(57)【要約】本発明はポリアミン誘導体薬用塩、製造方法及び敗血症を治療する医薬品の製造における用途に関する。これら新しい化合物は、例えば、細菌リポ多糖（内毒素）、細菌ゲノムＤＮＡ、ペプチドグリカン、テイコ酸、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンのような敗血症を誘発する複数種類の病原体関連分子に対して、良好な拮抗作用を有し、敗血症を治療する医薬品に製造に使用できる。【選択図】図１
2018534364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアミン誘導体薬用塩であって、
当該薬用塩は、一般式１で示す構造のポリアミン誘導体と薬学的に許容される酸とが化合によって形成された塩であり、前記ポリアミン誘導体は、一般式１で示す構造を有し、
【化１】
2018534364.tif 000028
ここで、Ｒ１〜Ｒ５はＨ又はＯＨ又はＯＣＨ３から選択されるいずれかであって、ｎ１〜ｎ５は０〜１０の整数であることを特徴とするポリアミン誘導体薬用塩。
【請求項２】
前記ｎ１〜ｎ４は１〜１０の整数であり、ｎ５は０〜１０の整数であることを特徴とする請求項１に記載のポリアミン誘導体薬用塩。
【請求項３】
前記薬学的に許容される酸は、無機酸又は有機酸であることを特徴とする請求項１に記載のポリアミン誘導体薬用塩。
【請求項４】
前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸又は硝酸であり、塩酸又は硫酸であることが好ましく、前記有機酸は、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、酢酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、デカン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸であることが好ましいことを特徴とする請求項２に記載のポリアミン誘導体薬用塩。
【請求項５】
ポリアミン誘導体薬用塩の製造方法であって、
以下のステップを有し、
【化２】
2018534364.tif 000029
【化３】
2018534364.tif 000030
【化４】
2018534364.tif 000031
【化５】
2018534364.tif 000032
【化６】
2018534364.tif 000033
ここで、Ａは薬学的に許容される酸であり、
１）ジクロロメタン有機溶剤中において、化合物Ｉと保護剤ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとが反応して化合物ＩＩを生成し、化合物Ｉとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの当量比は１：０．５〜２であり、
２）メタノールアンモニア飽和溶液有機溶剤中において、化合物ＩＩは水素化還元を経て化合物ＩＩＩを生成し、
３）エタノール又はメタノールの有機溶剤中において、化合物ＩＩＩとα、β−不飽和ニトリルが反応して化合物ＩＶを生成し、化合物ＩＩＩとα、β−不飽和ニトリルとの当量比は１：２〜１：３であり、
４）ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶液中において、化合物Ｖとカルボキシ活性化剤塩化チオニルが反応して化合物ＶＩを生成し、化合物Ｖとカルボキシ活性化剤との当量比は１：１〜１：２であり、
５）ジクロロメタンとトリエチルアミンの混合溶液中において、化合物ＩＶと化合物ＶＩが反応して化合物ＶＩＩを生成し、化合物ＩＶと化合物ＶＩとの当量比は１：２〜１：３であり、
６）メタノールアンモニア飽和溶液中において、化合物ＶＩＩは水素化還元を経て化合物ＶＩＩＩを生成し、
７）メタノール又はメタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合溶液中において、化合物ＶＩＩＩは酸の存在下で触媒的水素化された一般式１で示す化合物の薬用塩を生成し、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の体積比は３：１：１であり、化合物ＶＩＩＩと酸との当量比は１：１〜１：８であることを特徴とするポリアミン誘導体薬用塩の製造方法。
【請求項６】
ステップ２）及び６）の反応条件はいずれも、化合物ＶＩＩの質量の１０〜５０％に相当するレイニーニッケルを使用し、圧力は１〜１０ＭＰａであることを特徴とする請求項５に記載のポリアミン誘導体薬用塩の製造方法。
【請求項７】
ステップ７）の反応条件は、化合物ＶＩＩＩの質量の１０〜３０％に相当するパラジウム炭素を使用し、圧力は常圧から１０ＭＰａであることを特徴とする請求項５に記載のポリアミン誘導体薬用塩の製造方法。
【請求項８】
ポリアミン誘導体薬用塩の細菌リポ多糖、細菌ゲノムＤＮＡ、ペプチドグリカン、テイコ酸、ウイルスＲＮＡ及び／又はザイモサンを拮抗する医薬品の製造における用途。
【請求項９】
ポリアミン誘導体薬用塩の敗血症を治療する医薬品の製造における用途。
【請求項１０】
ポリアミン誘導体薬用塩を含有する医薬品組成物の敗血症を治療する医薬品の製造における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野に属し、特にポリアミン誘導体薬用塩及び製造方法と敗血症を治療する医薬品の製造における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症とは、感染性因子を介した全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）であって、１９００万人に達する人々がこのような病気に掛かっている。現在抗生物質と重病医学技術は大きな進歩を遂げていたが、敗血症は依然として感染した患者の死の主要な要因であり、敗血症に対する理想的な治療医薬品はまだない。
【０００３】
