(57)【要約】本発明は、複素芳香環フッ化ケイ素アクセプタを含む、新規な化合物および組成物を含み、これらはPETスキャンに有用である。本発明はさらに、PETスキャン用の新規な18Fイメージング法を含み、該方法は、対象の生物学的リガンドと複素芳香環SiFAとの結合体および生体共役体の調製ステップを含む。一実施形態において、本発明は、キットの形態で実践される。
2018521956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１：
【化１】
2018521956.tif 000030
式１
（式１中、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である）の化合物。
【請求項２】
A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2は、tert-ブチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の群：
【化２】
2018521956.tif 000031
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の群：
【化３】
2018521956.tif 000032
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記式２：
【化４】
2018521956.tif 000033
式２
（式２中、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
A2は、リンカーであり；
A3は、化学的結合または生体共役反応が可能な部分であり；
A4は、任意選択的に電荷を含有し得る極性補助物を含む部分であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である）の化合物。
【請求項８】
A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2は、tert-ブチル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
A2は、非置換アルキル、非置換ポリエチレングリコール（PEG）、および二置換トリアゾールのうち少なくとも１つを含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
A3は、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステルおよびマレイミドからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
式２の化合物は、下記式３：
【化５】
2018521956.tif 000034
式３
（式３中、
mおよびnは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数である）の化合物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
m＝２かつn＝３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式４：
【化６】
2018521956.tif 000035
式４
（式４中、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
A2は、リンカーであり；
A3は、化学的結合または生体共役反応が可能な部分であり；
A4は、任意選択的に電荷を含有し得る極性補助物を含む部分であり；
A5は、疾患を標的にする分子または生体分子を含む部分であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である）の化合物。
【請求項１６】
A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R1およびR2は、tert-ブチル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
A2は、非置換アルキル、非置換ポリエチレングリコール（PEG）、または二置換トリアゾールのうち少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
A3は、NHSエステル、マレイミド、アミド、およびマレイミド−チオール付加物からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
PETスキャンにより生物学的標的をイメージングする方法であって、
前記標的に、Fが18Fである請求項１の化合物と、前記標的用リガンドと、を含むイメージング剤を導入するステップを含む、方法。
【請求項２２】
前記リガンドは、疾患を標的とする、ペプチド、タンパク質、酵素、抗体、および小分子からなる群より選択される分子または生体分子である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記イメージング剤は、前記リガンドと前記化合物の部位選択的化学的結合によって得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記リガンドの結合は、チオール基を介して生じる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物の結合は、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステル、マレイミド、またはクリックケミストリー付加物を介して生じる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Fが19Fである請求項１の化合物と、18F同位体交換試薬と、使用するための取扱説明書と、を含む、請求項１の化合物を18F標識するためのキット。
【請求項２７】
Fが19Fである請求項７の化合物と、18F同位体交換試薬と、使用するための取扱説明書と、を含む、請求項７の化合物を18F標識するためのキット。
【請求項２８】
Fが19Fである請求項１３の化合物と、18F同位体交換試薬と、使用するための取扱説明書と、を含む、請求項１３の化合物を18F標識するためのキット。
【請求項２９】
Fが19Fである請求項１５の化合物と、18F同位体交換試薬と、使用するための取扱説明書と、を含む、請求項１５の化合物を18F標識するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１５年５月２６日出願の米国仮出願第６２／１６６，２４０号の優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
〔連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載〕
本発明は、アメリカ国立科学財団により与えられた認可番号ＣＨＥ１２１２７６７の下、政府支援を得てなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
現在まで、最も一般的な生体分子向けの18F-標識化法では、18F-SFB、つまり表面が露出したリジン残基のεアミノ基と反応する放射標識された補欠分子族が利用されてきた（Liu et al., 2011, Mol. Imaging, 10:168; Cai et al. 2007 J. Nucl. Med., 48:304; Olafsen et al., 2012, Tumor Biol. 33:669）。加えて、4-18F-フルオロベンズアルデヒド（18F-FBA）を用いた部位特異的結合も実証されている（Cheng et al. 2008 J. Nucl. Med. 49:804）。18F-SFBを用いて18Fで標識されたタンパク質およびペプチドを生成することには成功しているが、18F-SFBを用いた標識化は理想には遠く、その非選択的な結合に加え、その３ステップ合成およびその後のタンパク質結合は、1.4〜2.5%という非常に低い崩壊補正放射化学収率の原因となる。
【０００３】
