(57)【要約】  本発明は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性と広く相互作用し、特に前記活性を阻害することができる、新規ピラゾロ−ピリミジン誘導体を記載している。本発明は、前記新規ピラゾロ−ピリミジン誘導体の合成、特にＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性と相互作用することによる、医薬としてのその使用をさらに記載している。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2018533610.tif 000074
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているアミノ；フタルイミド；または窒素ヘテロ原子もしくは酸素ヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環式環により任意に置換されているヒドロキシ（ここで、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルにより任意に置換されている）であるか、
あるいはＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含む、３〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成しており、
Ｒ４は、水素；またはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＣＲ６であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ５は、クロロ；シアノ；またはハロゲンおよび／またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素；オキソ；メトキシ；１，２，３−トリアゾール−２−イル；または窒素原子においてＲ９およびＲ１０により置換されているアミノカルボニルであり、
Ｒ７は、水素；ハロゲンおよび／またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルであり、
Ｒ８は、水素；またはメトキシもしくはアミノにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９および１０は、互いに独立して、水素；またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成しており、この環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはオキソによって任意に置換されており、
但し、Ｘ１およびＸ２は同時にＮではなく、Ｘ２がＮの場合、Ｘ１はＮ−Ｏではない）。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ７であり、
Ｒ５が、クロロ；シアノ；ジフルオロメチル；トリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、ＣＲ６であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、水素、オキソ、メトキシ、１，２，３−トリアゾール−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−１−イルカルボニルであり、
Ｒ８が、水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、ＣＲ６であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、水素、メトキシ、１，２，３−トリアゾール−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−１−イルカルボニルであり、
Ｒ８が、水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ７であり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、ＣＲ６であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、水素、メトキシ、１，２，３−トリアゾール−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−１−イルカルボニルであり、
Ｒ８が、水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ７であり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
前記化合物が、
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｓ）−１−（５−（ジフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（７−（１−アミノエチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン１−オキシド；
１−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）尿素；および
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリンアミド
から選択される、特に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の治療活性併用剤とを含む組合せ物。
【請求項１１】
対象においてＭＡＬＴ１活性を調節する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、特にＭＡＬＴ１阻害剤として作用する医薬として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2018533610.tif 000075
（式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５およびＲ７は、互いに独立して、水素；シアノ；ハロゲン；またはフルオロおよび／またはヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化３】
2018533610.tif 000076
（式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；シアノ；ハロゲン；またはフルオロおよび／またはヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素；１，２，３−トリアゾール−２−イル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル；Ｎ−モノメチルアミノカルボニル；またはピロリジン−１−イルカルボニルである）。
【請求項１５】
Ｘ１がＮでありＸ２がＮではないか、またはＸ１がＮではなくＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性と広く相互作用し、特に前記活性を阻害することができる、新規ピラゾロ−ピリミジン誘導体を記載している。本発明は、前記新規ピラゾロ−ピリミジン誘導体の合成、特にＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性と相互作用することによる、医薬としてのその使用をさらに記載している。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに、特に、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性の調節に感受性の高い疾患または障害の処置におけるそれらの使用に関する。これには、以下に限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデスまたは血管炎状態などの自己免疫性障害ならびに炎症性疾患、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のＢ細胞リンパ腫を含む造血系由来のがんまたは固形腫瘍が含まれ得る。
【背景技術】
【０００３】
免疫応答に影響を及ぼす上で、ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）の必須の役割は、多数の刊行物に記載されている。例えば、Ｒｕｄｉ  Ｂｅｙａｅｒｔら（国際公開第２００９／０６５８９７号パンフレット）は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性の阻害剤として、ある種の化合物を記載している。
【０００４】
ＢＣＬ１０およびＭＡＬＴ１欠損マウスにおける研究により、抗原受容体から転写因子ＮＦｋＢへのシグナル伝達カスケードにおけるそれらの必須の役割が示唆されているように思われる。さらに、ＢＣＬ１０およびＭＡＬＴ１の過剰発現をもたらす染色体転座、または構成的に活性な融合タンパク質ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１の生成は、ＮＦｋＢの未制御で刺激非依存的活性化をもたらすように思われる。ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性の阻害剤は、臨床前のリンパ腫モデルにおける活性と共に記載されている（Vincendeau et al. Int. J. Hematol. Oncol. 2013, 2, 409）。
【０００５】
さらに、ある種の刊行物は、生来の細胞受容体様デクチン受容体により引き起こされるシグナル伝達カスケード、および多くの細胞タイプにおけるＧ−タンパク質共役型受容体により引き起こされるシグナル伝達カスケードにおいて、ＭＡＬＴ１およびそのタンパク質分解機能の重要な役割を示唆しているように思われる。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、価値のある薬理学的特性を含む強力なＭＡＬＴ１阻害剤を発見かつ開発することが望まれているように思われる。
本発明は、ＭＡＬＴ１の強力な阻害剤としての、式（Ｉ）による新規なピラゾロ−ピリミジン誘導体または薬学的に許容されるその塩を記載しており、これらは、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害の処置において有用となり得る。これには、以下に限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデスまたは血管炎状態などの自己免疫性障害ならびに炎症性疾患が含まれ得る。それには、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、または遅延型もしくは即時型過敏反応およびアナフィラキシーにより引き起こされる状態、急性もしくは慢性移植拒絶または移植片対宿主病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のＢ細胞リンパ腫を含む造血系由来のがんまたは固形腫瘍がさらに含まれ得る。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例１のＤＳＣおよびＴＧＡを示すグラフである。
【図２】実施例２のＤＳＣおよびＴＧＡを示すグラフである。
【図３】実施例３のＤＳＣおよびＴＧＡを示すグラフである。
【図４】実施例４のＴＧＡを示すグラフである。
【図５】実施例５のＤＳＣを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
実施形態１では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化１】
2018533610.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているアミノ；フタルイミド；または窒素ヘテロ原子もしくは酸素ヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環式環により任意に置換されているヒドロキシ（ここで、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルにより任意に置換されている）であるか、
あるいはＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含む、３〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成しており、
Ｒ４は、水素；またはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＣＲ６であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ５は、クロロ；シアノ；またはハロゲンおよび／またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素；オキソ；メトキシ；１，２，３−トリアゾール−２−イル；または窒素原子においてＲ９およびＲ１０により置換されているアミノカルボニルであり、
Ｒ７は、水素；ハロゲンおよび／またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルであり、
Ｒ８は、水素；またはメトキシもしくはアミノにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９および１０は、互いに独立して、水素；またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成しており、この環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはオキソによって任意に置換されており、
但し、Ｘ１およびＸ２は同時にＮではなく、Ｘ２がＮの場合、Ｘ１はＮ−Ｏではない）。
【０００９】
実施形態２は、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ７であり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１０】
実施形態３は、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、ＣＲ６であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、水素、オキソ、メトキシ、１，２，３−トリアゾール−２−イル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−１−イルカルボニルであり、
Ｒ８が、水素である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
実施形態４は、
Ｒ１が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、ＣＲ６であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、水素、メトキシ、１，２，３−トリアゾール−２−イル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−１−イルカルボニルであり、
Ｒ８が、水素である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
実施形態５は、
Ｒ１が、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ７であり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
実施形態６は、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、ＣＲ６であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、水素、メトキシ、１，２，３−トリアゾール−２−イル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン−１−イルカルボニルであり、
Ｒ８が、水素である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
実施形態７は、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ７であり、
Ｒ５が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１５】
実施形態８は、化合物が、
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｓ）−１−（５−（ジフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（７−（１−アミノエチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン１−オキシド；
１−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）尿素；および
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリンアミド
から選択される、特に実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
実施形態９は、治療有効量の実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
実施形態１０は、治療有効量の実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の治療活性併用剤とを含む組合せ物に関する。
【００１８】
実施形態１１は、対象においてＭＡＬＴ１活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
実施形態１２は、医薬として使用するための、特にＭＡＬＴ１阻害剤として作用する医薬として使用するための、実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２０】
実施形態１３は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
【００２１】
【化２】
2018533610.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５およびＲ７は、互いに独立して、水素；シアノ；ハロゲン；またはフルオロおよび／またはヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００２２】
実施形態１４は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
【００２３】
【化３】
2018533610.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；シアノ；ハロゲン；またはフルオロおよび／またはヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素；１，２，３−トリアゾール−２−イル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル；Ｎ−モノメチルアミノカルボニル；またはピロリジン−１−イルカルボニルである）。
【００２４】
実施形態１５は、Ｘ１がＮでありＸ２がＮではないか、またはＸ１がＮではなくＸ２がＮである、実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２５】
定義
