(57)【要約】  本発明は、肝臓の従来の、好ましくは非造影増強ＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された光学的分析方法を提供し、前記方法は、ＮＡＦＬＤに罹患した患者における、ＮＡＳＨ−ＭＲＩによる脂肪性肝炎およびＦｉｂｒｏ−ＭＲＩによる重篤な線維症の検出を可能にする。本発明の方法を用いることにより、疾患の進行速度を予測し、治療の意思決定を支援し、潜在的な治療効果を監視することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
診断対象の線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）と呼ばれる、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している疑いのある被験者の肝臓の病変を定量化するための非侵襲的方法であって、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および／または、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するかまたは取得するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの調和平均または人の非対称係数、または、前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの調和平均、モード、マルチ配向共起行列の列平均、主曲率の最大値、次数コントラストまたは加重平均曲率、または、前記ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの加重平均曲率からなる群から選択される少なくとも１つの生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、前記診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップと
を含む、非侵襲的方法。
【請求項２】
前記診断対象が脂肪性肝炎であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および／または、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの調和平均、または、前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの次数コントラスト、または、前記ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの加重平均曲率からなる群から選択される少なくとも１つの生体指標を測定するステップと、  
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項１に記載の非侵襲的方法。
【請求項３】
前記診断対象が脂肪性肝炎であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの次数コントラスト（Ｅ５７）、および前記ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの加重平均曲率（Ｅ７３）からなる群から選択される前記生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項２に記載の非侵襲的方法。
【請求項４】
予測方程式として有用な数学関数が、
ＮＡＳＨ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ１．６５４−０．０７９＊Ｅ３＿Ｔ２−０．１２７＊Ｅ５７＿ＤＹＮ＊Ｅ７３＿ＦＡＳＴ）である、
請求項３に記載の非侵襲的方法。
【請求項５】
前記診断対象が脂肪性肝炎であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩから調和平均を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項２に記載の非侵襲的方法。
【請求項６】
前記診断対象が脂肪性肝炎であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩから次数コントラストを測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項２に記載の非侵襲的方法。
【請求項７】
前記診断対象が脂肪性肝炎であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩから加重平均曲率を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項２に記載の非侵襲的方法。
【請求項８】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの人の非対称係数  、または、前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの調和平均、モード、マルチ配向共起行列の列平均、または主曲率の最大値からなる群から選択される少なくとも１つの生体指標を測定するステップと、  
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、前記診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項１に記載の非侵襲的方法。
【請求項９】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの人の非対称係数（Ｅ２２）、および、前記ＤＹＭＡＮＩＣ  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、モード（Ｅ６）、マルチ配向共起行列の列平均（Ｅ３１）、および主曲率の最大値（Ｅ７５）からなる群から選択される生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、前記診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１０】
予測方程式として有用な数学関数が、
Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ（−４．２０７−１．１０１＊Ｅ３＿ＤＹＮ＋１．１０５＊Ｅ６＿ＤＹＮ＋１１５．７３７＊Ｅ２２＿Ｔ２−０．６９６＊Ｅ３１＿ＤＹＮ＋０．８２５＊Ｅ７５＿ＤＹＮ））
である、請求項９に記載の非侵襲的方法。
【請求項１１】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩから人の非対称係数を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１２】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの調和平均、モード、マルチ配向共起行列の列平均、および主曲率の最大値からなる群から選択される生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１３】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩから調和平均を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１４】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからモードを測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１５】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからマルチ配向共起行列の列平均を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１６】