フッ化ケイ素アクセプタ（SiFA）は、ポジトロン断層法に有用な新しいイメージング剤として研究されている（PET; Waengler et al., 2012, Appl. Sci., 2:277-302）。それは早くて穏やかな18F-19F同位体交換反応を介して放射性同位体フッ素-18で標識され得る（IEX; Kostikov et al., 2012, Nature Protocols, 7:1956-1963）。しかしながら、SiFAをベースとしたPETプローブの適用は、Si-18F結合のin vivoでの安定化に必要な嵩高いtert-ブチル基から生じる、固有の高親油性に阻害されている。前臨床研究における現在既知のSiFAイメージングプローブに関連する問題とは、in vivoでの安定度の低さと好ましくない薬物動態学的挙動である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Liu et al., 2011, Mol. Imaging, 10:168
【非特許文献２】Cai et al. 2007 J. Nucl. Med., 48:304
【非特許文献３】Olafsen et al., 2012, Tumor Biol. 33:669
【非特許文献４】Cheng et al. 2008 J. Nucl. Med. 49:804
【非特許文献５】Waengler et al., 2012, Appl. Sci., 2:277-302
【非特許文献６】Kostikov et al., 2012, Nature Protocols, 7:1956-1963
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新規な18F標識化合物の前駆体、新規な18F標識化合物、およびそれを調製し用いるための方法が、当技術分野において求められている。本発明は、この満たされていないニーズに対応する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式１の化合物に関する。
【０００７】
【化１】
2018521956.tif 000003
式１
【０００８】
式１において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である。
【０００９】
一実施形態では、A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される。別の実施形態では、R1およびR2は、tert-ブチル基である。別の実施形態では、A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である。別の実施形態では、化合物は、以下からなる群より選択される。
【００１０】
【化２】
2018521956.tif 000004
【００１１】
別の実施形態では、化合物は、以下からなる群より選択される。
【００１２】
【化３】
2018521956.tif 000005
【００１３】
本発明は、式２の化合物にも関する。
【００１４】
【化４】
2018521956.tif 000006
式２
【００１５】
式２において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
A2は、リンカーであり；
A3は、化学的結合または生体共役反応が可能な部分であり；
A4は、任意選択的に電荷を含有し得る極性補助物を含む部分であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である。
【００１６】
一実施形態では、A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される。別の実施形態では、R1およびR2は、tert-ブチル基である。別の実施形態では、A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である。別の実施形態では、A2は、非置換アルキル、非置換ポリエチレングリコール（PEG）、および二置換トリアゾールのうち少なくとも１つを含む。別の実施形態では、A3は、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステルおよびマレイミドからなる群より選択される。
【００１７】
一実施形態では、式２の化合物は、式３の化合物である。
【００１８】
【化５】
2018521956.tif 000007
式３
【００１９】
式３において、
mおよびnは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数である。別の実施形態では、m＝２かつn＝３である。
【００２０】
本発明はまた、式４の化合物に関する。
【００２１】
【化６】
2018521956.tif 000008
式４
【００２２】
式４において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
A2は、リンカーであり；
A3は、化学的結合または生体共役反応が可能な部分であり；
A4は、任意選択的に電荷を含有し得る極性補助物を含む部分であり；
A5は、疾患を標的にする分子または生体分子を含む部分であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である。
【００２３】
一実施形態では、A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される。別の実施形態では、R1およびR2は、tert-ブチル基である。別の実施形態では、A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である。別の実施形態では、A2は、非置換アルキル、非置換ポリエチレングリコール（PEG）、および二置換トリアゾールのうち少なくとも１つを含む。別の実施形態では、A3は、NHSエステルおよびマレイミド、アミド、およびマレイミド−チオール付加物からなる群より選択される。
【００２４】
本発明はまた、PETスキャンにより生物学的標的をイメージングする方法に関する。前記方法は、標的にイメージング剤を導入するステップを含む。一実施形態では、イメージング剤には、式１の化合物および標的用リガンドが含まれる。一実施形態では、式１中のFは18Fである。別の実施形態では、リガンドは、疾患を標的とする分子または生体分子である。別の実施形態では、リガンドは、ペプチドである。別の実施形態では、リガンドは、タンパク質である。別の実施形態では、リガンドは、酵素である。別の実施形態では、リガンドは、抗体である。別の実施形態では、リガンドは、小分子である。
【００２５】
別の実施形態では、イメージング剤は、リガンドと化合物の部位選択的化学的結合によって得られる。一実施形態では、リガンドの結合は、チオール基を介して生じる。別の実施形態では、化合物の結合は、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステル、マレイミド、またはクリックケミストリー付加物を介して生じる。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物を18F標識するためのキットに関する。一実施形態では、化合物は、式１の化合物である。一実施形態では、キットには、Fが19Fである式１の化合物が含まれる。別の実施形態では、化合物は、式２の化合物である。別の実施形態では、キットには、Fが19Fである式２の化合物が含まれる。別の実施形態では、化合物は、式３の化合物である。別の実施形態では、キットには、Fが19Fである式３の化合物が含まれる。別の実施形態では、化合物は、式４の化合物である。別の実施形態では、キットには、Fが19Fである式４の化合物が含まれる。別の実施形態では、キットには、18F同位体交換試薬が含まれる。別の実施形態では、キットには、それを使用するための取扱説明書が含まれる。
【００２７】
本発明の好適な実施形態についての以下の詳細な説明は、添付図面と合わせて読むとより理解できよう。本発明を説明する目的のため、現在好ましい図面の実施形態を示す。しかしながら、本発明は図面に示す実施形態の正確な配置構成および手段に限定されるものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】例示的な1-メチル-インドール複素芳香環SiFAを18F標識するための例示的なプロセスを示す図である。
