(57)【要約】疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらすオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物が開示される。オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与を含む疼痛（例えば、片頭痛）を処置するための方法も開示される。上記オキシトシンペプチドはまた、上記マグネシウム塩の投与の前または後に投与され得る。前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法であって、ここで、該オキシトシンペプチドと該マグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす、方法。
【請求項２】
前記オキシトシンペプチドが、前記マグネシウム塩と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オキシトシンペプチドが、前記マグネシウム塩の投与の前または後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記オキシトシンペプチドが、頭蓋顔面粘膜投与を介して投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記オキシトシンペプチドが、鼻腔内投与を介して投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウム塩が、鼻腔内投与を介して投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記マグネシウム塩が、塩化マグネシウムを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記マグネシウム塩が、クエン酸マグネシウムを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記オキシトシンペプチドの有効用量が、約０．５μｇ〜約２０００μｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記マグネシウム塩の有効用量が、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムを提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウム塩の有効用量が、約１．１％〜約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ〜約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウム塩の有効用量が、約１．３６％のマグネシウムを含む水溶液において投与される約６６μｇの該オキシトシンペプチドを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記疼痛が、急性疼痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記疼痛が、偶発性疼痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記疼痛が、頭痛または顔面痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記疼痛が、三叉神経関連の疼痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疼痛が、片頭痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記疼痛が、頸部痛、肩部痛または上肢痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記疼痛が、頸神経関連の疼痛である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記オキシトシンペプチドが、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物であって、該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する、組成物。
【請求項２３】
前記オキシトシンペプチドが、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記マグネシウム塩が、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムを含む、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記マグネシウム塩が、塩化マグネシウムおよびクエン酸マグネシウムを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬの前記オキシトシンペプチドを含む液体製剤である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記液体製剤が、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの前記オキシトシンペプチドを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、約３ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量で前記マグネシウム塩を含む液体製剤である、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記液体製剤が、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
１つまたはそれを超える賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定剤、保存剤、粘膜接着剤、抗菌剤、緩衝剤および／または他の添加物をさらに含む、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、約４．５のｐＨを有する、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、経鼻投与に適している、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
さらに鼻腔内投与用のデバイスを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
鼻腔内投与用の前記デバイスが、鼻腔用ポンプ装置である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記鼻腔用ポンプ装置が、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ポンプアクチュエータが、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記鼻腔用ポンプ装置が、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記鼻腔用ポンプ装置が、以下：
（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量の請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の組成物および薬学的に許容され得るキャリアを投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法。
【請求項４０】
請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の組成物および包装材を含む、キット。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法に従って前記組成物を投与するための指示書をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年１月７日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１００，８６２号に基づく優先権を主張しており、この仮特許出願の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物に関する。オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与を含む、疼痛（例えば、片頭痛）を処置するための方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
オキシトシンは、哺乳動物の視床下部の室傍核および視索上核で主に産生される天然に存在する９アミノ酸の神経ペプチドである。オキシトシンは、分散した神経路を介して中枢神経系に放出され、下垂体後葉を介して末梢循環に放出される。合成オキシトシン（Ｐｉｔｏｃｉｎ（登録商標））の筋肉内注射または点滴静注は、子宮収縮を生じさせるかまたは改善して経腟分娩を促すために、および分娩後出血を管理するために、現在、米国において承認されている。鼻腔内オキシトシン（Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標））は、射乳を刺激して母乳栄養を促すために１９６０年から１９９７年まで米国において承認されていた。Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標）という鼻腔用スプレーは、製造者の要請で米国市場から撤退したが、鼻腔内オキシトシンは、今でもスイス、ポルトガルまたはブラジルなどの米国国外の国で販売されている。最近、鼻腔内投与による頭痛などの疼痛の処置におけるオキシトシンペプチドの使用が実証された。ＷＯ２００７／０２５２４９Ａ２およびＷＯ２００７／０２５２８６Ａ２を参照のこと（これらの開示は、参照により本明細書中に援用される）。
【０００４】
疼痛は、脳のある特定の構造の活性化によって部分的に媒介される知覚である。疼痛は通常、皮膚または他の末梢組織を神経支配する侵害受容器と呼ばれる特殊なニューロンが、機械的、熱的、化学的または他の侵害性の刺激によって活性化されると惹起される。疼痛は、疼痛の処理に関与する末梢神経または中枢神経の構造が、例えば、外傷、虚血または炎症の結果として機能亢進になるときにも生じる。疼痛の他の原因としては、疾患特異的プロセス、代謝障害、筋痙攣、および神経障害性の事象または症候群の発生が挙げられる。非オピオイド類（例えば、アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬またはＮＳＡＩＤ）、オピオイド類および補助鎮痛薬（例えば、ガバペンチン）をはじめとした広範囲の薬物療法が利用可能であるにもかかわらず、疼痛は、米国だけで数百万人を苦しませ続けており、患者、ヘルスケアおよびビジネスに対して深刻な負担になったままである。
オキシトシンは、三叉神経痛および片頭痛などの、三叉神経に関連する疼痛、特に慢性疼痛を低減させると示されている。ヒトでの臨床試験から、片頭痛の処置における鼻腔内オキシトシンの有効性が実証された。しかしながら、これらの治験は、経鼻オキシトシンによって引き起こされる痛覚消失までの潜時がおよそ２時間であり、投与の約４時間後まで最大鎮痛効果が顕われなかったことを示した。したがって、より速く鎮痛効果を発揮することができるオキシトシンペプチド製剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２５２４９号
【特許文献２】国際公開第２００７／０２５２８６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の簡単な要旨）
頭蓋顔面粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）を介して疼痛を処置するための方法ならびにオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物が提供される。本明細書中に記載される方法およびマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤は、オキシトシン単独と比べてより速い、より強いおよびより長く持続する鎮痛効果を提供する。
【０００７】
１つの態様において、本発明は、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法を提供し、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、共に同時投与されてもよいし、連続的に同時投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、同じ単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）で、または別個の単位用量もしくは製剤単位で、マグネシウム塩と共に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、連続的に投与される。例えば、オキシトシンペプチドは、マグネシウム塩の投与後にある時間が経過してから投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
【０００８】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、それを必要とする被験体に、同じ経路を介して投与されてもよいし、異なる経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）を介して投与される。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩の両方が、同じ製剤として鼻腔内に投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ〜約２０００μｇ、好ましくは、約８μｇ〜約１０００μｇ、より好ましくは、約１５μｇ〜約１２０μｇである。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウム、好ましくは、約５０μｇ〜約３４ｍｇのマグネシウム、より好ましくは、約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムを提供する。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムまたは約５０μｇ〜約３４ｍｇのマグネシウムまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムを提供する量で投与されるクエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムまたは約５０μｇ〜約３４ｍｇのマグネシウムまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムを提供する量で投与されるクエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムである。いくつかの実施形態において、有効用量のマグネシウム塩は、約０．４８ｍｇ〜約６００ｍｇのクエン酸マグネシウム、好ましくは、約０．４８ｍｇ〜約３００ｍｇのクエン酸マグネシウム、より好ましくは、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのクエン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、約１％〜約２５％（好ましくは、約１０％〜約１４％、例えば、約１２％）（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約０．５μｇ〜約２０００μｇまたは約１５μｇ〜約１２０μｇ（例えば、約６６μｇ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、約０．１１％〜約２．８％（好ましくは、約１．１％〜約１．６％、例えば、約１．３６％）（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約０．５μｇ〜約２０００μｇまたは約１５μｇ〜約１２０μｇ（例えば、約６０μｇまたは約６６μｇ）のオキシトシンペプチドを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、上記方法によって処置可能な疼痛には、オキシトシンペプチドによって処置可能な任意の疼痛（例えば、口腔顔面痛および頭蓋顔面痛（例えば、頭痛）、頸部痛（例えば、後頭神経痛）、肩部痛または上肢痛）が含まれる。いくつかの実施形態において、疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛または偶発性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、頭痛または顔面痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、三叉神経関連の疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、片頭痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、頸神経関連の疼痛である。
【００１１】
１つの実施形態において、本発明は、片頭痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する（例えば、鼻腔内に）工程を含む、片頭痛を処置するための方法を提供し、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤および疼痛の処置におけるその使用を提供する。したがって、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物が提供され、ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムである。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ（または約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬまたは約１３ｍｇ／ｍＬまたは約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムを提供する量でマグネシウム塩を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、組成物は、１つまたはそれを超える賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定剤、保存剤、粘膜接着剤、抗菌剤、緩衝剤および／または他の添加物をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約２〜約７（好ましくは、約４．５）のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩ならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物が提供され、ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、組成物は、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）に適合している。いくつかの実施形態において、組成物は、鼻腔内投与に適合しており、さらにその組成物は、鼻腔内投与用のデバイス（例えば、鼻腔用ポンプ装置（ｎａｓａｌ  ｐｕｍｐ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）、例えば、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える鼻腔用ポンプ装置）を含み得る。いくつかの実施形態において、鼻腔用ポンプ装置は、以下のうちの１つ以上を備える：（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、（ｉｉ）無金属流路および（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料。いくつかの実施形態において、鼻腔用ポンプ装置は、定量（例えば、１スプレーあたり約５０〜約１５０μＬまたは１スプレーあたり約５０μＬ）を提供する。
【００１５】
有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を、疼痛の処置を必要とする被験体の鼻腔内に投与する工程を含む、それを必要とする被験体において疼痛を処置するための方法も提供される。
【００１６】
疼痛の処置を必要とする被験体の疼痛を処置するための方法において使用するための、本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤がさらに提供される。疼痛を処置するための薬の製造における、本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の使用も提供される。
【００１７】
鼻腔用ポンプ装置などの鼻腔内投与用のデバイスに含められた本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤および好適な包装材を含むキットも提供される。そのキットは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を必要とする被験体にマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与するための指示書をさらに含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】顔面の温痛覚のラットモデルにおける塩化マグネシウムまたは乳酸マグネシウムの効果。ラットを生理食塩水、１５％塩化マグネシウムまたは１％乳酸マグネシウムで処置し、処置の直前ならびに処置の１、２および３時間後に引っ込め反応潜時を計測した。
【００１９】
【図２】顔面の温痛覚のラットモデルにおけるクエン酸マグネシウムの経鼻適用の鎮痛効果の用量依存性。ラットを３、６、１０または１２％クエン酸マグネシウムで処置し、処置の直前ならびに処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後に引っ込め反応潜時を計測した。
【００２０】
【図３】顔面の温痛覚のラットモデルにおけるオキシトシンの経鼻適用の鎮痛効果の用量依存性。ラットを１、４または８μｇのオキシトシンで処置し、処置の直前ならびに処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後に引っ込め反応潜時を計測した。
【００２１】
【図４Ａ】１μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。１μｇのオキシトシン単独、６％クエン酸マグネシウム単独、１μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値および１μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後の反応潜時の差を測定した。
【００２２】
【図４Ｂ】図４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄ。１μｇのオキシトシンを含む３、６または１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。オキシトシン単独、クエン酸マグネシウム単独、オキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値およびオキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の４５分後の反応潜時の差を測定した。
