(57)【要約】  好ましくは軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセル形態の医薬製剤が、非水溶性ポリマー及びpH非依存性細孔形成剤を含むコーティングの使用による延長放出を示す。脂質ベースの半固体又は固体材料を使用せずに、軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルからの延長放出を達成することができる。
2018531985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
延長放出性経口固体剤形であって、
(a)充填材であって、前記充填材が、少なくとも1つの薬学的活性成分を含有する液体又は半固体の充填材を含む、充填材；
(b)前記充填材を含有するカプセルであって、前記カプセルが、軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセルを含む、カプセル；並びに
(c)前記カプセルを取り囲むコーティングであって、前記コーティングが、(1)非水溶性ポリマー及び(2)細孔形成剤を含む、コーティング
を含む、延長放出性経口固体剤形。
【請求項２】
前記非水溶性ポリマーが、約1〜8のpH範囲で低い溶解度を有するpH非依存性ポリマーである、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項３】
前記非水溶性ポリマーが、エチルセルロース、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項４】
前記非水溶性ポリマーが、乾燥ポリマー総質量の約1%〜約30%の量で前記コーティング中に存在する、請求項2に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項５】
前記細孔形成剤が、水溶性pH非依存性細孔形成剤である、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項６】
前記細孔形成剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、スクロース、水溶性ナトリウム及びカリウム塩、ゼラチン、シクロデキストリン、コポビドン、デキストレート、デキストロース、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、フルクトース、ガラクトース、ラクトース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、タガトース、トレハロース、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項5に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項７】
前記細孔形成剤が、乾燥ポリマー総質量の約1%〜約50%の量で前記コーティング中に存在する、請求項5に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項８】
前記コーティングが、可塑剤を更に含む、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項９】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸ブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項8に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１０】
可塑剤が、乾燥ポリマー総質量の約0%〜約60%の量で前記コーティング中に存在する、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１１】
前記コーティングが、界面活性剤、消泡剤、脱粘着剤、又はそれらの組合せを更に含む、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、サブコートとして前記コーティングの下に、又はトップコートとして前記コーティングの表面に塗布される更なるコーティングを含む、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１３】
放出プロファイルが、前記剤形の貯蔵寿命にわたって、実質的に変化しないままである、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１４】
前記充填材が、即時放出性充填材である、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１５】
前記充填材が、親水性充填材である、請求項1に記載の延長放出性経口固体剤形。
【請求項１６】
延長放出性経口固体剤形を調製する方法であって、
(a)充填材を調製する工程であって、前記充填材が、少なくとも1つの薬学的活性成分を含有する液体又は半固体の充填材を含む、工程；
(b)工程(a)の充填材をカプセルでカプセル化する工程であって、前記カプセルが、軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセルを含む、工程；並びに
(c)前記カプセルの表面上にコーティングを塗布する工程であって、前記コーティングが、(1)非水溶性ポリマー及び(2)細孔形成剤を含む、工程
を含む、方法。
【請求項１７】
前記非水溶性ポリマー及び前記細孔形成剤が、水性媒体中に溶解又は分散される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記非水溶性ポリマー及び前記細孔形成剤が、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解される、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
工程(c)が、パンチング式コーティングパン、セミパンチング式コーティングパン、非パンチング式コーティングパン、糖衣コーティングパン、又は流動層コーターにおいて、前記コーティングを前記カプセルの表面上に噴霧することを含む、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
工程(c)が、バッチプロセスである、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
工程(c)が、連続プロセスである、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の胃腸(「GI」)管への放出を実質的に延長し、Cmaxを低下させ、薬物効果を延長させ、潜在的に副作用を低減させる、好ましくは軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセル形態の延長放出性医薬製剤に関する。本発明は、延長放出性医薬製剤の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