【図２】マイクロ流体デバイスでの、1-メチル-インドールSiFAの例示的な１ステップ18F標識化プロセスを示す図である。
【図３】チップ生成[18F]TBAF（フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム）を用いた例示的なベンゾチオフェンSiFAおよび例示的な１-メチル-インドール-SiFAのIEXにおけるRCCについての経時的な動態研究の結果を描いたグラフである。
【図４】いくつかの異なるHet-SiFAのIEXにおけるRCCについての経時的な動態研究の結果を描いたグラフである。
【図５】親抗体の高選択的結合は維持するが迅速な血液クリアランスを示し、ポジトロンを放出するフッ素-18などの短寿命核種で標識するのに適するようにしたPSCA発現前立腺がんの特異的に改変したPSCA特異的抗体断片、つまりCys-二重特異性抗体（cDb）の、抗体断片ベースのイメージングを描く図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、生体分子を18F放射標識するのに有用な新規な複素芳香環SiFAの予期せぬ発見に関する。この新規種類の複素芳香環SiFAは、現在利用可能なフェニルSiFAの多くの面をその調製および薬物動態特性の点において著しく改善する。本明細書で示すように、複素芳香環SiFAの合成には、高自然発火性のリチウムまたはマグネシウムの試薬の使用を必要とせず、アリールの予備官能基化を必要とせず、産業上注目される量にまで潜在的に増やすことが可能であり、サスティナブルケミストリーという現在の目的に一致するより安くより環境にやさしい基質を使用する。SiFAに変換することが可能な多様な利用可能な複素芳香環化合物は、異なる電子構造、極性、および誘導体化のためのフリー部位、つまり現在利用可能なフェニルSiFAが有さない利点を有するSiFAの開発を可能にする。一実施形態では、含まれる芳香族複素環は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンの誘導体である。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、複素芳香環SiFAを提供する。一実施形態では、本発明は、SiFAに由来する18F標識化化合物を提供する。
【００３１】
一実施形態では、SiFAの前駆体は、芳香族複素環におけるＣ−Ｈ結合のシリル化のための触媒としてカリウムtert-ブトキシドを用いる方法論により合成的に入手可能であり、該方法論は、Toutov et al., Nature, 2015, 518:80-84に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、同位体交換によりSiFAを18F放射標識する方法を提供する。一実施形態では、同位体交換を、市販の放射性シンセサイザ（ELYXIS, Sofie Biosciences）、自社開発したマイクロ流体Teflon（登録商標）コーティングチップ、および密封ガラスバイアル内の手動手順を含む種々のプラットフォームにおいて実行する。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、SiFAを同位体交換により18F放射標識するためのキットを提供する。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、限定されるわけではないが、ポジトロン断層法（PET）を含む、18Fをベースにしたイメージング法を提供する。
【００３５】
定義
別途定義しない限り、本明細書で使用する全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実践または試験に用いることが可能だが、好適な方法および材料について記載する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、以下の用語はそれぞれ、この項においてそれに関連する意味を有する。
【００３７】
冠詞「１つ（a）」および「１つ（an）」は、本明細書において、１つまたは２つ以上（つまり、少なくとも１つ）の冠詞の文法的目的物を指すために使用する。例として、「一要素（an element）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する「約」は、量および期間などの測定可能な値を指している場合、指定値の±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、さらにより好ましくは±０．１％のばらつきを包含することを意図する。これは、そのようなばらつきが、開示の方法を実施するのに適しているためである。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「医薬的に許容される」は、化合物の生物学的活性または特性を阻害せず、比較的無害である担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、該材料は、不所望の生物学的作用を引き起こすことも、該材料が含まれている組成物の任意の成分と有害に相互作用することもなく、個体に投与することができる。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「医薬的に許容可能な塩」は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、またはそのクラスレート化合物を含む、医薬的に許容可能な無毒性酸から調製される投与化合物の塩を指す。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アムソン酸、パモ酸、p-トルエンスルホン酸、およびメシル酸である。適切な有機酸は、例えば、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、この例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸等である。さらに、医薬的に許容可能な塩としては、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性またはカリウム）、およびアンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「イメージング剤」、「イメージングプローブ」、または「イメージング化合物」は、別途明記しない限り、ポジトロン放出、自家蛍光放射、または光学特性などの放出信号によって検出することが可能な分子を意味する。化合物の検出方法としては、必ずしも限定されるわけではないが、核シンチグラフィー、ポジトロン断層法（PET）、単一光子放射断層撮影（SPECT）、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法、コンピュータ断層撮影、もしくは使用目的に応じたその組み合わせ、および医療関係者または研究者に利用可能なイメージング手法が挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「生体分子」は、生物により生成される任意の分子を指し、タンパク質、ペプチド、多糖類、炭水化物、脂質、ならびにその類似物および断片からなる群より選択することができる。生体分子の好適な例は、タンパク質およびペプチドである。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「生体共役反応」および「結合」は、別途明記しない限り、別の分子実体を用いた高分子の化学的誘導体化を指す。分子実体は、任意の分子とすることが可能であり、小分子または別の高分子を含み得る。分子実体の例としては、限定されるわけではないが、本発明の化合物、他の高分子、ポリマー、またはポリエチレングリコール（PEG）もしくはポリスチレンなどのレジン、非免疫原性高分子化合物、蛍光性の化学発光放射性同位体および生物発光マーカ化合物、抗体、ビオチン、マレイミド誘導体化フルオレセインなどの診断用検出分子、クマリン、金属キレート剤、または任意の他の修飾基が挙げられる。用語生体共役反応および結合は、本明細書全体にわたり区別なく用いる。