(57)【要約】放射線被曝の処置、または放射線被曝に対する予防のための化合物、組成物、および方法が開示されている。一部の実施形態では、本発明は、放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護することにおける使用のための化合物および組成物、ならびに放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護するためのこのような化合物を使用する方法を提供する。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝と同時に投与される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝後に投与される。
2018502127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護する方法であって、
式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物
からなる群から選択される１種または複数種の放射線防護剤の治療有効量または予防有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
放射線被曝を処置する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
放射線の被曝後に、前記１種または複数種の放射線防護剤の治療有効量を投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
放射線被曝により引き起こされる外傷または損傷から防護する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
放射線の被曝前に、前記１種または複数種の放射線防護剤の予防有効量を投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
放射線の被曝中に、前記１種または複数種の放射線防護剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記放射線が、紫外線、Ｘ線、ガンマ線、アルファ線、またはベータ線である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記放射線がＸ線である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記放射線防護剤が、式ＩＶの化合物：
【化３３】
2018502127.tif 000035
（式中、破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される）ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射線防護剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記放射線防護剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記放射線防護剤が、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射線防護剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記放射線防護剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記放射線防護剤が、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記放射線防護剤が、
【化３４】
2018502127.tif 000036
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記放射線防護剤が、
【化３５】
2018502127.tif 000037
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記放射線防護剤が、該放射線防護剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物として投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体が、診断用放射線被曝を受ける患者、治療的放射線処置を受ける患者、Ｘ線撮影を受ける患者、蛍光透視を受ける患者、歯科用Ｘ線を受ける患者、ＣＴスキャンを受ける患者、高度の高い場所で日常的に作業する人、航空機運航乗務員、高度の高い場所で長期間過ごす人、登山者、宇宙へ旅行する人、宇宙飛行士、宇宙観光旅行者、放射性廃棄物で汚染された場所で作業する人、高い量の放射能を含有する廃棄物場所で作業する人、石炭灰で汚染された場所で作業する人、および高い放射能を有する場所で作業する鉱山労働者からなる群から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、放射線もしくは放射性物質を用いて、またはその近くで日常的に作業する人、Ｘ線技師、核医学専門医、原子力発電所作業者、原子力発電所の近くに住む人からなる群から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記１種または複数種の放射線防護剤が経口投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記１種または複数種の放射線防護剤が注射で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記１種または複数種の放射線防護剤が局所的に投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記１種または複数種の放射線防護剤が、約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）から独立して選択される量で、単回用量または複数回用量で投与される、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記１種または複数種の放射線防護剤が、放射線被曝中、または放射線被曝後約０時間〜約４８時間以内に投与される、請求項１、２、３、６、および７から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記１種または複数種の放射線防護剤が、放射線被曝の約４８時間前〜約０時間前に投与される、請求項１、４、５、および７から２４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１５年１月１２日に出願された米国仮出願第６２／１０２，５４１号に対する利益を主張し、その全内容は、その全体が参考として援用される。
【０００２】
本出願は、放射線の被曝を処置する、または放射線の被曝により引き起こされる損傷から生物を防護するのに有用な組成物および方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
放射線の被曝は、細胞、組織、および生物への損傷の周知の原因である。電離放射線、例えば、高振動数紫外線、Ｘ線、ガンマ線、アルファ線、およびベータ線は、化学結合を破壊し、細胞内の生物学的分子に損傷をもたらし得る。ＤＮＡへの損傷は特に有害であり、がんおよび他の病態を引き起こすことが公知である。これらの作用のさらなる考察は、例えば、国際特許公開ＷＯ２０１０／０４５２２０において見出すことができる。
【０００４】
電離放射線の被曝は、医療処置、例えば、Ｘ線撮影、蛍光透視、歯科用Ｘ線、およびＣＴスキャンの間に生じ得る。放射線または放射性物質を用いて日常的に作業を行っている人々、例えば、Ｘ線技師または核医学専門家もまた、不注意に放射線を被曝し得る。放射線の被曝はまた、放射性物質の環境への偶発的放出、例えば、２０１１年の福島災害もしくは１９７９年のスリーマイル島事故、または放射性物質の意図的放出、例えば、「汚い爆弾」によっても生じ得る。
したがって、放射線の被曝という有害作用を軽減することができる放射線防護剤に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０４５２２０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護することにおける使用のための化合物および組成物、ならびに放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護するためのこのような化合物を使用する方法を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護するための、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの１種もしくは複数種の化合物もしくは組成物、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物を使用する方法であって、それを必要とする、１つまたは複数の細胞、１つまたは複数の組織、または被験体に、本明細書で開示されている化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝と同時に投与される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝後に投与される。
【０００８】
一部の実施形態では、本発明は、放射線被曝を処置する、または放射線被曝からの外傷もしくは損傷から防護するための、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの１種もしくは複数種の化合物もしくは組成物、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物を使用する方法であって、それを必要とするまたは潜在的にそれを必要とする被験体に、本明細書で開示されている化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝と同時に投与される。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、電離放射線に曝露された、または電離放射線被曝を受けるリスクのある被験体における正常細胞に対する電離放射線の影響を減少させる方法であって、放射線被曝の前に、それと同時に、またはその後に、前記被験体に、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの１種もしくは複数種の化合物もしくは組成物、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物の化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を投与することを含む方法を包含する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、電離放射線に曝露された、または電離放射線被曝を受けるリスクのある被験体における正常細胞に対する放射線傷害または放射線損傷を処置、減少または予防する方法であって、放射線被曝の前に、それと同時に、またはその後に、前記被験体に、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの１種もしくは複数種の化合物もしくは組成物、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物の化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を投与することを含む方法を包含する。一部の実施形態では、化合物は、放射線被曝前に投与される。一部の実施形態では、化合物は、放射性物質の偶発的または意図的放出の後で投与される。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの１種もしくは複数種の化合物もしくは組成物、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物の化合物または組成物の治療有効量または予防有効量で放射線で損傷されたまたは放射線で傷害された細胞の死を予防する方法を包含する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、がんの処置のための放射線療法であって、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの１種もしくは複数種の化合物もしくは組成物、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物の化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を被験体に投与すること、次いで、正常細胞への放射線外傷が減少するかまたは排除されるように、放射線の有効量を被験体に投与することを含む、方法を包含する。
