(57)【要約】  最終生成物の所望のジアステレオマーに依存して、（Ｓ）−２−アミノ酸骨格又は（Ｒ）−２−アミノ酸骨格の一連のカルボキサミドビルトオフを生成する合成方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018531948.tif 000084
（Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
Ｑ＝Ｈ２、Ｏ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２であり、
Ｖ＝−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｏ、ＯＲ１であり、ｍ＝０〜６であり、
Ｗ＝Ｈ２、Ｏであり、
ｎ＝０の場合、Ｘ、Ｙ＝独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ナフチルから選択され、
ｎ≧１の場合、Ｘ、Ｙ＝脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ又はヘテロ原子から選択され、
Ａ＝低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール又は縮合アリールであり、
そして、立体化学は、＊印の付いている位置において可変である）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体及びその薬剤として許容される塩を調製する方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2018531948.tif 000085
（式中、Ｘ＝好適な脱離基である）のｐ−メンタン−３−カルボン酸の活性化誘導体と、
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018531948.tif 000086
の一級アミンとをカップリング反応させて、一般式（ＩＶ）：
【化４】
2018531948.tif 000087
の化合物を生成すること、を含む、方法。
【請求項２】
前記一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）の活性化誘導体（式中、Ｘは、好適な脱離基である）とのカップリング反応において、Ｖで更に反応させることができる、請求項１に記載の方法：
【化５】
2018531948.tif 000088
【請求項３】
Ｖが、Ｏ又はＮの少なくとも１つであり、好ましくは、Ｖにおける置換がアミノ酸である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノ酸が、Ｄ−異性体キラル配向であり、好ましくは、前記アミノ酸が、Ｄ−アラニン、グリシン又はＤ−バリンのうちの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アミノ酸置換における遊離アミンの対イオンが、ＨＣｌ、ＴＦＡ又は酢酸のうちの少なくとも１つである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体について、Ｖが結合しているキラルＣがＳ配置であり、好ましくは、式（Ｉ）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体について、Ｑが単結合しているキラルＣがＳ又はＲ配置である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体について、Ｎに結合しているキラルＣが、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はナフチルのうちの少なくとも１つで置換されており、Ｓ又はＲ配置であり、好ましくは、式（Ｉ）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体が、置換部位ＶにおいてＳ配置のＤ−アミノ酸を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
以下の式を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法によって生成されるＮ−メンタンカルボキサミド誘導体。
【化６】
2018531948.tif 000089
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感覚剤として有用なシクロヘキサン系誘導体の合成に関する。具体的には、本合成経路は、シクロヘキサン系カルボキサミド冷感剤の様々な異性体を調製するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
歯磨剤及びうがい薬などの口腔ケア製品は、口腔ケア衛生レジメンの一部として、消費者によって日常的に使用される。口腔ケア製品が、治療上及び美容上の両方の衛生効果を消費者に提供できることは周知である。治療上の効果としては、典型的には、様々なフッ化塩の使用を通して得られるう蝕予防；フッ化スズ、トリクロサン、精油などの抗菌剤の使用による歯肉炎の予防；又は塩化ストロンチウム若しくは硝酸カリウムなどの成分の使用を通じた過敏性コントロールが挙げられる。口腔ケア製品によって提供される美容上の効果としては、歯垢及び結石の形成の制御、歯の着色汚れの除去及び予防、歯の白色化、息の清涼化、並びに口内雰囲気の感覚として広く特徴付けられ得る口内雰囲気についての印象の全体的改善が挙げられる。歯石及び歯垢は、行動要因及び環境要因と共に、歯の審美的外観に著しく影響を与える歯の着色汚れの形成に繋がる。歯の着色汚れ傾向の一因となる行動要因及び環境要因としては、コーヒー、紅茶、コーラ又はタバコ製品の常用、並びにカチオン性抗微生物剤及び金属塩などの着色汚れを促進する成分を含有する特定の口腔用製品の使用も挙げられる。
【０００３】
したがって、自宅での日々の口腔ケアには、抗う食、抗菌、抗歯肉炎、歯垢防止、結石防止及び侵食防止、並びに悪臭防止、口の清涼化、着色汚れ除去、着色汚れの制御及び歯の白色化を含む、完全な範囲の治療上の効果及び審美的な効果を提供するために、様々な機構によって機能する複数の成分を含む製品が必要である。歯磨剤及びすすぎ液などの毎日使用するための口腔ケア製品により完全な口腔ケアを提供するために、多くの場合活性物質と添加剤とを組み合わせることが必要であり、これらの多くは、使用中に負の審美性、具体的には不快な味、不快な感覚及び着色汚れ促進の原因となるという問題点を有する。不快な味及び口内感覚は、苦み、金属感、渋み、塩み、しびれ、刺痛感、灼熱感、又は穿痛感、及び更なる刺激性態様のうちの１つ以上を有すると記載されている。これら審美上の問題点に関連する口腔ケアに使用するための典型的な成分としては、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、スズ塩類及び亜鉛塩類などの抗微生物剤、過酸化物などの歯の漂白剤；ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩及びヘキサメタリン酸塩などの抗歯石剤；並びに重曹及び界面活性剤などの賦形剤が挙げられる。これら成分から審美上の問題点を軽減するために、口腔ケア製品には、典型的には、できる限り良好な味がするようにしかつ心地よい経験を提供するために着香剤、甘味剤及び冷感剤が配合される。特に、口腔ケア製品が使用中及び使用後に清涼な冷感を提供することが望ましい。負の感覚の軽減に加えて、感覚剤分子は、有効性のシグナルを伝えるために口腔ケア組成物に配合される。このような有効性のシグナルとしては、冷感、ヒリヒリ感、しびれ、温感、甘み、並びに相変化及び泡立ち又は発泡などのレオロジー的感覚が挙げられる。
【０００４】
天然起源又は合成起源の多数の冷感剤化合物が報告されている。最もよく知られている化合物は、特にニホンハッカ（Mentha arvensis L）及びオランダハッカ（Mentha viridis L）のペパーミント油中に自然界でみられるメントール、特にｌ−メントールである。メントール異性体の中でも、ｌ−異性体は、自然界に最も広く存在し、典型的には、冷感剤特性を有するメントールの名称で呼ばれるものである。Ｌ−メントールは、特徴的なペパーミントの匂いを有し、かつ清潔で清涼な味を有し、皮膚及び粘膜表面に塗布された際に冷感を与える。メントールの他の異性体（ネオメントール、イソメントール及びネオイソメントール）は、ある程度類似しているが同一ではない匂い及び味を有する、すなわち、土のような、樟脳、かび臭いと表される好ましくないノートを若干有する。異性体間の主な違いは、その冷感力にある。Ｌ−メントールは、最も強力な冷感をもたらす、すなわち、約８００ｐｐｂの最低冷感閾値、すなわち、冷感効果をはっきりと認識できる濃度を有する。この濃度において、他の異性体では冷感効果がない。例えば、ｄ−ネオメントールは約２５，０００ｐｐｂ、ｌ−ネオメントールは約３，０００ｐｐｂの冷感閾値を有すると報告されている。（Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔｈｏｌ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ  Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ  Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１）。この研究は、冷感及び清涼さ並びにこれら分子の活性に対する立体化学の影響の観点から、ｌ−メントールの優れた感覚特性を実証した。
【０００５】
合成冷感剤の中でも、多くは、メントールの誘導体であるか又はメントールと構造的に関連している、すなわち、シクロヘキサン部分を含み、カルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル及びアルコールを含む官能基で誘導体化されている。例としては、「ＷＳ−３」として商業的に知られているＮ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミドなどのρ−メンタンカルボキサミド化合物、並びにＷＳ−５（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−１２［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ρ−メンタン−３−カルボキサミド］及びＷＳ−１４（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）などのシリーズの他のものが挙げられる。メンタンカルボキシエステルの例としては、ＷＳ−４及びＷＳ−３０が挙げられる。メントールとは構造的に無関係の合成カルボキサミド冷感剤の例は、「ＷＳ−２３」として知られているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドである。合成冷感剤の追加の例としては、アルコール誘導体、例えば、ＴＫ−１０として知られる３−（１−メトキシ）−プロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  Ｐ）及びρ−メンタン−３，８−ジオール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  ３８Ｄ）；ＭＧＡとして知られているメントングリセロールアセタール；メンチルエステル、例えば、メンチルアセテート、メンチルアセトアセテート、Ｈａａｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒｅｉｍｅｒによって供給され、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ＊として知られているメンチルラクテート、及びＶ．Ｍａｎｅから商標名Ｐｈｙｓｃｏｏｌとして入手可能なモノメンチルスクシネートが挙げられる。ＴＫ−１０は、米国特許第４，４５９，４２５号に記載されている。メントールの他のアルコール及びエーテル誘導体は、英国特許第１，３１５，６２６号、並びに米国特許第４，０２９，７５９号、同第５，６０８，１１９号及び同第６，９５６，１３９号に記載されている。ＷＳ−３及び他のカルボキサミド冷感剤は、例えば、米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１５０，０５２号、同第４，１５３，６７９号、同第４，１５７，３８４号、同第４，１７８，４５９号及び同第４，２３０，６８８号に記載されている。追加のＮ置換ρ−メンタンカルボキサミドは、国際公開特許第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されており、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、及びＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミドが挙げられる。他のＮ置換ρ−メンタンカルボキサミドとしては、国際公開特許第２００６／１０３４０１号、並びに米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１７８，４５９号及び同第７，１８９，７６０号に開示されているものなどのアミノ酸誘導体、例えば、Ｎ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）グリシンエチルエステル及びＮ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）アラニンエチルエステルが挙げられる。グリシン及びアラニンなどのアミノ酸を含むメンチルエステルは、例えば、欧州特許第３１０  ２９９号、並びに米国特許第３，１１１，１２７号、同第３，９１７，６１３号、同第３，９９１，１７８号、同第５，７０３，１２３号、同第５，７２５，８６５号、同第５，８４３，４６６号、同第６，３６５，２１５号、同第６，４５１，８４４号及び同第６，８８４，９０３号に開示されている。ケタール誘導体は、例えば、米国特許第５，２６６，５９２号、同第５，９７７，１６６号及び同第５，４５１，４０４号に記載されている。メントールとは構造的に無関係であるが、同様の生理学的冷感効果を有すると報告されている追加の剤としては、３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３−ＭＰＣ）、５−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５−ＭＰＣ）及び２，５−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−３（２Ｈ）−フラノン（ＤＭＰＦ）を含む、米国特許第６，５９２，８８４号に記載されているアルファ−ケトエナミン誘導体；Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２に記載されているイシリン（ＡＧ−３−５としても知られている、化学名１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン）が挙げられる。メントール及び合成冷感剤の冷感剤活性に関する総説としては、Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００及びＲ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），４６，６１８〜６３０が挙げられる。
【０００６】
キラル中心を有する分子は、これら分子における特定の部分の空間配向に依存して様々な生物学的応答を駆動し得る。これら分子が受容体と相互反応する場合、生物学的応答が異なる傾向がある。風味及び芳香の領域において、このようなキラル多様性の周知の例はカルボンである。カルボンのＲ−（−）エナンチオマーは、スペアミントの味及び香りを示し、この場合、Ｓ−（＋）エナンチオマーは、キャラウェイシードのような味及び臭いを有する。リモネンは、キラル中心の空間配向がその香りに影響を与える別の分子である。例えば、リモネンのＲ−（＋）異性体は、柑橘類の香りを有し、この場合、Ｓ−（−）異性体はテルペンチンのような臭いがする。合成分子については、合成工程中に立体化学を制御する能力は、所望の感覚特性を有する最終分子を選択する能力を与える。本発明の目的は、アミノ酸置換シクロヘキサンカルボキサミドの立体化学を制御するための合成方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，４５９，４２５号
【特許文献２】英国特許第１，３１５，６２６号
【特許文献３】米国特許第４，０２９，７５９号
【特許文献４】米国特許第５，６０８，１１９号
【特許文献５】米国特許第６，９５６，１３９号
【特許文献６】米国特許第４，１３６，１６３号
【特許文献７】米国特許第４，１５０，０５２号
【特許文献８】米国特許第４，１５３，６７９号
【特許文献９】米国特許第４，１５７，３８４号
【特許文献１０】米国特許第４，１７８，４５９号
【特許文献１１】米国特許第４，２３０，６８８号
【特許文献１２】国際公開特許第２００５／０４９５５３Ａ１号
【特許文献１３】国際公開特許第２００６／１０３４０１号
【特許文献１４】米国特許第７，１８９，７６０号
【特許文献１５】欧州特許第３１０  ２９９号
【特許文献１６】米国特許第３，１１１，１２７号
【特許文献１７】米国特許第３，９１７，６１３号
【特許文献１８】米国特許第３，９９１，１７８号
【特許文献１９】米国特許第５，７０３，１２３号
【特許文献２０】米国特許第５，７２５，８６５号
【特許文献２１】米国特許第５，８４３，４６６号
【特許文献２２】米国特許第６，３６５，２１５号
【特許文献２３】米国特許第６，４５１，８４４号
【特許文献２４】米国特許第６，８８４，９０３号
【特許文献２５】米国特許第５，２６６，５９２号
【特許文献２６】米国特許第５，９７７，１６６号
【特許文献２７】米国特許第５，４５１，４０４号
【特許文献２８】米国特許第６，５９２，８８４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔｈｏｌ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ  Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ  Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１
【非特許文献２】Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２
【非特許文献３】Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００
【非特許文献４】Ｒ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），４６，６１８〜６３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、所望の立体化学を有し、冷感を与えるカルボキサミドを合成する１つ以上の方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下の式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2018531948.tif 000002
（Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
Ｑ＝Ｈ２、Ｏ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２であり、
Ｖ＝−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｏ、ＯＲ１であり、ｍ＝０〜６であり、
Ｗ＝Ｈ２、Ｏであり、
ｎ＝０の場合、Ｘ、Ｙ＝独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ナフチルから選択され、
ｎ≧１の場合、Ｘ、Ｙ＝脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ又はヘテロ原子から選択され、
