(57)【要約】  （式１）ガン、神経変性障害及び代謝障害の処置に有用な式（Ｉ）で示される化合物。
2018533552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３６】
2018533552.tif 000070
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ５Ｒ５’又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｗ３は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１を表わし、上記定義されたアルキレン部分は、直鎖又は分岐鎖である場合があると理解され、
Ｗ４は、シアノ基、シクロアルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、シクロアルキル基により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基を表わし、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又は窒素原子を表わし、
Ｃｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表わし、
ここで、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１１個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができ、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員で構成され、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子又は基を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味し、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができ、
−「−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−」は、共有結合（−Ｃ０アルキレン−）又は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有するアルキレン基のいずれかを意味し、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−ＮＲｃＲｄにより又は１〜３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−ＮＲｃＲｄ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル又はハロゲンから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすと理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素を表わし、Ｒ２が、−ＮＨ２基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ａ１が、ＣＨ基を表わす、請求項１又は２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ａ１が、窒素原子を表わす、請求項１又は２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ａ２が、窒素原子を表わす、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ａ２が、ＣＨ基を表わす、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ａ２が、ＣＨ基を表わし、Ａ１が、ＣＨ基を表わす、請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｗ３が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１を表わし、上記定義されたアルキレン部分が、直鎖又は分岐鎖である場合があると理解される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｗ３が、１，３−ベンゾジオキソリル、１Ｈ−インドリル、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルから選択されるＣｙ１基を表わし、ここで、前記の基が、請求項１の定義に従って場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｗ３が、（ｉ）−ＮＲａ−Ｃｙ１基（式中、Ｃｙ１が、フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから選択される基を表わし、ここで、前記の基が、請求項１の定義に従って場合により置換されている）又は（ｉｉ）−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基（式中、Ｃｙ１が、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、シクロへキシル、シクロプロピル及び１Ｈ−インドリルから選択される基を表わし、ここで、前記の基が、請求項１の定義に従って場合により置換されている）を表わす、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｗ３が、−フェニレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わす、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｗ３が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１又は−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１を表わし、ここで、Ｃｙ１が、フェニル又はピリジニル基であり、これらの後者の基が、メトキシ、メチル又はハロゲンから選択される１つ又は２つの基により場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｗ４基が、下記：メチル、プロパン−２−イル、プロパ−１−エン−２−イル、エテニル、シアノ、エチニル、シクロプロピル、シクロプロピルエチニルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｗ４が、メチル基である、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
以下の群：
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−［２−メチル−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
出発原料として式（ＩＩ）：
【化３７】
2018533552.tif 000071
［式中、Ｔは、ハロゲン原子、メタン−スルファニル基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ａ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を使用し、
該化合物を適切なアルコール又はアミン誘導体の存在下で求核置換に付すか、又は適切なボロン酸誘導体とのカップリングに付して、
式（ＩＩＩ）：
【化３８】
2018533552.tif 000072
［式中、Ｔは、先に定義されたとおりであり、Ａ２及びＷ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＩＩ）で示される化合物を、下記のいずれか：
（ｉｉ）Ｔがメタンスルファニル基を表わす場合、そのメタンスルホニル誘導体に変換し、ついで、ＮａＣＮと反応させ、更に、適切なボロン酸誘導体とのカップリングに付すか、
（ｉｖ）又は、適切なボロン酸誘導体とのカップリングに直接付すか、
（ｖ）又は、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランとのカップリングに付して、
【化３９】
2018533552.tif 000073
を得て、
該式（ＩＩＩ’）で示される化合物を、適切なハロゲン化物と更に反応させて、式（ＩＶ）：
【化４０】
2018533552.tif 000074
［式中、Ｔ’は、ハロゲン原子、シアノ基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＷ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）で示される化合物（Ｔ’がハロゲン原子を表わす場合）を、適切なアルキニル（又はアルケニル）ボロン酸誘導体又はアルキニル（又はアルケニル）（トリフルオロ）ボラート誘導体塩とのカップリングに付して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができ、
該式（Ｉ）で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連の工程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、ついで、合成の要求に従って脱保護することができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法。
【請求項２３】
出発原料として式（ＩＩ）：
【化４１】
2018533552.tif 000075
［式中、Ｗ４及びＡ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を使用し、
該式（ＩＩ）で示される化合物を適切なボロン酸誘導体とのカップリングに付して、式（Ｖ）：
【化４２】
2018533552.tif 000076
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＷ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
該式（Ｖ）で示される化合物を、求核置換に付すか、又は適切なボロン酸誘導体とのカップリング反応に付すか、又は、式
【化４３】
2018533552.tif 000077
［式中、Ｒ３は、水素又はＣｙ１を表わす］
で示される化合物とのカップリングに付すかのいずれかで、式（Ｉ）で示される化合物を得て、
該式（Ｉ）で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連の工程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、ついで、合成の要求に従って脱保護することができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
医薬組成物。
【請求項２５】
ガン、神経変性障害又は代謝障害の処置における使用のための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ガンが、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、急性リンパ球芽性白血病（ＡＬＬ）、卵巣ガン、膵臓ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨肉腫（ＯＳ）、結腸直腸ガン腫（ＣＲＣ）、神経芽細胞腫及び神経膠芽腫から選択される、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ダウン症候群、精神遅滞及び運動障害から選択される、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ガン、神経変性障害又は代謝障害の処置を意図した医薬の製造における、請求項２４記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
ガンが、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、急性リンパ球芽性白血病（ＡＬＬ）、卵巣ガン、膵臓ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨肉腫（ＯＳ）、結腸直腸ガン腫（ＣＲＣ）、神経芽細胞腫及び神経膠芽腫から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ダウン症候群、精神遅滞及び運動障害から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３１】
ガン、神経変性障害又は代謝障害の処置における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
【請求項３２】
ガン、神経変性障害又は代謝障害の処置を意図した医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項３３】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性剤、細胞分裂毒、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ。
【請求項３４】
請求項３３記載の組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
医薬組成物。
【請求項３５】
ガンの処置における使用のための、請求項３３記載の組み合わせ。
【請求項３６】
ガンの処置における使用のための医薬の製造における、請求項３３記載の組み合わせの使用。
【請求項３７】
ガンに必要な放射線療法の処置における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造のための方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は新規であり、腫瘍学の分野において非常に有用な薬理特性を有する。
【０００３】
本発明は、本発明は、ガン、神経変性障害及び代謝障害の処置における二重ＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤の使用に関する。
【０００４】
ガンにおいて、二重特異的チロシン−リン酸化−レギュレーションキナーゼであるＤＹＲＫ１Ａ及びＤＹＲＫ１Ｂにより、ガン細胞の増殖、遊走及び転移を増強し、細胞死に対する抵抗性を誘引し、従来及びターゲット化抗ガン治療への応答をリプレッションする複数の経路が制御されるのが説明されてきた［Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015;151:87-98；Ionescu et al, Mini Rev Med Chem. 2012;12(13):1315-29；Friedman et al, J Cell Biochem. 2007;102(2):274-9；Yoshida et al, Biochem Pharmacol. 2008;76(11):1389-94］。ガンの進行及び治療への抵抗性のこのレギュレーションに関与しているＤＹＲＫ１Ａの報告された基質は、転写因子であるＧＬＩ１、ＳＴＡＴ３及びＦＯＸＯ１を含む［Mao et al, J Biol Chem. 2002;277(38):35156-61；Matsuo et al, J Immunol Methods 2001;247:141-51；Woods et al, Biochem J. 2001;355(Pt 3):597-607］。また、ＤＹＲＫ１Ａは、ガン関連チロシンキナーゼレセプター、例えば、ＥＧＦＲ及びＦＧＦＲを、タンパク質Ｓｐｒｏｕｔｙ２との相互作用により安定化させるとも考えられている［Ferron et al, Cell Stem Cell. 2010;7(3):367-79；Aranda et al, Mol Cell Biol. 2008;28(19):5899-911］。ＤＹＲＫ１Ａ及びＤＹＲＫ１Ｂも、化学療法剤及びターゲット化治療によるガン細胞の処置に対する応答における細胞停止の誘引に必要とされることが示されてきた。これは、停止したガン細胞がほとんどの抗ガン剤及び放射線に相対的に感受性でないことが公知であるため、重要である［Ewton et al, Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2104-14；Jin et al, J Biol Chem. 2009;284(34):22916-25］。例えば、ＤＹＲＫ１Ａは、ＤＲＥＡＭマルチサブユニットタンパク質複合体を活性化し、同複合体は、細胞を停止状態で維持し、アポトーシスに対して保護する［Litovchick et al, Genes Dev. 2011;25(8):801-13］。ＤＹＲＫ１Ｂは、サイクリンＤ１のリン酸化により、化学療法に対する応答における細胞周期離脱を妨害することが説明されてきた［Zou et al, J Biol Chem. 2004;279(26):27790-8］。また、ＤＹＲＫ１Ｂは、反応性酸素種含量の減少により、化学療法に対して保護することも示されてきた［Hu et al, Genes Cancer. 2010;1(8):803-811］。
【０００５】
このため、ＤＹＲＫ１Ａ／ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤の使用が、抵抗性と戦うための戦略として単独又は従来の治療、放射線又はターゲット化治療との組み合わせのいずれかで使用された場合、広い各種のガンにおける新たな抗ガン処置を構成するであろうことは明らかである。
【０００６】
神経障害におけるＤＹＲＫ１Ａの役割は十分確立されている。ＤＹＲＫ１Ａは、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病並びにダウン症候群、精神遅滞及び運動障害に関連している［Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015;151:87-98；Beker et al, CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(1):26-33；Dierssen, Nat Rev Neurosci. 2012 Dec;13(12):844-58］。ＤＹＲＫ１Ａは、微小管関連タンパク質ＴＡＵをリン酸化し、アルツハイマー病に見られるような神経毒性の神経原線維タングルの形成及び神経変性をもたらす、主なキナーゼとして特定されてきた［Azorsa et al, BMC Genomics. 2010;11:25］。また、ＤＹＲＫ１Ａは、ＴＡＵ  プレ−ｍＲＮＡのスプライシングを変化させ、ＴＡＵアイソフォーム間の不均衡ももたらす。同不均衡は、神経変性及び痴呆をもたらすのに十分である［Liu et al, Mol Neurodegener. 2008;3:8］。したがって、ＤＹＲＫ１Ａが、ダウン症候群患者（同患者では、ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子の３つのコピーが第２１番染色体に存在する）におけるアルツハイマー様神経変性疾患の進行に必然的に関与していると考えられるのは、驚くことではない。これらの個体では、増大したＤＹＲＫ１Ａ活性により、未成熟な神経分化及び成熟したニューロンの減少も生じる［Hammerle et al, Development. 2011;138(12):2543-54］。
【０００７】
このため、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の使用は、神経変性障害、特に、アルツハイマー病及び他の神経症状、例えば、ダウン症候群の処置のための新たな治療アプローチを提供するであろうことは明らかである。
【０００８】
ＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫ）ファミリーは、スプライソソーム複合体の機能をレギュレーションするのに重要な４つのアイソフォーム（ＣＬＫ１〜４）を含む［Fedorov et al, Chem Biol. 2011;18(1):67-76］。低分子核内ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）と数多くの関連タンパク質から構成されるこの複合体は、プレｍＲＮＡのスプライシングをレギュレーションして、成熟タンパク質コードｍＲＮＡを与える。ＣＬＫ１は、スプライソソームの活性を構成的セリン−アルギニンリッチ（ＳＲ）タンパク質のリン酸化によりレギュレーションするのが公知である［Bullock et al, Structure. 2009;17(3):352-62］。この方法でスプライソソームの活性を制御することにより、多くの遺伝子が、翻訳タンパク質の多様性をもたらす、２つ以上のｍＲＮＡを発現可能である。同じ遺伝子から転写される選択的タンパク質アイソフォームは、多くの場合、異なる活性及び生理学的機能を有するであろう。選択的スプライシングのデレギュレーションは、ガンに結び付き、同ガンにおいて、数多くのガン関連タンパク質が、選択的にスプライシングされることが公知である［Druillennec et al, J Nucleic Acids. 2012;2012:639062］。ガンにおいて選択的にスプライシングされるタンパク質の例は、サイクリンＤ１である。サイクリンＤ１は、細胞周期を通してガン細胞の進行に重要である［Wang et al, Cancer Res. 2008;68(14):5628-38］。
【０００９】
このため、ＣＬＫ１阻害剤の使用は、単独又は従来の治療、放射線又はターゲット化治療との組み合わせのいずれかで使用された場合、広い各種のガンにおける新規な抗ガン処置を構成するであろうことが明らかである。
【００１０】
