(57)【要約】血液悪性腫瘍を含めたがん処置の方法。特に、当該方法は、ＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、Ｂｔｋ阻害剤及びＳｙｋ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することと、Ｂｔｋ阻害剤及びＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することと、を含む。本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。【選択図】図３
2018522049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要としているヒトにおけるがんを処置する方法であって、前記ヒトに、治療有効量の６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンであるＢＴＫ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と、
以下の群から選択される、治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤とを投与することを含む方法：
（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、
４−（４−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド、及び
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド、
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
前記ヒトが、（ｉ）少なくとも１種の抗がん療法に対し抵抗性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん療法による処置後に再燃状態にある、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量の次式のＢＴＫ阻害剤：
【化１４】
2018522049.tif 000025
またはその医薬的に許容できる塩もしくは水和物と、
次式のＳｙｋ阻害剤：
【化１５】
2018522049.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、あるいは次式のもの：
【化１６】
2018522049.tif 000027
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物
（式中、
Ｒ１は、
【化１７】
2018522049.tif 000028
、
【化１８】
2018522049.tif 000029
、
【化１９】
2018522049.tif 000030
、及び
【化２０】
2018522049.tif 000031
からなる群から選択され、
【化２１】
2018522049.tif 000032
は、Ｒ１が接続している指示フェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである）
を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、次式の化合物：
【化２２】
2018522049.tif 000033
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化２３】
2018522049.tif 000034
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化２４】
2018522049.tif 000035
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化２５】
2018522049.tif 000036
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化２６】
2018522049.tif 000037
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化２７】
2018522049.tif 000038
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、あるいは
【化２８】
2018522049.tif 000039
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物
である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のＢＴＫ阻害剤と、治療有効量のイデラリシブと、治療有効量のオビヌツズマブとの組み合わせを投与することを含み、前記ＢＴＫ阻害剤が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、前記方法。
【請求項６】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、
治療有効量のＰ１３Ｋ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と、
治療有効量のオビヌツズマブと、
治療有効量の次式のＢＴＫ阻害剤との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【化２９】
2018522049.tif 000040
【請求項７】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及びイデラリシブと、治療有効量のＡＢＴ−１９９との組み合わせを投与することを含み、
前記ＢＴＫ阻害剤が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、前記方法。
【請求項８】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のオビヌツズマブと、治療有効量の次式のＢＴＫ阻害剤：
【化３０】
2018522049.tif 000041
またはその医薬的に許容できる塩もしくは水和物と、
治療有効量の次式のＳｙｋ阻害剤：
【化３１】
2018522049.tif 000042
またはその医薬的に有効な塩もしくは水和物、あるいは次式のもの：
【化３２】
2018522049.tif 000043
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物
（式中、
Ｒ１は、
【化３３】
2018522049.tif 000044
、
【化３４】
2018522049.tif 000045
、
【化３５】
2018522049.tif 000046
、及び
【化３６】
2018522049.tif 000047
からなる群から選択され、
【化３７】
2018522049.tif 000048
は、Ｒ１が接続している式ＩＩの指示フェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである）
との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、
治療有効量のＡＢＴ−１９９と、
治療有効量の式のＢＴＫ阻害剤：
【化３８】
2018522049.tif 000049
またはその医薬的に許容できる塩もしくは水和物と、
治療有効量の次式のＳｙｋ阻害剤：
【化３９】
2018522049.tif 000050
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、あるいは次式のもの：
【化４０】
2018522049.tif 000051
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物
（式中、
Ｒ１は、
【化４１】
2018522049.tif 000052
、
【化４２】
2018522049.tif 000053
、
【化４３】
2018522049.tif 000054
、及び
【化４４】
2018522049.tif 000055
からなる群から選択され、
【化４５】
2018522049.tif 000056
は、Ｒ１が接続している式ＩＩの指示フェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである）
との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、次式の化合物：
【化４６】
2018522049.tif 000057
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化４７】
2018522049.tif 000058
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化４８】
2018522049.tif 000059
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化４９】
2018522049.tif 000060
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化５０】
2018522049.tif 000061
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化５１】
2018522049.tif 000062
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、あるいは
【化５２】
2018522049.tif 000063
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のＡＢＴ−１９９及びオビヌツズマブと、治療有効量の次式のＳｙｋ阻害剤：
【化５３】
2018522049.tif 000064
またはその医薬的に有効な塩もしくは水和物、あるいは次式のもの：
【化５４】
2018522049.tif 000065
またはその医薬的に有効な塩もしくは水和物
（式中、
Ｒ１は、
【化５５】
2018522049.tif 000066
、
【化５６】
2018522049.tif 000067
、
【化５７】
2018522049.tif 000068
、及び
【化５８】
2018522049.tif 000069
からなる群から選択され、
【化５９】
2018522049.tif 000070
は、Ｒ１が接続している式ＩＩの指示フェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである）
との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、次式の化合物：
【化６０】
2018522049.tif 000071
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化６１】
2018522049.tif 000072
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化６２】
2018522049.tif 000073
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化６３】
2018522049.tif 000074
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化６４】
2018522049.tif 000075
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化６５】
2018522049.tif 000076
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、あるいは
【化６６】
2018522049.tif 000077
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のオビヌツズマブ及びＡＢＴ−１９９と、治療有効量のＢＴＫ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、前記ＢＴＫ阻害剤が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、前記方法。
【請求項１４】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のイデラリシブ及びオビヌツズマブと、治療有効量のＡＢＴ−１９９との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、前記ヒトに、治療有効量のイデラリシブとＢＴＫ阻害剤との組み合わせを投与することを含み、前記ＢＴＫ阻害剤が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概してがん処置のための治療法及び組成物に関し、より具体的には、がん処置のための、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤とＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／リンパ腫２（ＢＣＬ−２）阻害剤との組み合わせの使用に関する。また、本開示は、がん処置のための、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤とＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／リンパ腫２（ＢＣＬ−２）阻害剤との組み合わせの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
血液がんの処置に有用なＢＴＫ阻害剤には、米国特許第８，９４０，７２５号（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）及び米国特許第７，５１４，４４４号（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）に教示されるものが含まれる。ＧＳ−９９７３の別名でも知られるエントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）は、臨床開発におけるＳｙｋ阻害剤であり、その合成は米国特許第８，４５０，３２１号及び同第８，４５５，４９３号で確認することができる。ＷＯ２０１４／１６８９７５は、Ｂｔｋ阻害剤イブルチニブとＳｙｋ阻害剤（具体的にはＲ４０６を指す）とＢｃｌ−２阻害剤（ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、及びＨＡ１４−１を含む）との組み合わせを教示している。
抗アポトーシス性ＢＣＬタンパク質の活性を阻害する様々な化合物が当技術分野で知られている。いくつかのＢＣＬ−２選択的アポトーシス誘導化合物をがん処置に使用することができる。しかし、いくつかのＢＣＬ−２阻害剤は血小板減少症を引き起こす恐れがあり、臨床処置での使用は限られている（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １４：９４３−９５１，２００７を参照）。したがって、ヒトにおけるがんを処置する代替的療法が依然として必要とされている。
ヒトにおけるがんを処置する代替的療法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第８，９４０，７２５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，５１４，４４４号明細書
【特許文献３】米国特許第８，４５０，３２１号明細書
【特許文献４】米国特許第８，４５５，４９３号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／１６８９７５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １４：９４３−９５１，２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。いくつかの態様では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
【０００６】
本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＳｙｋ阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。いくつかの態様では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効量のＳｙｋ阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。
【０００８】
いくつかの変形形態では、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの塩酸塩、またはその医薬的に許容される水和物である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、以下の群から選択される：
（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、別名ＡＢＴ−１９９、ＧＤＣ０１９９、及びベネトクラックス、本明細書での呼称は化合物Ｂ１；
４−（４−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド、本明細書での呼称は化合物Ｂ２；ならびに
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド、本明細書での呼称は化合物Ｂ３、
またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかの変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンのメシル酸塩、またはその水和物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
また、本明細書では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤及びＳｙｋ阻害剤を含む製造物品及びキットも提供される。
【００１２】
また、本明細書では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む製造物品及びキットも提供される。
【００１３】
本明細書では、Ｂ細胞悪性腫瘍処置の方法であって、治療有効量の２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬的に許容される塩、及び治療有効量の（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、またはその医薬的に許容される塩、の投与を伴う方法が提供される。
【００１４】
２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬的に許容される塩は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の一例である。ある特定の変形形態では、２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに５０ｍｇ〜１５０ｍｇの容量で投与される。
【００１５】
（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、またはその医薬的に許容される塩は、ＢＣＬ−２阻害剤の一例である。これは、ＡＢＴ−１９９、ＧＤＣ０１９９、及びベネトクラックスの別名でも知られ、本明細書では化合物Ｂ１と称する。ある特定の実施形態では、（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに２０ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の実施形態では、（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに５０ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で１日１回または２回投与される。ある特定の変形形態では、化合物Ｂ１は、ヒトに、１日当たりもしくは週当たりの用量またはこれらの組み合わせを含むレジメンにおいて、２０〜６００ｍｇの用量で投与される。ある特定の変形形態では、化合物Ｂ１は、ヒトに、１日当たりの導入用量が指定された時間期間または投薬の後に週当たりの用量に変化することを含むレジメンにおいて、投与される。
【００１６】
また、本明細書では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む医薬組成物、製造物品、及びキットも提供される。
【００１７】
本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＰＩ３Ｋデルタ阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。いくつかの実施形態では、この組み合わせはオビヌツズマブも含む。本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＰＩ３Ｋデルタ阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。いくつかの実施形態では、この組み合わせはＡＢＴ−１９９も含む。本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＳｙｋ阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。いくつかの実施形態では、この組み合わせはオビヌツズマブも含む。本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＳｙｋ阻害剤との組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。いくつかの実施形態では、この組み合わせはＡＢＴ−１９９も含む。本明細書では、ＢＴＫ阻害剤とＡＢＴ−１９９及びオビヌツズマブとの組み合わせの投与を伴うがん処置の方法が提供される。また、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤とＡＢＴ−１９９及びオビヌツズマブとの組み合わせの投与を伴うがん処置の方法も提供される。さらに、Ｓｙｋ阻害剤とＡＢＴ−１９９及びオビヌツズマブとの組み合わせの投与を伴うがん処置の方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＨＳ−５ストローマ細胞共溶媒により、培養下のＣＬＬ細胞がアポトーシスから保護されることを示す図である。
【図２】αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激により、ＣＬＬ細胞がアポトーシスから保護されたことを示す図である。
【図３】化合物Ａ１により、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０で刺激したドナー由来の原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスが誘導されたことを示す図である。
【図４】化合物Ａ１により、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０で刺激したドナー由来の原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスが誘導されたことを示す図である。
【図５】化合物Ａ１または化合物Ｂ１で処置したＣＬＬ細胞のアポトーシスのパーセンテージを示す図である。
【図６】化合物Ａ１または化合物Ｂ１で処置したＣＬＬ細胞のアポトーシスのパーセンテージを示す図である。
【図７】化合物Ｃ１または化合物Ｂ１で処置したＣＬＬ細胞のアポトーシスのパーセンテージを示す図である。
【図８】化合物Ｃ１または化合物Ｂ１で処置したＣＬＬ細胞のアポトーシスのパーセンテージを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の説明で例示的な方法、パラメーターなどを示す。ただし、このような説明は本開示の範囲を限定するものとして意図されるものと認識されるべきではなく、例示的な実施形態の説明として提供されるものと認識されるべきである。
【００２０】
本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、ＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。
【００２１】
本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、治療有効量のＢｔｋ阻害剤及び治療有効量のＳｙｋ阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、Ｂｔｋ阻害剤及びＳｙｋ阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。
【００２２】
本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、治療有効量のＳｙｋ阻害剤及び治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、ならびにＳｙｋ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含むキットも提供される。
【００２３】
本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、治療有効量のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤及び治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。
【００２４】
また、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、Ｂｔｋ阻害剤及びＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、Ｂｔｋ阻害剤及びＰＩ３Ｋ−阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。
【００２５】
さらに、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。さらに、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、Ｂｔｋ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、Ｂｔｋ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。さらに、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及び抗ＣＤ２０抗体を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。さらに、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、Ｓｙｋ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、Ｓｙｋ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。さらに、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、Ｂｔｋ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を投与することを含む方法が提供される。また、Ｂｔｋ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＣＤ２０阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬を含む）、製造物品、及びキットも提供される。
【００２６】
化合物
いくつかの変形形態では、ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である。化合物Ａ１は、以下の構造を有する。
【化１】
2018522049.tif 000003
（Ａ１）
【００２７】
いくつかの変形形態では、ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａ１の塩酸塩、またはその水和物である。化合物Ａ１は、米国特許第８，５５７，８０３号（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）及びＵＳ２０１４／０３３００１５に記載の方法に従って合成することができる。化合物Ａ１は、（Ｒ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、または６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称することができる。
【００２８】
さらなるＢｔｋ阻害剤としては、以下に限定するものではないが、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＣＮＸ−７７４、ＲＮ４８６、及びＣＣ−２９２が挙げられ得る。
【００２９】
２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬的に許容される塩は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、より具体的には、ＰＩ３キナーゼデルタ特異的アイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤の一例である。このような化合物は、当技術分野でイデラリシブとも称され、本明細書では化合物Ｃ１と称する。当該化合物は、以下の構造を有する。
【化２】
2018522049.tif 000004
（Ｃ１）
【００３０】
一変形形態では、化合物Ｃ１は、優勢的にＳ−エナンチオマーであり、以下の構造を有する。
【化３】
2018522049.tif 000005
（Ｃ１）Ｓ
【００３１】
化合物Ｃ１の（Ｓ）−エナンチオマーは、その化合物名により、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとも称することができる。化合物Ｃ１は、米国特許第７，９３２，２６０号に記載の方法に従って合成することができる。
【００３２】
さらなるＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３−キナーゼ）阻害剤としては、以下に限定するものではないが、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、及び／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋが挙げられ得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、以下に限定するものではないが、ウォルトマニン、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、及びＧＤＣ−０９８０が挙げられる。ＰＩ３Ｋγ阻害剤の例としては、以下に限定するものではないが、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、及びＴＧ１００１１５が挙げられる。ＰＩ３Ｋδ阻害剤の例としては、以下に限定するものではないが、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、デュベリシブ（すなわちＩＰＩ−１４５）、ＩＰＩ−４４３、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、及びＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載の化合物が挙げられる。ＰＩ３Ｋβ阻害剤の例としては、以下に限定するものではないが、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、及びＴＧＸ２２１が挙げられる。ＰＩ３Ｋα阻害剤の例としては、以下に限定するものではないが、ブパルリシブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＡ−１２９、及びＰＡ７９９が挙げられる。ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、以下に限定するものではないが、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、及びＧＤＣ−０９４１が挙げられる。
