(57)【要約】有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発る細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法、癌の治療方法、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法、及び医薬組成物について記載する。記載の方法及び組成物はＯＣＴ２阻害剤を含み、ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルもしくはその塩、ドルテグラビルもしくはその塩であるか、イミダゾールを含有するか、またはミコナゾールもしくはその塩である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性の減少方法であって、
オキサリプラチンであるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
必要としている被検者における癌の治療方法であって、
治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法であって、
治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；及び
前記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与し、それによって、前記被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、前記方法。
【請求項４】
投与されるプラチナ薬剤の前記治療有効量が被検者においてプラチナ薬剤誘発性神経毒性を引き起こすと知られている、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記神経毒性が末梢神経毒性である、請求項１または３〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記神経毒性が感覚ニューロンへの損傷である、請求項１または３〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記神経毒性が運動ニューロンへの損傷である、請求項１または３〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記神経毒性が慢性神経毒性である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記神経毒性が急性症候群一過性神経毒性である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経毒性が最初の治療の１時間〜７日後に生じる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に前記神経毒性が生じる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経毒性が背根神経節（ＤＲＧ）への損傷である、請求項１または３〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
選択的ＯＣＴ２阻害剤の前記投与量が前記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を最小限にするのに有効である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の前記投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２のプラチナ薬剤投与量強度で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の前記投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも８０ｍｇ／ｍ２のプラチナ薬剤投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の前記投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記プラチナ薬剤の投与後に被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を評価することをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経毒性が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経毒性が感覚神経活動電位、感覚神経伝導速度、冷痛閾値、温痛閾値、機械的疼痛閾値、冷知覚閾値、温知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される測定値によって評価される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経毒性が、橈骨、背側腓腹、腓腹及び尺骨神経の１つにおける感覚神経活動電位を測定することによって評価される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記プラチナ薬剤の投与前に前記被検者のベースラインを確立することをさらに含む、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記プラチナ薬剤誘発性神経毒性が治療の中間点付近で評価される、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記プラチナ薬剤誘発性神経毒性が２００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
被検者に投与されるブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、前記被検者の因子である、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬の少なくとも１つに基づいて調節される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、少なくとも０．４３ｍｇ／ｌ、０．８６ｍｇ／ｌ、１．２９ｍｇ／ｌ、１．７２ｍｇ／ｌまたは２．１５ｍｇ／ｌの、プラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇである、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が、少なくとも１．４ｍｇ／ｌ、２．８ｍｇ／ｌ、４．２ｍｇ／ｌ、５．６ｍｇ／ｌまたは７．０ｍｇ／ｌの、プラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が少なくとも５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇである、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が前記プラチナ薬剤の効力を減少させない、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）未満、かつ、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で評価した２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送についてのＩＣ５０値の１倍、２倍、３倍、４倍を超える、プラチナ薬剤投与期間中の血漿濃度をもたらす投与量で、前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が、２μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、請求項１〜１９、３４または３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ＯＣＴ−１、ＯＣＴ−３、及びＭＡＴＥ−１によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する前記選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１５倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記必要としている被検者が、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、請求項１〜２９または３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である、請求項１〜２４または３０〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記プラチナ薬剤及び前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が同時に投与される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が前記プラチナ薬剤の前に投与される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が前記プラチナ薬剤の後に投与される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
１回の治療期間の間に前記被検者に投与されるプラチナ薬剤の量が標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記必要としている被検者に治療の全過程にわたって投与されるプラチナ薬剤の蓄積量が、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
標準的な臨床診療下よりも高い頻度で前記プラチナ薬剤が投与される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経毒性が末梢神経障害である、請求項１または３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記末梢神経障害がグレード３またはグレード４末梢神経障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記必要としている被検者がヒトまたは非ヒト動物である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外投与される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が２つ以上の投与経路を介して投与される、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記プラチナ薬剤及び前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が同じ投与経路を介して投与される、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内点滴によって投与される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内注入及び静脈内点滴によって投与される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
静脈内点滴が少なくとも１時間にわたる、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
静脈内点滴の速度が一定である、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５７】
静脈内点滴の速度が一定でない、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌がＯＣＴ１を発現する、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌がＯＣＴ３を発現する、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌がＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現する、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、頭頸部癌、前立腺癌、平滑筋癌ならびに胆嚢癌からなる群から選択される、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌が卵巣癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌が頭頸部癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が前立腺癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌がリンパ腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌が平滑筋癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記癌が結腸癌または直腸癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌が肝癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が肺癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７０】
前記プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤を前記必要としている被検者に投与することをさらに含む、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
オキサリプラチンであるプラチナ薬剤、
ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに
医薬品として許容可能な担体
を含む、静脈内投与のために製剤化された医薬組成物。
【請求項７３】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記プラチナ薬剤の量が、前記プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤及び使用のための指示書を含むキット。
【請求項７９】
必要としている被検者に対する前記選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい投与量を決定するための指示書をさらに含む、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
前記投与量が、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬から選択される前記被検者の少なくとも１つの因子に基づいて決定される、請求項７９に記載のキット。
【請求項８１】
前記投与量が、前記被検者における前記ＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視することによって決定される、請求項７９に記載のキット。
【請求項８２】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩である、請求項７８〜８１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８３】
ブフロメジルまたはブフロメジル塩が３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇよりも多い量で存在する、請求項８２に記載のキット。
【請求項８４】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である、請求項７８〜８１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８５】
ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩が５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇよりも多い量で存在する、請求項８４に記載のキット。
【請求項８６】
前記キットがプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる用途のために意図されていることが前記指示書に明記されている、請求項７８〜８５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８７】
前記キットが癌を治療する用途のために意図されていることが前記指示書に明記されている、請求項７８〜８６に記載のキット。
【請求項８８】
前記プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、請求項７８〜８７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８９】
前記１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、請求項８８に記載のキット。
【請求項９０】
必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法であって、
シスプラチンであるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与することを含み、
前記毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、前記必要としている被検者が癌を有する、前記方法。
【請求項９１】
必要としている被検者における癌の治療方法であって、
治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与することを含む、前記方法。
【請求項９２】
必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法であって、
治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；及び
前記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与し、それによって、前記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、前記方法。
【請求項９３】
必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法であって、
前記必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である前記選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；
オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；ならびに
有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与すること
を含み、
前記毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、
前記必要としている被検者が癌を有する、前記方法。
【請求項９４】
必要としている被検者における癌の治療方法であって、
前記必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である前記選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；
オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；ならびに
有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項９５】
必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法であって、
前記必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である前記選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；
オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を前記必要としている被検者に投与すること；ならびに
前記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を前記必要としている被検者に投与し、それによって、前記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了すること
を含む、前記方法。
【請求項９６】
前記選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップが、予備投与量の前記選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を投与することによって行われる、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップが、被検者特性に基づく参照データチャートによって決定される、請求項９２〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
オキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のための、必要としている被検者における癌の治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【請求項９９】
プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のための、請求項９８に記載の選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【請求項１００】
シスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のための、必要としている被検者における癌の治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【請求項１０１】
プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のための、請求項１００に記載の選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【請求項１０２】
オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のための、必要としている被検者における癌の治療に用いるためのブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【請求項１０３】
プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のための、請求項１０２に記載の選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【請求項１０４】
癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用であって、前記医薬品がオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである、前記使用。
【請求項１０５】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
前記癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用であって、前記医薬品がシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである、前記使用。
【請求項１０７】
前記選択的ＯＣＴ２阻害剤が、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである、請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０８】
前記癌の治療のための医薬品の調製におけるブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用であって、前記医薬品がオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである、前記使用。
【請求項１０９】
前記ＯＣＴ２阻害剤が、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである、請求項１０８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラチナ薬剤の毒性を減少することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラチナ薬剤、例えばオキサリプラチン及びシスプラチン及びカルボプラチンなどは、様々な癌を治療するために広く用いられている非常に有効な化学療法薬である。
【０００３】
しかし、プラチナ薬剤は深刻な副作用を引き起こし、これが患者の生活の質を悪化させ、早期の治療終了につながり、重度の機能障害及び死亡の原因となる。血液毒性の他に、腎毒性、末梢神経障害及び耳毒性が、プラチナ薬剤に関連する３つの最も一般的な毒性である。
【０００４】
腎毒性はシスプラチンで治療された患者において頻繁に見られる。５０〜１００ｍｇ／ｍ２の初期投与量のシスプラチンを受けているヒト患者の２８％〜３６％が急性腎不全を発症すると推定されており、ある程度のシスプラチン誘発性腎障害を発症したほとんどの患者は完全に回復することはない［Ｂａｒａｂａｓ  ２００８］。対照的に、腎毒性はオキサリプラチン及びカルボプラチンで治療された患者においてはめったに見られない。プラチナ誘発性腎毒性の臨床的特徴、機序及び管理（診断、予防及び治療を含む）は、［Ｂａｒａｂａｓ  ２００８，  Ｙａｏ  ２００７，  Ｍｉｌｌｅｒ  ２０１０，  Ｋａｒａｓａｗａ  ２０１５］で細部にわたって総説されている。
【０００５】
耳毒性は、シスプラチン及びカルボプラチンに関連することが多いが、オキサリプラチン治療患者ではめったに見られない。全シスプラチン誘発性耳毒性の発生率は４２％〜６２％の範囲である［Ｌａｎｇｅｒ  ２０１３］。プラチナ誘発性耳毒性の臨床的特徴、機序及び管理（診断、予防及び治療を含む）は、［Ｌａｎｇｅｒ  ２０１３，  Ｂａｒａｂａｓ  ２００８，  Ｋａｒａｓａｗａ  ２０１５］で細部にわたって総説されている。
【０００６】
末梢神経障害（ＰＮ）または末梢神経毒性は、オキサリプラチン及びシスプラチンを含む多くの化学療法薬に関連する非常に一般的な有害作用である。異なる化学療法薬によって引き起こされる末梢神経障害は、異なる病態生理及び臨床的特徴を有することが多い［Ｍｉｌｔｅｎｂｕｒｇ  ２０１４，  Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ２０１４，  Ｗｏｌｆｇａｎｇ  ２０１４］。例えば、主に軸索損傷を引き起こすビンクリスチンとは異なり、背根神経節（ＤＲＧ）がシスプラチン及びオキサリプラチンによって引き起こされる神経損傷の原発部位であると思われる［Ｍｉｌｔｅｎｂｕｒｇ  ２０１４，  Ｈｏｌｍｅｓ  １９９８］。シスプラチンＰＮは蓄積投与量及び投与量強度に関係している。シスプラチン治療の全過程（通常の蓄積投与量３００〜４５０ｍｇ／ｍ２）を完了したほとんどの患者は、治療が中止された後で数か月から数年継続し得る、重度の錯感覚及び異常感覚、感覚喪失及び感覚性運動失調などの衰弱性の症状を伴う中等度〜重度（グレード２以上）のＰＮを発症する。シスプラチンＰＮとは対照的に、オキサリプラチン誘発性ＰＮ（ＯＸＡＩＰＮ）は急性及び慢性の両形態を有する。慢性形態はシスプラチンＰＮに類似した病因及び臨床的特徴を有する。重度のＰＮ（グレード３以上）は、患者の最大１０％において５１０〜７６５ｍｇ／ｍ２の範囲のオキサリプラチンの蓄積投与量で観察されている。１０００ｍｇ／ｍ２を超える蓄積投与量のオキサリプラチンを受けている患者のおよそ５０％が重度のＰＮを発症すると報告されている［Ａｒｇｒｉｏｕ  ２０１２］。急性ＯＸＡＩＰＮは、独特な急性の一過性末梢神経過剰興奮症候群であり、ほぼすべて（最大９０％まで）の患者が経験する。末梢部及び口周囲の低温誘発性錯感覚及び異常感覚が急性ＯＸＡＩＰＮの最も一般的に報告されている症状である。急性及び慢性のＯＸＡＩＰＮは異なる病態生理を有すると思われるが、研究では、より多くの急性症状がある患者は最終的により重度の慢性ＯＸＡＩＰＮを発症することが示された［Ａｒｇｙｒｉｏｕ  ２０１３］。プラチナ誘発性末梢神経障害及びＣＩＰＮ（化学療法誘発性末梢神経障害）の臨床的特徴、機序及び管理（診断、予防及び治療を含む）は、［Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ２０１４，  Ａｒｇｒｉｏｕ  ２０１５，  Ａｒｇｒｉｏｕ  ２０１２，  Ａｖａｎ  ２０１５，  Ｍｉｌｔｅｎｂｕｒｇ  ２０１４，  Ｈａｎ  ２０１３，  Ｓｅｒｅｔｎｙ  ２０１４］で細部にわたって総説されている。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）ベースの基準、例えばＮＣＩ−ＣＴＣ  ｖ３．０、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＣＩＰＮ２０及びＴＮＳｃなど、ならびに主観的な定量的測定、例えば神経伝導検査及び定量的感覚試験（ＱＳＴ）などを用いたＣＩＰＮ評価は、［Ｃａｖａｌｅｔｔｉ  ２０１３，  Ｇｒｉｆｆｔｈ  ２０１４］で総説されている。
【０００７】
様々な薬剤がＣＩＰＮを予防及び／または治療するために提案されている。これらとしては、抗酸化剤、ナトリウムチャネル遮断剤、オピオイド受容体鎮痛薬、神経成長因子（ＮＧＦ）調節剤、三環系抗うつ薬、神経栄養剤、金属キレート剤、抗痙攣薬（［Ａｖａｎ  ２０１５］でまとめて総説されている）、シグマ受容体リガンド［ＵＳ２０１１／００５２７２３］及びＥＧＦＲ阻害剤［ＵＳ  ２０１５／０３２０８６１］が挙げられる。
【０００８】
ＣＩＰＮは、病態生理及び症状をはじめとして多くの点で神経障害性疼痛の他の形態とは比較的異なるにもかかわらず［Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ２０１４，  Ｗｏｌｆ  ２０１２］、上記の薬剤の多くは、いくつかの神経障害性疼痛病態に対する効力の記録があるか、または疼痛シグナル伝達経路を標的とするかのいずれかである。例えば、三環系抗うつ薬アミトリプチリン及びノルトリプチリンは、強力なシグマ受容体リガンドでもあり［ＵＳ２０１１／００５２７２３，  Ｗｅｒｌｉｎｇ  ２００７］、様々な形態の神経障害性疼痛に有効であるが、シスプラチン及びオキサリプラチンを含めた化学療法薬によって誘発されるＰＮ症状を予防または治療する効果はない［Ｋａｕｔｉｏ  ２００８，  Ｋａｕｔｉｏ  ２００８］。
【０００９】
他の臨床研究において、抗酸化剤ビタミンＥは、ＤＲＧにおけるプラチナの攻撃に対する予防剤であると考えられていたが、プラチナ薬剤で治療された患者における感覚神経障害の発生率を減少させることができなかった［Ｐａｃｅ  ２００３，  Ｋｏｔｔｓｃｈａｄｅ  ２０１１］。
【００１０】
ＣＩＰＮを管理するための薬剤についてのほとんどの臨床研究の綿密な精査の後、米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）は、ＣＩＰＮ予防及び管理についての決定的な２０１４ガイドライン［Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ２０１４］において、「神経毒性の薬剤での治療を受けている癌患者におけるＣＩＰＮの予防のために推奨される確立された薬剤はない」と結論付けた。
【００１１】
ＤＲＧにおける毒性プラチナ薬剤の望ましくない高蓄積がＤＲＧ神経損傷、ひいてはプラチナ薬剤での治療に関連したＣＩＰＮの主要な機序であると発見されて久しく、一般に受け入れられている［Ｍｉｌｔｅｎｂｕｒｇ  ２０１４，  Ｈｏｌｍｅｓ  １９９８］。最近の研究では、オキサリプラチンが、ＤＲＧニューロン中で高度に発現される有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２、ＳＬＣ２２Ａ２）を介してＤＲＧ細胞中に蓄積し得ることを示唆している［Ｓｐｒｏｗｌ  ２０１３］。研究によって、いくつかのプラチナ薬剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びテトラプラチンなどはＯＣＴ２基質であることが示された。ＯＣＴ２は腎近位尿細管上皮及び蝸牛上皮においても高度に発現され［Ｈｅｌｌｂｅｒｇ  ２０１５］、潜在的にプラチナ薬剤取込みを促進し、ひいては、これらの細胞におけるシスプラチンの細胞傷害性を悪化させる。
ＯＣＴ２に加えて、他のトランスポーターによってもシスプラチン及びオキサリプラチンが輸送される。これらのトランスポーターの中には抗腫瘍効果を増強し得るものもあれば、プラチナ毒性から非腫瘍性組織を保護し得るものもある［Ｂｕｒｇｅｒ  ２０１１，  Ｈａｒｒａｃｈ  ２０１５，  Ｔａｓｈｉｍａ  ２０１５，  Ｌｉ  ２０１４，  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ２００７］。したがって、抗腫瘍有効性を損なうことなく、正常組織におけるシスプラチン及びオキサリプラチン毒性を最小限にするために臨床において用いるために、望ましい薬物動態及び安全性プロファイルを有する選択的ＯＣＴ２阻害剤を得ることが不可欠である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／００５２７２３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／０３２０８６１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるための方法、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるための方法、被検者における癌を治療するための方法、及び被検者におけるプラチナ治療の効力を増加させるための方法を提供することによって、プラチナ薬剤誘発性毒性の減少に対する要求を満足するが、これらの方法は、ＯＣＴ２を発現する細胞に、またはＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えるステップを含む。本開示は、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤を含む医薬組成物を提供することによっても、プラチナ薬剤誘発性毒性の減少に対する要求を満足する。
【００１４】
本明細書の教示は、ＯＣＴ２の阻害剤が、癌細胞、及び癌細胞に対するプラチナ薬剤の治療的毒性作用には影響を及ぼさずに、健康な非癌細胞中へのプラチナ薬剤の取込みを減少させることができるという発見を実証する。図１４で本発明の概念を図解する。ＯＣＴ２は、腎細胞、神経細胞、より具体的には求心性神経細胞上の背根神経節、及び蝸牛細胞をはじめとする特定の細胞型におけるプラチナ誘導体の細胞内取込みに重要である。したがって、非癌性の腎近位尿細管細胞に与えられたＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２を介したプラチナ薬剤の取込みを阻害することによって、細胞内に入るプラチナ薬剤の量を減少させ、ひいては、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる。ＣＴＲ１のような他のトランスポーターの、腎近位尿細管細胞によるプラチナ誘導体の取込みへの寄与はまだ実証されていない。他のトランスポーターからの寄与が不明であり、ＯＣＴ２がプラチナ蓄積及び神経毒性の原因であると考えられる背根神経節において、同様のシナリオが生じると予想される。対照的に、大腸癌細胞がＯＣＴ２を発現しなければ、ＯＣＴ２阻害剤はこの細胞には影響を及ぼさない。むしろ、大腸癌細胞は典型的に、細胞内へのプラチナ薬剤の取込みを媒介し得る２つの他のトランスポーターＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現し、そのため、プラチナ薬剤は癌細胞に対して治療的に有効なままとなる。ＯＣＴ２が癌細胞上に存在し、ＯＣＴ２阻害剤によって遮断される場合、ＯＣＴ１及び３の寄与がともにプラチナ誘導体の取込み、ひいては、抗腫瘍活性を維持するのに十分となることが予想される。他のトランスポーターが腫瘍細胞におけるプラチナ誘導体の取込みに重要であるかどうかは知られていない。
【００１５】
したがって、本開示の一態様は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えること；及び細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。
【００１６】
別の態様は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えること；及び細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。
【００１７】
別の態様は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えること；及び細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【００１８】
上記態様のいくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤を同時に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２を発現する細胞は、腎細胞、ニューロン細胞、耳細胞、及び血液細胞からなる群から選択される細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は感覚ニューロン細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は腎細胞である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みは、ＯＣＴ２阻害剤の不在下での細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みと比較して、少なくとも５０％、少なくとも７０％または少なくとも９０％阻害される。
【００１９】
本開示の別の態様は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与えること；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。
【００２０】
別の態様は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与えること；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。
【００２１】
別の態様は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与えること；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【００２２】
本開示の別の態様は、ＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。
【００２３】
別の態様は、ＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。
【００２４】
別の態様は、ＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【００２５】
上記態様のいくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤を同時に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後に与える。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は治療有効投与量未満である。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に与えられるプラチナ薬剤の量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。いくつかの実施形態において、治療の全過程にわたって被検者に与えられるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。いくつかの実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を与える。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は、腎毒性、神経毒性、血液毒性、及び耳毒性からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は神経毒性である。いくつかの実施形態において、神経毒性は末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、末梢神経障害はグレード３またはグレード４末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は腎毒性である。いくつかの実施形態において、被検者はヒトまたは非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤を、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で与える。いくつかの実施形態において、一群の被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の有病率は、ＯＣＴ２阻害剤を与えられていない一群の被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の有病率と比較して、少なくとも１０％減少される。
【００２６】
本開示の別の態様は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えることを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、これによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を含む。  
【００２７】
別の態様は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えることを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、これによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を含む。
【００２８】
別の態様は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えることを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、これによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【００２９】
別の態様は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、これによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を含む。
【００３０】
別の態様は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、これによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を含む。
【００３１】
別の態様は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えることを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、これによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【００３２】
上記態様のいくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤を同時に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後に与える。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は治療有効投与量未満である。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に与えられるプラチナ薬剤の量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。いくつかの実施形態において、治療の全過程にわたって被検者に与えられるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。いくつかの実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を与える。
【００３３】
いくつかの実施形態において、癌は、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、ならびに胆嚢癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、癌は結腸癌または直腸癌である。いくつかの実施形態において、癌は肝癌である。いくつかの実施形態において、癌は肺癌である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）取込みトランスポーターである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）取込みトランスポーターである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、銅トランスポーターＩ（ＣＴＲ１）取込みトランスポーターである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、この方法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、この方法は、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の化学療法剤を被検者に与えることをさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、被検者はヒトまたは非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤を、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で与える。
【００３６】
別の態様において、本開示は、プラチナ薬剤、ブフロメジルまたはブフロメジル塩であるＯＣＴ２阻害剤、及び医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物を含む。別の態様は、プラチナ薬剤、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であるＯＣＴ２阻害剤、及び医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物を含む。別の態様は、プラチナ薬剤、イミダゾールを含むＯＣＴ２阻害剤、及び医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【００３７】
上記態様のいくつかの実施形態において、プラチナ薬剤の量は、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の化学療法剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【００３８】
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含む態様のいくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも１のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも３のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はその臨床濃度では細胞にとって毒性でない。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性を減少させない。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における他のトランスポーターを介した臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みと比較して、２０％を超えて他のトランスポーターを介した細胞内への臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みを減少させない。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の流出と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の流出を減少させない。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は２時間を超える平均半減期を有する。
【００３９】
