(57)【要約】  ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態およびその調製のためのプロセス。非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと薬学的に許容可能な賦形剤との予備混合物およびその調製のためのプロセスも開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド。
【請求項２】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド。
【請求項３】
ａ．ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ；および
ｂ．該溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離するステップ
を含む、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを調製するプロセス。
【請求項４】
ａ．ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成すること；
ｂ．該溶液を医薬的に許容可能な賦形剤と合わせること；および
ｃ．該溶媒を除去して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する該予備混合物を単離すること
を含む、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する予備混合物を調製するプロセス。
【請求項５】
該溶媒が、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化溶媒、水およびそれらの混和性混合物から構成される群から選択される、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項６】
該溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、２，２−ジメチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、１，１−ジメチル−１−プロパノールおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
該溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
該溶媒が、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項９】
該溶媒が、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥または撹拌薄膜乾燥によって除去される、請求項３〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
該医薬品賦形剤が、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、アクリル酸のポリマーとその塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、Ｃ１〜Ｃ６ポリアルキレングリコール、およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１１】
該多糖類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、場合によって置換されているα−シクロデキストリン、場合によって置換されているβ−シクロデキストリン、場合によって置換されているγ−シクロデキストリン、およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
該ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体が、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の質量比で含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
該Ｃ１〜Ｃ６ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記場合によって置換されているシクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１５】
該１つ以上の医薬品賦形剤を第２溶媒に溶かして第２溶液を形成することをさらに含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１６】
該溶媒と該第２溶媒とが同一である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと医薬的に許容可能な賦形剤とを含む予備混合物。
【請求項１８】
該医薬的に許容可能な賦形剤が、ポリビニルピロリドン対酢酸ビニルの質量比を６０：４０とするポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体である、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項１９】
該医薬的に許容可能な賦形剤が、約３０のＫ値を有するポビドンである、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２０】
該医薬的に許容可能な賦形剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２１】
該医薬的に許容可能な賦形剤がβ−シクロデキストリンである、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２２】
該予備混合物を５±３℃で３ヶ月間保存した場合に約１％未満の該予備混合物が分解する、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２３】
該予備混合物を５±３℃で６ヶ月間保存した場合に約１％未満の該予備混合物が分解する、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２４】
該予備混合物を２５℃および相対湿度６０％で３ヶ月間保存した場合に１％未満の該予備混合物が分解する、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２５】
該予備混合物を２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存した場合に１％未満の該予備混合物が分解する、請求項１７に記載の予備混合物。
【請求項２６】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含む経口用医薬剤形。
【請求項２７】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと医薬的に許容可能な賦形剤との予備混合物を含む、経口用医薬剤形。
【請求項２８】
第２活性医薬品原料をさらに含む、請求項２６または２７に記載の経口用医薬剤形。
【請求項２９】
該第２活性医薬品原料が、コビシスタット、エムトリシタビン、エルビテグラビア、ドルテグラビル、ラミブジン、ネビラピン、エファビレンツ、アタザナビル、リトナビル、ネビラピン、リルピビリン、エトラビリン、ダルナビルおよび医薬的に許容可能なそれらの塩から構成される群から選択される、請求項２８に記載の経口用医薬剤形。
【請求項３０】
