(57)【要約】  多価不飽和チオールの製造方法であって、（１）式Ｒ2−ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基などである）の化合物の存在下で多価不飽和アルコールを反応させ、多価不飽和スルホニルエステルを生成することと、（２）式-ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ4は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）のアニオンと反応させることにより、多価不飽和スルホニルエステルを多価不飽和チオエステルに変換することと、（３）随意、抗酸化剤の存在下で、例えば、金属炭酸塩を用いて、多価不飽和チオエステルを変換し、多価不飽和チオールを生成することと、（４）当該多価不飽和チオールを化合物（ＬＧ）Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｘは電子吸引基であり、Ｒ3は脱離基（ＬＧ）を有するアルキレン基、例えば、（I）（式中、Ｘは電子吸引基であり、ＬＧは脱離基である）を形成するＬＧ−ＣＨ2−などである）と、随意、抗酸化剤の存在下で、反応させることにより、多価不飽和ケトン化合物を生成することとを含む製造方法。【化１】2018502886.tif 000042
2018502886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和ケトンの製造方法であって、
（１）式Ｒ2−ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基などである）の化合物の存在下で多価不飽和アルコールを反応させ、多価不飽和スルホニルエステルを生成することと、
（２）式-ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ4は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）のアニオンと反応させることにより、前記多価不飽和スルホニルエステルを多価不飽和チオエステルに変換することと、
（３）随意、抗酸化剤の存在下で、例えば、金属炭酸塩を用いて、前記多価不飽和チオエステルを変換し、多価不飽和チオールを生成することと、
（４）当該多価不飽和チオールを化合物（ＬＧ）Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｘは電子吸引基であり、Ｒ3は脱離基（ＬＧ）を有するアルキレン基、例えば、
【化３１】
2018502886.tif 000033
（式中、Ｘは電子吸引基であり、ＬＧは脱離基である）を形成するＬＧ−ＣＨ2−などである）と、随意、抗酸化剤の存在下で、反応させることにより、多価不飽和ケトン化合物を生成することと
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
（１）式Ｒ2−ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基などである）の化合物の存在下で、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の多価不飽和アルコール
Ｒ−ＯＨ又はＲ’−ＯＨ    （Ｉ）又は（Ｉ’）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子群により割り込まれていてもよい、置換されていてもよい炭素数９〜２３の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含み；また
式中、Ｒ’は非置換直鎖の炭素数９〜２３の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含む）
を反応させ、式（Ｖ）又は（Ｖ’）の多価不飽和スルホニルエステル化合物を生成することと、
Ｒ−ＯＳＯ2Ｒ2又はＲ’ＯＳＯ2Ｒ2    （Ｖ）又は（Ｖ’）
（２）式-ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ4は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）のアニオンと反応させることにより、前記多価不飽和スルホニルエステル（Ｖ）又は（Ｖ’）を多価不飽和チオエステルに変換し、式（ＶＩ）又は（ＶＩ’）の多価不飽和チオエステル化合物を生成することと、
Ｒ−ＳＣＯＲ4又はＲ’−ＳＣＯＲ4    （ＶＩ）又は（ＶＩ’）
（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りである）
（３）随意、抗酸化剤の存在下、及び、随意、金属炭酸塩の存在下で、前記多価不飽和チオエステルを変換し、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）の多価不飽和チオール化合物を生成することと、を含む方法。
Ｒ−ＳＨ又はＲ’−ＳＨ    （ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）
（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りである。）
【請求項３】
少なくとも以下の工程を含む請求項２に記載の方法であって、
（１）（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール
【化３２】
2018502886.tif 000034
又は（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール
【化３３】
2018502886.tif 000035
を、
塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させ、
【化３４】
2018502886.tif 000036
を生成する工程と、
（２）工程（１）の反応生成物をチオアセテートイオンと反応させ、下記式のチオエステルを生成する工程と、
【化３５】
2018502886.tif 000037
（３）工程（２）の生成物を、抗酸化剤の存在下で炭酸カリウムと反応させ、下記式のチオールを生成する工程と、
【化３６】
2018502886.tif 000038
（４）
【化３７】
2018502886.tif 000039
（式中、ＸはＣＦ3である）
を生成する条件下で、工程（３）で生成されたチオールを３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと接触させる工程と、を含む方法。
【請求項４】
Ｒが、少なくとも４個の非共役二重結合を含む炭素数１１〜１９の非置換直鎖炭素鎖である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記請求項のいずれかに記載の方法であって、前記多価不飽和アルコールＲ−ＯＨ又はＲ’−ＯＨが、ＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの求電子性還元剤の存在下で、その対応するアルデヒドＲ1ＣＨＯ又はＲ1'ＣＨＯ（式中、Ｒ1又はＲ1'は、それぞれ末端の−ＣＨ2−連結が除去されているＲ及びＲ’に関して定義した通りである（例えば、少なくとも４個の非共役二重結合を含む炭素数１０〜１８の非置換直鎖炭素鎖など））の還元により得られる方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化スルホニルが、メタンスルホニルクロリドなどの炭素数１〜４のアルキルスルホニルクロリドである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化スルホニルとの反応が、塩基（例えば、アミンなど）の存在下で生じる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ4が、メチルなどの炭素数１〜４のアルキルであり、チオ酢酸アニオン、好ましくはチオ酢酸カリウムを生成する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記チオール生成が、金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下で行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程（３）において抗酸化剤が存在し、且つ、前記抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、チオグリコール酸、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム又はＥＤＴＡである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記抗酸化剤が、トコフェロール、例えば、α−トコフェロールなどである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生成物を、順相又は逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記多価不飽和アルコールを、順相又は逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
以下の方法。
【化３８】
2018502886.tif 000040
又は
【化３９】
2018502886.tif 000041
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多価不飽和チオール化合物を生成した後、当該チオール化合物を多価不飽和ケトンに変換する方法に関する。特に、本発明は、多価不飽和アルコールの多価不飽和チオール化合物への変換により、当該多価不飽和チオールを多価不飽和ケトンに変換することに関する。本発明は、不所望の酸化反応を回避し、且つ、シス−トランス異性反応を、合成中、実質的に低下させるか又は排除する。更に、非常に高い全収率も得られる。
【背景技術】
【０００２】
多くの生物学的に活性な多価不飽和脂肪酸は、シス配置に１個以上の炭素‐炭素二重結合を有する。フリーラジカルは、これらの結合の、あまり望ましくないトランス配置への異性化を促進することが報告されている。シス−トランス異性化は、例えば、生物活性を低下させること及び／又は合成を複雑にすることにより、製薬用途用の多価不飽和化合物に不利な影響を及ぼし得る。例えば、C. Ferreriら(2007) Mol. Biotech. 37:19（非特許文献１）; Chatgilialoglu, Cら (2002) Free Rrad. Biology & Medicine, 33: 1681（非特許文献２）; 及び国際公開第２００２／１００９９１号（特許文献１）を参照のこと。
【０００３】
全てではないが、一部のフリーラジカルは、特定の多価不飽和化合物のシス−トランス異性を促進することが報告されている。ラジカル媒介酸化の動態は、生成する不飽和化合物の化学的性質、温度、ｐＨ、光や酸素などが存在するか否かを含むいくつかのパラメータに左右されると考えられる。フリーラジカルは、周囲環境に自然に存在する又は一定の化学反応により生成される不所望の副生成物として生じることが報告されている。例えば、Mengele, E.Aら(2010) Mos. Univ. Chemistry Bull 65: 210（非特許文献３）を参照のこと。
【０００４】
炭素‐炭素二重結合のシス−トランス異性や酸化を低減させる試みがなされている。１つのアプローチにおいては、例えば、没食子酸オクチル、アスコルビン酸、ポリフェノール、メルカプトエタノール、ベータカロテン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）などの抗酸化剤を添加し、不所望の酸化反応を低下させる。Mengele, E.A, ibid; Klein, E 及び N. Weber (2001) J. Agric. Food Chem. 49: 1224（非特許文献４）; 及び Hung, W-Lら (2011) J. Agric. Food Chem. 1968（非特許文献５）を参照のこと。
【０００５】
一定の多価不飽和トリフルオロメチルケトン化合物は、有用な生物活性を有することが報告されている。例えば、米国特許第７，６８７，５４３号明細書（特許文献２）； Huwiler, Aら (2012) Br. J. Pharm. 167: 1691（非特許文献６）を参照のこと。
【０００６】
特定の多価不飽和ケトンの製造方法が開示されている。特定の多価不飽和トリフルオロメチルケトンの合成を開示している一方法では、光延型反応を使用し、アルコールを対応するチオエステルに変換した。更なる化学反応により、７１％の収率で多価不飽和トリフルオロメチルケトン（この文献中の化合物１８）が生成されるとされた。Holmeide, A 及び L. Skattebol (2000) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 2271（非特許文献７）を参照のこと。しかしながら、この方法は、二重結合のラセミ化や不所望の酸化反応を引き起こし得る懸念がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００２／１００９９１号
【特許文献２】米国特許第７，６８７，５４３号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】C. Ferreriら(2007) Mol. Biotech. 37:19
【非特許文献２】Chatgilialoglu, Cら (2002) Free Rrad. Biology & Medicine, 33: 1681
【非特許文献３】Mengele, E.Aら(2010) Mos. Univ. Chemistry Bull 65: 210
【非特許文献４】Mengele, E.A, ibid; Klein, E 及び N. Weber (2001) J. Agric. Food Chem. 49: 1224
【非特許文献５】Hung, W-Lら (2011) J. Agric. Food Chem. 1968
【非特許文献６】Huwiler, Aら (2012) Br. J. Pharm. 167: 1691
【非特許文献７】Holmeide, A 及び L. Skattebol (2000) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 2271
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
製薬用途用の化合物は、高収率、例えば、７０％以上の収率で生成されなければならないと一般に認識されている。不十分な収率は、不所望の副生成物と関連付けられる場合がある。これらは、主生成物（有効活性成分（ＡＰＩ））からの除去に費用がかかる又は除去が困難な場合もあるため、更なる医薬開発が困難になる。更に、規制当局は、製薬用途用の化合物中の副生成物に関する詳細な分析を要求することが多い。この要求により、経費が法外に増大する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、多価不飽和チオール及び最終的には、適切な精製後、生成物によるシス−トランス異性化及び酸化を最小限とした医薬品グレードの化合物を生成する、対応する多価不飽和ケトンの製造方法を探求している。本発明者らは、広範囲に渡る合成研究を経て、本明細書に記載の特定の方法は、生成物によるシス−トランス異性化及び酸化を最小限にして行われるため、この方法が、本発明の化合物のための理想的な手段を提供することを究明した。本明細書に記載の方法により、非常に高い純度が得られるだけでなく、非常に高い収率も得られる。また、この方法は、生産工程用に容易にスケールアップすることもできる。
