(57)【要約】  本明細書には、プロテオパシーの治療又は予防方法が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化１】
2018521026.tif 000351
式中、
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
ｙは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ２は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ５、
【化２】
2018521026.tif 000352
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＮ）、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
【化３】
2018521026.tif 000353
2018521026.tif 000354
であり；
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ５は、
【化４】
2018521026.tif 000355
である。
【請求項２】
化合物が、構造：
【化５】
2018521026.tif 000356
2018521026.tif 000357
2018521026.tif 000358
2018521026.tif 000359
2018521026.tif 000360
2018521026.tif 000361
2018521026.tif 000362
2018521026.tif 000363
2018521026.tif 000364
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化６】
2018521026.tif 000365
式中、
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ５、
【化７】
2018521026.tif 000366
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＮ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
【化８】
2018521026.tif 000367
2018521026.tif 000368
であり；
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ５は、
【化９】
2018521026.tif 000369
であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して−Ｈ又は−Ｉであり、ここでＲ６及びＲ７の少なくとも１つは、−Ｉであり、
Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるとき、Ｒ７は−Ｈである。
【請求項４】
化合物が、構造:
【化１０】
2018521026.tif 000370
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有効量の構造：
【化１１】
2018521026.tif 000371
を有する化合物４６又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法。
【請求項６】
有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化１２】
2018521026.tif 000372
【請求項７】
化合物が、構造：
【化１３】
2018521026.tif 000373
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化１４】
2018521026.tif 000374
式中、
Ｒ１は：
【化１５】
2018521026.tif 000375
であり；
Ｒ２は：
【化１６】
2018521026.tif 000376
であり；
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【請求項９】
化合物が、構造：
【化１７】
2018521026.tif 000377
2018521026.tif 000378
2018521026.tif 000379
2018521026.tif 000380
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化１８】
2018521026.tif 000381
式中、
Ｒ３は：
【化１９】
2018521026.tif 000382
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
【請求項１１】
化合物が、構造：
【化２０】
2018521026.tif 000383
2018521026.tif 000384
2018521026.tif 000385
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効量の式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化２１】
2018521026.tif 000386
式中、Ｒ４は、
【化２２】
2018521026.tif 000387
である。
【請求項１３】
化合物が、構造：
【化２３】
2018521026.tif 000388
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有効量の式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化２４】
2018521026.tif 000389
式中、Ｒ５は：
【化２５】
2018521026.tif 000390
であり;
Ｒ６は：
【化２６】
2018521026.tif 000391
であり；
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【請求項１５】
化合物が薬学的に許容される塩であり、Ｒ６が
【化２７】
2018521026.tif 000392
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、構造：
【化２８】
2018521026.tif 000393
2018521026.tif 000394
2018521026.tif 000395
2018521026.tif 000396
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される塩が、構造：
【化２９】
2018521026.tif 000397
を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の式ＸＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化３０】
2018521026.tif 000398
式中、
Ｒ７は：
【化３１】
2018521026.tif 000399
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
【請求項１９】
化合物が、構造：
【化３２】
2018521026.tif 000400
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の式ＸＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
【化３３】
2018521026.tif 000401
式中、Ｒ８は：
【化３４】
2018521026.tif 000402
である。
【請求項２１】
化合物が、構造：
【化３５】
2018521026.tif 000403
2018521026.tif 000404
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有効量の構造：
【化３６】
2018521026.tif 000405
2018521026.tif 000406
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法。
【請求項２３】
有効量の構造：
【化３７】
2018521026.tif 000407
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法。
【請求項２４】
プロテオパシーが神経変性病である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
神経変性病が、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー認知症、前頭側頭型認知症及び１７番染色体に連鎖したパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、リティコ−ボディング病、神経原線維変化型老年期認知症、神経節腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節硬化症、ハレルフォルデン−スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、神経軸索ジストロフィー、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ１７、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）又はニューロセルピン封入体をもつ家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
プロテオパシーがアミロイドーシスである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
アミロイドーシスが、家族性英国型認知症（ＡＢｒｉ）、家族性デンマーク型認知症（ＡＤａｎ）、アイスランド型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｉ）、家族性アミロイドニューロパチー（ＡＴＴＲ）、ＡＬ（軽鎖）原発性全身性アミロイドーシス、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ続発性アミロイドーシス、Ａβアミロイドーシス、大動脈内側アミロイドーシス、ＬＥＣＴ２アミロイドーシス、ＡＩＡＰＰアミロイドーシス、アポリポタンパク質ＡＩアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩ）、アポリポタンパク質ＡＩＩアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩＩ）、アポリポタンパク質ＡＩＶアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩＶ）、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、フィブリノーゲンアミロイドーシス（ＡＦｉｂ）、リゾチームアミロイドーシス（ＡＬｙｓ）、透析アミロイドーシス（Ａβ２Ｍ）、甲状腺髄様癌（ＡＣａｌ）、心房アミロイドーシス（ＡＡＮＦ）、下垂体プロラクチノーマ（ＡＰｒｏ）、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス（ＡＫｅｒ）、マロリー体、原発性皮膚アミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、歯性（ピンボリー）腫瘍アミロイド又は精嚢アミロイドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
プロテオパシーがリソソーム蓄積症である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
リソソーム蓄積症がムコ多糖症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ムコ多糖症が、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳ  Ｉハーラー症候群、ＭＰＳ  Ｉシャイエ症候群、ＭＰＳ  Ｉハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳ  ＩＩハンター症候群、Ａ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＡ、Ｂ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、Ｃ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＣ、Ｄ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＤ、モルキオ症候群Ａ型／ＭＰＳ  ＩＶＡ、モルキオ症候群Ｂ型／ＭＰＳ  ＩＶＢ、ＭＰＳ  ＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳ  ＶＩマロト−ラミー、ＭＰＳ  ＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ又はムコリピドーシスＩＶ型である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
リソソーム蓄積症が、ポンペ病／グリコーゲン蓄積症ＩＩ型である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
リソソーム蓄積症が、活性化因子欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症，慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン症、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、Ｉ型ゴーシェ病、ＩＩ型ゴーシェ病、ＩＩＩ型ゴーシェ病、小児性ＧＭ１ガングリオシドーシス、遅発小児性／若年性ＧＭ１ガングリオシドーシス、成人／慢性ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、小児性遊離シアル酸蓄積症／ＩＳＳＤ、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、小児発症性クラッベ病、遅発性クラッベ病、早発型リソソーム酸リパーゼ欠損症、遅発性リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳ  Ｉハーラー症候群、ＭＰＳ  Ｉシャイエ症候群、ＭＰＳ  Ｉハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳ  ＩＩハンター症候群、Ａ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＡ、Ｂ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、Ｃ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＣ、Ｄ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩＤ、モルキオ症候群Ａ型／ＭＰＳ  ＩＶＡ、モルキオ症候群Ｂ型／ＭＰＳ  ＩＶＢ、ＭＰＳ  ＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳ  ＶＩマロト−ラミー、ＭＰＳ  ＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ、ムコリピドーシスＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病Ａ型、ニーマン−ピック病Ｂ型、ニーマン−ピック病Ｃ型、ＣＬＮ６病−非定型遅発小児性、ＣＬＮ６病−遅発性異形、ＣＬＮ６病−早期若年型、Ｂａｔｔｅｎ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ／若年性ＮＣＬ／ＣＬＮ３病、フィンランド異形遅発小児性ＣＬＮ５、ヤンスキー−ビールショースキー病／遅発小児性ＣＬＮ２／ＴＰＰ１病、Ｋｕｆｓ／成人−発症ＮＣＬ／ＣＬＮ４病、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ／異形遅発小児性ＣＬＮ８、Ｓａｎｔａｖｕｏｒｉ−Ｈａｌｔｉａ／小児性ＣＬＮ１／ＰＰＴ病、ベータ−マンノシドーシス、ポンペ病／グリコーゲン蓄積症ＩＩ型、濃化異骨症、サンドホフ病／成人発症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシドーシス−小児性、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシドーシス−若年性、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ／ＧＭ２ガングリオシドーシス又はウォルマン病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
化合物又は化合物の薬学的に許容される塩が、分子シャペロンに結合する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
分子シャペロンが、Ｈｓｐ１０ファミリー、Ｈｓｐ４０ファミリー、Ｈｓｐ６０ファミリー、Ｈｓｐ７０ファミリー、Ｈｓｐ９０ファミリー、又はＨｓｐ１００ファミリーの一員である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，３３２号及び２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，３３８号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
生命体内の臓器及び細胞の適切な働きは、タンパク質の適切な作用に依拠している。タンパク質は、一次アミノ酸配列；タンパク質ドメインを形成し、そして最も重要なことに、アルファらせん及びベータシートを含む二次構造；並びにポリペプチド鎖骨格及びアミノ酸側鎖の相互作用を含む三次元でのペプチド鎖の複雑な折り畳みの結果としての三次構造を有する生物学的な実体である。幾つかのタンパク質は、複数のタンパク質の四次構造への配置がその適切な機能にとって極めて重大な意味をもつ複数のサブユニットの複合体として作用する。
【０００３】
タンパク質が正しい三次元構造に折り畳まれないと、プロテオパシー（タンパク質症又はタンパク質立体構造症（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）といわれることもある）という病気になることがある。この欠陥は、タンパク質の遺伝子の１以上の突然変異又は酸化的ストレス、アルカローシス、アシドーシス、ｐＨシフト及び浸透圧ショックのような環境因子に起因し得る。タンパク質の誤った折り畳みは、病気を悪化させ得るアミロイド班又は原繊維になる集塊（ｃｌｕｍｐｉｎｇ）又は凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を引き起こすことがあり得る。プロテオパシーは、広範な疾患、例えば、神経変性病（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、プリオン病）；とりわけα１−抗トリプシン、免疫グロブリン軽及び重鎖、ラクトアドヘリン、アポリポタンパク質、ゲルゾリン、リゾチーム、フィブリノーゲン、心房性ナトリウム利尿因子、ケラチン、ラクトフェリン及びベータ−２ミクログロブリンのような他の非神経系タンパク質のアミロイドーシス；鎌状赤血球病；白内障；嚢胞性線維症；網膜色素変性症；並びに腎性尿崩症を含む。
【０００４】
分子シャペロンは、適切なタンパク質の折り畳み、タンパク質の転移、及び／又はタンパク質の分解を助ける生体分子である。分子シャペロンの例には熱ショックタンパク質があり、これはヒトゲノムにおいて７つの異なるファミリーに分類され、ＨＳＰＨ（Ｈｓｐ１１０）、ＨＳＰＣ（Ｈｓｐ９０）、ＨＳＰＡ（Ｈｓｐ７０）、ＤＮＡＪ（Ｈｓｐ４０）、ＨＳＰＢ（低分子量Ｈｓｐ（ｓＨｓｐ））、ヒトシャペロニンＨＳＰＤ／Ｅ（ＨＳＰ６０／ＨＳＰ１０）及びＣＣＴ（ＴＲｉＣ）を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０００６】
【化１】
2018521026.tif 000002
式中、Ｒは、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０００７】
本発明はまた、有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０００８】
【化２】
2018521026.tif 000003
式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
ｙは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ２は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ５、
【０００９】
【化３】
