(57)【要約】  特定の皮膚状態を処置する方法、およびそのような方法で有用な物質が記載されている。簡潔には、方法は、処置を必要とする皮膚の部分に、プラズモン物質を含浸させる。その後、表面プラズモンが、皮膚でプラズモン物質によって吸収される近赤外光を処置された皮膚に照射することにより、これらのプラズモン物質の表面で発生する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚状態を処置する方法であって、
プラズモンサブミクロン粒子の組成物を得ることであって、（１）（ａ）前記プラズモンサブミクロン粒子の少なくとも約８０％の最長寸法が、約８００ｎｍ未満である；および（ｂ）前記プラズモンサブミクロン粒子の少なくとも約９５％の最長寸法が、１００ｎｍ超である；ならびに（２）前記プラズモンサブミクロン粒子が、皮膚科学的に許容される担体中にあり；
前記組成物が、１ｍｌ当たり約１０9〜１０14粒子の間のプラズモン粒子の濃度を有し、
前記プラズモンサブミクロン粒子が、約７５０〜１２００ｎｍの間の波長を有する光を照射した場合、表面プラズモンを発生し、
前記プラズモンサブミクロン粒子が、銀、金、ニッケル、銅、チタン、パラジウム、白金、クロムまたは窒化チタンを含む、組成物を得ることと、
前記プラズモンサブミクロン粒子組成物を、処置されるべき状態を有する皮膚表面に塗布することと、
前記塗布された組成物中の前記プラズモンサブミクロン粒子を、前記皮膚表面から複数の上皮付属器に移動させることと、
前記プラズモンサブミクロン粒子の一部が、複数の上皮付属器に移動された後に、前記皮膚表面に残っている前記プラズモンサブミクロン粒子を除去することと、
前記複数の上皮付属器中の前記プラズモンサブミクロン粒子に、約７５０〜１２００ｎｍの間の波長を有する１ｎｓ〜２００ｍｓパルスの光を照射することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記プラズモンサブミクロ粒子の大半が、ナノプレート、固体ナノシェル、中空ナノシェル、ナノロッド、ナノライス、ナノスフェア、ナノファイバー、ナノワイヤー、ナノピラミッド、ナノビピラミッド、ナノプリズム、ナノスターおよびそれらの組合せからなる群から選択されるプラズモンナノ粒子をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
皮膚状態を処置する方法であって、
複合体プラズモンナノ粒子の組成物を、処置されるべき状態を有する皮膚表面に塗布することを含み、
前記組成物が、１ｍｌ当たり約１０9〜１０14ナノ粒子の間の複合体プラズモン粒子の濃度を有し、
前記複合体粒子が、組立プラズモンナノ粒子を含み、約１００〜５００ｎｍのサイズを有し、
前記複合体プラズモン粒子が、約７００〜１２００ｎｍの間の波長を有する光を照射したときに、表面プラズモンを発生し、
前記複合体プラズモン粒子が、銀、金、ニッケル、銅、チタン、ケイ素、ガリウム、パラジウム、白金、クロムまたは窒化チタンを含む、
方法。
【請求項４】
皮膚状態を処置する方法であって、
複合体プラズモンナノ粒子の組成物を得ることを含み、
前記組成物が、１ｍｌ当たり約１０9〜１０14ナノ粒子の間の複合体プラズモン粒子の濃度を有し、
前記複合体粒子が、組立プラズモンナノ粒子を含み、約１００〜５００ｎｍのサイズを有し、
前記複合体プラズモン粒子が、約７００〜１２００ｎｍの間の波長を有する光を照射したときに、表面プラズモンを発生し、
前記複合体プラズモン粒子が、銀、金、ニッケル、銅、チタン、パラジウム、白金、クロムまたは窒化チタンを含む、
方法。
【請求項５】
処置の必要な皮膚状態を処置する方法であって、
プラズモン粒子の組成物を皮膚表面に塗布することと、
前記プラズモン粒子を、皮膚表面から前記皮膚表面の複数の開口部へ移動させることと、
前記粒子を皮膚開口部へ移動させた後に、前記組成物を、前記皮膚表面から除去することと、
前記皮膚開口部中の前記粒子に、約７００〜１２００ｎｍの間の波長を有する光を照射して、前記プラズモン粒子中の表面プラズモンを誘発することと
を含み、
前記プラズモン粒子が、複合体粒子であって、その少なくとも約９５％が、少なくとも１００ｎｎのサイズを有し、その少なくとも約９０％が、５００ｎｍ未満のサイズを有する、方法。
【請求項６】
処置の必要な皮膚状態を処置する方法であって、
皮膚科学的に許容される担体中に分散されるプラズモンサブミクロン粒子の懸濁液を得ることであって、前記プラズモンサブミクロン粒子が、最長寸法を有し、（ａ）前記プラズモンサブミクロン粒子の少なくとも約８０％の最長寸法が、約８００ｎｍ未満であり、（ｂ）前記プラズモンサブミクロン粒子の少なくとも約９５％の最長寸法が、１００ｎｍ超であり、
前記プラズモンサブミクロン粒子の外側が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、シリカ、酸化シリカ、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン、シリカ、銀、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、シトレート、リポ酸、短鎖ポリエチレンイミン（ＰＩ）および分岐鎖ポリエチレンイミン、還元型酸化グラフェン、タンパク質、ペプチド、ならびにグリコサミノグリカンからなる群の少なくとも１つのメンバーを含むコーティングであり、
前記組成物が、１ｍｌ当たり約１０9〜１０14粒子の間のプラズモン粒子の濃度を有し、
前記プラズモンサブミクロン粒子が、約７５０〜１２００ｎｍの間の波長を有する光を照射した場合、表面プラズモンを発生し、
前記プラズモンサブミクロン粒子が、銀、金、ニッケル、銅、チタン、パラジウム、白金、クロムまたは窒化チタンを含む、懸濁液を得ることと、
前記プラズモンサブミクロン粒子組成物を、処置されるべき状態を有する皮膚表面に塗布することと、
前記塗布された組成物中の前記プラズモンサブミクロン粒子を、前記皮膚表面から、複数の上皮付属器へ移動させることと、
前記プラズモンサブミクロン粒子の一部が、複数の上皮付属器へ移動された後に、前記皮膚表面に残っている前記プラズモンサブミクロン粒子を除去することと、
前記複数の上皮付属器中の前記プラズモンサブミクロン粒子に、約７５０〜１２００ｎｍの間の波長を有する１ｎｓ〜２００ｍｓパルスの光を照射することと
を含む、方法。
【請求項７】
処置の必要な皮膚状態を処置する方法であって、
皮膚科学的に許容される担体中に分散されたオプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子の懸濁液を得ることであって、
前記オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子が、導電性金属および外側コーティングを含み、
前記導電性金属が、銀、金、ニッケル、銅、チタン、パラジウム、白金、クロムおよび窒化チタンからなる群から選択される少なくとも１つの金属を含み、
前記外側コーティングが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、シリカ、酸化シリカ、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン、シリカ、銀、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、シトレート、リポ酸、短鎖ポリエチレンイミン（ＰＩ）および分岐鎖ポリエチレンイミン、還元型酸化グラフェン、タンパク質、ペプチドならびにグリコサミノグリカンからなる群の少なくとも１つのメンバーを含み、
前記懸濁液が、１ｍｌ当たり約１０9〜１０14粒子の間のオプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子の濃度を有する、懸濁液を得ることと、
処置されるべき状態を有する皮膚表面にエアゾールとして前記オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子組成物を塗布することと、
前記皮膚表面に塗布された前記オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子に、約７５０〜１２００ｎｍの間の波長を有する１ｎｓ〜２００ｍｓパルスの光を照射することと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、治療的手技でのプラズモンナノ粒子の使用を含めたプラズモン物質である。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
皮膚のレーザー処置は、広く知られており、治療目的のため皮膚ケアの専門家に非常にもてはやされている。レーザー皮膚療法のための有望な使用としては、美容用レーザー適用、がん患者におけるがん細胞のレーザー焼灼および火傷の被害者での損傷を受けた組織のレーザー焼灼が挙げられる。
【発明の概要】
【０００３】
ヒトを含めた哺乳類は、処置を要する特定の皮膚状態を発生する可能性がある。そのような皮膚状態としては、ざ瘡；にきび瘢痕；日光角化症；老人性色素斑；変色（染みの多い顔貌、不均等な皮膚の色合い）；脂漏性皮膚炎；化膿性汗腺炎；多汗症；肝斑；伝染性軟属腫；ばら色粃糠疹；乾癬；酒さ；癜風；いぼ；除墨；および皮膚真菌感染症が挙げられる。これらの皮膚状態は、望ましくない様式で機能する皮膚付属器、微生物感染、日光照射または他の原因により引き起こされうる。哺乳類（ヒトを含む）は、典型的に特有の遺伝子のセットを有し、結果として、別の個体が応答する方法と異なる様式で任意の処置レジームに応答しうる。したがって、皮膚科学者は、そのような皮膚状態を処置するさらなる方法を必要とする。
【０００４】
処置を必要とするこれらの皮膚状態の多くは、周囲の細胞を損なうことなく、対象の真皮および／または表皮における特定の細胞を特異的に熱で焼灼する改善方法から利益を得るであろう。
