(57)【要約】近ＩＲ閉鎖スルホ−シアニン染料の、無菌で無毒の医薬組成物および近赤外放射線による照射下で組織を可視化するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化９】
2018534367.tif 000010
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または−ＣＯ２Ｔであり；
Ｘは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
下付き文字ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり、
Ｔは、金属イオン、Ｈ、または負の電荷である；
を有する化合物の単位剤形を含む無菌医薬組成物であって、
ここで、組成物は無菌で無毒であり、近赤外放射線による照射下で組織の可視化のための患者への投与に適合され；
ここで、化合物の単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである、
組成物。
【請求項２】
式：
【化１０】
2018534367.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｔである、
を有する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式：
【化１１】
2018534367.tif 000012
を有する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の単位剤形が、０．０５、０．１０、０．２０、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９０、１、２、４、６、または８ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
近赤外放射線による照射下でヒト組織の可視化を得るために、組成物がヒト患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
組成物は、乾燥していて単一剤形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
組成物は、無菌容器中で凍結乾燥されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物は、医療デバイスにより読み出し可能な機械的検出可能な識別器を有する、無菌容器内に含まれている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与形態で薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
注射可能な投与形態で薬学的に許容し得る担体との組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
外科的サイトへの直接適用のための投与形態で薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
近赤外放射線による照射下で組織の可視化を得るために、患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
近赤外放射線による照射下でヒト組織の可視化を得るために、ヒト患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
患者に請求項１に記載の組成物を投与すること、近赤外放射線による照射下で組織を画像化すること、および組成物を使用して患者から組織の少なくとも１つの画像を得ることを含む、組織を可視化するための方法。
【請求項１５】
組成物の投与の間、投与後、または投与の間と投与後の両方に画像を得ることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物を患者に静脈注射することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
組成物を循環系に注射する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
外科手術が行われるか、または外科手術が行われるであろう患者側領域を可視化すること、またはそうでなければ、医療専門家により検査されている患者側領域を観察するために患者側領域を可視化することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
外科的領域の可視化に基づいて患者側領域に外科的手法を行うことをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
眼病の、関節鏡の、腹腔鏡の、心胸の、筋肉の、または神経的手法が行われるか、またはこれらが行われるであろう患者側領域を観察することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者の少なくとも一部の生体外での画像を得ることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この特許出願は、その全体が参照により本願に組み込まれる、２０１５年１１月１０日付で出願された、発明の名称が「近ＩＲ閉鎖（near  IR，closed  chain）スルホ−シアニン染料の医薬組成物」である米国特許仮出願番号１４／９３７，６４１の出願日に対する優先権および利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
最小限の侵襲的医療技術は、診断上のまたは外科的な手順の間に損傷を受ける無関係な組織の量を減らし、これにより、患者の回復期間、不快感、および有害な副作用を減らすことが意図される。数百万件の「オープンな」または従来の外科手術が、毎年米国で行われ；これらの外科手術の多くが、潜在的に最小限の侵襲的なやり方で行われ得る。最小限の侵襲的外科手術の１つの効果は、例えば、術後の回復期間および関連する入院期間の減少などである。標準的な外科手術の平均入院期間は、典型的には、類似の最小限の侵襲的外科手術の平均期間より有意に長いので、最小限の侵襲的技術の使用の増加により、毎年数百万ドルの病院のコストを節約し得る。米国で行われる外科手術の多くは、潜在的に最小限の侵襲的なやり方で行い得る一方で、機器の制限、方法の制限、および手法を会得するのに関連するさらなる外科的トレーニングにより、現在一部のみがこれらの手法を採用している。
【０００３】
最小限の侵襲的遠隔外科手術システムが開発されて外科医の器用さを増加させ、離れた位置から外科医が患者を手術することを可能にしている。遠隔外科手術は、外科医が手で直接機器を保持して動かすというより、例えばサーボ機構などのある形態の遠隔操作を使用して、外科的機器の動きを操作するなどする、外科的システムについての一般的な用語である。かかる遠隔外科的システムにおいて、外科医には離れた位置で外科的サイトの画像が提供される。好適なビューワまたはディスプレイ上で外科的サイトを観察しながら、外科医は、機器の動きを順に制御するマスターコントロール入力デバイスを操作することにより患者に外科的手順を行う。これらの入力デバイスは、十分な器用さで外科的機器の作動端部を動かして、極めて複雑な外科的タスクを行うことができる。
【０００４】
遠隔外科的システムを含む最小限の侵襲的医療手法を、手順が実行される組織の可視化を改善することによりさらに促進することができる。組織の可視化を改善するための１つの方法は、染料の使用によるものである。よって、近ＩＲ閉鎖スルホ−シアニン染料の、新規で、無菌で（sterile）、無毒の医薬組成物、および近赤外放射線による照射下で組織の可視化をするための方法に対する要求が存在する。驚くべきことに、本発明はこれらのおよび他の要求を満たす。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の簡単な要約
本発明は一般に、近ＩＲ閉鎖スルホ−シアニン染料の、新規で、無菌で、無毒の医薬組成物、および近赤外放射線による照射下で組織の可視化をするための方法を提供する。
【０００６】
第１の態様において、本発明は、式：
【化１】