また、ＣＬＫ１によりレギュレーションされる選択スプライシングは、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経変性疾患において、スプライソソームのＳＲタンパク質のリン酸化により役割を果たすことも説明されてきた［Jain et al, Curr Drug Targets. 2014;15(5):539-50］。アルツハイマー病の場合には、ＣＬＫ１は、微小管関連タンパク質ＴＡＵの選択的スプライシングをレギュレーションし、ＴＡＵアイソフォーム間の不均衡をもたらすことが公知である。同不均衡は、神経変性及び痴呆を生じさせるのに十分である［Liu et al, Mol Neurodegener. 2008;3:8］。
【００１１】
このため、ＣＬＫ１阻害剤の使用は、神経変性障害、特に、アルツハイマー病及び他の神経症状、例えば、パーキンソン病の処置のための新たな治療アプローチを提供するであろうことは明らかである。
【００１２】
このため、ガン及び神経疾患の両方の処置において、ＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１キナーゼを強力に阻害するが、他の密接に関連するキナーゼには影響を及ぼさない化合物に対する喫緊の必要性が確かに存在している。ＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１キナーゼは、ＣＭＧＣグループのメンバーであり、同グループには、ＣＤＫ及びＧＳＫキナーゼが含まれ、同キナーゼの慢性的な阻害は、患者に対する毒性の原因であると考えられる。例えば、ＣＤＫ阻害により臨床において観察される共通の毒性は、従来の細胞毒治療により観察される毒性に類似し、血液毒性（白血球減少及び血小板減少）、消化管毒性（吐き気及び下痢）及び疲労を含む［Kumar et al, Blood. 2015;125(3):443-8］。本発明には、これらの他のキナーゼよりＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１に非常に選択的であり、このため、これらの病理の処置に使用するのに適しているであろう、新たな分類のＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤が記載される。
【００１３】
１型及び２型糖尿病は両方とも、機能的な膵臓インスリン生成ベータ細胞の機能不全による。このため、機能的なベータ細胞量を回復することは、世界中で３億８０００万人に影響を及ぼすこれらの疾患の重要な治療目的である。近年の研究から、ＤＹＲＫ１Ａ阻害がｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおいてヒトベータ細胞増殖を促進し、長期の処置により、グルコース依存性インスリン分泌を増大させることができることが示されてきた［Dirice et al, Diabetes. 2016;65(6):1660-71; Wang et al, Nat Med. 2015;21(4):383-8］。これらの観察から、活性で選択的なＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の使用は、糖尿病及び肥満を含む代謝障害の治療及び／又は予防のための新たな治療アプローチを提供するであろうことが明確に示唆される。
【００１４】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2018533552.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲ５Ｒ５’又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｗ３は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１を表わし、上記定義されたアルキレン部分は、直鎖又は分岐鎖である場合があると理解され、
Ｗ４は、シアノ基、シクロアルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、シクロアルキル基により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基を表わし、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又は窒素原子を表わし、
Ｃｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表わし、
ここで、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１１個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができ、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員で構成され、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子又は基を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味し、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができ、
−「−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−」は、共有結合（−Ｃ０アルキレン−）又は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有するアルキレン基のいずれかを意味し、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−ＮＲｃＲｄにより又は１〜３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−ＮＲｃＲｄ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル又はハロゲンから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすと理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等に言及することができるが、これらに限定されない。
【００１６】
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及することができるが、これらに限定されない。
【００１７】
有利に、Ｒ１は、水素を表わし、Ｒ２は、−ＮＨ２基を表わす。
【００１８】
本発明の一実施態様では、Ａ１は、ＣＨ基を表わす。
【００１９】
本発明の別の実施態様では、Ａ１は、窒素原子を表わす。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様では、Ａ２は、窒素原子を表わす。
【００２１】
あるいは、Ａ２は、ＣＨ基を表わす。Ａ２がＣＨ基を表わす場合、Ａ１は、好ましくは、ＣＨ基を表わす。
【００２２】
本発明の別の実施態様では、Ｗ３は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−ＮＲａ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン−Ｃｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃｙ１を表わし、上記定義されたアルキレン部分は、直鎖又は分岐鎖である場合があると理解される。
【００２３】
あるいは、Ｗ３は、１，３−ベンゾジオキソリル、１Ｈ−インドリル、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルから選択されるＣｙ１基を表わし、ここで、前記の基は、先に言及された定義に従って場合により置換されている。
【００２４】
他の実施態様では、Ｗ３は、（ｉ）−ＮＲａ−Ｃｙ１基（式中、Ｃｙ１が、フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから選択される基を表わし、ここで、前記の基が、先に言及された定義に従って場合により置換されている）又は（ｉｉ）−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１基（式中、Ｃｙ１が、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、シクロへキシル、シクロプロピル及び１Ｈ−インドリルから選択される基を表わし、ここで、前記の基は、先に言及された定義に従って場合により置換されている）を表わす。
【００２５】
具体的な実施態様では、Ｗ３は、−フェニレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わす。
【００２６】
とりわけ、Ｗ３は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１又は−ＮＲａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１を表わし、ここで、Ｃｙ１は、フェニル又はピリジニル基であり、これらの後者の基は、メトキシ、メチル又はハロゲンから選択される１つ又は２つの基により場合により置換されている。
【００２７】
好ましいＷ４基は、下記：メチル、プロパン−２−イル、プロパ−１−エン−２−イル、エテニル、シアノ、エチニル、シクロプロピル、シクロプロピルエチニルである。メチル基が更により好ましい。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−［２−メチル−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に含まれる。
【００２９】
また、本発明は、出発原料として式（ＩＩ）：
【化２】
2018533552.tif 000004
［式中、Ｔは、ハロゲン原子、メタン−スルファニル基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ａ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を使用し、
該化合物を適切なアルコール又はアミン誘導体の存在下で求核置換に付すか、又は適切なボロン酸誘導体とのカップリングに付して、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018533552.tif 000005
［式中、Ｔは、先に定義されたとおりであり、Ａ２及びＷ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＩＩ）で示される化合物を、下記のいずれか：
（ｉ）Ｔがメタンスルファニル基を表わす場合、そのメタンスルホニル誘導体に変換し、ついで、ＮａＣＮと反応させ、更に、適切なボロン酸誘導体とのカップリングに付すか、
（ｉｉ）又は、適切なボロン酸誘導体とのカップリングに直接付すか、
（ｉｉｉ）又は、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランとのカップリングに付して、
【化４】
2018533552.tif 000006
を得て、
該式（ＩＩＩ’）で示される化合物を、適切なハロゲン化物と更に反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
2018533552.tif 000007
［式中、Ｔ’は、ハロゲン原子、シアノ基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＷ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）で示される化合物を、
Ｔ’がハロゲン原子を表わす場合、適切なアルキニル（又はアルケニル）ボロン酸誘導体又はアルキニル（又はアルケニル）（トリフルオロ）ボラート誘導体塩とのカップリングに付して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができ、
該式（Ｉ）で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連の工程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、ついで、合成の要求に従って脱保護することができると理解されることを特徴とする、
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００３０】
また、本発明は、出発原料として式（ＩＩ）：
【化６】
2018533552.tif 000008
［式中、Ｗ４及びＡ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を使用し、
該式（ＩＩ）で示される化合物を適切なボロン酸誘導体とのカップリングに付して、式（Ｖ）：
【化７】
2018533552.tif 000009
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＷ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
該式（Ｖ）で示される化合物を、求核置換に付すか、又は適切なボロン酸誘導体とのカップリング反応に付すか、又は、式
【化８】
2018533552.tif 000010
［式中、Ｒ３は、水素又はＣｙ１を表わす］
で示される化合物とのカップリングに付すかのいずれかで、式（Ｉ）で示される化合物を得て、
該式（Ｉ）で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連の工程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、ついで、合成の要求に従って脱保護することができると理解されることを特徴とする、
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための代替的な方法に関する。
【００３１】
上記言及された式（ＩＩ）で示される化合物、アルコール及びアミノ誘導体、ボロン酸誘導体、ボラート塩誘導体並びに
【化９】
2018533552.tif 000011
は、市販されているか、又は、文献に記載された従来の化学反応を使用して当業者により得ることができるかのいずれかである。
【００３２】
本発明の化合物の薬理研究から、本発明の化合物は、ＣＤＫ９等の他のキナーゼよりＤＹＲＫ１及びＣＬＫ１に対して非常に選択的である、強力なＤＹＲＫ１／ＣＬＫ１阻害剤であることが示されてきた。
【００３３】
とりわけ、本発明の化合物は、化学療法抵抗性又は放射線抵抗性のガンの処置に有用であろう。
【００３４】
想定されるガン処置の中でも、血液ガン（リンパ腫及び白血球減少）及び固体腫瘍（ガン腫、肉腫又は芽腫を含む）に言及することができるが、これらに何ら限定されない。より好ましくは、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）、急性リンパ球芽性白血病（ＡＬＬ）、卵巣ガン、膵臓ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨肉腫（ＯＳ）、結腸直腸ガン腫（ＣＲＣ）、神経芽細胞腫及び神経膠芽腫に言及することができる。
【００３５】
別の実施態様では、本発明の化合物は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病並びにダウン症候群、精神遅滞及び運動障害の処置に有用であろう。
【００３６】
代替的に、本発明の化合物は、糖尿病及び肥満を含む代謝障害の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００３７】
また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。
【００３８】
本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、点鼻、経皮もしくは経皮、直腸、経舌、眼又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、小袋、パケット、カプセル剤、グロセット、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル剤及び飲用又は注射用アンプルに言及することができる。
【００３９】
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適用又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、１回以上の投与において、２４時間当たりに０．０１mg〜５ｇの範囲である。
【００４０】
また更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性剤、細胞分裂毒、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ並びにその種の会合を含む医薬組成物及びガンの処置における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせは、同時又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、対応する医薬組成物は、有効成分の即時又は遅延放出が可能である。更に、該組み合わせの化合物は、２つの別個の医薬組成物の形態（それぞれが有効成分の一方を含有する）で投与することができ、又は、１つの医薬組成物の形態（該形態において、有効成分が混合されている）で投与することができる。
【００４２】
また、本発明の化合物は、ガン処置における放射線治療と合わせて使用することもできる。
【００４３】
略語の列記
略語              名称
Ａｃ              アセチル
ａｑ．            水性
Ｂｎ              ベンジル
Ｂｏｃ            tert−ブトキシカルボニル保護基
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡＤ          ジエチルアゾジカルボキシラ−ト
ＤＩＢＡＬ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｔｂｐｆ        １，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
ＩＰＡ            イソプロパノ−ル
ＨＰＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフフィー−質量分光法
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＢＰＡ        メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕ            ｎ−ブチル
ｎＢｕＰＡｄ２     ｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ          炭素上のパラジウム
Ｐｈ              フェニル
ＰＰｈ３          トリフェニルホスフィン
ｐＴＳＡ          パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ              保持時間
ｓａｔ．          飽和
ＳＥＭ            ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ｔＢｕ             tert−ブチル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【００４４】
一般的な手順
商業的な供給元から得られた全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的な供給元から取得し、更に乾燥させることなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを予め包装されたシリカゲルカートリッジ（Strata SI-1 ; 61A, Phenomenex, Cheshire UK又は1ST Flash II, 54A, Argonaut, Hengoed, UK）により、又は、RediSep Rf予め包装されたシリカカラム（Teledyne Isco Inc.）もしくはSilaSep予め包装されたカラム（Silicycle Inc.）を使用するCombiflash Rf装置（Teledyne Isco Inc.）を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーにより行った。薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルでコートされた５×１０cmプレートにより行った。
【００４５】
本発明の化合物を、Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass detector 6140 multimode source M/z（範囲：１５０〜１０００amu）又はAgilent HP1100 Mass detector 1946D ESI source M/z（範囲：１５０〜１０００amu）のいずれかにおける高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により特徴付けた。以下で列記された条件及び方法は、両機械において同一である。
【００４６】
カラム  ７．５分間のラン：GeminiNX、５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Phenomenex）又はZorbax Eclipse Plus、３．５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Agilent）。温度：３５℃。
