(57)【要約】  本発明は、６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノースの調製方法に関する。本方法は、式Ｘ：2018534313.tif 000077の化合物であって、式中：Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、極性非プロトン性溶媒中で、ルイス酸又はブレンステッド酸を含む脱保護剤と化学的に反応させ、それによって遊離Ｃ−１ＯＨ基を得ることを含む。本方法はまた、商業的に入手可能な五酢酸Ｄ−ガラクトース、四酢酸Ｄ−ガラクトース、又はテトラアセチルＤ−ガラクトシルトリクロロアセトイミデートから調製を開始することができる。本発明によれば、アノマー位を脱保護する工程により、セリウムの使用を回避し、６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノースの調製が容易になる。
2018534313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノース１１：
【化１】
2018534313.tif 000046
を調製する方法であって、
式Ｘ：
【化２】
2018534313.tif 000047
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される、特定の化合物１０：
【化３】
2018534313.tif 000048
のいずれかを、極性非プロトン性溶媒中で、ルイス酸又はブレンステッド酸を含む脱保護剤と化学的に反応させ、それによって遊離Ｃ−１ＯＨ基を得ることを含む、方法。
【請求項２】
式Ｘの化合物又は特定の化合物１０を調製する方法であって、
式ＩＸ：
【化４】
2018534313.tif 000049
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを含むＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；又はパラ−メチルフェニル、パラ−ニトロフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−６−Ｏ−メシル−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される、特定の化合物９：
【化５】
2018534313.tif 000050
のいずれかを、非極性溶媒中又は極性非プロトン性溶媒中で、有機又は無機アジド塩を含むアジド形成剤と化学的に反応させ、それによって６−アジド基を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＸの化合物又は特定の化合物９を調製する方法であって、
式ＶＩＩＩ：
【化６】
2018534313.tif 000051
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される、特定の化合物８：
【化７】
2018534313.tif 000052
のいずれかを、有機溶媒を含むか又は含まない塩基の存在下において、塩化スルホニル又はスルホン酸無水物と化学的に反応させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＶＩＩＩの化合物又は特定の化合物８を調製する方法であって、
式ＶＩＩ：
【化８】
2018534313.tif 000053
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される、特定の化合物７：
【化９】
2018534313.tif 000054
のいずれかを、プロトン性溶媒中で、アジド基の還元のための反応剤と化学的に反応させ、次いで、得られた中間生成物をアシル化剤と反応させることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩの化合物又は特定の化合物７を調製する方法であって、
式ＶＩ：
【化１０】
2018534313.tif 000055
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される、特定の化合物６：
【化１１】
2018534313.tif 000056
のいずれかを、エステル基の脱保護のための標準的な反応剤を使用することで、プロトン性溶媒中で、化学的に反応させることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＶＩの化合物又は特定の化合物６を調製する方法であって、
式Ｖ：
【化１２】
2018534313.tif 000057
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドと称される、特定の化合物５：
【化１３】
2018534313.tif 000058
のいずれかを、有機溶液、塩化スルホニル又はスルホン酸無水物に加えた後に、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下において、アジド提供剤と化学的に反応させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｖの化合物又は特定の化合物５を調製する方法であって、
式ＩＶ：
【化１４】
2018534313.tif 000059
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドと称される、特定の化合物４：
【化１５】
2018534313.tif 000060
のいずれかを、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下において、２−アミノエチルジフェニルボリナート又はビス（トリブリルチン）オキシド及び塩化アシルと化学的に反応させることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶの化合物又は特定の化合物４を調製する方法であって、
式ＩＩＩ：
【化１６】
2018534313.tif 000061
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、又は
１’−トリメチルシリルエタニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドと称される、特定の化合物３：
【化１７】
2018534313.tif 000062
のいずれかを、プロトン性溶媒中で、エステル基の脱保護のための標準的な反応剤の存在下において、化学的に反応させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物又は特定の化合物３を調製する方法であって、Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）トリクロロアセトイミデートと称される化合物２：
【化１８】
2018534313.tif 000063
を、極性非プロトン性溶媒中で、ルイス酸の存在下において、シリル基を含む１級アルコールと化学的に反応させることを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
特定の化合物２を調製する方法であって、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースと称される化合物１：
【化１９】
2018534313.tif 000064
を、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下において、イミデート導入剤と化学的に反応させることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
以下の反応工程：
【化２０】
2018534313.tif 000065
であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを含むＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；又はパラ−メチルフェニル、パラ−ニトロフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない反応工程に従って、商業的に入手可能な五酢酸Ｄ−ガラクトース又は四酢酸Ｄ−ガラクトース又はテトラアセチルＤ−ガラクトシルトリクロロアセトイミデートから、６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノース１１：
【化２１】
2018534313.tif 000066
を調製する方法。
【請求項１２】
ａ）
【化２２】
2018534313.tif 000067
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、特に、１’−トリメチルシリルエタニル６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド１０：
【化２３】
2018534313.tif 000068
並びに
ｂ）
【化２４】
2018534313.tif 000069
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを含むＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；又はパラ−メチルフェニル、パラ−ニトロフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、特に、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−６−Ｏ−メシル−β−Ｄ−マンノピラノシド９：
【化２５】
2018534313.tif 000070
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１３】
式ＶＩＩＩ：
【化２６】
2018534313.tif 000071
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、特に、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド８：
【化２７】
2018534313.tif 000072
である、化合物８。
【請求項１４】
ａ）
【化２８】
2018534313.tif 000073
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、特に、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−マンノピラノシド６：
【化２９】
2018534313.tif 000074
並びに
ｂ）
【化３０】
2018534313.tif 000075
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物、特に、１’−トリメチルシリルエタニル３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド５：
【化３１】
2018534313.tif 000076
からなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリウムのような除去するのが極めて難しい汚染金属の使用を回避することで、優れた純度を有し、かつ簡易な精製工程を含む新規の合成ルートによって、公知の６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノース（「Ｍａｎ２ＮＡｃ４ＮＡｃ６Ｎ3」）を調製することに関する。最良の具体的なモードにおいて、合成は、商業的に入手可能なガラクトース誘導体、例えば、商業的に入手可能な五酢酸Ｄ−ガラクトース、四酢酸Ｄ−ガラクトース、又はテトラアセチルＤ−ガラクトシルトリクロロアセトイミデートから開始する。対象生成物１１は、８ｍｏｌ％の全収率かつＮＭＲ分析で９５％超の純度で、五酢酸β−Ｄ−ガラクトースから得られる。
【０００２】
本発明は、さらに、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘの化合物からなる群より選択される、新規の化合物として特許請求の範囲に記載される合成中間物に関する。より正確には、本発明は、さらに、以下で説明する化合物５、６、８、９及び１０からなる群より選択される、新規の化合物として特許請求の範囲に記載される特定の合成中間物に関する。
【背景技術】
【０００３】
国際公開第２０１３／１０７７５９号、並びに、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１２，５１，Ｐ３１４３−３１４６、及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，１２４，Ｐ３１９７−３２００において、Ｄｕｍｏｎｔらは、レポーター官能基を含む改質モノサッカリドが表面グリカンに代謝的に組み込まれた代謝グリカンラベリングは、種特異性なく、細菌ＬＰＳ（リポポリサッカリド）を対象にするのに効果的に使用することができることを以前に示した。この第１の研究において、Ｋｄｏのアジド誘導体、細菌モノサッカリドは、様々なグラム陰性菌のＬＰＳ内部コアに組み込まれ、それによって、いわゆるクリック化学により細菌を検出することが可能となる。
【０００４】