本開示の別の態様は、少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得すること；及び癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定することを含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を含み、ここで、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する被検者において有効な可能性があるものである。
【００４０】
別の態様は、少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得すること；及び癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現するかどうか判定することを含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を含み、ここで、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞が主にＯＣＴ２を発現する被検者において有効である可能性がないものである。
【００４１】
上記態様のいくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はブフロメジルまたはブフロメジル塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はドルテグラビルまたはドルテグラビル塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はイミダゾールを含むＯＣＴ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はミコナゾールまたはその塩を含むＯＣＴ２阻害剤を投与することを含む。
【００４２】
本開示は、オキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性の減少方法を提供する。
【００４３】
本開示は、治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。
【００４４】
本開示は、治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、投与されるプラチナ薬剤の治療有効量は、被検者においてプラチナ薬剤誘発性神経毒性を引き起こすと知られている。いくつかの実施形態において、神経毒性は末梢神経毒性である。いくつかの実施形態において、神経毒性は感覚ニューロンへの損傷である。いくつかの実施形態において、神経毒性は運動ニューロンへの損傷である。いくつかの実施形態において、神経毒性は慢性神経毒性である。いくつかの実施形態において、神経毒性は急性症候群一過性神経毒性である。いくつかの実施形態において、神経毒性は最初の治療の１時間〜７日後に生じる。いくつかの実施形態において、神経毒性は、被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に生じる。いくつかの実施形態において、神経毒性は背根神経節（ＤＲＧ）への損傷である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を最小限にするのに有効である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療された患者において、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２のプラチナ薬剤投与量強度で治療された患者において、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、少なくとも８０ｍｇ／ｍ２のプラチナ薬剤投与量で治療された患者において、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、この方法は、プラチナ薬剤の投与後に被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、神経毒性は、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価される。いくつかの実施形態において、神経毒性は、感覚神経活動電位、感覚神経伝導速度、冷痛閾値、温痛閾値、機械的疼痛閾値、冷知覚閾値、温知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される測定値によって評価される。いくつかの実施形態において、神経毒性は、橈骨、背側腓腹、腓腹及び尺骨神経の１つにおける感覚神経活動電位を測定することによって評価される。いくつかの実施形態において、この方法は、プラチナ薬剤の投与前に被検者のベースラインを確立することをさらに含む。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性神経毒性は治療の中間点付近で評価される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性神経毒性は２００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジル、またはブフロメジル塩である。いくつかの実施形態において、被検者に投与されるブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は、上記被検者の因子である、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬の少なくとも１つに基づいて調節される。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は、少なくとも０．４３ｍｇ／ｌ、０．８６ｍｇ／ｌ、１．２９ｍｇ／ｌ、１．７２ｍｇ／ｌまたは２．１５ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は、少なくとも１．４ｍｇ／ｌ、２．８ｍｇ／ｌ、４．２ｍｇ／ｌ、５．６ｍｇ／ｌまたは７．０ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は少なくとも５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の効力を減少させない。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）未満、かつ、ヒト血清もしくは４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で評価した２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送についてのＩＣ５０値の１倍、２倍、３倍、４倍を超えるプラチナ薬剤投与期間中の血漿濃度をもたらす投与量で投与される。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、２μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ１−、ＯＣＴ−３、及びＭＡＴＥ−１によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１５倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、必要としている被検者は、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジル、またはブフロメジル塩である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤を同時に投与する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に投与する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後に投与する。いくつかの実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に投与されるプラチナ薬剤の量は、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い。いくつかの実施形態において、必要としている被検者に治療の全過程にわたって投与されるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い。いくつかの実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を投与する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、神経毒性は末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、末梢神経障害はグレード３またはグレード４末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、必要としている被検者はヒトまたは非ヒト動物である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤を、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外投与する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は２つ以上の投与経路を介して投与される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤は同じ投与経路を介して投与される。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は静脈内点滴によって投与される。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は静脈内注入及び静脈内点滴によって投与される。いくつかの実施形態において、静脈内点滴は少なくとも１時間にわたる。いくつかの実施形態において、静脈内点滴の速度は一定である。いくつかの実施形態において、静脈内点滴の速度は一定でない。
【００５４】
いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１を発現する。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ３を発現する。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現する。いくつかの実施形態において、癌は、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、頭頸部癌、前立腺癌、平滑筋癌ならびに胆嚢癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態において、癌は頭頸部癌である。いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は平滑筋癌である。いくつかの実施形態において、癌は結腸癌または直腸癌である。いくつかの実施形態において、癌は肝癌である。いくつかの実施形態において、癌は肺癌である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、この方法は、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤を必要としている被検者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。
【００５６】
本開示は、オキサリプラチンであるプラチナ薬剤、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに医薬品として許容可能な担体を含む、静脈内投与のために製剤化された医薬組成物を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジル、またはブフロメジル塩である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤の量は、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。
【００５８】
本開示は、治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤及び使用のための指示書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは、必要としている被検者に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい投与量を決定するための指示書をさらに含む。いくつかの実施形態において、投与量は、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬から選択される被検者の少なくとも１つの因子に基づいて決定される。いくつかの実施形態において、投与量は、上記被検者におけるＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視することによって決定される。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩である。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩は３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇよりも多い量で存在する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩は５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇよりも多い量で存在する。いくつかの実施形態において、キットがプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる用途のために意図されていることが指示書に明記されている。いくつかの実施形態において、キットが癌を治療する用途のために意図されていることが指示書に明記されている。いくつかの実施形態において、キットは、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。
【００５９】
本開示は、シスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【００６０】
本開示は、治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。
【００６１】
本開示は、治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。
【００６２】
本開示は、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【００６３】
本開示は、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。
【００６４】
本開示は、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップは、予備投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を投与することによって行われる。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップは、被検者特性に基づく参照データチャートによって決定される。
【００６６】
本開示は、必要としている被検者における癌の治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。
【００６７】
本開示は、必要としている被検者における癌の治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。
【００６８】
本開示は、必要としている被検者における癌の治療に用いるためのブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。
【００６９】
本開示は、癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。
【００７０】
本開示は、癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。
【００７１】
本開示は、癌の治療のための医薬品の調製におけるブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１Ａ〜Ｅは、（図１Ａ）２時間の静脈内点滴後のオキサリプラチン［６］；（図１Ｂ）静脈内注入後のミコナゾール［７］；（図１Ｃ）３００ｍｇ錠剤ｑ１２ｈ（１）または６００ｍｇ徐放性錠剤ｑｄ（２）の経口投与後のブフロメジル［９］；（図１Ｄ）１５０ｍｇ  ｑｄの経口投与後のエルロチニブ［１０］；及び（図１Ｅ）経口投与後のドルテグラビル［１５］の臨床的血漿曝露を示す。
【図２】ＭＤＣＫ細胞中で発現した異なるトランスポーターによるオキサリプラチンの輸送を示す。（左：タンパク質不含ＨＢＳＳ中オキサリプラチン２０μＭ；右：１００％ヒト血清中オキサリプラチン２０μＭ）
【図３】異なるトランスポーターによるヒト血清または同様のアッセイバッファー中でのオキサリプラチン輸送に対するブフロメジル（図３Ａ）、エルロチニブ（図３Ｂ）、ミコナゾール（図３Ｃ）、及びドルテグラビル（図３Ｄ）の阻害を示す。
【図４】ブフロメジル（図４Ａ）及びエルロチニブ（図４Ｂ）による、ＯＣＴ２、またはＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１を共発現させた細胞におけるオキサリプラチンの細胞内含有量の阻害を示す。
【図５】ブフロメジルがＯＣＴ２発現細胞において１００μＭオキサリプラチンの細胞傷害性を投与量依存的に減少させたことを示す。
【図６】３μｍ及び６μＭのブフロメジル（図６Ａ、図６Ｂ）、ならびに１０μＭのドルテグラビル（ＤＴＧ）（図６Ｃ、図６Ｄ）は、ＯＣＴ２発現細胞においてオキサリプラチン（ＯＸＡ）誘発性細胞傷害性を顕著に減少させたが、６μＭのエルロチニブ（図６Ｂ）及び６μＭのシメチジン（図６Ｂ）は減少させなかったことを示す。
【図７】ブフロメジルが、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋを発現するＭＤＣＫ細胞において、シスプラチンの１ｍＭからの細胞傷害性を有意に減少させたことを示す（＊はｐ＜０．０５を示す）。
【図８】６ｕＭのエルロチニブ（図８Ａ）は、ＨＴ−２９細胞においてオキサリプラチンの抗腫瘍効果を大幅に減少させたが（約８×）、３μＭ及び６μＭのブフロメジル（図８Ａ）、３ｕＭ、６ｕＭ及び９ｕＭのドルテグラビル（図８Ｂ）は、オキサリプラチンの効力に影響を及ぼさなかったことを示す。
【図９】３μＭのエルロチニブがＨＴ−２９細胞においてオキサリプラチンの抗腫瘍効果を有意に減少させたことを示す（ｐ＜０．０５）。一方で、６μＭのブフロメジル及び６μＭシメチジンはオキサリプラチンの抗腫瘍活性に影響を及ぼさなかった。
【図１０】エルロチニブはＨｅｐＧ２細胞においてオキサリプラチンの抗腫瘍効果を大幅に減少させたが（約１０×）、ブフロメジルもシメチジンも減少させなかったことを示す。
【図１１】ＨＴ−２９細胞におけるシスプラチンの抗腫瘍効果が、ブフロメジル、エルロチニブ、またはシメチジンでの併用処理の影響を受けなかったことを示す。
【図１２】６ｕＭのブフロメジル（ＢＦＭＤ）（図１２Ａ）ならびに３ｕＭ、６μＭ及び９μＭのドルテグラビル（ＤＴＧ）（図１２Ｂ）が、ＨＴ−２９細胞において５−ＦＵの抗腫瘍効果に影響を及ぼさなかったことを示す。
【図１３】６μＭのブフロメジルがＨＴ−２９細胞においてゲムシタビンの抗腫瘍効果に影響を及ぼさなかったことを示す。
【図１４】選択的ＯＣＴ２阻害剤による、腎近位尿細管細胞または背根神経節細胞内へのプラチナ薬剤の取込みの阻害、及びプラチナ薬剤を取り込むのに主にＯＣＴ２以外の機構／トランスポーターに依存する癌細胞内へのプラチナ薬剤の取込みの最小限の阻害を示す。様々な細胞におけるプラチナ誘導体の取込みへの、ＣＴＲ１のようないくつかのトランスポーターの寄与はまだ実証されていない。癌細胞上のＯＣＴ２の存在は腫瘍の性質に応じて異なるであろうが、ＯＣＴ１及び／またはＯＣＴ３の存在は細胞内へのプラチナ薬剤の取込みを保証することになる。
【図１５】メトホルミンが基質の場合には、ブフロメジルはＯＣＴ２とＭＡＴＥ１との間で選択性を示さなかったが（図１５Ａ）、シスプラチンまたはオキサリプラチンのいずれかを基質として用いた場合には、ブフロメジルはＯＣＴ２に対して大きな選択性を示し、さらに、オキサリプラチンまたはシスプラチンを基質として用いることの間でそのＩＣ５０に差はなかったか、最小限であった（図１５Ｂ）ことを示す。
【図１６】流出トランスポーターＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋが、ＭＤＣＫ細胞においてオキサリプラチン細胞傷害性の重大度及び効力の減少に有効であったことを示す。
【図１７】異なる投与量及び投与経路の下での、ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるブフロメジル（図１７Ａ）及びドルテグラビル（図１７Ｂ）の血漿レベルを示す。
【図１８】確立されたマウスＯＸＡＩＰＮモデルにおける末梢神経障害へのブフロメジルの影響を評価する１つの研究デザインを示す。
【図１９】背根神経節（ＤＲＧ）サンプルの形態計測評価に基づいて、ブフロメジルが、８サイクルの３．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンで治療したマウスにおけるＤＲＧ神経細胞損傷の予防に有効であったことを示す。
【図２０】溶媒対照（左上）、オキサリプラチン（左下）、ブフロメジル（右上）及びオキサリプラチン＋ブフロメジル（右下）での８サイクルの治療後の、マウスの組織病理学的サンプルからのＤＲＧ神経細胞の形態を示す。
【図２１】坐骨神経サンプルの形態計測評価に基づいて、ブフロメジルが、８サイクルの３．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンで治療したマウスにおける坐骨神経損傷の軽減に有効であったことを示す。
【図２２】ブフロメジルが、８サイクルのオキサリプラチン治療後のマウスにおける機械的アロディニアの予防に有効であったことを示す。
【図２３】ブフロメジルが、３及び８サイクルのオキサリプラチン治療後のマウスにおける低温アロディニアの軽減に有効であったことを示す。
【図２４】尾神経活動電位の電気生理学的評価に基づいて、ブフロメジルが、８サイクルのオキサリプラチン治療後のマウスにおける末梢神経毒性の減少に有効であったことを示す。
【図２５】尾神経伝導速度（ＮＣＶ）の電気生理学的評価に基づいて、ブフロメジルが、８サイクルのオキサリプラチン治療後のマウスにおける末梢神経障害の減少に有効であることを示す。
【図２６】８サイクル目のオキサリプラチン（３．５ｍｇ／ｋｇ）治療の１５分後のマウスにおけるブフロメジル及びオキサリプラチンの血漿レベルを示す。
【図２７】１回のオキサリプラチン投与後の末梢神経毒性の減少に対するドルテグラビル及びクロフェネシン（ｃｈｌｏｐｈｅｎｅｓｉｎ）カルバメートの影響についての研究のデザインを示す。
【図２８】機械的疼痛閾値の測定に基づいて、ドルテグラビル（図２８Ａ）は１回のオキサリプラチン治療後のマウスにおける機械的過敏症の軽減に有効であったが、クロフェネシン（ｃｈｌｏｐｈｅｎｅｓｉｎ）（図２８Ｂ）は有効でなかったことを示す。
【図２９】ドルテグラビルが１回のオキサリプラチン治療後のマウスにおける低温過敏症の軽減に有効であったことを示す。
【図３０】ブフロメジル（８０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ（経口））が、８サイクルのオキサリプラチン治療後のマウス（ｎ＝３／群）における機械的（図３０Ａ）及び低温（図３０Ｂ）アロディニアの減少に有効であったことを示す。
【図３１】ブフロメジル（８０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ）が、８サイクルのオキサリプラチン治療後のマウス（ｎ＝３／群）における尾ＮＣＶによって評価した神経損傷の減少に有効であったことを示す。
【図３２】ブフロメジルは、ＤＲＧ（図３２Ａ）及び腎臓（図３２Ｃ）においてプラチナ蓄積の減少に有効であったが、坐骨神経（図３２Ｂ）においては有効でなかったことを示す。
【図３３】プラチナ薬剤の毒性を減少させると同時にそれ自体による有害作用を最小限とするための、選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい血漿レベルプロファイルを示す。
【図３４】同じブフロメジル治療（１５０ｍｇ／時間の一定速度で３時間の静脈内点滴）の下での、異なる薬物クリアランス速度が報告された２つの異なる被検者群におけるシミュレーションによるブフロメジル血漿レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
以下の説明は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提供する。具体的な装置、技術、及び用途の記載は例としてのみ提供する。本明細書に記載の実施例への様々な変更が当業者には容易に明らかであり、本明細書で定義した一般原理は、様々な実施形態の精神及び範囲から逸脱することなく他の実施例及び用途に適用され得る。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記載して示した例に限定することを意図しておらず、請求項に合致する範囲が認められるべきである。
【００７４】
特許出願及び刊行物をはじめとする本明細書で引用するすべての参考文献は、その全体を参照によりここに援用する。
【００７５】
プラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法
本開示の一態様において、ＯＣＴ２を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えるステップ；及び細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えるステップを含み、ＯＣＴ２阻害剤が細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【００７６】
別の態様において、本開示は、ＯＣＴ２を発現する細胞を有する被検者にプラチナ薬剤を与えるステップ、及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えるステップを含み、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。別の態様において、本開示は、ＯＣＴ２を発現する細胞を有する被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えるステップを含み、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。いくつかの実施形態において、被検者はヒトである。他の実施形態において、被検者は非ヒト動物である。
【００７７】
別の態様において、本開示は、オキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性の減少方法を提供する。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤はブフロメジルでない。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【００７８】
別の態様において、本開示は、シスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤はブフロメジルでない。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【００７９】
別の態様において、本開示は、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【００８０】
別の態様において、本開示は、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含み、必要としている被検者が、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有し、必要としている被検者が、プラチナ薬剤、例えばシスプラチンまたはオキサリプラチンなどを投与されているか投与されることになる、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンであり、プラチナ薬剤誘発性毒性は神経毒性である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンであり、プラチナ薬剤誘発性毒性は神経毒性、腎毒性または耳毒性である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、投与されるプラチナ薬剤の治療有効量は、被検者においてプラチナ薬剤誘発性毒性を引き起こすと知られている。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与がない以外は同じ治療プロトコールで治療される被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性と比較して、少なくとも１０％減少させるのに有効である。
【００８２】
プラチナ薬剤誘発性毒性
本開示の方法はプラチナ薬剤誘発性毒性の減少をもたらす。プラチナ薬剤誘発性毒性はプラチナ薬剤での癌の治療の副作用である。被検者に投与した場合、プラチナ薬剤は典型的に腫瘍細胞において治療的抗癌活性を有するが、健康な細胞に対して望ましくない毒性作用を有し得る。この望ましくないプラチナ薬剤誘発性毒性は、少なくとも部分的には、ＯＣＴ２を介した健康な細胞内へのプラチナ薬剤の輸送によって媒介される。
【００８３】
細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性は、一般に細胞に対する細胞傷害作用の形態をとる。細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少は、当業者にとって公知の任意の関連する技術またはアッセイによって測定され得る。例えば、細胞における毒性は、細胞傷害性化合物の一般的な効果である細胞膜完全性の低下を評価することによってアッセイされ得る。そのようなアッセイの１つのＬＤＨアッセイは、通常であれば細胞内に隔離されている乳酸脱水素酵素の細胞からの放出を測定する。細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少は、関連するアッセイによって測定して任意の量の減少が生じる場合に生じる。例えば、細胞における毒性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少され得る。
【００８４】
被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性は被検者の異なる生理系における毒性として発現し得る。被検者における毒性は、被検者にＯＣＴ２阻害剤及びプラチナ薬剤が与えられる期間の前及びその全体にわたって、被検者の全身健康状態のパラメータを評価することによって監視することができる。こうした全身健康状態のパラメータとしては、例えば、体重、脱毛、歩行、皮膚状態、ならびに食欲の喪失及び他の胃腸の問題が挙げられ得る。毒性は、同じプラチナ薬剤治療を受けている被検者群の中の毒性の有病率または頻度を測定することによっても評価され得る。毒性の減少は、経時的にそのような被検者群における毒性の有病率または頻度を比較することによって評価され得る。
【００８５】
プラチナ薬剤誘発性毒性は、腎毒性、神経毒性、血液毒性、または耳毒性として発現し得る。腎毒性は、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニンレベル、または血中尿素窒素レベルを測定する血液検査で監視され得る。クレアチニンクリアランスの減少、血清クレアチニンレベルの増加、及び血中尿素窒素レベルの増加が腎機能の不良を示す。神経毒性は、神経毒性症状、例えば四肢の弱さまたは麻痺、記憶、視力、または知性の喪失、制御不能な強迫的行動、妄想、頭痛、認知的及び行動的問題ならびに性機能不全などを評価することによって監視され得る。プラチナ薬剤誘発性毒性が神経毒性であるいくつかの実施形態において、神経毒性は末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、末梢神経障害はグレード３またはグレード４末梢神経障害である。耳毒性としては、高周波数聴力損失及び耳鳴によって特徴づけられる蝸牛毒性が挙げられ得る。耳毒性は聴性脳幹反応を測定することによって分析され得る。化学療法誘発性血液毒性は複数の機序が関与する複合症状である。しかし、当該技術分野において、神経毒性の減少は血液毒性も減少し得ることが知られている。例えば、プラチナ誘導体での化学療法誘発性神経損傷（神経毒性）は、骨髄における危険な病変を発生させ、造血再生を損なうことが知られている。したがって、神経細胞を保護する薬剤を用いて、造血細胞を損傷から間接的に防護することが可能である。
【００８６】
被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少は、関連するアッセイまたは試験によって測定して任意の量の減少が生じる場合に生じる。いくつかの実施形態において、一群の被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の有病率は、ＯＣＴ２阻害剤を与えられていない一群の被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の有病率と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少される。
【００８７】
プラチナ薬剤誘発性神経毒性
本開示の方法はプラチナ薬剤誘発性神経毒性の減少をもたらす。本開示の方法は、プラチナ薬剤誘発性神経毒性の発症の遅延をもたらす。いくつかの実施形態において、神経毒性はグレード０（正常）、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、遅延はグレード３以上の発症のものである。いくつかの実施形態において、遅延はグレード２以上の発症のものである。いくつかの実施形態において、神経毒性は運動ニューロンまたは感覚ニューロンへの損傷である。いくつかの実施形態において、神経毒性は運動ニューロンへの損傷である。いくつかの実施形態において、神経毒性は感覚ニューロンへの損傷である。いくつかの実施形態において、損傷はＤＲＧへのものである。
【００８８】
プラチナ薬剤誘発性毒性が神経毒性であるいくつかの実施形態において、神経毒性は末梢神経毒性である。いくつかの実施形態において、末梢神経毒性はグレード３またはグレード４末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、末梢神経毒性はグレード２末梢神経障害である。
【００８９】
神経毒性は、下表に示すＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（米国国立癌研究所−有害事象共通用語規準）によって評価することができる。いくつかの実施形態において、神経毒性は、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価される。
【表Ａ−１】
2018521133.tif 000003
【表Ａ−２】
2018521133.tif 000004
【００９０】
末梢神経障害において、症状は、麻痺もしくはひりひりする感覚から刺すような感覚（錯感覚）、または筋力低下に及び得る。体の部位が異常に敏感になり、その結果、接触の強度が誇張されるか歪められて感じる場合がある（アロディニア）。そのような場合では、通常であれば痛みを引き起さない刺激に反応して痛みが生じ得る。重度の症状としては、灼熱痛（特に夜）、筋肉消耗、麻痺、または臓器もしくは腺機能障害が挙げられ得る。内臓に伸びる神経への損傷により、消化、発汗、性機能、及び排尿が損なわれ得る。最も極端な場合では、呼吸が困難となり得るか、または臓器不全が生じ得る。
【００９１】
いくつかの実施形態において、神経毒性は、感覚神経活動電位、感覚神経伝導速度、冷痛閾値、温痛閾値、機械的疼痛閾値、冷知覚閾値、温知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される測定値によって評価される。これらの方法は、Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，  Ｋ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，  ２２（５）：  １１６１−１１６９及びＣｈｏｎｇ，  ＰＳ．  ａｎｄ  Ｃｒｏｓ，  ＤＰ，  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ：  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ，  Ｍｕｓｃｌｅ  ＆  ｎｅｒｖｅ  ［０１４８−６３９Ｘ］  Ｃｈｏｎｇ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｓｉａｏ  Ｔｉｃｋ  ｙｒ：２００４  ｖｏｌ：２９  ｉｓｓｕｅ：５  ｐｇ：７３４−７４７に記載されている。
【００９２】
プラチナ薬剤誘発性毒性が神経毒性であるいくつかの実施形態において、神経毒性は慢性末梢神経障害である。ある場合において、慢性末梢神経障害では、症状は約２、３、４、６、７、８、９、１０、１１または１２か月以上の間生じるであろう。いくつかの実施形態において、神経毒性は慢性神経毒性である。いくつかの実施形態において、神経毒性は急性症候群一過性神経毒性である。いくつかの実施形態において、神経毒性は最初の治療の１時間〜７日後に生じる。いくつかの実施形態において、神経毒性は最初の治療の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３時間後に生じる。いくつかの実施形態において、神経毒性は最初の治療の１、２、３、４、５、６、または７日後に生じる。いくつかの実施形態において、神経毒性は、被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に生じる。いくつかの実施形態において、神経毒性は、被検者が少なくとも５００、６００、７００、または８００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に生じる。
【００９３】
末梢神経障害は軸索への損傷に起因するものもあれば、軸索を被覆及び絶縁する脂肪タンパク質である髄鞘への損傷に起因するものもある。末梢神経障害は軸索損傷及び脱髄の両方の組合せによっても引き起こされ得る。電気診断検査は、関与している損傷の種類を医療提供者が判定するのに役立ち得る。
【００９４】
いくつかの実施形態において、神経毒性は背根神経節への損傷である。背根神経節（または脊髄神経節）（後根神経節としても知られる）は、脊髄神経の後根における神経細胞体のクラスター（神経節）である。背根神経節は感覚（求心性）ニューロンの細胞体を含有する。
【００９５】
末梢神経障害の形態
オキサリプラチンは、「低温誘発性の末梢部または口周囲の錯感覚及び咽喉頭異常感覚によって特徴づけられるニューロミオトニア様急性一過性症候群、ならびにほとんどの場合、靴下手袋型分布の純粋な感覚軸索神経障害である慢性形態という末梢神経障害の２つの臨床的に異なる形態を誘発する。」（Ａｒｇｙｒｉｏｕ，  Ａ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３，  ４３８−４４４）。シスプラチンは主に慢性末梢神経障害を誘発する。慢性末梢神経障害の形態はオキサリプラチン及びシスプラチンで類似している。
【００９６】
急性ＯＸＡＩＰＮは、オキサリプラチンの点滴の直後に生じる一過性末梢神経過剰興奮症候群である。この形態の神経障害は一般に低い全蓄積投与量で生じ、低温刺激への曝露によって引き起こされ得るか、または悪化し得る。患者は一般に手及び足、ならびに喉頭及び顎の錯感覚及び異常感覚を経験する。これらの症状は曝露から数時間以内に生じる傾向にあり、時間の経過で、特にその後数時間及び数日の間に可逆的である。
【００９７】
慢性ＯＸＡＩＰＮは主に四肢において生じ、シスプラチン誘発性神経障害のものに類似した症状を伴う。慢性ＯＸＡＩＰＮの発症は蓄積オキサリプラチン投与量と相関があると報告されている。数サイクルのオキサリプラチンベースの治療の後で、感覚の喪失、異常感覚、さらには機能障害までもが進行的に発症し得る。これらの作用はたいてい時間の経過で可逆的であるが、数か月継続する場合もあり、これらの苦痛な症状は化学療法スケジュールを妨害することが多いので、オキサリプラチンベースの治療の継続に大きな影響を及ぼしている。
【００９８】
プラチナ薬剤の提供
本開示の方法のいくつかの態様において、ＯＣＴ２を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えるか、またはＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与える。プラチナ薬剤は、プラチナ（ＩＩ）または（ＩＶ）中心、２つの置換または非置換シス−アミン及び２つの脱離基を含有する任意の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【００９９】
ＯＣＴ２を発現する細胞（複数可）としては、例えば、腎細胞、ニューロン細胞、感覚ニューロン細胞、耳細胞、または血液細胞が挙げられ得る。細胞におけるＯＣＴ２発現は、細胞中のｏｃｔ２遺伝子の転写を測定するアッセイ、細胞中のＯＣＴ２タンパク質の存在を測定するアッセイ、及び様々な細胞型についてのそのような測定値を含む公開されたデータの分析をはじめとする、当業者が有用であると考える任意の方法によって評価され得る。
【０１００】
プラチナ薬剤は、研究室または医療現場において細胞または被検者に薬物を投与するために一般に行われる任意の方法によって、ＯＣＴ２を発現する細胞に、またはＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者に与えられ得る。例えば、細胞はプラチナ薬剤と共にインキュベートされ得るか、または被検者に薬物を投与するために用いられるのと同じ方法によって細胞にプラチナ薬剤が与えられ得る。プラチナ薬剤は、例えば、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で被検者に与えられ得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に与えられるプラチナ薬剤の量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。例えば、標準的な臨床診療の下で与えられるオキサリプラチンの典型的な投与量は、治療サイクル当たり６０〜１３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、治療の全過程にわたって被検者に与えられるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。例えば、標準的な臨床診療の下での治療の全過程にわたるオキサリパラチン（ｏｘａｌｉｐａｌａｔｉｎ）の典型的な蓄積投与量は、７８０〜８５０ｍｇ／ｍ２、または稀な場合では、＞１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を与える。例えば、標準的な臨床診療の下で、典型的には、６か月にわたる８〜１２サイクルの間、２または３週間ごとにオキサリプラチンを被検者に与える。
【０１０２】
ＯＣＴ２阻害剤の提供
本開示の方法のいくつかの態様において、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を提供する。ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みは、当業者が適切だと考える任意の方法によって測定され得る。例えば、下記の実施例１及び２に記載の方法が用いられ得る。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みは、ＯＣＴ２阻害剤の不在下での細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％阻害される。
【０１０３】
本開示の方法のいくつかの態様において、被検者にＯＣＴ２阻害剤を与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩である。他の実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はイミダゾールを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはその塩である。
【０１０４】
ＯＣＴ２阻害剤は、例えば、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で被検者に与えられ得る。与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は様々であるが、典型的にはプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに過不足のないものである。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は治療有効投与量未満である。ＯＣＴ２阻害剤に関して、治療有効投与量は、プラチナ薬剤誘発性毒性の減少以外の所望の治療的または予防的結果を達成するのに有効な投与量である。例えば、ブフロメジルは典型的には跛行または末梢動脈疾患の症状を治療するために用いられる。したがって、例えば、いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は、跛行の治療に対して治療的に有効な可能性のあるものよりも少ない投与量である。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であるいくつかの実施形態において、被検者に与えられるブフロメジルまたはブフロメジル塩の量は１日当たり１５０ｍｇ〜９００ｍｇである。ＯＣＴ２阻害剤がミコナゾールまたはミコナゾール塩であるいくつかの実施形態において、被検者に与えられるミコナゾールまたはミコナゾール塩の量は１日当たり最大２０００ｍｇである。ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であるいくつかの実施形態において、被検者に与えられるドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の量は１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１０５】
プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤は、任意の順序で、または任意の量でオーバーラップさせて被検者に与えられ得る。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤を同時に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に被検者に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後で被検者に与える。薬物動態は、異なる投与手順及び／または異なる製剤を用いて調整することができる。例えば、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる目的で、プラチナ薬剤点滴の間に、ミコナゾール、ドルテグラビル、及びブフロメジルをはじめとするＯＣＴ２阻害剤の望ましい血漿濃度を維持するために、点滴ポンプまたは類似の方法を用いるゆっくりとした静脈内点滴を用いることができる。
【０１０６】
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含む本開示の実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は特定の特徴及び機能的性質を有し得る。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも１のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも３のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。Ｃｍａｘ及びＣｍａｘ，ｕは、それぞれ薬物の最大全血漿濃度及び最大遊離血漿濃度を表す。ＩＣ５０は、タンパク質不含アッセイバッファー中でインビトロにて評価した５０％阻害濃度を表す。ＩＣ５０，ａｐｐは、血清またはアルブミンなどの血清結合性タンパク質（複数可）を含有するアッセイバッファー中でインビトロにて評価した５０％阻害濃度を表す。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はその臨床濃度では細胞にとって毒性でない。細胞へのＯＣＴ２阻害剤の毒性は、当業者にとって公知の任意の方法によって測定可能な、細胞に対する任意の細胞傷害作用のことをいう。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性を減少させない。抗癌活性は、癌細胞に対するプラチナ薬剤の化学療法効果のことをいう。プラチナ薬剤は典型的に癌細胞ＤＮＡ中で架橋を生じさせ、アポトーシス及び細胞成長阻害につながる。抗癌活性は、例えば、癌細胞に対する細胞傷害性アッセイによって測定され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下におけるＯＣＴ２以外のトランスポーターを介した臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みと比較して、２０％を超えてＯＣＴ２以外のトランスポーターを介した細胞内への臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みを減少させない。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の流出と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の流出を減少させない。ＯＣＴ２以外のトランスポーターを介した細胞へのプラチナ薬剤の取込み及びプラチナ薬剤の流出は、例えば実施例３及び４に記載のインビトロトランスポーターアッセイをはじめとする、当業者が好適だと考える任意のアッセイによって測定され得る。「臨床濃度」は、薬物が臨床的に意味のある範囲で投与される場合の薬物の血漿または血清濃度のことをいい、薬物の最大耐量（ＭＴＤ）未満である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は２時間を超える平均半減期を有する。半減期は、物質、例えば薬物または他の分子などがその薬理学的、生理学的、または放射線学的活性の半分を失うのにかかる時間のことをいう。半減期は、物質の血漿濃度が半分まで低下するのにかかる時間も表す。
