(57)【要約】本発明は、肝炎感染症の治療において有用な方法に関する。本発明はまた、肝炎感染症の治療において有用な組成物に関し、この組成物は、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含み、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で対象に投与され得る。この組成物は、液体剤型または固体剤型で経口または非経口で投与され得る。この組成物は、抗ウイルス剤、抗がん剤などのさらなる薬剤を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ型肝炎ウイルスに感染した対象を治療する方法であって、
【化３４】
2018512428.tif 000036
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化３５】
2018512428.tif 000037
【化３６】
2018512428.tif 000038
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、式（Ｉ）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、経口投与される（例えば、式（ＩＩ）の前記化合物が、経口投与される）、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、非経口投与される（例えば、式（ＩＩ）の前記化合物が、非経口投与される）、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、ヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
連日投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が、１日に１回である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与の量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与の量が、５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与の量が、液体剤形または固体剤形を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体剤形が、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記固体剤形が、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記追加の薬剤が、抗ウイルス剤または抗がん剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヌクレオシド類似体が、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ウイルス剤が、エンテカビルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記非ヌクレオシド抗ウイルス薬が、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ＡＬＮ−ＨＢＶを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記非インターフェロン免疫強化剤が、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ウイルス剤が、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗がん剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
治療の終了まで、１週間に少なくとも１回、前記対象の体重および体温を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
治療の終了前に少なくとも１回、前記対象からの血液試料を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記血液試料が、ウイルス負荷および表面抗原レベルについて分析される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記血液試料が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液試料が、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
治療の終了前に少なくとも１回、前記対象からの肝生検体を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記肝生検体が、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルス抗原、およびｃｃｃＤＮＡのレベルについて分析される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記肝生検体が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記肝生検体が、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記肝生検体が、肝臓炎、壊死、脂肪症、または線維症の低減について分析される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、
【化３７】
2018512428.tif 000039
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法。
【請求項４１】
対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、これまでに一定期間の
【化３８】
2018512428.tif 000040
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で治療されていた前記対象に、一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を投与して、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
【請求項４２】
これまでに一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩で治療されていた対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、一定期間の
【化３９】
2018512428.tif 000041
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含む、方法
【請求項４３】
対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与し、続いて一定期間の
【化４０】
2018512428.tif 000042
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
【請求項４４】
対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間の
【化４１】
2018512428.tif 000043
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与し、続いて一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化４２】
2018512428.tif 000044
【化４３】
2018512428.tif 000045
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一定期間とは、約１日間から約２４週間の間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物は、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
エンテカビルの前記一定期間とは、約１日間から約１２週間の間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
エンテカビルは、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
エンテカビルは治療の一定期間を通じて、毎日投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与の量が、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与の量が、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
エンテカビルの投与の量が、約０．１ｍｇから約５ｍｇの間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
エンテカビルの投与の量が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
投与量は、液体剤形または固体剤形を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
前記液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物、またはエンテカビルが、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物が、経口投与されるか、またはエンテカビルが、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物、およびエンテカビルが両方とも、経口投与される）、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物、またはエンテカビルが、非経口的に投与される（例えば、式（ＩＩ）の前記化合物が、非経口的に投与される）、請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、非経口的に投与され、エンテカビルが、経口投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される、請求項４５に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与が、相乗効果または相加効果を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記組成物が、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記組成物が、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項６８】
前記組成物が、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、請求項４５に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物が、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、請求項４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象は、哺乳動物である、請求項４５に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象は、ヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項７２】
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項７３】
前記追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、抗ウイルス化合物、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗ウイルス化合物が、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ＡＬＮ−ＨＢＶを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象が、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
治療の終了まで、１週間に少なくとも１回、前記対象の体重および体温を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
治療の終了前に少なくとも１回、前記対象からの血液試料を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記血液試料が、ウイルス負荷および表面抗原レベルについて分析される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記血液試料が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記血液試料が、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
治療の終了前に少なくとも１回、前記対象からの肝生検体を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記肝生検体が、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルス抗原、およびｃｃｃＤＮＡのレベルについて分析される、請求項８７
【請求項８９】
前記肝生検体が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記肝生検体が、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記肝生検体が、肝臓炎、壊死、脂肪症、または線維症の低減について分析される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
対象におけるＤ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、
【化４４】
2018512428.tif 000046
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与して、それにより対象を治療することを含む
【請求項９３】
式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化４５】
2018512428.tif 000047
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一定期間とは、約１日間から約２４週間の間である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物は、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
エンテカビルの前記一定期間とは、約１日間から約１２週間の間である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
エンテカビルは、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
エンテカビルは治療の一定期間を通じて、毎日投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項１００】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与の量が、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間である、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０１】
エンテカビルの投与の量が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０２】
投与量は、液体剤形または固体剤形を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０３】
前記液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物、またはエンテカビルが、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物が、経口投与されるか、またはエンテカビルが、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の前記化合物、およびエンテカビルが両方とも、経口投与される）、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与が、相乗効果または相加効果を有する、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象は、ヒトである、請求項９２から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項９２から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、抗ウイルス化合物、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記抗ウイルス化合物が、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ＡＬＮ−ＨＢＶを含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
前記対象が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）との同時感染を患っている、請求項９２から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、
【化４６】
2018512428.tif 000048
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、テノホビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与して、それにより対象を治療することを含む
【請求項１２１】
式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化４７】
2018512428.tif 000049
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
テノホビルが、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミドを含む、請求項１２０または１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象が、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている、請求項１２０から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の薬物抵抗性株に感染した対象を治療する方法であって、
【化４８】
2018512428.tif 000050
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含み、ＨＢＶバイオマーカーのレベルが、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤の投与の際に、前記対象において実質的に低減されない、方法。
【請求項１２５】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の薬物抵抗性株に感染した対象を治療する方法であって、
【化４９】
2018512428.tif 000051
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含み、ＨＢＶの前記薬物抵抗性株が、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である、方法。
【請求項１２６】
抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）剤をこれまでに投与されていた、ＨＢＶに感染した対象を治療する方法であって、
【化５０】
2018512428.tif 000052
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与して、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
【請求項１２７】
式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化５１】
2018512428.tif 000053
【化５２】
2018512428.tif 000054
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２４から１２６
【請求項１２８】
前記ＨＢＶバイオマーカーが、ウイルス負荷、ＨＢｓＡｇレベル、ＨＢｅＡｇレベル、またはｃｃｃＤＮＡレベルを含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
ＨＢＶバイオマーカーのレベルが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３０】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のHBsAgレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３５】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のHBeAgレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３７】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３８】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３９】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４１】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４２】
ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４３】
前記抗ＨＢＶ剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス剤である、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記薬物抵抗性ＨＢＶ株が、ＨＢＶ変異株またはＨＢＶ突然変異株である、請求項１２４または１２５に記載の方法。
【請求項１４５】
前記薬物抵抗性ＨＢＶ株が、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の変異型または突然変異型を含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
薬物抵抗性ＨＢＶ変異体が、例えば基準配列と比較して、前記ＨＢｓＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ＨＢｓＡｇタンパク質配列における前記アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）が、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１００位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ＨＢｓＡｇタンパク質配列における前記アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）が、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１１５、１１８、１２０、１２３、１２６、１２９、１３１、１３３、１３４、１４２、１４３、１４４、１４５、または１５４位における突然変異を含む、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記ＨＢｓＡｇタンパク質配列における前記アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１５０位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ＨＢｓＡｇタンパク質配列における前記アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１６１、１７２、１７３、１７５、１７６、１９３、１９４、または１９６位における突然変異を含む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記薬物抵抗性ＨＢＶ変異体が、例えば基準配列と比較して、前記Ｐタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５２】
前記Ｐタンパク質配列における前記アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）が、例えば基準配列と比較して、アミノ酸６０位とアミノ酸２７５位との間に配置される突然変異を含む、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記Ｐタンパク質配列における前記アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）が、例えば基準配列と比較して、アミノ酸８０、１６９、１７３、１８０、１８１、１８４、１６９、２０２、２０４、２１５、２３３、２３６、または２５０位における突然変異を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１５５】
ＨＢＶバイオマーカーのレベルが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１５６】
前記対象が、式（Ｉ）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を投与される、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記対象が、式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を投与される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１５８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、経口投与されるか（例えば、式（ＩＩ）の前記化合物が、経口投与される）、非経口的に投与されるか（例えば、式（Ｉ）の前記化合物が、非経口的に投与される）、または静脈内に投与される（例えば、式（Ｉ）の前記化合物が、静脈内に投与される）、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記対象がヒトである、請求項１２４ぁら１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記投与の量の連日投与を含む、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記投与が、１日に１回である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
投与量は、液体剤形または固体剤形を含む、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記固体剤形が、カプセル剤、錠剤、糖剤、散剤、丸剤、またはマイクロカプセルの用量形態を含む、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記化合物が、約５ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値が、１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物が、１μＭ未満である）、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１６７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値が、０．１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物が、０．１μＭ未満である）、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１６８】
前記対象が、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、ＨＢＶ遺伝子型Ｈ、ＨＢＶ遺伝子型Ｉ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｊに感染している、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、汎遺伝子型活性を有する、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記対象が、治療未経験である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１７１】
前記対象が、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
ＨＢＶ感染症に対するこれまでの前記治療が、失敗した、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記対象が、再発した、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７４】
前記対象が、肝硬変と診断されている、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記対象が、肝細胞癌と診断されている、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記対象が、肝臓移植の待機中である、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記対象が、非硬変性であるか、または肝細胞癌と診断されていない、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記対象が、さらにＨＩＶと診断されている、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記対象が、追加の薬剤もしくは治療薬、またはその薬学的に許容される塩をさらに投与される、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記追加の薬剤または治療薬が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス剤、または免疫強化剤を含む、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ヌクレオシド類似体が、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記非ヌクレオシド抗ウイルス剤が、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８４】
前記免疫強化剤が、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、医薬組成物として製剤化される、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記医薬組成物が、医薬担体または賦形剤をさらに含む、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
医薬組成物であって、
【化５３】
2018512428.tif 000055
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、エンテカビルまたはその薬学的に許容される塩とを含む、組成物。
【請求項１８８】
医薬組成物であって、
【化５４】
2018512428.tif 000056
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩とを含む、組成物。
【請求項１８９】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化５５】
2018512428.tif 000057
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８７から１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記医薬組成物が、経口剤形を含む、請求項１８７から１８８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９１】
前記経口剤形が、液体剤形または固体剤形である、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９２】
前記液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９３】
前記固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与の量が、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与の量が、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９６】
エンテカビルの投与量が、約０．１ｍｇから約５ｍｇの間である、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９７】
エンテカビルの投与量が、約１０ｍｇから約５００ｍｇの間である、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９８】
前記組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９９】
前記組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む、請求項１９０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１月１５日に出願された米国仮出願番号第６２／２７９，３８２号；２０１５年９月１８日に出願された米国仮出願番号第６２／２２０，４０６号；および２０１５年４月７日に出願された米国仮出願番号第６２／１４４，３００号に基づく優先権を主張しており、これら先行する出願の各々の全体の開示は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
連邦政府によって支援された開発の研究に関する陳述
本発明は国立衛生研究所によって授与された認可番号Ｒ０１ＡＩ０９４４６９の下の政府支援でなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、ウイルス感染症（単数または複数）の治療において有用な組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による慢性感染症は、公衆衛生における大きな問題であり、肝硬変症および肝細胞癌腫（ＨＣＣ）などのＨＢＶ関連肝疾患により、世界中で１年当たりおよそ１２０万人の死の原因となっている（Levanchy,  D.、J  Viral  Hepatol（２００４年）１１巻：９７〜１０７頁）。２０億人を超える人々が、これまでまたは現在のＨＢＶ感染症の血清学的証拠を有し、３億５０００万人を超える個人が、ＨＢＶの慢性保菌者であると推定されている（Levanchy,  D.、J  Viral  Hepatol（２００４年）１１巻：９７〜１０７頁；Kwon  H.、Lok.  A.S.、Nat  Rev  Gastroenterol  Hepatol（２０１１年）８巻：２７５〜２８４頁）。ＨＢＶに対する安全かつ有効な予防ワクチンは入手可能であるが、慢性ＨＢＶ感染症を治療するための治療薬における改善は、依然として緊急に必要とされている。現在の慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）に対する抗ウイルス療法は限定されており、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体、ならびにインターフェロン（ＩＦＮ）治療を含む。ヌクレオシドおよびヌクレオチドの投与が、ウイルス負荷を低減し、ＣＨＢの長期転帰を改善する場合もあるが、長期の使用が、治癒につながることは稀である。治療された患者のうち１年当たり２〜３％しか、ＨＢＶ感染症の測定可能なバイオマーカーの喪失、すなわちＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の永続的喪失、およびＨＢｓＡｇに対する抗体（抗ＨＢｓ）へのセロコンバージョンを経験することはない（Kwon  H.、Lok.  A.S.、Nat  Rev  Gastroenterol  Hepatol（２０１１年）８巻：２７５〜２８４頁）。また、長期のＩＦＮ投与は、治療制限性の有害効果および治療応答における変動性と関連付けられ、永続的なＨＢｓＡｇの喪失の割合はヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体によるものよりも高いとはいえ、依然として患者のうち１０％未満でしか起こらない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Levanchy,  D.、J  Viral  Hepatol（２００４年）１１巻：９７〜１０７頁