そして、国際公開第２０１５／０６３１７３号、並びに、文献Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１４，５３，Ｐ１２７５−１２７８及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，１２６，Ｐ１２９９−１３０２において、本発明者らを含むＭａｓ  Ｐｏｎｓら（「Ｍａｓ」）は、試料中の対象の生きた病原性細菌を、これらの細菌のＯ抗原内に特異的に存在するモノサッカリド類似物を使用することによって特定するために、代謝ＬＰＳラベリングを使用することによりＤｕｍｏｎｔルートを改善した。
【０００５】
したがって、Ｍａｓ  Ｐｏｎｓらは、種−特異的代謝ＬＰＳラベリングを使用して、生きたレジオネラ・ニューモフィラの特定を対象とする。
【０００６】
Ｍａｓは、感染症例で流行しているＬ．ニューモフィラ血清群１のＯ抗原は、省略形でＬｅｇ５Ａｍ７Ａｃ（「Ｌｅｇ」）と称される、５−Ｎ−アセトアミドイル−７−Ｎ−アセチル−レジオナミン酸のα（２−４）ホモポリサッカリド繰り返しからなることを述べている。Ｌｅｇの生合成は、ＵＤＰ−Ｎ，Ｎ’−ジアセチルバシロサミンから始まり、それは、加水分解２−エピメラーゼの二重作用により２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノピラノース（「マンノース１」）に変換される。次いで、前駆体は、Ｃ−４で新規に生成された立体中心の立体化学を制御するアルドラーゼの作用により、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）の存在下において、直接的にＮ，Ｎ−ジアセチル−レジオナミン酸（Ｌｅｇ５Ａｃ７Ａｃ）に変換される。次いで、レジオナミン酸は、シチジン一リン酸ドナー（ＣＭＰ）’−Ｌｅｇ５Ａｃ７Ａｃの形態で活性化され、さらに、後の段階で変換が起こると考えられる。
【０００７】
Ｍａｓは、より正確には、代謝グリカンラベリングのためのＬｅｇ経路を対象にしている。したがって、Ｍａｓは、マンノース１のアジド誘導体、すなわち、Ｍａｓの図１で番号２が付された６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノピラノース（「６−アジドマンノース２」又は「Ｍａｎ２ＮＡｃ４ＮＡｃ６Ｎ3」とも称される）、並びに、受動輸送によってセル中により容易に入り、６−アジドマンノース２にさらに変換されるとＭａｓにより考えられていた、番号３が付されたより極性の低いモノアセチル化誘導体の合成を対象とする。
【０００８】
セル中に一度入ると、６−アジドマンノース２が、細菌のＯ抗原にさらに組み込まれるレジオナミン酸のアジドラベル化類似物の前駆体として作用すると、Ｍａｓは考えていた。そして、このＬｅｇ類似物は、当業者に周知のクリック化学法に従って検出される。
【０００９】
Ｍａｓの独創性は、化合物１のアジド（Ｎ3）類似物を使用したことであり、それは、それ自体が細菌ＬＰＳに組み込まれるＬｅｇ類似物に変換される。
【００１０】
合成ルートに関して、Ｍａｓは、上で引用されかつＭａｓの図１で報告された化合物２及び３にアクセスするために、Ｄ−ガラクトースから開始する戦略を開発した。
【００１１】
対象化合物２は、１７ｍｏｌ％の全収率で、商業的に入手可能な五酢酸β−Ｄ−ガラクトースから開始する１１個の工程で合成され、一方、化合物３は、１５ｍｏｌ％の全収率で、１２個の工程で同一の初期材料から得られる。
【００１２】
８２ｍｏｌ％の良好な収率で化アノマー位の脱保護により合物２を得るための最後の合成工程では、セリウム硝酸アンモニウムを使用することを要する。化合物３は同様の条件を用いて得られる。
【００１３】
しかしながら、Ｍａｓ合成においては、パラメトキシフェニル又はＰＭＰ基により保護される前述の中間物の選択的脱保護に、反応媒体から取り除くことが極めて難しいセリウム無機塩の使用を要することが欠点である。セリウムを除去するために、難しくて再現性の悪いクロマトグラフィを伴う複数の精製工程を行うことが必要になり、また、最後まで、対象のセル又は有機体に毒性を示す場合があるセリウムの痕跡が残存することがしばしばある。
【００１４】
セリウム汚染物を販売することはできない。
【００１５】
国際公開第２０１５／０６３１７３号では、４０頁に、位置１において−ＯＳＥ置換基を有する２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−Ｄ−マンノースである化合物１であって、ＯＳＥが本発明の合成スキームにおいて後で説明される合成中間物７に対応するＯ−トリメチル−シリルエチルを意味する化合物１を記載している。
【００１６】
ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６０，（６），９８６−９９３，１９９６において、ＹＩ  ＱＩＹＵらは、可能性のあるジサッカリド断片の提供を含む、ポリサッカリドＨＳ１４２−１についての合成の研究を対象とした。ＹＩ  ＱＩＹＵは、９８７頁のスキーム１で、グルコース構造を有することで本発明の化合物とは異なるモノサッカリド化合物１８を開示しており、それに対し、本発明はガラクトース構造に関するものである。
【００１７】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，２００２，６５１３−６５１９において、ＺＨＡＮＧらは、過剰なＢｕ2ＳｎＯを介して行われる糖の位置選択的なベンゾイル化を対象とした。６５１４頁で開示される化合物１５は表１で述べられるものとは対照的に位置２において置換基−Ｎ3を含むのに対し、本発明の最も近い化合物が位置２及び４において２つの置換基ＯＨを含み、それによりこの工程の選択性を完全に変えるため、その化合物１５は本発明とは異なっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の主な目的は、セリウムを使用することなく、Ｌｅｇ前駆体類似物を得るための新規の合成方法を発見する技術的課題を解決することにある。
【００１９】
本発明の別の主な目的は、工業的規模で信頼できてかつ再現可能である技術的解決策に従って、この技術的課題を解決することにある。
【００２０】
本発明の更なる目的は、商業的なＤ−ガラクトース誘導体からＬｅｇ前駆体類似物を調製することである。
【００２１】
本発明の方法は、極めて数が少なく、極めて容易で再現可能な精製工程、好ましくは逆相クロマトグラフィを、このＬｅｇ前駆体類似物を得る新規の合成ルートに提供することにより、この技術的課題を解決する。さらに、全合成過程でセリウムが使用されないため、最終生成物が毒性のセリウム塩を含まない。
【００２２】
新規の合成ルートを、より大規模により容易に行うことができる。
【００２３】
本発明の更なる目的は、新規の合成中間化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記の技術的課題は、特許請求の範囲において規定されるような本発明により解決される。
【００２５】
明細書及び特許請求の範囲において、省略形は、化学分野の当業者に公知であるそれらの通常の意味を有する。例えば、
Ａｃはアセチル；Ｂｚはベンゾイル；Ｍｅはメチル；Ｍｓはメタンスルホニル；Ｍａｎ２ＮＡｃ４ＮＡｃ６Ｎ3は６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノースである。
【００２６】
第１の態様によれば、本発明は、６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノースと称される特定の化合物１１：
【化１】
2018534313.tif 000003
を調製する方法であって、式Ｘ：
【化２】
2018534313.tif 000004
の化合物であって、式中：
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、極性非プロトン性溶媒中で、ルイス酸又はブレンステッド酸を含む脱保護剤と化学的に反応させ、それにより遊離Ｃ−１ＯＨ基を得ることを含む方法に関する。
【００２７】
特定の特徴によれば、対象生成物１１は、−３０〜１００℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、典型的にはジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート、より具体的には、トリフルオロ酢酸のようなルイス酸又はブレンステッド酸（１〜４００等量）の使用によりアノマー保護基を脱保護することで、式Ｘの化合物（１０ｍｇ〜５０ｇ）から得ることができる。反応混合物は、逆相Ｃ１８シリカ上でのクロマトグラフィを含む任意の手段により精製することができる。
【００２８】
より具体的には、本発明は、特定の化合物１１を調製する方法であって、上記と同一反応条件下において、１’−トリメチルシリルエタニル６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される、化合物１０：
【化３】
2018534313.tif 000005
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００２９】
脱保護工程は、以下の事実：
１−反応条件が強酸性であるため生成物が分解するリスク；
２−アルケン官能基の形成及び生成物の可能性のある分解を引き起こすＨＮ3の除去のリスク；
３−オキサゾリン誘導体の形成の可能性；
４−この脱保護のための通常の条件では、幾つかの無極誘導体においては良好に作用するが、この工程では効果のないＢＦ3−ＯＥｔ2を使用すること
に照らすと、当業者にとって自明ではなかった。
【００３０】
特定の実施形態によれば、本発明は、式Ｘの合成中間化合物を調製する方法であって、式ＩＸ：
【化４】
2018534313.tif 000006
の化合物であって、式中：
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを含むＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；又はパラ−メチルフェニル、パラ−ニトロフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、無極性溶媒中又は極性非プロトン性溶媒中で、有機又は無機アジド塩を含むアジド形成剤と化学的に反応させ、それによって６−アジド基を得ることを含む方法に関する。
【００３１】
特定の特徴によれば、式Ｘの化合物は、０〜１５０℃の温度で、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサンのような無極性溶媒中で、又はクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、式ＩＸの化合物（１０ｍｇ〜１００ｇ）を、有機又は無機アジド塩（０．８〜１５．０等量）、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、好ましくは、アジ化ナトリウムと反応させることで得ることができる。
【００３２】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物１０を調製する方法であって、化合物Ｘの調製と同一の上記反応条件下において、１’―トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−６−Ｏ−メシル−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される化合物９：
【化５】
2018534313.tif 000007
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００３３】
この合成工程はまた、メシラートのアジド官能基への変換がまた問題である場合があるため、当業者にとって自明ではなかった。実際に、少ない障害かつ高い自由度の基によって位置１の保護基が変化することにより、位置３のＯＨのメシラート上への攻撃を通じて、二環式の副産物の割合を増加させる場合がある。
【００３４】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＸの合成中間化合物を調製する方法であって、式ＶＩＩＩ：
【化６】
2018534313.tif 000008
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、有機溶媒を含むか含まない塩基の存在下で、塩化スルホニル又はスルホン酸無水物と化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００３５】
特定の特徴によれば、式ＩＸの化合物は、−３０〜１００℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）を含むか又は含まない、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、典型的にはピリジンのような有機塩基（０．８〜２００等量）の存在下において、塩化メシル、塩化トシル、塩化ノシル、又はトリフルオロメタンスルホニル無水物、好ましくは塩化メシルのような塩化スルホニル又はスルホン酸無水物（０．８〜３．０等量）と反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物（２０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。