【００１３】
本明細書で開示されている一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物、組成物、または放射線防護剤は、そのプロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物ではない。本明細書で開示されている一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物、組成物、または放射線防護剤は、その塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、または溶媒和物である。本明細書で開示されている一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物、組成物、または放射線防護剤はその立体異性体または立体異性体の混合物である。
【００１４】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線は、診断用Ｘ線、歯科用Ｘ線、がん処置のための放射線療法、ＣＴスキャン（ＣＡＴスキャン）、蛍光透視、マンモグラム、放射性核種スキャンからの放射線被曝、汚染食物または水の摂取からの放射線、汚染大気または気体の吸入からの放射線、ならびに核兵器からの電離放射線、放射性流出物および／または宇宙放射線の無制御な被曝からなる群から選択される。
【００１５】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００１６】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００１７】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００１８】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００１９】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２０】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２１】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２２】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２３】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２４】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２５】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２６】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２７】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２８】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００２９】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００３０】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００３１】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００３２】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療的に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。
【００３３】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療用に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコトリエノールキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち３Ｒ−ヒドロキシ−６Ｅ−１０Ｅを有する。
【００３４】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療用に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち３Ｒ−ヒドロキシ−６Ｅ−１０Ｅを有する。
【００３５】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療用に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコフェロールキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち尾部の基上に３（Ｒ）−ヒドロキシおよび７（Ｒ）−メチルおよび１１（Ｒ）−メチルを有する。
【００３６】
前述の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、およびデルタ−トコフェロールヒドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中と後に、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することによって治療用に使用される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、放射線被曝前に予防有効量を、それを必要とする（または潜在的に必要とする）被験体に投与することによって予防的に使用される。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコフェロールヒドロキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち尾部の基上に３（Ｒ）−ヒドロキシおよび７（Ｒ）−メチルおよび１１（Ｒ）−メチルを有する。
【００３７】
前述の化合物のすべてを含む、本明細書に記載されている化合物のいずれか１種または複数種を、薬学的に許容されるキャリア、薬学的に許容される賦形剤、または薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物において使用することができる。前述の化合物のすべてを含めた、本明細書に記載されている化合物のいずれか１種または複数種は、単位用量製剤へと製剤化することができる。
【００３８】
本明細書に記載されている化合物、組成物、製剤および方法のすべてに対して、キノン形態のいずれの化合物、組成物、または製剤も、所望する場合、その還元型形態（ヒドロキノン）でも使用することができる。すなわち、シクロヘキサジエンジオン化合物（酸化キノン）形態として本明細書で列挙した化合物は、所望する場合、これらのベンゼンジオール（還元型ヒドロキノン）形態としても使用することができる。
【００３９】
本明細書に記載されているすべての化合物、組成物、および製剤、ならびに本明細書に記載されている化合物または組成物または製剤を使用するすべての方法に対して、化合物または組成物は、列挙された成分もしくはステップを含むことができるか、または列挙された成分もしくはステップ「から本質的になる」ことができるか、または列挙された成分もしくはステップ「からなる」ことができる。すなわち、移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」で置き換えることができる。代わりに、一部のまたはいずれか実施形態では、移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」で置き換えることができる。組成物が列挙された成分「から本質的になる」と記載されている場合、組成物は、列挙された成分を含有し、処置している状態に実質的に影響を与えない他の成分を含有してもよいが、明示的に列挙された成分以外の、処置している状態に実質的に影響を及ぼす他のいずれの成分も含有しない。または、組成物が処置している状態に実質的に影響を及ぼす列挙された成分以外の余分な成分を実際含有する場合、この組成物は、処置している状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な、余分な成分の濃度または量を含有しない。方法が列挙されたステップ「から本質的になる」と記載されている場合、この方法は、列挙されたステップを含有し、処置している状態に実質的に影響を及ぼさない他のステップを含有し得るが、この方法は、明示的に列挙されたステップ以外の、処置している状態に実質的に影響を及ぼす他のいずれのステップも含有しない。非限定的具体例として、組成物がある成分「から本質的になる」と記載されている場合、この組成物は、処置している状態に実質的に影響を及ぼさない薬学的に許容されるキャリア、ビヒクル、賦形剤、または希釈剤および他のこのような成分の任意の量をさらに含有し得る。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、それぞれ、ＬＤ９０線量の全身照射に曝露し、（３Ｒ）−アルファ−トコトリエノールキノンまたはビヒクルのみで処置したＣＤ２Ｆ１マウスについての、生存パーセントおよび平均体重変化を示している。
【００４１】
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、ＬＤ１００線量の全身照射に曝露し、（３Ｒ）−アルファ−トコトリエノールキノンまたはビヒクルのみで処置したＣＤ２Ｆ１マウスについての生存パーセントおよび平均体重変化を示している。
【００４２】
【図３】図３は、それぞれ、（３Ｒ）−アルファ−トコトリエノールキノン（図３Ａ）およびデルタ−トコトリエノール（図３Ｂ〜Ｅ）で処置したマウスについての、２８日後の注射部位を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護することにおける使用のための化合物および組成物、ならびに放射線被曝を処置する、または放射線被曝により引き起こされる外傷もしくは損傷から防護するためのこのような化合物を使用する方法を提供する。
【００４４】
本明細書で使用されている略語は、特に明記しない限り、化学的および生物学的な技術の範囲内でのこれらの従来の意味を有する。
【００４５】
値またはパラメーターに付く「約」への言及は、本明細書では、値またはパラメーターそれ自体を対象とする変化形を含む（および記載している）。例えば、「約Ｘ」に言及している記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００４６】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、他に文脈により明らかに指示されていない限り、一または一より多いことを意味する。
【００４７】
「被験体」、「個体」、または「患者」とは、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００４８】
