(57)【要約】  本願は、式（Ａ）2018522054.tif 000243の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法に関する。本願は、例えばβ−シトステロール、スチグマステロール、ブラシカステロールまたはカンペステロールなどであるが限定されない植物ステロールからの胆汁酸（ＢＡ）の合成を対象とする。より具体的には、本願は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）、６−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＤＣＡ（例えばオベチコール酸）および１１−ヒドロキシオベチコール酸などであるが限定されない胆汁酸誘導体、他の有用なその中間体および上述の植物ステロールからの関連組成物の合成に関する。
2018522054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物：
【化１】
2018522054.tif 000205
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立に、Ｈ、Ｆ、またはＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルまたは、Ｒ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈ、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）
を調製する方法であって、
（２）化合物１を化合物７に変換し
【化２】
2018522054.tif 000206
（式中、
【化３】
2018522054.tif 000207
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換すること
【化４】
2018522054.tif 000208
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉ）：
【化５】
2018522054.tif 000209
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化６】
2018522054.tif 000210
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化７】
2018522054.tif 000211
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）
である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化８】
2018522054.tif 000212
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018522054.tif 000213
または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈα−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１０】
2018522054.tif 000214
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｖ）：
【化１１】
2018522054.tif 000215
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、Ｈまたはα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である。）である、方法。
【請求項９】
式（Ａ）の化合物：
【化１２】
2018522054.tif 000216
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルもしくはアルキニル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立にＨ、Ｆまたは、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または、Ｒ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈ、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって；
（１）化合物１を化合物２に変換し
【化１３】
2018522054.tif 000217
（式中、
【化１４】
2018522054.tif 000218
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（３）化合物２を化合物７に変換し
【化１５】
2018522054.tif 000219
；
（３）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換すること
【化１６】
2018522054.tif 000220
を含む、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉ）：
【化１７】
2018522054.tif 000221
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化１８】
2018522054.tif 000222
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化１９】
2018522054.tif 000223
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２０】
2018522054.tif 000224
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はα−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である、方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2018522054.tif 000225
または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物（式中、
Ｒ１はα−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２はＨα−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項１５】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２２】
2018522054.tif 000226
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である、方法。
【請求項１６】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｖ）：
【化２３】
2018522054.tif 000227
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、Ｈまたはα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立にＨ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である。）である、方法。
【請求項１７】
式（Ａ）の化合物：
【化２４】
2018522054.tif 000228
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立にＨ、Ｆまたは、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または、Ｒ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈ、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
（１）化合物１を化合物２に変換し
【化２５】
2018522054.tif 000229
（式中、
【化２６】
2018522054.tif 000230
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物２を化合物５に変換し
【化２７】
2018522054.tif 000231
（式中、
Ｘは脱離基であり；
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に保護基である。）；
（３）化合物５を化合物７に変換し
【化２８】
2018522054.tif 000232
；
（４）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換すること
【化２９】
2018522054.tif 000233
を含む、方法。
【請求項１８】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉ）：
【化３０】
2018522054.tif 000234
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項１９】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化３１】
2018522054.tif 000235
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項２０】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化３２】
2018522054.tif 000236
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項２１】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化３３】
2018522054.tif 000237
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である、方法。
【請求項２２】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2018522054.tif 000238
または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈα−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である、方法。
【請求項２３】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化３５】
2018522054.tif 000239
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である、方法。
【請求項２４】
請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、式（Ｖ）：
【化３６】
2018522054.tif 000240
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、Ｈまたはα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である。）である、方法。
【請求項２５】
構造：
【化３７】
2018522054.tif 000241
を有する化合物
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項２６】
【化３８】
2018522054.tif 000242
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である、請求項１、９または１７の何れか１項に記載の方法により作製される化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
胆汁酸および胆汁酸誘導体は、疾患の処置および予防に有用である。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのＴＧＲ５融合タンパク質の内在化を誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａら、２００３，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７８，９４３５）。ＴＧＲ５は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積と関連があり、疾患（例えば、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム）の処置に対する魅力的な標的である。多くの胆汁酸誘導体はＴＧＲ５アゴニストであり、ＴＧＲ５介在性疾患および状態を制御可能である。例えば、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）の２３−アルキル−置換および６，２３−ジアルキル置換誘導体、例えば６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−ケノデオキシコール酸などは、ＴＧＲ５の強力で選択的なアゴニストとして報告されている（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、２００７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，４２６５）。
【０００２】
さらに、多くの胆汁酸誘導体は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストであり、ＦＸＲ介在性疾患および状態を制御可能である。ＦＸＲは、胆汁酸ホメオスタシスを調節する胆汁酸センサーとして機能する核内受容体である。ＦＸＲは、様々な器官で発現され、多くの疾患および状態、例えば肝臓疾患、肺疾患、腎臓病、腸疾患および心疾患など、およびグルコース代謝、インスリン代謝および脂質代謝を含む生物学的過程に関与することが示されている。
胆汁酸は、天然でそれらを産生する哺乳動物から単離されることが多い。しかし、このような生物から単離される胆汁酸は、毒素および夾雑物を含有し得る。したがって、動物起源の出発材料に依存しない、胆汁酸を生成させる合成方法が必要とされている。本願はこれらの要求に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｋａｗａｍａｔａら、２００３，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７８，９４３５
【非特許文献２】Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、２００７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，４２６５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本願は、式（Ａ）の化合物：
【化１】
2018522054.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立にＨ、Ｆまたは、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈ、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって；
（１）化合物１を化合物７に変換し
【化２】
2018522054.tif 000004
（式中、
【化３】
2018522054.tif 000005
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換する段階
【化４】
2018522054.tif 000006
を含む方法に関する。
【０００５】
本発明の別の態様において、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立にＨ、Ｆ、またはＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈ、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製するための方法であって；
（１）化合物１を化合物２に変換し
【化５】
2018522054.tif 000007
（式中、
【化６】
2018522054.tif 000008
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物２を化合物７に変換し
【化７】
2018522054.tif 000009
（３）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換する段階
【化８】
2018522054.tif 000010
を含む方法が提供される。
【０００６】
本願はまた、式（Ａ）の化合物：
【化９】
2018522054.tif 000011
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ７は、独立にＨ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈまたは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
Ｒ７は、独立にＨ、ＦまたはＯＨであり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
（１）化合物１を化合物２に変換し
【化１０】
2018522054.tif 000012
（式中、
【化１１】
2018522054.tif 000013
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物２を化合物５に変換し
【化１２】
2018522054.tif 000014
（式中、
Ｘは脱離基であり、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に保護基である。）；
（３）化合物５を化合物７に変換し
【化１３】
2018522054.tif 000015
；
（４）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換する段階
【化１４】
2018522054.tif 000016
を含む方法にも関する。
【０００７】
一実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）：
【化１５】
2018522054.tif 000017
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。
【０００８】
別の実施形態において、本化合物は、式（Ｉａ）：
【化１６】
2018522054.tif 000018
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。
【０００９】
別の実施形態において、本化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１７】
2018522054.tif 000019
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。
【００１０】
別の態様において、本化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
2018522054.tif 000020
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はα−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である。
【００１１】
別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2018522054.tif 000021
または薬学的に許容可能なその塩または溶媒和物（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈα−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。
【００１２】
別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＶ）：
【化２０】
2018522054.tif 000022
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）である。
【００１３】
別の実施形態において、本化合物は、式（Ｖ）：
【化２１】
2018522054.tif 000023
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、Ｈまたはα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である。）である。
【００１４】
本願はさらに、構造：
【化２２】
2018522054.tif 000024
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体に関する。
【００１５】
本願は、式（Ａ）の化合物を調製する方法によって作製される化合物であって、
【化２３】
2018522054.tif 000025
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である化合物に関する。
【００１６】
本願は、構造：
【化２４】
2018522054.tif 000026
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本願は、例えばβ−シトステロール、スチグマステロール、ブラシカステロールまたはカンペステロールなどであるが限定されない植物ステロールからの胆汁酸（ＢＡ）の合成を対象とする。より具体的には、本願は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）、６−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＤＣＡ（例えばオベチコール酸）および１１−ヒドロキシオベチコール酸などであるが限定されない胆汁酸誘導体、他の有用なその中間体および上述の植物ステロールからの関連組成物の合成に関する。本願の方法により調製される胆汁酸は、有利に、毒素および夾雑物を含有し得る哺乳動物生物由来の出発材料に依存しない。
【００１８】
合成方法
本願は、式（Ａ）の化合物：
【化２５】
2018522054.tif 000027
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立にＨ、Ｆ、またはＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり、
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈまたは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
（１）化合物１を化合物７に変換し
【化２６】
2018522054.tif 000028
（式中、
【化２７】
2018522054.tif 000029
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換する段階
【化２８】
2018522054.tif 000030
を含む方法に関する。
【００１９】
本願は、式（Ａ）の化合物：
【化２９】
2018522054.tif 000031
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立に、Ｈ、Ｆまたは、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ独立にＨ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり、
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈまたは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって；
（１）化合物１を化合物２に変換し
【化３０】
2018522054.tif 000032
（式中、
【化３１】
2018522054.tif 000033
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（３）化合物２を化合物７に変換し
【化３２】
2018522054.tif 000034
；
（３）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換する段階
【化３３】
2018522054.tif 000035
を含む方法にも関する。
【００２０】
本願は、さらに、式（Ａ）の化合物：
【化３４】
2018522054.tif 000036
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキル、α−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、α−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３またはＲ７は、独立に、Ｈ、Ｆまたは、ＦもしくはＯＨで任意選択により置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３またはＲ７は、隣接する炭素原子上で別のＲ３またはＲ７と一緒になって、置換もしくは未置換Ｃ１−Ｃ６炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり、
Ｒ６は、ＣＯ２Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈまたは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
（１）化合物１を化合物２に変換し
【化３５】
2018522054.tif 000037
（式中、
【化３６】
2018522054.tif 000038
は、Ｃ３−位またはＣ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
（２）化合物２を化合物５に変換し
【化３７】
2018522054.tif 000039
（式中、Ｘは脱離基であり；
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に保護基である。）；
（３）化合物５を化合物７に変換し