【図４Ｃ】図４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄ。１μｇのオキシトシンを含む３、６または１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。オキシトシン単独、クエン酸マグネシウム単独、オキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値およびオキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の４５分後の反応潜時の差を測定した。
【図４Ｄ】図４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄ。１μｇのオキシトシンを含む３、６または１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。オキシトシン単独、クエン酸マグネシウム単独、オキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値およびオキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の４５分後の反応潜時の差を測定した。
【００２３】
【図５】４μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。４μｇのオキシトシン単独、６％クエン酸マグネシウム単独、４μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値および４μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の１２０分後の反応潜時の差を測定した。
【００２４】
【図６Ａ】８μｇのオキシトシンを含む１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。８μｇのオキシトシン単独、１２％クエン酸マグネシウム単独、８μｇのオキシトシンを含む１２％クエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値および８μｇのオキシトシンを含む１２％クエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後の反応潜時の差を測定した。
【００２５】
【図６Ｂ】図６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄ。８μｇのオキシトシンを含む３、６または１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。オキシトシン単独、クエン酸マグネシウム単独、オキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値およびオキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の１５分後の反応潜時の差を測定した。
【図６Ｃ】図６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄ。８μｇのオキシトシンを含む３、６または１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。オキシトシン単独、クエン酸マグネシウム単独、オキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値およびオキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の１５分後の反応潜時の差を測定した。
【図６Ｄ】図６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄ。８μｇのオキシトシンを含む３、６または１２％クエン酸マグネシウム溶液の経鼻適用の鎮痛効果。オキシトシン単独、クエン酸マグネシウム単独、オキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の相加効果の計算値およびオキシトシンを含むクエン酸マグネシウム溶液の実際の適用について、処置の１５分後の反応潜時の差を測定した。
【００２６】
【図７】オキシトシン（８μｇ）を含む２０％硫酸マグネシウム七水和物溶液の鼻腔内投与の１２０分後の経鼻適用の鎮痛効果。
【００２７】
【図８】ラット足炎症モデルにおける０（ビヒクル）、１９３、３８５および７６８μｇの用量の経鼻オキシトシンの鼻腔内投与の３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後および２４時間後に観察された鎮痛効果。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、とりわけ、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物ならびにそのマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の頭蓋顔面投与（例えば、鼻腔内投与）によって疼痛を処置するための方法を提供する。
【００２９】
（定義）
本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、用語「処置」または「疼痛を処置する」とは、目的の作用物質を被験体に投与することを指し、ここで、その作用物質は、疼痛を軽減するか、またはその被験体が処置される原因である有痛性の病態を予防する。
【００３０】
最も厳密な意味における痛覚消失は、疼痛が無いことであるが、本明細書中で使用されるとき、「痛覚消失」または「鎮痛効果」とは、痛覚過敏および／または異痛症の低減を含む、被験体が知覚する疼痛の低減のことを指す。「痛覚消失」または「鎮痛効果」は、疼痛の頻度の低下も含む。
【００３１】
「痛覚消失剤」、「鎮痛剤」または「鎮痛薬」とは、疼痛エピソードを軽減するかもしくは予防するかまたは疼痛エピソードの頻度を低下させる任意の生体分子、薬物または活性な作用物質のことを指す。
【００３２】
「協力作用」、「相乗作用」または「相乗効果」とは、一方が他方の作用を補完するかまたは増強することにより、所与の用量の２つまたはそれを超える化合物を個別に投与した場合のそれらの化合物の効果を合算することによって予測または予想され得る効果よりも高い効果をもたらすような様式での２つまたはそれを超える化合物の連合作用のことを指す。２つまたはそれを超える鎮痛剤を併用して使用することによって、個々の薬剤の効果を合計することによって予想または予測され得る、等しい量におけるそれらのいずれかの個々の痛覚消失または鎮痛効果よりも大きな、有痛性の刺激（異痛症および／または痛覚過敏）に対する疼痛の強度または感度が全体的に減少するとき、「相乗的な痛覚消失」または「相乗的な鎮痛効果」が達成されると言われる。２つまたはそれを超える鎮痛剤を併用して使用することによって、個々の鎮痛剤を等しい量で単独で使用して投与した後に生じ得るものよりも速い痛覚消失もしくは鎮痛効果の発生および／またはより長く持続する痛覚消失もしくは鎮痛効果がもたらされるときも、同様に「相乗的な痛覚消失」または「相乗的な鎮痛効果」が達成されたとみなされる。
【００３３】
「急性疼痛」とは、（慢性疼痛とは対照的に）限られた時間にわたって持続する、特定の原因（損傷、感染、炎症など）によって急激に発症した疼痛のことを指す。「慢性疼痛」とは、疼痛の持続した状態のことを指す。慢性疼痛は、長期間治らないまたは難治性の病状または疾患に関連することが多い。慢性疼痛とは、高頻度で生じる疼痛状態のことも指し得る。例えば、人が１ヶ月あたり１５日間またはそれを超えて頭痛を経験する場合、その人は、「慢性片頭痛」を有すると見なされる。「偶発性疼痛」とは、繰り返しであるが時折生じる疼痛のことを指す。例えば、偶発性片頭痛を経験する人では、片頭痛発作間に数週間および数ヶ月間が経過し得る。
【００３４】
「頭蓋顔面粘膜投与」とは、鼻、鼻腔路、鼻腔の粘膜表面；歯肉（歯ぐき）を含む口腔の粘膜表面、口腔底、口唇、舌、舌下口腔表面（舌小帯および口腔底を含む）、ならびに眼の粘膜表面または眼の周辺の粘膜表面（結膜、涙腺、鼻涙管を含む）ならびに上眼瞼または下眼瞼および眼の粘膜への送達のことを指す。
【００３５】
「鼻腔内投与」または「鼻腔内に投与される」とは、スプレー、液滴、粉末、ゲル、フィルム、吸入剤または他の手段による鼻、鼻腔路または鼻腔への送達のことを指す。
【００３６】
「鼻腔の下の領域」とは、一般に、中鼻甲介および下鼻甲介が突出していて、三叉神経によって著しく神経支配される鼻腔の領域である鼻腔部分のことを指す。「鼻腔の上の領域」は、嗅覚の神経支配が位置している、上部３分の１および篩板領域によって定義される。
【００３７】
「被験体」または「患者」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物のことを指し、ヒトが含まれるがこれに限定されない。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ）、競技用動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギおよびウマ）、霊長類、マウスおよびラットが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００３８】
本明細書中で使用されるとき、「オキシトシンペプチド」とは、天然のオキシトシンに関連する生物学的活性を有する物質のことを指す。オキシトシンペプチドは、天然に存在する内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体であり得る。オキシトシンペプチドは、非内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体でもあり得る。１つの態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンである。他の態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンのアナログまたは誘導体であり得る。
【００３９】
本明細書中で使用されるとき、「アナログ」または「誘導体」とは、天然に存在するオキシトシンに類似の任意のペプチドのことを指し、そのペプチド中の１つまたはそれを超えるアミノ酸が、置換、欠失または挿入されている。この用語は、１つまたはそれを超えるアミノ酸（例えば、１つ、２つまたは３つのアミノ酸）が例えば化学修飾によって改変された任意のペプチドのことも指す。一般に、この用語は、オキシトシン活性を示すが、所望であれば異なる効力または薬理学的プロファイルを有し得るすべてのペプチドを包含する。
【００４０】
本明細書中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段示されない限り、複数の指示対象を含むことに注意するべきである。さらに、本明細書中で使用されるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその同族言語は、それらの包括的な意味で使用され；つまり、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」およびその対応する同族言語と等価である。
【００４１】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値およびその規定範囲内の他の任意の規定値または介在値が、本開示の範囲内に包含されると意図されている。例えば、１μｇ〜８μｇという範囲が規定される場合、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇおよび７μｇ、ならびに１μｇまたはそれを超える値の範囲かつ８μｇまたはそれ未満の値の範囲も明示的に開示されると意図されている。１０〜１４％という範囲が規定される場合、１０％、１１％、１２％、１３％および１４％も明示的に開示されると意図されている。さらに、ある規定範囲内の任意の規定値または介在値と他の任意の規定値または介在値との間の、その規定範囲内のより狭い各範囲が、本開示の範囲内に包含される。これらのより狭い範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含められてもよいし、その範囲から除外されてもよく、一方もしくは両方の限界がそのより狭い範囲に含められた各範囲またはいずれの限界もそのより狭い範囲に含められない各範囲も、その規定範囲の明確に除外される任意の限界に制約される本開示に包含される。規定範囲が、一方または両方の限界を含む場合、それらの含められる限界のいずれかまたは両方を除外した範囲も本開示に含められる。
【００４２】
（オキシトシンペプチド）
オキシトシンは、単離および配列決定された最初のペプチドホルモンの１つであった。天然のオキシトシンは、１位と６位の間にジスルフィド架橋を形成する２つのシステイン残基を有する９アミノ酸の環状ペプチドホルモンである。ヒトオキシトシンのアミノ酸配列は、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）である。
【００４３】
オキシトシンを生成するためのプロセスが報告されている。例えば、米国特許第２，９３８，８９１号および米国特許第３，０７６，７９７号を参照のこと。さらに、オキシトシンは、商業的に入手可能である。種々のペプチドアナログおよびペプチド誘導体が入手可能であり、その他のものは、本発明における使用のために企図され得、公知の方法に従って生成され得、生物学的活性について試験され得る。オキシトシンアナログとしては、４−トレオニン−１−ヒドロキシ−デアミノオキシトシン、４−セリン−８−イソロイシン−オキシトシン、９−デアミノオキシトシン、７−Ｄ−プロリン−オキシトシンおよびそのデアミノアナログ、（２，４−ジイソロイシン）−オキシトシン、デアミノオキシトシンアナログ、１−デアミノ−１−モノカルバ−Ｅ１２−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）］−ＯＴ（ｄＣＯＭＯＴ）、４−トレオニン−７−グリシン−オキシトシン（ＴＧ−ＯＴ）、オキシプレシン（ｏｘｙｐｒｅｓｓｉｎ）、デアミノ−６−カルバ−オキシトキシン（ｄＣ６０）、Ｌ−３７１，２５７、ならびにＬ−３７４，９４３などのオルト−トリグルオロ−エトキシフェニルアセチルコアを含む関連するシリーズの化合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。他の例示的なオキシトシンアナログとしては、４−トレオニン−１−ヒドロキシ−デアミノオキシトシン、９−デアミノオキシトシン、グリシンアミド残基の代わりにグリシン残基を含むオキシトシンのアナログ、７−Ｄ−プロリン−オキシトシン（２，４−ジイソロイシン）−オキシトシン、ナトリウム利尿活性および利尿活性を有するオキシトシンのアナログ、デアミノオキシトシンアナログ；長時間作用型オキシトシンアナログ、１−デアミノ−１−モノカルバ−Ｅ１２−［Ｔｙｒ（ＯＭｅ）］−ＯＴ（ｄＣＯＭＯＴ）、カルベトシン、（１−ブタン酸−２−（Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン）−１−カルバオキシトシン、デアミノ−１モノカルバ−（２−Ｏ−メチルチロシン）−オキシトシン［ｄ（ＣＯＭＯＴ）］）、［Ｔｈｒ４−Ｇｌｙ７］−オキシトシン（ＴＧ−ＯＴ）、オキシプレシン、Ｉｌｅ−コノプレッシン、デアミノ−６−カルバ−オキシトキシン（ｄＣ６０）、ｄ［Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴ、ｄ［Ｔｈｒ（４），Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｔｈｒ（４），Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃフルオレセイン）］ＶＴ、ｄ［Ｏｍ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴ、ｄ［Ｔｈｒ（４），Ｏｍ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｏｍ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｔｈｒ（４），Ｏｍ（８）（５／６Ｃ−フルオレセイン）］ＶＴおよび１−デアミノ−オキシトシン（残基１と６の間のジスルフィド架橋がチオエーテルに置き換えられている）およびデサミノ−オキシトシンアナログ（ジスルフィド結合がジセレニド結合、ジテルリド結合、テルロセレノ（ｔｅｌｌｕｒｏｓｅｌｅｎｏ）結合、テルロスルフィド（ｔｅｌｌｕｒｏｓｕｌｆｉｄｅ）結合またはセレノスルフィド結合に置き換えられている）（例えば、参照により本明細書中に援用されるＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１１／１２０，０７１に記載されているオキシトシンのペプチドアナログ）が挙げられる。本発明において使用するためのペプチドは、天然に存在するペプチド配列内または天然のペプチド配列内のアミノ酸の部分的な置換、付加または欠失によって入手可能なペプチドであり得る。ペプチドは、例えば、カルボキシル末端のアミド化（−ＮＨ２）、そのペプチドにおけるＤアミノ酸の使用、小さな非ペプチジル部分の組み込み、ならびにアミノ酸自体の修飾（例えば、側鎖Ｒ基のアルキル化またはエステル化）によって化学的に改変され得る。そのようなアナログ、誘導体およびフラグメントは、天然のオキシトシンペプチドの所望の生物学的活性を実質的に保持するはずである。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、４−セリン−８−イソロイシン−オキシトシンまたは９−デアミノオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、カルベトシンである。本開示は、他の公知のオキシトシンアナログ、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１２／０４２３７１およびＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４，５７：５３０６−５３１７（これらの全内容が参照により本明細書中に援用される）に記載されているペプチド性オキシトシンレセプターアゴニストも包含する。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４，５７：５３０６−５３１７の中の表１〜３に記載されている化合物番号１〜６５から選択される化合物である。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、化合物番号３１（［２−ＴｈｉＭｅＧｌｙ７］ｄＯＴ）、化合物番号４７（カルバ−６−［Ｐｈｅ２，ＢｕＧｌｙ７］ｄＯＴ）、化合物番号５５（カルバ−６−［３−ＭｅＢｚｌＧｌｙ７］ｄＯＴ）および化合物番号５７（メロトシン（ｍｅｒｏｔｏｃｉｎ）とも称されるカルバ−１−［４−ＦＢｚｌＧｌｙ７］ｄＯＴ）からなる群より選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、オキシトシンまたはオキシトシンアナログは、異なる原子質量を有する同位体によって置き換えられた１つまたはそれを超える原子を有することによって同位体的に標識される。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素の同位体（例えば、２Ｈおよび３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、１３Ｃおよび１４Ｃ）、窒素の同位体（例えば、１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１８Ｏおよび１７Ｏ）、リンの同位体（例えば、３１Ｐおよび３２Ｐ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）および硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）が挙げられる。同位体的に標識された化合物は、従来の手法に従って、ある被験体または他の被験体に投与された後、検出されて、有用な診断的および／または治療的な管理データをもたらし得る。さらに、同位体的に標識された化合物は、それを必要とするある被験体または他の被験体に投与されて、治療的に有益な吸収、分布、代謝および／または排泄プロファイルをもたらし得る。オキシトシンペプチド、例えば、ヒトオキシトシンまたはそのアナログもしくは誘導体のすべての同位体バリエーションが、放射性であるか否かを問わず、企図される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【００４６】
「国際単位」（ＩＵ、ＵＩまたはＩＥ）は、ビタミン、ホルモンおよびワクチンを定量するために使用される活性の国際的に受け入れられている単位である。国際単位は、複数の原料物質由来の調製物を標準化するために、規定の生物学的アッセイを用いて測定される活性の単位を与える物質の量を定義する。同様に、ＵＳＰ単位は、薬物製品の同一性、強度、品質、純度および稠度を保証するために、米国食品医薬品局と協力して米国薬局方が確立した規定の投与量単位である。一般に、ＵＳＰ単位は、協調を試みたことから国際単位と等しい。慣例により、オキシトシンの場合、１単位の活性は、通常、およそ２マイクログラムの合成オキシトシンペプチドに等しいと定義されているか；または１ｍｇが、５００単位に等しい（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）。ゆえに、本明細書中で使用されるとき、１「ＩＵ」または１「国際単位」のオキシトシンペプチドは、およそ２マイクログラムの合成ペプチドと同じ生物学的活性を有するかまたは同じレベルの生物学的作用（例えば、ラット子宮片の収縮反応）をもたらすオキシトシンペプチドの量である。活性がより弱いアナログであれば、同じレベルの生物学的作用を達成するためにより多くの物質を必要とするだろう。薬物の効力の測定は、当業者に周知であり、参照として合成オキシトシンを使用するインビトロアッセイまたはインビボアッセイのいずれかを含み得る。Ａｔｋｅ  ａｎｄ  Ｖｉｌｈａｒｄｔ  Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １９８７：１１５（１）：１５５−６０；Ｅｎｇｓｔｒｏｍら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８：３５５（２−３）：２０３−１０。
【００４７】
（マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤）
１つの態様において、本発明は、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤および疼痛の処置におけるその使用を提供する。
【００４８】
マグネシウムは、生活および健康の多くの局面（例えば、エネルギーの産生、酸素の取り込み、中枢神経系の機能、電解質のバランス、グルコースの代謝および筋肉の活動）に関わる。マグネシウムは、筋痛および神経痛などの疼痛の低減においても臨床上有効であると見出されている。マグネシウム塩は、静脈内に投与されたとき、ならびにラットおよびヒトの脊髄に直接適用されたとき、鎮痛性であると見出されている。これらの効果の基礎をなす機構は不明であるが、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）神経伝達物質レセプターの非競合的遮断もしくはアロステリックモジュレーターとしてのオキシトシンレセプター作用の親和性の増大のいずれか、またはその両方が関わっている可能性が高い。
【００４９】
オキシトシンは、ヒトおよびラットの頭痛および頭蓋顔面痛を処置すると知られており、
ラットの上肢では、鼻腔内に投与されたとき、オキシトシンレセプターが過剰発現されている慢性疼痛の処置において特に有効である。しかしながら、ヒト患者の頭痛、例えば、片頭痛の処置におけるオキシトシンの鎮痛効果は、投与の直後に生じないことが観察されている。むしろ、有意な痛覚消失の発生までに最初の期間として最大２時間が必要であり、最大の鎮痛効果に達するまでには４時間が必要であるが、この最初の期間中、患者は疼痛に苦しみ続ける。本発明者は、オキシトシンとマグネシウム塩との同時投与が、疼痛強度の予想外の相乗的低下、ならびに鎮痛効果のより速い発生およびより長い持続時間をもたらし得ることを驚くべきことに見出した
【００５０】