【非特許文献２】Levanchy,  D.、J  Viral  Hepatol（２００４年）１１巻：９７〜１０７頁
【非特許文献３】Kwon  H.、Lok.  A.S.、Nat  Rev  Gastroenterol  Hepatol（２０１１年）８巻：２７５〜２８４頁
【非特許文献４】Kwon  H.、Lok.  A.S.、Nat  Rev  Gastroenterol  Hepatol（２０１１年）８巻：２７５〜２８４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
さらに、現在入手可能なヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体の多くは、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを標的としているが、慢性ＨＢＶ感染症の治療に対する大きな障害物は、これらのヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を長期で使用した際に起こる薬物抵抗性変異体の出現に関する。加えて、現在の治療は、持続的かつ長期の使用を必要とするため、不当な副作用および治療の中断の際における再発のリスクをもたらす場合が多い。したがって、慢性ＨＢＶ感染症と戦うための療法を新しく生み出すことに対する決定的必要性が存在する。
【０００７】
発明の要旨
一態様では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した対象を治療する方法であって、
【化１】
2018512428.tif 000002
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化２】
2018512428.tif 000003
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｃ）と式（Ｉｂ）との比を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ）を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ）を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【００１０】
一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｂ）との比を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ）を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ）を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【００１２】
一部の実施形態では、組成物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、組成物は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。
【００１３】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えばウッドチャック（例えばイースタンウッドチャック）である。
【００１４】
一部の実施形態では、方法は、前記投与量の連日投与を含む。一部の実施形態では、投与は、１日に１回である。一部の実施形態では、投与は、１日に１回よりも多く、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回である。
【００１５】
一部の実施形態では、方法は、１日に１回未満の頻度、例えば３６時間毎に１回、２日に１回、または１週間に１回での前記投与量の投与を含む。
【００１６】
一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ超、例えば約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、または約９０ｍｇ／ｋｇから最大約１００ｍｇ／ｋｇまでを含む。一部の実施形態では、投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。一部の実施形態では、液体剤形または固体剤形は、経口投与される。一部の実施形態では、液体形態または固体形態は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。
【００１９】
一部の実施形態では、方法は、追加の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン（ribavarin）、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル（besifovir）、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、エンテカビルである。一部の実施形態では、抗ウイルス化合物は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される。
【００２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【００２１】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【００２２】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【００２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【００２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【００２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了まで、１週間に少なくとも１回、対象の体重および体温を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む。
【００２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの血液試料を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む。一部の実施形態では、血液試料は、ウイルス負荷および表面抗原レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。
【００２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの肝生検体を分析することまたはその分析値を受容することをさらに含む。一部の実施形態では、肝生検体は、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルス抗原、およびｃｃｃＤＮＡのレベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、肝臓炎、壊死、脂肪症、または線維症の低減について分析される。
【００２８】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、
【化３】
2018512428.tif 000004
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００２９】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、これまでに一定期間の
【化４】
2018512428.tif 000005
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で治療されていた対象に、一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００３０】
別の態様では、本発明は、これまでに一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩で治療されていた対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、一定期間の
【化５】
2018512428.tif 000006
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００３１】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、続いて一定期間の
【化６】
2018512428.tif 000007
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００３２】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間の
【化７】
2018512428.tif 000008
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与し、続いて一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
本発明の前述の態様のいずれにおいても、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化８】
2018512428.tif 000009
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一定期間とは、約１日間から約２４週間の間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される。
【００３４】
一部の実施形態では、エンテカビルの一定期間とは、約１日間から約１２週間の間である。一部の実施形態では、エンテカビルは、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される。一部の実施形態では、エンテカビルの化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される。
【００３５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ）である。
【００３６】
一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．１ｍｇから約５ｍｇの間（例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、または約５ｍｇ）である。一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ）である。
【００３７】
一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはエンテカビルは、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、経口投与されるか、またはエンテカビルは、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルは両方とも、経口投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはエンテカビルは、非経口的に投与される（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与され、エンテカビルは、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される。
【００３９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相乗効果を有する。
【００４０】
一部の実施形態では、組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【００４１】
一部の実施形態では、組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【００４２】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えばウッドチャック（例えばイースタンウッドチャック）である。
【００４３】
一部の実施形態では、方法は、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド）である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、エンテカビルである。一部の実施形態では、抗ウイルス化合物は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【００４５】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【００４６】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【００４８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【００４９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了まで、１週間に少なくとも１回、対象の体重および体温を分析することまたはその分析値を受信する受容することをさらに含む。
【００５０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの血液試料を分析することまたはその分析値を受信する受容することをさらに含む。一部の実施形態では、血液試料は、ウイルス負荷および表面抗原レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。
【００５１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの肝生検体を分析することまたはその分析を受信する分析値を受容することをさらに含む。一部の実施形態では、肝生検体は、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルス抗原、およびｃｃｃＤＮＡのレベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、肝臓炎、壊死、脂肪症、または線維症の低減について分析される。
【００５２】
任意およびすべての実施形態では、方法は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの治療における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、エンテカビルと組み合わせて含み、それにより対象を治療する、医薬組成物を特色とする。
【００５３】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、
【化９】
2018512428.tif 000010
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルもしくはテノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００５４】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、これまでに一定期間の
【化１０】
2018512428.tif 000011
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で治療されていた対象に、一定期間のテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルもしくはテノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩を投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００５５】
別の態様では、本発明は、これまでに一定期間のテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルもしくはテノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩で治療されていた対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、一定期間の
【化１１】
2018512428.tif 000012
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００５６】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間のテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルもしくはテノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、続いて一定期間の
【化１２】
2018512428.tif 000013
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００５７】
別の態様では、本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間の
【化１３】
2018512428.tif 000014
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与し、続いて一定期間のテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルもしくはテノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【００５８】
本発明の前述の態様のいずれにおいても、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化１４】
2018512428.tif 000015
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一定期間とは、約１日間から約２４週間の間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される。
【００６０】
一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の一定期間とは、約１日間から約１２週間の間である。一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される。一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される。
【００６１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ）である。
【００６２】
一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇの間（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ）である。一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ）である。
【００６３】
一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【００６４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、経口投与されるか、またはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルは両方とも、経口投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、非経口的に投与される（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与され、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）との固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形（例えばカプセル剤もしくは錠剤）として）製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）との固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形（例えばカプセル剤もしくは錠剤）として）製剤化される。
【００６５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与は、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与は、相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与は、相乗効果を有する。
【００６６】
一部の実施形態では、組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【００６７】
一部の実施形態では、組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【００６８】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えばウッドチャック（例えばイースタンウッドチャック）である。
【００６９】
一部の実施形態では、方法は、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、エンテカビル、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、エンテカビルである。一部の実施形態では、抗ウイルス化合物は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【００７１】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【００７２】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【００７３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【００７４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【００７５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了まで、１週間に少なくとも１回、対象の体重および体温を分析することまたはその分析値を受信する受容することをさらに含む。
【００７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの血液試料を分析することまたはその分析値を受信する受容することをさらに含む。一部の実施形態では、血液試料は、ウイルス負荷および表面抗原レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。
【００７７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの肝生検体を分析することまたはその分析を受信する分析値を受容することをさらに含む。一部の実施形態では、肝生検体は、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルス抗原、およびｃｃｃＤＮＡのレベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、肝臓炎、壊死、脂肪症、または線維症の低減について分析される。
【００７８】
任意およびすべての実施形態では、方法は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの治療における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて含み、それにより対象を治療する、医薬組成物を特色とする。
【００７９】
別の態様では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の薬物抵抗性株に感染した対象を治療する方法であって、
【化１５】
2018512428.tif 000016
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含み、ＨＢＶバイオマーカーのレベルが、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤の投与の際に、対象において実質的に低減されない、方法を特色とする。一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化１６】
2018512428.tif 000017
【化１７】
2018512428.tif 000018
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、式（ＩI）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００８０】
一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーは、ウイルス負荷、ＨＢｓＡｇレベル、ＨＢｅＡｇレベル、またはｃｃｃＤＮＡレベルを含む。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【００８１】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【００８２】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【００８３】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【００８４】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【００８５】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【００８６】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【００８７】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【００８８】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性であり、抗ＨＢＶ剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス剤である。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。.一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。
【００８９】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢＶ変異株またはＨＢＶ突然変異株である。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の変異型または突然変異型を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。
【００９０】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１００位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１１５、１１８、１２０、１２３、１２６、１２９、１３１、１３３、１３４、１４２、１４３、１４４、１４５、または１５４位における突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｔ１１５Ｎ、Ｔ１１８Ｖ、Ｐ１２０Ｌ、Ｐ１２０Ｑ、Ｔ１２６Ｓ、Ｑ１２９Ｈ、Ｔ１３１Ｋ、Ｍ１３３Ｉ、Ｍ１３３Ｌ、Ｆ１３４Ｎ、Ｆ１３４Ｈ、Ｐ１４２Ｌ、Ｐ１４２Ｓ、Ｔ１４３Ｌ、Ｄ１４４Ａ、Ｄ１４４Ｖ、Ｇ１４５Ｒ、またはＳ１５４Ｐ突然変異を含む。
【００９１】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１５０位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１６１、１７２、１７３、１７５、１７６、１９３、１９４、または１９６位における突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列またはコンセンサス配列と比較して、Ｆ１６１Ｈ、Ｆ１６１Ｌ、Ｗ１７２Ｌ、Ｗ１７２＊、Ｌ１７３Ｆ、Ｌ１７５Ｆ、Ｌ１７６Ｖ、Ｌ１７６＊、Ｓ１９３Ｌ、Ｖ１９４Ｆ、Ｖ１９４Ｓ、Ｉ１９５Ｍ、Ｗ１９６Ｌ、Ｗ１９６Ｓ、またはＷ１９６＊突然変異を含み、ここで「＊」は、停止コドンを表す。
【００９２】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、Ｐタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸６０位とアミノ酸２７５位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸80位、169位、173位、180位、181位、184位、169位、202位、204位、215位、233位、236位または250位の突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｎ１６９Ｔ、Ｉ１６９Ｔ、Ｖ１７３Ｌ、Ｌ１８０Ｍ、Ａ１８１Ｔ、Ａ１８１Ｖ、Ｔ１８４Ａ、Ｔ１８４Ｃ、Ｔ１８４Ｇ、Ｔ１８４Ｉ、Ｔ１８４Ｌ、Ｔ１８４Ｍ、Ｔ１８４Ｓ、Ｓ２０２Ｃ、Ｓ２０２Ｇ、Ｓ２０２Ｉ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４Ｖ、Ｎ２３６Ｔ、Ｍ２５０ＩまたはＭ２５０Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｌ１８０Ｍ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４ＶまたはＮ２３６Ｔ突然変異を含む。
【００９３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｃ）と式（Ｉｂ）との比を含む。
【００９４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）、および約５％未満の式（Ｉｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（Ｉｃ）を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）を実質的に含まない、式（Ｉｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）、および約５％未満の式（Ｉｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（Ｉｂ）を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）を実質的に含まない、式（Ｉｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）、またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｂ）との比を含む。
【００９６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）、および約５％未満の式（ＩＩｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（ＩＩｃ）を含む、式（ＩＩ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｃ）、および約５％未満の式（ＩＩｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（ＩＩｂ）を含む、式（IＩ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００９７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、１０μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、１０μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、１μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である）。
【００９８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。
【００９９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、液体剤形または固体剤形として製剤化される。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、またはマイクロカプセルの用量形態を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間、約９００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの間、４５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で投与される。
【０１０１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約１０ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇまたはそれ未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇから約１５００ｍｇの間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約２００ｍｇから約１０００ｍｇの間である。
【０１０２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、毎日投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に１回超、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、２日に１回、２日毎、３日毎、４日毎、またはそれ超で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、または１週間に６回投与される。
【０１０３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、方法の持続期間は１日間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、１日超、例えば約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２週間、約３週間、約４週間、約１カ月間、約１．５カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、約１日間から約２週間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、６日間から１４日間の間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、１週間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、対象のＨＢＶ感染症が治癒するまで（例えば、対象が、検出不可能なＨＢＶ  ＲＮＡのレベルを呈するまで）持続する。
