(57)【要約】神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む薬学的に受容可能な水性溶液が本明細書で提供される；ここで：上記溶液は、例えば、室温において、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、ｐＨ約３〜約９の間の安定な溶液であるか；上記緩衝液は、少なくとも０．１ｍＭの濃度で存在するか；または上記溶液は、不純物を実質的に含まないままである（例えば、上記溶液は、室温において、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない）。
2018521987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であって；ここで：
前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液であるか；または
前記緩衝液は、少なくとも０．１ｍＭの濃度で存在するか；または
前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない（例えば、３％  ｗ／ｗ未満、２％  ｗ／ｗ未満、１％  ｗ／ｗ未満、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満、０．１％  ｗ／ｗ未満の不純物）ままである、
溶液。
【請求項２】
前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約２℃〜約８℃の温度において、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液である、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約０℃〜約４５℃（例えば、約０℃〜約３０℃の間、約１５℃〜約２５℃の間）の温度において、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液である、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約２℃〜約８℃の温度において、不純物を実質的に含まない（例えば、３％  ｗ／ｗ未満、２％  ｗ／ｗ未満、１％  ｗ／ｗ未満、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満、０．１％  ｗ／ｗ未満の不純物）ままである、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約０℃〜約４５℃（例えば、約０℃〜約３０℃の間、約１５℃〜約２５℃の間）の温度において、不純物を実質的に含まない（例えば、例えば、３％  ｗ／ｗ未満、２％  ｗ／ｗ未満、１％  ｗ／ｗ未満、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満、０．１％  ｗ／ｗ未満の不純物）ままである、請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
前記溶液中の前記緩衝液は、約５〜１００ｍＭ（約１〜５０ｍＭ、約１〜２０ｍＭ、約５〜１０ｍＭ）の濃度で存在する、請求項１に記載の水性溶液。
【請求項７】
前記溶液中の前記緩衝液は、約０．１〜約２０ｍＭの濃度で存在する、請求項１に記載の水性溶液。
【請求項８】
前記溶液中の前記緩衝液は、約０．１ｍＭ、約０．５ｍＭ、約１．６７ｍＭ、または約３．３ｍＭの濃度で存在する、請求項１に記載の水性溶液。
【請求項９】
前記溶液は、非経口的使用に適している、請求項１に記載の水性溶液。
【請求項１０】
前記溶液は、均質である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１１】
前記神経活性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項１２】
前記神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである、請求項１に記載の溶液。
【請求項１３】
前記神経活性ステロイドは、エストロールである、請求項１に記載の溶液。
【請求項１４】
前記神経活性ステロイドのアッセイは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月もしくはこれより長く、または１年、２年、３年もしくはこれより長い貯蔵の間に、室温（例えば、２３±２oＣ）において、１０％未満低下する、請求項１に記載の溶液。
【請求項１５】
前記溶液は、１００±１０％のアッセイ値（％）を有する、請求項１に記載の溶液。
【請求項１６】
前記溶液は、化学的に安定である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１７】
前記溶液は、物理的に安定である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１８】
前記溶液は、ｐＨ安定である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１９】
前記溶液は、０．５％  ｗ／ｗ未満（例えば、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．４％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満）の神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンの分解生成物を含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項２０】
前記分解生成物は、前記神経活性ステロイドの酸化生成物（例えば、アロプレグナノロンの酸化生成物、１３６）である、請求項１９に記載の溶液。
【請求項２１】
前記分解生成物は、神経活性ステロイドのエピマー（例えば、アロプレグナノロンのエピマー、１２６９）である、請求項１９に記載の溶液。
【請求項２２】
前記溶液に存在する前記神経活性ステロイドの分解生成物（前記神経活性ステロイドの例えば、エピマー、または酸化生成物）の量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、実質的に類似（例えば、±０．１％  ｗ／ｗ％、±０．２％  ｗ／ｗ％、±０．５％  ｗ／ｗ％、±１、２％  ｗ／ｗ％の製品仕様を満たす）である、請求項１９に記載の溶液。
【請求項２３】
前記溶液に存在する前記神経活性ステロイドの分解生成物の量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、０．１％  ｗ／ｗ未満である、請求項１９に記載の溶液。
【請求項２４】
前記溶液のｐＨは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、実質的に類似である（例えば、製品仕様を満たし；前記ｐＨは、±１．２、±１、±０．８、±０．５、±０．３もしくはこれより低い）、請求項１に記載の溶液。
【請求項２５】
前記溶液のｐＨは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約３〜約９（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）である、請求項１に記載の溶液。
【請求項２６】
前記溶液は、０℃〜４５℃の間にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項２７】
前記溶液は、０℃〜３０℃の間にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項２８】
前記溶液は、室温（例えば、１５〜２５℃）にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項２９】
前記溶液は、１１０〜１５０℃（例えば、１２１〜１２３℃）にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項３０】
前記緩衝液は、酸性、塩基性、または中性の緩衝液から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項３１】
前記緩衝液は、酸性または中性の緩衝液から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項３２】
前記緩衝液は、約２〜約９のｐＫａを有する、請求項１に記載の溶液。
【請求項３３】
前記緩衝液は、一塩基酸を含む、請求項３１に記載の溶液。
【請求項３４】
前記緩衝液は、多塩基酸（例えば、シトレート）を含む、請求項３１に記載の溶液。
【請求項３５】
前記緩衝液は、シトレート、ホスフェート、アセテート、ラクテート、グルコネート、マレート、スクシネート、トリス、ヒスチジンおよびタートレートならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３０に記載の溶液。
【請求項３６】
前記緩衝液は、１もしくはこれより多くの物質（例えば、弱酸および弱塩基の塩；弱酸および前記弱酸と強塩基との塩の混合物）の溶液である、請求項１に記載の溶液。
【請求項３７】
前記緩衝液は、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（カコジレート）、シトレート（例えば、塩類クエン酸ナトリウム）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ホスフェート（例えば、ＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ）、スクシネート（すなわち、２（Ｒ）−２−（メチルアミノ）コハク酸）、アセテート、ジメチルグルタレート、マレエート、イミダゾール、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ビシン、ビス−トリス、ボレート、Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、グリシン、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳまたはＥＰＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、トリシン、トリス、トリス塩基、トリス緩衝液、トリス−グリシン、トリス−ＨＣｌ、コリジン、ベロナールアセテート、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸；Ｎ−（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、β−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、塩化コラミン、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセトアミドグリシン、３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロパンイル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ）、Ｎ−シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｘｈｅｘｙｌ）−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、２−アミノ−メチル−１，３−プロパンジオール（ｐｒｏｐｏｎｅｄｉｏｌ）（ＡＭＰｄ）、およびグリシンアミドから選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項３８】
前記緩衝液は、注射に適した（例えば、安全、許容できる、非刺激性）ｐＨにある、請求項１に記載の溶液。
【請求項３９】
前記緩衝液は、その有効な緩衝能の範囲内にある、請求項１に記載の溶液。
【請求項４０】
前記緩衝液は、シトレートである、請求項１に記載の溶液。
【請求項４１】
前記シトレート緩衝液は、約１〜約１００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する、請求項４０に記載の溶液。
【請求項４２】
前記シトレート緩衝液は、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する、請求項４０に記載の溶液。
【請求項４３】
前記溶液のｐＨは、約３〜約９である、請求項１に記載の溶液。
【請求項４４】
前記溶液のｐＨは、約５〜約９である、請求項１に記載の溶液。
【請求項４５】
前記溶液のｐＨは、約４．５〜約７．０である、請求項１に記載の溶液。
【請求項４６】
前記溶液のｐＨは、約５．０〜約６．５である、請求項１に記載の溶液。
【請求項４７】
前記神経活性ステロイドは、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．７５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６．２５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、または１０ｍｇ／ｍＬもしくはこれより多く存在する、請求項１に記載の溶液。
【請求項４８】
前記神経活性ステロイドは、２．５％  ｗ／ｖ、５％  ｗ／ｖ、６％  ｗ／ｖ、７．５％  ｗ／ｖ、１０％  ｗ／ｖ、１５％  ｗ／ｖ、２０％  ｗ／ｖ、３０％  ｗ／ｖもしくはこれより多くのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンで製剤化される、請求項１に記載の溶液。
【請求項４９】
神経活性ステロイド  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：５０、約１：７５、約１：１００、約１：１２０であるかもしくはこれより大きい、請求項１に記載の溶液。
【請求項５０】
神経活性ステロイド  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約０．１、約０．０５、約０．０３、約０．０２、約０．０１、約０．００８、約０．００５であるかもしくはこれより小さい、請求項１に記載の溶液。
【請求項５１】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項５２】
キレート剤をさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項５３】
保存剤をさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項５４】
等張性を得る量において等張化剤も含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項５５】
前記溶液は、加熱処理によって滅菌される、請求項１に記載の溶液。
【請求項５６】
神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であって；その組成は、３％  ｗ／ｗ未満、２％  ｗ／ｗ未満、１％  ｗ／ｗ未満、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満、０．１％  ｗ／ｗ未満の不純物を含む（例えば、前記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない（例えば、３％  ｗ／ｗ未満、２％  ｗ／ｗ未満、１％  ｗ／ｗ未満、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満、０．１％  ｗ／ｗ未満の不純物））、溶液。
【請求項５７】
アロプレグナノロンを含む安定な溶液を調製するための方法であって、前記方法は、アロプレグナノロンと、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５８】
前記溶液は、約０℃〜約６０℃の間（例えば、約２０℃〜約５０℃の間、約３５℃〜約４５℃の間）にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記溶液は、室温（例えば、３５〜４５℃）にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記溶液は、化学的に安定である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記溶液は、オートクレーブ処理される（例えば、加熱滅菌のサイクルに供される、例えば、少なくとも１０分（例えば、少なくとも１５分、２０分、３０分、４０分）の加熱（例えば、１１０〜１５０℃（例えば、１２１〜１２３℃）に供される）、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記溶液は、１１０〜１５０℃（例えば、１２１〜１２３℃）にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶液に存在する前記神経活性ステロイドの分解生成物の量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；  １ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；  １年、２年、３年もしくはこれより長く、０．１％  ｗ／ｗ未満である、請求項５７に記載の溶液。
【請求項６４】
神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であって；ここで：
前記溶液は、少なくとも５分、例えば、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分もしくはこれより長く、約１２０℃〜約１２４℃の温度において、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液であるか；あるいは
前記緩衝液は、少なくとも０．１ｍＭの濃度で存在するか；あるいは
前記溶液は、少なくとも５分、例えば、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分もしくはこれより長く、約１２０℃〜約１２４℃の温度において、不純物を実質的に含まない（例えば、３％  ｗ／ｗ未満、２％  ｗ／ｗ未満、１％  ｗ／ｗ未満、０．５％  ｗ／ｗ未満、０．３％  ｗ／ｗ未満、０．２％  ｗ／ｗ未満、０．１％  ｗ／ｗ未満の製品仕様を満たす）ままである、
溶液。
【請求項６５】
非経口投与の方法であって、前記方法は、
アロプレグナノロンを含む第１の溶液（例えば、本明細書で記載される溶液）と希釈剤（例えば、水もしくは注射溶液もしくは食塩溶液）とを混合して、希釈した溶液を提供する工程；および
前記希釈した溶液を被験体に非経口投与する工程
を包含する、方法。
【請求項６６】
前記第１の溶液は、１部の第１の溶液に対して２部の希釈剤で希釈される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記第１の溶液は、１部の第１の溶液に対して９部の希釈剤で希釈される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
神経活性ステロイド、スルホアルキルエーテルβシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、および緩衝液を含む水性溶液を調製する方法であって、ここで前記溶液は、（例えば、高剪断均質化によって）混合されて、固体を実質的に含まない（例えば、約１％  ｗ／ｖ未満、約０．５％  ｗ／ｖ未満、約０．２％  ｗ／ｖ未満、約０．１％  ｗ／ｖ未満）（例えば、直径が０．２２ミクロン、０．４５ミクロン、１ミクロンもしくはこれより大きい粒子サイズを有するあらゆる固体を含まない）溶液を提供する、方法。
【請求項６９】
前記溶液は、適切な混合デバイスまたは方法で混合される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記混合デバイスは、高剪断インペラーミキサー、ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザーである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記ローターステーターミキサーは、２，０００〜１８，０００ｒｐｍで回転する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ホモジナイザーは、１０００〜５０００ｐｓｉで機能する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記溶液は、適切な高剪断混合デバイス、例えば、ローター／ステーターデバイス、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理デバイスによって混合される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記高剪断混合デバイス（例えば、ローター／ステーター、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理デバイス）は、直列式高剪断アセンブリを使用する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法は、可溶化を達成するために適切な期間（例えば、少なくとも１５分、３０分、６０分もしくはこれより長い分数）にわたって使用される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
前記溶液は、希釈剤で希釈されて、例えば、混合物を生成する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
神経活性ステロイド、スルホアルキルエーテルβシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、および緩衝液を含み；（例えば、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．１％超、９９．５％超、９９．９８％超、９９．９９％超の不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン）を実質的に含むガス層をさらに含む、密閉容器。
【請求項７８】
前記ガス層は、２１％未満、２０％未満、１７％未満、１５％未満、１２％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満の酸素ガスを含む（例えば、酸素ガスを含まない）、請求項７７に記載の密閉容器。
【請求項７９】
前記容器は、バイアル、ストッパー、またはオーバーシールを含む、請求項７７に記載の容器。
【請求項８０】
前記容器は、事前充填シリンジである、請求項７７に記載の容器。
【請求項８１】
前記容器は、ガラス容器である、請求項７７に記載の容器。
【請求項８２】
前記容器は、プラスチック容器である、請求項７７に記載の容器。
【請求項８３】
前記プラスチック容器および低酸素レベルは、上包（例えば、アルミニウムラミネートパウチ）によって提供される、請求項７７に記載の容器。
【請求項８４】
被験体（例えば、本明細書で記載される疾患または障害（例えば、うつ（例えば、産後うつ））に罹患している被験体）を処置する方法であって、前記方法は、本明細書で記載される水性溶液または混合物（例えば、請求項１に記載の水性溶液）を投与し、それによって被験体を処置する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１５年６月１８日に出願された米国仮出願第６２／１８１，５５０号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
治療剤（例えば、本明細書で記載される神経活性ステロイド）を含む均質な溶液（例えば、水性溶液）は、種々の投与様式（例えば、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）送達）による、必要なヒト被験体への投与を可能にする。神経活性ステロイドは、代表的には、水溶性が本質的に低い高度に親油性の化合物である。特に静脈内投与に関しては、溶液は、一般にｐＨ安定または化学的に安定であり、好ましくは、長期間、ｐＨ安定または化学的に安定である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であり；ここで：上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液である。
【０００４】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約２℃〜約８℃の温度において、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液である。
【０００５】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約０℃〜約４５℃（例えば、約０℃〜約３０℃の間、約１５℃〜約２５℃の間）の温度において、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液である。
【０００６】
また、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であり；ここで：上記緩衝液は、少なくとも０．１ｍＭ（例えば、少なくとも０．５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、または１０ｍＭ）の濃度で存在する。
【０００７】
