(57)【要約】  尿酸排泄を増加させて尿酸産生を減少させる二機能性化合物、および尿酸排泄を増加させるまたは尿酸産生を減少させるのいずれかである一機能性化合物。血中または血清中の尿酸レベルを低下させるため、尿酸代謝の障害を処置するため、および血中または血清中の正常な尿酸レベルを維持するための、これらの化合物を使用する方法が提供される。二機能性および一機能性化合物を含む医薬組成物もまた提供される。【選択図】図１
2018502896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2018502896.tif 000030
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、存在するか、または非存在であり、存在する場合には１つまたは複数のヒドロキシル部分、Ｒ１ＯＨ、または少なくとも１つのヒドロキシル部分およびＲ１ＯＨであり；
Ｚは、存在するか、または非存在であり、存在する場合には、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ１ＣＯ２Ｈ、
【化２】
2018502896.tif 000031
−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２であり；
ここでＲ１は、アルキルであり；
各Ｒ２は、独立してＨ、アルキルまたはアリールであり、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
各Ｒ３は、独立してアルキルまたはアリールであり、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
各Ｘａは、独立してＯまたはＳのいずれかから選択されるが、
但し、ＷまたはＺの少なくとも一方が存在すること、およびＷが存在してＺが非存在である場合には、Ｗが４’−ヒドロキシでないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物と；
ｂ）式（ＩＩ）：
【化３】
2018502896.tif 000032
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｚは、独立して存在するか、または非存在であり、存在する場合には、独立して１つまたは複数のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３（ここでｆは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
各Ｒ２は、独立してＨ、アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ３は、独立してアルキルまたはアリールであり、１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、それぞれ独立して炭素または窒素であるが、但し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つが窒素であること、ならびにＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであればＺがＮＨ基の水素の置換によってａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはｅの位置で窒素に場合により連結され得るという例を除き、Ｚが窒素に直接連結されていないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物と；
ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018502896.tif 000033
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｚは、独立して存在するか、または非存在であり、存在する場合には、独立して１つまたは複数のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３（ここでｆは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
各Ｒ２は、独立してＨ、アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ３は、独立してアルキルまたはアリールであり、１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
ａ、ｂ、およびｃは、それぞれ独立して炭素または窒素であるが、但し、ａ、ｂ、およびｃの少なくとも１つが窒素であること、ならびにＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであればＺがＮＨ基の水素の置換によってａ、ｂまたはｃの位置で窒素に場合により連結され得るという例を除き、Ｚが窒素に直接連結されていないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物と；
ｄ）前述の化合物のいずれかの互変異性体と、
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
ＸがＯもしくはＳであり、両方のＺが非存在であり、ｃおよびｄがＮであり、ｅがＮＨであり、ａおよびｂがＣである式（ＩＩ）、またはその互変異性体によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩＩ）、およびそれらの互変異性体によって表される構造を有する化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2018502896.tif 000034
【化６】
2018502896.tif 000035
式（ＩＩｅ）の互変異性体、または式（ＩＩｆ）の互変異性体によって表される構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）；式（ＩＩ）；式（ＩＩＩ）；式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の互変異性体、またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する化合物と、医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物またはそれらの組み合わせの制御放出または持続放出のために配合される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｅ）の互変異性体、式（ＩＩｆ）の互変異性体、またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する化合物を含む、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬的に許容し得る担体が、水または生理食塩水、溶媒、分散剤、コーティング、界面活性剤、防腐剤、エマルジョン、アルコール、ポリオール、および等張剤からなる群から選択される、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）；式（ＩＩ）；式（ＩＩＩ）；式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の互変異性体；またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する化合物を、血中または血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血中または血清中の尿酸レベルを低下させる方法。
【請求項１０】
前記化合物を投与することが、高尿酸血症によって引き起こされる、またはそれに関連する尿酸代謝の障害を処置する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記尿酸代謝の障害が、痛風、高尿酸血症、腫瘍融解症候群、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進、乾癬、先天性遺伝性代謝異常、サルコイドーシスまたは心血管疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記尿酸代謝の障害が、痛風である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
約２０〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の日用量が、投与される、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
約２０〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の日用量が、投与される、請求項９〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物またはそれらの組み合わせが、注射、輸液、または経口投与によって投与される、請求項９〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物またはそれらの組み合わせが、静脈内輸液またはボーラス注射によって投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、前述のもののいずれかの互変異性体、またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する化合物の投与を含む、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）；式（ＩＩ）；式（ＩＩＩ）；式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の互変異性体；またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する化合物を、血中または血清中尿酸レベルの上昇を予防するのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血中または血清中の尿酸レベルの上昇を予防する方法。
【請求項１９】
前記化合物が、式（ＩＩｅ）；式（ＩＩｆ）；式（ＩＩｅ）もしくは式（ＩＩｆ）の互変異性体；またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬品における使用のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項２１】
血中もしくは血清中の尿酸レベルを低下させること、血中もしくは血清中の尿酸レベルの上昇を予防すること、または高尿酸血症によって引き起こされる、もしくはそれに関連する尿酸代謝の障害を処置することにおける使用のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項２２】
約２０〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の日用量、または約２０〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の日用量での投与のための、請求項２０または２１に記載の化合物またはそれらの組み合わせ。
【請求項２３】
注射、輸液、または経口投与による投与のための、請求項２０〜２２のいずれかに記載の化合物またはそれらの組み合わせ。
【請求項２４】
式（ＩＩｅ）；式（ＩＩｆ）；式（ＩＩｅ）もしくは式（ＩＩｆ）の互変異性体；またはそれらの組み合わせによって表される構造を有する化合物を含む、請求項２０〜２３のいずれかに記載の化合物またはそれらの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二機能性および一機能性化合物を活性剤として用いる、対象の血中または血清中の尿酸を低下させるための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は、８百万人を超える米国内対象が罹患しており、血中尿酸（ＵＡ）の慢性的上昇に関連する。この病気の疾病率は、過去１０年間で倍増した。ＵＡが可溶性の限界を超えた時、それは関節および腎臓に堆積する結晶を形成し、重度の疼痛、破壊性関節炎、および腎不全を引き起こす。慢性痛風の処置は、ＵＡ産生の減少またはその排泄増加に照準を合わせた長期の（一生でないとしても）治療が必要となる。痛風の初期治療の標準治療は、重要な産生酵素であるキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）を阻害する薬物アロプリノールである。２００９年に発売されたＵｌｏｒｉｃ（登録商標）（フェブキソスタット：Ｔａｋｅｄａ）は、若干高い効力および改善された安全性を有しＸＯ阻害剤と類似の活性をもつ。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、痛風患者の９０％より多くに初期治療として用いられるが、それにもかかわらず、治療ターゲットは患者の三分の一未満で実現され、この薬物は複数の副作用を有し、過敏症（特にアロプリノールに対して）がよく起こる。ほとんどの患者が事実上応答しないことを考慮すると、応答するかもしれない低割合の患者を決定するために数ヶ月にわたり投与される無効な処置の連続利用は、患者への重要な負担および世界的ヘルスケアシステムへの実質的出費となる。その上、高割合での不能により、患者は治療に非遵守になり、そのため痛風の慢性的合併症、特に破壊性関節炎および腎不全の発症リスクが増加する。
【０００３】
２０００年より、トランスポーターとして知られるタンパク質の生物学における急速な発展が、一連の新しい薬物ターゲットを提示した。酵素ＵＲＡＴ１は、腎臓によって血液から尿中に最初に濾過されるＵＡのほとんどを再吸収する高い能力の腎トランスポーターである。特定の尿酸塩トランスポーターの阻害剤は、そのような再吸収を予防し得、それによりＵＡ排泄を増加させ得る。ベンズブロマロン（２００３年にＳａｎｏｆｉによって米国で認可されたが中止された）、プロベネシド、および現在開発の後期段階にある治験薬レシヌラド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）をはじめとする複数の薬物が現在、ＵＲＡＴ１を阻害することが知られている。
【０００４】
これらの薬物は全て、一機能性である。即ちそれらは、血中のＵＡレベルを低下させる２つの平衡経路（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｐａｔｈｓ）（即ち、産生減少または排泄増加）の一方のみを阻害する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼを阻害することによってＵＡ産生を減少させる薬物の一例であるが、それは腎臓排泄に影響を有さない。予測通り、アロプリノールはＵＲＡＴ１または他の腎尿酸塩トランスポーターの活性に影響を及ぼさない。ベンズブロマロン、レシヌラドおよびプロベネシドは、主としてＵＲＡＴ１の阻害を介してＵＡ排泄を増加させる（即ち、それらは尿酸尿を促進する）が、これらの薬剤は、キサンチンオキシダーゼに及ぼす実質的な影響を有さないため、ＵＡ産生への影響を有さない。キサンチンオキシダーゼ阻害は高尿酸血症のための主要で好ましい最初の処置形態であるため、尿酸尿を促進する薬剤は典型的には第二選択療法として用いられ、一般には単剤としてではなくむしろキサンチンオキシダーゼ阻害剤との併用のみで用いられる。
【０００５】
メルバロン（５−（Ｎ−フェニルカルボキサミド）−２−チオバルビツール酸）をはじめとする、バルビツール酸塩の非鎮静性５−カルボキサニリド誘導体は、潜在的な細胞傷害性抗癌薬として評価されてきた。続いて、メルバロンでの臨床処置が血中のＵＡレベルの顕著な低下に関連することが発見された。これらの発見にもかかわらず、メルバロンの細胞傷害性活性は、ＵＡ代謝の慢性的な終生障害のための処置としてのその使用を完全に妨げる。なぜならそのような使用の安全性（主としてその遺伝毒性能力）がヒトの健康の他の態様に重大なリスクを引き起こし得るためである。遺伝毒性活性が様々な血中尿酸低下活性から化学的に切り離され得る場合だけ、そのような臨床使用が可能であろう。本発明者らは、したがって、メルバロンの多数の非遺伝毒性の血中尿酸低下誘導体を記載してきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
痛風に罹患した患者に対し血中のＵＡレベルを低下させより良好な処置を提供し得る新規な薬物を求める切迫した需要が存在する。ＵＡの低下は、痛風および他の血中尿酸増加障害の患者にとって有利であることが一般に認知されており、低下した血清中ＵＡは、これらの疾患の商業的薬物認可のエンドポイントとして国際的薬物規制機関（例えば、米国食品医薬品局［ＦＤＡ］、欧州医薬品庁［ＥＭＡ］など）によって許容されている。前述の通り、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の限定された臨床活性を克服し得る薬物は入手可能であるか、または現在、検討中であるが、それは併用のための「アドオン」としてのみである。本発明は、高ＵＡレベルのための現行治療および痛風などのＵＡ代謝障害の処置に対し代替法を提供し得る新規な化合物に関する。これらの化合物の特定のものは二機能活性の特別な利点（即ち、キサンチンオキシダーゼを阻害することによりＵＡ産生を減少し、および腎尿酸塩トランスポーターを阻害することによりＵＡ排泄を増加する）を有し、そのことにより「アドオン」療法ではなくむしろ初期治療および単剤としての使用に適したものになる。加えて、化合物の特定のものは、メルバロンなどの先行技術の薬物に比較して低い毒性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018502896.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、存在するか、または非存在であり、存在する場合には１つまたは複数のヒドロキシル部分、Ｒ１ＯＨ、または少なくとも１つのヒドロキシル部分およびＲ１ＯＨであり；