【化３８】
2018522054.tif 000040
；
（４）化合物７を式（Ａ）の化合物に変換する段階
【化３９】
2018522054.tif 000041
を含む方法に関する。
【００２１】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ１がオキソ基である化合物である。
【００２２】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がＦである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）である化合物である。一実施形態において、Ｒ２はα−エチルである。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２が、ＦまたはＯＨで置換されるα−Ｃ１−Ｃ３アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルコキシである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはアルキニルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロアルキルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロプロピルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロブチルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロペンチルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロアルキルメチレンである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロプロピルメチレンである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロブチルメチレンである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がシクロペンチルメチレンである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ３がＦである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ３がＦまたはＯＨで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ３が隣接する炭素原子上の別のＲ３と一緒になってシクロプロピル環を形成する化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００２３】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ４がＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ４がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ４がβ−ＯＨである化合物である。
【００２４】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ５がＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ５がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ５がβ−ＯＨである化合物である。
【００２５】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＨである化合物である。
【００２６】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ１がオキソ基であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＨである化合物である。
【００２７】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨであり、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）であり、Ｒ４がＨである化合物である。一実施形態において、Ｒ１はα−ＯＨであり、Ｒ２はα−エチルであり、Ｒ４はＨである。
【００２８】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨであり、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）であり、Ｒ４がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、Ｒ１はα−ＯＨであり、Ｒ２はα−エチルであり、Ｒ４はα−ＯＨである。
【００２９】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）であり、Ｒ４がβ−ＯＨである化合物である。一実施形態において、Ｒ１はα−ＯＨであり、Ｒ２はα−エチルであり、Ｒ４はβ−ＯＨである。
【００３０】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＣＯ２Ｈである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＯＳＯ３Ｈである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＮＨ２である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＮＨＣＯ２（ＣＨ２ＣＨＣＨ）フェニルである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６がＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＳＯ３Ｈである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、１〜３個のＮ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換される、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員複素環である化合物である。一実施形態において、この５員複素環は、１，２，４−オキサジアゾリジンである。一実施形態において、この５員複素環は、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−オン−５イルである。一実施形態において、この５員複素環は、テトラゾール−５−イルである。一実施形態において、この５員複素環は、１，３，４−オキサジアゾリルである。一実施形態において、この５員複素環は、チアゾリジン−２，４−ジオニルである。一実施形態において、５員複素環はチアゾリジン−ジオニルである。
【００３１】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ７がＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ７がＦである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ７がＯＨである化合物である。
【００３２】
一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ８がＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ８がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ８がβ−ＯＨである化合物である。
【００３３】
一実施形態において、式Ａの化合物は、ｎが０である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、ｎが１である化合物である。別の実施形態において、式Ｂの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００３４】
一実施形態において、式Ａの化合物は、ＣＤＣＡ：
【化４０】
2018522054.tif 000042
である。
【００３５】
一実施形態において、式Ａの化合物は、ＫＬＣＡ：
【化４１】
2018522054.tif 000043
である。
【００３６】
一実施形態において、式Ａの化合物は、オベチコール酸またはＩＮＴ−７４７：
【化４２】
2018522054.tif 000044
である。
【００３７】
一実施形態において、式Ａの化合物は、１１−β−ヒドロキシオベチコール酸：
【化４３】
2018522054.tif 000045
である。
【００３８】
一実施形態において、式Ａの化合物は、３−デオキシ１１−β−ヒドロキシオベチコール酸：
【化４４】
2018522054.tif 000046
である。
【００３９】
一実施形態において、式Ａの化合物は、６α−エチル−３α，７α−２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−サルフェート：
【化４５】
2018522054.tif 000047
である。
【００４０】
一実施形態において、式Ａの化合物は、６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸：
【化４６】
2018522054.tif 000048
である。
【００４１】
一実施形態において、式Ａの化合物は、６α−ＣＰＭＣＤＣＡ：
【化４７】
2018522054.tif 000049
である。
【００４２】
本願は、さらに、構造：
【化４８】
2018522054.tif 000050
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体に関する。
【００４３】
本願は、式（Ａ）の化合物を調製する方法により作製される化合物に関し、この化合物は、
【化４９】
2018522054.tif 000051
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
【００４４】
本願は、さらに、構造：
【化５０】
2018522054.tif 000052
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本願は、式（Ｉ）の化合物：
【化５１】
2018522054.tif 000053
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈまたはα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である。）
を調製する方法であって、本明細書中に記載の段階を含む方法に関し、一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１がオキソ基である化合物である。
【００４６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）である化合物である。一実施形態において、Ｒ２はα−エチルである。
【００４７】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨであり、Ｒ２がＨである化合物である。
【００４８】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１がオキソ基であり、Ｒ２がＨである化合物である。
【００４９】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨであり、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）である化合物である。一実施形態において、Ｒ１はα−ＯＨであり、Ｒ２はα−エチルである。
【００５０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００５１】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ｎが３である化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＤＣＡ：
【化５２】
2018522054.tif 000054
である。
【００５２】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、ＫＬＣＡ：
【化５３】
2018522054.tif 000055
である。
【００５３】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、オベチコール酸またはＩＮＴ−７４７：
【化５４】
2018522054.tif 000056
である。
【００５４】
本願は、式（Ｉａ）の化合物：
【化５５】
2018522054.tif 000057
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
本明細書中で定められるとおりの段階を含む方法に関し、一実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１がオキソ基である化合物である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００５５】
一実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００５６】
一実施形態において、式Ｉａの化合物は、ＣＤＣＡ：
【化５６】
2018522054.tif 000058
である。
【００５７】
一実施形態において、式Ｉａの化合物は、ＫＬＣＡ：
【化５７】
2018522054.tif 000059
である。
【００５８】
本願は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化５８】
2018522054.tif 000060
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体
（式中、Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
本明細書中で定められるとおりの段階を含む方法に関し、
一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、Ｒ２がα−メチル、α−エチルまたはα−プロピルである化合物である。一実施形態において、Ｒ２はα−エチルである。
【００５９】
一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００６０】
一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００６１】
一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、オベチコール酸またはＩＮＴ−７４７：
【化５９】
2018522054.tif 000061
である。
【００６２】
本願は、式（ＩＩ）の化合物：
【化６０】
2018522054.tif 000062
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
ｎは、０、１、２または３である。）
を調製する方法であって、
本明細書中で定められるとおりの段階を含む方法に関し、一実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）である化合物である。一実施形態において、Ｒ２はα−エチルである。
【００６３】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５がβ−ＯＨである化合物である。
【００６４】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００６５】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、１１−β−ヒドロキシルオベチコール酸：
【化６１】
2018522054.tif 000063
である。
【００６６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、３−デオキシ１１−β−ヒドロキシオベチコール酸：
【化６２】
2018522054.tif 000064
である。
【００６７】
本願は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６３】
2018522054.tif 000065
または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物（式中、
Ｒ１は、α−ＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ２は、Ｈ、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
本明細書中で定められるとおりの段階を含む方法に関し、一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ２がα−Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばα−メチル、α−エチルまたはα−プロピル）である化合物である。一実施形態において、Ｒ２はα−エチルである。
【００６８】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００６９】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００７０】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、６α−エチル−３α，７α−２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−サルフェート：
【化６４】
2018522054.tif 000066
である。
【００７１】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、中間体５ａまたは５ｂを介して調製され得る。例えば、５ａをシアン化物源でアルキル化し、続いてニトリルを加水分解してカルボン酸にし得る。カルボン酸をアルコールへと還元し、これを式ＩＩＩの化合物に変換し得る。
【００７２】
本願は、式（ＩＶ）の化合物：
【化６５】
2018522054.tif 000067
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、α−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
本明細書中で定められるとおりの段階を含む方法に関し、一実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ２がα−エチルである化合物である。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００７３】
一実施形態において、式ＩＶの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式ＩＶの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００７４】
一実施形態において、式ＩＶの化合物は、６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸：
【化６６】
2018522054.tif 000068
である。
【００７５】
本願は、式（Ｖ）の化合物：
【化６７】
2018522054.tif 000069
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ２は、Ｈまたはα−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、α−ＯＨまたはβ−ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環であり；
ｎは、０、１、２または３である。）を調製する方法であって、
本明細書中で定められるとおりの段階を含む方法に関し、一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００７６】
一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ４またはＲ５がα−ＯＨである化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ４またはＲ５がβ−ＯＨである化合物である。
【００７７】
一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ６が、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ６が、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ６が、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ６が、１〜３個のＮ原子を含む、任意選択により置換される５員複素環である化合物である。一実施形態において、式Ａの化合物は、Ｒ６が、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換される、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員複素環である化合物である。一実施形態において、この５員複素環は、１，２，４−オキサジアゾリジンである。一実施形態において、この５員複素環は、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−オン−５イルである。一実施形態において、この５員複素環は、テトラゾール−５−イルである。一実施形態において、この５員複素環は、１，３，４−オキサジアゾリルである。一実施形態において、この５員複素環は、チアゾリジン−２，４−ジオニルである。一実施形態において、この５員複素環は、チアゾリジン−ジオニルである。
【００７８】
一実施形態において、式Ｖの化合物は、ｎが１である化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、ｎが２である化合物である。一実施形態において、式Ｖの化合物は、ｎが３である化合物である。
【００７９】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば式（Ａ）（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物１から化合物７への変換は、段階：
【化６８】
2018522054.tif 000070
を含む。
【００８０】
化合物１を酵素性または微生物酸化条件に供して、Ｃ３での同時酸化およびＣ５−Ｃ６オレフィンの転位によってＣ２４酸を提供して化合物Ｘａを生成させる。
【化６９】
2018522054.tif 000071
【００８１】
化合物Ｘａをさらに酵素性または微生物酸化条件に供して、Ｃ７での水酸化に影響を与えて化合物Ｘｂを生成させる。
【化７０】
2018522054.tif 000072
【００８２】
化合物Ｘｂをオレフィン還元条件に供する。パラジウム触媒（例えばＰｄ／Ｃ）、白金触媒（例えばＰｔＯ２）、ニッケル触媒（例えばラネーニッケルおよび漆原ニッケル）または銅触媒（例えばＣｕ／Ａｌ２Ｏ３）の存在下で化合物Ｘｂに水素付加して化合物Ｘｃを生成させる。
【化７１】
2018522054.tif 000073
【００８３】
化合物Ｘｃをケトン還元条件に供し、こうして化合物Ｘｃを還元剤（例えばＮａＢＨ４）と接触させて化合物７を生成させる。
【００８４】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物１から化合物２への変換は、
化合物１ａを化合物Ｉａへと酸化し：
【化７２】
2018522054.tif 000074
（式中、ＲはＯＨまたはＯＰ２であり；
Ｐ２は保護基であり；
【化７３】
2018522054.tif 000075
は、Ｃ７−位のＯＨが、αまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物Ｉａを化合物２ｂへと還元する段階
【化７４】
2018522054.tif 000076
を含む。
【００８５】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物１から化合物２への変換は、
化合物１を化合物ＩＩＩａへと還元し
【化７５】
2018522054.tif 000077
；
化合物ＩＩＩａを化合物２ｂへと選択的に酸化する段階
【化７６】
2018522054.tif 000078
（式中、
【化７７】
2018522054.tif 000079
は、Ｃ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）
を含む。
【００８６】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物１から化合物２への変換は、
化合物１を化合物ＩＩａへと選択的に酸化し
【化７８】
2018522054.tif 000080
；
化合物ＩＩａを化合物ＩＩｂへと選択的に酸化し
【化７９】
2018522054.tif 000081
（式中、
【化８０】
2018522054.tif 000082
は、Ｃ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物ＩＩｂを化合物ＩＩｃへと選択的に還元し
【化８１】
2018522054.tif 000083
；
化合物ＩＩｃを化合物２ａへと還元する段階
【化８２】
2018522054.tif 000084
を含む。
【００８７】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物２から化合物５への変換は、
化合物２ｂから化合物３ｂへと変換する段階：
【化８３】
2018522054.tif 000085
（式中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に保護基であり；
【化８４】
2018522054.tif 000086
は、Ｃ７−位のＯＨまたはＯＰ１がαまたはβ−立体化学であることを示す。）
を含む。
【００８８】
代替スキームにおいて、Ｃ３およびＣ７での酸化および保護がＣ２４酸への側鎖分解およびＣ５−Ｃ６オレフィンの転位前に行われる。
【化８５】
2018522054.tif 000087
；
化合物１をＣ３で対応するケトン（化合物ＩＩａ）へと酸化する。その後、化合物ＩＩａをさらに化合物ＩＩｂへと酸化し