経口薬物送達は、典型的には、薬物製品が薬物分子を放出して胃腸管に溶液を形成する必要があり、このことにより、薬物が、腸壁を越えて吸収され、全身循環に入ることができる。製品の有効性及び安全性の理由により、薬物分子の放出は、製品の治療要件を満たす放出プロファイルにより制御された方法で行う必要があり得る。制御放出メカニズムとしては、遅延放出、パルス放出及び延長放出が挙げられる。これらのメカニズムは、固有の薬物動態の相違を有し、同じ強度で同一の医薬活性成分に関して、生物学的に同等ではない可能性のある薬物製品をもたらす。遅延放出とは、製品が胃を通過するまで、薬物分子の放出を遅延させ、それにより胃酸による薬物に対する損傷を防止し、胃を通過後、薬物は、胃腸管において即時放出によって、又は薬物が胃腸管においてある時点で、典型的には胃を通過した後で放出される時限放出によって、放出される、腸溶性コーティング製品を意味する。遅延放出製品は、胃で見出される高い酸性pH値で安定しているが、胃腸管において、より低い酸性pH値で急速に分解し、それにより、胃腸管の下部において薬物が即時放出される腸溶性pH依存性コーティング、又は、pH依存性細孔形成剤と組み合わされた、胃腸管の下部で薬物放出されるpH非依存性コーティングを必要とすることがある。一方、腸溶性コーティングされていない延長放出性製品は、摂取後長期間にわたり薬物を利用できるように処方される。延長放出性メカニズムでは、薬物が即時放出性充填物中に処方されたとしても、薬物は、所望の長期間にわたって均一に放出される。延長放出は、投与頻度の低減を含むいくつかの利点を提供し、患者のコンプライアンスの改善、有害な副作用の潜在的な減弱及び薬物治療効果の持続時間の増加をもたらす。
【０００３】
経口固体剤形中の薬物の延長放出性メカニズムは、典型的には、活性成分が脂質ベースの半固体又は固体材料の混合物からなる半固体又は固体マトリックス中に包埋されている剤形を処方することによって達成される。このような材料としては、ワックス、長鎖脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、長鎖アルコール(例えば、セチルアルコール及びセトステアリルアルコール)、長鎖脂肪酸グリセリルエステル(例えば、ベヘン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル(glyceryl palmitosearate)、ショ糖エステル、ポリオキシルグリセリド等)、高分子量親水性ポリマー(例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルアルコール等)、及び/又は非水溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド等)を含む親水性及び疎水性物質が挙げられる。固体剤形はまた、種々の薬学的に許容されるポリマーを用いてコーティングしてもよい。しかし、このような脂質ベースの半固体又は固体材料の多くは天然由来であり、不所望に、可変組成及び可変性能特性を有する。更に、このような脂質ベースの半固体又は固体物質の多くは、種々の保存条件で結晶形態変化を起こし、それによって薬物安定性に影響を及ぼし、薬物放出プロファイルを変化させる可能性がある。
【０００４】
経口固体剤形中の薬物の延長放出性メカニズムは、錠剤、ペレット剤、又はハードシェルカプセル剤で達成することができるが、これらの半固体又は固体マトリックスからの難溶性化合物の放出は、不均一かつ予測不可能な場合があり、患者間及び患者内の変動が大きい。ハードシェルカプセル剤及び軟質ゲルカプセル剤は、固体の経口剤形で液体、溶液、懸濁液又はエマルジョンを使用する更なる可能性を提供する。ハードシェルカプセル剤及び軟質ゲルカプセル剤は、難溶性薬物を溶液、懸濁液又はエマルジョンとして送達する柔軟性をもたらし、錠剤又はペレット形態からの送達と比較して、これらの薬物の吸収の改善をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第2005/0244489(A1)号
【特許文献２】欧州特許第0173293(B1)号
【特許文献３】WO2002/087543A1
【特許文献４】米国特許出願公開第2004/0253306(A1)号
【特許文献５】WO2007/044488A1
【特許文献６】米国特許出願公開第2005/0220878(A1)号
【特許文献７】米国特許出願公開第2002/0114832(A1)号
【特許文献８】米国特許出願公開第2009/0136650(A1)号
【特許文献９】欧州特許第1128821(B1)号
【特許文献１０】WO2000/035419A2
【特許文献１１】米国特許第6,419,952(B2)号
【特許文献１２】オーストラリア特許第765909(B2)号
【特許文献１３】欧州特許第1140012(B1)号
【特許文献１４】米国特許第6,183,845号
【特許文献１５】米国特許第6,929,803号
【特許文献１６】米国特許出願公開第2010/0087520(A1)号
【特許文献１７】WO2010/042499A1
【特許文献１８】米国特許第5,300,300号
【特許文献１９】欧州特許第0508312(B1)号
【特許文献２０】米国特許出願公開第2012/0244216(A1)号
【特許文献２１】欧州特許第2081550(A2)号
【特許文献２２】米国特許第5,120,548号
【特許文献２３】米国特許第7,790,215(B2)号
【特許文献２４】米国特許出願公開第2004/0063784(A1)号
【特許文献２５】米国特許第6,849,661(B2)号
【特許文献２６】米国特許出願公開第2010/0278917(A1)号
【特許文献２７】米国特許出願公開第2009/0220613(A1)号
【特許文献２８】米国特許出願公開第2009/0017110(A1)号
【特許文献２９】米国特許出願公開第2011/0287093(A1)号
【特許文献３０】米国特許出願公開第2002/0155154(A1)号
【特許文献３１】米国特許第6,929,803(B2)号
【特許文献３２】米国特許出願公開第2005/0152967(A1)号
【発明の概要】
【０００６】
錠剤及びペレット剤を超えるこの柔軟性にもかかわらず、半固体又は固体材料の脂質ベースのマトリックスによる、延長放出性ゼラチンベースの軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセル用の製剤の課題が存在する。特に、半固体又は固体の脂質ベース充填システムを有するこれらの製剤は、より高い融点を有し、したがって、従来のゼラチンベースのカプセルフィルムを使用したカプセル化には向かない。というのは、カプセル形成中の、これらの半固体又は固体の脂質ベース充填システムのより高い融点よりも、フィルムのシーリング温度限界がより低いためである。したがって、延長放出性軟質ゲルカプセル剤及びハードシェルカプセル剤の処方には、典型的には、高融点脂質ベースの固体又は固体充填製剤をカプセル化するための、多糖類ベースの非ゼラチンシェルを提供する技術(例えば、Catalent Pharma SolutionsのOptiShell(商標)技術)を使用することが必要となる。しかし、OptiShell(商標)等の技術を使用するという選択肢にもかかわらず、薬物の中には、高温に敏感であり、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスに適合しない及び/又は不溶性であり得るものもある。したがって、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、経口固体剤形中の薬物の延長放出を達成することが望ましい。