Ｚは、存在するか、または非存在であり、存在する場合には、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ１ＣＯ２Ｈ、
【化２】
2018502896.tif 000004
−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２であり；
ここでＲ１は、アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
各Ｒ３は独立して、アルキルまたはアリールであり、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
各Ｘａは独立して、ＯまたはＳのいずれかから選択されるが、
但し、ＷまたはＺの少なくとも一方が存在すること、およびＷが存在してＺが非存在である場合には、Ｗが４’−ヒドロキシでないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物に関する。
【０００８】
１つまたは複数の具体的実施形態において、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物は、
ＸがＯまたはＳであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＳＯ２ＮＨ２である化合物；
ＸがＯまたはＳであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である化合物；
ＸがＯまたはＳであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である化合物；
ＸがＯまたはＳであり、Ｚが非存在であり、Ｗが−ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨである化合物；ならびに
ＸがＯまたはＳであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物、
からなる群から選択される化合物である。ＸがＯまたはＳであり、Ｗが非存在であり、Ｚが
【化３】
2018502896.tif 000005
である化合物。
【０００９】
第二の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2018502896.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｚは独立して、存在するか、または非存在であり、存在する場合には独立して、１つまたは複数のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３（ここでｆは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ３は独立して、１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されているアルキルまたはアリールであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、炭素または窒素であるが、但し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つが窒素であること、ならびにＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであればＺはＮＨ基の水素の置換によってａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはｅの位置で窒素に場合により連結され得るという例を除き、Ｚが窒素に直接連結されていないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物に関する。
【００１０】
１つまたは複数の具体的実施形態において、式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は、
ＸがＯであり；ＷおよびＺが非存在であり；ｂ、ｃ、およびｄがＮであり；ｅがＮＨであり、ａがＣである化合物、およびその互変異性体；
ＸがＳであり；ＷおよびＺが非存在であり；ｂ、ｃ、およびｄがＮであり；ｅがＮＨであり、ａがＣである化合物、およびその互変異性体；ならびに
ＸがＯまたはＳであり；ＷおよびＺが非存在であり；ａ、ｃ、ｄおよびｅがＮであり；ｂがＣＨである化合物、
からなる群から選択される化合物である。
【００１１】
第三の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2018502896.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｚは独立して、存在するか、または非存在であり、存在する場合には独立して、１つまたは複数のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３（ここでｆは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ３は独立して、１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されているアルキルまたはアリールであり；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して、炭素または窒素であるが、但し、ａ、ｂ、およびｃの少なくとも１つが窒素であること、ならびにＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであればＺはＮＨ基の水素の置換によってａ、ｂまたはｃの位置で窒素に場合により連結され得るという例を除き、Ｚが窒素に直接連結されていないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物に関する。
【００１２】
１つまたは複数の具体的実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物は、ＸがＯであり、両方のＺが非存在であり、ａおよびｃがＮであり、ｂがＮＨである化合物、およびその互変異性体である。
【００１３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物のいずれかの特定の実施形態において、アルキル部分はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６であり得、アリール部分はそれぞれ独立して、Ｃ６〜Ｃ１０であり得、アルケニル部分はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６であり得、アルキニル部分はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６であり得る。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物またはその組み合わせを、血中または血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血中または血清中の尿酸レベルを低下させる方法に関する。この実施形態の変法において、方法は、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせを、血中または血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１５】
本発明のこの態様の変法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせを、血中または血清中尿酸レベルの上昇を予防するのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血中または血清中の尿酸レベルの上昇を予防する方法に関する。この態様の具体的実施形態において、対象の血中または血清中の尿酸レベルの上昇を予防する方法は、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせを、血中または血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１６】
これらの方法の特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせは、尿酸レベルを低下させるために、痛風、高尿酸血症、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進、乾癬、先天性遺伝性代謝異常、サルコイドーシスまたは心血管疾患の対象に投与される。具体的実施形態において、薬物（複数可）は、尿酸レベルを低下させるために、痛風または高尿酸血症の対象に投与される。他の実施形態において、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせは、尿酸レベルを低下させるために、痛風、高尿酸血症、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進、乾癬、先天性遺伝性代謝異常、サルコイドーシスまたは心血管疾患の対象に投与される。
【００１７】
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせは、注射、輸液、鼻内投与、直腸内投与、または経口投与によって投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせは、注射、輸液、または経口投与によって投与される。
【００１８】
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせは、制御放出を可能にする配合剤中で投与される。制御放出配合剤は、有効成分をより緩徐に放出するか、または体内でのその作用期間を延長する。具体的実施形態において、制御放出配合剤は、経口制御放出配合剤である。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせは、制御放出を可能にする配合剤中で投与される。
【００１９】
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、血中または血清中尿酸レベルは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせの投与の前の血中または血清中の尿酸レベルに比較して、少なくとも約２５％低下される。具体的実施形態において、対象の血中または血清中の尿酸レベルは、投与前のレベルに比較して、少なくとも約５０％低下される。具体的実施形態において、尿酸レベルは、１，５００ｍｇ／ｍ２／日以下の日用量であっても約７５％低下される。
【００２０】
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせは、１日あたり最大４回、１日１回、１週間あたり１、２もしくは３回、または１ヶ月あたり１回、対象に投与される。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせは、１日あたり最大４回、１日１回、１週間あたり１、２もしくは３回、または１ヶ月あたり１回、対象に投与される。
【００２１】
本発明の第四の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせを、血中もしくは血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量で、または血中もしくは血清中尿酸レベルの上昇を予防するのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与し、それにより尿酸代謝の障害を処置することを含む、血中または血清中の尿酸上昇に関連する、またはそれにより引き起こされる尿酸代謝の障害を処置する方法に関する。そのような実施形態の１つは、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせを、１日あたり最大４回、１日１回、１週間あたり１、２もしくは３回、または１ヶ月あたり１回、対象に投与することを含む、血中または血清中の尿酸上昇に関連する、またはそれにより引き起こされる尿酸代謝の障害を処置する方法に関する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせと、医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物を提供する。具体的実施形態において、医薬組成物は、上記のように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体的実施形態による化合物、またはその組み合わせを含む。医薬組成物の特定の実施形態において、医薬的に許容し得る担体は、溶媒、分散剤、コーティング、界面活性剤、防腐剤、アルコール、ポリオール、および等張剤からなる群から選択される。前述の医薬組成物のいずれかの特定の実施形態において、組成物は、注射、輸液または経口経路による投与のために配合される。前述の医薬組成物のいずれかの特定の実施形態において、組成物は、溶液、エマルジョン、カプセル、または錠剤として配合される。前述の医薬組成物のいずれかの特定の実施形態において、組成物は、有効成分をより緩徐に放出するか、または体内での作用期間を延長する目的で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはその組み合わせの制御放出のために配合される。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、先に議論された化合物を、以下により詳細に議論される通り合成するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｗが非存在である場合の、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。
【図２】Ｗ＝ＯＨである場合の、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。
【図３】式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。
【図４】式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。
【図５】式（ＩＩａ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図６】式（ＩＩｂ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図７】式（ＩＩｃ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図８】式（ＩＩＩａ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図９】式（Ｉｃ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１０】式（Ｉｂ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１１】式（Ｉａ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１２】式（Ｉｄ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１３】式（Ｉｅ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１４】式（ＩＩｄ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１５】式（ＩＩｅ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１６】式（Ｉｆ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１７】式（Ｉｈ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１８】式（Ｉｇ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図１９】式（ＩＩｆ）によって表される構造を有する化合物の調製のための例示的合成スキームを示す。
【図２０】Ｚが
【化６】
2018502896.tif 000008
である、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な記載
本発明の複数の例示的実施形態を記載する前に、本発明が以下の記載に示された構成または工程ステップの詳細に限定されないことが、理解されなければならない。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実践または実行することが可能である。
【００２６】
本明細書全体で「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」または「実施形態」の参照は、実施形態に関連して記載された特定の特色、構造、材料または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味している。したがって、本明細書全体の様々な場所における「１つまたは複数の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「一実施形態において」または「実施形態において」などの語句の出現は、本発明の同じ実施形態を必ずしも指すとは限らない。さらに、特定の特色、構造、材料、または特徴を、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な手法で組み合わせることができる。
【００２７】
本明細書で用いられるように、開示された化合物に関係する用語「二機能性」は、化合物が、非限定的にＵＲＡＴ１を含む腎トランスポーターおよびキサンチンオキシダーゼの両方を阻害することを意味している。いずれかのターゲットの阻害能力は様々であり得るが、一般にキサンチンオキシダーゼおよび腎トランスポーター、例えばＵＲＡＴ１の両方で約１００μＭ未満のＩＣ５０が、二機能性と見なされる。キサンチンオキシダーゼおよびＵＲＡＴ１の両方で約５０μＭ未満のＩＣ５０が、特に活性のある二機能性化合物と見なされ、１０μＭ未満のＩＣ５０が、非常に強力な二機能性化合物と見なされる。