2018521026.tif 000004
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＮ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
【００１０】
【化４】
2018521026.tif 000005
2018521026.tif 000006
であり;
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ５は、
【００１１】
【化５】
2018521026.tif 000007
である。
【００１２】
本発明は更に、有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００１３】
【化６】
2018521026.tif 000008
式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ５、
【００１４】
【化７】
2018521026.tif 000009
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＮ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
【００１５】
【化８】
2018521026.tif 000010
2018521026.tif 000011
であり;
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ５は、
【００１６】
【化９】
2018521026.tif 000012
であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して−Ｈ又は−Ｉであり、ここでＲ６及びＲ７の少なくとも１つは、−Ｉであり、
ここで、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるとき、Ｒ７は−Ｈである。
【００１７】
本発明は更に、有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に有効な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００１８】
【化１０】
2018521026.tif 000013
式中、Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００１９】
本発明は更に、有効量の次式の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００２０】
【化１１】
2018521026.tif 000014
【００２１】
本発明は更にまた、有効量の次式の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００２２】
【化１２】
2018521026.tif 000015
2018521026.tif 000016
【００２３】
本発明は更にまた、有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００２４】
【化１３】
2018521026.tif 000017
式中、Ｒ１は：
【００２５】
【化１４】
2018521026.tif 000018
であり；
Ｒ２は：
【００２６】
【化１５】
2018521026.tif 000019
であり；
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【００２７】
本発明は更にまた、有効量の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００２８】
【化１６】
2018521026.tif 000020
式中、Ｒ３は：
【００２９】
【化１７】
2018521026.tif 000021
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
【００３０】
本発明は更にまた、有効量の式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００３１】
【化１８】
2018521026.tif 000022
式中、Ｒ４は、
【００３２】
【化１９】
2018521026.tif 000023
である。
【００３３】
本発明は更にまた、有効量の式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００３４】
【化２０】
2018521026.tif 000024
式中、Ｒ５は：
【００３５】
【化２１】
2018521026.tif 000025
であり；
Ｒ６は：
【００３６】
【化２２】
2018521026.tif 000026
であり；
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【００３７】
本発明は更にまた、有効量の式ＸＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００３８】
【化２３】
2018521026.tif 000027
式中、Ｒ７は：
【００３９】
【化２４】
2018521026.tif 000028
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
【００４０】
本発明は更にまた、有効量の式ＸＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００４１】
【化２５】
2018521026.tif 000029
式中、Ｒ８は：
【００４２】
【化２６】
2018521026.tif 000030
である。
【００４３】
「ピラゾロピリダジン化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ若しくはＸＶの化合物；化合物１−３５、３７−３９、４２、４３、４４、４５、４６、４７−９７、９８−１２３、１２４ａ、１２４ｂ；又は以上のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。ピラゾロピリダジン化合物は、プロテオパシーを治療又は予防するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
１つの実施形態において、本発明は、ピラゾロピリダジン化合物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、有効量のピラゾロピリダジン化合物及び薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む薬剤組成物を提供する。
【００４５】
更に別の実施形態において、本発明は、有効量のピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する。
【００４６】
定義
用語「アルキル」とは、直鎖又は分岐した飽和炭化水素基を指す。実例のアルキル基としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３基がある。
【００４７】
用語「アルキレン」とは、別の原子又は基に結合したアルキル基を指す。実例のアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−基がある。
【００４８】
用語「アルケニル」とは、１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素基を指す。実例のアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ｃｉｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｃｉｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｃｉｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２基がある。
【００４９】
「約」という単語は、ある数値の直前にあるとき、その値のプラスマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約１００ｍｇ」は９０ｍｇ〜１１０ｍｇを意味し、「約３００ｍｇ」は２７０ｍｇ〜３３０ｍｇを意味する、等である。
【００５０】
略語：
ＡＰＣＩ              大気圧化学イオン化
ＤＡＰＩ              ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＥＡＤ              アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ              ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ                エレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ−ＴＯＦ        エレクトロスプレーイオン化−飛行時間型
ＨＡＴＵ              ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＰＯ              ２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド
ＨＰＬＣ              高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ｍ／ｚ                質量電荷比
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ    マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型
ＭＳ                  質量分析
ＰＢＳ                リン酸緩衝生理食塩水
Ｒｔ                  保持時間
ＳＤＳ                ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
【００５１】
用語「有効量」は、対象においてプロテオパシーを治療又は予防するのに有効なピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の量を意味する。幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の投与の前、後又は同時に別の治療又は予防薬を投与する場合、「有効量」は（ｉ）ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物及び（ｉｉ）対象においてプロテオパシーを治療又は予防するのに有効な他の治療又は予防薬の合計量である。
【００５２】
用語「プロテオパシー」、「タンパク質症」及び「タンパク質立体構造症」とは、１以上のタンパク質の誤った折り畳みの結果生じる疾患又は障害を指す。
【００５３】
用語「タンパク質凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）」とは、誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積し互いに凝集する生物学的な現象を指す。
【００５４】
「対象」は、種に富む目を含めた哺乳類であり、例えば、ヒトのような霊長類；マウス、ラット又はモルモットのような齧歯目の種；イヌ、ネコ、イタチ、クマ又はアシカ（ｓｅａｌ）のような食肉目の種；サル、チンンジー、ヒヒ又はアカゲザルのようなヒト以外の霊長類；コウモリのような翼手目の種；トガリネズミ、モグラ又はソレノドンのようなトガリネズミ目の種；及びクジラのような鯨偶蹄目の種である。１つの実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態において、ヒトはヒトの胎児である。
【００５５】
本方法に有用なピラゾロピリダジン化合物
式Ｉのピラゾロピリダジン化合物
１つの実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００５６】
【化２７】
2018521026.tif 000031
式中、Ｒは、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００５７】
１つの実施形態において、式ＩのＲは、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。１つの実施形態において、式ＩのＲは、ピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。１つの実施形態において、式ＩのＲは、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。
【００５８】
式ＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【００５９】
【化２８】
2018521026.tif 000032
式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；ｙは０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ２は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ５、
【００６０】
【化２９】
2018521026.tif 000033
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＮ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
【００６１】
【化３０】
2018521026.tif 000034
2018521026.tif 000035
であり；
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ５は、
【００６２】
【化３１】
2018521026.tif 000036
である。
【００６３】
一定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌである。更にもう１つ別の実施形態において、ｘ及びｙは０である。
【００６４】
一定の実施形態において、ｘ及びｙは０であるか、ｘは０で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは１で、ｙは０であるか、ｘは１で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは２で、ｙは０であるか、ｘは２で、ｙは１であるか、又はｘは２で、ｙは２である。
【００６５】
一定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり：ｘ及びｙは０であるか、ｘは０で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは１で、ｙは０であるか、ｘは１で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは２で、ｙは０であるか、ｘは２で、ｙは１であるか、又はｘは２で、ｙは２である。
【００６６】
特定の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。一定の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。更なる実施形態において、ｘは１であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。
【００６７】
特定の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ２はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。一定の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ２はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。更なる実施形態において、ｙは１であり、Ｒ２はピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。
【００６８】
特定の実施形態において、ｘは２であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びメタ位にある。一定の実施形態において、ｘは２であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びパラ位にある。更なる実施形態において、ｘは２であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ及びメタ位にある。
【００６９】
特定の実施形態において、ｙは２であり、Ｒ２はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びメタ位にある。一定の実施形態において、ｙは２であり、Ｒ２はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びパラ位にある。更なる実施形態において、ｙは２であり、Ｒ２はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ及びメタ位にある。
【００７０】
更に他の実施形態において、Ｒ１はクロロである。一定の実施形態において、Ｒ１はフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ１はヨードである。他の実施形態において、Ｒ１は−Ｂｒである。更なる実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。更に他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。更なる実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。追加の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
更に他の実施形態において、ｘは１又は２であり、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００７２】
更に他の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり、ｘは１又は２であり、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００７３】
更に他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃｌである。一定の実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。他の実施形態において、Ｒ２は−Ｂｒである。更なる実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３である。更に他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。更なる実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。追加の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００７４】
更に他の実施形態において、ｙは１又は２であり、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００７５】
更に他の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり、ｙは１又は２であり、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨＣＨ２である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２）である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２）である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）２ＯＨ）である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。
【００７７】
更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００７８】
【化３２】
2018521026.tif 000037
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００７９】
【化３３】
2018521026.tif 000038
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８０】
【化３４】
2018521026.tif 000039
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８１】