前記診断対象が線維症であり、前記方法が、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩから主曲率の最大値を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む、請求項８に記載の非侵襲的方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のステップａ）で得られた肝臓の従来のＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された光学的分析方法であって、診断対象に罹患する可能性を得るために請求項１〜１６のいずれか１項に記載のステップｂ）および／またはステップｃ）を分析するかまたは測定する手段を含む、コンピュータ化された光学的分析方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載のコンピュータ化された光学的分析方法を実装することができるコンピュータプログラム。
【請求項１９】
請求項１８に記載のコンピュータプログラムを含む装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓の診断の分野に関し、より詳細には、特に肝機能障害、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に起因するかまたは関連する肝臓の病変を定量化するかまたは決定するための、従来の、好ましくは非造影増強ＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された（コンピュータで実現する）光学的分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＬＤ（脂肪肝疾患）は、肝臓を含む広範囲の潜在的に可逆的な状態を表しており、脂肪症（すなわち、細胞内の脂質の異常な滞留）の過程を経て、トリグリセリド脂肪の大型の空胞が肝細胞に蓄積する。ＦＬＤは、一般に、アルコールまたはメタボリックシンドローム（糖尿病、高血圧、脂質異常症、無βリポタンパク血症、糖原病、ウェーバークリスチャン病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝、脂肪異栄養症）に関連している。しかし、栄養的原因（栄養失調、完全静脈栄養、重度の体重減少、再栄養症候群、空回腸バイパス、胃バイパス、細菌過剰増殖を伴う空腸憩室症）、および、様々な薬物および毒素（アミオダロン、メトトレキサート、ジルチアゼム、高活性抗レトロウイルス療法、グルココルチコイド、タモキシフェン、環境性肝臓毒素）、および炎症性腸疾患またはＨＩＶなどの他の疾患もまた原因となりかねない。
【０００３】
ＡＦＬＤ（アルコール性脂肪肝疾患）であってもＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）であっても、ＦＬＤは、ＮＡＦＬと呼ばれる最も軽度の「肝脂肪症」（脂肪肝）からＮＡＳＨと呼ばれる潜在的により重篤な「脂肪性肝炎」までによって定義される形態学的スペクトルを含み、肝臓に傷害を与える炎症、および、場合によっては線維性組織の形成に関連している。実際、脂肪性肝炎には、進行性の不可逆的な肝臓の瘢痕をもたらす可能性がある線維化後の肝硬変に発展する方向へ進行するか、または、肝細胞がん（肝臓がん）の方向へ進行する固有の傾向がある。
【０００４】
これらの疾患は、十分に早期に診断された場合、または少なくともその結果が限定されている場合には、潜在的に回復する可能性があるため、このような早期で迅速かつ正確な診断を可能にする手段を医療分野に提供することが重要である。
【０００５】
長い間、肝脂肪症の診断は、ＦＬＤを確認して病気の活動性分類（ｇｒａｄｉｎｇ）および線維化分類（ｓｔａｇｉｎｇ）を決定するために、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（ＧＧＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）などの指標を測定すると同時に肝生検を行うことによって通常は達成される。生検は、肝臓傷害の程度、特に壊死炎症活性、線維症および脂肪症の重症度に関する重要な情報を提供することができるが、処置には、試料採取の誤差、侵襲性、費用、患者の痛みなどのいくつかの制限もあり、同様にしてそのような処置に対するある種の抵抗感を引き起こし、最終的にはこのような処置から合併症が生じ、場合によっては死亡に至ることさえある。超音波検査は、肝脂肪症を診断するためにも使用される。しかしながら、この方法は、エコー強度（エコー輝度）およびエコーの特殊なパターン（テクスチャ）に基づいているので、主観的である。その結果、進行性線維症の患者では感度が十分ではなく、しばしば不正確である。最終的に、通常の血液検査によって全てのＦＬＤ症例の約半分が検出され、超音波検査によって約半分が検出され、これら両方の検査を使用する場合に約４分の１の診断が見逃されることが一般的に認められている。
【０００６】
近年、非侵襲性生体指標の使用は、肝臓診断の分野において重要性を増している。実際に、非侵襲性生体指標を使用するいくつかの試験が既に開発されており、線維症の診断のために提案されている（例えば、特許文献１を参照）。この試験は、少なくとも１つの非侵襲性診断スコア、特に、門脈および中隔の線維症の診断スコアおよび／または線維化の量（線維化の面積）の推定値および／または線維化の構造の推定値（フラクタル次元）の推定値を確立することによって、肝臓病理の存在および／または重症度を診断する方法、および／または、個体における肝臓病理に対する治療処置の有効性を監視する方法に関する。さらに、Ｐｏｙｎａｒｄら（特許文献２）は、脂肪症の最も一般的な原因であるアルコール、ウイルス性肝炎またはＮＡＦＬＤによって誘発された脂肪症の診断のための肝生検の代替として、単一または一パネルの生体指標を使用することができることを証明した。特に、この文書は、アルコール、ＮＡＦＬＤおよびＣ型肝炎およびＢ型肝炎による脂肪症の診断のための予測値を用いたＳｔｅａｔｏ試験（ＳＴ）として知られる新しい生体指標のパネルを提供する。血清ＧＧＴおよびＡＬＴは標準的な生化学的指標とみなされた。しかし、２００８年１２月に更新されたフランス国保健機関（ＨＡＳ：Ｆｒｅｎｃｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ）、および、現在の国際的な見解によれば、この種の検査の実施は、特に観察者間の再現性が乏しい肝脂肪症の主観的な活動性分類に基づく基準のために不十分である。さらに、この活動性分類は、元のパターンの不正確で制限された影響を示唆する半定量的変数である。
【０００７】