【００１１】
本発明者らは、二重結合のラセミ化又は酸化が、本明細書に記載の分子にとって重大な問題であることに気付いた。本明細書に記載の化学作用は、ラセミ化生成物の生成を回避するか又は少なくとも低減し、且つ、更なる（公知の）合成工程において使用し、所望の目的分子を生成し得る多価不飽和チオールの生成を可能にする。更に具体的には、不所望の酸化及びシス−トランス異性化反応が実質的に低下するか又は排除される、最終的には本明細書で説明する有益なケトン化合物に変換できる多価不飽和チオール化合物の製造方法を見出した。本発明の方法を実施し、本明細書に明示したものを含む医薬用途に適した種々の多価不飽和ケトン化合物を製造することが可能である。
【００１２】
従って、本発明は、不所望の酸化及びシス−トランス異性化反応が実質的に低下するか又は排除される、最終的には本明細書で説明する有益なケトン化合物に変換できる医薬的に許容される多価不飽和チオール化合物の製造を目的とする。本発明の方法は、多価不飽和アルコールのスルホニルエステル（すなわち、−ＯＳＯ2−Ｒｘ基（式中、Ｒｘは炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）を含む化合物）への変換と、当該スルホニルエステルのチオエステル（式―ＳＣＯＲｙのもの；式中、Ｒｙは炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）への変換と、その後の抗酸化剤の存在下における当該チオエステルのチオール（−ＳＨ）への還元とを含む。
【００１３】
本発明は、規制当局によりしばしば要求されるような高純度で目的化合物を提供することも目的とする。
【００１４】
好ましくは、多価不飽和ケトン生成のための後続の工程も、医薬的に許容される抗酸化剤の存在下で行い、後の反応における酸化又はシス−トランス異性化の可能性を最小限にする。
【００１５】
使用する多価不飽和アルコールを生成するのに十分な条件下で、多価不飽和アルデヒドと適切な求電子性還元剤との接触を介して、多価不飽和アルコールを製造することも本発明の範囲内である。また、緩和な求電子性還元剤の使用により、二重結合の不所望の還元が減少することにより、合成全体に渡ってより高い純度を得るのに役立つとも考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
従って、本発明は、一態様において、
（１）式Ｒ2−ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基などである）の化合物の存在下で多価不飽和アルコールを反応させ、多価不飽和スルホニルエステルを生成することと、
（２）式-ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ4は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）のアニオンと反応させることにより、多価不飽和スルホニルエステルを多価不飽和チオエステルに変換することと、
（３）随意、抗酸化剤の存在下で、多価不飽和チオエステルを多価不飽和チオールに変換することと、
を含む多価不飽和チオールの製造方法を提供する。
【００１７】
本発明は、別の態様において、
上記工程（１）〜（３）と、引き続き、
（４）当該多価不飽和チオールを、化合物（ＬＧ）Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｘは電子吸引基であり、Ｒ3は脱離基（ＬＧ）を有するアルキレン基、例えば、
【００１８】
【化１】
2018502886.tif 000003
（すなわち、ここでは、Ｒ3は―ＣＨ2−である）
（式中、Ｘは電子吸引基であり、ＬＧは脱離基である）を形成するＬＧ−ＣＨ2−などである）と、随意、抗酸化剤の存在下で、反応させることにより、多価不飽和ケトン化合物、理想的には、本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の多価不飽和ケトン化合物を生成することと、
を含む、多価不飽和ケトン化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
本発明は、別の態様において、上述の方法による生成物を提供する。
【００２０】
本発明は、別の態様において、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）の多価不飽和チオールの製造方法を提供するものであって、
Ｒ−ＳＨ又はＲ’−ＳＨ    （ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）
この方法は、
（１）式Ｒ2−ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基などである）の化合物の存在下で、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の多価不飽和アルコールを反応させ、式（Ｖ）又は（Ｖ’）の多価不飽和スルホニルエステル化合物を生成することと、
Ｒ−ＯＨ又はＲ’−ＯＨ    （Ｉ）又は（Ｉ’）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子群により割り込まれていてもよい、置換されていてもよい炭素数９〜２３の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含み；また
式中、Ｒ’は非置換直鎖の炭素数９〜２３の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含む）
Ｒ−ＯＳＯ2Ｒ2又はＲ’ＯＳＯ2Ｒ2    （Ｖ）又は（Ｖ’）
（２）式-ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ4は炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）のアニオンと反応させることにより、多価不飽和スルホニルエステル（Ｖ）又は（Ｖ’）を多価不飽和チオエステルに変換し、式（ＶＩ）又は（ＶＩ’）の多価不飽和チオエステル化合物を生成することと、
Ｒ−ＳＣＯＲ4又はＲ’−ＳＣＯＲ4    （ＶＩ）又は（ＶＩ’）
（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りである）
（３）随意、抗酸化剤の存在下、及び、随意、金属炭酸塩の存在下で、多価不飽和チオエステルを変換し、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）の多価不飽和チオール化合物を生成することと、を含む方法である。
Ｒ−ＳＨ又はＲ’−ＳＨ    （ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）
（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りである。）
【００２１】
本発明は、別の態様において、少なくとも以下の工程を含む方法を提供する。
（１）（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール
【００２２】
【化２】
2018502886.tif 000004
又は（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール
【００２３】
【化３】
2018502886.tif 000005
を、塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させ、
【００２４】
【化４】
2018502886.tif 000006
を生成する工程と、
（２）工程（１）の反応生成物をチオアセテートイオンと反応させ、下記式のチオエステルを生成する工程と、
【００２５】