また、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であり；ここで：上記溶液は、不純物を実質的に含まない（例えば、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満という製品仕様を満たす）ままである（例えば、上記溶液は、室温において、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない（例えば、３ｗ／ｗ未満、２ｗ／ｗ未満、１ｗ／ｗ未満、０．５ｗ／ｗ未満、０．３ｗ／ｗ未満、０．２ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満という製品仕様を満たす））。いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、少なくとも９７％の純度を有する。例えば、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、９０〜１１０のアッセイ値を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約２℃〜約８℃の温度において、不純物を実質的に含まない（例えば、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満の不純物）ままである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約０℃〜約４５℃（例えば、約０℃〜約３０℃の間、約１５℃〜約２５℃の間）の温度において、不純物を実質的に含まない（例えば、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満の不純物）ままである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、上記溶液中の緩衝液は、約５〜１０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、上記溶液中の緩衝液は、約０．１〜約４ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、上記溶液中の緩衝液は、約０．１ｍＭ、約０．５ｍＭ、約１．６７ｍＭ、または約３．３ｍＭの濃度で存在する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、希釈剤をさらに含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、非経口的使用に適している。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、均質である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン（ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ）、アルファダロン（ａｌｐｈａｄａｌｏｎｅ）、アルファキサロン（ａｌｐｈａｘａｌｏｎｅ）、およびアロプレグナノロンから選択される。いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、エストロール（ｅｓｔｒｏｌ）である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドのアッセイは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月もしくはこれより長く、または１年、２年、３年もしくはこれより長く、室温（例えば、２３±２℃）において、貯蔵の間に１０％より少なく低下する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドのアッセイは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月もしくはこれより長く、または１年、２年、３年もしくはこれより長く、約２〜約８℃において、貯蔵の間に１０％より少なく低下する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドのアッセイは、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、４５分もしくはこれより長く、約１１０〜約１３０℃（例えば、約１１０〜約１２５℃、例えば、１２２±２℃）において、貯蔵の間に１０％より少なく低下する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、１００±１０％のアッセイ値を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、化学的に安定である。いくつかの実施形態において、上記溶液は、物理的に安定である。いくつかの実施形態において、上記溶液は、ｐＨ安定である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、０．５％ｗ／ｗ未満の、０．４％ｗ／ｗ未満の、０．３％ｗ／ｗ未満の、０．２％ｗ／ｗ未満の、または０．１％ｗ／ｗ未満の、神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記分解生成物は、上記神経活性ステロイドの酸化生成物（例えば、アロプレグナノロンの酸化生成物、１３６）である。いくつかの実施形態において、上記分解生成物は、上記神経活性ステロイドのラセミ混合物またはエピマー（例えば、アロプレグナノロンのエピマー生成物、１２６９）である。いくつかの実施形態において、上記溶液に存在する神経活性ステロイドの分解生成物（例えば、上記神経活性ステロイドのラセミ混合物またはエピマーまたは酸化生成物）の量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、実質的に類似である（例えば、±０．１％ｗ／ｗ、±０．２％ｗ／ｗ、±０．５％ｗ／ｗ、±１％ｗ／ｗ、±２％ｗ／ｗという製品仕様を満たす）。いくつかの実施形態において、上記溶液に存在する神経活性ステロイドの分解生成物の量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、０．１％ｗ／ｗ未満である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、上記溶液のｐＨは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、実質的に類似である（例えば、製品仕様を満たす；上記ｐＨは、±１．２未満、±１未満、±０．８未満、±０．５未満、±０．３未満、もしくはこれより小さい）。
【００２３】
いくつかの実施形態において、上記溶液のｐＨは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、約３〜約９（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、３℃〜３７℃の間にある。いくつかの実施形態において、上記溶液は、０℃〜４５℃の間（例えば、０℃〜３０℃の間、例えば、１５℃〜２５℃の間）にある。いくつかの実施形態において、上記溶液は、室温（例えば、２５℃）にある。
【００２５】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、酸性、塩基性、または中性の緩衝液から選択される。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、酸性または中性の緩衝液から選択される。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、約２〜約９のｐＫａを有する。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、一塩基酸を含む。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、多塩基酸（例えば、シトレート）を含む。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、シトレート、ホスフェート、アセテート、ラクテート、グルコネート、マレート、スクシネート、トリス、ヒスチジン、およびタートレートならびにこれらの混合物からなる群より選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、シトレート緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記シトレート緩衝液は、ｐＨ約３〜約８（例えば、約４．５〜約７．０、約５．５〜約６．５、約５．０〜約６．０）を有する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、ホスフェート緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記ホスフェート緩衝液は、ｐＨ約１〜約９（例えば、約４．５〜約７．０、約５．５〜約６．５、約５．０〜約６．０）を有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、１もしくはこれより多くの物質（例えば、弱酸および弱塩基の塩；弱酸およびこの弱酸と強塩基との塩の混合物）の溶液である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（カコジレート）、シトレート（例えば、塩類クエン酸ナトリウム）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ホスフェート（例えば、ＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ）、スクシネート（すなわち、２（Ｒ）−２−（メチルアミノ）コハク酸）、アセテート、ジメチルグルタレート、マレエート、イミダゾール、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ビシン（ｂｉｃｉｎｅ）、ビス−トリス、ボレート、Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、グリシン、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳまたはＥＰＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、トリシン、トリス、トリス塩基、トリス緩衝液、トリス−グリシン、トリス−ＨＣｌ、コリジン、ベロナールアセテート、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸；Ｎ−（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、β−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、塩化コラミン（ｃｈｏｌａｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセトアミドグリシン、３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロパンイル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、２−アミノ−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰｄ）、およびグリシンアミドから選択される。いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、ピペラジン（例えば、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ）を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、非金属錯化化合物（例えば、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ）を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、注射に適したｐＨ（例えば、安全、許容できる、非刺激性）にある。
【００３２】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、その有効な緩衝能の範囲内にある。
【００３３】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、シトレートである。いくつかの実施形態において、上記シトレート緩衝液は、約１〜約１００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態において、上記シトレート緩衝液は、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記緩衝液は、ホスフェートである。いくつかの実施形態において、上記ホスフェート緩衝液は、約１〜約１００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態において、上記ホスフェート緩衝液は、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、上記溶液のｐＨは、約３〜約９（例えば、好ましくは約５〜約９、約４．５〜約７．０、約５．０〜約６．５）である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５，ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．７５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６．２５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、または１０ｍｇ／ｍＬまたはこれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、２．５％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、６％ｗ／ｖ、７．５％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、１５％ｗ／ｖ、２０％ｗ／ｖ、３０％ｗ／ｖもしくはこれより高いスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンで製剤化される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：５０、１：７５、１：１００、１：１２０であるかもしくはこれより大きい。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約０．１、０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００８、０．００５であるかもしくはこれより低い。いくつかの実施形態において、上記神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：５０、１：７５である。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０である。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約１：１〜約１：６０（例えば、約１：１〜約１：２０、約１：１〜約１：１５）である。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロン  対  スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンのモル比は、約１：３〜約１：２０（例えば、約１：５〜約１：１０）である。いくつかの実施形態において、上記溶液は、界面活性剤をさらに含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、キレート剤をさらに含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、保存剤をさらに含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、等張化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記等張化剤は、等張性を得る量において存在する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、加熱処理によって滅菌される。
【００４２】
一局面において、提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であり；その組成は、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満の不純物を含む（例えば、上記溶液は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月；１年、２年、３年もしくはこれより長く、不純物を実質的に含まない（例えば、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満の不純物））。
【００４３】
一局面において、提供されるのは、アロプレグナノロンを含む安定な溶液を調製するための方法であり、上記方法は、アロプレグナノロンと、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液とを接触させる工程を包含する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、約０℃〜約６０℃の間（例えば、約２０℃〜約５０℃の間、約３５℃〜約４５℃の間）にある。いくつかの実施形態において、上記溶液は、室温（例えば、３５〜４５℃）にある。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、化学的に安定である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、オートクレーブ処理される（例えば、加熱滅菌のサイクルに供される、例えば、少なくとも１０分（例えば、少なくとも１５分、２０分、３０分、４０分）の加熱（例えば、１１０〜１５０℃（例えば、１２１〜１２３℃））に供される。いくつかの実施形態において、上記溶液は、１１０〜１５０℃（例えば、１２１〜１２３℃）にある。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記溶液に存在する神経活性ステロイドの分解生成物の量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年もしくはこれより長く、０．１％ｗ／ｗ未満である。
【００４８】
一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンおよび緩衝液を含む（例えば、これらから本質的になる、これらからなる）薬学的に受容可能な水性溶液であり；ここで：上記溶液は、少なくとも５分、例えば、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分もしくはこれより長く、約１２０℃〜約１２４℃の温度において、ｐＨ約３〜約９の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）の安定な溶液であるか；あるいは上記緩衝液は、少なくとも０．１ｍＭの濃度で存在するか；あるいは上記溶液は、少なくとも５分、例えば、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、または６０分もしくはこれより長く、約１２０℃〜約１２４℃の温度において、不純物を実質的に含まない（例えば、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満という製品仕様を満たす）ままである。
【００４９】
一局面において、本明細書で提供されるのは、非経口投与のための方法であり、上記方法は、アロプレグナノロンを含む第１の溶液（例えば、本明細書で記載される溶液）と希釈剤（例えば、水または注射溶液もしくは食塩溶液）とを混合して、希釈した溶液を提供する工程；および上記希釈した溶液を被験体に非経口投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記第１の溶液は、１部の第１の溶液に対して２部の希釈剤で希釈される。いくつかの実施形態において、上記第１の溶液は、１部の第１の溶液に対して９部の希釈剤で希釈される。
【００５０】
一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホアルキルエーテルβシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、および緩衝液を含む水性溶液を調製するための方法であり、ここで上記溶液は、（例えば、高剪断均質化によって）混合されて、固体を実質的に含まない（例えば、約１％ｗ／ｖ未満、約０．５％ｗ／ｖ未満、約０．２％ｗ／ｖ未満、約０．１％ｗ／ｖ未満）（例えば、直径が０．２２ミクロン、０．４５ミクロン、１ミクロンもしくはこれより大きな粒子サイズを有するいかなる固体も含まない）溶液を提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、適切な混合デバイスまたは方法で混合される。いくつかの実施形態において、上記混合デバイスは、高剪断インペラーミキサー、ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザーである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、上記ローターステーターミキサーは、２，０００〜１８，０００ｒｐｍで回転する。いくつかの実施形態において、上記ホモジナイザーは、１０００〜５０００ｐｓｉで機能する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、適切な高剪断混合デバイス（例えば、ローター／ステーターデバイス、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理デバイス）によって混合される。いくつかの実施形態において、上記高剪断混合デバイス（例えば、ローター／ステーター、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーまたは超音波処理デバイス）は、直列式高剪断アセンブリ（ｉｎｌｉｎｅ  ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）を使用する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、可溶化を達成するために適切な期間（例えば、少なくとも１５分、３０分、６０分もしくはこれより長い分数）にわたって使用される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、上記溶液は、例えば、混合物を生成するために、希釈剤で希釈される。
【００５６】
一局面において、本明細書で提供されるのは、神経活性ステロイド、スルホアルキルエーテルβシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、および緩衝液を含み；ガス層（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．５％、９９．９８％、９９．９９％より高い不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン）を実質的に含む）をさらに含む密閉容器である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、上記ガス層は、２１％未満、２０％未満、１７％未満、１５％未満、１２％未満、１０，％未満、８％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満の酸素ガスを含む（例えば、酸素ガスを含まない）。
【００５８】
いくつかの実施形態において、上記容器は、バイアル、ストッパー、またはオーバーシールを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上記容器は、事前充填シリンジである。いくつかの実施形態において、上記容器は、ガラス容器である。いくつかの実施形態において、上記容器は、プラスチック容器である。いくつかの実施形態において、上記プラスチック容器および低酸素レベルは、上包（例えば、アルミニウムラミネートパウチ）によって提供される。
【００６０】
一局面において、本明細書で提供されるのは、被験体（例えば、本明細書で記載される疾患または障害（例えば、うつ（例えば、産後うつ））に罹患している被験体）を処置するための方法であり、上記方法は、本明細書で記載される水性溶液または混合物を投与し、それによって被験体を処置する工程を包含する。
【００６１】
一局面において、本明細書で提供されるのは、被験体（例えば、本明細書で記載される疾患または障害（例えば、うつ（例えば、産後うつ））に罹患している被験体）を処置するための方法であり、上記方法は、２部の本明細書で記載される希釈剤（例えば、ＷＦＩ）につき１部の本明細書で記載される水性溶液を投与し、それによって被験体を処置する工程を包含する。
【００６２】
一局面において、本明細書で提供されるのは、被験体（例えば、本明細書で記載される疾患または障害（例えば、うつ（例えば、産後うつ））に罹患している被験体）を処置するための方法であり、上記方法は、９部の本明細書で記載される希釈剤（例えば、ＷＦＩ）につき１部の本明細書で記載される水性溶液を投与し、それによって被験体を処置する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１。アロプレグナノロン分解プロセスの描写。
