(57)【要約】対象における乳がんを処置するための方法が本明細書に記載される。特に、エンチノスタット、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばＭＰＤＬ３２８０Ａなどの組合せを用いて転移性トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法が提供される。エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せを含む、転移性トリプルネガティブ乳がんを処置するためのキットもまた記載される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａである得る。エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組合せを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんが、ＰＤ−Ｌ１の過剰発現によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記がんが、乳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記乳がんが、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびＨｅｒ−２陰性の乳がんである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびＨｅｒ−２陰性の乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記トリプルネガティブ乳がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記エンチノスタットおよび前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２１日の処置サイクルの間、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入によって投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、前記処置サイクルの間、１２００ｍｇの用量で３週毎に１回投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記エンチノスタットが、経口投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記エンチノスタットが、前記処置サイクルの間、３ｍｇの用量で週１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エンチノスタットが、前記処置サイクルの間、５ｍｇの用量で週１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記エンチノスタットが、前記処置サイクルの間、１０ｍｇの用量で２週毎に１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
エンチノスタットが、最初に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記エンチノスタットが、毎週投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記エンチノスタットが、２週毎に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記エンチノスタットが、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せを含む、トリプルネガティブ乳がんを処置するためのキット。
【請求項２１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記患者にエンチノスタットおよびＭＰＤＬ３２８０Ａを含む組合せを投与することを含み、前記がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む併用療法を投与することを含み、前記がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんであり、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、方法。
【請求項２４】
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者にエンチノスタットおよびＭＰＤＬ３２８０Ａから本質的になる組合せを投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記エンチノスタットが、固体剤形として投与され、前記ＭＰＤＬ３２８０Ａが、静脈内注入として投与される、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む併用療法のために患者を選択する方法であって、前記患者から得られた腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を測定することを含む、方法。
【請求項２８】
ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が１％から５０％の間である場合、前記患者に前記併用療法を投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が１％より大きいかまたはそれに等しい場合、前記患者に前記併用療法を投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が４９％より大きいかまたはそれに等しい場合、前記患者に前記併用療法を投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記腫瘍組織試料が、転移性トリプルネガティブ乳がんからのものである、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１５年６月２９日に出願された米国仮出願番号第６２／１８６，２３７号の利益を主張しており、この仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の要旨
一実施形態では、患者におけるがんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組合せを投与することを含む、方法が記載される。追加の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、方法が記載される。
【０００３】
追加の実施形態では、がんが、ＰＤ−Ｌ１の過剰発現によって特徴付けられる、方法が記載される。追加の実施形態では、がんが、乳がんである、方法が記載される。追加の実施形態では、乳がんが、転移性乳がんである、方法が記載される。追加の実施形態では、乳がんが、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびＨｅｒ−２陰性の乳がんである、方法が記載される。追加の実施形態では、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびＨｅｒ−２陰性の乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、方法が記載される。追加の実施形態では、トリプルネガティブ乳がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである、方法が記載される。
【０００４】
追加の実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２１日の処置サイクルの間、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入によって投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、処置サイクルの間、１２００ｍｇの用量で３週毎に１回投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、処置サイクルの間、定期的に投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、処置サイクルの間、３ｍｇの用量で週１回投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、処置サイクルの間、５ｍｇの用量で週１回投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、処置サイクルの間、１０ｍｇの用量で２週毎に１回投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、最初に投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、毎週投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、２週毎に投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットが、１０ｍｇの用量で２週毎に投与される、方法が記載される。追加の実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に投与される、方法が記載される。
【０００５】
一実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せを含む、転移性トリプルネガティブ乳がんを処置するためのキットが記載される。追加の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、キットが記載される。
【０００６】
一部の実施形態では、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよびＭＰＤＬ３２８０Ａを含む組合せを投与することを含み、がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである、方法が記載される。
【０００７】
一実施形態では、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む併用療法を投与することを含み、がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、方法が本明細書で提供される。別の実施形態は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよびＭＰＤＬ３２８０Ａから本質的になる組合せを投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、エンチノスタットが、固体剤形として投与され、ＭＰＤＬ３２８０Ａが、静脈内注入として投与される。一実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む併用療法のために患者を選択する方法であって、患者から得られた腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を測定することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が１％から５０％の間である場合、患者に併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が１％より大きいかまたはそれに等しい場合、患者に併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が４９％より大きいかまたはそれに等しい場合、患者に併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、腫瘍比率スコアは、転移性トリプルネガティブ乳がんからの腫瘍組織試料における尺度である。
参照による組入れ
【０００８】
本明細書に記載される全ての公報、特許、および特許出願は、それぞれ個々の公報、特許、または特許出願が具体的かつ個々に参照により組み入れられると示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
