(57)【要約】  本発明は、インドリン誘導体の用途、及び線維症疾患の予防及び／又は治療における有効投与量に関する。前記化合物は、細胞毒性又は遺伝毒性を伴わずに線維症疾患を効果的に予防及び／又は治療することができる。
2018531959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として対象に投与することを含み、
2018531959.tif 000009
ｎは０、１、又は２であり、
Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒｃであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒｃであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ４は、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４は、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノ、又はニトロで置換されてもよいヘテロアリール又はフェニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノ、又はニトロで置換されてもよいヘテロアリール又はフェニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物は、
2018531959.tif 000010
又は、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそのプロドラッグからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
2018531959.tif 000011
【請求項１０】
前記方法に使用される前記活性成分の前記有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
治療のための前記有効量は、約５．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
予防のための前記有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性成分は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２抗線維症剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＯＸＬ２抗体、シムツズマブ、ＩＬ−１３抗体、レブリキズマブ、αＶβ６抗体、ＳＴＸ−１００、ＣＴＧＦ抗体、ＦＧ−３０１９、タイペルカスト、ＭＮ−００１、エアロゾル状ピルフェニドン又はＧＰ−１０１である、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記共投与は、同時投与、個別投与又は逐次投与である、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記肺線維症は、特発性肺線維症である、ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記肺線維症又は特発性肺線維症の治療は、肺移植、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）又は肺リハビリテーションと共投与された療法をさらに含む、ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
医薬組成物であって、活性成分として、約１日量が約１００ｍｇ〜約１，４００ｍｇの範囲の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを１つ以上の単位剤形で含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上のカプセル形態又は錠剤形態である、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１日量が約１４０ｍｇ〜約１，０５０ｍｇの範囲の前記活性成分を１つ以上の単位剤形で含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約１００ｍｇ〜約３００の前記活性成分を単一の錠剤に含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの前記活性成分を単一のカプセルに含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第２抗線維症剤を更に含む、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第２抗線維症剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＯＸＬ２抗体、シムツズマブ、ＩＬ−１３抗体、レブリキズマブ、αＶβ６抗体、ＳＴＸ−１００、ＣＴＧＦ抗体、ＦＧ−３０１９、タイペルカスト、ＭＮ−００１、エアロゾル状ピルフェニドン又はＧＰ−１０１である、ことを特徴とする請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物は、
2018531959.tif 000012
又は、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそのプロドラッグからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドである、ことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
2018531959.tif 000013
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維症疾患を治療及び／又は予防するための方法又は用途に関する。特に、前記方法は、インドリン誘導体を使用して、細胞毒性や遺伝毒性を伴わずに線維症疾患を治療及び／又は予防する。
【背景技術】
【０００２】