カラム  ３．７５分間のラン：GeminiNX、５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Phenomenex）又はZorbax Eclipse Plus、３．５μm、Ｃ１８、３０×２．１mm（Agilent）。温度：３５℃。
カラム  １．９分のラン：Kinetex、２．５μm、Ｃ１８、５０×２．１mm（Phenomenex）又はAccucore、２．６μm、Ｃ１８、５０×２．１mm。温度：５５℃。
移動相：Ａ−Ｈ２Ｏ＋１０mmol／ギ酸アンモニウム＋０．０８％（v/v） ギ酸、ｐＨ約３．５。
Ｂ−９５％ アセトニトリル＋５％ Ａ＋０．０８％（v/v） ギ酸。
注入量：１μL
【００４７】
方法Ａ  「ショート」法の勾配テーブル、陽（ｐｏｓ）又は陽及び陰（ｐｏｓ／ｎｅｇ）イオン化のいずれか
【表１】
2018533552.tif 000012
【００４８】
方法Ｂ  「スーパーショート」法の勾配テーブル、陽（ｐｏｓ）又は陽及び陰（ｐｏｓ／ｎｅｇ）イオン化のいずれか
【表２】
2018533552.tif 000013
検出：２３０、２５４及び２７０nmでのＵＶ検出
【００４９】
また、本発明の化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によっても特徴付けた。分析をBruker DPX-400分光計により行い、プロトンＮＭＲスペクトルを４００MHzで測定した。スペクトル基準を溶媒の公知の化学シフトとした。プロトンＮＭＲデータを以下のように報告する。化学シフト（δ）（ppm）、続けて、多様性、ここで、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｄｍ＝マルチプレッとのダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブレットのダブレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット及びｂｒ＝ブロード並びに最終的に統合。
【００５０】
本発明の一部の化合物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。これらをPhenomenexからのGemini（登録商標）  ５μm  Ｃ１８（２）、１００mm×内径２０mmカラムを備えたWaters FractionLynx MS自動精製システムにおいて、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）及びマス直接収集により、流速２０cm3分-1でランして行った。
【００５１】
ｐＨ４：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ用の水中の１０mM 酢酸アンモニウム＋０．０８％ v/v ギ酸。溶媒Ｂ＝９５％ v/v ＨＰＬＣ用のアセトニトリル＋５％ v/v 溶媒Ａ＋０．０８％ v/v ギ酸。
【００５２】
ｐＨ９：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ用の水中の１０mM 酢酸アンモニウム＋０．０８％ v/v アンモニア水。溶媒Ｂ＝９５％ v/v ＨＰＬＣ用のアセトニトリル＋５％ v/v 溶媒Ａ＋０．０８％ v/v アンモニア水。
【００５３】
質量分光計は、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作し、１５０〜１０００の分子量スキャン範囲による、Waters Micromass ZQ2000分光計とした。
【００５４】
本発明の一部の化合物を、ＥＳＩソースを備えたAgilent TOF 6230単一四重極に接続したAgilent 1290 Infinity IIシリーズ機器を使用して特徴付けた。特に断りない限り、高解像マススペクトルを陽−陰切り替えモードイオン化で記録した。ＵＶ検出は、２３０、２５４及び２７０nmでのダイオードアレイ検出器によった。カラム：Thermo Accucore  ２．６μm  Ｃ１８、５０×２mm、カラム温度５５℃。バッファーＡ：水／１０mM ギ酸アンモニウム／０．０４％（v/v） ギ酸  ｐＨ＝３．５。バッファーＢ：アセトニトリル／５．３％（v/v） Ａ／０．０４％（v/v） ギ酸（注入量：１μL）。
【００５５】
下記調製及び実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。
【００５６】
一般的な手順Ｉ
【化１０】
2018533552.tif 000014
一般的な手順ＩＩ
【化１１】
2018533552.tif 000015
一般的な手順ＩＩＩ
【化１２】
2018533552.tif 000016
【００５７】
一般的な手順Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにおいて、
−Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
−Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２を表わし、Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わすと理解される。
【００５８】
実施例１：４−メトキシ−２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１：５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製１）
ＤＭＦ（３０mL）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．０６mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１ｅｑ）をＮ２下０℃で加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．１ｅｑ）を０℃で加え、Ｎ２下で室温に一晩温めた。この反応混合物をジエチルエ−テル（１００mL）で希釈し、ブライン（４×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物（１．１８ｇ、３．１３mmol、７７％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５９分；ｍ／ｚ＝ＲＴ＝１．５９分；ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
工程２：５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製２）
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（鉱油中の６０％、２ｅｑ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（１．３ｅｑ）をＮ２下０℃で滴加した。１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（３mL）中の工程１で得られた化合物（０．５ｇ、１．３mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に１時間にわたって温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、透明な油状物として生成物（０．４９４ｇ、１．３mmol、１００％）を与えた。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５３分；ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
工程３：４−メトキシ−２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製３）
工程２で得られた化合物及び（ピリジン−４−イル）ボロン酸（１．５ｅｑ）をＴＨＦ／水（６：１、５mL）にＮ２下で溶解させた。炭酸カリウム（３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０％wt）を加え、得られた混合物をＮ２下で５分間脱気した。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物として生成物（０．１１ｇ、０．３０mmol、４４％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.61 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
工程４：４−メトキシ−２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製４）
ＴＨＦ（３mL）中の工程３で得られた化合物（０．１１ｇ、０．３mmol）の溶液に、エチレンジアミン（５ｅｑ）続けてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、５ｅｑ）を加えた。この反応物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ついで、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、白色の固体として生成物（１５mg、０．０６mmol、２１％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４９分；ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
実施例６：２−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１：４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程１）（５ｇ、１３．２７mmol）及びベンジルアルコール（１．３ｅｑ）から開始し、調製２に記載された手順に従って、淡い黄色の油状物として所望の生成物（５．４ｇ、１２mmol、９１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．０４分；ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
工程２：４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１で得られた化合物（２ｇ、４．４６mmol）及び（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．２ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従った。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物として生成物（１．３１１ｇ、２．８mmol、６４％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 7H), 5.67 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【００６４】
工程３：２−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（調製５）
ＥｔＯＨ（４０mL）中の工程２で得られた化合物（１．３１１ｇ、２．８mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０wt％）の懸濁液をＨ２下室温で２時間振とうした。この懸濁液をceliteのプラグに通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をイソヘキサンで粉砕して、オフホワイト色の固体として生成物（０．８８６ｇ、２．３９mmol、８４％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.92 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【００６５】
工程４：tert−ブチル  （３Ｒ）−３−（｛［２−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（調製６）
ＴＨＦ（５mL）中の工程３で得られた化合物（１００mg、０．２７mmol）及びtert−ブチル  （３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｅｑ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．５ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、氷浴中で冷却し、その後、ＤＥＡＤ（１．５ｅｑ）を加えた。氷浴を取り外し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として生成物（１２２mg、０．２１４mmol、８０％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.88 (d, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.47 - 1.19 (m, 7H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【００６６】
工程５：２−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製７）
ＤＣＭ（５mL）中の工程４で得られた化合物（７８mg、０．１３７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL）をＮ２下室温で加え、３時間撹拌した。この反応混合物をscx-2カラム（１０ｇ）に直接ロードし、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、ＭｅＯＨｃ中の１N ＮＨ３で溶出した。画分を真空で濃縮し、残留物を溶出液としてＭｅＯＨ中の２N ＮＨ３及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物（１８mg、０．０２４mmol、１７％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.30 (qd, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (dd, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.02 (m, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．３５分；ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
実施例２０：４−［２−メチル−４−（１−フェニルエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：４−（４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．９１ｇ、２．４２mmol）及び４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（０．２５７ｇ、０．６５９mmol、２７％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (t, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．１６分；ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
工程２：４−［２−メチル−４−（１−フェニルエトキシ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１で得られた化合物（１００mg、０．２５mmol）及び１−フェニルエタン−１−オール（１．３ｅｑ）から開始し、調製２に記載された手順に従って、油状物として生成物（１０７mg、０．２２４mmol、９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
工程３：４−［２−メチル−４−（１−フェニルエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程２で得られた化合物（１０７mg、０．２２４mmol）から開始し、調製４に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（４０mg、０．１１５mmol）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.54 (q, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.76 (d, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
下記表１における実施例１〜２８を一般的な手順Ｉ〜ＩＩＩに概説された方法により、適切な市販のボロン酸エステル及びアルコールを使用して調製した。実施例１、６、２０の化合物も含まれる。
【００７１】
【表３】
2018533552.tif 000017
2018533552.tif 000018
2018533552.tif 000019
【００７２】
一般的な手順ＩＶ
【化１３】
2018533552.tif 000020
一般的な手順Ｖ
【化１４】
2018533552.tif 000021
一般的な手順ＶＩ
【化１５】
2018533552.tif 000022
【００７３】
一般的な手順ＩＶ、Ｖ及びＶＩにおいて、
−Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
−Ｒ３は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わし、Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わすと理解され、
Ｒ’３は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、Ｒ３及びＲ’３は、それらを保持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリ−ルを形成しており、
−Ｇは、式（Ｉ）で定義された置換基の列記から選択される基を表わし、フェニルは、１〜４個の独立したＧ基により置換することができると理解される。
【００７４】
実施例３０：４−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：４−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン（調製８）
ＴＨＦ（３mL）中の４−（４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（実施例２０、工程１）（５０mg、０．１２８mmol）の溶液に、ピロリジン（３ｅｑ）を加えた。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて９０℃で１時間加熱した（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）。この反応混合物をＤＣＭ（１０mL）及び水（１０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物（５８mg、＞１００％）を与えた。純度は、ＬＣＭＳにより約９０％と推定された。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．０８分；ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
工程２：４−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１で得られた化合物（５８mg）から開始し、調製４に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（２３mg、０．０７８mmol、２工程にわたって６１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 4H)。
【００７６】
実施例３２：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程１）（１ｇ、２．６５mmol）及びフェニルメタンアミン（４ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従って、残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として生成物（１．０８ｇ、２．４１mmol、９１％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９５分；ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
工程２：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１で得られた化合物（０．７０２ｇ、１．５７mmol）及び４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い褐色の油状物として所望の生成物（０．３３５ｇ、０．７２７mmol、４６％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 5H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．３３分；ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
