(57)【要約】  本発明は、ウイルス感染症の予防および治療のための局所用組成物に関する。
2018522844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含む抗ウイルス性の製薬局所ゲル配合物：
・少なくとも１つの利尿剤；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；
・約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；
・該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に保つ緩衝剤；
・随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および
・充分な量の水
（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【請求項２】
室温で貯蔵安定性である、請求項１に記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３】
前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４】
皮膚および／または真皮送達が可能である、請求項１〜３のいずれかに記載の製薬局所ゲル状製剤。
【請求項５】
フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、ムゾリミド、アゾセミド、ピレタニド、トリパミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタードン、インダパミド、メトザロン、シクロペンチアジド、キシパミド、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、シクロチアジド、クロパミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、およびそれらの組合せより成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６】
前記利尿剤がフロセミドである、請求項１〜５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７】
前記利尿剤が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８】
前記アルキレングリコールがプロピレングリコールである、請求項１〜７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９】
前記利尿剤を角質層を介して基底表皮に経皮的に送達することができる、請求項１〜８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１０】
前記利尿剤が経皮吸収可能である、請求項１〜９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１１】
閉鎖包帯、コーティングまたは他の層と組み合わされる、請求項１〜１０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１２】
前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウム；クエン酸およびクエン酸カリウム；リン酸およびリン酸ナトリウム；リン酸およびリン酸カリウム；アミノ酸塩基およびそれらの酸；アルギニンおよびアルギニンＨＣｌ；リジンおよびリジンＨＣｌ；酒石酸および酒石酸ナトリウム；酒石酸および酒石酸カリウム；アジピン酸およびアジピン酸ナトリウム；アジピン酸およびアジピン酸カリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸ナトリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸カリウム；一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム；並びにそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤系である、請求項１〜１１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１３】
前記緩衝剤が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤である、請求項１〜１２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１４】
前記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である、請求項１〜１３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１５】
前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウムである、請求項１〜１４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１６】
皮膚耐性であり且つ／または角質溶解性である少なくとも１種の薬剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物
【請求項１７】
ゲルキャリア媒体が共溶媒混合物を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合
【請求項１８】
ｐＨが７未満である、請求項１〜１７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１９】
ｐＨが約６．３〜約６．８である、請求項１〜１８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２０】
前記増粘剤がカルボマー、セルロース誘導体、またはヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２１】
前記増粘剤が配合物の総重量を基準として約１〜５重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２２】
前記増粘剤が配合物の総重量を基準として約３重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２３】
配合物の総重量を基準として０．５〜５重量％の量の増粘剤を含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２４】
乳化剤、酸化防止剤、噴射剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤または接着剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２５】
ＤＮＡウイルス感染およびＲＮＡウイルス感染より成る群から選択される病状の治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２６】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）およびそれらの組合せから選択されるＤＮＡウイルス感染の予防および／または治療に用いるための、請求項1〜25のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２７】
光線性角化症の治療に使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２８】
疣贅の局所治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２９】
細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための、請求項１〜２８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３０】
ＤＮＡウイルス感染の治療に使用するための医薬の調製に使用するための、請求項１〜２９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３１】
ＤＮＡウイルスがヒトパピローマウイルスである、請求項１〜３０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３２】
疣贅への局所適用に使用するための医薬の調製における使用のための、請求項１〜３1のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３３】
細胞内カリウムイオンを減少または枯渇させるのに使用するための医薬の調製における使用のための、請求項１〜３２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３４】
フロセミド約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む、請求項１〜３３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３５】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する必要がある患者の前記疾患または病状を治療するための方法であって、
前記疾患または病状を治療または予防する必要がある患者を選択し；
請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物を治療上有効量で患者に投与し；
それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法。
【請求項３６】
以下のものを含む抗ウイルス性の製薬局所ゲル配合物：
・少なくとも１種の強心配糖体；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；
・約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；
・該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；
・随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および
・充分な量の水
（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【請求項３７】
室温で貯蔵安定性である、請求項３６に記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３８】
前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲である、請求項３６〜３７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３９】
皮膚および／または真皮送達が可能である、請求項３６〜３８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４０】
前記強心配糖体がジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスタサイクリン、Ｋストロファンチン、ペルボシドおよびウアバインの内の１種以上を含む、請求項３６〜３９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４１】
前記強心配糖体がジゴキシンである、請求項３６〜４０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４２】
前記強心配糖体が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、請求項３６〜４１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４３】
前記アルキレングリコールがプロピレングリコールである、請求項３６〜４２のいずれかに記載の薬学的局所ゲル配合物。
【請求項４４】
前記配糖体を角質層を介して基底表皮に経皮的に送達することができる、請求項３６〜４３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４５】
前記配糖体が経皮吸収可能である、請求項３６〜４４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４６】
閉鎖包帯、コーティングまたは他の層と組み合わされた、請求項３６〜４５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４７】
前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウム；クエン酸およびクエン酸カリウム；リン酸およびリン酸ナトリウム；リン酸およびリン酸カリウム；アミノ酸塩基およびそれらの酸；アルギニンおよびアルギニンＨＣｌ；リジンおよびリジンＨＣｌ；酒石酸および酒石酸ナトリウム；酒石酸および酒石酸カリウム；アジピン酸およびアジピン酸ナトリウム；アジピン酸およびアジピン酸カリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸ナトリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸カリウム；一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム；並びにそれらの組合せより成る群から選択される緩衝系である、請求項３６〜４６のいずれかに記載の医薬局所ゲル配合物。
【請求項４８】
前記緩衝剤が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤である、請求項３６〜４７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４９】
前記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である、請求項３６〜４８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５０】
前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウムである、請求項３６〜４９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５１】
皮膚耐性であり且つ／または角質溶解性である少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項３６〜５０のいずれかに記載の薬学的局所ゲル配合物。
【請求項５２】
ゲルキャリア媒体が共溶媒混合物を含む、請求項３６〜５１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５３】
ｐＨが７未満である、請求項３６〜５２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５４】
ｐＨが約６．３〜約６．８である、請求項３６〜５３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５５】
前記増粘剤がカルボマー、セルロース誘導体、またはヒドロキシアルキルセルロースの１つ以上を含む、請求項３６〜５４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５６】
前記増粘剤が配合物の総重量を基準として約１〜５重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項３６〜５５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５７】
前記増粘剤が配合物の総重量を基準として約３重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項３６〜５６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５８】
配合物の総重量を基準として０．５〜５重量％の量の増粘剤を含む、請求項３６〜５７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項５９】