【００３６】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物９を調製する方法であって、化合物ＩＸの調製と同一の上記反応条件下で、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される化合物８：
【化７】
2018534313.tif 000009
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００３７】
このスルホニル化工程はまた、少ない障害かつ高い自由度の基によって位置１の保護基が変化することにより、位置６の選択性に悪影響を与える場合があるため、当業者にとって自明ではなかった。保護基のこの変化はまた、位置３上の反応性に影響を与え、過剰な塩化メシル下において、例えば、より高い割合のジメシル化誘導体の形成をもたらす場合がある。
【００３８】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩＩの特定の合成中間化合物を調製する方法であって、式ＶＩＩ：
【化８】
2018534313.tif 000010
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、プロトン性溶媒中で、アジド基の還元のための反応剤と化学的に反応させることを含む方法に関する。次いで、得られた中間生成物は、アシル化剤と反応する。
【００３９】
特定の特徴によれば、式ＶＩＩＩの化合物は、０〜１００℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノールのような極性プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、又は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール又は水と、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドとの、極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、好ましくはメタノール中で、場合により酢酸又は塩酸のような追加の酸の存在下において、標準的な条件、例えば、トリフェニルホスフィン、インジウム、硫化水素、チオール又はジチオール、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素源を含む炭上パラジウム、より具体的には、水素雰囲気を含む触媒量の炭上水酸化パラジウムを使用して、アジド基を還元してアミノ基にすることで、式ＶＩＩの化合物（２０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。次いで、両方のアミノ基は、−１５〜５０℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、又は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、ペプチド合成のための標準的なカップリング剤及び酢酸の存在下において、塩化アセチル、無水酢酸、より具体的には無水酢酸のような活性化酢酸（１．５〜１５等量）と反応することができる。
【００４０】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物８を調製する方法であって、化合物ＶＩＩＩの調製と同一の上記反応条件下において、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される化合物７：
【化９】
2018534313.tif 000011
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００４１】
更なる特定の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩの合成中間化合物を調製する方法であって、式ＶＩ：
【化１０】
2018534313.tif 000012
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、プロトン性溶媒中で、エステル基の脱保護のための標準的な反応剤を使用することで、化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００４２】
特定の特徴によれば、式ＶＩＩの化合物は、−１０〜５０℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、典型的にはメタノールのようなプロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、ナトリウムメタノレート又は炭酸カリウムのような標準的な反応剤（０．０５〜１０．０等量）の作用により、３及び６位置でエステル基が脱保護することで、式ＶＩの化合物（５０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。
【００４３】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物７を調製する方法であって、化合物ＶＩＩの調製と同一の上記反応条件下において、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−マンノピラノシドと称される化合物６：
【化１１】
2018534313.tif 000013
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００４４】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩの合成中間化合物を調製する方法であって、式Ｖ：
【化１２】
2018534313.tif 000014
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、有機溶液、塩化スルホニル又はスルホン酸無水物に加えた後に、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下において、アジド提供剤と化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００４５】
特定の特徴によれば、式ＶＩの化合物は、−３０〜１００℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、典型的にはジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、典型的にはピリジンのような有機塩基（１．０〜２００等量）の存在下において、塩化メシル、塩化トシル、塩化ノシル、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物、典型的にはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような塩化スルホニル又はスルホン酸無水物（１．５〜６．０等量）と反応させることで、式Ｖの化合物（５０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。次いで、活性化誘導体は、０〜１６０℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、又は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、典型的にはトルエンのような非極性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化テトラブチルアンモニウム、好ましくはアジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような有機又は無機アジド塩（１．５〜５０等量）と反応させることができる。
【００４６】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物６を調製する方法であって、化合物ＶＩと調製と同一の上記反応条件下において、１’−トリメチルシリルエタニル３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドと称される化合物５：
【化１３】
2018534313.tif 000015
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００４７】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式Ｖの合成中間化合物を調製する方法であって、式ＩＶ：
【化１４】
2018534313.tif 000016
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下において、２−アミノエチルジフェニルボリナート又はビス（トリブリルチン）オキシド及び塩化アシルと反応させることを含む方法に関する。
【００４８】
特定の特徴によれば、式Ｖの化合物は、−３０〜１５０℃の温度で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、典型的にはアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基（１．５〜６等量）及び、好ましくは２−アミノエチルジフェニルボリナートの触媒（０．０５〜０．５等量）の存在下において、塩化アセチル、塩化ベンゾイル又は置換塩化ベンゾイル、より具体的には、塩化ベンゾイルのような塩化アシル（１．５〜６等量）で、３及び６位置のヒドロキシル基を選択的に保護することにより、式ＩＶの化合物（２０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができ、或いは（Ｂｕ3Ｓｎ2）2Ｏを使用してビススタンニルエーテルの形態の４を事前活性化した後に得ることができる。
【００４９】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物５を調製する方法であって、化合物Ｖの調製と同一の上記反応条件下において、１’−トリメチルシリルエタニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドと称される化合物４：
【化１５】
2018534313.tif 000017
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００５０】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶの合成中間化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩ：
【化１６】
2018534313.tif 000018
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物を、プロトン性溶媒中で、エステル基の脱保護のための標準的な反応剤の存在下において、化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００５１】
特定の特徴によれば、式ＩＶの化合物は、−１０〜５０℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、典型的にはメタノールのようなプロトン性有機溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、ナトリウムメタノレート又は炭酸カリウムのような標準的な反応剤（０．０５〜１０．０等量）の作用によりエステル基を脱保護することで、式ＩＩＩの化合物（５０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。
【００５２】
より具体的には、本発明は、特定の合成中間化合物４を調製する方法であって、化合物ＩＶの調製と同一の上記反応条件下において、１’−トリメチルシリルエタニル（ＯＳＥ）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドと称される化合物３：
【化１７】
2018534313.tif 000019
を化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００５３】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩの合成中間化合物又は化合物３を調製する方法であって、Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）トリクロロアセトイミデートと称される化合物２：
【化１８】
2018534313.tif 000020
を、極性非プロトン性溶媒中で、ルイス酸の存在下において、シリル基を含む１級アルコールと化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００５４】
