(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストである化合物に関する。この化合物は、ムスカリンＭ１／Ｍ４受容体が媒介する疾患の治療に有用である。この化合物を含有する医薬組成物及びこの化合物の治療的用法も提供される。化合物には、式（１ａ）による化合物またはその塩も含まれ、式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｑ、Ｒ３、及びＲ４は本明細書で定義の通りである。2018522032.tif 000099
2018522032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）の化合物：
【化１】
2018522032.tif 000096
またはその塩
［式中、
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０または１であり（ｒ及びｓの合計は、１または２である）；
Ｑは、ＣＲ１Ｒ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７であり；
Ｒ１は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ２は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個、２個または３個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ４は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ７は、水素、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基またはＣＨ１〜４炭化水素基−Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
点線は、任意選択による第２の炭素間結合を示し、ただし、第２の炭素間結合が存在する場合、Ｒ３が不在であることを条件とする］。
【請求項２】
式（１）の請求項１に記載の化合物：
【化２】
2018522032.tif 000097
またはその塩
［式中、
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０または１であり（ｒ及びｓの合計は、１または２である）；
Ｑは、ＣＲ１Ｒ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７であり；
Ｒ１は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ２は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個、２個または３個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ４は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ７は、水素、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
点線は、任意選択による第２の炭素間結合を示し、ただし、第２の炭素間結合が存在する場合、Ｒ３が不在であることを条件とする］。
【請求項３】
ＱがＮＲ５Ｒ６である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣＲ１Ｒ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチル、またはエチルから選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、メチル、またはエチルから選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、任意選択により１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルキル基、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員の芳香族環であって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の芳香族環である）から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ブチル、またはシクロブチルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｗ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換されたフェニル、ピリジル、またはイソオキサゾール環である）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルから選択される）から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の部分：
【化３】
2018522032.tif 000098
が、Ａ基〜ＫＫＫ基から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が存在し、かつ任意選択による第２の炭素間結合が不在である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、及びシアノから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１または２に記載の化合物であって、
エチル  ６−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（プロパノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（シクロブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛［アセチル（シクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛［シクロプロピル（プロパノイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛１−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛１−［シクロプロピル（プロパノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
メチル  ２−｛４−［アセチル（シクロブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（ホルミル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
メチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（プロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル  ２−（４−｛アセチル［（１−メチルシクロブチル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（１−メチルシクロブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛アセチル［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛アセチル［（１−メトキシシクロブチル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛アセチル［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（メトキシ）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［アセチル（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
（１，１−２Ｈ２）−エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（メトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（エトキシカルボニル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（メトキシカルボニル）（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（メトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（ジメチルカルボニル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（メトキシカルボニル）（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（２−メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［オキセタン−３−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（２−シアノエチル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛エチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（メトキシ）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［ベンジル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［エチル（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（２−フルオロエチル）（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛１−［アセチル（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−（４−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］プロパン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−｛４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ２−［４−（ベンジルスルファニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート
エチル  ６−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
メチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート  エチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
である、前記化合物。
【請求項１９】
薬剤で使用するための、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか１項で定義される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
認知障害または精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプよりもＭ１受容体及び／またはＭ１及びＭ４受容体に対し選択的である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物であって、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害による認知症の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記化合物。
【請求項２４】
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプよりもＭ４受容体に対し選択的である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物であって、統合失調症もしくは他の精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリンＭ１レセプタ及び／またはＭ４受容体のアゴニストである化合物に関する。この化合物は、ムスカリンＭ１／Ｍ４受容体が媒介する疾患の治療に有用である。この化合物を含有する医薬組成物及びこの化合物の治療的用法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、Ｍ１〜Ｍ５がクローニングされた。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、主に大脳皮質、海馬、線条体及び視床においてシナプス後に発現し、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、主に脳幹及び視床に位置するが、大脳皮質、海馬及び線条体にもあり、そこではコリン作用性シナプス終末上に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓組織（そこでは心臓の迷走神経支配を媒介する）ならびに平滑筋及び外分泌腺にも末梢に発現する。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳに比較的低いレベルで発現するが、平滑筋ならびに汗腺及び唾液腺などの腺組織において広範に発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ１  ｍＡＣｈＲは、高度な認知処理の媒介に重大な役割を果たしている。アルツハイマー病などの認知欠陥に付随する疾患は、前脳基底核におけるコリン作用性ニューロンの喪失に伴うものである（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。臨床像の重要な構成要素として認知欠陥も有する統合失調症においては、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬及び尾状核被殻におけるｍＡＣｈＲ密度が減少している（Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルにおいては、中枢のコリン作用性経路への遮断または損傷は深刻な認知欠損をもたらし、また、非選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、精神科患者において精神異常作用性効果を誘発することが示されている。コリン作用性補充療法は、主として、内在性アセチルコリンの分解を防止するためのアセチルコリンエステラーゼ抑制剤の使用に基づくものである。これらの化合物は、臨床において症候性認知低下に対する有効性を示しているが、末梢のＭ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲを刺激することに起因する、胃腸運動障害、徐脈、吐き気及び嘔吐を含めた、用量を限定するような有害事象を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
さらなる発見への努力は、好ましい有害作用プロファイルを伴った認知機能における選択的な改良を誘発する目的で、直接的なＭ１  ｍＡＣｈＲアゴニストの同定に向けられた。このような努力によって、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンなどの化合物が代表例となる様々なアゴニストの同定がもたらされた。これらの化合物の多くが、げっ歯類及び／または非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルで非常に有効であることが示されている。ミラメリンは、スコポラミンによって誘導された作業記憶及び空間記憶の低下に対してげっ歯類において有効性を示し、サブコメリンは、マーモセットにおける視覚対象識別タスクにおいて有効性を示し、キサノメリンは、ｍＡＣｈＲアンタゴニストによって誘導された受動的回避パラダイムにおける認知性能低下を反転させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者に影響を及ぼす最も一般的な神経変性障害（２００６年には全世界で２，６６０万人の患者）であり、深刻な記憶喪失及び認知機能不全をもたらす。この疾患の原因論は複雑であるが、主としてアミロイド−βペプチド（Ａβ）から構成されるアミロイドプラークの凝集物、及び高リン酸化タウタンパク質によって形成された神経原線維のもつれという、２つの特徴的な脳の病理によって特徴づけられる。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行における中心的な特色と考えられ、そのためＡＤ治療の多くの療法が、現状はＡβ生成の抑制を対象にしていると推定される。Ａβは、膜結合型アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解性切断に由来する。ＡＰＰは、非アミロイド形成経路及びアミロイド形成経路という２つの経路によって処理される。γ−セクレターゼによるＡＰＰ切断は両方の経路に共通しているが、前者のＡＰＰは、α−セクレターゼにより切断されると可溶性のＡＰＰαを産生する。しかしアミロイド形成経路では、ＡＰＰは、β−セクレターゼにより切断されると可溶性のＡＰＰβに加えてＡβも産生する。インビトロ研究によって、ｍＡＣｈＲアゴニストは可溶性の非アミロイド形成経路に向けてＡＰＰ処理を促進し得ることが示された。インビボ研究によって、ｍＡＣｈＲアゴニストのＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の異なる構成要素のモデルである３ｘＴｇＡＤ遺伝子導入マウスにおいて、疾患様病態を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストのセビメリンは、アルツハイマー病患者におけるＡβの脳脊髄液レベルに軽微ながらも有意な低減をもたらすことが示され、したがって疾患修飾性が有効である可能性を示している（Ｎｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
前臨床研究によって、ｍＡＣｈＲアゴニストが様々な前臨床パラダイムにおいて非定型の抗精神病薬様プロファイルを示すことが示唆された。ｍＡＣｈＲアゴニストのキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発登はん、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト誘導回転運動、及びサルにおけるアンフェタミン誘発運動過多（ＥＰＳ傾向なし）を含めた、多くのドーパミン媒介行動を反転させる。また、キサノメリンは、ラットにおいて、Ａ９ではなくＡ１０のドーパミン細胞発火及び条件回避を抑制し、また線条体ではなく前頭前皮質及び側坐核でｃ−ｆｏｓ発現を誘発することも示されている。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様プロファイルを連想させる（Ｍｉｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体は、嗜癖の神経生物学にも関連付けられてきた。コカイン及び他の中毒性物質の強化効果は中脳辺縁系ドーパミン系によって媒介され、行動学及び神経化学の研究で、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプはドーパミン作動性神経伝達の調節に重要な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの曝露の結果として、報酬誘導行動の顕著な亢進を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）  Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおけるコカインの影響を遮断することが示されている。
【０００７】
ムスカリン受容体は運動の制御にも関わっており、運動障害、例えば、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び、疾患を誘導する基礎的病因因子としてのドーパミン作動性機能不全に付随する他の症候群、の新規治療となる可能性がある。
【０００８】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／または統合失調症の治療における様々な段階の臨床開発へと進められてきた。キサノメリンのフェーズＩＩ臨床研究では、アルツハイマー病に付随する行動障害及び幻覚を含めた、様々な認知症状領域に対する有効性が示された（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物は、統合失調症患者に対する小規模なフェーズＩＩ研究においても評価され、プラセボ対照と比べると陽性症状及び陰性症状を有意に低減した（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかし、全ての臨床研究において、キサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸痛、下痢、多汗（過剰な発汗）、過流延（過剰な唾液分泌）、失神及び徐脈を含めた、コリン作用性有害事象に関して許容できない安全域を示している。
【０００９】
ムスカリン受容体は、中枢性及び末梢性の疼痛に関係している。疼痛は、急性、炎症性、及び神経障害性の３つの異なるタイプに分類することができる。急性の疼痛は、組織損傷をもたらす恐れがある刺激から生物を安全に守る上で重要な防御機能を果たしているが、手術後疼痛の管理が必要とされる。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答及び病原体侵入を含めた多くの理由で発生する可能性があり、ニューロンの炎症及び疼痛をもたらすニューロペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症性メディエーターの作用がトリガーとなる。神経障害性疼痛は、無痛性の刺激に対する異常な有痛性感覚に付随するものである。神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶまたはヘルペス）などの、多くの異なる疾患／外傷に付随するものである。これは、癌においても、疾患の結果として、または化学療法の副作用として、一般的に見られる。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄の受容体及び脳の高次痛覚中枢の活性化を通じて、多くの疼痛状態に鎮痛作用をもたらすことが示されている。アセチルコリンエステラーゼ抑制剤を通じたアセチルコリンの内在性レベル増加、アゴニストまたはアロステリック調節剤によるムスカリン受容体の直接的活性化は、鎮痛性活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストまたはノックアウトマウス使用によるムスカリン受容体の遮断は、疼痛の感受性を増加させる。疼痛におけるＭ１受容体の役割のエビデンスは、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２によって検討されている。
【００１０】