【０００５】
いくつかの尋常性ざ瘡は、毛幹、毛包、皮脂腺および立毛筋からなる毛嚢脂腺ユニットの閉塞から生じる。そのような閉塞は、皮脂腺から産生される皮脂油の蓄積およびその後の毛包内の細菌のコロニー形成を導きうる。蓄積された皮脂の結果として形成される微小面疱は、非炎症性皮膚斑点（ホワイトヘッド／ブラックヘッド）に、または炎症性細胞を補充〔recruit〕し、丘疹、小結節および膿が詰まった嚢胞の形成をもたらす皮膚斑点に進行する。未処置の尋常性ざ瘡の続発症としては、しばしば、色素沈着過剰、瘢痕化および損われた外観、ならびに顕著な精神的苦痛が挙げられる。したがって、ざ瘡処置は、濾胞および皮脂腺内の皮脂および微生物の蓄積を減少させることを広く求める。
【０００６】
光およびレーザーを含む方法は、皮膚障害の処置について見込みがあるが、有効性はなお不十分である。紫外線（ＵＶ）／ブルーライトは、潜在的に毛包内の内在性ポルフィリン光増感剤の作用を通して、皮膚細胞（ケラチノサイト）で媒介されるその抗炎症性効果のため、軽度から中程度のざ瘡のみの処置について、ＦＤＡに承認されている。しかし、高強度エネルギー（５０〜１５０Ｊ／ｃｍ2）が、皮脂腺皮膚構造に損傷を与えるために必要とされ、経皮ポルフィリン透過は、光に対する感受性、疼痛、炎症、色素沈着過剰／色素沈着低下および恒久的瘢痕化を含むオフターゲット副作用をもたらす。さらに、ほとんどの光波長は、概ね皮膚を透過できず、皮膚は、フィルターとして作用し、約７５０ｎｍ〜約１２ｎｍの間のもの（他の波長よりもうまく皮膚を透過できるこれらの波長は、一般に、近赤外または「ＮＩＲ」として識別される）以外のほとんどの波長の透過を予防する。
【０００７】
本発明は、周囲および他の細胞を焼灼することなく、真皮および／または表皮での特定の指定された細胞のみを熱で焼灼することを提案する。この選択的熱焼灼は、表面プラズモンを発生するプラズモン物質を、焼灼される予定である細胞のすぐ近くで真皮および／または表皮に注入することにより達成されうる。
【０００８】
特定の実施形態では、本発明は、特定の皮膚状態を処置するための標的細胞の標的化熱焼灼において有用な新規組成物および方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、組成物は、非線形励起の表面プラズモン共鳴源から、標的組織領域中の細胞へ送達されるエネルギーへの曝露により活性化される、プラズモンナノ粒子を含む。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書で提供されるのは、組成物中に存在する実質的量のプラズモン粒子が、ＮＩＲ照射に応答して、局所表面プラズモン共鳴を有するために幾何学的に調整されたナノ構造を含む、組成物である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、プラズモン粒子が、ナノプレート、固体ナノシェル、中空ナノシェル、ナノロッド、ナノライス、ナノスフェア、ナノファイバー、ナノワイヤー、ナノピラミッド、ナノビピラミッド〔nanobipyramid〕、ナノプリズム、ナノスターまたはそれらの組合せを含めた、所望の波長で光を吸収し、プラズモン共鳴を発生させることが現在知られているか、または作り出されるべき、任意の幾何学的形状を含む、組成物である。さらなる追加の実施形態では、本明細書で提供されるのは、プラズモン粒子が、銀、金、ニッケル、銅、チタン、パラジウム、白金、クロムまたは窒化チタンを含む、組成物である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、添加剤、着色剤、乳化剤、芳香、保水剤、重合可能なモノマー、安定化剤、溶媒または界面活性剤を含む美容的に許容される担体を含む、組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、界面活性剤が、ラウレス２硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、オクテク−１／デセス−１硫酸ナトリウム、脂質、タンパク質、ペプチドまたはそれらの誘導体からなる群から選択される、組成物である。一実施形態では、提供されるのは、界面活性剤が、担体の重量対重量で約０．１〜約１０．０％の間の量で存在する、組成物である。さらに別の実施形態では、溶媒は、水、プロピレングリコール、アルコール、炭化水素、クロロホルム、酸、塩基、アセトン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルからなる群から選択される。好ましくは、組成物は、ＮＩＲ波長で少なくとも約１Ｏ．Ｄ．の光学密度を有するプラズモン粒子を含む。
【００１１】
さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書で記載されるのは、プラズモン粒子が、コーティングを含み、そのコーティングが、哺乳類対象の皮膚に実質的に吸着せず、さらにそのコーティングが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、シリカ、酸化シリカ、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン、シリカ、銀、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、シトレート、リポ酸、短鎖ポリエチレンイミン（ＰＩ）および分岐鎖ポリエチレンイミン、還元型酸化グラフェン、タンパク質、ペプチド、またはケラタン硫酸およびコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンを含む、組成物である。好ましいＰＥＧコーティングは、５，０００ＭＷのＰＥＧ部分を含む。
【００１２】
プラズモン物質上のコーティングが、少なくとも約５ｎｍの厚みであることがさらに好ましい。一般に、コーティングは、約１００ｎｍ未満の厚みである。コーティング層が、約５〜５０ｎｍの間であることがさらに好ましい。コーティングが、真皮または表皮と化学的に相互作用しないことがさらに好ましい。
【００１３】
皮膚状態を処置する好ましい標的領域としては、毛包、毛包漏斗、皮脂腺およびその構成要素、アポクリン汗腺、エクリン汗腺および脂肪腺〔oily gland〕が挙げられる。そのような皮膚付属器内で、標的としては、バルジ、バルブ〔bulb〕、幹細胞、幹細胞ニッチ、毛乳頭、皮質、角質、毛根鞘、髄質、幽門筋〔pylori muscle〕、ハクスレー層またはヘンレ層が挙げられうる。
【００１４】
本発明の別の態様では、本発明は、組織の標的化熱焼灼を行う方法を提供する。例えば、一実施形態では、提供されるのは、それを必要とする哺乳類対象を処置するために組織の標的化焼灼を行うための方法であって、ｉ）対象の皮膚表面に、請求項１の組成物を局所的に投与するステップ、ｉｉ）皮膚表面から皮膚組織の構成要素へプラズモン粒子を再分配する透過手段を用意するステップ、およびｉｉｉ）光により皮膚表面の照射を引き起こすステップを含む、方法である。さらなるまたは追加の実施形態では、提供されるのは、光源が、水銀、キセノン、重水素または金属ハライドの励起、リン光、白熱光、ルミネセンス、発光ダイオードまたは日光を含む、方法である。なおさらなるまたは追加の実施形態では、提供されるのは、透過手段が、高周波超音波、低周波超音波、マッサージ、イオン注入、高圧気流、高圧液体流、バキューム、分割された光熱分解もしくは皮膚切除術を用いた予備処置、またはそれらの組合せを含む、方法である。なおさらなる実施形態では、提供されるのは、照射が、約２００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの間の光の波長、約１〜約１００ジュール／ｃｍ2のフルエンス、約１フェムト秒〔femptosecond〕〜約１秒のパルス幅、および約１Ｈｚ〜約１ＴＨｚの繰返し周波数を有する光を含む、方法である。
【００１５】
さらなる態様では、本明細書で提供されるのは、美容的に許容される担体、有効量のドデシル硫酸ナトリウム、および組成物が局所的に接触している標的組織領域での熱損傷を誘発するのに有効な量で、複数のプラズモンナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が、約８１０ナノメートルまたは１０６４ナノメートルの共鳴波長で少なくとも約１Ｏ．Ｄ．の光学密度を有し、プラズモン粒子が、約５〜約３５ナノメートルのシリカコーティングを含み、許容される担体が、水およびプロピレングリコールを含む、組成物である。
【００１６】
さらに別の態様では、提供されるのは、ヒトの皮膚への適用に適した組成物およびプラズモンエネルギーの源を含む毛のレーザー焼灼またはざ瘡の処置のためのシステムである。
【００１７】
本発明の方法は、処置されるべき状態の近傍に、すなわち、約１００ミクロン以内、好ましくは約５０ミクロン以内、より好ましくは約１０ｎｍ以内にプラズモン物質を注入する。プラズモン物質で表面プラズモンを誘発することは、２０〜２００ｎｍ、２００ｎｍ〜２μｍ、２〜２０μｍ、２０〜２００μｍ、２００μｍ〜２ｍｍの粒子（単数または複数）の近傍に局部加熱を生じる。
【００１８】
本発明で使用されるプラズモンナノ粒子は、ナノプレート、固体ナノシェル、中空ナノシェル、ナノロッド、ナノライス、ナノスフェア、ナノファイバー、ナノワイヤー、ナノピラミッド、ナノビピラミッド、ナノビピラミッド、ナノプリズム、ナノスターまたはそれらの組合せを含めた実質的に任意の幾何学を有する可能性がある。ナノ粒子は、少なくとも約２であって、約１０００未満のアスペクト比（長さを厚みで割ったもの）を有することが好ましい。ナノ粒子アスペクト比の好ましい範囲は、約３．５から、約２０未満に入る。そのようなアスペクト比を有するナノ粒子としては、一般に、ナノロッド；他の形状、例えば三角形および楕円体から構成される金属異方性のナノ粒子、本明細書でワイヤーとも称される長い針が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、ナノスフェアの球の鎖は、針に近い。