「放射線」とは、本明細書で使用される場合、分子または細胞の損傷を引き起こすことが可能な電離放射線を含めた放射線を意味する。このような放射線の形態として、紫外線（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）、アルファ線、ベータ線、Ｘ線、およびガンマ線が挙げられる。
【００４９】
放射線源として、一部の実施形態では、天然に存在しても、または人工でもあってもよい放射性同位元素、および宇宙線が挙げられる。放射線は、放射性同位元素のゆっくりとした減衰により、または核分裂もしくは核融合の現象により（原子爆弾または原子炉におけるように）放射され得る。一部の実施形態では、放射線はＸ線放射線（ｘ−ｒａｙ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）である。一部の実施形態では、放射線はガンマ線である。他の実施形態では、放射線はベータ線である。他の実施形態では、放射線はアルファ線である。他の実施形態では、放射線は紫外線である。他の実施形態では、放射線は放射線療法による放射線である。他の実施形態では、放射線は放射性降下物または汚染による放射線である。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「放射線損傷を予防する」という用語は、本明細書で開示されている１種もしくは複数種の化合物または組成物が与えられた細胞、組織、または被験体において、本明細書で開示されている１種もしくは複数種の化合物または組成物が与えられなかった細胞、組織、または被験体と比較して、放射線損傷の１つまたは複数の兆候を排除、回復または減少させることを意味する。本明細書で使用される場合、「放射線損傷から細胞、組織、または被験体を防護する」という用語は、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物または組成物が与えられた細胞、組織、または被験体において、本明細書で開示されている１種もしくは複数種の化合物または組成物が与えられなかった細胞、組織、または被験体と比較して、放射線損傷の１つまたは複数の兆候を排除、回復または減少させることを意味する。一態様では、細胞、組織、または被験体における放射線損傷の処置または予防は、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物または組成物が与えられた細胞、組織、または被験体において、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物または組成物が与えられなかった細胞、組織、または被験体と比較して、１種または複数種の核酸分子への損傷を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、８０％、９０％、または９５％減少させることを含む。
【００５１】
本明細書で考察された化合物および方法を用いて放射線被曝を「処置する」とは、追加の治療剤と共にまたは追加の治療剤なしで、放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状を低減または排除する、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状の進行を遅滞させる、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状の重症度を低減させる、あるいは放射線被曝の臨床徴候を抑制する、あるいは放射線被曝の有害症状の徴候を抑制するために本明細書で考察された化合物の１種または複数種を投与することと定義される。本明細書で考察された化合物および方法を用いた、放射線被曝により引き起こされる外傷または損傷の「予防」とは、追加の治療剤と共にまたは追加の治療剤なしで、放射線の被曝前に、放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状を低減または排除する、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状の進行を遅滞させる、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状の重症度を低減させる、あるいは放射線被曝の臨床徴候を抑制する、あるいは放射線被曝の有害症状の徴候を抑制するために本明細書で考察された化合物の１種または複数種を投与することと定義される。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法の予防的使用は、本明細書に記載されている化合物の１種または複数種を、放射線損傷または外傷のリスクがある放射線療法を受けている患者に投与することを含み、この場合１種または複数種の化合物は、放射線療法前に投与され、または放射線の被曝のリスクがある原子力産業の作業者には、作業者が過剰な放射線を被曝し得る場所に彼らが到着する前に投与される。本明細書で考察された化合物の「治療的使用」とは、放射線被曝を処置するために本明細書で考察された化合物の１種または複数種を使用することと定義される。本明細書で考察された化合物の「予防的使用」とは、放射線被曝前に、放射線被曝に対する予防として（例えば、放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状を抑制する）、本明細書で考察された化合物の１種または複数種を使用することと定義される。化合物の「治療有効量」とは、被験体に投与された場合、放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状を低減または排除する、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状の進行を遅滞させる、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状の重症度を低減させる、あるいは放射線被曝の有害作用または放射線被曝の１つもしくは複数の症状を抑制するのに十分な化合物の量である。化合物の「予防有効量」とは、放射線被曝前に被験体に投与された場合、放射線被曝の有害作用、もしくは放射線被曝の臨床徴候を抑制する、または放射線被曝の有害症状の徴候を抑制するのに十分な化合物の量である。治療有効量または予防有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。
【００５２】
「放射線防護剤」とは、放射線被曝に対する治療的使用に適切な、または放射線被曝に対する予防的使用に適切な化合物である。一部のまたはいずれかの実施形態では、放射線防護剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓ、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物の１種もしくは複数種の化合物または組成物である。
【００５３】
本発明の化合物、組成物、もしくは製剤、または本発明の方法を「潜在的に必要とする」被験体とは、一部の実施形態では、過剰な放射線を被曝する約０．００１％の確率、約０．０１％の確率、約０．１％の確率、約１％の確率、約５％の確率、約１０％の確率、約２５％の確率、または約５０％の確率、あるいは過剰な放射線を被曝する少なくとも約０．００１％の確率、少なくとも約０．０１％の確率、少なくとも約０．１％の確率、少なくとも約１％の確率、少なくとも約５％の確率、少なくとも約１０％の確率、少なくとも約２５％の確率、または少なくとも約５０％の確率を有する、過剰な放射線を被曝し得る被験体である。一部の実施形態では、過剰な放射線は、年間約１ｍＳｖ超、年間約２ｍＳｖ超、年間約５ｍＳｖ超、年間約１０ｍＳｖ超、年間約２０ｍＳｖ超、または年間約５０ｍＳｖ超であってもよい。一部の実施形態では、過剰な放射線は、年間約１ｍＧｒａｙ超、年間約２ｍＧｒａｙ超、年間約５ｍＧｒａｙ超、年間約１０ｍＧｒａｙ超、年間約２０ｍＧｒａｙ超、または年間約５０ｍＧｒａｙ超であってもよい。本発明の化合物、組成物、もしくは製剤、または本発明の方法を必要とするまたは潜在的に必要とする被験体はまた、放射線の日常的なまたはバックグラウンドの被曝の作用を最小限に抑えるために、日常的放射線、例えば、自然バックグラウンド放射線、例えば、紫外線光の被曝からの防護を要望する被験体であることもできる。
放射線被曝の処置または予防のための、本発明における使用のための化合物
【００５４】
式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓ、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに以下に記載の種々のトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノンの以下に開示される化合物は、本発明にしたがって、放射線被曝の処置または放射線被曝に対する予防のための放射線防護剤として使用することができる。
【００５５】
本発明における使用のための化合物は、式Ｉの１種または複数種の化合物：
【化１】
2018502127.tif 000003
（式中、
破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、Ｒ６は水素であるか、または
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、これらが結合している炭素原子との間に二重結合である第２の結合を形成する）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、
またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００５６】
本発明における使用のための化合物はまた、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化２】
2018502127.tif 000004
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、
またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００５７】
本発明における使用のための化合物はまた、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化３】
2018502127.tif 000005
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００５８】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩの１種または複数種の化合物：
【化４】
2018502127.tif 000006
（式中、結合および置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００５９】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化５】
2018502127.tif 000007
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６０】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化６】
2018502127.tif 000008
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６１】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物：
【化７】
2018502127.tif 000009
（式中、結合および置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６２】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化８】
2018502127.tif 000010
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６３】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化９】
