(57)【要約】  式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、ならびにパニツムマブ、セツキシマブ、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、レゴラフェニブ、およびＦＯＬＦＯＸから選択される少なくとも１種類の追加の抗癌療法を投与することを含む方法、ならびにこれらを含むキット。  【化１】2018511642.tif 000037【選択図】なし
2018511642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における癌を治療するための方法であって、少なくとも１種類の前抗ＥＧＦＲ療法で癌が進行した被験体に、
式（Ｉ）：
【化１】
2018511642.tif 000025
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびに
パニツムマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物の治療有効量、または
セツキシマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物の治療有効量
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
被験体を抗ＥＧＦＲ療法に対して再感受性化するための方法であって、少なくとも１種類の抗ＥＧＦＲ療法で癌が進行した被験体に、式（Ｉ）：
【化２】
2018511642.tif 000026
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を投与する、方法。
【請求項３】
被験体において同時に（ｉ）生存および／または自己再生癌幹細胞を阻害、低下、および／または減少させ、（ｉｉ）異種癌細胞の生存および／または増殖を阻害、低下、および／または減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、
式（Ｉ）：
【化３】
2018511642.tif 000027
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびに
（ａ）パニツムマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物の治療有効量、
（ｂ）セツキシマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物の治療有効量、
（ｃ）カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物の治療有効量、
（ｄ）レゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物の治療有効量、または
（ｅ）ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
【請求項４】
被験体における癌を治療するための方法であって、少なくとも１種類の前カペシタビン療法で癌が進行した被検体に、
式（Ｉ）：
【化４】
2018511642.tif 000028
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびに
カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物の治療有効量
を投与することを含む、方法。
【請求項５】
被験体をカペシタビン療法に対して再感受性化するための方法であって、少なくとも１種類の前カペシタビン療法で癌が進行した被験体に、式（Ｉ）：
【化５】
2018511642.tif 000029
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項６】
被験体における癌を治療するための方法であって、少なくとも１種類の前レゴラフェニブ療法で癌が進行した被検体に、
式（Ｉ）：
【化６】
2018511642.tif 000030
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびに
レゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物の治療有効量
を投与することを含む、方法。
【請求項７】
被験体をレゴラフェニブ療法に対して再感受性化するための方法であって、少なくとも１種類の前レゴラフェニブ療法で癌が進行した被験体に、式（Ｉ）：
【化７】
2018511642.tif 000031
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を投与する、方法。
【請求項８】
被験体における癌を治療するための方法であって、少なくとも１種類の前ＦＯＬＦＯＸ療法で癌が進行した被検体に、
式（Ｉ）：
【化８】
2018511642.tif 000032
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および
ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
【請求項９】
被験体をＦＯＬＦＯＸ療法に対して再感受性化するための方法であって、少なくとも１種類の前ＦＯＬＦＯＸ療法で癌が進行した被験体に、式（Ｉ）：
【化９】
2018511642.tif 000033
2018511642.tif 000034
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を投与する、方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、式（Ｉ）
【化１０】
2018511642.tif 000035
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される、請求項１〜９および２３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物の治療有効量、ならびにオキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物の治療有効量とともに投与される、請求項３または２３に記載の方法。
【請求項１２】
オキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画および少なくとも１種類の血管新生阻害剤の治療有効量とともに投与される、請求項３または２３に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種類の血管新生阻害剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種類の血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体の癌が異常なＳｔａｔ３経路と関連する、請求項１、２、または４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記分化した腫瘍細胞が異常なＳｔａｔ３経路と関連する癌由来である、請求項３、２３、または２４に記載の方法。
【請求項１８】
異常なＳｔａｔ３と関連する前記癌が、結腸腺癌、直腸腺癌、胃食道接合部腺癌、胃腺癌、膵臓腺癌、食道腺癌、胆管癌、肝細胞癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
異常なＳｔａｔ３経路と関連する前記癌が、進行、転移性、切除不能、または再発性である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、１日に約４８０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜９および２３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、分割された用量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、約２４０ｍｇの用量を１日に２回、約４８０ｍｇの用量を１日に２回、または約５００ｍｇの用量を１日に２回投与される、請求項１〜９および２３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
被験体における癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、
式（Ｉ）：
【化１１】
2018511642.tif 000036
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびに
（ａ）パニツムマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物の治療有効量、
（ｂ）セツキシマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物の治療有効量、
（ｃ）カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物の治療有効量、
（ｄ）レゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物の治療有効量、または
（ｅ）ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記癌が進行、転移性、切除不能、再発性、および／または難治性である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年４月１７日出願、米国特許仮出願第６２／１４９，３４９号のＵ．Ｓ．Ｃ．§１１９下での優先権を主張し、その内容が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書では、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、（ｉ）パニツムマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物、（ｉｉ）セツキシマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物、（ｉｉｉ）任意に少なくとも１種類の血管新生阻害剤と併用して、ロイコボリン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のロイコボリン化合物、オキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物、ならびに５−フルオロウラシル、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物（成分の組み合わせは以後、「ＦＯＬＦＯＸ」と呼ぶ）、（ｉｖ）オキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物と任意に組み合わされた、カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物（成分の組み合わせは以後、「ＣＡＰＯＸ」と呼ぶ）、または（ｖ）レゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物の、治療有効量と併用して含む組み合わせを、被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０００３】
式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は、式（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
2018511642.tif 000003
プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される。
【背景技術】
【０００４】
米国単独での癌死亡者は年ごとに数十万人を数える。手術、放射線療法、および化学療法による癌の特定な型の治療における進歩に関わらず、多くのタイプの癌は基本的に治すことができない。効果的な治療が特定の癌に利用できるときでさえ、このような治療の副作用が重篤であり、生活の質に著しい低下をもたらし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ほとんどの従来の化学療法剤は、特に進行した固形腫瘍を有する患者にとって、毒性および限定された効能を有する。従来の化学療法剤は癌性細胞だけでなく非癌性細胞にも損傷をもたらす。このような化学療法剤化合物の治療指標（すなわち、癌細胞と正常細胞の間を区別する治療能力の評価）は極めて低いものであり得る。しばしば、癌細胞を殺すのに効果的な化学療法剤の用量は正常細胞も殺し、これらは特に頻繁に細胞分裂を行っている正常細胞（上皮細胞および骨髄細胞など）である。正常細胞が治療による影響を受けるとき、脱毛、造血の抑制、および吐き気のような副作用が生じ得る。患者の健康全般によっては、このような副作用は化学療法の投与を妨げ得、または少なくとも、患者にとって極めて不快で不安であり、癌患者の残りの生活の質を著しく低下させ得る。腫瘍退縮によって化学療法に反応する癌患者にとってさえ、癌はしばしば直ちに再燃して進行し、化学療法に対する最初の反応後より多い転移を形成する。このような再発性癌は化学療法剤に対して高い耐性または難治性となる。後述するように、癌幹細胞（ＣＳＣ）または高い幹細胞性を有する癌細胞（高幹細胞性癌細胞）は、速い腫瘍再発、およびさらなる従来の化学療法に対する耐性に関与する。
【０００６】
ＣＳＣは、次の４つの特性を有すると考えられている。
１．幹細胞性−本明細書で使用されるとき、幹細胞性は自己再生して癌細胞に分化する能力を意味する（Ｇｕｐｔａ  ＰＢら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００９；１５（９）：１０１０−１０１２）。ＣＳＣは全癌細胞集団の少ない部分のみであるが（Ｃｌａｒｋｅ  ＭＦ，Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００９；１１（２  ｓｕｐｐｌ２）：１４−１６）、これらは腫瘍を大きくする癌細胞の異種系統を生じることができる（Ｇｕｐｔａら２００９）。さらにＣＳＣは別の部位に移動する能力を有し、このときその幹細胞性特性、それによるこれらの部位での腫瘍の再増殖を維持する（Ｊｏｒｄａｎ  ＣＴら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６；３５５（１２）：１２５３−１２６１）。
２．異常なシグナル化経路−ＣＳＣ幹細胞性はシグナル化経路の下方調節と関連し、腫瘍を再増殖させて遠位部位に移動するこれらの能力に関与し得る。正常な幹細胞では、幹細胞性シグナル化経路はしっかりと制御されて遺伝的に完全である。これに反し、ＣＳＣにおける幹細胞性シグナル化経路は下方調節され、これらの細胞を自己再生させて癌細胞に分化させることができる（Ａｊａｎｉら２０１５を参照する）。幹細胞性シグナル化経路の下方調節は化学療法および放射線療法に対するＣＳＣ耐性ならびに癌の再発および転移に関与する。ＣＳＣにおける幹細胞性の誘発および維持に含まれる例示的な幹細胞性シグナル化経路には、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、Ｗｎｔ／β−カテニン、ヘッジホッグ、Ｎｏｔｃｈ、およびＮａｎｏｇが含まれる（Ｂｏｍａｎ  ＢＭら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８；２６（１７）：２８２８−２８３８）。
３．従来療法に対する耐性−エビデンスはＣＳＣが従来の化学療法および放射線療法に耐性を有することを示唆する。このような耐性の基礎となる詳細なメカニズムは十分理解されていないが、腫瘍微小環境を伴うＣＳＣの幹細胞性経路（Ｂｏｍａｎら２００８を参照する）およびシグナル化経路の異常調節（Ｂｏｒｏｖｓｋｉ  Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１；７１（３）：６３４−６３９）がこのような耐性に関与している可能性がある。