線維症は、通常、損傷又は長期炎症のために、修復又は反応の過程、例えば治癒における器官又は組織の余分な繊維結合組織の形成である。線維症は、患部組織を硬化させ及び／又は腫らし、これらの組織を通る流体の流れを減少させる。結果として、多くの組織は線維症を有し、線維症を有する組織は適切に機能することができない可能性がある。例えば、肝線維症は、過剰な結合組織が肝臓に蓄積する過剰増殖性創傷治癒である。慢性肝疾患は、ウイルス性Ｂ型慢性肝炎及びアルコール性肝疾患を引き起こす原理で、肝線維症につながる可能性がある。肺線維症（文字通り「肺の瘢痕化」）は、肺組織に瘢痕が形成され、深刻な呼吸障害を引き起こす呼吸器疾患である。瘢痕形成、余分な繊維結合組織（この過程は線維症と称される）の蓄積は、壁の肥厚をもたらし、血液中の酸素供給の低下を引き起こす。結果として、患者は、永続的な息切れに悩む。腎線維症は、実質的にあらゆるタイプの慢性腎疾患において生じる細胞外マトリックスの過剰蓄積の不可避な結果である。腸管線維症は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の一般的な合併症であり、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の両方で起こる可能性があるが、ＣＤにおいてより一般的である。線維症は心臓にも起こる可能性もあり、例えば、心線維症は心臓弁肥厚として生じることがある。
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）は、４つのカテゴリー、即ち、クラスＩ（ＨＤＡＣ１、２、３、及び８）、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、及び９）とクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６及び１０）、クラスＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）、及びクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）に基づいて分類される。これらは、コアヒストン及び非ヒストンタンパク質の翻訳後修飾に関与する。ＵＳ８，８４６，７４８は、強力な抗癌活性を有するＨＤＡＣ阻害薬としてあるインドリルやインドリニルヒドロキサメート化合物を開示する。Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ｙｏｓｈｉｋａｗａなどは、ＨＤＡＣ阻害薬が肝臓、皮膚及び肺の線維症を予防するが、それらの根本的なメカニズムの大部分がまだ不明であることを示し、ＨＤＡＣ阻害薬であるＴＳＡがＴＧＦ−ｂｅｔａ１シグナルの幾つかの阻害因子（例えば、Ｉｄ２やＢＭＰ−７）をヒトＲＰＴＥＣに導入することを示唆する（Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １８：５８−６５、２００７）。Ｍａｏｙｉｎ  Ｐａｎｇ及びＳｈｏｕｇａｎｇ  Ｚｈｕａｎｇは、幾つかの慢性疾患の発症及び進行が、慢性腎疾患、心臓肥大及び特発性肺線維症を含む線維症により特徴付けられる（Ｍａｏｙｉｎ  Ｐａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｈｏｕｇａｎｇ  Ｚｈｕａｎｇ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．  ３５５、Ｎｏ．  ２、ｐｐ．  ２６６−２７２、２０１０）ことを示す。
【０００４】
しかしながら、線維症の潜在的な候補を同定するために十分に開発されたＨＤＡＣ阻害薬は非常に少ない。従って、抗線維症薬を開発する必要が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供する。この方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を活性成分として対象に投与することを含む。好ましくは、有効量は、対象に対して約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。幾つかの実施形態では、活性成分の有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日又は約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。幾つかの実施形態では、発明の方法の活性成分は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される。好ましくは、第２抗線維症剤は、ＥＳＢＲＩＥＴ（ピルフェニドン）、ＯＦＥＶ（ニンテダニブ）、ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＩＬ−１３抗体（レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ））、αＶβ６抗体（ＳＴＸ−１００など）、ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９など）、タイペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１など）又はエアロゾル状ピルフェニドン（ＧＰ−１０１など）である。幾つかの実施形態では、線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である。更なる実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症である。
【０００６】
発明は、また、医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、活性成分として、１日量が約１００ｍｇ〜約１，４００ｍｇの範囲の３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを１つ以上の単位剤形で含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ−１Ｃ】マウスのｂｌｅｏｍｙｄｃｉｎ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２、デキサメタゾン及びピルフェニドンの抗線維化効果を示す。予防モデルにおいて、結果は、ＴＭＵ−Ｃ−００１２が用量依存的にＢＬＭ誘発性肺線維症を抑制し（Ａ）、かつ阻害におけるＴＭＵ−Ｃ−００１２の有効性がデキサメタゾンより高い（Ｂ）ことを示す。治療モデルにおいて、結果は、ＴＭＵ−Ｃ−００１２が用量依存的にＢＬＭ誘発性肺線維症を抑制し（Ａ）、且つ抑制におけるＴＭＵ−Ｃ−００１２の有効性がピルフェニドン（Ｃ）より高いことを示す。
【０００８】
【図２】マウスのｂｌｅｏｍｙｄｃｉｎ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２及びＳＡＨＡの抗線維化効果を示す。
【０００９】
【図３】マウスのＯＶＡ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２及びデキサメタゾンの抗線維化効果を示す。
【００１０】
【図４】マウスのシリカ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２の抗線維化効果を示す。