【化８６】
2018522054.tif 000088
、
次いで化合物ＩＩｂを化合物ＩＩｃへと選択的に還元し：
【化８７】
2018522054.tif 000089
；
続いて化合物ＩＩｃを化合物２ａへと還元する：
【化８８】
2018522054.tif 000090
【００８９】
化合物２から化合物５への変換はＣ３およびＣ７での保護を介して行った。アセチルを含め、様々な保護基が使用される。
【化８９】
2018522054.tif 000091
【００９０】
次いで、化合物３ｂを酵素性または微生物酸化条件に供して、化合物Ｙａを生成させる。
【化９０】
2018522054.tif 000092
【００９１】
化合物ＹａをＰ１およびＰ２保護基の除去のための脱保護条件に供して、化合物７ｂを生成させる。
【化９１】
2018522054.tif 000093
【００９２】
化合物７ｂを酸化条件（例えばＮａＯＣｌ）に供して化合物８を生成させる。
【化９２】
2018522054.tif 000094
【００９３】
化合物８をケトン還元条件（例えばＮａＢＨ４）に供して化合物９を生成させる。一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物１から化合物２への変換は、
化合物１を化合物ＩＩＩａへと還元し
【化９３】
2018522054.tif 000095
；
化合物ＩＩＩａを化合物２ｂへと選択的に酸化する段階
【化９４】
2018522054.tif 000096
（式中、
【化９５】
2018522054.tif 000097
は、Ｃ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）
を含む。
【００９４】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物１から化合物２への変換は、
化合物１を化合物ＩＩａへと選択的に酸化し：
【化９６】
2018522054.tif 000098
；
化合物ＩＩａを化合物ＩＩｂへと選択的に酸化し：
【化９７】
2018522054.tif 000099
（式中、
【化９８】
2018522054.tif 000100
は、Ｃ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物ＩＩｂを化合物ＩＩｃへと選択的に還元し：
【化９９】
2018522054.tif 000101
；
化合物ＩＩｃを化合物２ａへと還元する段階：
【化１００】
2018522054.tif 000102
を含む。
【００９５】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物２から化合物５への変換は、
化合物２ｂを化合物３ｂに変換し：
【化１０１】
2018522054.tif 000103
（式中、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に保護基であり；
【化１０２】
2018522054.tif 000104
は、Ｃ７−位のＯＨまたはＯＰ１がαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
中間体４ｂ’を経由して、化合物３ｂを化合物４ｂに変換し：
【化１０３】
2018522054.tif 000105
化合物４ｂを化合物５ｂに変換する段階：
【化１０４】
2018522054.tif 000106
（式中、Ｘは脱離基である。）
を含む。
【００９６】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物２から化合物５への変換は、
化合物２ａを化合物３ａに変換し：
【化１０５】
2018522054.tif 000107
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に保護基であり；
【化１０６】
2018522054.tif 000108
は、Ｃ７−位のＯＨまたはＯＰ１がαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
中間体４ａ’を経由して、化合物３ａを化合物４ａに変換し：
【化１０７】
2018522054.tif 000109
；
化合物４ａを化合物５ａに変換する段階：
【化１０８】
2018522054.tif 000110
（式中、Ｘは脱離基である。）
を含む。
【００９７】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物５から化合物７への変換は、
化合物５ｂを化合物６ｂに変換し：
【化１０９】
2018522054.tif 000111
（式中、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に保護基であり；
【化１１０】
2018522054.tif 000112
は、Ｃ７−位のＯＨまたはＯＰ１がαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物６ｂを脱保護して化合物７ｂを形成させる段階：
【化１１１】
2018522054.tif 000113
を含む。
【００９８】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物５から化合物７への変換は、
化合物５ａを化合物６ａに変換し：
【化１１２】
2018522054.tif 000114
（式中、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に保護基であり；
【化１１３】
2018522054.tif 000115
は、Ｃ７−位のＯＨまたはＯＰ１がαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物６ａを脱保護して化合物７ａを形成させる段階：
【化１１４】
2018522054.tif 000116
を含む。
【００９９】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物７から式（Ｉａ）の化合物への変換は、
化合物７ａまたは化合物７ｂを化合物８へと酸化し：
【化１１５】
2018522054.tif 000117
（式中、
【化１１６】
2018522054.tif 000118
は、Ｃ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物８を化合物９へと還元し：
【化１１７】
2018522054.tif 000119
；
任意選択により化合物９を化合物１０へと酸化する段階：
【化１１８】
2018522054.tif 000120
を含む。
【０１００】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における化合物７ａおよび７ｂから式（Ｉｂ）の化合物への変換は、
化合物７ａまたは化合物７ｂを化合物８へと酸化し：
【化１１９】
2018522054.tif 000121
（式中、
【化１２０】
2018522054.tif 000122
は、Ｃ７−位のＯＨがαまたはβ−立体化学であることを示す。）；
化合物８を化合物９へと還元し：
【化１２１】
2018522054.tif 000123
；
化合物９を化合物１０へと選択的に酸化し：
【化１２２】
2018522054.tif 000124
；
化合物１０をアルキル化して式（Ｉｂ）の化合物にする段階：
【化１２３】
2018522054.tif 000125
（式中、Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。）
を含む。
【０１０１】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば式（Ａ）または（ＩＩ）の化合物を調製する方法）における式（Ｉｂ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換は、
式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物へと酸化する段階：
【化１２４】
2018522054.tif 000126
（式中、Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。）
を含む。
【０１０２】
一実施形態において、本明細書中に記載の方法（例えば、式（Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を調製する方法）における式（Ｉｂ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換は、
式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩｂ）の化合物へと酸化し：
【化１２５】
2018522054.tif 000127
（式中、Ｒ２はα−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。）；
任意選択により式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩｃ）の化合物へと選択的に酸化し：
【化１２６】
2018522054.tif 000128
；
任意選択により式（ＩＩｃ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物へと還元する段階：
【化１２７】
2018522054.tif 000129
を含む。
【０１０３】
一実施形態において、化合物１ａから化合物Ｉａへの酸化：
【化１２８】
2018522054.tif 000130
または
化合物ＩＩａから化合物ＩＩｂへの酸化：
【化１２９】
2018522054.tif 000131
または
化合物ＩＩＩａから化合物２ｂへの酸化：
【化１３０】
2018522054.tif 000132
または
化合物Ｘａから化合物Ｘｂへの酸化：
【化１３１】
2018522054.tif 000133
は、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えばＣＹＰ７Ａ）または立体選択的な酸化反応を触媒可能である他の酵素によって触媒される。ＩＩａからＩＩｂへの立体選択的な酵素による酸化に関連する反応条件は、いくつかの参考文献、例えばＺａｋｅｌｉ−ＭａｒｖｉｃおよびＢｅｌｉｃ，１９８７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８，１９７；およびＳｔｏｎｅら、１９５５，ＪＡＣＳ，７７，３９２６において見出し得る。一実施形態において、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼまたは立体選択的な酸化反応を触媒可能な他の酵素による触媒作用は、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えばＣＹＰ７Ａ）または立体選択的な酸化反応を触媒可能な他の酵素を発現する、天然の、または遺伝子改変微生物（例えば、細菌、真菌、藻類、原核細胞、真核細胞、昆虫細胞または哺乳動物細胞（例えばヒト細胞））により行われる。一実施形態において、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼまたは他の酵素による立体選択的な酸化触媒作用は、微生物により行われる。一実施形態において、微生物は、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、セファロスポリウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇａｍｅｌｌａ）、カーブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、ディプロディア（Ｄｉｐｌｏｄｉａ）、ドチデア目（Ｄｏｔｈｉｄｅａｌｅｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ジベレラ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）、ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ヒポクレア目（Ｈｙｐｏｃｒｅａｌｅｓ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）からなる群から選択される。一実施形態において、微生物は、セファロスポリウム・アフィディコラ（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｈｉｄｉｃｏｌａ）、クラドスポリウム・ヘルバルム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｈｅｒｂａｒｕｍ）、コレトトリカム・リニ（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｌｉｎｉ）、フザリウム・クルモルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｃｕｌｍｏｒｕｍ）、Ｆ．モニリフォルム（Ｆ．ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）、Ｆ．オキシスポルム（Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、ムコール・ピリフォルミス（Ｍｕｃｏｒ  ｐｉｒｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｍ．プルムベウス（Ｍ．ｐｌｕｍｂｅｕｓ）、リゾプス・ストロニファー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ）、ボトリオディプロディア・テオブロメ（Ｂｏｔｒｙｏｄｉｐｌｏｄｉａ  ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）ＩＦＯ  ６４６９、ディプロディア・ゴシピナ（Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｇｏｓｓｙｐｉｎａ）ＡＴＣＣ２８５７０、ＤＳＭ６２−６７８、ＤＳＭ６２−６７９、ボトリオスフェリア・リビス（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｒｉｂｉｓ）ＡＴＣＣ２２８０２、ボトリオスフェリア・べレンゲリアナ（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）ＡＴＣＣ１２５５７およびボトリオスフェリア・ロディナ（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｒｈｏｄｉｎａ）ＣＢＳ３７４．５４、ＣＢＳ２８７．４７およびＣＢＳ３０６．５８から選択される。一実施形態において、微生物は、プレオスポラ科（Ｐｌｅｏｓｐｏｒａｃｅａｅ）（例えばカーブラリア・ルナタ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｌｕｎａｔａ）ＶＫＰＭ  Ｆ−９８１、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）またはビポラリス・ソロキニアナ（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ  ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）（＝ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）））、ヒポクレア科（Ｈｙｐｏｃｒｅａｃｅａｅ）（例えばフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）およびムコール科（Ｍｕｃｏｒａｃｅａｅ）（例えばリゾプス・ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｎｉｇｒｉｃａｎｓ））、アルスロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）（例えば、アルスロバクター・ポリクロモゲン（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐｏｌｙｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅ）、アルスロバクター・ニイガテンシス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｎｉｉｇａｔｅｎｓｉｓ）、アルスロバクター・デフルビイ（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｅｆｌｕｖｉｉ））、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）（例えばロドコッカス・ピリジニボランス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｉｄｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、ロドコッカス・オパクス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｐａｃｕｓ）、ロドコッカス・ルベル（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｒｕｂｅｒ）、ロドコッカス・グロベルルス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｌｏｂｅｒｕｌｕｓ）、ロドコッカス・ラティスラビエンシス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｗｒａｔｉｓｌａｖｉｅｎｓｉｓ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）（例えばシュードモナス・シリンギエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇｉａｅ）、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ））、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）（例えば、ラクトバチルス・メセンテル（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｓｅｎｔｅｒ）、ラクトバチルス・サケ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅ）、ラクトバチルス・ファルシミニス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ）、ラクトバチルス・ケフィリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒｉ））、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．）（例えばバークホルデリア・ピロシニア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｙｒｒｏｃｉｎｉａ）、バークホルデリア・キセノボランス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｘｅｎｏｖｏｒａｎｓ）、バークホルデリア・ムルチボランス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ））、ザントバクター（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）（例えばザントバクター・アウトトロフィクス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ）、ザントバクター・タゲチディス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ｔａｇｅｔｉｄｉｓ））、フラシウム（Ｆｕｒａｓｉｕｍ  ｓｐ．）（例えばフザリウム・オキシスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ））、緑藻綱（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、デュナリエラ・ミヌタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｍｉｎｕｔａ）、コ��コミキシア・エロンガタ（Ｃｏｃｃｏｍｙｘａ  ｅｌｏｎｇａｔａ）、トレボウクシア・デコロランス（Ｔｒｅｂｏｕｘｉａ  ｄｅｃｏｌｏｒａｎｓ）、クロレラ・エリプソイデア（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｅａ）、クロレラ・サッカロフィラ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌａ）、クロレラ・プリングシェイミイ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｐｒｉｎｇｓｈｅｉｍｉｉ）、トレボウクシア（Ｔｒｅｂｏｕｘｉａ  ｓｐ．）、デュナリエラ・プリモレクタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｐｒｉｍｏｌｅｃｔａ））、プラシノ藻綱（Ｐｒａｓｉｎｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、テトラセルミス・テトラテレ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｔｅｔｒａｔｈｅｌｅ）、テトラセルミス・チュイ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｃｈｕｉ）、テトラセルミス・スエイカ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｓｕｅｉｃａ）、ピラミモナス・ゲリディコラ（Ｐｙｒａｍｉｍｏｎａｓ  ｇｅｌｉｄｉｃｏｌａ））、シアノバクテリア（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、アナシスティス・ニデュランス（Ａｎａｃｙｓｔｉｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、フレミエラ・ディプロシフォン（Ｆｒｅｍｙｅｌｌａ  ｄｉｐｌｏｓｉｐｈｏｎ）、クバニディウム・カルダリウム（Ｃｖａｎｉｄｉｕｍ  ｃａｌｄａｒｉｕｍ）、ミクロシスティス・エルギノーサ（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アナバエナ・シリンドリカ（Ａｎａｂａｅｎａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ）、スピルリナ・プラテンシス（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）、スピルリナ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｓｐ．）、カロスリクス（Ｃａｌｏｔｈｒｉｘ  ｓｐ．）、ノストク・コミュン（Ｎｏｓｔｏｃ  ｃｏｍｍｕｎｅ））、黄金色藻綱（Ｃｈｒｙｓｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えばオクロモナス・ダニカ（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｄａｎｉｃａ）、オクロモナス・マルハメンシス（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｈａｍｅｎｓｉｓ）、オクロモナス・ソシアビリス（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｃｉａｂｉｌｉｓ））、黄緑藻綱（Ｘａｎｔｈｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ボトリディウム・グラヌラツム（Ｂｏｔｒｙｄｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｔｕｍ）、モノデュス・サブテラネウス（Ｍｏｎｏｄｕｓ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ）、トリボネマ・エクアレ（Ｔｒｉｂｏｎｅｍａ  ａｅｑｕａｌｅ））、ユーグレナ藻綱（Ｅｕｇｌｅｎｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えばユーグレナ・グラシリス（Ｅｕｇｌｅｎａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ）、アスタシア・ロンガ（Ａｓｔａｓｉａ  ｌｏｎｇａ））、ウシケノリ網（Ｂａｎｇｉｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ゴニオトリクム・エレガンス（Ｇｏｎｉｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｅｌｅｇａｎｓ）、ポルフィリディウム・クルエンツム（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  ｃｒｕｅｎｔｕｍ）、ポルフィリディウム・エウリゲウム（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  ａｅｕｒｉｇｅｕｍ））、クリプト藻網（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、クリプトモナス（Ｃｒｙｐｔｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）、ネマトクリソプシス・ロスコフェンシス（Ｎｅｍａｔｏｃｈｒｙｓｏｐｓｉｓ  ｒｏｓｃｏｆｆｅｎｓｉｓ））、ラフィド藻綱（Ｒａｐｈｉｄｏｐｈｙｃｅａｅ）（フィブロカプサ・ジャポニカ（Ｆｉｂｒｏｃａｐｓａ  ｊａｐｏｎｉｃａ））、クリソクロムリナ・ポリレピス（Ｃｈｒｙｓｏｃｈｒｏｍｕｌｉｎａ  ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ）、プリムネシウム・パテリフェラ（Ｐｒｙｍｎｅｓｉｕｍ  ｐａｔｅｌｌｉｆｅｒａ）、オクロスフェラ・ネアポリタナ（Ｏｃｈｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｎｅａｐｏｌｉｔａｎａ）、オクロスフェラ・ベルコサ（Ｏｃｈｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）、パブロバ・ルテリ（Ｐａｖｌｏｖａ  ｌｕｔｈｅｒｉ）、パブロバ・ルテリ（Ｐａｖｌｏｖａ  ｌｕｔｈｅｒｉ）、エミリアニア・フクスレイ（Ｅｍｉｌｉａｎｉａ  ｈｕｘｌｅｙｉ）、イソクリシス・ガルバナ（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｇａｌｂａｎａ）、イソクリシス・ガルバナ（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｇａｌｂａｎａ）、イソクリシス（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｓｐ．）、イソクリシス（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｓｐ．）、クリソチラ・ラメロサ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｌａｍｅｌｌｏｓａ）、クリソチラ・ラメロサ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｌａｍｅｌｌｏｓａ）、クリソチラ・スチピタタ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｓｔｉｐｉｔａｔａ）、ヒメノモマス・カルテラ（Ｈｙｍｅｎｏｍｏｍａｓ  ｃａｒｔｅｒａｅ）、コッコリトゥス・ペラギクス（Ｃｏｃｃｏｌｉｔｈｕｓ  ｐｅｌａｇｉｃｕｓ）、ニッチア・ロンギシマ（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｌｏｎｇｉｓｓｉｍａ）、メロシラ・グラニュラツ（Ｍｅｌｏｓｉｒａ  ｇｒａｎｕｌａｔｓ）、サラッシオネマ・ニツショイデス（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｎｅｍａ  ｎｉｔｚｓｃｈｏｉｄｅｓ）、ニッチア・フルスツルム（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｆｒｕｓｔｕｌｕｍ）、キートケロス・シンプレックス（Ｃｈａｅｔｏｃｅｒｏｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）、スケレトネマ・コスタツム（Ｓｋｅｌｅｔｏｎｅｍａ  ｃｏｓｔａｔｕｍ）、サラッシオシラ・フルビアチリス（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｆｌｕｖｉａｔｉｌｉｓ）、フラジラリア（Ｆｒａｇｉｌａｒｉａ  ｓｐ．）、アステリオネラ・グラシアリス（Ａｓｔｅｒｉｏｎｅｌｌａ  ｇｌａｃｉａｌｉｓ）、ビドゥルフィア・シネンシス（Ｂｉｄｄｕｌｐｈｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、シクロテラ・ナナ（Ｃｉｃｌｏｔｅｌｌａ  ｎａｎａ）、バビキュラ・ペリキュロサ（Ｖａｖｉｃｕｌａ  ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ）、ニッチア・クロステリウム（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｃｌｏｓｔｅｒｉｕｍ）、ファエオダクチルム・トリコルヌツム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔ
ｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）、ファエオダクチルム・トリコルヌツム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）、スタウロネイス・アムフィオキシス（Ｓｔａｕｒｏｎｅｉｓ  ａｍｐｈｉｏｘｙｓ）、ニッチア・オバリス（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｏｖａｌｉｓ）、ビドゥルフィア・アウリタ（Ｂｉｄｄｕｌｐｈｉａ  ａｕｒｉｔａ）、キートケロス（Ｃｈａｅｔｏｃｅｒｏｓ  ｓｐ．）、サラッシオシラ・シュードナナ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ）、サラッシオシラ・シュードナナ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ）、アンフォラ・エキシグア（Ａｍｐｈｏｒａ  ｅｘｉｇｕａ）、アンフォラ（Ａｍｐｈｏｒａ  ｓｐ．）、ニッチア・アルバ（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ａｌｂａ）、リゾセレニウム（Ｒｈｉｚｏｓｅｌｅｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ゴニアウラクス（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｓｐｐ．）、ペリディニウム・フォリアセウム（Ｐｅｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｏｌｉａｃｅｕｍ）、ペリディニウム・フォリアセウム（Ｐｅｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｏｌｉａｃｅｕｍ）、ゴニアウラクス・ディエゲンシス（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｄｉｅｇｅｎｓｉｓ）、ピロシスティス・ルヌラ（Ｐｙｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｌｕｎｕｌａ）、ゴニアウラクス・ポリグラムマ（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｐｏｌｙｇｒａｍｍａ）、ギムノディニウム・ウィルクゼキ（Ｇｙｍｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｗｉｌｃｚｅｋｉ）、グレノディニウム・ハリイ（Ｇｌｅｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ）、ノクチルカ・ミラリス（Ｎｏｃｔｉｌｕｃａ  ｍｉｌａｒｉｓ）、ギムノディニウム・シンプレックス（Ｇｙｍｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｓｉｍｐｌｅｘ）およびプロロセンツルム・コルダツム（Ｐｒｏｒｏｃｅｎｔｒｕｍ  ｃｏｒｄａｔｕｍ）から選択される。一実施形態において、微生物は、カーブラリア・ルナタ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｌｕｎａｔａ）ＶＫＰＭ  Ｆ−９８１である。一実施形態において、ＲはＯＨである。
【０１０４】
一実施形態において、化合物１ａから化合物Ｉａへの酸化：
【化１３２】
2018522054.tif 000134
は、化合物１ａを選択的な酸化剤と反応させることにより行われる。一実施形態において、酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。一実施形態において、この反応は、銅アリル酸化を介して行われる。一実施形態において、銅アリル酸化は、銅触媒を含む。一実施形態において、銅触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＩおよびＣｕ（Ｉ）Ｏから選択される。一実施形態において、銅触媒はＣｕＢｒである。一実施形態において、銅触媒は、０．５〜５当量、０．５〜４当量、０．５〜３当量、０．５〜２．５当量、１〜２．５当量、１．５〜２．５当量または約２当量の量で存在する。一実施形態において、酸化は不活性雰囲気の存在下で行われる。一実施形態において、酸化は、アルゴン存在下で行われる。一実施形態において、ＲはＯＰ２であり、式中Ｐ２は保護基である。
【０１０５】
一実施形態において、化合物Ｉａから化合物２ｂへの還元：
【化１３３】
2018522054.tif 000135
または
化合物１から化合物ＩＩＩａへの還元：
【化１３４】
2018522054.tif 000136
は、水素付加を介して行われる。一実施形態において、水素付加は例えば触媒存在下で行われる。一実施形態において、触媒は、パラジウム触媒（例えばＰｄ／Ｃ）、白金触媒（例えばＰｔＯ２）、ニッケル触媒（例えば、ラネーニッケルおよび漆原ニッケル）および銅触媒（例えばＣｕ／Ａｌ２Ｏ３）から選択され、これらの何れも炭素上でまたは炭素非存在下で使用し得る。一実施形態において、触媒は溶液中で均一に使用され得る。
【０１０６】
一実施形態において、化合物１から化合物ＩＩａへの変換：
【化１３５】
2018522054.tif 000137
または
化合物７ｂから化合物８への酸化：
【化１３６】
2018522054.tif 000138
は、酵素性酸化を介して行われる。ＣｈｅｎおよびＰｅｎｎｉｎｇ，２０１４，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，８３，１７−２６に記載の手順を参照のこと。一実施形態において、酵素性酸化は、ヒドロキシ−デルタ−５−ステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ３Ｂ７）により行われる。
【０１０７】
一実施形態において、化合物ＩＩｂから化合物ＩＩｃへの還元：
【化１３７】
2018522054.tif 000139
または
化合物１から化合物ＩＩＩａへの還元：
【化１３８】
2018522054.tif 000140
または
化合物ＸｂからＸｃへの還元：
【化１３９】
2018522054.tif 000141
は、５β−レダクターゼ（例えばアルド−ケトレダクターゼファミリー１（ＡＫＲ１）酵素）により行われる。一実施形態において、５β−レダクターゼはＡＫＲ１Ｄ１である。一実施形態において、５β−レダクターゼによる触媒作用は、５β−レダクターゼ（例えばアルド−ケトレダクターゼファミリー１（ＡＫＲ１）酵素）を発現する天然または遺伝子改変微生物（例えば細菌、真菌、藻類、原核細胞、真核細胞、昆虫細胞または哺乳動物細胞（例えばヒト細胞））により行われる。
【０１０８】
一実施形態において、化合物ＩＩｃから化合物２ａへの還元：
【化１４０】
2018522054.tif 000142
または
化合物Ｘｃから化合物７への還元：
【化１４１】
2018522054.tif 000143
または
化合物８から化合物９への還元：
【化１４２】
2018522054.tif 000144
は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、Ｒｅｄ−Ａｌ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｌ−セレクトリドまたはＫ−セレクトリド）で化合物ＩＩｃを処理することによって達成される。
【０１０９】
一実施形態において、化合物２ｂから化合物３ｂへの変換：
【化１４３】
2018522054.tif 000145
または
化合物２ａから化合物３ａへの変換：
【化１４４】
2018522054.tif 000146
は、保護基Ｐ１およびＰ２で化合物２ｂまたは化合物２ａを処理することによって達成される。Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立に、反応条件下で安定／非反応性である（例えば反応で使用される薬剤と非反応性である）何れかの保護基であり得る。個別の実施形態において、化合物２ｂまたは化合物２ａをアセチルクロリド（またはＣ２−Ｃ６アルキル酸クロリド）、無水酢酸、ベンゾイルクロリド、安息香酸無水物、ピバロイルクロリド、３，４−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフラン、クロロメチルエチルエーテル、クロロメチルメチルエーテル、エチルビニルエーテル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｐ−メトキシベンジルトリクロロアセトイミダート、クロロメチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチルクロリド、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド、（メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド、トリメチルコロシラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｈｏｒｏｓｉｌａｎｅ）、トリエチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシランまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランで処理して、化合物３ｂまたは化合物３ａをそれぞれ生じさせ得る。一実施形態において、保護基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル、２−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）およびシリルエーテルから選択される。一実施形態において、シリルエーテルは、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）から選択される。一実施形態において、保護基はベンゾイルまたはアセチルである。
【０１１０】
一実施形態において、中間体４ｂ’を介した化合物３ｂから化合物４ｂへの変換：
【化１４５】
2018522054.tif 000147
または
中間体４ａ’を介した化合物３ａから化合物４ａへの変換：
【化１４６】
2018522054.tif 000148
は、例えば中間体化合物４ｂ’または化合物４ａ’をもたらすために微生物を使用し、次にＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４またはＯｓＯ４／ＮａＩＯ４で、続いてＮａＢＨ４で処理することによって、微生物条件下で化合物３ｂまたは化合物３ａを変換することによって達成される。
【０１１１】
一実施形態において、中間体４ｂ’を介した化合物３ｂから化合物４ｂへの変換：
【化１４７】
2018522054.tif 000149
または
中間体４ａ’を介した化合物３ａから化合物４ａへの変換：
【化１４８】
2018522054.tif 000150
、
化合物１から化合物Ｘａへの酸化：
【化１４９】
2018522054.tif 000151
または
化合物３ｂから化合物Ｙａへの酸化：
【化１５０】
2018522054.tif 000152
は、化合物１、化合物Ｘａ、化合物３ｂまたは化合物３ａを微生物で最初に処理して化合物Ｘａ、化合物Ｘｂ、化合物４ｂ’または化合物４ａ’を形成させることによって達成される。一実施形態において、微生物は、セファロスポリウム・アフィディコラ（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｈｉｄｉｃｏｌａ）、クラドスポリウム・ヘルバルム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｈｅｒｂａｒｕｍ）、コレトトリカム・リニ（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｌｉｎｉ）、フザリウム・クルモルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｃｕｌｍｏｒｕｍ）、Ｆ．モニリフォルム（Ｆ．ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）、Ｆ．オキシスポルム（Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、ムコール・ピリフォルミス（Ｍｕｃｏｒ  ｐｉｒｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｍ．プルムベウス（Ｍ．ｐｌｕｍｂｅｕｓ）、リゾプス・ストロニファー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ）、ボトリオディプロディア・テオブロメ（Ｂｏｔｒｙｏｄｉｐｌｏｄｉａ  ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）ＩＦＯ  ６４６９、ディプロディア・ゴシピナ（Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｇｏｓｓｙｐｉｎａ）ＡＴＣＣ  ２８５７０、ＤＳＭ  ６２−６７８、ＤＳＭ  ６２−６７９、ボトリオスフェリア・リビス（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｒｉｂｉｓ）ＡＴＣＣ  ２２８０２、ボトリオスフェリア・べレンゲリアナ（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）ＡＴＣＣ  １２５５７およびボトリオスフェリア・ロディナ（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｒｈｏｄｉｎａ）ＣＢＳ  ３７４．５４、ＣＢＳ  ２８７．４７およびＣＢＳ  ３０６．５８から選択される。一実施形態において、微生物は、プレオスポラ科（Ｐｌｅｏｓｐｏｒａｃｅａｅ）（例えば、カーブラリア・ルナタ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｌｕｎａｔａ）ＶＫＰＭ  Ｆ−９８１、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）またはビポラリス・ソロキニアナ（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ  ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）（＝ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）））、ヒポクレア科（Ｈｙｐｏｃｒｅａｃｅａｅ）（例えば、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．））およびムコール科（Ｍｕｃｏｒａｃｅａｅ）（例えば、リゾプス・ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｎｉｇｒｉｃａｎｓ））、アルスロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）（例えば、アルスロバクター・ポリクロモゲン（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐｏｌｙｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅ）、アルスロバクター・ニイガテンシス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｎｉｉｇａｔｅｎｓｉｓ）、アルスロバクター・デフルビイ（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｅｆｌｕｖｉｉ））、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）（例えば、ロドコッカス・ピリジニボランス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｉｄｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、ロドコッカス・オパクス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｐａｃｕｓ）、ロドコッカス・ルベル（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｒｕｂｅｒ）、ロドコッカス・グロベルルス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｌｏｂｅｒｕｌｕｓ）、ロドコッカス・ラティスラビエンシス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｗ���ａｔｉｓｌａｖｉｅｎｓｉｓ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）（例えば、シュードモナス・シリンギエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇｉａｅ）、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ））、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）（例えば、ラクトバチルス・メセンテル（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｓｅｎｔｅｒ）、ラクトバチルス・サケ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅ）、ラクトバチルス・ファルシミニス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ）、ラクトバチルス・ケフィリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒｉ））、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．）（例えば、バークホルデリア・ピロシニア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｙｒｒｏｃｉｎｉａ）、バークホルデリア・キセノボランス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｘｅｎｏｖｏｒａｎｓ）、バークホルデリア・ムルチボランス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ））、ザントバクター（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）（例えば、ザントバクター・アウトトロフィクス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ）、ザントバクター・タゲチディス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ｔａｇｅｔｉｄｉｓ））、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）（例えば、フザリウム・オキシスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ））、緑藻綱（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、デュナリエラ・ミヌタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｍｉｎｕｔａ）、コッコミキシア・エロンガタ（Ｃｏｃｃｏｍｙｘａ  ｅｌｏｎｇａｔａ）、トレボウクシア・デコロランス（Ｔｒｅｂｏｕｘｉａ  ｄｅｃｏｌｏｒａｎｓ）、クロレラ・エリプソイデア（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｅａ）、クロレラ・サッカロフィラ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌａ）、クロレラ・プリングシェイミイ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｐｒｉｎｇｓｈｅｉｍｉｉ）、トレボウクシア（Ｔｒｅｂｏｕｘｉａ  ｓｐ．）、デュナリエラ・プリモレクタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｐｒｉｍｏｌｅｃｔａ））、プラシノ藻綱（Ｐｒａｓｉｎｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、テトラセルミス・テトラテレ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｔｅｔｒａｔｈｅｌｅ）、テトラセルミス・チュイ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｃｈｕｉ）、テトラセルミス・スエイカ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｓｕｅｉｃａ）、ピラミモナス・ゲリディコラ（Ｐｙｒａｍｉｍｏｎａｓ  ｇｅｌｉｄｉｃｏｌａ））、シアノバクテリア（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、アナシスティス・ニデュランス（Ａｎａｃｙｓｔｉｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、フレミエラ・ディプロシフォン（Ｆｒｅｍｙｅｌｌａ  ｄｉｐｌｏｓｉｐｈｏｎ）、クバニディウム・カルダリウム（Ｃｖａｎｉｄｉｕｍ  ｃａｌｄａｒｉｕｍ）、ミクロシスティス・エルギノーサ（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アナバエナ・シリンドリカ（Ａｎａｂａｅｎａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ）、スピルリナ・プラテンシス（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）、スピルリナ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｓｐ．）、カロスリクス（Ｃａｌｏ���ｈｒｉｘ  ｓｐ．）