(57)【要約】  式（Ｉ）2018522859.tif 000329（Ｉ）［式中、ＨＥＴは、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、ここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；Ａはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロイソキサゾリルであり、その各々は０または１個のＲａで置換され；およびＲ３、ＲａおよびＲｂは明細書にて定義されるとおりである］で示される化合物又はその塩が開示される。かかる化合物をＩＲＡＫ４のモジュレーターとして用いる方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、炎症および自己免疫疾患の治療、予防または遅延にて、あるいはがんの治療において有用である。
2018522859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018522859.tif 000325
［式中：
ＨＥＴは、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、ここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはジヒドロイソキサゾリルであり、その各々がＲａで置換され；
Ｒ３は、Ｃ２−３アルキル、Ｃ２−３フルオロアルキル、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラゾリルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、および−ＣＨ２ＣＨＦ２より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−６アミノアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲｙ、−（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＲｙＲｙ）１−５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、または−ＮＨ（アミノシクロヘキシル）であるか；または
（ｉｉ）−（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、または−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１,３−ジオキソラニル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルであり、その各々が、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−５ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは該ヘテロアリールにある窒素原子によってピリジニル基と結合し；および
Ｒｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＨＥＴが、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、その各々がＲａで置換され；
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、エチルピラゾリル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−６アミノアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲｙ、−（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；あるいは
（ｉｉ）−（ＣＨ２）０−３Ｒｚまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚはＣ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、またはベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、その各々が、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは該ヘテロアリールにある窒素原子によってピリジニル基と結合し；および
Ｒｙが、各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルである、
ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａが
【化２】
2018522859.tif 000326
であり；
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲｙ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲ、−（ＣＨ２）１−５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、および−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるか；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、または−ＮＨ（アミノシクロヘキシル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピロリジノイル、ジオキソピリミジニル、イミダゾリル、１,３−ジオキソラニル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、またはアゼチジニルであって、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換される、
ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａが
【化３】
2018522859.tif 000327
であり；
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるか；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、シアノピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、トリヒドロキシ、メトキシテトラヒドロピラニル、アセトピロリジニル、メチルピロリジノイル、ピリミジノニル、メチルイミダゾリル、またはアゼチジニルであって、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより選択される０ないし１個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換される、
ところの請求項１ないし２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ＨＥＴが
【化４】
2018522859.tif 000328
である、ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるか；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノイル、モルホリニル、ジオキソピリミジニル、イミダゾリル、アゼチジニル、１,３−ジオキソラニル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルであって、その各々が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換される、
ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａがトリアゾリルである、ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａがピラゾリルまたはイミダゾリルである、ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａがイソキサゾリルである、ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
化合物が：２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エタノール（１）；エチル  ２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アセタート（２）；Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（３）；（３Ｒ,４Ｒ）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（４）；５−（１−（５−アミノペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（５）；（３Ｒ,４Ｓ）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（６）；（３Ｓ,４Ｒ）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（７）；６−（（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（８）；２−（２−（２−（２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（９）；１−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１０）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４）；１−（４−（��ソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５）；１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６）；１−（５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７）；１−（５−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９）；１−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１および２２）；３−（５−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２３）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２４）；６−アミノ−１−（５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２６）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２７）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８）；６−アミノ−１−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０）；１−（５−（１−（（２,２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１および３２）；６−アミノ−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４）；６−アミノ−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（３６）；１−（５−（１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７）；３−（５−（１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３８）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（３９）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４２）；３−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４３）；１−（５−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４）；３−（５−（１−（３−フルオロプロピル）���１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４５）；６−アミノ−１−（５−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４６）；１−（５−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４７）；１−（５−（１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４８）；１−（５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４９）；３−（５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５０）；６−アミノ−１−（５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５１）；（Ｓ）−１−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５２）；（Ｓ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５３）；１−（４−（エチルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５４）；３−（４−（
エチルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５６）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５７）；１−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５８）；３−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５９）；１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６０）；３−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６１）；９−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（６２）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６３）；１−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６４）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６５）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６６）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６７）；（Ｒ）−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピ��アミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６８）；（Ｓ）−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６９）；（Ｓ）−６−アミノ−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７０）；（Ｓ）−１−（４−（エチルアミノ）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７１）；（Ｓ）−３−（４−（エチルアミノ）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７２）；３−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７４）；３−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７３および７５）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７６および７７）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７８および７９）；１−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８０および８２）；３−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（８１および８３）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８４）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８５）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８６）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８７）；１−（５−（１−（（２Ｒ,３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８８および８９）；１−（５−（１−（（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９０および９１）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９２および９３）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（９４および９５）；１−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９６）；６−アミノ−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９７）；エチル  ２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アセタート（９８）；（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９９）；１−（５−（１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０１）；１−（５−（１−（２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−ト���アゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０２）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０３）；１−（５−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−３,４,５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０６）；１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０７）；１−（５−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０８）；１−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１０）；１−（５−（１−（２−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピ
リジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１１）；１−（５−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１２）；tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１１３）；１−（５−（１−（５−アミノペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１６）；１−（５−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１７）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２１）；１−（５−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２３）；１−（５−（１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２４）；１−（５−（１−��５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２５）；１−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２７）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３０）；１−（５−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３１）；tert−ブチル  ４−（（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１３２）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３３）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３４）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３５）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３６）；１−（５−（１−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジ��−５−カルボニトリル（１３７）；１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３８）；１−（５−（１−（１−（２−シクロプロピルアセチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３９）；１−（５−（１−（１−トリデューテロアセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４０）；１−（５−（１−（１−シアノアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４１）；メチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１４２）；１−（５−（１−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４３）；１−（５−（１−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４４）；１−（５−（１−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−ピバロイルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４７）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４８）；１−（５−（１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−イソプロピル���ゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（１５１）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５２）；３−（５−（１−（１−（２,２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５３）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５４）；１−（３−（４−（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（１５５）；３−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５６）；１−（５−（１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５７および１５８）；１−（５−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５９）；１−（５−（１−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリ
ジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６０および１６１）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１６２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（１６３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６４）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１６５）；１−（５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６６および１６７）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６８）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７０）；１−（５−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７１）；１−（５−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７２）；１−（５−（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７４）；メチル  ２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンゾアート（１７５）；（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４��（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１７６）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７７）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７８）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７９）；（３Ｒ,４Ｓ）−エチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１８０）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８１）；（３Ｒ,４Ｓ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル  メタンスルホナート（１８２）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピコリノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８３）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８４）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８５）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８６）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,���,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（１８７）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８８）；（３Ｓ,４Ｒ）−エチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１８９）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９０）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９１）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９３）；１−（５−（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９６）；１−（５−（１−（（トランス）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９７）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル���１９８および２０３）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９９および２０４）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２００および２０６）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−（３Ｒ,４Ｒ）−メチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２０１および２０５）；（３Ｒ,４Ｒ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル  メタンスルホナート（２０２）；４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０７）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０５および２０６）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０７）；（トランス）−メチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペ
リジン−１−カルボキシラート（２０８）；１−（５−（１−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０９）；１−（５−（１−（（トランス）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１０および２１１）；tert−ブチル  （（トランス）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート（２１２）；１−（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１４および２１５）；１−（５−（１−（（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１６）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２１７）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２１９）；１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２２０）；１−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２１）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２２）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−��Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２４）；１−（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２５）；１−（５−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２６）；１−（５−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２７）；（Ｓ）−１−（５−（１−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２８）；１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２９）；１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３１）；１−（５−（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３２）；１−（５−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３３）；１−（５−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３６）；２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド（３３７）；２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセト���ミド（２３８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２３９）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４１）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４２）；１−（５−（４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４３）；１−（５−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４７）；１−（５−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４９）；１−（５−（３−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５０）；１−（５−（４−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５１）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５２）；１−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル���２５３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５５）；１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５７）；１−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５８）；１−（５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５９）；１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６１）；Ｎ−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２６２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６３）；１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピ
リジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６４）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６５および２６８）；１−（５−（４−シクロペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６７）；１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６９）；Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（２７０および２７１）；（Ｒ）−１−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７２）；（Ｓ）−１−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７３）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７４および２７５）；１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７６）；３−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７７）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７８）；９−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（２７９）；６−アミノ−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８０）；６−アミノ−１−（４−（オキセタン−３−���ルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８１）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２８２）；１−（５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８３）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８４）；（Ｓ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８５）；（Ｒ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８６）；１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８７）；３−（５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８８）；１−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８９）；３−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２９０）；３−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２９１）；１−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９２）；９−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（２９３）；１−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９４��；１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９５）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９７）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９９）；１−（５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３００）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０１）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０２）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０４）；１−（５−（４−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０５）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０６）；１−（５−（４−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０７）；１−（５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリ��（３０８）；１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（３０９）；１−（５−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１０）；１−（５−（４−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１１）；１−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１２）；１−（（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）尿素（３１３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１４）；（Ｒ）−１−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１５）；１−（５−（４−（３,５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１７）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
−５−カルボニトリル（３１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１９）；１−（５−（４−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２０）；１−（５−（４−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２１）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２２）；１−（５−（４−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２３）；１−（５−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２４）；１−（５−（４−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２６）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２７）；１−（５−（４−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２８）；１−（５−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２９）；１−（５−（４−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３１）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３２）；tert−ブチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（３３４）；１−（５−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３５）；１−（５−（４−（１−（２,２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３７）；メチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３８）；１−（５−（４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３９）；１−（５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４０）；Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（３４１）；tert−ブチル  （（１ｓ,４ｓ）−４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３４２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４３）；メチル  （（１ｓ,４ｓ）−４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３４４）；（±）−１−（５−（４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４５）；１−（５−（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４６）；１−（４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４７）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４９）；４−（１−（６−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３５０）；１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（３５１）；メチル  （２−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバマート（３５２）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５３および３５４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５５）；１−（５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５６）；４−（１−（６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３５７）；１−（５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５８）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５９）；１−（５−（４−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６１）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６２）；１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６３）；１−（４−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６４）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６５）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６６）；１−（４−（（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリ
アゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６７）；１−（４−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６８）；１−（４−（エチルアミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６９）；１−（４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７０）；６−アミノ−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７１）；１−（４−（（（１Ｓ,３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７２）；（Ｒ）−１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７３）；１−（４−（（（１ｒ,４ｒ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７４）；１−（４−（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７５）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７６）；１−（４−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７７）；４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−イル  グリシナート（３７８）；１−（４−（（４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−５���（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７９）；４−（１−（６−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３８０）；１−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８１）；４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−イル  シクロプロパンカルボキシラート（３８２）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８３）；４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−イル  ジメチルグリシナート（３８４）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（（１ｓ,４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８６）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３,４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８７）；（Ｒ）−１−（５−（４−（３,４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８８）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８９）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９０）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾー���−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９１）；１−（５−（１−（（１ｒ,４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９２）；メチル  （（１ｒ,４ｒ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３９３）；１−（５−（１−（（１ｒ,４ｒ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９４）；エチル  （１ｒ,４ｒ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３９５）；（Ｓ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３９６）；１−（５−（３−（アゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９７）；１−（５−（３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９８）；１−（５−（３−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４００）；メチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４０１）；１−（５−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０３）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピロリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−��Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０４）；（Ｓ）−１−（５−（３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０５）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０６）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０７）；メチル  （Ｒ）−３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４０８）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０９）；Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４１０）；メチル  （（１ｓ,４ｓ）−４−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバマート（４１１）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１２）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（３−（メチルアミノ）プロピル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１４）；Ｎ−（３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４１５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１６）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピロリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１７）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１８）；１−（５−（３−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１９）；（Ｒ）−１−（５−（３−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２０）；１−（５−（３−（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２１）；１−（５−（３−（４,４−ジフルオロピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２２）；１−（５−（３−（６,６−ジメチルモルホリン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２３）；１−（５−（３−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２４）；１−（５−（３−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２５）；１−（５−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２６）；（Ｓ）−１−（５−（３−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニト��ル（４２７）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２８）；１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２９）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３０）；（Ｓ）−１−（５−（５−（４−エチルモルホリン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３１）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３３）；１−（５−（５−（（（１ｒ,４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３４）；１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３５）；メチル  （（３−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバマート（４３６）；１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３７）；１−（５−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３８および４３９）；１−（４−（エチルアミノ）−５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４０および４４１）；および１−（４−（（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４２および４４３）より選択される、ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか一項に記載の１または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療にて用いるための請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、あるいは治療にて用いるための請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
炎症疾患、自己免疫疾患またはがんの治療において用いるための請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、あるいは炎症疾患、自己免疫疾患またはがんの治療において用いるための請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
疾患が、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎より選択される、ところの請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年６月２４日付け出願の、インド仮特許出願番号１８７７／ＤＥＬ／１５（その内容が本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、一般に、ＩＲＡＫ−４の調整を含め、キナーゼ阻害剤として有用であるヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書において提供される。本発明はさらには、キナーゼ調整と関連付けられる症状の治療に有用である少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物においてキナーゼ、ＩＲＡＫ−４を含め、その活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トール（Toll）／ＩＬ−１受容体ファミリー構成員は、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。トール様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、細菌、真菌、寄生体、ウイルスを含む、感染性微生物から由来の分子パターンを認識する（Kawai, T.ら、Nature Immunol., 11: 373-384 (2010)を参照のこと）。受容体とのリガンド結合は、アダプター分子の二量化および受容体に保存された細胞質モチーフ（トール／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される）へのリクルートメントを誘発する。ＴＬＲは、ＴＬＲ３を除いて、すべて、アダプター分子のＭｙＤ８８をリクルートする。ＩＬ−１受容体ファミリーもまた、細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンド結合でＭｙＤ８８をリクルートする（Sims, J.E.ら、Nature Rev. Immunol., 10: 89-102 (2010)を参照のこと）。
【０００４】
セリン／スレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーの構成員は、ＭｙＤ８８との相互作用を介して受容体にリクルートされる。該ファミリーは４つの構成員からなる。数連の証拠は、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８依存性ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒファミリー構成員を介するシグナル伝達の開始において臨界的かつ非冗長的役割を果たすことを示唆する。構造データより、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８と直に相互に作用し、その後でＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２のいずれかを受容体複合体にリクルートし、下流シグナル制御を促進することが確認される（Lin, S.ら、Nature, 465: 885-890 (2010)）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接リン酸化し、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６への下流シグナル制御を促進し、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１の活性化をもたらし、つづいてＮＦκＢ経路およびＭＡＰＫカスケードの活性化をもたらす（Flannery, S.ら、BioＣＨem. Pharmacol., 80: 1981-1991 (2010)）。ＩＲＡＫ４発現を欠く、サブセットのヒト患者が同定された（Picard, C.ら、Science, 299: 2976-2079 (2003)）。これらの患者から由来の細胞は、ＴＬＲ３を除き、すべてのＴＬＲアゴニストと、ならびにＩＬ−１βを含むＩＬ−１ファミリーおよびＩＬ−１８の構成員と応答しない（Ku, C.ら、J. Exp. Med., 204: 2407-2422 (2007)）。ＩＲＡＫ４のマウスにおける欠失は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８にて、およびＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲ依存性応答にて重度の遮断をもたらす（Suzuki, N.ら、Nature, 416
:750-754 (2002))。対照的に、ＩＲＡＫ１（Thomas, J.A.ら、J. Immunol., 163: 978-984 (1999)）；Swantek, J.L.ら、J. Immunol., 164: 4301-4306 (2000)）またはＩＲＡＫ２（Wan, Y.ら、J. Biol. CＨem., 284: 10367-10375 (2009)）のいずれかの欠失はシグナル伝達の部分的喪失をもたらす。さらには、ＩＲＡＫ４は、そのキナーゼ活性がシグナル伝達の阻害に必要とされることがわかっている、ＩＲＡＫファミリーの唯一の構成員である。マウスゲノムにおいて野生型ＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性変異体（ＫＤＫＩ）との置換は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８を、およびＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲを含む、あらゆるＭｙＤ８８依存性受容体を通してシグナル伝達を害する（Koziczak-Holbro, M.ら、J. Biol. ＣＨem., 282: 13552-13560 (2007)；Kawagoe, T.ら、J. Exp. Med., 204: 1013-1024 (2007)；およびFraczek, J.ら、J. Biol. CＨem., 283: 31697-31705 (2008)）。
【０００５】
野生型動物と比べて、ＩＲＡＫ４  ＫＤＫＩマウスは、多発性硬化症（Staschke, K.A.ら、J. Immunol., 183: 568-577 (2009)）、関節リウマチ（Koziczak-Holbro, M.ら、Arthritis Rheum., 60: 1661-1671 (2009)）、アテローム性動脈硬化症（Kim, T.W.ら、J. Immunol., 186: 2871-2880 (2011) およびRekhter, M.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm., 367: 642-648 (2008)）、および心筋梗塞（Maekawa、Y.ら、Circulation, 120: 1401-1414 (2009)）のマウスモデルにて疾患の重篤度が大きく減少することがわかる。記載されるように、ＩＲＡＫ４阻害剤はすべてのＭｙＤ８８依存性シグナル伝達を遮断するであろう。ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲが、多発性硬化症、関節リウマチ、代謝性症候群、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、クローン病および潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病、および同種移植の拒絶反応の発症に寄与することが示された（Keogh, B.ら、Trends Pharmacol. Sci., 32: 435-442 (2011)；Mann, D.L.、Circ. Res., 108: 1133-1145 (2011)；Horton, C.G.ら、Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010)、doi: 10.1155/2010/498980；Goldstein, D.R.ら、J. Heart Lung Transplant., 24: 1721-1729 (2005)；およびCario, E.、Inflamm. Bowel Dis., 16: 1583-1597 (2010)）。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において発がん的に活性であり、ＩＲＡＫ４阻害に対して感受的である、ＭｙＤ８８変異が同定された（Ngo, V.N.ら、Nature, 470: 115-121 (2011)）。全ゲノム配列決定もまた、慢性リンパ性白血病に付随するＭｙＤ８８における変異を同定しており、ＩＲＡＫ４阻害剤も白血病の治療において有用性がある可能性のあることを示唆した（Puente, X.S.ら、Nature, 475: 101-105 (2011)）。
【０００６】
ＴＬＲシグナル伝達を遮断することに加えて、ＩＲＡＫ４阻害剤もＩＬ−１Ｒファミリーの構成員によるシグナル伝達を遮断するであろう。ＩＬ−１の中和が、痛風；痛風性関節炎；２型糖尿病；クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人発症スチル病を含む自己炎症性疾患；全身性発症若年性突発性関節炎；卒中；対宿主移植片疾患（ＧＶＨＤ）；くすぶり型多発性骨髄腫；再発性心膜炎；骨関節炎；気腫を含む、複数の疾患に効果的であることが示唆された（Dinarello, C.A.、Eur. J. Immunol., 41: 1203-1217 (2011) およびCouillin, I.ら、J. Immunol., 183: 8195-8202 (2009)）。アルツハイマー病のマウス実験にて、ＩＬ−１受容体の遮断は認知障害を改善し、タウ病変を弱め、アミロイド−βのオリゴマー形成を減らした（Kitazawa, M.ら、J. Immunol., 187: 6539-6549 (2011)）。ＩＬ−１はまた、適応免疫と重要な関係にあり、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞サブセットの分化を作動させることが示された（Chung, Y.ら、Immunity, 30: 576-587 (2009)）。かくして、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、および関節リウマチを含む、ＴＨ１７関連疾患において効能があると予測される（Wilke, C.M.ら、Trends Immunol., 32: 603-661 (2011)）。
【０００７】
ＷＯ  ２０１３／１０６６１２、ＷＯ  ２０１３／１０６６１４、ＷＯ  ２０１３／１０６６４１、ＷＯ  ２０１４／０７４６５７、およびＷＯ  ２０１４／０７４６７５は、ＩＲＡＫ４の調整を含む、キナーゼ阻害剤として有用な置換ピリジル化合物を開示する。
【０００８】
タンパク質キナーゼの調整に関与する処理によって利益を受ける可能性のある症状を考慮すれば、ＩＲＡＫ４などのタンパク質キナーゼの調整能を有する新規な化合物、ならびにこれらの化合物を用いる方法が、多種多様な患者に対して相当な治療的有用性を提供し得ることはすぐに分かるであろう。
【０００９】
本発明は、ＩＲＡＫ４を含む、タンパク質キナーゼの効果的な阻害剤であることが判明した、新規な一連のヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。これらの化合物は、その薬物との親和性の高さ（drugability）にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるものとして提供される。
【発明の概要】
【００１０】
本発明はＩＲＡＫ４の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＩＲＡＫ４の阻害を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、ＩＲＡＫ４の阻害方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、増殖性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
一の実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患の治療方法であって、ここで炎症性疾患の治療がさらにより好ましい、ところの方法を提供する。特に、炎症性および自己免疫性疾患は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎を包含する。
【００１５】
一の実施態様は痛風および痛風性関節炎の治療方法を提供する。
【００１６】
別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む、代謝性疾患の治療方法である。
【００１７】
一の実施態様は、がんの治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、療法において用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
本発明はまた、がん治療用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬組成物であって、該化合物または組成物を使用するための取扱説明書と一緒にキットに入れた化合物または組成物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【００２２】
本発明のこれらの、および他の特徴は、開示が進むにつれて、拡充された形態にて述べられるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の第1の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2018522859.tif 000003
［式中：
ＨＥＴは、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロイソキサゾリルであり、各々がＲａで置換され；
Ｒ３は、Ｃ２−３アルキル、Ｃ２−３フルオロアルキル、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラゾリルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、および−ＣＨ２ＣＨＦ２より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−６アミノアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲｙ、−（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＲｙＲｙ）１−５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、または−ＮＨ（アミノシクロヘキシル）であるか；あるいは
（ｉｉ）−（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、または−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１,３−ジオキソラニル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルであり、各々、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−５ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択され、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介してピリジニル基と結合し；および
Ｒｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルである］
で示される少なくとも１の化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
ＨＥＴが、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、ここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、その各々がＲａで置換され；
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、エチルピラゾリル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−６アミノアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲｙ、−（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；あるいは
（ｉｉ）−（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、またはベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各々、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択され、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介してピリジニル基と結合し；および
Ｒｙが、各々独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００２５】
１の実施態様は、、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが
【化２】
2018522859.tif 000004
であり；
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲｙ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲ、−（ＣＨ２）１−５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、および−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０または２個の置換基で置換されるか；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、または−ＮＨ（アミノシクロヘキシル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピロリジノイル、ジオキソピリミジニル、イミダゾリル、１,３−ジオキソラニル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、またはアゼチジニルであって、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換され；および
ＨＥＴおよびＲ３は第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、シアノピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、トリヒドロキシ−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル、アセトピロリジニル、メチルピロリジノイル、ジオキソピリミジニル、メチルイミダゾリル、またはアゼチジニルであって、各々が、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより選択される０または１個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換され；
ＨＥＴ、Ａ、およびＢは第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００２７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるか；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノイル、モルホリニル、ジオキソピリミジニル、イミダゾリル、アゼチジニル、１,３−ジオキソラニル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルであって、各々、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより独立して選択される０ないし４個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換され；および
ＨＥＴ、Ａ、およびＲ３は第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシルであって、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より選択される０または１個の置換基で置換されるか；
（ｉｉｉ）フェニルであって、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されるか；
（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であるか；
（ｖ）ピリジニル、シアノピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、トリヒドロキシ−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル、アセトピロリジニル、メチルピロリジノイル、ジオキソピリミジニル、メチルイミダゾリル、またはアゼチジニルであって、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより選択される０または１個の置換基で置換されるか；あるいは
（ｖｉ）ピペリジニルであって、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換され；および
ＨＥＴ、Ａ、およびＲ３は第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが：
【化３】
2018522859.tif 000005
であり、Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００３０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化４】
2018522859.tif 000006
であり；ならびにＡ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、各々、Ｈおよび−ＣＮより独立して選択される、ところの化合物も包含される。
【００３１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化５】
2018522859.tif 000007
であり；ならびにＡ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、各々、Ｈ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物も包含される。
【００３２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化６】
2018522859.tif 000008
であり；Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、各々、Ｈ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物も包含される。
【００３３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化７】
2018522859.tif 000009
であり；Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。一方のＲｂがＨであり、他方のＲｂが、−ＣＮである、化合物も包含される。
【００３４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化８】
2018522859.tif 000010
であり；Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。ＲｂがＨであるところの化合物も包含される。
【００３５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化９】
2018522859.tif 000011
であり；Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。一方のＲｂがＨであり、他方のＲｂが−ＣＮである、ところの化合物も包含される。
【００３６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化１０】
2018522859.tif 000012
であり、Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、各々、Ｈである、ところの化合物も包含される。
【００３７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化１１】
2018522859.tif 000013
であり；Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、各々、Ｈ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より独立して選択される、ところの化合物も包含される。
【００３８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが
【化１２】
2018522859.tif 000014
であり；Ａ、Ｒ３、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、−ＮＨ２である、ところの化合物も包含される。
【００３９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａがピラゾリルまたはイミダゾリルであり、各々がＲａで置換され；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１３】
2018522859.tif 000015
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＲａで置換されるピラゾリルであり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１４】
2018522859.tif 000016
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＲａで置換されるイミダゾリルであり；およびＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１５】
2018522859.tif 000017
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＲａで置換されるトリアゾリルであり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１６】
2018522859.tif 000018
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａがピラゾリルまたはトリアゾリルであり、各々がＲａで置換され；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００４４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＲａで置換されるイソキサゾリルであり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１７】
2018522859.tif 000019
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＲａで置換されるオキサジアゾリルであり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１８】
2018522859.tif 000020
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＲａで置換されるジヒドロイソキサゾリルであり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化１９】
2018522859.tif 000021
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａがイソキサゾリルまたはジヒドロイソキサゾリルであり、各々がＲａで置換され；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化２０】
2018522859.tif 000022
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００４８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化２１】
2018522859.tif 000023
であり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００４９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化２２】
2018522859.tif 000024
であり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００５０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化２３】
2018522859.tif 000025
であり；ＨＥＴ、Ｒ３、およびＲａが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００５１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、
【化２４】
2018522859.tif 000026
であり；ＨＥＴおよびＡが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００５２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨであり；ＨＥＴおよびＡが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、ところの化合物もこの実施態様に包含される。.