【０１１０】
癌の治療方法及びプラチナ薬剤治療の効率の増加方法
一態様において、本開示は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えるステップ；及び被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えるステップを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、それによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、オキサリプラチン及び／またはシスプラチンなどのプラチナ薬剤をはじめとする、標準的な治療プロトコールにおけるプラチナ薬剤での治療が可能である／プラチナ薬剤で治療されることが多いと当業者に知られている種類の癌である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩である。他の実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はイミダゾールを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはその塩である。いくつかの実施形態において、被検者はヒトである。他の実施形態において、被検者は非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、被検者は癌を有し、プラチナ薬剤、例えばオキサリプラチンまたはシスプラチンなどの投与を含む癌治療を受けているか、または受けることになる。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩でない。
【０１１１】
別の態様において、本開示は、治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤はブフロメジルでない。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【０１１２】
別の態様において、本開示は、治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤はブフロメジルでない。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【０１１３】
別の態様において、本開示は、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与することを含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【０１１４】
癌の治療は、臨床病理の経過中の治療されている被検者または細胞の自然な経過を変化させようとする試みにおける臨床的介入のことをいう。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の減少、病状の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、限定はしないが、癌細胞の増殖の減少（もしくは破壊）、疾患に起因する症状の減少、疾患を患っているものの生活の質の増加、疾患を治療するのに必要とされる他の医薬品の投与量の減少、及び／または被検者の生存期間の延長をはじめとして、癌に関連する１つ以上の症状が緩和または解消された場合に、個体の「治療」が成功する。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えるステップ；及び被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えるステップを含み、被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、これによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩である。他の実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はイミダゾールを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはその塩である。
【０１１６】
プラチナ薬剤治療の効力は、被検者において所望の化学療法効果をもたらすプラチナ薬剤治療の能力のことをいう。効力は典型的に、患者が疾患を抱えて生きているが悪化はしていない治療の間または後の時間の長さである無憎悪生存期間（ＰＦＳ）によって、または診断の日もしくは疾患の治療の開始のいずれかからの、疾患を有する患者がまだ生存している時間の長さである全生存期間（ＯＳ）によって評価される。
【０１１７】
プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤は、任意の順序で、または任意の量でオーバーラップさせて被検者に与えられ得る。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤を同時に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に被検者に与える。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後で被検者に与える。薬物動態は、異なる投与手順及び／または異なる製剤を用いて調整することができる。例えば、被検者における癌を治療する目的で、または被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力を増加させる目的で、プラチナ薬剤点滴の間に、ミコナゾール、ドルテグラビル、及びブフロメジルをはじめとするＯＣＴ２阻害剤の望ましい血漿濃度を維持するために、点滴ポンプまたは類似の方法を用いるゆっくりとした静脈内点滴を用いることができる。
【０１１８】
ＯＣＴ２阻害剤は、例えば、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で被検者に与えられ得る。与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は様々であるが、典型的には被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力を増加せるのに過不足のないものである。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は治療有効投与量未満である。ＯＣＴ２阻害剤に関して、治療有効投与量は、癌の治療または被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加以外の所望の治療的または予防的結果を達成するのに有効な投与量である。例えば、ブフロメジルは典型的には跛行または末梢動脈疾患の症状を治療するために用いられる。したがって、例えば、いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は、跛行の治療に対して治療的に有効な可能性のあるものよりも少ない投与量である。いくつかの実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。
【０１１９】
プラチナ薬剤は、平面四角形プラチナ（ＩＩ）または（ＩＶ）中心、２つの置換または非置換シス−アミン及び２つの脱離基を含有する任意の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。プラチナ薬剤は、例えば、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で被検者に与えられ得る。
【０１２０】
プラチナ薬剤の治療有効量は、所望の治療的または予防的結果を達成するのに有効な薬物の量のことをいう。典型的には、被検者にプラチナ薬剤を与えた際の所望の治療的結果は、被検者における癌細胞への毒性である。いくつかの実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に与えられるプラチナ薬剤の量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。例えば、標準的な臨床診療の下で与えられるオキサリプラチンの典型的な投与量は、治療サイクル当たり６０〜１３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、治療の全過程にわたって被検者に与えられるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。例えば、標準的な臨床診療の下での治療の全過程にわたるオキサリプラチンの典型的な蓄積投与量は、７８０〜８５０ｍｇ／ｍ２、または稀な場合では、＞１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を与える。例えば、標準的な臨床診療の下で、典型的には、６か月にわたる８〜１２サイクルの間、２または３週間ごとにオキサリプラチンを被検者に与える。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、この方法は、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の化学療法剤を被検者に与えるステップをさらに含む。１つ以上の追加の化学療法剤は、例えば、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンであり得る。
【０１２２】
癌の種類
癌を治療するための及びプラチナ薬剤治療の効力を増加させるための本開示の方法は、プラチナ薬剤治療に反応する任意の種類の癌を有する被検者において用いられ得る。例えば、癌は、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肝細胞癌、肛門腺癌、虫垂癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、及び胆嚢癌であり得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、癌は、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肝細胞癌、肛門腺癌、虫垂癌、結腸癌もしくは直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道もしくは食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、頭頸部癌、前立腺癌、または平滑筋癌、または胆嚢癌であり得る。
【０１２４】
ある実施形態において、癌は結腸癌または直腸癌である。ある実施形態において、癌は肝癌である。ある実施形態において、癌は肺癌である。ある実施形態において、癌は卵巣癌である。ある実施形態において、癌は頭頸部癌である。ある実施形態において、癌は前立腺癌である。ある実施形態において、癌はリンパ腫である。ある実施形態において、癌は平滑筋癌である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、癌はオキサリプラチンで治療可能である。いくつかの実施形態において、癌はシスプラチンで治療可能である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための及びプラチナ薬剤治療の効力を増加させるための本開示の方法は、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有する被検者において用いられ得る。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１を発現する。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ３を発現する。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現する。
【０１２７】
プラチナ薬剤取込みトランスポーター
癌を治療するための及びプラチナ薬剤治療の効率を増加させるための本開示の方法において、被検者は、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップをさらに含む。プラチナ薬剤取込みトランスポーターがＯＣＴ２阻害剤によって阻害されるか否かは、当業者にとって公知のアッセイによって判定され得る。癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップは、様々な癌細胞型からの公開された遺伝子及び／またはタンパク質発現データを精査することによっても行われ得る。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）取込みトランスポーターである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）取込みトランスポーターである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、銅トランスポーターＩ（ＣＴＲ１）取込みトランスポーターである。
【０１２８】
効力の予測方法
一態様において、本開示は、少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得するステップ；及び癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップを含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を提供するが、ここで、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する被検者において有効な可能性があるものである。
【０１２９】
別の態様において、本開示は、少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得するステップ；及び癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現するかどうか判定するステップを含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を提供するが、ここで、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞が主にＯＣＴ２を発現する被検者において有効である可能性がないものである。
【０１３０】
別の態様において、本開示は、癌が選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定することを含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を提供するが、ここで、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞が選択的ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する被検者において有効な可能性があるものである。いくつかの実施形態において、取込みトランスポーターはＯＣＴ１またはＯＣＴ３である。
【０１３１】
別の態様において、本開示は、癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現するかどうか判定することを含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を提供するが、ここで、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤療法は、癌が主にＯＣＴ２を発現する被検者において有効である可能性がないものである。いくつかの実施形態において、取込みトランスポーターはＯＣＴ１またはＯＣＴ３である。
【０１３２】
プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測は、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤療法が被検者において所望の化学療法効果をもたらす可能性のことをいう。効力は典型的に、患者が疾患を抱えて生きているが悪化はしていない治療の間または後の時間の長さである無憎悪生存期間（ＰＦＳ）によって、または診断の日もしくは疾患の治療の開始のいずれかからの、疾患を有する患者がまだ生存している時間の長さである全生存期間（ＯＳ）によって評価される。
【０１３３】
本明細書に開示したような効力の予測方法は、任意の種類の癌を有する被検者において用いられ得る。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤療法はブフロメジルまたはブフロメジル塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤療法はイミダゾールを含むＯＣＴ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤療法はミコナゾールまたはその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はドルテグラビルまたはドルテグラビル塩を投与することを含む。
【０１３４】
サンプルの取得
本明細書に記載したような効力の予測方法は、少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得するステップを含む。サンプルは、生検、吸引、手術、または被検者からの体液、例えば血液、脳脊髄液、羊水、腹腔液もしくは間質液などのサンプリングをはじめとする、当該技術分野において公知の任意の方法によって取得され得る。典型的には、サンプルは疾患組織または臓器から取得される。例えば、顕微鏡下でサンプルを分析することによって、またはサンプル中の特定の癌マーカーの発現もしくは存在を検出することによって、少なくとも１つの癌細胞が検出され得る。
【０１３５】
判定ステップ
一態様において、本明細書に記載したような効力の予測方法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップを含む。癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうかの判定は、細胞内の特定のプラチナ薬剤取込みトランスポーターの存在またはその発現を検出するための当業者にとって公知の任意のアッセイを伴い得る。癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップは、様々な癌細胞型からの公開された遺伝子及び／またはタンパク質発現データを精査することによっても行われ得る。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）取込みトランスポーターである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）取込みトランスポーターである。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、銅トランスポーターＩ（ＣＴＲ１）取込みトランスポーターである。
【０１３６】
一態様において、本明細書に記載したような効力の予測方法は、癌細胞がＯＣＴ２を発現するかどうか判定するステップを含む。癌細胞がＯＣＴ２を発現するかどうかの判定は、細胞内のＯＣＴ２の存在またはその発現を検出するための当業者にとって公知の任意のアッセイを伴い得る。癌細胞がＯＣＴ２を発現するかどうか判定するステップは、様々な癌細胞型からの公開された遺伝子及び／またはタンパク質発現データを精査することによっても行われ得る。
【０１３７】
プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるための化合物のスクリーニング
プラチナ保護剤、組成物及び／またはレジメンの理想的な特性としては、（ｉ）プラチナ関連毒性の発症の最大限の減少、予防、緩和、及び／または遅延（及びそのような毒性に起因する関連した治療の中断、遅延、または投与量変更）；（ｉｉ）抗腫瘍活性への干渉がないこと及びプラチナ療法の細胞傷害作用に対する腫瘍脱感作がないこと；（ｉｉｉ）医学的に許容可能な安全性プロファイル；（ｉｖ）プラチナ関連毒性を減少、予防、緩和、及び／または遅延させるための生化学的及び薬理学的機序の利用；ならびに（ｖ）主要なプラチナ治療の投与量、頻度、及び／または継続時間を増加させることによる化学療法指数の増加が挙げられる。
【０１３８】
本明細書で用いる場合、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、５μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有し、ＯＣＴ−１、ＯＣＴ−３、及びＭＡＴＥ−１によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、２、３、または４μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ−１、ＯＣＴ−３、及びＭＡＴＥ−１によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１５、２０、２５倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は以下の追加の基準の１つ以上を有する。
１）標準的または現在の使用の下でのＣｍａｘがＯＣＴ２のＩＣ５０の２倍であること；及び
２）最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）がＯＣＴ２のＩＣ５０の１５倍、または計算によるＯＣＴ２のＩＣ９０の４倍を超えて高いこと。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、別の基準は、選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の効力を減少させないことである。
【０１４３】
プラチナ保護剤が、活性であるがそれ以外では毒性のプラチナ薬剤、組成物、及び／またはレジメンの治療指数を増加させることができる場合、腫瘍反応率を増加させること、腫瘍進行までの期間、及び全患者生存期間を増加させることによって、被検者にとって非常に有益となり得る。ＯＸＡ−ＩＰＮの予防には完全または部分的な予防が含まれる。部分的な予防が得られる場合、薬物の存在下で何らかの臨床的改善を観察するのに十分であるべきである。長期毒性がＤＲＧにおけるプラチナレベルに関係している場合、予防は、腫瘍におけるＯＸＡの取込みを一定に維持しながらＤＲＧにおけるプラチナ取込みを減少させることも意味し得る。予防の成功を判断する別の方法は、腫瘍とＤＲＧとの間の取込みの比（腫瘍／ＤＲＧ）を改善し、薬物の不在下で測定したその元の値を超える比を維持することである。
【０１４４】
ＯＣＴはオキサリプラチンの取込みに関与するトランスポーターであり、ＯＣＴ２はＤＲＧ及び腎細胞内へのオキサリプラチンの取込みを担う一方で、ＯＣＴ１は主に腫瘍細胞内へのオキサリプラチンの取込みを担う。比ＯＣＴ２／ＯＣＴ１取込み比を計算することによるＤＲＧ／腫瘍と呼ぶ遮断の比を規定することができ、これはスクリーニングに有用である。
【０１４５】
細胞におけるオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介取込みを遮断するが、ＯＣＴ１媒介取込みは遮断しない（そのため、選択的ＯＣＴ２阻害剤である）化合物を見つけるために、多くの一連の化合物をスクリーニングした。好ましくは、試験した化合物は、ＯＣＴ２／ＯＣＴ１結合比の観点で表されるそれらのＤＲＧ／腫瘍比について調べた。
【０１４６】
ＯＣＴ２トランスポーターの詳細はＢｅｌｚｅｒによる文献（Ｂｅｌｚｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ．  ａｌ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０１３  Ａｕｇ；  ３４６（２）：  ３００−３１０）に記載されている。実際に、ＯＣＴ２は複数の結合部位を有することが知られており、そのため、ＯＣＴ２トランスポーターの阻害剤は基質依存的であることが知られている。精選された基質に対する複数の阻害剤の効果を比較することによってＢｅｌｚｅｒの所見を試験した。Ｂｅｌｚｅｒの結果と一致して、ＯＣＴ２媒介輸送に対する化合物の阻害効力は、調査されているＯＣＴ２基質に依存して著しく異なる。したがって、当業者は、オキサリプラチンが基質として用いられていない限り、公開されているＯＣＴ２阻害値に依拠するべきではない。
【０１４７】
プラチナ薬剤
プラチナ薬剤は、プラチナ（ＩＩ）または（ＩＶ）中心、２つの置換または非置換シス−アミン及び２つの脱離基を含有する化合物である。これらは、ＤＮＡ中の求核性基に結合する高反応性荷電プラチナ錯体を形成し、アポトーシス及び細胞成長阻害をもたらす鎖内及び鎖間ＤＮＡ架橋を誘導する。一般に用いられるプラチナ薬剤としては、シスプラチン（構造：平面四角形プラチナ（ＩＩ）中心、２つのシス−アミン及び２つの塩化物基を含有）、カルボプラチン（構造：平面四角形プラチナ（ＩＩ）中心、２つのシス−アミン及び二座配位ジカルボキシレートを含有）、ならびにオキサリプラチン（構造：平面四角形プラチナ（ＩＩ）中心、二座配位子１，２−ジアミノシクロヘキサン及び二座配位オキサレート基）が挙げられる。別のプラチナ薬剤としては、リポプラチン、ネダプラチン、エプタプラチン（ヘプタプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ロバプラチン、及びトリプラチンが挙げられる。
【０１４８】
プラチナ薬剤の構造としては例えば以下が挙げられる。
【化１】
2018521133.tif 000005
【０１４９】
これらのプラチナ薬剤のいくつかは様々な世界市場に出回っている薬物である。他のものはヒト臨床試験が現在行われている薬物候補である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤は、臨床試験において投与したところ、毒性が忍容不能レベルという結果となったものである。例えば、テトラプラチン（オルマプラチン）は、忍容不能レベルの神経毒性のためにヒト臨床試験に失敗した。そのような薬物での抗癌療法は、本明細書に開示の方法から大きな恩恵を受けるであろう。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、オキサリプラチンは粉末または溶液として提供される。オキサリプラチンは静脈内点滴または注入として投与され得る。オキサリプラチンは民間の供給元から入手することができる（Ｒａｎｂａｘｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｍｕｍｂａｉ，  Ｉｎｄｉａ；  Ａｃｃｏｒｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｄｕｒｈａｍ，  ＮＣ；  Ａｃｔａｖｉｓ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ−Ｔｒｏｙ  Ｈｉｌｌｓ，  ＮＪ；及びＨｏｓｐｉｒａ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、シスプラチンは溶液として提供される。シスプラチンは静脈内点滴として投与され得る。シスプラチンは民間の供給元から入手することができる（Ａｃｃｏｒｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｄｕｒｈａｍ，  ＮＣ；  Ｈｏｓｐｉｒａ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ；及びＳａｎｄｏｚ，  Ｈｏｌｚｋｉｒｃｈｅｎ，  Ｕｐｐｅｒ  Ｂａｖａｒｉａ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０１５２】
トランスポーターによるプラチナ薬剤の取込みは、典型的に薬物の代謝産物の取込みを伴う。プラチナ薬剤は代謝されてから、これらの代謝産物が細胞内に輸送される。例えば、ＯＣＴ２は、シスプラチンそのものを輸送するよりも効率的にシスプラチンアナログ（複数可）を輸送し得る。
【０１５３】
ＯＣＴ２阻害剤
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩である。ブフロメジルの構造は以下である。
【化２】
2018521133.tif 000006
そのＩＵＰＡＣ名は４−ピロリジン−１−イル−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ブタン−１−オンである。いくつかの実施形態において、ブフロメジルは溶液として提供される。ブフロメジルは経口または静脈内投与され得る。ブフロメジルは民間の供給元から入手することができる（Ｌｏｆｔｙｌ（商標），  Ａｂｂｏｔｔ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ）。
【０１５４】
ブフロメジルは血管作動性薬であり、跛行または末梢動脈疾患の症状を治療するために用いられてきた。ブフロメジルの標準治療は、患者１人につき経口により１日３００ｍｇ、最大で１日６００ｍｇ；または１日最大２００ｍｇの静脈内ボーラスである。ＭＴＣ（最大許容濃度）は１０ｍｇ／ｌである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はイミダゾールを含む。イミダゾールは式（ＣＨ）２Ｎ（ＮＨ）ＣＨを有する有機化合物であり、平面複素環（５員環）であり、水溶性である。イミダゾールはアゾール抗真菌薬のクラスの一部である。これらには、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イミダゾール抗生物質（ニトロイミダゾール）、例えば６−アミノＰＡ８２４、アザニダゾール、ベンズニダゾール、ジメトリダゾール、メガゾール、メトロニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾール、チニダゾールなど、及びイミダゾール鎮静剤、ミダゾラムが含まれる。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はイミダゾールの塩である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、イミダゾールは以下の構造を含有する。
【化３】
2018521133.tif 000007
【０１５７】
いくつかの実施形態において、イミダゾールは以下の構造を含有する。
【化４】
2018521133.tif 000008
【０１５８】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはドルテグラビルの塩である。ドルテグラビルの構造は以下である。
【化５】
2018521133.tif 000009
いくつかの実施形態において、ドルテグラビル（Ｔｒｉｖｉｃａｙ（商標），  Ｖｉｉｖ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ＵＫ）は錠剤として提供される。ドルテグラビルは経口投与され得る。ドルテグラビルは民間の供給元から入手することができる（Ｔｒｉｖｉｃａｙ（商標），  Ｖｉｉｖ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ＵＫ）。
【０１５９】
選択的ＯＣＴ２阻害剤の有効投与量
選択的ＯＣＴ２阻害剤の有効投与量は、細胞内へのプラチナ薬剤のＯＣＴ２輸送を十分に減少させることのできる選択的ＯＣＴ２阻害剤の量のことをいう。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の量は、細胞内へのプラチナ薬剤の輸送を完全に遮断するか、または細胞内へのプラチナ薬剤の輸送の９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８５、８０、７５、または７０％を遮断することができる。いくつかの実施形態において、判定のための基質であるプラチナ薬剤はオキサリプラチンである。測定は、ＯＣＴ２を発現する細胞及びＯＣＴ２発現がない細胞（対照細胞）内のプラチナ蓄積を比較することによって行う。１００％遮断は、ＯＣＴ２細胞及び対照細胞中のプラチナ量が同じであることを意味する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与がない以外は同じ治療プロトコールで治療される被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性と比較して、少なくとも１０％減少させるのに有効である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を最小限にするのに有効である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療された患者において、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）からなる群から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、蓄積投与量は、少なくとも１００ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２または５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、グレード２以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、予防は、神経毒性の発症の遅延または次のグレードへの昇級の遅延である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２のプラチナ薬剤投与量強度で治療された患者において、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤投与量強度は、少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２、４０ｍｇ／週／ｍ２、５０ｍｇ／週／ｍ２または６０ｍｇ／週／ｍ２である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤投与量強度は、少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２〜５０ｍｇ／週／ｍ２である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、グレード２以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、予防は、神経毒性の発症の遅延または次のグレードへの昇級の遅延である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、少なくとも８０ｍｇ／ｍ２のプラチナ薬剤投与量で治療された患者において、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤投与量は、少なくとも８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、または１４０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量は、グレード２以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、予防は、神経毒性の発症の遅延または次のグレードへの昇級の遅延である。
【０１６５】
予防は、本明細書で用いる場合、病態もしくは疾患の発症の回避または病態もしくは疾患の１つ以上の症状の減少をはじめとする、病態または疾患を患うリスクのある被検者に恩恵をもたらす任意の処置をいうことができる。あるグレードのプラチナ薬剤誘発性神経毒性の予防に関しては、被検者にとっての次のグレードへの昇級または進行が回避される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、神経毒性を減少させるのに有効な投与量で投与される。神経毒性は、冷たい物への接触に対する敏感性、冷たい液体の飲み込みの困難、喉の不快感、及び筋痙攣をもたらし得る。いくつかの実施形態において、神経毒性はグレード０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、神経毒性は運動ニューロンまたは感覚ニューロンへの損傷である。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、背根神経節（ＤＲＧ）への損傷を最小限にするのに有効な投与量で投与される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、神経毒性は神経伝導を測定することによって評価される。いくつかの実施形態において、神経伝導検査は橈骨、背側腓腹、腓腹及び尺骨神経の１つにおいて行われる。これらの方法は、Ｖｅｌａｓｃｏ，  Ｒ．，  ｅｔ．  ａｌ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｙｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１４；  ８５：３９２−３９８で説明されている。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、神経伝導検査は感覚神経活動電位（ＳＮＡＰ）の測定を含む。いくつかの実施形態において、神経状態検査は神経伝導速度（ＮＣＶ）の測定を含む。いくつかの実施形態において、神経毒性は低温に対する感度を測定することによって評価される。いくつかの実施形態において、神経毒性は機械的刺激に対する感度を測定することによって評価される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、神経毒性は、熱知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される試験方法によって評価される。これらの方法は、Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，  Ｋ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，  ２２（５）：  １１６１−１１６９で説明されている。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、神経毒性は米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケールによって評価される。いくつかの実施形態において、神経毒性は総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）によって評価される。いくつかの実施形態において、神経毒性は欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）によって評価される。これらの方法は、Ｋａｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ”  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１：  ３４９３−３４９６  （２０１１）；及びＣａｖａｌｅｔｔｉ，  Ｇ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ４６  （２０１０）  ４７９−４９４で説明されている。
【０１７１】
臨床状況下での選択的ＯＣＴ２阻害剤の時間−濃度プロファイル
臨床的に、オキサリプラチン及びシスプラチンをはじめとするプラチナ系抗癌剤は、治療サイクルにおいてある時間（典型的には２〜４時間、図Ａ中のＴＰＤ）にわたって静脈内点滴によって投与されるが、この間にプラチナ薬剤は高血漿レベルに達し、末梢神経障害及び腎毒性をはじめとする有害作用を引き起こす可能性が高い。したがって、プラチナ薬剤投与の間（ＴＰＤ）、望ましい保護作用を得ると同時に、ＯＣＴ２阻害剤そのものの有害作用を最小限にするために、選択的ＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルが、２つの所定のレベル（図３３中のＣＬ及びＣＨ）の間に維持されることが重要である。この治療濃度域を図Ａ中に斜線部として示す。このような薬物動態プロファイルの別の表現方法は、ＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルがＣＬとＣＨとの間に維持される予防時間（Ｔｐｒｅｖ）を定義することによるものであり、Ｔｐｒｅｖは図Ａに示すようにプラチナ薬剤投与の時間（ＴＰＤ）全体を包含するべきである。Ｔｐｒｅｖの外側では、有害作用をはじめとする他の薬理学的作用を最小限にするために、阻害剤レベルを可能な限り低く維持することが望ましい。そのような望ましい時間−血漿レベルプロファイルは、一般に実施されている薬物投与技術、例えば経口、静脈内注入、静脈内点滴、またはこれらの組合せなどを適用することによって、及び持続放出のように選択的ＯＣＴ２阻害剤の製剤を最適化することによって達成することができる。
【０１７２】
薬物の治療効果は主に蓄積血漿曝露量（一般に曲線下面積／ＡＵＣと呼ばれる、典型的には１２〜２４時間の時間で積分した薬物血漿レベル）［Ｂｅｎｅｔ，  Ｌ．  ａｎｄ  Ｈｏｅｎｅｒ，  Ｂ．，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００２；７１：１１５−２１］によって発揮されるが、プラチナ薬剤誘発性毒性に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤の最適な保護作用を引き出すための上記のアプローチは、ほとんどの他の治療介入とは対照的であることに留意することが重要である。
【０１７３】
選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい血漿濃度範囲は以下のように決定することができる。ＣＬは、１００％ヒト血清または生理的レベルの血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で測定される、阻害剤のインビトロＯＣＴ２  ＩＣ５０値に基づいて決定することができる。プラチナ薬剤投与の間のＯＣＴ２阻害のレベルに応じて、ＣＬは、インビボにおけるプラチナ薬剤のＯＣＴ２媒介輸送の推定による５０％減少に相当するインビトロＯＣＴ２  ＩＣ５０値以上の値に設定され得る。より好ましくは、ＣＬはインビトロＯＣＴ２  ＩＣ５０値の２倍または４倍に設定され得るが、これらはそれぞれ推定による７０％及び９０％のＯＣＴ２阻害に相当する。例えば、ＩＣ５０値が１．４±０．２ｕＭ（表４）と測定されたブフロメジルについて、ＣＬは、１．４ｕＭ（０．４３ｍｇ／ｌ）、またはより好ましくは、より大きな保護作用を引き出すために２．８ｕＭ（０．８６ｍｇ／ｌ）もしくは５．６ｕＭ（１．７２ｍｇ／ｌ）に設定され得る。ドルテグラビルの場合、測定されたＩＣ５０値は３．４±１．０ｕＭ（表４）であり、そのため、ＣＬは、ＩＣ５０値の１倍（３．４ｕＭもしくは１．４ｍｇ／ｌ）、２倍（６．８ｕＭもしくは２．８ｍｇ／ｌ）または４倍（１３．６ｕＭもしくは５．６ｍｇ／ｌ）に設定され得る。
【０１７４】
ＣＨは、選択的ＯＣＴ２阻害剤の臨床及び前臨床毒性検査に基づいて決定することができ、例えば臨床最大耐量（ＭＴＤ）の下での薬物のＣｍａｘなどである。例えば、ブフロメジルの過量投与は致死性の心毒性及び神経毒性につながり得ることが文書で十分に立証されており［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ  ２０１２，  Ｂｕｃｏｌｏ  ２０１２］、欧州及び多くの他の国での販売中止の一因となった。重篤な毒性は１０ｍｇ／ｌ（３２．５ｕＭ）を超えるブフロメジル血漿レベルに関連することが文書で報告されている［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ  ２０１２，  Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ  ２０１２］。したがって、ＣＨを１０ｍｇ／ｌ以下に設定することによって、ブフロメジル血漿濃度を確実に毒性誘発レベル未満に留めることが不可欠である。ドルテグラビルの場合、サルにおける前臨床１４週間毒性研究で、ＮＯＡＥＬ（無有害作用量）投与量では、雌における平均血漿Ｃｍａｘが２３．５ｍｇ／ｌ（５４．８ｕＭ）である［ＰＭＤＡ  ２０１２］ことが報告されており、そのため、ＣＨはこの値以下に設定することができる。
【０１７５】
選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量調整
薬物の血漿レベルは、限定はしないが、体重、性別、年齢ならびに主要な薬物排泄臓器の機能、例えば腎機能及び肝機能などをはじめとする多くの因子の影響を受ける［ＦＤＡ，  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  １９９９］。したがって、同じ薬物投与量及び投与経路の下での被検者において、薬物血漿レベルの大きなばらつきが見られることが多い。そのような個体間のばらつきは、選択的ＯＣＴ２阻害剤の保護作用に影響を与え得るだけでなく、より重要なことに、阻害剤が安全レベルＣＨを超えたままの場合に重篤な有害作用につながる恐れがある。このことは、高血漿曝露量が重度の毒性及び死亡の原因であると報告されているので、ブフロメジルなどの薬物で特に重要である［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ，  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｎｕｍｂｅｒ：  ＥＭＥＡ／Ｈ／Ａ−１０７／１２９３（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／Ｒｅｆｅｒｒａｌｓ＿ｄｏｃｕｍｅｎｔ／Ｂｕｆｌｏｍｅｄｉｌ＿１０７／ＷＣ５００１２８５７８．ｐｄｆ）  ２０１２；  Ｂｕｃｏｌｏ，  Ｃ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｓａｆｅｔｙ  ２０１２；  ２１：  １１９０−１１９６］。投与量調整の必要性を実証するために、本発明者らは、定速静脈内（ＩＶ）点滴（３時間にわたって１５０ｍｇ／時）によって４５０ｍｇのブフロメジルを投与した２つの被検者群において薬物動態シミュレーションを行った。シミュレーションに用いた薬物動態パラメータは、（体重、年齢及び身長が）異なる２つの患者群からのものであり、平均ブフロメジルクリアランスにおいて有意差を示した（Ａ群の２９２ｍｌ／分に対してＢ群の９９．５ｍｌ／分）［Ｇｕｎｄｅｒｔ−Ｒｅｍｙ，  Ｕ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  （１９８１）  ２０：  ４５９−４６３；  Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ，  Ｌ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２  Ａｐｒ；２６（２）：２７９−８５］。図３４に示すように、Ａ群の被検者のブフロメジルの血漿レベルはＣＬ及びＣＨによって定義される望ましい範囲内であるにもかかわらず、腎クリアランスが低下した高齢者（平均年齢８２歳）であるＢ群の被検者では、同じ投与量でブフロメジルのレベルが危険なほどに高くなる（＞１０ｍｇ／ｌ）。ＰＫシミュレーションは、Ａ群の被検者とほぼ同等のブフロメジルの血漿レベルを達成するために、Ｂ群の被検者に対するほぼ７０％の投与量減少も示唆している。ＰＫシミュレーションは、定速でのブフロメジルのＩＶ点滴が時間経過に伴う血漿レベルのゆっくりとした変化をもたらすことも実証している。投与の間で選択的ＯＣＴ２阻害剤のより安定した血漿レベルを達成するために、ＩＶボーラス注入及びＩＶ点滴の組合せ、または可変速ＩＶ点滴の使用、または［Ｓｈａｒｇｅｌ，  Ｌ．，  ｅｔ．  ａｌ，  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ６ｔｈ，  ２０１２］に記載されている他の方法の使用が適用され得る。
【０１７６】
個体に対して薬物投与量を調整するために多くのアプローチを用いることができる［Ｋｌｏｔｚ，  Ｕ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９８３  Ｎｏｖ；２１（１１）：６４９−５８；  Ｊｅｌｌｉｆｆｅ，  Ｒ．，  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．  ２０００  Ｊｕｎ；２２（３）：３２５−９］。例えば、臨床的アプローチは被検者に低いまたは通常の投与量を適用し、その後、血漿薬物レベルを測定することを伴い得るが、これを必要に応じてその被検者に対する投与量調整の指針とするために用いることができる。別の例として、投与量調整は、母集団薬物動態解析［ＦＤＡ，  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  １９９９］を指針とすることもでき、これは、薬物レベルのばらつきに関連する測定可能な因子を特定するために一般に実施されている。そのような因子としては、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、喫煙、生活様式、腎機能（一般にクレアチニンクリアランス検査によって評価される）、肝機能（一般にインドシアニングリーンクリアランス検査によって評価される）、遺伝子多型及び併用薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