最近になり、末梢に発現されたｍＡＣｈＲサブタイプについてＭ１ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性向上を示す少数の化合物が同定された（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプに比べて選択性のレベルが増加したにもかかわらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプ及びＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において、発明者らは、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１及び／またはＭ４  ｍＡＣｈＲに対する高レベルの選択性を予想外に示す一連の化合物を記載する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１受容体及び／またはＭ４受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例２−１の異性体２のデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
したがって、一実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）または式（１ａ）の化合物：
【化１】
2018522032.tif 000003
またはその塩を提供する
［式中、
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０または１であり（ｒ及びｓの合計は、１または２である）；
Ｑは、ＣＲ１Ｒ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７であり；
Ｒ１は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ２は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個、２個または３個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ４は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ７は、水素、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣ１〜４炭化水素基＿Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
点線は、任意選択による第２の炭素間結合を示し、ただし、第２の炭素間結合が存在する場合、Ｒ３が不在であることを条件とする］。
【化２】
2018522032.tif 000004
またはその塩
［式中、
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０または１であり（ｒ及びｓの合計は、１または２である）；
Ｑは、ＣＲ１Ｒ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７であり；
Ｒ１は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ２は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個、２個または３個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ４は、水素、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
Ｒ７は、水素、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択され；
点線は、任意選択による第２の炭素間結合を示し、ただし、第２の炭素間結合が存在する場合、Ｒ３が不在であることを条件とする］。
【００１４】
式（１）及び式（１ａ）の特定の化合物は、以下に示す実施形態１．２〜１．５０で定義される通りである。
【００１５】
１．２  ＱがＮＲ５Ｒ６である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１６】
１．３  ＱがＣＲ１Ｒ２ＮＲ５Ｒ６である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１７】
１．４  Ｒ１が、水素またはＣ１〜３アルキル基から選択される、実施形態１．１〜１．３に記載の化合物。
【００１８】
１．５  Ｒ１が、水素、メチル、またはエチルから選択される、実施形態１．４に記載の化合物。
【００１９】
１．６  Ｒ２が、水素またはＣ１〜３アルキル基から選択される、実施形態１．１〜１．５に記載の化合物。
【００２０】
１．７  Ｒ２が、水素、メチル、またはエチルから選択される、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２１】
１．８  Ｒ１がＨであり、Ｒ２が水素またはメチルから選択される、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２２】
１．９  Ｒ５が、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択される、実施形態１．１〜１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
１．１０  Ｒ５が、任意選択により１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルキル基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員の芳香族環であって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の芳香族環である）から選択される、実施形態１．１〜１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２４】
１．１１  Ｒ５が、任意選択により１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルキル基、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員または６員の芳香族環であって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の芳香族環である）から選択される、実施形態１．１〜１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２５】
１．１２  Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ブチル、またはシクロブチルから選択される、実施形態１．１〜１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２６】
１．１３  Ｒ５が、Ｗ基またはＣＨ２Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換されたフェニル、ピリジル、またはイソオキサゾール環である）である、実施形態１．１〜１．８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２７】
１．１４  Ｒ６が、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７、または任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択される、実施形態１．１〜１．１３のいずれか１つに記載の化合物。
【００２８】
１．１５  Ｒ６が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルから選択される、実施形態１．１〜１．１３のいずれか１つに記載の化合物。
【００２９】
１．１６  Ｒ６が、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＲ７、ＣＨ２ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルから選択される）から選択される、実施形態１．１〜１．１３のいずれか１つに記載の化合物。
【００３０】
１．１７  前記点線が第２の炭素間結合を表し、かつＲ３が不在である、実施形態１．１〜１．１６のいずれか１つに記載の化合物。
【００３１】
１．１８  Ｒ３が存在し、かつ任意選択による第２の炭素間結合が不在である、実施形態１．１〜１．１６のいずれか１つに記載の化合物。
【００３２】
１．１９  Ｒ３が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）から選択される、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００３３】
１．２０  Ｒ３が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により１〜４個のフッ素原子で置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される、実施形態１．１９に記載の化合物。
【００３４】
１．２１  Ｒ３が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシは、それぞれ、任意選択により１〜４個のフッ素原子で置換されている）から選択される、実施形態１．２０に記載の化合物。
【００３５】
１．２２  Ｒ３が、水素、フッ素、ヒドロキシ、及びメトキシから選択される、実施形態１．２１に記載の化合物。
【００３６】
１．２３  Ｒ３が水素である、実施形態１．２２に記載の化合物。
【００３７】
１．２４  Ｒ４が、水素または非環状Ｃ１〜６炭化水素基である、実施形態１．１から１．２３のいずれか１つに記載の化合物。
【００３８】
１．２５  Ｒ４が、水素または非環状Ｃ１〜３炭化水素基である、実施形態１．２４に記載の化合物。
【００３９】
１．２６  Ｒ４が、水素またはＣ１〜３アルキル基またはＣ２〜３アルキニル基である、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００４０】
１．２７  Ｒ４が、水素、メチル、エチル、エチニル、及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．２６に記載の化合物。
【００４１】
１．２８  Ｒ４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１．２７に記載の化合物。
【００４２】
１．２９  Ｒ４がメチルである、実施形態１．２８に記載の化合物。
【００４３】
１．３０  Ｒ７が、存在する場合、水素、任意選択により１〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基（式中、炭化水素基のうちの全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい）、及びＷ基またはＣＨ２Ｗ基またはＣ１〜４炭化水素基＿Ｗ基（式中、Ｗは、任意選択により置換された５員環または６員環であって、Ｏ、Ｎ及びＳならびにこれらの酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員環である）から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
１．３１  Ｒ７が、任意選択により１個以上のフッ素原子で置換された非芳香族Ｃ１〜４炭化水素基である、実施形態１．３０に記載の化合物。
【００４５】
１．３２  Ｒ７が、Ｃ１〜４アルキル基である、実施形態１．３０に記載の化合物。
【００４６】
１．３３  ｑが０である、実施形態１．１から１．３２のいずれか１つに記載の化合物。
【００４７】
１．３４  ｑが１である、実施形態１．１から１．３２のいずれか１つに記載の化合物。
【００４８】
１．３５  ｑが２である、実施形態１．１から１．３２のいずれか１つに記載の化合物。
【００４９】
１．３６  ｒが１である、実施形態１．１から１．３５のいずれか１つに記載の化合物。
【００５０】
１．３７  ｓが０である、実施形態１．１から１．３５のいずれか１つに記載の化合物。
【００５１】
１．３８  ｒが１であり、ｓが１である、実施形態１．１から１．３６のいずれか１項に記載の化合物。
【００５２】
１．３９  ｒが１であり、ｓが０である、実施形態１．１から１．３７のいずれか１項に記載の化合物。
【００５３】
１．４０  ｐが１である、実施形態１．１から１．３９のいずれか１つに記載の化合物。
【００５４】
１．４１  ｐが２である、実施形態１．１から１．３９のいずれか１つに記載の化合物。
【００５５】
１．４２  以下の部分：
【化３】
2018522032.tif 000005
が、以下のＡ基〜ＫＫＫ基から選択される、実施形態１．１から１．４１のいずれか１つに記載の化合物。
【化４】
2018522032.tif 000006
【化５】
2018522032.tif 000007
【化６】
2018522032.tif 000008
【化７】
2018522032.tif 000009
【００５６】
１．４３  式（２）または式（２ａ）を有することによる化合物であって、
【化８】
2018522032.tif 000010
式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ４  Ｒ５及びＲ６が、実施形態１．１〜１．３９のいずれか１つで定義の通りである、前記化合物。
【００５７】
１．４４  式（３）または式（３ａ）を有することによる化合物であって、
【化９】
2018522032.tif 000011
式中、Ｒ１がＨまたはメチルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ４  Ｒ５及びＲ６が、実施形態１．１〜１．４１のいずれか１つで定義の通りである、前記化合物。
【００５８】
１．４５  式（４）を有することによる化合物であって、
【化１０】
2018522032.tif 000012
式中、ｑが１または２であり、ｐ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、実施形態１．１〜１．３２のいずれか１つで定義の通りである、前記化合物。
【００５９】
１．４６  実施例１−１から４−１のいずれか１つで定義の通りである、実施形態１．１に記載の化合物。
【００６０】
１．４７  分子量が５５０未満である、実施形態１．１〜１．４６のいずれか１つに記載の化合物。
【００６１】
１．４８  分子量が５００未満である、実施形態１．４７に記載の化合物。
【００６２】
１．４９  分子量が４５０未満である、実施形態１．４８に記載の化合物。
【００６３】
１．５０  塩の形態をとる、実施形態１．１から１．４９のいずれか１つに記載の化合物。
【００６４】
１．５１  前記塩が酸付加塩である、実施形態１．５０に記載の化合物。
【００６５】
１．５２  前記塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．５０または実施形態１．５１に記載の化合物。
【００６６】
定義
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義を適用する。
【００６７】
「治療」という用語は、式（１）または式（１ａ）の化合物の使用に関連し、問題の疾患もしくは障害にかかっている、またはかかるリスクがある、または潜在的にかかるリスクがある対象に化合物を投与する場合における任意の形態の介入を説明するために、使用される。したがって、「治療」という用語は、予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療と、疾患または障害の測定可能または検出可能な症状を示している場合の治療との、両方を網羅する。
【００６８】
本明細書で(例えば、疾患または状態の治療方法に関連して)使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療効果の生成に有効である化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量は、所望のレベルの疼痛緩和を提供するのに十分な量である。疼痛緩和の所望のレベルとは、例えば、疼痛の完全な除去、または疼痛の重症度の低減であり得る。
【００６９】
「Ｃ１〜１０非芳香族炭化水素基」または「非環状Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」にあるような「非芳香族炭化水素基」という用語は、炭素原子及び水素原子からなり、芳香環を含有しない基を指す。炭化水素基は完全に飽和されていてもよく、あるいは１つまたは複数の炭素間二重結合または炭素間三重結合を含有しても、二重結合及び三重結合の混合物を含有してもよい。炭化水素基は、直鎖基であっても分岐鎖基であってもよく、あるいは環状基からなってもそれを含有してもよい。したがって、非芳香族炭化水素という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが含まれる。
【００７０】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、及び「シクロアルケニル」という用語は、別段の指示がない限り、従来的な意味で（例えば、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋで定義される通りに）使用される。
【００７１】
「Ｃ１〜４飽和炭化水素基」にあるような「飽和炭化水素基」という用語は、炭素間二重結合も三重結合も含有しない炭化水素基を指す。そのため、飽和炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、またはアルキルシクロアルキルアルキル基であり得る。Ｃ１〜４飽和炭化水素基の例としては、Ｃ１〜４アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語には、指定の数の炭素原子が許容される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、ならびに二環式及び三環式の基の全てが含まれる。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどの橋かけ環系が含まれる。
【００７３】
上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において、これらが記述されている場合、非芳香族炭化水素基の全てではない１個または２個の炭素原子は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳならびに（Ｒ１及びＲ４の場合は）これらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい。炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられる場合、ヘテロ原子の原子価が炭素より低いことは、ヘテロ原子に結合する原子の数が、置き換えられた炭素原子の場合に結合する原子の数よりも少なくなることを意味する、ということが理解されるであろう。したがって、例えば、ＣＨ２基において炭素原子（原子価４）が酸素（原子価２）によって置き換えられることは、得られる分子が２個少ない水素原子を含有することになることを意味し、ＣＨ２基において炭素原子（原子価４）が窒素（原子価３）によって置き換えられることは、得られる分子が１個少ない水素原子を含有することになることを意味する。
【００７４】
炭素原子に対するヘテロ原子の置き換えの例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子が酸素または硫黄で置き換えられてエーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得る例、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ基の炭素原子が窒素で置き換えられてニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子がＣ＝Ｏで置き換えられてケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子がＳ＝ＯまたはＳＯ２で置き換えられてスルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子がＣ（Ｏ）ＮＨで置き換えられてアミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得る例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子が窒素で置き換えられてアミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得る例、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子がＣ（Ｏ）Ｏで置き換えられてエステル（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得る例、が挙げられる。このような置き換えにおいては、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子がとどまらなければならない。
【００７５】
塩
式（１）または式（１ａ）の化合物の多くは、塩の形態、例えば酸付加塩、またはあるいくつかの場合には有機及び無機塩基の塩、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩、として存在し得る。このような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式（１）または式（１ａ）の化合物について言及するときには、実施形態１．５０〜１．５２に定義された化合物の塩形態が含まれる。
【００７６】
典型的には、塩は酸付加塩である。
【００７７】
本発明の塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、従来的な化学方法によって、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載の方法によって、合成することができる。概して、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【００７８】
（実施形態１．１２０に定義される）酸付加塩は、多種多様な酸、無機酸及び有機酸両方を用いて形成することができる。実施形態１．１２０の範囲内に入る酸付加塩の例としては、以下からなる群から選択される酸を用いて形成されるモノ塩またはジ塩が挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オルチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂。
【００７９】
式（１）または式（１ａ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、アルキル化剤との反応によって、当業者に周知の方法に従って、４級アンモニウム塩を形成することができる。このような４級アンモニウム化合物は、式（１）または式（１ａ）それぞれの範囲内である。
【００８０】
本発明の化合物は、塩が形成される元の酸のｐＫａに応じて、モノ塩またはジ塩として存在してもよい。
【００８１】
典型的には、本発明の化合物の塩形態は薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。ただし、薬学的に許容されない塩も、中間体形態として、その次に薬学的に許容される塩に変換され得る形態として、調製することができる。このような薬学的に許容されない塩形態は、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用である可能性があり、これらも本発明の一部を形成する。