本明細書で使用する場合、ＤＳＣは、示差走査熱量測定を表し、ＴＧＡは、熱重量分析を表す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、最大６個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する、炭化水素部位を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。典型的には、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい、上で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。例には、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、１つ以上のヒドロキシにより置換されていてもよい、上で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。例には、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「ジＣ１〜６アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの部位を指し、Ｒａがそれぞれ、同一または異なってもよい、上で定義されている、Ｃ１〜６アルキルである。それと同様に、用語「モノＣ１〜６アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｈ）−Ｒａの部位を指し、Ｒａが、同一または異なってもよい、上で定義されている、Ｃ１〜６アルキルである。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、特にクロロを指すことができ、やはりまた、特にフルオロを指すことができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または複素環式環とは、特に示さない限り、飽和または部分的に飽和な複素環式基を指し、好ましくは、単環式または多環式環（多環式環の場合、特に、二環式、三環式またはスピロ環式環）であり、３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、および最も好ましくは５〜６個の環原子を有しており、ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、特に１〜２個の環原子は、ヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。結合環（すなわち、分子に結合している環）は、好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００３３】
置換ヘテロシクリルは、１つまたは２つまたは３つまたは４つの置換基など、１〜４つの置換基により独立して置換されているヘテロシクリル基である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。非限定的な例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００３５】
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される、１〜５つ（１つまたは２つまたは３つなど）の置換基により置換されているアリール基であり、上記の炭化水素基のそれぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から出現毎に独立して選択される、１つ以上の残基によりさらに置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、典型的には、生物学的または別の面で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００３７】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００３８】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００３９】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
【００４０】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００４１】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部位または酸性部位から従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸体と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または前記２つの混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、ならびにStahlおよびWermuthによる"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）に見出すことができる。
【００４３】
本明細書に記載されているいずれの式もまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、代謝研究（１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００４４】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、または必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、このような化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００４５】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素剤など、ならびにそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００４８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）ＭＡＬＴ１により媒介される、もしくは（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の活性（正常または異常）を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、または（２）ＭＡＬＴ１の活性の低下もしくは阻害、または（３）ＭＡＬＴ１の発現の低減もしくは阻害、または（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルの改変に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、ＭＡＬＴ１の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいはＭＡＬＴ１の発現の部分的または完全な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延させる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメータの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、対象がこのような処置から、生物学的に、医学的に、またはＱＯＬにおいて利益を享受する場合、このような対象は処置を「必要とする」。
【００５３】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００５４】
本明細書中において記載されるすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示されている任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、本発明を単によりよく説明することだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
【００５５】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体リッチに存在してよく、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００５６】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物の１つの形態で、または、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体もしくはそれらの混合物として存在することができる。
【００５７】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００５８】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ‘−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００５９】
さらに、本発明の化合物（その塩を含む）は、その水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよく、したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されるものであり、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６０】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本来的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
【００６１】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（限定するものではないが、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【００６２】
典型的には、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００６３】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングがなされてもよい。
【００６４】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、このような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含有してよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤との混合物として含有してよい。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤；造粒剤および崩壊剤（例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００６５】
特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されていてもよく、および／または、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤などのアジュバントを含んでいてもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでいてもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００６６】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、任意に担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、任意に長期間にわたって制御された所定の速度でホストの皮膚へ化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【００６７】
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。このような局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適する。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用製剤を含む局所用製剤の使用に適している。これらは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでいてもよい。
【００６８】
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる。それらは、乾燥粉末用吸入器から乾燥粉末（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤を使用するかもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレーで提供される形態で送達することができる。
【００６９】
水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【００７０】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【００７１】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、１つ以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。このような作用剤は、本明細書では「安定剤」と称し、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の合成は、スキーム１に概説されている通り行われる：
【００７３】
【化４】
2018533610.tif 000005
例えばイミダゾリドとして活性化されている、活性化されている酸の、マロン酸モノエステルの二陰イオンによる処理によって、後処理後に、β−ケトエステル２が得られる。エタノールのような有機溶媒中、高温でのＣ１等価体、例えばジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルとの縮合、次いでアミノピラゾールとの環化縮合により、置換ピラゾロ−ピリミジン３が得られる。キラル酸がステップ１において使用される場合、置換パターンに応じて、部分ラセミ化が反応順序の間に起こることがある。この場合、最終生成物は、キラルクロマトグラフィーにより高い鏡像体純度まで精製することができる。
【００７４】
エステルの脱保護により、酸４が得られる。酸４のＣｕｒｔｉｕｓ転位により、中間体イソシアネートが得られ、これを、典型的には、適切なアミノピリジン誘導体とワンポット反応で反応させると、最終生成物を形成する。
【００７５】
３−アミノ−５−クロロピラゾールのようなアミノピラゾールの合成は、以下の通り行うことができる（スキーム２）：
【００７６】
【化５】
2018533610.tif 000006
Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ条件下でのアミノピラゾールの処理により、３−クロロピラゾールが得られる。ニトロ化により、Ｎ−ニトロピラゾールが得られ、これを加熱すると、所望の３−クロロ−５−ニトロピラゾールへと転位する。鉄、スズまたは塩化スズを使用するニトロ基の還元により、所望の３−アミノ−５−クロロピラゾール１０が最終的に得られる。
【００７７】
本発明において使用されるアミノピリジンは、以下の経路を使用して調製することができる：
【００７８】
【化６】
2018533610.tif 000007
ＤＭＦのような不活性溶媒中、置換ｐ−ニトロクロロピリジンを求核剤により処理すると、置換生成物１２が得られる。この場合、この求核剤は、脱プロトン化アルコール、アミン、ラクタムまたは複素環、例えば１，２，３トリアゾールの陰イオンとすることができる（Ｒ６置換基）。最後に、酸性媒体中でスズまたは鉄を使用するニトロ置換基の還元により、所望のアミノピリジル−誘導体１３が得られる。
【００７９】
あるいは、アミノピリジンは、適切なアリール酸のＣｕｒｔｉｕｓ転位によって調製することができる（スキーム４）：
【００８０】
【化７】
2018533610.tif 000008
ｔ−ブタノール中の、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基により酸１４を処理すると、ｔ−ブトキシ−カルボニル保護アミノ化合物１５が得られ、これをＨＣｌまたはＴＦＡを使用した酸性条件下で脱保護すると、所望のアニリン／アミノピリジン１６を得ることができる。ある種のアミノピリジンおよびアニリンは、スキーム５に従って、ハロゲン化アリールとボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより調製することができる：
【００８１】
【化８】
2018533610.tif 000009
本発明のアルコキシピリジンまたはピリドンは、一般に、ヒドロキシピリジンのアルキル化によって調製される（スキーム６）：
【００８２】
【化９】
2018533610.tif 000010
塩基、例えば炭酸カリウムおよびハロゲン化アルキルによるヒドロキシピリジン１９の処理によって、ピリドン２０およびアルコキシピリジン２２の形成に至る。反応剤の置換パターンに応じて、１つまたは他の反応生成物に対する選択性を実現することができる。生成物の分離後、化合物はそれぞれ、標準的な鉄またはスズを媒介とする還元反応を使用して還元し、アミノピリドン２１およびアミノ−アルコキシピリジン２３を得ることができる。
【００８３】
スキーム３〜６では、３−ニトロ−ピリジン誘導体が反応し、スキーム１に示されているカルボン酸４の適切な反応パートナーが生成する。それと同様に、対応する４−ニトロ−ピリジン誘導体は、完全に同様の方法で得ることができる。
【００８４】
さらに、置換アニリンおよびアミノ−ピリジンは、そのブロモ類似体から、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートのような保護形態のアミン原料を使用する、Ｐｄ触媒アミド化、その後の脱保護により得ることができる。
【００８５】
【化１０】
2018533610.tif 000011
【００８６】
実験項
略語
Ａｃ２Ｏ                  無水酢酸
ＡｃＯＥｔ                酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ              ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ｂｓ                    幅広いシングレット
ｎ−ＢｕＬｉ                ｎ−ブチルリチウム
ＣａＣｌ２                塩化カルシウム
ＣＣｌ４                  四塩化炭素
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３                  クロロホルム
ＣＨ３ＣＮ                  アセトニトリル
ＣＯ２                    二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３                炭酸セシウム
ｄ                        ダブレット
ＤＡＳＴ                  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ                    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＥＡＤ                （Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ                    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｈ                        時間
ＨＣｌ                    塩酸
ｈｅｐｔ．                ヘプテット
Ｈ２Ｏ                    水
Ｈ２ＳＯ４                硫酸
ＨＣＨＯ                  ホルムアルデヒド
