(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグ（式Ｉ中のＡ、Ｑ、ｎ、ｍ、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は本明細書に定義される通りである）と、免疫療法剤、抗がん剤、及び抗血管新生剤から選択される少なくとも１つの治療的活性薬剤との組み合わされた使用を介して、がんを治療するための方法、組成物、及び組み合わせを提供する。2018534321.tif 000028（Ｉ）【選択図】なし
2018534321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグと、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群の１つ以上から選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤と、を含む医薬組み合わせであって、
【化１４】
2018534321.tif 000021
（Ｉ）
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、医薬組み合わせ。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）によって表され、
【化１５】
2018534321.tif 000022
（ＩＩ）
式中、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、及び
ｐが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）によって表され、
【化１６】
2018534321.tif 000023
（ＩＩＩ）
式中、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４】
前記化合物が、化合物Ａ：
【化１７】
2018534321.tif 000024
化合物Ａ
である、請求項３に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物及び前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項６】
前記個別の投与形態が、同じ投与モードまたは異なる投与モードを介して投与される、請求項５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項７】
前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、請求項６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項８】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの免疫療法剤を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項９】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、プログラム死−１（ＰＤ−１）とプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）との間の相互作用を妨げる、抗体またはその抗原結合部分である、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ヒト化抗体である、請求項１１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＣＴＬＡ−４のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１５】
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗Ｔｉｍ３、抗Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ２７、及びＣＤ４０アゴニスト抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１６】
前記モノクローナルが、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの抗がん剤を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、及びＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの抗がん剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２１】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、イデラリシブである、請求項１９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの抗がん剤が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２３】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項２２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２４】
前記少なくとも追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの抗血管新生剤を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、ＡＧ３３４０、プリノマスタット、バチマスタット、ＢＡＹ  １２−９５６６、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＣ−１０８８、デキストロメトロファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、ＥＭＤ  １２１９７４、エンドスタチン、ＩＭ−８６２、マリマスタット、マトリックスメタロプロテアーゼ、ペニシラミン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＲＰＩ.４６１０、スクアラミン、乳酸スクアラミン、３−［２，４−ジメチルピロール−５−イル−メチル−イデニル］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）、（±）−サリドマイド、Ｓ−サリドマイド、Ｒ−サリドマイド、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＳＵ６６６８、２−ＭＥ、インターフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｍｅｄｉ−５２２（ビタキシンＩＩ）、ＣＡＩ（カルシウム流入の阻害剤）、セレキキシブ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アミロライド、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、アンジオスタチンＫ１−３、アンジオスタチンＫ１−５、カプトプリル、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチンＨＣｌ、Ｈｉｓ−Ｔａｇ（登録商標）エンドスタチン（商標）タンパク質、フマギリン、ハービマイシンＡ、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ−インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンＡ、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンＨＣｌ、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ１の好中球顆粒球組織阻害剤、またはメタロプロテアーゼ２のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項２５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２６】
医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体を更に含む医薬製剤である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２７】
化合物Ａが、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２８】
前記化合物が化合物Ａ：
【化１８】
2018534321.tif 000025
化合物Ａ
であり、前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２９】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項２８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３０】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、請求項２８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３１】
対象における細胞増殖異常を治療または改善するための方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化１９】
2018534321.tif 000026
（Ｉ）
あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグの投与を、それを必要とする対象に施すことであって、
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、施すことと、
前記対象に式（Ｉ）の化合物を投与する前、投与中、または投与された後に、放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤を施すことと、を含む、方法。
【請求項３２】
前記細胞増殖異常が、がんである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが、相同組換え（ＨＲ）依存的二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損するがんまたは非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復を欠損するがんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、ヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つ以上の追加の治療薬剤が、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、化合物Ａ：
【化２０】
2018534321.tif 000027
化合物Ａ
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１１月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／２５８，２１１号の優先権と、その利益を主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、がん及び腫瘍を治療するための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々な四環式キノロン化合物が、核酸の四重鎖形成領域と相互作用し、リボソームＲＮＡ転写を調節することによって機能することが示唆されている。例えば、米国特許第７，９２８，１００号及び第８，８５３，２３４号を参照されたい。具体的には、四環式キノロン化合物は、がん細胞においてＤＮＡ  Ｇ−四重鎖（Ｇ４ｓ）を安定化させ、それによりがん細胞における合成致死性を誘導することができる。Ｇ４安定化剤による細胞の処置はＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）の形成をもたらすことができるので、Ｇ４安定化リガンド／薬剤（四環式キノロンなど）処置によって誘導されるＤＳＢ形成は、細胞非相同末端結合（ＮＨＥＪ）、相同組換え修復（ＨＲＲ）の両方を含む修復経路において遺伝的に欠損しているか、または化学的に阻害されている細胞においてより顕著であろう。さらに、四環式キノロン化合物は、核小体中のＰｏｌ  ＩによるｒＲＮＡ合成を選択的に阻害するが、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）によるｍＲＮＡ合成を阻害せず、ＤＮＡ複製またはタンパク質合成を阻害しない。例えば、核小体ストレス経路を通してｐ５３を活性化するＲＮＡポリメラーゼＩ（Ｐｏｌ  Ｉ）を標的とすることは、腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的活性化をもたらし得ることが示唆される。ｐ５３タンパク質は、通常、がん細胞を自己破壊させることによって腫瘍抑制因子として機能する。がん細胞を殺傷するためにｐ５３を活性化することは、十分に検証された抗がん戦略であり、この経路を利用するための多くのアプローチが採用されている。腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的活性化は、正常な健康な細胞に影響を与えずに腫瘍細胞を処置、制御、改善する魅力的な方法であろう。上記の四環式キノロン類は、米国特許第７，９２８，１００号及び第８，８５３，２３４号に開示されており、この刊行物の内容は、全ての意図された目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
最近の抗がん剤の開発にもかかわらず、効果的な新規がん療法の開発に対する強い必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，９２８，１００号明細書
【特許文献２】米国特許第８，８５３，２３４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する四環式キノロン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグと、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む、医薬組み合わせを提供し、
【化１】
2018534321.tif 000003
（Ｉ）
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【０００６】
別の実施形態では、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグと、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む、医薬組み合わせが提供され、
【化２】
2018534321.tif 000004
（ＩＩ）
式中、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、及び
ｐは、０、１、２、または３である。
【０００７】
一実施形態では、治療的有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグと、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む医薬組み合わせが提供され、
【化３】
2018534321.tif 000005
（ＩＩＩ）
式中、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２おいて、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【０００８】
一実施形態では、化合物Ａと、少なくとも１つのさらなる治療的活性薬剤とを含む医薬組み合わせが提供される。
【化４】
2018534321.tif 000006
化合物Ａ
【０００９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを、単回投与形態または個別の投与形態で含む医薬組み合わせが提供される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つのさらなる治療的活性薬剤とが個別の投与形態である医薬組み合わせは、同じ投与モードまたは異なる投与モードによって投与される。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組み合わせの個別の投与形態は、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせによって共投与される。
【００１０】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む医薬組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗がん剤、及び／または抗血管新生剤である。
【００１１】
一実施形態では、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群から選択される。
【００１２】
他の実施形態では、免疫療法剤は、がんの腫瘍微小環境において１つ以上のサイトカインの生理学的レベルを調節することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−γなどの腫瘍細胞に対する細胞傷害性効果を有する少なくとも１つの内因性サイトカインの局所産生を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、またはＶＥＧＦなどの、Ｔ細胞認識及びがん細胞の破壊を妨害する内因性サイトカインの産生を阻害する。
【００１３】
他の実施形態では、免疫療法剤は、樹状細胞、エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋リンパ球）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞に誘引する１つ以上のケモカインの腫瘍細胞産生を誘導することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、ケモカインには、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
他の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害及びＣＴＬＡ−４阻害などの免疫チェックポイント阻害を誘導する薬剤である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、プログラム死１（ＰＤ−１）とプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）との間の相互作用を妨害する抗体またはその抗原結合部分である。一実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群から選択される。
【００１６】
一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗Ｔｉｍ３、抗Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ２７、及びＣＤ４０アゴニスト抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は抗ＰＤ−１抗体である。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はヒト化抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される。特定の実施形態では、モノクローナル抗体はニボルマブである。
【００１７】
一実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及び／またはＣＴＬＡ−４のペプチド、フラグメント、ドミナントネガティブもしくは可溶型からなる群から選択される。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの抗がん剤とを含む医薬組み合わせが提供される。一実施形態では、該抗がん剤は、アルキル化剤、代謝抵抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１９】
一実施形態では、少なくとも１つの抗がん剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデレラシブである。
【００２０】
一実施形態では、少なくとも１つの抗がん剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。別の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。
【００２１】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの抗血管新生剤とを含む医薬組み合わせが提供される。一実施形態では、該抗血管新生剤は、２−メトキシエストラジオール、ＡＧ３３４０、プリノマスタット、バチマスタット、ＢＡＹ  １２−９５６６、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＣ−１０８８、デキストロメトルファン酢酸、ＥＭＤ  １２１９７４、エンドスタチン、ＩＭ−８６２、マリマスタット、マトリックスメタロプレテアーゼ、ペニシラミン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＲＰＩ．４６１０、スクアラミン、乳酸スクアラミン、３−［２，４−ジメチルピロール−５−イル−メチル−イデニル］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）、（±）−サリドマイド、Ｓ−サリドマイド、Ｒ−サリドマイド、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＳＵ６６６８、２−ＭＥ、インターフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｍｅｄｉ−５２２（ビタキシンＩＩ）、ＣＡＩ（カルシウム流入の阻害剤）、セレコキシブ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アミロリド、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、アンジオスタチンＫ１−３、アンジオスタチンＫ１−５、カプトプリル、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチンＨＣｌ、Ｈｉｓ−Ｔａｇ（登録商標）エンドスタチン（商標）、フマギリン、ハービマイシンＡ、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ−インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンＡ、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンＨＣｌ、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ１の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ２のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組み合わせが提供される。
【００２３】
一実施形態では、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む医薬組み合わせが提供される。
【００２４】
別の実施形態では、化合物が化合物Ａであり、また少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群の１つ以上から選択される医薬組み合わせが提供される。特定の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブである。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。
【００２５】
一実施形態では、対象においてＧ−四重鎖（Ｇ４ｓ）を安定化させるための方法が提供され、本方法は、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む、治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象においてＧ−四重鎖（Ｇ４ｓ）を安定化させる方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することと、対象に上記の化合物を投与する前に、投与中に、または投与後に、放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤の投与を施すこととを含む。
【００２６】
一実施形態では、対象においてｐ５３活性を調節するための方法が提供され、本方法は、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む、治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象においてｐ５３活性を調節するための方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせを対象に投与することと、対象に上記の化合物を投与する前に、投与中に、または投与後に、放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤の投与を施すこととを含む。
【００２７】