ＨＤＡＣ阻害剤および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与に基づいてがんを処置する方法が本明細書で提供される。本方法は、１つまたは複数の治療剤または療法が組合せに補充されている処置をさらに含んでいてもよい。
【００１０】
本明細書に記載された開示の理解を容易にするために、以下で多数の用語を定義する。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、正常細胞の異常な増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な調節メカニズム（例えば、接触阻止の損失）から独立した細胞増殖を指す。
【００１２】
「新形成」は、本明細書に記載される場合、自律的な増殖および体細胞変異により正常細胞とは区別される、異常な、調節されていない、無秩序な細胞の増殖である。新形成細胞は、増殖および分割するとき、それらの遺伝子突然変異および増殖性の特徴を後代細胞に受け渡す。新生物または腫瘍は、新形成細胞が蓄積したものである。一部の実施形態では、新生物は、良性の場合もあるし、または悪性の場合もある。
【００１３】
「転移」は、本明細書で使用される場合、リンパ管または血管を介した腫瘍細胞の播種を指す。また転移は、漿膜腔、またはクモ膜下腔または他の腔を介した直接的な拡大による腫瘍細胞の移動も指す。体の他の領域への腫瘍細胞移動は、転移のプロセスを介して、最初の出現部位から離れた領域で新生物を確立する。
【００１４】
本明細書で論じられるように、「血管新生」は、腫瘍の形成および転移において顕著である。血管新生因子は、例えば横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫などの数種の固形腫瘍と関連があることが見出されている。腫瘍は、栄養素を提供し細胞の廃棄物を除去するための血液供給がなければ拡張することができない。血管新生が重要である腫瘍としては、例えば腎細胞癌、肝細胞癌などの固形腫瘍、ならびに例えば聴神経腫、および神経線維腫などの良性腫瘍が挙げられる。血管新生は、例えば白血病などの血行性の腫瘍との関連が示されている。血管新生は、白血病を引き起こす骨髄における異常において役割を果たすと考えられる。血管新生を予防すれば、がん性の腫瘍の増殖とその結果生じる腫瘍の存在に起因する対象へのダメージを止める可能性がある。
【００１５】
用語「対象」は、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスなどの動物を指す。用語「対象」および「患者」は、本明細書では、例えばヒト対象などの哺乳動物の対象に関して同義的に使用される。
【００１６】
用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、障害、疾患、もしくは状態；または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の１つもしくは複数を軽減または排除すること；あるいは障害、疾患、または状態そのものの原因を軽減または根絶することなどを意味する。
【００１７】
用語「治療有効量」は、投与された場合、処置される障害、疾患、もしくは状態の症状の１つもしくは複数の発症を予防する、または処置される障害、疾患、もしくは状態の症状の１つもしくは複数をある程度軽減するのに十分な化合物の量を指す。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医師、医師、または臨床医が求めている細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起するのに十分な化合物の量も指す。
【００１８】
用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などを指す。各要素は、医薬製剤の他の成分と適合性を有するという意味で、「薬学的に許容される」ものでなければならない。また各要素は、適度なベネフィット／リスク比に相応する、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことのない、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触した状態での使用にとっても好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５年；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版；Ｒｏｗｅら編、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５年；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第３版；ＡｓｈおよびＡｓｈ編、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７年；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、２００４年）を参照されたい。
【００１９】
用語「医薬組成物」は、本明細書で開示された化合物と、例えば希釈剤または担体などの他の化学的要素との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当業界において、これらに限定されないが、経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与などの、化合物を投与する複数の技術が存在する。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによっても得ることができる。
【００２０】
がん、腫瘍、腫瘍関連の障害、および新形成性疾患の状況は重篤であり、しばしば生命を脅かす状態である。これらの疾患および障害は、急速に増殖する細胞増殖によって特徴付けられ、それらの処置に有効な治療剤の同定に向けられた調査努力の対象であり続けている。このような薬剤は、患者の生存を延長したり、新生物に関連する急速に増殖する細胞増殖を阻害したり、または新生物の退縮をもたらしたりする。
【００２１】
ＨＤＡＣ阻害剤は、血液系および固形悪性腫瘍における分化およびアポトーシスをクロマチン再構成および遺伝子発現調節を介して促進する新興の治療剤クラスである。数種のＨＤＡＣ阻害剤が同定されており、例えば、ベンズアミド（エンチノスタット）、短鎖脂肪酸（すなわち、フェニル酪酸ナトリウム）；ヒドロキサム酸（すなわち、スベロイルアニリドヒドロキサム酸およびトリコスタチン（ｔｈｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ）；２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル部分を含有する環状テトラペプチド（すなわち、トラポキシンＡ）および２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル部分がない環状ペプチド（すなわち、ＦＫ２２８）などである。エンチノスタットは、ベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤であり、複数のタイプの固形腫瘍および血液がんにおいて臨床調査中である。エンチノスタットは、迅速に吸収され、約１００時間の半減期を有し、重要なことに、エンチノスタットの投与後、ヒストンアセチル化の変化が数週間持続する。
【００２２】
腫瘍細胞におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の高発現は、様々な他の固形腫瘍タイプにおける不良な予後および生存と相関することが見出された。いかなる理論にも縛られるつもりはないが、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は腫瘍の免疫回避において重要な役割を果たし、数種の固形臓器タイプにおける治療的介入にとって魅力的な標的とみなされ得ることが予期される。
【００２３】
数種のＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体が臨床開発中である。概してこれらは、十分な忍容性があり、ほとんどがそれらの第Ｉ相研究において用量制限毒性に達しないことが報告されている。
ヒストンデアセチラーゼ
【００２４】
ＨＤＡＣは、少なくとも１８種の酵素を含むファミリーであり、３つのクラス（クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）にグループ分けされる。クラスＩ  ＨＤＡＣとしては、これらに限定されないが、ＨＡＤＣ１、２、３、および８が挙げられる。クラスＩ  ＨＤＡＣは、核で見出すことができ、転写制御リプレッサーに関与すると考えられている。クラスＩＩ  ＨＤＡＣとしては、これらに限定されないが、ＨＤＡＣ４、５、６、７、および９が挙げられ、細胞質に加えて核の両方で見出すことができる。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、ＮＡＤ依存性タンパク質であると考えられており、これらに限定されないが、タンパク質のサーチュインファミリーのメンバーが挙げられる。サーチュインタンパク質の非限定的な例としては、ＳＩＲＴ１〜７が挙げられる。用語「選択的なＨＤＡＣ」は、本明細書で使用される場合、全ての３つのＨＤＡＣクラスと相互作用しないＨＤＡＣ阻害剤を指す。
ＨＤＡＣ阻害剤
【００２５】
ＨＤＡＣ阻害剤は、大まかに汎ＨＤＡＣ阻害剤と、選択的なＨＤＡＣ阻害剤とに分類することができる。公知のＨＤＡＣ阻害剤には大きい構造的な多様性があるが、それらは、共通の特色、すなわち酵素活性部位と相互作用する部分および活性部位に通じるチャネルの内側にある側鎖を共有する。これは、例えばＳＡＨＡなどのヒドロキサメートで見ることができ、この場合、ヒドロキサメート基は活性部位と相互作用すると考えられる。デプシペプチドの場合、ジスルフィド結合の細胞内還元は、４位の炭素のアルケニル鎖に付着される遊離のチオール基（これは、活性部位と相互作用する）を作り出すと考えられる。ＨＤＡＣ阻害剤間の相違は、それらが、活性部位に対してチャネルの逆の端部にあるＨＤＡＣチャネルの縁部と相互作用する方法である。このＨＤＡＣ阻害剤とチャネルの縁部との相互作用が、例えばＳＡＨＡなどの汎ＨＤＡＣ阻害剤と例えばデプシペプチドなどの選択的なＨＤＡＣ阻害剤との間のＨＤＡＣ選択性における一部の観察された相違に、少なくとも部分的に寄与すると考えられている。特に好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタットである。エンチノスタットは、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノ−メチル］−ベンズアミドという化学名を有し、化学構造は以下に示す通りである。
【化１】
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プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）
【００２６】
ＰＤ−１は、受容体の免疫グロブリンスーパーファミリー内のＴ細胞レギュレーターのＣＤ２８ファミリーメンバーである細胞表面受容体である。ヒトＰＤ−１遺伝子は、染色体２ｑ３７に配置されており、全長ＰＤ−１のｃＤＮＡは、マウスＰＤ−１と６０％相同な２８８アミノ酸残基を有するタンパク質をコードする。これは、胸腺発達中のＣＤ４−ＣＤ８−（二重陰性）胸腺細胞上に存在し、長期の抗原曝露後に、例えばＴおよびＢ細胞、ＮＫＴ細胞ならびに単球などの成熟造血細胞中で活性化されると発現される。
【００２７】
いかなる理論にも縛られるつもりはないが、リガンドＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合は、エフェクター抗腫瘍Ｔ細胞活性を下方調節し、免疫回避を容易にすることが予期される。これは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現と、胃癌、卵巣癌、肺癌および腎臓癌などの数種の腫瘍タイプにおける予後不良との関連の発見によって裏付けられている。ＰＤ−１は、黒色腫において腫瘍浸潤性Ｔリンパ球により優勢に発現されることが報告されている。