Ａ＝低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール又は縮合アリールであり、
そして、立体化学は、＊印の付いている位置において可変である）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体及びその薬剤として許容される塩を調製する方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２】
2018531948.tif 000003
（式中、Ｘ＝好適な脱離基である）のｐ−メンタン−３−カルボン酸の活性化誘導体と、
一般式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化３】
2018531948.tif 000004
の一級アミンとをカップリング反応させて、一般式（ＩＶ）：
【００１４】
【化４】
2018531948.tif 000005
の化合物を生成することを含む方法が提供される。
【００１５】
以下の式（ＶＩ）：
【００１６】
【化５】
2018531948.tif 000006
（Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
Ｑ＝Ｈ２、Ｏ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２であり、
Ｖ＝−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｏ、ＯＲ１であり、ｍ＝０〜６であり、
Ｗ＝Ｈ２、Ｏであり、
ｎ＝０の場合、Ｘ、Ｙ＝独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ナフチルから選択され、
ｎ≧１の場合、Ｘ、Ｙ＝脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ又はヘテロ原子から選択され、
Ａ＝低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール又は縮合アリールであり、
そして、立体化学は、＊印の付いている位置において可変である）のＮ−メンタンカルボキサミド誘導体及びその薬剤として許容される塩を調製する方法であって、
Ａ）式（ＶＩＩ）：
【００１７】
【化６】
2018531948.tif 000007
（式中、Ｘ＝好適な脱離基である）のｐ−メンタン−３−カルボン酸の活性化誘導体と、
一般式（ＶＩＩＩ）：
【００１８】
【化７】
2018531948.tif 000008
の一級アミンとをカップリング反応させて、一般式（ＩＸ）：
【００１９】
【化８】
2018531948.tif 000009
の化合物を生成することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、最終生成物の所望のジアステレオマーに依存して、（Ｓ）−アミノ酸骨格又は（Ｒ）−２−アミノ酸骨格の一連のカルボキサミドビルトオフ（built off）を生成する合成方法を含む。この場合、アミノ酸はＤ型であってもＬ型であってもよく、天然であっても非天然であってもよい。この骨格において置換され得るアミノ酸の例としては、（Ｄ）−アラニン、（Ｌ）−アラニン又はグリシンのいずれかが挙げられる。これら分子は、ＴＲＰＭ８に対するＥＣ５０値が低く、神経刺激される冷却応答を駆動する。
【００２１】
以下、本明細書において使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率、及び濃度は、特に指示がない限り、全て成分の実際の量に基づき、市販製品として成分が組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤又はその他の物質を含まない。
【００２２】
本明細書において言及される全ての測定は、別途指定されない限り、２５℃で行われる。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「又は」という語は、２つ以上の要素の接続詞として使用される場合に、要素を個々に、及び組み合わせで含むことを意味し、例えば、Ｘ又はＹは、Ｘ若しくはＹ、又はこれら両方を意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、請求又は記載される材料、例えば、「口腔ケア組成物」又は「漂白剤」の１つ以上を意味するものと理解される。
【００２５】
「パーソナルケア組成物」とは、通常の使用過程において、身体表面に適用されるか又は接触して、有益な効果を提供する製品を意味する。身体表面としては、皮膚、例えば、真皮又は粘膜が挙げられ、また、身体表面には、身体表面に関連する構造、例えば、毛髪、歯又は爪も含まれる。パーソナルケア組成物の例としては、外観の改善、洗浄及び悪臭抑制、又は全体の審美性のために人体に適用される製品が挙げられる。パーソナルケア組成物の非限定的な例としては、歯磨剤、口内洗浄剤、ムース、フォーム、マウススプレー、ロゼンジ、咀嚼錠、チューインガム、歯科用ホワイトニングストリップ、フロス及びフロスコーティング、息フレッシュニング溶解性ストリップ、義歯ケア製品、義歯粘着製品；アフターシェーブジェル及びクリーム、プレシェーブ調製品、シェービングジェル、クリーム又はフォーム、保湿剤及びローション；咳及び風邪用の組成物、ジェル、ジェルキャップ、液体、並びに喉用スプレー；リーブオンスキンローション及びクリーム、シャンプー、ボディウォッシュ、ボディラブ、例えば、Ｖｉｃｋｓ  Ｖａｐｏｒｕｂ；ヘアコンディショナー、染色及び脱色組成物、ムース、シャワージェル、固形石鹸、制汗剤、脱臭剤、リップスティック、ファンデーション、マスカラ、サンレスタナー及び日焼け止めローション；女性ケア組成物、例えば、吸収性物品に対するローション及びローション組成物；吸収性又は使い捨て物品に対するベビーケア組成物；並びに動物、例えば、イヌ及びネコ用の口腔洗浄組成物が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「歯磨剤」は、別途明記のない限り、歯用又は歯肉縁下用ペースト、ゲル、又は液体製剤を包含する。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよいし、又は２つ以上の別個の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、深い縞状、表面的な縞状、多層状、ペーストをゲルで包囲した状態、又はこれらのいずれかの組み合わせなど、いずれの所望の形態であってもよい。２つ以上の別個の歯磨剤組成物を含む歯磨剤中の各歯磨剤組成物は、ディスペンサの物理的に分離された区画内に収容され、同時に分注されてもよい。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「ディスペンサ」とは、歯磨剤などの組成物を分配するのに好適なあらゆるポンプ、チューブ、又は容器を意味する。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「歯」という用語は、天然歯、並びに人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００２９】
用語「経口で受容可能なキャリア又は賦形剤」とは、フッ化物イオン源、抗結石又は抗歯石剤、緩衝剤、シリカなどの研磨剤、アルカリ金属重炭酸塩、増粘物質、保湿剤、水、界面活性剤、二酸化チタン、香味料、甘味剤、キシリトール、着色剤、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない、口腔ケア組成物に使用される安全且つ有効な物質及び従来の添加剤を含む。
【００３０】
本明細書において、用語「歯石」及び「結石」は互換的に使用され、石灰化された歯垢バイオフィルムを指す。
【００３１】
また、本発明は、本明細書で使用するとき、口腔、口、喉、鼻腔又はこれらの組合せを介して、それを必要としている哺乳類に送達可能な形態の組成物を指す「口腔ヘルスケア組成物」を目的とする。非限定的な例としては、液体組成物、咳止めシロップ、呼吸器用調製品、飲料、栄養補助水、丸剤、ソフトゲル、錠剤、カプセル、ゲル組成物、フォーム組成物、生理食塩洗浄水及びこれらの組合せが挙げられる。液体組成物、ゲル組成物は、口及び喉に直接送達可能な形態であってよい。これら組成物又は調製品は、点滴器、ポンプ、噴霧器、液体点滴器、鼻腔を介して送達される生理食塩洗浄水、カップ、瓶、液体充填ゲル、液体充填ガム状物、中心充填ガム、チュー、フィルム、中心充填ロゼンジ、ガム充填ロゼンジ、加圧噴霧器、アトマイザー、空気吸入装置、液体充填圧縮錠、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、スクイーズサシェ、パウダーショット、並びに他の包装及び設備、並びにこれらの組合せから選択される送達装置によって送達され得る。噴霧器、アトマイザー及び空気吸入装置は、電池又は電源に接続され得る。
【００３２】
また、本発明は、呼吸器用調製品を目的とする。一実施形態では、呼吸器用調製品は、皮膜形成剤及び増粘剤を含む。調製品は、要求に応じて、軽減をもたらす。調製品は、口及び喉を物理的にコーティングして、喉の層に並んでいる上皮細胞上に鎮静バリアを作製する機能を有し得る。調製品は、更に、炎症を低減し、咳又は咽頭炎に関連する軽微な痛みを軽減することができる。
【００３３】
また、本発明は、ローション組成物、及び物品に適用されるローション処理組成物を有する吸収性物品、特に使い捨て吸収性物品を目的とする。使い捨て吸収性物品は、失禁用具、及びタンポン、生理用ナプキン、パンティライナー、陰唇間製品などの生理用品を含む、乳幼児用おむつ又は女性用衛生物品であってよい。
【００３４】
吸収性物品は、規格に適合し、柔らかな感触であり、かつ着用者の身体に刺激がないものなど、任意の公知の又は他の有効なトップシートを含み得る。好適なトップシート材料としては、着用者の身体の方に向きかつ身体に接触することによって、流体がトップシートを通って着用者の皮膚に逆流することなく、身体の排泄物がトップシートを通って急速に浸透することができる、液体透過性材料が挙げられる。トップシートは、トップシートを通って流体を急速に移動させることができると同時に、ローション組成物を着用者の身体の外側又は内側部分上に移動又は移行させる。好適なトップシートは、様々な材料、例えば、織布材料及び不織布材料、孔あき成形熱可塑性フィルム、孔あきプラスチックフィルム及び繊維が絡み合った孔あきフィルムなどの孔あきフィルム材料、ハイドロフォーム熱可塑性フィルム、多孔質発泡体、網状発泡体、網目状熱可塑性フィルム、熱可塑性スクリム、又はこれらの組合せで作製され得る。
【００３５】
ローション組成物は、典型的には固体である少なくとも１つのレオロジー構造化剤を含み得る。ローション組成物は、更に、表面エネルギー調整剤などの他の任意成分を含み得る。特定の実施形態では、ローション組成物は、微結晶性ワックス、アルキルジメチコーン、エチレングリコールジベヘネート、エチレングリコールジステアレート、グリセロールトリベヘネート、グリセロールトリステアレート及びエチレンビスオレアミドなどのレオロジー構造化剤を含み得る。
【００３６】
本発明に係るローション付き生理用品の調製では、例えばトップシートの外表面などの吸収性物品のローション組成物を外表面に適用してよい。溶融又は液体稠度を有するぬるぬるした材料を分配する種々の適用方法のいずれかを用いることができる。好適な方法としては、噴霧、印刷（例えば、フレキソ印刷）、コーティング（例えば、グラビアコーティング）、押出成形、浸漬又はこれらの適用技術の組合せ、例えば、カレンダーロールなどの回転している表面上にローション組成物を噴霧し、次いで組成物を生理用ナプキンのトップシートの外表面に移動させるなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
以下の段落に、カルボキサミド構造を生成するための１つ以上の方法を記載する。
【００３８】
従来のカルボキサミド構造とは異なり、本発明のカルボキサミドは、２位における所望のジアステレオマーに依存して、（Ｓ）−２−フェニルグリシン骨格又は（Ｒ）−２−フェニルグリシン骨格のビルトオフであった。最終生成物が実質的に純粋なジアステレオマーであり、ジアステレオマーの混合物ではないようにするために、２位における立体化学を制御することが重要であった。いったん２−フェニルグリシンメチルエステルが作製されると、２位におけるアミンの空間配向がロックされ、反応プロセスを通じて最終生成物に持ち越される。２−フェニルグリシンメチルエステルから、その後メンチルカルボキサミドが特定の冷感剤製品に変換された。
【００３９】
カルボキサミド誘導体の合成についての一般的な記載（スキーム１）
【００４０】
【化９】
2018531948.tif 000010
【００４１】
一般的に、記載されるカルボキサミドアナログは、スキーム１に記載の経路によって合成することができる。一般的な記載において、Ｄ又はＬアミノ酸は、当該技術分野において一般的な公知のエステル化法（すなわち、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，３１４４）によってエステル（Ｉ）に変換される。次いで、エステルは、当該技術分野において記載されているとおり（すなわち、Ｃａｏ，Ｓｈｅｌｄｏｎ；ｅｔ  ａｌ  ＰＣＴ  ２０１２１７１５０６）、アンモニアの幾つかの形態のうちの１つを使用するアミド化を介してアミドに変換されて、アミド（ＩＩ）を提供することができる。以下のアミド（ＩＩ）は、スキーム１及び表１に記載されているアミド化転換に基づいて調製することができる。
【００４２】
【表１】
2018531948.tif 000011
【００４３】
還元剤、例えば、リチウムアルミニウム水素化物（ＬＡＨ）又は当該技術分野において開示されている他の還元剤（すなわち、米国特許出願公開第２０１４／２０６６７３号）を使用して、アミド（ＩＩ）をジアミン（ＩＩＩ）に還元することができる。得られるジアミン（ＩＩＩ）は、任意に、単離及び精製目的のために塩に変換してもよく、又はカップリング工程において直接ジアミンとして使用してもよい。以下のジアミン（ＩＩＩ）は、スキーム１（ＩＩ）〜（ＩＩＩ）及び表２に記載されている還元工程に基づいて調製することができる。
【００４４】
【表２】
2018531948.tif 000012
【００４５】
次いで、ジアミン（ＩＩＩ）を、適切に官能化された（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン誘導体にカップリングさせて、当該技術分野（すなわち、米国特許第９，１８１，２２６号）において開示されているものなどの条件及び試薬を使用してシクロヘキサンカルボキサミド誘導体（ＩＶ）を提供することができる。以下のカルボキサミド（ＩＶ）は、スキーム１のカップリング工程（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）及び表３に基づいて調製することができる。
【００４６】
【表３】
2018531948.tif 000013
【００４７】
続いて、カルボキサミド（ＩＶ）を、アシル化又はアルキル化を介してキャッピングして、様々なＮ置換カルボキサミド（Ｖ）を提供することができ、これを、脱保護を介して更に処理してもよく、独立した化学実体としてＴＲＰＶ活性について試験してもよい。例えば、キャッピング基が（Ｄ）−Ｂｏｃ  Ａｌａ−ＯＨと等価なＰｒｏｔ−ＡＡである場合、以下のＮキャッピングされたカルボキサミドが、表４、スキーム１の工程（ＩＶ〜Ｖ）に記載されているとおり入手可能になる。
【００４８】
【表４】
2018531948.tif 000014
【００４９】
スキーム１の最後の工程では、Ｎ−キャッピング基は、任意に脱保護されて、最終生成物としてカルボキサミド（ＶＩ）を提供することができる。例として、最後から２番目の（ｐｅｎｔｕｌｔｉｍａｔｅ）中間体におけるＮ−キャッピング基として（Ｄ）Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを使用し、Ｂｏｃ保護基を除去すると、カルボキサミド（ＶＩ）は、表５及びスキーム１の（Ｖ〜ＶＩ）に示すとおりアクセス可能になる。
【００５０】
【表５】
2018531948.tif 000015
【００５１】
カルボキサミド誘導体の合成についての一般的な記載（スキーム２）
【００５２】
【化１０】
2018531948.tif 000016
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、メチル、エチル、直鎖又は分枝鎖Ｃ３〜Ｃ１８アルキル、ヘテロ原子置換アルキル、フェニル、ナフチル、他のアリール、ヘテロアリール、ベンジル、及び他のアルキルアリール又はアルキルヘテロアリール基から選択することができるが、これらに限定されない。また、Ｒ３は、置換アルコキシ又はアミノ基を含み得る。
【００５３】
一般的に、記載されるカルボキサミドアナログは、スキーム２に記載の経路によって合成することができる。一般的な記載では、一保護（Ｒ）−、（Ｓ）−、又はラセミジアミン（ｉ）は、当該技術分野において公知のものを介して入手可能である（例えば、米国特許出願公開第２０１４／９４４６２号；Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ；ｖｏｌ．１２；ｎｂ．２６；（２００６）；ｐ．６９１０〜６９２９；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；ｖｏｌ．４５；ｎｂ．１；（２００６）；ｐ．１１７〜１２０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．３７；ｎｂ．１２；（１９９４）；ｐ．１８１０〜１８２２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；ｖｏｌ．６９；ｎｂ．１；（２００６）；ｐ．１７９〜１９２；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；ｖｏｌ．１２６；ｎｂ．１１；（２００４）；ｐ．３４１８〜３４１９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．４８；ｎｂ．１３；（２００５）；ｐ．４２３７〜４２４６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．５６；ｎｂ．２０；（２０１３）；ｐ．８０４９〜８０６５）。
【００５４】
一保護ジアミン（ｉ）；（スキーム２から得られる）を、次いで、適切に官能化された（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体にカップリングさせて、当該技術分野（例えば、米国特許第９，１８１，２２６号）に開示されているものなどの条件及び試薬を使用してシクロヘキサンカルボキサミド誘導体（ｉｉ）を提供することができる。
【００５５】
続いて、アシル化を介してカルボキサミド（ｉｉｉ）を活性化カルボン酸（酸塩化物、無水物など）でキャッピングして、Ｎ置換カルボキサミド（ｖｉ）を提供することができる。また、アシル化を介してカルボキサミド（ｉｉｉ）を保護されたアミノ酸でキャッピングして、様々なＮ置換カルボキサミド（ｉｖ）を提供することができ、これを、脱保護を介して更に処理してもよく、独立した化学実体としてＴＲＰＶ活性について試験してもよい。これら物質（ｉｖ）を脱保護すると、カルボキサミド（ｖ）が生成される。
【実施例】
【００５６】
以下の非限定的な実施例は、本発明の１つ以上の方法を使用して合成される分子を表す。特に指定しない限り、室温（ＲＴ）、標準的な圧力及び雰囲気で全ての実施例を実施した。特に指定しない限り、実施例で使用した水は、脱イオン水であった。
【００５７】
実施例１：（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩（Ｂ）又は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−１−フェニルエチルカルバマート：
（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンの合成
【００５８】
【化１１】
2018531948.tif 000017
【００５９】
選択肢Ａ：（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩（Ｂ）の合成