2018534367.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または−ＣＯ２Ｔであり；
Ｘは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
下付き文字ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり、
Ｔは、金属イオン、Ｈ、または負の電荷である；
を有する化合物の単位剤形（unit  dosage  form）を含む無菌医薬組成物を提供し、
ここで、前記組成物は無菌で無毒であり、近赤外放射線による照射下で組織の可視化のための患者への投与に適合され；
ここで、前記化合物の単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。
【０００７】
いくつかの場合において、前記組成物は、式：
【化２】
2018534367.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｔである、
を有する。
【０００８】
いくつかの場合において、前記組成物は、式：
【化３】
2018534367.tif 000004
を有する。
【０００９】
いくつかの場合において、前記組成物の単位剤形は、０．０５、０．１０、０．２０、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９０、１、２、４、６、または８ｍｇ／ｋｇである。
【００１０】
いくつかの場合において、近赤外放射線による照射下でヒト組織の可視化を得るために、前記組成物はヒト患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの場合において、前記組成物は、乾燥していて単一剤形（single  dose  form）である。
【００１１】
いくつかの場合において、前記組成物は、無菌容器中で凍結乾燥されている。いくつかの場合において、前記組成物は、医療デバイスにより読み出し可能な機械的検出可能な識別器を有する、無菌容器内に含まれている。
【００１２】
いくつかの場合において、前記組成物は、経口投与形態で薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせをさらに含む。いくつかの場合において、前記組成物は、注射可能な投与形態で薬学的に許容し得る担体との組み合わせをさらに含む。いくつかの場合において、前記組成物は、外科的サイトへの直接適用のための投与形態で薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせをさらに含む。
【００１３】
いくつかの態様において、本発明は、近赤外放射線による照射下で組織の可視化を得るために、患者への投与に適合された組成物の使用を提供し、ここで、前記単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの場合において、前記使用は、近赤外放射線による照射下でヒト組織の可視化を得るためにヒト患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。
【００１４】
いくつかの場合において、本発明は、組織の可視化のための方法を提供し、前記方法は、患者に前記組成物を投与すること、近赤外放射線による照射下で組織を画像化すること、および前記組成物を使用して患者から組織の少なくとも１つの画像を得ることを含む。いくつかの場合において、前記方法は、前記組成物の投与の間、投与後、または投与の間と投与後の両方に画像を得ることをさらに含む。
【００１５】
いくつかの場合において、前記方法は、前記組成物を患者に静脈注射することをさらに含む。いくつかの場合において、前記組成物を循環系に注射する。
【００１６】
いくつかの場合において、前記方法は、外科手術が行われるか、または外科手術が行われるであろう患者側領域（patient  area）を可視化すること、またはそうでなければ、医療専門家により検査されている患者側領域を観察するために患者側領域を可視化することをさらに含む。いくつかの場合において、前記方法は、外科的領域の可視化に基づいて患者側領域に外科的手法を行うことをさらに含む。いくつかの場合において、前記方法は、眼病の、関節鏡の、腹腔鏡の、心胸の、筋肉の、再建の、または神経的手法が行われるか、またはこれらが行われるであろう患者側領域を観察することをさらに含む。いくつかの場合において、前記方法は、患者の少なくとも一部の生体外での画像を得ることをさらに含む。
図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、Ｆｉｒｅｆｌｙ蛍光モードでの近赤外光による励起の際のｄａ  Ｖｉｎｃｉ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ上での式ＩＩＩの組成物の注射後の尿管の可視化を示す。グレースケール画像への変換の際に、腎臓の赤外シグナル強度の定量化を、白色光で測定した。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、式ＩＩＩの組成物の注射後のブタの尿管を示す。図２Ａは、ｄａ  Ｖｉｎｃｉ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ上での式ＩＩＩの組成物の注射後のブタの尿管の白色光の可視化を示す。図２Ｂは、Ｆｉｒｅｆｌｙ蛍光モードでの近赤外光による励起の際のｄａ  Ｖｉｎｃｉ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ上での式ＩＩＩの組成物の注射後のブタの尿管の白色光の可視化を示す。グレースケール画像への変換の際に、尿管（領域１について、Ｒ１）およびバックグラウンド組織（領域２について、Ｒ２）のシグナル強度の定量化を、白色光（近赤外シグナルなし、図２Ａ）および蛍光（赤外シグナルが存在、図２Ｂ）画像で測定した。バックグラウンドに対するシグナル比、Ｒ１／Ｒ２は、白色光画像中で１．２２であり、蛍光画像中で２．５８である。（図中訳：Signal＝シグナル）
【００１８】
本発明の詳細な説明
Ｉ．全般
本発明は、近ＩＲ閉鎖スルホ−シアニン染料の、新規で、無菌で、無毒の医薬組成物、および近赤外放射線による照射下で組織の可視化をするための方法を提供する。
【００１９】
ＩＩ．定義
本願において使用される略語は、化学および生物学分野内でのそれらの従来の意味を有する。
本願において使用される用語「金属イオン」は、金属性で、中性金属元素について存在するものより原子価殻中に少ない電子を有する結果として正に帯電した周期表の元素を指す。本発明において有用な金属には、薬学的に許容し得る組成物を形成することができる金属が含まれる。有用な金属には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、およびＢａが含まれる。当業者は、上記の金属が、それぞれいくつかの異なる酸化状態をとり得ることを十分に理解するであろう。いくつかの例において、最も安定な酸化状態が形成されるが、他の酸化状態が本発明において有用である。
【００２０】
本願において使用されるとおり、用語「無菌（の）」は、バクテリア、ウイルスおよび生物学的に活性なＤＮＡを含む感染剤（infectious  agent）を含まない系または系の構成成分を指す。
本願において使用されるとおり、用語「無毒（の）」は、脊椎動物に投与した場合に、近赤外放射線による照射下で組織の可視化に効果的なレベル（治療レベル）で医薬組成物を使用した結果として有害な効果が生じないことを指す。
【００２１】
本願において使用される用語「単位剤形」は、患者へ医薬組成物を投与するのに好適に使用され得る、あらゆる測定された量を包含する。好ましくは、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇであり、または０．０５〜５ｍｇ／ｋｇであり、または０．０５〜１ｍｇ／ｋｇである。好適な用量はまた、０．０５、０．１０、０．２０、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９０、１、２、４、６、または８ｍｇ／ｋｇの範囲を含む。当業者により認識されるとおり、別の形態（例えば、別の塩の医薬組成物など）が処方物中で使用される場合には、重量を調節して、等量の医薬組成物を提供することができる。