一実施形態では、対象における細胞増殖障害を治療または改善する方法が提供され、本方法は、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む、治療有効量の医薬組み合わせの投与を、投与を必要とする対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、対象における細胞増殖障害を治療または改善する方法が提供され、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせの投与を対象に施すことと、対象に上記の化合物を投与する前に、投与中に、または投与後に、放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤の投与を施すこととを含む。
【００２８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩＩＡ）、及び／またはその化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む治療有効量の医薬組み合わせを投与することを提供し、該少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法薬剤、抗がん剤、及び血管新生薬剤からなる群から選択される。
【００２９】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、がんの治療に有用である。一実施形態では、該癌は、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される。別の実施形態では、該癌は、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
【００３０】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヘム関連癌の治療に有用である。いくつかの実施形態では、該ヘム関連癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、相同組換え依存的二本鎖切断修復を欠損するがんであるがんの治療に有用である。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、乳癌１（ＢＲＣＡ１）、乳癌２（ＢＲＣＡ２）、及び／または相同組換え経路の他のメンバーにおける欠損を有するがん細胞の治療に有用である。一実施形態では、がん細胞は、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）欠損表現型、血管拡張性失調症及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）欠損表現型、ＣＨＫ１チェックポイント相同体（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）（ＣＨＫ１）欠損表現型、ＣＨＫ２チェックポイント相同体（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）（ＣＨＫ２）欠損表現型、ＲＡＤ５１相同体（ＲｅｃＡ相同体、Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（Ｒａｄ５１）欠損表現型、複製プロテインＡ（ＲＰＡ）欠損表現型、及びチャイニーズハムスター細胞３におけるＸ線修復補完欠損修復（ＸＲＣＣ３）欠損表現型からなる群から選択される表現型を有する。一実施形態では、がん細胞は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ｒａｄ５１、ＲＰＡ及びＸＲＣＣ３からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ファンコニ貧血、相補群Ａ（ＦＡＮＣＡ）、ファンコニ貧血、相補群（ＦＡＮＣＣ）、ファンコニ貧血、相補群Ｄ２（ＦＡＮＣＤ２）、ファンコニ貧血、相補群Ｆ（ＦＡＮＣＦ）、ファンコニ貧血、補体群Ｇ（ＦＡＮＣＧ）及びファンコニ貧血、相補群Ｍ（ＦＡＮＣＭ）からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ及びＦＡＮＣＭからなる群から選択される遺伝子の突然変異について同型接合である。いくつかの実施形態では、該がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２が欠損している。一実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２の突然変異について同型接合である。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２の突然変異について異型接合である。
【００３２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト対象を治療するために有用である。
【００３３】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、１つ以上の追加の治療薬剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、該１つ以上の追加の治療薬剤は抗がん剤である。
【００３４】
一実施形態では、細胞増殖を低減または阻害するための方法が提供され、該方法は、細胞を、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを含む治療有効量の医薬組み合わせと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖を低減または阻害するための方法が提供され、該方法は、細胞を、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む治療有効量の医薬組み合わせと接触させることと、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａと接触させる前、接触中、または接触後に放射線療法を施すことと、を含む。
【００３５】
一実施形態では、本明細書に記載の細胞増殖を低減または阻害するための方法は、対象におけるがん細胞株または腫瘍において行われる。一実施形態では、該がん細胞株は、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択されるがん細胞株である。別の実施形態では、がん細胞株は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
【００３６】
一実施形態では、本明細書に記載される細胞増殖を低減または阻害するための方法は、対象におけるがん細胞株または腫瘍において行われ、ヘム関連がん細胞株が白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される。
【００３７】
一実施形態では、本明細書に記載の細胞増殖を低減または阻害するための方法は、乳癌１（ＢＲＣＡ１）、乳癌２（ＢＲＣＡ２）、及び／または相同組換え経路の他のメンバーに欠損を有するがん細胞において行われる。一実施形態では、がん細胞は、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）欠損表現型、血管拡張性失調症及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）欠損表現型、ＣＨＫ１チェックポイント相同体（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）（ＣＨＫ１）欠損表現型、ＣＨＫ２チェックポイント相同体（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）（ＣＨＫ２）欠損表現型、ＲＡＤ５１相同体（ＲｅｃＡ相同体、Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（Ｒａｄ５１）欠損表現型、複製プロテインＡ（ＲＰＡ）欠損表現型及びチャイニーズハムスター細胞３におけるＸ線修復補完欠損修復（ＸＲＣＣ３）欠損表現型からなる群から選択される表現型を有する。一実施形態では、がん細胞は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ｒａｄ５１、ＲＰＡ及びＸＲＣＣ３からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ファンコニ貧血、相補群Ａ（ＦＡＮＣＡ）、ファンコニ貧血、相補群（ＦＡＮＣＣ）、ファンコニ貧血、相補群Ｄ２（ＦＡＮＣＤ２）、ファンコニ貧血、相補群Ｆ（ＦＡＮＣＦ）、ファンコニ貧血、補体群Ｇ（ＦＡＮＣＧ）及びファンコニ貧血、相補群Ｍ（ＦＡＮＣＭ）からなる群から選択される遺伝子を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ及びＦＡＮＣＭからなる群から選択される遺伝子の突然変異について同型接合である。いくつかの実施形態では、該がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２が欠損している。一実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２の突然変異について同型接合である。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２の突然変異について異型接合である。
【００３８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、該医薬組み合わせの１日に１〜４回、１週間に１〜６回、１ヶ月に１〜４回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または１ヶ月に１回の投与に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける４８時間の増殖阻害及びロエベ（Ｌｏｅｗｅ）過剰を示す。図１Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｂは、図１Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図１Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック遺伝子細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｄは、図１Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図１Ｂ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける４８時間の増殖阻害及びロエベ（Ｌｏｅｗｅ）過剰を示す。図１Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｂは、図１Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図１Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック遺伝子細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｄは、図１Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図１Ｃ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける４８時間の増殖阻害及びロエベ（Ｌｏｅｗｅ）過剰を示す。図１Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｂは、図１Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図１Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック遺伝子細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｄは、図１Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図１Ｄ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける４８時間の増殖阻害及びロエベ（Ｌｏｅｗｅ）過剰を示す。図１Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｂは、図１Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図１Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック遺伝子細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図１Ｄは、図１Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図２Ａ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける１４４時間の増殖阻害及びロエベ過剰を示す。図２Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｂは、図２Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図２Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｄは、図２Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図２Ｂ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける１４４時間の増殖阻害及びロエベ過剰を示す。図２Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｂは、図２Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図２Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｄは、図２Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図２Ｃ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける１４４時間の増殖阻害及びロエベ過剰を示す。図２Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｂは、図２Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図２Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｄは、図２Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図２Ｄ】化合物Ａ及びオラパリブの組み合わせにおける１４４時間の増殖阻害及びロエベ過剰を示す。図２Ａは、ＤＬＤ１親細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｂは、図２Ａの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。図２Ｃは、ＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック細胞株における組み合わせについての阻害（％）を示す用量マトリックスを示す。図２Ｄは、図２Ｃの組み合わせについてのロエベ過剰を示す。
【図３Ａ】ＢＲＣＡ２を欠損するＴＮＢＣのＰＤＸモデルにおけるインビボ相乗作用を実証する、化合物ＡとＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの併用療法を示す。図３Ａは、オラパリブ（５０ｍｇ、１日１回（ｑｄ）×７）及び化合物Ａ（５０ｍｇ、毎週１回（ｑｗｋ）×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×７）の処置を示す。図３Ｂは、オラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）及び化合物Ａ（５０ｍｇ、ｑｗｋ×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）の処置を示す。図３Ｃは、オラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×７）及び化合物Ａ（５０ｍｇ  ｑｗｋ×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）の処置を示す。
【図３Ｂ】ＢＲＣＡ２を欠損するＴＮＢＣのＰＤＸモデルにおけるインビボ相乗作用を実証する、化合物ＡとＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの併用療法を示す。図３Ａは、オラパリブ（５０ｍｇ、１日１回（ｑｄ）×７）及び化合物Ａ（５０ｍｇ、毎週１回（ｑｗｋ）×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×７）の処置を示す。図３Ｂは、オラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）及び化合物Ａ（５０ｍｇ、ｑｗｋ×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）の処置を示す。図３Ｃは、オラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×７）及び化合物Ａ（５０ｍｇ  ｑｗｋ×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）の処置を示す。
【図３Ｃ】ＢＲＣＡ２を欠損するＴＮＢＣのＰＤＸモデルにおけるインビボ相乗作用を実証する、化合物ＡとＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの併用療法を示す。図３Ａは、オラパリブ（５０ｍｇ、１日１回（ｑｄ）×７）及び化合物Ａ（５０ｍｇ、毎週１回（ｑｗｋ）×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×７）の処置を示す。図３Ｂは、オラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）及び化合物Ａ（５０ｍｇ、ｑｗｋ×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）の処置を示す。図３Ｃは、オラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×７）及び化合物Ａ（５０ｍｇ  ｑｗｋ×２）と組み合わせたオラパリブ（５０ｍｇ、ｑｄ×２８）の処置を示す。
【図４】図４Ａは、様々な濃度の化合物Ａで処置した後のＢＲＣＡ陽性（ＵＷＢ１．２８９）細胞生存率に対するＴＮＦ−αの用量応答曲線を示す。図４Ｂは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイの化合物Ａの％阻害値の様々な濃度での処置後のＢＲＣＡ陽性細胞生存率に対するＩＮＦ−γの用量反応曲線を示す。
【図５】図５Ａは、様々な濃度の化合物Ａで処置した後のＢＲＣＡ１陰性（ＵＷＢ  １．２８９−２９４５）細胞生存率に対するＴＮＦ−αの用量反応曲線を示す。各データ点は、３つの独立した測定からの平均±ＳＤである。図５Ｂは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイの化合物Ａの％阻害値の様々な濃度での処置後のＢＲＣＡ１陰性細胞生存率に対するＩＮＦ−γの用量反応曲線を示す。各データ点は、３つの独立した測定からの平均±ＳＤである。
【図６Ａ】様々な濃度の化合物Ａで処置した後のＢＲＣＡ１陰性（ＵＷＢ１．２８９−２９４５）細胞上のＴＮＦ−αの生存率のスチューデントｔ検定を示す。各データ点は、３つの独立した測定から平均±ＳＤである。＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。
【図６Ｂ】様々な濃度の化合物Ａで処置した後のＢＲＣＡ１陰性細胞に対するＩＮＦ−γの生存率のスチューデントｔ検定を示す。各データ点は、３つの独立した測定から平均±ＳＤである。＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。
【図７】ニボルマブまたはアイソタイプ対照抗体（ｈＩｇＧ４対照）によるＩＦＮ−γのインビトロ誘導を示す。１０５個の精製されたＣＤ４＋Ｔ細胞を、ニボルマブまたはアイソタイプ対照抗体の滴定の存在下で、１０４個の同種異系単球由来樹状細胞（ＤＣ）と共に、三通りで６日間培養した。５日目に上澄みを回収し、ＥＬＩＳＡによりＩＦＮ−γ産生を測定した。複数のドナーＤＣ／Ｔ細胞対からの代表的なデータが示されている。左パネル：ニボルマブまたはアイソタイプ対照抗体の滴定の存在下で誘導されたＩＦＮ−γ濃度。右パネル：計数毎分（ＣＰＭ）で測定されたＩＦＮ−γ濃度。
【図８Ａ】ＢＲＣＡ２野生型（ＷＴ）及び突然変異体（Ｍｕｔ）ＰＤＸ由来乳癌細胞におけるケモカイン発現に及ぼす化合物Ａ処置の効果を示す。図８Ａは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処置によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＣＬ１９の変化倍率を示す。図８Ｂは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処理によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＣＬ２１の変化倍率を示す。図８Ｃは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処理によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＸＣＬ９の変化倍率を示す。
【図８Ｂ】ＢＲＣＡ２野生型（ＷＴ）及び突然変異体（Ｍｕｔ）ＰＤＸ由来乳癌細胞におけるケモカイン発現に及ぼす化合物Ａ処置の効果を示す。図８Ａは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処置によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＣＬ１９の変化倍率を示す。図８Ｂは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処理によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＣＬ２１の変化倍率を示す。図８Ｃは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処理によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＸＣＬ９の変化倍率を示す。
【図８Ｃ】ＢＲＣＡ２野生型（ＷＴ）及び突然変異体（Ｍｕｔ）ＰＤＸ由来乳癌細胞におけるケモカイン発現に及ぼす化合物Ａ処置の効果を示す。図８Ａは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処置によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＣＬ１９の変化倍率を示す。図８Ｂは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処理によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＣＬ２１の変化倍率を示す。図８Ｃは、１４日目及び２８日目の化合物Ａの滴定処理によるがん細胞におけるＷＴ（左パネル）及びＭｕｔ（右パネル）の両方におけるＣＸＣＬ９の変化倍率を示す。
【図９】がん治療における、化合物Ａなどの本発明の化合物と、抗ＰＤ−１抗体などの内因性細胞傷害性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γ）の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法薬剤と含む医薬組み合わせによる仮想的な機序を示す。この組み合わせは、がん細胞の増加した免疫原性を通して強力な抗腫瘍効果を及ぼすことができる。化合物Ａは、腫瘍細胞におけるＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びＣＸＣＬ１２などのケモカインの産生を含む。これらのケモカインは、次には、ＤＣ、ＮＫ、及びＴＣＤ８などの活性免疫細胞を誘引する。これらの免疫細胞は、サイトカインＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γなどの細胞傷害性化合物を放出する。したがって、化合物Ａは、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの細胞傷害性を増強させ、これが、腫瘍細胞死をもたらす。ＤＣ：樹状細胞；ＮＬ：ナチュラルキラー細胞；ＴＣＤ８：ＣＤ８＋Ｔ細胞。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
がんなどの細胞の増殖に関連する疾患を有する患者において、ｐ５３タンパク質の活性化は、細胞増殖を阻害し、変化させ、または低下させ、及び／もしくは細胞アポトーシスを誘導し得る。したがって、がん及び／または腫瘍細胞のｐ５３タンパク質を選択的に活性化する薬学的に活性なＰｏｌＩ阻害剤をそのような障害に罹患している患者に提供することにより、障害または障害の進行を緩和または予防することができる。本発明は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／もしくはプロドラッグと少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤または療法と組み合わせた使用を含む、がんまたは腫瘍を治療するための方法、組み合わせ、及び組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物Ａと、放射線療法などの別の療法とを使用するための併用療法を提供する。別の実施形態では、本発明は、化合物Ａと、免疫療法薬剤、標的化治療薬（キナーゼ阻害剤を含む）、及び抗血管新生剤を含む、少なくとも１つの追加の治療活性薬剤との併用療法に関する。