【００８２】
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式及び同じ結合原子の配列を有し、ただし空間における原子の三次元的方向性のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体であっても光学異性体であってもよい。
【００８３】
幾何異性体
幾何異性体における異性は、原子または基の二重結合に関する方向性の相違に起因し、これは、炭素間二重結合に関するｃｉｓ及びｔｒａｎｓ（Ｚ及びＥ）異性、またはアミド結合に関するｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性、または（例えば、オキシムにおける）炭素窒素二重結合に関するｓｙｎ及びａｎｔｉ異性、または、回転の制約が存在する場合の結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性におけるような相違である。
【００８４】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１２１）では、本発明は、実施形態１．１から１．５２のいずれか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。
【００８５】
光学的異性体
式の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、この化合物について言及するときには、文脈上他の意味が要求されない限り、全ての光学異性体形態（例えば、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体）が、個々の光学異性体、または混合物（例えばラセミ混合物）または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、含まれる。
【００８６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３２）では、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１から１．１２１のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００８７】
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体のように）によって特徴づけかつ識別することができ、あるいは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「ＲＳ」命名法を用いてその絶対的立体化学によって特徴づけることができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照。また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照）。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含めた多くの手法により分離することができ、このような手法は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、光学異性体は、キラル酸（例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸）を用いてジアステレオ異性体の塩を形成し、次にこの塩を解離して、遊離塩基の個別の鏡像異性体を得ることによって、分離することができる。
【００８８】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対の鏡像異性体における一方の鏡像異性体が、例えば生物活性に関して、他方の鏡像異性体にまさる利点を示すことがある。したがって、あるいくつかの状況では、一対の鏡像異性体のうちの一方のみを、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを、治療剤として使用することが望ましい場合がある。
【００８９】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３３）では、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する実施形態１．１３２に記載の化合物であって、実施形態１．１０８の化合物の少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、化合物、を含有する組成物を提供する。
【００９０】
一般的な一実施形態（実施形態１．１３４）では、実施形態１．１３２の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体として存在する。
【００９１】
例えば、一実施形態（実施形態１．１３５）では、化合物は、単一の鏡像異性体として存在する。
【００９２】
別の実施形態（実施形態１．１３６）では、化合物は、単一のジアステレオ異性体として存在する。
【００９３】
本発明は、光学異性体の混合物も提供し、これはラセミであっても非ラセミであってもよい。したがって、本発明は、以下のものを提供する。
【００９４】
１．１３７  光学異性体のラセミ混合物の形態をとる、実施形態１．１３２に記載の化合物。
【００９５】
１．１３８  光学異性体の非ラセミ混合物の形態をとる、実施形態１．１３２に記載の化合物。
【００９６】
同位体
実施形態１．１から１．１３８のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含有し、特定の元素について言及するときには、この元素の全ての同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素について言及するときには、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）がその範囲内に含まれる。同様に、炭素及び酸素について言及するときには、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃならびに１６Ｏ及び１８Ｏがその範囲内に含まれる。
【００９７】
同じように、文脈上別段の指示がない限り、特定の官能基について言及するときにも、同位体のバリエーションがその範囲内に含まれる。例えば、エチル基などのアルキル基について言及するときには、その基における１個または複数個の水素原子が、重水素または三重水素同位体の形態をとるようなバリエーション、例えば、エチル基において５個全ての水素原子が重水素同位体形態をとるような場合（過重水素化エチル基）、も網羅する。
【００９８】
同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．１４２）では、実施形態１．１から１．１４０のいずれか１つに記載の化合物は、放射性同位体を含有しない。このような化合物は、治療用に好ましい。ただし、別の実施形態（実施形態１．１４３）では、実施形態１．１から１．１４０のいずれか１つに記載の化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断的文脈において有用であり得る。
【００９９】
溶媒和化合物
実施形態１．１から１．１４３のいずれか１つに記載の式（１）または式（１ａ）の化合物は、溶媒和化合物を形成してもよい。好ましい溶媒和化合物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和化溶媒と称する）の分子を本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に組み込むことによって形成される溶媒和化合物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和化合物は、溶媒和化溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶することによって、調製することができる。何らかの所与の場合において溶媒和化合物が形成されたかどうかの判定は、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知かつ標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって行うことができる。溶媒和化合物は、化学量論的溶媒和化合物であっても非化学量論的溶媒和化合物であってもよい。特に好ましい溶媒和化合物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
【０１００】
したがって、更なる実施形態１．１５３及び１．１５４では、本発明は以下のものを提供する。
【０１０１】
１．１５３  溶媒和化合物の形態をとる、実施形態１．１から１．１４３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０２】
１．１５４  前記溶媒和化合物が水和物である、実施形態１．１５３に記載の化合物。
【０１０３】
溶媒和化合物のより詳細な議論及び、溶媒和化合物の作製及び特性決定に使用する方法については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照。
【０１０４】
代替的に、本発明の化合物は、水和物として存在する代わりに無水であってもよい。そのため、別の実施形態（実施形態１．１５５）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶質形態）をとる、実施形態１．１から１．１４３のいずれか１つで定義される化合物を提供する。
【０１０５】
結晶質及び無定形形態
実施形態１．１から１．１５５のいずれか１つに記載の化合物は、結晶質状態または非結晶質（例えば、無定形）状態で存在することができる。結晶質状態で化合物が存在するかどうかの判定は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な手法によって、容易に行うことができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含めた多くの手法を用いて、特性決定することができる。変動する湿度状態下での結晶の挙動は、重量分析による蒸気収着の研究によって分析することができ、またＸＲＰＤによって分析することもできる。化合物における結晶構造の決定は、Ｘ線結晶解析によって実施することができ、これは従来的な方法、例えば、本明細書に記載の方法及び、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載の方法、に従って行うことができる。この手法は、単結晶のＸ線回折の分析及び解釈を伴う。無定形固体においては、結晶質形態に通常存在する三次元構造が存在せず、無定形形態における分子の互いに対する位置は、本質的にランダムである（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１を参照）。
【０１０６】
したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下のものを提供する。
【０１０７】
１．１６０  結晶質形態をとる、実施形態１．１から１．１５５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
１．１６１  実施形態１．１から１．１５５に記載の化合物であって、
（ａ）５０％〜１００結晶質の、より詳細には、少なくとも５０％結晶質の、または少なくとも６０％結晶質の、または少なくとも７０％結晶質の、または少なくとも８０％結晶質の、または少なくとも９０％結晶質の、または少なくとも９５％結晶質の、または少なくとも９８％結晶質の、または少なくとも９９％結晶質の、または少なくとも９９．５％結晶質の、または少なくとも９９．９％結晶質の、例えば１００％結晶質の、前記化合物。
【０１０９】
１．１６２  無定形形態である、実施形態１．１から１．１５５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１０】
プロドラッグ
実施形態１．１から１．１６２のいずれか１つで定義される式（１）または式（１ａ）の化合物は、プロドラッグの形態で提示され得る。「プロドラッグ」は、例えば、実施形態１．１から１．１６２のいずれか１つで定義されるそれぞれ式（１）または式（１ａ）の生物活性化合物にインビボで変換された、任意の化合物を意味する。
【０１１１】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中にエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性薬物を産生する。このようなエステルは、例えば、親化合物中に存在するヒドロキシル基のエステル化によって形成することができ、適切な場合には、親化合物に存在する任意の他の反応基を事前に保護し、必要な場合にはその後に脱保護することを伴う。
【０１１２】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を産生するか、またはある化合物を産生し、この化合物がさらなる化学反応によって活性化合物を産生する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合のように）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体であっても他のグリコシド結合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１１３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１７０）では、本発明は、化合物が生理的条件下でヒドロキシル基またはアミノ基を形成するように変換可能な官能基を含有する、実施形態１．１から１．１７０のいずれか１つで定義される化合物のプロドラッグを提供する。
錯体及びクラスレート
【０１１４】
また、実施形態１．１から１．１７０における式（１）または式（１ａ）によって、実施形態１．１から１．１７０の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物による包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）も包含される。
【０１１５】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１８０）では、本発明は、錯体またはクラスレートの形態をとる、実施形態１．１から１．１７０のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【０１１６】
生物活性及び治療的用法
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、後述の実施例Ａに記載されているホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて決定することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の重要な利点は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプよりも高度にＭ１及び／またはＭ４受容体に対し選択的であることである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプのアゴニストではない。例えば、本発明の化合物は、実施例Ａに記載の機能アッセイでは、典型的には、Ｍ１受容体に対するｐＥＣ５０値は少なくとも６（好ましくは、少なくとも６．５）かつＥｍａｘ値は８０超（好ましくは９５超）であるが、実施例Ａの機能アッセイでＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して試験すると、ｐＥＣ５０値は５未満、Ｅｍａｘ値は２０％未満であり得る。
【０１１８】
したがって、実施形態２．１から２．９では、本発明は以下のものを提供する。
【０１１９】
２．１  医薬で使用するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
２．２  ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
２．３  実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物であって、本明細書の実施例Ａのアッセイ、またはこれに実質的に類似するアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対するｐＥＣ５０が６．０〜８．０の範囲かつＥｍａｘが少なくとも９０のムスカリンＭ１受容体アゴニストである、前記化合物。
【０１２２】
２．４  ｐＥＣ５０が６．５〜７．５の範囲のムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。
【０１２３】
２．５  前記Ｍ１受容体に対するＥｍａｘが少なくとも９５である、実施形態２．３または実施形態２．４に記載の化合物。
【０１２４】
２．６  実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物であって、本明細書の実施例Ａのアッセイ、またはこれに実質的に類似するアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対するｐＥＣ５０が６．０〜８．５の範囲かつＥｍａｘが少なくとも９０のムスカリンＭ４受容体アゴニストである、前記化合物。
【０１２５】
２．７  ｐＥＣ５０が６．５〜８．５の範囲のムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．６に記載の化合物。
【０１２６】
２．８  前記Ｍ４受容体に対するＥｍａｘが少なくとも９５である、実施形態２．６または実施形態２．７に記載の化合物。
【０１２７】
２．９  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体よりも前記Ｍ１及び／またはＭ４受容体に対し選択的である、実施形態２．３から２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
２．１０  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体よりも前記Ｍ１受容体に対し選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１２９】
２．１１  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体よりも前記Ｍ４受容体に対し選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１３０】
２．１２  前記ムスカリンＭ２、Ｍ３及びＭ４受容体よりも前記Ｍ１受容体に対し選択的である、実施形態２．３から２．５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３１】
２．１３  前記ムスカリンＭ１、Ｍ２及びＭ３受容体よりも前記Ｍ４受容体に対し選択的である、実施形態２．６から２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
２．１４  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体よりも前記Ｍ１及びＭ４受容体に対し選択的である、実施形態２．３から２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
２．１５  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対するｐＥＣ５０が５未満でありかつＥｍａｘが５０未満である、実施形態２．３から２．１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
２．１６  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対するｐＥＣ５０が４．５未満でありかつ／またはＥｍａｘが３０未満である、実施形態２．１５に記載の化合物。
【０１３５】
２．１７  前記ムスカリンＭ１受容体によって媒介される疾患または状態の治療で使用するための、実施形態１．１から１．１８０及び実施形態２．３から２．１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
本発明の化合物は、そのムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性によって、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神障害、認知障害ならびにムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体によって媒介される他の疾患の治療で使用することができ、また様々なタイプの疼痛の治療で使用することもできる。
【０１３７】
したがって、実施形態２．１８から２．３４では、本発明は以下のものを提供する。
【０１３８】
２．１８  認知障害または精神障害の治療で使用するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
２．１９  前記認知障害または精神障害が、以下から選択される状態を含むか、それから生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．１８に記載の使用のための化合物：
認知欠陥、軽度認知欠陥、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリーデリヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性球麻痺、認知機能の欠陥（注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢に付随する記憶欠陥）及び言語機能を含む）；脳卒中の結果としての認知欠陥、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態（例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下に関連する認知症、ならびに小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症）；認知低下を引き起こす恐れがある他の急性または亜急性状態（例えば、せん妄または鬱（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢に関連する認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒剤、加齢に関連する認知欠陥、自閉症に関連する認知欠陥、ダウン症候群、精神障害に関連する認知欠損、及び電撃治療後に関連する認知障害）；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用または薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び運動障害（例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア）、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害、てんかん、ならびに統合失調感情障害。
【０１４０】
２．２０  アルツハイマー病の治療で使用するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
２．２１  統合失調症の治療で使用するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