【０００７】
したがって、種々の保存条件で結晶形態の変化を引き起こし得る脂質ベースの半固体及び固体マトリックスの使用を避け、薬物の安定性に影響を与え、薬物放出プロファイルの変化をもたらし、加工中に高温を必要とし、特定の活性成分との相溶性がない、薬学的活性成分の送達用の軟質ゲル及びハードシェル延長放出性製剤が、現況技術において必要である。従来の軟質ゲルカプセル(例えば、ゼラチンベース)及びハードシェルカプセル(例えば、ゼラチン及びヒプロメロースベース)の使用が可能である延長放出性軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルを開発することもまた、現況技術において必要である。本発明は、非水溶性ポリマー及びpH非依存性細孔形成剤を含むフィルムコーティングの使用による延長放出を示し、これにより、半固体及び固体の脂質ベースの従来のマトリックスシステムを使用しなくても延長放出を達成する、新規な軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルによりこれらの必要性を満たす。このアプローチは、錠剤をコーティングするために試みられてきたが、このアプローチは、延長放出性軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルの開発のために、特に、液体又は半固体の即時放出性充填物の送達用の延長放出性軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルの開発のために使用されたことはない。軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルについてこのようなアプローチを使用すると、コーティングの破損、用量ダンピング等のおそれがある安全性のリスクを潜在的に作り出す可能性がある。本発明は、多糖類ベースの(例えば、非ゼラチンベースの)軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルを使用すること、並びに従来の軟質ゲルカプセル(例えば、ゼラチンベース)及びハードシェルカプセル(例えば、ゼラチン及びヒプロメロースベース)を使用することが可能である、液体又は半固体の即時放出性充填物を延長放出送達するための、延長放出性製剤を提供する。
【０００８】
米国特許出願公開第2005/0244489(A1)号は、持続放出性ソフトカプセルのための液体組成物及びそれらの製造方法を記載している。この公報は、カプセル化後その場でゲル化し、それによって持続放出性マトリックスを形成する充填製剤を記載している。対照的に、本発明の製剤はカプセル化後のゲル化を受けず、マトリックスを形成しない。
【０００９】
欧州特許第0173293(B1)号は、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルの形態の持続放出性テルフェナジン製剤を記載している。しかし、本発明とは対照的に、この公報の持続放出性製剤は、固体塊/マトリックス充填物を含有する。
【００１０】
WO2002/087543A1及び米国特許出願公開第2004/0253306(A1)号は、ソフト弾性ゼラチンカプセル及びツーピースハードシェルゼラチンカプセルと適合するニフェジピン及びデキストロメトルファンの持続放出性製剤を記載している。しかし、本発明とは対照的に、これらの公報の持続放出性製剤は、水性環境への導入時に自発的にリポソームを形成する充填物に関する。
【００１１】
WO2007/044488A1、米国特許出願公開第2005/0220878(A1)号、米国特許出願公開第2002/0114832(A1)号、及び米国特許出願公開第2009/0136650(A1)号は、軟質ゲルカプセルを開示している。しかし、本発明とは対照的に、これらの公報は、遅延放出の腸溶性製剤に関する。
【００１２】
欧州特許第1128821(B1)号、WO2000/035419A2、米国特許第6,419,952(B2)号、オーストラリア特許第765909(B2)号、欧州特許第1140012(B1)号、米国特許第6,183,845号、及び米国特許第6,929,803号は、複数のコーティング層を有する多層軟質ゲルシェル又は軟質ゲルカプセルを記載している。対照的に、本発明のある種の実施形態は、1つのコーティング層のみを必要とする単層カプセルに関する。
【００１３】
米国特許出願公開第2010/0087520(A1)号及びWO2010/042499A1は、ハード又はソフトカプセル中に、カプセル化に好適な液体オルリスタット含有充填材を記載している。しかし、本発明とは対照的に、これらの公報中の速度制御ポリマーは、シェル塊内に組み込まれる。
【００１４】
米国特許第5,300,300号及び欧州特許第0508312(B1)号は、腸溶性胃耐性フィルムによってコーティングされ、胆汁酸及びそれらの塩を含有する経口投与用の制御放出医薬製剤を記載している。しかし、本発明とは対照的に、これらの公報は、非コーティング部分からなるpH依存性コーティング及び製剤に関する。
【００１５】
米国特許出願公開第2012/0244216(A1)号及び欧州特許第2081550(A2)号は、コーティングが薬学的活性成分を含有する、コーティングされた医薬カプセル剤形を記載する。対照的に、本発明は、活性成分を含むコーティング製剤に関するものではない。
【００１６】
米国特許第5,120,548号は、主に膨潤性ポリマーベースの、錠剤又は眼内挿入物に関する、制御放出薬物送達デバイスを記載している。対照的に、本発明は、非水溶性ポリマー及び軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルに関する。
【００１７】
米国特許第7,790,215(B2)号は、ゼラチンと疎水性ポリマーとの混合物でコーティングされた制御放出粉末充填カプセル剤及び錠剤を記載している。対照的に、本発明は、軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルに関する。
【００１８】
米国特許出願公開第2004/0063784 (A1)号及び米国特許第6,849,661(B2)号は、異常胃腸運動を低減するためのベラパミルの使用を記載している。ソフトゼラチンカプセルに充填することができる液体製剤中にベラパミルを処方することによって、異常胃腸運動の低減を達成できると述べているが、それを行う際の指針は提供していない。
【００１９】
米国特許出願公開第2010/0278917(A1)号は、4-及び/又は5-アミノサリチル酸及び調節放出剤形を含む炎症性腸疾患を治療するための方法及び製剤を記載している。しかし、この公報は、マトリックス錠剤に関するものであるが、本発明は、軟質ゲル又はハードシェルカプセルの表面に適用する、非水溶性ポリマーと水溶性細孔形成剤との組合せに焦点を合わせる。