ＨＣＯＯＨ                ギ酸
ＨＮＯ３                  硝酸
ＨＯＢｔ                  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                      高真空
ｉＰｒＯＨ                イソプロパノール
ＩＳＴ                    Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（供給業者）
Ｋ２ＣＯ３                  炭酸カリウム
ＫＮＯ３                  硝酸カリウム
ＫＯＨ                    水酸化カリウム
ｌ                        リットル
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４              水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ                  塩化リチウム
ＬｉＯＨ                  水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ                メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＩ                    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭｎＯ２                  二酸化マンガン
ｍ                        マルチプレット
Ｍ                        モル濃度
ｍｉｎ                    分間
ｍｌ                      ミリリットル
Ｎ                        ノルマル
ＮａＢＨ４                水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３                炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３              炭酸水素ナトリウム
ＮａＩＯ４                過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ                塩化アンモニウム
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ｐ                        ペンテット
Ｐｄ／Ｃ                  木炭担持炭素パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２    ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４          テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐＴｓＯＨ                パラ−トルエンスルホン酸
ｑ                        カルテット
ＲＴ                      室温
Ｒｔ                      保持時間
ｓ                        シングレット
ＳＦＣ                    超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ                        トリプレット
ＴＢＭＥ                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕＯＨ                ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ                  超高速液体クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００８７】
分析方法
ＵＰＬＣ方法
方法Ｂ１：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．５分で１０から９５％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
方法Ｂ２：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．４分で５％から９８％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
方法Ｂ３：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、２．７μｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、濃度勾配：１．４分で２％から９８％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
方法Ｂ４：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、３５℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、濃度勾配：１．５分で５％から１００％Ｂ、流速：０．６ｍｌ／分。
方法Ｂ５：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、５０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．４分で２％から９８％Ｂ、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ｂ６：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、５０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．４分で５％から９８％Ｂ、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ｂ７：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：９．４分で５％から９８％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
【００８８】
ＨＰＬＣ方法
方法Ｃ１：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３＊５０ｍｍ、４０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。濃度勾配８．６分で１０から９８％Ｂ、１．４分保持、流速：１．４ｍｌ／分。
方法Ｃ２：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３＊３０ｍｍ、４０℃で、溶出液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。濃度勾配３分で１０から９８％Ｂ、０．５分保持、流速：１．４ｍｌ／分。
【００８９】
ＧＣ／ＭＳ方法
方法Ｄ１：Ｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ＧＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＥＩ、カラムＺｅｂｒｏｎ  ＺＢ−５ｍｓ、１５ｍｍ、０．２５ｍｍ  ｉ．Ｄ．、０．２５μｍ膜厚、５％ポリシラリレン、９５％ポリジメチルシロキサン。
【００９０】
分取方法
方法Ａ１：ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。
方法Ａ２：ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ。
方法Ａ３：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−１０  Ｃ１８、５μｍ、４０＊２５０ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。
方法Ａ４：ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、１９＊１５０ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。
方法Ａ５：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  ２００、以下のカラムの１つを用いＣＯ２／ＭｅＯＨで溶出：
−Ｐｒｉｎｃｅｎｔｏｎ  ＰＰＵ  ２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ、
−Ｐｒｉｎｃｅｎｔｏｎ  ４−ＥＰ  ２５０×３０ｍｍ、６０Å、５μｍ、
−Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ジＮＨ２  ２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ、
−Ｐｒｉｎｃｅｎｔｏｎ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×３０ｍｍ、６０Å、５μｍ、
−Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｈｉｌｉｃ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ。
【００９１】
パートＡ：アミノピラゾールの合成
Ａ１：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【００９２】
【化１１】
2018533610.tif 000012
ａ）５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール
１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３．６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でＨＣｌ（１４０ｍｌ、１４２０ｍｍｏｌ、３２％）および塩化銅（ｌ）（５６．３ｇ、５６８ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イソペンチル（８０ｍｌ、５６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２日間撹拌した。亜硝酸イソペンチル（２０ｍｌ、０．５当量）を添加し、混合物を室温でさらに５．５日間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム（１ｌ、２５％）中にゆっくり注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ１：０から４：６）により精製して、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。Ｍ／ｚ＝１０３／１０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 13.00 (bs, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), イソアミルアルコール: 4.28 (t, 1H), 3.41 (q, 2H), 1.30 (q, 2H), 0.85 (d, 6H).
【００９３】
ｂ）５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（３．８８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．１０ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃で９０％ＨＮＯ３水溶液（５．１０ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでＡｃ２Ｏ（１２．９２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＮａ２ＣＯ３（３３．６ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を添加した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。Ｍ／ｚ＝１４６／１４８［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．７１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.91 (d, 1H), 6.90 (d, 1H).
【００９４】
ｃ）５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
オートクレーブ中、５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．４４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を乾燥アニソール（７０ｍｌ）に溶解し、反応器を密封した。混合物を１４０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物にヘキサンを添加し、懸濁液を超音波処理し、摩砕した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで濯いで、５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。Ｍ／ｚ＝１４６／１４８［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．６０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 7.29 (s, 1H).
【００９５】
ｄ）５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．３５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８９ｍｌ）中溶液に、室温で３２％ＨＣｌ水溶液（５７．３ｍｌ、５８３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。０℃に冷却した後、ＳｎＣｌ２（２７．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、３０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨが塩基性になるまで添加した。０℃に終夜冷却した後、塩をセライトのパッドに通して濾別し、ケーキをＡｃＯＥｔおよび水で濯いだ。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮乾固して、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１１８／１２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.54 (s, 1H), 5.25 (s, 2H),  5.20 (s, 1H).
【００９６】
パートＢ：カルボン酸化合物の合成
Ｂ１：（Ｓ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸
【００９７】
【化１２】
2018533610.tif 000013
ａ）（Ｓ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＬ−α−ヒドロキシイソ吉草酸（４．９５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）に、ベンジルブロミド（５．９５ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．３２ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ／水に溶解した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９／１）により精製して、（Ｓ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5H), 5.35 (d, 1H), 5.14 (d, 2H), 3.87 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
【００９８】
ｂ）（Ｓ）−ベンジル２−メトキシ−３−メチルブタノエート
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（８．５５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）に、−２０℃でＮａＨ（１．９７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を添加し、混合物を室温に３０分かけて加温した。０℃に冷却した後、ジメチル硫酸（４．６７ｍｌ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔ３Ｎで処理して１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水相をＴＢＭＥで抽出し、有機相をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９／１）により精製して、（Ｓ）−ベンジル２−メトキシ−３−メチルブタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.30 (m, 5H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
【００９９】
ｃ）（Ｓ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸
ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−ベンジル２−メトキシ−３−メチルブタノエート（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．６８ｇ、１０％Ｐｄ）を添加した。混合物をＨ２ガスでパージし、懸濁液を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸を得た。Ｍ／ｚ＝１３３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.6 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
【０１００】
Ｂ２：（Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸
【０１０１】
【化１３】
2018533610.tif 000014
ＮａＨ（３．１９ｇ、８０ｍｍｏｌ、６０％油分散液）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中懸濁液に、０℃で２−メトキシエタノール（２．７５ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（１．５ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.56 (bs, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.66-3.40 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (d, 3H).
