(57)【要約】式（Ｉ）2018519329.tif 000085に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の症状の予防および処置に有用であると予想される。ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
2018519329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６５】
2018519329.tif 000067
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成し；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素であり；
Ｒ８は、存在しないか、または水素であり；
【化６６】
2018519329.tif 000068
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化６７】
2018519329.tif 000069
が二重結合であるとき、他方の
【化６８】
2018519329.tif 000070
は単結合であり、かつＲ８は存在せず；
少なくとも１つの水素は、生物学的条件下で切断可能な部分によって置き換えられる、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化６９】
2018519329.tif 000071
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成し；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または生物学的条件下で切断可能な部分であり；
Ｒ８は、存在しないか、または水素であり；
【化７０】
2018519329.tif 000072
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化７１】
2018519329.tif 000073
が二重結合であるとき、他方の
【化７２】
2018519329.tif 000074
は単結合であり、かつＲ８は存在しない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、両方が水素にはならない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル（−ＣＨ３）またはエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５の各々が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４またはＲ５の両方が水素にはならない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
Ｒ５が、水素であり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４であり；ここで、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して−ＯＲｄであり、Ｒｄが、水素またはアルキルであり、ｘが、２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｃが、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；Ｒｄが、水素またはアルキル（例えば、メチル）である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｃが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎ、ｍおよびｐの各々が、独立して、１または２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して−ＯＲｄであり、Ｒｄが、水素またはアルキルであり、ｘが、２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｃが、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；Ｒｄが、水素またはアルキル（例えば、メチル（例えば、−ＣＨ３））である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎ、ｍおよびｐの各々が、独立して、１または２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
【化７３】
2018519329.tif 000075
の各々が、単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）：
【化７４】
2018519329.tif 000076
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ｂ）：
【化７５】
2018519329.tif 000077
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチルまたはイソプロピルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４およびＲ５の各々が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４およびＲ５の両方が水素にはならない、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
Ｒ５が、水素であり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４である、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；
各Ｒｃが、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄが、独立して、水素またはアルキルであり；
各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４であり；ここで、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４が、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５３】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物が、式（Ｉ−Ｃ）：
【化７６】
2018519329.tif 000078
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４が、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５が、水素である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５が、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４およびＲ５の各々が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、式（Ｉ−Ｄ）：
【化７７】
2018519329.tif 000079
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、
【化７８】
2018519329.tif 000080
【化７９】
2018519329.tif 000081
【化８０】
2018519329.tif 000082
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が、
【化８１】
2018519329.tif 000083
【化８２】
2018519329.tif 000084
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６８】
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６９】
前記障害が、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記障害が、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
ＣＮＳ関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７３】
前記ＣＮＳ関連症状が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠を含む）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群、結節性硬化症症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛を含む）、ある病状に続発する脳症（肝性脳症および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）、視覚障害、聴力損失および耳鳴である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記障害が、ステロール合成障害である、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１５年７月６日に出願された米国仮出願第６２／１８９，０６５号に対する優先権を主張し、この米国仮出願の全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＮＭＤＡレセプターは、ＮＲ１、ＮＲ２および／またはＮＲ３サブユニットを含むヘテロマー複合体であり、外来性リガンドおよび内在性リガンドに対して異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンに対する結合部位ならびにグルタメートアゴニストおよび調節因子に対する結合部位を含む。ＮＭＤＡレセプターは、末梢組織およびＣＮＳにおいて発現され、それらにおいて興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターの活性化は、いくつかの状況ではシナプス可塑性に寄与し、他の状況では興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートおよびグリシンの結合後にＣａ２＋を受け入れるリガンド開口型（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）イオンチャネルであり、興奮性神経伝達および正常なＣＮＳ機能に必須である。正の調節因子は、向知性薬として、およびグルタミン酸作動性の伝達が低下または欠損している精神障害の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る（例えば、Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５を参照のこと）。対照的に、負の調節因子は、グルタミン酸作動性の伝達が病理学的に増加している精神障害（例えば、処置抵抗性うつ）の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、ＮＭＤＡレセプターの機能を強力かつ選択的に調節すると示されている。ＮＭＤＡの発現および機能に関連する症状を予防および処置するための、ＮＭＤＡレセプターを調節する新規のおよび改善されたオキシステロールが必要である。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
本明細書中に記載される化合物は、特定の実施形態において、「プロドラッグ」、すなわちインビボにおいてより活性な化合物（例えば、薬学的に活性な治療薬）に代謝される（例えば、加水分解される）化合物として作用し得る。プロドラッグおよびそれらのデザインの概説は、Ｈｕｔｔｕｎｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１１，６３：７５０−７７１（その内容の全体が本明細書に援用される）に見られる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、それらの代謝された（例えば、加水分解された）化合物生成物と比べて、改善された物理的特性（例えば、改善された溶解度）を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、身体内での改善されたバイオアベイラビリティまたは吸収を有する。
【０００５】
１つの局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2018519329.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環（例えば、３〜８員のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環）を形成し；Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素であり；Ｒ８は、存在しないか、または水素であり；
【化２】
2018519329.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化３】
2018519329.tif 000005
が二重結合であるとき、他方の
【化４】
2018519329.tif 000006
は単結合であり、かつＲ８は存在せず；少なくとも１つの水素は、生物学的条件下で切断可能な部分によって置き換えられる。
【０００６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＡＡ）：
【化５】
2018519329.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環（例えば、３〜８員のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環）を形成し；Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または生物学的条件下で切断可能な部分であり；Ｒ８は、存在しないか、または水素であり；
【化６】
2018519329.tif 000008
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化７】
2018519329.tif 000009
が二重結合であるとき、他方の
【化８】
2018519329.tif 000010
は単結合であり、かつＲ８は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素ではなく、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、Ｒｃは、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、アミノ酸エステルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）  エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘは、２であり、Ｒｂは、−ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；Ｒ５は、水素であり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４であり；ここで、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して−ＯＲｄであり、Ｒｄは、水素またはアルキルであり、ｘは、２である。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；Ｒｄは、水素またはアルキル（例えば、メチル（例えば、−ＣＨ３））である。
いくつかの実施形態において、ｎ、ｍおよびｐの各々は、独立して、１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して−ＯＲｄであり、Ｒｄが、水素またはアルキルであり、ｘが、２である。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；Ｒｄは、水素またはアルキル（例えば、メチル（例えば、−ＣＨ３））である。いくつかの実施形態において、ｎ、ｍおよびｐの各々は、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、かつＲ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。
いくつかの実施形態において、
【化９】
2018519329.tif 000011
の各々は、単結合である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）：
【化１０】
2018519329.tif 000012
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１１】
2018519329.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、置換または非置換アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、非置換アルキルもしくは置換アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；Ｒ５は、水素であり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４であり；ここで、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１２】
2018519329.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、置換または非置換アルキル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１３】
2018519329.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
【化１４】
2018519329.tif 000016
【化１５】
2018519329.tif 000017
【化１６】
2018519329.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
【化１７】
2018519329.tif 000019
【化１８】
2018519329.tif 000020
からなる群より選択される。
【０００７】
ある局面において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
