(57)【要約】  HIV成熟阻害化合物と1種又は2種の他のHIV化合物との共製剤、及び処置する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)成熟阻害化合物、
b)インテグラーゼ阻害化合物、及び
c)プロテアーゼ阻害化合物
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項２】
前記成熟阻害化合物が、
【化１】
2018534322.tif 000008
の群から選択される、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記インテグラーゼ阻害化合物が、ドルテグラビルである、請求項1に記載の製剤。
【請求項４】
前記プロテアーゼ阻害剤が、アタザナビルである、請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
a)
【化２】
2018534322.tif 000009
の群から選択される成熟阻害化合物、
b)ドルテグラビル、及び
c)アタザナビル
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項６】
a)成熟阻害化合物、
b)インテグラーゼ阻害化合物、及び
c)NRTI化合物又はNNRTI化合物
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項７】
前記成熟阻害化合物が、
【化３】
2018534322.tif 000010
である、請求項6に記載の製剤。
【請求項８】
前記インテグラーゼ阻害化合物が、ドルテグラビルである、請求項6に記載の製剤。
【請求項９】
前記NRTI化合物が、フェスチナビルである、請求項6に記載の製剤。
【請求項１０】
a)成熟阻害化合物
【化４】
2018534322.tif 000011
b)ドルテグラビル、及び
c)NRTI化合物
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項１１】
a)成熟阻害化合物、
b)プロテアーゼ阻害化合物、及び
c)NRTI化合物又はNNRTI化合物
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項１２】
前記成熟阻害化合物が、
【化５】
2018534322.tif 000012
である、請求項11に記載の製剤。
【請求項１３】
前記プロテアーゼ阻害化合物が、アタザナビルである、請求項11に記載の製剤。
【請求項１４】
a)成熟阻害化合物
【化６】
2018534322.tif 000013
b)アタザナビル、及び
c)NRTI化合物
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項１５】
a)成熟阻害化合物
【化７】
2018534322.tif 000014
b)アタザナビル、及び
c)テノホビル
を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤。
【請求項１６】
成熟阻害剤及びドルテグラビルを含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の2種薬物製剤。
【請求項１７】
成熟阻害剤及びアタザナビルを含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の2種薬物製剤。
【請求項１８】
前記アタザナビルが、ブーストされていない、請求項17に記載の製剤。
【請求項１９】
前記アタザナビルが、リトナビルでブーストされている、請求項17に記載の製剤。
【請求項２０】
必要としている患者に、請求項5に記載の製剤を投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２１】
必要としている患者に、請求項10に記載の製剤を投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２２】
必要としている患者に、請求項15に記載の製剤を投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２３】
必要としている患者に、請求項17に記載の製剤を投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２４】
成熟阻害剤、並びにインテグラーゼ阻害剤、アロステリックインテグラーゼ阻害剤及びHIVカプシドタンパク質化合物の群から選択される少なくとも1種の他の化合物を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の2種又は3種薬物製剤。
【請求項２５】
前記成熟阻害剤が、
【化８】
2018534322.tif 000015
の群から選択される、請求項24に記載の製剤。
【請求項２６】
前記インテグラーゼ阻害剤が、ドルテグラビルである、請求項25に記載の製剤。
【請求項２７】
前記成熟阻害剤が、
【化９】
2018534322.tif 000016
の群から選択される、請求項16に記載の製剤。
【請求項２８】
必要としている患者に、請求項16に記載の製剤を投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２９】
必要としている患者に、ドルテグラビル、及び
【化１０】
2018534322.tif 000017