【０１０２】
Ｂ３：（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）プロパン酸
【０１０３】
【化１４】
2018533610.tif 000015
鉱物油中の６０％ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン下、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．５７ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌し、次に、（Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（０．５９１ｍｌ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間、撹拌し、水でクエンチして濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで洗浄した。次に、水層を１Ｎクエン酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＡｃＯＥｔで数回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）プロパン酸を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (bs, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.39 - 3.14 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
【０１０４】
Ｂ４：（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）プロパン酸
【０１０５】
【化１５】
2018533610.tif 000016
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して、化合物Ｂ３に関して記載されている通りに、（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）プロパン酸を同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.61 (bs, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (q, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 4H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
【０１０６】
Ｂ５：２，３−ジメトキシプロパン酸
【０１０７】
【化１６】
2018533610.tif 000017
ａ）メチル２，３−ジヒドロキシプロパノエート
メチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（３ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５．９ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水相を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２，３−ジヒドロキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.38 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H).
【０１０８】
ｂ）メチル２，３−ジメトキシプロパノエート
メチル２，３−ジヒドロキシプロパノエート（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５．２１ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）および酸化銀（９．６５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１）により精製して、メチル２，３−ジメトキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.02 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
【０１０９】
ｃ）２，３−ジメトキシプロパン酸
メチル２，３−ジメトキシプロパノエート（１９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．９６ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを２〜３に調整した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，３−ジメトキシプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (bs, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
【０１１０】
パートＣ：β−ケトエステルの合成
Ｃ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート
【０１１１】
【化１７】
2018533610.tif 000018
（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（１０．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（１７．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。分離フラスコ中、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（２２．２ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃でＴＨＦ中２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１３９ｍｌ、２７９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで、この溶液をアシルイミダゾール溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から７０／３０）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (q, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
【０１１２】
同様に、以下のケトエステルを調製した：
【０１１３】
【表１】
2018533610.tif 000019
【０１１４】
Ｃ９：（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメトキシ−３−オキソヘキサノエート
【０１１５】
【化１８】
2018533610.tif 000020
ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２，３−ジヒドロキシブタノエート
Ｌ−アロ−トレオニン（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（９１ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）水溶液中に、０℃で亜硝酸ナトリウム（９．４１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の水溶液（３４ｍｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。この混合物を０℃でＭｅＯＨ（１３９ｍｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（７．６０ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から１／１）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２，３−ジヒドロキシブタノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.6 (brs, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.73 (p, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
【０１１６】
ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２，３−ジメトキシブタノエート
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２，３−ジヒドロキシブタノエート（３．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２８．０ｍｌ、４４７ｍｍｏｌ）および酸化銀（３１．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）中溶液を、遮光中、室温で６日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から１／１）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２，３−ジメトキシブタノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (p, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.09 (d, 3H).
【０１１７】
ｃ）（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメトキシ−３−オキソヘキサノエート
−７８℃で、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７．４ｍｌ）中溶液を、乾燥ＴＨＦ（７．４ｍｌ）およびＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ  ＬＤＡ（７．７２ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、溶液を（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２，３−ジメトキシブタノエート（１．１０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７．４ｍｌ）中溶液にカヌーレで滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９／１）により精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメトキシ−３−オキソヘキサノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.79 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).
【０１１８】
パートＤ：Ｃ−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸塩の合成
Ｄ１：（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１１９】
【化１９】
2018533610.tif 000021
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２．４ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート（１８．９ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から７０／３０）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３１２〜３１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１２０】
ｂ）（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）中溶液に、室温でＴＦＡ（７４ｍｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、懸濁液を蒸発乾固して、（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２５６〜２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
【０１２１】
Ｄ２：（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１２２】
【化２０】
2018533610.tif 000022
ステップａ）において、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−５−メチル−３−オキソヘキサノエートおよび５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用し、化合物Ｄ１について記載した通りに、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.77 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.67 (d, 3H).
同様に以下の化合物を調製した：
【０１２３】
【表２】
2018533610.tif 000023
【０１２４】
Ｄ１０：（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１２５】
【化２１】
2018533610.tif 000024
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．６６ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間、撹拌した。次いで、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液を加え、この反応混合物を８０℃で１．５時間、撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から８／２）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１２６】
ｂ）（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．０７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（５．６６ｍｌ、７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間、撹拌した。この混合物を溶媒蒸発させて、Ｅｔ２Ｏに溶解した。固体を濾過してＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥し、（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。濾液を濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、さらなるバッチの（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.47 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
【０１２７】
Ｄ１１：（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１２８】
【化２２】
2018533610.tif 000025
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．３１ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート（０．４０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間、撹拌した。次いで、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．６ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１２９】
ｂ）（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．６７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（３．４７ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下に乾燥して、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.63 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
【０１３０】
Ｄ１２：７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１３１】
【化２３】
2018533610.tif 000026
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３，５−ジオキソペンタン−２−イル）オキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエートの代わりに用い、化合物Ｄ１のステップａ）について記載した通りに、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを同様に調製した。Ｍ／ｚ＝４６７〜４６９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１３２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．９１ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０から８／２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３６７〜３６９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１３３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．３５３ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．０９０ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０から８／２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝４０９〜４１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１３４】
ｄ）７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．６７ｍｌ、１４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝３５３〜３５５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１３５】
Ｄ１３：７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【０１３６】
【化２４】
2018533610.tif 000027
ステップａ）において、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３，５−ジオキソペンタン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３，５−ジオキソペンタン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、化合物Ｄ１２について記載した通りに、７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝３５３〜３５５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１３７】
Ｄ１４：（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１３８】
【化２５】
2018533610.tif 000028
ａ）エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート
エチルイソブチリルアセテート（９．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１８．９ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１０．７ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を１３５℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮（１６ｍｂａｒ／６０℃）して、エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエートをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得た。Ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９３および０．９９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84および7.66 (2s, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 6H), 1.03-0.98 (m, 6H).
【０１３９】
ｂ）（エチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）中のエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１１．８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．１５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を８０℃で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９／１）により精製して、エチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２６８〜２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).
【０１４０】
ｃ）２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
エチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３９．３ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、ＡｃＯＥｔを添加し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化して、白色懸濁液を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾固した。得られた残留物をＡｃＯＥｔで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相を分離し、ｐＨ＝２に酸性化し、沈殿物を濾過し、冷ＡｃＯＥｔで洗浄して、２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２４０〜２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
【０１４１】
パートＥ：アミノ−ピリジンの合成
Ｅ１：６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【０１４２】
【化２６】
2018533610.tif 000029
ａ）５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３１ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から５０／５０）により精製して、５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。Ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.37 (s, 2H).
【０１４３】
ｂ）６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（７７０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４８ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で塩化スズ（ＩＩ）（２．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から０／１００）により精製して、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (s, 2H).
【０１４４】
Ｅ２：５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０１４５】
【化２７】
2018533610.tif 000030
ａ）３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３６０ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完了しなかったので、さらなる２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３００ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温でさらに２日間、撹拌した。水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、固体を濾別して濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から７／３）により精製して、３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンを得た。Ｒｔ＝０．７５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.33 (s, 2H).
