(57)【要約】マイクロキャビティの使用により、デバイスの本体の優れた視認性を提供し、超音波角度依存性を減少させる超音波検出可能なポリマーデバイスおよびその製造方法を開示する。これらのマイクロキャビティは、固体ポリマー物体と比較して、音波の拡散反射による優れた超音波視覚化を可能にし、超音波トランスデューサの発生源で強い信号が受信されることを確実とし、可変の超音波照射角度に対しても頑強であるインプラントの断面全体に亘って強い画像コントラストを提供する。【選択図】図１
2018522698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波検出可能な医療デバイスであって、前記医療デバイスの体積の一部または全部に亘って、可変の超音波照射角度の下で、改善された視認性を提供することができ、前記医療デバイスの本体の一部または全部にマイクロキャビティが分散されたポリマーを含む超音波検出可能な医療デバイス。
【請求項２】
前記マイクロキャビティの直径が約０．１〜約９５０ミクロンである、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項３】
前記マイクロキャビティの直径が約５０〜約３５０ミクロンである、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項４】
ポリマー構造とキャビティ空間との体積対体積比が６０％超である、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項５】
ポリマー構造とキャビティ空間との体積対体積比が約１２％〜約５０％である、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項６】
前記マイクロキャビティは、少なくとも１種類のガスから形成されている、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項７】
前記少なくとも１種類のガスは、ＣＯ２またはＮ２から選択される、請求項６に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項８】
前記マイクロキャビティは、ガスが放出されるように材料内の化学反応によって生成される、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項９】
改善されたエコー輝度が望まれるデバイスの部分はマイクロキャビティを含有するポリマーを含み、残部はマイクロキャビティを含有しないポリマーまたは非ポリマーから構成される、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項１０】
前記マイクロキャビティは外皮層によって被包される、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項１１】
前記デバイスは、人体内の超音波位置決定のためのエコー源性のマーカーとして使用するように設計される、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項１２】
前記材料は、ポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）およびそれらの共重合体を含む群から選択された１つ以上の再吸収性ポリマーを含む、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項１３】
前記材料は、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリプロピレン、シリコーンまたはポリエチレンを含む群から選択される１つ以上の非再吸収性ポリマーを含む、請求項１に記載の超音波検出可能なデバイス。
【請求項１４】
請求項１に記載の超音波検出可能なマーカーを準備するための方法であって、
ａ．発泡剤を導入することにより前記ポリマーを発泡させるステップと、
ｂ．前記発泡ポリマーを型に注入して前記マーカーを形成するステップと、
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のデバイスの使用方法であって、
ａ．請求項１に記載のデバイスを患者に挿入するステップと、
ｂ．手術中または手術後に、Ｂ−モード超音波を使用して前記デバイスを検出するステップと、
ｃ．手術中または手術後に、異なる超音波照射角度を表す複数のフレームで前記デバイスを検出するステップと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の主題は、概して、特別に設計されたマイクロキャビティを含むことで、超音波を利用して人体内で視覚化された際に、改善されたエコー輝度特性を生じさせるポリマー医療デバイスの設計に関する。