本願において使用されるとおり、用語「可視化」は、近赤外放射線による照射を含むあらゆる手段により組織のグラフィック画像を得る方法を指す。
【００２２】
本願において使用されるとおり、用語「患者」は、例えばげっ歯類、ネコ科動物、イヌ科動物、および霊長類などの哺乳動物を意味し；最も好ましくは、該患者はヒトである。
本願において使用されるとおり、用語「組織」には、これに限定されないが、同種または異種骨、神経組織、腱および靭帯を含む線維性結合組織、軟骨、硬膜、筋膜、心膜、筋肉、心臓弁、静脈および動脈および他の血管、真皮、脂肪組織、または腺組織が含まれる。
【００２３】
本願において使用されるとおり、用語「経口投与形態」は、当該技術分野におけるその通常の意味（すなわち、タブレット、カプセル、カプレット（caplet）、ジェルキャップ（gelcap）、ジェルタブ（geltab）、ピルなどの形態の医薬組成物）を指す。
本願において使用されるとおり、用語「注射可能な投与形態」には、当該技術分野におけるその通常の意味を指す（すなわち、例えば水または水／プロピレングリコール溶液などの溶液、懸濁液、および乳化液の形態の医薬組成物を指す）。
【００２４】
「薬学的に許容し得る賦形剤」および「薬学的に許容し得る担体」は、活性剤の患者への投与および患者による吸収を助け、患者に有意な副作用の毒理学的効果を生じさせずに本発明の組成物中に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容し得る賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、ラクトリンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、バインダ、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味剤（flavor）および着色剤などが含まれる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。薬学的に許容し得る担体には、これに限定されないが、あらゆるアジュバント、賦形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、保存料、染料／着色剤、風味剤（flavoring  agent）、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤（emulsor）が含まれる。
【００２５】
ＩＩＩ．医薬組成物
Ａ．化合物
本発明の化合物は、電磁スペクトルの近赤外領域における波長で光を吸収する式ＩおよびＩＩの染料を含む。本願における任意の複数形「（単数および複数の）波長（wavelength（s））」への言及は、放射線が単一波長または異なる波長を有する放射線のスペクトルであり得ることを示す。
【００２６】
いくつかの態様において、本発明は、式：
【化４】
2018534367.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または−ＣＯ２Ｔであり；
Ｘは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
下付き文字ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり、
Ｔは、金属イオン、Ｈ、または負の電荷である；
を有する化合物の単位剤形を含む無菌医薬組成物を提供し、
ここで、前記組成物は無菌で無毒であり、近赤外放射線による照射下で組織の可視化のための患者への投与に適合され；
ここで、前記化合物の単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。
【００２７】
いくつかの場合において、前記組成物は、式：
【化５】
2018534367.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｔである、
を有する。
いくつかの場合において、前記組成物は、式：
【化６】
2018534367.tif 000007
を有する。
【００２８】
いくつかの場合において、近赤外放射線による照射下でヒト組織の可視化を得るために、前記組成物はヒト患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの場合において、前記組成物は、乾燥していて単一剤形である。
いくつかの場合において、前記組成物は、無菌容器中で凍結乾燥されている。いくつかの場合において、前記組成物は、医療デバイスにより読み出し可能な機械的検出可能な識別器を有する、無菌容器内に含まれている。
【００２９】
いくつかの場合において、前記組成物は、経口投与形態で薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせをさらに含む。いくつかの場合において、前記組成物は、注射可能な投与形態で薬学的に許容し得る担体との組み合わせをさらに含む。いくつかの場合において、前記組成物は、外科的サイトへの直接適用のための投与形態で薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせをさらに含む。
【００３０】
本発明の化合物は、塩として存在してもよい。本発明には、かかる塩が含まれる。適用可能な塩の形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物などを含む）、コハク酸塩、安息香酸塩および例えばグルタミン酸などのアミノ酸による塩が含まれる。これらの塩を、当業者に既知の方法により調製してもよい。また、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩などの塩基付加塩が含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性な官能性を含む場合には、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、溶媒なしでまたは好適な不活性溶媒中での（neat  or  in  a  suitable  inert  solvent）いずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。
【００３１】
許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸由来の塩が含まれる。また、例えばアルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、および例えばグルクロン酸またはガラクツノリン酸（galactunoric  acid）などの有機酸の塩などが含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能性を含む。
【００３２】
他の塩には、本発明の方法において使用される化合物の酸性または塩基性塩が含まれる。薬学的に許容し得る塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、および第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容し得る塩は、無毒であると理解される。好適な薬学的に許容し得る塩についてのさらなる情報は、参照により本願に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５中に見出される。
【００３３】
薬学的に許容し得る塩には、本願において記載される化合物について見出される特定の置換基に応じて、比較的無害な酸または塩基により調製される活性化合物の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合には、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、溶媒なしでまたは好適な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合には、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、溶媒なしでまたは好適な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。