エルビテグラビア、コビシスタット、エムトリシタビンおよび医薬的に許容可能なそれらの塩をさらに含む、請求項２６または２７に記載の経口用医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１月３日に出願されたインド仮特許出願第１４／ＭＵＭ／２０１５号の利益を主張するものであり、それは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本開示は、総じて、医薬技術に関し、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態およびそれを調製するプロセスに関する。本開示はさらに、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物およびそれを調製するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
テノホビルアラフェナミドは、化学的には９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（式Ｉに示すとおり）として知られている。テノホビルアラフェナミドは、テノホビルのプロドラッグであり、単独で、または１つ以上の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、ＨＩＶ感染および慢性Ｂ型肝炎の処置に有用であり得る。
【０００４】
【化１】
2018502118.tif 000003
【０００５】
テノホビルアラフェナミドは、種々の塩形態、例えば、下記式ＩＩに示すヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとして入手され得る。
【０００６】
【化２】
2018502118.tif 000004
【０００７】
米国特許第７，３９０，７９１号明細書には、テノホビルアラフェナミドおよびそのフマル酸塩を含めたホスホネートヌクレオチド類縁体のプロドラッグが開示されている。米国特許第８，７５４，０６５号明細書には、結晶形態のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドが開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬剤形の調製は、しばしば手順が複雑であり、活性原料を賦形剤と合わせる場合は特にそうである。例えば、医薬剤形の様々な成分が互いに密接に接触する場合には加工性または安定性の問題が生じ得る。したがって、医薬剤形の製造業者に賦形剤と活性医薬品原料（ＡＰＩ）とを予め合わせた混合物（予備混合物）を提供して剤形の最終加工を容易かつ簡単なものにすることは有益であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本開示は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド、および非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを調製するプロセスを提供する。
【００１０】
本発明の文脈内において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、
ａ）ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ；および
ｂ）溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離するステップ
によって調製され得る。
【００１１】
本開示の別の態様は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物、およびそれを調製するプロセスを提供する。
【００１２】
本発明の文脈内において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、
ａ）ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ；
ｂ）溶液を１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤と合わせるステップ；および
ｃ）溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を単離するステップ
によって調製され得る。
【００１３】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を生成させる方法の文脈内において、医薬的に許容可能な賦形剤を第２溶媒に溶かして第２溶液を形成してもよい。これらの方法において使用する第１溶媒および第２溶媒は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】
本発明の方法において使用する溶媒は、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化溶媒、水およびそれらの混和性混合物から構成される群から選択され得る。
【００１５】
アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、２，２−ジメチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、１，１−ジメチル−１−プロパノールおよびそれらの混合物から構成される群から選択され得る。
【００１６】
ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンおよびそれらの混合物から構成される群から選択され得る。
【００１７】
塩素化溶媒は、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素およびそれらの混合物から構成される群から選択され得る。
【００１８】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドまたは非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を調製する際に使用する溶媒は、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥または撹拌薄膜乾燥によって除去され得る。
【００１９】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを生成させる際に使用する医薬的に許容可能な賦形剤は、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、アクリル酸のポリマーとその塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、Ｃ１〜Ｃ６ポリアルキレングリコール、およびそれらの混合物から構成される群から選択され得る。
【００２０】
適する多糖類の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、場合によって置換されているα−シクロデキストリン、場合によって置換されているβ−シクロデキストリン、場合によって置換されているγ−シクロデキストリン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
適するポリビニルピロリドンの一例として、約３０のＫ値を有するポビドンが挙げられる。
【００２２】
適するビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体の一例は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の質量比で含む。場合によって置換されているβ−シクロデキストリンの例としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
適するＣ１〜Ｃ６ポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００２４】