2018502127.tif 000011
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６４】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＶの１種または複数種の化合物：
【化１０】
2018502127.tif 000012
（式中、結合および置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−Ｒの化合物である。
【化１１】
2018502127.tif 000013
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−Ｓの化合物である。
【化１２】
2018502127.tif 000014
【００６５】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１３】
2018502127.tif 000015
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの化合物は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化１４】
2018502127.tif 000016
一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの化合物は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化１５】
2018502127.tif 000017
【００６６】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１６】
2018502127.tif 000018
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｓａｔの化合物は、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化１７】
2018502127.tif 000019
一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｓａｔの化合物は、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化１８】
2018502127.tif 000020
【００６７】
本発明における使用のための化合物はまた、式Ｖの１種または複数種の化合物：
【化１９】
2018502127.tif 000021
（式中、結合および置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖ−Ｒの化合物である。
【化２０】
2018502127.tif 000022
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖ−Ｓの化合物である。
【化２１】
2018502127.tif 000023
【００６８】
本発明における使用のための化合物はまた、アルファートコトリエノールキノンである式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化２２】
2018502127.tif 000024
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの化合物は３Ｒ−アルファ−トコトリエノールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの化合物は３Ｓ−アルファ−トコトリエノールキノンである。
【００６９】
本発明における使用のための化合物はまた、アルファートコフェロールキノンである式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化２３】
2018502127.tif 000025
（式中、置換基は式Ｉに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｒ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｓ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｓ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｒ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｓ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。
【００７０】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＶＩの１種または複数種の化合物：
【化２４】
2018502127.tif 000026
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、−ＣＨ３および−Ｈからなる群から選択される）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩ−Ｒの化合物である。
【化２５】
2018502127.tif 000027
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩ−Ｓの化合物である。
【化２６】
2018502127.tif 000028
【００７１】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化２７】
2018502127.tif 000029
（式中、置換基は式ＶＩに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの化合物は式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化２８】
2018502127.tif 000030
一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの化合物は式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化２９】
2018502127.tif 000031
【００７２】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化３０】
2018502127.tif 000032
（式中、置換基は式ＶＩに対して示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｓａｔの化合物は式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化３１】
2018502127.tif 000033
一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｓａｔの化合物は、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化３２】
2018502127.tif 000034
【００７３】
本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコトリエノールキノンを含む。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノンおよびデルタ−トコフェロールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコフェロールキノンを含む。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールハイドロキノン、ベータ−トコフェロールハイドロキノン、ガンマ−トコフェロールハイドロキノンおよびデルタ−トコフェロールハイドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、放射線防護剤は、アルファ−トコフェロールハイドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ベータ−トコフェロールハイドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、ガンマ−トコフェロールハイドロキノンを含む。一実施形態では、放射線防護剤は、デルタ−トコフェロールハイドロキノンを含む。
【００７７】
本明細書に記載されているすべての製剤および方法に対して、キノン形態の任意の組成物はまた、所望する場合、その還元型形態（ヒドロキノン）で使用することができる。すなわち、本明細書でシクロヘキサジエンジオン化合物（酸化キノン）形態として列挙された化合物はまた、所望する場合、これらのベンゼンジオール（還元型ヒドロキノン）形態で使用することができる。
【００７８】
本明細書に記載されている化合物は、中性（非塩）化合物として生じ得、そして使用され得る一方で、本記載は、本明細書に記載されている化合物のすべての塩、および化合物のこのような塩を使用する方法を包含することを意図する。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩とは、ヒトおよび／または動物に薬物または調合薬として投与することができ、そして、投与された場合には、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を酸で処理することによって調製することができる。一部の実施形態では、無機酸として、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。一部の実施形態では、有機酸として、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などもまた、調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製することができる。一部の実施形態では、酸化合物の無機塩として、これらに限定されないが、アルカリ金属塩およびアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられる。一部の実施形態では、酸化合物の有機酸塩として、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リシン塩などのアミノ酸との酸性化合物の塩もまた調製することができる。
【００７９】
本発明はまた、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた化合物のすべての立体異性体を含む。本発明はまた、任意の比での立体異性体の混合物も含み、これらには、これに限定されないが、ラセミ混合物が含まれる。立体配置が構造の中に明確に示されていない限り、この構造は、図示されている化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。分子の一部分または複数部分に対しては立体配置が明確に示されているが、分子の別の一部分または複数部分に対しては示されていない場合、この構造は、立体配置が明確に示されていない一部分または複数部分についてすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。
【００８０】