４．腫瘍の再発および転移に関与する能力−化学療法および放射線は腫瘍におけるほとんどの細胞を殺し得るが、ＣＳＣは従来療法に耐性であり、根絶されないＣＳＣは原発部位または遠位部位のいずれかで腫瘍の再増殖または再発をもたらし得る（Ｊｏｒｄａｎら２００６を参照）。前述のように、ＣＳＣは異なる部位に移動する能力を獲得し、これらの部位で微小環境との相互作用を通して幹細胞性を維持する可能性があり、転移腫瘍増殖を可能にする（Ｂｏｍａｎら２００８参照）。
【０００７】
転写因子であるシグナル伝達性転写因子３（本明細書ではＳｔａｔ３と呼ぶ）はＳｔａｔファミリーのメンバーであり、サイトカイン／増殖因子に反応して活性化されて増殖、生存、および他の生物学的過程を促進する潜在的転写因子である。Ｓｔａｔ３は癌遺伝子であり、限定されないが、例えばヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔ、およびＨｅｒ２を含む増殖因子受容体チロシンキナーゼによって仲介される主要なチロシン残基のリン酸化によって活性化され得る。Ｙｕ，Ｈ．Ｓｔａｔ３：Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ＡＡＣＲ  ２００８  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（ＡＡＣＲ２００８年、年次会議における発癌と腫瘍免疫回避の関連），２００８．サンディエゴ、カリフォルニア州。チロシンリン酸化では、リン酸化されたＳｔａｔ３（ｐＳｔａｔ３）はホモダイマーを形成して核に移動し、ここで標的遺伝子のプロモーターにおける特異的ＤＮＡ反応エレメントと結合し、遺伝子発現を誘発する。Ｐｅｄｒａｎｚｉｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００４．１１４（５）：ｐ．６１９−２２。
【０００８】
正常細胞では、Ｓｔａｔ３活性化は一時的でしっかり制御されており、例えば３０分から数時間継続する。しかし、Ｓｔａｔ３はすべての主な癌腫ならびにいくつかの血液腫瘍を含む広い範囲の様々なヒト癌において異常な活性であることが認められている。持続的に活性なＳｔａｔ３が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、肝細胞癌腫、多発性骨髄腫などの半数以上、頭頸部癌の９５％以上で発生する。Ｓｔａｔ３は癌進行において多くの役割を演じており、癌細胞の薬物耐性に関する主要なメカニズムの１つであると考えられている。有力な転写調節因子として、Ｓｔａｔ３は細胞サイクル、細胞生存、発癌、腫瘍浸潤、および転移に含まれるＢｃｌ−ｘｌ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、Ｖｅｇｆ、ＭＭＰ−２、およびサバイビンのような遺伝子を標的にする。Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅ，Ｒら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９．１０（１）：ｐ．１０５−１５、Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．  Ｆ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９．９８（３）：ｐ．２９５−３０３、Ｋａｎｄａ，Ｎ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３（２８）：ｐ．４９２１−２９、Ｓｃｈｌｅｔｔｅ，Ｅ．  Ｊ．ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００４．２２（９）：ｐ．１６８２−８８、Ｎｉｕ，  Ｇ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２．２１（１３）：ｐ．２０００−０８、Ｘｉｅ，Ｔ．  Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３（２０）：ｐ．３５５０−６０。これはまた、腫瘍免疫監視および免疫細胞補充の主要な負調節因子である。Ｋｏｒｔｙｌｅｗｓｋｉ，Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００５．１１（１２）：ｐ．１３１４−２１、Ｂｕｒｄｅｌｙａ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５．１７４（７）：ｐ．３９２５−３１、およびＷａｎｇ，Ｔ．ら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００４．１０（１）：ｐ．４８−５４。
【０００９】
アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、Ｓｔａｔ３の機能阻害型、および／またはチロシンキナーゼ活性の標的化阻害を用いたＳｔａｔ３シグナル化の抑止は、癌細胞増殖停止、アポトーシス、および転移頻度の低下をインビトロおよび／またはインビボの両方でもたらす。Ｐｅｄｒａｎｚｉｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００４．１１４（５）：ｐ．６１９−２２、Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｆ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９．９８（３）：ｐ．２９５−３０３、Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊ．Ｅ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００５．１１（６）：ｐ．５９５−９６、およびＺｈａｎｇ，Ｌ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００７．６７（１２）：ｐ．５８５９−６４。
【００１０】
さらに、Ｓｔａｔ３は癌の広範なスペクトルにわたって、ＣＳＣの生存および自己再生能力における役割を演じている可能性がある。従ってＣＳＣに対して活性を有する薬剤は癌患者にとって大いに要望であり得る（Ｂｏｍａｎ，Ｂ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８．２６（１７）：ｐ．２７９５−９９）。
【００１１】
前述のように、ＣＳＣは癌細胞（固形腫瘍または血液癌で認められる）の亜集団であり、幹細胞と通常関連する特性を有する。これらの細胞は化学療法による非幹性通常癌細胞の減少後、より速く増殖でき、化学療法後の速い再燃におけるメカニズムであり得る。非腫瘍原性である大部分の癌細胞とは対照的に、ＣＳＣは腫瘍原性（腫瘍形成性）である。ヒト急性骨髄性白血病において、これらの細胞頻度は１０，０００個中１個未満である。Ｂｏｎｎｅｔ，Ｄ．およびＪ．Ｅ．Ｄｉｃｋ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９７．３（７）：ｐ．７３０−３７。このような細胞がほとんどすべての腫瘍型に存在するというエビデンスが増加している。しかし、癌細胞株が組織培養での増殖に特異的に適応する癌細胞の亜集団から選択されると、これらの細胞株の生物学的および機能的特性は劇的に変化する可能性がある。従って、すべての癌細胞株がＣＳＣを含むわけではない。
【００１２】
ＣＳＣは自己再生および複数の細胞型に分化する能力のような幹細胞特性を有する。これらは別の集団として腫瘍中で存続し、これらが、腫瘍塊の大部分を形成して表現型として疾患を特徴付ける分化した細胞を生じる。ＣＳＣは発癌、癌転移、癌再発、および再燃に基本的に関与することが実証されている。ＣＳＣはまた、例えば腫瘍開始細胞、癌幹様細胞、幹様癌細胞、高腫瘍原性細胞、または超悪性細胞とも呼ばれる。
【００１３】
ＣＳＣは従来の化学療法に本来耐性であり、これらが腫瘍細胞の大部分を殺す従来の化学療法によって後に残されることを意味する。そのため、ＣＳＣの存在は癌の治療および療法といくつかの密接な関係を有する。これらは、例えば、疾患特定、選択的薬剤標的、癌転移および再発の予防、化学療法および／または放射線療法に難治性の癌の治療、化学療法または放射線療法に本来的に耐性である癌の治療、ならびに癌との戦いにおける新規戦略の開発を含む。
【００１４】
癌治療の効能は、試験の初期段階では、しばしばこれらが死滅させる腫瘍塊の量によって測定される。ＣＳＣは腫瘍細胞集団の非常に小さい割合を形成し、これらが分化した後代とは著しく異なる生物学的特性を有するため、腫瘍塊の測定は幹細胞に特異的に作用する薬剤は選択していない可能性がある。実際、ＣＳＣは放射線耐性であり、化学療法剤および標的化薬剤に難治性である。正常な体性幹細胞は化学療法剤に本来耐性である−これらは薬剤を排出する様々なポンプ（例えば、多剤耐性タンパク質ポンプ）、高いＤＮＡ修復能力を有し、遅い細胞交替速度（化学療法剤は速い複製の細胞を本来標的にする）を有している。ＣＳＣは正常幹細胞の変異した片割れであり、これらが治療で生き残れることを可能にする同様な機能も有し得る。言い換えると、従来の化学療法は、新しい細胞を生じることができない大部分の腫瘍を形成する分化した（または分化している）細胞を殺す。腫瘍を生じたＣＳＣ集団は触れられないまま疾患を再燃させる可能性がある。さらに化学療法剤による治療は、化学療法耐性ＣＳＣのみを残す可能性があり、そのため後から続く腫瘍も化学療法に耐性である可能性がある。癌幹細胞は放射線療法（ＸＲＴ）に耐性であることも実証されている。Ｈａｍｂａｒｄｚｕｍｙａｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００６．１０（６）：ｐ．４５４−５６、およびＢａｕｍａｎｎ，Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００８．８（７）：ｐ．５４５−５４。
【００１５】
生残するＣＳＣは腫瘍を再集合化させて再燃を引き起こすことができるため、ＣＳＣに対する戦略を含む抗癌療法は大いに有望である。Ｊｏｎｅｓ  ＲＪら，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００４；９６（８）：５８３−５８５。ＣＳＣ経路を標的化することによって、活動的で切除不能な腫瘍および難治性または再発性癌を有する患者を治療、ならびに腫瘍転移および再発を防止することが可能であり得る。従って、ＣＳＣ経路を標的化する特異的療法の開発は、癌患者、特に転移疾患を有するこれらの患者の生存および生活の質を向上し得る。この未開発の可能性を解き明かすことは、ＣＳＣ自己再生および生残に選択的に重要である経路の特定および検証を含む可能性がある。癌および胚幹細胞または成体幹細胞における腫瘍形成の根底にある複数の経路は過去に解明されているが、癌幹細胞の自己再生および生残の経路は未だに明らかでない。
【００１６】
ＣＳＣの特定および分離の方法が報告されている。使用される方法は主にＣＳＣが薬剤を排出する能力を利用する、あるいは癌幹細胞と関連する表面マーカーの発現に基づいている。
【００１７】
例えば、ＣＳＣは多くの化学療法剤に耐性であり、ＣＳＣがＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ−１）および他のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーメンバーのような薬剤排出ポンプをほとんど至る所で過剰発現するということは、驚くにはあたらない。Ｈｏ，Ｍ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７．６７（１０）：ｐ．４８２７−３３、Ｗａｎｇ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７．６７（８）：ｐ．３７１６−２４、Ｈａｒａｇｕｃｈｉ，Ｎ．ら，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２００６．２４（３）：ｐ．５０６−１３、Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．およびＤ．Ｄ．Ｒｏｓｓ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３．２２（４７）：ｐ．７３４０−５８、Ａｌｖｉ，Ａ．Ｊ．ら，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３．５（１）：ｐ．Ｒ１−Ｒ８、Ｆｒａｎｋ，Ｎ．Ｙ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５．６５（１０）：ｐ．４３２０−３３、ならびにＳｃｈａｔｔｏｎ，Ｔ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００８．４５１（７１７６）：ｐ．３４５−４９。従って、本来は造血および白血病幹細胞を多量化するのに使用されるサイドポピュレーション（ＳＰ）技術が、ＣＳＣを特定および分離するためにも使用された。Ｋｏｎｄｏ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００４．１０１（３）：ｐ．７８１−８６。最初にＧｏｏｄｅｌｌらによって報告されたこの技術は、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２のような蛍光色素の特異的ＡＢＣトランスポーター依存性排出を利用して、ＣＳＣが豊富な細胞集団を限定する。Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．およびＤ．Ｄ．Ｒｏｓｓ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３．２２（４７）：ｐ．７３４０−５８、ならびにＧｏｏｄｅｌｌ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６．１８３（４）ｐ．１７９７−８０６。特に、ＳＰはベラパミルを用いて薬剤排出を阻止することによって明らかにされ、この時点で色素がもはやＳＰからポンプアウトされない。
【００１８】
取り組みはまた、ＣＳＣを腫瘍の大部分から区別する特異的マーカーを発見することに焦点を当てている。正常な成体幹細胞と本来関連しているマーカーは、ＣＳＣマーカーでもあり、ＣＳＣの高い腫瘍原性によって共分離されることが認められている。ＣＳＣによって一般的に発現される表面マーカーにはＣＤ４４、ＣＤ１３３、およびＣＤ１６６が含まれる。Ａｌ−Ｈａｊｊ，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３．１００（７）：ｐ．３９８３−８８、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５．６５（２３）：ｐ．１０９４６−５１、Ｌｉ，Ｃ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００７．６７（３）：ｐ．１０３０−３７、Ｍａ，Ｓ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７．１３２（７）：ｐ．２５４２−５６、Ｒｉｃｃｉ−Ｖｉｔｉａｎｉ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００７．４４５（７１２３）：ｐ．１１１−１５、Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．  Ｋ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３．６３（１８）：ｐ．５８２１−２８、およびＢｌｅａｕ，Ａ．Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｆｏｃｕｓ，２００８．２４（３−４）：ｐ．Ｅ２８。これらの表面マーカーの特異的な発現に主に基づいた腫瘍細胞の分類は、現在報告されている高い腫瘍原性ＣＳＣの大部分で説明されている。従って、これらの表面マーカーは、癌細胞株および大部分の腫瘍組織からのＣＳＣの特定および分離について検証されている。
【００１９】