【００３３】
いくつかの変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３４】
化合物Ｂ１は、ＡＢＴ−１９９、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンズアミド、ＧＤＣ０１９９、及びベネトクラックスの別名でも知られ、以下の構造を有する。
【化４】
2018522049.tif 000006
（Ｂ１）
【００３５】
化合物Ｂ２は、４−（４−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドと称することができ、以下の構造を有する。
【化５】
2018522049.tif 000007
（Ｂ２）
【００３６】
化合物Ｂ３は、以下の構造を有する。
【化６】
2018522049.tif 000008
（Ｂ３）
【００３７】
いくつかの変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩であり、エントスプレチニブ、ＧＳ−９９７３、及び６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの別名でも知られる。
【００３８】
化合物Ｄ１は、以下の構造を有する。
【化７】
2018522049.tif 000009
（Ｄ１）
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、式ＩＩ：
【化８】
2018522049.tif 000010
の化合物である（式中、
Ｒ１は、
【化９】
2018522049.tif 000011
、
【化１０】
2018522049.tif 000012
、
【化１１】
2018522049.tif 000013
、及び
【化１２】
2018522049.tif 000014
からなる群から選択され、
【化１３】
2018522049.tif 000015
は、Ｒ１が接続している指示フェニル環の炭素原子を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは２−ヒドロキシエトキシルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである）
との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶に関する、処置方法、医薬組成物、または治療レジメンへの言及を含めた、本明細書における実施形態への各言及内には、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がＨであり、Ｒ１が上記で定義の通りである、さらなる実施形態が各実施形態内に存在することを理解されたい。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶に関する、処置方法、医薬組成物、または治療レジメンへの言及を含めた、本明細書における実施形態への各言及内には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１が上記で定義の通りである、さらなる実施形態が各実施形態内に存在することを理解されたい。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶に関する、処置方法、医薬組成物、または治療レジメンへの言及を含めた、本明細書における実施形態への各言及内には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１が上記で定義の通りである、さらなる実施形態が各実施形態内に存在することを理解されたい。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶に関する、処置方法、医薬組成物、または治療レジメンへの言及を含めた、本明細書における実施形態への各言及内には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２が２−ヒドロキシエトキシルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１が上記で定義の通りである、さらなる実施形態が各実施形態内に存在することを理解されたい。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物に関する処置方法、医薬組成物、または治療レジメンへの言及を含めた、本明細書における実施形態への各言及内には、式（ＩＩ）の化合物が個々に、
６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
（Ｒ）−（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノール、
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
２−（５−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール、
２−（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール、または
２−（５−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール、
またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶
を含む、別々の処置、医薬組成物、または治療レジメンが各実施形態内に存在することを理解されたい。
【００４６】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤の他の例としては、以下に限定するものではないが、タマチニブ（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、及びＵＳ８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載のものが挙げられる。
【００４７】
化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１の化合物、または本明細書で開示される式（ＩＩ）の範囲内の具体的な化合物の例を含めた式ＩＩの化合物、に関する処置方法、医薬組成物、キット、レジメン、及び他の使用を含めた、本明細書で開示される各実施形態については、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、あるいは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶への言及には、そのような化合物の医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される溶媒和物、水和物、異性体（光学異性体、ラセミ体、またはこれらの他の混合物を含む）、互変異性体、アイソトープ、多形体、及び医薬的に許容されるプロドラッグも含まれることを理解されたい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１（Ｓ）及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１（Ｓ）及び化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１（Ｓ）及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１（Ｓ）及び化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１（Ｓ）及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｃ１（Ｓ）及び化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及び化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ２、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及び化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及び化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及び化合物Ｂ１と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及び化合物Ｂ２と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及び化合物Ｂ３と組み合わせて使用される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、及びオビヌツズマブと組み合わせて使用される。
【００５３】
化合物Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は市販されており、これらの合成方法は当技術分野において周知である。例えば、化合物Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は、米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号、同第２００７／００７２８６０号、または同第２００７／００２７１３５号に従って合成することができる。その化学構造に加えて、化合物Ｂ１は、（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）とも称するまたは識別することができ、化合物Ｂ２は、４−（４−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミドと称するまたは識別することができ、化合物Ｂ３は、（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミドと称するまたは識別することができる。
【００５４】
一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５５】
別の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
別の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
本明細書で提供される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を用いて命名されている。当業者は、化合物が、一般に認識されている様々な命名体系及び記号を用いて命名または識別され得ることを理解している。例として、化合物は、一般名、系統名、または非系統名により命名または識別され得る。化学分野で一般に認識されている命名体系及び記号としては、例えば、ケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、及び国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる。例として、ＡＢＴ−１９９は、ＣＡＳにより１２５７０４４−４０−８、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａにより（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド、ＩＵＰＡＣにより４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドと称することができる。また、ＡＢＴ−１９９は、ベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ  ｏｒ  Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）と称することもできる。
【００５８】
また、本明細書では、これより詳述する同位体的に標識された形態の化合物も提供される。同位体的に標識された化合物の構造は、本明細書で示す式に対し、１つ以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている点が異なる式により、表される。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、以下に限定するものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉ、が挙げられる。様々な、同位体的に標識された本開示の化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物、が提供される。このような同位体的に標識された化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または撮像技法、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質の組織分布アッセイを含む）においても、対象（例えば、ヒト）の放射性処置においても有用であり得る。また、任意の医薬的に許容される塩または水和物も、場合によっては、本明細書に記載の同位体的に標識された化合物用に提供される。
【００５９】
いくつかの変形形態では、本明細書で開示の化合物は、炭素原子に接続している１〜ｎ個の水素が重水素により置き換えられる（ｎは、分子中の水素の数である）ように変動し得る。このような化合物は、代謝に対する耐性増加を示す可能性があるため、哺乳類に投与する際に化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１つ以上の水素が重水素で置き換えられた出発材料を用いることにより、合成される。
【００６０】
本開示における、重水素で標識または置換された治療化合物は、吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して向上したＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などの、より重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、生体内の半減期増加、投薬要件の低減、及び／または治療指数の向上）に起因する、ある特定の治療的利点をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示における同位体的に標識された化合物は、概して、スキームまたは実施例で開示される手順及び以下に記載の調製法を、同位体的に標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体的に標識された試薬を用いて実行することにより、調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書で提供される化合物における置換基とみなされるということを理解されたい。
【００６１】
このような、より重い同位体（具体的には重水素）の濃縮は、同位体豊富化因子（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）により定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すように意図されている。別段の明記がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、自然存在比の同位体組成物における水素を有するものと理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すように意図されている。
【００６２】
ある物質に対し「医薬的に許容される」という用語は、その物質が概して、妥当な利益／リスク比率に対応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、使用する上で安全かつ好適とみなされることを指す。本明細書で使用する「医薬的に許容される」とは、生物学的にまたは別の意味で望ましくなくはない材料を指し、例えば、このような材料は、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができ、いかなる顕著な望ましくない生物学的影響をもたらすこともなく、自らが含まれる組成物のいかなる他の構成成分とも有害な様式で相互作用することもない。医薬的に許容されるビヒクル（例えば、担体、アジュバント、及び／または他の添加剤）は、毒性試験及び製造試験の要求基準を満たしていることが好ましく、かつ／または米国食品医薬品局が作成したＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれている。
【００６３】
「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容され、かつ親化合物の望ましい薬理活性を所持する（またはそれを所持する形態に変換され得る）化合物の塩を指す。このような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）により形成された酸付加塩、または有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）により形成された酸付加塩、及び親化合物内に存在する酸プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン）もしくはアルミニウムイオンのいずれかにより置き換えられた場合に、または有機塩基（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位した場合に形成される塩、が挙げられる。「医薬的に許容される塩」としては、例えば、無機酸による塩及び有機酸による塩が挙げられる。塩の例としては、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカン酸塩（例えば酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である））が挙げられ得る。加えて、本明細書に記載の化合物を酸付加塩として取得する場合、当該酸塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来的手順に従って、好適な有機溶媒にこの遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処置することにより、生成することができる。アンモニウム、及び置換または４級化されたアンモニウム塩も、この定義に含まれる。医薬的に許容される塩における、代表的な非限定的一覧は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｄ．，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ａｔ  ｐ．７３２，Ｔａｂｌｅ  ３８−５に見いだすことができる。これらは共に、参照によって本明細書に組み込まれる。当業者であれば、無毒の医薬的に許容される付加塩の調製に使用することができる様々な合成方法論を認識することになる。
【００６４】
「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」という用語は、所望の生物学的または医学的反応の誘発に有効であり得る量を指し、疾患処置のために対象に投与する場合に、このような疾患処置に影響を及ぼす程度に十分な化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、ならびに処置を行う対象の年齢、体重などに応じて変動することになる。有効量には、量の範囲も含まれ得る。医薬有効量には、他の薬剤と合わせた際に有効である薬剤の量が含まれる。
【００６５】
「処置」または「処置すること」は、有益なまたは望ましい結果（臨床的結果を含む）を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床的結果には、以下のうちの１つ以上が含まれ得る：
（ｉ）疾患に起因する１つ以上の症状の減少、
（ｉｉ）疾患程度の縮小及び／または疾患の安定化（例えば、疾患悪化の遅延）、
（ｉｉｉ）疾患拡散の遅延、
（ｉｖ）疾患の発症もしくは再発の遅延もしくは緩徐化、及び／または疾患の進行の遅延もしくは緩徐化、
（ｖ）疾患状態の改善及び／もしくは疾患の（部分的もしくは全体的）寛解の提供、ならびに／または疾患処置に要する１つ以上の他の薬品における用量の減少、
（ｖｉ）クオリティーオブライフの上昇、
（ｖｉｉ）生存期間の延長、
（ｉｉｘ）疾患または状態に関連した１つ以上の臨床症状発達の緩徐化または抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態における悪化もしくは進行の予防もしくは遅延、及び／または疾患もしくは状態における拡散（例えば、転移）の予防もしくは遅延）、ならびに／あるいは
（ｉｘ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の退化をもたらすこと（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的寛解の提供、他の薬品の効果強化、疾患進行の遅延、クオリティーオブライフの上昇、及び／または生存期間の延長）。いかなる仮説にも理論にも拘泥するわけではないが、１つ以上の薬剤（例えば、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、及び／またはオビヌツズマブ）を含む、本明細書に記載の方法は、以下に限定するものではないが、より短い処置期間、がんにおける微小残存病変の低減もしくは最小化、がん耐性の低減もしくは最小化、生存率の増加、症状の減少、またはがん発生の緩徐化を含めた、予想外の処置利点をもたらすことができる。
【００６６】
疾患または状態の発達の「遅延（ｄｅｌａｙｉｎｇ）」とは、疾患または状態の発達を延期する、妨害する、緩徐化する、遅らせる、安定化させる、かつ／または延ばすことを意味する。この遅延は、疾患もしくは状態の履歴、及び／または処置する患者に応じて、時間の長さが異なり得る。疾患または状態の発達を「遅延させる」方法とは、その方法を使用しない場合と比較して、所定の時間枠における疾患もしくは状態の発達の可能性を低減する、かつ／または所定の時間枠における疾患もしくは状態の程度を低減する方法である。このような比較は、典型的には、統計的に有意な数の対象を用いた臨床研究に基づいている。疾患または状態の発達は、通例の理学的検査、マンモグラフィー、撮像、または生検などの標準的な方法を用いて、検出可能と考えられる。また、発達は、当初は検出不可能であり得る疾患または状態の進行も指す場合があり、発生、再発、及び発症を含む。
【００６７】
本明細書に記載の方法で使用するための、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶は、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶、及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在していてもよい。医薬的に許容されるビヒクルとしては、医薬的に許容される担体、アジュバント、及び／または他の添加剤を挙げることができ、他の成分も、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容体に有害でない限りにおいて、医薬的に許容されるものとみなすことができる。
【００６８】
本明細書に記載の、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の医薬組成物は、任意の従来的方法、例えば、混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、融解紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥のプロセス、を用いて製造することができる。最適な医薬組成物は、投与経路及び所望の投薬量に応じて、当業者により決定することができる。このような製剤は、投与する薬剤の物理的状態、安定性、生体内放出速度、生体内クリアランス速度に影響を及ぼし得る。処置する状態に応じて、これらの医薬組成物は、全身的にも局所的にも製剤化し投与することができる。
【００６９】
「担体」という用語は、希釈剤、崩壊剤、沈殿阻害剤、界面活性剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤、ならびに化合物の投与に用いる他の添加剤及びビヒクルを指す。担体は、本明細書に概要が記載されているが、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」にも記載されている。担体の例としては、以下に限定するものではないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、及びシリコーンエマルジョンが挙げられる。ただし、医薬組成物用に選択される担体、及び組成物におけるこのような担体の量は、製剤方法（例えば、乾式製粒製剤、固体分散製剤）に応じて変動し得ることを理解されたい。
【００７０】
「希釈剤」という用語は、概して、目的化合物を送達前に希釈するのに使用される物質を指す。希釈剤は、化合物の安定化にも役立ち得る。希釈剤の例としては、デンプン、糖類、二糖類、ショ糖、乳糖、多糖類、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、乳糖、乳糖一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、第２リン酸カルシウム無水物、マンニトール、微結晶性セルロース、及び第３リン酸カルシウムが挙げられ得る。
【００７１】
「崩壊剤」という用語は、概して、固体調製物に添加すると、投与後のその解体または崩壊を容易にし、活性成分を可能な限り効率的に放出して急速に溶解できるようにする物質を指す。崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、修飾コーンデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポピドン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸が挙げられ得る。
【００７２】
「沈殿阻害剤」という用語は、概して、過飽和溶液からの活性薬剤の沈殿を防止または阻害する物質を指す。沈殿防止剤の一例に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。
【００７３】
「界面活性剤」という用語は、概して、液体と固体との間の表面張力を低下させ、活性薬剤の湿潤性を向上させる、または活性薬剤の溶解度を向上させると考えられる物質を指す。界面活性剤の例としては、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００７４】
「流動化剤」という用語は、概して、タブレット成型中の流動特性を向上させるために、及び固化防止効果をもたらすために、タブレット及びカプセル製剤で使用される物質を指す。流動化剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームド・シリカ、デンプン、デンプン誘導体、及びベントナイトが挙げられ得る。
【００７５】
「結合剤」という用語は、概して、担体における活性構成成分及び不活性構成成分を共に結合して粘着部分及び離散部分を維持するために使用され得る、任意の医薬的に許容されるフィルムを指す。結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、コポピドン、及びエチルセルロースが挙げられ得る。
【００７６】
「滑沢剤」という用語は、概して、圧縮された粉末の塊がタブレット化またはカプセル化のプロセス中に機器に固着するのを防止するために、粉末ブレンドに添加される物質を指す。滑沢剤は、ダイからのタブレットの抜き出しを助けることができ、また粉末流動性を向上させることができる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、またはタルク、ならびにラウリン酸、オレイン酸、及びＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含めた脂肪酸などの溶解剤が挙げられ得る。
【００７７】
治療有効量は、対象、及び処置する疾患または状態、対象の体重及び年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与様式に応じて変動し得るが、当業者はこれを容易に決定することができる。
【００７８】
本明細書で提供される化合物、すなわち、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における、本明細書に記載の投薬レジメンは、徴候、投与経路、及び状態の重症度に応じて変動し得る。本明細書で提供される方法における、式Ａ１の化合物、及び式Ｄ１もしくは式ＩＩのＳｙｋ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における投薬レジメンは、例えば、徴候、投与経路、及び状態の重症度に応じて変動し得る。投与経路に応じて、好適な用量は、体重、体表面積、または器官のサイズにより算出することができる。最終的な投薬レジメンは、主治医により、適正な医療行為に鑑みて、薬物の作用を変更する様々な要素、例えば、化合物の特定の作用、疾患状態の同一性及び重症度、対象の反応性、対象の年齢、状態、体重、性別、及び食事、ならびに任意の感染の重症度、を考慮して決定される。考慮され得る追加的な要素としては、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、及び療法に対する寛容性／反応が挙げられる。本明細書で言及される製剤のいずれかを伴う、処置に適切な用量のさらなる改良は、開業医により、過度の実験をすることなく、特に、投薬情報及び開示されるアッセイ、加えてヒトの臨床試験で観察された薬物動態データを踏まえて、日常的に行われる。適切な用量は、用量反応データと共に、体液または他のサンプルにおける薬剤濃度を決定するための、確立されたアッセイを使用することにより、確認することができる。
【００７９】
選択された製剤及び投与経路は、個々の対象、対象における処置すべき状態の性質、及び一般的には担当開業医の判断、に合わせて工夫され得る。
【００８０】
式Ａ１、式Ｄ１、または式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶は、所望の処置エンドポイントを達成するための単回用量または複数回用量で提供することができる。本明細書で使用する「用量」とは、対象（例えば、ヒト）が各回に使用する活性成分（例えば、式Ａ１、式Ｄ１、または式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶）の総量を指す。投与用量、例えば上述の経口投与用の用量は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回を超えて投与することができる。同様に、本明細書に記載の化合物、すなわち、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における、医薬有効量または治療有効量は、所望の処置エンドポイントを達成するための単回用量または複数回用量で提供することができる。いくつかの実施形態では、式Ａ１、式Ｄ１、または式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ａ１、式Ｄ１、または式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、１日１回投与される。いくつかの追加的な実施形態では、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の用量は、１日２回投与される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式Ｄ１または式ＩＩのＳｙｋ阻害剤化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における、ヒト対象用の例示的な用量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇとすることができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式Ｄ１もしくは式ＩＩのＳｙｋ阻害剤化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における、ヒト対象用の例示的な用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４８００ｍｇ、または約５０００ｍｇとすることができる。ある特定の実施形態では、ＳＹＫ阻害化合物（例えば、化合物Ｄ１）は、１日１回、２００ｍｇまたは４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ＳＹＫ阻害化合物（例えば、化合物Ｄ１）は、１日２回、２００ｍｇまたは４００ｍｇの用量で投与される。