化合物は、プロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグとは、化合物の誘導体であり、それ自体は相対的に不活性であるが、これらが使用される被験体内に導入された場合、酵素的変換などの、インビボにおける化学的または生物学的過程により活性化合物に変わる。適切なプロドラッグ製剤として、これらに限定されないが、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられる。適切なプロドラッグについてのさらなる考察は、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｒ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年；Ｒ．Ｌ．  Ｊｕｌｉａｎｏ（編）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  （Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｖ．５０７）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９８７；およびＥ．Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ  （Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９７６  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ、１９７７年において提供されている。
【００８１】
化合物の代謝物もまた本発明により包含される。
【００８２】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、飽和した線状、分枝状、環状、またはその組合せの、１〜４個の炭素原子の炭化水素を包含することを意図する。一部の実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロピルである。
【００８３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００８４】
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有し、一部の実施形態では１〜６個のハロゲン、一部の実施形態では１〜３個のハロゲンを有する任意のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を包含することを意図する。このハロゲンは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基上の任意の原子価を介して結合することができる。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌである。
【００８５】
「重水素化形態」とは、化合物が少なくとも１個の原子において重水素において同位体濃縮されていることを意味する。
【００８６】
「アイソトポローグ」とは、すなわち、天然の同位体組成を有する親分子由来の少なくとも１個の原子のその同位体組成において中性子の数が異なる化合物を意味する。一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物は同位体濃縮されている。
【００８７】
「同位体組成」という用語は、本明細書で使用される場合、および特に明記しない限り、所与の原子に対して存在する各同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子について天然に存在する同位体組成または存在量を指す。これらの天然の同位体組成を含有する原子はまた、本明細書で「非濃縮」原子と呼ぶことができる。他に指定されない限り、本明細書で列挙された化合物の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意図する。例えば、特に述べられていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然の同位体組成において水素を有すると理解される。
【００８８】
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、および特に明記しない限り、その原子の天然の同位体存在量に代わって、分子内の所与の原子において、特定の同位体が組み込まれている量の百分率を指す。特定の実施形態では、所与の位置での１％の重水素濃縮とは、所与の試料中で分子の１％が特定された位置において重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成した化合物中の任意の位置での重水素濃縮は約０．０１５６％である。本明細書に提供されている化合物の同位体濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含めた、当業者に公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
【００８９】
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、および特に明記しない限り、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含有する化合物を指すこともできる。
【００９０】
「ホスフェート置換形態」とは、化合物の任意の非置換のヒドロキシ基がリン酸基、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＰＯ３２−で置換されていることを意味する。
放射線源
【００９１】
本発明の化合物、組成物、および方法は、このような放射線の被曝が、確実に生じることが公知である（一部の実施形態では、ＣＴスキャンを受ける患者）または放射線の被曝が起こり得る（一部の実施形態では、原子力発電所の作業者）放射線に対する防護が所望される任意の状況において使用することができる。本発明の化合物、組成物、および方法は、一部の実施形態では、診断用Ｘ線、歯科用Ｘ線、がん処置のための放射線療法、ＣＴスキャン（ＣＡＴスキャン）、蛍光透視、マンモグラム、放射性核種スキャンからの被曝、汚染食物または水の摂取からの放射線、汚染大気または気体の吸入からの放射線、ならびに核兵器、放射性流出物、および／または宇宙放射線からの電離放射線の無制御な被曝を防ぐために使用することができる。本発明の化合物、組成物、および方法は、紫外線光からの、例えば、太陽光への長期の曝露、または強い太陽光への曝露からの放射線被曝から防護するために使用することができる。
【００９２】
放射線を被曝している被験体は、一部の実施形態では、例えば、医療処置または歯科的処置、例えば、Ｘ線撮影、蛍光透視、歯科用Ｘ線、およびＣＴスキャン、および治療用放射線処置の間に生じる診断用または治療用放射線被曝を受ける患者を含む。放射線を被曝している被験体はまた、高度の高い場所で日常的に作業する人、例えば、航空機運航乗務員、または高度の高い場所で長期間過ごす人（海抜約１マイルまたは約１．６キロメートル超）、例えば、登山者、または宇宙へ旅行する人、例えば、宇宙飛行士および宇宙観光旅行者も含む。放射線を被曝している被験体はまた、放射性廃棄物、もしくは高い量の放射能を含有する廃棄物、例えば、石炭灰で汚染されている場所を除染しなければならない人、または高い放射能を有する場所で作業する鉱山労働者も含む。放射線を被曝するというリスクがある被験体は、放射線もしくは放射性物質を用いて、またはその近くで日常的に作業する人、例えば、Ｘ線技師、核医学専門医、原子力発電所作業者、および原子力発電所の近くに住む人を含む。
【００９３】
本発明の一実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、過剰の放射線、すなわち、自然バックグラウンド放射線を超える放射線に対して防護するために使用される。一般市民の放射線の被曝に対する、国際放射線防護委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ、ＩＣＲＰ）の２００７年勧告は、年間１ミリシーベルト（１ｍＳｖ）のリミットである（Ｗｒｉｘｏｎ，  Ａ．Ｄ．、Ｊ．  Ｒａｄｉｏｌ．  Ｐｒｏｔ．、２８巻：１６１〜１６８頁（２００８年））。したがって、本発明の一実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、放射線の予想されるまたは実際の線量が年間約１ｍＳｖを上回る被験体において、治療的または予防的使用のために使用することができる。ＩＣＲＰにより推奨される職業性被曝量は、５年間にわたり平均して年間２０ｍＳｖであり、いずれの年も５０ｍＳｖの被曝量は超えてはならず、したがって、本化合物、組成物、および方法は、放射線の予想されるまたは実際の線量がそのレベルを上回る被験体において、治療的または予防的使用のために使用することができる。本発明のさらなる実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、放射線の予想されるまたは実際の線量が年間約２ｍＳｖ、年間約５ｍＳｖ、年間約１０ｍＳｖ、年間約２０ｍＳｖ、または年間約５０ｍＳｖを上回る被験体における治療的または予防的使用のために使用することができる。本発明のさらなる実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、放射線の予想されるまたは実際の線量が年間約２ｍＧｒａｙ、年間約５ｍＧｒａｙ、年間約１０ｍＧｒａｙ、年間約２０ｍＧｒａｙ、または年間約５０ｍＧｒａｙを上回る被験体において、治療的または予防的使用のために使用することができる。本発明のさらなる実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、日常的またはバックグラウンド放射線の被曝、例えば、一部の実施形態では、紫外線光への日常的または毎日の曝露などの作用を最小限に抑えたいと望む被験体において、治療的または予防的使用のために使用することができる。
【００９４】
本発明の一実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、極端な量の放射線、一部の実施形態では、生物に対して約ＬＤ１０、ＬＤ２０、ＬＤ５０、またはＬＤ８０の線量（ここでＬＤとは致死量である）の、またはこれを超える放射線の被曝を防ぐために使用される。このような高い量の放射線の被曝は、一部の実施形態では、原子力発電所での事故、または極めて強い放射性物質、例えば、濃縮ウラン−２３５もしくはプルトニウムを取り扱う上での事故により、あるいは核爆発もしくは致死量の放射能を拡散するように設計されている爆弾に近接することにより生じ得る。
【００９５】
本発明の一実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、皮膚を損傷する放射線の被曝を防護するために使用される。一部の実施形態では、このような放射線は、紫外線を含む。本明細書で開示されている化合物および組成物の局所投与を、このような防護のために使用してもよいし（一部の実施形態では、ローション剤、クリーム剤、軟膏、またはスプレー剤）、ならびに以下に記載されている他の投与経路を使用することもできる。
【００９６】
本発明の一実施形態では、本化合物、組成物、および方法は、眼を損傷する放射線の被曝を防護するために使用される。一部の実施形態では、このような放射線は、紫外線を含む。本明細書で開示されている化合物および組成物の局所投与を、このような防護のために使用してもよいし（一部の実施形態では、点眼剤）、ならびに以下に記載されている他の投与経路を使用することもできる。
治療の評価および効力
【００９７】
放射線防護のための本発明の化合物、組成物、および方法の有用性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方で実証することができる。例えば、クローン（コロニー）を形成する培養細胞の能力は、Ｘ線などの放射線の被曝の関数として評価することができる。細胞は、処置していないもの、または放射線被曝前のある特定の時間（一部の実施形態では、３０分）に本発明の化合物または組成物で処置したもののいずれかである。放射線被曝後のクローンを形成する能力を保持する度合は、未処置の細胞と比較して、薬物の防護作用に直接関係する。このタイプの典型的な実験は、本質的には、ＳｎｙｄｅｒおよびＬａｃｈｍａｎｎ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、（１９８９年）１２０巻：１２１〜１２８頁に記載されている通りに行うことができる。
【００９８】