【００５３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３が、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、エチルピラゾリル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；ＨＥＴおよびＡが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒ３が、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、
【化２５】
2018522859.tif 000027
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００５４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、または
【化２６】
2018522859.tif 000028
であり；ＨＥＴが
【化２７】
2018522859.tif 000029
であり；Ａ、Ｒａ、およびＲｂが第１の態様において定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化２８】
2018522859.tif 000030
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００５５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａがピラゾリルであり；ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルおよびピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨＦ２であり；Ｒｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化２９】
2018522859.tif 000031
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルである、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００５６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化３０】
2018522859.tif 000032
であり；ＨＥＴが
【化３１】
2018522859.tif 000033
であり；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨＦ２であり；Ｒａが−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、またはピリジニルであり；およびＲｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００５７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化３２】
2018522859.tif 000034
であり；ＨＥＴが
【化３３】
2018522859.tif 000035
であり；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（フェニル）、またはピリジニルであり；およびＲｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００５８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化３４】
2018522859.tif 000036
であり；ＨＥＴが
【化３５】
2018522859.tif 000037
であり；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨＦ２であり；Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（オキセタニル）、シクロプロピル、またはテトラヒドロピラニルであり；Ｒｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００５９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化３６】
2018522859.tif 000038
であり；ＨＥＴが
【化３７】
2018522859.tif 000039
であり；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ３−４シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、アセチルアゼチジニル、またはピリジニルであり；Ｒｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００６０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化３８】
2018522859.tif 000040
であり；ＨＥＴが：
【化３９】
2018522859.tif 000041
であり；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、アセチルアゼチジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ジメトキシフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル（−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で置換される）、あるいはピペリジニル（−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より選択される０または１個の置換基で置換される）であり；およびＲｂは、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＨ２である、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００６１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化４０】
2018522859.tif 000042
であり；ＨＥＴが
【化４１】
2018522859.tif 000043
であり；Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、エチルピラゾリル、またはジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが（ｉ）Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−３フルオロアルキル、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか；（ｉｉ）ヒドロキシシクロペンチル、オキセタニル、またはシクロヘキシル（−ＯＨおよび−ＣＨ３より選択される０または１個の置換基で置換される）であるか；（ｉｉｉ）フェニル（Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換される）であるか；（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）であるか；（ｖ）ピリジニル、シアノピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、トリヒドロキシ−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル、アセトピロリジニル、メチルピロリジノイル、ジオキソピリミジニル、またはアゼチジニル（−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより選択される０または１個の置換基で置換される）であるか；あるいは（ｖｉ）ピペリジニル（Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換される）であり；およびＲｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００６２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ａが
【化４２】
2018522859.tif 000044
であり；ＨＥＴが：
【化４３】
2018522859.tif 000045
であり；Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、エチルピラゾリル、またはジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＣＮ,−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ピロリジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）,−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニル  ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、アセチルアゼチジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、フェニル、オキセタニル、ジメトキシフェニル、ピリジニル；シクロヘキシル（−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で置換される）；ピリジニル、シアノピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、トリヒドロキシ−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル、アセトピロリジニル、メチルピロリジノイル、ジオキソピリミジニル；フェニル（Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換される）；またはピペリジニル（Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（���）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換される）；あるいはアゼチジニル（−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより選択される０または１個の置換基で置換される）であり；およびＲｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００６３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールはＲｂで置換され；Ａが
【化４４】
2018522859.tif 000046
であり；Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２（フェニル）、またはピリジニルであり；およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化４５】
2018522859.tif 000047
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００６４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；Ａが
【化４６】
2018522859.tif 000048
であり；Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが（ｉ）−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；（ｉｉ）シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（−ＮＨ２で置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２；（ｉｉｉ）フェニルまたはジメトキシフェニル；（ｉｖ）−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）；（ｖ）アセトアゼチジニル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、またはテトラヒドロピラニル；あるいは（ｖｉ）ピペリジニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択される０ないし１個の置換基で置換される）であり；およびＲｂが、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＮ、および−ＮＨ２より選択される、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが：
【化４７】
2018522859.tif 000049
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００６５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールはＲｂで置換され；Ａが
【化４８】
2018522859.tif 000050
であり；Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨＦ２であり；Ｒａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり：およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化４９】
2018522859.tif 000051
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００６６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールはＲｂで置換され；Ａが
【化５０】
2018522859.tif 000052
であり；Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、エチルモルホリニル、ピペリジニル、またはメチルスルホニルピペリジニルであり；およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化５１】
2018522859.tif 000053
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００６７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールはＲｂで置換され；Ａが
【化５２】
2018522859.tif 000054
であり；Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ピリジニル、アセチルアゼチジニル、−ＣＨ２（アセチルアゼチジニル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシオキセタニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）であり；およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化５３】
2018522859.tif 000055
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００６８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルおよびピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールは０ないし１個のＲｂで置換され；Ａが
【化５４】
2018522859.tif 000056
であり；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（オキセタニル）、シクロプロピル、またはテトラヒドロピラニルであり；およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化５５】
2018522859.tif 000057
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００６９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴが、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４,５−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；Ａが
【化５６】
2018522859.tif 000058
であり；Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、エチルピラゾリル、およびジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが：（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ；（ｉｉ）オキセタニルまたはＣ５−６シクロアルキル（−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換される）；（ｉｉｉ）フェニル（Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換される）；（ｉｖ）−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２（シクロブチル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（フルオロフェニル）、−ＣＨ２（メトキシフェニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニルピロリジニル）、−ＣＨ２（ブトキシカルボニル  ヒドロキシピペリジニル）、−ＣＨ２（ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、−ＣＨ２（メチルベンゾ［ｄ］チアゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（アセトピペラジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニルピペラジニル）、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）；（ｖ）ピリジニル、シアノピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、トリヒドロキシ−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル、アセトピロリジニル、メチルピロリジノイル、ジオキソピリミジニル、またはアゼチジニル（−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ���Ｏ）（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（フェニル）２、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルより選択される０ないし１個の置換基で置換される）；あるいは（ｖｉ）ピペリジニル（Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３より独立して選択される０ないし３個の置換基で置換される）であり；およびＲｂが、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが：
【化５７】
2018522859.tif 000059
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００７０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールはＲｂで置換され；Ａが
【化５８】
2018522859.tif 000060
であり；Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、モルホリニル、ピペリジニル、アセチルピペリジニル、アセトアミドシクロヘキシル、（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ジメチルモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アセチルピロリジニル、フルオロ−アセチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、アゼチジニル、アセチルアゼチジニル、メトキシカルボニルアゼチジニル、ジメチル−１,３−ジオキソラニル、またはアセチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルであり；およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化５９】
2018522859.tif 000061
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００７１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ＨＥＴがピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある窒素環原子を介して式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ヘテロアリールはＲｂで置換され；Ａが
【化６０】
2018522859.tif 000062
であり；Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒａが−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）または−ＮＨ（アミノシクロヘキシル）であり；およびＲｂが−ＣＮである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化６１】
2018522859.tif 000063
である、ところの化合物はこの実施態様に包含される。
【００７２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、該化合物は：２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エタノール（１）；エチル  ２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アセタート（２）；Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（３）；（３Ｒ,４Ｒ）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（４）；５−（１−（５−アミノペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（５）；（３Ｒ,４Ｓ）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（６）；（３Ｓ,４Ｒ）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（７）；６−（（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（８）；２−（２−（２−（２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（９）；１−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１０）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４��ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５）；１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６）；１−（５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７）；１−（５−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９）；１−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１および２２）；３−（５−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２３）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２４）；６−アミノ−１−（５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２６）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２７）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８）；６−アミノ−１−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロ���ルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０）；１−（５−（１−（（２,２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１および３２）；６−アミノ−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４）；６−アミノ−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（３６）；１−（５−（１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７）；３−（５−（１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３８）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（３９）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４２）；３−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４３）；１−（５−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニ���リル（４４）；３−（５−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４５）；６−アミノ−１−（５−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４６）；１−（５−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４７）；１−（５−（１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４８）；１−（５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４９）；３−（５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５０）；６−アミノ−１−（５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５１）；（Ｓ）−１−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５２）；（Ｓ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５３）；１−（４−（エチルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４
−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５４）；３−（４−（エチルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５６）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５７）；１−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５８）；３−（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５９）；１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６０）；３−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６１）；９−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（６２）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６３）；１−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６４）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６５）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６６）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６７）；（Ｒ）−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１���−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６８）；（Ｓ）−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６９）；（Ｓ）−６−アミノ−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７０）；（Ｓ）−１−（４−（エチルアミノ）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７１）；（Ｓ）−３−（４−（エチルアミノ）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７２）；３−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７４）；３−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７３および７５）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７６および７７）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７８および７９）；１−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８０および８２）；３−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（８１および８３）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８４）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−���ラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８５）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８６）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８７）；１−（５−（１−（（２Ｒ,３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８８および８９）；１−（５−（１−（（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９０および９１）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９２および９３）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（９４および９５）；１−（５−（１−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９６）；６−アミノ−１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９７）；エチル  ２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アセタート（９８）；（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９９）；１−（５−（１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０１）；１−（５−（１−（２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０２）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０３）；１−（５−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−３,４,５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０６）；１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０７）；１−（５−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０８）；１−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１０）；１−（５−（１−（２−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３
−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１１）；１−（５−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１２）；tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１１３）；１−（５−（１−（５−アミノペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１６）；１−（５−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１７）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２１）；１−（５−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２３）；１−（５−（１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］��リジン−５−カルボニトリル（１２４）；１−（５−（１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２５）；１−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２７）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３０）；１−（５−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３１）；tert−ブチル  ４−（（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１３２）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３３）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３４）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３５）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３６）；１−（５−（１−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３７）；１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３８）；１−（５−（１−（１−（２−シクロプロピルアセチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３９）；１−（５−（１−（１−トリデューテロアセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４０）；１−（５−（１−（１−シアノアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４１）；メチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１４２）；１−（５−（１−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４３）；１−（５−（１−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４４）；１−（５−（１−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−ピバロイルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４７）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４８）；１−（５−（１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４９）；１−（���−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（１５１）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５２）；３−（５−（１−（１−（２,２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５３）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５４）；１−（３−（４−（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（１５５）；３−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５６）；１−（５−（１−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５７および１５８）；１−（５−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５９）；１−（５−（１−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−
トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６０および１６１）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１６２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（１６３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６４）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１６５）；１−（５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６６および１６７）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６８）；（Ｒ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７０）；１−（５−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７１）；１−（５−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７２）；１−（５−（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７４）；メチル  ２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンゾアート（１７５）；（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１７６）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７７）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７８）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７９）；（３Ｒ,４Ｓ）−エチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１８０）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８１）；（３Ｒ,４Ｓ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル  メタンスルホナート（１８２）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピコリノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８３）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８４）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８５）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８６）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（１８７）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８８）；（３Ｓ,４Ｒ）−エチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１８９）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９０）；１−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９１）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９３）；１−（５−（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９６）；１−（５−（１−（（トランス）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９７）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）��１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９８および２０３）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９９および２０４）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２００および２０６）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−（３Ｒ,４Ｒ）−メチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２０１および２０５）；（３Ｒ,４Ｒ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル  メタンスルホナート（２０２）；４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０７）；１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０５および２０６）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０７）；（トランス）−メチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−
トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２０８）；１−（５−（１−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０９）；１−（５−（１−（（トランス）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１０および２１１）；tert−ブチル  （（トランス）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート（２１２）；１−（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１４および２１５）；１−（５−（１−（（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１６）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２１７）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２１９）；１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２２０）；１−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２１）；（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２２）；１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イル��−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２４）；１−（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２５）；１−（５−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２６）；１−（５−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２７）；（Ｓ）−１−（５−（１−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２８）；１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２９）；１−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３１）；１−（５−（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３２）；１−（５−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３３）；１−（５−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３６）；２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド（３３７）；２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−���ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２３８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２３９）；１−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４１）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４２）；１−（５−（４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４３）；１−（５−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４７）；１−（５−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４９）；１−（５−（３−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５０）；１−（５−（４−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５１）；１−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５２）；１−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）��１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５５）；１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５７）；１−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５８）；１−（５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５９）；１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６１）；Ｎ−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２６２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６３）；１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−（４−（２−ヒドロキ
シプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６４）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６５および２６８）；１−（５−（４−シクロペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６７）；１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６９）；Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（２７０および２７１）；（Ｒ）−１−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７２）；（Ｓ）−１−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７３）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７４および２７５）；１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７６）；３−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７７）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７８）；９−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（２７９）；６−アミノ−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニト��ル（２８０）；６−アミノ−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８１）；２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２８２）；１−（５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８３）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８４）；（Ｓ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８５）；（Ｒ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８６）；１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８７）；３−（５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８８）；１−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８９）；３−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２９０）；３−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２９１）；１−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９２）；９−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（２９３）；１−（５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピ���ゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９４）；１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９５）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９７）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９９）；１−（５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３００）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０１）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０２）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０４）；１−（５−（４−イソブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０５）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０６）；１−（５−（４−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０７）；１−（５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）���１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０８）；１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（３０９）；１−（５−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１０）；１−（５−（４−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１１）；１−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１２）；１−（（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）尿素（３１３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１４）；（Ｒ）−１−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１５）；１−（５−（４−（３,５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１７）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピ
リジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−フェネチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３１９）；１−（５−（４−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２０）；１−（５−（４−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２１）；１−（５−（４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２２）；１−（５−（４−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２３）；１−（５−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２４）；１−（５−（４−エチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２６）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２７）；１−（５−（４−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２８）；１−（５−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２９）；１−（５−（４−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３１）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３２）；tert−ブチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（３３４）；１−（５−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３５）；１−（５−（４−（１−（２,２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３６）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３７）；メチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３８）；１−（５−（４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３３９）；１−（５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４０）；Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（３４１）；tert−ブチル  （（１ｓ,４ｓ）−４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３４２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４３）；メチル  （（１ｓ,４ｓ）−４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３４４）；（±��−１−（５−（４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４５）；１−（５−（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４６）；１−（４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４７）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４８）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３４９）；４−（１−（６−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３５０）；１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（３５１）；メチル  （２−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバマート（３５２）；１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５３および３５４）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５５）；１−（５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５６）；４−（１−（６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３５７）；１−（５−（４−（（１ｓ,４ｓ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５８）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５９）；１−（５−（４−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６０）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６１）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６２）；１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６３）；１−（４−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６４）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６５）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６６）；１−（４−（（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−（
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６７）；１−（４−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６８）；１−（４−（エチルアミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３６９）；１−（４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７０）；６−アミノ−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７１）；１−（４−（（（１Ｓ,３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７２）；（Ｒ）−１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７３）；１−（４−（（（１ｒ,４ｒ）−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７４）；１−（４−（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７５）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７６）；１−（４−（（１,３−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７７）；４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−イル  グリシナート（３７８）；１−（４−（��４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７９）；４−（１−（６−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３８０）；１−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８１）；４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−イル シクロプロパンカルボキシラート（３８２）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８３）；４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−イル  ジメチルグリシナート（３８４）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（（（１ｓ,４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８６）；（Ｓ）−１−（５−（４−（３,４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８７）；（Ｒ）−１−（５−（４−（３,４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８８）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８９）；１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９０）；１−（５−（１−（１−ア��チルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９１）；１−（５−（１−（（１ｒ,４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９２）；メチル  （（１ｒ,４ｒ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３９３）；１−（５−（１−（（１ｒ,４ｒ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９４）；エチル  （（１ｒ,４ｒ）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート（３９５）；（Ｓ）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３９６）；１−（５−（３−（アゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９７）；１−（５−（３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９８）；１−（５−（３−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９９）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４００）；メチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４０１）；１−（５−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０３）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピロリジン−３���イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０４）；（Ｓ）−１−（５−（３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０５）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０６）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０７）；メチル  （Ｒ）−３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４０８）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０９）；Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４１０）；メチル  （（１ｓ,４ｓ）−４−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバマート（４１１）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１２）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１３）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（３−（メチ
ルアミノ）プロピル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１４）；Ｎ−（３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４１５）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１６）；（Ｒ）−１−（５−（３−（１−アセチルピロリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１７）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１８）；１−（５−（３−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１９）；（Ｒ）−１−（５−（３−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２０）；１−（５−（３−（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２１）；１−（５−（３−（４,４−ジフルオロピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２２）；１−（５−（３−（６,６−ジメチルモルホリン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２３）；１−（５−（３−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２４）；１−（５−（３−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２５）；１−（５−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２６）；（Ｓ）−１−（５−（３−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２７）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２８）；１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２９）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３０）；（Ｓ）−１−（５−（５−（４−エチルモルホリン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３１）；（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３２）；１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３３）；１−（５−（５−（（（１ｒ,４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３４）；１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３５）；メチル  （（３−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバマート（４３６）；１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３７）；１−（５−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３８および４３９）；１−（４−（エチルアミノ）−５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４０および４４１）；および１−（４−（（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４２および４４３）より選択される。
【００７３】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.６μＭである化合物を提供する。
【００７４】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.１μＭである化合物を提供する。
【００７５】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０５μＭである化合物を提供する。
【００７６】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０２５μＭである化合物を提供する。
【００７７】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０１５μＭである化合物を提供する。
【００７８】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０１μＭである化合物を提供する。
【００７９】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００８０】
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
【００８１】
本明細書で用いるように、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２個以上の化合物を包含する。
【００８２】
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００８３】
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公報のいずれに記載の定義にも優先する。
【００８４】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００８５】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００８６】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化６２】
2018522859.tif 000064
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
【００８７】
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
【００８８】
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
【００８９】
「オキソ」なる語は＝Ｏをいう。
【００９０】
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００９１】
ここで使用される場合に「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
【００９２】
「シアノアルキル」なる語は、１または複数のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、およびＣ１−４シアノアルキルを包含する。
【００９３】
「アミノアルキル」なる語は、１または複数のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「アミノアルキル」は−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１−４アミノアルキルを包含する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００９５】
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基、および１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は−ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシ−フルオロアルキルを包含する。
【００９６】
ここで使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００９７】
「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。かかる基の典型例として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
【００９８】
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式（Ｉ）の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【０１００】
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、１または複数の溶媒分子（有機または無機のいずれか）との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【０１０１】
当該分野にて周知のプロドラッグの種々の形態が：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuthら、Ch 31, (Academic Press、1996）；
ｂ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編, （Elsevier、1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編、Ch 5, pgs113-191（Harwood Academic Publishers、1991）；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer、（Wiley-VCH、2003）
に記載されている。
【０１０２】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【０１０３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【０１０４】
「治療上の有効量」は、ＩＲＡＫ４に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な、あるいはがんを治療するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
【０１０５】
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【０１０６】
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試剤の代わりに同位体で適宜標識された試剤を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）は−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【０１０７】
有用性
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４の調整を含め、キナーゼ活性を調整する。本発明の化合物により調整され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、Ｐｅｌｌｅ／ＩＲＡＫファミリー、およびその変異体を包含する。
【０１０８】
従って、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の調整、特にＩＲＡＫ４活性の選択的阻害、あるいはＩＲＡＫおよび他のＰｅｌｌｅファミリーキナーゼの阻害に付随する症状の治療において有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調整される、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を包含する。その上、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ４活性について都合のよい選択性、好ましくは少なくとも２０倍ないし１０００倍以上の選択性を有する。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げるか、または遅らせること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）症候または病態の完全なまたは部分的な軽減を達成し、および／または疾患または障害および／またはその症候を緩和、改善、軽減または治癒することを包含する。
【０１１０】
ＩＲＡＫ４の選択的阻害剤としてのその活性を考慮して、式（Ｉ）の化合物は、以下の：クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼内新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染性疾患；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により惹起される脳虚血または神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ乾癬およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性またはウイルス性疾患の各々に限定されないが、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を治療するのに有用である。
【０１１１】
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患は、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、宿主対移植片疾患、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植の拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に対して二次的な悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または神経変性疾患（外傷性損傷により惹起）；充実性腫瘍、眼内新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染を含むウイルス性疾患（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中性心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジン  エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ−２に付随する症状、および尋常性天疱瘡を包含する。好ましい治療方法は、該症状がクローン病、潰瘍性結腸炎、同種移植の拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択されるところの方法である。別の好ましい治療方法は、その症状が虚血再灌流損傷（卒中より惹起される脳虚血再灌流損傷、および心筋梗塞より惹起される心臓虚血再灌流損傷を含む）より選択されるところの方法である。もう一つ別の好ましい選択方法は、その症状が多発性骨髄腫であるところの方法である。
【０１１２】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫を含む、がんの治療において有用である。
【０１１３】
加えて、本発明のキナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（また、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカインなどの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、ＩＲＡＫ４関連症状はさらに、浮腫、無痛覚症、発熱と痛み、例えば、神経筋痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節痛を包含する。本発明の化合物はまた、限定されないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染症；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症などの家畜ウイルス感染症を治療するのに用いられてもよい。
【０１１４】
「ＩＲＡＫ４関連症状」または「ＩＲＡＫ４関連疾患または障害」なる語が本明細書中で使用される場合、その各々は、詳細に繰り返されるかのように上記にて同定されるすべての症状、ならびにＩＲＡＫ４キナーゼ活性により影響を受けるあらゆる他の症状を包含するものとする。
【０１１５】
本発明は、かくして、そのような症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に治療的に効果的な量の少なくとも１の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、本発明の化合物が、ＩＲＡＫ４を阻害するのに、および／または疾患を治療するのに、単独で、または組み合わせて投与される場合に、効果的である量を包含するものとする。
【０１１６】
ＩＲＡＫ４キナーゼ関連症状の治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用である他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＩＲＡＫ４を阻害するのに、および／またはＩＲＡＫ４と関連付けられる疾患を治療するのに効果的である、特許請求の範囲に係る化合物の組み合わせの量を包含するものとする。
【０１１７】
かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチラート、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞傷害性薬；ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはその誘導体が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、上記される他の治療剤は、例えば、the Physicians’ Desk Reference（PDR）に示されるそれらの量で使用されてもよく、あるいは別に当業者により決定されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、または後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、ＴＬＲおよびＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を含む、ＩＲＡＫ４キナーゼ関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
【０１１９】
本発明の組成物は、上記されるような他の治療剤を含有してもよく、例えば、製剤処方の分野にて周知の方法などの技法に従って、慣用的な固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに望ましい投与モードに適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を利用することにより処方されてもよい。
【０１２０】
従って、本発明はさらに、１または複数の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
【０１２１】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的活性剤を動物に、特に哺乳類に送達するのにその分野にて一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の管理する権限内にある多くの要因に従って処方される。これらの要因は、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；その組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。そのような担体は、活性剤の他に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる付加的な成分は、種々の理由で、例えば、当業者に周知の活性剤の安定化、結合剤等の理由で製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因は、例えば、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１７版（1985）などの入手が容易な種々の供給源に記載されており、それで理解される。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、治療されるべき症状に適するいずれかの手段により投与され得、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式（Ｉ）の化合物の量に依存しうる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物と、１または複数の毒性のない医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において包括的に「担体」材料と称される）と、ならびに、必要とあれば、他の活性成分とを含む、一連の医薬組成物もまた本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、いずれか適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態で、そして意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、あるいは動脈内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される慣用的な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬組成物は、マンニトールまたはラクトースと、微結晶性セルロースとの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドン等の崩壊剤などの添加成分を含有してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形として、または点滴として投与されてもよい。
【０１２４】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、活性成分を特定量で含有する投与単位の形態にて製造される。例えば、活性成分を約０.１ないし１０００ｍｇの、好ましくは約０.２５ないし２５０ｍｇの、より好ましくは約０.５ないし１００ｍｇの範囲にある量で含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類に適する日用量は、患者の条件および他の要因に応じて大きく変化してもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【０１２５】
例えば、本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、許容さえ、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の例として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与を意図とする医薬組成物の製造のための分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。薬学的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤、および保存剤より選択される、少なくとも１つの試剤を含有し得る。
【０１２６】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも１つの毒性のない医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。賦形剤の例として、以下に限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシ澱粉、およびアルギン酸などの整粒および崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。加えて、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスキングするか、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期間にわたって持続させるかのいずれかのために、既知の技法により被覆されうる。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、およびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１２７】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固形希釈剤と混合することにより調製され得る。
【０１２８】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水可溶性担体；および、例えば、落花生油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
【０１２９】
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する賦形剤の例として、以下に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン三ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤；例えば、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンなどの分散剤または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；および、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルなどの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つのフレーバー剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む）を含有しうる。
【０１３０】
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびヤシ油などの植物油か、あるいは、例えば、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を得るために、上記の甘味剤の少なくとも１つ、および／または少なくとも１つのフレーバー剤を油性懸濁液に添加することができる。油性懸濁液は、以下に限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する、少なくとも１つの保存剤をさらに含有し得る。
【０１３１】
分散性粉末および顆粒は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの沈殿防止剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、以下に限定されないが、例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒はまた、以下に限定されないが、例えば、甘味剤、フレーバー剤、および着色剤を含む、少なくとも１つの賦形剤を含有し得る。
【０１３２】
式（Ｉ）のその少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方式にて既知の成分より構成されてもよい。油相は、以下に限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油；およびその混合物によって提供され得る。相は乳化剤だけを含むものであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油との混合物、あるいは脂肪と油の両方の混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、以下に限定されないが、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの酸化エチレンとの部分エステルの縮合生成物を包含する。好ましくは、親水性乳化剤が安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。全体で、乳化剤は、安定化剤と共にまたは無しで、いわゆる乳化ワックスを造り出し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を造り出す。エマルジョンはまた、乳化剤、フレーバー剤、保存剤、および／または酸化防止剤を含有し得る。本発明の製剤に用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを単独で、またはワックスと、あるいは当該分野で周知の他の材料と一緒に含むものを包含する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、いずれかの医薬的に許容され、かつ適切な注射可能な形態を介して、静脈内に、皮下内に、および／または筋肉内に送達され得る。注射可能な形態の例として、以下に限定されないが、例えば、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張液などの許容されるビヒクルおよび溶媒を含む滅菌性水溶液；滅菌性水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【０１３４】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用について記載される１または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることによって、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は製薬分野において周知であり、広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体との、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチソール）、可溶化共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）または可溶化ミセル（すなわち、ツィーン８０）との組成物として注射により投与されてもよい。
【０１３５】
滅菌注射可能な製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。許容され得るビヒクルおよび溶媒の内で、利用されてもよいビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である。加えて、滅菌された固定油は溶媒または懸濁化媒体として利用されるのが慣例である。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いずれの無菌性の固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能な製剤において有用であることが分かる。
【０１３６】
滅菌された注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合物と組み合わせ；および３）その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する、ことにより調製され得る。
【０１３７】
滅菌された水性または油性懸濁液は、当該分野にて公知の方法に従って、調製され得る。例えば、滅菌された水溶液または懸濁液は、例えば、１,３−ブタンジオールなどの毒性のない非経口的に許容される希釈体または溶媒を用いて調製され得；滅菌された油性懸濁液は、例えば、滅菌された固定油、例えば合成モノ−またはジグリセリドなどの滅菌された毒性のない許容される溶媒または懸濁化媒体；および例えば、オレイン酸などの脂肪酸で調製され得る。
【０１３８】
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーンなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、CREMOPHOR界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシル化ヒマシ油、または他の類似するポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、例えば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセミド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２−または３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学的に修飾された誘導体もまた、本明細書に記載の式で示される化合物の送達を強化するのに有利に使用されるかもしれない。
【０１３９】
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬剤学における慣用的方法に従って、処方され、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与される薬剤を生成することができる。その医薬組成物は滅菌処理などの慣用的な製薬操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的なアジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、フレーバー剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１４０】
本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するために投与される化合物の量、および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、利用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投薬計画は大きく変化してもよいが、標準的方法を用いて日常的に決定され得る。約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの、好ましくは約０.００２５と約５０ｍｇ／体重ｋｇとの間の、最も好ましくは約０.００５ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの間の日用量が適切であるかもしれない。その日用量は一日に１ないし４回の投与で投与され得る。他の投薬計画として、１週に付き１回の投与、２日毎に１回の投与が挙げられる。
【０１４１】
治療を目的とする場合、本発明の活性な化合物は、示唆される投与経路に適する１または複数のアジュバントと組み合わせるのが一般的である。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に都合のよい投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は放出制御製剤として提供されてもよく、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて含んでもよい。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含み、所望により、医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルより選択される添加剤を含んでもよい。本発明の別の組成物は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０１４３】
本発明はまた製造品も包含する。本明細書中で使用される場合、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができる旨を記載したパッケージインサートを含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージインサートには、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記されるとおり）、心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含み得る。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１４４】
第１の容器は医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この第１の容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売するためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。
【０１４５】
第２の容器は、第１の容器を、そして所望によりパッケージインサートを保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージインサートは、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器と物理的に付着させる手段を用いることなく第２の容器の内側に配置することもできる。あるいはまた、パッケージインサートは第２の容器の外に配置される。第２の容器の外に配置される場合、パッケージインサートはテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着させることなく第２の容器に近接させることも、またはその外側に接触させることもできる。
【０１４６】
パッケージインサートは、第１の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは該医薬組成物が認可されたことについてその表示を具体的に記載したものである。パッケージインサートは、その中またはその上に含まれる情報を人々が読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、その上に望ましい情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、接着剤付きの紙またはプラスチック）である。
【０１４７】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者がそれに適宜変更を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、それに限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書中に引用されるすべての文献は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０１４８】
このセクションに記載される反応および技法は利用される試剤および材料に適し、変換がなされるのに適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験の期間、および後処理操作の選択を含め、提案されるすべての反応条件は、当業者であれば容易に理解し得る、その反応に標準的な条件であるように選択されると認識すべきである。有機合成の分野の当業者であれば分子の種々の部分に存在する官能基が提案される試剤および反応と整合性がなければならないことを理解する。反応条件と適合しうる置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明であり、制限される場合には別の方法を用いなければならない。これにより、本発明の所望とする化合物を得るために、時に、合成工程の順序を修飾する判断、あるいは一の特定のプロセススキームを他のスキームに優先して選択する判断が必要とされるであろう。この分野における合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選別にあることも理解されよう。熟練した当業者に多くの選択肢を記載する信頼すべき説明書が、Greeneら（Protective Groups in Organic Synthesis、Third Edition、Wiley and Sons (1999)）である。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにおいて要約される方法に従って、調製され得る。例えば、スキーム１にて、ジクロリド１はアミンと反応してモノ塩素化エステル１.１を形成し得る。その後でヘテロ環式求核試剤と反応させてジ置換中間体１.２を形成する。そのエステルをアルコール１.３に還元し、つづいて酸化してアルデヒド１.４を形成する。該アルデヒドを四臭化炭素およびＤＢＵなどの種々の試剤と反応させて末端ブロモアルキンを形成し、それは臭化メチルマグネシウムおよび適切なプロトン供給源で処理してアルキン１.５に変換され得る。化合物１.６への変換は、１.５を適切なアルキルアジドと、銅およびtert−ブタノールおよび水などの適切な反応溶媒の存在下で反応させて達成され得る。
【０１５０】
スキーム１
【化６３】
2018522859.tif 000065
【０１５１】
また、反応の順序を修飾して全合成に変化をもたらし、該調製の異なる段階で分子の異なる位置での変形を可能とする。
【０１５２】
置換する順序のさらなる変化をスキーム２に示す。スキーム１にあるように、ジクロリドをアミンと反応させて化合物１.１を得る。そのエステルをＬＡＨなどの適切な還元剤で還元させてアルコール２.２を得る。２.２を酸化してアルデヒド２.３にし、つづいて（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）リン酸ジメチルおよび塩基と反応させることによりアルキン２.４に変換する。トリアゾール２.５は、アルキン２.４を適切なアルキルアジドと銅およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下で反応させることにより調製され、２.５を提供し得る。化合物２.５は反応性ＮＨを含有する種々のヘテロ環と反応させて一般式２.６の化合物を得ることができる。
【０１５３】
スキーム２
【化６４】
2018522859.tif 000066
【０１５４】
ピリジンのペンダント置換基のさらなる官能性付与が提供され得る。例えば、スキーム３はトリアゾール置換基にアミンまたはアルコールを含む化合物を記載する。該基は、さらに、種々の試剤と反応して、限定されないが、アミド、エステル、ハライド、アルキルアミンおよびエーテルを提供し得る。この工程の一例が、ＤＡＳＴなどのフッ素化試剤と反応させることによる、化合物３.６の化合物３.７への変換である。さらには、ペンダントアミン３.８は、無水酢酸などのアミド形成試剤と反応してアミド３.９を形成し得る。これらの反応は、ペンダント官能性を有する化合物に対して行うことのできる多種多様な限定された反応例であり、さらなる例は表中にて見出すことができる。さらには、これらの型の変形はスキーム３に示されるヘテロ環置換基に限定されず、Ｒａに加えてＲ３の官能性付与に関与することもできる。
【０１５５】
スキーム３
【化６５】
2018522859.tif 000067
【０１５６】
スキーム４においては、イミダゾールまたはピラゾールなどの別のヘテロ環が、まず酸４.１をジアセトキシヨードベンゼンで対応するヨーダイド４.２に変換することによりピリジン核に付加され得る。ヨーダイド４.２を、種々の置換ヘテロ環（Ｗはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンに等しい）とパラジウムなどの触媒の存在下で反応させて一般式４.３の化合物を形成し得る。一般式４.２のヨーダイドを用いて核となるピリジンと異なる点で結合する他の例の化合物を調製し得る。例えば、４.２を１,２−ピラゾールと、銅などの金属の存在下で反応させ、一般式４.４の化合物を得ることができる。さらに一連の反応において、中間体４.２は、ＴＭＳアセチレンと、銅およびパラジウム触媒の存在下で反応させることによりＴＭＳ保護のアセチレンに変換され得る。プロトン性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基とさらに反応させることによりアルキン１.５を得ることができる。このアルキンの有用性をスキーム１において示した。
【０１５７】
スキーム４
【化６６】
2018522859.tif 000068
【０１５８】
一連の別の工程をスキーム５において要約する。一般式５.３のトリアゾールは、５.１などの適切なハライドを、アジ化ナトリウムおよびアルキンと、銅などの金属の存在下で反応させてトリアゾール５.２を得ることにより調製され得る。５.２を適切なヘテロ環とパラジウムなどの触媒の存在下でさらに反応させて、式５.３の化合物を得ることができる。官能性付与のヨーダイド４.２はまた、最終となるカップリング経路を介して式５.３の化合物を提供してもよい。
【０１５９】
スキーム５
【化６７】
2018522859.tif 000069
【０１６０】
実施例