本発明の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する予備混合物は、非常に安定である。例えば、本発明の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する予備混合物は、予備混合物を５±３℃で３〜６ヶ月間保存した場合に約１％未満が分解し、予備混合物を２５℃および相対湿度６０％で３〜６ヶ月間保存した場合に１％未満が分解する。
【００２５】
本発明の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する予備混合物は、経口用医薬剤形の製剤において使用され得る。これらの経口用医薬剤形は、付加的な医薬的に許容可能な賦形剤と付加的な活性医薬品原料とを含み得る。付加的な活性医薬品原料は、コビシスタット、エムトリシタビン、エルビテグラビア、ドルテグラビル、ラミブジン、ネビラピン、エファビレンツ、アタザナビル、リトナビル、ネビラピン、リルピビリン、エトラビリン、ダルナビルおよび医薬的に許容可能なそれらの塩から構成される群から選択され得る。特定の実施形態では、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を含有する経口用医薬剤形は、活性医薬品原料としてエルビテグラビア、コビシスタット、エムトリシタビンおよび医薬的に許容可能なそれらの塩もまた含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図２】図２は、１０重量％のポビドンＫ−３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図３】図３は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図４】図４は、１０重量％のβ−シクロデキストリンを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図５】図５は、１０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図６】図６は、２５重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図７】図７は、５０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本開示のさらなる態様は、それに寄与している付加的な特徴およびそれにより生じる利点と併せて、添付の図面に示す本開示の実施形態についての以下の説明から明らかとなろう。
【００２８】
一態様において、本開示は、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態およびそれを調製するプロセスを開示する。
【００２９】
本開示のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態は、ＰＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。例えば、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態のＰＸＲＤパターンは、θ／２θ配置のゴニオメーターとＬｙｎｕｘ  Ｅｙｅ検出器とを装備したＢＲＵＫＥＲ  Ｄ−８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末回折測定器で得た。Ｃｕ陽極Ｘ線管は４０ｋＶおよび３０ｍＡで作動させた。ステップ時間を０．４秒とし、ステップの大きさを０．０３０°として、２．０〜５０．０°の２θ範囲に亘って実験を行った。本開示の一実施形態によれば、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態は、図１で描写されているようなＰＸＲＤパターンを有する。
【００３０】
本開示の別の態様は、
ａ）ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ；
ｂ）溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離するステップ
によって調製され得る。
【００３１】
本開示によれば、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、溶媒に溶かされて溶液を形成し得る。本開示の文脈内において、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド出発材料は、いかなる多形または非晶質であってもよい。
【００３２】
本開示の文脈内において、溶媒は、例えば、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化溶媒、水またはそれらの混和性混合物であり得る。
【００３３】
適するアルコール溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、２，２−ジメチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、１，１−ジメチル−１−プロパノールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
適するケトン溶媒の例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンおよびそれらの混合物が挙げられる。適する塩素化溶媒の例としては、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
本開示のいくつかの実施形態において、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドをアルコール溶媒に溶かすことは有用であると分かった。本開示のいくつかの実施形態において、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドをメタノールに溶かすことは特に有用であると分かった。
【００３６】
本開示によれば、その後に溶媒を溶液から除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離し得る。これは、周知の技法、例えば、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥、撹拌薄膜乾燥またはそれらの組み合わせなどによって実行され得る。本開示の特定の実施形態において、溶媒を除去するのに噴霧乾燥が特に有用であると分かった。
【００３７】
本開示の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、いくつかの利点を有する。例えば、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは著しく安定であり、以下でより十分に記載しているように、医薬製剤の生成に有用な予備混合物へと簡単に調合され得る。加えて、本明細書に記載の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、向上した加工性（例えば、流動性、粘着性）を有し得、かつ、以下に記載される１つ以上の付加的な医薬的に許容可能な賦形剤を使用した乾式および／または湿式造粒などの製剤技法の使用を可能にし得る。
【００３８】
本開示の文脈内において、本開示のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態は、長期の物理的および化学的な安定性を呈し得る。一例として、下表１は、本明細書において上に開示したプロセスにより調製された非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドについて収集したデータを示す。試験された非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、５±３℃および２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で保存した場合に何ら著しい分解またはＰＸＲＤパターンの変化を示さない（例えば、３ヶ月および６ヶ月の保存で安定である）。