【０００８】
ある局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
【０００９】
ある局面において、本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法が本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、障害は、代謝障害である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、障害は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｌｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である。
【００１４】
ある局面において、ＣＮＳ関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連症状は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症（例えば、前頭側頭型認知症）を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠を含む）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群、結節性硬化症症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛；頭痛、例えば片頭痛を含む）、ある病状に続発する脳症（肝性脳症および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）、視覚障害、聴力損失および耳鳴である
【００１５】
いくつかの実施形態において、障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性疾患（例えば、狼瘡）である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシス（ｄｅｓｍｏｓｔｅｒｏｌｏｓｉｓ）である。いくつかの実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において、障害は、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）である。いくつかの実施形態において、障害は、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）である。いくつかの実施形態において、障害は、ニーマン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症（ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｍｕｒｉａ）に関連する。
【００１８】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
【００１９】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２０】
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００２１】
本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。
【００２２】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００２３】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明するとき、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載されるとき、以後の下記で定義される部分のいずれもが、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が、下記に示されるような範囲内に、そのような置換された部分を含むと意図されることも理解されるべきである。別段述べられない限り、用語「置換（される）」は、下記で示されるように定義されるべきである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用されるとき、相互交換可能であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の１つのまたは１つより多い（すなわち少なくとも１つの）文法上の物体に言及するために本明細書中で使用され得る。例としては、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
【００２４】
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニルまたはカルボシクリル基のことを指す。
【００２５】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基に対して提供されるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１つまたはそれを超える置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００２７】
「アルキレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルキル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例えば、１つまたはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたアルキレン基としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）および必要に応じて１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２９】
「アルケニレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルケニル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例示的な二価の非置換アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基、例えば、１つまたはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたアルケニレン基としては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）および必要に応じて１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３１】
「アルキニレン」とは、２つの水素が除去されて二価のラジカルを提供する直鎖状のアルキニル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例示的な二価のアルキニレン基としては、置換または非置換エチニレン、置換または非置換プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、親鎖の中に１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを指し、ここで、その１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、かつ／または１つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１つもしくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３３】
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」または「ヘテロアルキニレン」基に対して提供されるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１つまたはそれを超える置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００３４】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（ｐｌｅｉａｄｅｎｅ）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３５】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。
【００３６】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【化１９】
2018519329.tif 000021
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３７】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２つを、第２のアリール環もしくはヘテロアリール環またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通して有するアリールのことを指す。
【００３８】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換される、必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４１】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【化２０】
2018519329.tif 000022
が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４３】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００４５】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４７】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用されるとき、その化合物または基における１つまたはそれを超える炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクリル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなどに適用され得る。
【００４９】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００５０】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００５１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００５２】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００５３】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００５４】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００５５】
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
【００５６】
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮのことを指す。
【００５７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）のことを指す。特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００５８】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨのことを指す。
【００５９】
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２のことを指す。
【００６０】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００６１】
「チオケト」とは、基＝Ｓのことを指す。
【００６２】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００６３】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されているか；または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されているか；または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００６４】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００６５】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００６６】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
【００６７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応など無しにヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するのに適し、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において薬学的に受容可能な塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるかあるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切なとき、対イオン（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンの塩が挙げられる。
【００６８】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００６９】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００７１】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用されるとき、かつ別段特定されない限り、「生物学的条件下で切断可能な部分」とは、インビボまたはインビトロにおいて放出される（例えば、加水分解的、酵素的に）部分のことを指す。例えば、生物学的条件下で切断可能な部分は、エステル、ホスフェートまたはスルフェートである。いくつかの実施形態において、生物学的条件下で切断可能な部分は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
［１］  本明細書中に広く記載されるように、本発明は、ＮＭＤＡ媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および／または処置に有用なオキシステロールを提供する。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および／または安全性を示すと予想される。
［２］  本明細書中に記載される化合物は、生物学的条件下で、例えば、酵素（例えば、ヒドロラーゼ）によって、切断可能な部分を含む。
化合物
【００７５】
１つの局面において、本明細書中で、式（Ｉ）：
【化２１】
2018519329.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成し；Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素であり；Ｒ８は、存在しないか、または水素であり；
【化２２】
2018519329.tif 000024
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化２３】
2018519329.tif 000025
が二重結合であるとき、他方の
【化２４】
2018519329.tif 000026
は単結合であり、かつＲ８は存在せず；少なくとも１つの水素は、生物学的条件下で切断可能な部分によって置き換えられる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＡＡ）：
【化２５】
2018519329.tif 000027
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボシクリルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成し；Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または生物学的条件下で切断可能な部分であり；Ｒ８は、存在しないか、または水素であり；
【化２６】
2018519329.tif 000028
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化２７】
2018519329.tif 000029
が二重結合であるとき、他方の
【化２８】
2018519329.tif 000030
は単結合であり、かつＲ８は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、Ｒｃは、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、アミノ酸エステルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；
各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘが、独立して、１または２であり；
ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；Ｒ５は、水素であり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々が、独立して、１、２、３または４であり；ここで、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して−ＯＲｄであり、Ｒｄは、水素またはアルキルであり、ｘは、２である。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；Ｒｄは、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態において、ｎ、ｍおよびｐの各々は、独立して、１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して−ＯＲｄであり、Ｒｄが、水素またはアルキルであり、ｘが、２である。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；Ｒｄは、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎ、ｍおよびｐの各々は、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４が水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。