【００３４】
薬学的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無害な有機酸由来の塩が含まれる。また、例えばアルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、および例えばグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９などを参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能性を含む。
【００３５】
化合物の中性形態は、好ましくは従来のやり方で、塩を塩基または酸に接触させて、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、例えば極性溶媒中での溶解性などの特定の物性において種々の塩形態とは異なる。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等しく、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶性または非結晶性形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明により想定される使用について等しく、本発明の範囲内であることが意図される。
いくつかの態様において、本発明は、薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
Ｂ．合成
本発明の医薬組成物中の化合物の例示的合成は、米国特許第６，８８７，８５４号および米国特許第６，１５９，６５７号において記載され、それらの全体は本願に組み込まれる。例えば、本発明の医薬組成物中の化合物の合成は、以下：
【化７】
2018534367.tif 000008
のとおりに進行し得る。
さらに、本発明の医薬組成物中のいくつかの化合物は、ＤｙＬｉｇｈｔ  ８００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含めて、商業的に入手可能である。
【００３８】
Ｃ．処方
本発明の組成物を、種々の広範な経口、非経口および局所投与形態で調製することができる。経口処方物には、患者による摂取に好適な、タブレット、ピル、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、カシェ剤、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などが含まれる。本発明の組成物をまた、注射により投与することができ、すなわち、静脈内に、筋内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹膜内に投与することができる。また、本願に記載される組成物を、例えば鼻腔によるなどの吸入により投与することができる。さらに、本発明の組成物を、経皮投与することができる。本発明の組成物をまた、眼内、吹き込み、粉末、およびエアロゾル処方物により投与することができる（例えば、ステロイド吸入剤など、Ｒｏｈａｔａｇｉ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３５：１１８７−１１９３，  １９９５；  Ｔｊｗａ，  Ａｎｎ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７５：１０７−１１１，  １９９５を参照）。したがって、本発明はまた、薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容し得る担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、タブレット、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散可能な顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、風味剤、バインダ、保存料、タブレット崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る、１種または２種以上の物質であり得る。処方および投与のための手法の詳細は、科学文献および特許文献に良好に記載されている。例えば、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）などを参照。
【００４０】
粉末中では、担体は微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性構成成分との混合物中に存在する。タブレット中では、活性化合物は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮されている。粉末およびタブレットは、好ましくは、５％または１０％〜７０％の本発明の化合物を含む。
【００４１】
好適な固体の担体には、これに限定されないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；スターチ；トラガカント；低融点ワックス；ココアバター；炭水化物；これに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物由来のスターチを含む糖；例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；およびアラビアおよびトラガカントを含むゴム；およびこれに限定されないが、ゼラチンおよびコラーゲンを含むプロテインが含まれる。所望される場合には、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、または例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【００４２】
糖衣錠核にはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌジェル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい、例えば、濃縮糖溶液などの好適なコーティングが提供される。製品識別のために、または活性化合物の量（すなわち用量）を特定するために、染料または顔料を、タブレットまたは糖衣錠コーティングに添加してもよい。本発明の組成物をまた、例えば、ゼラチン製のプッシュフィット（push−fit）カプセルおよびゼラチン製のソフト密封カプセルおよび例えばグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングなどを使用して、経口用に使用し得る。プッシュフィットカプセルは、例えばラクトースまたはスターチなどの充填剤またはバインダ、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定化剤と混合された本発明の組成物を含み得る。ソフトカプセル中では、本発明の組成物を、安定化剤あり、または安定化剤なしで、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解させるか、または懸濁させてもよい。
【００４３】
液体の形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳化液が含まれ、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液などである。非経口注射のためには、液体の調製物を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で処方することができる。
【００４４】