本出願人は、肝臓の従来の非造影増強ＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された光学的分析方法が、ＮＡＦＬＤに罹患した患者におけるＮＡＳＨ−ＭＲＩによる脂肪性肝炎の検出、およびＦｉｂｒｏ−ＭＲＩによる重篤な線維症の検出を可能にすることに注目した。これらの方法は、上記の制限を回避し、その高い診断性能によって示されるように、先行技術で引用された方法よりも正確で信頼性が高い。本発明の方法は、誤った結果の原因を少なくしながら、診断された病変について従来技術よりも多くの情報を捕捉し、再現性および性能を保証するので、生検の必要性をかなり低減する（一般的に、誤った結果の原因は、いくつかの予防措置が含まれていれば、いくつかの指標を含むスコアにおいて拮抗される）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１６９０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０８２５２２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、肝臓の従来の非造影増強ＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された（コンピュータによって処理される）光学的分析方法を提供し、前記方法は、ＮＡＦＬＤに罹患した患者における、ＮＡＳＨ−ＭＲＩによる脂肪性肝炎およびＦｉｂｒｏ−ＭＲＩによる重篤な線維症の検出を可能にする。本発明の方法を用いることにより、疾患の進行速度を予測し、治療の意思決定を支援し、潜在的な治療効果を監視することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
特に、本発明の第１の態様は、診断対象の線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）と呼ばれる、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している疑いのある被験者の肝臓の病変を定量化するかまたは決定するための、好ましくは線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨを発症するかまたは罹患する危険性がある被験者をスクリーニングするための非侵襲的方法に関し、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および／または、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を、好ましくは１．５テスラ全身システムを使用して実施するかまたは取得するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）または人の非対称係数（Ｅ２２）、または、ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、モード（Ｅ６）、マルチ（総合）配向共起行列の列平均  （Ｅ３１）、主曲率の最大値（Ｅ７５）、次数（階数）コントラスト（Ｅ５７）、または、ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの加重平均曲率（Ｅ７３）からなる群から選択される少なくとも１つの生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１１】
好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は脂肪性肝炎であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および／または、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、または、ＤＹＭＡＮＩＣ  ＭＲＩからの次数コントラスト（Ｅ５７）、または、ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの加重平均曲率（Ｅ７３）からなる群から選択される少なくとも１つの生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１２】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は脂肪性肝炎であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩから調和平均（Ｅ３）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１３】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は脂肪性肝炎であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩから次数コントラスト（Ｅ５７）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１４】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は脂肪性肝炎であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩから加重平均曲率（Ｅ７３）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１５】
さらにより好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は脂肪性肝炎であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、ＤＹＭＡＮＩＣ  ＭＲＩからの次数コントラスト  （Ｅ５７）  、およびＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの加重平均曲率  （Ｅ７３）からなる群から選択される生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップとを含み、ここで、予測方程式として有用な前記数学関数は、好ましくは、
ＮＡＳＨ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ１．６５４−０．０７９＊Ｅ３＿Ｔ２−０．１２７＊Ｅ５７＿ＤＹＮ＊Ｅ７３＿ＦＡＳＴ）
である。
【００１６】
好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの人の非対称係数（Ｅ２２）、または、ＤＹＭＡＮＩＣ  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、モード（Ｅ６）、マルチ配向（多方向へ方向付けられた）共起行列の列平均（Ｅ３１  ）、または主曲率の最大値（Ｅ７５）からなる群から選択される少なくとも１つの生体指標を測定するステップと、  
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１７】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩから人の非対称係数（Ｅ２２）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１８】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＤＹＭＡＮＩＣ  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、モード（Ｅ６）、マルチ配向共起行列の列平均（Ｅ３１）、および主曲率の最大値（Ｅ７５）からなる群から選択される生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００１９】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩから調和平均（Ｅ３）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００２０】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからモード（Ｅ６）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００２１】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＤＹＭＡＮＩＣ  ＭＲＩからマルチ配向共起行列の列平均（Ｅ３１）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００２２】