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド（Ａ）：
窒素スパージ下、室温（ＲＴ）で、撹拌棒を備える１０００ｍＬの２４／４０ジョイント１つ口丸底フラスコに、水（２５ｍＬ）中５０グラムのメチル（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセテートヒドロクロリド（ＣＡＳ＃１５０２８−３９−４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を添加した。次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８〜３０％、４００ｍＬ）を約２０分間にわたって滴下した。Ｎ２雰囲気下、室温で５日間反応物を撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において真空下（〜０．６７から１．３３ｋＰａ（〜５から１０ｍｍ  Ｈｇ））で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗を使用してＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて４Ｌの三角フラスコに入れ、次いで、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除去し、真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータを介して濃縮して、白色の固体（１１．２グラム）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：１５０．
【００６０】
工程２：
（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩（Ｂ）：
還流凝縮器、撹拌用の撹拌棒、及び窒素入口を備える１０００ｍＬの２４／４０ジョイント３つ口丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド（Ａ）（８ｇ、０．０５３３ｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でスパージし、次いで、カニューレを介して５００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。反応物を１０分間撹拌してアセトアミドを溶解させ、次いで、約３０分間にわたって急速撹拌しながら固体リチウムアルミニウム水素化物（６ｇ、９５％粉末、０．１５０ｍｏｌ）を１ｇずつ６回に分けて少しずつ添加した。次いで、薄層クロマトグラフィー（溶離剤として１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって測定したとき、出発物質が消費されるまで（４〜６時間）、加熱マントルを使用して反応物を還流させた。次いで、加熱マントルを除去し、１時間待つことによって、反応物を室温（ＲＴ）に冷却した。撹拌を継続しながら、反応物を氷水浴に３０分間入れ、１時間にわたって添加漏斗を介して１０％  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加して、過剰のリチウムアルミニウム水素化物をクエンチした。ガスの発生を停止させることによって測定したとおり、反応物をクエンチした後、スパチュラを使用してＦｉｌｔｒｏｌ  １５０  ｃｌａｙ（２０ｇ）及びＣｅｌｉｔｅ  ５４５（２０ｇ）を少しずつ添加し、ＲＴで２時間、撹拌棒を使用して混合物を撹拌した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５のパッドを通してブフナー漏斗を使用して混合物を真空濾過（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））し、パッドをＴＨＦ（４×２５０ｍＬ、合計体積１Ｌ）で十分に洗浄した。濾液を２Ｌの濾過フラスコに回収し、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を１５分間にわたって添加漏斗を用いて滴下した。撹拌棒を使用して反応物を一晩撹拌し、ブフナー漏斗を使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で生成物を濾取して、白色の固体として（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩（Ｂ）を得た。７．３ｇ；ＭＳ：（ＥＳＩ）１３６．
【００６１】
選択肢Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−１−フェニルエチルカルバマートの合成
【００６２】
【化１２】
2018531948.tif 000018
【００６３】
濃縮水酸化アンモニウム（４．０ｍＬ）を、０．０８１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−フェニル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート２，２−ジオキシド及び電磁攪拌棒の収容されている２５ｍＬの丸底フラスコに添加した。スラリーを３時間撹拌した（部分的に溶解させた）。氷浴中で反応混合物を冷却した後、１０分間にわたって６ｍＬの濃塩酸を添加した。更に白色の沈殿物が形成され、氷浴中で２．５時間撹拌した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを添加することによって混合物を塩基性にした。混合物は約ｐＨ  １１（ｐＨ試験ストリップ）であり、懸濁している固体は少なかった。更に１０ｍＬの水を添加し、混合物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの水で抽出し、次いで、１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、真空下でロータリーエバポレータによって溶媒を蒸発させて、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３７（４０％、生成物についてのＭＨ＋）、１８１（１００％、−５６、−イソブチレン）。
【００６４】
実施例２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−１−フェニルエチルカルバマートの合成
【００６５】
【化１３】
2018531948.tif 000019
【００６６】
電磁撹拌棒を収容している２０ｍＬのステンレス鋼製Ｐａｒｒ圧力反応器に、０．１１１ｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチルメタンスルホナート及び５ｍＬの濃縮水酸化アンモニウムを仕込んで、固体の白色の懸濁液を作製した。系を１０３４ｋＰａ（１５０ｐｓｉ）のアルゴンで加圧し、５回通気した後、６８９ｋＰａ（１００ｐｓｉ）のアルゴン下で放置した。反応器を６５℃の油浴中に入れ、撹拌した。反応器は８２０ｋＰａ（１１９ｐｓｉ）の圧力に達した。１５．２５時間後、反応器を冷却し、通気した。収容されている溶液は、ほぼ均質であった。反応器の内容物を１００ｍＬの三角フラスコに移し、１５ｍＬの水ですすいだ。真空下でロータリーエバポレータにおいて混合物を濃縮して（４０℃以下、４５分間）、白色の固体を得、１ｍＬのメタノール＋１５ｍＬの塩化メチレンに取り出した。この溶液を０．１Ｍ  ＮａＯＨ１５ｍＬ、水１５ｍＬ、ブライン１５ｍＬで逐次抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾取した後、真空下でロータリーエバポレータにおいて溶液を濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを使用して５ｇのシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィー（１０×１１０ｍｍのカラム）によって残渣を精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７（２５％、生成物についてのＭＨ＋）、１８１（１００％、−５６、−イソブチレン）。
【００６７】
この方法は、対応するエナンチオマー出発物質からの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−２−アミノ−１−フェニルエチルカルバマートの調製にも適用される。
【００６８】
実施例３（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
選択肢Ａカルボジイミドカップリングを介した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【００６９】
【化１４】
2018531948.tif 000020
【００７０】
Ｎ２入口を備える２５０ｍＬの２４／４０ジョイント丸底フラスコに、固体（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下でカニューレを介して無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。氷水浴を用いて反応物を０℃に冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾール粉末（ＨＯＢｔ）（１．１．ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及び固体（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩（Ｂ）（１．２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をスパチュラを用いて添加した。次いで、シリンジを用いて１０分間にわたってトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。最後に、スパチュラを用いて３−（エチルイミノメチリデンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、反応物を２時間にわたって（ＲＴ）に加温した。反応物を一晩撹拌棒を用いて撹拌し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）を添加した。得られた有機及び水層を分液漏斗で分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で１時間乾燥させた。有機層を真空下（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。
３００ｍｇ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２。
【００７１】
選択肢Ｂ（酸塩化物カップリングを介した）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【００７２】
【化１５】
2018531948.tif 000021
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド
２５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１０．００１グラム、０．０５４ｍｏｌ）及び９２ｍＬの塩化オキサリル（１３８ｇ、１．０８ｍｏｌ）を仕込んだ。１８時間陽圧窒素雰囲気下で溶液を撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。１０．４２グラムの無色透明の液体として生成物を回収した。
【００７３】
カップリング手順
撹拌棒、不活性ガス用のＮ２入口、及び添加漏斗を備える３００ｍＬの２つ口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（０．８８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応物を氷水浴で０℃に冷却し、固体（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩をスパチュラを介して一度に添加する（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と同時に、添加漏斗を介してＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃（氷浴）で１時間維持し、次いで、浴を除去し、反応物をＲＴに加温し、撹拌棒を用いて一晩撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を収容している５００ｍＬの分液漏斗に反応物を注ぐことによって、それをクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｌの三角フラスコ内で合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で１時間乾燥させた。重力濾過によって乾燥剤を除去し、真空下（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濾液を濃縮してオフホワイトの固体を得た。固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｃ）を得た；２５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．
【００７４】
選択肢Ｃ保護された（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンの酸塩化物カップリングを介した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【００７５】
【化１６】
2018531948.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）カルバマート
【００７６】
枝付き添加漏斗、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽アルゴン圧）及び電磁撹拌棒を備える３つ口丸底フラスコに（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（２．０２７３グラム、０．０１０ｍｏｌ）を仕込み、氷水浴中アルゴン下で撹拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解させた。化合物Ｂから従来の方法によって作製された（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−１−フェニルエチルカルバマート（２．３６３３グラム、０．０１０ｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、溶液を添加漏斗に移し、３×１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で完全に移動させた。トリエチルアミン（１．０６０４ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）を同じ添加漏斗に添加した。合わせたアミン溶液を、反応温度を約５℃で維持するような速度で反応フラスコに滴下した。添加漏斗を３×０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。氷水浴を除去し、室温で撹拌を続けた。更に５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、アルゴン下、室温で一晩撹拌を続けた。３×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２のすすぎ液と共に、反応混合物を分液漏斗に移した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、蒸留Ｈ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過し、２８℃、真空下で濃縮した。生成物を白色の粉末（３．１４４５ｇ）として回収した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）。
【００７７】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【００７８】
【化１７】
2018531948.tif 000023
【００７９】
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、１．２０７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）カルバマート及び４０ｍＬの無水ジクロロメタンを仕込んだ。均質な溶液を陽窒素圧下で電磁的に撹拌した。トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ、８．９４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、８０分間撹拌を続けた。２０分間にわたって２５０ｍＬの分液漏斗内の１Ｍ  ＮａＯＨ溶液１００ｍＬに反応混合物をゆっくり添加し、時折混合して、ジクロロメタンのボイルオフ（熱発生）を避ける。反応フラスコを３×２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、分液漏斗に添加して完全に移動させた。混合物を繰り返し振盪し、二相を分離させた。下方の有機相を除去し、水相を１×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、２×２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。３０分間有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過し、ロータリーエバポレータにおいて濃縮した（最高浴温度３８℃）。明るいベージュ色の固体として生成物（０．８１２ｇ）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
【００８０】
実施例４（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【００８１】
【化１８】
2018531948.tif 000024
【００８２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−１−フェニルエチルカルバマートから出発して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）カルバマート（実施例３；選択肢Ｃ）について記載したのと同様にこの物質を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）。
【００８３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【００８４】
【化１９】
2018531948.tif 000025
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）カルバマートから出発して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（実施例３；選択肢Ｃ）について記載したのと同様にこの物質を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例５（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アセトアミド−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【００８７】
【化２０】
2018531948.tif 000026
【００８８】
