(57)【要約】  本発明は、焦点性発作の治療におけるカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。一実施形態では、焦点性発作に罹患した患者は小児及び若年成人である。ＣＢＤは、他の発作タイプに比べて、レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症、ドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、アイカルディ症候群及び脳異常を含む病因による患者の焦点性発作を低減するのに特に有効と思われる。重要なこととして、ＣＢＤは、さらに、焦点性発作のサブタイプである機能障害を伴う焦点性発作の低減に極めて有効である。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドラベ症候群における焦点性発作の治療に使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項２】
焦点性発作が機能障害を伴う焦点性発作である、請求項１に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項３】
ドラベ症候群が治療抵抗性である、請求項１又は請求項２に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項４】
ＣＢＤが、１種以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）との組合せで使用するためのものである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項５】
ＣＢＤが、９８％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤを含む大麻の高度精製抽出物として存在する、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項６】
抽出物に含まれるＴＨＣが０．１５％未満である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項７】
抽出物に含まれるＣＢＤＶが１％以下である、請求項５又は請求項６に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項８】
ＣＢＤが合成化合物として存在する、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項９】
１種以上のＡＥＤが、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、クロニジン、クロラゼプ酸塩、デスメチルクロバザム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ケトン食療法、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ−デスメチルクロバザム、ノルジアゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、スチリペントール、トピラマート、トラゾドン、迷走神経刺激、バルプロ酸、ビガバトリン及びゾニサミドからなる群から選択される、請求項４に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項１０】
ＣＢＤと併用される抗てんかん薬の種類の数が低減される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項１１】
ＣＢＤと併用される抗てんかん薬の用量が低減される、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項１２】
ＣＢＤの用量が５ｍｇ／ｋｇ／日超である、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の使用のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項１３】
カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、ドラベ症候群の焦点性発作の治療方法。
【請求項１４】
ドラベ症候群における焦点性発作によって特徴づけられるてんかんの治療に使用するための組成物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）、溶媒、共溶媒、甘味料及び香味料を含む組成物。
【請求項１５】
溶媒がごま油である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
共溶媒がエタノールである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
甘味料がスクラロースである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
香味料がイチゴフレーバーである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
ＣＢＤが２５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
２５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度のカンナビジオール（ＣＢＤ）、７９ｍｇ／ｍｌの濃度のエタノール、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のスクラロース、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のイチゴフレーバー、及び１．０ｍｌとするための残部のごま油を含む、請求項１４乃至請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、焦点性発作の治療におけるカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。一実施形態では、焦点性発作に罹患している患者は小児及び若年成人である。ＣＢＤは、他の発作タイプに比べて、レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症、ドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ：ｆｅｂｒｉｌｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アイカルディ症候群及び脳異常を含む病因による患者の焦点性発作を低減するのに特に有効と思われる。