２．２２  アルツハイマー病及び／またはレビー小体型認知症の治療で使用するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
２．２３  対象（例えば、ヒト、例えばこのような治療を必要とするヒト、などの哺乳動物の患者）における認知障害の治療方法であって、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の治療有効用量を投与することを含む、前記方法。
【０１４４】
２．２４  前記認知障害が、実施形態２．１９で定義される状態を含むか、それから生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．２０に記載の方法。
【０１４５】
２．２５  前記認知障害が、アルツハイマー病から生じるかまたはそれに付随する、実施形態２．２４に記載の方法。
【０１４６】
２．２６  前記認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２４に記載の方法。
【０１４７】
２．２７  認知障害の治療のための医薬品製造のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１４８】
２．２８  前記認知障害が、実施形態２．１１で定義される状態を含むか、それから生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．２７に記載の使用。
【０１４９】
２．２９  前記認知障害が、アルツハイマー病から生じるか、またはそれに付随する、実施形態２．２８に記載の使用。
【０１５０】
２．３０  前記認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２８に記載の使用。
【０１５１】
２．３１  急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重症もしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、手術後疼痛、または癌疼痛、の治療または重症度緩和のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
２．３２  急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重症もしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、手術後疼痛、または癌疼痛、の治療または重症度緩和のための方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【０１５３】
２．３３  末端障害の治療、例えば、緑内障における眼内圧の低減ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイ及びドライマウスの治療、のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５４】
２．３４  末端障害の治療、例えば、緑内障における眼内圧の低減ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイ及びドライマウスの治療、のための方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【０１５５】
２．３５  急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、手術後疼痛または癌疼痛、の治療または重症度緩和のための、あるいは末端障害の治療、例えば、緑内障における眼内圧の低減ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイ及びドライマウスの治療、のための、医薬品製造のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１５６】
２．３６  嗜癖の治療のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１５７】
２．３７  運動障害、例えば、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び、疾患を誘導する基礎的病因因子としてのドーパミン作動性機能不全に付随する他の症候群、の治療のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１５８】
式（１）及び式（１ａ）の化合物の調製方法
式（１）及び式（１ａ）の化合物は、当業者に周知でありかつ本明細書に記載されている合成方法に従って、調製することができる。
【０１５９】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１８０のうちの任意の１つで定義される化合物を調製するプロセスを記載し、このプロセスは、
（Ａ）式（１０）の化合物
【化１１】
2018522032.tif 000013
の、式（１１）もしくは（１１ａ）の化合物：
【化１２】
2018522032.tif 000014
との還元的アミノ化条件下での反応（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つで定義の通りである）；または
（Ｂ）式（１２）もしくは（１２ａ）の化合物：
【化１３】
2018522032.tif 000015
を、塩基の存在下で、式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４の化合物と反応させること；または
（Ｃ）式（１０）の化合物
【化１４】
2018522032.tif 000016
の、式（１３）もしくは（１３ａ）の化合物：
【化１５】
2018522032.tif 000017
との求核性置換条件下での反応（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つで定義の通りである）を含み、任意選択により、
（Ｄ）式（１）または式（１ａ）の一化合物を、それぞれ式（１）または式（１ａ）の別の化合物に変換することを含む。
【０１６０】
変形形態（Ａ）では、ピペリジンヘテロ環（１０）を、置換ケトン（１１）または（１１ａ）と、還元的アミノ化条件下で反応させる。還元的アミノ反応は、典型的には、周囲温度で、ナトリウムトリアセトキシ−ボロヒドリドなどのボロヒドリド還元剤を使用して、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行う。
【０１６１】
変形形態（Ｃ）のプロセスでは、ピペリジンヘテロ環（１０）を、スルホン酸エステル（１３または１３ａ、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチル、または４−メチルフェニル）と求核性置換反応下で反応させる。この反応は、典型的には、溶媒なしの未希釈で、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中で、穏やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度）によって行う。
【０１６２】
式（１２）及び（１２ａ）の中間化合物は、下のそれぞれスキーム１及びスキーム１ａに示す一連の反応によって調製することができる。
【化１６】
2018522032.tif 000018
【化１７】
2018522032.tif 000019
【０１６３】
反応スキーム１またはスキーム１ａでは、ピペリジンヘテロ環（１０）を、それぞれＢｏｃ保護スピロケトン（１４）または（１４ａ）と、還元的アミノ化条件下で反応させる。還元的アミノ化反応は、典型的には、塩化亜鉛と組み合わせたナトリウムシアノボロヒドリドまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせたナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中で、穏やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度）によって行い、その結果得た中間ピペリジン化合物（１５）または（１５ａ）を、次に酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた処理によるＢｏｃ基の除去によって脱保護して、それぞれ化合物（１２）または（１２ａ）を得る。
【０１６４】
また、式（１２）及び（１２ａ）の化合物は、下のそれぞれスキーム２及びスキーム２ａに示す反応シーケンスによって調製することもできる。
【化１８】
2018522032.tif 000020
【化１９】
2018522032.tif 000021
【０１６５】
スキーム２またはスキーム２ａでは、メタノール中のナトリウムボロヒドリドを用いて、それぞれＢｏｃ保護スピロケトン（１４）または（１４ａ）をそれぞれアルコール（１６）または（１６ａ）に還元する。次にアルコール（１６）または（１６ａ）を、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下、ジクロロメタン中の対応する塩化スルホニルを用いて、スルホン酸エステル（それぞれ１７または１７ａ、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチル、または４−メチルフェニル）として活性化させる。スルホン酸エステル（１７）または（１７ａ）を、求核性置換反応下でピペリジンヘテロ環（１０）と反応させる。この反応は、典型的には、溶媒なしの未希釈で、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、もしくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中で、穏やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度）によって行い、その結果それぞれ得た化合物（１５）または（１５ａ）を、次に酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた処理によるＢｏｃ基の除去によって脱保護して、それぞれ化合物（１２）または（１２ａ）を得る。
【０１６６】
一旦形成されると、式（１）または式（１ａ）の一化合物、またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法によって、それぞれ式（１）または式（１ａ）の別の化合物に変換することができる。一官能基を別の官能基に変換する合成手順の例は、標準的な教科書、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上の参考文献を参照）またはＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）、に詳述されている。これらの転換の例としては、アミド結合形成、尿素形成、カルバメート形成、アルキル化反応、Ｎ−アリール化反応、及びＣ−Ｃ結合カップリング反応が挙げられる。
【０１６７】
上述の反応の多くにおいて、分子上の所望でない位置で反応が起こるのを防止するために１つまたは複数の基を保護することが必要となる場合がある。基を保護する例ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見いだすことができる。
【０１６８】
先述の方法によって作製された化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製することができ、このような方法の例としては、再結晶化ならびに、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー手法が挙げられる。
【０１６９】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することは可能だが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【０１７０】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つで定義される、少なくとも１つの、式（１）または式（１ａ）の化合物を、薬学的に許容される少なくとも１つの添加剤と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１７１】
一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は、錠剤組成物である。
【０１７２】
別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物は、カプセル組成物である。
【０１７３】
薬学的に許容される添加剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体の担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体の希釈剤、ならびに溶媒及び共溶媒などの液体の希釈剤）、造粒剤、結着剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出を遅らせるまたは遅延させる、ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌及び抗細菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、色素、可塑剤、食味マスキング剤、安定剤、または従来から医薬組成物で使用されている任意の他の添加剤から選択することができる。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的評価の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスクの比率に応じて、対象（例えば、ヒト対象）の組織に接触させて使用するのに好適な、化合物、物質、組成物、及び／または剤形を意味する。また、各添加剤は、製剤の他の成分に適合性であるという意味においても「許容される」ものでなければならない。
【０１７５】
式（１）または式（１ａ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の手法に従って製剤することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０１７６】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼、耳、直腸、膣内、または経皮の投与に好適な任意の形態をとることができる。
【０１７７】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティングまたは無コーティング）、カプセル（硬質または軟質シェル）、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、ウェハースまたは頬側パッチなどのパッチが含まれる。
【０１７８】
錠剤組成物は、単位投薬量の活性化合物と共に、不活性の希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）、及び／または糖由来ではない希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、あるいはセルロースまたはその誘導体、例えば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにトウモロコシデンプンなどのデンプンを含有してもよい。また、錠剤は、結合剤及び造粒剤のような標準的な成分、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性の架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸塩またはクエン酸塩緩衝液）及び、クエン酸塩／重炭酸塩混合物などの発泡剤、を含有してもよい。このような添加剤は周知であり、ここで詳細に論じる必要はない。
【０１７９】
錠剤は、胃液との接触時（即時放出錠剤）に薬物を放出するように設計しても、制御された様式で（放出制御錠剤）長期間かけてまたはＧＩ管の特定領域で放出するように設計してもよい。
【０１８０】
典型的には、医薬組成物は約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分及び、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される添加剤（例えば、上で定義された添加剤）またはこのような添加剤の組み合わせを含む。好ましくは、この組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分及び、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、粉末、錠剤またはカプセルの形態などの単位剤形とすることができる。
【０１８１】
錠剤及びカプセルは、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬の用量によって）を含有することができる。また、錠剤及びカプセルは、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結着剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含有することもできる。加えて、徐放性錠剤は、典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）放出制御（例えば、遅延）ポリマー（用量によって）を含有することになると考えられる。錠剤またはカプセルのフィルムコートは、典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０１８２】
非経口製剤は、典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用蒸留水（ＷＦＩ）（用量に応じて、及びフリーズドライの場合）を含有する。筋肉内デポー用製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有し得る。
【０１８３】
医薬製剤は、単一の包装中に全治療過程が含まれる「患者用パック」（通常はブリスターパック）で患者に提示することができる。
【０１８４】
概して、式（１）または式（１ａ）の化合物は単位剤形において提示されることになり、そのため、典型的には、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有することになる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有し得る。この範囲内で、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０１８５】
経口用組成物については、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラム、の活性成分を含有し得る。
【０１８６】
活性化合物は、必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果達成に十分な量（有効量）で投与することになる。投与する化合物の的確な量は、標準的な手順に従って担当医師が決定することができる。
【実施例】
【０１８７】
これより、限定するものではないが、以下の実施例で記載されている特定の実施形態を参照することによって、本発明を例示する。
【０１８８】
実施例１−１〜３−３
下の表１に示す実施例１−１〜３−３の化合物を調製した。これらのＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性ならびに調製に使用した方法を表３に詳述する。
【０１８９】
【表１−１】
2018522032.tif 000022
【表１−２】
2018522032.tif 000023
【表１−３】
2018522032.tif 000024
【０１９０】
一般手順
調製経路が含まれていない場合、該当の中間体は市販されている。市販の試薬は、さらなる精製を行わずに利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムを４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌの装置に記録した。化学シフト値、すなわち（δ：）値は、百万分率（ｐｐｍ）で表現される。ＮＭＲシグナルの多重度には以下の略語が使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝広幅、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数はＨｚ単位で測定し、Ｊ値として収載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークに対処するように補正した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いて実施し、かつ窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行する、カラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニターするためのＴＬＣは、特定の移動相及び固定相としてのシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用いて動作するＴＬＣを指す。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器でマイクロ波媒介反応を実施した。
【０１９１】
ＬＣＭＳ実験は、典型的には、以下の条件下の各化合物について指定されているエレクトロスプレー条件を用いて行った。
【０１９２】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ（ダイオードアレイ検出器付）、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳソース付）；カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０ｘ３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：  方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ  ２．５Ｌ＋（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）２．５ｍＬ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ  １２９ｍＬ＋（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）２．７ｍＬ；注入体積０．５μＬ；ＵＶ検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流量１．５ｍＬ／分。
【０１９３】
ＬＣＭＳ方法Ｄ及びＥ
装置：ＨＰ１１００（Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ付）、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１ｘ２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０ｘ３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：  方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、または方法Ｅ：  ０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．００／９５；溶媒：溶媒Ｃ＝Ｈ２Ｏ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液２．５ｍＬ；溶媒Ｄ＝ＭｅＣＮ  ２．５Ｌ＋Ｈ２Ｏ  １３５ｍＬ＋Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液２．５ｍＬ）；注入体積１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。