【００２０】
米国特許出願公開第2009/0220613(A1)号は、活性成分の制御放出のためのコーティングされた送達デバイスを記載している。しかし、この公報は、錠剤及びペレット剤に関するが、本発明のコーティングシステム用の基材は、液体又は半固体で充填された軟質ゲル又はハードシェルカプセルである。
【００２１】
米国特許出願公開第2009/0017110(A1)号は、メサラミンを活性成分として含有する製剤を記載している。更に、メサラミンは、ビーズ剤(ペレット剤)又は錠剤に処方され、本発明に見られるように、液体又は半固体材料で充填された軟質ゲル又はハードシェルカプセルではなかった。最後に、この公報に記載されている水膨潤性ポリマーはpH依存性ポリマーであるが、本発明はpH非依存性細孔形成剤に焦点を当てている。
【００２２】
米国特許出願公開第2011/0287093(A1)号は、制御放出コア及びそれを取り囲んでいる即時放出性ゼラチンカプセルを記載している。対照的に、本発明はその真逆の、即時放出性コア及びカプセルを取り囲んでいる制御放出コーティングに焦点を当てている。
【００２３】
米国特許出願公開第2002/0155154(A1)号及び米国特許第6,929,803(B2)号は、液体製剤を含み、多層でコーティングされ、充填内容物が放出される出口オリフィスを有するゼラチンカプセル剤を記載している。これらの公報は、機械的穿孔、レーザー穿孔、又は複合壁からの通路形成剤の浸出等の、出口オリフィスを形成することができるいくつかの方法を記載しているが、これらの公報は、本発明に見られるような細孔形成剤の使用を開示していない。これらの公報とは対照的に、本発明は、多層を必要とせずに制御放出プロファイルを達成し、機械的穿孔又はレーザー穿孔を必要としない。更に、これらの公報とは対照的に、放出は、細孔形成剤が溶解した後に形成される複数のオリフィスによって達成される。
【００２４】
米国特許出願公開第2005/0152967(A1)号は、去痰剤(即時放出性プロファイルを有する)及び鬱血除去剤(延長放出性プロファイルを有する)の2つの薬物の組合せを記載する。鬱血除去剤の延長放出は、薬物が充填されたビーズをコーティングし、ハードシェルカプセルに充填するか、又は発泡性錠剤を調製することによって達成される。薬物は固体形態であり、放出プロファイルは、カプセル化後ではなくカプセル化の前に改質される。対照的に、本発明では、薬物を液体又は半固体即時放出性充填材に溶解又は懸濁させ、カプセルをコーティングして延長放出を達成する。
【００２５】
本発明は、非水溶性ポリマー及びpH非依存性細孔形成剤を含むフィルムコーティングの使用による延長放出を示す、新規な軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルを提供することにより、現況技術を進歩させる。
【００２６】
本発明は、(a)少なくとも1つの薬学的活性成分を含有する液体又は半固体の充填材を含む、充填材(fill material)と、(b)充填材を含有するカプセルであって、ゼラチン又は非ゼラチンベースの軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセルを含む、カプセルと、(c)カプセルを取り囲むコーティングであって、(1)非水溶性ポリマー及び(2)細孔形成剤(pore former)を含む、コーティングとを含む、延長放出性経口固体剤形に関する。好ましい実施形態では、液体又は半固体充填材は、即時放出性充填材である。
【００２７】
本発明のある種の好ましい実施形態では、非水溶性ポリマーは、胃及び胃腸管の異なるpHにおいて低い溶解度を有する、すなわち約1〜8のpH範囲で低い溶解度を有する薬学的に許容されるポリマー材料である。本発明の更なる好ましい実施形態では、細孔形成剤は、水溶性のpH非依存性材料からなる。更なる実施形態では、フィルムコーティング組成物は、可塑剤、界面活性剤、脱粘着剤、消泡剤、着色剤、乳白剤、及び/又はそれらの組合せを更に含む。
【００２８】
本発明のフィルムコーティング組成物は、カプセルを取り囲む障壁を形成し、充填材及び薬学的活性成分を、細孔形成剤によって創製された非水溶性ポリマー中の小さな開口部(すなわち、細孔)を介して逃がすことによって、薬学的活性成分の延長放出、又は、好ましくはゼロ次放出を提供するように機能する。
【００２９】
本発明はまた、本発明の延長放出性製剤を調製する方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の例示的実施形態による、3か月及び17か月保存後の、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の個々の単位の放出プロファイルを示す図である。
【図２】本発明の例示的実施形態による、3か月及び17か月保存後の、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の個々の単位の放出プロファイルを示す図である。
【図３】本発明の例示的実施形態による、3か月及び17か月保存後の、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の平均放出プロファイルを示す図である。
【図４】本発明の例示的実施形態による、3か月及び17か月保存後の、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の平均放出プロファイルを示す図である。
【図５】コーティングされていない軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図６】本発明の例示的実施形態による、1か月及び15か月保存後の、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図７】本発明の例示的実施形態による、1か月及び15か月保存後の、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図８】本発明の更なる例示的実施形態による、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図９】本発明の更なる例示的実施形態による、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１０】本発明の更なる例示的実施形態による、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１１】本発明の更なる例示的実施形態による、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１２】本発明の更なる例示的実施形態による、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１３】本発明の更なる例示的実施形態による、コーティングされた延長放出性軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１４】コーティングされていない軟質ゲル製剤の放出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスシステムを使用せずに、薬学的活性成分の延長放出を達成する経口固体剤形を開発することにより、現況技術を進歩させる。特に、本発明では、液体又は半固体の、好ましくは即時放出性充填物により、多糖類ベースの(例えば、非ゼラチンベース)軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセル、並びに従来の軟質ゲルカプセル(例えば、ゼラチンベース)及びハードシェルカプセル(例えば、ゼラチン及びヒプロメロースベース)において、延長放出を達成することができる。延長放出は、本発明において、経口固体剤形の表面に塗布されたコーティングによって、少なくとも部分的に達成される。