特定の特徴によれば、式ＩＩＩの化合物又は化合物３は、−７８〜５０℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、より好ましくはジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、典型的にはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのようなルイス酸又はブレンステッド酸（０．０１〜５．０等量）の存在下において、トリメチルシリルエタノール、トリエチルシリルエタノール、トリイソプロピルシリルエタノール、ジメチルイソプロピルシリルエタノール、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエタノール、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエタノール、より好ましくはトリメチルシリルエタノールのようなシリル基を含む１級アルコール（０．５〜５．０等量）と反応させることで、化合物２（５０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。
【００５５】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、特定の合成中間化合物２を調製する方法であって、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースと称される化合物１：
【化１９】
2018534313.tif 000021
を、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下において、イミデート導入剤と化学的に反応させることを含む方法に関する。
【００５６】
特定の特徴によれば、化合物２は、−４０〜５０℃の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、好ましくはジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒（０．０１〜０．５０Ｍ）中で、典型的には１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、より好ましくは１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンの有機又は無機塩基（０．０１〜１０．０等量）の存在下において、トリクロロアセトニトリル（１．０〜１００．０等量）と反応させることにより、化合物１（５０ｍｇ〜１００ｇ）から得ることができる。
【００５７】
化合物１の五酢酸ガラクトースから３工程で化合物ＩＩＩ又は３を調製することは、過アセチル化ＯＳＥ誘導体の獲得を可能にする１工程の方法が存在しているため、当業者にとって自明ではないことは上記から明白である。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，５３，５６２９−５６４７及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，５７３６−５７３９を参照されたい。したがって、合成の開始時に高収率を得ることが極めて好ましいため、この１工程の戦略が使用されるべきであって、３工程での収率が１工程より良好であることは極めて例外的であることが周知である。本発明によれば、化合物ＩＩＩ又は３のこの３つの工程の合成は、１つの工程よりも良好な収率を得る。
【００５８】
第２の態様によれば、本発明は、以下の反応工程に従って、商業的に入手可能な五酢酸Ｄ−ガラクトース又は四酢酸Ｄ−ガラクトース又はテトラアセチルＤ−ガラクトシルトリクロロアセトイミデートから、６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノースと称される特定の生成物１１：
【化２０】
2018534313.tif 000022
を調製することに関する。以下の化学反応スキームＩ又はスキーム１は本発明の不可欠な部分を形成し、それは、その態様の全て、一部又は組み合わせて主張されることは明らかである。
【化２１】
2018534313.tif 000023
式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを含むＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；又はパラ−メチルフェニル、パラ−ニトロフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない。
【００５９】
本発明は、さらに、以下の新規の合成中間化合物に関し、それは、新規の化合物：
【化２２】
2018534313.tif 000024
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物として主張される。
【００６０】
より正確には、本発明は、特定の合成中間化合物１０
【化２３】
2018534313.tif 000025
に関し、それは、１’−トリメチルシリルエタニル６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド１０と称される新規の化合物として主張される。
【００６１】
本発明は、さらに、以下の新規の合成中間化合物に関し、それは、新規の化合物：
【化２４】
2018534313.tif 000026
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを含むＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；又はパラ−メチルフェニル、パラ−ニトロフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物として主張される。
【００６２】
より正確には、本発明は、特定の合成中間化合物９
【化２５】
2018534313.tif 000027
に関し、それは、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−６−Ｏ−メシル−β−Ｄ−マンノピラノシド９と称される新規の化合物として主張される。
【００６３】
本発明は、さらに、以下の新規の合成中間化合物に関し、それは、新規の化合物：
【化２６】
2018534313.tif 000028
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物として主張される。
【００６４】
より正確には、本発明は、特定の合成中間化合物８
【化２７】
2018534313.tif 000029
に関し、それは、１’―トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド８と称される新規の化合物として主張される。
【００６５】
本発明は、さらに、以下の新規の合成中間化合物に関し、それは、新規の化合物：
【化２８】
2018534313.tif 000030
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物として主張される。
【００６６】
より正確には、本発明は、特定の合成中間化合物６
【化２９】
2018534313.tif 000031
に関し、それは、１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−マンノピラノシド６と称される新規の化合物として主張される。
【００６７】
本発明は、さらに、以下の新規の合成中間化合物に関し、それは、新規の化合物：
【化３０】
2018534313.tif 000032
の化合物であって、式中、
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されておらず、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルを含むＣ1〜Ｃ6アルキル；フェニル、パラ−メトキシフェニルを含むアリールであることができ、これらの基のそれぞれが置換されているか又は置換されていない化合物として主張される。
【００６８】
より正確には、本発明は、特定の合成中間化合物５
【化３１】
2018534313.tif 000033
に関し、それは、１’−トリメチルシリルエタニル３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド５と称される新規の化合物として主張される。
【００６９】
本発明によれば、別段の記載がない限り、全てのパーセントはモルで与えられ、温度は℃であり、圧力は大気圧である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本発明によれば、そして以下のスキーム１を参照すると、対象の化合物の６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノース１１は、簡易な精製工程を含み、８ｍｏｌ％の全収率及びＮＭＲ分析で９５％超の高純度で、商業的に入手可能な五酢酸β−Ｄ−ガラクトースから、１３個の工程で調製される。
【００７１】
具体的な実施形態によれば、ジクロロメタン中で、氷酢酸の存在下において、エチレンジアミンを用いて、五酢酸β−Ｄ−ガラクトースのアノマー位でヒドロキシル基を選択的に脱保護することにより、良好な９０％の収率で化合物１を得た［１］。ジクロロメタン中で、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンの存在下において、トリクロロアセトニトリルを用いてこのヒドロキシル基を活性化することにより、７２％の収率でトリクロロアセトイミデート２を得た［２］。このグリコシルドナー２を、1Ｈ  ＮＭＲにより、熱力学的に好ましいアルファアノマーであることを確認した。−３５℃で、乾燥ジクロロメタン中で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下において、化合物２でトリメチルシリルエタノールをグリコシル化することにより、良好な７６％の収率で化合物３を得た［３］。炭酸カリウムを使用した脱アセチル化［４］と、Ｌｅｅ及びＴａｙｌｏｒにより開発された方法を使用した選択的ベンゾイル化とにより、化合物５（２工程にわたり７０％の収率）を得た［５］。化合物５のビス−トリフラート誘導体への転換、及びトルエン中でのアジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムとの次の反応により、ビス−アジド化合物６（２工程にわたり８３％の収率）を得て［６］、そのマンノ構造を、1Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認した（Ｊ1,2＝１．１Ｈｚ；Ｊ2,3＝３．６Ｈｚ；Ｊ3,4＝１０．２Ｈｚ；Ｊ4,5＝１０．０Ｈｚ）。炭酸カリウムの存在下での（６）の脱ベンゾイル化と、水素雰囲気中における炭上水酸化パラジウムでのアジド基の還元とを行い、その後Ｎ−アセチル化を行うことにより、良好な収率（３工程にわたり６６％）で化合物８を得た［６］。ピリジン中での選択的なメシル化、及びそれに続くＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムを使用した求核置換により、アジド誘導体１０をより低い収率（２工程にわたり３６％）で得た［７］。ジクロロメタン中で、トリフルオロ酢酸を使用してアノマー位を脱保護することで、化合物１０から最終生成物１１を良好な収率（８４％）で得た［８］。
【００７２】
生成物１１の精製は、逆相Ｃ１８シリカ上で容易に行われる。最終生成物の純度は、ＮＭＲ分析で９５％超であり、生成物１１の合成に対する全収率は８ｍｏｌ％である。
【実施例】
【００７３】
材料及び方法
薄層クロマトグラフィを、硫酸又はＫＭｎＯ4又はリンモリブデン酸溶液での炭化、及び／又はＵＶでの検出を用いて、Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４で行った。シリカゲル６０  ４０〜６３μｍをフラッシュカラムクロマトグラフィのために使用した。
【００７４】
内部標準として残留プロトン化溶媒を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００又は５００ＭＨｚ分光計でＮＭＲスペクトルを取得した。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、結合定数をヘルツ（Ｈｚ）として示した。分割パターンは、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、ダブレットダブレットダブレット（ｄｄｄ）として示した。読み取れないか又は容易に可視化できない分割パターンはマルチプレット（ｍ）として示した。
【００７５】
質量スペクトルを、陽イオン（ＥＳＩ+）モードの検出において、エレクトロスプレーイオン化法を用い、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ（ＴｏＦ）で取得した。
【００７６】
ＩＲ−ＦＴスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００分光計で記録した。特徴的な吸収はｃｍ-1で示した。
【００７７】
特定の光学回転を、２０℃及び５８９ｎｍにおいて、１０ｃｍセル中で、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＰ３００偏光計を用いて２０℃で測定した。
【００７８】
全ての化学反応剤は、分析グレードであり、商業的入手源から得られ、追加の精製を行わず使用した。
【００７９】
本発明例１
６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−マンノース（１１）（Ｍａｎ２ＮＡｃ４ＮＡｃ６Ｎ3）の合成
【化３２】
2018534313.tif 000034