【００３９】
本明細書において使用する化合物または医薬組成物は、５±３℃および／または２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で保存した場合に化合物または予備混合物のＨＰＬＣ純度が約１％未満で変化する場合に「安定」であると見なされる。特定の実施形態では、「安定」な化合物または予備混合物は５±３℃で保存される。他の実施形態では、「安定」な化合物または予備混合物は２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で保存される。
【００４０】
【表１】
2018502118.tif 000005
【００４１】
別の態様において、本開示は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する予備混合物およびそれを調製するプロセスを提供する。特定の実施形態において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、例えば、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤とを含み得る。その他の特定の実施形態において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤とから実質的に構成されるかまたはそれらから構成される。
【００４２】
本開示の別の態様は、
ａ）ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ；
ｂ）溶液を１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤と合わせるステップ；および
ｃ）溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を単離するステップ
によって調製され得る。
【００４３】
本開示のこの態様によれば、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、溶媒に溶かされて溶液を形成し得る。ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド出発材料は、いかなる多形形態または非晶質であってもよい。本開示の文脈内において、溶媒は、例えば、非晶質テノホビルアラフェナミドの調製に使用するために上に列挙したものと同じであっても異なっていてもよい。適する溶媒の例としては、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化溶媒、水およびそれらの混和性混合物が挙げられる。
【００４４】
適するアルコール溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、２，２−ジメチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、１，１−ジメチル−１−プロパノールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００４５】
適するケトン溶媒の例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンおよびそれらの混合物が挙げられる。適する塩素化溶媒の例としては、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素およびそれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
本開示のいくつかの実施形態において、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドをアルコール溶媒に溶かすことは特に有用であると分かった。本開示のいくつかの実施形態において、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドをメタノールに溶かすことは特に有用であると分かった。
【００４７】
本開示の実施形態によれば、溶液は、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。適する医薬的に許容可能な賦形剤の例としては、限定はしないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アクリル酸のポリマーとそれらの塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、Ｃ１〜Ｃ６ポリアルキレングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商品名で販売されているエチレンオキシドとプロピレンオキシドをベースとするブロック共重合体の仲間）、およびそれらの混合物が挙げられる。適する多糖類としては、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とその塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、場合によって置換されているα−シクロデキストリン、場合によって置換されているβ−シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、場合によって置換されているγ−シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン）、およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書で用いるシクロデキストリンに関する用語「置換されている」は、側鎖基、例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシプロピルならびにその他のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルの付加を意味する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルピロリドン、またはシクロデキストリン（例えば、場合によって置換されているα−シクロデキストリン、場合によって置換されているβ−シクロデキストリン、または場合によって置換されているγ−シクロデキストリン）をテノホビルの溶液に添加することは、有用なテノホビル予備混合物の生成を可能にする、ということが分かった。本発明の文脈内において、ポビドンＫ−１２、ポビドンＫ−１５、ポビドンＫ−１７、ポビドンＫ−２５、ポビドンＫ−３０、ポビドンＫ−９０およびそれらの混合物を含めて、Ｋ値が約１２〜約１０３の範囲であるポビドンは有用であり得る。当業者であれば、有用となる別の形態のポビドン、およびどのように各形態が最終剤形に所望の特性を付与し得るかを、容易に認識するであろう。
【００４９】
本開示の特に有用な実施形態では、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体が、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加する医薬的に許容可能な賦形剤として利用され得る。共重合体の好適な例としては、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０の質量比での共重合体（例えば、ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４）が挙げられる。
【００５０】