【００２８】
本明細書で用いられるように、開示された化合物に関する用語「一機能性」は、化合物が非限定的にＵＲＡＴ１を含む、腎トランスポーターである尿酸排泄に関与する尿酸代謝経路における酵素、または非限定的にキサンチンオキシダーゼを含む、尿酸産生に関与する酵素を阻害するが、それらの両方を阻害しないことを意味する。単一ターゲットの阻害能力は様々であり得るが、一般にキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の一方で約１００μＭを超えるＩＣ５０、そしてキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の他方で約１００μＭ未満のＩＣ５０が、一機能性と見なされる。キサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の一方で約５０μＭ未満のＩＣ５０、そしてキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の他方で約１００μＭを超えるＩＣ５０が、特に活性のある一機能性化合物と見なされる。キサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の一方で約１０μＭ未満のＩＣ５０、そしてキサンチンオキシダーゼまたはＵＲＡＴ１の他方で約１００μＭを超えるＩＣ５０が、非常に強力な一機能性化合物と見なされる。
【００２９】
本明細書で用いられるように、用語「処置」は、症状を緩和させるおよび／または活性疾患の再発を予防する、という全体的目標で、好ましくは正常、低い正常または正常未満の範囲にレベルを低下させることによって、血中または血清中の上昇した尿酸レベルを低下させることを指す。例えば、上昇した血清尿酸の処置の典型的な「治療ターゲット」は、６．０ｍｇ／ｄＬ以下のレベルである。長期間の高レベルの尿酸は、追加的処置を必要とする状態をもたらす可能性があるため、「上昇した」尿酸レベルは、高い正常および正常を超える尿酸レベルを一般に指す。
【００３０】
本明細書で用いられるように、血中または血清中の尿酸レベルの上昇を「予防すること」という用語は、症状の発生もしくは再発を予防する、および／または活性疾患の再発を予防するという全体的目標で、他の方法では尿酸レベルの上昇に見舞われるであろう対象において血中または血清中の正常な、または治療的に許容し得る尿酸レベルを維持することを指す。尿酸レベルの上昇の予防が、以下に議論される維持療法の目標であることは、認識されよう。
【００３１】
本明細書で用いられるバルビツール酸系環状化合物上の位置の番号付けは、Ｗａｒｒｅｌｌの規則（米国特許第４，８８０，８１１号）に従う。本明細書に開示された化合物が具体的化学構造によって概ね示されながら、これらの化合物の開示がそれらの互変異性体を包含することも、理解されなければならない。バルビツール酸系環状化合物の互変異性体の代表的例は、以下に示された構造、ならびに式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの置換基上の任意のさらなる互変異性体を包含する：
【化７】
2018502896.tif 000009
【００３２】
本明細書に記載された化合物は、血中の尿酸レベルの低下、および血中または血清中の尿酸レベル上昇に関連する、またはそれにより引き起こされる尿酸代謝障害の処置の治療分野における特定の要件に適う。化合物の特定のものは、ＵＲＡＴ１またはキサンチンオキシダーゼの強力な一機能性阻害剤である。化合物の特定のものは、ＵＲＡＴ１およびキサンチンオキシダーゼの両方の二機能性阻害剤である。
【００３３】
本発明の化合物の改善された生物活性プロファイルおよびその能力により、これらの化合物は、血中の尿酸レベルを低下させるための、および血中または血清中の尿酸レベル上昇に関連する、またはそれにより引き起こされる尿酸代謝障害、例えば痛風の処置のための、有用な新規薬物になる。特に有意義なことは、二機能性阻害剤が、血中の尿酸レベルを低下させるため、尿酸代謝の障害を処置するため、具体的には痛風を処置するために、単剤療法として効果的に用いられ得るという利点である。
【００３４】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2018502896.tif 000010
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、存在するか、または非存在であり、存在する場合には１つまたは複数のヒドロキシル部分：Ｒ１ＯＨ、または少なくとも１つのヒドロキシル部分およびＲ１ＯＨであり；
Ｚは、存在するか、または非存在であり、存在する場合には、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｒ１ＣＯ２Ｈ、
【化９】
2018502896.tif 000011
−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；
ここでＲ１は、アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
各Ｒ３は独立して、アルキルまたはアリールであり、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されており；
各Ｘａは独立して、ＯまたはＳのいずれかから選択されるが、
但し、ＷまたはＺの少なくとも一方が存在すること、およびＷが存在してＺが非存在である場合には、Ｗは４’−ヒドロキシでないこと、を前提とする）によって表される構造を有する化合物に関する。
【００３５】
式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物の具体的実施形態としては、以下の化合物が挙げられる：
【００３６】
１．ＸがＯであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＳＯ２ＮＨ２である化合物、例えば式（Ｉａ）：
【化１０】
2018502896.tif 000012
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−スルファモイルフェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００３７】
２．ＸがＯであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である化合物、例えば式（Ｉｂ）：
【化１１】
2018502896.tif 000013
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（メチルスルホンアミド）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００３８】
３．ＸがＯであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である化合物、例えば式（Ｉｃ）：
【化１２】
2018502896.tif 000014
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００３９】
４．ＸがＯであり、Ｚが非存在であり、Ｗが４’−ヒドロキシおよび５’−ＣＨ２ＯＨである化合物、例えば式（Ｉｄ）：
【化１３】
2018502896.tif 000015
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００４０】
５．ＸがＯであり、Ｗが非存在であり、Ｚが−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物、例えば式（Ｉｅ）：
【化１４】
2018502896.tif 000016
によって表される構造を有する化合物、
２−（４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）酢酸または５−（Ｎ−（４’−カルボキシメチルフェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００４１】
６．ＸがＯであり、Ｗが非存在であり、Ｚが５−ケト−１，２，４−オキサジアゾールである化合物、例えば式（Ｉｆ）：
【化１５】
2018502896.tif 000017
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（５’−オキソ−４’，５’−ジヒドロ−１’，２’，４’−オキサジアゾール−３’−イル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００４２】
７．ＸがＳであり、Ｗが非存在であり、Ｚが５−ケト−１，２，４−オキサジアゾールである化合物、例えば式（Ｉｇ）：
【化１６】
2018502896.tif 000018
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（５’−オキソ−４’，５’−ジヒドロ−１’，２’，４’−オキサジアゾール−３’−イル）フェニル））カルバモイル−２−チオキソバルビツール酸。
【００４３】
８．ＸがＯであり、Ｗが非存在であり、Ｚが５−ケトイソオキサゾールである化合物、例えば式（Ｉｈ）：
【化１７】
2018502896.tif 000019
によって表される構造を有する化合物、
６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（５’−オキソ−４’，５’−ジヒドロイソオキサゾール−３’−イル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００４４】
式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物は一般に、図１（Ｗが非存在の場合）または図２（Ｗ＝ＯＨの場合）または図２０（Ｘ＝ケトオキサジアゾールの場合）において示される通り調製され得る。図１に示された工程は、適切な活性化側鎖をバルビツール酸（Ｘ＝Ｏ）またはチオバルビツール酸（Ｘ＝Ｓ）のいずれかとカップリングさせて、式（Ｉ）で示される化合物を直接作製することを軸として展開する。対応するアリールアミンのパラニトロフェニルカルバマートの作製またはアミンの対応するイソシアナートの生成を含む、活性化側鎖を作製するための数多くの方法が存在する。パラニトロフェニルカルバマートは、アミンとクロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によって調製され得る。イソシアナートは、対応するアリールアミンと１，１’−カルボニルジイミダゾールもしくは類似の試薬との反応、または対応するカルボン酸とジフェニルホスホラジダートとの反応など、標準的反応によって調製され得る。さらに、当業者は、これらに加えて、バルビツール酸（Ｘ＝Ｏ）またはチオバルビツール酸（Ｘ＝Ｓ）のいずれかとの反応に向けてアミンを活性化させるのに数多くの方法が存在することを認識しているであろう。
【００４５】
Ｗが存在する場合（Ｗ＝ＯＨ）の式（Ｉ）の化合物のための一般的合成工程を、図２に示す。それは、フェノール（Ｗ＝ＯＨ）の保護がベンジルエーテルまたはアセタートなどの特定の例において必要になり得ることを除き、本質的に図１に示されたものと同じ順序に従う。適切な活性化側鎖とバルビツール酸（Ｘ＝Ｏ）またはチオバルビツール酸（Ｘ＝Ｓ）のいずれかとのカップリングの後、保護基は標準法、例えばアセタートの場合には加水分解的開裂またはベンジルエーテルの場合には還元によって除去され得る。図１２に示されるように特定の例においてフェノール（Ｗ＝ＯＨ）の保護は必要でない場合がある。
【００４６】
Ｘが５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール環である場合の式（Ｉ）によって表される化合物の合成もまた、図１に記載された通り一般に進行する。しかし、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール環は、最初は図２０に示された通り構築されるであろう。５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール環のための合成工程は、Ｋｏｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ３９，  ５２２８  （１９９６）にも記載される。
【００４７】
第２の態様において、本発明は、フェニル基が置換または非置換のテトラゾールで置換されている、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物の改変物である化合物に関する。これらの化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
2018502896.tif 000020
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｚは独立して、存在するか、または非存在であり、存在する場合には独立して、１つまたは複数のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３（ここでｆは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ３は独立して、１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されているアルキルまたはアリールであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、炭素または窒素であるが、但し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの少なくとも１つが窒素であること、ならびにＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであればＺはＮＨ基の水素の置換によってａ、ｂ、ｃ、ｄ、またはｅの位置で窒素に場合により連結され得るという例を除き、Ｚが窒素に直接連結されていないこと、を前提とする）によって表される構造を有する。窒素へのＺの直接の連結が、Ｚが直接連結されるａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅ窒素がＮＨの形態であることを必要とし、それにより水素がＺによって置換され得ることは、理解されよう。
【００４８】
式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物の具体的例としては、以下の化合物が挙げられる：
【００４９】
１．ＸがＯであり、両方のＺが非存在であり、ｂ、ｃ、およびｄがＮであり、ｅがＮＨであり、ａがＣである化合物、例えば式（ＩＩａ）：
【化１９】
2018502896.tif 000021
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（２’Ｈ−テトラゾール−５’−イル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００５０】
２．ＸがＳであり、両方のＺが非存在であり、ｂ、ｃ、およびｄがＮであり、ｅがＮＨであり、ａがＣである化合物、例えば式（ＩＩｂ）：
【化２０】
2018502896.tif 000022
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（２’Ｈ−テトラゾール−５’−イル）フェニル））カルバモイル−２−チオキソバルビツール酸。
【００５１】
３．ＸがＯであり、両方のＺが非存在であり、ａ、ｂ、ｃ、およびｅがＮであり、ｂがＣＨである化合物、例えば式（ＩＩｃ）：
【化２１】
2018502896.tif 000023
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（１’Ｈ−テトラゾール−１’−イル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００５２】
４．ＸがＯであり、両方のＺが非存在であり、ｃがＮであり、ｅがＮＨであり、ａ、ｂおよびｄがＣＨである化合物、例えば式（ＩＩｄ）：
【化２２】
2018502896.tif 000024
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（１’Ｈ−イミダゾール−５’−イル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００５３】
５．ＸがＯであり、両方のＺが非存在であり、ｃおよびｄがＮであり、ｅがＮＨであり、ａおよびｂがＣである化合物、例えば式（ＩＩｅ）：
【化２３】
2018502896.tif 000025
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（１’Ｈ−１’，２’，３’−トリアゾール−５’−イル）フェニル））カルバモイルバルビツール酸。
【００５４】
６．ＸがＳであり、両方のＺが非存在であり、ｃおよびｄがＮであり、ｅがＮＨであり、ａおよびｂがＣである化合物、例えば式（ＩＩｆ）：
【化２４】
2018502896.tif 000026
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（４’−（１’Ｈ−１’，２’，３’−トリアゾール−５’−イル）フェニル））カルバモイル−２−チオキソバルビツール酸。
【００５５】
