷却した。4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(4 g, 16.93 mmol）を添加し、反応を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL）上に注ぎ、沈殿を吸引下で濾過して取り除き、水(50mL）、イソヘキサン（100mL）で洗浄し、真空中で乾燥させて、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（4.85 g, 87%）を、明るい橙色の固体として得た；m/z 318 (M+H)+ (ES+)。
【０２１５】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０２１６】
【化４９】
2018519249.tif 000065
【０２１７】
THF/水(1:1, 100 mL）中のN-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（4.55 g, 14.34 mmol）と濃アンモニア水（11.17 mL, 287 mmol）との溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(24.96 g, 143 mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して有機物及び大部分の水を除去した。残渣をEtOAc（200 mL）とブライン(40 mL）との間で分配させ、相を分離し、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗茶色の固体として生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（80 gカラム, イソヘキサン中0〜100%の酢酸エチル）によって精製して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（2.77 g, 67%）を紫色の泡として得た；m/z 288 (M+H)+ (ES+)。
【０２１８】
4-(2-(1-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２１９】
【化５０】
2018519249.tif 000066
【０２２０】
DMF（10mL）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.418 mmol）、3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.091 g, 0.501 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸(V）（0.349 g, 0.919 mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.22 mL, 1.253 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(150mL）（×2）で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体を茶色の油として得た。油を酢酸（2mL）中に溶解し、90℃まで32時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させ、粗生成物を分取HPLC（Waters, Acidic（0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中10〜40%のMeCN）によって精製して、4-(2-(1-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(66mg, 36%）を、淡褐色の固体として得た；Rt 1.67 mn （方法１）, m/z 434 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 3.98 (ddd, 2H), 3.67 (p, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (td, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (d, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.22 (d, 1H)。
【０２２１】
実施例7：3,5-ジメチル-4-(2-(1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル) イソオキサゾール
3,5-ジメチル-4-(2-(1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イソオキサゾール
【０２２２】
【化５１】
2018519249.tif 000067
【０２２３】
DMF（1mL）中の2-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸（60.4 mg, 0.365 mmol）、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（100 mg, 0.348 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（139 mg, 0.365 mmol）の混合物に、DIPEA（63.6μl, 0.365 mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。DCM（10mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL）を添加し、反応混合物を徹底的に振とうさせた。有機相を回収し、ブライン(10mL）で洗浄し、PhaseSepカートリッジを介して回収した。溶剤を真空中で除去して、緩い（loose）茶色の固体として得、それを酢酸(1mL）中に再溶解し、80℃まで撹拌しながら72時間加熱した。室温まで冷却した後、メタノール（5mL）を添加し、溶液をSCXクロマトグラフィーによって処理し；化合物を、メタノール中1%のアンモニア溶液で溶出させた。アンモニアの溶出液を真空中で濃縮し、粗残渣をクロマトグラフィー（4gシリカ, DCM中0〜10%のメタノール, グラジエント溶離）によって精製して、3,5-ジメチル-4-(2-(1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イソオキサゾール(20 mg, 13%）を、オフホワイト色の固体として得た；Rt 1.29分（方法１）, m/z 417 (M+H)+ (ES+)； 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.49 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.26 - 7.08 (m, 3H), 4.71 (dd, J = 13.6, 9.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 28H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 4H)
【０２２４】
実施例8：4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２２５】
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン
【０２２６】
【化５２】
2018519249.tif 000068
【０２２７】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.5 g, 11.36 mmol）を、無水THF（20 mL）及びTEA（3.17 mL, 22.73 mmol）中に溶解し、0℃まで窒素下で冷却した。1-メチルピペリジン-4-アミン（1.62 g, 14.20 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに、1-メチルピペリジン-4-アミン（0.649 g, 5.68 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(100 mL）上に注ぎ、沈殿を吸引下で濾過して取り除き、水(50mL）、イソヘキサン（100mL）で洗浄し、真空中で乾燥させて、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン（3.73 g, 99%）を明るい橙色の固体として得た；m/z 314/316 (M+H)+ (ES+)。
【０２２８】
4-ブロモ-N1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０２２９】
【化５３】
2018519249.tif 000069
【０２３０】
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン（3.73 g, 11.28 mmol）及び濃アンモニア水（8.78 mL, 226 mmol）を、THF/水(1:1, 240 mL）中に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム(19.64 g, 113 mmol）を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc（60 mL）で抽出し、組み合わされた有機物をブライン(30 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、赤色固体を得(2.09 g, 59%）、それをさらなる精製をせずに使用した；m/z 284/286 (M+H)+ (ES+)。
【０２３１】
5-ブロモ-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【０２３２】
【化５４】
2018519249.tif 000070
【０２３３】
DMF（1750μl, 0.350 mmol）中の4-ブロモ-N1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（99 mg, 0.35 mmol）、3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸（97 mg, 0.455 mmol）、HATU（173 mg, 0.455 mmol）、DIPEA（202μl, 1.155 mmol）の混合物を一晩撹拌した。混合物をEtOAc（2 mL）及び水(2 mL）で希釈した。層を分離し、有機層を水(3×2 mL）で洗浄し、乾燥させ(MgSO4）、濾過し、真空中で還元させた。混合物をAcOH（2 mL）で希釈し、次に、80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、次に、トルエンと共沸蒸留させた。粗生成物をCompanion上でのクロマトグラフィー(12 gカラム, 0〜10% MeOH/DCM）によって精製して、5-ブロモ-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(115 mg, 68%）を白色固体として得た；m/z 479 (M+H)+ (ES+)。
【０２３４】
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２３５】
【化５５】
2018519249.tif 000071
【０２３６】
3:1のジオキサン:H2O（20 mL）中の5-ブロモ-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(113 mg, 0.245 mmol）と炭酸カリウム(102 mg, 0.736 mmol）との脱気混合物に、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル）ボロン酸(51.9 mg, 0.368 mmol）を添加し、次いでPd(PPh3)4（42.5 mg, 0.037 mmol）を添加し、混合物を窒素下、90℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、水を添加した。混合物を分液漏斗へと移し、粗生成物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4）、濾過し、真空中で還元させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して(Waters, Acidic（0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中5〜95%のMeCN）、4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(32 mg, 27%)を白色固体として得た；Rt 1.24分（方法１）, 477.3 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.27 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (q, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 3H), 2.40 (s, 4H), 2.23 (d, 6H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.72 (d, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (d, 1H)。
【０２３７】
実施例9：1-(4-((2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
tert-ブチル-4-(((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【０２３８】
【化５６】
2018519249.tif 000072
【０２３９】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(2.5 g, 10.27 mmol)を無水THF（30 mL, 366 mmol）中に窒素下で溶解し、0℃まで冷却し、次に、TEA（4.29 mL, 30.8 mmol）を添加し、続いて、tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（3.30 g, 15.40 mmol）を添加し、反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで上げさせた。さらに、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.7 g, 7.93 mmol）及びTEA（2.146 mL, 15.40 mmol）を添加し、反応混合物を40 ℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を氷冷水(100 mL）上に注ぎ、EtOAc（3×100 mL）で抽出し、組み合わされた有機物をブライン(75 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Et2Oと共沸させて乾燥させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（120 gカラム, イソヘキサン中20〜100%のEtOAc, ドライロード（dry loaded）, 50 mL画分）によって精製した。f19-36を組み合わせて真空中で濃縮し、tert-ブチル 4-(((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを橙色の固体として得た、(4.45 g, 94%); m/z 431 (M+H)+ (ES+)。
【０２４０】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アニリン塩酸塩
【０２４１】
【化５７】
2018519249.tif 000073
【０２４２】
tert-ブチル-4-(((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.45 g, 9.61 mmol）を、ジオキサン(25 mL, 100 mmol）中4MのHCl中に窒素下で懸濁し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Et2Oと共沸させて乾燥させて、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アニリン塩酸塩を、橙色の固体として得た(3.78 g, 100%）；m/z 331 (M+H)+ (ES+)。
【０２４３】
1-(4-(((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン
【０２４４】
【化５８】
2018519249.tif 000074
【０２４５】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アニリン塩酸塩（3.78 g, 9.58 mmol）を無水DCM（30 mL, 466 mmol）中に窒素下で懸濁し、0℃まで冷却し、DIPEA（5.02 mL, 28.7 mmol）を5分間にわたって添加し、次いでAcCl（0.750 mL, 10.54 mmol）を5分間にわたって添加し、反応混合物を室温まで一晩、緩やかに温まらせた。反応混合物をDCM（30 mL）及び飽和NaHCO3（20 mL）で希釈し、相を分離し、有機物を水(20 mL）、10% クエン酸(20 mL）、水(20 mL）、ブライン(20 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、1-(4-(((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノンを、暗赤色の油として得(4.88 g, 98%）、それをさらなる精製をせずに使用した；m/z 343 (M+H)+ (ES+)。
【０２４６】
1-(4-(((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン
【０２４７】
【化５９】
2018519249.tif 000075
【０２４８】
1-(4-(((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン(4.88 g, 9.43 mmol）と濃アンモニア水（7.35 mL, 189 mmol）とをTHF（100 mL, 1220 mmol）及び(100 mL, 5551 mmol）中に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム(16.43 g, 94 mmol）を添加し、反応混合物を室温で3.75時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc（200 mL）で抽出し、組み合わされた有機物をブライン(80 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Et2Oと共沸させて乾燥させて、1-(4-(((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノンを、ピンク色の固体として得(2.98 g, 88%）、それをさらなる精製をせずに使用した；m/z 343 (M+H)+ (ES+)。
【０２４９】
1-(4-((2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
【０２５０】
【化６０】
2018519249.tif 000076
【０２５１】
