(57)【要約】  薬学的に許容される塩を含む、式Iの化合物、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用、が開示されている。2018519354.tif 000199【選択図】なし
2018519354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2018519354.tif 000198
[式中、
R1は、水素若しくはアルキルから選択され、
R2は、フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニルから選択され、R6、R7、R8及びR9から選択される0〜1個の置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されており、
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル若しくはホモモルホリニルから選択され、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル若しくはベンジルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル若しくはハロアルキルから選択され、
R5は、アルキルであり、
R6は、CONR10R11若しくは(CONR10R11)アルキルから選択され、
R7は、Ar2、(Ar2)アルキル、(Ar2)ヒドロキシアルキル、(Ar2)アルケニル若しくは(Ar2)アルキルカルボニルから選択され、
R8は、アルキルチオ、(Ar1)アルキルチオ、アルキルスルホニル、(Ar1)アルキルスルホニル、((Ar1)アルキル)(アルコキシカルボニルN=)S、((Ar1)アルキル)(アルコキシカルボニルN=)(O)S若しくはSONR12R13から選択され、
R9は、NR14R15であり、
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)ハロアルキル、((Ar1)CO)アルキル、((Ar1)CH2CO)アルキルから選択され、
R11は、水素若しくはアルキルから選択され、
又はNR10R11は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル若しくはホモモルホリニルから選択され、
R12は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルから選択され、
R13は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルから選択され、
又はNR12R13は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル若しくはホモモルホリニルから選択され、
R14は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)ヒドロキシアルキル、(Ar1)アルキルカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルから選択され、
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、(Ar1)アルキル若しくはアルキルカルボニルから選択され、
Ar1は、フェニル若しくはピリジニルから選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
Ar2は、フェニル若しくはナフチルから選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル及びピリジニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、又はAr2は、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル若しくはテトラゾリルから選択され、ハロ、(Ar1)及び(Ar1)アルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R2が、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR6置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR7置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR8置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR9置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、CON(R6)(R7)、フェニル、ベンジル又は(アルキル)オキサジアゾリルから選択される2個の置換基で4位においてgem-二置換されているピペリジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R10が、水素、アルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)ハロアルキル、((Ar1)CO)アルキル、((Ar1)CH2CO)アルキルから選択され、R11が、水素又はアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
NR10R11が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R12及びR13が、水素、アルキル又はシクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
NR12R13が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
Ar2が、フェニル又はナフチルから選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル及びピリジニルから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
Ar2が、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はテトラゾリルから選択され、ハロ、(Ar1)及び(Ar1)アルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1に記載の化合物の治療量及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
【請求項１４】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、HIV感染を処置するための方法。
【請求項１７】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
他の薬剤が、ドルテグラビルである、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
他の薬剤が、請求項1に記載の化合物の前に、それと同時に、又はその後に患者に投与される、請求項17に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年7月9日に出願された米国仮特許出願第62/190,338号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
【０００４】
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は合剤（fixed dose combination）として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
【０００５】
米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
【０００６】
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
【０００７】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO2007131350
【特許文献２】WO2009062285
【特許文献３】WO2009062288
【特許文献４】WO2009062289
【特許文献５】WO2009062308
【特許文献６】WO2010130034
【特許文献７】WO2010130842
【特許文献８】WO2011015641
【特許文献９】WO2011076765
【特許文献１０】WO2012033735
【特許文献１１】WO2013123148
【特許文献１２】WO2013134113
【特許文献１３】WO2014164467
【特許文献１４】WO2014159959
【特許文献１５】WO2015126726
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含む式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１２】
本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今後可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。
【００１３】
本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。
【００１５】
加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
【００１６】
また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。
【００１７】
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
【００１９】
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
【００２０】
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００２１】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００２２】
「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
【００２３】
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
【００２４】
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
【００２６】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００２７】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、それの少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
【００２９】
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
【００３０】
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
【００３２】
炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。
【００３３】
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。
【００３４】
括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３５】
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３６】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
【００３７】
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
【００３８】
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
【００３９】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００４０】
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
【００４１】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【００４２】
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００４３】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
【００４４】
本発明の一態様では、式I:
【化１】
2018519354.tif 000003
[式中、
R1は、水素若しくはアルキルから選択され、
R2は、フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニルから選択され、R6、R7、R8及びR9から選択される0〜1個の置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されており、
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル若しくはホモモルホリニルから選択され、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル若しくはベンジルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4は、アルキル若しくはハロアルキルから選択され、
R5は、アルキルであり、
R6は、CONR10R11若しくは(CONR10R11)アルキルから選択され、
R7は、Ar2、(Ar2)アルキル、(Ar2)ヒドロキシアルキル、(Ar2)アルケニル若しくは(Ar2)アルキルカルボニルから選択され、
R8は、アルキルチオ、(Ar1)アルキルチオ、アルキルスルホニル、(Ar1)アルキルスルホニル、((Ar1)アルキル)(アルコキシカルボニルN=)S、((Ar1)アルキル)(アルコキシカルボニルN=)(O)S若しくはSONR12R13から選択され、
R9は、NR14R15であり、
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)ハロアルキル、((Ar1)CO)アルキル、((Ar1)CH2CO)アルキルから選択され、
R11は、水素若しくはアルキルから選択され、
又はNR10R11は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル若しくはホモモルホリニルから選択され、
R12は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルから選択され、
R13は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルから選択され、
又はNR12R13は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル若しくはホモモルホリニルから選択され、
R14は、水素、アルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)ヒドロキシアルキル、(Ar1)アルキルカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルから選択され、
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、(Ar1)アルキル若しくはアルキルカルボニルから選択され、
Ar1は、フェニル若しくはピリジニルから選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
Ar2は、フェニル若しくはナフチルから選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル及びピリジニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており、又はAr2は、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル若しくはテトラゾリルから選択され、ハロ、(Ar1)及び(Ar1)アルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
本発明の一態様では、R2は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR6置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている。
【００４６】
本発明の一態様では、R2は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR7置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている。
【００４７】
本発明の一態様では、R2は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR8置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている。
【００４８】
本発明の一態様では、R2は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択され、1個のR9置換基で置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルケニル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホルミル、カルボキシ及びCH3CONHNHCO-から選択される0〜3個の置換基でも置換されている。
【００４９】
本発明の一態様では、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、CON(R6)(R7)、フェニル、ベンジル又は(アルキル)オキサジアゾリルから選択される2個の置換基で4位においてgem-二置換されているピペリジニルである。
【００５０】
本発明の一態様では、R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)ハロアルキル、((Ar1)CO)アルキル、((Ar1)CH2CO)アルキルから選択され、R11は、水素又はアルキルから選択される。
【００５１】
本発明の一態様では、NR10R11は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択される。
【００５２】
本発明の一態様では、R12及びR13は、水素、アルキル又はシクロアルキルから選択される。
【００５３】
本発明の一態様では、NR12R13は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はホモモルホリニルから選択される。
【００５４】
本発明の一態様では、Ar2は、フェニル又はナフチルから選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル及びピリジニルから選択される0〜3個の置換基で置換されている。
【００５５】
本発明の一態様では、Ar2は、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はテトラゾリルから選択され、ハロ、(Ar1)及び(Ar1)アルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている。
【００５６】
式Iの特定の化合物について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15 Ar1及びAr2を含む可変置換基の任意の例の範囲は、独立して、可変置換基の任意の他の例の範囲と共に使用され得る。このように、本発明は、異なる態様の組合せを含む。
【００５７】
本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
【００５８】
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される。
【００５９】
本発明による好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロ-3-メチルベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェニルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-ベンジルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-イソブチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソペンチルチオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-イソプロピルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(ベンジルカルバモイル)-4-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸;
(S)-2-(5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(シアノメチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(2-シアノビニル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-エトキシ-4,6-ジフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-4-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,4,6-トリフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(4-アミノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(2-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(N-(4-フルオロフェネチル)アセトアミド)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(メチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)スルホニル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((E)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-S-(4-フルオロフェネチル)スルフィンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)エチルスルホンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネチル)-フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び/又は(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び/又は(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;及び
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸;
並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【００６０】
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの化合物は、治療有効量の式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含む、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
【００６１】
投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
【００６２】
液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
【００６３】
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００６４】
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
【００６５】
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、通常は治療的に使用される量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００６６】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
【００６７】
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。
【００６８】
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
【００６９】
HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。
【００７０】
HIV侵入阻害剤がマラビロクである。
【００７１】
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。
【００７２】
HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。
【００７３】
HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造
【化２】
2018519354.tif 000004
を有する。
【００７４】
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。
【００７５】
【表１】
2018519354.tif 000005
2018519354.tif 000006
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【００７６】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含む、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、実施例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の実施例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
【００７７】
スキーム及び実施例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び実施例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００７８】
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００７９】
いくつかの化合物は、適切に置換されている複素環I-1からスキームIに従って合成することができ、化合物I-1及びI-6は、市販されているか、又は当技術分野で周知の反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することにより、ジブロモ中間体I-2を得、これを、POCl3と反応させることにより、クロロピリジンI-3に転化させた。I-3を触媒の臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、続いてアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートと反応させることを含む、当業者に周知の条件を使用して、中間体I-3をケトエステルI-5に好都合に変換した。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でのアミン1-5と中間体1-6とのカップリングにより、中間体I-7を得た。I-8などのキラルルイス酸を介した、カテコールボランによるケトエステルI-7の還元により、キラルアルコールI-9を得た。酢酸第三ブチル及び過塩素酸を含むがこれらに限定されない周知の条件による、アルコールI-9の第三ブチル化により、中間体I-10を得た。中間体I-10とR6B(OR)2との間の鈴木カップリングを含むがこれに限定されない、当技術分野で周知の条件を使用して、中間体I-10を中間体I-11に好都合に変換する。当技術分野で周知のボロネート又はボロン酸カップリング試薬は、市販されているか、又は当業者に周知の反応により調製される。当業者に周知の条件を使用することによる中間体I-11の加水分解により、カルボン酸I-12を得た。
【００８０】
【化３】
2018519354.tif 000019
【００８１】
中間体I-10とII-1との間の鈴木カップリングを含むがこれに限定されない、当技術分野で周知の条件を使用して、中間体I-10を中間体II-2に好都合に変換する。II-2における保護基の開裂により、カルボン酸II-3を得た。HATUを介したアミド形成反応を含むがこれに限定されない、当業者に周知の条件を使用することによる、II-3と適切なアミンII-4とのカップリングにより、II-5を得た。文献で周知の条件を使用することによる中間体II-5の加水分解により、カルボン酸II-5を得た。
【００８２】
【化４】
2018519354.tif 000020
【００８３】
HATU/DIEAを含むがこれらに限定されない、当業者に周知の条件を使用して、カルボン酸IV-3をアミノメチルケトンIII-1とカップリングさせて、アミドIII-2を得た。アミド中間体III-2を、バージェス(Birgess)試薬又はローソン試薬のいずれかと反応させて、オキサゾール又はチアゾールいずれかのIII-3に転化させた。文献で周知の条件を使用することによる中間体III-3の加水分解により、カルボン酸III-4を得た。
【００８４】
【化５】
2018519354.tif 000021
【００８５】
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridgeカラム(5μM、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した:移動相A:10mMのNH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A: 0.1%のTFA:を含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 20mMのNH4OAcを含む水及び移動相B:20mMのNH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O。
【００８６】
【化６】
2018519354.tif 000022
【００８７】
3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール:機械式スターラー、滴下ロート及び冷却器を備えた三ツ口R.Bフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH2Cl2(1000mL)及びMeOH(120mL)を投入する。生成する明褐色又は黄褐色溶液にtert-BuNH2(176ml、1665mmol)を添加し、5〜10℃(氷水)の間に維持した水浴中で冷却し、70分かけてBr2(84ml、1624mmol)を滴下添加した。添加完了後に、冷浴を取り除いて室温で1.5時間攪拌した。次いで、明橙色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄し、乾燥して白色固形物として、3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール、臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、収率96%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 281.9.