【００１９】
「未組立」ナノ粒子により、そのような集合体でのナノ粒子が、互いに、物理的力または化学的結合を通して、直接的（粒子−粒子）またはいくつかの中間体を通して間接的（例えば、粒子−細胞−粒子、粒子−タンパク質−粒子、粒子−分析物−粒子）のいずれかで結合されないことが意味される。
【００２０】
「組立」ナノ粒子により、そのような集合体でのナノ粒子が、物理的力または化学的結合を通して、直接的（粒子−粒子）またはいくつかの中間体を通して間接的（例えば、粒子−細胞−粒子、粒子−タンパク質−粒子、粒子−分析物−粒子）のいずれかで少なくとも１つの他のナノ粒子に結合されることが意味される。本発明の方法で有用な組立ナノ粒子の例は、二量体、三量体および四量体のプラズモンナノ粒子である。実際に、ＮＩＲ波長を有する光を照射した場合、たとえあったとしても最小の、局所表面プラズモン共鳴を有する未組立プラズモンナノ粒子の四面体四量体−約１００ｎｍ未満の直径を有する固体金ナノスフェアが、本発明の方法で使用するための特に好ましいプラズモン物質である。
【００２１】
照射は、約２００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの間の光の波長、約１〜約１００ジュール／ｃｍ2のフルエンス、約１フェムト秒〜約１秒のパルス幅、および約１Ｈｚ〜約１ＴＨｚの繰返し周波数を有する光、１ｎｓ〜２００ｍｓパルスの光を含む。
【００２２】
本発明の方法は、処置されている皮膚状態に含まれる皮膚構造の近傍にプラズモン物質を送達する。例えば、プラズモン物質は、真皮または表皮で、複数の毛包；皮脂腺；皮脂管；アポクリン汗腺；エクリン汗腺；および／または脂肪腺に送達されうる。
【００２３】
特定の実施形態では、この送達は、機械的撹拌（例えば、マッサージ）、１０Ｈｚ〜２０ｋＨｚの範囲の音響振動、超音波、代替の吸引および圧力、ならびにマイクロジェットの適用により促進される。
【００２４】
一態様では、本発明は、一般に、対象（例えば、ヒト）の濾胞性皮膚疾患（例えば、ざ瘡）を処置するまたは寛解させる方法を提供する。方法は、対象の皮膚にプラズモン物質を含有する製剤を局所的に塗布すること、機械的撹拌、音響振動、超音波、代替の吸引および圧力またはマイクロジェットにより、皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管または漏斗への化合物の送達を促進すること、ならびにプラズモン物質をエネルギー活性化に曝露して、それにより濾胞性皮膚疾患を処置することを含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、対象の濾胞性皮膚疾患を処置するまたは寛解させる方法であって、プラズモン物質を含有する製剤を局所的に塗布すること、機械的撹拌、音響振動、超音波、代替の吸引および圧力、またはマイクロジェットにより、皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管または漏斗への化合物の送達を促進すること、ならびにエネルギー活性化にプラズモン物質を曝露して、それにより濾胞性障害を処置することを含む、方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚での拡大された毛穴の外観を改善する方法であって、対象の皮膚にプラズモン物質を含有する製剤を局所的に塗布すること、機械的撹拌、音響振動、超音波、代替の吸引および圧力、またはマイクロジェットにより、皮膚の毛包、皮脂腺、皮脂腺管または漏斗への化合物の送達を促進すること、ならびにエネルギー活性化にプラズモン物質を曝露して、それにより濾胞性皮膚疾患を処置することを含む、方法を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、対象のわずかに着色されるか、または薄い毛を恒久的に除去するための方法であって、対象の皮膚に光を吸収する化合物を局所的に塗布すること、およびエネルギー活性化に化合物を曝露して、それにより毛を恒久的に除去することを含む、方法を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、対象のわずかに着色されるか、または薄い毛を恒久的に除去するための方法であって、対象の濾胞から毛を除毛すること、対象の皮膚に光吸収化合物を局所的に塗布すること、およびエネルギー活性化に化合物を曝露して、それにより毛を恒久的に除去することを含む、方法を提供する。一実施形態では、化合物は、シリカコアおよび金シェルを含有するナノ粒子である。別の実施形態では、エネルギー活性化は、粒子により吸収される波長で光エネルギーを送達するパルスレーザー光で果たされる。別の実施形態では、皮膚は、加熱することにより、濾胞性内容物を除去することにより、および／または除毛により、方法のために準備される。別の実施形態では、局所的に塗布されたプラズモン物質は、アセトンを使用してエネルギー活性化の前に皮膚から拭い取られる。
【００２９】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚内の標的容積へのプラズモン物質の送達を促進する方法であって、対象の皮膚にプラズモン物質を含有する製剤を局所的に塗布して、皮膚内の貯蔵器に化合物を送達すること、第１の一連の光パルスを皮膚に照射することにより対象の皮膚内の標的容積への化合物の送達を促進すること、およびプラズモン物質を第２の一連の光パルスに曝露し、化合物を加熱し、標的容積を熱で損傷して、治療効果を達成することを含む、方法を提供する。関連した手法では、パルス持続時間中１マイクロ秒以下、好ましくはパルス反復速度についての音響範囲で、一連の低エネルギーレーザーパルスは、粒子を活性化するために使用される。この活性化は、粒子を激しく「撹拌」し、そのいくらかは、漏斗から皮脂腺に進む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、対象の皮膚内の標的容積へのプラズモン物質の送達を促進する方法であって、対象の皮膚にプラズモン物質を含有する製剤を局所的に塗布すること、機械的撹拌により、皮膚中の貯蔵器への化合物の送達を促進すること、標的容積に物質を入れるために、各パルスがマイクロ秒以下続く、一連の低エネルギーレーザーパルスを適用することにより、皮膚内の標的容積への化合物の送達を促進すること、および第２の一連の低エネルギーレーザーパルスにプラズモン物質を曝露し、化合物を加熱し、標的容積を熱で損傷して、治療効果を達成することを含む、方法を提供する。
【００３１】
本明細書で丁寧に描写された本発明の上の態様または他の態様のいずれかの種々の実施形態では、プラズモン物質、ナノ粒子またはナノシェルは、ＰＥＧで被覆される。上の態様の他の実施形態では、サブミクロン粒子は、場合によりＰＥＧで被覆された、シリカコアおよび金シェルを含有するナノ粒子である。特定の実施形態では、ナノ粒子またはナノシェルは、約５０〜３００ｎｍ（例えば、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、３００ｎｍ）である。
【００３２】
少なくとも約８０％の前記プラズモンサブミクロン粒子の最長寸法は、約８００ｎｍ未満であり、少なくとも約９５％の前記プラズモンサブミクロン粒子の最長寸法は、１００ｎｍ超である。
【００３３】
特定の実施形態では、ナノ粒子は、ＰＥＧで被覆されている。本発明の実施形態では、エネルギー活性化は、粒子により吸収される波長で光エネルギーを送達するパルスレーザー光で果たされる。他の実施形態では、皮膚は、加熱（例えば、少なくとも約３５〜４２℃に）により、濾胞性内容物を除去することにより、および／または除毛により、方法のために準備される。他の実施形態では、濾胞性内容物は、濾胞穴〔follicle pore〕を接着性ポリマーと接触させることを含む方法により除去される。他の実施形態では、局所的に塗布されるプラズモン物質は、エネルギー活性化の前に皮膚から拭い取られる。さらに他の実施形態では、局所的に塗布されるプラズモン物質は、アセトンで皮膚から拭い取られる。他の実施形態では、濾胞性皮膚疾患は、尋常性ざ瘡である。他の実施形態では、エネルギー活性化は、レーザーでの皮膚の照射により行われる。他の実施形態では、超音波エネルギーは、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの範囲の周波数を有する。他の実施形態では、皮膚は、局所適用の前、間または後に、約４２℃に、または濾胞性送達で支援するのに十分な温度に加熱される。他の実施形態では、加熱は、超音波を介して果たされる。他の実施形態では、加熱は、疼痛、組織損傷、火傷または皮膚での他の熱関連の効果を引き起こすのに十分でない。他の実施形態では、製剤は、高い揮発性を有する構成要素（例えば、エタノール）を含有する。他の実施形態では、製剤は、１種または複数のエタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、界面活性剤および／またはアジピン酸イソプロピルを含有する。他の実施形態では、製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含有する。他の実施形態では、製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、アジピン酸ジイソプロピル、ホスフォリポン〔phospholipon〕および増粘剤の任意の１つまたは複数を含有する。他の実施形態では、製剤は、リポソーム製剤である。
【００３４】
組成物
別の態様では、本発明は、美容的に許容される担体、および組成物が局所的に接触する標的組織領域で熱変調を誘発するのに効果的な量で複数のプラズモン粒子を含む組成物を提供する。担体およびプラズモン粒子の組合せは、低粘度、すなわち、水のものと類似の粘度を有する液体であることが好ましい。