他の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、医薬的に許容可能な賦形剤として特に有用であることが分かった。約３０のＫ値および４０ｋＤａの平均分子量を有するポリビニルピロリドン（すなわちポビドンＫ−３０）は、医薬的に許容可能な賦形剤として特に有用であることが分かった。本開示のさらに他の特に有用な実施形態では、医薬的に許容可能な賦形剤としてβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが使用され得る。医薬的に許容可能な賦形剤は、固体または当該医薬的に許容可能な賦形剤の溶けた溶液のいずれかとして、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液と合わされ得る。医薬的に許容可能な賦形剤およびヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶かすために使用される溶媒は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの生成に使用される上記溶媒と異なっていても同じであってもよい。
【００５１】
本明細書において用いる用語「分子量」は、重量平均分子量（Ｍｗ）を意味する。
本開示のこの実施形態の文脈内において、医薬的に許容可能な賦形剤は、約１０重量％（医薬的に許容可能な賦形剤／総組成物質量）〜約５０重量％のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの溶液と合わされ得るが、それは、約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、または任意の上記重量パーセントの間、例えば、重量表示で約１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜５０％、３０％〜４０％および４０％〜５０％であってもよい。本開示のいくつかの実施形態では、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン対酢酸ビニルの比が４０：６０の共重合体）を、約１０〜５０重量％を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。本開示の他の実施形態では、ポリビニルピロリドン（例えば、３０のＫ値を有するポリビニルピロリドン）を、約１０〜５０重量％を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。本開示のさらに他の実施形態では、β−シクロデキストリンを、約１０〜５０重量％を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。本開示のさらなる実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、約１０〜５０重量％を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。
【００５２】
本開示によれば、その後に溶媒を溶液から除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を単離し得る。これは、周知の技法、例えば、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥もしくは撹拌薄膜乾燥またはそれらの組み合わせなどによって実行され得る。本開示の特定の実施形態において、溶媒を除去するのに噴霧乾燥の技法が特に有用である。
【００５３】
本開示の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド予備混合物は、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを調合するのに有用ないくつかの利点を有する。例えば、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド予備混合物は、著しく安定であり、優れた医薬品加工性（例えば、粘着性、流動性）を有し得、乾式および／または湿式造粒などの製剤技法の使用を可能にし得る。このように、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド予備混合物は、医薬製剤の生成に際して簡単に利用される。本明細書に記載の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド予備混合物の使用に際して当業者は今や、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する安定な製剤を効率的かつ効果的に生成させることができる。
【００５４】
上に開示した全ての反応およびプロセスをもってすれば当業者は、必要以上の実験に着手することなく、かつ本開示の範囲から逸脱することなく、反応条件（例えば、反応時間、温度）を調節して適切な収率を達成し得ることを認識するであろう。
【００５５】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、本明細書に開示の方法に従って調製される場合、ＰＸＲＤによって特徴付けられ得る。
【００５６】
例えば、本開示のいくつかの実施形態のＰＸＲＤパターンは、θ／２θ配置のゴニオメーターとＬｙｎｕｘ  Ｅｙｅ検出器とを装備したＢＲＵＫＥＲ  Ｄ−８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末回折測定器で得た。Ｃｕ陽極Ｘ線管は４０ｋＶおよび３０ｍＡで作動させた。ステップ時間を０．４秒とし、ステップの大きさを０．０３０°として、２．０〜５０．０°の２θ範囲に亘って実験を行った。
【００５７】
さらに、特定の実施形態の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の安定性は、ＰＸＲＤおよびＨＰＬＣによって測定することができる。例えば、ＨＰＬＣ分析もまた実施した。ＨＰＬＣ分離は、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステムで行った。データを収集し、Ｅｍｐｏｗｅｒクロマトグラフィーソフトウェアまたは同等物で解析した。分離は、移動相流速を０．７ｍＬ／分、注入量を１０μＬとして、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍカラムで実施した。分離は、下表に示すように、５％ＴＨＦ中１．７５ｍＭのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ｐＨ２．０）（移動相Ａ）、および７０：３０のアセトニトリル：メタノール（移動相Ｂ）を移動に使用する勾配溶離によって実施した。
【００５８】
勾配プログラム：
【００５９】
【表２】
2018502118.tif 000006
【００６０】
カラムオーブン温度は２０℃であり、ＵＶ検出器は２６０ｎｍに設定した。予備混合物の純度も同様の条件を用いてＨＰＬＣで測定した。
【００６１】
本開示の一実施形態は、平均分子量４０ｋＤａのポリビニルピロリドンであるポビドンＫ−３０を１０重量％で含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を提供する。１０重量％のポビドンＫ−３０と合わせた非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＰＸＲＤパターンの一例を図２に示す。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本開示に従って調製された非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとポビドンＫ−３０との予備混合物は、９９％を上回るＨＰＬＣ純度を有する（つまり、予備混合物は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドおよびポビドンＫ−３０以外の不純物または成分を１％未満で含有する）。
【００６３】