式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は一般に、図３に示された合成スキームによって調製され得る。式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は、ｂ、ｃ、ｄまたはｅのうちの１つがＮ−Ｈとして存在し得る化合物を包含する。そのような場合、この官能基は、ＴＨＰなどの適切な保護基で保護され得る。適切な中間基が保護されると、適切な活性化物へのその変換が、図１で記載された順序と似たように完遂され得る。ＯＨが存在する場合（Ｗ＝ＯＨ）、式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は一般に、図２に示される通り調製され得る。適切な活性化側鎖とバルビツール酸（Ｘ＝Ｏ）またはチオバルビツール酸（Ｘ＝Ｓ）のいずれかとのカップリングの後、保護基は標準法、例えば水性酸によるＴＨＰ基の除去によって除去され得る。ｂ、ｃ、ｄまたはｅがＮ−Ｈを有さない場合、式（ＩＩ）で示される化合物はバルビツール酸（Ｘ＝Ｏ）またはチオバルビツール酸（Ｘ＝Ｓ）のいずれかとのカップリングの後に直接作製されるため、保護基を使用する必要はない。式（ＩＩ）で示される化合物が互変異性体として存在し得ることは、理解されよう。式（ＩＩ）で示される構造が全ての可能な互変異性体を包含することが、理解されなければならない。
【００５６】
第二の態様において、本発明は、フェニル基がベンゾトリアゾールで置換されている、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物の改変物である化合物に関する。これらの化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2018502896.tif 000027
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｚは独立して、存在するか、または非存在であり、存在する場合には独立して、１つまたは複数のハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３（ここでｆは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＯＣＯ２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ３は独立して、１つまたは複数のハロゲン原子またはＯＲ２で場合により置換されているアルキルまたはアリールであり；
ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ独立して、炭素または窒素であるが、但し、ａ、ｂ、およびｃの少なくとも１つが窒素であること、ならびにＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであればＺはＮＨ基の水素の置換によってａ、ｂまたはｃの位置で窒素に場合により連結され得るという例を除き、Ｚが窒素に直接連結されていないこと、を前提とする）によって表される構造を有する。窒素へのＺの直接の連結が、Ｚが直接連結されるａ、ｂ、またはｃ窒素がＮＨの形態であることを必要とし、それにより水素がＺによって置換され得ることは、理解されよう。
【００５７】
式（ＩＩＩ）中のベンゾトリアゾール基の５員環が、複数の互変異性体として存在し得ることが、理解されなければならない。全ての互変異性体が、先に示された式（ＩＩＩ）の構造に含まれるものとする。
【００５８】
式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物の具体的例としては、以下の構造が挙げられる：
【００５９】
１．ＸがＯであり、両方のＺが非存在であり、ａおよびｃがＮであり、ｂがＮＨである化合物、例えば式（ＩＩＩａ）：
【化２６】
2018502896.tif 000028
によって表される構造を有する化合物、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたは５−（Ｎ−（１’Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１’，２’，３’］トリアゾール−６’−イル））カルバモイルバルビツール酸。
【００６０】
式（ＩＩＩａ）によって表される構造を有する化合物は、ベンゾトリアゾール基の５員環のＢ互変異性体として先に示される。式（ＩＩＩａ）で示される構造が互変異性体ＡおよびＣ、ならびに先に示された具体的互変異性体を包含することが、理解されなければならない。
【００６１】
式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物は一般に、図４に示された通り合成され得る。これらの化合物は、ａ、ｂ、またはｃのうちの１つがＮ−Ｈとして存在する化合物を包含する。そのような例において、この官能基を、ＴＨＰなどの適切な保護基で保護できるが、それは常に必要というわけではない。適切な活性化側鎖とバルビツール酸（Ｘ＝Ｏ）またはチオバルビツール酸（Ｘ＝Ｓ）のいずれかとのカップリングは、図３に示された化合物の合成に関して記載されるように進行する。
【００６２】
本明細書に開示された通り、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせの参照は、一般的構造に含まれる全ての化合物、および先に議論されたこれらの化合物の具体的実施形態（式（Ｉａ〜ｈ）、式（ＩＩａ〜ｆ）および式（ＩＩＩａ）、ならびにそれらの互変異性体）を包含するものとする。
【００６３】
第一の態様において、本発明は、対象の血中または血清中の尿酸レベルを低下させる方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせを、血中または血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量で、対象に投与することを含む、方法を提供する。尿酸レベルを低下させるためのそのような方法の全てが、薬品における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせ、および尿酸レベル上昇の処置における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせに対応する。典型的には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、対象の血中の尿酸レベルが上昇した時、即ち正常レベルの上部範囲で、または正常レベルを超えた時に、投与される。当業者は、正常範囲内の尿酸レベルを維持するため、そして過去の持続的高尿酸血症により生じたかもしれない尿酸の全身負荷を減少させるために、正常な尿酸レベルに達した後の連続投与も企図されることを、さらに認識するであろう。したがって、血中または血清中の尿酸レベル上昇を予防するための方法もまた、本発明の態様である。尿酸レベルの上昇を予防するためのそのような方法の全てが、薬品における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせ、および尿酸レベル上昇の予防における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせに対応することが、理解されなければならない。
【００６４】
血中の正常尿酸レベルは一般に、４．３ｍｇ／ｄＬ〜８．０ｍｇ／ｄＬの範囲内である。特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、少なくとも約６ｍｇ／ｄＬの血中尿酸レベルの対象に投与される。約６．０ｍｇ／ｄＬ以下の血中尿酸レベルが達成されるまで投与が継続され得るが、一般には、尿酸代謝障害の患者においてこの目標値未満の尿酸レベルを維持することが有益であると見なされる。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明は、血中または血清中の尿酸レベル上昇（高尿酸血症）により引き起こされる、またはそれに関連する尿酸代謝の障害を処置する方法を提供する。そのような障害を処置する方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせを、血清中尿酸レベルを低下させるのに効果的な量でそれを必要とする対象に投与し、それにより対象における尿酸代謝の障害を処置することを含む。これらの障害は、正常値の上部範囲であるまたは正常値を超える血中または血清中の尿酸レベル上昇に関連し、またはそれにより引き起こされ、障害としては、痛風、高尿酸血症、腎疾患、関節炎、腎臓結石、腎不全、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進、乾癬、先天性遺伝性代謝異常、サルコイドーシスおよび心血管疾患が挙げられる。これらの薬物は、痛風および腎疾患（急性尿酸性腎症、慢性尿酸性腎症および尿酸腎結石など）を処置するために特に有用である。加えて、化学療法によるいくつかの癌の処置は血中へ多量の尿酸を放出させ、それが腎臓を損傷する可能性がある。化学療法による高尿酸血症、特に「腫瘍融解症候群」として知られる障害もまた、本発明の方法により処置、予防または改善され得る。痛風、腎疾患に罹患した対象などの高尿酸血症の対象、または化学療法により尿酸レベル上昇を誘導するリスクのある対象への式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせの投与は、血中の尿酸レベルを低下させることにより、またはそれらのレベル上昇を予防もしくは制御することにより、これらの障害を処置、予防または改善する。具体的実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせの投与により処置される尿酸代謝の障害は、痛風である。血中または血清中の尿酸レベル上昇（高尿酸血症）により引き起こされる、またはそれに関連する尿酸代謝の障害を処置するそのような方法の全てが、薬品における使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせ、および血中または血清中の尿酸レベル上昇により引き起こされる、またはそれに関連する尿酸代謝の障害を処置することにおける使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせに対応することが、理解されなければならない。
【００６６】
対象に投与される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせの用量は、投与の時間経過にわたり血中または血清中の尿酸レベルの所望の低下を実現するのに十分な任意の用量であり得る。特定の実施形態において、約２０〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の日用量が、投与される。他の実施形態において、約２０〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約２０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、約２０〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日、または約２０〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の日用量が、投与される。他の実施形態において、約５０〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の日用量が、投与される。他の実施形態において、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２／日、または約２０〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の日用量が、投与される。
【００６７】
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、対象に非経口、腹腔内、静脈内、鼻内、直腸内、または経口で投与される。特に有用な投与経路としては、注射、輸液、または経口投与が挙げられる。用量あたりの投与される薬物量は、血中もしくは血清中の尿酸レベルの低下を実現するのに、血中もしくは血清中の尿酸レベルの上昇を予防するのに、または治療経過にわたり尿酸代謝の障害を処置もしくは予防するのに十分な量である。当業者は、患者の身体組成または処置への彼／彼女の血中尿酸低下応答に基づく投与量の個別化が、医学的に必要であるまたは望ましいであろうことを認識するであろう。
【００６８】
薬物（複数可）は、血中もしくは血清中の尿酸レベルの所望の低下を実現するため、または尿酸代謝の障害を処置するために、一定期間にわたり間欠的または連続的のいずれかで対象に投与され得る。例えば、用量は、間欠的に１日あたり複数回、または１日１回、１週間あたり２回もしくは３回、または１ヶ月の間隔で投与され得る。具体的例において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、約５日の間に２４時間を超えて連続静脈内輸液によって対象に投与され得る。あるいは式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、連続する約５日の間に約１時間〜約５時間を超えて連続静脈内輸液によって対象に投与され得る。具体的例において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、連続する約５日の間に約１０分を超えて筋肉内注射または静脈内輸液によって対象に投与され得る。さらなる具体的実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、約５日の間に１日１回のボーラス注射によって対象に投与され得る。約２日、約３日、約４日、約１週間もしくは約２週間の投与、またはより長期間の反復処置サイクルを含み、前述のプロトコルのいずれかにある投与期間を改変して尿酸レベルの所望の低下を実現でき、これらの処置は２〜１０週間ごとの間隔で繰り返し実施され得る。
【００６９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、連続の静脈内輸液またはボーラス注射に加えて、対象に経口投与され得る。この実施形態において、上記の量での経口用量が、１、２、３、４、または５日間に１日あたり１回、２回、３回または４回投与されて尿酸レベルにおける所望の低下を実現し得る。さらなる実施形態において、上記の経口用量が１日１回、または１週間もしくは２週間に１日あたり１回、２回、３回もしくは４回投与されて、尿酸レベルにおける所望の低下を実現し得る。
【００７０】
血中または血清中の低下した尿酸レベルを必要とする対象、または尿酸代謝の障害の処置を必要とする対象は最初、尿酸レベルの所望の低下を実現するためにより積極的に処置されることは、認識されよう。初期治療および正常レベルまたは正常未満のレベルへの尿酸レベル低下の後、対象は、初期処置後に血中または血清中の尿酸レベルの正常レベルまたは正常未満のレベルを維持し尿酸レベルの上昇を予防するために、一定期間または終生にわたりさらに処置され得る。維持または予防のプロトコルは、血中または血清中の正常または正常以下の尿酸レベルを維持するために必要なようにまたは所望されるように、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせをより低投薬量でかつ／またはより低頻度で投与することを含み得る。例えば、尿酸レベルは処置期間と処置期間の間に上昇するため、維持プロトコルにおいて薬物（複数）は、１日１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、または間欠的に投与され得る。そのような維持プロトコルは、長期間正常なまたは正常未満の尿酸レベルを維持し、長期間の高尿酸血症により引き起こされる、または関連する尿酸代謝の障害を発症する対象の終生リスクを低減する働きがある。正常値を超えるまたは高い正常から正常または正常未満への尿酸レベルの初期低下、および正常または正常未満の尿酸レベルの維持は、両者とも尿酸代謝の障害の処置に含まれる特色である。特定の実施形態において、典型的な患者は様々な期間の連日処置を必要とし、そのような連日処置は終生または長期間、間欠的に提供され得ることが予期される。
【００７１】
前述の方法のいずれかの他の実施形態において、対象の血中または血清中の尿酸レベルは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせの投与前の尿酸レベルに比較して少なくとも２５％低下される。特定のさらなる実施形態において、対象の血中または血清中の尿酸レベルは、投与前の尿酸レベルに比較して少なくとも５０％低下される。具体的実施形態において、尿酸レベルは、５００ｍｇ／ｍ２／日以下の日用量であっても約７５％低下される。
【００７２】
本発明の第二の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせを、血中または血清中の尿酸レベルの低下に効果的な量で、それを必要とする対象に投与すること、それにより尿酸代謝の障害を処置することを含む、血中または血清中の尿酸上昇に関連する、またはそれにより引き起こされる尿酸代謝の障害を処置するための方法が提供される。投薬、投与経路、初期治療および維持療法に関係する尿酸代謝の障害を処置するための方法の具体的実施形態は、血中または血清中の尿酸レベルを低下させることに関する先の記載の通りである。尿酸レベルの初期低下は典型的には急速であり、多くの場合１〜３日以内に起こる。正常または正常未満のレベルへの尿酸レベル低下の際、連続的な維持または予防的治療が、尿酸上昇の少なくとも１つの症状における検出可能な改善、例えば炎症の低減、疼痛の減少、奇形発生の緩徐化、腎臓結石発生の減少、腫瘍融解症候群の予防、または心血管疾患の改善をもたらす。当業者は、血清中尿酸レベル上昇の再発による、したがって長期処置を必要とする症状再発の予防が、患者の利益を最大にするために非常に望ましいことを認識するであろう。
【００７３】