【０１９４】
ＬＣＭＳ方法Ｆ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈクラス、フォトダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１ｘ５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：  ０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００  ４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝酢酸アンモニウム５ｍＭ及びＨ２Ｏ中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；注入体積２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量０．５ｍＬ／分。
【０１９５】
ＬＣＭＳ方法Ｈ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：  ０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０１９６】
ＬＣＭＳ方法Ｉ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：  ０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０１９７】
ＬＣＭＳ方法Ｋ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、５０ｘ４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：  ０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入体積１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流量１．０ｍＬ／分。
【０１９８】
実験セクション中のＬＣＭＳデータは、以下のフォーマット：質量イオン、保持時間、ＵＶ活性で示している。
【０１９９】
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝日（複数可）
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソピルエチルアミン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（複数可）
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ４／ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭＳ＝質量分析
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｓｏｌ．＝溶液
ＳＴＡＢ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０２００】
ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−というプレフィックスは、ノルマル、２級、イソ、及び３級という通常の意味を有する。
【０２０１】
最終化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２ソフトウェアパッケージを使用して命名する。中間体及び試薬は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２ソフトウェアパッケージを使用して命名するか、または供給業者のカタログ等に典型的に見いだされるこれらの一般名を使用して称する。
【０２０２】
中間体のための一般合成手順
経路１
中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製のための手順
【化２０】
2018522032.tif 000025
中間体３、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。発泡に注意。２４時間後、反応物を真空中で濃縮し、残渣固体をＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６６ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶解が完了したら、溶液を直ちに０℃に冷却し、次に中間体５、エチルカルボノクロリデート（１．５７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１８時間後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に蒸発後の残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ毎分、勾配：ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ］）で精製して、中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを油として得た（２．４７ｇ、８３％）。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２０３】
経路２
中間体２、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化２１】
2018522032.tif 000026
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）に、中間体４４、エタンアミン（１２．６ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、Ｅｔ３Ｎ（４．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で７時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体４３、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８８％）をガムとして得た。
中間体４３のデータは、表２にある。
【０２０４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４３、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。塩化アセチル（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で８時間攪拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、６３％）を液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．７９分，ＵＶ活性。
【０２０５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体２、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．１５ｇ、１００％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２０６】
経路３
中間体８、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドの調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化２２】
2018522032.tif 000027
中間体７、シクロプロパンアミン（１．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、中間体６、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、及び塩化亜鉛（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で３時間、５０〜６０℃に加熱した。次に、混合物を０〜１０℃に冷却し、その後にＮａＣＮＢＨ３（１．８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で２時間、さらに攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、ベンジル４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、６８％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．６０分，ＵＶ活性。
【０２０７】
０〜５℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、ベンジル４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７０％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．１７分，ＵＶ活性。
【０２０８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を室温で添加し、反応混合物をＨ２気体下（１０ｋｇ圧力）で１６時間、室温で攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、濾過物から溶媒を真空中で除去して、中間体８、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ、８６％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを次のステップで使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２０９】
経路４
中間体１３、メチル［シクロプロピル（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート塩酸塩の調製によって例示される、ペンダントエステルで置換されたアミンの調製のための典型的手順
【化２３】
2018522032.tif 000028
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）に、中間体７、シクロプロパンアミン（１．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０．０ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で７時間攪拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（４．８ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、８８％）をガムとして得た。
中間体１１のデータは、表２にある。
【０２１０】
中間体１１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌し、次に中間体１２、ブロモ酢酸メチル（２２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を６０℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、８０％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．８５分，ＵＶ活性。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを滴下添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１３、メチル［シクロプロピル（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート塩酸塩（２１０ｍｇ、８５％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２１２】
経路５
中間体１５、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製によって例示される、アリールメチル基で置換されたアミンの調製のための典型的手順
【化２４】
2018522032.tif 000029
中間体１１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分攪拌し、次に中間体１４、３−（クロロメチル）−１，２−オキサゾール（９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、５８％）を液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．９２分，ＵＶ活性。
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを滴下添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１５、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ、１００％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２１４】
経路６
中間体１８、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製によって例示される、２つのアルキル基で置換されたアミンの調製のための典型的手順
【化２５】
2018522032.tif 000030
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液としての中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、中間体１９、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２７３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で７時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体９７、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、４９％）をガムとして得た。
中間体９７のデータは、表２にある。
【０２１５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液としての中間体９７、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、中間体２０、アセトアルデヒド（６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、その後にＮａＢＨ３ＣＮ（２０１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で１７時間攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、８５％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），５．６５分，ＵＶ活性。
【０２１６】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１８、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１６４ｍｇ、９４％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２１７】
経路７
中間体２１、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化２６】
2018522032.tif 000031
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。次に、中間体２２、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下添加し、この混合物を７５℃で７０時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、４４％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．８１分，ＵＶ活性。
【０２１８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体２１、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．１７ｇ、８１％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２１９】
経路８
中間体３５、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化２７】
2018522032.tif 000032
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液としての中間体３４、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び中間体７、シクロプロパンアミン（１１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（室温）に、ＡｃＯＨ（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間攪拌し、次にＳＴＡＢ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチした。水層の塩基性を確保するために固体Ｎａ２ＣＯ３を添加し、次に反応混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（想定１００％）を得、さらなる精製を行わずにこれを直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．３８分，ＵＶ活性。
【０２２０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（想定２．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により混合物をクエンチし、ＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［アセチル（シクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（想定１００％）を得、さらなる精製を行わずにこれを直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋），１．２６分，ＵＶ活性。
【０２２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［アセチル（シクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（想定２．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去して、中間体３５、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド塩酸塩（想定２．０ｍｍｏｌ）を固体として得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２２２】
経路９
中間体３６、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）プロパンアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化２８】
2018522032.tif 000033
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３４、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び中間体７、シクロプロパンアミン（０．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液（室温）に、ＡｃＯＨ（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。ＳＴＡＢ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、次に水層の塩基性を確保するために固体Ｎａ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（想定１００％）を得、さらなる精製を行わずにこれを直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．３８分，ＵＶ活性。
【０２２３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（想定２．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び中間体２９、塩化プロパノイル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により混合物をクエンチし、ＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［シクロプロピル（プロパノイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（想定１００％）を得、さらなる精製を行わずにこれを直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋），１．３９分，ＵＶ活性。
【０２２４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［シクロプロピル（プロパノイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（想定２．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去して、中間体３６、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）プロパンアミド塩酸塩（想定１００％）を固体として得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２２５】
経路１０
中間体４２、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ホルムアミドの調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化２９】
2018522032.tif 000034