【背景技術】
【０００２】
超音波イメージング等の非侵襲的な医療方法は、診断および測定のための多大な医療価値およびポイントオブケアの有用性をもたらすものである。現在、人体内にある医療デバイスの位置を特定し、または、以前に処置あるいは測定が行われた部位を特定することが望ましい場合が多い。しかしながら、グレースケール（Ｂ−モード）超音波の解釈には専門知識が必要であり、生来の目印を使用して所望の場所に到達したか否かを判断することは困難である場合がある。例えば、以前の処置の部位に戻ることは、第１に、術後の部位を見つけるのが困難であり、第２に、その場所から収集されたデータを正確に分析するために、収集された以前の画像と比較して画像の向きを判定するのが難しい故に困難となり得る。
【０００３】
人体内に配置されたデバイスの視覚化のために、表面をエコー源性化する多くの方法が記載されてきた。これらの改良の目標は、多くの場合、超音波の下で端縁（金属針の端縁等）をより容易に視覚化することにある。このような方法は、複数の方向に音波を反射させるために、端縁の表面に小さなディボットを機械加工するステップを含み得る。しかしながら、このような方法は、一般的に、金属と人体組織との間の有意なインピーダンス差分が、超音波の大部分が組織−金属表面からトランスデューサに向けて反射され、かつ金属材料に浸透しないことを意味する金属表面にのみ適用可能である。医学的関心のある多くのポリマー等、人間の組織に音響インピーダンスが近い材料の場合、超音波の大部分はポリマーを通過し、波の入口点および出口点でのみ検出可能な信号を生成する。我々の実験に基づくと、そのような表面改質の試みは、いずれもポリマー装置のエコー輝度を著しく増加させることができない。同様に、デバイス本体に亘ってランダムに分布するディボットあるいは窪みを設ける試み、または、デバイスの全体の厚さ（例えば、デバイスの前面から背面にかけて）を貫通することは、所望の通りにはエコー輝度を改善することができない。
【０００４】
超音波組織マーカーデバイスは、身体内の部位を局在化するのに使用するために医療装置のランドスケープ内に存在するが、それらはそのようなエコー源性の向上方法を欠く故、特定の用途には望ましくない。これらのマーカーは、増加した表面積が超音波の戻りを最大化する故、大きな表面積対体積比から構成される（例えば、それらはランダムに配向され得る多くの小さなペレットから構成され得る）場合が多い。マーカー本体の厚さ（即ち、ビーム方向に垂直な軸線）が超音波波長に対して大きい場合、内部ではなくデバイスの端縁のみが視覚化される。これは、密度または圧縮性のいずれかにおける実質的な変化が、微小スケールでの体積全体に存在しないからである。人間の視覚化および医用イメージングアルゴリズムの検出の両方の目的のために、超音波の下で、単に端縁だけでなく物体全体を視覚化するための方法が利用可能であることがしばしば望ましい。
【０００５】
別の重要な問題は、超音波に対する超音波照射角度への依存性に関する。端縁のみの反射率に依存するデバイス（例えば、前述の既存のマーカー）は、主に、反射の標準的な法則に従って超音波ビームを反射する鏡面反射器として機能する。これは、表面が超音波照射角度に対して垂直であるとき（最も強い反射がトランスデューサに向かって戻ってくる故に）望ましいが、超音波照射角度が超音波とほぼ平行に向かって変化し始めると、エネルギーがトランスデューサから反射して失われ、表面を暗くし、物体を視覚化するのに必要なコントラストを失わせる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、ポリマーを含有する医療デバイスを製造する方法において所望されるのは、１）医療デバイスのエッジだけではなく、その全体の厚さに亘って視覚化され、２）周囲の組織と比較してエコー源性のコントラストを生じさせつつ、可変の超音波照射角度に対してより耐性を有することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の主題は、デバイス本体の優れた視認性を有し、超音波角度依存性の少ない超音波検出可能なポリマー医療デバイスを提供する。これらの望ましい特性は、超音波がインプラントを通過する際に超音波の反射メカニズムを変更するために、マーカー内に制御されたマイクロキャビティを導入することによって生成される。
【０００８】