乳化剤、酸化防止剤、噴射剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤、または接着剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項３６〜５８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６０】
ＤＮＡウイルス感染およびＲＮＡウイルス感染より成る群より選択される病状の治療に使用するための、請求項３６〜５９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６１】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）およびそれらの組合せから選択されるＤＮＡウイルス感染の予防および／または治療に用いるための、請求項３６〜６０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６２】
光線性角化症の治療に使用するための、請求項３６〜６１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６３】
疣贅の局所治療に使用するための、請求項３６〜６２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６４】
細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための、請求項３６〜６３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６５】
ＤＮＡウィルス感染を治療するのに使用するための医薬の調製における使用のための、請求項３６〜６４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６６】
ＤＮＡウイルスがヒトパピローマウイルスである、請求項３６〜６５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６７】
疣贅への局所適用に使用するための医薬の調製における使用のための、請求項３６〜６６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６８】
細胞内カリウムイオンを減少または枯渇させるのに使用するための医薬の調製における使用のための、請求項３６〜６７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６９】
ジゴキシン約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む、請求項３６〜６８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７０】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する必要がある患者の前記疾患または病状を治療するための方法であって、
前記疾患または病状を治療または予防する必要がある患者を選択し；
請求項３６〜６９のいずれかに記載の組成物を治療上有効量で患者に投与し；
それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法。
【請求項７１】
以下のものを含む抗ウイルス性の製薬局所ゲル配合物：
・少なくとも１種の利尿剤；
・少なくとも１つの強心配糖体；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；
・約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；
・該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；
・随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；
・充分な量の水
（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【請求項７２】
室温で安定性である、請求項７１に記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７３】
前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲である、請求項７１〜７２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７４】
皮膚および／または真皮送達が可能である、請求項７１〜７３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７５】
前記強心配糖体がジゴキシンである、請求項７１〜７４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７６】
フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、ムゾリミド、アゾセミド、ピレタニド、トリアミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタードン、インダパミド、メトザロン、シクロペンチアジド、キシパミド、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、シクロチアジド、クロパミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、およびそれらの組合せより成る群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７７】
少なくとも１種のループ利尿剤が、少なくとも１つの強心配糖体との組合せとして存在する、請求項７１〜７６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７８】
前記強心配糖体がジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスタサイクリン、Ｋストロファンチン、ペルボシドおよびウアバインの内の１種以上を含む、請求項７１〜７７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７９】
前記利尿剤が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、請求項７１〜７８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８０】
前記強心配糖体が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、請求項７１〜７９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８１】
強心配糖体：ループ利尿剤のモル比が約０．５〜２．５：２０〜０．５の範囲である、請求項７１〜８０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８２】
前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウム；クエン酸およびクエン酸カリウム；リン酸およびリン酸ナトリウム；リン酸およびリン酸カリウム；アミノ酸塩基およびそれらの酸；アルギニンおよびアルギニンＨＣｌ；リジンおよびリジンＨＣｌ；酒石酸および酒石酸ナトリウム；酒石酸および酒石酸カリウム；アジピン酸およびアジピン酸ナトリウム；アジピン酸およびアジピン酸カリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸およびリンゴ酸カリウム；一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム；およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤系である、請求項７１〜８１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８３】
前記緩衝剤が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤である、請求項７１〜８２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８４】
前記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である、請求項７１〜８３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８５】
ｐＨが７未満である、請求項７１〜８４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８６】
ｐＨが約６．５〜約６．８である、請求項７１〜８５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８７】
ｐＨが約５．５である、請求項７１〜８６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８８】
前記増粘剤がカルボマー、セルロース誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む、請求項７１〜８７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８９】
前記増粘剤が配合物の総重量を基準として約１〜約５重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項７１〜８８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９０】
前記増粘剤が配合物の総重量を基準として約３重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項７１〜８９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９１】
皮膚耐性であり且つ／または角質溶解性である少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項７１〜９０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９２】
ジゴキシン約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む、請求項７１〜９１のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９３】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）およびそれらの組合せより成る群から選択される病状の予防および／または治療に使用するための請求項71〜92のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９４】
疣贅の局所治療に使用するための、請求項７１〜９３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９５】
細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための、請求項７１〜９４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９６】
ＤＮＡウイルスの治療に使用するための医薬の調製における使用のための、請求項７１〜９５のいずれかに記載の薬学的局所ゲル配合物。
【請求項９７】
ＤＮＡウイルスがヒトパピローマウイルスである、請求項７１〜９６のいずれかに記載の薬学的局所ゲル配合物。
【請求項９８】
疣贅への局所適用に使用するための医薬の調製における使用のための、請求項７１〜９７のいずれかに記載の薬学的局所ゲル配合物。
【請求項９９】
細胞内カリウムイオンを減少または枯渇させるために使用するための医薬の調製における使用のための、請求項71〜98のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１００】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する必要がある患者の前記疾患または病状を治療するための方法であって、
前記疾患または病状を治療または予防する必要がある患者を選択し；
請求項７１〜９９のいずれかに記載の組成物を治療上有効量で患者に投与し；
それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
このＰＣＴ出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．２０１５年６月８日に出願された治療用組成物と題する米国特許出願第６２／１７２，４６３号の§１１９（ｅ）に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、ウイルス感染症の予防および治療のための局所用組成物（局所用製剤とも言う）に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．関連技術の説明
本発明者らは、ＨＰＶ関連皮膚疾患の治療のためのイオン抗ウイルス療法（Ionic Contra-Viral Therapy）を開発した。イオン抗ウイルス療法（ＩＣＶＴ）は、２００６年に、細胞膜を通過するナトリウムおよびカリウムの輸送を阻害する特定の化合物を局所適用することによるＤＮＡウイルスの治療への新規のアプローチとして報告されている（Hartley、Ionic Contra-Viral Therapy (ICVT); a new approach to the treatment of DNA virus infections. Archives of Virology. ２００６年１２月、Volume 151、Issue 12、pp 2495-2501）。ウイルスＤＮＡ合成には細胞内Ｋ+が必要であるため、この阻害によって引き起こされる細胞内環境の障害はウイルスの増殖能力を弱めると考えられている（Hartley、The effects of lithium and potassium on macromolecular synthesis in herpes simplex virus-infected cells. Journal of General Virology (1993), 74, 1519-1525）。ＤＮＡウイルスに感染した宿主細胞における細胞内Ｋ+の枯渇は、抗ウイルス治療に対する新規かつ有効なアプローチを提供する。ＩＣＶＴは、例えば皮膚疣贅（いぼ）を含むヒトパピローマウイルスによって引き起こされる適応症または該ヒトパピローマウイルスに関連する適応症において、潜在的な臨床的有用性を有することが想定される。
【０００４】
全体的に、皮膚疣贅の治療に対するエビデンスベースのアプローチは、すべての（またはほとんどの）患者において有効であると証明された単独療法は存在しないことを示している。これは、新規の療法に対する重要な医学的要望がまだ満たされていないことを示している。ＩＣＶＴは、例えば皮膚疣贅に対する潜在的に有効な治療法として、ＨＰＶに対する非臨床試験および生体外試験で見出されたようなジゴキシンおよび／またはフロセミドの抗ウイルス活性を利用する機会を表す。このアプローチは、例えば、いずれかの薬物への全身暴露の可能性を制限しようとしながら、最初は短い治療コースを利用する。
【０００５】
引用された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hartley、Ionic Contra-Viral Therapy (ICVT); a new approach to the treatment of DNA virus infections. Archives of Virology. ２００６年１２月、Volume 151、Issue 12、pp 2495-2501
【非特許文献２】Hartley、The effects of lithium and potassium on macromolecular synthesis in herpes simplex virus-infected cells. Journal of General Virology (1993), 74, 1519-1525