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記載がない限り、指定の炭素数を有し（つまり、C1-6は１〜６個の炭素原子を意味する）、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。最も好適なのは、(C1-C6)アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルである。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「置換アルキル」は、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、-C(=O)OH、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)O(C1-C4)アルキル、-C(=O)NH2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された、好適には、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択され、より好適にはハロゲン、アルコキシ、および-OHより選択される１個または２個の置換基を含有する、上記定義のアルキルを意味する。置換アルキルの例としては、限定されるわけではないが、2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途記載がない限り、記載された数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される１個または２個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意選択的に四級化されてもよい、安定した直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合することができる。例としては、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、および-CH2-CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3または-CH2-CH2-S-S-CH3などのように最大２個のヘテロ原子が連続してよい。
【００４７】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルコキシ」は、別途記載がない限り、酸素原子を介して分子の残りに接続した、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ（イソプロポキシ）、ならびに高級同族体および異性体を意味する。一実施形態では、アルコキシ基は、エトキシおよびメトキシなどの（C1-C3）アルコキシである。
【００４８】
本明細書で用いる場合、単独でまたは別の置換基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。一実施形態において、シクロアルキル基は、飽和しているか、または部分的に不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示的な例としては、限定されるわけではないが、以下の部分が挙げられる。
【００５０】
【化７】
2018521956.tif 000009
【００５１】
単環式のシクロアルキルとしては、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、限定されるわけではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンティンおよびノルボルナンが挙げられる。用語シクロアルキルには、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、その両方が、少なくとも１つの炭素間二重結合または１つの炭素間三重結合を含有する、本明細書で定義する非芳香族炭素環を指す。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それぞれO、S、およびNから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、複素脂環式基を指す。一実施形態において、各ヘテロシクロアルキル基は、その環系中に４〜１０個の原子を有するが、但し、該基の環が２個の隣接するOまたはS原子を含有しないことを条件とする。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。一実施形態では、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されてもよい。複素環系は、別途記載のない限り、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合してもよい。複素環は、本質的に芳香族または非芳香族であってよい。一実施形態において、複素環は、ヘテロアリールである。
【００５３】
３員ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるわけではないが、アジリジンが挙げられる。４員ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるわけではないが、アゼチジンおよびベータラクタムが挙げられる。５員ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるわけではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、およびチアゾリジンジオンが挙げられる。６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるわけではないが、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の他の非限定的な例としては、次のものがある。
【００５４】
【化８】
2018521956.tif 000010
【００５５】
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシド等の単環式基が挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いる場合、用語「芳香族」は、１つまたは複数の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子を有する（ｎは、整数である）、炭素環または複素環を指す。
【００５７】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いる用語「アリール」は、別途記載のない限り、１つまたは複数の環（典型的には１個、２個、または３個の環）を含有し、かかる環は、ビフェニルなどのようにペンダント様式で一緒に結合してもよく、またはナフタレンなどのように縮合してもよい、炭素環式芳香族系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「アリール-(C1-C3)アルキル」は１〜３炭素アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば、-CH2CH2-フェニルを意味する。好適なのは、アリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-である。用語「置換アリール-(C1-C3)アルキル」は、アリール基が置換されたアリール-(C1-C3)アルキル官能基を意味する。好適なのは、置換アリール(CH2)-である。同様に、用語「ヘテロアリール-(C1-C3)アルキル」は、１〜３炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基、例えば、-CH2CH2-ピリジルを意味する。一実施形態では、ヘテロアリール-(C1-C3)アルキルは、ヘテロアリール-(CH2)-である。用語「置換ヘテロアリール-(C1-C3)アルキル」は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1-C3）アルキル官能基を意味する。一実施形態では、置換ヘテロアリール-(C1-C3)アルキルは、置換ヘテロアリール-(CH2)-である。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、芳香族の特徴を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した１つまたは複数の環を含み得る。例としては、以下の部分が挙げられる。