【０１０４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、医薬組成物として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【０１０５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）と診断される。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症の遺伝子型は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、ＨＢＶ遺伝子型Ｈ、ＨＢＶ遺伝子型Ｉ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｊに感染している。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、汎遺伝子型活性を有する。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【０１０７】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０１０８】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【０１０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【０１１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【０１１１】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０１１２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、追加の薬剤もしくは治療薬、またはその薬学的に許容される塩をさらに投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、非インターフェロン免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス薬である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロン、例えばペグインターフェロンアルファ（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａまたはペグインターフェロンアルファ−２ｂ）である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ヌクレオシド類似体、例えばラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９である。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。    一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、エンテカビルである。
【０１１３】
任意およびすべての実施形態では、方法は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの薬物抵抗性株の治療における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、それにより対象を治療する、医薬組成物を特色とする。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の薬物抵抗性株に感染した対象を治療する方法であって、
【化１８】
2018512428.tif 000019
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含み、ＨＢＶバイオマーカーのレベルが、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤の投与の際に、対象において実質的に低減されない、方法を特色とする。一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化１９】
2018512428.tif 000020
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、式（ＩI）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、対象におけるＨＢＶバイオマーカーのレベルは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーのレベルは、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーのレベルは、式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。
【０１１６】
一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーは、ウイルス負荷、ＨＢｓＡｇレベル、ＨＢｅＡｇレベル、またはｃｃｃＤＮＡレベルを含む。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１１７】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１１８】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１１９】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１２０】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性であり、抗ＨＢＶ剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス剤である一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む    一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。
【０１２５】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢＶ変異株またはＨＢＶ突然変異株である。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の変異型または突然変異型を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１００位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸115位、118位、120位、123位、126位、129位、131位、133位、134位、142位、143位、144位、145位または154位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｔ１１５Ｎ、Ｔ１１８Ｖ、Ｐ１２０Ｌ、Ｐ１２０Ｑ、Ｔ１２６Ｓ、Ｑ１２９Ｈ、Ｔ１３１Ｋ、Ｍ１３３Ｉ、Ｍ１３３Ｌ、Ｆ１３４Ｎ、Ｆ１３４Ｈ、Ｐ１４２Ｌ、Ｐ１４２Ｓ、Ｔ１４３Ｌ、Ｄ１４４Ａ、Ｄ１４４Ｖ、Ｇ１４５Ｒ、またはＳ１５４Ｐ突然変異を含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１５０位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸161位、172位、173位、175位、176位、193位、194位または196位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、Ｆ１６１Ｈ、Ｆ１６１Ｌ、Ｗ１７２Ｌ、Ｗ１７２＊、Ｌ１７３Ｆ、Ｌ１７５Ｆ、Ｌ１７６Ｖ、Ｌ１７６＊、Ｓ１９３Ｌ、Ｖ１９４Ｆ、Ｖ１９４Ｓ、Ｉ１９５Ｍ、Ｗ１９６Ｌ、Ｗ１９６ＳまたはＷ１９６＊突然変異を含み、ここで「＊」は、停止コドンを表す。
【０１２８】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、Ｐタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸６０位とアミノ酸２７５位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸80位、169位、173位、180位、181位、184位、169位、202位、204位、215位、233位、236位または250位の突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｎ１６９Ｔ、Ｉ１６９Ｔ、Ｖ１７３Ｌ、Ｌ１８０Ｍ、Ａ１８１Ｔ、Ａ１８１Ｖ、Ｔ１８４Ａ、Ｔ１８４Ｃ、Ｔ１８４Ｇ、Ｔ１８４Ｉ、Ｔ１８４Ｌ、Ｔ１８４Ｍ、Ｔ１８４Ｓ、Ｓ２０２Ｃ、Ｓ２０２Ｇ、Ｓ２０２Ｉ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４Ｖ、Ｎ２３６Ｔ、Ｍ２５０ＩまたはＭ２５０Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｌ１８０Ｍ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４ＶまたはＮ２３６Ｔ突然変異を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｃ）と式（Ｉｂ）との比を含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）、および約５％未満の式（Ｉｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（Ｉｃ）を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）を実質的に含まない、式（Ｉｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）、および約５％未満の式（Ｉｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（Ｉｂ）を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）を実質的に含まない、式（Ｉｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｂ）との比を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）、および約５％未満の式（ＩＩｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（ＩＩｃ）を含む、式（ＩＩ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｃ）、および約５％未満の式（ＩＩｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（ＩＩｂ）を含む、式（ＩＩ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、１０μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、１０μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、１μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である）。
【０１３４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。
【０１３５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、液体剤形または固体剤形として製剤化される。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、またはマイクロカプセルの用量形態を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間、約９００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの間、４５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で投与される。
【０１３７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約１０ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇまたはそれ未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇから約１５００ｍｇの間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約２００ｍｇから約１０００ｍｇの間である。
【０１３８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、毎日投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に１回超、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、２日に１回、２日毎、３日毎、４日毎、またはそれ超で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、または１週間に６回投与される。
【０１３９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、方法の持続期間は１日間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、１日超、例えば約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２週間、約３週間、約４週間、約１カ月間、約１．５カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、約１日間から約２週間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、６日間から１４日間の間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、１週間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、対象のＨＢＶ感染症が治癒するまで（例えば、対象が、検出不可能なＨＢＶ  ＲＮＡのレベルを呈するまで）持続する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、医薬組成物として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）と診断される。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症の遺伝子型は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、ＨＢＶ遺伝子型Ｈ、ＨＢＶ遺伝子型Ｉ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｊに感染している。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、汎遺伝子型活性を有する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【０１４３】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０１４４】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【０１４５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【０１４７】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０１４８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、追加の薬剤もしくは治療薬、またはその薬学的に許容される塩をさらに投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、非インターフェロン免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス薬である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロン、例えばペグインターフェロンアルファ（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａまたはペグインターフェロンアルファ−２ｂ）である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ヌクレオシド類似体、例えばラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９である。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。
【０１４９】
任意およびすべての実施形態では、方法は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスの薬物抵抗性株の治療における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、それにより対象を治療する、医薬組成物を特色とする。
【０１５０】
別の態様では、本発明は、抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）剤をこれまでに投与されていた、ＨＢＶに感染した対象を治療する方法であって、
【化２０】
2018512428.tif 000021
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化２１】
2018512428.tif 000022
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、式（ＩI）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１５１】
一部の実施形態では、抗ＨＢＶ剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤である。一部の実施形態では、抗ＨＢＶ剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス剤である。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。.一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。
【０１５２】
一部の実施形態では、ＨＢＶ株は、薬物抵抗性ＨＢＶ株である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である。
【０１５３】
一部の実施形態では、対象におけるＨＢＶバイオマーカーのレベルは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーのレベルは、式（Ｉ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーのレベルは、式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。
【０１５４】
一部の実施形態では、ＨＢＶバイオマーカーは、ウイルス負荷、ＨＢｓＡｇレベル、ＨＢｅＡｇレベル、またはｃｃｃＤＮＡレベルを含む。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減さ一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１５５】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のウイルス負荷は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１５６】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１５７】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｓＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１５８】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１５９】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のＨＢｅＡｇレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１６０】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露によっては実質的に低減されない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対する曝露時に、約５０％未満、約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．１％、またはそれ未満低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤の投与時投与の際に、約２ｌｏｇ単位未満、約１．５ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位、約０．５ｌｏｇ単位、約０．１ｌｏｇ単位、またはそれ未満低減される。
【０１６１】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によって実質的に低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１０％超、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、約９９．９％、または約９９．９９％もしくはそれ超低減される。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株のｃｃｃＤＮＡレベルは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与時投与の際に、約１ｌｏｇ単位超、約１．５ｌｏｇ単位、約２ｌｏｇ単位、約２．５ｌｏｇ単位、約３ｌｏｇ単位、約３．５ｌｏｇ単位、約４ｌｏｇ単位、約４．５ｌｏｇ単位、約５ｌｏｇ単位、またはそれ超低減される。
【０１６２】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性であり、抗ＨＢＶ剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス剤である一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ヌクレオシド類似体、例えばラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９である。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢＶ変異株またはＨＢＶ突然変異株である。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の変異型または突然変異型を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１００位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸115位、118位、120位、123位、126位、129位、131位、133位、134位、142位、143位、144位、145位または154位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｔ１１５Ｎ、Ｔ１１８Ｖ、Ｐ１２０Ｌ、Ｐ１２０Ｑ、Ｔ１２６Ｓ、Ｑ１２９Ｈ、Ｔ１３１Ｋ、Ｍ１３３Ｉ、Ｍ１３３Ｌ、Ｆ１３４Ｎ、Ｆ１３４Ｈ、Ｐ１４２Ｌ、Ｐ１４２Ｓ、Ｔ１４３Ｌ、Ｄ１４４Ａ、Ｄ１４４Ｖ、Ｇ１４５Ｒ、またはＳ１５４Ｐ突然変異を含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１５０位とアミノ酸２００位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸161位、172位、173位、175位、176位、193位、194位または196位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列またはコンセンサス配列と比較して、Ｆ１６１Ｈ、Ｆ１６１Ｌ、Ｗ１７２Ｌ、Ｗ１７２＊、Ｌ１７３Ｆ、Ｌ１７５Ｆ、Ｌ１７６Ｖ、Ｌ１７６＊、Ｓ１９３Ｌ、Ｖ１９４Ｆ、Ｖ１９４Ｓ、Ｉ１９５Ｍ、Ｗ１９６Ｌ、Ｗ１９６Ｓ、またはＷ１９６＊突然変異を含み、ここで「＊」は、停止コドンを表す。
【０１６６】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、Ｐタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸６０位とアミノ酸２７５位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸80位、169位、173位、180位、181位、184位、169位、202位、204位、215位、233位、236位または250位の突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｎ１６９Ｔ、Ｉ１６９Ｔ、Ｖ１７３Ｌ、Ｌ１８０Ｍ、Ａ１８１Ｔ、Ａ１８１Ｖ、Ｔ１８４Ａ、Ｔ１８４Ｃ、Ｔ１８４Ｇ、Ｔ１８４Ｉ、Ｔ１８４Ｌ、Ｔ１８４Ｍ、Ｔ１８４Ｓ、Ｓ２０２Ｃ、Ｓ２０２Ｇ、Ｓ２０２Ｉ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４Ｖ、Ｎ２３６Ｔ、Ｍ２５０ＩまたはＭ２５０Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｌ１８０Ｍ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４ＶまたはＮ２３６Ｔ突然変異を含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（Ｉｃ）と式（Ｉｂ）との比を含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）、および約５％未満の式（Ｉｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（Ｉｃ）を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）を実質的に含まない、式（Ｉｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｃ）、および約５％未満の式（Ｉｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（Ｉｂ）を含む、式（Ｉ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉｂ）を実質的に含まない、式（Ｉｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｂ）との比を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）、および約５％未満の式（ＩＩｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（ＩＩｃ）を含む、式（ＩＩ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｃ）、および約５％未満の式（ＩＩｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の式（ＩＩｂ）を含む、式（ＩＩ）の化合物の混合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、１０μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、１０μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、１μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．０１μＭ未満である（例えば、式（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０値は、０．１μＭ未満である）。
【０１７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。
【０１７３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、液体剤形または固体剤形として製剤化される。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、またはマイクロカプセルの用量形態を含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間、約９００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの間、４５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で投与される。
【０１７５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約１０ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇまたはそれ未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇから約１５００ｍｇの間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の投与量は、約２００ｍｇから約１０００ｍｇの間である。
【０１７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、毎日投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に１回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日に１回超、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、２日に１回、２日毎、３日毎、４日毎、またはそれ超で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、または１週間に６回投与される。
【０１７７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、方法の持続期間は１日間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、１日超、例えば約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２週間、約３週間、約４週間、約１カ月間、約１．５カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、約１日間から約２週間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、６日間から１４日間の間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、１週間である。一部の実施形態では、方法の持続期間は、対象のＨＢＶ感染症が治癒するまで（例えば、対象が、検出不可能なＨＢＶ  ＲＮＡのレベルを呈するまで）持続する。
【０１７８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、医薬組成物として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【０１７９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）と診断される。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症の遺伝子型は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、ＨＢＶ遺伝子型Ｈ、ＨＢＶ遺伝子型Ｉ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｊに感染している。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、汎遺伝子型活性を有する。
【０１８０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【０１８１】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０１８２】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【０１８４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、追加の薬剤もしくは治療薬、またはその薬学的に許容される塩をさらに投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、非インターフェロン免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス薬である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロン、例えばペグインターフェロンアルファ（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａまたはペグインターフェロンアルファ−２ｂ）である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ヌクレオシド類似体、例えばラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９である。一部の実施形態では、非ヌクレオシド抗ウイルス剤は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）である。
【０１８６】
任意およびすべての実施形態では、方法は、抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）剤をこれまでに投与されていた、ＨＢＶに感染した対象の治療における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、それにより対象を治療する、医薬組成物を特色とする。
【０１８７】
別の態様では、本発明は、対象におけるＤ型肝炎ウイルスを治療する方法であって、
【化２２】
2018512428.tif 000023
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【０１８８】
別の態様では、本発明は、対象におけるD型肝炎ウイルスを治療する方法であって、これまでに一定期間の
【化２３】
2018512428.tif 000024
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩で治療されていた対象に、一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、これまでに一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩で治療されていた対象におけるD型肝炎ウイルスを治療する方法であって、一定期間の
【化２４】
2018512428.tif 000025
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【０１９０】
別の態様では、本発明は、対象におけるD型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、続いて一定期間の
【化２５】
2018512428.tif 000026
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、対象におけるD型肝炎ウイルスを治療する方法であって、まず一定期間の
【化２６】
2018512428.tif 000027
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を対象に投与し、続いて一定期間のエンテカビルまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与して、それにより対象を治療することを含む、方法を特色とする。
前述の実施形態のうちのいずれかまたはすべてにおいて、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化２７】
2018512428.tif 000028
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一定期間とは、約１日間から約２４週間の間である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される。
【０１９３】
一部の実施形態では、エンテカビルの一定期間とは、約１日間から約１２週間の間である。一部の実施形態では、エンテカビルは、治療の一定期間を通じて、少なくとも毎週（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回）投与される。一部の実施形態では、エンテカビルの化合物は、治療の一定期間を通じて、毎日投与される。
【０１９４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１９５】
一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．１ｍｇから約５ｍｇの間（例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、または約５ｍｇ）である。一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１９６】