代わりに、放射線防護に対する本発明の化合物、組成物、および方法の有用性は、Ｘ線などの放射線の被曝の際のＤＮＡ鎖切断の生成を測定することによって評価することもできる。細胞は、処置していないもの、または放射線被曝前のある特定の時間（一部の実施形態では、３０分）に本発明の化合物または組成物で処置したもののいずれかである。未処置の細胞と比較して、放射線被曝後のＤＮＡ鎖の破損の度合は、薬物の防護作用と反比例する。このタイプの典型的な実験は、本質的には、Ｓｎｙｄｅｒ  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｂｉｏｌ．（１９８９年）５５巻：７７３頁に記載されている通りに行うことができる。
【００９９】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、放射線防護に対する本発明の化合物、組成物、および方法の有用性を、全身照射に曝露したマウスの生存性により評価することができる。動物は、本明細書で開示されている化合物または組成物を予め投薬したもの、または投薬していないもの（すなわち、対照動物）のいずれかであり、これらを全身照射に曝露する（例えば、一部の実施形態では、１５００ラド）。対照動物は、約１２〜１５日間生存すると予想される。対照と比較して、投薬した動物の生存性の度合は、投与した化合物または組成物の防護作用に正比例する。このタイプの典型的な実験は、本質的には、Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９０年）３３巻：２５０１頁に記載されている通りに行うことができる。
【０１００】
さらに、未処置の対照動物と比較して、全身照射に曝露した、処置された動物から採取したリンパ球中のＤＮＡ鎖切断の生成を評価することができる。代わりに、未処置の対照動物から採取した細胞と比較して、全身照射に曝露した、処置された動物から採取した骨髄細胞の生存率およびクローン形成能を、ＰｉｋｅおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（１９７０年）７６巻：７７〜８４頁に記載されている通り評価することもできる。
【０１０１】
医薬製剤
本明細書に記載されている化合物は、添加物、例えば、薬学的に許容される添加剤、薬学的に許容される担体、および薬学的に許容されるビヒクルなどを用いて、製剤化により医薬組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容される添加剤、担体およびビヒクルとして、加工剤およびドラッグデリバリー改質剤および強化剤、一部の実施形態では、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにこれらのいずれか２種以上の組合せが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される添加剤は、本明細書に参考として援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、（１９９１年）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版、（２００３年）および第２１版（２００５年）に記載されている。
【０１０２】
医薬組成物は、単位用量製剤を含むことができ、ここで、単位用量とは、治療もしくは予防作用を及ぼすのに十分な用量である。
【０１０３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一部の実施形態では、液剤、懸濁剤、または乳剤を含めて、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。液体担体は通常、液剤、懸濁剤、および乳剤の調製において使用される。本発明の実施における使用に対して想定される液体担体として、一部の実施形態では、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、および薬学的に許容される油または脂肪など、ならびにこれらの２種以上の混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な薬学的に許容される添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養物、緩衝剤、保存剤、懸濁剤、粘稠化剤、粘性調節剤、および安定剤などを含有し得る。適切な有機溶媒として、一部の実施形態では、一価アルコール、例えば、エタノールなど、および多価アルコール、例えば、グリコールなどが挙げられる。適切な油として、一部の実施形態では、ゴマ油、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが挙げられる。非経口投与に対しては、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルなどであり得る。本発明の組成物はまた微小粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム封入物などの形態、ならびにこれらの任意の２種以上の組合せの形態であってよい。
【０１０４】
時間放出または制御放出デリバリーシステム、例えば、拡散制御されたマトリクスシステムまたは浸食可能なシステム、例えば：Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８頁ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４頁、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年に記載されているようなものなどを使用することができる。マトリクスは、一部の実施形態では、自然にインサイツおよびインビボで、一部の実施形態では、加水分解または酵素的開裂、例えば、タンパク質分解酵素により分解し得る生分解性物質であってよい。デリバリーシステムは、一部の実施形態では、天然に存在するポリマーもしくはコポリマーまたは合成のポリマーもしくはコポリマー、一部の実施形態では、ヒドロゲルの形態であってよい。開裂可能な結合を有する例示的ポリマーとして、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物は、経腸、経口、非経口、舌下、吸入により（例えば、ミストまたはスプレーとして）、直腸、または局所的に、所望する場合、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬量単位製剤で投与することができる。一部の実施形態では、適切な投与形式として、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、消化器など、および特定のまたは病気に冒されている器官または組織に直接的に投与することが挙げられる。中枢神経系へ送達するため、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用することができる。局所的投与はまた、経皮的投与、例えば、経皮的パッチまたはイオントホレーシス装置などの使用を含むこともできる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、および胸骨内注射、または点滴技法が挙げられる。化合物は、所望の投与経路に対して適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に対して適切な製剤が好ましい製剤である。本明細書中で使用について記載されている化合物は、固体形態、液体形態、エアゾール形態、または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒、注射可能物質、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、腸内洗浄、乳剤、分散剤、食品プレミックスの形態、および他の適切な形態で投与することができる。化合物はまた、リポソーム製剤の形で投与することができる。化合物はまたプロドラッグとして投与することができ、このプロドラッグは、処置した被験体内で治療的に有効である形態への変換を受ける。追加の投与方法は当技術分野で公知である。
【０１０６】
注射用調製物、一部の実施形態では、無菌の注射用の水性または油性懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、一部の実施形態では、プロピレングリコールの液剤として、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、利用することができるのは、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の、不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣例的に利用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の、刺激のない不揮発性油を利用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製において有用である。
【０１０７】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒を挙げることができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性賦形剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどと混和することができる。このような剤形はまた、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて追加的に調製することができる。
【０１０８】
経口投与のための液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性賦形剤、例えば、水などを含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むことができる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤を含み得る。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野で公知の通り、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質由来のものである。リポソームは、水性媒体中に分散した一重膜または多重膜の水和した液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な、任意の無毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能である脂質を使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、および添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然と合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照、（１９７６年）を参照されたい。
【０１１０】
本発明の製剤は、本明細書中に記載されているような２種またはそれ超の化合物または組成物を含み得る。
【０１１１】
本発明はまた、放射線被曝の処置または予防に対して有用な材料を含有する製造物品およびキットを提供する。本発明はまた、本発明の化合物のいずれか１種または複数種を含むキットも提供する。他の態様では、キットは、一部の実施形態では、被験体における放射線被曝に対する処置または予防のため方法を含めた、本明細書に記載されている方法のいずれかに対して使用することができる。
【０１１２】