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、以下のものを含む、抗ウイルス性製薬局所ゲル配合物を提供する：少なくとも１種の利尿剤；約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および充分な量の水（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、室温で貯蔵安定性である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲内である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、皮膚および／または真皮送達が可能な製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記利尿剤がフロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、ムゾリミド、アゾセミド、ピレタニド、トリパミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタードン、インダパミド、メトザロン、シクロペンチアジド、キシパミド、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、シクロチアジド、クロパミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、並びにそれらの組合せより成る群から選択される製薬局所ゲル配合物を提供する。
【０００９】
本発明は、利尿剤がフロセミドである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記利尿剤が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００１０】
本発明は、前記アルキレングリコールがプロピレングリコールである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記利尿剤を角質層を介して基底表皮に経皮的に送達することができる製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記利尿剤が経皮吸収可能である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、閉鎖包帯、コーティングまたは他の層と組み合わされた製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウム；クエン酸およびクエン酸カリウム；リン酸およびリン酸ナトリウム；リン酸およびリン酸カリウム；アミノ酸塩基およびそれらの酸；アルギニンおよびアルギニンＨＣｌ；リジンおよびリジンＨＣｌ；酒石酸および酒石酸ナトリウム；酒石酸および酒石酸カリウム；アジピン酸およびアジピン酸ナトリウム；アジピン酸およびアジピン酸カリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸ナトリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸カリウム；一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム；並びにそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤系である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤である、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウムである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、皮膚耐性であり且つ／または角質溶解性である少なくとも１種の賦形剤をさらに含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ゲルキャリア媒体が共溶媒混合物を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが７未満である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが約６．３〜約６．８である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤がカルボマー、セルロース誘導体、またはヒドロキシアルキルセルロースの１つ以上を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤がヒドロキシプロピルセルロースを当該配合物の総重量を基準として約１〜５重量％の量で含有する製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤が当該配合物の総重量を基準として約３重量％の量でヒドロキシプロピルセルロースを含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、当該配合物の総重量を基準として０．５〜５重量％の量の増粘剤を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、乳化剤、酸化防止剤、噴射剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤、または接着剤の少なくとも１つをさらに含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ＤＮＡウイルス感染およびＲＮＡウイルス感染より成る群から選択される病状の治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００１１】
本発明は、ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せから選択されるＤＮＡウイルス感染の予防および／または治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、光線性角化症の治療において使用するための、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、疣贅の局所治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ＤＮＡウイルス感染の治療に使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記ＤＮＡウイルスがヒトパピローマウイルスである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、疣贅への局所適用に使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、細胞内カリウムイオンを減少または枯渇させるのに使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、フロセミド約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００１２】
本発明は、ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する方法であって、前記疾患または病状を治療または予防することを必要とする患者を選択し；該患者に本発明の組成物を治療上有効量で投与し、それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法を提供する。
【００１３】
本発明は、以下のものを含む、抗ウイルス性製薬局所ゲル配合物を提供する：少なくとも１種の強心配糖体；約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および充分な量の水（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【００１４】
本発明は、室温で貯蔵安定性である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲内である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、皮膚および／または真皮送達が可能な製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記強心配糖体がジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、Ｋストロファンチン、ペルボシドおよびウアバインの内の１種以上を含む、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記強心配糖体がジゴキシンである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記強心配糖体が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００１５】
本発明は、前記アルキレングリコールがプロピレングリコールである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記配糖体を角質層を介して基底表皮に経皮的に送達することができる製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記配糖体が経皮吸収可能である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、閉鎖包帯、コーティングまたは他の層と組み合わされた製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウム；クエン酸およびクエン酸カリウム；リン酸およびリン酸ナトリウム；リン酸およびリン酸カリウム；アミノ酸塩基およびそれらの酸；アルギニンおよびアルギニンＨＣｌ；リジンおよびリジンＨＣｌ；酒石酸および酒石酸ナトリウム；酒石酸および酒石酸カリウム；アジピン酸およびアジピン酸ナトリウム；アジピン酸およびアジピン酸カリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸ナトリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸カリウム；一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム；並びにそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤系である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤である、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウムである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、皮膚耐性であり且つ／または角質溶解性である少なくとも１種の賦形剤をさらに含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ゲルキャリア媒体が共溶媒混合物を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが７未満である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが約６．３〜約６．８である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤がカルボマー、セルロース誘導体、またはヒドロキシアルキルセルロースの１つ以上を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤がヒドロキシプロピルセルロースを当該配合物の総重量を基準として約１〜５重量％の量で含有する製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤が当該配合物の総重量を基準として約３重量％の量でヒドロキシプロピルセルロースを含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、当該配合物の総重量を基準として０．５〜５重量％の量の増粘剤を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００１６】
本発明は、乳化剤、酸化防止剤、噴射剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤、または接着剤の少なくとも１つをさらに含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ＤＮＡウイルス感染およびＲＮＡウイルス感染より成る群から選択される病状の治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せから選択されるＤＮＡウイルス感染の予防および／または治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、光線性角化症の治療において使用するための、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、疣贅の局所治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ＤＮＡウイルス感染の治療に使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記ＤＮＡウイルスがヒトパピローマウイルスである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、疣贅への局所適用に使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、細胞内カリウムイオンを減少または枯渇させるのに使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ジゴキシン約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００１７】
本発明は、ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する方法であって、前記疾患または病状を治療または予防することを必要とする患者を選択し；該患者に本発明の組成物を治療上有効量で投与し、それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法を提供する。
【００１８】
本発明は、以下のものを含む、抗ウイルス性製薬局所ゲル配合物を提供する：少なくとも１種の利尿剤；少なくとも１種の強心配糖体；約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および充分な量の水（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【００１９】
本発明は、室温で安定性である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲内である製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００２０】
本発明は、皮膚および／または真皮送達が可能な製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記強心配糖体がジゴキシンである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記利尿剤がフロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、ムゾリミド、アゾセミド、ピレタニド、トリパミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタードン、インダパミド、メトザロン、シクロペンチアジド、キシパミド、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、シクロチアジド、クロパミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、並びにそれらの組合せより成る群から選択される製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、少なくとも１種のループ利尿剤が少なくとも１つの強心配糖体との組合せとして存在する製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記強心配糖体がジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、Ｋストロファンチン、ペルボシドおよびウアバインの内の１種以上を含む、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記利尿剤が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記強心配糖体が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、強心配糖体：ループ利尿剤のモル比が約０．５〜２．５：２０〜０．５の範囲である、製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００２１】