したがって、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物が提供され、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する。その組成物は、疼痛の処置を必要とする被験体において疼痛を処置するために使用されたとき、以下の結果のうちの１つまたはそれを超える結果をもたらすことができる：（ｉ）個別に投与される当量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の痛覚消失または鎮痛効果の合計を超える全体的な痛覚消失または鎮痛効果（有痛性の刺激（異痛症および／または痛覚過敏）に対する疼痛の強度および／または感度の低下）；（ｉｉ）個別に投与される当量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩による疼痛頻度の低下の合計を超える、被験体が経験する疼痛の頻度の低下；（ｉｉｉ）単独で投与される当量の任意の鎮痛剤よりも速い痛覚消失または鎮痛効果の発生；および／または（ｉｖ）単独で投与される当量の任意の鎮痛剤よりも長く持続する痛覚消失または鎮痛効果。いくつかの実施形態において、その組成物は、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含み、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、結果（ｉ）〜（ｉｖ）の１つまたはそれを超える結果をもたらす量で存在する。
【００５１】
マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のオキシトシンペプチドとマグネシウムとの相対的比率は、最適かつ相乗的な痛覚消失を達成する際に重要である。オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の最適な量は、具体的な疼痛のタイプ、所望の相乗効果のタイプ、および投与経路などの他の因子に依存し得る。例えば、マグネシウムの量は、痛覚消失をより速く発生させるために重要であり得；オキシトシンの量は、痛覚消失をより長く持続させるために重要であり得、オキシトシンとマグネシウムとの相対比は、疼痛の強度を最大限低下させるために重要であり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。好ましい実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．２ｍｇ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５００ＩＵ／ｍＬ〜約６０００ＩＵ／ｍＬ、約２５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約６０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約４０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約２０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約８００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約６００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約５００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約４００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約２００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１５０ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約６０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約５０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約４０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約３０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約２０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約８００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約６００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約５００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約４００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約３００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約２００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ〜約１５０ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約６０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約５０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約４０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約２０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約１５００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約５００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ〜約２５０ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ〜約５０００ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ〜約２５００ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ〜約５００ＩＵ／ｍＬ、約５００ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ、約５００ＩＵ／ｍＬ〜約５０００ＩＵ／ｍＬ、または約５００ＩＵ／ｍＬ〜約２５００ＩＵ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。好ましい実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬ、または約１００ＩＵ／ｍＬ〜約６００ＩＵ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【００５４】
疼痛を処置する際に使用されると相乗的な痛覚消失をもたらすならば、任意のマグネシウム塩（例えば、水溶性マグネシウム塩）を、本発明のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中にマグネシウムを提供するために使用してよい。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤において使用されるマグネシウム塩は、いくつかの因子（例えば、製剤が投与されたときに送達され得る遊離マグネシウムイオンの量、液体製剤用の媒質におけるマグネシウム塩の溶解度、対イオンの酸性度／塩基性度、および／または塩の解離定数）に基づいて選択され得る。例えば、液体製剤では、マグネシウム塩は、オキシトシンペプチドとともに相乗的な痛覚消失をもたらすために必要とされるマグネシウムイオン濃度を送達するために液体媒質に十分に可溶性である必要がある。マグネシウム塩を選択する際、他の因子（例えば、製剤中の他の物質との適合性、および対イオンが製剤において他の機能を発揮する能力）も考慮され得る。例えば、クエン酸マグネシウムは、望ましい量のマグネシウムまたは望ましいマグネシウムイオン濃度を提供するのに十分、水溶液に可溶性であり；クエン酸塩は、薬学的に許容され得；クエン酸塩は、緩衝剤の一部であり得；クエン酸マグネシウムは、製剤にとって好ましい風味を付加し得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のマグネシウムイオンは、１種またはそれを超えるマグネシウム塩を使用することによって提供され得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のマグネシウム塩は、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を調製する際に最初に使用されたマグネシウム塩であってもよいし、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の調製中にインサイチュで形成されてもよい。例えば、塩化マグネシウムが、製剤の調製において最初に使用され得；その製剤にクエン酸を添加する際に、クエン酸マグネシウムがインサイチュで形成され得る。そのような場合、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のマグネシウムイオンは、塩化マグネシウムとクエン酸マグネシウムとの両方によって提供される。
【００５５】
本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤において使用されるマグネシウム塩は、商業的供給源から入手され得るか、または当該分野で公知の方法に従って調製され得る。例えば、クエン酸マグネシウムは、Ｓｔａｓｚｃｚｕｋ  Ｐら、Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ  Ｐｒｏｂｌ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｐｒｏｃ  ３７：１４９−１５８（２００３）、米国特許第１，９３６，３６４号および米国特許第２，２６０，００４号に記載されている手順に従って調製され得る。
【００５６】
したがって、いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クエン酸マグネシウムを含む。そのマグネシウム塩の濃度は、その塩の重量基準の濃度もしくはパーセンテージ、またはその塩によって提供されるＭｇもしくはＭｇ２＋の当量濃度もしくは当量の濃度によって計測され得る。液体製剤の場合、重量パーセント（ｗ／ｖ）は、１００ｍＬの溶液中のマグネシウム塩のグラム量を意味する。例えば、１０％（ｗ／ｖ）クエン酸マグネシウム溶液は、１００ｍＬの溶液中に１０ｇのクエン酸マグネシウムを含む。クエン酸マグネシウムの代わりに他のマグネシウム塩が使用される場合、本明細書中に記載される方法および製剤において使用するために企図されるマグネシウム濃度は、クエン酸マグネシウムを本明細書中に列挙される量で使用することによって生じる濃度に等しい。
【００５７】
上記製剤中に存在するマグネシウムの量は、重量パーセント（ｗ／ｖ）（１００ｍＬの溶液あたりのマグネシウムまたはＭｇ２＋のグラム）、ｍｇ／ｍＬ（１ミリリットルの溶液あたりのマグネシウムまたはＭｇ２＋のミリグラム）またはモル濃度（１リットルの溶液あたりのマグネシウムもしくはＭｇ２＋のモルと定義される「Ｍ」；または１リットルの溶液あたりのマグネシウムもしくはＭｇ２＋のミリモルと定義される「ｍＭ」）でも表現され得る。クエン酸マグネシウム（無水二塩基性クエン酸マグネシウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｄｉｂａｓｉｃ）、分子量：２１４．４）の溶液によって提供されるマグネシウムまたはＭｇ２＋（原子量：２４．３）の当量は、以下のように算出され得る：
［％Ｍｇ２＋（ｗ／ｖ）］＝（２４．３／２１４．４）＊［％クエン酸Ｍｇ（ｗ／ｖ）］＝０．１１３＊［％クエン酸Ｍｇ（ｗ／ｖ）］
ｍＭ  Ｍｇ２＋＝４１１．５＊［％Ｍｇ２＋（ｗ／ｖ）］＝４６．６＊［％クエン酸Ｍｇ（ｗ／ｖ）］
ｍｇ／ｍＬ  Ｍｇ２＋＝１０＊［％Ｍｇ２＋（ｗ／ｖ）］＝０．０２４３＊［ｍＭ  Ｍｇ２＋］＝１．１３＊［％クエン酸Ｍｇ（ｗ／ｖ）］
【００５８】
表Ａは、重量パーセント（ｗ／ｖ）を単位とするクエン酸マグネシウムの例示的な濃度と、重量パーセント（ｗ／ｖ）、ｍｇ／ｍＬおよびｍＭを単位とするマグネシウムまたはＭｇ２＋の量との対応を提供している。
【表Ａ】
2018502856.tif 000002
【００５９】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量でクエン酸マグネシウムを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する量でクエン酸マグネシウムを含む。マグネシウムイオンの量は、任意の形態で、例えば、液体製剤中の溶媒和物もしくは配位錯体におけるマグネシウムイオンとして、または固体製剤中の結晶格子におけるマグネシウムイオンとして、マグネシウムイオンを含み得る。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬまたは約４００ｍＭ〜約６００ｍＭのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する量で、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、硫酸マグネシウムおよび酢酸マグネシウムからなる群より選択される１種またはそれを超えるマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬまたは約４００ｍＭ〜約６００ｍＭのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する量で塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する量でクエン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬのクエン酸マグネシウム（例えば、無水二塩基性クエン酸マグネシウム，ＭＷ２１４．４）を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１％〜約２５％（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウム（例えば、無水二塩基性クエン酸マグネシウム，ＭＷ２１４．４）を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１％〜約１５％、約１％〜約１５％、約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、約１％〜約８％、約１％〜約５％、約２％〜約１５％、約３％〜約１５％、約４％〜約１５％、約４％〜約１４％、約４％〜約１２％、約４％〜約１０％、約４％〜約８％、約５％〜約１５％、約５％〜約１２％、約５％〜約１０％、約８％〜約１５％、約８％〜約１２％、約８％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１０％〜約１４％、約１０％〜約１２％、約１１％〜約１５％、または約１１％〜約１３％（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％または約１５％（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび約１％〜約２５％（好ましくは、約１０％〜約１４％または約１２％）（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ〜約２２５ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび約１％〜約２５％（好ましくは、約１０％〜約１４％または約１２％）（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む液体製剤である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、その組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する量で塩化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの塩化マグネシウム（例えば、塩化マグネシウム六水和物，ＭＷ２０３．３）を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１％〜約２５％（ｗ／ｖ）の塩化マグネシウム六水和物（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ，ＭＷ２０３．３）を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１％〜約１５％、約１％〜約１５％、約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、約１％〜約８％、約１％〜約５％、約２％〜約１５％、約３％〜約１５％、約４％〜約１５％、約４％〜約１４％、約４％〜約１２％、約４％〜約１０％、約４％〜約８％、約５％〜約１５％、約５％〜約１２％、約５％〜約１０％、約８％〜約１５％、約８％〜約１２％、約８％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１０％〜約１４％、約１０％〜約１２％、約１１％〜約１５％、または約１１％〜約１３％（ｗ／ｖ）の塩化マグネシウム六水和物を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％（ｗ／ｖ）の塩化マグネシウム六水和物を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび約１％〜約２５％（好ましくは、約８％〜約１２％または約１０％）（ｗ／ｖ）の塩化マグネシウム六水和物を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ〜約２２５ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび約１％〜約２５％（好ましくは、約８％〜約１２％または約１０％）（ｗ／ｖ）の塩化マグネシウム六水和物を含む液体製剤である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｍａｌｔａｔｅ）、マグネシウムタウレート、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウムおよびピロリン酸マグネシウムからなる群より選択される１種またはそれを超えるマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量でマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する量でマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する量で１種またはそれを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する量で１種またはそれを超えるマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ（または約３ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬまたは約１３ｍｇ／ｍＬまたは約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬまたは約１３ｍｇ／ｍＬまたは約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび１種またはそれを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５０ｍＭ〜約１２００���Ｍ（または約１００ｍＭ〜約１２００ｍＭ、約１５０ｍＭ〜約１２００ｍＭ、約２００ｍＭ〜約１２００ｍＭ、約３００ｍＭ〜約１２００ｍＭ、約４００ｍＭ〜約１２００ｍＭ、好ましくは、約４００ｍＭ〜約６００ｍＭまたは約５００ｍＭ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび１種またはそれを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。
【００６２】
本明細書中で詳述されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物中のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムまたはマグネシウムイオンの相対量は、重量比によって定義されてもよいし、モル比によって定義されてもよい。製剤または組成物中のオキシトシンペプチドの量とマグネシウムの量またはマグネシウム塩によって提供されるマグネシウムイオンの量との重量比は、「ＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比」と称される。例えば、約１：４０のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有するマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において、その製剤または組成物中に存在する各１ｍｇのオキシトシンペプチドに対して、その製剤または組成物中に存在するマグネシウム塩は、約４０ｍｇのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する。製剤または組成物中のオキシトシンペプチドの量とマグネシウムの量またはマグネシウム塩によって提供されるマグネシウムイオンの量とのモル比は、「ＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比」と称される。例えば、約１：１６００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有するマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において、その製剤または組成物中に存在する各１μｍｏｌのオキシトシンペプチドに対して、その製剤または組成物中に存在するマグネシウム塩は、約１６００μｍｏｌのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物が提供され、ここで、その製剤または組成物は、約１：１〜約１：１０００のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。いくつかの実施形態において、その製剤または組成物は、約１：２〜約１：２００のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。いくつかの好ましい実施形態において、その製剤または組成物は、約１：３０、約１：３５、約１：４０、約１：４５、または約１：５０のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。