工程３：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程２で得られた化合物（０．３３５ｇ、０．７２７mmol）から開始し、調製４に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（５１mg、０．１５４mmol、２１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 5.92 (d, 3H), 4.70 (d, 2H), 2.42 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６５分；ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例５２：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１：５−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程１）（１．２ｇ、３．１９mmol）及び（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（４ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従って、残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として所望の生成物を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.46 (tt, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.92 (d, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９６分；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
工程２：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１で得られた化合物（１ｇ、２．０７mmol）及び４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い褐色の油状物として所望の生成物（０．４２２ｇ、０．８４９mmol、４１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 6.05 (d, 3H), 5.57 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
工程３：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程２で得られた化合物（０．４２２ｇ、０．８４９mmol）から開始し、調製４に記載された手順に従って、白色の固体として生成物（０．１０４ｇ、０．２８４mmol、３３％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.37 (tt, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.54 - 6.45 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.85 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.43 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例１２９：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１：５−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製９）
ＤＭＦ（２mL）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程１）（０．２ｇ、０．５３mmol）の溶液に、アニリン（１．２ｅｑ）続けてｔ−ＢｕＯＫ（２ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物を室温で２時間した。この反応混合物を水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として生成物（０．１０９ｇ、０．２５１mmol、４７％）与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６８分；ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
工程２：tert−ブチル  Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（フェニルアミノ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバマート
工程１で得られた化合物（０．１０９ｇ、０．２５１mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．２ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、透明な油状物として生成物（０．１１８ｇ、０．２１５mmol、８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６８分；ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
工程３：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程２で得られた化合物（０．１１８ｇ、０．２１５mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（３７mg、０．１１７mmol、５４％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８７分；ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
下記表２の実施例２９〜１４６を一般的な手順ＩＶ〜ＶＩに概説された方法により、適切な市販のボロン酸エステル及びアミンを使用して調製した。実施例３０、３２、１２９の化合物も含まれる。
【００８６】
【表４】
2018533552.tif 000023
2018533552.tif 000024
2018533552.tif 000025
2018533552.tif 000026
2018533552.tif 000027
2018533552.tif 000028
2018533552.tif 000029
2018533552.tif 000030
2018533552.tif 000031
2018533552.tif 000032
【００８７】
一般的な手順ＶＩＩ
【化１６】
2018533552.tif 000033
一般的な手順ＶＩＩＩ
【化１７】
2018533552.tif 000034
一般的な手順ＩＸ
【化１８】
2018533552.tif 000035
一般的な手順Ｘ
【化１９】
2018533552.tif 000036
【００８８】
一般的な手順ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸにおいて、
−Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
−Ｒ３は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わし、Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わすと理解され、
Ｒ’３は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、Ｒ３及びＲ’３は、それらを保持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成しており、
−Ｒ４は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表わし、
−Ｇは、式（Ｉ）で定義された置換基の列記から選択される基を表わし、フェニルは、１〜４個の独立した基により置換されていることができると理解される。
【００８９】
実施例１４８：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ第２００７／１０４９４４号に記載された手順に従って調製）（１ｇ、２．５２mmol）及び（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従った。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として生成物（１．２５ｇ、２．４８mmol、９８％）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０分；ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
工程２：tert−ブチル  Ｎ−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート
工程１で得られた化合物（１．２５ｇ、２．４８mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．２ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として所望の生成物（１．０６３ｇ、１．７２mmol、６９％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (tt, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s,9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．７１分；ｍ／ｚ＝６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
工程３：４−｛２［２−（tert−ブチルジメチルシリル）エチニル］−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−２−アミン（調製１０）
工程２で得られた化合物（０．５ｇ、０．８１mmol）及びtert−ブチルジメチル［２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル］シラン（１．２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０mL）にＮ２下で溶解させた。２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８mmol）を加え、得られた混合物をＮ２下で５分間脱気した。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１６０℃で１時間加熱した。この反応混合物をceliteのプラグに通してろ過し、ろ液を水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として生成物（０．３７９ｇ）を与えた。純度は、ＬＣＭＳにより約５０％と推定された。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８４分；ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
工程４：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程３で得られた化合物（０．３７９ｇ）から開始し、調製４に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１３mg、０．００３mmol）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (q, 2H), 6.62 - 6.54 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.86 (d, 2H), 4.06 (s, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例１５３：４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（シクロプロピルエチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．３２mmol）及び（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（１．０５ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（１．４５ｇ、３．８４mmol）を得た。純度は、ＬＣＭＳにより約７０％と推定された。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２分；ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
工程２：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１で得られた化合物（１．４５ｇ、３．８４mmol）から開始し、調製１に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１．００５ｇ、２．４９mmol、６５％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
工程３：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（シクロプロピルエチニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程２で得られた化合物（０．４５ｇ、１．１１mmol）及びカリウム（２−シクロプロピル−エチン−１−イル）−トリフルオロボラート（Org. Lett., 2010, 12, 3272-3275から調製）（１．４ｅｑ）から開始し、調製１０に記載された手順に従って、赤色の油状物として所望の生成物（０．２２ｇ、０．５１２mmol、４６％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 2H), 6.27 - 6.18 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 6H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６１分；ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
工程４：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ブロモ−２−（シクロプロピルエチニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製１１）
ＤＭＦ（１０mL）中の工程３で得られた化合物（０．２２ｇ、０．５１２mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１．０５ｅｑ）をＮ２下０℃で加え、この反応物を室温に３時間にわたって温めた。この反応混合物を水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物として生成物（０．１４７ｇ、０．２８６mmol、５６％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 1.69 (tt, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 4H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６４分；ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
工程５：tert−ブチル  Ｎ−｛４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（シクロプロピルエチニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバマート
工程４で得られた化合物（０．１１０ｇ、０．２１mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として所望の生成物（９６mg、０．１５３mmol、７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
工程６：４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（シクロプロピルエチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程５で得られた化合物（９６mg、０．１５３mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として所望の生成物（３４mg、０．０８３mmol、５４％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.15 (t, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.04 - 5.98 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 1.63 (tt, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例１５７：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
工程１：５−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ第２００７／１０４９４４号に記載された手順に従って調製）（０．７７ｇ、１．８８mmol）及び２，６−ジフルオロベンジルアミン（３ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従って、淡い黄色の油状物として所望の生成物（０．８５６ｇ、１．６６mmol、８８％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．７分；ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メタンスルホニル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製１２）
ＤＣＭ（２０mL）中の工程１で得られた化合物の溶液（０．８５６ｇ、１．６６mmol）に、ｍＣＢＰＡ（２．５ｅｑ）をＮ２下０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、その後、室温に２時間にわたって温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油状物として生成物（０．８３１ｇ、１．５１mmol、９２％）を与えた。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５３分；ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
工程３：５−ブロモ−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（調製１３）
ＤＭＦ（１５mL）中の工程２で得られた化合物（０．６６０ｇ、１．１１mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（２．５ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として生成物（０．４５３ｇ、０．９１６mmol、７６％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９４分；ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
工程４：tert−ブチル  Ｎ−［４−（２−シアノ−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート
工程３で得られた化合物（０．２２５ｇ、０．４６mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（０．１３５ｇ、１．５１mmol、４９％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．９８分；ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
工程５：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
工程４で得られた化合物（０．１３５ｇ、１．５１mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１７mg、０．０４mmol）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (tt, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.54 - 6.43 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 4.77 (d, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例１５８：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