いくつかの実施形態において、
【化２９】
2018519329.tif 000031
の各々は、単結合である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）：
【化３０】
2018519329.tif 000032
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３１】
2018519329.tif 000033
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、置換または非置換アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、非置換アルキルもしくは置換アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが、２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；Ｒ５は、水素であり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃであり；ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＯＲｄまたはアルキルから選択され；各Ｒｃは、独立して、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２）であり；各Ｒｄは、独立して、水素またはアルキルであり；各ｘは、独立して、１または２であり；ｎ、ｍ、ｐの各々は、独立して、１、２、３または４であり；ここで、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂであり、ｘが２であるとき、Ｒｂは、−ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化３２】
2018519329.tif 000034
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂまたは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、置換または非置換アルキル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ４が、水素であるとき、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＳ（Ｏ）ｘＲｂ、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲｃである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）：
【化３３】
2018519329.tif 000035
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
【化３４】
2018519329.tif 000036
【化３５】
2018519329.tif 000037
【化３６】
2018519329.tif 000038
またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
【化３７】
2018519329.tif 000039
【化３８】
2018519329.tif 000040
からなる群より選択される。
薬学的組成物
【００７７】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００７８】
本明細書中に提供される化合物は、医薬として使用されるとき、通常、薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され得、少なくとも１つの活性な化合物を含む。
【００７９】
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、キャリアは、非経口キャリア、経口または局所キャリアである。
【００８０】
本発明は、医薬品または薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物にも関する。
【００８１】
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【００８２】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に応じて、本明細書中に提供される化合物は、好ましくは、注射可能な組成物、または経口用の組成物、または軟膏、ローションもしくはパッチ（すべて経皮的投与用）として製剤化される。
【００８３】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【００８４】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【００８５】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【００８６】
経皮的組成物は、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分（単数または複数）を通常含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分またはその製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【００８７】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【００８８】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００８９】
経口的に投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所的に投与可能な組成物のための上に記載された構成要素は、単なる代表である。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００９０】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【００９１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、この製剤は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
【００９２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【００９３】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【００９４】
例示的な製剤１−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【００９５】
例示的な製剤２−カプセル剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、デンプン希釈剤とおよそ１：１の重量比で混合され得る。その混合物は、２５０ｍｇのカプセル剤（カプセル剤１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填される。
【００９６】
例示的な製剤３−液剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩（１２５ｍｇ）が、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合され得、得られた混合物が混和され、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通され、次いで、先に調製されていた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合され得る。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料が水で希釈され、撹拌しながら添加される。次いで、５ｍＬの合計体積となるように、十分な水が添加され得る。
【００９７】
例示的な製剤４−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【００９８】
例示的な製剤５−注射剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、滅菌された緩衝食塩水である注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁され得る。
【００９９】
例示的な製剤６−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１００】
例示的な製剤７−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比でおそらく混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０１】
例示的な製剤８−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０２】
例示的な製剤９−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０３】
例示的な製剤１０−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成される。
【０１０４】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０１０５】
長期間の症状の予防および／または処置の場合、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ月または何年にも及ぶので、患者の利便性および許容のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１０６】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択される。
【０１０７】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
処置方法および使用方法
【０１０８】
本発明の化合物、例えば、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、通常、ＮＭＤＡの機能を調節するように、およびゆえに例えば被験体におけるＣＮＳ関連の症状の処置および予防のためのオキシステロールとして作用するように、デザインされる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物、例えば、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、通常、血液脳関門を透過するようにデザインされる（例えば、血液脳関門を越えて輸送されるようにデザインされる）。調節は、本明細書中で使用されるとき、例えば、ＮＭＤＡレセプターの機能の阻害または増強のことを指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡのネガティブアロステリック調節因子（ＮＡＭ）として作用し得、ＮＭＤＡレセプターの機能を阻害し得る。特定の実施形態において、本発明、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡのポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）として作用し得、ＮＭＤＡレセプターの機能を増強し得る。特定の（ｃｅｒａｔｉｎ）実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡの機能を調節するが、ＮＭＤＡのネガティブアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としてもポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）としても作用しない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、障害は、がんである。いくつかの実施形態において、障害は、糖尿病である。いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、障害は、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシスである。いくつかの実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において、障害は、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）である。いくつかの実施形態において、障害は、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）である。いくつかの実施形態において、障害は、ニーマン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症に関連する。
【０１１１】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な症状としては、胃腸（ＧＩ）障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響する構造障害、肛門障害（例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻）、結腸ポリープ、がん、大腸炎およびＣＮＳの症状、例えば、本明細書中に記載されるようなものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的なＣＮＳの症状としては、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症（例えば、前頭側頭型認知症）を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む）、統合失調症または他の精神病性障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠を含む）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を伴うものを含む）、神経発達障害（レット症候群を含む）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性および慢性疼痛；頭痛、例えば、片頭痛を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病および結節性硬化症症候群（ＴＳＣ）を含む）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、鎮静または麻酔を誘導するために使用され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、ステロール合成障害、疼痛、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害および視覚障害、聴力損失ならびに耳鳴の処置または予防において有用である。いくつかの実施形態において、障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性疾患（例えば、狼瘡）である。
【０１１３】
別の局面において、脳の興奮性に関連する症状を起こしやすいかまたはその症状に苦しんでいる被験体における脳の興奮性を処置するかまたは予防する方法が提供され、その方法は、その被験体に有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。
【０１１４】
なおも別の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の薬理学的に活性な作用物質との併用を提供する。本明細書中に提供される化合物は、唯一の活性な作用物質として投与され得るか、または他の作用物質と併用して投与され得る。併用での投与は、例えば、別個の投与、連続的な投与、同時の投与および交互の投与を含む、当業者にとって明らかな任意の手法によって進められ得る。
【０１１５】
疾患および障害
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、ＳＬＯＳなどのステロール合成障害に罹患している被験体に、ＮＭＤＡレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
【０１１６】
１つの局面において、ステロール合成障害を処置するための方法が本明細書中に記載される。コレステロールは、成長および発生において不可欠な規則を有する。コレステロールは、膜脂質であり、また、細胞の成長および分化、タンパク質のグリコシル化ならびにシグナル伝達経路において重要な役割を果たす多くの分子の前駆体である。コレステロールの生合成には、いくつかの酵素および中間体が関わる。コレステロールの生合成に関わるいずれかの酵素の欠損に起因する障害は、中間体の蓄積および生体分子の不均衡をもたらし、先天性の骨格奇形、異形顔面特徴（ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ  ｆａｃｉａｌ  ｆｅａｔｕｒｅ）、精神運動遅滞および成長障害をはじめとした障害をもたらす。ある実施形態において、ステロール合成障害またはステロール合成障害の症候は、ステロール合成障害に罹患している被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、本明細書中に記載されるようなＮＭＤＡレセプター調節化合物）を投与することによって処置され得る。さらなる障害が、下記に記載される。
スミス・レムリ・オピッツ症候群
【０１１７】