いくつかの実施形態において、その製剤または組成物は、約１：２〜約１：１０００、約１：２〜約１：８００、約１：２〜約１：５００、約１：２〜約１：２５０、約１：２〜約１：１５０、約１：２〜約１：１００、約１：２〜約１：８０、約１：２〜約１：６０、約１：２〜約１：５０、約１：２〜約１：４０、約１：２〜約１：３０、約１：２〜約１：２０、約１：２〜約１：１０、約１：２〜約１：５、約１：５〜約１：１０００、約１：５〜約１：８００、約１：５〜約１：５００、約１：５〜約１：２００、約１：５〜約１：１００、約１：５〜約１：８０、約１：５〜約１：６０、約１：５〜約１：５０、約１：５〜約１：４０、約１：５〜約１：３０、約１：５〜約１：２０、約１：５〜約１：１０、約１：１０〜約１：１０００、約１：１０〜約１：８００、約１：１０〜約１：５００、約１：１０〜約１：２００、約１：１０〜約１：１００、約１：１０〜約１：８０、約１：１０〜約１：６０、約１：１０〜約１：５０、約１：１０〜約１：４０、約１：１０〜約１：３０、約１：１０〜約１：２０、約１：２０〜約１：１０００、約１：２０〜約１：８００、約１：２０〜約１：５００、約１：２０〜約１：２００、約１：２０〜約１：１００、約１：２０〜約１：８０、約１：２０〜約１：７０、約１：２０〜約１：６０、約１：２０〜約１：５０、約１：２０〜約１：４０、約１：２０〜約１：３０、約１：３０〜約１：１０００、約１：３０〜約１：８００、約１：３０〜約１：５００、約１：３０〜約１：２００、約１：３０〜約１：１００、約１：３０〜約１：８０、約１：３０〜約１：７０、約１：３０〜約１：６０、約１：３０〜約１：５０、約１：３０〜約１：４０、約１：３５〜約１：４５、約１：４０〜約１：１０００、約１：４０〜約１：８００、約１：４０〜約１：５００、約１：４０〜約１：２００、約１：４０〜約１：１００、約１：４０〜約１：８０、約１：４０〜約１：７０、約１：４０〜約１：６０、約１：４０〜約１：５０、約１：５０〜約１：１０００、約１：５０〜約１：８００、約１：５０〜約１：５００、約１：５０〜約１：２００、約１：５０〜約１：１００、約１：５０〜約１：９０、約１：５０〜約１：８０、約１：５０〜約１：７０、約１：５０〜約１：６０、約１：６０〜約１：１０００、約１：６０〜約１：８００、約１：６０〜約１：５００、約１：６０〜約１：２００、約１：６０〜約１：１００、約１：６０〜約１：９０、約１：６０〜約１：８０、約１：６０〜約１：７０、約１：８０〜約１：１０００、約１：８０〜約１：８００、約１：８０〜約１：５００、約１：８０〜約１：２００、約１：８０〜約１：１００、約１：１００〜約１：１０００、約１：１００〜約１：８００、約１：１００〜約１：５００、約１：１００〜約１：２００、約１：２００〜約１：１０００、約１：２００〜約１：８００、約１：２００〜約１：５００、または約１：５００〜約１：１０００のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンであり、かつ／またはそのマグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物が提供され、ここで、その製剤または組成物は、約１：４０〜約１：４０，０００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。いくつかの実施形態において、その製剤または組成物は、約１：８０〜約１：８０００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。いくつかの好ましい実施形態において、その製剤または組成物は、約１：１２００、約１：１４００、約１：１６００、約１：１８００、または約１：２０００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。いくつかの実施形態において、その製剤または組成物は、約１：８０〜約１：４００００、約１：８０〜約１：３００００、約１：８０〜約１：２００００、約１：８０〜約１：１００００、約１：８０〜約１：７５００、約１：８０〜約１：５０００、約１：８０〜約１：３０００、約１：８０〜約１：２０００、約１：８０〜約１：１６００、約１：８０〜約１：１２００、約１：８０〜約１：８００、約１：８０〜約１：４００、約１：８０〜約１：２００、約１：２００〜約１：４００００、約１：２００〜約１：３００００、約１：２００〜約１：２００００、約１：２００〜約１：１００００、約１：２００〜約１：５０００、約１：２００〜約１：３０００、約１：２００〜約１：２４００、約１：２００〜約１：２０００、約１：２００〜約１：１６００、約１：２００〜約１：１２００、約１：２００〜約１：８００、約１：２００〜約１：４００、約１：４００〜約１：４００００、約１：４００〜約１：３００００、約１：４００〜約１：２００００、約１：４００〜約１：８０００、約１：４００〜約１：４０００、約１：４００〜約１：３０００、約１：４００〜約１：２４００、約１：４００〜約１：２０００、約１：４００〜約１：１６００、約１：４００〜約１：１２００、約１：４００〜約１：８００、約１：８００〜約１：４００００、約１：８００〜約１：３００００、約１：８００〜約１：２００００、約１：８００〜約１：１００００、約１：８００〜約１：５０００、約１：８００〜約１：３０００、約１：８００〜約１：２４００、約１：８００〜約１：２０００、約１：８００〜約１：１６００、約１：８００〜約１：１２００、約１：１２００〜約１：４００００、約１：１２００〜約１：３００００、約１：１２００〜約１：２００００、約１：１２００〜約１：１００００、約１：１２００〜約１：５０００、約１：１２００〜約１：４０００、約１：１２００〜約１：３０００、約１：１２００〜約１：２４００、約１：１２００〜約１：２０００、約１：１２００〜約１：１６００、約１：１４００〜約１：１８００、約１：１６００〜約１：４００００、約１：１６００〜約１：３００００、約１：１６００〜約１：２００００、約１：１６００〜約１：１００００、約１：１６００〜約１：５０００、約１：１６００〜約１：３０００、約１：１６００〜約１：２４００、約１：１６００〜約１：２０００、約１：２０００〜約１：４００００、約１：２０００〜約１：３００００、約１：２０００〜約１：２００００、約１：２０００〜約１：１００００、約１：２０００〜約１：５０００、約１：２０００〜約１：４０００、約１：２０００〜約１：３０００、約１：２０００〜約１：２４００、約１：２４００〜約１：４００００、約１：２４００〜約１：３００００、約１：２４００〜約１：２００００、約１：２４００〜約１：１００００、約１：２４００〜約１：５０００、約１：２４００〜約１：４０００、約１：２４００〜約１：３０００、約１：３０００〜約１：４００００、約１：３０００〜約１：３００００、約１：３０００〜約１：２００００、約１：３０００〜約１：１００００、約１：３０００〜約１：４０００、約１：４０００〜約１：４００００、約１：４０００〜約１：３００００、約１：４０００〜約１：２００００、約１：４０００〜約１：１００００、約１：８０００〜約１：４００００、約１：８０００〜約１：３００００、約１：８０００〜約１：２００００、または約１：１００００〜約１：４００００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンであり、かつ／またはマグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリア（ゆえに薬学的組成物を構成する）および必要に応じて他の成分（例えば、賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、ならびに／あるいは安定性、送達、吸収、半減期、有効性、薬物動態および／もしくは薬力学を高め得るか、有害な副作用を減少させ得るか、または薬学的使用に対して他の利点を提供し得る他の添加物）をさらに含む。例示的な賦形剤としては、可溶化剤、界面活性物質およびキレート剤が挙げられる。例えば、製剤は、メチル−β−シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）、エデト酸二ナトリウム、アルギニン、ソルビトール、ＮａＣｌ、メチルパラベンナトリウム（ＭＰ）、プロピルパラベンナトリウム（ＰＰ）、クロロブタノール（ＣＢ）、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、エチルアルコール、ジデカノイルＬ−α−ホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、ポリソルベート、ラクトース、シトレート、タルトレート、アセテートおよび／またはホスフェートを含み得る。
【００６６】
液体キャリアとしては、特に（等張性のとき）溶液に対して水、食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられるが、これらに限定されない。そのキャリアは、石油、動物、植物または合成起源の油（例えば、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）をはじめとした様々な油からも選択され得る。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、滅菌化などの従来の薬学的プロセスに供され得、従来の薬学的添加物（例えば、保存剤、安定化剤、還元剤、抗酸化剤、キレート剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、ゲル化剤（ｊｅｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤など）を含み得る。液体キャリアは、体液に対して低張性であってもよいし、等張性であってもよく、３．５〜８．５の範囲内のｐＨを有し得る。ペプチドおよび／またはタンパク質に基づく組成物、特に薬学的組成物の調製における添加物の使用は、当該分野で周知である。いくつかの実施形態において、組成物は、約２〜約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約４〜約７のｐＨを有する。好ましい実施形態において、製剤／組成物のｐＨは、約４．５である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、（Ａ）〜（Ｋ）から選択される１つまたはそれを超える粘膜送達増強剤をさらに含み得る：（Ａ）可溶化剤；（Ｂ）電荷改変剤；（Ｃ）ｐＨ調整剤；（Ｄ）分解酵素阻害剤；（Ｅ）粘液溶解剤または粘液除去剤（ｍｕｃｕｓ  ｃｌｅａｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）；（Ｆ）線毛制止剤（ｃｉｌｉｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）；（Ｇ）膜透過増強剤；（Ｈ）上皮の接合部の生理機能の調節剤（例えば、一酸化窒素（ＮＯ）刺激物質、キトサンおよびキトサン誘導体）；（Ｉ）血管拡張剤；（Ｊ）選択的輸送増強剤；および（Ｋ）オキシトシンペプチドと効果的に組み合わされるか、会合されるか、含有されるか、被包されるか、または結合して、粘膜送達の増強のための活性な作用物質を安定化させる、安定化送達ビヒクル、キャリア、担体または複合体形成種。グループ（Ｇ）における膜透過増強剤は、（ｉ）界面活性物質、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉｉ）リン脂質もしくは脂肪酸添加物、混合ミセル、リポソームまたはキャリア、（ｉｖ）アルコール、（ｖ）エナミン、（ｉｖ）ＮＯドナー化合物、（ｖｉｉ）長鎖両親媒性分子、（ｖｉｉｉ）小分子疎水性透過増強剤；（ｉｘ）ナトリウムまたはサリチル酸誘導体；（ｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘｉ）シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリン誘導体、（ｘｉｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉｉ）キレート剤、（ｘｉｖ）アミノ酸またはその塩、（ｘｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸またはその塩、（ｘｖｉ）選択された膜成分に対して分解性の酵素、（ｘｖｉｉ）脂肪酸合成の阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）コレステロール合成の阻害剤；または（ｘｉｖ）（ｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）の膜透過増強剤の任意の組み合わせであり得る。本発明の様々な実施形態において、オキシトシンペプチドは、（Ａ）〜（Ｋ）に列挙された粘膜送達増強剤の１、２、３、４つまたはそれを超えるものと組み合わされ得る。これらの粘膜送達増強剤は、単独でまたは共に、オキシトシンペプチドと混和され得るか、またはそうでなければ薬学的に許容され得る製剤化ビヒクルまたは送達ビヒクルにおいてそれらと組み合わされ得る。本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、それを哺乳動物被験体の粘膜表面（例えば、鼻腔の粘膜表面）に送達した後に、オキシトシンペプチドのバイオアベイラビリティを上昇させ得る。
【００６８】
本明細書中で論じられるキャリアおよび添加物のリストは、決して完全ではなく、当業者は、医薬品において許可されている化学物質、ならびに局所製剤および非経口製剤において米国食品医薬品局が現在許可している化学物質、ならびに将来許可されるようになる化学物質のＧＲＡＳ（一般的に安全と認められるもの（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ））リストからキャリアおよび賦形剤を選択することができる（Ｗａｎｇら（１９８０）Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｄｒｕｇ  Ａｓｓｎ．，３４：４５２−４６２；Ｗａｎｇら（１９８８）Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｓｃｉ．ａｎｄ  Ｔｅｃｈ．，４２：Ｓ４−Ｓ２６も参照のこと）。
【００６９】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物（ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する）は、クロロブタノール、ベンザルコニウム、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル、酢酸、クエン酸、グリセロール、塩化ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ソルビトールおよび水からなる群より選択される１つまたはそれを超える溶媒または賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クロロブタノール、酢酸および水をさらに含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、キトサン含有賦形剤（例えば、ＣｈｉＳｙｓ（登録商標）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔＡｒｃｈｉＤｅｖＣｈｉＳｙｓ．ｈｔｍｌ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１％のキトサン含有賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、その優れた吸収増強能力のために、キトサングルタミン酸塩が経鼻送達に好ましいことがある。いくつかの実施形態において、キトサンコポリマーナノ粒子（例えば、キトサングルタミン酸塩および負に帯電したポリマー（例えば、トリポリリン酸五ナトリウム）を含むナノ粒子）が使用され得る。チオール化されたキトサン（例えば、２−イミノチオランで共有結合的に改変されたキトサン）は、インスリンおよび還元型グルタチオンを含む微小粒子において使用されており、本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物における賦形剤としても有用であり得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、そのオキシトシンペプチド製剤が鼻腔においてゲルを形成するがゆえにオキシトシンペプチドの経鼻吸収を増強するように、１つまたはそれを超えるゲル化剤をさらに含む。本明細書中に記載される製剤および方法において有用なゲル化系には、任意の公知のゲル化系、例えば、化学的に反応性のペクチンベースのゲル化系（例えば、ＰｅｃＳｙｓ（商標），Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ  Ｐｈａｒｍａ）および熱反応性ポリマーゲル化系（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７，ＢＡＳＦ）が含まれ得る。ＰｅｃＳｙｓ（商標）は、各液滴が鼻粘膜においてカルシウムイオンと接触するとゲル化する微細なミストとして送達される低粘度のペクチンベース水溶液である。他の低メトキシペクチンも、例えば、約１％濃度において、使用され得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーを含む。ゲル化温度は、構成要素の比および最終的な製剤中に使用されるコポリマーの量に応じて変動する。ヒトの鼻腔におけるゲル化は、例えば、ビタミンＢ１２ゲルサプリメント（ＥｎｅｒＢ，Ｎａｔｕｒｅ’ｓ  Ｂｏｕｎｔｙ，ＮＹ）ならびに１８％ｗｔ／ｖｏｌ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７および０．３％ｗｔ／ｖｏｌ  Ｃａｒｂｏｐｏｌ（アニオン性生体接着性ポリマーＣ９３４Ｐ）を含むゲル化スマトリプタンにおいて使用される、およそ１８〜２０％ｗｔ／ｖｏｌのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７について実証されている。モノマーの比および濃度は、鼻腔内の３４℃という標準的な温度付近である２５〜３７℃でのゲル化を保証するように、意図されるオキシトシン製剤に対して調整され得る。ゲル化温度が、２５℃未満である場合、その製剤は、室温においてゲル化し得る；ゲル化温度が、３７℃より高い場合、その製剤は、鼻粘膜と接触しても完全にゲル化しないだろう。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、Ｃａｒｂｏｐｏｌなどの粘膜付着性物質をさらに含み得る。粘膜接着剤の添加、例えば、最大０．５％のＣａｒｂｏｐｏｌの添加によって、ゲル化温度がさらに低下し得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート−８０）および１つまたはそれを超える緩衝剤、安定剤または等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）などの界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、噴射剤をさらに含む。鼻腔用スプレー溶液のｐＨは、必要に応じて約ｐＨ３．０〜８．５であるが、所望であれば、ｐＨは、帯電した高分子種（例えば、治療的なタンパク質またはペプチド）を実質的に電離していない状態で送達するのを最適化するように調整される。使用される薬学的溶媒もまた、わずかに酸性の水性緩衝液（ｐＨ３〜６）であり得る。これらの組成物において使用するのに適した緩衝剤は、上に記載されたとおりであるか、またはそうでなければ当該分野で公知のとおりである。化学安定性を高めるためまたは維持するために、保存剤、界面活性物質、分散剤またはガスをはじめとした他の構成要素を加えてもよい。好適な保存剤としては、フェノール、メチルパラベン、パラベン、ｍ−クレゾール、チオメルサール、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性物質としては、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、レシチン、ホスホチジルコリンならびに様々な長鎖ジグリセリドおよびリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。好適な分散剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられるが、これに限定されない。好適なガスとしては、窒素、ヘリウム、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、空気などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な安定剤および等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、糖および他のポリオール、アミノ酸ならびに有機塩および無機塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クエン酸塩、コハク酸塩またはピロリン酸塩をさらに含む。
【００７３】
オキシトシンペプチドの粘膜送達をさらに増強するために、酵素阻害剤、特にプロテアーゼ阻害剤が、さらに上記製剤に含められ得る。プロテアーゼ阻害剤としては、アンチパイン、アルファメニン（ａｒｐｈａｍｅｎｉｎｅ）ＡおよびＢ、ベンズアミジンＨＣｌ、ＡＥＢＳＦ、ＣＡ−０７４、カルパイン阻害剤ＩおよびＩＩ、カルペプチン（ｃａｌｐｅｐｔｉｎ）、ペプスタチンＡ、アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、ボロロイシン（ｂｏｒｏｌｅｕｃｉｎｅ）、カプトプリル、クロロアセチル−ＨＯＬｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、ＤＡＰＴ、ジプロチン（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）ＡおよびＢ、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）ＡおよびＢ、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ロイペプチン、ホスホラミドン、アプロチニン、ピューロマイシン、ＢＢＩ、ダイズトリプシン阻害剤、フッ化フェニルメチルスルホニル、Ｅ−６４、キモスタチン、１，１０−フェナントロリン、ＥＤＴＡならびにＥＧＴＡが挙げられ得るが、これらに限定されない。バシトラシンなどの他の酵素阻害剤も上記製剤に含められてもよい。
【００７４】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の粘膜表面内への送達もしくは粘膜表面を越える送達および／または吸収を増強するために、吸収増強剤が上記製剤に含められ得る。これらの増強剤は、組成物の放出または溶解度（例えば、製剤送達ビヒクルからの）、拡散速度、透過の能力およびタイミング、取り込み、滞留時間、安定性、有効な半減期、ピークまたは持続する濃度レベル、クリアランスならびに他の所望の粘膜送達特性（例えば、送達部位において計測されるとき）を高め得る。ゆえに、粘膜送達の増強は、種々の機構のいずれかによって、例えば、オキシトシンペプチドの拡散、輸送、持続性または安定性を高めること、膜流動性を高めること、カルシウムおよび細胞内または傍細胞の透過を制御する他のイオンの利用可能性または作用を調節すること、粘膜の構成要素（例えば、脂質）を可溶化すること、粘膜組織における非タンパク質およびタンパク質のスルフヒドリルレベルを変更すること、粘膜表面を越える水分流動を増加させること、上皮の接合部の生理機能を調節すること、粘膜上皮を覆っている粘液の粘度を低下させること、粘液線毛のクリアランス速度を低下させること、および他の機構によって生じ得る。
【００７５】
粘膜吸収を増強する化合物としては、界面活性物質、胆汁酸塩、ジヒドロフシデート、生体接着剤／粘膜付着性物質、リン脂質添加物、混合ミセル、リポソームまたはキャリア、アルコール、エナミン、カチオン性ポリマー、ＮＯドナー化合物、長鎖両親媒性分子、小分子疎水性透過増強剤；ナトリウム誘導体またはサリチル酸誘導体、アセト酢酸のグリセロールエステル、シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリン誘導体、中鎖脂肪酸、キレート剤、アミノ酸またはその塩、Ｎ−アセチルアミノ酸またはその塩、粘液溶解剤、選択された膜成分に特異的に標的化された酵素、脂肪酸合成の阻害剤およびコレステロール合成の阻害剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中に記載されるおよび／または企図されるすべてのペプチドが、当該分野で広く公知である自動または手動の固相合成技術を用いる化学合成によって調製され得る。それらのペプチドは、当該分野で公知の分子組換え法を用いても調製され得る。
【００７７】
（送達系）
マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）に適合し得る。いくつかの実施形態において、組成物はさらに粘膜送達用のデバイスを構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、頬側および／または舌下の粘膜送達に適合しており、その組成物はさらに、頬側および／または舌下の粘膜投与用のデバイス（例えば、単位用量容器、ポンプスプレー、滴注器、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレー、ネブライザー、用量吸入器（ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒｓ）および加圧式用量吸入器）を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、眼球送達に適合しており、その組成物はさらに、結膜投与用のデバイス（例えば、滴注器またはスクイーズボトル）を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、鼻腔内投与に適合しており、その組成物はさらに、鼻腔内投与用のデバイス（例えば、滴注器、ポンプスプレー、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレーまたは鼻腔用ポンプ装置、例えば、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える鼻腔用ポンプ装置）を構成し得る。
【００７８】
鼻腔内薬物送達は、長年、研究開発のトピックであるが、物質を効果的に送達するキャリアシステムが考案されたのは、たった１０年以内のことである（Ｓａｙａｎｉ  ａｎｄ  Ｃｈｉｅｎ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １９９６，１３：８５−１８４）。鼻腔内送達は、比較的高いバイオアベイラビリティ、迅速な吸収動態および肝臓での初回通過効果の回避をはじめとしたいくつかの有益な特徴を有する。いくつかの態様では、鼻腔内投与によって、オキシトシンペプチドを鼻腔に送達するのが可能になり得、他の態様では、鼻腔内投与によって、鼻および／または脳の脳神経への標的化送達が可能になり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、オキシトシンペプチドの鼻腔内投与は、嗅覚の神経系もしくは三叉神経系のいずれかまたは両方を標的化し得る。オキシトシンペプチドは、任意の適用可能な形態で鼻腔内に送達され得、その形態としては、液体製剤、固体製剤（例えば、乾燥粉末製剤）、ゲル製剤またはエマルジョン製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
オキシトシンとマグネシウム塩との組み合わせが鼻腔内に投与される実施形態において、組成物は、分散剤および／または生理的に許容され得る希釈剤と組み合わされた液体エアロゾル製剤として調製され得る。あるいは、乾燥粉末エアロゾル製剤が企図され、その製剤は、微粉化された固体の形態の主題化合物、およびその乾燥粉末粒子の迅速な分散を可能にする分散剤を含み得る。液体エアロゾル製剤でも乾燥粉末エアロゾル製剤でも、その製剤は、エアロゾル化された用量が確実に鼻腔路の粘膜または肺に到達するために、小さな液体粒子または固体粒子にエアロゾル化される。用語「エアロゾル粒子」は、標的化された粘膜または肺胞膜への鼻（約１０ミクロンからの範囲内）または肺（約２〜５ミクロンの範囲内）の分布にとって十分に小さな粒子直径の好適な液体粒子または固体粒子を説明するために本明細書中で使用される。他の考慮すべき事柄としては、送達デバイスの構造、製剤中のさらなる構成要素、および粒子の特性が挙げられる。薬物の経鼻投与または肺投与のこれらの態様は、当該分野で周知であり、製剤化の操作、エアロゾル化の手段および送達デバイスの構造は、当該分野の通常の技術レベルの範囲内である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物が提供され、ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在し、その製剤または組成物はさらに、鼻腔内送達用のデバイスを含む。そのデバイスは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の鼻腔内投与に適した任意のデバイスであってよい。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔内の特定の領域へのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の送達に適している。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔の下部３分の２へのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の送達に適している。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔の上部３分の１へのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の送達に適している。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔路全体へのオキシトシンペプチドの送達に適している。
【００８１】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である。いくつかの実施形態において、その鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。いくつかの実施形態において、そのポンプアクチュエータは、特定の液滴サイズ分布で特定体積（例えば、約５０〜約１５０μＬ、好ましくは、約５０μＬまたは約１００μＬ）を送達するように計量供給する。いくつかの実施形態において、その鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトル、例えば、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａが販売するＥｑｕａｄｅｌポンプを備える。いくつかの実施形態において、経鼻投与用のデバイスは、閾値に達したら、ポンプにかかる圧力に関係なく機能する。大型哺乳動物における投与の場合、その鼻腔用ポンプ装置は、より大きな体積（例えば、約１００μＬ〜約６００μＬまたはそれを超える体積）を送達するように計量供給するポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備え得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、複数用量の薬物製剤を送達するようにデザインされている。例えば、鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備え得、ここで、その貯蔵ボトルは、複数用量の液体製剤を保持し、ポンプアクチュエータは、貯蔵ボトルに保持された液体製剤の一部である特定体積を送達するように計量供給する。いくつかの実施形態において、ポンプアクチュエータは、１スプレーあたり約５０μＬの液体製剤を送達するように計量供給する。鼻腔用ポンプ装置は、貯蔵ボトル内への夾雑物（例えば、細菌）の進入を減少させるために、逆流を防止するためのフィルターを備え得る。いくつかの実施形態において、鼻腔用ポンプ装置は、液体製剤を送達するための無金属流路（例えば、プラスチック流路）を備える。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、ガンマ線（鼻腔用装置を滅菌するために使用される）に対して安定なプラスチック材料を使用している。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスには、ポンプアクチュエータに微生物フィルターおよび自動ブロッキング機構を備える複数用量投与ポンプ、例えば、米国特許第５，９８８，４４９号に記載されているスプレーデバイスが備え付けられている。
【００８３】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、呼気によって作動する（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｕａｔｅｄ）鼻腔用送達デバイス（例えば、米国特許第７，７８４，４６０号および同第７，８５４，２２７号に記載されているデバイス）である。そのようなデバイスは、鼻腔内の標的部位深部への送達を改善し得る。いくつかの実施形態において、標準的な計量用量スプレーデバイスは、患者がマウスピース内に息を吹き込んでデバイスを作動させるハウジングに組み込まれている。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、従来の機械的スプレーポンプ（例えば、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａが販売するＥｑｕａｄｅｌポンプ）、チャージ可能なバネ（ｃｈａｒｇｅａｂｌｅ  ｓｐｒｉｎｇ）および呼気作動機構を組み込んだ、円錐形の密封ノーズピースおよびマウスピースを備える。そのシステムは、単回用量または複数回用量の送達に使用され得る。そのような液体送達デバイスの一例は、ＯｐｔｉＮｏｓｅが販売するＯｐｔｉＭｉｓｔ（商標）デバイスである。使用する際には、このデバイスのノーズピースを鼻孔に挿入し、マウスピースに向かって息を吐く。これによって、軟口蓋が閉じ、鼻孔に圧力がかかり、鼻中隔の後ろに空気の流れをもたらす通路が開き、空気が他方の鼻孔から出ることができる（二方向の流れ）。そのデバイスは、呼気によって作動するので、小さな粒子は、肺に入ることができない。流速および粒径を改変することによって、特定の鼻領域の標的化が可能になる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物の単回投与にふさわしい単位用量の計量供給スプレーデバイスである。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、オキシトシンペプチドの反復投与にふさわしい複数用量の計量供給スプレーポンプ装置である。
【００８５】
滴径、プルーム体積（ｐｌｕｍｅ  ｖｏｌｕｍｅ）および流速は、特定の鼻領域を標的化するために改変され得る。液体スプレーは、嗅上皮および／または気道上皮を標的化するために５〜５０ミクロンの液滴サイズを提供し得る。より大きな液滴は、主に鼻咽頭に落ちて嚥下され、より小さな液滴は、肺組織を標的化する。滴径を特定するために空気力学的質量中央径（Ｍａｓｓ  Ｍｅｄｉａｎ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）が使用される。荷電ペプチドをほぼ電離していない状態で送達するために、鼻腔用スプレーのｐＨが最適化される。鼻は、通常、約３〜８のｐＨを有する溶液を許容する。鼻粘膜は、通常、飽和が起きるまでおよび液体が鼻の外にしたたり始めるまで、およそ１００μＬの体積を吸収し得る。ゆえに、プルーム体積は、最大１００μＬ（および１００μＬを含む）であり得る。大型哺乳動物において使用する場合、プルーム体積は、最大１５０μＬ（および１５０μＬを含む）またはそれを超える（例えば、６００μＬまたはそれを超える）体積であり得る。乳児および小児での使用の場合、または小動物（例えば、げっ歯類、ネコ）における獣医学的使用の場合、より小さなプルーム体積（５〜５０μＬ）が使用され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、患者の服薬遵守を容易にするために人間工学的に設計される（例えば、側面の駆動トリガー機構を有するポンプ装置）。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、ポンプ装置内に空気を進入させないがゆえに空気で運ばれる微生物による汚染を防ぐ閉鎖系として作動する計量供給スプレーポンプを備える。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、フィルターとともに作動する計量供給スプレーポンプを備える。通過する空気は、ポンプ内にアセンブルされたフィルターを通って吸い込まれ、それによって、空気で運ばれる微生物がポンプ装置の外に維持される。いくつかの実施形態において、鼻腔用ポンプ装置を備える鼻腔内送達デバイスは、データの伝送および処置のモニタリングを容易にし得るマイクロ電子デバイスをさらに備え得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含み、ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、本明細書中に記載される鼻腔内送達用のデバイスのうちのいずれか１つに含められ、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の濃度は、デバイスと濃度の各組み合わせおよびすべての組み合わせが個別に記載されているかのように、本明細書中に記載される濃度範囲のいずれかの範囲内である。
【００８８】
（方法）
１つの態様において、本発明は、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法を提供し、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の痛覚消失または鎮痛効果の合計を超える全体的な痛覚消失または鎮痛効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩による有痛性の刺激（異痛症および／または痛覚過敏）に対する疼痛の強度または感度の低下の合計を超える、被験体が経験する有痛性の刺激（異痛症および／または痛覚過敏）に対する疼痛の強度または感度の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩による疼痛頻度の低下の合計を超える、被験体が経験する疼痛の頻度の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量の任意の鎮痛剤よりも速い痛覚消失または鎮痛効果の発生をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量の任意の鎮痛剤よりも長く持続する痛覚消失または鎮痛効果をもたらす。
【００８９】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、共に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、同じ単位用量でマグネシウム塩と同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、マグネシウム塩と同時であるが別個の単位用量または製剤単位で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、連続的に投与される。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩が第１の投与で被験体に投与され、次いで、オキシトシンペプチドが、第２の投与で被験体に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウム塩の投与の約１０分後〜約２時間後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウム塩の投与の約１０分後〜約２時間後、約１０分後〜約１時間後、約１０分後〜約３０分後、約２０分後〜約２時間後、約２０分後〜約１時間後、約３０分後〜約２時間後または約３０分後〜約１時間後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウム塩の投与の約１０分後、約１５分後、約２０分後、約３０分後、約４５分後、約６０分後、約９０分後または約１２０分後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウム塩の投与の約１０分後、約１５分後、約２０分後、約３０分後に投与される。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドがまず被験体に投与され、次いで、マグネシウム塩が被験体に投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００９０】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、それを必要とする被験体に同じ経路を介して投与されてもよいし、異なる経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）を介して投与される。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩の両方が、同じ製剤として鼻腔内に投与される。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜を介して投与され、マグネシウム塩は、全身的に、例えば、静脈内、筋肉内、経口的、皮下または髄腔内に投与される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、鼻腔内投与を介して投与される。オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウム塩は、鼻腔内送達用の好適なデバイス（例えば、本明細書中に記載される経鼻送達デバイス）を用いて鼻腔内の粘膜組織に投与され得る。鼻腔内の好適な領域としては、鼻腔の下部３分の２もしくは上部３分の１または鼻腔全体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウム塩は、鼻腔の上部３分の１に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウム塩は、鼻腔の下部３分の２に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウム塩は、鼻腔の下部３分の２と上部３分の１の両方に達するように明確に投与される。いくつかの実施形態において、疼痛の処置を必要とする被験体の鼻腔内に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法が提供され、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。
【００９２】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ〜約２０００μｇである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ〜約１０００μｇ、約１μｇ〜約１０００μｇまたは約１μｇ〜約２０００μｇである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約４μｇ〜約１０００μｇ、約８μｇ〜約１０００μｇ、約８μｇ〜約８００μｇ、約８μｇ〜約５００μｇ、約８μｇ〜約４００μｇ、約８μｇ〜約３００μｇ、約８μｇ〜約２００μｇ、約８μｇ〜約１００μｇ、約８μｇ〜約８０μｇ、約８μｇ〜約５０μｇ、約１０μｇ〜約１０００μｇ、約１０μｇ〜約５００μｇ、約１０μｇ〜約２００μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１６μｇ〜約１０００μｇ、約１６μｇ〜約８００μｇ、約１６μｇ〜約５００μｇ、約１６μｇ〜約４００μｇ、約１６μｇ〜約２００μｇ、約１６μｇ〜約１６０μｇ、約１６μｇ〜約１２０μｇ、約１６μｇ〜約８０μｇ、約２０μｇ〜約１０００μｇ、約２０μｇ〜約８００μｇ、約２０μｇ〜約５００μｇ、約２０μｇ〜約２００μｇ、約２０μｇ〜約１００μｇ、約３０μｇ〜約１０００μｇ、約３０μｇ〜約５００μｇ、約３０μｇ〜約３００μｇ、約３０μｇ〜約１２０μｇ、約３０μｇ〜約９０μｇ、約５０μｇ〜約１０００μｇ、約５０μｇ〜約５００μｇ、約５０μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、または約５０μｇ〜約８０μｇである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約８μｇ、約１６μｇ、約３２μｇ、約４８μｇ、約６４μｇ、約８０μｇ、約９６μｇ、約１２８μｇ、約２５６μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約４００μｇ、約６００μｇ、約８００μｇまたは約１００μｇである。好ましい実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約８μｇ〜約１２０μｇ、約１５μｇ〜約１２０μｇ、約３０μｇ〜約１２０μｇ、または約６６μｇである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．２５ＩＵ〜約１０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．２５ＩＵ〜約５００ＩＵ、約０．５ＩＵ〜約５００ＩＵまたは約０．５ＩＵ〜約１０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約２ＩＵ〜約５００ＩＵ、約４ＩＵ〜約５００ＩＵ、約４ＩＵ〜約４００ＩＵ、約４ＩＵ〜約２５０ＩＵ、約４ＩＵ〜約２００ＩＵ、約４ＩＵ〜約１５０ＩＵ、約４ＩＵ〜約１００ＩＵ、約４ＩＵ〜約５０ＩＵ、約４ＩＵ〜約４０ＩＵ、約４ＩＵ〜約２５ＩＵ、約５ＩＵ〜約５００ＩＵ、約５ＩＵ〜約２５０ＩＵ、約５ＩＵ〜約１００ＩＵ、約５ＩＵ〜約５０ＩＵ、約８ＩＵ〜約５００ＩＵ、約８ＩＵ〜約４００ＩＵ、約８ＩＵ〜約２５０ＩＵ、約８ＩＵ〜約２００ＩＵ、約８ＩＵ〜約１００ＩＵ、約８ＩＵ〜約８０ＩＵ、約８ＩＵ〜約６０ＩＵ、約８ＩＵ〜約４０ＩＵ、約１０ＩＵ〜約５００ＩＵ、約１０ＩＵ〜約４００ＩＵ、約１０ＩＵ〜約２５０ＩＵ、約１０ＩＵ〜約１００ＩＵ、約１０ＩＵ〜約５０ＩＵ、約１５ＩＵ〜約５００ＩＵ、約１５ＩＵ〜約２５０ＩＵ、約１５ＩＵ〜約１５０ＩＵ、約１５ＩＵ〜約６０ＩＵ、約１５ＩＵ〜約４５ＩＵ、約２５ＩＵ〜約５００ＩＵ、約２５ＩＵ〜約２５０ＩＵ、約２５ＩＵ〜約１２５ＩＵ、約２５ＩＵ〜約５０ＩＵ、または約２５ＩＵ〜約４０ＩＵである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約４ＩＵ、約８ＩＵ、約１６ＩＵ、約２４ＩＵ、約３２ＩＵ、約４０ＩＵ、約４８ＩＵ、約６４ＩＵ、約１２８ＩＵ、約５ＩＵ、約１０ＩＵ、約１５ＩＵ、約２０ＩＵ、約２５ＩＵ、約３０ＩＵ、約３５ＩＵ、約４０ＩＵ、約４５ＩＵ、約５０ＩＵ、約６０ＩＵ、約７５ＩＵ、約１００ＩＵ、約２００ＩＵ、約３００ＩＵ、約４００ＩＵまたは約５０ＩＵである。好ましい実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約４ＩＵ〜約６０ＩＵ、約７．５ＩＵ〜約６０ＩＵ、約１５ＩＵ〜約６０ＩＵ、または約３０ＩＵである。
【００９４】
併用におけるオキシトシンの用量または量は、１つの実施形態において、疼痛障害の症状の臨床的に計測可能な改善を提供するのに有効である。下記の実施例において説明されるように、オキシトシンとマグネシウム塩との併用は、疼痛障害を改善する相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、オキシトシンは、単剤として投与されるオキシトシンの用量に対して治療有効用量以下の用量で投与される。単剤としてのオキシトシンの用量は、投与経路に部分的に依存する。したがって、本明細書中に記載される併用療法におけるオキシトシンの用量も、投与経路に部分的に依存する。
【００９５】