【化３５】
2018521026.tif 000040
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８２】
【化３６】
2018521026.tif 000041
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８３】
【化３７】
2018521026.tif 000042
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８４】
【化３８】
2018521026.tif 000043
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８５】
【化３９】
2018521026.tif 000044
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８６】
【化４０】
2018521026.tif 000045
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８７】
【化４１】
2018521026.tif 000046
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８８】
【化４２】
2018521026.tif 000047
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００８９】
【化４３】
2018521026.tif 000048
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９０】
【化４４】
2018521026.tif 000049
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９１】
【化４５】
2018521026.tif 000050
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９２】
【化４６】
2018521026.tif 000051
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９３】
【化４７】
2018521026.tif 000052
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９４】
【化４８】
2018521026.tif 000053
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９５】
【化４９】
2018521026.tif 000054
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９６】
【化５０】
2018521026.tif 000055
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９７】
【化５１】
2018521026.tif 000056
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９８】
【化５２】
2018521026.tif 000057
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【００９９】
【化５３】
2018521026.tif 000058
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１００】
【化５４】
2018521026.tif 000059
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０１】
【化５５】
2018521026.tif 000060
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０２】
【化５６】
2018521026.tif 000061
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０３】
【化５７】
2018521026.tif 000062
である。本発明の更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０４】
【化５８】
2018521026.tif 000063
である。本発明の一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０５】
【化５９】
2018521026.tif 000064
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０６】
【化６０】
2018521026.tif 000065
である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０７】
【化６１】
2018521026.tif 000066
である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１０８】
【化６２】
2018521026.tif 000067
である。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１１０】
【化６３】
2018521026.tif 000068
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１１１】
【化６４】
2018521026.tif 000069
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１１２】
【化６５】
2018521026.tif 000070
である。本発明の他の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１１３】
【化６６】
2018521026.tif 000071
である。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、ａは０〜５の範囲の整数である。幾つかの実施形態において、ｂは０〜４の範囲の整数である。幾つかの実施形態において、ｃは０〜６の範囲の整数である。
【０１１５】
式ＩＩの実例のピラゾロピリダジン化合物
一定の実施形態において、式ＩＩのピラゾロピリダジン化合物は、次の構造を有する：
【０１１６】
【化６７】
2018521026.tif 000072
2018521026.tif 000073
2018521026.tif 000074
2018521026.tif 000075
2018521026.tif 000076
2018521026.tif 000077
2018521026.tif 000078
2018521026.tif 000079
2018521026.tif 000080
又はその薬学的に許容される塩。
【０１１７】
式ＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明は更に、有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０１１８】
【化６８】
2018521026.tif 000081
式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ５、
【０１１９】
【化６９】
2018521026.tif 000082
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＮ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
【０１２０】
【化７０】
2018521026.tif 000083
2018521026.tif 000084
であり；
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ５は、
【０１２１】
【化７１】
2018521026.tif 000085
であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して−Ｈ又は−Ｉであり、ここでＲ６及びＲ７の少なくとも１つは、−Ｉであり、
Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ３であるとき、Ｒ７は−Ｈである。
【０１２２】
一定の実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある１つのＲ６はヨードであり、残りのＲ６及びＲ７基は水素である。他の実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ６はヨードであり、残りのＲ６及びＲ７基は水素である。更なる実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある１つのＲ６及びピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ６はヨードであり、残りのＲ６及びＲ７基は水素である。更なる実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある２つのＲ６基及びピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ６はヨードであり、残りのＲ６及びＲ７基は水素である。更なる実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある２つのＲ６基及びピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある１つのＲ６はヨードであり、残りのＲ６及びＲ７は水素である。一定の実施形態において、全てのＲ６基はヨードであり、Ｒ７は水素である。また更なる実施形態において、Ｒ７はヨードであり、Ｒ６基は水素である。
【０１２３】
特定の実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ６はヨードであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１２４】
一定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌである。更にもう１つ別の実施形態において、ｘは０である。別の実施形態において、ｘは１である。一定の実施形態において、ｘは２である。
【０１２５】
特定の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。一定の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。更なる実施形態において、ｘは１であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。
【０１２６】
特定の実施形態において、ｘは２であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びメタ位にある。一定の実施形態において、ｘは２であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びパラ位にある。更なる実施形態において、ｘは２であり、Ｒ１はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ及びメタ位にある。
【０１２７】
更に他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃｌである。一定の実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。一定の実施形態において、Ｒ１は−Ｉである。更なる実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。更に他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。更なる実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。追加の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【０１２８】
更に他の実施形態において、ｘは１又は２であり、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【０１２９】
更に他の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり、ｘは１又は２であり、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨＣＨ２である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２）である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２）である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）２ＯＨ）である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。
【０１３１】
更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３２】
【化７２】
2018521026.tif 000086
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３３】
【化７３】
2018521026.tif 000087
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３４】
【化７４】
2018521026.tif 000088
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３５】
【化７５】
2018521026.tif 000089
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３６】
【化７６】
2018521026.tif 000090
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３７】
【化７７】
2018521026.tif 000091
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３８】
【化７８】
2018521026.tif 000092
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１３９】
【化７９】
2018521026.tif 000093
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４０】
【化８０】
2018521026.tif 000094
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４１】
【化８１】
2018521026.tif 000095
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４２】
【化８２】
2018521026.tif 000096
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４３】
【化８３】
2018521026.tif 000097
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４４】
【化８４】
2018521026.tif 000098
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４５】
【化８５】
2018521026.tif 000099
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４６】
【化８６】
2018521026.tif 000100
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４７】
【化８７】
2018521026.tif 000101
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４８】
【化８８】
2018521026.tif 000102
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１４９】
【化８９】
2018521026.tif 000103
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５０】
【化９０】
2018521026.tif 000104
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５１】
【化９１】
2018521026.tif 000105
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５２】
【化９２】
2018521026.tif 000106
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５３】
【化９３】
2018521026.tif 000107
である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５４】
【化９４】
2018521026.tif 000108
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５５】
【化９５】
2018521026.tif 000109
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５６】
【化９６】
2018521026.tif 000110
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５７】
【化９７】
2018521026.tif 000111
である。本発明の更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５８】
【化９８】
2018521026.tif 000112
である。本発明の一定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１５９】
【化９９】
2018521026.tif 000113
である。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１６０】
【化１００】
2018521026.tif 000114
である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１６１】
【化１０１】
2018521026.tif 000115
である。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は
【０１６２】
【化１０２】
2018521026.tif 000116
である。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１６４】
【化１０３】
2018521026.tif 000117
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１６５】
【化１０４】
2018521026.tif 000118
である。一定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１６６】
【化１０５】
2018521026.tif 000119
である。本発明の他の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）２Ｒ５であり、Ｒ５は
【０１６７】
【化１０６】
2018521026.tif 000120
である。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、ａは０〜５の範囲の整数である。幾つかの実施形態において、ｂは０〜４の範囲の整数である。幾つかの実施形態において、ｃは０〜６の範囲の整数である。
【０１６９】
一定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、次の構造を有する化合物３、又はその薬学的に許容される塩である：
【０１７０】
【化１０７】
2018521026.tif 000121
【０１７１】
式ＩＶのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０１７２】
【化１０８】
2018521026.tif 000122
式中、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１７３】