【０００２】
重要なこととして、ＣＢＤは、さらに、焦点性発作のサブタイプである機能障害を伴う焦点性発作の低減に極めて有効である。機能障害を伴う焦点性発作に罹患した患者の病因としては、レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症、ドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、アイカルディ症候群及び脳異常が挙げられる。
【０００３】
これらの患者において、ＣＢＤによる治療によって、欠神発作又はミオクロニー欠神発作の発生回数が大きな割合の患者（それぞれ６４％及び７４％）で５０％超低減した。これは、治療した患者全体では、発作の総数が５０％超低減した患者の割合がより少なかった（４６％）ことに照らすと驚くべき結果である。
【０００４】
好ましくは、使用されるＣＢＤは、ＣＢＤが全抽出物の９８％（ｗ／ｗ）超で存在し、抽出物の残りの成分の特性が明らかにされているような、大麻の高度精製抽出物の形態である。特に、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）が０．１５％（ｗ／ｗ）以下のレベルまで実質的に除去されており、かつＣＢＤのプロピル類似体であるカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）が１％以下の量でしか存在しない。或いは、ＣＢＤは合成したＣＢＤであってもよい。
【０００５】
使用に際して、ＣＢＤは、１種以上の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と併用してもよい。或いは、ＣＢＤは、１種以上のＡＥＤと別個、順次又は同時に投与されるように処方してもよいし、或いはそれらの組合せを単一の剤形として提供してもよい。別個、順次又は同時に投与するようにＣＢＤが処方される場合、キットとして又は１種以上の成分を所定の様式で投与するための使用説明書と共に提供してもよい。また、単独の薬物療法として、すなわち単剤療法として使用することもできる。
【背景技術】
【０００６】
てんかんは世界の人口の約１％の割合で発生し（Ｔｈｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）、その７０％は利用可能な既存の抗てんかん薬（ＡＥＤ）で症状を適切に抑制することができる。しかし、この患者群の３０％（Ｅａｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）は利用可能なＡＥＤを用いて発作消失（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｆｒｅｅｄｏｍ）を得ることができず、そうした状態は難治又は「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）と呼ばれる。
【０００７】
難治つまり治療抵抗性てんかんは、２００９年に国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）によって「忍容性があり適切に選択及び使用された２種類のＡＥＤ治療スケジュール（単剤治療又は併用を問わない）を適切に試みたにもかかわらず、持続的な発作消失を達成することができなかったこと」と定義されている。
【０００８】
生後数年間のうちにてんかんを発症した個体は治療がしばしば困難であり、治療抵抗性としばしば呼ばれる。小児期に頻繁に発作を起こす子供は、しばしば神経障害が残り、認知、行動及び運動の発達遅滞を引き起こすおそれがある。
【０００９】
小児てんかんは小児及び若年成人に比較的一般的な神経障害であり、その罹患率は１００，０００人当たり約７００人である。これは人口当たりの成人てんかん患者数の２倍である。
【００１０】
子供及び若年成人が発作を呈する場合、通常はその原因を調べるための検査が行われる。小児てんかんは、多種多様な症候群及び遺伝的変異に起因する可能性があり、こうした小児に対する診断にはある程度の時間を要することがある。
【００１１】
てんかんの主な症状は反復性の発作である。患者が罹患しているてんかんのタイプ又はてんかん症候群を判定するために、その患者が経験している発作型についての検査がなされる。臨床的観察及び脳波検査（ＥＥＧ）が行われ、以下で説明し図１に示すＩＬＥＡ分類に従って発作型が分類される。
【００１２】
ＩＬＡＥによって提案された発作型の国際分類は１９８１年に採用され、２０１０年にＩＬＡＥから改訂案が発表されたが、１９８１年版の分類は依然として廃止されていない。図１では、２０１０年版で修正された用語を採用しており、部分という用語を焦点に置き換える改訂案を含む。さらに、「単純部分発作」という用語は、「意識／反応障害のない焦点性発作」という用語で置き換えられ、「複雑部分発作」という用語は、「意識／反応障害のある焦点性発作」という用語で置き換えられている。
【００１３】
図１にみられる通り、発作が両側に分布したネットワーク内で発生し、急速にネットワーク全域が巻き込まれる全般発作は、強直間代発作（大発作）、欠神発作（小発作）、間代発作、強直発作、脱力発作及びミオクロニー発作の６つのサブタイプに分類することができる。
【００１４】
発作が片側の大脳半球のみに限定されたネットワーク内で発生する焦点（部分）発作も下位分類に分けられる。ここでは、発作は、前兆、運動、自律神経及び意識／反応を含む発作の１以上の特徴に従って特徴づけられる。発作が限局性発作として始まり、急速に進展して両側のネットワーク内に分布する場合、この発作は両側性けいれん性発作として知られる。この用語は二次性全般化発作（焦点性発作から進展して、限局した状態にない全般化発作）に代わる用語として提案されたものである。
【００１５】