前述の方法に対応する実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の血中または血清中の尿酸レベルを低下させる、対象の血中または血清中の尿酸レベルの上昇を予防する、または高尿酸血症によって引き起こされる、もしくはそれに関連する尿酸代謝の障害を処置するための、本明細書に開示された化合物、またはその組み合わせの使用に関する。投与経路、投薬量および投与される化合物を含む、開示された処置または予防の方法のそれぞれはまた、化合物のそのような使用に適用可能である。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせと、医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の特定の実施形態において、組成物は、溶液または錠剤として配合される。薬物（複数可）の溶液または分散体は、水または生理食塩水中で調製され得る。医薬組成物の特定の実施形態において、医薬的に許容し得る担体は、溶媒、分散剤、コーティング（例えばレシチン）、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、防腐剤（例えば、パラベン、フェノール、チメロサール、ソルビン酸、クロロブタノール）、エマルジョン、アルコール（例えば、エタノール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール）、および等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム）のうちの１つまたは複数からなる群から選択される１つまたは複数の成分である。
【００７５】
前述の医薬組成物の特定の実施形態において、組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせの制御放出のために配合される。前述の方法の特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物、またはそれらの組み合わせは、制御放出のための形態で投与される。制御放出組成物は、有効成分をより緩徐に放出させる、または体内でのその作用期間を長期化させる、医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含み得る。制御放出組成物の例としては、有効成分の吸収を遅延させる医薬的に許容し得る担体または賦形剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、天然または合成親水性ガム）が挙げられる。あるいは、医薬組成物の制御放出は、ポンプ、インプラントまたは経皮貼付薬などのデバイスを利用し得る。
【００７６】
前述の医薬組成物の特定の実施形態において、組成物は、経口生物学的利用性の改善または体内での持続放出のために配合される。例えば、マイクロエマルジョン、粒子径の減少および錯体化技術を利用して化合物の溶解速度または平衡溶解度を改善できる。経口生物学的利用性の改善または持続放出のための他の適切な化学的および物理学的手段もまた、当業者に知られている。
【００７７】
実施例
実施例１：  Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ７、式（ＩＩａ）、図５に示された合成スキームを参照）の調製。
【００７８】
ステップ１。  ５−（４−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール（Ａ２）：無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物Ａ１（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３，４−ジヒドロピラン（０．９１０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で１０分間かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで昇温させて、１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を１００％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ２（２．３８ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８（ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．６０（ｍ，  ２Ｈ）。
【００７９】
ステップ２。  ４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（Ａ３）：エタノール（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中の化合物Ａ２（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（湿重量で５０％、０．３００ｇ）の懸濁液を、１気圧の水素の下にて周囲温度で１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を０％〜１００％ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ３（１．０８ｇ、８８％）を無色油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０２（ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−３．６０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７６（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．６８（ｍ，  ３Ｈ）。
【００８０】
ステップ３。  ４−ニトロフェニル（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）カルバマート（Ａ４）：無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４４０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ３（０．５４０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で３０分間かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで昇温させて、３時間撹拌した。この時間の後、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０５０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０９０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加して、混合物を周囲温度でさらに１５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との混合物で処理し、５分間音波処理し、その後０．５時間撹拌した。得られた固体を真空濾過により回収し、次にジエチルエーテル（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下４０℃で乾燥させて、化合物Ａ４（０．２７０ｇ、３０％）を白色固体として得た。ジエチルエーテルの洗浄濾液を濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）と共に粉砕して濾過し、高真空下４０℃で乾燥させて、化合物Ａ４（０．２４５ｇ、２８％）の第二の収穫物を白色固体として得た。化合物Ａ４：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０６（ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１４（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．６６（ｍ，  ３Ｈ）。
【００８１】
ステップ４。  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド・トリエチルアミン塩（Ａ６）：無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（０．０８４ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。５５℃で１０分間撹拌した後、無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ａ４（０．２７０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を８５℃で４時間加熱した。この時間の後、高温混合物を濾過し、濾過ケークを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ×４）で洗浄して、減圧乾燥させて、化合物Ａ６（０．１１７ｇ、３５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３１（ｓ，  １Ｈ），  ９．６２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．１５−８．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６（ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８（ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．４０−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．５７（ｍ，  ２Ｈ），  １．１７（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ−Ｈ］−。
【００８２】
ステップ５。  Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ７、式（ＩＩａ））：メタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ塩酸中の化合物Ａ６（０．２１８ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５５℃で３時間加熱した。この時間の後、高温の混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（５ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ×４）で洗浄して、高真空下４５℃で乾燥させ、化合物Ａ７（０．１２０ｇ、８８％）を白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６０−１１．３０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３１４  ［Ｍ−Ｈ］−．
【００８３】
実施例２：  Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｂ３、式（ＩＩｂ）、図６に示された合成スキームを参照）の調製。
【００８４】
ステップ１。  ６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド・トリエチルアミン塩（Ｂ２）：無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のチオバルビツール酸Ｂ１（０．０８６ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、トリエチルアミン（８２μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。１０分間撹拌した後、無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ａ４（０．２４５ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴加した。その後、混合物を８５℃で３時間加熱した。この時間の後、反応混合物を元の容量のおよそ半量に濃縮した。得られた固体を真空濾過により回収し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ×４）で洗浄して、真空乾燥し、化合物Ｂ２（０．０２９ｇ、１２％）を白色固体として得た。１，４−ジオキサンの洗浄濾液をおよそ３ｍＬの容量に濃縮し、得られた固体を真空濾過により回収し、低温１，４−ジオキサン（１ｍＬ×３）で洗浄して真空乾燥し、化合物Ｂ２（０．１３６ｇ、４４％）の第二の収穫物を灰白色固体として得た。化合物Ｂ２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１２（ｓ，  １Ｈ），  １０．９８（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．１０−８．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１７（ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．４０−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．９８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．１７（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ−Ｈ］−。
【００８５】
ステップ２。  Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｂ３、式ＩＩｂ）：メタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ塩酸中の化合物Ｂ２（０．１６０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で６時間撹拌した。この時間の後、高温の混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（５ｍＬ×３）で洗浄し、高真空下４５℃で乾燥させて、化合物Ｂ３（０．０９３ｇ、９０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３０−１２．７０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．６２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３３０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【００８６】
実施例３：  Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ４、式（ＩＩｃ）、図７に示された合成スキームを参照）の調製。
【００８７】
ステップ１および２。  Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド・イミダゾール塩（Ｅ３）：無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物Ｃ２（０．５３５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、化合物Ｅ１（０．４８４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を窒素下にて周囲温度で添加した。その後、反応混合物を１時間撹拌し、ＤＭＳＯ中の化合物Ｅ２の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【００８８】
別のフラスコにおいて、無水１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（０．３８４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．３０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。添加が完了した後、混合物を５分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｅ２の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃に３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、得られた固体を真空濾過により回収し、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ×３）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ×３）で洗浄して真空乾燥し、化合物Ｅ３（０．８０１ｇ、７０％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２２（ｓ，  １Ｈ），  １０．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６（ｓ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ−Ｈ］−。
【００８９】
ステップ３。  Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ４、式ＩＩｃ）：メタノール（８ｍＬ）中の１Ｍ塩酸中の化合物Ｅ３（０．４００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で４時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（１５ｍＬ×３）および水（１５ｍＬ×３）で洗浄して、高真空下４５℃で乾燥させ、化合物Ｅ４（０．２１５ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２０−１１．２０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．６７（ｓ，  １Ｈ），  １０．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ−Ｈ］−。
【００９０】
実施例４：    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｇ４、式（ＩＩＩａ）、図８に示された合成スキームを参照）の調製。
【００９１】