ＯＣＴ２阻害剤濃度の薬物動態プロファイル
本開示は、最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）未満、かつ、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で評価した２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送についてのＩＣ５０値の１倍、２倍、３倍、４倍を超えるプラチナ薬剤投与期間中の血漿濃度をもたらす投与量で、選択的ＯＣＴ２阻害剤が投与される、開示の方法を提供する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、被検者に投与されるブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬をはじめとする被検者の因子の少なくとも１つに基づいて調節される。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は、少なくとも０．４３ｍｇ／ｌ、０．８６ｍｇ／ｌ、１．２９ｍｇ／ｌ、１．７２ｍｇ／ｌまたは２．１５ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は、少なくとも５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、または６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は少なくとも３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量は少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は、少なくとも１．４ｍｇ／ｌ、２．８ｍｇ／ｌ、４．２ｍｇ／ｌ、５．６ｍｇ／ｌまたは７．０ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は少なくとも５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は少なくとも５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量は少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、投与量調整は、個々の薬物の開発として本明細書に記載したデータチャートを参照した上記のような被検者の特性に基づく。
【０１８１】
医薬組成物
一態様において、本開示は、プラチナ薬剤、ＯＣＴ２阻害剤、及び医薬品として許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はブフロメジルまたはブフロメジル塩である。他の実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はイミダゾールを含む。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。いくつかの実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はドルテグラビルまたはその塩である。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンまたはシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化されており、オキサリプラチンであるプラチナ薬剤、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに医薬品として許容可能な担体を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化されており、オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに医薬品として許容可能な担体を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化されており、オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに医薬品として許容可能な担体を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤の量は、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い。例えば、オキサリプラチンを含む標準的な医薬組成物は、一般に水で再構成する粉末として次の強度：５０ｍｇ／バイアル、１００ｍｇ／バイアル、または２００ｍｇ／バイアルで投与される。シスプラチンを含む標準的な医薬組成物は、一般に２００ｍｇ／２００ｍｌを含有する大きなバイアル中の即注入可能な１ｍｇ／ｍｌ溶液として提供される。テトラプラチンは承認薬ではないが、注入量は同様の製剤でシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）と同様であると予想される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の化学療法剤をさらに含む。追加の化学療法剤は、例えば、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、またはロイコボリンであり得る。
【０１８６】
任意の医薬品として許容可能な担体が用いられ得る。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、例えば、医薬品用途に適した調製物への活性化合物の加工を容易にする添加物及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて従来の方法で製剤化される。好適な医薬品として許容可能な担体としては、限定はしないが、生理食塩水、バッファー水溶液、注射用水、デキストロース溶液、溶媒及び／または分散媒が挙げられる。こうした担体の使用は当該技術分野において公知である。担体は無菌であることが好ましい。いくつかの実施形態において、担体は、製造及び保管の条件下で安定であり、例えば、限定はしないがパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、またはチメロサールを用いて、微生物、例えば細菌及び真菌などの汚染作用を防ぐように保存される。
【０１８７】
医薬品として許容可能な担体として機能することのできる材料及び溶液の例としては、限定はしないが、（１）糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロースなど；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加物、例えばカカオバター及び座薬ワックスなど；（９）油、例えばピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えばエチルオレエート及びエチルラウレートなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質不含水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物；ならびに（２２）医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【０１８８】
本開示の組成物の適切な製剤は選択された投与経路に依存し得る。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は静脈内投与のために製剤化される。ある実施形態において、複数の組成物が提供され、異なる投与経路のために製剤化される。
【０１８９】
製品
本開示は、オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤；及び使用のための指示書を含むキットに関する。キットは、例えばプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる；癌を治療する；または癌の治療に対する患者コンプライアンスを増加させる使用のための指示書をさらに含み得る。使用のための指示書は一般に書面による指示書であるが、指示書を含む電子記憶媒体（例えば磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容可能である。
【０１９０】
本開示は、オキサリプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤；及び使用のための指示書を含むキットに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オキサリプラチンであるプラチナ薬剤；ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤；ならびに使用のための指示書を含むキットに関する。キットは、例えばプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる；癌を治療する；または癌の治療に対する患者コンプライアンスを増加させる使用のための指示書をさらに含み得る。使用のための指示書は一般に書面による指示書であるが、指示書を含む電子記憶媒体（例えば磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容可能である。
【０１９１】
本開示は、シスプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤；及び使用のための指示書を含むキットに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、シスプラチンであるプラチナ薬剤；ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤；ならびに使用のための指示書を含むキットに関する。キットは、例えばプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる；癌を治療する；または癌の治療に対する患者コンプライアンスを増加させる使用のための指示書をさらに含み得る。使用のための指示書は一般に書面による指示書であるが、指示書を含む電子記憶媒体（例えば磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容可能である。
【０１９２】
本開示は、オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤；ブフロメジル及びブフロメジル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤；ならびに使用のための指示書を含むキットに関する。キットは、例えばプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる；癌を治療する；または癌の治療に対する患者コンプライアンスを増加させる使用のための指示書をさらに含み得る。使用のための指示書は一般に書面による指示書であるが、指示書を含む電子記憶媒体（例えば磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容可能である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、キットは、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。
【０１９４】
本開示は、オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤を含む１つ以上の容器；ならびにブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤を含む１つ以上の容器を含む医薬品キットにも関する。任意により、そのような容器（複数可）に、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知を添付することができ、その通知はヒト投与に向けた製造、使用または販売についての機関による承認を表す。各構成要素（２つ以上の構成要素がある場合）は別々の容器に入れることができるか、または交差反応性及び貯蔵寿命が許せば、いくつかの構成要素を１つの容器にまとめることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば複数回投与パッケージ）または亜単位投与量であり得る。キットは、複数の単位投与量の化合物及び使用のための指示書も含み、薬局（例えば病院薬局及び調剤薬局）での保管及び使用に十分な量で包装され得る。ある実施形態において、複数の剤形が提供され、異なる投与経路のために製剤化される。
【０１９５】
本明細書に記載の方法における使用に好適な包装の単位投与量の組成物を含む製品も開示する。好適な包装は当該技術分野において公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などが挙げられる。製品はさらに滅菌及び／または密封され得る。ある実施形態において、複数の組成物が提供され、異なる投与経路のために製剤化される。
【０１９６】
投与が併用のための２つ以上の活性剤を伴う場合、一般に、薬剤は、関係している薬剤のそれぞれにとっての処方される最も好適な投与レジームに応じて、別々にまたは単一剤形に製剤化され得る。
【０１９７】
指示書は、必要としている被検者に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい投与量を決定するための指示書を含むことができる。例えば、指示書は、限定はしないが、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬をはじめとする被検者の少なくとも１つの因子に基づいて投与量を決定することを含むことができる。いくつかの実施形態において、指示書は、上記被検者におけるＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視することによって投与量を決定することを含む。
【０１９８】
プラチナ薬剤の投与及びＯＣＴ２
いくつかの実施形態において、本方法は、薬物の投与の前に、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップを含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップは、予備投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を投与することによって行われる。予備投与量は通常または低い投与量である。したがって、血漿レベルは投与される特定の被検者について決定することができる。
【０２００】
いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップは、被検者特性に基づく参照データチャートによって決定される。被検者特性は個体に特有のものであり、体重、腎機能、肝機能、及び体表面積を挙げることができる。被検者特性に基づく参照データチャートは、ＦＤＡのガイドライン［ＦＤＡ，  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  １９９９］によって作成することができる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤を同時に投与する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の前に投与する。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤をプラチナ薬剤の後に投与する。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は２つ以上の投与経路を介して投与される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤は同じ投与経路を介して投与される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は静脈内点滴によって投与される。いくつかの実施形態において、選択的ＯＣＴ２阻害剤は静脈内注入及び静脈内点滴によって投与される。いくつかの実施形態において、静脈内点滴は少なくとも１時間にわたり、例えば、少なくとも１、２、３、４、５または６時間などである。いくつかの実施形態において、静脈内点滴の速度は一定である。いくつかの実施形態において、静脈内点滴の速度は一定でない。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、必要としている被検者に投与される選択的ＯＣＴ２阻害剤の量は、選択的ＯＣＴ２阻害剤のＯＣＴ２  ＩＣ５０の少なくとも１〜５倍である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、必要としている被検者に投与される選択的ＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり５０ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に投与されるプラチナ薬剤の量は、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、必要としている被検者に治療の全過程にわたって投与されるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を投与する。
【０２０９】
患者コンプライアンスの向上
本開示は患者コンプライアンスの向上方法を提供する。いくつかの実施形態において、被検者へのプラチナ薬剤の投与は痛みをもたらすであろう。いくつかの実施形態において、投与されるプラチナ薬剤の治療有効量は、被検者においてプラチナ薬剤誘発性毒性を引き起こすと知られている。本組成物は被検者の痛みを減少させるのに有用であるので、本組成物を用いる方法は患者コンプライアンスの増加を達成することができる。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも５００、６００、７００、または８００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも５００〜８００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤はブフロメジルでない。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。いくつかの実施形態において、被検者は、１００ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２または６００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも３００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも１００〜３００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤はブフロメジルでない。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本開示は、必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了することを含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも２００、３００、４００、５００、６００、７００、または８００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも５００〜８００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも３００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、被検者は少なくとも１００〜３００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了する。いくつかの実施形態において、この方法は、癌がＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現するかどうか判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、癌はＯＣＴ１またはＯＣＴ３の少なくとも一方を発現する。
【０２１３】
選択的ＯＣＴ２阻害剤への曝露の不必要な継続を避けるためのＣＩＰＮに対する保護の中間評価
プラチナ薬剤（例えばオキサリプラチン及びシスプラチン）に起因するＣＩＰＮ及び神経細胞の損傷または死の予防において、固有の毒性を有し得るブフロメジル及びドルテグラビルなどの保護剤の最大曝露量を制限することが重要である。これらの毒性は、選択的ＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルが図３３中のＣＨとして定義される安全レベルを超えた場合、特に繰り返し超過した場合に最もよく明らかとなる。これらの毒性を制限するために、選択的ＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視して決してＣＨを超えないようにするか、またはある中間の時点でプラチナ薬剤（例えばオキサリプラチンまたはシスプラチン）毒性の減少に有効でないと分かった場合に阻害剤での治療を中断することが重要である。患者は数か月にわたって多くのサイクル（典型的には、オキサリプラチンで１０〜１２、シスプラチンで４〜８）の治療を必要とするので、高血漿レベルの選択的ＯＣＴ２阻害剤（例えばブフロメジル及びドルテグラビル）への不必要な曝露を避けることが重要である。
【０２１４】
幸運にも、予防療法がオキサリプラチン及びシスプラチンによって引き起こされる末梢神経障害を軽減するかどうか推定するために用いることのできる、認知されており、十分に実証された中間の客観的尺度が存在し、Ｖｅｌａｓｃｏ（Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｒ，  Ｂｒｕｎａ  Ｊ，  Ｂｒｉａｎｉ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１４；８５：３９２−３９８．）に記載されている方法を用いる。こうした評価を行う中間の時点は、プラチナ薬剤（例えばオキサリプラチン）治療のわずか３または４サイクル後である。これらの尺度に保護が見られなければ、選択的ＯＣＴ２阻害剤、例えばブフロメジルまたはドルテグラビルなどを継続しても効果がない。この方法はＶｅｌａｓｃｏ  ２０１４に記載されているような方法を用いるであろう。Ｖｅｌａｓｃｏは、中間フォローアップで得られた３つの変数、すなわち、急性症状の数（ＯＲ  １．９；ＣＩ９５％  １．２〜３．２；ｐ＝０．０１２）ならびに橈骨神経（ＯＲ  ４１．４；ＣＩ９５％  ４．９８〜３４３．１；ｐ＝０．００１）及び背側腓腹神経（ＯＲ  ２４．９６；ＣＩ９５％  ２．６〜２３９．４；ｐ＝０．００５）における感覚神経活動電位振幅のベースライン値からの３０％を超える減少が、独立して重度のＯＸＡ−ＩＰＮを発症するリスクと関連することを見出した。そのため、３、４または６回のプラチナ薬剤（例えばオキサリプラチン）サイクルの後でこれらのパラメータに顕著な悪化があった場合（選択的ＯＣＴ２阻害剤で治療されているにもかかわらず）、不必要で潜在的に有害な薬剤へのさらなる曝露を避けるために、中間の時点で選択的ＯＣＴ２阻害剤（例えばブフロメジルまたはドルテグラビル）の投与を中断する。同様のアプローチを、典型的に２５０〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与後に末梢神経障害を引き起こすシスプラチンに適用することができる（Ａｒｇｙｒｉｏｕ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ８２（２０１２）５１−７７）。
【０２１５】
本開示は、ＯＣＴ２阻害剤の投与後にプラチナ薬剤誘発性毒性を評価する開示の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、プラチナ薬剤の投与前に被検者の感覚神経活動電位または感覚神経伝導のベースラインを確立することによってプラチナ薬剤誘発性毒性を評価する開示の方法を提供する。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は治療の中間点付近で評価される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は２００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される。いくつかの実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、７００ｍｇ／ｍ２または８００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される。
【０２１６】
医療での使用
本明細書に記載するように、選択的ＯＣＴ２阻害剤は、必要としている被検者の癌の治療における使用についての本明細書の教示に従って、及び本明細書で教示した方法について記載したような変形形態に関して用いられ得るが、このＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０２１７】
癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用も、本明細書で提供した教示に基づいて、及び本明細書で教示した方法について記載したような変形形態に関して企図されるが、この医薬品はオキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０２１８】
癌の治療のための医薬品の調製におけるオキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤の使用も、本明細書で提供した教示に基づいて、及び本明細書で教示した方法について記載したような変形形態に関して企図されるが、この医薬品は選択的ＯＣＴ２阻害剤との併用のためのものである。
【０２１９】
上記の使用のある実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである。ある実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、１日当たりＸ〜Ｙｍｇ／ｋｇの投与量での投与のためのものである。
【０２２０】
例示的実施形態
実施形態Ｉ−１：一実施形態において、本開示は、
有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えること；及び
細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２２１】
実施形態Ｉ−２：一実施形態において、本開示は、
有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えること；及び
細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２２２】
実施形態Ｉ−３：一実施形態において、本開示は、
有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞にプラチナ薬剤を与えること；及び
細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させるＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２２３】
実施形態Ｉ−４：実施形態Ｉ−３のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【０２２４】
実施形態Ｉ−５：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤は同時に与えられる。
【０２２５】
実施形態Ｉ−６：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の前に与えられる。
【０２２６】
実施形態Ｉ−７：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の後に与えられる。
【０２２７】
実施形態Ｉ−８：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２を発現する細胞は、腎細胞、ニューロン細胞、耳細胞、及び血液細胞からなる群から選択される細胞である。
【０２２８】
実施形態Ｉ−９：実施形態Ｉ−８のさらなる実施形態において、細胞は感覚ニューロン細胞である。
【０２２９】
実施形態Ｉ−１０：実施形態Ｉ−８のさらなる実施形態において、細胞は腎細胞である。
【０２３０】
実施形態Ｉ−１１：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。
【０２３１】
実施形態Ｉ−１２：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。
【０２３２】
実施形態Ｉ−１３：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【０２３３】
実施形態Ｉ−１４：実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みは、ＯＣＴ２阻害剤の不在下での細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みと比較して、少なくとも５０％、少なくとも７０％または少なくとも９０％阻害される。
【０２３４】
実施形態Ｉ−１５：一実施形態において、本開示は、
有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２３５】
実施形態Ｉ−１６：一実施形態において、本開示は、
有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２３６】
実施形態Ｉ−１７：一実施形態において、本開示は、
有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現する細胞を含む被検者にプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、ＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２３７】
実施形態Ｉ−１８：実施形態Ｉ−１７のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【０２３８】
実施形態Ｉ−１９：一実施形態において、本開示は、
ＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること；
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２３９】
実施形態Ｉ−２０：一実施形態において、本開示は、
ＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること；
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２４０】
実施形態Ｉ−２１：一実施形態において、本開示は、
ＯＣＴ２を発現する細胞を含む被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること；
を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、被検者がプラチナ薬剤を与えられているか与えられることになり、ＯＣＴ２阻害剤がＯＣＴ２を発現する細胞内へのＯＣＴ２媒介プラチナ薬剤取込みを減少させ、それによって被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させる、被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０２４１】
実施形態Ｉ−２２：実施形態Ｉ−２１のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【０２４２】
実施形態Ｉ−２３：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２２のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤は同時に与えられる。
【０２４３】
実施形態Ｉ−２４：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２２のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の前に与えられる。
【０２４４】
実施形態Ｉ−２５：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２２のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の後に与えられる。
【０２４５】
実施形態Ｉ−２６：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２５のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。
【０２４６】
実施形態Ｉ−２７：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２５のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。
【０２４７】
実施形態Ｉ−２８：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２５のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【０２４８】
実施形態Ｉ−２９：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２８のいずれかのさらなる実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は治療有効投与量未満である。
【０２４９】
実施形態Ｉ−３０：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−２９のいずれかのさらなる実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。
【０２５０】
実施形態Ｉ−３１：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−３０のいずれかのさらなる実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に与えられるプラチナ薬剤の量は標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。
【０２５１】
実施形態Ｉ−３２：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−３１のいずれかのさらなる実施形態において、治療の全過程にわたって被検者に与えられるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。
【０２５２】
実施形態Ｉ−３３：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−３２のいずれかのさらなる実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を与える。
【０２５３】
実施形態Ｉ−３４：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−３３のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は、腎毒性、神経毒性、血液毒性、及び耳毒性からなる群から選択される。
【０２５４】
実施形態Ｉ−３５：実施形態Ｉ−３４のさらなる実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は神経毒性である。
【０２５５】
実施形態Ｉ−３６：実施形態Ｉ−３５のさらなる実施形態において、神経毒性は末梢神経障害である。
【０２５６】
実施形態Ｉ−３７：実施形態Ｉ−３６のさらなる実施形態において、末梢神経障害はグレード３またはグレード４末梢神経障害である。
【０２５７】
実施形態Ｉ−３８：実施形態Ｉ−３４のさらなる実施形態において、プラチナ薬剤誘発性毒性は腎毒性である。
【０２５８】
実施形態Ｉ−３９：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−３８のいずれかのさらなる実施形態において、被検者はヒトまたは非ヒト動物である。
【０２５９】
実施形態Ｉ−４０：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−３９のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で与えられる。
【０２６０】
実施形態Ｉ−４１：実施形態Ｉ−１５〜Ｉ−４０のいずれかのさらなる実施形態において、一群の被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の有病率は、ＯＣＴ２阻害剤を与えられていない一群の被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の有病率と比較して、少なくとも１０％減少される。
【０２６１】
実施形態Ｉ−４２：一実施形態において、本開示は、
癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えること
を含み、
被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されていないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、
それによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を提供する。
【０２６２】
実施形態Ｉ−４３：一実施形態において、本開示は、
癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えること
を含み、
被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されていないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、
それによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を提供する。
【０２６３】
実施形態Ｉ−４４：一実施形態において、本開示は、
癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者に有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を与えること
を含み、
被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されていないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、
それによって被検者の癌を治療する、被検者における癌の治療方法を提供する。
【０２６４】
実施形態Ｉ−４５：実施形態Ｉ−４４のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【０２６５】
実施形態Ｉ−４６：一実施形態において、本開示は、
癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩であり、
それによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を提供する。
【０２６６】
実施形態Ｉ−４７：一実施形態において、本開示は、
癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であり、
それによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を提供する。
【０２６７】
実施形態Ｉ−４８：一実施形態において、本開示は、
癌を有する被検者に治療有効量のプラチナ薬剤を与えること；及び
被検者にＯＣＴ２阻害剤を与えること
を含み、
被検者が、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する癌細胞を含み、
ＯＣＴ２阻害剤がイミダゾールを含み、
それによってプラチナ薬剤治療の効力を増加させる、被検者におけるプラチナ薬剤治療の効力の増加方法を提供する。
【０２６８】
実施形態Ｉ−４９：実施形態Ｉ−４８のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【０２６９】
実施形態Ｉ−５０：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−４９のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤は同時に与えられる。
【０２７０】
実施形態Ｉ−５１：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−４９のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の前に与えられる。
【０２７１】
実施形態Ｉ−５２：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−４９のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はプラチナ薬剤の後に与えられる。
【０２７２】
実施形態Ｉ−５３：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５２のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。
【０２７３】
実施形態Ｉ−５４：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５２のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。
【０２７４】
実施形態Ｉ−５５：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５２のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【０２７５】
実施形態Ｉ−５６：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５４のいずれかのさらなる実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は治療有効投与量未満である。
【０２７６】
実施形態Ｉ−５７：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５６のいずれかのさらなる実施形態において、被検者に与えられるＯＣＴ２阻害剤の量は１日当たり１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。
【０２７７】
実施形態Ｉ−５８：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５７のいずれかのさらなる実施形態において、１回の治療期間の間に被検者に与えられるプラチナ薬剤の量は標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。
【０２７８】
実施形態Ｉ−５９：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５８のいずれかのさらなる実施形態において、治療の全過程にわたって被検者に与えられるプラチナ薬剤の蓄積量は、標準的な臨床診療の下で与えられるものよりも多い。
【０２７９】
実施形態Ｉ−６０：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−５９のいずれかのさらなる実施形態において、標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤を与える。
【０２８０】
実施形態Ｉ−６１：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−６０のいずれかのさらなる実施形態において、癌は、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、ならびに胆嚢癌からなる群から選択される。
【０２８１】
実施形態Ｉ−６２：実施形態Ｉ−６１のさらなる実施形態において、癌は結腸癌または直腸癌である。
【０２８２】
実施形態Ｉ−６３：実施形態Ｉ−６１のさらなる実施形態において、癌は肝癌である。
【０２８３】
実施形態Ｉ−６４：実施形態Ｉ−６１のさらなる実施形態において、癌は肺癌である。
【０２８４】
実施形態Ｉ−６５：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−６４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）取込みトランスポーターである。
【０２８５】
実施形態Ｉ−６６：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−６４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）取込みトランスポーターである。
【０２８６】
実施形態Ｉ−６７：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−６４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターは、銅トランスポーターＩ（ＣＴＲ１）取込みトランスポーターである。
【０２８７】
実施形態Ｉ−６８：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−６７のいずれかのさらなる実施形態において、この方法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定するステップをさらに含む。
【０２８８】
実施形態Ｉ−６９：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−６８のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の化学療法剤を被検者に与えることをさらに含む。
【０２８９】
実施形態Ｉ−７０：実施形態Ｉ−６９のさらなる実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。
【０２９０】
実施形態Ｉ−７１：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−７０のいずれかのさらなる実施形態において、被検者はヒトまたは非ヒト動物である。
【０２９１】
実施形態Ｉ−７２：実施形態Ｉ−４２〜Ｉ−７１のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外で与えられる。
【０２９２】
実施形態Ｉ−７３：一実施形態において、本開示は、
プラチナ薬剤、
ブフロメジルまたはブフロメジル塩であるＯＣＴ２阻害剤、及び
医薬品として許容可能な担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０２９３】
実施形態Ｉ−７４：一実施形態において、本開示は、
プラチナ薬剤、
ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩であるＯＣＴ２阻害剤、及び
医薬品として許容可能な担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０２９４】
実施形態Ｉ−７５：一実施形態において、本開示は、
プラチナ薬剤、
イミダゾールを含むＯＣＴ２阻害剤、及び
医薬品として許容可能な担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０２９５】
実施形態Ｉ−７６：実施形態Ｉ−７５のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はミコナゾールまたはその塩である。
【０２９６】
実施形態Ｉ−７７：実施形態Ｉ−７３〜Ｉ−７６のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤の量は、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い。
【０２９７】
実施形態Ｉ−７８：実施形態Ｉ−７３〜Ｉ−７７のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の化学療法剤をさらに含む。
【０２９８】
実施形態Ｉ−７９：実施形態Ｉ−７８のさらなる実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される。
【０２９９】
実施形態Ｉ−８０：実施形態Ｉ−７３〜Ｉ−７９のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。
【０３００】
実施形態Ｉ−８１：実施形態Ｉ−７３〜Ｉ−７９のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。
【０３０１】
実施形態Ｉ−８２：実施形態Ｉ−７３〜Ｉ−７９のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【０３０２】