【００６０】
【化９】
2018521956.tif 000011
【００６１】
ヘテロアリール基の例としてはまた、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（特に2-および4-ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（特に2-ピロリル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（特に3-および5-ピラゾリル）、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００６２】
多環式複素環およびヘテロアリールの例としては、インドリル（特に3-、4-、5-、6-、および7-インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（特に1-および5-イソキノリル）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（特に2-および5-キノキサリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（特に3-、4-、5-、6-および7-ベンゾフリル）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（特に3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（特に2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（特に2-ベンズイミダゾリル）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いる場合、用語「置換された（substituted）」は、原子または原子団が、別の基に結合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。用語「置換された」はさらに、任意のレベルの置換を、つまり、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を、かかる置換が許容される場合には指す。置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的に利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、置換基の数は、１〜４の間で変動する。別の実施形態では、置換基の数は、１〜３の間で変動する。さらに別の実施形態では、置換基の数は、１〜２の間で変動する。
【００６４】
本明細書で用いる場合、用語「任意選択的に置換される（optionally substituted）」は、言及された基が置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、言及された基が０個の置換基で任意選択的に置換されており、すなわち、言及された基は置換されていない。別の実施形態では、言及された基が、本明細書に記載される基から個別にかつ独立して選択された１つまたは複数の追加の基で任意選択的に置換されている。
【００６５】
一実施形態では、置換基は、オキソ、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、アルキル（直鎖、分岐鎖、および／または不飽和アルキルを含む）、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、フルオロアルコキシ、-S-アルキル、S(=O)2アルキル、-C(=O)NH[置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のフェニル]、-C(=O)N[Hまたはアルキル]2、-OC(=O)N[置換もしくは非置換のアルキル]2、-NHC(=O)NH[置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のフェニル]、-NHC(=O)アルキル、-N[置換もしくは非置換のアルキル]C(=O)[置換もしくは非置換のアルキル]、-NHC(=O)[置換もしくは非置換のアルキル]、-C(OH)[置換もしくは非置換のアルキル]2、および-C(NH2)[置換もしくは非置換のアルキル]2からなる群より独立して選択される。別の実施形態では、例として、任意の置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2CF3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)-NHCH3、-NHC(=O)NHCH3、-C(=O)CH3、および-C(=O)OHから選択される。さらに１つの実施形態では、置換基は、C1-6アルキル、-OH、C1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、オキソ、およびニトロからなる群より独立して選択される。さらに別の実施形態では、置換基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アセトアミド、およびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書で用いる場合、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合、炭素鎖は、分岐状、直鎖状、または環状であってよく、このうち直鎖状が好適である。
【００６６】
範囲：本開示の全体にわたり、本発明の種々の態様は、範囲の形式で示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであり、本発明の範囲における柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記載は、その範囲内におけるすべての可能性のある部分範囲とともに、個々の数値も具体的に開示しているとみなされるものとする。例えば、１から６などの範囲の記載は、例えば１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの具体的に開示される部分範囲とともに、その範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６を開示しているとみなされるものとする。これは範囲の幅に関係なく適用される。
【００６７】
本明細書で用いる場合、「説明資料（instructional material）」には、指定の用途における本発明の組成物の有用性を伝えるために用いられ得る、刊行物、記録、略図、または他の任意の表現媒体が含まれる。本発明のキットの説明資料は、例えば、組成物を入れた容器に添付してもよく、または組成物を入れた容器と一緒に出荷してもよい。あるいは、説明資料および組成物がレシピエントによって協同的に用いられることを意図して、説明資料を容器と別に出荷してもよい。
【００６８】
説明
本発明は、生体分子の18F放射標識に有用な新規な複素芳香環SiFAの予期せぬ発見に関する。この新規種類の複素芳香環SiFAは、現在利用可能なフェニルSiFAの多くの面を調製および薬物動態特性の点において著しく改善する。SiFAに変換することが可能な、多様で利用可能な複素芳香環化合物は、異なる電子構造、極性、および誘導体化のためのフリー部位、つまり現在利用可能なフェニルSiFAが有さない利点を有するSiFAの開発を可能にする。表１において、例示的な化合物の、現在利用可能なSiFAに対する予期せぬ改善点のいくつかに光を当てる。
【００６９】
【表１】
2018521956.tif 000012
【００７０】
化合物