【００３２】
本発明の第1の実施形態によれば、延長放出性経口固体剤形は、(a)少なくとも1つの薬学的活性成分を含有する液体又は半固体の充填材を含む、充填材と、(b)充填材を含有するカプセルであって、軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセルを含む、カプセルと、(c)カプセルを取り囲むコーティングであって、(1)非水溶性ポリマー及び(2)細孔形成剤を含む、コーティングとを含む。好ましい実施形態では、本発明は、1つのコーティング層のみを必要とする単層カプセルに関する。ある種の好ましい実施形態では、本発明のコーティングは、円形、楕円形、長円形、及び他の形状のカプセルに、これらに限定されずに、塗布され得る。
【００３３】
本発明に関して使用する「経口固体剤形」という用語は、軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「軟質ゲルカプセル」及び「ハードシェルカプセル」という用語は、ゼラチンフリーの軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセル(例えば、多糖類、ポリビニルアルコール又は他のポリマーベースのカプセル)、並びに従来のゼラチンベースの軟質ゲルカプセル及びゼラチン又はヒプロメロースベースのハードシェルカプセルを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本発明のコーティングは、従来のゼラチンベースの軟質ゲルカプセル及びゼラチン又はヒプロメロースベースのハードシェルカプセルの表面に塗布される。
【００３４】
本発明の延長放出性経口固体剤形の充填材は、液体又は半固体の充填材である。充填材は、液体の薬学的活性成分であり、追加の賦形剤を一切用いなくてもよい。好ましい実施形態では、充填材は、即時放出性充填材である。好ましい実施形態では、充填材はまた、親水性である。好ましくは、カプセルは、水混和性の、分散性充填材で充填され、この充填材としては、1種又は複数の低HLB値の界面活性剤(例えば、グリセリルモノオレエート(40型)(Peceol(商標)))、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド(例えば、Labrafil(登録商標)M2125CS)、オレオイルポリオキシル-6グリセリド(例えば、Labrafil(登録商標)M1944CS)、ラウロイルポリオキシル-6グリセリド(例えばLabrafil(登録商標)M2130CS)、ポリグリセリル-3ジオレエート(例えば、Plurol(登録商標)Oleique CC497)、カプリル酸及びカプリン酸のモノ及びジグリセリド(例えば、種々の等級のCapmul(登録商標)MCM、Imwitor(登録商標)等)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標)20、Span(登録商標)80等)、又は高HLB値の界面活性剤(例えば、Labrasol(登録商標)及びAcconon(登録商標)MC8-2等のカプリルカプロイルポリオキシルグリセリド)、ポリオキシル35ヒマシ油(例えば、Kolliphor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水添ヒマシ油(例えば、Kolliphor(登録商標)RH40)、ビタミンE TPGS、ポリエチレングリコール-15-ヒドロキシステアレート(例えば、Kolliphor(登録商標)HS15)、ラウロイルポリオキシル-32グリセリド(例えば、Gelucire(登録商標)44/14)、ステアロイルポリオキシル-32グリセリド(例えば、Gelucire(登録商標)50/13)、Gelucire(登録商標)48/16、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80等)、及び/又は充填材の分散性を増強し、カプセル対カプセルの放出プロファイルの変動性を低減させる、分子量の範囲のポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(例えば、Transcutol(登録商標))、遊離脂肪酸(例えば、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸等)、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、水、及びそれらの組合せ等の、溶媒又は共溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「薬学的活性成分」とは、疾患の診断、治癒、緩和、治療又は予防において使用し得る薬物製品を意味する。水溶性であるもの及び水に難溶性であるものの両方を含む、任意の薬学的活性成分を本発明の目的に使用することができる。好適な薬学的活性成分としては、鎮痛剤及び抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤及び免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経遮断薬、ベータ遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、細胞毒性薬、鬱血除去剤、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋症剤、硝酸塩及び抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬物、性ホルモン及び避妊薬、殺精子薬、覚醒剤、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明のコーティングの非水溶性ポリマーは、胃及び胃腸管の下部(すなわち、小腸及び大腸)の両方の異なるpHにおいて低い溶解度を有する、薬学的に許容されるポリマー材料である。特に、ポリマーは、約1〜約8のpH範囲で低い溶解度を有することが好ましい。本明細書で使用する場合、「低い溶解度」又は「わずかに可溶性の」とは、室温で0.0001M〜0.1Mを意味し、一方、「不溶性」又は「難溶性」とは、室温で0.0001M未満又は室温で100mLの溶媒に、0.1g未満が溶解する物質を意味する。