【００８８】
代替手順:ジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中に2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)を含む機械的に攪拌した冷却(氷水浴)溶液に、臭素(72.8mL、1.4mol)を滴下ロートを介して60分かけて添加し、次いで室温で2時間攪拌した。追加の臭素(およそ15mL)をLCMSによるモニタリングに基づいて添加した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール176.8g(88%)を得た。
【００８９】
【化７】
2018519354.tif 000023
【００９０】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン:クロロホルム(450mL)中に3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)を含む窒素でパージした溶液に、トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間攪拌した。反応物を加熱から取り出し、室内排気(house vaccum)中で、次いで高真空中で即座に濃縮した。外観は着色クリーム状固形物であり、これはトルエン(2×100mL)と共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO3(粉末)及び1NのNaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた橙色層を脱水し(MgSO4)、濃縮し、ベージュの固形物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1%)を得た。ヘキサンを濃縮して純度の低い生成物3.5gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 300.0.
【００９１】
【化８】
2018519354.tif 000024
【００９２】
エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート: THF(50mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン(14.94g、49.9mmol)及びCu(I)Br Me2S(0.513g、2.495mmol)を含む攪拌混合物に、2M iPrMgCl/THF(26.2ml、52.4mmol)を-30℃で5分かけて滴下添加した。次いで、生成するスラリーを30分かけて-10℃に温め、30分間攪拌した。-30℃に維持したTHF(50mL)中にエチル2-クロロ-2-オキソアセテート(6.14ml、54.9mmol、溶液を通してN2をバブリングすることにより5分間脱気した)を含む溶液に、均一な褐色反応混合物をカニューレを通して迅速に移した。0℃に温めながら、生成する反応混合物を攪拌した(1.5時間)。次いで、Et2O(200mL)に取り、1:1のsat Na2CO3/1M NH4Cl(3×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、褐色の粘性油状物を得た。2.5、5及び7.5%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(14.37g、44.8mmol、収率90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 322.1.
【００９３】
【化９】
2018519354.tif 000025
【００９４】
エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中に4,4-ジメチルピペリジン(1.245g、11.00mmol)及びDIEA(3.49ml、20.00mmol)を含む溶液にエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.21g、10mmol)を室温で添加した。生成する混合物を予熱した油浴(80℃)中に置いた。22時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を1リットルのそれぞれ2.5、5、7.5及び10%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.846g、7.16mmol、収率71.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67-2.75 (br.s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 399.4.
【００９５】
【化１０】
2018519354.tif 000026
【００９６】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(30mL)中にエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.25g、5.66mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.314g、1.133mmol)を含み、-35℃で攪拌した黄色溶液に、50%カテコールボラン(1.819ml、8.49mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を-15℃に1時間かけてゆっくりと温め、次いで-15℃で2時間放置した。次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、激しく攪拌し且つ水層を分離することによってsat Na2CO3(4×25mL)で洗浄した。有機層は脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、10、20及び25%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、約10%の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテートが混入した所望の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.2596g、5.66mmol、収率100%)を得た。さらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71 (td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 401.3.
【００９７】
【化１１】
2018519354.tif 000027
【００９８】
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: CH2Cl2(100mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.45g、6.14mmol)及び70%HClO4(1.054ml、12.27mmol)を含む氷冷攪拌黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。2時間後、冷浴を取り除いて、混濁反応混合物を室温で22時間攪拌した。この時点でLCMSは4:1の生成物対出発物質を示した。そこで、室温でイソブチレンで飽和し(5分)、さらに24時間攪拌した。次いで、sat. Na2CO3(30mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、5、10、15、20及び40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.3074g、5.07mmol、収率83%)を得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.19 (br. s., 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 457.4. 及び淡黄色ペーストとして(S) -エチル 2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート (0.3 g, 0.751 mmol, 収率12.24%): LCMS (M+H) = 401.3.
【００９９】
【化１２】
2018519354.tif 000028
【０１００】
イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート:プロパン-2-オール(38.2mL、499mmol)を、窒素でパージしたシュウ酸ジクロライド(101g、799mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、還流冷却器を取り付けて、HClガスが除去されるまで(HClについてはNaHCO3の飽和溶液によりトラップした)約1時間軽い真空状態を適用した。還流冷却器を取り外し、フラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付けた。過剰の試薬は、室内排気中で蒸留により除去し(65℃に加熱した油浴)、次いで、温度を85〜95℃の間に上昇させ、生成物を蒸留して(注記:およそ5mLの第1次画分は廃棄した)、イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート52.62g(70%)を用意した。
【０１０１】
【化１３】
2018519354.tif 000029
【０１０２】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、168mmol)の溶液を、THF(240mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(48g、160mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.65g、8.02mmol)を含む、窒素でパージした冷却(-70℃)溶液に20分かけて滴下添加し、次いでこれを-10℃に60分かけて温めた。THF(160mL)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(26.6g、176mmol)を含有する、-60℃に維持した1LのRB-フラスコに、カニューレを通して反応混合物を移し、反応物を-10℃に温めながら追加の2.5時間攪拌した。反応は、エーテル(320mL)中の10%NH4Cl溶液(80mL)混合物で希釈することで反応停止させた。有機層を160mLのsat'd NaHCO3/10%NH4Cl溶液(1:1)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ330gにチャージし(DCM溶液)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート40.38g(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
【０１０３】
【化１４】
2018519354.tif 000030
【０１０４】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水アセトニトリル(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.2g、21.52mmol)とDIEA(4.13mL、23.67mmol)とを含む攪拌溶液に、アセトニトリル(15mL)中の4,4-ジメチルピペリジン(2.68g、23.67mmol)を添加した。生成する溶液を75℃で予熱した油浴中に置いた。24時間加熱(75〜78℃)後、温度を85℃に24時間上昇させた。アセトニトリル(3mL)中にDIEA(3.5mL、20.04mmol)及び4,4-ジメチルピペリジン(0.27g、2.4mmol)を含む別の分量を添加し、85℃で1日間加熱した。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカートリッジ(EtOAc/hex:0〜20%)により精製して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(6.8g、16.53mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H).  ). LCMS (M+H) = 413.3.
【０１０５】
【化１５】
2018519354.tif 000031
【０１０６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:無水トルエン(100mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.7g、18.72mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(7.5mL、7.50mmol)を含む黄色溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(6mL、28.0mmol)を-50℃で5分かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を-30℃に1時間かけてゆっくりと温め、冷蔵庫(-20℃)に3日間放置した。次いで、反応混合物を、EtOAc(100mL)及び1M Na2CO320mLで希釈し、30分間激しく攪拌した。水層を分離し、有機層を各回15回激しく攪拌することによってsat'd Na2CO3(2×25mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、明紫色ペーストとして粗生成物が得られ、これは0〜40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の濃厚なペーストとして(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、15.72mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 414.6.
【０１０７】
【化１６】
2018519354.tif 000032
【０１０８】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジクロロメタン(400mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、16.21mmol)及び70%HClO4(2.2mL、25.6mmol)を含む攪拌した氷冷黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。反応混合物は濁って、密封チューブに密封され、室温で24時間攪拌した。反応混合物を-10℃浴中で再冷却し、追加のイソブチレンでバブリングした(およそ15分)。反応混合物はこの時点で透明な溶液となった。チューブを密封し室温で16時間攪拌した。LCMSはこの時点で反応が不完全であることを示した。そこで、反応混合物を-30℃に冷却し、イソブチレンでバブリングした(およそ15分)。24時間後、反応混合物をsat. Na2CO3(20mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカラム(EtOAc/hex:0〜40%)で精製して、粘性油状物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.43g、9.83mmol、収率60.7%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 471.3.
【０１０９】
【化１７】
2018519354.tif 000033
(S)-ベンジル4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゾエート:DMF(40mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.41g、3.10mmol)、(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)ボロン酸(1.189g、4.64mmol)及び2M Na2CO3(3.87ml、7.74mmol)の混合物を、反応混合物にN2をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.250g、0.217mmol)を添加し、5分間脱気し、110℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、水(4×25mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、10、20及び30%のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-ベンジル4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.8927g、1.491mmol、収率48.2%)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.16-8.23 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 4H), 7.26 (d, J=7.72 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.44 (s, 2H), 4.17-4.33 (m, 2H), 2.60-2.85 (br.s., 3H), 2.16-2.40 (br.s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.6-0.93 (br.s., 6H).  ピペリジンの4Hは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 587.6.
【０１１０】
【化１８】
2018519354.tif 000034
(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸:EtOAc(50mL)中の(S)-ベンジル4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.891g、1.519mmol)及び10%Pd/C(0.162g、0.152mmol)の混合物を排気し、H2に3回放出し、バルーンH2雰囲気下に18時間放置した。次いで、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮して、(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(0.70g、1.409mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.22-8.27 (m, 2H), 7.41 (dd, J=1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 3.81-5.07 (m, 6H), 2.77 (br. s., 3H), 2.35 (br. s., 3H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) = 497.5.
【０１１１】
[実施例1]
【０１１２】
【化１９】
2018519354.tif 000035
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロ-3-メチルベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(2mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(0.025g、0.050mmol)、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(0.014g、0.101mmol)及びDIEA(0.035ml、0.201mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.038g、0.101mmol)を室温で一度に添加した。4時間後、反応混合物をエーテル(25mL)に溶かし、水(2×5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロ-3-メチルベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを黄色ペーストとして得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (M+H) = 618.5.
MeOH(1mL)中の上記粗エステル及び1M NaOH(0.503ml、0.503mmol)の溶液を、4時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロ-3-メチルベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0203g、0.033mmol、収率65.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 6.98 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.93-6.98 (br. s., 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (br. s., 4H), 2.38 (br. s., 3H), 2.28 (s, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.80 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) 590.5.
【０１１３】
[実施例2]
【０１１４】
【化２０】
2018519354.tif 000036
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(2mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(0.024g、0.048mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(0.013g、0.097mmol)及びDIEA(0.034ml、0.193mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.037g、0.097mmol)を室温で一度に添加した。終夜(15時間)撹拌した後、反応混合物をエーテル(25mL)に溶かし、水(2×5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを黄色ペーストとして得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (M+H) = 618.6.
MeOH(1mL)中の上記粗エステル及び1M NaOH(0.483ml、0.483mmol)の溶液を、18時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0186g、0.030mmol、収率62.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  7.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.52, 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.71 (br. s., 1H), 5.73 (br. s., 1H), 3.71-3.79 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (br. s., 4H), 2.39 (s, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.80 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) = 590.4.
【０１１５】
【化２１】
2018519354.tif 000037
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(5mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(0.099g、0.2mmol)、1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-オンHCl(0.061g、0.300mmol)及びHATU(0.114g、0.300mmol)の撹拌溶液に、DIEA(0.105ml、0.600mmol)を室温で一度に添加した。2時間後、エーテル(50mL)で希釈し、水(3×5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、1:1及び2:1のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.105g、0.163mmol、収率81%)を白色固体として得た。LCMS (M+H) = 646.5.
【０１１６】
[実施例3]
【０１１７】
【化２２】
2018519354.tif 000038
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:無水トルエン(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.056g、0.087mmol)及びローソン試薬(0.042g、0.104mmol)の混合物を、75℃で24時間加熱した。次いで、冷却し、溶媒を除去して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートの黄色ペーストを得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (M+H) = 644.5.
EtOH(2mL)中の上記粗生成物及び1M LiOH(0.867ml、0.867mmol)の溶液を、24時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0227g、0.037mmol、収率42.5%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.98-8.04 (m, 2H), 7.64 (t, J=0.9 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 4.21 (s, 2H), 2.75 (br. s., 3H), 2.34 (br. s., 3H), 1.27-1.36 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 616.45.
【０１１８】
[実施例4]
【０１１９】
【化２３】
2018519354.tif 000039
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.048g、0.074mmol)及びバージェス試薬(0.027g、0.111mmol)の溶液を、マイクロ波バイアル内に密封し、115℃に予熱した油浴に入れた。2時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (M+H) = 628.5.
1:1 MeOH/EtOH(3mL)中の上記粗エステル及び2M LiOH(0.372ml、0.743mmol)の溶液を、5時間撹拌還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0307g、0.051mmol、収率68.9%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.09-8.11 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.09 (s, 2H), 2.70 (br. s., 3H), 2.25 (br. s., 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.76 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 600.5.
【０１２０】
【化２４】
2018519354.tif 000040
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(5mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(0.099g、0.2mmol)、2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタノンHCl(0.057g、0.300mmol)及びHATU(0.114g、0.300mmol)の撹拌溶液に、DIEA(0.105ml、0.600mmol)を室温で一度に添加した。2時間後、反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(3×5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、1:1及び3:1のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.121g、0.192mmol、収率96%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.10-8.16 (m, 2H), 7.97-8.03 (m, 2H), 7.44 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=4.1 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 6.03 (br. s., 1H), 5.01 (dd, J=2.4, 4.3 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.13-3.34 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.25-2.44 (m, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 1.50-1.78 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.65 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) = 632.5.