【００２８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＰＤ−１特異的抗体によるＰＤ−１遮断の研究から、ＩＦＮ−γを分泌する抗原特異的細胞の頻度増加などの、黒色腫特異的抗原に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答の増大が示された。
【００２９】
いかなる理論にも縛られるつもりはないが、ＰＤ−１の標的化は、がんにとって有効な治療戦略として機能する可能性があることが予期される。
【００３０】
臨床的にＰＤ−１を標的化するための主要な方法は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１機能のいずれかを阻害する遺伝子操作されたモノクローナル抗体の開発によるものであった。
【００３１】
ＰＤ−Ｌ１はまた、Ｂ７−１（ＣＤ８０）に結合することも示されており、これもＴ細胞増殖およびサイトカイン産生を抑制する相互作用であるが、がんにおけるＰＤ−Ｌ１：ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１：Ｂ７−１経路の正確な相対的寄与率は不明確なままである。現在開発中のＰＤ−１標的化薬剤は、両方の経路を阻害する。しかしながら、ＰＤ−１およびＢ７−１の結合部位は隣接しているがオーバーラップしていないため、一方または他方を特異的に標的化する薬剤が開発される可能性がある。
【００３２】
がん細胞は、それらの表面上で高い発現レベルのＰＤ−Ｌ１を駆動させて、腫瘍微小環境に浸潤するあらゆるＴ細胞上で阻害性ＰＤ−１受容体を活性化させ、効果的にそれらの細胞をスイッチオフすることができる。実際に、ＰＤ−Ｌ１発現レベルの上方調節が、多くの様々ながんタイプで実証されており（例えば、黒色腫［４０％〜１００％］、ＮＳＣＬＣ［３５％〜９５％］、および多発性骨髄腫［９３％］）、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、不良な臨床転帰との関連が示されている。さらに、腫瘍浸潤Ｔ細胞は、正常な組織に浸潤するＴ細胞より有意に高いレベルのＰＤ−１を発現することが示されている。腫瘍微小環境は、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）などの炎症促進性サイトカインを分泌して、それらが腫瘍で発現された高レベルのＰＤ−Ｌ１に確実に応答できるように腫瘍浸潤Ｔ細胞上でのＰＤ−１の発現を上方調節する可能性があると考えられる。
ＭＰＤＬ３２８０Ａ
【００３３】
ＭＰＤＬ３２８０Ａは、アテゾリズマブとしても公知であり、将来性のある免疫チェックポイント阻害および抗新生物活性を有する、タンパク質リガンドＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死−１リガンド１）に対して向けられたヒト抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を最小化することによって効能および安全性を最適化するように設計された、操作された結晶化可能断片（Ｆｃ）ドメインを含有する。いかなる具体的な理論にも縛られるつもりはないが、この構造は、有効な抗腫瘍免疫応答に必要な活性化Ｔ細胞のＡＤＣＣが媒介する枯渇を最小化しながら、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害を可能にすると理解されている。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合して、ＰＤ−Ｌ１がその受容体である活性化Ｔ細胞上で発現されたプログラム死１（ＰＤ−１）に結合しそれらを活性化することをブロックし、それにより新生物に対するＴ細胞媒介免疫応答を強化し、Ｔ細胞不活性化を逆転させることができることが公知である。加えてアテゾリズマブも、ＰＤ−Ｌ１に結合することによって、このリガンドの活性化Ｔ細胞上で発現されたＢ７．１への結合を防ぎ、それにより、Ｔ細胞媒介免疫応答がさらに強化される。
【００３４】
ＭＰＤＬ３２８０Ａは、局所進行性または転移性の固形腫瘍を有する患者での第Ｉ相試験において評価されている。これまで合計１７５人の患者が採用されてきた。抗体を、単一の薬剤として、１２７日の期間中央値において≦１、３、１０、１５、および２０ｍｇ／ｋｇの漸増用量で投与した。２つの拡大コホート；扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する８５人の患者のコホート（そのうち５３人が効能について評価可能であった）および４５人の転移性黒色腫患者のコホート（そのうち３５人が効能について評価可能であった）の結果も報告されている。両方のコホートにおいて、３週間毎に１年まで、≦１、１０、１５、および２５ｍｇ／ｋｇのＭＰＤＬ３２８０Ａの用量を投与した。ＮＳＣＬＣコホート中の８５人の患者のうち、５５％が少なくとも３回の先行療法で強い強度で前処置を受けており、８１％が喫煙者または元喫煙者であり、１９％が喫煙未経験者であった。２４週の無増悪生存（ＰＦＳ）率は、扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣでは４４％、非扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣでは４６％であった。
トリプルネガティブ乳がん
【００３５】
トリプルネガティブ乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、またはＨｅｒ−２遺伝子を発現しない腫瘍によって特徴付けられ、これらのがんは内分泌療法または他の利用可能な標的化薬剤に応答しないことから、重要な臨床的課題の１つである。トリプルネガティブ乳がんにおける転移可能性は、他の乳がんサブタイプの転移可能性に類似しているが、これらの腫瘍は、より短い再発および死亡までの期間中央値を伴う。したがって、１つの重要な目標は、特定の薬剤に対して差次的な応答性を有するサブタイプの異なる処置アプローチに関して、トリプルネガティブ疾患を有する患者の高いおよび低いリスクのサブセットを確実に選択するための予後因子およびマーカーを同定することである。しかしながら、信頼できる予後マーカーは見つけにくく、マーカーの有用性は一貫性がない。例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が研究されているが、予後に関する標準的アッセイまたはＥＧＦＲ発現レベルのカットオフについて未だ一致が見られない。同様に、トリプルネガティブのステータスは、時には基底様乳がんの代用として使用されるため、特異的な基底試験マーカーが調査されている。実際に、ＥＲ／ＰＲおよびＨｅｒ−２陰性を使用して基底様乳がんを有する患者を集めるように設計された試験は、トリプルネガティブ集団に近いものしか提供できず、時にはＣＫ５／６、ＥＧＦＲステータス等のようなより特異的なインジケーターを使用して再分析されるが、それでも不一致に見舞われる。
【００３６】
化学療法がトリプルネガティブ乳がん処置の頼みの綱であり続けているが、たとえ顕著な臨床上の進歩がなされたとしても、なお数年以内に重要な制限を克服する必要がある。現在のトリプルネガティブ疾患の処置戦略としては、アントラサイクリン、タキサン、イキサベピロン、白金剤、および生物学的薬剤が挙げられる。つい最近になって、トリプルネガティブ乳がんにおける治療メカニズムとしてＥＧＦＲ阻害が提唱されているが、ここでも結果は一貫していない。また、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼおよびアンドロゲン受容体を標的化する薬剤もこれらの患者またはそれらのサブセットにおいて提唱されており、進行中の試験から、トリプルネガティブ疾患におけるこれらの薬剤の価値に関して確定的な指針がもたらされると予想される。トリプルネガティブ乳がんは、明らかに、ＥＲおよびＨｅｒ−２発現の両方の観点から別個の臨床サブタイプであるが、さらなる下位分類が必要である。今のところ、トリプルネガティブ乳がんの決定的な弱点を標的化する、明確な、証明済みの有効な単一の薬剤はない。
【００３７】
トリプルネガティブ乳がんの様々なサブタイプとしては、基底様ＴＮＢＣ（基底様１および２（ＢＬ−１、ＢＬ−２）、免疫調節（ＩＭ））および間葉系幹細胞様トリプルネガティブ乳がん（ＭＳＬ）、および管腔アンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプが挙げられる。
【００３８】
ＰＤ−Ｌ１は、腎細胞癌、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、および肝細胞癌などの多くのがんで発現される。調査によれば、５０％（乳がん研究で評価した４４種の腫瘍のうち２２種）でＰＤ−Ｌ１の発現が確認された。１５種（３４％）において、発現は腫瘍上皮に限定されたが、それに対して１８種（４１％）において腫瘍浸潤リンパ球で確認された。さらに、ＰＤ−Ｌ１の腫瘍内発現は、高い組織学的グレードおよび陰性ホルモン受容体のステータスに関連することが見出された。別の研究でも、以前の研究と一致して、ＴＮＢＣ腫瘍のおよそ２０％がＰＤ−Ｌ１を発現することが観察された。これらのＴＮＢＣ腫瘍の大多数（９５％）がグレード３であった。
【００３９】
いかなる具体的な理論にも縛られるつもりはないが、腫瘍がＰＤ−Ｌ１発現を駆動させることができる可能性のあるメカニズムは、腫瘍形成性のシグナル伝達経路によるという仮説が立てられる。これは、ＰＴＥＮ損失がＰＤ−Ｌ１発現増加に関連することが観察された膠芽腫で最初に実証され、ＰＩ３Ｋ経路の関与が示唆される。ＰＴＥＮ損失はＴＮＢＣで一般的に見られるため、ＰＴＥＮとＰＤ−Ｌ１発現との関係を研究で調査した。＞５％のＰＤ−Ｌ１発現がある乳がん組織マイクロアレイに含まれるＴＮＢＣ腫瘍のおよそ５０％において、ＰＴＥＮ染色の損失が観察された。同様に、ＴＮＢＣ細胞株のパネルにおいて、ＰＴＥＮ損失を示す２つの例示的な細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＢＴ−５４９は、高い細胞表面におけるＰＤ−Ｌ１発現を有していたことが見出された。まとめると、これらのデータから、ＴＮＢＣには、ＰＤ−Ｌ１調節の複数のメカニズムが存在する可能性があることが示唆された。
トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法
【００４０】
一実施形態は、患者におけるがんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組合せを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、方法を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、がんが、ＰＤ−Ｌ１の過剰発現によって特徴付けられる、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、トリプルネガティブ乳がんである、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんである、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、トリプルネガティブ乳がんの基底様サブタイプである、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんの基底様サブタイプ−１である、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、トリプルネガティブ乳がんの基底様サブタイプ−２である、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、トリプルネガティブ乳がんの免疫調節サブタイプである、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、転移性トリプルネガティブ乳がんの間充織幹細胞様サブタイプである、方法を提供する。別の実施形態は、がんが、トリプルネガティブ乳がんの基底様管腔アンドロゲン受容体サブタイプである、方法を提供する。
【００４２】