患者の意識／反応に変化が起こる焦点性発作は機能障害を伴う焦点性発作と呼ばれ、患者の意識又は反応が損なわれない焦点性発作は機能障害のない焦点性発作と呼ばれる。
【００１６】
焦点性発作は、レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症、ドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、アイカルディ症候群及び脳異常を含むてんかん症候群で起こる。
【００１７】
てんかん症候群は数多くの異なるタイプの発作を伴うことが多く、標準的なＡＥＤの多くは所定の発作タイプ／サブタイプの治療に向けられたものであるか所定の発作タイプ／サブタイプにしか有効でないので、患者が罹患している発作のタイプを同定することが重要である。
【００１８】
小児てんかんの一つがドラベ症候群である。ドラベ症候群の発症は、それまでは健康で発育も正常であった乳児でほとんど生後１年の間に間代及び強直間代発作を伴って起こる（Ｄｒａｖｅｔ，  ２０１１）。症状ピークは生後約５か月である。１歳から４歳の間に、長期焦点性認知障害発作及び短期欠神発作のような他の発作が起こる。
【００１９】
ドラベ症候群の診断においては、焦点性発作及び全般発作が共に必須であると考えられており、ドラベ患者は、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作、脱力発作及び非けいれん性てんかん重積をきたすこともある。
【００２０】
発作は頻回であり、治療抵抗性へと進行し、このことは発作が治療に十分応答しないことを意味する。また、発作は長期化して５分間以上続くようになる傾向がある。長期化した発作はてんかん重積をきたすことがあり、これは３０分間超続く発作又は次々に群発して起こる発作である。
【００２１】
予後は不良であり、約１４％の小児が、感染のため、又は明らかでない原因のため突然に、しばしば容赦ない神経学的憎悪のために、発作中に死亡する。患者は、知的障害及び一生続く発作を起こす。知的障害は、５０％の患者における重度から、各々２５％をなす中程度及び軽度知的障害までまちまちである。
【００２２】
現在、ドラベ症候群に対して特定に指示されたＦＤＡ承認治療は存在しない。標準治療は、以下の抗けいれん薬：クロバザム、クロナゼパム、レベチラセタム、トピラマート及びバルプロ酸の組合せを含んでいるのが通常である。
【００２３】
欧州では、クロバザム及びバルプロ酸と共にドラベ症候群の治療にスチリペントールが承認されている。米国では、２００８年にドラベ症候群の治療のための希少疾病用医薬品の指定（Ｏｒｐｈａｎ  Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）を受けているが、本剤はＦＤＡの承認を得ていない。
【００２４】
てんかんの治療に用いられる強力なナトリウムチャネル遮断薬は、実際には、ドラベ症候群の患者の発作の頻度を増加させる。最も一般的なものは、フェニトイン、カルバマゼピン、レベチラセタム及びルフィナミドである。
【００２５】
管理としては、ケトン食療法並びに物理的及び迷走神経刺激を挙げることもできる。抗けいれん薬に加えて、ドラベ症候群の患者の多くは、抗精神病薬、刺激薬及び不眠症治療薬による治療も受けている。
【００２６】
焦点性発作の第一選択治療は、カルバマゼピン又はラモトリギンのようなＡＥＤである。レベチラセタム、オクスカルバゼピン又はバルプロ酸ナトリウムも有用であると考えられる。焦点性発作の治療には、これらの薬剤の組合せが必要とされることもある。
【００２７】
作用機序によって定義される一般的ＡＥＤを以下の表に示す。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
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【００３１】
これらの表から、様々な機序で作用する数多くのＡＥＤが焦点（部分）発作の治療用に承認されていることが分かる。実際に、複雑部分発作（機能障害を伴う焦点性発作）の治療用に承認されている唯一のＡＥＤはフェニトインである。
【００３２】
過去４０年間にわたり、発作を治療するため非精神活性カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用について数多くの動物試験がなされてきた。例えばＣｏｎｓｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８２）は、ＣＢＤが、けいれん誘発薬の投与又は電流の施用後のマウスで発作を抑制することができたと結論づけている。
【００３３】
ＣＢＤによるてんかんの研究は過去４０年間成人で行われてきた。Ｃｕｎｈａ他は、全般てんかんの８人の成人患者にＣＢＤを投与すると、そのうちの４人で発作の顕著な低減がみられたと報告している（Ｃｕｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８０）。
【００３４】
１９７８年の研究では、４人の成人患者に対する２００ｍｇ／日の純ＣＢＤで、４人のうちの２人で発作が消失したが、残りの患者では発作頻度に変化がなかったと報告されている（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ａｎｄ  Ｃａｒｌｉｎｉ，  １９７８）。
【００３５】
上述の研究とは対照的に、オープンラベル研究では、２００ｍｇ／日の純ＣＢＤは、１２人の成人入院患者における発作の抑制には効果がなかったと報告されている（Ａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｃｒｉｄｌａｎｄ，  １９８６）。
【００３６】
てんかん患者におけるＣＢＤの有効性について検討した年代順に最後の研究でＣＢＤは発作を抑制することができないと立証していることに照らすと、ＣＢＤが抗けいれん薬として有用である可能性があるとは全く予想できない。
【００３７】
過去４０年間の研究で、３０種類を超える薬剤がてんかんの治療に承認されているが、そのいずれもカンナビノイドではない。実際、カンナビノイドに対しては偏見があったように思えるが、これは、これらの化合物の予定される性状のため及び／又は公知の向精神薬であるＴＨＣがけいれん誘発薬であるとされてきた（Ｃｏｎｓｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７）ことによるためであろう。