ステップ１および２。  Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド・イミダゾール塩（Ｇ３）：無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物Ｃ２（１．７８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｇ１（１．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下にて周囲温度で添加した。その後、反応混合物を１時間撹拌して、ＤＭＳＯ中の化合物Ｇ２の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【００９２】
別のフラスコにおいて、無水１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。添加の後、混合物を２０分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｇ２の溶液を３０分間かけて滴加した。得られた混合物を８５℃に３時間加熱した。この時間の後、高温の混合物を濾過した。濾過ケークを１，４−ジオキサン（２５ｍＬ×４）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄して真空乾燥し、化合物Ｇ３（２．３１ｇ、６５％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ−Ｈ］−。
【００９３】
ステップ３。  Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｇ４）：メタノール（１０ｍＬ）中の１Ｍ塩酸中の化合物Ｇ３（０．７７９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で４時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（２０ｍＬ×４）および水（２０ｍＬ×２）で洗浄して高真空下４５℃で乾燥させ、化合物Ｇ４（０．４２２ｇ、８６％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５０−１１．１０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ−Ｈ］−。
【００９４】
実施例５：  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｉ５、式Ｉｃ、図９に示された合成スキームを参照）の調製
【００９５】
ステップ１。  Ｎ−（４−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（Ｉ２）：無水ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の化合物Ｉ１（３．２４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（８．４６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で１．５時間かけて滴加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度まで昇温させて、１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ２（２．３５ｇ、４７％）を黄色固体として得た：ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ステップ２。  ４−ニトロフェニル（４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）カルバマート（Ｉ３）：無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ２（２．４０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で１０分間かけて滴加した。添加が完了した後、反応物を３時間かけて緩やかに周囲温度まで昇温させて、周囲温度で１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ３（２．３５ｇ、５２％）を黄色固体として得た：ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ−Ｈ］−。
【００９７】
ステップ３。  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド・トリエチルアミン塩（Ｉ４）：無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（０．５９０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、トリエチルアミン（０．４６０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。５５℃で２０分間撹拌した後、無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ３（１．８５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を８５℃で２時間加熱した。この時間の後、高温混合物を濾過し、濾過ケークを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ×２）で洗浄して高真空下で乾燥させ、化合物Ｉ４（１．５８ｇ、７０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４４（ｓ，  １Ｈ），  １１．３５−１０．８０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．２０−８．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９（ｑ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１７（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ−Ｈ］−。
【００９８】
ステップ４。  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｉ５、式Ｉｃ）：メタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ塩酸中の化合物Ｉ４（０．８００ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で３時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（１０ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ×３）で洗浄して、高真空下４５℃で乾燥させ、化合物Ｉ５（０．２０３ｇ、３２％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５０−１１．６０（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １１．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ−Ｈ］−。
【００９９】
実施例６：  ６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｋ３、式（Ｉｂ）、図１０に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１００】
ステップ１。  Ｎ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（Ｋ１）。無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の化合物Ｉ１（３．２４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（３．４４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で１．５時間かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで昇温させて、１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｋ１（３．９０ｇ、７０％）を黄色固体として得た：ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  １８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ステップ２および３。  ６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｋ３、式Ｉｂ）：無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｋ１（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で１５分間かけて滴加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度に２時間かけて緩やかに昇温させて、周囲温度で１８時間撹拌し、ＴＨＦおよびＤＭＦ中の化合物Ｋ２の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１０２】
別のフラスコにおいて、無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（１．２９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．５３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。添加が完了した後、混合物を１０分間撹拌した。その後、この混合物に、ＴＨＦおよびＤＭＦ中の化合物Ｋ２の溶液を２５分間かけて滴加した。得られた混合物を８５℃に４．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、０．１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間撹拌して、濾過した。濾過ケークを水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、高真空下５０℃で乾燥させ、化合物Ｋ３（２．１２ｇ、６２％）を淡緑色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３０−１１．６０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  ３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０３】
実施例７：  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｎ３、式Ｉａ、図１１に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１０４】
ステップ１および２。  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｎ３、式Ｉａ）：無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ２（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物Ｎ１（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて周囲温度で１０分間かけて滴加した。その後、反応混合物を２．５時間撹拌して、１，４−ジオキサン中の化合物Ｎ２の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１０５】
別のフラスコにおいて、無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌した。その後、この混合物に、１，４−ジオキサン中の化合物Ｎ２の溶液を３０分間かけて滴加した。得られた混合物を８５℃に４．５時間加熱した。この時間の後、反応混合物を周囲温度に冷却し、０．１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾過ケークを１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）と混合して、１時間加熱還流した。高温の懸濁液を濾過した。濾液を周囲温度に冷却し、沈殿物を真空濾過により回収し、高真空下４５℃で乾燥させ、化合物Ｎ３（０．４３５ｇ、１３％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２０−１１．６０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６（ｓ，  ２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０６】
実施例８：  ６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ５、式Ｉｄ、図１２に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１０７】
ステップ１。  ２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェノール（Ｄ２）：ボラン・ＴＨＦ複合溶液（１Ｍ、１０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｄ１（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で５分間かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで昇温させて、１８時間撹拌した。この時間の後、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を０℃で緩徐に添加することにより、反応物をクエンチした。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して減圧濃縮し、化合物Ｄ２（０．９２３ｇ、定量的収率）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５１（ｓ，  ２Ｈ）。
【０１０８】
ステップ２。  ４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｄ３）：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物Ｄ２（０．４９４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（湿重量で５０％、０．２００ｇ）の懸濁液を、１気圧の水素下にて周囲温度で４時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｄ３（０．２５６ｇ、６３％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７（ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１（ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３６（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０１０９】
ステップ３および４。  ６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ５、式Ｉｄ）：無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物Ｃ２（０．１７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｄ３（０．１００ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を窒素下にて周囲温度で添加した。その後、反応混合物を４０分間撹拌して、ＤＭＳＯ中の化合物Ｄ４の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１１０】
別のフラスコにおいて、無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（０．０９２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を窒素下５５℃で添加した。添加が完了した後、混合物を５分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｄ４の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃に２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、０．５Ｎ塩酸（８ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物を１時間撹拌して濾過した。濾過ケークを水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して、粗生成物（０．１０７ｇ）を得て、０％〜６０％アセトニトリル／水で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、化合物Ｄ５（０．０３８ｇ、１８％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １１．３９（ｓ，  １Ｈ），  ９．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９（ｓ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１１】