【化５】
2018502886.tif 000007
（３）工程（２）の生成物を、抗酸化剤の存在下で炭酸カリウムと反応させ、下記式のチオールを生成する工程と、
【００２６】
【化６】
2018502886.tif 000008
（４）随意、
【００２７】
【化７】
2018502886.tif 000009
（式中、ＸはＣＦ3である）
を生成する条件下で、工程（３）で生成されたチオールを、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと接触させる工程。
【００２８】
本発明のいずれかの方法において、多価不飽和アルコールが、ＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの求電子性還元剤の存在下で、その対応するアルデヒドの還元により得られる場合、更に好ましい。
【００２９】
本発明は、別の態様において、上述の方法による生成物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
［定義］
【００３０】
「多価不飽和チオール」又は「多価不飽和チオエステル」などの用語における用語「多価不飽和」とは、複数の二重結合（すなわち、２つ以上）を有する炭化水素鎖を含む化合物のことを言う。当該鎖は、環を含まないのが好ましい。存在する二重結合は、共役していないのが好ましい。
【００３１】
用語「Ｈａｌ」は、ハロゲン化物を意味し、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくは、Ｃｌ又はＢｒである。
【００３２】
用語「炭素数１〜２０のヒドロカルビル基」とは、１〜２０個の炭素原子及びＨ原子のみを含む基のことを言う。この基は、炭素数１〜１０のヒドロカルビル基であってもよく、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０のアルキルアリール、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、炭素数３〜１０の−シクロアルキル基、炭素数４〜１０のアルキルシクロアルキル又は炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基などであってもよい。存在するのはＣ及びＨ原子のみであり、且つ炭素原子が２０個までであれば、それら原子はいかなる配列も可能である。任意のヒドロカルビル基は、好ましくは、炭素数１〜１０アルキル基である。任意のヒドロカルビル基は、好ましくは、炭素数１〜１０の直鎖のアルキル基である。
【００３３】
一般に、本発明の任意の多価不飽和化合物の分子量は、５００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは４５０ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは４００ｇ／ｍｏｌ以下である。
【００３４】
用語「医薬的に許容される」とは、通常無毒であり且つ生物学的に望ましい製薬の製造に有用であることを意味し、獣医用途及び／又はヒトの医薬用途に許容されることを含む。
【００３５】
本発明は、多価不飽和チオール及び最終的には、多価不飽和ケトンの製造方法に関する。この方法により、高収率及び高純度が得られる。特に、本発明の方法の工程により、適切な精製後、医薬品グレードの目的化合物を提供するものとする。また、この方法は、生産工程用に容易にスケールアップすることもできる。
【００３６】
本発明は、多価不飽和チオールを生成した後、しばしば規制当局が要求する収率及び純度の化合物を供する条件下で当該チオールをケトンに変換する方法を提供する。例えば、理論に拘束されることを望むものではないが、不所望の酸化生成物の生成及び不所望の二重結合ラセミ化は、本明細書に記載の手法により、低化または排除さえできると考えられる。
【００３７】
本発明の方法における出発物質は、多価不飽和アルコールである。好ましくは、この多価不飽和アルコールは、式（Ｉ）のものである。
Ｒ−ＯＨ    （Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子群により割り込まれていてもよい、置換されていてもよい炭素数９〜２３の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含む。）
【００３８】
任意の基Ｒにおいて、二重結合は、共役していないのが好ましい。基Ｒは、５〜９個の二重結合、好ましくは５個又は８個の二重結合、例えば、５個〜７個の二重結合（例えば、５個又は６個の二重結合など）を含むのが好ましい。
【００３９】
二重結合は、水酸基と共役しないことも好ましい。
【００４０】
基Ｒに存在する二重結合は、シス配置又はトランス配置であってもよいが、存在する二重結合の過半数（すなわち、少なくとも５０％）が、シス配置であるのが好ましい。更に有益な実施形態においては、基Ｒにおける全ての二重結合がシス配置であるか、又は、トランス配置であり得るＯＨ基に最も近い二重結合を除く全ての二重結合がシス配置である。
【００４１】
基Ｒは、９〜２３個の炭素原子、好ましくは１１〜１９個の炭素原子、とりわけ１６〜１８個の炭素原子を有し得る。炭素原子は、好ましくはＲ基において直鎖である。
【００４２】
Ｒ基は、少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子群により中断され得るが、これは好ましくなく、Ｒ基の骨格は、炭素原子のみを含むのが好ましい。
【００４３】
Ｒ基は、置換されていてもよく、例えば、最高３個までの置換基（例えば、ハロ、炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）、炭素数１〜６のアルコキシから選択される）を有していてもよい。置換基は、存在する場合、非極性であり、小さいもの（例えば、メチル基）が好ましい。しかしながら、Ｒ基は、置換されていないのが好ましい。
【００４４】
Ｒ基は、直鎖である、すなわち、Ｒ鎖に分枝がないのが好ましい。Ｒ基は、長鎖脂肪酸又はエステルなどの天然物由来であるのが好ましい。特に、Ｒ基は、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸又はエイコサペンタエン酸由来であってもよい。
【００４５】
従って、多価不飽和アルコールが、式（Ｉ’）の化合物であるのが好ましい。
Ｒ’−ＯＨ    （Ｉ）
（式中、Ｒ’は、非置換直鎖の炭素数９〜２３の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含む。）理想的には、Ｒ’は、９〜２３個の炭素原子と、少なくとも２個（例えば、少なくとも４個）の二重結合を有するアルケニレン基である。Ｒに関する好ましい選択肢は、Ｒ’の定義にも適用される。
【００４６】
本発明において有用な多価不飽和アルコールは、対応する脂肪酸又はアルデヒドに由来するものであってもよい。多価不飽和アルコールが、対応するアルデヒドに由来する場合、当該多価不飽和アルコールは、多価不飽和アルコールを生成するのに十分な条件下で、多価不飽和アルデヒドを適切な求電子性還元剤と接触させることを含む反応で得られるのが好ましいことを更に見出した。如何なる理論にも拘束されることを望むものではないが、緩和な求電子性還元剤の使用は、二重結合の不所望の還元が減少することにより、合成全体に渡ってより高い収率及び純度を得るのに役立つと考えられる。従って、多価不飽和アルデヒドは、式Ｒ−ＣＨＯ又はＲ’ＣＨＯ（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通り）のものであるのが好ましい。
【００４７】
この点で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）の使用が特に好ましい。本発明者らは、驚いたことに、この還元においては、水素化ホウ素ナトリウムなど幾つかの他の周知の還元剤は、生成される不純物の数を増加させるため、成功裏に使用できないことを見出した。ＤＩＢＡＨの使用により、異性が減少し、それにより不純物生成が最小限になるようであることは驚きである。