０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シリンジを介してトリメチルアミン（７０μＬ、０．５００ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。０℃で１０分間反応物を撹拌し、次いで、塩化アセチル（９０μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２当量）をシリンジを介して１０分間にわたって滴下した。反応物をＲＴに加温し、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、分液漏斗を使用して３×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、真空下で濃縮して橙色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体を得た；１０ｍｇ。ＭＳ／ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４５。
【００８９】
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−パルミトアミド−２−フェニルエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【００９０】
【化２１】
2018531948.tif 000027
【００９１】
０℃（氷浴）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｃ）（１８０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、２．３５当量）を添加し、続いて、塩化パルミトイル（１８０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物をＲＴに加温し、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。分液漏斗を使用して有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除去し、次いで、ロータリーエバポレータを使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５ｍｍＨｇ））で溶媒を除去した。固体をアセトン／ＭｅＯＨから結晶化させて、白色の固体として生成物を得た；１８５ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳＩ／Ｍ＋Ｈ＋）：５４１。
【００９２】
実施例７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成
【００９３】
【化２２】
2018531948.tif 000028
【００９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｃ）（１８０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を氷浴で０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．２５０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、３当量）をシリンジを介して滴下し、１０分間撹拌した。この溶液に、１０分間にわたってシリンジを介して塩化ベンゾイル（９２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／１０ｍＬ  １０％  ＨＣｌに注ぎ、分液漏斗を使用して３×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除去し、次いで、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンで滴定し、６０ｍＬのブフナー漏斗を使用して濾過を介して結晶を回収した。得られたオフホワイトの固体をハウス真空下（５〜１０ｍｍＨｇ）で一晩乾燥させて、６５ｍｇの最終生成物を得た；ＭＳ／ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７。
【００９５】
実施例８（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート
【００９６】
【化２３】
2018531948.tif 000029
【００９７】
Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器及び電磁撹拌棒を備える２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ（０．５１１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．５２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び９５ｍＬの無水テトラヒドロフランを仕込んだ。溶液を窒素下、室温で撹拌し、トリエチルアミン（３８０μＬ、０．２７３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。均質な混合物に、４０ｍＬのＴＨＦに溶解している（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．７４１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で３時間均質な混合物を撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を収容している１Ｌの分液漏斗に反応混合物を移した。水層を分離し、２×８０ｍＬの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３８℃真空下で濃縮して、１．１３グラムの白色の固体を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（１００％，ＭＨ＋），４１８（２５％），３７４（１０％）。
【００９８】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【００９９】
【化２４】
2018531948.tif 000030
【０１００】
電磁撹拌棒、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器、及び電磁撹拌棒を備える２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（０．５３４グラム、１．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート、８０ｍＬの無水ジクロロメタン、及び６ｍＬのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。溶液を室温、窒素雰囲気下で９５分間撹拌した。２５分間にわたって１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１００ｍＬを収容している分液漏斗に反応溶液をゆっくり添加した。混合物を繰り返し振盪し、相を分離させた。下方の有機相を除去し、水相を別の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、２×２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過し、減圧下３８℃で濃縮して、白色の固体として０．４２グラムの生成物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例９  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート
【０１０２】
【化２５】
2018531948.tif 000031
【０１０３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドから出発して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（実施例８）について記載したのと同様にこの物質を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．５（２０％），４１８（４０％），３７４．４（１００％）。
【０１０４】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【０１０５】
【化２６】
2018531948.tif 000032
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートで出発して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（実施例８）について記載したのと同様にこの物質を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０１０７】
実施例１０（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート
【０１０８】
【化２７】
2018531948.tif 000033
【０１０９】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａの代わりにＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（実施例８）について記載したのと同様にこの物質を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．５（ＭＨ＋）。
【０１１０】
【化２８】
2018531948.tif 000034
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートで出発して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドについて記載したのと同様にこの物質を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例１１（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジイル）ビス（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）の合成
【０１１３】
【化２９】
2018531948.tif 000035
【０１１４】
電磁撹拌棒及びＦｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器を備える３つ口の１５ｍＬの丸底フラスコに（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（０．０８１３ｇ、０．４０１０ｍｍｏｌ）を仕込み、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を窒素雰囲気下氷水浴中で撹拌した。トリエチルアミン（０．０４２９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１２１３ｇ、０．４０１０ｍｍｏｌ）を２〜３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で合わせた。添加中に反応フラスコを氷浴中で維持しながら、この溶液を酸塩化物溶液にゆっくり添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応物を室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）で希釈して均質な溶液を得、窒素下室温で１６時間撹拌した。均質な反応溶液を５０ｍＬの分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいで（３×２ｍＬ）完全に移動させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×２５ｍＬ）、蒸留水（３×２０ｍＬ）、１  Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×２５ｍＬ）、蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濾過し、真空下（３８℃）で濃縮して、０．１１３１ｇの白色の固体として生成物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例１２（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【０１１６】
【化３０】
2018531948.tif 000036
【０１１７】
電磁撹拌棒、及びＦｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器を備える１つ口の３５ｍＬの丸底フラスコに０．０４８８ｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリドを仕込み、１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を窒素雰囲気下氷水浴中で撹拌した。添加漏斗に、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．０９０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２５６ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。添加中に反応フラスコを氷浴中で維持しながら、この溶液を酸塩化物溶液にゆっくり添加した。添加漏斗（３×０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）をすすぐことによって、完全に移動させた。氷浴を除去し、混合物を撹拌した。更なる２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合物に添加し、窒素雰囲気下で一晩撹拌を続けた。混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で完全に移動させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、１  Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）及び蒸留Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過し、真空下（３８℃）で濃縮して、白色の粉末０．１３３６ｇとして生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例１３（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）の合成
【０１１９】
【化３１】
2018531948.tif 000037
【０１２０】
電磁撹拌棒、１０ｍＬの添加漏斗、及び凝縮器を備える２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（１．０００１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を仕込み、７ｍＬの無水ジクロロメタンで希釈し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。添加漏斗に４．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中エチレンジアミン（０．１５０５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。添加中反応混合物を冷たい状態で維持しながら、合わせたアミン溶液を反応フラスコに滴下した。添加漏斗を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、氷浴を除去した。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、４×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２すすぎ液で完全に移動させた。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）、次いで、蒸留Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、真空濾過し、真空下で濃縮して、白色の粉末として（０．７３１８ｇ）を回収した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例１４（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート
【０１２２】
【化３２】
2018531948.tif 000038
【０１２３】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａの代わりにＢｏｃ−グリシンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（実施例８）について記載したのと同様にこの物質を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）４６０（ＭＨ＋）。
【０１２４】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
【０１２５】
【化３３】
2018531948.tif 000039
【０１２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートで出発して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（実施例８）について記載したのと同様にこの物質を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例１５（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【０１２８】
【化３４】
2018531948.tif 000040
【０１２９】
乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＡ）に、０．４９６１グラム（３．６２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オール、０．６８９グラム（６．８１ｍｍｏｌ）トリエチルアミン及び５ｍＬの無水塩化メチレンを添加した。反応フラスコを氷浴に浸漬した。別の乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＢ）に、０．５９７グラム（２．９５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド及び５ｍＬの無水塩化メチレンを添加した。フラスコＢの内容物を、乾燥した２５ｍＬの均圧添加漏斗に添加した。添加漏斗を反応フラスコＡに接続し、１０分間にわたって３００ｒ．ｐ．ｍ．で混合しながらかつ装置のヘッドスペースを乾燥窒素でパージしながら、酸塩化物の溶液をゆっくり添加した。次いで、添加漏斗を４ｍＬの無水塩化メチレンですすぎ、これを反応フラスコに添加した。融解氷浴条件及び静的乾燥窒素雰囲気下、３００ｒ．ｐ．ｍ．で更に５時間反応器の内容物を混合し続けた。反応期間後、反応溶液を２５０ｍＬの分液漏斗に添加し、６０ｍＬの無水ジエチルエーテルで合計体積７５ｍＬに希釈した。有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌの２０ｍＬのアリコートで３回、飽和重炭酸ナトリウムの２０ｍＬのアリコートで２回、蒸留水の２０ｍＬのアリコートで１回、及び飽和塩化ナトリウムの２０ｍＬのアリコートで１回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃４フィルタで濾過して任意の粒子を除去し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、０．７ｇの標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１６及び実施例１７異性体物質（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【０１３１】