一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはエンテカビルは、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、経口投与されるか、またはエンテカビルは、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルは両方とも、経口投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはエンテカビルは、非経口的に投与される（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与され、エンテカビルは、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される。
【０１９８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相乗効果を有する。
【０１９９】
一部の実施形態では、組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【０２００】
一部の実施形態では、組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【０２０１】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えばウッドチャック（例えばイースタンウッドチャック）である。
【０２０２】
一部の実施形態では、方法は、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド）である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、エンテカビルである。一部の実施形態では、抗ウイルス化合物は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される。
【０２０３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症に対するこれまでの治療は、失敗した。一部の実施形態では、対象は、再発していた。
【０２０４】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤（例えば、インターフェロン、リバビリン）でこれまでに治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０２０５】
一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）との同時感染を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染と診断されている。
【０２０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌腫と診断されており、肝臓移植の待機中である。一部の実施形態では、対象は、非硬変性であるか、または肝細胞癌腫と診断されていない。
【０２０７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【０２０８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了まで、１週間に少なくとも１回、対象の体重および体温を分析することまたはその分析値を受信する受容することをさらに含む。
【０２０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの血液試料を分析することまたはその分析値を受信する受容することをさらに含む。一部の実施形態では、血液試料は、ウイルス負荷および表面抗原レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、血液試料は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。
【０２１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療の終了前に少なくとも１回、対象からの肝生検体を分析することまたはその分析を受信する分析値を受容することをさらに含む。一部の実施形態では、肝生検体は、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルス抗原、およびｃｃｃＤＮＡのレベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、抗ＷＨＳ抗体および抗ＷＨｃ抗体の存在について分析される。一部の実施形態では、肝生検体は、肝臓炎、壊死、脂肪症、または線維症の低減について分析される。
【０２１１】
任意およびすべての実施形態では、方法は、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）に感染した対象の治療における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、エンテカビルと組み合わせて含み、それにより対象を治療する、医薬組成物を特色とする。
別の態様では、本発明は、医薬組成物であって、
【化２８】
2018512428.tif 000029
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、エンテカビルまたはその薬学的に許容される塩とを含む、組成物を特色とする。
【０２１２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物であり、化合物は、
【化２９】
2018512428.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２１３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口剤形を含む。一部の実施形態では、経口剤形は、液体剤形または固体剤形である。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【０２１４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２１５】
一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．１ｍｇから約５ｍｇの間（例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、または約５ｍｇ）である。一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、エンテカビルの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２１６】
一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【０２１７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはエンテカビルは、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、経口投与されるか、またはエンテカビルは、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルは両方とも、経口投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはエンテカビルは、非経口的に投与される（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与され、エンテカビルは、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に、エンテカビルとの固定用量の組合せとして（例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として）製剤化される。
【０２１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルの投与は、相乗効果を有する。
【０２１９】
一部の実施形態では、組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【０２２０】
一部の実施形態では、組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、医薬組成物であって、
【化３０】
2018512428.tif 000031
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルもしくはテノホビルアラフェナミド）またはその薬学的に許容される塩とを含む、組成物を特色とする。
【０２２２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物であり、化合物は、
【化３１】
2018512428.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２２３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口剤形を含む。一部の実施形態では、経口剤形は、液体剤形または固体剤形である。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【０２２４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２２５】
一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇの間（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ）である。一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ）である。一部の実施形態では、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２２６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、経口投与される（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、経口投与されるか、またはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、経口投与されるか、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルは両方とも、経口投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、非経口的に投与される（例えば、式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与される）。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、非経口的に投与され、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）は、経口投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）との固定用量の組合せとして、例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与用に、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）との固定用量の組合せとして、例えば、液体剤形、または固体剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤として製剤化される。
【０２２７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与は、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与は、相加効果を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、およびテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の投与は、相乗効果を有する。
【０２２８】
一部の実施形態では、組成物は式（Ｉ）、例えば、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【０２２９】
一部の実施形態では、組成物は式（ＩＩ）、例えば、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
【図１】図１は、式（Ｉａ）の腹腔内投与後１６週間にわたる、慢性的にＷＨＶに感染したウッドチャックにおける式（Ｉａ）の抗ウイルス活性を示すチャートである。
【０２３１】
【図２】図２Ａ〜２Ｆは、式（ＩＩａ）で治療した際の、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックにおける血清ウイルス血症および抗原血症の用量依存的な遷移的抑制を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図２Ａ、２Ｄ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図２Ｂ、２Ｅ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対する血清ＷＨＶ  ＤＮＡのレベルの変化（図２Ａ〜２Ｃ）およびＷＨｓＡｇのレベルの変化（図２Ｄ〜２Ｆ）、各群の平均（図２Ｃ、２Ｆ、白丸：低用量、黒丸：高用量）。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２３２】
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、式（ＩＩａ）で治療した際の、ＷＨＶ核酸の肝臓レベルにおける用量依存的な遷移的低減を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、白丸）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、黒丸）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、第１週（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ（図３Ａ）、ＷＨＶ  ＲＩ  ＤＮＡ（図３Ｂ）、およびＷＨＶ  ＲＮＡ（図３Ｃ）の平均肝臓レベルにおける変化。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２３３】
【図４】図４Ａ〜４Ｅは、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックにおけるＷＨＶ複製に対する式（ＩＩａ）の投与量の効果を示すグラフである。低用量（ＬＤ；１５ｍｇ／ｋｇ）または高用量（ＨＤ；３０ｍｇ／ｋｇ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（図４Ａ）およびＷＨｓＡｇ（図４Ｂ）における最大低減、ならびに肝臓ＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ（図４Ｃ）、ＷＨＶ  ＲＩ  ＤＮＡ（図４Ｄ）、およびＷＨＶ  ＲＮＡ（図４Ｅ）における最大低減を観察した。血清および肝臓のウイルスパラメーターにおける変化を、それぞれ、Ｔ０または第１週（治療前ベースライン）に対して計算した。バーの高さは各群の平均を示し、エラーバーは平均の標準誤差を表す。バー直下のアスタリスクは、治療前ベースラインに対する統計的有意性のレベルを意味する：＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１。水平線下のｐ値は、両群の間における統計的有意性のレベルを示す。本明細書に記載されるサンプリング方式によって、以下のデータが分析に含まれた：第０〜１２週における血清ＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨｓＡｇにおける最大低減、ならびに第６および１２週における肝臓ＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ、ＲＩ  ＤＮＡ、およびＲＮＡにおける最大低減。
【０２３４】
【図５】図５Ａ〜５Ｄは、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの肝臓におけるＷＨＶ抗原発現および炎症に対する式（ＩＩａ）による治療の効果を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図５Ａ、５Ｃ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図５Ｂ、５Ｄ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、細胞質内ＷＨｃＡｇ発現（図５Ａ、５Ｂ）および肝臓組織学（図５Ｃ、５Ｄ）に関する平均スコアにおける変化を示している。Ｔ０（治療前ベースライン）に対する平均血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおける変化（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。肝臓における細胞質内ＷＨｃＡｇ発現に関する平均免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア（図５Ａ、５Ｂ）、ならびに門脈および小葉性類洞肝炎に関する平均肝臓組織学スコア（図５Ｃ、５Ｄ）が、右のｙ軸にプロットされている。ＩＨＣスコアは、染色強度スコアの平均と組み合わせた、染色された肝細胞の百分率スコアの平均から導き出した。０という複合ＩＨＣスコアは、すべての肝細胞におけるＷＨｃＡｇ染色の不在（０％）を示し、一方で８という複合ＩＨＣスコアは、肝細胞のうち８１〜１００％における強力なＷＨｃＡｇ染色の存在を示す。具体的には、ＷＨｃＡｇ染色された肝細胞の百分率は、０〜５の尺度でスコア付けされ、０は０％の細胞が染色されたことを示し、１は１〜２０％を示し、２は２１〜４０％を示し、３は４１〜６０％を示し、４は６１〜８０％を示し、５は８１〜１００％を示す。ＷＨｃＡｇ染色の強度は、０〜３の尺度でスコア付けされ、０は染色がないことを示し、１は弱い染色を示し、２は中程度の染色を示し、３は強力な染色を示す。肝臓組織学スコアは、門脈肝炎スコアの平均と組み合わせた、小葉性類洞肝炎スコアの平均から導き出した（ｎ＝１〜５つの門脈路を検査した）。０という複合組織学スコアは肝炎の不在を示し、０超から２は軽度の肝炎を示し、２超から４は中程度の肝炎を示し、４超は重度から重症である肝炎を示す。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２３５】
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの式（ＩＩａ）による治療の、肝臓酵素レベルに対する効果を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図６Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図６Ｂ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、ＳＤＨ、ＡＳＴ、およびＡＬＴの平均血清レベルにおける変化を観察した。Ｔ０（治療前ベースライン）に対する平均血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおける変化（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。平均血清ＳＤＨ、ＡＳＴ、およびＡＬＴにおける変化はすべて、右のｙ軸にプロットされている。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２３６】
【図７】図７Ａ〜７Ｄは、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの末梢血液におけるＩ型ＩＦＮ、サイトカイン、およびＩＳＧの発現レベルに対する式（ＩＩａ）による治療の効果を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図７Ａ、７Ｃ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図７Ｂ、７Ｄ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６（図７Ａ、７Ｂ）、ならびにＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５（図７Ｃ、７Ｄ）の平均血液転写レベルにおける変化を示している。Ｔ０（治療前ベースライン）に対する平均血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおける変化（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。平均血液ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６における変化はすべて、上段の右のｙ軸にプロットされている。平均血液ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５における変化はすべて、下段の右のｙ軸にプロットされている。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２３７】
【図８】図８Ａ〜８Ｄは、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの肝臓におけるＩ型ＩＦＮ、サイトカイン、およびＩＳＧの発現レベルに対する式（ＩＩａ）による治療の効果を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図８Ａ、８Ｃ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図８Ｂ、８Ｄ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６（図８Ａ、８Ｂ）、ならびにＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５（図８Ｃ、８Ｄ）の平均肝臓転写レベルにおける変化を示している。Ｔ０（治療前ベースライン）に対する平均血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおける変化（黒い中空きの丸）が、左のｙ軸にプロットされている。平均肝臓ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６における変化はすべて、上段の右のｙ軸にプロットされている。平均肝臓ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５における変化はすべて、下段の右のｙ軸にプロットされている。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２３８】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、式（ＩＩａ）で治療した際の、ＲＩＧ−Ｉ／ＮＯＤ２経路の長期持続性活性化を示すグラフである。低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３、図９Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３、図９Ｂ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、ウッドチャックの部分集合におけるＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２、ＴＭＥＭ１７３（すなわち、ＳＴＩＮＧ）、およびＩＲＦ３の平均肝臓転写レベルにおける変化を示している。
【０２３９】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｆは、式（ＩＩａ）で治療した際の、ＲＩＧ−Ｉ／ＮＯＤ２経路の長期持続性活性化をさらに示すグラフである。２０週間の治療にわたる、肝臓のＲＩＧ−Ｉ（図１０Ａ）およびＮＯＤ２（図１０Ｂ）の発現に関するＩＨＣスコアにおける変化を示している。高用量群の一部として式（ＩＩａ）で各々治療された２匹のウッドチャックからの、ＲＩＧ−Ｉ（図１０Ｃ、１０Ｅ）およびＮＯＤ２（図１０Ｄ、１０Ｆ）が染色された肝細胞の写真を、治療前、ならびに第６週、第１２週、および第２０週の時間点において示している。
【０２４０】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図９Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図９Ｂ）を投与されたウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの平均血清レベルの変化および式（Ｉａ）の平均血漿レベルの変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡが、左のｙ軸にプロットされている。血漿中の式（Ｉａ）が、右のｙ軸にプロットされている。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。
【０２４１】
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図１０Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図１０Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの個別の変化および式（Ｉａ）の血漿レベルの個別の変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（黒い中空きの丸）が、左のｙ軸にプロットされている。式（Ｉａ）（赤丸）が、右のｙ軸にプロットされている。
【０２４２】
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｆは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図１１Ａ、１１Ｃ、１１Ｅ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図１１Ｂ、１１Ｄ、１１Ｆ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、第１週（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ（図１１Ａ、１１Ｂ）、ＷＨＶ  ＲＩ  ＤＮＡ（図１１Ｃ、１１Ｄ）、およびＷＨＶ  ＲＮＡ（図１１Ｅ、１１Ｆ）の肝臓レベルを示すグラフである。
【０２４３】
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図１２Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図１２Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの個別の変化および肝臓における細胞質内ＷＨｃＡｇ発現に関する免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（白丸）が左のｙ軸にプロットされており、ＩＨＣスコアが右のｙ軸にプロットされている。ＩＨＣスコアは、染色強度スコアの平均と組み合わせた、染色された肝細胞の百分率スコアの平均から導き出した。０という複合ＩＨＣスコアは、すべての肝細胞におけるＷＨｃＡｇ染色の不在（０％）を示し、一方で８という複合ＩＨＣスコアは、肝細胞のうち８１〜１００％における強力なＷＨｃＡｇ染色の存在を示す。具体的には、ＷＨｃＡｇ染色された肝細胞の百分率は、０〜５の尺度でスコア付けされ、０は０％の細胞が染色されたことを示し、１は１〜２０％を示し、２は２１〜４０％を示し、３は４１〜６０％を示し、４は６１〜８０％を示し、５は８１〜１００％を示す。ＷＨｃＡｇ染色の強度は、０〜３の尺度でスコア付けされ、０は染色がないことを示し、１は弱い染色を示し、２は中程度の染色を示し、３は強力な染色を示す。ＮＤ＝未判定（肝臓生検組織を収集しなかったため）。
【０２４４】
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｂは、（ａ）低用量（１５ｍｇ／ｋｇ）または（ｂ）高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの個別の変化および肝臓組織学に関するスコアを示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（黒い中空きの丸）が左のｙ軸にプロットされており、肝臓組織学スコア（茶色のバー）が右のｙ軸にプロットされている。肝臓組織学スコアは、門脈肝炎スコアの平均と組み合わせた、小葉性類洞肝炎スコアの平均から導き出した（ｎ＝１〜５つの門脈路を検査した）。０という複合組織学スコアは肝炎の不在を示し、０超から２は軽度の肝炎を示し、２超から４は中程度の肝炎を示し、４超は重度から重症である肝炎を示す。ＮＤ＝未判定（肝臓生検組織を収集しなかったため）。
【０２４５】
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｅは、治療前レベルに対する、式（ＩＩａ）による治療中および治療の完了後の、肝臓酵素の血清レベルの群における変化を示すグラフである。低用量（ＬＤ；１５ｍｇ／ｋｇ）または高用量（ＨＤ；３０ｍｇ／ｋｇ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、血清ＳＤＨ（図１４Ａ）、ＡＳＴ（図１４Ｂ）、ＡＬＴ（図１４Ｃ）、ＡＬＰ（図１４Ｄ）、およびＧＧＴ（図１４Ｅ）における最大増加。肝臓酵素の血清レベルにおける変化を、Ｔ０（治療前ベースライン）に対して計算した。バーの高さは各群の平均を示し、エラーバーは平均の標準誤差を表す。バー直上のアスタリスクは、治療前ベースラインに対する統計的有意性のレベルを意味する：＊ｐ＜０．０５。水平線上のｐ値は、両群の間における統計的有意性のレベル、および治療とフォローアップとの間における個別の群の統計的有意性のレベルを示す。本明細書に記載されるサンプリング方式によって、肝臓酵素に関する以下のデータが分析に含まれた：第４、８、および１２週における治療中の最大増加、ならびに第１６および２０週におけるフォローアップ中の最大増加。ＳＤＨ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、およびＧＧＴのＴ０（治療前ベースライン）レベルは、低用量群においては７３．０、５７．６、７．２、４７．４、５．２ＩＵ／ｍＬであり、高用量群においては９４．６、６９．８、７．６、２４．２、５．４ＩＵ／ｍＬであった。
【０２４６】
【図１７】図１７Ａ〜１７Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図１５Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図１５Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの個別の変化、ならびにＳＤＨ、ＡＳＴ、およびＡＬＴの血清レベルの個別の変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。ＳＤＨ、ＡＳＴ、およびＡＬＴはすべて、右のｙ軸にプロットされている。
【０２４７】
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｆは、治療前レベルに対する、式（ＩＩａ）による治療中および治療の完了後の、末梢血液中のＩ型ＩＦＮ、サイトカイン、およびＩＳＧの発現レベルの群における変化を示すグラフである。低用量（ＬＤ；１５ｍｇ／ｋｇ）または高用量（ＨＤ；３０ｍｇ／ｋｇ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、ＩＦＮ−α（図１６Ａ）、ＩＦＮ−β（図１６Ｂ）、ＩＬ−６（図１６Ｃ）、ＣＸＣＬ１０（図１６Ｄ）、ＯＡＳ１（図１６Ｅ）、およびＩＳＧ１５（図１６Ｆ）の血液転写における最大増加。宿主自然免疫応答遺伝子の転写レベルにおける変化を、Ｔ０（治療前ベースライン）に対して計算した。バーの高さは各群の平均を示し、エラーバーは平均の標準誤差を表す。バー直上のアスタリスクは、治療前ベースラインに対する統計的有意性のレベルを意味する：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、および＊＊＊ｐ＜０．００１。水平線上のｐ値は、両用量群の間における統計的有意性のレベル、および治療とフォローアップとの間における個別の用量群の統計的有意性のレベルを示す。実験手順に記載されるサンプリング方式によって、免疫応答遺伝子の転写レベルに関する以下のデータが分析に含まれた：第６および１２週における治療中の最大増加、ならびに第１８週におけるフォローアップ中の最大増加。
【０２４８】
【図１９】図１９Ａ〜１９Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図１７Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図１７Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの変化、ならびにＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６の血液転写レベルの変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６はすべて、右のｙ軸にプロットされている。
【０２４９】
【図２０】図２０Ａ〜２０Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図１８Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図１８Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの個別の変化、ならびにＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５の血液転写レベルの個別の変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５はすべて、下段の右のｙ軸にプロットされている。
【０２５０】
【図２１】図２１Ａ〜２１Ｆは、同年齢であり、未治療の、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの末梢血液におけるＩ型ＩＦＮ、サイトカイン、およびＩＳＧの基礎発現レベルと、式（ＩＩａ）で治療したウッドチャックの治療前レベルとの比較を示すグラフである。５匹の未治療の対照ウッドチャック、ならびに低用量群（ＬＤ）および高用量群（ＨＤ）を組み合わせた１０匹のウッドチャックにおける、ＩＦＮ−α（図２１Ａ）、ＩＦＮ−β（図２１Ｂ）、ＩＬ−６（図２１Ｃ）、ＣＸＣＬ１０（図２１Ｄ）、ＯＡＳ１（図２１Ｅ）、およびＩＳＧ１５（図２１Ｆ）の血液転写の平均レベルを示している。ＬＤ群およびＨＤ群のウッドチャックに関する宿主自然免疫応答遺伝子の転写レベルは、治療前ベースライン（Ｔ０）において得た。バーの高さは各群の平均を示す。水平線上のｐ値は、群の間における統計的有意性のレベルを示す。
【０２５１】
【図２２】図２２Ａ〜２２Ｆは、治療前レベルに対する、式（ＩＩａ）による治療中および治療の完了後の肝臓におけるＩ型ＩＦＮ、サイトカイン、およびＩＳＧの発現レベルの群での変化を示すグラフである。低用量（ＬＤ；１５ｍｇ／ｋｇ）または高用量（ＨＤ；３０ｍｇ／ｋｇ）での式（ＩＩａ）による治療に応じた、ＩＦＮ−α（図１９Ａ）、ＩＦＮ−β（図１９Ｂ）、ＩＬ−６（図１９Ｃ）、ＣＸＣＬ１０（図１９Ｄ）、ＯＡＳ１（図１９Ｅ）、およびＩＳＧ１５（図１９Ｆ）の肝臓転写における最大増加。宿主の免疫応答遺伝子の転写レベルにおける変化を、第１週（治療前ベースライン）に対して計算した。バーの高さは各群の平均を示し、エラーバーは平均の標準誤差を表す。バー直上のアスタリスクは、治療前ベースラインに対する統計的有意性のレベルを意味する：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、および＊＊＊ｐ＜０．００１。水平線上のｐ値は、両群の間における統計的有意性のレベル、および治療とフォローアップとの間における個別の群の統計的有意性のレベルを示す。実験手順に記載されるサンプリング方式によって、免疫応答遺伝子の転写レベルに関する以下のデータが分析に含まれた：第６および１２週における治療中の最大増加、ならびに第２０週におけるフォローアップ中の最大増加。
【０２５２】
【図２３】図２３Ａ〜２３Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図２０Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図２０Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの変化、ならびにＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６の肝臓転写レベルの変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＬ−６はすべて、右のｙ軸にプロットされている。
【０２５３】