【００８３】
他の実施形態では、提供される方法は、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶について、臨床有効性が達成される用量を投与すること、または有効性が維持され得るレベルまで一定量ずつ用量を低減することを含む。他の実施形態では、提供される方法は、式Ａ１、式Ｄ１、もしくは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶について、臨床有効性が達成される用量を投与すること、または有効性が維持され得るレベルまで一定量ずつ用量を低減することにより、対象（例えば、ヒト）の処置を継続することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、対象（例えば、ヒト）に、初回の１日用量として、５０ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｄ１もしくは式ＩＩのＳｙｋ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶、あるいは代替的実施形態では、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ａ１もしくは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を投与することと、後続の１日用量として、式Ｄ１もしくは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を、各後続の一日用量を２５ｍｇ〜３００ｍｇずつ、または５０ｍｇ〜約４００ｍｇずつ増加させて、少なくとも６日にわたり投与することと、を含む。したがって、式Ｄ１もしくは式ＩＩのＳｙｋ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶は、臨床有効性が達成されるまで一定量ずつ増加させてもよいことも、理解すべきである。約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの増加分を用量の増加に使用することができる。用量は、１日ごと、１日おき、週当たり２、３、４、５、もしくは６回、または週当たり１回、増加させてもよい。式Ｄ１もしくは式ＩＩのＳｙｋ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の初回用量は、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇから選択することができ、それぞれ１日当たり１、２、または３回投与することができる。加えて、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、及び化合物Ｂ３のＢＣＬ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の初回用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇから選択することができ、それぞれ１日当たり１、２、または３回投与することができる。また、化合物Ａ１及び化合物Ａ１（Ｓ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の初回用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００ｍｇ、または３００ｍｇから選択することができ、それぞれ１日当たり１、２、または３回投与することができる。さらに、化合物Ａ１のＢＴＫ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の初回用量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇから選択することができ、それぞれ１日当たり１、２、または３回投与することができる。
【００８４】
投薬の頻度は、投与する化合物の薬物動態パラメーター、投与経路、及び処置する特定の疾患に依存することになる。また、投薬の用量及び頻度は、薬物動態及び薬物力学にも依存し得、さらに毒性及び治療効率のデータにも依存し得る。例えば、式Ｄ１もしくは式（ＩＩ）のＳｙｋ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶についての薬物動態及び薬物力学の情報は、臨床前における生体外及び生体内の研究を通じて収集し、その後臨床試験過程中にヒトにおいて確認することができる。したがって、本明細書で提供される方法で使用する、式Ｄ１もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶についての治療有効用量は、最初に生化学的及び／または細胞ベースのアッセイから推定することができる。同様に、本明細書で提供される方法で使用する、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶についての治療有効用量は、最初に生化学的及び／または細胞ベースのアッセイから推定することができる。次に、投薬量は、動物モデルにおいて、Ｓｙｋ発現または活性を調節する所望の血中濃度範囲を達成するように製剤化することができる。ヒト研究の実施に伴い、様々な疾患及び状態についての適切な投薬レベル及び処置持続期間に関するさらなる情報が新たに生じることになる。
【００８５】
式Ｄ１もしくは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における毒性及び治療有効性は、例えば、ＬＤ５０の決定（個体群の５０％に対する致死的用量）及びＥＤ５０の決定（個体群の５０％において治療的に有効な用量）に関し、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。また、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶における毒性及び治療有効性も、例えば、ＬＤ５０の決定（個体群の５０％に対する致死的用量）及びＥＤ５０の決定（個体群の５０％において治療的に有効な用量）に関し、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、典型的にはＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表される「治療指数」である。高い治療指数を示す化合物、すなわち、毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。このような細胞培養アッセイ及び追加的な動物研究から得られたデータは、ヒト用の投薬量範囲を製剤化するために使用することができる。このような化合物の用量は、毒性がわずかであるか全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であることが好ましい。
【００８６】
式Ａ１、式Ｄ１、及び式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を含む組成物（例えば、製剤及び単位投薬量を含む）は、調製し、適切な容器に入れ、指示条件の処置用にラベルを付すことができる。したがって、式Ａ１の化合物の単位剤形と、式Ｄ１もしくは式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形、及び当該化合物の使用説明を含むラベルを含む容器のような製造物品も、提供される。いくつかの実施形態では、製造物品は、式Ｄ１もしくは式ＩＩのＳｙｋ阻害化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶、及び医薬的に許容される少なくとも１種のビヒクルの単位剤形と、式Ａ１の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶、及び医薬的に許容される少なくとも１種のビヒクルの単位剤形と、を含む容器である。また、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を含む組成物（例えば、製剤及び単位投薬量を含む）も、調製し、適切な容器に入れ、指示条件の処置用にラベルを付すことができる。したがって、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形、及び当該化合物の使用説明を含むラベルを含む容器のような製造物品も、提供される。
【００８７】
製造物品は、本開示で提供される医薬組成物を含有する瓶、バイアル、アンプル、使い捨てアプリケーターなどとすることができる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができ、一態様では、がんまたは炎症状態の処置で使用するための指示を表示する、容器に貼るまたは容器と対応づけるラベルも含む。活性成分は、アルミニウム箔バッグのような、化学的及び物理的安定性を向上できる任意の材料内にパッケージングしてもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、ラベルに表示する疾患及び状態には、例えばがん処置が含まれ得る。
【００８８】
処置方法
本明細書に記載のＢＴＫ及びＢＣＬ−２阻害剤は、組み合わせ療法に使用することができる。したがって、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、本明細書に記載の治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
【００８９】
本明細書に記載のＰＩ３Ｋ及びＢＣＬ−２阻害剤は、組み合わせ療法に使用することができる。したがって、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、本明細書に記載の治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤及び治療有効量のＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ及びＰＩ３Ｋデルタ阻害剤の組み合わせは、さらにオビヌツズマブと組み合わせることができる。他の実施形態では、Ｂｔｋ及びＰＩ３Ｋデルタ阻害剤の組み合わせは、さらにＡＢＴ−１９９と組み合わせることができる。一実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）は、本明細書に記載の方法によりＡＢＴ−１９９と組み合わせることができる。いくつかの他の実施形態では、化合物Ａ１及び化合物Ｃ１（Ｓ）の組み合わせは、さらにオビヌツズマブと組み合わせることができる。他の実施形態では、化合物Ａ１及び化合物Ｃ１（Ｓ）の組み合わせは、さらにＡＢＴ−１９９と組み合わせることができる。
【００９０】
本明細書に記載のＢｔｋ及びＳｙｋ阻害剤は、組み合わせ療法に使用することができる。したがって、本明細書では、必要としているヒトにおけるがん処置の方法であって、当該ヒトに、本明細書に記載の治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効量のＳｙｋ阻害剤を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ及びＳｙｋ阻害剤の組み合わせは、さらにオビヌツズマブと組み合わせることができる。他の実施形態では、Ｂｔｋ及びＳｙｋ阻害剤の組み合わせは、さらにＡＢＴ−１９９と組み合わせることができる。一実施形態では、化合物Ａ１は、本明細書に記載の方法により化合物Ｄ１と組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａ１及び化合物Ｄ１の組み合わせは、さらにオビヌツズマブと組み合わせることができる。ある特定の他の実施形態では、化合物Ａ１及び化合物Ｄ１の組み合わせは、さらにＡＢＴ−１９９と組み合わせることができる。
【００９１】
本明細書に記載のＢｔｋ（ＢＴＫ阻害剤とも称することができる）は、オビヌツズマブ及び／またはＡＢＴ−１９９と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載のＰＩ３Ｋデルタ（ＰＩ３Ｋ−デルタ、ＰＩ３Ｋ−δ、またはＰＩ３Ｋδとも称することができる）阻害剤は、オビヌツズマブ及び／またはＡＢＴ−１９９と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載のＳｙｋ（ＳＹＫとも称することができる）阻害剤は、オビヌツズマブ及び／またはＡＢＴ−１９９と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、化合物Ａ１は、オビヌツズマブ及び／またはＡＢＴ−１９９と組み合わせて使用することができる。他の実施形態では、化合物Ｃ１（Ｓ）は、オビヌツズマブ及び／またはＡＢＴ−１９９と組み合わせて使用することができる。追加的な実施形態では、化合物Ｄ１は、オビヌツズマブ及び／またはＡＢＴ−１９９と組み合わせて使用することができる。
【００９２】
がん
いくつかの実施形態では、がんは、Ｂ細胞がんである。いくつかの実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病である。他の実施形態では、がんは、血液の悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病である。他の実施形態では、がんは、血液の悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
【００９４】
いくつかの変形形態では、がんは、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、抵抗性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（＋／−絨毛リンパ球）、結節辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織タイプの結節外辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、結節外Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発骨髄腫、プラズマ細胞腫、急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、若年性単球性白血病、微小残存病変、毛様細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの変形形態では、がんは、微小残存病変（ＭＲＤ）である。ある特定の変形形態では、ＭＲＤは、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫もしくは低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）とすることができる。
【００９５】
いくつかの変形形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、または抵抗性ｉＮＨＬである。いくつかの変形形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【００９６】
いくつかの変形形態では、がんは、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【００９７】
いくつかの変形形態では、がんは、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病である。ある特定の変形形態では、がんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫またはＢ細胞白血病である。いくつかの変形形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、非胚中心Ｂ細胞性リンパ腫（ＧＣＢ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【００９９】
いくつかの変形形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一変形形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。別の変形形態では、ＤＬＢＣＬは、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１００】
他の変形形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。他の変形形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。さらに他の変形形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。
【０１０１】
いくつかの変形形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、低悪性度非ホジキンリンパ腫である。
【０１０２】
他の変形形態では、がんは、膵臓がん、泌尿器系がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形膠芽腫、及び成人未分化星状細胞腫）、骨のがん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、カポジ肉腫、粘液性がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、副腎皮質のがん、またはＡＣＴＨ産生腫瘍である。いくつかの変形形態では、がんは、膵臓がんである。
【０１０３】
いくつかの変形形態では、がんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫もしくは低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または微小残存病変（ＭＲＤ）である。他の変形形態では、がんは、ＣＬＬ、ｉＮＨＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬにおけるＭＲＤ、ＣＬＬ、またはＤＬＢＣＬである。
【０１０４】
対象
必要としているヒトとは、がんにかかっている、またはがんにかかっている疑いのある個人であり得る。変形形態の一部では、当該ヒトは、がんを発達させるリスクがあり（例えば、遺伝的にまたは別の形でがんを発達させる素因を有するヒト）、がんと診断されたまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用する「リスクがある」対象とは、がん（例えば、がん、血液悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍）を発達させるリスクがある対象である。対象は、検出可能な疾患を有しても有しなくてもよく、本明細書に記載の処置方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。リスクのある対象は、本明細書に記載するようながんの発達と相関する測定可能なパラメーターである、いわゆるリスク因子を１つ以上有し得る。このリスク因子のうちの１つ以上を有する対象は、このリスク因子（複数可）を有しない個人よりも、がんを発達させる可能性が高い。
【０１０５】
このリスク因子としては、例えば、年齢、性別、人種、食事、過去の病歴、前兆となる疾患の存在、遺伝的な（ｇｅｎｅｔｉｃ）（例えば、遺伝性の（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ））考慮、及び環境的曝露が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、がんのリスクがあるヒトとしては、例えば、この疾患を経験した親類がいるヒト、及び遺伝的または生化学的マーカーの解析によりリスクが決定したヒトが挙げられる。がんの前病歴も、がん再発事例のリスク因子となり得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、がん（例えば、がん、血液悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍）に関連する１つ以上の症状を示すヒトを処置する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、当該ヒトは、がんの早期段階にある。いくつかの実施形態では、当該ヒトは、がんの進行段階にある。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、がん（例えば、血液悪性腫瘍）処置のための１つ以上の標準的療法（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び／または手術）を受けているヒトを処置する方法が、本明細書で提供される。したがって、いくつかの前述の実施形態では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤の組み合わせは、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び／または手術の前、最中、または後に投与することができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、がん（例えば、がん、血液悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍）処置のための１つ以上の標準的療法（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び／または手術）を受けているヒトを処置する方法が、本明細書で提供される。したがって、いくつかの前述の実施形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤の組み合わせは、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び／または手術の前、最中、または後に投与することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、がん（例えば、血液悪性腫瘍）処置のための１つ以上の標準的療法（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び／または手術）を受けているヒトを処置する方法が、本明細書で提供される。したがって、いくつかの前述の実施形態では、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤及びＳｙｋ阻害剤の組み合わせは、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び／または手術の前、最中、または後に投与することができる。
【０１１０】
別の態様において、がん処置に対し抵抗性である、またはがん（例えば、血液悪性腫瘍）処置後に「再燃」状態にあるヒトを処置する方法が、本明細書で提供される。抗がん療法に対し「抵抗性」の対象とは、特定の処置に反応しないことを意味し、「耐性」とも称される。がんは、処置開始時から耐性を有する場合もあれば、処置の途中で、例えば、その処置ががんに対するいくらかの効果、ただし寛解または部分的寛解とみなすには十分でない程度の効果を示した後に、耐性を生じる場合もある。「再燃」状態の対象とは、改善期間後、例えば、処置によりがんの有効な低減が示された後（例えば、対象が寛解または部分的寛解状態だった後）に、がんが再発した、またはがんの徴候及び症状が再発したことを意味する。
【０１１１】
いくつかの変形形態では、当該ヒトは、（ｉ）少なくとも１種の抗がん療法に対し抵抗性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん療法による処置後に再燃状態にある、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である。いくつかの実施形態では、当該ヒトは、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対し抵抗性である。
【０１１２】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対し抵抗性である、（ｉｉ）化学療法による処置後に再燃状態にある、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方であるヒトを感作させる方法であって、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤との組み合わせを、当該ヒトに投与することを含む、方法が提供される。感作させる対象のヒトは、ＢＴＫ阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤との組み合わせの投与を伴う処置に対し反応性を有するヒト、またはこのような処置に対し耐性を発達させたことのないヒトである。
【０１１３】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対し抵抗性である、（ｉｉ）化学療法による処置後に再燃状態にある、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方であるヒトを感作させる方法であって、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤との組み合わせを、当該ヒトに投与することを含む、方法が提供される。感作させる対象のヒトは、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤との組み合わせの投与を伴う処置に対し反応性を有するヒト、またはこのような処置に対し耐性を発達させたことのないヒトである。
【０１１４】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対し抵抗性である、（ｉｉ）化学療法による処置後に再燃状態にある、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方であるヒトを感作させる方法であって、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤とＳｙｋ阻害剤との組み合わせを、当該ヒトに投与することを含む、方法が提供される。感作させる対象のヒトは、Ｂｔｋ阻害剤とＳｙｋ阻害剤との組み合わせの投与を伴う処置に対し反応性を有するヒト、またはこのような処置に対し耐性を発達させたことのないヒトである。
【０１１５】
別の態様において、併存症を伴うヒトのがんを処置する方法であって、当該処置が当該併存症の処置にも有効である方法が、本明細書で提供される。がんに対する「併存症」とは、がんと同時に起こる疾患である。
【０１１６】
ある特定の変形形態では、がん処置または抗がん療法は、以下のレジメンのうちの１つ以上である：
ａ）フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、
ｂ）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、
ｃ）リツキシマブとフルダラビンとの組み合わせ（ＦＲと略されることもある）、
ｄ）シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））とフルダラビンとの組み合わせ、
ｅ）シクロホスファミドとリツキシマブ及びフルダラビンとの組み合わせ（ＦＣＲと略されることもある）、
ｆ）シクロホスファミドとビンクリスチン及びプレドニゾンとの組み合わせ（ＣＶＰと略されることもある）、
ｇ）シクロホスファミドと、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブとの組み合わせ、
ｈ）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、及びプレドニゾンの組み合わせ（ＣＨＯＰと称されることもある）、
ｉ）クロランブシルと、プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、またはオファツムマブとの組み合わせ、
ｊ）ペントスタチンとシクロホスファミド及びリツキシマブとの組み合わせ（ＰＣＲと略されることもある）、
ｋ）ベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））とリツキシマブとの組み合わせ（ＢＲと略されることもある）、
ｌ）アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、
ｍ）フルダラビンに加えてシクロホスファミド、ベンダムスチン、またはクロランブシル、ならびに
ｎ）フルダラビンに加えてシクロホスファミド、ベンダムスチン、またはクロランブシルと、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オファツムマブ、またはオビヌツズマブ）との組み合わせ。
【０１１７】
治療有効量
いくつかの変形形態では、治療有効量とは、処置を必要としている対象（例えば、ヒト）に投与する場合において、以下に定義するようにこの処置に影響を及ぼす程度に十分な量を指す。治療有効量は、対象、及び処置する疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、ならびに投与様式などに応じて変動することになるが、当業者はこれを容易に決定することができる。例えば、一変形形態では、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、ＢＴＫ発現を調節し、徴候を示すヒトを処置する程度に十分な量、または徴候における既存の症状を改善もしくは緩和する程度に十分な量である。一変形形態では、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質を調節し、徴候を示すヒトを処置する程度に十分な量、または徴候における既存の症状を改善もしくは緩和する程度に十分な量である。
【０１１８】
別の変形形態では、ＢＴＫ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、の治療有効量は、ＢＴＫ活性の阻害に反応性を有する疾患または状態の症状を減少させる程度に十分な量とすることができる。別の変形形態では、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質の活性を減少させる程度に十分な量とすることができる。
【０１１９】
一変形形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＢＴＫ阻害剤１ｎｍｏｌ〜１０，０００ｎｍｏｌに対応する用量であり、これはおよそ、ＢＴＫ阻害剤５００ｎｍｏｌ〜２５００ｎｍｏｌの血漿濃度に関連する。一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＢＣＬ−２阻害剤１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌに対応する用量である。具体的な例としては、ＢＣＬ−２阻害剤と合わせた場合、３ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、及び３０ｎＭが挙げられる。
【０１２０】