本発明は、前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウム；クエン酸およびクエン酸カリウム；リン酸およびリン酸ナトリウム；リン酸およびリン酸カリウム；アミノ酸塩基およびそれらの酸；アルギニンおよびアルギニンＨＣｌ；リジンおよびリジンＨＣｌ；酒石酸および酒石酸ナトリウム；酒石酸および酒石酸カリウム；アジピン酸およびアジピン酸ナトリウム；アジピン酸およびアジピン酸カリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸ナトリウム；リンゴ酸およびリンゴ酸カリウム；一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム；並びにそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤系である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの組合せより成る群から選択される緩衝剤である、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが７未満である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが約６．５〜約６．８である製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ｐＨが約５．５である製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００２２】
本発明は、前記増粘剤がカルボマー、セルロース誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤がヒドロキシプロピルセルロースを当該配合物の総重量を基準として約１〜約５重量％の量で含有する製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、前記増粘剤が当該配合物の総重量を基準として約３重量％の量でヒドロキシプロピルセルロースを含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、皮膚耐性であり且つ／または角質溶解性である少なくとも1種の賦形剤をさらに含む、製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ジゴキシン約０．１２５％ｗ／ｗ、フロセミド約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７０％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．３８％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６８％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される病状の予防および／または治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、疣贅の局所治療に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００２３】
本発明は、ＤＮＡウイルスを処置する際に使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、ＤＮＡウイルスがヒトパピローマウイルスである製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、疣贅への局所適用に使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。本発明は、細胞内カリウムイオンを減少または枯渇させるのに使用するための医薬の調製に使用するための製薬局所ゲル配合物を提供する。
【００２４】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する必要がある患者の前記疾患または病状を治療するための方法であって、
前記疾患または病状を治療または予防する必要がある患者を選択し；本発明の組成物を治療上有効量で患者に投与し；それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
図面の簡単な説明
本発明を以下の図面とともに説明する。なお、同じ参照番号は同じ要素を表す。
【図１】図１は、イオン抗ウイルス療法のインビトロ抗ウイルス活性；Ｈｅｌａ細胞培養におけるＨＰＶ１８に対するインビトロ有効性の概要；ＨＰＶ  ＤＮＡの減少率％を示す。単剤および合剤４８時間処置試験。
【図２】図２は、イオン抗ウイルス療法のインビトロ抗ウイルス活性；Ｈｅｌａ細胞培養におけるＨＰＶ１８に対するインビトロ有効性の概要；相対定量の減少率％を示す。単剤および合剤４８時間処置試験。
【図３】図３は、全処置疣贅ＩＴＴ最小二乗平均（ＬＳＭ）直径の薬力学を示す。
【図４】図４は、全処置疣贅ＩＴＴ最小二乗平均（ＬＳＭ）直径（３Ｄ）の薬力学を示す。
【図５】図５は、原発疣贅からの綿棒におけるＨＰＶの最小二乗平均（ＬＳＭ）のベースライングラフからの変化（変化率％）を、９５％ＣＩをエラーバーとして示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、ウイルス感染を治療または予防するための、例えば局所用製剤の使用を対象とする。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、新生物もしくは感染などの疾患もしくは病態、およびその１以上の症状の発症、再発、もしくは発現の予防をもたらすため、別の療法の予防効果を増強するもしくは向上させるため、新生物もしくは感染などの疾患もしくは病態の重篤度、持続期間を軽減するため、疣贅もしくはＨＰＶ感染などの疾患もしくは病態の１以上の症状を改善するため、疣贅もしくはＨＰＶ感染などの疾患もしくは病態の進行もしくは再発を予防するため、疣贅もしくはＨＰＶ感染などの疾患もしくは病態を退縮させるため、ならびに／または別の療法の治療効果を増強するもしくは向上させるために十分な療法の量を意味する。
【００２８】
「薬学上許容される担体」または「薬学上許容される誘導体」という場合などの「薬学上許容される」とは、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない化合物を意味し、すなわち、その化合物は、いずれの望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、またはそれが含有される製剤の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することもなく、本発明の局所用製剤に配合され、患者に投与され得る。「薬理学的に活性な」化合物は、上記で定義された活性薬剤、または親化合物と同じタイプの薬理活性を有するその類似体もしくは誘導体を意味する。本明細書で使用する場合、「薬学上許容される」という句は、動物、より詳しくは、ヒトでの使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されているか、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくは一般に認知されている他の薬局方に挙げられていることを意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、対象への療法の投与に関して「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、１つの療法（例えば、予防薬もしくは治療薬）、または療法の組合せ（例えば、予防薬または治療薬の組合せ）の投与から生じる、対象おける疣贅もしくはＨＰＶ感染などの疾患もしくは病態、またはその症状の再発、発現、および／または発症の予防または阻害を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。いくつかの実施形態では、対象は、農用動物（例えば、ウマ、ブタ、もしくはウシ）またはペット（例えば、イヌもしくはネコ）などの非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は、高齢者である。別の実施形態では、対象は、成人である。別の実施形態では、対象は、小児である。さらに別の実施形態では、対象は、幼児である。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「療法（複数）」および「療法（単数）」という用語は、新生物もしくは感染などの疾患もしくは病態、またはその１以上の症状の予防、治療および／または管理において使用できる１または複数の任意の方法、組成物、および／または薬剤を意味し得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、対象への療法の投与に関して「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１以上の療法の投与から生じる、疣贅もしくはＨＰＶ感染などの疾患もしくは病態の進行および／もしくは持続期間の低減もしくは阻害、新生物もしくは感染などの疾患もしくは病態の重篤度の軽減もしくは改善、ならびに／またはその１以上の症状の改善を意味する。「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、症状の重篤度および／または頻度を軽減する、症状および／またはそれらの基礎にある原因を排除する、症状および／またはそれらの基礎にある原因の発生を防ぐ、ならびに損傷を改善または修正する行為を意味する。よって、患者を治療する本方法は、この用語が本明細書で使用される場合、素因のある個体における疣贅の予防と臨床症候個体における疣贅の治療の両方を包含する。
【００３３】
「局所投与」という用語は、その従来の意味において、例えば疣贅の治療の場合のように、皮膚または粘膜組織への局所用薬物または薬理学的に活性な薬剤の送達を意味して使用される。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「乳頭腫ウイルス（ヒトパピローマウイルス）疾患」という用語は、癌および疣贅を含め、そのウイルスにより引き起こされるいずれの種類の感染または疾患も意味する。よって、この用語には、その感染が臨床的に明白であってもなくても、潜在感染、持続感染および不顕性感染を含め、いずれの乳頭腫ウイルス感染の症状および副作用も含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、質量、重量、時間、容量、濃度またはパーセンテージの値または量に関する場合、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味し、これはこのような変動が開示されている方法の実施に適当であるためである。
【００３６】
本明細書で使用する場合、範囲は、「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表すことができる。また、本明細書に開示される値は複数存在し、各値は、その値自体に加えて「約」その特定の値として本明細書に開示されると理解される。例えば、「１０」という値が開示されれば、「約１０」もまた開示される。また、２つの特定の単位の間の各単位もまた開示されると理解される。例えば、１０と１５が開示されれば、１１、１２、１３、および１４も開示される。
【００３７】
本明細書に言及される場合、「保存安定」および／または「保存安定性」という用語は、室温で１８か月より長く安定であることを意味し、安定とは、目標有効濃度の９０％以上を維持していることと定義される。安定とはまた、低レベル（５％未満の分解）および毒性分解物が無いことに限定される分解特性も意味し得る。
【００３８】
ヒト乳頭腫ウイルス
ヒト乳頭腫ウイルス（Human papillomavirus）（ＨＰＶ）は、ヒト上皮細胞の新生物増殖を誘導し得る一群のＤＮＡ腫瘍ウイルスを意味する。現在、報告されているＨＰＶ株は１３０を超え、ますます多くのものが同定されている。ゲノム配列の類似性に基づく現行の分類体系は、一般に、ＨＰＶに適用されている３つの臨床カテゴリー、すなわち、肛門性器または粘膜、非性器皮膚、および疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis）（ＥＶ）と相関がある。粘膜ＨＰＶ感染は、潜在（無症候性）、不顕性、および顕性としてさらに分類される。
【００３９】
臨床病変は著明であるが、潜在感染はウイルスＤＮＡの検査でしか検出されない。不顕性病変は３〜５％酢酸の適用と拡大下での視診により識別される。ほとんどのＨＰＶ感染は潜在性であり、臨床的に明白な感染は通常、悪性腫瘍ではなく疣贅を生じる。しかしながら、ＨＰＶによる感染は多く、広範な臨床像をもたらし、ある種のＨＶＰ（６、１１、１６、および１８）は、患者を肛門性器癌に関して高リスクとする。ＨＰＶ５、８、１５、２０、２４、および２６は、光線性角化症、および扁平上皮癌の発症に関連する。ＨＰＶ１６および１８は、子宮頸癌に関して高リスクと分類される。種々の疾患に関するＨＰＶ遺伝子型を以下の表に示す（出典emedicine.medscape.com/article/219110- overview）。
【００４０】
【表１】
2018522844.tif 000003
【００４１】
【表２】
2018522844.tif 000004
【００４２】
【表３】
2018522844.tif 000005
【００４３】
ＨＰＶは、皮膚または媒介物表面の接触を介して拡がる。環境からの感染は、皮膚が浸軟化され、粗面と接触すればより起こりやすく、これはスイミングプールおよび共同の選択場に共通の条件である（Sterling、2001）。ウイルス性疣贅についての正確な疫学的データは極めて少ない。ほとんどの有病率調査は、皮膚科の外来患者または学童などの集団の選択されたサブセットを用いる傾向にあった。一般集団では、ウイルス性疣贅は幼児期にはまれであり、小児期に増えてき（１０代でピークに達する）、その後は有病率が急速に低下する（Gibbs、2009）。
【００４４】
ヒト乳頭腫ウイルスおよび皮膚疣贅
皮膚疣贅の診断は一般に臨床検査に基づくが、乳頭腫症、過角化症、および不全角化症を有する表皮の組織学的外観により示唆され得る。皮膚の毛細血管は隆起および血栓を持つことがある。核周囲光輪により取り囲まれた偏心濃縮核を有する大きなケラチノサイトが存在し得る。ＨＰＶ感染細胞は、小さな好酸性顆粒および散在する好塩基性のケラトヒアリン顆粒塊を持つことがあるが、これらはＨＰＶ粒子ではない。足底疣贅は、たこや魚の目とは区別されなければならない。扁平疣贅は、表皮肥厚症および過角化症が少なく、不全角化症または乳頭腫症を持たない。
【００４５】
２０１２年３月の公開報告では、皮膚疣贅関連のＨＰＶ型の有病率およびそれらの患者の特徴との関連が調査された。サンプルは、１以上の新規皮膚疣贅を持った４〜５０歳の範囲の２５０名の患者から採取された。ＨＰＶ  ２７、５７、２および１は最も有病率の高い型であり、検出された他のＨＰＶ型は疣贅の１４％に過ぎなかった。複数の疣贅を有する患者の７４％で、１つのＨＰＶ型が、その患者の全ての疣贅に共通していた。単一の細胞に複数のＨＰＶ型が同時に感染することが、複数の型を有するいくつかの疣贅の発症の原因であり得ることが示唆された。特定のＨＰＶ感染が特定の処置に対する排除または応答に関連することが分かれば、ＨＰＶの遺伝子型判定または臨床プロフィールに基づくＨＰＶ型評価が日常の診療に適切なものとなり得る（Bruggink、2012）。
【００４６】
本発明の方法および組成物によって予防および／または治療され得る疾患は、病原体である乳頭腫ウイルスにより引き起こされるものであり、顕性または不顕性ＰＶ感染の結果であり得る。このような疾患には、例えば、上皮悪性腫瘍、子宮頸癌などの肛門性器悪性腫瘍、悪性病変、良性病変、乳頭腫癌腫、乳頭腺嚢腫、パピローマ・ニューロパチカム（papilloma neurophathicum）、乳頭腫症、皮膚および粘膜乳頭腫、コンジローム、口腔、咽頭、喉頭、および舌乳頭腫、線維芽細胞腫瘍ならびに乳頭腫ウイルスに関連する他の病状が含まれる。本発明の組成物はまた、動物における上皮および内部線維乳頭腫を治療するためにも使用可能である。