【図２】図２。ＳＢＥＣＤ中のアロプレグナノロン溶解度の描写。
【図３】図３。時間＝０、４週間、６週間、および１２週間でのホスフェート緩衝液中のアロプレグナノロンの安定性（Ａ）４０℃での曲線下面積；（Ｂ）６０℃での曲線下面積。
【図４】図４。時間＝０、４週間、６週間、および１２週間でのシトレート緩衝液中のアロプレグナノロンの安定性（Ａ）４０℃での曲線下面積；（Ｂ）６０℃での曲線下面積。
【図５】図５。（Ａ）４０℃において；（Ｂ）６０℃において、種々の緩衝液中での経時的な１３６の形成
【図６−１】図６。１２６９の例示的なＬＣ−ＭＳ特徴付け。
【図６−２】図６。１２６９の例示的なＬＣ−ＭＳ特徴付け。
【図７−１】図７。１３６の例示的なＬＣ−ＭＳ特徴付け。
【図７−２】図７。１３６の例示的なＬＣ−ＭＳ特徴付け。
【図７−３】図７。１３６の例示的なＬＣ−ＭＳ特徴付け。
【図８】図８。（Ａ）４０℃および（Ｂ）６０℃において１２週間測定した、非緩衝化アロプレグナノロン製剤のアッセイ。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明のある特定の実施形態の詳細な説明
本明細書で記載されるのは、神経活性ステロイド、シクロデキストリン、および緩衝液を含む水性溶液または混合物；それらの使用および投与の方法、それらの調製法、ならびに上記溶液または混合物を含む容器である。
【００６５】
定義
本明細書で使用される場合、本明細書で記載される、用語「安定化された（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ）」および「安定な（ｓｔａｂｌｅ）」水性溶液（例えば、神経活性ステロイドを含む水性溶液）とは、「化学的に安定」および「物理的に安定」である溶液をいう。神経活性ステロイドを含む溶液は、神経活性ステロイドが化学的変換または分解（例えば、ラセミ化、エピマー化、酸化）を受けない場合に、化学的に安定である。例えば、化学的に安定な神経活性ステロイド（例えば、溶液中の）は、例えば、ある期間（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間もしくはこれより長く；１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年、４年、５年もしくはこれより長く）の後に、または温度（例えば、周囲または高温）において、ラセミ化またはエピマー化（例えば、受けやすい位置で（例えば、神経活性ステロイドにおけるＣ１７位でのラセミ化またはエピマー化））しないか、または酸化（例えば、受けやすい位置で（例えば、神経活性ステロイドのＣ３位で酸化））しないか、または還元（例えば、受けやすい位置で（例えば、神経活性ステロイドのＣ２１位で還元））しない。本明細書で使用される場合、「ｐＨ安定」とは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年、４年、５年もしくはこれより長く、例えば、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年、４年、５年もしくはこれより長く、溶液のｐＨが実質的に類似である（例えば、±１．２、±１、±０．８、±０．５、±０．３、もしくはこれより小さい）溶液に言及する。神経活性ステロイドを含む溶液は、上記溶液が、例えば、ある期間後または種々の温度において、物理的変化（例えば、色もしくは微粒子物のレベルの変化）を受けない場合に、「物理的に安定」である。例えば、神経活性ステロイドを含む安定な水性溶液は、製造（例えば、調製；化合、濾過、標識および滅菌）、輸送、または貯蔵条件下で、化学的に安定および物理的に安定である。
【００６６】
「アッセイ」とは、本明細書で使用される場合、薬物物質の含有量を決定する、特異的で安定性が示されている手順をいう。例えば、アッセイは、基準となる標準の使用を要するクロマトグラフィー方法（ｃｈｒｏｍａｇｒａｐｈｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、ＨＰＬＣ）であり得る。
【００６７】
「不純物」とは、本明細書で使用される場合、有機不純物および無機不純物、ならびに残留溶媒をいう。例えば、不純物とは、ラセミ化またはエピマー化された（例えば、受けやすい位置で（例えば、神経活性ステロイドにおいてＣ１７位でラセミ化またはエピマー化された））か、または酸化された（例えば、受けやすい位置で（例えば、神経活性ステロイドのＣ３位において酸化された））か、または還元された（例えば、受けやすい位置で（例えば、神経活性ステロイドのＣ２１位において）、神経活性ステロイドをいう。溶液は、これが３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満の不純物を含む場合に、不純物を含まない。
【００６８】
「純度」とは、本明細書で使用される場合、例えば、溶液または組成物中に、その親（例えば、時間＝０での）と比較して、不純物が存在しないことをいう。
【００６９】
「滅菌」とは、本明細書で使用される場合、無菌充填（ａｓｅｐｔｉｃ  ｆｉｌｌ）（例えば、防腐滅菌（ａｓｅｐｔｉｃ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ））または最終滅菌（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）をいう。
【００７０】
溶液
本明細書で記載される水性溶液または混合物は、神経活性ステロイドを含む。神経活性ステロイドは、代表的には、本質的に水溶性の低い、高度に親油性の化合物である。シクロデキストリン（例えば、本明細書で記載されるとおりのシクロデキストリン）は、化合物（例えば、神経活性ステロイド化合物）の安定化を促進し得る。スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含むある特定の非緩衝化神経活性ステロイド溶液は、ｐＨ安定ではないことが予測外にも見出された。例えば、上記溶液（例えば、非緩衝化溶液）のｐＨは、約３〜約９の間、例えば、約５〜約８の間、例えば、約５．５〜約７．５の間である。さらに、上記溶液（例えば、非緩衝化溶液）のｐＨは、変動することが見出された（例えば、ｐＨは、所望のｐＨ範囲の間に留まらなかった）。ある特定の緩衝液は、例えば、臨床状況において、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む非緩衝化神経活性ステロイド溶液と併用するために十分に適していることが見出された。なぜなら上記溶液または混合物のｐＨは変化しないからである（例えば、上記ｐＨは、５．５〜７．５の間で留まった）。１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月もしくはこれより長い月数にわたって、４〜４０℃の温度において貯蔵される場合、ある特定の緩衝化溶液または混合物は、ある特定の非緩衝化溶液より安定であることが予測外にも見出された。さらに驚くべきことに、本明細書で記載されるある特定の緩衝化溶液または混合物は、例えば、高温（例えば、１２１℃）において、短期間にわたって、滅菌プロセス（例えば、本明細書で記載される滅菌プロセス）に対して安定（例えば、物理的におよび化学的に安定）であることが見出された。例えば、本明細書で記載されるある特定の緩衝化溶液または混合物は、高温（例えば、１２１℃）において、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分、９０分もしくはこれより長く、安定（例えば、物理的におよび化学的に安定）である。さらに、本明細書で記載されるある特定の緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、予測外にも、ある範囲の温度および時間にわたって不純物の形成を受けにくいことが見出された。例えば、ある特定の緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、ある範囲の温度および貯蔵時間にわたって、ある特定の非緩衝化神経活性ステロイド溶液より少ない不純物含有量（例えば、２％  ｗ／ｖもしくはこれより少ない）を有し得る。
【００７１】
本明細書で記載されるある特定の緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物はまた、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間もしくはこれより長く；１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長く；１週間、２週間、３週間、４週間もしくはこれより長く；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年、４年、５年もしくはこれより長く、安定（例えば、化学的におよび物理的に安定）である。ある特定の緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約３〜約１２５℃の間で安定（例えば、ｐＨ安定、化学的に安定）である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約３〜約６℃の間で安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約４℃において安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約２０〜約４０℃の間で安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、室温（例えば、周囲温度）において安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約２５℃において安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約３７℃において安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約１１５〜約１２５℃の間で、例えば、数分（例えば、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７０分、８０分、９０分もしくはこれより長く、数時間（例えば、１時間、２時間、３時間もしくはこれより長く）にわたって、安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、オートクレーブ処理温度において安定である。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約１２１℃において安定である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約２０〜３０℃の範囲の温度において、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年、４年、５年もしくはこれより長く、安定である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約２〜８℃の範囲の温度において、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間；１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月もしくはこれより長く；１年、２年、３年、４年、５年もしくはこれより長く、安定である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、被験体への注射のために調製される。よって、それらは、滅菌されており、発熱物質、粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖のインヒビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、目に見える固体粒子を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、濾過されていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、滅菌され得る（例えば、濾過によって（例えば、０．４５ミクロンおよび０．２２ミクロンのフィルタを通して濾過される）、熱によって（例えば、１２１℃での蒸気滅菌）、または照射によって（例えば、γ線照射）滅菌され得る）。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、より高レベルの不純物（例えば、酸化された神経活性ステロイドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド）を含まない。例えば、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、０．００１％ｗ／ｗ、０．００２％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗより多くの不純物を含まない。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）のｐＨを有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、ヒト投与に関して安全で、十分に許容され、または非刺激性である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの緩衝化神経活性ステロイドは、非経口投与に適したエマルジョンとして調製される。このようなエマルジョンは、張度を改変し、組成物の化学的および物理的安定性を確実にするために、適切な油または油の混合物、適切な乳化成分、適切な緩衝液、および必要な場合には他の成分の中に、本明細書で記載される神経活性ステロイドを含む。よってそれらは、滅菌されており、発熱物質、粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖のインヒビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって、緩衝化神経活性ステロイド溶液は、目に見える固体粒子を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液は、濾過されていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド溶液は、滅菌され得る（例えば、濾過によって（例えば、０．４５ミクロンおよび０．２２ミクロンのフィルタを通して濾過される）、熱によって（例えば、１２１℃での蒸気滅菌）、または照射によって（例えば、γ線照射）滅菌され得る）。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンは、緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンの安全かつ有効な投与を確実にするために、必要とされる乳球または液滴サイズを維持する。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンは、より高レベルの不純物（例えば、酸化された神経活性ステロイドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド）を含まない。例えば、滅菌された緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンは、０．００１％ｗ／ｗ、０．００２％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗより多くの不純物を含まない。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイドエマルジョンは、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）のｐＨを有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイドは、注射に適した油溶液として調製される。このような油溶液は、組成物の化学的および物理的安定性を確実にするために、適切な油または油の混合物および必要な場合には他の成分の中に、神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、油および製剤化賦形剤の選択は、神経活性ステロイドの所望の放出および持続した活性を提供する。よってそれらは、滅菌されており、発熱物質、粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖のインヒビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、目に見える固体粒子を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、濾過されていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、滅菌され得る（例えば、濾過によって（例えば、０．４５ミクロンおよび０．２２ミクロンのフィルタを通して濾過される）、熱によって（例えば、＞１５０℃での乾熱滅菌）滅菌され得る）。いくつかの実施形態において、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、より高レベルの不純物（例えば、酸化された神経活性ステロイドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド）を含まない。例えば、滅菌された緩衝化神経活性ステロイド油溶液は、０．００１％ｗ／ｗ、０．００２％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗより多くの不純物を含まない。
【００７８】
いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、凍結乾燥される。このような凍結乾燥した溶液またはエマルジョンは、本明細書で記載される神経活性ステロイド溶液に使用されるのと類似の賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された緩衝化神経活性溶液またはエマルジョンは、凍結乾燥プロセスを高めるために、当業者に公知のさらなる成分（例えば、糖、改変された炭水化物化合物、および溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール）が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。よって、それらは、滅菌されており、発熱物質、粒状物、および他の混入物質を含まず、かつ適切な場合には、微生物増殖のインヒビターを含むことを確実にするために設計された方法によって調製される。よって、凍結乾燥された緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、再構成の際に、目に見える固体粒子を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される凍結乾燥された緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、再構成前および再構成後に濾過されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される凍結乾燥された緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、滅菌され得る（例えば、濾過によって（例えば、０．４５ミクロンおよび０．２２ミクロンのフィルタを通して濾過される）、または照射によって（例えば、γ線照射）滅菌され得る）。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された滅菌緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、０．００１％ｗ／ｗ、０．００２％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗより多くの不純物（例えば、酸化された神経活性ステロイドまたはラセミ化もしくはエピマー化神経活性ステロイド）を含まない。いくつかの実施形態において、滅菌された凍結乾燥緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンは、再構成後に、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間）のｐＨを有する。
【００７９】
混合物
本明細書で記載される水性溶液は、「混合物」を提供するために本明細書で記載される希釈剤と混合され得る。適切な希釈剤としては、注射用滅菌水（「ＷＦＩ」）、食塩水、およびデキストロースが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される水性溶液は、１：２  水性溶液：希釈剤の比において本明細書で記載される希釈剤と混合される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される水性溶液は、１：９  水性溶液：希釈剤の比において本明細書で記載される希釈剤と混合される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、混合物は、約１〜約３ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．２〜約２．５ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．４〜約２．０ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．６〜約１．７ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．６７ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、混合物は、約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約０．２５〜約０．７５ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、混合物は、約１％〜約２０％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約２．５％〜約１５％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約５％〜約１５％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約５％〜約１０％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約８．３％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、混合物は、約０．１％〜約１０％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約０．５％〜約７．５％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約０．５％〜約５％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１％〜約５％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約２．５％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、混合物は、約１〜約３ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約１％〜約２０％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．２〜約２．５ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約２．５％〜約１５％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．４〜約２．０ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約５％〜約１５％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．６〜約１．７ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約５％〜約１０％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約１．６７ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約８．３％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態において、混合物は、約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約０．１％〜約１０％  ｗ／ｗ  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約０．２５〜約０．７５ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドを含み約０．５％〜約５％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。いくつかの実施形態において、混合物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ  神経活性ステロイドおよび約２．５％ｗ／ｗシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、混合物は、本明細書で記載される緩衝液、例えば、シトレート緩衝液、ホスフェート緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約１〜約５００ｍＭ（例えば、約１〜約２５０ｍＭ、約１〜約２００ｍＭ、約１〜約１５０ｍＭ、約１〜約１００ｍＭ、約１〜約５０ｍＭ）で存在する。いくつかの実施形態において、緩衝液は、生理学的ｐＨにおいてまたはその付近にある。好ましくは、混合物のｐＨは、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）に、または上記範囲内の任意の特定の値にある。いくつかの実施形態において、混合物のｐＨは、約５〜約６．５の間に、または上記範囲内の任意の特定の値（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４）にある。いくつかの実施形態において、混合物のｐＨは、約６である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのｐＨは、約３〜約７．４の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのｐＨは、約５．５〜約６．２の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液であり、そのｐＨは、約６．２〜８．２の間に、好ましくは、約７．４にある。