ＢＴＫ及びＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、当技術分野で公知のアッセイ（例えば、後述の実施例１に記載されるアポトーシスアッセイを含む）から得られるデータに基づいて決定することもできる。一変形形態では、ヒトにおけるＢＴＫ阻害剤の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量である。別の実施形態では、ヒトにおけるＢＴＫは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ヒトにおけるＢＴＫは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与される。他の別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ヒトに、以下の用量で投与される：ａ）約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、ｂ）約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、ｃ）約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、ｄ）約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、及びｅ）約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ。必要としているヒトに投与され得るＢＴＫ阻害剤の個別用量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０１ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇの各個別用量が挙げられる。ＢＴＫ阻害剤の用量は、医療専門家が決定するところにより投与することができ、１日１回投与することも、１日２回、１日３回、または１日４回投与することもできる。一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、１日当たり２０ｍｇ、４０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０１２１】
一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＢＣＬ−２阻害剤１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌに対応する用量である。
【０１２２】
別の変形形態では、ＢＴＫ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＢＴＫ標的阻害をもたらす用量で投与される。別の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＢＣＬ−２標的阻害をもたらす用量で投与される。
【０１２３】
いくつかの変形形態では、ＢＴＫ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、４０ｍｇ〜１２００ｍｇ、４０ｍｇ〜８００ｍｇ、４０ｍｇ〜６００ｍｇ、４０ｍｇ〜４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、２０〜６００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与される。
【０１２４】
ＢＴＫ及びＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、所望の処置エンドポイントを達成するための単回用量または複数回用量で提供することができる。本明細書で使用する「用量」とは、ヒトが各回に摂取する活性成分の総量を指す。投与用量、例えば上述の経口投与用の用量は、週１回、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回を超えて投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ及び／またはＢＣＬ−２阻害剤は、１日１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ及び／またはＢＣＬ−２阻害剤は、１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、週１回、または、毎日、２日に１回、５日に１回、毎日を１、２、３、４、５、６、もしくは７日間、次に週当たりと変動し得る頻度により、あるいは、これらの種々の頻度及び最終用量をもたらす用量を兼ね備え得るレジメンならびに忍容性がありかつ効果的なレジメンにより、投与することができる。
【０１２５】
いくつかの変形形態では、治療有効量とは、処置を必要としている対象（例えば、ヒト）に投与する場合において、以下に定義するようにこの処置に影響を及ぼす程度に十分な量を指す。治療有効量は、対象、及び処置する疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、ならびに投与様式などに応じて変動することになるが、当業者はこれを容易に決定することができる。例えば、一変形形態では、化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、ＰＩ３Ｋ発現を調節し、徴候を示すヒトを処置する程度に十分な量、または徴候における既存の症状を改善もしくは緩和する程度に十分な量である。一変形形態では、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質を調節し、徴候を示すヒトを処置する程度に十分な量、または徴候における既存の症状を改善もしくは緩和する程度に十分な量である。
【０１２６】
別の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、の治療有効量は、ＰＩ３Ｋ活性の阻害に反応性を有する疾患または状態の症状を減少させる程度に十分な量とすることができる。別の変形形態では、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質の活性を減少させる程度に十分な量とすることができる。
【０１２７】
ＰＩ３Ｋ及びＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、当技術分野で公知のアッセイ（例えば、後述の実施例２に記載されるアポトーシスアッセイを含む）から得られるデータに基づいて決定することもできる。一変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＰＩ３Ｋ阻害剤３０ｎｍｏｌ〜４８０ｎｍｏｌに対応する用量である。一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＢＣＬ−２阻害剤１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌに対応する用量である。一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＢＣＬ−２阻害剤３、１０、または３０ｎｍｏｌに対応する用量である。
【０１２８】
別の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＰＩ３Ｋ標的阻害をもたらす用量で投与される。いくつかの変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、約５０％未満のＰＩ３Ｋ標的阻害をもたらす用量で投与される。ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、約２５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、または約４０％〜約５０％のＰＩ３Ｋ標的阻害をもたらす用量で投与される。別の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＢＣＬ−２標的阻害をもたらす用量で投与される。別の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、約５０％未満のＢＣＬ−２標的阻害をもたらす用量で投与される。ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、約２５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、または約４０％〜約５０％のＢＣＬ−２標的阻害をもたらす用量で投与される。
【０１２９】
いくつかの変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、すなわち化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに以下の用量で投与される：１５０ｍｇ以下もしくは１５０ｍｇ未満；または４０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくは５０ｍｇ〜７５ｍｇ；または約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、もしくは約１５０ｍｇ。一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ｃ１（Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０１３０】
いくつかの変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、２０〜６００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜４００ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、週１回、１日１回、２日に１回、または５日に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、１日１回、１〜７日の期間投与され、次に、週１回、２日に１回、または１日に１回を５日間、処置期間中投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、１日１回、１〜７日の期間投与され、次に週１回、処置期間中投与される。一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で投与することを含む。
【０１３１】
ＰＩ３Ｋ及びＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、所望の処置エンドポイントを達成するための単回用量または複数回用量で提供することができる。本明細書で使用する「用量」とは、ヒトが各回に摂取する活性成分の総量を指す。投与用量、例えば上述の経口投与用の用量は、週１回、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回を超えて投与することができる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ及び／またはＢＣＬ−２阻害剤は、１日１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ及び／またはＢＣＬ−２阻害剤は、１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、週１回、または、毎日、２日に１回、５日に１回、毎日を１、２、３、４、５、６、もしくは７日間、次に週当たりと変動し得る頻度により、あるいは、これらの種々の頻度及び最終用量をもたらす用量を兼ね備え得るレジメンならびに忍容性がありかつ効果的なレジメンにより、投与することができる。
【０１３２】
一変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、すなわち化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、５０ｍｇの用量で１日２回投与される。別の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、すなわち化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、１００ｍｇの用量で１日２回投与される。別の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、すなわち化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。別の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤、すなわち化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、５０〜１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。
【０１３３】
一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、すなわち化合物Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの用量で１日１回投与される。一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、すなわち化合物Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３は、約５０ｍｇの用量で１日１回投与される。一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、すなわち化合物Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３は、約４００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【０１３４】
いくつかの変形形態では、治療有効量または医薬有効量とは、処置を必要としている対象（例えば、ヒト）に投与する場合において、以下に定義するようにこの処置に影響を及ぼす程度に十分な量を指す。治療有効量は、対象、及び処置する疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、ならびに投与様式などに応じて変動することになるが、当業者はこれを容易に決定することができる。例えば、一変形形態では、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、Ｂｔｋ発現を調節し、徴候を示すヒトを処置する程度に十分な量、または徴候における既存の症状を改善もしくは緩和する程度に十分な量である。一変形形態では、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量は、抗アポトーシス性Ｓｙｋタンパク質を調節し、徴候を示すヒトを処置する程度に十分な量、または徴候における既存の症状を改善もしくは緩和する程度に十分な量である。
【０１３５】
別の変形形態では、Ｂｔｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、の治療有効量は、Ｂｔｋ活性の阻害に反応性を有する疾患または状態の症状を減少させる程度に十分な量とすることができる。別の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量は、抗アポトーシス性Ｓｙｋタンパク質の活性を減少させる程度に十分な量とすることができる。
【０１３６】
Ｂｔｋ及びＳｙｋ阻害剤の治療有効量は、当技術分野で公知のアッセイ（例えば、後述の実施例１に記載されるアポトーシスアッセイを含む）から得られるデータに基づいて決定することもできる。一変形形態では、ヒトにおけるＢｔｋ阻害剤の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量である。別の実施形態では、ヒトにおけるＢｔｋは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ヒトにおけるＢｔｋは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与される。他の別の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ヒトに、以下の用量で投与される：ａ）約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、ｂ）約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、ｃ）約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、ｄ）約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、及びｅ）約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ。必要としているヒトに投与され得るＢＴＫ阻害剤の個別用量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０１ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇの各個別用量が挙げられる。Ｂｔｋ阻害剤の用量は、医療専門家が決定するところにより投与することができ、１日１回投与することも、１日２回、１日３回、または１日４回投与することもできる。
【０１３７】
一変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤の治療有効量は、１０％血清で行うアポトーシスアッセイで使用するＳｙｋ阻害剤１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌに対応する用量である。
【０１３８】
別の変形形態では、Ｂｔｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＢｔｋ標的阻害をもたらす用量で投与される。別の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＳｙｋ標的阻害をもたらす用量で投与される。
【０１３９】
いくつかの変形形態では、Ｂｔｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、ヒトに、４０ｍｇ〜１２００ｍｇ、４０ｍｇ〜８００ｍｇ、４０ｍｇ〜６００ｍｇ、４０ｍｇ〜４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその医薬的に許容される塩は、ヒトに、２０〜６００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜８００ｍｇのＳｙｋ阻害剤、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日１回または２回投与される。他の実施形態では、約５０ｍｇ〜６００ｍｇのＳｙｋ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日１回、２回、３回、または４回投与される。
【０１４１】
一実施形態では、約１００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日１回投与される。一実施形態では、約１００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日２回投与される。一実施形態では、約１００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日３回投与される。一実施形態では、約１００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日４回投与される。一実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日１回投与される。一実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日２回投与される。一実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日３回投与される。一実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日４回投与される。一実施形態では、約３００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日１回投与される。一実施形態では、約３００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日２回投与される。一実施形態では、約３００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日３回投与される。一実施形態では、約３００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日４回投与される。一実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日１回投与される。一実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日２回投与される。一実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日３回投与される。一実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、対象に、１日４回投与される。
【０１４２】
また、Ｓｙｋ阻害剤である化合物Ｄ１について、必要としているヒトに１日１回、２回、３回、または４回投与され得る個別用量としては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、４５０ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び８００ｍｇも挙げられる。一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩を、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で投与することを含む。
【０１４３】
化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、及び式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩における治療有効量は、所望の処置エンドポイントを達成するための単回用量または複数回用量で提供することができる。以下に、本明細書に記載の全ての化合物に適用されると考えられるいくつかの例示を提供する。Ｂｔｋ及びＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量は、所望の処置エンドポイントを達成するための単回用量または複数回用量で提供することができる。本明細書で使用する「用量」とは、ヒトが各回に摂取する活性成分の総量を指す。投与用量、例えば上述の経口投与用の用量は、週１回、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回を超えて投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ及び／またはＢＣＬ２阻害剤は、１日１回投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ及び／またはＢＣＬ−２阻害剤は、１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ２阻害剤は、週１回、または、毎日、２日に１回、５日に１回、毎日を１、２、３、４、５、６、もしくは７日間、次に週当たりと変動し得る頻度により、あるいは、これらの種々の頻度及び最終用量をもたらす用量を兼ね備え得るレジメンならびに忍容性がありかつ効果的なレジメンにより、投与することができる。一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、１日当たり２０ｍｇ、４０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で、投与することを含む。他の実施形態では、本出願の方法は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、１日当たり２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で、そして化合物Ｃ１（Ｓ）を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で、投与することを含む。追加的な実施形態では、本出願の方法は、化合物Ｃ１（Ｓ）を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で投与することを含む。一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、１日当たり２０ｍｇ、４０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの用量で、そして化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、１日当たり２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で、投与することを含む。他の一実施形態では、本出願の方法は、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、１日当たり２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で、投与することを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、そして化合物Ｃ１（Ｓ）を、１００ｍｇの用量で１日１回または５０ｍｇの用量で１日２回、投与することを含む。いくつかの他の実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｃ１（Ｓ）を、１００ｍｇの用量で１日１回または５０ｍｇの用量で１日２回、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で１日１回、投与することを含む。いくつかの追加的な実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｃ１（Ｓ）を、１００ｍｇの用量で１日１回または５０ｍｇの用量で１日２回、そしてオビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、投与することを含む。ある特定の実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ｃ１（Ｓ）を、５０ｍｇの用量で１日２回または１００ｍｇの用量で１日１回、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。ある特定の他の実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ｃ１（Ｓ）を、５０ｍｇの用量で１日２回または１００ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で１日１回、そしてオビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、投与することを含む。一実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、そして化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、４００ｍｇの用量で１日１回、投与することを含む。他の一実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、４００ｍｇの用量で１日１回、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で１日１回、投与することを含む。一実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、４００ｍｇの用量で１日１回、そしてオビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、投与することを含む。他の実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、４００ｍｇの用量で１日１回、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で、投与することを含む。いくつかの他の実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容されるメシル酸塩を、４００ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で、そしてオビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、投与することを含む。追加的な実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、そして化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で、投与することを含む。ある特定の追加的な実施形態では、当該方法は、必要としている対象に、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩酸塩を、４０ｍｇまたは８０ｍｇの用量で１日１回、化合物Ｂ１、またはその医薬的に許容される塩を、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または４２０ｍｇの用量で、そしてオビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、投与することを含む。
【０１４５】
投与
化合物Ａ１などのＢＴＫ阻害剤、ならびに化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、及び化合物Ｂ３などのＢＣＬ−２阻害剤は、当技術分野で公知の任意の好適な方法を用いて投与することができる。加えて、化合物Ｃ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、化合物Ｄ１、式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩は、当技術分野で公知の任意の好適な方法を用いて投与することができる。例えば、これらの化合物は、頬側的に、経眼的に、経口的に、浸透圧的に、非経口的に（筋肉内に、腹腔内に、胸骨内に、静脈内に、皮下に）、直腸的に、局所的に、経皮的に、または経腟的に、投与することができる。
【０１４６】
さらに、ある特定の変形形態では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤は、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与することができる。他の変形形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与することができる。他の変形形態では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤は、本明細書に記載のＳＹＫ阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与することができる。いくつかの他の変形形態では、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、及び／もしくは化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、互いの前、後、またはそれと同時に投与することができる。ある特定の他の変形形態では、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｃ１（Ｓ）、及び／もしくは化合物Ｄ１、またはその医薬的に許容される塩は、オビヌツズマブの前、後、またはそれと同時に投与することができる。
【０１４７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤、すなわち化合物Ｃ１、ならびに化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、及び化合物Ｂ３などのＢＣＬ−２阻害剤は、当技術分野で公知の任意の好適な方法を用いて投与される。例えば、ある特定の変形形態では、これらの化合物は、頬側的に、経眼的に、経口的に、浸透圧的に、非経口的に（筋肉内に、腹腔内に、胸骨内に、静脈内に、皮下に）、直腸的に、局所的に、経皮的に、または経腟的に、投与される。
【０１４８】
化合物Ａ１などのＢｔｋ阻害剤、及び化合物Ｂ１などのＳｙｋ阻害剤は、当技術分野で公知の任意の好適な方法を用いて投与することができる。例えば、これらの化合物は、頬側的に、経眼的に、経口的に、浸透圧的に、非経口的に（筋肉内に、腹腔内に、胸骨内に、静脈内に、皮下に）、直腸的に、局所的に、経皮的に、または経腟的に、投与することができる。
【０１４９】