【００３５】
一実施形態では、プラズモンナノ粒子は、非線形励起の表面プラズモン共鳴源から標的組織領域に送達されるエネルギーに曝露することにより活性化される。別の実施形態では、プラズモンナノ粒子は、金属、金属性複合体、金属酸化物、金属性塩、電気導体、電気超伝導体、電気半導体、誘電体、量子ドットまたはそれらの組合せからの複合体を含む。さらに別の実施形態では、組成物中に存在する実質的量のプラズモン粒子は、幾何学的に調整されたナノ構造を含む。
【００３６】
一実施形態では、プラズモン粒子は、ナノプレート、固体ナノシェル、中空ナノシェル、ナノロッド、ナノライス、ナノスフェア、ナノファイバー、ナノワイヤー、ナノピラミッド、ナノビピラミッド、ナノプリズム、ナノスターまたはそれらの組合せを含めた、所望の波長で光を吸収し、プラズモン共鳴を発生させることが、現在知られているか、または作り出されるべき、任意の幾何学的形状を含む。別の実施形態では、プラズモン粒子は、銀、金、ニッケル、銅、チタン、ケイ素、ガリウム〔galadium〕、パラジウム、白金またはクロムを含む。
【００３７】
一実施形態では、美容的に許容される担体は、添加剤、着色剤、乳化剤、芳香、保水剤、重合可能なモノマー、安定化剤、溶媒または界面活性剤を含む。１つの特定の実施形態では、界面活性剤は、ラウレス２硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、オクテク−１／デセス−１硫酸ナトリウム、脂質、タンパク質、ペプチドまたはそれらの誘導体からなる群から選択される。別の具体的な実施形態では、界面活性剤は、担体の重量対重量で約０．１〜約１０．０％の間の量で組成物中に存在する。
【００３８】
一実施形態では、溶媒は、水、プロピレングリコール、アルコール、炭化水素、クロロホルム、酸、塩基、アセトン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルからなる群から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、組成物は、１つまたは複数のピーク共鳴波長で、少なくとも約１Ｏ．Ｄ．の光学密度を有するプラズモン粒子を含む。プラズモン粒子の濃度は、１ｍｌ当たり約１０9〜１０14粒子の間である。
【００４０】
さらに別の実施形態では、プラズモン粒子は、親水性または脂肪族コーティングを含み、コーティングが、哺乳類対象の皮膚に実質的に吸着せず、コーティングが、ポリエチレングリコール、シリカ、酸化シリカ、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン、タンパク質またはペプチドを含む。
【００４１】
一実施形態では、熱変調は、損傷、焼灼、溶解、変性、脱活性化、活性化、炎症の誘発、熱ショックタンパク質の活性化、細胞シグナル送達の撹乱または標的組織領域における細胞微小環境に対する破壊を含む。
【００４２】
別の実施形態では、標的組織領域は、皮脂腺、皮脂腺の構成要素、脂腺細胞、脂腺細胞の構成要素、皮脂または毛包漏斗を含む。具体的な実施形態では、標的組織領域は、バルジ、バルブ、幹細胞、幹細胞ニッチ、毛乳頭、皮質、角質、毛根鞘、髄質、ピロリ筋組織、ハクスレー層またはヘンレ層を含む。
【００４３】
別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類対象を処置するための組織の標的化焼灼を実施するための方法であって、ｉ）対象の皮膚表面に、上で記載されるとおりの本発明の組成物を局所的に投与するステップ、ｉｉ）皮膚表面から皮膚組織の構成要素にプラズモン粒子を再分配する透過手段を用意するステップ、およびｉｉｉ）光により皮膚表面の照射を引き起こすステップを含む、方法を提供する。
【００４４】
一実施形態では、光源は、水銀、キセノン、重水素または金属ハライドの励起、リン光、白熱光、ルミネセンス、発光ダイオードまたは日光を含む。
【００４５】
別の実施形態では、透過手段は、高周波超音波、低周波超音波、マッサージ、イオン注入、高圧気流、高圧液体流、バキューム、分割された光熱分解もしくは皮膚切除術を用いた予備処置またはそれらの組合せを含む。
【００４６】
さらに別の実施形態では、照射は、約２００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの間の光の波長、約１〜約１００ジュール／ｃｍ2のフルエンス、約１フェムト秒から約１秒のパルス幅、および約１Ｈｚ〜約１ＴＨｚの繰返し周波数を有する光を含む。
【００４７】
別の態様では、本発明は、美容的に許容される担体、有効量のドデシル硫酸ナトリウム、および組成物が局所的に接触する標的組織領域での熱損傷を誘発するのに有効な量で複数のプラズモンナノ粒子を含む組成物であって、ナノ粒子が、約８１０ナノメートルまたは１０６４ナノメートルの共鳴波長で少なくとも約１Ｏ．Ｄ．の光学密度を有し、プラズモン粒子が、約５〜約３５ナノメートルのシリカコーティングを含み、許容される担体が、水およびプロピレングリコールを含む、組成物を提供する。
【００４８】
さらに別の態様では、本発明は、上に記載されるとおりの本発明の組成物、およびヒト皮膚に適用するために適切なプラズモンエネルギーの源を含む、毛のレーザー焼灼またはざ瘡の処置のためのシステムを提供する。
【００４９】
本発明は、濾胞性皮膚疾患を処置するための組成物、方法およびシステムを提供する。本発明により定義される組成物および物品は、下に提供される実施例と関連して単離、そうでなければ製造された。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明から、さらに特許請求の範囲から明らかになろう。
【００５０】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および学術的用語は、本発明が属する技術の当業者により共通に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される多くの用語の一般的定義を有する技術の１つを提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．  １９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，  １９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｒ．  Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （１９９１）；ａｎｄ  Ｈａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明示されない限り、以下のものに帰する意味を有する。
【００５１】
「プラズモン物質」により、光学的特性を達成するために表面プラズモンを利用するメタマテリアルが意味される。表面プラズモンは、光と金属誘電体物質との相互作用から生成される。特定の条件下で、入射光は、表面プラズモンと結びついて、表面プラズモンポラリトン（ＳＰＰ）として知られる、自己継続し、増殖する電磁波を作り出す。
【００５２】
「寛解させる」により、皮膚疾患または状態の発生または進行を減少させる、抑制する、減弱する、低下させる、停止させるまたは安定化させることが意味される。１つの例示的な皮膚状態は、尋常性ざ瘡である。
【００５３】
この開示で、「含む〔comprise〕」、「含むこと〔comprising〕」、「含有すること〔containing〕」および「有すること〔having〕」などは、米国特許法でそれらに帰する意味を有することができ、「含む〔include〕」、「含むこと〔including〕」などを意味することができ、「から本質的になる〔consisting essentially of〕」または「本質的になる〔consists essentially〕」などは、米国特許法に帰する意味を有し、用語は、無制限的〔open-ended〕であり、規定されるものの基本的または新規の特徴が、引用されるものより多い存在によって変更されないが、先行技術の実施形態を除外する限り、引用されるものより多く存在することが許される。
【００５４】
「検出」は、検出されるべき分析物の存在、不在または量を同定することを指す。
【００５５】
「有効量」により、未処置の患者に比べて疾患の症状を寛解させるために必要とされる量が意味される。疾患の治療的処置について本発明を実施するために使用される活性化合物の有効量は、投与の様式、対象の年齢、体重および全般的健康によって変動する。最終的に、主治医または獣医師は、適切な量および投薬計画を決定するであろう。そのような量は、「有効」量と称される。
【００５６】
「エネルギー活性化」により、熱的または化学的活性を引き起こすエネルギー源による刺激が意味される。エネルギー活性化は、当技術分野で公知の任意のエネルギー源によるものでよい。例示的なエネルギー源としては、レーザー、超音波、音響源、フラッシュランプ、紫外光、電磁源、マイクロ波または赤外光が挙げられる。エネルギー吸収化合物は、エネルギーを吸収し、熱的または化学的に活性になる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「薬剤を得ること」でのように「得ること」は、薬剤を合成すること、購入すること、またはそうでなければ獲得することを含む。
【００５８】