DMF（10mL）中の1-(4-(((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン（0.15 g, 0.438 mmol）、3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.104 g, 0.526 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.366 g, 0.964 mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.229 mL, 1.314 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（150mL）（×2）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて中間体を茶色の油として得た。油を酢酸（2mL）中に溶解し、90 Cまで32時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して（Waters, Acidic（0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中10〜40%のMeCN）、十分に純粋ではない粗生成物を得たため、粗生成物を分取HPLCによって精製して（Waters, Basic（0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中30〜50%のMeCN）、1-(4-((2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン（10 mg, 4%）を白色固体として得た；Rt 1.66分（方法１）, m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.98 (hept, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.22 (ddd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 5H), 1.96 (d, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.32 (dd, 4H), 1.23 - 1.01 (m, 2H)。
【０２５２】
実施例10：4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アニリン
【０２５３】
【化６１】
2018519249.tif 000077
【０２５４】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（1.1 g, 4.66 mmol)を無水THF（12 mL, 146 mmol)及びTEA（1.298 mL, 9.31 mmol）中に溶解し、0℃まで冷却した。(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（0.670 g, 5.82 mmol）を添加し、反応を室温で3時間撹拌し、次にさらに(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（0.268 g, 2.329 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（0.161 g, 1.397 mmol)で満たし、反応混合物を40 ℃まで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（60 mL)上に注ぎ、得られた沈殿を濾過して取り除き、氷冷水（20 mL)で洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アニリンを明るい橙色の固体として得た（1.93 g, 100%); m/z 332 (M+H)+ (ES+)。
【０２５５】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０２５６】
【化６２】
2018519249.tif 000078
【０２５７】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アニリン（1.93 g, 4.66 mmol)とNH4OH（3.63 mL, 93 mmol）とをTHF（60 mL, 732 mmol)及び水（60 mL, 3331 mmol)中に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（8.11 g, 46.6 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、有機物を除去し、得られた懸濁液をEtOAc（2×60 mL)で抽出し、組み合わされた有機物をブライン（30 mL)で洗浄し、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンをピンク色の固体として得た（1.17 g, %)；m/z 302 (M+H)+ (ES+)。
【０２５８】
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２５９】
【化６３】
2018519249.tif 000079
【０２６０】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン（250 mg, 0.788 mmol)と3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸（201 mg, 0.946 mmol)とをDMF（5 mL, 64.6 mmol)中に窒素下で溶解し、HATU（360 mg, 0.946 mmol)を添加し、次いでDIPEA（0.275 mL, 1.576 mmol)を添加し、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（50 mL)と水（20 mL)との間で分配させ（partuitioned）、有機物をブライン（20 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してピンク色の固体を得、それをAcOH（20 mL, 349 mmol)中に再溶解し、100℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をMeOH中のSCX（10 g)カラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、次に、生成物をMeOH中0.7 M アンモニアで溶出させた。得られた混合物を真空中で濃縮して、茶色の油様の固体（218 mg）を得た。DMSO-d6 1218-47 cru 中の1H NMRは、〜70%純度において、生成物の構造と一致していた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（40 gカラム, DCM中0〜4%のMeOH, ドライロード, 緩いグラジエント（slow gradient）)によって精製した。f51-53を組み合わせ、真空中で濃縮して、4-(2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾールを、クリーム色の固体として得た（63 mg, 16%)；Rt 1.64分（方法１）, m/z 478 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.73 (s, 5H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.36 - 1.09 (m, 7H)。
【０２６１】
実施例11：4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アニリン
【０２６２】
【化６４】
2018519249.tif 000080
【０２６３】
THF（30 mL, 366 mmol）中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン塩酸塩（3.63 g, 21.89 mmol)の懸濁液に、DIPEA（7.99 mL, 45.8 mmol）を添加し、15分間撹拌した。THF（40 mL, 488 mmol)中の4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（4.7 g, 19.90 mmol）の溶液を懸濁液に添加し、室温でさらに2時間撹拌した。DMF（10 mL, 129 mmol)を添加し、反応を室温でさらに2時間撹拌した。反応を50℃にて20時間加熱し、次に70℃でさらに20時間加熱した。溶剤の容積を真空中での蒸発によって低減し、残渣をEtOAc（200 mL)で希釈した。溶液を水（3×50mL)及びブライン（30 mL)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。残留固体をCompanion上のクロマトグラフィー（220 gカラム, （2:1 DCM/イソヘキサン)中0〜30%のEtOAc, DCM中でロードした)によって精製して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アニリン（5.6 g, 80%）を橙色の固体として得た；m/z 346 (M+H)+ (ES+)。
【０２６４】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０２６５】
【化６５】
2018519249.tif 000081
【０２６６】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロ-N-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アニリン（5.6 g, 16.21 mmol)と濃アンモニア水（10 mL, 257 mmol)とを、THF/水（1:1, 300 mL)中に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（28.2 g, 162 mmol)を添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAc（100 mL)で抽出し、組み合わされた有機物をブライン（50 mL)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させて、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ベンゼン-1,2-ジアミン（4.7 g, 91%)をピンク色の固体として得た；m/z 316.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２６７】
4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２６８】
【化６６】
2018519249.tif 000082
【０２６９】
DMF（2 mL, 25.8 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.380 mmol）、3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.091 g, 0.457 mmol)及びHATU（0.203 g, 0.533 mmol)の溶液にDIPEA（0.166 mL, 0.951 mmol）を0℃で添加し、室温まで温まらせ、室温で48時間撹拌した。反応をEtOAc（30 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水（20 mL）、水（20 mL)及びブライン（10 mL)で洗浄し、乾燥させ（MgSO-4）、濾過し、真空中で蒸発させてアミド中間体を得、それを酢酸（3 mL, 52.4 mmol)中に再溶解し、80℃で16時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させて、トルエン（20 mL)と共沸蒸留させ、残渣を分取HPLC（Gilson, Basic（0.1% 炭酸水素アンモニウム), Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中30〜60%のMeCN）によって精製し、次にCompanion上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, DCM中0〜30%の（20% MeOH/DCM), DCM中でロードした)によって精製して、4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（42 mg, 22%)を白色の泡として得た；Rt 1.86分（方法１）, m/z 478 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.60 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.28 (2H, m), 7.17 (3H, m), 4.10 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.29-3.14 (3H, m), 2.98 (1H, dd), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.65-1.41 (4H, m), 1.33 (3H, d), 1.25-1.11 (3H, m)
【０２７０】
実施例12：4-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
4-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０２７１】
【化６７】
2018519249.tif 000083
【０２７２】
4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（120 mg, 0.340 mmol)と3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（108 mg, 0.374 mmol)とを、無水DMF（4 mL, 51.7 mmol)中に窒素下で溶解した。HATU（155 mg, 0.408 mmol)を添加し、次いでDIPEA（0.178 mL, 1.020 mmol)を添加し、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（50 mL)中に溶解し、1M HCl（20 mL）、水（20 mL）、飽和K2CO3（20 mL）、水（20 mL）、ブライン（20 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Et2Oと共沸させて乾燥させて、アミド中間体を得、それをAcOH（6 mL, 105 mmol)中に窒素下で再溶解し、100 ℃まで2.5時間加熱し、次に110 ℃まで48時間温めた。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、PhMeと、次にEt2Oと共沸させて乾燥させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（40 gカラム, DCM中1〜3%のMeOH, ドライロード）によって精製し、次に分取HPLC（Gilson, Acidic（0.1% ギ酸), Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中30〜60%のMeCN)によって精製して、4-(2-(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド（84 mg, 40%)をオフホワイト色の固体として得た；Rt 2.21分（方法１）, m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.67-7.62 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 4.95 (1H, tt), 3.70-3.48 (3H, m), 3.22 (1H, dd), 3.22-3.12 (2H, m), 3.07 (1H, dd), 2.95-2.75 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.85-1.73 (1H, m), 1.28 (3H, d)。
【０２７３】
実施例13：4-(2-(1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
4-(2-(1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０２７４】
【化６８】
2018519249.tif 000084
【０２７５】
4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（120 mg, 0.340 mmol）と3-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（102 mg, 0.374 mmol）とを、無水DMF（4 mL, 51.7 mmol）中に窒素下で溶解した。HATU（155 mg, 0.408 mmol）を添加し、次いでDIPEA（0.178 mL, 1.020 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（50 mL）中に溶解し、1M HCl（20 mL）、水（20 mL）、飽和K2CO3（20 mL）、水（20 mL）、ブライン（20 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Et2Oと共沸させて乾燥させて、アミド中間体を得、それをAcOH（6 mL, 105 mmol）中に窒素下で溶解し、110 ℃まで2日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、PhMeと、次にEt2Oと共沸して乾燥させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（40 gカラム, DCM中0〜3%のMeOH, ドライロード）によって精製し、次に分取HPLC（Gilson, Acidic（0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中25〜55%のMeCN）によって精製して、4-(2-(1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（71 mg, %）を白色固体として得た；Rt 2.01分（方法１）; m/z 564 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.59-7.53 (2H, m), 7.28-7.22 (3H, m), 7.21 (1H, t), 4.94 (1H, tt), 3.73-3.63 (1H, m), 3.62 (1H, dt), 3.51 (1H, dt), 3.25-3.14 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 2.93-2.73 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.19 (1H, br d), 1.71 (1H, br d), 1.29 (3H, d)。
【０２７６】
実施例14：4-(2-(3,4-ジクロロフェネチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
4-(2-(3,4-ジクロロフェネチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０２７７】
【化６９】
2018519249.tif 000085
【０２７８】