【００４１】
定義
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
【００４２】
別途定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本出願が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似のまたは等価な任意の方法及び材料は、本出願の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法及び材料が本明細書に記載される。
【００４３】
長年にわたる特許法の慣例に従い、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つ以上」を指す。これにより、例えば、「担体」への言及は、１つ以上の担体、２つ以上の担体などの混合物を含む。
【００４４】
別途定義がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本出願によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化することができる近似値である。一般的に、本明細書で使用される場合、例えば、重量、時間、用量などの測定可能な値を指すとき、「約」という用語は、特定の量から、一例では±１５％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動自体は、開示された方法を実施するために適切である。
【００４５】
「本発明の化合物（複数可）」または「本化合物（複数可）」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物Ａ）あるいはその異性体、Ｎ−オキシド、塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグを指す。あるいは、上記用語は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその溶媒和物の塩形態を指してもよい。本出願の全体を通して記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはその亜属の化合物、もしくは化合物Ａは、任意の単一の異性体または任意の数の異性体の混合物を含んでもよい。
【化５】
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化合物Ａ
【００４６】
「異性体」という用語は、同じ化学式を有する化合物を指すが、異なる立体化学式、構造式、または原子の特別な配置を有し得る。異性体の例には、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、回転異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体が挙げられる。
【００４７】
「Ｎ−オキシド」という用語は、アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られ、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物に由来する化合物を意味する。Ｎ−オキシドは、典型的には、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（場合によってはＲ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと記される）を含有する。
【００４８】
「エステル」という用語は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基で置換されている本発明の化合物の任意のエステルを指し、この中で、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、これらには、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びそれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。「エステル」という用語には、それらの医薬的に許容されるエステルが含まれるが、これに限定されない。医薬的に許容されるエステルには、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルエステルが挙げられ、例えば、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「組成物」または「製剤」という用語は、固体、液体、気体、またはそれらの混合物などの物理的形態にある１つ以上の物質を表わす。組成物の一例は、医薬組成物、すなわち、医学的処置に関連するか、医学的処置のために調製されるか、または医学的処置において使用される組成物である。
【００５０】
「カルボン酸」という用語は、酢酸及びシュウ酸などの１つ以上のカルボキシル基によって特徴付けられる有機酸を指す。「スルホン酸」は、一般式Ｒ−（Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）ｎを有する有機酸を指し、式中、Ｒは有機部分であり、ｎは１、２、及び３などの０より大きい整数である。「ポリヒドロキシ酸」という用語は、２つ以上のヒドロキシル基を含有するカルボン酸を指す。ポリヒドロキシ酸の例には、ラクトビオン酸、グルコン酸、及びガラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するために適し、妥当な利益／リスク比に相応し、健全な医学的判断の範囲内で意図された使用に有効であることを意味する。
【００５２】
「塩」は、活性薬剤は、その酸または塩基付加塩を生成することによって修飾される、活性薬剤の誘導体を含む。好ましくは、塩は医薬的に許容される塩である。このような塩には、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸、ケトグルタル酸などが挙げられる。塩基付加塩としては、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンタミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンジシクロヘキシルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。医薬的に許容される塩の調製のための標準的な方法及びそれらの製剤は、当技術分野において周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む様々な参考文献に開示されている。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と本発明の活性薬剤の分子またはイオンとの組み合わせ）または溶質イオンもしくは分子（本発明の活性薬剤）と共に１つ以上の溶媒分子からなる凝集体から形成される複合体を意味する。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の医薬的に許容される塩はまた、溶媒和物形態で存在し得ることは、当業者には理解されるべきである。溶媒和物は、典型的には、本発明の化合物の調製物の一部であるか、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収を通してかのいずれかである水和を介して形成される。水和物を含む溶媒和物は、化学量論比で、例えば、溶媒和物または水和物分子当たり２、３、４個の塩分子とからなっていてもよい。別の可能性は、例えば、２個の塩分子が３、５、７個の溶媒または水和物分子に化学量論的に関連することである。アルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；ケトン、特にアセトン；エステル、例えば、酢酸エチル；などの結晶化のために使用される溶媒は、結晶格子内に埋め込むことができる。医薬的に許容される溶媒が好ましい。
【００５４】
「賦形剤」、「担体」及び「ビヒクル」という用語は、本出願の全体にわたって互換的に使用され、本発明の化合物がこれと共に投与される物質を意味する。
【００５５】
「治療有効量」は、疾患または他の望ましくない医学的病態を治療するために患者に投与されるときに、その疾患または状態に関して有益な効果を有するために十分な化合物または治療的活性薬剤の量を意味する。治療有効量は、選択される化合物もしくは治療的活性薬剤の種類、疾患もしくは病態及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重などに応じて変化する。所与の化合物または治療的活性薬剤の治療有効量を決定することは、当業者の技能の範囲内であり、日常的な実験以上のものを必要としない。
【００５６】
「併用療法」という用語は、疾患または病態を治療、安定化、予防、及び／もしくは遅延させるために有用な第２の療法（例えば、療法、手術及び／または追加の医薬品）と併せて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａを含む第１の療法を指す。別の治療的活性薬剤と「併せて」投与することは、同一または異なる組成物（複数可）及び／もしくは組み合わせにおいて、同じ経路または異なる経路を通して逐次的に、同時にあるいは連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤、非医薬的に活性な化合物、及び／または不活性物質を任意に含む。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「医薬組み合わせ」、「治療的組み合わせ」または「組み合わせ」という用語は、併用治療で使用するための、少なくとも２つの治療的活性薬剤を含む単回投与形態、または少なくとも２つの治療的活性薬剤を一緒にもしくは別々に含む個別の投与形態を指す。例えば、１つの治療的活性薬剤は、１つの投与形態に製剤化されてもよく、他の治療的活性薬剤は、単一のまたは異なる投与形態に製剤化されてもよい。例えば、１つの治療的活性薬剤は、固体の経口投与形態に製剤化されてもよく、一方、第２の治療的活性薬剤は、非経口的投与のための溶液投与形態に製剤化されてもよい。
【００５８】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物に関する「追加の医薬品」または「追加の治療薬剤」または「追加の治療的活性薬剤」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ以外の、治療効果を引き出すために投与される化合物を指す。医薬品（複数可）は、本開示の化合物が治療または予防することを意図した病態（例えば、がん）に関連する治療効果に向けられてもよく、または医薬品は基礎疾患（例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍化、痛み、リンパ節の拡大、咳、黄疸、腫れ、体重減少、悪液質、発汗、貧血、血管新生現象、血栓症など）の症状を治療もしくは予防すること、あるいは本開示の化合物の副作用の出現または重症度をさらに低減することを意図してもよい。
【００５９】
「免疫療法剤」という用語は、ヒトの免疫応答を調節して望ましい治療効果を付与する化学物質及び生物製剤を指す。
【００６０】
抗がん剤」という用語は、がんまたは腫瘍増殖によって引き起こされる病態を治療、低減、予防、または改善することができる化学物質及び生物製剤を指す。
【００６１】
「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」という用語は、腫瘍及びがん細胞による新たな血管の形成（血管新生）を阻止する化学物質を指す。
【００６２】
「放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）」または「放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、当技術分野において周知のように、電離放射線のビームの使用を通してがんまたは腫瘍を治療することを指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「細胞増殖を特徴とする疾患」または「細胞増殖を特徴とする病態」という語句には、がん、良性及び悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。がん及び腫瘍の例には、結腸直腸、乳、肺、肝、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、血液（例えば、白血病、リンパ腫、がん腫）及び心臓のがんまたは腫瘍増殖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
特定な疾患または障害に関する「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患もしくは障害の予防、及び／または疾患もしくは障害の症状ならびに／または病理を軽減、向上、改善または抑止することを含む。一般的に、本明細書で使用される場合、本用語は、疾患または病態の症状を改善、緩和、軽減、及び除去することを指す。本明細書に記載される候補分子または化合物は、製剤または薬品において治療有効量で存在することができ、これの量は、ある特定の細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシス、ある特定の細胞の増殖の低減などの生物学的効果をもたらすことができるか、または、例えば、疾患もしくは病態の症状の改善、緩和、軽減または除去をもたらすことができる量である。本用語はまた、細胞増殖速度の低減もしくは停止（例えば、腫瘍増殖の遅延または休止）、または増殖するがん細胞の数の低減（例えば、腫瘍の一部または全部の除去）を指すことができる。これらの用語はまた、微生物に感染した系（例えば、細胞、組織、または対象）における微生物の力価を低下させること、微生物増殖の速度を低下させること、症状の数または微生物感染に関連する症状の影響を減少させること、及び／または検出可能な量の微生物を系から除去することにも適用可能である。微生物の例には、ウイルス、細菌及び真菌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用される場合、細胞増殖を「阻害する」または「減少させる」という用語は、本出願の方法、組成物、及び組み合わせには曝されない増殖細胞と比較したとき、細胞増殖の量を減速、減少、または、例えば、当業者に既知の方法を使用して測定されるとき、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％まで停止させることを意味する。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「アポトーシス」という用語は、内発的な細胞自己破壊または自殺死プログラムを指す。トリガ刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小疱形成及び着色凝縮及び断片化を含む事象のカスケードを受ける。これらの事象は、膜結合粒子（アポトーシス体）のクラスタへの細胞変換に至り、その後、マクロファージによって貪食される。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、ヒト及び動物、好ましくは哺乳動物を含む。
【００６８】
化合物
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属のキノロン化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその塩、エステルあるいは／またはプロドラッグを提供する。本明細書中に開示される化合物は、少なくとも１つの追加の治療的薬剤または療法（併用療法）と組み合わせて使用することができる。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、
【化６】
2018534321.tif 000008
（ＩＡ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを含み、
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、（ｉ）Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０、１または２つがＮＲ４であり、（ｉｉ）Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２及びＸ７の両方がＮＲ４ではなく、（ｉｉｉ）Ｘ１がＮであるとき、Ｘ３及びＸ６がＮＲ４ではなく、及び（ｉｖ）Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの２つがＮＲ４であるとき、２つのＮＲ４が隣接する環位置に配置されるか、または２つ以上の他の環位置によって分離され、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、もしくはＲ４は、−Ｗ、−Ｌ−Ｗまたは−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であってもよく、
各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｗが、任意に置換された４〜７員のアザ環式環であり、任意選択で環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
Ｗ０は、任意に置換された３〜４員の炭素環、または１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【００７０】
これらの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの２つはＮＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つはＮＲ４である。他の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちのいずれもＮＲ４ではない。さらに他の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちのいずれもＮＲ４ではない。さらに他の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ４またはＸ５のうちの１つはＮＲ４である。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、
【化７】
2018534321.tif 000009
（ＩＢ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０、１または２つはＮＲ４であり、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、もしくはＲ４は、−Ｗ、−Ｌ−Ｗまたは−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であってもよく、
各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｗは、任意に置換された４〜７員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
Ｗ０は、任意に置換された３〜４員の炭素環、または１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化８】
2018534321.tif 000010
（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物、
【化９】
2018534321.tif 000011
（ＩＩＡ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ４は、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であってもよく、
各Ｒは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれはハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｗは、任意に置換された４〜７員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
Ｗ０は、任意に置換された３〜４員の炭素環、または１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、
【化１０】
2018534321.tif 000012
（ＩＩ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれは、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、及び
ｐは、０、１、２、または３である。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物、
【化１１】
2018534321.tif 000013
（ＩＩＩＡ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、−Ｗ０、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であり、
各−ＮＲ１Ｒ２おいて、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ４は、−Ｗ、−Ｌ−Ｗ、または−Ｌ−Ｎ（Ｒ）−Ｗ０であってもよく、
各Ｒは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニレンリンカーであり、これらのそれぞれがハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｗは、任意に置換された４〜７員のアザ環式環であり、任意選択で、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含有し、及び
Ｗ０は、任意に置換された３〜４員の炭素環、または１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１２】
2018534321.tif 000014
（ＩＩＩ）
またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａ及びＶは、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑは、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２おいて、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【００７７】
一実施形態では、本開示は、以下に示すような、２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物Ａ）を提供する。
【化１３】
2018534321.tif 000015
化合物Ａ
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩及び／または溶媒和物を提供する。
【００７９】
追加の治療的活性薬剤
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａと、少なくとも１つの追加の治療的薬剤または療法との組み合わせを提供する。以下の治療薬、治療的活性薬剤、及び療法は、上記の化合物の投与と併せて使用することができる。
【００８０】
免疫療法剤
免疫療法は、免疫応答を誘導、増強、抑制ないしは他の方法で修正することを含む方法によって、疾患に罹病しているか、または疾患の再発にかかっているか、もしくはそれに冒されているリスクがある対象の治療を指す。一実施形態では、免疫療法は、阻害性免疫調節因子からのシグナル伝達を崩壊、低減、または抑制する。大部分の免疫療法アプローチは、それら自体では、大多数のがんに対して限定された価値である。この理由には、様々な細胞発現及び分泌分子を通したがん細胞及び白血球集団によって媒介される免疫調節が挙げられる。例えば、腫瘍微小環境内の抗腫瘍免疫は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）及び選択的活性化（２型）マクロファージ（Ｍ２）を含む様々な腫瘍浸潤白血球によって抑制される。有効な免疫を抑制するためにこれらの細胞型によって採用される機構には、ＩＬ−１０及びＴＧＦβなどのサイトカインの分泌、ならびにＣＴＬＡ−４及びＰＤ−Ｌ１などの阻害性受容体の発現が挙げられる。腫瘍細胞は、Ｔ細胞の認識及び腫瘍細胞の破壊を能動的に阻害するサイトカイン（例えば、ＶＥＧＦ及びＴＧＦβ）の分泌、または活性化Ｔ細胞上に発現されたＰＤ−１の機能を阻害するプログラム細胞死−１（ＰＤ−Ｌ１）のリガンドの産生などの多くの機序によって、免疫療法を能動的に阻害することができる。（Ｄｅｖａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２：８  ｅ２５９６１，２０１３）を参照されたい。
【００８１】
本発明は、化合物Ａなどの本明細書に記載の化合物と、少なくとも１つの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせを提供する。本組み合わせは、がんなどの細胞増殖障害の治療または改善において有用である。いくつかの実施形態では、本組み合わせは、化合物単独または免疫療法剤単独と比較して、相乗的な治療効果を提供する。