実施形態Ｉ−８３：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、またはＩ−４８のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも１のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。
【０３０３】
実施形態Ｉ−８４：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、またはＩ−４８のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも３のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。
【０３０４】
実施形態Ｉ−８５：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、Ｉ−４８、Ｉ−８３、またはＩ−８４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はその臨床濃度では細胞にとって毒性でない。
【０３０５】
実施形態Ｉ−８６：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、Ｉ−４８、またはＩ−８３〜Ｉ−８５のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性を減少させない。
【０３０６】
実施形態Ｉ−８７：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、Ｉ−４８、またはＩ−８３〜Ｉ−８６のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における他のトランスポーターを介した臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みと比較して、２０％を超えて他のトランスポーターを介した細胞内への臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みを減少させない。
【０３０７】
実施形態Ｉ−８８：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、Ｉ−４８、またはＩ−８３〜Ｉ−８７のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の流出と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の流出を減少させない。
【０３０８】
実施形態Ｉ−８９：実施形態Ｉ−３、Ｉ−１７、Ｉ−２１、Ｉ−４４、Ｉ−４８、またはＩ−８３〜Ｉ−８８のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は２時間を超える平均半減期を有する。
【０３０９】
実施形態Ｉ−９０：実施形態Ｉ−７５のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも１のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。
【０３１０】
実施形態Ｉ−９１：実施形態Ｉ−７５のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、少なくとも３のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐを有する。
【０３１１】
実施形態Ｉ−９２：実施形態Ｉ−７５、Ｉ−９０、またはＩ−９１のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤はその臨床濃度では細胞にとって毒性でない。
【０３１２】
実施形態Ｉ−９３：実施形態Ｉ−７５またはＩ−９０〜Ｉ−９２のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の抗癌活性を減少させない。
【０３１３】
実施形態Ｉ−９４：実施形態Ｉ−７５またはＩ−９０〜Ｉ−９３のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における他のトランスポーターを介した臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みと比較して、２０％を超えて他のトランスポーターを介した細胞内への臨床濃度のプラチナ薬剤の取込みを減少させない。
【０３１４】
実施形態Ｉ−９５：実施形態Ｉ−７５またはＩ−９０〜Ｉ−９４のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は、ＯＣＴ２阻害剤の不在下における臨床濃度のプラチナ薬剤の流出と比較して、２０％を超えて臨床濃度のプラチナ薬剤の流出を減少させない。
【０３１５】
実施形態Ｉ−９６：実施形態Ｉ−７５またはＩ−９０〜Ｉ−９５のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤は２時間を超える平均半減期を有する。
【０３１６】
実施形態Ｉ−９７：一実施形態において、本開示は、
少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得すること；及び
癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現するかどうか判定すること
を含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を提供するが、
ここで、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞がＯＣＴ２阻害剤によって阻害されないプラチナ薬剤取込みトランスポーターを発現する被検者において有効な可能性があるものである。
【０３１７】
実施形態Ｉ−９８：一実施形態において、本開示は、
少なくとも１つの癌細胞を含むサンプルを取得すること；及び
癌細胞が有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を発現するかどうか判定すること
を含む、癌を有する被検者におけるプラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法の効力の予測方法を提供するが、
ここで、プラチナ薬剤及びＯＣＴ２阻害剤療法は、癌細胞が主にＯＣＴ２を発現する被検者において有効である可能性がないものである。
【０３１８】
実施形態Ｉ−９９：実施形態Ｉ−９７またはＩ−９８のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はオキサリプラチンである。
【０３１９】
実施形態Ｉ−１００：実施形態Ｉ−９７またはＩ−９８のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はシスプラチンである。
【０３２０】
実施形態Ｉ−１０１：実施形態Ｉ−９７またはＩ−９８のいずれかのさらなる実施形態において、プラチナ薬剤はテトラプラチンである。
【０３２１】
実施形態Ｉ−１０２：実施形態Ｉ−９７またはＩ−９８のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はブフロメジルまたはブフロメジル塩を投与することを含む。
【０３２２】
実施形態Ｉ−１０３：実施形態Ｉ−９７またはＩ−９８のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はドルテグラビルまたはドルテグラビル塩を投与することを含む。
【０３２３】
実施形態Ｉ−１０４：実施形態Ｉ−９７またはＩ−９８のいずれかのさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はイミダゾールを含むＯＣＴ２阻害剤を投与することを含む。
【０３２４】
実施形態Ｉ−１０５：実施形態Ｉ−１０４のさらなる実施形態において、ＯＣＴ２阻害剤療法はミコナゾールまたはその塩を含むＯＣＴ２阻害剤を投与することを含む。
【０３２５】
オキサリプラチン及び神経毒性の例示的実施形態
実施形態ＩＩ−１：一実施形態において、本開示は、
オキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与すること
を含み、
必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性の減少方法を提供する。
【０３２６】
実施形態ＩＩ−２：一実施形態において、本開示は、
治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与すること
を含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。
【０３２７】
実施形態ＩＩ−３：一実施形態において、本開示は、
治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び
上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了すること
を含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。
【０３２８】
実施形態ＩＩ−４：投与されるプラチナ薬剤の治療有効量が被検者においてプラチナ薬剤誘発性神経毒性を引き起こすと知られている、実施形態ＩＩ−２または３の方法。
【０３２９】
実施形態ＩＩ−５：神経毒性が末梢神経毒性である、実施形態ＩＩ−１または３〜４のいずれかの方法。
【０３３０】
実施形態ＩＩ−６：神経毒性が感覚ニューロンへの損傷である、実施形態ＩＩ−１または３〜４のいずれかの方法。
【０３３１】
実施形態ＩＩ−７：神経毒性が運動ニューロンへの損傷である、実施形態ＩＩ−１または３〜４のいずれかの方法。
【０３３２】
実施形態ＩＩ−７ａ：神経毒性が慢性神経毒性である、実施形態ＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０３３３】
実施形態ＩＩ−７ｂ：神経毒性が急性症候群一過性神経毒性である、実施形態ＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０３３４】
実施形態ＩＩ−７ｃ：神経毒性が最初の治療の１時間〜７日後に生じる、実施形態ＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０３３５】
実施形態ＩＩ−７ｄ：被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に神経毒性が生じる、実施形態ＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０３３６】
実施形態ＩＩ−８：神経毒性が背根神経節（ＤＲＧ）への損傷である、実施形態ＩＩ−１または３〜４のいずれかの方法。
【０３３７】
実施形態ＩＩ−９：選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を最小限にするのに有効である、実施形態ＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０３３８】
実施形態ＩＩ−１０：少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０３３９】
実施形態ＩＩ−１１：少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２のプラチナ薬剤投与量強度で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０３４０】
実施形態ＩＩ−１２：少なくとも８０ｍｇ／ｍ２のプラチナ薬剤投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０３４１】
実施形態ＩＩ−１３：プラチナ薬剤の投与後に被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を評価することをさらに含む、実施形態ＩＩ−１〜１２のいずれかの方法。
【０３４２】
実施形態ＩＩ−１４：神経毒性が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価される、実施形態ＩＩ−１３の方法。
【０３４３】
実施形態ＩＩ−１５：神経毒性が感覚神経活動電位、感覚神経伝導速度、冷痛閾値、温痛閾値、機械的疼痛閾値、冷知覚閾値、温知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される測定値によって評価される、実施形態ＩＩ−１３の方法。
【０３４４】
実施形態ＩＩ−１６：神経毒性が、橈骨、背側腓腹、腓腹及び尺骨神経の１つにおける感覚神経活動電位を測定することによって評価される、実施形態ＩＩ−１３の方法。
【０３４５】
実施形態ＩＩ−１７：プラチナ薬剤の投与前に被検者のベースラインを確立することをさらに含む、実施形態ＩＩ−１３〜１６のいずれかの方法。
【０３４６】
実施形態ＩＩ−１８：プラチナ薬剤誘発性神経毒性が治療の中間点付近で評価される、実施形態ＩＩ−１３〜１６のいずれかの方法。
【０３４７】
実施形態ＩＩ−１９：プラチナ薬剤誘発性神経毒性が２００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される、実施形態ＩＩ−１３〜１６のいずれかの方法。
【０３４８】
実施形態ＩＩ−２０：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０３４９】
実施形態ＩＩ−２１：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩ−２０の方法。
【０３５０】
実施形態ＩＩ−２２：被検者に投与されるブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、上記被検者の因子である、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬の少なくとも１つに基づいて調節される、実施形態ＩＩ−２１の方法。
【０３５１】
実施形態ＩＩ−２３：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、少なくとも０．４３ｍｇ／ｌ、０．８６ｍｇ／ｌ、１．２９ｍｇ／ｌ、１．７２ｍｇ／ｌまたは２．１５ｍｇ／ｌの、プラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、実施形態ＩＩ−２１または２２の方法。
【０３５２】
実施形態ＩＩ−２４：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇである、実施形態ＩＩ−２１〜２３のいずれかの方法。
【０３５３】
実施形態ＩＩ−２５：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態ＩＩ−２１〜２４のいずれかの方法。
【０３５４】
実施形態ＩＩ−２６：選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩ−２０の方法。
【０３５５】
実施形態ＩＩ−２７：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が、少なくとも１．４ｍｇ／ｌ、２．８ｍｇ／ｌ、４．２ｍｇ／ｌ、５．６ｍｇ／ｌまたは７．０ｍｇ／ｌの、プラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、実施形態ＩＩ−２６の方法。
【０３５６】
実施形態ＩＩ−２８：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が少なくとも５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇである、実施形態ＩＩ−２６または２７の方法。
【０３５７】
実施形態ＩＩ−２９：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇである、実施形態ＩＩ−２６〜２８のいずれかの方法。
【０３５８】
実施形態ＩＩ−３０：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の効力を減少させない、実施形態ＩＩ−１〜２９のいずれかの方法。
【０３５９】
実施形態ＩＩ−３１：最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）未満、かつ、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で評価した２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送についてのＩＣ５０値の１倍、２倍、３倍、４倍を超えるプラチナ薬剤投与期間中の血漿濃度をもたらす投与量で、選択的ＯＣＴ２阻害剤が投与される、実施形態ＩＩ−１〜３０のいずれかの方法。
【０３６０】
実施形態ＩＩ−３２：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、２μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、実施形態ＩＩ−１〜１９、３０または３１のいずれかの方法。
【０３６１】
実施形態ＩＩ−３３：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ＯＣＴ１−、ＯＣＴ−３、及びＭＡＴＥ−１によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１５倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、実施形態ＩＩ−３２の方法。
【０３６２】
実施形態ＩＩ−３４：必要としている被検者が、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有する、実施形態ＩＩ−１〜３３のいずれかの方法。
【０３６３】
実施形態ＩＩ−３５：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩ−１〜２５または３０〜３４のいずれかの方法。
【０３６４】
実施形態ＩＩ−３６：選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩ−１〜２０または２６〜３４のいずれかの方法。
【０３６５】
実施形態ＩＩ−３７：プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤が同時に投与される、実施形態ＩＩ−１〜３６のいずれかの方法。
【０３６６】
実施形態ＩＩ−３８：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の前に投与される、実施形態ＩＩ−１〜３６のいずれかの方法。
【０３６７】
実施形態ＩＩ−３９：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の後に投与される、実施形態ＩＩ−１〜３６のいずれかの方法。
【０３６８】
実施形態ＩＩ−４０：１回の治療期間の間に被検者に投与されるプラチナ薬剤の量が標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、実施形態ＩＩ−１〜３９のいずれかの方法。
【０３６９】
実施形態ＩＩ−４１：必要としている被検者に治療の全過程にわたって投与されるプラチナ薬剤の蓄積量が、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、実施形態ＩＩ−１〜４０のいずれかの方法。
【０３７０】
実施形態ＩＩ−４２：標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤が投与される、実施形態ＩＩ−１〜４１のいずれかの方法。
【０３７１】
実施形態ＩＩ−４３：神経毒性が末梢神経障害である、実施形態ＩＩ−１または３〜４２のいずれかの方法。
【０３７２】
実施形態ＩＩ−４４：末梢神経障害がグレード３またはグレード４末梢神経障害である、実施形態ＩＩ−４３の方法。
【０３７３】
実施形態ＩＩ−４５：必要としている被検者がヒトまたは非ヒト動物である、実施形態ＩＩ−１〜４４のいずれかの方法。
【０３７４】
実施形態ＩＩ−４６：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外投与される、実施形態ＩＩ−１〜４５のいずれかの方法。
【０３７５】
実施形態ＩＩ−４７：選択的ＯＣＴ２阻害剤が２つ以上の投与経路を介して投与される、実施形態ＩＩ−１〜４６のいずれかの方法。
【０３７６】
実施形態ＩＩ−４８：プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤が同じ投与経路を介して投与される、実施形態ＩＩ−１〜４６のいずれかの方法。
【０３７７】
実施形態ＩＩ−４９：選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内点滴によって投与される、実施形態ＩＩ−１〜４５のいずれかの方法。
【０３７８】
実施形態ＩＩ−５０：選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内注入及び静脈内点滴によって投与される、実施形態ＩＩ−１〜４５のいずれかの方法。
【０３７９】
実施形態ＩＩ−５１：静脈内点滴が少なくとも１時間にわたる、実施形態ＩＩ−４９または５０の方法。
【０３８０】
実施形態ＩＩ−５２：静脈内点滴の速度が一定である、実施形態ＩＩ−４９または５０の方法。
【０３８１】
実施形態ＩＩ−５３：静脈内点滴の速度が一定でない、実施形態ＩＩ−４９または５０の方法。
【０３８２】
実施形態ＩＩ−５４：癌がＯＣＴ１を発現する、実施形態ＩＩ−１〜５３のいずれかの方法。
【０３８３】
実施形態ＩＩ−５５：癌がＯＣＴ３を発現する、実施形態ＩＩ−１〜５４のいずれかの方法。
【０３８４】
実施形態ＩＩ−５６：癌がＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現する、実施形態ＩＩ−１〜５５のいずれかの方法。
【０３８５】
実施形態ＩＩ−５７：癌が、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、頭頸部癌、前立腺癌、平滑筋癌ならびに胆嚢癌からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１〜５６のいずれか１つの方法。
【０３８６】
実施形態ＩＩ−５８：癌が卵巣癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３８７】
実施形態ＩＩ−５９：癌が頭頸部癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３８８】
実施形態ＩＩ−６０：癌が前立腺癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３８９】
実施形態ＩＩ−６１：癌がリンパ腫である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３９０】
実施形態ＩＩ−６２：癌が平滑筋癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３９１】
実施形態ＩＩ−６３：癌が結腸癌または直腸癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３９２】
実施形態ＩＩ−６４：癌が肝癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３９３】
実施形態ＩＩ−６５：癌が肺癌である、実施形態ＩＩ−５７の方法。
【０３９４】
実施形態ＩＩ−６６：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤を必要としている被検者に投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−１〜６５のいずれかの方法。
【０３９５】
実施形態ＩＩ−６７：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−６６の方法。
【０３９６】
実施形態ＩＩ−６８：オキサリプラチンであるプラチナ薬剤、
ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに
医薬品として許容可能な担体
を含む、静脈内投与のために製剤化された医薬組成物。
【０３９７】
実施形態ＩＩ−６９：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩ−６８の医薬組成物。
【０３９８】
実施形態ＩＩ−７０：ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩ−６８の医薬組成物。
【０３９９】
実施形態ＩＩ−７１：プラチナ薬剤の量が、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い、実施形態ＩＩ−６８〜７０のいずれかの医薬組成物。
【０４００】
実施形態ＩＩ−７２：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、実施形態ＩＩ−６８〜７１のいずれかの医薬組成物。
【０４０１】
実施形態ＩＩ−７３：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−７２の医薬組成物。
【０４０２】
実施形態ＩＩ−７４：治療有効量のオキサリプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤及び使用のための指示書を含むキット。
【０４０３】
実施形態ＩＩ−７５：必要としている被検者に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい投与量を決定するための指示書をさらに含む、実施形態ＩＩ−７４のキット。
【０４０４】
実施形態ＩＩ−７６：投与量が、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬から選択される上記被検者の少なくとも１つの因子に基づいて決定される、実施形態ＩＩ−７５のキット。
【０４０５】
実施形態ＩＩ−７７：投与量が、上記被検者におけるＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視することによって決定される、実施形態ＩＩ−７５のキット。
【０４０６】
実施形態ＩＩ−７８：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩ−７４〜７７のいずれか１つのキット。
【０４０７】
実施形態ＩＩ−７９：ブフロメジルまたはブフロメジル塩が３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇよりも多い量で存在する、実施形態ＩＩ−７８のキット。
【０４０８】
実施形態ＩＩ−８０：選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩ−７４〜７７のいずれかのキット。
【０４０９】
実施形態ＩＩ−８１：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩が５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇよりも多い量で存在する、実施形態ＩＩ−８０のキット。
【０４１０】
実施形態ＩＩ−８２：キットがプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる用途のために意図されていることが指示書に明記されている、実施形態ＩＩ−７４〜８１のいずれかのキット。
【０４１１】
実施形態ＩＩ−８３：キットが癌を治療する用途のために意図されていることが指示書に明記されている、実施形態ＩＩ−７４〜８０のキット。
【０４１２】
実施形態ＩＩ−８４：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、実施形態ＩＩ−７４〜８３のいずれかのキット。
【０４１３】
実施形態ＩＩ−８５：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−８４のキット。
【０４１４】
シスプラチン及び毒性の例示的実施形態
実施形態ＩＩＩ−１：一実施形態において、本開示は、
シスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与すること
を含み、
毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、
必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０４１５】
実施形態ＩＩＩ−２：一実施形態において、本開示は、
治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び
有効投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与すること
を含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。
【０４１６】
実施形態ＩＩＩ−３：一実施形態において、本開示は、
治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；及び
上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了すること
を含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。
【０４１７】
実施形態ＩＩＩ−４：投与されるプラチナ薬剤の治療有効量が被検者においてプラチナ薬剤誘発性神経毒性を引き起こすと知られている、実施形態ＩＩＩ−２または３の方法。
【０４１８】
実施形態ＩＩＩ−５：神経毒性が末梢神経毒性である、実施形態ＩＩＩ−４の方法。
【０４１９】
実施形態ＩＩＩ−６：神経毒性が感覚ニューロンへの損傷である、実施形態ＩＩＩ−４の方法。
【０４２０】
実施形態ＩＩＩ−７：神経毒性が運動ニューロンへの損傷である、実施形態ＩＩＩ−４の方法。
【０４２１】
実施形態ＩＩＩ−７ａ：神経毒性が慢性神経毒性である、実施形態ＩＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０４２２】
実施形態ＩＩＩ−７ｂ：神経毒性が急性症候群一過性神経毒性である、実施形態ＩＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０４２３】
実施形態ＩＩＩ−７ｃ：神経毒性が最初の治療の１時間〜７日後に生じる、実施形態ＩＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０４２４】
実施形態ＩＩＩ−７ｄ：被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に神経毒性が生じる、実施形態ＩＩＩ−１〜７のいずれかの方法。
【０４２５】
実施形態ＩＩＩ−８：神経毒性が背根神経節（ＤＲＧ）への損傷である、実施形態ＩＩＩ−４の方法。
【０４２６】
実施形態ＩＩＩ−９：選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が上記必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を最小限にするのに有効である、実施形態ＩＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０４２７】
実施形態ＩＩＩ−１０：少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０４２８】
実施形態ＩＩＩ−１１：少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２のプラチナ薬剤投与量強度で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０４２９】
実施形態ＩＩＩ−１２：少なくとも８０ｍｇ／ｍ２のプラチナ薬剤投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０４３０】
実施形態ＩＩＩ−１３：プラチナ薬剤の投与後に被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を評価することをさらに含む、実施形態ＩＩＩ−１〜１２のいずれかの方法。
【０４３１】
実施形態ＩＩＩ−１４：神経毒性が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価される、実施形態ＩＩＩ−１３の方法。
【０４３２】
実施形態ＩＩＩ−１５：神経毒性が感覚神経活動電位、感覚神経伝導速度、冷痛閾値、温痛閾値、機械的疼痛閾値、冷知覚閾値、温知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される測定値によって評価される、実施形態ＩＩＩ−１３の方法。
【０４３３】
実施形態ＩＩＩ−１６：神経毒性が、橈骨、背側腓腹、腓腹及び尺骨神経の１つにおける感覚神経活動電位を測定することによって評価される、実施形態ＩＩＩ−１３の方法。
【０４３４】
実施形態ＩＩＩ−１７：プラチナ薬剤の投与前に被検者のベースラインを確立することをさらに含む、実施形態ＩＩＩ−１３〜１６のいずれかの方法。
【０４３５】
実施形態ＩＩＩ−１８：プラチナ薬剤誘発性神経毒性が治療の中間点付近で評価される、実施形態ＩＩＩ−１３〜１６のいずれかの方法。
【０４３６】
実施形態ＩＩＩ−１９：プラチナ薬剤誘発性神経毒性が２００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される、実施形態ＩＩＩ−１３〜１６のいずれかの方法。
【０４３７】
実施形態ＩＩＩ−２０：毒性が腎毒性である、実施形態ＩＩＩ−１の方法。
【０４３８】
実施形態ＩＩＩ−２１：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜８のいずれかの方法。
【０４３９】
実施形態ＩＩＩ−２２：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩＩ−２１の方法。
【０４４０】
実施形態ＩＩＩ−２３：被検者に投与されるブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、上記被検者の因子である、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬の少なくとも１つに基づいて調節される、実施形態ＩＩＩ−２２の方法。
【０４４１】
実施形態ＩＩＩ−２４：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、少なくとも０．４３ｍｇ／ｌ、０．８６ｍｇ／ｌ、１．２９ｍｇ／ｌ、１．７２ｍｇ／ｌまたは２．１５ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、実施形態ＩＩＩ−２２または２３の方法。
【０４４２】
実施形態ＩＩＩ−２５：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇである、実施形態ＩＩＩ−２２〜２４のいずれかの方法。
【０４４３】
実施形態ＩＩＩ−２６：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態ＩＩＩ−２２〜２５のいずれかの方法。
【０４４４】
実施形態ＩＩＩ−２７：選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩＩ−２１の方法。
【０４４５】
実施形態ＩＩＩ−２８：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が、少なくとも１．４ｍｇ／ｌ、２．８ｍｇ／ｌ、４．２ｍｇ／ｌ、５．６ｍｇ／ｌまたは７．０ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、実施形態ＩＩＩ−２７の方法。
【０４４６】
実施形態ＩＩＩ−２９：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が少なくとも５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇである、実施形態ＩＩＩ−２７または２８の方法。
【０４４７】
実施形態ＩＩＩ−３０：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇである、実施形態ＩＩＩ−２７〜２９のいずれかの方法。
【０４４８】
実施形態ＩＩＩ−３１：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の効力を減少させない、実施形態ＩＩＩ−１〜３０のいずれかの方法。
【０４４９】
実施形態ＩＩＩ−３２：最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）未満、かつ、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で評価した２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送についてのＩＣ５０値の１倍、２倍、３倍、４倍を超えるプラチナ薬剤投与期間中の血漿濃度をもたらす投与量で、選択的ＯＣＴ２阻害剤が投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜３１のいずれかの方法。
【０４５０】
実施形態ＩＩＩ−３３：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、５μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、実施形態ＩＩＩ−１〜１９、３１または３２のいずれかの方法。
【０４５１】
実施形態ＩＩＩ−３４：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ＯＣＴ１−、ＯＣＴ−３、またはＭＡＴＥ−１の１つ以上によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、実施形態ＩＩＩ−３３の方法。
【０４５２】
実施形態ＩＩＩ−３５：必要としている被検者が、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有する、実施形態ＩＩＩ−１〜３４のいずれかの方法。
【０４５３】
実施形態ＩＩＩ−３６：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩＩ−１〜２６または３１〜３５のいずれかの方法。
【０４５４】
実施形態ＩＩＩ−３７：選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩＩ−１〜２０または２７〜３５のいずれかの方法。
【０４５５】
実施形態ＩＩＩ−３８：プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤が同時に投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜３７のいずれかの方法。
【０４５６】
実施形態ＩＩＩ−３９：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の前に投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜３７のいずれかの方法。
【０４５７】
実施形態ＩＩＩ−４０：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の後に投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜３７のいずれかの方法。
【０４５８】
実施形態ＩＩＩ−４１：１回の治療期間の間に被検者に投与されるプラチナ薬剤の量が標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、実施形態ＩＩＩ−１〜４０のいずれかの方法。
【０４５９】
実施形態ＩＩＩ−４２：必要としている被検者に治療の全過程にわたって投与されるプラチナ薬剤の蓄積量が、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、実施形態ＩＩＩ−１〜４１のいずれかの方法。
【０４６０】
実施形態ＩＩＩ−４３：標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤が投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜４２のいずれかの方法。
【０４６１】
実施形態ＩＩＩ−４４：神経毒性が末梢神経障害である、実施形態ＩＩＩ−１または３〜４３のいずれかの方法。
【０４６２】
実施形態ＩＩＩ−４５：末梢神経障害がグレード３またはグレード４末梢神経障害である、実施形態ＩＩＩ−４４の方法。
【０４６３】
実施形態ＩＩＩ−４６：必要としている被検者がヒトまたは非ヒト動物である、実施形態ＩＩＩ−１〜４５のいずれかの方法。
【０４６４】
実施形態ＩＩＩ−４７：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜４６のいずれかの方法。
【０４６５】
実施形態ＩＩＩ−４８：選択的ＯＣＴ２阻害剤が２つ以上の投与経路を介して投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜４７のいずれかの方法。
【０４６６】
実施形態ＩＩＩ−４９：プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤が同じ投与経路を介して投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜４７のいずれかの方法。
【０４６７】
実施形態ＩＩＩ−５０：選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内点滴によって投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜４７のいずれかの方法。
【０４６８】
実施形態ＩＩＩ−５１：選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内注入及び静脈内点滴によって投与される、実施形態ＩＩＩ−１〜４７のいずれかの方法。
【０４６９】
実施形態ＩＩＩ−５２：静脈内点滴が少なくとも１時間にわたる、実施形態ＩＩＩ−５０または５１の方法。
【０４７０】
実施形態ＩＩＩ−５３：静脈内点滴の速度が一定である、実施形態ＩＩＩ−５０または５１の方法。
【０４７１】
実施形態ＩＩＩ−５４：静脈内点滴の速度が一定でない、実施形態ＩＩＩ−５０または５１の方法。
【０４７２】
実施形態ＩＩＩ−５５：癌がＯＣＴ１を発現する、実施形態ＩＩＩ−１〜５４のいずれかの方法。
【０４７３】
実施形態ＩＩＩ−５６：癌がＯＣＴ３を発現する、実施形態ＩＩＩ−１〜５５のいずれかの方法。
【０４７４】
実施形態ＩＩＩ−５７：癌がＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現する、実施形態ＩＩＩ−１〜５６のいずれかの方法。
【０４７５】
実施形態ＩＩＩ−５８：癌が、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、頭頸部癌、前立腺癌、平滑筋癌ならびに胆嚢癌からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜５７のいずれか１つの方法。
【０４７６】
実施形態ＩＩＩ−５９：癌が卵巣癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４７７】
実施形態ＩＩＩ−６０：癌が頭頸部癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４７８】
実施形態ＩＩＩ−６１：癌が前立腺癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４７９】
実施形態ＩＩＩ−６２：癌がリンパ腫である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４８０】
実施形態ＩＩＩ−６３：癌が平滑筋癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４８１】
実施形態ＩＩＩ−６４：癌が結腸癌または直腸癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４８２】
実施形態ＩＩＩ−６５：癌が肝癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４８３】
実施形態ＩＩＩ−６６：癌が肺癌である、実施形態ＩＩＩ−５８の方法。
【０４８４】
実施形態ＩＩＩ−６７：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤を必要としている被検者に投与することをさらに含む、実施形態ＩＩＩ−１〜６６のいずれかの方法。
【０４８５】
実施形態ＩＩＩ−６８：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−６７の方法。
【０４８６】
実施形態ＩＩＩ−６９：シスプラチンであるプラチナ薬剤、
ブフロメジル、ブフロメジル塩、ドルテグラビル、及びドルテグラビル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに
医薬品として許容可能な担体
を含む、静脈内投与のために製剤化された医薬組成物。
【０４８７】
実施形態ＩＩＩ−７０：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジル、またはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩＩ−６９の医薬組成物。
【０４８８】
実施形態ＩＩＩ−７１：ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビル、またはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩＩ−６９の医薬組成物。
【０４８９】
実施形態ＩＩＩ−７２：プラチナ薬剤の量が、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い、実施形態ＩＩＩ−６９〜７１のいずれかの医薬組成物。
【０４９０】
実施形態ＩＩＩ−７３：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、実施形態ＩＩＩ−６９〜７２のいずれかの医薬組成物。
【０４９１】
実施形態ＩＩＩ−７４：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−７３の医薬組成物。
【０４９２】
実施形態ＩＩＩ−７５：治療有効量のシスプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤及び使用のための指示書を含むキット。
【０４９３】
実施形態ＩＩＩ−７６：必要としている被検者に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい投与量を決定するための指示書をさらに含む、実施形態ＩＩＩ−７５のキット。
【０４９４】
実施形態ＩＩＩ−７７：投与量が、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬から選択される上記被検者の少なくとも１つの因子に基づいて決定される、実施形態ＩＩＩ−７６のキット。
【０４９５】
実施形態ＩＩＩ−７８：投与量が、上記被検者におけるＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視することによって決定される、実施形態ＩＩＩ−７６のキット。
【０４９６】
実施形態ＩＩＩ−７９：選択的ＯＣＴ２阻害剤がブフロメジルまたはブフロメジル塩である、実施形態ＩＩＩ−７５〜７８のいずれか１つのキット。
【０４９７】
実施形態ＩＩＩ−８０：ブフロメジルまたはブフロメジル塩が３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇよりも多い量で存在する、実施形態ＩＩＩ−７９のキット。
【０４９８】
実施形態ＩＩＩ−８１：選択的ＯＣＴ２阻害剤がドルテグラビルまたはドルテグラビル塩である、実施形態ＩＩＩ−７５〜７８のいずれかのキット。
【０４９９】
実施形態ＩＩＩ−８２：ドルテグラビルまたはドルテグラビル塩が５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇよりも多い量で存在する、実施形態ＩＩＩ−８１のキット。
【０５００】
実施形態ＩＩＩ−８３：キットがプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる用途のために意図されていることが指示書に明記されている、実施形態ＩＩＩ−７５〜８２のいずれかのキット。
【０５０１】
実施形態ＩＩＩ−８４：キットが癌を治療する用途のために意図されていることが指示書に明記されている、実施形態７５〜８３のいずれかのキット。
【０５０２】
実施形態ＩＩＩ−８５：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、実施形態ＩＩＩ−７５〜８４のいずれかのキット。
【０５０３】
実施形態ＩＩＩ−８６：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−８５のキット。
【０５０４】
決定ステップを含む方法の例示的実施形態
実施形態ＩＶ−１：一実施形態において、本開示は、
必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；
オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択されるプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに
有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与すること