１つの局面において、スミス・レムリ・オピッツ症候群（もしくはＳＬＯＳ、または７−デヒドロコレステロールレダクターゼ欠損症）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＳＬＯＳは、コレステロール合成の先天異常である。小頭症、中等度から重度の知的障害、感覚過敏症、常同行動、異形顔面特徴および第２／第３足指の合指症に加えて、この疾患の特徴は、低レベルのセレブロステロール（２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール）である。ＳＬＯＳは、コレステロール合成経路の最後の酵素の欠損に起因する、常染色体劣性遺伝子の症状であり、低レベルまたは低レベル〜正常レベルの血漿コレステロールならびに高レベルの７−および８−デヒドロコレステロール（ＤＨＣ；７ＤＨＣおよび８ＤＨＣ）を引き起こす。現在用いられている一般的な治療としては、食事由来のコレステロール補充、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチンとしても知られるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）による処置、ならびにコレステロールの産生および／または累積を高める作用物質による処置；ならびに潜在的に毒性のコレステロール前駆体である７ＤＨＣおよび８ＤＨＣの蓄積を減少させることが挙げられる。
デスモステロローシス
【０１１８】
デスモステロローシスは、デスモステロールレダクターゼの欠乏であり、ＳＬＯＳと類似の表現型を有する。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でデスモステロローシスを処置するための方法が本明細書中に記載される。
シトステロール血症
【０１１９】
シトステロール血症は、２つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーター遺伝子（ＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８）における変異が原因の珍しい常染色体劣性障害である。シトステロール血症は、腸からの植物ステロールおよびコレステロールの吸収を高める。患者は、通常、腱黄色腫および結節状黄色腫ならびに早発性の冠動脈疾患を示す。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でシトステロール血症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）
【０１２０】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物で脳腱黄色腫症（大脳コレステリン沈着症またはＶａｎ  Ｂｏｇａｅｒｔ−Ｓｃｈｅｒｅｒ−Ｅｐｓｔｅｉｎ症候群とも称される）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＣＴＸは、ステロール２７−ヒドロキシラーゼ酵素を産生するＣＹＰ２７Ａ１遺伝子における変異が原因であり得る。ステロール２７−ヒドロキシラーゼは、コレステロールを、腸における脂肪の吸収において重要な胆汁酸（例えば、ケノデオキシコール酸）に代謝する。酵素の機能不全は、組織におけるコレステロール蓄積をもたらし得る。ＣＴＸは、小児における下痢、成人における白内障、腱黄色腫、低い精神能力（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｅｎｔａｌ  ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）および異常運動を特徴とする。
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群（ＭＫＤ）
【０１２１】
メバロン酸キナーゼ欠損症（メバロン酸尿症（ＭＫＤのより重度の形態）、または周期性発熱症候群を伴う高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳすなわち高グロブリンＤ血症）（ＭＫＤのより良性の形態）とも称される）は、メバロン酸キナーゼの不十分な活性の結果として、尿中のメバロン酸の蓄積を引き起こす。ＭＫＤは、発育遅延、筋緊張低下、貧血、肝脾腫大、異形特徴、精神遅滞および全般的な成長障害をもたらし得る。メバロン酸尿症は、身体および精神の発達の遅れ、成長障害、嘔吐および下痢を伴う発熱の反復性エピソード、肝臓、脾臓およびリンパ節の肥大、小頭症（小さい頭のサイズ）、白内障、低筋緊張、低身長（ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｔｅ）、独特の顔面特徴、運動失調ならびに貧血を特徴とする。ＨＩＤＳは、リンパ節の腫大、関節痛、胃腸の問題および発疹を伴う発熱の再発性エピソードを特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＭＫＤを処置するための方法が本明細書中に記載される。
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）
【０１２２】
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子欠損は、コレステロール生合成経路における遺伝的障害（例えば、新規ステロールオキシダーゼをコードするＳＣ４ＭＯＬ遺伝子における変異）である。ＳＣ＄ＭＯＬ欠損は、血液、皮膚薄片または初代皮膚線維芽細胞において検出され得るジメチルステロールおよびモノメチルステロールの蓄積を特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＳＭＯ欠損症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
ニーマン・ピック病
【０１２３】
ニーマン・ピック病は、代謝に影響する遺伝子変異に起因するリソソーム蓄積症である。ニーマン・ピック病は、身体がコレステロールおよび他の脂肪性物質（脂質）を輸送できないことに起因して、それらの物質の異常な蓄積に至る。この蓄積は、患部を損傷する。
自閉症
【０１２４】
１つの局面において、自閉症スペクトラム障害または自閉症を処置するための方法が本明細書中に記載される。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および自閉症とは、脳の発達の複雑な障害の一群のことを指す。自閉症は、通常、社会的な相互作用、例えば、言語によるコミュニケーションおよび言語によらないコミュニケーションが困難であることを特徴とする。自閉症を有する個体には、反復性の行動が見られることも多い。自閉症は、知的障害、運動協調性および注意の困難、ならびに身体的な健康問題、例えば、睡眠障害および胃腸障害を伴い得る。自閉症を有する個体は、視覚的な技術、音楽、数学および芸術に優れることもある。自閉症とは、自閉症障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群のことを指し得る。自閉症とは、一遺伝子が原因の自閉症、例えば、シナプトパチー（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ’ｓ）、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群のことも指す。
フェニルケトン尿症に関連する障害
【０１２５】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でフェニルケトン尿症に関連する障害（例えば、認知障害）を処置するための方法が本明細書中に記載される。フェニルケトン尿症は、低コレステロール血症（ｈｙｐｏｃｈｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）および低ビタミンＤ状態に至り得る。総コレステロールおよび低密度コレステロールならびに２５−ヒドロキシビタミンＤは、フェニルケトン尿症に罹患していない被験体と比べて、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において低下していると見出された（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２０１３，４１６：５４−５９）。２４Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび７α−ヒドロキシコレステロール（例えば、それぞれ末梢および肝臓のコレステロールの排泄を代表する）は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に低下していると示された一方で、７β−ヒドロキシコレステロール（例えば、酸化ストレスを反映する）は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に増加した。２４Ｓ−ＯＨＣおよび７β−ヒドロキシコレステロールのレベルの変化は、フェニルアラニンのレベルと相関し、２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールのレベルは、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルと相関し得る。
【０１２６】
省略形：
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＡｌａＯＨ：アラニン；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル。Ｐｙ：ピリジン（ｐｙｄｉｄｉｎｅ）；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）：ｔ−ブチルジメチルシリル；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＰＥ：石油エーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＭｅＯＨ：メタノール；Ｐｙ：ピリジン、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
【実施例】
【０１２７】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。合成方法または中間体は、例えば、ＷＯ２０１４／１６０４８０＊に見出され得る。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１２８】
本明細書中で割り当てられる立体化学（例えば、ステロイドのＣ２４位への「Ｒ」または「Ｓ」の割り当て）は、暫定的に（例えば、ランダムに）割り当てられ得る。例えば、Ｃ２４位は、絶対配置が「Ｓ」であるとき、「Ｒ」配置で描かれることがある。また、Ｃ２４位は、絶対配置が「Ｒ」であるとき、「Ｓ」配置で描かれることがある。
【０１２９】
実施例１．化合物１の合成
【化３９】
2018519329.tif 000041
【０１３０】
化合物１−２の合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１−１（０．３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ；Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，４４（２），３４１−３４４に記載されているように合成された）の溶液に、ＤＭＡＰ（７．０８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５．７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（２０３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌し、この時点において、ＤＭＡＰ（７．０８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５．７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（２０３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、この混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物１−２を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲは、４５％という推定収率を示した。
【０１３１】
化合物１−３の合成。化合物１−２（３５０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（５．１８ｍＬ，５．１８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）に溶解し、この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、粗生成物の化合物１−３（２５０ｍｇ，化合物１−２／化合物１−３＝０．５５／０．４５）生成物を無色油状物として得た。
【０１３２】
化合物１の合成。化合物１−３をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，５ｍＬ）に溶解し、この混合物を１５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）をこの混合物に添加したところ、沈殿物が形成し、これを濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、勾配：３６〜６６％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）流速：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物１のＨＣｌ塩（６ｍｇ，２．９２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.36-5.35  (m,  1H),  3.91-3.81  (m,  2H),  3.43-3.38  (m,  1H),  2.68-2.25  (m,  2H),  2.10-0.94  (m,  37H),  0.74  (s,  3H).  Ｃ２９Ｈ４９ＮＯ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値４８２、実測値４８２。
【０１３３】
実施例２．化合物２の合成
【化４０】
2018519329.tif 000042
【０１３４】
化合物２−２の合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１−１（０．３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１．２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４５２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（３７８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜９５％）により精製して、化合物２−２（３８０ｍｇ，９２％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.19  (m,  1H),  5.03-4.99  (m,  1H),  4.74-4.72  (m,  1H),  4.23-4.20  (m,  1H),  3.50-3.44  (m,  1H),  2.29-2.17  (m,  3H),  1.85-0.85  (m,  60H),  0.66  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
【０１３５】
化合物２−３の合成。ＴＢＡＦ（１５．９ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）中の化合物２−２（３８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜９０％）により精製して、化合物２−３を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.29  (m,  1H),  5.01-4.99  (m,  1H),  4.75-4.73  (m,  1H),  4.23-4.20  (m,  1H),  3.52-3.50  (m,  1H),  2.29-2.17  (m,  3H),  1.85-0.85  (m,  52H),  0.66  (s,  3H)。
【０１３６】
化合物２の合成。化合物２−３（５０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）をこの混合物に添加したところ、沈殿物が形成し、これを濾過して、化合物２のＨＣｌ塩（５ｍｇ，１２．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.36-5.30  (m,  1H),  3.97-3.80  (m,  1H),  3.50-3.40  (m,  1H),  2.50-2.40  (m,  3H),  2.35-0.85  (m,  46H),  0.74  (s,  3H).Ｃ３２Ｈ５６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値５０２、実測値５０２。
【０１３７】
実施例３．化合物３の合成
【化４１】
2018519329.tif 000043
【０１３８】
３−２の合成。ヨウ素（１．１７ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の亜リン酸トリメチル（５２６ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間撹拌した後、この無色透明の溶液を１５℃に加温した。このリン酸化剤を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の、化合物１−１（２．０ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）により精製して、化合物３−２（１．８ｇ，７５％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.30  (m,  1H),  4.20-4.17  (m,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.48-3.46  (m,  1H),  2.26-2.15  (m,  2H),  1.93-1.61  (m,  7H),  1.55-0.88  (m,  38H),  0.66  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
【０１３９】