ａｉＲＮＡ（非対称ＲＮＡ二本鎖）を用いることによって、有力なＳｔａｔ３選択的サイレンシングが高幹細胞性癌細胞で達成されている。このＳｔａｔ３サイレンシングは癌細胞幹細胞性の下方調節、および／または高幹細胞性癌細胞の生存および自己再生の阻害をもたらし得る。
【００２０】
さらに、幹細胞性遺伝子の高発現量を有する患者は、臨床試験で式（Ｉ）の化合物による治療後に延長された全生存期間を示している。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物はＣＳＣ増殖および生存の阻害剤である。米国特許番号８，８７７，８０３号により、式（Ｉ）の化合物はＳｔａｔ３経路活性を〜０．２５μＭの細胞ＩＣ５０によって阻害する。式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は、米国特許番号８，８７７，８０３号の例えば例１３によって合成することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は癌を治療する方法で使用される。ＰＣＴ特許出願番号ＰＴＣ／ＵＳ２０１４／０３３５６６号、例６により、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は進行した癌を有する患者における臨床試験を提起するために選択された。米国特許番号８，８７７，８０３号およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６号の開示が本明細書にその全体として参考によって組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは驚くべきことに、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物が、被験体が少なくとも１種類の前療法に対して耐性または非反応性が現れている、または現れ始めているときでさえ、少なくとも１種類の前療法に対して被験体を再感受性化し得ることを発見した。少なくとも１種類の前療法は、抗ＥＧＦＲ（内皮増殖因子受容体）療法、セツキシマブ療法、ＦＯＬＦＯＸ療法、カペシタビン療法、およびレゴラフェニブ療法から選択することができる。
【００２３】
例えば、本発明者らは驚くべきことに、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物とパニツムマブの治療組み合わせは、前抗ＥＧＦＲ療法に失敗した癌のある種のタイプを有する患者に抗腫瘍活性を生じることを発見している。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書において被験体を抗ＥＧＦＲ療法に対して再感受性化する方法が開示される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書において（ｉ）癌幹細胞の生存および／または自己再生、および／または（ｉｉ）異種癌細胞の増殖を、同時に阻害、低下、および／または減少させるための方法が開示される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【化２】
2018511642.tif 000004
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびにパニツムマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書においてそれを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【化３】
2018511642.tif 000005
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびにセツキシマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２８】
本発明者らはまた驚くべきことに、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物およびＦＯＬＦＯＸの治療組み合わせは、前ＦＯＬＦＯＸ療法に失敗している癌のある種のタイプを有する患者に抗腫瘍活性をもたらすことを発見している。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本明細書において被験体をＦＯＬＦＯＸ療法に対して再感受性化するための方法が開示される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書において（ｉ）癌幹細胞の生存および／または自己再生、および／または（ｉｉ）異種癌細胞の増殖を、同時に阻害、低下、および／または減少させるための方法が開示される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【化４】
2018511642.tif 000006
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびにＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画、および任意に、例えばベバシズマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の血管新生阻害剤を投与することを含む。
【００３２】
本発明者らはまた、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物とカペシタビンの治療組み合わせは、オキサリプラチンの併用または無併用で、癌のある種のタイプを有する患者に抗腫瘍活性をもたらすことを発見している。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書において被験体をカペシタビン療法に対して再感受性化するための方法が開示される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書において（ｉ）癌幹細胞の生存および／または自己再生、および／または（ｉｉ）異種癌細胞の増殖を、同時に阻害、低下、および／または減少させるための方法が開示される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【化５】
2018511642.tif 000007
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物の治療有効量、カペシタビンの治療有効量、ならびに任意にオキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物を投与することを含む。
【００３６】
本発明者らはまた、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物とレゴラフェニブの治療組み合わせは、癌のある種のタイプを有する患者に抗腫瘍活性をもたらすことを発見している。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書において被験体をレゴラフェニブ療法に対して再感受性化するための方法が開示される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書において（ｉ）癌幹細胞の生存および／または自己再生、および／または（ｉｉ）異種癌細胞の増殖を、同時に阻害、低下、および／または減少させるための方法が開示される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【化６】
2018511642.tif 000008
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物の治療有効量、ならびにレゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかの癌は、結腸直腸癌（例えば、Ｋ−Ｒａｓ野生型）、食道癌、食道腺癌、胃食道接合部癌、胃食道腺癌、軟骨肉腫、結腸直腸腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、膵臓腺癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、メラノーマ、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、副腎皮質癌、胆管癌、および肝細胞癌から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、キットが開示され、（１）式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、（２）（ａ）パニツムマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物、（ｂ）セツキシマブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物、（ｃ）ロイコボリン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のロイコボリン化合物、５−フルオロウラシル、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物、少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物またはその医薬品として許容可能な塩およびこれらのいずれかの溶媒和物、ならびに任意に少なくとも１種類の血管新生阻害剤、（ｄ）カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物、ならびに任意にオキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物、または（ｅ）レゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物、ならびに（３）投与および／または使用のための取扱説明書を含む。
【００４２】
本開示の態様および実施形態は次の詳細な説明から示され、あるいは容易に明らかにされる。前述の全般的な説明および下記に詳細される説明は例示として説明としてだけのものであり、特許請求を制限することは意図されていないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】癌におけるＳｔａｔ３経路を示す図である。
【図２】癌幹細胞の特異的および従来の癌療法を示す図である。
【図３】従来療法を用いた治療後に癌幹細胞および癌幹細胞性特性による再燃および転移の開始を示す図である。
【図４（Ａ）】ＦａＤｕ細胞株におけるβ−カテニン、Ｎａｎｏｇ、Ｓｍｏ、およびＳｏｘ２量に対するそれぞれ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、スニチニブ、ゲムシタビン、およびカルボプラチンの治療の効果を示す図である。
【図４（Ｂ）】ＦａＤｕ細胞株におけるβ−カテニン、Ｎａｎｏｇ、Ｓｍｏ、およびＳｏｘ２量に対するそれぞれ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、スニチニブ、ゲムシタビン、およびカルボプラチンの治療の効果を示す図である。
【図４（Ｃ）】ＦａＤｕ細胞株におけるβ−カテニン、Ｎａｎｏｇ、Ｓｍｏ、およびＳｏｘ２量に対するそれぞれ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、スニチニブ、ゲムシタビン、およびカルボプラチンの治療の効果を示す図である。
【図４（Ｄ）】ＦａＤｕ細胞株におけるβ−カテニン、Ｎａｎｏｇ、Ｓｍｏ、およびＳｏｘ２量に対するそれぞれ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、スニチニブ、ゲムシタビン、およびカルボプラチンの治療の効果を示す図である。
【図５】ヌードマウスのヒト結腸癌異種移植腫瘍（ＳＷ４８０）における癌幹細胞性バイオマーカーｐ−Ｓｔａｔ３およびβ−カテニンのタンパク質量に対する２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの治療の効果を示す図である。
【図６】癌異種移植腫瘍モデルにおける癌幹細胞性バイオマーカーｐ−Ｓｔａｔ３およびβ−カテニンのタンパク質量での治療の効果を示す図である。
【図７】癌幹細胞における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと５−フルオロウラシルの併用の、加算した効果よりも大きいことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書で使用される用語の定義を次に示す。ここで群または用語として示される最初の定義は、他に指示がない限り、本明細書全体を通して個別にその群または用語あるいは別の群の一部として適用する。
【００４５】
用語「約」が数字の範囲と結びつけて使用されるとき、これはこれらの数値の上および下で境界を広げることによってその範囲を修正する。一般的に、用語「約」は本明細書では、数値を表示値の２０％、１０％、５％、または１％の変動で上および下に修正するために使用される。いくつかの実施形態では、用語「約」は数値を表示値の１０％の変動で表示値の上および下に修正するために使用される。いくつかの実施形態では、用語「約」は数値を表示値の５％の変動で表示値の上および下に修正するために使用される。いくつかの実施形態では、用語「約」は数値を表示値の１％の変動で表示値の上および下に修正するために使用される。
【００４６】
用語「投与する」、「投与している」、または「投与」は本明細書ではこれらの最も広い意味で使用される。これらの用語は本明細書で説明される化合物または医薬組成物を被験体に導入するあらゆる方法を意味し、化合物を被験体に全身、局所、またはその位置で導入することを含むことができる。このため、組成物（化合物を含有または非含有のいずれでも）から被験体に導入される本開示の化合物は、これらの用語に包含される。これらの用語が用語「全身的」または「全身に」とともに使用されるとき、これらは血流における化合物または組成物のインビボでの全身吸収、または蓄積、それに続く全身にわたる分布を意味する。
【００４７】
用語「被験体」は一般的には本明細書で説明される化合物または医薬組成物を投与することができる生物を意味する。被験体は哺乳動物または哺乳動物細胞であることができ、ヒトまたはヒト細胞を含む。また本用語は細胞またはドナーあるいは当該細胞のレシピエントを含む生物を意味する。様々な実施形態において、用語「被験体」はあらゆる動物（例、哺乳動物）を意味し、ヒト、哺乳動物、非哺乳動物に限定されないが、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などを含み、本明細書で説明される化合物または医薬組成物のレシピエントであるべきである。状況によっては、用語「被験体」と「患者」はヒト被験体に関して本明細書では置き換え可能で使用される。
【００４８】
用語「効果的な量」および「治療有効量」は、下記で示されるように、限定されないが、疾患治療を含む意図した結果を実施するのに十分である、本明細書で説明される化合物または医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、癌細胞の検出可能な死滅あるいは増殖または拡張の阻害、腫瘍のサイズまたは数、および／または癌のレベル、病期、進行および／または重篤度の他の測定で効果的な量である。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は全身、局所、またはその位置（例えば、被検体においてその位置で産生される化合物の量）で投与される量を意味する。治療有効量は、意図された適用（インビトロまたはインビボ）、または被験者の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与方法などの治療される被験体および疾患の状態に応じて変わり得、このことは従来技術の当業者によって容易に判断され得る。また本用語は、細胞移動の低下などの標的細胞における特定の反応を誘発する用量に適用される。特定の用量は、例えば、特定の医薬組成物、被験体およびその年齢ならびに現在の健康状態または健康状態のリスク、従うべき投与処方計画、疾患の重篤度、他の薬剤との併用投与の有無、投与の時機、投与される組織、およびこれが送達される身体的送達系に応じて変化し得る。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」、「治療している」、「改善している」、および「促進する」は置き換え可能で使用され得る。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む効果的または所望の結果を得るための方法を意味する。治療効果によって、治療される根底にある疾患の根絶または改善を意味する。また、治療効果は根底にある疾患と関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または改善によって達成され、改善が被験体で観察されるが、それにも関わらず、被験体は依然として根底にある疾患を有し得る。予防効果では、医薬組成物は特定疾患を発症するリスクを有する被験体、またはこの疾患の診断がなされていないとしても疾患の生理学的症状の１つ以上を報告している被験体に投与することができる。