【０１４６】
ｂ）５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３５．５ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で塩化スズ（ＩＩ）（２．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、相を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製して、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１９６〜１９８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.20 (d, 2H).
【０１４７】
Ｅ３：５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル
【０１４８】
【化２８】
2018533610.tif 000031
ａ）５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル
ステップａ）において、２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリルを２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに用いて、化合物Ｅ１について記載した通りに、５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを同様に調製した。Ｒｔ＝０．６２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (s, 2H).
【０１４９】
ｂ）５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（５１７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器にＨ２バルーンを装着し、排気して、水素をパージした。室温で３０分間の撹拌後、この反応容器を排気し、アルゴンをパージした。反応混合物を濾過して、ＥｔＯＨで徹底的にすすいだ。濾液を濃縮し、真空で乾燥して、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを得た。Ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.29 (s, 2H).
【０１５０】
Ｅ４：５−アミノ−２−メトキシニコチノニトリル
【０１５１】
【化２９】
2018533610.tif 000032
ラドリー管（Radley tube）にＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンをパージした。５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．４７１ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を１００℃で１５時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、濾液を濃縮して、５−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−メトキシニコチノニトリルを中間体として得た。これをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．４３ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１０分間、撹拌した。反応混合物を水およびシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１；５０ｍｌ）で希釈した。相を分離して、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗生成物とベンゾフェノンの混合物を得た。水相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加することにより中和し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。両方のフラクションを合わせ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ４／１から０／１）により精製して、５−アミノ−２−メトキシニコチノニトリルを得た。Ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
【０１５２】
Ｅ５：２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
【０１５３】
【化３０】
2018533610.tif 000033
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（５．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．８５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍｌ）中混合物を９０℃で７２時間、撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）により精製した。Ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 1.50 (s, 9H).
【０１５４】
ｂ）２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（７．５３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１３７ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）により精製して、表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．１８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.35 (s, 2H).
【０１５５】
Ｅ６：１−（４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０１５６】
【化３１】
2018533610.tif 000034
ａ）１−（４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
３０ｍｌのＡＣＥガラス（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、８６４８−０３）に２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０９ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（８５０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を投入した。この管にアルゴンをパージして、ジオキサン（１２．５ｍｌ）を加えた。この管を密封し、反応混合物を１００℃で３時間、撹拌した。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０９ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を再度、加え、この反応混合物を５時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＴＨＦ（１２．５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６．３６ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮してＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から７５／２５）により精製して、１−（４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンを得た。Ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
【０１５７】
ｂ）１−（４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
１−（４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（４３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．１５ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４７．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、ＡｃＯＥｔで３回、抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から８／２）により精製して、１−（４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノールを得た。Ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.84 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.28 (d, 1H), 4.54 (qd, 1H), 1.29 (d, 3H).
【０１５８】
Ｅ７：１−（４−アミノピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【０１５９】
【化３２】
2018533610.tif 000035
ａ）１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
４−ブロモピコリンアルデヒド（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）−シラン（０．９２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、不活性雰囲気下、０℃でＴＨＦ中、１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、反応物を２時間、室温まで温めた。この反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）水溶液を加え、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを８にし、この混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から５／５）により精製して、１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。Ｍ／ｚ＝２５６〜２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (m, 1H).
【０１６０】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．６５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を、不活性雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から７／３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１６１】
ｃ）１−（４−アミノピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（６１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０．４４ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＡｃＯＥｔとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から０／１０）により精製して、１−（４−アミノピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.94 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.96 - 4.77 (m, 1H).
【０１６２】
Ｅ８：５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン
【０１６３】
【化３３】
2018533610.tif 000036
ａ）５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１．２３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン−１−オール（０．７１ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．０４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＥＡＤ（１．２４ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から０／１０）により精製して、５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジンを得た。Ｍ／ｚ＝２３３〜２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９５（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
【０１６４】
ｂ）５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン
５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン（７４０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）中溶液に、鉄粉（１．７８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させて、５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２０３〜２０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７８（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.30 (s, 3H).
【０１６５】
Ｅ９：４−アミノ−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０１６６】
【化３４】
2018533610.tif 000037
ａ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロピコリンアミド
６−クロロ−４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＯＢｔ（４５４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間、撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（５６８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３日間、撹拌した。粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで３回、抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロピコリンアミドを得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。Ｍ／ｚ＝２３０〜２３２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７３（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１６７】
ｂ）４−アミノ−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロピコリンアミド（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、鉄（９２４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させて、４−アミノ−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを得た。Ｍ／ｚ＝２００〜２０２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４８（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１６８】
Ｅ１０：５−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０１６９】
【化３５】
2018533610.tif 000038
ａ）エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリネート
５−クロロ−６−（エトキシカルボニル）ニコチン酸（９２０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン中溶液に、不活性雰囲気下、ＤＰＰＡ（９５１ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７８ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、次に、２−メチルプロパン−２−オール（７．７ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１から０／１０）により精製して、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリネートを得た。Ｍ／ｚ＝３０１〜３０３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１０（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７０】
ｂ）５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリン酸
エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリネート（５６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。混合物を濃縮し、水に注ぎ入れて、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２７３〜２７５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７７（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリン酸（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１４３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（０．９４ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。反応を完了するため、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（０．９４ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を再度、加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで３回、抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：８／２から０／１０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（ジメチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝３００〜３０２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８８（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７２】
ｄ）５−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を完了するため、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮すると、５−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを対応するＴＦＡ塩として得た。Ｍ／ｚ＝２００〜２０２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４５（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７３】
Ｅ１１：（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０１７４】
【化３６】
2018533610.tif 000039
ａ）（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
３−クロロ−５−ニトロピコリン酸（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＯＢｔ（２８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、次いでピロリジン（１３２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、この混合物をＡｃＯＥｔで３回、抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。Ｍ／ｚ＝２５６〜２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１７５】
ｂ）（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）に、鉄粉（４７３ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間、還流して撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ／水２：１（１００ｍｌ）で処理し、混合物をセライト上で濾過した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、ＡｃＯＥｔ：１００／０から０／１００、次いで、ＭｅＯＨで溶出）により表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝２２６〜２２８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１７６】
Ｅ１２：５−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０１７７】
【化３７】
2018533610.tif 000040
ステップａ）において、５−クロロ−６−（エトキシカルボニル）ニコチン酸、およびメチルアミンをジメチルアミンの代わりに用い、化合物Ｅ１０に関して記載している通りに、５−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミドを調製した。Ｍ／ｚ＝１８６〜１８８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１７８】
Ｅ１３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメート
【０１７９】
【化３８】
2018533610.tif 000041
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメート
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１．０２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（１．１４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．７２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、０℃で、５分間かけて、ＤＥＡＤ（１．０２ｍｌ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を完了するため、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（５５０ｍｇ）、ＰＰｈ３（８５０ｍｇ）およびＤＥＡＤ（０．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、ＡｃＯＥｔで３回、抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から３／７）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝３３２〜３３４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.11 (d, 3H).