を含み、
毒性が腎毒性、耳毒性または末梢神経障害であり、
必要としている被検者が癌を有する、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性の減少方法を提供する。
【０５０５】
実施形態ＩＶ−２：一実施形態において、本開示は、
必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；
オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに
有効投与量のブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与すること
を含む、必要としている被検者における癌の治療方法を提供する。
【０５０６】
実施形態ＩＶ−３：一実施形態において、本開示は、
必要としている被検者において、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤のＩＣ５０の２〜５倍である、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定すること；
オキサリプラチン及びシスプラチンからなる群から選択される治療有効量のプラチナ薬剤を必要としている被検者に投与すること；ならびに
必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性毒性を減少させるのに有効な投与量で、ブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を必要としている被検者に投与し、それによって、上記被検者が少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了すること
を含む、必要としている被検者における癌の治療に対する患者コンプライアンスの増加方法を提供する。
【０５０７】
実施形態ＩＶ−４：選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップが、予備投与量の選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤を投与することによって行われる、実施形態ＩＶ−１〜３のいずれか１つの方法。
【０５０８】
実施形態ＩＶ−５：選択的有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）阻害剤の血漿レベルを達成するための有効投与量を決定するステップが、被検者特性に基づく参照データチャートによって決定される、実施形態ＩＶ−１〜３のいずれか１つの方法。
【０５０９】
実施形態ＩＶ−６：投与されるプラチナ薬剤の治療有効量が被検者においてプラチナ薬剤誘発性神経毒性を引き起こすと知られている、実施形態ＩＶ−２または３〜５のいずれか１つの方法。
【０５１０】
実施形態ＩＶ−７：神経毒性が末梢神経毒性である、実施形態ＩＶ−６の方法。
【０５１１】
実施形態ＩＶ−８：神経毒性が感覚ニューロンへの損傷である、実施形態ＩＶ−６の方法。
【０５１２】
実施形態ＩＶ−９：神経毒性が運動ニューロンへの損傷である、実施形態ＩＶ−６の方法。
【０５１３】
実施形態ＩＶ−９ａ：神経毒性が慢性神経毒性である、実施形態ＩＶ−１〜９のいずれかの方法。
【０５１４】
実施形態ＩＶ−９ｂ：神経毒性が急性症候群一過性神経毒性である、実施形態ＩＶ−１〜９のいずれかの方法。
【０５１５】
実施形態ＩＶ−９ｃ：神経毒性が最初の治療の１時間〜７日後に生じる、実施形態ＩＶ−１〜９のいずれかの方法。
【０５１６】
実施形態ＩＶ−９ｄ：被検者が少なくとも５００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療を完了した後に神経毒性が生じる、実施形態ＩＩ−１〜９のいずれかの方法。
【０５１７】
実施形態ＩＶ−１０：神経毒性が背根神経節（ＤＲＧ）への損傷である、実施形態ＩＶ−６の方法。
【０５１８】
実施形態ＩＶ−１１：選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が必要としている被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を最小限にするのに有効である、実施形態ＩＶ−１〜１０のいずれかの方法。
【０５１９】
実施形態ＩＶ−１２：少なくとも１００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＶ−１〜１０のいずれかの方法。
【０５２０】
実施形態ＩＶ−１３：少なくとも３０ｍｇ／週／ｍ２のプラチナ薬剤投与量強度で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＶ−１〜１０のいずれかの方法。
【０５２１】
実施形態ＩＶ−１４：少なくとも８０ｍｇ／ｍ２のプラチナ薬剤投与量で治療された患者において、選択的ＯＣＴ２阻害剤の投与量が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価したグレード３以上のプラチナ薬剤誘発性神経毒性を予防するのに有効である、実施形態ＩＶ−１〜１０のいずれかの方法。
【０５２２】
実施形態ＩＶ−１５：プラチナ薬剤の投与後に被検者におけるプラチナ薬剤誘発性神経毒性を評価することをさらに含む、実施形態ＩＶ−１〜１４のいずれかの方法。
【０５２３】
実施形態ＩＶ−１６：神経毒性が、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）知覚性スケール、米国国立癌研究所−共通毒性規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）運動性スケール、総合神経障害スコア臨床版（ＴＮＳｃ）及び欧州癌研究治療機関ＣＩＰＮ限定自己報告アンケート調査（ＥＯＲＴＣ  ＱＯＬ−ＣＩＰＮ２０）から選択される方法によって評価される、実施形態ＩＶ−１５の方法。
【０５２４】
実施形態ＩＶ−１７：神経毒性が感覚神経活動電位、感覚神経伝導速度、冷痛閾値、温痛閾値、機械的疼痛閾値、冷知覚閾値、温知覚閾値、機械的触覚閾値、振動知覚閾値、電流知覚閾値、刺針感度、深部腱反射及び握力から選択される測定値によって評価される、実施形態ＩＶ−１５の方法。
【０５２５】
実施形態ＩＶ−１８：神経毒性が、橈骨、背側腓腹、腓腹及び尺骨神経の１つにおける感覚神経活動電位を測定することによって評価される、実施形態ＩＶ−１５の方法。
【０５２６】
実施形態ＩＶ−１９：プラチナ薬剤の投与前に被検者のベースラインを確立することをさらに含む、実施形態ＩＶ−１５〜１８のいずれかの方法。
【０５２７】
実施形態ＩＶ−２０：プラチナ薬剤誘発性神経毒性が治療の中間点付近で評価される、実施形態ＩＶ−１５〜１８のいずれかの方法。
【０５２８】
実施形態ＩＶ−２１：プラチナ薬剤誘発性神経毒性が２００ｍｇ／ｍ２の蓄積投与量での治療後に評価される、実施形態ＩＶ−１５〜１８のいずれかの方法。
【０５２９】
実施形態ＩＶ−２２：毒性が腎毒性である、実施形態ＩＶ−１の方法。
【０５３０】
実施形態ＩＶ−２３：被検者に投与されるブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、上記被検者の因子である、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬の少なくとも１つに基づいて調節される、実施形態ＩＶ−１〜２２のいずれかの方法。
【０５３１】
実施形態ＩＶ−２４：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が、少なくとも０．４３ｍｇ／ｌ、０．８６ｍｇ／ｌ、１．２９ｍｇ／ｌ、１．７２ｍｇ／ｌまたは２．１５ｍｇ／ｌのプラチナ投与期間中の血漿レベルをもたらす、実施形態ＩＶ−１〜２３のいずれかの方法。
【０５３２】
実施形態ＩＶ−２５：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇである、実施形態ＩＶ−１〜２４のいずれかの方法。
【０５３３】
実施形態ＩＶ−２６：ブフロメジルまたはブフロメジル塩の投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態ＩＶ−１〜２５のいずれかの方法。
【０５３４】
実施形態ＩＶ−２７：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の効力を減少させない、実施形態ＩＶ−１〜２６のいずれかの方法。
【０５３５】
実施形態ＩＶ−２８：最大許容血漿濃度（ＭＴＣ）未満、かつ、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー中で評価した２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送についてのＩＣ５０値の１倍、２倍、３倍、４倍を超えるプラチナ薬剤投与期間中の血漿濃度をもたらす投与量で、選択的ＯＣＴ２阻害剤が投与される、実施形態ＩＶ−１〜２７のいずれかの方法。
【０５３６】
実施形態ＩＶ−２９：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、５μＭ以下の、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、実施形態ＩＶ−１〜２８のいずれかの方法。
【０５３７】
実施形態ＩＶ−３０：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、ＯＣＴ１−、ＯＣＴ−３、またはＭＡＴＥ−１の１つ以上によって媒介される、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチン輸送に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍小さい、ヒト血清または４％ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ溶液中での２０μＭのオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送に対するＩＣ５０を有する、実施形態ＩＶ−２９の方法。
【０５３８】
実施形態ＩＶ−３１：必要としている被検者が、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）または有機カチオントランスポーター３（ＯＣＴ３）のうち少なくとも一方を発現する癌を有する、実施形態ＩＶ−１〜３０のいずれかの方法。
【０５３９】
実施形態ＩＶ−３２：プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤が同時に投与される、実施形態ＩＶ−１〜３１のいずれかの方法。
【０５４０】
実施形態ＩＶ−３３：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の前に投与される、実施形態ＩＶ−１〜３１のいずれかの方法。
【０５４１】
実施形態ＩＶ−３４：選択的ＯＣＴ２阻害剤がプラチナ薬剤の後に投与される、実施形態ＩＶ−１〜３１のいずれかの方法。
【０５４２】
実施形態ＩＶ−３５：１回の治療期間の間に被検者に投与されるプラチナ薬剤の量が標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、実施形態ＩＶ−１〜３４のいずれかの方法。
【０５４３】
実施形態ＩＶ−３６：必要としている被検者に治療の全過程にわたって投与されるプラチナ薬剤の蓄積量が、標準的な臨床診療の下で投与されるものよりも多い、実施形態ＩＶ−１〜３５のいずれかの方法。
【０５４４】
実施形態ＩＶ−３７：標準的な臨床診療下よりも高い頻度でプラチナ薬剤が投与される、実施形態ＩＶ−１〜３６のいずれかの方法。
【０５４５】
実施形態ＩＶ−３８：神経毒性が末梢神経障害である、実施形態ＩＶ−１または３〜３７のいずれかの方法。
【０５４６】
実施形態ＩＶ−３９：末梢神経障害がグレード３またはグレード４末梢神経障害である、実施形態ＩＶ−３８の方法。
【０５４７】
実施形態ＩＶ−４０：必要としている被検者がヒトまたは非ヒト動物である、実施形態ＩＶ−１〜３９のいずれかの方法。
【０５４８】
実施形態ＩＶ−４１：選択的ＯＣＴ２阻害剤が、経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口、または腸管外投与される、実施形態ＩＶ−１〜４０のいずれかの方法。
【０５４９】
実施形態ＩＶ−４２：選択的ＯＣＴ２阻害剤が２つ以上の投与経路を介して投与される、実施形態ＩＶ−１〜４１のいずれかの方法。
【０５５０】
実施形態ＩＶ−４３：プラチナ薬剤及び選択的ＯＣＴ２阻害剤が同じ投与経路を介して投与される、実施形態ＩＶ−１〜４２のいずれかの方法。
【０５５１】
実施形態ＩＶ−４４：選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内点滴によって投与される、実施形態ＩＶ−１〜４３のいずれかの方法。
【０５５２】
実施形態ＩＶ−４５：選択的ＯＣＴ２阻害剤が静脈内注入及び静脈内点滴によって投与される、実施形態ＩＶ−１〜４３のいずれかの方法。
【０５５３】
実施形態ＩＶ−４６：静脈内点滴が少なくとも１時間にわたる、実施形態ＩＶ−４４または４５の方法。
【０５５４】
実施形態ＩＶ−４７：静脈内点滴の速度が一定である、実施形態ＩＶ−４４または４５の方法。
【０５５５】
実施形態ＩＶ−４８：静脈内点滴の速度が一定でない、実施形態ＩＶ−４４または４５の方法。
【０５５６】
実施形態ＩＶ−４９：癌がＯＣＴ１を発現する、実施形態ＩＶ−１〜４８のいずれかの方法。
【０５５７】
実施形態ＩＶ−５０：癌がＯＣＴ３を発現する、実施形態ＩＶ−１〜４９のいずれかの方法。
【０５５８】
実施形態ＩＶ−５１：癌がＯＣＴ１及びＯＣＴ３を発現する、実施形態ＩＶ−１〜５０のいずれかの方法。
【０５５９】
実施形態ＩＶ−５２：癌が、膵腺癌、膨大部及び膨大部周囲癌、肛門腺癌、虫垂癌、肝細胞癌、結腸癌または直腸癌、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、原発性腹膜癌、食道または食道胃接合部癌、胃癌、小腸癌、精巣癌、胆管癌、膵腺癌、原発不明癌、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非胃ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、脾辺縁帯リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、肺癌、肝癌、頭頸部癌、前立腺癌、平滑筋癌ならびに胆嚢癌からなる群から選択される、実施形態ＩＶ−１〜５１のいずれか１つの方法。
【０５６０】
実施形態ＩＶ−５３：癌が卵巣癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６１】
実施形態ＩＶ−５４：癌が頭頸部癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６２】
実施形態ＩＶ−５５：癌が前立腺癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６３】
実施形態ＩＶ−５６：癌がリンパ腫である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６４】
実施形態ＩＶ−５７：癌が平滑筋癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６５】
実施形態ＩＶ−５８：癌が結腸癌または直腸癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６６】
実施形態ＩＶ−５９：癌が肝癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６７】
実施形態ＩＶ−６０：癌が肺癌である、実施形態ＩＶ−５２の方法。
【０５６８】
実施形態ＩＶ−６１：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤を必要としている被検者に投与することをさらに含む、実施形態ＩＶ−１〜６０のいずれかの方法。
【０５６９】
実施形態ＩＶ−６２：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＶ−６１の方法。
【０５７０】
実施形態ＩＶ−６３：オキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤、
ブフロメジル及びブフロメジル塩からなる群から選択される選択的ＯＣＴ２阻害剤、ならびに
医薬品として許容可能な担体
を含む、静脈内投与のために製剤化された医薬組成物。
【０５７１】
実施形態ＩＶ−６４：プラチナ薬剤の量が、プラチナ薬剤を含む標準的な医薬組成物中に存在するものよりも多い、実施形態ＩＶ−６３の医薬組成物。
【０５７２】
実施形態ＩＶ−６５：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、実施形態ＩＶ−６３または６４の医薬組成物。
【０５７３】
実施形態ＩＶ−６６：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＶ−６５の医薬組成物。
【０５７４】
実施形態ＩＶ−６７：治療有効量のオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤；選択的ＯＣＴ２阻害剤及び使用のための指示書を含むキット。
【０５７５】
実施形態ＩＶ−６８：必要としている被検者に対する選択的ＯＣＴ２阻害剤の望ましい投与量を決定するための指示書をさらに含む、実施形態ＩＶ−６７のキット。
【０５７６】
実施形態ＩＶ−６９：投与量が、体重、体表面積、身長、年齢、性別、アルコール使用、タバコ使用、生活様式、腎機能、肝機能、遺伝子多型及び併用薬から選択される上記被検者の少なくとも１つの因子に基づいて決定される、実施形態ＩＶ−６７または６８のキット。
【０５７７】
実施形態ＩＶ−７０：投与量が、上記被検者におけるＯＣＴ２阻害剤の血漿レベルを監視することによって決定される、実施形態ＩＶ−６７〜６９のいずれかのキット。
【０５７８】
実施形態ＩＶ−７１：ブフロメジルまたはブフロメジル塩が３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇよりも多い量で存在する、実施形態ＩＶ−６７〜７０のいずれかのキット。
【０５７９】
実施形態ＩＶ−７２：キットがプラチナ薬剤誘発性神経毒性を減少させる用途のために意図されていることが指示書に明記されている、実施形態ＩＶ−６７〜７１のいずれかのキット。
【０５８０】
実施形態ＩＶ−７３：キットが癌を治療する用途のために意図されていることが指示書に明記されている、実施形態ＩＶ−６７〜７２のキット。
【０５８１】
実施形態ＩＶ−７４：プラチナ薬剤に加えて、治療有効量の１つ以上の追加の癌化学療法剤をさらに含む、実施形態ＩＶ−６７〜７３のいずれかのキット。
【０５８２】
実施形態ＩＶ−７５：１つ以上の追加の化学療法剤が５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペセタビン（ｃａｐｅｃｅｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、イリノテカン、及びロイコボリンからなる群から選択される、実施形態ＩＶ−７４のキット。
【０５８３】
例示的実施形態−治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤
実施形態Ｖ−１：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者における癌の治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５８４】
実施形態Ｖ−２：プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のための、実施形態Ｖ−１に記載の選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【０５８５】
実施形態Ｖ−３：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者における癌の治療に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５８６】
実施形態Ｖ−４：プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のための、実施形態Ｖ−３に記載の選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【０５８７】
実施形態Ｖ−５：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者における癌の治療に用いるためのブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５８８】
実施形態Ｖ−６：プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のための、実施形態Ｖ−５に記載の選択的ＯＣＴ２阻害剤。
【０５８９】
実施形態Ｖ−７：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤毒性の減少に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９０】
実施形態Ｖ−８：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤毒性の減少に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９１】
実施形態Ｖ−９：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者におけるプラチナ薬剤毒性の減少に用いるためのブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９２】
実施形態Ｖ−１０：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者の癌の治療における患者コンプライアンスの増加に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９３】
実施形態Ｖ−１１：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者の癌の治療における患者コンプライアンスの増加に用いるための選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９４】
実施形態Ｖ−１２：一実施形態において、本開示は、必要としている被検者の癌の治療における患者コンプライアンスの増加に用いるためのブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤を提供するが、ＯＣＴ２阻害剤はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９５】
例示的実施形態−選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用
実施形態ＶＩ−１：一実施形態において、本開示は、癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９６】
実施形態ＶＩ−２：ＯＣＴ２阻害剤が、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである、実施形態ＶＩ−１に記載の使用。
【０５９７】
実施形態ＶＩ−３：一実施形態において、本開示は、癌の治療のための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０５９８】
実施形態ＶＩ−４：ＯＣＴ２阻害剤が、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである、実施形態ＶＩ−３に記載の使用。
【０５９９】
実施形態ＶＩ−５：一実施形態において、本開示は、癌の治療のための医薬品の調製におけるブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６００】
実施形態ＶＩ−６：ＯＣＴ２阻害剤が、プラチナ薬剤誘発性毒性を減少させることができる投与量での投与のためのものである、実施形態ＶＩ−５に記載の使用。
【０６０１】
実施形態ＶＩ−７：一実施形態において、本開示は、プラチナ薬剤毒性を減少させるための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６０２】
実施形態ＶＩ−８：一実施形態において、本開示は、プラチナ薬剤毒性を減少させるための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６０３】
実施形態ＶＩ−９：一実施形態において、本開示は、プラチナ薬剤毒性を減少させるための医薬品の調製におけるブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６０４】
実施形態ＶＩ−１０：一実施形態において、本開示は、癌の治療における患者コンプライアンスを増加させるための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６０５】
実施形態ＶＩ−１１：一実施形態において、本開示は、癌の治療における患者コンプライアンスを増加させるための医薬品の調製における選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６０６】
実施形態ＶＩ−１２：一実施形態において、本開示は、癌の治療における患者コンプライアンスを増加させるための医薬品の調製におけるブフロメジルまたはブフロメジル塩である選択的ＯＣＴ２阻害剤の使用を提供するが、医薬品はオキサリプラチンまたはシスプラチンであるプラチナ薬剤との併用のためのものである。
【０６０７】
本発明のある特徴は、明瞭化のために別個の実施形態との関連で記載されるが、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいと理解される。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔のために、単一の実施形態との関連で記載されるが、別々にまたは任意の好適な部分的組合せで提供されてもよい。
【０６０８】
実施形態Ｖ−１〜Ｖ−６及びＶＩ−１〜ＶＩ−６は、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０５；ＩＩ−１〜ＩＩ−８５；ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８６；またはＩＶ−１〜ＩＶ−７５のいずれかと組み合わせて用いることができると理解される。
【実施例】
【０６０９】
以下の実施例は例示にすぎず、決して本開示のいかなる態様も限定することを意図していない。
【０６１０】
実施例Ａ−オキサリプラチン誘発性末梢神経障害のＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＯＰＶ−３００３の保護作用の評価のためのプロトコール
この実施例のプロトコールは、Ｒｅｎｎ，  Ｃ．Ｌ．；  Ｃａｒｏｚｚｉ，  Ｖ．Ａ．；  Ｒｈｅｅ，  Ｐ．；  Ｇａｌｌｏｐ，  Ｄ．；  Ｄｏｒｓｅｙ，  Ｓ．Ｇ．；  Ｃａｖａｌｅｔｔｉ，  Ｇ．，  Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，  ２０１１，  ７，  ２９；及びＢｏｅｈｍｅｒｌｅ，  Ｗ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ４：６３７０，  ｐ１−９，  ２０１４で説明されている。
【０６１１】
目的
目的は、オキサリプラチン（ＯＨＰ）での慢性治療を施したＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＯＰＶ−３００３の神経保護作用を評価することである。
【０６１２】
動物
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス、入荷時２０グラム（Ｅｎｖｉｇｏ，  Ｉｔａｌｙ）
【０６１３】
飼育及び取扱い
動物の世話及び飼育は、国内の（Ｄ．Ｌ．  ｎ．  ２６／２０１４）及び国際間の（ＥＥＣ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９，  ＯＪ  Ｌ  ３５８，  １，  Ｄｅｃ．１２，  １９８７；  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，  Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，  １９９６）法律及び政策に従う施設のガイドラインに準拠した。
【０６１４】
薬物
オキサリプラチン（ＯＨＰ）、３．５ｍｇ／ｋｇ、静脈内、週２回で４週間。
【０６１５】
ＯＰＶ−３００３（ＯＰＶ）、ＯＨＰ投与の１５分前に３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内、及びＯＨＰと共に１５ｍｇ／ｋｇ静脈内共投与、週２回で４週間。
【０６１６】
実験プロトコール
ランダム化
１群：未治療（Ｎ＝１２）
２群：ＯＰＶ（Ｎ＝１２）
３群：ＯＨＰ（Ｎ＝１２）
４群：ＯＨＰ＋ＯＰＶ（ｎ＝１２）
動物の総数：４８
図１８中のフローチャートに示すように
【０６１７】
−  ベースライン、治療の終了時及びフォローアップ期間の終了時に、神経伝導速度及び行動試験をすべての動物で実施する。
【０６１８】
−  最初及び最後のｉｖ投与の１５分後、血清サンプルを薬物動態解析のために収集する。
【０６１９】
−  最初のｉｖ投与の２４時間後、コールドプレートテストを実施する。
【０６２０】
−  治療の終了時及びフォローアップ期間の終了時に、坐骨神経、尾神経、Ｌ４−Ｌ５  ＤＲＧ及び皮膚生検を４つの動物群で収集する。
【０６２１】
−  体重は週２回測定し、死亡及び臨床徴候は毎日監視する。
【０６２２】
実験計画
第１段階：薬物治療
【０６２３】
ＯＨＰ及びＯＰＶを４週間投与する。ＯＨＰ及びＯＰＶを共投与する群では、ＯＨＰ及びＯＰＶの静脈内共投与の１５分前にＯＰＶを腹腔内注入する。
【０６２４】
最後の薬物投与の４日後に、各群中４匹を屠殺する。
【０６２５】
第２段階：フォローアップ期間
【０６２６】
最後の投与の後、４及び８週間動物を観察する。４週間のフォローアップの後、ＮＣＶの分析を実施して動物を屠殺するか、またはさらに４週間動物を観察するか決定する。
【０６２７】
評価及び時期
神経伝導速度
ベースライン、薬物治療の終了時ならびにフォローアップの４及び８週間後に、尾及び指ＮＣＶを評価する。感覚／運動及び感覚神経伝導速度（ＮＣＶ）は、筋電図検査装置（Ｍｙｔｏ２  ＡＢＮ  Ｎｅｕｒｏ，  Ｆｉｒｅｎｚｅ，  Ｉｔａｌｙ）を用いることによって、それぞれ尾及び指神経を刺激して測定する。尾ＮＣＶは、２つの記録針電極を尾根部に、２つの刺激針電極を記録点の３．５ｃｍ遠位に配置することによって測定する。指ＮＣＶは、正の記録電極を大腿に、負の記録電極を距骨の近くに、そして、正及び負の刺激電極をそれぞれ指神経に近い第４趾の近く及び足裏に配置することによって測定する。
【０６２８】
刺激の強度、継続時間及び周波数は、最適の結果が得られるように設定する。
【０６２９】
すべての神経生理学的測定は、温度制御室（２２＋／−２℃）において標準条件下で実施する。
【０６３０】
行動試験
プランターテスト、ダイナミックプランターエステシオメータテスト及びコールドプレートテストを用いて、痛みの知覚における変化及び薬物治療によるその変遷を判定する。これらの行動試験は、ベースライン、薬物治療の終了時及びフォローアップの４及び８週間後に実施する。
【０６３１】
プランターテスト（モデル３７３７０；  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｃｏｍｅｒｉｏ，  Ｉｔａｌｙ）を用いて、後足の裏の熱痛覚閾値を評価する。赤外線光源をガラスの床の下に置き、マウスの後足の中央の下に配置する。位置決めが完了したら、熱源を作動させ、光電池が熱源を自動的に遮断し、引っ込めるまでの時間（引っ込め潜時）が記録された。動物が自発的に足を引っ込めなかった場合に熱傷を引き起こすのを回避するため、３０秒の上限カットオフがあり、その後では熱は自動的に停止された。
【０６３２】
機械的痛覚閾値は、一次関数的に増加する機械的力を発生させるダイナミックエステシオメータテスト（モデル３７４５０；  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｃｏｍｅｒｉｏ，  Ｉｔａｌｙ）を用いて評価する。
【０６３３】
各時点で、馴化期間後に、先が尖った金属フィラメント（０．５ｍｍ直径）を後足の足底表面に当て、漸増する断続的な圧力を１５秒のうちに１５ｇまで達するように加える。明らかな自発的に後足を引っ込める反応を誘発する圧力が自動的に記録され、機械的痛覚閾値指数を表すものとみなす。結果は動物が耐えた最大圧力（グラムで表される）を表す。３０秒の上限カットオフがあり、その後では機械的刺激は自動的に停止された。
【０６３４】
コールドプレートテストは、プレキシグラスシリンダー及び温度を調節可能なサーモスタットプレートで構成された装置（３５１００−ホット／コールドプレート、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて実施する。移動及び歩行が自由な＋４℃に設定したプレート上に動物を載せる。２人の盲検化した実験者が同時に、５分間の試験中の痛みのサイン（例えば、跳ぶ、舐める、不安が増加するなど）の数を測定する。
【０６３５】
ＤＲＧ、坐骨及び尾神経の形態解析
左坐骨神経、尾神経、Ｌ４−Ｌ５  ＤＲＧを採取し、形態解析のために処理する。パラホルムアルデヒド４％／グルタルアルデヒド２％中（ＤＲＧ）またはグルタルアルデヒド３％中（末梢神経）において、組織を室温で３時間固定し、ＯｓＯ４中で後固定してエポキシ樹脂包埋する。トルイジンブルーで染色した１μｍ厚の準薄片で形態解析を行う。各動物について少なくとも２つの組織ブロックを薄切し、その後、光学顕微鏡で検査する。
【０６３６】
ＤＲＧ及び神経の形態計測解析
採取したＤＲＧを、トルイジンブルー染色した１μｍ厚の準薄片での形態計測検査に用いる。ＤＲＧをコンピュータ支援画像解析器（ＩｍａｇｅＪ  ＮＩＨソフトウェア）で解析し、ランダムに選択された切片で、少なくとも３００ＤＲＧニューロン／マウスについて、ＤＲＧ感覚ニューロンの細胞体、核及び核小体のサイズを測定する。
【０６３７】
有髄線維の形態計測解析では、顕微鏡写真撮影装置（Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ２００；  Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ，  Ｗｅｔｚｌａｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）によって６０倍の倍率で切片を観察し、ＱＷｉｎ自動画像解析器（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ）を用いて形態計測解析を実施した。すべての検体から収集したランダムに選択された切片において、解析空間中の評価可能なすべての有髄線維を計数し、少なくとも５００有髄線維／神経で有髄線維の外径（全）及び内径（軸索）を測定する。軸索径及び全線維径の両方から、線維分布のヒストグラムが計算され、２つの直径の間の比であるｇ比（有髄化度の十分に確立された尺度［Ｂｏｅｈｍｅｒｌｅ  ２０１４］）が、個々の軸索径及び線維径の組それぞれについて自動的に計算される。
【０６３８】
実施例１
以下の実施例は、ＯＣＴ２トランスポーターを介したオキサリプラチン細胞内取込みの阻害剤の同定に関する。
オキサリプラチンは、特に大腸癌において、最も積極的に用いられている腫瘍化学療法薬の１つである。しかし、その抗腫瘍効果に加えて、オキサリプラチンは、末梢神経障害、耳毒性及び腎毒性をはじめとする有害作用に関連付けられてきた。これらの毒性の正確な機序はよく理解されていないままであるが、ＯＣＴ２媒介細胞蓄積が原因であり得ることが提唱されている［１］。ＯＣＴ２発現細胞におけるオキサリプラチン取込みに対する処方薬のライブラリーをスクリーニングし、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン細胞内取込みの阻害剤としての複数の薬物を同定した。
【０６３９】
材料及び方法
ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持したメイディン・ダービー・イヌ腎臓ＩＩ型（ＭＤＣＫ−ＩＩ）細胞を、形質移入の２４時間前に、９６ウェルＰＣＦ多孔質メンブレンインサートにウェル当たり６０±１０Ｋで播種した。完全にコンフルエントなＭＤＣＫ細胞単層を、試験しようするヒトトランスポーターをコードするｃＤＮＡプラスミドまたはＧＦＰ対照のいずれかで形質移入した。４８時間後に、様々な濃度の試験薬と混合したプローブ基質と共に細胞を３７℃で５または３０分間インキュベーションすることによって、輸送アッセイを開始した。その後、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、５０：５０のアセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶解した。基質の細胞内含有量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたはＭｉｃｒｏＢｅｔａ放射測定プレートリーダーによって定量した。
【０６４０】
１５種の薬物を選抜し、それらの５及び５０μＭでのＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みを阻害する効力について評価して、推定ＩＣ５０値を得た（表１）。
【表１】
2018521133.tif 000010
【０６４１】
様々な細胞株において発現したヒトＯＣＴ２に対して、異なるＯＣＴ２基質を用いて多くの処方薬がスクリーニングされてきた。例えば、ＯＣＴ２基質としてＡＳＰ＋を用いて、Ｇｉａｃｏｍｉｎｉのグループ［２］は２４４種の処方薬をＯＣＴ２阻害剤として同定しており、その中のいくつかは表１に記載されている。しかし、個々の阻害剤が他の基質、例えばメトホルミン及びオキサリプラチンなどのＯＣＴ２媒介輸送を減少させる程度は大きくばらついており、これはおそらく、これらの基質がＯＣＴ２の異なる結合部位と相互作用するということに起因する［３］。したがって、ＯＣＴ２媒介ＡＳＰ＋取込みの阻害効力とオキサリプラチン及びメトホルミンのＯＣＴ２媒介取込みの阻害効力との間に直接的な相関関係は存在しない。例えば、Ｇｉａｃｏｍｉｎｉのグループによってクロルフェネシンカルバメート及びイマチニブはＯＣＴ２媒介ＡＳＰ＋取込みの強力な阻害剤であると示されたが、ＯＣＴ２で媒介されるメトホルミン及びオキサリプラチンの取込みの阻害剤としての効力は、それぞれ１００分の１及び３０分の１未満である。別の例では、ミコナゾールはＡＳＰ＋及びオキサリプラチンのＯＣＴ２輸送に対して同様の効力を示したが、ＯＣＴ２媒介メトホルミン輸送の阻害においてはおよそ７０分の１の効力である（表１）。
【０６４２】
メトホルミンはより一般に用いられるＯＣＴ２に対するプローブ基質である。ＯＣＴ２を介したメトホルミン輸送の阻害も、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みに対する薬物の効果を予測するものではなかった。出願人らはメトホルミンのＯＣＴ２媒介輸送について７０種の化合物をスクリーニングした。例えば、ミコナゾール、エルロチニブ、ペンタミジン、エピナスチン、エキセメストラン（ｅｘｅｍｅｓｔｒａｎｅ）、チオトロピウム及びプロパンセリンは、オキサリプラチンのＯＣＴ２媒介輸送の阻害においてメトホルミンの場合の１０倍を超える効力を示した（表１）。例えば、ロイプロリド及びミコナゾールは、メトホルミン輸送において約３９倍の差（ＩＣ５０＝３．６２及び１４１．６０μＭ）を示したが、オキサリプラチン取込みの阻害においては同様の効力（それぞれＩＣ５０＝１．５７及び１．５５μＭ）を示した。
【０６４３】
このデータから、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送に対する薬物の阻害効力を判定するためには、オキサリプラチンがＯＣＴ２基質として用いられなければならないことが示された。したがって、以前に報告されたオキサリプラチン以外の基質を用いたインビトロＯＣＴ２アッセイに基づく研究［２，３］は、化合物がＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送を阻害するかどうか判定するのに用いることができない。
【０６４４】
オキサリプラチンをＯＣＴ２基質として用いて、ブフロメジルをはじめとして複数の薬物をＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送の強力な阻害剤（ＩＣ５０＜２μＭ）として同定した。インビボ条件下では、血清タンパク質への阻害剤の非特異的結合が血漿中でのそれらの見掛けの阻害効力に影響を与え得る。ＩＣ５０，ａｐｐで表される血漿中でのそれらの効力をさらに確認するために、１００％ヒト血清、または薬物のタンパク質結合の観点では血清にほぼ相当する４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＨＢＳＳのいずれかにおいて、一連の濃度のこれらの薬物をＯＣＴ２で媒介される２０μＭまたは１００μＭのオキサリプラチン輸送に対して試験した。薬物の一部の回帰ＩＣ５０値及び見掛けの血清ＩＣ５０，ａｐｐ値を表２に示す。
【表２】
2018521133.tif 000011
【０６４５】
実施例２
以下の実施例は、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みの臨床的に意味のある阻害剤の同定に関する。
ＦＤＡは、インビトロモデルで得られたデータを用いることによって、薬物が臨床においてトランスポーター阻害剤となる可能性があるかどうか予測するガイダンスを公開している［４］。Ｃｍａｘ，ｕは薬物の最大遊離非結合血漿濃度を表す。Ｃｍａｘ，ｕ及びタンパク質不含バッファー中で評価したインビトロＩＣ５０の間の比が＜０．１であれば、薬物はインビボでトランスポーターを阻害する可能性がない。このように、インビトロモデルの特性がインビボ有効性を予測するために用いられ得る。
【０６４６】
したがって、上記のインビトロ法を用いて同定した適格な阻害剤で、これらの薬物の公開されている臨床薬物動態データを用いて臨床的にＯＣＴ２媒介オキサリプラチン細胞内取込みへの潜在的効果について調査した。このデータを用いて、７つの化合物で＞０．１のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０比が算出された（表２）。これらの薬物はブフロメジル、ミコナゾール、エルロチニブ、プロパンセリン、エピナスチン、ペンタミジン、ドルテグラビル、及びシメチジンである。それらの中で、ペンタミジン、ブフロメジル及びエルロチニブが最も高いＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０比を有しており（＞１）、最大臨床血漿濃度で、これらの薬物はインビボで５０％を超えてＯＣＴ２媒介オキサリプラチン細胞内取込みを阻害し得ることを示唆していた。しかし、ペンタミジンの臨床投与量は患者の２５％近くで腎毒性を引き起こすおそれがあり、そのため、プラチナ薬剤毒性を減少させるにはあまり望ましくないＯＣＴ２阻害剤であり得る。
【０６４７】
他の薬物について、それらの低い（＜１）Ｃｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０比は、これらの薬物が、インビボで＞５０％のＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みを達成するために、それらの通常の臨床投与量よりもはるかに高い投与量で投与される必要があり得ることを示唆している。例えば、チオトロピウム及びエピナスチンは、ＩＣ５０がそれぞれ０．１２μＭ及び０．１９μＭと測定され、非常に強力なＯＣＴ２阻害剤と証明された点眼剤である。しかし、それらの全身／血漿レベルも非常に低く（表２）、そのため、それらの承認された臨床投与量で投与した場合、眼以外の臓器におけるそれらのＯＣＴ２活性への阻害作用はおそらく最小限となる。あるいは、それらの製剤及び／または投与経路を変更することでそれらの血漿曝露量が増加し得るが、これにより、低い血漿曝露量では観察されなかった予想外の全身毒性を誘発し得る。
【０６４８】
さらに、別の方法を用いて、臨床において潜在的にＯＣＴ２媒介オキサリプラチン細胞内取込みに影響を及ぼすことのできる化合物を同定した。Ｃｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０比の代わりに、Ｃｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐ比を用いたが、ここで、Ｃｍａｘは薬物の全血漿濃度を表し、ＩＣ５０，ａｐｐは、１００％血清、または生理的濃度の血清結合性タンパク質、例えばアルブミンなどを含有するアッセイバッファー中でインビトロにて測定した見掛けの５０％阻害定数を表す。このアプローチは、高度にタンパク質に結合した（＞９０％）化合物のインビボトランスポーター阻害作用をより正確に予測できると実証されたものである［１７］。
【０６４９】
Ｃｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐ比を用いることで、ブフロメジル及びエルロチニブは、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン細胞内取込みの臨床的に意味のある阻害剤の可能性があることがさらに実証された。さらに、２つの高度に血清タンパク質に結合した薬物であるミコナゾール及びドルテグラビルは、１未満のＣｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０（表２）を有していたが、高いＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐ比（それぞれ４．５２及び３．２３、表２）のために、インビボでＯＣＴ２媒介オキサリプラチン細胞内取込みのより高い阻害を示し得ることが実証された。
【０６５０】
Ｃｍａｘ，ｕ／ＩＣ５０またはＣｍａｘ／ＩＣ５０，ａｐｐ比に注目することに加えて、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みを阻害する場合に最大限の臨床効果を有する阻害剤を発見するために、他の薬物動態（ＰＫ）パラメータを考慮に入れることも重要である。
【表３】
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【０６５１】
臨床腫瘍学において、オキサリプラチンは典型的に静脈内点滴によって数時間かけて投与される。図１Ａに示すように、オキサリプラチンの血漿濃度は２時間の点滴の開始後から３時間の間高いままである。薬物の効力及び毒性は典型的にはその血漿濃度と密接に関係しているので、オキサリプラチンはこの期間中に毒性を誘発する可能性が高い。したがって、ＯＣＴ２媒介細胞内取込みに起因するオキサリプラチン毒性を最大限に減少させるために、少なくともこの期間中はＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みの阻害剤を十分な血漿濃度に維持すべきである。ミコナゾールの場合、ＩＶボーラス投与した６００ｍｇ（図１Ｂ）は高い最大血漿濃度を有するが、その血漿濃度は０．４時間の半減期（初期相）で急速に低下し、結果として３時間で５倍近い減少となる。そのような半減期が短いＰＫプロファイルは、ミコナゾールを長時間にわたって点滴しない限り、またはシスプラチン／オキサリプラチンの投与がより短くない限り、臨床現場においてＯＣＴ２媒介オキサリプラチン取込みの阻害（ひいては毒性の阻害）を持続させるには理想的でない場合がある。例えば、シスプラチン及びオキサリプラチンの両方をボーラスによって、またはより短い点滴時間で投与することが可能である。ミコナゾールＩＶ注入と対照的に、ブフロメジル、ドルテグラビル及びエルロチニブ経口投与は長い半減期を有し（表３）、それらの血漿濃度はより長い時間望ましい濃度に維持することができることを意味する（図１Ｃ、図１Ｄ及び図１Ｅ）。ブフロメジル６００ｍｇ徐放性錠剤ｑｄ（図１Ｃ（２））は、プラチナ誘導体の２時間の点滴、特にオキサリプラチン点滴からの保護に特によく適合しているように思われる。
【０６５２】
実施例３
以下の実施例は、オキサリプラチン運搬に関与する他の主要なトランスポーターに優先するＯＣＴ２に対する阻害選択性に関する。
ＯＣＴ２に加えて、オキサリプラチンは他の取込みトランスポーター、主にＯＣＴ１及びＯＣＴ３とも相互作用すると考えられる。ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋをはじめとする流出トランスポーターもオキサリプラチンの細胞蓄積を制御するのに関与している。出願人らは、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＯＣＴ３ならびにＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋをはじめとするトランスポーターによるオキサリプラチンの輸送性を確認した（図２）。
【０６５３】
これらのトランスポーターは、オキサリプラチン効力及び毒性の調節において異なる役割を有する。例えば、ＯＣＴ１及びＯＣＴ３は、腫瘍細胞におけるオキサリプラチン効力に関連付けられている。しかし、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋは、腎臓におけるオキサリプラチン及びシスプラチンの毒性を減少させると考えられている。したがって、オキサリプラチン効力に影響を及ぼさない、及び／またはオキサリプラチン腎毒性を悪化させないように、ＯＣＴ２を特異的に阻害する薬物を得ることが重要である。
【０６５４】