【００８７】
いくつかの実施形態において、混合物は、２部の希釈剤（例えば、ＷＦＩ）あたり、１部の緩衝化神経活性ステロイド溶液（本明細書で記載されるとおりの緩衝化神経活性ステロイド溶液）を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、混合物は、９部の希釈剤（例えば、食塩水、ＷＦＩ）あたり、１部の緩衝化神経活性ステロイド溶液（本明細書で記載されるとおりの緩衝化神経活性ステロイド溶液）を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、混合物は、等張性である。いくつかの実施形態において、混合物は、低張性である。いくつかの実施形態において、混合物の張度は、例えば、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）によって、約３００ｍＯｓｍ／Ｌもしくはこれより低い溶液を提供するために調節される。
【００９０】
緩衝液
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、緩衝液（例えば、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）のｐＨにある緩衝液）を含む。本明細書で使用される場合、用語「緩衝液」、「緩衝液系」または「緩衝化成分」とは、通常は、少なくとも１種の他の化合物と組み合わせて、緩衝化能を、すなわち、強酸または強塩基（アルカリ）のいずれかのそれぞれｐＨ低下またはｐＨ上昇効果を、本来のｐＨ（例えば、強酸または強塩基によって影響を受ける前の例えば、ｐＨ）における変化が比較的小さいかまたは変化が全くなく、制限内で中和する能力を示す溶液中の化学システムを提供する化合物に言及する。例えば、本明細書で記載される緩衝液は、溶液のｐＨをある特定のｐＨ範囲へと維持または制御する。例えば、「緩衝化能」は、１リットル（標準単位）の緩衝溶液に添加される場合に、ｐＨを１単位変化させるために必要とされる強酸または強塩基（またはそれぞれ、水素イオンもしくは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）に言及し得る。この定義から、特定量の酸またはアルカリの添加によって引き起こされる溶液のｐＨ変化が小さいほど、溶液の緩衝能は大きいことは、明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （第１９版，  １９９５），  第１７章，  第２２５〜２２７頁を参照のこと。その緩衝能は、緩衝液成分の種類および濃度に依存する。
【００９１】
いくつかの実施形態によれば、緩衝化成分は、溶液中に、１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭもしくはこれより多く存在する。
【００９２】
好ましい緩衝液としては、以下が挙げられる：４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（カコジレート）、シトレート（例えば、塩類クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸アンモニウム）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ホスフェート（例えば、ＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ）、スクシネート（すなわち、２（Ｒ）−２−（メチルアミノ）コハク酸）、アセテート、ジメチルグルタレート、マレエート、イミダゾール、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ビシン、ビス−トリス、ボレート、Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、グリシン、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳまたはＥＰＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、トリシン、トリス、トリス塩基、トリス緩衝液、トリス−グリシン、トリス−ＨＣｌ、コリジン、ベロナールアセテート、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸；Ｎ−（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、β−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、塩化コラミン、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセトアミドグリシン、３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロパンイル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、２−アミノ−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰｄ）、およびグリシンアミド。
【００９３】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、一塩基酸を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、多塩基酸（例えば、シトレートまたはホスフェート）を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、１もしくはこれより多くの物質（例えば、弱酸および弱塩基の塩；弱酸およびその弱酸と強塩基との塩の混合物）の溶液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ピペラジン（例えば、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ）を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、非金属錯化化合物（例えば、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ）を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、金属錯化化合物（すなわち、金属キレート剤）を含む。いくつかの実施形態において、その金属キレート剤は、シトレートである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、約０．０１ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、５００ｍＭもしくはこれより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約１〜約５００ｍＭ、約１〜約３００ｍＭ、約１〜約２００ｍＭ、約１〜約１００ｍＭ、約１〜約５０ｍＭ、約１０〜約５００ｍＭ、約１０〜約３００ｍＭ、約１０〜約２００ｍＭ、約１０〜約１００ｍＭ、約１０〜約５０ｍＭの濃度で存在する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、約０．０１〜約１０ｍＭ、約０．０５〜約５ｍＭ、約０．０５〜約５ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭ、約０．１〜約３．５ｍＭの濃度で存在する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、水性溶液のｐＨは、生理学的ｐＨまたはその付近にある。好ましくは、水性溶液のｐＨは、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）に、または上記範囲内の任意の特定の値にある。いくつかの実施形態において、水性溶液のｐＨは、約５〜約６．５の間に、または上記範囲内の任意の特定の値（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４）にある。いくつかの実施形態において、水性溶液のｐＨは、約６である。当業者は、そのｐＨが溶液中に含まれる神経活性ステロイドおよびスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンの安定性に依存して、より最適なｐＨに調節され得ることを認識する。そのｐＨは、例えば、塩酸、リン酸または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸、コハク酸、およびこれらの組み合わせ）で調節され得る。いくつかの実施形態において、そのｐＨは、塩基（例えば、１Ｎ  水酸化ナトリウム）または酸（例えば、１Ｎ  塩酸）で調節される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのｐＨは、約３〜約８の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのｐＨは、約３〜約７．４の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、シトレート緩衝液であり、そのｐＨは、約５．５〜約６．２の間にある。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液であり、そのｐＨは、約３〜約９の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液であり、そのｐＨは、約６．２〜約８．２の間にある。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ホスフェート緩衝液であり、そのｐＨは、約７．４である。
【０１０２】
神経活性ステロイド
本明細書で記載される水性溶液または混合物は、本明細書で記載される神経活性ステロイドを含む。神経活性ステロイド（または神経ステロイド）は、神経伝達物質開口型イオンチャネルとの相互作用を通じて神経興奮性を迅速に変化させる天然の、合成の、または半合成のステロイドである。神経活性ステロイドは、膜結合レセプター（例えば、阻害性神経伝達物質および（または）興奮性神経伝達物質（ＧＡＢＡＡ、ＮＭＤＡが挙げられる）に関するもの）およびσレセプターへの結合をもたらす。
【０１０３】
化学構造および生理学的活性に従って機能的群へと分類され得るステロイドとしては、卵胞ホルモン、月経前期ホルモン、および男性ホルモンが挙げられる。特に重要なのは、月経前期ホルモン（本明細書では「プロゲスチン」または「プロゲストゲン」といわれる）、ならびにそれらの誘導体および生体活性代謝産物である。この広いファミリーのメンバーとしては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｅｎｎａｒｏら，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（第１８版．１９９０）９９０−９９３に開示されるステロイドホルモンが挙げられる。全ての他のクラスのステロイドでも同様に、立体異性体は、性ホルモンに伴って根本的に重要である。本明細書で使用される場合、種々のプロゲスチン（例えば、プロゲステロン）およびそれらの誘導体（合成生成物および天然生成物の両方を含む）は、プロゲスチン代謝産物（例えば、プロゲステロン）と同様に使用され得る。
【０１０４】
用語「プロゲステロン」とは、本明細書で使用される場合、プロゲスチンファミリーのメンバーに言及し、２１炭素のステロイドホルモンを含む。プロゲステロンは、Ｄ４−プレグネン−３，２０−ジオン；Δ４−プレグネン−３，２０−ジオン；またはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンとしても公知である。本明細書で使用される場合、「合成プロゲスチン」は、その構造がプロゲステロンのものに関連し、合成由来であり、そしてプロゲステロンの生物学的活性を保持する分子である。
【０１０５】
代表的な合成プロゲスチンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：プロゲステロン環の１７位に、ヒドロキシル、アセチル、ヒドロキシルアセチル、脂肪族、ニトロ、または複素環式基を導入する置換、１７α−ＯＨエステル（例えば、１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）を生成する改変、ならびに６−メチル、６−エン、および６−クロロ置換基をプロゲステロンに導入する改変（例えば、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、およびクロマジノンアセテート）（そしてこれらは、プロゲステロンの生物学的活性を保持する）。このようなプロゲスチン誘導体としては、以下が挙げられる：５−デヒドロプロゲステロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、アロプレグナノロン（アロプレグナン−３α、または３β−オール−２０−オン）、エチノジオールジアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン、１７−（１−オキソヘキシ）オキシ）；レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート（１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン、１７−（アセチルオキシ）−，（１７α）−）；ノルエチノドレル、ノルゲストレル、プレグネノロン、ガナキソロン（ＣＣＤ−１０４２またはＩＮＮともいわれる）、およびメゲストロールアセテート。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。
【０１０６】
有用なプロゲスチンとしてはまた、以下が挙げられ得る：アロプレグナン（ａｌｌｏｐｒｅｇｎｏｎｅ）−３αまたは３β、２０αまたは２０β−ジオール（メルクインデックス２５８−２６１を参照のこと）；アロプレグナン−３β，２１−ジオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１７α−ジオール−２０−オン；３，２０−アロプレグナンジオン、アロプレグナン−３β，１１β，１７α，２０β，２１−ペントール（ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ，３β，１１β，１７α，２０β，２１−ｐｅｎｔｏｌ）；アロプレグナン−３β，１７α，２０β，２１−テトラオール；アロプレグナン−３αまたは３β，１１β，１７α，２１−テトラオール−２０−オン、アロプレグナン−３β，１７αまたは２０β−トリオール；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１１β，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン；プレグナンジオール；３，２０−プレグナンジオン；プレグナン−３α−オール−２０−オン；４−プレグネン−２０，２１−ジオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１１β，１７α，２０β，２１−テトラオール−３−オン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３−オン、およびプレグネノロンメチルエーテル。さらなるプロゲスチン誘導体としては、以下が挙げられる：非毒性有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、マレイン酸、リンゴ酸、カプロン酸、およびクエン酸）とのエステルおよび無機塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩）。他の適切なプロゲスチンとしては、アルファキサロン（ＩＮＮ、アルファキサロン（ａｌｆａｘｏｌｏｎｅ）、およびアルファキサロン（ａｌｐｈａｘｏｌｏｎｅ）ともいわれる）、アルファドロン（ａｌｐｈａｄｏｌｏｎｅ）（アルファドロン（ａｌｆａｄｏｌｏｎｅ）ともいわれる）、ヒドロキシジオン、およびミナキソロン（ｍｉｎａｘｏｌｏｎｅ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アルファキサロンである。
【０１０７】
さらなる適切な神経活性ステロイドは、ＷＩＰＯ公報番号ＷＯ２０１３／１８８７９２、ＷＯ２０１３／０５６１８１、ＷＯ２０１５／０１００５４、ＷＯ２０１４／１６９８３２、ＷＯ２０１４／１６９８３６、ＷＯ２０１４／１６９８３３、ＷＯ２０１４／１６９８３１、ＷＯ２０１５／０２７２２７、ＷＯ２０１４／１００２２８ならびに米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号および同第８，７５９，３３０号（これらは、それらの中で記載される神経活性ステロイドに関して本明細書に参考として援用される）に開示される。
【０１０８】
特定の実施形態において、ステロイドは、プロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの主要代謝産物、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロプレグナノロン）および３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロテトラヒドロＤＯＣ）をそれぞれ含む一連の鎮静−催眠性３α−ヒドロキシ環Ａ還元プレグナンステロイドのうちの１もしくはこれより多くである。これらの３α−ヒドロキシステロイドは、古典的な細胞内ステロイドレセプターと相互作用しないが、立体選択的にかつ高い親和性で脳中の主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターに対して結合する。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、神経活性ステロイドは、プロゲステロン、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン（ｇａｎｘｏｌｏｎｅ）、アルファキサロンまたは他のプロゲステロンアナログである。特定の実施形態において、神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。例示的誘導体としては、（２０Ｒ）−１７β−（１−ヒドロキシ−２，３−ブタジエニル）−５α−アンドロスタン−３α−オール（ＨＢＡＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる誘導体は、ＷＯ２０１２／１２７１７６に記載される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アルファキサロンである。
【０１１１】
神経活性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）の親油性の性質は、インビボ投与のために製剤化することを困難にし得る。上記で考察されるように、神経活性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）は、溶解度を改善するために、ホスト（ｈｏｓｔ）（例えば、シクロデキストリン）とともに製剤化され得る。あるいは、またはさらに、神経活性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）は、溶解度を改善しようと試みて改変され得る。例えば、極性基が、水溶性、脳へのアクセスしやすさ、およびＫａｓａｌら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２（７），  ２１１９−２１５  （２００９）に記載されるとおりの神経活性ステロイドの有効性を増大させるという目的で、１６α位に導入され得る。
【０１１２】
シクロデキストリン
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、シクロデキストリンを含む。神経活性ステロイドの溶解度は、シクロデキストリンによって改善され得る。ステロイド−シクロデキストリン複合体は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第７，５６９，５５７号（Ｂａｃｋｅｎｓｆｅｌｄら）および米国特許出願公開ＵＳ  ２００６／００５８２６２（Ｚｏｐｐｅｔｔｉら）を参照のこと。
【０１１３】
シクロデキストリンは、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキストリン）、８個（γ−シクロデキストリン）、もしくはこれより多くのα−（１，４）−結合グルコース残基を含有するかまたは含む環状オリゴサッカリドである。シクロデキストリンのヒドロキシル基は、環の外側に向かって配向される一方で、グルコシド酸素および交換可能でない水素原子の２個の環は、腔の内側に向かって方向付けられる。
【化１】
2018521987.tif 000003
【０１１４】
神経活性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、好ましくは、β−シクロデキストリン、およびその誘導体からなる群より選択されるシクロデキストリンから形成される。そのシクロデキストリンは、大環状分子の一級もしくは二級のヒドロキシル基、または両方のうちのいくつかまたは全てが、ペンダント基で官能化されるように、化学的に改変されてもよい。適切なペンダント基としては、スルフィニル、スルホニル、ホスフェート、アシル、ならびに１個もしくはこれより多くの（例えば、１個、２個、３個、または４個の）ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アシル、オキシ、オキソで必要に応じて置換されたＣｌ−Ｃ１２アルキル基；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。これらのアルコール残基を改変する方法は、当該分野で公知であり、多くのシクロデキストリン誘導体が市販されている（商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の下でＬｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）から入手可能なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが挙げられる）。
【０１１５】
好ましいシクロデキストリンとしては、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
特定の実施形態において、シクロデキストリンは、表面に複数の電荷（例えば、負電荷または正電荷）を有するβシクロデキストリンである。いくつかの特定の実施形態において、そのシクロデキストリンは、生理学的ｐＨで負に荷電する複数の官能基を含有するかまたは含むβ−シクロデキストリンである。このような官能基の例としては、カルボン酸（カルボキシレート）基、スルホネート（ＲＳＯ３−）、ホスフェート基、ホスフィネート基、および生理学的ｐＨで負に荷電するアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。その荷電した官能基は、シクロデキストリンに直接結合され得るか、またはスペーサー（例えば、アルキレン鎖）によって連結され得る。そのアルキレン鎖中の炭素原子の数は変動し得るが、一般には、約１〜１０個の間の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素である。高度に硫酸化されたシクロデキストリンは、米国特許第６，３１６，６１３号に記載される。
【０１１７】
一実施形態において、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基で官能化されたβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の下で販売される。