担体材料と組み合わせて単回の剤形を生成することができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与モードに応じて異なる。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、身体の領域、ボディマス指数（ＢＭＩ）、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の回数、投与経路、排せつ速度、合剤、ならびに治療がなされる特定の疾患の種類、進行度、および重症度を含めた様々な要素に依存することを理解されたい。選ばれた薬学的単位投薬量は通常、血液、組織、器官、または身体の他の標的領域において薬物の定義された最終濃度を提供するように製造され、投与される。所与の状況に対する治療有効量または予防有効量は、慣例的実験で容易に求めることができ、普通の臨床医のスキルおよび判断の範囲内である。
【０１１３】
使用され得る単回投薬量または複数回投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約３００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）から独立して選択される量を含む。本発明の化合物は、単回の一日量で投与されてもよいし、総一日投薬量が毎日２、３または４回の分割された投薬量で投与されてもよい。
【０１１４】
単回用量または複数回用量を投与することができる。一部の実施形態では、用量は、１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、用量は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに投与される。
【０１１５】
単回用量または複数回用量は、放射線被曝中または放射線被曝後に投与することができる。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝中または放射線被曝後に１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与される。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝中または放射線被曝後に１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝中または放射線被曝後に１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに投与される。
【０１１６】
単回用量または複数回用量は、放射線被曝前に投与することができる。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝前に１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与される。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝前に、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝前に、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに投与される。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝の約３０分前、放射線被曝の約１時間前、放射線被曝の約２時間前、放射線被曝の約３時間前、放射線被曝の約４時間前、放射線被曝の約６時間前、放射線被曝の約８時間前、放射線被曝の約１０時間前、放射線被曝の約１２時間前、および／または放射線被曝の約２４時間前に投与される。一部の実施形態では、用量は、放射線被曝の約４時間前に投与される。一部の実施形態では、用量は放射線被曝の約２４時間前に投与される。一部の実施形態では、用量は放射線被曝の約４時間前および約２４時間前に投与される。
【０１１７】
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投与することができるが、これらの化合物はまた、放射線被曝に対する処置または予防において使用される１種または複数種の他の剤と組み合わせて使用することもできる。一部の実施形態では、本発明の化合物（複数可）は、治療有効量で存在する唯一の活性のある医薬品として投与される。
【０１１８】
追加の活性剤を本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、追加の活性剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ＰＤＲ）、５３版、（１９９９年）に示されている治療量、または当業者には公知であるような治療的に有用な量で一般的に利用することができる。
【０１１９】
本発明の化合物および他の治療活性剤または予防有効剤は、推奨される最大臨床投薬量で、またはより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルを、投与経路、放射線被曝の重症度および患者の応答に応じて、所望の反応を得るように変更してもよい。他の治療剤または予防剤と組み合わせて投与する場合、治療剤または予防剤は、同時にまたは異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤または予防剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【０１２０】
１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝中に、単回用量または複数回用量で投与することができる。
【０１２１】
１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約４８時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約２４時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１２時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約４時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約３０分後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１５分後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１０分後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約５分後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約４８時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約２４時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約１２時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約４時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約２時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約１時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約４８時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約２４時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約１２時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約４時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約２時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約１時間後に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間および／または約４８時間後に投与され得る。
【０１２２】
１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約４８時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約２４時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１２時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約４時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約３０分前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１５分前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約１０分前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約０〜約５分前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約４８時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約２４時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約１２時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約４時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約２時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分〜約１時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約４８時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約２４時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約１２時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約４時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約２時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約３０分〜約１時間前に単回用量または複数回用量で投与され得る。１種または複数種の放射線防護剤は、放射線被曝の約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間および／または約４８時間前に投与され得る。
本発明の化合物の調製
【０１２３】
一般的に、本出願において使用した命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）による一連のプログラム、ＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）バージョン１１．０内の命名パッケージの助けを借りて生成した。
【０１２４】
本発明の化合物は、一般的な方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製することができる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他の処理条件も使用することができることを理解されたい。最適反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、慣例的最適化手順により当業者によって決定することができる。
【０１２５】
本明細書で開示されている化合物の調製は、共譲渡された米国特許出願公開第２００６／０２８１８０９号および第２０１０／０１０５９３０号に記載されている。
【０１２６】