研究によると、敗血症の発生メカニズムは、細菌、ウイルス及び真菌のような病原体によって放出される病原体関連分子パターン（ｐａｔｈｏｇｅｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ、ＰＡＭＰ）が、宿主の自然免疫系のパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｍ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＲＲ）によって認識され、炎症反応を介して細胞が活性化され、これによって全身性の炎症反応が誘発される。疫学調査によると、敗血症を引き起こすＰＡＭＰ分子は、主に細菌性リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）、細菌ゲノムＤＮＡ（ＣｐＧ  ＤＮＡ）、ペプチドグリカン（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ、ＰＧＮ）、リポテイコ酸（ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃ  ａｃｉｄ、ＬＴＡ）、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンを含む。米国学者Ｄｉｐｔｅｓｈ  Ｓｉｌらは研究によってＤＳ−９６という合成ポリアミン類化合物がＬＰＳに対して拮抗作用を有することを発見した（Ｓｉｌ  Ｄ、Ｓｈｒｅｓｔｈａ  Ａ、Ｋｉｍｂｒｅｌｌ  ＭＲ、Ｎｇｕｙｅｎ  ＴＢ、Ａｄｉｓｅｃｈａｎ  ＡＫ、Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａ  Ｒ、Ａｂｂｏ  ＢＧ、Ｍａｌｌａｄｉ  Ｓ、Ｍｉｌｌｅｒ  ＫＡ、Ｓｈｏｒｔ  Ｓ、Ｃｒｏｍｅｒ  ＪＲ、Ａｒｏｒａ  Ｓ、Ｄａｔｔａ  Ａ、Ｄａｖｉｄ  ＳＡ．Ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ｓｈｏｃｋ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｌｅｔｈａｌ  ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ、ｎｏｎｔｏｘｉｃ、ａｌｋｙｌｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．２００７；５１（８）：２８１１−２８１９．）。Ｔｏｎｙ  Ｖｅｌｋｏｖらは、多量の遊離アミノ基を含有するポリミキシン抗生物質がＬＰＳを直接に拮抗する活性を有することを報告している（Ｖｅｌｋｏｖ  Ｔ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＥ、Ｎａｔｉｏｎ  ＲＬ、Ｌｉ  Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１０；５３（５）：１８９８−１９１６．）。中国発明特許ＣＮ１０２２６７９２２Ｂには、ポリアミン化合物がＬＰＳ及びＣｐＧ  ＤＮＡに対して比較的良い拮抗作用を有することが開示されている。
【０００４】
上記のように、敗血症の原因となる病原因子として、ＰＡＭＰ分子はソースが広く、種類が多いが、現在発見されている医薬品はＰＡＭＰ分子の１つ又は複数のみを拮抗でき、敗血症を包括的且つ効果的に治療し難い。従って、より多くのＰＡＭＰ分子を同時に拮抗できる医薬品を探すことは非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ポリアミン誘導体薬用塩を提供することであって、前記ポリアミン誘導体薬用塩は、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサン等の複数種類のＰＡＭＰ分子を同時に効果的に拮抗でき、敗血症の治療のために、新しい治療方法を提供している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一番目の目的の技術案とは、
ポリアミン誘導体薬用塩であって、当該薬用塩は、一般式１で示す構造のポリアミン誘導体と薬学的に許容される酸とが化合によって形成された塩であり、前記ポリアミン誘導体は、一般式１で示す構造を有し、
【化１】
2018534364.tif 000003
ここで、Ｒ１〜Ｒ５はＨ又はＯＨ又はＯＣＨ３から選択されるいずれかであって、ｎ１〜ｎ５は０〜１０の整数である。前記ｎ１〜ｎ４は１〜１０の整数であることが好ましく、ｎ５は０〜１０の整数であることが好ましい。
【０００７】
前記薬学的に許容される酸は、無機酸又は有機酸である。
【０００８】
前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸又は硝酸であり、塩酸又は硫酸であることが好ましく、前記有機酸は、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、酢酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、デカン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸であることが好ましい。
【０００９】
本発明の二番目の目的は更に、ポリアミン誘導体薬用塩の製造方法を提供することであって、前記薬用塩の製造は、簡単で、活性が良い。
二番目の目的の技術案とは、
ポリアミン誘導体薬用塩の製造方法は、以下のステップを有し、
【化２】
2018534364.tif 000004
【化３】
2018534364.tif 000005
【化４】
2018534364.tif 000006
【化５】
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【化６】
2018534364.tif 000008
ここで、Ａは薬学的に許容される酸である。
１）ジクロロメタン有機溶剤中において、化合物Ｉと保護剤ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとが反応して化合物ＩＩを生成し、化合物Ｉとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの当量比は１：０．５〜２であり、
２）メタノールアンモニア飽和溶液有機溶剤中において、化合物ＩＩは水素化還元を経て化合物ＩＩＩを生成し、
３）エタノール又はメタノールの有機溶剤中において、化合物ＩＩＩとα、β−不飽和ニトリルが反応して化合物ＩＶを生成し、化合物ＩＩＩとα、β−不飽和ニトリルとの当量比は１：２〜１：３であり、
４）ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶液中において、化合物Ｖとカルボキシ活性化剤塩化チオニルが反応して化合物ＶＩを生成し、化合物Ｖとカルボキシ活性化剤との当量比は１：１〜１：２であり、
５）ジクロロメタンとトリエチルアミンの混合溶液中において、化合物ＩＶと化合物ＶＩが反応して化合物ＶＩＩを生成し、化合物ＩＶと化合物ＶＩとの当量比は１：２〜１：３であり、