マグネシウム塩の最適な用量は、特定の疼痛タイプ、所望の相乗効果のタイプ、および投与経路などの他の因子に依存し得る。最適用量は、投与されるマグネシウム塩の総量、投与されるマグネシウム塩におけるマグネシウムの量、投与されるマグネシウム塩によって提供されるマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）の量、または投与される製剤中のマグネシウムイオンの濃度として計測され得る。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムを提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約３４ｍｇまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムを提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約３４ｍｇまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約１．３ｍｇまたは約２．６ｍｇのマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約１．２ｍｇまたは約２．４ｍｇのマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約１７ｍｇ、約５０μｇ〜約８ｍｇ、約５０μｇ〜約４ｍｇ、約５０μｇ〜約２ｍｇ、約５０μｇ〜約１ｍｇ、約５０μｇ〜約５００μｇ、約１００μｇ〜約６８ｍｇ、約１００μｇ〜約３４ｍｇ、約１００μｇ〜約１７ｍｇ、約１００μｇ〜約８ｍｇ、約１００μｇ〜約４ｍｇ、約１００μｇ〜約２ｍｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約２００μｇ〜約６８ｍｇ、約２００μｇ〜約３４ｍｇ、約２００μｇ〜約１７ｍｇ、約２００μｇ〜約８ｍｇ、約２００μｇ〜約４ｍｇ、約２００μｇ〜約２ｍｇ、約２００μｇ〜約１ｍｇ、約２００μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約６８ｍｇ、約５００μｇ〜約３４ｍｇ、約５００μｇ〜約１７ｍｇ、約５００μｇ〜約８ｍｇ、約５００μｇ〜約５ｍｇ、約５００μｇ〜約４ｍｇ、約５００μｇ〜約３ｍｇ、約５００μｇ〜約２ｍｇ、約５００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約６８ｍｇ、約１ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１ｍｇ〜約１７ｍｇ、約１ｍｇ〜約８ｍｇ、約１ｍｇ〜約６ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約６ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．３ｍｇ〜約２．６ｍｇ、または約１．２ｍｇ〜約２．４ｍｇのマグネシウムまたはマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、約５０μｇ〜約６８ｍｇ、約５０μｇ〜約３４ｍｇまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で投与されるクエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムである。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、約５０μｇ〜約６８ｍｇ、約５０μｇ〜約３４ｍｇまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で投与されるクエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩は、塩化マグネシウムを含み、有効用量のマグネシウム塩は、約０．４８ｍｇ〜約６００ｍｇの塩化マグネシウム六水和物（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ，ＭＷ２０３．３）である。いくつかの実施形態において、塩化マグネシウム六水和物の有効用量は、約０．４８ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１２ｍｇ〜約２４ｍｇである。いくつかの好ましい実施形態において、塩化マグネシウム六水和物の有効用量は、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２４ｍｇまたは約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、クエン酸マグネシウムの有効用量は、約０．４８ｍｇ〜約１２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、約２ｍｇ〜約６ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約１０ｍｇ、約４ｍｇ〜約１０ｍｇ、約４ｍｇ〜約８ｍｇ、約４ｍｇ〜約６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８ｍｇ、約５ｍｇ〜約７ｍｇ、約５ｍｇ〜約６ｍｇ、約６ｍｇ〜約１０ｍｇ、約６ｍｇ〜約８ｍｇ、または約６ｍｇ〜約７ｍｇである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムであり、有効用量のマグネシウム塩は、約０．４８ｍｇ〜約６００ｍｇのクエン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、クエン酸マグネシウム（例えば、無水二塩基性クエン酸マグネシウム、分子量：２１４．４）の有効用量は、約０．４８ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１２ｍｇ〜約２４ｍｇである。いくつかの好ましい実施形態において、クエン酸マグネシウム（例えば、無水二塩基性クエン酸マグネシウム、分子量：２１４．４）の有効用量は、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２４ｍｇまたは約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、クエン酸マグネシウムの有効用量は、約０．４８ｍｇ〜約１２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇ、約２ｍｇ〜約６ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約１０ｍｇ、約４ｍｇ〜約１０ｍｇ、約４ｍｇ〜約８ｍｇ、約４ｍｇ〜約６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８ｍｇ、約５ｍｇ〜約７ｍｇ、約５ｍｇ〜約６ｍｇ、約６ｍｇ〜約１０ｍｇ、約６ｍｇ〜約８ｍｇ、または約６ｍｇ〜約７ｍｇである。クエン酸マグネシウムの代わりに他のマグネシウム塩が用いられる場合、そのマグネシウム塩の有効用量は、クエン酸マグネシウム塩の量に等価なマグネシウムイオンの量を提供する。
【００９８】
本明細書中に記載されるマグネシウム塩の各投与量およびすべての投与量が、各組み合わせおよびすべての組み合わせが個別に述べられているかのように、本明細書中に記載されるオキシトシンペプチドの各投与量およびすべての投与量と組み合わされ得ると意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ〜約２０００μｇであり、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムを提供する。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約１５μｇ〜約１２０μｇ（例えば、約６０μｇまたは約６６μｇ）であり、提供される投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ（例えば、約１２ｍｇまたは約２４ｍｇ）のクエン酸マグネシウムである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程（例えば、鼻腔内投与によって）を含む、疼痛を処置するための方法が提供され、ここで、投与されるオキシトシンペプチドの用量と投与されるマグネシウムまたはマグネシウムイオンの用量との重量比は、約１：１〜約１：１０００、好ましくは、約１：２〜約１：２００、より好ましくは、約１：２０、約１：３０、約１：３５、約１：４０、約１：４５、約１：５０、約１：６０であるか、またはマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物に対して本明細書中に記載されるＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比のいずれかである。いくつかの実施形態において、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程（例えば、鼻腔内投与によって）を含む、疼痛を処置するための方法が提供され、ここで、投与されるオキシトシンペプチドの用量と投与されるマグネシウムまたはマグネシウムイオンの用量とのモル比は、約１：４０〜約１：４００００、好ましくは、約１：８０〜約１：８０００、より好ましくは、約１：５００、約１：８００、約１：１０００、約１：１２００、約１：１４００、約１：１６００、約１：１８００、約１：２０００、約１：２４００、約１：３０００であるか、またはマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物に対して本明細書中に記載されるＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比のいずれかである。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。この実施形態のいくつかにおいて、マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムである。これらの実施形態のいくつかにおいて、疼痛は、片頭痛である。
【０１００】
１つの実施形態において、疼痛の処置を必要とする被験体の鼻腔内に、約０．５μｇ〜約２０００μｇ（例えば、約８μｇ〜約３００μｇ、約１５μｇ〜約１２０μｇまたは約６６μｇ）の用量のオキシトシンペプチドおよび約５０μｇ〜約６８ｍｇ、約５０μｇ〜約３４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約１．３ｍｇまたは約２．６ｍｇのマグネシウムを提供する用量のマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法が提供される。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬおよび約１６ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬまたは約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％〜約２５（重量）％（例えば、約１％〜約１５％または約１０％〜約１４％）のクエン酸マグネシウムを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（例えば、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬまたは約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％〜約２５（重量）％（例えば、約１％〜約１５％、約１０％〜約１４％または約１２％）のクエン酸マグネシウムを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬおよび約１６ｍｇ／ｍＬまたは約０．１５ｍｇ／ｍＬおよび約１．５ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％〜約２５（重量）％（例えば、約１％〜約１５％、約８％〜約１２％または約１０％）の塩化マグネシウム六水和物を含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（例えば、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬまたは約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％〜約２５（重量）％（例えば、約１％〜約１５％、約８％〜約１２％または約１０％）の塩化マグネシウム六水和物を含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約０．１％〜約２．８％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約０．５μｇ（または０．２５ＩＵ）〜約２０００μｇ（または１０００ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約０．１１％〜約１．６５％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約８μｇ（または４ＩＵ）〜約１０００μｇ（または５００ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約１．１％〜約１．６％（例えば、約１．２％または約１．３５％）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ（または７．５ＩＵ）〜約１２０μｇ（または約６０ＩＵ）（例えば、約６０μｇまたは３０ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約１．２％または約１．３５％のマグネシウムを含む水溶液において投与される約６０μｇ（または３０ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約１（重量）％〜約２５（重量）％のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約０．５μｇ〜約２０００μｇのオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約１（重量）％〜約１５（重量）％のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約８μｇ〜約１０００μｇのオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約１０％〜約１４％（例えば、約１２％）のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ〜約１２０μｇ（例えば、約６６μｇ）のオキシトシンペプチドを含む。１つの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効用量は、約１２％のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約６６μｇのオキシトシンペプチドを含む。
【０１０３】
オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との相乗的な併用は、オキシトシンによって処置可能な任意の疼痛（例えば、口腔顔面痛および頭蓋顔面痛（例えば、頭痛）、頸部痛（例えば、後頭神経痛）または上肢痛）の処置のために使用され得る。したがって、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法が提供され、ここで、その疼痛は、口腔顔面痛および頭蓋顔面痛、頸部痛または上肢痛であり、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。１つの実施形態において、その方法は、疼痛の処置を必要とする被験体の鼻腔内に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、疼痛は、体性痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、表面体性痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、深部体性痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、筋骨格痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、内臓痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、神経因性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、頭痛または頭蓋顔面痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、頭部領域および／または口腔顔面領域以外の身体の部分における疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、本明細書中に記載される慢性疼痛などの慢性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、本明細書中に記載される急性疼痛などの急性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、本明細書中に記載される疼痛の１つまたはそれを超える疼痛の組み合わせである。いくつかの実施形態において、疼痛は、運動に関連する鋭い痛みおよびうずくような痛みである。いくつかの実施形態において、疼痛は、手術に関連する神経損傷などの神経損傷が原因の神経因性疼痛である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、疼痛は、頭痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、顔面痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、頸部痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、後頭神経痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は、上肢痛である。頸部痛および上肢痛としては、神経圧迫障害（脊柱管狭窄症）、円板および椎骨の疾患、糖尿病性ニューロパシー、手根管症候群、関節炎疾患、外傷後、椎間障害ならびに帯状疱疹後神経痛などの例が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、疼痛は、うつ、不安またはストレスなどの精神障害によって悪化する。いくつかの実施形態において、疼痛は、食品（例えば、カフェイン、チョコレート、アルコール）または薬物乱用（例えば、オピエート類）によって誘導されるかまたは悪化する。
【０１０６】
本発明のいくつかの態様は、三叉神経関連の疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、三叉神経関連の疼痛を処置するための方法を含み、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。いくつかの実施形態において、三叉神経関連の疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与する工程（例えば、鼻腔内投与によって）を含む、三叉神経関連の疼痛を処置するための方法が提供される。その三叉神経関連の疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛および手技に関連する疼痛ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの例において、慢性疼痛は、三叉神経痛、非定型顔面痛、有痛性知覚麻痺、帯状疱疹後神経痛、頭頸部癌、片頭痛および側頭下顎関節痛（ＴＭＪ）からなる群より選択される。いくつかの例において、手技に関連する疼痛は、歯科的、医学的、外科的または美容的手技から生じる疼痛である。なおも他の例において、急性疼痛は、裂傷、やけど、骨折、損傷、頭痛、膿んだ歯、歯科疾患、細菌感染症または副鼻腔感染症から生じる疼痛である。三叉神経系に関連する慢性疼痛、急性疼痛または手技痛は、多くの症候群および疾患において生じ、それらとしては、三叉神経痛、非定型顔面痛、有痛性知覚麻痺、帯状疱疹後神経痛、頭頸部癌、片頭痛、他のタイプの頭痛、ＴＭＪ、顔面および／または頭部に対する損傷、歯の損傷または感染、一般的な歯科手技、ならびに美容形成手術などの顔面手術が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０７】
顔面および頭部の領域の慢性疼痛は、神経因性疼痛、頭痛、ＴＭＪ、癌および／または癌の処置による疼痛を含むがこれらに限定されない種々の病状から生じ得る。これらの疼痛症候群は、現行の薬剤または侵襲性の介入では効果的に処置されないことが多く、顔面および頭部の領域を限局性に疼痛緩和するための新しい方法が必要とされている。したがって、本発明のいくつかの態様は、有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与することによって、三叉神経関連の慢性疼痛について被験体を処置するための方法を含み、ここで、その投与は、三叉神経系を標的としており、特に他の身体部分における鎮痛効果と比べて、主に顔面、頭部または頸部の領域に対して痛覚消失をもたらす。そのマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、三叉神経痛、非定型顔面神経痛および帯状疱疹後神経痛を含むがこれらに限定されない神経因性疼痛を有する患者に投与され得る。そのマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、頭痛、例えば、片頭痛または群発性頭痛を有する被験体に投与され得る。そのマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、頭部もしくは顔面の癌から生じるかまたは頭部もしくは顔面の癌の以前の処置から生じる慢性疼痛を有する被験体に投与され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物の投与を含む、医学的、歯科的または美容的手技から生じる三叉神経関連の疼痛について被験体を処置するための方法を提供し、ここで、その投与は、三叉神経系を標的としており、主に顔面または頭部の領域の痛覚消失をもたらす。それらの方法は、医学的、歯科的および美容的手技を含む群から選択される手技を受けている被験体に投与されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を含み得る。それらの方法は、微小皮膚切除術（ｍｉｃｒｏｄｅｒｍａｂｒａｓｉｏｎ）、Ｂｏｔｏｘ注射、光線力学的療法または他の皮膚腫瘍焼灼術、脱毛術（電気分解、レーザー、ワックス除毛などを含む）、一般的な顔面レーザー処置（色素除去、血管病変を含む）、皮膚および皮下注射可能な注入剤（コラーゲン、ヒアルロン酸、メタクリル酸メチル、ヒドロキシアパタイトなどを含む）、化学物質またはレーザー適用によるフェイシャルピーリング、フォトフェイシャル、コラーゲン収縮手技（高周波、ＨＩＦＵ、高輝度光、レーザーなどを含む）、歯科的手技、刺青、刺青除去、ピアシング、ならびにステロイド注射による瘢痕およびケロイドの処置を含む群から選択される医学的、歯科的または美容的手技を含み得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、ある手技を受けている患者に投与され得、その手技の時間にわたって鎮痛効果が持続する。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、ある手技を受けている患者に投与され得、その手技および痛覚消失のために必要とされる時間は、９０分超である。本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物の投与は、ある手技を受けている患者において即座の痛覚消失をもたらし得、かつ／またはその痛覚消失は、その手技の時間全体にわたって持続する。
【０１０９】