本発明の化合物は、有機合成技術における周知の技法を用いて合成することができる。合成に必要な原料および中間体は、商業的供給源から得るか、または、当業者に既知の方法に従い合成することができる。
【００７１】
一態様では、本発明は、式１の化合物を提供する。
【００７２】
【化１０】
2018521956.tif 000013
式１
【００７３】
式１において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかはオプションとして結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式２の化合物を提供する。
【００７５】
【化１１】
2018521956.tif 000014
式２
【００７６】
式２において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
A2は、リンカーであり；
A3は、化学的結合または生体共役反応が可能な部分であり；
A4は、任意選択的に電荷を含有し得る極性補助物を含む部分であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である。
【００７７】
別の態様では、本発明は、式３の化合物を提供する。
【００７８】
【化１２】
2018521956.tif 000015
式３
【００７９】
式３において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
mおよびnは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数である。
【００８０】
別の態様では、本発明は、式４の化合物を提供する。
【００８１】
【化１３】
2018521956.tif 000016
式４
【００８２】
式４において、
Fは、19Fおよび18Fからなる群より選択され；
A1は、任意選択的に０〜４個のRa基で置換される単環式または二環式のヘテロアリール環であり；
A2は、リンカーであり；
A3は、化学的結合または生体共役反応が可能な部分であり；
A4は、任意選択的に電荷を含有し得る極性補助物を含む部分であり；
A5は、疾患を標的にする分子または生体分子を含む部分であり；
Raは、それぞれ独立して、非存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRd、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、それぞれ任意選択的にF、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)ORc、OC(=O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(=O)Rc、C(=O)NRcRd、C(=O)ORc、NRcRd、NRcC(=O)Rd、NRcC(=O)ORd、NRcC(=O)NRdRe、NRcS(=O)2Rd、NRcS(=O)2NRdRe、SRc、S(=O)Rc、S(=O)2Rc、およびS(=O)2NRcRdから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基により置換され、または、独立したRa基は、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立して、H、ならびに任意選択的に置換されるC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Rc、Rd、またはReのいずれかは、任意選択的に結合して追加の環を形成することが可能であり；
R1およびR2は、それぞれ独立してアルキル基である。
【００８３】
一実施形態では、複素芳香環A1は、インドール、アザインドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択される。一実施形態では、R1およびR2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびtert-ブチルからなる群より選択される。一実施形態では、R1およびR2は、tert-ブチル基である。一実施形態では、複素芳香環A1は、インドール、7-アザインドール、ベンゾチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびピリジンからなる群より選択され、R1およびR2は、tert-ブチル基である。一実施形態では、リンカーA2は、非置換アルキルを含む。一実施形態では、リンカーA2は、非置換ポリエチレングリコール（PEG）を含む。一実施形態では、リンカーA2は、PEG4リンカーを含む。一実施形態では、リンカーA2は、PEG6リンカーを含む。一実施形態では、リンカーA2は、二置換トリアゾールを含む。一実施形態では、A3は、スクシンイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステル、マレイミド、アミド、およびマレイミド−チオール付加物などの活性化エステルからなる群より選択される。一実施形態では、PEG-スペーサが付加極性のために加えられる。一実施形態では、A4は、カルボン酸である。一実施形態では、A5は、改変抗体断片である。一実施形態では、A5は、抗PSCA A2 cys-二重特異性抗体である。
【００８４】
表２および３において、本発明の複素芳香環SiFAの例示的な実施形態に光を当てる（名称は対応する複素芳香環を示し、置換部位は、限定されるわけではないが、リンカーおよび／または任意の他の補助基用の潜在的な結合部位を示す）。
【００８５】
【表２】
2018521956.tif 000017
【００８６】
【表３】
2018521956.tif 000018
【００８７】
本発明の化合物の調製
式１、２、３、および４の化合物は、当業者に既知の合成方法を用いた本明細書に記載の一般的スキームにより調製することができる。以下の例は、本発明の非限定的実施形態を示す。
【００８８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体中心を有し得、各立体中心は、独立してR配置またはS配置の何れかに存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本明細書に記載の化合物には、本明細書に記載の治療に有用な特性を有する、ラセミ形態、光学活性形態、位置異性体形態、および立体異性体形態、またはその組み合わせが包含されると理解されたい。光学活性形態の調製は、再結晶化技術を用いたラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマト分離を非限定的例として含む、任意の適切な方法で達成される。一実施形態では、１つまたは複数の異性体の混合物を本明細書に記載の治療用化合物として利用する。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、ならびに／または、エナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物およびその異性体の分割は、化学処理、酵素処理、分別結晶、蒸留、およびクロマトグラフィーを非限定的例として含む、任意の手段により達成される。
【００８９】
本明細書に記載の方法および式には、N-オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られる）、溶媒和物、非晶相、および／または本発明の任意の化合物の構造を有する化合物の医薬的に許容される塩、ならびに、同種の活性を有するこれら化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用が含まれる。溶媒和物には、水、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）溶媒和物、およびアセタートなどが含まれる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水およびエタノールなどの医薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【００９０】