本明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容される担体」は、その意図される機能を行うことができるように、対象内でまたは対象に本発明のエネルギー活性化可能な物質を担持するかまたは輸送することに関与した、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり〔compatible〕、患者に有害でないという意味で「許容される」べきである。薬学的に許容される担体として役割を果たすことができる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルナトリウムセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれらの誘導体；粉末トラガカント；マルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。好ましい担体としては、エネルギー活性可能な物質が、毛穴に、または毛穴周辺に、例えば、皮脂腺中に、栓に、漏斗中に、および／または皮脂腺および漏斗中に運ばれるように、表面作用および溶媒輸送により毛穴に入る能力があるものが挙げられる。
【００５９】
「減少させる」により、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％または１００％の負の変化が意味される。
【００６０】
「参考文献」により、標準または対照条件が意味される。
【００６１】
「対象」により、それらに限定されないが、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジまたはネコを含む哺乳類が意味される。本明細書で使用される場合、用語「サブミクロン粒子」は、前記物質の少なくとも約８０％の最大寸法が、約８００ｎｍ未満である物質を指す。好ましくは、本発明のサブミクロン粒子の少なくとも約８０％の最大寸法は、少なくとも約１００ｎｍであるが、約６５０ｎｍ未満である。本発明のサブミクロン粒子の少なくとも約８０％の最大寸法は、少なくとも約１２０ｎｍであるが、約５００ｎｍ未満であることがさらに好ましい。
【００６２】
本発明のサブミクロン粒子は、これらの粒子が、集団振動を有するように赤外光の電気的構成要素により励起される自由電子を有する点でプラズモン的である。本発明のサブミクロン粒子は、７２０〜１２００ｎｍの間の波長を有する赤外光についてのピーク吸収ピークを有することが好ましい。
【００６３】
本発明の組成物については、サブミクロン粒子の吸収スペクトルピークの少なくとも約６８％が、７２０〜１２００ｎｍの間であることが好ましい。多くのナノ粒子について、吸収スペクトルピークのいずれかの尾部に対応する波長での「吸収」の実質的部分は、スキャッタリングによるものであり、吸収によるものではないと考えられている。スキャッタリングが、たとえあったとしても非常に少ない、プラズモン共鳴を生じることが、さらに考えられている。
【００６４】
プラズモン物質は、多くの異なる物質から作り出されてきた。典型的には、プラズモン物質は、金属を含むが、プラズモン物質は、他の物質から形成されてきた。銀、金、ニッケル、銅、チタン、ケイ素、ガリウム、パラジウム、白金、クロムおよび窒化チタンは、プラズモン物質を作り出すために使用される物質の典型的な例である。
【００６５】
プラズモン粒子のピーク吸収波長に衝撃を与える膨大な因子がある。例えば、銀ナノ粒子については、「粒子サイズが、１０〜１００ｎｍに増加する場合、吸収ピーク（λ  ｍａｘ）は、４００ｎｍ〜５００ｎｍに増加する．．．」２０１５年９月２４日に最後に閲覧されたhttp://www.cytodiagnostics.com/store/pc/Silver-Nanoparticle-Properties-d11.htm。金ナノ粒子は、一般に、同じサイズの銀ナノ粒子より長い波長で吸収すし、金ナノ粒子について、粒子サイズが１０から１００ｎｍに増加するとき、吸収ピークは５００ｎｍから６００ｎｍに増加する。２０１５年９月２４日に最後に閲覧されたhttp://nanocomposix.com/pages/gold-nanoparticles-optical-propertiesを参照されたい。したがって、１００ｎｍ以下の直径を有する金または銀の球体ナノ粒子のいずれも、７２０〜１２００ｎｍの間の波長を有する赤外光についてのピーク吸収ピークを有しない。
【００６６】
より大きな金および銀の球体ナノ粒子でさえ、一般に、７２０〜１２００ｎｍの間の波長を有する赤外光についてのピーク吸収ピークを有する。２０１５年９月２５日に最後に閲覧されたhttp://nanocomposix.com/pages/plasmonic-nanoparticles。
【００６７】
７２０〜１２００ｎｍの間の波長を有する赤外光についてのピーク吸収ピークを有するサブミクロン粒子を作り出す、当技術分野で公知の他の方法がある。例えば、金属被覆したシリカナノ粒子は、シリカコアのサイズおよび金属コーティングに応じて、７２０〜１２００ｎｍの間の波長を有する赤外光についてのピーク吸収ピークを有しうる。例として、１５ｎｍ金シェルで被覆された１２０ｎｍ直径のシリカナノスフェアは、約９００ｎｍのピーク吸収を有する。Ｐｒａｓｈａｎｔ  Ｋ．  Ｊａｉｎ，  Ｋｙｅｏｎｇ  Ｓｅｏｋ  Ｌｅｅ，  Ｉｖａｎ  Ｈ．  Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，  ａｎｄ  Ｍｏｓｔａｆａ  Ａ．  Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，  Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｇｏｌｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｓｉｚｅ，  Ｓｈａｐｅ，  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ：  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１０  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂ  ７２３８（２００６）。
【００６８】
さらに、サブミクロン粒子の幾何学を変化させることは、ピーク吸収の波長を変化させることが観察されている。例えば、アスペクト比（長さ対直径）に応じて、金ナノロッドは、６６０ｎｍ、８００ｎｍおよび９８０ｎｍを含めたピーク吸収の波長を有する。２０１５年９月２５日に最後に閲覧されたhttp://nanocomposix.com/collections/gold-nanorodsを参照されたい。特に、５０ｎｍ×１９ｎｍ金ロッド（すなわち、２．７アスペクト比を有する）は、７２０〜１２００ｎｍ範囲のちょうど外側に６６０ｎｍのピーク吸収波長を有する。しかし、７０ｎｍ×１９ｎｍ金ロッド（すなわち、３．６アスペクト比を有する）および７０ｎｍ×１２ｎｍ金ロッド（すなわち、６．１アスペクト比を有する）は、それぞれ、８００ｎｍおよび９８０ｎｍのピーク吸収波長を有する。
【００６９】
観察された別の非球体幾何学は、ナノプレートである。これらの構造は、一般に、ディスク様であり、概ね三角形のプリズム、または円（すなわち、ディスク様）および三角形の間の形状中間体を有するプリズムである。２０１５年９月２５日に最後に閲覧されたhttp://nanocomposix.com/collections/silver-nanoplates/products/550-nm-resonant-silver-nanoplatesを参照されたい。４０〜６０ｎｍの直径および１０ｎｍの厚み（すなわち、４〜６のアスペクト比）を有する銀ナノプレートは、５５０ｎｍのピーク吸収波長を有することが報告されている。
【００７０】
本明細書で提供される範囲は、範囲内の値の全てについての省略表記と理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０からなる群からの任意の数、数の組合せ、または下位範囲を含むと理解される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、障害および／またはそれに関連した症状を減少させるかまたは寛解させることを指す。除外されないが、障害または状態を処置することは、障害、状態、またはそれに関連した症状が、完全に排除されることを必要としないことは認識されよう。
【００７２】
特に明言されるか、または内容から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「または」は、包括的であると理解される。特に明言されるか、または内容から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、単数または複数であると理解される。
【００７３】
特に明言されるか、または内容から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「約」は、当技術分野で正常な容認の範囲内に、例えば、２つの平均の標準偏差以内にあると理解される。「約」は、規定される値の２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％または０．０１％以内として理解することができる。内容から明らかでない限り、本明細書で提供される全ての数値は、用語「約」により修飾される。
【００７４】
本明細書の変数の任意の定義での化学基の列挙の詳説は、任意の単一基または列挙される基の組合せとしてその変数の定義を含む。本明細書の変数または態様についての実施形態の規定は、任意の単一実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせてその実施形態を含む。
【００７５】
本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される他の組成物および方法のいずれかの１つまたは複数と組み合わせられうる。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明は、光／エネルギー吸収化合物を含む組成物、および濾胞性疾患の処置のための標的（例えば、濾胞、濾胞性漏斗、皮脂腺）へのそれらの局所送達のために有用である方法を特徴とする。