化合物３の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３−２（３００ｍｇ，４８０μｍｏｌ）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（２２０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を１５℃において添加し、この反応物を１２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１．４４ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中１Ｍ）でｐＨ＝８に調整したところ、沈殿物が形成し、次いでこれを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、化合物３（３０ｍｇ，１２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.24-5.23  (m,  1H),  3.87-3.85  (m,  1H),  3.24-3.21  (m,  1H  ),  2.13-2.06  (m,  2H),  1.91-1.60  (m,  6H),  1.50-0.80  (m,  33H),  0.62  (s,  3H).Ｃ２７Ｈ４４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ−Ｎａ２Ｏ４Ｐ］＋のＬＣＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値３６７、実測値３６７。Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｐ［Ｍ−Ｈ］−のＨＲＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値４８１．３０８８、実測値４８１．３１０５。
【０１４０】
実施例４．化合物４の合成
【化４２】
2018519329.tif 000044
【０１４１】
化合物４−２の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、化合物４−１＊（２ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１０％）の溶液を２５℃で３時間、１５ｐｓｉの水素下で水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、化合物４−２（１．８ｇ，粗）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４２】
化合物４−３の合成。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物４−２（１．８ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３９ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃未満で滴下により添加した。この溶液を１５℃で２時間撹拌した。この反応物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、減圧中で濃縮して、化合物４−３（１．６ｇ，粗）を淡黄色固体として得た。
【０１４３】
化合物４−４の合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４−３（１．６ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＣＣ（２．２７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）に２５℃において添加した。この反応物を２５℃で３時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物４−４（０．９ｇ，５４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４４】
化合物４−５の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４−４（０．９ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（３．６１ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃において滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで加温し、３時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物４−５（０．６ｇ，５７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４５】
化合物４の合成。ピリジン（３ｍＬ）中の化合物４−５（２００ｍｇ，４７９μｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ３−Ｐｙ（７６．１ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、その残渣をＮａＯＨ（水中３％、２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＢｕＯＨで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＭｅＯＨ中のＤＣＭ＝１００％〜７５％）により精製して、化合物４（６ｍｇ，２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.25-5.19  (m,  1H),  4.35  (brs,  1H),  3.85-3.75  (m,  1H),  1.95-0.79  (m,  41H),  0.65  (m,  3H).  Ｃ２８Ｈ４７Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＬＣＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値４７９、実測値４７９。
【０１４６】
実施例５．化合物５の合成
【化４３】
2018519329.tif 000045
【０１４７】
化合物５−２Ａおよび化合物５−２Ｂの合成。分子状ヨウ素（１．１０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の亜リン酸トリメチル（５８４ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間撹拌した後、この無色透明の溶液を２０℃に加温し、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、化合物５−１（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（７８３ｍｇ，９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に加温し、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１〜３／１）において精製し、化合物５−２Ａ（２００ｍｇ，３２％）をオフホワイトの固体として、および化合物５−２Ｂ（５０ｍｇ，７％）を淡黄色油状物として得た。化合物５−２Ａ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.39-5.35  (m,  1H),  4.30-4.18  (m,  2H),  3.77  (s,  6H  ),  3.74  (s,  6H),  2.44-2.40  (m,  2H),  1.98-1.57  (m,  8H),  1.48-0.92  (m,  28H),  0.67  (s,  3H).  化合物５−２Ｂ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.39-5.36  (m,  1H),  4.25-4.18  (m,  1H),  3.77  (s,  3H  ),  3.74  (s,  3H),  3.35-3.25  (m,  1H),  2.44-2.40  (m,  2H),  1.99-1.57  (m,  8H),  1.57-0.88  (m,  29H),  0.68  (s,  3H)。
【０１４８】
化合物５の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物５−２Ａ（５０ｍｇ，８０．８μｍｏｌμｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（７４．１ｍｇ，４８４．８μｍｏｌμｍｏｌ）を２０℃において添加し、この混合物を１２時間撹拌したところ、この時点において、ＴＬＣ解析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＮａＯＨ水溶液（４８４ｕＬ，４８４μｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中１Ｍ）でｐＨ＝８に調整したところ、沈殿物が形成した。この白色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、化合物５（９．８ｍｇ，１９％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.30-5.25  (m,  1H),  3.95-3.80  (m,  2H),  2.37-2.26  (m,  1H),  2.26-2.15  (m,  1H),  1.96-1.77  (m,  6H),  1.55-0.79  (m,  30H),  0.62  (s,  3H).Ｃ２７Ｈ４３［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ３ＰＯ４］＋のＬＣＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値３６７、実測値３６７。Ｃ２７Ｈ４７Ｏ８Ｐ２［Ｍ−Ｈ］−のＨＲＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値５６１．２７５２、実測値５６１．２７６０。
【０１４９】
実施例６．化合物６の合成
【化４４】
2018519329.tif 000046
【０１５０】
化合物３−２の合成。ヨウ素（１．１７ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の亜リン酸トリメチル（５２６ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間撹拌した後、この無色透明の溶液を１５℃に加温し、その後、それを０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物１−１（１．２１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１５℃に加温し、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）において精製して、化合物３−２（１．８ｇ，７５％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.30  (m,  1H),  4.20-4.18  (m,  1H),  3.76  (s,  3H  ),  3.73  (s,  3H),  3.48-3.46  (m,  1H),  2.26-2.17  (m,  2H),  1.95-1.61  (m,  7H),  1.48-0.88  (m,  41H),  0.66  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
【０１５１】
化合物６−３Ａおよび化合物６−３Ｂの合成。化合物３−２（１．５ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離して、化合物６−３Ａ（４９０ｍｇ，３３％）および化合物６−３Ｂ（４００ｍｇ，２７％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.25  (m,  1H),  4.20-4.18  (m,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.48-3.44  (m,  1H  ),  2.30-2.10  (m,  2H),  1.98-1.57  (m,  7H),  1.53-0.88  (m,  38H),  0.67  (s,  3H),  0.05  (s,  6H).  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.25  (m,  1H),  4.20-4.17  (m,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.50-3.44  (m,  1H  ),  2.26-2.10  (m,  2H),  1.98-1.62  (m,  11H),  1.48-0.88  (m,  34H),  0.67  (s,  3H),  0.05  (s,  6H).  脱保護に供されない６−３Ｂに対しては、９１％ｄｅが得られた。
６の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物６−３Ａ（１００ｍｇ，１６０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（９７．９ｍｇ，６４０μｍｏｌ）を添加し、この反応物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＯＨ水溶液（６４０ｕＬ，６４０μｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中１Ｍ）でｐＨ＝８に調整したところ、固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧により乾燥させて、化合物６（４５．７ｍｇ，５４％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.30-5.20  (m,  1H),  3.89-3.80  (m,  1H),  3.26-3.20  (m,  1H),  2.15-1.60  (m,  8H),  1.55-0.80  (m,  30H),  0.63  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３３０分（２．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ３ＰＯ４−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６７、実測値３６７。Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｐ［Ｍ−Ｈ］−のＨＲＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値４８１．３０８８、実測値４８１．３０８５。
実施例７．化合物７の合成
【化４５】
2018519329.tif 000047
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物４−１（０．１ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（７１．７ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜７０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００％〜９５％）により精製して、化合物７（４０ｍｇ）を無色油状物として得、これをＰＥ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、化合物７（１０ｍｇ，収率８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  4.73-7.70  (m,  1H),  2.67-2.63  (m,  4H),  2.45-2.35  (m,  1H),  1.99-1.95  (m,  3H),  1.85-0.80  (m,  39H),  0.66  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５９１分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３２Ｈ５２Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５３９、実測値５３９。
実施例１０．化合物１０の合成
【化４６】
2018519329.tif 000048
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物１０−１（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ；Ｕｐａｓａｎｉら、ＷＯ２０１３／３６８３５，［００３７５］に記載されているように合成された）の溶液に、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（３７．２ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．５７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次いで、別のバッチのジヒドロフラン−２，５−ジオン（３７．２ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．５７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬ×２）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０ｍｇの不純な化合物１０を得た。この混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５ｕ、勾配：６５〜６５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）によりさらに精製して、化合物１０（５ｍｇ，８％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  2.60-2.55  (m,  5H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.10-0.80  (m,  39H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５２３分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３１Ｈ５０Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５２５、実測値５２５。