、ノストク・コミュン（Ｎｏｓｔｏｃ  ｃｏｍｍｕｎｅ））、黄金色藻綱（Ｃｈｒｙｓｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、オクロモナス・ダニカ（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｄａｎｉｃａ）、オクロモナス・マルハメンシス（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｈａｍｅｎｓｉｓ）、オクロモナス・ソシアビリス（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｃｉａｂｉｌｉｓ））、黄緑藻綱（Ｘａｎｔｈｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ボトリディウム・グラヌラツム（Ｂｏｔｒｙｄｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｔｕｍ）、モノデュス・サブテラネウス（Ｍｏｎｏｄｕｓ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ）、トリボネマ・エクアレ（Ｔｒｉｂｏｎｅｍａ  ａｅｑｕａｌｅ））、ユーグレナ藻綱（Ｅｕｇｌｅｎｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ユーグレナ・グラシリス（Ｅｕｇｌｅｎａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ）、アスタシア・ロンガ（Ａｓｔａｓｉａ  ｌｏｎｇａ））、ウシケノリ網（Ｂａｎｇｉｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ゴニオトリクム・エレガンス（Ｇｏｎｉｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｅｌｅｇａｎｓ）、ポルフィリディウム・クルエンツム（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  ｃｒｕｅｎｔｕｍ）、ポルフィリディウム・エウリゲウム（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  ａｅｕｒｉｇｅｕｍ））、クリプト藻網（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、クリプトモナス（Ｃｒｙｐｔｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）、ネマトクリソプシス・ロスコフェンシス（Ｎｅｍａｔｏｃｈｒｙｓｏｐｓｉｓ  ｒｏｓｃｏｆｆｅｎｓｉｓ））、ラフィド藻綱（Ｒａｐｈｉｄｏｐｈｙｃｅａｅ）（フィブロカプサ・ジャポニカ（Ｆｉｂｒｏｃａｐｓａ  ｊａｐｏｎｉｃａ））、クリソクロムリナ・ポリレピス（Ｃｈｒｙｓｏｃｈｒｏｍｕｌｉｎａ  ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ）、プリムネシウム・パテリフェラ（Ｐｒｙｍｎｅｓｉｕｍ  ｐａｔｅｌｌｉｆｅｒａ）、オクロスフェラ・ネアポリタナ（Ｏｃｈｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｎｅａｐｏｌｉｔａｎａ）、オクロスフェラ・ベルコサ（Ｏｃｈｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）、パブロバ・ルテリ（Ｐａｖｌｏｖａ  ｌｕｔｈｅｒｉ）、パブロバ・ルテリ（Ｐａｖｌｏｖａ  ｌｕｔｈｅｒｉ）、エミリアニア・フクスレイ（Ｅｍｉｌｉａｎｉａ  ｈｕｘｌｅｙｉ）、イソクリシス・ガルバナ（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｇａｌｂａｎａ）、イソクリシス・ガルバナ（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｇａｌｂａｎａ）、イソクリシス（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｓｐ．）、イソクリシス（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｓｐ．），クリソチラ・ラメロサ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｌａｍｅｌｌｏｓａ）、クリソチラ・ラメロサ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｌａｍｅｌｌｏｓａ）、クリソチラ・スチピタタ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｓｔｉｐｉｔａｔａ）、ヒメノモマス・カルテラ（Ｈｙｍｅｎｏｍｏｍａｓ  ｃａｒｔｅｒａｅ）、コッコリトゥス・ペラギクス（Ｃｏｃｃｏｌｉｔｈｕｓ  ｐｅｌａｇｉｃｕｓ）、ニッチア・ロンギシマ（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｌｏｎｇｉｓｓｉｍａ）、メロシラ・グラニュラツ（Ｍｅｌｏｓｉｒａ  ｇｒａｎｕｌａｔｓ）、サラッシオネマ・ニツショイデス（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｎｅｍａ  ｎｉｔｚｓｃｈｏｉｄｅｓ）、ニッチア・フルスツルム（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｆｒｕｓｔｕｌｕｍ）、キートケロス・シンプレックス（Ｃｈａｅｔｏｃｅ���ｏｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）、スケレトネマ・コスタツム（Ｓｋｅｌｅｔｏｎｅｍａ  ｃｏｓｔａｔｕｍ）、サラッシオシラ・フルビアチリス（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｆｌｕｖｉａｔｉｌｉｓ）、フラジラリア（Ｆｒａｇｉｌａｒｉａ  ｓｐ．）、アステリオネラ・グラシアリス（Ａｓｔｅｒｉｏｎｅｌｌａ  ｇｌａｃｉａｌｉｓ）、ビドゥルフィア・シネンシス（Ｂｉｄｄｕｌｐｈｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、シクロテラ・ナナ（Ｃｉｃｌｏｔｅｌｌａ  ｎａｎａ）、バビキュラ・ペリキュロサ（Ｖａｖｉｃｕｌａ  ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ）、ニッチア・クロステリウム（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｃｌｏｓｔｅｒｉｕｍ）、ファエオダクチルム・トリコルヌツム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）、ファエオダクチルム・トリコルヌツム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）、スタウロネイス・アムフィオキシス（Ｓｔａｕｒｏｎｅｉｓ  ａｍｐｈｉｏｘｙｓ）、ニッチア・オバリス（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｏｖａｌｉｓ）、ビドゥルフィア・アウリタ（Ｂｉｄｄｕｌｐｈｉａ  ａｕｒｉｔａ）、キートケロス（Ｃｈａｅｔｏｃｅｒｏｓ  ｓｐ．）、サラッシオシラ・シュードナナ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ）、サラッシオシラ・シュードナナ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ）、アンフォラ・エキシグア（Ａｍｐｈｏｒａ  ｅｘｉｇｕａ）、アンフォラ（Ａｍｐｈｏｒａ  ｓｐ．）、ニッチア・アルバ（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ａｌｂａ）、リゾセレニウム（Ｒｈｉｚｏｓｅｌｅｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ゴニアウラクス（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｓｐｐ．）、ペリディニウム・フォリアセウム（Ｐｅｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｏｌｉａｃｅｕｍ）、ペリディニウム・フォリアセウム（Ｐｅｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｏｌｉａｃｅｕｍ）、ゴニアウラクス・ディエゲンシス（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｄｉｅｇｅｎｓｉｓ）、ピロシスティス・ルヌラ（Ｐｙｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｌｕｎｕｌａ）、ゴニアウラクス・ポリグラムマ（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｐｏｌｙｇｒａｍｍａ）、ギムノディニウム・ウィルクゼキ（Ｇｙｍｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｗｉｌｃｚｅｋｉ）、グレノディニウム・ハリイ（Ｇｌｅｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ）、ノクチルカ・ミラリス（Ｎｏｃｔｉｌｕｃａ  ｍｉｌａｒｉｓ）、
ギムノディニウム・シンプレックス（Ｇｙｍｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｓｉｍｐｌｅｘ）およびプロロセンツルム・コルダツム（Ｐｒｏｒｏｃｅｎｔｒｕｍ  ｃｏｒｄａｔｕｍ）から選択される。一実施形態において、化合物４ｂ’または化合物４ａ’をＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４またはＯｓＯ４／ＮａＩＯ４、続いてＮａＢＨ４で処理して、化合物４ｂまたは化合物４ａを形成させる。
【０１１２】
一実施形態において、化合物４ｂから化合物５ｂへの変換：
【化１５１】
2018522054.tif 000153
または
化合物４ａから化合物５ａへの変換：
【化１５２】
2018522054.tif 000154
は、脱離基Ｘ（ここでＸは、ＳＯ３Ｍｅ、ＳＯ３Ｐｈ、ＳＯ３ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）を含有する化合物で化合物４ｂまたは化合物４ａを処理することを含む。一実施形態において、脱離基を含有する化合物は、ハロゲン化アルキル（例えば塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキル）、ｐ−トリルスルホネートまたはアルキルスルホネートである。化合物４ａは、ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴｏｌＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ  ＳＯＣｌ２またはＳＯ２Ｂｒ２で処理され得る。あるいは、化合物４ａは、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３で処理され得る。
【０１１３】
一実施形態において、化合物５ｂから化合物６ｂへの変換：
【化１５３】
2018522054.tif 000155
または
化合物５ａから化合物６ａへの変換：
【化１５４】
2018522054.tif 000156
は、塩基存在下で化合物５ｂまたは化合物５ａをマロン酸エステル（例えばマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、メルドラム酸など）で処理してジエステル中間体を形成させ、酸または塩基の存在下でジエステル中間体を加水分解して化合物６ｂまたは化合物６ａを形成させることを含む。
【０１１４】
一実施形態において、化合物５ｂから化合物６ｂへの変換：
【化１５５】
2018522054.tif 000157
または
化合物５ａから化合物６ａへの変換：
【化１５６】
2018522054.tif 000158
は、化合物５ｂまたは化合物５ａをシアン化物（例えばＮａＣＮ、ＫＣＮ、アセトンシアノヒドリン、ＴＭＳＣＮなど）で処理してニトリル中間体を形成させ、塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）の存在下でニトリル中間体を加水分解して化合物６ｂまたは化合物６ａを形成させることを含む。
【０１１５】
一実施形態において、化合物６ｂから化合物７ｂへの変換：
【化１５７】
2018522054.tif 000159
または
化合物６ａから化合物７ａへの変換：
【化１５８】
2018522054.tif 000160
または
化合物Ｙａから化合物７ｂへの変換
【化１５９】
2018522054.tif 000161
は、化合物６ｂまたは化合物６ａを脱保護して化合物７ｂまたは化合物７ａを形成させることを含む。一実施形態において、ヒドロキシル基の脱保護は、酸条件または塩基性条件下で行われる。一実施形態において、脱保護は、酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４を用いて行われる。一実施形態において、脱保護は、塩基、例えば金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）または炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）を使用して行われる。一実施形態において、脱保護は、ＴＢＡＦまたはＮＨ４Ｆを使用して行われる。
【０１１６】
一実施形態において、既知の方法を通じて化合物７ｂまたは化合物７ａを酸化し、化合物８を形成させて、続いて、既知の方法（例えばＮａＢＨ４での処理）を通じてそれを還元して化合物９を形成させ得る。
【０１１７】
一実施形態において、既知の方法を通じて化合物９を酸化して化合物１０を形成させ得る。
【０１１８】
一実施形態において、既知の方法を通じて化合物１０をアルキル化して本願の化合物（例えばオベチコール酸）を形成させ得る。
【０１１９】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物を１１−β−ヒドロキシラーゼ（例えばＣＹＰ１１Ｂ１）で処理することによって、式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物へと酸化する：
【化１６０】
2018522054.tif 000162
。一実施形態において、１１−β−ヒドロキシラーゼによる触媒作用は、１１−β−ヒドロキシラーゼ（例えばＣＹＰ１１Ｂ１）を発現する天然または遺伝子改変微生物（例えば細菌、真菌、藻類、原核細胞、真核細胞、昆虫細胞または哺乳動物細胞（例えばヒト細胞））によって行われる。
【０１２０】
一実施形態において、１１−ヒドロキシル基を付加する微生物で式（Ｉｂ）の化合物を処理することによって、式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物へと酸化する：
【化１６１】
2018522054.tif 000163
。一実施形態において、微生物は、アルスロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）（例えば、アルスロバクター・ポリクロモゲン（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐｏｌｙｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅ），アルスロバクター・ニイガテンシス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｎｉｉｇａｔｅｎｓｉｓ）、アルスロバクター・デフルビイ（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｅｆｌｕｖｉｉ））、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）（例えば、ロドコッカス・ピリジニボランス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｉｄｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、ロドコッカス・オパクス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｐａｃｕｓ）、ロドコッカス・ルベル（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｒｕｂｅｒ）、ロドコッカス・グロベルルス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｌｏｂｅｒｕｌｕｓ）、ロドコッカス・ラティスラビエンシス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｗｒａｔｉｓｌａｖｉｅｎｓｉｓ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）（例えば、シュードモナス・シリンギエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇｉａｅ）、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ））、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）（例えば、ラクトバチルス・メセンテル（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｓｅｎｔｅｒ）、ラクトバチルス・サケ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅ）、ラクトバチルス・ファルシミニス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ）、ラクトバチルス・ケフィリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒｉ））、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．）（例えば、バークホルデリア・ピロシニア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｙｒｒｏｃｉｎｉａ）、バークホルデリア・キセノボランス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｘｅｎｏｖｏｒａｎｓ）、バークホルデリア・ムルチボランス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ））、ザントバクター（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）（例えば、ザントバクター・アウトトロフィクス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ）、ザントバクター・タゲチディス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ｔａｇｅｔｉｄｉｓ））、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）（例えば、フザリウム・オキシスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ））、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、セファロスポリウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ケトメラ（Ｃｈａｅｔｏｍｅｌｌａ）、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇａｍｅｌｌａ）、カーブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、ディプロディア（Ｄｉｐｌｏｄｉａ）、ドチデア目（Ｄｏｔｈｉｄｅａｌｅｓ）、エピコッカム（Ｅｐｉｃｏｃｃｕｍ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ジベレラ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）、ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ヒポクレア目（Ｈｙｐｏｃｒｅａｌｅｓ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ���ｓ）、スポンジロクラジウム（Ｓｐｏｎｄｙｌｏｃｌａｄｉｕｍ）、緑藻綱（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、デュナリエラ・ミヌタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｍｉｎｕｔａ）、コッコミキシア・エロンガタ（Ｃｏｃｃｏｍｙｘａ  ｅｌｏｎｇａｔａ）、トレボウクシア・デコロランス（Ｔｒｅｂｏｕｘｉａ  ｄｅｃｏｌｏｒａｎｓ）、クロレラ・エリプソイデア（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｅａ）、クロレラ・サッカロフィラ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌａ）、クロレラ・プリングシェイミイ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｐｒｉｎｇｓｈｅｉｍｉｉ）、トレボウクシア（Ｔｒｅｂｏｕｘｉａ  ｓｐ．）、デュナリエラ・プリモレクタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｐｒｉｍｏｌｅｃｔａ））、プラシノ藻綱（Ｐｒａｓｉｎｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、テトラセルミス・テトラテレ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｔｅｔｒａｔｈｅｌｅ）、テトラセルミス・チュイ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｃｈｕｉ）、テトラセルミス・スエイカ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ  ｓｕｅｉｃａ）、ピラミモナス・ゲリディコラ（Ｐｙｒａｍｉｍｏｎａｓ  ｇｅｌｉｄｉｃｏｌａ））、シアノバクテリア（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、アナシスティス・ニデュランス（Ａｎａｃｙｓｔｉｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、フレミエラ・ディプロシフォン（Ｆｒｅｍｙｅｌｌａ  ｄｉｐｌｏｓｉｐｈｏｎ）、クバニディウム・カルダリウム（Ｃｖａｎｉｄｉｕｍ  ｃａｌｄａｒｉｕｍ）、ミクロシスティス・エルギノーサ（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アナバエナ・シリンドリカ（Ａｎａｂａｅｎａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ）、スピルリナ・プラテンシス（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）、スピルリナ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｓｐ．）、カロスリクス（Ｃａｌｏｔｈｒｉｘ  ｓｐ．）、ノストク・コミュン（Ｎｏｓｔｏｃ  ｃｏｍｍｕｎｅ））、黄金色藻綱（Ｃｈｒｙｓｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、オクロモナス・ダニカ（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｄａｎｉｃａ）、オクロモナス・マルハメンシス（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｈａｍｅｎｓｉｓ）、オクロモナス・ソシアビリス（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｃｉａｂｉｌｉｓ））、黄緑藻綱（Ｘａｎｔｈｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ボトリディウム・グラヌラツム（Ｂｏｔｒｙｄｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｔｕｍ）、モノデュス・サブテラネウス（Ｍｏｎｏｄｕｓ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ）、トリボネマ・エクアレ（Ｔｒｉｂｏｎｅｍａ  ａｅｑｕａｌｅ））、ユーグレナ藻綱（Ｅｕｇｌｅｎｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ユーグレナ・グラシリス（Ｅｕｇｌｅｎａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ）、アスタシア・ロンガ（Ａｓｔａｓｉａ  ｌｏｎｇａ））、ウシケノリ網（Ｂａｎｇｉｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、ゴニオトリクム・エレガンス（Ｇｏｎｉｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｅｌｅｇａｎｓ）、ポルフィリディウム・クルエンツム（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  ｃｒｕｅｎｔｕｍ）、ポルフィリディウム・エウリゲウム（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ  ａｅｕｒｉｇｅｕｍ））、クリプト藻網（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｅａｅ）（例えば、クリプトモナス（Ｃｒｙｐｔｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）、ネマトクリソプシス・ロスコフェンシス（Ｎｅｍａｔｏ���ｈｒｙｓｏｐｓｉｓ  ｒｏｓｃｏｆｆｅｎｓｉｓ））、ラフィド藻綱（Ｒａｐｈｉｄｏｐｈｙｃｅａｅ）（フィブロカプサ・ジャポニカ（Ｆｉｂｒｏｃａｐｓａ  ｊａｐｏｎｉｃａ））、クリソクロムリナ・ポリレピス（Ｃｈｒｙｓｏｃｈｒｏｍｕｌｉｎａ  ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ）、プリムネシウム・パテリフェラ（Ｐｒｙｍｎｅｓｉｕｍ  ｐａｔｅｌｌｉｆｅｒａ）、オクロスフェラ・ネアポリタナ（Ｏｃｈｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｎｅａｐｏｌｉｔａｎａ）、オクロスフェラ・ベルコサ（Ｏｃｈｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）、パブロバ・ルテリ（Ｐａｖｌｏｖａ  ｌｕｔｈｅｒｉ）、パブロバ・ルテリ（Ｐａｖｌｏｖａ  ｌｕｔｈｅｒｉ）、エミリアニア・フクスレイ（Ｅｍｉｌｉａｎｉａ  ｈｕｘｌｅｙｉ）、イソクリシス・ガルバナ（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｇａｌｂａｎａ）、イソクリシス・ガルバナ（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｇａｌｂａｎａ）、イソクリシス（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｓｐ．）