工程１：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（メチルスルファニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ第２００７／１０４９４４号に記載された手順に従って調製）（０．４１１ｇ、１．２５mmol）及び（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い黄色の油状物として所望の生成物（０．４６２ｇ、１．１１mmol、８９％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
工程２：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メタンスルホニル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１で得られた化合物（０．４６２ｇ、１．１１mmol）から開始し、調製１２に記載された手順に従って、淡い橙色の油状物として所望の生成物（０．４７５ｇ、１．０６mmol、９５％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．７分；ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
工程３：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
工程２で得られた化合物（０．２６０ｇ、０．５８mmol）から開始し、調製１３に記載された手順に従って、暗色の油状物として所望の生成物（０．２００ｇ、０．５１mmol、８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．８４分；ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
工程４：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ブロモ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
工程３で得られた化合物（０．２００ｇ、０．５１mmol）から開始し、調製１１に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（０．１８３ｇ、０．３８６mmol、７６％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５９分；ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
工程５：tert−ブチル  Ｎ−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバマート（調製１４）
（４−ブロモ−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548に記載された手順に従って調製）（１０ｇ、２５．２７mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｅｑ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５ｅｑ）及びＫＯＡｃ（３ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１６０mL）にＮ２下室温で溶解させた。この反応混合物をＮ２下８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、celiteに通してろ過し、温かい１，４−ジオキサンで洗浄した。溶媒を真空で除去した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として生成物（７．０９９ｇ、１６．３mmol、６３％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ 8.16 (brs, 2H), 7.92 (s, 2H), 1.54 (s, 18H), 1.34 (s, 12H)。
【０１０９】
工程６：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（２，６−ジアミノピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
調製３に記載された手順を工程４で得られた化合物（０．１８３ｇ、０．３８６mmol）及び工程５で得られた化合物（１．１ｅｑ）から開始して適用した。調製７に記載された手順に従って、粗製の反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（１．５mL）で溶解させ、白色の固体として所望の生成物（８．４mg、０．０２２mmol、６％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (s, 4H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
下記表３の実施例１４７〜１５８を一般的な手順ＶＩＩ〜Ｘに概説された方法により、適切な市販のボロン酸エステル及びアミンを使用して調製した。実施例１４８、１５３、１５７、１５８の化合物も含まれる。
【０１１１】
【表５】
2018533552.tif 000037
2018533552.tif 000038
【０１１２】
実施例１５０を、実施例１４９から調製５に記載された方法を使用して調製した。
【０１１３】
一般的な手順ＸＩ
【化２０】
2018533552.tif 000039
一般的な手順ＸＩＩ
【化２１】
2018533552.tif 000040
一般的な手順ＸＩＩＩ
【化２２】
2018533552.tif 000041
一般的な手順ＸＩＶ
【化２３】
2018533552.tif 000042
一般的な手順ＸＶ
【化２４】
2018533552.tif 000043
一般的な手順ＸＶＩ
【化２５】
2018533552.tif 000044
一般的な手順ＸＶＩＩ
【化２６】
2018533552.tif 000045
【０１１４】
一般的な手順ＸＩ〜ＸＶＩＩにおいて、
−Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
−Ｒ３は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わし、Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わすと理解され、
Ｒ’３は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、Ｒ３及びＲ’３は、それらを保持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成しており、
−Ｇは、式（Ｉ）で定義された置換基の列記から選択される基を表わし、フェニルは、１〜４個の独立したＧ基により置換することができると理解される。
【０１１５】
一般的な手順ＸＶＩＩＩ
【化２７】
2018533552.tif 000046
式中、Ｒ３は、水素、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わす。
【０１１６】
実施例１６２：４−［４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：tert−ブチル  Ｎ−｛４−［４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバマート
tert−ブチル  Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（実施例２０の工程１に記載された手順に従い、tert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマートを使用して調製）（１００mg、０．２mmol）及び（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として所望の生成物（１０４mg、０．１７９mmol、８８％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
工程２：４−［４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン（調製１５）
ＤＣＭ（２mL）中の工程１で得られた化合物（１０４mg、０．１７９mmol）の溶液に、ボロントリフルオリド  ジエチルエ−テラート（２ｅｑ）をＮ２下０℃で滴加し、この反応混合物を室温に４時間にわたって温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、真空で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（２mL）に溶解させ、水酸化アンモニウム溶液（水中の２８％ アンモニア、２mL）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエ−テルで粉砕して、淡い黄色の粉末として生成物（８．７mg、０．０２４mmol、１４％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.89 (ddd, 1H), 6.81 (dt, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９分；ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
実施例１６４：４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製１６）
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５１１ｇ、３．０５mmol）及び（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（１．０２ｅｑ）をＴＨＦ／水（１０：１、１０mL）にＮ２下で溶解させた。炭酸セシウム（２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０％wt）を加え、得られた混合物をＮ２下で５分間脱気した。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１４０℃で１時間加熱した。この混合物を水（１５０mL）で希釈し、得られた沈殿物をろ過により収集して、オフホワイト色の固体として生成物（０．８８ｇ、３．０４mmol、９９％）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
工程２：tert−ブチル  ５−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（調製１７）
ＤＭＦ（１５mL）中の工程１で得られた化合物（０．８８ｇ、３．０４mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）をＮ２下０℃で少量ずつ加え、この反応混合物を室温に２時間にわたって温めた（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）。ジ−tert−ブチルジカーボナート（１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．０１ｅｑ）及びトリメチルアミン（２ｅｑ）をこの混合物に加え、Ｎ２下室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄色の油状物として生成物（０．６８１ｇ、１．４５mmol、４８％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６分；ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
工程３：４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン（調製１８）
工程２で得られた化合物（０．６８１ｇ、１．４５mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）をＴＨＦ／水（３：１、２０mL）にＮ２下で溶解させた。炭酸カリウム（３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０％wt）を加え、得られた混合物をＮ２下で５分間脱気した。この反応混合物をＮ２下６５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（１０mL）及びＤＣＭ（５０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のカップリング化合物を与えた。この化合物をＭｅＯＨ（４mL）中の２M ＨＣｌ溶液に溶解させ、ＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２０ml）中の１０％ ＩＰＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジエチルエ−テルによる粉砕後に、白色の固体として生成物（９９mg、０．２６mmol、２６％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.07 (t, 1H), 6.00 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例１６８：４−｛２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−２−アミン
工程１：７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製１９）
ＤＭＦ（５mL）中の２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１６４の工程１に記載された手順に従い、３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用して調製）（１８６mg、０．６７mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）をＮ２下０℃で加え、この反応物を室温に２時間にわたって温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１．４ｅｑ）を加え、５分間撹拌し、その後、ベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ）をＮ２下で加えた。この反応混合物を室温に一晩温め、水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物として生成物（２０１mg）を与えた。純度は、ＬＣＭＳにより約７０％と推定された。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
工程２：４−［７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１で得られた化合物（２０１mg）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、黄色の油状物として所望の生成物（１０６mg、０．１７７mmol、２工程にわたって２６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
工程３：４−｛２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−２−アミン（調製２０）
ＭｅＯＨ（５mL）中の工程２で得られた化合物（１０６mg、０．１７７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｅｑ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液をろ過し、真空で濃縮し、残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物（１０mg、０．０２７mmol、１５％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
実施例１６９：４−（２−メチル−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
工程１：tert−ブチル  ５−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−２−メチル−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（調製２１）
ＭｅＯＨ（５mL）中のtert−ブチル  ５−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−４−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（実施例１６４に記載された手順に従い、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を使用して調製）（２００mg、０．３８mmol）の溶液に、１−メチルピペラジン（２ｅｑ）続けてナトリウムシアノボロハイドライド（１．５ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。ついで、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物（８６mg、０．１４mmol、３７％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.5 - 2.2 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.67 (s, 9H), 1.44 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
工程２：４−（２−メチル−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（調製２２）
工程１で得られた化合物（８６mg、０．１４mmol）をＭｅＯＨ溶液（４mL）中の２M ＨＣｌに溶解させ、ＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて８０℃で１時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエ−テルで粉砕して、ＨＣｌ塩として生成物（５８mg、０．１１９mmol）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (brs, 1H), 13.23 (brs, 1H), 11.91 (brs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.7 - 3.2 (m, 13H), 2.81 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．７分；ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例１７４：４−（２−メチル−４−｛３［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（調製２３）
ＭｅＣＮ（２mL）中の４−｛４−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−２−アミン（実施例１６８に記載された手順に従い、２−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＵＳ第２００７／０００４６７５号）を使用して調製）（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、ＮａＩ（４ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（６ｅｑ）及びモルホリン（４ｅｑ）を加えた。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（５ml）中の１０％ ＭｅＯＨで希釈し、相分離カラムに通してろ過し、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＭｅＣＮによる粉砕後に、オフホワイト色の固体として生成物（３０mg、０．０６７mmol、５３％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.81 - 1.72 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．６１７分；ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例１７８：４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：エチル  ２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート（調製２４）