経口使用に好適な水溶液を、水中で本発明の組成物を溶解して、所望により好適な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムトラガカントおよびゴムアカシア（gum  acacia）、および例えば天然に生じるリン脂質（例えば、レシチンなど）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど）、長鎖脂肪アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど）、ヘキシトールおよび脂肪酸由来の部分的エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはヘキシトール無水物および脂肪酸由来の部分的エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）などの粘性材料と共に、水中で微細に分割された活性構成成分を分散させることにより、経口使用に好適な懸濁水溶液を作製し得る。懸濁水溶液はまた、例えば、エチルまたはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種または２種以上の保存料、１種または２種以上の着色剤、１種または２種以上の風味剤、および例えばスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの１種または２種以上の甘味料を含み得る。処方物を、容量オスモル濃度のために調節することができる。
【００４５】
また、経口投与のために使用直前に液体形態の処方物に変換されることが意図される、固体の形態の調製物が含まれる。かかる液体の形態には、溶液、懸濁液、および乳化液が含まれる。これらの処方物は、活性構成成分に加え、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【００４６】
油性懸濁液を、本発明の組成物を、例えばラッカセイオイル、オリーブオイル、セサミオイルまたはココナツオイルなどの植物油中で、または例えば液体パラフィンなどの鉱油中で；またはこれらの混合物中で懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を添加して、味の良い経口調製物を提供することができる。これらの処方物を、例えばアスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。注射可能なオイルビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２８１：９３−１０２，  １９９７を参照。本発明の医薬処方物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、上記の植物油または鉱油、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤には、例えば、ゴムアカシアおよびゴムトラガカントなどの天然に生じるゴム、例えば、大豆レシチンなどの天然に生じたリン脂質、例えばソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物および脂肪酸由来のエステルまたは部分的エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとこれらの部分的エステルとの縮合生成物などが含まれる。乳化液はまた、シロップおよびエリキシルの処方物のとおり、甘味料および風味剤を含み得る。かかる処方物はまた、保護剤、保存料、または着色剤を含み得る。
【００４７】
本発明の組成物をまた、体内での緩慢な放出のために微小球として送達し得る。例えば、皮下で緩慢に放出する（Ｒａｏ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｅｄ．  ７：６２３−６４５，  １９９５を参照；生分解性および注射可能なジェル処方物として（例えばＧａｏ  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２：８５７−８６３，  １９９５などを参照）；または、経口投与のための微小球として（例えば、Ｅｙｌｅｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４９：６６９−６７４，  １９９７などを参照）、薬物含有微小球の皮内注射を介した投与のために、微小球を処方することができる。経皮および皮内経路の両方により、数週間または数か月間の一定の送達が可能となる。
【００４８】
別の態様において、本発明の組成物を、例えば、静脈（ＩＶ）投与または体腔または器官の内腔中への投与などの非経口投与のために処方することができる。投与のための処方物は、一般に、薬学的に許容し得る担体中に溶解された本発明の組成物の溶液を含むであろう。用い得る許容し得るビヒクルおよび溶媒の中では、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムである。さらに、無菌の不揮発性（sterile  fixed）油を、溶媒または懸濁媒体として従来より用いることができる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる低刺激の（bland）不揮発性油を用いることができる。さらに、例えば、オレイン酸などの脂肪酸を同様に、注射可能物の調製物中で使用することができる。これらの溶液は無菌であり、一般に所望されない物質を含まない。これらの処方物を、放射線、化学的、熱／圧力、およびろ過殺菌手法を含む、従来の周知の手法により殺菌してもよい。
【００４９】
処方物は、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、例えば、ｐＨ調整緩衝剤、毒性調整剤などの、およその生理学的条件に要求される、薬学的に許容し得る助剤物質を含んでもよい。これらの処方物中の本発明の組成物の濃度は、大きく変化することができ、選択された投与の特定のモードおよび患者の必要性に従い、主に流体体積、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう。ＩＶ投与のために、処方物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液などの無菌の注射可能な調製物であり得る。この懸濁液を、それらの好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術分野により処方することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液などの無毒の非経口的に許容し得る（parenterally−acceptable）希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。
【００５０】
別の態様において、本発明の組成物の処方物を、細胞膜と融合した、またはエンドサイトーシスされたリポソームの使用により、すなわち、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜プロテインレセプタに結合するリポソームに結合した、またはオリゴヌクレオチドに直接結合したリガンドを用いることにより送達することができる。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担持する場合に、またはそうでなければ優先的に特定の器官に指向される場合には、リポソームを使用することにより、生体内での標的細胞中への本発明の組成物の送達に焦点が当てられ得る。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，  Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．  １３：２９３−３０６，  １９９６；  Ｃｈｏｎｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ６：６９８−７０８，  １９９５；  Ｏｓｔｒｏ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４６：１５７６−１５８７，  １９８９などを参照）。
【００５１】