の群から選択される成熟阻害剤を投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗レトロウイルス化合物の2種及び3種薬物組合せを含有する、HIVに対して有用な製剤を対象とする。特に、本発明は、HIV成熟阻害化合物（maturation inhibitor compound）と、ドルテグラビル及びアタザナビルを含む、1種又は2種の他の抗レトロウイルス化合物との組合せを対象とする。本発明はまた、これらの製剤を処置を必要とする患者に投与する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス1型)感染は、依然として主要な医学的問題であり、数千万の人々が、2013年末現在、世界中でなお感染している。HIV及びAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例の数は、急速に上昇している。2005年に、およそ5.0百万の新しい感染が報告され、3.1百万の人々がAIDSで死亡した。HIVの処置のための現在利用可能な薬物には、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤又は認可単一丸剤組合せ:ジドブジン(又はAZT若しくはRETROVIR(登録商標))、ジダノシン(又はVIDEX(登録商標))、スタブジン(又はZERIT(登録商標))、ラミブジン(又は3TC若しくはEPIVIR(登録商標))、ザルシタビン(又はDDC若しくはHIVID(登録商標))、コハク酸アバカビル(又はZIAGEN(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(又はVIREAD(登録商標))、エムトリシタビン(又はFTC-EMTRIVA(登録商標))、COMBIVIR(登録商標)(-3TCプラスAZT含有)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル、ラミブジン、及びジドブジン含有)、EPZICOM(登録商標)(アバカビル及びラミブジン含有)、TRUVADA(登録商標)(VIREAD(登録商標)及びEMTRIVA(登録商標)含有)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(又はVIRAMUNE(登録商標)、デラビルジン(又はRESCRIPTOR(登録商標))及びエファビレンツ(又はSUSTIVA(登録商標))、ATRIPLA(登録商標)(TRUVADA(登録商標)+SUSTIVA(登録商標))、及びエトラビリン、並びにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤又は認可製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル、KALETRA(登録商標)(ロピナビル及びリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(REYATAZ(登録商標))及びチプラナビル(APTIVUS(登録商標))及びコビシスタット、並びにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(ISENTRESS(登録商標)及びドルテグラビル(まだ未認可)、並びに侵入阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(FUZEON(登録商標))及びマラビロク(SELZENTRY(登録商標))が含まれる。
【０００３】
これらの薬物のそれぞれは、単独で使用される場合、ウイルス複製を一過性に制止し得るに過ぎない。しかしながら、組合せで使用される場合、これらの薬物は、ウイルス血症及び疾患進行に対して大きな効果を有する。実際に、AIDS患者間の死亡率のかなりの減少が併用療法の広く行き渡った利用の結果として最近実証された。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の30〜50%は、最終的には併用薬物療法に失敗している。不十分な薬物効力、服薬不履行、組織浸透の制限、及びある特定の細胞型の範囲内の薬物特異的限定(例えば、大部分のヌクレオシドアナログは休止細胞でリン酸化することができない)は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、変異の頻繁な組み込みと組み合わされたHIV-1の高い複製率及び急速なターンオーバーは、準最適薬物濃度が存在する場合、薬物耐性変異体の出現及び処置不成功をもたらす。したがって、明確な耐性パターン、及び有利な薬物動態並びに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬剤が、より多くの処置選択肢を提供するために必要とされている。
【０００４】
HIVの処置のための化合物の別の新興クラスは、HIV成熟阻害剤と呼ばれる。成熟は、HIV複製又はHIVライフサイクルの最終段階であり、ここで、HIVは、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ介在切断事象の結果として感染性になり、カプシド(CA)タンパク質の放出を最終的にもたらす。成熟阻害剤は、出芽(budding)ウイルスのGagポリタンパク質に結合し、鍵となるプロテアーゼ切断事象を遮断し、それにより、成熟を遮断する。したがって、成熟阻害剤は、カプシド(CA)タンパク質p24(p24)と称されるGagタンパク質セグメントとスペーサペプチド1(SP1)との間の最後のプロテアーゼ切断事象を遮断し、未成熟非感染性ウイルス粒子の放出をもたらし、HIV感染のその後のサイクルを防ぐ。
【０００５】