、イソクリシス（Ｉｓｏｃｈｒｙｓｉｓ  ｓｐ．）、クリソチラ・ラメロサ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｌａｍｅｌｌｏｓａ）、クリソチラ・ラメロサ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｌａｍｅｌｌｏｓａ）、クリソチラ・スチピタタ（Ｃｈｒｙｓｏｔｉｌａ  ｓｔｉｐｉｔａｔａ）、ヒメノモマス・カルテラ（Ｈｙｍｅｎｏｍｏｍａｓ  ｃａｒｔｅｒａｅ），コッコリトゥス・ペラギクス（Ｃｏｃｃｏｌｉｔｈｕｓ  ｐｅｌａｇｉｃｕｓ）、ニッチア・ロンギシマ（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｌｏｎｇｉｓｓｉｍａ）、メロシラ・グラニュラツ（Ｍｅｌｏｓｉｒａ  ｇｒａｎｕｌａｔｓ）、サラッシオネマ・ニツショイデス（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｎｅｍａ  ｎｉｔｚｓｃｈｏｉｄｅｓ）、ニッチア・フルスツルム（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｆｒｕｓｔｕｌｕｍ）、キートケロス・シンプレックス（Ｃｈａｅｔｏｃｅｒｏｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）、スケレトネマ・コスタツム（Ｓｋｅｌｅｔｏｎｅｍａ  ｃｏｓｔａｔｕｍ）、サラッシオシラ・フルビアチリス（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｆｌｕｖｉａｔｉｌｉｓ）、フラジラリア（Ｆｒａｇｉｌａｒｉａ  ｓｐ．）、アステリオネラ・グラシアリス（Ａｓｔｅｒｉｏｎｅｌｌａ  ｇｌａｃｉａｌｉｓ）、ビドゥルフィア・シネンシス（Ｂｉｄｄｕｌｐｈｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、シクロテラ・ナナ（Ｃｉｃｌｏｔｅｌｌａ  ｎａｎａ）、バビキュラ・ペリキュロサ（Ｖａｖｉｃｕｌａ  ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ）、ニッチア・クロステリウム（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｃｌｏｓｔｅｒｉｕｍ）、ファエオダクチルム・トリコルヌツム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）、ファエオダクチルム・トリコルヌツム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）、スタウロネイス・アムフィオキシス（Ｓｔａｕｒｏｎｅｉｓ  ａｍｐｈｉｏｘｙｓ）、ニッチア・オバリス（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ｏｖａｌｉｓ）、ビドゥルフィア・アウリタ（Ｂｉｄｄｕｌｐｈｉａ  ａｕｒｉｔａ）、キートケロス（Ｃｈａｅｔｏｃｅｒｏｓ  ｓｐ．）、サラッシオシラ・シュードナナ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ）、サラッシオシラ・シュードナナ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａ  ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ）、アンフォラ・エキシグア（Ａｍｐｈｏｒａ  ｅｘｉｇ��ａ）、アンフォラ（Ａｍｐｈｏｒａ  ｓｐ．）、ニッチア・アルバ（Ｎｉｔｚｓｃｈｉａ  ａｌｂａ）、リゾセレニウム（Ｒｈｉｚｏｓｅｌｅｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ゴニアウラクス（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｓｐｐ．）、ペリディニウム・フォリアセウム（Ｐｅｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｏｌｉａｃｅｕｍ）、ペリディニウム・フォリアセウム（Ｐｅｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｏｌｉａｃｅｕｍ）、ゴニアウラクス・ディエゲンシス（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｄｉｅｇｅｎｓｉｓ）、ピロシスティス・ルヌラ（Ｐｙｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｌｕｎｕｌａ）、ゴニアウラクス・ポリグラムマ（Ｇｏｎｙａｕｌａｘ  ｐｏｌｙｇｒａｍｍａ）、ギムノディニウム・ウィルクゼキ（Ｇｙｍｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｗｉｌｃｚｅｋｉ）、グレノディニウム・ハリイ（Ｇｌｅｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ）、ノクチルカ・ミラリス（Ｎｏｃｔｉｌｕｃａ  ｍｉｌａｒｉｓ）、ギムノディニウム・シンプレックス（Ｇｙｍｎｏｄｉｎｉｕｍ  ｓｉｍｐｌｅｘ）およびプロロセンツルム・コルダツム（Ｐｒｏｒｏｃｅｎｔｒｕｍ  ｃｏｒｄａｔｕｍ）からなる群から選択される。一実施形態において、微生物は、セファロスポリウム・アフィディコラ（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｈｉｄｉｃｏｌａ）、クラドスポリウム・ヘルバルム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｈｅｒｂａｒｕｍ）、コレトトリカム・リニ（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｌｉｎｉ）、フザリウム・クルモルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｃｕｌｍｏｒｕｍ）、Ｆ．モニリフォルム（Ｆ．ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）、Ｆ．オキシスポルム（Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、ムコール・ピリフォルミス（Ｍｕｃｏｒ  ｐｉｒｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｍ．プルムベウス（Ｍ．ｐｌｕｍｂｅｕｓ）、リゾプス・ストロニファー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ）、ボトリオディプロディア・テオブロメ（Ｂｏｔｒｙｏｄｉｐｌｏｄｉａ  ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）ＩＦＯ  ６４６９、ディプロディア・ゴシピナ（Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｇｏｓｓｙｐｉｎａ）ＡＴＣＣ  ２８５７０、ＤＳＭ  ６２−６７８、ＤＳＭ  ６２−６７９、ボトリオスフェリア・リビス（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｒｉｂｉｓ）ＡＴＣＣ  ２２８０２、ボトリオスフェリア・べレンゲリアナ（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｂｅｒｅｎｇｅｒｉａｎａ）ＡＴＣＣ  １２５５７および
ボトリオスフェリア・ロディナ（Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｒｈｏｄｉｎａ）ＣＢＳ  ３７４．５４、ＣＢＳ  ２８７．４７およびＣＢＳ  ３０６．５８から選択される。一実施形態において、微生物は、プレオスポラ科（Ｐｌｅｏｓｐｏｒａｃｅａｅ）（例えば、カーブラリア・ルナタ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｌｕｎａｔａ）ＶＫＰＭ  Ｆ−９８１、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）またはビポラリス・ソロキニアナ（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ  ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）（＝ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）））、ヒポクレア科（Ｈｙｐｏｃｒｅａｃｅａｅ）（例えば、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．））およびムコール科（Ｍｕｃｏｒａｃｅａｅ）（例えば、リゾプス・ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｎｉｇｒｉｃａｎｓ））から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、１１−ヒドロキシル基を付加する微生物で式（Ｉｂ）の化合物を処理することによって、式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩｂ）の化合物へと酸化する：
【化１６２】
2018522054.tif 000164
。一実施形態において、微生物は、アスペルギルス・オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）、リゾプス・ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）またはケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）（例えばリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）およびアブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ））の他の生物からなる群から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、既知の方法を通じて式（ＩＩｂ）の化合物中の１１−α−ヒドロキシルをオキソ基へと酸化して、式（ＩＩｃ）の化合物を形成させ得る。
【０１２３】
一実施形態において、ヒドリド基を含有する化合物（例えば、ＮａＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、Ｌ−セレクトリド、Ｒｅｄ−Ａｌなど）で式（ＩＩｃ）の化合物を処理することによって、式（ＩＩｃ）の化合物中の１１−オキソ基を１１−β−ヒドロキシルへと還元し得る。
【０１２４】
一実施形態において、１２−ヒドロキシル基を付加する好熱菌、例えばゲオバチルス・ステアロサーモフィルス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕ）で式（Ｉｂ）の化合物を処理することによって、式（Ｉｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の化合物へと酸化する：
【化１６３】
2018522054.tif 000165
。Ａｆｚａｌら、２０１１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５８，２５０を参照のこと。
【０１２５】
一実施形態において、本願の方法は、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の収率で生成させる。一実施形態において、本願の方法は、式（Ａ）の化合物を、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の収率で生成させる。
【０１２６】
一実施形態において、本願の方法は、実質的に純粋な式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を生成させる。「純度」という用語は、本明細書中で使用される場合、当技術分野で一般的に使用される分析方法（例えばＨＰＬＣ）に基づく、式Ａの化合物の量を指す。純度は、化合物の「有機的」純度に基づき、水、溶媒、金属、無機塩などの何らかの量の尺度を含まない。一実施形態において、ＨＰＬＣにおけるピーク下面積を比較することによって、式（Ａ）の化合物の純度を参照標準物質の純度と比較する。一実施形態において、純度に対する既知の標準物質はＣＤＣＡまたは関連する酸の参照標準物質である。一実施形態において、式（Ａ）の化合物の純度は約９６％を超える。一実施形態において、式（Ａ）の化合物の純度は約９８％を超える。例えば合成される式（Ａ）の化合物の純度は、９６．０％、９６．１％、９６．２％、９６．３％、９６．４％、９６．５％、９６．６％、９６．７％、９６．８％、９６．９％、９７．０％、９７．１％、９７．２％、９７．３％、９７．４％、９７．５％、９７．６％、９７．７％、９７．８％、９７．９％、９８．０％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。例えば合成される式（Ａ）の化合物の純度は、９８．０％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。例えば合成される式（Ａ）の化合物の純度は、９８．０％、９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。例えば合成される式（Ａ）の化合物の純度は、９８．５％、９９．０％または９９．５％である。一実施形態において、純度はＨＰＬＣにより決定される。
【０１２７】
本願は、安全であり、大規模に式（Ａ）の化合物を産生させる高純度の式（Ａ）の化合物の合成のための方法を提供する。一実施形態において、本願の方法は、高収率（＞８０％）で不純物が限定的である式（Ａ）の化合物を生成させる。
【０１２８】
経口処方および投与
本願は、経口投与のための式（Ａ）の化合物を提供する。一実施形態において、本処方は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５介在性疾患および状態の予防および処置のための経口投与である。
【０１２９】
経口投与に適切な処方物は、それぞれ所定量の１つ以上の式（Ａ）の化合物を含有する、錠剤、カプセル、カシェー（薬物を与えるために薬剤師により使用されるウエハカプセル）、薬用キャンディーなどの不連続単位として；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液として；または水中油または油中水エマルションとして提供され得る。
【０１３０】
本願の処方物は、必要とされる割合で、何らかの適切な方法によって、一般的には１つ以上の式（Ａ）の化合物を液体または微粉化固形担体またはその両方と均一で密に混合し、次いで必要に応じて得られた混合物を所望の形態に成形することによって、調製され得る。
【０１３１】
例えば、錠剤は、１つ以上の式（Ａ）の化合物の粉剤または顆粒剤および１つ以上の任意の成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤を含む密接な混合物を圧縮することによって、または粉末化活性成分および不活性液体希釈剤の密接な混合物を鋳型成形することによって調製され得る。
【０１３２】
例えば、対象の体重、例えば約３０ｋｇ〜約７０ｋｇのヒト、に基づき標的用量レベルに到達するために、１個以上の錠剤を投与し得る。
【０１３３】
上記で具体的に述べられる成分に加えて、本願の経口処方物は、問題となる処方のタイプを考慮して、薬学分野の技術者にとって既知の他の物質を含み得る。経口処方物は適切に香味剤を含み得る。
【０１３４】
一実施形態において、本願は、１つ以上の式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の製剤処方に関し、１つ以上の式（Ａ）の化合物は本願の工程により作製される。別の実施形態において、本処方物は経口投与される。
【０１３５】
一実施形態において、本処方物は錠剤形態である。別の実施形態において、本処方物は、１つ以上の式（Ａ）の化合物および微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コーティング材料またはコロイド状二酸化ケイ素から選択される１つ以上の成分を含む。一実施形態において、コーティング材料はＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング材料である。
【０１３６】
本明細書中で使用される全てのパーセンテージおよび比率は、別段の指示がない限り、重量に基づく。パーセント二量体不純物は、一般的に分析的ＨＰＬＣにより定量される場合、面積パーセントに基づく。
【０１３７】
医薬組成物
式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は、様々な医学的目的に有用である。式（Ａ）の化合物は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５介在性疾患および状態の予防または処置のための方法において使用し得る。一実施形態において、疾患または状態は、胆道閉鎖、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、進行性の線維症による肝損傷、肝線維症およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心血管系疾患から選択される。一実施形態において、式（Ａ）の化合物は、トリグリセリド低下および／またはＨＤＬ上昇のための方法において使用され得る。式（Ａ）の化合物の他の効果としては、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴおよびＧＧＴを低下させることが挙げられる。一実施形態において、本願は、１つ以上の式（Ａ）の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し、ここで１つ以上の式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は本願の方法により作製される。
【０１３８】
一実施形態において、本化合物または医薬組成物は、経口、非経口または局所投与される。一実施形態において、本化合物または医薬組成物は経口投与される。
【０１３９】
一実施形態において、本願は、胆汁うっ滞性状態に罹患している対象において線維症を阻害するための方法であって、有効量の１つ以上の式（Ａ）の化合物またはその医薬組成物を対象に投与する段階を含む方法に関し、ここで１つ以上の式（Ａ）の化合物は本願の方法により作製される。一実施形態において、本願は、胆汁うっ滞性状態に罹患していない対象において線維症を阻害するための方法であって、対象に有効量の１つ以上の式（Ａ）の化合物またはその医薬組成物を投与する段階を含む方法に関し、ここで１つ以上の式（Ａ）の化合物は本願の方法により作製される。一実施形態において、阻害しようとする線維症は、ＦＸＲが発現される器官で生じる。
【０１４０】
一実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、アルカリホスファターゼ、７−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および５’ヌクレオチダーゼの血清レベルの異常な上昇を有するものとして定義される。別の実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、少なくとも１つの臨床症状とともに現れるものとしてさらに定義される。別の実施形態において、症状はかゆみ（そう痒）である。別の実施形態において、線維症は、肝線維症、腎臓線維症および腸線維症からなる群から選択される。別の実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘導性胆汁うっ滞、遺伝性胆汁うっ滞および妊娠の肝内胆汁うっ滞からなる群から選択される。別の実施形態において、対象は、原発性肝臓および胆道癌、転移性癌、敗血症、長期にわたる完全静脈栄養、嚢胞性線維症および肉芽腫性肝臓疾患からなる群から選択される疾患または状態を伴う胆汁うっ滞性状態に罹患していない。
【０１４１】
一実施形態において、対象は、Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；肝寄生虫症；移植後細菌、ウイルスおよび真菌感染；アルコール性肝臓疾患（ＡＬＤ）；非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；メトトレキサート、イソニアジド、オキシフェニスタチン、メチルドパ、クロルプロマジン、トルブタミドまたはアミオダロンにより誘発される肝臓疾患；自己免疫肝炎；サルコイドーシス；ウィルソン病；ヘモクロマトーシス；ゴーシェ病；ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸおよびＸ型糖原病；α１−アンチトリプシン欠乏；ツェルウェーガー症候群；チロシン血症；フルクトース血症；ガラクトース血症；バッド・キアリ症候群、静脈閉塞性疾患または門脈血栓症を伴う血管撹乱；および先天性肝線維症からなる群から選択される疾患を伴う肝線維症を有する。
【０１４２】
一実施形態において、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後大腸炎および顕微鏡的大腸炎からなる群から選択される疾患を伴う腸線維症を有する。
【０１４３】
一実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎からなる群から選択される疾患を伴う腎臓線維症を有する。
【０１４４】
定義
便宜上、明細書、実施例および特許請求の範囲で使用するある一定の用語をここで集める。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、「ＢＡ」は、胆汁酸および胆汁酸誘導体を意味する。胆汁酸は、コレステロール由来のステロイドカルボン酸である。一次胆汁酸はコール酸およびケノデオキシコール酸である。体内で、これらの酸は、胆汁に分泌される前にグリシンまたはタウリンと抱合される。
【０１４６】
「アルキル」は、直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分岐鎖アルキル基（例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）を含む、飽和脂肪族基を指す。ある一定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に、「低級アルキル」（例えば直鎖の場合Ｃ１−Ｃ６は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を意味し、分岐鎖の場合のＣ３−Ｃ６は３、４、５または６個の炭素原子を意味する。）と呼ばれる６個以下の炭素原子を有する。いくつかの例において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に４個以下の炭素原子を有する。さらなる例において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に３個以下の炭素原子を有する。「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、３〜１２個の炭素を有する飽和環状、二環式、三環式または多環式炭化水素基を含む。あらゆる環原子が（例えば１個以上の置換基によって）置換され得る。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられるが限定されない。
【０１４７】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素骨格の少なくとも１個の炭素上の１個以上の水素原子を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロおよびシアノが挙げられ得る。
【０１４８】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１個以上の二重結合を有する一価直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられるが限定されない。二重結合炭素のうち１個は任意選択によりアルケニル置換基の連結点であり得る。ある一定の態様において、「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有し、１個以上の二重結合を有する、一価直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。他の態様において、「アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を含有し、１個以上の二重結合を有する、一価直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。
【０１４９】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１個以上の三重結合を有することを特徴とする、一価直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルが挙げられるが限定されない。三重結合炭素のうち１個は任意選択によりアルキニル置換基の連結点となり得る。
【０１５０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有連結される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基（またはアルコキシルラジカル）の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられる。
【０１５１】
「アリール」という用語は、単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが限定されない。
【０１５２】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合される酸素原子に結合される炭素またはヘテロ原子を含有する部分を指す。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
【０１５３】