【００７７】
濾胞性疾患病態形成
皮脂腺は、毛嚢脂腺ユニットの構成要素である。それらは、体じゅうに、特に顔および上部躯幹に配置され、皮脂、毛および上皮表面を被覆する脂質豊富な分泌物を産生する。皮脂腺は、数種の疾患の病態形成に関与し、最も頻繁なものは、尋常性ざ瘡である。ざ瘡は、機能亢進性皮脂腺による過剰皮脂産生の設定での漏斗（毛包の上部部分）の異常に排出されたケラチノサイトで作られた栓による濾胞の閉塞により特徴づけられる多因子疾患である。
【００７８】
漏斗は、多くの濾胞性疾患（例えば、ざ瘡）の病態形成での重要な部位である。漏斗のケラチノサイトの異常な増殖および剥離が、微小面疱の形成を、次に、臨床的に目に見える濾胞性の「栓」または面疱をもたらす証拠がある。漏斗のアーキテクチャーは、ざ瘡の病態形成で重要であるので、エネルギー活性化可能な物質で支援されるエネルギー、例えば、レーザーによる濾胞のこの部分の選択的破壊、標的化は、病態の部位を排除または減少させる。
【００７９】
プラズモン物質の局所送達
本発明は、濾胞、特に濾胞性漏斗および皮脂腺の皮膚付属器への局所適用を介したプラズモン物質の送達を提供する。一実施形態では、そのような化合物は、ざ瘡（例えば、尋常性ざ瘡）などの濾胞性疾患の処置のために有用である。皮脂腺へのプラズモン物質の導入、続いて、プラズモン物質で局所表面プラズモン共鳴が起こる波長に対応する波長を有するエネルギー（光）への曝露は、組織での光の局所吸収を増加し、皮脂腺の選択的熱損傷をもたらす。
【００８０】
皮膚準備
所望の場合、皮膚は、以下の方法の１つまたは組合せにより準備される。プラズモン物質の送達は、毛の除毛により促進されうるが、それは、プラズモン物質の局所適用の前に行われる。
【００８１】
場合によって、皮膚は、プラズモン物質の適用の前に脱脂される。例えば、アセトン拭き取りは、皮膚を脱脂するために、特に皮脂および濾胞性内容物を除去するために、セバシェル〔sebashell〕の適用の前に使用される。
【００８２】
特定の対象については、送達は、光吸収物質の適用の前に、詰まった濾胞を減少または清澄化することにより促進されうる。そのような清澄化は、ナノシェルの送達を増強できる。特にざ瘡傾向の患者での濾胞は、排出されたケラチノサイト、皮脂および細菌Ｐ．アクネス（P. acnes）により詰まる。濾胞は、バキュームの適用により空にできる。他の方法は、シアノアクリレートストリッピング、ポリクオタニウム３７（例えば、Ｂｉｏｒｅ毛穴除去ストリップ）などの構成要素を有するストリップである。その重合体は、濾胞に流れ込み、時間をかけて乾燥する。乾燥重合体フィルムが引き抜かれるとき、濾胞性内容物が引き抜かれ、濾胞を空にする。
【００８３】
場合によって、皮膚は、プラズモン物質の適用の前に加熱されうる。加熱は、皮脂の粘度を減少させ、皮脂の構成要素を液化させうる。これは、濾胞へのプラズモン物質（例えば、ナノシェルとして製剤化される）の送達を促進できる。
【００８４】
プラズモン物質の局所送達
プラズモン物質は、任意の所望の調製に続いて皮膚に局所的に塗布される。プラズモン物質を含有する、局所的に塗布される製剤は、エタノール、プロピレングリコール、界面活性剤およびアセトンを含みうる。そのような追加の構成要素は、濾胞への送達を促進する。
【００８５】
プラズモン物質の送達は、マッサージなどの機械的撹拌、１０Ｈｚ〜２０ｋＨｚの範囲の音響振動、超音波、代替の吸引および圧力、ならびにジェットの適用により促進される。一実施形態では、プラズモン物質は、電磁スペクトルの可視および近−ＩＲ領域で光を吸収するナノシェルまたはナノロッドなどのナノ粒子として送達される。別の実施形態では、プラズモン物質は、量子ドットである。好ましくは、プラズモン物質は、濾胞性送達を促進する形態での局所送達のために製剤化される。一実施形態では、そのような製剤は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、界面活性剤、およびアジピン酸イソプロピルならびに関連化合物を含む。
【００８６】
超音波で促進される送達
超音波は、体内への化合物の経皮送達を達成するために使用されてきた。超音波は、皮膚でのチャネルの形成を引き起こす気泡キャビテーションから生じる衝撃波およびマイクロジェットを発生させと考えられ、目的の分子の輸送に備える。先の努力は、角質層を通した化合物の送達を対象としてきた。例えば、５ｎｍ未満のサイズを有する小型分子は、角質層を通して送達されうる。角質層を通した送達速度は、粒子サイズが増大するとき顕著に下がる。例えば、５０ｎｍ以上のサイズを有する粒子については、角質層を通した送達速度は非常に低い。しかし、このサイズは濾胞の毛穴開口部および漏斗よりさらに遙かに小さい。例えば、角質層を通して皮膚での低い付着を示しつつ、漏斗の直径より遙かに小さい１５０ｎｍサイズのシリカ−コアおよび金シェル構造が使用されている。
【００８７】
これらの知見は、漏斗−皮脂ユニットが、適切なサイズの光吸収物質の第１の送達について、その後、パルスレーザー照射でのユニットに対する選択的熱損傷について選択的に標的にされるざ瘡処置の基準を提供する。ここで、超音波は、濾胞性構造へのプラズモン物質の送達を特異的に促進する。衝撃波、マイクロジェット形成、および流動は、濾胞性漏斗および関連する皮脂腺管および皮脂腺に光吸収粒子を送達する。
【００８８】
超音波には、しばしば、標的臓器である皮膚の加熱が伴う。いくらかの加熱、例えば、約４２℃までは、濾胞性送達で助けになりうる。しかし、過剰な加熱は望ましくなく、疼痛、組織損傷、および火傷を引き起こす。一実施形態では、過剰な加熱は、例えば皮膚を冷却することにより避けることができる。別の実施形態では、局所的に塗布される製剤またはカップリングゲルは、予めまたは並行して冷却されうる。反復される超音波パルスバーストを伴う低デューティーサイクルは、過剰な加熱を避けるためにも使用されうるが、ここで休止の間、体は、超音波エネルギーに供される予定である皮膚を冷却する。
【００８９】
音響キャビテーションは、しばしば、液体中の超音波で観察される効果である。音響キャビテーションでは、音波は、溶液中に存在する空洞によりシヌソイドで変化する圧力を課する。負の圧力サイクルの間、液体は、「ウイークスポット」で引き分けられる。そのようなウイークスポットは、既存の気泡または固体核形成部位のいずれかでありうる。一実施形態では、その共鳴サイズとして知られている臨界サイズに達するまで成長する気泡が形成される（Ｌｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｏｕｓｔｉｃｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２０１１−−ａｃｏｕｓｔｉｃｓ．ａｓｎ．ａｕ，ＴＨＥ  ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＳ  ＯＦ  ＰＯＷＥＲ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ−−Ａ  ＲＥＶＩＥＷ，ｐ５４−６３）。Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ（Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．  ２００３；８５（６）：３５０２−３５１２）により、気泡の球体崩壊は、１０ｋｂａｒを越える振幅を有する衝撃波を発する高圧コアを生じる（Ｐｅｃｈａ  ａｎｄ  Ｇｏｍｐｆ，  Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｌｅｔｔ．  ２０００；８４：１３２８−１３３０）。さらに、皮膚などの境界近くの気泡の非球体崩壊は、約１００ｍ／ｓの速度を有するマイクロジェットを生じる（Ｐｏｐｉｎｅｔ  ａｎｄ  Ｚａｌｅｓｋｉ，２００２；Ｊ．  Ｆｌｕｉｄ．  Ｍｅｃｈ．４６４：１３７−１６３）。そのような気泡崩壊現象は、毛および皮脂濾胞などの皮膚付属器への物質の送達で支援しうる。したがって、本発明は、意図する標的（例えば、皮脂腺、毛包）へのプラズモン物質の効率的な送達を促進するために、崩壊の前に気泡サイズを最適化するための方法を提供する。
【００９０】
気泡の共鳴サイズは、気泡を発生させるために使用される周波数による。共鳴および気泡直径の間の簡潔で近似の関係は、Ｆ（Ｈｚで）×Ｄ（ｍで）＝６ｍ．Ｈｚにより示され、ここでＦは、Ｈｚでの周波数であり、Ｄは、ｍでの気泡直径（サイズ）である。実際に、直径は、気泡パルセーションの非線形特性のため、通常、この方程式により予測される直径より小さい。
【００９１】
キャビテーション気泡を有する濾胞への効率的な送達については、最適なキャビテーション気泡サイズ範囲がある。強力なキャビテーションの衝撃波が必要とされ、それは、比較的大きな気泡で発生する。しかし、気泡サイズが大きすぎる場合、それは皮膚を圧縮しうる強力な衝撃波を生じ、毛穴サイズを減少させ、標的（例えば、皮脂腺、濾胞）に効率的な送達を減少させる。例えば、気泡サイズが濾胞開口部より遙かに大きい場合、結果として得られる衝撃波は、毛穴開口部のみならず、毛穴開口部を囲む皮膚も圧縮する。これは、濾胞開口部への効率的な送達を阻害する。望ましくは、気泡サイズは、標的毛穴とほぼ同じサイズであるべきである。ヒト皮膚での濾胞の典型的な毛穴サイズは、１２〜３００ミクロンの範囲にあると推定される。したがって、好ましい超音波周波数範囲は２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚである。所望の出力密度は０．５〜１０Ｗ／ｃｍ2の範囲にあると推定される。これは、所望のサイズ範囲でキャビテーション気泡を発生させるのに十分である。
【００９２】
エネルギー（光）活性化