【０１８０】
ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（１．０９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中懸濁液および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）水溶液に、鉄粉（１．８４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を８０℃で２時間、撹拌し、濃縮してシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３：１０／０から７／３）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝３０２〜３０４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H),1.39 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
【０１８１】
最終生成物に関する一般的な注釈：
一般的な合成経路に関する説明において上に示されている通り、以下に列挙されている化合物は、項目Ｄ１〜Ｄ１４に記載されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を項目Ｅ１〜Ｅ１３に記載されている適切なアミノ−ピリジン誘導体と、対応するイソシアネートを中間体として経由するＣｕｒｔｉｕｓ転位反応で反応させることにより得られ、以下に示されている尿素誘導体を生成する。
【０１８２】
実施例１：（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０１８３】
【化３９】
2018533610.tif 000042
（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．８ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１１３μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７８μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。次に、５−アミノニコチノニトリル（１５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１０分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から０／１０）により精製して、（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．８７分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.02 (s, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
【０１８４】
合成過程の間にエピメリ化した、いずれの物質も除去するため、化合物をキラル分取ＳＦＣによって、＞９８％の鏡像異性体過剰率になるまで精製することができる：機器：Ｔｈａｒ  ＳｕｐｅｒＰｕｒｅ２００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μＭ、２５０ｘ３０ｍｍ、４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ、６０／４０。
【０１８５】
結晶性物質は、還流してアセトニトリル（１０ｍｌ／ｇ）中に化合物を溶解することにより得た。加熱の電源をオフにして、溶液を撹拌下、ゆっくりと２３℃まで終夜冷却した。得られた固体を濾取し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下、５０℃で、終夜乾燥した。
【０１８６】
【表３】
2018533610.tif 000043
【０１８７】
【表４】
2018533610.tif 000044
【０１８８】
実施例２：（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０１８９】
【化４０】
2018533610.tif 000045
２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸（４８．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（９０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインに注ぎ入れて、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から５／５）によって精製して、（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７４分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.19 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
【０１９０】
合成過程の間にエピメリ化した、いずれの物質も除去するため、化合物をキラル分取ＳＦＣによって、＞９８％の鏡像異性体過剰率になるまで精製することができる：機器：Ｔｈａｒ  ＳｕｐｅｒＰｕｒｅ２００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ、２５０ｘ３０ｍｍ、４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ、８５／１５。
【０１９１】
結晶性水和物形態は、実施例番号２の化合物について得ており、その形態の作製方法を記載する。
【０１９２】
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素１００ｍｇに、４：１（容積／容積）の比のメタノール／水を１ｍｌ加えて、室温で懸濁液を形成した。この懸濁液を周囲温度で１２時間、撹拌した。得られた固体を吸引濾過により採集し、真空下、４０℃で１２時間、乾燥した。
【０１９３】
【表５】
2018533610.tif 000046
【０１９４】
【表６】
2018533610.tif 000047
【０１９５】
実施例３：（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【０１９６】
【化４１】
2018533610.tif 000048
（Ｄ１において得られた）（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１．２４ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．５５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製した。次いで残留物をＭｅＯＨに溶解し、溶解するまで加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４１５〜４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．１８分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.41 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
【０１９７】
結晶性水和物形態は、実施例番号３の化合物に関して得た：（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素をアセトニトリル（５ｍｌ／ｇ）に溶解し、次に、５０〜６０℃に加熱した。内部温度を５０〜６０℃の間に維持しながら、水（５ｍｌ／ｇ）を１〜２時間で上記の溶液に加えた。この混合物を１時間で室温まで冷却し、この温度をさらに１時間、維持した。濾過後、ケーキを真空下、５５〜６０℃で乾燥した。
【０１９８】
【表７】
2018533610.tif 000049
【０１９９】
【表８】
2018533610.tif 000050
【０２００】
実施例４：１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２０１】
【化４２】
2018533610.tif 000051
２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．６ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１．４２ｍｌ、６．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３５ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。次に、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈して、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を相分離筒（phases separator cartouche）で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１／０から９／１）、次いで分取ＨＰＬＣ精製（方法Ａ）により精製した。合わせたフラクションをＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、８０ｍｌの分量になるまで濃縮した。この溶液を氷浴中で３時間、冷却し、沈殿物を濾取し、乾燥して、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４３２〜４３４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．３１分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 1.49 (d, 6H).
【０２０２】
【表９】
2018533610.tif 000052
【０２０３】
実施例５：（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２０４】
【化４３】
2018533610.tif 000053
（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）（Ｄ１）の１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１．９０ｍｌ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．１２ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。次に、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．８７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配し、これらの相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）、次いで逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。次に、この生成物をアセトニトリルに溶解し、溶解するまで加熱した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾取して洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４４８〜４５０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．９９分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.33 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.59 (d, 3H).
【０２０５】
【表１０】
2018533610.tif 000054
【０２０６】
【表１１】
2018533610.tif 000055
【０２０７】
実施例６：（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２０８】
【化４４】
2018533610.tif 000056
（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．０５３ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８３ｍｌ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。次に、５−アミノ−２−メトキシニコチノニトリル（３５．５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で２０分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／０から５／５）によって精製して、ＡＣＮ中での再結晶後、（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．８１分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
【０２０９】
実施例１と同様に、以下の実施例を調製した：
【０２１０】
【表１２−１】
2018533610.tif 000057
【０２１１】
【表１２−２】
2018533610.tif 000058
【０２１２】
【表１２−３】
2018533610.tif 000059
【０２１３】
【表１２−４】
2018533610.tif 000060
【０２１４】
【表１２−５】
2018533610.tif 000061
【０２１５】
【表１２−６】
2018533610.tif 000062
【０２１６】
【表１２−７】
2018533610.tif 000063
【０２１７】
【表１２−８】
2018533610.tif 000064
【０２１８】
実施例３８：（Ｓ）−１−（７−（１−アミノエチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素
【０２１９】
【化４５】
2018533610.tif 000065
ａ）（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−カルボン酸を（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の代わりに用い、かつ５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに用いて、実施例１に記載されている通りに、（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝５６３〜５６５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０２２０】
ｂ）（Ｓ）−１−（７−（１−アミノエチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中１Ｍヒドラジン（７６３μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）中溶液を室温で終夜撹拌した。次に、この反応物を濾過して濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製して、フラクションを合わせて、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、ＨＶ下で乾燥し、（Ｓ）−１−（７−（１−アミノエチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４３３〜４３５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４０分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.95 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.49 (bs, 2H), 5.06 (q, 1H), 1.47 (d, 3H).
【０２２１】
実施例３９：（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２２２】
【化４６】
2018533610.tif 000066
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．８５ｍｌ）を滴下添加した。得られた懸濁液を０℃で５時間、室温でさらに１６時間、撹拌した。この反応混合物を氷水の上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ２）、次いで、ＳＦＣ精製（方法Ａ５）により、表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ７）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
【０２２３】
実施例４０：（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２２４】
【化４７】
2018533610.tif 000067
実施例３９における手順に従い、（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を表題化合物に変換した。Ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.68 (q, 1H), 1.50 (d, 3H).
【０２２５】
実施例４１：１−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２２６】
【化４８】
2018533610.tif 000068
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメートを（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の代わりに用い、かつ（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメートを６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに用いて、実施例１に記載されている通りに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメートを同様に調製した。Ｍ／ｚ＝５５４〜５５６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
【０２２７】
ｂ）１−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濾過して、ケーキをＨＶ下で乾燥し、１−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素ＨＣｌ塩を得た。Ｍ／ｚ＝４５４〜４５６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.47 (d, 3H).
【０２２８】
実施例４２：（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン１−オキシド
【０２２９】
【化４９】
2018533610.tif 000069
１０ｌの単回使用向けバイオリアクターバッグに、解凍したＯＤ１００の細胞懸濁液（イヌｃｙｐ  ｄ３Ａ１２を発現する大腸菌（E. coli））を１．３５ｌ加え、ＰＳＥ緩衝液４．１ｌおよび５０％（ｍ／ｍ）クエン酸Ｎａ２７０ｍｌを加えた。最後に、５０４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を加えた。ブロスを３０℃で１分あたり４２ロックおよび３ｌ／分の空気流で震とうした。２３時間後、反応のさらなる進行は検出することはできなかった。ブロスを回収して遠心分離にかけ、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ１／１で３回、抽出して、上澄み液を同量の酢酸エチルで２回、抽出した。有機層をプールして、濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。ＳＦＣ（方法Ａ５）によって再精製して、表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.2 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (b rs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 1.57 (d, 3H).