一変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、経口投与される。一変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、１日１回または１日２回、経口投与される。一変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、経口投与される。一変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、それぞれ経口投与される。さらに、ある特定の変形形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤は、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与される。さらに、ある特定の変形形態では、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤は、本明細書に記載のＳｙｋ阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０１５０】
あるいくつかの変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が投薬され、その後にＢＣＬ−２阻害剤が投薬される。例えば、ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇにて１日２回、指定の時間期間投薬され、次にＢＣＬ−２阻害剤と共に同時投与される。ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１２週間以下の期間投薬され、その後にＢＣＬ−２阻害剤と共に同時投与される。ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１〜１２週間、４〜１２週間、６〜１２週間、８〜１２週間、１０〜１２週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間の期間投薬され、その後にＢＣＬ−２阻害剤と共に同時投与される。ある変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約４〜１２週間または約６〜１２週間の期間投薬され、その後にＢＣＬ−２阻害剤と共に同時投与される。ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、１日２回、指定の時間期間投薬され、次にＢＣＬ−２阻害剤と共に同時投与されるが、このときＢＣＬ−２阻害剤は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの用量で投与される。
【０１５１】
ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤が投薬され、その後にＰＩ３Ｋ阻害剤が投薬される。例えば、ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇにて１日２回、指定の時間期間投薬され、次にＰＩ３Ｋ阻害剤と共に同時投与される。ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、約１２週間以下の期間投薬され、その後にＰＩ３Ｋ阻害剤と共に同時投与される。ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、約１〜１２週間、４〜１２週間、６〜１２週間、８〜１２週間、１０〜１２週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間の期間投薬され、その後にＰＩ３Ｋ阻害剤と共に同時投与される。ある変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、約４〜１２週間または約６〜１２週間の期間投薬され、その後にＰＩ３Ｋ阻害剤と共に同時投与される。ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇで１日１回または週１回、指定の時間期間投薬され、次にＰＩ３Ｋ阻害剤と共に同時投与されるが、このときＰＩ３Ｋ阻害剤は、約５０ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で１日２回投薬される。
【０１５２】
ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＣＬ−２阻害剤と同時に投薬される。例えば、ある変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇで１日２回投薬され、ＢＣＬ−２阻害剤は２０ｍｇ〜４００ｍｇで１日１回または週１回投薬される。
【０１５３】
ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤の用量は、処置の間に増加する。ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤の用量は、処置の間に増加する。例えば、ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤は、初回用量が約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲で投薬され、処置期間にわたって増加し、最終用量が約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲となる。同様に、ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、初回用量が約５０ｍｇで投薬され、処置期間にわたって増加し、最終用量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲となる。ある特定の変形形態では、ＢＣＬ−２阻害剤の用量は、週ごとに増加する。ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤の用量は、週ごとまたは月ごとに増加する。
【０１５４】
化合物Ａ１  ８０ｍｇは、１日１回経口投与することができ、化合物Ｃ１  ５０ｍｇは、１日２回経口投与することができる。両方の薬剤の投薬は、１週目、処置の１日目から開始し、処置完了（２４週、４８週、９６週、または１０４週、またはそれ以上）まで各日のほぼ同じ時間に継続することになる。化合物Ａ１は、１０ｍｇ（８×１０ｍｇ）のカプセルとして、または２０ｍｇ（４×２０ｍｇ）のタブレットもしくは８０ｍｇのタブレットとして供給することができる。化合物Ｃ１は、５０ｍｇのタブレットとして供給することができる。
【０１５５】
オビヌツズマブは、２１週であり得る処置にわたり、各回１０００ｍｇの静脈内注入として、投与されることになる。１週目の１日目に１００ｍｇの試験用量を投与し、この用量が忍容された場合、全用量の残りを１日目に投与する。代替方法としては、残りの９００ｍｇを２日目に投与する。次の注入は、２週目の１日目、３週目の１日目、５週目の１日目に投与し、その後２１週目または処置終了まで４週ごとに投与する。本明細書に記載の方法に好適な追加的な抗ＣＤ２０阻害剤としては、以下に限定するものではないが、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、ベルツズマブなどが挙げられる。
【０１５６】
化合物Ａ１は、コホートに応じて１日に１回または２回の経口投与とし、処置の１サイクル目の１日目に開始し、その後処置終了まで各日のほぼ同じ時間に行うことができる。化合物Ａ１及び化合物Ｃ１アームにおいて、化合物Ｃ１は、１日２回の経口投与とし、サイクル１の２日目に開始し、化合物Ａ１とほぼ同じ時間に行うことができる。化合物Ａ１及び化合物Ｄ１アームにおいて、化合物Ｄ１は、割り当てられた処置群に従って経口投与とし、サイクル１の２日目に開始することができる。化合物Ａ１は、１０ｍｇ及び２５ｍｇのカプセルとして供給することができる。化合物Ｃ１は、５０ｍｇ及び１００ｍｇのタブレットとして供給することができる。化合物Ｄ１は、２００ｍｇのタブレットとして供給することができる。本明細書で使用する処置サイクルは、７日、１４日、２８日、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、または９ヵ月とすることができる。処置サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回繰り返してもよく、または６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１８ヵ月、２０ヵ月、２４ヵ月間もしくは引き続き、継続してもよい。一実施形態では、処置サイクルは２８日とすることができる。別の実施形態では、処置は６ヵ月、９ヵ月、または１８ヵ月間継続することができる。
【０１５７】
医薬組成物
ＢＴＫ及びＢＣＬ−２阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、いくつかの変形形態では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在していてもよい。いくつかの変形形態では、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤は、ＢＣＬ−２阻害剤及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在していてもよい。医薬的に許容されるビヒクルとしては、医薬的に許容される担体、アジュバント、及び／または添加剤を挙げることができ、他の成分も、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容体に有害でない限りにおいて、医薬的に許容されるものとみなすことができる。
【０１５８】
そのため、本開示では、本明細書に記載のＢＴＫ及びＢＣＬ−２阻害剤、ならびに１種以上の医薬的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、溶解剤、ならびにアジュバント、を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、単独で投与しても他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照）。
【０１５９】
ある特定の変形形態では、ＰＩ３Ｋ及びＢＣＬ−２阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、いくつかの変形形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＣＬ−２阻害剤及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤は、ＢＣＬ−２阻害剤及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。医薬的に許容されるビヒクルとしては、医薬的に許容される担体、アジュバント、及び／または添加剤を挙げることができ、他の成分も、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容体に有害でない限りにおいて、医薬的に許容されるものとみなすことができる。
【０１６０】
そのため、本開示では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ及びＢＣＬ−２阻害剤、ならびに１種以上の医薬的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、溶解剤、ならびにアジュバント、を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、単独で投与しても他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照）。
【０１６１】
Ｂｔｋ及びＳｙｋ阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、いくつかの変形形態では、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤は、Ｂｔｋ阻害剤及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在していてもよい。いくつかの変形形態では、本明細書に記載のＳｙｋ阻害剤は、Ｓｙｋ阻害剤及び少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在していてもよい。医薬的に許容されるビヒクルとしては、医薬的に許容される担体、アジュバント、及び／または添加剤を挙げることができ、他の成分も、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容体に有害でない限りにおいて、医薬的に許容されるものとみなすことができる。
【０１６２】
そのため、本開示では、本明細書に記載のＢｔｋ及びＳｙｋ阻害剤、ならびに１種以上の医薬的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、溶解剤、ならびにアジュバント、を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、単独で投与しても他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照）。
【０１６３】
当該医薬組成物は、広く受け入れられ有用性の似ている薬剤投与様式（直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮経路を含む）のいずれかにより、動脈内注射により、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下的に、経口的に、局所的に、吸入剤として、あるいは含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えばステント、または動脈に挿入する円筒状ポリマーを介して、投与することができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象の単位投薬量に好適な、物理的に別々の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性材料を好適な医薬的添加剤と共に含有する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、タブレット、カプセル、またはアンプルの形態をとる。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、タブレットとして製剤化される。いくつかの変形形態では、このようなタブレットは、化合物Ｄ１のメシル酸塩、例えば、そのモノ−メシル酸塩もしくはビス−メシル酸塩、またはその水和物を含むことができる。このようなタブレット（例えば、化合物Ａ１を含むタブレット）は、当技術分野で公知の好適な方法、例えば、噴霧乾燥及び造粒（例えば、乾式造粒）、により調製することができる。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｃ１、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、タブレットとして製剤化される。いくつかの変形形態では、このようなタブレットには、化合物Ｃ１の塩酸塩、またはその水和物が含まれる。このようなタブレット（例えば、化合物Ｃ１を含むタブレット）は、当技術分野で公知の好適な方法、例えば、噴霧乾燥及び造粒（例えば、乾式造粒）、により調製することができる。
【０１６７】
追加的な治療剤
本開示において、一部の態様では、本明細書に記載の組み合わせは、さらに、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、増殖阻害剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組み合わせ、と共に使用しても組み合わせてもよい。
【０１６８】
化学療法剤は、その作用機序により、例えば以下の群にカテゴリー分けすることができる：代謝拮抗薬／抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログ（フロクスウリジン、カペシタビン、及びシタラビン）；プリンアナログ、葉酸拮抗剤及び関連阻害剤、天然物質、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）、ならびにタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポシロン及びナベルビン、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）などの微小管などを含む増殖阻害／有糸分裂阻害剤；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生剤、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びミトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を取り除く、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；増殖阻害／有糸分裂阻害アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロランブシル）、ならびに（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トリアゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；増殖阻害／有糸分裂阻害代謝拮抗薬、例えば葉酸アナログ（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）、及びアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及び他のトロンビン阻害剤）、線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；遊走阻害剤；分泌阻害剤（ブレフェルジン）；免疫抑制剤タクロリムス  シロリムス  アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）及び増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンギオテンシン受容体ブロッカー、一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤及び分化誘導物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカ��及びミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン、プレドニゾン、及びプレドニゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能不全誘導物質、毒素（例えば、コレラ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素）、及びカスパーゼアクチベーター；ならびにクロマチン。
【０１６９】
本明細書で使用する「化学療法剤」または「化学療法薬」（または、化学療法剤による処置の場合は「化学療法」）という用語は、がん処置に有用な、任意の非タンパク質性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられる：チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパなどのアジリジン；エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）及びメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルフレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエミレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメミルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマｌＩ及びカリチアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；加えて、ネオカルチノスタチン発色団に関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（Ａｄｒａｍｙｃｉｎ．ＴＭ．）（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルチェロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充物；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラクセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクウロロ（ｔｒｉｃＵｏｒｏ）トリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ゲミシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノール酸���カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン）、ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体。
【０１７０】
また、「化学療法剤」の定義には、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が含まれ、例として、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；副腎内でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））；ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロード（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、及びゴセレリン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体、が含まれる。
【０１７１】
抗血管新生剤としては、以下に限定するものではないが、レチノイド酸（ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ａｃｉｄ）及びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、組織メタロプロテアーゼ阻害物質２、プラスミノーゲンアクチベーター阻害物質１、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）の殻から調製する）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝モジュレーター、例えば、プロリンアナログを含む（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、アルファ．−ジピリジル、フマル酸ベータ−アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラゲナーゼ血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸二ナトリウム、または「ＣＣＡ」、サリドマイド；抗血管新生ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤。他の抗血管新生剤としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２、が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４を参照。
【０１７２】
抗線維化剤としては、以下に限定するものではないが、ベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物、及び以下で開示された化合物が挙げられ、これらは参照により本明細書に組み込まれる：１９９０年１０月２３日に発行された「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」という標題の、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ他に対する米国特許第４，９６５，２８８号（リジルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連した疾患及び状態の処置におけるその使用に関する）；１９９１年５月５日に発行された「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｕｓｉｎｇ  ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ  ｄｉａｍｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」という標題の、Ｋａｇａｎ他に対する米国特許第４，９９７，８５４号（様々な病理学的繊維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関する）。さらなる例示的な阻害剤は、１９９０年７月２４日に発行された「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」という標題の、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ他に対する米国特許第４，９４３，５９３号（２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する）、ならびに、例えば、米国特許第５，０２１，４５６号、米国特許第５，５０５９，７１４号、米国特許第５，１２０，７６４号、米国特許第５，１８２，２９７号、米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミンに関する）、及び米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。また、例示的な抗線維化剤としては、リジルオキシダーゼ、より詳細には、カルボニルとの結合後に共鳴により安定化する生成物を産生するもの、例えば以下の１級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びこれらの誘導体、セミカルバジド、及びウレア誘導体、アミノニトリル、例えばベータアミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトン、も挙げられる。また、抗線維化剤は銅キレート剤であり、細胞に浸入することも浸入しないこともある。例示的な化合物としては、間接型阻害剤、例えば、リジルオキシダーゼによるリジル及びヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ化から発生するアルデヒド誘導体をブロックする化合物、例えば、チオールアミン、特にＤ−ペニシラミン、またはそのアナログ、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。
【０１７３】
免疫療法剤としては、以下に限定するものではないが、患者の処置に好適な治療抗体、例えば、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、デュリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、デュシジツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファリエツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブン（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ＣＣ４９、及び３Ｆ８、が挙げられる。例示的な治療抗体は、さらに、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体の粒子で標識化してもそれと組み合わせてもよい。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、追加的な治療剤は、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。ナイトロジェンマスタードアルキル化剤の非限定的例には、クロランブシルが含まれる。
【０１７５】
リンパ腫または白血病の処置に好適な化学療法剤の一部として、以下のものが挙げられる：アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、ＢＣＬ−２ファミリープロテイン阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン）、クロランブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（シロキサン、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスチン）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノレートモフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス）オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、組み換えインターフェロンアルファ、組み換えインターロイキン−１２、組み換えインターロイキン−１１、組み換えｆｌｔ３リガンド、組み換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療的同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、及びＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割されたシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン���デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、及びプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）。
【０１７６】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物または組み合わせは、１種以上の追加的な治療剤と共に使用しても組み合わせてもよい。この１種以上の治療剤としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：Ａｂｌの阻害剤、活性型ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ）、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、オーロラキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＢＥＴ−ブロモドメイン（ＢＲＤ）、例えばＢＲＤ４、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、カルモデュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｌｔ−３、ＦＹＮ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、ＨＣＫ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ＩＫＫ、例えばＩＫＫβε、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）、例えばＩＤＨ１、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ＫＤＲ、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リジルオキシダーゼタンパク質、リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、ＬＹＮ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＭＥＫ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＮＥＫ９、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ｐ３８キナーゼ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ（ＰＫ）、例えばタンパク質キナーゼＡ、Ｂ、及び／もしくはＣ、ＰＹＫ、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、セリン／トレオニンキナーゼＳＴＫ、シグナル伝達及び転写（ＳＴＡＴ）、ＳＲＣ、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ（ＴＢＫ）、例えばＴＢＫ１、ＴＩＥ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＹＥＳ、またはこれらの任意の組み合わせ。