「炭素環」という用語は、３〜１４個の炭素環原子（「環原子」は一緒に結合して環を形成する原子である。）を含有する飽和環状、部分的飽和環状または芳香環を指す。炭素環は、一般的には３〜１０個の炭素環原子を含有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。「炭素環系」は、あるいは、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られる。）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られる。）、フルオレニルおよびデカリニルなど、一緒に縮合した２または３環であり得る。
【０１５４】
「複素環式環」または「複素環」という用語は、３〜１４個の環原子（「環原子」は一緒に結合して環を形成する原子である。）を含有し、環原子のうち少なくとも１個が、酸素、窒素または硫黄であるヘテロ原子であり、残りの環原子が独立に炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される、飽和環状、部分飽和環状または芳香環を指す。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニルおよびピロリジニルが挙げられるが限定されない。
【０１５５】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、完全芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される（例えば、炭素原子および、単環式、二環式または三環式の場合にそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１〜３、１〜６または１〜９個のヘテロ原子。）。ヘテロアリール置換基の例としては、６員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニルなど；５員環置換基、例えばトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなど；６／５員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなど；および６／６員縮合環、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も含む。
【０１５６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を伴う基を含む。
【０１５７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「パーハロゲン化（ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）」という用語は、一般に全ての水素がハロゲン原子により置換されている部分を指す。
【０１５８】
「オキソ」という用語は、炭素に連結された場合にはカルボニルを、窒素に連結された場合にはＮ−オキシドを、硫黄に連結された場合にはスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
【０１５９】
何らかの可変要素（例えばＲ１）が化合物に対する何らかの構成物または式において複数回出現する場合、各出現でのその定義は全ての他の出現においてその定義とは独立する。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ１部分で置換されることが示される場合、その基は２個以下のＲ１部分で任意選択により置換され得、各出現でのＲ１はＲ１の定義とは独立に選択される。また、置換基および／または可変要素の組み合わせも許容できるが、それはこのような組み合わせにより安定した化合物が生じる場合のみである。
【０１６０】
「置換される」という用語は、ある部分が、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有することを指す。「置換」または「〜で置換される」は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うということ、および置換によって、例えば、再編成、環化、排除などの変換を自然に起こさない安定な化合物が生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書中で使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容可能な置換基としては、有機化合物の、非環式および環状、分岐状および非分岐状、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、１個以上であり、同じであるかまたは異なり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中に記載の有機化合物の、水素置換基および／または何らかの許容可能な置換基を有し得る。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくは複素環式芳香族部分が挙げられ得る。必要に応じて炭化水素鎖上の置換部分がそれ自身置換され得ることが当業者により理解されよう。
【０１６１】
本明細書中で定められるように、「誘導体」という用語は、例えば「胆汁酸誘導体」という用語において、共通のコア４員環構造を有し、本明細書中で記載のような様々な基で置換される化合物を指す。
【０１６２】
本明細書中で定められるように、「代謝産物」という用語は、例えば、「胆汁酸代謝産物」という用語において、本明細書中に記載の化合物の、グルクロン酸抱合され、硫酸化された誘導体を指し、１個以上のグルクロン酸または硫酸部分が本明細書中に記載の胆汁酸化合物に連結される。グルクロン酸部分は、胆汁酸化合物のヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１２−ヒドロキシルおよび／または１５−ヒドロキシル）とグリコシド結合を通じて胆汁酸化合物に連結され得る。胆汁酸化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基（例えば３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１２−ヒドロキシルおよび／または１５−ヒドロキシル）の硫酸化を通じて形成され得る。胆汁酸代謝産物の例としては、本明細書中に記載の胆汁酸化合物の、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、１２−Ｏ−グルクロニド、１５−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−１２−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−１５−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−１２−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−１５−Ｏ−グルクロニド、１２−Ｏ−１５−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−１２−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−１５−Ｏ−グルクロニドおよび７−Ｏ−１２−Ｏ−１５−Ｏ−グルクロニドおよび本明細書中に記載の胆汁酸化合物の、３−硫酸塩、７−硫酸塩、１２−硫酸塩、１５−硫酸塩、３，７−重硫酸塩、３，１２−重硫酸塩、３，１５−重硫酸塩、７，１２−重硫酸塩、７，１５−重硫酸塩、３，７，１２−三硫酸塩、３，７，１５−三硫酸塩、７，１２，１５−三硫酸塩が挙げられるが限定されない。
【０１６３】
「生物学的等価体」という用語は、原子または原子群を大まかに類似している別の原子または原子群と交換することから生じる化合物を指す。生物学的等価置換は、物理化学または形態ベースであり得る。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートが挙げられる。例えばＰａｔａｎｉおよびＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照のこと。
【０１６４】
「処置すること」は、例えば、状態、疾患、障害などを、和らげる、軽減する、調節する、または排除し、その結果として改善する何らかの効果を含む。疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」としては、疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の発現を停止させること；または疾患状態を緩和すること、すなわち一時的または永久的な疾患状態もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことが挙げられる。
【０１６５】
疾患状態を「予防すること」は、疾患状態に曝露され得るかまたは罹患し易いが疾患状態の症状をまだ経験していないかまたは呈していない対象において疾患状態の臨床症状を発現させないことを含む。
【０１６６】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状または兆候を意味する。
【０１６７】
本明細書中で使用される場合、「約」または「およそ」などの語は、数値と一緒に使用される場合、その用語が指すかまたは関連する数値よりも大きいかまたは小さい数値の範囲を含み得る。例えば、この範囲は、その用語が指すかまたは関連する数値よりも、１０％小さい〜１０％大きい、９％小さい〜９％大きい、８％小さい〜８％大きい、７％小さい〜７％大きい、６％小さい〜６％大きい、５％小さい〜５％大きい、４％小さい〜４％大きい、３％小さい〜３％大きい、２％小さい〜２％大きいか、または１％小さい〜１％大きい、数値を含み得る。例えば、「約５」は、４．５〜５．５、４．５５〜５．４５、４．６〜５．４、４．６５〜５．３５、４．７〜５．３、４．７５〜５．２５、４．８〜５．２、４．８５〜５．１５、４．９〜５．１または４．９５〜５．０５の数値を含み得る。
【０１６８】
「有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、適切な用量投与時の急性または慢性的な治療効果を生じさせる１つ以上の式（Ａ）の化合物（例えばＦＸＲ活性化リガンド）の量を指す。この効果は、症状、徴候および疾患／状態の根底にある病態（例えば肝臓、腎臓または腸の線維症）および関連合併症を何らかの検出可能な程度まで予防、矯正、阻害または逆転することを含む。
【０１６９】
「治療的有効量」は、疾患の処置のために哺乳動物に投与された場合に、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分である、１つ以上の式（Ａ）の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、疾患およびその重症度および処置しようとする哺乳動物の齢、体重などに依存して変動する。
【０１７０】
治療的有効量の式（Ａ）の化合物は、ヒトまたは動物への投与のために薬学的に許容可能な担体とともに処方され得る。したがって、式（Ａ）の化合物またはそれらの処方物は、有効量の化合物を提供するために、例えば経口、非経口または局所経路を介して投与され得る。代替的な実施形態において、本願に従い調製される式（Ａ）の化合物は、医療機器、例えばステントをコーティングまたは浸漬するために使用され得る。
【０１７１】
本願はまた、同位体標識された式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体も包含し、これらは、１つ以上の原子が、天然で最もよく見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されるという事実以外には、本願の式および続くもので引用されるものと同一である。式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。
【０１７２】
それらの調製および検出を容易にするためにトリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体を特に使用し得る。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝的安定性がより大きく、例えばインビボ半減期が長いか、または投与要件が少ないということから、ある種の治療的な長所をもたらし得、ゆえに一部の状況で使用し得、同位体標識した式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより、本願のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製し得る。一実施形態において、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は、同位体標識されていない。一実施形態において、重水素化された式（Ａ）の化合物は、生物学的分析アッセイに有用である。別の実施形態において、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は放射性標識される。
【０１７３】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量の何れかを含有する溶媒付加形態を意味する。式（Ａ）の化合物は、結晶性固相において溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり得、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質のうち１つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成可能である。さらに、本願の化合物、例えば本化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態の何れかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０１７４】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、その酸または塩基性塩を作製することによって親化合物が修飾される本願の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、例えばアミンなど、酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えばカルボン酸などが挙げられるが限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の無毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸、および一般的に生じるアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機および有機酸由来のものが挙げられるが限定されない。
【０１７５】
薬学的に許容可能な塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本願はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩も包含する。
【０１７６】
本願の薬学的に許容可能な塩は、従来からの化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成し得る。一般に、このような塩は、水中または有機溶媒中、または２種類の混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。）中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製し得る。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１４４５頁（１９９０）で見出される。
【０１７７】
本明細書中で使用される場合、「代謝産物」という用語は、例えば「胆汁酸代謝産物」という用語において、１つ以上のグルクロン酸または硫酸部分が本明細書中に記載の胆汁酸化合物に連結される、本明細書中に記載の化合物のグルクロン酸抱合および硫酸化誘導体を指す。グルクロン酸部分は、胆汁酸化合物のヒドロキシル基と、グリコシド結合を通じて胆汁酸化合物に連結され得る（例えば、３−ヒドロキシルおよび／または７−ヒドロキシル）。胆汁酸化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基の硫酸化を通じて形成され得る（例えば３−ヒドロキシ、７−ヒドロキシル、１２−ヒドロキシルおよび／または１５−ヒドロキシル）。胆汁酸代謝産物の例としては、本明細書中に記載の胆汁酸化合物の、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−グルクロニド、および本明細書中に記載の胆汁酸化合物の、３−硫酸塩、７−硫酸塩および３，７−重硫酸塩が挙げられるが限定されない。
【０１７８】
窒素を含有する本願の化合物は、酸化剤（例えば３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドに変換され、他の本願の化合物をもたらし得る。したがって、示され、主張される窒素含有化合物は全て、結合価および構造により可能である場合、示されるとおりの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−のように呼ばれ得る。）の両方を含むと考えられる。さらに、他の例において、本願の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換され得る。例えばＮ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化により調製し得る。示され、主張される窒素含有化合物は全て、結合価および構造により可能である場合、示されるとおりの化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわちＮ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわちＮ−ＯＲ、式中、Ｒは置換または未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である。）誘導体の両方を包含するものとも考えられる。
【０１７９】
本願において、本化合物の構造式は、一部のケースにおいて、便宜上、ある一定の異性体を表すが、本願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体など、全ての異性体を含む。
【０１８０】
「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像関係ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像関係にある立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれるかまたは光学異性体と呼ばれることがある。反対のキラリティーの等量の個々のエナンチオマー形態を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１８１】
４個の同一ではない置換基が結合する炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０１８２】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー性混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としての何れかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対立体配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられ得る。絶対立体配置は、キラル中心に連結される置換基の空間での配置を指す。検討中のキラル中心に連結される置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従い並べられる。
【０１８３】
「幾何異性体」は、二重結合周囲の回転障害によって生じるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞シスおよびトランスまたはＺおよびＥによってそれらの名称において異なり、それらは、その基が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従い、分子において二重結合と同側または逆側にあることを示す。
【０１８４】
さらに、構造および本願で論じる他の化合物は、全てのそのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は、２つの異性体の原子が空間的に異なるように配置される立体異性体の一タイプである。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は、中央の結合の周囲の大きな基の回転の妨害により引き起こされる回転の制限によって生じるものである。このようなアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は、一般的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最新の進歩の結果として、選択ケースにおける２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になった。
【０１８５】
「互変異性体」は、釣り合って存在し、一方の異性体形態から別の形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換の結果、隣接する抱合化二重結合の切り替えが付随する水素原子の規則的な移動が起こる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固形では、通常、１つの互変異性体が優位である。互変異性が可能である溶液中で、互変異性体の化学的同等物が達成される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。互変異性により相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。一般的な互変異性体対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環中のアミド−イミド酸互変異性（例えばグアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基において）、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。可能である互変異性の様々なタイプのうち、２つがよく観察される。ケト−エノール互変異性において、電子および水素原子の同時変換が起こる。環鎖互変異性は、グルコースにより示されるように、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうち１つと反応して、それを環（環状）形態にする結果として生じる。本願の化合物は様々な互変異性体として示され得ることを理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本願の範囲中に含まれるものとし、化合物の命名は互変異性形態を全く排除しないことも理解すべきである。
【０１８６】
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸抱合体」という用語は、何らかの適切なアミノ酸との本願の化合物の抱合体を指す。タウリン（ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ）、グリシン（ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）およびサルコシン（Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）はアミノ酸抱合体の例である。適切な本化合物のアミノ酸抱合体は、胆汁または腸液中での完全性を促進するさらなる長所を有する。適切なアミノ酸はタウリン、グリシンおよびサルコシンに限定されない。本願は本願の化合物のアミノ酸抱合体を包含する。
【０１８７】
「医薬組成物」は、対象への投与に適切な形態の１つ以上の式（Ａ）の化合物を含有する処方物である。一実施形態において、本医薬組成物はバルクまたは単位剤型である。投与を容易にするためおよび投与量の均一化のために、単位剤型で組成物を処方することは有利であり得る。単位剤型は、本明細書中で使用される場合、処置しようとする対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体を伴って所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の活性試薬を含有する。本願の単位剤型に対する仕様は、活性試薬の特有の特徴および達成しようとする特定の治療効果および個体の処置のための活性剤などの化合の技術分野の固有の制限により決定され、これらに直接依存する。
【０１８８】
単位剤型は、例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単ポンプまたはバイアルを含む様々な形態の何れかである。組成物の単位用量中の１つ以上の式（Ａ）の化合物オベチコール酸（例えばＣＤＣＡの処方物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体）の量は有効量であり、関与する特定の処置に従い変動する。当業者にとって当然のことながら、患者の年齢および状態に依存して投与量に対して従来的な変更を加えることが必要な場合がある。投与量は投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、クモ膜下腔内、鼻腔内などを含め、様々な経路が企図される。本願の化合物の局所または経皮投与のための剤型としては、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入薬が挙げられる。一実施形態において、式（Ａ）の化合物は、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされる何らかの保存剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。
【０１８９】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、愛玩動物（例えばイヌ、ネコ、鳥類など）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）および実験動物（例えばラット、マウス、モルモット、鳥類など）を含む。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、対象はヒト小児（例えば約３０ｋｇ〜約７０ｋｇ）である。一実施形態において、ヒト小児はＫａｓａｉ手術を受けており、出生時に胆管がないかまたは出生時に完全に遮断されている場合、Ｋａｓａｉ手術によってそれらに効果的に胆管機能がもたらされる。