【図２４】図２４Ａ〜２４Ｂは、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、図２１Ａ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、図２１Ｂ）を投与された個別のウッドチャックにおける、１２週間、式（ＩＩａ）による毎日の経口治療中の、Ｔ０（治療前ベースライン）に対するＷＨＶ  ＤＮＡの血清レベルの個別の変化、ならびにＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５の肝臓転写レベルの個別の変化を示すグラフである。血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（白丸）が、左のｙ軸にプロットされている。ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５はすべて、下段の右のｙ軸にプロットされている。
【０２５４】
【図２５】図２５Ａ〜２５Ｆは、同年齢であり、未治療の、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの肝臓におけるＩ型ＩＦＮ、サイトカイン、およびＩＳＧの基礎レベルと、式（ＩＩａ）で治療したウッドチャックの治療前レベルとの比較を示すグラフである。５匹の未治療の対照ウッドチャック、ならびに低用量群（１５ｍｇ／ｋｇ）および高用量群（３０ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせた１０匹のウッドチャックにおける、ＩＦＮ−α（図２５Ａ）、ＩＦＮ−β（図２５Ｂ）、ＩＬ−６（図２５Ｃ）、ＣＸＣＬ１０（図２５Ｄ）、ＯＡＳ１（図２５Ｅ）、およびＩＳＧ１５（図２５Ｆ）の肝臓転写の平均レベルを示している。低用量群および高用量群のウッドチャックに関する宿主の応答遺伝子の転写レベルは、Ｔ０（治療前ベースライン）において得、バーの高さは各群の平均を示す。水平線上のｐ値は、群の間における統計的有意性のレベルを指す。
【０２５５】
【図２６】図２６は、血液および肝臓における宿主免疫応答の判定に使用したオリゴヌクレオチドをまとめた表である。Ｆ：フォワードプライマー、Ｒ：リバースプライマー、Ｐ：プローブ。
【０２５６】
【図２７】図２７Ａ〜２７Ｂは、実施例３において記載されるような、慢性的にＷＨＶに感染した５匹のウッドチャックの２つの群における、血清ＷＨＶ  ＤＮＡの減少を比較したグラフである。エンテカビル（０．５ｍｇ／ｋｇ）を、式（ＩＩａ）（３０ｍｇ／ｋｇ）による治療前（群２、図２７Ａ）または治療後（群２、図２７Ｂ）のいずれかに１６週間投与し、血清ＷＨＶ  ＤＮＡに対する効果をモニタリングした。
【０２５７】
【図２８】図２８Ａ〜２８Ｂは、実施例３において記載されるような、慢性的にＷＨＶに感染した５匹のウッドチャックの２つの群における、血清ＷＨＶ  ＤＮＡの減少を比較したグラフである。エンテカビル（０．５ｍｇ／ｋｇ）を、式（ＩＩａ）（３０ｍｇ／ｋｇ）による治療前（群２、図２８Ａ）または治療後（群２、図２８Ｂ）のいずれかに１６週間投与し、血清ＷＨＶ  ＤＮＡに対する効果をモニタリングした。
【０２５８】
【図２９】図２９は、慢性的にＷＨＶに感染したウッドチャックの血清ＷＨＶ  ＤＮＡ（ｌｏｇ１０）レベルに対する、式（ＩＩａ）単独（１５ｍｇ／ｋｇ／日および３０ｍｇ／ｋｇ／日）による治療の効果と、式（ＩＩａ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）およびその後のエンテカビル（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）による治療の効果とを比較したグラフである。
【０２５９】
【図３０】図３０は、慢性的にＷＨＶに感染したウッドチャックの血清ＷＨｓＡｇレベルに対する、式（ＩＩａ）単独（１５ｍｇ／ｋｇ／日および３０ｍｇ／ｋｇ／日）による治療の効果と、式（ＩＩａ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）およびその後のエンテカビル（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）による治療の効果とを比較したグラフである。
【０２６０】
【図３１】図３１は、慢性的にＨＢＶに感染した６種の異なる細胞試料を使用したアッセイにおける、式（ＩＩａ）、および抗ウイルスヌクレオシド類似体ラミブジン（３ＴＣ）、およびアデホビルジピボキシル（ＡＤＶ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性（ＥＣ５０、μＭ）をまとめた表を示している。各アッセイにおいて、式（ＩＩａ）、３ＴＣ、またはＡＤＶは、９日間連続で毎日細胞に対して添加した。各細胞試料は、野生型のＨＢＶ、またはＨＢＶポリメラーゼ（Ｐ）における突然変異、例えばＭ２０４Ｖ、Ｍ２０４Ｉ、Ｌ１８０Ｍ、Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ、もしくはＮ２３６Ｔを含む変異型ＨＢＶ株のいずれかに感染させた。
【発明を実施するための形態】
【０２６１】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した対象を治療する方法であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、またはそれらのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物）、もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
定義
【０２６２】
本明細書において使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、１つまたは１つ超（例えば少なくとも１つ）の、冠詞の文法的目的語を指す。
【０２６３】
「約」および「およそ」は、概して、測定の性質または正確性を考慮した、測定された量に関する許容される誤差の度合いを意味するものとする。例示的な誤差の度合いは、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内であり、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【０２６４】
本明細書において使用される場合、「獲得する」または「獲得すること」という用語は、用語が本明細書において使用される場合、物理的エンティティまたは値を「直接的に獲得すること」または「間接的に獲得すること」によって、物理的エンティティ（例えば試料、例えば血液試料または肝生検体）または値、例えば数値の所有を得ることを指す。「直接的に獲得すること」は、プロセス（例えば、分析的方法）を実施して、物理的エンティティまたは値を得ることを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別の当事者またはソース（例えば、物理的エンティティまたは値を直接的に獲得した第三者の研究所）から、物理的エンティティまたは値を受けることを指す。値を直接的に獲得することは、試料または別の物質における物理的変化を含むプロセスを実施すること、例えば物質、例えば試料における物理的変化を含む分析的プロセスを実施すること、例えば質量分析法（例えばＬＣ−ＭＳ）またはＰＣＲ（例えばＲＴ−ＰＣＲ）による血液などの体液の試料分析によって、分析的方法、例えば本明細書に記載されるような方法を実施することを含む。
【０２６５】
本明細書において使用される場合、障害（例えば、本明細書に記載される障害）を治療するのに有効な化合物、コンジュゲート、または物質の量である、「治療有効量」、「有効量」、または「有効期間（effective  course）」とは、対象に対する単回用量または多回用量投与の際に、対象を治療することにおいて、または障害（例えばＨＢＶ感染症またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染）を有する対象を、そのような治療の非存在下において予期される状態を超えて治癒、緩和、軽減もしくは向上することにおいて有効である、化合物、物質、または組成物の量を指す。
【０２６６】
本明細書において使用される場合、障害または疾患の文脈において使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、ある薬剤を対象に投与することで、例えば本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物またはプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、もしくは式（ＩＩｃ）の化合物）を対象に投与することで、障害または疾患の少なくとも１つの症状の発症が、前記薬剤の投与の非存在下では見られたであろう状態と比較して遅延されることを指す。
【０２６７】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝された場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ）に活性化合物を生み出す化合物を指す。一部の実施形態では、プロドラッグは、不活性である、または遊離薬物よりも低い活性を保有する場合があるが、有利な取り扱い、投与、または代謝の特性を提供し得る。本発明の例示的なプロドラッグ部分は、ヒドロキシル、アミノ、ホスフェート、もしくはヌクレオチドのホスホロチオエート骨格を通じて遊離薬物に連結されていてもよく、またはエステル、カルバメート、カルボニル、チオエステル、アミド、イソシアネート、ウレア、チオウレア、もしくは他の生理学的に許容される代謝的に不安定な部分を含んでもよい。一部の実施形態では、プロドラッグは、酵素的加水分解を通じて活性化される。
【０２６８】
本明細書において使用される場合、「抵抗性」または「抵抗」という用語は、抗ＨＢＶ剤の投与の際に、実質的に縮小または不活性化されないＨＢＶの株を指す。一部の実施形態では、抵抗性ＨＢＶ株は、タンパク質（例えば、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質）を阻害すること、それに結合すること、またはそれを改変することが公知である抗ＨＢＶ剤の存在下において、その活性、機能、または構造を実質的に維持する前記タンパク質を含む。一部の実施形態では、抵抗性ＨＢＶ株は、前記タンパク質の基準配列と比較して、アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を有するタンパク質を含む。一部の実施形態では、アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を有するＨＢＶタンパク質は、前記タンパク質の異常な機能をもたらす、または抗ＨＢＶ剤による前記タンパク質の阻害に影響を及ぼす場合がある。一部の実施形態では、抵抗性のレベルは、試料（例えば、血清試料）中のウイルス負荷または他のバイオマーカーの測定を通じて、あるいは試料（例えば、血清試料）中における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を超えた他の薬剤、特定の抗ウイルス剤のＩＣ５０値の判定を通じて、判定することができる。
【０２６９】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト対象は、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者、または通常の対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物（非ヒト霊長類、飼育動物および／または農業的に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。本発明の例示的な実施形態では、対象はウッドチャック（例えば、イースタンウッドチャック（Marmota  monax））である。
【０２７０】
本明細書において使用される場合、障害または疾患を有する対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、対象を、レジメン、例えば式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくは薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物の投与に供することで、障害または疾患の少なくとも１つの症状が、治癒する、治る、緩和される、軽減される、変わる、改善される、寛解する、または向上することを指す。治療することは、障害もしくは疾患、または障害もしくは疾患の症状を緩和する、軽減する、変える、改善する、寛解させる、向上させる、またはそれに影響を及ぼすのに有効な量を投与することを含む。治療は、障害または疾患の症状の増悪または悪化を阻害し得る。
【０２７１】
多数の範囲、例えば１日当たりに投与される薬物の量に関する範囲が、本明細書に提供されている。一部の実施形態では、範囲は、両方の終端点を含む。他の実施形態では、範囲は、終端点の一方または両方を除外する。例として、範囲は、下側の終端点を除外し得る。したがって、そのような実施形態では、２５０〜４００ｍｇ／日という範囲は、下側の終端点を除外し、２５０超であり、４００ｍｇ／日未満またはそれに等しい量を網羅することになる。
【０２７２】
療法の投与の文脈において本明細書で使用される場合、「同時投与」、「同時投与すること」、または「同時提供」は、同じ時間での投与、二次的療法の投与前（例えば、直前、約５分未満、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、またはそれ超前）の１つの療法の投与を指す。
【０２７３】
本明細書において言及される場合、「一定期間」または「療法の一定期間」は、ある治療剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくは薬学的に許容される塩の、エンテカビルと組み合わせた、１回または複数の別個の投与を含む。療法の一定期間は、治療剤の１回または複数のサイクルを含んでもよい。一部の実施形態では、治療剤は、治療の一定期間にわたって、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、またはそれ超、対象に投与される。対象は、一定期間の１回または複数の治療を投与されてもよい。一部の実施形態では、治療の一定期間の間に、休止期間が挿入されてもよい。例えば、休止期間の長さは、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、もしくは約２４時間、または約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日間、または約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、もしくはそれ超であり得る。
【０２７４】
薬物の投与のサイクルの文脈において本明細書で使用される場合、「サイクル」は、薬物が患者に投与される期間を指す。例えば、薬物が４週間の日数のサイクルで投与される場合、定期的投与、例えば毎日または毎日２回が、４週間行われる。薬物は、１超のサイクルで投与されてもよい。一部の実施形態では、第１および第２、または後続のサイクルは、持続期間および定期的投与の一方または両方に関して、同じである。実施形態では、第１および第２、または後続のサイクルは、持続期間および定期的投与の一方または両方に関して、異なる。サイクルの間に、休止期間が挿入されてもよい。休止サイクルの長さは、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、もしくは約２４時間、または約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日間、または約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、もしくはそれ超であり得る。
化合物および治療剤
【０２７５】
本発明は、ＨＢＶまたはその抵抗性変異体に感染した対象を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法を特色とする。活性剤は式（Ｉ）であり、これは式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）のいずれか１つ、またはこれらの組合せによって説明することができる。
【化３２】
2018512428.tif 000033
【０２７６】
本発明の組成物は、式（Ｉ）のプロドラッグを含んでもよく、プロドラッグ部分は、ヒドロキシル、アミノ、ホスフェート、エステル、カルバメート、カルボニル、チオエステル、アミド、イソシアネート、ウレア、チオウレア、または他の生理学的に許容される代謝的に不安定な部分を含む。一部の実施形態では、プロドラッグは、酵素的加水分解を通じて活性化される。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、前記プロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物である。そのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、および式（ＩＩｃ）のいずれか１つ、またはこれらの組合せによって説明することができる。
【化３３】
2018512428.tif 000034
【０２７８】
式（Ｉ）およびそのプロドラッグ式（ＩＩ）は、抗ウイルス活性および免疫調節活性の両方を組み合わせる、低分子核酸ハイブリッド（ジヌクレオチド）化合物である。ＨＢＶに感染した患者においてＩＦＮ−α療法によって達成されるものとも類似する、後者の活性によって、自然免疫応答の刺激による、ウイルスに感染した肝細胞の制御されたアポトーシスが媒介される。
【０２７９】
理論によって束縛されることを意図するものではないが、式（Ｉ）およびそのプロドラッグ式（ＩＩ）の作用機序は、２つの構成要素に分解することができる。第１の構成要素は、式（Ｉ）の宿主免疫刺激活性を伴い、これにより、ウイルスセンサータンパク質、例えばレチノイン酸誘導性遺伝子１（ＲＩＧ−Ｉ）およびヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質２（ＮＯＤ２）の活性化を介して、内因性ＩＦＮが誘導される（Takeuchi,  O.およびAkira  S.、Cell（２０１０年）１４０巻：８０５〜８２０頁；Sato,  S.ら、Immunity（２０１５年）４２巻：１２３〜１３２頁；Sabbah,  A.ら、Nat  Immunol（２００９年）１０巻：１０７３〜１０８０頁）。活性化は、ＲＩＧ−Ｉ／ＮＯＤ２タンパク質のヌクレオチド結合ドメインにおける、それらに対する式（Ｉ）の結合によって起こり得る。ＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２タンパク質は、肝細胞を含む細胞のサイトゾルに位置し、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）などの外来核酸のシグネチャーパターンを通常認識する。ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡ内のＰＡＭＰが認識されると、ＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２は活性化され、ＩＦＮシグナル伝達カスケードを誘起し、これによって細胞におけるＩＦＮおよび抗ウイルス状態のインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の生成および誘導がもたらされ得る。ＨＢＶの場合、ＰＡＭＰは、イプシロン構造として公知である、重要な二本鎖ＲＮＡ構造を有するプレゲノムＲＮＡであると考えられている。
【０２８０】
式（Ｉ）およびそのプロドラッグ式（ＩＩ）の作用機序の第２の構成要素は、その直接的抗ウイルス活性に関与し、この直接的抗ウイルス活性は、ウイルスポリメーラーゼの立体的遮断によって、ウイルス核酸の合成を阻害する。遮断は、上記のような式（Ｉ）とＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２との相互作用によって達成され得、これがひいてはポリメラーゼ酵素が複製用のウイルス核酸鋳型（すなわち、ＨＢＶプレゲノムＲＮＡ）と係合することを防止し得る。式（ＩＩ）（例えば、式（ＩＩａ））の細胞傷害可能性については、当初は、細胞系のパネルを使用して評定された。親薬物と同様に、式（ＩＩ）は、１０００μＭを上回る５０％細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）を有し、優れた安全性プロファイルが実証されている（Coughlin,  J.E.ら、Bioorg  Med  Chem  Lett（２０１０年）２０巻：１７８３〜１７８６頁）。式（ＩＩ）については、細胞ベースアッセイにおいて、野生型ＨＢＶに対する、ならびにラミブジン（３ＴＣ）およびアデホビル（ＡＤＶ）抵抗性突然変異体ＨＢＶに対する抗ＨＢＶ活性に関して、さらに評定されている。式（ＩＩ）は、野生型ＨＢＶに対する抗ウイルス活性を有することが見出されており、その効力はＡＤＶの範囲（しかし、３ＴＣの効力未満）である。
【０２８１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）、例えば式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、もしくは式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）のプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。他の実施形態では、本明細書の方法は、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、および式（ＩＩ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組合せで構成される組成物の投与について記載している。プロドラッグ式（Ｉ）が、投与の際に、活性薬物の式（Ｉ）（例えば、式（Ｉ）のＲｐおよびＳｐ異性体）に変換されることが示されているということについては、十分に確立されている。
【０２８２】
本明細書において提供される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個別のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のすべてのこのような異性体型は、明示的に本発明の範囲内に含まれる。特に指示のない限り、化合物が、立体化学の特定なしに構造によって指名されるか、または示され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な立体異性体を表すように理解される。本明細書で提供される化合物はまた、結合の回転を制限し得る連結（例えば、炭素−炭素結合、リン−酸素結合、またはリン−硫黄結合）または置換基、例えば環または二重結合の存在から生じる制限を含有してもよい。
ＨＢＶ感染症
【０２８３】
本発明は、式（Ｉ）もしくはプロドラッグ式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の投与を通じて、ＨＢＶに感染した対象を治療するための方法に関する。ＨＢＶは、Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓという種型として分類されるエンベロープドＤＮＡウイルスであり、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）、ウーリーモンキーＢ型肝炎ウイルス、およびジリス肝炎ウイルスという３つの他の種が含有される。ウイルスは、ウイルスエンベロープタンパク質に存在する抗原エピトープに基づいて４つの主な血清型（ａｄｒ、ａｄｗ、ａｙｒ、ａｙｗ）に、およびウイルスゲノムの全体的なヌクレオチド配列に従って８つの遺伝子型（遺伝子型Ａ〜Ｈ）に特徴付けられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＨＢＶ感染症の任意の公知の形態（例えば、ＨＢＶの任意の遺伝子型もしくは血清型、またはその組合せ）を患っている対象を治療するために使用される。
【０２８４】
慢性ＨＢＶ感染症に対する有効な抗ウイルス療法は存在するものの、感染した患者は、多くの場合、長期または一生の療法を必要とする。ＨＢＶの治療用に市販されているヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は５種存在する（例えば、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、およびエンテカビル）が、それらの使用は、治療中の薬物抵抗性変異体の出現、治療の中断時における再発のリスク、および不当な副作用に起因して制限される。現在のＨＢＶ療法の主な課題は、ＨＢＶゲノムを表し、複製に必要とされるプレゲノムＲＮＡを合成するための鋳型としてウイルスに使用される、肝細胞の核内にあるウイルス性の共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡ分子を除去することである。ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡを直接標的とする薬物は、現状、患者における使用はできない。このウイルス分子の治療によって誘導された低減に関する間接的な証拠としては、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失が含まれるが、現在利用可能なヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体による５年間の療法の後ですら、ＨＢｓＡｇの除去および後続のＨＢｓＡｇに対する抗体（抗ＨＢｓ）へのセロコンバージョンは稀な事象であり、治療される患者の１０％未満でしか達成されない。加えて、抗ウイルス応答を伴って治療が成功した患者においても、感染していない個人におけるレベルよりも高い、ＨＢＶにより誘導された肝疾患の有意なレベルが依然として呈される。
【０２８５】
インターフェロン（例えばＩＦＮ−α）および代替製剤（例えば、ペグ化ＩＦＮ−α）もまた、ＨＢＶの療法について認可されているが、それらの使用は、望まれない副作用により制限されている。加えて、単独で、またはヌクレオシドおよび／もしくはヌクレオチド類似体と組み合わせて投与されたＩＦＮ−αに関して、慢性ＨＢＶ保菌者の治療応答における変動性も、依然として一般的所見であるが、そのような患者のうち全体でおよそ２５〜３０％が、２年間の薬物投与後に、ＨＢｓＡｇの喪失を含む、持続性の抗ウイルス応答を達成している。したがって、現在のＨＢＶ療法の１つの目標は、ＩＦＮ−α療法の利益を模し得るが、治療される患者の３分の１超において、ＨＢＶ複製の抑制、ＨＢｓＡｇの除去、および抗ＨＢｓへのセロコンバージョンを誘導し得る、新しい抗ウイルス化合物を開発することである。
ＨＢＶおよび薬物抵抗性
【０２８６】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくはプロドラッグ式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の投与を通じて、ＨＢＶの抵抗性変異体に感染した対象を治療するための方法に関する。ＨＢＶゲノムは、環状の、部分的に二本鎖であるＤＮＡで構成されており、Ｃ、Ｘ、Ｐ、およびＳと呼ばれる４つの公知の遺伝子がコードされている。複数のオープンリーディングフレームおよび／または結果として生じた遺伝子産物のタンパク質分解処理により、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、コアタンパク質（ＨＢｃＡｇまたはＣ）、Ｅ抗原（ＨＢｅＡｇまたはプレＣ）、長い表面タンパク質（Ｌ）、中間表面タンパク質（Ｍ）、ポリメラーゼ（Ｐ）、およびＸタンパク質を含む、ＨＢＶタンパク質がもたらされる。
【０２８７】
天然には、ＨＢＶは、ウイルスの逆転写酵素またはポリメラーゼＰの低い忠実性に一部起因して、遺伝的に異なるが密接に関連するビリオンの集団として宿主内に存在する（Locarnini,  S.およびWarner,  N.、Antivir  Ther（２００７年）１２巻補遺３：Ｈ１５〜Ｈ２３；Coleman,  P.F.、Emer  Infect  Dis（２００６年）１２巻：１９８〜２０３頁）。標準的な抗ＨＢＶ剤による治療は、ＨＢＶ集団の一部またはほとんどすべてを排除し得、前記治療に対して抵抗性であり、かつ慢性感染症へと発達する可能性がある、小さく、可能性としては検出不可能なＨＢＶ集団を容易に選抜し得る。さらに、薬物抵抗性は、限定されるものではないが、ウイルスの突然変異頻度、抗ウイルス標的部位の変異性、抗ウイルス剤によって適用される特定の選択圧、および抵抗性株の全体的な複製適合性を含む他の因子によって影響を受ける（Locarnini,  S.およびWarner,  N.、Antivir  Ther（２００７年）１２巻補遺３：Ｈ１５〜Ｈ２３）。ラミブジンおよびアデホビルジピボキシルを含む、いくつかの標準的抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性であるＨＢＶ株が報告されている。
【０２８８】
いかなる特定の理論によっても束縛されるものではないが、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、特定のタンパク質においてアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む場合があり、これによって構造的変化、例えば立体構造変化または立体的変化がもたらされ得、この変化が、例えばＨＢＶ複製または病原性の阻害を通じて、抗ＨＢＶ剤の、前記タンパク質への結合およびその活性を調節する能力に影響を及ぼす。特に、活性部位中およびその周り、または阻害剤結合部位の近くのアミノ酸は、タンパク質の活性が影響されるように突然変異し得る。一部の事例において、アミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、保存的であり得、タンパク質の構造または機能に対して、実質的に影響しないこともある。例えば、ある特定の場合において、セリン残基のトレオニン残基による置換は、タンパク質の機能に対して顕著に影響しない場合がある。他の場合において、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリシン）の、巨大な無極性のアミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）による置換などのアミノ酸突然変異は、より劇的である場合があるため、タンパク質の機能に対して実質的な影響があり得る。ＨＢＶ株を１つまたは複数の抗ウイルス剤に対して抵抗性にする突然変異の性質は、当該技術分野において周知である標準的配列決定技法、例えばディープ配列決定技法を使用することで、容易に特定することができる。
【０２８９】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の変異型または突然変異型を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の一般に認められたコンセンサス配列と比較して、前記タンパク質の変異型または突然変異型を含む。
【０２９０】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異は、アミノ酸置換である。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異は、アミノ酸付加である。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異は、アミノ酸欠失である。
【０２９１】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列中のアミノ酸突然変異は、配列の特定の位置に存在する野生型アミノ酸残基の、天然に存在するアミノ酸のうちの１つから選択される別のアミノ酸による、アミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列中のアミノ酸突然変異は、配列の特定の位置に存在する野生型アミノ酸残基の、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基による、アミノ酸置換を含む。
【０２９２】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列中のアミノ酸突然変異は、配列の特定の位置の野生型アミノ酸残基に対する、天然に存在するアミノ酸のうちの１つから選択される別のアミノ酸による、アミノ酸付加を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列中のアミノ酸突然変異は、配列の特定の位置の野生型アミノ酸残基に対する、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン残基から選択される、アミノ酸付加を含む。
【０２９３】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列中のアミノ酸突然変異は、配列の特定の位置の野生型アミノ酸残基の、天然に存在するアミノ酸のうちの１つから選択される別のアミノ酸による、アミノ酸欠失を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列中のアミノ酸突然欠失は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基のアミノ酸欠失を含む。
【０２９４】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、ＨＢｓＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１００位からアミノ酸２００位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１０５位からアミノ酸１６０位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１１５位とアミノ酸１５５位との間に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸115位、118位、120位、123位、126位、129位、131位、133位、134位、142位、143位、144位、145位または154位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｔ１１５Ｎ、Ｔ１１８Ｖ、Ｐ１２０Ｌ、Ｐ１２０Ｑ、Ｔ１２６Ｓ、Ｑ１２９Ｈ、Ｔ１３１Ｋ、Ｍ１３３Ｉ、Ｍ１３３Ｌ、Ｆ１３４Ｎ、Ｆ１３４Ｈ、Ｐ１４２Ｌ、Ｐ１４２Ｓ、Ｔ１４３Ｌ、Ｄ１４４Ａ、Ｄ１４４Ｖ、Ｇ１４５Ｒ、またはＳ１５４Ｐ突然変異を含む。
【０２９５】
一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１５０位からアミノ酸２００位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１６０位からアミノ酸２００位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸161位、172位、173位、175位、176位、193位、194位または196位の突然変異を含む。一部の実施形態では、ＨＢｓＡｇタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列またはコンセンサス配列と比較して、Ｆ１６１Ｈ、Ｆ１６１Ｌ、Ｗ１７２Ｌ、Ｗ１７２＊、Ｌ１７３Ｆ、Ｌ１７５Ｆ、Ｌ１７６Ｖ、Ｌ１７６＊、Ｓ１９３Ｌ、Ｖ１９４Ｆ、Ｖ１９４Ｓ、Ｉ１９５Ｍ、Ｗ１９６Ｌ、Ｗ１９６Ｓ、またはＷ１９６＊突然変異を含み、ここで「＊」は、停止コドンを表す。
【０２９６】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準配列と比較して、Ｐタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸６０位からアミノ酸２７５位に配置される突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸８０位からアミノ酸２５０位の突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸８０位、１６９位、１７３位、１８０位、１８１位、１８４位、１６９位、２０２位、２０４位、２１５位、２３３位、２３６位または２５０位の突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば基準配列と比較して、アミノ酸１８０位、２０４位または２３６位の突然変異を含む。  
【０２９７】
一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｎ１６９Ｔ、Ｉ１６９Ｔ、Ｖ１７３Ｌ、Ｌ１８０Ｍ、Ａ１８１Ｔ、Ａ１８１Ｖ、Ｔ１８４Ａ、Ｔ１８４Ｃ、Ｔ１８４Ｇ、Ｔ１８４Ｉ、Ｔ１８４Ｌ、Ｔ１８４Ｍ、Ｔ１８４Ｓ、Ｓ２０２Ｃ、Ｓ２０２Ｇ、Ｓ２０２Ｉ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４Ｖ、Ｎ２３６Ｔ、Ｍ２５０ＩまたはＭ２５０Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば図１に示されるように、Ｌ１８０Ｍ、Ｍ２０４Ｉ、Ｍ２０４Ｖ、またはＮ２３６Ｔ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば図１に示されるように、Ｌ１８０Ｍ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば図１に示されるように、Ｍ２０４Ｉ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば図１に示されるように、Ｍ２０４Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば図１に示されるように、Ｌ１８０ＭおよびＭ２０４Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、例えば図１に示されるように、Ｎ２３６Ｔ突然変異を含む。