本開示の文脈内において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、長期の物理的および化学的な安定性を呈し得る。一例として、下表２は、本開示において開示されるプロセスに従って調製した１０％のポビドンＫ−３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物について収集したデータを示す。収集されたデータによれば、試験された、１０％のポビドンＫ−３０を使用して調製した非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、５±３℃および２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で保存した場合に何ら著しい分解またはＰＸＲＤパターンの変化を示さない（例えば、３ヶ月および６ヶ月で安定である）。特定のとりわけ有効な実施形態では、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとポビドンとの予備混合物は、それらの条件下で６ヶ月に亘って１％未満の分解を呈した。
【００６４】
【表３】
2018502118.tif 000007
【００６５】
本開示の一実施形態は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を提供する。１０重量％のＨＰＢＣＤと合わせた非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＰＸＲＤパターンの一例を図３に示す。
【００６６】
本開示の別の実施形態は、１０重量％のβ−シクロデキストリン（ＢＣＤ）を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を提供する。１０重量％のＢＣＤと合わせた非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＰＸＲＤパターンの一例を図４に示す。
【００６７】
本開示に従って調製されたＨＰＢＣＤまたはＢＣＤを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、９９％を上回るＨＰＬＣ純度を有し得る（つまり、予備混合物は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドまたはＨＰＢＣＤ／ＢＣＤ以外の不純物または成分を１％未満で含有する）。
【００６８】
本開示の文脈内において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとＨＰＢＣＤまたはＢＣＤとの予備混合物は、長期の物理的および化学的な安定性を呈し得る。一例として、下表３は、本開示において開示されるプロセスに従って調製した１０重量％のＨＰＢＣＤを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物について収集したデータおよび、１０重量％のＢＣＤを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物について収集したデータを示す。データは、試験された、１０重量％のＨＰＢＣＤまたは１０重量％のＢＣＤのいずれかを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物が、５±３℃または２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で６ヶ月間まで保存した場合に何ら著しい分解またはＰＸＲＤパターンの変化を示さない（例えば、３ヶ月および６ヶ月の保存で安定である）ことを実証している。特定のとりわけ有効な実施形態では、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとβ−シクロデキストリン（すなわち、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）との予備混合物は、それらの条件下で６ヶ月に亘って１％未満の分解を呈した。
【００６９】
【表４】
2018502118.tif 000008
【００７０】
本開示の別の実施形態は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０（質量）の共重合体であるＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０コポビドンとの、予備混合物を提供する。１０重量％、２５重量％または５０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０と合わせた非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物のＰＸＲＤパターンの例をそれぞれ図５、６および７に示す。
【００７１】
本開示によれば、本開示に従って調製されたＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物は、９９％を上回るＨＰＬＣ純度を有し得る（つまり、予備混合物は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドまたはＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０以外の不純物または成分を１％未満で含有する）。
【００７２】
本開示の文脈内において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０との予備混合物は、長期の物理的および化学的な安定性を呈し得る。一例として、下表４は、いずれも本開示において開示されるプロセスに従って調製した、１０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０、２５重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０および５０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物について収集したデータを示す。データは、ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物が、５±３℃または２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で６ヶ月間保存した場合に何ら著しい分解またはＰＸＲＤパターンの変化を示さない（例えば、３ヶ月および６ヶ月の保存で安定である）ことを実証している。特定のとりわけ有効な実施形態では、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドとＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０との予備混合物は、それらの条件下で６ヶ月に亘って１％未満の分解を呈した。
【００７３】
【表５】
2018502118.tif 000009
【００７４】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドおよび本明細書に開示の予備混合物は、経口用医薬剤形、例えば、カプセルまたは錠剤に組み込まれ得る。
【００７５】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドおよびその予備混合物は、被験体のウイルス感染の処置のために、単独で、または組み合わせて、１つ以上の付加的な活性医薬品原料または医薬的に許容可能なその塩と合わされ得る。いくつかの製剤では、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドは、抗レトロウイルス活性医薬品として有効であり得る。非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わされ得る活性医薬品原料の例としては、コビシスタット、エムトリシタビン、エルビテグラビア、ドルテグラビル、ラミブジン、ネビラピン、エファビレンツ、アタザナビル、リトナビル、ネビラピン、リルピビリン、エトラビリン、ダルナビルおよび医薬的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。組み合わせは、単一の医薬剤形または多数の医薬剤形として実践され得る。適するＡＰＩの組み合わせとしては、例えば、表５中に列挙されているものが挙げられる。