本発明の一定の実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ３であり、本発明のまた更なる実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ３である。本発明の他の実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。本発明の他の実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１７４】
一定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、次の構造を有する化合物４３、又はその薬学的に許容される塩である：
【０１７５】
【化１０９】
2018521026.tif 000123
【０１７６】
式Ｖのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０１７７】
【化１１０】
2018521026.tif 000124
式中、Ｒ１は、
【０１７８】
【化１１１】
2018521026.tif 000125
であり、
Ｒ２は、
【０１７９】
【化１１２】
2018521026.tif 000126
であり、
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【０１８０】
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｉである。他の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。更に他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０１８１】
更に他の実施形態において、Ｒ１は
【０１８２】
【化１１３】
2018521026.tif 000127
である。一定の実施形態において、Ｒ１は
【０１８３】
【化１１４】
2018521026.tif 000128
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ１は
【０１８４】
【化１１５】
2018521026.tif 000129
である。特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１８５】
【化１１６】
2018521026.tif 000130
である。他の実施形態において、Ｒ１は
【０１８６】
【化１１７】
2018521026.tif 000131
である。更に他の実施形態において、Ｒ１は
【０１８７】
【化１１８】
2018521026.tif 000132
である。一定の実施形態において、Ｒ１は
【０１８８】
【化１１９】
2018521026.tif 000133
である。特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１８９】
【化１２０】
2018521026.tif 000134
である。一定の実施形態において、Ｒ１は
【０１９０】
【化１２１】
2018521026.tif 000135
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ１は
【０１９１】
【化１２２】
2018521026.tif 000136
である。他の実施形態において、Ｒ１は
【０１９２】
【化１２３】
2018521026.tif 000137
である。
【０１９３】
更に他の実施形態において、Ｒ１は
【０１９４】
【化１２４】
2018521026.tif 000138
である。一定の実施形態において、Ｒ１は
【０１９５】
【化１２５】
2018521026.tif 000139
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ１は
【０１９６】
【化１２６】
2018521026.tif 000140
である。他の実施形態において、Ｒ１は
【０１９７】
【化１２７】
2018521026.tif 000141
である。特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１９８】
【化１２８】
2018521026.tif 000142
である。更なる実施形態において、Ｒ１は
【０１９９】
【化１２９】
2018521026.tif 000143
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ１は
【０２００】
【化１３０】
2018521026.tif 000144
である。
【０２０１】
一定の実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。更に他の実施形態において、Ｒ２は
【０２０２】
【化１３１】
2018521026.tif 000145
である。特定の実施形態において、Ｒ２は
【０２０３】
【化１３２】
2018521026.tif 000146
である。更に他の実施形態において、Ｒ２は
【０２０４】
【化１３３】
2018521026.tif 000147
である。更なる実施形態において、Ｒ２は
【０２０５】
【化１３４】
2018521026.tif 000148
であり、ａ＝１であり、Ｈａｌは−Ｆである。
【０２０６】
一定の実施形態において、Ｒ２は
【０２０７】
【化１３５】
2018521026.tif 000149
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ２は
【０２０８】
【化１３６】
2018521026.tif 000150
である。特定の実施形態において、Ｒ２は
【０２０９】
【化１３７】
2018521026.tif 000151
である。他の実施形態において、Ｒ２は
【０２１０】
【化１３８】
2018521026.tif 000152
である。更に他の実施形態において、Ｒ２は
【０２１１】
【化１３９】
2018521026.tif 000153
である。一定の実施形態において、Ｒ２は
【０２１２】
【化１４０】
2018521026.tif 000154
である。
【０２１３】
更なる実施形態において、ａが２であるとき、各Ｈａｌは同一又は異なる。
【０２１４】
一定の実施形態において、式Ｖの化合物は次の構造を有し：
【０２１５】
【化１４１】
2018521026.tif 000155
2018521026.tif 000156
2018521026.tif 000157
2018521026.tif 000158
又はその薬学的に許容される塩である。
【０２１６】
式ＶＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法も提供する：
【０２１７】
【化１４２】
2018521026.tif 000159
式中、Ｒ３は：
【０２１８】
【化１４３】
2018521026.tif 000160
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
【０２１９】
特定の実施形態において、ｂは０である。他の実施形態において、ｂは１であり、−Ｆはピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。更に他の実施形態において、ｂは１であり、−Ｆはピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。
【０２２０】
特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。一定の実施形態において、Ｒ３は
【０２２１】
【化１４４】
2018521026.tif 000161
である。他の実施形態において、Ｒ３は
【０２２２】
【化１４５】
2018521026.tif 000162
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は
【０２２３】
【化１４６】
2018521026.tif 000163
である。更なる実施形態において、Ｒ３は
【０２２４】
【化１４７】
2018521026.tif 000164
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は
【０２２５】
【化１４８】
2018521026.tif 000165
である。特定の実施形態において、Ｒ３は
【０２２６】
【化１４９】
2018521026.tif 000166
である。
【０２２７】
他の実施形態において、Ｒ３は
【０２２８】
【化１５０】
2018521026.tif 000167
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は
【０２２９】
【化１５１】
2018521026.tif 000168
である。一定の実施形態において、Ｒ３は
【０２３０】
【化１５２】
2018521026.tif 000169
である。更なる実施形態において、Ｒ３は
【０２３１】
【化１５３】
2018521026.tif 000170
である。更なる実施形態において、Ｒ３は
【０２３２】
【化１５４】
2018521026.tif 000171
である。
【０２３３】
一定の実施形態において、Ｒ３は
【０２３４】
【化１５５】
2018521026.tif 000172
である。他の実施形態において、Ｒ３は
【０２３５】
【化１５６】
2018521026.tif 000173
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は
【０２３６】
【化１５７】
2018521026.tif 000174
である。更なる実施形態において、Ｒ３は
【０２３７】
【化１５８】
2018521026.tif 000175
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は
【０２３８】
【化１５９】
2018521026.tif 000176
である。特定の実施形態において、Ｒ３は
【０２３９】
【化１６０】
2018521026.tif 000177
である。
【０２４０】
一定の実施形態において、Ｒ３は
【０２４１】
【化１６１】
2018521026.tif 000178
である。更なる実施形態において、Ｒ３は
【０２４２】
【化１６２】
2018521026.tif 000179
であり、ｃ＝１である。更にまた別の実施形態において、Ｒ３は
【０２４３】
【化１６３】
2018521026.tif 000180
である。特定の実施形態において、Ｒ３は
【０２４４】
【化１６４】
2018521026.tif 000181
である。他の実施形態において、Ｒ３は
【０２４５】
【化１６５】
2018521026.tif 000182
であり、ｃ＝２である。更に他の実施形態において、Ｒ３は
【０２４６】
【化１６６】
2018521026.tif 000183
である。
【０２４７】
一定の実施形態において、Ｒ３は
【０２４８】
【化１６７】
2018521026.tif 000184
である。他の実施形態において、Ｒ３は
【０２４９】
【化１６８】
2018521026.tif 000185
である。更に他の実施形態において、Ｒ３は
【０２５０】
【化１６９】
2018521026.tif 000186
である。
【０２５１】
一定の実施形態において、式ＶＩの化合物は次の構造を有し：
【０２５２】
【化１７０】
2018521026.tif 000187
2018521026.tif 000188
2018521026.tif 000189
又はその薬学的に許容される塩である。
【０２５３】
式ＶＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０２５４】
【化１７１】
2018521026.tif 000190
式中、Ｒ４は、
【０２５５】
【化１７２】
2018521026.tif 000191
である。
【０２５６】
一定の実施形態において、Ｒ４は
【０２５７】
【化１７３】
2018521026.tif 000192
である。特定の実施形態において、Ｒ４は
【０２５８】
【化１７４】
2018521026.tif 000193
である。他の実施形態において、Ｒ４は
【０２５９】
【化１７５】
2018521026.tif 000194
である。更に他の実施形態において、Ｒ４は
【０２６０】
【化１７６】
2018521026.tif 000195
である。
【０２６１】
一定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は次の構造を有し：
【０２６２】
【化１７７】
2018521026.tif 000196
又はその薬学的に許容される塩である。
【０２６３】
式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０２６４】
【化１７８】
2018521026.tif 000197
式中、Ｒ５は
【０２６５】
【化１７９】
2018521026.tif 000198
2018521026.tif 000199
であり；
Ｒ６は：
【０２６６】
【化１８０】
2018521026.tif 000200
であり；
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【０２６７】
特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｉである。他の実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。更に他の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ３である。一定の実施形態において、Ｒ５は−ＣＦ３である。
【０２６８】
更に他の実施形態において、Ｒ５は
【０２６９】
【化１８１】
2018521026.tif 000201
である。一定の実施形態において、Ｒ５は
【０２７０】
【化１８２】
2018521026.tif 000202
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０２７１】
【化１８３】
2018521026.tif 000203
である。特定の実施形態において、Ｒ５は
【０２７２】
【化１８４】
2018521026.tif 000204
である。他の実施形態において、Ｒ５は
【０２７３】
【化１８５】
2018521026.tif 000205
である。更に他の実施形態において、Ｒ５は
【０２７４】
【化１８６】
2018521026.tif 000206
である。一定の実施形態において、Ｒ５は
【０２７５】
【化１８７】
2018521026.tif 000207
である。特定の実施形態において、Ｒ５は
【０２７６】
【化１８８】
2018521026.tif 000208
である。一定の実施形態において、Ｒ５は
【０２７７】
【化１８９】
2018521026.tif 000209
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０２７８】
【化１９０】
2018521026.tif 000210
である。他の実施形態において、Ｒ５は
【０２７９】
【化１９１】
2018521026.tif 000211
である。
【０２８０】
更に他の実施形態において、Ｒ５は
【０２８１】
【化１９２】
2018521026.tif 000212
である。一定の実施形態において、Ｒ５は
【０２８２】
【化１９３】
2018521026.tif 000213
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０２８３】
【化１９４】
2018521026.tif 000214
である。他の実施形態において、Ｒ５は
【０２８４】
【化１９５】
2018521026.tif 000215
である。特定の実施形態において、Ｒ５は
【０２８５】
【化１９６】
2018521026.tif 000216
である。更なる実施形態において、Ｒ５は
【０２８６】
【化１９７】
2018521026.tif 000217
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０２８７】
【化１９８】
2018521026.tif 000218
である。
【０２８８】
一定の実施形態において、Ｒ５は
【０２８９】
【化１９９】
2018521026.tif 000219
である。更なる実施形態において、Ｒ５は
【０２９０】
【化２００】
2018521026.tif 000220
である。更なる実施形態において、Ｒ５は
【０２９１】
【化２０１】
2018521026.tif 000221
である。他の実施形態において、Ｒ５は
【０２９２】
【化２０２】
2018521026.tif 000222
である。更に他の実施形態において、Ｒ５は
【０２９３】
【化２０３】
2018521026.tif 000223
である。特定の実施形態において、Ｒ５は
【０２９４】
【化２０４】
2018521026.tif 000224
である。
【０２９５】
更なる実施形態において、Ｒ５は
【０２９６】
【化２０５】
2018521026.tif 000225
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０２９７】
【化２０６】
2018521026.tif 000226
である。
【０２９８】
一定の実施形態において、Ｒ５は
【０２９９】
【化２０７】
2018521026.tif 000227
である。他の実施形態において、Ｒ５は
【０３００】
【化２０８】
2018521026.tif 000228
である。更に他の実施形態において、Ｒ５は
【０３０１】
【化２０９】
2018521026.tif 000229
である。特定の実施形態において、Ｒ５は
【０３０２】
【化２１０】
2018521026.tif 000230
である。
【０３０３】
更なる実施形態において、Ｒ５は
【０３０４】
【化２１１】
2018521026.tif 000231
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０３０５】
【化２１２】
2018521026.tif 000232
である。
【０３０６】
一定の実施形態において、Ｒ５は
【０３０７】
【化２１３】
2018521026.tif 000233
である。他の実施形態において、Ｒ５は
【０３０８】
【化２１４】
2018521026.tif 000234
である。更に他の実施形態において、Ｒ５は
【０３０９】
【化２１５】
2018521026.tif 000235
である。特定の実施形態において、Ｒ５は
【０３１０】
【化２１６】
2018521026.tif 000236
である。
【０３１１】
更なる実施形態において、Ｒ５は
【０３１２】
【化２１７】
2018521026.tif 000237
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ５は
【０３１３】
【化２１８】
2018521026.tif 000238
である。
【０３１４】
一定の実施形態において、Ｒ５は
【０３１５】
【化２１９】
2018521026.tif 000239
である。
【０３１６】
一定の実施形態において、Ｒ６は
【０３１７】
【化２２０】
2018521026.tif 000240
である。更なる実施形態において、Ｒ６は
【０３１８】
【化２２１】
2018521026.tif 000241
であり、ａ＝０である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ６は
【０３１９】
【化２２２】
2018521026.tif 000242
である。更に他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ６は
【０３２０】
【化２２３】
2018521026.tif 000243
である。特定の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ６は
【０３２１】
【化２２４】
2018521026.tif 000244
である。一定の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ６は
【０３２２】
【化２２５】
2018521026.tif 000245
である。更なる実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ６は
【０３２３】
【化２２６】
2018521026.tif 000246
である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ６は
【０３２４】
【化２２７】
2018521026.tif 000247
である。一定の実施形態において、Ｒ６は
【０３２５】
【化２２８】
2018521026.tif 000248
である。更なる実施形態において、Ｒ６は
【０３２６】
【化２２９】
2018521026.tif 000249
である。特定の実施形態において、Ｒ６は
【０３２７】
【化２３０】
2018521026.tif 000250
である。
【０３２８】
更なる実施形態において、Ｒ６は
【０３２９】
【化２３１】
2018521026.tif 000251
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ６は
【０３３０】
【化２３２】
2018521026.tif 000252
である。他の実施形態において、Ｒ６は
【０３３１】
【化２３３】
2018521026.tif 000253