【０１２１】
[実施例5]
【０１２２】
【化２５】
2018519354.tif 000041
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:THF(1.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.051g、0.081mmol)及びバージェス試薬(0.038g、0.161mmol)の溶液を、115℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (M+H) = 614.5.
9:1 EtOH/H2O(2mL)中の上記の粗製の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートの溶液に、LiOH(0.019g、0.807mmol)を添加し、4時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製し、化合物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色固体を得、これを水/CH3CNに溶解し、0.1mLの1M HClで処理し、凍結乾燥して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸HCl(0.042g、0.068mmol、収率84%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (br. s., 4H), 1.27 (s, 9H), 0.85 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hが不明.  LCMS (M+H) = 586.5.
【０１２３】
【化２６】
2018519354.tif 000042
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:無水トルエン(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.07g、0.111mmol)及びローソン試薬(0.067g、0.166mmol)の混合物を、80℃で6.5時間加熱し、濃縮して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0593g、0.094mmol、収率85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 4.18-4.32 (m, 2H), 2.72 (br. s., 3H), 2.34 (br. s., 3H), 1.37-1.78 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 630.5.
【０１２４】
[実施例6]
【０１２５】
【化２７】
2018519354.tif 000043
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0448g、0.071mmol)及びLiOH(0.017g、0.711mmol)の溶液を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0382g、0.063mmol、収率89%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.08-8.14 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.40 (dd, J=1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 3H), 2.38 (br. s., 3H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.80 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hが不明.  LCMS (M+H) = 602.5.
【０１２６】
【化２８】
2018519354.tif 000044
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェニルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.031g、0.068mmol)、フェニルボロン酸(0.012g、0.102mmol)及び2M Na2CO3(0.085ml、0.170mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(7.87mg、6.81μmol)を添加し、5分間脱気し、100℃に予熱した油浴に入れた。110℃で2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェニルピリジン-3-イル)アセテート(0.0185g、0.041mmol、収率60.0%)を淡黄色ペーストとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.37-7.48 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.13-4.31 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 2.88 (br. s., 1H), 2.62 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (br.s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).  ピペリジンの4Hは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 453.5.
【０１２７】
[実施例7]
【０１２８】
【化２９】
2018519354.tif 000045
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェニルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェニルピリジン-3-イル)アセテート(0.0185g、0.041mmol)及びLiOH(9.79mg、0.409mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェニルピリジン-3-イル)酢酸(0.0143g、0.034mmol、収率82%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.39-7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27-1.36 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.76 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hが不明.  LCMS (M+H) = 425.5.
【０１２９】
【化３０】
2018519354.tif 000046
(S)-エチル2-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0372g、0.082mmol)、[1,1'-ビフェニル]-4-イルボロン酸(0.024g、0.123mmol)及び2M Na2CO3(0.102ml、0.204mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(9.44mg、8.17μmol)を添加し、5分間脱気し、100℃の予熱した油浴に入れた。110℃で2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0273g、0.052mmol、収率63.2%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.66-7.73 (m, 4H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.36 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.15-4.32 (m, 2H), 3.24 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.57 (dt, J=4.1, 12.6 Hz, 1H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.19-1.21 (m, 1H), 1.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 529.4.
【０１３０】
[実施例8]
【０１３１】
【化３１】
2018519354.tif 000047
(S)-2-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0245g、0.046mmol)及びLiOH(0.011g、0.463mmol)の混合物を、3.5時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0212g、0.042mmol、収率91%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.67-7.74 (m, 4H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.48-3.74 (m, 1H), 2.90-4.07 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.97-2.23 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.29-1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.87 (br.s., 3H), 0.67 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 501.4.
【０１３２】
【化３２】
2018519354.tif 000048
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0466g、0.102mmol)、(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.039g、0.153mmol)及び2M Na2CO3(0.128ml、0.256mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.012g、10.23μmol)を添加し、5分間脱気し、110Cの予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0354g、0.060mmol、収率59.0%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.64-7.67 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.28 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 4.19 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.88 (六重線, J=7.1 Hz, 2H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.1
8-1.21 (m, 1H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 4H), 1.05-1.08 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 587.5.
【０１３３】
[実施例9]
【０１３４】
【化３３】
2018519354.tif 000049
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0336g、0.057mmol)及びLiOH(0.014g、0.573mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0312g、0.056mmol、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.59-7.68 (m, 4H), 7.31 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 4.01 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.50-3.79 (m, 1H), 2.79-3.08 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.96-2.21 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.49-1.67 (m, 1H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.84 (br.s., 3H), 0.67 (br.s., 3H).  ピペリジンの2Hが不明.  LCMS (M+H) = 559.4.
【０１３５】
【化３４】
2018519354.tif 000050
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.047g、0.103mmol)、(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.040g、0.155mmol)及び2M Na2CO3(0.129ml、0.258mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.012g、10.32μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0365g、0.062mmol、収率60.3%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.59-7.68 (m, 4H), 7.32 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.64 (td, J=6.1, 12.1 Hz, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.19 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.33-1.38 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.17-1.21 (m, 1H), 1.06 
(d, J=12.9 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 587.5.
【０１３６】
[実施例10]
【０１３７】
【化３５】
2018519354.tif 000051
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0345g、0.059mmol)及びLiOH(0.014g、0.588mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.032g、0.057mmol、収率97%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.64-7.68 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.31 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 5.97 (br. s., 1H), 4.64 (spt, J=6.0 Hz, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.47-1.66 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.27-1.39 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (br.s., 3H), 0.66 (br.s., 3H).  ピペリジンのプロトン1つは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 559.4.
【０１３８】
【化３６】
2018519354.tif 000052
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0427g、0.094mmol)、(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.033g、0.141mmol)及び2M Na2CO3(0.117ml、0.234mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(10.83mg、9.38μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0295g、0.052mmol、収率55.9%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.60-7.68 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.28 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 4.19 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (br. s., 1H), 1.03-1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) 
= 563.4.
【０１３９】
[実施例11]
【０１４０】
【化３７】
2018519354.tif 000053
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.028g、0.050mmol)及びLiOH(0.012g、0.497mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.026g、0.049mmol、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.64-7.69 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.36 (dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.9 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93-2.17 (m, 1H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.02-1.21 (m, 2H), 0.86 (br.s., 3H, 0.64 (br. s., 3H).  ピペリジンのプロトン1つは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 535.3.
【０１４１】
【化３８】
2018519354.tif 000054
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0381g、0.084mmol)、(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.028g、0.125mmol)及び2M Na2CO3(0.105ml、0.209mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(9.67mg、8.37μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0276g、0.050mmol、収率59.3%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.69 (ddd, J=1.8, 7.9, 13.8 Hz, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.24 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.19 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 3.22 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.01-1.11 (m, 1H), 0.89 (br.s, 3H), 0.62 (br. s., 3H).  ピペリジンのプロトン1つは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 557.4.
【０１４２】
[実施例12]
【０１４３】
【化３９】
2018519354.tif 000055
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.045mmol)及びLiOH(10.75mg、0.449mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-エチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0233g、0.044mmol、収率98%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.69 (ddd, J=1.8, 7.9, 14.2 Hz, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.24 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 3.63 (br. s., 1H), 2.82-3.12 (m, 1H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-2.21 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.02-1.20 (m, 2H), 0.87 (br.s., 3H), 0.64 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 529.5.
【０１４４】
【化４０】
2018519354.tif 000056
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.042g、0.092mmol)、(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ボロン酸(0.028g、0.138mmol)及び2M Na2CO3(0.115ml、0.231mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(10.66mg、9.22μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0244g、0.046mmol、収率49.9%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.74-8.77 (m, 1H), 8.11 (ddd, J=1.7, 7.9, 16.7 Hz, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.42 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.28 (qd, J=7.1, 10.7 Hz, 1H), 4.20 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (br. s., 1H), 1.04-1.10 (m, 1H), 0.89 (br. s., 3H), 0.62 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 530.3.
【０１４５】
[実施例13]
【０１４６】
【化４１】
2018519354.tif 000057
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.023g、0.043mmol)及びLiOH(10.40mg、0.434mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0199g、0.040mmol、収率91%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  8.76 (td, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.42 (dd, J=1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 5.99 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27-2.43 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 1H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04-1.22 (m, 2H), 0.86 (br.s., 3H), 0.65 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 502.4.
【０１４７】
【化４２】
2018519354.tif 000058
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0399g、0.088mmol)、(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.028g、0.131mmol)及び2M Na2CO3(0.110ml、0.219mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(10.12mg、8.76μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0315g、0.058mmol、収率65.8%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CCl3)  δ  7.63-7.67 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 1H), 2.86-2.99 (m, 1H), 2.66 (br. s., 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.32 (br. s., 3H), 2.00-2.24 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.28 (dt, J=0.6, 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.04-1.17 (m, 2H), 0.90 (br.s, 3H), 0.70 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 547.4.
【０１４８】
[実施例14]
【０１４９】
【化４３】
2018519354.tif 000059
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0293g、0.054mmol)及びLiOH(0.013g、0.536mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0258g、0.050mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.64 (s, 1.4H), 2.63 (s, 1.6H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 1.6H), 2.29 (s, 1.4H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.03-1.19 (m, 2H), 0.90 (br.s., 3H), 0.69 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 519.4.
【０１５０】
【化４４】
2018519354.tif 000060
(S)-エチル2-(5-(4-ベンジルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(2mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0392g、0.086mmol)、(4-ベンジルフェニル)ボロン酸(0.027g、0.129mmol)及び2M Na2CO3(0.108ml、0.215mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(9.95mg、8.61μmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(5-(4-ベンジルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0256g、0.047mmol、収率54.8%)を無色ペーストとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.24-7.33 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.86 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.26 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.54 (dt, J=4.2, 12.6 Hz, 1H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.17-1.20 (m, 1H), 1.05 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 543.5.
【０１５１】
[実施例15]
【０１５２】
【化４５】
2018519354.tif 000061
(S)-2-(5-(4-ベンジルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:9:1 EtOH/H2O(2mL)中の(S)-エチル2-(5-(4-ベンジルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0254g、0.047mmol)及びLiOH(0.011g、0.468mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-ベンジルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0217g、0.042mmol、収率90%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.27-7.33 (m, 7H), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.08 (s, 2H), 3.36-3.73 (m, 1H), 2.75-3.05 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-2.13 (m, 1H), 1.19-1.40 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.87 (br.s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 515.4.
【０１５３】
【化４６】
2018519354.tif 000062
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1.5mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.020g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、3分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。5時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0074g、0.013mmol、収率30.2%)を無色ペーストとして得た。LCMS (M+H) = 559.4.
【０１５４】
[実施例16]
【０１５５】
【化４７】
2018519354.tif 000063
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0074g、0.013mmol)及び1M NaOH(0.132ml、0.132mmol)の溶液を、90℃で6時間加熱した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0065g、0.012mmol、収率92%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.74 (dd, J=9.9, 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.28 (d, J=15.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 531.4.
【０１５６】
【化４８】
2018519354.tif 000064
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.019g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、3分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。9時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0128g、0.024mmol、収率53.7%)を褐色固体として得た。LCMS(M+H) = 543.4.
【０１５７】
[実施例17]
【０１５８】
【化４９】
2018519354.tif 000065
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0128g、0.024mmol)及び1M NaOH(0.236ml、0.236mmol)の溶液を、6時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0078g、0.015mmol、収率64.3%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.78 (dd, J=9.9, 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=13.6, 7.7 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.31 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.28 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.57 (s, 3H).  LCMS(M+H) = 515.15.
【０１５９】
【化５０】
2018519354.tif 000066
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ボロン酸(0.022g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、3分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。9時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0128g、0.022mmol、収率50.4%)を褐色ペーストとして得た。LCMS(M+H) = 579.4.
【０１６０】
[実施例18]
【０１６１】
【化５１】
2018519354.tif 000067
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0128g、0.022mmol)及び1M NaOH(0.221ml、0.221mmol)の溶液を、6時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0099g、0.018mmol、収率81%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.32 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).  LCMS(M+H) = 551.20.