別の実施形態は、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、２１日の処置サイクルの間、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、処置サイクルの１日目に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１２００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入によって、１２００ｍｇの用量で２週毎に１回投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクルの間、定期的に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクルの１日目に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、経口投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、３ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、５ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、１０ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクルの間、３ｍｇの用量で週１回経口投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクルの間、５ｍｇの用量で週１回経口投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクルの間、１０ｍｇの用量で２週毎に１回経口投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、最初に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、定期的に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、毎週投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、２週毎に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、１０ｍｇの用量で２週毎に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に投与される、方法を提供する。
併用療法のために患者を選択する方法
【００４３】
さらなる実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む併用療法のために患者を選択する方法であって、選択が、腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現のレベルに基づく、方法が本明細書で提供される。
【００４４】
さらなる実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む併用療法のために患者を選択する方法であって、選択が、ＰＤ−Ｌ１発現に関する腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）に基づく、方法が本明細書で提供される。腫瘍比率スコアは、免疫組織化学を使用して決定される場合、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性に染色される腫瘍組織試料中の細胞のパーセンテージの尺度である。一部の実施形態では、ＴＰＳは、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘキットを使用して決定される。
【００４５】
一部の実施形態では、本方法は、腫瘍中で上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を発現する患者に、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＴＰＳが１％から５０％の間である患者に、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＴＰＳが５０％より大きいかまたはそれに等しい患者に、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現が測定される腫瘍組織試料は、転移性トリプルネガティブ乳がん患者から得られる。一部の実施形態では、エンチノスタットとの併用療法に使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投薬量は、腫瘍試料におけるＰＤ−Ｌ１発現に基づいて決定される。
追加の療法
【００４６】
本明細書で開示された療法と組み合わせて有利に採用され得るトリプルネガティブ乳がんのための利用可能な追加の処置としては、これらに限定されないが、放射線療法、化学療法、抗体療法、およびアジュバント療法としてのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００４７】
放射線療法は、がん細胞を殺したりまたはそれらが増殖するのを防いだりするために高エネルギーのＸ線または他のタイプの放射線を使用するがん処置である。化学療法は、細胞を殺すこと、または細胞が分割するのを止めることのいずれかによってがん細胞の増殖を止める薬物を使用するがん処置である。化学療法が経口投与されるかまたは静脈もしくは筋肉に注射される場合、薬物は血流に入り、体中のがん細胞に到達することができる（全身性化学療法）。化学療法が脊柱、臓器、または例えば腹部などの体腔に直接入れられる場合、薬物は主として、それらの領域でがん細胞に作用する（局所化学療法）。化学療法が与えられる方法は、処置されるがんのタイプおよびステージによって決まる。
【００４８】
乳がんを処置するための様々な化学療法剤が公知である。乳がんを処置するのに使用される細胞毒性剤としては、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏａｘｎ（登録商標））、ドセタキセル（ｄｅｃｅｔａｘｅｌ）（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（例えば、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（例えば、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、メトトレキセート（例えば、Ｍａｘｔｒｅｘ（登録商標））、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））、カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標））、エリブリン（例えば、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標））、５−フルオロウラシル（例えば、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、イキサベピロン（例えば、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、シスプラチン（例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−Ａｑ（登録商標））が挙げられる。
【００４９】
肺がんを処置するための様々な化学療法剤が当業界において公知である。肺がんを処置するのに使用される細胞毒性剤としては、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標））、シスプラチン（例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−Ａｑ（登録商標））、クリゾチニブ（例えばＸａｌｋｏｒｉ（登録商標））、エトポシド（例えばＴｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸エトポシド（例えばＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（例えばＧｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムシタビン−シスプラチン、メトトレキセート（例えばＡｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ  Ｐｆｓ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｌｐｆ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ−Ａｑ（登録商標））、パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（例えばＡｌｉｍｔａ（登録商標））、および塩酸トポテカン（例えばＨｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
【００５０】
黒色腫を処置するための様々な薬剤が当業界において公知であり、例えば、アルデスロイキン（例えばＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ダブラフェニブ（例えばＴａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、ダカルバジン（例えばＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、組換え体インターフェロンアルファ−２ｂ（例えばＩｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ）、イピリムマブ（例えばＹｅｒｖｏｙ（登録商標））、ペンブロリズマブ（例えばＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、トラメチニブ（例えばＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ニボルマブ（例えばＯｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えばＰｅｇｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標））、ベムラフェニブ（例えばＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））が挙げられる。
【００５１】
モノクローナル抗体療法は、研究室で単一種の免疫系細胞から作製された抗体を使用するがん処置である。これらの抗体は、がん細胞上の物質、またはがん細胞の増殖を助けることができる通常の物質を同定することができる。抗体がそのような物質に付着して、がん細胞を殺すか、がん細胞の増殖をブロックするか、またはがん細胞が拡散しないようにする。モノクローナル抗体は、点滴によって与えられる。モノクローナル抗体は、単独で使用してもよいし、または薬物、毒素、もしくは放射活性材料をがん細胞に直接運搬するのに使用してもよい。モノクローナル抗体はまた、アジュバント療法としての化学療法と組み合わせても使用される。
【００５２】
有利に本明細書で開示された組成物および療法と組み合わせることができる追加の例示的な処置としては、これらに限定されないが、ラパチニブなどの薬剤を、単独で、あるいはカペシタビン、ドセタキセル、エピルビシン、エポチロンＡ、ＢもしくはＤ、酢酸ゴセレリン、パクリタキセル、パミドロネート、ベバシズマブ、セツキシマブまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５３】
一部の実施形態では、追加の療法は、対象に、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ラパチニブ、カペシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ゲムシタビン、エリブリン、またはナブパクリタキセルの１つまたは複数を投与することを含む化学療法を含む。
経口製剤
【００５４】