中間体５２、ベンジル４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（３．３ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）中に室温で溶解し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去して、粗製ベンジル４−［エチル（ホルミル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１００％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．８６分，ＵＶ活性。
【０２２６】
ベンジル４−［エチル（ホルミル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。この系を窒素からパージし、水素気体下に置き、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾過物を真空中で濃縮して粗製中間体４２、Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルホルムアミド（１００ｍｇ、１００％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２２７】
経路１１
中間体５３、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化３０】
2018522032.tif 000035
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）に、中間体４４、エタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．６ｍＬ、２５．１  ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で７時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体４３、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８８％）をガムとして得た。
中間体４３のデータは、表２にある。
【０２２８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４３、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、塩化アセチル（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、６３％）を液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．７９分，ＵＶ活性。
【０２２９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体５３、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（４５０ｍｇ、１００％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３０】
経路１２
中間体７６、Ｎ−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化３１】
2018522032.tif 000036
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体７５、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（０．５１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、９０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ）＋，２．０７分，ＵＶ活性。
【０２３１】
ＤＣＥ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５０〜６０℃に３時間加熱し、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［アセチル（メトキシ）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、７７％）を得、さらなる精製を行わずにこれを次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ）＋，２．０２分，ＵＶ活性。
【０２３２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［アセチル（メトキシ）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンの共蒸着（ｘ３）によって乾燥して、中間体７６、Ｎ−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１００％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３３】
経路１３
中間体８９、１−（１，３−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化３２】
2018522032.tif 000037
【０２３４】
中間体８３、［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、及び中間体８４、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（５．６０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、中間体８５、ＥＤＣ塩酸塩（６．５６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、０℃で１時間攪拌し、次に中間体８６、ＨＯＢｔ（４．６３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜３％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（４．５０ｇ、７２％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．７７分，ＵＶ活性。
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（４．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、中間体８７、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴下添加した。混合物を−３０℃で２０分間攪拌し、次に過剰な硫酸ナトリウム水和物を少しずつ添加した。混合物を３０分間攪拌し、次にセライトパッドで濾過し、濾過物を真空中で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（３９０ｍｇ、８５％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３９ − １．４０ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．４６ − ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８９ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ − ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１１ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（３．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、中間体８８、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５．５２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．７８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中で混合し、０℃で７０時間にわたり攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）カルバメート（９００ｍｇ、２４％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ １９９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．７２分，ＵＶ活性。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）カルバメート（９００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）の共蒸着によって乾燥して、中間体８９、１−（１，３−オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（４００ｍｇ、９０％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２３８】
経路１４
中間体９８、メチルピペリジン−４−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化３３】
2018522032.tif 000038
中間体９７、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間攪拌し、次に０℃に冷却した。中間体４０、メチルカルボノクロリデート（０．１２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の中性活性アルミナ、ヘキサン中１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、９２％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），５．０１分，ＵＶ活性。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下添加し、得られた混合物を２５℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ３ｍＬ）によって粉砕して、中間体９８、メチルピペリジン−４−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート塩酸塩（２１０ｍｇ、９０％）を固体として得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４０】
経路１５
中間体９９、２−メトキシエチルピペリジン−４−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化３４】
2018522032.tif 000039
中間体９７、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間攪拌し、次に２５℃に冷却した。中間体２２、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９８６ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で７日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の中性活性アルミナ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、２１％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），４．９０分，ＵＶ活性。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ３ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体９９、２−メトキシエチルピペリジン−４−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート塩酸塩（１７０ｍｇ、９６％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４２】
経路１６
中間体１０９、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化３５】
2018522032.tif 000040
中間体１１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、中間体１０７、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間攪拌し、次に室温に冷却した。中間体１０８、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で７０時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の中性活性アルミナ、ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、８２％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），５．９０分，ＵＶ活性。
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１０９、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、１００％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４４】
経路１７
中間体１１１、２−［シクロプロピル（ピペリジン−４−イル）アミノ］エタノールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化３６】
2018522032.tif 000041
中間体１１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に添加し、２５℃で１５分間攪拌した。中間体１１０、２−ブロモエタノール（１３４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。次に有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、７６％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．４６分，ＵＶ活性。
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１１１、２−［シクロプロピル（ピペリジン−４−イル）アミノ］エタノールトリフルオロ酢酸塩（３８０ｍｇ、１００％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４６】
経路１８
中間体１１２、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
【化３７】
2018522032.tif 000042
中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、中間体９、シクロブタンアミン（１７８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４７５ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１１２、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、８８％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２４７】
経路１９
中間体１１９、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化３８】
2018522032.tif 000043
中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、中間体１１８、２−メトキシエチルアミン（４９０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で７時間攪拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（９４９ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ヘキサン中４０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、３７％）を液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），３．６０分，ＵＶ活性。
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３４４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で１時間攪拌し、次に中間体１０８、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下添加した。得られた反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、反応混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の中性活性アルミナ、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、４６％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），５．３１分，ＵＶ活性。
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１１９、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、６７％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２５０】
経路２０
中間体１２０、Ｎ−エチル−−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化３９】
2018522032.tif 000044
中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５４６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。中間体１０６、オキセタン−３−アミン（３００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を６５℃で８時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７７６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、残渣をペンタンで粉砕することによって精製し、溶媒をデカント除去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、９７％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．９２分，ＵＶ活性。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、中間体２０、アセトアルデヒド（１０３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で７時間攪拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（１４８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、８１％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．８４分，ＵＶ活性。
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ１ｍＬ）で粉砕することによって精製して、中間体１２０、Ｎ−エチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ、９５％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２５３】
経路２１
中間体１２８、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４０】
2018522032.tif 000045
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体７５、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＮａＯＡｃ（０．５１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、及びＮａＣＮＢＨ３（０．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、溶出溶媒としてＥｔＯＡ及びヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、９０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．０７分，ＵＶ活性。
【０２５４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（メトキシアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。次に中間体１２７、ヨードエタン（３０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水（１０ｍｌ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、溶出溶媒としてＥｔＯＡ及びヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［エチル（メトキシ）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．０２分，ＵＶ活性。
【０２５５】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［エチル（メトキシ）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次に溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をトルエンの共蒸着（ｘ３）によって乾燥して、中間体１２８、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、６３％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２５６】
経路２２
中間体１３０、２−［フェニル（ピペリジン−４−イル）アミノ］エタノール塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４１】
2018522032.tif 000046
中間体１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、中間体７７、アニリン（１．４０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下でメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、５０〜６０℃で１６時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２．８４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を５０〜６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜３％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、３１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．３３分，ＵＶ活性。