ブフロメジルを例として用いて、オキサリプラチントランスポーターとの相互作用における選択性が重要であることを実証した。エルロチニブ及びシメチジンは、臨床試験でプラチナ薬剤誘発性毒性から患者を保護する能力について試験済みの２つのＯＣＴ２阻害剤であり、これを比較として用いた。上記と同様のインビトロトランスポーター法を用いて、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＯＣＴ３、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋに対するこれらの薬物のＩＣ５０を求めた。表４に、これらのトランスポーターによって媒介されるオキサリプラチン（１００％ヒト血清中２０μＭまたは４％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中１００μＭ）輸送に対する、ブフロメジル、エルロチニブ、シメチジン、ミコナゾール、及びドルテグラビルの測定または推定の血清見掛けＩＣ５０，ａｐｐ値を記載する。
【０６５５】
ブフロメジルは、効力がＯＣＴ１、ＯＣＴ３、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋよりも少なくとも２０倍高く、オキサリプラチンの輸送におけるＯＣＴ２の選択的阻害剤であると実証された（図３Ａ、表４）。ドルテグラビルも、効力がＯＣＴ１、ＯＣＴ３及びＭＡＴＥ１よりも少なくとも１０倍高く、オキサリプラチンの輸送におけるＯＣＴ２の強力な選択的阻害剤であると実証された（図３Ｄ、表４）。ミコナゾールは、効力がＯＣＴ１、ＯＣＴ３、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋよりも少なくとも２倍高く、オキサリプラチンの輸送におけるＯＣＴ２の強力な阻害剤であると実証された（図３Ｃ、表４）。エルロチニブもＯＣＴ２に加えてＯＣＴ１を抑制する効力があると実証された（図３Ｂ、表４）。シメチジンは、ＯＣＴ２の阻害剤ではあるが、ＭＡＴＥ１によるオキサリプラチン輸送の阻害がより優先されると示された（表３）。これらのデータは、エルロチニブ及びシメチジンと比較して、ブフロメジル、ミコナゾール及びドルテグラビルの方が、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送の選択性が高い阻害剤であるので、より優れた薬剤であることを示唆していた。特に、ブフロメジル及びドルテグラビルは、ＯＣＴ２と他の関連するトランスポーター（ＯＣＴ１、ＯＣＴ３、ＭＡＴＥ１）との間で１０倍を超える選択性を示した。
【０６５６】
ブフロメジル及びドルテグラビルと比較して、ミコナゾールはＯＣＴ２とＯＣＴ１との間で低い（＜２×）選択性を有し、ＯＣＴ１発現腫瘍、例えば結腸癌及び肝癌などにおいて他の２つの薬物よりもオキサリプラチン効力を妨げる可能性が高いことを示唆している。それでも、ミクロナゾール（ｍｉｃｒｏｎａｚｏｌｅ）はＯＣＴ２と他の関連するトランスポーター（ＯＣＴ３、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋ）との間で高い選択性（＞１０×）を有するので、ＯＣＴ１が治療効力において最小限の役割しか果たさない場合（例えば、化学療法薬がＯＣＴ２基質であるがＯＣＴ１基質ではない場合、及び／または腫瘍が低いレベルでＯＣＴ１を発現する場合）には依然として有望な候補であり得る。
【０６５７】
同じ方法を用いてイミダゾール及び他の薬物のトランスポーター阻害選択性を判定することができる。
【０６５８】
ブフロメジルは本発明者らによって初めてＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送の強力かつ選択性のある阻害剤であると発見されたにもかかわらず、図１５Ａは、メトホルミンを基質として用いた場合、ブフロメジルがＯＣＴ２とＭＡＴＥ１との間で阻害選択性を有しないことを示す。この結果は、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン毒性を最小限にするための適切な薬物をスクリーニングするためには、トランスポーター基質としてオキサリプラチンを用いることが極めて重要であることをさらに実証している。
【０６５９】
対照的に、シスプラチンをトランスポーター基質として用いて、ブフロメジルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１阻害効力についてさらに評価した。図１５Ｂは、ＯＣＴ２またはＭＡＴＥ１で媒介されるオキサリプラチン及びシスプラチンの輸送に対して、ブフロメジルがほぼ同一のＩＣ５０を有することを示す。この結果は、シスプラチン及びオキサリプラチンが同じトランスポーター結合部位と相互作用し、実証されたような基質に全くまたはほとんど依存しない（オキサリプラチン対シスプラチン）ブフロメジル効力及び選択性がもたらされ得ることを示唆している。
【表４−１】
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【表４−２】
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【０６６０】
実施例４
以下の実施例は、取込み及び流出トランスポーターを共発現する細胞におけるブフロメジルによる細胞内オキサリプラチン蓄積の阻害に関する。
【０６６１】
ほとんどの自然発生細胞において、取込みトランスポーターは流出トランスポーターと共存する。基質の正味細胞内蓄積を決めるのは取込みトランスポーターと流出トランスポーターとの間の相互作用である。１つの例は腎臓における近位尿細管上皮細胞で、そこでは、基底側に発現されるトランスポーター、主にＯＣＴ２は、頂端側に発現されるＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋと共同して働く［５］。どの程度ブフロメジルがオキサリプラチンの正味細胞内含有量に影響を与えることができるのか測定するために、ＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１をそれぞれ４０及び１０ｎｇ／μＬのｃＤＮＡプラスミド濃度で同時に形質移入して発現させることによって、多重トランスポーター細胞系を構築した。４％  ＢＳＡ  ＨＢＳＳ中で、様々な濃度のブフロメジルと混合したオキサリプラチン１００μＭを９０分間細胞に投与した。実験の最後に、オキサリプラチンの細胞内含有量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。ＯＣＴ２を単一発現した細胞またはＧＦＰモックも対照として用いた。
【０６６２】
図４に示すように、ＯＣＴ２発現細胞の細胞内含有量はＧＦＰモック対照を発現する細胞よりも有意に高く、ＯＣＴ２がオキサリプラチン腎毒性を増強し得ることを示唆していた。しかし、ＭＡＴＥ１及びＯＣＴ２を両方発現する細胞では、ＯＣＴ２のみと比較してオキサリプラチンの細胞含有量が顕著に減少されており、ＭＡＴＥ１がオキサリプラチン攻撃から尿細管細胞を保護する役割を果たすことを示唆していた。ブフロメジル及びエルロチニブは両方ともＭＡＴＥ１よりもＯＣＴ２に対して強力な阻害剤であるので（表４）、ＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１を共発現する細胞においてオキサリプラチンの細胞蓄積を減少させており、オキサリプラチンによって誘発される腎毒性を減少させる可能性も秘めているはずであることを示唆している。これは、ＯＣＴ２よりもＭＡＴＥ１に対して強力な阻害剤のシメチジンと対照的であり、こちらは、ＭＡＴＥ１の優先的阻害によって尿細管細胞におけるオキサリプラチン蓄積を増加させ得るため、オキサリプラチン誘発性腎毒性を悪化させる可能性がある。
【０６６３】
実施例５
以下の実施例は、ブフロメジルはＯＣＴ２媒介取込みを阻害することによってオキサリプラチンの細胞傷害性を減少させるという発見に関する。
【０６６４】
これまでの研究では、ブフロメジルがオキサリプラチンのＯＣＴ２媒介取込みの強力な阻害剤であることを実証した。ここでは、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋを過剰発現するインビトロＭＤＣＫ（イヌ近位上皮細胞）モデルで、ブフロメジルでのオキサリプラチン細胞傷害性の減少を試験した。
【０６６５】
材料及び方法
完全にコンフルエントなＭＤＣＫ−ＩＩ細胞単層に、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、及びＭＡＴＥ−２Ｋをコードするプラスミドをそれぞれ４０、１５、及び５ｎｇ／μｌの濃度で含有するＤＮＡ混合物を形質移入することによって、ＯＣＴ２（ＳＬＣ２２Ａ２）、ＭＡＴＥ１（ＳＬＣ４７Ａ１）、及びＭＡＴＥ２−Ｋ（ＳＬＣ４７Ａ２）の三重トランスポーターモデルを作製した。ＯＣＴ２は基底側細胞膜上に発現され、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２−Ｋは細胞の頂端側で発現された。ＭＡＴＥ１／ＭＡＴＥ２Ｋ流出トランスポーターの作用を実証するために、同様のレベルのＯＣＴ２を発現するモデルも用いた。フェニルレッドを含まず１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地からなる完全培地中で、５％ＣＯ２−９５％空気の雰囲気下、３７℃にて、これらの系を培養した。頂端側培地は２５ｍＭの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）でｐＨ６．７に調整した。
【０６６６】
処理中、３〜１０００μＭの範囲の様々な濃度のブフロメジルで基底側及び頂端側の両方を処理し、オキサリプラチンは基底側のみに添加し、１００μＭに固定した。細胞を阻害剤と共にまたは無しで３０分間プレインキュベーションし、その後、オキサリプラチンをさらに４時間共投与した。培地を除去した後、薬物不含培地を両側に加えた。２４時間のインキュベーション後、培地を収集し、ＬＤＨ細胞傷害性アッセイキット（Ｇ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ；またはＢｉｏｃｈａｉｎ，  Ｎｅｗａｒｋ，  ＣＡ）を用いて、製造業者の指示に従い、培地中の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定した。培地中のＬＤＨ活性を測定することによって細胞傷害性を評価した。
【０６６７】
さらに、ＯＣＴ２阻害剤の濃度を薬物の臨床Ｃｍａｘに近い濃度に固定し、１〜１０００μＭの範囲の様々な濃度のオキサリプラチンと共投与した。ブフロメジルは３μ及び６μＭで試験した。ドルテグラビルは１０μＭで試験した。これまでの研究においてオキサリプラチンのＯＣＴ２取込みを阻害する効力が優れていたため、競合阻害物質の１つにエルロチニブを選択した。別の競合阻害物質としてシメチジンも試験したが、その理由は、広く知られている非選択的ＯＣＴ２阻害剤であり、腎毒性及び神経毒性をはじめとするプラチナ誘発性毒性の減少についてインビトロ及びインビボ両方で研究されているためである。上記と同じ手順を用いて細胞傷害性を試験した。加えて、シスプラチンがＯＣＴ２トランスポーターの基質として報告されていた。したがって、シスプラチンもこの三重モデルにおいて６μＭのブフロメジルと共にまたは無しで１００、３００及び１０００μＭで試験した。別の同様の実験で、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋトランスポーターを含む及び含まないＯＣＴ２発現細胞においてオキサリプラチン細胞傷害性を評価したところ、これらの流出トランスポーターの保護的役割が実証された。
【０６６８】
結果及び考察
図５及び６は、ＯＣＴ２を発現する細胞において、ブフロメジル及びドルテグラビルがオキサリプラチン誘発性細胞傷害性を効果的に減少したことを示す。１００μＭのオキサリプラチンを異なる濃度のブフロメジルと共に適用した場合、ブフロメジルはオキサリプラチン誘発性細胞傷害性を投与量依存的に減少させ、臨床的に意味のあるＩＣ５０値は６μＭであった（図５）。
【０６６９】
オキサリプラチン細胞傷害性ＥＣ５０値を求めるために、一定濃度のブフロメジル、ブフロメジル、シメチジンまたはエルロチニブの存在下及び不在下において、様々な濃度のオキサリプラチンで細胞を処理した。図６Ａ〜Ｂは、オキサリプラチン処理単独と比較して、３μＭ及び６μＭのブフロメジルとの共処理が、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋを発現する細胞におけるオキサリプラチン細胞傷害性を大幅に減少させ、ＥＣ５０値がそれぞれ４．５倍及び１０倍増加したことを示し、臨床的に意味のある濃度のブフロメジルがＯＣＴ２発現細胞におけるオキサリプラチン誘発性毒性を顕著に緩和することができることを示唆している。同様に、１０μＭのドルテグラビルは、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋを有する及び有しない、ＯＣＴ２を発現する細胞におけるオキサリプラチン細胞傷害性を大幅に減少させ（図６Ｃ〜Ｄ）、ＥＣ５０値がそれぞれ１７．３倍及び２７．４倍増加した。
【０６７０】
エルロチニブはオキサリプラチンを添加しなくてもそれ自身で細胞傷害性を示した（図６Ｂ）。６μＭのエルロチニブの存在下で高濃度オキサリプラチン（＞１００μＭ）の毒性の減少が観察されたが、そのＥＣ５０値は曖昧なフィッティングのために得ることができなかった。ブフロメジル及びドルテグラビルと対照的に、６μＭのシメチジンは、三重トランスポーターモデルにおいてオキサリプラチン細胞傷害性を減少しなかったが、その理由はおそらくＯＣＴ２ではなくＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋの強力な阻害剤であるためである。全体として、ブフロメジル及びドルテグラビルは、エルロチニブ及びシメチジンと比較して、ＯＣＴ２発現細胞におけるオキサリプラチン細胞傷害性の減少において優れた効果を示した。
【０６７１】
三重トランスポーターモデルは、基底側／血漿側にはＯＣＴ２が、頂端側／尿細管側にはＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２−Ｋが豊富に発現されている尿細管細胞におけるプラチナ薬剤の動態及び毒性を模擬するのに特に有用であるということに留意すべきである。したがって、これらの研究は特に、オキサリプラチンに関連する腎毒性を減少させるために、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送の選択的阻害剤、例えばブフロメジルなどを用いることができると示唆している。
【０６７２】
さらに、図７は、ブフロメジルが、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋを発現する細胞におけるシスプラチン誘発性細胞傷害性を減少させることができることも示唆している。シスプラチン誘発性毒性は、３０μＭ処理（データは図示せず）以降で投与量−反応関係を示した。１００、３００、及び１０００μＭという３つの濃度のシスプラチンを比較した。シスプラチン単独と比較して、６μＭのブフロメジルは１ｍＭのシスプラチンの細胞傷害性を有意に減少させており、シスプラチン誘発性腎毒性を減少させるためにブフロメジルを用いることができることを示唆していた。
【０６７３】
図１６は、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２ＫがＯＣＴ２発現細胞におけるオキサリプラチオン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｏｎ）細胞傷害性の減少に有効であったことを示す。ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２Ｋの存在は、オキサリプラチン細胞傷害性のＥＣ５０を３倍増加させただけでなく、細胞損傷の最大レベルも減少させた。これらの結果は、実施例４及び図４で示したオキサリプラチン蓄積研究と一致しており、ＭＡＴＥトランスポーターは、オキサリプラチン及びシスプラチンによって誘発される毒性に対して、臓器、特に腎臓を保護するという仮説をさらに実証した。
【０６７４】
実施例６
以下の実施例は、腫瘍細胞株における化学療法剤のインビトロ抗腫瘍効果に対するブフロメジル、ドルテグラビル及び他の薬物の影響に関する。
【０６７５】
ブフロメジル及びドルテグラビルがオキサリプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンとともに用いられる化学療法薬の抗腫瘍効果を損ない得るかどうか評価するために、腫瘍細胞株において細胞傷害性アッセイを実施した。
【０６７６】
材料及び方法
ＨＴ−２９及びＨｅｐＧ２細胞の抗増殖研究
ブフロメジル、ドルテグラビル、シメチジンまたはエルロチニブと共投与された場合のオキサリプラチンの効力を調べるために、ＨＴ−２９（大腸癌細胞株）及びＨｅｐＧ２（肝癌細胞株）細胞を選択した。９６ウェルプレートにおいてスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイによって効力を測定した。ＨＴ−２９細胞及びＨｅｐＧ２細胞を、５％ＣＯ２−９５％空気の雰囲気下、３７℃で、それぞれ１０％ウシ胎児血清を含むマッコイ５Ａ及びイーグルＭＥＭ培地中に維持した。播種密度は両細胞株とも３０００細胞／ウェルとした。一晩のインキュベーション後、３μＭもしくは６μＭのブフロメジル、３μＭ〜９μＭのドルテガビル（ｄｏｌｕｔｅｇａｖｉｒ）、３μＭもしくは６μＭのエルロチニブ、または６μＭのシメチジンを細胞に添加して３０分間プレインキュベーションし、その後、０．１〜１００μＭの範囲の様々な濃度のオキサリプラチンを培養培地に添加してさらに７２時間インキュベーションした。
【０６７７】
結果及び考察
抗増殖研究によって試験したところ、エルロチニブを除いて、ブフロメジル、ドルテグラビル及びシメチジンは、ＨＴ−２９（ヒト大腸腺癌）及びＨｅｐＧ２（ヒト肝癌）細胞においてオキサリプラチンの効力を維持した：抗増殖研究で、３または６μＭのブフロメジル、３μＭまたは６μＭまたは９μＭのドルテグラビルは、オキサリプラチン単独での処理と比較して、ＨＴ−２９においてオキサリプラチン抗増殖ＩＣ５０値に影響を与えないことが示された（図８）。対照的に、６μＭのエルロチニブはオキサリプラチンＩＣ５０を８．４倍に変化させており、エルロチニブがＨＴ−２９細胞においてオキサリプラチンの細胞傷害性を減少させ得ることを示唆していた（図８Ａ）。ブフロメジル（６μＭ）、エルロチニブ（３μＭ）、またはシメチジン（６μＭ）とのオキサリプラチンの共投与を並べて比較することも行った。オキサリプラチンを伴うエルロチニブの処理のみがオキサリプラチンの効力を顕著に減少させた（図９）。さらに、同じ結果がＨｅｐＧ２細胞で得られており、オキサリプラチン単独での処理と比較して、エルロチニブ及びオキサリプラチンを共投与した場合、ＩＣ５０値は１０倍に変化した（図１０）。理論に縛られることを望むものではないが、ＨＴ−２９及びＨｅｐＧ２細胞は両方とも高レベルのＯＣＴ１を発現するという仮説が立てられる。したがって、オキサリプラチン効力は、強力なＯＣＴ１阻害剤であるエルロチニブによって減少した。
【０６７８】
以前の研究で、ブフロメジル及びドルテグラビルがＯＣＴ１でもＯＣＴ３でもなくＯＣＴ２の強力な阻害剤であると示されたことに注目すべきである。そのため、ブフロメジルまたはドルテグラビルを共投与した場合でもオキサリプラチンの効力は同じままであった。シメチジンは、オキサリプラチンと共投与した場合にオキサリプラチン効力を減少させていないが、ＯＣＴ２に対するその弱い阻害作用のために、ＯＣＴ２によって媒介される細胞傷害性を効果的に減少させていない可能性がある。全体として、データは、ブフロメジル及びドルテグラビルは、ＨＴ−２９及びＨｅｐＧ２細胞におけるＯＣＴ１またはＯＣＴ３の弱いまたは無視できるほどの阻害のために、これらの癌細胞に対するオキサリプラチンの抗増殖効力に影響を与えなかったことを示唆していた。
【０６７９】
シスプラチンもＯＣＴの基質として報告されている。したがって、これらの阻害剤がＨＴ−２９におけるシスプラチンの効力を減少させるかどうか試験した。３つの阻害剤のいずれもＨＴ−２９細胞におけるシスプラチン抗増殖効力を減少させなかった（図１１）。興味深いことに、エルロチニブは、おそらく腫瘍細胞におけるＯＣＴ１媒介オキサリプラチン取込みを阻害することによって、オキサリプラチンの効力を減少させ得ると以前に示された。これらの結果は、ＯＣＴ１媒介シスプラチン輸送がＨＴ−２９細胞におけるシスプラチン蓄積の重要な機序でない可能性があることを示唆していた。そのため、エルロチニブはＨＴ−２９細胞におけるシスプラチン細胞傷害性に対して無視できるほどの影響しか及ぼさない。
【０６８０】
オキサリプラチン及びシスプラチンに加えて、大腸癌及び肝細胞癌をはじめとする様々な腫瘍の治療において一般にオキサリプラチンと併用される２つの化学療法薬である５−ＦＵ及びゲムシタビンに干渉する可能性について、ブフロメジルを試験した。この場合も、図１２及び１３に示すように、ブフロメジル及びドルテグラビルは、ＨＴ−２９細胞において５−ＦＵ及びゲムシタビンの抗腫瘍効果に影響を与えておらず、ブフロメジル及びドルテグラビルの共投与が５−ＦＵ及びゲムシタビンの効力を減少させないであろうことを示唆していた。
【０６８１】
実施例７
以下の実施例はプラチナ誘発性神経障害に関する。
【０６８２】
当該技術分野において公知の一般的な方法論を用いて、厳選した神経障害マウスモデルにおいてプラチナ薬剤による様々な毒性の誘発後のブフロメジルの活性を評価する。他の方法も利用可能である。これらの方法を修正したものも同様に利用可能である。
【０６８３】
材料及び方法
全身毒性の評価
ベースライン、各薬物投与の前及び８週目まで毎週マウスの体重を測定する。さらに、脱毛、立毛、全体的な歩行の弱さ、後足及び尾の皮膚の状態、ならびに胃腸障害の徴候の観察をはじめとする全身健康状態の評価のために、マウスの検査も毎日行った。
【０６８４】
行動試験を実施する前のベースラインならびに１、３、６、及び８週目に、赤外温度計（モデルＩＲＴ３０３ＨＡＣＣＰ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  ＭＤ）を用いて耳腔内温度を測定する。ベースラインならびに１、３、及び６週目に、各薬物治療群からの２匹のマウスにおいて、イソフルランまたは等価物での簡単な麻酔の後、直腸プローブ（Ｔｈｅｒｍａｌｅｒｔ  ＴＨ−５及びＴＣＡＴ−１Ａコントローラ，  Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．）を用いて深部体温を測定する。
【０６８５】
シスプラチン及びオキサリプラチンの腎毒性は、３週間の薬物治療の終了時に収集したサンプル中の血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルによって評価する。正常なマウスＢＵＮ値（ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＲｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ−ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｈｃ．ｕｍｎ．ｅｄｕ／ｒａｒ／ｒｅｆｖａｌｕｅｓ．ｈｔｍｌからの正常参考実験値によれば８〜３３ｍｇ／ｄＬ；正常な未治療Ｃ５７ＢＬ／６マウスについて報告された値）に基づいて、ＢＵＮレベル＞４０ｍｇ／ｄＬを腎毒性発症の指標として用いた。
【０６８６】
行動試験
試験の順番は、必ず最もストレスの少ない試験が最初に行われ、ある試験による次の試験への影響が最小限となるように設計する。２週間の馴化の後、研究に入る前に試験手順に慣れさせるために、特定の訓練プロトコールで１週間にわたってマウスを５回訓練した。フォンフレイ及び足放射熱試験では、試験を開始する前にマウスを２０分間装置内で自由に走らせる。尾浸漬試験では、各マウスを部分的に巻かれた湿った紙タオルで１分間ゆるく包み、この練習１回分を３〜４回繰り返す。握力試験では、３〜４回握力計のトラピーズを５分間引くように各マウスを誘導する。コールドプレート装置では訓練を行わない。すべての行動試験は、ベースライン、１及び３週目の各薬物治療サイクルの完了後、ならびに６及び８週目のフォローアップ評価で、４〜６匹の実験用マウスの群で行う。すべての行動試験は、室温（２５℃）で０９００時〜１６００時の間に、薬物治療条件に対して盲検化されている１人の実験者によって行われる。
【０６８７】
活動の監視
ベースライン、１、２、３週目の薬物治療中、ならびに６、８、及び１０週目の治療後に、ＶｅｒｓａＭａｘ動物活動監視装置（ＡｃｃｕＳｃａｎモデルＲＸＹＺＣＭ−１６，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  ＯＨ）を用いて歩行活動の監視を行う。６匹のマウスの活動を６つの個別のオープンチャンバー内で同時に評価する。ウッドチップを敷いたプレキシガラスの箱（４２×４２×３０ｃｍ）でできたオープンチャンバー内で、２０分間の行動記録の前にマウスを５分間自由に走らせる。ＶｅｒｓａＭａｘ監視装置には、赤外センサーが周囲に沿って２．５４ｃｍごとに（各面に沿って１６個の赤外ビーム）、床から２．５ｃｍ上に配置されている。ＶｅｒｓａＭａｘ監視装置は２１種の行動カテゴリーにおける情報を収集するが、移動距離を１分間隔で収集し、１０個の２分間ブロックに分割し、平均して群平均±ＳＥＭとして提示する。
【０６８８】
握力試験
上述したように握力計（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，  Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，  Ｉｌ）を用いて握力を測定する。握力計は、デジタルディスプレイを備える力変換器及びトラピーズを備える金属プレートからなる。各マウスをプレート上に載せ、トラピーズを掴んでいることができなくなり握りを離すまで力を増加させながらその尾を引く。測定器は達成されたピーク引張力をデジタル的に捕捉して表示する。筋力はディスプレイに示されるピーク重さ（ｇ）として定義する。値は３回の試験の平均として個別に求め、群平均±ＳＥＭとして提示する。
【０６８９】
コールドプレートアッセイ
１℃間隔で−５℃〜４℃の範囲の温度を用いて、マウスにおける冷痛覚過敏の閾値を調べる。所定時間中に足を上げる回数を数えると、優れた再現性が得られる。予備投与研究において、オキサリプラチン治療マウスは−５℃〜−３℃で著しい冷痛覚過敏を発症した。正確な温度を確実に読み取るために、温度センサーを金属プレートの表面上に直接に設置する（ＴＥＣＡ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ）。各コールド試験セッションでは、マウスを試験室に連れてきて、上蓋を備えた８ｃｍＷ×１４ｃｍＤ×１４ｃｍＨの透明プレキシガラス隔壁内に囲われた低温金属表面上に個別に載せる前に、１０分間馴化させた。足上げ計数の正確性を確保するために、各コールドプレート試験セッションはビデオカムコーダー（Ｓｏｎｙ  ＤＣＲ−ＰＣ１０００）を用いて録画し、ビデオをスローモーションで再生する。いずれかの後足の急な持ち上げまたは跳躍の総数を冷痛覚過敏に対する反応として計数する。歩行に関連する運動はすべての四肢の協調運動を伴うので明確であり、これらは除外すべきである。マウスは、低温表面への繰り返し曝露によってもたらされ得るあらゆる可能性のある麻酔作用または組織損傷作用を回避するために、所与の試験日に１回のみ試験する。組織損傷を防止するために５分の最大カットオフ時間を用いる。３回の別々の試験をベースラインで３つの別々の日に行い、１、３、６、及び８週目の薬物治療の最中及び後における２回の別々の試験を平均して、足上げの平均回数として提示する。
【０６９０】
フォンフレイフィラメントアッセイ
機械的アロディニアの評価では、フォンフレイフィラメント原理を用いたＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅダイナミックプランターエステシオメータ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，  Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，  Ｉｌ）を用いる。どこにいても足に接触可能な金網床の上の透明プラスチック箱の下にマウスを置く。マウスが落ち着いてほとんど動かなくなるまで馴化及び探索行動を最大２時間観察する。その後、作業者は接触刺激装置を各マウスの後足の下に配置し、後足の標的部位の下に較正済みの金属フィラメントを位置決めする。スタートキーを押すと、装置の動電アクチュエータが金属フィラメント（０．５ｍｍの直径）を上昇させる。フィラメントは足底表面に接触し、後足を引っ込めて停止シグナルが作動するまで１０秒間隔で０から５ｇまでの連続的な鉛直力を印加する。測定器は、足の引っ込めを誘発する重さ強度閾値（ｇ）を自動的に記録する。５分間の間隔をあけて各後足を交互に４回試験する。歩行または体重移動に関連する足の動きは引っ込め反応として数えない。各マウスの両後足での８回の試験の足引っ込め閾値を平均して平均±ＳＥＭとして記録する。
【０６９１】
放射熱アッセイ
熱痛覚過敏の評価では、プランターＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ装置（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，  Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，  Ｉｌ）を用いてハーグリーブス試験［１６］を行った。マウスは、上蓋としてプラスチック箱を上に備えた高架ガラス表面上のこの装置内で自由に動くことができる。マウスが落ち着いて動かなくなるまで試験の前に２時間の馴化期間を与える。高強度の較正した赤外光源を各マウスの後足の足底表面上に垂直に当てる。後足の裏の温度が上昇するとマウスは足を動かし、足の位置が変わることで反射光が変化してタイマーを停止させる。各試験で足を引っ込めるまでの潜時が自動的に記録される。１５秒以内にマウスが後足を引っ込めない場合、組織損傷を防止するために試験を終了して１５秒と記録する。５分間の間隔をあけて各後足を交互に４回試験する。各マウスの両後足での８回の試験の足引っ込め潜時を平均して平均±ＳＥＭとして記録する。
【０６９２】
尾浸漬アッセイ
尾熱痛覚過敏の評価では、修正を加えて上述したように尾浸漬試験を行った。各試験セッションで、試験室にマウスを連れてきて、１匹ずつ個別に３〜４回湿った紙タオル中で１分間尾を浸漬せずに馴化させる。次に、各マウスをわずかに湿った紙タオル中に素早くかつ優しく包み、調査者の手で最小限に拘束して保定して尾の先端から３分の１を水浴中に浸漬させる。水浴は５０．５℃±０．５℃に事前に設定し、温度は独立した別の温度センサーで確認する。マウスが落ち着き、尾が弛緩してはじめて次のステップである尾の浸漬を行う。マウスが興奮し出したら、包みを解いて試験プロトコールをやり直す。少なくとも３０分間隔てた３回の試験中に力強いテールフリックまでの潜時を記録し、３回の試験を平均して平均±ＳＥＭとして提示する。カットオフ時間を２０秒に設定し、その後では行動反応にかかわらずマウスを取り出した。
【０６９３】
マウスにおけるオキサリプラチンの神経毒性を予防または治療するためのブフロメジルの使用
上記のように及びＴａ  ｅｔ  ａｌ  ２００９［１８］に記載されている完全な方法論を用いて、どの程度ブフロメジルがマウスのオキサリプラチン誘発性末梢神経障害モデルにおける神経毒性を予防または治療するか測定する。
【０６９４】
雄の野生型マウスにおけるオキサリプラチン（４０または５ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＰ投与に関連する熱感度をコールドプレートテストによって評価する。オキサリプラチンを与える１２０及び２４時間前に、−４、４、または３０℃の温度に５分間曝露した場合の足を上げる及び舐める回数を各マウスについて取得し、ベースラインイベントの回数を測定する。オキサリプラチンの投与の２４または４８時間後に同じ温度に曝露した場合の、ベースライン値と比較した足を上げるまたは足を舐める回数の変化率としてデータを記録する。フォンフレイヘア試験によって機械的アロディニアを測定する。メッシュプラットフォーム上及び１００×６０ｍｍ円筒管中でマウスを馴化させておいた後、剛性フォンフレイヘアフィラメント（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）が後肢の足引っ込めを誘発するのに必要な力を、オキサリプラチンを与える１２０及び２４時間前に各マウスについて評価してベースラインイベントを測定する。各マウスで試験を繰り返して左足から右足へと交互に行う間に５分間の間隔をあけて、各後足について３回足引っ込めを評価する。オキサリプラチンの投与の前及び後の足引っ込めを引き起こすのに必要な力（グラム）の変化率としてもデータを記録する。次の実験では、オキサリプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）の投与の前に、いくつかの投与量でのブフロメジルのＩＶ注入を行う。あるいは、ブフロメジルを経口投与することもできる。他の実験において、予防特性が観察され得るように、実際にブフロメジルをオキサリプラチンの投与の２４時間前に投与する。
【０６９５】
実施例８
以下の実施例は、Ｏｃｔ１／２（−／−）マウスにおけるオキサリプラチンの神経毒性を予防または治療するためのブフロメジルの使用に関する。
【０６９６】
実施例７に上記した材料及び方法を用いて、野生型及びＯｃｔ１／２（−／−）マウスの両方のマウスのオキサリプラチン誘発性末梢神経障害モデルにおいて、ブフロメジルが神経毒性を予防または治療するかどうかを測定するが、その完全な方法論は［１８］に記載されている。
【０６９７】
雄の野生型マウス及び同齢の雄のＯｃｔ１／２（−／−）マウスにおけるオキサリプラチン（４０または５ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＰ投与に関連する熱感度をコールドプレートテストによって評価する。オキサリプラチンを与える１２０及び２４時間前に、−４、４、または３０℃の温度に５分間曝露した場合の足を上げる及び舐める回数を各マウスについて取得し、ベースラインイベントの回数を測定する。オキサリプラチンの投与の２４または４８時間後に同じ温度に曝露した場合の、ベースライン値と比較した足を上げるまたは足を舐める回数の変化率としてデータを記録する。フォンフレイヘア試験によって機械的アロディニアを測定する。メッシュプラットフォーム上及び１００×６０ｍｍ円筒管中でマウスを馴化させておいた後、剛性フォンフレイヘアフィラメント（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）が後肢の足引っ込めを誘発するのに必要な力を、オキサリプラチンを与える１２０及び２４時間前に各マウスについて評価してベースラインイベントを測定する。各マウスで試験を繰り返して左足から右足へと交互に行う間に５分間の間隔をあけて、各後足について３回足引っ込めを評価する。オキサリプラチンの投与の前及び後の足引っ込めを引き起こすのに必要な力（グラム）の変化率としてもデータを記録する。次の実験では、オキサリプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）の投与の前に、いくつかの投与量でのブフロメジルのＩＶ注入を行う。あるいは、ブフロメジルを経口投与することもできる。他の実験において、予防特性が観察され得るように、実際にブフロメジルをオキサリプラチンの投与の２４時間前に投与する。
【０６９８】
実施例９
以下の実施例は、シスプラチン腎毒性に対して保護するためのブフロメジルの使用に関する。
【０６９９】
ＰＢＳ、シスプラチン（１１ｍｇ／ｋｇ）、ブフロメジル（測定しようとする投与量）＋シスプラチン（１１ｍｇ／ｋｇ）またはブフロメジル（５．５ｍｇ／ｋｇ）単独で雄のウィスターラットを全身的（ＩＶ）に治療した。治療の７２時間後、血液を収集して血清ＢＵＮ（血中尿素窒素）及び血清クレアチニン値を分析する。
【０７００】
血清ＢＵＮ値はシスプラチン治療で増加するが、シスプラチンと併せたブフロメジルの共投与はＢＵＮ値を低下させることが予想される。血清クレアチニン値もシスプラチン治療で顕著に増加するはずであるが、シスプラチンとのブフロメジル共投与ではクレアチニンレベルが低下するはずである。ブフロメジル治療単独では、血清クレアチニン値は対照ＰＢＳ治療値と比較して顕著に変化しないはずである。
【０７０１】
実施例１０
以下の実施例は、経鼓膜ラットモデルにおけるオキサリプラチン及びシスプラチンの両方に対して耳毒性を予防するためのブフロメジルの使用に関する。
【０７０２】
プラチナ薬剤は耳毒性を引き起こす。聴性脳幹反応（ＡＢＲ）が、シスプラチンまたはオキサリプラチン投与の前（治療前ＡＢＲ）及びシスプラチン投与の７２時間後（治療後ＡＢＲ）に測定されている。異なる治療条件の下で観察される聴性脳幹反応（ＡＢＲ）閾値シフト（ｄＢ）の棒グラフが他者によって示されており、これは、閾値の２０〜３５ｄＢのシフトによって立証されるようにシスプラチンが聴力損失を引き起こすことを示している。ブフロメジル治療によってすべての試験した周波数でこうした閾値シフトが消失し得ることが予想される。ブフロメジル単独での治療はＡＢＲ閾値に影響を及ぼさないはずである。
【０７０３】
プラチナ薬剤の抗癌効果を損ない得る懸念を限定するために、ブフロメジルを経鼓膜投与することができる。薬物の経鼓膜投与は、聴力損失を予防するための薬物の局所適用による使用である。この薬物投与経路は、薬物が体循環中に入り、副作用をもたらすか、または薬物−薬物相互作用を引き起こす可能性を減少させる。経鼓膜経路を介した薬物送達の容易さは、外来診療で個人に容易に実施することができることを意味する。鼓膜における換気チューブの使用は、オキサリパチン（ｏｘａｌｉｐａｔｉｎ）での化学療法レジメンを施す前の小児におけるブフロメジルのより偶発的な投与を可能にするであろう。
【０７０４】
ウィスターラットで治療前ＡＢＲを行い、その後、溶媒または経鼓膜ブフロメジル（測定しようとする濃度の溶液）で前治療し、続いてシスプラチン（１１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）またはオキサリプラチンを３０分間にわたって点滴する。７２時間後に治療後ＡＢＲを行う。
【０７０５】
経鼓膜ブフロメジルは、溶媒で前治療した群において試験した３つの周波数すべてで、ラットモデルにおけるシスプラチン及びオキサリプラチン誘発性聴力損失を解消することが予想される。走査型電子顕微鏡写真でコルチ器の３列の外有毛細胞の形態解析を行い、実質的な外有毛細胞損傷を検出する。この損傷はブフロメジルの経鼓膜投与によって解消されるはずである。
【０７０６】
実施例１１
以下の実施例は、骨肉腫細胞におけるシスプラチンの腎毒性の減少及びシスプラチン活性の保持の両方が、結腸癌及び肝癌由来の細胞株をはじめとする他の細胞株にも当てはまることを示す異種移植片に関する。
【０７０７】
材料及び方法
７週齢の雄フィッシャーラット及び雄ウィスターラットを、生理食塩水注入対照群（生理食塩水）、軽いエーテル麻酔の下、ボーラス注入（測定しようとする投与量ｍｇ／ｋｇ）及びマイクロシリンジポンプを用いた連続点滴によって頚静脈を介してブフロメジルを静脈内（ＩＶ）注入するブフロメジル単独群（ブフロメジル単独）、腫瘍を有するラットについては１．７５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンまたは腫瘍のないラットについては７ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを腹腔内（ＩＰ）注入するシスプラチン単独群（シスプラチン単独）、ならびにブフロメジル注入の直前にシスプラチン注入する併用治療群（シスプラチン・ブフロメジル）の４群（１群に３〜５匹のラット）に分ける。腫瘍を有する動物及び腫瘍のない動物に対するシスプラチンの投与量は、予備実験の結果に基づいた、ＳＯＳＮ２骨肉腫に対する中等度の抗腫瘍効果及び顕著な腎毒性を示す投与量である。結腸癌についてはＨＴ−２９及び肝細胞癌については選択した肝癌細胞株（完全な総説についての参考文献［１］を参照）をはじめとする、様々な細胞株に効果を発揮するのにどれだけの投与量のシスプラチンが必要とされるか判定するために、同様の研究を行うことができる。
【０７０８】
動物は、気候及び光制御環境中で水及び餌を自由摂取として飼育する。雄フィッシャーラットの背部にＳＯＳＮ２腫瘍ブロック（約１０ｍｍ３）を皮下接種する。あるいは、結腸癌または肝癌の細胞株を接種する。腫瘍サイズが約３００ｍｍ３に達したら、薬物治療（シスプラチン；１．７５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ブフロメジルはプロトコールに従う）を実施する。腫瘍サイズは以下のように毎日１６日間測定する。
腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝１／２×長軸×（短径）２
【０７０９】
腫瘍のない雄ウィスターラットをシスプラチン（７ｍｇ／ｋｇ）及びブフロメジル（プロトコールの指示に従う）で治療し、血液サンプル（４００ｍｌ）を軽麻酔下で尾静脈から毎日収集し、５日目に深いエーテル麻酔下での頚椎脱臼によってラットを屠殺する。実験の最終日に尿を２４時間収集する。クレアチニン及び血中尿窒素（ＢＵＮ）を本発明者らの研究所内で市販のキットを用いて測定し、他の生化学的分析も実施する。
【０７１０】
ブフロメジル血清濃度の測定
１００マイクロリットルの血清サンプル、２５ｍｌの内部標準ラニチジン（１００ｍｇ／ｍｌ）、及び１００ｍｌのＮａＯＨ（５Ｎ）を混合して、ブフロメジルを３ｍｌの塩化メチレンで抽出し、１００ｍｌの移動相（５％アセトニトリル／０．００２Ｍトリエチルアミン及び０．０２５％酢酸）に溶解して、高速液体クロマトグラフィーを用いて２２８ｎｍで測定した。１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）及び６００ｍｇ／ｍｌカナマイシン硫酸塩（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  Ｃｏ．，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）を補添したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ）中で、５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃にて細胞を培養する。９６ウェルプレート上に細胞（２．５〜５１０３細胞／１００ｍｌ／ウェル）を播種し、２４時間後、ブフロメジル（０．５、１ｍＭ）またはＮＡＣ（３ｍＭ）の存在下または不在下において様々な濃度のシスプラチンで４８時間処理する。処理後に、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８を用いて製造業者の指示に従い、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼの活性の減少に基づいた細胞生存率を測定する。
【０７１１】
シスプラチンの細胞内取込み
シスプラチン取込みの測定のために、１００ｍｍ培養皿中のコンフルエントに成長している細胞を、ブフロメジル（１ｍＭ）と共にまたは無しでシスプラチン（５００ｍＭ）を含有する培地で２時間インキュベーションする。処理後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回素早く洗浄してから、０．５ＮのＮａＯＨによって可溶化し、細胞のタンパク質含有量をＤＣプロテインアッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  ＣＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）で測定する。ＮａＯＨで可溶化した細胞液を脱イオンＭｉｌｌｉ−Ｑ水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，  ＭＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）で５倍に希釈する。プラチナ元素濃度をモデルＡＡ−６８００原子吸光分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｋｙｏｔｏ，  Ｊａｐａｎ）でフレーム原子吸光分析法によって測定する。原子化されたプラチナの吸光度を０．５ｎｍのスリット幅で１４ｍＡ及び２６５．９ｎｍの波長にて測定する。５秒の読取り時間で積分した吸光度を記録する。標準曲線は０．５〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲にわたって直線である。すべての測定を３回実施する。細胞内プラチナレベルはプラチナ（ｍｇ）／タンパク質（ｍｇ）として表す。プラチナキレートを用いた質量分析をはじめとする他の技術も同様に、プラチナ濃度を測定するために用いられ得る。
【０７１２】
インビボ実験
他者［１４］によって記載された実験において、ラットへのＩＰ注入（３．５ｍｇ／ｋｇ）後のシスプラチンの血清濃度から半減期が２４時間という結果が得られたが、シスプラチンは腎臓に４８時間蓄積した。ラットにおけるこの急速なクリアランスゆえに、ＩＶボーラス注入及び４時間の連続点滴によって、シスプラチン注入後のブフロメジルの高い血清濃度が維持されるはずである。ブフロメジルの血清濃度は、この注入プロトコールを用いて適切なレベルに４時間維持することができる。
【０７１３】
初めに、このブフロメジル投与量がシスプラチンの抗腫瘍効果に影響を及ぼすかどうか調べる。典型的には、シスプラチンは腫瘍成長を顕著に阻害し、治療の１６日後において、シスプラチン単独群の腫瘍塊は対照群のものの３分の１である。対照群またはシスプラチンとの併用において、ブフロメジルは腫瘍成長にほとんど影響を及ぼさないはずであると予想する。
【０７１４】
次に、腎毒性投与量のシスプラチン（７ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を非腫瘍ラットに投与し、腎機能へのブフロメジルの効果を調べる。シスプラチンを投与した後、腎臓重量は典型的に顕著に増加し、この増加はブフロメジルの添加によって抑制されるはずであるが、ブフロメジルは単独で投与した場合には腎臓重量に影響を及ぼさないはずである。血清クレアチニン及びＢＵＮレベルは、シスプラチン注入の３日目の後に顕著に増加するはずであり、ブフロメジル共投与はこれらのバイオマーカーの増加を顕著に阻害するはずである。結果として、ラットはシスプラチンでの治療の５日後に重篤な腎損傷を被ると予想され、ブフロメジルとの併用治療は損傷を明らかに減少させるはずである。
【０７１５】
組織病理において、シスプラチン治療群における尿細管の上皮細胞の壊死性及びアポトーシス性変化を分析すべきであり、損傷の程度及び範囲はブフロメジルの併用によって減少するはずである。
【０７１６】
実施例１２
以下の実施例は、ブフロメジルの存在下または不在下でオキサリプラチンによって治療した腫瘍を有するマウスにおける神経毒性の評価に関する。ドルテグラビルまたはミコナゾールもしくは任意の他のイミダゾール誘導体でも同様の実験が行われ得る。
【０７１７】
マウスモデルの使用
いくつかの研究で、ラットモデルを用いてオキサリプラチン誘発性末梢神経毒性の神経生理学的、行動的及び病理学的特徴が調査されており（Ａｕｔｈｉｅｒ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  ２００９；  ６：６２０−６２９）、オキサリプラチン誘発性疼痛研究のほとんどは薬物の単回注入の後に行われてきた。ラットはオキサリプラチンの単回投与の後で著しい低温及び機械的アロディニアを発症したが、こうしたモデルは臨床診療において経験される慢性神経毒性を表すものではない（Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＤ．  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００９；１０：５３４−５４１）。Ｃａｖａｌｅｔｔｉら（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００１；３７：２４５７−２４６３）は、ラットにおける慢性オキサリプラチン治療が、背根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの萎縮を誘発し、末梢感覚神経伝導速度（ＮＣＶ）を低下させることを実証した。さらに、慢性オキサリプラチン治療は、薬物治療が終了した後３週間持続した機械的アロディニアと共に低温及び高温過敏症を誘発した（Ｌｉｎｇ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ．  ２００７；１２８：２２５−２３４）。オキサリプラチン誘発性神経毒性を研究するためのラットモデルの使用は非常に参考になる。しかし、ラットに腫瘍を移植することは困難であるので、オキサリプラチンの抗癌特性のほとんどの研究はマウスを用いている。したがって、オキサリプラチンの抗癌活性を評価するために用いられた同じ実験パラダイムにおける末梢神経毒性の調査に対して、ラットモデルの有効性は限定的である。
【０７１８】
高度神経障害マウスモデルの使用はヒトにおいて観察される病理をよりよく表している
最近、オキサリプラチン誘発性疼痛のいくつかのマウスモデルが、オキサリプラチンの急性単回投与または慢性反復投与を用いて開発された（Ｇａｕｃｈａｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２００９；４５８：９３−９５）。これらの研究は、オキサリプラチン治療後の機械的及び低温アロディニアの発症を実証したが、末梢神経毒性の特性評価は限定的であった。これらの限界に対処して、オキサリプラチンのスケジュールで治療したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて実施した様々な研究で、慢性治療によって誘発される末梢及び中枢神経系イベントのより完全な特性評価を得ることを目的として、疼痛性神経障害の発症を誘発することができた（Ｒｅｎｎ，  Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，  ２０１１，  ７，  ２９）。
【０７１９】
以下の実験は、オキサリプラチンの抗腫瘍特性を維持しながら神経毒性を減少させることを目的に、腫瘍を有するマウスにおいて、ブフロメジルまたは他のＯＣＴ−２阻害剤の存在下及び不在下の両方で行うことができる。
【０７２０】
全身外観及び体重の変化
この研究で用いるオキサリプラチン誘発性疼痛性末梢神経障害のモデルを作製するために、マウスにオキサリプラチンの尾静脈注入（３．５ｍｇ／ｋｇ）を週２回（３または４日隔てて）４週間行う。対照群は薬物または溶媒注入を受けない未治療マウスである。この研究の期間は２１日、好ましくは３０日であり、この間、マウスはオキサリプラチンを受けた後で継続的にアロディニアを発症する。オキサリプラチンは一般にマウスにおいて忍容性が良好である。薬物投与日にマウスの体重を測定するが、研究の経過とともに、オキサリプラチン治療マウスは、未治療マウスと比較して体重が顕著に減少し、研究の完了までに約１５％に達することになるであろう。