【００３８】
最近発表された報文では、カンナビジオールに富む大麻がてんかんの治療に有効である可能性があると示唆されている。Ｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１３）は、治療抵抗性てんかんの子供に対するＣＢＤに富む大麻の使用について調査したＦａｃｅｂｏｏｋグループを介して行った両親に対するアンケート調査について報告している。調査した１９人の親のうち１６人が子供のてんかんに改善があったと報告したことが分かった。この報文で調査した子供は全員、高濃度のＣＢＤを含有していたとされる大麻を摂取していたが、その症例の多くで、ＣＢＤの存在量及びＴＨＣを含む他の成分については不明であった。実際には、ＣＢＤレベルは０．５〜２８．６ｍｇ／ｋｇ／日（試験した抽出物中）の範囲であったが、ＴＨＣレベルは０．８ｍｇ／ｋｇ／日もの高さであったことが報告されている。
【００３９】
治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）の子供に、けいれん誘発薬とされている（Ｃｏｎｓｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７）ＴＨＣを含む大麻抽出物を、０．８ｍｇ／ｋｇ／日という向精神薬として作用するおそれのある用量で投与することには懸念があり、ＣＢＤが実際に有効であるか否かを決定する必要がある。
【００４０】
２０１３年１１月、ＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社は、ＣＢＤが希少疾病用医薬品の指定を受けたことにより、ＣＢＤでドラベ症候群を治療する予定である旨の報道発表を行った。さらに２０１４年には、ドラベ症候群を含めた治療抵抗性てんかんの小児における有効性の有望な兆候がある旨の追加の報道発表がなされている。
【００４１】
国際特許出願ＷＯ２０１５／１９３６６７には、てんかんの治療におけるＣＢＤの使用が記載されている。患者には、９人のドラベ症候群の患者とその他の２７人が含まれていた。
【００４２】
国際特許出願ＷＯ２０１５／１９３６６８には、欠神発作の治療におけるＣＢＤの使用が記載されている。患者には、他の症候群の１０名に加えてドラベ症候群の患者が含まれていた。
【００４３】
Ｍａａ  ａｎｄ  Ｆｉｇｉ（２０１４）には、てんかんにおける医療用大麻の症例について記載されており、熱性及び無熱性てんかん重積の頻回発作並びに強直、強直間代及びミオクロニー発作（全般発作）を起こしていたドラベ症候群のＣｈａｒｌｏｔｔｅという少女の肯定的な治療に関して記載されている。この少女には、「Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ’ｓ  Ｗｅｂ」と名付けられた大麻草からの抽出物が投与されたが、これについて、供給元であるＣＷ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌｓ社によれば、この抽出物はテルペン類に富んでいて、それらの含有量は他の専売植物でみられる量の１０〜２００倍であると開示されている。換言すると、示唆されているのは、有効性はそれらの抽出物に存在するＣＢＤとテルペン類との組合せに基づくということである。
【００４４】
Ｐｒｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（３  Ａｐｒｉｌ  ２０１５）には、経口大麻抽出物（ＯＣＥ：ｏｒａｌ  ｃａｎｎａｂｉｓ  ｅｘｔｒａｃｔｓ）を投与された難治てんかんの小児患者の親による報告に関する入念な総説がなされている。その入念さをもってしても、明確な有効性を実証する研究はないと結論付けられている。
【００４５】
重要なことに、この報文は、抗てんかん薬の有効性は、ＣＢＤ（表３）を包含する薬剤自体、てんかんの症候タイプ（表２）及び発作のタイプ（表２）に依存する可能性があると認識している。
【００４６】
極めて重要なことは、この報文では、論評に当たっては、特にオープンラベル研究では、プラセボ発現率が高くなりかねないので注意を要すると認識されていることである。実際、「最近ＦＤＡで承認された４種類の抗けいれん薬は、それぞれ３１．６％、２６．４％、２０％及び２１％のプラセボ発現率を有していた。」と特記されている（第５１頁左欄）。
【００４７】
さらに、この解析では、「コロラドの新住民（治療を受けるために引っ越してきた者）は、コロラドで既成のケアを受けた家族に比べて、５０％超の発作低減を報告する傾向が３倍超高かった。」との驚くべき所見がなされており、Ｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１３）に記載されているような研究には瑕疵がある可能性が高いことが示唆されている。
【００４８】
そこで、Ｐｒｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．から当業者が推量することとして以下の点が挙げられる。ＣＢＤと「他のＯＣＥ」の存在（例えば他のカンナビノイド類、特にＴＨＣ、並びにテルペン類のような非カンナビノイド類）との薬剤型の方がＣＢＤ単独よりも興味深い組合せ（レスポンダー率６３％対３５％）と思われること。
【００４９】
レスポンダー率８９％のレノックス・ガストーてんかん症候群が、ドラベ症候群（レスポンダー率２３％）及びドーゼ症候群（レスポンダー率０％）に比べて、最も有望な標的であると思われること。
【００５０】
論評した７種類の発作タイプのうち、脱力発作に対するレスポンダー率４４％から強直発作に対するレスポンダー率１７％の範囲に、研究した発作タイプが亘ること。
【００５１】
評価は、３つの別個のグループ、すなわち、ＯＣＥタイプ（表３）（４種類のＯＣＥタイプ）、てんかん症候群（例えば、第５０頁右欄３行）（３種類の症候群タイプ）及び発作タイプ（第５１頁表２）（７種類の発作タイプ）で考察していること。
【００５２】
以上を勘案すると、この報文の読者には、８４種類の異なる代替的組合せに関する情報がもたらされる。
【００５３】
多くの患者が既存の薬物療法に抵抗性であるてんかんの分野での医療大麻に関して検討している当業者が直面している問題は、所与の患者群における所与の発作タイプに対して適切なカンナビノイド及びその形態を選択することである。