本発明のいくつかの態様は、有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与する工程を含む、医学的、歯科的または美容的手技から生じる三叉神経関連の疼痛について被験体を処置するための方法を含み、ここで、その投与は、三叉神経系を標的としており、顔面、頭部または頸部の限局性の痛覚消失をもたらす。それらの方法は、限局性の痛覚消失がその手技の時間にわたって持続し、術後期へと継続する、有効な投与量を含み得る。それらの方法は、歯周外科手術、歯の再建手術、口蓋手術、抜歯、歯根管手術、皺皮切除術、眼瞼形成術、睫毛挙上、鼻形成術、頬インプラント、おとがいインプラント、脂肪注入、病変除去、切除生検、モース術、皮弁再建術、外科的歯科矯正術、眼科手術、眼形成手術、植毛手術、広範囲のレーザーリサーフェイシング、裂傷修復術、鼻骨骨折修復術、顔面骨骨折修復術、やけどのデブリドマンおよび創傷洗浄を含む群から選択される医学的、歯科的または美容的手技を含み得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、血管収縮薬の注射の前に、医学的手技を受けている患者の顔面または頭部の領域に投与され得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、医学的手技を受けている患者に投与され得、その痛覚消失は、その手技の時間を超えて持続し、術後期へと継続する。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、医学的手技を受けている患者に投与され得、その痛覚消失は、医学的手技の終了後、数時間から数日間持続する。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は、片頭痛の処置を必要とするヒト被験体または動物被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を（例えば、鼻腔内に）投与する工程を含む、片頭痛を処置するための方法を提供し、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の有効性の合計を超える全体的な有効性をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の痛覚消失または鎮痛効果の合計を超える全体的な痛覚消失または鎮痛効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩による疼痛強度または疼痛感度（異痛症および／または痛覚過敏）の低下の合計を超える、被験体が経験する片頭痛の強度および／または疼痛感度（異痛症および／または痛覚過敏）の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩による片頭痛発作の頻度の低下の合計を超える、被験体が経験する片頭痛発作の頻度の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量の任意の鎮痛剤よりも速い痛覚消失または鎮痛効果（例えば、片頭痛の低減または軽減）の発生をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、個別に投与される等価な用量の任意の鎮痛剤よりも長く持続する痛覚消失または鎮痛効果（例えば、片頭痛の低減または軽減）をもたらす。
【０１１１】
１つの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を、片頭痛の処置を必要とする被験体（例えば、ヒト患者または動物患者）の鼻腔内に投与する工程を含む、片頭痛を処置するための方法が提供され、ここで、そのオキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ（または０．２５ＩＵ）〜約２０００μｇ（または１０００ＩＵ）、好ましくは、約８μｇ（または４ＩＵ）〜約１０００μｇ（または５００ＩＵ）、より好ましくは、約１５μｇ（または７．５ＩＵ）〜約１２０μｇ（または６０ＩＵ）である。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムを提供する。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムを提供する量で投与される塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、有効用量のマグネシウム塩は、約０．４８ｍｇ〜約６００ｍｇのクエン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、有効用量のマグネシウム塩は、約０．４２ｍｇ〜約５４０ｍｇの塩化マグネシウム六水和物である。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、約１．１％〜約１．５４％（例えば、約１．２％または約１．３５％）（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ（または７．５ＩＵ）〜約１２０μｇ（または６０ＩＵ）（例えば、約６０μｇまたは３０ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、約１０％〜約１４％（例えば、約１２％）（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ〜約１２０μｇ（例えば、約６６μｇ）のオキシトシンペプチドを含む。１つの実施形態において、片頭痛を処置するための方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約０．５μｇ〜約２０００μｇ（例えば、約１５μｇ〜約１２０μｇまたは約６６μｇ）の用量のオキシトシンペプチド、および約５０μｇ〜約６８ｍｇ（例えば、約５０μｇ〜約３４ｍｇのマグネシウムまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇ）のマグネシウムを提供する用量のマグネシウム塩を投与する工程を含む。１つの実施形態において、片頭痛を処置するための方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約０．２５ＩＵ〜約１０００ＩＵ（例えば、約７．５ＩＵ〜約６０ＩＵまたは約３０ＩＵ）の用量のオキシトシンペプチドおよび約５０μｇ〜約６８ｍｇ（例えば、約５０μｇ〜約３４ｍｇのマグネシウムまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇ）のマグネシウムを提供する用量のマグネシウム塩を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物��例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬのオキシトシンおよび約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物）を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．１５ｍｇ／ｍＬおよび約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％〜約２５（重量）％（例えば、約１０％〜約１４％）のクエン酸マグネシウムを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。１つの実施形態において、その方法は、それを必要とする被験体の鼻腔内に、約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ〜約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約０．１（重量）％〜約２．８（重量）％（例えば、約１．１％〜約１．５４％）のマグネシウムを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。
【０１１２】
本発明のいくつかの態様は、頸神経関連の疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、頸神経関連の疼痛を処置するための方法を含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす。いくつかの実施形態において、上記方法は、上位頸神経関連の疼痛を処置するための方法である。身体の片側には８つの頸神経（Ｃ１〜Ｃ８）がある。上位頸神経（Ｃ１〜Ｃ４）は、神経支配を提供し、疼痛情報を頭部、頸部および肩上部の背部から伝える。下位頸神経（Ｃ５〜Ｃ８）は、疼痛情報を肩下部、腕、および指を含む手から伝える。「頸神経関連の疼痛」は、本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、頸神経によって神経支配される組織において生じるおよび／または頸神経への傷害もしくは外傷に関連する疼痛のことを指す。いくつかの実施形態において、頸神経関連の疼痛は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３および／またはＣ４神経などの上位頸神経に関連する。「上位頸神経関連の疼痛」は、本明細書中で使用されるとき、１つもしくはそれを超える上位頸神経によって神経支配される組織において生じるおよび／または１つもしくはそれを超える上位頸神経への傷害もしくは外傷に関連する疼痛のことを指す。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、頸神経関連の疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量の本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与する工程（例えば、鼻腔内投与によって）を含む、頸神経関連の疼痛を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、その方法は、頸部、肩部および／または上肢における慢性疼痛または持続的な疼痛の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、頸神経関連の疼痛の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、上位頸神経関連の疼痛（例えば、頸部痛）の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、下位頸神経関連の疼痛（例えば、肩部、前腕または手における疼痛）の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、後頭部痛または頸部痛の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、後頭神経痛の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、肩部痛の処置を含む。いくつかの実施形態において、その方法は、前腕または上腕における疼痛の処置を含む。いくつかの実施形態において、投与されるオキシトシンペプチドの有効用量は、約５０〜約８０００ＩＵ、約５０〜約２０００ＩＵ、約５０ＩＵ〜１５０ＩＵ、または約１５０〜２０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、その有効用量は、約５０ＩＵ〜約１５０ＩＵ、約５０ＩＵ〜約１００ＩＵ、約６０ＩＵ〜約９０ＩＵ、約１００ＩＵ〜約１５０ＩＵ、約１２０ＩＵ〜約１５０ＩＵ、または約７５ＩＵ〜約１５０ＩＵである。いくつかの実施形態において、その有効用量は、約１５０ＩＵ〜約２０００ＩＵ、約１５０ＩＵ〜約１０００ＩＵ、約１５０ＩＵ〜約５００ＩＵ、約２００ＩＵ〜約２０００ＩＵ、約２００ＩＵ〜約１０００ＩＵ、約２００ＩＵ〜約５００ＩＵ、約２５０ＩＵ〜約２０００ＩＵ、約２５０ＩＵ〜約１０００ＩＵ、約２５０ＩＵ〜約５００ＩＵ、約５００ＩＵ〜約２０００ＩＵ、または約５００ＩＵ〜約１０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、その有効用量は、約１００ＩＵ〜約１０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約３４ｍｇまたは約１ｍｇ〜約３ｍｇのマグネシウムまたはマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約１５ｍｇまたは約５ｍｇ〜約３０ｍｇのマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩の有効用量は、約１．２ｍｇまたは約２．４ｍｇのマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する。一般に、三叉神経関連の疼痛の処置よりも高用量のオキシトシンペプチド製剤が、頸神経関連の疼痛の処置に必要とされ；上位頸神経関連の疼痛の処置よりも高用量のオキシトシンペプチド製剤が、下位頸神経関連の疼痛の処置に必要とされる。
【０１１４】
（キット）
本明細書中に記載される方法のいずれかを行うためのキットが本明細書中に提供される。疼痛の処置および／または予防において使用するためのキットが提供される。いくつかの実施形態において、そのキットは、好適な包装材に入った、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩（ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する）および頭蓋顔面粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）用のデバイスを含む。キットは、プロテアーゼ阻害剤および／または少なくとも１つの吸収促進剤をさらに含み得る。他のキットは、本明細書中に記載される方法のいずれか１つを行うためにユーザーおよび／または医療提供者に情報を提供する指示書をさらに含み得る。
【０１１５】
頭蓋顔面粘膜投与用のデバイス（例えば、鼻腔用ポンプ装置などの鼻腔内投与用のデバイス）に含められた本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤および好適な包装材を含むキットも提供される。そのキットは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を必要とする被験体にマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与するための指示書をさらに含み得る。
【０１１６】
本発明を行うためのキットの使用に関する指示書には、通常、どのようにそのキットの内容物を使用して本発明の方法を行うかが記載されている。本発明のキットに供給される指示書は、代表的には、ラベル上の書面の指示書または添付文書（例えば、キットに含められる紙のシート）であるが、機械可読の指示書（例えば、磁気ディスクまたは光学式記憶ディスクに入った指示書）も許容され得る。
【実施例】
【０１１７】
本発明は、例証目的で提供され、限定するように意図されていない、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。
【０１１８】
実施例１：顔面の温痛覚のラットモデルにおける塩化マグネシウムまたは乳酸マグネシウムの効果
予め剪毛したラットの頬に投光ランプからの熱を集中させ、６．５〜８．５秒の潜時の引っ込め反応が得られるように強度を変動させた。そのような潜時を達成するために適用される強度を各動物について記録した。安定した／許容され得るベースライン値が得られたら、各ラットに対する平均潜時を算出した。全ラットについてベースラインの頬引っ込め潜時を測定した後、Ｆｒｅｙが開発した方法（Ｔｈｏｒｎｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，１２７：４８１−４９６（２００４））に従って、通常の生理食塩水、１５％塩化マグネシウム水溶液または１％乳酸マグネシウム水溶液のいずれかの単回経鼻投与を各ラットに行った。簡潔には、ラット（ウレタン麻酔下）を、背側の頸部の下に挿入されたロールパッド（２×２ガーゼ）を用いて背臥位にし、頭部を支持面に向かって伸ばした。薬物溶液を鼻腔内に維持するためおよび鼻咽頭から垂れ落ちるのを最小限にするために、投与手順全体にわたって、頸部の上面を水平に維持した。それぞれの薬物溶液の６μＬの液滴を小型ピペットの先端から落とし、ラットの左側の外鼻孔に逆の外鼻孔を塞ぎながら与えた。各外鼻孔に交互に１滴を２分ごとに投与した（したがって要するに同じ外鼻孔への用量の間に４分の間隔）。各鼻孔には４滴を投与し、合計で４８μＬ（各６μＬの８滴）という合計体積になる。送達する物質に関して実験者の盲検を維持するために、薬物溶液をコード化した。次いで、放射熱刺激に対する左頬引っ込め潜時を次の３時間にわたって計測した。経鼻投与前ならびに処置の１、２および３時間後に引っ込め潜時を計測した。
【０１１９】
熱刺激（侵害性熱）に対する引っ込め潜時を熱感度の指標として記録した。潜時の延長は、痛覚消失／抗侵害受容を示しているとみなされた。生理食塩水の鼻への適用は、ラットの反応潜時をおよそ１．２秒一過性に延長させたことから、軽い鎮痛効果、つまり、２時間後の試験時点まで効果が持続したことが示唆されるが、実際には２時間後の潜時はベースラインの反応性より低かった（図１）。１％乳酸マグネシウムの適用も、軽い鎮痛効果をもたらし、反応潜時をおよそ１．５秒延長させた。しかしながら、乳酸マグネシウムの適用後の潜時は、生理食塩水の適用とは異なり、２時間後と３時間後の両方の試験時点において実質的に延長させたままであった。１５％塩化マグネシウム水溶液の適用は、生理食塩水で鼻を処置されたラットと比べて、試験の１時間後に強い鎮痛効果をもたらし、痛覚消失は投与の２および３時間後にも持続した。
【０１２０】
本発明者らの知る限り、この驚くべき結果は、マグネシウム塩の鼻への適用が鎮痛性であるという初めての知見である。
【０１２１】
実施例２：顔面の温痛覚のラットモデルにおけるクエン酸マグネシウムの経鼻適用の鎮痛効果の用量依存性
４つの濃度のうちの１つの二塩基性クエン酸マグネシウム（１：１Ｍｇ／クエン酸）をラットに適用し、顔面の侵害性熱刺激への反応に対するこれらの適用の効果を上に記載したように評価した。上に記載した方法に従って、各ラットに対して、３、６、１０または１２％クエン酸マグネシウム水溶液の単回経鼻投与を行った（６匹のラット／群）。次いで、放射熱刺激に対する左頬引っ込め潜時をその後の３００分間にわたって計測した。経鼻投与前ならびに処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後に引っ込め潜時を計測した。
【０１２２】
６０℃に加熱されたクエン酸溶液（２２ｇのクエン酸一水和物を含む８０ｍｌのｄＨ２Ｏ）にＵＳＰ無水炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３，Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，９．５ｇ）を加え、混合物が完全に澄むまで撹拌することによって、クエン酸マグネシウムを調製した。次いで、その混合物を濾過した。無水エタノールを使用してクエン酸マグネシウム生成物を沈殿させ、洗浄し、それを６０℃のホットプレート上で乾燥させた。
【０１２３】
クエン酸マグネシウムの水溶液の経鼻適用は、頬の侵害性の加温に反応した引っ込めまでの潜時の延長によって示されるように、ラットにおいて明らかな用量依存的鎮痛効果をもたらした（図２）。したがって、３種のマグネシウム塩のうちの３つに対するポジティブな知見から、これらの実験によって、水溶液中にマグネシウムイオンを提供する塩の経鼻適用が鎮痛性であるという原則についての証拠が提供された。
【０１２４】
実施例３：顔面の温痛覚のラットモデルにおけるオキシトシンの経鼻適用の鎮痛効果の用量依存性
緩衝食塩水中の３つの用量のうちの１つのオキシトシンをラットに適用し、顔面の侵害性熱刺激への反応に対するこれらの適用の効果を上に記載したように評価した。上に記載した方法に従って、各ラットに対して、１、４または８μｇのオキシトシンを含む水溶液の単回経鼻投与を行った（６匹のラット／群）。次いで、放射熱刺激に対する左頬引っ込め潜時をその後の３００分間にわたって計測した。経鼻投与前ならびに処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後に引っ込め潜時を計測した。
【０１２５】
オキシトシンの水溶液の経鼻適用は、頬の侵害性の加温に対する引っ込めまでの潜時の延長によって示されるように、ラットにおいて明らかな用量依存的鎮痛効果をもたらした（図３）。経鼻的に適用された４μｇと８μｇの両方のオキシトシンが、頬の侵害性の加温に対する引っ込めまでの潜時の大幅な延長をもたらした。しかしながら、経鼻的に適用された１μｇのオキシトシンは、鎮痛的には治療以下であり、引っ込め潜時の延長を示さなかった（実際には、わずかに短縮した）。この経鼻オキシトシンペプチドの用量依存的鎮痛効果は、本発明者らが以前にオキシトシンについて報告した鎮痛効果と一致する。
【０１２６】
実施例４：マグネシウム塩とオキシトシンとの様々な比を有する薬物併用溶液の鎮痛効果
実施例４Ａ−クエン酸マグネシウム／オキシトシン併用
３つの濃度のうちの１つのクエン酸マグネシウムと３つの用量のうちの１つのオキシトシンとの組み合わせを含む水溶液をラットに経鼻的に適用し、引っ込め反応潜時の変化を上記のように計測した。上に記載した方法に従って、各ラットに対して、３、６または１２％クエン酸マグネシウムを含む水溶液中の１、４または８μｇのオキシトシンの単回経鼻投与を行った。次いで、放射熱刺激に対する左頬引っ込め潜時をその後の３００分間にわたって計測した。経鼻投与前ならびに処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後に引っ込め潜時を計測した。
【０１２７】
各引っ込め反応潜時を投与前の（ベースライン）値と比較することによって、投与後の各時点に対する差異スコアを生成した。併用効果を評価する標準的な手段として、経鼻クエン酸マグネシウム単独の効果（上記の実験２から）および経鼻オキシトシン単独の効果（上記の実験３から）に対する差異スコアも算出した。次いで、オキシトシン用量＋クエン酸マグネシウム濃度の組み合わせの相加効果の予測値を算出し、これらの併用の実際の投与によって測定された差異スコアの計測値と比較した。計測された併用効果が、相加効果の予測値を超えた場合、これは、定義上、薬理学的相乗作用の例証となる。この相乗作用は、予想される痛覚消失の発生よりも早いかまたは予想される効果の持続時間よりも長い、相加を超える予想外の潜時の延長によって証明され得る。
【０１２８】
様々な用量のオキシトシンと様々な濃度のクエン酸マグネシウムとの組み合わせの経鼻適用は、多くの場合、オキシトシン単独またはクエン酸マグネシウム単独の効果に基づいて予想されるものをはるかに超える驚くべきレベルの痛覚消失を示した。単独では効果的でなかったかまたは治療量以下であったオキシトシンの用量（１μｇ）の場合、３、６または１２％クエン酸マグネシウムの添加によって、実質的な痛覚消失がもたらされた。投与後のすべての時点について、１μｇのオキシトシンを含む６％クエン酸マグネシウムを投与した後に観察されたベースラインを超える反応潜時の延長は、１μｇのオキシトシン単独の効果と６％クエン酸マグネシウム単独の効果とを合算することによって予測または予想され得る効果を超えた（図４Ａおよび４Ｃ）。同様の相加を超える効果が、１μｇのオキシトシンを含む３または１２％クエン酸マグネシウムを投与した４５分後に見られた（図４Ｂおよび４Ｄ）。
【０１２９】
少なくともいくつかの時点において、クエン酸マグネシウム製剤として適用されたとき、中程度に鎮痛性の用量のオキシトシン（４μｇ）についても相加を超える効果が見られた。例えば、図５は、投与の１２０分後に観察された鎮痛効果が、その２つの構成要素の効果を合算することによって予想または予測される効果を実質的に超えたことを実証している。このモデルにおいて強い鎮痛性のオキシトシンの用量（８μｇ）の場合、クエン酸マグネシウム溶液における経鼻適用は、その用量の有効性を実質的に増大させた。ほとんどの時点において、８μｇのオキシトシンを含む１２％クエン酸マグネシウム溶液の投与後に観察された痛覚消失は、それらの２つの構成要素の個別の効果を合算することによって予測される痛覚消失を超えた（図６Ａおよび６Ｄ）。別の重要な知見は、併用が、効果のより大きな振幅（すなわち、ベースラインからの潜時の差異）だけでなく、より早い効果の発生およびより長い痛覚消失の持続時間も示すことである。８μｇのオキシトシンを含む３または６％クエン酸マグネシウムの経鼻適用後のいくつかの時点において、同様の相加を超える効果が観察された。例えば、図６Ｂおよび６Ｃは、投与の１５分後に観察された鎮痛効果が、それらの２つの構成要素の効果を合算することによって予想または予測される鎮痛効果を実質的に超えたことを実証している。
【０１３０】
実施例４Ｂ−硫酸マグネシウム／オキシトシン併用
硫酸マグネシウムとオキシトシンとの組み合わせを含む水溶液をラットに経鼻的に適用し、引っ込め反応潜時の変化を上記のように計測した。上に記載した方法に従って、各ラットに対して、２０％硫酸マグネシウム七水和物（ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ，ＭＷ２４６．５）を含む水溶液中の８μｇのオキシトシンの単回経鼻投与を行った。次いで、放射熱刺激に対する左頬引っ込め潜時をその後の３００分間にわたって計測した。経鼻投与前ならびに処置の１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後に引っ込め潜時を計測した。