より好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩから主曲率の最大値（Ｅ７５）を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、線維症に罹患する可能性を得るステップと
を含む。
【００２３】
さらにより好ましくは、本発明の第１の態様の非侵襲的方法の診断対象は線維症であり、この方法は、
ａ．被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの人の非対称係数（Ｅ２２）、および、ＤＹＮＡＭＩＣＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、モード（Ｅ６）、マルチ配向共起行列の列平均（Ｅ３１）、および主曲率の最大値（Ｅ７５）からなる群から選択される生体指標を測定するステップと、  
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップとを含み、ここで、予測方程式として有用な好ましい前記数学関数は、
Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ（−４．２０７−１．１０１＊Ｅ３＿ＤＹＮ＋１．１０５＊Ｅ６＿ＤＹＮ＋１１５．７３７＊Ｅ２２＿Ｔ２−０．６９６＊Ｅ３１＿ＤＹＮ＋０．８２５＊Ｅ７５＿ＤＹＮ））
である。
【００２４】
本発明の好ましい実施例は、任意の手段による肝臓の検査によって線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨの存在を確認するための追加のステップの使用を示唆している。さらに、本発明の第１の態様の方法を、健常者として、または線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨに罹患している被験者としてヒト被検体を分類するため、および、治療に対する反応を監視するため、または、線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨの進行を監視するために使用することができることに着目されたい。
【００２５】
加えて、本発明の方法は、診断対象のいずれかに罹患しているか、または罹患する確率を有する患者を治療するための治療ステップのさらなる方法を追加的に含むことができることにも着目されたい。このような治療、特にＮＡＳＨの治療は、ＯＣＡ（オベチコール酸：Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、エラフィブラノール（ｅｌｅｆｉｂｒａｎｏｒ）、アラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、セニクリビロック（ｃｅｒｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、ＧＳ−４９９７＋シムツズマブ、Ｐｘ−１０４、ＢＭＳ−９８６０３６、ＳＨＰ６２６、ＺＧＮ８３９、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＮＤＩ−０１０９７６、ＧＬＰ−０１セマグルチド、ＮＧＭ２８２、ＭＳＤＣ−０６０２、ＶＫ２８０９、ＭＮ−００１、ＧＳ４９９８、ＲＧ−１２５、ＤＵＲ−９２８、ＣＥＲ−２０９、ソリトロマイシンおよびＰＸＳ−４７２８Ａのいずれかから選択することができるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の第１の態様のさらに好ましい実施例は、ステップａ）で得られた肝臓の従来のＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された（コンピュータで実現する）光学的分析方法に関し、この方法は、診断対象に罹患する可能性を得るために、本発明の第１の態様のステップｂ）および／またはステップｃ）によって分析するかまたは測定する手段を含む。
【００２７】
本発明の第２の態様は、前段落のコンピュータ化された光学的分析方法を実施するためのコンピュータプログラムに関する。
【００２８】
本発明の第３の態様は、本発明の第２の態様のコンピュータプログラムを含む装置に関する。
【００２９】
したがって、本発明は、上記の問題が線維症、脂肪性肝炎および／またはＮＡＳＨに罹患する危険性のあるヒト被験体を同定するかまたはスクリーニングするためのインビトロ方法に焦点を当てており、被験者の肝臓の全体または一部に対する、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）および／またはダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）および／または高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）の実施から逸脱しているため、この問題の明確な解決法を提案する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ｐ＜０．０００１の、ＮＡＳＨ  ＭＲｉ（ＡＵＲＯＣ：０．８６、９５％ＣＩ：０．７６〜０．９６）と、ＣＫ−１８（ＡＵＲＯＣ：０．４４、９５％ＣＩ：０．２９〜０．６０）との間の診断精度の比較分析図である。
【図２】ｐ＝ｎｓの、Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ（ＡＵＲＯＣ：０．９５、９５％ＣＩ：０．８８〜１．００）と過渡エラストグラフィ（ＡＵＲＯＣ：０．９１、９５％ＣＩ：０．８１〜１．００）との間の診断精度の比較分析図である。
【図３】ｐ＜０．００１の、ＦｉｂｒｏＭＲｉ（ＡＵＲＯＣ：０．８９、９５％ＣＩ：０．７９〜０．９８）と、Ｓｙｄｎｅｙのインデックス（ＡＵＲＯＣ：０．６４、９５％ＣＩ：０．４７〜０．８２）と、ＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＡＵＲＯＣ：０．６１、９５％ＣＩ：０．４３〜０．７９）との間の診断精度の比較分析図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
−略語リスト：
ＮＡＦＬＤ：非アルコール性脂肪肝疾患
ＭＲＩ：磁気共鳴画像
ＦＧＦ２１：線維芽細胞増殖因子２１
ＣＫ−１８：サイトケラチン１８
ＮＡＳＨ：非アルコール性脂肪性肝炎
ＮＡＳスコア：ＮＡＦＬＤ活動性スコア
ＳＡＦ：脂肪症、活動性、線維症スコア
ＨＯＭＡ−ＩＲ：インスリン抵抗性の恒常性モデル評価
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＥＣＬＩＡ：電気化学発光免疫測定法
ＢＭＩ：体格指数
ＷＬ：ウィンドウレベル
ＷＷ：ウィンドウの幅
ＦｏＶ：視野
ＲＯＣ：受信者動作特性
ＡＵＲＯＣ：受信者動作特性下面積
ＡＵＣ：曲線下面積
ＰＰＶ：陽性予測値
ＮＰＶ：陰性予測値
ＭＲＳ：磁気共鳴分光法
ＭＲＥ：磁気共鳴エラストグラフィ
【００３２】
定義
本発明の文脈において、Ｅ３：調和平均は、特定の種類の平均値としてのｎｎ個の数｛ｘｘ１、ｘｘ２、．．．、ｘｘｎｎ｝のセットの調和平均ＨＨとして理解される。この場合、｛ｘｘ１，２、．．．、ｘｘｎｎ｝は、各画像試料のピクセル値の全集合を表す。
2018512208.tif 000002
【００３３】
本発明の文脈において、Ｅ６：モードは、ｎｎ個の数｛ｘｘ１，２、．．．ｘｘｎｎ｝のセットのモードを意味し、すなわちモードは最も頻繁に発生する値である。
本発明の文脈において、Ｅ２２：ピアソンモード歪度は、ピアソンの第１の歪度係数とも呼ばれるピアソンモード歪度であり、分布の歪度を計算する方法である。ピアソンモード歪度は、分布が対称性から逸脱する程度を示している。