脂質系薬物送達システムには、脂質溶液、脂質乳化液、脂質分散物、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）および自己ミクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、水性媒体中で自発的に分散して、微細な乳化液（ＳＥＤＤＳ）およびマイクロ乳化液（ＳＭＥＤＤＳ）を形成することができる脂質、界面活性剤および補助界面活性剤（co−surfactant）の等張混合物である。本発明の処方に有用な脂質には、これに限定されないが、セサミシードオイル、オリーブオイル、キャスターオイル、ピーナッツオイル、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、およびＰｅｃｅｏｌ（登録商標）を含む、あらゆる天然または合成の脂質が含まれる。
【００５２】
本発明の組成物は無菌であり、一般に所望されない物質を含まない。化合物および組成物を、熱／圧力、ガスプラズマ、蒸気、放射線、化学的、およびろ過殺菌手法を含む、従来の周知の手法により殺菌してもよい。
【００５３】
例えば、最終加熱殺菌を使用して、最終処方物内で全ての生存可能な微生物を破壊することができる。最終包装において薬物製品の最終加熱殺菌を達成するために、オートクレーブが広く使用される。最終製品の最終殺菌を達成するための医薬品産業における典型的なオートクレーブサイクルは、１２１℃で１５分間である。本発明の組成物を、許容し得る安定性により、１１５〜１３０℃の範囲の温度で、５〜４０分間の範囲の時間、オートクレーブで処理することができる。オートクレーブでの処理は、好ましくは、１１９〜１２２℃の範囲の温度で、１０〜３６分間の範囲の時間行われる。
【００５４】
前記組成物をまた、薬物処方に使用され得る乾燥加熱殺菌のための方法を開示する、Ｋａｒｌｓｓｏｎらにより米国特許第６，３９２，０３６号に記載されたとおりの乾燥加熱により殺菌することができる。前記組成物をまた、Ｂｒｅａｔｈ  ＬｉｍｉｔｅｄによりＷＯ０２／４１９２５に記載されたとおりに殺菌することができ、これは、組成物の殺菌のための低温殺菌に類似した迅速な方法を開示する。この方法は、殺菌される組成物をポンプでステンレス鋼のパイプを通して、迅速に組成物の温度を約１３０〜１４５℃まで約２〜２０秒間上昇させ、次いで、数秒後に周囲条件に迅速に冷却することを必要とする。
【００５５】
前記組成物をまた、Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍｉ．  Ｓｃｉ．，  Ｅｄ．  ２，  １９７４，  ｐｐ．  １６７−１７４）においてＩｌｌｕｍおよびＭｏｅｌｌｅｒにより記載されるとおりに、照射により殺菌することができる。前記組成物をまた、ＵＶ、ｘ線、ガンマ線、ｅビーム放射線、炎、ベーキングおよび化学的殺菌により殺菌することができる。
【００５６】
代替的に、本発明の無菌医薬組成物を、無菌プロセシング手法を使用して調製してもよい。無菌充填は通常、加熱殺菌に耐えられないであろう薬物製品を調製するために使用されるが、ここで、全ての成分は無菌である。無菌性は、無菌材料および制御された作業環境を使用することにより維持される。全ての容器および装置は、好ましくは、充填前に加熱殺菌により殺菌される。容器（例えば、バイアル、アンプル、点滴袋、ビン、またはシリンジなど）は、次いで無菌条件下で充填される。
【００５７】
本発明の化合物および組成物は無毒であり、一般に、近赤外放射線による照射下で組織の可視化のために効果的なレベルで脊椎動物への投与に適合される場合に有害な効果を有しない。本発明の化合物および組成物の毒性を、標的（例えば、生体、器官、組織または細胞など）へのそれらの効果を測定することにより評価することができる。個体の標的は典型的には、同一用量の化合物に対して異なるレベルの応答を有するので、毒性の母集団レベルの測定がしばしば使用され、これは、母集団中の所定の個体についての結果の可能性に関連する。化合物の毒理学を、生体外（生体の外側で）および生体内（生体の内側で）の研究を含む、従来の周知の手法により決定することができる。
【００５８】
例えば、経口バイオアベイラビリティーおよび化合物の全身クリアランスの定義におけるいくつかの主要な確認事項の１つであるので、化合物の毒性を評価する場合には、代謝安定性の決定が一般に試験される。化合物が経口投与された後、まず胃腸内腔内で、および腸上皮内で代謝酵素と遭遇する。腸上皮を通して血流中に吸収された後、まず門脈を介して肝臓へ送達される。化合物は、初回通過代謝として知られるプロセスである体循環に到達する前に、腸または肝臓代謝により効果的にクリアランスされ得る。
【００５９】
肝臓および肝外組織内での代謝に対する化合物の安定性により、体循環中で見出される化合物の濃度が最終的に決定され、体内でのその半減期および滞留時間に影響を与えるであろう。シトクロム  Ｐ４５０（ＣＹＰ）酵素が、主に肝臓中に見出されるが、また、腸壁、肺、腎臓および他の肝外器官中に見出され、化合物の代謝に関与する主要な酵素である。直接、または身体からの促進された排出のいずれかで、多くの化合物がＣＹＰによる不活性化を受ける。また、多くの化合物は、ＣＹＰにより生物活性化されて（bioactivated）、それらの活性化合物を生成する。よって、ＣＹＰ酵素への化合物の反応性を決定することは、化合物の代謝安定性を評価するために広く使用されている。
【００６０】
エームズ復帰突然変異アッセイは、化合物の毒性を評価するための別の一般的な毒理学アッセイである。エームズアッセイは、いくつかの異なる検定系統を使用し、それぞれは、ヒスチジン（ｈｉｓ）生合成オペロンを含む遺伝子の１つにおける明確な変異を伴う（Ａｍｅｓ，  Ｂ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９７５）  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ３１：３４７−３６３）。ヒスチジンの非存在下での成長が可能な試験サンプル中の復帰突然変異体（すなわち、変異体）バクテリアの検出は、評価されている化合物が遺伝毒性（変異原性）活性により特徴づけられることを示す。エームズアッセイは、検定系統の１つまたは２つ以上において生じ得る、いくつかの異なるタイプの変異（遺伝子損傷）を検出することができる。薬物候補の遺伝毒性活性を評価するための生体外でのバクテリアアッセイを使用するという慣例は、バクテリア中の変異原性である物質が実験動物中で発がん性を有する可能性があり、拡大すると、ヒトに対する発がん性または変異原性であり得るという予測に基づくものである。
【００６１】
さらに、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）アッセイを使用して、化合物の潜在的心臓毒性を評価することができる。ＱＴ時間が延長されて生命を脅かす不整脈のリスクの上昇につながる場合に、心臓毒性が生じ得る。ＱＴ時間は、心臓の電気周期におけるＱ波の開始およびＴ波の終了間の時間の測定値である。ＱＴ時間は、心室の電気的脱分極および再分極を表す。延長されたＱＴ時間は、最も一般的には、薬物によるまたはチャネルプロテインの形質膜発現の阻害によるイオンチャネルの直接ブロックによる、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルによる電流の損失と関連してきた（Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２０１１，  １６，  １０１−１１１）。よって、生体外でのｈＥＲＧスクリーニングアッセイを使用して、ｈＥＲＧ膜輸送機能の妨害または阻害を検出して、化合物の潜在的心臓毒性を評価することができる。
【００６２】
化合物の毒性の評価の他の方法には、比較的大きな用量の試験化合物を動物群へ投与して、母集団のあるパーセンテージの致死レベルを決定する生体内での研究が含まれる（平均致死用量  ＬＤ５０または平均致死濃度  ＬＣ５０）。化合物の毒性をまた、化合物が、動物の心臓、血圧、中枢神経系（ＣＮＳ）、体重、食糧摂取、肉眼または顕微鏡所見、臨床所見、または呼吸測定値（respiratory  measure）に対する統計的に有意な負の効果を生じる否かを生体内で試験することにより、評価することができる。
【００６３】