【００５４】
したがって、２０１４年３月に発表されたコクラン報告（Ｇｌｏｓｓ  ａｎｄ  Ｖｉｃｋｒｅｙ）において、てんかんの治療におけるカンナビノイドの有効性に関してなされた総説で、「てんかんの治療としてのカンナビノイドの有効性に関して、現時点で信頼性のある結論を導き出すことはできない。」と結論づけられているのは驚くべきことではない。
【００５５】
しかるに、今回、本願出願人は、ドラベ症候群の患者、特に小児、さらに具体的には既存の治療に対して抵抗性の患者における焦点性発作の治療にＣＢＤが特に有効であるという予想外の知見を得た。
【発明の概要】
【００５６】
本発明の第１の態様では、ドラベ症候群の焦点性発作の治療に使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）を提供する。
【００５７】
一実施形態では、焦点性発作は機能障害を伴う焦点性発作である。
【００５８】
好ましくは、ドラベ症候群は治療抵抗性である。
【００５９】
更なる実施形態では、ＣＢＤは、１種以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）との組合せで使用するためのものである。
【００６０】
更なる実施形態では、ＣＢＤは、９８％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤを含む大麻の高度精製抽出物として存在する。好ましくは、抽出物に含まれるＴＨＣは０．１５％未満である。さらに好ましくは、抽出物に含まれるＣＢＤＶは１％以下である。
【００６１】
別の実施形態では、ＣＢＤは合成化合物として存在する。
【００６２】
更なる実施形態では、１種以上のＡＥＤは、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、クロニジン、クロラゼプ酸塩、デスメチルクロバザム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ケトン食療法、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ−デスメチルクロバザム、ノルジアゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、スチリペントール、トピラマート、トラゾドン、迷走神経刺激、バルプロ酸、ビガバトリン及びゾニサミドからなる群から選択される。
【００６３】
好ましくは、ＣＢＤと併用される抗てんかん薬の種類の数が低減される。或いは、ＣＢＤと併用される抗てんかん薬の用量が低減される。
【００６４】
慣用ＡＥＤには数多くの副作用が付随しており、例として、めまい、かすみ目、吐き気、呼吸器系衰弱、疲労、頭痛、その他中枢神経系に対する運動副作用が挙げられる。このような副作用は、高い用量又は多数のＡＥＤの組合せを用いるときに特によくみられる。そこで、安全な副作用プロファイルを呈しながら、発作の数を低減することのできる代替薬剤に対するニーズが存在する。
【００６５】
好ましくは、ＣＢＤの用量は５ｍｇ／ｋｇ／日超である。すなわち、１５ｋｇの患者に対しては、１日当たりＣＢＤ７５ｍｇ超の用量となる。５ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量、例えば１０ｍｇ／ｋｇ／日超、１５ｍｇ／ｋｇ／日超、２０ｍｇ／ｋｇ／日超及び２５ｍｇ／ｋｇ／日超も有効であると考えられる。
【００６６】
本発明の第２の態様では、カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、ドラベ症候群の焦点性発作の治療方法を提供する。
【００６７】
好ましくは、対象はヒトである。
【００６８】
本発明の第３の態様では、ドラベ症候群の焦点性発作によって特徴づけられるてんかんの治療に使用するための組成物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）、溶媒、共溶媒、甘味料及び香味料を含む組成物を提供する。
【００６９】
好ましくは、溶媒はごま油であり、共溶媒はエタノールであり、甘味料はスクラロースであり、香味料はイチゴフレーバーであり、ＣＢＤは２５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度、例えば５０ｍｇ／ｍｌ〜７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。
【００７０】
さらに好ましくは、組成物は、２５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度のカンナビジオール（ＣＢＤ）、７９ｍｇ／ｍｌの濃度のエタノール、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のスクラロース、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のイチゴフレーバー、及び１．０ｍｌとするための残部のごま油を含む。
【００７１】
本組成物は、経口液剤として投与することも想定される。固体、半固体、ゲル、スプレイ、エアロゾル、吸入剤、気化剤、浣腸及び座薬を含む他の投与モードも、代替的な投与形態である。かかる医薬は経口、頬側、舌下、呼吸、経鼻及び遠位直腸経路で投与することができる。
【００７２】
定義
本発明の説明に用いる幾つかの用語の定義について、以下で詳しく述べる。
【００７３】
本願で説明するカンナビノイドを、その一般的略語と共に以下に列挙する。
【００７４】
【表４】
2018521042.tif 000006
【００７５】
上記の表は網羅的なものではなく、本願で同定されたカンナビノイド類の詳細を参考のため示したものにすぎない。従前６０種類超のカンナビノイド類が同定されており、これらのカンナビノイド類は異なるグループ、すなわち植物性カンナビノイド（Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）、内在性カンナビノイド（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）及び合成カンナビノイド（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：新規カンナビノイドである、又は合成された植物性カンナビノイド又は内在性カンナビノイドであってもよい）に分類することができる。