【化３５】
2018531948.tif 000041
【０１３２】
それぞれ、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オール及びラセミ（Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オールで出発して、実施例１５と同様にこれら物質を調製した。
【０１３３】
実施例１８（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナートの合成
【０１３４】
【化３６】
2018531948.tif 000042
【０１３５】
５０ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＡ）に０．２６０グラム（０．８６ｍｍｏｌ）の出発（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド及び０．３２８グラム（１．７１ｍｍｏｌ）の３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＥＤＣ−ＨＣｌ）を仕込んだ。２５ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＢ）に、０．５１７グラム（４．２３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン、０．２４７グラム（１．４１ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、及び１０ｍＬの塩化メチレンを仕込んだ。２５０ｒ．ｐ．ｍ．で電磁的に混合しながら、フラスコＢの内容物をフラスコＡの内容物に添加した。フラスコＡをゴム隔膜で閉じ、ヘッドスペースを４分間乾燥窒素でパージした。２５０ｒ．ｐ．ｍ．及び２０〜２５℃で２４時間、反応物を混合し続けた。反応期間後、反応混合物及び５０ｍＬの無水ジエチルエーテルを２５０ｍＬの分液漏斗に添加した。有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌの２０ｍＬのアリコートで３回、飽和重炭酸ナトリウムの２０ｍＬのアリコートで２回、蒸留水の２０ｍＬのアリコートで１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液の２０ｍＬのアリコートで１回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃４フィルタで濾過して任意の粒子を除去し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、０．３０グラムのアミドエステル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例１９及び実施例２０異性体物質（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナート及び（Ｒ／Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナートの合成。
【０１３７】
【化３７】
2018531948.tif 000043
【０１３８】
それぞれ、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドから出発して、実施例１８と同様にこれら物質を調製した。
【０１３９】
実施例２１（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチルグリシナートヒドロクロリドの合成
【０１４０】
【化３８】
2018531948.tif 000044
【０１４１】
１００ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＡ）に、２５０ｒ．ｐ．ｍ．で電磁的に混合しながら、０．１７５グラム（０．３８ｍｍｏｌ）の出発（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナート及びジエチルエーテル中２．０  Ｍ  ＨＣｌ  ５０ｍＬを仕込んだ。フラスコＡをゴム隔膜で閉じ、オイルバブラーに接続した。２５０ｒ．ｐ．ｍ．及び２０〜２５℃で６．５時間、反応器の内容物を混合した。反応期間後、溶媒及び塩化水素揮発物を減圧下で除去して、１２９ミリグラムの標題化合物（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチルグリシナートヒドロクロリドを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例２２及び実施例２３異性体物質（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチルグリシナートヒドロクロリド及び（Ｒ／Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチルグリシナートヒドロクロリドの合成
【０１４３】
【化３９】
2018531948.tif 000045
【０１４４】
それぞれ、（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナート及び（Ｒ／Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナートから出発して、実施例２１と同様にこれら物質を調製した。
【０１４５】
実施例２４（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【０１４６】
【化４０】
2018531948.tif 000046
【０１４７】
５０ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＡ）に０．４９９グラム（１．６４ｍｍｏｌ）の出発（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド及び４０ｍＬの無水塩化メチレンを仕込んだ。別の１００ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＢ）に、０．５６０グラム（２．６０ｍｍｏｌ）の塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）及び２０ｍＬの無水塩化メチレンを仕込んだ。反応フラスコＢを氷浴に浸漬した。フラスコＡ内の溶液を、反応フラスコＢに接続された６０ｍＬの均圧添加漏斗に添加した。１８分間にわたって５００ｒ．ｐ．ｍ．で混合しながら、添加漏斗内の出発アルコールの溶液を反応フラスコＢのＰＣＣの分散液にゆっくり添加した。氷浴を融解させながら、２５０ｒ．ｐ．ｍ．で一晩反応器の内容物を混合し続けた。反応期間後、反応混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に添加し、１．０  Ｎ  ＨＣｌの５０ｍＬのアリコートで１回抽出した。分離は不十分であり、両層が細かい、懸濁した、赤色／橙色の沈殿物を含有していた。二相系をＷｈａｔｍａｎ  ９３４ＡＨフィルタで濾過し、回収した液体混合物を１．０  Ｎ  ＨＣｌの５０ｍＬのアリコートで３回抽出した。回収した有機層を別の溶液に移し、２５グラムのシリカゲル６０と共に振盪し、固体を沈降させた。得られた無色透明の有機溶液をＷｈａｔｍａｎ  ＃４フィルタで濾過し、次いで、１．０  Ｎ  ＮａＯＨの５０ｍＬのアリコートで２回、及び飽和塩化ナトリウムの５０ｍＬのアリコートで２回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃４フィルタで濾過して、任意の沈殿物を除去した。減圧下で溶媒を除去して、１７０ミリグラムの標題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例２５（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成。
【０１４９】
【化４１】
2018531948.tif 000047
【０１５０】
工程１．添加漏斗で蓋をした還流凝縮器を備える１Ｌの丸底フラスコに、５０ｇの（Ｌ）−ロイシン（ＣＡＳ＃６１−９０−５、０．３６７ｍｏｌ）及び５００ｍＬのＭｅＯＨを添加した。溶液を氷水浴で０℃に冷却し、３０分間にわたって塩化チオニル（ＣＡＳ＃７７１９−０９−７、６５ｍＬ）を滴下した。反応物を室温に加温し、添加漏斗を除去した。次いで、反応物を約２４時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で除去して、オフホワイトの固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解させ、水層がｐＨ紙によって塩基性（ｐＨ７〜８）になるまで、３×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、乾燥剤を濾取（ブフナー漏斗）した。ロータリーエバポレータを使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で母液を濃縮して、（Ｌ）−メチルロイシナートの茶色がかった油状物を得た；収量：１８．１グラム。
【０１５１】
工程２．窒素スパージ下の撹拌棒を備える２５０ｍＬの２４／４０ジョイント１つ口丸底フラスコに、１０ｍＬのＭｅＯＨ中８．１グラムの（Ｌ）−メチルロイシナート（８．１ｇ、．０５６ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８〜３０％、４０ｍＬ）を約２０分間にわたって滴下した。Ｎ２雰囲気下で７２時間反応物を撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において真空下（〜０．６７から１．３３ｋＰａ（〜５から１０ｍｍ  Ｈｇ）で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗を使用してＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて４Ｌの三角フラスコに入れ、次いで、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除去し、真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータを介して濃縮して、白色の固体として５グラムの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミドを得た。
【０１５２】
工程３．還流凝縮器、撹拌用の撹拌棒、及び窒素入口を備える１０００ｍＬの２４／４０ジョイント３つ口丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド（７ｇ．、０．０４６３ｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でスパージし、次いで、カニューレを介して３００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。反応物を１０分間撹拌してアミドを溶解させ、次いで、約３０分間にわたって急速撹拌しながら固体リチウムアルミニウム水素化物（８ｇ、９５％粉末、０．４０ｍｏｌ）を６回（それぞれ１〜１．５ｇ）に分けて少しずつ添加した。次いで、薄層クロマトグラフィー（溶離剤として１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって測定したとき、出発物質が消費されるまで（４〜６時間）、加熱マントルを使用して反応物を還流させた。次いで、加熱マントルを除去し、１時間待つことによって、反応物をＲＴに冷却した。撹拌を続けながら、反応物を３０分間氷水浴に入れておいた。１０％  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を１時間にわたって添加漏斗を介してゆっくり添加して、過剰のリチウムアルミニウム水素化物をクエンチした。ガスの発生を停止させることによって測定したとおり、反応物をクエンチした後、スパチュラを使用してＦｉｌｔｒｏｌ  １５０  ｃｌａｙ（２０ｇ）及びＣｅｌｉｔｅ  ５４５（２０ｇ）を少しずつ添加し、撹拌棒を使用して混合物を２時間撹拌した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５のパッドを通してブフナー漏斗を使用して混合物を真空濾過（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））し、パッドをＴＨＦ（４×２５０ｍＬ、合計体積１Ｌ）で十分に洗浄した。濾液を２Ｌの濾過フラスコに回収し、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をＲＴでＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を１５分間にわたって添加漏斗を用いて滴下した。撹拌棒を使用してＲＴで一晩反応物を撹拌し、ブフナー漏斗を使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で生成物を濾取して、白色の固体として（Ｓ）−４−メチルペンタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドを得た。７ｇ。ＭＳ（ＥＳＩ）：１１６．
【０１５３】
工程４．撹拌棒、不活性ガス用のＮ２入口、及び添加漏斗を備える５００ｍＬの２つ口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（５．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応物を氷水浴で０℃に冷却し、固体（Ｓ）−４−メチルペンタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩をスパチュラを介して一度に添加する（５．２ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）と同時に、添加漏斗を介してＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を０℃（氷浴）で１時間維持し、次いで、浴を除去し、反応物をＲＴに加温し、撹拌棒を用いて７２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）を収容している１０００ｍＬの分液漏斗に注ぐことによって反応物をクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｌの三角フラスコ内で合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で１時間乾燥させた。重力濾過によって乾燥剤を除去し、真空下（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濾液を濃縮して黄色の泡状物を得た。泡状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、黄色の油状物として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。２．７０ｇ；ＭＳ：（ＥＳＩ）２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例２６（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノブタ−１−エン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成。
【０１５５】
【化４２】
2018531948.tif 000048
【０１５６】
Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器及び電磁撹拌棒を備える２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ（０．２１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．２１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及び８５ｍＬの無水塩化メチレンを仕込んだ。溶液を窒素下室温で撹拌し、トリエチルアミン（３１０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。均質な混合物に、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解している（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．２８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で３時間、均質な混合物を撹拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を収容している１Ｌの分液漏斗に反応混合物を移した。水層を分離し、２×８０ｍＬの塩化メチレンで再度抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３８℃真空下で濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたカルボキサミドを得た。
【０１５７】
次いで、カルボキサミドをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、１５分間にわたって２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（５ｍＬ）を滴下した。室温で２４時間反応物を撹拌し、次いで、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を介して溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で滴定し、生成物を減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で２４時間乾燥させて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノブタ−１−エン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドを得た；２６３ｍｇ。ＭＳ：（ＥＳＩ）３５４。
【０１５８】
実施例２６と同様の手順を使用し、アミノ酸キャッピング基を修飾することによって、当業者は以下の化合物を合成することができる：
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノブタ−１−エン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド。
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３−アミノプロパ−１−エン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド。
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド。
【０１５９】
実施例２７（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【０１６０】
【化４３】
2018531948.tif 000049
【０１６１】