局所適用および促進された送達（例えば、機械的撹拌、超音波による）の後、皮膚の頂部は、残された光吸収物質を除去するために拭い取られる。これに、エネルギー（光）照射が続く。光は、濾胞または皮脂腺の内側で物質に吸収され、局部加熱に至る。光源は、使用される吸収体に依存する。例えば、８００ｎｍ共鳴波長に向けられる広範な吸収スペクトルを有するナノシェルについては、８００ｎｍ、７５５ｎｍ、１，０６４ｎｍまたは適切なフィルタリングを有する高強度パルス光療法（ＩＰＬ）などの光の源を使用することができる。そのようなパルスレーザー照射は、物質を囲む組織に熱損傷をもたらす。漏斗の濾胞性幹細胞および／または皮脂腺に対する損傷は、ざ瘡などの濾胞性状態での改善をもたらす。そのような方法は、懸濁液中の微粒子についてのみならず、溶液中の小型の溶解された分子についても同様に使用することができる。
【００９３】
適切なエネルギー源としては、発光ダイオード、白熱ランプ、キセノンアークランプ、レーザーまたは日光が挙げられる。連続波装置の適切な例としては、例えば、ダイオードが挙げられる。適切なフラッシュランプとしては、例えば、パルス色素レーザーおよびアレキサンドライトレーザーが挙げられる。皮脂腺でなく、表皮および漏斗内で、発色団、例えば、レーザー感受性色素により強力に吸収される波長を有する代表的レーザーとしては、短パルス赤色色素レーザー（５０４および５１０ｎｍ）、銅蒸気レーザー（５１１ｎｍ）および５３２ｎｍの波長を有する可視緑色光を生じる、二リン酸カリウム結晶を使用して二重になった周波数でもありうる、１０６４ｎｍの波長を有するＱ−スイッチネオジウム（Ｎｄ）：ＹＡＧレーザーが挙げられる。本方法では、選択的光活性化が用いられ、それによりエネルギー（光）源、例えば、レーザーが、選択されたプラズモン物質の吸収スペクトルに波長を一致させる。
【００９４】
皮脂管および皮脂腺よりも漏斗中で高濃度の光吸収物質を達成することは容易であり、それは物質輸送により高い抵抗性をもたらす。皮脂腺を含む濾胞は、主に光吸収によるだけではなく、漏斗での物質によって不可逆的に損傷されうる。これは、濾胞性上皮中のケラチノサイトに対する損傷を通して媒介される。さらに、より高エネルギーで、パルスが、外毛根鞘での幹細胞、バルジ、ならびに皮脂腺の外側末梢を含めるように熱損傷に拡張するために使用されうる。しかし、そのような高エネルギーは、望ましくない副作用をもたらすべきでない。そのような副作用は、表皮の冷却の使用により、また１，０００ｍｓまで延長するおよそ数ミリセカンド長いパルス持続時間の使用によっても、緩和することができる。
【００９５】
皮脂腺の限定された関与のみを有する漏斗自体の熱変化は、ざ瘡を改善しうる。顔での拡張した毛穴の外観は、多くに共通の問題である。これは、典型的に拡張した皮脂腺、拡張した漏斗ならびに拡張した毛穴開口部によるものである。組織、特にコラーゲンの加熱は、組織を萎縮させる。上部、下部漏斗ならびに皮脂腺を含む漏斗−皮脂ユニットでのナノシェルの送達およびその熱標的化は、拡張した毛穴の外観を改善するであろう。
【００９６】
プラズモン物質の製剤
本発明は、局所送達のためのプラズモン物質を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、シリカコアおよび金シェル（１５０ｎｍ）を含む。別の実施形態では、使用されるナノシェルは、１５ミクロン厚の金シェルと共に１２０ｎｍ直径のシリカコアから構成され、１５０ｎｍの総直径となる。ナノシェルは、５，０００ＭＷのＰＥＧ層により被覆される。ＰＥＧ層は、ナノシェル凝集を予防および／または減少させ、それによりナノシェル懸濁液安定性および貯蔵寿命を増大させる。
【００９７】
本発明のナノ粒子は、入射光が、金属中での表面プラズモンの光学共鳴（振動電子）を誘発するように表面プラズモン共鳴を示す。ピーク吸収の波長は、電磁スペクトルの近赤外（ＩＲ）部分に「調整する」ことができる。これらのナノ粒子のサブミクロンサイズは、表皮の漏斗、皮脂管および皮脂腺へのそれらの進入を可能にし、角質層でのそれらの透過を最小限にする。特定の実施形態では、直径約１５０〜３５０ｎｍのナノ粒子の選択的経毛包透過が達成される。
【００９８】
所望の場合、光/エネルギー吸収化合物は、局所送達のために製剤化されたビヒクルで提供される。一実施形態では、本発明の化合物は、濾胞性送達を増強する薬剤と共に製剤化され、それらに限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールや、ポリソルベート８０、ホスフォリポン９０、プロピレングリコール４００およびアジピン酸イソプロピルなどの界面活性剤の、１つまたは複数が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物は、製剤の取り扱いを増強するために、それらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含めた１種または複数の増粘剤と共に製剤化される。
【００９９】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在させることができる。
【０１００】
本発明の化合物の局所投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、懸濁剤およびシロップ剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤や、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ピーチオイル、アーモンド油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの溶液化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有しうる。
【０１０１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルとしての懸濁化剤、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有しうる。
【０１０２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などの賦形剤、またはそれらの混合物を含有しうる。用語「クリーム剤」は、認められている技術であり、油および水の両方を含有する半固体エマルジョン系を含むことが意図される。水中油状クリーム剤は、水混和性であり、皮膚に十分に吸収される、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｒｅａｍ  ＢＰである。油中水性（油性）クリーム剤は、水に非混和性であり、したがって皮膚から除去するのがより困難である。これらのクリーム剤は、潤滑および保湿用のエモリエントであり、例えば、Ｏｉｌｙ  Ｃｒｅａｍ  ＢＰである。両方の系は、天然または合成の界面活性剤または乳化剤のいずれかの添加を必要とする。
【０１０３】
用語「軟膏剤」は、認められている技術であり、連続相として油またはグリースを有するそれらの系を含むことが意図される。軟膏剤は、半固体無水物質であり、閉塞性、軟化性および保護性である。軟膏剤は、経表皮水分損失を制限し、したがって水和性および保湿性である。軟膏剤は、２つの主要な群、脂肪性のもの、例えば、白色軟質パラフィン（ペトロラクタム、ワセリン）および水溶性のもの、例えばＭａｃｒｏｇｏｌ（ポリエチレングリコール）Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ＢＰに分けることができる。用語「ローション剤」は、認められている技術であり、皮膚科学用途で典型的に使用される溶液のものを含むことが意図される。用語「ゲル剤」は、認められている技術であり、半固体順列高分子量重合体、例えば、カルボキシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ＢＰ）またはメチルセルロースとゲル化された半固体順列を含むことが意図され、半可塑性水性ローション剤とみなすことができる。それらは、典型的には、べたつきがなく、水混和性で、塗布および洗い流しが容易で、体の毛深い部分を処置するのに特に適している。
【０１０４】
対象モニタリング
皮膚疾患または障害を有する対象の疾患状態または処置は、本発明の組成物および方法を用いた処置の間モニタリングすることができる。そのようなモニタリングは、例えば、患者における特定の薬剤または処置投与計画の効率を評価する上で有用でありうる。皮膚の健康を促進するか、または皮膚の外観を増強する治療薬は、本発明で特に有用とみなされる。
【０１０５】
キット
本発明は、皮膚疾患もしくは障害、またはその症状の処置または予防のためのキットを提供する。一実施形態では、キットは、有効量の光／エネルギー吸収化合物（例えば、シリカコアおよび金シェル（１５０ｎｍ）を有するナノシェル）を含む医薬パックを含む。好ましくは、組成物は、単位剤形で存在する。いくつかの実施形態では、キットは、治療的または予防的組成物を含有する無菌容器を含む。そのような容器は、箱、アンプル、ビン、バイアル、管、バック、パウチ、ブリスターパック、または当技術分野で公知の他の適切な容器形態でありうる。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔または医薬を保持するのに適した他の物質から作製することができる。
【０１０６】
所望の場合、本発明の組成物またはその組合せは、皮膚疾患もしくは障害を有するかまたはそれを発生する危険のある対象に、それらを投与するための指示と一緒に提供される。指示は、一般に、皮膚疾患または障害の処置または予防のために化合物を使用することについての情報を含む。他の実施形態では、指示は、以下のうちの少なくとも１つを含む：化合物または化合物の組合せの説明；ざ瘡，皮膚炎、乾癬、または炎症もしくは細菌感染もしくはその症状によって特徴づけられる任意の他の皮膚状態に関連する皮膚状態の処置のための投薬スケジュールおよび投与；注意；警告；適応症；使用禁忌〔counter-indication〕；過剰投薬情報；有害反応；動物薬理学；臨床研究；ならびに／あるいは参考文献。指示は、容器（存在する場合）に直接、または容器に貼られたラベルとして、または容器に供給されるかもしくは共にある別個のシート、パンフレット、カードもしくは折りたたみ印刷物として印刷されうる。