【００５０】
被験体における用語「癌」は、制御不能な増殖、不死、転移可能性、速い成長および増殖速度、ならびに特定の形態学的特徴などの癌発生細胞に一般的な特性を有する細胞の存在を意味する。しばしば、癌細胞は腫瘍または塊の形態であるが、このような細胞は被験体に単独で存在し得、あるいは白血病細胞またはリンパ腫細胞のような独立した細胞として血流中で循環し得る。本明細書で使用される癌の例には、限定されないが、肺癌、膵臓癌、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼球内黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃癌、消化器癌、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、副腎皮質癌、肝細胞癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、胃食道接合部癌、胃食道腺癌、軟骨肉腫、結腸直腸腺癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、尿管癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、腎臓癌、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性グリア芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫を含み、上記癌のいずれかの難治性型、または上記癌の１種類以上の組み合わせを含む。例示した癌のいくつかは全般的用語に含まれ、本用語に含まれる。例えば、泌尿器科癌は全般的な用語であり、膀胱癌、前立腺癌、腎臓癌、精巣癌などを含み、肝胆道癌は別の全般用語であり、肝臓癌（これ自体が全般的用語であり、肝細胞癌または胆管細胞癌を含む）、胆嚢癌、胆道癌、または膵臓癌を含む。泌尿器科癌および肝胆道癌の両方は本開示によって考慮され、用語「癌」に含まれる。
【００５１】
また、用語「癌」には「固形腫瘍」が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「固形腫瘍」は肉腫、癌腫、およびリンパ腫のような異常な腫瘍塊を形成する、癌などのこれらの状態を意味する。固形腫瘍の例には、限定されないが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺種、線維腫、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）などが含まれる。いくつかの実施形態では、固形腫瘍疾患には腺腫、扁平上皮癌、大細胞癌などが含まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌（例えば、Ｋ−Ｒａｓ野生型）である。いくつかの実施形態では、癌は結腸腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は直腸腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は胃腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は食道腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は胆管癌である。いくつかの実施形態では、癌は食道腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌である。
【００５３】
用語「進行する」、「進行した」、および「進行」は、（１）進行性疾患（ＰＤ）の前療法（例えば、化学療法）に対する反応、（２）前療法（例えば、化学療法）による治療後の１つ以上の新規病変の出現、および（３）標的病変の直径の合計が、対照として試験における最小合計（これはベースラインの合計が試験において最小の場合、ベースラインの合計を含める）に対して、少なくとも５％（例えば、１０％、２０％）増加、の少なくとも１つを意味する。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「再感受性化」は、以前に前療法（例えば、化学療法）処方計画に耐性、非反応性、または多少反応性だった被験者を、その前療法（例えば、化学療法）処方計画に感受性、反応性、またはさらに反応性にすることを意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、用語「式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物」は、式（Ｉ）を有する化合物、
【化７】
2018511642.tif 000009
プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物を意味する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグおよび誘導体はＳｔａｔ３阻害剤である。式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグの非限定例は、米国付与前公開番号２０１２／０２５２７６３号に化合物番号４０１１および４０１２として記載されているリン酸エステルおよびリン酸ジエステル、また、米国特許番号９，１５０，５３０号に記載されている適切な化合物である。式（Ｉ）を有する化合物の誘導体の非限定例は、米国特許番号８，８７７，８０３号開示されている誘導体を含む。米国付与前公開番号２０１２／０２５２７６３号ならびに米国特許番号９，１５０，５３０号および８，８７７，８０３号の開示が本明細書に参考によって組み込まれている。
【００５７】
次に示される式（Ｉ）を有する化合物は、
【化８】
2018511642.tif 000010
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ナパブカシン、またはＢＢＩ６０８としても知られ、これらの互変異性体を含み得る。
【００５８】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを調製する適切な方法は、その結晶型および追加的な癌幹細胞性阻害剤を含め、ＷＯ２００９／０３６０９９、ＷＯ２００９／０３６１０１、ＷＯ２０１１／１１６３９８、ＷＯ２０１１／１１６３９９、およびＷＯ２０１４／１６９０７８として公開された共同ＰＣＴ出願に記載されており、各出願の内容は本明細書に参考によって組み込まれている。
【００５９】
用語「塩」は、本明細書で使用されるとき、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される酸および／または塩基塩を含む。本明細書で使用されるとき、用語「医薬品として許容可能な塩」は、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、および／または同様な事象を伴わずに被験体の組織と接触して使用するのに適しており、正当な効果／リスク比で均衡化されている、これらの塩を意味する。医薬品として許容可能な塩は従来技術で良く知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９で医薬品として許容可能な塩を詳細に説明している。
【００６０】
医薬品として許容可能な塩は、無機または有機酸によって生成され得る。適切な無機酸の非限定例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が含まれる。適切な有機酸の非限定例には、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびマロン酸が含まれる。適切な医薬品として許容可能な塩の他の非限定例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、塩を生じ得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸が含まれる。
【００６１】
塩は開示される化合物の分離および精製の際にその場で、または別々に、この化合物を適切な塩基または酸とそれぞれ反応させることなどによって調製し得る。塩基から得られる医薬品として許容可能な塩の非限定例には、アルカリ金属、アルカリ土金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。適切なアルカリまたはアルカリ土金属塩の非限定例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が含まれる。さらに、適切な医薬品として許容可能な塩の非限定例には、必要に応じて、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。塩を生じ得る適切な有機塩基の非限定例には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然由来置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンのような塩基性イオン交換樹脂が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択することができる。
【００６２】
用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の１つ以上の分子を１種類または複数の溶媒の１つ以上の分子とともに含む集合体を示す。本開示の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。
【００６３】
本明細書で使用される用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、オキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物、５−フルオロウラシル、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物（５−ＦＵとしても知られている）、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られている）、レボフォリン酸（フォリン酸のレボアイソフォーム）、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のフォリン酸化合物を含む併用療法（例えば、化学療法）を意味する。本明細書で使用される用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、これらの成分に関するいずれの特定な量または投与処方計画に限定されることは意図されていない。むしろ、本明細書で使用されるとき、「ＦＯＬＦＯＸ」は、あらゆる量および投与処方計画におけるこれらの成分のすべての組み合わせを含む。本明細書で使用されるとき、用語「ＦＯＬＦＯＸ」のいずれの列挙も個別成分の列挙で置き換え得る。例えば、用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、「オキサリプラチン、オキサリプラチンの医薬品として許容可能な塩、オキサリプラチンの溶媒和物、およびオキサリプラチンの医薬品として許容可能な塩の溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシルの医薬品として許容可能な塩、５−フルオロウラシルの溶媒和物、および５−フルオロウラシルの医薬品として許容可能な塩の溶媒和物から選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物、ならびにロイコボリン、レボフォリン酸、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のフォリン酸化合物」という表現で置き換えることができる。
【００６４】
ＦＯＬＦＯＸの「治療上有効な処方計画」は、本明細書で使用されるとき、次に説明されるように、限定されないが、疾患治療を含む意図された結果をもたらすのに十分な投与処方計画に従って投与される、本明細書で定められるＦＯＬＦＯＸの成分の治療有効量を意味する。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画は、オキサリプラチンをロイコボリンとともに静脈内に、続いて５−ＦＵを静脈内に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画は、オキサリプラチンを約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２の量で、ロイコボリンの約２００〜約６００ｍｇ／ｍ２の量とともに静脈内に、続いて５−ＦＵを約１２００〜約３６００ｍｇ／ｍ２の量で静脈内に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画は、オキサリプラチン約８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン約４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内に、続いて５−ＦＵの約２４００ｍｇ／ｍ２を静脈内に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画は、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内に、続いて５−ＦＵを４００ｍｇ／ｍ２のボーラス投与および５−ＦＵを１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間で全量２４００ｍｇ／ｍ２）で連続静脈注入によって投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの上記の治療上有効な処方計画は数日毎、例えば７日、１４日、または２１日毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画は、１日目にオキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を静脈内注入およびロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を静脈内注入で別々のバッグから同時に１２０分かけて投与し、続いて５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２を２〜４分かけて静脈内ボーラス注入、続いて５−ＦＵの６００ｍｇ／ｍ２を５００ｍＬのＤ５Ｗ（５％デキストロース液）中で２２時間連続静脈内注入し、２日目にロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を１２０分かけて静脈内注入、続いて５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２を２〜４分かけ静脈内ボーラス注入、続いて５−ＦＵの６００ｍｇ／ｍ２を２２時間連続静脈内注入することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療上有効な処方計画は、１〜２日目にオキサリプラチン１００ｍｇ／ｍ２を１２０分かけて静脈内注入、同時にロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２（またはレボロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２）を静脈内注入、続いて５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２を静脈内ボーラス注入、続いて４６時間かけて５−ＦＵ注入し（最初の２サイクルは２４００ｍｇ／ｍ２、毒性がない場合は３０００ｍｇ／ｍ２に増加）、３〜１４日目は休止する。