好適な非水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース(例えば、Ethocel、AquacoatECD、Surelease(登録商標))、エチルアクリレート及びメチルアクリレートコポリマー(例えば、Eudragit NE30D)、ポリ酢酸ビニル(例えば、Kollidon DR及びKollicoat SR 30D)、酢酸セルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。非水溶性ポリマーの慎重な選択は、軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルに対する許容可能なフィルム接着を達成するために重要であり、かつ必要である。コーティング組成物中の非水溶性ポリマーの量は、好ましくは、乾燥ポリマー総質量の約1%〜約30%、より好ましくは約5%〜約20%、最も好ましくは約5%〜約15%の範囲である。本明細書で使用する場合、「乾燥ポリマー総質量」とは、水性懸濁液中に元々存在する水量を除去したときに、カプセルに適用するポリマーの総質量を意味する。
【００３７】
好ましい実施形態では、本発明のコーティングの細孔形成剤は、水溶性のpH非依存性材料である。好適な細孔形成剤としては、ヒプロメロース(例えば、Methocel及びPharmacoat)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー(例えば、Kollicoat IR)、ポビドン、スクロース、水溶性ナトリウム及びカリウム塩、ゼラチン、シクロデキストリン、コポビドン、デキストレート、デキストロース、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、フルクトース、ガラクトース、ラクトース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、タガトース、トレハロース、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されない。細孔形成剤の慎重な選択は、軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルから、充填材の適切な放出を達成するために重要であり、かつ必要である。望ましい細孔形成剤の性質としては、水中での十分な溶解性、すなわち放出をもたらすのに十分な細孔を残しているが、コーティングの物理的完全性に影響を与えないことが挙げられる。コーティング組成物中の細孔形成剤の量は、好ましくは、乾燥ポリマー総質量の約1%〜約50%、より好ましくは約3%〜約40%、最も好ましくは約4%〜約30%の範囲である。
【００３８】
ある種の好ましい実施形態では、本発明のコーティングは、更に可塑剤を含む。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸ブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。可塑剤含量が低いと、又は可塑剤の選択が悪いと、コーティングの亀裂を引き起こすことがあり、一方、高レベルの可塑剤はコーティング中及び/又は保存中にカプセルが固着する等の問題を引き起こすことがあるので、可塑剤の慎重な選択は重要である。望ましい可塑剤の性質として挙げるとすれば、Tg及びフィルム形成温度を低下させる能力、及びポリマーとの混和性が挙げられる。含まれる場合、コーティング組成物中の可塑剤の量は、好ましくは、乾燥ポリマー総質量の約0%〜約60%、より好ましくは約0%〜約50%、最も好ましくは約0%〜約40%の範囲である。
【００３９】
本発明のある種の実施形態では、コーティングは、界面活性剤、脱粘着剤、消泡剤、及び/又はそれらの組合せを更に含む。好適な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ビタミンE TPGS、ソルビタン脂肪酸エステル等の、高HLB、水溶性又は水混和性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な脱粘着剤としては、タルク、グリセリル脂肪酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な消泡剤類としては、シメチコン、ジメチコン等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、これらの追加成分のそれぞれに好適な封入量を容易に理解するであろう。
【００４０】
カプセルに塗布するコーティングの量は、所望の効果に応じて変えることができる。例えば、より速い放出を所望する場合、順に、コーティング質量増加はより少なくなる。もちろん、当業者は、コーティングをどの程度の量塗布するかに関する考察がポリマーに特異的であることを、容易に理解するであろう。一般に、塗布するコーティングの量は、剤形の質量増加の観点から記載する。本発明によれば、コーティング質量増加は、好ましくは5%〜100%、より好ましくは5%〜75%、更により好ましくは5%〜40%の範囲である。
【００４１】
必須ではないが、非水溶性ポリマーの接着性又は延長放出性フィルムの均一性を改善するために、任意のサブコートを、カプセル上の延長放出性コーティングの下に塗布してもよい。同様に、周囲のより高い水分レベル及び/又は温度に対するカプセル感受性を低減し、凝集を低減/防止するために、カプセル上の延長放出性コーティングの表面に任意のトップコートを塗布してもよい。例示的なサブコート及びトップコートとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びアミノメタクリレートコポリマーをベースとするコート並びに剤形による水の摂取を少なくする傾向がある他のコートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の第2の実施形態によれば、延長放出性経口固体剤形は、(a)充填材を調製する工程であって、前記充填材が、少なくとも1つの薬学的活性成分を含有する液体又は半固体の充填材を含む、工程と、(b)工程(a)の充填材をカプセルでカプセル化する工程であって、前記カプセルが軟質ゲルカプセル又はハードシェルカプセルを含む、工程と、(c)カプセルの表面上にコーティングを塗布する工程であって、前記コーティングが、(1)非水溶性ポリマー及び(2)細孔形成剤を含む、工程とを含む方法により調製する。
【００４３】
充填材は、任意の従来の方法で調製してもよい。少なくとも1つの薬学的活性成分を含む充填材の成分に関する詳細は、本発明の第1の実施形態に関して上述したものと同じである。一例として、充填材は、真空下又は好適なサイズの非反応性容器中で混合することが可能な密閉されたステンレススチール容器内で調製してもよい。
【００４４】
充填材のカプセル化は、任意の従来の方法によって実施することができる。カプセル及び充填材に関する詳細は、本発明の第1の実施形態に関して上述したものと同じである。一例として、容積式投与による回転式ダイカプセル化プロセスを、この目的のために使用してもよい。
【００４５】