エタノール（１４０mL）中の４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ、２３．８７mmol）、酢酸ナトリウム（２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７ｅｑ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０７ｅｑ）をParr反応ボトルにおいてＮ２下で混合した。この系を一酸化炭素で３回パージし、２８psiに加圧した。このリアクターを７０℃に温め、Parr振とう水素添加装置において一晩振とうした。このリアクターを室温に冷却し、一酸化炭素を真空で除去し、この反応混合物をceliteのプラグに通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物を水及びジエチルエ−テルで粉砕して、淡い褐色の固体として生成物（３．８１１ｇ、１８．５８mmol、７８％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
工程２：エチル  ７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート
工程１で得られた化合物（１．８３ｇ、３．８mmol）から開始し、調製１９に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１．６３ｇ、３．８mmol、６０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
工程３：７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルバルデヒド（調製２５）
ＴＨＦ（１３mL）中の工程２で得られた化合物（０．５ｇ、１．１８mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中の１M溶液、３ｅｑ）をＮ２下−７８℃で加えた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、室温に２時間にわたって温めた。−７８℃に冷却し、この混合物を水（１mL）及び２N ＮａＯＨ溶液（０．５mL）でクエンチし、室温に温めた。ＭｇＳＯ４をこの混合物に加え、celiteのプラグに通してろ過し、真空で濃縮して、生成物（１．２ｇ、＞１００％）を与えた。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋  未測定
【０１３０】
工程４：１−｛［７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
工程３で得られた化合物（１．２ｇ）及びインドリン（１．２ｅｑ）から開始し、調製２１に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（０．１９３ｇ、０．３９９mmol、２工程にわたって３４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
工程５：４−［７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程４で得られた化合物（０．１９３ｇ、０．３９９mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（０．１３３ｇ、０．２６７mmol、６７％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.79 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.50 (td, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.69 (d, 5H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
工程６：４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程５で得られた化合物（０．１３３ｇ、０．２６７mmol）から開始し、調製２０に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として生成物（４１mg、０．１１４mmol、４３％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.81 (td, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.64 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例１９３：４−（２−メチル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
工程１：｛５−ブロモ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝メタノール（調製２６）
ＴＨＦ（１０mL）中のエチル  ５−ブロモ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート（実施例１５３の工程４に記載された手順に従い、エチル  ２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート（調製２４）から開始して調製）（０．５００ｇ、１．７６mmol）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２ｅｑ）をＮ２下０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を室温に一晩温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物（０．２３７ｇ、０．９８mmol、５６％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.96 (d, 2H), 2.65 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．５１分；ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
工程２：tert−ブチル  ５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート
工程１で得られた化合物（０．２３７ｇ、０．９８mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート（１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．０１ｅｑ）及びトリメチルアミン（２ｅｑ）を調製１７に記載された手順に従って加えた。白色の固体として所望の生成物（０．３４５ｇ、＞１００％）を得た。純度は、ＬＣ−ＭＳにより約７０％と推定された。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
工程３：tert−ブチル  ５−ブロモ−２−メチル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート
工程２で得られた化合物（０．３４５ｇ）及び２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１ｅｑ）から開始し、調製６に記載された手順に従って、黄色の油状物として所望の生成物（０．６３ｇ、＞１００％）を得た。純度は、ＬＣ−ＭＳにより約４５％と推定された。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５８分；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
工程４：tert−ブチル  ５−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−２−メチル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート
工程３で得られた化合物（０．６３ｇ）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製１８に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（６２mg、０．１５５mmol）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.75 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例１９８：４−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：tert−ブチル  ５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．５３ｇ、５９．６７mmol）から開始し、調製１７に記載された手順に従って、白色の固体として生成物（１４．４３ｇ、４１．６３mmol、９３％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
【０１３８】
工程２：tert−ブチル  ５−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート
工程１で得られた化合物（１ｇ、２．８９mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（１．０５９ｇ、２．３mmol、８０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４９分；ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
工程３：tert−ブチル  ５−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−４−（シクロプロピルエチニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（調製２７）
Ｅｔ３Ｎ（４mL）及びＴＨＦ（１mL）中の工程２で得られた化合物（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、エチニルシクロプロパン（３ｅｑ）及びＣｕＩ（０．３ｅｑ）を室温で加えた。この溶液をＮ２で５分間パージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３ｅｑ）を加え、この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物（７０mg、０．１４３mmol、６６％）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
工程４：４−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
工程３で得られた化合物（７０mg、０．１４３mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（３２mg、０．１１mmol、７７％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.50 (tt, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．７６分；ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
下記表４の実施例１５９〜２０４を一般的な手順ＸＩ〜ＸＶＩＩＩに概説された方法により、適切な市販のボロン酸エステル、アルコール、アミン及びエチニルを使用して調製した。実施例１６２、１６４、１６８、１６９、１７４、１７８、１９３、１９８の化合物も含まれる。
【０１４２】
【表６】
2018533552.tif 000047
2018533552.tif 000048
2018533552.tif 000049
2018533552.tif 000050
【０１４３】
実施例１６０を実施例１５９から調製５に記載された方法を使用して調製した。実施例１８８を実施例１８７から調製５に記載された方法を使用して調製した。実施例１８９及び１９０を実施例１８８からキラル固定相を有する調製用ＨＰＬＣにより調製した。実施例１９１を調製１４に記載された手順に従って６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソールから調製された２−（７−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 1.35 (s, 12H)。
【０１４４】
一般的な手順ＸＩＸ
【化２８】
2018533552.tif 000051
一般的な手順ＸＸ
【化２９】
2018533552.tif 000052
一般的な手順ＸＸＩ
【化３０】
2018533552.tif 000053
【０１４５】
一般的な手順ＸＩＸ、ＸＸ及びＸＸＩにおいて、
−Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
−Ｒ３は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わし、Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わすと理解され、
Ｒ’３は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、Ｒ３及びＲ’３は、それらを保持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成しており、
−Ｒ４は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表わし、
−Ｇは、式（Ｉ）で定義された置換基の列記から選択される基を表わし、フェニルは、１〜４個の独立したＧ基により置換されていることができると理解される。
【０１４６】
実施例２０６：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１：７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．０６mmol）から開始し、調製１９に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１．２６４ｇ、３．２７mmol、８１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４６分；ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
工程２：７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１で得られた化合物（１．２ｇ、３．１０mmol）及び（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１．４１０ｇ、２．８６mmol、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
工程３：７−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製２８）
ＴＨＦ（５mL）中の工程２で得られた化合物（１ｇ、２．０３mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｅｑ）、ＫＯＡｃ（３ｅｑ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０％wt）を加えた。得られた混合物をＮ２下で５分間脱気し、その後、ＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をceliteのプラグに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物（０．６７５ｇ、１．２５mmol、６２％）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
工程４：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−（ベンゼンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程３で得られた化合物（０．９１５ｇ、１．６９mmol）及び４−クロロピリミジン−２−アミン（１．５ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い褐色の固体として生成物（０．５５１ｇ、１．０８mmol、６４％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.90 (d, 2H), 2.38 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
工程５：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程４で得られた化合物（０．５５１ｇ、１．０８mmol）から開始し、調製２０に記載された手順に従って、淡い橙色の固体として所望の生成物（０．１５９ｇ、０．４３２mmol、４０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (q, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.91 (d, 2H), 2.36 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例２０８：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１：７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．０６mmol）から開始し、調製１９に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（１．２６４ｇ、３．２７mmol、８１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４６分；ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
工程２：７−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１で得られた化合物（０．５ｇ、１．２９mmol）及び１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメタンアミン（２ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（０．５６２ｇ、１．１２mmol、８７％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 2.41 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
工程３：７−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−２−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製２８）
ＴＨＦ（５mL）中の工程２で得られた化合物（０．２５ｇ、０．５mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｅｑ）、ＫＯＡｃ（３ｅｑ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０％wt）を加えた。得られた混合物をＮ２下で５分間脱気し、その後、ＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をceliteのプラグに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物（０．２２７ｇ、０．４１４mmol、８３％）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６１分；ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
工程４：４−［７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）アミノ］−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン
工程３で得られた化合物（２２７mg、０．４１４mmol）及び４−クロロピリミジン−２−アミン（１．５ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い褐色の固体として所望の生成物（８５mg、０．１６５mmol、４０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 2H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (s, 2H), 6.80 - 6.63 (m, 3H), 6.51 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 2.44 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４４分；ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
工程５：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程４で得られた化合物（８５mg、０．１６５mmol）から開始し、調製２０に記載された手順に従って、淡い橙色の固体として所望の生成物（２５mg、０．０６６mmol、４０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.55 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 3H), 6.22 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.81 (d, 2H), 2.37 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９３５分；ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例２１０：４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン
工程１：tert−ブチル  ４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート
tert−ブチル  ５−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（実施例１６４の工程２を参照のこと）（２４０mg、０．５１mmol）から開始し、調製２８に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（７５mg、０．１４５mmol、２８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
工程２：４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン
工程１で得られた化合物（７５mg、０．１４５mmol）及び４−クロロピリミジン−２−アミン（１．５ｅｑ）から開始し、調製１８に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（７mg、０．０１８mmol、１３％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例２１１：４−［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン
工程１：２［７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ第２００７／０４２２９９号に記載された手順に従って調製）（０．８７５ｇ、２．１５mmol）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．５ｅｑ）から開始し、調製８に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（１．０４４ｇ）を得た（純度は、ＬＣ−ＭＳにより約８０％であった）。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］
【０１５９】
工程２：１［７−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタン−１−オン（調製２９）
工程１で得られた化合物（０．５２ｇ、１．０３mmol）、ＬｉＣｌ（２．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｅｑ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０mL）にＮ２下室温で溶解させた。この反応混合物をＮ２下１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、２N ＨＣｌ溶液（５mL）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．４４８ｇ）を与えた。純度は、ＬＣ−ＭＳにより約７０％であった。この化合物を更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
工程３：カリウム  tert−ブチルジメチル［２−（トリフルオロボラニル）エチニル］シラン（調製３０）
アセトン（１５mL）中のtert−ブチルジメチル［２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル］シラン（０．９７３ｇ、３．６５mmol）の溶液に、水（５mL）中の二フッ化カリウム溶液（４ｅｑ）を０℃で加え、この懸濁液を室温に一晩温めた。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物を温かいアセトンで粉砕して、白色の固体として生成物（０．７０５ｇ、２．８６mmol）を与えた。同固体を更なる精製をすることなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０１６１】
工程４：１［７−（ベンゼンスルホニル）−２［２−（tert−ブチルジメチルシリル）エチニル］−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタン−１−オン
工程２で得られた化合物（０．４００ｇ、０．８６mmol）及びカリウム  tert−ブチルジメチル［２−（トリフルオロボラニル）エチニル］シラン（１．７８ｅｑ）から開始し、調製１０に記載された手順に従って、黄色の油状物として所望の生成物（０．２２０ｇ、０．３５mmol、４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．７５分；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
工程５：１［７−（ベンゼンスルホニル）−２［２−（tert−ブチルジメチルシリル）エチニル］−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（調製３１）
ＤＭＦ（５mL）中の工程４で得られた化合物（０．２２０ｇ、０．３５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として生成物（８４mg、０．１３４mmol、３５％）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
工程６：４−［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン（調製３２）
ＴＨＦ（３mL）中の工程５で得られた化合物（８４mg、０．１３４mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、１．１ｅｑ）をＮ２下０℃で加えた。この反応混合物を室温に１時間にわたって温めた。この混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をブタン−１−オール（３mL）に溶解させ、炭酸グアニジン（１．５ｅｑ）及びメトキシナトリウム（４ｅｑ）を加え、この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１３０℃で３０分間撹拌した。この混合物を水（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）に注いだ。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー、続けて、ｐＨ＝４での調製用ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として生成物（１．４mg、０．００４mmol、３％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.76 (t, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
下記表５の実施例２０５〜２１２を、一般的な手順ＸＩＸ、ＸＸＩに概説された方法により適切な市販のボロン酸エステル、アミン及びエチニルを使用して調製した。実施例２０８、２１０、２１１の化合物も含まれる。
【０１６５】
【表７】
2018533552.tif 000054
【０１６６】
一般的な手順ＸＸＩＩ
【化３１】
2018533552.tif 000055
一般的な手順ＸＸＩＩＩ
【化３２】
2018533552.tif 000056
一般的な手順ＸＸＩＶ
【化３３】
2018533552.tif 000057
一般的な手順ＸＸＶ
【化３４】
2018533552.tif 000058
一般的な手順ＸＸＶＩ
【化３５】
2018533552.tif 000059
【０１６７】
一般的な手順ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶにおいて、
−Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
−Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｃｙ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ１−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃｙ２を表わし、Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ−ル又はヘテロアリール基を表わすと理解され、
Ｒ’３は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、
あるいは、Ｒ３及びＲ’３は、それらを保持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成しており、
−Ｒ４は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表わし、
−Ｇは、式（Ｉ）で定義された置換基の列記から選択される基を表わし、フェニルは、１〜４個の独立したＧ基により置換されていることができると理解される。
【０１６８】
実施例２１３：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程１：Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（調製３３）
ＭｅＣＮ（１５mL）中の４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、３mmol）の溶液に、２，６−ジフルオロベンジルアミン（２ｅｑ）及びｐＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて１５０℃で４時間加熱した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として生成物（０．５２１ｇ、１．９０mmol、６３％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.43 (tt, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.35 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８２分；ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
工程２：tert−ブチル  ３−ブロモ−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程１で得られた化合物（０．４１５ｇ、１．５１mmol）から開始し、調製１７に記載された手順に従って、固体として所望の生成物（０．２８０ｇ、０．６１mmol、４０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (s, 10H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．５３分；ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
工程３：tert−ブチル  ３−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程２で得られた化合物（０．２８０ｇ、０．６１mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．４ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として所望の生成物（０．１５４ｇ、０．３３mmol、５３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
工程４：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程３で得られた化合物（０．１５４ｇ、０．３３mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、白色の固体として生成物（０．１１０ｇ、０．３０mmol、９１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.42 (tt, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.39 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．５８分；ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例２１４：４−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：１（−ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７１３ｇ、４．２７mmol）から開始し、調製１９に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（０．４９３ｇ、１．２８mmol、３０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.13 (m, 3H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 2.56 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
工程２：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
工程１で得られた化合物（０．４９３ｇ、１．２８mmol）及び４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．４ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（０．２００ｇ、０．５０１mmol、３９％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
工程３：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
工程２で得られた化合物（０．１３３ｇ、０．３３mmol）及び（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い褐色の固体として生成物（９７mg、０．２１１mmol、６３％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.19 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１分；ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
工程４：４−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
工程３で得られた化合物（９７mg、０．２１１mmol）から開始し、調製２０に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（２０mg、０．０６mmol、３０％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６７分；ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
実施例２１５：４−［６−（シクロプロピルエチニル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
工程１：１−ベンゾイル−４−クロロ−６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＷＯ第２００９／０８７２２５号に記載された手順に従って調製）（１．１２ｇ、３．７２mmol）及びエチニルシクロプロパン（３ｅｑ）から開始し、調製２７に記載された手順に従って、淡い褐色の固体として所望の生成物（１．０５３ｇ、３．２８mmol、８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
工程２：６−（シクロプロピルエチニル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
工程１で得られた化合物（０．５ｇ、１．５６mmol）及び（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ボロン酸（１．２ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、褐色の固体として所望の生成物（０．２３４ｇ、０．７４mmol、４７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３５分；ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
工程３：tert−ブチル  ３−ブロモ−６−（シクロプロピルエチニル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程２で得られた化合物（０．２３４ｇ、０．７４mmol）から開始し、調製１７に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（０．３２６ｇ、０．６５８mmol、８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．７分；ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
工程４：tert−ブチル  ３−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−６−（シクロプロピルエチニル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程３で得られた化合物（０．３２６ｇ、０．６５８mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（０．２１１ｇ、０．３４７mmol、５３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．０５分；ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
工程５：４−［６−（シクロプロピルエチニル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン
工程４で得られた化合物（０．２１１ｇ、０．３４７mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（５４mg、０．１３２mmol、３８％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 3H), 6.05 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.20 (ddd, 4H), 1.60 (tt, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．１６；ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例２１６：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程１：４−クロロ−６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（調製３４）
Ｅｔ３Ｎ（１５ml）及びＴＨＦ（３mL）中の１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＷＯ第２００９／０８７２２５号に記載された手順に従って調製）（１．５２ｇ、４．５４mmol）の溶液に、エチニルシクロプロパン（３ｅｑ）及びＣｕＩ（０．３ｅｑ）を室温で加えた。この溶液をＮ２で５分間パージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３ｅｑ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１mL）をこの反応混合物に加え、ＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて８０℃で１時間加熱した。この混合物を水（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続けて、イソヘキサンで粉砕して、オフホワイト色の固体として生成物（０．６５２ｇ、３mmol、６６％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 1.59 (tt, 1H), 1.01 - 0.85 (m, 2H), 0.89 - 0.72 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
工程２：６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（調製３５）