である。一定の実施形態において、Ｒ６は
【０３３２】
【化２３４】
2018521026.tif 000254
である。更に他の実施形態において、Ｒ６は
【０３３３】
【化２３５】
2018521026.tif 000255
である。特定の実施形態において、Ｒ６は
【０３３４】
【化２３６】
2018521026.tif 000256
である。更なる実施形態において、Ｒ６は
【０３３５】
【化２３７】
2018521026.tif 000257
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ６は
【０３３６】
【化２３８】
2018521026.tif 000258
である。
【０３３７】
一定の実施形態において、Ｒ６は
【０３３８】
【化２３９】
2018521026.tif 000259
である。他の実施形態において、Ｒ６は
【０３３９】
【化２４０】
2018521026.tif 000260
である。
【０３４０】
更なる実施形態において、ａが２であるとき、各Ｈａｌは同一又は異なる。
【０３４１】
一定の実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物は次の構造を有し：
【０３４２】
【化２４１】
2018521026.tif 000261
2018521026.tif 000262
2018521026.tif 000263
2018521026.tif 000264
又はその薬学的に許容される塩である。
【０３４３】
他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、次の構造を有する：
【０３４４】
【化２４２】
2018521026.tif 000265
【０３４５】
式ＸＩＶのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＸＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法も提供する：
【０３４６】
【化２４３】
2018521026.tif 000266
式中、Ｒ７は、
【０３４７】
【化２４４】
2018521026.tif 000267
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
【０３４８】
特定の実施形態において、ｂは０である。他の実施形態において、ｂは１であり、−Ｆはピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。更に他の実施形態において、ｂは１であり、−Ｆはピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。
【０３４９】
特定の実施形態において、Ｒ７は−ＣＦ３である。一定の実施形態において、Ｒ７は
【０３５０】
【化２４５】
2018521026.tif 000268
である。他の実施形態において、Ｒ７は
【０３５１】
【化２４６】
2018521026.tif 000269
である。更に他の実施形態において、Ｒ７は
【０３５２】
【化２４７】
2018521026.tif 000270
である。更なる実施形態において、Ｒ７は
【０３５３】
【化２４８】
2018521026.tif 000271
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ７は
【０３５４】
【化２４９】
2018521026.tif 000272
である。特定の実施形態において、Ｒ７は
【０３５５】
【化２５０】
2018521026.tif 000273
である。
【０３５６】
他の実施形態において、Ｒ７は
【０３５７】
【化２５１】
2018521026.tif 000274
である。更に他の実施形態において、Ｒ７は
【０３５８】
【化２５２】
2018521026.tif 000275
である。一定の実施形態において、Ｒ７は
【０３５９】
【化２５３】
2018521026.tif 000276
である。更なる実施形態において、Ｒ７は
【０３６０】
【化２５４】
2018521026.tif 000277
である。更なる実施形態において、Ｒ７は
【０３６１】
【化２５５】
2018521026.tif 000278
である。
【０３６２】
一定の実施形態において、Ｒ７は
【０３６３】
【化２５６】
2018521026.tif 000279
である。他の実施形態において、Ｒ７は
【０３６４】
【化２５７】
2018521026.tif 000280
である。更に他の実施形態において、Ｒ７は
【０３６５】
【化２５８】
2018521026.tif 000281
である。更なる実施形態において、Ｒ７は
【０３６６】
【化２５９】
2018521026.tif 000282
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ７は
【０３６７】
【化２６０】
2018521026.tif 000283
である。特定の実施形態において、Ｒ７は
【０３６８】
【化２６１】
2018521026.tif 000284
である。
【０３６９】
一定の実施形態において、Ｒ７は
【０３７０】
【化２６２】
2018521026.tif 000285
である。更なる実施形態において、Ｒ７は
【０３７１】
【化２６３】
2018521026.tif 000286
であり、ｃ＝１である。更にまた別の実施形態において、Ｒ７は
【０３７２】
【化２６４】
2018521026.tif 000287
である。特定の実施形態において、Ｒ７は
【０３７３】
【化２６５】
2018521026.tif 000288
である。他の実施形態において、Ｒ７は
【０３７４】
【化２６６】
2018521026.tif 000289
であり、ｃ＝２である。更に他の実施形態において、Ｒ７は
【０３７５】
【化２６７】
2018521026.tif 000290
である。
【０３７６】
一定の実施形態において、Ｒ７は
【０３７７】
【化２６８】
2018521026.tif 000291
である。他の実施形態において、Ｒ７は
【０３７８】
【化２６９】
2018521026.tif 000292
である。更に他の実施形態において、Ｒ７は
【０３７９】
【化２７０】
2018521026.tif 000293
である。更に他の実施形態において、Ｒ７は
【０３８０】
【化２７１】
2018521026.tif 000294
である。
【０３８１】
一定の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は次の構造を有し：
【０３８２】
【化２７２】
2018521026.tif 000295
又はその薬学的に許容される塩である。
【０３８３】
式ＸＶのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＸＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法も提供する：
【０３８４】
【化２７３】
2018521026.tif 000296
式中、Ｒ８は、
【０３８５】
【化２７４】
2018521026.tif 000297
である。
【０３８６】
特定の実施形態において、Ｒ８は
【０３８７】
【化２７５】
2018521026.tif 000298
である。一定の実施形態において、Ｒ８は
【０３８８】
【化２７６】
2018521026.tif 000299
である。他の実施形態において、Ｒ８は
【０３８９】
【化２７７】
2018521026.tif 000300
である。更に他の実施形態において、Ｒ８は
【０３９０】
【化２７８】
2018521026.tif 000301
である。更なる実施形態において、Ｒ８は
【０３９１】
【化２７９】
2018521026.tif 000302
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ８は
【０３９２】
【化２８０】
2018521026.tif 000303
である。特定の実施形態において、Ｒ８は
【０３９３】
【化２８１】
2018521026.tif 000304
である。
【０３９４】
特定の実施形態において、Ｒ８は
【０３９５】
【化２８２】
2018521026.tif 000305
である。一定の実施形態において、Ｒ８は
【０３９６】
【化２８３】
2018521026.tif 000306
である。他の実施形態において、Ｒ８は
【０３９７】
【化２８４】
2018521026.tif 000307
である。更に他の実施形態において、Ｒ８は
【０３９８】
【化２８５】
2018521026.tif 000308
である。更なる実施形態において、Ｒ８は
【０３９９】
【化２８６】
2018521026.tif 000309
である。更にまた別の実施形態において、Ｒ８は
【０４００】
【化２８７】
2018521026.tif 000310
である。
【０４０１】
一定の実施形態において、式ＸＶの化合物は次の構造を有し：
【０４０２】
【化２８８】
2018521026.tif 000311
2018521026.tif 000312
又はその薬学的に許容される塩である。
【０４０３】
その他のピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の次式の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０４０４】
【化２８９】
2018521026.tif 000313
2018521026.tif 000314
2018521026.tif 000315
【０４０５】
非ピラゾロピリダジン化合物
下記表１の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩は、非ピラゾロピリダジン化合物である。
【０４０６】
１つの実施形態において、本発明は、非ピラゾロピリダジン化合物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、有効量の非ピラゾロピリダジン化合物及び薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む薬剤組成物を提供する。
【０４０７】
本発明は、更に、有効量の非ピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する。
【０４０８】
【表１】
2018521026.tif 000316
2018521026.tif 000317
2018521026.tif 000318
2018521026.tif 000319
2018521026.tif 000320
2018521026.tif 000321
2018521026.tif 000322
2018521026.tif 000323
2018521026.tif 000324
2018521026.tif 000325
2018521026.tif 000326
2018521026.tif 000327
2018521026.tif 000328
2018521026.tif 000329
2018521026.tif 000330
2018521026.tif 000331
【０４０９】
本明細書に開示されている化合物の幾つか、例えば、化合物４４、６３、７２、７４、８３、８８、８９、９８−１０１、１１１、１２４ａ、１２４ｂ、Ｖｐ、Ｖｑ、Ｖｔ、ＶＩｊ、ＶＩｔ、ＶＩｕ、ＶＩｘ、ＶＩｙ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｅ、ＸＩＩＩｆ、ＸＩＩＩｇ、ＸＩＩＩｈ、ＸＩＩＩｉ、ＸＩＩＩｖ、及びＸＩＩＩｗは、絶対立体化学を示す太いくさび形又はハッチ状くさび形を有するように描かれている。
【０４１０】
ピラゾロピリダジン化合物並びに非ピラゾロピリダジン化合物は、塩の形態であることができる。幾つかの実施形態において、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩がある。酸付加塩を形成する酸は、有機酸又は無機酸であることができる。塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基又は無機塩基であることができる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、金属塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
【０４１１】
酸付加塩は、遊離の塩基形態のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物への酸の付加により生じ得る。幾つかの実施形態において、酸は有機である。幾つかの実施形態において、酸は無機である。適切な酸の非限定例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、ケイヒ酸、マンデル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、及びアミノ酸がある。
【０４１２】
適切な酸付加塩の非限定例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、ケイヒ酸塩、マンデル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、及びアミノ酸塩がある。
【０４１３】
金属塩は、カルボキシル基を有するピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物への無機塩基の付加により生じ得る。無機塩基は、例えば、ヒドロキシド、炭酸イオン、重炭酸イオン、又はリン酸イオンのような塩基性の対イオンと対合した金属カチオンからなる。金属はアルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、又は主族金属であることができる。適切な金属の非限定例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、及び亜鉛がある。
【０４１４】
適切な金属塩の非限定例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、及び亜鉛塩がある。
【０４１５】
アンモニウム塩は、カルボキシル基を有するピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物へのアンモニア又は有機アミンの付加により生じ得る。適切な有機アミンの非限定例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロへキシルアミン、及びＮ−メチルグルカミンがある。
【０４１６】
適切なアンモニウム塩の非限定例としては、トリエチルアンモニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩、エタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、モルホリニウム塩、Ｎ−メチルモルホリニウム塩、ピペリジニウム塩、Ｎ−メチルピペリジニウム塩、Ｎ−エチルピペリジニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ピペラジニウム塩、ピリジニウム塩、ピラゾリウム塩、イミダゾリウム塩、ピラジニウム塩、エチレンジアンモニウム塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロへキシルアンモニウム塩、及びＮ−メチルグルカミン塩がある。
【０４１７】
ピラゾロピリダジン化合物を作製する方法
ピラゾロピリダジン化合物を作製する方法は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７６５，７６２号、米国特許出願公開第２０１３／０２５２９３６号及び米国特許出願公開第２０１４／０１２１１９７号に開示されている。
【０４１８】
化合物１１４は、Ｖａｓｉｌｅｖｓｋｙ、Ｓ．Ｆ．  ＆  Ｔｒｅｔｙａｋｏｖ、Ｅ．Ｖ．  Ｃｉｎｎｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ．  −  Ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  １９９５、７７５−７７９  （１９９５）に従って合成することができる。
【０４１９】
ピラゾロピリダジン化合物を合成するのに有用な合成スキームの非限定例として次のスキームがある。
【０４２０】
【化２９０】
2018521026.tif 000332
【０４２１】
スキーム１は、１−Ｎ−メチル基を有するピラゾロピリダジン化合物の調製の概略を記載しており、ここでＲ’及びＲ”は独立して非置換又は置換フェニル基である。例えば、Ｒ’が非置換又は置換フェニルである２−シアノカルボニル化合物をＮ−メチルヒドラジンと縮合して３−置換−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得る。５−アミノ基を、例えば、ピリジンのような塩基の存在下で無水酢酸によりアシル化して、５−アミド化合物を得る。この５−アミド化合物を、例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）のような溶媒中、ヨウ素とヨウ素酸の混合物でヨウ素化して、Ｎ−（３−置換−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドを得る。トリエチルアミンのような塩基を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、例えば、パラジウム（ＩＩ）ビストリフェニルホスフィンジクロリドのようなパラジウム錯体によって触媒される、前記アセトアミドとＲ”で置換された末端アルキンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａクロスカップリングのようなパラジウム媒介クロスカップリングによって、Ｒ”が非置換又は置換フェニルである二置換アルキンを得る。エタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基によるアルキンアセトアミドの鹸化によって、一級アミンを得る。この一級アミンの濃塩酸中亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化によってジアゾ中間体を得、これを環化して、１−Ｎ−メチル基を有するピラゾロピリダジン化合物を得る。ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して非置換又は置換フェニル基である。
【０４２２】
【化２９１】
2018521026.tif 000333
【０４２３】
スキーム２は、Ｒ３基を有するピラゾロピリダジン化合物の調製の概略を記載しており、ここでＲ’は非置換又は置換フェニル基である。Ｒ’及びＲ３は同一又は異なることができる。例えば、４，６−ジクロロ−３−フェニルピリダジンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で脱プロトン化し、得られた５−リチオ種を非置換又は置換ベンズアルデヒドと縮合して二級アルコールを得る。このアルコールをトルエンのような溶媒中で二酸化マンガンのような酸化剤によってケトンに酸化する。このケトンをエタノールのような溶媒中、Ｒ３で置換されたヒドラジンと縮合して中間体ヒドラゾンを得、これを環化して１−Ｎ−Ｒ３基を有するピラゾロピリダジン化合物を得る。ここで、Ｒ３は式ＩＩ及びＩＩＩで定義されており、Ｒ’は非置換又は置換フェニル基である。
【０４２４】
【化２９２】
2018521026.tif 000334
【０４２５】
スキーム３は、１−Ｎ−メチル基を有するピラゾロピリダジン化合物の調製の概略を記載しており、ここでＲ’はシアノ基、アルキン、アルケン又はアリール基である。例えば、１−メチル−３−ヨードフェニル−４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンを、場合によりパラジウム錯体のような適切な触媒の存在下、場合により亜鉛又は銅塩のような非パラジウム遷移金属塩の存在下、場合によりトリフェニルホスフィン又は有機アミン塩基のような添加剤の存在下で、シアン化物塩、末端アルキン、ハロゲン化アルケニル、又はハロゲン化アリールのような適切なカップリングパートナーとカップリングさせて、１−Ｎ−メチル基を有し、Ｒ’がシアノ基、アルキン、アルケン又はアリール基であるピラゾロピリダジン化合物を得る。生成物中のＲ’の位置、即ち、オルト、メタ又はパラは、出発物質中のヨード基の位置と同じである。
【０４２６】
【化２９３】
2018521026.tif 000335
【０４２７】
スキーム４は、ピラゾロピリダジン化合物の調製を一般的に記載している。
【０４２８】
【化２９４】
2018521026.tif 000336
（ｉ）ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、ＥｔＯＨ、還流、２時間；（ｉｉ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、２５℃、１６時間、又はＡｃＣｌ、Ｎ−メチルモルホリン、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間；（ｉｉｉ）Ｉ２、ＨＩＯ３、ＥｔＯＨ、５０℃；（ｉｖ）フェニルアセチレン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃。