【０１１８】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基、またはスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）によって親油性の腔から分離されたスルホン酸ナトリウム塩を含むポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、単一化学種ではないが、不純物を制御するため一貫して実施されかつ改善された、特許権が付与された製造プロセスによって均一なパターンへと規定されかつ制御された種々の程度の置換および位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ／ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）の多数のポリマー構造から構成される。
【０１１９】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、シクロデキストリン分子１個あたり６〜７個のスルホブチルエーテル基を含む。そのスルホン酸基の非常に低いｐＫａが原因で、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、生理学的に適合性のｐＨ値において複数の負電荷を有する。４炭素のブチル鎖は、末端基負電荷の反発と相まって、シクロデキストリン腔の「拡大」を可能にする。これはしばしば、他の改変されたシクロデキストリンを使用して達成され得るものよりも薬物候補への強い結合を生じる。それはまた、シクロデキストリンと正に荷電した薬物分子との間のイオン電荷相互作用の可能性をも提供する。さらに、これらの誘導体は、分子に例外的な溶解度および非経口的安全性を付与する。β−シクロデキストリンと比較して、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、より高い相互作用特徴および１００ｇ／１００ｍｌを上回る優れた水溶性（５０倍の改善）を提供する。
【０１２０】
好ましくは、シクロデキストリンは、溶液全体（例えば、緩衝化神経活性ステロイド溶液）の約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％〜約４０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約１０％〜約３５％ｗ／ｗの量で存在する。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンの濃度は、約１５％〜約３５％ｗ／ｗ、好ましくは約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％〜約３０％ｗ／ｗである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンの濃度は、約２５％ｗ／ｗである。
【０１２１】
一実施形態において、製剤は、シクロデキストリン（例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））の１ｍｌあたり約１〜約２ｍｇ、好ましくは約１．５ｍｇの神経活性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）を含む。いくつかの実施形態において、そのシクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）は、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬにおいて、もしくはこれより多く、本明細書で記載される水性溶液に存在する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗにおいてもしくはこれより多く、本明細書で記載される水性溶液に存在する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬにおいてもしくはこれより高く、本明細書で記載される水性溶液に存在する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド  対  シクロデキストリン（例えば、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）のモル比は、約０．１、０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００８、０．００５であるかもしくはこれより小さい。
【０１２５】
張度増強剤
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、張度増強剤をさらに含み得る。張度は、有効浸透圧に等しいか、または拡散の方向および程度を決定する溶液の相対的濃度である。張度は、必要とされる場合に、代表的には張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）によって調節され得る。このような薬剤は、例えば、イオン性および／または非イオン性タイプのものであり得る。イオン性張度増強剤の例は、アルカリ金属または土類金属ハライド（例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒもしくはＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４のような）、またはホウ酸である。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、マンニトール、プロピレングリコール、またはデキストロースである。記載される水性溶液は、代表的には、等張性（例えば、約２７０〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７５〜約２９５ｍＯｓｍ／Ｌ）であるように、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）で調節される。いくつかの実施形態において、記載される水性溶液は、約１５０〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、約２００〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ）の範囲の容量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｌｉｔｙ）へと等張化剤で調節される。いくつかの実施形態において、水性溶液は、約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ未満（例えば、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ未満、２９０ｍＯｓｍ／Ｌ未満、２８０ｍＯｓｍ／Ｌ未満、２７０ｍＯｓｍ／Ｌ未満、２６０ｍＯｓｍ／Ｌ未満、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満）である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、記載される水性溶液は、高張性である。例えば、その水性溶液は、高張性（例えば、約９００〜約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、その水性溶液は、注射用水（「ＷＦＩ」、例えば、いかなる追加された成分をも含まない高度精製水；注射用蒸留水の滅菌の非発熱性の溶質を含まない調製物）で、例えば、等張性または低張性の溶液を提供するために希釈される。いくつかの実施形態において、その混合物は、ＮａＣｌの溶液（例えば、食塩水）で希釈される。
【０１２７】
保存剤
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、保存剤を含み得る。例示的な保存剤としては、抗菌剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター、サルグラモスチム、インターロイキン、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、パラベン（メチル、プロピル、ブチル）、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀塩（アセテート、ボレート、ニトレート））、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ミリスチル−γ−塩化ピコリニウム（ｍｙｒｉｓｔｙｌ  ｇａｍｍａ−ｐｉｃｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、２−フェノキシエタノール、チメロサール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチレンジアミン、ホルムアルデヒドが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、抗酸化剤を含み得る。例示的な抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸塩、アスコルビン酸およびその塩、アセチルシステイン、モノチオグリセロール（ｍｏｎｏｔｈｉｏｇｌｙｅｒｃｏｌ）、ＥＤＴＡ、凍結防止剤（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）および凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）（例えば、糖（例えば、スクロース、トレハロース）、アミノ酸（例えば、グリシン、リジン）、ポリマー（例えば、液体ポリエチレングリコールまたはデキストラン）、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール）が挙げられる。
【０１２９】
滅菌
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、例えば、投与前に、滅菌を要し得る。本明細書で記載される組成物は、滅菌プロセスの存在下で、安定性（例えば、化学的安定性、物理的安定性）を提供する。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液または混合物は、無菌である。いくつかの実施形態において、その水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、無菌プロセス（例えば、無菌充填、無菌濾過）を通じて滅菌される。いくつかの実施形態において、水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、最終滅菌（例えば、加熱（例えば、乾熱もしくは蒸気オートクレーブ処理）または照射（例えば、γ線照射））を通じて滅菌される。本明細書で記載される組成物（例えば、本明細書で記載されるとおりの緩衝液を含む組成物）は、最終滅菌（例えば、約１２０℃〜約１２４℃、例えば、１２１℃の温度サイクルにおいて）または照射の存在下で、安定性（例えば、化学的安定性、物理的安定性）を提供する。
【０１３０】
混合
本明細書で記載される水性神経活性ステロイド溶液または混合物は、例えば、均質な溶液または混合物を提供するために、混合を要し得る。いくつかの実施形態において、緩衝化神経活性ステロイド溶液またはエマルジョンの製造は、激しい、高強度の、高剪断の混合（撹拌）を要する。撹拌は、加熱を伴ってまたは伴わずに与えられ得る。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、混合効率が促進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。適用される加熱の量（混合温度）は、混合される系に依存するが；装置の動作ならびに混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、約４０℃という温度は、生成物の調製を促進するために有用であると見出された。
【０１３１】
撹拌は、高剪断インペラーミキサー、ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザーのようなデバイスによって与えられ得る。激しい、高強度の、高剪断の撹拌または混合は、２つの相互に不溶性の液体を混合およびブレンドして、または固体粒子をビヒクルの中へと溶解することを促進して、全体を同じまたは均一にするために使用される。高剪断ミキサーは、隣接する領域にある流体に対して異なる速度での流体移動を誘導するように機能する。可溶化または乳化は、生成物の相のうちの１つを、他の液体全体に均一に分布した極めて小さな粒子からなる状態へと変えることによって達成され得る。
【０１３２】
高剪断インペラーでの混合は、神経活性ステロイド溶液のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。しかし、いくつかの実施形態において、混合の継続時間は、実際的な製造サイクルにとっては長すぎる可能性がある。ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、超音波デバイス、またはマイクロフルイダイザーによって与えられる撹拌は、実際的な製造サイクル時間にするために溶解の速度を速めかつ促進し得る。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、混合効率が促進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。その適用される加熱の量（混合温度）は、混合される系に依存するが；装置の動作ならびにその混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、約４０℃という温度は、生成物の調製を促進する。
【０１３３】
高剪断混合デバイス（例えば、ローターステーターミキサー）は、神経活性ステロイド溶液のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。高ローター／ステーターは、電気モーターによって代表的には出力される回転インペラーまたは高速ローターを使用する。そのローターは、流れおよび剪断を作り出すために、固定式リング（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｒｉｎｇ）（ステーター）内で、混合物の中で非常に高速（例えば、２，０００〜１８，０００ＲＰＭ）において回転する。吸引は、混合物をローター／ステーターアセンブリの中心へと引っ張るステーター内でのローターブレードの高速回転から作り出される。その高速遠心力は、ローターの周囲に向かう混合物を、ステーター（ここで混合物は、ローターとステーターとの間での制限されたクリアランスに起因して粉砕動作に供される）に向かって駆動する。この混合物は高速で強い水圧剪断によって押しやられ、ステーターの孔を通って混合容器の中に入る。混合物を水平（半径）方向に押し出しそしてローター／ステーターへと吸引する効果は、混合容器内の循環パターンを設定する。ローターの設計およびステーターの設計は、装置のタイプおよび設計に伴って変化する；そして当業者は、ローターおよびステーターのデザインの多くの組み合わせが容認できるように機能し得ることを見出し得る。ローター／ステーターアセンブリのサイズは、加工処理のバッチサイズおよび所望の継続時間に依存したサイズにされる。ローター／ステーターアセンブリの位置は、装置設計に依存して変化するが、いくつかの実施形態は、混合容器の底部にまたはその付近に取り付けられたローター／ステーターアセンブリを使用し得る。混合物中に沈むように設計された頂部に取り付けられたローター／ステーターが使用されてもよい。ローター／ステーターアセンブリは、混合物が導入されかつローター／ステーターヘッドを通過させられ得るかまたはここを通って再循環させられ得る混合容器に対して外部に取り付けられた。ステーター内のローターの所望の速度は、代表的には可変性であり、実際的な製造サイクル内で所望の流動および高剪断混合を提供するように設定され得る。当業者は、バッチサイズを増大させる場合に、ローターの先端速度が、ローター／ステーターアセンブリのサイズのスケールアップを容易にするために使用され得ることを認識する。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、高剪断混合効率が促進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。適用される加熱の量（混合温度）は、混合される系に依存するが；装置の動作ならびに混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、４０℃という温度は、生成物（例えば、本明細書で記載されるとおりの水性溶液または混合物）の調製を容易にするために有用であると見出された。
【０１３４】
高剪断混合デバイス（例えば、ホモジナイザー）は、神経活性ステロイド溶液のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。ホモジナイザーは、高圧（例えば、１０００〜５０００ｐｓｉ）で混合物を、弁座、インパクトリングおよび弁から構成される小さなチャンバへとポンプ輸送するように機能する場合に、高剪断を提供する。その混合物は、高圧で、弁と弁座との間の領域を通って、急速な圧力低下を伴ってその圧力低下の下で流れる。急速な圧力低下は、混合物を、キャビテーションおよびキャビテーションバブルが崩壊する場合に起こる衝撃によって破壊する。その混合物は次に、混合物内でさらなる破壊および剪断を引き起こすインパクトリングに衝突する。その混合物は、バルク溶液へと排出される。異なる弁アセンブリ、製品バッチに対する乳化剤の相対的位置、複数の弁アセンブリ、および広い範囲の能力を有する装置が使用され得る。いくつかの実施形態において、撹拌の間に混合物を加熱すると、高剪断混合効率が促進され得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。その適用される混合プロセスの加熱または温度制御の量（混合温度）は、混合される系に依存するが；装置の動作ならびにその混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、４０℃という温度は、生成物（例えば、本明細書で記載されるとおりの水性溶液または混合物）の調製を促進するために有用であると見出された。
【０１３５】
高剪断混合デバイス（例えば、マイクロフルイダイザー）は、神経活性ステロイド溶液のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。マイクロフルイダイザーの結果に由来する高剪断混合は、極めて高速で、高圧（例えば、２，０００〜４０，０００ｐｓｉ）で、混合物を小さいチャネルを通って相互作用チャンバへとポンプ輸送することによって引き起こされる。相互作用チャンバの中では、その混合物は、高剪断、乱流、衝撃、およびキャビテーションに供される。これらの力の全てが、高剪断混合効率を促進し得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。異なる相互作用チャンバアセンブリ、生成物バッチに対するマイクロフルイダイザーの相対的位置、および広い範囲の能力を有する装置が、使用され得る。適用される混合プロセスの加熱または温度制御の量（混合温度）は、混合される系に依存するが；装置の動作ならびに混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、４０℃という温度は、生成物の調製を容易にするために有用であると見出された。
【０１３６】
超音波エネルギーを使用する高剪断混合デバイスは、神経活性ステロイド溶液のうちのいくつかの実施形態の溶解または乳化のために十分な撹拌を提供し得る。超音波エネルギーの結果に由来する高剪断混合は、キャビテーションおよびキャビテーションによって形成される小さなバブルの急速な崩壊によって引き起こされる。これらの力は、高剪断混合効率を促進し得、溶解または乳化に必要とされる時間を短縮し得る。異なる超音波処理アセンブリ、生成物バッチに対する超音波処理アセンブリの相対的位置、および広い範囲の能力を有する装置が、使用され得る。適用される混合プロセスの加熱または温度制御の量（混合温度）は、混合される系に依存するが；装置の動作ならびに混合物の物理的および化学的安定性によって制限され得る。いくつかの実施形態において、４０℃という温度は、生成物の調製を容易にするために有用であると見出された。
【０１３７】
容器
また、本明細書で記載されるのは、本明細書で記載される水性溶液または混合物を含む容器である。容器の例としては、バッグ（例えば、プラスチックまたはポリマー（例えば、ＰＶＣ）のバッグ）、バイアル（例えば、ガラスバイアル）、ボトル、またはシリンジが挙げられる。一実施形態において、その容器は、溶液または混合物を非経口的に（例えば、ｉ．ｍ．またはｉ．ｖ．）送達するために構成されている。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、注射が意図される生成物は、適切なサイズにされた密封されたガラス容器の中に充填される。いくつかの実施形態において、上記生成物は、注入する前に希釈されることが意図され、医薬バイアルまたはボトル（例えば、適切なサイズにされた、適切なガラスまたはプラスチックのバイアルまたはボトル）の中にパッケージされる。いくつかの実施形態において、上記生成物は、注入の準備ができた状態であるように調製され得、注入に使用されることが意図された事前充填シリンジもしくは他のシリンジデバイス（例えば、適切なサイズにされた、適切なガラスまたはプラスチックのパッケージ）またはより大容積の容器（例えば、適切なサイズにされた、適切なガラスまたはプラスチックの容器）の中にパッケージされ得る。いくつかの実施形態において、上記生成物は、漏れない（例えば、溶液中に汚染も不純物も導入しない（またはその増殖も可能にしない））容器の中に提供される。
【０１３９】
神経変性疾患および障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例えば、本明細書で記載される障害（例えば、神経変性疾患）の処置において使用され得る。
【０１４０】
用語「神経変性疾患」とは、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死滅と関連する疾患および障害を含む。神経変性疾患および障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病（軽度、中程度、または重度の認知障害の関連症状を含む）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；失調および痙攣（統合失調感情障害によってまたは統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の処置および防止に関するものを含む）；良性のもの忘れ；脳浮腫；小脳失調（マクラウド神経有棘赤血球症候群（ＭｃＬｅｏｄ  ｎｅｕｒｏａｃａｎｔｈｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＬＳ）が挙げられる）；非開放性頭部損傷；昏睡；打撲傷（ｃｏｎｔｕｓｉｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ）（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）；認知症（多発梗塞性認知症および老人性認知症が挙げられる）；意識障害；ダウン症候群；薬剤性パーキンソン症候群（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｒ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）（例えば、神経遮断薬誘発性急性アカシジア（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ａｋａｔｈｉｓｉａ）、急性ジストニア、パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、神経弛緩薬悪性症候群、または薬剤性姿勢時振戦（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｏｓｔｕｒａｌ  ｔｒｅｍｏｒ））；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および喪失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパ誘発性ジスキネジア（ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）；精神遅滞；無運動および無動（強直性）症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ  （ｒｉｇｉｄ）  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（基底核石灰化症、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症複合（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ＡＬＳ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、および進行性核上性麻痺を含む）を含む運動障害；筋痙攣および筋痙縮または虚弱と関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬剤性舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シデナム舞踏病、および症候性舞踏病）を含む）、ジスキネジア（複雑チック、単純チック、および症候性チックのようなチックを含む）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌス（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ）および限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ  ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振戦（例えば、安静時振戦、姿勢時振戦、および企図振戦）およびジストニア（体軸ジストニア（ａｘｉａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ジストニア性書痙（ｄｙｓｔｏｎｉｃ  ｗｒｉｔｅｒ’ｓ  ｃｒａｍｐ）、片麻痺性ジストニア（ｈｅｍｉｐｌｅｇｉｃ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、発作性ジストニア（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、および局所性ジストニア（例えば、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）；眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性を含むニュー��ン損傷；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ）、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管痙攣（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ）、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心停止、の結果として起こる神経毒性傷害；パーキンソン病；発作；てんかん重積状態；脳卒中；耳鳴り；結節性硬化症、およびウイルス感染誘発性神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳症によって引き起こされる）。神経変性疾患としてはまた、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心停止、の結果として起こる神経毒性傷害。神経変性疾患を処置または防止するための方法はまた、神経変性障害に特徴的なニューロン機能の喪失を処置または防止する工程を包含する。