室温で、アルゴン雰囲気下において、ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中の化合物１０（７７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１００．０等量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をトルエン及び酢酸エチルで希釈して、次いで、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。トルエン及び酢酸エチルでの２回の別の共蒸発により粗固形物を得た。残留物を、Ｈ2Ｏ溶出を用いて、Ｃ１８カートリッジで精製した。凍結乾燥により、白い粉末として化合物１１（４７．９ｍｇ、８４％）を得た。ＮＭＲ分析により９５％超の純度であった。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ８８：１２）：０．２３．
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３０２，２９８８，２１０７，１６４６，１５５２，１３７６，１０７５．
ＨＭＲＳ（ＥＳＩ+）：［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ10Ｈ18Ｎ5Ｏ5+）計算値ｍ／ｚ：２８８．１３０２，実測値：２８８．１２９７．
【００８０】
化合物１１β：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ交換）（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2１．６Ｈｚ，Ｈ−１）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3４．６，Ｊ1,2１．６Ｈｚ，Ｈ−２）；４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4１０．１，Ｊ2,3４．６Ｈｚ，Ｈ−３）；３．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．４，Ｊ5,6a７．０，Ｊ5,6b２．１Ｈｚ，Ｈ−５）；３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．４，Ｊ3,4１０．１Ｈｚ，Ｈ−４）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１３．３，Ｊ5,6a７．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１３．３，Ｊ5,6b２．１Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：１７４．５，１７４．３（２Ｃ＝Ｏ）；９４．６（Ｃ−１）；７１．９（Ｃ−５）；６８．０（Ｃ−３）；５４．９（Ｃ−２）；５３．５（Ｃ−６）；５１．３（Ｃ−４）；２２．９（ＣＯＣＨ3）；２２．７（ＣＯＣＨ3）．
【００８１】
化合物１１α：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ交換）（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2１．６Ｈｚ，Ｈ−１）；４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3４．１，Ｊ1,2１．６Ｈｚ，Ｈ−２）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．６，Ｊ3,4９．８Ｈｚ，Ｈ−４）；３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4１０．６，Ｊ3,2４．１Ｈｚ，Ｈ−３）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．８，Ｊ6a,5８．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5９．８，Ｊ5,6a８．０，Ｊ5,6b２．０Ｈｚ，Ｈ−５）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．８，Ｊ6b,5２．０Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：１７４．５，１７４．３（２Ｃ＝Ｏ）；９５．１（Ｃ−１）；７６．７（Ｃ−５）；７２．０（Ｃ−３）；５５．５（Ｃ−２）；５３．４（Ｃ−６）；５１．３（Ｃ−４）；２３．０（ＣＯＣＨ3）；２２．７（ＣＯＣＨ3）．
【００８２】
本発明例２
１’−トリメチルシリルエタニル６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド（１０）の合成
【化３３】
2018534313.tif 000035
乾燥ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中で、化合物９（１５４．９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０等量）及びアジ化ナトリウム（９１．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、４．０等量）を溶解した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残量物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、無色の油として化合物１０（７７．４ｍｇ、５７％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度を得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９：１）：０．２６．
ＩＲ（ｃｍ-1）：３２７８，２０９７，１６５７，１５５１，１０６８．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：６．２６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ4,NH５．８Ｈｚ，ＮＨ−（４））；６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH５．２Ｈｚ，ＮＨ−（２））；５．５４−５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ−（３））；４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2１．５Ｈｚ，Ｈ−１）；４．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH５．２，Ｊ2,3２．６，Ｊ1,2１．５Ｈｚ，Ｈ−２）；４．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’９．９，Ｊ1’a,1’b９．２，Ｊ1’a,2’７．０Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４）；３．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’９．８，Ｊ1’a,1’b９．２，Ｊ1’b,2’６．７Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１３．０，Ｊ5,6a８．３Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5９．１，Ｊ5,6a８．３，Ｊ5,6b１．３Ｈｚ，Ｈ−５）；３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１３．０，Ｊ5,6b１．３Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3（２））；１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3（４））；０．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2b’１３．８，Ｊ2’a,1’a９．９，Ｊ2’a,1’b６．７Ｈｚ，Ｈ−２’ａ）；０．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2b’１３．８，Ｊ2’b,1’b９．８，Ｊ2’b,1’a７．０Ｈｚ，Ｈ−２’ｂ）；０．００（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１７４．６（Ｃ＝Ｏ（２））；１７２．０（Ｃ＝Ｏ（４））；９８．２（Ｃ−１）；７７．２（Ｃ−５）；７２．５（Ｃ−３）；６７．５（Ｃ−１’）；５５．７（Ｃ−２）；５２．３（Ｃ−６）；５０．８（Ｃ−４）；２３．５（ＣＯＣＨ3）；２３．４（ＣＯＣＨ3）；１８．１（Ｃ−２’）；−１．１（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＭＲＳ（ＥＳＩ+）：［２Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ30Ｈ58Ｎ10Ｏ10Ｓｉ2Ｎａ+）計算値７９７．３７６８，実測値７９７．３７９５．
［ａ］D＝−２８２．０（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）．
【００８３】
本発明例３
１’―トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−６−Ｏ−メシル−β−Ｄ−マンノピラノシド（９）の合成
【化３４】
2018534313.tif 000036
−１０℃の乾燥ピリジン（１．５ｍＬ、０．１０Ｍ）中の化合物８（５９．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、塩化メシル（１９．１μＬ、２８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応混合物を、−１０℃で１時間撹拌して、次いで、塩化メシル（１９．１μＬ、２８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えて、反応混合物を完全に変換が終わるまで−１０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ3ＯＨで急冷して、真空下で溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、白い粉末として化合物９（４４．２ｍｇ、６３％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９：１）：０．３８．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ4,NH７．８Ｈｚ，ＮＨ−（４））；６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH６．３Ｈｚ，ＮＨ−（２））；５．４４−５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ−（３））；４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2１．６Ｈｚ，Ｈ−１）；４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．６，Ｊ5,6a２．３Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH６．３，Ｊ2,3３．１，Ｊ1,2１．６Ｈｚ，Ｈ−２）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．６，Ｊ5,6b６．１Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；３．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’９．９，Ｊ1’a,1’b８．９，Ｊ1’a,2’７．２Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4１０．４，Ｊ2,3３．１Ｈｚ，Ｈ−３）；３．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．１，Ｊ3,4１０．４，Ｊ4,NH７．８Ｈｚ，Ｈ−４）；３．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’９．６，Ｊ1’a,1’b８．９，Ｊ1’b,2’７．３Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；３．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．１，Ｊ5,6b６．１，Ｊ5,6a２．３Ｈｚ，Ｈ−５）；３．０３（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ，２Ｈ−２’）；−０．０１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１７４．３，１７２．３（２Ｃ＝Ｏ）；９８．２（Ｃ−１）；７４．４（Ｃ−５）；７２．０（Ｃ−３）；６９．８（Ｃ−６）；６７．５（Ｃ−１’）；５５．０（Ｃ−２）；４９．６（Ｃ−４）；３８．０（ＳＣＨ3）；２３．５（ＣＯＣＨ3−（４））；２３．４（ＣＯＣＨ3−（２））；１８．１（Ｃ−２’）；−１．１（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＭＲＳ（ＥＳＩ+）：［２Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ32Ｈ65Ｎ4Ｏ16Ｓｉ2Ｓ2+）計算値８８１．３３７０，実測値８８１．３４１０．