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【００３４】
本発明の文脈において、Ｅ３１：マルチ配向共起行列における列平均は以下のように理解される。画像処理では、共起行列を使用して画像のテクスチャを分析する。マルチ（総合）配向行列は、各ピクセル位置での局所勾配ベクトルの大きさおよび方向を計算するので、各ピクセルは、濃淡値、勾配の大きさおよび勾配の方向を保有する。
【００３５】
本発明の文脈において、Ｅ５７：２−２次数コントラストは、濃度共起行列の局所的な濃度変化として計算された所与の試料のテクスチャ属性として理解される。これは、隣接ピクセルの濃度の線形依存性として考えることができる。隣接ピクセルの濃度値が互いに非常に類似している場合、画像のコントラストは非常に低い。テクスチャの場合、濃度変化はテクスチャ自体の変化を示す。粗いテクスチャでは高いコントラスト値が予想され、滑らかで柔らかいテクスチャでは低いコントラスト値が予想される。このパラメータの具体的詳細は、「濃度共起行列に基づくテクスチャ解析」、Ｈｕｅｒｔａｓ、Ｒ．ｙ  Ｇｅｂｅｊｅｓ，Ａ著、２０１３年、Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐ．３７５−３７８において示されている。
【００３６】
本発明の文脈において、Ｅ７３：平均中間曲率は、画像試料内の各ピクセルの中間の曲率の平均を表す値である。曲率は、画像表面を説明するために使用される特徴である。
【００３７】
本発明の文脈において、Ｅ７５：主曲率の最大値は、全ての主曲率（試料の各ピクセルからの主曲率）の最大値であり、表面属性記述子として使用される。
【００３８】
本発明の文脈において、以下に示すＭＲＩプロトコルは、本発明の方法を実施するのに必要な情報を得るために従うことができる。しかし、本明細書に示す下記のプロトコルは、ゼネラルエレクトリック社（ミルウォーキー、コネチカット州、米国）の１．５−テスラ全身システム（異なるシステムには他のプロトコルが必要な場合がある）を使用してＭＲＩを取得するのに特に適していることに着目されたい。
2018512208.tif 000004
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明では、本発明の発明者は、肝臓の従来の非造影増強ＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された（コンピュータによって処理される）光学分析が、ＮＡＦＬＤに罹患した患者における、ＮＡＳＨ−ＭＲＩによる脂肪性肝炎およびＦｉｂｒｏ−ＭＲＩによる重篤な線維症の検出を可能にすることを証明している。本発明の方法を用いることにより、疾患の進行速度を予測し、治療の意思決定を支援し、潜在的な治療効果を監視することが可能である。
【００４０】
肝臓病の診断は、観察者内および観察者間の高い変動性および試料採取の誤差にもかかわらず、肝生検に長い間依存してきた。脂肪性肝炎を確認するかまたは除外するための血清生体指標のパネルは、依然として定義が難しかった。Ｆｉｂｒｏｍａｘ（登録商標）に含まれるＮＡＳＨ試験は、グレーゾーンが広い半定量的スコアであり、Ｏｗｌ−ｌｉｖｅｒ（登録商標）は脂肪性肝炎を正確に予測するが、アクセス性が損なわれる中央研究所で分析する必要があり、ＣＫ−１８とＦＧＦ−２１との組み合わせは、ＮＡＳＨの診断における有用性ついて確認することができなかった。
【００４１】
ＮＡＦＬＤにおける重篤な線維症の非侵襲性診断もまた課題である。ＮＡＦＬＤ線維症スコアは、ＮＡＦＬＤにおいて具体的に展開されたが、検証過程では予測能力のない広いグレーゾーンを示した。Ｃ型肝炎から取り込まれた非侵襲性の指標を、Ｓｙｄｎｅｙのインデックス、ＦＩＢ−４（Ｆｉｂｒｏｓｉｓ−４）、ＦｏｒｎｓのインデックスおよびＡＰＲＩ（血小板に対するアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの比率インデックス：ａｓｐａｒｔａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｔｏ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒａｔｉｏ  ｉｎｄｅｘ）のようなＮＡＦＬＤで試験した。しかし、糖尿病患者では、肝線維症の血清生体指標（ＡＰＲＩ、ＦＩＢ４、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、欧州肝臓パネルおよび肝硬度測定値）間の相関が低いことが報告されている。一致は、進行した肝臓病の不在下では良好であったが、進行した疾患の存在上では貧弱な一致であった。
【００４２】
さらに、画像ベースの非侵襲的方法への関心が高まっている。ＮＡＳＨ診断には、超音波検査、過渡エラストグラフィ、音響放射力インパルス、磁気共鳴分光法、または磁気共鳴エラストグラフィが利用されている。超音波検査では、肝臓脂肪症の検出において、６０〜９４％の感度および８４〜９５％の特異度が示されており、これは臨床現場での初回の脂肪症スクリーニングには許容範囲であるが、ＮＡＳＨと単純な脂肪症とを区別することはできない。過渡エラストグラフィ（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）、エコセンス社、パリ、フランス）は、ＮＡＦＬＤにおける進行した線維化を分類する良好な診断精度を示している。しかし、過渡エラストグラフィは、ＮＡＳＨの診断に有用でないことが判明している。それにもかかわらず、主に高体格指数（ＢＭＩ）に起因する処置の失敗のために、１０％を超える患者を評価することができない。したがって、進行した線維化のステージを定義する閾値は、依然として議論の余地があり、ウイルス性肝炎に対して許容された分割点と比較して、肝硬変を定義するためにより高いｋＰａのスコアを必要とする。磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、肝臓の分子組成のインビボ評価および高脂肪症の高精度検出を可能にし、脂肪症の基準方法であるが、ＮＡＳＨの検出に失敗する。磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）は、線維化の分類において正確であることが示されているが、その利用可能性はほとんどのセンターにおいて低く、さらなる外部検証が必要である。これらの画像ベースの方法の主な制限は、脂肪性肝炎を検出することができないことであった。１型コラーゲンを標的とするガドリニウムプローブのようなＭＲ分野の新規開発は、良好な予備結果を示しているが、標準的な臨床設定に変換する必要がある。
【００４３】
対照的に、本明細書に示されるように、ＮＡＳＨＭＲＩおよびＦｉｂｒｏＭＲＩは、脂肪性肝炎および線維症のステージを正確に予測することができる。ＭＲＩは深部組織に到達することができ、全肝臓分析を可能にする。これは、肝臓移植前のドナー肝臓管理に関する意思決定を行う際、または、例えばウイルス性肝炎またはアルコールによる肝疾患などの主要な特徴として脂肪症を共有する肝疾患における線維化の進行速度を計算する際に有用である。電離放射線が回避されるので、提案されたシステムは、経時的な線維症および脂肪性肝炎の進行を監視するのに適している。
【００４４】
さらに、ＮＡＳＨＭＲＩおよびＦｉｂｒｏＭＲＩは、ＭＲシステム製造業者（現在の研究ではフィリップス社対ゼネラルエレクトリック（ＧＥ）社とは独立している。スコアデータは、脂肪性肝炎または線維症の存在に関連し、スコアが低いほど、脂肪性肝炎または重篤な線維症に罹患する可能性が低い。反対の場合もまた有効であり、すなわち、スコアが高いほど、脂肪性肝炎または重篤な線維症を示す危険性が高くなる。
【００４５】