【０１９０】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適切である、化合物、材料、組成物、担体および／または剤型を指す。
【０１９１】
本明細書中で使用される場合、化合物の「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を保持する塩を意味する。
【０１９２】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般に安全で、無毒性であり、生物学的にも他の点でも不快ではない医薬組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を意味し、獣医学での使用ならびにヒトの薬学的使用に許容可能な賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本願および特許請求の範囲中で使用される場合、このような賦形剤の１つおよび複数の両方を含む。
【０１９３】
何ら処方なしに本願の化合物を直接投与することが可能である一方で、式（Ａ）の化合物は通常、薬学的に許容可能な賦形剤および１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む製剤処方物の形態で投与される。これらの処方物は、経口、頬側、直腸、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む様々な経路により投与され得る。
【０１９４】
一実施形態において、式（Ａ）の化合物は経皮投与され得る。経皮投与するために、経皮送達装置（「パッチ」）が必要とされる。このような経皮パッチは、量が制御された本願の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照のこと。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品送達のために構築され得る。
【０１９５】
「線維症」は、組織または器官における過剰な線維性結合組織、例えば瘢痕組織の発生を含む状態を指す。このような瘢痕組織の生成は、疾患、外傷、化学的毒性などによる器官の感染、炎症または損傷に反応して起こり得る。線維症は、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓などを含め、様々な異なる組織および器官で発生し得る。
【０１９６】
「阻害する」または「阻害」という用語は、本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発生または進行における何らかの検出可能な正の効果を指す。このような正の効果は、疾患または状態の少なくとも１つの症状もしくは徴候の開始の遅延または予防、症状もしくは徴候の緩和または逆転、および症状もしくは徴候のさらなる悪化の遅延または予防を含み得る。
【０１９７】
本明細書中で使用される場合、「胆汁うっ滞性状態」は、肝臓からの胆汁排出に障害があるかまたはそれが遮断される何らかの疾患または状態を指し、これは肝臓または胆管の何れかで起こり得る。肝内胆汁うっ滞および肝外胆汁うっ滞は、２つのタイプの胆汁うっ滞状態である。（肝臓内で起こる）肝内胆汁うっ滞は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、敗血症（全身感染）、急性アルコール性肝炎、薬物毒性、（静脈内供給される）完全静脈栄養、悪性腫瘍、嚢胞性線維症および妊娠で最もよく見られる。（肝臓の外側で起こる）肝外胆汁うっ滞は、胆管腫瘍、狭窄、嚢胞、憩室、総胆管での結石、膵炎、膵臓腫瘍または仮性嚢胞および近くの器官における腫瘤または腫瘍による圧迫により引き起こされ得る。
【０１９８】
胆汁うっ滞性状態の臨床症状および徴候としては、かゆみ（そう痒）、疲労、皮膚または眼の黄疸、ある種の食物の消化不能、吐き気、嘔吐、白色便、暗色尿および右上腹部痛が挙げられる。胆汁うっ滞性状態の患者は、患者の血清中のアルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、５’ヌクレオチダーゼ、ビリルビン、胆汁酸およびコレステロールレベルの測定を含む一連の標準的な臨床検査に基づき臨床的に診断および経過観察し得る。一般に、患者は、診断マーカー、アルカリホスファターゼ、ＧＧＴおよび５’ヌクレオチダーゼの３つ全ての血清レベルが異常に上昇していると考えられる場合、胆汁うっ滞性状態を有するものとして診断される。これらのマーカーの正常な血清レベルは、試験プロトコールに依存して、ある程度まで、検査室間および手順間で変動し得る。したがって、医師は、特定の検査室および試験手順に基づいて、各マーカーに対して何が異常に上昇した血液レベルであるかを決定することが可能である。例えば、胆汁うっ滞性状態に罹患している患者は一般に、血中でアルカリホスファターゼが約１２５ＩＵ／Ｌを超え、ＧＧＴが約６５ＩＵ／Ｌを超え、５’ヌクレオチダーゼが約１７ＮＩＬを超える。血清マーカーレベルの可変性ゆえに、胆汁うっ滞性状態は、かゆみ（そう痒）など、上記で言及される症状のうち少なくとも１つに加えて、これらの３種類のマーカーの異常なレベルに基づいて診断され得る。
【０１９９】
「器官」という用語は、細胞および組織からなり、生物においていくつかの特異的な機能を果たす（心臓、肺、腎臓、肝臓などにおけるような）分化した構造を指す。この用語は、機能を果たすかまたは活動において協同する身体部位（例えば眼および視覚器官を構成する関連構造）も包含する。「器官」という用語は、完全な構造（例えば肝臓の葉または区域）に発生可能である可能性がある分化した細胞および組織のあらゆる部分的構造をさらに包含する。
【０２００】
本明細書中で引用される全ての刊行物および特許文書は、このような刊行物または文書のそれぞれが具体的に、および個別に、参照により本明細書中に組み込まれることを示すかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。刊行物および特許文書の引用は、何れも関連先行技術であることを受け入れることを意図するものではないし、その内容または日付に関して何らかの受け入れを構成するものでもない。本願をここで書面により記載してきたが、当業者は、本願が様々な実施形態において実施され得、前述の説明および以下の実施例が、例示目的のものであり、続く特許請求の範囲の限定ではないことを認識するであろう。
【０２０１】
本明細書中で、単数形は、文脈上、明確に他の意味が指示される場合を除き、複数も含む。別段の定めがない限り、本明細書中で使用する全ての技術および科学用語は、本願が属する技術分野の通常の技術者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合は、定義を含め、本明細書が優先する。
【実施例】
【０２０２】
次の実施例は、本発明のある一定の実施形態を説明するものであるが、本発明の全範囲を例示するものではない。
【０２０３】
実施例１：β−シトステロールからのＣＤＣＡの合成
β−シトステロールからの化合物Ｉａの合成
【化１６４】
2018522054.tif 000166
アセトニトリル中のβ−シトステロールの溶液をＣｕＢｒおよびｔ−ＢｕＯＯＨと接触させ、加熱還流する。次に、混合物をＮａ２ＳＯ３（１０％水溶液）と接触させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、化合物Ｉａを得る。
【０２０４】
化合物Ｉａからの化合物２ｂの合成
【化１６５】
2018522054.tif 000167
水素付加を介して、化合物２ｂを得るための化合物ＩａのＣ５−Ｃ６オレフィンの還元を行う。ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨの混合物中の化合物Ｉａの溶液をＰｄ／Ｃ触媒と接触させ、加熱しながら水素で１００  ｐｓｉまで加圧する。Ｃｅｌｉｔｅを通じて混合物をろ過し、水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２ｂを得る。
【０２０５】
化合物２ｂからの化合物３ｃの合成
【化１６６】
2018522054.tif 000168
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物２ｂの溶液をトリメチルアミンで処理し、続いてアセチルクロリドで処理する。混合物を水で希釈し、有機層を分離し、希ＨＣｌ水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、２個のヒドロキシル基が保護される化合物３ｃを得る。
【０２０６】
化合物３ｃからの化合物４ｃ’の合成
【化１６７】
2018522054.tif 000169
ビタミン溶液を除く３倍ｆ／２培地中、２１℃で、ドナリエラ・テルティオレクタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｔｅｒｔｉｏｌｅｃｔａ）細胞を光独立栄養的に増殖させ、５０μＥ／ｍ２ｓで蛍光ランプにより照射する。ＮＯ３濃度を測定した後にＮＯ３保存溶液を供給することによって一定の硝酸濃度を維持する。ドナリエラ・テルティオレクタ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｔｅｒｔｉｏｌｅｃｔａ）培養物をバブル−カラム光リアクター中に配置する。水溶液中で化合物３ｃを細胞と接触させる。遠心分離およびクロマトグラフィーによる精製を使用して化合物４ｃ’を得る。
【０２０７】
化合物４ｃ’からの化合物４ａ１の合成
【化１６８】
2018522054.tif 000170
クロロホルム中の化合物４ｃ’の溶液をＲｕＣｌ３およびＮａＩＯ４（水溶液）と接触させる。Ｃｅｌｉｔｅを通じて混合物をろ過し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液）で洗浄する。次いで有機層をＮａＢＨ４（水溶液）と接触させ、続いて希ＨＣｌ水を添加する。有機層をＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、化合物４ａ１を得る。
【０２０８】
化合物４ａ１からの化合物５ｃの合成
【化１６９】
2018522054.tif 000171
化合物４ａ１およびトリメチルアミンの溶液をＭｅＳＯ２Ｃｌと接触させる。反応混合物を水で不活性化し、有機層を分離する。有機層をＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて化合物５ｃを得る。
【０２０９】
化合物５ｃからの化合物７ｃの合成
【化１７０】
2018522054.tif 000172
ＤＭＦ中の化合物５ｃの溶液をマロン酸ジメチルナトリウム塩のＤＭＦ溶液と接触させる。混合物を水で不活性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を蒸発させ、残渣をイソプロパノールで希釈し、ＫＯＨと接触させる。加熱後、混合物を濃縮し、キシレンで希釈し、希ＨＣｌ水で酸性化する。有機層をピリジンと接触させ、混合物を加熱還流する。冷却後、有機層を希ＨＣｌ水で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機層を濃縮して化合物７ｃを得る。
【０２１０】
化合物７ｃからの化合物８ａの合成
【化１７１】
2018522054.tif 000173
酢酸中の化合物７ｃの溶液を酢酸ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの水溶液と接触させる。混合物を水で希釈し、得られた固形物をろ過して、化合物８ａを得る。
【０２１１】
化合物８ａからのＣＤＣＡの合成
【化１７２】
2018522054.tif 000174
水酸化ナトリウム水中の化合物８ａの溶液を高温で水素化ホウ素ナトリウムと接触させる。溶液をＨＣｌ水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、濃縮してＣＤＣＡを得る。
【０２１２】
実施例２：ＣＤＣＡからのＫＬＣＡの合成
【化１７３】
2018522054.tif 000175
酢酸エチル、酢酸およびメタノール中のＣＤＣＡの溶液をＮａＢｒおよびテトラブチルアンモニウムブロミドの水溶液と接触させる。よく撹拌した溶液に次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を添加する。水層を除去し、有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させてＫＬＣＡを得る。
【０２１３】
実施例３：ＫＬＣＡからのＩＮＴ−７４７の合成
ＫＬＣＡからの化合物１０ａの合成
【化１７４】
2018522054.tif 000176
メタノール中のＫＬＣＡの溶液を濃Ｈ２ＳＯ４と接触させ、加熱還流する。溶液を冷却し、水で希釈して結晶化を開始させる。固形物をろ過し、メタノールおよび水の混合物で洗浄して化合物１０ａを得る。
【０２１４】
化合物１０ａからの化合物１２ａの合成
【化１７５】
2018522054.tif 000177
−１５℃を下回る温度でクロロトリメチルシランの存在下のドライＴＨＦ中の化合物１０ａの溶液をＬＤＡの溶液と接触させる。混合物をクエン酸水溶液で不活性化し、有機層を分離し、濃縮して油状物質とする。油状物質をドライジクロロメタン中で溶解させ、アセトアルデヒドと混合し、次いで、内部温度を＜−６０℃に維持しながら、それを予め冷却したＢＦ３−ＯＥｔ２溶液に添加する。混合物を周囲温度に温め、希ＮａＯＨ水溶液で不活性化する。有機層を濃縮して油状物質とし、メタノールで希釈し、ＮａＯＨ水溶液と接触させる。混合物をトルエンで希釈し、水層を除去し、酢酸エチルの存在下にてクエン酸で酸性化する。有機層を除去し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄して化合物１２ａを得る。
【０２１５】
化合物１２ａからの化合物１３ａの合成
【化１７６】
2018522054.tif 000178
ＮａＯＨ水中の化合物１２ａの溶液をパラジウム炭素と接触させ、２〜５ｂａｒ水素圧で加圧する。混合物を激しく撹拌し、水素取り込みが停止するまで９５〜１００℃に加熱する。Ｃｅｌｉｔｅを通じて混合物をろ過し、酢酸ｎ−ブチルの存在下で水層を希ＨＣｌ水と接触させる。有機層を分離し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、固形物を酢酸ｎ−ブチルで洗浄して化合物１３ａを得る。
【０２１６】
化合物１３ａからのＩＮＴ−７４７の合成
【化１７７】
2018522054.tif 000179
ＮａＯＨ水中の化合物１３ａの溶液を９０℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウムと接触させる。混合物を冷却し、酢酸ｎ−ブチルの存在下にてクエン酸水溶液で不活性化する。有機層を分離し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、固形物を酢酸ｎ−ブチルで洗浄してＩＮＴ−７４７を得る。
【０２１７】
実施例４：化合物７ｄからの６α−エチル−３α，７α−２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−サルフェートの合成
化合物７ｄからの化合物１０ｃの合成
【化１７８】
2018522054.tif 000180
酢酸エチル、酢酸およびメタノール中の化合物７ｄの溶液をＮａＢｒおよびテトラブチルアンモニウムブロミドの水溶液と接触させる。よく撹拌した溶液に次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を添加する。水層を除去し、有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、化合物１０ｃを得る。
【０２１８】
化合物１０ｃからの化合物１０ｄの合成
【化１７９】
2018522054.tif 000181
メタノール中の化合物１０ｃの溶液を濃Ｈ２ＳＯ４と接触させ、加熱還流する。溶液を冷却し、水で希釈して結晶化を開始させる。固形物をろ過し、メタノールおよび水の混合物で洗浄して化合物１０ｄを得る。
【０２１９】
化合物１０ｄからの化合物１２ｂの合成
【化１８０】
2018522054.tif 000182
−１５℃を下回る温度で、クロロトリメチルシランの存在下のドライＴＨＦ中の化合物１０ｄの溶液をＬＤＡ溶液と接触させる。混合物をクエン酸水溶液で不活性化し、有機層を分離し、濃縮して油状物質とする。油状物質をドライジクロロメタン中で溶解させ、アセトアルデヒドと混合し、次いで、内部温度を＜−６０℃に維持しながら、それを予め冷却したＢＦ３−ＯＥｔ２溶液に添加する。混合物を周囲温度まで温め、希ＮａＯＨ水溶液で不活性化する。有機層を濃縮して油状物質とし、メタノールで希釈し、ＮａＯＨ水溶液と接触させる。混合物をトルエンで希釈し、水層を除去し、酢酸エチルの存在下にてクエン酸で酸性化する。有機層を除去し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄して化合物１２ｂを得る。
【０２２０】
化合物１２ｂからの化合物１３ｃの合成
【化１８１】
2018522054.tif 000183
ＮａＯＨ水中の化合物１２ｂの溶液をパラジウム炭素と接触させ、２〜５ｂａｒ水素圧で加圧する。混合物を激しく撹拌し、水素取り込みが停止するまで９５〜１００℃まで加熱する。Ｃｅｌｉｔｅを通じて混合物をろ過し、酢酸ｎ−ブチル存在下で水層を希ＨＣｌ水と接触させる。有機層を分離し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、固形物を酢酸ｎ−ブチルで洗浄して化合物１３ｃを得る。
【０２２１】
化合物１３ｃからの化合物１４ａの合成
【化１８２】
2018522054.tif 000184
ジクロロメタン中の化合物１３ｃの溶液をピリジン存在下で無水酢酸と接触させる。混合物を水で不活性化し、有機層を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をドライＴＨＦ中で溶解させ、トリメチルアミン存在下でギ酸エチルと接触させ、続いてＮａＢＨ４と接触させる。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水で不活性化する。有機層を分離し、濃縮して化合物１４ａを得る。
【０２２２】
化合物１４ａからの６α−エチル−３α，７α−２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−サルフェートの合成
【化１８３】
2018522054.tif 000185
ジクロロメタン中の化合物１４ａの溶液を周囲温度で三酸化硫黄−ピリジン錯体と接触させる。溶液を濃縮し、残渣をメタノール中で溶解させ、還流温度でメタノール中のＮａＯＨ溶液と接触させる。溶媒を蒸発させ、得られた物質をメタノールおよび水の混合物中で溶解させ、次いでＤｏｗｅｘレジンカラムを通過させる。流出液を蒸発させて、６α−エチル−３α，７α−２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−サルフェートを得る。
【０２２３】
実施例５
化合物７ｅからの６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸の合成
化合物７ｅからの化合物１０ｅの合成
【化１８４】
2018522054.tif 000186
酢酸エチル、酢酸およびメタノール中の化合物７ｅの溶液をＮａＢｒおよびテトラブチルアンモニウムブロミドの水溶液と接触させる。よく撹拌した溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加する。水層を除去し、有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて化合物１０ｅを得る。
【０２２４】
化合物１０ｅからの化合物１０ｆの合成
【化１８５】
2018522054.tif 000187
メタノール中の化合物１０ｅの溶液を濃Ｈ２ＳＯ４と接触させ、加熱還流する。溶液を冷却し、水で希釈して結晶化を開始させる。固形物をろ過し、メタノールおよび水の混合物で洗浄して化合物１０ｆを得る。
【０２２５】
化合物１０ｆからの化合物１２ｃの合成
【化１８６】
2018522054.tif 000188
−１５℃を下回る温度で、クロロトリメチルシラン存在下のドライＴＨＦ中の化合物１０ｆの溶液をＬＤＡの溶液と接触させる。混合物をクエン酸水溶液で不活性化し、有機層を分離し、濃縮して油状物質とする。油状物質をドライジクロロメタン中で溶解させ、アセトアルデヒドと混合し、次いで、内部温度を＜−６０℃に維持しながら、これを予め冷却したＢＦ３−ＯＥｔ２溶液に添加する。混合物を周囲温度まで温め、希ＮａＯＨ水溶液で不活性化する。有機層を濃縮して油状物質とし、メタノールで希釈し、ＮａＯＨ水溶液と接触させる。混合物をトルエンで希釈し、水層を除去し、酢酸エチルの存在下にてクエン酸で酸性化する。有機層を除去し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄して化合物１２ｃを得る。
【０２２６】
化合物１２ｃからの化合物１３ｄの合成
【化１８７】
2018522054.tif 000189
ＮａＯＨ水中の化合物１２ｃの溶液をパラジウム炭素と接触させ、２〜５ｂａｒ水素圧で加圧する。混合物を激しく撹拌し、水素取り込みが停止するまで９５〜１００℃まで加熱する。Ｃｅｌｉｔｅを通じて混合物をろ過し、酢酸ｎ−ブチル存在下で水層を希ＨＣｌ水と接触させる。有機層を分離し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、固形物を酢酸ｎ−ブチルで洗浄して化合物１３ｄを得る。
【０２２７】
化合物１３ｄからの化合物１５ａの合成
【化１８８】
2018522054.tif 000190
ＮａＯＨ水中の化合物１３ｄの溶液を９０℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウムと接触させる。混合物を冷却し、酢酸ｎ−ブチル存在下にてクエン酸水溶液で不活性化する。有機層を分離し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液をろ過し、固形物を酢酸ｎ−ブチルで洗浄して化合物１５ａを得る。
【０２２８】
化合物１５ａからの化合物１４ｂの合成
【化１８９】
2018522054.tif 000191
ドライメタノール中の化合物１５ａの溶液をｐ−トルエンスルホン酸と接触させる。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。濃縮物をクロロホルムおよびジメトキシメタン中で溶解させ、次いでＰ２Ｏ５と接触させる。容器を傾けて溶媒を固形物および固形物から除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を濃縮して化合物１４ｂを得る。
【０２２９】
化合物１４ｂからの化合物１６ａ（６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸およびその異性体）の合成
【化１９０】
2018522054.tif 000192
−７８℃のドライＴＨＦ中の化合物１６ｂの溶液をＬＤＡ溶液と接触させる。混合物を熟成させ、ヨードメタンと接触させ、徐々に周囲温度まで温める。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルの存在下で残渣を水中で溶解させる。有機層を分離し、残渣になるまで濃縮する。残渣をメタノール中の濃ＨＣｌの溶液と接触させ、４５℃まで温め、次いで残渣になるまで濃縮する。酢酸エチルの存在下で残渣を水で溶解させ、有機層を分離し、残渣になるまで濃縮する。残渣をメタノール中のＮａＯＨの１０％溶液と接触させる。混合物を残渣になるまで濃縮し、ＨＣｌ水およびクロロホルムの混合物中で溶解させる。有機層を分離し、濃縮して化合物１６ａを得る。
【０２３０】
実施例６：β−シトステロールからのＣＤＣＡの合成
化合物１を酵素性または微生物酸化条件に供して、Ｃ３での同時酸化およびＣ５−Ｃ６オレフィンの転位によりＣ２４酸を提供し、化合物Ｘａを生成させる。
【化１９１】
2018522054.tif 000193
【０２３１】
化合物Ｘａをさらに酵素性または微生物酸化条件に供して、Ｃ７での水酸化に影響を及ぼして化合物Ｘｂを生成させる。
【化１９２】
2018522054.tif 000194
【０２３２】
化合物Ｘｂをオレフィン還元条件に供する。パラジウム触媒（例えばＰｄ／Ｃ）、白金触媒（例えばＰｔＯ２）、ニッケル触媒（例えば、ラネーニッケルおよび漆原ニッケル）または銅触媒（例えばＣｕ／Ａｌ２Ｏ３）の存在下で化合物Ｘｂに対して水素付加を行い、化合物Ｘｃを生成させる。
【化１９３】
2018522054.tif 000195
【０２３３】
化合物Ｘｃをケトン還元条件に供し、このようにして化合物Ｘｃを還元剤（例えばＮａＢＨ４）と接触させて化合物７を生成させる。
【化１９４】
2018522054.tif 000196
【０２３４】
代替スキームにおいて、Ｃ２４酸に対する側鎖分解およびＣ５−Ｃ６オレフィンの転位前にＣ３およびＣ７での保護を行う。
【化１９５】
2018522054.tif 000197
；
【０２３５】
化合物１をＣ３で対応するケトン（化合物ＩＩａ）へと酸化する。その後、化合物ＩＩａをさらに化合物ＩＩｂへと酸化する。
【化１９６】
2018522054.tif 000198
【０２３６】
次いで化合物ＩＩｂを化合物ＩＩｃへと選択的に還元し：
【化１９７】
2018522054.tif 000199
；
化合物ＩＩｃを化合物２ａへと還元する：
【化１９８】
2018522054.tif 000200
【０２３７】
Ｃ３およびＣ７での保護を介して化合物２から化合物５への変換を行った。アセチルを含む様々な保護基が使用される。
【化１９９】
2018522054.tif 000201
【０２３８】
次いで化合物３ｂを酵素性または微生物酸化条件に供して化合物Ｙａを生成させる。
【化２００】
2018522054.tif 000202
【０２３９】
Ｐ１およびＰ２保護基の除去のために化合物Ｙａを脱保護条件に供して化合物７ｂを生成させる。
【化２０１】
2018522054.tif 000203
【０２４０】
化合物７ｂを酸化条件（例えばＮａＯＣｌ）に供して化合物８を生成させる。
【化２０２】
2018522054.tif 000204
【０２４１】
化合物８をケトン還元条件（例えばＮａＢＨ４）に供して化合物９を生成させる。
【０２４２】
同等物
当業者は、本明細書中に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するかまたは通常の実験を超えない実験を使用して確認可能であろう。かかる同等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
【国際調査報告】
2018522054.tif 000244
2018522054.tif 000245