4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（120 mg, 0.340 mmol）と3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸（82 mg, 0.374 mmol）とを無水DMF（4 mL, 51.7 mmol）中に窒素下で溶解し、HATU（155 mg, 0.408 mmol）を添加し、次いでDIPEA（0.178 mL, 1.020 mmol）を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（50 mL）中に溶解し、1M HCl（20 mL）、水（20 mL）、飽和K2CO3水（20 mL）、水（20 mL）、ブライン（20 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してアミド中間体を得、それをAcOH（5 mL, 87 mmol）中に窒素下で再溶解し、90 ℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、トルエンと、次にEt2Oと共沸して乾燥さた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（40 g Graceカラム, DCM中0〜4%のMeOH）によって精製し、次に分取HPLC（Gilson, Acidic（0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）によって精製して、4-(2-(3,4-ジクロロフェネチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（73 mg, 58%）を白色固体として得た；Rt 2.23分（方法２）, m/z 518 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.43 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 4.96 (1H, tt), 3.61 (2H, dt), 3.36-3.28 (3H, m), 3.28-3.21 (3H, m), 2.91 (2H, q), 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.26 (2H, br d)。
【０２７９】
実施例15：4-(2-(4-エチルフェネチル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(2-(4-エチルフェネチル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２８０】
【化７０】
2018519249.tif 000086
【０２８１】
DMF（10mL）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.371 mmol）、3-(4-エチルフェニル)プロパン酸（0.079 g, 0.445 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.310 g, 0.816 mmol）の撹拌溶液にDIPEA（0.194 mL, 1.113 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2×150mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて中間体を茶色の油として得た。油を酢酸（2mL）中に溶解し、90℃まで16時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を分取HPLC（Waters, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中10〜40%のMeCN）によって精製して、4-(2-(4-エチルフェネチル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（51mg, 29%）を淡褐色の固体として得た；Rt 1.65分（方法１）, m/z 466 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.17 (t, 3H)。
【０２８２】
実施例16：4-(2-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(2-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０２８３】
【化７１】
2018519249.tif 000087
【０２８４】
DMF（3 mL）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.418 mmol）、3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸（0.095 g, 0.501 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.349 g, 0.919 mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.218 mL, 1.253 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（50mL）（×2）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、圧力下で蒸発させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（12 gカラム, DCM中0〜10%のMeOH）によって精製して、アミド中間体を得、それをジオキサン中4M HCl（2mL）中に溶解し、60℃まで2時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（12 gカラム, DCM中0〜10%のMeOH）によって精製し、次に分取HPLC（Waters, Basic （0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中25〜55%のMeCN）によって精製して、4-(2-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（14mg, 7.5%）をクリーム色の固体として得た；Rt 1.81分（方法２）, m/z 442 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.29 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (td, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H)。
【０２８５】
実施例17：3,5-ジメチル-4-(2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イソオキサゾール
3,5-ジメチル-4-(2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イソオキサゾール
【０２８６】
【化７２】
2018519249.tif 000088
【０２８７】
ジオキサン（2mL, 8.00 mmol）中4M HClと1M HCl水溶液（0.2 mL, 0.200 mmol）とを、N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)フェニル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド（60 mg, 0.120 mmol）に添加し、溶液を60 ℃で5時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発させ、トルエン（20 mL）と共沸蒸留させ、残渣を分取HPLC（Gilson, Basic （0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中40〜60%のMeCN）によって精製して、3,5-ジメチル-4-(2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）イソオキサゾール（30 mg, 52%）を淡い茶色の泡として得た；Rt 1.56分（方法１）, m/z 482 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.29 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (td, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H)。
【０２８８】
実施例18：2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
tert-ブチル 2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)アセタート
【０２８９】
【化７３】
2018519249.tif 000089
【０２９０】
無水THF（50 mL, 610 mmol）及びTEA（6.30 mL, 45.2 mmol）中にグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩（3.54 g, 21.10 mmol）を溶解し、0℃まで冷却した。4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（4.45 g, 15.07 mmol）添加し、反応を70Cまで16時間加熱した。反応混合物を水（300 mL）上に注ぎ、吸引下で濾過した。固体を水（300mL）、次いでイソヘキサン（300mL）で洗浄した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（80 gカラム, イソヘキサン中0〜20%の酢酸エチル）によって精製して、tert-ブチル 2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)アセタート（4.92 g, 75%）を明るい橙色の固体として得た；m/z 348 (M+H)+ (ES+)。
【０２９１】
2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)酢酸
【０２９２】
【化７４】
2018519249.tif 000090
【０２９３】
DCM（30 mL）中のtert-ブチル 2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)アセタート（4.92 g, 14.16 mmol）の混合物を、トリフルオロ酢酸（1.091 mL, 14.16 mmol）で処理し、室温で週末にかけて撹拌した。沈殿を濾過して取り除き、イソヘキサンで洗浄し、次に真空中で乾燥させて、2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)酢酸（4.01 g, 83%）を得た；m/z 292 (M+H)+ (ES+)。
【０２９４】
2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０２９５】
【化７５】
2018519249.tif 000091
【０２９６】
DMF（10 mL）中の2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)酢酸（4.01 g, 13.77 mmol）、HATU（6.54 g, 17.21 mmol）及びテトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩（2.127 g, 17.21 mmol）に、TEA（3.84 mL, 27.5 mmol）を氷水浴中で滴下によって添加し、得られた暗橙色の混合物を、24時間激しく撹拌しながら室温まで温めた。混合物をブライン（20 mL）で処理し、濾過して取り除いた。橙色の沈殿を水（3×40 mL）で洗浄し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィー（80 gカラム, イソヘキサン中0〜100%の酢酸エチル）によって精製して、2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（3.37 g, 9.07 mmol, 65.9 %の収率）を赤色の油として得た；m/z 361 (M+H)+ (ES+)。
【０２９７】
2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０２９８】
【化７６】
2018519249.tif 000092
【０２９９】
THF/水（1:1, 100 mL）中の亜ジチオン酸ナトリウム（16.28 g, 94 mmol）と濃アンモニア水（7.28 mL, 187 mmol）との溶液に、2-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（3.37 g, 9.35 mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して有機物及び大部分の水を除去した。残渣をを、EtOAc（200 mL）とブライン（40 mL）との間で分配させ、相を分離し、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（80 gカラム, MeOH中0〜10%のDCM）によって精製して、2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（1.81 g, 56%）をピンク色の泡として得た；m/z 331 (M+H)+ (ES+)。
【０３００】
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０３０１】
【化７７】
2018519249.tif 000093
【０３０２】
DMF（10mL）中の2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（0.12 g, 0.363 mmol）、3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸（0.101 g, 0.509 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.304 g, 0.799 mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.190 mL, 1.090 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2×150mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて中間体を茶色の油として得た。油をジオキサン（1mL）中4M HCl中に溶解し、50℃まで2時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させ、粗生成物を分取HPLC（Waters, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中10〜40%のMeCN）によって精製して、2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（39 mg, 21%）を白色固体として得た；Rt 1.89分（方法２）; m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.27 (ddq, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
【０３０３】
実施例19：2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０３０４】
【化７８】
2018519249.tif 000094
【０３０５】
DMF（10mL）中の2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（0.12 g, 0.363 mmol）、3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン酸（0.086 g, 0.509 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.304 g, 0.799 mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.190 mL, 1.090 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液のを室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2×150mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、圧力下で蒸発させて中間体を茶色の油として得た。油をジオキサン（1mL）中4M HCl中に溶解し、50℃まで2時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（40 gカラム, DCM中0〜10%のMeOH）によって精製し、次に分取HPLC（Waters, Basic （0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）によって精製して、2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（23 mg, 13%）を白色固体として得た；Rt 1.61分（方法２）, m/z 464 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.73 (d, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.74 (ddd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.27 (dh, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
【０３０６】
実施例20：2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
Tert-ブチル 2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)アセタート
【０３０７】
【化７９】
2018519249.tif 000095
【０３０８】
THF（180 mL）中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン（14.17 g, 64.4 mmol）とグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩（13.5 g, 81 mmol）との混合物に、THF（20 mL）中のTEA（17.96 mL, 129 mmol）を滴下によって添加した。得られた橙色の混合物を室温で18時間撹拌し、次に水（300 mL）を添加した。二相性混合物のデカンテーションの後、橙色の沈殿をイソヘキサン（300 mL）中で撹拌して濾過して取り除き、イソヘキサン（200 mL）で洗浄して、2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)アセタートを、結晶性の橙色の固体として得た（2.00g, 9%）；m/z 275/277 (M+H-But)+ (ES+)。
【０３０９】
2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)酢酸
【０３１０】
【化８０】
2018519249.tif 000096
【０３１１】
DCM（10 mL）中のtert-ブチル 2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)アセタート（2 g, 6.04 mmol）の混合物を、トリフルオロ酢酸（0.465 mL, 6.04 mmol）で処理し、週末にかけて室温で撹拌した。沈殿を濾過して取り除き、イソヘキサンで洗浄し、次に真空中で乾燥させて、2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)酢酸（1.57 g, 5.59 mmol, 93 %の収率）を黄色固体として得た；m/z 275/277 (M+H)+ (ES+)。
【０３１２】