キャビティには、（ａ）マーカー内の密度および圧縮率における差異を小規模にすること、並びに、（ｂ）主に鏡面反射であるものと比較して、超音波照射角度に堅牢な拡散反射を生成すること、の２つの主要な目的がある。小規模の密度変化により、音響信号の反射が浸透の深さに亘って確実に起こるようにする。これらの変化が生じる距離は、超音波波長に匹敵する距離で生じる最適なキャビティ−ポリマー遷移で、超音波の波長に対して相対的に調整される。過剰な音響インピーダンスの生成は、全ての超音波エネルギーの早期吸収を引き起こし、また、物体を完全に照明できない一方、不十分なインピーダンスでは、結果的に、内部構造のエコー源性が不十分となる故、マイクロキャビティ比および寸法の適切な選択が不可欠である。
【０００９】
しかしながら、密度変化のみでは、単に物体の本体内により大きな反射を生成するだけである。例えば、３Ｄ印刷等の付加的な製造プロセスを使用する物体の製造により、インピーダンス変化を引き起こし得る一連の層を有する物体が得られる。しかしながら、そのような方法は、鏡面反射体であり続けるインピーダンス変化をもたらし、また、音波の発生源に対して垂直であるときに物体が最もよく見える結果となる。これにより、一部の表面が超音波ビームに対して垂直でない３次元形状を完全に視覚化することが不可能となる（例えば、球体の側面は上手く表示されない）。
【００１０】
例えば、超音波マーカーデバイスにおいて所望され得る幾何学的形状の多様な向きに適応するために、マイクロキャビティと、超音波ビームに対するそれらの本質的にランダムな表面配向とは、信号を拡散的に反射する。従って、物体からの音響信号は、向きに関わらずプローブに戻り、物体の断面全体を超音波スクリーン上にて可視化する。
【００１１】
他の態様では、本開示の主題は、マイクロキャビティを含む医療デバイスを挿入し可視化するための方法を提供するものであって、この方法は、（ａ）マイクロキャビティを有するポリマー医療デバイスを患者に挿入するステップと、（ｂ）手術中または手術後に、Ｂ−モード超音波を用いてデバイスを視覚化および検出するステップと、（ｃ）異なる超音波照射角度を表す、複数のほぼ同時のフレームでこの視覚化を実行するステップと、を含む。
【００１２】
複数の超音波照射角度から医療デバイスを検出するこの方法は特に重要である。多くの臨床環境では、繰り返し可能なデータを長手方向に収集するためにイメージング面の配向を理解することが望ましいが、多様な観点から特定の部位を評価することも望ましい。更に、ユーザが適切な角度から部位に接近することは稀である故、デバイスは初期エラーを許容し対応しなければならない。従って、超音波のユーザは、本質的に全ての超音波照射角度からデバイスを検出できなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】内部マイクロキャビティを有する医療デバイスの断面図である。キャビティは、ある範囲のサイズに亘っており、球形または半球形に類似している。この装置は、マイクロキャビティを有しない外層を含む。
【図２】マイクロキャビティを有する場合と有しない場合の両方の医療装置のための超音波ビームの反射率を示す図である。図２Ａは、マイクロキャビティを有しない医療デバイスであって、超音波ビームの鏡面反射を示しており、プローブに戻る信号はほとんどまたは全くない。図２Ｂは、超音波ビームがマイクロキャビティに接触した際に生成される拡散反射を示す。図２Ａとは異なり、放出された信号の発生角度に関わらず、信号のかなりの部分がプローブに反射される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一態様では、本発明は、超音波検出可能な医療デバイスであって、該医療デバイスの体積の一部または全部に亘って、可変の超音波照射角度の下で、改善された視認性を提供することができ、該医療デバイスの本体の一部または全部にマイクロキャビティが分散されたポリマーを含む超音波検出可能な医療デバイスを提供する（図１および図２Ｂ参照）。いくつかの実施例では、マイクロキャビティは、医療デバイスの全体積に亘って延在している。別の実施例では、マイクロキャビティは医療デバイスの中央領域を占める。更なる実施例では、マイクロキャビティを含む空間は、マイクロキャビティを有しない材料の外層によって包囲されている。
【００１５】
別の態様では、本発明は、直径（マイクロキャビティのサイズ）が０．１〜９５０ミクロン、一般的に５０〜３５０ミクロンの範囲にある超音波検出可能なデバイスを提供する。いくつかの実施例では、マイクロキャビティの直径は１０００ミクロンを超える。他の実施例では、マイクロキャビティの直径は１０〜５００ミクロンの範囲である。更なる実施例では、マイクロキャビティは１０〜１５００ミクロンの直径を示す。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、キャビティ空間とポリマー構造との理想的な体積対体積比が６０％未満でなければならず、一般的に１２％〜５０％である超音波検出可能な装置を提供する。いくつかの実施例では、マイクロキャビティは、体積の３０〜５０％を構成する。別の実施例では、マイクロキャビティの体積比は６０％を超える。