【００４８】
よって、本発明は更に、ＤＩＢＡＨを用いた、式（ＩＩ）又は（ＩＩ’）の化合物のＲ−ＯＨ又はＲ’−ＯＨへの変換を含む。
Ｒ1ＣＨＯ又はＲ1'ＣＨＯ    （ＩＩ）又は（ＩＩ’）
（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りであり、Ｒ1及びＲ1'は、末端―ＣＨ2−連結が除去されているＲ及びＲ’と同等である。）当然のことながら、Ｒ1及びＲ1'の定義は、Ｒ及びＲ’の定義に左右される。アルデヒドの還元に際し、Ｒ又はＲ’の定義の一部が決まる−ＣＨ2−基が生成されることから、Ｒ1鎖及びＲ1'鎖は、１炭素分それら、すなわち、Ｒ及びＲ’より短い。別の表現をすると、この反応は、下記還元を伴う。
Ｒ1ＣＨＯ又はＲ1'ＣＨＯ  （ＩＩ）又は（ＩＩ’）  →  Ｒ1ＣＨ2−ＯＨ又はＲ1’ＣＨ2−ＯＨ  （ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）へ
（式中、Ｒ1は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子群により割り込まれていてもよい、置換されていてもよい炭素数８〜２２の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含み；また、式中、Ｒ1’は非置換直鎖の炭素数８〜２２の不飽和炭化水素基であり、当該炭化水素基は、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個の二重結合を含む。）Ｒに関する好ましい選択肢は、Ｒ1及びＲ1'の定義にも該当する（全ての限定炭素数（carbon limits）から炭素原子１個を差し引く）。
【００４９】
アルデヒドは、J Chem Soc Perkin Trans 1, 2000, 2271-6に記載されている手法などの任意の適切な手法により製造できる。或いは、Molecules 2014 (19), 3804-3811に概説されているようなプロトコールに従ってもよい。適切な方法は下記の方法であろう。
【００５０】
【化８】
2018502886.tif 000010
【００５１】
別の実施形態において、J Chem Soc Perkin Trans 1, 2000, 2271-6に説明されているように、アルコールは、脂肪酸エステルの還元、エポキシドへの変換、エポキシドのアルデヒドへの還元、任意の異性化及び更なる還元により製造できる。以下のスキームは、ＡＶＸ００１に関する反応の概要を示す。
【００５２】
【化９】
2018502886.tif 000011
【００５３】
ＡＶＸ００２の製造用のアルコールは、異性化を伴うことなくアルデヒドの還元により直接調製できる。
【００５４】
本発明の方法に使用されるアルコール出発物質は、順相カラムクロマトグラフィー又は、好ましくは、逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製するのが好ましい。
【００５５】
従って、一実施形態において、本発明の方法用のアルコール出発物質は、以下の反応により得られる。
【００５６】
【化１０】
2018502886.tif 000012
【００５７】
多価不飽和アルコールを、ハロゲン化スルホニル、すなわち、下記式の化合物と反応させる。
Ｒ2ＳＯ2Ｈａｌ    （ＩＶ）
（式中、Ｒ2は、炭素数１〜２０のヒドロカルビル基、好ましくは炭素数１〜１０ヒドロカルビル基、特に炭素数１〜１０のアルキル基、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、特にメチルである。）Ｒ2は、好ましくは、直鎖の炭素数１〜１０のアルキル基などの直鎖の炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である。
【００５８】
ハロゲン化物（ｈａｌ）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、特にＢｒ又はＣｌ、とりわけＣｌであり得る。
【００５９】
多価不飽和アルコールのハロゲン化スルホニルとの反応は、好ましくは、塩基の存在下で引き起こし、理想的には、反応中に生成される全てのハロゲン化物酸（例えば、ＨＣｌ）を中和する。塩基それ自体は、多価不飽和化合物と反応するべきではない。適切な塩基は、当技術分野において周知であり、例えば、トリアルキルアミン類、特に、トリエチルアミンなどである。よって、周知の非求核塩基が適している。
【００６０】
従って、この反応は、好ましくは、式（Ｖ）又は（Ｖ’）の化合物を生成する。
Ｒ−ＯＳＯ2Ｒ2又はＲ’ＯＳＯ2Ｒ2    （Ｖ）又は（Ｖ’）
（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ2は、先に定義した通りである。）
【００６１】
誤解を避けるため、Ｒ−ＯＳＯ2Ｒ2は、下記構造を有するものである。
【００６２】
【化１１】
2018502886.tif 000013
【００６３】
本発明の方法の工程（２）では、スルホニルエステル（Ｖ）／（Ｖ’）のチオエステルへの変換を必要とする。従って、―ＯＳＯ2Ｒ2基は、―ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ4基に変換する。
【００６４】
これは、-ＳＣＯＲ4イオン（Ｒ4は、炭素数１〜２０のヒドロカルビル基である）と共に塩を含む化合物を用いた反応により変換できる。対イオンは、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ又はＫなど）などの金属であり得る。Ｒ4は、好ましくは炭素数１〜１０のヒドロカルビル基、特に炭素数１〜１０のアルキル基、例えば、炭素数１〜６のアルキル基など、特に、メチルなどの炭素数１〜４のアルキル基である。任意のＲ4基は、直鎖であるのが好ましい。よって、チオアセテートイオンの使用が好ましい。
【００６５】
この反応により、化合物（ＶＩ）又は（ＶＩ’）が生成される。
Ｒ−ＳＣＯＲ4又はＲ’−ＳＣＯＲ4    （ＶＩ）又は（ＶＩ’）
（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ4は、先に定義した通りである。）
【００６６】
その後、前記方法の工程（３）において、このチオエステルをチオールに変換する。これは、理論的には、任意の従来の方法を用いて、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて実施できるが、副反応、不純物生成及び存在する二重結合のシス−トランス異性化を避けるため、本発明者らは、抗酸化剤の存在下でこの反応を実施することを提案する。
【００６７】
抗酸化剤は、分子量が５００ｇ／ｍｏｌ以下（例えば、２５０ｇ／ｍｏｌ以下など）のものなどの小分子であるのが好ましい。抗酸化剤は、理想的には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により使用が認可されているべきである。
【００６８】
使用される抗酸化剤は、好ましくは、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、チオグリコール酸、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム又はＥＤＴＡである。
【００６９】
トコフェロール、特に（＋／−）−α−トコフェロールの使用が特に好ましい。
【００７０】
添加／存在する抗酸化剤の量は、存在する多価不飽和チオエステルの量（モル）に対し、約０．０１〜１モル％、好ましくは０．１〜０．５モル％であってもよい。
【００７１】