【０１６２】
【化５２】
2018519354.tif 000068
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(0.014g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、3分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。9時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0105g、0.022mmol、収率49.3%)を褐色ペーストとして得た。LCMS (M+H) = 485.3.
【０１６３】
[実施例19]
【０１６４】
【化５３】
2018519354.tif 000069
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.01015g、0.021mmol)及び1M NaOH(0.209ml、0.209mmol)の溶液を、6時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0085g、0.019mmol、収率89%)を固体として及びアトロプ異性体の約1:1混合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.38 (dt, J=12.7, 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=10.6 Hz, 0.5H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 6.95 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 6.89 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 5.83 (br. s., 1H), 3.29 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 1.5H), 0.62 (s, 1.5H).  LCMS(M+H) = 457.25.
【０１６５】
【化５４】
2018519354.tif 000070
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-イソブチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-イソブチルフェニル)ボロン酸(0.016g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、3分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。9時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-イソブチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0132g、0.026mmol、収率59.1%)を褐色ペーストとして得た。LCMS (M+H) = 509.4.
【０１６６】
[実施例20]
【０１６７】
【化５５】
2018519354.tif 000071
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-イソブチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-イソブチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0132g、0.026mmol)及び1M NaOH(0.259ml、0.259mmol)の溶液を、6時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-イソブチルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0108g、0.022mmol、収率87%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.27 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.80 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.29 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).  LCMS(M+H) = 481.25.
【０１６８】
【化５６】
2018519354.tif 000072
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(1mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(0.020g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、3分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。9時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0128g、0.023mmol、収率52.2%)を褐色ペーストとして得た。LCMS(M+H) = 559.4.
【０１６９】
[実施例21]
【０１７０】
【化５７】
2018519354.tif 000073
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0128g、0.023mmol)及び1M NaOH(0.229ml、0.229mmol)の溶液を、6時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0091g、0.017mmol、収率74.9%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.81 (dd, J=11.0, 8.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).  LCMS(M+H) = 531.2.
【０１７１】
【化５８】
2018519354.tif 000074
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-ペンチルフェニル)ボロン酸(0.017g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、2分間脱気した。これに、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を添加し、1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。8時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0127g、0.024mmol、収率55.3%)を褐色ペーストとして得た。LCMS (M+H) = 523.5.
【０１７２】
[実施例22]
【０１７３】
【化５９】
2018519354.tif 000075
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0127g、0.024mmol)及び1M NaOH(0.243ml、0.243mmol)の溶液を、6時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.01g、0.020mmol、収率83%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.19 (d, J=16.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.61 (五重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 495.5.
【０１７４】
【化６０】
2018519354.tif 000076
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソペンチルチオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-(イソペンチルチオ)フェニル)ボロン酸(0.020g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、2分間脱気した。これに、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を添加し、1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。8時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソペンチルチオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0144g、0.026mmol、収率59.1%)を褐色ペーストとして得た。LCMS (M+H) = 555.5.
【０１７５】
[実施例23]
【０１７６】
【化６１】
2018519354.tif 000077
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソペンチルチオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソペンチルチオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0144g、0.026mmol)及び1M NaOH(0.260ml、0.260mmol)の溶液を、6時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(イソペンチルチオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0092g、0.017mmol、収率67.3%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.23 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.81 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.19 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.89 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 527.5.
【０１７７】
【化６２】
2018519354.tif 000078
(S)-エチル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(0.022g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、2分間脱気した。これに、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を添加し、1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。8時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0136g、0.023mmol、収率52.9%)を白色固体として得た。LCMS (M+H) = 586.5.
【０１７８】
[実施例24]
【０１７９】
【化６３】
2018519354.tif 000079
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-エチル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0136g、0.023mmol)及び1M NaOH(0.232ml、0.232mmol)の溶液を、6時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0116g、0.021mmol、収率90%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  9.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.52 - 147 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 558.5.
【０１８０】
【化６４】
2018519354.tif 000080
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-シアノフェニル)ボロン酸(0.013g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、2分間脱気した。これに、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を添加し、1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。8時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.012g、0.025mmol、収率57.2%)を薄褐色固体として得た。LCMS (M+H) = 478.4.
【０１８１】
[実施例25]
【０１８２】
【化６５】
2018519354.tif 000081
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:MeOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.012g、0.025mmol)及び1M NaOH(0.126ml、0.126mmol)の溶液を、75℃で6時間加熱した。この時点でLCMSは所望の生成物を示さなかった。したがって、追加の1M NaOH(0.126 ml、0.126mmol)を添加し、75℃でさらに8時間加熱した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0084g、0.018mmol、収率71.5%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 468.4.
【０１８３】
【化６６】
2018519354.tif 000082
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(シアノメチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)、(4-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸(0.014g、0.088mmol)及び2M Na2CO3(0.055ml、0.110mmol)の混合物を、2分間脱気した。これに、Pd(Ph3P)4(5.07mg、4.39μmol)を添加し、1分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。8時間後、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(シアノメチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0098g、0.020mmol、収率45.4%)を褐色ペーストとして得た。LCMS (M+H) = 492.5.
【０１８４】
[実施例26]
【０１８５】
【化６７】
2018519354.tif 000083
(S)-2-(5-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:MeOH(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(シアノメチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0098g、0.020mmol)及び1M NaOH(0.100ml、0.100mmol)の溶液を、75℃で6時間加熱した。この時点でLCMSは所望の生成物を示さなかった。したがって、追加の1M NaOH(0.100ml、0.100mmol)を添加し、75℃で6時間加熱した。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(5-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0021g、4.36μmol、収率21.88%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.46 (br. s., 1H), 7.37 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (br. s., 1H), 5.80 (s, 1H), 3.34 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 482.4.
【０１８６】
以下の実施例は、ここで概説する一般的手順に従って調製した。
【０１８７】
【化６８】
2018519354.tif 000084
一般的手順:1,4-ジオキサン及び水(体積比20:1〜1:1)中の(S)-エチル又は(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1当量)、アリールボロン酸又はエステル(1〜5当量)及びCs2CO3(2〜10当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.01〜1当量)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで50〜150℃で1〜48時間加熱した。混合物を水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これをMeOH/H2O又はTHF/H2O(20:1〜1:1)で希釈した後、NaOH(0.1〜5当量)を添加した。混合物を50〜150℃で1〜48時間加熱した。全ての溶媒を真空下で除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１８８】
【表２】
2018519354.tif 000085
2018519354.tif 000086
2018519354.tif 000087
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2018519354.tif 000089
【０１８９】
【化６９】
2018519354.tif 000090
(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NaOH(1mL、1N)を、THF(5mL)及び水(1mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg)の溶液中に添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を1N HCl(10mL)で中和し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸を得、これをそのまま使用した。LCMS (M+H): 427.0.
【０１９０】
【化７０】
2018519354.tif 000091
実施例XX〜YYの調製のための一般的手順:1,4-ジオキサン及び水(体積比20:1〜1:1)中の(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1〜5当量、アリールボロン酸又はエステル(1〜5当量)及びCs2CO3(2〜3当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.01〜1当量)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで50〜100℃で1〜8時間加熱した。混合物を水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１９１】
【表３】
2018519354.tif 000092
【０１９２】
【化７１】
2018519354.tif 000093
3-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロ-パン-1-オン:1,4-ジオキサン(10mL)中の1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(300mg、0.977mmol)、ビス(ピナコラテオ(pinacolateo))ジボロン(372mg、1.465mmol)及びKOAc(288mg、2.93mmol)の混合物を、N2で15分間スパージした。次いで、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)CH2Cl2錯体(39.9mg、0.049mmol)を添加し、さらに5分間スパージし、90℃で16時間加熱した。次いで、冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×25mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、褐色ペーストを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オン(250mg、0.706mmol、収率72.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  8.01 - 7.82 (m, 4H), 7.23 (dd, J=8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 355.4.
【０１９３】
【化７２】
2018519354.tif 000094
(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)ボロン酸:アセトン(4mL)/水(2.000mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オン(150mg、0.423mmol)の溶液に、NaIO4(453mg、2.117mmol)及びNH4OAc(163mg、2.117mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、1N HCl(1mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)ボロン酸(90mg、0.331mmol、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  8.05 - 7.86 (m, 4H), 7.33 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H).  LCMS (M+H) = 273.3.
【０１９４】
【化７３】
2018519354.tif 000095
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.213mmol)、(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)-フェニル)ボロン酸(116mg、0.426mmol)及び2M Na2CO3(0.266mL、0.533mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(12.31mg、10.65μmol)を添加し、5分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。16時間後、冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(10mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、(5〜40%EtOAc/Hex)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(80mg、0.130mmol、収率60.9%)を白色泡状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 3H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.10 (dq, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.29 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 617.8.
【０１９５】
[実施例50]
【０１９６】
【化７４】
2018519354.tif 000096
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.016mmol)及び1N NaOH(0.081mL、0.081mmol)の溶液を、85℃で16時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)-フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(3.2mg、5.57μmol、収率34.3%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.37-3.32 (br. s., 1H), 2.97 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.27 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.55 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 575.3.
【０１９７】
[実施例51]
【０１９８】
【化７５】
2018519354.tif 000097
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:メタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(60mg、0.097mmol)の溶液に、NaBH4(3.68mg、0.097mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、EtOH(2mL)に再溶解し、85℃で16時間、1N NaOH(0.973mL、0.973mmol)で処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(13mg、0.021mmol、収率22.01%)をジアステレオマーの分離不能な混合物として得た。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (dd, J=12.2, 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.76 (q, J=5.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H).  ピペリジンの4Hは分解されなかった.  LCMS (M+H) = 577.7.
【０１９９】
【化７６】
2018519354.tif 000098
(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェニル)ボロン酸:TFA(1mL)中の(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)フェニル)ボロン酸(100mg、0.368mmol)の溶液に、Et3SiH(0.235mL、1.470mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、Biotage(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェニル)ボロン酸(40mg、0.155mmol、収率42.2%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.79 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.88 (五重線, J=7.6 Hz, 2H).
【０２００】
[実施例52]
【０２０１】
【化７７】
2018519354.tif 000099
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.085mmol)、(4-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェニル)-ボロン酸(33.0mg、0.128mmol)及び2M Na2CO3(0.107mL、0.213mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(9.85mg、8.52μmol)を添加し、5分間脱気し、90℃の予熱した油浴に入れた。3時間後、冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製して、所望のエステル、(M+H) = 603.8を得た。次いで、エステルを、80℃で5時間、EtOH(2mL)中の1N NaOH(0.852mL、0.852mmol)で処理した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-プロピル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(4.8mg、8.56μmol、収率10.05%)を白色泡状物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 3.29 (d, J=9.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.47 (br. s., 1H), 1.26 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.81 (br. s., 3H), 0.53 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 561.4.
【０２０２】
【化７８】
2018519354.tif 000100
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中の3,5-ジメチルピペリジン(1.1g、9.86mmol)及びDIEA(3.1mL、18mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.0g、8.87mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、濃縮し、120gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜15%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、756mg(20%)をジアステレオマーの混合物として得た。生成物の試料を、10〜100%B(MeOH/水/TFA)の15分間の勾配をかけたWaters-Atlantisカラム(30×100mm S5)上での分取HPLCに供して、2つのバンドを得た。主異性体。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  5.21-5.14 (m, 1H), 2.87 (br. s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.68 (q, J=11.9 Hz, 1H).  UPLC (M+H) = 413.15.
【０２０３】
【化７９】
2018519354.tif 000101
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.7mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(426mg、3.56mmol)を、トルエン(28mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(975mg、2.37mmol)及び0.7mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(197mg、0.7mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜30%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、720mg(58%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  5.36 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.71-2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (br. s, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 6H), 0.90-0.88 (m, 6H), 0.74 (q, J=12.5 Hz, 1H).  UPLC (M+H) = 415.3.
【０２０４】
【化８０】
2018519354.tif 000102
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(25mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(710mg、1.7mmol)及び0.17mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で24時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜12%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、373mg(46%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  6.22 (s, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 3.38 (t, J=10.7 Hz, 1H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.86 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.76 (br. s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 3H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.81-0.74 (m, 1H).  UPLC (M+H) = 471.4.
【０２０５】
【化８１】
2018519354.tif 000103
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-フェニルアセトアミド)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:テトラキス(45.3mg、0.021mmol)を、ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(92mg、0.196mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(55mg、0.216mmol)及びリン酸三カリウム(312mg、1.5mmol)のアルゴンパージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を24gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜75%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-フェニルアセトアミド)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、45mg(38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.16 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.54 (br. s, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.74 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.52 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.30-0.25 (m, 1H). UPLC (M+H) = 600.7.