【００８２】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、このような医薬組み合わせは、本明細書に記載される機序のうちの１つ以上を通して、細胞増殖障害の治療または改善において有効である。いくつかの実施形態では、本発明の免疫療法剤は、腫瘍細胞に及ぼす細胞傷害性効果を有する１つ以上のサイトカインの局所産生を増加させる。このようなサイトカインには、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及びインターフェロンγ（ＩＦＮγ）が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ａなどの本明細書に記載される化合物は、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γの細胞傷害性効果を増強することができ、これにより本組み合わせはより大きな治療効果を達成することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａなどの本明細書に記載される化合物は、相同組換え欠損を有する腫瘍細胞（例えば、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２突然変異を有する腫瘍細胞）などの腫瘍細胞におけるケモカインの産生を誘導することができる。産生したケモカインは、免疫細胞、樹状細胞（ＤＣ）、活性化エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋リンパ球）及び／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を腫瘍細胞に誘引し、腫瘍細胞を破壊する。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、樹状細胞を誘引するＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、及び／またはＣＣＬ２１である。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、活性化エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋リンパ球）を誘引するＣＸ３ＣＬ１である。いくつかの実施形態では、誘導されたケモカインは、活性化エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋リンパ球）及びＮＫ細胞を誘引するＣＸＣＬ９及び／またはＣＸＣＬ１０である。
【００８３】
一実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、及び／またはサイトカインである。
【００８４】
一実施形態では、免疫療法剤は、がんの腫瘍微小環境において１つ以上のサイトカインの生理学的レベルを調節することができる薬剤である。一実施形態では、免疫療法剤によって調節されるサイトカインは、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、及びＶＥＧＦからなる群のうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−γなどの腫瘍細胞に及ぼす細胞毒性効果を有する内因性サイトカインの産生を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、またはＶＥＧＦなどのがん細胞のＴ細胞認識及び破壊を妨害する内因性サイトカインの産生を阻害する。
【００８５】
他の実施形態では、免疫療法剤は、樹状細胞、エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋リンパ球）、及び／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞に誘引する１つ以上のケモカインの腫瘍細胞産生を誘導することができる薬剤である。いくつかの実施形態では、ケモカインには、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、及びＣＸＣＬ１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
他の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害及びＣＴＬＡ−４阻害などの免疫チェックポイント阻害を誘導する薬剤である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を妨害する抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、または可溶型である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体及び／またはヒト化抗体である。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２としても知られる）は、もっぱらＴ細胞上で発現される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞の活性化を阻害するように作用し、ヘルパーＴ細胞活性を阻害して、制御性Ｔ細胞免疫抑制活性を増強させることが報告されている。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ４を妨害する抗体である。他の実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＣＴＬＡ−４のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型である。他の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＯＮＯ−４５３８）、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、ＡＢ１３４０９０、１１１５９−Ｈ０３Ｈ、１１１５９−Ｈ０８Ｈ、ＰＡ５−２９５７２、ＰＡ５−２３９６７、ＰＡ５−２６４６５、ＭＡ１−１２２０５、ＭＡ１−３５９１４、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＩＨ１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗−ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗−Ｔｉｍ３、抗−Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、坑ＣＤ２７、ＣＤ４０アゴニスト抗体、クローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１、クローンＲＰＭ１−１４、クローン９Ｄ９、クローン１０Ｆ．９Ｇ２など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８９】
一実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体である。別の実施形態では、免疫療法剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。他の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、イピリムマブである。
【００９０】
抗がん剤
本出願の化合物と組み合わせて使用される抗がん剤には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドならびにテルペノイド（例えば、タキサン）、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、キナーゼ阻害剤、ホルモン療法、分子標的薬などが含まれる、当業者に既知の部類のいずれかから選択される薬剤を挙げることができる。一般的に、このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤などである。
【００９１】
アルキル化剤には、（ａ）シスプラチン、カルボボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び（ＳＰ−４−３）−（シス）−アミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）などのアルキル化様作用白金系化学療法剤；（ｂ）ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；（ｃ）アルトレタミン及びチオテパなどのエチレンイミンならびにメチレンアミン誘導体；（ｄ）クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロフォサミド、プレドニムスチン、メルファラン、及びウラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；（ｅ）カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソウレア；（ｆ）ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、及びテモゾロミドなどのトリアジンならびにイミダゾテトラジンが挙げられる。
【００９２】
代謝拮抗剤には、（ａ）フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；（ｂ）フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、及びトロキサシタビンなどのピリミジン類似体；（ｃ）メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、及びトリメトレキサートなどの抗葉酸剤を挙げることができる。代謝拮抗剤にはまた、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、及びペメトレキセドなどのチミジン酸合成阻害剤、ならびにクラリビン、クロファラビン、及びフルダラビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も挙げられる。
【００９３】
植物性アルカロイドならびにテルペノイド由来の薬剤には、ビンカアルカロイドビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどの有糸分裂阻害剤、ならびにパクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルが挙げられるが、これらに限定されないタキサンなどの微小管ポリマー安定剤を挙げられる。
【００９４】
トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びベロテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびにエトポシド、テニポシド、及びアムサクリンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が挙げられる。
【００９５】
抗腫瘍抗生物質には、（ａ）ダウノルビシン（リポソームダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、及びバルルビシンなどのアントラサイクリン；（ｂ）ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシンなどのストレプトマイセス関連薬剤；ならびに（ｃ）ミトキサントロン及びピキサントロンなどのアントラセンジオンを挙げることができる。アントラサイクリンは、３つの作用機序を有しており、すなわちＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の塩基対間に平行挿入すること、トポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害すること、及びＤＮＡ及び細胞膜を損傷する鉄媒介酸素フリーラジカルを引き起こすことである。アントラサイクリンは、一般的には、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と特徴付けられる。
【００９６】
ホルモン療法には、（ａ）フルオキシメステロン及びテストラクトンなどのアンドロゲン薬；（ｂ）ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、及びニルタミドなどの抗アンドロゲン薬；（ｃ）アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；（ｄ）デキサマタゾン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド；（ｅ）ジエチルスチルベストロールなどのエストロゲン薬；（ｆ）フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフィンなどの抗エストロゲン薬；（ｇ）ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリンなどのＬＨＲＨアゴニストならびにアンタゴニスト；（ｈ）酢酸メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；ならびに（ｉ）レボチロキシン及びリオチロニンなどの甲状腺ホルモンが挙げられる。
【００９７】
分子標的薬には、（ａ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びネラチニブが含まれるＥＧＦＲの阻害剤などの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；ベンデタニブ、セマキシニブ、及びセジラニブが含まれるＶＥＧＦＲの阻害剤；ならびにＰＤＧＦＲの阻害剤（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の両方を阻害する、ラパチニブなどの複数の受容体部位で作用するＲＴＫ阻害剤、ならびにアキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、及びトセラニブが含まれるがこれらに限定されないＣ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦＲのそれぞれで作用するこれらの阻害剤も更に含まれ；イマチニブなどのＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲの阻害剤も含まれる）；（ｂ）バフィロマイシン、ラパマイシン（シロリム）、及びエベロリムスが含まれる免疫抑制性マクロライドなどのＦＫＢＰ結合抗原；（ｃ）遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびにレチノイド及びレキシノイドなどの遺伝子発現調節剤、例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス型レチノイン酸、９シス型レチノイン酸、及びＮ（４ヒドロキシフェニル）レチナミド；（ｄ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、及びトラスツズマブなどのモノクローナル抗体が含まれる表現型指定療法剤；（ｅ）ゲムツズマブ・オゾガマイシンなどの免疫毒素；（ｆ）１３１Ｉ−トシツモマブなどの放射性免疫複合体；ならびに（ｇ）がんワクチンを挙げられる。
【００９８】
Ａｋｔ阻害剤には、１Ｌ６−ヒドロキシメチル−カイロ−イノシトール−２−（Ｒ）−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロカーボネート、ＳＨ−５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号１２４００８）、ＳＨ−６（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号１２４００９）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１１、トリシリビン（ＮＳＣ  １５４０２０、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１２）、１０−（４’−（Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル）−２−クロロフェノキサジン、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（３−ホルミルクロモンチオセミカルバゾン）、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、ＧＳＫ６９０６９３（４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール）、ＳＲ１３６６８（（２，１０−ジカルベトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール）、ＧＳＫ２１４１７９５、ペリホシン、ＧＳＫ２１１１０１８３、ＸＬ４１８、ＸＬ１４７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＥＺ−２３５［２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル］、ＰＸ−８６６（（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル］）、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＳＦ１１２６、ＳＦ１１８８、ＳＦ２５２３、ＴＧ１００−１１５  ［３−［２，４−ジアミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−７−イル］フェノール］を挙げられるが、これらに限定されない。例えばＢＥＺ−２３５、ＰＸ−８６６、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ１０１、ＧＤＣ０９４１、ＳＦ１１２６、ＳＦ２５２３などのこれらの阻害剤の多くも、当該技術分野においてＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤として特定されており、ＰＩ−１０３［３−［４−（４−モルホリニルピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール塩酸塩などの追加の例も当業者には周知である。組成物中の追加の周知のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＬＹ２９４００２［２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］及びワートマニンを含み得る。当業者に既知のｍＴＯＲ阻害剤には、テムシロリムス、デホロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、及びビオリムスＡ９が挙げられる���組成物中のこのような阻害剤の代表的なサブセットは、テムシロリムス、デホロリムス、ゾタロリムス、及び／またはビオリムスＡ９を含む。
【００９９】
ＨＤＡＣ阻害剤には、（ｉ）トリコスタチンＡ、ボリノスタット（スベロイルアリニドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１）などのヒドロキサム酸、（ｉｉ）トラポキシンＢなどの環式ペプチド及びロミデプシン（ＮＳＣ  ６３０１７６）などのデプシペプチド、（ｉｉｉ）ＭＳ−２７５  （３−ピリジルメチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノフェニル）−カルバモイル］−ベンジル}-カルバメート)、ＣＩ９９４  （４−アセチルアミノ−Ｎ−（２アミノフェニル）−ベンズアミド）及びＭＧＣＤ０１０３  （Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）などのベンズアミド、（ｉｖ）求電子ケトン、（ｖ）フェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１）である。
【０１００】
Ｈｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン、１７  ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノ−エチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン)、タネスプマイシン（１７  ＡＡＧ、１７−アリルアミノ−１７デメトキシゲルダナマイシンＥＣ５、レタスピマイシン（ＩＰＩ−５０４，１８，２１ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８，２１−ジデオキソ−１８，２１−ジヒドロキシ−１７−（２プロペニルアミノ）−ゲルダナマイシン)、及びハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン;ＣＣＴ  ０１８１５９（４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−１，３−ベンゼンジオール）などのピラゾール;ラジココールなどのマクロライド；ならびにＢＩＩＢ０２１（ＣＮＦ２０２４）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、及びＡＵＹ９２２を挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９  ＡＴ７５１９Ｍ、Ｐ２７６−００、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＡＧ−０２４３２２、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＢＡＹ  １０００３９４、ＳＮＳ−０３２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
組成物中のＣＨＫ阻害剤には、５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−２−カルボキサミド（ＡＺＤ７７６２）、７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［ｌ−（グアニジノヒドラゾン）−エチル］−フェニル｝−アミド（ＰＶ１０１９）、５−［（８−クロロ−３−イソキノリニル）アミノ］−３−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−ｌ−メチルエトキシ］−２−ピラジンカルボニトリル（ＳＡＲ−０２０１０６）、ＰＦ−００４７７７３６、ＣＣＴ２４１５３３、６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６）、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ  １２４）、７−アミノダクチノマイシン（７―ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン、Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジンウレア）（ＬＹ２６０３６１８）、スルホラファン（４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）、９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８）、ＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（合成ペプチド；その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９４１５１１８号を参照されたい）、ＣＢＰ５０１（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１００１１２０８９Ａ１を参照されたい）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
ＰＡＲＰ阻害剤には、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパニブ、ＢＭＮ  ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ  ２４６１）などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。
【０１０４】
多種多様な薬剤には、アルトレタミン、アルセニックトリオキシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、マイトタン、オクトレチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、光力学的化合物、例えばメトクスサレン及びナトリウムポルフィマー、ならびにボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
【０１０５】
生物学的療法剤には、インターフェロン−α２ａ及びインターフェロン−α２ｂなどのインターフェロン、ならびにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、及びオプレルベキンなどのインターロイキンを挙げられる。
【０１０６】
がん細胞に作用することを意図した抗がん剤に加えて、アミフォスチン、デクスラゾンキサン、及びメスナなどの細胞保護剤、パミドロネート及びゾレドロン酸などのホスホン酸塩、ならびにエポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、及びサルグラモスチムなどの刺激因子が含まれる、保護または補助剤の使用を含む併用療法も想定される。
【０１０７】
抗血管新生剤
血管新生は、新しい血管の形成を指す。がん細胞及び腫瘍は、新たな血管の成長及び形成を示す化学物質を放出する。血管新生は、新たな血管の形成が成長する細胞に必要な栄養の送達を可能にするので、がん及び腫瘍細胞の細胞増殖において重要な役割を果たす。周囲の組織から固形腫瘍への新たな血管の形成を阻止することによってがんの増殖を防ぐことができるので、血管新生阻害剤は化学物質の重要な群である。
【０１０８】
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン増殖因子―２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが挙げられる。