例えば、式ＩＩＩの組成物の代謝安定性を評価する１セットの生体外研究において、化合物は、ラット、イヌ、およびヒト血漿中で安定らしく、代謝産物に分解されないらしく、９の主要なＣＹＰ肝臓酵素に対するいかなる有意な反応性も示さないことが示された。さらに、式ＩＩＩの組成物は、ＤＮＡ中で変異を起こす化学物質の能力を決定する、広く使用される生体外の方法である、エームズ復帰突然変異アッセイにおけるあらゆる試験用量でいかなる変異原性も示さない。さらに、可能性のある心臓毒性効果を決定するためにヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）アッセイを使用して、生体外で安全薬理学を評価した。このアッセイを利用した研究により、式ＩＩＩの組成物が、最高試験濃度（可視化のためのレベルより３０倍大きなもの）でｈＥＲＧ機能の低い（１１％）阻害を示すことのみが決定され、この濃度ですら、式ＩＩＩの組成物が、いかなる臨床上の脅威である生理学的心臓の変化にも翻訳されそうにないことを示す。
【００６４】
さらに、式ＩＩＩの組成物の毒理学をまた、ラットおよびイヌの両方での生体内研究において非臨床的に調査した。ラジオ遠隔測定でモニタされたイヌにおける式ＩＩＩの組成物の心臓および循環器安全性への効果を評価する研究は、可視化に要求されるものより８０倍まで大きな用量で、心臓、血圧または循環器測定値への統計学的に有意な負の効果がないことを示した。１日あたりの１６０倍の可視化のための用量を２８日間にわたってラットに実施したさらなる安全薬理学は、中枢神経系（ＣＮＳ）に対して生物学的に意味のある効果を示さなかった。最後に、イヌにおける一連の毒理学研究は、１００倍の可視化レベルの用量が、体重、食糧摂取、肉眼または顕微鏡所見、臨床所見（臨床血清化学、血液学、凝血および検尿）に対する有意な効果を示さなかった。ラット、イヌ、またはブタの動物モデルにおける式ＩＩＩの組成物のいかなる試験用量での死亡も観察されなかった。
【００６５】
いくつかの態様において、簡便な乾燥貯蔵および輸送のために無菌容器中で本発明の組成物を凍結乾燥することができる。すぐに使用できる処方物を、次いで、凍結乾燥された組成物を無菌水で戻すことにより作製することができる。用語「凍結乾燥」、「凍結乾燥された」および「フリーズドライされた」は、乾燥される材料がまず凍結されて、次いで氷または凍った溶媒が真空環境中で昇華により除去されるプロセスを指す。貯蔵の際に凍結乾燥された生成物の安定性を強化するために、賦形剤が予備凍結乾燥された処方物中に含まれてもよい。
【００６６】
いくつかの態様において、組成物は、医療デバイスにより読み出し可能な機械的検出可能な識別器を有する無菌容器内に含まれることができる。本願において使用されるとおり「機械的検出可能な識別器」には、医療デバイスを含む機械により可視化可能なまたは検出可能な識別器が含まれる。いくつかの例において、医療デバイスは遠隔外科手術システムである。機械的検出可能な識別器は、機械的検出可能な識別器中に直接暗号化されているか、または他の場所に保存された情報のアクセスまたは利用を促進してもよい。機械的検出可能な識別器の例には、マイクロチップ、ラジオ周波数識別（ＲＦＩＤ）タグ、バーコード（例えば、１次元または２次元バーコードなど）、データマトリクス、クイックレスポンス（ＱＲ）コード、およびホログラムである。当業者は、他の機械的検出可能な識別器が本発明において有用であることを認識するであろう。
【００６７】
いくつかの場合において、機械的検出可能な識別器には、マイクロチップ、集積回路（ＩＣ）チップ、または医療デバイスと通信するコンピュータシステムにより検出可能なおよび／または読み出し可能な、マイクロチップからの電子シグナルが含まれ得る。いくつかの場合において、機械的検出可能な識別器には、ラジオ周波数識別（ＲＦＩＤ）タグが含まれる。ＲＦＩＤタグは、トランスポンダーと呼ばれることもある。ＲＦＩＤタグは、一般に、ＩＣチップ、アンテナ、接着材料で形成されたデバイスであり、外部読み出し器または質問機に所定のデータを伝送するか、または外部読み出し器または質問機から所定のデータを受信するために使用される。ＲＦＩＤタグは、非接触方法を使用して、読み出し器によりデータを伝送するか、またはデータを受信することができる。使用される周波数の増幅により、誘導結合、後方散乱、および表面音波（ＳＡＷ）を使用してもよい。電磁波を使用して、全二重方式（full  duplex  method）、半二重（ＨＤＸ）方式（half  duplex  （HDX）method）、または逐次（ＳＥＱ）方式を使用することにより、読み出し器へデータを伝送するか、または読み出し器からデータを受信してもよい。
【００６８】
いくつかの場合において、機械的検出可能な識別器には、バーコードが含まれ得る。バーコードには、１次元および２次元フォーマットを含む、あらゆる機械的読み出し可能なフォーマットが含まれる。１次元フォーマットには、例えば、ユニバーサルプロダクトコード（ＵＰＣ）および省スペースシンボル（ＲＳＳ）などが含まれる。２次元フォーマットまたは機械的読み出し可能なマトリクスには、例えば、クイックレスポンス（ＱＲ）コードおよびデータマトリクスなどが含まれる。
【００６９】
いくつかの場合において、医療デバイスを、機械的検出可能な識別器を検出するように構成することができる。一例において、医療デバイスは、例えば本開示において記載されるものなどの染料と使用するための専用画像化モード（例えば、蛍光画像化モードなど）を含む遠隔外科手術システムである。蛍光画像化モードを含む遠隔外科手術システムの一例は、発明の名称が「Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ  Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｏｂｏｔ」である米国特許第８，１６９，４６８号において記載され、その全体は本願に組み込まれる。いくつかの場合において、医療デバイスは、画像化デバイスへ表示された機械的検出可能な識別器をスキャン、読み出し、観察またはそうでなければ検出することができる画像化デバイスを組み入れることができる。一側面において、医療デバイスが、医療デバイスとの使用に適合されたものとして特定された染料に対応する既知の機械的検出可能な識別器の存在を検出した場合にのみ、医療デバイスは、ユーザが医療デバイスの蛍光画像化モードにアクセスすることを許可するであろう。対照的に、医療デバイスが、既知の機械的検出可能な識別器を検出しない場合には、医療デバイスは、ユーザが蛍光画像化モードおよび関連する機能にアクセスすることを許可しないであろう。
【００７０】
画像化デバイスには、例えば、内視鏡などの遠隔外科手術システム内に含まれる、光学スキャナ、バーコード読み出し器、カメラ、および画像化デバイスが含まれ得る。機械的検出可能な識別器に関連する情報を次いで、画像化デバイスを使用して医療デバイスにより呼び出すことができる。識別器の検出の際に、自動プロセスを立ち上げて、所定の動作を生じさせるか、または特定のデータを呼び出すかまたはアクセスしてもよい。機械的検出可能な識別器上に暗号化された情報には、例えば本発明の組成物の患者への投与などの動作の引き金のための指示が含まれてもよい。いくつかの態様において、機械的検出可能な識別器には、暗号化されていない、所望のフォーマットのｅペディグリー情報が含まれる。ｅペディグリー情報には、例えば、ロット、効能、有効期間、全米医薬品コード、電子製品コード、製造者、販売店、卸売業者、薬局および／または販売ユニットの独自の識別者（identifier）などが含まれ得る。
【００７１】
いくつかの態様において、機械的検出可能な識別器を有する無菌容器には、医療デバイスと合致するように構成された流体出口が含まれる。いくつかの場合において、機械的検出可能な識別器の流体出口は、医療デバイスに機械的に付属している（mechanically  affixed）。
【００７２】
Ｃ．投与
本発明の化合物および組成物を、経口、非経口および局所的方法を含む、あらゆる好適な手段により送達することができる。局所的経路による経皮投与法を、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳化液、ジェル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント剤（paint）、粉末、およびエアロゾルとして処方することができる。
【００７３】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。かかる剤形において、調製物を、本発明の化合物および組成物の適切な量を含む単位用量に細分化する。単位剤形は包装された調製物であり得、前記包装は、例えば、包装されたタブレット、カプセル、およびバイアル中の粉末またはアンプルなどの別個の量の調製物を含む。また、単位剤形は、カプセル、タブレット、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得、または包装された形態のこれらのあらゆる適切な数のものであり得る。