【０１４１】
気分障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例えば、気分障害のような本明細書で記載される障害の処置において、使用され得る。
【０１４２】
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病（ｓｅｖｅｒｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、単極性うつ病、単極性障害（ｕｎｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および再発性うつ病としても公知であり、自尊心の低さおよび通常は楽しい活動での興味もしくは喜びの喪失が付随する広がったかつ持続性の気分の落ち込みによって特徴付けられる精神障害をいう。臨床的うつ病を有するいくらかの人々は、睡眠障害、体重減少を有し、一般に、動揺（ａｇｉｔａｔｅｄ）および過敏さを感じる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるか、および行動するかに影響を及ぼし、種々の感情的および身体的問題をもたらし得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うことに問題を有し得、人生は生きるに値しないかのように個体に感じさせ得る。
【０１４３】
産後うつ病（ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＰＮＤ）は、分娩後うつ病（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＰＰＤ）ともいわれ、出産後の女性が罹患する臨床的うつ病の１タイプをいう。症状としては、悲哀、疲労、睡眠習慣および食事習慣の変化、性欲低下、泣き叫びエピソード、不安、および易刺激性が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書で記載されるとおりの処置抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書で記載されるとおりの難治性うつ病）である。
【０１４４】
非定型うつ病（ａｔｙｐｉｃａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的な無快感症）および積極性（ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ）、顕著な体重増加または食欲増進によって特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者はまた、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢が重いという感覚、および知覚される対人関係拒絶（ｉｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）に対する過敏性の結果としての顕著な社会性障害を有し得る。
【０１４５】
メランコリー型うつ病（ｍｅｌａｎｃｈｏｌｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、大部分のまたは全ての活動における喜びの喪失（無快感症）、快い刺激に反応しない、悲しみもしくは喪失のものより著しい抑うつ気分、過剰な体重減少、または過剰な罪悪感によって特徴付けられる。
【０１４６】
精神病性大うつ病（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＰＭＤ）または精神病性うつ病（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）とは、個体が妄想および幻覚のような精神病性の症状を経験する大うつ病エピソード（特に、メランコリー型の性質のもの）をいう。
【０１４７】
緊張性うつ病（ｃａｔａｔｏｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）とは、運動行動および他の症状の障害を伴う大うつ病をいう。個体は、唖および昏迷になり得、不動であるか、または無目的もしくは奇妙な運動を示すかのいずれかである。
【０１４８】
季節性情動障害（ｓｅａｓｏｎａｌ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＳＡＤ）とは、秋または冬がやってくると、個体がうつ病エピソードの季節性のパターンを有する、季節性うつ病の１タイプをいう。
【０１４９】
気分変調（ｄｙｓｔｈｙｍｉａ）とは、同じ身体的および認知的問題が明白である単極性うつ病に関連する状態をいう。それらは、それほど重篤ではなく、より長く持続する傾向にある（例えば、少なくとも２年）。
【０１５０】
二重うつ病（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）とは、少なくとも２年間持続しかつ大うつ病の期間によって強調されるかなりの抑うつ気分（気分変調）をいう。
【０１５１】
抑うつ性パーソナリティー障害（ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＤＰＤ）とは、抑うつ特徴を有するパーソナリティー障害をいう。
【０１５２】
反復性短期うつ病（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｒｉｅｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月あたり約１回の抑うつエピソードを有し、各エピソードが２週間もしくはこれ未満、代表的には、２〜３日未満持続する状態をいう。
【０１５３】
小うつ病性障害（ｍｉｎｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間現れるうつ病をいう。
【０１５４】
双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または躁うつ性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、感情的高ぶり（躁または軽躁）および感情的沈み（うつ病）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁の期間の間には、その個体は、異常に幸せに、精力的にまたは興奮して感じ得るかまたは行動し得る。彼らはしばしば、結論にほとんど注意を払わずに、あまり熟考せずに決断を下す。睡眠の必要性は通常低減される。うつ病の期間の間には、泣き叫ぶ、他者とあまり目を合わせない、および人生に関する消極的な見通しがあり得る。この障害を有するひとの間では自殺のリスクは高く、２０年間で６％を超える一方で、自傷行為は、３０〜４０％において起こる。他のメンタルヘルス問題（例えば、不安障害および物質使用障害（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））は、双極性障害と一般に関連する。
【０１５５】
慢性的な医学的状態によって引き起こされるうつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）とは、慢性的な医学的状態（例えば、癌または慢性疼痛、化学療法、慢性的ストレス）によって引き起こされるうつ病をいう。
【０１５６】
処置抵抗性うつ病（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）とは、個体がうつ病について処置されているが、症状が改善しない状態をいう。例えば、抗うつ薬または心理的カウンセリング（心理療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体に関してはうつ病の症状を軽減しない。ある場合には、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、逆戻りする。難治性うつ病（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、標準的薬物療法（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ならびに二重および三重取り込みインヒビターおよび／または抗不安薬が挙げられる）、ならびに非薬物療法（ｎｏｎ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（例えば、心理療法、電気痙攣療法、迷走神経刺激療法および／または経頭蓋磁気刺激）に対して抵抗性であるうつ病に罹患している患者において起こる。
【０１５７】
自殺傾向（ｓｕｉｃｉｄａｂｉｌｉｔｙ）、自殺念慮（ｓｕｉｃｉｄａｌ  ｉｄｅａｔｉｏｎ）、自殺行動（ｓｕｉｃｉｃａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）とは、個体が自殺をする傾向をいう。自殺念慮は、自殺に関して思考もしくは異常に夢中になっていることに関する。自殺念慮の範囲は、例えば、つかの間の思考から徹底的な思考、詳細な立案、役割演技、不完全な企てまで大きく変化する。症状としては、自殺について話す、自殺をするための手段を獲得する、社会的接触から引きこもる、死に夢中になる、ある状況に追い込まれるもしくは絶望的な気持ちになる、アルコールもしくは薬物の使用の増加、危険なもしくは自己破壊的なことをする、人々に二度と会えないかのように彼らにさよならをいうことが挙げられる。
【０１５８】
月経前不快気分障害（Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＰＭＤＤ）とは、月経前症候群（ＰＭＳ）の重度の、時には身体障害性拡張（ｄｉｓａｂｌｉｎｇ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）をいう。ＰＭＤＤは、月経期間が始まる７〜１０日前に代表的には始まって、そして月経期間の最初の数日間継続する症状を伴う極端な気分のシフト（ｍｏｄｄ  ｓｈｉｆｔ）を引き起こす。症状としては、悲しみもしくは絶望、不安もしくは緊張、極端な不機嫌（ｅｘｔｒｅｍｅ  ｍｏｏｄｉｎｅｓｓ）、および顕著な易刺激性もしくは怒りが挙げられる。
【０１５９】
うつ病の症状としては、持続する不安感もしくは悲しい感覚、無力感、絶望、悲観、無価値、気力の低下（ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ）、不穏（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）、易刺激性、疲労、楽しい活動もしくは趣味における興味の喪失、積極的な思考もしくは計画がない、過剰な睡眠、食べ過ぎ、食欲喪失、不眠症、自傷行為、自殺の思考、および自殺企図が挙げられる。症状の存在、重篤度、頻度、および継続時間は、症例毎に変動し得る。うつ病の症状、およびうつ病の軽減は、医師または心理学者（例えば、メンタルステート検査によって）によって確認され得る。
【０１６０】
不安障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、たとえば、不安障害のような本明細書で記載される障害の処置において使用され得る。
【０１６１】
不安障害（ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、異常かつ病的な恐怖および不安のいくつかの異なる形態を網羅する対象範囲の広い用語である。現在の精神科診断基準は、広く種々の不安障害を認めている。
【０１６２】
全般性不安障害（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、いずれか１つの対象もしくは状況に焦点を当てるのではない、長く持続する不安によって特徴付けられる一般的な慢性障害である。全般性不安に罹患しているひとは、非特異的な絶え間ない恐怖および心配を経験し、毎日のことを過度に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を及ぼす最も一般的な不安障害である。
【０１６３】
パニック障害（ｐａｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）において、個人は、強い恐怖および懸念の、しばしば、ふるえ、動揺、混乱、目眩、悪心、呼吸困難が目立つ短時間の発作に苦しんでいる。これらのパニック発作は、不意に生じかつ１０分未満でピークに達する恐怖もしくは不快感としてＡＰＡによって定義され、この発作は数時間継続し得、ストレス、恐怖、もしくはさらに運動によって誘発され得る；しかし特定の原因が常に明らかであるわけではない。反復性の予期されないパニック発作に加えて、パニック障害の診断はまた、この発作が慢性的な結果：発作の潜在的な影響の心配、将来的な発作の絶え間ない恐怖、または発作に関連した行動の顕著な変化のいずれかを有することを要する。よって、パニック障害に罹患しているひとは、特定のパニックエピソードの範囲外ですら症状を経験する。しばしば、心拍の通常の変化は、パニック障害患者が気づき、彼らが心臓になにか問題があるのではないかと考えさせるか、または彼らは別のパニック発作をまさに起こそうとしている。ある場合には、身体機能の自覚の高まり（過剰な警戒）がパニック発作の間に起こり、そこでは、何らかの知覚される生理学的変化は、生命を脅かす可能性がある病気（すなわち、極端な心気症）として解釈される。
【０１６４】
強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、反復性の強迫観念（苦悩を与える、絶え間ない、かつ押しつけがましい思考もしくは考え）および強迫行為（特定の行為もしくは儀式をせずにはいられない）によって主に特徴付けられる不安障害の１タイプである。ＯＣＤ思考パターンは、実際には、存在しない因果関係の信念を伴う限りにおいて迷信になぞらえ得る。しばしばそのプロセスは、完全に非論理的である；例えば、ある特定のパターンで歩くという強迫行為は、切迫した危害という強迫観念を緩和するために使用され得る。そして多くの場合、強迫行為は、完全に不可解であり、神経質によって誘発される儀式を単純に完遂せずにはいられないことである。少数例では、ＯＣＤ患者は、明白な強迫行為がない強迫観念のみを経験することもある；強迫行為のみを経験する患者は、遙かに少ない。
【０１６５】
不安障害の１つの最も大きなカテゴリーは、恐怖症（ｐｈｏｂｉａ）というカテゴリーであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激もしくは状況によって誘発される全ての症例を含む。患者は、代表的には、彼らの恐怖の対象（これは、動物から体液に至る位置まで何でもであり得る）に遭遇することによる恐ろしい結果を予期する。
【０１６６】
心的外傷後ストレス障害（ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）またはＰＴＳＤは、トラウマ的な経験から生じる不安障害である。心的外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦闘、強姦、人質事件、またはさらには重大事故）から生じ得る。それは、重度のストレッサーへの長期の（慢性的な）曝露からも生じ得る（例えば、個々の戦いに耐えるが、連続した戦闘には対抗できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動（ａｖｏｉｄａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、およびうつ病が挙げられる。
【０１６７】
摂食障害
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例えば、摂食障害のような本明細書で記載される障害の処置において使用され得る。摂食障害は、摂食行動および体重調節における障害を特徴とし、広い範囲の有害な心理学的、身体的、および社会的結果と関連する。摂食障害を有する個体は、単に食品の量をより少なくまたはより多く食べることから始まり得るが、ある時点で、彼らは制御不能により少なくまたはより多く食べるという悪循環に入らずにはいられなくなる。摂食障害は、体重または外見についての重度の悩みもしくは懸念、または体重もしくは食品摂取を管理する極端な努力によって特徴付けられ得る。摂食障害としては、神経性食欲不振症、神経性大食症、過食性障害、悪液質、およびそれらの異型が挙げられる。
【０１６８】
神経性食欲不振症（ａｎｏｒｅｘｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ）を有する個体は、代表的には、彼らが低体重である場合すら、彼ら自身を過体重と理解している。神経性食欲不振症を有する個体は、食べること、食品、および体重コントロールで頭がいっぱいになり得る。神経性食欲不振症を有する個体は、代表的には、反復して彼ら自身の体重を量り、食品を注意深くとりわけ、そしてある特定の食品のみをごく少量食べる。神経性食欲不振症を有する個体は、過食、続いて極端な節食、過剰な運動、自己誘発嘔吐（ｓｅｌｆ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または緩下剤、利尿剤もしくは浣腸の誤用に走り得る。症状としては、極めて低い体重、厳格な食物制限、痩せへの容赦のない追求および正常もしくは健康的体重を維持する気がない、体重増加の強い恐怖、体重および外見の認知によって重大に影響を受けたゆがんだ身体イメージおよび自尊心、または低体重の重篤さの否定、少女および女性の中での無月経が挙げられる。他の症状としては、骨が痩せてくる、脆い毛髪および爪、乾燥し黄色っぽい皮膚、身体にわたる全ての細い毛の増殖、軽度の貧血、筋消耗、および虚弱、重篤な便秘、低血圧または緩慢になった呼吸および脈、心臓の構造および機能への損傷、脳損傷、多臓器不全、深部体温（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｂｏｄｙ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）の低下、嗜眠、不活発、および不妊が挙げられる。
【０１６９】
神経性大食症（ｂｕｌｉｍｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ）を有する個体は、通常でない多量の食品を食べることの反復性のかつ頻繁なエピソードを有し、これらのエピソードを制御できないと感じる。この過食に続いて、無理矢理嘔吐する、緩下剤もしくは利尿剤を過剰に使用する、絶食、過剰な運動、またはこれらの行動の組み合わせのような過食の代償行動をとる。
【０１７０】
神経性食欲不振症とは異なり、神経性大食症を有する人々は、通常は、健康的または正常な体重とみなされるものを維持する一方で、ある人は、僅かに過体重である。しかし、神経性食欲不振症を有する人々と同様に、彼らは代表的には、体重増加を恐れ、しゃにむに体重を落としたがり、彼らの体の大きさおよび外見に不満を持っている。通常、過食行動は、隠れて行われる。なぜならそれは嫌悪感もしくは羞恥心を感じることがしばしば付随するからである。過食しゃ下のサイクルは、１週間に数回から１日に多数回までどこででも起こり得る。他の症状としては、慢性的に炎症した喉の痛み、頸部および顎領域における唾液腺の腫れ、歯のエナメル質の摩滅、ならびに胃酸への曝露の結果として次第に歯がしみるおよびう蝕する、胃酸逆流障害（ａｃｉｄ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および他の消化管問題、緩下剤乱用による消化管障害および刺激状態（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｌａｘａｔｉｖｅ  ａｂｕｓｅ）、体液のしゃ下による重篤な脱水症、電解質不均衡（心臓発作若しくは脳卒中に至り得る）が挙げられる。
【０１７１】
過食性障害（ｂｉｎｇｅ−ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を有する個体は、彼らの摂食に対する制御を失う。神経性大食症とは異なり、過食の期間は、しゃ下、過剰な運動、または絶食のような代償行動は起こらない。過食性障害を有する個体はしばしば、過体重または肥満である。過食性障害を有する肥満個体は、心血管疾患および高血圧症を発生させるリスクがより高い。彼らはまた、彼らの過食について罪悪感、羞恥心、および苦痛を経験し、これがより過食をもたらし得る。
【０１７２】
悪液質は、「消耗障害（ｗａｓｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」としても公知であり、多くの癌患者が経験する摂食関連問題である。悪液質を有する個体は、正常に食べることを継続し得るが、彼らの身体は、摂取しているビタミンおよび栄養素を利用することを拒み得るか、または彼らは食欲を失い、食べることを止めてしまう。個体が食欲の喪失を経験し、食べるのを止めてしまう場合、彼らは、神経性食欲不振症を発症したと考えられ得る。
【０１７３】
てんかん
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例えば、てんかん、てんかん発作重積状態、または発作のような本明細書で記載される障害（例えば、ＷＯ２０１３／１１２６０５およびＷＯ／２０１４／０３１７９２（これらの内容は、これらの全体において本明細書に参考として援用される）に記載されるとおり）の処置において使用され得る。
【０１７４】
てんかんは、経時的に発作が反復されることによって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプとしては、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年ミオクローヌスてんかん、覚醒時大発作てんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児の良性焦点性てんかん（ｂｅｎｉｇｎ  ｆｏｃａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１７５】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、早期のてんかん発作重積状態、確立されたてんかん発作重積状態、難治性のてんかん発作重積状態、超難治性のてんかん発作重積状態；非けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑部分発作てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん性放電；および周期性一側性てんかん性放電が挙げられ得る。けいれん性てんかん発作重積状態は、けいれん性てんかん発作重積状態の発作（ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）の存在によって特徴付けられ、早期のてんかん発作重積状態、確立されたてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含み得る。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立されたてんかん発作重積状態は、第一選択治療での処置にも拘わらず持続するてんかん発作重積状態の発作によって特徴付けられ、第二選択治療が投与される。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択および第二選択治療での処置にも拘わらず持続するてんかん発作重積状態の発作によって特徴付けられ、全身麻酔が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間もしくはこれより長い全身麻酔での処置にも拘わらず持続するてんかん発作重積状態の発作によって特徴付けられる。