【０１０９】
血管新生阻害剤にはまた、２−メトキシエストラジオール、ＡＧ３３４０、プリノマスタット、バチマスタット、ＢＡＹ  １２−９５６６、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＣ−１０８８、デキストロメトルファン酢酸、ＥＭＤ  １２１９７４、エンドスタチン、ＩＭ−８６２、マリマスタット、マトリックスメタロプレテアーゼ、ペニシラミン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＲＰＩ．４６１０、スクアラミン、乳酸スクアラミン、３−［２，４−ジメチルピロール−５−イル−メチル−イデニル］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）、（±）−サリドマイド、Ｓ−サリドマイド、Ｒ−サイリドマイド、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＳＵ６６６８、２−ＭＥ、インターフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｍｅｄｉ−５２２（ビタキシンＩＩ）、ＣＡＩ（カルシウム流入の阻害剤）、セレコキシブ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アミロリド、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、アンジオスタチンＫ１−３、アンジオスタチンＫ１−５、カプトプリル、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチンＨＣｌ、Ｈｉｓ−Ｔａｇ（登録商標）エンドスタチン（商標）、フマギリン、ハービマイシンＡ、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ−インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンＡ、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンＨＣｌ、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ１の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ２のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
放射線療法
放射線療法は、外部ビーム放射線療法または内部ビーム放射線療法として与えられる高エネルギーＸ線を使用して、がん細胞のさらなる増殖を防止または低減し、またはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす。放射線療法はがん細胞ならびに健康な細胞の両方に影響を及ぼすことがあるが、健康な細胞は放射線の影響からより良好に抵抗または回復することができる。
【０１１１】
一実施形態では、放射線療法は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグの投与と組み合わせて施す場合に有用であり得る。いくつかの実施形態では、放射線療法は、対象が、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグを含む治療レジメンを開始または終了する前、その間、またはその後に施されてもよい。
【０１１２】
併用療法
一実施形態では、本発明は、細胞増殖に関連する病態の治療を、それを必要とする対象に施す方法を提供する。一実施形態では、本発明は、がんまたは腫瘍を治療する方法を提供する。本方法は、少なくとも１つの、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグと少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤を、それを必要とする患者に共投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗癌剤、及び抗血管新生剤からなる群から選択される。
【０１１３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグは、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態では、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日で投与される。
【０１１４】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグ及び／もしくは少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、約１ｍｇ／ｍ２〜約３ｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１ｇ／ｍ２、または約１０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０１１５】
投与される用量は、患者の体表面積（ＢＳＡ）を、患者の身長及び体重を用いた様々な利用可能な式を用いてｍ２で計算することができるｍｇ／ｍ２／日の単位で表すことができる。あるいは、投与される用量は、患者のＢＳＡを考慮に入れないｍｇ／日の単位で表すことができる。患者の身長と体重を考慮に入れて、単位を別の単位に変換するのは簡単である。
【０１１６】
「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグと（ｂ）少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤との、協調的な様式での投与を指す。例えば、共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせであり得る。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、単一投与形態に調剤される。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は個別の投与形態で提供される。
【０１１７】
一実施形態では、共投与は１つ以上の治療周期の間に実行される。「治療周期」とは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物ならびに／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤との共投与のための所定の期間を意味する。典型的には、各治療周期の終わりに患者を検査して本併用療法の効果を評価する。一実施形態では、共投与は、１〜４８の治療周期の間に実行される。別の実施形態では、共投与は、１〜３６の治療周期の間に実行される。別の実施形態では、共投与は、１〜２４の治療周期の間に実行される。
【０１１８】
一実施形態では、治療周期のそれぞれは、約３日以上を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、約３日〜約６０日を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、約５日〜約５０日を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、約７日〜約２８日を有する。別の実施形態では、治療周期のそれぞれは、２８日を有する。一実施形態では、治療周期は、約２９日を有する。別の実施形態では、治療周期は、約３０日を有する。別の実施形態では、治療周期は、約１ヶ月の長さの治療周期を有する。別の実施形態では、治療周期は、約４〜約６週を有する。
【０１１９】
患者の状態及び意図される治療効果に応じて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とのそれぞれについての投与頻度は、１日１回から１日６回まで変化してもよい。すなわち、投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回である。いくつかの実施形態では、投与頻度は、１週間に１〜６回、または１ヶ月に１〜４回であってもよい。一実施形態では、投与頻度は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１回であってもよい。
【０１２０】
治療周期において、１日以上の空き日があってもよい。「空き日」とは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤のいずれも投与されない日を意味する。換言すれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤のいずれも空き日には投与されない。いかなる治療周期も少なくとも１日の空き無し日を有さねばならない。「空き無し日」とは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤のうちの少なくとも１つが投与される場合の日を意味する。
【０１２１】
「同時投与」とは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とが同日に投与されることを意味する。同時投与の場合には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とは、同時にまたは一度に投与され得る。
【０１２２】
同時投与の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、１日１〜４回、１週間に１〜４回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１〜４回投与され、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、１日１〜４回、１週間に１〜４回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１〜４回投与される。同時投与の別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１回投与され、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、１日１〜４回、１週間に１〜４回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１〜４回投与される。
【０１２３】
「逐次投与」とは、いかなる空き日も無い連続する共投与の２日またはそれ以上の期間中に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とのうちの１つのみがいずれかの日にも投与されることを意味する。
【０１２４】
逐次投与の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、１日１〜４回、１週間に１〜４回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１〜４回投与され、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、１日１〜４回、１週間に１〜４回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１〜４回投与される。逐次投与の別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１回投与され、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤は、１日１〜４回、１週間に１〜４回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１〜４回投与される。
【０１２５】
「重複投与」とは、いかなる空き日も無い連続する共投与の２日またはそれ以上の期間中に、同時投与の少なくとも１日と、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とのうちの１つのみが投与される、少なくとも１日があることを意味する。
【０１２６】
「間隔投与」とは、少なくとも１日の空き日を伴う共投与の期間を意味する。「連続投与」とは、いかなる空き日もない共投与の期間を意味する。連続投与は、上記のような同時、逐次、または重複であってもよい。
【０１２７】
本方法において、共投与は、経口投与、非経口投与、またはこれらの組み合わせを含む。非経口投与の例には、静脈内（ＩＶ）投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とは、独立して、経口または非経口投与され得る。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とは、非経口投与される。非経口投与は、注射または輸注を介して実行されてもよい。
【０１２８】
本方法の一実施形態では、化合物Ａは、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤との併用療法で使用するために提供される。一実施形態では、併用療法は、化合物Ａと、免疫療法剤、抗がん剤、または抗血管新生剤との共投与を伴う。別の実施形態では、本開示の併用療法は、化合物Ａと、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びイピリムマブから選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とを提供する。
【０１２９】
一実施形態では、化合物Ａと少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とは、経口、皮下、または静脈内投与される。
【０１３０】
医薬製剤
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わされた、治療有効量の、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを活性成分として含む医薬組成物及び／または組み合わせを提供する。これらの賦形剤は、様々な目的のために製剤に添加される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とは、単一の医薬組成物及び／または組み合わせに製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とは、医薬的に許容される賦形剤または担体を含む、個別の医薬組成物及び／または組み合わせに製剤化される。
【０１３３】
一実施形態では、単一の医薬組成物及び／または組み合わせ組成物中の少なくとも１つの治療的活性薬剤は、免疫療法剤、抗がん剤、及び／または抗血管新生剤である。
【０１３４】
一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、及び／またはサイトカインである。１つの特定の実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。一実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γから選択される免疫療法剤である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を妨げて、その結果Ｔ細胞をがん細胞に引き付ける抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、または可溶型である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体及び／またはヒト化抗体である。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２としても知られる）は、もっぱらＴ細胞上で発現される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞の活性化を阻害するように作用し、ヘルパーＴ細胞活性を阻害して、制御性Ｔ細胞免疫抑制活性を増強させることが報告されている。いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ＣＴＬＡ４を妨害する抗体である。他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤には、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＣＴＬＡ−４のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型である。他の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＯＮＯ−４５３８）、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、ＡＢ１３４０９０、１１１５９−Ｈ０３Ｈ、１１１５９−Ｈ０８Ｈ、ＰＡ５−２９５７２、ＰＡ５−２３９６７、ＰＡ５−２６４６５、ＭＡ１−１２２０５、ＭＡ１−３５９１４、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＩＨ１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗−ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗−Ｔｉｍ３、抗−Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、坑ＣＤ２７、ＣＤ４０アゴニスト抗体、クローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１、クローンＲＰＭ１−１４、クローン９Ｄ９、クローン１０Ｆ．９Ｇ２など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１３７】
一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体である。別の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、イピリムマブである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤には、ＣＴＬＡ４を妨害する抗体である。他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＣＴＬＡ−４のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、及び／もしくは可溶型である。他の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーには、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、ＡＢ１３４０９０、１１１５９−Ｈ０３Ｈ、１１１５９−Ｈ０８Ｈ、ＰＡ５−２９５７２、ＰＡ５−２３９６７、ＰＡ５−２６４６５、ＭＡ１−１２２０５、ＭＡ１−３５９１４、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＩＨ１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗−ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗−Ｔｉｍ３、抗−Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、坑ＣＤ２７、ＣＤ４０アゴニスト抗体、クローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１、クローンＲＰＭ１−１４、クローン９Ｄ９、クローン１０Ｆ．９Ｇ２など、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１４０】
他の実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、坑ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態では、組成物中の免疫療法剤は、イピリムマブである。
【０１４１】
本出願の組成物中の抗がん剤には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイドならびにテルペノイド（例えば、タキサン）、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン療法、分子標的薬などが含まれる、当業者に既知の部類のいずれかから選択される薬剤を挙げることができる。一般的に、このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、及びＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤などである。
【０１４２】
組成物中のアルキル化剤には、（ａ）シスプラチン、カルボボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及び（ＳＰ−４−３）−（シス）−アミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）などのアルキル化様作用白金系化学療法剤；（ｂ）ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；（ｃ）アルトレタミン及びチオテパなどのエチレンイミンならびにメチレンアミン誘導体；（ｄ）クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロフォサミド、プレドニムスチン、メルファラン、及びウラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；（ｅ）カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソウレア；（ｆ）ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、及びテモゾロミドなどのトリアジンならびにイミダゾテトラジンを挙げることができる。
【０１４３】
組成物中の代謝拮抗剤には、（ａ）フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；（ｂ）フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、及びトロキサシタビンなどのピリミジン類似体；（ｃ）メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、及びトリメトレキサートなどの抗葉酸剤を挙げることができる。代謝拮抗剤にはまた、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、及びペメトレキセドなどのチミジン酸合成阻害剤、ならびにクラリビン、クロファラビン、及びフルダラビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も挙げられる。
【０１４４】
組成物中の植物性アルカロイドならびにテルペノイド由来の薬剤には、ビンカアルカロイドビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどの有糸分裂阻害剤、ならびにパクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルが挙げられるが、これらに限定されないタキサンなどの微小管ポリマー安定剤を挙げることができる。
【０１４５】
組成物中のトポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びベロテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびにエトポシド、テニポシド、及びアムサクリンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を挙げることができる。
【０１４６】
組成物中の抗腫瘍抗生物質には、（ａ）ダウノルビシン（リポソームダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、及びバルルビシンなどのアントラサイクリン；（ｂ）ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシンなどのストレプトマイセス関連薬剤；ならびに（ｃ）ミトキサントロン及びピキサントロンなどのアントラセンジオンを挙げることができる。アントラサイクリンは、３つの作用機序を有しており、すなわちＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の塩基対間に平行挿入すること、トポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害すること、及びＤＮＡ及び細胞膜を損傷する鉄媒介酸素フリーラジカルを引き起こすことである。アントラサイクリンは、一般的には、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と特徴付けられる。
【０１４７】
組成物中のホルモン療法には、（ａ）フルオキシメステロン及びテストラクトンなどのアンドロゲン薬；（ｂ）ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、及びニルタミドなどの抗アンドロゲン薬；（ｃ）アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；（ｄ）デキサマタゾン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド；（ｅ）ジエチルスチルベストロールなどのエストロゲン薬；（ｆ）フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフィンなどの抗エストロゲン薬；（ｇ）ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリンなどのＬＨＲＨアゴニストならびにアンタゴニスト；（ｈ）酢酸メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；ならびに（ｉ）レボチロキシン及びリオチロニンなどの甲状腺ホルモンを挙げることができる。