【０２３０】
実施例４３：（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリンアミド
【０２３１】
【化５０】
2018533610.tif 000070
ａ）メチル（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリネート
（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．２４９ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６９ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、次に、１００℃まで１５分間、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.2 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.57 (d, 3H),１つのＣＨ３Ｏシグナルは、溶媒ピークにより不明確。
【０２３２】
ｂ）（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリン酸
メチル（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリネート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁した。水（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．４７ｍｌ、２Ｎ水溶液、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で７２時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、これにより生成物が沈殿した。沈殿物を濾過して水で洗浄し、乾燥した。Ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.4 (bs, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (q, 1H), 1.58 (d, 3H),ＣＨ３Ｏシグナルは、溶媒ピークにより不明確。
【０２３３】
ｃ）（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリンアミド
（Ｓ）−３−クロロ−５−（３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、室温でＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、次いで、ジオキサン中のアンモニア（０．９８ｍｌ、０．５Ｍ溶液、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＳＦＣ（方法Ａ５）により精製して、表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.35 (q, 1H), 1.57 (d, 3H),ＣＨ３Ｏシグナルは、溶媒ピークにより不明確。
【０２３４】
生物学／薬理学的項目
本発明の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば以下に提示されている試験アッセイにおいて示されている通り、例えば、ＭＡＬＴ１への感受特性、例えば、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性の阻害を示し、したがって、治療に適応される。
【０２３５】
アッセイ：
ＭＡＬＴ１の生化学的アッセイ−バージョン１：
試験化合物、すなわち実施例１〜４２のＩＣ５０値および参照化合物は、ＭＡＬＴ１のＣ−ドメイン（アミノ酸３２９−８２４）を使用する、酵素活性アッセイを用いて決定した。読出しパラメータは、酵素活性に比例する、経時的な蛍光寿命の向上である。
【０２３６】
このアッセイは、基質（ＰＴ１４：６−（９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イル）−ヘキサノエート、ＡｓｓａｙＭｅｔｒｉｃｓ、英国）の開裂状態に感受性を示す、蛍光寿命プローブとして、単一フルオロフォアＰＴ１４により標識した、短鎖ペプチド基質を使用する。ペプチド基質は、以下の配列：Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ＾Ｃｙｓ（ＰＴ１４）−ＮＨ２（製品番号ＢＳ−９１１７、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ、ドイツ、３文字のコードにおいて、左から右にＮ末端からＣ末端へとＡｃ：アセチル基、Ｃｙｓ（ＰＴ１４）：マレイミド基を介して、システインスルフヒドリル基にコンジュゲートされているフルオロフォアＰＴ１４を有するシステイン残基；このペプチドのＣ末端はアミデート化されている；上記の基質配列の範囲内の、＾は切断されやすい結合を示している）を有する。アッセイ用緩衝液は、ｐＨ７．５の２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０．８Ｍクエン酸Ｎａ、１００μＭ  ＥＧＴＡ、１００μＭ  ＤＴＴおよび０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳからなる。酵素反応の速度特徴により、ミカエリス定数（ＫＭ）４０μＭおよびｋｃａｔ値３４ｓ−１と決定された。このアッセイは、黒色マイクロタイターラウンドウェルプレート（製品番号９５０４００２０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｏｙ、フィンランド）を使用して、３８４−ウェルプレートフォーマットについて確立した。試験化合物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、または１００ｍＭの保存濃度の９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏとを含有している混合物に溶解した。試験化合物の段階希釈液を、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、または９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏとを含有している混合物のいずれかを使用して調製した。
【０２３７】
化合物阻害の測定のため、０．２５μｌの試験化合物を３８４−ウェルプレートのウェル中、１２．５μｌの酵素と混合し、室温（２２℃）で６０分間、インキュベートした。その後、１２．５μｌの基質を添加し、この酵素反応を室温（２２℃）で６０分間、進行させた。全アッセイ体積は２５．２５μｌであり、酵素および基質の最終アッセイ濃度は、それぞれ２．５ｎＭおよび１μＭであった。経時的なアッセイシグナルの増加は、報告されているアッセイ条件では、少なくとも６０分間、直線的であり、少なくとも最大２．５ｎＭまで活性酵素の濃度に直接、比例する。ＤＭＳＯ含有量は、０．９と１％（ｖ／ｖ）との間にあった。試験化合物の最終アッセイ濃度は、３．１６の希釈係数（すなわち、半対数希釈ステップ）を使用する段階希釈系列中、典型的には１００μＭ〜１ｎＭの範囲にあった。対照として、試験化合物の代わりにＤＭＳＯだけを添加することによって阻害されない酵素反応（すなわち、０％阻害）を導くか、またはＤＭＳＯと混合した、酵素を含まないアッセイ用緩衝液を添加することによって完全に阻害される反応（すなわち、１００％阻害）と等価の反応を導く反応を、複数のウェルにおいて行った。蛍光寿命は、４０５ｎｍでの蛍光励起部および４５０ｎｍでの発光記録部を有する、ＴＥＣＡＮ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＬＴ機器などのマイクロタイタープレートリーダーを使用して記録した。蛍光寿命は、基準（０および１００％阻害）としての上記の対照を使用して、阻害率に変換することができる。ＩＣ５０値は、非線形回帰解析ソフトウェア（Ｏｒｉｇｉｎ、ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を使用し、阻害剤濃度に対する阻害率のプロットから算出した。これらのデータを以下の式：
ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾ｐ）
（式中、ｙは、阻害剤濃度ｘにおける阻害率である。Ａ１は、最低阻害値であり、Ａ２は最大阻害値である。指数ｐは、ヒル係数である）を特徴とする、４パラメータロジスティックモデルを使用して当てはめた。
【０２３８】
あるいは、一部の実施例、すなわち実施例４３および参照化合物の生化学的活性は、以下に記載されている蛍光強度を測定することにより決定した。
【０２３９】
ＭＡＬＴ１の生化学的アッセイ−バージョン２：
試験化合物のＩＣ５０値は、ＭＡＬＴ１のＣ−ドメイン（アミノ酸３２９−８２４）を使用する、酵素活性アッセイを用いて決定した。読出しパラメータは、酵素活性に比例する、蛍光強度の向上である。
【０２４０】
このアッセイは、基質の開裂状態に感受性の高い蛍光プローブとして、フルオロフォアローダミン１１０（Ｒｈ１１０）により標識されている、短鎖ペプチド基質を使用する。ペプチド基質は、以下の配列：Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ＾Ｒｈ１１０−ｄＰｒｏ（製品番号ＢＳ−３０２７、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ、ドイツ、この基質配列内の＾は、容易に切断される結合を示している）を有する。アッセイ用緩衝液は、ｐＨ７．５の２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０．８Ｍクエン酸Ｎａ、１００μＭ  ＥＧＴＡ、１００μＭ  ＤＴＴおよび０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳからなる。酵素反応の速度特徴により、ミカエリス定数（ＫＭ）４０μＭおよびｋｃａｔ値３４ｓ−１と決定された。このアッセイは、黒色マイクロタイターウェルプレートを使用して、３８４−ウェルプレートフォーマットについて確立した。試験化合物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、または１００ｍＭの保存濃度の９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏとを含有している混合物に溶解した。試験化合物の段階希釈液を、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、または９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏとを含有する混合物のいずれかを使用して調製した。
【０２４１】
化合物阻害の測定のため、０．１μｌの試験化合物を３８４−ウェルプレートのウェル中、５μｌの酵素と混合し、室温（２２℃）で６０分間、インキュベートした。その後、５μｌの基質を添加し、この酵素反応を室温（２２℃）で６０分間、進行させた。全アッセイ体積は１０μｌであり、酵素および基質の最終アッセイ濃度は、それぞれ２ｎＭおよび１μＭであった。ＤＭＳＯ含有量は、０．９と１％（ｖ／ｖ）との間にあった。試験化合物の最終アッセイ濃度は、３．１６の希釈係数（すなわち、半対数希釈ステップ）を使用する段階希釈系列中、典型的には１００μＭ〜０．００７ｎＭの範囲にあった。対照として、試験化合物の代わりにＤＭＳＯだけを添加することによって阻害されない酵素反応（すなわち、０％阻害）を導くか、またはＤＭＳＯと混合した、酵素を含まないアッセイ用緩衝液を添加することによって完全に阻害される反応（すなわち、１００％阻害）と等価の反応を導く反応を、複数のウェルにおいて行った。蛍光強度は、４８５ｎｍでの蛍光励起部および５３５ｎｍでの発光記録部を有する、Ｗａｌｌａｃ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）などのマイクロタイタープレートリーダーを使用して記録した。ＩＣ５０値は、非線形回帰解析ソフトウェア（Ｏｒｉｇｉｎ、ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を使用し、阻害剤濃度に対する阻害率のプロットから算出した。これらのデータを以下の式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾ｐ）（式中、ｙは阻害剤濃度ｘにおける％阻害であり、Ａ１は、最低阻害値であり、Ａ２は最大阻害値である。指数ｐは、ヒル係数である）を特徴とする、４パラメータロジスティックモデルを使用して当てはめた。