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸは隔週で投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、パニツムマブは毎週投与される。いくつかの実施形態では、約６ｍｇ／ｋｇ用量のパニツムマブが隔週で投与される。いくつかの実施形態では、約６ｍｇ／ｋｇ用量のパニツムマブが６０分かけて静脈注入として投与される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、セツキシマブは毎週投与される。いくつかの実施形態では、約２５０ｍｇ／ｍ２用量のセツキシマブが毎週投与される。いくつかの実施形態では、約２５０ｍｇ／ｍ２用量のセツキシマブが、６０分かけて静脈注入として投与される。いくつかの実施形態では、１種類以上の初回用量が投与される。いくつかの実施形態では、４００ｍｇ／ｍ２の初回用量が投与される。いくつかの実施形態では、４００ｍｇ／ｍ２の初回用量が１２０分かけて静脈内注入として投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、カペシタビンは毎週投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは１日に２回などの分割した用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは１日に２回（ＢＩＤ）１０００ｍｇ／ｍ２の用量で３週毎に２回経口投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、カペシタビンはオキサリプラチンと併用して投与される。本明細書で使用される用語「ＣＡＰＯＸ」は、カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物、ならびにオキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物を含む併用療法（例えば、化学療法）を意味する。本明細書で使用される用語「ＣＡＰＯＸ」は、これらの成分のいずれかの特定の量または投与処方計画に限定されることは意図されていない。むしろ、本明細書で使用されるとき、「ＣＡＰＯＸ」はあらゆる量および投与処方計画におけるこれらの成分のすべての組み合わせを含む。例えば、用語「ＣＡＰＯＸ」は、「カペシタビン、カペシタビンの医薬品として許容可能な塩、カペシタビンの溶媒和物、およびカペシタビンの医薬品として許容可能な塩の溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物、ならびにオキサリプラチン、オキサリプラチンの医薬品として許容可能な塩、オキサリプラチンの溶媒和物、およびオキサリプラチンの医薬品として許容可能な塩の溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物」という表現で置き換えることができる。
【００６９】
ＣＡＰＯＸの「治療上有効な処方計画」は、本明細書で使用されるとき、次に説明されるように、限定されないが、疾患治療を含む意図された結果をもたらすのに十分な投与処方計画に従って投与される本明細書で定められるＣＡＰＯＸの成分の治療有効量を意味する。いくつかの実施形態では、ＣＡＰＯＸの治療上有効な処方計画は、３週サイクルで、通常全部で８サイクルによって実施する。いくつかの実施形態では、カペシタビンは１日２回で２週間経口投与され、一方、オキサリプラチンはこのサイクルの１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、次のサイクル前に１週間の休止期間がある。いくつかの実施形態では、ＣＡＰＯＸの治療上有効な処方計画は、カペシタビン８５０ｍｇ／ｍ２１日２回の経口およびオキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ２の静脈内の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＰＯＸの治療上有効な処方計画は、カペシタビン８５０ｍｇ／ｍ２１日２回の１４日間連続した経口投与、およびオキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ２の数日毎、例えば２１日毎の静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な処方計画は２１日毎に繰り返す。カペシタビンが１日に２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量は最初のサイクル後に耐容されるとき、１日に２回１０００ｍｇ／ｍ２用量に増加し得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは毎日投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは経口投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは約１００〜約２００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは１２０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは１６０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは４０ｍｇ錠剤４錠の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブは低脂肪食とともに経口投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブの治療上有効な処方計画は４週サイクルを含み、各サイクルではレゴラフェニブは連続した７、１４、または２１日間で１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブの治療上有効な処方計画は４週サイクルを含み、各サイクルではレゴラフェニブは連続した２１日間で１日１回経口投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＦＯＬＦＯＸおよび少なくとも１種類の血管新生阻害剤とともに投与することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の血管新生阻害剤は、ベバシズマブおよびその医薬品として許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）は、フォリン酸（またはロイコボリンカルシウム）、および／またはフルオロウラシル、および／またはオキサリプラチンの注入後に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは隔週で投与される。
【００７２】
本明細書で開示される少なくとも１種類の化合物は医薬組成物の形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物および少なくとも１種類の医薬品として許容可能な担体を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１種類以上の化合物および少なくとも１種類の医薬品として許容可能な担体を含み得、ここで１種類以上の化合物は、被験体において式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬品として許容可能な塩および溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物に転化されることができる（すなわち、プロドラッグ）。
【００７３】
本明細書で使用される用語「担体」は、含有されて、対象医薬化合物を体の１つの器官または部分から体の別の器官または部分に運搬または輸送することができる、例えば液体または固体増量剤、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化剤などのような、医薬品として許容可能な物質、組成物、または賦形剤を意味する。各担体は製剤における他の原料と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬品として許容可能な担体、担体、および／または希釈剤の非限定例には、ラクトース、グルコース、およびスクロースのような糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤、 ピーナツオイル、綿実オイル、ベニバナオイル、ゴマオイル、オリーブオイル、コーンオイル、およびダイズオイルのようなオイル、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、 寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、および医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーのような界面活性剤、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料と香料、保存剤、および抗酸化剤も組成物に含むことができる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約１６０〜約１５００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約１６０〜約１０００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約３００〜約７００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約７００〜約１２００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約８００〜約１１００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約８５０〜約１０５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約９６０〜約１０００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物の全量は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日約９６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物の全量は、１日に２回（ＢＩＤ）またはそれ以上などの、１日に２回以上に分割された用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約８０〜約７５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約８０〜約５００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約２４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約５００ｍｇの用量で投与される。
【００７５】
経口投与に適している本明細書で開示される医薬組成物は、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、菱形錠剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントである香味ベースを使用）、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液、水性または非水性液体の懸濁液、水中油エマルション、油中水エマルション、エリキシル、シロップ、トローチ（ゼラチン、グリセリン、スクロース、および／またはアカシアのような不活性ベースを使用）、および／またはマウスウォッシュの剤形であることができ、それぞれは本開示の少なくとも１種類の化合物の所定量を含む。
【００７６】
本明細書で開示される医薬組成物はボーラス、舐剤、またはペーストとして投与し得る。
【００７７】
経口投与用の固体投与剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１種類以上の医薬品として許容可能な担体、および／またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、およびグリコール酸デンプンナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級アンモニア化合物などの吸収促進剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの界面活性剤、ならびに着色剤のいずれかと混合され得る。カプセル、錠剤、およびビルの場合、医薬組成物は緩衝化剤も含み得る。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【００７８】
経口投与用の液体投与剤形は、医薬品として許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。有効成分に加えて液体投与剤形は従来技術で一般的に使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などであり、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に綿実オイル、ピーナッツオイル、コーンオイル、胚芽オイル、オリーブオイル、カスターオイル、およびゴマオイル）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などが挙げられる。さらに、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを使用して化合物を溶解することができる。
【００７９】
医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料、および保存剤を含むことができる。懸濁液は本開示による１種類以上の化合物に加えて懸濁化剤を含むことができ、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微細結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などが挙げられる。
【００８０】
本明細書で開示される医薬組成物は、直腸または膣投与のために坐薬とすることができ、本開示による１種類以上の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸を含む１種類以上の適切な非刺激性添加剤または担体とともに混合して調製することができ、室温では固体だが体温で液体であり、従って直腸または膣腔で融解して本開示の医薬有効成分を放出する。膣投与に適した医薬組成物は、従来技術で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤も含み得る。
【００８１】
本開示の医薬組成物または医薬錠剤の局所または経皮投与のための投与剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤を含むことができる。医薬組成物または医薬錠剤は、無菌条件下で、医薬品として許容可能な担体、および必要とされ得る保存剤、緩衝剤、または高圧ガスとともに混合することができる。
【００８２】