【０１４８】
組成物中の分子標的薬には、（ａ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びネラチニブが含まれるＥＧＦＲの阻害剤などの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；ベンデタニブ、セマキシニブ、及びセジラニブが含まれるＶＥＧＦＲの阻害剤；ならびにＰＤＧＦＲの阻害剤（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の両方を阻害する、ラパチニブなどの複数の受容体部位で作用するＲＴＫ阻害剤、ならびにアキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、及びトセラニブが含まれるがこれらに限定されないＣ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦＲのそれぞれで作用するこれらの阻害剤も更に含まれ；イマチニブなどのＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲの阻害剤も含まれる）；（ｂ）バフィロマイシン、ラパマイシン（シロリム）、及びエベロリムスが含まれる免疫抑制性マクロライドなどのＦＫＢＰ結合抗原；（ｃ）遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびにレチノイド及びレキシノイドなどの遺伝子発現調節剤、例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス型レチノイン酸、９シス型レチノイン酸、及びＮ（４ヒドロキシフェニル）レチナミド；（ｄ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、及びトラスツズマブなどのモノクローナル抗体が含まれる表現型指定療法剤；（ｅ）ゲムツズマブ・オゾガマイシンなどの免疫毒素；（ｆ）１３１Ｉ−トシツモマブなどの放射性免疫複合体；ならびに（ｇ）がんワクチンを挙げることができる。
【０１４９】
組成物中のＡｋｔ阻害剤には、１Ｌ６−ヒドロキシメチル−カイロ−イノシトール−２−（Ｒ）−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロカーボネート、ＳＨ−５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号１２４００８）、ＳＨ−６（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号カタログ番号１２４００９）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１１、トリシリビン（ＮＳＣ  １５４０２０、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１２）、１０−（４’−（Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル）−２−クロロフェノキサジン、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（３−ホルミルクロモンチオセミカルバゾン）、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、ＧＳＫ６９０６９３（４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール）、ＳＲ１３６６８（（２，１０−ジカルベトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール）、ＧＳＫ２１４１７９５、ペリホシン、ＧＳＫ２１１１０１８３、ＸＬ４１８、ＸＬ１４７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＥＺ−２３５［２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル］、ＰＸ−８６６（（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル］）、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＳＦ１１２６、ＳＦ１１８８、ＳＦ２５２３、ＴＧ１００−１１５［３−［２，４−ジアミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−７−イル］フェノール］を挙げることができるが、これらに限定されない。例えばＢＥＺ−２３５、ＰＸ−８６６、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ１０１、ＧＤＣ０９４１、ＳＦ１１２６、ＳＦ２５２３などのこれらの阻害剤の多くも、当該技術分野においてＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤として特定されており、ＰＩ−１０３［３−［４−（４−モルホリニルピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール塩酸塩などの追加の例も当業者には周知である。組成物中の追加の周知のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＬＹ２９４００２［２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］及びワートマニンを含み得る。当業者に既知のｍＴＯＲ阻害剤には、テムシロリムス、デホロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、及びビオリムスＡ９が挙げられる。組成物中のこのような阻害剤の代表的なサブセットは、テムシロリムス、デホロリムス、ゾタロリムス、及び／またはビオリムスＡ９を含み得る。
【０１５０】
組成物中のＨＤＡＣ阻害剤には、（ｉ）トリコスタチンＡ、ボリノスタット（スベロイルアリニドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１）などのヒドロキサム酸、（ｉｉ）トラポキシンＢなどの環式ペプチド及びロミデプシン（ＮＳＣ  ６３０１７６）などのデプシペプチド、（ｉｉｉ）ＭＳ−２７５  （３−ピリジルメチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノフェニル）−カルバモイル］−ベンジル}-カルバメート)、ＣＩ９９４  （４−アセチルアミノ−Ｎ−（２アミノフェニル）−ベンズアミド）及びＭＧＣＤ０１０３  （Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）などのベンズアミド、（ｉｖ）求電子ケトン、（ｖ）フェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１）である。
【０１５１】
組成物中のＨｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン、１７  ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノ−エチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン)、タネスプマイシン（１７  ＡＡＧ、１７−アリルアミノ−１７デメトキシゲルダナマイシンＥＣ５、レタスピマイシン（ＩＰＩ−５０４，１８，２１ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８，２１−ジデオキソ−１８，２１−ジヒドロキシ−１７−（２プロペニルアミノ）−ゲルダナマイシン)、及びハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン;ＣＣＴ  ０１８１５９（４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−１，３−ベンゼンジオール）などのピラゾール;ラジココールなどのマクロライド；ならびにＢＩＩＢ０２１（ＣＮＦ２０２４）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、及びＡＵＹ９２２を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１５２】
組成物中のＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９  ＡＴ７５１９Ｍ、Ｐ２７６−００、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＡＧ−０２４３２２、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＢＡＹ  １０００３９４、ＳＮＳ−０３２などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１５３】
組成物中のＣＨＫ阻害剤には、５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−２−カルボキサミド（ＡＺＤ７７６２）、７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［ｌ−（グアニジノヒドラゾン）−エチル］−フェニル｝−アミド（ＰＶ１０１９）、５−［（８−クロロ−３−イソキノリニル）アミノ］−３−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−ｌ−メチルエトキシ］−２−ピラジンカルボニトリル（ＳＡＲ−０２０１０６）、ＰＦ−００４７７７３６、ＣＣＴ２４１５３３、６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６）、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ  １２４）、７−アミノダクチノマイシン（７―ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン、Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジンウレア）（ＬＹ２６０３６１８）、スルホラファン（４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）、９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８）、ＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（合成ペプチド；ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）、ＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１５４】
組成物中のＰＡＲＰ阻害剤には、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−デ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパニブ、ＢＭＮ  ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ  ２４６１）などを挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物中のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。
【０１５５】
組成物中のその他の多種多様な薬剤には、アルトレタミン、アルセニックトリオキシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、マイトタン、オクトレチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、光力学的化合物、例えばメトクスサレン及びナトリウムポルフィマー、ならびにボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤を挙げることができる。
【０１５６】
組成物中の生物学的療法剤には、インターフェロン−α２ａ及びインターフェロン−α２ｂなどのインターフェロン、ならびにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、及びオプレルベキンなどのインターロイキンを挙げることができる。
【０１５７】
がん細胞に作用することを意図した抗がん剤に加えて、アミフォスチン、デクスラゾンキサン、及びメスナなどの細胞保護剤、パミドロネート及びゾレドロン酸などのホスホン酸塩、ならびにエポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、及びサルグラモスチムなどの刺激因子が含まれる、保護または補助剤の使用を含む併用療法も想定される。
【０１５８】
組成物中の血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン増殖因子―２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などを挙げることができる。
【０１５９】
組成物中の血管新生阻害剤にはまた、２−メトキシエストラジオール、ＡＧ３３４０、プリノマスタット、バチマスタット、ＢＡＹ  １２−９５６６、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＣ−１０８８、デキストロメトルファン酢酸、ＥＭＤ  １２１９７４、エンドスタチン、ＩＭ−８６２、マリマスタット、マトリックスメタロプレテアーゼ、ペニシラミン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＲＰＩ．４６１０、スクアラミン、乳酸スクアラミン、３−［２，４−ジメチルピロール−５−イル−メチル−イデニル］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）、（±）−サリドマイド、Ｓ−サリドマイド、Ｒ−サイリドマイド、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＳＵ６６６８、２−ＭＥ、インターフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｍｅｄｉ−５２２（ビタキシンＩＩ）、ＣＡＩ（カルシウム流入の阻害剤）、セレコキシブ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アミロリド、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、アンジオスタチンＫ１−３、アンジオスタチンＫ１−５、カプトプリル、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチンＨＣｌ、Ｈｉｓ−Ｔａｇ（登録商標）エンドスタチン（商標）、フマギリン、ハービマイシンＡ、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ−インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンＡ、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンＨＣｌ、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ１の好中球顆粒球組織阻害剤、メタロプロテアーゼ２のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１６０】
特定の実施形態では、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とは、単一の医薬組成物及び／または併用組成物に製剤化されてもよい。別の実施形態では、組成物は、本明細書に開示される化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含んでもよい。別の実施形態では、この量は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇである。別の実施形態では、この量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、この量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【０１６１】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＡＲＰ阻害剤とを含んでもよい。別の実施形態では、このＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。
【０１６２】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、オラパリブとを含むことができ、組成物中のオラパリブの量は、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約２０ｍｇ〜約６００ｍｇである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０１６３】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＩ３Ｋ阻害剤とを含んでもよい。別の実施形態では、このＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブである。
【０１６４】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、イデラリシブとを含むことができ、組成物中のイデラリシブの量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇである。
【０１６５】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、サイトカインの内因性産生を誘導する１つ以上の免疫療法剤とを含んでもよい。別の実施形態では、このサイトカインは、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γである。
【０１６６】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−αの内因性産生を誘導する免疫療法剤とを含むことができ、腫瘍微小環境中で誘導されたＴＮＦ−αの量（例えば、ＥＬＩＳＡによって測定されるような生理学的レベル）は、約０．０１ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ＴＮＦ−αの量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ＴＮＦ−αの量は、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ＴＮＦ−αの量は、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌである。ＴＮＦ−αの誘導量は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの任意の好適な方法によって決定することができる。
【０１６７】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＩＦＮ−γの内因性産生を誘導する免疫療法剤とを含むことができ、腫瘍微小環境中で誘導されたＩＦＮ−γの量（例えば、ＥＬＩＳＡによって測定されるような生理学的レベル）は、約０．０１ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ＩＦＮ−γの量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ＩＦＮ−γの量は、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ＩＦＮ−γの量は、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌである。ＩＦＮ−γの誘導量は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの任意の好適な方法によって決定することができる。
【０１６８】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの内因性産生を上記の範囲で誘導する免疫療法剤とを含んでもよい。
【０１６９】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの内因性産生を上記の範囲で誘導する免疫療法剤とを含むことができ、この免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害剤である。別の実施形態では、組成物は、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの内因性産生を上記の範囲で誘導する免疫療法剤とを含むことができ、このＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。特定の実施形態では、組成物中のニボルマブの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、この濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、この濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約２５ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１７０】
医薬的に許容される賦形剤が、組成物／製剤に添加されてもよい。例えば、希釈剤が本発明の製剤に添加されてもよい。希釈剤は、固形医薬組成物及び／または組み合わせの嵩を増加させて、患者または介護者が取り扱うのがより容易な組成物及び／または組み合わせを含有する医薬投与形態を作製することができる。固形組成物／組み合わせのための希釈剤には、例えば、微結晶セルロース（例えば、アビセル（ＡＶＩＣＥＬ））、超微粒セルロース、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（ｒ））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【０１７１】
投与形態に小型化された固形医薬組成物及び／または組み合わせ、例えば、錠剤は、圧縮後、その機能が活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させることを助けることを含む賦形剤を含んでもよい。固形医薬組成物及び／または組み合わせのための結合剤には、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
【０１７２】
患者の胃における小型化固形医薬組成物及び／または組み合わせの溶出速度は、崩壊剤の組成物及び／または組み合わせへの添加によって向上させることができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、馬鈴薯デンプン、及びデンプンが挙げられる。
【０１７３】
流動促進剤は、非圧縮固形組成物及び／または組み合わせの流動性を向上させるために、また投与の正確性を向上させるために添加することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【０１７４】
投与形態、例えば、錠剤粉末状組成物及び／または組み合わせの小型化により製造される場合、組成物及び／または組み合わせは、パンチとダイの圧力にかけられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に付着する傾向を有し、これは窪み及び他の表面の不規則性を有する製品の原因となり得る。滑沢剤は、付着を低下させ、ダイから製品を容易に放出させるために、組成物及び／または組み合わせに添加することができる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０１７５】
芳香剤または芳香賦活剤は、投与形態を患者にとって口当たりの良いものにする。本発明の組成物及び／または組み合わせ中に含まれ得る医薬製品用の慣習的な芳香剤及び芳香賦活剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【０１７６】
固形及び液体組成物及び／または組み合わせはまた、それらの外観を改善し、及び／または製品及び単位含用量レベルの患者の認識を容易にするために、任意の医薬的に許容される着色料で染められてもよい。
【０１７７】
液体中で、医薬組成物及び／または組み合わせは、本発明の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、任意の他の固形賦形剤を用いて調製することができ、ここでは、構成成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体担体中に溶解もしくは懸濁される。
【０１７８】
液体医薬組成物及び／または組み合わせは、液体担体中に可溶性ではない活性成分または他の賦形剤を、組成物及び／または組み合わせの全体にわたって均一に分散させるために、乳化剤を含有してもよい。本発明の液体組成物及び／または組み合わせで有用であり得る乳化剤には、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カーボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【０１７９】
液体医薬組成物及び／または組み合わせはまた、製品の口当たりを改善し、及び／または胃腸管内面を被覆するために、粘度増強剤を含有してもよい。このような薬剤には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