本発明の化合物、本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、以下の実施例に示される操作および関連する操作を用いて調製され得る。これらの実施例に用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例において調製される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、本発明の化合物がどのように調製され得るかを説明するものである。これらの実施例において使用される出発材料および試剤は、本明細書に記載の操作により調製されない場合、通常は、商業的に入手可能であるか、または化学文献にて報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の操作を用いることにより調製されてもよい。発明は以下の実施例にてさらに具体的に定められる。実施例は単に例示として付与されると理解すべきである。上記の検討および実施例の記載から、当業者は、発明の精神および範囲を逸脱することなく、その本質的特性を解明することができ、発明が様々な使用および条件に適応するように種々の変化および修飾を行うことができる。結果として、本発明は本明細書にて下記に示される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により限定されるものとする。
【０１６１】
所定の実施例において、「乾燥させて濃縮し」なる語は、一般に、有機溶媒の溶液を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、つづいて濾過し、（一般に、材料の安定性に適する減圧下および温度で）濾液から溶媒を除去することをいう。
【０１６２】
カラムクロマトグラフィーは、予め充填されたシリカゲルカートリッジで、イスコ（Isco）中圧クロマトグラフィー装置（Teledyne Corporation）を用い、示唆される溶媒または溶媒混合液で溶出して行われた。分取性高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、分離される材料の量に適する大きさの逆相カラム（ウォーターズ・サンファイアー（Waters Sunfire）Ｃ１８、ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８、フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）アキシア（Axia）Ｃ１８、ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ等）を用い、一般に、メタノールまたはアセトニトリルの水中濃度が増加する勾配で、さらに０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸あるいは１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含め、カラム容量および分離を成し遂げるのに適する溶出速度で溶出して行われた。化学名はケムドロー・ウルトラ（ChemDraw Ultra）バージョン９.０.５（CambridgeSoft）を用いて決定された。以下の略語を用いる：
【０１６３】
【表１】
2018522859.tif 000070
【表２】
2018522859.tif 000071
【０１６４】
ＨＰＬＣ条件：
Ａ．サンファイアー（Sunfire）Ｃ１８（３ｘ１５０ｍｍ）、３.５ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ／水、０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／分、勾配：１２分
【０１６５】
Ｂ．エックスブリッジ・フェニル（Xbridge Phenyl）（３ｘ１５０ｍｍ）、３.５ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ／水、０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／分、勾配：１２分
【０１６６】
Ｃ．ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２.１ｘ５０ｍｍ）、移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：９５：５  １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／ＭｅＣＮ；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；カラム温度：５０℃
【０１６７】
Ｄ．ウォーターズ・アクイティー  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２.１ｘ５０ｍｍ）、移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；カラム温度：５０℃
【０１６８】
Ｅ．アシェンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、２.７ミクロン、移動相Ａ：９８：２  水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：２：９８  水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；１.１ｍＬ／分、勾配：３分
【０１６９】
Ｆ．アシェンティス・エクスプレス  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、２.７ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：５：９５  水／ＭｅＣＮ、０.０１％ＴＦＡ；１.１ｍＬ／分、勾配：３分  ｉＰＡＣカラム
【０１７０】
Ｇ．エックスブリッジ・フェニル  Ｃ１８（４.６ｘ１５０ｍｍ）、２.５ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ／水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；５ｍＬ／分、勾配：２.５分
【０１７１】
実施例１
２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エタノール
【化６８】
2018522859.tif 000072
【０１７２】
中間体１Ａ：エチル  ４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ニコチナート
【化６９】
2018522859.tif 000073
【０１７３】
５ｍＬのバイアルにて、エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート（０.７２ｇ、２.９７ミリモル）、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０.４２４ｇ、３.５６ミリモル）、および炭酸カリウム（０.８２０ｇ、５.９３ミリモル）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。その混合物をキサントホス（Xantphos）（０.３４３ｇ、０.５９３ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.２７１ｇ、０.２９７ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に供し、該バイアルを密封した。反応混合物を１４０℃で６０分間攪拌しながら加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。固体を濾過で取り除き、ＤＭＦ（５ｍＬ）で３回濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶かし、該溶液を１０％塩化リチウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を２５％ないし６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、エチル  ４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ニコチナート（７４６ｍｇ、７７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０４（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
中間体１Ｂ：（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化７０】
2018522859.tif 000074
【０１７５】
エチル  ４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ニコチナート（７２６ｍｇ、２.２３１ミリモル）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ（６.３８１ｍＬ、６.３８ミリモル）を用いて１０分間にわたって滴下して処理した。添加が完了した際に、該反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を０℃に冷却し、水（０.２ｍＬ）で、つづいて１Ｍ  ＮａＯＨ（０.８ｍＬ）で注意して処理した。１時間攪拌した後、得られた不溶性粉末を濾過で取り除き、ＴＨＦで徹底的に濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮し、（４−（イソプロピルアミノ）−６−（５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（６５７ｍｇ、２.３０２ミリモル、１０３％収率）を無色の固体として得、それを次の工程にてそのまま使用した。ＬＣＭＳ  ２８６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
中間体１Ｃ：４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ニコチンアルデヒド
【化７１】
2018522859.tif 000075
【０１７７】
（４−（イソプロピルアミノ）−６−（５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（６５７ｍｇ、２.３０２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液を二酸化マンガン（１.９g、２１.８５ミリモル）で処理した。反応混合物を還流温度で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を沸騰するまで加熱し、ガラス繊維濾紙（Whitman GF/A、３層）を通す熱濾過に付し、その固体を熱ＴＨＦで徹底的に濯いだ。濾液と濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮し、残渣を２５％−６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物だけを含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。所望の生成物と不純物との混合物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。その残渣を３５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物だけを含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、該材料を第１カラムから由来の純粋な材料と合わせ、４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ニコチンアルデヒド（４８５ｍｇ、７５％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２８２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
中間体１Ｄ：５−（２,２−ジブロモビニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン
【化７２】
2018522859.tif 000076
【０１７９】
四臭化炭素（２３６ｍｇ、０.７１１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中攪拌溶液を−２０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（３７３ｍｇ、１.４２２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液で処理した。−２０℃で２０分経過した後、該混合物を−６０℃に冷却し、４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０.３５５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１０４ｍＬ、０.７４７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液で滴下して処理した。該反応混合物を−６０℃で１時間攪拌し、次に室温にした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、そしてブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を０％−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、５−（２,２−ジブロモビニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（１３０ｍｇ、７４.９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
中間体１Ｅ：５−（ブロモエチニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン
【化７３】
2018522859.tif 000077
【０１８１】
５−（２,２−ジブロモビニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（７４ｍｇ、０.１６９ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中攪拌溶液を氷／水浴に入れた。ＤＭＳＯが凍り始めたら、該混合物をＤＢＵ（０.０７７ｍＬ、０.５０８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温にまでゆっくりと加温させ、１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を５℃に冷却し、そのｐＨが５になるまで０.０５Ｍ  ＨＣｌで処理した。該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、水で３回、そして１０％塩化リチウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を２０％−３５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて３０ｍＬ／分で溶出する、１２ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、５−（ブロモエチニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（４７ｍｇ、０.１３２ミリモル、７８％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０３（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３５７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
中間体１Ｆ：５−エチニル−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン
【化７４】
2018522859.tif 000078
【０１８３】
乾燥フラスコにて、窒素雰囲気下、５−（ブロモエチニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（２２４ｍｇ、０.６２９ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液を−８０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１.４Ｍ）（１.０７８ｍＬ、１.５０９ミリモル）で５分間にわたって処理した。添加が完了した時に、該反応混合物を−８０℃で１０分間攪拌し、次にメタノール（０.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。その混合物を室温にまでゆっくりと加温させ、１０分間攪拌し、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その混濁した溶液を水（３ｍＬ）で２回洗浄し、洗浄液を合わせ、酢酸エチル（５ｍＬ）で１回抽出した。酢酸エチル相を合わせ、１０％塩化リチウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を１５％−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、５−エチニル−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（１６７ｍｇ、０.６０２ミリモル、９６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０３（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３５７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例１：
密封したバイアルにて、５−エチニル−Ｎ−イソプロピル−２−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−４−アミン（３０ｍｇ、０.１０８ミリモル）、２−アジドエタノール（１８.８４ｍｇ、０.２１６ミリモル）、および銅粉末（３０ｍｇ、０.４７２ミリモル）の１：１  ｔＢｕＯＨ／水（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。該混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、濾過で銅を取り除き、濾液を真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥させて２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エタノール（３３ｍｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.９９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.８８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、５.１５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.５１（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６−３.８４（ｍ，３Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３６５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.３２分（条件Ｃ）
【０１８５】
表１に列挙される実施例は、実施例１について概説される方法を用い、適切な出発材料を用いて調製された。
表１
【表３】
2018522859.tif 000079
【表４】
2018522859.tif 000080
【０１８６】
実施例１０
１−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ
【化７５】
2018522859.tif 000081
【０１８７】
中間体１０Ａ：エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート
【化７６】
2018522859.tif 000082
【０１８８】
テフロン製スクリュー型キャップを備えた厚肉フラスコにて、エチル  ４,６−ジクロロニコチナート（１２.３ｇ、５５.９ミリモル）、およびイソプロピルアミン（１４.３７ｍＬ、１６８ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。該混合物を濃縮乾固させ、その粗材料を０％−１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する、３３０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート（１２.３ｇ、９０％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
中間体１０Ｂ：（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
【化７７】
2018522859.tif 000083
【０１９０】
エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート（１.４２ｇ、５.８５ミリモル）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ（１８.１４ｍＬ、１８.１４ミリモル）を１０分間にわたって滴下して処理した。添加が完了した時に、反応混合物を−７８℃で６０分間攪拌し、次に０℃までの加温に供した。その容器を氷／水浴中に入れ、反応物を水（０.７ｍＬ）で、つづいて１Ｍ  ＮａＯＨ（２.８ｍＬ）で注意してクエンチさせた。１時間攪拌した後、得られた不溶性粉末を濾過で取り除き、ＴＨＦで徹底的に濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮し、（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１.１４ｇ、９７％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
中間体１０Ｃ：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド
【化７８】
2018522859.tif 000084
【０１９２】
（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１.１４ｇ、５.６８ミリモル）の攪拌溶液を二酸化マンガン（２.４６９ｇ、２８.４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で６０時間（週末）攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を濾過し、該固体をＴＨＦで２回および塩化メチレンで１回濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。その残渣を１５％−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（９６７ｍｇ、８６％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.８４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  １９９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
中間体１０Ｄ：２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化７９】
2018522859.tif 000085
【０１９４】
６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（３.１６ｇ、１５.９１ミリモル）および炭酸カリウム（５.５０ｇ、３９.８ミリモル）の無水メタノール（３０ｍＬ）中の攪拌混合物を５℃に冷却し、ジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（７.６４ｍＬ、３１.８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温にし、６時間攪拌した。ＬＣＭＳは該反応が完了に至っていないことを示し、それで該混合物を炭酸カリウム（１.６４６ｇ、１１.９３ミリモル）およびジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（１.５ｇ、７.８１ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールの多くは窒素流で蒸発され、得られた混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に注いだ。その混濁した溶液を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで２回、そしてブラインで１回洗浄し、次にその有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を１５％ないし５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて１０倍のカラム容量にて６０ｍＬ／分で溶出する、８０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２.２６ｇ、７３％収率）を紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.７０（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｓ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  １９４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
中間体１０Ｅ：２−クロロ−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化８０】
2018522859.tif 000086
【０１９６】
密封したバイアルにて、１−アジド−３−メチルブタン（７３.２ｍｇ、０.６４７ミリモル）、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（８４ｍｇ、０.４３２ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１７.１０ｍｇ、０.０８６ミリモル）、および硫酸銅（ＩＩ）（６.８９ｍｇ、０.０４３ミリモル）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を水で３回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を０.５％ないし１０％メタノール／塩化メチレン勾配を用いて２０倍のカラム容量で３０ｍＬ／分で溶出する、１２ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（１２０ｍｇ、９０％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例１０：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２５ｍｇ、０.０８１ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７.５６ｍｇ、０.１２２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（５１.７ｍｇ、０.２４４ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（８.５９ｍｇ、０.０１８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７.４４ｍｇ、８.１２マイクロモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.５ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら９０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。５分間攪拌した後、固体を濾過で取り除き、ジクロロメタンで徹底的に濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１７ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０７（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４１６.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ２.０６分（条件Ｃ）
【０１９８】
表２に列挙される実施例は、実施例１０に概説される方法を用い、イソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを、１−アジド−３−メチルブタンの代わりに適切な有機アジドを、そして１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの代わりに適切なヘテロ環を用いて調製された。
【０１９９】
表２
【表５】
2018522859.tif 000087
【表６】
2018522859.tif 000088
【表７】
2018522859.tif 000089
【表８】
2018522859.tif 000090
【０２００】
実施例３０
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化８１】
2018522859.tif 000091
【０２０１】
中間体３０Ａ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化８２】
2018522859.tif 000092
【０２０２】
アジ化ナトリウム（４０１ｍｇ、６.１６ミリモル）の水（０.８ｍＬ）中攪拌溶液を１−ブロモプロパン（０.４２１ｍＬ、４.６２ミリモル）のＴＨＦ（０.２ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次に室温にし、有機層と水層が分離するまで放置した。上層を、ピペットを介して２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.３０８ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１２.２１ｍｇ、０.０６２ミリモル）および１：１  ｔＢｕＯＨ／水（１ｍＬ）の混合物を含有するバイアルに移した。この混合物を硫酸銅（ＩＩ）（４.９２ｍｇ、０.０３１ミリモル）で処理し、該バイアルを密封し、反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、その残渣を０.５％ないし１０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いて２０倍のカラム容量で３０ｍＬ／分で溶出する、１２ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（７３ｍｇ、８５％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２６（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｓｘｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２８０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例３０：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（３３ｍｇ、０.１１８ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５.５ｍｇ、０.１７７ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（７５ｍｇ、０.３５４ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１２.４８ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０.８０ｍｇ、０.０１２ミリモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.５ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら９０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。５分間攪拌した後、固体を濾過で取り除き、ジクロロメタンで徹底的に濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１８ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｓｘｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３８８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.７８分（条件Ｃ）
【０２０４】
表３に示される実施例は、実施例３０について概説される方法を用い、中間体１０Ａにおけるイソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを、１−ブロモプロパンの代わりに適切なアルキルハライドまたはアルキルメシラートを、そして１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの代わりに適切なヘテロ環を用いて調製された。
【０２０５】
表３
【表９】
2018522859.tif 000093
【表１０】
2018522859.tif 000094
【表１１】
2018522859.tif 000095
【表１２】
2018522859.tif 000096
【表１３】
2018522859.tif 000097
【表１４】
2018522859.tif 000098
【０２０６】
実施例６３
１−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化８３】
2018522859.tif 000099
【０２０７】
中間体６３Ａ：１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化８４】
2018522859.tif 000100
【０２０８】
密封したバイアルにて、２,２−ジメチルオキシラン（０.３１６ｍＬ、３.６０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１３４ｍｇ、２.０５５ミリモル）の１：１  ｔＢｕＯＨ／水（３ｍＬ）中混合物を９０℃で４時間攪拌した。混合物を室温にし、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.５１４ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（２０.３５ｍｇ、０.１０３ミリモル）、および硫酸銅（ＩＩ）（８.２０ｍｇ、０.０５１ミリモル）で処理した。反応混合物を４５℃で４５分間攪拌し、ついで室温で１８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を１０％塩化リチウム溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残渣を０％ないし１０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いて１０倍のカラム容量で４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１２５ｍｇ、０.４０３ミリモル、７９％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
実施例６３：
標記化合物は、実施例１０に記載の条件を用い、１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（４３ｍｇ、０.１３９ミリモル）および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０.０ｍｇ、０.２０８ミリモル）より合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、５.００（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.１６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.５５分（条件Ｃ）
【０２１０】
表４に示される実施例は、実施例６３について概説される方法を用い、中間体１０Ａにおけるイソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを、２,２−ジメチルオキシランの代わりに適切なエポキシドを、そして１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの代わりに適切なヘテロ環を用いて調製された。
【０２１１】
【表１５】
2018522859.tif 000101
【表１６】
2018522859.tif 000102
【表１７】
2018522859.tif 000103
【表１８】
2018522859.tif 000104
【表１９】
2018522859.tif 000105
【表２０】
2018522859.tif 000106
【０２１２】
実施例９８および９９
エチル  ２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アセタート（９８）および（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９９）
【化８５】
2018522859.tif 000107
【０２１３】
中間体９８Ａ：１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化８６】
2018522859.tif 000108
【０２１４】
２５ｍＬのバイアルにて、１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.１７ｇ、２.８９ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍｇ、０.３７３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に窒素を１０分間通気して脱気処理に供した。該混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.２６４ｇ、０.３７６ミリモル）およびトリエチルアミン（８.０７ｍＬ、５７.９ミリモル）で処理し、５分間脱気処理に供した。トリメチルシリルアセチレン（０.５２１ｍＬ、３.７６ミリモル）を加え、該バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波を用いて１２０℃で２５分間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶かした。溶液を濾過し、次に１０％塩化リチウムで２回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を０.５％−２％メタノール／ジクロロメタンを用いて６０ｍＬ／分で溶出する、８０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.０７ｇ、９９％収率）をコハク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）、０.３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３７５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
中間体９８Ｂ：１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化８７】
2018522859.tif 000109
【０２１６】
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.０７ｇ、２.８６ミリモル）の無水メタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（０.３９５ｇ、２.８６ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールの大部分を窒素流で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。固体を濾過で取り除き、濾液を水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を２％メタノール／ジクロロメタンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６２５ｍｇ、７２％収率）をコハク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、５.１３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３０３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
実施例９８：
密封したバイアルにて、エチル  ２−アジドアセタート（４１.５ｍｇ、０.１１２ミリモル）、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｍｇ、０.０５６ミリモル）、および銅粉末（１７.８７ｍｇ、０.２８１ミリモル）の１：１  ｔ−ＢｕＯＨ／水（０.４ｍＬ）中混合物を室温で６０時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を濾過し、その粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させてエチル  ２−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アセタート・ＴＦＡ（２.６ｍｇ、８.３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４３２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.７１分（条件Ｃ）
【０２１８】
実施例９９：
２ドラムのバイアルにて、（Ｓ）−tert−ブチル  ２−（アジドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７１.８ｍｇ、０.３１８ミリモル）、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３２ｍｇ、０.１０６ミリモル）、およびアスコルビン酸ナトリウム（４.１９ｍｇ、０.０２１ミリモル）の混合物を硫酸銅（ＩＩ）（１.６８９ｍｇ、１０.５８マイクロモル）（水溶液１ｍＬ当たり１００ｍｇ）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を室温にし、０.５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌと１０％ＮＨ４ＯＨとの９：１混合液で処理し、２０分間攪拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、その混合物を５分間攪拌した。その明青色の最下相を分離し、有機相を水で１回洗浄し、真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて（Ｓ）−tert−ブチル  ２−（（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３６ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.３８−８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.６６−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９２−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、１.８６−１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.４５−１.２７（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｒｔ＝２.０６８分（条件Ｃ）
【０２１９】
表５に示される実施例は、実施例９８および９９について概説される方法を用い、２−アジド−１−モルホリノエタノンの代わりに適切な有機アジドを用いて調製された。
【０２２０】
表５
【表２１】
2018522859.tif 000110
【表２２】
2018522859.tif 000111
【表２３】
2018522859.tif 000112
【０２２１】
実施例１１７
１−（５−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化８８】
2018522859.tif 000113
【０２２２】
アジ化ナトリウム（２１ｍｇ、０.３２３ミリモル）および（ブロモメチル）シクロブタン（０.０３３ｍＬ、０.２９５ミリモル）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中攪拌溶液を１００℃で２時間攪拌し、次に室温となるようにした。その混合物を１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.０９３ミリモル）、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）の混合物を含有するバイアルに濾過して入れた。この混合物をアスコルビン酸ナトリウム（水中０.５１Ｍ）（０.０５４ｍＬ、０.０２８ミリモル）および硫酸銅（ＩＩ）（水中０.６２Ｍ）（０.０１５ｍＬ、９.２６マイクロモル）で処理し、該バイアルを密封し、反応混合物を６５℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を室温にし、１ｍＬの０.５Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８）で処理した。不均一な混合物を３０分間激しく攪拌し、次に青色の水相を取り出し、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）で１回、そして酢酸エチル（１ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、酢酸エチルで４ｍＬに希釈し、次に０.５Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８）で１回、１０％塩化リチウムで１回、そしてブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（３７ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１５.０、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７７（ｍ，４Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４１４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.６９分（条件Ｄ）
【０２２３】
表６に示される実施例は、実施例１１７について概説される方法を用い、（ブロモメチル）シクロブタンの代わりに適切な有機ハライドまたはメシラートを用いて調製された。有機ハライドがＨＣｌまたはＨＢｒ塩として得られる場合には、有機アジド形成工程の間に等モル量の炭酸カリウムを用いた。
【０２２４】
表６
【表２４】
2018522859.tif 000114
【表２５】
2018522859.tif 000115
【表２６】
2018522859.tif 000116
【０２２５】
実施例１３１
１−（５−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化８９】
2018522859.tif 000117
【０２２６】
密封したバイアルにて、グリシドール（０.０２６ｍＬ、０.３９７ミリモル）およびアジ化ナトリウム（２６.７ｍｇ、０.４１０ミリモル）の１：１  ｔＢｕＯＨ／水（０.５ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間攪拌した。該混合物を室温にし、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０.１３２ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１１.４ｍｇ、０.０５８ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）（５.２８ｍｇ、０.０３３ミリモル）、およびＴＨＦ（０.２ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０℃で２０分間、次に室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。その混合物を真空下で濃縮し、その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４２０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２９分（条件Ｃ）
【０２２７】
表７に示される実施例は、実施例１３１について概説される方法を用い、グリシドールの代わりに適切なエポキシドを用いて調製された。
【０２２８】
表７
【表２７】
2018522859.tif 000118
【表２８】
2018522859.tif 000119
【０２２９】
実施例１３８
１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化９０】
2018522859.tif 000120
【０２３０】
tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４１５ｍｇ、０.８２９ミリモル）のジクロロメタン／ＴＦＡ（２：１）（９ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）から３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、その混濁溶液を半飽和の炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で処理し、その結果として無色の固体を沈殿させた。さらにジクロロメタンを加え、激しく攪拌するも沈殿物を溶かすことはできず、そこで固体を濾過により集め、水で２回、ジエチルエーテルで１回洗浄し、次に高真空下で乾燥させて１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８５ｍｇ、０.７１２ミリモル、８６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、５.７３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｂｒｓ．，４Ｈ）、３.９９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４０１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２１分（条件Ｃ）
【０２３１】
実施例１３９
１−（５−（１−（１−（２−シクロプロピルアセチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化９１】
2018522859.tif 000121
【０２３２】
５ｍＬのバイアルにて、１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２１ｍｇ、０.０５２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０２２ｍＬ、０.１５７ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の攪拌混合物を２−シクロプロピルアセチルクロリド（６.８４ｍｇ、０.０５８ミリモル）で処理した。 該バイアルを密封し、反応混合物を３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールを１滴添加し、残っているいずれの酸クロリドもクエンチさせた。溶媒を窒素流で蒸発させ、その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（１−（２−シクロプロピルアセチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、５.５６−５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，６Ｈ）、０.９２−０.７８（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.００（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４８３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.６５分（条件Ｃ）
【０２３３】
表８に示される実施例は、実施例１３９について概説される方法を用い、２−シクロプロピルアセチルクロリドの代わりに、適切な酸クロリド、クロロホルマート、または臭化シアンを用いて調製された。
【０２３４】
表８
【表２９】
2018522859.tif 000122
【表３０】
2018522859.tif 000123
【０２３５】
実施例１４７
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化９２】
2018522859.tif 000124
【０２３６】
２ドラムのバイアルにて、１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３ｍｇ、０.１０７ミリモル）およびヒューニッヒ（Hunig）塩基（０.０５６ｍＬ、０.３２２ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を２−クロロピリミジン（１６ｍｇ、０.１４０ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってそれは実質的に完了していると判断された。該混合物を室温に冷却し、その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１ｍｇ、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）は４７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｒｔ＝１.２４分を検出する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１５（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１−３.７７（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２４分（条件Ｄ）
【０２３７】
実施例１４８
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化９３】
2018522859.tif 000125
【０２３８】
tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.１２０ミリモル）を１：１  ジクロロメタン／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳはＢｏｃ基が完全に取り除かれたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンより３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、混合物をヒューニッヒ塩基（０.１０５ｍＬ、０.６ミリモル）で、つづいて２−ブロモ−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール（２９.３ｍｇ、０.１８０ミリモル）で処理した。反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該溶液を室温にし、その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって ２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４ｍｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、５.８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｄｓｘｔ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２７分（条件Ｄ）
【０２３９】
実施例１４９
１−（５−（１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化９４】
2018522859.tif 000126
【０２４０】
中間体１４９Ａ：１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ
【化９５】
2018522859.tif 000127
【０２４１】
tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ、０.１６４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４.００ミリモル）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってそれは完了していると判断され、無色の沈殿物が観察された。反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣をジクロロメタンから３回濃縮し、１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌを無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
実施例１４９：
１−（５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（３９ｍｇ、０.０８２ミリモル）、アセトアルデヒド（ＴＨＦ中５Ｍ溶液）（０.０６６ｍＬ、０.３３０ミリモル）、および酢酸カリウム（２４.２６ｍｇ、０.２４７ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中の攪拌懸濁液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０.３６ｍｇ、０.１６５ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。混合物を２、３滴の１Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、５分間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４ｍｇ、９.１５マイクロモル、１１.１０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、５.３３（quin、Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４２９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.５３分（条件Ｃ）
【０２４３】
実施例１５０
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化９６】
2018522859.tif 000128
【０２４４】
標記化合物は、実施例１４９にて記載される方法を用い、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて調製された。ＬＣＭＳ  ４４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.６８分（条件Ｃ）
【０２４５】
実施例１５１
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ
【化９７】
2018522859.tif 000129
【０２４６】
中間体１５１Ａ：tert−ブチル  ３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化９８】
2018522859.tif 000130
【０２４７】
tert−ブチル  ３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートは、中間体１０Ｅに記載の条件を用いて、tert−ブチル  ３−アジドアゼチジン−１−カルボキシラート、および２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミンより調製された。ＬＣＭＳ  ３９３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
中間体１５１Ｂ：５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化９９】
2018522859.tif 000131
【０２４９】
tert−ブチル  ３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０.３８２ミリモル）を２：１  ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンから３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その残渣を水（２ｍＬ）に溶かし、その攪拌溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、無色の固体を沈殿させた。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウムで１回、そして水で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（９３ｍｇ、０.３１８ミリモル、８３％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
中間体１５１Ｃ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１００】
2018522859.tif 000132
【０２５１】
５−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（６８ｍｇ、０.２３２ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％、水性）（０.０２６ｍＬ、０.３４８ミリモル）のメタノール（１.５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で２０分間攪拌した。混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９.２ｍｇ、０.４６５ミリモル）で処理し、該反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールを窒素流で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水（０.５ｍＬ）で３回、そしてブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を３％の、ついで８％のメタノール／塩化メチレンを用いて１８ｍＬ／分で溶出する、４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（６３ｍｇ、８８％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３０７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例１５１：
実施例１５１は、実施例１０に記載の条件を用い、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｓ，１Ｈ）、９.０５−８.９７（ｍ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、５.１１−４.３７（ｍ，４Ｈ）、４.０５−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｂｒｓ．，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４１５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.３９分（条件Ｃ）
【０２５３】
実施例１５２
３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１０１】
2018522859.tif 000133
【０２５４】
実施例１５２は、実施例１５１にて記載される一般的条件に従って、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの代わりに３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを用いて調製された。ＬＣＭＳ  ４１５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.４７分
【０２５５】
実施例１５３
３−（５−（１−（１−（２,２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１０２】
2018522859.tif 000134
【０２５６】
中間体１５３Ａ：２−クロロ−５−（１−（１−（２,２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化１０３】
2018522859.tif 000135
【０２５７】
tert−ブチル  ３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５４ｍｇ、０.３９２ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣をイソプロパノールより２回、そしてジクロロメタンより３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その残渣を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、５ｍＬのマイクロ波用バイアルに移し、その溶液を炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１.２９４ミリモル）で、つづいて２−ヨード−１,１−ジフルオロエタン（０.０４１ｍＬ、０.４７０ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了に至っていなかったことを示し、そのためそれをマイクロ波を介してさらに３０分間加熱した。ＬＣＭＳは変化がなく、それで該反応混合物をこの時点で後処理に付した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を１０％塩化リチウム溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を１％ないし１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて１４倍のカラム容量で４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−５−（１−（１−（２,２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（３９ｍｇ、２８％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｔｔ，Ｊ＝５５.７、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｔｔ，Ｊ＝７.１、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６−３.７１（ｍ，３Ｈ）、３.００（ｔｄ，Ｊ＝１５.０、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７−１.３３（ｍ，６Ｈ）
【０２５８】
実施例１５３：
実施例１５３は、実施例１０にて記載される条件を用い、２−クロロ−５−（１−（１−（２,２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ４６５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.８４分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.０４（ｔｔ，Ｊ＝５５.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｔｄ，Ｊ＝１６.２、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２５９】
実施例１５４
１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１０４】
2018522859.tif 000136
【０２６０】
中間体１５４Ａ：１−（３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【化１０５】
2018522859.tif 000137
【０２６１】
tert−ブチル  ３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３０７ｍｇ、０.７８１ミリモル）のジクロロメタン／ＴＦＡ（２：１）（９ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）から３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０.５４５ｍＬ、３.９１ミリモル）で、つづいて無水酢酸（０.０８１ｍＬ、０.８６０ミリモル）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。その残渣を８.５％、ついで１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、３６５ｍｇの粘着製固体を得た。該材料を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、該溶液を１０％塩化リチウム溶液で３回（生成物と一緒に溶出した少量のＥｔ３Ｎ・ＴＦＡを除去するため）、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して１−（３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（２３３ｍｇ、８９％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｔｔ，Ｊ＝７.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０−４.６１（ｍ，３Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６２】
実施例１５４：
実施例１５４は、実施例１０にて記載される条件を用い、１−（３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ４４３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ５.３４分（条件Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、５.５５−５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６３】
表９に示される実施例は、実施例１５４について概説される一般的方法を用い、１−（３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに適切な６−クロロピリジンを、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの代わりに適切なヘテロ環を用いて調製された。
【０２６４】
表９
【表３１】
2018522859.tif 000138
【表３２】
2018522859.tif 000139
【０２６５】
実施例１６２
１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ
【化１０６】
2018522859.tif 000140
【０２６６】
５ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、１−（３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（３１ｍｇ、０.０９３ミリモル）、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９.８８ｍｇ、０.１３９ミリモル）、および炭酸カリウム（２５.６ｍｇ、０.１８５ミリモル）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供し、次にキサントホス（１０.７２ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８.４８ｍｇ、９.２６マイクロモル）で処理した。該混合物をさらに５分間脱気処理に供し、該バイアルを密封し、反応混合物を、マイクロ波を介して１４０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了しなかったことを示し、そのためにそれをマイクロ波を用いて１４０℃でさらに３０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応がさらに大きく進行しなかったことを示し、そこで加熱を止めた。反応混合物を室温にし、その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（９ｍｇ、０.０１５ミリモル、１６.６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.６４分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.８２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.９０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.７５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.５５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.４６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.２７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、１.８７（ｂｒｓ．，３Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ．，６Ｈ）
【０２６７】
実施例１６３
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ
【化１０７】
2018522859.tif 000141
【０２６８】
実施例１６３は、実施例１６２について概説される条件を用い、１−（３−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミンを用いて調製された。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）は４５８.３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｒｔ＝１.８７分を検出した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８６−８.７９（ｍ，２Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３−４.８５（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ．，３Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ．，３Ｈ）、３.１９（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，５Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６９】
実施例１６４
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１０８】
2018522859.tif 000142
【０２７０】
中間体１６４Ａ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１０９】
2018522859.tif 000143
【０２７１】
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミンは、中間体１０Ｅにて記載される条件を用い、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン、およびトリメチルシリルメチルアジドより調製された。ＬＣＭＳ  ３２４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
中間体１６４Ｂ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１１０】
2018522859.tif 000144
【０２７３】
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１６０ｍｇ、０.４９４ミリモル）および水（０.０１８ｍＬ、０.９８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌混合物を５℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０.５９３ｍＬ、０.５９３ミリモル）で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、次に温暖化させ、１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を０−５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて９倍のカラム容量で溶出する、１２ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（８４ｍｇ、６７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
実施例１６４：
実施例１６４は、実施例１０において記載される条件を用い、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ３６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.４９分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｄｑ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２７５】
実施例１６５
２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１１１】
2018522859.tif 000145
【０２７６】
実施例１６５は、実施例１６４について記載される一般的方法を用い、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの代わりに５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンを用いて調製された。ＬＣＭＳ  ３６９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.７６分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，２Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.９１（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２７７】
実施例１６６および１６７
１−（５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（エナンチオマー１）（１６６）および
１−（５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（エナンチオマー２）
【化１１２】
2018522859.tif 000146
【０２７８】
中間体１６６Ａおよび１６７Ａ：
【化１１３】
2018522859.tif 000147
【０２７９】
窒素雰囲気下、１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（中間体６３Ａに記載の条件を用いて２−メチルオキシランおよび２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミンより調製）（０.２６ｇ、０.８７９ミリモル）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０.１３９ｍＬ、１.０５５ミリモル）で処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温にし、１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールを２滴添加し、残りのいずれのＤＡＳＴもクエンチさせ、ついで該反応混合物を飽和炭酸ナトリウムで２回、水で１回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、その残渣を０−６％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて１９倍のカラム容量で溶出する、１２ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（０.１５ｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２９８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.１０（ｄｑｄ，Ｊ＝４８.４、６.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２６.３、１４.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.４７（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄ，Ｊ＝２３.４、６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８０】
エナンチオマーをキラルＨＰＬＣに付して分割した。分析条件：分析用カラム：ＡＤ−Ｈ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ（８０／２０）；検出器波長：ＵＶ  ２００−４００ｎｍ；分取条件：分取用カラム：ＡＤ−Ｈ（５ｘ２５ｃｍ、５μｍ、＃８１０２９１）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：２５０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ（７５／２５）；検出器波長：２２０ｎｍ；分離プログラム：スタック注入；注入：４分のサイクル時間で２.５ｍＬ；サンプル分取：１０ｍＬのＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）中に１５６ｍｇ、１５.６ｍｇ／ｍＬ；スループット：５８５ｍｇ／時間。第１の溶出エナンチオマーを含有するフラクションをプールし、濃縮して２−クロロ−５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（エナンチオマー１）（６２ｍｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２９８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。第２の溶出エナンチオマーを含有するフラクションをプールし、濃縮して２−クロロ−５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（エナンチオマー２）（６１ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２９８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
実施例１６６：
実施例１６６は、実施例１０にて記載される条件を用い、２−クロロ−５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（エナンチオマー１）、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ４０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.６７分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、５.２７−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.６２（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｄｑ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｄｄ，Ｊ＝２３.９、６.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８２】
実施例１６７：
実施例１６７は、実施例１６６にて記載される条件を用い、２−クロロ−５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（エナンチオマー１）の代わりに２−クロロ−５−（１−（２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（エナンチオマー２）を用いて調製された。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）は４０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｒｔ＝１.６７分を検出した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、５.２７−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.６２（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｄｑ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｄｄ，Ｊ＝２３.９、６.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８３】
実施例１６８
（Ｓ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１１４】
2018522859.tif 000148
【０２８４】
中間体１６８Ａ：（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル  メタンスルホナート
【化１１５】
2018522859.tif 000149
【０２８５】
２ドラムのバイアルにて、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（２８３ｍｇ、１.１２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３１４ｍＬ、２.２５２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌溶液を５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０.０９７ｍＬ、１.２３９ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を室温にし、３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。溶媒を窒素流で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水で１回、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回、１Ｎ  ＨＣｌで２回、そしてブラインで１回洗浄し、次にその有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル  メタンスルホナート（２９０ｍｇ、７８％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２２９.９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
【０２８６】
中間体１６８Ｂ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−アジド−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
【化１１６】
2018522859.tif 000150
【０２８７】
密封したバイアルにて、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル  メタンスルホナート（２９０ｍｇ、０.８８０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（６８.７ｍｇ、１.０５６ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を８０℃で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水で１回、そして１０％塩化リチウム溶液で３回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して２２３ｍｇの無色の油状物を得た。その残渣を０％ないし１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて１０倍のカラム容量で４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−アジド−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（１３０ｍｇ、５３％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.１８（ｍ，３Ｈ）、４.６６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.５１−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０２８８】
中間体１６８Ｃ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
【化１１７】
2018522859.tif 000151
【０２８９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマートは、中間体１０Ｅにて記載される条件を用い、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−アジド−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート、および２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミンより調製された。ＬＣＭＳ  ４７１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
中間体１６８Ｄ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
【化１１８】
2018522859.tif 000152
【０２９１】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマートは、実施例１０にて記載される条件を用い、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマートおよび１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ５７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
実施例１６８：
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（４５ｍｇ、０.０７８ミリモル）を１：１  ＴＦＡ／ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣をジクロロメタンから２回濃縮して残りのＴＦＡを除去した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて（Ｓ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（２５ｍｇ、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.１４分（条件Ｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.３０−８.１６（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.２７（ｍ，６Ｈ）、４.６７（ｂｒｓ．，２Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.０７−２.９２（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９３】
実施例１６９
（Ｒ）−１−（５−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１１９】
2018522859.tif 000153
【０２９４】
実施例１６９は、実施例１６８にて記載される一般的方法に従って、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル  （１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマートを用いて調製された。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次胃１００％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて標記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ４７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.７５分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２２（ｍ，６Ｈ）、４.５７−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｑ，Ｊ＝１２.６、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６９（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９５】
実施例１７０
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２０】
2018522859.tif 000154
【０２９６】
２ドラムのバイアルにて、（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の攪拌懸濁液をデス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）（６３.１ｍｇ、０.１４９ミリモル）で処理した。そのバイアルを窒素で満たして密封し、該反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。飽和炭酸水素ナトリウム（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物を気体の発生が止むまで攪拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（１ｍＬ）で２回抽出し、次に有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を２％の、ついで４％のメタノール／ジクロロメタンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、該溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で２回、そしてブラインで１回洗浄した。水相を合わせ、ジクロロメタン（２ｍＬ）で１回抽出し、それらのジクロロメタン相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を２％の、ついで３.５％メタノール／ジクロロメタンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｍｇ、４２％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝５.８０分（条件Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９７】
実施例１７１
１−（５−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２１】
2018522859.tif 000155
【０２９８】
密封したバイアルにて、アジ化ナトリウム（４３.０ｍｇ、０.６６２ミリモル）およびtert−ブチル  （３−ブロモプロピル）カルバマート（１５８ｍｇ、０.６６２ミリモル）のＤＭＦ（０.２ｍＬ）中の攪拌溶液を８０℃で１６時間加熱し、ついで室温にした。その混合物を濾過し、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０.１３２ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（５.２４ｍｇ、０.０２６ミリモル）および１：１  ｔＢｕＯＨ／水（１ｍＬ）の混合物を含有するバイアルに移した。この混合物を硫酸銅（ＩＩ）（２.１１２ｍｇ、０.０１３ミリモル）で処理し、該バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で４０分間、次に室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応が完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。溶液を濾過し、次にＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、その残渣をジクロロメタンから３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０.０４８ミリモル、３６.１％収率）を得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは生成物の予想と一致する。ＬＣＭＳ  ４０３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.１５分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.７３−４.４１（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ．，４Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９９】
実施例１７２
１−（５−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２２】
2018522859.tif 000156
【０３００】
実施例１７２は、実施例１７１にて記載される条件を用い、tert−ブチル  （３−ブロモプロピル）カルバマートの代わりにtert−ブチル  （２−ブロモエチル）カルバマートを用いて調製された。ＬＣＭＳ  ４０３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.１５分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.５３（ｂｒｓ．，２Ｈ）、３.９０−３.８２（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒｓ．，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０３０１】
表１０にて、実施例１７３および１７４は、Tetrahedron Letters 48 (2007) 3525-3529にて記載される操作を用い、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルおよび適切なアリールボロン酸から調製された。実施例１７５は実施例１７３を生成する反応から副生成物として単離された。
【０３０２】
表１０
【表３３】
2018522859.tif 000157
【０３０３】
実施例１７６
（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
2018522859.tif 000158
【０３０４】
中間体１７６Ａ：（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２４】
2018522859.tif 000159
【０３０５】
密封したバイアルにて、（３Ｒ,４Ｓ）−４−アジドピペリジン−３−オール（１４６ｍｇ、１.０２７ミリモル）（ＷＯ  ２００５／０６６１７６）、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２００ｍｇ、１.０２７ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウムの１Ｍ溶液（３０.５ｍｇ、０.１５４ミリモル）、および硫酸銅（ＩＩ）（８.２０ｍｇ、０.０５１ミリモル）の混合物を室温で２４時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、その混濁した溶液を水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３９５ｍｇのコハク色の固体；ＬＣＭＳ  ３３７.３（Ｍ＋Ｈ）＋として得た。その残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液をトリエチルアミン（０.１９６ｍＬ、１.４０７ミリモル）およびＢＯＣ無水物（０.３００ｍＬ、１.２９０ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を０％−１０％メタノール／塩化メチレンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。生成物を５％メタノールで溶出した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４１１ｍｇ、８０％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４３７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
実施例１７６：
実施例１７６は、実施例１０にて記載される条件を用い、（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ５４５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.７７分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−３.９５（ｍ，３Ｈ）、３.８８（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ．，９Ｈ）、１.３２（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３０７】
実施例１７７
１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２５】
2018522859.tif 000160
【０３０８】
（３Ｒ,４Ｓ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０.４５９ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の攪拌溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンから２回、イソプロパノールから１回、そしてメタノールから１回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その粗材料の一部を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ  ４４５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２２分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.０６（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、２.４２−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.３２（ｄｄ，Ｊ＝５.９、３.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０３０９】
実施例１７８
１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２６】
2018522859.tif 000161
【０３１０】
１ドラムのバイアルにて、１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（２５ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０２１ｍＬ、０.１４９ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中攪拌混合物を無水酢酸（３.８６μｌ、０.０４１ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。溶媒を窒素流で蒸発させ、その粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１２−５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９ｍｇ、０.０１８ミリモル、４９.８％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２９分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６６（ｓ，２Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.１８−３.７９（ｍ，３Ｈ）、３.５５−３.２４（ｍ，２Ｈ（一部隠されている）、２.７９（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１８−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０３１１】
表１１にて示される実施例は、実施例１７６−１７８について概説される一般的方法を用い、（３Ｒ,４Ｓ）−４−アジドピペリジン−３−オールの代わりに適切なアジドピペリジン−オールを、無水酢酸の代わりに適切な酸クロリド、クロロホルマート、無水物または塩化スルホニルを用いて調製された。実施例１８２は実施例１８１を生成する反応からの副生成物として単離された。実施例１８７は実施例１８６を生成する反応からの副生成物として単離された。
【０３１２】
表１１
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
2018522859.tif 000165
【０３１３】
実施例１９７
１−（５−（１−（（トランス）−１−アセチル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体１）
【化１２７】
2018522859.tif 000166
【０３１４】
中間体１９７Ａおよび１９７Ｂ：（３Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１９７Ａ）および（３Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１９７Ｂ）
【化１２８】
2018522859.tif 000167
ｌ（１.１ｇ、５.５２ミリモル）／ＤＭＦ（７ｍＬ）をアジ化ナトリウム（０.５３８ｇ、８.２８ミリモル）の１：１  アセトン／水（７ｍＬ）中溶液で処理した。該バイアルを密封し、その反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水で１回、そして１０％塩化リチウム溶液で３回洗浄し、次に該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を１０％ないし４０％アセトン／ヘキサンの勾配を用いて１３倍のカラム容量で６０ｍＬ／分で溶出する、８０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。最初に溶出する生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、（トランス）−tert−ブチル  ４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの中間体１９７Ａ（０.７０ｇ、５２％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.１８−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.５３（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.４５−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｂｒｓ．，１Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、２.０４（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）；次に溶出する生成物のフラクションをプールし、真空下で濃縮し、（トランス）−tert−ブチル  ３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの中間体１９７Ｂ（０.２０ｇ、１５％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.４４−４.０９（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.３５−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９（ｄｑ，Ｊ＝１３.２、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.４６（ｍ，９Ｈ）
【０３１５】
中間体１９７Ｂ：（３Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２９】
2018522859.tif 000168
【０３１６】
（トランス）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートは、中間体１０Ｅにて記載される操作を用い、（トランス）−tert−ブチル  ４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミンより調製された。ＬＣＭＳ  ４３７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
中間体１９７Ｃおよび１９７Ｄ：（３Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１９７Ｃ）および（３Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１９７Ｄ）は実施例１０について概説されるクロスカップリング操作を用いて調製された。
【化１３０】
2018522859.tif 000169
【０３１８】
ラセミ（トランス）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例１０において記載される条件を用い、（トランス）−tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣによって、３５０ｍｇのラセミ体から分割された。分析条件：分析用カラム：ＩＤ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０.２％ＮＨ４ＯＨ（５０／５０）；検出器波長：ＵＶ  ２００−４００ｎｍ；分取条件：分取用カラム：ＩＤ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：４５℃；流速：１４０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０.２％ＮＨ４ＯＨ（４０／６０）；検出器波長：２５４ｎｍ；分離プログラム：スタック注入：注入：４分のサイクル時間で１ｍＬ；サンプル分取：２３ｍＬのＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）中３５０ｍｇ、１５.２ｍｇ／ｍＬ。第１の溶出ピークを含有するフラクションをプールし、濃縮して（トランス）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（異性体１）（１３１ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ５４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。第２の溶出ピークを含有するフラクションをプールし、濃縮して（トランス）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（異性体２）（１４７ｍｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ５４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例１９７：
１−（５−（１−（（トランス）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体１）・２ＴＦＡは、実施例１７７において記載される条件を用い、（トランス）−tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（異性体１）より調製された。 