技術的な限界は、分割の誤差である。これは、この方法が、画像特徴の光学分析に基づいて肉眼では確認することができない極めて微妙な差異を定量化することが原因である。試料中の血管または他の構造は交絡因子であり、結果として、線維化または炎症の程度を過小評価するかまたは過大評価する可能性がある。これは、血管、胆道、または局所性病変を含む領域を除外し、同様にして、分割された領域外の３０％を超えるピクセルを含む全ての試料を除外することによって（現在の分析では）解決されている。
【００４６】
結論として、ＮＡＳＨＭＲＩおよびＦｉｂｒｏＭＲＩは、ＮＡＦＬＤ患者の脂肪性肝炎および重篤な線維症の診断に有用である。この方法は無害であるため、肝生検に優る明確な利点を提供し、大量の患者のスクリーニングを可能にし、使いやすいソフトウェアを使用した肝臓全体の分析を可能にする。この疾患は、重症度に関してステージ分類され、予後、臨床的意思決定の支援、および治療に対する反応の監視に関する情報を提供することができる。
【００４７】
以下の実施例は単に本発明を説明するためのものであり、したがって本発明を限定するものではない。
【００４８】
実施例
材料および方法
−研究設計と患者
これは、十分に特徴付けられた生検で確定診断されたＮＡＦＬＤ患者を含む、前向き多施設共同コホート研究であった。全ての患者には、肝生検およびＭＲＩ検査のインフォームドコンセントを提供した。試験対象者選択基準は以下の通りであった。
ａ．超音波検査においてびまん性で高エコー源性の肝臓を示した成人（１８歳超）
ｂ．生化学的肝プロファイルの機能障害
ｃ．ＨＯＭＡ−ＩＲが高いメタボリックシンドローム特徴
試験対象者除外基準は、著しいアルコール乱用（男性では３０ｇ超／日、女性では２０ｇ超／日）、および、妊娠および経静脈栄養を伴うウイルス性または自己免疫性の肝炎、ＨＩＶ、薬物性脂肪肝または他の代謝性肝疾患（ヘモクロマトーシスまたはウィルソン病など）の兆候であった。
【００４９】
この研究に登録された患者を、性別、年齢、線維化ステージおよび脂肪性肝炎の有無によって分類した。患者は、全病歴の確認、身体検査、血液検査、肝生検および画像検査を受けた。ＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、アルカリホスファターゼ、γＧＴ、コレステロールおよびトリグリセリドを含むルーチン分析のために、一晩（１２時間）の空腹時血液試料を採取した。遠心分離後に得られた血清の空腹時試料を、化学分析するまで−８０℃でアリコートに保管した。血清インスリンレベルを、Ｅｌｅｃｓｙｓ  １０１０／２０１０自動分析装置（Ｅｌｅｃｓｙｓ  ＭＯＤＵＬＡＲ  ＡＮＡＬＹＴＩＣＳ  Ｅ１７０、ロシュ社、バーゼル、スイス）を使用して、電気化学発光免疫測定法により測定した。ＣＫ−１８を、ヒトＥＬＩＳＡキット（アブノバ社、ウォールナット、カリフォルニア州、米国）を使用して測定した。過渡弾性率を、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（エコセンス社、フランス）を使用して測定した。身長および体重をベースライン時に決定し、体格指数（ＢＭＩ）を体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）として算出した。
【００５０】
−組織学的線維化分類および活動性分類
経皮的肝生検を局所麻酔下および超音波誘導下で行った。
肝臓標本を、一晩絶食後にバイオプシーガンを使用して「ツルーカット（ｔｒｕ−ｃｕｔ）」針（試料長／直径＝２０／１．２ｍｍ）によって採取し、少なくとも一患者当たり１つの試料を抽出した。肝臓標本の長さを記録し、門脈域の数と併せて、組織学的診断および線維化分類のために、試料が有用であるか否かを考慮した。１０ｍｍ未満または１０未満の門脈域を示す試料は除外した。
【００５１】
生検試料を規定通りに処理し、ホルマリン固定し、パラフィン包埋した。試料の由来に関して盲検化された１名の病理学者が、ヘマトキシリン−エオシン、レチキュリンおよびマッソンのトリクロム染色を評価して、活動性分類および線維化分類の割り当てを決定した。この評価方法は、４つの半定量的な特徴、すなわち脂肪症、小葉の炎症、肝細胞の風船様変化、および線維症を含む。ＫｌｅｉｎｅｒのＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳスコア）および線維化の追加スコアに従って、脂肪性肝炎の存在を判断した。ＮＡＳスコアは、脂肪症（スコア０〜３）、小葉の炎症（スコア０〜３）および肝細胞の風船様変化（スコア０〜２）の程度を含む複合スコアを提供する。
【００５２】
５を超えるＮＡＳスコアはＮＡＳＨを示唆し、３未満のＮＡＳスコアは単純な脂肪症を示す。
【００５３】
肝臓脂肪症を、脂肪滴を含む肝細胞の割合として定量化し、脂肪空胞を含む細胞の主観的視覚評価により０〜３の尺度で活動性評価を行った。
【００５４】
脂肪症の程度を、グレード０または正常（５％までの罹患肝細胞）、グレード１または軽度（５−３３％の罹患細胞）、グレード２または中等度（３３〜６６％が脂肪症を示した）、およびグレード３または重症（６６％を超える肝細胞が脂肪蓄積を示した）として、重症度について広く分類した。
【００５５】
小葉の炎症を、グレード０（非炎症）、グレード１（ｘ２００の視野当たり２未満の病巣）、グレード２（ｘ２００の視野当たり２〜４病巣）およびグレード３（ｘ２００の視野当たり４つを超える病巣）として評価した。
【００５６】
風船様変化を、ステージ０（なし）、ステージ１（数個の風船様細胞）およびステージ２（多数の細胞または顕著な風船様変化）として評価した。
【００５７】
最後に、線維化分類を、Ｆ０＝なし、Ｆ１＝類洞周囲または門脈周囲、Ｆ２＝類洞周囲および門脈／門脈周囲、Ｆ３＝架橋線維化、Ｆ４＝肝硬変の５段階基準に従って実施した。軽度（Ｆ０〜Ｆ１）の線維化および進行した線維化（Ｆ２〜Ｆ３〜Ｆ４）の２段階基準をさらに適用した。
【００５８】
−磁気共鳴画像（ＭＲＩ）の取得
ゼネラルエレクトリック（ミルウォーキー、コネチカット州、米国）社またはフィリップス（ベスト、オランダ）社の１．５テスラ全身システムを使用して、６つの大学病院でＭＲＩを取得した。患者が仰臥位になっている間に、非造影で肝臓を中心に標準的な体幹部用コイルを使用して検査し、技術者は患者の個々の息止め能力に注意を払った。処理のためにＭＲＩを照会センターへ送った。肝臓全体を画像化し、６つの部分を選択した。この研究のために選択したプロトコルは、ＳＳＦＳＥ−Ｔ２（シングルショット高速スピンエコーＴ２−強調）、ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ（高速短反転時間反転回復）、ｉｎＰＨＡＳＥ−ｏｕｔＰＨＡＳＥ（インフェーズおよびアウトフェーズ）およびＤＹＮＡＭＩＣ  （以下の表１  撮像パラメータ参照）であり、これらを軸平面で行った。
2018512208.tif 000005
【表１】
2018512208.tif 000006
【００５９】
ＤＩＣＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ＣＯｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）ファイル、視野（ＦｏＶ）および行列サイズを、ＭＲプロトコルごとに具体的に設定し、各スライスをそのウィンドウ範囲内のピクセルの数値行列に変換することができるように、最小および最大のウィンドウ値を計算した。ＮＡＳＨ−ＭＲｉおよびＦｉｂｒｏ−ＭＲｉの定義のためのＭＲ画像処理は、生体指標の画像化である。
【００６０】
−画像化生体指標の開発または選択
脂肪性肝炎および線維症のステージに応じて選択した患者を含めた。正方形の格子でＭＲ画像を分割した。試料サイズは１０ｘ１０〜２３ｘ２３ピクセルの範囲にわたり、画像の解像度に依存しており、最適な肝生検領域に類似している。血管、肝胆道管など、または分割された領域外のピクセルが３０％を超えるアーチファクトを含む全ての領域を破棄し、肝実質を含む正方形のみを分析した。フィリップス社とＧ＆Ｅ社のＭＲＩの両方を処理した。
【００６１】