【０１７７】
リンパ腫または白血病の組み合わせ療法
いくつかの化学療法剤は、リンパ腫または白血病の処置に好適である。このような薬剤としては、以下のものが挙げられる：アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、ＢＣＬ−２ファミリープロテイン阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロランブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシド）、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノレートモフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、組み換えインターフェロンアルファ、組み換えインターロイキン−１２、組み換えインターロイキン−１１、組み換えｆｌｔ３リガンド、組み換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療的同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ−３４１）、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割されたシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、及びシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、及びプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、ならびにＲ  ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）。
【０１７８】
修正版アプローチの１つは、モノクローナル抗体と、インジウム−１１１、イットリウム−９０、及びヨウ素−１３１などの放射性同位体の粒子とを組み合わせた放射免疫療法である。組み合わせ療法の例としては、以下に限定するものではないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、及びＣＨＯＰを伴うＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１７９】
上述の療法は、幹細胞移植または処置で補ってもそれと組み合わせてもよい。治療手順としては、末梢血幹細胞移植、同種造血幹細胞移植、同種骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞支持を伴う骨髄アブレーション、生体外処置された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、及び骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
【０１８０】
非ホジキンリンパ腫の組み合わせ療法
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞由来の非ホジキンリンパ腫の処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、及びこれらの組み合わせ、特に抗体療法及び化学療法を統合したものを使用することを含む。
【０１８１】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がん処置のための非結合型モノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、及び抗ＣＤ７４が挙げられる。
【０１８２】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がん処置で使用する実験的抗体剤の例としては、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが挙げられる。
【０１８３】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的レジメンとしては、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰ、及びＲ  ＭＣＰが挙げられる。
【０１８４】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例としては、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【０１８５】
マントル細胞リンパ腫の組み合わせ療法
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療処置としては、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、及びＦＣＭなどの組み合わせ化学療法が挙げられる。これらのレジメンには、モノクローナル抗体リツキシマブを追加して、Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、及びＲ−ＦＣＭという組み合わせ療法を形成することもできる。ＭＣＬを処置するために、上述の療法のいずれかを幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせることもできる。
【０１８６】
ＭＣＬ処置の代替的アプローチの１つは、免疫療法である。ある免疫療法では、リツキシマブのようなモノクローナル抗体を使用する。別の免疫療法では、ＧＴＯＰ−９９などのがんワクチンを使用する。これは、個々の患者の腫瘍の遺伝子構造に基づくものである。
【０１８７】
ＭＣＬ処置のための修正版アプローチの１つは、モノクローナル抗体を放射性同位体（例えば、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）））の粒子と組み合わせる、放射免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）は、ＣＨＯＰとの連続的処置で使用される。
【０１８８】
ＭＣＬ処置への他のアプローチとしては、高用量化学療法を伴う自家幹細胞移植、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはＰＳ−３４１）などのプロテアソーム阻害剤の投与、サリドマイドなどの抗血管新生剤の投与（特に、リツキシマブと組み合わせて）が挙げられる。
【０１８９】
他の処置アプローチは、ＢＣＬ−２タンパク質の分解をもたらしがん細胞の化学療法に対する感受性を高める薬物、例えばオブリメルセンを、他の化学療法剤と組み合わせて投与することである。
【０１９０】
さらなる処置アプローチとしては、細胞増殖の阻害及び細胞死ももたらし得るｍＴＯＲ阻害剤の投与が挙げられる。非限定的な例として、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、及びテムシロリムスとＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、または他の化学療法剤との組み合わせがある。
【０１９１】
他の最近のＭＣＬの療法も開示されている。このような例としては、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ死受容体（Ａｎｔｉ−ＴＲＡＩＬ  ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、及びゲルダナマイシン（１７  ＡＡＧ）が挙げられる。
【０１９２】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の組み合わせ療法
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）の処置に使用する治療剤としては、ペリフォシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ、シルデナフィルクエン酸塩（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シムバスタシン、エンザスタウリン、キャンパス−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組み換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノレートモフェチル、治療的同種リンパ球、イットリウム−９０  イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組み換えインターロイキン−１１、組み換えインターロイキン−１２、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組み換えｆｌｔ３リガンド、組み換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン酒石酸塩、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、オクトレオチド酢酸塩、トシツモマブ、ヨード−１３１トシツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、ヒト自己腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、及びこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０１９３】
ＷＭの処置に使用する治療手順の例としては、末梢血幹細胞移植、同種造血幹細胞移植、同種骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞支持を伴う骨髄アブレーション、生体外処置された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、及び骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
【０１９４】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の組み合わせ療法
びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置に使用する治療剤としては、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭ用に収載された薬剤の多く、及びこれらの組み合わせ（例えば、ＩＣＥ及びＲ  ＩＣＥ）が挙げられる。
【０１９５】
慢性リンパ性白血病の組み合わせ療法
【０１９６】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置に使用する治療剤の例としては、クロランブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭ用に収載された薬剤の多く、及び化学療法と化学免疫療法との組み合わせ（以下の一般的な組み合わせレジメンを含む：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲ、及びＦＲ）が挙げられる。
【０１９７】
製造物品及びキット
本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤を含む組成物（例えば、製剤及び単位投薬量を含む）、及び本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤を含む組成物は、調製し、適切な容器に入れ、指示条件の処置用にラベルを付すことができる。したがって、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤の単位剤形及びＢＣＬ−２阻害剤の単位剤形、ならびに当該化合物の使用説明を含むラベルを含む容器のような製造物品も、提供される。いくつかの実施形態では、当該製造物品は、（ｉ）本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、を含む容器である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤のいずれについても、単位剤形はタブレットである。
【０１９８】
本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組成物（例えば、製剤及び単位投薬量を含む）、及び本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤を含む組成物は、調製し、適切な容器に入れ、指示条件の処置用にラベルを付すことができる。したがって、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤の単位剤形及びＢＣＬ−２阻害剤の単位剤形、ならびに当該化合物の使用説明を含むラベルを含む容器のような製造物品も、提供される。いくつかの実施形態では、当該製造物品は、（ｉ）本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、を含む容器である。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤のいずれについても、単位剤形はタブレットである。
【０１９９】
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤を含む組成物（例えば、製剤及び単位投薬量を含む）、及び本明細書に記載のＳｙｋ阻害剤を含む組成物は、調製し、適切な容器に入れ、指示条件の処置用にラベルを付すことができる。したがって、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤の単位剤形及びＳｙｋ阻害剤の単位剤形、ならびに当該化合物の使用説明を含むラベルを含む容器のような製造物品も、提供される。いくつかの実施形態では、当該製造物品は、（ｉ）本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載のＳｙｋ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、を含む容器である。一実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＳｙｋ阻害剤のいずれについても、単位剤形はタブレットである。
【０２００】
キットも考慮されている。例えば、キットは、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤の単位剤形と、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤を含む組成物と、病状の処置における組成物の使用説明を含む添付文書とを含むことができる。いくつかの実施形態では、当該キットは、（ｉ）本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、を含む。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤のいずれについても、単位剤形はタブレットである。
【０２０１】
別の例では、キットは、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤の単位剤形と、本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤を含む組成物と、病状の処置における組成物の使用説明を含む添付文書とを含むことができる。いくつかの実施形態では、当該キットは、（ｉ）本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載のＢＣＬ−２阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、を含む。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤のいずれについても、単位剤形はタブレットである。
【０２０２】
キットも考慮されている。例えば、キットは、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤の単位剤形と、本明細書に記載のＳｙｋ阻害剤を含む組成物と、病状の処置における組成物の使用説明を含む添付文書とを含むことができる。いくつかの実施形態では、当該キットは、（ｉ）本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載のＳｙｋ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、または添加剤との単位剤形、を含む。一実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＳｙｋ阻害剤のいずれについても、単位剤形はタブレットである。
【０２０３】
キット内にある使用説明は、本明細書にさらに記載されるように、がん（例えば、血液悪性腫瘍を含む）処置用のものであり得る。
【実施例】
【０２０４】
実施例
以下の実施例は、本出願で開示される実施形態の理解をさらに助けるために提供され、当該実施例が関係する技術分野の当業者に周知の従来的方法に対する理解を前提とするものである。以下に記載される特定の材料及び条件は、本明細書で開示される実施形態における特定の態様の例示を意図しており、それらの妥当な範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２０５】
実施例１
本研究は、ＢＴＫ阻害剤の化合物Ａ１による、原発性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞におけるアポトーシスを誘導する能力について、ストローマ細胞共培養の非存在下及び存在下、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０共刺激を伴う条件で評価するために行った。二次的な目的は、化合物Ａ１とＢＣＬ−２阻害剤の化合物Ｂ１との組み合わせが、原発性ＣＬＬ細胞において単剤によるアポトーシス効果を強化することができるかを決定することであった。
【０２０６】
材料及び方法
化合物Ａ１及びＢ１のサンプルを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭストックとして調製した。化合物は、使用する前に、０．７５ｍＬポリプロピレンチューブ中で−２０℃で凍結させた１０ｍＭのＤＭＳＯストックから解凍するか、またはガラスの保存用バイアル中に室温で保管した１０ｍＭのＤＭＳＯストックから等分した。
【０２０７】
本アッセイで使用する試薬を表１に収載する。
【表１】
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【０２０８】
ＨＳ−５ヒトストローマ細胞系をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｙｐｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から取得した。細胞を、リンパ球増殖培地（ＬＧＭ）（ＲＰＭＩ−１６４０に１０％のＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５５μＭのβ−メルカプトエタノール、及び２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘを追加したもの）中で維持した。インフォームドコンセントにより、ＣＬＬ対象から全血を取得した。
【０２０９】
ＣＰＴチューブ内でのフィコール分離を製造業者の指示（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に従って行うことにより、ＣＬＬ患者から取得したヒト白血球から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を調製した。単離されたＰＢＭＣを凍結培地（５０％のＩＭＤＭ、４０％のＦＢＳ、及び１０％のＤＭＳＯ）中で凍結保存し、使用するまで液体窒素の気相中で保持した。原発性ＣＬＬ細胞を蒔く１日前に、Ｕ底９６ウェルプレートを３．０ｘ１０４  ＨＳ−５細胞でコーティングし、加湿した３７℃のインキュベーター（５％のＣＯ２を追加）内で付着させた。単離したＣＤ５＋／ＣＤ１９＋の％をＦＡＣＳ染色を介して定量化した。
【０２１０】
原発性ＣＬＬ細胞をプレーティングする１日前に、Ｕ底９６ウェルプレートを３．０ｘ１０４  ＨＳ−５細胞でコーティングし、加湿した３７℃のインキュベーター（５％のＣＯ２を追加）内で付着させた。
【０２１１】
凍結した原発性ＣＬＬのＰＢＭＣを解凍し、ＬＧＭ中で洗浄し、プレーティングの前に３７℃のＬＧＭ中で３〜５時間静置した。次に細胞を室温で１０分間遠心処理し、プレーティングのため１．０〜２．５ｘ１０５細胞／ｍＬでＬＧＭ中に再懸濁させた。アッセイウェルのセットアップを、ＨＳ−５共培養の非存在下または存在下のＵ底９６ウェル組織培養プレートにおいて行った。化合物を以下記載のように希釈した。アッセイプレートを１時間インキュベートしてからαＩｇＭ／αＩｇＧ（７．８μｇ／ウェル）及びαＣＤ４０（４μｇ／ウェル）で刺激した。陽性対照及び陰性対照をセットアップした。細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で６６〜７２時間インキュベートし、アポトーシスのアッセイを行った。
【０２１２】
組み合わせプレート（化合物Ａ１ｘ化合物Ｂ１）を化合物の８ｘ３または３ｘ３マトリックスとして調製した。８ｘ３マトリックスでは、化合物Ａ１を１／２対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈（１０μＭ〜３ｎＭ）で調製し、化合物Ｂ１（３０、１０、３ｎＭ）と合わせた。薬物濃度は、臨床的に達成可能な曝露における遊離薬物濃度に基づいて選択し、アッセイ濃度下のタンパク質結合に応じて調整した。収載する濃度は、最終アッセイ値を意味する。
【０２１３】
化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から希釈した。適切な作業化合物溶液またはビヒクルのそれぞれ２μｌを９６ウェルポリプロピレンプレートに移すことにより、化合物の組み合わせを調製した。１００Ｘ希釈液を培地に入れることによりドータープレートを作製した。１０Ｘ希釈液を上述の最終アッセイプレートに入れることにより、最終アッセイプレートを作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
【０２１４】
フローサイトメトリー
細胞をディープウェル（２ｍＬ）アッセイブロックに移し、１ｍＬのカチオンフリーＰＢＳ（ＰＢＳ−／−）ですすいだ。細胞を、製造業者の指示に従ってＩｎｖｔｒｏｇｅｎのアクアＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ試薬中に再懸濁させ、氷上で３０分インキュベートした。アクアＬｉｖｅ／Ｄｅａｄを等体積のＰＢＳ＋／＋及び４％のＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）でクエンチした。細胞を遠心処理し、全体積８０μＬにおいてαＣＤ５−ＰＥ、αＣＤ１９−ＢＶ４２１、及びアネキシンＶ−ＡＰＣで標識し、氷上で３０分インキュベートした。標識後、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回すすぎ、次にＢＤ固定バッファーにより氷上で３０分固定した。細胞をＦＡＣＳバッファーで２回すすぎ、解析した。
【０２１５】
ＣＤ５＋／ＣＤ１９＋細胞のパーセンテージをＰＢＭＣ中で定量化して、各サンプルにおける悪性細胞の集団を査定した。アポトーシスを評価するため、５０μＬ細胞懸濁液のフローサイトメトリーサンプリング（５，０００〜２５，０００総イベント）をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ装置上で高スループットスクリーン（ＨＴＳ）オートサンプラーを用いて収集した。ＣＤ５＋ＣＤ１９＋集団をゲートにかけ、アネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−、アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−、アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋、及びアネキシン  Ｖ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋  ＣＬＬ集団についてのデータを収集した。
【０２１６】
データ解析
アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−またはアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋をゲートにかけ、各集団における陽性細胞のパーセンテージをウェルごとに記録し、データをフローサイトメトリー標準（ｆｃｓ）ファイルに抽出した。アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋の平均パーセンテージを決定した。
【０２１７】
ＥＣ５０値の算出は、薬物のログ濃度ならびにアネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋細胞パーセントに基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ＵＳＡ，www.graphpad.com）のＰｒｉｓｍ６．０１における４パラメーター非線形回帰アルゴリズムを用いて行った。各実行により、各化合物希釈物における二重反復のウェル値に基づいた単一のＥＣ５０が生成された。ＥＣ５０値及び各曲線適合から生成されたヒル勾配を報告した。
【０２１８】
薬物組み合わせの相乗効果を、ブリス独立モデル（Ｍｅｌｅｔｉａｄｉｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｙｅａｓｔｓ  ａｎｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  ｆｕｎｇｉ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｓ．”Ｍｅｄ  Ｍｙｃｏｌ  ２００５；４３（２）：１３３−５２）を用いて査定した。ＣＬＬ細胞を、単独の化合物及び組み合わせ化合物の両方で処置した。各個別の化合物について、試験した各化合物濃度で影響を受けなかった細胞のパーセンテージを決定した。２種の個別化合物における前提的な加算的相互作用を、以下の式を用いて算出した。
１）ＦＡ＝１−（ＦＵＡ１ｘＦＵＡ２）
（式中、ＦＡは、組み合わせにおけるブリス予測による加算値であり、ＦＵＡ１は、化合物１単独による影響を受けなかった細胞のパーセンテージであり、ＦＵＡ２は、化合物２単独による影響を受けなかった細胞のパーセンテージである。）ブリススコアは、以下の式を用いて算出した。
２）Ｂ＝Ａ−ＦＡ
（式中、Ｂはブリススコアであり、Ａは、実際の（観察された）化合物組み合わせの効果であり、ＦＡは、式（１）で算出されたブリス予測による加算的相互作用である。）０に等しいブリススコアは、２種の化合物間における加算的相互作用を示す。０より大きいブリススコアは、２種の化合物間における加算性を上回る相互作用または相乗的相互作用を示す。０より小さいブリススコアは、２種の化合物間における加算性を下回る相互作用または拮抗的相互作用を示す。このプロセスを、本研究で使用した３ｘ３及び８ｘ３組み合わせマトリックスにおける各ポイントについて反復した。
【０２１９】
結果
化合物Ｃ１が原発性ＣＬＬ細胞アポトーシスを阻害することができるかを決定するため、修正版共培養アッセイシステムを利用した。この生体外システムは、生体のリンパ節内または骨髄内で見いだされる、ストローマミクロ環境と共に存在するＣＬＬ細胞の細胞相互作用を模倣するように設計した。個別のＣＬＬ対象における、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激（±ＨＳ−５共培養）の存在下または非存在下で定量化されたＰＢＭＣアポトーシスの概要を表２に提示する。
【表２】
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【０２２０】
マッチした患者のＣＬＬ細胞を使用して、細胞をＨＳ−５細胞と共に培養した場合には、ＨＳ−５共培養なしの場合（４３．８％のアポトーシス）と比べて、細胞生存能に３７％の増加（２７．４％のアポトーシス）がみられた（図１）。αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０の添加を通じてのＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＣＤ４０受容体の共刺激により、ＣＬＬ細胞がアポトーシスから保護された（図２）。ＨＳ−５共培養不在下では、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激なし（３６．８％アポトーシス）に対しαＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激あり（１５．６％アポトーシス）と、細胞生存能に５７％の増加が観察された。αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激±ＨＳ−５共培養の組み合わせでは、刺激なし＋ＨＳ−５共培養での２７．０％に対し、わずか１２．３％のアポトーシスとなり、生存能における５４％の増加を表す結果となった。αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０による刺激により、細胞生存能が増加し、ＣＬＬ細胞がアポトーシスから保護されたが、１４名中４名及び１２名中５名の対象のＣＬＬ細胞では、ＨＳ−５共培養の非存在下においても存在下においても、刺激による２０％以上の生存能増加は示されず、ＢＣＲ依存性の低い対象集団を表す可能性がある（図３及び４）。
【０２２１】
単剤による原発性ＣＬＬ細胞アポトーシス誘導
αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０で刺激した５名のドナー由来の原発性ＣＬＬ細胞における化合物Ａ１のアポトーシス誘導の結果は、幾何平均ＥＣ５０（±標準偏差）の値が２７．２±１１．３ｎＭ（Ｎ＝４）であり、平均最大アポトーシスが１μＭで２１．１％であった（図３）。ＨＳ−５共培養の存在下では、試験した５名中３名のドナーのアポトーシスレベルが概してバックグラウンドを上回って増加しなかったため、平均ＥＣ５０値を報告しない。化合物Ａ１の場合に観察された比較的低いレベルのアポトーシスは、ＢＣＬ−２阻害剤の化合物Ｂ１をＡ１と組み合わせて添加したことにより、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０共刺激を伴う原発性ＣＬＬ細胞における全体的なアポトーシスが増加する可能性があることを示唆するものであった。全ての試験化合物は、アポトーシス誘導において用量反応的効果を示した（図５）。反応の大きさは、ドナー間及び化合物間で異なった。化合物Ａ１について、５名のドナーにおける６６〜７２時間時の最大アポトーシスを比較したものを表３に概括する。
【表３】
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【０２２２】
化合物Ａ１及び化合物Ｂ１の組み合わせによる原発性ＣＬＬのアポトーシス増加