【００４７】
加えて、上記のように、ヒト皮膚には多様な疣贅が見られ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる。例えば、ヒト皮膚には以下の型の疣贅が見られ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる：尋常性疣贅（verruca vulgaris）、足底疣贅、手掌疣贅、扁平疣贅（verruca plana）、モザイク疣贅、および性病疣贅（尖圭コンジローム）。これらの皮膚の成長は見苦しく、刺激があり、潜在的に腫瘍形成性（発癌性）があり、それらの除去が望まれる。
【００４８】
性病疣贅および尖圭コンジロームとも呼ばれる性器疣贅は、ＨＰＶ感染の極めて重篤な病像の１つである。疾病管理センターにより報告されているように、性器疣贅の性的伝達様式は十分に確立されており、性器疣贅の罹患率は増加傾向にある。性器疣贅の重篤度は、ＨＰＶ  ＤＮＡが全ての悪性度の子宮頸上皮内新生物（ＣＩＮ  Ｉ  ＩＩＩ）に見出せる、またＨＰＶ型の特定のサブセットが子宮頸部上皮内癌に見出せるという所見により強調される。加えて、ＶＩＮ（外陰上皮内新生物）もＨＰＶに関連し、前癌状態と見なされる。結果として、特定のＨＰＶ型を含む性器疣贅を有する女性は、今では、子宮頸癌を発症するリスクが高いと見なされる。性器疣贅の現行治療は十分でない。本発明によれば、１以上の性器疣贅を有する患者を治療する方法は、疣贅の成長を阻害するために本発明の薬剤を投与することを含む。好ましい実施形態では、疣贅または他のＰＶ含有細胞に医薬組成物を直接接触させる。当該方法は、例えば尖圭コンジロームおよび／または扁平子宮頸疣贅を治療するために使用することができる。
【００４９】
喉頭乳頭腫は、喉頭の良性上皮腫瘍である。２つのＰＶ型、ＨＰＶ−６とＨＰＶ−１１が喉頭乳頭腫に関連することが最も多い。本発明の方法によれば、喉頭乳頭腫は、乳頭腫の成長を阻害するために本発明の医薬組成物を投与して治療される。
【００５０】
乳頭腫ウイルス感染に関連する最も多い疾患は、良性皮膚疣贅である。尋常性疣贅は一般に、ＨＰＶ  １、２、３、４または１０型を含む。これらの疣贅は典型的には足底に見られ、手掌疣贅はあるいは手に見られる。尋常性皮膚疣贅は小児および若年成人に見られる場合が最も多い。晩年には、おそらくは免疫的および生理的変化のために尋常疣贅の罹患率は低下する。手掌疣贅は、多くの場合、衰弱性であり得、外科的除去を必要とし、術後に頻繁に再発する。上記のように、尋常性疣贅に罹患している患者は、有効量の本発明のＥ２ペプチド模倣薬、または治療用Ｅ２ペプチドをコードする遺伝子療法構築物の投与により治療することができる。好ましい実施形態では、前記ペプチドまたは遺伝子構築物は、適当な製剤で、疣贅に侵されている皮膚の領域に直接塗布される。同様の方法および組成物が、小さな赤斑として見られる散在性の扁平疣贅を特徴とする希少な遺伝疾患である疣贅状表皮発育異常症（ＥＶ）の治療においても有用であり得る。
【００５１】
加えて、当該方法および組成物は、例えば子宮頸癌に治療において、ＨＰＶが病原体である細胞形質転換から起こる病変を治療するためにも使用可能である。
【００５２】
いくつかの場合では、ＨＰＶは、免疫不全個体に疣贅状表皮発育異常症を引き起こし得る。現在のところＨＰＶ感染に対する特定の治療は無い。
【００５３】
その他のＤＮＡウイルス
一態様において、本発明の方法は、個体における、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴリンパ好性ウイルスＩ型（human T-lymphotropic virus type I）（ＨＴＬＶ−１）、ヘルペスウイルス（例えば、ＥＢＶもしくはＣＭＶ）、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus）（ＨＩＶ）、アデノウイルス、またはインフルエンザウイルスにより引き起こされるウイルス感染を治療するために使用することができる。本方法はまた、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体による治療に応答する、ＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスなどの他のウイルスにより引き起こされる感染を治療するためにも使用することができる。このようなウイルスには、癌を生じ得るものも生じないものもある。
【００５４】
単純ヘルペスウイルス（Herpes simplex virus）（ＨＳＶ）は、二本鎖ＤＮＡウイルスであり、口腔、気道、生殖道粘膜、損傷した皮膚および多くの他のチャネルを介して標的生物に侵入することができる。このウイルスはヒトで極めて多い感染であり、感染率は８０〜９０％と高い。典型的な症状として、粘膜および皮膚の相当な部分における水疱の群生が含まれるが、時には重篤な全身疾患を生じる場合があり、内部器官に害を及ぼす。これまでの研究で、ＨＳＶ−１とＨＳＶ−２は別々に口唇癌、外陰癌および子宮頸癌に関連することが示され、それらに多大な注意が払われた（Sunhe, China practical gynaecology and obstetrics journal, 2001, 17 (7):407-409）。現在のところ、ＨＳＶ感染を治療する薬物には、イドクスウリジン、シトシンアラビノシド、ビダラビン、ブロモビニル、ウリジン、アシクロビルなどが含まれる。しかし、これらの薬物の治療期間は極めて長く、約５〜７日である。
【００５５】
ウイルスにより誘発される皮膚病変のもう１つの例として、伝染性軟属腫（Molluscum contagiosum）（ＭＣ）により引き起こされる病変がある。ＭＣウイルスは、ポックスウイルス群のメンバーである。このウイルスは、感染細胞の細胞質で複製する大きな二本鎖ＤＮＡウイルスである。ＭＣにより引き起こされる皮膚病変は、米国で１０歳までの小児のおよそ２００人に１人の罹患率を持つ。この疾患は小児に流行し得るが、全ての年齢層に見られ、世界中に分布する。成人では、感染は性的接触により拡がり得る。ＭＣにより引き起こされる皮膚病変は、身体の至る所に見られる、体表上の小さな目立たない分葉状の表皮成長または病変の外観を特徴とする。これらの病変は、皮膚から侵入したウイルスによりケラチノサイト層において刺激された過剰な細胞増殖の結果であり、最大３年持続することがある、散在性の真珠様の白色または肌色の丘疹である。これらの病変は中心臍窩を有する場合があり、その中心に死滅した皮膚細胞および多くのウイルス粒子を含有する。
【００５６】
ＭＣにより引き起こされる感染は一般に９〜１８か月間持続するが、その病態は、特定の場合では、３〜４年といった長期間持続する。この間に新たな病変群が現れ、各病変は６〜１２週間ゆっくり成長し、平均３〜４か月持続する。
【００５７】
現在のところ、ＭＣに対する薬物治療は無く、このウイルスは、他のウイルス感染の治療に有効な慣用抗ウイルス薬に対して耐性があり、この疾患は病変部の外科的除去、例えば、凍結療法、または化学的または物理的手段による組織破壊によってのみ治療される。これは特に小児にとっては痛みを伴い、苦悩を与える得るもので、新たな病変の再出現を予防するものではない。
【００５８】
強心配糖体
本明細書に記載の組成物は典型的には、少なくとも１種類の強心配糖体を含む。強心配糖体組成物は、他の化合物も含み得る。例えば、強心配糖体は、強心配糖体の混合物、強心配糖体と１種類以上の薬学上許容される賦形剤の混合物、または強心配糖体と有用なもしくは望ましい特性を有する他の化合物の混合物を含み得る。例示的実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１種類の強心配糖体と少なくとも１種類の利尿薬を含み得る。さらなる例示的実施形態では、本発明の強心配糖体組成物は、唯一の活性薬剤として強心配糖体を含み得る。例示的実施形態では、強心配糖体はジゴキシンである。例示的実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１種類の強心配糖体と少なくとも１種類の他の活性薬剤を含み得る。
【００５９】
ジギタリスとしても知られるジゴキシンは、キツネノテブクロ植物ジギタリス・ラナータ（Digitalis lanata）から抽出された精製強心配糖体である。この化合物の体系名は、（３β，５β，１２β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１２，１４−ジヒドロキシカルド−２０（２２）−エノリド、ＣＡＳ  Ｎｏ．２０８３０−７５−５である。
【００６０】
【化１】
2018522844.tif 000006
【００６１】
分子式：Ｃ41Ｈ64Ｏ14、分子量：７８０．９４  説明：白色またはほぼ白色の粉末または無色の結晶（ＰｈＥｕｒ）  旋光度：［α］Ｄ２０＋１３．９°〜＋１５．９°（塩化メチレン／メタノール中）  ［α］Ｄ２０＋１０．０°〜＋１３．０°（ピリジン中）、融解範囲：２３０〜２６５℃（分解下）、吸湿性：吸湿性でない。溶解度：塩化メチレン／メタノール（１：１）に可溶；水にはほとんど不溶；エタノール（９５）に難溶およびピリジンの易溶。ジゴキシン調製物はラノキシン、ジギテク、およびラノキシカプスの商標で市販されている。
【００６２】
ジギトキシンは、ジゴキシンの対応するアグリコンである強心配糖体である。よって、ジギトキシンは体系名：（３β，５β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−ヒドロキシカルド−２０（２２）−エノリドを有する。メチルジゴキシンは、ジゴキシンおよびジギトキシンに関する強心配糖体であり、体系名：（３β，５β，１２β）−３−｛［２，６−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−１２，１４−ジヒドロキシカルド−２０（２２）−エノリドを有する。ラナトシドＣは、体系名：［（３β，５β，１２β）−３−｛［β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−１２，１４−ジヒドロキシカルド−２０（２２）−エノリドを有する強心配糖体である。［００５８］プロスシラリジンは、シラー（Scilla）属の植物から得ることができるブファノリド強心配糖体である。この化合物の体系名は、３β−ラムノシド−１４β−ヒドロキシブファ４，２０，２２トリエノリドである。Ｋ−ストロファンチンは、バシクルモン科の熱帯植物（ストロファンツス・コムベ（Strophanthus kombe））から得られる強心配糖体または配糖体の混合物を意味する。ペルボシドは、体系名：（３β，５β）−３−［（６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル）オキシ］−１４−ヒドロキシ−１９−オキソカルド−２０（２２）−エノリドを有する強心配糖体を意味する。ｇ−ストロファンチンとしても知られるウワバインは、アフリカの植物ストロファンツス・グラツス（Strophanthus gratus）およびアコカンテラ・ウワバイオ（Acokanthera ouabaio）の登熟種子に見られる強心配糖体である。この化合物の体系名は、１β，３β，５β，１１α，１４，１９−ヘキサヒドロキシカルド−２０（２２）−エノリド３−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシド）である。強心配糖体の他の実施形態には、セイヨウキョウチクトウおよびその抽出物および単離物が含まれる。
【００６３】
「強心配糖体」という用語は、細胞内のＮａ+／Ｋ+ポンプを阻害することによりうっ血性心不全および心不整脈を治療するために使用されてきたものを含む薬剤種である。強心配糖体によるＮａ+／Ｋ+ポンプの阻害はＮａ+レベルの上昇をもたらし、これは次にＮａ+／Ｃａ+2交換ポンプを介したＣａ+2の排出を緩徐化する。多くの強心配糖体は、Ｃ17位に不飽和ラクトン環を、また、Ｃ3位に１以上のグリコシド残基を含有するステロイド核を含む共通の分子モチーフ有する天然物である。強心配糖体の例としては、限定されるものではないが、植物由来のウワバイン、オレアンドリン、ｇ／ｋ／ｅ−ストロファンチン、ジゴキシン、ジギトキシン、プロスシラリジンＡ、ならびにカエル毒由来のブファリン、マリノブファゲニンおよびブファジエノリドが含まれる。強心配糖体は、糖（グリコシド）および非糖（アグリコン）ステロイド部分の２つの構造的特徴を含む。
【００６４】
例示的実施形態では、本発明の医薬組成物は、約０．１２５％、約０．２５０％、約０．５０％、約０．７５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％ｗ／ｗの強心配糖体を含み得る。例示的実施形態では、本発明の医薬組成物は、約０．１２５％〜約１０％、約０．１２５％〜約５％、または約０．１２５％〜約３％ｗ／ｗの強心配糖体を含み得る。
【００６５】
利尿化合物
本明細書に記載の組成物は典型的には、少なくとも１種類の利尿化合物を含む。利尿組成物は、他の化合物も含み得る。例えば、利尿組成物は、利尿化合物の混合物、利尿化合物と薬学上許容される賦形剤の混合物、または利尿化合物と有用なもしくは望ましい特性を有する他の化合物の混合物を含み得る。例示的実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１種類の強心配糖体と少なくとも１種類の利尿薬を含み得る。さらなる例示的実施形態では、利尿組成物は、純粋な利尿化合物を唯一の活性薬剤として含み得る。例示的実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１種類の強心配糖体と少なくとも１種類の他の活性薬剤を含み得る。例示的実施形態では、利尿薬は、フロセミド：４−クロロ−２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５−スルファモイル安息香酸（Ph. Eur.）Chemical Abstracts Service（ＣＡＳ）登録番号ＣＡＳ  ５４−３１−９である。
【００６６】
【化２】
2018522844.tif 000007
【００６７】
フロセミドは、白色またはほぼ白色の結晶性粉末として生じる。フロセミドは水にほとんど不溶であり、エタノール（９６％）に難溶であり、アセトンおよび希アルカリ溶液に可溶である。フロセミドは、およそ２１０℃の融点を持つ(分解を伴う)。フロセミドは、いくつかの多形形態を有することが知られている。これらの多形形態は、Ｘ線回折図形の手段によって識別することができる。適用した製造プロセスでは、熱力学的に安定な修飾系である（市販の）多形形態Ｉが得られる。フロセミドはキラル中心を持たない。フロセミドのｐＫａ値は３．９であることが分かっている。
【００６８】
加えて、いずれの好適な利尿化合物も使用可能である。記載の方法および製剤とともに使用するために好適な利尿薬種には、炭酸脱水酵素阻害剤、浸透圧性利尿薬、ループ利尿薬、チアジドおよびチアジド様利尿薬、カリウム保持性利尿薬、ならびにアルドステロン拮抗薬が含まれる。これらの種内の例示的利尿化合物としては、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ムゾリミン、スピロノラクトン、トルセミド、トリアムテレン、トリパミド、ＢＧ９９２８（ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−プロパン酸，４−（２，３，６，７−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−８イル）−（９ＣＩ））、およびＢＧ９７１９（１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−８−（３−オキサトリシクロ［３，２，１，０２，４］オクト−６−イル）−１，３−ジプロピル−［１Ｓ−（１α，２β，４β，５α，６β）］、ならびにその薬学上許容される類似体および等価物が含まれる。他の特定の実施形態では、利尿薬は、ハイシーリング（ｈｉｇｈ−ｃｅｉｌｉｎｇ）利尿薬、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、ムゾリミド、アゾセミド、ピレタニド、トリパミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタフドン（chlorthahdone）、インダパミド、メトラゾン、シクロペンチアジド、キシパミド、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキソゾラミド、シクロチアジド、クロパミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジドおよびベンゾチアジドからなる群から選択される。
【００６９】