ＭＲＩの特徴、抽出手順、および実施は、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、マスワークス（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ）社、ネイティック、マサチューセッツ州、米国）のプログラミング言語で開発された。開発されたソフトウェアツールは、ＤＩＣＯＭファイルをインポートし、かつ解析して、患者の人口統計データ、実施されたＭＲＩ評価の種類および数、スライスの数、および画像の日付などの必要な全ての情報を抽出する。
【００６２】
ａ．新たな評価に対応するスライスのセット全体が、正方形の格子に表示される。
最大６つの連続スライス、好ましくは最大の肝臓切片を示すスライスを選択しなければならない。
ｂ．選択されたスライスは、連続して別々に表示される。使用者は、肝臓全体を分割するために肝臓境界の輪郭を描く必要がある。一度分割されると、正方形の格子は分割された領域に自動的に重ねられる。組織の２０ｍｍに相当する試料サイズを達成するために、試料のピクセル数は、ＦｏＶ値および画像行列の行および列の数を使用して計算される。したがって、試料の数は、異なるＭＲＩシーケンスに対して変化する。
ｃ．ソフトウェアは、分割線の外側の表面が３０％を超える試料を自動的に破棄する。使用者はまた、均質な肝臓組織を示さない試料を廃棄する必要がある。
ｄ．各試料から、合計８４個の異なる数学的パラメータが計算される。これらのパラメータの性質は、平均および標準偏差などの単純な統計記述子から、エントロピーなどのエネルギー特性、平均表面曲率などの幾何学的特性、およびスペクトル特性にまで及ぶ。
ｅ．これらの大きなデータを、アーキテクチャニューラルネットワークおよびロジスティック回帰を使用して処理した。２つの画像化生体指標を定義することができる異なるプロトコルからのパラメータの組み合わせを選択して、ＮＡＳＨ（ＮＡＳＨ−ＭＲｉ）および線維症（Ｆｉｂｒｏ−ＭＲｉ）を予測した。
【００６３】
−画像化生体指標の検証
現像された画像化生体指標を検証した。年齢、性別、脂肪性肝炎または線維症の分布に差は見られなかった。ＮＡＳＨは４４例（５１％）に存在し、３３例の患者（３８％）に著しい線維化があった。患者間の線維症の分布は、Ｆ０、ｎ＝３９、Ｆ１、ｎ＝１７、Ｆ２、ｎ＝１８、Ｆ３、ｎ＝９、Ｆ４、ｎ＝４であった。脂肪性肝炎を正確に検出するには３つのプロトコルが必要であり、線維症を検出するには２つのプロトコルが必要であった。消費した平均時間は１１．２３＋３．４分であった。
【００６４】
−生化学的生体指標との比較
ＲＯＣ下面積曲線（ＡＵＲＯＣ）を使用して、ＮＡＳＨ−ＭＲｉをＣＫ−１８およびＦＧＦ−２１のレベルと比較し、かつ、Ｆｉｂｒｏ−ＭＲｉを、ＦＩＢ−４、ＳｙｄｎｅｙのインデックスおよびＮＡＦＬＤ線維症スコアと比較した。
【００６５】
−データの分析および統計
ソフトウェアパッケージＳＰＳＳ（登録商標）２２．０（ＳＰＳＳ社、シカゴ、イリノイ州、米国）を使用してデータを記録し、詳細な統計分析を行った。ｐ＜０．０５の値は統計的に有意であると考えられた。複数の線形回帰分析を使用して連続変数を比較した。
【００６６】
真陽性率と偽陽性率との間のトレードオフを表す受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を使用して、誤って分類されたデータを正常状態と疾患状態との間で区別した。ＡＵＲＯＣは、０．５（無作為識別精度）から１．０（完全識別精度）まで変化することができる。
【００６７】
手段の診断精度だけでなく、軽度の線維症（Ｆ０−Ｆ１）、重篤な線維症（Ｆ２−Ｆ３−Ｆ４）、および脂肪性肝炎の存在に関する予測能力を評価するために、ＡＵＲＯＣを生成した。ＮＡＳＨＭＲＩおよびＦｉｂｒｏＭＲＩは、光学分析の出力であり、脂肪性肝炎および重篤な線維症の予想に使用される予測モデルとして定義した。数値的に計算されたＮＡＳＨＭＲＩ値およびＦｉｂｒｏＭＲＩ値と、病理組織学的に定義された脂肪性肝炎および線維症との一致を、スピアマン回帰係数分析によって比較した。ｎＱｕｅｒｙ  ａｄｖｉｓｏｒ  ｖ７．０ソフトウェアを使用して試料サイズを計算して、組織学的パラメータとＮＡＳＨＭＲＩおよびＦｉｂｒｏＭＲＩとの間の有意差を示した。
【表２】
2018512208.tif 000007
【００６８】
実施例１．脂肪性肝炎の検出のためのＮＡＳＨ−ＭＲＩの展開および標準化
ＭＲＩプロトコルＳＳＦＳＥ−Ｔ２からの推定量Ｅ３（調和平均）、ＭＲＩプロトコルＤＹＮＡＭＩＣからの推定量Ｅ５７（２−２次数コントラスト）、ＭＲＩプロトコルＦＡＳＴ−ＳＴＩＲからの推定量Ｅ７３（加重平均曲率）は、ＮＡＳＨと独立して関連していることが判明した。
【００６９】
これらの独立変数の各々に関連するモデル係数は、β１＝０．０７９（ＯＲ：１．０８、９５％ＣＩ：１．０２〜１．１５、ｐ＝０．０１５）およびβ２＝０．２２（ＯＲ：１．１４、９５％ＣＩ：１．０３〜１．２６、ｐ＝０．０１５）であった。
【００７０】
これらの推定量は、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るための予測方程式に影響を与える。
ＮＡＳＨ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ（１．６５４−０．０７９＊Ｅ３＿Ｔ２−０．１２７＊Ｅ５７＿ＤＹＮ＊Ｅ７３＿ＦＡＳＴ））
得られたＡＵＲＯＣは、推定コホートにおいて０．８８（９５％ＣＩ：０．７７−０．９９）であった。ＮＡＳＨＭＲＩの分割点０．５に基づく予測から、感度８７％、特異度７４％、陽性予測値（ＰＰＶ）８０％、陰性予測値（ＮＰＶ）８２％が得られた。
【００７１】
検証コホートでは、ＮＡＳＨ−ＭＲＩのＡＵＲＯＣは０．８４（９５％ＣＩ：０．７５−０．９２）であった。ＮＡＳＨ−ＭＲＩ予測のために定義された閾値０．５を使用して、得られた結果は、感度８７％、特異度６０％、ＰＰＶ７１％およびＮＰＶ８１％であった。
【００７２】
実施例２．線維症の検出のためのＦｉｂｒｏ−ＭＲＩの展開および標準化
ＭＲＩプロトコルＳＳＦＳＥ−Ｔ２からの推定量Ｅ２２（ピアソンの非対称係数）、およびＭＲＩプロトコルＤＹＮＡＭＩＣからの推定量Ｅ３（調和平均）、Ｅ６（モード）、Ｅ３１（マルチ配向共起行列の列平均）およびＥ７５（主曲率の最大値）は、線維症と独立して関連していることが判明した。これらの独立変数の各々に関連するモデル係数は、β１＝１．１０１（ＯＲ：３．０１、９５％ＣＩ：１．２５〜７．２５、ｐ＝０．０１４）、β２＝−１．１０５（ＯＲ：０．３３、９５％ＣＩ：０．１４〜０．７７、ｐ＝０．０１０）、β３＝−１１５．７３７（ＯＲ：０．０８、９５％ＣＩ：０．０２〜０．１４、ｐ＝０．０４６）、β４＝０．６９６（ＯＲ：２．００、９５％ＣＩ：１．１９〜３．３８、ｐ＝０．００９）、β５＝−０．８２５（ＯＲ：０．４４、ｖ９５ＣＩ％：０．２１〜０．９３、ｐ＝０．０３０）であり、これらモデル係数を以下の予測方程式に導入して、線維症に罹患している危険性を得るべきである。
Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ（−４．２０７−１．１０１＊Ｅ３＿ＤＹＮ＋１．１０５＊Ｅ６＿ＤＹＮ＋１１５．７３７＊Ｅ２２＿Ｔ２−０．６９６＊Ｅ３１＿ＤＹＮ＋０．８２５＊Ｅ７５＿ＤＹＮ）

【００７３】
推定コホートでは、ＦｉｂｒｏＭＲＩの分割点０．５を使用して、ＡＵＲＯＣは０．９４（９５％ＣＩ：０．８７〜１．００）であり、感度８１％、特異度８５％、ＰＰＶ７７％およびＮＰＶ８６％であった。
【００７４】
検証コホートでは、重篤な線維症のＦｉｂｒｏ−ＭＲＩのＡＵＲＯＣは０．８５（９５％ＣＩ：０．７７〜０．９３）であった。ＦｉｂｒｏＭＲＩ予測のために定義された閾値０．５を使用して、得られた結果は、感度７７％、特異度８０％、ＰＰＶ６７％およびＮＰＶ８７％であった。
【００７５】
実施例３．ＭＲＩシステムにおけるＮＡＳＨ−ＭＲＩおよびＦｉｂｒｏ−ＭＲＩの標準化