【００７６】
「植物性カンナビノイド」は天然由来のカンナビノイドであり、大麻草に見出される。植物性カンナビノイドは、植物から単離して高度精製抽出物とすることができるし、或いは合成によって複製することができる。
【００７７】
「高度精製カンナビノイド抽出物」とは、大麻草から抽出され、カンナビノイドと共抽出される他のカンナビノイド及び非カンナビノイド成分が実質的に除去されて、高度精製カンナビノイドの純度が９８％（ｗ／ｗ）以上となる程度まで精製されたカンナビノイドとして定義される。
【００７８】
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド又はカンナビノイド様構造を有する化合物であって、植物由来ではなく化学的手段を用いて製造される化合物である。
【００７９】
植物性カンナビノイドは、カンナビノイドの抽出に用いる方法に応じて中性（脱炭酸形）又はカルボン酸形のいずれかとして得ることができる。例えば、カルボン酸形を加熱すると、カルボン酸形の大部分が脱炭酸されて中性形になることが知られている。
【００８０】
「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）又は「難治てんかん」とは、２００９年のＩＬＡＥガイダンスに従って、１種以上のＡＥＤの試用によっては適切に抑制されないてんかんと定義される。
【００８１】
「小児てんかん」とは、小児期にてんかんを起こすおそれのある多種多様な症候群及び遺伝的変異をいう。これらの具体例を幾つか挙げると、結節性硬化症、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、レノックス・ガストー症候群、病因不明の全般発作、ＣＤＫＬ５変異、アイカルディ症候群、両側性多小脳回、Ｄｕｐ１５ｑ、ＳＮＡＰ２５、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、良性ローランドてんかん、若年性ミオクロニーてんかん、点頭てんかん（ウェスト症候群）及びランドウ・クレフナー症候群がある。数多くの様々な小児てんかんが存在しており、上記の例は網羅的なものではない。
【００８２】
「焦点性発作」とは、片側大脳半球のみに限定されたネットワーク内で起こる発作と定義される。発作中に何が起こるかは、脳のどこで発作が起こるか、脳のその部分が通常何を行っているかによって左右される。
【００８３】
「認識／意識が損なわれる焦点性発作」という用語が「複雑部分発作」という用語の代わりに用いられている。これらの発作は、通常、脳の側頭葉又は前頭葉の小さな領域で始まり、注意力及び意識に影響を与える同じ大脳半球内の脳の他の領域を巻き込む。大きな割合の患者は、意識障害を伴う焦点性発作中に自動症を経験する。
【００８４】
「混合発作」とは、同じ患者で全般発作及び焦点性発作が共に存在していることと定義される。
【００８５】
「５０％レスポンダー」又は「発作の５０％低減」という用語はいずれも臨床試験で用いられる用語である。本願では、これらの用語は、ＣＢＤ投与前のベースライン期間中に起きた発作の回数に比して、ＣＢＤでの治療中に発作の回数が５０％以上低減した患者のパーセントと定義される。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】ＩＬＥＡ分類。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
高度精製ＣＢＤ抽出物の調製
下記の実施例に記載の拡大アクセス試験で使用した一定の既知の組成を有する高度精製（＞９８％ｗ／ｗ）カンナビジオール抽出物の製造について以下で説明する。
【００８８】
要約すると、試験で用いた原薬は、高ＣＢＤ含有ケモタイプの大麻草（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）の液体二酸化炭素抽出物であり、ＣＢＤを得るため溶媒結晶化法でさらに精製したものである。結晶化プロセスでは、他のカンナビノイド及び植物成分が特異的に除去されて９８％超のＣＢＤが得られる。
【００８９】
大麻草を生育、収穫、加工して植物抽出液（中間体）を製造し、次いで結晶化によって精製してＣＢＤ（原薬）を得る。
【００９０】
植物出発原料は植物原料（ＢＲＭ：Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌ）と呼ばれ、植物抽出物は中間体であり、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は原薬のＣＢＤである。
【００９１】
植物出発原料及び植物抽出物はいずれも規格によって管理される。原薬の規格を以下の表５に示す。
【００９２】
【表５】
2018521042.tif 000007
【００９３】
得られるＣＢＤ原薬の純度は９８％超である。抽出物に混入するおそれのある他のカンナビノイドは、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ−Ｃ４及びＴＨＣである。
【００９４】
特定の化学成分つまりカンナビノイドの産生量を最大限にするために、異なるケモタイプの大麻草（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）を生産した。あるタイプの植物は主にＣＢＤを産生する。天然に産生されるのは（−）トランス異性体のみである。さらに、精製時にＣＢＤの立体化学は影響されない。
【００９５】
中間体の製造
植物抽出物である中間体を生産するためのステップの概要は以下の通りである。
１．生育
２．脱炭酸
３．第１回抽出−液体ＣＯ２を使用
４．第２回抽出−エタノールを用いた「脱ろう」
５．濾過
６．蒸発。
【００９６】
高ＣＢＤ化学変種を生育、収穫、乾燥して、必要になるまで乾燥室内で保存した。植物原料（ＢＲＭ）を、１ｍｍ篩が装着されたＡｐｅｘミルを用いて細かく刻んだ。粉砕したＢＲＭは、抽出前に冷凍庫で最長３か月間保管した。
【００９７】