実施例１１．化合物１１の合成
【化４７】
2018519329.tif 000049
化合物１１−２の合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、化合物５−１（３００ｍｇ，７４５μｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４２３ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（７６７ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ，３６８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５２ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で３時間撹拌した。この混合物をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、ＥｔＯＡｃによって抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、化合物１１−２（３００ｍｇ，５４％収率）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.37  (m,  1H),  5.17-5.04  (m,  2H),  4.76-4.61(m,  2H),  4.30-4.17  (m,  2H),  2.36-2.30  (m,  2H),  2.00-1.95  (m,  2H),  1.88-1.77  (m,  4H),  1.61-0.88  (m,  54H),  0.67  (s,  3H)。
化合物１１の合成。化合物１１−２（１５０ｍｇ，２０９μｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ，４Ｍ）に添加した。この混合物を２５〜２７℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し（５ｍＬ×２）、減圧中で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。この固体を水／ＭｅＣＮ（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させて凍結乾燥させることを３回行って、残留溶媒を除去して、化合物１１（７１ｍｇ，収率４３％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ5.45-5.44  (m,  1H),  4.74-4.66  (m,  1H),  4.17-4.05  (m,  2H),  2.44-2.37  (m,  2H),  2.09-1.87  (m,  6H),1.72-0.95  (m,  37H),0.75(s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８３１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３３Ｈ５７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５４５、実測値５４５．５。
実施例１２．化合物１２の合成
【化４８】
2018519329.tif 000050
化合物１２−２の合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１−１（５００ｍｇ，９６７μｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５８６ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７６４ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７６ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）によって洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを水（１５ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を６０℃で３０分間加熱した。この混合物を濾過して、化合物１２−２（５７９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31  (d,  1H),  5.19  (s,  1H),  5.08  (d,  1H),  4.79  -  4.62  (m,  1H),  4.38  -  4.06  (m,  1H),  3.56  -  3.39  (m,  1H),  2.35  -  2.10  (m,  2H),  2.08  -  1.90  (m,  2H),  1.90  -  1.66  (m,  5H),  1.65  -  1.32  (m,  21H),  1.30  -  0.79  (m,  28H),  0.66  (s,  3H),  0.17-0.01  (m,  6H)。
化合物１２−３の合成。化合物１２−２（３００ｍｇ，４３５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（５ｍＬ，１Ｍ）を添加した。この混合物を２３〜２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをＳＦＣ（（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、条件：塩基−ＥＴＯＨ、開始：Ｂ２５％流速（ｍｌ／分）：７０）により精製して、化合物１２−３（３９２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.53  -  5.20  (m,  1H),  5.09  (d,  1H),  4.86  -  4.57  (m,  2H),  4.30  (t,  1H),  3.84  -  3.35  (m,  1H),  2.52  -  2.17  (m,  2H),  2.04  -  1.92  (m,  2H),  1.89  -  1.75  (m,  4H),  1.69  -  0.82  (m,  42H),  0.67  (s,  3H)。
化合物１２の合成。化合物１２−１（３００ｍｇ，５２２μｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ，４Ｍ）に添加した。この混合物を２５〜２７℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し（５ｍｌ×２）、減圧中で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。残渣を水／ＭｅＣＮ（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させて凍結乾燥させることを３回行って、残留溶媒を除去して、化合物１２−２（９０ｍｇ，３４％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.36  (d,  1H),  4.95-4.  4.70  (m,  3H),  3.80-3.70  (m,  1  H),  3.46  -  3.36  (m,  1H),  2.28  -  2.16  (m,  2H),  2.10  -  1.75  (m,  6H),  1.76  -  1.61  (m,  2H),  1.62  -  1.39  (m,  11H),  1.38  -  1.25  (m,  1H),  1.25  -  1.07  (m,  4H),  1.04  (s,  3H),  1.01  -  0.91  (m,  10H),  0.74  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９９１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３０Ｈ５１ＮＯ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４９６．３９、実測値４９６．３。
実施例１３．化合物１３の合成
【化４９】
2018519329.tif 000051
工程１。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１３−１（７．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（２６．９ｍＬ，８０．９ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃において滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、１３−２（５００ｍｇ，７．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.28  (m,  1H),  2.42-2.39  (m  ,  5H),  1.98-1.63  (m,  8H),  1.53-1.25  (m,  16H),  1.23-0.84  (m,  28H),  0.66  (s,  3H)。
工程２。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１３−２（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９３．８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、新しいスポットが生成された。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、１３−３（５００ｍｇ，粗）を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、純粋な１３−３（６０ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.29  (d,  J  =  4.4  Hz,1H),  3.48-3.47  (m  ,  1H),  2.42  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  2.02-1.57  (m,  12H),  1.57-0.92  (m,  26H),  0.67  (s,  3H)。
工程３。ピリジン（２ｍＬ）中の化合物１３−３（２００ｍｇ、４９６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３０．３ｍｇ，２４８μｍｏｌ）およびジヒドロフラン−２，５−ジオン（１９９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５〜２７℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍｌ）によって洗浄し、酢酸エチルで抽出した（２ｍＬ×２）。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、化合物１３（４２ｍｇ，ジアステレオマーの混合物に対して１７％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δδ  5.35  -  5.22  (m,  1H),  4.87  -  4.70  (m,  1H),  2.79  -  2.54  (m,  4H),  2.42  (d,  1H),  2.09  -  1.91  (m,  3H),  1.89  -  1.64  (m,  3H),  1.64  -  1.30  (m,  13H),  1.32  -  0.76  (m,  21H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２６５分（３．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５０Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５２５．３７、実測値５２５．３。
実施例１４．化合物１４の合成
【化５０】
2018519329.tif 000052
化合物１４−２の合成。ピリジン（２ｍＬ）中の化合物１−１（０．３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ−ＳＯ３（２７６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をＮａＯＨ（２０ｍＬ，水中３％）で希釈した。この混合物をＰＥ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。水層をＢｕＯＨで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１４−２（４００ｍｇ，粗）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.34-5.33  (m,  1H),  4.14-4.11  (m,  1H),  3.58-3.54  (m,  1H),  2.30-0.85  (m,  48H),  0.74  (s,  3H),  0.08  (s,  6H)。
化合物１４の合成。ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物１４−２（２００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ−Ｐｙ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ，水中３％）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ，水中３％）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌｓｈ）（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜６０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００％〜９０％）により精製して、５０ｍｇの化合物１４を無色油状物として得た。この油状物をＨ２Ｏから結晶化して、化合物１４（１０ｍｇ，６％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.36-5.35  (m,  1H),  4.63  (s,  1H),  4.17-4.13  (m,  1H),  3.43-3.38  (m,  1H),  2.24-2.20  (m,  2H),  2.15-0.85  (m,  37H),  0.74  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．２７１分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４６５、実測値４６５。
実施例１６．化合物１６および１７の合成
【化５１】
2018519329.tif 000053
化合物５−３の合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、化合物５−１（１．５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（７０３ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５．４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７６ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（７６７ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を１５℃において添加した。この混合物を１５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、６０分で０〜３０％）により精製して、化合物５−３（６００ｍｇ，２８％）を得た。
化合物１６および１７の合成。ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物５−３（６００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）を１５℃において添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）を添加したところ、オフホワイトの固体が生成した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄し、減圧中で濃縮して、オフホワイトの固体（６００ｍｇ）を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ、１０分間で５０〜６０％Ｂ、１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：２５）によって精製して、化合物１６（９ｍｇ，１１％）および化合物１７（３３ｍｇ，４０％）を得た。
化合物１６：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.40-8.30  (br,  3H),  5.45-5.30  (m,  1H),  4.70-4.50  (m,  1H),  4.23-4.10  (m,  1H),  4.10-3.98  (m,  1H),  3.10-3.00  (m,  1H),  2.40-2.20  (m,  2H),  2.03-1.71  (m,  5H),  1.67-10.88  (m,  28  H),  0.86-0.78  (m,  6H),  0.66  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０１４分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ＋Ｈ−ＡｌａＯＨ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。