【００１１】
【図５】マウスのＣＣｌ４誘発性肝線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２及びピルフェニドンの抗線維化効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、少なくとも部分的に、線維症疾患の予防及び／又は治療におけるインドリン誘導体の使用の発見及びその有効投与量に基づく。前記化合物は、細胞毒性又は遺伝毒性を伴わずに線維症疾患を効果的に予防及び／又は治療することができる。
【００１３】
本明細書で使用されるように、文脈上別段の意味を有する場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの変形は、他の添加物、構成要素、整数又はステップを排除することを意図したものではない。
【００１４】
本明細書で使用されるように、文脈上別段の意味を有する場合を除き、開示された方法ステップは、限定することを意図するものではなく、各ステップが方法に不可欠であること、又は各ステップが開示された順序で行われなければならないことを示すことを意図するものではない。
【００１５】
本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。多数項従属請求項の文脈において、「又は」の使用は、複数の先行する独立請求項又は従属請求項を択一的にのみ参照することを意味する。
【００１６】
本明細書で使用されるように、全ての数値は近似値であり、測定誤差や有効数字の丸めを考慮して変更されてもよい。ある測定量の前に「約」を使用するのは、サンプルの不純物、測定誤差、人的誤差、統計的変動、及び有効数字の丸めによる変動を含む。
【００１７】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に相応する塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸並びに有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成されたアミノ基の塩であるか、又はイオン交換などの当該技術分野において周知の方法により形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。適切な場合、更なる薬学的に許容される塩は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【００１８】
用語「溶媒和化合物」は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と結合された化合物の形態を意味する。この物理的結合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどを含む。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和化合物は、薬学的に許容される溶媒和化合物を含み、さらに化学量論的溶媒和化合物及び非化学量論的溶媒和化合物を含む。場合によっては、溶媒和化合物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和化合物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。代表的な溶媒和化合物は、水和物、エタノール和物及びメタノール和物を含む。
【００１９】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下で本明細書に記載の化合物になる誘導体を含むインビボで薬学的に活性な化合物を意味する。そのような例は、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の誘導体は、その酸形態及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点をしばしば提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体を含む。
【００２０】
本明細書で使用されるように、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、発明の化合物又はその医薬組成物を対象の中又は表面に移植、吸収、摂取、注入、吸入又は導入することを意味する。
【００２１】
本明細書で使用されるように、用語「状態」、「疾患」及び「障害」は互換的に使用される。
【００２２】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的反応を引き出し、即ち、状態を治療するのに十分な量を意味する。当業者に理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式、及び対象の年齢と健康などの要因に依存して変化してもよい。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。
【００２３】
本明細書に記載の化合物の「治療上有効量」は、状態の治療に治療的利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を遅延若しくは最小限にするのに十分な量を意味する。化合物の治療上有効量は、単独で、又は他の療法と組み合わせて、状態の治療に治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療上有効量」は、全体の治療を改善し、状態の症状又は原因を軽減又は回避し、及び／又は別の治療剤の治療有効性を高める量を包含することができる。
【００２４】
本明細書に記載の化合物の「予防上有効量」は、状態、又は状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効量は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて、状態の予防に予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防上有効量」は、全体の予防を改善し、又は別の予防剤の予防有効性を高める量を包含することができる。
【００２５】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される担体」は、対象に投与するための治療剤と共に使用するための当該技術分野において慣用の固体、半固体、又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤助剤、又は担体を意味する。薬学的に許容される担体は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントに無毒であり、製剤の他の成分と適合する。薬学的に許容される担体は、部分的には、投与される特定の組成物、並びに組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。