【００８４】
本発明例４
１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアセトアミド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド（８）の合成
【化３５】
2018534313.tif 000037
ＣＨ3ＯＨ（７．２ｍＬ、０．１０Ｍ）中の化合物７（２３７．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を、水素雰囲気下において、４０℃で３時間、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２０等量）で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通じて触媒をろ過して、ろ過物を濃縮して乾燥した。粗残量物をＣＨ3ＯＨ（７．２ｍＬ、０．１０Ｍ）で溶解して、無水酢酸（０．２７ｍＬ、２９３．８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、４．０等量）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、白い粉末として化合物８（１８１．３ｍｇ、６９％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９：１）：０．３４．
ＩＲ（ｃｍ-1）：３６７６，２９８８，２９０２，１４０７，１３８２，１２５０，１２３０，１０６６，１０２８．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ交換）（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2１．４Ｈｚ，Ｈ−１）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3３．８，Ｊ1,2１．４Ｈｚ，Ｈ−２）；３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’a９．５，Ｊ1’a,1’b８．４，Ｊ1’a,2’b７．３Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．４，Ｊ3,4１０．１Ｈｚ，Ｈ−４）；３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4１０．１，Ｊ2,3３．８Ｈｚ，Ｈ−３）；３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．５，Ｊ5,6a２．３Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．５，Ｊ5,6b３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’b９．３，Ｊ1’a,1’b８．４，Ｊ1’b,2’a６．９Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；３．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．１，Ｊ5,6b３．９，Ｊ5,6a２．３Ｈｚ，Ｈ−５）；２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）；０．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１５．０，Ｊ2’a,1’a９．５，Ｊ2’a,1’b６．９Ｈｚ，Ｈ−２’ａ）；０．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１５．０，Ｊ2’b,1’b９．３，Ｊ2’b,1’a７．３Ｈｚ，Ｈ−２’ｂ）；０．０２（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：１７４．９，１７４．８（２Ｃ＝Ｏ）；１００．６（Ｃ−１）；７７．６（Ｃ−５）；７２．２（Ｃ−３）；６７．９（Ｃ−１’）；６２．６（Ｃ−６）；５４．８（Ｃ−２）；５０．１（Ｃ−４）；２２．９（ＣＯＣＨ3）；２２．８（ＣＯＣＨ3）；１８．９（Ｃ−２’）；−１．１（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ15Ｈ31Ｎ2Ｏ6Ｓｉ+）計算値３６３．１９４６，実測値３６３．１９５９．
［ａ］D＝−４５．２（ｃ１．０，ＣＨ3ＯＨ）．
【００８５】
本発明例５
国際公開第２０１５／０６３１７３号で公知の１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド（７）の合成
【化３６】
2018534313.tif 000038
アルゴン雰囲気下において、ＣＨ3ＯＨ（３０．０ｍＬ、０．１０Ｍ）中の化合物６（１．５８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１５等量）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｈ+樹脂を中性ｐＨになるまで反応混合物に加えた。懸濁液をろ過し、ＣＨ3ＯＨで洗浄し、次いでろ過物を濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １００：０〜６０：４０）により精製して、無色の油として化合物７（０．９３ｇ、９６％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）：０．５９．
ＩＲ（ｃｍ-1）：２１１２（Ｎ3），１２５０，１０７３，１０２８，８６１，８３８．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ交換）（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2０．９Ｈｚ，Ｈ−１）；４．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’a１０．２，Ｊ1’a,1’b９．７，Ｊ1’a,2’b６．１Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3３．７，Ｊ1,2０．９Ｈｚ，Ｈ−２）；３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．２，Ｊ5,6a２．１Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4９．８，Ｊ2,3３．７Ｈｚ，Ｈ−３）；３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．２，Ｊ5,6b５．０Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；３．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’b１０．０，Ｊ1’a,1’b９．７，Ｊ1’b,2’a６．４Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．２，Ｊ3,4９．８Ｈｚ，Ｈ−４）；３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．２，Ｊ5,6b５．０，Ｊ5,6a２．１Ｈｚ，Ｈ−５）；１．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．９，Ｊ2’a,1’a１０．２，Ｊ2’a,1’b６．４Ｈｚ，Ｈ−２’ａ）；０．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．９，Ｊ2’b,1’b１０．０，Ｊ2’b,1’a６．１Ｈｚ，Ｈ−２’ｂ）；０．０４（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：１００．８（Ｃ−１）；７６．９（Ｃ−５）；７３．８（Ｃ−３）；６８．２（Ｃ−１’）；６６．８（Ｃ−２）；６２．７（Ｃ−６）；６０．９（Ｃ−４）；１９．１（Ｃ−２’）；−１．２（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［２Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ22Ｈ45Ｎ12Ｏ8Ｓｉ2+）計算値６６１．３０１６，実測値６６１．３０２１．
［ａ］D＝−７２．８（ｃ１．０，ＣＨ3ＯＨ）．
【００８６】
本発明例６
１’−トリメチルシリルエタニル２，４−ジアジド−２，４−ジデオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−マンノピラノシド（６）の合成
【化３７】
2018534313.tif 000039
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４５ｍＬ、２．４４ｇ、８．６ｍｍｏｌ、３．０等量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０．０ｍＬ、０．１５Ｍ）中の化合物５（１．４１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０等量）及び乾燥ピリジン（１．４０ｍＬ、１．３７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、６．０等量）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間３０分間撹拌して、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、Ｈ2Ｏ、１ＮのＨＣｌ溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で連続して洗浄して、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗ビス−トリフラートをトルエン（２０．０ｍＬ、０．１５Ｍ）中で溶解して、アジ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、６．０等量）を加えた。７０℃で１時間３０分間、１００℃で１時間３０分間撹拌した後、混合物を冷却し、トルエンで希釈し、水、ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル  １００：０〜８０：２０）により精製し、無色の油として化合物６（１．２８ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％の超の純度であった。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）：０．８２．
ＩＲ（ｃｍ-1）：２１１２（Ｎ3），１７２４，１２６８，１０９４，７１０．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：８．１１（ｄｄ，２Ｈ，3Ｊ８．３，4Ｊ１．１Ｈｚ，２Ｈ−２’’ａ）；８．０８（ｄｄ，２Ｈ，3Ｊ８．３，4Ｊ１．１Ｈｚ，２Ｈ−２’’ｂ）；７．６１（ｔｔ，１Ｈ，3Ｊ７．４，4Ｊ１．１Ｈｚ，Ｈ−４’’ａ）；７．５７（ｔｔ，１Ｈ，3Ｊ７．４，4Ｊ１．１Ｈｚ，Ｈ−４’’ｂ）；７．４８（ｄｄ，２Ｈ，3Ｊ８．３，3Ｊ７．４Ｈｚ，２Ｈ−３’’ａ）；７．４５（ｄｄ，２Ｈ，3Ｊ８．３，3Ｊ７．４Ｈｚ，２Ｈ−３’’ｂ）；５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4１０．２，Ｊ2,3３．６Ｈｚ，Ｈ−３）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2１．１Ｈｚ，Ｈ−１）；４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．０，Ｊ5,6a２．４Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１２．０，Ｊ5,6b５．６Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3３．６，Ｊ1,2１．１Ｈｚ，Ｈ−２）；４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4１０．２，Ｊ4,5１０．０Ｈｚ，Ｈ−４）；４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１’ａ）；３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１’ｂ）；３．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5１０．０，Ｊ5,6b５．６，Ｊ5,6a２．４Ｈｚ，Ｈ−５）；１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ，２Ｈ−２’）；−０．０１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１６６．４，１６５．８（２Ｃ＝Ｏ）；１３４．１，１３３．５（２Ｃ−４’’）；１３０．３，１３０．０（４Ｃ−２’’）；１２９．９（Ｃ−１’’）；１２８．９（２Ｃ−３’’）；１２８．８（Ｃ−１’’）；１２８．７（２Ｃ−３’’）；９９．３（Ｃ−１）；７４．５（Ｃ−３）；７３．０（Ｃ−５）；６７．９（Ｃ−１’）；６４．０（Ｃ−６）；６１．８（Ｃ−２）；５７．８（Ｃ−４）；１８．３（Ｃ−２’）；−１．２（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ6ＮａＳｉ+）計算値５６１．１８８８，実測値５６１．１８９５．