2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０３１３】
【化８１】
2018519249.tif 000097
【０３１４】
DCM（5 mL）中の2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)酢酸（500 mg, 1.818 mmol）、HATU（864 mg, 2.272 mmol）及びテトラヒドロフラン-3-アミン（198 mg, 2.272 mmol）に、TEA（507μl, 3.64 mmol）を滴下によって添加し、得られた暗赤色の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム（sodium hydrogenocarbonate）（20 mL）で処理し、沈殿を濾過して取り除き、水（3×20 mL）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中0〜100%のEtOAc+1%MeOH, 40 gシリカ）で、2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（382 mg, 59%）を橙色の固体として得た；m/z 344/346 (M+H)+ (ES+)。
【０３１５】
2-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０３１６】
【化８２】
2018519249.tif 000098
【０３１７】
THF/水 1:1（250 mL）中の2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（1.4 g, 4.07 mmol）に、濃アンモニア水（1.5 mL, 38.5 mmol）を添加し、次いで亜ジチオン酸ナトリウム（8.33 g, 40.7 mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次にEtOAc（200 mL）中に抽出した。有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（DCM中0〜4%のMeOH）で、2-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（534 mg, 41%）を赤色の油として得た；m/z 314/316 (M+H)+ (ES+)。
【０３１８】
2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０３１９】
【化８３】
2018519249.tif 000099
【０３２０】
1,4-ジオキサン/水（4:1, 5 mL）中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0）（183 mg, 0.158 mmol）、2-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（534 mg, 1.581 mmol）、炭酸ナトリウム（503 mg, 4.74 mmol）、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ボロン酸（401 mg, 2.85 mmol）を窒素で脱気し、次に80℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、EtOAc（40 mL）で洗浄した。有機層をブライン（300 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（12 gカラム, DCM中0〜10%のMeOH、次にDCM中10%のMeOH+1%NH3）によって精製して、2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（312 mg, 58%）を得た；m/z 331 (M+H)+ (ES+)。
【０３２１】
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０３２２】
【化８４】
2018519249.tif 000100
【０３２３】
DCM（5 mL）中の2-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（300 mg, 0.908 mmol）、TEA（253μl, 1.816 mmol）及び3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸（193 mg, 0.908 mmol）にHATU（432 mg, 1.135 mmol）を少量ずつ添加し、得られた暗赤色の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム（20 mL）で処理し、沈殿をEtOAc（20 mL）中に溶解し、水（3×20 mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させて、アミド中間体を得、それを1,4-ジオキサン（5 mL）中に溶解し、1M HCl（5 mL）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に60℃で週末にかけて撹拌した。混合物をEtOAc（10 mL）中に抽出し、有機抽出物をブライン（10 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（4 gカラム, DCM中0〜10%のMeOH）によって精製して、2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド（36 mg, 7%）を淡黄色のガラスとして得た；Rt 1.54分（方法１）, m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 5.23 (q, 2H), 4.27 (d, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.71 (dddd, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (dqd, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.37 (d, 3H)。
【０３２４】
実施例22：4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
メチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパノアート
【０３２５】
【化８５】
2018519249.tif 000101
【０３２６】
無水THF（20 ml, 244 mmol）中にジイソプロピルアミン（1.078 ml, 7.69 mmol）を窒素下で溶解し、-78℃まで冷却し、ヘキサン（3.08 ml, 7.69 mmol）中2.5M ブチルリチウムを添加し、反応混合物を0℃まで30分間をかけて温めた。反応混合物を-78℃まで冷却し、無水THF（5 ml, 61.0 mmol）中のプロピオン酸メチル（0.353 ml, 3.66 mmol）の溶液を滴下によって15分間をかけて添加し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌した。1,3-ジメチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン（0.443 ml, 3.66 mmol）を-78℃で添加し、反応を、10分間撹拌した。無水THF（5 ml, 61.0 mmol）中の4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（0.610 ml, 3.66 mmol）の溶液を20分間をかけて、反応温度を-78℃に維持しながら滴下によって添加し、反応混合物を室温まで、一晩ゆっくり温まらせた。反応を1M HCl水溶液（20 ml）で、温度を10℃未満に維持しながらゆっくりとクエンチさせ、次にEtOAc （3×30 ml）で抽出した。混合抽出物を水（30 ml）及びブライン（20 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣性の油を、最初に80 gカラム（イソヘキサン中0〜30%のEtOAc, トルエン中でロードした）上、次に80 gカラム（イソヘキサン中0〜20%のEtOAc, トルエン中でロードした）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパノアート（0.52 g, 48%）を無色の油として得た；Rt 2.54分（方法１）, m/z 281 (M+H)+ (ES+)。
【０３２７】
3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸
【０３２８】
【化８６】
2018519249.tif 000102
【０３２９】
水（5 ml, 278 mmol）中の水酸化リチウム一水和物（0.150 g, 3.57 mmol）の溶液を、THF（10 ml, 122 mmol）中のメチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパノアート（0.5 g, 1.784 mmol）の溶液に添加し、反応を室温で3時間撹拌した。0℃まで冷却し、1M HCl（5.35 ml, 5.35 mmol）で酸性化し、EtOAc（3×20 ml）で抽出し、混合抽出物をブライン（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させて、3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（0.44 g, 88%）を得た；Rt 2.20分（方法１）, m/z 265 (M+H)+ (ES+)。
【０３３０】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０３３１】
【化８７】
2018519249.tif 000103
【０３３２】
DMF（1 ml, 12.91 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.12 g, 0.380 mmol）、3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（0.111 g, 0.419 mmol）及びHATU（0.188 g, 0.495 mmol）の溶液にDIPEA（0.166 ml, 0.951 mmol）を0℃で添加し、室温に達しさせ、室温で20時間撹拌した。反応をEtOAc（20 ml）で希釈し、NaHCO3水溶液（10 ml）、水（10 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ）フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（0.22 g, 0.360 mmol, 95 %の収率）を淡茶色のガム質として得た；Rt 2.60分（方法１）, m/z 564 (M+H)+ (ES+)。
【０３３３】
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０３３４】
【化８８】
2018519249.tif 000104
【０３３５】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（210 mg, 0.373 mmol）をAcOH（2 mL, 34.9 mmol）中に溶解し、90℃で8時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発させ、トルエン（3×30 ml）と共沸蒸留させ、残渣性のガム質をフラッシュクロマトグラフィーによって、まず40 gカラム（DCM中0〜50%の（DCM,MeOH,NH3/80:20:1）, DCM中でロードした）上で、次に別の40 gカラム（ヘキサン類中50〜100%のEtOAc, トルエン中でロードした）上で二度精製して、4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（91 mg, 44%）を無色のガム質として得た；Rt 2.09分（方法１）, m/z 546 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (DMSO-d6) 7.61 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.44-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd), 7.12 (1H, m), 4.14 (2H, t), 3.83 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.25 (3H, m), 3.05 (1H, dd), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.64-1.45 (4H, m), 1.32 (3H, d), 1.34-1.14 (4H, m)。
【０３３６】
実施例23：4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０３３７】
【化８９】
2018519249.tif 000105
【０３３８】
DMF（10mL）中の4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（0.15 g, 0.447 mmol）、3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.107 g, 0.537 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.374 g, 0.984 mmol）の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.234 ml, 1.342 mmol）を滴下によって添加し、得られた茶色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2×150mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、アミド中間体を茶色の油として得た。油を酢酸（2 mL）中に溶解し、90℃まで32時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させ、粗生成物を分取HPLC（Waters, Acidic （0.1% ギ酸）, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中0〜50%のMeCN）によって精製して、4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド（72 mg, 32%）を淡褐色の固体として得た；Rt 1.84分（方法１）, m/z 499 (M+H)+ (ES+);  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０３３９】
実施例24及び25：(R)-4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール及び(S)-4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０３４０】
【化９０】
2018519249.tif 000106
【０３４１】
酢酸（2 ml）中の(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（191 mg, 0.339 mmol）の溶液を、80℃で24時間加熱し、次に室温で48時間静置させておいた。溶剤を真空中で除去し、残渣を最低限のDCM中に溶解した。溶液をクロマトグラフィー（12gシリカ, イソヘキサン中10〜50%の酢酸エチル, グラジエント溶離）によって精製した。生成物の画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。残渣をエーテル中に取り込み、溶剤を真空中で除去して、(R)-4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（109 mg, 58%）を、粘着性の白色固体にくっついた（scratched to）粘着性のスメアとして得た；Rt 2.09分（方法１）, m/z 546 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.44-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd), 7.12 (1H, m), 4.14 (2H, t), 3.83 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.25 (3H, m), 3.05 (1H, dd), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.64-1.45 (4H, m), 1.32 (3H, d), 1.34-1.14 (4H, m)。
【０３４２】
実施例26及び27：3-(2-((R)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド及び3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
3-(2-((R)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド及び3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０３４３】
【化９１】
2018519249.tif 000107
【０３４４】
DMF（2 ml）中の3-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（86 mg, 0.327 mmol）[一般経路Cに従って調製した]、DIPEA（0.057 ml, 0.327 mmol）及びHATU（124 mg, 0.327 mmol）の撹拌溶液に、3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（100 mg, 0.311 mmol）[一般経路Bに従って、工程b中の3-アミノテトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド塩酸塩から調製した]を添加し、得られた溶液を室温で撹拌させておいた。6時間45分後、3-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（16 mg）、DIPEA（10μl）及びHATU（24 mg）を添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌させておき、酢酸エチル（5 ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液（5 ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（2×5 ml）で抽出し、組み合わされた有機物を水（5 ml）、ブライン（2×5 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮して、中間体3-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミドを得、それをさらなる精製をせずに使用した。
【０３４５】