【００２６】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスを含むがこれらに限定されない哺乳動物等を含むように本明細書で定義される。特定の実施形態では、対象はヒトである。用語「対象」及び「患者」は、本明細書で、例えば、ヒトなどの哺乳類の対象に言及し互換的に使用される。
【００２７】
本明細書で使用されるように、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患若しくは障害、又はその疾患若しくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶又は改善を意味する。ある実施形態では、これらの用語は、このような疾患又は障害を有する対象への１つ以上の予防剤又は治療剤の投与に起因する疾患又は障害の拡散又は悪化を最小化することを意味する。幾つかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の診断又は発症後に、１つ又は複数の追加の活性薬剤を伴うか又は伴わずに、本明細書で提供される化合物又は剤形の投与を意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状の発症、再発又は拡散の予防を意味する。ある実施形態では、これらの用語は、症状の発症前、特に本明細書に記載の疾患又は障害のリスクのある患者に対して、１つ以上の他の追加の活性薬剤を伴うか又は伴わずに、本明細書で提供される化合物、抗体又は剤形を用いた治療又は投与を意味する。これらの用語は、特定の疾患の症状の抑制又は軽減を包含する。ただし、用語「予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用されてもよい。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「共投与」及び「と組み合わせ」は、別段の指示がない限り、特に制限がない時間内で、２つ以上の治療剤の同時に、共に、個別に又は逐次的に投与することを含む。一実施形態では、治療剤は、同じ組成物又は単位剤形にある。他の実施形態では、治療剤は、別々の組成物又は単位剤形にある。
【００３０】
１つの態様では、発明は、対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそのプロドラッグを活性成分として対象に投与することを含む。
2018531959.tif 000003
ｎは０、１、又は２であり、
Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒｃであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒｃであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。
【００３１】
幾つかの実施形態では、Ｒ４はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。好ましくは、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。更に好ましくは、Ｒ４はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【００３２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノ、又はニトロで置換されてもよいヘテロアリール又はフェニルである。
【００３３】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。
【００３４】
幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノ、又はニトロで置換されてもよいヘテロアリール又はフェニルである。
【００３５】
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
2018531959.tif 000004
又は、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそのプロドラッグからなる群から選択される。
【００３６】
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはそのプロドラッグである。３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの構造は以下のように示される。
2018531959.tif 000005
【００３７】
一実施形態では、有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。別の実施形態では、ヒトのための有効量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。一方、本発明はまた、有効量の本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを、線維症疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の製造のための活性成分として使用する用途を提供する。
【００３８】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの調製は、参照により本明細書に援用される米国特許第８，８４６，７４８号に開示されている。
【００３９】
幾つかの更なる実施形態では、本発明で使用される活性成分の有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日又は約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。更なる実施形態では、本発明で使用される有効量は、約２．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４０】
線維症疾患の治療のためには、活性成分の有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【００４１】
線維症疾患の予防のためには、活性成分の有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、又は約６．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【００４２】