例示的実施形態では、本発明の医薬組成物は、約０．０１％、約０．１２５％、約０．２５０％、約０．５０％、約０．７５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％ｗ／ｗの利尿薬を含み得る。例示的実施形態では、本発明の医薬組成物は、約０．０１％〜約１０％、約０．１２５％〜約１０％、約０．１２５％〜約５％、または約０．１２５％〜約３％ｗ／ｗの利尿薬を含み得る。
【００７０】
緩衝剤
皮膚の通常のｐＨは、皮膚タイプの異なる人で変動するとしても、約４〜約６．５の間である。よって、本発明の組成物は、特定の実施形態では、組成物の実際の適用が皮膚のｐＨバリアに有する影響を軽減するような様式で調剤することでき、かつ／または活性薬剤の浸透を増強するような様式で調剤することができる。よって、特定の実施形態では、本発明の組成物に典型的なｐＨ範囲は、約３〜約８、約４〜約７、より典型的には約４．５〜約６．５または約５．５のｐＨを含む。本発明の組成物の所望のｐＨ範囲は、当技術分野で周知の実務に従って、例えば、種々の緩衝剤の包含によって得ることができ、これらの緩衝剤は、皮膚のｐＨ変化による皮膚刺激作用の可能性を最小にしつつ皮膚表面を通って皮膚の真皮層に向かう流動を至適化するための量および濃度で含まれるべきである。
【００７１】
クエン酸とクエン酸三ナトリウムの混合物などの従来の緩衝剤を、所望のｐＨを安定化させるために加えることができる。他の緩衝剤としては、限定されるものではないが、リン酸ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、およびリン酸一水素二ナトリウムが含まれる。
【００７２】
本発明で使用するためのクエン酸バッファーは、遊離クエン酸または好ましくはクエン酸の薬学上許容される塩、好ましくはナトリウム塩の溶解により作製することができる。本発明の好ましい実施形態では、クエン酸バッファーは、製剤中に７．５ｍｍｏｌ／ｌ〜１５ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌで存在する。本発明ではいずれの薬学上許容されるクエン酸バッファーも使用可能であるが、クエン酸バッファーは好ましくはクエン酸ナトリウムである。クエン酸ナトリウム二水和物を使用することがより好ましく、クエン酸バッファーはクエン酸ナトリウム二水和物とクエン酸一水和物の混合物から作製されることが最も好ましい。本発明の好ましい実施形態では、製剤は、約２ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム二水和物と約０．６ｍｇ／ｍｌのクエン酸一水和物を含有する。
【００７３】
本発明で使用するためのクエン酸バッファーは、遊離クエン酸または好ましくはクエン酸の薬学上許容される塩、好ましくはナトリウム塩の溶解により作製することができる。
【００７４】
本発明の製剤は、５．３〜７．２の範囲の溶液のｐＨを得るために必要な量のクエン酸バッファーを加えることにより作製することができる。クエン酸バッファーは好ましくは、５ｍｍｏｌ／ｌ〜２０ｍｍｏｌ／ｌで存在する。
【００７５】
所望のｐＨ範囲は、約ｐＨ４．０〜ｐＨ５．５である。これらのバッファー系は、弱酸と弱酸の塩および／または２種類の酸塩の混合物からなり得る。好適なバッファー系としては、例えば、クエン酸とクエン酸ナトリウム；クエン酸とクエン酸カリウム；リン酸とリン酸ナトリウム；リン酸とリン酸カリウム；アミノ酸塩基とそれらの酸；アルギニンとアルギニンＨＣｌ；リシンとリシンＨＣｌ；酒石酸と酒石酸ナトリウム；酒石酸と酒石酸カリウム；アジピン酸とアジピン酸ナトリウム；アジピン酸とアジピン酸カリウム；リンゴ酸とリンゴ酸ナトリウム；リンゴ酸とリンゴ酸カリウム；第一リン酸ナトリウムと第二リン酸ナトリウム；およびそれらの組合せなどが含まれる。バッファー系は、全組成物の約０．０５〜２．０重量％、好ましくは約０．０５〜１．０重量％の量で存在するべきである。
【００７６】
本発明のクエン酸緩衝製剤は、薬学上許容されるｐＨを提供するため、例えば、５〜７の間、好ましくは約５．３〜６．２の間のｐＨ環境を提供するために有効な量のクエン酸塩を含み得る。所望のｐＨを達成するために有効な薬学上許容される量のクエン酸バッファーを提供するために、好適な量のクエン酸ナトリウムとクエン酸を使用することができる。
【００７７】
本発明における使用の好適なバッファー系としては、単に例に過ぎないが、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、および酢酸、ならびに塩が含まれる。好ましいバッファー系としては、クエン酸およびリン酸バッファー系が含まれる。クエン酸バッファー系は、好ましくは、Ｈａａｒｍａｎ  ＆  Ｒｅｉｍｅｒから入手可能なクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰと無水クエン酸ＵＳＰの組合せを含有する。好ましくは、約５．１〜約５．４グラム／リットルのクエン酸ナトリウム二水和物、最も好ましくは５．２７グラム／リットルのクエン酸ナトリウム二水和物と、約２．０５〜約２．２５グラム／リットルの無水クエン酸、好ましくは約２．１５グラム／リットルの無水クエン酸である。緩衝剤はまた、ｐＨを制御するために製剤に加えることもできる。
【００７８】
緩衝剤の例は、以下の薬剤のうちいずれか１以上であり得、限定されるものではない：酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、グリシン、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、第一リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、ＴＲＩＳおよび炭酸ナトリウム、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、Ｌ−（＋）−酒石酸、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、酢酸、酢酸アンモニウム溶液、重炭酸アンモニウム、第二クエン酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム一水和物、第二リン酸アンモニウム、第一リン酸アンモニウム、第二リン酸アンモニウムナトリウム四水和物、硫酸アンモニウム溶液、第二酒石酸アンモニウム、ＢＥＳ緩衝生理食塩水、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、重炭酸バッファー溶液、ホウ酸、ＣＡＰＳ、ＣＨＥＳ、酢酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、第三クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸塩濃縮溶液、クエン酸、水和ジエタノールアミン、ＥＰＰＳ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、ギ酸溶液、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、グリシン、ＨＥＰＥＳ、イミダゾール、リポタンパク質リフォールディングバッファー、酢酸リチウム二水和物、第三クエン酸リチウム四水和物、ＭＥＳ水和物、ＭＥＳ一水和物、ＭＥＳ溶液、ＭＯＰＳ、酢酸マグネシウム溶液、酢酸マグネシウム四水和物、第三クエン酸マグネシウム九水和物、ギ酸マグネシウム溶液、第二リン酸マグネシウム三水和物、シュウ酸二水和物、ＰＩＰＥＳ、リン酸緩衝生理食塩水、ピペラジン、第一Ｄ−酒石酸カリウム、酢酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、塩化カリウム、第一クエン酸カリウム、第三クエン酸カリウム溶液、ギ酸カリウム、水酸化カリウム、シュウ酸カリウム一水和物、第二リン酸カリウム、分子生物学用第二リン酸カリウム、無水第一リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、第三リン酸カリウム一水和物、第一フタル酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム四水和物、四ホウ酸カリウム四水和物、四シュウ酸カリウム二水和物、プロピオン酸、ＳＴＥバッファー、ＳＴＥＴバッファー、５，５−ジエチルバルビタール酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、重炭酸ナトリウム、重酒石酸ナトリウム一水和物、炭酸ナトリウム十水和物、炭酸ナトリウム、第一クエン酸ナトリウム、第三クエン酸ナトリウム二水和物、ギ酸ナトリウム溶液、シュウ酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム二水和物、第二リン酸ナトリウム十二水和物、第二リン酸ナトリウム溶液、第一リン酸ナトリウム二水和物、第一リン酸ナトリウム一水和物、第一リン酸ナトリウム溶液、第二ピロリン酸ナトリウム、第三ピロリン酸ナトリウム十水和物、第二酒石酸ナトリウム二水和物、第二酒石酸ナトリウム溶液、四ホウ酸ナトリウム十水和物、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭバッファー溶液、ＴＮＴバッファー溶液、ＴＲＩＳグリシンバッファー、ＴＲＩＳ酢酸−ＥＤＴＡバッファー溶液、ＴＲＩＳ緩衝生理食塩水、ＴＲＩＳグリシンＳＤＳバッファー溶液、ＴＲＩＳリン酸−ＥＤＴＡバッファー溶液、トリシン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、酢酸トリエチルアンモニウムバッファー、リン酸トリエチルアンモニウム溶液、酢酸トリメチルアンモニウム溶液、リン酸トリメチルアンモニウム溶液、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡバッファー溶液、酢酸Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）、Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）塩基、炭酸Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）、塩酸Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）、マレイン酸Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）、およびそれらの組合せ。
【００７９】
局所用製剤
本発明の組成物は、例えば、局所投与され得る。本発明の組成物は、例えば、標準的な参照文献であるＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  第２０版  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００に記載されるように、例えば、薬学上好適な補助剤と混合され得る。薬学上好適な液体の手段により、本組成物は例えば、溶液、懸濁液、ジェルまたはエマルションの形態で適用され得る。本組成物はまた、例えばパッチ、軟膏として調剤されてもよく、または皮膚への局所投与のためのデバイスに封入することもできる。
【００８０】
「局所用」という用語は、本明細書で使用する場合、好適な医薬担体中に組み込まれ、局所作用を発揮するために例えば疣贅などの部位に適用される、本明細書に記載の化合物、誘導体または類似体に使用に関する。よって、このような局所用組成物には、組成物が処置される皮膚表面との直接的接触により外的に適用される形態が含まれる。この目的での従来の形態には、軟膏、塗布剤、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアゾール、ソープなどが含まれ、処置される身体の部分に応じてパッチまたは含浸包帯で適用されてもよい。「軟膏」という用語は、油性、吸収性、水溶性およびエマルション型の基剤、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物を含む製剤（クリームを含む）を包含する。
【００８１】
皮膚、眼瞼、眉での局所使用のためには、本発明の組成物は、薬理学上許容されるバッファーおよび塩の添加により、生理学上許容される浸透圧を呈する水溶液、ジェル、クリーム、軟膏またはオイルとして調剤することができる。このような製剤は、ディペンサーに応じて、添加剤として、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸、ならびに硝酸塩、塩化物、酢酸塩、およびホウ酸塩などのフェニル水銀塩といった保存剤、または酸化防止剤、ならびにＥＤＴＡ、ソルビトール、ホウ酸などのような添加剤を含有してもしなくてもよい。さらに、特に水溶液は、多糖類、例えばメチルセルロース、ムコ多糖類、例えばヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸、またはポリアルコール、例えばポリビニルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。種々の徐放性ジェルおよびマトリックス、ならびに例えばｉｎ−ｓｉｔｕでジェルを形成する物質に基づく可溶性および不溶性の眼内挿入物も使用可能である。使用される本発明の実際の製剤および組成物に応じて、種々の量の薬物および異なる用量計画が使用可能である。
【００８２】
局所使用のためには、本発明の組成物は有利には、有効成分の担体として軟膏、ジェル、クリーム、塗布剤またはパッチを用いて調剤することができる。また、これらの製剤は、ディスペンサーおよび使用の性質に応じて保存剤を含有してもしなくてもよい。このような保存剤には、上述のもの、およびメチル−、プロピル−、またはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。徐放性送達用の種々のマトリックスも使用可能である。本発明の組成物は、酸化防止剤を伴ってまたは伴わずに、１日１回または数回投与することができる。
【００８３】
局所用製品の非限定例として、限定されるものではないが、アプリケーションスティック、マスカラ、眉着色製品、アイシャドウまたは他の眼瞼着色製品、アイライナー、化粧落とし製品、アンチエージング製品、フェイシャルまたはボディーパウダー、マニキュア、ムース、スプレー、スタイリングジェル、ネイルコンディショナー、バスおよびシャワージェル、シャンプー、コンディショナー、クリームリンス、スキンコンディショナー、日焼けローションおよびクリームおよびスプレー、サンスクリーンおよびサンブロック、スキンコンディショナー、コールドクリーム、モイスチャライザー、ソープ、ボディースクラブ、角質除去剤、収斂剤、脱毛剤およびパーマネントウェーブ溶液、ふけ防止製剤、制汗および発汗抑制組成物、シェービング、プレシェービングおよびアフターシェービング製品、モイスチャライザー、デオドラント、コールドクリーム、クレンザー、スキンジェル、およびリンスを含み得る。
【００８４】
さらに、本局所用製品は、パッチまたは他のアプリケーターまたは送達デバイスの使用を介して、単位用量または複数回使用パッケージのいずれかで局所的に適用することができる。送達デバイスとしては、限定されるものではないが、加熱または冷却できるもの、ならびにイオン泳動または超音波を利用するもの含み得る。
【００８５】
例えば、本局所用組成物は、例えば、組成物を、皮膚または他の角化組織に残存させることが意図されるスキンローション、クリアローション、ミルキーローション、クリーム、ジェル、フォーム、軟膏、ペースト、エマルジョン、スプレー、コンディショナー、トニック、化粧品、アプリケーションスティック、ペンシル、ファンデーション、マニキュア、またはアフターシェーブなど（すなわち、「リーブオン型」組成物）の形態で適用することにより適用され得る。組成物を角化組織（例えば、皮膚）に適用した後、一実施形態では、それは少なくとも約１５分、または少なくとも約３０分、または少なくとも約１時間、または少なくとも数時間、例えば、最大約１２時間残存する。一実施形態では、局所用製品は、一晩残存する。別の実施形態では、局所用製品は、終日残存する。身体の外部部分のいずれの部分を処置することもできる（例えば、顔面、口唇、目の下の領域、眼瞼、頭皮、首、胴、腕、脚、胸部、手、脚、足、足指爪、頭皮、睫毛、眉など）。
【００８６】