実施例９：  ２−（４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）酢酸（図１３ではＣ４として図示、式Ｉｅ、図１３に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１１２】
ステップ１。  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−イソシアナトフェニル）アセタート（Ｃ２）。窒素雰囲気下で、無水塩化メチレン（３０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）中のＣ１（７００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（４０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン層に直接添加した。添加が完了した後、撹拌を０℃で１時間再実施した。この時間の後、有機層を減圧濃縮して、化合物Ｃ２（８５９ｍｇ、定量的収率）を褐色油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３−７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ２Ｈ），  １．４３（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１１３】
ステップ２。  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アセタート・トリエチルアミン塩（Ｃ３）。窒素雰囲気下にて５５℃で、無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（４２３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｃ２（７７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴加した。得られた混合物を８０℃に３時間加熱した。固体を真空濾過により高温反応混合物から回収して、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）ですすいで乾燥させ、化合物Ｃ３（４２５ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０１１４】
ステップ３．  ２−（４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）酢酸（Ｃ４、ＲＬＢＮ１０４０、式Ｉｅ）。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の化合物Ｃ３（４２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。この時間の後、白色スラリーにアセトニトリル（５ｍＬ）を添加して、固体を真空濾過により回収した。濾過ケークを水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下、５０℃で乾燥させ、化合物Ｃ４（２５７ｍｇ、７１％）を白色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １２．００（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．５０（ｓ，  １Ｈ），  １１．３５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  ２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１５】
実施例１０：  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（図１４ではＤ４として図示、式ＩＩｄ、図１４に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１１６】
ステップ１および２。  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド・イミダゾール塩（Ｄ３）。窒素雰囲気下にて０〜５℃で、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物Ｄ１（５１５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、反応混合物を周囲温度で１．２５時間撹拌して、ＤＭＳＯ中の化合物Ｄ２の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１１７】
別のフラスコにおいて、窒素下にて５５℃で、無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（４１５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後に、ＤＭＳＯ中の溶液としての化合物Ｄ２を、０．５時間かけて滴加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。得られた固体を高温のまま真空濾過により回収した。濾過ケークを温かい１，４−ジオキサン（２５ｍＬ×４）、メタノール（２０ｍＬ×３）で洗浄して、真空乾燥し、粗製のＤ３（６８１ｍｇ、５６％）を黄褐色／桃色固体として得て、さらには精製せずにこれを次のステップで用いた：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
ステップ３。  Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ４、ＲＬＢＮ１０４１、式ＩＩｄ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の化合物Ｄ３（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃に１時間加熱した。この時間の後、反応混合物を濾過し、濾過ケークを温かいＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ×２）、メタノール（１０ｍＬ×２）、水（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥した。固体を０．２５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に懸濁させ、９０℃に２時間加熱した。この時間の後、反応混合物を温かいまま濾過し、水（１５ｍＬ×２）で洗浄した。固体を高真空下にて５０℃で乾燥させ、化合物Ｄ４（１３６ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＴＦＡ−ｄ）  δ  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．７１（ｓ，  １Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ，  ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例１１：  Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（図１５ではＥ６として図示、式ＩＩｅ、図１５に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１２０】
ステップ１。  ５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｅ２）。アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１、１４ｍＬ）中のＥ１（１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（６５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびアジ化トリメチルシリル（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色懸濁液を１００℃まで３．５時間加熱した。この時間の後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に粉砕し、固体を真空濾過により回収した。残渣を５−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ２（９００ｍｇ、７０％）を薄黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．４５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１７−８．１４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２１】
ステップ２。  ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキシラート（Ｅ３）。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｅ２（４９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６１９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、Ｅ３（６５７ｍｇ、８８％）を薄黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０−８．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２２】
ステップ３。  ４−（１Ｉ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アニリン（Ｅ４）。エタノール（６０ｍＬ）中のＥ４（６５５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃に加熱した。得られた金色の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１．７０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈して、５％水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。ゴム状固体が形成し、それを濾過により除去した。有機層を分離して、減圧濃縮した。残渣を５〜２０％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ４（２３４ｍｇ、４０％）を黄色固体として得得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１２３】
ステップ４および５。  Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ６、ＲＬＢＮ１０４２、式ＩＩｅ）。窒素雰囲気下で、無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｅ４（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、ＤＭＳＯ中の化合物Ｅ５の溶液を提供して、これを次のステップで直接使用した。
【０１２４】
別のフラスコにおいて、窒素雰囲気下にて５５℃で、無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（６６μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｅ５の溶液を添加した。得られた混合物を８０℃に０．５時間加熱した。この時間の後、反応混合物を０℃に冷却して、０．５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。得られた固体を真空濾過により回収した。固体をメタノールと共に粉砕し、再度、真空濾過により回収した。その後、固体を水（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）中、５０℃で０．５時間撹拌した。この時間の後、固体を回収し、水およびアセトニトリルですすいだ。固体を５０℃で真空乾燥し、Ｅ６（７４ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＴＦＡ−ｄ）  δ  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．８５（ｍ，  ４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２５】
実施例１２：  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（図１６ではＦ７として図示、式Ｉｆ、図１６に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１２６】
ステップ１。  ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノフェニル）カルバマート（Ｆ２）。４０℃の撹拌されたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）に、化合物Ｆ１（３．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に２．５時間加熱した。この時間の後、さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加して、４時間加熱し続けた。材料を０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｆ２（４．３ｇ、６８％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２７】
ステップ２。  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）カルバマート（Ｆ３）。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランですすいだ。濾液を減圧濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。これに、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＦ２（４．３０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を窒素雰囲気下にて、７５℃に加熱した。３．５時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却して、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出して、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、化合物Ｆ３（３．５ｇ、７０％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（ｓ，  １Ｈ），  ９．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６８（ｓ，  ２Ｈ），  １．４７（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２８】
ステップ３。  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）カルバマート（Ｆ４）。窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＦ３（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴で冷却した。これにクロロギ酸２−エチルヘキシル（０．７８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この時間の後、反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣にキシレン（１０ｍＬ）を添加して、混合物を加熱還流した。４５分後に、反応混合物を周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過により回収し、塩化メチレンですすいで乾燥させ、化合物Ｆ４（６８８ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２９】
ステップ４。  ３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｉ）−オン塩酸塩（Ｆ５）。化合物Ｆ４をメタノール（１５ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌおよび１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに取り出し、５０℃に加熱した。０．５時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンと共に粉砕して、固体を真空濾過により回収した。固体を５０℃で真空乾燥して、Ｆ５（１．１ｇ、８４％）を薄い赤橙色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０１３０】
ステップ５および６。  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｆ７、ＲＬＢＮ１０４３、式Ｉｆ）。窒素雰囲気下で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物Ｆ５（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。その後、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌して、ＤＭＳＯ中の化合物Ｆ６の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１３１】