【０２０６】
[実施例53]
【０２０７】
【化８２】
2018519354.tif 000104
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:0.1mLの1M水酸化ナトリウム(4mg、0.1mmol)を、エタノール(1.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(2-フェニルアセトアミド)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.05mmol)の溶液に添加し、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて25〜95%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-((3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、19mg(67%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.16 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.4 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.26 (br. s, 1H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.59 (br. s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (br. s, 1H), 1.64 (br. s, 1H), 1.53 (br. s,1H), 1.11 (s, 9H), 0.71 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.50 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.26 (q, J=11.3 Hz, 1H). UPLC (M+H) = 558.7.
【０２０８】
【化８３】
2018519354.tif 000105
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中の4-(トリフルオロメチル)ピペリジンHCl(1.7g、8.97mmol)及びDIEA(3.13mL、17.9mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.0g、8.97mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜20%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、2.9g(71%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  5.25-5.20 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.15 (dt, J=12.5, 2.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.79 (dq, J=12.4, 4.1 Hz, 2H) 1.43 (d, J=6.2 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 453.2.
【０２０９】
【化８４】
2018519354.tif 000106
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.4mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(797mg、6.65mmol)を、トルエン(40mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2g、4.43mmol)及び0.89mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(246mg、0.89mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜30%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、2.04g(100%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.97/5.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.65 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (br. s, 1H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 453.4.
【０２１０】
【化８５】
2018519354.tif 000107
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(20mL)中の2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.9g、4.19mmol)及び0.4mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で18時間撹拌し、その後、これを再冷却し、追加の0.4mLの70%HClO4を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜12%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.9g(90%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  6.11 (br. s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.84 (br. s, 1H), 3.209 (br. s, 1H), 3.08 (br. s, 1H), 2.89 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (br. s, 3H), 1.96 (br. s, 1H), 1.86 (br. s, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.3 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 511.4.
【０２１１】
【化８６】
2018519354.tif 000108
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(34mg、0.029mmol)を、80℃で16時間撹拌したジオキサン(2ml)及び水(0.4ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.294mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(83mg、0.324mmol)及びリン酸三カリウム(469mg、2.208mmol)のアルゴン脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内で撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜70%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、165mg(87%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.16-9.15 (m, 1H), 8.00 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.92 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.63 (br. s 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11 (br. s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.60 (br. s, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (br. s, 12H). UPLC (M+H) = 640.4.
【０２１２】
[実施例54]
【０２１３】
【化８７】
2018519354.tif 000109
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:0.23mLの1M水酸化ナトリウム(9.3mg、0.23mmol)を、エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.078mmol)の溶液に添加し、90℃で24時間撹拌した。追加の0.23mLの水酸化ナトリウムを添加し、反応を24時間続けた。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて25〜65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、16mg(35%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.21-9.19 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H) 7.28-7.25  (m, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.52 (d J=5.8 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.11 (s, 9H). UPLC (M+H) = 598.5.
【０２１４】
【化８８】
2018519354.tif 000110
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中の3-シクロプロピルピロリジン(250mg、2.25mmol)及びDIEA(1.178mL、6.74mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(752mg、2.25mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、18時間撹拌した後、冷却し、濃縮し、40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、745mg(81%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.05-5.00 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 6H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.16-0.10 (m, 2H).  UPLC (M+H) = 411.1.
【０２１５】
【化８９】
2018519354.tif 000111
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(0.66mL、2.68mmol、トルエン中50%溶液)を、-50℃に冷却したトルエン(18mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(730mg、1.78mmol)及び0.6mLの1M (R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(148mg、0.54mmol)の窒素パージ溶液に添加した。反応物をゆっくりと-15℃に加温し、冷凍庫に18時間入れた後、1M Na2CO3(5mL)でクエンチし、20分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、540mg(74%)をジアステレオマーの混合物として得た。主異性体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.52 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (br. s., 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 6H), 0.76-0.75 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 2H).  UPLC (M+H) = 413.2.
【０２１６】
【化９０】
2018519354.tif 000112
(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(10mL)中の(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(525mg、1.28mmol)及び0.15mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で18時間撹拌し、DCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、264mg(44%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.92/5.87 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 3.47/3.27 (br. s, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.16/2.07 (br. s., 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 12H), 1.06-1.03 (m, 3H), 0.92-0.87/0.80-0.78 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.19-0.10 (m, 2H).  UPLC (M+H) = 469.3.
【０２１７】
【化９１】
2018519354.tif 000113
(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(61.8mg、0.053mmol)を、1,4-ジオキサン(3.5mL)及び水(0.9mL)中の(2S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(125mg、0.27mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(75mg、0.29mmol)及びリン酸三カリウム(397mg、1.9mmol)の窒素パージ脱気溶液に添加した。反応混合物をネジ蓋圧力容器内90℃で4時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物を24gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜65%EtOAc/ヘキサン)して、(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、53mg(33%)をジアステレオマーの混合物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.15-9.13 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.75/5.72 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.13-3.09/3.00-2.96 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.44/2.43 (s, 3H), 2.08/2.06 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.43-1.38/1.43-1.30 (m, 1H), 1.27-1.23/1.07-1.02 (m, 1H), 1.21-1.19 (m, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12/1.11 (s, 9H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.33-0.25 (m, 2H), -0.04- -0.17 (m, 2H). UPLC (M+H) = 598.5.
【０２１８】
[実施例55]
【０２１９】
【化９２】
2018519354.tif 000114
(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:0.35mLの1M水酸化ナトリウム(14.13mg、0.35mmol)を、エタノール(2mL)中の(2S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(52.8mg、0.088mmol)の溶液に添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて25〜65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(2S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、38.8mg(79%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.16-9.14 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.60/5.58 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.06 (br. s, 1H) 2.84-2.81 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.46/2.45 (s, 3H), 2.07/2.05 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.41-1.23/1.05-1.01 (m, 2H), 1.11/1.10 (s, 9H), 0.51-0.43 (m, 1H), 0.31-0.24 (m, 2H), -0.70-0.17 (m, 2H). UPLC (M+H) = 556.5.
【０２２０】
【化９３】
2018519354.tif 000115
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中の4-エチル-4-メチルピペリジン(0.760g、5.98mmol)及びDIEA(2.1mL、11.9mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.0g、5.98mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜15%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、2.51g(99%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  5.07-5.02 (m, 1H), 3.32 (br. s, 2H), 3.18 (br.s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.29-1.28 (m 12H), 0.89 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 427.3.
【０２２１】
【化９４】
2018519354.tif 000116
イソプロピル(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセット(hydroxyacet):2.2mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.23g、10.4mmol)を、トルエン(50mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.2g、5.17mmol)及び2.1mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(570mg、2.1mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、2.2g(100%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.93 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.72 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.52 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.44 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.46-1.45 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.95/0.88 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.0 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 429.3.
【０２２２】
【化９５】
2018519354.tif 000117
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.9g、4.19mmol)及び0.6mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で18時間撹拌し、その後、これを再冷却し、追加の0.4mLの70%HClO4を0℃で添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜12%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.67g(64%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  (br. s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.98 (br. s, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.14 (br. s, 12H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.99/0.91 (s, 3H), 0.8 (t, J=7.3 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 485.4.
【０２２３】
【化９６】
2018519354.tif 000118
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(71mg、0.062mmol)を、ジオキサン(2mL)及び水(1.25mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.31mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(87mg、0.34mmol)及びリン酸三カリウム(494mg、2.3mmol)の窒素パージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内80℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(25〜75%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、160mg(84%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.19-9.17 (m,1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.33-7.32 (m,4H), 7.25-7.24 (m, 2H), 5.96 (br. s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13-1.11 (m, 12H), 1.01-0.94 (m, 2H) 0.73-0.70 (m, 3H), 0.50 (s, 3H). UPLC (M+H) = 614.6.
【０２２４】
[実施例56]
【０２２５】
【化９７】
2018519354.tif 000119
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:1.96mLの1M水酸化ナトリウム(79mg、1.96mmol)を、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(134mg、0.22mmol)の溶液に添加し、85℃で24時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて35〜75%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、67.5mg(54%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.15 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 7.27-7.26 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 3H), 2.85-2.80 (m,1H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 1H),1.13 (br. s, 9H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 3H), 0.52 (br. s, 3H). UPLC (M+H) = 614.6.
【０２２６】
【化９８】
2018519354.tif 000120
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中の3,3-ジメチルアゼチジン、HCl(1.0g、8.22mmol)及びDIEA(4.3mL、24.7mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.75g、8.2mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、濃縮し、80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、1.6g(50.8%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.15-5.11 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 6H).  UPLC (M+H) = 385.2.
【０２２７】
【化９９】
2018519354.tif 000121
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.5mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(751mg、6.26mmol)を、トルエン(40mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.6g、4.17mmol)及び1.25mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(347mg、1.25mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3(15mL)でクエンチし、EtOAcで希釈し、20分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、987mg(61%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.16 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 387.2.
【０２２８】
【化１００】
2018519354.tif 000122
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(970mg、2.5mmol)及び0.5mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で18時間撹拌し、DCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、578mg(52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  5.30 (s, 1H), 5.0-4.95 (m, 1H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (br. s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H).  UPLC (M+H) = 443.3.
【０２２９】
【化１０１】
2018519354.tif 000123
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(57.6mg、0.05mmol)を、ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(110mg、0.25mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(69.9mg、0.274mmol)及び炭酸ナトリウム(185mg、1.74mmol)の窒素パージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物を24gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜65%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、33mg(23%)を得た。UPLC (M+H) = 572.5.
【０２３０】
[実施例57]
【０２３１】
【化１０２】
2018519354.tif 000124
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:0.2mLの1M水酸化ナトリウム(7.84mg、0.19mmol)を、エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(28mg、0.05mmol)の溶液に添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95 MeOH:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5 MeOH:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて50〜100%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、19mg(73%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.14-9.11 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.5 Hz, 2H) 3.38 (br. s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (s, 6H). UPLC (M+H) = 530.45.
【０２３２】
【化１０３】
2018519354.tif 000125
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(15mL)中の4-メチルピペリジン(593mg、5.98mmol)及びDIEA(2.1mL、12mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.0g、5.98mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、1.99g(84%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.08-5.03 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.83 (br. s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.44 (br. s, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09-1.07 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 399.2.
【０２３３】
【化１０４】
2018519354.tif 000126
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:2.0mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(2.3g、9.56mmol)を、トルエン(45mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.9g、4.78mmol)及び1.9mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(530mg、1.9mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜30%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、1.9g(100%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.94 (s, 1H), 4.94 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J=11.4 Hz 1H), 2.86 (d, J=11 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.43 (br. s, 1H), 1.29-1.25 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 401.2.
【０２３４】
【化１０５】
2018519354.tif 000127
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(30mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.25g、5.63mmol)及び0.53mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で72時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜12%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.82g(71%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  6.16 (s, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.24 (t, J=10.6 Hz 1H), 2.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.74 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.73 (br. s, 1H), 1.62 (br. s, 1H), 1.49 (br. s, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 12H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 457.3.
【０２３５】
【化１０６】
2018519354.tif 000128
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(76mg、0.066mmol)を、ネジ蓋圧力容器内80℃で16時間撹拌したジオキサン(2ml)及び水(0.5ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.329mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(92mg、0.362mmol)、リン酸三カリウム(524mg、2.47mmol)のアルゴン脱気溶液に添加した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜60%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、163mg(85%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ    9.17-9.15 (m, 1H), 7.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.96 (br. s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.37 (br. s, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.13 (m, 12H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.84 (d, J=5.1 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 586.5.
【０２３６】
[実施例58]
【０２３７】
【化１０７】
2018519354.tif 000129
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:0.51mLの1M水酸化ナトリウム(20.5mg、0.51mmol)を、エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.09mmol)の溶液に添加し、90℃で24時間撹拌した。追加の0.51mLの水酸化ナトリウムを添加し、反応を24時間続けた。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて25〜65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、19.4mg(42%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.17-9.15 (m,1H), 7.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.48 (br. s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.35-1.33 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.82 (d, J=3.7 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 544.5.