ＣＢＤＡからＣＢＤへの脱炭酸は、大型Ｈｅｒａｅｕｓトレイオーブンを用いて実施した。Ｈｅｒａｅｕｓでの脱炭酸バッチサイズは約１５ｋｇである。トレイをオーブンに配置して１０５℃に加熱したが、ＢＲＭは１０５℃に達するのに９６．２５分間を要した。１０５℃に１５分間保持した。オーブンを次いで１５０℃に設定したが、ＢＲＭが１５０℃に達するのに７５．７分を要し、ＢＲＭを１５０℃で１３０分間保持した。オーブン内での合計時間は、４５分間の冷却及び１５分間の排気を含めて３８０分間であった。
【００９８】
第１回抽出は液体ＣＯ２を用いて６０バール／１０℃で行って、植物性原薬（ＢＤＳ）を生じさせた。
【００９９】
粗ＣＢＤであるＢＤＳを、第２回抽出で標準条件下（−２０℃の２倍量のエタノールで約５０時間）で脱ろうした。析出したワックスを濾過により除去し、溶媒をロータリーエバポレータ（６０℃以下の水浴）を用いて蒸発させてＢＤＳを得て、次いでこれを結晶化して試験材料を得た。
【０１００】
原薬の製造
中間体植物抽出物から原薬を製造するための製造ステップは以下の通りである。
１．Ｃ５〜Ｃ１２直鎖又は枝分れアルカンを用いた結晶化
２．濾過
３．任意工程としてＣ５〜Ｃ１２直鎖又は枝分れアルカンからの再結晶化
４．真空乾燥。
【０１０１】
上記の方法を用いて生産した中間体植物抽出物（１２ｋｇ）を、３０リットルのステンレス鋼容器内のＣ５〜Ｃ１２直鎖又は枝分れアルカン（９０００ｍｌ、０．７５ｖｏｌ）中に分散させた。
【０１０２】
混合物を手作業で撹拌して塊をほぐし、次いでこの密閉した容器を約４８時間冷凍庫内に置いた。
【０１０３】
結晶を真空濾過によって単離し、冷Ｃ５〜Ｃ１２直鎖又は枝分れアルカンのアリコート（計１２０００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の温度で＜１０ｍｂの真空下で乾燥させてから、原薬を分析に付した。
【０１０４】
乾燥生成物を、ＦＤＡ食品グレードの認可されたシリコーンシール及びクランプを備える医薬品グレードのステンレス鋼容器内で−２０℃の冷凍庫に保管した。
【０１０５】
医薬品の製造
医薬品は、経口液剤として提示される。提示する経口液剤は、２５ｍｇ／ｍｌ又は１００ｍｇ／ｍｌのＣＢＤを、補剤のごま油、エタノール、スクラロース及び香味料と共に含有する。２種類の製品濃度は、広範な用量範囲で用量漸増できるように利用し得る。
【０１０６】
２５ｍｇ／ｍｌ液剤は低用量に適しており、１００ｍｇ／ｍｌ液剤は高用量に適している。
【０１０７】
本医薬品の処方は以下の表６に示す通りである。
【０１０８】
【表６】
2018521042.tif 000008
【０１０９】
原薬のＣＢＤは水に不溶性である。原薬を溶解するための補剤としてごま油を選択した。
【０１１０】
甘味料及びフルーツフレーバーは、ごま油溶液の嗜好性を改善するのに必要とされる。
【０１１１】
エタノールは、甘味料及び香味料を溶解するのに必要とされる。
【０１１２】
組成は実質的に均等であってもよく、ここでいう実質的均等とは、各機能性成分の量が表６に規定する量的組成と最大１０％異なっていてもよいことを意味する。
【０１１３】
以下の実施例１は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む高度精製大麻抽出物の使用について説明する。カンナビジオールは、選択した化学変種において最も豊富な非精神活性カンナビノイドである。動物における以前の研究は、ＣＢＤが複数の種及びモデルにおいて抗けいれん作用を有することを実証している。
【０１１４】
実施例１は、ＴＲＥの小児の拡大アクセス治療計画で得られたデータである。
【実施例】
【０１１５】
実施例１：難治てんかんの小児及び若年成人におけるカンナビジオールによる焦点性発作の低減効果
材料及び方法
幼児期に発症した重度の治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）に罹患した１３７名の小児及び若年成人のうち、５１名は焦点性発作で特徴づけられるてんかんに罹患していた。これらの患者に対して、大麻草から得られたカンナビジオール（ＣＢＤ）の高度精製抽出物で治験を行った。患者は全員、焦点性発作を呈し、しばしば全般発作を伴っていた。この研究の参加者は、ＣＢＤに関する拡大アクセスコンパッショネート使用プログラム（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｃｃｅｓｓ  ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ  ｕｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ＣＢＤ）の一部であった。
【０１１６】
これらの患者が患っていたてんかん症候群は以下の通りであった。レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症、ドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、アイカルディ症候群及び脳異常。
【０１１７】
これらの患者が経験した他の発作タイプとして、強直、間代、強直間代、ミオクロニー、脱力、欠神、ミオクロニー、ミオクロニー欠神、機能障害を伴わない焦点性発作、機能障害を伴う焦点性発作、及び両側性けいれん性発作へと進展する焦点性発作が挙げられる。
【０１１８】
患者全員について４週間のベースライン期間に入る際に、親／介護者に将来の発作日誌を渡し、計測可能なすべての発作タイプを記録するようにした。
【０１１９】
次いで患者に、ベースライン抗てんかん薬（ＡＥＤ）治療計画に加えて、一定の既知の組成のごま油中の高度精製ＣＢＤ抽出物（９８％（ｗ／ｗ）超のＣＢＤ）を５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与えた。
【０１２０】
１日当たりの用量を、不耐性が発生するまで或いは２５ｍｇ／ｋｇ／日の最大用量に達するまで、２〜５ｍｇ／ｋｇの増分で漸増させた。
【０１２１】
患者を２〜４週間の定期的間隔で診察した。血液学的機能、肝機能、腎機能及び併用ＡＥＤレベルに関する臨床検査をベースラインで行うとともに、ＣＢＤ治療の４週経過毎に行った。
【０１２２】