また、多価不飽和チオールを生成するのに十分な条件下で、多価不飽和チオエステルを適切な緩和な求電子性還元剤と接触させることを含む反応において、多価不飽和チオールを製造することにより、前述の有益な効果を更に増強し得る。如何なる理論にも拘束されることを望むものではないが、後述の如く、緩和な求電子性還元剤の使用は、二重結合の不所望の還元を減少させることにより、合成全体に渡ってより高い収率及び純度を得るのに役立つと考えられる。
【００７２】
適切な還元剤は、理想的には、金属炭酸塩であり、例えば、アルカリ金属炭酸塩など、特に、炭酸カリウムである。メタノールなどの溶剤の使用が適している。従って、抗酸化剤と共に金属炭酸塩を使用するのが特に好ましい。
【００７３】
生成される好ましいチオールは、単なる式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）のものである。
Ｒ−ＳＨ又はＲ’−ＳＨ    （ＶＩＩ）又は（ＶＩＩ’）
（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りである。）
【００７４】
理想的には、チオールは、この時点で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により求められる純度が少なくとも９０％（面積％）であるべきである。より好ましくは、純度は、９１％以上（例えば、９２％以上など）、理想的には９３％以上、特に９４％以上又は更には９５％以上であるべきである。
【００７５】
本明細書に記載の方法では、例えば、工程（１）により７０％以上（例えば、７５％以上、更には８０％以上など）といった高収率でチオールが生成されることが分かった。また、ＨＰＬＣで検知可能な不純物の存在を排除することができる。
【００７６】
当然、理想的には、本発明の方法は、医薬用途に適した医薬的に許容される各種多価不飽和ケトンを目的とする。好ましい化合物は、電子吸引基を含むケトン基と、ケトン基からα、β、γ又はδ位に硫黄原子を含む。電子吸引基（ＥＷＧ）は、電子を反応中心から引き離す。
【００７７】
従って、本発明の目的とする好ましい多価不飽和ケトンは、式（ＶＩＩＩ）のものである。
Ｒ5−ＣＯ−Ｘ    （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ5は、ケトン基からα、β、γ又はδ位でＳ原子により中断された、炭素数１０〜２４の多価不飽和炭化水素基であり、
Ｘは、電子吸引基（ＥＷＧ）である。）
【００７８】
本発明の任意の化合物に適した電子吸引基Ｘは、ＣＮ、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａｌ2Ｈ、ＣＨａｌＨ2（但し、Ｈａｌは、ハロゲン、特にＦを表す）である。ＥＷＧは、特に、ＣＨａｌ3（例えば、ＣＦ3）である。
【００７９】
Ｓ原子が、カルボニルに対するβ位である（よって、基Ｒ−Ｓ−ＣＨ2ＣＯＣＦ3（但し、Ｒは、先に定義した通りである）を生成する）のが最も好ましい。
【００８０】
任意の基Ｒ5において、二重結合は、共役していないのが好ましい。基Ｒ5は、５〜９個の二重結合、好ましくは５個又は８個の二重結合、例えば、５個〜７個の二重結合（例えば、５個又は６個の二重結合など）を含むのが好ましい。
【００８１】
二重結合は、カルボキシル基と共役しないことも好ましい。
【００８２】
基Ｒ5に存在する二重結合は、シス配置又はトランス配置であってもよいが、存在する二重結合の過半数（すなわち、少なくとも５０％）が、シス配置であるのが好ましい。更に有益な実施形態においては、基Ｒ5における全ての二重結合がシス配置であるか、又は、トランス配置であり得るＳ基に最も近い二重結合を除く全ての二重結合がシス配置である。
【００８３】
基Ｒ5は、１０個〜２４個の炭素原子、好ましくは１２個〜２０個の炭素原子、特に１７個〜１９個の炭素原子を有していてもよい。よって、基Ｒ5は、好ましくは、１０個〜２４個の炭素原子、好ましくは１２個〜２０個の炭素原子、特に１７個〜１９個の炭素原子と、少なくとも２個の二重結合を有するアルケニレン基である。Ｒ5基は、好ましくは直鎖である。
【００８４】
従って、理想的には、本発明の目的化合物は、式Ｒ−ＳＣＨ2ＣＯＣＦ3又はＲ’ＳＣＨ2ＣＯＣＦ3（式中、Ｒ及びＲ’は、先に定義した通りである）のものである。
【００８５】
好ましい一実施形態において、本発明は、医薬的に許容される１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエイン−１−イル）チオ）プロパン−２−オン：
【００８６】
【化１２】
2018502886.tif 000014
（式中、ＸはＣＦ3である）、又は関連化合物：
【００８７】
【化１３】
2018502886.tif 000015
（式中、ＸはＣＦ3である）の製造方法を提供する。
【００８８】
従って、本発明の方法の最終工程は、チオールを適切なケトンと反応させ、式（ＶＩＩＩ）の所望の化合物を生成することを含む。この反応は、好ましくは、式（ＬＧ）Ｒ3ＣＯ−Ｘ（Ｒ3は、Ｒ5基（Ｒ5＝Ｒ−Ｓ−Ｒ3−）を完成させるのに必要な原子を表す）の化合物を伴う、すなわち、以下の反応である。
【００８９】
【化１４】
2018502886.tif 000016
【００９０】
Ｒ3は、好ましくは、炭素数１〜３のアルキレン、例えば、メチレンなどである。ＬＧは、チオール基により求核置換されている脱離基を表す。脱離基は、不均一結合開裂において、１対の電子と共に離脱する分子断片である。勿論、好ましくは、（ＬＧ）Ｒ3−ＣＯＸは、化合物ＬＧ−ＣＨ2−ＣＯＸ（式中、ＬＧは、ハロゲン化物、トシル、メシルなどの脱離基である）を表す。理想的には、ＬＧは、Ｂｒなどのハロゲン化物である。Ｘは、上記式において上述した電子吸引基であり、好ましくは、ここでもＣＦ3である。最も好ましくは、（ＬＧ）Ｒ3−ＣＯＸは、ＢｒＣＨ2−ＣＯＣＦ3である。
【００９１】
この最終反応工程は、上述の抗酸化剤の存在下で行ってもよい。抗酸化剤は、チオエステル変換工程からのキャリーオーバーとして本質的に存在する可能性もあり、その場合、更に抗酸化剤を添加する必要のない場合もある。しかしながら、例えば、生成されたチオールを精製することにより抗酸化剤を除去する場合など、更に抗酸化剤を添加することは、本発明の範囲内である。
【００９２】
抗酸化剤は、分子量が５００ｇ／ｍｏｌ以下（例えば、２５０ｇ／ｍｏｌ以下など）のものなどの小分子であるのが好ましい。抗酸化剤は、理想的には、ＦＤＡにより使用が認可されているべきである。
【００９３】
使用される抗酸化剤は、好ましくは、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、チオグリコール酸、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム又はＥＤＴＡである。
【００９４】
トコフェロール、特に（＋／−）−α−トコフェロールの使用が特に好ましい。
【００９５】
チオールからケトンへの反応は、炭酸水素塩などの緩和な塩基の使用により促進し、ケトン反応物の脱離基に対するチオールの求核攻撃を促進してもよい。
【００９６】
当然ことながら、本発明の方法の全ての工程の反応生成物は、周知の手順を用いて精製することができる。
【００９７】
当然ことながら、本発明の化合物は、主として医薬用であることから、使用される任意の抗酸化剤は、好ましくは、医薬的に許容されるものである。
【００９８】
多価不飽和チオールに添加する抗酸化剤の量は、多価不飽和チオールの０．０１〜１モル％、０．１〜０．５モル％であってもよい。
【００９９】
また、医薬的に許容される抗酸化剤の存在は、本方法において利用し、破壊又は遮断されることなく不所望のシス−トランス異性化を減少させるのに役立ち得ることも分かった。
【０１００】
当然ことながら、本明細書に記載の任意の反応は、酸素の非存在下、例えば、Ａｒ雰囲気下で実施する必要がある場合もある。
【０１０１】
理想的には、本発明の方法により生成されるケトンは、この時点でＨＰＬＣにより求められる純度が少なくとも９０％（面積％）であるべきである。より好ましくは、純度は、９１％以上（例えば、９２％以上など）、理想的には、９３％以上、特に９４％以上又は更には９５％以上であるべきである。