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び中間体１２９、ブロモ酢酸エチル（２７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜２２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−エトキシ−オキソエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、８５％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．７２分，ＵＶ活性。
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中水素化ホウ素リチウム溶液（３．０Ｍ、１．３０ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を、低温のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、８７％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．９４分，ＵＶ活性。
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに０℃で溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で粉砕して、中間体１３０、２−［フェニル（ピペリジン−４−イル）アミノ］エタノール塩酸塩（２００ｍｇ、９４％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２６０】
経路２３
中間体１３８、Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）プロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４２】
2018522032.tif 000047
【０２６１】
中間体１３７、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−プロパノイルピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、中間体４４、エタンアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２．３３ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７８０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をバイアルに装填した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３５１ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中０〜１％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（エチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、８７％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），５．３４分，ＵＶ活性。
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（エチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下添加した。反応混合物を０〜５℃で１０分間攪拌し、次に塩化アセチル（０．１７ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下添加した。得られた反応混合物を２５℃で８時間攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１−［アセチル（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４１５ｍｇ、６３％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．５３分，ＵＶ活性。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１−［アセチル（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に０℃で溶解し、この溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、６時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）の共蒸着によって乾燥して、中間体１３８、Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）プロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、８０％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２６４】
経路２４
中間体１４０、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４３】
2018522032.tif 000048
中間体１３９、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、中間体２０、アセトアルデヒド（１６３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素下でメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５０〜６０℃で１６時間攪拌した。１６時間後、ＮａＣＮＢＨ３（２３３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を５０〜６０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（エチルアミノ）プロパン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５４％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．７１分，ＵＶ活性。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（エチルアミノ）プロパン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（７８．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］プロパン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、７７％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），４．７５分，ＵＶ活性。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］プロパン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを窒素下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、共に室温で３時間攪拌した。反応混合物をトルエンに注ぎ、次にジエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で粉砕し、真空中で濃縮して、中間体１４０、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（１１０ｍｇ、９５％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２６７】
経路２５
中間体１４４、４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４４】
2018522032.tif 000049
【０２６８】
中間体１４１、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．６４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。中間体１４２、塩化メタンスルホニル（０．８２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７５％）を油として得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），４．５１分，ＵＶ活性。
【０２６９】
中間体１４３、１Ｈ−ピラゾール（８８７ｍｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。鉱物油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（２８１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。１時間の完了後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２４％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），４．５１分，ＵＶ活性。
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製中間体１４４、４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（４５０ｍｇ、１００％）をガムとして得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２７１】
経路２６
中間体１４７、４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４５】
2018522032.tif 000050
中間体１４５、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５４３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液（１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。１時間後、中間体１４６、（１−ブロモエチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６１ｍｇ、２０％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．７９分，ＵＶ活性。
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中に０℃で溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で粉砕して、中間体１４７、４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、８９％）を固体として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２７３】
経路２７
中間体１５０、４−（ベンジルスルファニル）ピペリジン塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
【化４６】
2018522032.tif 000051
中間体１４９、フェニルメタンチオール（９．６ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液（３．２７ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。３０分後、中間体１４８、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート（５．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルスルファニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、２５％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋ （ＥＳ＋），２．７３分，ＵＶ活性。
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルスルファニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中に０℃で溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で粉砕して、中間体１５０、４−（ベンジルスルファニル）ピペリジン塩酸塩（７５０ｍｇ、９５％）をガムとして得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２７５】
経路２８
中間体１５２、メチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製のための手順
【化４７】
2018522032.tif 000052
中間体１５１、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に０℃で溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）の共蒸着によって乾燥して、２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オントリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１００％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ １２５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），０．６０分，ＵＶ活性。
【０２７６】
２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オントリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。中間体４０、メチルカルボノクロリデート（９４．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、中間体１５２、メチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、３４％）を油として得た。
標題化合物のデータは、表２にある。
【０２７７】
実施例のための一般合成手順
経路ａ
実施例２−２、エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、還元的アミノ化を介したピペリジンの調製のための典型的手順
【化４８】
2018522032.tif 000053
中間体２、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（６ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で８時間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後、混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ毎分、勾配：２５％〜１００％（２０分かけて）、１００％（３分かけて）、次に３０％（２分かけて）、ＭｅＣＮ／水中０．１％ＮＨ３］によって精製して、実施例２−２の異性体１、エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３０ｍｇ、９％）をガムとして得、実施例２−２の異性体２、エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２５ｍｇ、７％）をガムとして得た。
実施例２−２の異性体２のデータは、表３にある。
【０２７８】
経路ｂ
実施例２−１２、エチル  ２−（４−｛［アセチル（シクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの還元的アミノ化を介したピペリジンの調製のための典型的手順
【化４９】
2018522032.tif 000054
中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び中間体３５、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、その後にＡｃＯＨ（０．２９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間攪拌し、次にＳＴＡＢ（２６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、水層の塩基性を確保するために固体Ｎａ２ＣＯ３を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２０ｍＬ毎分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、分離不可能なジアステレオマー混合物を得た。この混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００ｘ３０ｍｍ、３０〜６０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂにより１４．４分かけて３０ｍＬ／分で溶出させ［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２０５ｎｍにてモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、実施例２−１２の異性体１、エチル  ２−（４−｛［アセチル（シクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４２ｍｇ、２２％）を固体として得、実施例２−１２の異性体２、エチル  ２−（４−｛［アセチル（シクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３６ｍｇ、１９％）を固体として得た。
実施例２−１２の異性体２のデータは、表３にある。
【０２７９】
経路ｃ
実施例２−２３、エチル  ２−（４−｛アセチル［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、保護ケトンの使用を介したピペリジンの調製のための典型的手順
【化５０】
2018522032.tif 000055
中間体５７、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．３８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で８時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をペンタンで粉砕することによって精製し、溶媒をデカント除去して、エチル  ２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．８０ｇ、７９％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．５４分及び３．６９分，ＵＶ活性。
【０２８０】
エチル  ２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた反応混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次に溶媒を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、残渣をペンタンで粉砕して、エチル  ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．２０ｇ、７７％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．３０分及び３．４１分，ＵＶ活性。
【０２８１】
中間体５８、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチル  ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６５℃で８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をペンタン（３ｘ１ｍＬ）で粉砕することによって精製して、エチル  ２−（４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ、８１％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），３．６３分及び３．８１分，ＵＶ活性。
【０２８２】
エチル  ２−（４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。塩化アセチル（０．０６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ毎分、勾配：５％〜３０％（３６分かけて）、３０％（９分かけて）、１００％（５分かけて）、次に５％（５分かけて）、移動相：（Ａ）水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％アンモニア及び（Ｂ）１００％アセトニトリル］によって精製して、実施例２−２３の異性体１、エチル  ２−（４−｛アセチル［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４７ｍｇ、２１％）を液体として得、実施例２−２３の異性体２、エチル  ２−（４−｛アセチル［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４５ｍｇ、２０％）を液体として得た。
実施例２−２３の異性体２のデータは、表３にある。
【０２８３】
経路ｄ
実施例２−３８、（１，１−２Ｈ２）−エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、４−ニトロフェニルカルバメートにおける求核性置換を介したピペリジンの調製のための典型的手順
【化５１】
2018522032.tif 000056
中間体１１４、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び中間体３、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合した。ＡｃＯＨ（０．８６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残渣をトルエンで処理し、濃縮してＡｃＯＨを除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（１５ｍＬ）で濃縮した。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ毎分、勾配：１５ＣＶ超のＤＣＭ中０％〜１０％溶媒Ａ（溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の｛ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３｝である）］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−ｙｌ｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．９２ｇ、７７％）をガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），２．１１分，ＵＶ活性。