さらに、本発明の化合物は、典型的に１つまたは複数のキラル中心を含有する。したがって、所望する場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮した混合物として調製または単離することができる。すべてのこのような立体異性体（および濃縮混合物）は、他に指摘されていない限り、本発明の範囲内に含まれる。一部の実施形態では、純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、当技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製することができる。代わりに、一部の実施形態では、このような化合物のラセミ混合物は、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１２７】
本発明は、以下の非限定的な実施例および実施形態によりさらに記載される。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
全身照射（ＴＢＩ）への曝露に対する放射線防護の評価
本明細書に記載されている化合物を試験して、全身照射（ＴＢＩ）後の生存に対するこれらの作用を決定した。
実験計画
【０１２９】
６〜８週齢の雄のＣＤ２Ｆ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をランダムにおよび計画的に割り振って、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかを用いた処置を受けさせた。第０日目、動物をパイケージ内に入れ、８．７５Ｇｙまたは９．７５Ｇｙの線量で全身照射（ＴＢＩ）に曝露して、おおよそのＬＤ５０またはＬＤ８０の生存結果をそれぞれ達成した。これらの線量は、実際の実験において、ＬＤ９０およびＬＤ１００値をもたらした。処置は、放射線照射の２４時間前および４時間前に施された。動物は、生存について、毎日２回、３０日間モニターし、これらの全開始体重の３０％超を失った動物は安楽死させ、その日に死亡したものとしてカウントした。
動物の住居および環境
【０１３０】
動物は、滅菌の木材チップ床、食物、および水を有する使い捨てケージの中で飼った。マウスは、少なくとも３日間順応させ、所与の食物および水道水を自由に与えた。実験開始前に動物を試験して、動物が十分に健康であり、適性があることを確実にした。病気にかかっている、または不適切であることが判明した動物は、実験に割り振らなかった。
【０１３１】
実験の過程において、１２時間明／１２時間暗サイクルを維持した。２０〜２３℃の公称温度範囲、３０％〜７０％の相対湿度もまた維持した。ＬａｂＤｉｅｔ５０５３認定されたＰｉｃｏＬａｂ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔおよび滅菌水を自由に提供した。動物は投薬前に絶食させなかった。
全身照射（ＴＢＩ）
【０１３２】
マウスは、一度に９〜１１匹のグループで、パイケージ内に入れた。放射線を、２５ｃｍの焦点距離での１６０キロボルト電位（１８−ｍａ）源を用いて生成し、０．３５ｍｍ  Ａｌ濾過システムで硬化した。動物は、１００ｃＧｙ以下の線量（ｒａｔｅ）でＴＢＩに供した。線量測定（ファーマ型０．６ｃｍイオンチャンバープローブを備えたＦｌｕｋｅ  ３５０４線量計）を各放射線と共に使用して、すべての動物が確実に正しい線量を受けるようにした。
動物の体重
【０１３３】
すべての動物は、この実験全体にわたり毎日計量し、放射線誘発させた毒性に対する指標として、処置グループの中で動物に起こり得る体重の差異を評価するために、動物の生存を記録した。グループの体重変化を、平均体重変化の百分率および平均体重変化の百分率の曲線下面積として表現した。これらの全開始体重の３０％超を失った動物は安楽死させた。
死亡したまたは瀕死の状態であることが判明した動物
【０１３４】
本モデルにおける動物の死は、放射線毒性の結果として一般的に生じる。動物は原則毎日モニターし、３０％超の減量を示す動物は、歩き回ること、食物および水を得ることが不可能であり、ならびに／または瀕死の状態にみえる動物は安楽死させた。実験の過程において、動物は交換しなかった。
統計分析
【０１３５】
適当な統計技術を使用して、処置グループ間での統計的差異を決定した。一元配置ＡＮＯＶＡまたは順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して、体重増加に対する曲線下面積を評価した。処置グループの中で生存における統計的差異を評価するために、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率曲線が提供された。
試験品の調製
【０１３６】
試験化合物をＰＥＧ−４００／２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、９０ｍｇ／ｍＬの濃度で目視により均質になるまで混合した。すべての化合物溶液は室温で保存し、光から防護し、調製の２４時間以内に使用した。
試験品の投与
【０１３７】
動物は、本明細書中に記載されているような試験化合物の製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下（ＳＣ）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与した。すべての動物は、投薬日のほぼ同じ時間（±１時間）に投薬した。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与した。毛は投薬前に注射部位から刈り取らなかった。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニターした。
【０１３８】
図１および２は、ＬＤ９０およびＬＤ１００の放射線線量において、それぞれビヒクルのみと比較した、試験化合物アルファ−トコトリエノールキノンについての生存パーセントおよび体重を示している。
【０１３９】
図３は、試験化合物アルファ−トコトリエノールキノン（図３Ａ）およびデルタ−トコトリエノール（図３Ｂ〜Ｅ）でそれぞれ処置したマウスについての２８日後の注射部位を示している。デルタ−トコトリエノールで処置したマウスについての注射部位は、ネクローシスおよび脱毛を示したのに対して、アルファ−トコトリエノールキノンで処置したマウスについては、注射部位でネクローシスおよび脱毛が観察されなかった。
（実施例２）
ガンマ線への曝露に対する放射線防護の評価
【０１４０】
本明細書に記載されている化合物を試験して、ガンマ線への曝露後の生存および放射線損傷の他の症状に対するこれらの作用を決定する。
【０１４１】
マウスをランダムにおよび計画的に割り振って、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかを用いた処置を受けさせる。第０日目、動物を、ＬＤ２０〜ＬＤ８０の間の生存結果を達成するのに十分な線量でガンマ線に曝露する。照射４８時間前と照射１時間前との間に設定された時間点において処置を施す。動物は、生存について、毎日２回モニターし、これらの全開始体重の３０％超を失う動物は安楽死させ、その日に死亡したものとしてカウントする。動物はまた、放射線損傷の様々な症状についてもモニターする。
【０１４２】
適当な統計技術を使用して、処置グループ間での統計的差異を決定する。一元配置ＡＮＯＶＡまたは順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して、体重増加に対する曲線下面積を評価する。処置グループの中で生存における統計的差異を評価するために、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率曲線が提供される。
【０１４３】
試験化合物をＰＥＧ−４００／２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、９０ｍｇ／ｍＬの濃度で目視により均質になるまで混合する。すべての化合物溶液は室温で保存し、光から防護し、調製の２４時間以内に使用する。
【０１４４】
動物は、本明細書中に記載されているような試験化合物の製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下（ＳＣ）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与される。すべての動物は、投薬日のほぼ同じ時間（±１時間）に投薬される。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与する。毛は投薬前に注射部位から刈り取らない。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニターする。
【０１４５】
化合物は、生存率を増加させる、および／または放射線損傷の症状を低減もしくは予防するこれらの能力について評価する。
（実施例３）
紫外線への曝露に対する放射線防護の評価
【０１４６】
本明細書に記載されている化合物を試験して、紫外線への曝露後の生存および放射線損傷の他の症状に対するこれらの作用を決定する。
【０１４７】
マウスをランダムにおよび計画的に割り振って、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかを用いた処置を受けさせる。第０日目、動物を、ＬＤ２０〜ＬＤ８０の生存結果を達成するのに十分な線量で紫外線（ＵＶＡおよび／またはＵＶＢ）に曝露する。照射４８時間前と照射１時間前との間に設定した時間点において処置を施す。動物は、生存について、毎日２回モニターし、これらの全開始体重の３０％超を失う動物は安楽死させ、その日に死亡したものとしてカウントする。動物はまた、放射線損傷の様々な症状についてもモニターする。
【０１４８】
適当な統計技術を使用して、処置グループ間での統計的差異を決定する。一元配置ＡＮＯＶＡまたは順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して、体重増加に対する曲線下面積を評価する。処置グループの中で生存における統計的差異を評価するために、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率曲線が提供される。
【０１４９】
試験化合物をＰＥＧ−４００／２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、９０ｍｇ／ｍＬの濃度で目視により均質になるまで混合する。すべての化合物溶液は室温で保存し、光から防護し、調製の２４時間以内に使用する。
【０１５０】
動物は、本明細書中に記載されているような試験化合物の製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下（ＳＣ）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与される。すべての動物は、投薬日のほぼ同じ時間（±１時間）に投薬される。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与する。毛は投薬前に注射部位から刈り取らない。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニターする。
【０１５１】
化合物は、生存率を増加させる、および／または放射線損傷の症状を低減もしくは予防するこれらの能力について評価する。
【０１５２】
引用を特定することによって本明細書で言及されたすべての出版物、特許、特許出願および公開特許出願の開示が、本明細書により、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
【０１５３】
前述の発明は、理解の明確さを目的に、例示および実施例として一部詳細に記載されているが、特定の些細な変更および改変が実施されることは当業者に明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【国際調査報告】
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