【０１０７】
本明細書の変数の任意の定義での化学基の列挙の規定は、任意の単一基または列挙される基の組合せとしてその変数の定義を含む。本明細書の変数または態様についての実施形態の規定は、任意の単一実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせてその実施形態を含む。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明を限定するためでなく例示するために提供される。当業者は、以下に提供される特定の構造が、化合物またはその組合せの決定的な特性を保持しつつ、上に記載される発明と一致するよう、さまざまな方法で変更できることを理解するであろう。
【０１０９】
レーザー脱毛
本発明は、レーザー脱毛のために、特に色の薄い毛で有用な組成物および方法を特徴とする。レーザー脱毛では、特定の波長の光およびパルス持続時間が、周囲組織に対する最小限の効果で標的とされる組織に対して最適な効果を得るために使用される。レーザーは、残りの皮膚を加熱せずに、暗い標的物質であるメラニンを選択的に加熱することにより、毛包に局部損傷を引き起こすことができる。レーザーは、メラニンを標的とするので、メラニンのレベルが減少した色の薄い毛、グレーの毛および細いまたは薄い毛は、既存のレーザー脱毛法によっては、有効に標的にされない。炭素粒子、商業的にメラジン〔meladine〕として知られているイカ墨からの抽出物、または染料などの種々の物質を濾胞へ送達する努力がなされてきた。これらの方法は、ほとんど効果がなかった。
【０１１０】
本発明は、本明細書の上で丁寧に描写されているとおり、皮膚準備の後に局所的に塗布される懸濁液形態でのプラズモン物質を提供する。特に、皮膚は、毛幹の除毛により準備され、プラズモン物質は、毛包に送達される。好ましくは、製剤は、特定の期間、機械的撹拌で、濾胞性送達に最適化される。皮膚の頂部から製剤を拭い取った後、レーザー照射が、好ましくは表面冷却と共に、行われる。レーザーは、ナノシェルにより吸収される波長を使用して、概ね０．５ｍｓ〜４００ｍｓのパルス持続時間で律動的に送られる。この方法は、濾胞のバルジおよびバルブエリアに存在する幹細胞および毛成長の他の器官を破壊することにより、色素が失われたまたは色素が少ない毛を恒久的に除去する。
【０１１１】
本発明の実施は、特に指示されない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を用い、それは、十分に当業者の範囲内である。そのような技術は、”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  １９８９）；  ”Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｇａｉｔ，  １９８４）；  ”Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ”  （Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，  １９８７）；  ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”  ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”  （Ｗｅｉｒ，  １９９６）；  ”Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ”  （Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，  １９８７）；  ”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”  （Ａｕｓｕｂｅｌ，  １９８７）；  ”ＰＣＲ：  Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，  （Ｍｕｌｌｉｓ，  １９９４）；  ”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”  （Ｃｏｌｉｇａｎ，  １９９１）などの文献で十分に説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの産生に利用可能であり、そのようなものとして、本発明を行い、実施する上で考慮されうる。特定の実施形態についての特に有用な技術は、続くセクションで検討する。
【０１１２】
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニングおよび治療法を行うおよび使用する方法の完全な開示および説明を、当業者に提供するように示されており、発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１１３】
［実施例１］
組立ナノ粒子の調製
組立ナノ粒子は、単分散シリカマイクロスフェアから調製することができ、一般的に、約２０ｎｍ〜４００ｎｍの間の直径を有するそのようなシリカマイクロスフェアは、例えば、カリフォルニア州サンディエゴのｎａｎｏＣｏｍｐｏｓｉｘ，Ｉｎｃ．から市販されている。次いで、シリカマイクロスフェアを、例えば、アミノ化およびシラン化を介して官能化する。次のステップで、金コロイド溶液分散体を調製する。官能化シリカマイクロスフェアを金コロイドとブレンドし、それにより金パッチで被覆されたシリカマイクロスフェアの「種」を得る。金パッチ種で被覆されたこれらのシリカマイクロスフェアを、カリウム金メッキ溶液と混合する。このプロセスは、低濃度で、例えば、１〜２のＯＤ（１のＯＤで約２．７×１０9粒子／ｍｌ）で、プラズモンを生じる。粒子をタンジェンシャルフローろ過または遠心分離のいずれかにより濃縮して、おそらく１，２００のＯＤの、水中の高濃度プラズモンナノ粒子分散体を得ることができるであろう。この経路により調製されるナノ粒子の実質的パーセントが、組立てられる。
【０１１４】
局所適用のための組成物を調製するために、プラズモンナノ粒子分散体を、エタノール、アジピン酸ジイソプロピルおよび界面活性剤で希釈する。
【０１１５】
希釈されたプラズモンナノ粒子分散体は、処置のために使用するまでガラス製バイアルに保存されうる。
【０１１６】
［実施例２］
組立ナノ粒子の代替的調製
約６００ｎｍ未満の波長を有する光を照射した場合に局所表面プラズモンを生成するが、より長い波長を有する光に応答しない、市販のプラズモンナノ粒子（例えば、カリフォルニア州サンディエゴのｎａｎｏＣｏｍｐｏｓｉｘ，Ｉｎｃ．からの約１０ｎｍ〜３０ｎｍの間の直径を有する銀ナノスフェア）は、四量体を形成するように処理された場合、約７５０ｎｍ〜１２００ｎｍの間の波長を有する光に応答して共鳴する。
【０１１７】
［実施例３］
皮膚感染のプラズモンナノ粒子処置
オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子を、約１〜２５０の間のＯ．Ｄ．を有する濃度で、皮膚科学的に許容される担体中に分散させる。第１の製剤では、前記粒子をケラタン硫酸またはコンドロイチン硫酸のようなグリコサミノグリカンで官能化することにより、プラズモンサブミクロン粒子をオプソニン化する。
【０１１８】
代替的実施形態では、プラズモンサブミクロン粒子は、金ナノロッド（例えば、１０ｎｍ厚および４０ｎｍ長の金ナノロッド）であり、コレステリック液晶に埋め込まれる。
【０１１９】
次いで、オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子を、微生物学的に感染した皮膚表面に塗布する。感染を引き起こす微生物が、オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子を摂取する。その後、オプソニン化したプラズモンサブミクロン粒子が塗布された、感染した皮膚表面に、粒子が局所表面プラズモンを発生する波長を有する光を照射する。これらの表面プラズモンは、感染する微生物の内側を加熱し、微生物を死滅させる。
【０１２０】
［実施例４］
多汗症処置
プラズモン物質の分散体を、複数の汗腺を有する皮膚表面に塗布する。機械的振動器を使用して、プラズモンナノ粒子を、皮膚表面から複数の前記汗腺に移動する。皮膚表面で依然として目に見える分散体を除去する。その後、汗腺中のプラズモン物質は、ＮＩＲ光を照射され、それらは、局所表面プラズモンを発生した。これらの表面プラズモンは、汗腺の内側を加熱し、これらの腺を熱で損傷した。その後、損傷を受けた汗腺は、より少ない汗を生じた。
【０１２１】
前述の説明から、発明を、種々の使用法および条件に適合させるために、本明細書で記載される発明に変更および修飾がされうることは、明らかであろう。そのような実施形態も、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【０１２２】
本明細書の変数のいずれかの定義における要素の列挙の規定は、任意の単一要素または列挙される要素の組合せ（または下位組合せ）としてその変数の定義を含む。本明細書の実施形態の規定は、任意の単一実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせて、その実施形態を含む。
【国際調査報告】
2018533613.tif 000002
2018533613.tif 000003
2018533613.tif 000004
2018533613.tif 000005