氷酢酸（3 mL, 52.4 mmol）中の3-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（177 mg, 0.312 mmol）の溶液を90 ℃で3日間撹拌し、次に110℃で7日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を次に、真空中で濃縮して残渣を得、それをDCM（5 ml）と飽和NaHCO3溶液（5 ml）との間で分配させ、相分離器を通過させた。有機相を次に真空中で濃縮して、暗黄色のガム質を得た。粗生成物を分取HPLC（Gilson, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中30〜40%のMeCN）によって精製し、真空中で濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィー（12 gカラム, 0〜80% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、27 3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド 27（30 mg, 17%）を薄黄色の固体として得 - Rt = 2.26分（方法２）;m/z 550 (M+H)+ (ES+); 7.74 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.43 - 7.02 (1H, 3H, m), 3.86 - 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, q), 3.60 - 3.50 (2H, m), 3.36 - 3.25 (1H, m), 3.21 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.75 - 2.60 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.31 (1H, dt), 2.25 (3H, s), 1.26 (3H, d）、次に3-(2-((R)-1-(3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド 26（22 mg, 12 %）を淡いピンク色の固体として得た - Rt = 2.25分（方法２）; m/z 550 (M+H)+ (ES+); 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.44 - 7.04 (4H, m), 5.74 - 5.59 (1H, m), 3.71 - 3.52 (3H, m), 3.52 - 3.43 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 2.81 - 2.66 (1H, m), 2.66 - 2.55 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.25 (3H, d)。
【０３４６】
実施例28：4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０３４７】
【化９２】
2018519249.tif 000108
【０３４８】
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（508 mg, 0.925 mmol）を酢酸（3ml）中に溶解し、80℃まで6日間加熱した。溶剤を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（40 g C18フラッシュカラム, 水（0.1% ギ酸）中15〜75%のMeCN （0.1% ギ酸）, グラジエント溶離）によって精製した。生成物の画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。残渣をDCM中に取り込み、相分離カートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、残渣にエーテルを添加し、溶剤を真空中で除去して、4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（133 mg, 26%）を、オフホワイト色の固体として得た；Rt 2.00分（方法１）, m/z 531 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC （Diacel Chiralpak IA, 5 □m, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配（isocratic gradient））RT = 16.87 分, 96% de @ 254nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (1H, d), 7.66 - 7.62 (1H, m), 7.48 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, d), 5.52 - 5.40 (1H, m), 3.81 - 3.74 (1H, m), 3.74 - 3.64 (3H, m), 3.64 - 3.57 (1H, m), 3.41 - 3.34 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.03 - 2.95 (1H, m), 2.46 - 2.36 (4H, m), 2.28 - 2.14 (3H, m), 1.28 (3H, d)。
【０３４９】
実施例29：4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０３５０】
【化９３】
2018519249.tif 000109
【０３５１】
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（604 mg, 1.100 mmol）を酢酸（3ml）中に溶解し、80℃まで6時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（40 g C18 フラッシュカラム, 水（0.1% ギ酸）中15〜75%のMeCN （0.1% ギ酸）, グラジエント溶離）によって精製した。生成物の画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。残渣をDCM中に取り込み、PhaseSepカートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、残渣にエーテルを添加し、溶剤を真空中で除去して、4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（107 mg, 0.191 mmol, 17.40 %の収率)をオフホワイト色の固体として得た；Rt 1.96分（方法１）, m/z 531 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC （Diacel Chiralpak IA, 5 □m, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配）RT = 15.11分, 95% de @ 254nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (1H, d), 7.64 - 7.60 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.29 - 7.24 (1H, m), 7.10 - 7.05 (1H, m), 6.91 - 6.87 (1H, m), 5.38 - 5.28 (1H, m), 3.86 - 3.74 (1H, m), 3.74 - 3.66 (1H, m), 3.54 - 3.36 (2H, m), 3.26 - 3.11 (3H, m), 3.10 - 2.96 (4H, m), 2.62 - 2.42 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.51 (3H, d)。
【０３５２】
実施例30：(R)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
(R)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０３５３】
【化９４】
2018519249.tif 000110
【０３５４】
酢酸（1ml）中の(R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（152 mg, 0.295 mmol）の溶液を110℃まで加熱し、反応混合物を96時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶剤を真空中で除去した。残渣にDMSO（2.5ml）を添加した。粗物質を分取HPLCによって精製した（Varian, 酸性カラム, 水中20〜50%のMeCN）。生成物の画分を組み合わせ、溶剤を真空中で除去し、次に残渣をアセトニトリルと共沸蒸留させた。残渣をDCM中に取り込み、PhaseSepカートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、残渣にエーテル（3 ml）を添加した。超音波処理後、得られた沈殿を濾過によって回収し、エーテル（5 ml）で洗浄して、(R)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド（41 mg, 28%）を白色固体として得た；Rt 1.84分（方法１）, m/z 499 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配. RT = 19.65分, >99% ee @ 254nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０３５５】
実施例31：(S)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
(S)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０３５６】
【化９５】
2018519249.tif 000111
【０３５７】
酢酸（1.5ml）中の(S)-3-(4-クロロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（252 mg, 0.488 mmol）の溶液を110℃まで加熱し、反応混合物を72時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶剤を真空中で除去した。残渣にDMSO（2.5ml）を添加した。粗物質を分取hplcによって精製した（Varian, lab 4, 酸性カラム, 水中20〜50%のMeCN）。生成物の画分を組み合わせ、溶剤を真空中で除去し、次にアセトニトリルと共沸蒸留させた。残渣をDCM中に取り込み、PhaseSepカートリッジを通過させた。溶剤を真空中で除去し、残渣にエーテル（3 mL）を添加した。研和及び超音波処理後、得られた沈殿を濾過によって回収し、エーテル（5ml）で洗浄して、(S)-4-(2-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド（105 mg, 43%）を白色固体として得た；Rt 1.84分（方法１）, m/z 499 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC （Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm,  5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配。RT = 18.00分, >98% ee @ 254nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０３５８】
実施例32：4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
Tert-ブチル (S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０３５９】
【化９６】
2018519249.tif 000112
【０３６０】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（6.34 g, 26.8 mmolと(S)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート（5 g, 26.8 mmol）との混合物を無水THF（100ml）中で撹拌し、TEA（11.23 ml, 81 mmol）を添加した。反応を40℃で72時間撹拌し、次に、50℃まで加熱して18時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（300ml）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（2×500ml）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮して、(S)-tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（11.57 g, 99%）を橙色の濃厚な油として得た；Rt 1.xx分（方法１）, m/z 302 (M+H-Boc)+ (ES+)。
【０３６１】
Tert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０３６２】
【化９７】
2018519249.tif 000113
【０３６３】
(S)-tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（10.8 g, 26.8 mmol）を水（500ml）及びTHF（500ml）中に溶解した。アンモニア（20.90 ml, 537 mmol）及び亜ジチオン酸ナトリウム（46.7 g, 268 mmol）を添加し、反応を室温で18時間撹拌した。EtOAc（500ml）を添加し、混合物を分液漏斗に移し、1M NaOH（400ml）及びブライン（200ml）で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。物質をエーテルで水粉砕し、濾過によって回収した。濾液を真空中で濃縮して、軽い、ふわふわしたオフホワイト色の固体を得た。LCMS及びNMR解析後、水粉砕した物質及び濾液から取得した物質を組み合わせて、(S)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（7.64 g, 20.31 mmol, 76 %の収率）を、オフホワイト色のふわふわした固体として得た；Rt 1.xx分（方法１）, m/z 272 (M+H-Boc)+ (ES+)；
【０３６４】
Tert-ブチル (S)-3-((2-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０３６５】
【化９８】
2018519249.tif 000114
【０３６６】
DMF（10 ml）中の(R)-tert-ブチル-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（1g, 2.68 mmol）、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.64 g, 2.95 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（1.327 g, 3.49 mmol）の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（1.172 ml, 6.67 mmol）を0℃で添加し、室温で16時間撹拌させておいた。追加の(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.16 g, 0.373 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.331 g, 0.8723 mmol）を添加し、反応を5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（80 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 ml）で洗浄し、水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40gカラム, イソヘキサン中0〜100%のEtOAc）によって精製して、(R)-tert-ブチル 3-((2-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（1.47 g, 96%)を油として得た；Rt 1.92分（方法２）, m/z 571 (M+H)+ (ES+)。
【０３６７】
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０３６８】
【化９９】
2018519249.tif 000115
【０３６９】
(R)-tert-ブチル-3-((2-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（1.47 g, 2.57 mmol）をDCM（5 ml）中に溶解し、0℃まで冷却し、TFA（5 ml, 64.9 mmol）を滴下によって添加した。反応を室温まで温まらせ、6時間撹拌した。TFAを真空中で除去し、アセトニトリルと共沸蒸留させて、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミドをガム質として得た；Rt 1.92分（方法２）, m/z 471 (M+H)+ (ES+)。
【０３７０】
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０３７１】
【化１００】
2018519249.tif 000116
【０３７２】
DCM（10ml）中のトリエチルアミン（1.153 ml, 8.27 mmol）、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((R)-ピロリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（1.2 g, 2.068 mmol）の溶液に塩化メタンスルホニル（0.192 ml, 2.48 mmol）を0℃で添加した。溶液を室温まで温まらせ、5時間撹拌した。DCM（100 ml）及び水（100 ml）を添加した。DCMを分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（120 gカラム, 0〜20% MeOH/DCM）によって精製して、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（227 mg, 15%）を、薄黄色の固体として得た；Rt 2.29分（方法２）, m/z 549 (M+H)+ (ES+)。
【０３７３】
4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０３７４】
【化１０１】
2018519249.tif 000117
【０３７５】
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（222 mg, 0.404 mmol）をAcOH（2ml）に添加し、75℃まで16時間加熱した。温度を80℃まで65時間上昇させた。酢酸を真空中で除去し、物質をトルエンと共沸蒸留させた（azetroped）。粗生成物を分取HPLC（Waters, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中15〜35%のMeCN）によって精製して、4-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（15.3 mg, 7%）をペールホワイト色の固体として得た；Rt 1.92分（方法１）, m/z 532 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.37 (m, 1H),  3.16 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (m, 1H) 2.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), １つのプロトンは見られなかった。
【０３７６】