６）メタノールアンモニア飽和溶液中において、化合物ＶＩＩは水素化還元を経て化合物ＶＩＩＩを生成し、
７）メタノール又はメタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合溶液中において、化合物ＶＩＩＩは酸の存在下で触媒的水素化された一般式１で示す化合物の薬用塩を生成し、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の体積比は３：１：１であり、化合物ＶＩＩＩと酸との当量比は１：１〜１：８である。
【００１０】
ステップ２）及び６）の反応条件はいずれも、化合物ＶＩＩの質量の１０〜５０％に相当するレイニーニッケルを使用し、圧力は１〜１０ＭＰａである。
【００１１】
ステップ７）の反応条件は、化合物ＶＩＩＩの質量の１０〜３０％に相当するパラジウム炭素を使用し、圧力は常圧から１０ＭＰａである。
【００１２】
本発明の三番目の目的とは、ポリアミン誘導体薬用塩のＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及び／又はザイモサンを拮抗する医薬品の製造における用途、ポリアミン誘導体薬用塩の敗血症を治療する医薬品の製造における用途及びポリアミン誘導体薬用塩を含有する医薬品組成物の敗血症を治療する医薬品の製造における用途を提供する。
【００１３】
本発明に記載のポリアミン誘導体薬用塩は、活性成分と薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤として、敗血症を治療する医薬品を製造できる。
上記医薬品は、例えば、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等のような剤型で胃腸管を介して投薬され、又は、例えば、注射投薬、キャビタリー投薬、粘膜投薬等のような胃腸管を介しない形で投薬される。しかしながら、通常、本発明のポリアミン誘導体及びその薬用塩とポリアミン誘導体及びその薬用塩を含有する医薬品組成物は注射によって投薬され、静脈注射によって投薬されることが好ましく、静脈点滴によって投薬されることが最も好ましい。投薬量は、成人の場合、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜１０ｍｇであることが好ましく、投薬頻度は１日に１回以上であってもよい。
【００１４】
化学合成実験によると、ポリアミン誘導体薬用塩の製造方法の総収率は約２０％である。
薬理学的活性実験によると、ポリアミン誘導体及びその薬用塩は、以下の薬理特徴を有する。
（１）それぞれＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することに対して良好な抑制作用を有する。
（２）それぞれ熱失活グラム陰性菌（エシェリヒア・コリ）及び陽性菌（スタフィロコッカスアウレウス）が免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することに対して良好な抑制作用を有する。
（３）熱失活グラム陰性菌（エシェリヒア・コリ）及び陽性菌（スタフィロコッカスアウレウス）によって攻撃された敗血症モデルマウスの生存率を明らかに向上させる。
【００１５】
本発明で使用するポリアミン誘導体及びその薬用塩は、既に知られているＬＰＳ又はＣｐＧ  ＤＮＡ等の少数のＰＡＭＰ分子を拮抗する医薬品に比べて、相違とは、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサン等の複数種類のＰＡＭＰ分子に対していずれも拮抗作用を有し、グラム陰性菌及び陽性菌の感染による敗血症の治療に広く使用できる。
【００１６】
当業者であれば、本発明で好ましい薬学的に許容される酸と本発明に記載のポリアミン誘導体とを結合して塩を形成する以外にも、より多い酸は同じ原理によってポリアミン誘導体と塩を形成することが理解でき、当業者が本説明の示唆下で本発明の実施例に対して行った変更はいずれも本願の特許請求の範囲内に属する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ポリアミン誘導体の構造一般式である。
【図２】図２は、ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することを抑制する実験結果である。ここで、図２Ａは、ＬＰＳに対する拮抗作用を示し、図２Ｂは、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｃは、ＰＧＮに対する拮抗作用を示し、図２Ｄは、ＬＴＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｅは、ウイルスｓｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｆは、ウイルスｄｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｇは、ザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）に対する拮抗作用を示す。
【図３】図３は、ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が、熱失活エシェリヒア・コリ及びスタフィロコッカスアウレウスが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することを抑制する実験結果である。ここで、図３Ａは、熱失活エシェリヒア・コリに対する拮抗作用を示し、図３Ｂは、熱失活スタフィロコッカスアウレウスに対する拮抗作用を示す。
【図４】図４は、ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が、敗血症モデルマウスの生存率を向上させる実験結果である。ここで、図４Ａは、熱失活エシェリヒア・コリに攻撃された敗血症モデルマウスに対する生存保護作用を示し、図４Ｂは、熱失活スタフィロコッカスアウレウスに攻撃された敗血症モデルマウスに対する生存保護作用を示す。