【０１８０】
アスパルテーム、乳糖、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖などの甘味剤が、味を改善するために添加されてもよい。
【０１８１】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びエチレンジアミン四酢酸などの保存剤及びキレート剤が、貯蔵安定性を改善するために、摂取に安全なレベルで添加されてもよい。
【０１８２】
本発明の液体組成物及び／または組み合わせはまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含有してもよい。賦形剤の選択及び使用される量は、経験及び本分野における標準的手法ならびに参考資料の考慮に基づいて、製剤学者によって容易に決定することができる。
【０１８３】
本発明の固形組成物及び／または組み合わせは、粉末、顆粒、凝集物、小型組成物及び／または組み合わせを含む。本製剤は、経口、口腔内、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び眼投与に好適な製剤を含む。挙げられたいずれの場合においても、最も好適な投与は、治療される病態の性質及び重症度に依存するであろうが、本発明の最も好ましい経路は経口である。本製剤は、便利なように単位剤形で提供されてもよく、医薬業界において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１８４】
剤形は、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、及びロゼンジ、ならびに液体シロップ、懸濁液、エアロゾル、及びエリキシル剤のような固形剤形を含む。
【０１８５】
本発明の剤形は、ハードまたはソフトシェルのいずれかの中に、本組成物及び／または組み合わせ、好ましくは、本発明の粉末化または顆粒化固形組成物及び／または組み合わせを含有するカプセルであってもよい。シェルは、ゼラチンから製造することができ、任意選択で、可塑剤、例えば、グリセリン及びソルビトール、ならびに乳白剤、または着色料を含む。
【０１８６】
錠剤化またはカプセル充填のための組成物及び／または組み合わせは、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法において、粉末形態におけるいくつかまたは全ての活性成分及び賦形剤はブレンドされ、その後、さらに粉末を顆粒に凝集させる液体、典型的には、水の存在下において混合される。この顆粒を選別し、及び／または製粉化し、乾燥させて、次いで所望の粒径に選別及び／または製粉化する。この顆粒は錠剤化することができるか、または他の賦形剤、例えば、流動促進剤及び／または滑沢剤を、錠剤化の前に添加することができる。
【０１８７】
錠剤組成物及び／または組み合わせは、乾式混合により慣習的に調製することができる。例えば、活性物質と賦形剤とがブレンドされた組成物及び／または組み合わせは、スラッグまたはシート中に小型化し、その後、小型化顆粒に粉砕することができる。小型化顆粒は、引き続いて錠剤に圧縮することができる。
【０１８８】
乾式顆粒化に代わるものとして、ブレンド組成物及び／または組み合わせを、直接圧縮技術を使用して、小型剤形に直接圧縮することができる。直接圧縮は、顆粒を含まないより均一な錠剤を産生する。直接圧縮錠剤化に特に十分に適した賦形剤には、微結晶セルロース、噴霧乾燥乳糖、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。これらの適当な使用、及び直接圧縮錠剤化における他の賦形剤は、特に直接圧縮錠剤化の処方挑戦において経験と技術を有する当業者に既知である。
【０１８９】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関連して上述したブレンド及び顆粒のいずれかを含み得るが、しかしながら、これらは、最終的な錠剤化工程にかけられない。
【０１９０】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、組成物及び／または組み合わせならびに剤形に製剤化することができる。
【０１９１】
一実施形態では、投与形態は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤及び担体とを個別の構成成分として含むキットとして提供されてもよい。一実施形態では、投与形態は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤と、医薬的に許容される賦形剤及び担体とを個別の構成成分として含むキットとして提供されてもよい。いくつかの実施形態では、投与形態キットは、医師及び患者が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを医薬的に許容される賦形剤及び担体と溶解し、懸濁させ、または混合することによって、使用の前に、経口溶液または注射用溶液に調合することを可能にする。一実施形態では、投与形態キットは、予備調合された製剤の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと比べると、改善された安定性を有する、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを提供する。
【０１９２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、製剤中で使用される。本発明の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、単一構成成分として、または式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａの他の形態と一緒にされた混合物として、医薬製剤もしくは組成物及び／または組み合わせで使用されてもよい。一実施形態では、本発明の医薬製剤もしくは組成物及び／または組み合わせは、２５〜１００％または５０〜１００重量％の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の少なくとも１つの化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを、医薬製剤もしくは組成物及び／または組み合わせ中に含有する。
【０１９３】
治療上の使用
【０１９４】
本発明は、細胞の増殖に関連する障害の治療も提供する。一実施形態では、細胞の増殖に関連する障害を患う細胞を本化合物と接触させることを含む、ｐ５３タンパク質を選択的に活性化させる方法が提供される。一実施形態では、本方法は、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと接触させることを含む。別の実施形態では、本方法は、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とに接触させることを含む。
【０１９５】
別の実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導し、または障害の進行を軽減もしくは予防することができる。一実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤とに接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導し、または障害の進行を軽減もしくは予防することができる。
【０１９６】
別の実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと接触させる方法は、がん及び／または腫瘍の増殖の発生を低減することができる。さらに、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞を治療するための方法が開示される。本開示の方法によって治療され得るがんの非限定的な例には、結腸直腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨（例えば、ユーニング肉腫）及び血液ならびに心臓（例えば、白血病、リンパ腫、がん腫）のがんまたはがん細胞が挙げられる。本開示の方法によって治療され得る腫瘍の非限定的な例には、結腸直腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨（例えば、ユーニング肉腫）及び血液ならびに心臓（例えば、白血病、リンパ腫、がん腫）の腫瘍または腫瘍細胞が挙げられる。
【０１９７】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＩ３Ｋ阻害剤とを共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害する方法、及び／またはがんを治療する方法を提供する。本明細書に開示される様々な方法の一実施形態では、共投与は、化合物ＡとＰＩ３Ｋ阻害剤とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物Ａとイデラリシブとを含む。
【０１９８】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＡＲＰ阻害剤とを共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害する方法、及び／またはがんを治療する方法を提供する。本明細書に開示される様々な方法の一実施形態では、共投与は、化合物ＡとＰＡＲＰ阻害剤とを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物Ａとオラパリブとを含む。
【０１９９】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、サイトカインとを共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害する方法、及び／またはがんを治療する方法を提供する。本明細書に開示される様々な方法の一実施形態では、共投与は、化合物Ａとサイトカインとを含む。一実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物ＡとＴＮＦ−αとを含む。別の実施形態では、本明細書に開示されるいずれかの方法のための共投与は、化合物ＡとＩＦＮ−γとを含む。別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤を、単一医薬組成物及び／または医薬組み合わせでの共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができる。一実施形態では、本方法は、本明細書に開示される、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグの約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量での共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、この量は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇである。別の実施形態では、この量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、この量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【０２００】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＡＲＰ阻害剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。
【０２０１】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、オラパリブとの共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができ、組成物中のオラパリブの量は、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約２０ｍｇ〜約６００ｍｇである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、オラパリブの量は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０２０２】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＩ３Ｋ阻害剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブである。
【０２０３】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、イデラリシブとの共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができ、組成物中のイデラリシブの量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇである。別の実施形態では、イデラリシブの量は、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇである。
【０２０４】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、１つ以上のサイトカインの内因性分泌を調節する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができる。別の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γである。
【０２０５】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−αの内因性分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができ、誘導されるＴＮＦ−αの量は、約０．０１ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、誘導されるＴＮＦ−αの量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、誘導されるＴＮＦ−αの量は、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、誘導されるＴＮＦ−αの量は、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌである。ＴＮＦ−αの誘導される内因性産生の量は、ＥＬＩＳＡなどの任意の好適な方法によって定量化することができる。
【０２０６】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＩＦＮ−γの内因性分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができ、誘導されるＩＦＮ−γの量は、約０．０１ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、誘導されるＩＦＮ−γの量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、誘導されるＩＦＮ−γの量は、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態では、誘導されるＩＦＮ−γの量は、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌである。ＩＦＮ−γの誘導される内因性産生の量は、ＥＬＩＳＡなどの任意の好適な方法によって定量化することができる。
【０２０７】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γの内因性分泌を上記の範囲で誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができる。
【０２０８】
別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γの内因性分泌を上記の範囲で誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができ、この免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害剤である。別の実施形態では、本方法は、治療的有効量の化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γの内因性分泌を上記の範囲で誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことを含む、細胞増殖を低減もしくは阻害すること、及び／またはがんを治療する方法を含むことができ、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。特定の実施形態では、組成物中のニボルマブの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、この濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、この濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約２５ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のニボルマブの量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０２０９】
一実施形態では、化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、オラパリブ、イデラリシブ、またはＴＮＦ−α及び／もしくはＩＦＮ−γの内因性部分泌を誘導する免疫療法剤との共投与を、それを必要とする患者に施すことは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回実施されてもよい。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本開示に提供される方法によって治療することができるがんは、相同組換え依存的デオキシリボ核酸二本鎖切断修復（ＨＲ依存的ＤＮＡ  ＤＳＢ修復）を欠損するがんであり、ＨＲＤがんとも称される。いくつかの実施形態では、ＨＲ依存的ＤＮＡ  ＤＳＢ修復を欠損するがんは、対象から得られたがん細胞のＨＲ依存的ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を決定することによって特定される。
【０２１１】
一実施形態では、本明細書に開示される組成物及び／または組み合わせは、ＨＲＤがんの治療に有用である。一実施形態では、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの治療的活性薬剤との共投与は、ＨＲＤがんの治療に有用であり得る。別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、及びサイトカインから選択される少なくとも１つの治療的活性薬剤との共投与は、ＨＲＤがんの治療に有用であり得る。別の実施形態では、化合物Ａと、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、及びサイトカインから選択される少なくとも１つの治療的活性薬剤との共投与は、ＨＲＤがんの治療に有用であり得る。
【０２１２】
本発明はまた、対象において細胞増殖により特徴付けられる障害または病態の進行を治療し、予防し、改善し、及び／または軽減する方法も提供する。より具体的には、本発明の方法は、対象における細胞増殖により特徴付けられる障害または病態を治療するために、有効量の本明細書に記載されるキノロン化合物の投与を伴う。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、細胞死またはアポトーシスをもたらし得る、がん及び／または腫瘍細胞中でｐ５３タンパク質を選択的に活性化するのに有効な量で投与することができる。「対象」及び「患者」という用語は、本出願の全体を通して互換的に使用される。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、投与は、当業者に既知の様々な方法のいずれかを用いて行うか、または実施することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、従来の非毒性の生理学的に許容される担体または賦形剤を含有する投与製剤中で、皮下、静脈内、非経口、腹腔内、皮内、筋内、局所的、経腸（例えば、経口）、経直腸、経鼻腔、口腔内、舌下、経膣、吸入スプレーによって、薬剤ポンプによって、または埋込みリザーバを介して投与することができる。
【０２１４】
さらに、本発明に開示された、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、治療を必要としている局所領域に投与することができる。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所適用、経皮パッチによって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、または移植片によって達成されてもよく、（移植片は、任意に、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状物質のものとすることができる）、例えば、シアラスト膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）などの膜、または繊維である。
【０２１５】
その中で、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグが投与される形態（例えば、シロップ、エリキシル、カプセル、錠剤、発泡錠、エマルジョン、ゲルなど）は、一部には、これが投与される経路に依存するであろう。例えば、粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸、腸粘膜、気管支粘膜）投与に対しては、点鼻薬、エアロゾル、吸入器、噴霧器、点眼薬、または坐剤を使用することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグはまた、神経突起伸長、神経生存、または移植片表面との細胞の相互作用増強させるために、生体移植材料を被覆するために使用することができる。本明細書に開示された、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、及び細胞増殖によって特徴付けられる障害または病態の１つ以上の症状もしくは原因を制御することができる他の薬剤などの、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。
【０２１６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、追加の治療的活性薬剤とは、第２の治療的活性薬剤またはそれ以上のものと一緒に投与することができる。一実施形態では、第２の治療的活性薬剤は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療的に活性な抗がん剤には、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストラゾール、レクトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、これらの組み合わせ、及び同類のものが挙げられる。
【０２１７】
さらに、投与は、複数の投与量を好適な期間にわたって対象に投与することを含む。このような投与計画は、本開示の検証の際に、日常的な方法に従って決定することができる。
【０２１８】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／服用量〜約１００ｍｇ／ｋｇ／服用量の用量で概ね投与される。あるいは、この用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／服用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／服用量、または約１ｍｇ／ｋｇ／服用量〜１０ｍｇ／ｋｇ／服用量とすることができる。徐放性製剤が使用されてもよく、または用量は、適宜、多くの分割された用量として投与されてもよい。他の方法（例えば、静脈内投与）が使用されるとき、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグは、患部組織に、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時の速度で、あるいは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／時の速度で投与される。このような速度は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグが本明細書に論じられるように静脈内投与されるとき、容易に維持される。一般的に、局所投与製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／服用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／服用量の範囲の用量で投与される。あるいは、局所性剤は、約１ｍｇ／ｋｇ／服用量〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／服用量、またはさらには約１ｍｇ／ｋｇ／服用量〜約５ｍｇ／ｋｇ／服用量の用量で投与される。
【０２１９】
約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が、単回投与に適切である。連続投与には、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲が適切である。
【０２２０】