一実施形態では、発明の活性成分は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される。好ましくは、第２抗線維症剤は、ＥＳＢＲＩＥＴ（ピルフェニドン）、ＯＦＥＶ（ニンテダニブ）、ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＩＬ−１３抗体（レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ））、αＶβ６抗体（ＳＴＸ−１００など）、ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９など）、タイペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１など）又はエアロゾル状ピルフェニドン（ＧＰ−１０１など）である。更なる実施形態では、共投与は、同時投与、個別投与又は逐次投与である。
【００４３】
幾つかの実施形態では、線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である。更なる実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症である。別の更なる実施形態では、肺線維症の治療のための方法は、肺移植、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）、肺リハビリテーションと共投与された療法をさらに含む。
【００４４】
別の態様では、発明は、活性成分として、１日量が約１００ｍｇ〜約１，４００ｍｇの範囲の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを１つ又は複数の単位剤形で含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、発明の医薬組成物は、約１４０ｍｇ〜約１，０５０ｍｇの範囲の１日量を含む。
【００４５】
幾つかの実施形態では、発明の医薬組成物は、１つ又は複数のカプセル形態又は錠剤形態である。更なる実施形態では、発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約２２０ｍｇの活性成分を単一の錠剤に含み、好ましくは、約２００ｍｇ又は２２０ｍｇを単一の錠剤に含む。別の更なる実施形態において、発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ又は約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇの活性成分を単一のカプセルに含み、好ましくは、約２５０ｍｇの活性成分を単一のカプセルに含む。
【００４６】
一実施形態では、発明の医薬組成物は第２抗線維症剤を含む。好ましくは、第２抗線維症剤は、ＥＳＢＲＩＥＴ（ピルフェニドン）、ＯＦＥＶ（ニンテダニブ）、ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＩＬ−１３抗体（レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ））、αＶβ６抗体（ＳＴＸ−１００など）、ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９など）、タイペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１など）又はエアロゾル状ピルフェニドン（ＧＰ−１０１など）である。
【００４７】
発明の化合物を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、医薬製剤としてそれらを提供することも可能である。したがって、本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又はその溶媒和化合物を、その１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤又は組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。製剤は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができ、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、それら、及び組成物を製剤化する方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｄ．、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａのような標準的な参考文献に見出すことができる。適切な液体担体は、特に注射用溶液のために、水、水性食塩溶液、水性デキストロース溶液、及びグリコールを含む。本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造することができる。
【００４８】
最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得るが、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（皮膚、頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含む。経口投与は好ましい経路である。製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和化合物（「活性成分」）を、１つ又は複数の補助成分を構成する担体と結合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ緊密に結合し、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００４９】
経口投与の場合、本発明の適切な医薬組成物は、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、トローチ、チューズ、ゲル及びカプセル、並びに液体、シロップ、懸濁液、エリキシル及びエマルションを含む。これらの組成物はまた、抗酸化剤、風味材料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤及び乳化剤、着色剤、香味剤及び他の薬学的に許容される添加物を含んでもよい。経口投与のための製剤は、即時放出又は改良型放出であるように製剤することができる。改良型放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出及びプログラム放出を含む。
【００５０】