工程１で得られた化合物（０．３ｇ、１．３８mmol）、２，６−ジフルオロベンジルアミン（１．２ｅｑ）、BrettPhos（０．０１ｅｑ）及びBrettPhosプレ触媒（０．０１ｅｑ）をマイクロ波バイアルに加えた。このバイアルをテフロンスクリューキャップで密封し、ついで、排気し、Ｎ２を充填した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１M溶液、２ｅｑ）をＮ２下室温で加えた。この反応混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターにおいて６５℃で４時間加熱した。この反応混合物を１N ＨＣｌ溶液（２mL）でクエンチし、ＤＣＭ（５０mL）で希釈した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を溶出液としてＭｅＯＨ及びＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡い褐色の固体として生成物（０．４２９ｇ、１．３２mmol、９６％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (t, 1H), 7.43 (tt, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 1.53 (tt, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
工程３：tert−ブチル  ３−ブロモ−６−（シクロプロピルエチニル）−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程２で得られた化合物（０．４２９ｇ、１．３２mmol）から開始し、調製１７に記載された手順に従って、オフホワイト色の固体として所望の生成物（０．４６３ｇ、０．９２１mmol、６９％）を得た。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.50 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 4H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６１分；ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
工程４：tert−ブチル  ３−（２−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−６−（シクロプロピルエチニル）−４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程３で得られた化合物（０．４６３ｇ、０．９２１mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、淡い黄色の固体として所望の生成物（０．２３３ｇ、０．３７８mmol、４１％）を得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 0.97 - 0.82 (m, 4H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６４分；ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
工程５：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程４で得られた化合物（０．２３３ｇ、０．３７８mmol）から開始し、調製７に記載された手順に従って、白色の固体として所望の生成物（８８mg、０．２１１mmol、５６％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 5.31 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 1.56 (tt, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例２２３：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
工程１：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Synthesis, 2008, (2), 201-204から調製）（１００mg、０．５６mmol）及び（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従って、黄色の固体として所望の生成物（８４mg、０．３２mmol、５７％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.14 (s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
工程２：tert−ブチル  ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ブロモ−６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
工程１で得られた化合物（０．２８９ｇ、１．１mmol）から開始し、調製１７に記載された手順に従って、黄色の固体として所望の生成物（０．３７３ｇ、０．８４mmol、７７％）を得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.14 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)。
【０１８８】
工程３：３−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
工程２で得られた化合物（０．１８０ｇ、０．４１mmol）及びtert−ブチル  Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバマート（１．１ｅｑ）から開始し、調製３に記載された手順に従った。調製７に記載された手順に従って、粗製の反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（１．５mL）に溶解させた。粗製の反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで粉砕して、ＴＦＡ塩として生成物（４９mg、０．１３７mmol、３４％）を与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.49 - 6.30 (m, 2H), 6.05 (s, 2H)。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
下記表６の実施例２１３〜２２５を一般的な手順ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩに概説された方法により、適切な市販のボロン酸エステル、アミン及びエチニルを使用して調製した。実施例２１３、２１４、２１５、２１６、２２３の化合物も含まれる。
【０１９０】
【表８】
2018533552.tif 000060
2018533552.tif 000061
【０１９１】
薬理研究
実施例Ａ：キナーゼＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ヒトキナーゼの酵素活性阻害を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイで３８４ウェル反応プレートにおいて評価した。このアッセイにおいて、Carna Biosciencesからの全長ヒトキナーゼ−ＤＹＲＫ１Ａ（ＮＭ＿００１３９６、ｒｅｆ．０４−１３０；２．０ng/μl）、ＤＹＲＫ１Ｂ（ＮＭ＿００４７１４、ｒｅｆ．０４−１３１；１．２ng/μl）、ＣＬＫ１（ＮＭ＿００１１６２４０７、ｒｅｆ．０４−１２６；０．７ng/μl）、ＣＤＫ９（ＮＭ＿００１２６１、ｒｅｆ．０４−１１０；０．９ng/μl）又はＧＳＫ３β（ＮＭ＿００１１４６１５６、ｒｅｆ．０４−１４１；２．０ng/μl）を、ＡＴＰ（Sigma A2383、１０μM）及びULight（商標）ラベルヒトミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）ペプチド基質（Perkin Elmer TRF0109、１００nM）共に、５０mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２、２mM ＤＴＴ及び０．０１％ Tween20で構成される反応バッファーにおいて、室温で４０分間（ＤＹＲＫ１Ａ及びＤＹＲＫ１Ｂ）又は１００分間（ＣＬＫ１、ＣＤＫ９及びＧＳＫ３β）インキュベーションした。本発明の試験化合物を反応バッファーに０．１nM〜３０μMの濃度範囲で加えた。反応を停止させるためにＥＤＴＡ（Sigma E7889、１０mM）を加えた後に、ＭＢＰにおけるホスホ−Ｔｈｒ２３２を認識するユーロピウムラベルマウスモノクローナル抗体（Perkin Elmer TRF0201、１nM）を加えた。１時間後、蛍光リーダー（EnVision（登録商標）、Perkin Elmer）を使用し、６２０nm及び６６５nm（３４０nmで励起）で、反応プレートを読み取った。ユーロピウムドナー蛍光体が３４０nmの光により励起されると、アクセプターへのエネルギー転移（６２０nm）が生じる。ついで、同転移により、６６５nmで光が発せられる。このため、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性の活性及びこのため阻害が、発せられた光の相対強度により測定される。ＩＣ５０を、濃度−強度曲線からキナーゼ活性の５０％阻害に必要とされる試験化合物の濃度として算出した。結果を表１に表わす。
【０１９２】
実施例Ｂ：キナーゼＡＤＰアッセイ
Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＤＹＲＫ１Ａキナーゼドメイン（ａａ１２７〜４８５）の活性を、ＡＴＰ（Sigma Aldrich A7699）を使用するペプチド基質Woodtide（Zinnsser Analytic）のリン酸化中に生成されるＡＤＰの蓄積を使用して測定した。酵素反応を、１５mM Ｈｅｐｅｓ；２０mM ＮａＣｌ；１mM ＥＧＴＡ；１０mM ＭｇＣｌ２；０．０２％ Tween20及び０．１mg／ml ウシ−ｙ−グロブリンを含有するアッセイバッファー（ｐＨ７．４）において行った。本発明の試験化合物を一定の濃度範囲において、２０nM ＤＹＲＫ１Ａ酵素、４０μM ペプチド基質及び２０μM ＡＴＰの存在下で、反応バッファーに３０℃で１０分間加えた。検出試薬（DiscoveRx 90-0083）、ADP Hunter Plus試薬Ａ及びついで、ADP Hunter Plus試薬Ｂを加えた。３０℃での２０分間のインキュベーション後、ADP Hunter Plus停止溶液を加えた。蛍光強度を５９０nmで測定した。ＩＣ５０を、濃度−活性曲線からキナーゼ活性の５０％阻害に必要とされる試験化合物の濃度として算出した。結果を表１に表わす。
【０１９３】
実施例Ｃ：細胞内ＤＹＲＫ１Ａ自己リン酸化アッセイ
０日目に、ヒトＵＳ−ＯＳ骨肉腫細胞を１２ウェル培養プレートに播種し（ウェル当たりに１００，０００個）、GlutaMAX（商標）（Gibco 36600）を含有し、５０単位/ml ペニシリン、５０μg/ml ストレプトマイシン、１０mM Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ＝７．４及び１０％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Sigma F7524）を加えたMcCoy’s 5A（改質）培地 １mlにおいて、５％ ＣＯ２の存在下３７℃でインキュべーションした。１日目に、培地を、GlutaMAX（商標）（Gibco 51985）、１５０ng ｐｃＤＮＡ３．１プラスミド（Invitrogen）（ＨＡタグを有する野生型の全長ヒトＤＹＲＫ１Ａ（ＮＭ＿００１３９６）をコードする配列を含有）、０．３％ リポフェクタミン（Invitrogen 18324-020）及び０．６％ Plus試薬（Invitrogen Cat N°11514-015）を含有するOptimem培地 ５００μlに交換した。５時間後、培地を、GlutaMAX（商標）（Gibco 36600）を含有するMcCoy’s 5A（改質）培地 ９００μlに置き換えた。２日目に、細胞を一定の濃度範囲の本発明の試験化合物に５時間曝した。ついで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、細胞を、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１％ triton X-100、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＥＤＴＡ及びプロテアーゼ（１％v/v；539134；Calbiochem）及びホスファターゼ（１％v/v；524625；Calbiochem）阻害剤カクテルで構成される溶解バッファーで溶解させた（５０μl 溶解バッファー/ウェル）。ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの相対レベルを、ウェスタンブロット又はMesoscale ELISAプラットフォームのいずれかを使用してアッセイした。ウェスタンブロットによる分析について、ライゼートを、５％v/v β−メルカプトエタノールを含有するLaemmliサンプルバファー（Bio-Rad）に希釈し、９５℃で５分間加熱し、トリス−グリシンゲル又はNuPageビス−トリスゲル（Novex;Invitrogen）において分離した。ビオチン化分子量標準（Cell Signaling Technology）を全てのゲルに含ませた。タンパク質をニトロセルロースメンブラン（Hybond,ECL；Amersham）に転写し、同メンブランを、５％ ミルクを含有するトリス緩衝生理食塩水／０．１％ tween20（ＴＢＳＴ）でブロッキングし、抗ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Eurogentec SE6974-75；５％ ＢＳＡ中の０．２３μg/ml）又は抗ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Abnova H00001859；５％ ミルク中の０．５μg/ml）により、４℃で一晩プローブした。ペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体を５％ ミルクに希釈し、メンブランに２０℃で１時間加えた。化学発光検出を、ECL plus western blotting検出キット（Amersham）を使用して行い、ECL plus hyperfilm（Amersham）に記録した。ブロットを、Bio-Rad GS-800較正密度計を使用してスキャニングし、ウェスタンブロットの定量分析を、TotalLabソフトウェア（Amersham）を使用して行った。ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの阻害についてのＩＣ５０値を、各濃度におけるホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａと総ＤＹＲＫ１Ａのシグナル間の比をプロットする用量−応答曲線から算出した。Mesoscale ELISAによる分析ついて、ライゼートを、ＲＴで振とうしながら抗ＨＡ捕捉抗体（Novus biological NB600-364；１５μg/ml）を予め１時間結合させたＢＳＡブロックELISAプレートに移した。ついで、抗ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Eurogentec SE6974-75；２．３〜３．０mg/ml）及び抗ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Abnova H00001859；３μg/ml��をＲＴで１時間加え、続けて、スルファ−ＴＡＧ抗ウサギ検出抗体（ref MSD R32AB；１μg/ml）及びスルファ−ＴＡＧ抗マウス検出抗体（ref MSD R32-AC-1；１μg/ml）を加えた。更に１時間後、読取りバッファーを加え、プレートをSector Imager 2400（Mesoscale）において読み取った。ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの阻害についてのＩＣ５０値を用量−応答曲線から算出した。結果から、本発明の化合物が、細胞内ＤＹＲＫ１Ａ  Ｓｅｒ５２０自己リン酸化の強力な阻害剤であることが示された。結果を表１に表わす。
【０１９４】
実施例Ｄ：ＤＹＲＫ１Ａ自己リン酸化阻害のための腫瘍異種移植片における薬力学アッセイ
ＤＹＲＫ１Ａの自己リン酸化阻害の薬力学研究のために、メスのＳＣＩＤマウスの皮下に、ＲＳ４；１１ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞を注入した。腫瘍がサイズ２００〜３００mm３に達した時点で、マウスを３つの均一群にランダム化し、本発明の化合物を最大１００mg/kgの用量で１回の経口投与を与えた。処置後の種々の時点、典型的には、２時間及び６時間において、処置マウス及び対照マウスを殺処分し、腫瘍を切除し、タンパク質を、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１％ triton X-100、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＥＤＴＡ及びプロテアーゼ（１％v/v；539134；Calbiochem）及びホスファターゼ（１％v/v；524625；Calbiochem）阻害剤カクテルで構成される組織溶解バッファーに抽出した。ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの相対レベルを、ウェスタンブロットを使用してアッセイした。これについて、ライゼートを、５％v/v β−メルカプトエタノールを含有するLaemmliサンプルバファー（Bio-Rad）に希釈し、９５℃で５分間加熱し、トリス−グリシンゲル又はNuPageビス−トリスゲル（Novex;Invitrogen）において分離した。ビオチン化分子量標準（Cell Signaling Technology）を全てのゲルに含ませた。タンパク質をニトロセルロースメンブラン（Hybond,ECL；Amersham）に転写し、同メンブランを、５％ ミルクを含有するトリス緩衝生理食塩水／０．１％ tween20（ＴＢＳＴ）でブロッキングし、抗ホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Eurogentec SE6974-75；５％ ＢＳＡ中の０．２３μg/ml）又は抗ＤＹＲＫ１Ａ抗体（Abnova H00001859；５％ ミルク中の０．５μg/ml）により、４℃で一晩プローブした。ペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体を５％ ミルクに希釈し、メンブランに２０℃で１時間加えた。化学発光検出を、ECL plus western blotting検出キット（Amersham）を使用して行い、ECL plus hyperfilm（Amersham）に記録した。ブロットを、Bio-Rad GS-800較正密度計を使用してスキャニングした。ウェスタンブロットの定量分析を、TotalLabソフトウェア（Amersham）を使用して行った。対照腫瘍と比較したホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａの％阻害を、各用量におけるホスホ−Ｓｅｒ５２０−ＤＹＲＫ１Ａと総ＤＹＲＫ１Ａのシグナル間の比を使用して算出した。結果から、本発明の化合物が、腫瘍のＤＹＲＫ１Ａ  Ｓｅｒ５２０自己リン酸化の強力な阻害剤であることが示された。
【０１９５】
実施例Ｅ：腫瘍異種移植片における有効性研究
抗腫瘍有効性研究について、メスのヌードＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に、Ｕ８７−ＭＧヒト神経膠芽腫細胞を注入した。腫瘍が約１５０mm3のサイズに達した時点で、マウスを８つの均一な群にランダム化し、本発明の化合物を最大２００mg/kgの用量で１日１回最大３週間経口処置した。抗腫瘍効果を、ノギスを使用した腫瘍サイズの少なくとも週２回の測定によりモニタリングし、体重を可能性のある一般的な毒性を記録するために記録した。所定日数での％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、式：（１−［ＲＴＶ（処置）／ＲＴＶ（非処置）］）×１００（式中、ＲＴＶ＝処置開始時に対する所定日数での相対腫瘍体積）を使用して算出した。結果から、本発明の化合物が腫瘍成長の強力な阻害剤であることが示された。
【０１９６】
【表９】
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【０１９７】
実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
１０００個の錠剤は、
５mg用量の実施例１〜２２５から選択される化合物    ５ｇ
コムギデンプン                                  ２０ｇ
トウモロコシデンプン                            ２０ｇ
ラクト−ス                                      ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２ｇ
シリカ                                            １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロ−ス                      ２ｇ
を含有する。
【国際調査報告】
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