【０７２１】
神経病理学的解析
最後のオキサリプラチン投与の４日後に、神経伝導速度（ＮＣＶ）及び活動電位振幅を尾及び指神経において測定する。慢性オキサリプラチン治療は、未治療群と比較して、活動電位振幅の顕著な低下を伴って尾ＮＣＶの顕著な低下を引き起こすはずである。
【０７２２】
ＤＲＧ及び坐骨神経の形態解析
オキサリプラチン後における末梢ニューロンの機能の異常がＤＲＧ細胞体及び坐骨神経の軸索の構造変化を伴うかどうか判定するために、４週目における最後の薬物投与の２日後に、未治療及びオキサリプラチン治療マウス由来のＬ４−Ｌ５  ＤＲＧ及び坐骨神経の薄片を光学顕微鏡レベル及び電子顕微鏡レベルで検査する。オキサリプラチン治療動物と未治療動物との間の差に特に注目する。光学顕微鏡による坐骨神経の検査によって、未治療動物と比較したオキサリプラチン治療マウスの坐骨神経における有髄線維の状態がはっきりと観察されるであろう。
【０７２３】
ラットモデルにおけるこれまでの研究では、プラチナ誘導化合物がＤＲＧニューロン細胞体の縮小を誘発することが実証された（Ｃａｒｏｚｚｉ  ＶＡ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１０；２２６：３０１−３０９）。オキサリプラチンはマウスモデルにおいてＤＲＧニューロンの核小体に変化をもたらすことが発見されたので、ラットにおいて見られたのと同様の細胞体縮小の証拠のために、形態計測解析を実施して、オキサリプラチン治療（３．５ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ、週２回、４週間）及び未治療対照マウス由来のＤＲＧニューロンの細胞体を調べた。形態計測解析によって、オキサリプラチン治療マウス由来のＤＲＧニューロンは、未治療マウス（黒色の棒）由来のＤＲＧニューロンと比較して、核では違うが細胞体及び核小体の面積（ｍｍ２）が有意に減少したことが明らかとなった。したがって、オキサリプラチン毒性からの保護の可能性を実証するために、ブフロメジル、ドルテグラビル及びミコナゾールのようなＯＣＴ２阻害剤の存在下及び不在下の両方において、形態解析が推奨される。
【０７２４】
オキサリプラチンで治療した腫瘍を有するマウスモデルにおける抗腫瘍活性を維持しながらのブフロメジルによる神経毒性の減少
前述の実施例で示したように、ブフロメジルは、いくつかのマウスモデルにおいてオキサリプラチンによって誘発される神経毒性を明らかに減少させた。ここでの趣旨は、そのような神経毒性の減少が、結腸及び肝臓異種移植片マウスモデルの両方においてオキサリプラチンの抗腫瘍活性を損なわないことを実証することである。
【０７２５】
特にこの実験については４週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを用いる。マウスは特殊な無病原体条件下で飼育し、餌及び水を自由摂取として供給する。動物を１週間検疫した後、ＨＴ−２９のようなヒト大腸腫瘍細胞株またはＨｅｐＧ２（ヒト肝癌）細胞を皮下移植するが、その体積はおよそ８ｍｍ３である。
【０７２６】
抗腫瘍活性を評価するために、平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達した時点でマウスを腫瘍体積に応じて群分けする（０日目）。各群は７〜９匹のマウスからなっていた。
【０７２７】
腫瘍直径を２１日目まで週２回測定し、腫瘍体積を０．５×長さ×幅２として推定する。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を、次の式：ＲＴＶ＝（測定日の腫瘍体積）／（０日目の腫瘍体積）を用いて計算する。１５日目に、腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、次の式：ＴＧＩ＝［１−（治療群の平均腫瘍体積）／（対照群の平均腫瘍体積）］×１００を用いて計算する。体重変化（ＢＷＣ；％）を［（１５日目の体重）−（０日目の体重）］／（０日目の体重）×１００（％）として計算する。ＲＴＶが４（２１日目の終了時点での対照腫瘍のサイズの５０％に相当する）となるまでの期間の差を示す成長遅延期間（ＧＤＰ）を、これまでに報告されている手順に従って求める（Ｂａｌｉｎ−Ｇａｕｔｈｉｅｒ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７：  ７０９−７１８，  ２００６）。
【０７２８】
毒性は２０％以上の体重減少または中毒死と定義する。腫瘍を有するマウスでのマウスのオキサリプラチン誘発性末梢神経障害モデルにおいて、ブフロメジルが神経毒性を予防または治療するかどうかを、実施例７及び８に上記した材料及び方法を用いて測定する。神経毒性は、この実施例の初めに記載した、ＤＲＧ及びニューロンの形態解析、神経病理学的解析、体重の測定、ならびに全身外観を含む実験方法のいずれかによって測定することもできる。
【０７２９】
より具体的には、神経毒性は、コールドプレートテストを用いて、腫瘍を有するマウスにおけるオキサリプラチン（４０または５ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＰ投与に関連する熱感度によって評価され得る。オキサリプラチンを与える１２０及び２４時間前に、−４、４、または３０℃の温度に５分間曝露した場合の足を上げる及び舐める回数を各マウスについて取得し、ベースラインイベントの回数を測定する。動物をオキサリプラチンの投与の２４または４８時間後に同じ温度に曝露した場合の、ベースライン値と比較した足を上げるまたは足を舐める回数の変化率としてデータを記録する。フォンフレイヘア試験によって機械的アロディニアを測定する。メッシュプラットフォーム上及び１００×６０ｍｍ円筒管中でマウスを馴化させておいた後、剛性フォンフレイヘアフィラメント（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）が後肢の足引っ込めを誘発するのに必要な力を、オキサリプラチンを与える１２０及び２４時間前に各マウスについて評価してベースラインイベントを測定する。各マウスで試験を繰り返して左足から右足へと交互に行う間に５分間の間隔をあけて、各後足について３回足引っ込めを評価する。オキサリプラチンの投与の前及び後の足引っ込めを引き起こすのに必要な力（グラム）の変化率としてもデータを記録する。次の実験では、オキサリプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）の投与の前に、いくつかの投与量でのブフロメジルのＩＶ注入を行う。あるいは、ブフロメジルを経口投与することもできる。他の実験において、予防特性が観察され得るように、実際にブフロメジルをオキサリプラチンの投与の２４時間前に投与する。神経毒性の評価は腫瘍減少の評価と並行して実施するので、オキサリプラチンを添加する前に実施する測定に加えて、２４、４８、７２時間ならびに７、１４及び２１日目にそのような評価を実施することが推奨される。最初の治療の後、腫瘍体積は２１日目まで継続的に週２回測定する。
【０７３０】
オキサリプラチンの投与は、結腸及び肝臓異種移植片モデルの両方に対して顕著な抗腫瘍活性を示すことが予想される。何匹かのマウスが神経毒性への影響とは関係なくオキサリプラチン曝露で死亡し得ることも予想される。最後に、ブフロメジルの不在下で測定した結腸及び肝臓腫瘍細胞の両方の腫瘍体積及び体重の変化を測定することによって観察されるオキサリプラチンの抗腫瘍活性は、ブフロメジルの存在下におけるオキサリプラチンの抗腫瘍活性と同様になるが、優先的に、上記の実施例及びこの実施例の初めで定義したような神経毒性の測定可能な減少を伴うことが予想される。
【０７３１】
実施例１３
以下の実施例は、Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける静脈内（ＩＶ）及び腹腔内（ＩＰ）投与を介したブフロメジル血漿濃度の測定に関する。
【０７３２】
実験
被験物のブフロメジルを２ｍｇ／ｍＬ（ＩＶ用）または４ｍｇ／ｍｌ（ＩＰ用）で５％グルコース製剤中に調製した。７〜８週齢の雄マウスを６日間馴化させた。３匹のマウスに静脈内注入を介して１０ｍｇ／ｋｇのブフロメジルを投与した。腹腔内注入で、３匹のマウスに２０ｍｇ／ｋｇのブフロメジルを投与し、３匹のマウスに４０ｍｇ／ｋｇのブフロメジルを投与した。血液を０．０８３、０．５、及び１時間の時点でヘパリンチューブ中に収集した。４℃において４０００ｒｐｍでの血液の遠心分離によって血漿を得た。
【０７３３】
血漿サンプル分析のために、サンプルを解凍してよく混合した後、タンパク質沈降を用いて、５：９５（ｖ／ｖ）のメタノール：アセトニトリルの有機溶液を含有する内部標準（ベラパミル）によって２０μＬアリコートを処理した。激しいボルテックス及び４０００ｒｐｍでの冷凍遠心分離の後、各サンプルからの５０μＬの抽出液を７０μＬの０．１％ギ酸水溶液で再構成した。較正標準は、最初に７０％アセトニトリルで２ｍｇ／ｍＬブフロメジル原液を段階希釈し、その後、ブランク血漿中にその溶液を加えることによって調製した。較正曲線は血漿サンプルと同様にして求めた。ブフロメジルの検出のために、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードの下で最終抽出液を分析した。線形回帰によってフィッティングした標準曲線を用いて、Ａｎａｌｙｓｔ１．５．２ソフトウェア（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）を用いてマトリックス中のアナライトを定量した。
【０７３４】
結果
マウス血漿中のブフロメジル濃度を測定する生物学的分析法の確立に成功した。定量下限（ＬＬＯＱ）は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ブフロメジル血漿レベルを図１７Ａに示す。結果は、各群のマウスにおける平均ブフロメジル血漿濃度がＩＶ／ＩＰ投与の１０分後で２ｍｇ／ｌより高いままであったことを示す。結果はさらに、ＩＰ投与の推定生物学的利用能が４０〜６０％であることを示唆している。
【０７３５】
実施例１５
以下の実施例は、Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）及び腹腔内（ＩＰ）投与を介したドルテグラビル血漿濃度の測定に関する。
【０７３６】
実験
被験物のドルテグラビルを１ｍｇ／ｍＬでＤＭＳＯ：３％マンニトール含有５０ｍＭ  Ｎ−メチルグルカミン製剤（１：１９ｖ／ｖ）中に調製した。６〜７週齢の雄マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手し、３〜５日間馴化させた。マウスの体重を測定し、個別に識別した（尾に印をつけた）。経口（ＰＯ）群のマウス（ｎ＝３）を一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇのドルテグラビルを強制経口投与した。第２群のマウス（ｎ＝３）に４ｍｇ／ｋｇのドルテグラビルを静脈内（ＩＶ）注入した。第３群のマウス（ｎ＝３）に４ｍｇ／ｋｇのドルテグラビルを腹腔内（ＩＰ）注入した。投与の１０分、０．５時間、１時間後、約１２０μＬの血液サンプルを眼窩静脈叢採血によってＩＶ及びＩＰマウスから収集した。投与の１時間、２時間、４時間後、約１２０μＬの血液サンプルを眼窩静脈叢採血によってＰＯマウスから収集した。４０００ｒｐｍ、４℃、１０分間の血液サンプルの遠心分離によって血漿を採取し、ドライアイス中で保存した。
【０７３７】
分析のために、必要に応じて血漿サンプルを較正範囲に希釈した。５：９５（ｖ／ｖ）のメタノール：アセトニトリルの有機溶液を含有する１００μＬの内部標準（ベラパミル）で各血漿サンプルの２０μＬのアリコートを処理した。激しいボルテックス及び４０００ｒｐｍでの冷凍遠心分離の後、各サンプルからの５０μＬの上清を注入プレートに移し、７０μＬの０．１％ギ酸水溶液で再構成した。較正標準は、最初に７０％アセトニトリルで２ｍｇ／ｍＬドルテグラビル原液を段階希釈し、その後、ブランク血漿中にその溶液を加えることによって調製した。較正曲線は未知サンプルと同様にして求めた。ドルテグラビルの検出のために、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードの下で最終抽出液を分析した。線形回帰によってフィッティングした標準曲線を用いて、Ａｎａｌｙｓｔ１．６．２ソフトウェア（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）を用いてマトリックス中のアナライトを定量した。
【０７３８】
結果
ドルテグラビル血漿レベルを図１７Ｂに示す。結果は、投与経路がマウスにおけるドルテグラビル血漿曝露量に顕著に影響を及ぼしたことを実証している。
【０７３９】
実施例１４
以下の実施例は、オキサリプラチンでの慢性治療を施したＢａｌｂ／ｃマウスにおける、ＩＶ及びＩＰ注入を介して投与したブフロメジルの神経保護作用の評価に関する。
【０７４０】
概要
研究の最初に、４８匹の雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを４つの実験群にランダム化した：１つの群は未治療のままとし（ＣＴＲＬ、ｎ＝１２）、１つの群はブフロメジルで治療し（ＢＦＭＤ、ｎ＝１２）、１つの群はオキサリプラチンで治療し（ＯＸＡ、ｎ＝１２）、１つの群はオキサリプラチン及びブフロメジルで併用治療した（ＯＸＡ＋ＢＦＭＤ、ｎ＝１２）。
【０７４１】
ベースライン（薬物治療前）及び治療の最後に、尾神経伝導検査（ＮＣＳ）、行動試験（ダイナミック及びコールドプレート）、組織病理検査を実施した。治療の最後に血清サンプルを収集した。
【０７４２】
この研究で、ＤＲＧ神経損傷（図１９〜２０）、坐骨神経損傷（図２１）、機械的アロディニア（図２２）、低温アロディニア（図２３）、ならびに尾神経活動電位（図２４）及び神経伝導速度（図２５）の減少によって立証されるように、オキサリプラチンで繰り返し治療したマウスの群において、オキサリプラチンが末梢神経障害を誘発したことが示された。ブフロメジルは、ＯＸＡのみの群と比較してＯＸＡ＋ＢＦＭＤ群におけるＯＸＡＩＰＮを減少させるのに有効であった。特に、ＤＲＧ神経の形態検査及び形態計測評価は、ＢＦＭＤがＯＸＡＩＰＮの特徴であるＯＸＡ誘発性ＤＲＧニューロン損傷をほぼ完全に予防したことを示していた。行動試験及びＮＣＳ試験もブフロメジルがＯＸＡＩＰＮを減少させるのに有効であることを実証していた。
【０７４３】
ブフロメジル及びオキサリプラチンの血漿レベル分析によって、ブフロメジルはＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送を有意に阻害すると予想された有効レベルであり、オキサリプラチン血漿レベルはブフロメジルによる影響を受けなかったことが確認された。これらの結果はすべて、この研究においてブフロメジルが、少なくともＤＲＧにおける神経損傷を最小限にすることによって、ＤＲＧにおけるＯＣＴ２媒介オキサリプラチン蓄積を解消し、ひいては、ＯＸＡＩＰＮの急性（低温アロディニア）ならびに慢性（機械的アロディニア及びＮＣＳ）形態の両方を緩和するのに有効であり得ることを示唆していた。
【０７４４】
研究目的
ブフロメジルは本発明者らによってＯＣＴ２媒介ＯＸＡ輸送の強力な特異的阻害剤として発見された（実施例１）；そのため、この研究の目的は、確立されたＯＸＡＩＰＮモデル（Ｒｅｎｎ  ＣＬ．，  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，  ２０１１，  ７，  ２９）において、ブフロメジルによるＯＣＴ２媒介ＯＸＡ輸送の阻害がＯＸＡ誘発性神経障害の重症度を減少させることができるかどうか検証することであった。
【０７４５】
材料及び方法
動物は入荷直後に身体検査（健康診断）を行った。
【０７４６】
動物の世話及び飼育は、国内の（Ｄ．Ｌ．  ｎ．  ２６／２０１４）及び国際間の（ＥＥＣ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９，  ＯＪ  Ｌ  ３５８，  １，  Ｄｅｃ．１２，  １９８７；  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，  Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，  １９９６）法律及び政策に従う施設のガイドラインに準拠した。
【０７４７】
研究デザイン
研究デザインを図１８に示す。
【表５】
2018521133.tif 000015
【０７４８】
ＯＸＡは尾静脈を介して（ｉｖ）投与した。腹腔内ブフロメジル（ｉｐ）はＯＸＡ及びＢＦＭＤの静脈内（ｉｖ）共投与の１５分前に注入した。
【０７４９】
投与量選択の正当化
ブフロメジルの投与量及び投与経路は、実施例１３から得られたデータに基づいて、オキサリプラチン投与の間に１．７２ｍｇ／ｌを超える目標ブフロメジアル（ｂｕｆｌｏｍｅｄｉａｌ）血漿濃度を達成するように決定した。そのような濃度では、ブフロメジルは実施例１からのインビトロデータに基づくと＞９０％のＯＣＴ２阻害を達成すると推定される。オキサリプラチンの投与量はこれまでの実験及び文献データ（Ｒｅｎｎ  ＣＬ．，  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，  ２０１１，  ７，  ２９）に基づいて選択した。
【表６−１】
2018521133.tif 000016
【表６−２】
2018521133.tif 000017
【０７５０】
試験方法
神経伝導速度
筋電図検査装置（Ｍｙｔｏ２  ＡＢＮ  Ｎｅｕｒｏ，  Ｆｉｒｅｎｚｅ，  Ｉｔａｌｙ）を用いて尾及び指神経で神経伝導速度（ＮＣＶ）を評価することによって、薬物の慢性投与後における末梢神経障害の発症を評価した。尾ＮＣＶは、２つの記録針電極を尾根部に、２つの刺激針電極を記録点の３．５ｃｍ遠位に配置することによって測定した。同様に、指ＮＣＶは、記録電極を距骨の近くに、そして、刺激電極を指神経に近い第４趾の近くに配置することによって測定した。刺激の強度、継続時間及び周波数は、最適の結果が得られるように設定した。すべての神経生理学的測定は、バイタルサインを継続的に監視しながら、手順全体にわたって温度制御室（２２＋／−２℃）において標準条件下で、かつ、動物にイソフルラン麻酔を施して実施した。
【０７５１】
行動試験：ダイナミックプランターエステシオメータテスト
ダイナミックプランターエステシオメータテストを用いて、機械的疼痛の知覚における変化及び薬物治療によるその変遷を測定した。試験を実施する３日前にマウスを装置に慣れさせておき、１時間の馴化期間の後、試験を実施した。一次関数的に増加する機械的力を発生させるダイナミックエステシオメータテスト（モデル３７４５０；  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｃｏｍｅｒｉｏ，  Ｉｔａｌｙ）を用いて、機械的痛覚閾値を評価した。各時点で、馴化期間後に、サーボ制御機械的刺激（先が尖った金属フィラメント、０．５ｍｍ直径）を後足の足底表面に当て、漸増する断続的な圧力を１５秒のうちに１５ｇまで達するように加えた。明らかな自発的に後足を引っ込める反応を誘発する圧力が自動的に記録され、機械的痛覚閾値指数を表すものとみなした。機械的閾値は常に２分ごとにそれぞれの側を交互に３回評価して平均値を求めた。結果は動物が耐えた最大圧力（グラムで表される）を表す。３０秒の上限カットオフがあり、その後では機械的刺激は自動的に停止された。
【０７５２】
行動試験：コールドプレートテスト
コールドプレートテストを用いて、低温関連疼痛の知覚における変化及び薬物治療によるその変遷を測定した。コールドプレートテストは、プレキシグラスシリンダー及び温度を調節可能なサーモスタットプレートで構成された装置（３５１００−ホット／コールドプレート、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて実施した。移動及び歩行が自由な＋４℃に設定したプレート上にマウスを載せた。２人の盲検化した実験者が同時に、５分間の試験中の痛みのサイン（例えば、跳ぶ、舐める、など）の数を測定する。
【０７５３】
ＤＲＧ及び坐骨神経の神経病理学的解析
調査者はこれらの解析の神経及びＤＲＧ条件に対して盲検化されていた。最後のオキサリプラチン投与の４日後に各群から３匹の動物を屠殺した。光学及び電子顕微鏡解析のために、左坐骨神経及びＬ４−Ｌ５  ＤＲＧを採取して以前に報告したプロトコールに従って処理し、樹脂包埋して薄切した。光学顕微鏡解析では、１μｍ準薄片をトルイジンブルーで染色し、Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ２００光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，  Ｆｉｒｅｎｚｅ，  Ｉｔａｌｙ）を用いて検査した。電子顕微鏡解析では、酢酸ウラニル及びクエン酸鉛で対比染色した超薄片（８０ｎｍ）をＰｈｉｌｉｐｓ  ＣＭ  １０透過型電子顕微鏡で検査した（Ｐｈｉｌｉｐｓ，  Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。
【０７５４】
ＤＲＧニューロンの形態計測解析
調査者はこれらの実験における組織の実験条件に対して盲検化されていた。トルイジンブルーで染色した１ミクロン厚の準薄片を対照（ｎ＝３）及びオキサリプラチン治療マウス（ｎ＝３）由来のＤＲＧの形態計測検査に用いた。（Ｒｅｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ  ２０１１，  ７：２９）。同じ細胞体の重複を避けるために、５０μｍの間隔をあけた切片の薄切面に核小体が含まれていた細胞のみを考慮し、コンピュータ支援画像解析器（ＩｍａｇｅＪ  ＮＩＨ）で解析して、マウス１匹につき少なくとも３００ＤＲＧニューロンの細胞体及び核小体のサイズを測定した。
【０７５５】
坐骨神経組織像の解析：Ｇ比の測定
行動解析及び電気生理学的解析の完了後、動物を屠殺し、坐骨神経を解剖して固定し、ミエリンを染色して準薄片に切断した。光学顕微鏡検査を実施して神経全体の画像を取り込み、そして、軸索径及びミエリン厚２０を評価するために、この画像で半自動ソフトウェアベースの神経形態計測を行った。
【０７５６】
統計学的評価
体重、ＮＣＶ、感覚電位振幅及び行動試験の差は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びテューキー・クレーマー事後検定（有意水準はｐ＜０．０５に設定）を用いて統計学的に評価した。
【０７５７】
データ取得
すべての調査のデータは、可能な場合は常に、試験施設／現場の目的に向けて専用に設計されたソフトウェアパッケージを用いてオンラインで記録した。オンライン記録が不可能であった場合には手書きの生データシートを用いた。データは後で手作業によりコンピュータに入力しており、生データシートは保管してある。
【０７５８】
結果
死亡
最初の投与の後に２匹（ＢＦＭＤ及びＯＸＡ＋ＢＦＭＤ群）が死亡し、最後の投与の後に１匹（ＯＸＡ＋ＢＦＭＤ群）が死亡した。
【０７５９】
臨床所見
試験化合物の投与は忍容性が良好であった。
【０７６０】
体重
体重は研究を通して変化した。治療中、すべての治療群は未治療動物と比較した場合に体重に有意差を示さなかった。
【０７６１】
形態計測及び組織病理学的解析
形態計測解析によって、オキサリプラチン治療マウス（ＯＸＡ、濃灰色）由来のＤＲＧニューロンは、未治療マウス（ＣＴＲＬ、淡灰色の棒）由来のＤＲＧニューロンと比較して、細胞体（図１９Ａ）及び核小体（図１９Ｂ）の面積（μｍ２）が有意に減少したことが明らかとなった。さらに、ＢＦＭＤの存在は細胞体及び核小体の両方についてＤＲＧを明らかに保護しており、ＯＸＡでの４週間の治療の後でＣＴＲＬ群との差を示さなかった（ＯＸＡ＋ＢＦＭＤ、黒色の棒）。
【０７６２】
４週目における最後の薬物投与の２日後に、未治療マウス、ＢＦＭＤ治療有りまたは無しのオキサリプラチン治療マウス由来のＬ４−Ｌ５  ＤＲＧ及び坐骨神経の薄片を光学顕微鏡レベル及び電子顕微鏡レベルで検査した（図２０）。（図２０：ＯＸＡ）にはっきりと示されるように、オキサリプラチン後における末梢ニューロンの機能の異常はＤＲＧ細胞体の構造変化を伴っていた。光学顕微鏡検査によって、オキサリプラチン治療マウス由来のＤＲＧニューロンは、未治療ＤＲＧニューロンと比較して、核小体が複数あり、偏心性核小体を有する細胞体の発生率が高いことが明らかとなった。すべての実験群において、ニューロン及び衛星細胞の細胞質は正常であるように見えた。ＯＸＡの存在下または不在下のＢＦＭＤ群は明らかに対照と同様に見えるので、ＯＸＡでの治療中のＢＦＭＤの保護特性がさらに立証される。
【０７６３】
つまり、ＯＸＡでの治療中のＢＦＭＤの存在は、細胞形態計測及び組織病理検査の両方で観察されたようにＤＲＧを明らかに保護する。
【０７６４】
坐骨神経の神経病理学的解析
神経細胞髄鞘形成の変化を評価するために、本発明者らは神経線維のｇ比を計算した（ｇ比は、軸索の直径と有髄線維の外径との間の数値的比率で表示され、したがって、プラチナ神経毒性に関連する坐骨神経の髄鞘形成不全（Ｂｏｅｈｍｅｒｌｅ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｐ．  ４，  ６３７０）はｇ比の増加を引き起こす）。図２１に示すように、軽度の髄鞘形成不全は、Ｇ比の小さいが統計的には有意な増加として現れ、ＣＴＲＬと比較してＯＸＡ群において明らかであった。ＢＦＭＤでの治療はそのような損傷を最小限にしており、ＯＸＡ群と比較したＯＸＡ＋ＢＦＭＤ群のＧ比の低下として示された。このデータにより、ＯＸＡに起因する神経損傷に対するＢＦＭＤの保護作用がさらに確証された。
【０７６５】
ダイナミックエステシオメータテスト
ベースライン及び研究の終了時でのダイナミックエステシオメータテストの結果（図２２）を図Ｏで報告する。治療の終了時では、ＯＸＡ単独で治療した群のみ機械的アロディニアの発症を示し、ＣＴＲＬ、ＢＦＭＤ及びＯＸＡ＋ＢＦＭＤと比較して引っ込めまでの潜時が減少した（ｐ＜０．００１）。
【０７６６】
コールドプレートテスト
ベースライン、３回目の注入後及び研究の終了時（８回の注入）でのコールドプレートテストの結果を図２３で報告する。３回目の注入後、ＯＸＡ単独で治療した群のみが、ＣＴＲＬ及びすべての治療群と比較して痛みのサインの有意な増加を示した（ｐ＜０．００１）。治療の終了時には、ＯＸＡ単独で治療した群またはＢＦＭＤを共投与した群の両方が、ＣＴＲＬ及びＢＦＭＤと比較して痛みのサインの有意な増加を示した（ｐ＜０．００１）。併用治療群は、ＯＸＡ単独と比較して痛みのサインの有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。
【０７６７】
神経生理学的結果
オキサリプラチンの投与は、対照マウスと比較して尾神経伝導速度の有意な低下を誘発し、ＯＸＡ＋ＢＦＭＤで治療した群は、ＣＴＲＬ及びＢＦＭＤ群と比較して低下を示したが、ＯＸＡ単独と比較した場合には小さいが統計的には有意な増加を示した（図２４）。ＯＸＡ群のみ尾振幅の有意な減少を示したが（ＣＴＲＬと比較してｐ＜０．０１）（図２５）、ＣＴＲＬ、ＢＦＭＤ及びＯＸＡ＋ＢＦＭＤ群の間では統計的に有意な差はなかった。
【０７６８】
血漿レベル
ＯＸＡ及びＢＦＭＤの両方の血漿レベルを研究の終了時に測定した。ＢＦＭＤの血漿レベルは一貫して期待されるレベル（１．７２ｍｇ／ｌ）よりも高かった（図２６Ａ）。図２６Ａに示すように、インビボにおいてＢＦＭＤとＯＸＡとの間で薬物動態学的相互作用は観察されず、そのため、ＢＦＭＤ及びＯＸＡの存在下でのＢＦＭＤの両方のレベルは顕著なほどに同等である。さらに、ＯＸＡの血漿レベルはＢＦＭＤの存在に影響されないように思われる（図２６Ｂ）。
【０７６９】
実施例１６
以下の実施例は、オキサリプラチンの単回投与によって引き起こされる急性末梢神経障害に対するドルテグラビル（ＤＴＧ）及びクロルフェネシン（ＣＴＣ）の効果の評価及び比較に関する。
【０７７０】
目的
この研究の目的は、オキサリプラチン（ＯＸＡ）での急性治療を施したＢａｌｂ／ｃマウスにおけるドルテグラビル及びクロルフェネシンカルバメートの効果を評価することである。ドルテグラビル及びクロルフェネシンは両方とも公知のＯＣＴ２阻害剤である。しかし、本発明者らの実験において、ドルテグラビルは選択的ＯＣＴ２阻害剤であるが、一方で、クロルフェネシンは、非プラチナ化合物ＡＳＰ＋のＯＣＴ２媒介輸送の非常に強力な阻害剤と報告されているにもかかわらず、ＯＣＴ２媒介オキサリプラチン輸送を阻害しないことをすでに立証した（実施例１）。実施例１５からの知見に基づいて、ドルテグラビルはＤＲＧにおけるオキサリプラチン取込みを遮断するはずであるが、クルロフェネシン（Ｃｈｒｌｏｐｈｅｎｅｓｉｎ）はしないはずであると予想される。したがって、急性的に誘発された末梢神経障害において、ドルテグラビル及びクロルフェネシス（Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｅｓｉｓ）で雄Ｂａｌｂ／ｃマウスの保護がどの程度異なり得るのか観察することが本発明者らの目的である。
【０７７１】
研究デザイン
研究の最初に、３０匹の雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを６つの実験群にランダム化した（図２７）：１つの群は未治療のままとし（ＣＴＲＬ、ｎ＝５）、１つの群はオキサリプラチンｉｖ３．５ｍｇ／ｋｇで治療し（ＯＸＡ、ｎ＝５）、１つの群はドルテグラビル４ｍｇ／ｋｇ  ｉｐで治療し（ＤＴＧ、ｎ＝５）、１つの群はクロルフェネシン４ｍｇ／ｋｇ  ｉｐで治療し（ＣＰＣ、ｎ＝５）、１つの群はオキサリプラチン３．５ｍｇ／ｋｇ  ｉｖ及びＯＸＡ投与の６０分前のｉｐ投与によるドルテグラビルで併用治療し（ＯＸＡ＋ＢＦＭＤ、ｎ＝１２）、最後の群はクロルフェネシン４ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ、オキサリプラチン３．５ｍｇ／ｋｇ及びＯＸＡ投与の６０分前のｉｐ投与によるドルテグラビルで治療した（ＯＸＡ＋ＣＰＣ）。
【０７７２】
この研究に用いたドルテグラビルの投与量及び投与経路は、実施例１４のＰＫ研究に基づいて、ＤＴＧ血漿レベルがＯＣＴ２を顕著に（＞９０％）遮断するのに十分となるように決定した。
【０７７３】
ベースライン及び治療の終了時に、行動試験（ダイナミック及びコールドプレート）ならびに血清収集を実施した。行動試験はＯＸＡ単独で治療した動物におけるアロディニアの発症を立証していた。
【０７７４】
薬物投与量及び製剤
オキサリプラチン（ＯＸＡ）、３．５ｍｇ／ｋｇａ、静脈内、グルコセート５％中に溶解
【０７７５】
ドルテグラビ（Ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉ）（ＤＴＧ）、４ｍｇ／ｋｇｂ、腹腔内、５０ｍＭのＮ−メチルグルカミンの３％マンニトール水溶液で希釈したＤＭＳＯ溶液（１／１９ｖ／ｖ）として製剤化
【０７７６】
クロルフェネシンカルバメート（ＣＰＣ）、４ｍｇ／ｋｇｃ、静脈内、グルコセート５％中に溶解
【０７７７】
薬物治療
ＯＸＡ溶媒、ＯＸＡ、ＣＰＣ、ＤＴＧ、ＤＴＧ＋ＯＸＡ及びＣＰＣ＋ＯＸＡを１回投与した。ＯＸＡ及びＤＴＧを共投与した群では、ＯＸＡの投与の１時間前にＤＴＧを腹腔内注入した。ＯＸＡ及びＣＰＣを共投与した群では、ＣＰＣをＯＸＡと静脈内共投与した。実施例１５に記載した方法を用いて、機械的アロディニア及び冷知覚閾値（ダイナミックテスト及びコールドプレートテスト）をそれぞれ治療の２４及び４８時間後に実施した。
【０７７８】
血漿サンプル収集
オキサリプラチンのｉｖ投与の１５分後、各群から薬物動態解析のために血清サンプルを収集した。
【０７７９】
結果
図２８Ａは、３．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンの単回注入が、ＣＴＲＬ群、ならびにＤＴＧ単独及びＯＸＡ＋ＤＴＧと比較して、ＯＸＡ群において機械的疼痛閾値（ＭＰＴ）の有意な減少によって立証される機械的アロディニアを誘発したことを示す。ＣＴＲＬ、ＤＲＧ及びＯＸＡ＋ＤＴＧ群の間では統計的に有意な差はなく、ＤＴＧがオキサリプラチンによって急性的に誘発される機械的過敏症のほぼ完全な軽減に有効であったことを示唆している。対照的に、図２８Ｂに示すように、ＣＰＣはそのような効果を有しないことが示されたが、これは、ＤＲＧにおけるＯＣＴ２媒介プラチナ取込みに対して保護しない化合物で予想される結果であった。
【０７８０】
同様に、コールドプレートアッセイ結果は、ＯＸＡに追加されたＤＴＧ（図２９）が低温アロディニアから動物を保護することをはっきりと示す。
【０７８１】
これらの結果は、ＤＴＧが予想通り、両タイプのアロディニアに対して保護作用を有しており、そのため、急性及び慢性両方のＣＩＰＮ、より具体的にはＯＸＡ−ＩＰＮの副作用を最小限にするために用いることができたことをはっきりと示す。
【０７８２】
実施例１６
以下の実施例は、ブフロメジルの経口投与有り及び無しとした、８サイクルのオキサリプラチンで治療したマウスにおけるＯＸＡＩＰＮと相関があるオキサリプラチン蓄積に関する。
【０７８３】
研究デザイン
この研究のデザインは、ブフロメジルをオキサリプラチン投与の２時間前に強制経口投与（ＰＯ）、８０ｍｇ／ｋｇで投与したことを除いて、実施例１５に記載したものと同じであった。
【０７８４】
８サイクルの治療の終了時に、コールドプレートテスト、ダイナミックテスト及びＮＣＳテストをすべてのマウスで行った。以下の方法を用いて、ＯＸＡ及びＯＸＡ＋ＢＦＭＤ群それぞれの３匹のマウスのＤＲＧ、坐骨神経及び腎臓におけるプラチナ含有量を測定した。
【０７８５】
プラチナ蓄積測定
最後の薬物投与の２４時間後に屠殺した３匹／群から収集した凍結坐骨神経、ＤＲＧ、腎臓、及び血漿検体で組織全プラチナ濃度を測定した。各組織について、対照標準組織での較正を作成した。すべての凍結試験サンプル及び標準試料を消化プロセスのために特殊なＨＮＯ３：ＨＣｌ溶液（１：３）で処理した。消化後に得られたサンプルを「原子吸光」（Ａｎａｌｙｓｔ  ６００  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｍｏｎｚａ，  Ｉｔａｌｙ）によって分析し、プラチナ組織濃度を適宜計算した。
【０７８６】
結果
実施例１５で提示した結果と同様に、８０ｍｇ／ｋｇの経口投与されたブフロメジルは、行動試験（機械的疼痛閾値及びコールドプレートテスト）（図３０）ならびに神経伝導速度測定（図３１）の両方に基づくと、ＯＸＡＩＰＮに対する保護作用を示した。さらに、ブフロメジル治療の結果、ＤＲＧにおけるオキサリプラチン蓄積が有意に減少したが（図３２Ａ）、ＯＣＴ２を高いレベルで発現していない可能性のある坐骨神経ではそのような減少は見られなかった。この結果は、ブフロメジルが、ＯＣＴ２を介したオキサリプラチン蓄積を減少させることによってオキサリプラチン誘発性ＤＲＧ損傷を保護し得ることをさらに裏付けている。興味深いことに、ブフロメジルは腎臓におけるオキサリプラチン蓄積も減少させており、この研究において、ブフロメジルが腎臓のＯＣＴ２を遮断することができたことを示唆している。この結果は、前述の実施例で示したものと併せて、ブフロメジル及び他の選択的ＯＣＴ２阻害剤、例えばドルテグラビルなどが、腎臓におけるシスプラチン蓄積を減少させることによって、シスプラチン誘発性腎毒性に対して保護する役割を有する可能性が非常に高いことをさらに示唆している。
参考文献：
１．  Ｓｐｒｏｗｌ  ＪＡ，  Ｃｉａｒｉｍｂｏｌｉ  Ｇ，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１３；１１０（２７）：１１１９９−２０４
２．  Ｋｉｄｏ  Ｙ，  Ｍａｔｓｓｏｎ  Ｐ，  Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ  ＫＭ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１１；５４（１３）：４５４８−５８
３．  Ｂｅｌｚｅｒ  Ｍ，  Ｍｏｒａｌｅｓ  Ｍ，  Ｊａｇａｄｉｓｈ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０１３；３４６（２）：３００−１０
４．  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ−Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｏｓｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ］  www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362.pdfで入手可能
５．  Ｚｈａｎｇ  Ｙ，  Ｗａｒｒｅｎ  ＭＳ，  Ｚｈａｎｇ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．  ２０１５；４３（４）：４８５−９．
６．  Ｈ．  Ｅｈｒｓｓｏｎ，  ｅｔ．  ａｌ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １９，  ｎｏ．  ４，  ２６１−２６５，  ２００２
７．  Ｓｕｎｇ  ＪＰ，  Ｇｒｅｎｄａｈｌ  ＪＧ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＨＢ，  Ｗｅｓｔ  Ｊ  Ｍｅｄ  １２６：５−１３，  Ｊａｎ  １９７７
８．  Ｍｉｋａｍｏ，  Ｈ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ９  （１９９８）  ２０７−２１１
９．  Ｍｏｌｉｎａｒｏ，  Ｍ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  ］Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （１９９４）  １９，  １１１−１１５
１０．  Ｈｉｄａｌｇｏ，  Ｍ．，  Ｂｌｏｅｄｏｗ，  Ｄ．，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ  ３０，  Ｎｏ  ３，  Ｓｕｐｐｌ  ７  （Ｊｕｎｅ），  ２００３：  ｐｐ  ２５−３３
１１．  Ｈｅｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２，  １２：１０９
１２．  Ｙｏｎｅｓａｗａ  Ａ，  ＩｎｕｉＫ−Ｉ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１１）  ８１；  ５６３−５６８．
１３．  Ｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  （２００９）  Ｆｅｂ  ２６，  ５−９．
１４．  Ｋａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  （２０１０）  ３３，  １８６７−７１
１５．  Ｍｉｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，  Ｊａｎ．  ２０１０，  ｐ．  ２５４−２５８
１６．  Ｋ．Ｍ．  Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｐａｉｎ  ３２：  ７７−８８，  １９８８．
１７．  Ｊａｈｉｃ，  Ｍ．，  Ｂａｉｋ，  Ｊ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  １３ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＩＳＳＸ  ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｇｌａｓｇｏｗ，  ２０１５，  Ｐ１６４．
１８．  Ｔａ  ｅｔ  ａｌ．    Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  （２００９）  Ｆｅｂ  ２６，  ５−９．
１９．  Ｃａｒｏｚｚｉ，  Ｖ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ．  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，  ２０１０．  ２２６（２）：  ｐ．  ３０１−９．
２０．  Ｃａｖａｌｅｔｔｉ  Ｇ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  （ＣＩＰＮ）：  ｗｈａｔ  ｗｅ  ｎｅｅｄ  ａｎｄ  ｗｈａｔ  ｗｅ  ｋｎｏｗ．  Ｊ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒ  Ｎｅｒｖ  Ｓｙｓｔ．  ２０１４  Ｊｕｎ；１９（２）：６６−７６．
２２．  Ｒｅｎｎ  ＣＬ，  Ｃａｒｏｚｚｉ  ＶＡ，  Ｒｈｅｅ  Ｐ，  Ｇａｌｌｏｐ  Ｄ，  Ｄｏｒｓｅｙ  ＳＧ，  Ｃａｖａｌｅｔｔｉ  Ｇ．  Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ．  ２０１１  Ａｐｒ  ２６；７：２９
追加参考文献
Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，  Ｋ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４  Ｍａｙ；  ２２（５）：  １１６１−１１６９
Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．Ｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒａｌ．  ２０１４；  １３：  ９２４−３５
Ａｒｇｙｒｉｏｕ，  Ａ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ．  ８２  （２０１２）  ５１−７７
Ｂｏｅｈｍｅｒｌｅ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｐ．  ４，  ６３７０
Ａｖａｎ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．  ２０１５；  ２０：  ４１１−４３２
Ａｒｇｙｒｉｏｕ，  Ａ．Ａ．，  Ｔｏｘｉｃｓ．  ２０１５，  ３，  １８７−１９７
Ｚｈａｎｇ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２０１５；  ８０：３，  ５０２−５１４
Ｂｏｕｒｇｕｉｎｏｎ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２６  （２０１２）  ２７９−２８５
Ｇｕｎｄｅｒ−Ｒｅｍｙ，  Ｕ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９８１）  ２０：  ４５９−４６３
Ｖｅｌａｓｃｏ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１４；  ８５：  ３９２−３９８
Ｙａｏ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  ２００７；  ３３４（２）：  １１５−１２４
Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｒ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｏｘｉｎｓ  ２０１０，  ２，  ２４９０−２５１８
Ｋａｒａｓａｗａ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３７  （２０１５）  ２１９−２２７
Ｓａｄａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １１８，  ５４７−５５１  （２０１２）
Ｓｅｒｅｔｎｙ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  ＰＡＩＮ  １１５  （２０１４）  ２４６１−２４７０
Ｋａｗａｓｈｉｒｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １５  （２０１１）  ３４４−３５０
Ｃａｖａｌｅｔｔｉ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２４：  ４５４−４６２，  ２０１３
Ｗｏｌｆ，  Ｓ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２  Ｍａｒｃｈ；  ２０（３）：  ６２５−６３２
Ｌａｎｇｅｒ，  Ｔｈｏｒｓｔｅｎ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３，  Ｖｏｌ．３４，  Ｎｏ．  ８
Ｂａｒｂａｓ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ６，  １，  １−１８
Ｇａｕｃｈａｎ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３２  （４）  ７３２−７３４  （２００９）
Ｕｓｈｉｏ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ４８  （２０１２）  １４０７−１４１３
Ａｕｔｈｉｅｒ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．  ６，  Ｎｏ．  ４，  ２００９
Ｈａｎ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  １８，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１３；  Ｖｏｌ．  ４；  １５６
Ｓａｉｆ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ２００５：  １（４）  ２４９−２５８
Ｍｉｌｔｅｎｂｕｒｇ，  Ｎ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．  ４０  （２０１４）  ８７２−８８２
Ｃａｖａｌｅｔｔｉ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ４６  （２０１０）  ４７９−４９４
Ｋａｒａｓａｗａ，  Ｋ．，  Ｓｔｅｙｇｅｒ，  Ｐ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３７  （２０１５）  ２１９−２２７
Ｈｏｌｍｅｓ，  Ｊ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４６，  ３４２−３５１  （１９９８）
Ｈｅｒｓｈｍａｎ，  Ｄ．  ｅｔ．  ａｌ．，，  ａｎｄ    Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  （ＡＳＣＯ），  Ｊ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ｖ３２：１８  （２０１４）  １９４１−１９７０，
Ｗｏｌｆｇａｎｇ，  Ｂ．，  ｅｔ．  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ４：６３７０  １−９  （２０１４）
Ａｒｇｙｒｉｏｕ，  Ａ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３，  ４３８−４４４
Ａｌｂｅｒｓ，  ＪＷ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  （２）  ２０１１  Ｆｅｂ  １６，  ＣＤ００５２２８．    ｄｏｉ：  １０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００５２２８．ｐｕｂ３
Ｋａｕｔｉｏ  ＡＬ，  ｅｔ．  ａｌ．，  ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２９：２６０１−２６０６  （２００９）
Ｋａｕｔｉｏ  ＡＬ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ  ３５：３１−３９  （２００８）
Ｋｏｔｔｓｃｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１１  Ｎｏｖ；１９（１１）：１７６９−７７
Ｐａｃｅ  Ａ，  ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２１：９２７−９３１  （２００３）
Ｗｅｒｌｉｎｇ，  Ｌ．，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  （２００７）  ２０７：２  ｐｇ：２４８  −２５７
Ｓｐｒｏｗｌ，  ＪＡ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１３  Ｊｕｌ  ２；１１０（２７）：１１１９９−２０４
Ｈｅｌｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １２５：  Ｅ３２０−３２５  （２０１５）
Ｂｕｒｇｅｒ  Ｈ．，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ｕｐｄａｔ．  ２０１１  Ｆｅｂ；１４（１）：２２−３４
Ｈａｒｒａｃｈ，  Ｓ．，  Ｃｉａｒｉｍｂｏｌｉ，  Ｇ．，  Ｆｒｏｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖ６：８６  １−７  （２０１５）
Ｔａｓｈｉｍａ，  Ｊ  Ｃａｒｃｉｎｏｇ  Ｍｕｔａｇｅｎ  ２０１５，  ６：４
Ｌｉ  ａｎｄ  Ｓｈｕ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ２０１４，  ２：１５
Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，  Ｔ．，ＣＡＮＣＥＲ  ＧＥＮＯＭＩＣＳ  ＆  ＰＲＯＴＥＯＭＩＣＳ  ４：  ２４１−２５４  （２００７）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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