薬剤用量は、体重よりはむしろ体表面積の平方メートル当たりのミリグラムで提供することができ、この方法が、特定の代謝及び排泄機能に対する良好な相関を達成するためである。その上、体表面積は、成人及び小児ならびに異なる動物種における薬剤投与量の公分母として使用することができる（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ｒｅｐ．５０，２１９−２４４）。簡単に言えば、任意の所与の種におけるｍｇ／ｋｇの用量を同等のｍｇ／平方メートルの用量で表すために、投与量に、適切なｋｍ係数を乗じる。ヒト成人では、１００ｍｇ／ｋｇは、１００ｍｇ／ｋｇ×３７ｋｇ／平方メートル＝３７００ｍｇ／ｍ２と等しい。
【０２２１】
本発明の剤形は、本明細書に開示された、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有することができる。すなわち、本発明の剤形は、化合物Ａを、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの量で含有することができる。
【０２２２】
本発明の剤形は、毎時、毎日、毎週、または毎月投与されてもよい。本発明の剤形は、１日２回、または１日１回投与されてもよい。本発明の剤形は、食品と共に、または食品無しに投与されてもよい。
【０２２３】
本明細書に開示された、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグ形態が、その模倣体または断片の形態を取ることができる限りにおいて、効力、及びしたがって有効量の投与量は変化することができることを理解されたい。しかしながら、当業者であれば、本出願によって本発明で想定されるタイプの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグ効力を容易に評価することができる。
【０２２４】
細胞増殖によって特徴付けられる徐々に進行する障害または病態の状況において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とは、通常、継続的な方式で投与される。ある特定の状況では、本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤との投与は、疾患を遅延または予防するための戦略の一環として、疾患症状の発現より前に開始することができる。他の状況では、本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とは、疾患過程を遅らせるか、または逆転させる戦略の一環として、及び／もしくは細胞機能を向上させ、かつ症状を低減させるための戦略の一環として、疾患症状の発症後に投与される。
【０２２５】
投与量範囲が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の特定の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とに、及びその効力に応じるであろうことを、当業者には理解されよう。投与量範囲は、その中で神経変性障害または他の障害及びそれらに関連する症状が改善され、及び／または細胞の生存が達成される所望の効果をもたらすのに十分に大きいが、制御し難い有害な副作用を引き起こすほど大きいものではないことが理解される。しかしながら、当業者に十分に理解されるように、任意の特定の患者のための特異的な用量レベルが、使用される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の特異的な化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグの活性；治療される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事；投与の時間及び経路；排泄率；以前に投与された他の薬剤；及び治療を受けている特定の疾患の重症度に応じるであろうことが理解されよう。投与量はまた、いずれかの合併症が発生した場合にも、個々の医師によって調整することができる。本明細書に開示された化合物Ａが、本出願に従って使用される場合、許容できない毒物学的作用は予期されない。
【０２２６】
本明細書に開示された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤とは、測定可能な生物学的応答をもたらすのに十分な量からなる。本出願の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び／または用途に対して所望の治療反応を達成するのに有効である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、及び／またはそれらの亜属の化合物、もしくは化合物Ａ、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグと、少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤との量を投与するように、変更することができる。好ましくは、最小用量が投与され、この用量は、用量規定毒性の不在下で、最低有効量まで増大される。治療有効量の決定及び調整、ならびにこのような調整をいつどのように行うかの評価は、当業者に既知である。
【０２２７】
以下の実施例は、本発明を更に例証するが、本発明の範囲を多少なりとも限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２２８】
実施例１：抗増殖アッセイ
３種のヒトリンパ腫細胞株、Ｔｏｌｅｄｏ、ＭＣ１１６及びＨＴを、Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＢＣＲＣ、Ｔａｉｗａｎ）から購入した。全ての細胞を、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で、３７℃でインキュベートした。
【０２２９】
イデラリシブとしても知られるＣＡＬ−１０１は、潜在的な免疫調節及び抗新生物活性を有するＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤である。化合物ＡとＣＡＬ−１０１との組み合わせの３種のヒトリンパ腫細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ、Ｍｃ１１６、ＨＴ）に対する抗がん活性を、インビトロ細胞増殖アッセイを用いて評価した。薬剤処置されたヒトがん細胞の細胞増殖を、ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）比色アッセイを用いて、処置後９６時間で決定した。試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）及び２５％  ＩＣ（ＩＣ２５）をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。化合物Ａの単独及び併用治療における３種の細胞株に及ぼす抗増殖効果を表１〜４に示している。
【０２３０】
補正吸光度値を、対照ウェル（培地のみ、細胞を含まない）の４９０ｎｍでの平均吸光度を全ての他の吸光度値から差し引くことによって得た。化合物処置についての細胞増殖の阻害パーセントを下記式：
阻害％＝［１−処置ウェルにおけるＯＤ４９０値／モック対照ウェルにおける平均ＯＤ４９０値］×１００
を用いて算出した。
【０２３１】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、阻害パーセント値を化合物濃度の対数の関数として当てはめることによって、シグモイド型用量反応曲線を生成する。ＩＣ５０値は、細胞の増殖のうちの５０％の阻害に必要とされる濃度として定義される。ＩＣ２５値は、細胞の増殖のうちの２５％の阻害に必要とされる濃度として定義される。全てのデータは、三通りの実験の結果を表す。
【０２３２】
単独化合物の処置
これらの結果は、化合物Ａが、４５．９〜７２３．１ｎＭの範囲のＩＣ５０値で、全ての３種のヒトリンパ腫細胞株の増殖を効果的に阻害することを示唆した。化合物Ａは、Ｔｏｌｅｄｏ細胞に及ぼす最大の阻害を示し（ＩＣ５０は４５．９ｎＭである）、ＭＣ１１６及びＨＴ細胞にはそれよりも弱い効力を示した（それぞれ、ＩＣ５０は７２３．１及び５２５．５ｎＭである）。ＣＡＬ−１０１は、Ｔｏｌｅｄｏ細胞に対してのみ抗増殖効果を及ぼし（ＩＣ５０は７６．０ｎＭである）、他の２種の細胞株に対して不応性である（１０μＭを超えるＩＣ５０）。化合物ＡまたはＣＡＬ−１０１の抗増殖効果を評価し、推定ＩＣ５０及びＩＣ２５値を表１にまとめる。
【０２３３】
【表１】
2018534321.tif 000016
【０２３４】
推定ＩＣ５０及びＩＣ２５を、単独処置における薬剤濃度の対数の関数として細胞増殖率（％）の用量反応曲線の非線形回帰に基づいて算出した。
【０２３５】
二化合物併用治療
細胞増殖に対する二薬剤併用治療を、３種のヒトリンパ腫細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ、Ｍｃ１１６、ＨＴ）を用いて実施した。ＣＡＬ−１０１を化合物Ａと、それらのＩＣ５０及びＩＣ２５に近い濃度で組み合わせた。３種の細胞株に対する単独及び併用治療における化合物Ａの抗増殖効果を表２〜４に示す。ＩＣ２５値が示したように、化合物ＡとＣＡＬ−１０１との併用治療は、ＭＣ１１６及びＨＴ細胞における抗増殖効果を相乗的に増強させた。
【０２３６】
【表２】
2018534321.tif 000017
【０２３７】
【表３】
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【０２３８】
【表４】
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【０２３９】
実施例２：組み合わせアッセイの分析
用量マトリックスの全体にわたる組み合わせ相互作用を、Ｈｏｒｉｚｏｎ’ｓ  Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ（Ｌｏｅｗｅ）加法モデルによって、ユーザマニュアル：（ｈｔｔｐ：／／ｃｈａｌｉｃｅ．ｈｏｒｉｚｏｎｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｃｏｍ／ｃｈａｌｉｃｅ−ｐｏｒｔａｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ａｎａｌｙｚｅｒ／ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）に概説されているように決定した。
【０２４０】
相乗効果を、各組み合わせ点における阻害の実験的に観測されたレベルを、マトリックスのエッジに沿っての単独薬剤の応答から導出される相加について期待された値と比較することによって決定する。Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）を用いて、潜在的な相乗的相互作用を、マトリックス中の各試験点において予想を超える算出された過剰阻害をヒートマップとしてプロットすることによって可視化し、ここでは、より明るい色／より暖色が、より高い活性レベルを示す。
【０２４１】
全体の組み合わせ相互作用は、測定された応答表面と予測された応答表面との間のボリュームを計算する簡単なボリュームスコアを用いて採点することができる。このボリュームスコアは、組み合わせに対する全体応答が、相乗的（正値）であるか、拮抗的（負値）であるか、または相加的（およそ０の値）であるかを示す。
【０２４２】
薬剤組み合わせ試験
化合物Ａのオラパリブとの組み合わせの効果を、Ｈｏｒｉｚｏｎ’ｓ  Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）組み合わせ分析ソフトウェアを用いるロエベ加法モデルを使用して、濃度のマトリックスの全体にわたって、ＤＬＤ１親細胞株及びＤＬＤ１−ＢＲＣＡ２（−／−）アイソジェニック細胞株において評価した。化合物の活性は、短時間（４８時間）及び長時間（６日、１４４時間）の処置時間を用いて評価した。
【０２４３】
Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）を用いて、潜在的な相乗的相互作用を、マトリックス中の各試験点において予想を超える算出された過剰阻害をヒートマップとしてプロットすることによって可視化し、ここでは、より明るい色／より暖色が、より高い活性レベルを示す（図１Ａ〜Ｂ及び２Ａ〜Ｂ）。
【０２４４】
両細胞株におけるこの組み合わせに対するボリュームスコアは正であって、これは、相互作用が相乗的（正値）及び（およそ０の値）であることを確証している。両細胞株における組み合わせに対するボリューム及び相乗的スコアを図１Ｃ〜Ｄ及び２Ｃ〜Ｄならびに表５に示す。
【０２４５】
ＰＡＲＰ阻害剤と化合物Ａとの併用治療のインビボ検証
ＰＡＲＰ阻害剤のオラパリブ単独治療との比較において、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ）との併用治療は、ＢＲＣＡ２欠損三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデル（図３Ａ〜３Ｂ）の腫瘍増殖を有意に阻害し、インビボでの化合物ＡのＰＡＲＰｉとの相乗効果を生み出すための能力が、腫瘍中のＤＮＡ修復経路に関連していることを確認した。加えて、我々は、ＴＮＢＣ異種移植片を植え付けたマウスを、オラパリブ（５０ｍｇ、１日１回（ｑｄ）×２８）、続いて化合物Ａのその後の２回用量（５０ｍｇ、毎週１回（ｑｗｋ）×２）、続いてオラパリブのその後の７回用量（５０ｍｇ、ｑｄ×７）に対して処置した（図３Ｂ〜３Ｃ）。アラパリブ前処置（図３Ｂ）または後処置（図３Ｃ）を含む二段階治療システムは、有意な抗腫瘍活性を立証した。
【０２４６】
【表５】
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【０２４７】
実施例３：抗増殖アッセイ
ＢＲＣＡ１陰性（ＵＷＢ１．２８９−２９４５）及びＢＲＣＡ１陽性（ＵＷＢ１．２８９）ヒト卵巣癌細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から購入した。これらの細胞を、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で、３７℃でインキュベートした。
【０２４８】
化合物ＡのＢＲＣＡ１陰性及びＢＲＣＡ１陽性ヒト卵巣癌細胞株に及ぼす抗がん活性もまた、インビトロ細胞増殖アッセイを用いて評価した。薬剤処置したヒトがん細胞の増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、処置後７２時間で決定した。ＩＣ５０値は、細胞増殖のうちの５０％の阻害に必要とされる濃度として定義され、ＧｒａｐｈＰａｄで算出された。化合物Ａ単独及びサイトカインとの組み合わせでのこれらの２種の細胞株に及ぼす抗増殖効果を、図４〜６に示している。
【０２４９】
化合物処置についての細胞増殖の阻害パーセントを、下記式：
死細胞％＝１００−［処置ウェルにおける発光値×１００／モック対照ウェルにおける平均発光値］
を用いて算出した。
【０２５０】
データを、内臓のエクセルマクロ（ｅｘｃｅｌ−ｍａｃｒｏ）を用いて処理した。細胞生存率／増殖を、対応のプレートの未処置の対照ウェルからの平均シグナルに対する死細胞％として表した。外れ値（三通りのうちの）を、ＱＣ中に除外した。処理データを、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いてプロットした。統計的分析を、エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて行い、２つの群の一対比較を、スチューデントの検定を用いて実行した。全てのデータは、三通りの実験の結果を表す。
【０２５１】
図４及びＢに示すように、ＢＲＣＡ１陰性細胞株（図５Ａ〜Ｂ）は、ＢＲＣＡ１陽性細胞株（図４Ａ〜Ｂ）よりも化合物Ａに対して感応性である。化合物Ａは、ＢＲＣＡ１陰性ヒト卵巣癌細胞株の増殖を、２．３４±１．６７ｎＭ〜３．７８±２．２４ｎＭ周辺のＩＣ５０で阻害した。ＢＲＣＡ１陽性卵巣癌細胞株のＵＷＢ１．２８９においては、化合物Ａは、細胞傷害性の用量依存的傾向を示す。しかしながら、最高濃度（１００ｎＭ）において観察された最大傷害性は、４０％を超えるものではない。したがって、ＩＣ５０は、算出することができなかった。
【０２５２】
ＣＴＬＡ−４阻害の初期の研究は、インビボ処置が、細胞内サイトカインを産生することができるメモリＣＤ８＋Ｔ細胞集団の増殖を誘導することを立証した。ここでは、２つの種類のサイトカイン、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γを、化合物Ａとの一緒の応答において用いた（０、０．００８、０．０４、０．２、１、５ｎｇ／ｍＬ）。
【０２５３】
両サイトカイン、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γは、それら自体によって、卵巣癌細胞株に対する、最小であるが用量の増加と共に増加する細胞傷害性を示す。組み合わせ薬剤アッセイを、ＢＲＣＡ１陰性及びＢＲＣＡ１陽性ヒト卵巣癌細胞株を用いて実施した。化合物Ａの存在下で、これらの２つのサイトカイン、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γは、ＢＲＣＡ１陰性ヒト卵巣癌細胞に及ぼす細胞傷害性に対する相加効果を示す。図６Ａ〜６Ｂは、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γと化合物Ａの様々な濃度を用いたＢＲＣＡ１陰性細胞に及ぼす効果の用量反応曲線を示す。
【０２５４】
実施例４．化合物Ａと免疫療法剤との医薬組み合わせ
実施例３は、化合物Ａの存在下において、サイトカインＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γがＢＲＣＡ１陰性ヒト卵巣癌細胞に及ぼす相加的な細胞傷害性効果を用量依存的様式で有することを示している。したがって、がん細胞中で内因性サイトカインの産生を増加または誘導する別の薬剤の添加もまた、がん細胞傷害性において助けとなるはずである。
【０２５５】
本発明の一実施形態は、したがって、化合物Ａなどの本発明の化合物と、内因性細胞傷害性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γ）の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせであってもよい。このような医薬組み合わせは、細胞増殖障害の治療または改善においてより大きな効果を有するはずである。重ねて、いかなる特定の理論によっても束縛されることを望むものではないが、免疫療法剤が、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）などの腫瘍細胞に対して細胞傷害性効果を有する１つ以上のサイトカインの局所産生を増加することができると我々は考える。一方、化合物Ａなどの本明細書に記載される化学化合物は、ＴＮＦ−α及び／またはＩＦＮ−γの細胞傷害性効果を増強させることができ、その結果、これらの組み合わせは、より大きな治療効果を達成することができる。
【０２５６】
実際、抗ＰＤ−１抗体は、インビトロでのＴ細胞応答及びサイトカイン産生を増強させることができる。例えば、Ｗａｎｇら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓ  ２（９）：８４６−８５６、その全体が参照により組み込まれる）は、同種異系混合リンパ球反応アッセイにおいて、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）によるＰＤ−１阻害が、ＩＦＮ−γ放出の滴定可能な増強を体系的にもたらすことを立証し、いくつかのドナーＴ細胞／ＤＣ対において、増強されたＴ細胞増殖を観察した（図７、Ｗａｎｇらから採用）。ＣＭＶ再刺激アッセイを用いて、Ｗａｎｇらは、ニボルマブが、ＣＭＶ応答性ドナーからのＩＦＮ−γ分泌の濃度依存的増大をもたらすことも示した。
【０２５７】
実施例３における我々の結果は、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γが、化合物Ａの存在下で、ＢＲＣＡ１陰性ヒト卵巣癌細胞に対する細胞傷害性に及ぼす相加効果を示すことをすでに立証している。特に、図６Ａ〜６Ｂは、化合物Ａが、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの細胞傷害性効果を用量依存的様式で増強させることができることを示している。したがって、化合物Ａなどの本発明の化合物と、内因性細胞傷害性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γ）の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせは、腫瘍細胞の殺傷におけるより大きな有効性を生じるはずである。
【０２５８】
化合物Ａなどの本発明の化学化合物の腫瘍細胞中のケモカインの産生の増加における能力も検討した。ケモカインは、エフェクターＴ細胞など免疫細胞を引き付ける、腫瘍細胞によって産生される分子である。ケモカイン及びケモカイン受容体は、腫瘍免疫原性と共に重要な役割を果たし、なぜなら、これらが、原発腫瘍における白血球浸潤をもたらす主な調節系を含むのみならず、がん細胞増殖において、及び転移誘導においても介入するためである。がん細胞、間質細胞、及び浸潤免疫細胞は、ケモカインを分泌することができる。がん細胞それら自体もまた、ケモカイン受容体を発現し、これらのケモカインに応答することができる。これが、腫瘍細胞の増殖、生存、移動、及び血管新生、ならびに免疫細胞浸潤に影響を与える複雑なケモカインネットワークを形成する。
【０２５９】
化合物Ａを、ＨＢＣｘ−３９（ＢＲＣＡ２野生型）及びＨＢＣｘ−１７（ＢＲＣＡ２変異体）がん細胞株の両方にインビトロで適用した。ＨＢＣｘ−１７は、ＢＲＣＡ２突然変異を有する相同組換えを欠損する腫瘍細胞株である。驚くべきことに、我々の結果は、化合物Ａが、腫瘍細胞においていくつかの重要なケモカインの産生を誘導することができることを立証した（図８Ａ〜８Ｃ）。加えて、化合物Ａの処置が、野生型がん細胞と比べて、ＢＲＣＡ２変異体を有するがん細胞においてより多くのＣＣＬ９、ＣＣＬ２１及びＣＸＣＬ９  ｍＲＮＡの発現を増加させた。これらの結果は、化合物Ａなどの本発明の化合物と、内因性細胞傷害性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γ）の産生を誘導することができる薬剤などの免疫療法剤とを含む医薬組み合わせが、がん治療においてより大きな有効性を有するであろうことを証明しており、なぜなら、化合物Ａによって誘導されたケモカインが、樹状細胞（ＤＣ）、活性化エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋リンパ球）、及び／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞を腫瘍細胞に引き付けて、腫瘍細胞の破壊をもたらすためである。
【０２６０】
本明細書で説明された本発明の医薬組み合わせの二重機能は、このような医薬組み合わせが、がん治療において驚くほど有効であることを示している。
【０２６１】
実施例５．化合物Ａと抗ＰＤ−１抗体との医薬組み合わせ
インビトロ及びインビボ実験の両方を、化合物Ａと、抗ＰＤ−１抗体のニボルマブとを含む医薬組み合わせを、白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、ヘム関連癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肝臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓の癌の治療において試験を行った。いくつかの試験において、がんは、相同組換え（ＨＲ）依存的二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損するがんまたは非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復を欠損するがんである。
【０２６２】
化合物Ａ及びニボルマブを、インビトロまたはインビボのいずれかで、適用可能ながん細胞株または患者に共投与し、化合物Ａ単独の処置及び抗ＰＤ−１抗体単独の処置を対照として使用した。これらの結果は、本医薬組み合わせが、化合物Ａ単独及び抗ＰＤ−１抗体単独の処置と比べると、がん治療における相乗的効果を示すことを示している。
【０２６３】
本明細書に列挙された特許及び刊行物は、当該技術分野における一般的な技能を記述しており、これらは全ての目的のために、またそれぞれが具体的かつ個別に参照のために組み込まれるように指示されていたかのように、その全体において、本明細書において参照により組み込まれている。本明細書におけるいかなる箇所も、本発明が、先行発明を理由にこうした刊行物に先行する資格がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。引用文献と本明細書との間にいずれかの矛盾が生じる場合、本明細書が優先するものとする。本出願の実施形態を説明する際に、特定の技術用語が明確にするために採用されている。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の技術用語に限定されることを意図するものではない。本明細書におけるいかなる箇所も、本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。本発明が関係する当業者には、前述の説明及び関連する図面において提示された教示の利点を有する、本明細書に記載される本発明の多くの修正及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。提示された全ての実施例は、代表的かつ非限定的である。上述の実施形態は、上記教示に照らし合わせれば当業者に理解されるように、本発明から逸脱することなく修正または変更されてもよい。したがって、請求項及びそれらの等価物の範囲内で、本発明は具体的に記載した通り以外にも実施されてもよいことを理解するべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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