軟膏、ペースト、クリーム、およびジェルは、本開示の医薬組成物または医薬錠剤に加えて、動物および植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含むことができる。
【００８３】
粉末およびスプレーは、本開示の医薬組成物または医薬錠剤に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。さらに、スプレーはクロロフルオロヒドロカーボンのような一般的な高圧ガス、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素を含むことができる。
【００８４】
眼科製剤、眼用軟膏、粉末、溶液なども本開示の範囲内であると解釈される。
【００８５】
非経口投与に適した組成物は、少なくとも１種類の医薬品として許容可能な無菌等張性水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルション、あるいは使用直前に無菌注射用水または分散に再構成され得る無菌粉末を含むことができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、または増粘剤を含むことができる。
【００８６】
様々な実施形態では、本明細書で説明される組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬品として許容可能な塩および溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物および１種類以上の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、または１種類以上のポリオキシルグリセリドである。例えば、ポリオキシルグリセリドはラウロイルポリオキシルグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅと呼ぶこともある）またはリノレオイルポリオキシグリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌと呼ばれることもある）であることができる。このような組成物の例はＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６号に示されており、その内容は本明細書にその全体が組み込まれている。
【００８７】
前述のように、本明細書で開示される方法は、被験体における異常なＳｔａｔ３経路活性と関連する少なくとも１つの障害を治療し得る。異常なＳｔａｔ３経路活性は、リン酸化Ｓｔａｔ３（ｐＳｔａｔ３）の発現またはその代替となる上流または下流調節物質の発現によって特定することができる。
【００８８】
Ｓｔａｔ３経路は、ＩＬ−６のようなサイトカインに反応して、あるいはＥＧＦＲ、ＪＡＫ、Ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、およびＨｅｒ２のようなチロシンキナーゼによって活性化され得る。Ｓｔａｔ３の下流エフェクターには、限定されないが、Ｂｃｌ−ｘｌ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、Ｖｅｇｆ、ＭＭＰ−２、およびサバイビンが含まれる。Ｓｔａｔ３経路は表１に示すように、幅広い様々な癌で異常な活性であることが認められている。持続的に活性なＳｔａｔ３経路は、乳癌、肺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫の半数以上、頭頸部癌の９５％以上で発生し得る。Ｓｔａｔ３経路の抑制は、癌細胞増殖停止、アポトーシス、および転移頻度の低下を、インビトロおよび／またはインビボの両方でもたらす。
【表１】
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【００８９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの疾患は結腸直腸癌のような異常なＳｔａｔ３経路活性と関連する癌から選択され得る。
【００９０】
最近の研究はＣＳＣが腫瘍を再生できることを明らかにしている。これらのＣＳＣは、継続する悪性増殖、癌転移、再発、および癌薬物耐性と機能的に関連していることが発表されている。ＣＳＣおよびこれらの分化した後代は、著しく異なる生物学的特性を有するものと考えられる。これらは腫瘍において区別可能で存続するが、まれな集団である。従来の癌薬剤スクリーニングは腫瘍塊の量の測定に依存し、従って幹細胞に特異的に作用する薬剤を特定し得ていない。実際、ＣＳＣは標準的な化学療法に耐性であり、標準的な化学療法治療後に豊富であり、難治性癌および再発をもたらすことができることが明らかにされている。ＣＳＣは放射線療法に耐性であることも実証されている。Ｂａｕｍａｎｎ，Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００８．８（７）：ｐ．５４５−５４。ＣＳＣが分離されて報告された癌タイプには、乳癌、頭部癌、頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、髄芽腫、脳腫瘍、および白血病が含まれる。Ｓｔａｔ３はＣＳＣ生存および自己再生因子として特定されている。従って、Ｓｔａｔ３阻害剤はＣＳＣを死滅させ、および／またはＣＳＣ自己再生を阻害し得る。いくつかの実施形態により、癌幹細胞または複数の癌幹細胞は、自己再生能力を有して腫瘍原性である癌幹細胞の微小集団を意味する。
【００９１】
本明細書では、ＣＳＣ生存および／または自己再生を阻害、低下、および／または減少させる方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物を含む少なくとも１種類の医薬組成物の治療有効量を、少なくとも１種類の追加抗癌療法と併用して投与することを含む。また、本明細書では、ＣＳＣ生存および／または自己再生を阻害、低下、および／または減少させる方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、少なくとも１種類の追加抗癌療法と併用して投与することを含む。
【００９２】
本明細書ではまた、被験体における従来の化学療法および／または標的化療法に難治性である少なくとも１種類の癌を治療する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、少なくとも１種類の追加抗癌療法と併用して投与することを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種類の化合物は医薬組成物に含まれる。
【００９３】
本明細書では、手術、腫瘍学的療法（例えば、化学療法）、および／または放射線療法に失敗している被験体における再発性癌を治療する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、少なくとも１種類の追加抗癌療法と併用して投与することを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種類の化合物は医薬組成物に含まれる。
【００９４】
本明細書ではまた、被験体における癌転移を治療または予防する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、少なくとも１種類の追加抗癌療法と併用して投与することを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種類の化合物は医薬組成物に含まれる。
【００９５】
本明細書では被験体における癌を治療する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、少なくとも１種類の追加抗癌療法と併用して投与することを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の追加抗癌療法は、パニツムマブおよび／またはその医薬品として許容可能な塩または溶媒和物から選択される少なくとも１種類のパニツムマブ化合物の治療有効量である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の追加抗癌療法は、セツキシマブおよび／またはその医薬品として許容可能な塩または溶媒和物から選択される少なくとも１種類のセツキシマブ化合物の治療有効量である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の追加抗癌療法は、治療有効量の血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）と併用または無併用での、治療上有効な処方計画ＦＯＬＦＯＸである。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の追加抗癌療法は、オキサリプラチン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物の治療有効量と併用または無併用での、カペシタビン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のカペシタビン化合物の治療有効量である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の追加抗癌療法は、レゴラフェニブ、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物の治療有効量である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、Ｋ−Ｒａｓ野生型）、食道癌、食道腺癌、胃食道接合部癌、胃食道腺癌、軟骨肉腫、結腸直腸腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、膵臓腺癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、メラノーマ、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、副腎皮質癌、胆管癌、または肝細胞癌から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、癌は進行性であり得る。いくつかの実施形態では、癌は難治性であり得る。いくつかの実施形態では、癌は再発性であり得る。いくつかの実施形態では、癌は転移性であり得る。いくつかの実施形態では、癌はＳｔａｔ３の過剰発現と関連し得る。いくつかの実施形態では、癌は核β−カテニン局在化と関連し得る。
【００９９】
例
本明細書で開示される方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および（ｉ）少なくとも１種類のパニツムマブ化合物、（ｉｉ）少なくとも１種類のセツキシマブ化合物、（ｉｉｉ）少なくとも１種類の血管新生阻害剤と併用または無併用でＦＯＬＦＯＸ、（ｉｖ）少なくとも１種類のオキサリプラチン化合物と併用または無併用で少なくとも１種類のカペシタビン化合物、および（ｖ）少なくとも１種類のレゴラフェニブ化合物から選択される少なくとも１種類の追加抗癌療法を投与することを含む。
【０１００】
例１
抗ＥＧＦＲ療法での進行後に転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者において、パニツムマブと併用した式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、フェーズＩｂ／ＩＩオープンラベル、多施設試験で試験して、併用の安全性、および予備的な抗癌活性を評価した。
【０１０１】
患者６名における用量制限した毒性（ＤＬＴ）のクリアランス後、１８名以上の患者を割り当てた。２０１５年４月分に割り当てられた患者２４名全員は２次療法を超えて、そして１２／２４（５０％）名は３次療法を超えて前治療された。
【０１０２】
進行したＫ−Ｒａｓ野生型ｍＣＲＣを有する患者は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを１日に２回の経口投与をパニツムマブとともに受けた。具体的には、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを１日に２回４８０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で、パニツムマブの隔週６ｍｇ／ｋｇと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。
【０１０３】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとパニツムマブによる併用は、抗癌活性を示した。例えば、疾患制御（安定疾患（ＳＤ）＋部分奏効（ＰＲ））が、抗ＥＧＦＲ未処置患者の９名中４名（４４．４％）で認められた。これらの患者では、９名中２名（２２％）がＰＲ（３５．５％および３３．３％退縮）、２名がＳＤを有した。
【０１０４】
驚くべきことに、疾患制御（ＳＤのみ）が抗ＥＧＦＲ（セツキシマブ）療法に失敗していた患者１５名中８名（５３．３％）で認められ、そのうち２名は退縮（１２．９％および６．８％）を伴うＳＤを有した。いかなる特定な理論にも制限されることなく、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの存在は、患者がパニツムマブ治療に耐性を現わしていた、または現わし始めたときでさえ、患者をパニツムマブ治療に対して再感受性化するものと考えられた。
【０１０５】
無憎悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）は、抗ＥＧＦＲ未処置患者および以前に暴露された患者でそれぞれ９週および１６．４週だった。
【０１０６】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと隔週のパニツムマブの併用は、十分耐容された。最大耐容用量（ＭＴＤ）は評価されず、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは全用量のパニツムマブと併用で与えられた。この療法はまた安全性プロファイルが単独療法としての各処方計画と同様であることを示した。最も一般的な有害事象には、重度１〜２の下痢、腹部痙攣、吐き気、嘔吐が含まれた。重度３の低カリウム血症および脱水症状が患者２名で発生した。重大な薬理動態的相互作用は認められなかった。
【０１０７】
このフェーズＩｂ／ＩＩ試験は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと隔週パニツムマブが全用量で安全に併用することができることを示した。抗ＥＧＦＲ未処置患者における反応率は、抗ＥＧＦＲ単独療法で過去に報告されている患者よりも顕著に高かった。さらに、予備的抗癌活性を促進することが、前抗ＥＧＦＲ暴露に関わらず、Ｋ−Ｒａｓ野生型ｍＣＲＣ患者で認められた。
【０１０８】
この試験が継続され、表２〜４における更新された結果は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの４８０ｍｇの１日２回と同様な観察を示した。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０１０９】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとパニツムマブの併用を受けた評価可能な患者（Ｎ＝４７）では、ＤＣＲは５１．１％および奏効率（ＯＲＲ）は６．４％だった（表２を参照）。これに反し、パニツムマブにおける過去のＤＣＲは、Ｋ−Ｒａｓ野生型ｍＣＲＣ患者において３０〜４０％だった（表３を参照）。
【０１１０】
同様に、治療意図集団（ＩＴＴ）では、パニツムマブと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンにおける反応率を調査した。２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとパニツムマブの併用は、３３．８％のＤＣＲおよび４．２％の奏効率をもたらした（表４を参照）。
【０１１１】
表５に示すように、併用は前抗ＥＧＦＲ療法で進行していた抗ＥＧＦＲ暴露患者でも有効であることを証明した。例えば、疾患制御率（ＤＣＲ）（安定疾患（ＳＤ）＋部分奏効（ＰＲ））は当該患者の３５名中１７名（４８．６％）で認められた。