ＧＥスキャナを使用して計算したＮＡＳＨＭＲＩは、ｐ＝ｎｓのＡＵＲＯＣ＝０．７６（９５％ＣＩ：０．５８〜０．９６）対ＡＵＲＯＣ＝０．８３（９５％ＣＩ：０．７０〜０．９６）についてＰｈｉｌｉｐｓシステムでＭＲＩを受けた患者で計算されたＮＡＳＨＭＲＩと比較して類似の診断精度を示した。ＦｉｂｒｏＭＲＩに関して、ＧＥスキャナを使用した評価は、Ｐｈｉｌｉｐｓシステムを使用したＡＵＲＯＣ＝０．８１（９５％ＣＩ：０．６６〜０．９５）対ＡＵＲＯＣ＝０．８６（９５％ＣＩ：０．７２〜０．９９）（ｐ＝ｎｓ）を示した。
【００７６】
脂肪性肝炎のＮＡＳＨＭＲＩの非侵襲性生化学的指標による比較分析を、６４人の患者のコホートにおいて脂肪性肝炎の診断におけるＦＧＦ−２１およびＣＫ−１８と比較した。ＮＡＳＨＭＲＩは、ＡＵＲＯＣが０．５６（９５％ＣＩ：０．４０〜０．７１、ｐ＜０．０５）のＣＫ−１８レベルより有意に良好な脂肪性肝炎の存在について、ＡＵＲＯＣが０．８６（９５％ＣＩ：０．７６〜０．９６）で最良の診断精度を示した（図１）。ＮＡＳスコアは、ＮＡＳＨ−ＭＲＩ（ｒ＝０．３８、ｐ＜０．００１）およびＣＫ−１８レベル（ｒ＝０．２９、ｐ＜０．０２）の両方と相関した。
【００７７】
重篤な線維症の非侵襲性生化学的指標による比較分析では、Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ（ＡＵＲＯＣ：０．８５、９５％ＣＩ：０．７４〜０．９７）は、ｐ＜０．０５のＮＦＳ（ＡＵＲＯＣ：０．５６、９５％ＣＩ：０．４１〜０．７１）およびＳｙｄｎｅｙのインデックス（ＡＵＲＯＣ：０．６９、９５％ＣＩ：０．５０〜０．８７）をはるかに上回った（図２）。線維化ステージはＦｉｂｒｏ−ＭＲＩと相関し（ｒ＝０．６１、ｐ＜０．００１）、ＮＦＳ（０．５２、ｐ＜０．００１）と相関した。さらに、ＮＦＳとＦｉｂｒｏ−ＭＲＩとの間の相関が見出された（ｒ＝０．５３、ｐ＜０．００１）。最後に、ＦｉｂｒｏＭＲＩ（ＡＵＲＯＣ：０．９５、９５％ＣＩ：０．８８〜１．００）の特性は、ｐ＝ｎｓの過渡エラストグラフィ（ＡＵＲＯＣ：０．９１、９５％ＣＩ：０．８１−１．００）と類似していた（図３）。
【図１】
2018512208.tif 000008
【図２】
2018512208.tif 000009
【図３】
2018512208.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月17日(2017.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
診断対象の脂肪性肝炎と呼ばれる、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している疑いのある被験者の肝臓の病変を定量化するための非侵襲的方法であって、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および／または、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）、および／または、高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩによって生成された画像のピクセル値の全集合からの調和平均（Ｅ３）、前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの次数コントラスト（Ｅ５７）、および前記ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩからの平均中間曲率（Ｅ７３）からなる群から選択される前記生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、脂肪性肝炎に罹患する可能性を得るステップとを含み、
予測方程式として有用な数学関数が、
ＮＡＳＨ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ１．６５４−０．０７９＊Ｅ３＿Ｔ２−０．１２７＊Ｅ５７＿ＤＹＮ＊Ｅ７３＿ＦＡＳＴ）であり、
ＮＡＳＨ−ＭＲＩ＝脂肪性肝炎に罹患する可能性、
Ｅ３＿Ｔ２＝Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）からの調和平均（Ｅ３）、
Ｅ５７＿ＤＹＮ＝ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）からの次数コントラスト（Ｅ５７）、および、
Ｅ７３＿ＦＡＳＴ＝高速スピンエコー短反転時間反転回復法（ＳＴＩＲ）による磁気共鳴イメージング（ＦＡＳＴ−ＳＴＩＲ  ＭＲＩ）からの平均中間曲率（Ｅ７３）を表す非侵襲的方法。
【請求項２】
診断対象の脂肪性肝炎と呼ばれる、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している疑いのある被験者の肝臓の病変を定量化するための非侵襲的方法であって、
ａ．前記被験者の肝臓の全体または一部分に対して、Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）、および、ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）を実施するステップと、
ｂ．前記ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩからの人の非対称係数（Ｅ２２）、および、前記ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩからの調和平均（Ｅ３）、モード（Ｅ６）、マルチ配向共起行列の列平均（Ｅ３１）、および主曲率の最大値（Ｅ７５）からなる群から選択される生体指標を測定するステップと、
ｃ．予測方程式として有用な数学関数において前記測定値を使用して、前記診断対象のいずれかに罹患する可能性を得るステップと
を含み、
予測方程式として有用な数学関数が、
Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ＝１／（１＋ｅ−４．２０７−１．１０１＊Ｅ３＿ＤＹＮ＋１．１０５＊Ｅ６＿ＤＹＮ＋１１５．７３７＊Ｅ２２＿Ｔ２−０．６９６＊Ｅ３１＿ＤＹＮ＋０．８２５＊Ｅ７５＿ＤＹＮ）
であり、
Ｆｉｂｒｏ−ＭＲＩ＝肝繊維症に罹患する可能性、
Ｅ３＿ＤＹＮ＝ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）からの調和平均（Ｅ３）、
Ｅ６＿ＤＹＮ＝ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）からのモード（Ｅ６）、
Ｅ２２＿Ｔ２＝Ｔ２強調シングルショット高速スピンエコー法による磁気共鳴イメージング（ＳＳＦＳＥ−Ｔ２  ＭＲＩ）からの人の非対称係数（Ｅ２２）、
Ｅ３１＿ＤＹＮ＝ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）からのマルチ配向共起行列の列平均（Ｅ３１）、
Ｅ７５＿ＤＹＮ＝ダイナミック造影増強磁気共鳴イメージング（ＤＹＮＡＭＩＣ  ＭＲＩ）からの主曲率の最大値（Ｅ７５）である、非侵襲的方法。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか１項に記載のステップａ）で得られた肝臓の従来のＭＲ（磁気共鳴）画像のコンピュータ化された光学的分析方法であって、診断対象に罹患する可能性を得るために請求項１〜２のいずれか１項に記載のステップｂ）および／またはステップｃ）を分析するかまたは測定する手段を含む、コンピュータ化された光学的分析方法。
【請求項４】
請求項３に記載のコンピュータ化された光学的分析方法を実装することができるコンピュータプログラム。
【請求項５】
請求項４に記載のコンピュータプログラムを含む装置。
【国際調査報告】
2018512208.tif 000011
2018512208.tif 000012