非経口投与のために、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、又は他の注射又は注入を介して、血流、筋肉、又は内臓に直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、及びこのような溶液に一般的に使用される他の添加剤を含有し得る水性注射溶液で調製されてもよい。非経口投与は、即時放出又は放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）（注射又は埋植デポなど）であってもよい。
【００５１】
本発明の化合物又は組成物は、皮膚又は粘膜に局所的に、皮内に、又は経皮的に投与することもできる。典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、包帯、フォーム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント及びマイクロエマルションを含む。本発明の化合物又は組成物はまた、吸入又は鼻腔内投与、例えば、乾燥粉末、エアロゾルスプレー又はドロップとして投与することができる。本発明の化合物の更なる投与経路は、膣内及び直腸（坐薬、ペッサリー又は浣腸により）、目及び耳を含む。
【００５２】
投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調節することができる。例えば、幾つかの分割投与を毎日投与してもよく、又は治療状況の緊急性によって示されるように、投薬量を比例的に減少させてもよい。
【００５３】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位剤形で化合物を調製することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療される対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を意味し、それぞれが治療有効量の化合物及び少なくとも１つの医薬品添加物を含む。薬物製品は、意図された治療方法を示すラベルで標識されているか、又は意図された治療方法を示すラベルを添付している、容器内の単位剤形を含む。
【００５４】
前述の実施例は本発明の例示に過ぎないことが理解される。採用される物品及び／又は方法の幾つかの修正を行ってもよく、それでも本発明の目的を達成することができる。そのような修正は、請求する発明の範囲内であると考えられる。
〈実施例〉
【００５５】
実施例１  ３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの遺伝毒性のエイムステスト
化合物３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（以下、「ＴＭＵ−Ｃ−００１２」と称する）を、変異原性潜在力を評価するために、エイムス試験を用いて評価した。ネズミチフス菌の２つのヒスチジン栄養素要求性突然変異体（ＴＡ９８及びＴＡ１００）を使用した。試験菌株は、凍結された作業ストックバイアルから得られ、室温で解凍された。０．２ｍＬのアリコートを、２５ｍＬの栄養ブイヨウ培地に接種し、次いで振盪（１２０ｒｐｍ）しながら３５〜３７℃で１６〜１８時間培養した。３０，０００、３，０００、３００及び３０μｇ／ｍＬの４つのストック濃度を得るように、試験物質を１０倍希釈でＤＭＳＯに溶解した。８ｍＭのＭｇＣｌ２、３３ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＮＡＤＰ、５ｍＭのグルコース−６−リン酸、１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）及び４％（ｖ／ｖ）のアクロール１２５４誘発性雄性ラット肝臓ミクロソーム酵素ホモジネート（Ｓ９）を含有するラット肝臓ミクロソーム酵素ホモジネート（Ｓ９）混合物を調製した。試験化合物ストック溶液の０．２ｍＬのアリコートを、０．１ｍＬの菌株培養物及び０．５ｍＬのラット肝臓酵素ホモジネート（Ｓ９）混合物又は０．５ｍＬのＰＢＳと組み合わせ、次いで、混合物を、３５〜３７℃で振盪（１２０ｒｐｍ）しながら２０ｍｉｎ培養した。溶解した上層寒天（２ｍＬ、０．０５ｍＭのヒスタジン及び０．０５ｍＭのビオチンを含む）を加え、そして、混合物を最小グルコース寒天プレート（ペトリプレートあたり３０ｍＬの下層寒天）の表面に注いで、３０００、３００、３０及び３μｇ／プレートの最終試験物質濃度を得た。プレートを３７℃で７２時間培養し、次いでＨｉｓ＋復帰突然変異コロニーの数を数えた。ビヒクル対照と比較して復帰突然変異コロニーを３倍増加（３×）させた治療を変異原性とみなした。コロニー数をビヒクル対照の≦５０％に低減した治療を細胞毒性とみなした。アッセイは３回実施した。
【００５６】
以下の表は、エイムス試験結果を示し、化合物ＴＭＵ−Ｃ−００１２の遺伝毒性が陰性であることを示す。
2018531959.tif 000006
-  著しい変異原性又は細胞毒性がない
＋  著しい変異原性又は細胞毒性
【００５７】
実施例２  インビトロ哺乳類細胞小核アッセイ
インビトロ小核（ＭＮｖｉｔ）アッセイは、培養ヒト細胞を用いて、異数性誘発物質及び染色体異常誘発物質の両方を検出することにより、染色体損傷の可能性をインビトロで調べるための包括的な基礎を提供する。アッセイは、ＯＥＣＤ化学物質試験法ガイドライン-ＴＧ４８７、インビトロ哺乳類細胞小核試験（ＭＮｖｉｔ）（２０１４）に従って、アクチン重合阻害剤であるサイトカラシン（Ｃｙｔｏ  Ｂ）を用いて行われた。
【００５８】
以下の表は、アッセイの結果を示し、化合物ＴＭＵ−Ｃ−００１２の遺伝毒性が陰性であることを示す。
2018531959.tif 000007
ＰＲＥＣ  顕微鏡下で観察可能な沈殿物。
ＣＹＴＯ  不十分な数のスコアされた細胞をもたらす高い細胞毒性（≧８０％細胞毒性）。
注：
「＋」  ｔ−試験によってｐ＜０．０５であり、小核の細胞の％がバックグラウンドレベルより少なくとも３倍高い。
「＋／−」  ｔ−試験によってｐ＜０．０５であり、小核の細胞の％がバックグラウンドレベルより少なくとも２倍高い。
2018531959.tif 000008
実施例３ インビボ有効性：ブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発性肺線維症マウスモデルアッセイ
【００５９】