【図５】図５は、ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１の硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び酢酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することを抑制する実験結果である。ここで、図５Ａは、ＬＰＳに対する拮抗作用を示し、図５Ｂは、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｃは、ＰＧＮに対する拮抗作用を示し、図５Ｄは、ＬＴＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｅは、ウイルスｓｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｆは、ウイルスｄｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｇは、ザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）に対する拮抗作用を示す。
【図６】図６は、ポリアミン誘導体ＰＡＭ０２〜０６塩酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することを抑制する実験結果である。ここで、図６Ａは、ＬＰＳに対する拮抗作用を示し、図６Ｂは、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｃは、ＰＧＮに対する拮抗作用を示し、図６Ｄは、ＬＴＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｅは、ウイルスｓｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｆは、ウイルスｄｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｇは、ザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）に対する拮抗作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、実施例は、本発明の詳細な説明に対する好ましい方案であって、いずれかの形で本発明を限定するものではない。
実施例において、ＬＰＳ、ＬＴＡ及びザイモサンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入され、ＣｐＧ  ＤＮＡは生工生物工程（上海）株式会社から購入され、ＰＧＮ及びウイルスＲＮＡはＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社から購入された。他の試薬は特別な説明がない限り、いずれも分析試薬である。実施例において、英語略語はすべて、中国語で以下の意味を有する。
【００１９】
2018534364.tif 000009
【００２０】
実施例１：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩の製造
１．１実験方法：
【００２１】
【化７】
2018534364.tif 000010
【化８】
2018534364.tif 000011
【化９】
2018534364.tif 000012
【００２２】
（１）６ｇのビス（２−シアノエチル）アミン（ａ）を６０ｍｌのジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタンに溶解されたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートに滴下し、室温で１０時間反応させ、ジクロロメタンをスピン乾燥させ、水及び酢酸エチルを追加して抽出し（３×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｂ  １１．２ｇを取得する。オートクレーブにおいて、１１．２ｇの中間体ｂを４００ｍｌのメタノールアンモニア飽和溶液に溶解させ、１．２ｇのレイニーニッケルを追加し、水素と注入し、圧力４ＭＰａ、室温で７２時間反応させ、珪藻土で濾過させ、溶媒をスピン乾燥させた後に中間体ｃ  １０．４ｇを取得する。５．２ｇの中間体ｃを４０ｍｌエタノール中に溶解させ、氷浴下で３．６ｍｌのエタノールに溶解されたアクリロニトリルを滴下した後に、４０℃まで加熱して１０時間反応させ、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｄ  ５．３ｇを取得する。
【００２３】
（２）４．２ｇの３、４−ジメトキシベンゼンプロピオン酸（ｅ）を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０．１ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド追加し、更に１．５ｍｌの塩化チオニル追加して、４５℃で５時間反応させ、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｆ３．７８ｇを取得する。
【００２４】
（３）中間体ｄ  ５．３ｇを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、６ｍｌのトリエチルアミンを追加し、０℃で下４０ｍｌのジクロロメタンに溶解された中間体ｆ（濃度１０％）を滴下し、２４時間反応させ、溶媒を濃縮させ、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｇ  ７．８ｇを取得する。オートクレーブにおいて、７．８ｇの中間体ｇを３００ｍｌのメタノールアンモニア飽和溶液に溶解させ、１ｇのレイニーニッケルを追加し、水素を注入し、圧力２ＭＰａ、室温で７２時間反応させ、珪藻土で濾過させ、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｈ  ７．２ｇを取得する。オートクレーブにおいて、５ｇの中間体ｈ及び０．６ｍｌの塩酸を、１５０ｍｌのメタノール、テトラヒドロフラン及び水の体積比が３：１：１である混合溶液に溶解させ、０．５ｇのパラジウム炭素触媒を追加し、水素を注入し、圧力１０ＭＰａ、室温で７２時間反応させ、珪藻土で濾過させ、溶媒をスピン乾燥させ、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させる。
【００２５】
１．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩は２．２ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６３０；炭素スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１７６．９、１７６．７、１４４．７、１４４．５、１４４．１、１４３．９、１２７．７、１２７．５、１１７．９、１１７．６、１１０．６、１１０．４、１１０．２、１１０．１、５１．７、５１．６、５１．４、５１．２、５０．９、５０．８、４８．５、４８．２、４３．３、４３．２、４１．１、４０．９、３３．７、３３．５、３１．２、３１．０、２７．７、２７．６、２５．２、２５．１ｐｐｍである。
ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１化学構造は図１に示す通りであり、ここで、ＲはＯＣＨ３、ｎ１〜ｎ４は３、ｎ５は２である。
【００２６】
実施例２：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１硫酸塩の製造
２．１実験方法：実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは塩酸が硫酸で置き換えることである。
２．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０１硫酸塩は１．９９ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６３０である。
【００２７】
実施例３：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１リン酸塩の製造
３．１実験方法：実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは塩酸がリン酸で置き換えることである。
３．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０１リン酸塩は１．８５ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６３０である。
【００２８】
実施例４：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１メシル酸塩の製造
４．１実験方法：実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは塩酸がメシル酸で置き換えることである。
４．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０１メシル酸塩は２．３２ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６３０である。
【００２９】
実施例５：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１ベンゼンスルホン酸塩の製造
５．１実験方法：実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは塩酸がベンゼンスルホン酸で置き換えることである。
５．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０１ベンゼンスルホン酸塩は１．８３ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６３０である。
【００３０】
実施例６：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１酢酸塩の製造
６．１実験方法：実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは塩酸が酢酸で置き換えることである。
６．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０１酢酸塩は１．９ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６３０である。
【００３１】
実施例７：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０２塩酸塩の製造
７．１実験方法：
【００３２】
【化１０】
2018534364.tif 000013
【化１１】
2018534364.tif 000014
【化１２】
2018534364.tif 000015
実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは３、４−ジメトキシベンゼンプロピオン酸が３−フェニルプロピオン酸（ｅ）で置き換えることである。
【００３３】
７．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０２塩酸塩は１．７ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５１０；炭素スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１７６．９、１７６．７、１４６．５、１４６．３、１３３．６、１３３．５、１３３．４、１３３．２、１３２．７、１３２．６、１３２．４、１３２．３、１３１．２、１３１．１、５８．６、５８．４、５３．７、５３．５、５１．３、５１．２、４３．５、４３．３、３８．４、３８．２、３６．６、３６．４、３３．４、３３．２、３２．２、３２．１ｐｐｍである。
ポリアミン誘導体ＰＡＭ０２化学構造は図１に示す通りであって、ここで、ＲはＨ、ｎ１〜ｎ４は３、ｎ５は２である。
【００３４】
実施例８：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０３塩酸塩の製造
８．１実験方法：
【００３５】
【化１３】
2018534364.tif 000016
【化１４】
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【化１５】
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【００３６】