【０２３８】
【化１０８】
2018519354.tif 000130
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(35mL)中の3-イソプロピルアゼチジン、HCl(1.0g、7.37mmol)及びDIEA(3.8mL、22.1mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.47g、7.38mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、濃縮し、80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、895mg(30.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.18-5.11 (m, 1H), 4.14 (t, J=8.8 Hz, 2H),  3.73 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 399.2.
【０２３９】
【化１０９】
2018519354.tif 000131
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:0.7mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(396mg、3.3mmol)を、トルエン(20mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(875mg、2.2mmol)及び0.66mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(183mg、0.66mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3(5mL)でクエンチし、EtOAcで希釈し、20分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、621mg(71%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.19 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.50 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 401.3.
【０２４０】
【化１１０】
2018519354.tif 000132
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(12mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(601mg、1.5mmol)及び0.5mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で18時間撹拌し、DCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、621mg(90%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.28 (s, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.57 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 457.4.
【０２４１】
【化１１１】
2018519354.tif 000133
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(38.1mg、0.033mmol)を、ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.33mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(92mg、0.36mmol)及び炭酸ナトリウム(209mg、1.98mmol)の窒素パージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物を24gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜75%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、170mg(88%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.12-9.10 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (br. s, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.41-3.25 (一連のm, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.02-2.00 (m 1H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.22-1.20 (m, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.63 (d, J=6.6 Hz, 3H). UPLC (M+H) = 586.6.
【０２４２】
[実施例59]
【０２４３】
【化１１２】
2018519354.tif 000134
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:1.0mLの1M水酸化ナトリウム(41mg、1.0mmol)を、エタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.256mmol)の溶液に添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて20〜60%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、80mg(58%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.17-9.14 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (br. s, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H) 3.90 (br. s, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.57 (br. s, 1H), 3.41 (br. s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.66-0.63 (m, 6H). UPLC (M+H) = 544.5.
【０２４４】
【化１１３】
2018519354.tif 000135
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(30mL)中の4-メトキシ-4-メチルピペリジン、HCl(1.0g、6.04mmol)及びDIEA(4.2mL、24.5mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.4g、6.04mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、1.57g(61%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.43 (br. s., 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 3H).  UPLC (M+H) = 429.3.
【０２４５】
【化１１４】
2018519354.tif 000136
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.55mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(870mg、7.25mmol)を、トルエン(30mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.55g、3.63mmol)及び1.45mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(402mg、1.45mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜30%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、1.48g(95%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.89 (br. s, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.78 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.25 (br. s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.15-1.16 (m, 6H). 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 431.3.
【０２４６】
【化１１５】
2018519354.tif 000137
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(30mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.45g、3.38mmol)及び0.32mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で48時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜30%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.35g(82%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  6.18 (br. s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.01 (br. s, 1H), 3.46 (t, J=11.0 Hz 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.79-1.51 (一連のm, 4H), 1.16-1.14 (m, 15H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 487.4.
【０２４７】
【化１１６】
2018519354.tif 000138
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(143mg、0.124mmol)を、ネジ蓋圧力容器内90℃で16時間撹拌したジオキサン(4ml)及び水(0.8ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.618mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(173mg、0.68mmol)、リン酸三カリウム(984mg、4.63mmol)のアルゴン脱気溶液に添加した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、316mg(83%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ    9.17-9.16 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 5.97 (br. s, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.29-3.27/2.92-2.82 (m, 1H), 3.05/2.79 (s, 3H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.63-1.25 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 12H), 0.99/0.79 (s, 3H). UPLC (M+H) = 616.6.
【０２４８】
[実施例60]
【０２４９】
【化１１７】
2018519354.tif 000139
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:水酸化カリウム(227mg、4.0mmol)を、エタノール(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(248mg、0.40mmol)の溶液に添加し、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて25〜65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、48mg(21%)及び回収した出発物質の両方をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.16-9.15 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.82/5.79 (s, 1H), 4.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), m, 2H), 3.40 (br. s, 2H), 3.19-3.18 (m, 1H), 3.05/2.79 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.83-1.77/1.68-1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.14 (br. s, 9H), 0.99/0.79 (s, 3H). UPLC (M+H) = 574.6.
【０２５０】
【化１１８】
2018519354.tif 000140
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(30mL)中の4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル、HCl(1.0g、6.22mmol)及びDIEA(4.4mL、24.9mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.1g、6.22mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、72時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、1.0g(38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (d, J=12.4 Hz, 2H), (2H不明), 1.35 (s, 3H), 1.28 (d, J=5.9 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 424.3.
【０２５１】
【化１１９】
2018519354.tif 000141
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.55mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(443mg、3.69mmol)を、トルエン(18mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(780mg、1.85mmol)及び0.74mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(205mg、0.74mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜30%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、674mg(86%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD)  δ  5.89 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.78 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 426.3.
【０２５２】
【化１２０】
2018519354.tif 000142
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(670mg、1.58mmol)及び0.15mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で48時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、651mg(86%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  6.06 (br. s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.03 (br. s, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.00 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (br. s, 1H), 1.93 (br. s, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.58 (br. s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 482.4.
【０２５３】
【化１２１】
2018519354.tif 000143
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(144mg、0.125mmol)を、ネジ蓋圧力容器内90℃で16時間撹拌したジオキサン(4ml)及び水(0.8ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.624mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(175mg、0.687mmol)、リン酸三カリウム(994mg、4.68mmol)のアルゴン脱気溶液に添加した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜100%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、351mg(92%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ    9.13-9.11 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.90 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.87 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (br. s, 1H), 1.69 (br. s, 1H), 1.56 (br. s, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 12H). UPLC (M+H) = 611.6.
【０２５４】
[実施例61]
【０２５５】
【化１２２】
2018519354.tif 000144
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:水酸化カリウム(272mg、4.9mmol)を、エタノール(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(296mg、0.49mmol)の溶液に添加し、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて20〜60%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、183mg(67%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.13-9.11 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 6H), 5.61 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.52 (br. s, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.96 (t, J=11.7 Hz,  1H), 1.71 (br. s, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). UPLC (M+H) = 569.6.
【０２５６】
【化１２３】
2018519354.tif 000145
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中の4-フェニルピペリジン(1.25g、7.75mmol)及びDIEA(4.1mL、23.3mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.59g、7.75mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、濃縮し、80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、2.63g(74%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  7.34-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.11-5.06 (m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.94 (br. s, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.60 (br. s, 2H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 461.05.
【０２５７】
【化１２４】
2018519354.tif 000146
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:2.2mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(1.22g、10.2mmol)を、トルエン(50mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.6g、5.66mmol)及び1.7mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(471mg、1.7mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3(15mL)でクエンチし、EtOAcで希釈し、20分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜45%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、2.0g(71%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  7.34-7.29 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 463.2.
【０２５８】
【化１２５】
2018519354.tif 000147
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(25mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.95g、1.5mmol)及び0.6mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で18時間撹拌し、DCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、970mg(44.4%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.98 (br. s, 1H), 3.41 (br. s, 1H), 3.12 (br. s, 1H), 2.98 (br. s, 1H), 2.71 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.93 (br. s, 1H), 1.82-1.75 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 519.2.
【０２５９】
【化１２６】
2018519354.tif 000148
イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:テトラキス(33.5mg、0.029mmol)を、ジオキサン(4.5mL)及び水(0.9mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.29mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(81.3mg、0.32mmol)及び炭酸ナトリウム(184mg、1.74mmol)の窒素パージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物を24gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜65%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、80mg(44%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.21-9.18 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.27-7.26 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.53 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.46 (br. s, 1H), 2.78 (br. s, 1H), 2.64 (br. s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (br. s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (br. s, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.57 (br. s, 2H), 1.19-1.15 (m, 15H). UPLC (M+H) = 648.5.
【０２６０】
[実施例62]
【０２６１】
【化１２７】
2018519354.tif 000149
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:水酸化カリウム(65mg、1.16mmol)を、エタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75mg、0.11mmol)の溶液に添加し、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて35〜75%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、65.6mg(93%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.21-9.19 (m, 1H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 3H), 5.89 (br. s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.62 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.61 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H),  2.28-2.23 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). UPLC (M+H) = 606.4.
【０２６２】
【化１２８】
2018519354.tif 000150
イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(30mL)中の4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン(500mg、3.99mmol)及びDIEA(2.1mL、11.98mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.48g、3.99mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜35%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、1.04g(61.8%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.09-5.04 (m, 1H), 3.50-3.48 (br. s, 2H), 3.03 (br. s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (br. s, 4), 1.64 (s, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 425.3.
【０２６３】
【化１２９】
2018519354.tif 000151
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.0mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(567mg、4.72mmol)を、トルエン(20mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.0g、2.36mmol)及び0.95mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(262mg、0.95mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜60%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、1.0g(100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.90 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.95 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 427.2.
【０２６４】
【化１３０】
2018519354.tif 000152
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(30mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.0g、2.3mmol)及び0.30mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で48時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.0g(67%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  6.24 (br. s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.68 (br. s, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.06 (br. s, 1H), 2.83 (br. s, 1H), 2.72 (br. s, 1H), 2.59 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.17-1.15 (m, 12H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 483.2.
【０２６５】
【化１３１】
2018519354.tif 000153
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:パラジウムテトラキス(122mg、0.11mmol)を、ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(255mg、0.53mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(149mg、0.583mmol)及びリン酸三カリウム(843mg、3.97mmol)のアルゴンパージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜70%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、276mg(85%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.15 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (br. s, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (br. s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.84 (br. s, 2H), 1.53 (br. s, 6H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H). UPLC (M+H) = 612.4.
【０２６６】
[実施例63]
【０２６７】
【化１３２】
2018519354.tif 000154
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:水酸化カリウム(73mg、1.31mmol)を、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80mg、0.131mmol)の溶液に添加し、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて25〜65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-(プロパン-2-イリデン)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、50.5mg(65%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.15 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.51 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.61 (br. s, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.08 (br. s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). UPLC (M+H) = 570.4.
【０２６８】
【化１３３】
2018519354.tif 000155
イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(30mL)中の4-ベンジルピペリジン(0.80g、4.56mmol)及びDIEA(2.4mL、13.7mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.7g、4.56mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、18時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜25%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、1.48g(68%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  7.3-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 5.09-5.04 (m, 1H), 3.23 (br. s, 2H), 2.84 (br. s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (br. s, 1), 1.55 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.14 (br. s, 2H).  UPLC (M+H) = 475.2.
【０２６９】
【化１３４】
2018519354.tif 000156
(S)-イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:1.3mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(709mg、5.91mmol)を、トルエン(30mL)中のイソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.4g、2.96mmol)及び1.2mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(328mg、1.18mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテートをジアステレオマーの混合物、1.4g(100%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  7.30-7.27 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 3H), 5.95/5.93 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.53 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.31 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.25 (br. s, 1H), 2.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.55/2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.60-1.52 (m, 3H), 1.38-1.63 (m, 2H), 1.14 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J=5.9 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 477.1.
【０２７０】
【化１３５】
2018519354.tif 000157
(S)-イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(25mL)中の(S)-イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.35g、2.84mmol)及び0.27mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、圧力密閉容器内で48時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜25%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.27g(84%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 3H), 6.12 (br. s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.20 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.74 (br. s, 1H), 2.60 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.68 (br. s, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 533.3.
【０２７１】
【化１３６】
2018519354.tif 000158
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:パラジウムテトラキス(122mg、0.11mmol)を、ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中の(S)-イソプロピル2-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(267mg、0.502mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(148mg、0.582mmol)及びリン酸三カリウム(842mg、3.97mmol)のアルゴンパージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜70%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、282.6mg(81%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.16-9.13 (m, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.45 (br. s, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.09 (m, 9H). UPLC (M+H) = 662.4.
【０２７２】
[実施例64]
【０２７３】
【化１３７】
2018519354.tif 000159
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:水酸化カリウム(85mg、1.51mmol)を、エタノール(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.151mmol)の溶液に添加し、90℃で12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて40〜80%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、68.4mg(73%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.16-9.14 (m, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.44 (br. s, 2H), 2.47-2.42 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.60 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 3H), 1.10 (m, 9H). UPLC (M+H) = 620.4.
【０２７４】
【化１３８】
2018519354.tif 000160
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(30mL)中の4-フルオロ-4-メチルピペリジン、HCl(0.50g、3.25mmol)及びDIEA(2.3mL、13.0mmol)の溶液に、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(1.2g、3.25mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、予熱した油浴(80℃)に入れ、24時間撹拌し、冷却し、エーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜25%EtOAc/ヘキサン)して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、678mg(50%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  5.09-5.05 (m, 1H), 3.34 (br. s, 2H), 2.85 (br. s., 2H), 2.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.81-1.77 (m 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.37/1.33 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H).  UPLC (M+H) = 417.1.