化合物１７：１H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.40-8.30  (br,  3H),  5.45-5.30  (m,  1H),  4.70-4.50  (m,  1H),  4.234.10  (m,  1H),  4.10-3.98  (m,  1H),  3.10-3.00  (m,  1H),  2.40-2.20  (m,  2H),  2.03-1.71  (m,  5H),  1.67-0.88  (m,  28H),  0.86-0.78  (m,  6H),  0.66  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０１１分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ＋Ｈ−ＡｌａＯＨ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。
実施例１７．化合物１８の合成
【化５２】
2018519329.tif 000054
化合物５−４の合成。１３〜１８℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物５−１（１００ｍｇ，２４８μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３ｍｇ，２４．５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５ｍｇ，２４７μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４７ｍｇ，２４８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（５１ｍｇ，２４７μｍｏｌ）を添加した。この反応物を１６時間にわたって２０℃で撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、所望の生成物（４５ｍｇ，２４％）を固体として得た。
化合物１８の合成。ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物５−４（４５ｍｇ，７８．４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を１５〜２８℃において添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加したところ、反応物は、ｐＨ＝９になった。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、化合物１８（３．２ｍｇ，８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):  δ  5.40-5.39  (m,  1H),  4.67-4.64  (m,  1H),  3.56-3.54  (m,  1H),  3.34-3.33  (m,  1H),  2.35-2.33  (m,  2H),  2.05-1.90  (m,  2H),  1.88  (m,  3H),  1.67-0.91  (m,  37H),  0.70  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８６６分（３．０分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＡＢ）、Ｃ２７Ｈ４５Ｏ［Ｍ＋Ｈ−ＡｌａＯＨ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５。
実施例１８．化合物１９の合成
【化５３】
2018519329.tif 000055
化合物１８−２の合成。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物１８−１（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ；Ｍａｒｔｉｎｅｚら、ＷＯ２０１４／１６０４８０に記載されているように合成された）の溶液に、ＤＭＡＰ（８．２ｍｇ，０．０６７５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｖｌａ−ＯＨ（１４６ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６８．３ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１３９ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、化合物１８−２（８０ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.20  (m,  2H),  5.00-4.90  (m,  1H),  4.38-4.25  (m,  1H),  2.48-2.37  (m,  1H),  2.25-2.15  (m,  1H),  2.02-1.90  (m,  3H),  1.85-0.85  (m,  46H),  0.67  (s,  3H)。
化合物１９の合成。ジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物１８−２（７０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ，４Ｍ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌したところ、オフホワイトの固体が形成した。この反応混合物に、ＭＴＥＢ（１０ｍＬ）を添加し、この反応物を濾過した。この固体をＭＴＥＢ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。このＭｅＯＨ溶液を減圧中で濃縮して、化合物１９（５５．６ｍｇ，７７％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  5.60-5.50  (m,  1H),  5.34-5.25  (m,  1H),  4.16  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  2.48-2.30  (m,  2H),  2.05-1.40  (m,  16H),  1.35-0.90  (m,  23H),  0.74  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９７０分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３１Ｈ５１Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５４２、実測値５４２。
実施例１９．化合物２０の合成
【化５４】
2018519329.tif 000056
ピリジン（１ｍＬ）中の化合物１８−１（５０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−２，５−ジオン（３３．６ｍｇ，３３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物２０（１４．１ｍｇ，収率２３％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.25  (m,  2H),  2.78-2.65  (m,  4H),  2.46-2.37  (m,  1H),  2.05-1.90  (m,  4H),  1.70-0.90  (m,  30H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２６分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ３０Ｈ４４Ｆ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５２５、実測値５２５。
実施例２０．化合物２１の合成
【化５５】
2018519329.tif 000057
化合物２０−２の合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１８−１（１００ｍｇ，２２５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２．２２ｍｇ，６７．５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（６８．３ｍｇ，６７５μｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７．５ｍｇ，６７５μｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１２７ｍｇ，６７５μｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過したものを濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜９５％）により精製して、化合物２０−２（１２０ｍｇ，８７％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  CDCl3  400MHz  δ  5.33-5.30  (m,  2H),  2.46-2.43  (m,  1H),  2.07-0.87  (m,  48H),  0.70  (s,  3H)。
化合物２１の合成。化合物２０−２（１２０ｍｇ，１９５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。この混合物を濾過した。この固体をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、化合物２１（６０ｍｇ，５６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.52-5.51  (m,  1H),  5.32-5.31  (m,  1H),  4.30-4.26  (m,  1H),  2.46-2.43  (m,  1H),  2.05-1.00  (m,  36H),  0.76  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９４０分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２９Ｈ４７Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４。
実施例２１．化合物２２の合成
【化５６】
2018519329.tif 000058
工程１。ピリジン（２ｍＬ）中の、化合物１８−１（５０ｍｇ，１１２μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．８４ｍｇ，５６．０μｍｏｌ）の混合物に、ピバル酸無水物（１０４ｍｇ，５６０μｍｏｌ）を２０℃において一度に添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、残渣を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製して、化合物２２（１４ｍｇ，２４％）をオフホワイトの固体として得た。２回目にこの反応を行って３０ｍｇの不純な生成物を得た。これらの２バッチの生成物（３０ｍｇ）を合わせ、ヘキサン（５ｍＬ）で摩砕して、化合物２２（２３ｍｇ，５２％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.19  (m,  2H),  2.45-2.38  (m,  1H),  2.03-1.91  (m,  3H),  1.86-0.80  (m,  40H),  0.60  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５７５分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ３１Ｈ４８Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９。
実施例２１．化合物２３の合成
【化５７】
2018519329.tif 000059
工程１。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１８−１（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２２．３ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ，６０％）をＮ２下、０℃において添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。塩化アセチル（３５．３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２３（３９ｍｇ，３５％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  2H),  2.48-2.38  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  2.05-1.95  (m,  3H),  1.94-1.56  (m,  6H),  1.54-1.47  (m,  8H),  1.45-0.92  (m,  17H),  0.59  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３８３分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２８Ｈ４２Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７。
実施例２２．化合物２４の合成
【化５８】
2018519329.tif 000060
工程１。ピリジン（３ｍＬ）中の化合物２２−１（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ；Ｍａｒｔｉｎｅｚら、ＷＯ２０１４／１６０４８０，［００１９９］に記載されているように合成された）の溶液に、ＳＯ３−Ｐｙ（５１９ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相に、撹拌しながらＮａＯＨ溶液（２ｍＬ，水中３％）を滴下により添加したところ、いくらかの白色固体が出現した。この固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を分取ＨＰＬＣ（（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ）、勾配：３５〜６０％Ｂ（Ａ＝水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝ＡＣＮ）、流速：３０ｍＬ／分）によって精製した。精製が完了した後、合わせた溶離液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ，水中３％）を滴下により添加した。化合物２４（６２ｍｇ，１０％）が、回収および凍結乾燥により得られ、オフホワイトの固体が得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  5.36-5.35  (m,  1H),  2.88-2.85  (m,  1H),  2.35-2.31  (m,  1H),  2.21-2.01  (m,  2H),  2.00-1.75  (m,  4H),  1.70-1.43  (m,  10H),  1.41  (s,  3H),  1.38-1.30  (m,  1H),  1.27  (s,  3H),  1.22-1.10  (m,  5H),  1.09-1.02  (m,  4H),  1.00-0.92  (m,  4H),  0.75  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８３分（２分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＣＤ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４２Ｆ３Ｏ５Ｓ［Ｍ］−のＭＳ  ＥＳＩ計算値５３５、実測値５３５。
実施例２３．化合物２５の合成
【化５９】
2018519329.tif 000061
工程１。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２−１（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０８ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ，６０％）をＮ２下、０℃において添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、塩化アセチル（１７１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ、６０分）により精製して、化合物２５（２６ｍｇ，５％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  2.50-2.40  (m,  1H),  2.30-2.10  (m,  1H),  2.06  (s,  3H),  2.00-1.60  (m,  12H),  1.53-1.35  (m,  7H),  1.30-0.90  (m,  17H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７４３分（７．０分間のクロマトグラフィー、５０−１００ＡＢ＿Ｅ）、Ｃ２９Ｈ４４Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４８１、実測値４８１。
実施例２４．化合物２６の合成
【化６０】
2018519329.tif 000062
工程１。ピリジン（２ｍＬ）中の化合物２４−１（１００ｍｇ，２３９μｍｏｌ；Ｍａｒｔｉｎｅｚら、ＷＯ２０１４／１６０４８０，［００２１０］に記載されているように合成された）の溶液に、ＤＭＡＰ（３０．５ｍｇ，４７８μｍｏｌ）およびジヒドロフラン−２，５−ジオン（１１９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）によって洗浄し、酢酸エチルで抽出した（２×２ｍｌ）。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、化合物２６（３５ｍｇ，収率２８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  CDCl3  400MHz  δ  5.35-5.30  (m,  1H),  2.64-2.61  (m,  5H),  2.58-2.56  (m,  1H),  2.01-0.86  (m,  42H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３４１分（２分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ）、Ｃ２８Ｈ４５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ−ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３８１、実測値３８１。