アポトーシスに及ぼす相乗効果を査定するため、化合物Ａ１と化合物Ｂ１との組み合わせを、個別の原発性ＣＬＬ患者のサンプル８つで試験した。当該組み合わせの効果を特徴づけるため、化合物Ａ１及び化合物Ｂ１を、上述のように８ｘ３または３ｘ３の組み合わせマトリックスでＣＬＬ細胞に投薬し、６６〜７２時間処置した。ブリス独立モデルを相乗作用のスコア化に使用した。アポトーシス測定値及びそれに対する相乗作用のブリススコア算出値を個別の対になった濃度アッセイポイントごとにプロットした。結果を図６に示す。
【０２２３】
Ａ１との対の組み合わせでＢ１を添加することにより、概して加算的効果と相乗作用のいくらかの証拠とがもたらされた。Ａ１とＢ１との組み合わせは、概して、穏やかな相乗性反応を加える結果となった（図６）。
【０２２４】
ＢＣＲまたはＣＤ４０受容体の刺激により、そして接触により誘導されたシグナル、または骨髄ストローマ細胞が産生するサイトカインにより、原発性ＣＬＬ細胞において保護シグナルまたは生存促進シグナルが誘導され得る。本研究では、ＣＬＬ細胞及びストローマＨＳ−５細胞の共培養、ＢＣＲ及びＣＤ４０受容体刺激による刺激、または共培養及びＢＣＲ／ＣＤ４０受容体刺激の組み合わせにより、６６〜７２時間のアッセイ期間にわたるＣＬＬ細胞の生存率増加がもたらされた。ＢＴＫ阻害剤の化合物Ａ１は、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０で刺激された原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスを誘導し、幾何平均ＥＣ５０（±標準偏差）の値は２７．２±１１．３ｎＭ（Ｎ＝４）、平均最大アポトーシスは２１．１％（１μＭの化合物でスクリーニング）であった。
【０２２５】
化合物Ｂ１は、ＣＬＬにおける臨床有効性を示した。本研究では、全化合物が、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激±ＨＳ−５共培養を伴った原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスを誘導することができた。化合物Ａ１との対の組み合わせで化合物Ｂ１を添加することにより、アポトーシス効果が増加し、ＢＴＫ阻害単独で達成可能な効果を上回った。この組み合わせで試験した８つの原発性ＣＬＬサンプルのうち、６つが明確な加算的反応を示した。化合物Ａ１及びＢ１の組み合わせは、試験した８つの原発性ＣＬＬサンプル全てにおいて、相乗性反応を加える結果となった。
【０２２６】
これらの結果は、化合物Ａ１が原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスを引き起こし得ることと、ＢＣＲ及びＣＤ４０受容体シグナリングにより、ならびにＣＬＬ細胞とストローマ細胞との間の相互作用により誘導されるシグナルにより、化合物Ａ１が、原発性ＣＬＬ細胞において誘導される保護シグナルまたは生存促進シグナルを妨害し得ることとを、実証するものである。このアポトーシス効果は、臨床的に達成可能なレベルの化合物Ｂ１を追加することにより強化された。
【０２２７】
実施例２
本研究は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の化合物Ｃ１、及びＢＣＬ−２阻害剤の化合物Ｂ１による、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０共刺激を伴った原発性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞におけるアポトーシスを誘導する能力について、ストローマ細胞共培養の非存在下及び存在下で評価するために行った。二次的な目的は、化合物Ｃ１とＢＣＬ−２阻害剤の化合物Ｂ１との組み合わせが、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０共刺激を伴った原発性ＣＬＬ細胞において、ストローマ細胞共培養の非存在下及び存在下で、単剤によるアポトーシス効果を強化することができるかを決定することであった。
【０２２８】
材料及び方法
化合物Ｃ１及びＢ１のサンプルを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭストックとして調製した。化合物は、使用する前に、０．７５ｍＬポリプロピレンチューブ中で−２０℃で凍結させた１０ｍＭのＤＭＳＯストックから解凍するか、またはガラスの保存用バイアル中に室温で保管した１０ｍＭのＤＭＳＯストックから等分した。
【０２２９】
本アッセイで使用する試薬を表４に収載する。
【表４】
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【０２３０】
ＨＳ−５ヒトストローマ細胞系をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｙｐｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から取得した。細胞を、リンパ球増殖培地（ＬＧＭ）（ＲＰＭＩ−１６４０に１０％のＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５５μＭのβ−メルカプトエタノール、及び２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘを追加したもの）中で維持した。インフォームドコンセントにより、ＣＬＬ対象から全血を取得した（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）。
【０２３１】
ＣＰＴチューブ内でのフィコール分離を製造業者の指示（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に従って行うことにより、ＣＬＬ患者から取得したヒト白血球から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を調製した。単離されたＰＢＭＣを凍結培地（５０％のＩＭＤＭ、４０％のＦＢＳ、及び１０％のＤＭＳＯ）中で凍結保存し、使用するまで液体窒素の気相中で保持した。原発性ＣＬＬ細胞をプレーティングする１日前に、Ｕ底９６ウェルプレートを３．０ｘ１０４  ＨＳ−５細胞でコーティングし、加湿した３７℃のインキュベーター（５％のＣＯ２を追加）内で一晩付着させた。単離したＣＤ５＋／ＣＤ１９＋の％をＦＡＣＳ染色を介して定量化した。原発性ＣＬＬ細胞をプレーティングする１日前に、Ｕ底９６ウェルプレートを３．０ｘ１０４  ＨＳ−５細胞でコーティングし、加湿した３７℃のインキュベーター（５％のＣＯ２を追加）内で一晩付着させた。
【０２３２】
凍結した原発性ＣＬＬのＰＢＭＣを解凍し、ＬＧＭ中で１回洗浄し、プレーティングの前に３７℃のＬＧＭ中で３〜５時間静置した。次に細胞を室温で１０分間遠心処理し、プレーティングのため１．０〜２．５ｘ１０５細胞／ｍＬでＬＧＭ中に再懸濁させた。アッセイウェルのセットアップを、ＨＳ−５共培養の非存在下または存在下のＵ底９６ウェル組織培養プレートにおいて行った。化合物を以下記載のように希釈した。アッセイプレートを１時間インキュベートしてからαＩｇＭ／αＩｇＧ（７．８μｇ／ウェル）及びαＣＤ４０（４μｇ／ウェル）で刺激した。陽性対照及び陰性対照をセットアップした。細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で６６〜７２時間インキュベートし、アポトーシスのアッセイを行った。
【０２３３】
組み合わせプレート（化合物Ｃ１ｘ化合物Ｂ１）を化合物の４ｘ９または４ｘ３マトリックスとして調製した。４ｘ９マトリックスでは、化合物Ｃ１を０、３０、１００、または３００ｎＭの濃度で使用し、化合物Ｂ１を０．８、１．６、３．１３、６．２５、１２．５、２５、５０、１００、または２００ｎＭの濃度で使用した。４ｘ３マトリックスでは、化合物Ｃ１を０、３０、１２０、または４８０ｎＭの濃度で使用し、化合物Ｂ１を３、１０、または３０ｎＭの濃度で使用した。薬物濃度は、臨床的に達成可能な曝露における遊離薬物濃度に基づいて選択し、アッセイ濃度下のタンパク質結合に応じて調整した。収載する濃度は、最終アッセイ値を意味する。
【０２３４】
化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から希釈した。適切な作業化合物溶液またはビヒクルのそれぞれ２μｌを９６ウェルポリプロピレンプレートに移すことにより、化合物の組み合わせを調製した。１００Ｘ希釈液を培地に入れることによりドータープレートを作製した。１０Ｘ希釈液を上述の最終アッセイプレートに入れることにより、上記の最終アッセイプレートを作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
【０２３５】
フローサイトメトリー
細胞をディープウェル（２ｍＬ）アッセイブロックに移し、１ｍＬのカチオンフリーＰＢＳ（ＰＢＳ−／−）ですすいだ。細胞を、製造業者の指示に従ってＩｎｖｔｒｏｇｅｎのアクアＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ試薬中に再懸濁させ、氷上で３０分インキュベートした。アクアＬｉｖｅ／Ｄｅａｄを等体積のＰＢＳ＋／＋及び４％のＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）でクエンチした。細胞を遠心処理し、全体積８０μＬにおいてαＣＤ５−ＰＥ、αＣＤ１９−ＢＶ４２１、及びアネキシンＶ−ＡＰＣで標識し、氷上で３０分インキュベートした。標識後、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回すすぎ、次にＢＤ固定バッファーにより氷上で３０分固定した。細胞をＦＡＣＳバッファーで２回すすぎ、解析した。
【０２３６】
ＣＤ５＋／ＣＤ１９＋細胞のパーセンテージをＰＢＭＣ中で定量化して、各サンプルにおける悪性細胞の集団を査定した。アポトーシスを評価するため、５０μＬ細胞懸濁液のフローサイトメトリーサンプリング（５，０００〜２５，０００総イベント）をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ装置上で高スループットスクリーン（ＨＴＳ）オートサンプラーを用いて収集した。ＣＤ５＋ＣＤ１９＋集団をゲートにかけ、アネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−、アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−、アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋、及びアネキシン  Ｖ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋  ＣＬＬ集団についてのデータを収集した。
【０２３７】
データ解析
アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−またはアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋をゲートにかけ、各集団における陽性細胞のパーセンテージをウェルごとに記録し、データをフローサイトメトリー標準（ｆｃｓ）ファイルに抽出した。アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋の平均パーセンテージを決定した。
【０２３８】
ＥＣ５０値の算出は、薬物のログ濃度ならびにアネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋細胞パーセントに基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ＵＳＡ，ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）のＰｒｉｓｍ６．０１における４パラメーター非線形回帰アルゴリズムを用いて行った。各実行により、各化合物希釈物における二重反復のウェル値に基づいた単一のＥＣ５０が生成された。ＥＣ５０値及び各曲線適合から生成されたヒル勾配を報告した。
【０２３９】
薬物組み合わせの相乗効果を、ブリス独立モデル（Ｍｅｌｅｔｉａｄｉｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｙｅａｓｔｓ  ａｎｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  ｆｕｎｇｉ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｓ．”Ｍｅｄ  Ｍｙｃｏｌ  ２００５；４３（２）：１３３−５２）を用いて査定した。ＣＬＬ細胞を、単独の化合物及び組み合わせ化合物の両方で処置した。各個別の化合物について、試験した各化合物濃度で影響を受けなかった細胞のパーセンテージを決定した。２種の個別化合物における前提的な加算的相互作用を、以下の式を用いて算出した。
１）ＦＡ＝１−（ＦＵＡ１ｘＦＵＡ２）
（式中、ＦＡは、組み合わせにおけるブリス予測による加算値であり、ＦＵＡ１は、化合物１単独による影響を受けなかった細胞のパーセンテージであり、ＦＵＡ２は、化合物２単独による影響を受けなかった細胞のパーセンテージである。）ブリススコアは、以下の式を用いて算出した。
２）Ｂ＝Ａ−ＦＡ
（式中、Ｂはブリススコアであり、Ａは、実際の（観察された）化合物組み合わせの効果であり、ＦＡは、式（１）で算出されたブリス予測による加算的相互作用である。）０に等しいブリススコアは、２種の化合物間における加算的相互作用を示す。０より大きいブリススコアは、２種の化合物間における加算性を上回る相互作用または相乗的相互作用を示す。０より小さいブリススコアは、２種の化合物間における加算性を下回る相互作用または拮抗的相互作用を示す。このプロセスを、本研究で使用した４ｘ９及び４ｘ３組み合わせマトリックスにおける各ポイントについて反復した。
【０２４０】
結果
αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０によるＣＬＬ細胞への刺激は、値は様々であるが統計的に有意な生体外での原発性ＣＬＬ細胞保護（ｐ＝０００１）をもたらし、ストローマ細胞系のＨＳ−５との共培養は、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激と共に、アポトーシスの観察レベルをさらに低減した（ｐ＝０．００５１）。化合物Ｃ１及び化合物Ｂ１は、原発性のαＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０で刺激されたＣＬＬ細胞のアポトーシスを、それぞれアポトーシス細胞の平均最大比率２３％、９１．４％で誘導することができた。
【０２４１】
単剤による原発性ＣＬＬ細胞アポトーシス誘導
図７は、化合物Ｃ１がアポトーシス誘導において用量反応的効果を示したことを実証している。反応の大きさは、ドナー間で異なった。化合物Ｃ１についての５名のドナーにおける６６〜７２時間時の最大アポトーシスを表５に概括する。これに対し、化合物Ｂ１はより高いレベルのアポトーシスを誘導することができた。３０ｎＭでは、試験した全ＣＬＬサンプルで＞６０％のアポトーシスが観察された（図７）。
【表５】
2018522049.tif 000020
【０２４２】
化合物Ｃ１及び化合物Ｂ１の組み合わせによる原発性ＣＬＬのアポトーシス増加
アポトーシスに及ぼす相乗効果を査定するため、化合物Ｃ１及び化合物Ｂ１の組み合わせを、複数の個別の原発性ＣＬＬ患者のサンプル（すなわち、個別の原発性ＣＬＬ患者のサンプル９つ）で試験した。当該組み合わせの効果を特徴づけるため、化合物Ｃ１及び化合物Ｂ１を、上述のように４ｘ９または４ｘ３の組み合わせマトリックスでＣＬＬ細胞に投薬し、６６〜７２時間処置した。ブリス独立モデルを相乗作用のスコア化に使用した。アポトーシス測定値及びそれに対する相乗作用のブリススコア算出値を個別の対になった濃度アッセイポイントごとにプロットした。結果を図８に示す。
【０２４３】
化合物Ｃ１への化合物Ｂ１の添加により、試験した全患者からの原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシス誘導に相乗効果が加えられ、アポトーシスの最大レベルが増加した（図８）。図８における各線は、個別の患者ドナーから取得した原発性ＣＬＬ細胞からのデータを表す。９名の異なるドナーを利用した。
【０２４４】
ＢＣＲまたはＣＤ４０受容体の刺激により、そして接触により誘導されたシグナル、または骨髄ストローマ細胞が産生するサイトカインにより、原発性ＣＬＬ細胞において保護シグナルまたは生存促進シグナルが誘導され得る。本研究では、ＣＬＬ細胞及びストローマＨＳ−５細胞の共培養、ＢＣＲ及びＣＤ４０受容体刺激による刺激、または共培養及びＢＣＲ／ＣＤ４０受容体刺激の組み合わせにより、６６〜７２時間のアッセイ期間にわたるＣＬＬ細胞の生存率増加がもたらされた。
【０２４５】
実施例３
化合物Ａ１及びＤ１のサンプルを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭストックとして調製した。化合物は、使用する前に、０．７５ｍＬポリプロピレンチューブ中で−２０℃で凍結させた１０ｍＭのＤＭＳＯストックから解凍するか、またはガラスの保存用バイアル中に室温で保管した１０ｍＭのＤＭＳＯストックから等分した。
【０２４６】
本アッセイで使用する試薬を表６に収載する。
【表６】
2018522049.tif 000021
【０２４７】
ＨＳ−５ヒトストローマ細胞系をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｙｐｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から取得した。細胞を、リンパ球増殖培地（ＬＧＭ）（ＲＰＭＩ−１６４０に１０％のＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５５μＭのβ−メルカプトエタノール、及び２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘを追加したもの）中で維持した。インフォームドコンセントにより、ＣＬＬ対象から全血を取得した。
【０２４８】
ＣＰＴチューブ内でのフィコール分離を製造業者の指示（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に従って行うことにより、ＣＬＬ患者から取得したヒト白血球から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を調製した。単離されたＰＢＭＣを凍結培地（５０％のＩＭＤＭ、４０％のＦＢＳ、及び１０％のＤＭＳＯ）中で凍結保存し、使用するまで液体窒素の気相中で保持した。原発性ＣＬＬ細胞をプレーティングする１日前に、Ｕ底９６ウェルプレートを３．０ｘ１０４  ＨＳ−５細胞でコーティングし、加湿した３７℃のインキュベーター（５％のＣＯ２を追加）内で付着させた。単離したＣＤ５＋／ＣＤ１９＋の％をＦＡＣＳ染色を介して定量化した。原発性ＣＬＬ細胞をプレーティングする１日前に、Ｕ底９６ウェルプレートを３．０ｘ１０４  ＨＳ−５細胞でコーティングし、加湿した３７℃のインキュベーター（５％のＣＯ２を追加）内で付着させた。
【０２４９】
凍結した原発性ＣＬＬのＰＢＭＣを解凍し、ＬＧＭ中で洗浄し、プレーティングの前に３７℃のＬＧＭ中で３〜５時間静置した。次に細胞を室温で１０分間遠心処理し、プレーティングのため１．０〜２．５ｘ１０５細胞／ｍＬでＬＧＭ中に再懸濁させた。アッセイウェルのセットアップを、ＨＳ−５共培養の非存在下または存在下のＵ底９６ウェル組織培養プレートにおいて行った。化合物を以下記載のように希釈した。アッセイプレートを１時間インキュベートしてからαＩｇＭ／αＩｇＧ（７．８μｇ／ウェル）及びαＣＤ４０（４μｇ／ウェル）で刺激した。陽性対照及び陰性対照をセットアップした。細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で６６〜７２時間インキュベートし、アポトーシスのアッセイを行った。
【０２５０】
組み合わせプレート（化合物Ａ１ｘ化合物Ｄ１）を化合物の８ｘ３または３ｘ３マトリックスとして調製した。８ｘ３マトリックスでは、化合物Ａ１を１／２対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈（１０μＭ〜３ｎＭ）で調製し、６００、３００、及び１００ｎＭ、または１００、３０、及び１０ｎＭのいずれかの化合物Ｂ１と合わせた。３ｘ３マトリックスでは、Ａ１（１００、３０、１０ｎＭ）をＢ１（１００、３０、１０ｎＭ）と合わせた。薬物濃度は、臨床的に達成可能な曝露における遊離薬物濃度に基づいて選択し、アッセイ濃度下のタンパク質結合に応じて調整した。収載する濃度は、最終アッセイ値を意味する。
【０２５１】
化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から希釈した。適切な作業化合物溶液またはビヒクルのそれぞれ２μｌを９６ウェルポリプロピレンプレートに移すことにより、化合物の組み合わせを調製した。１００Ｘ希釈液を培地に入れることによりドータープレートを作製した。１０Ｘ希釈液を上述の最終アッセイプレートに入れることにより、最終アッセイプレートを作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
【０２５２】
フローサイトメトリー
細胞をディープウェル（２ｍＬ）アッセイブロックに移し、１ｍＬのカチオンフリーＰＢＳ（ＰＢＳ−／−）ですすいだ。細胞を、製造業者の指示に従ってＩｎｖｔｒｏｇｅｎのアクアＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ試薬中に再懸濁させ、氷上で３０分インキュベートした。アクアＬｉｖｅ／Ｄｅａｄを等体積のＰＢＳ＋／＋及び４％のＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）でクエンチした。細胞を遠心処理し、全体積８０μＬにおいてαＣＤ５−ＰＥ、αＣＤ１９−ＢＶ４２１、及びアネキシンＶ−ＡＰＣで標識し、氷上で３０分インキュベートした。標識後、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回すすぎ、次にＢＤ固定バッファーにより氷上で３０分固定した。細胞をＦＡＣＳバッファーで２回すすぎ、解析した。
【０２５３】
ＣＤ５＋／ＣＤ１９＋細胞のパーセンテージをＰＢＭＣ中で定量化して、各サンプルにおける悪性細胞の集団を判定した。アポトーシスを評価するため、５０μＬ細胞懸濁液のフローサイトメトリーサンプリング（５，０００〜２５，０００総イベント）をＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ装置上で高スループットスクリーン（ＨＴＳ）オートサンプラーを用いて収集した。ＣＤ５＋ＣＤ１９＋集団をゲートにかけ、アネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−、アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−、アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋、及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋  ＣＬＬ集団についてのデータを収集した。
【０２５４】
データ解析
アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−またはアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋をゲートにかけ、各集団における陽性細胞のパーセンテージをウェルごとに記録し、データをフローサイトメトリー標準（ｆｃｓ）ファイルに抽出した。アネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋の平均パーセンテージを決定した。
【０２５５】
ＥＣ５０値の算出は、薬物のログ濃度ならびにアネキシンＶ＋／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ−及びアネキシンＶ−／Ｌｉｖｅ−Ｄｅａｄ＋細胞パーセントに基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ＵＳＡ，ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）のＰｒｉｓｍ６．０１における４パラメーター非線形回帰アルゴリズムを用いて行った。各実行により、各化合物希釈物における二重反復のウェル値に基づいた単一のＥＣ５０が生成された。ＥＣ５０値及び各曲線適合から生成されたヒル勾配を報告した。
【０２５６】
ブリス独立モデルを用いて薬剤組み合わせの相乗作用を判定した。ＣＬＬ細胞を、単独の化合物及び組み合わせ化合物の両方で処置した。各個別の化合物について、試験した各化合物濃度で影響を受けなかった細胞のパーセンテージを決定した。２種の個別化合物における前提的な加算的相互作用を、以下の式を用いて算出した。
１）ＦＡ＝１−（ＦＵＡ１ｘＦＵＡ２）
（式中、ＦＡは、組み合わせにおけるブリス予測による加算値であり、ＦＵＡ１は、化合物１単独による影響を受けなかった細胞のパーセンテージであり、ＦＵＡ２は、化合物２単独による影響を受けなかった細胞のパーセンテージである。）ブリススコアは、以下の式を用いて算出した。
２）Ｂ＝Ａ−ＦＡ
（式中、Ｂはブリススコアであり、Ａは、実際の（観察された）化合物組み合わせの効果であり、ＦＡは、式（１）で算出されたブリス予測による加算的相互作用である。）０に等しいブリススコアは、２種の化合物間における加算的相互作用を示す。０より大きいブリススコアは、２種の化合物間における加算性を上回る相互作用または相乗的相互作用を示す。０より小さいブリススコアは、２種の化合物間における加算性を下回る相互作用または拮抗的相互作用を示す。このプロセスを、本研究で使用した３ｘ３及び８ｘ３組み合わせマトリックスにおける各ポイントについて反復した。
【０２５７】
結果
化合物Ａ１が原発性ＣＬＬ細胞アポトーシスを阻害することができるかを決定するため、修正版共培養アッセイシステムを利用した。この生体外システムは、生体のリンパ節内または骨髄内で見いだされる、ストローマミクロ環境と共に存在するＣＬＬ細胞の細胞相互作用を模倣するように設計した。個別のＣＬＬ対象における、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激（±ＨＳ−５共培養）の存在下または非存在下で定量化されたＰＢＭＣアポトーシスの概要を以下に提示する。
【０２５８】
【表７】
2018522049.tif 000022
【０２５９】
マッチした患者のＣＬＬ細胞を使用して、細胞をＨＳ−５細胞（２７．４％のアポトーシス）と共に培養した場合には、ＨＳ−５共培養なしの場合（４３．８％のアポトーシス）と比べて、細胞生存能に３７％の増加がみられた（図１）。重要なことには、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０の添加を通じてのＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＣＤ４０受容体の共刺激により、ＣＬＬ細胞がアポトーシスから保護された。
【０２６０】
図２  ＨＳ−５共培養不在下では、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激なし（３６．８％アポトーシス）に対しαＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激あり（１５．６％アポトーシス）と、細胞生存能に５７％の増加が観察された。αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激±ＨＳ−５共培養の組み合わせでは、刺激なし＋ＨＳ−５共培養での２７．０％に対し、わずか１２．３％のアポトーシスとなり、生存能における５４％の増加を表す結果となった。興味深いことには、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０による刺激により、細胞生存能が増加し、ＣＬＬ細胞がアポトーシスから保護されたが、１４名中４名及び１２名中５名の対象のＣＬＬ細胞では、ＨＳ−５共培養の非存在下においても存在下においても、刺激による２０％以上の生存能増加は示されず、ＢＣＲ依存性の低い対象集団を表す可能性がある（図３及び図４）。
【０２６１】
単剤による原発性ＣＬＬ細胞アポトーシス誘導
【０２６２】
刺激した５名のドナー由来の原発性ＣＬＬ細胞における化合物Ａ１のアポトーシス誘導
【０２６３】
αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０、結果は、幾何平均ＥＣ５０（±標準偏差）の値が２７．２±１１．３ｎＭ（Ｎ＝４）であり、平均最大アポトーシスが１μＭで２１．１％であった（図３）。ＨＳ−５共培養の存在下では、試験した５名中３名のドナーのアポトーシスレベルが概してバックグラウンドを上回って増加しなかったため、平均ＥＣ５０値を報告しない。化合物Ａ１の場合に観察された比較的低いレベルのアポトーシスは、Ｓｙｋ阻害剤の化合物Ｄ１をＡ１と組み合わせて添加したことにより、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０共刺激を伴う原発性ＣＬＬ細胞における全体的なアポトーシスが増加する可能性があることを示唆するものであった。全ての試験化合物は、アポトーシス誘導において用量反応的効果を示した（図５）。反応の大きさは、ドナー間及び化合物間で異なった。化合物Ａ１についての５名のドナーにおける６６〜７２時間時の最大アポトーシスを比較したものを、表５に概括する。化合物Ｄ１は、最も高いレベルのアポトーシスを誘導することができた。３０ｎＭでは、試験した全ＣＬＬサンプルで＞６０％のアポトーシスが観察された。
【表８】
2018522049.tif 000023
【０２６４】
化合物Ａ１及び化合物Ｄ１の組み合わせによる原発性ＣＬＬのアポトーシス増加
アポトーシスに及ぼす相乗効果を判定するため、化合物Ａ１と化合物Ｂ１との組み合わせを、個別の原発性ＣＬＬ患者のサンプル８つで試験した。当該組み合わせの効果を特徴づけるため、化合物Ａ１または化合物Ｄ１を、８ｘ３または３ｘ３の組み合わせマトリックスでＣＬＬ細胞に投薬し、６６〜７２時間処置した。ブリス独立モデルを相乗作用のスコア化に使用した。アポトーシス測定値及びそれに対する相乗作用のブリススコア算出値を個別の対になった濃度アッセイポイントごとにプロットした。結果を図６に示す。
【０２６５】
Ａ１との対の組み合わせでＤ１を添加することにより、概して加算的効果と相乗作用のいくらかの証拠とがもたらされた。Ａ１とＢ１との組み合わせは、概して、穏やかな相乗性反応を加える結果となった（図６）。
【０２６６】
ＢＣＲまたはＣＤ４０受容体の刺激により、そして接触により誘導されたシグナル、または骨髄ストローマ細胞が産生するサイトカインにより、原発性ＣＬＬ細胞において保護シグナルまたは生存促進シグナルが誘導され得る。本研究では、ＣＬＬ細胞及びストローマＨＳ−５細胞の共培養、ＢＣＲ及びＣＤ４０受容体刺激による刺激、または共培養及びＢＣＲ／ＣＤ４０受容体刺激の組み合わせにより、６６〜７２時間のアッセイ期間にわたるＣＬＬ細胞の生存率増加がもたらされた。ＢＴＫ阻害剤の化合物Ａ１は、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０で刺激された原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスを誘導し、幾何平均ＥＣ５０（±標準偏差）の値は２７．２±１１．３ｎＭ（Ｎ＝４）、平均最大アポトーシスは２１．１％（１μＭの化合物でスクリーニング）であった。
【０２６７】
化合物Ｄ１は、ＣＬＬにおける臨床有効性を示した。本研究では、全化合物が、αＩｇＭ／αＩｇＧ／αＣＤ４０刺激±ＨＳ−５共培養を伴った原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスを誘導することができた。化合物Ａ１との対の組み合わせで化合物Ｄ１を添加することにより、アポトーシス効果が増加し、ＢＴＫ阻害単独で達成可能な効果を上回った。この組み合わせで試験した８つの原発性ＣＬＬサンプルのうち、６つが明確な加算的反応を示した。化合物Ａ１及びＤ１の組み合わせは、試験した８つの原発性ＣＬＬサンプル全てにおいて、相乗性反応を加える結果となった。
【０２６８】
これらの結果は、化合物Ａ１が原発性ＣＬＬ細胞のアポトーシスを引き起こし得ることと、ＢＣＲ及びＣＤ４０受容体シグナリングにより、ならびにＣＬＬ細胞とストローマ細胞との間の相互作用により誘導されるシグナルにより、化合物Ａ１が、原発性ＣＬＬ細胞において誘導される保護シグナルまたは生存促進シグナルを妨害し得ることとを、実証するものである。このアポトーシス効果は、臨床的に達成可能なレベルの化合物Ｄ１を添加することにより強化された。
【０２６９】
実施例４
以下の実施例では、化合物Ａ１はＢｔｋ阻害剤を指し、化合物Ｃ１はＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、すなわちイデラリシブを指し、化合物Ｄ１はＳｙｋ阻害剤、すなわちエントスプレチニブを指す。