今日、ベツリン酸のある特定の誘導体が、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を示すことが示されている。特に、参照により本明細書に組み込まれる、2012年1月27日に出願された、米国特許出願第13/359,727号(現在、U.S. 8,846,647)の「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」と題されたBristol-Myers Squibbによる継続特許出願が本明細書で参照される。
【０００６】
また、上述のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、又はNRTIも、HIVに対する薬剤として重要である。また、一般名フェスチナビルを有する化合物も注目すべきであり、これは、やはり本明細書に組み込まれる米国特許第7,589,078号に記載され、及び特許請求されている。プロテアーゼ阻害剤、例えば、アタザナビルも、HIVに対して非常に効きめがある。さらに、インテグラーゼ阻害剤、特にドルテグラビルも、HIVに対する活性が実証された、強力な薬剤として現れた。
【０００７】
当技術分野で今日必要とされているものは、HIVに対する処置において有用であり、かつ1種以上のHIV成熟阻害剤、並びに1種又は2種の他の強力な抗レトロウイルス薬を含む新しい製剤である。これらの新しい2種及び3種薬物製剤は、投与するのに都合良く、容易であり、かつ重要なHIV医薬品の最適投薬を提供すべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】U.S. 8,846,647
【特許文献２】米国特許第7,589,078号
【発明の概要】
【０００９】
第1の実施形態において、本発明は、成熟阻害化合物、インテグラーゼ阻害化合物及びプロテアーゼ阻害化合物を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤を対象とする。
【００１０】
第2の実施形態において、本発明は、構造式
【００１１】
【化１】
2018534322.tif 000002
2018534322.tif 000003
を有する成熟阻害化合物、並びに好ましくはブーストされていない（unboosted）、ドルテグラビル及びアタザナビルを含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤を対象とする。
【００１２】
第3の実施形態において、本発明は成熟阻害剤（maturation inhibitor）、インテグラーゼ阻害化合物、及びNRTI化合物を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤を対象とする。
【００１３】
第4の実施形態において、本発明は、HIV成熟阻害化合物:
【００１４】
【化２】
2018534322.tif 000004
、並びにアタザナビル及びドラビリン(又は別の適当な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤)を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤を対象とする。
【００１５】
第5の実施形態において、本発明は、成熟阻害化合物、プロテアーゼ阻害化合物、及びNRTI化合物又はNNRTI化合物を含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤を対象とする。
【００１６】
第6の実施形態において、本発明は、HIV成熟阻害化合物、並びにアタザナビル及びテノホビルを含む、HIVに対して有用な抗レトロウイルス薬の3種薬物製剤を対象とする。
【００１７】
本発明はまた、成熟阻害化合物、及び1種の他の薬剤、例えば、インテグラーゼ阻害剤又はプロテアーゼ阻害剤を含む、HIVに対して有用な2種薬物製剤を対象とする。例えば、製剤の1種は、HIV成熟阻害化合物
【００１８】
【化３】
2018534322.tif 000005
又は成熟阻害化合物
【００１９】
【化４】
2018534322.tif 000006
、並びにプロテアーゼ阻害剤、例えば、アタザナビルを含む。プロテアーゼ阻害剤は、別の化合物、例えば、リトナビルでブーストされていても、されていなくてもよいが、好ましくはブーストされていない。適当な2種薬物製剤の他の例には、インテグラーゼ阻害剤ドルテグラビルと組み合わせた上記のHIV成熟化合物が含まれる。
【００２０】
非限定例として、2種薬物製剤は、400mgのアタザナビルと共に、約40mgのHIV成熟阻害化合物を含み得る。別の2種薬物製剤は、400mgのアタザナビルと共に、約80mgのHIV成熟阻害化合物を含み得る。別の適当な製剤は、300mgのアタザナビル(これは、100mgのリトナビルでブーストされている)と共に、約40mgのHIV成熟阻害剤を含み得る。
【００２１】
他の2種及び3種薬物製剤は、アロステリックインテグラーゼ阻害剤(ALLINI)及びHIVカプシド化合物を含む、開発中の1種以上の他のHIV化合物とさらに組み合わせて、成熟阻害剤(上に記載されたとおりの)を含み得る。これらは、インテグラーゼ阻害剤、例えば、ドルテグラビル(DTG)と組み合わせることもできる。したがって、一部の可能な組合せは、以下の表で表される:
【００２２】
【表１】
2018534322.tif 000007
【００２３】
本発明はさらに、本明細書に記載される組合せ薬物製剤を使用して処置する方法を対象とする。
【００２４】
本発明のこれらの及び他の目的は、次の説明及び添付の特許請求の範囲で明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