［ａ］D＝−５０．６（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）．
【００８７】
本発明例７
１’−トリメチルシリルエタニル３，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５）の合成
【化３８】
2018534313.tif 000040
０℃で、アルゴン雰囲気下において、乾燥ＣＨ3ＣＮ（２１．０ｍＬ、０．２０Ｍ）中の化合物４（１．１７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．０等量）及び２−アミノエチルジフェニルボリナート（９５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１０等量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、４．０等量）及び塩化ベンゾイル（１．９３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、４．０等量）を連続して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌して、次いで、室温に加温して、１時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈して、Ｈ2Ｏ（３０．０ｍＬ）で洗浄して、酢酸エチルで３回抽出した。複合有機層をブラインで洗浄して、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０〜７０：３０）で精製して、無色の泡として化合物５（１．５４ｇ、７５％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）：０．４７．
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７１８，１２７７，１１１７，１０７１，７１２．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ交換）（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：８．１６−８．０２（ｍ，４Ｈ，４Ｈ−２’’）；７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ，２Ｈ−４’’）；７．５２−７．４３（ｍ，４Ｈ，４Ｈ−３’’）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．１，Ｊ3,4３．５Ｈｚ，Ｈ−３）；４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．３，Ｊ5,6a７．８Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．３，Ｊ5,6b４．８Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2７．８Ｈｚ，Ｈ−１）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4３．５，Ｊ4,5１．０Ｈｚ，Ｈ−４）；４．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6a７．８，Ｊ5,6b４．８，Ｊ4,5１．０Ｈｚ，Ｈ−５）；３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’a１１．３，Ｊ1’a,1’b９．７，Ｊ1’a,2’b６．１Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．１，Ｊ1,2７．８Ｈｚ，Ｈ−２）；３．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’b１１．１，Ｊ1’a,1’b９．７，Ｊ1’b,2’a６．１Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；１．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．９，Ｊ2’a,1’a１１．３，Ｊ2’a,1’b６．１Ｈｚ，Ｈ−２’ａ）；０．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．９，Ｊ2’b,1’b１１．１，Ｊ2’b,1’a６．１Ｈｚ，Ｈ−２’ｂ）；−０．０１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：１６８．０，１６７．９（２Ｃ＝Ｏ）；１３４．５，１３４．４（２Ｃ−４’’）；１３１．７，１３１．５（２Ｃ−１’’）；１３１．０，１３０．７（４Ｃ−２’’）；１２９．８，１２９．６（４Ｃ−３’’）；１０４．５（Ｃ−１）；７８．１（Ｃ−３）；７４．０（Ｃ−５）；７０．２（Ｃ−２）；６８．３（Ｃ−１’）；６８．２（Ｃ−４）；６５．１（Ｃ−６）；１９．２（Ｃ−２’）；−１．３（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［２Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ50Ｈ64Ｏ16ＮａＳｉ2+）計算値９９９．３６２５，実測値９９９．３６８０．
［ａ］D＝＋３１．６（ｃ１．０，ＣＨ3ＯＨ）．
【００８８】
本発明例８
１’−トリメチルシリルエタニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（４）の合成
【化３９】
2018534313.tif 000041
アルゴン雰囲気下において、ＣＨ3ＯＨ（２５．０ｍＬ、０．２０Ｍ）中の化合物３（２．１５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１５等量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｈ+樹脂を、中性ｐＨになるまで反応混合物に加えた。懸濁液を濾過して、ＣＨ3ＯＨで洗浄し、次いで、ろ過物を濃縮して、白い泡として化合物４（１．２５ｇ、９３％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９：１）：０．１７．
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３８０，１２５０，１０５９，８３６．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ交換）（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2７．０Ｈｚ，Ｈ−１）；４．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’b１１．５，Ｊ1’a,1’b９．５，Ｊ1’a,2’a５．９Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4３．０，Ｊ4,5１．０Ｈｚ，Ｈ−４）；３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．３，Ｊ5,6a６．７Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．３，Ｊ5,6b５．５Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；３．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’a１１．３，Ｊ1’a,1’b９．５，Ｊ1’b,2’b６．０Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3９．４，Ｊ1,2７．０Ｈｚ，Ｈ−２）；３．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6a６．７，Ｊ5,6b５．５，Ｊ4,5１．０Ｈｚ，Ｈ−５）；３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3９．４，Ｊ3,4３．０Ｈｚ，Ｈ−３）；１．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．８，Ｊ2’a,1’b１１．３，Ｊ2’a,1’a５．９Ｈｚ，Ｈ−２’ａ）；０．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．８，Ｊ2’b,1’a１１．５，Ｊ2’b,1’b６．０Ｈｚ，Ｈ−２’ｂ）；０．０３（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：１０４．６（Ｃ−１）；７６．８（Ｃ−５）；７５．３（Ｃ−３）；７２．７（Ｃ−２）；７０．５（Ｃ−４）；６８．２（Ｃ−１’）；６２．７（Ｃ−６）；１９．３（Ｃ−２’）；−１．３（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［２Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ22Ｈ48Ｏ12ＮａＳｉ2+）計算値ｍ／ｚ：５８３．２５７７，実測値：５８３．２５８６．
［ａ］D＝−２２．３（ｃ１．０，ＣＨ3ＯＨ）．
【００８９】
本発明例９
１’−トリメチルシリルエタニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３）の合成
【化４０】
2018534313.tif 000042
−３５℃で、アルゴン雰囲気下において、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０ｍＬ、０．１０Ｍ）中の化合物２（２．４６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）及びトリメチルシリルエタノール（０．９３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．３等量）の懸濁液に、ＴＭＳＯＴｆ（４５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加えた。懸濁液を、アルゴン雰囲気下において、−３５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）で急冷して、次いで、室温にして、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル  ８５：１５〜６５：３５）により精製し、無色の油として化合物３（１．７０ｇ、７６％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）：０．５７．
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７５２，１２２１，７７２．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ19Ｈ32Ｏ10ＮａＳｉ+）計算値ｍ／ｚ：４７１．１６５７，実測値：４７１．１６７７．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4３．５，Ｊ4,5１．１Ｈｚ，Ｈ−４）；５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．４，Ｊ1,2８．０Ｈｚ，Ｈ−２）；４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．４，Ｊ3,4３．５Ｈｚ，Ｈ−３）；４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2８．０Ｈｚ，Ｈ−１）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．２，Ｊ5,6a６．４Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．２，Ｊ5,6b７．１Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；３．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’a,2’a１０．９，Ｊ1’a,1’b９．６，Ｊ1’a,2’b５．３Ｈｚ，Ｈ−１’ａ）；３．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6b７．１，Ｊ5,6a６．４，Ｊ4,5１．１Ｈｚ，Ｈ−５）；３．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1’b,2’b１０．４，Ｊ1’a,1’b９．６，Ｊ1’b,2’a６．７Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ）；２．１３，２．０３，２．０２，１．９６（４ｓ，１２Ｈ，ＣＯＣＨ3）；０．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．９，Ｊ2’a,1’a１０．９，Ｊ2’a,1’b６．７Ｈｚ，Ｈ−２’ａ）；０．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ2’a,2’b１３．９，Ｊ2’b,1’b１０．４，Ｊ2’b,1’a５．３Ｈｚ，Ｈ−２’ｂ）；−０．０１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１７０．６，１７０．５，１７０．４，１６９．６（４Ｃ＝Ｏ）；１０１．０（Ｃ−１）；７１．３（Ｃ−３）；７０．８（Ｃ−５）；６９．２（Ｃ−２）；６７．８（Ｃ−１’）；６７．３（Ｃ−４）；６１．５（Ｃ−６）；２１．０，２０．９，２０．８（４ＣＯＣＨ3）；１８．２（Ｃ−２’）；−１．２（Ｓｉ（ＣＨ3）3）．