【０１７６】
非けいれん性てんかん発作重積状態としては、例えば、焦点性非けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、複雑部分発作非けいれん性てんかん発作重積状態、単純型部分発作性けいれん性てんかん発作重積状態、微細非けいれん性てんかん発作重積状態；全般性非けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、遅発性欠神非けいれん性てんかん発作重積状態、非定型欠神非けいれん性てんかん発作重積状態、または典型的欠神非けいれん性てんかん発作重積状態が挙げられ得る。
【０１７７】
本明細書で記載される組成物はまた、ＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、てんかん発作重積状態、例えば、けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立されたてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非けいれん性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑部分発作てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん性放電；および周期性一側性てんかん性放電）を有する被験体に予防薬として；発作の発生前に投与され得る。
【０１７８】
発作
発作は、脳の中の異常な電気活動のエピソード後に起こる身体的所見または行動変化である。用語「発作」はしばしば、「けいれん」と交換可能に使用される。けいれんは、個人の身体が迅速にかつ制御不能に震える場合である。けいれんの間に、その個人の筋肉は、収縮弛緩を繰り返す。
【０１７９】
行動および脳活動のタイプに基づいて、発作は、２つの広いカテゴリーに分けられる：全般性および部分的（局所性または焦点性ともいわれる）。発作のタイプを分類することで、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断する助けになる。
【０１８０】
全般性発作は、脳全体からの電気インパルスによって生じるのに対して、部分発作は、脳の比較的小さな部分における電気インパルスによって（少なくとも最初は）生じる。発作を生じる脳の部分は、ときおり焦点といわれる。
【０１８１】
全般性発作には６つのタイプがある。最も一般的かつ劇的、従って最も周知であるのは、全般性けいれん（大発作といわれる）である。このタイプの発作では、患者は意識を失い、通常は虚脱する。意識喪失に続いて、全般性身体硬直（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｂｏｄｙ  ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ）（発作の「強直」相といわれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで、激しい痙動（「間代」相）が３０〜６０秒間起こり、その後、患者は深い睡眠に入る（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）相）。大発作の間に、傷害および偶発症候が起こり得る（例えば、咬舌および尿失禁症）。
【０１８２】
欠神発作は、ほぼまたは全く症状なく、短時間の意識喪失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁なのは小児）は、代表的には、活動を中断し、ぼんやりと凝視する。これらの発作は、不意に始まって終わり、１日に数回起こり得る。患者は、通常、彼らが「時間を失っている」ことに気づき得ることを除いて、発作を有していることに気づいていない。
【０１８３】
ミオクローヌス発作は、散発性の痙動からなり、通常は、身体の両側に起こる。患者はときおり、痙動を短時間の電気ショックと説明する。激しい場合には、これらの発作は、物体を落とすまたは無意識に投げることを生じ得る。
【０１８４】
間代発作は、同時に身体の両側が関連する反復性の、律動的な痙動である。
【０１８５】
強直発作は、筋硬直によって特徴付けられる。
【０１８６】
アトニー発作は、特に、腕および脚における突然のかつ全身の筋緊張の喪失からなり、しばしば倒れる。
【０１８７】
本明細書で記載される発作としては、以下が挙げられ得る：てんかん発作；急性の反復性発作；群発発作（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；持続性発作（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；絶え間ない発作（ｕｎｒｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；長期の発作（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；反復発作；てんかん発作重積状態の発作、例えば、難治性けいれん性てんかん発作重積状態、非けいれん性てんかん発作重積状態の発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純部分発作；複雑部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；アトニー発作；良性ローランド発作（ｂｅｎｉｇｎ  Ｒｏｌａｎｄｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；熱性痙攣；情動発作（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｏｎｓｅｔ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；点頭痙攣；ジャクソン型発作；両側汎発性ミオクローヌス発作（ｍａｓｓｉｖｅ  ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；多焦点性発作（ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；新生児発症発作（ｎｅｏｎａｔａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作（ｓｕｂｔｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；シルビウス発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅ）；視覚反射性発作；または離脱発作。
【０１８８】
振戦
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例えば、振戦のような本明細書で記載される障害の処置において使用され得る。
【０１８９】
振戦（ｔｒｅｍｏｒ）は、１もしくはこれより多くの身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ひだ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る不随意の、ときおり律動的な筋収縮および弛緩である。
【０１９０】
小脳性振戦（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｔｒｅｍｏｒ）または企図振戦（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｒｅｍｏｒ）は、意図した動作の後に起こる四肢の緩徐な広い振戦である。小脳性振戦は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害（ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））から生じる小脳の病変または損傷によって引き起こされる。
【０１９１】
ジストニア振戦（ｄｙｓｔｏｎｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）は、ジストニア（持続性の不随意性筋収縮が捻転および反復性の運動ならびに／または有痛性および異常な姿勢もしくは位置を引き起こす運動障害）によって影響を及ぼされた個体において起こる。ジストニア振戦は、身体における任意の筋肉に影響を及ぼし得る。ジストニア振戦は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって軽減され得る。
【０１９２】
本態性振戦（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）または良性本態性振戦は、振戦の最も一般的なタイプである。本態性振戦は、軽度およびあるものは非進行性であり得、そして緩徐な進行性であり得、身体の片側に始まるが、３年以内に両側に影響を及ぼす。手はもっとも頻繁に影響を受けるが、頭部、声、舌、脚、および体幹もまた、関係し得る。振戦周波数は、個人が年齢を経るにつれて低下し得るが、重篤度は増大し得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労、または低血糖は、振戦を誘発し得、そして／またはそれらの重篤度を増大させ得る。
【０１９３】
起立性振戦（ｏｒｔｈｏｓｔａｔｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）は、起立直後に脚および体幹に起こる速い（例えば、１２Ｈｚより高い）律動的筋収縮によって特徴付けられる。けいれんが、大腿部および脚に感じられ、患者は、一点に立つように要請された場合に制御不能に震え得る。起立性振戦は、本態性振戦を有する患者に起こり得る。
【０１９４】
パーキンソン振戦（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｔｒｅｍｏｒ）は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振戦はしばしば、パーキンソン病の前兆であり、代表的には、おとがい、口唇、脚および体幹に影響を及ぼし得る手の「丸薬丸め」運動として認められる。パーキンソン振戦の始まりは、代表的には６０歳以降に始まる。運動は、一方の脚にまたは身体の片側に始まり、他の片側を含むように進行し得る。
【０１９５】
生理的振戦（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）は、正常個体に起こり得、臨床上の重大性はない。それは、全て随意筋群において認められ得る。生理的振戦は、ある特定の薬物、アルコール離脱、または甲状腺機能亢進および低血糖を含む医学的状態によって引き起こされ得る。振戦は、古典的には約１０Ｈｚの周波数を有する。
【０１９６】
心因性振戦（ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）またはヒステリー性振戦は、安静時にまたは姿勢維持運動（ｐｏｓｔｕｒａｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）もしくは動的運動（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）の間に起こり得る。心因性振戦を有する患者は、転換性障害または別の精神疾患を有し得る。
【０１９７】
赤核振戦（ｒｕｂｒａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）は、安静時に、姿勢をとっているとき（ａｔ  ｐｏｓｔｕｒｅ）に、および意図があることで存在し得る大きくゆっくりとした振戦によって特徴付けられ得る。その振戦は、中脳の赤核に影響を及ぼす状態、古典的な普通でない脳卒中と関連する。
【０１９８】
麻酔／鎮静
本明細書で記載される溶液または混合物は、本明細書で記載される方法において、例えば、麻酔もしくは鎮静を誘導するために使用され得る。麻酔は、健忘症、痛覚脱失、応答の喪失、骨格筋反射の喪失、ストレス応答の低下、または同時にこれらのうちの全ての薬理学的に誘導されかつ可逆的な状態である。これらの効果は、結果の非常に具体的な組み合わせを達成するために、効果の正確な組み合わせを単独で提供する単一の薬物から、またはときおり、薬物の組み合わせ（例えば、催眠薬、鎮静薬、調節麻痺薬（ｐａｒａｌｙｔｉｃ）、鎮痛薬）とともに得られ得る。麻酔は、さもなければ患者が経験すると思われる苦痛および疼痛なしに手術および他の手順を受けることを可能にする。
【０１９９】
鎮静は、一般には医学的手順または診断手順を促進するための、薬剤の投与による易刺激性または動揺の低減である。
【０２００】
鎮静および痛覚脱失は、最小限の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までの範囲に及ぶ意識状態の連続を含む。
【０２０１】
最小限の鎮静（ｍｉｎｉｍａｌ  ｓｅｄａｔｉｏｎ）は、不安緩解としても公知である。最小限の鎮静は、薬物誘導性の状態であり、その状態の間に、患者は、通常は言葉による指示に応答する。認知機能および協調は、損なわれていてもよい。換気機能および心血管機能は、代表的には影響を受けない。
【０２０２】
中程度の鎮静／痛覚脱失（ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｓｅｄａｔｉｏｎ／ａｎａｌｇｅｓｉａ）（意識下鎮静（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｓｅｄａｔｉｏｎ））は薬物誘導性の意識抑制であり、その間に患者は、単独でまたは軽度の触覚刺激を付随してかのいずれかで、言葉による指示に意図的に応答する。通常は、開放気道を維持するために介入は必要ない。自然換気が、代表的には妥当である。心血管機能は、通常は維持される。
【０２０３】
深部鎮静／痛覚脱失（ｄｅｅｐ  ｓｅｄａｔｉｏｎ／ａｎａｌｇｅｓｉａ）は、薬物誘導性の意識抑制であり、その間に患者は、容易に覚醒できないが、反復性のまたは有痛性の刺激の後に、意図的に応答する（有痛性の刺激からの引っ込め反射ではない）。独立した換気機能は損なわれ得、患者は、開放気道を維持するために補助を必要とし得る。自然換気は不適切であり得る。心血管機能は、通常は維持される。
【０２０４】
全身麻酔（ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）は、薬物誘導性の意識抑制であり、その間に患者は、有痛性の刺激に対しても覚醒できない。独立した換気機能を維持する能力はしばしば損なわれ、開放気道を維持するためにしばしば補助が必要とされる。抑制された自然換気または薬物誘導性の神経筋機能抑制に起因して、陽圧換気が必要とされ得る。心血管機能は損なわれ得る。
【０２０５】
集中治療室（ＩＣＵ）での鎮静は、患者の周囲状況（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）への自覚の抑制、および患者の外部刺激への応答の低下を可能にする。それは、重病患者のケアにおいて役割を果たし得、患者間で、および彼らの病気の経過全体を通じて個体間で変動する広い範囲の症状コントロールを包含する。集中治療における深い鎮静は、気管内チューブの許容および人工呼吸器同期化を、しばしば神経筋遮断剤を用いて容易にするために使用されている。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、長期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月）にわたって、ＩＣＵにおいて誘導および維持される。長期鎮静薬は、作用持続時間が長くてもよい。ＩＣＵでの鎮静薬は、短い排出半減期を有し得る。
【０２０７】
処置時の鎮静および痛覚脱失（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  ｓｅｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）（意識下鎮静ともいわれる）は、鎮静薬または解離性薬剤（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を、鎮痛薬とともにまたはそれを伴わずに投与して、被験体が不快な手順を許容すると同時に心肺機能を維持することを可能にする状態を誘導する技術である。
【０２０８】
投与法
治療上有効な量の神経活性ステロイド、シクロデキストリン、および緩衝液を含む本明細書で記載される水性溶液または混合物は、非経口的に（例えば、鼻内に、口内に、静脈内にまたは筋肉内に（例えば、筋肉内（ＩＭ）注射）または静脈内に）投与され得る。
【０２０９】
一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約０．１ｎｇ〜約１００ｇ／ｋｇ  体重、約１０ｎｇ〜約５０ｇ／ｋｇ  体重、約１００ｎｇ〜約１ｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０μｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ  体重、約１００μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ  体重，、約２５０μｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ  体重、約５００μｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約５００μｇ／ｋｇ  体重；および約１μｇ〜約５０μｇ／ｋｇ  体重の神経活性ステロイドの非経口投与に等価な用量で投与される。あるいは、治療有効用量を達成するために投与される神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の量は、約０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ／ｋｇ  体重またはこれより多くの神経活性ステロイドである。
【０２１０】
一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約０．１ｎｇ〜約１００ｇ／ｋｇ  体重、約１０ｎｇ〜約５０ｇ／ｋｇ  体重、約１００ｎｇ〜約１ｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ  体重、約１０μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ  体重、約１００μｇ〜約５００μｇ／ｋｇ  体重、約１００μｇ〜約４００μｇ／ｋｇ  体重、約１５０μｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ  体重、約２５０μｇ〜約３００μｇ／ｋｇ  体重の神経活性ステロイドの非経口投与に等価な用量での静脈内ボーラス注入として投与される。一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約１００〜約４００μｇ／ｋｇの神経活性ステロイドの非経口投与に等価な用量で静脈内ボーラス注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約１５０〜約３５０μｇ／ｋｇの神経活性ステロイドの静脈内ボーラス注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約２５０〜約３００μｇ／ｋｇの神経活性ステロイドの静脈内ボーラス注入として投与される。具体的実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２６０μｇ／ｋｇ、２７０μｇ／ｋｇ、２８０μｇ／ｋｇ、２９０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、または３５０μｇ／ｋｇの神経活性ステロイドに等価な用量で静脈内ボーラス注入として投与される。
【０２１１】
一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、ｋｇ体重あたり約０．１ｎモル／Ｌ〜約１００μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約１ｎモル／Ｌ〜約１０μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約１０ｎモル／Ｌ〜約１０μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約１００ｎモル／Ｌ〜約１０μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約３００ｎモル／Ｌ〜約５μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約５００ｎモル／Ｌ〜約５μモル／Ｌ、およびｋｇ体重あたり約７５０ｎモル／Ｌ〜約１μモル／Ｌの神経活性ステロイドの非経口投与に等価な用量で静脈内ボーラス注入として投与される。あるいは、治療有効用量を達成するために投与される神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の量は、約０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ／ｋｇ  体重もしくはこれより多くの神経活性ステロイドである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、１日に１回または数回投与され得る。処置の継続期間は、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはこれより長い期間にわたって１日に１回に従い得る。いくつかの実施形態において、個々の投与量単位もしくはいくつかのより小さな投与量単位の形態での単一用量、またはある特定の間隔で細分した投与量の複数回の投与によるかのいずれかで、投与される。例えば、投与量単位は、傷害後約０時間〜約１時間、約１時間〜約２４時間、約１〜約７２時間、約１〜約１２０時間、または約２４時間から少なくとも約１２０時間まで投与され得る。あるいは、投与量単位は、傷害後約０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、４０時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間もしくはこれより長くから投与され得る。その後の投与量単位は、治療効果が達成されるように最初の投与の後に任意の時間で投与され得る。例えば、さらなる投与量単位が、傷害後最初の数日間にわたって起こり得る浮腫の第二波から被験体を保護するために投与され得る。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の投与は、投与から離脱される（ｗｅａｎｅｄ  ｏｆｆ）期間を含む。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「離脱（ｗｅａｎｉｎｇ）」または「離脱用量（ｗｅａｎｉｎｇ  ｄｏｓｅ）」とは、患者への投与用量を低減し、それによって、固定期間または被験体の治療応答の定期的モニタリングに基づく医師の評価によって経験的に決定された期間のいずれかにわたって神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の漸進的な減少および最終的な除去を生じる投与プロトコルをいう。離脱される投与の期間は、約１２時間、２４時間、３６時間、４８時間もしくはこれより長くなり得る。あるいは、離脱される投与の期間は、約１〜１２時間、約１２〜約４８時間、または約２４〜約３６時間の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、離脱される投与の期間は、約２４時間である。
【０２１５】
使用される離脱は、「線形的」離脱であり得る。例えば、５００ｍｇからの「１０％」線形的離脱は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０へと進む。あるいは、指数関数的離脱が使用され得、これは、上記で概説されたプログラムが例として使用される場合、その指数関数的離脱は、例えば、５００、４５０、４０５、３６５、３２９、２９６、２６６、２３９などである。よって、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の線形的または指数関数的離脱が、本発明の方法において使用され得る。さらに、約１％〜５％、約６％〜１０％、約１１％〜１５％、約１６％〜２０％、約２１％〜２５％、約２６％〜３０％、約３１％〜３５％、約３６％〜４０％の線形的または指数関数的離脱が使用され得る。
【０２１６】
他の実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の投与は、神経活性ステロイドの投与が漸減される最終期間を含む。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、「漸減投与（ｔａｐｅｒｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「漸減用量（ｔａｐｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）」、および「下方漸減用量（ｄｏｗｎｗａｒｄ  ｔａｐｅｒ  ｄｏｓｅ）」とは、固定期間または被験体の治療応答の定期的モニタリングに基づく医師の評価によって経験的に決定された期間のいずれかにわたって患者への投与用量を低減し、それによって、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の漸進的な減少および最終的な除去を生じる投与プロトコルをいう。漸減投与の期間は、約１２時間、２４時間、３６時間、４８時間もしくはこれより長くなり得る。あるいは、漸減投与の期間は、約１〜１２時間、約１２〜約４８時間、または約２４〜約３６時間の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、漸減投与の期間は、約２４時間である。