実施例33：4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
Tert-ブチル (S)-3-((2-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０３７７】
【化１０２】
2018519249.tif 000118
【０３７８】
DMF（10 ml）中の(R)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（1g, 2.68 mmol）、(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.64 g, 2.95 mmol）及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（1.327 g, 3.49 mmol）の溶液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（1.172 ml, 6.61 mmol）を0℃で添加し、室温で16時間撹拌させておいた。反応混合物をEtOAc（80 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 ml）で洗浄し、水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（80gカラム, イソヘキサン中0〜100%のEtOAc）によって精製して、(R)-tert-ブチル 3-((2-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（0.946 g, 96%）を得た；Rt 2.69分（方法２）, m/z 571 (M+H)+ (ES+)。
【０３７９】
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０３８０】
【化１０３】
2018519249.tif 000119
【０３８１】
(S)-tert-ブチル 3-((2-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（0.9464 g, 1.657 mmol）をDCM（5 ml）中に溶解し、0℃まで冷却し、TFA（5 ml, 64.9 mmol）を滴下によって添加した。反応を室温まで温まらせ、2時間撹拌した。TFAを真空中で除去し、トルエン（toluen）と共沸蒸留させたところ、ガム質1480-75-1が残った。反応混合物は、以下の生成物のLCMSを示した（Agilent, Basic, Waters X-Bridge C18, 2.5μm, 4.6×30 mm, Basic （0.1% 炭酸水素アンモニウム）4分法, 5〜95% MeCN/水）: 1480-75-1, m/z 471.1, 473.2 (M+H)+ (ES+); 1.62分において, 90%の純度 @ 254 nm。
【０３８２】
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０３８３】
【化１０４】
2018519249.tif 000120
【０３８４】
DCM（5ml）中のトリエチルアミン（0.587 ml, 4.21 mmol）、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((R)-ピロリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（0.616 g, 1.053 mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.098 ml, 1.264 mmol）を0℃で添加した。溶液を室温まで温まらせ、5時間撹拌した。DCM（50 ml）及び水（20 ml）を添加した。DCMを分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー（80 gカラム, 50〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（448 mg, 0.734 mmol, 56.1 %の収率）を薄黄色の固体として得た。生成物をLCMS（Waters, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5μm, 4.6×30 mm, Acidic （0.1% ギ酸）4分法, 5〜95% MeCN/水）によって解析した：1480-77-1, m/z  (M+H)+ (ES+); 2.32分における, 99%純度 @ 254 nm。DMSO-d6における1H NMR 1480-77-1は、90%における生成物の構造と一致していた。
【０３８５】
4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０３８６】
【化１０５】
2018519249.tif 000121
【０３８７】
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル）ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（448mg, 0.816 mmol）を酢酸（2 ml）に添加し、80℃で80時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残渣をトルエンと3回共沸蒸留させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して（Varian, Acidic （0.1% ギ酸）, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）、4-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（20 mg, 4%の収率）を淡い白色の固体として得た；Rt 1.98分（方法１）, m/z 532 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (DMSO-d6) δ  7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (m , 3.81 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24- 2.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０３８８】
実施例34：(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０３８９】
【化１０６】
2018519249.tif 000122
【０３９０】
DMF（2 ml, 25.8 mmol）中の(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.078 g, 0.358 mmol）、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.163 g, 0.429 mmol）の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.128 ml, 0.716 mmol）を10分間滴下によって添加し、その後、4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（0.12 g, 0.358 mmol）を添加した。得られた茶色の溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（150mL）(×2）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体を茶色の油として得た。粗中間体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、中間体を得た。中間体を酢酸（2mL）中に溶解し、100Cまで48時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて油を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して（Varian, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）、所望の生成物を57% ee（キラル解析：19% DCM及び76%イソヘキサン中5% EtOH（0.2%TFA）, イソクラティック勾配）で得た。粗生成物をChiral HPLC（Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 30分法, 10% EtOH及び4:1イソヘキサン/DCM + 0.2% TFA, イソクラティック）によって精製して、(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド（44 mg）を白色固体として得た；Rt 2.03分（方法１）, m/z 517 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm,  5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン＋0.2% TFAのイソクラティック勾配, RT = 19.93分, 100% ee @ 254 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ  7.71 - 7.62 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.44 - 7.31 (2H, m), 7.14 (1H, dd), 5.01 (1H, t), 3.72 (1H, m), 3.68 - 3.49 (2H, m), 3.29 - 3.17 (3H, m), 3.05 (1H, dd), 2.87 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.25 (4H, m), 1.31 (3H, d)。
【０３９１】
実施例35：(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０３９２】
【化１０７】
2018519249.tif 000123
【０３９３】
DMF（2 ml, 25.8 mmol）中の(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.078 g, 0.358 mmol）、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.163 g, 0.429 mmol）の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.128 ml, 0.716 mmol）を10分間滴下によって添加し、その後4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（0.12 g, 0.358 mmol）を添加した。得られた茶色の溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（150mL）(×2）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体を茶色の油として得た。粗中間体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、中間体を得た。中間体を酢酸（2mL）中に溶解し、100Cまで48時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて油にした。粗生成物を分取HPLCによって精製して（Varian, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）、45% ee（キラル解析: Chiralpac IA: 19% DCM及び76%イソヘキサン中5% EtOH（0.2%TFA） -イソクラティック勾配）の白色固体を得た。粗生成物をChiral HPLC（Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 30分法, 10% EtOH & 4:1イソヘキサン/DCM + 0.2% TFA イソクラティック）によって精製して、(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（53 mg)を白色固体として得た；Rt 2.03分（方法１）, m/z 517 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配: RT = 12.59分, 100% de @ 254 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, t),  7.42 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.14 (1H, dd), 5.77 - 5.53 (1H, m), 3.69 - 3.59 (2H, m), 3.53 (1H, td), 3.34 (2H, dq), 3.19 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 2.80 - 2.68 (1H, m), 2.68 - 2.57 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.25 (3H, d)
【０３９４】
実施例36：((R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
(R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０３９５】
【化１０８】
2018519249.tif 000124
【０３９６】
DMF（10 mL）中の4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（1.4 g, 5.93 mmol）と(R)-3-アミノテトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド, HCl（1.017 g, 5.93 mmol）との混合物に、TEA（1.817 ml, 13.04 mmol）を添加した。混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を氷水（100mL）中でクエンチさせ、水で洗浄して、(R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（1.95 g, 91%）を明るい橙色の固体として得た；Rt 1.88分（方法１）, m/z 352 (M+H)+ (ES+)。
【０３９７】
(R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０３９８】
【化１０９】
2018519249.tif 000125
【０３９９】
THF（10 ml, 122 mmol）及び水（10 ml, 555 mmol）中の亜ジチオン酸ナトリウム（9.66 g, 55.5 mmol）と水酸化アンモニウム（15.44 ml, 111 mmol）との溶液に、(R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（1.95 g, 5.55 mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、水層を残し、存在する固体を吸引下で濾過し、水（500mL）で洗浄し、DCM/エーテル（1:1）で水粉砕し、減圧下（under vacuo）で乾燥させて、(R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（1.22 g, 3.42 mmol, 61.6 %の収率）をふわふわしたピンク色の固体として得た；Rt 1.27分（方法１）, m/z 322 (M+H)+ (ES+)。
【０４００】
((R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
【０４０１】
【化１１０】
2018519249.tif 000126
【０４０２】
DMF（2 ml, 25.8 mmol）中の(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.162 g, 0.747 mmol）、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.284 g, 0.747 mmol）の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.222 ml, 1.245 mmol）を10分間滴下によって添加し、その後(R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（0.2 g, 0.622 mmol）を添加した。得られた茶色の溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（150mL）(×2）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体を茶色の油として得た。粗中間体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、中間体を得た。中間体を酢酸（2mL）中に溶解し、80Cまで72時間加熱した。LC-MSは30%の生成物のみを示したので、80Cでさらに72時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製し、次に分取HPLC（Gilson, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中50%のイソクラティックなMeCN）によって精製して、(R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド（66mg, 21%）を白色固体として得た；Rt 2.16分（方法１）, m/z 502 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配: 1404-14-1, RT = 12.59分, 100% de @ 254 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, t),  7.42 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.14 (1H, dd), 5.77 - 5.53 (1H, m), 3.69 - 3.59 (2H, m), 3.53 (1H, td), 3.34 (2H, dq), 3.19 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 2.80 - 2.68 (1H, m), 2.68 - 2.57 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.25 (3H, d)。
【０４０３】
実施例37：((R)-3-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
((R)-3-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
【０４０４】
【化１１１】
2018519249.tif 000127
【０４０５】