限定されるものではないが、例えば、手掌および／もしくは指またはデバイスもしくは器具（例えば、コットンボール、綿棒、パッド、アプリケーターペン、スプレーアプリケーター、眉ブラシペンシル、ペンシル、マスカラブラシなど）を含むいずれの好適な方法も本局所用製品を適用するために使用可能である。角化組織を少なくとも最小レベルの局所用製品に持続的に曝すことを保証するためのもう１つのアプローチは、例えば顔面に適用されるパッチの使用により化合物を適用することである。このパッチは閉塞性、半閉塞性または非閉塞性であり得、粘着性または非粘着性であり得る。本局所用製品は、パッチ内に含有されてもよく、またはパッチの適用前に皮膚に塗布してもよい。このパッチはまた、Ｗｕらに対するＰＣＴ出願第ＷＯ９７０１３１３号、および米国特許第５８２１２５０号、同第５９８１５４７号、および同第５９７２９５７号に記載されているものなどの、発熱反応のための化学開始剤などの付加的活性剤を含み得る。このパッチは、任意の好適な時間、処置領域に残存することができる。例えば、期間は、少なくとも約５分、または少なくとも約１５分、または少なくとも約３０分、または少なくとも約１時間、または夜間療法の形態として一晩、または別の実施形態では終日の期間。
【００８７】
本局所用製品は、任意の好適な所望の材料を含むことができる。例えば、このような材料は、糖アミン（例えば、Ｎ−アセチルグルコサミン）、ビタミンＢ３化合物、デヒドロ酢酸ナトリウム、デヒドロ酢酸およびその塩、植物ステロール類、ダイズ誘導体（例えば、エクオールおよびその他のイソフラボン類）、ナイアシンアミド、フィタントリオール、ファルネソール、ビサボロール、サリチル酸組成物、ヘキサミジン類、ジアルカノイルヒドロキシプロリン組成物、フラボノイド類、Ｎ−アシルアミノ酸組成物、レチノイド類（例えば、プロピオン酸レチニル）、水溶性ビタミン類、アスコルビン酸塩類（例えば、ビタミンＣ、アスコルビン酸、アスコルビルグルコシド、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム）、粒子物質、サンスクリーン活性剤、抗セルライト剤、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。他の例としては、陽イオンポリマー、コンディショニング剤（炭化水素油類、脂肪エステル類、シリコーン類）、ふけ防止剤、沈殿防止剤、粘度調整剤、染料、不揮発性溶媒または希釈剤（水溶性および水不溶性）、真珠光沢補助剤、フォームブースター、界面活性剤、非イオン補助界面活性剤、殺シラミ剤、ｐＨ調整剤、香料、保存剤、キレート剤（chelants）、キレート剤（chelating agents）、タンパク質、ＵＶ吸収剤、顔料、他のアミノ酸、および他のビタミンが含まれる。
【００８８】
例えば、本明細書で使用するための局所用製品は、１以上のビタミンおよび／またはアミノ酸、例えば、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、パントテン酸、パントテニルエチルエーテル、パンテノール、ビオチン、およびそれらの誘導体などの水溶性ビタミン；アスパラギン、アラニン、インドール、グルタミン酸およびそれらの塩などの水溶性アミノ酸；ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびそれらの誘導体などの水不溶性ビタミン；チロシン，トリプタミン、およびそれらの塩などの水不溶性アミノ酸を含み得る。
【００８９】
局所用製品はまた、無機質、ニトロソ、モノアゾ、ジアゾ、カロテノイド、トリフェニルメタン、トリアリールメタン、キサンテン、キノリン、オキサジン、アジン、アントラキノン、インジゴイド、チオンインジゴイド、キナクリドン、フタロシアニン、水溶性成分を含む植物性、天然色素などの１以上の顔料材料を含有し得る。局所用製品はまた、ピロクトンオラミンなどの水溶性成分；３，４，４’−トリクロロカルバニリド（トリクロサン）、トリクロカルバンおよび亜鉛ピリチオンなどの水不溶性成分を含む、化粧品殺生物剤およびふけ防止剤として有用な抗微生物剤も含有し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本組成物は、皮膚に慢性的に適用される。「慢性局所適用」とは、対象の生涯の間の長期間、例えば、少なくとも約１週間の期間、または少なくとも約１か月、もしくは少なくとも約３か月、もしくは少なくとも約６か月、もしくは少なくとも約１年の期間にわたる組成物の継続的局所適用を意味する。様々な使用期間（例えば、５年、１０年または２０年）の後に利益を得ることができるが、慢性適用は対象の生涯にわたって継続することができる。典型的には、適用は、このような長期間にわたって約１日１回程度であるが、適用率は約週に１回から約１日３回まで様々であり得る。
【００９１】
角化組織の状態の調節は、本発明の組成物を、何らかの美容的、予防的、治療的または他の利益のために好ましくは皮膚または他のケラチン構造に残存させることが意図される、スキンローション、クリーム、ジェル、フォーム、軟膏、ペースト、エマルジョン、スプレー、コンディショナー、トニック、化粧品、口紅、ファンデーション、マニキュア、またはアフターシェーブなど（すなわち、「リーブオン型」組成物）の形態で適用することにより行うことができる。組成物を皮膚に適用した後、それは少なくとも約１５分、または少なくとも約３０分、または少なくとも約１時間、または少なくとも数時間、例えば、最大約１２時間皮膚に残存し得る。
【００９２】
付加的成分
加えて、本発明の組成物は様々な他の付加的成分も含み得、これらは活性があり、機能的であり、化粧品、パーソナルケアまたは局所／経皮用医薬品またはその他に従来から使用されているものであり得る。当然のことながら、付加的成分を含めるという決定および特定の付加的成分の選択は、特定の適用および製品製剤によって決まる。また、「活性」成分と「不活性成分」の間の境界線は人為的なのものであり、特定の適用および製品のタイプによって決まる。ある適用または製品において「活性」成分である物質は、別の適用または製品においては「機能的」成分であり得、その逆の場合もある。特定の成分は、ある製剤では持続性を提供し得るが、別の製剤では経皮適用を補助し、第３の製剤では単に適切な粘度を提供する。これらのうちどれが機能的であって、どれが活性であるかは議論の対象となる。しかしながら、結果によらず、本発明においては、対象とする材料は付加的成分と称する。
【００９３】
よって、本発明の組成物は、その組成物の目的に対して何らかの利益を提供する１以上の付加的成分を含み得る。このような付加的成分は、限定されるものではないが、クリーニング剤、コンディショニング剤、スキンコンディショニング剤、ふけ防止剤、成長促進剤、香料、サンスクリーンおよび／またはサンブロック組成物、顔料、モイスチャライザー、被膜形成剤、色素、メイクアップ剤、洗剤、医薬、増粘剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、防腐剤、デオドラント活性剤、皮膚科上許容される担体、界面活性剤、漂白剤、およびそれらの組合せなどの１以上の物質を含み得る。
【００９４】
本発明の組成物は一般に、少なくとも１種類の付加的成分を含有する。本発明の組成物は、複数の付加的成分も含有し得る。
【００９５】
ＣＴＦＡ化粧品成分ハンドブック第９版（２００２）には、スキンケア業界で慣用される多様な非限定的化粧品および医薬品成分が記載されており、それらは本発明の組成物における付加的成分として使用するために好適である。これらの付加的成分種の非限定例としては、研磨剤、吸収剤、美容成分、例えば、香料、顔料、カラリング／着色剤、精油、皮膚知覚剤（skin sensates）、収斂剤など（例えば、チョウジ油、メントール、ショウノウ、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、アメリカマンサク蒸留物）、抗挫瘡剤、固化防止剤、消泡剤、抗微生物剤（例えば、ブチルカルバミン酸ヨードプロピル）、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、化学的添加剤、着色剤、化粧品収斂剤、化粧品殺生物剤、変性剤、薬物収斂剤、外用鎮痛薬、被膜形成剤または物質、例えば、組成物の被膜形成特性および持続性を補助するためのポリマー（例えば、エイコセンとビニルピロリドンの共重合体）、乳白剤、ｐＨ調整剤、噴射剤、還元剤、金属イオン封鎖剤、皮膚漂白および美白剤（例えば、ヒドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコサミン）、スキンコンディショニング剤（例えば、保湿剤、種々雑多なものおよび閉塞剤を含む）、皮膚鎮静および／または治癒剤（例えば、パンテノールおよび誘導体（例えば、エチルパンテノール）、アロエベラ、パントテン酸およびその誘導体、アラントイン、ビサボロール、およびグリチルリチン酸二カリウム）、皮膚治療剤、増粘剤、ビタミンおよびそれらの誘導体、漂白剤、ならびにそれらの組合せが含まれる。
【００９６】
とはいえやはり、本発明のいずれの実施形態においても、本明細書において有用な付加的成分は、それらが提供する利益によって、またはそれらの仮定される作用機序によって類別することができる。しかしながら、本明細書において有用な付加的成分は、いくつかの場合では、２つ以上の利益を提供し得る、または２つ以上の作用機序により働き得る。従って、本明細書における分類は便宜上行われるものであり、挙げられているその特定の１または複数の適用に対してそれらの付加的成分を限定することを意図しない。
【００９７】
本発明を以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されると見なされないものと理解されるべきである。
【実施例】
【００９８】
実施例１
本発明者らは、ＣＬＳ００３呼称される以下の例示的製剤を開発した。このＣＬＳ００３薬品は、ジゴキシンとフロセミドの両方を各０．１２５％ｗ／ｗの濃度で含有する局所用ジェルである。量的な配合を以下に示す。
【００９９】
ＣＬＳ００３
脱水アルコール（エタノール）２００プルーフＵＳＰ              ３８．７％
ジゴキシンＰｈ．Ｅｕｒ／ＵＳＰ                              ０．１２５％
フロセミドＰｈ．Ｅｕｒ／ＵＳＰ                              ０．１２５％
プロピレングリコールＵＳＰ                                ４８．３７５％*
１００ｍＭクエン酸バッファーｐＨ５．５**ｐＨ．ＥＵＲ／ＵＳＰ  ９．６７５％
ヒドロキシプロピルセルロースＰｈ．ＥＵＲ／ＵＳＰ              ３．００％
*ジゴキシンまたはフロセミドのいずれか単剤を含有するジェルについては、プロピレングリコールを増量させ得る。
**１００ｍＭクエン酸バッファーｐＨ５．５は
１９．２１ｇ無水クエン酸Ｐｈ．ＥＵＲ／ＵＳＰ／１０００ｍＬ精製水Ｐｈ．ＥＵＲ／ＵＳＰを含有する溶液約３２０部、
２９．４０ｇクエン酸ナトリウム二水和物Ｐｈ．ＥＵＲ／ＵＳＰ／１０００ｍＬ精製水Ｐｈ．ＥＵＲ／ＵＳＰを含有する溶液約６８０部
からなる。
【０１００】
実施例２
本発明者らは、ジゴキシン、フロセミド、およびジゴキシン−フロセミド合剤の局所用製剤に関する試験を行った。本試験では、ウイルスのＤＮＡおよびＲＮＡ複製に対する単剤および合剤の効果を調べた。バイオバンクのＨＰＶ陽性Ｈｅｌａ  Ｓ３細胞を培養し、次いで、様々な濃度のジゴキシン、フロセミド、およびジゴキシン−フロセミド合剤とともに２４時間インキュベートした。定量的ＰＣＲを用いてこれらの化合物の抗ウイルス活性を決定した。ジゴキシンは、ＨＰＶ  ＤＮＡ（ウイルス量）およびｍＲＮＡレベルの両方に対して用量依存的な抗ウイルス活性を示した。フロセミド処理は最高用量で、ＨＰＶウイルス量およびｍＲＮＡレベルに対して抗ウイルス効果を示した。ＤＮＡウイルスに対する別の既知の抗ウイルス薬であるシドフォビルは、２４時間の時点でＨＰＶ  ｍＲＮＡを有効に阻害したが、ウイルス量に対してはそうではなかった。ジゴキシン−フロセミド合剤処理は、ＨＰＶウイルス量およびｍＲＮＡレベルの有意な減少を示した。Ｈｅｌａ細胞を、ジゴキシン（０、０．５、２μｇ／ｍＬ）とフロセミド（５０、１００、２００、５００μｇ／ｍＬ）の種々の合剤で処理した。実験対照として、非薬物処理ウェルおよびシドフォビル（６５μＭ）処理ウェルも含めた。合剤処理は抗ウイルス活性に相乗作用を示した。
【０１０１】
特に、全ての合剤を検査した中で、ウイルスＤＮＡに最も効果的だった抗ウイルス効果は、２００または５００μｇ／ｍＬにおけるフロセミドの存在下での２μｇ／ｍＬでのジゴキシンであった。データを第１表にまとめる。
【０１０２】
【表４】
2018522844.tif 000008
【０１０３】
本発明者らはさらに、ジゴキシンおよびフロセミドの有効性をウイルス量の調査を介して調べるためのインビトロ試験を行った。Ｈｅｌａ  Ｓ３細胞をジゴキシン（０、０．１、０．５、２μｇ／ｍＬ）とフロセミド（０、５０、１００、２００、５００μｇ／ｍＬ）の種々の合剤で処理した。
【０１０４】
非薬物処理（ＮＴ）細胞およびシドフォビル（６５μＭ）処理細胞を対照として用いた。試験は合計４日間にわたって行った。抗ウイルス効果は、処理サンプルにおいて４８時間の時点で明確に見られた。従前の結果と一致して、ＤＮＡウイルス量に対する明瞭な用量依存的抗ウイルス活性、ならびにｍＲＮＡにより示される抗ウイルス活性が、フロセミド処理サンプルおよびジゴキシン処理サンプルの両方に見られた。この場合にもまた、フロセミドの効果は、ＤＮＡウイルス量およびｍＲＮＡにより示される抗ウイルス活性の両方に関して、２μｇ／ｍＬのジゴキシンの存在下で最も有意に見られた。シドフォビルはＨＰＶ  ｍＲＮＡを阻害したが、それは２４時間ではＤＮＡウイルス量に効果を示さなかったが、４８時間ではウイルス量に影響を及ぼした。データを第２表ならびに図１および２にまとめる。
【０１０５】
【表５】
2018522844.tif 000009
【０１０６】
実施例３
本発明者らはさらに、非緩衝製剤と緩衝製剤を比較する安定性試験を行った。下表に非緩衝製剤と比較した場合の緩衝製剤の安定性プロフィールの改善をまとめる。これらは６か月ストレス付加保存試験である。バッファーの存在下では、活性効力が維持され、分解産物の数およびレベルが有意に低い。非緩衝製剤は、その配合のために商業的に実行可能でないが、緩衝製剤は商業的に実行可能な製品といえる。
【０１０７】
【表６】
2018522844.tif 000010
【０１０８】
実施例４
フランツセル拡散チャンバーを用い、２回のインビトロ試験で、ジゴキシンおよびフロセミド両方の、レセプター液への経皮吸収送達をクエン酸緩衝製剤（ジゴキシン０．１２５％／フロセミド０．１２５％をクエン酸バッファーとともに含む）と非緩衝製剤とで比較した。これらの試験では、フロセミドおよびジゴキシン両方の流束、ならびに真皮および表皮切片におけるジゴキシンおよびフロセミド両方の化合物蓄積を測定した。ヒト死体皮膚試験の結果を第３表および第４表にまとめる。
【０１０９】
【表７】
2018522844.tif 000011
【０１１０】
【表８】
2018522844.tif 000012
【０１１１】
結果の概要
・クエン酸緩衝製剤は、今回の試験で用いたヒト皮膚検体に対して、ジゴキシンおよびフロセミドの両方で非緩衝製剤よりも高い浸透の傾向を一貫して示した。
・クエン酸緩衝製剤からの総流束データは非緩衝製剤からのものよりも直線的であった。
・ジゴキシンおよびフロセミドの両方について、非緩衝製剤はクエン酸緩衝製剤よりも高い表皮蓄積をもたらすと思われた。
・ジゴキシンおよびフロセミドの両方について、クエン酸緩衝製剤は非緩衝製剤よりも高い真皮蓄積をもたらすと思われた。
【０１１２】
本発明の製剤は、全身暴露の制限というさらなる利益を持つ。緩衝製剤におけるジゴキシンの流束（Ｊ）は非緩衝製剤の流束よりも向上するが、ジゴキシンレベルはなお十分に、非臨床ミニブタモデルで確立された安全域内にある。
【０１１３】
全７日のミニブタ試験で見られたジゴキシン血漿濃度の結果は、ヒト用量の正当化の基礎をなした。０．１２５％ｗ／ｗジゴキシン  ０．１２５％ｗ／ｗフロセミド製剤で処置した群からのデータは、これが臨床試験の製剤であるので最も関連があった。ミニブタ試験では、処置面積は体表面積（ｂｏｄｙ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）（ＢＳＡ）の１０％を占める２７０ｃｍ2であり、標準適用用量は２．６ｍＬであった。得られた平均±ＳＤ７日Ｃmaxは、１，０４５±１，０６５ｐｇ／ｍＬ（１．０４５±１．０６５ｎｇ／ｍＬ）であった。これにより７日Ｃmax９５％信頼区間上限推定値は３，１３２ｐｇ／ｍＬ（３．１３２ｎｇ／ｍＬ）となる。
【０１１４】
妥当な限界は、７日の適用を超えないように、７日ミニブタ試験における適用面積の１０分の１またはＢＳＡの１％であると見なされた。ヒトでのジゴキシンのバイオアベイラビリティがミニブタと同じであったとすれば、控えめに見積もった平均７日Ｃmaxはおよそ３００ｐｇ／ｍＬ（０．３０ｎｇ／ｍＬ）であった。ヒトの体表面積は男性および女性でそれぞれ１８，０００ｃｍ2および１６，０００ｃｍ2である。最大適用面積は１６０ｃｍ2に限定されるべきであり、最大投与容量は１日当たりジェル１．６ｍＬ（およそ１，５００ｍｇ）に限定されるべきである。さらなる情報については、研究者のパンフレットを参照されたい。