【０３２０】
表１２に示される例は、実施例１７７および１７８にて記載される一般的方法を用い、無水酢酸の代わりに適切な酸クロリド、クロロホルマート、無水物または塩化スルホニルを用いて１−（５−（１−（（トランス）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体１）・２ＴＦＡまたは１−（５−（１−（（トランス）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体２）・２ＴＦＡから調製された。実施例２０２は実施例１９９を生成する反応から副生成物として単離された。
【０３２１】
表１２
【表３８】
2018522859.tif 000170
【表３９】
2018522859.tif 000171
【０３２２】
実施例２０７
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１３１】
2018522859.tif 000172
【０３２３】
実施例２０７は、実施例１７６および１７７にて記載される方法を用い、（トランス）−tert−ブチル  ３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−エチニルピリジン−４−アミン、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから調製された。ＬＣＭＳ  ４８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.２９分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｔｄ，Ｊ＝１０.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｔｄ，Ｊ＝１０.２、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.４５（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.６１（ｂｒｓ．，２Ｈ）
【０３２４】
実施例２０８
（トランス）−メチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３２】
2018522859.tif 000173
【０３２５】
実施例２０８は、実施例１９５において記載される一般的方法を用い、tert−ブチル  ７−オキサ−３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−３−カルボキシラートの代わりにメチル  １−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−３−カルボキシラート（ＷＯ  ２００５／０６６１７６）を、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−エチニルピリジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−エチニルピリジン−４−アミンを用い、工程３および４を省略して調製された。ＬＣＭＳ  ５１５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.５０分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.０３−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，１Ｈ）、３.１７−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６−０.８７（ｍ，５Ｈ）、０.６８（ｂｒｓ．，２Ｈ）
【０３２６】
実施例２０９
１−（５−（１−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１３３】
2018522859.tif 000174
【０３２７】
中間体２０９Ａ：tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３４】
2018522859.tif 000175
【０３２８】
（トランス）−tert−ブチル  ４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９８Ａ）（１１７ｍｇ、０.４８３ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０.０９６ｍＬ、０.７２４ミリモル）で処理した。該混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ついで室温にし、１８時間攪拌した。該反応混合物を攪拌し、氷冷した炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に注いだ。該混合物を室温にし、４８時間攪拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。２ドラムのバイアルにて、その粗材料（１０８ｍｇ、０.４４ミリモル）、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（７９ｍｇ、０.４１ミリモル）、およびアスコルビン酸ナトリウム（１２ｍｇ、０.０６ミリモル）の１：１  ｔＢｕＯＨ／水（１ｍＬ）中の攪拌混合物を硫酸銅（ＩＩ）（３ｍｇ、０.０２ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、その反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、その混濁した混合物を水で３回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗材料をＬＣＭＳに付し、約４：１のシスおよびトランス異性体の混合物を検出した。その残渣を０.５％ないし１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて１０倍のカラム容量で４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。そのクロマトグラフィーは２つの異性体を分割しなかった。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１３４ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４３９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
中間体２０９Ｂ：tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３５】
2018522859.tif 000176
【０３３０】
tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートは、中間体１０Ｅにて記載される条件を用い、tert−ブチル  ４−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート、および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルより調製された。ＬＣＭＳ  ５４７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
実施例２０９：
tert−ブチル  ４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（９１ｍｇ、０.１６６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中攪拌溶液を５℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。該反応混合物を室温にし、１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）から３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その粗材料の大部分を次の工程にてそのまま用いた。その粗材料の一部を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（１−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡを得た。ＬＣＭＳ  ５１５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１.５０分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６９−８.５８（ｍ，２Ｈ）、８.３４−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、５.５７−５.０７（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。このスペクトルからは数個のプロトンのピークが欠けており、それはデータ処理の間に用いた水抑制アルゴリズムによる可能性がある。
【０３３２】
実施例２１０および２１１
１−（５−（１−（（トランス）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体１）（２１０） 
１−（５−（１−（（トランス）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体２）（２１１）
【化１３６】
2018522859.tif 000177
【０３３３】
１−（５−（１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＴＦＡ（７４.２ｍｇ、０.１１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０.５５ミリモル）中攪拌溶液を５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（８.６μＬ、０.１１ミリモル）で処理した。反応混合物を室温になるようし、１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、その残渣を５％メタノール／塩化メチレンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。２つの異性体はほとんど同時に溶出した。２番目に溶出する（主要な）ピークだけを含有するフラクションをプールし、確保した。両方のピークを含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。その残渣を４％メタノール／塩化メチレンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、２４ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。２番目に溶出するピークだけを含有するフラクションを第１の操作から由来のものと合わせ、真空下で濃縮し、１−（５−（１−（（シス）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２ｍｇ、０.０４１ミリモル、３７.０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ５２５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；エナンチオマーを次の条件：カラム：キラルＩＣ  ３ｘ２５ｃｍ、５μｍ；カラム温度  ３５℃；流速：１５０ｍｌ／分；移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０／０.０１］＝５０／５０；検出波長：２５４ｎｍ；注入量：０.５ｍＬ（１.８ｍｇ／ｍｌ）；分離プログラム：スタック注入（各サイクル  ３.０分）を用いてキラルＨＰＬＣによって１８ｍｇのラセミ体より分割した。
【０３３４】
第１の溶出ピークを含有するフラクションをプールし、濃縮して実施例２１０を得た。ＬＣＭＳ  ５２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝７.６４分（条件Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｄｔｄ，Ｊ＝４８.４、９.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０３３５】
第２の溶出ピークを含有するフラクションをプールし、濃縮して実施例２１１を得た。ＬＣＭＳ  ５２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝７.７０分（条件Ａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｄｔｄ，Ｊ＝４８.４、９.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０３３６】
実施例２１２
tert−ブチル  （（トランス）−４−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバマート
【化１３７】
2018522859.tif 000178
【０３３７】
中間体２１２Ａ：（１ｓ,４ｓ）−４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル  メタンスルホナート
【化１３８】
2018522859.tif 000179
【０３３８】
（シス）−４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル  メタンスルホナートは、中間体１６８Ａにて記載される条件を用い、塩化メタンスルホニルおよびtert−ブチル  （（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.９３−４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，２Ｈ＋水）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０３３９】
中間体２１２Ｂ：tert−ブチル  （（１ｒ,４ｒ）−４−アジドシクロヘキシル）カルバマート
【化１３９】
2018522859.tif 000180
【０３４０】
２０ｍＬのバイアルにて、（シス）−４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル  メタンスルホナート（８１５ｍｇ、２.７８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（１９９ｍｇ、３.０６ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を９０℃で１８時間攪拌し、その時点でＴＬＣによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水で１回、１０％塩化リチウム溶液で３回、そしてブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してtert−ブチル  （（トランス）−４−アジドシクロヘキシル）カルバマート（６１５ｍｇ、９２％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.３９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.２９（ｔｔ，Ｊ＝１１.２、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.５６−１.３６（ｍ，１１Ｈ）、１.２７−１.１２（ｍ，２Ｈ）。その粗材料を次の工程にてそのまま用いた。
【０３４１】
実施例２１２：
実施例２１２は、実施例９９（方法Ｂ）において記載される条件を用い、１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、およびtert−ブチル  （（トランス）−４−アジドシクロヘキシル）カルバマートより調製された。ＬＣＭＳ  ５４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝２.０７分（条件Ｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｄｑ，Ｊ＝１３.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，１１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）
【０３４２】
上記の実施例について概説される操作に従って調製されたさらなる化合物を表１３に示す。
【０３４３】
表１３
【表４０】
2018522859.tif 000181
【表４１】
2018522859.tif 000182
【０３４４】
実施例２１９
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【化１４０】
2018522859.tif 000183
【０３４５】
中間体２１９Ａ：１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１４１】
2018522859.tif 000184
【０３４６】
６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸カリウム（４００ｍｇ、１.１１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２１４ｍｇ、０.６７ミリモル）を添加した。該混合物を６０℃で０.５時間加熱し、次にＮＩＳ（２７５ｍｇ、１.２２ミリモル）を添加し、加熱を一夜続けた。反応混合物を冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。次に有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７６ｍｇ、８４％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０５.２（Ｍ＋Ｈ）
【０３４７】
中間体２１９Ｂ：１−プロピル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１４２】
2018522859.tif 000185
【０３４８】
４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（１６５ｍｇ、０.７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、臭化エチルマグネシウム（１.４ｍＬ、１.４ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次にトリブチルクロロスタンナン（２２８ｍｇ、０.７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳにて生成物の形成を確認した。混合物を真空下で濃縮し、この工程でさらなる精製はなされなかった。
【０３４９】
実施例２１９：
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０.０５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１−プロピル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（３９.５ｍｇ、０.１ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｇ、５マイクロモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０.９４ｍｇ、５マイクロモル）を添加した。該混合物にＮ２をパージし、８０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を分取性ＨＰＬＣに通して直に精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（４.４ｍｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｍ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒ，２Ｈ）、１.３８（ｂｒｍ，６Ｈ）、０.８５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８７.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.７３分、条件Ｃ
【０３５０】
実施例２２０
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【化１４３】
2018522859.tif 000186
【０３５１】
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１２４ミリモル）および４−（トリブチルスタンニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（８２ｍｇ、０.１３６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４.３ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。反応容器にＮ２をパージし、それを密封し、１００℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィーを介して直に精製した。生成物を濃縮し、ＴＦＡ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）で一夜処理した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに通して精製し、１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２３ｍｇ、５３％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４３−８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，２Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０６−３.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：３５４.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ４.０８分、条件Ａ
【０３５２】
実施例２２１
１−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１４４】
2018522859.tif 000187
【０３５３】
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（６ｍｇ、０.０１７ミリモル）および１−ヨード−２−メチルプロパン（３.８５ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（３.９１ｍｇ、０.０３５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、生成物を分取性ＨＰＬＣに通して直に単離し、１−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.１ｍｇ,４４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，３Ｈ）、２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｍ，６Ｈ）、０.９０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４０１.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.９１分、条件Ｃ
【０３５４】
実施例２２２
（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１４５】
2018522859.tif 000188
【０３５５】
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０３ミリモル）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−メチルオキシラン（３.４ｍｇ、０.０６ミリモル）および水素化ナトリウム（２.３ｍｇ、０.０６ミリモル、６０％）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、該生成物を分取性ＨＰＬＣに通して直に単離し、（Ｓ）−１−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.９ｍｇ,７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｍ，３Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、４.０５−３.７７（ｍ，４Ｈ）、１.２８（ｍ，６Ｈ）、１.１０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４０３.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.３６分、条件Ｃ
【０３５６】
実施例２２３
１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１４６】
2018522859.tif 000189
【０３５７】
中間体２２３Ａ：tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１４７】
2018522859.tif 000190
【０３５８】
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０.０６ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（６.５ｍｇ、０.０６ミリモル）およびtert−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（３８ｍｇ、０.１３４ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物に水を加え、それを攪拌し、濾過してtert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１６ｍｇ、５５％収率）を得、それを次の工程にて直接用いた。
【０３５９】
実施例２２３：
tert−ブチル  ３−（４−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１０ｍｇ、１０マイクロモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮した。ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を、つづいてＨＯＢｔ（１.５ｍｇ、０.０１１ミリモル）、ＥＤＣＩ（２.１ｍｇ、０.０１１ミリモル）、トリエチルアミン（２.５ｍｇ、０.０２５ミリモル）および酢酸（０.６０ｍｇ、１０マイクロモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、該生成物を分取性ＨＰＬＣに通して直に精製し、１−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.７ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１２−８.０（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.６８−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、４.１６−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４４２.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.３２分、条件Ｃ
【０３６０】
実施例２２４
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１４８】
2018522859.tif 000191
【０３６１】
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０３ミリモル）のＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６ｍｇ、０.０３ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.８０ｍｇ、５.８マイクロモル）を添加した。該混合物を空気中室温で一夜攪拌した。該生成物を分取性ＨＰＬＣに通して直に精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.８ｍｇ、６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１２−８.９９（ｍ，３Ｈ）、８.７９−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.６９−８.５９（ｍ，３Ｈ）、８.５７−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.２６−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、３.８７−３.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４２１.８（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.２３分、条件Ｄ
【０３６２】
表１４に示される実施例は、適切な出発材料を用い、実施例２２４について概説される方法を用いて調製された。
【０３６３】
表１４
【表４２】
2018522859.tif 000192
【表４３】
2018522859.tif 000193
【表４４】
2018522859.tif 000194
【０３６４】
実施例２４２
１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１４９】
2018522859.tif 000195
【０３６５】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（１３.９ｍｇ、０.１２ミリモル）、炭酸カリウム（５１.３ｍｇ、０.３７ミリモル）およびＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（６.５４ｍｇ、０.０７４ミリモル）を１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中室温で攪拌しながら混合した。窒素を通気しながら、ヨウ化銅（Ｉ）（４.７１ｍｇ、０.０２５ミリモル）を加え、その混合物に栓をし、攪拌しながら１１０℃で５時間加熱した。冷却した後、該反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮し、残渣を精製のためにＤＭＦに溶かした。該生成物を分取性ＨＰＬＣに通して精製し、１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４.４ｍｇ、８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１−８.９７（ｍ，２Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８４−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：３８９.０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.３７分、条件Ｃ
【０３６６】
実施例２４３
１−（５−（４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１５０】
2018522859.tif 000196
【０３６７】
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０２５ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.５ｍＬ）中溶液に、４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール（４.７０ｍｇ、０.０３０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１.１３ｍｇ、１.２４マイクロモル）およびキサントホス（１.４３ｍｇ、２.５マイクロモル）を添加した。該混合物をＮ２でパージし、次に８５℃で３時間加熱した。該混合物を冷却し、生成物を分取性ＨＰＬＣに通して直に精製し、１−（５−（４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.０ｍｇ、９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.２５（ｍ，５Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、５.３４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４３５.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.７６分、条件Ｃ
【０３６８】
表１５に示される実施例は、実施例２４３について概説される方法に従い、適切な出発材料を用いて調製された。
【０３６９】
表１５
【表４５】
2018522859.tif 000197
【表４６】
2018522859.tif 000198
【０３７０】
実施例２５２
１−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１５１】
2018522859.tif 000199
【０３７１】
中間体２５２Ａ：２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン
【化１５２】
2018522859.tif 000200
【０３７２】
２−クロロピリジン−４−アミン（５ｇ、３９ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＩＳ（８.７５ｇ、３９ミリモル）を添加した。次に反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該混合物を冷却し、真空下でＤＭＦを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に通して精製し、２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン（４ｇ、３９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：２５４.８（Ｍ＋）。１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してさらに２−クロロ−３−ヨードピリジン−４−アミン（４ｇ、３９％収率）を得た。
【０３７３】
中間体２５２Ｂ：２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化１５３】
2018522859.tif 000201
【０３７４】
２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン（４ｇ、１５.７ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＨ（２.２６ｇ、４７.２ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を室温までの加温に供し、ついで８０℃で加熱した。２−ヨードプロパン（３.１４ｍＬ、３１.４ミリモル）／ＤＭＦ（４ｍＬ）を滴下して加え、加熱を４時間続けた。該混合物を室温に冷却し、砕氷でクエンチさせた。その生成物をＤＣＭ（２x２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／石油エーテル）を介して精製し、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２.８ｇ、６０％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、４.６５−４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：２９６.６（Ｍ＋）
【０３７５】
中間体２５２Ｃ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１５４】
2018522859.tif 000202
【０３７６】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１.７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（４９６ｍｇ、１.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５.０６ミリモル）を添加した。該混合物を２分間の窒素通気を介して脱気処理に付し、第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１３３ｍｇ、０.１６９ミリモル）を加え、脱気処理をさらに２分間続けた。該混合物を密封し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を氷冷水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を通して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９４−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，３Ｈ）、３.７４（ｄｑ，Ｊ＝１４.３７、６.４２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１−１.３５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：２３６.９（Ｍ＋）
【０３７７】
中間体２５２Ｄ：エチル  ２−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
【化１５５】
2018522859.tif 000203
【０３７８】
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.６３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、０.９５ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０.０８５ｍＬ、０.７６ミリモル）を添加した。該反応混合物を密閉した管中にて１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦを除去した。その残渣を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、氷水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、エチル  ２−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（１４０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、５.１７−５.２４（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.１２−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄｑ，Ｊ＝１４.４９、６.３８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.１２−１.１８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：３２２.７（Ｍ＋）
【０３７９】
中間体２５２Ｅ：２−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１５６】
2018522859.tif 000204
【０３８０】
エチル  ２−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（１４０ｍｇ、０.４３ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬＡＨ／ＴＨＦ（０.８８ｍＬ、０.８８ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間攪拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて２−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１００ｍｇ、８２％収率）を得、それを次の工程にて直に使用した。
【０３８１】
実施例２５２：
２−（４−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（５０ｍｇ、０.１８ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５.７ｍｇ、０.１８ミリモル）、キサントホス（XANTPHOS）（３０.９ｍｇ、０.０５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７３.８ｍｇ、０.５３４ミリモル）、ＬｉＣｌ（７.６ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＺｎＣｌ２（７.３ｍｇ、０.０５ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液をＮ２で５分間脱気処理に供し、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０.０５３ミリモル）を添加した。該反応混合物をさらに５分間脱気処理に供し、ついで１２０℃で２０時間密封した管中で加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してＥｔＯＡｃで濾過した。ＥｔＯＡｃ洗浄液を２０ｍＬの１.５Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。化合物をさらに分取性ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させて１−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３ｍｇ、４％収率）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.０２−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、３.９６−４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.９３、６.３４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８−１.３６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：３８９.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ２.５９分、条件Ｅ
【０３８２】
実施例２５３
１−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１５７】
2018522859.tif 000205
【０３８３】
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０２５ミリモル）、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（３.５ｍｇ、０.０２５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.８ｍｇ、０.００３ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４のジオキサン（１ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、密封したマイクロ波用バイアルにおいて１２５℃で４５分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、分取性ＨＰＬＣに通して直に精製し、１−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４.３ｍｇ、４６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、５.３６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：３７３.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６０分、条件Ｃ
【０３８４】
実施例２５４
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１５８】
2018522859.tif 000206
【０３８５】
４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４.８ｍｇ、０.０２５５ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０.３ｍｇ、０.０７４ミリモル）および３−（ブロモメチル）オキセタン（７.４７ｍｇ、０.０５ミリモル）を添加した。該混合物をＮ２でパージし、密封し、８０℃で３時間加熱した。該反応混合物をＬＣ−ＭＳでチェックし、ボロナートのアルキル化を確認した。次に該混合物に１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０２５ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.８ｍｇ、２.５マイクロモル）、Ｎ２でパージし、９０℃で２時間加熱した。次に該混合物を室温に冷却し、分取性ＨＰＬＣに通して直に精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.６ｍｇ、６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｓ，２Ｈ）、８.７５−８.５８（ｍ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.１７−４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.５９−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.２９−３.９４（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６１（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：４１５.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.４２分、条件Ｃ
【０３８６】
実施例２５５
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１５９】
2018522859.tif 000207
【０３８７】
中間体２５５Ａ：４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１６０】
2018522859.tif 000208
【０３８８】
４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、２.０６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１.０ｇ、３.１ミリモル）および２,２,２−トリフルオロエチルトリフラート（０.５８ｍＬ、４.１ミリモル）を添加した。該混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固させ、ついでＥｔＯＡｃと水との間に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを次の工程にて直に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、４.６４−４.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，１２Ｈ）
【０３８９】
中間体２５５Ｂ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１６１】
2018522859.tif 000209
【０３９０】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（３００ｍｇ、１.２０２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中攪拌溶液に、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（４９８ｍｇ、１.８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４９８ｍｇ、３.６ミリモル）を添加した。該混合物に窒素を２分間通気することで脱気処理に供した。第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（９５ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、該混合物をさらに２分間脱気処理に供した。該混合物を密封し、１００℃で３時間加熱した。冷却後、その混合物を濃縮乾固させ、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と氷水（２０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機層を冷水で再び洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１７０ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３１９.３（Ｍ＋Ｈ）
【０３９１】
実施例２５５：
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.１３ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８.１ｍｇ、０.１３ミリモル）、キサントホス（７３ｍｇ、０.１３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０.３８ミリモル）、ＬｉＣｌ（５.３ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＺｎＣｌ２（５.１ｍｇ、０.０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液をＮ２で５分間脱気処理に付した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０.０６３ミリモル）を加え、その混合物をＮ２で５分間さらに脱気処理に付し、次に密封した管中にて１２０℃で２０時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライト床を通して濾過した。セライトを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで濯ぎ、有機濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣに通して精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０８−８.９６（ｍ，２Ｈ）、８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８−５.１４（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.１８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４２７.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６０分、条件Ｅ
【０３９２】
実施例２５６
１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１６２】
2018522859.tif 000210
【０３９３】
中間体２５６Ａ：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１６３】
2018522859.tif 000211
【０３９４】
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリジン（１ｇ、４.４１ミリモル）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０.６４８ｇ、４.４１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３.０８ｍＬ、１７.６ミリモル）を加えた。反応混合物を１２０℃で１４時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃと水との間に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（０.５５ｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２−８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、６.１３−６.６６（ｍ，２Ｈ）、４.６４（ｔｄ，Ｊ＝１５.１１、３.４０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３３８.９（Ｍ＋２）
【０３９５】
中間体２５６Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化１６４】
2018522859.tif 000212
【０３９６】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１.４８１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中攪拌溶液に、１−プロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５０ｍｇ、１.４８１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６１４ｍｇ、４.４４ミリモル）を添加した。該混合物に窒素を２分間通気することで脱気処理に付した。第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１１７ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加し、該混合物をさらに２分間脱気処理に付した。該混合物を密封し、１００℃で６時間加熱した。冷却後、該混合物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と氷水（２０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機層を冷水で再び洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製し、２−クロロ−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１５５ｍｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.５９（ｍ，２Ｈ）、６.５１−６.１９（ｍ，２Ｈ）、４.６３（ｔｄ，Ｊ＝１５.１１、３.７８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｓｘｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ，２Ｈ）、０.８０−０.９６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６７.２（Ｍ＋Ｈ）
【０３９７】
実施例２５６：
２−クロロ−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１３６ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０.１４ミリモル）、キサントホス（４７ｍｇ、０.０８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０.４１ミリモル）、ＬｉＣｌ（５.８ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＺｎＣｌ２（５.６ｍｇ、０.０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液をＮ２で５分間脱気処理に付した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０.０４ミリモル）を加え、該混合物をＮ２で５分間さらに脱気処理に供し、次に密封した管中１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト床を通して濾過した。そのセライトを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで濯ぎ、有機濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣに通して精製し、１−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.００（ｓ，２Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，１Ｈ）、６.５４−６.１９（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｔｄ，Ｊ＝１５.２、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９−４.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７８（ｍ，２Ｈ）、０.９８−０.８４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４７５.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６６分、条件Ｅ