【０１１２】
別の試験では、進行したＫ−Ｒａｓ野生型ｍＣＲＣを有する患者は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回経口投与をセツキシマブとともに受けた。具体的には、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを１日に２回４８０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で、セツキシマブの初回用量として１２０分かけた４００ｍｇ／ｍ２、ついでその後のサイクルで毎週６０分かけた２５０ｍｇ／ｍ２の静脈内投与と併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。
【０１１３】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとセツキシマブの併用は抗癌活性を示した。例えば、評価可能な患者における疾患制御率（ＤＣＲ）および奏効率（ＯＲＲ）は、それぞれ４４．４％および１１．１％で認められ、治療意図集団（ＩＴＴ）における疾患制御率（ＤＣＲ）および奏効率（ＯＲＲ）はそれぞれ３１．３％および６．２％で認められた。これに反し、セツキシマブの従来ＤＣＲは３０〜４０％である。
【０１１４】
例２
進行したｍＣＲＣを有する患者において、カペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を調査した。
【０１１５】
すべての患者がカペシタビンと併用して２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを毎日２回経口投与された。特に、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを４８０ｍｇ１日２回の用量でカペシタビンと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。カペシタビンは１０００ｍｇ／ｍ２を毎日２回、３週毎に８〜２１日、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。
【０１１６】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとカペシタビンの併用は、評価可能な患者（Ｎ＝５２）で５０％のＤＣＲおよび５．８％のＯＲＲを示した。これに反し、カペシタビンの過去のＤＣＲは１５％だった（表６と７を比較）。
【表６】
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【表７】
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【０１１７】
同様に、治療意図集団（ＩＴＴ）では、カペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンにおける反応率を調査した（表８を参照）。２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとカペシタビンの併用は、３３．８％のＤＣＲおよび３．９％のＯＲＲを示した。
【表８】
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【０１１８】
例３
ＣＡＰＯＸ処方計画の一部としてカペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの安全性、耐容性、および予備的抗腫瘍活性を、結腸腺癌を有する成人患者で調査した。
【０１１９】
２〜４次療法によって前治療された４２〜７３歳の患者８名が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンをＣＡＰＯＸとともに受けた。患者は２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の継続的な経口投与を受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＣＡＰＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。ＣＡＰＯＸは経口（カペシタビン）および静脈内（オキサリプラチン）で投与した。カペシタビンは８５０ｍｇ／ｍ２を毎日２回、連続した１４日間、２１日毎に繰り返し、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。オキサリプラチンは１３０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、その後２１日毎に繰り返した。カペシタビンが１日２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日２回１０００ｍｇ／ｍ２に増加した。
【０１２０】
腫瘍縮小効果を「固形腫瘍の効果判定規準」（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を用いて８週毎に評価した。
【０１２１】
この試験は、２４０ｍｇを１日２回または４８０ｍｇを１日２回で投与された２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは安全にＣＡＰＯＸと併用できることを示した。例えば、表９に示すように、多くの患者が安定疾患（ＳＤ）を有した。
【０１２２】
例４
ＣＡＰＯＸ処方計画の一部としてカペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、胃および胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌を有する成人患者で評価した。
【０１２３】
０次または４次療法によって前治療された５５歳および７１歳の患者２名が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＣＡＰＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回の用量でＣＡＰＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。ＣＡＰＯＸは経口（カペシタビン）および静脈内（オキサリプラチン）で投与した。カペシタビンは８５０ｍｇ／ｍ２を毎日２回、連続した１４日間、２１日毎に繰り返して、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。オキサリプラチンは１３０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、その後２１日毎に繰り返した。カペシタビンが１日２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日２回１０００ｍｇ／ｍ２に増加した。
【０１２４】
抗癌活性がこの処方計画によって認められた。例えば、患者１名は安定疾患（ＳＤ）を有した（表９を参照）。
【表９】
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【０１２５】
例５
ＣＡＰＯＸ処方計画の一部としてカペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、膵臓腺癌を有する成人患者で評価した。
【０１２６】
１〜３次療法によって前治療された５５〜７８歳の患者９名が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＣＡＰＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＣＡＰＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。ＣＡＰＯＸは経口（カペシタビン）および静脈内（オキサリプラチン）で投与した。カペシタビンは８５０ｍｇ／ｍ２を毎日２回、連続した１４日間、２１日毎に繰り返して、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。オキサリプラチンは静脈内投与し、その後２１日毎に繰り返した。カペシタビンが１日２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日２回１０００ｍｇ／ｍ２に増加した。
【０１２７】
抗癌活性がこの処方計画によって認められた。例えば、患者３名は安定疾患（ＳＤ）を有した。
【０１２８】
例６
ＣＡＰＯＸ処方計画の一部としてカペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、食道腺癌を有する成人患者で評価した。
【０１２９】
０〜３次療法によって前治療された５８〜８２歳の患者４名が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＣＡＰＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＣＡＰＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。ＣＡＰＯＸは経口（カペシタビン）および静脈内（オキサリプラチン）で投与した。カペシタビンは８５０ｍｇ／ｍ２を毎日２回、連続した１４日間、２１日毎に繰り返して、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。オキサリプラチンは１３０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、その後２１日毎に繰り返した。カペシタビンが１日２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日２回１０００ｍｇ／ｍ２に増加した。
【０１３０】
抗癌活性がこの処方計画によって認められた。例えば、患者１名は安定疾患（ＳＤ）を有した（表１０を参照）。
【表１０】
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【０１３１】
例７
ＣＡＰＯＸ処方計画の一部としてカペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、胆管癌を有する成人患者で評価した。
【０１３２】
１〜３次療法によって前治療された５１〜７７歳の患者８名が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＣＡＰＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＣＡＰＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。ＣＡＰＯＸは経口（カペシタビン）および静脈内（オキサリプラチン）で投与した。カペシタビンは８５０ｍｇ／ｍ２を毎日２回、連続した１４日間、２１日毎に繰り返して、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。オキサリプラチンは１３０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、その後２１日毎に繰り返した。カペシタビンが１日２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日２回１０００ｍｇ／ｍ２に増加した。
【０１３３】
抗癌活性がこの処方計画によって認められた。例えば、患者２名は腫瘍退縮を伴う部分奏効（ＰＲ）を有し、患者１名は安定疾患（ＳＤ）を有した。
【０１３４】
例８
ＣＡＰＯＸ処方計画の一部としてカペシタビンと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、肝細胞癌を有する成人患者で評価した。
【０１３５】
０〜３次療法によって前治療された２１〜６９歳の患者４名が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＣＡＰＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＣＡＰＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。ＣＡＰＯＸは経口（カペシタビン）および静脈内（オキサリプラチン）で投与した。カペシタビンは８５０ｍｇ／ｍ２を毎日２回、連続した１４日間、２１日毎に繰り返して、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで経口投与した。オキサリプラチンは１３０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、その後２１日毎に繰り返した。カペシタビンが１日２回８５０ｍｇ／ｍ２用量で耐容性である場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日２回１０００ｍｇ／ｍ２に増加した。
【０１３６】
抗癌活性がこの処方計画によって認められた。例えば、患者１名は部分奏効（ＰＲ）を有した。
【０１３７】
例９
結腸腺癌および直腸腺癌を有する患者において、レゴラフェニブと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を調査した。
【０１３８】
本試験の患者は３６〜８２歳であり、少なくとも２次療法によって前治療された。
【０１３９】
これらの患者は２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンをレゴラフェニブとともに１日に２回受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量で、低脂肪食とともに１日１回１２０ｍｇの用量で２８日毎に２１日間継続して経口投与されるレゴラフェニブと併用して、あるいは疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。レゴラフェニブが最初のサイクルで耐容された場合、投与量を最初のサイクル後に耐容されたときに１日１回１６０ｍｇに増加した。
【０１４０】
表１５に示すように、疾患制御（安定疾患（ＳＤ））が多くの患者で認められた。このため、レゴラフェニブを伴う１日２回の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは抗癌活性をもたらした。
【０１４１】
例１０
ベバシズマブの併用または無併用で、ＦＯＬＦＯＸと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの安全性、耐容性、および予備的抗腫瘍活性を、結腸腺癌または直腸腺癌を有する成人患者で調査した。
【０１４２】
例１０ａ
０〜５次療法によって前治療された４０〜７７歳の患者が、ベバシズマブを伴わずにＦＯＬＦＯＸと併用して２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを受けた。患者は２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の継続的な経口投与を受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＦＯＬＦＯＸと併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに静脈内投与し、続いて５−ＦＵを１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。
【０１４３】
腫瘍縮小効果を「固形腫瘍の効果判定規準」（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を用いて８週毎に評価した。
【０１４４】
この試験は、２４０ｍｇを１日２回または４８０ｍｇを１日２回で投与された２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンがＦＯＬＦＯＸと安全に併用できることを示した。驚くべきことに、表１６に示すように、抗癌活性が前ＦＯＬＦＯＸ療法に失敗していた患者で認められた。いかなる特定な理論にも制限されることなく、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの存在は、患者がＦＯＬＦＯＸ治療に耐性を現わしていた、または現わし始めていたときでさえ、患者をＦＯＬＦＯＸ処方計画に対して再感受性化するものと考えられた。