DMF（2 ml, 25.8 mmol）中の(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.162 g, 0.747 mmol）、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.284 g, 0.747 mmol）の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.222 ml, 1.245 mmol）を10分間滴下によって添加し、その後(R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（0.2 g, 0.622 mmol）を添加した。得られた茶色の溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（2×150mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体を茶色の油として得た。粗中間体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、中間体を得た。中間体を酢酸（2mL）中に溶解し、80℃まで72時間加熱した。LC-MSは、30%の生成物のみを示したので、80℃でさらに72時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて油を得、それをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製し、次に分取HPLC（Varian, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中50%のイソクラティックなMeCN）によって精製して、(R)-3-(2-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（57mg, 18%）を白色固体として得た；Rt 2.18分（方法１）, m/z 502 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配: RT = 11.59分, 100% de @ 254 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 5.68 (1H, dq), 3.81 (1H, dd), 3.69 - 3.60 (1H, m), 3.60 - 3.49 (2H, m), 3.34 (1H, tt), 3.23 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.79 - 2.59 (1H, m), 2.41 (4H, s), 2.24 (3H, s), 1.24 (3H, d)。
【０４０６】
実施例38：(R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
(R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
【０４０７】
【化１１２】
2018519249.tif 000128
【０４０８】
DMF（3 ml, 38.7 mmol）中の(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（0.139 g, 0.700 mmol）、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（0.248 g, 0.653 mmol）の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.250 ml, 1.400 mmol）を10分間滴下によって添加し、その後(R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（0.15 g, 0.467 mmol）を添加した。得られた茶色の溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（2×150mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体を茶色の油として得た。粗中間体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（40 gカラム, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、中間体を得た。中間体を酢酸（2mL）中に溶解し、80℃まで112時間加熱した。混合物を乾燥状態まで蒸発させ、粗生成物を分取HPLC（Varian, Acidic （0.1% ギ酸）, Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）によって精製して、(R)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド（27mg, 0.055 mmol, 11.71 %の収率）をオフホワイト色の固体として得た；Rt 2.02分（方法１）, m/z 484 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, 5% EtOH, 19% DCM及び76% i-ヘキサン+ 0.2% TFAのイソクラティック勾配: RT = xx分, 100% de @ 254 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.37 - 7.32 (2H, m), 7.32 - 7.19 (3H, m), 5.62 (1H, t), 3.64 - 3.52 (2H, m), 3.52 - 3.43 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.15 (1H, dd), 2.93 (1H, dd), 2.82 - 2.67 (1H, m), 2.67 - 2.52 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.27 (3H, dd)。
【０４０９】
実施例39：(R)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０４１０】
【化１１３】
2018519249.tif 000129
【０４１１】
DMF（1ml）中の4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（100mg, 0.298 mmol）、HATU（119 mg, 0.313 mmol）及び(R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（124 mg, 0.313 mmol）の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（54.5μl, 0.313 mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM（20ml）と水（10ml）との間で分配させた。有機相をさらなる分量の水（10ml）で洗浄し、相分離カートリッジを介して回収した。溶剤を真空中で除去し、緩い残渣をクロマトグラフィー（4gシリカ, イソヘキサン中0〜100%の酢酸エチル, グラジエント溶離）によって精製して、(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（162 mg, 0.272 mmol, 91 %の収率）を橙色のスメアとして得た；Rt 2.38分（方法１）, m/z 584 (M+H)+ (ES+)。
【０４１２】
(R)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０４１３】
【化１１４】
2018519249.tif 000130
【０４１４】
酢酸（1ml）中の(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（157 mg, 0.269 mmol）の溶液を80℃で6日間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残渣を最低限のDCM中に溶解した。溶液をクロマトグラフィー（12gシリカ, イソヘキサン中10〜100%の酢酸エチル, グラジエント溶離）によって精製した。生成物画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。残渣をシンチレーションバイアルにメタノールと一緒に移し、溶剤を真空中で除去して、(R)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド（60 mg, 39%）を、薄黄色の固体として得た；Rt 2.10分（方法１）, m/z 566 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０４１５】
実施例40：(S)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
(S)-4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド
【０４１６】
【化１１５】
2018519249.tif 000131
【０４１７】
実施例41：(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
(S)-4-(2-(メチルチオ)エチル)-2-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール
【０４１８】
【化１１６】
2018519249.tif 000132
【０４１９】
(S)-2-アミノ-4-(メチルチオ)ブタン-1-オール（10 g, 73.9 mmol）と臭化亜鉛（II）（0.50 g, 2.22 mmol）とをベンゾニトリル（18.0 mL, 185 mmol）中で一緒に混合し、120℃まで45時間加熱した。混合物をクロマトグラフィー（330 gシリカ, 0〜30% EtOAc/イソヘキサン）によって精製して、(S)-4-(2-(メチルチオ)エチル)-2-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール（12.3 g, 52.8 mmol, 71.4 %の収率）を無色の油として得た；Rt 1.39分（方法１）, m/z 222 (M+H)+ (ES+)。
【０４２０】
(S)-N-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド
【０４２１】
【化１１７】
2018519249.tif 000133
【０４２２】
(S)-4-(2-(メチルチオ)エチル)-2-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール（12.3 g, 55.6 mmol）を、酢酸（163 mL, 222 mmol）中1.36MのHClの保存溶液中に溶解した。溶液を130℃まで16時間加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥状態まで蒸発させて、淡い茶色の固体を得、それをエーテルと水粉砕して、(S)-N-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド（10.60 g, 46.0 mmol, 83 %の収率）を、無色のふわふわした固体として得た；Rt 1.56分（方法１）, m/z 208 (M+H)+ (ES+)。
【０４２３】
(S)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド
【０４２４】
【化１１８】
2018519249.tif 000134
【０４２５】
(S)-N-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド（10.60 g, 51.1 mmol）をEtOAc（200 mL）中に溶解した。溶液を水（20mL）中の飽和NaHCO3（8.59 g, 102 mmol）溶液で処理し、次いで、m-CPBA（25.2 g, 112 mmol）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。固体を除去するために濾過した後、濾液をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（200 mL）で洗浄した。有機相をNaHCO3溶液（200 mL）及び水（100 mL）で順次洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。濾過によって回収した固体を粗生成物と組み合わせて、ジエチルエーテル（200 mL）中で10分間スラリー状にした（slurried）。濾過によって、(S)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド（11.04 g, 45.7 mmol, 89 %の収率）をふわふわした白色固体として得た。Rt 1.16分（方法１）, m/z 240 (M+H)+ (ES+)。
【０４２６】
(S)-3-アミノテトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド塩酸塩
【０４２７】
【化１１９】
2018519249.tif 000135
【０４２８】
(S)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド（11.04 g, 46.1 mmol）を6M HCl（136 mL, 185 mmol）中に溶解した。溶液を130℃で13時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴中に置いた。沈殿した固体を濾過し、1M HCl（30 mL）で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、固体を得た。固体をジオキサン（50 mL）中でスラリー状にし、濾過によって回収し、ジオキサン（10 mL）で洗浄して、(S)-3-アミノテトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド. HCl （7.51 g, 41.6 mmol, 90 %の収率）をふわふわしたクリーム色の固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.21 (ddt, J = 13.5, 9.3, 8.1 Hz, 1H)。
【０４２９】
(S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０４３０】
【化１２０】
2018519249.tif 000136
【０４３１】
DMF(40 mL）中の4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（4 g, 16.93 mmol）と(S)-3-アミノテトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド. HCl（3.49 g, 20.32 mmol）との混合物に、TEA（5.90 ml, 42.3 mmol）を添加した。混合物を70℃で18時間撹拌し、次に氷水（100 mL）中でクエンチさせた。生成物を濾過によって回収し、水で洗浄して、(S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（5.80 g, 15.68 mmol, 93 %の収率）を明るい橙色の固体として得た。 Rt 1.88分（方法１）, m/z 352 (M+H)+ (ES+)。
【０４３２】
(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０４３３】
【化１２１】
2018519249.tif 000137
【０４３４】
THF（100 mL）及び水（50 mL）中の亜ジチオン酸ナトリウム（28.7 g, 165 mmol）と28% 水酸化アンモニウム水溶液（45.9 ml, 330 mmol）との溶液に、(S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（5.80 g, 16.51 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に真空中で濃縮して有機溶剤を除去した。残りの水性懸濁液を濾過して、固体を回収した。固体を水（500 mL）で洗浄し、DCM/エーテル（1:1, 100 mL）で水粉砕して(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（3.90 g, 11.16 mmol, 67.6 %の収率）を、ふわふわしたピンク色の固体として得た；Rt 1.25分（方法１）, m/z 322 (M+H)+ (ES+)。
【０４３５】
(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０４３６】
【化１２２】
2018519249.tif 000138
【０４３７】
DMF（2 mL）中の(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸（148 mg, 0.75 mmol）と2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（284 mg, 0.747 mmol）との撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（222μL, 1.25 mmol）を滴下によって添加した。10分間撹拌した後、(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（200 mg, 0.622 mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（2×150mL）で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗中間体をクロマトグラフィー（40 gシリカ, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン, グラジエント溶離）によって精製した。精製からの生成物を酢酸（2 mL）中に溶解し、80℃まで120時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、（40 gシリカ, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）上でのクロマトグラフィーにて処理し、次に分取HPLC（Varian, Basic （0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）によって精製して、(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド（28mg, 9%）を白色固体として得た；Rt 1.96分（方法１）, m/z 484 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm,  イソヘキサン中2〜50%のEtOH勾配, + 0.2% TFA）Rt = 33.41分, 100% de @ 254nm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 5.61 (p, J = 9.9, 9.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.27 (m, 5H), 3.14 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.71 (qd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０４３８】
実施例42：(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
【０４３９】
【化１２３】
2018519249.tif 000139
【０４４０】
