(57)【要約】  本発明は一連のBTK阻害剤を公開した。具体的には、式（I）、式（II）、式（III）又は式（IV）に示された化合物、そのその薬学的に許容される塩、その互変異性体、又はそのプロドラッグを公開した。
2018502159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグであって、
【化１】
2018502159.tif 000621
式中、Ｍは、
【化２】
2018502159.tif 000622
から選択され、
Ｂ１は、任意に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基から選択され、
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ、独立して、O、S、-[C(R1)(R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3C(=O)[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3N(R1) [C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3N(R1)C(=O)[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3N(R1)S(=O)2[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3S(=O)2[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)(R1)]0-3S(=O)[C(R1)( R1)]0-3-から選択され、
B2は、任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基から選択され、
D13は、C(R1)(R1)、N(R1)、N(Pro)、O、Sから選択され、
各Proは、独立して、H、-C(=O)-O-CH2-O-P(=O)(ONa)2から選択され、
T13はC(R1)、Nから選択され、
各R1は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
B4は、任意に置換されたC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基、5〜12員のアリール基又はヘテロアリール基から選択され、
B5は、
【化３】
2018502159.tif 000623
から選択され、
R15は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアルキル基は、それぞれ独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記B1、B2、B4、R1、R15における置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、同じ基における置換基の数は、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記C1-6アルキル基又はヘテロアルキル基は、
【化４】
2018502159.tif 000624
から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記B1は、任意に置換された3〜12員シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、5〜12員アリール基又はヘテロアリール基、5〜12員アリールアルキル基、又は5〜12員ヘテロアリールアルキル基から選択される請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記B1は、任意に置換された
【化５】
2018502159.tif 000625
から選択された請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記B1は、任意に置換された
【化６】
2018502159.tif 000626
から選択された請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記B1は、
【化７】
2018502159.tif 000627
から選択される請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、単結合、O、CH2、NH、
【化８】
2018502159.tif 000628
から選択される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記B2は、任意に置換されたフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チエニル基、フラニル基又はピロリル基から選択される請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記B2は、
【化９】
2018502159.tif 000629
から選択される請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記R1は、H、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、トリフルオロエチル基及びシクロプロピル基から選択される請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
構造ユニット
【化１０】
2018502159.tif 000630
は、
【化１１】
2018502159.tif 000631
から選択される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
構造ユニット
【化１２】
2018502159.tif 000632
は、
【化１３】
2018502159.tif 000633
から選択される請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
構造ユニット
【化１４】
2018502159.tif 000634
は、
【化１５】
2018502159.tif 000635
から選択された請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
構造ユニット
【化１６】
2018502159.tif 000636
は、
【化１７】
2018502159.tif 000637
から選択される請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記B4は、任意に置換されたC1-3アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、3-7員シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、チエニル基、フラニル基又はピロリル基から選択される請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記B4は、任意に置換された
【化１８】
2018502159.tif 000638
から選択される請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記R15は、H、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-6鎖アルキル基又はヘテロ鎖アルキル基、3-6員シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクロアルキル基から選択される請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記R15は、H、CN、Me、
【化１９】
2018502159.tif 000639
から選択される請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記B5は、
【化２０】
2018502159.tif 000640
から選択される請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化２１】
2018502159.tif 000641
【化２２】
2018502159.tif 000642
【化２３】
2018502159.tif 000643
【化２４】
2018502159.tif 000644
【化２５】
2018502159.tif 000645
【化２６】
2018502159.tif 000646
【化２７】
2018502159.tif 000647
から選択される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、
【化２８】
2018502159.tif 000648
【化２９】
2018502159.tif 000649
【化３０】
2018502159.tif 000650
【化３１】
2018502159.tif 000651
【化３２】
2018502159.tif 000652
から選択される請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
式（II）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグであって、
【化３３】
2018502159.tif 000653
式中、W1、W2、W3及びW4は、以下の条件の一つを満足し、
W1は-NH-で、
W2は、
【化３４】
2018502159.tif 000654
から選択され、
W3は、
【化３５】
2018502159.tif 000655
で、
W4は、
【化３６】
2018502159.tif 000656
で、
W2、W3、L21及びL22は、
【化３７】
2018502159.tif 000657
を共同形成し、
W2及びL22は、
【化３８】
2018502159.tif 000658
を共同形成し、
W1、W2及びL22は、
【化３９】
2018502159.tif 000659
を共同形成し、
W2、W3及びL22は、
【化４０】
2018502159.tif 000660
を共同形成し、又は
W2、W3及びW4は、
【化４１】
2018502159.tif 000661
を共同形成し、
R21、R22は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、又は任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
L21、L22は、それぞれ独立して、単結合、O、S、N(R2)、C(R2)(R2)、C1-3オキサアルキル基、C(=O)、S(=O)或S(=O)2から選択され、
T21、T22及びT23は、それぞれ独立して、N又はC(R2)から選択され、
R2は、H、ハロゲン、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
前記ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基のそれぞれは、各自独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグ。