実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは３、４−ジメトキシベンゼンプロピオン酸が３、４−ジヒドロキシ基フェニルプロピオン酸（ｅ）で置き換えることであり、３、４−ジヒドロキシ基フェニルプロピオン酸のアシル塩素化反応過程は、以下の通りである。３ｇの３、４−ジヒドロキシ基フェニルプロピオン酸を１５ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、８ｇの炭酸カリウム及び６ｍｌの塩化ベンジルを追加し、８０℃で３６時間反応させ、濾過させて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過させて、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｅ２５．６ｇを取得する。５．６ｇの中間体ｅ２を６ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（濃度２０％）中に溶解させ、６ｍｌのメタノールを追加し、９０℃で４時間反応させ、溶媒をスピン乾燥させ、氷浴下で１０ｍｌの濃塩酸追加して強酸性になるようし、固体を析出させ、濾過させて、フィルターケーキを収集して中間体ｅ３４．１ｇを取得する。４．１ｇの中間体ｅ３を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０．１ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを追加し、更に１．５ｍｌの塩化チオニルを追加し、４５℃で５時間反応させ、溶媒をスピン乾燥させて中間体ｆを取得する。
【００３７】
８．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０３塩酸塩は２．０８ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５７４；炭素スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１７６．９、１７６．７、１４９．８、１４９．４、１４７．５、１４７．６、１３８．６、１３８．４、１２７．９、１２７．８、１２１．４、１２１．２、１１９．７、１１９．８、５８．６、５８．４、５０．５、５０．４、４８．３、４８．２、４３．２、４３．１、３８．６、３８．４、３６．７、３６．６、３２．９、３２．８、３１．２、３１．１ｐｐｍである。
ポリアミン誘導体ＰＡＭ０３化学構造は図１に示す通りであって、ここで、ＲはＯＨ、ｎ１〜ｎ４は３、ｎ５は２である。
【００３８】
実施例９：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０４塩酸塩の製造
９．１実験方法：
【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とはアクリロニトリルが３−ブテンニトリルで置き換えることである。
【００３９】
９．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０４塩酸塩は２．３３ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６５８；炭素スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１７６．７、１７６．４、１４９．７、１４９．６、１４７．１、１４６．９、１３２．７、１３２．５、１１２．７、１１２．６、１１２．５、１１２．３、１２２．２、１２２．１、５６．６、５６．４、５６．２、５６．１、４９．３、４９．１、４８．８、４８．７、４６．４、４６．２、４１．７、４１．５、３３．２、３３．１、３１．６、３１．４、２７．２、２７．１、２６．７、２６．５、２５．８、２５．７ｐｐｍである。
ポリアミン誘導体ＰＡＭ０４化学構造は図１に示す通りであって、ここで、ＲはＯＣＨ３、ｎ１、ｎ２は４、ｎ３、ｎ４は３、ｎ５は２である。
【００４０】
実施例１０：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０５塩酸塩の製造
１０．１実験方法：
【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とは３、４−ジメトキシベンゼンプロピオン酸が３、４−ジメトキシ安息香酸（ｅ）で置き換えることである。
【００４１】
１０．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０５塩酸塩は２．０３ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５７４；炭素スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１７２．９、１７２．７、１４６．８、１４６．７、１４４．６、１４４．４、１３０．５、１３０．４、１１１．５、１１１．４、１１０．６、１１０．４、１０４．６、１０４．５、５４．５、５４．４、５４．２、５４．１、５１．３、５１．２、５２．１、５２．０、４４．３、４４．１、３６．４、３６．３、２４．８、２４．６、２４．１、２４．０ｐｐｍである。
ポリアミン誘導体ＰＡＭ０５化学構造は図１に示す通りであって、ここで、ＲはＯＣＨ３、ｎ１〜ｎ４は３、ｎ５は０である。
【００４２】
実施例１１：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０６塩酸塩の製造
１０．１実験方法：
【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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実施例１に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違とはビス（２−シアノエチル）アミンがイミノジアセトニトリル（ａ）で置き換えることである。
【００４３】
１０．２実験結果：最後に取得されたポリアミン誘導体ＰＡＭ０５塩酸塩は２．０９ｇであって、マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝６０２；炭素スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝１７６．７、１７６．５、１４５．８、１４５．６、１４３．６、１４３．４、１３０．８、１３０．６、１１６．６、１１６．４、１０７．６、１０７．４、１０５．６、１０５．５、５５．６、５５．４、５５．２、５５．１、５０．３、５０．２、４４．２、４４．１、４２．３、４２．１、３４．４、３４．３、３１．２、３１．１、２６．８、２６．６、２２．８、２２．７ｐｐｍである。
ポリアミン誘導体ＰＡＭ０６化学構造は図１に示す通りであって、ここで、ＲはＯＣＨ３、ｎ１、ｎ４は３、ｎ２、ｎ３は２、ｎ５は２である。
【００４４】
実施例１２：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することに対する抑制作用