工程１．添加漏斗で蓋をした還流凝縮器を備える１Ｌの丸底フラスコに、５０ｇの（Ｓ）−フェニルアラニン（０．３０２ｍｏｌ）及び５００ｍＬのＭｅＯＨを添加した。溶液を氷水浴で０℃に冷却し、３０分間にわたって塩化チオニル（ＣＡＳ＃７７１９−０９−７、７５ｍＬ）を滴下した。反応物をＲＴに加温し、添加漏斗を除去した。次いで、反応物を約２４時間還流させ、次いで、ＲＴに冷却した。溶媒をロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で除去して、オフホワイトの固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解させ、水層がｐＨ紙によって塩基性（ｐＨ７〜８）になるまで、３×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、乾燥剤を濾取（ブフナー漏斗）した。ロータリーエバポレータを使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で母液を濃縮して、茶色がかった油状物を得た；収量：４５．７グラム。
【０１６２】
工程２．窒素スパージ下の撹拌棒を備える１０００ｍＬの２４／４０ジョイント１つ口丸底フラスコに、２００ｍＬのＭｅＯＨ中４５．７グラムの（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（０．２５５ｍｏｌ）を含む溶液を添加した。次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８〜３０％、２００ｍＬ）を約２０分間にわたって滴下した。Ｎ２雰囲気下で７２時間反応物を撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において真空下（〜０．６７から１．３３ｋＰａ（〜５から１０ｍｍ  Ｈｇ）で濃縮した。残渣をＲＴで水（２５０ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗を使用してＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて４Ｌの三角フラスコに入れ、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除去し、真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータを介して濃縮して、白色の固体を得た；４８グラム。
【０１６３】
工程３．還流凝縮器、撹拌用の撹拌棒、及び窒素入口を備える１０００ｍＬの２４／４０ジョイント３つ口丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド（２５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でスパージし、次いで、カニューレを介して３００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。反応物を１０分間撹拌してアミドを溶解させ、次いで、約３０分間にわたって急速撹拌しながら固体リチウムアルミニウム水素化物（１８ｇ、９５％粉末、０．４５ｍｏｌ）を３ｇずつ６回に分けて少しずつ添加した。次いで、薄層クロマトグラフィー（溶離剤として１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって測定したとき、出発物質が消費されるまで（４時間）、加熱マントルを使用して反応物を還流させた。次いで、加熱マントルを除去し、１時間待つことによって、反応物をＲＴに冷却した。撹拌を続けながら、反応物を３０分間氷水浴に入れておいた。１０％  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を１時間にわたってゆっくりと添加漏斗を介してゆっくり添加して、過剰のリチウムアルミニウム水素化物をクエンチした。ガスの発生を停止させることによって測定したとおり、反応物をクエンチした後、スパチュラを使用してＦｉｌｔｒｏｌ  １５０  ｃｌａｙ（２０ｇ）及びＣｅｌｉｔｅ  ５４５（５０ｇ）を少しずつ添加し、撹拌棒を使用して混合物を２時間撹拌した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５のパッドを通してブフナー漏斗を使用して混合物を真空濾過（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））し、パッドをＴＨＦ（４×２５０ｍＬ、合計体積１Ｌ）で十分に洗浄した。濾液を２Ｌの濾過フラスコに回収し、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濃縮して、淡緑色の油状物を得た。油状物をＲＴでＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を１５分間にわたって添加漏斗を用いて滴下した。撹拌棒を使用して反応物を一晩撹拌し、ブフナー漏斗を使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で生成物を濾取して、オフホワイトの固体として２０ｇの（Ｓ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドを得た。
【０１６４】
工程４．撹拌棒、不活性ガス用のＮ２入口、及び添加漏斗を備える５００ｍＬの２つ口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（５．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応物を氷水浴で０℃に冷却し、固体（Ｓ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩をスパチュラを介して一度に添加する（４．１ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ）と同時に、添加漏斗を介してＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を０℃（氷浴）で１時間維持し、次いで、浴を除去し、反応物をＲＴに加温し、撹拌棒を用いて７２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）を収容している１０００ｍＬの分液漏斗に注ぐことによって反応物をクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｌの三角フラスコ内で合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で１時間乾燥させた。重力濾過によって乾燥剤を除去し、真空下（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、ワックス状の固体として３．５グラムの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例２８（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１６６】
【化４４】
2018531948.tif 000050
【０１６７】
Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器及び電磁撹拌棒を備える２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ（０．３６０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２５８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．３６４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの無水塩化メチレンを仕込んだ。溶液を窒素下室温で撹拌し、トリエチルアミン（５３０μＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。均質な混合物に、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解している（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で３時間均質な混合物を撹拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を収容している１Ｌの分液漏斗に反応混合物を移した。水層を分離し、２×８０ｍＬの塩化メチレンで再度抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下３８℃で濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたカルボキサミドを得た。
【０１６８】
次いで、カルボキサミドをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、１５分間にわたって２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下した（２０ｍＬ）。２４時間反応物を撹拌し、次いで、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を介して溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で滴定し、生成物を減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で２４時間乾燥させて、白色の固体として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。５７４ｍｇ；ＭＳ：（ＥＳＩ）（Ｍ−ＨＣｌ）３９０。
【０１６９】
実施例２８と同様の手順を使用し、アミノ酸キャッピング基を修飾することによって、当業者は以下の化合物を合成することができる：
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド。
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド。
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−−３−フェニルプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド。
【０１７０】
実施例２９（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成。
【０１７１】
【化４５】
2018531948.tif 000051
【０１７２】
工程１．添加漏斗で蓋をした還流凝縮器を備える５００ｍＬの丸底フラスコに、５．０  ｇの（Ｓ）−２−クロロフェニルグリシン（ＣＡＳ＃１４１３１５−５０−６、２７．０２ｍｏｌ）及び２００ｍＬのＭｅＯＨを添加した。溶液を氷水浴で０℃に冷却し、６０分間にわたって塩化チオニル（ＣＡＳ＃７７１９−０９−７、２５ｍＬ）を滴下した。反応物を２４時間かけてＲＴに加温した。溶媒をロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で除去して、オフホワイトの固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させ、水層がｐＨによって塩基性（ｐＨ７〜８）になるまで、３×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、乾燥剤を濾取（ブフナー漏斗）した。ロータリーエバポレータを使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で母液を濃縮して、白色の固体としてメチルエステルを得た。５グラム。
【０１７３】
工程２．窒素スパージ下の撹拌棒を備える５００ｍＬの２４／４０ジョイント１つ口丸底フラスコに、２００ｍＬのＭｅＯＨ中５グラムの（Ｓ）−クロロフェニルグリシンメチルエステル（０．０２５ｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（水中２８〜３０％、１５０ｍＬ）を約２０分間にわたって滴下した。Ｎ２雰囲気下で７２時間反応物を撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において真空下（〜０．６７から１．３３ｋＰａ（〜５から１０ｍｍ  Ｈｇ）で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗を使用してＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて２Ｌの三角フラスコに入れ、次いで、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除去し、真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータを介して濃縮して、白色の固体として３グラムのアミドを得た。
【０１７４】
工程３．還流凝縮器、撹拌用の撹拌棒及び窒素入口を備える３００ｍＬの２４／４０ジョイント２つ口丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド（３ｇ．、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でスパージし、次いで、カニューレを介して１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。反応物を１０分間撹拌してアミドを溶解させ、次いで、約３０分間にわたって急速撹拌しながら固体リチウムアルミニウム水素化物（１．８２ｇ、９５％粉末、０．０４７ｍｏｌ）を６００ミリグラムずつ３回に分けて少しずつ添加した。次いで、薄層クロマトグラフィー（溶離剤として１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって測定したとき、出発物質が消費されるまで（４時間）、加熱マントルを使用して反応物を還流させた。次いで、加熱マントルを除去し、１時間待つことによって、反応物をＲＴに冷却した。撹拌を続けながら、反応物を３０分間氷水浴に入れておいた。１０％  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を１時間にわたってゆっくりと添加漏斗を介してゆっくり添加して、過剰のリチウムアルミニウム水素化物をクエンチした。ガスの発生を停止させることによって測定したとおり、反応物をクエンチした後、スパチュラを使用してＦｉｌｔｒｏｌ  １５０  ｃｌａｙ（２０ｇ）及びＣｅｌｉｔｅ  ５４５（５０ｇ）を少しずつ添加し、撹拌棒を使用して混合物を２時間撹拌した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５のパッドを通してブフナー漏斗を使用して混合物を真空濾過（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））し、パッドをＴＨＦ（４×２５０ｍＬ、合計体積１Ｌ）で十分に洗浄した。濾液を２Ｌの濾過フラスコに回収し、ロータリーエバポレータ（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濃縮して、淡緑色の油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を１５分間にわたって添加漏斗を用いて滴下した。撹拌棒を使用して反応物を一晩撹拌し、ブフナー漏斗を使用して真空下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濾取して、オフホワイトの固体として２．０ｇの（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｍ＋（１７３）。
【０１７５】
工程４．撹拌棒、不活性ガス用のＮ２入口及び添加漏斗を備える５００ｍＬの２つ口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（１．５７ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応物を氷水浴で０℃に冷却し、固体（Ｓ）−１−（２ークロロフェニル）エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド塩をスパチュラを介して一度に添加する（２．０ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）と同時に、添加漏斗を介してＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）を添加した。反応物を０℃（氷浴）で１時間維持し、次いで、浴を除去し、反応物をＲＴに加温し、撹拌棒を用いて７２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）を収容している５００ｍＬの分液漏斗に注ぐことによって反応物をクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｌの三角フラスコ内で合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で１時間乾燥させた。重力濾過によって乾燥剤を除去し、真空下（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４、０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））で濾液を濃縮して粗生成物を得た。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、白色の泡状物として４４３ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｍ＋３３７。
【０１７６】
実施例３０（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１７７】
【化４６】
2018531948.tif 000052
【０１７８】
Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器及び電磁撹拌棒を備える乾燥した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（０．０９１０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１００ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬの無水テトラヒドロフランを仕込んだ。溶液を窒素下室温で撹拌し、トリエチルアミン（７２μＬ、０．０５５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加した。均質な混合物に、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１６８６ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で一晩均質な混合物を撹拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）及び蒸留水（７０ｍＬ）を収容している１Ｌの分液漏斗に反応混合物を移した。水層を分離し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４２℃、真空下で濃縮して、０．１９３６グラムの白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）
【０１７９】
実施例３０と同様の手順を使用し、アミノ酸キャッピング基を修飾することによって、当業者は以下の化合物を合成することができる：
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
【０１８０】
実施例３１（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
【０１８１】
【化４７】
2018531948.tif 000053
【０１８２】
Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ．）によって製造された特別注文のミニ反応器をこの作業に使用した。それは、Ｔ３１６ステンレス鋼及びＰＴＦＥで構築された湿潤材料を有する、内部体積約８ミリリットルのＰａｒｒ型番ＮＳ４７０３である。撹拌プレート上で電磁的に接続されている撹拌棒によって撹拌した。油浴及びＩ２Ｒ  Ｔｈｅｒｍｏｗａｔｃｈ型番Ｌ７−１１００ＳＡ／２８Ｔによって制御されている温度を使用して加熱した。Ｐａｒｒ反応器（上記）に、５８ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを仕込んだ。５８ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の酸化白金及び１．２０ｍＬの氷酢酸を添加した。ＰＡＲＲアセンブリを固定し、２５５１ｋＰａ（３７０ｐｓｉｇ）水素に加圧した。ゆっくりと〜０ｋＰａ（〜０ｐｓｉｇ）になるまで通気し、３回繰り返した。３回目のサイクル後、反応器を２５５１ｋＰａ（３７０ｐｓｉｇ）水素で保持した。Ｐａｒｒ反応器を６０分間かけて５０℃に加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、更に１６時間電磁的に撹拌した。反応器をゆっくり通気し、混合物をクロロホルムすすぎ液と共にシリンジフィルタに移し、濾過した。濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２×２５ｍＬで洗浄し、次いで、２×２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過し、減圧下で濃縮した。０．０３８２ｇの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを回収した。
【０１８３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．０２００ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル１ｍＬ及びジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素１ｍＬに溶解させ、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色の粉末として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ｎ（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０２０１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例３２（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１８５】
【化４８】
2018531948.tif 000054
【０１８６】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３１）と同じ条件下で調製した。
【０１８７】
実施例３３（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノアセトアミド）−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１８８】
【化４９】
2018531948.tif 000055
【０１８９】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３１）と同じ条件下で調製した。
【０１９０】
実施例３４（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１９１】
【化５０】
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【０１９２】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３１）と同じ条件下で調製した。
【０１９３】
実施例３５（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１９４】
【化５１】
2018531948.tif 000057
【０１９５】
０．０２６１グラム（０．０７７ｍｍｏｌ）のサンプル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを収容しているシンチレーションフラスコに、ジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素溶液２ｍＬを添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、窒素でスイープすることによって濃縮し、続いて、ＲＴで１６時間真空デシケータにバイアル瓶を入れた。０．０２８７ｇのオフホワイトの粉末を回収した。
【０１９６】
実施例３６（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０１９７】
【化５２】
2018531948.tif 000058
【０１９８】
Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ弁（陽窒素圧）への出口を有する凝縮器及び電磁撹拌棒を備える乾燥した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（０．０９１０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１００ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬの無水テトラヒドロフランを仕込んだ。溶液を窒素下で撹拌し、トリエチルアミン（７２μＬ、０．０５５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加した。均質な混合物に、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１６８６ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で一晩均質な混合物を撹拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）及び蒸留水（７０ｍＬ）を収容している１Ｌの分液漏斗に反応混合物を移した。水層を分離し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４２℃、真空下で濃縮して、０．１９３６グラムの白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例３７（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２００】
【化５３】
2018531948.tif 000059
【０２０１】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２０２】
実施例３８（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２０３】
【化５４】
2018531948.tif 000060
【０２０４】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２０５】
実施例３９（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２０６】
【化５５】
2018531948.tif 000061
【０２０７】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２０８】
実施例４０（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２０９】
【化５６】
2018531948.tif 000062
【０２１０】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２１１】
実施例４１（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２１２】
【化５７】
2018531948.tif 000063
【０２１３】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｐｈｅを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２１４】
実施例４２（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２１５】
【化５８】
2018531948.tif 000064
【０２１６】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２１７】
実施例４３（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドジヒドロクロリドの合成
【０２１８】
【化５９】
2018531948.tif 000065
【０２１９】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙの代わりにＢｏｃ−Ｌｙｓ−Ｂｏｃを使用したことを除いて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−２−（２−クロロフェニル）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例３６）と同様に調製した。
【０２２０】
実施例４４（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【０２２１】
【化６０】
2018531948.tif 000066
【０２２２】
ジメチルアミノアセチルクロリドヒドロクロリド（０．０９４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、［６０８５３−８１−８］、工業銘柄、「８５％」）を、撹拌棒入りの１０ｍＬのＲＢフラスコに量り取った。バイアル瓶に、０．２０ｍＬの（１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎと共に２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解している０．１５０２ｇ（０．４９７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを仕込んだ。バイアル瓶の内容物をピペットを用いて酸塩化物懸濁液に移した。懸濁液は、速やかに均質な琥珀色の溶液になった（酸塩化物は茶色であった）。バイアル瓶を更なる１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、反応フラスコに添加した。フラスコに蓋をし、撹拌し、出発物質及び生成物の存在をＬＣ／ＭＳ分析によって時折モニタリングした。６時間後、更に０．０５５ｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の酸塩化物及び０．２０ｍＬの（１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを添加し、ＲＴで撹拌を続けた。合計２４時間後、反応混合物は沈殿物で曇っており、更に０．１０４ｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）の酸塩化物を添加した。混合物を更に５．５時間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ  ３ｍＬを添加し、混合物を４０分間激しく撹拌した後、混合物を１０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ１０ｍＬ、水１０ｍＬ及び飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍＬで逐次抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））、５０℃でロータリーエバポレータを介して溶媒を除去して、オフホワイトの粉末として０．１６５ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８５．５（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例４５  ２−（（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタン−１−アルミニウムヨージドの合成
【０２２４】
【化６１】
2018531948.tif 000067
【０２２５】
０．１１０ｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）のサンプル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを２ｍＬのバイアル瓶内のメタノール１ｍＬに溶解させた。更に５０μＬ（０．８０３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した後、溶液を振盪し、室温で３．３時間放置した。減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））、４０℃でロータリーエバポレータを介して揮発物を除去し、次いで、１０．６７Ｐａ（０．０８ｍｍＨｇ）の真空下に４４時間置いて、褐色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０２．５（Ｃ２４Ｈ４０Ｎ３Ｏ２＋＝４０２．３１）。
【０２２６】
実施例４６  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）ピコリンアミドの合成
【０２２７】
【化６２】
2018531948.tif 000068
【０２２８】
１００ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解している０．１４８０ｇ（０．４８９ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド及び２００μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを仕込んだ。塩化ピコリノイル塩酸塩［３９９０１−９４−５］を一度に固体として添加しながら、混合物を電磁的に撹拌した。２４時間後、１．０Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬを添加し、１時間急速撹拌して残りの酸塩化物を全て加水分解した。次いで、混合物をすすいで、更なる５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の入った分液漏斗に入れ、有機層を分離し、別の１．０Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬ、続いて、飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍＬで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））、４０℃でロータリーエバポレータを介して溶媒を除去して、白色の固体として０．１８９ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例４７  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）ピコリンアミドヒドロクロリドの合成
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−フェニルエチル）ピコリンアミド（０．０６８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの三角フラスコに入れ、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。エーテル中２Ｍ  ＨＣＬ  ２ｍＬを添加すると、溶液がわずかに曇り、べたっとした残渣がフラスコの壁に形成される。フラスコを１時間にわたって時折かき混ぜ、次いで、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））、４０℃でロータリーエバポレータを介して揮発物を除去して、白色の固体として０．０９０ｇの塩酸塩を得た。
【０２３０】
実施例４８（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２３１】
【化６３】
2018531948.tif 000069
【０２３２】
２５ｍＬのＲＢフラスコに、電磁撹拌棒と共に３．０ｍＬ（２．７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン及び１ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を仕込み、０．２０３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド及び２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を収容している蓋付きの１０ｍＬの均圧添加漏斗に取り付ける。フラスコを氷浴内で冷却し、酸塩化物／ＣＨ２Ｃｌ２混合物を、撹拌されているエチレンジアミン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物に１分間にわたって滴下し、添加漏斗を１／２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。５分間後、氷浴を除去し、反応物をＲＴで１１０分間撹拌した。この時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを添加し、層を分離し、水層を更なる１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を５ｍＬの水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、次いで、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））、４０℃でロータリーエバポレータを介して揮発物を除去して、べたっとした残渣として０．１８９ｇの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２７（ＭＨ＋）。バイアル瓶内のこの物質の一部（０．０１５ｇ）をジエチルエーテル中２．０Ｍ  ＨＣｌ  １ｍＬで処理して、塩酸塩を作製した。５分間後、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））、４０℃でロータリーエバポレータを介してこの揮発物を除去して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。
【０２３３】
実施例４９  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートの合成
【０２３４】
【化６４】
2018531948.tif 000070
【０２３５】