【００１７】
超音波検出可能なデバイスは、マイクロキャビティを含む。このデバイスの一態様では、マイクロキャビティはガスで構成される。本発明の一態様では、このデバイスは射出成形によって作製される。別の実施形態では、デバイスは押出成形によって製造される。本発明のいくつかの態様では、製造前に、通常は注入によってポリマー材料にガスを導入することによってマイクロキャビティを形成する。本発明の他の態様では、マイクロキャビティを製造プロセス中に導入するが、これは、ポリマーが成形型に入る前、その間、またはその後に成形型にガスを注入することによって実施することができる。
【００１８】
マイクロキャビティは、多様な生体適合性ガスから構成することができる。いくつかの実施例では、超臨界ＣＯ２が使用され、他の実施例ではＮ２が使用される。
【００１９】
別の実施形態では、マイクロキャビティは、ガスがポリマー中に放出されるような化学反応によって生成される。これは、発泡剤または他の化学プロセスによって達成することができる。ガスは、製造プロセスにおける圧力または温度変化によって活性化されてもよい。
【００２０】
機械的、材料劣化、視認性、および製造上の考慮事項を含む多様な理由により、マイクロキャビティはデバイス全体ではなく、全体の体積内の領域を消費するようにすることが望ましい。一実施形態では、マイクロキャビティを含む領域は、デバイスに対して中心に配置される。この実施形態では、マイクロキャビティを含む領域は、マイクロキャビティを含まないポリマー材料または非ポリマー材料の層によって包囲される。デバイスの別の実施形態では、この外層または「皮膚」は、低減された密度ではあるが、マイクロキャビティを含む。更なる実施形態では、マイクロキャビティを含む領域は装置の上面（超音波プローブの位置に向けた表面）に存在するが、別の実施形態では、マイクロキャビティ領域は、装置の底面に存在する。
【００２１】
本発明の一態様では、内部のマイクロキャビティ含有領域の構造的一体性を維持することを意図したデバイスの外層が存在する。この外層はマイクロキャビティを含まず、従って、特に、劣化を促し、また超音波視認性に悪影響を及ぼし得る流体流から内部領域を保護するバリアを提供する。本発明の別の態様では、記載された外層は、一旦デバイスがインプラントされると、周囲の組織または血管に対する刺激およびその他の有害事象を最小化するための滑らかな表面を有する。
【００２２】
デバイスの別の態様は、超音波イメージング下でのデバイスの視認性に関する。この態様では、デバイスは、人体内の超音波位置決定のためのエコー源性のマーカーとして使用される。このデバイスを使用してマーキングすることができるいくつかの解剖学的構造には、静脈、動脈、軟組織、尿路、神経、および管が含まれる。デバイスは、インプラント後にこれらの構造のいずれかの配置を可能にする。特に、このデバイスは、超音波照射角度とは無関係に、超音波プローブと解剖学的構造との間の空間的関係の知識を臨床医に与える。デバイスは、その配置後、多くの検査において解剖学的位置を繰り返し位置決めすることを可能にする。デバイスの大きさは、長さが１〜６０ｍｍ、幅が１〜６０ｍｍ、高さが１〜４０ｍｍの範囲である。デバイスのいくつかの実施形態は、湾曲した受け台のような構造を表す。装置の他の実施形態は、球体、矩形、立方体、プレート、ペレット、およびディスクである。この装置を使用することができる場合をいくつか例示すると、微小血管吻合、固形臓器移植、血管バイパス、および血管アクセスが挙げられる。
【００２３】
デバイスの一実施形態では、デバイスは、ポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびそれらの共重合体の群から選択された１つ以上の再吸収性ポリマーからなる。
【００２４】
デバイスの別の実施形態では、デバイスは、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリプロピレン、シリコーン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリ塩化ビニル、ポリエチルスルホン、ポリアクリレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ−ｐ−キシリレン（パリレン）、ポリテトラフルオロエチレン、シクロオレフィン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリウレタン、アクリロニトリルスチレンアクリレート、アセタール、ポリエーテルイミド、エチレン、クロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリヒドロキシブチレートの群から選択される１つ以上の非再吸収性ポリマーからなる。更なる実施形態では、デバイスは、固有の材料を有する複数のセクション、材料の単一の混合物、または混合材料の複数のセクションの形態とすることができる、再吸収性材料および非再吸収性材料の両方から構成される。