【０３９８】
表１６に示される実施例は、実施例２５６について概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０３９９】
表１６
【表４７】
2018522859.tif 000213
【０４００】
実施例２６３
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１６５】
2018522859.tif 000214
【０４０１】
中間体２６３Ａ：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化１６６】
2018522859.tif 000215
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリジン（３.０ｇ、１３.２２ミリモル）、イソプロピルアミン（１.７ｍＬ、１９.８３ミリモル）、およびヒューニッヒ塩基（１１.６ｍＬ、６６.１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の室温での攪拌溶液を、次に防護壁の後方で１２０℃にて４時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（１.２９ｇ、３７％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９.０（Ｍ＋Ｈ）
【０４０２】
中間体２６３Ｂ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
【化１６７】
2018522859.tif 000216
【０４０３】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.４０１ミリモル）、アジ化ナトリウム（５２.１ｍｇ、０.８０１ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（７.９４ｍｇ、０.０４０ミリモル）、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（１０.６０ｍｇ、０.１２０ミリモル）の室温でのエタノール（１.４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.６００ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、窒素を５分間通気し、ついでヨウ化銅（Ｉ）（１５.２６ｍｇ、０.０８０ミリモル）およびペンタ−１−イン（１３６ｍｇ、２.０ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、２５℃に冷却し、上記されるようなさらに別の一連の試剤を添加した。加熱を１６時間続け、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（４６ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２５２.２（Ｍ−Ｎ２）＋
【０４０４】
実施例２６３：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２４ｍｇ、０.０８６ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１８.５５ｍｇ、０.１２９ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（５４.６ｍｇ、０.２５７ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（９.０７ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７.８６ｍｇ、８.５８マイクロモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.５ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら９０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を分取性ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１５ｍｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７−３.７６（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３８８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６５分、条件Ｃ
【０４０５】
実施例２６４
１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１６８】
2018522859.tif 000217
【０４０６】
中間体２６４Ａ：１−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１６９】
2018522859.tif 000218
【０４０７】
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリジン（５００ｍｇ、２.２０ミリモル）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１９６ｍｇ、２.２０ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（１.１５５ｍＬ、６.６１ミリモル）の室温でのＤＭＡ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を次に防護壁の後方にて１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６５０ｍｇ、１.７４４ミリモル、７９％収率）をコハク色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８.８（Ｍ＋Ｈ）
【０４０８】
中間体２６４Ｂ：１−（（２−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１７０】
2018522859.tif 000219
【０４０９】
１−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（４００ｍｇ、１.４３ミリモル）、アジ化ナトリウム（９８ｍｇ、１.５０ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（２８.３ｍｇ、０.１４ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（３０.５ｍｇ、０.２２ミリモル）の室温でのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、窒素を５分間通気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（２７.２ｍｇ、０.１４ミリモル）およびペンタ−４−イン−２−オール（１２０ｍｇ、１.４３ミリモル）を室温で攪拌しながら一緒に混合した。窒素を該混合物に５分間通気し、次に７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、上記されるもう一つ別の一連の試剤を添加した。７０℃での加熱を１６時間続け、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（（２−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（７４ｍｇ、１１％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ３２６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
実施例２６４：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、１−（（２−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６０ｍｇ、０.１８４ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２６.５ｍｇ、０.１８４ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（１１７ｍｇ、０.５５２ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１９.４８ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６.８６ｍｇ、０.０１８ミリモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.５ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら９０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を分取性ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ（１５ｍｇ、１３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.５３（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.８７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.０５−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３−２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４３４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.０２分、条件Ｃ
【０４１１】
表１７に示される実施例は、上記に概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０４１２】
表１７
【表４８】
2018522859.tif 000220
【表４９】
2018522859.tif 000221
【表５０】
2018522859.tif 000222
【表５１】
2018522859.tif 000223
【表５２】
2018522859.tif 000224
【表５３】
2018522859.tif 000225
【０４１３】
実施例２９５
１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７１】
2018522859.tif 000226
【０４１４】
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１２４ミリモル）、アジ化ナトリウム（８.４４ｍｇ、０.１３０ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（２.４５０ｍｇ、０.０１２ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（２.６４ｍｇ、０.０１９ミリモル）の室温でのＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.４００ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、窒素を５分間通気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（２.３５６ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびプロパ−２−イン−１−オール（６.９３ｍｇ、０.１２４）を添加した。該反応混合物を室温で６０時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７−３.７５（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３７６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.１３分、条件Ｃ
【０４１５】
表１８に示される実施例は、実施例２９５について概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０４１６】
表１８
【表５４】
2018522859.tif 000227
【表５５】
2018522859.tif 000228
【表５６】
2018522859.tif 000229
【表５７】
2018522859.tif 000230
【表５８】
2018522859.tif 000231
【表５９】
2018522859.tif 000232
【０４１７】
実施例３２９
１−（５−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７２】
2018522859.tif 000233
【０４１８】
１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８ｍｇ、０.０２１ミリモル）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液を窒素下にて−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０.０８ｍＬ、０.６１ミリモル）で処理した。該反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温で５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールを注意して添加し、反応をクエンチさせ、ついでその中身を濃縮した。生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１−（５−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.２ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.７８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８−５.５０（ｍ，２Ｈ）、３.８６−３.７５（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３７８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.４６分、条件Ｃ
【０４１９】
実施例３３０
１−（５−（４−アリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７３】
2018522859.tif 000234
【０４２０】
１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８ｍｇ、０.０２１ミリモル）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液を窒素下にて−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０.０８０ｍＬ、０.６０９ミリモル）で処理した。反応混合物を−７８℃で１時間、次に室温で５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールを注意して添加して反応をクエンチさせ、次に中身を濃縮した。生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１−（５−（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.２ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.７８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８−５.５０（ｍ，２Ｈ）、３.８６−３.７５（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３７８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.４６分、条件Ｃ
【０４２１】
実施例３３１
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７４】
2018522859.tif 000235
【０４２２】
２ドラムのバイアルにて、１−（５−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０.２７３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌懸濁液をデス−マーチン・ペルヨージナン（１７３ｍｇ、０.４０９ミリモル）で処理した。該バイアルを窒素で満たし、密封し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物を気体の発生が止むまで攪拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.８６−３.７５（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.３７分、条件Ｃ
【０４２３】
実施例３３２
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７５】
2018522859.tif 000236
【０４２４】
中間体３３２Ａ：１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７６】
2018522859.tif 000237
【０４２５】
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１２４ミリモル）、アジ化ナトリウム（８.４４ｍｇ、０.１３０ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（２.４５ｍｇ、０.０１２ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（２.６４ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.４ｍＬ）中の室温での攪拌懸濁液に、窒素を５分間通気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（２.３６ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびフェニル（プロパ−２−イン−１−イル）スルファン（１８.３４ｍｇ、０.１２４ミリモル）を室温で攪拌しながら一緒に混合した。窒素を該混合物に５分間通気させ、攪拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４６８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
実施例３３２：
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１０７ミリモル）の室温でのＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の攪拌懸濁液を０℃に冷却し、それにオキソン（１３１ｍｇ、０.２１４ミリモル）および水（３ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、次に上記されるようにさらにオキソン（１３１ｍｇ、０.２１４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。固体を集め、メタノールで濯ぎ、廃棄した。濾液を濃縮して１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４９９.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.７７分、条件Ｃ
【０４２７】
実施例３３３
tert−ブチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７７】
2018522859.tif 000238
【０４２８】
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.２３７ミリモル）、アジ化ナトリウム（８４ｍｇ、１.３ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（２４.５ｍｇ、０.１２４ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（２６.４ｍｇ、０.１８６ミリモル）の室温でのＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１.２ｍＬ）中の攪拌懸濁液に窒素を５分間通気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（２３.５６ｍｇ、０.１２４ミリモル）およびtert−ブチル  ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシラート（２５９ｍｇ、１.２３７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２０時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は不完全であると判断された。もう一つ別の一連の試剤を添加し、反応混合物を室温で６０時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。酢酸エチルを加え、固体を濾過で取り除いた。濾液を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、tert−ブチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.３５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ．，２Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０、２.９７（ｂｒｓ．，２Ｈ）、２.０２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，９Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ．，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６１分、条件Ｇ
【０４２９】
実施例３３４
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ
【化１７８】
2018522859.tif 000239
【０４３０】
tert−ブチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０.３０３ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０.７５７ｍＬ、３.０３ミリモル）を添加した。４時間後、該反応混合物を濃縮し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４２９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  ０.４７分、条件Ｄ
【０４３１】
実施例３３５
１−（５−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１７９】
2018522859.tif 000240
【０４３２】
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（０.０１７ｍＬ、０.１２０ミリモル）を、つづいて無水酢酸（４.１４μｌ、０.０４４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１−（５−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｓ，４Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４７１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.５９分、条件Ｃ
【０４３３】
実施例３３６
１−（５−（４−（１−（２,２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１８０】
2018522859.tif 000241
【０４３４】
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）の室温でのＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、炭酸カリウム（５.５１ｍｇ、０.０４０ミリモル）を、つづいて１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（７.６６ｍｇ、０.０４０ミリモル）を添加した。１時間攪拌した後、該反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次に室温で６０時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１−（５−（４−（１−（２,２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.９ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９−６.００（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３−２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.７２分、条件Ｃ
【０４３５】
実施例３３７
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１８１】
2018522859.tif 000242
【０４３６】
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）の攪拌懸濁液に、アセトン（０.０１２ｍＬ、０.１６０ミリモル）、酢酸ナトリウム（９.８２ｍｇ、０.１２０ミリモル）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５.０１ｍｇ、０.０８０ミリモル）およびメタノール（１ｍＬ）を室温で添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。１Ｎ  ＮａＯＨ（２、３滴）を加え、その混合物を５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取性ＨＰＬＣに付して精製して１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１９ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ４７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.０９分、条件Ｄ
【０４３７】
実施例３３８
メチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８２】
2018522859.tif 000243
【０４３８】
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）の室温でのＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（０.０１１ｍＬ、０.０８０ミリモル）を、つづいてクロロギ酸メチル（３.０９μｌ、０.０４０ミリモル）を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取性ＨＰＬＣに付して精製してメチル  ４−（１−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１１−８.９８（ｍ，２Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ．，３Ｈ）、３.８６−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、３.０７−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９（ｑｄ，Ｊ＝１２.２、４.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６１分、条件Ｃ
【０４３９】
表１９に示される実施例は、上記に概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０４４０】
表１９
【表６０】
2018522859.tif 000244
【０４４１】
実施例３４５
（±）−１−（５−（４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（ラセミ体）
【化１８３】
2018522859.tif 000245
【０４４２】
中間体３４５Ａ：メチル  ２−フルオロペンタ−４−イノアート
【化１８４】
2018522859.tif 000246
【０４４３】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、ジメチル  ２−フルオロマロナート（９００ｍｇ、６.０ミリモル）のＤＭＡ中混合物を室温で攪拌し、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６ミリモル、６０％）を０℃でゆっくりと添加した。該混合物を１０分間攪拌し、ついで３−ブロモプロパ−１−イン（７４３ｍｇ、５.０ミリモル、キシレン中８０％）を添加し、その混合物を２５℃で１.５時間激しく攪拌した。ＴＬＣはブロミドの消費を示す。気体を放出するのに、シリンジの針をセプタムに通して入れ、次に該混合物を９０℃で２０時間加熱した。窒素下でＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（０.５ｍＬ）を注意して添加して反応物をクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物を褐色の油状物（２、３ｍＬ）として得た。その粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１０％ＬｉＣｌで３回濯ぎ、ＤＭＡを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮してコハク色の油状物を得、それをシリカゲル（９：１ないし３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチル  ２−フルオロペンタ−４−イノアート（６００ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  １３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
中間体３４５Ｂ：  ３−フルオロ−２−メチルヘキサ−５−イン−２−オール
【化１８５】
2018522859.tif 000247
【０４４５】
メチル  ２−フルオロペンタ−４−イノアート（３５０ｍｇ、２.７ミリモル）を窒素下の室温で攪拌しながらＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中塩化メチルマグネシウム３Ｍ溶液（１.９７ｍＬ、５.９ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。該混合物をゆっくりと加温させ、室温で１時間攪拌した。反応物を窒素下にてＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で注意してクエンチさせ、ついで塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３−フルオロ−２−メチルヘキサ−５−イン−２−オール（３５０ｍｇ、５０％収率）を明コハク色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.２９（ｓ，１Ｈ）、３.７８−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.５１（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.２９−１.１９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  １３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
実施例３４５：
１−（５−ヨード−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０.３８ミリモル）、アジ化ナトリウム（２６ｍｇ、０.４０ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（７.６１ｍｇ、０.０４ミリモル）、および（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（８.２ｍｇ、０.０６ミリモル）の攪拌懸濁液を室温で攪拌しながらＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.８ｍＬ）中に混合した。窒素を該混合物中に５分間通気し、ついでヨウ化銅（Ｉ）（７.３２ｍｇ、０.０３８ミリモル）および３−フルオロ−２−メチルヘキサ−５−イン−２−オール（５０ｍｇ、０.３８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２０時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。酢酸エチルを加え、固体を濾過で取り除いた。濾液を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（±）−１−（５−（４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｍｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.７２−４.４２（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７−１.１８（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４５０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
個々のエナンチオマーを分取性キラル超臨界流体クロマトグラフィーに付して分離した。２番目に溶出するエナンチオマー、実施例３４５（異性体２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄｄ，Ｊ＝９.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄｑ，Ｊ＝１２.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.１４（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４５０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
実施例３４６
１−（５−（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１８６】
2018522859.tif 000248
【０４４９】
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル・２ＨＣｌ（３０ｍｇ、０.０６ミリモル）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０.５５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液を塩化エタンスルホニル（７.７ｍｇ、０.０６ミリモル）で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１−（５−（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６.２ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８−３.５６（ｍ，３Ｈ）、３.１０−２.９１（ｍ，５Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ５２０.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６０分、条件Ｃ
【０４５０】
実施例３４７
１−（４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１８７】
2018522859.tif 000249
【０４５１】
中間体３４７Ａ：２−クロロ−Ｎ−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−５−ニトロピリジン−４−アミン
【化１８８】
2018522859.tif 000250
【０４５２】
２,４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、５.２ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、３,３−ジフルオロシクロペンタンアミン（０.６３ｇ、５.２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.７１ｍＬ、１５.６ミリモル）を室温で添加し、３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルと水との間に抽出させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油状物にまで濃縮した。その粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−５−ニトロピリジン−４−アミン（１.２ｇ、８２％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８６−８.９２（ｍ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、４.２８−４.４８（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７５−２.４０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９.３（Ｍ＋Ｈ）
【０４５３】
中間体３４７Ｂ：６−クロロ−Ｎ４−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）ピリジン−３,４−ジアミン
【化１８９】
2018522859.tif 000251
【０４５４】
２−クロロ−Ｎ−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）−５−ニトロピリジン−４−アミン（１.８ｇ、６.５ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＩ）（１.３７ｇ、６.５ミリモル）を添加した。該反応混合物を水素雰囲気下で１４時間攪拌した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて６−クロロ−Ｎ４−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）ピリジン−３,４−ジアミン（１.５ｇ、７４％収率）を褐色の液体として得、それを精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８.３（Ｍ＋Ｈ）
【０４５５】
中間体３４７Ｃ：５−アジド−２−クロロ−Ｎ−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）ピリジン−４−アミン
【化１９０】
2018522859.tif 000252
【０４５６】
６−クロロ−Ｎ４−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）ピリジン−３,４−ジアミン（１.５ｇ、６.１ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１.１ｇ、９.１ミリモル）を、つづいて２−アジド−１,３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスファート（３.４５ｇ、１２.１ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を添加した。その反応混合物を３時間攪拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液の添加でクエンチさせ、３０％酢酸エチルと水との間で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて５−アジド−２−クロロ−Ｎ−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）ピリジン−４−アミン（１.３ｇ、３７％収率）を褐色の液体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６.３（Ｍ−Ｎ２）
【０４５７】
中間体３４７Ｄ：４−（１−（６−クロロ−４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１９１】
2018522859.tif 000253
【０４５８】
５−アジド−２−クロロ−Ｎ−（３,３−ジフルオロシクロペンチル）ピリジン−４−アミン（１.３ｇ、４.８ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、２−メチルヘキサ−５−イン−２−オール（０.６４ｇ、５.７ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）（０.１７４ｇ、１.１ミリモル）、およびアスコルビン酸ナトリウム（０.３８ｇ、１.９ミリモル）を添加した。攪拌を１４時間続け、その時点で反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。その粗残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、４−（１−（６−クロロ−４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１ｇ、５５％収率）を黒色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.２６（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.５６−２.６６（ｍ，１Ｈ）、１.９１−２.３６（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.０２−１.２０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６.４（Ｍ＋Ｈ）
【０４５９】
実施例３４７：
４−（１−（６−クロロ−４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１２０ｍｇ、０.３１ミリモル）の圧力管中の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｍｇ、０.３１ミリモル）、キサントホス（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０.９３ミリモル）、塩化リチウム（１３.２ｍｇ、０.３１ミリモル）および塩化亜鉛（１２.７ｍｇ、０.０９３ミリモル）を添加した。窒素気体を５分間通気することで該混合物を脱気処理に付した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４２ｍｇ、０.１５６ミリモル）を反応混合物に添加し、脱気処理をさらに５分間続けた。その反応管を密封し、１２０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、その床を５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、該生成物を２％メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲルで精製し、いくらか純粋な生成物を単離した。その生成物を分取性ＨＰＬＣに通してさらに精製し、（±）−１−（４−（（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。エナンチオマーをキラルSFCを用いて分離し、所望のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，１Ｈ）、４.２６−４.１３（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.０５（ｍ，５Ｈ）、１.８９−１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.１９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４.３（Ｍ＋Ｈ）
【０４６０】
実施例３４８
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１９２】
2018522859.tif 000254
【０４６１】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５.１ｍｇ、０.３１ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（１９９ｍｇ、０.９４ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４.３ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびテトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１８.０ｍｇ、０.０３８ミリモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.２ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら８０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を濾過し、生成物を分取性ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４.２ｍｇ、７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１２−９.０６（ｍ，１Ｈ）、９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.９８−８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.０９−２.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０−１.６７（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.５８（ｂｒｓ．，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４２８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.４２分、条件Ｃ
【０４６２】
実施例３４９
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１９３】
2018522859.tif 000255
【０４６３】
中間体３４９Ａ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
【化１９４】
2018522859.tif 000256
【０４６４】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０.８０ミリモル）、アジ化ナトリウム（５４.７ｍｇ、０.８４ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０.０８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５.３ｍｇ、０.０８ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（１７.１ｍｇ、０.１２ミリモル）、および４−（ブタ−３−イン−１−イル）モルホリン（１１２ｍｇ、０.８０ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中混合物を７０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水（３ｘ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（６４ｍｇ、１７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ３５１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６５】
実施例３４９：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（３０ｍｇ、０.０９ミリモル）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２.３ｍｇ、０.０９ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（５４.５ｍｇ、０.２６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４.５ｍｇ、９.４マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３.９ｍｇ、４.３マイクロモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.２ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を防護壁の後方で攪拌しながら８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取性ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６.１ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ．，４Ｈ）、２.９３（ｂｒｓ．，２Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，１Ｈ）、２.４８−２.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４５９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.２７分、条件Ｃ
【０４６６】
実施例３５０
４−（１−（６−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１９５】
2018522859.tif 000257
【０４６７】
中間体３５０Ａ：４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１９６】
2018522859.tif 000258
【０４６８】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２.００ｇ、８.０ミリモル）、アジ化ナトリウム（０.５４７ｇ、８.４ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０.１５９ｇ、０.８０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.１５３ｇ、０.８０ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（０.１７１ｇ、１.２０ミリモル）、および２−メチルヘキサ−５−イン−２−オール（０.８９９ｇ、８.０ミリモル）の混合物をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中室温で攪拌しながら混合した。窒素を該混合物に５分間通気した。次に該反応混合物を防護壁の後方にて７０℃で１６時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。室温に冷却した後、該反応混合物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間に分配した。該混合物を濾過して固体を取り除き、層を分離した。有機層を水で３回以上濯いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１.８ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.５１−６.４３（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６３（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，６Ｈ）、１.３０−１.２５（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６９】
実施例３５０：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）、９Ｈ−プリン−２−アミン（１６.７ｍｇ、０.１２ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（６.５ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５.７ｍｇ、６.１８マイクロモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.２ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら８０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を濾過し、分取性ＨＰＬＣで精製し、４−（１−（６−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２９ｍｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、２.８１−２.７３（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，７Ｈ）、１.１６（ｓ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４２２.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７０】
実施例３５１
１−（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
【化１９７】
2018522859.tif 000259
【０４７１】
中間体３５１Ａ：２−クロロ−５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化１９８】
2018522859.tif 000260
【０４７２】
４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（５００ｍｇ、１.５４ミリモル）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液を窒素下で−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０.２０ｍＬ、１.５４ミリモル）で処理した。反応混合物を−７８℃で１時間、次に室温で５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。メタノールを注意して添加して反応物をクエンチさせ、ついで中身を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−クロロ−５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２５４ｍｇ、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ３２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７３】