別のフラスコにおいて、窒素雰囲気下５５℃で、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のバルビツール酸Ａ５（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を１０分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｆ６の溶液を２５分間かけて滴加した。得られた混合物を８０℃に４５分間加熱した。この時間の後、懸濁液が高温のまま、固体を真空濾過により回収した。固体を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）ですすいだ。固体を０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中で８０℃に加熱し、その後、懸濁液が高温のまま、固体を回収した。固体を水ですすぎ、その後、５０℃で真空乾燥して、Ｆ７（１５１ｍｇ、４８％）を薄黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７４（ｍ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３２】
実施例１３：  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（図１７ではＧ５として図示、式Ｉｈ、図１７に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１３３】
ステップ１。  ６−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｇ１）。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＡ５（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６３３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉された試験管内で８５℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿物を真空濾過により回収して、アセトニトリルですすいだ。固体を真空乾燥して、Ｇ１（９８５ｍｇ）を黄色固体として与え、これをさらに精製せずに使用した。（試料はメタノール中に溶解され、ＬＣ−ＭＳ分析はメチルエステルに対応するＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５［Ｍ−Ｈ］−のピークを示す。）
【０１３４】
ステップ２。  ３−（４−アミノフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（Ｇ３）。酢酸エチル（８０ｍＬ）中の化合物Ｇ２（３．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（湿重量で５０％、３５０ｍｇ）の懸濁液を、１気圧の水素の下にて周囲温度で１．５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を短い珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。材料を５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｇ３（８８９ｍｇ、３０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６５−７．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７−６．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８−１．１３（ｍ，  ３Ｈ）。
【０１３５】
ステップ３。  ３−（４−アミノフェニル）イソオキサゾール−５（２Ｈ）−オン（Ｇ４）。水（７ｍＬ）およびエタノール（７ｍＬ）中のＧ３（１．３０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃に加熱した。０．５時間後に、反応混合物を氷水浴中で冷却した。得られた固体を真空濾過により回収し、Ｇ４（２５４ｍｇ、２３％）を薄黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  互変異性体混合物）  δ  １２．２５（ｂｒ  ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２−６．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８５（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３（ｓ，  ０．５Ｈ），  ４１７（ｓ，  １Ｈ）。
【０１３６】
ステップ４。  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｇ５、ＲＬＢＮ１０４４、式Ｉｈ）。密閉した試験管の中で１，４−ジオキサン中のＧ１（４２５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、純度約３０％）およびＧ４（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混和する。黄色のスラリーを８５℃で１時間加熱し、その後、周囲温度に冷却した。固体を真空濾過により回収して、１，４−ジオキサンですすいだ。次に、固体を８５℃で０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）と共に粉砕して、スラリーが高温のまま、固体を回収した。固体を温水ですすぎ、その後、５０℃で真空乾燥して、Ｇ５（３３ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  互変異性体混合物）  δ  １２．０５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．７０−１１．３５（ｍ，  １．６Ｈ），  ７．７８−７．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ５．７２（ｓ，  ０．５５Ｈ），  ４．３１（ｓ，  ０．８５Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３７】
実施例１４：  ６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（図１８ではＨ２として図示、式Ｉｇ、図１８に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１３８】
ステップ１および２。  ６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｈ２、ＲＬＢＮ１０４５、式Ｉｇ）。窒素雰囲気下で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物Ｆ５（２８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。その後、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、ＤＭＳＯ中の化合物Ｆ６の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１３９】
別のフラスコにおいて、窒素雰囲気下５５℃で、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンＨ１（１８９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を２０分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｆ６の溶液を２５分間かけて滴加した。さらなる１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加して、得られた混合物を８５℃に１．５時間加熱した。この時間の後、懸濁液が高温のまま、固体を真空濾過により回収した。固体を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）ですすいだ。固体を０．２５Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中で８０℃に加熱し、その後、懸濁液が高温のまま、固体を回収した。固体を水（１０ｍＬ）ですすぎ、その後、５０℃で真空乾燥して、Ｈ２（１１３ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．７６（ｍ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４０】
実施例１５：  Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（図１９ではＩ１として図示、式ＩＩｆ、図１９に示された合成スキームを参照）の調製。
【０１４１】
ステップ１および２。  Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｉ１、ＲＬＢＮ１０４６、式ＩＩｆ）。窒素雰囲気下で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物Ｅ４（１３５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。その後、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌して、ＤＭＳＯ中の化合物Ｅ５の溶液を提供し、これを次のステップで直接使用した。
【０１４２】
別のフラスコにおいて、窒素雰囲気下５５℃で、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンＨ１（１２１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を２０分間撹拌した。その後、この混合物に、ＤＭＳＯ中の化合物Ｅ５の溶液を２０分間かけて滴加した。得られた混合物を８０℃に０．５時間加熱した。この時間の後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。得られた溶液を急速に撹拌されている０．５Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）に滴加した。その後、固体を水（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）中にて、５０℃で０．５時間撹拌した。固体を回収し、水（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）ですすいだ。固体を８５℃で０．２５Ｎ  ＨＣｌ中で粉砕して、懸濁液が高温のまま、固体を真空濾過により回収した。固体を水ですすぎ、その後、５０℃で真空乾燥して、Ｉ１（４４ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＴＦＡ−ｄ）  δ  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０１（ｍ，  ４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４３】
実施例１６：  生物活性アッセイ
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する化合物の生物活性を、２つのアッセイ：キサンチンオキシダーゼ活性およびＵＲＡＴ１活性において評価した。
【０１４４】
キサンチンオキシダーゼ阻害を、わずかな変更を加えてキサンチンオキシダーゼ活性に関する標準の蛍光に基づくアッセイ（ＭｃＨａｌｅ  Ａ，  Ｇｒｉｍｅｓ  Ｈ，  Ｃｏｕｇｈｌａｎ  ＭＰ：  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １０：３１７−９，  １９７９）を利用して測定した。手順を、それらの最適な阻害濃度の決定後に、全ての実験でアロプリノールおよびＤＰＩを対照として用いて内部標準化した。テスト化合物での実験は、３倍希釈にわたる範囲の各化合物の１０種の濃度を利用して、マルチウェルプレートにおいて三重測定で実施した。
【０１４５】
ＵＲＡＴ１（ＳＬＣ２２Ａ１２）活性を、安定にトランスフェクトされたＵＲＡＴ−１／ＣＨＯ細胞を用いて、９６ウェルプレートを利用する細胞取り込みアッセイで評価した。３Ｈ−オロト酸塩を、テスト輸送剤として用い、陽性対照としてベンズブロマロン、ＤＭＳＯ、および陰性対照として非トランスフェクトＣＨＯ細胞を用いて、液体シンチレーションカウンタで測定した（Ｓｏｌｖｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ボストン所在）。概して７種の濃度（０．０１〜１５０μＭの範囲）について測定し、片対数プロット（時間に対するオロト酸塩の相対的輸送率％）を作成して５０％阻害が観察された濃度（即ち、ＩＣ５０）を決定した。
【０１４６】
これらのアッセイの結果を、以下の表に示す。
【表１】
2018502896.tif 000029
【０１４７】
式（Ｉ）化合物は、式（Ｉｄ）の例外があるものの、相対的に弱いＸＯ阻害剤であり、したがってそのような化合物は、非常に強い二機能性阻害剤と見なされ得ないため、ＵＲＡＴ１に対してテストしなかった。しかし、式（Ｉｄ）は非常に強力な二機能性化合物であることが立証され、ＵＲＡＴ１およびＸＯの両方を阻害し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。これに対して、式ＩＩおよび式ＩＩＩ化合物のほとんど（式（ＩＩｃ）以外）は、ＸＯおよびＵＲＡＴ１の両方の強力な二機能性阻害剤であることが示された。
【０１４８】
式（Ｉｇ）と式（Ｉｆ）の化合物は、それぞれＣ２の硫黄および酸素部分のみによって構造が異なる。式（Ｉｇ）化合物は、弱いＵＲＡＴ１阻害剤でありかつ許容し得るＸＯ阻害剤であるが、式（Ｉｆ）化合物は、両方のターゲットに対して活性である。このことから、硫黄含有化合物は、メルバロンと同様に、二機能性酸素含有化合物へと代謝され得ることが示唆される。
【０１４９】
式（ＩＩｆ）および式（ＩＩｅ）化合物（それぞれＣ２硫黄および酸素）は、ＸＯおよびＵＲＡＴ１の両方のナノモル阻害を有し、特に強力であった。これらの化合物は、ＵＲＡＴ１に対してレシヌラドの２〜３０倍強力で、アロプリノールの３〜５０倍強力である。式（ＩＩｆ）化合物のＸＯ阻害はフェブキソスタットに匹敵し、ＵＲＡＴ１阻害はベンズブロマロンに匹敵する。
【０１５０】
ほとんどの式ＩＩおよびＩＩＩ化合物は、本明細書に定義された通り強力であったが、各酵素に対する阻害の相対的可変性は異なっていた。そのような可変性により、一方のまたは他方の酵素ターゲットのより大きな阻害またはより小さな阻害を呈する医薬的に許容し得る製品の賢い選択が可能になる。例えば、より大きなＸＯ阻害は、主たる代謝欠陥が尿酸の過剰産生である患者にとって好ましいと思われる。反対に、より大きなＵＲＡＴ１阻害は、主たる代謝欠陥が尿酸の排泄不足である患者にとって好ましいと思われる。しかし、高尿酸血症患者のほぼ全ては血清中尿酸の低下によって利益を受けること、および二機能性化合物はそのような患者において有益作用を発揮すると予測され得ることが、留意されなければならない。本開示によって導かれる実践者は、当業者のレベルに基づいて具体的使用に適した特定の化合物を選択することができよう。
【０１５１】
比較すると、アロプリノールは、ＸＯに関して約２．０〜約５．０μＭの範囲のＩＣ５０を、そしてＵＲＡＴ１に関して３００μＭを超えるＩＣ５０を有する。レシヌラドは、ＸＯに関して３００μＭを超えるＩＣ５０を、そしてＵＲＡＴ１に関して１８〜５３μＭの範囲のＩＣ５０を有する。したがって、これらの化合物は両者とも尿酸の産生または排泄のいずれかに影響を及ぼす唯一の酵素の選択的阻害剤であるため、これらの化合物のいずれも二機能性とは見なされない。これに対して、本発明の化合物は二機能性であるだけでなく、本発明の複数の化合物がＸＯおよびＵＲＡＴ１の両方の実質的により強力な阻害剤である。
【０１５２】
多くの臨床状況において、ＸＯおよびＵＲＡＴ１の両方に対して非常に強力である薬物で高尿酸血症を処置することが望ましいが、高尿酸血症の処置での本発明の特定の化合物の選択が、処置される高尿酸血症患者の表現型（即ち、患者の特異的疾患への、尿酸過剰産生および尿酸排泄不足の相対的寄与）に基づき得ることも企図される。尿酸の過剰産生が優勢である場合、ＵＲＡＴ１よりもＸＯに対して実質的により強力である本発明による化合物の使用が、適切であり得る（例えば、式（ＩＩａ））。尿酸の排泄不足が優勢である場合、ＸＯよりもＵＲＡＴ１に対して実質的により強力である本発明による化合物の使用が、適切であり得る（例えば、式（ＩＩＩａ））。これらの２経路の遺伝学は完全には理解されていないが、それぞれが特定の患者の高尿酸血症に寄与する程度を決定する化学検査が発表されており、それが適切な薬物の選択のために患者の疾患表現型を決定するのに有用であると予測される。
【０１５３】
本発明を、特定の実施形態を参照しながら記載したが、これらの実施形態は単に、本発明の原理および適用例の例示であることが理解されなければならない。様々な修正および変更が、本発明の主旨および範囲を逸脱することなく本発明の方法および装置に施され得ることは、当業者に明白であろう。したがって本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内の修正および変更を含むものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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