【０１３１】
８μｇのオキシトシンを含む２０％硫酸マグネシウム七水和物を投与した後に観察されたベースラインを超える反応潜時の延長は、８μｇのオキシトシン単独の効果と２０％硫酸マグネシウム七水和物単独の効果とを合算することによって予測または予想され得る効果を超えた。図７は、投与の１２０分後に観察された鎮痛効果が、その２つの構成要素の効果を合算することによって予想または予測される効果を実質的に超えたことを実証している。
【０１３２】
これらの実験の結果から、以下のことが明らかに示唆される：１）様々な濃度のマグネシウム塩の経鼻適用が、驚いたことに痛覚消失をもたらす；２）予想されるとおり、オキシトシンペプチドの経鼻適用は、強力かつ用量依存的に鎮痛性である、および３）治療量以下の用量、中程度に鎮痛性の用量および強力に鎮痛性の用量のオキシトシンにマグネシウム塩を様々な濃度で添加することが、驚いたことに、かつ予測不可能に、相加を超える（相乗的な）痛覚消失をもたらす。
【０１３３】
実施例５：マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の例示的な調製
実施例５Ａ
高張性であり、ｐＨ４．５を目標とする薬物製品製剤は、オキシトシンＵＳＰ（１５０ＩＵ／ｍＬ）；塩化マグネシウムＵＳＰ（六水和物または無水塩として）；クエン酸ＵＳＰ（無水物または一水和物の形態として）；水酸化ナトリウムＮＦ；および滅菌注射用水ＵＳＰからなる。量的組成を表１に提供する。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書（ＵＳＰ／ＮＦ）の要件を満たす。
【表１】
2018502856.tif 000003
【０１３４】
薬物製品は、成分を滅菌注射用水に溶解し、滅菌濾過し、保存剤フリーのポンプにおいてスナップ付きバイアルに充填することによって製造され、２００２年７月のＦＤＡの鼻腔用スプレー指針に概ね従って試験される。
【０１３５】
一例において、表１に提供された組成に従う１０Ｌバッチのマグネシウム含有オキシトシン製剤を以下のとおり調製した：製剤容器を、要求されるバッチ体積の約６０％まで水で満たした。外界温度で撹拌しながら、以下の順序で必要量の塩化ナトリウム、クエン酸および塩化マグネシウム六水和物を加えた。それらの材料は、容易に溶解した。加熱の必要は無く、静かに撹拌するだけでよかった。１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによって、溶液のｐＨを４．５に調整した（過剰滴定の場合、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ４．５に逆滴定することができる）。必要量のオキシトシンを加え、溶解するまで撹拌した。そのバッチが最終的な重量／体積になるように水を加えた。溶液が均一になるまで撹拌した。
【０１３６】
実施例５Ｂ
等張性であり、ｐＨ４．５を目標とする、薬物製品製剤は、オキシトシンＵＳＰ（１５０ＩＵ／ｍＬ）；クエン酸マグネシウム、塩化ナトリウムＵＳＰ；酢酸ナトリウム三水和物ＵＳＰ；氷酢酸ＵＳＰ；および滅菌注射用水ＵＳＰからなる。量的組成を表２に提供する。ｐＨ４．５またはｐＨ４．５付近における最適な製剤安定性に基づいて４．５という目標ｐＨが選択される（Ｈａｗｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．２６：１６７９−１６８８（２００９））。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書（ＵＳＰ／ＮＦ）の要件を満たす。
【０１３７】
オキシトシン原液を調製するために、凍結乾燥されたオキシトシン（２ｍｇ）を、５ｍＬガラス容器内の１ｍＬの水（ＵＳＰ）、０．９％生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水に加える。すべてのオキシトシンが溶解するまでその溶液を撹拌し、ｐＨを３．５〜８．５に調整して、１ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ（約１０００ＩＵ／ｍＬ）液体オキシトシン製剤を生成する。
【０１３８】
臨床用の材料として使用する場合、オキシトシンおよび賦形剤は、現行の医薬品適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製造し、最後に滅菌（０．２ミクロンメンブランフィルターによる無菌濾過）した後、ガラス貯蔵ボトルに充填し、ポンプアクチュエータで密封する。オキシトシンの量を増加または減少させることによって、この実施例から様々な製剤濃度を生成することができる。この１ｍＬのバッチ体積からおよそ１０用量のオキシトシンが得られる。
【表２】
2018502856.tif 000004
【０１３９】
実施例６：マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を用いた慢性片頭痛および高頻度偶発性片頭痛の処置
実施例６Ａ
高頻度の片頭痛を有する一部の患者を、米国の南カリフォルニアの大病院のクリニックにおいて頭痛の専門家が調べた。その専門家は、それらの患者にＡ、ＢおよびＣと記された３種の鼻腔用スプレーを与えて、家に持ち帰らせた。それらの患者は、その後片頭痛を３回経験したとき毎回それらのバイアルのうちの１つを使用し、そのスプレーの結果として経験した疼痛緩和の程度を評価した。それらの３つのバイアルは、１２％溶液中の４８ミリグラムのクエン酸マグネシウム佐剤（バイアルＡ）、６６マイクログラムのオキシトシン（バイアルＢ）または１２％溶液中の４８ｍｇのクエン酸マグネシウム佐剤＋６６マイクログラムのオキシトシン（バイアルＣ）を送達するのに十分な液体を含んでいた。患者は、バイアルＡからは疼痛緩和に関して恩恵を報告せず、バイアルＢからはいくらかの恩恵を報告し、バイアルＣからはかなり強い疼痛緩和を報告した。これらの結果から、頭蓋顔面痛の緩和におけるオキシトシンとマグネシウム含有佐剤との相乗効果が実証する。
【０１４０】
実施例６Ｂ
前兆有りまたは無しの片頭痛に苦しむ９０人のヒト患者を無作為化二重盲検並行研究に登録する。各被験体は、９０日間参加する。ステージ１は、患者が頭痛の発生および標準的な薬剤の摂取を記録する２８日間のベースライン（スクリーニング）を含む。ステージ２は、患者が頭痛を起こしたとき経鼻オキシトシン／クエン酸マグネシウム製剤を摂取する５６日間である。６０人の患者を有効群（オキシトシン／マグネシウム製剤）に割り当て、３０人をプラセボ群に割り当てる。
【０１４１】
この研究に対する適格性は、電話でのインタビューおよび１回目の来診時に研究センターにて判定される。潜在的な参加者の研究センターへの１回目の来診時に、病歴が把握され、健康診断が行われる。特に、前兆有りまたは無しの慢性片頭痛または高頻度偶発性片頭痛の診断は、当業者によって確かめられる。参加者が選択規準を満たし、かつ除外規準が適用されない場合、書面のインフォームドコンセントを得る。人口統計的および医学的データが記録される。
【０１４２】
疼痛評価ツールは、ＶＲＳ−４である。このツールは、自己申告性であり、被験体に自身の疼痛レベルを４カテゴリースケール（重度、中程度、軽度、無し）にランク付けすることを求める。被験体は、セキュリティ保護された可搬型ｅＰＲＯデバイスを使用して、自身の疼痛スコアを入力する。被験体は、スクリーニングのための来診時に、その可搬型デバイスを用いたＶＲＳ−４の実行について訓練を受ける。
【０１４３】
２８日間のステージ１のスクリーニング期間中（被験体がインフォームドコンセントに署名した後）、被験体は、頭痛（片頭痛または緊張型頭痛）の疼痛スコアを１日１回入力する。被験体が、所与の日において頭痛を起こさなかった場合は、疼痛スコアを入力しない。スクリーニング期間中に記録された片頭痛および／または緊張型頭痛の回数を用いて、この研究に対する適格性を判定する。１５またはそれを超える頭痛日数／２８日間の期間を記録する患者は、慢性片頭痛患者として含められ；８〜１４の頭痛日数／２８日間の期間を記録する被験体は、高頻度突発性片頭痛患者として登録される。
【０１４４】
ステージ１およびステージ２において：頭痛が起きた日には、被験体は、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を経鼻的に投与する。被験体は、頭痛の発生時、次いで、最初の試験薬投与の３０分後ならびに１、２、３、４、５および６時間後に疼痛スコアを記録する。頭痛が起きなかった日には、被験体は、試験薬を摂取せず、いかなる疼痛スコアも記録しない。
【０１４５】
経鼻プラセボ処置と比べたときの、疼痛の強度、痛覚消失発生までの潜時、痛覚消失の持続時間および頭痛頻度の低下に対する投与後の効果を比較することによって、オキシトシン／クエン酸マグネシウム製剤の鎮痛性の有効性を評価する。
【０１４６】
実施例７：高用量オキシトシン製剤を用いた頸部痛および肩部痛の処置
慢性緊張型頭痛を有する患者は、頭部、頸部および肩部に激しい疼痛を有すると記録した。その患者は、３０単位の用量のために７．５ＩＵ／スプレーのオキシトシンを４スプレー摂取し、その時点において頭痛は無くなったが、頸部痛および肩部痛は残っていた。その患者は、薬の摂取を続け、最終的には、さらに８〜１０スプレー、すなわち合計６０〜７５ＩＵを摂取し、その時点において、頸部痛および肩部痛は、弱まり、止んだ。したがって、頸部痛および肩部痛に作用するためには、同じ患者において頭痛を阻害するために必要な用量よりも高用量が必要であった。
【０１４７】
実施例８：ラットの足炎症モデルにおける頸神経関連の疼痛に対する経鼻オキシトシンの鎮痛効果
頸神経関連の炎症性疼痛に対する経鼻的に投与されたオキシトシンの鎮痛効果が、ラット足炎症モデルにおいて評価された（Ｍａｒｔｉｎら、Ｐａｉｎ  １９９９，８２：１９９−２０５）。３つの用量（４８マイクロリットル中の１９３、３８５または７６８マイクログラム）のうちの１つのオキシトシンを経鼻的に投与し、次の３時間にわたって一定間隔で、炎症領域（前足）の機械的刺激の後に、グラムを単位とする引っ込め力閾値を測定し、ビヒクル（リン酸緩衝食塩水）で処置されたラットのそれと比較した。フロイント完全アジュバントをラットの左前足に注射して、その足に強い炎症ならびに引っ込め反応（機械的異痛症）を誘発するのに必要な力の実質的な減少をもたらした。結果を図８に示す。最低用量のオキシトシンは、疼痛閾値の上昇に効果的でなかったのに対して、より高い２つの用量は、炎症に起因する機械的異痛症の統計学的に有意な部分的回復をもたらした。これらの結果は、頸神経に関連する疼痛に対して鎮痛性である経鼻オキシトシンと一致する。
【０１４８】
頸神経関連の炎症性疼痛に対するマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の鎮痛効果をラット足炎症モデルにおいて試験する。上記と同じ手順に従って、一連の投与量を投与する。グラムを単位とする引っ込め力閾値を、製剤の鼻腔内投与後の２４時間の期間にわたって一定間隔で測定する。
【０１４９】
実施例９：マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を用いた頸部痛の処置
最近、交通事故に遭った２０歳の女性患者は、重度の頸部痛に苦しんでいた。その患者を実施例５Ａのマグネシウム含有オキシトシン製剤で処置した。その頸部痛を１１点の疼痛ランク付け数値スケールで計測した。その患者に、自身の疼痛に、内在的な知覚に対する数値を割り当てるように依頼した。「１」が、閾値レベルの疼痛、すなわちかろうじて有痛性であり、「１０」が、患者が想像し得る最もひどい疼痛である（このスケールにおけるゼロは、疼痛が無いことを意味する）。６０ＩＵのオキシトシン（４００μＬの製剤に含まれる）を、１スプレーあたり１００μＬの４スプレーで患者の鼻に適用したとき、その患者の頸部痛は、１１点の疼痛ランク付け数値スケールにおいて、「９」というランク付けから「４」というランク付けに低下した。その患者の疼痛緩和は、処置の１０分以内に生じた。
【０１５０】
マグネシウム含有オキシトシン製剤による鎮痛効果は、鎮痛効果が通常もっと遅く生じるマグネシウム塩を含まないオキシトシン製剤と比較して、予想よりも早く生じた。例えば、市販のオキシトシン製剤（Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標））を用いた研究では、慢性片頭痛における実質的な痛覚消失は、投与の２〜４時間後まで発生しなかった（Ｙｅｏｍａｎｓら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２０１３，３３（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１−２９１，ｐ５９）。
【０１５１】
例示的な実施形態
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。それらの実施形態の各々の特徴は、必要に応じて、および差し支えなければ、他の実施形態のいずれかと組み合わせ可能である。
【０１５２】
実施形態１。１つの実施形態において、本発明は、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法であって、ここで、該オキシトシンペプチドと該マグネシウム塩との同時投与は、相乗的な痛覚消失をもたらす、方法を提供する。
【０１５３】
実施形態２。実施形態１のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウム塩と同時に投与される。
【０１５４】
実施形態３。実施形態１のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウム塩の投与の前または後に投与される。
【０１５５】
実施形態４。実施形態１〜３のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与を介して投与される。
【０１５６】
実施形態５。実施形態４のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される。
【０１５７】
実施形態６。実施形態５のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウム塩は、鼻腔内投与を介して投与される。
【０１５８】
実施形態７。実施形態１〜６のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記マグネシウム塩は、塩化マグネシウムを含む。
【０１５９】
実施形態８。実施形態１〜７のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムを含む。
【０１６０】
実施形態９。実施形態８のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ〜約２０００μｇである。
【０１６１】
実施形態１０。実施形態８のさらなる実施形態において、前記マグネシウム塩の有効用量は、約５０μｇ〜約６８ｍｇのマグネシウムを提供する。
【０１６２】
実施形態１１。実施形態８のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウム塩の有効用量は、約１．１％〜約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む（または約１０％〜約１４％（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む）水溶液において投与される約１５μｇ〜約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む。
【０１６３】
実施形態１２。実施形態８のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウム塩の有効用量は、約１．３６％のマグネシウム（または約１２％のクエン酸マグネシウム）を含む水溶液において投与される約６６μｇ（または約６０μｇ）の該オキシトシンペプチドを含む。
【０１６４】
実施形態１３。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、慢性疼痛である。
【０１６５】
実施形態１４。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、急性疼痛である。
【０１６６】
実施形態１５。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、偶発性疼痛である。
【０１６７】
実施形態１６。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、頭痛または顔面痛である。
【０１６８】
実施形態１７。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、三叉神経関連の疼痛である。
【０１６９】
実施形態１８。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、片頭痛である。
【０１７０】
実施形態１９。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、頸部痛（または後頭神経痛）、肩部痛または上肢痛である。
【０１７１】
実施形態２０。実施形態１〜１２のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記疼痛は、頸神経関連の疼痛（または上位頸神経関連の疼痛）である。
【０１７２】
実施形態２１。実施形態１〜２０のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である。
【０１７３】
実施形態２２。１つの実施形態において、本発明は、オキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩を含む組成物であって、該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウム塩は、疼痛の処置において使用されたとき相乗的な痛覚消失をもたらす量で存在する、組成物を提供する。
【０１７４】
実施形態２３。実施形態２２のさらなる実施形態において、前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である。
【０１７５】
実施形態２４。実施形態２２または２３のさらなる実施形態において、前記マグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムを含む。
【０１７６】
実施形態２５。実施形態２４のさらなる実施形態において、前記マグネシウム塩は、塩化マグネシウムおよびクエン酸マグネシウムを含む。
【０１７７】
実施形態２６。実施形態２２〜２５のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ（または約５ＩＵ／ｍＬ〜約８０００ＩＵ／ｍＬ）の前記オキシトシンペプチドを含む液体製剤である。
【０１７８】
実施形態２７。実施形態２６のさらなる実施形態において、前記液体製剤は、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ（または約７５ＩＵ／ｍＬ〜約７５０ＩＵ／ｍＬ）の前記オキシトシンペプチドを含む。
【０１７９】
実施形態２８。実施形態２２〜２７のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記組成物は、約３ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたは約１２５ｍＭ〜約１２００ｍＭのマグネシウムを提供する量で前記マグネシウム塩を含む液体製剤である
【０１８０】
実施形態２９。実施形態２８のさらなる実施形態において、前記液体製剤は、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたは約２５０ｍＭ〜約６００ｍＭのマグネシウムを含む。
【０１８１】
実施形態３０。実施形態２２〜２９のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記組成物は、１つまたはそれを超える賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定剤、保存剤、粘膜接着剤、抗菌剤、緩衝剤および／または他の添加物をさらに含む。
【０１８２】
実施形態３１。実施形態２２〜２９のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記組成物は、約４．５のｐＨを有する。
【０１８３】
実施形態３２。実施形態２２〜３１のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記組成物は、経鼻投与に適している。
【０１８４】
実施形態３３。実施形態３２のさらなる実施形態において、前記組成物は、さらに鼻腔内投与用のデバイスを含む。
【０１８５】
実施形態３４。実施形態３３のさらなる実施形態において、鼻腔内投与用の前記デバイスは、鼻腔用ポンプ装置である。
【０１８６】
実施形態３５。実施形態３４のさらなる実施形態において、前記鼻腔用ポンプ装置が、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。
【０１８７】
実施形態３６。実施形態３５のさらなる実施形態において、前記ポンプアクチュエータは、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する。
【０１８８】
実施形態３７。実施形態３４のさらなる実施形態において、前記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。
【０１８９】
実施形態３８。実施形態３４〜３７のいずれか１つのさらなる実施形態において、前記鼻腔用ポンプ装置は、以下：
（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える。
【０１９０】
実施形態３９。１つの実施形態において、本発明は、疼痛の処置を必要とする被験体に有効用量の実施形態２２〜３２のいずれか１つに記載の組成物および薬学的に許容され得るキャリアを投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法を提供する。
【０１９１】
実施形態４０。１つの実施形態において、本発明は、実施形態２２〜３８のいずれか１つに記載の組成物および包装材を含む、キットを提供する。
【０１９２】
実施形態４１。実施形態４０のさらなる実施形態において、前記キットは、実施形態３９の方法に従って前記組成物を投与するための指示書をさらに含む。
【０１９３】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために例証目的および例示目的でいくらか詳細に説明されたが、当業者には、ある特定の変更および改変が本発明から逸脱せずに実施され得ることが明らかであろう。ゆえに、それらの説明および例示は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１９４】
本明細書中に引用された特許、特許出願、書類および論文のすべてが、そのまま参照により援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2018502856.tif 000014
【図６Ｃ】
2018502856.tif 000015
【図６Ｄ】
2018502856.tif 000016
【図７】
2018502856.tif 000017
【図８】
2018502856.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月6日(2017.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2018502856000001.app
【国際調査報告】
2018502856.tif 000019
2018502856.tif 000020
2018502856.tif 000021
2018502856.tif 000022
2018502856.tif 000023
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