真空−アルゴン入口、ストッパー及び電磁撹拌棒を取り付けた５０ｍＬの２つ口ＲＢフラスコに、０．１５６ｇ（０．８９０ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、０．１２３ｇ（０．９１０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ及び０．１７８ｇ（０．９２９ｍｍｏｌ）のＥＤＣ  ＨＣｌを仕込んだ。次いで、ＨＰＬＣ等級のＴＨＦ５ｍＬを、Ａｒが流過している枝を通して添加し、１２４μＬ（０．８９１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、系を真空アルゴンサイクルに５回供し、アルゴン雰囲気下で放置した。ＨＰＬＣ等級のＴＨＦ１５ｍＬ中０．１７８ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの溶液を、アルゴンが流過している枝を通して添加した。系を再度真空とアルゴンとのサイクルに５回供し、曇った混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌した。１８５分間後、２５ｍＬの酢酸エチル及び２５ｍＬの水と共に反応混合物を分液漏斗に移した。水相を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で抽出した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で一晩乾燥させ、濾過し、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータを介して溶媒を除去した。残渣を１．３３Ｐａ（０．１ｍｍＨｇ）で一晩更に真空乾燥させて、オフホワイトの固体残渣として０．２１３ｇの生成物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（ＭＨ＋，１００％）、３２８（７５％）、２８４（３０％）。
【０２３６】
実施例５０（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−（２−アミノアセトアミド）エチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２３７】
【化６５】
2018531948.tif 000071
【０２３８】
０．１６７ｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートを収容している１００ｍＬの三角フラスコに、電磁撹拌棒を添加した。２．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（２０ｍｍｏｌ）１０ｍＬを添加すると、フラスコの壁に多くの未溶解の（柔らかい固体）物質が生じた。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加すると、この物質と接触している溶液を得るのに役立ったが、未溶解の物質はそのままであった。２５時間撹拌した後、撹拌棒を除去し、減圧下（０．６７〜１．３３ｋＰａ（５〜１０ｍｍＨｇ））でロータリーエバポレータを介して揮発物を除去して、白色の固体として０．１４８ｇの塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４（Ｃ１５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２＋＝２８４）。
【０２３９】
実施例５１（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの合成
【０２４０】
【化６６】
2018531948.tif 000072
【０２４１】
工程１．２５０ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＡ）に、１．０グラム（４．９ｍｍｏｌ）の出発ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンチル）カルバマート及び３０ｍＬの無水塩化メチレンを添加した。反応フラスコＡを氷浴に浸漬した。別のバイアル瓶Ｂに、２．２１グラム（２１．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）及び１０ｍＬの無水塩化メチレンを添加した。別のバイアル瓶Ｃに、０．１１８グラム（１．０ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノピリジン）（ＤＭＡＰ）及び１０ｍＬの無水塩化メチレンを添加した。別のバイアル瓶Ｄに、０．９２５グラム（４．６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド及び１０ｍＬの無水塩化メチレンを添加した。バイアル瓶Ｂ、次いでＣ、次いでＤの内容物を、２００ｒ．ｐ．ｍ．で電磁的に撹拌し、かつフラスコのヘッドスペースに乾燥窒素をパージしながら反応フラスコＡに添加した。反応フラスコＡをゴム隔膜で閉じ、静的乾燥窒素雰囲気下で２４時間、融解氷浴内で内容物を混合した。反応期間後、反応混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に添加し、１．０Ｎ  ＨＣｌの５０ｍＬのアリコートで３回、１．０Ｎ  ＮａＯＨの５０ｍＬのアリコートで２回、飽和重炭酸ナトリウムの５０ｍＬのアリコートで１回、及び飽和塩化カリウムの５０ｍＬのアリコートで１回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。乾燥させた溶液をＷｈａｔｍａｎ  ＃４フィルタで濾過し、減圧下で溶媒を除去して、１．４８グラム（４．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）ペンチル）カルバマートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（ＭＨ＋）。
【０２４２】
工程２．２５０ｍＬの丸底フラスコ（フラスコＢ）に、反応ヘッドスペースを乾燥窒素でパージし、かつ２００ｒ．ｐ．ｍ．で電磁的に撹拌しながら、１．３４グラム（３．６ｍｍｏｌ）の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド）ペンチル）カルバマート及びジエチルエーテル中２．０Ｍ塩化水素溶液１００ｍＬを添加した。反応フラスコをゴム隔膜で閉じ、２４時間反応させた。反応期間後、白色の沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルの２０ｍＬのアリコートで洗浄した。回収した固体を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、１００ｍＬのジエチルエーテルに再沈殿させた。固体を濾過し、ジエチルエーテルのアリコートで更に２回洗浄した。減圧下で残渣から溶媒を除去して、オフホワイトの固体として標題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（ＭＨ＋）。
【０２４３】
上記手順（工程１及び２）及び適切なＢｏｃ保護されたジアミンを使用して、当業者は以下のカルボキサミドを調製することができる：
・（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
・（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
・（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
【０２４４】
概説された合成経路を介して生成された異性体の純度：
表６は、その構造が表７に示されている分子２、１７及び３３の異性体を生成した非立体特異的合成から得られた異性体種をキラル超臨界流体クロマトグラフ（ＳＦＣ）分離することにより得られたピーク面積率を含む。対照的に、本明細書に記載される立体特異的合成経路から得られたＳＦＣによって測定される異性体純度は、その構造が表７に提供されている分子１７（ＤＳＬ）、分子３３（ＤＲＬ）及び分子２（ＬＳＬ）について証明されたとおり優れている。
【０２４５】
【表６】
2018531948.tif 000073
【０２４６】
表６は、合成された異性体及びその相対純度を概説したものであり、合成中に立体化学を制御することの重要性を強調する。概説された経路を介して合成された分子は、９９％以上の純度を有していた。次いで、これら純分子を、ＴＲＰＭ８受容体に対する活性についてＴＲＰＭ８細胞株において更に試験し、インビボで評価するために歯磨剤に製剤化した。
【０２４７】
実施例５２：ＴＲＰＭ８活性化を使用する感覚剤アナログのＥＣ５０分析
冷涼又は冷たいなどの感覚は、低温又は化学冷感剤などの刺激により末梢神経繊維における受容体が活性化されることによるものであり得、これによって脳へ移動する電気化学信号が生じ、次いで、脳で入力信号が解釈され、整理され、知覚又は感覚に統合されるということは、今や広く確立されている。様々な部類の受容体が、哺乳類の知覚神経繊維における冷温又は化学冷感剤の刺激の感知に関係している。これら受容体のうち、冷たさの感知に関与している主な候補は、寒冷感受性及びメントール感受性の受容体（ＣＭＲ１）又はＴＲＰＭ８であることと同定され、指定されている。受容体についてのＴＲＰＭ８という名称は、低温、メントール及び他の化学冷感剤を含む刺激により活性化される一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーの非選択的カチオンチャネルとしての特徴に由来する。しかし、皮膚又は口腔表面における心地よい冷感の知覚の根底にある正確な機構は、現在明確には理解されていない。ＴＲＰＭ８受容体がメントール及び他の冷感剤によって活性化されることが立証されているが、知覚される感覚全体が心地よく、冷涼感があり、かつ清涼であるために、他のどの受容体が関与している可能性があり、これら受容体がどの程度刺激される又は場合によっては抑制される必要があるのかについては、完全には理解されていない。例えば、メントールは冷感剤として広く使用されているが、メントールは、ヒリヒリ感、灼熱感、穿痛感、及び刺痛感、並びにミントの匂い及び苦い味を含む他の感覚も生じさせ得る。したがって、メントールは、寒冷、温熱、痛み及び味覚の受容体を含む多くの異なる受容体に作用すると推測することができる。
【０２４８】
従来ＴＲＰＭ８又はメントール受容体として知られている冷感受容体は、非熱冷感知覚を開始及び伝播させる有機分子の強度及び期間を識別するための手段であると証明されている（Ｄ．Ｄ．Ｍｃｋｅｍｙ，Ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：８１〜８８  ２０１０）。ＭｃＫｅｍｙは、ＴＲＰＭ８に対する多くのアゴニストのＥＣ５０値が１００ｎＭ〜１９ｍＭの範囲に及ぶことを報告し、したがって、チャネルが様々な濃度で広範な構造にわたって活性化され得ることを示す。また、このチャネルは、ＣＲＭ１及びＴＲＰＰ８の名称も有する。後者は、前立腺細胞で同定されたことからこのように命名され、前立腺癌を標的とする分子を同定するための手段として使用された。
【０２４９】
用語「ＴＲＰＭ８」又は「ＴＲＰＭ８受容体」とは、本明細書で使用するとき、慣例感受性及びメントール感受性の受容体（ＣＭＲ１）又はＴＲＰＭ８を指す。受容体についてのＴＲＰＭ８という名称は、低温、メントール及び他の化学冷感剤を含む刺激により活性化される一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーの非選択的カチオンチャネルとしての特徴に由来する。ＴＲＰＭ８受容体は配列番号１として提供される。
【０２５０】
用語「ＴＲＰＭ８アゴニスト」とは、本明細書で使用するとき、本明細書で論じられるとおりＦＬＩＰＲ法に従ってＴＲＰＭ８受容体に添加したとき、バックグラウンドを超える蛍光増加を生じさせる任意の化合物を指す。
【０２５１】
【表７】
2018531948.tif 000074
【０２５２】
本明細書における配列番号１のヌクレオチド配列を記載している配列表は、「１４０７６Ｍ＿Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５」という名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして本願と同時に出願されている。ＡＳＣＩＩテキストファイルは、２０１６年１０月１８日に作成され、サイズは５キロバイトである。米国特許審査便覧６０５．０８及び米国特許法施行規則１．５２（ｅ）に従い、このＡＳＣＩＩテキストファイルの主題は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
存在する場合、試験化合物（表７に示す）がＴＲＰＭ８（配列番号１）に対して有している効果がどのようなものかを決定するために、以下に列挙する活性化プロトコールを使用した。
【０２５４】
ＴＲＰＭ８プロトコール−ＦＬＩＰＲアッセイ
ＴＲＰＭ８が活性化するかどうかを判定するために、ＴＲＰＭ８受容体配列（配列番号）をトランスフェクトした細胞から、細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）レベルを測定した。ヒトのＴＲＰＭ８を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞を、５％  ＣＯ２に設定された哺乳類細胞培養インキュベータ内で、７５ｃｍ２のフラスコ内の１５ｍＬの増殖培地（１０％  ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬのブラスチシジン、及び１００μｇ／ｍＬのゼオシンを添加した高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））中３７℃で３日間増殖させた。約２〜３分間、２ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡバッファ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）２５２００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を添加して細胞を剥離させた。８ｍＬの増殖培地を添加することによってトリプシンを不活化した。細胞を５０ｍＬのチューブに移し、８５０ｒｐｍで３分間遠心分離して培地を除去した。遠心分離後、細胞のペレットがチューブの底に形成されていたので、それを上清溶液から分離した。上清を捨て、細胞ペレットを１ｍＬの新鮮増殖培地に懸濁させ、これに５μＬ（１２．５μｇ）のＦｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）カルシウム指示薬を添加し、穏やかに振盪しながら３０分間インキュベートした。Ｆｌｕｏ−４ＡＭは、１００ｎＭ〜１マイクロＭの範囲の細胞内Ｃａ２＋濃度を定量化するために用いられる蛍光染料である。３０分間の終わりに、４５ｍＬのアッセイバッファ（１×ＨＢＳＳ（ハンクのバランス電解液）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸））を添加して細胞を洗浄し、次いで、得られた混合物を８５０ｒｐｍで３分間遠心分離して過剰のバッファ及びＦｌｕｏ−４ＡＭカルシウム指示薬を除去した。
【０２５５】
ペレット化した細胞を１０ｍＬのアッセイバッファに再懸濁させ、１０μＬの試験化合物（アッセイバッファ中１ｍＭ、最終濃度１００μＭ）又はバッファ対照を含有する９６ウェルアッセイプレートに、１ウェルあたり９０μＬのアリコート（〜５０，０００細胞）を送達し、室温で３０分間インキュベートした。３０分間後、プレートを蛍光測定画像解析用プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ製のＦＬＩＰＲ３８４）に入れ、基底蛍光度を記録した（励起波長４８８ｎｍ及び発光波長５１０ｎｍ）。次に、アッセイバッファ中１００ｍＭのＴＲＰＭ８アゴニストＷＳ５冷感剤２０μＬを添加し、蛍光度を記録した。ＴＲＰＭ８に対する試験化合物の直接効果を判定するために、各化合物の添加直後に蛍光度を測定した（表７）。ＦＬＩＰＲ法についての更なる議論は、Ｓｍａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ＦＬＩＰＲ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ＶＲ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１７，５１〜５８（２００１）及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｌｕｘ  ａｓｓａｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５７，２１６〜２２４（２００６）に見出すことができる。
【０２５６】
【表８−１】
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【０２５７】
【表８−２】
2018531948.tif 000076
【０２５８】
【表８−３】
2018531948.tif 000077
【０２５９】
【表８−４】
2018531948.tif 000078
【０２６０】
【表８−５】
2018531948.tif 000079
【０２６１】
【表８−６】
2018531948.tif 000080
【０２６２】
【表８−７】
2018531948.tif 000081
【０２６３】
表７に示すＥＣ５０値は、前述の実施例に概説された経済的な合成経路を介して合成された独自の感覚剤の例を提供した。
【０２６４】
実施例５３：冷感歯磨剤製剤
１０百万分率（ｐｐｍ）の着香料（ペパーミント）中に冷感剤を含有していない（サンプルＡ）又は表７の冷感剤を有している（サンプルＢ及びＣ）、米国特許第８，７４７，８１４号に記載のプロトコールなどの従来の方法を使用して歯磨剤を調製した。
【０２６５】
【表９】
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＊ＱＳは用語「適量」を指し、これは十分な量であることを意味し、処方の残りはこの物質で満たされる。
【０２６６】
冷感活性の知覚評価試験は、Ｍ．Ｃ．Ｍｅｉｌｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．（２００７）に記載の技術に倣って作られた方法を使用して実施した。１０百万分率（ｐｐｍ）の着香料（ペパーミント）中に冷感剤を含有していない（サンプルＡ）又は表７の冷感剤を有している（サンプルＢ及びＣ）表８の歯磨剤で２分間、５人のパネリストがブラッシングした。ブラッシングし、吐き出した後、パネリストは、次いで、１５ｍＬの水性すすぎ液で口をすすぎ、吐き出した。表９に示すとおり、パネリストは、次いで、冷感のない０から氷のように冷たいと感じられる９０までの数が割り当てられた冷感強度を評価した。
【０２６７】
【表１０】
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【０２６８】
表９に記載したとおり、実施例１に概説した反応生成物から得られたＤ（Ｓ）Ｌ異性体は、ブラッシング後１２時間にわたって高い冷感を示した。一方、Ｄ（Ｒ）Ｌ異性体では、３０分間後に消えた。このデータは、パネリストによって記載された冷却応答にＤ（Ｓ）Ｌ異性体が寄与することを示した。
【０２６９】
本明細書に開示される寸法及び値は、記載された正確な数値に厳密に限定されるものと理解されるべきではない。むしろ、特に断らない限り、そのような各寸法は、記載された値及びその値の周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味するものとする。
【０２７０】
相互参照される又は関連する全ての特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本願に引用される全ての文書は、除外又は限定することを明言しない限りにおいて、参照によりその全容が本願に援用される。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとはみなされず、あるいはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのような任意の発明を教示、示唆、又は開示するとはみなされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照することによって組み込まれた文書内の同じ用語の意味又は定義と矛盾する場合、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【０２７１】
本発明の特定の実施形態を例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内に含まれる係る全ての変更及び修正は、添付の特許請求の範囲にて網羅することを意図したものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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