【０４２９】
スキームＡは、２−［５−アセトアミド−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル及びＮ−［３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドのベンゾイルアセトニトリルからの調製の概略を記載している。
【０４３０】
スキームＡの化合物８Ａ：２−（５−アミノ−３−（フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
エタノール（４００ｍＬ）中ベンゾイルアセトニトリル（７Ａ、４４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）及びヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（４７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を真空中で濃縮する。粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて化合物８Ａを固体として得る（７０ｇ、９５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０４３１】
スキームＡの化合物１０Ａ：２−（５−アセトアミド−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
ピリジン（２００ｍＬ）中２−（５−アミノ−３−（フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（８Ａ、４１．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で無水酢酸（１７．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈する。層を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、ろ過により固体を集め、化合物１０Ａを固体として得る（２２ｇ、４５％収率）。母液を真空中で濃縮し、冷たいＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、第２のバッチの化合物１０Ａを得る（１５ｇ、３１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３２】
スキームＡの化合物１１Ａ：Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９、１８．６ｇ、０．１１７ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３０．８ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で塩化アセチル（２０ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈する。層を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（相分離器カートリッジ）、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残渣に加え、固体をろ過により集め、化合物１１Ａを固体として得る（２５．１ｇ、８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０４３３】
スキームＡの化合物１２Ａ：２−（５−アセトアミド−４−ヨード−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
エタノール（４００ｍＬ）中化合物１０Ａ（３７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１９．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドに通してＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル（１：０〜９７：３）で溶出する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と２ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（ａｑ）に分配する。層を分離し、有機層を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン１：１〜１：０、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル９：１〜８：２）で部分的に精製し、その後ジエチルエーテルと共に粉砕して化合物１２Ａをオフホワイトの固体として得る（４３ｇ、８１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  回転異性体の３：１混合物として  δ（ｐｐｍ）  ７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｓ、０．７５Ｈ）、  ６．８５（ｂｒ  ｓ、０．２５Ｈ）、  ４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、２．２５Ｈ）、２．０４（ｓ、０．７５Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３４】
スキームＡの化合物１３Ａ：Ｎ−（４−ヨード−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
エタノール（２５０ｍＬ）中化合物１１Ａ（２５．１ｇ、０．１０３ｍｏｌ）、ヨウ素酸（４．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及びヨウ素（１５．７ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で３時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と２ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（ａｑ）に分配する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（相分離器カートリッジ）、真空中で濃縮して、化合物１３Ａと出発物質１１Ａの混合物を得る（２．２：１、３０．３ｇ）。この混合物を、同一条件下、エタノール（２５０ｍＬ）中ヨウ素酸（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（９．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を用いて再び反応させて化合物１３Ａを固体として得る（３１．９ｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １１．７４−１１．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３５】
スキームＡの化合物１４Ａ：２−［５−アセトアミド−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
化合物１２Ａ（１８．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（９．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（７５ｍＬ）の混合物に１５分間窒素を泡立てて通す。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で窒素下４．５時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル及び水で希釈する。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでイソヘキサン／酢酸エチル１：１、その後ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル９：１〜８：２）で部分的に精製し、次にジエチルエーテルと共に粉砕して、化合物１４Ａを固体として得る（１３ｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ、８Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３６】
スキームＡの化合物１５Ａ：Ｎ−［３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド
化合物１４Ａの合成について記載したのと同様な手順によって、化合物１５Ａ（１２．５ｇ、４８％収率）が化合物１３Ａ（３１．８７ｇ、８６ｍｍｏｌ）から得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １１．５７−１１．５７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０４３７】
【化２９５】
2018521026.tif 000337
（ｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｉｉ）（ａ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、２５℃；（ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｉｉｉ）ＮａＮＯ２、ｃ．ＨＣｌ、−１０℃から２５℃；（ｉｖ）ＭｅＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃から２５℃。
【０４３８】
スキームＢは、化合物３Ｂ及び化合物４Ｂの調製の概略を記載している。
【０４３９】
スキームＢの化合物１６Ｂ：２−［５−アミノ−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ナトリウム
化合物１４Ｂ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、エタノール（１５０ｍＬ）及び２５％ＮａＯＨ溶液（ａｑ）（１５０ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃に８時間加熱し、ＲＴに冷却する。冷却の際に、沈殿が形成される。沈殿をろ過し、酢酸エチル／水（１：１）の冷却された混合物で洗浄する。固体を更にジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、化合物１６Ｂを固体として得る（９．８ｇ、８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）。
【０４４０】
スキームＢの化合物１７Ｂ：２−［５−アミノ−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル−１Ｈ−）ピラゾール−１−イル］エタノール
エタノール（２９０ｍＬ）中化合物１４Ｂ（２２．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物を２５０ｍＬの最終容量まで部分的に濃縮する。２５％ＮａＯＨ溶液（ａｑ）（２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、相を分離する。水性相を酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に粉砕し、生成物をろ過し、真空中で乾燥して、化合物１７Ｂをオフホワイトの固体として得る（９．９６ｇ、５７％収率）。母液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、更なる収量を得る（１．７９ｇ、１０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．７８−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、６Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４１】
スキームＢの化合物１８Ｂ：３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
化合物１６Ｂの合成について記載したのと同様な手順により、化合物１８Ｂ（５．４ｇ、５０％収率）が化合物１５Ｂ（１２．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）から得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０４４２】
スキームＢの化合物１９Ｂ：２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）酢酸
亜硝酸ナトリウム（１．８６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつｃＨＣｌ（３０ｍＬ）に加え、１５分撹拌した後、化合物１６Ｂ（３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に少しずつ加える。次いで、懸濁液をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及び塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）で精製して化合物１９Ｂを固体として得る（１．７ｇ、５３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．８０−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、６Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０４４３】
スキームＢの化合物３Ｂ：２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）エタン−１−オール
亜硝酸ナトリウム（４．５８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつｃＨＣｌ（２２０ｍＬ）に加え、１０分撹拌する。化合物１７Ｂ（６．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を固体として加える。反応混合物を暖まらせ、５分間超音波処理した後、ＲＴで２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で部分的に精製する。得られた残渣をジエチルエーテルから、次に酢酸エチルから粉砕して、化合物３Ｂを固体として得る（９００ｍｇ、１２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．７９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、６Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １５３．０９、１５１．９８、１４３．６５、１３４．４８、１３０．１１、１２９．３５、１２９．３３、１２９．０６、１２８．２９、１２８．１７、１２７．３９、１２７．３３、１１３．７０、６０．６４、５０．６３。ＬＣ−ＭＳ（分析法１：ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ）  水中５−９５％のアセトニトリルの勾配（各移動相中０．１％のギ酸））  Ｒｔ  ４．１４分；ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］  ９９．０４％  純度。
【０４４４】
スキームＢの化合物２１Ｂ：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−フェニル−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中化合物１４Ｂ（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。得られた溶液をＲＴで３．５時間撹拌した後、引き続いて酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７５％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配）を用いて精製して、化合物２１Ｂを固体として得る（５２９ｍｇ、５５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  化合物２１Ｂ  δ（ｐｐｍ）  ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）と、Ｎ−［２−アセトニル−５−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）ピラゾール−３−イル］アセトアミド  δ（ｐｐｍ）  ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）の１．５：１混合物として。
【０４４５】
スキームＢの化合物２２Ｂ：１−（５−アミノ−３−フェニル−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
化合物２２Ｂ（３１０ｍｇ、収率５９％）は、化合物２１Ｂ（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、化合物１６Ｂの合成で概略を記載した同様な手順に従って合成される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８．１１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、１．３２−１．３１（ｍ、６Ｈ）。
【０４４６】
スキームＢの化合物４Ｂ：１−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
冷却された（冷却浴−１５℃）ｃＨＣｌ（９ｍＬ）に亜硝酸ナトリウムを一度に加え（１２１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、懸濁液を１０分間撹拌し続けた後、化合物２２Ｂ（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。５分後、冷却浴を外し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応物を再び冷却し（０℃）、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続けて水を加える。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配）で精製して、化合物４Ｂをオレンジ色の油として得る（５６ｍｇ）。得られた物質を分取用ＨＰＬＣで更に精製して、化合物４Ｂを固体として得る（３４ｍｇ、１０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．８１−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、６Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １５４．３６、１５２．９１、１４４．６０、１３５．４２、１３０．９６、１３０．２９、１３０．２８、１２９．９３、１２９．２３、１２９．０７、１２８．２９、１２８．２４、１１４．１６、７１．５２、５８．６０、２７．２６。ＬＣＭＳ（分析法１：ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ）  水中５−９５％のアセトニトリルの勾配（各移動相中に０．１％のギ酸））  Ｒｔ  ４．４９分；  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］  ９９．７１％純度。
【０４４７】
スキームＢの化合物２０Ｂ：４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン
亜硝酸ナトリウム（２．８８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を−１５℃で少しずつｃＨＣｌ（３１４ｍＬ）に加え、１５分間撹拌する。化合物１８Ｂ（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を固体として加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加する。反応混合物を暖まらせ、ＲＴで１時間撹拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ（２．７ｇ）を加える。反応混合物を５０℃に１日加熱する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（相分離器カートリッジ）、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル４：１、次にＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１：０〜４：１）で精製して化合物２０Ｂを固体として得る（３．０ｇ、４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、６Ｈ）。