本明細書に記載される活性医薬成分を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒剤、原薬粉末、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁液、液剤、オブラート剤、スプリンクル、エリキシル剤、シロップ剤、バッカル形態、および経口液剤などのあらゆる慣習的に使用される経口形態を含んでいてもよい。カプセル剤は、活性化合物と、例えば薬学的に許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロースなど、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性増量剤および／または希釈剤との混合物を含有していてもよい。有用な錠剤の製剤は、従来の圧縮、湿式造粒方法または乾式造粒方法によって作製してもよく、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤など）、懸濁化剤または安定化剤、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖などを利用してもよい。一部の実施形態では、表面改質剤としては、非イオン性およびアニオン性表面改質剤が挙げられる。例えば、表面改質剤としては、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口製剤は、活性化合物の吸収を変更する標準的な遅延または持続放出製剤を利用していてもよい。また経口製剤は、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中に活性成分を投与することからなっていてもよい。
経口投与
【００５５】
本明細書に記載されるように、本明細書に記載される併用療法は、同時に与えられてもよいし、または療法の経過中にエンチノスタットが抗ＰＤ−Ｌ１抗体と異なる時間に与えられる時差的なレジメンで与えられてもよい。２つの化合物の投与間におけるこの時間の差は、数分、数時間、数日、数週間、またはそれより長い期間の範囲であってもよい。それゆえに、組合せという用語は、必ずしも同時にまたは一体化された用量として投与されることを意味せず、所望の処置期間中に要素のそれぞれが投与されることを意味する。また薬剤は、異なる経路で投与されてもよい。
【００５６】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体剤形で提供してもよい。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、頬側、舌側、および舌下投与も含む。好適な経口用剤形としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒剤、原薬粉末、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁液、液剤、オブラート剤、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられる。活性成分に加えて、医薬組成物は、これらに限定されないが、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、および香味剤などの１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有していてもよい。
【００５７】
結合剤または造粒剤は、錠剤に粘着性を付与して、圧縮後に錠剤を確実に無傷のままにするものである。好適な結合剤または造粒剤としては、これらに限定されないが、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）など；ゼラチン；糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなど；天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイルランドゴケ抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサゴールハスク（ｉｓａｂｇｏｌ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツ由来アラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、粉末トラガカント、およびグアールガムなど；セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など；微結晶性セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ）など；ならびにそれらの混合物が挙げられる。好適な増量剤としては、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。結合剤または増量剤は、本明細書で提供される医薬組成物中に、約５０から約９９重量％で存在していてもよい。
【００５８】
好適な希釈剤としては、これらに限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられる。ある特定の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどは、十分な量で存在する場合、咀嚼によって口内で崩壊させることができる特性を一部の圧縮錠剤に付与することができる。このような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することができる。
【００５９】
好適な崩壊剤としては、これらに限定されないが、寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど；木材製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ゴム、例えば、グアールガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶなど；シトラスパルプ；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロースなど；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドンなど；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムなど；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプンなど；粘土；アライン（ａｌｉｇｎ）；ならびにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者であれば容易に見極めることができる。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５から約１５％または約１から約５重量％の崩壊剤を含有していてもよい。
【００６０】
好適な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；硬化植物油、例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）；寒天；デンプン；石松子；シリカまたはシリカゲル、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）など；ならびにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１から約５重量％の潤滑剤を含有していてもよい。
【００６１】
好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素である、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、およびアスベスト非含有のタルクが挙げられる。着色剤としては、承認済みの、保証された、水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ白に懸濁した水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、および色素レーキ、ならびにそれらの混合物のいずれかが挙げられる。色素レーキは、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸着させて色素を不溶性の形態にしたことによる化合物である。香味剤としては、例えば果物などの植物から抽出される天然香味料、ならびに口当たりの良い味覚をもたらす化合物の合成ブレンド、例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびに人工甘味料、例えば、サッカリンおよびアスパルテームなどが挙げられる。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびに界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレエートなどが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）が挙げられる。保存剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。乳剤で利用される非水性の液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００６２】
多くの担体および賦形剤が、同じ製剤中であっても数々の機能を果たす可能性があることが理解されるものとする。
【００６３】
さらなる実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、チュアブルロゼンジ、迅速に溶解する錠剤、多層圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠として提供されてもよい。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に耐性を有するが腸内で溶解または崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、したがって活性成分が胃の酸性環境から保護される。腸溶コーティングとしては、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖のコーティングで囲まれた圧縮錠剤であり、これは、好ましくない味または悪臭を隠したり、錠剤を酸化から保護したりすることにおいて有益であり得る。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖のコーティングと同じ全般的な特徴を付与する。多層圧縮錠剤は、１回より多くの圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤であり、例えば多層錠、およびプレスコーティング錠または有核錠などである。
【００６４】
錠剤の剤形は、粉末化した、結晶質の、または顆粒状の形態の活性成分から、単独で調製することもできるし、または本明細書に記載される結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤および／もしくは着色剤などの１つもしくは複数の担体もしくは賦形剤と組み合わせて調製することもできる。香味剤および甘味剤は、チュアブル錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
【００６５】
本明細書で提供される医薬組成物は、軟または硬カプセルとしても提供でき、これらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製することができる。また硬ゼラチンカプセルは乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知であり、これは２つの接合部分からなり、一方が他方に滑り込むことによって活性成分を完全に閉じ込めている。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、例えばグリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加により可塑化されるゼラチンシェルなどの、柔らかい球状のシェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有していてもよい。好適な保存剤は、本明細書に記載されるようなものであり、例えばメチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸などである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体剤形を、カプセル中に封入することができる。好適な液体および半固体剤形としては、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の液剤および懸濁液が挙げられる。このような液剤を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；４，４０９，２３９号；および４，４１０，５４５号に記載されるようにして調製することができる。またカプセルは、活性成分の溶解を改変または維持するために、当業者に公知のようにコーティングされていてもよい。