【０２７５】
【化１３９】
2018519354.tif 000161
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:0.67mLのベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール(751mg、3.13mmol)を、トルエン(15mL)中のイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(650mg、1.57mmol)及び0.63mLの(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(174mg、0.63mmol)の窒素パージ溶液に-60℃で添加し、-15℃に加温した後、冷凍庫に終夜入れておいた。反応物を1M Na2CO3でクエンチし、EtOAcで希釈し、30分間撹拌した。有機層を飽和Na2CO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、620mg(95%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  5.88/5.86 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.56 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.23/3.03 (br. s, 1H), 2.76-2.74/2.65-2.62 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.39/1.35 (s, 3H), 1.14 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 419.1.
【０２７６】
【化１４０】
2018519354.tif 000162
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:イソブチレンガスを、DCM(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(600mg、1.44mmol)及び0.14mLの70%HClO4の窒素パージ冷却(0℃)溶液中に20分間バブリングした。反応混合物を室温に加温し、5日間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を80gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜25%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、529mg(78%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  δ  (br. s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.04 (br. s, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.85 (br. s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (br. s, 3H), 1.95-1.67 (m, 4H), 1.42/1.36 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 12H), 1.0 (d, J=6.2 Hz, 3H).  UPLC (M+H) = 475.2.
【０２７７】
【化１４１】
2018519354.tif 000163
(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:パラジウムテトラキス(102mg、0.088mmol)を、ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(209mg、0.442mmol)、(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(124mg、0.486mmol)及びリン酸三カリウム(702mg、3.31mmol)のアルゴンパージ脱気溶液に添加し、ネジ蓋圧力容器内90℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(0〜75%EtOAc/ヘキサン)して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、201mg(75.3%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.16 (m,1H), 7.99 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.26 (br. s, 2H), 5.97 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 4.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (br. s, 1H), 3.18 (br. s, 1H), 2.87 (br. s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (br. s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.84-1.46 (m, 4H), 1.27/1.23 (s, 3H), 1.20 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 12H). UPLC (M+H) = 604.4.
【０２７８】
[実施例65]
【０２７９】
【化１４２】
2018519354.tif 000164
(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:水酸化カリウム(162mg、2.90mmol)を、エタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(175mg、0.29mmol)の溶液に添加し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて20〜60%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(5-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)-4-(4-フルオロ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、142mg(87%)がジアステレオマーの混合物として存在した。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.18-9.16 (m,1H), 7.99 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.72 (br. s, 1H), 4.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.83 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 3H), 1.26/1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). UPLC (M+H) = 562.3.
【０２８０】
【化１４３】
2018519354.tif 000165
(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸:パラジウムテトラキス(118mg、0.102mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.6mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(320mg、0.68mmol)、4-ボロノ安息香酸(124mg、0.75mmol)及び炭酸ナトリウム(433mg、4.09mmol)の窒素パージ脱気溶液に添加した。反応混合物をネジ蓋圧力容器内90℃で4時間撹拌し、冷却し、1M HCl溶液でpH=2に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2CO3)。粗生成物を24gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜30%MeOH/EtOAc)して、粗生成物を得た。2回目の精製を、25分間の勾配(10〜100%B、MeOH/水/TFA)をかけたWATERS-Atlantisカラム30×100mm S5上での分取HPLCで行って、(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸、167mg(48%)を得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.35 (br. s, 1H) 3.13 (br. s, 1H), 2.82 (br. s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (br. s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.05-1.01 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). UPLC (M+H) = 511.4.
【０２８１】
【化１４４】
2018519354.tif 000166
PyBOP(238mg、0.458mmol)を、DMF(5mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(167mg、0.327mmol)、ピリジン-2-イルメタンアミン(0.050mL、0.491mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.171mL、0.981mmol)の窒素パージ溶液に添加し、24℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。)。粗生成物を40gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(5〜65%MeOH/EtOAc)して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、150mg(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.24-9.21 (m, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H),  7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (br. s, 1H) 3.18-3.13 (m, 1H), 2.84 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 12H), 1.06-1.03 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). UPLC (M+H) = 601.4.
【０２８２】
[実施例66]
【０２８３】
【化１４５】
2018519354.tif 000167
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:水酸化カリウム(56mg、1.00mmol)を、エタノール(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(60mg、0.10mmol)の溶液に添加し、90℃で6.5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:30分間かけて15〜55%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、50mg(89%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.24-9.22 (m, 1H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H),  7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (br. s, 2H) 2.81 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). UPLC (M+H) = 559.5.
【０２８４】
【化１４６】
2018519354.tif 000168
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,4,6-トリフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:PyBOP(51.0mg、0.098mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(25mg、0.049mmol)、(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタンアミン(15.78mg、0.098mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.026mL、0.147mmol)の窒素パージ溶液に添加し、24℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。)。粗生成物を12gのISCOシリカゲルカートリッジに入れ(DCM)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを用いて勾配溶出(15〜100%EtOAc/Hex)して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,4,6-トリフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、20mg(63%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.00-8.99 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H),  7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.32 (br. s, 1H) 3.13 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). UPLC (M+H) = 654.4.
【０２８５】
[実施例67]
【０２８６】
【化１４７】
2018519354.tif 000169
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-エトキシ-4,6-ジフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:水酸化カリウム(17mg、0.31mmol)を、エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,4,6-トリフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.031mmol)の溶液に添加し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗物質を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:30分間かけて45〜85%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((2-エトキシ-4,6-ジフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、8.4mg(44%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  8.58-8.56 (m, 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H),  7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H) 2.77 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.30 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J=11.4, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). UPLC (M+H) = 638.4.
【０２８７】
[実施例68]
【０２８８】
【化１４８】
2018519354.tif 000170
(S)-4-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸:水酸化カリウム(198mg、3.52mmol)を、エタノール(4mL)中の(S)-4-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(180mg、0.35mmol)の溶液に添加し、90℃で4時間及び70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、エーテルで洗浄し、水層を1N HClで酸性化し(pH=3)、EtOAcで抽出した。注:次いで、水層を飽和食塩水で希釈し、再抽出した。合わせた有機層を脱水した(MgSO4)。(S)-4-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸、99mg(60%)を得た。物質をさらに精製することなく使用したが、しかし、粗物質の一部を、特性決定の目的のために精製した:HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:15分間かけて10〜50%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H),  7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H) 2.79 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.17 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00 (d, J=12.8, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.57 (s, 3H). UPLC (M+H) = 469.3.
【０２８９】
[実施例69]
【０２９０】
【化１４９】
2018519354.tif 000171
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,4,6-トリフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:PyBOP(26.7mg、0.051mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-4-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(40mg、0.049mmol)、(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタンアミン(8.3mg、0.051mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.075mL、0.427mmol)の窒素パージ溶液に添加し、24℃で1時間撹拌した。追加の1当量の試薬を添加し、反応を2時間続け、10〜100%B(MeOH/水/TFA)の25分間の勾配をかけたWATERS-Atlantisカラム(30×100mm S5)上での分取HPLCに直接注入した(2回の注入)。17.5分で溶出する第1ピークは両方のモノカップリング生成物を含有し、19分で溶出する第2ピークはビス-カップリング生成物であった。第1ピークを、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:20分間かけて20〜80%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分にさらに供した。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,4,6-トリフルオロベンジル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸を第1溶出ピーク、5.7mg(11%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.00-8.98 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H),  7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.50 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H) 2.79 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). UPLC (M+H) = 612.4.
【０２９１】
【化１５０】
2018519354.tif 000172
(S)-エチル2-(5-(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(10mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.47g、1.032mmol)、(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(0.559g、2.064mmol)及び2M Na2CO3(1.548ml、3.10mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.060g、0.052mmol)を添加し、5分間脱気し、90℃に予熱した油浴に入れた。8時間後、冷却し、エーテル(75mL)で希釈し、水(4×10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、黄色残留物を、EtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル2-(5-(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.4394g、0.730mmol、収率70.8%)を約10%のデス-ブロモピリジン(des-bromopyridine)誘導体が混入した淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ    7.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.20 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.86 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 601.4.
【０２９２】
[実施例70及び71]
【０２９３】
【化１５１】
2018519354.tif 000173
EtOH(4mL)中の(S)-エチル2-(5-(4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.139g、0.208mmol)及び1M NaOH(0.624ml、0.624mmol)の混合物を、4時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、実施例1及び2を得た。
実施例70:(S)-2-(5-(4-アミノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.037g、0.084mmol、収率40.5%)、白色固体。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ    7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.91 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.07 - 2.75 (m, 2H), 2.68 (br. s., 3H), 2.25 (s, 3H), 1.57 - 1.28 (m, 6H), 1.25 (s, 9H), 0.80 (br. s., 6H).  LCMS (M+H) = 440.4
実施例71:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0144g、0.028mmol、収率13.54%)、白色固体。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ    7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.78 (br.s., 6H).  LCMS (M+H) = 512.4.
【０２９４】
[実施例72]
【０２９５】
【化１５２】
2018519354.tif 000174
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:CH2Cl2(3mL)中の(S)-2-(5-(4-アミノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.025g、0.057mmol)及びDIEA(0.020ml、0.114mmol)の撹拌溶液に、2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド(9.36μl、0.068mmol)を室温で添加した。1時間後、濃縮し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0209g、0.036mmol、収率63.8%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  7.86 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (br. s., 4H), 1.21 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).  ピペリジンの2Hが不明. LCMS (M+H) = 576.4.
【０２９６】
【化１５３】
2018519354.tif 000175
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:MeOH(5mL)中の(S)-エチル2-(5-(4-アミノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.233g、0.498mmol)及び2-(4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド(0.069g、0.498mmol)の撹拌溶液に、NaCNBH4(0.063g、0.996mmol)及びZnCl2(0.068g、0.498mmol)を室温で一度に添加した。24時間後、エーテル(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3(10mL)、水(2×5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを白色固体として、及びM+H=728.7の不純物が混入した状態で得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.46 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.57 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 10H), 1.10 (d, J=13.4 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 590.6.
【０２９７】
[実施例73及び74]
【０２９８】
【化１５４】
2018519354.tif 000176
EtOH(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.09g、0.153mmol)及び1M NaOH(1.526ml、1.526mmol)の溶液を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、実施例73及び実施例74を得た。
実施例73:白色固体としての(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0574g、0.102mmol、収率67.0%)。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).  ピペリジンの2H、NHおよびCO2Hが不明.  LCMS (M+H) = 562.6.
実施例74:白色固体としての(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(2-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0184g、0.026mmol、収率17.23%)、構造はHNMRに基づいて暫定的に帰属した。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ    7.41 - 7.35 (m, 1.7H), 7.31 - 7.26 (m, 0.3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 0.9H), 4.09 - 4.02 (m, 0.1H), 3.96 - 3.90 (m, 0.1H), 3.70 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 0.9H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.32 (d, J=1.9 Hz, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).  LCMS (M + H) = 700.7.この化合物は出発物質中に存在する不純物から形成された。
【０２９９】
[実施例75]
【０３００】
【化１５５】
2018519354.tif 000177
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(N-(4-フルオロフェネチル)アセトアミド)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:CH2Cl2(0.5mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.01g、0.018mmol)及びDIEA(0.016ml、0.089mmol)の撹拌溶液に、Ac2O(8.40μl、0.089mmol)を室温で添加した。4時間後、反応物を水/アセトニトリルでクエンチし、濃縮し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(N-(4-フルオロフェネチル)アセトアミド)-フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0081g、0.013mmol、収率75%)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ  7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 3.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J=10.8 Hz, , 1H), 2.84 - 2.75 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.80 (br. s., 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.99 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.56 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 604.6.
【０３０１】
[実施例76]
【０３０２】
【化１５６】
2018519354.tif 000178
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(メチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:10mLのRBフラスコに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0247g、0.042mmol)、パラホルムアルデヒド(5.03mg、0.168mmol)、NaCNBH4(5.26mg、0.084mmol)及びZnCl2(5.71mg、0.042mmol)を入れた。これに、MeOH(2mL)を添加し、室温で6.5時間撹拌した。この時点でLCMSは、N-メチル化反応の完了及び(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(メチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(LCMS M(+H) = )の存在を示した。これに、NaOH(0.419ml、0.419mmol)を添加し、16時間還流させ、冷却し、濾過して白色固体を除去し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(メチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0141g、0.024mmol、収率58.5%)を固体として得た。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 3H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 576.7.