【００２５】
本発明の一態様では、デバイスは発泡プロセスによって製造される。マイクロキャビティは、発泡剤を導入することによってポリマーに導入される。発泡剤は、マイクロキャビティの細胞構造を作り出す。本発明の一実施形態では、発泡剤は物理的発泡剤である。別の実施形態では、発泡剤は化学発泡剤である。発泡体を生成する代替的な方法は、アセトン等の溶媒を使用するものである。発泡剤を導入することに加えて、本発明は、ポリマーを成形型に注入するステップを記載している。このデバイスを製造する代替的な方法は、押出によるものである。
【００２６】
本発明は、デバイスが最初に患者に挿入され、続いて、手術中または手術後にＢ−モード超音波を使用してデバイスが検出され、デバイスが異なる超音波照射角度を表す複数のフレームで検出される、該デバイスを使用するための方法を記載する。超音波ユーザは、患者から離れることができ、戻ってきて、後の時点でデバイスを発見することができる。これは、数日または数週間、時には数ヶ月または数年の期間に亘って解剖学的または生理学的特徴を追跡することが望ましい場合が多い故、重要である。これは、ユーザが患者から離れて、患者のもとに戻り、かつデバイスを容易に位置付ける必要があることを意味する。本発明の別の重要な特徴として、任意の超音波照射角度からの超音波を用いてデバイスを検出する能力が挙げられる。これは、専門家以外がマーキングされた部位を位置付け、視覚情報を使用して所望の角度または角度のセットを達成することができる故に重要である。本発明は、皮膚表面から２５°〜１５５°の範囲の角度での強い視認性を可能にする。本発明のマイクロキャビティ特性は、このような広範囲の超音波照射角度に亘ってデバイスを視覚化する能力を提供する。デバイスの幾何形状およびマイクロキャビティ特性によって、ユーザは超音波照射角度を理解することができる。従って、ユーザは、各検査時に同じ配向を繰り返し一致させ、デバイスの同一の画像を生成することができ、従って、解剖学的または生理学的条件を時間の経過と共に確実に比較することができる。代替的に、ユーザは、追加の検査ごとに新しい方向からデバイスに接近することができるが、デバイスからの幾何学的情報を有することで、新しい超音波照射角度を調整するための適切な計算が行われる。
【００２７】
本デバイスは、人間または動物の組織のような、暗く湿った環境においては、摂氏４０℃で損傷してはならない。この損傷には、幾何学的変化、機械的変形、劣化、またはマイクロキャビティの変化を含むが、これらに限定されない。そのような条件では、デバイスは少なくとも７２時間は元来の一体性を維持しなければならない。本デバイスは、皮膚表面から１ｃｍ〜５ｃｍの深さのＢ−モード超音波を用いて視覚化した際に、コントラストを生じさせなければならない。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
押出成形によって超音波検出可能な医療デバイスを製造した。具体的には、２７０ｍｍのＧＦＡ３−１０−３０スクリューエレメントを備えたナノ１６ｍｍ押出機を使用した。この押出機は４つのゾーンを有しており、それぞれが個々の温度制御を有し、最終的にはダイにより所望の形状の装置を得た。先ず、ゾーンをそれぞれ１１０℃、１４０℃、１３０℃および１００℃に予熱した。ダイ内の圧力は１０〜７０ｐｓｉの範囲とした。ポリマーの供給速度は２．５ｃｃ／分であり、スクリュー速度は７５〜１００ｒｐｍの間とした。スクリューのトルクは１５００〜３０００Ｇｍの範囲とした。超臨界ＣＯ２を２００ｐｓｉで２０ｃｆｈの流速で注入した。押し出されたポリマーをダイから離した際に、エアジャケットを介して、それを冷却した。押出軸線に沿って分散を達成することが望ましい場合には、一旦、エアジャケットを用いてデバイスを室温まで冷却してから、レーザ切断した。
【００２９】
（実施例２）
射出成形によって超音波検出可能な医療デバイスを製造した。ポリマーを、ポートを通じた射出によって金型に導入した。材料を金型に注入しつつ、同時にＣＯ２ガスを注入して微小気泡を得た。別の実施例では、金型への射出前に、ＣＯ２を材料内に導入した。材料が型に充填されると、型をそのピンを介して解放し、部品を除去するプロセスを繰り返した。
【図１】
2018522698.tif 000003
【図２Ａ】
2018522698.tif 000004
【図２Ｂ】
2018522698.tif 000005
【国際調査報告】
2018522698.tif 000006