本発明のコーティングは、非水溶性ポリマーを水中又は他の水性媒体中に分散させ、細孔形成剤をこの同じ媒体中に溶解することによって調製する。或いは、水と有機溶媒との混合物又は溶媒系のコーティング溶液/懸濁液を使用してもよい。
【００４６】
コーティングは、任意の従来の手段によって塗布することができる。例えば、コーティングは、パンチング式コーティングパン(perforated coating pan)、セミパンチング式コーティングパン(semi-perforated coating pan)、非パンチング式コーティングパン(non-perforated coating pan)、糖衣コーティングパン、流動層コーター(fluid bed coater)/乾燥機、又はフィルムコーティングに好適な任意の他の装置において、コーティング溶液/懸濁液をカプセルの表面上に噴霧することによって塗布することができる。コーティングプロセスは、バッチプロセス又は連続プロセスであり得る。本発明の好ましい軟質ゲルカプセル及びハードシェルカプセルに関しては、カプセルの熱に対する感受性、高い噴霧速度等の課題のために、慎重に製造する必要がある。高い製品温度、例えば45〜50℃を超えると、カプセルが溶融し、パン内で凝集し、不適合なバッチをもたらす場合がある。一方、コーティング中に製品温度が低すぎる、例えば25℃未満であると、水の乾燥/蒸発が不十分になり、カプセル凝集をもたらす場合がある。更に、過剰濡れを防止し、コーティング中の適切な乾燥能力を確保するために、噴霧速度、吸気温度、プロセス空気体積、霧化及びパターン空気圧等の因子を最適化することができる。当業者は、関連パラメータを操作する方法を容易に理解するであろう。
【００４７】
本発明の方法は、コーティングを塗布する前にサブコートを塗布する工程、及び/又はコーティングを塗布した後にトップコートを塗布する工程を更に含むことができる。
【００４８】
本発明の新規な延長放出性経口固体剤形は、コーティングによって医薬活性成分の延長放出を示す。特に、非水溶性ポリマーは障壁を形成し、薬学的活性成分を含む充填材を、細孔形成剤によって形成されたポリマーの小さな開口部を介して逃がす。本発明のコーティングは、少量の胃腸液を、ポリマーを通って移動させ、カプセルシェルをゆっくりと部分的又は完全に溶解させる。シェルの溶解は剤形の崩壊をもたらさない、むしろ充填材が同じ不溶性ポリマーを通って移動することを可能にし、剤形からの薬物延長放出をもたらす。溶解していないシェルは、充填物が放出された後、胃腸管によって破壊されるか、又は変化せずに排出される。
【００４９】
本発明の延長放出性経口固体剤形からの放出プロファイルは、初期の遅延時間を含む場合があり、この遅延時間中、細孔形成剤は媒体中に溶解し、コーティング中に細孔を残し、シェルの部分又は全体の溶解を可能にする。これにより、充填材が、コーティング中の細孔を通って移行し、媒体に放出されることが可能になる。本発明の延長放出は、本発明のフィルムコーティング特性と充填材特性との組合せにより達成される。驚くべきことに、フィルムコーティング特性と親水性充填材特性との組合せにより、ユニット間のばらつきは、油ベースのコーティング製品で予想されるよりも小さい。
【００５０】
放出速度は、細孔形成剤のタイプ又はレベル又はコーティングの質量増加を改変することによって改変することができる。細孔形成剤は水溶性かつpH非依存性であり、pHにかかわらず充填物を連続的に放出する。
【００５１】
本発明者らが発見した更なる利点は、本発明の延長放出性経口固体剤形の放出プロファイルが、室温での製品の貯蔵寿命(shelf-life)にわたって、好ましくは18か月間、より好ましくは少なくとも2年間にわたって、実質的に変化せずに維持されることである。本明細書で使用する場合、「実質的に変化しない」とは、各時点で放出される薬物量の20%未満の絶対的変化を意味する。
【００５２】
本発明の特定の実施形態を、以下の実施例を参照して示す。これらの実施例は、本発明を単に例示によって開示するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではないと理解すべきである。
【００５３】
実施例１
200mgのイブプロフェンの、ゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。
【００５４】
【表１】
2018531985.tif 000003
【００５５】
次いで、Table 2(表2)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を製造した。
【００５６】
【表２】
2018531985.tif 000004
【００５７】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図1は、室温で3か月間保存後の、この例示的実施形態によるコーティングされたカプセル3単位の放出プロファイルを示す。図2は、室温で17か月間保存後の、この例示的実施形態によるコーティングされたカプセル3単位の放出プロファイルを示す。図3及び図4は、それぞれ、室温で3ヶ月保存後及び17ヶ月保存後の、この例示的実施形態によるコーティングされたカプセル3単位の放出プロファイルを示す。
【００５８】
図1〜図4で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物の延長放出又はゼロ次放出、すなわち一定速度での放出を可能にする。
【００５９】
比較例１
200mgのイブプロフェンを含有するゼラチンベースの楕円形軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。しかし、この比較例のカプセルはコーティングしていないままであった。
【００６０】
図5は、現況技術の軟質ゲルカプセルの典型である、この比較例のコーティングされていない軟質ゲルカプセルが、充填材の即時放出を示すことを示す。対照的に、図1〜図4は、本発明の例示的実施形態が、軟質ゲルカプセルからゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にすることを示す。
【００６１】
実施例２
200mgのイブプロフェンを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。次いで、Table 3(表3)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を得た。
【００６２】
【表３】
2018531985.tif 000005
【００６３】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図6は、室温で1か月間保存後の、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す。図7は、室温で15か月間保存後の、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す。
【００６４】
図6及び7で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物のゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にする。