【００６６】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップ剤などの液体および半固体剤形で提供されてもよい。乳剤は２相系であり、一方の液体が他方の液体の全体に小さい球体の形態で分散されており、これらは水中油型であってもよいし、または油中水型であってもよい。乳剤は、薬学的に許容される非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含んでいてもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を含んでいてもよい。水性アルコール溶液としては、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（用語「低級」は、１〜６個の間の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなど；ならびに１つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコールおよびエタノールなどを挙げることができる。エリキシル剤は、透明の加糖された水アルコール性の溶液である。シロップ剤は、例えばスクロースなどの糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含有していてもよい。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール中の液剤は、投与するために便利に測定するのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈することもできる。
【００６７】
他の有用な液体および半固体剤形としては、これらに限定されないが、本明細書で提供される活性成分と、ジアルキル化されたモノまたはポリアルキレングリコール、例えば１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルなどとを含有する上記剤形が挙げられ、ここで３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、１つまたは複数の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどをさらに含んでいてもよい。
【００６８】
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物も、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供することができる。ミセルの剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるようにして調製することができる。
【００６９】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再溶解される非発泡性または発泡性の顆粒剤および散剤として提供することができる。非発泡性の顆粒剤または散剤に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を挙げることができる。発泡性の顆粒剤または散剤に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素源を挙げることができる。
【００７０】
着色剤および香味剤は、上記の剤形の全てに使用することができる。
【００７１】
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム化放出形態などの即時放出または放出調節剤形として製剤化されてもよい。
【００７２】
さらなる実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分、または所望の作用を補う物質と共に製剤化されてもよい。
【実施例】
【００７３】
（実施例１）
転移性トリプルネガティブ乳がんを有する患者におけるＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットの第１Ｂ／２相の非盲検の用量漸増研究。
【００７４】
エンチノスタットは、前臨床モデルで、免疫チェックポイント遮断の抗腫瘍活性を強化するために、宿主免疫抑制細胞の数を低減させてその機能を阻害することが示された。ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットは、組み合わせることによってどちらかの薬剤単独と比較して改善された応答速度をもたらすという仮説が立てられる。前臨床研究データから、エンチノスタットはＭＤＳＣを特異的に標的化することから、ＰＤ−Ｌ１をブロックする抗体（すなわち、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）処置への応答を改善することが示唆される。この研究は、ＭＤＳＣレベルが減少すると抗原への応答が改善するという予測のもと、患者における末梢血液および腫瘍組織中のＭＤＳＣおよび他の骨髄細胞の集団と、基礎的なＴ細胞機能とを評価する。
【００７５】
第１／Ｂ相（用量漸増相）
主要目的：
【００７６】
ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて与えられるエンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５）の、用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐量（ＭＴＤ）または第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定する。
副次的目的：
安全性
【００７７】
臨床的な有害事象（ＡＥ）および実験パラメーターによって測定した場合のＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットの安全性および忍容性を評価する。
効能
【００７８】
例えば以下の効能の副次的な尺度によって決定した場合のｍＴＮＢＣを有する患者におけるＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットの効能を評価する：
・６カ月における臨床的有用率（ＣＢＲ）（すなわち完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［ＰＲ］＋病勢安定［ＳＤ］）
・６カ月における無増悪生存（ＰＦＳ）ステータス
・ＰＦＳ
・全生存（ＯＳ）。
【００７９】
処置に対する奏効（すなわち、ＣＲまたはＰＲ）を経る患者における：
・奏功期間（ＤＯＲ）
・奏効までの時間（ＴＴＲ）。
探索
【００８０】
以下に研究の探索目的を示す：
・療法前および後での腫瘍生検における免疫チェックポイント受容体／リガンド（プログラム死受容体−１［ＰＤ−１］／プログラム死リガンド−１［ＰＤ−Ｌ１］）の発現における変化を評価する。
・療法前および後での血液および腫瘍生検におけるエフェクターＴ細胞：調節性Ｔ細胞の比率を査定する。
・療法前および後での血液および腫瘍生検における炎症性Ｔ細胞のシグネチャーの変化を評価する。
・療法前および後での末梢血液および腫瘍生検における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の数の変化を評価する。
・療法前および後での末梢血液細胞および腫瘍生検におけるタンパク質リシンのアセチル化における変化を評価する。
研究設計：
【００８１】
研究は、転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）を有する患者におけるエンチノスタットとＭＰＤＬ３２８０Ａとの組合せを評価する非盲検の第１ｂ／２相研究である。研究は、２相、すなわち用量漸増／確認相（第１ｂ相）と拡大相（第２相）とを有し、拡大相は、各コホートにつきサイモン（Ｓｉｍｏｎ）の２段階設計を利用する。
【００８２】
両方の相につき、患者を、第１の研究薬物投与前の２１日以内に研究適格性に関してスクリーニングする。スクリーニング査定に基づいて適格であると決定される患者を、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１；ベースライン）で研究に登録し、ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットを与える。
【００８３】
サイクルは、２１日の長さである。処置中、患者は研究センターに通院し、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、およびＣ１Ｄ１５；Ｃ２のＤ１およびＤ１５；ならびにその後の各サイクルのＤ１に実行される研究評価を受ける。
【００８４】
エンチノスタットの開始用量（用量レベル１）は、経口（ｐｏ）で毎週５ｍｇである。ＭＰＤＬ３２８０Ａの用量は、全てのコホートにつき３週間毎（ｑ３週）で１２００ｍｇ  ＩＶに固定される。
【００８５】
用量レベル１に耐えられない場合、エンチノスタットの用量レベル−１を、毎週の３ｍｇ  ｐｏに設定する。用量レベル１に耐えられる場合、用量レベル２、すなわち経口（ｐｏ）で２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）での１０ｍｇを探索する。
【００８６】
用量漸増相における各用量レベルで登録される評価可能な患者数は、最大６人である。それゆえに最大１２人の評価可能な患者が、用量漸増相に登録される。
【表１】
2018519335.tif 000003
腫瘍組織および血液試料の収集
【００８７】
研究中、スクリーニング中と同様に、全ての患者から強制的に新鮮な腫瘍組織試料を収集する。
【００８８】
入手可能な場合、比較のために記録保管用の生検を収集する。
【００８９】
さらに、用量漸増／確認相中の患者からＣ２Ｄ１５（±３日）に腫瘍組織試料も任意選択で収集する。用量漸増／確認相中の全ての患者は、用量と免疫との互いに関連する作用の理解を助けるために、任意選択の生検を提供することを強く推奨される。
【００９０】
拡大コホートにおける段階１の最初の１０人の患者から、Ｃ２Ｄ１５（±３日）に腫瘍組織試料を強制的に収集する。
【００９１】
拡大相における最初の患者からの腫瘍組織データの暫定的な総論に基づいて、このようなデータが情報として価値があるとみなされる場合、それに続く全ての患者から腫瘍組織試料を、拡大相中のＣ２Ｄ１５（＋３日）に強制的に収集する。代替として、このようなデータが情報として価値があるとみなされない場合、これらの試料をそれに続く患者から収集する。
【００９２】
Ｃ１Ｄ１、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ１５およびＣ３Ｄ１の投与前に、免疫との相関のための血液を収集する。薬物動態（ＰＫ）分析のためにＣ２Ｄ１５にも試料を収集する。
放射線学的査定
【００９３】
疾患進行を査定するために、スクリーニング中および６週間毎（±３日）（６週目、１２週目など）に患者を放射線学的に査定する。必要に応じてコンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、および骨スキャンにより疾患を査定し、主にＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して、治験責任医師によって併用療法に対する応答を査定する。
安全性
【００９４】
研究中、ＡＥ文書調査、臨床検査試験、身体検査、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、および米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ；Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）の活動状態によって安全性を査定する。
処置の持続時間