実施例２５．化合物２７および２８の合成
【化６１】
2018519329.tif 000063
工程１。ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物２５−１（９００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（１．１１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７２ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で９６時間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物をコンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＰＥ，ｖ：ｖ＝１：２中の０〜１０％の（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ，ｖ：ｖ＝１：２０））によって分離し、回収された出発物質をこの実験において再使用した（この手順を４回繰り返した）。合わせた不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ）、勾配：６５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流速：７５ｍＬ／分）により精製して、化合物２７（４０ｍｇ，３４％）および化合物２８（５５ｍｇ，４％）をオフホワイトの固体として得た。
27:1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  2.65-2.55  (m,  4H),  2.45-2.35  (m,  1H),  2.05-1.92  (m,  3H),  1.90-1.76  (m,  3H),  1.75-1.53  (m,  5H),  1.52-1.46  (m,  3H),  1.45-1.40  (m,  7H),  1.39-1.30  (m,  2H),  1.29-1.20  (m,  1H),  1.19-1.15  (m,  2H),  1.14-1.10  (m,  4H),  1.09-1.02  (m,  2H),  1.01-0.94  (m,  4H),  0.93-0.86  (m,  5H),  0.67  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６８分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６７、実測値３６７。Ｃ３１Ｈ４９Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＨＲＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値５０１．３５８５、実測値５０１．３５７５。28:1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  2.66-2.52  (m,  5H),  2.38-2.32  (m,  1H),  2.08-1.77  (m,  6H),  1.76-1.71  (m,  1H),  1.70-1.52  (m,  3H),  1.51-1.40  (m,  10H),  1.39  (s,  3H),  1.38-1.18  (m,  6H),  1.17-1.11  (m,  4H),  1.10  (s,  3H),  1.09-0.95  (m,  1H),  0.94-0.88  (m,  3H),  0.68  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２８０分（２．０分間のクロマトグラフィー、３０−９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３６７、実測値３６７。Ｃ３１Ｈ４９Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＨＲＭＳ  ＭＳ  ＥＳＩ計算値５０１．３５８５、実測値５０１．３５９７。
実施例２６．化合物２９の合成
【化６２】
2018519329.tif 000064
工程１。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２９−１（１．５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２６ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＰｙ（８．６５ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した後、ジメチルホスホロクロリデート（ｂｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（２．６８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下により添加した。この反応物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝２／１）中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２９−２（６２０ｍｇ，２７％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.37  (m,  1H),  4.35-4.15  (m,  2H),  3.77  (s,  6H),  3.74  (s,  6H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.05-1.87  (m,  4H),  1.86-1.78  (m,  2H),  1.77-1.58  (m,  2H),  1.56-1.33  (m,  7H),  1.30-1.15  (m,  4H),  1.14-1.04  (m,  3H),  1.02  (s,  3H),  1.01-0.88  (m,  11H),  0.67  (s,  3H)。
工程２。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２９−２（２００ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２４６ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１．９ｍＬ，１Ｍ）でｐＨ＝９に調整したところ、固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、凍結乾燥させて、化合物２９（６８ｍｇ，３７％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.40-5.37  (m,  1H),  4.10-3.90  (m,  2H),  2.48-2.30  (m,  2H),  2.08-1.85  (m,  7H),  1.70-1.58  (m,  10H),  1.35-1.25  (m,  1H),  1.20-1.04  (m,  5H),  1.02  (s,  3H),  1.00-0.96  (m,  7H),  0.95-0.88  (m,  3H),  0.71  (s,  3H).ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０．２０７分（３分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＣＤ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４７Ｏ８Ｐ２［Ｍ−４Ｎａ＋４Ｈ−Ｈ］−のＭＳ  ＥＳＩ計算値５６１、実測値５６１。
実施例２７．化合物３０の合成
【化６３】
2018519329.tif 000065
工程１。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２９−１（１．５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２６ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＰｙ（８．６５ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した後、ジメチルホスホロクロリデート（２．６８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下により添加した。この反応物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝２／１）中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２７−１（７００ｍｇ，３７％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.37  (m,  1H),  4.28-4.15  (m,  1H),  3.80-3.70  (m,  6H),  3.35-3.25  (m,  1H),  2.45-2.40  (m,  2H),  2.02-1.90  (m,  3H),  1.89-1.76  (m,  2H),  1.75-1.58  (m,  2H),  1.56-1.33  (m,  8H),  1.30-1.15  (m,  7H),  1.14-0.96  (m,  5H),  0.95-0.88  (m,10H),  0.67  (s,  3H)。
工程２。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２７−１（２００ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２９８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。別のＴＭＳＢｒ（５９６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）でｐＨ＝９に調整したところ、固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、濃縮して、化合物３０（１６ｍｇ，８％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.42-5.29  (m,  1H),  4.04-3.82  (m,  1H),  3.25-3.15  (m,  1H),  2.63-2.41  (m,  1H),  2.35-2.11  (m,  1H),  2.10-1.80  (m,  4H),  1.79-1.37  (m,  10H),  1.37-1.27  (m,  2H),  1.26-1.05  (m,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.99-0.77  (m,  13H),  0.72  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３１１分（３分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＣＤ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｐ［Ｍ−２Ｎａ＋２Ｈ−Ｈ］−のＭＳ  ＥＳＩ計算値４８１、実測値４８１。
実施例２８．化合物６の代替合成
【化６４】
2018519329.tif 000066
工程１。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２９−１（１．４ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４７１ｍｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．３９ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で滴下により添加した。この反応物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２８−１（１．５ｇ，８４％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.30  (m,  1H),  3.52-3.43  (m,  1H),  3.34-3.27  (m,  1H),  2.31-2.13  (m,  2H),  2.04-1.92  (m,  2H),  1.90-1.76  (m,  2H),  1.75-1.57  (m,  4H),  1.54-1.37  (m,  7H),  1.34-1.19  (m,  4H),  1.18-1.01  (m,  5H),  0.99  (s,  3H),  0.96-0.89  (m,  9H),  0.88-0.85  (m,  10H),  0.67  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
工程２。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２８−１（９００ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０４ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下、−７０℃において滴下により添加した。この反応溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジメチルホスホロクロリデート（５０２ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加後、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６−３Ａ（５４０ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.29  (m,  1H),  4.23-4.15  (m,  1H),  3.81-3.71  (m,  6H),  3.53-3.43  (m,  1H),  2.32-2.22  (m,  1H),  2.18-1.64  (m,  9H),  1.60-1.33  (m,  11H),  1.31-1.06  (m,  5H),  0.99  (s,  3H),  0.97-0.90  (m,  10H),  0.89-0.85  (m,  8H),  0.67  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
工程３。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−３Ａ（１８０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２２０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）でｐＨ＝９に調整したところ、固体が沈殿し、これを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、濃縮して、化合物６（３５ｍｇ，２５％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  5.37-5.31  (m,  1H),  4.01-3.89  (m,  1H),  3.45-3.35  (m,  1H),  2.29-2.14  (m,  2H),  2.09-1.84  (m,  5H),  1.82-1.72  (m,  1H),  1.66-1.38  (m,  10H),  1.37-1.26  (m,  1H),  1.24-1.04  (m,  5H),  1.03-1.00  (m,  4H),  0.99-0.93  (m,  7H),  0.92-0.85  (m,  4H),  0.72  (s,  3H).  ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．３７０分（３分間のクロマトグラフィー、１０−８０ＣＤ＿ＥＬＳＤ）、Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｐ［Ｍ−２Ｎａ＋２Ｈ−Ｈ］−のＭＳ  ＥＳＩ計算値４８１、実測値４８１。
材料および方法
【０１５２】
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から、例えば、WO  2013/036835およびWO  2014/160480に記載されるように調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０１５３】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１５４】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書中で報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、約０．５〜約４ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）領域について）は、化合物のＮＭＲスペクトル（例えば、例示的なピーク積分値（ｐｅａｋ  ｉｎｔｅｇｒａｔａｔｉｏｎｓ））の例示的な解釈であると理解されるだろう。分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分
【０１５６】
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間  流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃
他の実施形態
【０１５７】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０１５８】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０１５９】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる、本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０１６０】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【国際調査報告】
2018519329.tif 000086