上に記載された様々な実施形態すべてによれば、本発明の製剤は、当業者に利用可能な無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含有する投与単位製剤で、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射又は注入技術を含む)、吸入噴霧によって、又は直腸に、及び他の手段によって投与されてもよい。1種以上の補助剤がまた、含まれてもよい。
【００２６】
本発明の医薬製剤は、経口投与可能な懸濁剤又は錠剤、並びに点鼻剤、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤又は坐剤の形態であってもよい。薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤は、医薬組成物中で利用されてもよく、医薬調製物の技術分野で利用されるものである。
【００２７】
懸濁液剤として経口的に投与される場合、これらの組成物は、典型的には医薬製剤の技術分野で公知の技術によって調製され、バルクを付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び当技術分野で公知の甘味剤/香味剤を含有してもよい。
【００２８】
錠剤として、これらの製剤は、非限定例として、微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及び/又は他の利用可能な賦形剤ポリマー、並びに第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、並びに/又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び当業者に利用可能な滑沢剤を含有してもよい。ある特定の実施形態において、微粉化結晶HCl塩も適当であり得る。
【００２９】
注射用液剤又は懸濁剤は、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液若しくは塩化ナトリウム等張液、又は適当な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えば、滅菌の、無菌性固定油、例えば、合成モノ若しくはジグリセリド、及び脂肪酸、例えば、オレイン酸を使用して、製剤化されてもよい。
【００３０】
本発明の製剤の一部として本明細書に記載される化合物のそれぞれは、約1〜100mg/kg体重の投与量範囲で、1日1回以上、通常は延長期間、例えば、日、週、月、又はさらには年にわたって、ヒトに経口的に投与され得る。1つの好ましい投与量範囲は、用量当たり経口的に約1〜10mg/kg体重である。別の好ましい投与量範囲は、用量当たり経口的に約1〜20mg/kg体重である。好ましくは、本明細書での製剤は、本明細書に記載される2種又は3種薬物組合せを含有する、1日1回、週1回若しくはさらには月1回の又はより長期の剤形に配合され得る。
【００３１】
しかしながら、任意の特定の患者のための個別の用量レベル及び投薬頻度は、変えられてもよく、用いられる個別の化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療を受けている宿主、並びに他の可能な要因を含めて、様々な要因に依存すると理解されるであろう。
【００３２】
したがって、本発明によれば、ウイルス感染、例えば、HIV感染及びAIDSを処置するための、処置する方法、及び医薬製剤がさらに提供される。処置は、このような処置を必要としている患者に、1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に、抗ウイルス有効量の少なくとも2種、好ましくは3種の抗レトロウイルス化合物を含有する、本明細書に記載される1種以上の医薬製剤を投与することを伴う。本明細書で使用される場合、用語「抗ウイルス有効量」は、意義ある患者の利益を示すのに十分である、すなわち、HIV感染の阻害によって特徴付けられる、急性状態の阻害、改善、又は治癒を示すのに十分である組成物及び方法の各活性成分の合計量を意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、用語は、その成分単独を指す。組合せに適用される場合、用語は、組み合わせて、連続的に又は同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組合せ量を指す。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合の用語「処置する(treat)、処置する(treating)、処置(treatment)」は、HIV及び/又はHIV感染に関連する疾患を予防し、改善し、又は治癒させることを意味する。
【００３３】
上述の記載は、単に例証的なものであり、本発明の範囲又は基礎にある原理を決して限定すると決して理解されるべきでない。事実、本明細書に示され、及び記載されるものに加えて、本発明の様々な変更が、以下の実施例及び上述の記載から当業者に明らかとなる。このような変更はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ると意図される。
【国際調査報告】
2018534322.tif 000018
2018534322.tif 000019
2018534322.tif 000020
2018534322.tif 000021
2018534322.tif 000022
2018534322.tif 000023
2018534322.tif 000024
2018534322.tif 000025