【０２９８】
一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｌ１８０Ｍ、Ｍ２０４Ｖ／Ｉ、Ｉ１６９Ｔ、Ｖ１７３ＬおよびＭ２５０Ｖ突然変異を含む。一部の実施形態では、Ｐタンパク質配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、Ｌ１８０Ｍ、Ｍ２０４Ｖ／Ｉ、Ｔ１８４ＧおよびＳ２０２Ｉ／Ｇ突然変異を含む。
【０２９９】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、例えば基準またはコンセンサス配列と比較して、ＨＢｓＡｇとＰタンパク質との両方の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。
【０３００】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｃＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｅＡｇタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、Ｌタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体はＭタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、Ｘタンパク質の配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。
【０３０１】
一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列における１つ超のアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の配列における、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、少なくとも５０個、またはそれ超のアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質のうちのただ１つの配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つまたは全ての配列におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含む。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質以外のタンパク質におけるアミノ酸突然変異を含んでもよい。
【０３０２】
上の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ株におけるアミノ酸突然変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、またはＸタンパク質の一般に認められたコンセンサス配列または基準配列と比較して、前記タンパク質の変異型または突然変異型を含む。
【０３０３】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）以外の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、非インターフェロン免疫強化剤、または直接作用型抗ウイルス薬に対して抵抗性であり、これらの各々は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含まない。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、インターフェロン（例えばペグインターフェロン）、リバビリン、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、もしくはＡＧＸ−１００９、またはこれらの組合せに対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、インターフェロン（例えばペグインターフェロン）に対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、リバビリンに対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、インターフェロン（例えばペグインターフェロン）およびリバビリンに対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビルに対して抵抗性である。一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、またはエンテカビルに対して抵抗性である。一部の実施形態では、薬物抵抗性ＨＢＶ変異体は、１つ超の抗ＨＢＶ剤に対して抵抗性である。
【０３０４】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性変異体に感染した試料における式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤のＩＣ５０は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＩＣ５０よりも高い。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤のＩＣ５０は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＩＣ５０よりも、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、または約９５％超高い。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物以外の抗ＨＢＶ剤のＩＣ５０は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＩＣ５０よりも、約１．５倍超、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３５倍、または約５０倍高い。
ＨＤＶ感染症
【０３０５】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくはプロドラッグ式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて投与することによって、ＨＤＶを患っている対象（例えば、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染）を治療するための方法に関する。Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）は、小型で環状のエンベロープドＲＮＡウイルスであり、デルタウイルス属の唯一のメンバーである。環状のゲノムは、１，７００個のヌクレオチドを含み、単一のタンパク質、ＨＤＶ表面抗原（ＨＤＡｇ）のみをコードしている。ＨＤＶはエンベロープタンパク質を産生せず、ウイルスはそれ自身で後代ウイルス粒子を生成することができないため、ウイルス複製を完了するには、ＨＢＶによる宿主細胞の同時感染を必要とする。ウイルス複製機構は、ＨＢＶ由来のエンベロープタンパク質を活用して、成熟ビリオンを産生およびパッケージして、病毒性を伝播させる。ＨＤＶは、ウイルスゲノムの全体的なヌクレオチド配列に従って、８つの主な血清型（ＨＤＶ−１、ＨＤＶ−２、ＨＤＶ−３、ＨＤＶ−４、ＨＤＶ−５、ＨＤＶ−６、ＨＤＶ−７、およびＨＤＶ−８）に特徴付けられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染を患っている対象を、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド）と組み合わせて治療するために使用される。ＨＢＶおよびＨＤＶは、ＨＢＶもしくはＨＤＶの任意の遺伝子型、またはＨＢＶおよびＨＤＶの異なる遺伝子型の組合せを含み得る。
医薬組成物
【０３０６】
本発明は、ＨＢＶに感染した対象を治療するための方法であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とする。ＨＢＶ感染症は、ＨＢＶの１種または複数の抵抗性株による感染症を含み得る。本発明はさらに、ＨＢＶまたはＨＤＶに感染した対象（例えば、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染）を治療するための方法であって、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ））の化合物、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド）と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。
【０３０７】
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物））は、単独で投与することが可能であるが、前記化合物を医薬組成物または製剤として投与することが好ましく、化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体と組み合わされる。本発明による化合物は、ヒト向けの医学または獣医学における使用にとって都合の良い任意の方式での投与用に製剤化することができる。ある特定の実施形態では、医薬調製物に含まれる化合物は、それ自体が活性であってもよく、または例えば生理学的状況において活性化合物へと変換することが可能なプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物）であってもよい。選択される投与の経路に関係なく、好適な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、以下に記載されるように、または当業者に公知の他の従来型の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０３０８】
医薬組成物中の、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））の量および濃度、ならびに対象に投与される医薬組成物の分量は、臨床的に関連する因子、例えば対象の医学的に関連する特徴（例えば、年齢、体重、性別、他の医学的状態など）、医薬組成物中の化合物の溶解性、化合物の効力および活性、ならびに医薬組成物の投与の様式に基づいて選択することができる。投与の経路および投与計画に関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive  Medicinal  Chemistry  (Corwin  Hansch;  Chairman  of  Editorial  Board)、Pergamon  Press、１９９０年の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【０３０９】
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量または予防有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））を含む、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化された、薬学的に許容される組成物を提供する。以下で詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、例えば滅菌溶液または懸濁液としての、例えば経口投薬による、または皮下、筋肉内、もしくは静脈内注射による、経口または非経口投与用に適合されたものを含む、固体形態または液体形態での投与用に特別に製剤化され得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、対象となる化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬調製物は非発熱性であり、すなわち患者の体温を上昇させない。
【０３１０】
本明細書において使用される場合、「全身性投与」、「全身投与される」、「末梢性投与」、および「末梢投与される」という語句は、化合物が、中枢神経系に直接投与されるのではなく、患者の系に入って、代謝および他の同様のプロセスに供されるように投与されること、例えば皮下投与を意味する。
【０３１１】
本明細書において、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な損益比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わない、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触する使用にとって好適である、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように採用される。
【０３１２】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、対象となるアンタゴニストの、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、安定化剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に対して傷害性ではないという意味において、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての働きができる材料の一部の例としては、限定されるものではないが、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガント末、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）アスコルビン酸、（１７）脱パイロゲン水、（１８）等張食塩水、（１９）リンゲル液、（２０）エチルアルコール、（２１）リン酸緩衝液、（２２）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのシクロデキストリン、ならびに（２３）抗酸化剤および抗菌剤などの、医薬製剤において採用される他の無毒性の適合性物質が含まれる。
【０３１３】
上に記載されたように、本明細書に記載される化合物のある特定の実施形態は、アミンなどの塩基性官能基を含有し得るため、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成可能である。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の、比較的無毒性である無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製されても、遊離塩基形態である本発明の精製化合物を、好適な有機または無機酸と別個に反応させて、結果的に形成された塩を単離することによって調製されてもよい。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む（例えば、Bergeら（１９７７年）「Pharmaceutical  Salts」、J.  Pharm.Sci.６６巻：１〜１９頁を参照されたい）。
【０３１４】
他の場合において、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有し得るため、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成可能である。これらの場合において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））の、比較的無毒性である無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製されても、遊離酸形態である精製化合物を、好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級、もしくは三級アミンと別個に反応させることによって調製されてもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成にとって有用である代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む（例えば、Bergeら、上記を参照されたい）。
【０３１５】
また、湿潤剤、エマルジファイヤー、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在してよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が含まれる。
【０３１６】
薬学的に許容される担体、ならびに湿潤剤、エマルジファイヤー、滑沢剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、抗酸化剤、および他の追加的な構成成分は、本明細書に記載される組成物の約０．００１％〜９９％の間の量で存在し得る。例えば、前記薬学的に許容される担体、ならびに湿潤剤、エマルジファイヤー、滑沢剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、抗酸化剤、および他の追加的な構成成分は、本明細書に記載される組成物の約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％で存在し得る。
【０３１７】
本発明の医薬組成物は、経口投与にとって好適な形態、例えば液体または固体の経口剤形であってもよい。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤、糖剤、または散剤を含む。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与にとって好適な単位剤形であってもよい。医薬組成物は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））、またはその薬学的に許容される塩に加えて、薬学的に許容される担体を含んでもよく、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば安定剤（例えば結合剤、例えばポリマー、例えば沈降阻害剤、希釈剤、結合剤、および滑沢剤などをさらに含んでもよい。
【０３１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、経口投与用の液体剤形、例えば液剤または懸濁剤を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、錠剤へと直接圧縮することができる、経口投与用の固体剤形を含む。加えて、前記錠剤は、他の薬用もしくは医薬的薬剤、担体、およびまたはアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物は、例えば本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））、またはその薬学的に許容される塩を含む、圧縮錠剤（例えば、直接圧縮錠剤）を含む。
【０３１９】
本発明の製剤は、非経口投与にとって好適なものを含む。製剤は、都合の良いことに、単位剤形で提示されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製することができる。担体材料と組み合わせることで単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、投与の特定のモードに応じて異なることになる。担体材料と組み合わせることで単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量であることになる。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であることになる。非経口投与にとって好適である本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁剤、もしくは乳剤、または使用の直前に滅菌注射用液剤もしくは分散体に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含む。これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０３２０】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））は、追加の薬剤（例えば、エンテカビルまたはテノホビル）と組み合わせて、組成物として提供される。例えば、化合物は、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて、固定用量組成物として調製されてもよい。固定用量組成物は、経口投与用に、例えば固体剤形または液体剤形として製剤化されてもよい。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、糖剤、または散剤を含む。
【０３２１】
本発明の医薬組成物において採用することができる好適な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。
【０３２２】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確保することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含むことも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含むことで、注射用医薬形態の吸収を延長させることができる。
【０３２３】
一部の場合において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい場合がある。これは、不良な水溶性を有する結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することで達成できる。そして、薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、この溶解速度は、結晶径および結晶形態に左右され得る。あるいは、本発明の化合物の非経口的投与形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることで達成される。
【０３２４】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物））を持続性の様式で投与することが有利であり得る。持続性の吸収プロファイルを提供する任意の製剤を使用できることが理解されるであろう。ある特定の実施形態では、持続性吸収は、本発明の化合物を、体循環へのその放出性を緩徐にする、他の薬学的に許容される成分、希釈剤、または担体と組み合わせることによって達成できる。
投与の経路
【０３２５】
本明細書に記載される方法において使用される化合物および組成物は、当業者であれば理解するように、選択される投与の経路に応じた様々な形態で、対象に投与することができる。本明細書に記載される方法において使用される組成物の投与の例示的な経路は、局所、腸内、または非経口適用を含む。局所適用は、限定されるものではないが、皮膚上、吸入、浣腸、点眼、点耳、および身体の粘膜を通じた適用を含む。腸内適用は、経口投与、直腸投与、膣内投与、および経管栄養を含む。非経口投与は、静脈内、動脈内、関節内、眼窩内、心臓内、真皮内、経気管、表皮下、関節腔内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、基質内（intrastemal）、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、および投与の局部的モードを含む。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によってもよい。本発明のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、経口投与される。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、静脈内に投与される。
【０３２６】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて経口投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の経口投与前または後に、経口投与される。
【０３２７】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、非経口的に（例えば、腹腔内に）投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて、非経口的に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）の経口投与前または後に、非経口的に投与される。
【０３２８】
静脈内、腹腔内、もしくは髄腔内送達、または直接注射の場合、組成物は、無菌、かつ組成物がシリンジで送達可能である程度に流体でなければならない。水に加えて、担体は、等張の緩衝食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物であってもよい。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。多くの場合において、等張化剤、例えば糖、マンニトールまたはソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含むことで、注射用組成物の吸収を長期化することができる。
【０３２９】
投与の経路の選択は、局所効果または全身効果のどちらを達成すべきかに左右される。例えば、局所効果の場合、組成物は、局部的投与用に製剤化され、その作用が所望される場所に直接適用され得る。全身性の長期効果の場合、組成物は、腸内投与用に製剤化され、消化管を介して提供され得る。全身性の即時効果および／または短期効果の場合、組成物は、非経口投与用に製剤化され、消化管経由以外の経路で提供され得る。
投与量
【０３３０】
本発明の組成物は、当業者に公知の従来型の方法で、許容される剤形へと製剤化される。本発明の組成物中の活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物））の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性を有さずに、特定の対象、組成物、および投与のモードに関して、所望される治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変更することができる。選択される投与量レベルは、採用される本発明の特定の組成物の活性、投与の経路、投与の時間、採用される特定の薬剤の吸収速度、治療の持続期間、採用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、物質、および／または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、健康全般、および先の病歴、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含む、様々な薬物動態因子に左右される。当該技術分野で通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要とされる組成物の有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、組成物中で採用される本発明の物質の用量を、所望される治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望される効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加させてもよい。一般的に、本発明の組成物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量である、物質の量である。そのような有効用量は、一般的に、上記の因子に左右されることになる。好ましくは、治療用組成物の有効１日用量は、任意選択で単位剤形で、１日を通じて適切な間隔を置いて別個に投与される、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ超のサブ用量として投与され得る。
【０３３１】
好ましい治療上の投与量レベルは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ）の組成物であり、これが、本明細書に記載される障害（例えば、ＨＢＶ感染症）に悩まされる対象に（例えば、経口的にまたは腹腔内に）投与される。好ましい予防的投与量レベルは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ）の組成物であり、これが、対象に（例えば、経口的にまたは腹腔内に）投与される。また、用量を設定することもできる（例えば、頭痛、下痢、または吐き気などの毒性の徴候が現れるまで、用量を徐々に増大させてもよい）。
【０３３２】
また、治療の頻度も異なり得る。対象は、１日当たり１回または複数回（例えば、１回、２回、３回、４回、またはそれ超の回数）、あるいは一定時間毎（例えば、約２、４、６、８、１２、または２４時間毎）に治療することができる。組成物は、２４時間当たり１回または２回投与することができる。治療の時間経過は、異なる持続期間のもの、例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、もしくはそれ超の日数、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年超であってもよい。例えば、治療は、１日に２回で３日間、１日に２回で７日間、１日に２回で１０日間であってもよい。治療サイクルは、間隔を置いて、例えば毎週、隔月、または毎月繰り返されてもよく、これらのサイクルは、治療が行われない期間によって分けられている。治療は、単回の治療であってもよく、または対象の寿命の限り（例えば、何年間も）続いてもよい。
患者の選択およびモニタリング
【０３３３】
本明細書に記載される本発明の方法は、ＨＢＶ感染症（例えば、抵抗性ＨＢＶ感染症）の治療のために、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。本明細書に記載される方法はさらに、ＨＢＶまたはＨＤＶに感染した対象（例えば、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染）の治療のために、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。したがって、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を使用する治療のための患者および／または対象は、最初に患者および／または対象を評定して、対象がＨＢＶまたはＨＤＶに感染しているかどうかを判定し、ウイルスの血清型および遺伝子型の分類を判定することで選択することができる。対象は、当該技術分野で公知の方法を使用することで、ＨＢＶまたはＨＤＶに感染しているかを評定することができる。また、対象は、例えば本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩の投与後に、モニタリングすることができる。
【０３３４】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症の急性型を患っている。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症の慢性型を患っている。一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎（例えば、急性または慢性Ｂ型肝炎）と診断されている。
【０３３５】
一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症の遺伝子型は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、ＨＢＶ遺伝子型Ｈ、ＨＢＶ遺伝子型Ｉ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｊに感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｈに感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）に感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）に感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）に感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）に感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｅに感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）に感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｇに感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｈに感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｉに感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ遺伝子型Ｊに感染している。
【０３３６】
一部の実施形態では、ＨＢＶの薬物抵抗性株は、ＨＢＶ遺伝子型Ａ（例えばＨＢＶ−Ａ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｂ（例えばＨＢＶ−Ｂ２−５）、ＨＢＶ遺伝子型Ｃ（例えばＨＢＶ−Ｃ１−１６）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ（例えばＨＢＶ−Ｄ１−７）、ＨＢＶ遺伝子型Ｅ、ＨＢＶ遺伝子型Ｆ（例えばＨＢＶ−Ｆ１−４）、ＨＢＶ遺伝子型Ｇ、ＨＢＶ遺伝子型Ｈ、ＨＢＶ遺伝子型Ｉ、またはＨＢＶ遺伝子型Ｊを含む。
【０３３７】
一部の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ウッドチャック、例えばイースタンウッドチャックである。イースタンウッドチャック（Marmota  monax）は、天然に、ヒトＨＢＶと遺伝的に密接に関連するヘパドナウイルスである、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）に感染する。ウッドチャックのＷＨＶによる新生児感染症は、慢性ＨＢＶ感染症のヒト（垂直）伝播の主要経路に匹敵し、ＨＢＶ感染患者における疾患経過に類似する疾患経過を示す。したがって、ウッドチャックにおける慢性ＷＨＶ感染症は、ＣＨＢおよびＨＢＶにより誘導されたＨＣＣの研究にとって完全に免疫適格性のモデルであり、慢性ＷＨＶ保菌者は、現在および新しいＨＢＶ治療薬の有効性および安全性を評定するために広く使用されてきた。最近、急性自己限定性および慢性ヘパドナウイルス感染症を有するウッドチャックおよびヒトにおける肝臓の転写プロファイルの比較により、抗ウイルス免疫応答における重要な類似点が特定され、ＷＨＶおよびＨＢＶにより誘導されたＨＣＣにおける分子の類似性が実証された。これらの研究により、このＣＨＢ用の動物モデルのトランスレーショナルな価値は確立されているため、慢性ＷＨＶ感染症を有するウッドチャックが、治療に関連する抗ウイルス有効性、安全性、および薬動力学を評定するために使用され得る。
【０３３８】
一部の実施形態では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症についてこれまでに治療されていた。一部の実施形態では、対象は、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩以外の抗ＨＢＶ剤で治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または免疫強化剤で治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、インターフェロン、例えばペグインターフェロンアルファ（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａまたはペグインターフェロンアルファ−２ｂ）で治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、リバビリンで治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、ヌクレオシド類似体、例えばラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル、またはＡＧＸ−１００９で治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、非ヌクレオシド抗ウイルス剤、例えばＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶで治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、免疫強化剤、例えばｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０で治療されており、再発したＨＢＶ感染症を患っている。
【０３３９】