［ａ］D＝−１６．２（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）．
【００９０】
本発明例１０
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）トリクロロアセトイミデート（２）の合成
【化４１】
2018534313.tif 000043
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（９０．０ｍＬ、０．２０Ｍ）中の化合物１（６．４２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、トリクロロアセトニトリル（１８．５ｍＬ、１８４．４ｍｍｏｌ、１０．０等量）と、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．５５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、０．２等量）とを加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。粗混合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル  ９０：１０〜５０：５０）で精製し、白い固形物として化合物２（６．５３ｇ、７２％）を得た。ＮＭＲ分析で９５％超の純度であった。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）：０．４９．
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７４９，１３７２，１２２４，１０７２．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：８．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,2３．５Ｈｚ，Ｈ−１）；５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4３．２，Ｊ4,5１．３Ｈｚ，Ｈ−４）；５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．９，Ｊ3,4３．２Ｈｚ，Ｈ−３）；５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．９，Ｊ1,2３．５Ｈｚ，Ｈ−２）；４．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6b６．７，Ｊ5,6a６．７，Ｊ4,5１．３Ｈｚ，Ｈ−５）；４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．３，Ｊ5,6a６．７Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．３，Ｊ5,6b６．７Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；２．１４，２．００，１．９９，１．９９（４ｓ，１２Ｈ，ＣＯＣＨ3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１７０．５，１７０．３，１７０．３，１７０．２（４Ｃ＝Ｏ）；１６１．２（ＣＮＨ）；９３．８（Ｃ−１）；９１．０（ＣＣｌ3）；６９．２（Ｃ−５）；６７．７（Ｃ−３）；６７．６（Ｃ−４）；６７．６（Ｃ−２）；６１．５（Ｃ−６）；２０．９，２０．８，２０．７（４ＣＯＣＨ3）．
［ａ］D＝＋９２．６（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）．
【００９１】
本発明例１１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノース（１）の合成
【化４２】
2018534313.tif 000044
０℃で、乾燥ＴＨＦ（６１．０ｍＬ、０．５０Ｍ）中のエチレンジアミン（２．２４ｍＬ、２．０２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．１等量）の溶液に、氷酢酸（１．９２ｍＬ、２．０１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下して加えた。次いで、商業的に入手可能な１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１１．９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．０等量）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下において、２日間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、混合物を、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで連続して洗浄した。最終的に、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過後、ろ過物を真空下で蒸発させ、白い泡として、初期材料と化合物１の混合物を、ＮＭＲによる比１：１４（１０．３７ｇ）で得た。この混合物を、次の工程で精製せずに使用した。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）：０．１３．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）：［Ｍ＋Ｎａ］+（Ｃ14Ｈ20Ｏ10Ｎａ+）計算値３７１．０９４９，実測値３７１．０９４１．
【００９２】
化合物１α：
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：５．５０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ1,2３．５Ｈｚ，Ｈ−１）；５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4３．３，Ｊ4,5１．４Ｈｚ，Ｈ−４）；５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,2１０．８，Ｊ3,4３．３Ｈｚ，Ｈ−３）；５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3１０．８，Ｊ1,2３．５Ｈｚ，Ｈ−２）；４．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6b６．７，Ｊ5,6a６．５，Ｊ5,4１．４Ｈｚ，Ｈ−５）；４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．４，Ｊ6a,5６．５Ｈｚ，Ｈ−６ａ）；４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b１１．４，Ｊ6b,5６．７Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）；３．１２−３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）；２．１２，２．０８，２．０３，１．９７（４ｓ，１２Ｈ，４ＣＯＣＨ3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１７０．７，１７０．６，１７０．４，１７０．２（４Ｃ＝Ｏ）；９０．９（Ｃ−１）；６８．５（Ｃ−２）；６８．４（Ｃ−４）；６７．４（Ｃ−３）；６６．５（Ｃ−５）；６２．０（Ｃ−６）；２１．０−２０．７（４ＣＯＣＨ3）．
【００９３】
化合物１β：
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：５．３９−５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．０６−５．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；４．７０−４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ−１）；４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ5,6６．６Ｈｚ，２Ｈ−６）；３．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ5,6６．６，Ｊ5,4１．１Ｈｚ，Ｈ−５）；３．６２−３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）；２．１４，２．０８，２．０２，１．９８（４ｓ，１２Ｈ，４ＣＯＣＨ3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：１７０．７，１７０．６，１７０．４，１７０．２（４Ｃ＝Ｏ）；９６．３（Ｃ−１）；７１．４，７１．３，７０．５（Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ−５）；６７．４（Ｃ−４）；６１．７（Ｃ−６）；２１．１−２０．７（４ＣＯＣＨ3）．
【００９４】
最終生成物１１を、８ｍｏｌ％の全収率と、ＮＭＲ分析で９５％超の高純度とで得た。
【００９５】
【化４３】
2018534313.tif 000045
【００９６】
本発明の合成は、商業的に入手可能な五酢酸Ｄ−ガラクトースから開始して、８ｍｏｌ％の全収率と、ＮＭＲ分析で９５％超の純度とで対象生成物１１を提供する。
【００９７】
当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の反応条件の様々な変更、例えば、濃度、溶媒の性質、温度、圧力、反応及び撹拌の時間の変更を行うことができることを理解する。したがって、本発明は、特許請求の範囲に規定された本発明の全ての技術的な等価物にまで及ぶ。
【００９８】
引用された文献：
［１］Ｃ．Ｈｕｏ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｚｈａｏ，Ｓ．Ｐｅｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００４，１７（８），１１１２−１１２０．
［２］Ｗ．Ｐｉｌｇｒｉｍ，Ｐ．Ｖ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，６７４７−６７５５．
［３］Ｅ．Ｄｕｒａｎｔｉｅ，Ｃ．Ｂｕｃｈｅｒ，Ｒ．Ｇｉｌｍｏｕｒ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２０１２，１８，８２０８−８２１５．
［４］Ｊ．Ｊ．Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｒ．Ｇ．Ｇｌｅｓｓ，Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，８６１３．
［５］Ｄ．Ｌｅｅ，Ｍ．Ｓ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，１３３，３７２４−３７２７．
［６］Ｙ．Ｅ．Ｔｓｖｅｔｋｏｖ，Ａ．Ｓ．Ｓｈａｓｈｋｏｖ，Ｙ．Ａ．Ｋｎｉｒｅｌ，Ｕ．Ｚａｈｒｉｎｇｅｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２００１，３３５，２２１−２４３．
［７］Ｊ．Ｍａｓ  Ｐｏｎｓ，Ａ．Ｄｕｍｏｎｔ，Ｇ．Ｓａｕｔｅｊｅａｕ，Ｅ．Ｆｕｇｉｅｒ，Ａ．Ｂａｒｏｎ，Ｓ．Ｄｕｋａｎ，Ｂ．Ｖａｕｚｅｉｌｌｅｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１４，５３，１２７５−１２７８．
［８］Ｋ．Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｔ．Ｆｒｅｊｄ，Ｊ．Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｇ．Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９，３６１−３６２．
【国際調査報告】
2018534313.tif 000078
2018534313.tif 000079
2018534313.tif 000080