１２．１実験方法：０．１ｍｌのパイロジェンフリー水で調製されたＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）、ＣｐＧ  ＤＮＡ（１０μｇ／ｍｌ）、ＰＧＮ（１０μｇ／ｍｌ）、ＬＴＡ（１０μｇ／ｍｌ）、ウイルスｓｓＲＮＡ（１０μｇ／ｍｌ）、ウイルスｄｓＲＮＡ  （１０μｇ／ｍｌ）及びザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）（１０μｇ／ｍｌ）溶液を、それぞれ濃度が２、６及び２０μＭであるポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩水溶液と同体積で混合させ、パイロジェンフリー水はブランク対照群であり、３７℃で６０分間振動して混合されながらインキュベートさせる。インビトロで培養したマウスマクロファージ株ＲＡＷ２６４．７細胞を９６ウェルプレートへ移動し、ウェル当たりの細胞密度は１×１０６／ｍｌであり、培地容量は２００μｌである。２０μｌの上記混合インキュベート液をＲＡＷ  ２６４．７細胞中に追加し、１２時間後に細胞培養上清液を回収する。ＥＬＩＳＡ法で各群の炎症メディエーターＴＮＦ−α及びＩＬ−６の放出レベルを検出する。ＥＬＩＳＡ検出ステップは、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社のマウスＥＬＩＳＡキットの操作説明に従って行われ、主要なステップは、ＲＡＷ  ２６４．７細胞上清液を予め捕獲抗体が被覆されているＥＬＩＳＡ  ９６ウェルプレート中に追加し、室温で２時間インキュベートさせ、ＰＢＳで５回洗浄する。ビオチン標識一次抗体を追加し、室温で１時間インキュベートさせ、ＰＢＳで５回洗浄する。アビジン標識西洋ワサビペルオキシダーゼを追加し、室温で３０分間インキュベートさせ、ＰＢＳで５回洗浄する。着色液を追加し、３７℃で１０分間インキュベートさせ、停止液を追加する。マイクロプレートリーダーの４５０ｎｍの波長を用いて光学濃度を測定した。
【００４５】
１２．２実験結果：ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンがＲＡＷ  ２６４．７細胞を刺激するとＴＮＦ−α及びＩＬ−６の明らかな向上を引き起こす。ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩処理後に、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の放出は明らかに減少され（ｐ＜０．０５又は０．０１）、明らかな用量効果関係が現れた。結果は図２に示す通りであって、ここで、図２Ａは、ＬＰＳに対する拮抗作用を示し、図２Ｂは、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｃは、ＰＧＮに対する拮抗作用を示し、図２Ｄは、ＬＴＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｅは、ウイルスｓｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｆは、ウイルスｄｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図２Ｇは、ザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）に対する拮抗作用を示す。
【００４６】
実施例１３：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が、熱失活エシェリヒア・コリ（グラム陽性菌）及び熱失活スタフィロコッカスアウレウス（グラム陰性菌）が免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することに対する抑制作用。
１３．１実験方法：ＬＢプレートで成長されたエシェリヒア・コリ（ＥＣ）又はスタフィロコッカスアウレウス（ＳＡ）細菌コロニーを取り、ＬＢ液体培地へ移動し、３７℃で対数増殖期で細菌を増殖させる（１０〜１２時間）。遠心分離させ、培地を除去して、滅菌生理塩水で細菌を懸濁して沈殿させる。沸騰水浴中で３０分間不活性化し、細菌菌液濃度を検出して、予備用とする。０．１ｍｌのパイロジェンフリー水で希釈調製された熱失活エシェリヒア・コリ（１×１０８ＣＦＵ／ｍｌ）及びスタフィロコッカスアウレウス（５×１０８ＣＦＵ／ｍｌ）菌液を、それぞれ濃度が２、６及び２０μＭであるポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩水溶液と同体積で混合させ、パイロジェンフリー水はブランク対照群であり、３７℃で６０分間振動して混合されながらインキュベートさせる。インビトロで培養したマウスマクロファージ株ＲＡＷ  ２６４．７細胞を９６ウェルプレートへ移動し、ウェル当たりの細胞密度は１×１０６／ｍｌであり、培地容量は２００μｌである。２０μｌの上記混合インキュベート液をＲＡＷ  ２６４．７細胞中に追加し、１２時間後に細胞培養上清液を回収する。ＥＬＩＳＡ法で各組のＴＮＦ−α及びＩＬ−６レベルを検出し、検出方法は実施例１２と同じである。
【００４７】
１３．２実験結果：熱失活エシェリヒア・コリ菌液及びスタフィロコッカスアウレウス菌液をそれぞれグラム陽性菌及び陰性菌の代表として、それぞれ大量のＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンの混合物を含有し、明らかにＲＡＷ  ２６４．７が細胞を刺激してＴＮＦ−α及びＩＬ−６を放出させる。ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩処理後に、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６レベルは明らかに減少され、ＰＡＭ０１塩酸塩の濃度の増加に従って、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の放出は明らかに減少され（ｐ＜０．０１）、明らかな用量効果関係が現れた。結果は図３に示す通りであって、ここで、図３Ａは、熱失活エシェリヒア・コリに対する拮抗作用を示し、図３Ｂは、熱失活スタフィロコッカスアウレウスに対する拮抗作用を示す。
【００４８】
実施例１４：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が敗血症モデルマウスに対する保護作用