実施例３５１：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.１２３ミリモル）、９Ｈ−プリン−２−アミン（１６.６ｍｇ、０.１２３ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（７８ｍｇ、０.３７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。分離バイアルにて、テトラメチルｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（６.５ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５.６ｍｇ、６.１４マイクロモル）の５：１  トルエン／ジオキサン（０.２ｍＬ）中の攪拌した脱気混合物を１２０℃で３分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを反応混合物含有のバイアルに加え、該バイアルを密封した。反応混合物を攪拌しながら８０℃で１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を濾過し、生成物を分取性ＨＰＬＣで精製し、２−クロロ−５−（４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２６ｍｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｂｒｓ．，２Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８６−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４２４.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.５９分、条件Ｃ
【０４７４】
表２０に示される例は、適切な出発材料を用い、実施例３４５−３５０について概説される方法を用いて調製された。
【０４７５】
表２０
【表６１】
2018522859.tif 000261
【表６２】
2018522859.tif 000262
【表６３】
2018522859.tif 000263
【表６４】
2018522859.tif 000264
【表６５】
2018522859.tif 000265
【表６６】
2018522859.tif 000266
【表６７】
2018522859.tif 000267
【０４７６】
実施例３９０
１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１９９】
2018522859.tif 000268
【０４７７】
中間体３９０Ａ：エチル  （Ｅ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリラート
【化２００】
2018522859.tif 000269
【０４７８】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２ｇ、２０.８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（８ｇ、２２.９ミリモル）を添加した。次に反応混合物を７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリラート（２.５ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６５（Ｍ−Ｈ）
【０４７９】
中間体３９０Ｂ：エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート
【化２０１】
2018522859.tif 000270
【０４８０】
エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリラート（２.３ｇ、１３.８ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％炭素上パラジウム（４３０ｍｇ、４.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を水素雰囲気下で１４時間攪拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、そのセライト床をさらにメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させてエチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアートを得、それを精製することなくさらに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.５８（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.２３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６９.３（Ｍ＋Ｈ）
【０４８１】
中間体３９０Ｃ：エチル３−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート
【化２０２】
2018522859.tif 000271
【０４８２】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（７００ｍｇ、２.３６ミリモル）の圧力管中での１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（３９７ｍｇ、２.３６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０.４７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、４.７２ミリモル）、およびトランス−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（２０１ｍｇ、１.４２ミリモル）を添加した。該管を密封し、１１０℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をセライトを通して濾過し、そのセライト床を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、エチル  ３−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（４５０ｍｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０６−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、３.９９−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝６.２、１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７−２.８３（ｍ，４Ｈ）、１.０６−１.２５（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７.４（Ｍ＋Ｈ）
【０４８３】
中間体３９０Ｄ：４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化２０３】
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エチル  ３−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノアート（４５０ｍｇ、１.３３６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化メチルマグネシウム（２.２３ｍＬ、６.６８ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（３１０ｍｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０３−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.７６（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.０８−１.２６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３.２（Ｍ＋Ｈ）
【０４８４】
実施例３９０：
４−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１５０ｍｇ、０.４７ミリモル）の圧力管中での１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６７ｍｇ、０.４７ミリモル）、キサントホス（２６９ｍｇ、０.４７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１.４ミリモル）、塩化リチウム（１９.７ｍｇ、０.４７ミリモル）および塩化亜鉛（１９ｍｇ、０.１４ミリモル）を添加した。該混合物に窒素を５分間通気することで脱気処理に付した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１３ｍｇ、０.２３ミリモル）を加え、さらに５分間脱気処理に供した。反応管を密封し、１２０℃で２０時間加熱した。冷却後、該混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３％メタノール／クロロホルムを用いて精製した。該生成物を分取性ＨＰＬＣに付してさらに精製し、１−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４−２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，６Ｈ）、１.１９−１.１１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１.３（Ｍ＋Ｈ）
【０４８５】
表２１にて示される実施例は、実施例１４９−１６２について概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０４８６】
表２１
【表６８】
2018522859.tif 000273
【表６９】
2018522859.tif 000274
【０４８７】
実施例３９７
１−（５−（３−（アゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２０４】
2018522859.tif 000275
【０４８８】
中間体３９７Ａ：tert−ブチル  ３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２０５】
2018522859.tif 000276
【０４８９】
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、tert−ブチル  ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート（０.５１８g、２.８ミリモル）、炭酸カリウム（０.２７１ｇ、１.９６ミリモル）、およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.２９２ｇ、４.２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌混合物を水（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間攪拌し、その時点でＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４）によってその反応は完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してtert−ブチル  ３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５３５ｍｇ、９６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７７（ｂｒｓ．，０.４Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，０.６Ｈ）、７.５３（ｂｒｓ．，０.６Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，０.４Ｈ）、４.２８−４.２０（ｍ，０.８Ｈ）、４.１８−４.１１（ｍ，１.２Ｈ）、３.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.９Ｈｚ，１.２Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ，０.８Ｈ）、３.８６−３.７５（ｍ，０.４Ｈ）、３.３８（ｔｑ，Ｊ＝８.６、６.１Ｈｚ，０.６Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０４９０】
中間体３９７Ｂ：tert−ブチル  ３−（クロロ（ヒドロキシimino）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２０６】
2018522859.tif 000277
【０４９１】
４０ｍＬのバイアルにて、tert−ブチル  ３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１４２ｍｇ、０.７１ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を新たに結晶化させたＮ−クロロスクシンイミド（９５ｍｇ、０.７１ミリモル）で処理した。該バイアルを窒素で満たして密封し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。該混合物を 室温にし、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を１０％塩化リチウムで３回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してtert−ブチル  ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５８ｍｇ、９５％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、４.４７−３.９９（ｍ，４Ｈ）、３.５８（ｄｔ，Ｊ＝１４.７、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０４９２】
中間体３９７Ｃ：tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化２０７】
2018522859.tif 000278
【０４９３】
２ドラムのバイアルにおいて、tert−ブチル  ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５５ｍｇ、０.６６０ミリモル）および１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１９ｍｇ、０.３９４ミリモル）のジクロロエタン（３ｍＬ）中攪拌混合物をトリエチルアミン（０.２１９ｍＬ、１.５７４ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を７５℃で７５分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。該混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、水で２回、ｐＨ８のアンモニア溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、該残渣を１１倍のカラム容量で２％ないし１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１３５ｍｇ、６９％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は５０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。
【０４９４】
実施例３９７：
tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）のジクロロメタン／ＴＦＡ（２：１）（３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）から３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（３−（アゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は４０１.３（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６−４.０７（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.６３（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）
【０４９５】
実施例３９８
１−（５−（３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２０８】
2018522859.tif 000279
【０４９６】
tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３１ｍｇ、０.０６２ミリモル）のジクロロメタン／ＴＦＡ（２：１）（３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で２０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）から３回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０.０４３ｍＬ、０.３１０ミリモル）で、つづいて無水酢酸（６.４３μｌ、０.０６８ミリモル）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で２０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物をメタノール（２、３滴）で処理し、５分間攪拌し、残っているいずれの無水酢酸もクエンチさせ、次に該混合物を真空下で濃縮した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて標記化合物（２３ｍｇ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は４４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.１１−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.８１（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）
【０４９７】
実施例３９９
１−（５−（３−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２０９】
2018522859.tif 000280
【０４９８】
２ドラムのバイアルにおいて、Ｎ−ヒドロキシオキセタン−３−カルバイミドイルクロリド（７１ｍｇ、０.３１４ミリモル）（上記の方法を用いてオキセタン−３−カルバルデヒドより調製）および１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.０９３ミリモル）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の攪拌混合物をＴＥＡ（０.０９ｍＬ、０.６５ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。溶媒を窒素流で蒸発させ、その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて１−（５−（３−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１２ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は４２０.０（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.５８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.１６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.３０−６.１４（ｍ，１Ｈ）、５.０４−４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.７９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（quin、Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０４９９】
実施例４００、異性体１＆２
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（異性体１および２）
【化２１０】
2018522859.tif 000281
【０５００】
中間体４００Ａ（異性体１および２）：tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
【化２１１】
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【０５０１】
２ドラムのバイアルにおいて、tert−ブチル  ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１４４ｍｇ、０.５４ミリモル）（上記の方法を用いてtert−ブチル  ３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラートより調製）および１−（５−エチニル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（９８ｍｇ、０.３２４ミリモル）のクロロホルム（３ｍＬ）中の攪拌混合物をＴＥＡ（０.１８１ｍＬ、１.３ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。該混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、該残渣を１％の、次に１.５％の、ついで２％のメタノール／ジクロロメタンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（８５ｍｇ、４９％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は５３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。２つのエナンチオマーを下記に示される条件を用いてキラルＨＰＬＣに付して分割し、tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（異性体１）（３８ｍｇ、８９％収率）を得、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は５３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋を検出し；tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（異性体２）（３７ｍｇ、８７％収率）を得、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は５３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。
【０５０２】
分取性条件：第１パス；分取用カラム：ＡＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ、＃１２２０９０）ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：１５０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ（６０／４０）；検出器波長：２５４ｎｍ；分離プログラム：単一注入；注入：分のサイクル時間で２.５ｍＬ；サンプル分取：６ｍＬのＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：１）中に７８ｍｇ、１３ｍｇ／ｍＬ
【０５０３】
実施例４００（異性体１）：
tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（異性体１）（３７ｍｇ、０.０７０ミリモル）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液を室温に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンから２回濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。その粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離蒸発を通して乾燥させて標記化合物（２４ｍｇ、０.０６ミリモル、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は４３０.９（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｂｒｓ．，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，６Ｈ）
【０５０４】
実施例４００（異性体２）：
実施例４００（異性体２）は、実施例４００（異性体１）の調製について記載される方法を用い、tert−ブチル  ３−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（異性体２）から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）は４３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋を検出する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０５０５】
表２２に示される実施例は、実施例３９７−４００について概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０５０６】
表２２
【表７０】
2018522859.tif 000283
【表７１】
2018522859.tif 000284
【表７２】
2018522859.tif 000285
【表７３】
2018522859.tif 000286
【表７４】
2018522859.tif 000287
【０５０７】
実施例４２８
（Ｓ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２１２】
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【０５０８】
中間体４２８Ａ：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド
【化２１３】
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【０５０９】
（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（８ｇ、４０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（２５.４ｇ、６０ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を石油エーテルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを１５％酢酸エチル／石油エーテルで徹底的に洗浄し、濾液を合わせ、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０−１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いて精製し、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（７.２ｇ、９１％収率）を淡黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８５（ｄ，Ｊ＝０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.５３（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｔｄ，Ｊ＝６.４２、７.９３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８−１.２７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）
【０５１０】
中間体４２８Ｂ：１−（５−ホルミル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２１４】
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【０５１１】
６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（２.２ｇ、１１.１ミリモル）および１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.６０ｇ、１１.１ミリモル）の３５ｍＬの圧力管中でのジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、キサントホス（１.２８ｇ、２.２２ミリモル）、塩化リチウム（０.４７ｇ、１１.１ミリモル）、塩化亜鉛（０.３０ｇ、２.２２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４.６ｇ、３３ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間にわたる脱気処理に付し、つづいてＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０１ｇ、１.１ミリモル）を添加し、さらに５分間再び脱気処理に付した。圧力管を閉め、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、暗色の残渣になるまで濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０−２％メタノール／ＣＨＣｌ３を用いて精製し、１−（５−ホルミル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７００ｍｇ、２１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９４（ｓ，１Ｈ）、８.９９−９.１５（ｍ，２Ｈ）、８.６９（ｓ，２Ｈ）、８.５９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、３.８０−４.０５（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.４２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７.２（Ｍ＋Ｈ）
【０５１２】
中間体４２８Ｂ：（Ｅ）−１−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２１５】
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【０５１３】
１−（５−ホルミル−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７００ｍｇ、２.２９ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１９１ｍｇ、２.７４ミリモル）およびピリジン（０.５５４ｍＬ、６.８６ミリモル）を添加した。該混合物を１２時間攪拌し、次に濾過し、真空下で乾燥させて（Ｅ）−１−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、４１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.４０（ｓ，１Ｈ）、８.９６−９.１０（ｍ，２Ｈ）、８.６１−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝６.６、１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８−１.３８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）
【０５１４】
中間体４２８Ｃ：tert−ブチル  （Ｒ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート
【化２１６】
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【０５１５】
４−ｂｏｃ−３（Ｒ）−モルホリンカルボン酸（２.０ｇ、８.６５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２.５３ｇ、２６ミリモル）を添加した。該混合物を５分間攪拌し、次に無水プロピルホスホン酸（１１.０１ｇ、１７.３ミリモル）を０℃で５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加することで反応物をクエンチさせ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出させ、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて精製し、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート（１.３ｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ４.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２７（ｄ，Ｊ＝１０.９５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.８３（ｍ，６Ｈ）、３.４１−３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
【０５１６】
中間体４２８Ｄ：tert−ブチル  （Ｒ）−３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラート
【化２１７】
2018522859.tif 000293
【０５１７】
（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート（１.３ｇ、４.７４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４.７４ｍＬ、４.７４ミリモル）溶液を−１０℃で１０分間にわたって滴下して加え、その同じ温度で３０分間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４飽和溶液を０℃で添加することで反応物をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて精製し、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラート（３２０ｍｇ、３１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２１−４.５７（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.９９（ｍ，３Ｈ）、３.３７−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.００−３.３１（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，９Ｈ）
【０５１８】
中間体４２８Ｅ：tert−ブチル  （Ｓ）−３−エチニルモルホリン−４−カルボキシラート
【化２１８】
2018522859.tif 000294
【０５１９】
（Ｒ）−tert−ブチル  ３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１.１６ミリモル）、ジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（３３５ｍｇ、１.７４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４２ｍｇ、４.６５ミリモル）を添加した。該混合物を１６時間攪拌し、ついで濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに付し、１０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  ３−エチニルモルホリン−４−カルボキシラート（９８ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ４.７６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.８７−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.６８−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.５５（ｍ，９Ｈ）
【０５２０】
実施例４２８：
（Ｅ）−１−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  ３−エチニルモルホリン−４−カルボキシラート（７２ｍｇ、０.３４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）オキシド（０.４ｍＬ、０.７８ミリモル）を室温で滴下して加え、５分間攪拌した。この透明な溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１６６ｍｇ、０.９３ミリモル）を滴下して加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル  ３−エチニルモルホリン−４−カルボキシラート（７２.３ｍｇ、０.３４２ミリモル）を添加した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。濾液を濃縮し、粗（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（３−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１８０ｍｇ）を得、それをＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（１.１ｍＬ、１４.１ミリモル）で処理した。３時間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、その残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（Ｒ）−１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２.３ｍｇ、１.７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８−９.１１（ｍ，２Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６０−８.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.２２−７.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１７−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８５−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.０８−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.９３（ｍ，１Ｈ）、１.９８−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.３９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１.１（Ｍ＋Ｈ）
【０５２１】
表２３に示される実施例は、実施例４２８について概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０５２２】
表２３
【表７５】
2018522859.tif 000295
【表７６】
2018522859.tif 000296
【０５２３】
実施例４３３
１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２１９】
2018522859.tif 000297
【０５２４】
中間体４３３Ａ：tert−ブチル  ４−（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２２０】
2018522859.tif 000298
【０５２５】
メチル  ５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（０.２ｇ、０.６７ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、tert−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（０.２５ｇ、１.３５ミリモル）を添加した。該反応混合物を７５℃で６時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、tert−ブチル  ４−（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを無色の粘着性の高い液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１.２（Ｍ＋Ｈ）
【０５２６】
中間体４３３Ｂ：１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２２１】
2018522859.tif 000299
【０５２７】
１５ｍＬの圧力管中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０.１ｇ、０.２２ミリモル）に、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.０３２ｇ、０.２２ミリモル）、キサントホス（０.０５１ｇ、０.０９ミリモル）、および炭酸セシウム（０.２８９ｇ、０.８９ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間にわたる窒素気体の通気を介して脱気処理に付し、ついでＰｄ２（ｄｂａ）３（０.０８１ｇ、０.０９ミリモル）を添加した。該混合物を再び脱気処理に付し、ついで密封し、１１５℃で１６時間加熱した。冷却後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、tert−ブチル  ４−（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを淡黄色の固体として得た。その固体材料をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。３時間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、クロロホルム（１０ｍＬ）と共蒸発させて粗化合物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、３.９４−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.７９（ｍ，４Ｈ）、２.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１５.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９.２（Ｍ＋Ｈ）
【０５２８】
実施例４３４
１−（５−（５−（（（１Ｒ,４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２２２】
2018522859.tif 000300
【０５２９】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ）−４−（（５−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０.１ｇ、０.１７９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.０４１ｍＬ、０.５３７ミリモル）を添加した。反応物を３時間攪拌し、次に濃縮してクロロホルムとの共沸蒸留に４回供し、１−（５−（５−（（（１Ｒ,４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.３ｍｇ、２％収率）を得た。ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.４６分、条件Ｅ；ＬＣＭＳ  ４５９.２（Ｍ＋Ｈ）
【０５３０】
実施例４３５
１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（エナンチオマー１および２）
【化２２３】
2018522859.tif 000301
【０５３１】
１−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）オキシド（３７１ｍｇ、０.６２ミリモル）を添加した。該混合物を５分間攪拌し、ＮＢＳ（１６６ｍｇ、０.９３ミリモル）を、つづいて２−メチルヘキサ−５−エン−２−オール（１０７ｍｇ、０.９３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、ラセミ体１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ）を得た。そのエナンチオマーを分取性キラルＳＦＣを介して分離し、エナンチオマー１：１−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、６.４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄｄ，Ｊ＝２.０、１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.３８−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.２２−１.３３（ｍ，６Ｈ）、１.１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）
【０５３２】
実施例４３６
メチル  （３−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバマート
【化２２４】
2018522859.tif 000302
【０５３３】
中間体４３６Ａ：アリルカルバミン酸メチル
【化２２５】
2018522859.tif 000303
【０５３４】
プロパ−２−エン−１−アミン（０.５ｇ、８.８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４.６ｍＬ、２６.３ミリモル）を、つづいてメチルカルボノクロリダート（０.８３ｇ、８.８ミリモル）を０℃で添加した。攪拌を室温で１時間続け、ついで該反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭと水との間で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してアリルカルバミン酸メチル（０.４ｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６３−５.９０（ｍ，１Ｈ）、４.９３−５.２１（ｍ，２Ｈ）、３.５８−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）
【０５３５】
実施例４３６：
（Ｅ）−１−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）オキシド（１３９ｍｇ、０.２３ミリモル）を０℃で添加した。攪拌を５分間行った後、ＮＢＳ（８３ｍｇ、０.４７ミリモル）およびアリルカルバミン酸メチル（１７.９ｍｇ、０.１６ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１４時間攪拌した。粗化合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。この材料を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール／クロロホルムを用いて精製し、所望の化合物をエナンチオマーの混合物として得、それを分取性ＨＰＬＣに付して再び精製し、純度を高めた。ＳＦＣによるキラル分離に供し、所望のエナンチオマーであるメチル  （（３−（６−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバマート（２.９ｍｇ、４.２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、４.７６−４.６８（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）、３.２３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４.４（Ｍ＋Ｈ）
【０５３６】
表２４に示される実施例は、実施例４３５−４３６について概説される方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０５３７】
表２４
【表７７】
2018522859.tif 000304
【表７８】
2018522859.tif 000305
【０５３８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。下記の典型例としての生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０５３９】
ＩＲＡＫ４阻害アッセイ
該アッセイはＵ字底３８４ウェルプレートにて行われた。最終アッセイ容量は３０μＬであり、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ  ３５および４ｍＭ  ＤＴＴ）中に１５μＬの酵素と基質（蛍光ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製された。反応はＩＲＡＫ４と基質および試験化合物とを合わせることで開始された。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートし、４５μＬの３５ｍＭ  ＥＤＴＡを各サンプルに添加することで反応を終わらせた。その反応混合物をキャリパー（Caliper）ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Caliper, Hopkinton, MA）で蛍光基質とリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。阻害データは、１００％阻害としての酵素不含の対照反応と、０％阻害としてのビヒクルのみの反応とを比較することにより判断された。該アッセイにおける試剤の最終濃度は、ＡＴＰ、５００μＭ；ＦＬ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫペプチド、１.５μＭ；ＩＲＡＫ４、０.６ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。
【０５４０】
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
アッセイの１３〜２７日前、Ｃａｃｏ−２細胞を、２４ウェルのトランズウェルプレートにて１.４５ｘ１０５細胞／ｃｍ２の密度で、ウェル当たり約４.８ｘ１０４細胞でコラーゲン被覆のポリカーボネートフィルター膜に播種した。細胞を１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−Ｇ、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭからなる培地にて成長させた。その培地を３日毎に取り換え、細胞を３７℃で９５％相対湿度および５％ＣＯ２の環境に維持した。アッセイの直前に、細胞を密着結合形成について評価した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭまで溶解させ、アッセイ緩衝液中にて３μＭに希釈した。透過性実験は、２００μＬのアッセイ緩衝液＋／−化合物を、２４ウェルのトランズウェル低結合クラスタープレートの先端トランズウェルコンパートメントに、そして６００μＬアッセイ緩衝液＋／−化合物を側底コンパートメントに添加することで開始された。先端から側底（ＡからＢ）への透過性（吸収方向性（absorptive direction））について、化合物含有の緩衝液を先端コンパートメント（ドナーウェル）に入れ、一方で緩衝液だけを対応する側底コンパートメント（レシーバーウェル）に入れた。側底から先端（ＢからＡ）の透過性（分泌方向性（secretive direction））について、化合物含有の緩衝液を側底コンパートメント（ドナーウェル）に入れ、その一方で緩衝液だけを対応する先端コンパートメント（レシーバーウェル）に入れた。次にトランズウェルを緩やかに攪拌しながら３７℃で９５％相対湿度および５％ＣＯ２の環境にて２時間インキュベートした。インキュベーションの後、各先端および側底コンパートメントから１００μＬを取り出し、内部標体としてウェル当たり１００μＬの２５０ｎＭのプロプラノロール、２５０ｎＭのジクロフェナク、および５００ｎＭのトルブタミドを含有するアセトニトリルで予め負荷された、９６ウェルの低結合プレートに移した。サンプルをその後でＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、化合物の濃度を測定した。
【０５４１】
ＩＲＡＫ４全血アッセイ
抗凝血性ＡＣＤ−Ａを含有するヒト全血を３８４ウェルプレートに入れ（２５μＬ／ウェル）、化合物と共に５％ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で６０分間インキュベートした。５％ＣＯ２インキュベーター中にて２５μＬ  ＲＰＭＩ（Gibco）中ＴＬＲ２アゴニスト、１０μｇ／ｍＬの最終濃度のリポタイコ酸（Invivogen、San Diego、CA）でその血液を５時間刺激した。インキュベーションの終わりに、プレートを２３００ｒｐｍで５分間遠心分離に付した。上澄みを採取し、フローサイトメトリービーズアッセイ（BD Biosciences、San Jose、CA）によりＩＬ−６レベルを分析した。
【０５４２】
ＰＢＭＣ  ＴＬＲ２誘発性ＩＬ−６アッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を抗凝血性ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）含有のヒト血液からFicoll勾配において遠心分離操作により単離した。ＰＢＭＣ（２５００００細胞／ウェル）を、５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で３０分間、アッセイ培地（１０％熱不活化ＦＣＳを含むＲＰＭＩ）にて化合物と共に培養した。化合物で前処理した後、細胞を５時間、１０μｇ／ｍｌのリポタイコ酸（Invivogen、San Diego、CA）、ＴＬＲ２アゴニストで刺激した。培養の終わりに、プレートを１８００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にした。上澄みを採取し、ＥＬＩＳＡ（BD Biosciences、San Jose、CA）によりＩＬ−６レベルを分析した。
【０５４３】
下記の表に、ＩＲＡＫ４阻害アッセイ、ＩＲＡＫ４全血アッセイ、およびＣａｃｏ−２透過性アッセイにて測定した、本発明の次の実施例についてのＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値、全血ＥＣ５０値、およびＣａｃｏ−２透過値を列挙する。本発明の化合物は、次の実施例にて実証されるように、０.６μＭより低いＩＲＡＫ  ＩＣ５０阻害値を示した。
【０５４４】
表２５
ＩＲＡＫ阻害データ
【表７９】
2018522859.tif 000306
【表８０】
2018522859.tif 000307
【表８１】
2018522859.tif 000308
【表８２】
2018522859.tif 000309
【表８３】
2018522859.tif 000310
【表８４】
2018522859.tif 000311
【表８５】
2018522859.tif 000312
【表８６】
2018522859.tif 000313
【表８７】
2018522859.tif 000314
【表８８】
2018522859.tif 000315
【表８９】
2018522859.tif 000316
【表９０】
2018522859.tif 000317
【表９１】
2018522859.tif 000318
【表９２】
2018522859.tif 000319
【表９３】
2018522859.tif 000320
【表９４】
2018522859.tif 000321
【表９５】
2018522859.tif 000322
【表９６】
2018522859.tif 000323
【表９７】
2018522859.tif 000324
【国際調査報告】
2018522859.tif 000330
2018522859.tif 000331
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