【００６５】
実施例３
200mgのイブプロフェンを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。その後、Table 4(表4)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を得た。
【００６６】
【表４】
2018531985.tif 000006
【００６７】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図8は、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す(10.7〜11.5%質量増加)。
【００６８】
図8で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物のゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にする。
【００６９】
実施例４
200mgのイブプロフェンを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。その後、Table 5(表5)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を得た。
【００７０】
【表５】
2018531985.tif 000007
【００７１】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図9は、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す(20%質量増加)。図9で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物のゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にする。
【００７２】
実施例５
200mgのイブプロフェンを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。その後、Table 6(表6)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を得た。
【００７３】
【表６】
2018531985.tif 000008
【００７４】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図10は、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す(25.3〜26.1%質量増加)。図10で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物のゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にする。
【００７５】
実施例６
200mgのイブプロフェンを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 1(表1)に記載の組成に従って調製した。その後、Table 7(表7)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を得た。
【００７６】
【表７】
2018531985.tif 000009
【００７７】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図11は、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す(39.6〜40.3%質量増加)。図11で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物のゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にする。
【００７８】
実施例７
180mgのフェキソフェナジンHClを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 8(表8)に記載の組成に従って調製した。
【００７９】
【表８】
2018531985.tif 000010
【００８０】
その後、Table 9(表9)に示すフィルムコーティングの組成でカプセルをコーティングして、延長放出性軟質ゲルカプセル剤を得た。
【００８１】
【表９】
2018531985.tif 000011
【００８２】
後続の実験的試験を行って、これらのカプセルの放出プロファイルを得た。図12及び13は、この例示的実施形態による、コーティングされたカプセルの放出プロファイルを示す(それぞれ8.2〜9.0%質量増加及び19.0〜19.9%質量増加)。図12及び図13で見られるように、この例示的実施形態によるコーティングされた軟質ゲルカプセルは、半固体又は固体の脂質ベースのマトリックスを使用せずに、カプセルからの液体/半固体充填物のゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にする。
【００８３】
比較例７
180mgのフェキソフェナジンHClを含有するゼラチンベースの軟質ゲルカプセル製剤を、Table 8(表8)に記載の、実施例7と同一の組成に従って調製した。しかし、この比較例のカプセルはコーティングしていないままであった。
【００８４】
図14は、現況技術の軟質ゲルカプセルの典型である、Table 1(表1)に記載の組成のコーティングされていない軟質ゲルカプセルが、充填材の即時放出を示すことを示す。対照的に、図12及び図13は、本発明の例示的実施形態が、軟質ゲルカプセルからゼロ次又はほぼゼロ次の放出を可能にすることを示す。
【００８５】
本明細書に開示された好ましい実施形態の多くの変更、修正、及び変形は、当業者には明らかであり、それらはすべて特許請求された発明の精神及び範囲内にあることが予期され、企図される。例えば、特定の実施形態を詳細に説明してきたが、当業者であれば、前述の実施形態及び変形を、種々の型の置換、追加又は代替材料を組み込むように修正できることを理解するであろう。したがって、本発明のわずかな変形しか本明細書に記載されていないが、このような追加の修正及び変形並びにこれらの均等物の実施は以下の特許請求の範囲に定義される本発明の精神及び範囲内にあることを理解すべきである。本明細書で引用されるすべての特許出願、特許及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。
【図１】
2018531985.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2018531985.tif 000020
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2018531985.tif 000023
【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2018531985.tif 000027