【０１１５】
文献および前臨床データに基づき、ジゴキシンのＰＫシミュレーションも確立した。以下の仮説を立てた：
ｉ）製剤からの、すなわち、皮膚バリアを経た角質層の上層からの（擬）ゼロ次放出；
ｉｉ）連続７日間の流束インプット；
ｉｉｉ）流束（Ｊ＝３１ｐｍｏｌ／ｃｍ2／時）；エクスビボ試験（ヒト死体皮膚に対するＣＬＳ００３）から導かれた；
ｉｖ）ＫＲ＝０．３３時-1（化合物特異的放出速度定数）は文献［６］から推定した；
ｖ）簡略化１コンパートメントモデル（中枢血漿コンパートメントへの経皮ジゴキシンの吸収）；
ｖｉ）皮膚の貯蔵層は最後の投与後５６時間内に枯渇する；
ｖｉｉ）全身ＰＫパラメーター：Ｖｄ＝５４８Ｌ；Ｃｌ＝９．５Ｌ／時；（オランダ国民医薬品集に基づく）；
ｖｉｉｉ）表面（Ｓ）＝９８ｃｍ2；および
ｉｘ）皮膚コンパートメントでは分解は起こらないという控えめな見積もり。
【０１１６】
これらの仮定を用いたジゴキシンのＰＫのシミュレーションから０．２３５ｎｇ／ｍＬという血漿のＣmaxが導かれ、これは適応症である心不全および心房細動に対する最小有効用量の３分の１より少なく、最小毒性容量の８．５分の１である。
【０１１７】
実施例５
加えて、本発明の製剤は、これまでの製剤よりも向上した安定性を示す。
・クエン酸緩衝２剤ジェル（ジゴキシンおよびフロセミド）に対する１２か月ストレス負荷条件安定性
・これもまた種々のｐＨ範囲で許容される安定性を示すリン酸緩衝ジェルに対する６か月ストレス負荷条件安定性データ；しかしながら、ジゴキシン関連不純物プロフィールは、同じ安定性時点でクエン酸バッファーの場合ほど満足できるものではなかった（特許出願２５頁に示される通り）
・ｐＨ６．７に調整したＮａＯＨ含有ジェルに対する６か月ストレス負荷条件安定性データ
・ジゴキシン単剤のクエン酸緩衝ジェル製剤に対する６か月ストレス負荷条件安定性
【０１１８】
【表９】
2018522844.tif 000013
【０１１９】
実施例６
本発明の製剤は、ストレス負荷条件であっても、これまでの製剤よりも向上した安定性を示す。
【０１２０】
０．１２５％ｗ／ｗフロセミド局所用ジェル（製剤番号３６７２）の量的組成
【０１２１】
【表１０】
2018522844.tif 000014
【０１２２】
フロセミド単剤活性剤の安定性データ
グラミネートチューブ中０．１２５％（ｗ／ｗ）フロセミドクエン酸緩衝ジェル（ＦＩＤ＃３６７２）
ロット：ＣＴＡ９７４＿００１−０２（Ｒ＆Ｄ）
２５℃／６０％ＲＨでの保存
【０１２３】
【表１１】
2018522844.tif 000015
【０１２４】
４０℃／７５％ＲＨでの保存
【０１２５】
【表１２】
2018522844.tif 000016
【０１２６】
グラミネートチューブ中０．１２５％（ｗ／ｗ）フロセミドクエン酸緩衝ジェル（ＦＩＤ＃３６７２）
ロット：３６７２０１１０９１４（ＧＭＰ）
２５℃／６０％ＲＨでの保存
【０１２７】
【表１３】
2018522844.tif 000017
【０１２８】
４０℃／７５％ＲＨでの保存
【０１２９】
【表１４】
2018522844.tif 000018
【０１３０】
実施例７
本発明者らは、イオン抗ウイルス療法第二相試験を行った。本試験では、対照ビヒクル単独と比較した場合の、フロセミド単剤、ジゴキシン単剤、またはジゴキシン−フロセミド合剤を含む本発明の組成物の局所適用の効果を試験した。これらの組成物を試験対象の尋常性疣贅および足底疣贅に対して試験した。ビヒクルの効果または活性は見られなかった。活性剤処置群（ビヒクル不含）では未処置の疣贅の排除および軽減が見られる。
【０１３１】
有効性結果
３種類の活性剤処置は全て、ビヒクルに比べて全ての処置疣贅において疣贅サイズの縮小に統計的に有意な効果を示し、２剤活性剤、すなわち、ジゴキシン＋フロセミドの効果が最も顕著であった。これら３種類の活性剤処置の同様の効果が疣贅排除についても見られたが、ビヒクル処置は病変の完全な排除はもたらさなかった。加えて、ｑＰＣＲデータも、ビヒクルに比べ、全ての処置群で、ＣＬＳ００３を用いた綿棒におけるＨＰＶのウイルス量の減少に効果を示した。
【０１３２】
安全性結果
現試験からの結果は、ＣＬＳ００３が安全であり、皮膚疣贅を有する対象に対する最大連続４２日間の１日１回（ＱＤ）投与で十分に忍容性があったことを示す。治療下で発現した有害事象（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｅｍｅｒｇｅｎｔ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＴＥＡＥｓ）の全発生率は、活性剤処置を受けた対象とビヒクルを受けた対象の間で同等であった。いずれの血液学的、臨床化学的、尿検査、バイタルサイン、または心電図（ＥＣＧ）パラメーターにも、ＣＬＳ００３処置に帰し得る臨床上有意な変化は無かった。
【０１３３】
以下の表は、尋常性疣贅および足底疣贅の両方に関する、活性剤処置群（ビヒクル不含）における処置および非処置の両方の疣贅の排除の概要を示す。
【０１３４】
見て取れるように、以下の表に示される通り、尋常性疣贅の排除は足底疣贅のおよそ２倍である。
【０１３５】
【表１５】
2018522844.tif 000019
【０１３６】
データを図３および４に示す。全ての処置疣贅排除の薬力学に関するデータを下表にまとめる。
【０１３７】
【表１６】
2018522844.tif 000020
【０１３８】
本発明を詳細にその特定の例に関して記載したが、そこにはその趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および修飾が行えることが当業者には認識されるであろう。
【図１】
2018522844.tif 000021
【図２】
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【図３】
2018522844.tif 000023
【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年2月14日(2018.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含む抗ウイルス性の製薬局所ゲル配合物：
・少なくとも１つの利尿剤；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；
・約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；
・該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に保つ緩衝剤；
・随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および
・充分な量の水
（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【請求項２】
室温で貯蔵安定性である、請求項１に記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項３】
前記緩衝剤が約２〜１５％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜２のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項４】
皮膚および／または真皮送達が可能である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬局所ゲル状製剤。
【請求項５】
フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、ムゾリミド、アゾセミド、ピレタニド、トリパミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタードン、インダパミド、メトザロン、シクロペンチアジド、キシパミド、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、シクロチアジド、クロパミド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、およびそれらの組合せより成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項６】
前記利尿剤がフロセミドである、請求項１〜５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項７】
前記利尿剤が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項８】
乳化剤、酸化防止剤、噴射剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤または接着剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項９】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）およびそれらの組合せから選択されるＤＮＡウイルス感染の予防および／または治療に用いるための、請求項１〜８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１０】
細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１１】
フロセミド約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１２】
以下のものを含む抗ウイルス性の製薬局所ゲル配合物：
・少なくとも１種の強心配糖体；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；
・約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；
・該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；
・随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；および
・充分な量の水
（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【請求項１３】
室温で貯蔵安定性である、請求項１２に記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１４】
皮膚および／または真皮送達が可能である、請求項１２〜１３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１５】
前記強心配糖体がジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスタサイクリン、Ｋストロファンチン、ペルボシドおよびウアバインの内の１種以上を含む、請求項１２〜１４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１６】
前記強心配糖体がジゴキシンである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合配合物。
【請求項１７】
前記強心配糖体が約０．０１〜１０ｗ／ｗ％の範囲で存在する、請求項１２〜１６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１８】
乳化剤、酸化防止剤、噴射剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤、または接着剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１２〜１７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項１９】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）およびそれらの組合せから選択されるＤＮＡウイルス感染の予防および／または治療に用いるための、請求項１２〜１８のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２０】
細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための、請求項１２〜１９のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２１】
ジゴキシン約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７５％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．４４％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６９％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む、請求項１２〜２０のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２２】
以下のものを含む抗ウイルス性の製薬局所ゲル配合物：
・少なくとも１種の利尿剤；
・少なくとも１つの強心配糖体；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のアルキレングリコール；
・約２０〜６０％ｗ／ｗの範囲のエタノール；
・約０．５％〜５％ｗ／ｗの範囲の少なくとも１種の増粘剤；
・該配合物のｐＨを約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝剤；
・随意としての約０〜２０％ｗ／ｗの範囲のポリアルキレングリコール；
・充分な量の水
（ここで、前記濃度は配合物の総重量を基準とする）。
【請求項２３】
室温で安定性である、請求項２２に記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２４】
皮膚および／または真皮送達が可能である、請求項２２〜２３のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２５】
少なくとも１種のループ利尿剤が、少なくとも１つの強心配糖体との組合せとして存在する、請求項２２〜２４のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２６】
ジゴキシン約０．１２５％ｗ／ｗ、フロセミド約０．１２５％ｗ／ｗ、エタノール約３８．７０％ｗ／ｗ、プロピレングリコール約４８．３８％ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．００％ｗ／ｗ、クエン酸塩緩衝剤約９．６８％ｗ／ｗ、および充分な量の水を含む、請求項２２〜２５のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２７】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍）およびそれらの組合せより成る群から選択される病状の予防および／または治療に使用するための請求項２２〜２６のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２８】
細胞内カリウムイオンの減少または枯渇によるウイルス複製の減少または予防に使用するための、請求項２２〜２７のいずれかに記載の製薬局所ゲル配合物。
【請求項２９】
ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、潜伏性ＨＰＶ感染、亜臨床ＨＰＶ感染、臨床ＨＰＶ感染、ＲＮＡウイルス感染、単純疱疹ウイルス感染、光線性角化症、疣贅状表皮発育異常症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＳＶ４０様ウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ＶＩＮ（外陰部上皮内腫瘍形成）、ＣＩＮ（子宮頸部上皮内腫瘍形成）およびそれらの組合せより成る群から選択される疾患または病状を治療または予防する必要がある患者の前記疾患または病状を治療するための方法であって、
前記疾患または病状を治療または予防する必要がある患者を選択し；
請求項２２〜２８のいずれかに記載の組成物を治療上有効量で患者に投与し；
それによって前記患者の前記疾患を治療または予防することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
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