【０２１８】
使用される漸減は、「線形的」漸減であり得る。例えば、５００ｍｇからの「１０％」線形的漸減は、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇへと進む。あるいは、指数関数的漸減が使用され得、これは、上記で概説されたプログラムが例として使用される場合、その指数関数的漸減は、例えば、５００、４５０、４０５、３６５、３２９、２９６、２６６、２３９などである。よって、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の線形的または指数関数的漸減が、本発明の方法において使用され得る。さらに、約１％〜５％、約６％〜１０％、約１１％〜１５％、約１６％〜２０％、約２１％〜２５％、約２６％〜３０％、約３１％〜３５％、約３６％〜４０％の線形的または指数関数的漸減が使用され得る。いくつかの実施形態において、薬物漸減は、約２５％  線形的漸減である。
【０２１９】
一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約２０〜約５０００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドの維持サイクルは、約２０〜約２５００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドの維持サイクルは、約２０〜約５００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、約２０〜約２５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、約２０〜約２００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、約２０〜約１５０μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、約５０〜約１００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、約７０〜約１００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。具体的実施形態において、神経活性ステロイドは、約２５μｇ／ｋｇ／時間、５０μｇ／ｋｇ／時間、７５μｇ／ｋｇ／時間、８０μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、８７μｇ／ｋｇ／時間、８８μｇ／ｋｇ／時間、８９μｇ／ｋｇ／時間、９０μｇ／ｋｇ／時間、１００μｇ／ｋｇ／時間、１２５μｇ／ｋｇ／時間、１５０μｇ／ｋｇ／時間、または２００μｇ／ｋｇ／時間という神経活性ステロイド／単位時間の量で静脈内注入として投与される。
【０２２０】
一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、約０．１ｎｇ〜約１００ｇ／ｋｇ  体重、約１０ｎｇ〜約５０ｇ／ｋｇ  体重、約１００ｎｇ〜約１ｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ  体重、約１μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ  体重、約１０μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ  体重；および約１００μｇ〜約１０００μｇ／ｋｇ  体重の神経活性ステロイドの非経口投与に等価な用量で静脈内注入として投与される。一実施形態において、神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物は、ｋｇ体重あたり約０．１ｎモル／Ｌ〜約１００μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約１ｎモル／Ｌ〜約１０μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約１０ｎモル／Ｌ〜約１０μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約１００ｎモル／Ｌ〜約１０μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約３００ｎモル／Ｌ〜約５μモル／Ｌ、ｋｇ体重あたり約５００ｎモル／Ｌ〜約５μモル／Ｌ、およびｋｇ体重あたり約７５０ｎモル／Ｌ〜約５μモル／Ｌの神経活性ステロイドの非経口投与に等価な用量で静脈内注入として投与される。あるいは、治療有効用量を達成するために投与される神経活性ステロイドを含む水性溶液または混合物の量は、約０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇの神経活性ステロイド／ｋｇ  体重であるかまたはこれより多い。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、「約」は、およそ±１０％を意味する。
【実施例】
【０２２２】
実施例１．ＳＢＥＣＤ製剤中のアロプレグナノロンの分解経路
図１は、ＳＢＥＣＤ製剤中のアロプレグナノロンに関して見出された２つの主要な分解経路をまとめる。図３〜５および図８ならびに表１〜１１および表１６に示されるデータに基づいて、約６もしくはこれより小さいｐＨで観察された主要な分解経路は、アロプレグナノロンの、化合物１２６９へのエピマー化である。図３〜５および図８ならびに表１〜１１および表１６に示されるデータに基づいて、約６もしくはこれより高いｐＨで観察された主要な分解経路は、アロプレグナノロンの、化合物１３６への酸化である。
【０２２３】
アロプレグナノロンの溶解度を、緩衝液なしのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中で決定した。シクロデキストリンの関数としてのアロプレグナノロンのグラフ表示は、図２に示される。
【０２２４】
実施例２．緩衝液なしのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン
【０２２５】
２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、緩衝液なしで調製し、タイプＩ  ガラスバイアル中にパッケージした。
【０２２６】
具体的には、上記製剤を、Ｂｅｔａｄｅｘ  Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｓｏｄｉｕｍ（すなわち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）の必要量を、適切な容器中で、３５〜４０℃において標準的インペラー撹拌機で注射用滅菌水（ＳＷＩ）の必要量のうちの約８０％の中に溶解することによって製造した。アロプレグナノロンを、非緩衝化Ｂｅｔａｄｅｘ  Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｓｏｄｉｕｍ（すなわち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）溶液に添加し、混合して、高剪断撹拌機で溶解した。３５〜４０℃での高剪断混合を、アロプレグナノロン薬物物質が溶解したことを示す、溶液が視覚的に透明になるまで継続した。そのバルク溶液を、ＳＷＩで最終容積にし、混合した。その溶液を、０．４５μｍプレフィルタを通して濾過し、適切に重複する滅菌０．２μｍフィルタ（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＰＶＤＦ）を通して事前に滅菌しておいた充填容器へと無菌的に濾過した。その滅菌溶液を、事前に滅菌しておいたバイアルへと無菌的に充填し、事前に滅菌しておいたストッパーで密閉し、そのストッパーを、アルミニウムシールで圧着してバイアルに付加した。その充填したバイアルを、目に見える微粒子物および容器閉鎖の欠陥について１００％検査し、販売試験のためにサンプリングし、２〜８℃で貯蔵した。
【０２２７】
安定性結果から、ｐＨの下方変動および分解の証拠（化合物１３６および１２６９の形成）が示され、これは、より高温でより速かった。より高温での分解生成物の存在は、これら条件でのアロプレグナノロン製剤を化学的に不安定にした。不安定な製剤は、ヒト臨床試験および潜在的な商業的適用における材料の使用可能な時間枠を制限する。
【０２２８】
表１において、緩衝液なしの２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、９ヶ月間、２５℃／６０％  ＲＨにおいてモニターした。ｐＨ、アッセイ、および不純物および粒状物質の量を記録した。
製剤安定性
【表１】
2018521987.tif 000004
【０２２９】
表２において、緩衝液なしの２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、３ヶ月間、４０℃／７５％  ＲＨにおいてモニターした。ｐＨ、アッセイ、不純物および粒状物質の量を記録した。
【表２】
2018521987.tif 000005
【０２３０】
表３において、緩衝液なしの２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、６ヶ月間、４０℃／７５％  ＲＨにおいてモニターした。ｐＨ、アッセイ、不純物および粒状物質の量を記録した。
【表３】
2018521987.tif 000006
【０２３１】
実施例３．緩衝液ありのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン
【０２３２】
２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、シトレート緩衝液で調製し、タイプＩガラスバイアル中にパッケージした。
【０２３３】
７種のアロプレグナノロン溶液を、表４に記載されるように調製した。７種の溶液の各々のバッチを、１２１℃で３０分間、６０分間および９０分間、オートクレーブ処理した。その溶液を、室温において試験する前に貯蔵した。表５は、その溶液に関する初期のｐＨ値をまとめる。
【表４】
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【表５】
2018521987.tif 000008
【０２３４】
非オートクレーブ処理およびオートクレーブ処理済みサンプルのアッセイ値の比較を、表６に示す。データは、アッセイ値（％）が、研究した全てのオートクレーブ処理時間に関して一定に保持されたことを示す。
【表６】
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【０２３５】
表７は、不純物プロフィール、具体的には、高温への短時間暴露の間に形成される化合物１３６および１２６９の量をまとめる。
【０２３６】
酸化分解生成物（化合物１３６）を、コントロールサンプルにおいて９０分オートクレーブ処理した後に、０．１３％のレベルで観察した。９０分  ｐＨ５．５  緩衝化サンプルにおいて類似のレベルが見出された（５ｍＭサンプルに関しては０．１５％および１０ｍＭ  サンプルに関しては０．１１％）。９０分  ｐＨ６．５  緩衝化サンプルは、僅かに低いレベルの酸化分解生成物を含んだ（５ｍＭ  サンプルに関しては０．０５％および１０ｍＭ  サンプルに関しては０．０３％）。
【０２３７】
この研究の条件下では、５ｍＭ  緩衝液と比較して、１０ｍＭ  緩衝液での化合物１３６の形成の欠如において顕著なおよび僅かな改善があった。
【０２３８】
重要なことには、加熱ストレス研究の間には、エピマー化（化合物１２６９の形成）は認められず、非緩衝化コントロールの９０分時点での０．１５％に対して、緩衝化製剤の検出されない（ＮＤ）と比較する。
【表７】
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【０２３９】
表８は、各バッチに関する初期ｐＨ、初期アッセイおよび不純物データをまとめる。表は、初期のＴ＝０オートクレーブ処理サンプルとともに、非オートクレーブ処理コントロールサンプルを含む。サンプルを、室温条件においておよそ３ヶ月貯蔵でのｐＨ、ならびに室温においておよそ４ヶ月後のアッセイおよび不純物について分析した。
【表８】
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【０２４０】
非緩衝化非オートクレーブ処理コントロールサンプルのｐＨは、室温での３ヶ月の貯蔵後において１．１  ｐＨ単位低下し、非緩衝液化オートクレーブ処理済みコントロールサンプルのｐＨは、室温での３ヶ月の貯蔵後に０．６  ｐＨ単位低下した。
【０２４１】
緩衝化溶液のｐＨは、有意に変化しなかった（報告された最大ｐＨ変化は、０．１  ｐＨ単位であった）。
【０２４２】
５ｍＭおよび１０ｍＭの両方の緩衝液濃度は、オートクレーブ処理および貯蔵後に良好なｐＨ制御を提供した。
【０２４３】
原型をわたってのアッセイ（％）および総不純物の初期データ（Ｔ＝０）は、それぞれ、１００．６〜１０２．９％および０．７９〜０．８５％の一貫した範囲を示した。Ｔ＝４ヶ月サンプルのアッセイ値は、Ｔ＝０サンプルと一致し、いかなる分解の徴候も示さなかった。これはまた、総不純物に関しても当てはまる。
【０２４４】
２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤のより大きなロットを、シトレート緩衝液で調製し、タイプＩガラスバイアルの中にパッケージした。
【０２４５】
具体的には、その製剤を、適切な容器中で、３５〜４０℃において標準的インペラー撹拌機でクエン酸一水和物（ＵＳＰ）およびクエン酸ナトリウム二水和物（ＵＳＰ）の必要量を、注射用滅菌水（ＳＷＩ）の必要量のうちのおよそ８０％の中に溶解することによって製造した。Ｂｅｔａｄｅｘ  Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｓｏｄｉｕｍ（すなわち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）の必要量を、その緩衝溶液に添加し、混合して溶解させた。その生成物ｐＨをチェックし、必要であれば、塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨ６．０±０．２へと調節した。アロプレグナノロンを、その緩衝化Ｂｅｔａｄｅｘ  Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｓｏｄｉｕｍ（すなわち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）溶液に添加し、混合して、高剪断撹拌機で溶解させた。３５〜４０℃での高剪断混合を、アロプレグナノロン薬物物質が溶解したことを示す、その溶液が視覚的に透明になるまで継続した。その生成物ｐＨをチェックし、必要であれば、塩酸または水酸化ナトリウムでその生成物がｐＨ６．０±０．１を有することを確実にするために調節した。そのバルク溶液をＳＷＦＩで最終容積にし、混合した。その溶液を、０．４５μｍプレフィルタを通して濾過し、適切に重複する滅菌０．２μｍフィルタ（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＰＶＤＦ）を通して事前に滅菌しておいた充填容器へと無菌的に濾過した。その滅菌溶液を、事前に滅菌しておいたバイアルへと無菌的に充填し、事前に滅菌しておいたストッパーで密閉し、そのストッパーを、アルミニウムシールで圧着してバイアルに付加した（表９中に記載される成分）。その充填したバイアルを、目に見える微粒子物および容器閉鎖の欠陥について１００％検査し、販売試験のためにサンプリングし、２〜８℃で貯蔵した。
【表９】
2018521987.tif 000012
【０２４６】
表１０において、１０ｍＭ  シトレート緩衝液  ｐＨ６中の２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、６ヶ月、４０℃／７５％  ＲＨにおいてモニターした。ｐＨ、アッセイ（例えば、パーセント表示）、不純物および粒状物質の量を記録した。
【表１０】
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【０２４７】
表１１において、１０ｍＭ  シトレート緩衝液  ｐＨ６中の２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、１２ヶ月、２５℃／６０％  ＲＨにおいてモニターした。ｐＨ、アッセイ（パーセント表示）、不純物および粒状物質の量を記録した。
【表１１】
2018521987.tif 000014
【０２４８】
実施例４．２０ｍＬ  バイアルにおける２５０ｍｇ／ｍＬ  シクロデキストリン（１０ｍＭ  シトレート緩衝液，  ｐＨ６．０）中の注射用アロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の最終滅菌
【０２４９】
実験を、アロプレグナノロン注射、２５０ｍｇ／ｍＬ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）  （１０ｍＭ  シトレート緩衝液、ｐＨ＝６．０、２０ｍＬ／バイアル）中、５ｍｇ／ｍＬの滅菌プロセスが、Ｆｉｎｎ−Ａｑｕａ蒸気滅菌器を使用する負荷の間中に温度均一性および生物学的死滅（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの既知の微生物負荷の増殖がないことの実証を含む）を提供することを示すために行った。
【０２５０】
そのプロトコルは、滅菌プロセスを規定および検証し、滅菌器負荷プローブが生成物の日常的な操作の間にどこに配置されるかを決定した。Ｆｉｎｎ−Ａｑｕａ蒸気滅菌器（モデル９１５１５−ＤＰ−ＲＰ−ＧＭＰ−Ｓ７、シリアル番号Ｃ０Ａ４１０４３）を使用して、各バイアルサイズに関して、３回の最大負荷滅菌器試行および３回の最小負荷滅菌器試行を行った。このＦｉｎｎ−Ａｑｕａ蒸気滅菌器は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｓｉｍａｔｉｃ  Ｓ７−３００  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（ＰＬＣ）によって制御した二重ドアユニットであった。この滅菌器を、ユーザーインターフェイスＯｐｅｒａｔｏｒ  Ｐａｎｅｌ  ＯＰ２７から操作した。内部チャンバの寸法は、（ｗ×ｈ×ｄ）が３７インチ×６１インチ×６１インチであり、総内部容積は、７５立方フィートであった。単一のカートがあり、そこには１５段までの棚が装備され得る。各棚は、８枚のバイアルのトレイを収納した（各トレイは、１６２−２０ｍＬ  バイアルを収納）。「Ｄ値」とは、特異的微生物集団を９０％低下させる温度（Ｔ）で必要とされる時間または生存微生物の数が１／１０倍（１  ｌｏｇ）に低下するために必要とされる時間をいう。
【０２５１】
最大オートクレーブバッチサイズ２５９Ｌで、およそ１２，６９０本のバイアルが収納された。最小検証負荷は、１枚のトレイの最小オートクレーブバッチサイズに基づいて３Ｌであった。
【０２５２】
生成物を、製造施設の滅菌コア内で無菌的に充填し、それを、無菌プロセスシミュレーション（媒体充填）によって支援した。その無菌プロセスのこれら評価は、生成物が無菌性保証レベル（ＳＡＬ）１０−３を有することを検証した。生物汚染度を、充填後および最終滅菌前に採取したサンプル中で測定した。警告レベル＞１ＣＦＵ／１０ｍＬでゼロ（０）ＣＦＵ／１０ｍＬを測定することが予測された。
【０２５３】
そのプロセスが芽胞チャレンジの８  ｌｏｇ低下（６  ｌｏｇ＋  ２−ｌｏｇ  安全係数（ｓａｆｅｔｙ  ｆａｃｔｏｒ））を果たす能力を示すために、提唱される標準的滞留時間に等しい滞留時間を使用して、検証を行った。生成物Ｄ値は、２０ｍＬ  バイアルに関しては３．５分であり、５０ｍＬバイアルに関しては４．５分であることが決定された。両方のバイアルサイズを１サイクルで調整するために、最高Ｄ値を選択した。ＢＩの完全死滅が６  ｌｏｇの低下を要すると想定すると、検証サイクルのために得られる推奨曝露（死滅）時間は、以下である：
【化２】
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よって、検証サイクルは、以下であることが決定された：  
推奨曝露：Ｅｘｐ時間（分）：４０分  温度：１２２．２℃±１．０℃
【０２５４】
小数点を生じる計算された時間は、隣の分の位に丸められた。さらに、滅菌のために１２１．１℃を上回る生成物温度を維持するために、曝露の間の滅菌器設定点は、１２２．２℃であった。
【０２５５】
最終滅菌プロセスの有効性を、温度均一性および１×１０６〜５×１０６芽胞／バイアルで添加したＧ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの生存胞子数の少なくとも６−ｌｏｇ低下の実証によって決定した。検証サイクルの間の生物学的死滅の成功裡の実証に基づいて、製造サイクル曝露時間は、Ｄ値の間に決定された接種された生成物の計算された必要とされる曝露時間と一致させるために、４０分の曝露時間（１２２．２℃±１．０℃の検証曝露温度において）を有する。２０ｍＬ  バイアルサイズに関しては、３回の実験完全負荷滅菌器試行を行った。これは、１０分、１５分、および２０分の曝露時間からなった。これらの３回の実験試行が一旦完了した後、最適試行を選択し、さらに２回の滅菌器試行を行うことによって検証した。
【０２５６】
その検証は、２部分からなった。３回の最大負荷滅菌器試行を、チャンバ全体に配置した温度測定デバイスおよび生物学的インジケーターを用いて、年に１回のオートクレーブの再認定の間に行われる空のチャンバサイクルから決定される位置を強調して、行った（生物学的インジケーターの位置は、各サイクルに関して同じ位置に配置される）。３回の最小負荷滅菌器サイクルを、チャンバの最上部の棚の上に置いた１枚のトレイを使用して試行した（滅菌器は、チャンバの最上部の棚から一貫して負荷した；従って、最大数より少ないトレイでのいかなる滅菌器負荷も常に、滅菌器の最上部の棚の上にトレイを有する）。
【０２５７】
生物学的インジケーター（ＢＩ）を、各負荷プローブチェック（ｌｏａｄ−ｐｒｏｂｅ−ｃｈｅｃｋ）／貫通プローブ（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ）（ＬＰＣ／ＰＰ）の隣に置いた。用語プローブは、この節で使用される場合、温度測定デバイスをいう。全ての貫通プローブ、滅菌器負荷プローブ、負荷プローブチェックプローブおよび生物学的インジケーターを、生成物製剤を含むバイアル中に配置した；負荷の残りは、等量の水を含むバイアルから構成された。水バイアルの使用は、許容可能である。なぜなら生成物製剤は、水性溶液でありその温度特性は、純水と本質的に同一であったからである。
【０２５８】
チャレンジ試験−最小および最大チャンバ負荷
目的：バイアル負荷全体の温度均一性および生物学的死滅を実証すること。
許容可能な基準：
１）全ての曝露された生物学的インジケーター（ＢＩ）は、増殖を示してはならない。
２）全ての陽性コントロールは、インキュベーションの終了時に増殖を示さねばならない。
３）全ての陰性コントロールは、インキュベーションの終了時に増殖に関して陰性と検査されなければならない。
４）全ての貫通プローブおよび負荷−プローブ−チェックプローブは、曝露の間に１２２．２℃±１．０℃の温度範囲を維持するべきである。
【０２５９】
実施例５．化合物１２６９の特徴付けデータ
１２６９の１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ割り当てを、表１２に提供する。
【表１２】
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【０２６０】
１２６９のＬＣ−ＭＳ分析は、図６および表１３に示される。
【表１３】
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【０２６１】
実施例６．化合物１３６の特徴付けデータ
【表１４】
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【０２６２】
１３６のＬＣ−ＭＳ分析を、図７および表１５に示す。
【表１５】
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【０２６３】
実施例６．ＳＢＥＣＤ中のアロプレグナノロン製剤のｐＨ安定性
【０２６４】
２５０ｍｇ／ｍＬ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン（５ｍｇ／ｍＬ）の製剤を、種々のｐＨ値で調製し、タイプＩガラスバイアル中にパッケージした。その製剤のアッセイを、４０℃において１２週間後に測定した（図８Ａ）。その製剤のアッセイを、６０℃において１２週間後に測定した（図８Ｂ）。
【０２６５】
実施例７．種々の緩衝液の効果の比較
図３Ａ〜Ｂは、ホスフェート緩衝液中、４０℃において１２週間後に測定した製剤の純度を示す。図４Ａ〜Ｂは、シトレート緩衝液中、４０℃において１２週間後に測定した製剤の純度を示す。図５は、種々の緩衝液中、４０℃および６０℃での経時的な１３６の形成を示す。
【０２６６】
実施例８．低温でのアロプレグナノロン製剤の安定性
１０ｍＭ  シトレート緩衝液  ｐＨ＝６中での２５０ｍｇ／ｍＬ  ＳＢＥＣＤ中の５ｍｇ／ｍＬのアロプレグナノロンの製剤の安定性を、２〜８℃において１２ヶ月間貯蔵した。安定性研究のデータを、表１６に示す。
【表１６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【国際調査報告】
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