【０２４２】
Ｊｕｒｋａｔ細胞における、ヒトＩＬ２プロモーターリポーター遺伝子アッセイ（ＲＧＡ）
トランスフェクトしたＪｕｒｋａｔクローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３は、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清、５０μＭ  ２−メルカプトエタノールおよび１ｍｇ／ｍｌジェネチシンを補充したＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。細胞濃度は、培養の間に１ｘ１０ｅ６／ｍｌを超過すべきではない。細胞は、継代３０を超過すべきでない。アッセイの前に、細胞を洗浄し、２ｘ１０ｅ６細胞／ｍｌの濃度に調製した。
【０２４３】
化合物の希釈は、２×濃縮溶液として行い、次に、細胞に添加することによって、１／２に希釈した。化合物の希釈液２５０μｌ、および細胞２５０μｌを、９６ディープウェルプレートのウェル中で一緒に混合した。ディープウェルプレート中で直接、細胞／化合物のプレミックスを３７℃および５％ＣＯ２で３０分間、インキュベートした。
【０２４４】
化合物により細胞を予備インキュベートした後、３μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８ｍＡｂ（クローン１５Ｅ８）および１μｇ／ｍｌのＰＭＡにより細胞を刺激した。共刺激剤の両方を、１０×濃縮溶液の培養培地中で希釈した。共刺激剤１０μｌをピペット操作で白色９６ウェルプレートに入れ、細胞／化合物ミックス１００μｌを二連で直ちに添加した。３７℃および５％ＣＯ２で、５．５時間、細胞を刺激した。
【０２４５】
細胞刺激の後、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅＰｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）５０μｌを各ウェルに添加し、生物発光をＷａｌｌａｃ  ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により測定した。
【０２４６】
上記のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０を決定した。
【０２４７】
【表１３−１】
2018533610.tif 000071
【０２４８】
【表１３−２】
2018533610.tif 000072
【０２４９】
上で採用した参照＊＊化合物は、ＷＯ９３／０９１３５（実施例番号４９）に記載されており、その構造を以下に示す：
【０２５０】
【化５１】
2018533610.tif 000073
【０２５１】
有用性
上で提示した試験アッセイにおいて得られた結果によれば、本発明の化合物は、
調節不全のＮＦ−ｋＢ活性化、特に、自己免疫性／免疫学的および炎症性疾患、アレルギー障害、呼吸障害および腫瘍学的障害を特徴とする状態および障害
から選択される疾患または障害（適応）の処置において有用となり得ることが意図される。
【０２５２】
前記自己免疫および炎症性障害は、関節炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、すい臓炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、リウマチ熱、痛風、臓器または移植拒絶、急性または慢性移植片対宿主病、慢性同種移植拒絶、ベーチェット病、ブドウ膜炎、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、および水疱症（例えば、尋常性天疱瘡）、抗体媒介性脈管炎症候群（ＡＮＣＡ関連性脈管炎）、ヘノッホシェーンライン紫斑病および免疫複合脈管炎（感染症またはがんに対する一次的なものまたは二次的なもの）から特に選択することができる。
【０２５３】
前記腫瘍学的障害は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病および胚細胞腫瘍、例えば腺癌、膀胱がん、明細胞癌、皮膚がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、胃がん（gastric cancer）、胚細胞腫瘍、神経膠芽腫、肝腺腫、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、皮膚腫瘍、前立腺がん、腎細胞癌、胃がん（stomach cancer）、髄芽腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、セザリー症候群、菌状息肉腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、黒色腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫および扁平上皮癌から特に選択することができる。
【０２５４】
前記アレルギー性障害は、接触皮膚炎、セリアック病、喘息、イエダニに対する過敏性、花粉および関連アレルゲン、ベリリウム肺から特に選択することができる。前記呼吸障害は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、ケイ肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧症および気腫から特に選択することができる。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、血管炎状態、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性または慢性移植拒絶、移植片対宿主病、造血系由来のがんまたは固形腫瘍、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病の処置、非ホジキンリンパ腫または他のＢ細胞リンパ腫の処置において有用となり得る。
【０２５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＢＥＮＴＡ疾患、ベリリウム肺、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性硬化症、多発筋炎、乾癬、例えば、Ｃａｒｄ１１、ＭＡＬＴリンパ腫における活性変異を有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置において有用となり得る。
【０２５７】
ＮＦ−κＢの調節異常を特徴とする、記載されている状態および障害に加えて、ＩＬ−１７分泌の調節異常を特徴とする状態および障害は、ＮＦ−κＢの調節異常に加えて、またはそれとは独立して、乾癬、乾癬性関節炎、尋常性座瘡、化膿性汗腺炎、アトピー性皮膚炎を含む。
【０２５８】
組合せ物
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または他の治療剤の前もしくは後に投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または他の作用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０２５９】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、あるいは、例えば、自家移植片もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または炎症、または自己免疫性障害の処置または予防のため、アジュバントとして、別の薬物、例えば免疫制御剤もしくは免疫調節剤もしくは他の抗炎症剤、または化学治療剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
【０２６０】
例えば、本発明の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；ＩＬ−１ベータ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０２６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤である併用剤と組み合わせる。
【０２６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）に影響を及ぼす併用剤と組み合わせる。
【０２６３】
腫瘍学疾患の処置の場合、本発明の化合物は、Ｂ細胞調節剤、例えばリツキシマブ、オファツムマブ、ＢｔｋまたはＳｙｋ阻害剤、ＰＫＣ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＤＫ、ＰＩＭ、ＪＡＫおよびｍＴＯＲ、ならびにＢＨ３模倣薬と組み合わせて使用することができる。
【０２６４】
本明細書において利用されている、用語「共投与」または「組合せ投与」などは、単一患者への選択された治療剤の投与を包含することが意図されており、作用剤が、同一投与経路により、または同時に必ずしも投与されない、処置レジメンを含むことを意図している。
【０２６５】
用語「組合せ医薬」とは、本明細書で使用する場合、２種以上の活性成分の混合、または組合せ物からもたらされる製品を意味し、固定された、および固定されていない、上記活性成分の組合せを含む。用語「固定された組合せ（fixed combination）」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および併用剤の両方を、単一実体または投与の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組合せ（non-fixed combination）」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および併用剤をどちらも、個別の実体として、特定の時間制限なしに同時に、一斉に、または逐次に患者に投与することを意味し、こうした投与により、患者の身体において、２種の化合物が治療有効レベルになることを実現する。後者はまた、カクテル治療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２６６】
一実施形態では、本発明は、治療における、式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療剤を、同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患または状態の処置のことである。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを一緒に含む組成物、または個別の形態、例えばキットの形態の、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０２６７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意に、上に記載した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０２６８】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有している、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されている、ブリスターパックである。
【０２６９】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を用量設定するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には、投与に関する指示書を含む。
【図１】
2018533610.tif 000077
【図２】
2018533610.tif 000078
【図３】
2018533610.tif 000079
【図４】
2018533610.tif 000080
【図５】
2018533610.tif 000081
【国際調査報告】
2018533610.tif 000082
2018533610.tif 000083