【０１０２】
本明細書に記載の方法では、例えば、工程（１）により７０％以上といった高収率でケトンが生成されることが分かった。また、ＨＰＬＣで検知可能な不純物の存在を排除することができる。
【０１０３】
最も好ましい一実施形態において、本発明の方法は、少なくとも以下の工程を含む。
（１）（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール
【０１０４】
【化１５】
2018502886.tif 000017
又は（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール
【０１０５】
【化１６】
2018502886.tif 000018
を、塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させ、
【０１０６】
【化１７】
2018502886.tif 000019
を生成する工程と、
（２）工程（１）の反応生成物を、チオアセテートイオンと反応させ、下記式のチオエステルを生成する工程と、
【０１０７】
【化１８】
2018502886.tif 000020
（３）工程（２）の生成物を、抗酸化剤の存在下で炭酸カリウムと反応させ、下記式のチオールを生成する工程と、
【０１０８】
【化１９】
2018502886.tif 000021
（４）随意、
【０１０９】
【化２０】
2018502886.tif 000022
（式中、ＸはＣＦ3である）
を生成する条件下で、工程（３）で生成されたチオールを、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと接触させる工程。
【０１１０】
特に、本発明は、スキーム１にまとめた方法に関する。
【０１１１】
【化２１】
2018502886.tif 000023
【０１１２】
この化合物は、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（Synthesis, 2001; 16:2431-2434）により、ＨＰＬＣにより求められる純度（面積％）が少なくとも９０％になるように精製し、医薬的に許容される化合物を生成することができる。
【０１１３】
本発明はまた、特に、方法１にまとめた方法に関する。
【０１１４】
【化２２】
2018502886.tif 000024
【０１１５】
本発明の化合物は、例えば、順相又は逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、医薬的に許容される化合物を生成することもできる。
【０１１６】
当然ことながら、本発明の方法において製造される化合物は、例えば、慢性炎症性疾患の治療における用途など、多様な用途がある。それら化合物は、周知の手法を用いて医薬組成物として製剤化できる。それらは、必要に応じて塩に変換してもよい。当該手法の更なる考察は、ここでは必要ではない。
【実施例】
【０１１７】
以下、本発明を下記非限定的実施例により説明する。
【０１１８】
［実施例１］
ＡＶＸ００２の製造
【０１１９】
【化２３】
2018502886.tif 000025
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１の溶液（５．１２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した後、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。直ちに沈殿物が生成され、スラリーが得られた。冷却槽を取り除き、反応混合液を１時間撹拌した。この反応混合液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、４０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ3（水溶液、５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下での濾過及び溶剤の蒸発により、黄橙色油として６．４０ｇ（収率９５．９％）の２を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.07 (2H, dq, J1 = J2 = 7.3 Hz), 2.54 (2H, dt, J1 = J2 = 6.9 Hz), 2.78-2.88 (8H, m), 3.00 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.25-5.46 (9H, m), 5.51-5.62 (1H, m). MS (ES): m/z 361 (M+Na)+.
【０１２０】
【化２４】
2018502886.tif 000026
無水ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中の２の溶液（６．４０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）に、チオ酢酸カリウム（８．４８ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を一度に添加したところ、色がわずかに褐色に変化し、粘度が上昇した。この反応混合液を、不活性雰囲気下、室温で１．５時間撹拌し、水（５００ｍＬ）中に注いだ。この生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、溶剤を減圧下で除去し、５．７６ｇの粗生成物を得た。その後、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（ＤＣＶＣ、勾配溶出ｎ‐ヘプタン  ｎ‐ヘプタン：酢酸エチル＝１００：１）を用いて精製し、淡黄色油として５．６０ｇの３（収率９３．０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.08 (2H, dq, J1 = J2 = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.35 (2H, dt, J1 = J2 = 7.0 Hz), 2.79-2.87 (8H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.27-5.49 (10H, m). MS (ES): m/z 341 (M+Na)+.
【０１２１】
【化２５】
2018502886.tif 000027
化合物３（５．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｇのα−トコフェロールを含有するメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、その混合液を、不活性雰囲気下で４５分間撹拌した。その反応混合液を、氷浴上で冷却しながら、５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを滴下することにより急冷した。その後、その混合液をヘプタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過及び減圧下での溶剤の除去により、淡黄色油として４．７７ｇの４（収率９８．０％）を得た。
スペクトルデータ、化合物４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 2.08 (2H, dq, J1 = J2 = 7.5 Hz), 2.40 (2H, dt, J1 = J2 = 7.0 Hz), 2.57 (2H, dt, J1 = J2 = 7.3 Hz), 2.79-2.89 (8H, m), 5.29-5.43 (9H, m), 5.46-5.53 (1H, m).
この粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２２】
【化２６】
2018502886.tif 000028
炭酸水素ナトリウム（１．９７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をチオール４（３．０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）に添加した後、水（４０ｍＬ）及びエタノール（６０ｍＬ）を添加した。得られた不均質混合液を、不活性雰囲気下、室温で２０分間激しく撹拌した。その後、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（１．４０ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、４５分間撹拌を続けた。その反応混合液をｎ‐ヘプタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。この粗生成物を、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（ＤＣＶＣ、勾配溶出ｎ‐ヘプタン  ｎ‐ヘプタン：酢酸エチル＝１００：１０）を用いて精製した。純画分を合わせた後、減圧下で溶剤を蒸発させることにより、無色油として３．４３ｇの５（収率７９．９％）を得た。
スペクトルデータ、化合物５：
1H NMR (水和物と非水和物の混合液), CDCl3, 400 MHz):  0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.08 (2H, dq, J1 = J2 = 7.2 Hz), 2.39 (2H, m), 2.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (1H, t, J = 7.5 Hz ), 2.80-2.88 (8H, m), 2.92 (1H, s), 3.51 (1H, s), 3.98 (1H, s), 5.29-5.51 (10H, m). 13C NMR (水和物と非水和物の混合液, CDCl3, 100 MHz):  14.2, 20.5, 25.5, 25.58, 25.60, 25.67, 25.70, 26.5, 27.1, 31.7, 33.3, 34.7, 36.4, 92.4 (q, JC-F = 31 Hz), 115.5 (q, JC-F = 293 Hz), 122.9 (q, JC-F = 286 Hz), 126.8, 127.0, 127.1, 127.7, 127.77, 127.79, 127.9, 128.0, 128.3, 128.40, 128.43, 128.55,128.57, 130.1, 130.2, 131.99, 132.01, 185.0 (q, JC-F = 34 Hz). MS (ES): m/z 385 (M-H+)-。
【０１２３】
［実施例２］
ＡＶＸ００１の製造
【０１２４】
【化２７】
2018502886.tif 000029
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１の溶液（５．０３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した後、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。直ちに沈殿物が生成され、スラリーが得られた。冷却槽を取り除き、反応混合液を１時間撹拌した。この反応混合液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、４０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ3（水溶液、５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過及び溶剤の蒸発により、定量的収率の粗製物２を得、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０１２５】
【化２８】
2018502886.tif 000030
２の粗生成物を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６５ｍＬ）に溶解し、これにチオ酢酸カリウム（８．８３ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を一度に添加したところ、色が褐色に変化し、粘度が大幅に上昇した。この反応混合液を、不活性雰囲気下、室温で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）で急冷した。この生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、溶剤を減圧下で除去し、５．４４ｇの粗生成物を得た。その後、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（ＤＣＶＣ、勾配溶出ｎ‐ヘプタン  ｎ‐ヘプタン：酢酸エチル＝１００：１）を用いて精製し、橙色油として５．２７ｇの３（２工程に渡る収率８５．５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz):  0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.04-2.16 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.79-2.85 (6H, m), 3.49 (2H, 2, J = 7.2 Hz), 5.29-5.48 (9H, m), 5.62-5.69 (1H, m). MS (ES): m/z 341 (M+Na)+.
【０１２６】
【化２９】
2018502886.tif 000031
化合物３（５．２７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｇの□−トコフェロールを含有するメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、その混合液を、不活性雰囲気下で４５分間撹拌した。その反応混合液を、氷浴上で冷却しながら、５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを滴下することにより急冷した。その後、その混合液をヘプタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、濾過及び減圧下での溶剤の除去により、橙色油として４．４５ｇの４（収率９７．５％）を得た。この粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２７】
【化３０】
2018502886.tif 000032
炭酸水素ナトリウム（２．８７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、チオール４（４．４５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に添加した後、水（５０ｍＬ）及びエタノール（７５ｍＬ）を添加した。得られた不均質混合液を、不活性雰囲気下、室温で２０分間激しく撹拌した。その後、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（２．１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、４５分間撹拌を続けた。その反応混合液をｎ‐ヘプタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。これにより、６．２６ｇの粗生成物を得た。
【０１２８】
この粗生成物から、２．００ｇのアリコートを２つ取り、２つの異なる方法を用いて更に精製した。
【０１２９】
一つ目のアリコートは、９０ｇのシリカカラムに適用し、乾燥カラム真空クロマトグラフィー（ＤＣＶＣ、画分１００ｍＬ、勾配溶出ｎ‐ヘプタン  ｎ‐ヘプタン：酢酸エチル＝１００：２）により溶出した。純粋画分を合わせ、減圧下で溶剤を蒸発させることにより、淡黄色油として１．６４ｇの５を得た。これは、最終工程における８２．５％の収率に相当する。
【０１３０】
二つ目のアリコートは、９０ｇのＯＤＳ−ＡＱ固定相を含むカラムに適用した。ＤＣＶＣ（画分１００ｍＬ、勾配溶出  アセトニトリル：水＝２０：８０―アセトニトリル：水＝７０：３０）により溶出し、純生成物を含む画分からアセトニトリルを蒸発させた後、この生成物を、３×１００ｍＬのｎ‐ヘプタンで有機溶剤に抽出した。合わせた有機抽出物を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、淡橙色油として１．２８ｇの５を得た。これは、最終工程における６４．４％の収率に相当する。
【０１３１】
質量及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータは、ＮＭＲにおける水和物／非水和物の比を除き、類似している。記載のデータは、精製法Ｂに関するものである）。
【０１３２】
1H NMR (水和物と非水和物の混合液), CDCl3, 400 MHz):  0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.08 (2H, dq, J1 = J2 = 7.4 Hz), 2.12-2-21 (4H, m), 2.76-2.89 (6H, m), 3.10 (0.5H, t, J = 7.5 Hz), 3.26 (1.5H, t, J = 7.5 Hz ), 3.45 (0.5H, s), 3.93 (1.5H, s), 5.28-5.46 (9H, m), 5.56-5.66 (1H, m). MS (ES): m/z 385 (M-H+)-.
【国際調査報告】
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