【０１４５】
例１０ｂ
０〜６次療法によって前治療された２４〜７９歳の患者がＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブと併用して２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを受けた。患者は２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量で、１日２回の継続的な経口投与を受けた。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに静脈内投与し、続いて５−ＦＵの１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。ベバシズマブ５ｍｇ／ｋｇをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後に、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで投与した。
【０１４６】
腫瘍縮小効果を「固形腫瘍の効果判定規準」（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を用いて８週毎に評価した。
【０１４７】
この試験は、２４０ｍｇを１日２回または４８０ｍｇを１日２回で投与された２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンがＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブと安全に併用できることを示した。例えば、多くの患者が部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）を示した。
【０１４８】
例１１
ＦＯＬＦＯＸと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、胃および胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌を有する成人患者で評価した。
【０１４９】
０〜４次療法によって前治療された４５〜７８歳の患者が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＦＯＬＦＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＦＯＬＦＯＸと併用して投与した。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに投与し、続いて５−ＦＵの１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。
【０１５０】
抗癌活性がこの処方計画で認められた。例えば、多くの患者が部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）を有した。
【０１５１】
例１２
ＦＯＬＦＯＸと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、臨床試験において膵臓腺癌を有する成人患者で調査した。
【０１５２】
この試験では、５２〜７９歳の患者が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＦＯＬＦＯＸとともに受けた。具体的には、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回の用量でＦＯＬＦＯＸと併用して投与した。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに静脈内投与し、続いて５−ＦＵの１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。
【０１５３】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回とＦＯＬＦＯＸの併用は、多くの患者において部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）をもたらし、抗癌活性をこの併用で確立した。
【０１５４】
例１３
ＦＯＬＦＯＸと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、食道腺癌を有する成人患者で評価した。
【０１５５】
１次療法によって前治療された６４〜７１歳の患者が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＦＯＬＦＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回の用量でＦＯＬＦＯＸと併用して投与した。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに静脈内投与し、続いて５−ＦＵの１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。
【０１５６】
抗癌活性がこの処方計画で認められた。例えば、多くの患者が部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）を有した（表２０を参照）。
【０１５７】
この併用療法は患者３名中１名に安定疾患（ＳＤ）をもたらし、抗癌活性をこの併用で確立した。
【０１５８】
例１４
ＦＯＬＦＯＸと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、胆管癌を有する成人患者で調査した（表２１を参照）。
【０１５９】
６次療法まで前治療された４４〜７６歳の患者が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＦＯＬＦＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回または４８０ｍｇ１日２回の用量でＦＯＬＦＯＸと併用して投与した。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに静脈内投与し、続いて５−ＦＵの１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。
【０１６０】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回とＦＯＬＦＯＸの併用は、多くの患者において安定疾患（ＳＤ）をもたらし、抗癌活性をこの併用で確立した。
【０１６１】
例１５
ＦＯＬＦＯＸと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、臨床試験において肝細胞癌を有する成人患者で評価した。
【０１６２】
１次および４次療法によって前治療されたそれぞれ６４および２９歳の患者が２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の経口投与をＦＯＬＦＯＸとともに受けた。例えば、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを２４０ｍｇ１日２回の用量でＦＯＬＦＯＸと併用して投与した。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２をロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２とともに静脈内投与した。５−ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２ボーラスをオキサリプラチン／ロイコボリン注入後直ちに静脈内投与し、続いて５−ＦＵの１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間かけて全２４００ｍｇ／ｍ２）を連続静脈内注入した。この処方計画をその後１４日毎、あるいは、疾患の進行、容認できない毒性、または他の中断基準に達するまで繰り返した。
【０１６３】
表１０に示すように、この併用は両患者に安定疾患（ＳＤ）をもたらし、抗癌活性をこの併用で確立した。
【表１１】
2018511642.tif 000023
【０１６４】
例１６
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによる治療後の遺伝子発現における変化を、癌幹細胞ＰＣＲアレイを用いて評価した。癌幹細胞増殖および自己再生に関与するＮａｎｏｇ、Ａｘｌ、Ａｔｍ、Ｂｍｉ−１のような多数の分子マーカーおよび遺伝子が、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによる治療で下方調節されたことが認められた（表２３を参照）。
【０１６５】
ＦａＤｕスフェア培養をＤＭＳＯ（対照）または２ｍＭの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによって６時間処理した。ＲＮＡを分離して逆転写し、得られるｃＤＮＡを、ｑＰＣＲ癌幹細胞アレイを用いて分析した。グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）をハウスキーピング遺伝子として使用してデータを基準化した。表２３のデータは、対照処理サンプルに対して基準化して、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによる処理によって下方調節された遺伝子のいくつかを示す。
【０１６６】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによる処理は複数の自己再生経路に阻害をもたらしたが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を、次に幹細胞性遺伝子発現について化学療法剤および標的化療法剤と比べた。２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによる幹細胞性の高い癌細胞の処置は、自己再生遺伝子であるβ−カテニン、Ｎａｎｏｇ、Ｓｍｏ、およびＳｏｘ２の発現低下をもたらした。図４（Ａ）〜（Ｄ）はＤＭＳＯで２４時間処理されたＦａＤｕ癌幹細胞を示し、（ｉ）２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（２ｍＭ）（図４（Ａ））、（ｉｉ）スニチニブ（２０ｍＭ）（図４（Ｂ））、（ｉｉｉ）ゲムシタビン（２ｍＭ）（図４（Ｃ））、（ｉｖ）カルボプラチン（３２ｍＭ）（図４（Ｄ））である。まとめると、これらの結果は２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによる処理が癌幹細胞の増殖および自己再生に関与する分子マーカーおよび遺伝子の発現を低下したことを示した。スニチニブ、ゲムシタビン、およびカルボプラチン、ならびに５−ＦＵ、イリノテカン、レゴラフェニブ、およびオキサリプラチンを含む他の治療剤は、特定の場合にＣＳＣ遺伝子発現の増加を生じた。
【表１２】
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【０１６７】
癌幹細胞マーカーに対する２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を癌異種移植モデルにおいて、イリノテカンの添加および無添加でも検査した。ヒト癌細胞を５〜７週齢の雌無胸腺ヌードマウスの右脇腹で皮下に埋め込んだ。腫瘍サイズが２００ｍｍ３に達したとき、マウスを２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、イリノテカン、または２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとイリノテカンの併用で処置した。腫瘍を最初の投与後に収集した。
【０１６８】
収集した組織を３．７％中性緩衝化ホルムアルデヒドで４℃、一昼夜固定した。パラフィンで包理し、約５ミクロンに切断し、正帯電スライドに加えた。熱処理してパラフィンを除いた後、腫瘍または対照組織を加えたスライドを１０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）中で１０分間インキュベーションした。抗原回復後、スライドを第一抗体Ｐ−ＳＴＡＴ３（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１：１００）、β−カテニン（マウス、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、１：４００）によって４℃で１昼夜、ついでＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ蛍光色素−共役体化第二抗体（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で探査した。ＤＡＰＩを加えたＰｒｏＬｏｎｇ封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で封入後、スライドを２０×対物レンズを備えたＺｅｉｓｓ蛍光顕微鏡下で検査し、Ｚｅｎソフトウェアで分析した。
【０１６９】
図５に示すように、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン単独はｐ−Ｓｔａｔ３およびβ−カテニン幹細胞マーカーの両方の発現を劇的に低下させた。これに反し、図６に示すように、イリノテカン単独は幹細胞マーカーの染色を高める結果をもたらし、これは２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの添加によって弱められた。
【０１７０】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの癌幹細胞に対する効果も、米国付与前公開番号２０１２／０２５２７６３号、例３で開示されたものと同様な方法を用いることによって、５−フルオロウラシルの添加または無添加で検査した。
【０１７１】
図７に示すように、５−フルオロウラシル単独は癌幹細胞数の著しい増加（対照細胞と比べて約３倍）をもたらしたが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの添加によって弱められた。さらに、図７は５−フルオロウラシルと２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの併用による癌幹細胞に対する効果が、両薬剤単独の効果の合計よりも大きかったことを示した。このため、５−フルオロウラシルと２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの併用は癌幹細胞増殖に対する加算的な効果よりも大きかった。
【０１７２】
本開示の多くの特徴および利点は詳細な明細書から明らかであり、このため添付の請求項によって本開示の真の精神および範囲内にある本開示のこのようなすべての特徴および利点を網羅することが意図されている。さらに、多くの修正および変更が従来技術の当業者に容易に生じるであろうが、本開示を図示され説明された正確な解釈および実施に制限することは望ましくなく、従って、すべての適切な修正および均等物は見直しされて、本開示の範囲内にある。
【図１】
2018511642.tif 000038
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
2018511642.tif 000041
【図４Ｂ】
2018511642.tif 000042
【図４Ｃ】
2018511642.tif 000043
【図４Ｄ】
2018511642.tif 000044
【図５】
2018511642.tif 000045
【図６】
2018511642.tif 000046
【図７】
2018511642.tif 000047
【国際調査報告】
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