一部の実施形態では、対象は、肝硬変と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌と診断されている。一部の実施形態では、対象は、肝細胞癌と診断されており、肝臓移植の待機中である。
【０３４０】
一部の実施形態では、対象は、さらにＨＩＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症の株は公知である。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２（例えば、株１または株２）に感染している。
【０３４１】
一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶ感染症およびＨＤＶ感染症を患っている（例えば、ＨＢＶおよびＨＤＶの同時感染）。一部の実施形態では、対象は、ＨＢＶまたはＨＤＶ感染症の慢性型を患っている。一部の実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎（例えば、急性または慢性Ｂ型肝炎、例えば急性または慢性Ｂ型肝炎の抵抗性変異体）と診断されている。一部の実施形態では、対象は、Ｄ型肝炎（例えば、急性または慢性Ｄ型肝炎）と診断されている。一部の実施形態では、ＨＤＶ感染症の遺伝子型は公知である。一部の実施形態では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＨＤＶに対する治療をこれまでに受けていた。
併用療法
【０３４２】
一部の実施形態では、追加的治療剤が、ＨＢＶ、またはその任意の症状もしくは関連する状態を治療するために、本発明の組成物とともに投与されてもよい。併用療法が採用される場合、追加的治療剤（単数または複数）は、別個の製剤として投与されてもよく、または本明細書に記載される組成物のうちのいずれかと組み合わされてもよい。
【０３４３】
例えば、本明細書に記載される方法のうちのいずれかは、治療有効量の追加の薬剤を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と併せて投与することをさらに含み得る。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤または抗がん剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、リババリン（ribavarin）、テノホビル、テノホビルジピボキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシフォビル（besifovir）、またはＡＧＸ−１００９を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、エンテカビルである。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、テノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、エンテカビルである。一部の実施形態では、抗ウイルス化合物は、ＮＯＶ−２２５、ＢＡＭ  ２０５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂ、ＡＲＣ−５２０、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ｄｄ−ＲＮＡｉ、ＮＶＲ−１２１（ＮＶＲ  ３−７７８）、ＢＳＢＩ−２５、ＮＶＰ−０１８、ＴＫＭ−ＨＢＶ、またはＡＬＮ−ＨＢＶを含む。一部の実施形態では、非インターフェロン免疫強化剤は、ｚａｄａｘｉｎ（チモシンアルファ−１）、ＧＳ−４７７４、ＣＹＴ１０７（インターロイキン−７）、Ｄｖ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、またはＧＳ−９６２０を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌抑制剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド（toposide）、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブから選択される。
【０３４４】
組合せ投与は、例えば別個の、逐次的な、同時の、および交互の投与を含む、当業者にとって明らかな任意の技法によって進行し得る。本明細書において使用される場合、「組み合わせて投与される」または２種もしくはそれ超の薬剤の組み合わせた投与は、２種またはそれ超の薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）が対象に、同時に投与されるか、または患者に対する各薬剤の効果の重複が存在するような間隔内で投与されることを意味する。好ましくは、それらの薬剤は、互いの投与から１５分間、１０分間、５分間、または１分間以内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および追加の薬剤の組合せは、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、「相加的」という用語は、２種の薬剤が組み合わせて使用される場合に、薬剤の組合せが、各薬剤の個別の抗ＨＢＶ活性の合計に等しいが、それを上回らない様式で作用する転帰を指す。
【０３４５】
一部の実施形態では、「相乗作用」または「相乗的」という用語は、２種の薬剤が組み合わせて使用される場合に、薬剤の組合せが、各個別の薬剤の濃度が、他方の薬剤の非存在下で有効であるために必要とされる濃度よりも低くなるように作用する転帰を指す。一部の実施形態では、相乗効果は、一方または両方の薬剤の最小阻害濃度の低減をもたらすため、効果は、効果の合計を上回る。相乗効果は、相加効果を上回る。一部の実施形態では、本明細書の組成物中の薬剤は、相乗効果を呈し得、特定の濃度での抗ＨＢＶ活性は、いずれかの薬剤単独での抗ＨＢＶ活性または抗ＨＤＶ活性の少なくとも約１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、１０、１２、１５、２０、２５、５０、または１００倍を上回る。好ましくは、薬剤の投与は、コンビナトリアル（例えば相乗的）効果が達成されるように、十分にともに近接して間隔が空けられる。
【０３４６】
組合せは、ＨＢＶ感染症、抵抗性ＨＢＶ感染症、またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を患っている対象を治療するために使用される場合に、相乗効果を有し得る。薬剤は、例えば組み合わせた単位用量で、同時に投与され得る（両方の薬剤の同時送達がもたらされる）。あるいは、薬剤は、特定された時間間隔、例えば数分間、数時間、数日間、または数週間の間隔を置いて投与され得る。一般的に、薬剤は対象において、同時に生物学的に利用可能、例えば検出可能である。
【０３４７】
別の態様では、本発明は、ＨＢＶまたはＨＢＶ／ＨＤＶに感染した対象を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、エンテカビルまたはテノホビル（例えば、テノホビルジピボキシルまたはテノホビルアラフェナミド）と組み合わせて投与することで治療するための方法を特色とする。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、およびエンテカビルまたはテノホビルの組合せは、相乗効果または相加効果を有する。一部の実施形態では、「相加的」という用語は、２種の薬剤が組み合わせて使用される場合に、薬剤の組合せが、各薬剤の個別の抗ＨＢＶまたは抗ＨＤＶ活性の合計に等しいが、それを上回らない様式で作用する転帰を指す。
【実施例】
【０３４８】
（実施例１）
ＨＢＶ感染症のウッドチャックモデルにおける式（Ｉａ）の抗ウイルス活性。
実験的研究
【０３４９】
この研究では、５匹の慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの３つの群を使用した。２つの群に、合計で４週間、式（Ｉａ）を腹腔内に投与した。薬物治療用の群は、１０ｍｇ／ｋｇ／日または３０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの式（Ｉａ）を受容した。第３の群は、生理食塩水を腹腔内に受容し、プラセボ治療対照として機能した。
【０３５０】
研究デザインに従って、ＷＨＶ血清学、血清ＨＢＶ  ＤＮＡ、ならびに血液学的および生化学的プロファイルに関する血液試料を、治療の開始前に得、その後に採取した。ウッドチャックに麻酔をかけ、採血する際に、各対象の体重を記録した。薬物治療したウッドチャックの記録した体重を、プラセボ治療対照のウッドチャックと比較して、考えられる薬物毒性を評価した。ＷＨｓＡｇ、ならびに抗ＷＨｓおよび抗ＷＨｃ抗体を、確立されたＥＬＩＳＡプロトコールを使用して定性的に判定した。飽和条件下でのこれらのマーカーの検出を確保するために、血清の希釈液を使用した。
【０３５１】
血清中のＷＨＶ  ＤＮＡは、最初にドットブロットハイブリダイゼーションで測定し、相同プローブを使用して、試験体のシグナルと、公知のＷＨＶ  ＤＮＡ濃度の標準のシグナルとを比較することで定量化した。このアッセイの検出限界は、１×１０７のウイルスゲノム当量／ｍＬである。また、リアルタイムＰＣＲアッセイを使用して、ドットブロット分析による検出限界未満の血清ＷＨＶ  ＤＮＡを含有する試料に、定量的ＷＨＶ核酸分析も実施した。
【０３５２】
研究スケジュールに従って、超音波イメージングによって方向付けられた１６ゲージの使い捨て生検針を使用して、全身麻酔下で肝生検を得た。針は、腹側正中線の尾部付近から剣状軟骨に向かって挿入し、背外側で頭蓋に向かい、肝臓の外側左葉へと方向付けた。生検体を、標準状態を使用して、病理組織学的試験用に処理した。組織学的切片を、ＷＨｃＡｇに関して、ならびに膜結合性および細胞質内ＷＨｓＡｇに関して、免疫組織化学的検査で染色して、これらの研究の結果を、カウントした細胞の百分率として表した。また、核酸分析も実行した。重篤な疾病の臨床徴候を示したウッドチャックは、安楽死させた。
研究結果
【０３５３】
肝臓におけるＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨＶ抗原。式（Ｉａ）による治療の前、式（Ｉａ）による治療の数週間後、ならびにフォローアップ期間中である、研究の８週間後および１６週間後に、肝生検を得た。これらの肝生検体から、治療されたウッドチャックと未治療のウッドチャックとの間における、門脈肝炎および小葉性肝炎／壊死に関するスコアにおける明らかな差異が実証された。
【０３５４】
より高用量の式（Ｉａ）（３０ｍｇ／ｋｇ）で治療された細胞質内ＷＨｃＡｇ  Ｉ肝臓組織の染色強度は、第４週の治療期間の終了時には、プラセボ対照と比較して有意に減少した（ｐ、０．０５）。式（Ｉａ）で治療された群の各々の個別のウッドチャックは、治療期間中に、ＷＨｃＡｇおよびＷＨｓＡｇの肝臓発現において、遷移的減少を示した。退薬の後、両方のウイルスマーカーが、生き残ったウッドチャックにおいて増加し、これらのマーカーはプラセボと同様であった。薬物治療中にＷＨｃＡｇおよびＷＨｓＡｇの肝臓発現が遷移的に減少したウッドチャックは、血清ＷＨｓＡｇおよび／または血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおいてよりはっきりとした遷移的減少を同様に有したものと同じであった。
【０３５５】
血清におけるＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨＶ抗原。１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での式（Ｉａ）による４週間の治療は、１．７から２．７ｌｏｇの間の、ＷＨＶ  ＤＮＡにおける減少を示した。血清ＷＨＶウイルス血症は、第１、２、３、および４週での治療中、プラセボ治療対照と比較して有意に低減された（ｐ＜０．０５）。３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での式（Ｉａ）による治療は、この群のすべてのウッドチャックにおける血清ＷＨＶ  ＤＮＡに対して、より急速な効果を誘導し、２．４から４．２ｌｏｇの間の減少を伴った。退薬の後、ウイルス負荷の緩徐な再発が認められた。研究期間中、プラセボ治療対照のウッドチャックでは、血清ＷＨＶ  ＤＮＡの濃度における有意な変化は観察されなかった。
【０３５６】
治療中、過半数のウッドチャックは、血清ＷＨｓＡｇにおける明らかな変化は呈しなかった。治療中、ウッドチャックのいずれにおいても、抗ＷＨｃ抗体応答における変化は観察されなかった。
【０３５７】
この研究の結果は、治療用量で、治療の持続期間中、式（Ｉａ）の単独療法により、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックにおける抗ウイルス応答が誘導されることを示している。血清ＷＨｓＡｇ、ならびにＷＨｃＡｇおよびＷＨｓＡｇの肝臓発現における一貫した低減は、用量応答基準では観察されなかったが、両方の投薬群にまたがって、個別のウッドチャックは、治療中有意な減少を有した。
【０３５８】
（実施例２）
慢性Ｂ型肝炎のウッドチャックモデルにおける、式（ＩＩａ）の経口投与に対する応答と関連する抗ウイルス有効性および免疫。
実験手順
賦形剤を伴う式（ＩＩａ）の用量を、ウッドチャック食餌粉末（Ｄｙｅｔｓ、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）と乾式混合した後、ブレンドされた薬物材料を、超純水（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ製の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）水）中に懸濁させた。薬物の調製の後、０．５時間以内に、式（ＩＩａ）をウッドチャックに経口投与した。
【０３５９】
この研究で使用されたすべてのウッドチャックは生まれた時点から飼育されており、３日齢に、ＷＨＶ株７−１１（ＷＨＶ７）を含有するｃＷＨＶ７Ｐ２ａ種菌に感染させられた。ｃＷＨＶ７Ｐ２ａは、親種菌であるｃＷＨＶ７Ｐ２と同じ生物学的特徴およびウイルス学的特徴を有しているが、これは、両方ともｃＷＨＶ７Ｐ１に由来したためである。慢性的に感染している動物は、血清ＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨＶ表面抗原（ＷＨｓＡｇ）に関して陽性であることが確認され、感染後およそ１年で、検出不可能な、ＷＨｓＡｇに対する抗体（抗ＷＨｓ）を有した。ガンマ−グルタミル転移酵素（ＧＧＴ）が低いウッドチャックにおいて、肝臓腫瘍が存在しないことを、超音波検査によって確認した。慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックを、性別、体重、および治療前血清マーカー（ＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨｓＡｇ負荷、ならびに血清ＧＧＴおよびソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）のレベル）によって、２つの群（各々ｎ＝５）に割り当て、階層化した。ウッドチャックを、１２週間毎日、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの式（ＩＩａ）で経口治療した。選択アッセイ用に、未治療の動物における免疫応答遺伝子の基礎発現レベルと、式（ＩＩａ）で治療された動物の治療前レベルとを比較するために、同年齢の、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャック５匹からの血液試料および肝臓試料を含めた。
【０３６０】
式（Ｉａ）の血漿レベルを、治療前（Ｔ０）、次いで、研究を通じて隔週で、投与のおよそ２時間後に評定した。ウッドチャックの血漿は、ＬＣ−ＭＳで分析して、同位体濃縮内部標準を使用して定量化した。
【０３６１】
先に記載したように、血清濃度に応じて、ドットブロットハイブリダイゼーションまたは７５００  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ計器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）におけるリアルタイムＰＣＲアッセイのいずれかによって、ＷＨＶ  ＤＮＡを毎週定量化した（Menne,  S.ら、Antimicrob  Agents  Chemother（２００８年）５２巻：３６１７〜３６３２頁）。先に記載したように、ＷＨＶ特異的酵素免疫測定法によって、ＷＨｓＡｇおよび抗ＷＨｓの血清レベルを毎週測定した（Cote,  P.J.ら、Viral  Immunol（１９９３年）６巻：１６１〜１６９頁）。飽和条件下でのこれらのマーカーの検出を確保するために、血清試料の希釈液を使用した。両方のマーカーを、それぞれ、公知の濃度のＷＨｓＡｇ（下方の感度：５０ｎｇ／血清１ｍＬ）または抗ＷＨｓ（下方の感度：１００標準（Ｓｔｄ）Ｕ／血清１ｍＬ）を有するウッドチャック血清の標準曲線に対して定量化した。
【０３６２】
ＷＨＶ核酸の肝臓レベルを、治療前（第１週）、治療中（第６週）、治療の終了時（第１２週）、および研究の終了時（第２０週）に収集した肝生検試料において判定した。先に記載したように、ＷＨＶ  ＲＮＡを、ノーザンブロットハイブリダイゼーションによって定量的に測定した（Peek,  S.F.ら、Hepatalogy（２００１年）３３巻：２５４〜２６６頁）。先に記載したように、ＷＨＶ  ＤＮＡ複製中間体（ＲＩ）およびＷＨＶ共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡを、サザンブロットハイブリダイゼーションによって定量的に判定した（Jacob,  J.R.ら、Antiviral  Res（２００４年）６３巻：１１５〜１２１頁）。ホルマリン固定した肝生検試料のパラフィン切片を、先に記載したように１：３５０の希釈液を使用して、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色して、ＷＨＶコア抗原（ＷＨｃＡｇ）に対する抗体で免疫染色した（Cote,  P.J.ら、Hepatalogy（２０００年）３１巻：１９０〜２００頁；Peek,  S.F.ら、Hepatalogy（２００１年）３３巻：２５４〜２６６頁）。先に記載したように、ウッドチャック特異的な判定基準を使用して、ＷＨＶ抗原発現の病理組織学的試験および評定を実施した（Peek,  S.F.ら、Hepatalogy（２００１年）３３巻：２５４〜２６６頁）。ＨＤ群の２匹のウッドチャックでは、肝臓を製造業者の説明書に従って、それぞれ、１：１２５または１：２００の希釈液を使用して、ＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２に対する交差反応性抗体（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）でも免疫染色した。
【０３６３】
式（ＩＩａ）による治療に関連する免疫応答を、ＰＣＲ技法を使用して、血液および肝臓におけるＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０またはＣＸＣＬ１０）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターフェロン誘導の１７ｋＤａタンパク質（ＩＳＧ１５）、および２’−５’−オリゴアデニル酸合成酵素１（ＯＡＳ１）のＲＮＡ転写レベルの変化によって判定した。治療前（第１週およびＴ０）、治療中（第６および１２週）、およびフォローアップ中（第１８週）に、全血をＰＡＸｇｅｎｅ血液管（Ｑｉａｇｅｎ、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）に収集して、使用するまで−７０℃に保管した。ＲＮＡ全体を、ＰＡＸｇｅｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  ｍｉＲＮＡ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用するオンカラムＤＮａｓｅ  Ｉ消化で単離した。さらに、ＲＮＡ全体を、治療前（第１週）、治療中（第６および１２週）、および研究の終了時（第２０週）に、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して収集した肝生検試料から、ＲＮａｓｅ−Ｆｒｅｅ  ＤＮａｓｅ  Ｓｅｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用するオンカラムＤＮａｓｅ  Ｉ消化で単離した。オリゴ（ｄＴ）を使用するＨｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によるｍＲＮＡの逆転写の後、相補的（ｃ）ＤＮＡ試料を、７５００  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ計器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）において、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ならびにウッドチャック特異的なプライマーおよびプローブ（付録表１）を使用して増幅した。ウッドチャックの１８Ｓ  ｒＲＮＡ発現を、標的の遺伝子発現を正規化するために使用した。標的遺伝子の転写レベルを、式２−ΔΔＣｔを使用して、第１週（肝臓）またはＴ０（血液）での治療前レベルに対する倍数変化として計算した。ＬＤ群およびＨＤ群からのウッドチャックの部分集合からの試料を、ＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３またはＳＴＩＮＧ）、インターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）、およびＩＲＦ７を含む、式（ＩＩａ）によって誘導されるＲＩＧ−Ｉ／ＮＯＤ２経路に関与する遺伝子の発現変化に関して分析した。
【０３６４】
様々な測定値（体重、体温、臨床化学、および血液学）を、研究を通じて毎週から毎月得て、薬物の安全性をモニタリングした。血清および肝臓のＷＨＶパラメーター、宿主免疫応答パラメーター、ならびに薬物安全性パラメーターは、等分散での独立スチューデントｔ検定を使用して、治療前の値と、ならびに両方の用量群の間で比較した。０．０５未満のｐ値は、統計学的に有意であるとみなされた。
結果
【０３６５】
慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックにおける式（ＩＩａ）の有効性の研究。式（ＩＩａ）の抗ウイルス有効性を、ＷＨＶに慢性的に感染している成体のウッドチャックにおける、単剤の反復用量の有効性研究で評定した。ヒトにおける垂直伝播をモデル化するために、これらの動物における慢性感染を、新生児ＷＨＶ感染症によって確立した。各々５匹のウッドチャックの２つの群を、１２週間毎日、低用量（１５ｍｇ／ｋｇ）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの式（ＩＩａ）で経口治療した。治療の停止後、動物は、第２０週の研究の終了時（予定された安楽死の時間）までさらに８週間、経過観察を行った。
【０３６６】
慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの治療は、式（ＩＩａ）の用量依存的血漿曝露をもたらした。１５および３０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後の式（ＩＩａ）の血漿曝露は、用量依存的であり、治療前レベルと比較した場合、治療中は統計学的に有意に増加しており（ｐ＜０．０５）、また低用量群と比較した場合、高用量群においても統計学的に有意に増加していた（図９および１０）。
【０３６７】
慢性ＷＨＶ保菌者の式（ＩＩａ）による治療は、血清ウイルス血症の用量依存的抑制を誘導した。式（ＩＩａ）による治療は、血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおいて、Ｔ０での治療前レベルからの顕著な低減を誘導した。これらの低減は、治療の第１週から早くも認められた（図２Ａ〜２Ｃ）。式（ＩＩａ）によって誘導されたウイルス血症における低減は、すべての治療されたウッドチャックにおいて観察されたが、より低用量で治療された動物よりも、より高用量を投与された動物においてはっきりとしており、かつ持続した。ＷＨＶ  ＤＮＡにおける用量依存的減少は、すべてのウッドチャックにおいて均一に起こったが、より高用量で治療された２匹の動物（Ｆ３０２７およびＦ３０３０）については、抗ウイルス応答においていくらかの変動性が認められた。１２週間の治療期間中での平均ウイルス負荷の低減は徐々に起こり、ＷＨＶ  ＤＮＡは、低用量群および高用量群において、それぞれ、６週間または３週間毎におよそ１ｌｏｇ１０で減少した。第１２週での治療の終了時には、低用量群および高用量群におけるＷＨＶ  ＤＮＡの平均低減は、それぞれ、２．２または３．７ｌｏｇ１０であった（図２Ｃおよび図４Ａ）。治療の完了後、ウイルス負荷のリバウンドがすべてのウッドチャックにおいて観察され、ＷＨＶ  ＤＮＡは、８週間のフォローアップ期間中に治療前レベルまで徐々に増加した。低用量で治療されたウッドチャックでは、ＷＨＶ  ＤＮＡは、式（ＩＩａ）の退薬後３〜５週間以内に治療前レベルまで戻ったが、より高用量を投与された動物は、退薬後に治療前レベルに到達するまで５〜７週間かかったため、２〜４週間の再発における遅延を有した。最もはっきりとしたＷＨＶ  ＤＮＡの低減を有した、高用量群の２匹のウッドチャック（Ｆ３０２７およびＦ３０３０）はまた、最も遅延したウイルス負荷のリバウンドも有した。第１〜１５週または第１〜１７週中における、それぞれ、低用量群および高用量群の平均ウイルス負荷は、Ｔ０での治療前レベルと比較して有意に低減された（すべて、ｐ＜０．０５）。加えて、第２〜１７週中における高用量群の平均ウイルス負荷は、低用量群におけるものよりも有意に低かった（すべて、ｐ＜０．０５）。
【０３６８】
式（ＩＩａ）による治療は、血清抗原血症においては用量依存的低減を誘導したが、セロコンバージョンは誘導しなかった。式（ＩＩａ）の投与は、すべての治療されたウッドチャックにおいて、Ｔ０での治療前レベルからの血清ＷＨｓＡｇの用量依存的低減を引き起こし（図２Ｄ〜２Ｅ）、また血清ＷＨＶ  ｅ抗原（ＷＨｅＡｇ）においても用量依存的低減を引き起こした。抗原血症における減少は、治療の第２週から早くも観察され、より高用量で治療されたウッドチャックにおいて、特に、ウイルス血症でよりはっきりとした低減を有した２匹の動物（Ｆ３０２７およびＦ３０３０）において、より顕著かつ持続的であった。低用量群および高用量群で観察されたＷＨｓＡｇの最大低減は、治療の１２週間後に、それぞれ０．５または１．６ｌｏｇ１０であった（図２Ｆおよび図４Ｂ）。式（ＩＩａ）の退薬後に、抗原負荷の、治療前レベルへの段階的なリバウンドが認められた。より低用量で治療されたウッドチャックでは、ＷＨｓＡｇは、治療の完了後１〜５週間以内に治療前レベルまで戻った。より高用量を投与された動物では、抗原のリバウンドにおいて１〜７週間の遅延が観察され、治療の終了後６〜８週間で、治療前レベルに到達した。平均抗原負荷は、Ｔ０での治療前レベルと比較した場合、低用量群および高用量群では、それぞれ、第１０〜１４週または第９〜１６週中において有意に低減され（すべて、ｐ＜０．０５）、低用量群と比較した場合、高用量群では、第１１〜１６週中において有意に低減された（すべて、ｐ＜０．０５）。適用された用量での式（ＩＩａ）の１２週間の投与では、治療されたウッドチャックにおける検出可能なＷＨｓＡｇ（およびＷＨＶ  ＤＮＡ）の完全な喪失をもたらすことはできなかったため、抗ＷＨｓ抗体およびＷＨｅＡｇに対する抗体（抗ＷＨｅ抗体）へのセロコンバージョンは観察されなかった（データは示されず）。
【０３６９】
式（ＩＩａ）による治療は、ＷＨＶ核酸の肝臓レベルにおける用量依存的低減を誘導した。第１週での治療前レベルと比較して、式（ＩＩａ）の投与は、肝臓の、ＷＨＶ共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡ、ＷＨＶ  ＤＮＡ複製中間体（ＲＩ）、およびＷＨＶ  ＲＮＡのレベルにおける用量依存的低減をもたらした（図３、図１０）。肝生検を、治療の終了時にすべてのウッドチャックから収集することはできなかったものの、これらのウイルスマーカーにおける減少は、血清ウイルス血症および抗原血症における低減とよく相関していた（図２および図３を比較されたい）。１２週間の治療後、低用量群および高用量群における、治療前レベルからのＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ、ＷＨＶ  ＤＮＡ  ＲＩ、およびＷＨＶ  ＲＮＡの最大低減は、それぞれ、１６％、１９％および２２％、または２５％、３８％および４５％であり、式（ＩＩａ）の抗ウイルス効果は、ウイルスＲＮＡに関して最もはっきりとしていたことが示された（図４Ｃ〜Ｅ）。治療の停止後、これらのウイルスマーカーの肝臓レベルにおけるリバウンドが、研究の終了時に、すべてのウッドチャックにおいて観察された。治療前レベルと比較した場合、平均ＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ、ＷＨＶ  ＤＮＡ  ＲＩ、およびＷＨＶ  ＲＮＡレベルは、低用量群では、それぞれ、第６および１２週、第１２週、または第６および１２週において有意に低減されていたが（すべて、ｐ＜０．０５）、一方で、高用量群では、３種のＷＨＶ分子すべてのレベルが、第６および１２週において有意に低減されていた（すべて、ｐ＜０．０５）。低用量群と比較して、高用量群における平均ＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ、ＷＨＶ  ＤＮＡ  ＲＩ、およびＷＨＶ  ＲＮＡレベルは、それぞれ、第６週、第１２週、または第６および１２週において有意により低かった（すべて、ｐ＜０．０５）。
【０３７０】
式（ＩＩａ）による治療は、肝臓ＷＨＶ抗原発現における減少を誘導し、低減された肝臓炎と関連付けられた。式（ＩＩａ）による治療は、すべての治療されたウッドチャックにおいて、第１週での治療前レベルからの細胞質内ＷＨｃＡｇの肝臓発現スコアにおける用量依存的な遷移的低減をもたらした（図５Ａ〜５Ｂおよび図１１）。ＷＨｃＡｇ発現における減少は、６週間の治療後において既に観察された。ＷＨｃＡｇ発現は、残りの治療中も減少し続け、より高用量で治療されたウッドチャックにおいて、第１２週での低減が最もはっきりとしていた。治療の完了後、ＷＨｃＡｇの肝臓発現スコアにおける増加が、研究の終了時に、すべてのウッドチャックについて認められた。平均スコアは、治療前と比較した場合、低用量群および高用量群においては第６および１２週で有意に低減されていたが（すべて、ｐ＜０．０５）、群のレベルでは、肝臓ＷＨｃＡｇ発現における差異は、統計学的に有意ではなかった。
【０３７１】
さらに、式（ＩＩａ）の投与は、１２週間の治療期間中での、すべての治療されたウッドチャックにおける肝臓炎の無変化または低減さえされたスコアと時間的に相関した（図５Ｃ〜５Ｄ、図１３）。治療の停止後、小葉性類洞肝炎および門脈肝炎に関する複合スコアは、研究の終了時に、（すべてではないものの）大部分の動物において増加していた。低減された肝臓炎への動向は、より低用量またはより高用量の式（ＩＩａ）で治療されたウッドチャックにおいて同等であり、治療前と、または群間で比較した場合、統計学的に有意な差異は存在しなかった。
【０３７２】
慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックにおける式（ＩＩａ）による治療の耐容性。式（ＩＩａ）による治療は、ウッドチャックにおいて耐容性をよく示しており、粗観測、体重、体温、血液学、または臨床化学（データは示されず）に基づく顕性の毒性の徴候は存在せず、研究中に死亡は観察されなかった。高用量群においては、より低い推定腫瘍体積（データは示されず）への傾向、および慢性ＷＨＶ感染症を有するウッドチャックにおける肝臓腫瘍発達の、確立されたがん胎児性マーカーであるＧＧＴの低減されたレベルへの傾向が存在した（図１４）。
【０３７３】
さらに、式（ＩＩａ）の投与中、特に治療の最初の４〜８週間の間では、上昇した血清ＳＤＨレベルへの動向が存在し、上昇は、低用量群よりも、高用量群においてはっきりとしていた（図６、図１４）。反対に、第１２週での治療の終了時、および両方の群におけるピーク抗ウイルス応答の時間において、血清ＳＤＨレベルは減少し、低減もまた、高用量群がよりはっきりとしていた。治療の停止後、血清ＳＤＨレベルは、ウイルス血症および抗原血症の最初の再発時に、再度上昇し始めた。アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の血清レベルは、両方の群のウッドチャックの治療中および治療後において、本質的に不変のままであったか、またはわずかに減少した。しかしながら、血清ＡＳＴが、治療前および治療レベルと比較した場合、フォローアップ中に、高用量群において有意に低減されたことのみを除いて、群のレベルでは、これらの全体的な差異は、治療前と、または群間で比較した場合、統計学的に有意ではなかった（図１４）。ＳＤＨの上昇（ならびに不変または低減されたＡＬＴ、ＡＳＴ、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ））と、式（ＩＩａ）による治療中のウイルス負荷および抗原負荷の最初の減少との間の、ならびにやはり治療の完了後のウイルス再発中との間の時間的関連性は、個別のレベルにおいても観察された（図１５）。さらに、個別の動物レベルにおいて、ピーク抗ウイルス応答とＳＤＨの減少との間の時間的関連性が存在し、これはまた、低減された肝臓炎と時間的に相関していた。高まる抗ウイルス応答および減少する肝臓炎と相関する治療中の、このＳＤＨの二相性の動態は、式（ＩＩａ）によって誘導された宿主免疫応答を示している可能性がある。
【０３７４】
式（ＩＩａ）による治療は、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの血液において、Ｉ型ＩＦＮおよびＩＳＧの、用量依存的であり、かつ長期持続性である場合がある発現を誘導した。式（ＩＩａ）による治療には、血液中の、Ｉ型ＩＦＮ（すなわち、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−β）および選択抗ウイルスＩＳＧ（すなわち、ＯＡＳ１およびＩＳＧ１５）のｍＲＮＡ発現の誘導へ向かう動向が存在し、治療前と比較した場合、高用量において、有意な誘導が存在した（図７、図１６）。対照的に、低用量および高用量は両方とも、治療前と比較した場合、炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ−６、および別のＩＳＧ、ＣＸＣＬ１０の発現を有意に誘導したが、転写レベルにおける増加は、高用量群においてよりはっきりとしていた。高用量群でのＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−βでは、発現が第１２週での治療の終了時まで増加し、第１８週でのフォローアップ中もさらに増加した点を除き、遺伝子発現における遷移的増加は、両方の群において、および大部分の個別の動物において、治療の第６週で観察された。反対に、ＣＸＣＬ  １０およびＯＡＳ１の発現が、それぞれ、低用量群または高用量群において増加した点を除き、すべての他の遺伝子の発現は、治療の終了時に減少し、フォローアップ中も同等のまたはより低いレベルに留まった。しかしながら、これらの全体的な差異は、両方の群間で、または個別の群の治療とフォローアップとの間で比較した場合、統計学的に有意ではなかった。２種の別個の用量での式（ＩＩａ）による治療が、ＷＨＶ複製の有意な抑制と関連付けられたことを考慮すると、これは、宿主自然免疫（および関連する細胞性免疫）の用量依存的誘導が、この化合物によって媒介される抗ウイルス応答において役割を果たしていることを示す。
【０３７５】
式（ＩＩａ）による治療は、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの肝臓において、ＩＦＮおよびＩＳＧの、同等であり、かつ長期持続性である発現を誘導した。末梢部における観察と類似して、式（ＩＩａ）による治療は、肝臓におけるＩＦＮおよびＩＳＧのｍＲＮＡ発現も誘導した（図８、図１１）。治療前と比較すると、低用量群では、ＩＦＮ−αの発現が有意に誘導された一方で、高用量群では、ＩＦＮ−β、ＩＬ−６、およびＯＡＳ１の有意に増加した発現が観察された。ＯＡＳ１の発現（他の遺伝子の発現ではない）における差異は、治療中、低用量群と高用量群との間においても、統計学的に有意であった。さらに、ＣＸＣＬ１０の発現が、両方の群において治療によって有意に誘導された。末梢部とは反対に、両方の群において、および大部分の個別の動物において、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５の発現は、治療中に一過性ではなく、さらに、治療の終了時およびフォローアップ中は増加した（図２０、図２１）。研究の終了時に、両方の群のＣＸＣＬ１０、低用量群のＯＡＳ１、および高用量群のＩＳＧ１５で、治療前と比較して有意な上昇が観察された。また、ＯＡＳ１発現は、治療中と比較して、フォローアップ中に、低用量群でも有意に上昇した。他の試験した遺伝子については、有意に増加した発現は観察されなかったが、フォローアップ中に、低用量群または高用量群において、それぞれ、ＩＬ−６およびＩＦＮ−αの増加したレベルに向かう傾向が存在した。これらの結果は、２種の別個の用量での式（ＩＩａ）による治療が、肝臓におけるＩＦＮおよびＩＳＧの同等な発現を誘導することを示している。ＩＳＧの発現は、治療の終了時を越えて持続し、ウイルス再発中も依然として上昇を続けたため、これは、式（ＩＩａ）に対する治療応答に、さらなる抗ウイルス免疫機序が関与していることを示している。
考察
【０３７６】