【０４４８】
【化２９６】
2018521026.tif 000338
（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２５℃；（ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、２５℃；（ｉｉｉ）化合物１９Ｂ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２５℃。
【０４４９】
スキームＣは、化合物５Ｃの調製の概略を記載している。
【０４５０】
スキームＣの化合物２５Ｃ：（３−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（７．２ｍＬ）中ビオチン（２３Ｃ、３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４Ｃ、２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した後、酢酸エチル及び４％ＬｉＣｌ水溶液で希釈する。水性相を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１２％の７ＭのＮＨ３の勾配）を用いて精製して、化合物２５Ｃを固体として得る（１８０ｍｇ、３１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｑ、Ｊ＝６．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０４５１】
スキームＣの化合物２６Ｃ：Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中化合物２５Ｃ（１６６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した後、真空中で濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰ−カーボネート樹脂（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。ビーズをろ去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して化合物２６Ｃを無色の油として得（１２４ｍｇ、１００％収率）、これをそのまま次のステップに使用する。
【０４５２】
スキームＣの化合物５Ｃ：Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中化合物２６Ｃ（１２４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１９Ｂ（１５１ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２及び４％ＬｉＣｌ水溶液で希釈する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離）、真空中で濃縮する。得られた残渣を最初に分取用ＨＰＬＣで精製して７０ｍｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで更に精製して、所望の化合物５Ｃを固体として得る（４４ｍｇ、１６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、６Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １７２．５１、１６６．２５、１６３．１６、１５４．３１、１５２．７５、１４４．０６、１３５．９５、１３１．３５、１３０．５８、１３０．５２、１２９．５８、１２９．４４、１２９．４２、１２８．７５、１２８．７０、１１４．１８、６１．４７、５９．６４、５５．８５、５０．９１、３７．２１、３６．６６、３５．６６、２９．６４、２８．６６、２８．４８、２５．７５。ＬＣＭＳ（分析法１：ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ）  水中５−９５％のアセトニトリルの勾配（各移動相中０．１％のギ酸））  Ｒｔ  ３．５２分；  ｍ／ｚ  ６４７  ［Ｍ＋Ｈ］  ９８．３８％純度。
【０４５３】
【化２９７】
2018521026.tif 000339
（ｉ）（ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ３、１，４−ジオキサン、１２０℃、１時間；（ｂ）１，４−ジオキサン中ＨＣｌ、２５℃；（ｉｉ）（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２５℃；（ｂ）ＮａＯＨ、４０℃、１時間；（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、２５℃。
【０４５４】
スキームＤは、化合物６Ｄの調製の概略を記載している。
【０４５５】
スキームＤの化合物２７Ｄ：４−クロロ−３，５−ジフェニル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン
１，４−ジオキサン（８．４ｍＬ）中化合物２０Ｂ（３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３５５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）をＲＴでゆっくり加える。次に反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃に１時間加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加える。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）上にロードし、メタノールで、次にメタノール中７ＭのＮＨ３で溶出する。画分を真空中で濃縮して、化合物２７Ｄを１：１の比で２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（９５０ｍｇ、１００％収率）と共に得、これはそのまま次のステップに用いる。
【０４５６】
スキームＤの合物２８Ｄ：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（５−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５．７ｍＬ）中化合物２７Ｄ（９５０ｍｇ未精製、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、ビオチン（６７８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈する。ＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃に１時間加熱した後、ＲＴで２日間撹拌する。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣで精製して化合物２８Ｄを得る（１００ｍｇ、１４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ
【０４５７】
スキームＤの化合物６Ｄ：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（５−（４−（２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
オキシ塩化リン（６ｍＬ）中化合物２８Ｄ（９７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２日間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で希釈する。水性相を二回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１２％の７ＭのＮＨ３の勾配）を用いて精製して、化合物６Ｄを固体として得る（４２ｍｇ、４２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．８６−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、６Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．０１−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１７（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １７０．５１、１６２．７０、１５３．６９、１５１．９５、１４３．１８、１３５．５２、１３１．０６、１３０．１５、１３０．１１、１２９．０３、１２８．９４、１２８．８４、１２８．２６、１２８．２０、１１３．４２、６１．０４、５９．７６、５９．１９、５６．１６、５５．４８、５２．７１、５２．２８、４５．２７、３２．０５、２８．２９、２８．１１、２４．８５。ＬＣＭＳ（分析法２：ＨＰＬＣ（Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＡＣＥ  ３  Ｃ１８−ＡＲ  混合モードカラム  １００×４．６ｍｍ）  水中２−１００％のアセトニトリルの勾配（各移動相中０．１％ギ酸））  Ｒｔ  ９．７７分；  ｍ／ｚ  ６４５  ［Ｍ＋Ｈ］  ９３．２７％純度。
【０４５８】
分子シャペロン
特定のタンパク質が折り畳まれる際にとる立体配置は数多くあるが、最終的に生物学的に機能性であるタンパク質は、タンパク質の凝集する傾向が最小になるその「天然の状態」といわれる安定な状態に折り畳まれる。タンパク質の折り畳み過程は、タンパク質の疎水性アミノ酸残基が互いに相互作用し疎水性のコアを形成する一方で、タンパク質の親水性アミノ酸残基はタンパク質の表面に留まる傾向であるいわゆる「疎水性効果」によって熱力学的に駆動される。初期の、即ち部分的に折り畳まれたタンパク質は、その疎水性のアミノ酸がタンパク質のコア内に完全には埋め込まれていないので「粘着性」である。その結果、粘着性のタンパク質は共に凝集して、殊に他のタンパク質分子がたくさん存在する細胞環境では、手に負えない凝集体となり得る。
【０４５９】
細胞の細胞質及び核には、タンパク質の折り畳みが効率的に起こるのを確実にするために品質管理システムが存在する。このシステムには、分子シャペロン及びユビキチンプロテアソームシステム（ＵＰＳ）が含まれる。ＵＰＳにより、ユビキチン化されたポリペプチドを分解しそのユビキチンタグを再循環するタンパク質分子の複合体であるプロテアソームにおける分解に向けてタンパク質を標的化するためにタンパク質のユビキチンによるタグ付けが可能になる。
【０４６０】
分子シャペロンは、折り畳まれていないか又は誤って折り畳まれたタンパク質の粘着性の疎水性表面を遮蔽することによりタンパク質の凝集する傾向を最小にすることによって、他のタンパク質が効率的に折り畳まれるのを助けるタンパク質である。分子シャペロンは殆ど全ての生命体で見ることができ、多くの細胞内コンパートメントに存在する。幾つかの分子シャペロンは構成的に発現され、ストレスにより誘発されず、他のものは構成的に発現され、ストレスにより誘発され、またあるものはストレスにより誘発される。熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）のような分子シャペロンは、その分子量によって分類され、低分子量Ｈｓｐ、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０及びＨｓｐ１００ファミリーが包含される（表２）。
【０４６１】
【表２】
2018521026.tif 000340
【０４６２】
幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はこれらの代謝産物は、分子シャペロンと結合する。幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はこれらの代謝産物は、分子シャペロンと共有結合する。
【０４６３】
幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はこれらの代謝産物の分子シャペロンとの結合の結果、それを必要とする対象においてプロテオパシーが治療又は予防される。
【０４６４】
別の実施形態において、分子シャペロンは、Ｈｓｐ１０ファミリー、Ｈｓｐ４０ファミリー、Ｈｓｐ６０ファミリー、Ｈｓｐ７０ファミリー、Ｈｓｐ９０ファミリー、又はＨｓｐ１００ファミリーの一員である。
【０４６５】
プロテオパシー
ピラゾロピリダジン化合物及び非ピラゾロピリダジン化合物は、プロテオパシーを治療又は予防するのに有用である。
【０４６６】
幾つかの実施形態において、プロテオパシーは神経変性病である。実例の神経変性病としては、限定されることはないが、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー認知症、前頭側頭型認知症及び１７番染色体に連鎖したパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、リティコ−ボディング病、神経原線維変化型老年期認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、神経節腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節硬化症、ハレルフォルデン−スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、神経軸索ジストロフィー、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ１７、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、及びニューロセルピン封入体をもつ家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）がある。
【０４６７】
幾つかの実施形態において、プロテオパシーはアミロイドーシスである。具体的なアミロイドーシスとしては、限定されることはないが、家族性英国型認知症（ＡＢｒｉ）、家族性デンマーク型認知症（ＡＤａｎ）、アイスランド型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｉ）、家族性アミロイドニューロパチー（ＡＴＴＲ）、ＡＬ（軽鎖）原発性全身性アミロイドーシス、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ続発性アミロイドーシス、Ａβアミロイドーシス、大動脈内側アミロイドーシス、ＬＥＣＴ２アミロイドーシス、ＡＩＡＰＰアミロイドーシス、アポリポタンパク質ＡＩアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩ）、アポリポタンパク質ＡＩＩアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩＩ）、アポリポタンパク質ＡＩＶアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩＶ）、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、フィブリノーゲンアミロイドーシス（ＡＦｉｂ）、リゾチームアミロイドーシス（ＡＬｙｓ）、透析アミロイドーシス（Ａβ２Ｍ）、甲状腺髄様癌（ＡＣａｌ）、心房アミロイドーシス（ＡＡＮＦ）、下垂体プロラクチノーマ（ＡＰｒｏ）、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス（ＡＫｅｒ）、マロリー体、原発性皮膚アミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、歯性（ピンボリー）腫瘍アミロイド又は精嚢アミロイドがある。
【０４６８】
幾つかの実施形態において、プロテオパシーはリソソーム蓄積症である。具体的なリソソーム蓄積症としては、限定されることはないが、活性化因子欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン症、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、Ｉ型ゴーシェ病、ＩＩ型ゴーシェ病、ＩＩＩ型ゴーシェ病、小児性ＧＭ１ガングリオシドーシス、遅発小児性／若年性ＧＭ１ガングリオシドーシス、成人／慢性ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、小児性遊離シアル酸蓄積症／ＩＳＳＤ、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、小児発症性クラッベ病、遅発性クラッベ病、早発型リソソーム酸リパーゼ欠損症、遅発性リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳ  Ｉハーラー症候群、ＭＰＳ  Ｉシャイエ症候群、ＭＰＳ  Ｉハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳ  ＩＩハンター症候群、Ａ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ａ、Ｂ型サンフィリポ症候群/ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｂ、Ｃ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｃ、Ｄ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｄ、モルキオ症候群Ａ型／ＭＰＳ  ＩＶＡ、モルキオ症候群Ｂ型／ＭＰＳ  ＩＶＢ、ＭＰＳ  ＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳ  ＶＩマロト−ラミー、ＭＰＳ  ＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ、ムコリピドーシスＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病Ａ型、ニーマン−ピック病Ｂ型、ニーマン−ピック病Ｃ型、ＣＬＮ６病−非定型遅発小児性、ＣＬＮ６病−遅発性異形、ＣＬＮ６病−早期若年型、Ｂａｔｔｅｎ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ／若年性ＮＣＬ／ＣＬＮ３病、フィンランド異形遅発小児性ＣＬＮ５、ヤンスキー−ビールショースキー病／遅発小児性  ＣＬＮ２／ＴＰＰ１病、Ｋｕｆｓ／成人−発症  ＮＣＬ／ＣＬＮ４病、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ／異形遅発小児性ＣＬＮ８、Ｓａｎｔａｖｕｏｒｉ−Ｈａｌｔｉａ／小児性ＣＬＮ１／ＰＰＴ病、ベータ-マンノシドーシス、ポンペ病／グリコーゲン蓄積症ＩＩ型、濃化異骨症、サンドホフ病／成人発症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシドーシス−小児性、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシドーシス−若年性、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ／ＧＭ２ガングリオシドーシス又はウォルマン病がある。
【０４６９】
幾つかの実施形態において、リソソーム蓄積症はムコ多糖症である。具体的なムコ多糖症としては、限定されることはないが、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳ  Ｉハーラー症候群、ＭＰＳ  Ｉシャイエ症候群、ＭＰＳ  Ｉハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳ  ＩＩハンター症候群、Ａ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ａ、Ｂ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｂ、Ｃ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｃ、Ｄ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｄ、モルキオ症候群Ａ型／ＭＰＳ  ＩＶＡ、モルキオ症候群Ｂ型／ＭＰＳ  ＩＶＢ、ＭＰＳ  ＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳ  ＶＩマロト−ラミー、ＭＰＳ  ＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ及びムコリピドーシスＩＶ型がある。
【０４７０】