【０３０３】
[実施例77]
【０３０４】
【化１５７】
2018519354.tif 000179
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:10mLのRBフラスコに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0222g、0.038mmol)、1,4-ジオキサン-2,5-ジオール(9.04mg、0.075mmol)、NaCNBH4(4.73mg、0.075mmol)及びZnCl2(5.13mg、0.038mmol)を入れた。これに、MeOH(2mL)を添加し、室温で10時間撹拌した。LCMSは、所望のN-アルキル化生成物である(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート、LCMS (M+H) = 634.7)の存在を示した。次いで、NaOH(0.376ml、0.376mmol)を添加し、6時間還流させ、冷却し、濾過して褐色固体を除去し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0183g、0.030mmol、収率80%)を固体として得た。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 2.94 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 606.7.
【０３０５】
【化１５８】
2018519354.tif 000180
(4-ブロモフェニル)(4-フルオロフェネチル)スルファン:THF(20mL)中の4-ブロモベンゼンチオール(1.891g、10mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(1.752g、12.50mmol)及びPh3P(3.15g、12.00mmol)の撹拌氷冷溶液に、40%DEAD/トルエン(5.47ml、12.00mmol)を分間かけて(over min)滴下添加した。1時間後、冷浴を取り外し、室温で15時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をヘキサンで摩砕し、濾過し、濾過ケーキを10%エーテル/ヘキサン(2リットル)で洗浄した。濾液を濃縮し、4リットルのヘキサン及び2リットルの2%EtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム  3"×11")により精製して、(4-ブロモフェニル)(4-フルオロフェネチル)スルファン(1.2618g、4.05mmol、収率40.5%)を無色液体として、及び約7%のPh3Pが混入した状態で得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H).
【０３０６】
【化１５９】
2018519354.tif 000181
(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)ボロン酸:THF(25mL)中の(4-ブロモフェニル)(4-フルオロフェネチル)スルファン(1.25g、4.02mmol)の撹拌溶液に、2M n-BuLi/シクロヘキサン(2.51ml、5.02mmol)を-78Cで滴下添加した。1時間後、ホウ酸トリイソプロピル(1.119ml、4.82mmol)を黄色反応混合物に5分間かけて添加し、-78℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を3M HCl(3.5mL)の慎重な添加によりクエンチし、冷浴を水浴に置き換え、1時間撹拌し、エーテル(100mL)で希釈し、水層を分離し、有機層を水(2×20mL)で洗浄した。合わせた水層をエーテル(50mL)で抽出し、合わせたエーテル層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)ボロン酸(1.23g、4.45mmol、収率111%)を粘性油状物として得、これは真空下で白色固体に変化した。この物質を次のステップにおいてそのまま使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  8.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H).
【０３０７】
【化１６０】
2018519354.tif 000182
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(10mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.228g、0.5mmol)、(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)ボロン酸(0.207g、0.750mmol)及び2M Na2CO3(0.625ml、1.250mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.040g、0.035mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃の予熱した油浴に入れた。110℃で3時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.166g、0.274mmol、収率54.7%)を泡状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  7.45 (ddd, J=13.7, 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.27 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.18 (dq, J=10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.87 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.56 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.20 - 1.17 (m, 1H), 1.07 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 607.7.
【０３０８】
[実施例78]
【０３０９】
【化１６１】
2018519354.tif 000183
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.155g、0.255mmol)及び1M NaOH(0.766ml、0.766mmol)の混合物を、5時間還流させた。次いで冷却し、1M HCl(0.8mL)で中和し、濃縮し、EtOAc(50mL)に入れ、水(5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.142g、0.245mmol、収率96%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  7.57 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.83 (s, 6H).  LCMS (M+H) = 579.6.
【０３１０】
[実施例79]
【０３１１】
【化１６２】
2018519354.tif 000184
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)スルホニル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:MeOH(2mL)及び水(2mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0425g、0.073mmol)の溶液に、オキソン(0.135g、0.220mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)スルホニル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0298g、0.049mmol、収率66.4%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ  8.08 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 3.55 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.89 (br. s., 3H), 0.58 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 611.7.
【０３１２】
[実施例80]
【０３１３】
【化１６３】
2018519354.tif 000185
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((E)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-S-(4-フルオロフェネチル)スルフィンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:無水CH2Cl2(1mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-((4-フルオロフェネチル)チオ)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.022g、0.038mmol)及びtert-ブチルカルボンアジデート(5.44mg、0.038mmol)の溶液を、反応混合物にN2をバブリングすることにより5分間脱気した。次いで、FeCl2(4.82mg、0.038mmol)を添加し、室温で23時間厳しく撹拌した。溶媒を除去し、褐色残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((E)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-S-(4-フルオロフェネチル)スルフィンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0175g、0.025mmol、収率66.3%)を白色固体及び純度91%として得た。1H NMR (500MHz,  メタノール-d4)  δ  8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H).  ピペリジンの2つのプロトンはCD3ODピークに隠れている.  LCMS (M+H) = 694.7.
【０３１４】
[実施例81]
【０３１５】
【化１６４】
2018519354.tif 000186
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)エチルスルホンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1:1 MeOH/H2O(1mL)中の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-((E)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-S-(4-フルオロフェネチル)スルフィンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.011g、0.016mmol)の撹拌溶液に、オキソン(0.019g、0.032mmol)を室温で一度に添加した。19時間後、反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)エチル-スルホンイミドイル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0005g、0.704μmol、収率4.44%)を白色固体として得た。LCMS (M+H) = 710.7.
【０３１６】
【化１６５】
2018519354.tif 000187
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(10mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.505g、1.109mmol)、(4-ホルミルフェニル)ボロン酸(0.333g、2.218mmol)及び2M Na2CO3(1.663ml、3.33mmol)の混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.064g、0.055mmol)を添加し、5分間脱気し、110℃の予熱した油浴に入れた。2時間後、冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(4×10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、20、30及び40%のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.426g、0.886mmol、収率80%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  10.13 (s, 1H), 8.00 (dt, J=1.4, 8.6 Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.38 (dd, J=1.3, 7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.85 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.56 (dt, J=3.6, 12.9 Hz, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.02-1.08 (m, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.60 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 481.3.
【０３１７】
[実施例82及び83]
【０３１８】
【化１６６】
2018519354.tif 000188
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H20中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.1g、0.208mmol)及びLiOH(0.025g、1.040mmol)の混合物を、3時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより2回精製して、実施例82及び実施例83を得た。
実施例82:白色固体としての(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸・NH4OAc(0.0432g、0.081mmol、収率39.1%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.81 (s, 2H), 3.55 (br. s., 1H), 2.90 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.76 (br. s., 6H).  ピペリジンの2HとOHの水素は分解されなかった.  LCMS (M+H) = 455.3.
実施例83:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0205g、0.045mmol、収率21.77%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  10.13 (s, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.04-1.11 (m, 1H), 0.89 (br. s., 4H), 0.60 (br. s., 4H).  LCMS (M+H) = 453.3.
【０３１９】
【化１６７】
2018519354.tif 000189
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:THF(5mL)中の(4-フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウム、塩化物塩(0.169g、0.416mmol)の撹拌白色スラリーに、2M BuLi/hex(0.208ml、0.416mmol)を0℃で滴下添加した。10分後、冷浴を取り外し、橙色反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。次いで、固体の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ホルミルフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.1g、0.208mmol)を一度に添加し、1時間撹拌した。次いで、濃縮し、10及び20%のEtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.097g、0.169mmol、収率81%)を白色固体として得た。1HNMRは、これが異性体の2:1混合物であることを示す。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.58-7.61 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.36 (dd, J=1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J=1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.68 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 1.5H), 4.14-4.31 (m, 3H), 3.17-3.23 (m, 1.5H), 2.83-2.94 (m, 1.5H), 2.62 (s, 1.5H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1.5H), 2.23 (s, 1.5H), 2.20 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 1.5H), 1.33-1.62 (m, 6H), 1.25-1.29 (m, 4.5H), 1.22 (s, 4.5H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (br.s., 1.5H), 0.73 (s, 3H), 0.65 (br. s., 1.5H).  LCMS (M+H) = 573.5.
【０３２０】
[実施例84]
【０３２１】
【化１６８】
2018519354.tif 000190
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:9:1 EtOH/H2O(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.091g、0.159mmol)及びLiOH(0.027g、1.112mmol)の混合物を、4時間還流させた。次いで、冷却し、分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.079g、0.145mmol、収率91%)を白色固体、及び幾何異性体の3:1混合物として得た。LCMS (M+H) = 545.5.
【０３２２】
[実施例85]
【０３２３】
【化１６９】
2018519354.tif 000191
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネチル)-フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1:1 MeOH/EtOAc中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロスチリル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.047g、0.086mmol)及び10%Pd/C(9.18mg、8.63μmol)の混合物を排気し、バルーンH2雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネチル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.042g、0.077mmol、収率89%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 3.25-4.01 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27-1.38 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.77 (br.s., 9H).  ピペラジンの2Hが不明.  LCMS (M+H) = 547.5.
【０３２４】
[実施例86]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び/又は(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:
【０３２５】
【化１７０】
2018519354.tif 000192
ステップ1:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg)、(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(121mg)及びCs2CO3(278mg)の混合物に、Pd(PPh3)4(49.2mg)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで85℃で6時間加熱した。混合物を水(10mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを得た。LCMS (M+H): 535.4.
【０３２６】
ステップ2:DMF(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg)の溶液に、K2CO3(25.8mg)及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(35.4mg)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、真空下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート及び/又は(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。LCMS (M+H): 643.4.
【０３２７】
ステップ3:MeOH(1mL)及びTHF(1mL)中のステップ2で得られた生成物(31mg)の溶液に、NaOH(0.482mL、1N)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した後、KOH(50mg)及び1mLのEtOHを添加した。反応物を80℃で4時間さらに撹拌した後、1N HClによりpH約4に酸性化した。溶媒を真空下で除去して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び/又は(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸を得た。LCMS (M+H): 601.3.
【０３２８】
[実施例87]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び/又は(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:
【０３２９】
【化１７１】
2018519354.tif 000193
ステップ1:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg)、(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(121mg)及びCs2CO3(278mg)の混合物に、Pd(PPh3)4(49.2mg)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで85℃で6時間加熱した。混合物を水(10mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(5-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを得た。LCMS (M+H): 535.4.
【０３３０】
ステップ2:DMF(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg)の溶液に、K2CO3(12.92mg)及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(17.68mg)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、真空下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート及び/又は(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。LCMS (M+H): 643.4.
【０３３１】
ステップ3:MeOH(1mL)及びTHF(1mL)中のステップ2で得られた生成物(24mg)の溶液に、NaOH(0.373mL、1N)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した後、KOH(50mg)及び1mLのEtOHを添加した。反応物を80℃で4時間さらに撹拌した後、1N HClによりpH約4に酸性化した。溶媒を真空下で除去して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び/又は(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸を得た。LCMS (M+H):. 601.3.
【０３３２】
[実施例88]
【０３３３】
【化１７２】
2018519354.tif 000194
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:PyBOP(13.33mg、0.026mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-4-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)安息香酸(20mg、0.043mmol)、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン、HCl(5.42mg、0.026mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.026mL、0.149mmol)の溶液に添加し、24℃で4時間撹拌した。反応物を1/3の容量にまで濃縮し、追加当量の試薬を添加し、温度を55℃に上昇させ、反応物を48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。粗生成物を、分取HPLC(XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5  アセトニトリル:水、10-mM酢酸アンモニウム含有;勾配:20分間かけて40〜85%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分により精製した。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-((2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、3mg(11%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ  9.64-9.60 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.81 (t, J=13 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (br. s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). UPLC (M+H) = 626.4.
【０３３４】
生物学的方法
HIV複製の阻害:NL4-3由来のnef遺伝子の断片を、ウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSキットを使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC50値を算出した。Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(EC50)を、50%有効式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。表1に結果が示されている。Aに等しい活性は、EC50≦100nMを有する化合物を指し、一方で、B及びCは、100nMと1μMの間(B)の又は>1μM(C)のEC50を有する化合物を意味する。
【０３３５】
【表４】
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【０３３６】
本開示が、上記した実施例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの実施例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の実施例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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