一実施形態では、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体が、本明細書に示す化合物の範囲に含まれる。
【００９１】
一実施形態では、本発明の化合物の複素芳香環または芳香環部などにおける部位は、種々の代謝反応の影響を受けやすい。複素芳香環構造または芳香環構造への適切な置換基の組み入れは、この代謝経路を削減し、最小化し、または排除し得る。一実施形態では、芳香環の代謝反応による影響の受けやすさを低減または排除するのに適切な置換基は、ほんの一例であるが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
【００９２】
本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書、および、例えばFieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th, (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed, Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)（これらは全てその開示が参照により組み込まれる）に記載の技法および材料を用いて合成される。本明細書に記載の化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供する式に見られる種々の部分の導入のために、適切な試薬および条件を用いることにより修正される。
【００９３】
本明細書に記載の化合物は、商業的な供給源から利用可能な化合物から出発する任意の適切な手順を用いて合成されるか、または、本明細書に記載の手順を用いて調製される。
【００９４】
一実施形態では、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基などの反応性官能基を、それらが反応に不所望に関与することを避けるように保護する。保護基を用いて反応部分の一部またはすべてをブロックし、保護基を取り除くまで、斯かる基が化学反応に関与しないようにする。別の実施形態では、各保護基は、異なる手段により除去可能である。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、特異な除去要件を満たす。
【００９５】
一実施形態では、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば水素化分解など）、および／または酸化条件により除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定で、該基を用いて、水素化分解で除去可能なCbz基および塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ反応部およびヒドロキシ反応部を保護する。カルボン酸反応部およびヒドロキシ反応部は、カルバミン酸t-ブチルなどの酸に不安定な基または酸および塩基の両方に安定的だが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定されるわけではないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされる。
【００９６】
一実施形態では、カルボン酸反応部およびヒドロキシ反応部がベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされる一方、酸と水素結合可能なアミン基は、Fmocなどの塩基に不安定な基でブロックされる。カルボン酸反応部は、本明細書で例示するアルキルエステルへの変換を含む単純なエステル化合物への変換により保護されるか、または、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされる一方、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされる。
【００９７】
アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。これは、前者が安定的で、後から金属またはπ酸触媒により除去されるためである。例えば、アリル保護カルボン酸は、酸に不安定なカルバミン酸t-ブチルまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウムに触媒される反応で脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合するレジンである。残基がレジンに結合する限り、官能基は、ブロックされ反応しない。いったんレジンから解放されると、官能基は、反応に利用可能になる。
【００９８】
典型的には、ブロッキング／保護基は以下から選択することができる。
【００９９】
【化１４】
2018521956.tif 000019
【０１００】
他の保護基、および、保護基の生成とその除去に適用可能な技法についての詳細な説明は、Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されており、これらはその開示が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、複素芳香環フッ化ケイ素アクセプタ（SiFA）の合成方法を提供する。一実施形態では、SiFAの前駆体は、芳香族複素環におけるＣ−Ｈ結合のシリル化のための触媒としてカリウムtert-ブトキシドを用いる方法論により合成的に入手可能であり、該方法論は、Toutov et al., Nature, 2015, 518:80-84に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
スキーム１は、SiFAの合成の例示的な方法を描写する。したがって、複素芳香環化合物をまず触媒量のカリウムtert-ブトキシドで処理し、次にジ-tert-ブチルシランと反応させて、中間体ヘテロアリールシランを得ることが可能である。中間体をその後、クラウンエーテルの存在下でフッ化カリウムと反応させて、本発明の19F-SiFA化合物を得る。
【０１０３】
【化１５】
2018521956.tif 000020
【０１０４】
本明細書に記載する化合物には、同位体標識化合物が含まれ、ここでは１つまたは複数の原子が同じ原子番号を有する原子に置き換えられているが、原子質量または質量数は、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる。本明細書に記載の化合物に含まれるのに適した同位体の例としては、限定されるわけではないが、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられる。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体での置換により代謝安定性を高める（例えば、in vivoでの半減期を延長させるか、または必要投与量を低減させる）。さらに別の実施形態では、11C、18F、15O、および13Nなどのポジトロン放出同位体での置換が、基質受容体の占有を試験するためのポジトロン断層法（PET）研究において有用である。同位体標識化合物は、適切な同位体標識試薬を、さもなければ使用される非標識試薬の代わりに用いる任意の適切な方法または工程により調製する。一実施形態では、本明細書に記載の化合物を、限定されるわけではないが、発色団もしくは蛍光団、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段により標識する。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、同位体交換によりSiFAを18F放射標識するための方法を提供する。本明細書に記載の新規種類の複素芳香環SiFAは、種々のプラットフォームにおいてPET同位体18Fで標識することが可能である。一実施形態では、同位体交換を、市販の放射性シンセサイザ（ELYXIS, Sofie Biosciences）、自社開発したマイクロ流体Teflon（登録商標）コーティングチップ、および密封ガラスバイアル内の手動手順を含む種々のプラットフォームにおいて実行する。
【０１０６】