他の実施形態において、リソソーム蓄積症は、ポンペ病／グリコーゲン蓄積症ＩＩ型である。
【０４７１】
幾つかの実施形態において、プロテオパシーは網膜変性疾患である。網膜変性疾患の非限定例としては：網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、網膜変性症候群、滲出型及び萎縮型の加齢性黄斑変性症を含む加齢性黄斑変性症、並びにアッシャー症候群がある。幾つかの実施形態において、アッシャー症候群はアッシャー症候群の亜型である。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩＩである。
【０４７２】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、アッシャー症候群に伴う聴覚損失の治療のために、それを必要とする対象に投与することができる。幾つかの実施形態において、アッシャー症候群はアッシャー症候群の亜型である。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩＩである。
【０４７３】
追加の具体的なプロテオパシーとしては、限定されることはないが、表３に開示されているものがある。
【０４７４】
【表３】
2018521026.tif 000341
2018521026.tif 000342
2018521026.tif 000343
2018521026.tif 000344
2018521026.tif 000345
2018521026.tif 000346
【０４７５】
嚢胞性線維症
ムコビシドーシスとしても知られる嚢胞性線維症（ＣＦ）は、主に肺に発症するが、膵臓、肝臓、腎臓及び腸のような他の臓器にも影響を与え得る常染色体劣性疾患である。「嚢胞性線維症」という名称は、膵臓内に形成される特徴的な線維症及び嚢胞を意味する。この病気は、頻繁な肺感染のために呼吸が困難で唾を吐き出すのが困難であることを特徴とする。
【０４７６】
世界中のＣＦ患者の約７０％で見られる最も一般的な突然変異は、１４８０のアミノ酸の嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）タンパク質のアミノ酸位置５０８のフェニルアラニン残基の欠失である。この突然変異は、タンパク質の誤った折り畳み及び細胞によるその分解を引き起こす。ＣＦＴＲタンパク質の他の突然変異は、結果としてトランケート型のＣＦＴＲタンパク質を生じ得る。なぜならば、その産生が時期尚早に終わるからである。更に他の突然変異は、エネルギーを正常に使用せず；塩素イオン、ヨウ素イオン又はチオシアン酸イオンが膜を正常に横断することを可能にせず；又は正常より速い速度で分解する突然変異のＣＦＴＲタンパク質を生成する。ＣＦＴＲタンパク質の突然変異はまた、より少ないコピー数のＣＦＴＲタンパク質が産生されることにもなり得る。ＣＦＴＲタンパク質の突然変異のクラス及び各クラスの実例の突然変異のリストを表４に開示する。
【０４７７】
【表４】
2018521026.tif 000347
【０４７８】
その他のＣＦＴＲタンパク質の突然変異としては、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ及びＳ１２５５Ｐがある。
【０４７９】
従って、本発明は、更に、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態において、対象はＣＦＴＲタンパク質の突然変異を有する。１つの実施形態において、対象はクラスＩのＣＦ突然変異を有する。別の実施形態において、対象はクラスＩＩのＣＦ突然変異を有する。もう１つ別の実施形態において、対象はクラスＩＩＩのＣＦ突然変異を有する。別の実施形態において、対象はクラスＩＶのＣＦ突然変異を有する。もう１つ別の実施形態において、対象はクラスＶのＣＦ突然変異を有する。別の実施形態において、対象はクラスＶＩのＣＦ突然変異を有する。
【０４８０】
１つの実施形態において、突然変異は、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ又はＧ５４２Ｘである。別の実施形態において、突然変異は、ΔＦ５０８又はＮ１３０３Ｋである。もう１つ別の実施形態において、突然変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ又はＧ１３４９Ｄである。別の実施形態において、突然変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗ又はＲ３４７Ｐである。もう１つ別の実施形態において、突然変異は、２７８９＋５Ｇ＞Ａ又はＡ４５５Ｅである。別の実施形態において、突然変異は、１２０Δ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ΔＩＴＣ又は４２７９ｉｎｓＡである。
【０４８１】
１つの実施形態において、対象は、次の突然変異：Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、Ｇ５４２Ｘ、ΔＦ５０８、Ｎ１３０３Ｋ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗ、Ｒ３４７Ｐ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、Ａ４５５Ｅ、１２０Δ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ΔＩＴＣ、４２７９ｉｎｓＡ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ及びＳ１２５５Ｐの１以上を有する。
【０４８２】
網膜色素変性症
網膜色素変性症（ＲＰ）は、網膜の桿体光受容器細胞の進行性変性により深刻な視力障害を引き起こす遺伝による退行性の眼疾患である。進行性の桿体変性の後に、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常及び錐体光受容器細胞の劣化が起こる可能性がある。
【０４８３】
突然変異したときＲＰを引き起こす可能性がある複数の遺伝子がある。ＲＰの遺伝パターンは、常染色体優性、常染色体劣性、Ｘ染色体連鎖、及び母体（ミトコンドリア）獲得として同定されている。Ｘ染色体連鎖したＲＰは、劣性で、主として雄にのみ影響を及ぼすか、又は優性で、雄と雌の両方に影響を及ぼすことができる。幾つかの二遺伝子性（２つの遺伝子により制御される）及びミトコンドリア形態のＲＰも知られている。
【０４８４】
低光量条件で見ることを可能にする視覚伝達カスケードで必須の役割を果たす色素であるロドプシンの遺伝子の突然変異が同定されている。この突然変異は、アミノ酸位置２３のプロリンをヒスチジンに置換する。ロドプシン遺伝子は光受容器外節の主要なタンパク質であり、網膜の、オプシン、感光性の膜結合Ｇタンパク質にカップリングした受容体及び可逆的に共有結合した補因子からなる。ロドプシン遺伝子の突然変異は、最も頻繁には常染色体優性の遺伝パターンに従う。
【０４８５】
タンパク質の円板内ドメインのＰ２３Ｈ突然変異が最初に報告されて以来、１５０までのＲＰ関連オプシン遺伝子突然変異が報告されている。これらの突然変異はオプシン遺伝子の至るところで見られ、タンパク質の３つのドメイン（円板内、膜貫通部、及び細胞質ドメイン）に沿って分布している。オプシン遺伝子の突然変異は、最も一般的にはミスセンス突然変異であり、ロドプシンタンパク質の誤った折り畳みを引き起こす。オプシン遺伝子の、プロリンがヒスチジンで置き換えられるアミノ酸２３の突然変異は、米国におけるロドプシンの突然変異の最大の割合を占める。ＲＰに関連するその他の突然変異としては、Ｔ５８Ｒ、Ｐ３４７Ｌ、Ｐ３４７Ｓ、並びにＩｌｅ２５５の欠失がある。まれなＰ２３Ａ突然変異は、常染色体優性のＲＰを起こす。
【０４８６】
ＲＰを有する対象において突然変異した遺伝子及びＲＰの型のリストを表５に挙げる。
【０４８７】
【表５】
2018521026.tif 000348
2018521026.tif 000349
2018521026.tif 000350
【０４８８】
従って、本発明は、更に、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、網膜色素変性症を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態において、対象はＲＰ遺伝子の突然変異を有する。
【０４８９】
１つの実施形態において、網膜色素変性症は、常染色体優性、常染色体劣性、Ｘ染色体連鎖又はミトコンドリア獲得である。
【０４９０】
１つの実施形態において、網膜色素変性症（ＲＰ）は、ＲＰ−１、ＲＰ−２、ＲＰ−３、ＲＰ−４、ＲＰ−６、ＲＰ−７、ＲＰ−９、ＲＰ−１０、ＲＰ−１１、ＲＰ−１２、ＲＰ−１３、ＲＰ−１４、ＲＰ−１５、ＲＰ−１７、ＲＰ−１８、ＲＰ−１９、ＲＰ−２０、ＲＰ−２２，ＲＰ−２３、ＲＰ−２４、ＲＰ−２５、ＲＰ−２６、ＲＰ−２７、ＲＰ−２８、ＲＰ−３０、ＲＰ−３１、ＲＰ−３２、ＲＰ−３３、ＲＰ−３４、ＲＰ−３５、ＲＰ−３６、ＲＰ−３７、ＲＰ−３８、ＲＰ−３９、ＲＰ−４０、ＲＰ−４１、ＲＰ−４２、ＲＰ−４３、ＲＰ−４４、ＲＰ−４５、ＲＰ−４６、ＲＰ−４７、ＲＰ−４８、ＲＰ−４９、ＲＰ−５０、ＲＰ−５１、ＲＰ−５３、ＲＰ−５４、ＲＰ−５５、ＲＰ−５６、ＲＰ−５７、ＲＰ−５８、ＲＰ−５９、ＲＰ−６０、ＲＰ−６１、ＲＰ−６２、ＲＰ−６３、ＲＰ−６４、ＲＰ−６６、ＲＰ−６７、ＲＰ−６８、ＲＰ−６９又はＲＰ−７０である。
【０４９１】
１つの実施形態において、対象は次の遺伝子：ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰＧＲ、ＲＨＯ、ＲＯＭ１、ＲＰ９、ＩＭＰＤＨ１、ＰＲＰＦ３１、ＣＲＢ１、ＰＲＰＦ８、ＴＵＬＰ１、ＣＡ４、ＰＲＰＦ３、ＡＢＣＡ４、ＲＰＥ６５、ＯＦＤ１、ＥＹＳ、ＣＥＲＫＬ、ＮＲＬ、ＦＡＭ１６１Ａ、ＦＳＣＮ２、ＴＯＰＯＲＳ、ＳＮＲＮＰ２００、ＳＥＭＡ４Ａ、ＰＲＣＤ、ＮＲ２Ｅ３、ＭＥＲＴＫ、ＵＳＨ２Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＲＯＭ１、ＫＬＨＬ７、ＰＤＥ６Ａ、ＲＧＲ，ＣＮＧＢ１、ＩＤＨ３Ｂ、ＳＡＧ、ＧＵＣＡ１Ｂ、ＣＮＧＡ１、ＢＥＳＴ１、ＴＴＣ８、ＲＤＨ１２、Ｃ２ｏｒｆ７１、ＡＲＬ６、ＩＭＰＧ２、ＰＤＥ６Ｇ、ＺＮＦ５１３、ＤＨＤＤＳ、ＰＲＰＦ６、ＣＬＲＮ１、ＭＡＫ、Ｃ８ＯＲＦ３７、ＲＢＰ３、ＮＥＫ２、ＳＬＣ７Ａ１４、ＫＩＺ、ＰＲＰＦ４、ＰＲＰＨ２、ＬＲＡＴ、ＳＰＡＴＡ７、ＡＩＰＬ１、ＣＲＸ、ＭＴ−ＴＳ２、ＲＬＢＰ１及びＷＤＲ１９の１以上に突然変異を有する。
【０４９２】
治療又は予防用途
ピラゾロピリダジン化合物及び非ピラゾロピリダジン化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の成分として対象に投与することができる。適切な薬学的担体又はビヒクルの非限定例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、緩衝用水、及びリン酸緩衝生理食塩水がある。これらの組成物は、例えば、ドロップ、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、及び徐放性製剤として投与することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油を含む。組成物は、更に、潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤を含むことができる。
【０４９３】
組成物は、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含むことができる。組成物は、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む単位投与形態に製剤化することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、約１ｎｇ〜約１，０００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。
【０４９４】
ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の投与量は、対象の症状、年齢、及び体重、プロテオパシーの種類及び重症度、投与の経路、並びに組成物の形態に応じて変化することができる。本明細書に記載されている組成物は、単回投与又は分割投与で投与することができる。幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の投与量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｎｇ〜約１０ｇ、約１ｎｇ〜約０．１ｇ／ｋｇ、又は約１００ｎｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０４９５】
投与は、例えば、局所、耳内、眼内、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、脳室内、関節内、髄腔内、嚢内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、座薬、又は経口であることができる。経口用の製剤としては、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中にピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含有する錠剤がある。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤又は充填材（例えば、スクロース及びソルビトール）、潤滑剤、流動促進剤、及び粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク）であることができる。眼用の製剤は、点眼薬の形態であることができる。
【０４９６】
ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はその組成物は、再構成のための凍結乾燥形態、例えば、非経口、皮下、皮内、筋肉内、又は静脈内投与用の等張、水性、又は生理食塩水緩衝液として提供することができる。組成物はまた、懸濁液、シロップ又はエリキシル剤のような、経口、耳内、鼻、又は舌下投与に有用な液体調製物の形態であることもできる。組成物はまた、カプセル、錠剤、丸薬、及び噛むことができる固体製剤のような、経口投与に適した形態であることもできる。組成物はまた、液体、粘稠液体、ペースト、又は粉末として皮膚投与のためのクリームとして製造することもできる。組成物はまた、エアロゾル化成分を用い、又は用いないで肺投与用の粉末として製造することもできる。
【０４９７】
組成物は、経口、耳内、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、頬側、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内及び眼投与形態であることができ、また血液脳関門を横切ることができる。
【０４９８】
組成物は、当技術分野で公知の様々な手段によって投与することができる。例えば、組成物は、経口で投与することができ、錠剤、カプセル、顆粒、粉末又はシロップとして製剤化することができる。或いは、組成物は、注射液（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、点滴調製物又は座薬として非経口で投与することができる。眼科用の場合、組成物は、点眼剤又は眼軟膏剤として製剤化することができる。耳用の組成物は、点耳薬、軟膏、クリーム、液体、ジェル、又は耳の内部若しくは表面用の膏薬として製剤化することができる。これらの製剤は、慣用の手段で製造することができ、また組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、又はコーティング剤のような任意の慣用の添加剤と混合することができる。
【０４９９】
組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤並びに酸化防止剤を含むことができる。
【０５００】
組成物は、例えば、経口、耳内、眼内、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に適切であり得る。組成物は、単位投与形態で提供することができ、当技術分野で公知の任意の方法によって製造することができる。
【０５０１】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ、粉末、顆粒の形態で、又は水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水の液体エマルションとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリンのような不活性の基剤、又はスクロース及びアカシアゴムを用いる）としての形態であってもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
【０５０２】
薬学的に許容される担体又はビヒクルの追加の例としては：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸のような充填材又は増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアゴムのような結合剤；（３）グリセロールのような保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；（６）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような滑剤；（１０）着色剤；並びに（１１）緩衝剤がある。同様な組成物は、軟質又は硬質充填ゼラチンカプセルで充填材として使用することができる。
【０５０３】
経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、ゲル、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤がある。液体投与形態は、当技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油、たとえば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含有することができる。
【０５０４】
懸濁液投与形態は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有することができる。
【０５０５】
対象組成物の経皮投与用の投与形態としては、ドロップ、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、及びパッチがある。軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。
【０５０６】
粉末及びスプレーは、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレーは、更に、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパンのような揮発性の非置換炭化水素のような普通の推進剤を含有し得る。
【０５０７】
組成物は、固体粒子のエアロゾルによって投与することができる。非水性の（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することができよう。音波ネブライザーは、分解を引き起こす可能性があるせん断への曝露を最小にするので使用することができる。
【０５０８】
水性のエアロゾルは、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の水溶液又は懸濁液を非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、又はポリエチレングリコール）；血清アルブミンのようなタンパク質；ソルビタンエステル；脂肪酸；レシチン；アミノ酸；緩衝剤；塩；砂糖；又は糖アルコールのような慣用の薬学的に許容される担体又はビヒクルと共に製剤化することによって作製することができる。
【０５０９】
非経口投与に適した組成物は、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される無菌で等張の水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルション、又は使用直前に無菌の注射可能な溶液若しくは分散液に再構成することができる無菌の粉末を含み、これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、又は製剤を対象の血液と等張にするための溶質、及び懸濁若しくは増粘剤を含有することができる。
【０５１０】
一定の実施形態を参照して本発明を説明して来たが、他の実施形態は本明細書および特許請求の範囲を考慮すれば当業者には明らかとなるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方について多くの修正を実施することが可能であることが当業者には明らかとなるであろう。
【０５１１】
文献の援用
本出願に開示されている各々の文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2018521026.tif 000408