【００７６】
【表６】
2018502118.tif 000010
【００７７】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドまたはその予備混合物を含有する経口用剤形はさらに、最終剤形を調製するために１つ以上の付加的な医薬的に許容可能な賦形剤、例えば、限定はしないが、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン（アルファ化デンプンを含む）、ポビドン、ポリソルベート２０、ならびに人工の着色料および香料を含み得る。
【００７８】
本明細書に開示の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドまたはその予備混合物を含有するカプセルまたは錠剤は、コーティング、例えば、人工着色料および香料、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、ヒプロメロース、トリアセチン、ラクトース一水和物、ならびに二酸化チタンを含有するコーティングを含み得る。当業者であれば、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの最終剤形に適するコーティングを作り出すために有用となる様々な賦形剤を認識するであろう。本開示の文脈内において、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する剤形は、約１０ｍｇ、１２６ｍｇ、１５０ｍｇ、１６８ｍｇ、２１０ｍｇ、２５０ｍｇ、２５２ｍｇ、３００ｍｇの用量を含めて、単回用量あたり約１０ｍｇ〜約３００ｍｇを有し得る。
【００７９】
非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドまたはその予備混合物を含有する医薬剤形は、ＨＩＶ感染またはＢ型肝炎の処置に有用であり得る。
【００８０】
上記説明および以下の実施例に鑑みて当業者は、必要以上の実験をすることなく、特許請求の範囲に記載の本開示を実施することができるであろう。上記は、本開示による分子、組成物および製剤の調製のための特定の手順を詳述する以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されるであろう。これらの実施例に対する全ての言及は、例示を目的としたものである。以下の実施例は、網羅的なものと見なされるべきではなく、単に本開示によって予期される多くの態様および実施形態のほんの数例を示すに過ぎないと見なされるべきである。
【実施例】
【００８１】
実施例１：非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して未溶解の微粒子を除去し、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを得た。
【００８２】
実施例２：  ５０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（５ｇ）を２５±５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０（５ｇ）を２５±５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８３】
実施例３：  ３３重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０（５ｇ）を２５±５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８４】
実施例４：  ２５重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０（２．５ｇ）を２５±５℃でメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８５】
実施例５：  １０重量％のＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（２０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｓ−６３０（２．２ｇ）を２５±５℃でメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８６】
実施例６：  ５０重量％のポビドンＫ−３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンＫ−３０（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８７】
実施例７：  ３０重量％のポビドンＫ−３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンＫ−３０（５ｇ）を２５±５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８８】
実施例８：  ポビドンＫ−３０（２５重量％）を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（１０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンＫ−３０（２．５ｇ）を２５±５℃でメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００８９】
実施例９：  １０重量％のポビドンＫ−３０を含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（２０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンＫ−３０（２．２ｇ）を２５±５℃でメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００９０】
実施例１０：  １０重量％のβ−シクロデキストリンを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（２０ｇ）を２５±５℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、β−シクロデキストリン（２．２ｇ）を２５±５℃で水（１８０ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【００９１】
実施例１１：  １０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物の調製
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド（２０ｇ）を２５±５℃でメタノール（３００ｍＬ）に溶かした。得られた透明な溶液をＨＹＦＬＯ（登録商標）で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２．２ｇ）を２５±５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を１０ｍＬ／分、入口温度を７０℃として実験用噴霧乾燥機（モデル  Ｂｕｃｈｉ−２９０）内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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