この研究の患者は全員１種以上の併用ＡＥＤを受けていた。それには、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、クロニジン、クロラゼプ酸塩、デスメチルクロバザム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ケトン食療法、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ−デスメチルクロバザム、ノルジアゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、スチリペントール、トピラマート、トラゾドン、迷走神経刺激、バルプロ酸、ビガバトリン及びゾニサミドが含まれる。
【０１２３】
結果
全員が焦点性発作に罹患していた５１名の小児及び若年成人患者に、ＣＢＤによる治療を施したが、その治療期間は少なくとも１２週間であった。
【０１２４】
１２週間の治療に基づく５０％レスポンダーの結果を以下の表７にまとめる。
【０１２５】
【表７】
2018521042.tif 000009
【０１２６】
表７は、３か月の治療後に、６３％もの患者で焦点性発作が５０％超低減したことを示しており、これらのデータは、ＣＢＤがこのタイプの発作の低減に極めて有効であることを示している。
【０１２７】
結論
これらのデータは、ＣＢＤが、既存のＡＥＤに応答しない患者の高い割合で発作の回数を大幅に低減することを示している。
【０１２８】
こうした治療抵抗性の患者のグループにおいて、このような高い数値で効果を得ることができたことは驚くべきことであった。患者のほぼ３分の２（６３％）で、焦点性発作の回数の５０％以上の低減効果がみられたことは注目に値する。
【０１２９】
実施例２：難治てんかんの小児及び若年成人におけるカンナビジオールによる機能障害を伴う焦点性発作の低減効果
材料及び方法
幼児期に発症した重度の治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）に罹患した１３７名の小児及び若年成人のうち、３７名は機能障害を伴う焦点性発作で特徴づけられるてんかんに罹患していた。これらの患者に対して、大麻草から得られたカンナビジオール（ＣＢＤ）の高度精製抽出物で治験を行った。患者は全員、機能障害を伴う焦点性発作を呈し、しばしば他の全般及び／又は焦点性発作を伴っていた。この研究の参加者は、ＣＢＤに関する拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムの一部であった。
【０１３０】
これらの患者が患っていたてんかん症候群は以下の通りであった。レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症、ドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、アイカルディ症候群及び脳異常。
【０１３１】
患者全員について４週間のベースライン期間に入る際に、親／介護者に将来の発作日誌を渡し、計測可能なすべての発作タイプを記録するようにした。
【０１３２】
次いで患者に、ベースライン抗てんかん薬（ＡＥＤ）治療計画に加えて、一定の既知の組成のごま油中の高度精製ＣＢＤ抽出物（９８％（ｗ／ｗ）超のＣＢＤ）を５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与えた。
【０１３３】
１日当たりの用量を、不耐性が発生するまで或いは２５ｍｇ／ｋｇ／日の最大用量に達するまで、２〜５ｍｇ／ｋｇの増分で漸増させた。
【０１３４】
患者は２〜４週間の定期的間隔で診察した。血液学的機能、肝機能、腎機能及び併用ＡＥＤレベルに関する臨床検査をベースラインで行うとともに、ＣＢＤ治療の４週経過毎に行った。
【０１３５】
この研究の患者は全員１種以上の併用ＡＥＤを受けていた。それには、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、デスメチルクロバザム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ケトン食療法、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ−デスメチルクロバザム、ノルジアゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラマート、迷走神経刺激、バルプロ酸、ビガバトリン及びゾニサミドが含まれる。
【０１３６】
結果
機能障害を伴う焦点性発作に全員が罹患していた３７名の小児及び若年成人患者に、ＣＢＤによる治療を施したが、その治療期間は少なくとも１２週間であった。
【０１３７】
１２週間の治療に基づく５０％レスポンダーの結果を以下の表８にまとめる。
【０１３８】
【表８】
2018521042.tif 000010
【０１３９】
表８は、３か月の治療後に、６５％もの患者で機能障害を伴う焦点性発作が５０％以上低減したことを示しており、これらのデータは、ＣＢＤがこのタイプの発作の低減に極めて有効であることを示している。
【０１４０】
さらに、これらのデータを、焦点性発作の他のサブタイプ（すなわち、機能障害を伴わない焦点性発作及び二次全般化発作へと進展する焦点性発作）と対比すると、ＣＢＤが機能障害を伴う焦点性発作の発生回数を選択的に低減できることが分かる。表９にこれらの知見を示す。
【０１４１】
【表９】
2018521042.tif 000011
【０１４２】
結論
これらのデータは、ＣＢＤが、機能障害を伴う焦点性発作の回数を選択的に大幅に低減することを示している。
【０１４３】
こうした治療抵抗性の患者のグループにおいて、このような高い数値で効果を得ることができたことは驚くべきことであった。患者の３分の２（６５％）で、機能障害を伴う焦点性発作の回数の５０％以上の低減効果がみられたことは注目に値する。
【０１４４】
参考文献
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【図１】
2018521042.tif 000012
【国際調査報告】
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2018521042.tif 000014
2018521042.tif 000015
2018521042.tif 000016
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