【００９５】
この研究のための処置の最大持続時間は、２年と計画される。患者が２つの研究薬物（エンチノスタットまたはＭＰＤＬ３２８０Ａのいずれか）の一方を永久に中止する場合、代替療法を開始したりまたは別の中止基準を満たしたりしない限り、患者は、単剤療法を２年間受け続けることができる。両方の研究薬物を中止した後、患者は、最後の研究薬物投与後の７日以内に処置終了（ＥＯＴ）の通院を終え、その３０日後に安全性の経過観察（Ｆ／Ｕ）の通院を行う。３０日の安全性Ｆ／Ｕ通院の終了後、疾患進行（ＰＤ）を経なかった患者は、ＰＤまで２カ月毎に経過観察され、その後、死亡または研究終了まで３カ月毎に経過観察される。
第１ｂ相（用量漸増／確認）
【００９６】
転移性ＴＮＢＣ（ｍＴＮＢＣ）を有する患者が登録される研究の用量漸増／確認相は、サイクル１（Ｃ１）でＤＬＴの決定、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットに基づくＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを含む古典的な３＋３設計を採用する。
【００９７】
用量漸増に関する決定は主にＣ１からのデータの総論に基づいてなされるが、安全性データは、処置を継続する全ての患者からも収集され、治験責任医師と相談して、進行中の方式でメディカルモニターにより総論される。何らかの累積的な毒性が検出されたら、必要に応じて、ＲＰ２Ｄのさらなる改良などの、投与スケジュールへの後続の用量低減および／または他の変化を必要とする場合がある。
用量漸増
【００９８】
最初の３〜６人の患者は、２１日のサイクルのＤ１における静脈内注入による１２００ｍｇの用量のＭＰＤＬ３２８０Ａと共に、Ｄ１、Ｄ８、およびＤ１５に５ｍｇの開始用量でエンチノスタットを受ける。
【００９９】
５ｍｇの投薬量の安全性プロファイルが許容できる場合、２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）でのエンチノスタット用量１０ｍｇの代替スケジュールの評価を、総ＭＰＤＬ３２８０Ａ用量への曝露を一定に維持しながら行う。しかしながら、前の用量レベルの安全性および忍容性データの評価に基づき、中間用量レベルまたは代替の投与スケジュールで増加を行う決定がなされる可能性もある。
【０１００】
５ｍｇの用量がＭＴＤを超える場合、３ｍｇの用量を評価する。米国（ＵＳ）国立癌研究所（ＮＣＩ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ；Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン４．０３を使用して、治験責任医師によって毒性が査定される。次の用量レベルに進むかどうかに関する決定は、各コホートの安全性査定の大半が終了した後、治験責任医師と相談してメディカルモニターによってなされる。
【０１０１】
コホート中の全ての患者がＣ１を終了させ、安全性査定をＣ２Ｄ１にわたり実行し、次のコホートへの登録が始まる前にＤＬＴに関して査定を行う。最大耐量（ＭＴＤ）は、コホート中の患者が経たＤＬＴの程度に基づいて選択される。
用量確認
【０１０２】
用量漸増相で同定された見込みのあるＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを、ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットにおける追加のＡＥ、免疫との相関、および抗腫瘍活性データを得るために、用量確認コホート中の少なくとも９人の患者で確認する。５ｍｇを週１回（ＱＷ）および１０ｍｇを２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）の両方がＭＴＤを超えない事象で、両方の用量レベルが並行して確認される。
【０１０３】
研究の用量漸増／確認相がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの同定と共に終了した後、研究の第２相部分を始める。
【０１０４】
第２相（拡大）：拡大相において、ＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせたエンチノスタットを、ｍＴＮＢＣにおける用量漸増／確認相で同定されたＲＰ２Ｄを使用して評価する。固形腫瘍がんを有する患者の別個のサブセットからなる追加の拡大コホートを探索してもよい。拡大相中に評価した各拡大コホートは、サイモンの２段階設計を採用する。どの拡大コホートを研究するかについての最終決定は、用量漸増／確認相からのデータ、他の研究からの新興の臨床データ、および／または非臨床データに基づいてなされることになる。
試料サイズの考察：
用量漸増／確認相
【０１０５】
標準的な第１相用量漸増スキームに基づいて、各用量コホートに合計３から６人の患者を登録する。各患者は、１つの用量コホートにのみ参加する。用量漸増／確認相に登録される患者の総数は、用量コホート当たりの患者の数に加えてＭＴＤまたはＲＰ２Ｄを達成するのに必要な用量漸増の数を決定する安全性プロファイルの観察によって決まる。
【０１０６】
用量コホート当たり少なくとも３人の患者の開始試料サイズを、限界ＤＬＴ率の事象で６人の患者に拡大することが、新規の抗がん剤の用量漸増における安全で慣例的なアプローチとみなされる。
【０１０７】
少なくとも９人から１８人までの追加の患者を、用量確認コホートにおける可能性のあるＲＰ２Ｄに登録して、ＭＴＤまたは第２相でのさらなる調査のために推奨された他の用量（すなわち、ＲＰ２Ｄ）の組合せにおけるエンチノスタットに対する追加のＡＥ、免疫との相関、および抗腫瘍活性データを得る。
【０１０８】
第１の提唱されているＲＰ２Ｄが用量確認コホートで忍容できない場合、第２の用量確認コホートを、より低い提唱されているＲＰ２Ｄに登録する。
拡大相
【０１０９】
研究の拡大相において、ＲＰ２ＤでＭＰＤＬ３２８０Ａと共に投与した場合のエンチノスタットの安全性および予備的な抗腫瘍活性を、３９人までのｍＴＮＢＣを有する患者のコホートで探索する。主要評価項目としてＯＲＲを用いた単一群の研究設計に従って、患者を登録する。組合せレジメンの抗腫瘍活性が不十分である事象でコホートの登録を早期に終わらせることができるように、拡大相は２段階で行われる。各段階で評価される患者の数および次の段階への継続に必要な応答者の最小数は、後述するように、サイモンの２段階設計の最適なバージョンに基づき決定される。プロトコールは、研究中の新興のデータに基づいて、追加のまたは異なるコホート、例えばトリプルネガティブ乳がんまたはＰＤ−Ｌ１陽性結腸直腸がんを有する患者の登録が可能になるように補正することができる。
第２相のｍＴＮＢＣコホート
【０１１０】
最大３９人のｍＴＮＢＣを有する患者を登録する。真のＯＲＲが３０％であるという仮説が立てられる。１５％より大きいＯＲＲは、抗腫瘍活性にとって下の閾値とみなされ、開発の継続を保証する。
【０１１１】
上記で特定された設計の要素に基づいて、第１の段階中に１９人までのｍＴＮＢＣを有する患者を登録することができ、３人またはそれより少ない患者が客観的奏効（ＣＲまたはＰＲ）を達成する場合、確認するかまたは確認せずに、登録を終わらせ、それ以外の場合、第２の段階中に２０人の追加の患者を登録する。
評価項目：
効能の主要評価項目
・ＲＥＣＩＳＴ１．１によって決定した場合のＯＲＲ
・副次的評価項目：（主要評価項目と同じ集団で分析）
・６カ月におけるＣＢＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）
・６カ月におけるＰＦＳステータス
・ＰＦＳ
・ＯＳ
処置に対する応答（ＣＲまたはＰＲ）を経る患者における：
・ＤＯＲ
・ＴＴＲ。
【０１１２】
また効能の評価項目の分析は、ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１を使用して決定された奏効を用いても実行される。
安全性
・ＡＥ、臨床的な実験パラメーター、およびＥＣＧ。
探索：
【０１１３】
療法前および後での腫瘍生検におけるチェックポイント阻害剤（ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１）の発現における変化。
【０１１４】
療法（免疫組織化学）前および後での腫瘍生検におけるエフェクターＴ細胞：調節性Ｔ細胞の比率。
【０１１５】
末梢血液および腫瘍生検中のＭＤＳＣ数の変化（フローサイトメトリー）。
【０１１６】
療法前および後での末梢血液細胞および腫瘍生検におけるタンパク質リシンのアセチル化における変化。
患者の適格基準の要約：
組み入れ基準
【０１１７】
以下の基準の全てを満たす患者が、研究への参加に適格であるとみなされる：
１．ベースライン時および（ある特定のコホートについて、プロトコールに記載される通り）研究中少なくとも１回、生検に適した組織学的または病理学的に確認された再発性または転移性ＴＮＢＣを有する。
２．書面によるインフォームドコンセントがなされた日に１８歳またはそれ超である。
３．脳への転移がある場合、ステロイド不使用であるかまたは１０ｍｇ以下の安定なもしくは少ない用量の毎日のプレドニゾン（またはそれに等価なもの）での、少なくとも２週間にわたる局所療法（外科手術または放射線）後に安定な神経学的ステータスを有していなければならず、さらに、神経学的ＡＥおよび他のＡＥの評価を混同させる恐れのある神経学的な機能不全を有していてはならない（癌性髄膜炎の病歴がある患者は、適格ではない。）。
４．第１の研究薬物投与前の２８日以内における画像化研究（例えば、ＣＴ、ＭＲＩ）に基づく局所再発性または転移性疾患の証拠。
５．第１の研究薬物投与前の２８日以内に実行された最後の画像化を用いた、慣例的な技術による２０ｍｍ以上の、またはスパイラルＣＴスキャンもしくはＭＲＩによる１０ｍｍ以上の、少なくとも１つの測定可能な病変。測定可能な病変が１つのみであり、それが以前に放射線照射した領域に位置する場合、そのような病変は、ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１により進行が実証されたはずである。
６．放射線療法を受けている場合、第１の研究薬物投与を受ける前、処置終了後に２週間のウォッシュアウト期間があり、上記の基準に従って少なくとも１つの測定可能な病変を継続して有する。
７．０または１のＥＣＯＧの活動状態。
８．以下の実験パラメーターを有する：
【表２】
2018519335.tif 000004
９．妊娠の可能性がある女性の場合、第１の研究薬物投与を受ける前の７２時間以内に血液妊娠検査が陰性である。尿検査は、血液検査が適切ではない場合に検討することができる。
１０．妊娠の可能性がある女性の場合、２つの受胎調節方法を使用するかもしくは外科的に不妊にする意思があるか、または最後の研究薬物投与後の１２０日にわたる研究の経過中に異性間の性行為を控える意思がある。妊娠の可能性がある患者は、外科的に不妊になっていないかまたは１年より長く無月経ではない患者である。
１１．最近の事前になされた化学療法の毒作用がグレード１またはそれ未満（脱毛またはニューロパチーを除く）に消散したことがある。患者が大手術または３０Ｇｙ超の放射線療法を受けた場合、患者は、介入による毒性および／または合併症から回復していなければならない。
１２．書面によるインフォームドコンセントを理解し承諾することができ、研究手順に準拠する。
除外基準
【０１１８】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究に参加するのに適格ではない：
１．第１の研究薬物投与前の７日以内に、免疫不全と診断されているか、または全身性ステロイド療法もしくは他のいずれかの免疫抑制療法の形態を受けていること。生理学的な用量のコルチコステロイドの使用は、スポンサーと相談した後に承認される場合がある。
２．過去２年間で全身処置（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした、進行中の憩室炎、症候性の消化性潰瘍疾患、大腸炎、または炎症性腸疾患などの進行中の自己免疫疾患。補充療法（例えば、副腎または下垂体機能不全のための、チロキシン、インスリン、または生理学的なコルチコステロイド補充療法）は、全身処置の形態とはみなされない。
３．ベンズアミドまたはエンチノスタットの不活性要素に対するアレルギー。
４．ＭＰＤＬ３２８０Ａのいずれかの活性または不活性成分に対するアレルギーの病歴。
５．研究結果を混同させる、研究の全期間にわたる患者の参加を妨害する、または処置を行う治験責任医師の意見に従って参加が患者の最大の利益にならない可能性があるあらゆる状態、療法、または検査上の異常、例えば、これらに限定されないが、