【０２７０】
研究Ｉ：本研究におけるターゲット集団は、再燃したＣＬＬまたは抵抗性のＣＬＬにかかっている成人である。処置持続期間には、無作為抽出して化合物Ａ１＋ｂ（化合物Ｃ１）＋オビヌツズマブ（アームＢ）による処置に割り付けた対象に、オビヌツズマブを最大８用量で２１週にわたり投与することが含まれる。経口用薬剤による組み合わせ処置（化合物Ａ１及び化合物Ｃ１）は、全対象について１０４週まで継続することができる。有効性の判定は、修正版ＩＷＣＬＬ  ２００８  ｃｒｉｔｅｒｉａ｛Ｈａｌｌｅｋ他２００８年｝に従って、リンパ節、脾臓、及び肝臓の測定値は理学的検査により、全血球計算値、リンパ節、脾臓、及び肝臓の測定値は、ＣＴまたはＭＲＩ、末梢血ＭＲＤ判定、ならびに標準的な病理組織診断及びＭＲＤ判定を含めた骨髄判定により、行われることになる。
【０２７１】
本研究では、化合物Ａ１８０ｍｇを１日１回及びイデラリシブ６０ｍｇを１日に２回、これにオビヌツズマブを伴うまたは伴わない組み合わせの安全性を、少なくとも２８日間評価することになる。組み合わせ療法の利点としては、より高い反応率を実現し反応の持続期間を向上させるための可能性や、個別の研究薬物をより低用量で組み合わせて使用することによる毒性低減及び有効性増加のための可能性、が挙げられる。
【０２７２】
研究ＩＩ：対象を２つのコホートに登録する。各コホートの用量は以下のようにする。用量レベル１は１つのコホートのみとし、投薬量には、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を２０ｍｇで１日１回が含まれる。用量レベル２は、２つのコホートを含む。一方のコホートには、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を４０ｍｇで１日１回投与する。もう一方のコホートには、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を２０ｍｇで１日２回投与する。用量レベル３も、２つのコホートを含む。一方のコホートには、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を８０ｍｇで１日１回投与する。もう一方のコホートには、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を４０ｍｇで１日２回投与する。用量レベル４は、２つのコホートを含む。一方のコホートには、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を１５０ｍｇで１日１回投与する。もう一方のコホートへの投与は、化合物Ｃ１を５０ｍｇで１日２回、化合物Ａ１を７５ｍｇで１日２回を含む。用量レベル５は１つのコホートのみを含み、化合物Ａ１の投薬量は未定であり、化合物Ｃ１の投薬量は１００ｍｇで１日２回である。
【０２７３】
研究ＩＩＩ：対象を、化合物Ａ１の開始用量が４０ｍｇで１日１回、化合物Ｄ１の開始用量が２００ｍｇで１日１回とする研究に登録する。サイクル１から２８日以内、組み合わせＩＩのコホート１Ａにおける１日目に１件のＤＬＴが生じた場合、このコホートを拡大して３名の対象を追加登録する。組み合わせＩＩのコホート１Ａで≧２件のＤＬＴが生じた（すなわち、≧２名の対象がＤＬＴを経験した）場合は、化合物Ａ１及びエントスプレチニブの組み合わせの開発を中止する。３名の対象でＤＬＴが観察されない、または最大６名の対象で＜２件のＤＬＴが観察された場合は、用量を用量レベル２に増やす。
【０２７４】
用量レベル２は２つのコホートからなり、コホート２Ａは、化合物Ａ１を８０ｍｇで１日１回、化合物Ｄ１を２００ｍｇで１日１回となり、コホート２Ｂは、化合物Ａ１を４０ｍｇで１日１回、化合物Ｄ１を４００ｍｇで１日１回となる。用量レベル２に登録した最初の３名の対象をコホート２Ａに割り当て、次の３名の対象をコホート２Ｂに割り当てる。用量レベル３は、２つのコホートからなる。一方のコホートは、化合物Ａ１を１５０ｍｇで１日１回、化合物Ｄ１を２００ｍｇで１日１回となる。もう一方のコホートは、化合物Ａ１を４０ｍｇで１日１回、化合物Ｄ１を４００ｍｇで１日１回となる。用量レベル４も、２つのコホートからなる。一方のコホートは、化合物Ａ１を１５０ｍｇで１日１回、化合物Ｄ１を４００ｍｇで１日１回となる。もう一方のコホートは、化合物Ａ１を４０ｍｇで１日２回、化合物Ｄ１を２００ｍｇで１日２回となる。
【０２７５】
次のコホートに進める前に、全ての利用可能な安全性、忍容性、及びＰＫのデータを検討する。試験を行う最大用量は、化合物Ａ１が１日の総用量１５０ｍｇ、化合物Ｄ１が１日の総用量４００ｍｇになるが、用量増加は、用量低減、中間的用量、またはスケジュールの違い（１日１回及び１日２回）について、新たに分かった安全性、ＰＫ、薬物力学、及び有効性の結果に基づいて、コホートに対し適応的に行うことになる。
【０２７６】
ターゲット集団：再燃したＦＬまたは抵抗性のＦＬ、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ＭＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、または非ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬにかかっている、標準的基準により測定可能な疾患を有し、かつ治療を必要とする成人。
【０２７７】
いずれの対象についても、処置期間における最大関与は２年とすることができる。当該処置に好適な対象は、以下の基準を有し得る。
【０２７８】
（ｉ）診療記録により立証される、また世界保健機関（ＷＨＯ）により確立された基準に基づいた組織学による、ＦＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＣＬＬ（ＩＷＣＬＬ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ２００８を満たす）、ＭＣＬ、ＷＭ、または非ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬの診断。ａ）ＦＬグレード１、２、または３ａ；ｂ）ＳＬＬ、初回診断で絶対リンパ球数＜５ｘ１０９／Ｌであること；ｃ）ＭＺＬ（脾臓、節、または節外）；ｄ）ＷＭ、血清モノクローナルＩｇＭ＞０．５ｇ／ｄＬとして定義される測定可能な疾患、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療要請に関する国際ワークショップ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ）の勧告のうちの少なくとも１つを満たす
【０２７９】
（ｉｉ）ＦＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＭＣＬ、ＷＭ、または非ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬの治療前に≧２、ＣＬＬの場合は≧１の化学療法ベースまたは免疫療法ベースのレジメンを有し、移植には適格でなく、書面で立証される疾患進行を有する、またはほとんどの最近の処置レジメンに反応しなかった（安定的な疾患）。
【０２８０】
（ｉｉｉ）ＷＭ以外の疾患については、Ｘ線検査により測定可能なリンパ節症または節外性リンパ性腫瘍の存在（コンピューター断層撮影［ＣＴ］または磁気共鳴撮像［ＭＲＩ］により判定される測定値が、最長寸法［ＬＤ］≧２．０ｃｍ、最長垂直寸法［ＬＰＤ］≧１．０ｃｍである≧１の病変の存在として定義される）。
【０２８１】
（ｉｖ）研究療法を開始する前の任意の事前の抗腫瘍療法の急性毒性影響が全てグレード≦１になった（例外は脱毛症［グレード１も２も許容］、骨髄パラメーター［グレード１または２のいずれも許容］）。
【０２８２】
（ｖ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）≦２
【０２８３】
（ｖｉ）以下のように定義される適度な臓器機能：ａ）血液学：血小板≧５０ｘ１０９／Ｌ；ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ；ＡＮＣ≧１．０ｘ１０９／Ｌ（スクリーニング診察で血液学的臨床検査値を取得する前の７日以内に血小板輸血もいかなる増殖因子も伴っていないこと）；ｂ）肝臓：アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦２．５ｘ正常範囲の上限（ＵＬＮ）総ビリルビンまたは抱合型ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮ；ｃ）腎臓：血清クレアチニン≦１．５ｘＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧６０ｍＬ／分（コッククロフト−ゴールト法により算出）
【０２８４】
スクリーニングは、対象がサインしたインフォームドコンセントを取得することから始まり、サイクル１の１日目に最初に研究薬物を投薬する最大２８日前に発生する。疾患タイプによるベースライン腫瘍判定は、処置開始前に対象の疾患状態を判定するため、サイクル１の１日目より前に測定し特徴づける。
【０２８５】
適格性基準を満たす対象は、サイクル１の１日目に単回用量の化合物Ａ１の投与を受け、次にサイクル１の２日目に化合物Ｃ１または化合物Ｄ１と化合物Ａ１との組み合わせの投与を受ける。第１のサイクルは２８日（１日は化合物Ａ１単剤、２７日は組み合わせ処置）からなり、後続の各サイクルは２８日の組み合わせ処置となる。割り当てた組み合わせ薬物は、研究全体において一貫させる。安全性及び有効性の判定は、腫瘍の反応、理学的検査、バイタル、ＥＣＧ、血液サンプルの収集、ＰＫ、薬物力学、及びバイオマーカーの判定、ならびにＡＥの判定を含めて行われる。加えて、対象は、ＤＬＢＣＬ及びＣＬＬを例外として、１２週ごとにＣＴ（またはＭＲＩ）スキャンを受ける。ＤＬＢＣＬにかかっている対象は、６週目に追加的スキャンを受ける。ＣＬＬにかかっている対象は、ベースライン、２４週目、及び進行時にスキャンを受ける。臨床判定により、またはＣＴ（もしくはＭＲＩ）により疾患進行の証拠を示さない対象は、（臨床的にまたはＸ線検査により）疾患が進行するまで、処置を継続することができる。
【０２８６】
ＰＫサンプルの収集は、サイクル１の１日目に、化合物Ａ１の投薬前、及び投薬後（任意選択で）０．５、１、２、３、４、６、８、１２時間時、そしてサイクル１の２日目、８日目に、化合物Ａ１とイデラリシブまたはエントスプレチニブとの投薬前、及び投薬後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、２４時間時に行う。投薬後１２時間のＰＫサンプルは任意選択である。サイクル２〜６の第１日の任意の時間にまばらなＰＫサンプルも収集する。
【０２８７】
薬物力学用血液サンプルの収集は、サイクル１の１日目の投薬前、及び投薬後２、６時間時、そしてサイクル１の２日目、８日目の投薬前、及び投薬後２、６、２４時間時、及び処置終了時または疾患進行時に行う。研究薬物が１日２回（ＢＩＤ）投与される場合、２４時間時サンプルは、朝の投薬から２４時間後に収集する。これらのサンプルの一部または全ての収集は、地理的位置によっては輸送物流事情のため、現場で実行可能ではない場合がある。また、サンプリングの時間ポイントは、新たに生じるデータに基づいて除去しても修正してもよい。
【０２８８】
本研究において評価の対象としている患者集団には、根治療法となり得る療法が存在しない。本研究の用量増加フェーズにおける各構成成分の投薬は、患者に利益をもたらし得る最も低い用量で開始し、化合物Ａ１の開始用量は単剤療法研究におけるＭＴＤの１／１２未満、イデラリシブの開始用量は承認用量の１／３、エントスプレチニブの開始用量は、単剤療法研究で忍容性であることが実証された用量の１／４（ＭＴＤは特定されていない）である。
【０２８９】
ＡＥの判定及び臨床検査値異常のモニターは、最初の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目に行うことになる。
【０２９０】
実施例５
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の成人患者由来の凍結末梢血サンプルを本研究用に使用した。
【０２９１】
病的細胞数を決定するため、また各サンプルの病的細胞を特定するための最良のマーカーの組み合わせを決定するため、解凍したサンプルのごく一部を特定のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）で染色した。さらに、この組み合わせにアネキシンＶを含めて、サンプルにおける初期の生存能を評価した。生存能と、標的細胞集団を特定するための最良の抗体ペアとの療法を解析するため、アネキシンＶと結合バッファー（２．４ｇのＨＥＰＥＳ、８．１９ｇのＮａＣｌ、０．３７ｇのＣｌ２Ｃａ、Ｈ２Ｏ〜１Ｌ）と以下のｍＡｂ：ＣＤ１９／ＣＤ２０／ＣＤ１０／ＣＤ５／ＣＤ２３／ＣＤ４５との組み合わせ２０μＬを、ＣＬＬサンプル用の各ウェルに添加した。
【０２９２】
細胞培養のための天然環境の血液構成成分：培養する細胞のための天然環境を得るため、ドナー由来の末梢血（ＰＢ）またはＣＬＬサンプルからの血漿及びＲＢＣを添加した。血漿画分は、使用するまで−８０℃で保管した。ＲＢＣは、抗凝固剤のクエン酸リン酸ブドウ糖アデニン溶液（ＣＰＤＡ−１；Ｔｅｒｕｍｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）をこの画分に添加した後、４℃で最大３５日間保存した（１５０μｌ  ＣＰＤＡ／ｍｌ  ＲＢＣ）。ＣＬＬ細胞培地への追加用に、この２種の画分（血漿及びＲＢＣ）を１：１の割合で使用した。
【０２９３】
増殖ＣＦＳＥ染色：Ｖｙｂｒａｎｔ（登録商標）ＣＦＤＡ  ＳＥ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を細胞増殖の測定に使用した。ＣＬＬ細胞を、ＦＢＳなしのＡＩＭ−Ｖ  ＡｌｂｕＭＡＸ培地中１０ｘ１０６細胞／ｍｌに調整した。ＣＦＳＥを１ｍｌの細胞懸濁液に添加し、最終濃度５μＭにした。ＣＦＳＥの添加後、細胞をボルテックスし、室温で１０分間、持続的に振とうし光から保護しながらインキュベートした。インキュベート期間の終了時、細胞を、１０％のＦＢＳを含む冷たい培地（全培地）に再懸濁させ、氷上で５分間保ち、次に冷たい全培地中で２回洗浄し、使用するまで４℃で維持した。
【０２９４】
アッセイの準備：凍結保存したＣＬＬサンプルを、ＡＩＭ−Ｖ  ＡｌｂｕＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に異なる進行性ＣＬＬサンプルから供給された血漿及びＲＢＣ、１０％のヒト血清（Ｓｉｇｍａ）、２％のＨＥＰＥＳ、１％のＺｅｌｌ  Ｓｈｉｅｌｄ抗生物質（Ｌａｂｃｌｉｎｉｃｓ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）、１％のＬ−グルタミン２００ｍＭ（Ｌｏｎｚａ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）、１μｇ／ｍｌのＣｐＧ  ＯＤＮ及び５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２を追加したもので希釈した。この混合物を、ＨＳ５（１００：１）細胞系を含有する９６ウェルプレートに分注し、種々の薬物を含有する新たな９６ウェルプレートに移した。（ＨＳ−５細胞系を９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートして細胞を付着させた。）薬物プレートは、Ｅｃｈｏ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ（ＬａｂＣｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて異なる濃度ポイントで事前に準備した。プレートを３７Ｃで９６時間、５％ＣＯ２を含有する加湿した空気中でインキュベートした。その後、フローサイトメトリーにより増殖及び生存能を試験した。
【０２９５】
生存能染色：赤血球を溶解するため、１８０ｍＬの塩化アンモニウム溶解液を各ウェルに添加した（２ｇのＫＨＣＯ３、１６．５８ｇのＮＨ４Ｃｌ、０．０７４ｇのＮａ２−エチレンジアミン四酢酸［ＥＤＴＡ］＿２Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ〜１Ｌ）。４℃で１０分間のインキュベート期間の後、各プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理し、上清を除去した。この溶解ステップを２回実施した。染色のため、２０μＬのアネキシンＶと各ＣＬＬサンプル用の２種の最良マーカーとの組み合わせを結合バッファーに再懸濁させたものを添加した。暗中、室温で１５分のインキュベートの後、ＢＢ溶液を用いて洗浄ステップを実施した。ペレットを、ＶｉｖｉａのＥｘｖｉＴｅｃｈプラットフォームで解析するため、８０μＬのＢＢに再懸濁させた。
【０２９６】
ＥｘｖｉＴｅｃｈ（商標）プラットフォーム：この新規のフローサイトメトリーベースシステムは、ＣｙＡＮ  ＡＤＰサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ，ＵＳ）及びＶｉｖｉａ独自の新規のＥｎｄ  Ｐｏｉｎｔ  Ｓａｍｐｌｅｒ（ＥＰＳ）プレートハンドラーを搭載している。ＥＰＳはアッセイプレートの各ウェルの内容物を吸引し、サイトメーターのフローセルに内容物を送達する。各９６ウェルアッセイプレートは、単一の．ｆｃｓファイルとしてＣｙＡｎサイトメーターから収集する。ＥＰＳはサイトメーターと同じコンピューター上から実行し、プレート内のウェルごとに第２のファイルを記録する。この後者のファイルはタイミングファイルであり、発明者ら独自のソフトウェアプログラムであるＦＣＳ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、データ解析用に．ｆｃｓファイルと統合させる。このプログラムは、サイトメーターが単一のファイルとして得た９６ウェルからのデータを、各サンプルアリコート（各ウェル）がサイトメーターに吸引された正確な時間に基づいて９６の別々のデータセットに切り離し、各データセットにウェル番号を割り当てるように設計されている。次に、各９６ウェルプレートを単一のファイルとして解析するが、必要に応じて、アッセイしたそれぞれの異なる薬物／濃度に対応して、各ウェルを個別に調べることもできる。
【０２９７】
データ解析：濃度を増加させながらの薬物への曝露後における生きている腫瘍細胞の数をカウントすることにより、各化合物の反応効果を測定した。生存指数パーセンテージは、薬物を含んだウェル中の生細胞の数と、薬物を含まない対照ウェル中の基底レベルの細胞の数との差として算出した。病的細胞のサブセットを特定したところで、アネキシンＶを使用して死細胞を除外し、薬物ウェル及び対照ウェルにおいて、生細胞の数のみを測定した。アネキシンＶで染色されず、適切なＦＳＣ／ＳＳＣを有する細胞を生細胞とみなした。ＦＣＳ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、個々の薬物のそれぞれの効果を決定した。
【０２９８】
単剤の能力及び有効性を、用量反応実験へのモデリングアプローチにより推定した。データ適合に使用したモデル（方程式１）は、ヒル方程式に基づいた、最も一般的な単一サイトのＳ状の用量反応阻害モデルであり、解析した従属変数（ＤＶ）は、サイトメーターが試験薬物濃度ごとにカウントした、生きている病的細胞の数であった。レーベーンバーグ・マーカートのアルゴリズムを用いてデータポイントを適合させた。次に、基底レベルパラメーター（Ｅ０）を各データポイントの基準にして、結果の正規化を行った。このアプローチは、モデルからの曲線関数を最低濃度から最高濃度の間で積分することにより、正規化された曲線下面積（ＡＵＣ）の値の算出を可能にする。
【０２９９】
［方程式１］：
【数１】
2018522049.tif 000024
【０３００】
Ｃｈｏｕ  Ｔ．［２］により説明される組み合わせ指数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）を算出することにより、薬物相互作用の解析を行った。これは、薬物の相互作用を測定する最も容易かつ一般的な方法であり、組み合わせ指数（Ｃｉ）の決定である。
【０３０１】
この指数は、組み合わせの場合に特定の効果（ｘ）に達するのに必要な薬物濃度と、各薬物を単独で試験した場合に同じ効果に達するのに必要な濃度の比率の和として算出される（方程式３）。
【０３０２】
［方程式３］：Ｃｉｘ＝（ＣＡ｜Ｂ／ＣＡ）＋（ＣＢ｜Ａ／ＣＢ）
【０３０３】
式中、ＣＡ｜Ｂ及びＣＢ｜Ａは、それぞれ組み合わせ実験における薬物Ａ及び薬物Ｂの濃度であり、ＣＡ及びＣＢは、単剤として試験した場合に同じ効果を得るのに必要な各薬物の濃度である。これらの濃度は、組み合わせで観察された効果を各単剤曲線に内挿することにより、算出される。
【０３０４】
Ｃｉの意味は以下のように示される。
【０３０５】
Ｃｉｘ＜１：相乗作用、Ｃｉｘが約１：加算的効果、Ｃｉｘ＞１：拮抗作用
【０３０６】
相互作用の概括：生存パーセンテージは、薬物の組み合わせを含んだウェル中の生細胞の数と、薬物を含まない対照ウェル中の基底レベルの細胞の数との差として算出した。以下が結果のリストである。以下における細胞数は２５で一定のままである。ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＡＢＴ−１９９及びＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤については、平均値が４７．８であり、標準偏差が１１．８である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が６８．４であり、標準偏差が３６．０である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が８２．３であり、標準偏差が２６．６である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、平均値が６６．５であり、標準偏差が１７．２である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が７２．５であり、標準偏差が２０．３である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１２５．１であり、標準偏差が６６．２である。
【０３０７】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＡＢＴ−１９９及びＢｔｋ阻害剤については、平均値が６３．６であり、標準偏差が１３．１である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が５９．３であり、標準偏差が４４．７である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１０３．６であり、標準偏差が２８．７である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、平均値が８８．５１であり、標準偏差が２０．６である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が６３．２であり、標準偏差が３９．４である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１００．６であり、標準偏差が３０．１である。
【０３０８】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＡＢＴ−１９９及びＳｙｋ阻害剤については、平均値が５７．６であり、標準偏差が１８．３である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が３５．３であり、標準偏差が２２．９６である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１０２．０であり、標準偏差が６７．０である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、平均値が６５．２であり、標準偏差が２０．８である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が４２．２であり、標準偏差が３８．４である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１２９．９であり、標準偏差が８１．８である。
【０３０９】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＰＩ３ｋ及びＢｔｋ阻害剤については、平均値が７３．２であり、標準偏差が３７．７である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が６７．１であり、標準偏差が４０．７である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１３８．９であり、標準偏差が５９．２である。ＰＭ＿ＧＬ２＿００６におけるＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、平均値が７０．９であり、標準偏差が３３．２である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が６３．６であり、標準偏差が３６．４である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が１５８．５であり、標準偏差が８３．６である。
【０３１０】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＳｙｋ及びＢｔｋ阻害剤については、平均値が５５．３であり、標準偏差が１５．３である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が３２．３であり、標準偏差が１８．９８である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が７６．６であり、標準偏差が５８．２である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、平均値が５９．４であり、標準偏差が２１．１である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、平均値が３０．１であり、標準偏差が２３．９５である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、平均値が９８．４であり、標準偏差が８５．８である。
【０３１１】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＡＢＴ−１９９及びＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤については、細胞数が２５であり、平均値が１．１２であり、標準偏差が２．７である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２０であり、平均値が５４１３．３であり、標準偏差が２４１２２．３である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１８であり、平均値が０．０７１であり、標準偏差が０．０８３である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、細胞数が２４であり、平均値が０．１８であり、標準偏差が０．５４である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２３であり、平均値が０．０４であり、標準偏差が０．０４６である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１０であり、平均値が０．０５３であり、標準偏差が０．０４７である。
【０３１２】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＡＢＴ−１９９及びＢｔｋ阻害剤については、細胞数が２４であり、平均値が４．７であり、標準偏差が５．７である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が１９であり、平均値が９４８２．５であり、標準偏差が４１３３１．７である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１１であり、平均値が０．２１４であり、標準偏差が０．３２１である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、細胞数が１９であり、平均値が０．５６９であり、標準偏差が１．１３２である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２２であり、平均値が０．０３であり、標準偏差が０．０４６である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１０であり、平均値が０．０７３であり、標準偏差が０．０７８である。
【０３１３】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＡＢＴ−１９９及びＳｙｋ阻害剤については、細胞数が２４であり、平均値が４７．６０５であり、標準偏差が１１２．９である。ＰＭ＿ＧＬ２＿００７における同じ組み合わせについては、細胞数が２５であり、平均値が１１．５であり、標準偏差が３７．９である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１７であり、平均値が０．６１４であり、標準偏差が０．８６７である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、細胞数が２２であり、平均値が０．５５であり、標準偏差が０．４８８である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２２であり、平均値が０．０７８であり、標準偏差が０．０９である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１０であり、平均値が０．６１４であり、標準偏差が０．８６７である。
【０３１４】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＰＩ３ｋ及びＢｔｋ阻害剤については、データが存在しない。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が１９であり、平均値が１．１０７Ｅ＋１４であり、標準偏差が４．４３Ｅ＋１４である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、データが存在しない。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、細胞数が２０であり、平均値が８０．７であり、標準偏差が３５９．３である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２２であり、平均値が５４３．５であり、標準偏差が２５２７．６９５である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が７であり、平均値が３．３であり、標準偏差が６．８である。
【０３１５】
ＮＰ生腫瘍細胞（ＰＭ＿ＧＬ２＿００６）におけるＳｙｋ及びＢｔｋ阻害剤については、細胞数が２５であり、平均値が９．５１６Ｅ＋１６であり、標準偏差が４．７５８Ｅ＋１７である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２５であり、平均値が１０２９．１であり、標準偏差が４４４７．０５８である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１９であり、平均値が０．００１であり、標準偏差が０．００２である。ＰＲ生腫瘍細胞を用いての同じ阻害剤の組み合わせについては、細胞数が２５であり、平均値が６．９１１であり、標準偏差が２１．２である。（ＰＭ＿ＧＬ２＿００７）における同じ組み合わせについては、細胞数が２５であり、平均値が２０．４であり、標準偏差が９５．７である。ＰＭ＿ＧＬ２＿０１２における同じ組み合わせについては、細胞数が１５であり、平均値が０．０２５であり、標準偏差が０．０３３である。
【図１】
2018522049.tif 000078
【図２】
2018522049.tif 000079
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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