DMF（2 mL）中の(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（162 mg, 0.747 mmol）と2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（284 mg, 0.747 mmol）との撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（222μL, 1.25 mmol）を滴下によって添加した。10分間撹拌した後、(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（200 mg, 0.622 mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（2×150mL）で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗中間体をクロマトグラフィー（40 gシリカ, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン, グラジエント溶離）によって精製した。精製からの生成物を酢酸（2 mL）中に溶解し、80℃まで120時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、（40 gシリカ, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）上でのクロマトグラフィーによって処理し、次に分取HPLC（Varian, Basic （0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中20〜50%のMeCN）によって精製して、(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（23mg, 0.045 mmol, 7.29 %の収率）を白色固体として得た；Rt 2.07分（方法１）, m/z 502 / 504 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm,  イソヘキサン中2〜50%の EtOH勾配, + 0.2% TFA）Rt = 39.62分, 100% de @ 254nm;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (ddd, J = 18.6, 10.9, 7.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.41 (m, 3H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０４４１】
実施例43:(S)-3-(2-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド
【０４４２】
【化１２４】
2018519249.tif 000140
【０４４３】
DMF（2 mL）中の(R)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン酸（0.199 g, 0.747 mmol）と2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（V）（284 mg, 0.747 mmol）との撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（222μL, 1.25 mmol）を滴下によって添加した。10分間撹拌した後、(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド（200 mg, 0.622 mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水（40 mL）で希釈し、EtOAc（2×150 mL）で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗中間体をクロマトグラフィー（40 gシリカ, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン, グラジエント溶離）によって精製した。精製からの生成物を酢酸（2 mL）中に溶解し、80℃まで120時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、（40 gシリカ, 0〜100% EtOAc/イソヘキサン）上でのクロマトグラフィーによって処理し、次に分取HPLC（Varian, Basic（0.1% 炭酸水素アンモニウム）, Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5μm, 19×50 mmカラム, 水中30〜55%のMeCN）によって精製して、(S)-3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((R)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド（49 mg, 0.087 mmol, 13.99 %の収率）を白色固体として得た。Rt 2.25分（方法１）, m/z 552 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC（Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, イソヘキサン中2〜50%のEtOH勾配, + 0.2% TFA）Rt = 34.30分, 100% de @ 254nm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 5.61 (p, J = 9.9, 9.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.27 (m, 5H), 3.14 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.71 (qd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 18.7, 10.9, 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 3H), 3.46 (ddd, J = 14.4, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０４４４】
実施例44:(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０４４５】
【化１２５】
2018519249.tif 000141
【０４４６】
DMF（838μl, 10.83 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（72.4 mg, 0.252 mmol）、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（60 mg, 0.277 mmol）及びHATU（124 mg, 0.327 mmol）の溶液に、DIPEA（110μl, 0.629 mmol）を室温で添加し、室温で15時間撹拌した。混合物をEtOAc（20 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液（20 mL）、水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物（crude）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（4gカラム, イソヘキサン中0〜100%のEtOAc）によって精製して、(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（115 mg, 83%）を赤色の粘着性のガム質として得た；Rt 2.33分（方法１）, m/z 486 (M+H)+ (ES+)。
【０４４７】
(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０４４８】
【化１２６】
2018519249.tif 000142
【０４４９】
(R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（115 mg, 0.237 mmol）を氷酢酸（948μl, 16.56 mmol）中に溶解し、80 ℃で5日間撹拌し、室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（4g, 0〜3%の（DCM中10%のMeOH）/DCM）によって精製して、(R)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（44 mg, 39%）をピンク色の固体として単離した；Rt 1.92分（方法１）, m/z 468 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC:（Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm,  イソヘキサン中50〜50%のEtOH勾配+ 0.2% TFA)chiral HPLC agilent 1100; IA カラム0.46cm*25cm/EtOH/i-Hexane+0.2% DEA; RT 22.95mn, ee = 82% @ 254nm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (m+s, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０４５０】
実施例45：(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
【０４５１】
【化１２７】
2018519249.tif 000143
【０４５２】
DMF（838μl, 10.83 mmol）中の4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（72.4 mg, 0.252 mmol）、(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸（60 mg, 0.277 mmol）及びHATU（124 mg, 0.327 mmol）の溶液に、DIPEA（110μl, 0.629 mmol）を室温で添加し、室温で15時間撹拌した。混合物をEtOAc（20 mL）で希釈し、NaHCO3水溶液（20 mL）、水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（4gカラム, イソヘキサン中0〜100%のEtOAc）によって精製して、(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（125 mg, 0.242 mmol, 96 %の収率）を、赤色の粘着性のガム質として単離した；Rt 2.33分（方法１）, m/z 486 (M+H)+ (ES+)。
【０４５３】
(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０４５４】
【化１２８】
2018519249.tif 000144
【０４５５】
(S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド（0.125 g, 0.257 mmol）を酢酸（1.031 ml, 18.00 mmol）中に溶解し、80 ℃で15時間撹拌し、室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（4g, 0〜3%の（DCM中10%のMeOH）/DCM）によって精製して、(S)-4-(2-(1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール（45 mg, 36%）を、ピンク色の固体として単離した；Rt 1.94分（方法１）, m/z 468 (M+H)+ (ES+); Chiral HPLC:（Diacel Chiralpak IA, 5μm, 4.6×250 mm, Chiral HPLC agilent 1100; IA カラム 0.46cm*25cm/EtOH/i-ヘキサン+0.2% DEA）: RT = 23.04mn, 99% ee (S); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s+m, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J =12.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０４５６】
実施例46：生物学的試験
EP300及びBRD4 BD1への結合の表面プラズモン共鳴（BIAcore）解析
EP300及びBRD4への化合物の結合のBIAcoreデータを、T200 BIAcore装置を4℃で使用して取得した。His-tagged EP300ブロモドメイン（1046-1163）及びBRD4ブロモドメイン1（49-170）タンパク質を、キャプチャー法及びアミンカップリング法の組み合わせを介してNTAチップ上に捕捉した。NTA基を最初に30mM塩化ニッケルでキレート化し、次に0.2 M N-エチル-N'-(ジエチルアミノプロピル)-カルボジイミド（EDC）及び0.05μM  N-ヒドロキシコハク酸イミド（NHS）で活性化した。
PBS 0.05% Tween-20中9.6Mに希釈されたブロモドメインタンパク質を10l/分で注入し、共有結合させた。エタノールアミン注入は、表面上の未反応部分をキャップして、カップリングしていないタンパク質を除去するために実施した。典型的な固定化は、表面上に〜2〜4kRUの固定化タンパク質をもたらした。
試験化合物を、ランニングバッファー（0.005% Tween-20を含むPBS, 0.1% DMSO）中1、10、100、1000及び10000 nMの溶液を得るために、段階希釈した。試験は、終始90μL/分の流量を使用して、ランニングバッファーの5回繰り返しの注射からなるバッファーでの空試験を点在させた、化合物の濃度を上昇させながらの注射から構成された。
1:1 相互作用モデルを使用してBIAevaluation（GE Healthcare）でセンサーグラムを解析してka及びkd値を得、結合の結合の速度論を説明した。KD値は、kd及びkaの商から導き出した。全ての化合物を、EP300及びBRD42ブロモドメイン表面に対して2回試験し、速度論及び親和性パラメーターの幾何平均を得た。試験した全ての化合物が、0.5〜10,000 nMの範囲内のKD値を示した。
【０４５７】
細胞生存率解析
22Rv1細胞株はATCC（UK）から取得し、供給者の推奨法に従って培養した。代表的な化合物の細胞増殖阻害活性を、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assayキット（Promega, USA）を使用して決定した。
22Rv1細胞を、10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム及び100ユニットのペニシリン-100μg のストレプトマイシンを含有するRPMI 1640培地中で維持した。細胞を、37℃で、95% O2及び5% CO2の加湿雰囲気下でインキュベートした。2000個の細胞を、Poly-D-リジン（PDL）コーティングした96ウェルの黒色の透明底プレート（VWR, UK）の各ウェル当たり、50μLの増殖培地中に播種した。48時間後、培地を除去し、希釈した試験化合物を含有する増殖培地で置換した。化合物の希釈は、DMSO貯蔵液を10mMの最高濃度から半分ログ（half log）間隔で、合計7回希釈分を段階希釈することによって行った。各希釈時点の1μlのアリコートを、99μlの増殖培地に添加して、50μLを細胞を含む各ウェルに添加し、最高濃度の時点（1% DMSO）で、100μMの化合物を供給した。1% DMSO処理細胞が、ハイコントロールの役割を果たした。
細胞をさらに72時間、37℃でインキュベートし、細胞生存率をCellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assayを、製造者の指示に従って使用して決定した。簡単には、増殖培地の容積と等量のCellTiter-Glo（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。プレートをおよそ2分間振とうさせ、室温（22oC）で10分間インキュベートした。発光シグナルをEnvisionプレートリーダーを、1秒／ウェルのインテグレーションタイムで使用して測定した。
全データを、６つのハイコントロールの平均値に対して適合させた。最大半抑制濃度（IC50）を、Dotmaticsソフトウェア（UK）を使用して、データを4パラメーターのロジスティック曲線にフィットさせて算出した。試験した全ての化合物が、100nM〜100μM、典型的には100nM〜30μM、の範囲内、のIC50値を示した。
細胞ベースのアッセイは、系の複雑性が原因で、いくらかの変動性を示す可能性があり、アッセイの条件を変動させるために、これらのアッセイの結果も変動し得ることが理解される。いくらかのレベルの細胞増殖阻害は、化合物が特定の細胞におけるいくらかの阻害活性を有することを意味している一方で、試験した最も高い濃度未満での阻害の欠如は必ずしも化合物が細胞に対して阻害活性を有していないことを示すものではない。
【０４５８】
実施例47：錠剤の組成
それぞれ0.15 gの重さで、25 mgの本発明の化合物を含有する錠剤は、以下の通りに製造される：
10,000個の錠剤の組成
本発明の化合物（250 g）
乳糖（800 g）
トウモロコシデンプン（415g）
タルク粉末（30 g）
ステアリン酸マグネシウム（5 g）
本発明の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンの半分を混合する。混合物を次に、0.5 mmの網目サイズの篩を押し通す。トウモロコシデンプン（10 g）を温かい水（90 ml）に懸濁する。得られたペーストを使用して、粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥させ、1.4 mmの網目サイズの篩上で、小さな断片へと粉砕する。残りの分量のデンプン、タルク及びマグネシウムを添加し、注意深く混合し、錠剤へと加工する。
【０４５９】
実施例48：注射用処方物
本発明の化合物                      200 mg
塩化水素水溶液0.1M又は
水酸化ナトリウム水溶液0.1M適量     pH4.0〜7.0に調製
滅菌水適量                          10 mLに調製
本発明の化合物を水の大半（35°-40℃）中に溶解し、pHを必要に応じて塩化水素又は水酸化ナトリウムで4.0〜7.0の間に調整する。次にバッチの容積を水で整え、滅菌ミクロポアフィルターを通して、滅菌した10 mLの琥珀色のガラスバイアル（タイプ1）中に濾過し、滅菌した栓及びオーバーシールで密封する。
【０４６０】
実施例49：筋肉内注射剤
本発明の化合物                            200 mg
ベンジルアルコール                        0.10 g
グリコフロール75                          1.45 g
注射剤に適量の水                          3.00 mLに調製
本発明の化合物を、グリコフロール中に溶解する。次にベンジルアルコールを添加して溶解させ、水を3 mlになるまで添加する。次に混合物を滅菌ミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌した3 mlのガラスバイアル（タイプ1）中に密封する。
【０４６１】
実施例50：シロップ処方物
本発明の化合物                            250 mg
ソルビトール溶液                          1.50 g
グリセロール                              2.00 g
安息香酸ナトリウム                        0.005 g
香料                                      0.0125 mL
純水適量                                  5.00 mLに調製
本発明の化合物をグリセロールと純水の大半との混合物中に溶解する。次に、その溶液に、安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、次いで、ソルビトール溶液を添加し、最後に香料を添加する。容積を純水で調整し、よく混合する。
【国際調査報告】
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