スキーム２は、19Fから18Fへの同位体交換を実行する例示的な方法を描写する。したがって、本発明の19F-SiFA化合物を18F-フッ化物と交換して、本発明の18F-化合物を得ることが可能である。
【０１０７】
【化１６】
2018521956.tif 000021
スキーム２
【０１０８】
標識化合物の精製は、当技術分野で既知の任意の方法を用いて実行することが可能である。比限定的例において、最終標識生成物の精製は、カートリッジ精製（C18またはアルミナ）により達成される。
【０１０９】
本発明のキット
本発明は、複素芳香環SiFAを18F-標識するための種々のキットを包含し、該キットは、複素芳香環SiFA、18F-標識試薬、および本発明の方法を実行するためのキットの使用について記載した指示資料を含む。これらの指示は、本明細書で提供する方法および例を簡潔に具体化する。モデルキットについて以下に記載するが、他の有用なキットの内容も、本開示に照らせば当業者には明らかであろう。これらのキットは、それぞれ本発明内で考察される。キットは、本発明の各実施形態を想定している。
【０１１０】
本キットの複素芳香環SiFAは、本明細書の他で開示する要素を基本的には含む。複素芳香環SiFAは、任意選択的に置換される単環式または二環式のヘテロアリール環、リンカー、化学結合または生体共役反応が可能な部分、電荷を任意選択的に含有し得る極性補助物を含む部分、および疾患を標的にする分子または生体分子を含む部分を含むことが可能である。18F-標識試薬は、サイクロトロン由来の[18F]F-を含み得る。
【０１１１】
本発明のキットはさらに、本発明の方法で用いるプレートおよび皿、緩衝剤、ならびに溶液などの本明細書で開示する追加試薬とともに、本発明の方法を実行するためのアプリケータおよび他の用具を含むことが可能である。本発明のキットはさらに、指示資料を含む。一実施形態では、キットは、マイクロピペット、バイアル、Teflon（登録商標）コーティングガラスチップ、ヒータ、およびアルミナまたは他の適切な精製カートリッジを含む。
【０１１２】
当業者は、わずかな定型化された実験を用いて、本明細書に記載の特異的な手順、実施形態、請求項、および例に相当する非常に多くのものを認識する、または確かめることが可能である。このような相当物は、本発明の範囲内にあり、添付の請求項の対象に含まれると考えられる。例えば、限定されるわけではないが、反応時間、反応サイズ／量、溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、窒素雰囲気などの雰囲気条件、および還元／酸化剤を含む反応条件を、当技術分野で承認されている代替物を用い、わずかな定型化された実験を使用して修正することは本出願の範囲内にあることを理解されたい。
【０１１３】
値および範囲を本明細書で提供する場合は必ず、これらの値および範囲に包含される全ての値および範囲が本発明の範囲内に包含されることを意味すると理解するべきである。さらに、これらの範囲内にある全ての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願で考慮される。
【０１１４】
以下の例でさらに本発明の態様を説明する。しかしながら、それらは、本明細書に記載の本発明の教示または開示を限定するものでは決してない。
【実施例】
【０１１５】
実験例
以下の実験例を参照することにより、本発明をさらに詳細に記載する。これらの実験は、例示のみを目的に提供し、別段の定めがない限り、限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、以下の例に限定されると決して解釈するべきではなく、むしろ、本明細書で提供する教示の結果として明らかになる任意および全ての変形形態を包含すると解釈するべきである。
【０１１６】
例１：相間移動触媒を加えず、18F活性化に先行することのない、密封バイアルにおけるSiFAの手動18F標識
【化１７】
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【０１１７】
例示的化合物1-メチル-インドール-SiFAを、簡素で迅速な放射性合成においてサイクロトロン由来のウェット[18F]F-を用いて標識した。未反応の[18F]F-をSep-Pak Alumina Nカートリッジを用いて効率的に除去した。この方法は、調製キットの基礎でもある。この方法の例は、図１にも描写する。バッチ毎の結果を表４にまとめる。
【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
例２：市販の放射性シンセサイザ（ELYXIS, Sofie Biosciences）におけるSiFAの18F標識
【化１８】
2018521956.tif 000024
【０１２０】
例示的化合物1-メチル-インドール-SiFAを、市販の放射性シンセサイザ（ELYXIS, Sofie Biosciences）を用いて、ACNに溶解した[18F]TBAFで標識した。
【０１２１】
例３：マイクロ流体バッチデバイスにおけるワンステップ標識：[18O]H2Oに溶解したシクロトロン由来の[18F]フッ化物から開始する、緩やかな条件下での真にワンステップの放射化学反応におけるTeflon（登録商標）コーティングチップ上でのSiFAの18F標識
【化１９】
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【０１２２】
例示的化合物1-メチル-インドール-SiFAを、熱電ヒータ上でTeflon（登録商標）コーティングガラスチップを用いて[18F]F-水溶液で標識した。図２は、[18O]H2Oに溶解したシクロトロン由来の[18F]フッ化物から開始する、緩やかな条件下での真にワンステップの放射化学反応におけるTeflon（登録商標）コーティングチップ上でのSiFAの18F標識のプロセスについてのさらなるグラフィック描写である。バッチ毎の結果を表５にまとめる。
【０１２３】
【表５】
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* TBACO3およびACNの存在下で、[18F]F-/[18O]H2Oを共沸乾燥させることにより、チップ上に得た。
【０１２４】
例４：動態研究
種々の異なるHet-SiFAのIEXにおける経時的RCCを求めた（図３および４）。[18F]F-の取り込み速度の著しい多様性は、化合物の電子および構造パラメータにおける違いを証明する。
【０１２５】
例５：さらなる官能基化のためのHet-SiFA
【表６】
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【０１２６】
例６：アルキン-SiFAs
【化２０】
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【０１２７】
例７：キット様タンパク質標識のための補欠分子族としてのTCO-SiFA
【化２１】
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【０１２８】
TCO-SiFAは、例えば、PSCA発現前立腺がんの抗体断片ベースのイメージングに用いられる（図５）。親抗体の高選択的結合は維持するが迅速な血液クリアランスを示す改変されたPSCA特異的抗体断片、つまりCys-二重特異性抗体（cDb）は、ポジトロンを放出するフッ素-18などの短寿命核種で標識するのに適しており、これは、cisDb-テトラジン誘導体のTCO-Het-SiFAへのクリック化学結合により達成される。
【０１２９】
本明細書で言及した特許、特許出願、および刊行物のそれぞれおよび全ての開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、特異的な実施形態に関連して開示したが、本発明の他の実施形態および変形形態も本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく当業者により発明され得ることが明らかである。添付の請求項は、このような全ての実施形態および同等の変形形態を含むと解釈されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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