ＨＢＶに対する抗ウイルス応答と関連する、有効性、安全性、おおよび薬動力学を確立するために、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックを、１２週間、２種の別個の用量での式（ＩＩａ）を用いて治療した。式（ＩＩａ）による治療は耐容性をよく示し、すべての動物で、血清ＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨｓＡｇにおける複数のｌｏｇ低減、ならびに肝臓ＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡ、ＤＮＡ  ＲＩ、ＲＮＡ、および細胞質内ＷＨｃＡｇにおける顕著な減少を誘導することによって、用量依存的かつ均一な抗ウイルス効果をもたらした。しかしながら、式（ＩＩａ）によって誘導された、ＷＨＶ複製の抑制は一過性であり、より高用量を投与された動物においては再発が有意に遅延されたものの、ウイルスのリバウンドが治療の停止後に観察された。どちらの用量の式（ＩＩａ）も、ＷＨｓＡｇおよびＷＨｅＡｇの喪失をもたらすことはできなかったため、抗ＷＨｓおよび抗ＷＨｅ抗体へのセロコンバージョン、ならびに低減されたＨＣＣ発生率は観察されなかった。
【０３７７】
ウイルス感染中、ウイルス由来の核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡの両方）は、ＲＩＧ−１およびＮＯＤ２などの、ある特定のパターン認識受容体によって主に感知される。これらのパターン認識受容体は、肝細胞を含む、細胞の細胞質内に位置する。これらのウイルスセンサータンパク質の、ウイルス核酸内のＰＡＭＰに対する結合が、下流シグナル伝達経路を活性化する。これには、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（ＭＡＶＳ）が、ＩＦＮ−制御因子−３（ＩＲＦ−３）およびＮＦ−κＢに依存する遺伝子発現の誘導をもたらし、その後、Ｉ型およびＩＩＩ型ＩＦＮ、ならびに炎症性サイトカインを生成することが含まれる。したがって、ウイルス核酸の感知は、ウイルス複製の制限および適応免疫の活性化のための、抗ウイルス自然免疫応答を誘導するためにきわめて重要なプロセスである。ＨＢＶの場合、ＲＩＧ−１感知が、ＨＢＶ  ｐｇ  ＲＮＡの５’末端ε領域の認識を通じて媒介され、これが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染に応答して、ヒト初代肝細胞におけるＩ型ではなくＩＩＩ型のＩＦＮの誘導をもたらすことが最近示された。加えて、活性化されたＲＩＧ−１は、ＨＢＶ  ｐｇＲＮＡとのＨＢＶポリメラーゼタンパク質の相互作用に対して、ＩＦＮ経路とは独立した様式で対抗可能であるため、抑制されたウイルス複製がもたらされる。この文脈において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究で、式（ＩＩａ）が、ＨＣＶ、ノロウイルス、およびＲＳＶを含むいくつかのＲＮＡウイルスに対する強力な抗ウイルス活性を示したことについて言及することが適切である。式（ＩＩａ）によって媒介されるＲＩＧ−１およびＮＯＤ２の活性化は、ＨＣＶおよびＨＢＶの抵抗性変異体に対する活性を含む、広域スペクトルの抗ウイルスプロファイルを支持しており、これらの宿主の細胞質内センサーが、ＲＮＡウイルスおよび遺伝子型の種類に対して不可知的であることを示している。加えて、ＨＢＶに感染した初代ヒト肝細胞を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究においては、式（ＩＩａ）は、ＩＦＮ−α治療によって引き起こされるものと同様に、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルにおける有意な低減、ならびに分泌されるＨＢｓＡｇおよびＨＢＶ  ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）における減少を誘導した。まとめると、これらの研究からの全体的データは、式（ＩＩａ）による宿主自然免疫応答の誘導を、その抗ウイルス活性に対する有意な寄与者として支持している。
【０３７８】
宿主の免疫調節活性とは別に（以下を参照）、本研究における式（ＩＩａ）によって誘導される抗ウイルス応答（図２および４）は、ＣＨＢのウッドチャックモデルにおいてこれまでに評定したヌクレオシド（ヌクレオチド）および免疫調節物質のものの範囲であった。式（ＩＩａ）によるウイルス負荷低減の規模は、部分応答者において、１２週間の投与後のエムトリシタビン、テノホビル、およびアデホビル、または１５週間投与された組換えウッドチャックＩＦＮ−αと同等であった。式（ＩＩａ）による治療中の第６週において認められたＳＤＨの上昇は、血清ＷＨｓＡｇおよび肝臓ＷＨＶ  ｃｃｃＤＮＡにおける初期の低減と時間的に関連したため（図２〜４、１１）、肝臓酵素活性におけるこの上昇は、細胞傷害性エフェクター細胞による、感染した肝細胞の免疫媒介ウイルス除去を示している可能性がある。血清におけるＳＤＨ活性は、残りの治療中減少し、肝臓炎は、治療の終了時に低減されたため（図５および１３）、これはさらに、ＷＨＶに感染した肝細胞のアポトーシスを含む、他の非細胞溶解性機序（単数または複数）が、ＷＨＶ複製のピーク抑制に寄与したことを示している可能性がある（ただし、肝生検組織の病理組織学的試験中、細胞レベルでは観察されなかった）。
【０３７９】
上述のように、Ｉ型ではなくＩＩＩ型のＩＦＮが、ＲＩＧ−１が媒介する感知を通じて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＨＢＶ感染に応じて、ヒト初代肝細胞において主として誘導される。同様に、慢性ＨＢＶおよびＷＨＶ感染症における宿主自然免疫応答は損なわれており、ウイルス感染した肝臓では、Ｉ型ＩＦＮ、ならびにＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−β刺激遺伝子の発現は制限されている。この所見の１つの説明は、ＨＢＶのｘ抗原またはポリメラーゼタンパク質（また、ＷＨＶの類推による）が、それぞれ、ＭＡＶＳと相互作用するか、またはＤＤＸ３（ＤＥＡＤボックスファミリーのＲＮＡヘリカーゼ）の結合に関してＴＢＫ１（セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ）と競合し、ＲＩＧ−１媒介ＩＦＮ経路を阻害し、それにより、可能性としてはＨＢＶが抗ウイルス自然免疫応答を回避することを可能にしているというものである。慢性ＷＨＶ感染症において存在しないＩ型ＩＦＮ応答を考慮すると、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−β、ならびにＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ１、およびＩＳＧ１５などのＩＳＧ、ならびに炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ−６の、末梢および肝臓での誘導は、式（ＩＩａ）による治療中およびその治療を越えても重要である。これは、抗ウイルス自然免疫応答が、用量依存的様式で、式（ＩＩａ）によって誘導されたことが示されているためである（図７、８、１６〜２１）。
【０３８０】
いくつかの研究によって、ＩＦＮ（ＩＦＮ−α）が媒介する抗ウイルス効果がＨＢＶおよびＷＨＶを直接的に阻害し得ることが実証されているため、この研究の興味深い所見は、式（ＩＩａ）に対する抗ウイルス応答が、試験された抗ウイルスＩＳＧの長期持続性の肝臓発現とはよく相関しておらず、他の免疫応答および／または抗ウイルス機序が、特に治療に対するピーク抗ウイルス応答において役割を果たしている可能性があることを示しているというものである。治療中の、ＩＳＧの末梢および肝臓での発現は、投与のおよそ２〜４時間後までは制限されているため、これらのＩＳＧの最大発現が失われており、ピーク誘導を、式（ＩＩａ）に対する抗ウイルス応答と関連付けることができる可能性がある。最終的に、最近の研究が、ＨＢＶがＩＦＮ−αシグナル伝達を阻害し得ることを実証していることを考慮した場合、ＷＨＶは、肝臓において、（抑止されてはいないものの）制限されたＩ型ＩＦＮシグナル伝達を有し得る。本研究に由来するすべてのデータを考慮すると、式（ＩＩａ）は、式（ＩＩａ）によって活性化されたＲＩＧ−１およびＮＯＤ２）によって、ＷＨＶポリメラーゼタンパク質がＷＨＶ  ｐｇ  ＲＮＡと会合するのに干渉することを伴い、かつ全体的な、特にピーク治療応答に寄与し得た、直接的な抗ウイルス構成要素も有するようである。この仮定は、ＲＩＧ−１の存在下での、ｄｓＲＮＡにおける式（ＩＩａ）の転座研究と一貫している。また、我々のデータは、生得的に免疫寛容な慢性ＨＢＶ感染症の動物モデルである、ＨＢＶトランスジェニックマウスにおいて実証された、式（ＩＩａ）の強力な有効性とも合致している。ＨＢＶトランスジェニックマウスモデルにおける式（ＩＩａ）の用量範囲研究では、１４日間、１日１回の式（ＩＩａ）の経口投与（１から１００ｍｇ／ｋｇ／日）によって、肝臓ＨＢＶ  ＤＮＡにおける有意な低減がもたらされ、より高用量において達成された抗ウイルス効果は、陽性対照として使用されたアデホビルのものと同等であった。
【０３８１】
まとめると、ＣＨＢの免疫適格性動物モデルにおいて式（ＩＩａ）の有効性、安全性、および薬動力学を確立することによって、本研究は、この新しいクラスの抗ＨＢＶ化合物の、宿主免疫刺激活性および直接的な抗ウイルス活性への見識を提供した。
【０３８２】
（実施例３）
慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症のウッドチャックモデルにおける、エンテカビルと組み合わせた式（ＩＩａ）による治療の研究および有効性。
研究の目的
【０３８３】
本研究の目的は、エンテカビル（ＥＴＶ）と組み合わせた式（ＩＩａ）による長期の治療が、安全かどうか、および慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症の確立された動物モデルである、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）に慢性的に感染しているウッドチャックにおいて、持続性の抗ウイルス活性をもたらすかどうかを判定することであった。この研究では、直接作用型抗ウイルス薬であるＥＴＶによる４週間の経口治療と組み合わせた、１２週間の期間の式（ＩＩａ）の経口薬物投与について試験した。一方の群のウッドチャックは、治療の最初の４週間にＥＴＶを、その後１２週間の式（ＩＩａ）の投薬を受容した。他方の群のウッドチャックは、式（ＩＩａ）で最初に１２週間治療され、その後４週間ＥＴＶで治療された。治療されたウッドチャックは、合計で２４週間、経過観察を行い、血清および肝臓におけるウイルス血症および抗原血症の治療前レベルからの変化について評定した。加えて、血清および肝臓における式（ＩＩａ）の濃度、末梢血液および肝臓における宿主自然免疫応答の誘導、ＷＨＶ表面抗原に対する抗体へのセロコンバージョン、ならびに式（ＩＩａ）／ＥＴＶ治療後のウイルス血症のリバウンドについて判定した。
研究デザイン
【０３８４】
ＷＨＶに慢性的に感染した１０匹のウッドチャックを使用した。ウッドチャックは生まれた時点から飼育されており、３日齢に、ｃＷＨＶ７Ｐ２ａ種菌を接種させ、次いで１１月齢まで飼育した。研究の前に、ウッドチャックは、ＷＨＶ表面抗原（ＷＨｓＡｇ）、ＷＨｓＡｇに対する抗体（抗ＷＨｓ）、およびＷＨＶ  ＤＮＡの存在を含む、確立された判定基準に基づいて、ＷＨＶの確立された慢性保菌者として確認された。研究において使用したウッドチャックは、両方の性別であり、研究の開始時において、およそ１２から１４月齢であった。
実験計画：
【０３８５】
研究の開始の２から１週間前に、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックに麻酔をかけ、ＷＨＶ血清学用（ＷＨＶ表面抗原［ＷＨｓＡｇ］およびＷＨｓＡｇに対する抗体［抗ＷＨｓ］の判定）、血清ＷＨＶ  ＤＮＡ用、全血球数（ＣＢＣ）用、および臨床的生化学的プロファイル用に、全血を抜いた（以下の要約表を参照されたい）。さらなる全血アリコートを、ＰＡＸｇｅｎｅ血液管（Ｑｉａｇｅｎ）に抜き、リアルタイムＰＣＲによって、選択された宿主自然免疫応答遺伝子の転写発現の変化を判定するために保管した。別の全血アリコートを、血漿中の式（ＩＩａ）の濃度を後で判定するために得た。
【０３８６】
体重および体温を判定した（すなわち、ウッドチャックは、正確な識別のためにマイクロチップを埋め込まれ、インプラントが、ハンドヘルドスキャナーを介して、体温も記録する）。上記のパラメーターを使用して、ウッドチャックを、性別、体重、血清ウイルス負荷および抗原負荷、ならびにガンマ−グルタミル転移酵素（ＧＧＴ）の血清レベルに基づいて、２つの群に階層化した。必要な場合、ウッドチャックは、血液学的データおよび他の臨床的生化学的データを基準としてさらに階層化された。選択されたウッドチャックは、ＧＧＴの低いレベルに基づいて、ＨＣＣに関する証拠を有しなかった。これは、研究施設への到着時に、肝臓の超音波検査で確認される。
研究では、各々５匹の慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの２つの群を使用した。
【０３８７】
群１は、Ｔ０から始まって、０．５ｍｇ／ｋｇの１日用量でのＥＴＶを用いて４週間経口治療された後、３０ｍｇ／ｋｇの１日用量での式（ＩＩａ）による、１２週間の付加的治療を行った。ウッドチャックはその後、合計で２４週間、経過観察を行った。
【０３８８】
群２は、Ｔ０から始まって、３０ｍｇ／ｋｇの１日用量での式（ＩＩａ）を用いて１２週間経口治療された後、０．５ｍｇ／ｋｇの１日用量でのＥＴＶによる、４週間の付加的治療を行った。また、ウッドチャックはその後、合計で２４週間、経過観察を行った。
【０３８９】
群１および２のウッドチャックに経口投与された式（ＩＩａ）の用量は、実施例２の結果の結果に基づいて選択した。実施例２では、１２週間の、３０ｍｇ／ｋｇの１日経口用量での式（ＩＩａ）による治療は、毒性を伴わなかったが、有意な抗ウイルス有効性をもたらした。ＥＴＶの用量は、これまでのウッドチャックにおける短期および長期治療の研究に基づいた。４週間、０．５ｍｇ／ｋｇでのＥＴＶの毎日の経口投薬は、血清ウイルス血症を、およそ３〜４ｌｏｇ１０で抑制することが予期される。
【０３９０】
式（ＩＩａ）は、個別の容器に、予め秤量した粉末として供給した。１日当たりに、予め秤量した１０匹のウッドチャックすべてを式（ＩＩａ）で治療するのに十分な量の粉末を、ウッドチャック食餌粉末（Ｄｙｅｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）と直接混合した後、ＨＰＬＣ水で懸濁させた。薬物は、Ｔ０で（群２）、またはＥＴＶによる治療の４週間後に（群１）用量シリンジを用いて経口投与され、その後１２週間毎日（８４日間）経口投与された。次いで、薬物の投薬の後、式（ＩＩａ）の完全な消費を確保するために、さらに２ｍｌのウッドチャック流動食を続けた。
【０３９１】
ＥＴＶは粉末として準備した。１日当たりに、１０匹のウッドチャックすべてを治療するのに十分な量の粉末を、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、等張食塩水中に懸濁させた。次いで、個別のウッドチャックの体重（ｋｇ）に相当する薬物溶液の体積（ｍｌ）を、およそ３〜５ｍｌのウッドチャック流動食と混合し、Ｔ０で（群１）、または式（ＩＩａ）による治療の１２週間後に（群２）用量シリンジを用いて経口投与して、その後４週間毎日（２８日間）経口投与した。ＥＴＶの投薬の後、薬物の完全な消費を確保するために、さらに２ｍｌのウッドチャック流動食を続けた。
【０３９２】
式（ＩＩａ）またはＥＴＶのＴ０での投与前から、第２４週での研究の終了時まで毎週、各ウッドチャックから、ケタミン／キシラジンによる麻酔の下、血清ＷＨＶ  ＤＮＡ、ＷＨｓＡｇ、および抗ＷＨｓを判定するために、全血試料を抜いた（以下の要約表を参照されたい）。ＷＨｓＡｇおよび抗ＷＨｓは、血清における有意な低減によって示される場合に、定量的に測定した。血液試料は、収集後は室温で保持し、血餅退縮が観察されると、血清を回収した。回収した血清は、微量遠心管に移し、使用するまで−７０℃で凍結させて保管した。
【０３９３】
また、式（ＩＩａ）の血漿濃度を判定するための全血試料も、Ｔ０での薬物治療前から、次いで研究を通じて隔週で得た（以下の要約表を参照されたい）。全血は、Ｋ３ＥＤＴＡ管に収集し、処理するまで３０分間以下、湿った氷上に配置した。その後、血液を、４℃で１５分間、およそ５０００ｇで遠心分離し、二重の血漿試料（各々０．１ｍｌ超）を、新しい保管用の管に移す。血漿は、研究の終了時まで、−７０℃で凍結させて保管する。
【０３９４】
Ｔ０での式（ＩＩａ）またはＥＴＶによる治療の開始前、次いで第４、８、１２、１６、２０、および２４週に、ＣＢＣ用のＥＤＴＡ全血試料および生化学的プロファイル用の血清試料を得る（以下の要約表を参照されたい）。特に式（ＩＩａ）およびＥＴＶによる併用治療中は、臨床的異常によって示される場合には、さらなるＣＢＣおよび生化学的プロファイルを得た。ＣＢＣ判定用の血液試料は、収集後は４℃に保持し、Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｉｔｈａｃａ、ＮＹ）のＡｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＨＤＣ）に、冷パックで同日発送した。肝臓酵素の血清活性を含む、生化学的試験用の血清試料は、−７０℃で保管し、ＡＨＤＣに、ドライアイス上で、収集した週の間に発送した。
【０３９５】
式（ＩＩａ）およびＥＴＶを用いた併用治療による、ウッドチャックの末梢血液および肝臓における自然免疫応答の誘導を、リアルタイムＰＣＲに基づくアッセイを介して判定した。Ｔ０での式（ＩＩａ）による治療の開始前、次いで第４、１０、１６、２０、および２４週に（群１）、または第６、１２、１６、２０、および２４週に（群２）、全血試料を得た（以下の要約表を参照されたい）。全血は、示された時間点でＰＡＸｇｅｎｅ血液管に抜き、使用するまで−７０℃に保管した。ＲＮＡ全体を、全血から単離し、ＰＡＸｇｅｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  ｍｉＲＮＡ  Ｋｉｔ（Ｑｕｉａｇｅｎ）を使用するＤＮａｓｅで処理した。この後、ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写させ、宿主免疫応答遺伝子を、リアルタイムＰＣＲによって増幅した。ウッドチャックのサイトカインおよびインターフェロン刺激遺伝子は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、２’−５’−オリゴアデニル酸合成酵素１（ＯＡＳ−１）、インターフェロン誘導の１７ｋＤａタンパク質（ＩＳＧ１５）、およびインターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０またはＣＸＣＬ１０）を含んだ。ウッドチャックの１８Ｓ  ｒＲＮＡ発現を、標的の遺伝子発現を正規化するために使用した。治療前の超音波イメージングによって方向付けられた１６ｇの使い捨て針を使用して、麻酔下で肝生検を得た（すなわち、Ｔ０での式（ＩＩａ）またはＥＴＶによる治療の開始のおよそ１週間前）。第４、１６、および２０週に（群１）、または第１２、１６、および２０週に（群２）、さらなる肝生検を得た。最終的な肝生検を、剖検中の第２４週における研究の終了時に実施した（以下の要約表を参照されたい）。針は、背外側でいくらか頭蓋に向かい、肝臓の大きな外側左葉の周縁部へと挿入した。生検体の評価は、ウイルス核酸（すなわち、ＷＨＶ共有結合閉環状ＤＮＡ、ＷＨＶ  ＤＮＡ複製中間体、およびＷＨＶ  ＲＮＡ）の測定、肝疾患およびがんの進行に関する組織学的検査（すなわち、門脈炎症／肝炎、胆管増殖、類洞炎症／肝炎、壊死、線維症、脂肪症、およびアポトーシス（すなわち、アポトーシス小体）、ならびにＷＨＶ抗原（すなわち、表面およびコア）の肝臓発現に関する免疫組織化学的検査を含んだ。肝臓組織は、研究の終了時まで、−７０℃で凍結させて保管した。
【０３９６】
Ｔ０での式（ＩＩａ）またはＥＴＶによる治療の開始前、次いで第２４週での研究の終了時まで毎週、ウッドチャックの体重および体温を記録した（以下の要約表を参照されたい）。体温は、ハンドヘルドスキャナーを用いて読み取ることができる、皮下に挿入したマイクロチップを介して得た。式（ＩＩａ）およびＥＴＶによる併用治療中は、臨床的異常（すなわち、熱の急上昇）によって示される場合には、さらなる体温を得た。
【０３９７】
宿主自然免疫応答を判定するための全血試料、および式（ＩＩａ）の血漿濃度を判定するための血清試料を得た。ＷＨＶ核酸判定、組織学的検査、免疫組織化学的検査、宿主自然免疫応答の測定、および肝臓の式（ＩＩａ）の濃度のための肝臓試料を、安楽死の直後かつ完全な死後検査の前に獲得した。
【表１】
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研究結果
【０３９８】
式（ＩＩａ）およびＥＴＶを用いた治療の抗ウイルス活性は、併用治療中／併用治療後における慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックの血清ＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨｓＡｇ負荷、ならびに肝臓ＷＨＶ核酸レベルを、治療前に得たものと比較することによって評価した。式（ＩＩａ）の免疫調節活性は、併用治療中／併用治療後における末梢血液および肝臓での選択された宿主自然免疫応答遺伝子のｍＲＮＡ発現を、治療前に観察したものと比較することによって評価した。式（ＩＩａ）およびＥＴＶの投与後の、慢性ＷＨＶ保菌者であるウッドチャックのセロコンバージョンは、併用治療中／併用治療後における抗ＷＨｓレベルを、治療前に得たものと比較することによって評価した。併用治療中／併用治療後における肝疾患の進行、ＷＨＶ抗原の肝臓発現、および式（ＩＩａ）によって誘導されたアポトーシスも、治療前に観察された同じパラメーターと比較した。式（ＩＩａ）およびＥＴＶによる治療と関連付けられる、潜在的な毒性は、毎日行われる臨床的観察によって、ならびに併用治療中／併用治療後における体温および体重の測定値を、治療前に得たものと毎週比較することによって、ならびに研究の過程における血液学的パラメーターおよび臨床化学パラメーターを比較することによって評定した。また、上記のすべてのパラメーターは、両方の併用治療レジメンと関連付けられる、持続性の抗ウイルス効果を判定するために、群１のウッドチャックと群２のウッドチャックとの間でも比較した。
体重および体温
【０３９９】
ＥＴＶと組み合わせて式（ＩＩａ）によって治療されたウッドチャックは、研究を通じて、特に治療期間中およびフォローアップ期間中、それぞれ、Ｔ０から第１６週または第１７から１９週の間に体重を増やした。全体的に、平均体重は、研究期間の大部分において、両方の群の間で同等であったが、第２１から２４週のフォローアップ期間中は、ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）を受容したウッドチャックと比較した場合、式（ＩＩａ）＋ＥＴＶで治療されたウッドチャックにおいて、わずかにより低い体重へと向かう傾向が存在した。しかしながら、両方の群の間における平均体重の変化は、研究を通じて同等であり、統計学的には異ならなかった（Ｐ＞０．０５）。これは、１６週間の、ＥＴＶと組み合わせた式（ＩＩａ）による治療に関連する顕性の毒性の証拠が存在しなかったことを示している。
【０４００】
両方の群のウッドチャックに関する平均体温は、経時的に上下したが、本質的には、研究の大部分を通じて安定したままであった。全体的に、両方の群のウッドチャック間での平均体温の変化は、研究を通じて同等であり、統計学的には異ならなかった（Ｐ＞０．０５）。これは、ＥＴＶと組み合わせた式（ＩＩａ）による治療が、個別のウッドチャックにおいて、いかなる長期持続性の熱の急上昇とも関連付けられなかったことを示している。
血清ＷＨＶ  ＤＮＡ
【０４０１】
Ｔ０での治療前レベルと比較した場合、血清におけるウイルスマーカーに対して、１６週間のＥＴＶと組み合わせた式（ＩＩａ）を用いた経口投薬の、一貫し、かつ有意な（ｐ＜０．０５）治療レジメン効果が存在した。抗ウイルス効果は、最初に式（ＩＩａ）（すなわち、３０ｍｇ／ｋｇ）で１２週間治療された後、ＥＴＶ（すなわち、０．５ｍｇ／ｋｇ）を４週間付加的に投与された「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のウッドチャックの方が、最初にＥＴＶを４週間投与された後、式（ＩＩａ）で１２週間付加的に治療された「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群のウッドチャックよりも、はっきりとしており、かつ長期持続性であった。式（ＩＩａ）によって媒介される、ＷＨＶ  ＤＮＡおよびＷＨｓＡｇに対する抗ウイルス効果は、「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群の大部分のウッドチャックにおいて均一であったが、一方で、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群のウッドチャックでは、抗ウイルス応答において、特に、ＥＴＶ治療の停止後および式（ＩＩａ）によって継続された治療によるウイルス抑制中の、血清ＷＨＶマーカーのリバウンド中において、より変動性が示された。ＥＴＶによって媒介される、ＷＨＶ  ＤＮＡに対する（および部分的にはＷＨｓＡｇに対する）抗ウイルス効果は、両方の群のウッドチャックにおいて顕著であった。
【０４０２】
「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群のすべてのウッドチャックは、４週間のＥＴＶの間、血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおいて、治療前レベルからの顕著な低減を有した（図２７Ａ〜Ｂ）。この群のウッドチャックのいずれにおいても、血清ＷＨＶ  ＤＮＡは一度も検出不可能になることはなく、抗ウイルス効果における変動性が、治療期間中に観察された（すなわち、ウッドチャックＦ４００９）。式（ＩＩａ）による治療の停止後、すべてのウッドチャックは、ウイルス複製の再発を示し、血清ウイルス血症は、フォローアップ期間の最初の２週間の間に、すぐに２．９６ｌｏｇ１０増加し、その後はより段階的に、第２４週の研究の終了時までにさらに１．０ｌｏｇ１０増加した。この群のウッドチャックでは、血清ＷＨＶ  ＤＮＡは、式（ＩＩａ）の退薬後２〜６週間以内（すなわち、研究の第１８〜２２週）に治療前レベルまで戻った。「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のすべてのウッドチャックは、１２週間の式（ＩＩａ）による治療の間、血清ＷＨＶ  ＤＮＡにおいてはっきりとした低減を有した。これらの低減は、投薬の開始後第１週から早くも認められた。群の平均血清ウイルス血症における低減は、ＷＨＶ  ＤＮＡが、治療の最初の６週間の間に、３週間毎におよそ１ｌｏｇ１０減少するにつれて、徐々に起こるようであった。第１２週での式（ＩＩａ）による治療の終了時には、平均血清ＷＨＶ  ＤＮＡは、治療前レベルから３．５４ｌｏｇ１０低減した。４週間の付加的なＥＴＶによる治療の後、平均血清ウイルス血症は、２．８０ｌｏｇ１０さらに減少し、第１７週では治療前レベルから６．３４ｌｏｇ１０低減した（すなわち、ＥＴＶによる治療の停止の１週間後、図２７Ａ〜Ｂ）。しかしながら、この群のウッドチャックのいずれにおいても、血清ＷＨＶ  ＤＮＡは一度も検出不可能になることはなかった。ＥＴＶによる治療の停止後、すべてのウッドチャックは、ウイルス複製の再発を示し、平均血清ウイルス血症は、フォローアップ期間の最初の３週間の間に、すぐに３．２６ｌｏｇ１０増加した。その後、平均血清ＷＨＶ  ＤＮＡの増加はより緩徐となり、第２４週の研究の終了時までに１．４７ｌｏｇ１０しか増加しなかった。この群の生き残ったウッドチャックにおける血清ＷＨＶ  ＤＮＡは、フォローアップ期間中には一度も治療前レベルに戻らず、平均血清ウイルス血症は、ベースラインより１．６２ｌｏｇ１０下に留まった。
【０４０３】
まとめると、上記の血清ＷＨＶ  ＤＮＡに関する重要な観察は、１）血清ウイルス血症における、それぞれ、４週間または１２週間の、最初のＥＴＶおよび式（ＩＩａ）による治療中の、治療前レベルからの均一かつ有意な（ｐ＜０．０５）低減；２）血清ウイルス血症における、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群の式（ＩＩａ）と組み合わせたＥＴＶによる治療中よりも、「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のＥＴＶと組み合わせた式（ＩＩａ）による治療中の、治療前レベルからのよりはっきりとした低減；ならびに３）「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群ではＥＴＶによる治療の停止後に遅延された、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群の式（ＩＩａ）による治療の停止後の、血清ウイルス血症の治療前レベルへの復帰を含んだ。上の差異に起因して、血清の幾何ＷＨＶ  ＤＮＡ濃度は、研究の第１〜７週の間で、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群において、「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０５）。しかしながら、血清の幾何ＷＨＶ  ＤＮＡ濃度は、第１２〜２４週の間では、「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群において、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０５）。これは、血清ＷＨＶ  ＤＮＡ低減の規模および持続可能性に関する、血清ウイルス血症に対する治療レジメン依存的効果を実証している。
血清ＷＨｓＡｇ
【０４０４】
また、はっきりとした変化は、１６週間のＥＴＶと組み合わせた式（ＩＩａ）による治療の間、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群および「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のウッドチャックの血清ＷＨｓＡｇレベルにおいても観察された（図２８Ａ〜Ｂ）。「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群の大部分のウッドチャックは、４週間のＥＴＶ投与の間に、治療前レベルからの血清ＷＨｓＡｇにおける顕著な低減を有し、これらの低減は、治療の開始後１〜３週間で早くも観察されたが、ウッドチャックＭ４００２だけは、ＷＨｓＡｇの減少があまりはっきりとしなかった。群の平均血清抗原血症における低減は、平均血清ウイルス血症の減少と比較した場合、より段階的に起こるようであったが、ＷＨｓＡｇは、第８週（すなわち、ＥＴＶ治療の停止の４週間後）までに１．１７ｌｏｇ１０減少した。第５週以降の付加的な式（ＩＩａ）による治療にもかかわらず、平均血清抗原血症は、第１３週で０．６２ｌｏｇ１０増加したが、依然として、治療前レベルより０．５５ｌｏｇ１０下に留まった。残りの式（ＩＩａ）による治療中、平均血清抗原血症は、再度０．５７ｌｏｇ１０減少し、第１７週（式（ＩＩａ）による治療の停止の１週間後）で、治療前レベルから１．１３ｌｏｇ１０低減した。式（ＩＩａ）による治療の停止後、すべてのウッドチャックは、ウイルス複製の再発を示し、第２４週の研究の終了時までに、血清抗原血症は、１．１５ｌｏｇ１０徐々に増加した。この群のウッドチャックでは、血清ＷＨｓＡｇは、式（ＩＩａ）の退薬後３〜８週間以内（すなわち、研究の第１９〜２４週）に治療前のレベルまで戻った。「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のすべてのウッドチャックは、１２週間の式（ＩＩａ）による治療の間、血清ＷＨｓＡｇにおいてはっきりとした低減を有した。これらの低減は、投薬の開始の１〜２週間後から早くも認められた。群の平均血清ウイルス血症における低減は、徐々に起こるようであり、ＷＨｓＡｇは、第１２週の式（ＩＩａ）による治療の終了時までに１．４９ｌｏｇ１０減少した。４週間の付加的なＥＴＶによる治療の後、平均血清抗原血症は、１．３８ｌｏｇ１０さらに減少し、第１７週（すなわち、ＥＴＶによる治療の停止の１週間後）では治療前レベルから２．８７ｌｏｇ１０低減した。ＥＴＶによる治療の停止後、すべてのウッドチャックは、ウイルス複製の再発を示し、第２４週の研究の終了時までに、平均血清抗原血症は、２．２８ｌｏｇ１０増加した。この群の生き残ったウッドチャックにおける血清ＷＨｓＡｇは、一度も治療前レベルに戻らず、平均血清抗原血症は、ベースラインより０．５９ｌｏｇ１０下に留まった。全体的に、Ｔ０での治療前レベルと比較した場合、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群のウッドチャックの血清における幾何平均ＷＨｓＡｇ濃度は、第７週（４週間のＥＴＶによる治療後）で１．７６ｌｏｇ１０、第１７週（１２週間の式（ＩＩａ）による治療後）で１．１０ｌｏｇ１０最大低減された。第２４週のフォローアップ期間の終了時には、血清の幾何ＷＨｓＡｇ濃度は、Ｔ０での治療前における濃度よりもわずかに高かった。「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のウッドチャックの血清における幾何平均ＷＨｓＡｇ濃度は、１．６６最大低減された。
【０４０５】
まとめると、上記の血清ＷＨｓＡｇに関する重要な観察は、１）血清抗原血症における、それぞれ、４週間または１２週間の、最初のＥＴＶおよび式（ＩＩａ）による治療中の、治療前レベルからの有意な（ｐ＜０．０５）低減；２）血清抗原血症における、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群の式（ＩＩａ）と組み合わせたＥＴＶによる治療中よりも、「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群のＥＴＶと組み合わせた式（ＩＩａ）による治療中の、治療前レベルからのよりはっきりとした低減；ならびに３）「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群ではＥＴＶによる治療の停止後に遅延された、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群の式（ＩＩａ）による治療の停止後の、血清抗原血症の治療前レベルへの復帰を含んだ。上の差異に起因して、血清の幾何ＷＨｓＡｇ濃度は、研究の第１３〜１９週の間およびまた第２１〜２３週の間では、「式（ＩＩａ）＋ＥＴＶ」群において、「ＥＴＶ＋式（ＩＩａ）」群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０５）。これは、血清ＷＨｓＡｇ低減の規模および持続可能性に関する、血清抗原血症に対する治療レジメン依存的効果を実証している。
（実施例４）
ＨＢＶの抵抗性変異体に慢性的に感染した細胞における式（ＩＩａ）のＥＣ５０判定
【０４０６】
抗ウイルスアッセイを、ＨＢＶの抵抗性変異体に慢性的に感染した細胞において実行した。試験される株に対する、式（ＩＩａ）、ならびに抗ウイルスヌクレオシド類似体ラミブジン（３ＴＣ）およびアデホビルジピボキシル（ＡＤＶ）の有効性を計測するために、ＨＢＶに慢性的に感染した、６つの異なる細胞試料を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性（ＥＣ５０、μＭ）を判定した。各細胞試料は、野生型ＨＢＶまたはＨＢＶの抵抗性変異体のいずれかに感染していた。抵抗性変異体は、以下のアミノ酸位置において、ＨＢＶポリメラーゼ（Ｐ）の突然変異を含む：Ｍ２０４Ｖ、Ｍ２０４Ｉ、Ｌ１８０Ｍ、Ｌ１８０Ｍ／Ｍ２０４Ｖ、およびＮ２３６Ｔ。各アッセイにおいて、式（ＩＩａ）、３ＴＣ、またはＡＤＶは、９日間連続で毎日細胞に添加された。
【０４０７】
データは、式（ＩＩａ）が、ＡＤＶと同様に、試験されたすべてのＨＢＶ株、野生型および抵抗性変異体の両方に感染した細胞に対して有効であったことを示している（図３１）。対照的に、３ＴＣは、試験した抵抗性ＨＢＶ株の半分未満に対してしか有効ではなかった。
均等物
【０４０８】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物の開示は、ここに、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、具体的な態様を参照しながら説明されてきたが、当業者であれば、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の態様および変化形態を考案できることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および均等な変化形態を含むように解釈されることを意図するものである。参照により本明細書に組み込まれるとされる任意の特許、刊行物、または他の開示資料は、全体でまたは部分的に、組み込まれる資料が本開示に示される既存の定義、記載、または他の開示資料と矛盾しない場合に限り、本明細書に組み込まれる。したがって、必要な程度に、本明細書に明示される本開示は、参照により本明細書に組み込まれる任意の矛盾する資料に対して取って代わる。
【０４０９】
本開示は、特にその好ましい実施形態を参照しながら示され、かつ説明されてきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲によって包含される本開示の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更を本開示の中で行えることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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