・ベースライン前の６カ月以内における心筋梗塞もしくは動脈の血栓塞栓事象、または重症もしくは不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のクラスＩＩＩもしくはＩＶの疾患、または４７０ミリ秒超のＱＴｃインターバル。
・制御不能な心不全もしくは高血圧、制御不能な糖尿病、または制御不能な全身感染。
・進行中か積極的処置を必要とする他の公知の追加の悪性腫瘍（ただし、適切に処置された基底細胞癌または子宮頸部上皮内腫瘍［ＣＩＮ］／子宮頸上皮内癌または上皮内黒色腫は除く）。過去５年以内に進行中の疾患がない限り、他のがんの前病歴は許容される。
・全身療法を必要とする進行中の感染。
・公知の進行中の中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎
などの病歴または現在の証拠。
６．研究の必要条件との連携に干渉すると予想される公知の精神障害または物質乱用障害。
７．現在研究の療法に参加し、そのような療法を受けていること、または第１の処置投与の４週間以内に治験薬剤の研究に参加し、研究の療法を受けていたこと、もしくは治験デバイスを使用していたこと。
８．第１の処置投与の３０日以内に生ワクチンを受けていたこと。
９．ベースライン前の４週間以内における事前の抗がん性モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、または４週間より前に投与された薬剤のためにＡＥから回復していない者（すなわち、グレード１以下またはベースライン時に回復していない者）。
１０．研究のベースライン前の２週間以内の事前の化学療法、標的化小分子療法、もしくは放射線療法、または以前に投与された薬剤のためにＡＥから回復していない者（すなわち、グレード１以下またはベースライン時に回復していない者）。グレード２以下のニューロパチーまたはグレード２以下の脱毛を有する患者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性がある。患者が大手術を受けた場合、患者は、療法を開始する前に介入による毒性および／または合併症から十分回復していなければならない。
１１．第１の処置投与前の４週間以内に、血液製剤（血小板または赤血球を含む）の輸注またはコロニー刺激因子（顆粒球−コロニー刺激因子［Ｇ−ＣＳＦ］、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子［ＧＭ−ＣＳＦ］、または組換えエリスロポイエチンを含む）の投与を受けていること。
１２．現在、例えばバルプロ酸などの禁止された薬物リストに列挙された他のいずれかの薬剤での処置を受けているか、または第１の処置投与の１４日以内に他の全身性がん治療剤での処置を受けていること。
１３．妊娠した、授乳中の、もしくは妊娠が予測される女性の場合、または最後の研究薬物投与後の１２０日にわたるスクリーニングのための通院から始まる計画された研究期間内に子供をもうけるつもりがある男性の場合。
１４．公知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（ＨＩＶ１／２抗体）の病歴。
１５．公知の進行中のＢ型肝炎（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原反応性）またはＣ型肝炎（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスリボ核酸［定性的］）。
１６．近親者（例えば、配偶者、親／法定後見人、兄弟、または子供）が、治験の場所にいるかまたはこの研究に直接関与するスポンサーのスタッフであるかまたは過去そうであった場合。ただし特定の患者にこの基準の例外が認められるという将来的な施設内倫理審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）の承認（議長または被指名人による）が与えられない限りである。
１７．これまでにＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１をブロックする抗体（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ベリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット）で処置されている。
１８．これまでに脳転移が処置された患者が、安定であり（第１の研究薬物投与前の少なくとも４週間にわたり、画像化［各査定につき同一な画像化様式、ＭＲＩまたはＣＴスキャンのいずれかを使用］により進行の証拠がなく、あらゆる神経学的な症状がベースラインまで戻っている）、新しい脳転移または脳転移の増大の証拠がなく、第１の研究薬物投与前の少なくとも７日間にわたりステロイドを使用していなければ、参加することができる。この例外には癌性髄膜炎は含まれず、癌性髄膜炎は臨床的な安定性に関係なく排除される。
統計的考察
【０１１９】
安全性および効能分析は、研究相で提示される。漸増相について、表作成は、用量コホートおよび全体によって提供される。拡大相について、表作成は、腫瘍タイプおよび全体によって提供される。一部の分析は、用量漸増／確認および拡大相の組合せに基づき実行される。
安全性の分析
【０１２０】
研究中に報告された処置中に発生したＡＥは表形式であり、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）によって列挙される。表は、以下のカテゴリー：全てのＡＥ；研究薬物に関するとみなされたＡＥ；重症度毎のＡＥ；ＤＬＴ；処置の遅延または中止を引き起こすＡＥ；および重篤な有害事象（ＳＡＥ）に関する事象を経験している患者の数およびパーセンテージを表示する。
【０１２１】
用量漸増／確認相に関して、各用量コホートで観察されたＤＬＴ率は、正確な両側９５％の二項信頼区間（ＣＩ）を用いたＤＬＴを経験した患者の未分類の比率によって計算される。
【０１２２】
血液学および血清化学は、以下：ベースライン値、最小および最大のベースライン後の値、平均のベースライン後の値、ならびに最後のベースライン後の値に関する慣例的な要約統計量（平均、標準偏差、中央値、および範囲）を使用して要約される。最も悪いベースライン後の毒性グレード対ベースラインを提示する標準的なシフト表も作成されると予想される。バイタルサインは、実験値で説明したのと同じ方式で平均、標準偏差、中央値、および範囲を計算することによって、説明的な方式で要約される。ウィルコクソンの符号順位検定は、あらゆる系統的変化の同定を補助するために使用することができる。
効能分析
【０１２３】
効能分析は、最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｅｔ）、必要に応じて治験実施計画書に適合した対象集団（Ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｓｅｔ）を使用して実行される。ＯＲＲを、拡大相で評価された各コホートにつき推測し、ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して査定する。両側９５％のＣＩと併せてＣＲまたはＰＲの最良総合奏効を有する患者の未分類の比率を計算する。ＣＩの幅は、多段階設計を構成するように調整される。加えて、拡大相のための試料サイズは１０％の片側有意レベルを使用して決定されるため、（πＬ、１］の形式の片側９０％のＣＩが報告される。類似の方式で６カ月におけるＣＢＲを分析する。
【０１２４】
ＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲを達成する患者に関して計算され、応答開始の日付（その後確認される）から再発性疾患またはＰＤが確認される最初の日付までの月数と定義される。ＰＦＳは、第１の研究薬物投与の日付から、事前の進行以外の任意の原因によるＰＤまたは死亡が確認される最も早い日までの月数と定義される。ＯＳは、第１の研究薬物投与から、任意の原因による死亡の日付までの月数と定義される。ＤＯＲ、ＰＦＳ、およびＯＳは、カプラン−マイヤー方法を、グリーンウッドの式を使用して計算された９５％ＣＩで使用して、記述的に要約される。各評価項目の中央値経過観察は、可能性のある経過観察のカプラン−マイヤーの推測に従って推測される。６カ月におけるＰＦＳ率および対応する９５％ＣＩは、カプラン−マイヤー方法を使用して推測される。グリーンウッドの式を使用して、カプラン−マイヤーの推測の標準誤差ならびに９５％ＣＩの上限および下限を計算する。
手順：
【０１２５】
表３に研究のスケジュールを列挙する。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０１２６】
表の凡例：
１．ＥＯＴ通院は、研究薬物中止の７日以内に実行される。
２．１回目の安全性Ｆ／Ｕ通院は、ＥＯＴ通院の３０日後である。安全性Ｆ／Ｕ通院の終了後、ＰＤを経なかった患者は、ＰＤまで２カ月毎、その後、死亡またはスポンサーによる研究終結まで３カ月毎に経過観察される。
３．安全性Ｆ／Ｕ通院の終了後、ＰＤを経なかった患者は、ＰＤまで２カ月毎、その後、死亡またはスポンサーによる研究終結まで３カ月毎に経過観察される。
４．スクリーニング身体検査がベースライン（Ｃ１Ｄ１）前の７日以内に実行される場合、症状に応じた検査は、ベースライン時に実行してもよい。
５．ＥＣＧは、投与前にＣ３Ｄ１で、次いでその後３サイクル毎に実行されることになる。ＥＣＧは、臨床的に指示されたときにいつでも繰り返すことができる。
６．最後のスキャンが２８日より前に実行される場合にのみ実行される。
７．患者には、スクリーニング中、さらに処置中６週間毎（±３日）（６週目、１２週目、１８週目、２４週目など）に、まだ進行していない患者の場合は進行するまで、放射線学的な疾患の査定が実行される。ベースライン時に陰性ＣＴが発見された患者の場合、ＣＴは、臨床的に指示された場合のみ必要である。
８．放射線学上の進行がこれまでに研究で観察されなかった場合のみ実行される。
９．妊娠の可能性がある女性患者の場合、スクリーニング中および第１の研究薬物投与前の７２時間以内に血清での妊娠検査が実行される。妊娠検査は、研究中の妊娠が疑われるあらゆるときに繰り返すことになる。
１０．試験される分析物としては、個々の細胞型の絶対数を伴う白血球数（ＷＢＣ）、血小板数、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、スクリーニング時のみ、プロトロンビン時間（ＰＴ）または国際標準比（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が挙げられる。
１１．試験される分析物としては、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルブミン、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、カルシウム、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、リン、総タンパク質、および尿酸が挙げられる。マグネシウムは、臨床的に指示されない限り、ベースライン時のみに測定される。
１２．スクリーニングの研究室試験がＣ１Ｄ１（ベースライン）前の７日より後に実行された場合のみ実行される。
１３．Ｃ３のみ。
１４．新鮮な腫瘍組織試料を、研究中、以下の通りに：スクリーニング中、全ての患者から強制的に；用量漸増／確認相中、Ｃ２Ｄ１５（±３日）に患者から任意選択で；および拡大相のステージ１中、Ｃ２Ｄ１５（±３日）に最初の１０人の患者から強制的に、収集する。拡大相における最初の患者からの腫瘍組織データの暫定的な総論に基づいて、このようなデータが情報として価値があるとみなされる場合、それに続く全ての患者から腫瘍組織試料を、拡大相中のＣ２Ｄ１５（±３日）に強制的に収集する。代替として、このようなデータが情報として価値があるとみなされない場合、これらの試料を、それに続く患者から収集しない。任意選択の生検は、Ｃ４最後の疾患進行時に、またはそれに続くタイムポイントに行うことができる。療法が始まれば、エンチノスタットＰＫ試料は、生検のときに収集される。
１５．ＰＤ、代替の処置、および生存ステータスに関する情報を、研究終結まで；ＰＤまで２カ月毎、次いでその後３カ月毎に収集する。
【国際調査報告】
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