１４．１実験方法：熱失活エシェリヒア・コリ（ＥＣ）又は熱失活スタフィロコッカスアウレウス（ＳＡ）に攻撃された敗血症モデルを採用し、具体的な操作方法は以下の通りである。（１）熱失活の細菌菌液の製造：実施例７と同じである。（２）動物のグループ化とモデリング：ＳＰＦグレードのＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢、体重１８〜２０ｇ）をランダムにモデル群、低用量群（０．１ｍｇ／ｋｇ）及び高用量群（１ｍｇ／ｋｇ）に分け、各群は１０匹であって、雄と雌が半分ずつである。尾静脈注射生理塩水で溶解された熱失活エシェリヒア・コリ菌液（１×１０１０ＣＦＵ／ｋｇ）又はスタフィロコッカスアウレウス菌液（１×１０１１ＣＦＵ／ｋｇ）でモデリングする。（３）投薬及び観察：生理塩水でポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩を溶解希釈させ、それぞれ細菌菌液を注射した後に０、６、１２及び２４時間尾静脈注射を各１回行い、用量はそれぞれ０．１（低用量）及び１ｍｇ／ｋｇ（高用量）である。７日後の動物の生存率を記録する。
【００４９】
１４．２実験結果：熱失活エシェリヒア・コリ（ＥＣ）及び熱失活スタフィロコッカスアウレウス（ＳＡ）の注射後にいずれもＢＡＬＢ／ｃマウスの死を引き起こし、７日の生存率はそれぞれゼロと１０％である。熱失活エシェリヒア・コリ攻撃モデルにおいて、０．１及び１ｍｇ／ｋｇのＰＡＭ０１塩酸塩を投与してモデルマウス生存率を５０％と８０％まで向上できる。熱失活スタフィロコッカスアウレウス攻撃モデルにおいて、０．１及び１ｍｇ／ｋｇのＰＡＭ０１塩酸塩を投与してモデルマウス生存率を６０％と９０％まで向上でき、生存率はいずれもモデル群に比べて明らかに向上でき（ｐ＜０．０５又は０．０１）、ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１塩酸塩が敗血症モデルマウスに対して明らかに保護作用を有することを示す。結果は図４に示す通りであって、ここで、図４Ａは、熱失活エシェリヒア・コリに攻撃された敗血症モデルマウスに対する生存保護作用を示し、図４Ｂは、熱失活スタフィロコッカスアウレウスに攻撃された敗血症モデルマウスに対する生存保護作用を示す。
【００５０】
実施例１５：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１の硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び酢酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することに対する抑制作用
１５．１実験方法：実験方法は実施例１２と同じく、相違とは医薬品ＰＡＭ０１塩酸塩でＰＡＭ０１の硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び酢酸塩で置き換えることである。
【００５１】
１５．２実験結果：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０１の硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び酢酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターＴＮＦ−αを放出することに対しても明らかな抑制作用を有する（ｐ＜０．０５又は０．０１）。結果は図５に示す通りであって、ここで、図５Ａは、ＬＰＳに対する拮抗作用を示し、図５Ｂは、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｃは、ＰＧＮに対する拮抗作用を示し、図５Ｄは、ＬＴＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｅは、ウイルスｓｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｆは、ウイルスｄｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図５Ｇは、ザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）に対する拮抗作用を示す。
【００５２】
実施例１６：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０２〜０６塩酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターを放出することに対する抑制作用
１６．１実験方法：実験方法は実施例１２と同じく、相違とは医薬品ＰＡＭ０１塩酸塩がＰＡＭ０２〜０６塩酸塩で置き換えることである。
【００５３】
１６．２実験結果：ポリアミン誘導体ＰＡＭ０２〜０６塩酸塩が、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンが免疫細胞を刺激して炎症メディエーターＴＮＦ−αを放出することに対しても明らかな抑制作用を有する（ｐ＜０．０５又は０．０１）。結果は図６に示す通りであって、ここで、図６Ａは、ＬＰＳに対する拮抗作用を示し、図６Ｂは、ＣｐＧ  ＤＮＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｃは、ＰＧＮに対する拮抗作用を示し、図６Ｄは、ＬＴＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｅは、ウイルスｓｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｆは、ウイルスｄｓＲＮＡに対する拮抗作用を示し、図６Ｇは、ザイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ）に対する拮抗作用を示す。
上記実験から見られるように、本発明のポリアミン誘導体薬用塩は、ＬＰＳ、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＰＧＮ、ＬＴＡ、ウイルスＲＮＡ及びザイモサンＰのいずれに対しても明らかな拮抗作用を有し、これら分子が免疫細胞を刺激することによる炎症メディエーターの放出を抑制でき、敗血症モデル動物の生存率を向上でき、敗血症の治療に適応である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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