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−ｙｌ｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．８０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で３．５時間攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、濃縮した。油状の残渣をトルエンで希釈し、濃縮して、Ｎ−［１−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩をガムとして得た（５．７３ｇ、想定１００％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．６７分及び１．７９分，ＵＶ活性弱。
【０２８５】
Ｎ−［１−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（５．７３ｇ、想定７．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＣＭ（１４０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）及び中間体１１５、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１．７８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。さらなるＥｔ３Ｎ（２ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）及び中間体１１５、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．７４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３日間攪拌した。反応混合物をフラッシュシリカ（１５ｍＬ）で濃縮し、得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ  ＫＰ−ｓｉｌ  １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ毎分、勾配：１０ＣＶ超のＤＣＭ中０％〜５％溶媒Ａ（溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の｛ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３｝である）］）によって精製して得た油を、カラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ  ＫＰ−ｓｉｌ  １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ毎分、５ＣＶ超のＤＣＭ中アイソクラチック５％ＥｔＯＡｃ、次に５ＣＶ超のＤＣＭ中アイソクラチック５％溶媒Ａ（溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の｛ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３｝である）］）によってさらに精製して、油（６．８５ｇ）を得た。この油をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し（ｘ２）、相分離カートリッジに通すことによって乾燥し、濃縮して、４−ニトロフェニル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを泡沫として得た（２．４１ｇ、７３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋），１．３２分，ＵＶ活性。
【０２８６】
中間体１１６、（１，１−２Ｈ２）−エタノール（０．４２ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解し、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液（０．２９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に４−ニトロフェニル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次に残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ２）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、フラッシュシリカ（１０ｍＬ）で濃縮した。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ  ＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ毎分、５ＣＶ超のＤＣＭ中アイソクラチック２０％ＥｔＯＡｃ、勾配：ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃ〜１ＣＶ超のＤＣＭ中１０％溶媒Ａ、１０ＣＶ超のＤＣＭ中アイソクラチック１０％溶媒Ａ（溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の｛ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３｝である）］）によって精製して、分離不可能なジアステレオ異性体混合物（０．３５９ｇ、５６％）を得た。この混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００ｘ３０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂにより１４．４分かけて３０ｍＬ／分で溶出させ［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）である］、２０５ｎｍにてモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、実施例２−３８の異性体１、（１，１−２Ｈ２）−エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２２％）をガムとして得、実施例２−３８の異性体２、（１，１−２Ｈ２）−エチル  ２−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１２９ｍｇ、２０％）をガムとして得た。
実施例２−３８の異性体２のデータは、表３にある。
【０２８７】
経路ｅ
実施例２−６３、エチル  ２−（４−｛１−［アセチル（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順（逆相クロマトグラフィーを使用し、次にキラルクロマトグラフィーを使用することにより、２種超の異性体の混合物を分離）
【化５２】
2018522032.tif 000057
中間体１３８、Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）プロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩塩（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２３２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８２１ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（０．３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）をバイアルに装填した。得られた混合物を６０℃で４時間加熱し、次に０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２２２ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して得た粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ毎分、勾配：４８％（６０分かけて）、１００％（２分かけて）、次に４８％（３分かけて）、（Ａ）水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム＋水中０．１％ＮＨ３、（Ｂ）５０：５０（ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ）］によって精製して、２種の異性体、異性体１及び異性体２を得た。
【０２８８】
今度はこの２種の異性体を使用し、これらをキラル分取ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ  ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ｛ＩＰＡ中０．３％ＤＥＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）｝］によってさらに精製して、実施例２−６３の異性体１ａ、エチル  ２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３ｍｇ、３％）をガムとして得、実施例２−６３の異性体１ｂ、エチル  ２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、２％）をガムとして得、実施例２−６３の異性体２ａ、エチル  ２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１１ｍｇ、２％）をガムとして得、実施例２−６３の異性体２ｂ、エチル  ２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、２％）をガムとして得た。
実施例２−６３の異性体２ｂのデータは、表３にある。
【０２８９】
経路ｆ
実施例２−６５、エチル  ２−｛４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順（逆相クロマトグラフィーを使用し、次にキラルクロマトグラフィーを使用することにより、２種超の異性体の混合物を分離）
【化５３】
2018522032.tif 000058
中間体１４４、４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（４３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６  ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。中間体４、エチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４７３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（４５２ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８（２５０ｘ１９ｍｍ）５μｍ、１２ｍＬ毎分、勾配：３０％〜１００％（１２０分かけて）、次に１００％（５分）、［水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム／ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（５０：５０）］によって精製して、２種の異性体、異性体１及び異性体２を得た。
【０２９０】
異性体１をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌ  ＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ）５μｍ、共溶媒：１５％のＩＰＡ中０．３％ＤＥＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）によってさらに精製して、実施例２−６５の異性体１ａ、エチル  ２−｛４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１７ｍｇ、２８％）及び実施例２−６５の異性体１ｂ、エチル  ２−｛４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２５ｍｇ、４２％）を得た。
実施例２−６５の異性体１ａのデータは、表３にある。
【０２９１】
異性体２をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌ  ＰＡＫ  ＡＤＨ（２５０ｘ４．６ｍｍ）５μｍ、共溶媒：３５％のＭｅＯＨ中０．３％ＤＥＡによってさらに精製して、実施例２−６５の異性体２ａ、エチル  ２−｛４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１９ｍｇ、３２％）及び実施例２−６５の異性体２ｂ、エチル  ２−｛４−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２１ｍｇ、３５％）を得た。
実施例２−６５の異性体２ａのデータは、表３にある。
【０２９２】
経路ｇ
実施例３−２、メチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製によって例示される、２−アザスピロ［３．４］オクタン環系含有ピペリジンの調製のための典型的手順（逆相クロマトグラフィーを使用し、次にキラルクロマトグラフィーを使用することにより、２種の鏡像異性体の混合物を分離）
【化５４】
2018522032.tif 000059
中間体２、Ｎ−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、中間体１５２、メチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で８時間攪拌した。次に混合物を０〜５℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（フェニルヘキシル、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１４ｍＬ毎分、勾配：３５％（９分かけて）、１００％（２分かけて）、次に３５％（２分かけて）、Ａ：水中０．１％アンモニア、Ｂ：１００％ＭｅＣＮ］によって精製して、メチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（６５ｍｇ、２２％）をガムとして得た。これをキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＭｅＯＨ中０．３％ジエチルアミン）によってさらに精製して、実施例３−２の異性体１、メチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２７ｍｇ、９％）をガムとして得、実施例３−２の異性体２、メチル  ６−｛４−［アセチル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、１１％）をガムとして得た。
実施例３−２の異性体２のデータは、表３にある。
【０２９３】
【表２−１】
2018522032.tif 000060
【表２−２】
2018522032.tif 000061
【表２−３】
2018522032.tif 000062
【表２−４】
2018522032.tif 000063
【表２−５】
2018522032.tif 000064
【表２−６】
2018522032.tif 000065
【表２−７】
2018522032.tif 000066
【表２−８】
2018522032.tif 000067
【表２−９】
2018522032.tif 000068
【表２−１０】
2018522032.tif 000069
【表２−１１】
2018522032.tif 000070
【表２−１２】
2018522032.tif 000071
【０２９４】
【表３−１】
2018522032.tif 000072
【表３−２】
2018522032.tif 000073
【表３−３】
2018522032.tif 000074
【表３−４】
2018522032.tif 000075
【表３−５】
2018522032.tif 000076
【表３−６】
2018522032.tif 000077
【表３−７】
2018522032.tif 000078
【表３−８】
2018522032.tif 000079
【表３−９】
2018522032.tif 000080
【表３−１０】
2018522032.tif 000081
【表３−１１】
2018522032.tif 000082
【表３−１２】
2018522032.tif 000083
【表３−１３】
2018522032.tif 000084
【表３−１４】
2018522032.tif 000085
【表３−１５】
2018522032.tif 000086
【表３−１６】
2018522032.tif 000087
【表３−１７】
2018522032.tif 000088
【表３−１８】
2018522032.tif 000089
【表３−１９】
2018522032.tif 000090
【表３−２０】
2018522032.tif 000091
【０２９５】
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ  ＆  Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）を用いて機能アッセイを行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質共役受容体活性化の両方による下流事象であることから、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役）及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役）の評価をする上で、異なる受容体サブタイプ用の異なるアッセイ形式を使用するよりも、はるかに好適となる。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に蒔き（２５Ｋ／ウェル）、ＭＥＭ−アルファ１０％透析ＦＢＳで培養した。細胞を接着させたら、終夜血清飢餓状態にした。５μＬのアゴニストを細胞に５分間（３７℃）添加することによってアゴニスト刺激を実施した。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を添加した。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を添加した。プレートを暗中穏やかに攪拌しながら２時間インキュベートし、次にＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。各受容体サブタイプについて得られたデータから、ｐＥＣ５０及びＥｍａｘの数値を算出した。
【０２９６】
結果を、下の表４で詳述する。
【０２９７】
６−アザスピロ［３．４］オクタン環系を含有する各実施例に関しては、別段の記載がない限り、分離され、かつ分析ＬＣＭＳ保持時間に基づいて（異性体１、異性体２に）割り当てられた２種のジアステレオマーが存在する。ほとんどの実施例において、異性体１は活性ではない。さらなる（キラル）異性体が存在する場合、場合によっては分離され、キラル分離保持時間に基づいて（異性体１ａ、異性体１ｂに）割り当てられた。
【０２９８】
２−アザスピロ［３．４］オクタン環系を含有する各実施例に関しては、別段の記載がない限り、分離され、かつキラル分離保持時間に基づいて（異性体１、異性体２に）割り当てられた２種の鏡像異性体が存在する。
【０２９９】
活性異性体の分析データを表３で報告する。絶対的立体化学の優先度を強調するため、いくつかの活性の弱い化合物のデータが表４に含まれている。
【０３００】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【０３０１】
実施例Ｂ
ラットのｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの効果
本研究の目的は、ラットのｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物の効果を検討することである。統合失調症は、単一の実験手順によって十分に説明することができない複雑な多因子性疾患である。ラットにおける抗精神病様行動を、ｄ−アンフェタミンによって引き出される運動亢進（または過剰自発運動）の抑制によって評価した。この手順は、臨床的に関連性のあるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、そのためドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストの比較に好適であると考えられる。ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させることがあらかじめ観察された、ある用量のキサノメリンを陽性対照として用いた。統計学的解析は、典型的には３元配置共分散分析またはロバスト回帰を伴い、治療、日及びラックを因子として、処置の前３０分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を行った。Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であるとみなし、それに応じて全てのその後の数値に印を付す。
【０３０２】
実施例２−１の異性体２のデータを、図１に示す。
【０３０３】
実施例Ｃ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）または（１ａ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇを、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合し、公知の様式で圧縮して錠剤を形成することによって、調製する。
【０３０４】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（１）または（１ａ）の化合物１００ｍｇを、ラクトース１００ｍｇ及び、任意選択により１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、調製する。
【０３０５】
等価物
先述の実施例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈するべきではない。上述し、実施例で例示した本発明の特定の実施形態に対し、本発明の根底にある原理から逸脱することなく、多くの修正及び変更を施され得ることは、容易に明らかとなろう。このような修正及び変更の全ては本出願に包含されることが意図されている。
【図１】
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【国際調査報告】
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