予防モデルでは、気管内投与によりブレオマイシン（ＢＬＭ、０．０５Ｕ／５０ｌ）又はＰＢＳ（５０ｌ）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を処置した。ＢＬＭ処置後１〜２１日に、ブレオマイシンで処置されたマウスにＴＭＵ−Ｃ−００１２（２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びデキサメタゾン（０．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を経口投与した。２１日目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。治療モデルでは、気管内投与によりブレオマイシン（ＢＬＭ、０．０５Ｕ／５０ｌ）又はＰＢＳ（５０ｌ）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を処置した。ＢＬＭ処置後１０〜３８日に、ブレオマイシンで処置されたマウスにＴＭＵ−Ｃ−００１２（２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びピルフェニドン（２００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を経口投与した。３９日目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。
【００６０】
図１は、マウスのｂｌｅｏｍｙｄｃｉｎ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２、デキサメタゾン及びピルフェニドンの抗線維化効果を示す。予防モデルにおいて、結果は、ＴＭＵ−Ｃ−００１２が用量依存的にＢＬＭ誘発性肺線維症を抑制し（図１（Ａ）を参照）、且つ抑制におけるＴＭＵ−Ｃ−００１２の有効性がデキサメタゾン（図１（Ｂ）を参照）より高いことを示す。治療モデルにおいて、結果は、ＴＭＵ−Ｃ−００１２が用量依存的にＢＬＭ誘発性肺線維症を抑制し（図１（Ａ）を参照）、且つ抑制におけるＴＭＵ−Ｃ−００１２の有効性がピルフェニドン（図１（Ｃ）を参照）より高いことを示す。
【００６１】
さらに、気管内投与によりブレオマイシン（ＢＬＭ、０．０５Ｕ／５０ｌ）又はＰＢＳ（５０ｌ）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を処置した。ＢＬＭ処置後１０〜３８日に、ブレオマイシンで処置されたマウスにＴＭＵ−Ｃ−００１２（２５ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びＳＡＨＡ（２５ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を経口投与した。３９日目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。図２は、マウスのｂｌｅｏｍｙｄｃｉｎ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２及びＳＡＨＡの抗線維化効果を示す。
実施例４ インビボ有効性：ＯＶＡ肺線維症マウスモデルアッセイ
【００６２】
腹腔内注射によりＯＶＡ（５０ｇ／５０ｌ／日）又はＰＢＳ（５０ｌ／日）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を４週間処置した。次いで、マウスをＯＶＡ（５％エアロゾル曝露）又はＰＢＳ（エアロゾル曝露）に８週間暴露した。ＯＶＡを注射したマウスには、ＴＭＵ−Ｃ−００１２（２５ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びデキサメタゾン（２５ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を４週間〜１２週間経口投与した。１２週目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。図３は、マウスのＯＶＡ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２及びデキサメタゾンの抗線維化効果を示す。この結果は、ＴＭＵ−Ｃ−００１２がＯＶＡ誘発性肺線維症を用量依存的に抑制し、抑制におけるＴＭＵ−Ｃ−００１２の有効性がデキサメタゾンより高いことを示唆する。
実施例５ マウスのシリカ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２の効果
【００６３】
気管内投与によりシリカ（シリカ、２．５ｍｇ／５０ｌ）又はＰＢＳ（５０ｌ）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を処置した。ＢＬＭ治療後１〜２１日に、シリカで処置されたマウスにＴＭＵ−Ｃ−００１２（１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を経口投与した。２１日目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。図４は、マウスのシリカ誘発性肺線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２の抗線維化効果を示す。
実施例６ マウスのＣＣｌ４誘発性肝線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２の効果
【００６４】
腹腔内注射によりＣＣｌ４（１ｌ／ｇ／ＢＷ、ｑ．ｗ．）又はＰＢＳ（１ｌ／ｇ／ＢＷ、ｑ．ｗ．）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を６週間処置した。ＣＣｌ４を注射したマウスに、ＴＭＵ−Ｃ−００１２（２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びピルフェニドン（２５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を２週間〜６週間経口投与した。４３日目に、マウスを犠牲にし、ＩＨＣ染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織のα−ＳＭＡ解析を行った。図５は、マウスのＣＣｌ４誘発性肝線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２及びピルフェニドンの抗線維化効果を示す。図５に示されるように、ＣＣｌ４誘発性肝線維症に対するＴＭＵ−Ｃ−００１２の抑制は用量依存的であり、抑制におけるＴＭＵ−Ｃ−００１２の有効性はピルフェニドンより高い。
【図１Ａ】
2018531959.tif 000014
【図１Ｂ】
2018531959.tif 000015
【図１Ｃ】
2018531959.tif 000016
【図２】
2018531959.tif 000017
【図３】
2018531959.tif 000018
【図４】
2018531959.tif 000019
【図５】
2018531959.tif 000020
【国際調査報告】
2018531959.tif 000021