【００７４】
いくつかの態様において、同時処方物により、すなわち本発明の化合物および組成物およびあらゆる他の剤を含む単一の医薬組成物を調製することにより、同時投与を達成することができる。代替的に、種々の構成成分を別個に処方することができる。
【００７５】
本発明の組成物、およびあらゆる他の剤は、あらゆる好適な量で存在することができ、これに限定されないが、患者の重量および年齢、疾患の状態などを含む、種々のファクタに依存し得る。好適な用量範囲には、約０．０５〜８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜１ｍｇ／ｋｇが含まれる。好適な用量範囲にはまた、０．０５、０．１０、０．２０、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９０、１、２、４、６、または８ｍｇ／ｋｇが含まれる。
【００７６】
前記組成物はまた、他の適合可能な組成物を含み得る。本願において記載される組成物を、互いに組み合わせて、近赤外放射線による照射下で組織の可視化に有用であると知られている他の活性組成物と組み合わせて、または単独では有効ではないものであり得るが、活性組成物の有効性に寄与し得る組成物と組み合わせて使用することができる。
【００７７】
本願において用いられてきた用語および表現は、説明の用語として使用され、限定の用語として使用されるものではなく、かかる用語および表現の使用において示されて説明された特徴およびそれらの一部の均等物を排除する意図は存在せず、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。さらに、本発明のあらゆる態様の１つまたは２つ以上の特徴を、本発明の範囲から逸脱せずに本発明のあらゆる他の態様のあらゆる１つまたは２つ以上の他の特徴と組み合わせてもよい。本願において引用された全ての出版物、特許および特許出願は、その全ての目的のためにそれらの全体が参照により本願に組み込まれる。
【００７８】
ＩＶ．組織の可視化のための方法
本発明は、一般に、近ＩＲ閉鎖スルホ−シアニン染料の、新規で、無菌で、無毒の医薬組成物、および近赤外放射線による照射下で組織の可視化をするための方法を提供する。
【００７９】
第１の態様において、本発明は、式：
【化８】
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式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または−ＣＯ２Ｔであり；
Ｘは、単結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
下付き文字ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり、
Ｔは、金属イオン、Ｈ、または負の電荷である；
を有する化合物の単位剤形を含む無菌医薬組成物を提供し、
ここで、前記組成物は無菌で無毒であり、近赤外放射線による照射下で組織の可視化のための患者への投与に適合され；
ここで、前記化合物の単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。
【００８０】
いくつかの態様において、本発明は、近赤外放射線による照射下で組織の可視化を得るために、患者への投与に適合された組成物の使用を提供し、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの場合において、前記使用は、近赤外放射線による照射下でヒト組織の可視化を得るために、ヒト患者への投与に適合され、ここで、単位剤形は、０．０５〜８ｍｇ／ｋｇである。
【００８１】
いくつかの態様において、本発明は、組織の可視化のための方法を提供し、前記方法は、患者に前記組成物を投与すること、近赤外放射線による照射下で組織を画像化すること、および前記組成物を使用して患者から組織の少なくとも１つの画像を得ることを含む。いくつかの場合において、前記方法は、前記組成物の投与の間、投与後、または投与の間と投与後の両方に画像を得ることをさらに含む。
【００８２】
いくつかの場合において、前記方法は、前記組成物を患者に静脈注射することをさらに含む。いくつかの場合において、前記組成物を循環系に注射する。
いくつかの場合において、前記方法は、外科手術が行われるか、または外科手術が行われるであろう患者側領域を可視化すること、またはそうでなければ、医療専門家により検査されている患者側領域を観察するために患者側領域を可視化することをさらに含む。いくつかの場合において、前記方法は、外科的領域の可視化に基づいて患者側領域に外科的手法を行うことをさらに含む。いくつかの場合において、前記方法は、眼病の、関節鏡の、腹腔鏡の、心胸の、筋肉の、または神経的手法が行われるか、またはこれらが行われるであろう患者側領域を観察することをさらに含む。いくつかの場合において、前記方法は、患者の少なくとも一部の生体外での画像を得ることをさらに含む。
【００８３】
いくつかの場合において、前記方法は、外科医による損傷を生じさせない信頼性と安全性を前記外科医に提供することにより、損傷率を減少させ、可能であれば外科手術を時間短縮する、可視化困難な組織を強化する拡張ビューの提供における、ｄａ  Ｖｉｎｃｉ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ＳｙｓｔｅｍのＦｉｒｅｆｌｙ蛍光と組み合わせた本発明の組成物の使用をさらに含む。外科医は、関連の組織のアプローチおよび可視化の方法のために、例えば良性および悪性子宮摘出などの最小限の侵襲的な婦人科手術の間に、腎臓から膀胱へ尿を運ぶ尿管として知られる管状構造を位置させるのにしばしば困難なことがある。尿管損傷の発生率は１〜３％であり、米国で毎年５０００〜１５０００人の女性に達する。大腸外科手術における損傷率はなおより高く、６〜８％のオーダーであり、外科医が細心の切開を行う際に極めて注意深く行わない場合には、尿管はしばしば切断される。以前の外科手術、放射線療法または他の治療介入からの有意な癒着または線維症を有する場合には、識別のタスクはよりずっと困難で時間の無駄であり得る。腎盂尿管移行部閉塞を緩和するための、例えば腎盂形成などの複雑な泌尿器科の場合には、尿管の可視化は困難であり得、例えば本発明の組成物などの造影剤は、外科医が正常なまたは異常な組織を特定するのを助けることができる。
【００８４】
Ｖ．例
例１．照射下での腎臓および尿管の可視化
１０ｍｌ中の滅菌水中の２０ｍｇの式ＩＩＩの化合物を、５匹のブタに静脈注射した。腹腔鏡のポートを配置して、ｄａ  Ｖｉｎｃｉ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍをポートに接続した。システムの内視鏡をブタの腎臓に向け、およそ８００ｎｍのレーザー励起を使用して尿管内で式ＩＩＩの組成物を励起させた（図１）。バックグラウンド組織の可視化を可能にするために、少量の青色および緑色光をまた照射した。投与後およそ１０分で、式ＩＩＩの組成物が、排出のために膀胱に向かって尿管を介して腎臓から出ていくことが見えた（図２Ａおよび２Ｂ）。
【００８５】
例２．照射下での腎臓および尿管の可視化
患者内で可視化困難な腎臓尿管を強化するための拡張ビューを、所望の可視化の１５分前に、１０ｍｌ中の滅菌水中の２０ｍｇの式ＩＩＩの化合物を６０ｋｇのヒト患者に静脈投与することにより達成することができる。システムの内視鏡を患者の腎臓に向け、およそ８００ｎｍのレーザー励起を使用して尿管内で式ＩＩＩの組成物を励起させ得る。バックグラウンド組織の可視化を可能にするために、少量の青色および緑色光をまた照射し得る。投与後およそ１５分で、式ＩＩＩの組成物が、排出のために膀胱に向かって尿管を介して腎臓から出ていくので、尿管の可視化が達成され得る。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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