【請求項２４】
前記R21、R2における置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、同じ基における置換基の数は、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記C1-12アルキル基又はヘテロアルキル基は、
【化４２】
2018502159.tif 000662
から選択される請求項２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記R21はH、F、Cl、Br、I又はメチル基から選択される請求項２３乃至２５のいずか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記R22はH、Me、フェニル基から選択される請求項２３乃至２６のいずか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記L21、L22は、それぞれ独立して、単結合、O、NH、N(Me)、-CH(OH)-、C(=O)、
【化４３】
2018502159.tif 000663
から選択される請求項２３乃至２７のいずか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記T21、T22及びT23は、それぞれ独立して、N又はC(F)から選択される請求項２３乃至２８のいずか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、
【化４４】
2018502159.tif 000664
【化４５】
2018502159.tif 000665
から選択される請求項２３乃至２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、
【化４６】
2018502159.tif 000666
【化４７】
2018502159.tif 000667
から選択される請求項２３乃至３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
式（III）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグであって、
【化４８】
2018502159.tif 000668
式中、Ｙは、
【化４９】
2018502159.tif 000669
から選択され、
Wは、
【化５０】
2018502159.tif 000670
から選択され、
T31、T32、T33及びT34は、それぞれ独立して、CR3、Nから選択され、
R3はH、ハロゲン、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
R31は、任意に置換された
【化５１】
2018502159.tif 000671
から選択され、
R32は、Hから選択され、又は任意に置換されたC1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
R33は、Hから選択され、又は任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基から選択され、
R34は、Hから選択され、又は任意に置換されたC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
R35、R36は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、及び
前記ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグ。
【請求項３３】
前記R3、R31、R32、R33、R34、R35及びR36における置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、同じ基における置換基の数は、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選択される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記C1-12アルキル基又はヘテロアルキル基は、
【化５２】
2018502159.tif 000672
から選択される請求項３２又は請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記T31、T32、T33及びT34は、それぞれ独立して、CH、Nから選択される請求項３２乃至３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記R32は、H、Me、フェニル基、ベンジル基から選択される請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記R33は、H、又は任意に置換されたフェニル基、ベンジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピロリル基、又はイミダゾール基から選択される請求項３２乃至３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記R34はH、Meから選択される請求項３２乃至３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記R35、R36はそれぞれ独立してハロゲン、シクロプロピル基から選択される請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、
【化５３】
2018502159.tif 000673
から選択される請求項３２乃至３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物は、
【化５４】
2018502159.tif 000674
から選択される請求項３２乃至４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式（IV）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグであって、
【化５５】
2018502159.tif 000675
式中、
T46はN又はC(R46)から選択され、
R46はH、OH、NH2、CN、-L46-Ar-R4、
【化５６】
2018502159.tif 000676
から選択され、
L46は、単結合、O、S、N(R4)、C(R4)(R4)から選択され、
T41、T42、T43、T44及びT45は、それぞれ独立してN又はC(R4)から選択され、
R4は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2から選択され、又は任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、5-12員アリール基又はヘテロアリール基、5-12員アリールヘテロシクリル基、5-12員ヘテロアリールヘテロシクリル基、前記置換基はハロゲン、OH、NH2、CN、
【化５７】
2018502159.tif 000677
から選択され、
Arは5-6員アリール基又はヘテロアリール基を示し、
D41はN(R4’)から選択され、
R4’はH、
【化５８】
2018502159.tif 000678
から選択され、及び
前記ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールヘテロシクリル基、ヘテロアリールヘテロシクリル基のそれぞれは、各自独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグ。
【請求項４３】
前記L41は、単結合、O、NHから選択される請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Arは、フェニル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピロリル基又はイミダゾール基から選択される請求項４２又は４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記R4はH、
【化５９】
2018502159.tif 000679
から選択される請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記R41はH、
【化６０】
2018502159.tif 000680
から選択される請求項４２乃至４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物は、
【化６１】
2018502159.tif 000681
から選択される請求項４２乃至４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、
【化６２】
2018502159.tif 000682
から選択される請求項４２乃至４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する医薬品の製造のための請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
治療対象に対して請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の化合物の投薬を含むブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＴＫ阻害剤に関し、具体的には、式（Ｉ）、（II）、（III）又は(IV)に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ(Bruton’s Tyrosine Kinase，ＢＴＫ)は、非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーとして、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞以外のすべての造血細胞のタイプにおいて発現される重要なシグナルペプチダーゼである。ＢＴＫは、Ｂ細胞表面受容体(B-cell receptor，ＢＣＲ)の接続、下流の細胞内応答まで刺激するＢ細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たしている。
【０００３】
ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達及び生存の重要な調節因子である(Kurosaki，Curr Op Imm，2000，276-28 1；SchaefferとSchwartzberg，Curr Op Imm 2000，282-288)。また、ＢＴＫは、多くの他の造血細胞のシグナル伝達経路において役割を果たし、例えば、マクロファージにおけるToll様受容体(Toll like receptor，TLR)及びサイトカイン受容体を介したTNF-αの生成、マスト細胞における免疫グロブリンＥ受容体（FcεRI）シグナル伝達、Ｂ−リンパ系細胞におけるFas/ APO-1のアポトーシスを抑制するシグナル伝達及びコラーゲン刺激による血小板凝集が挙げられる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグを提供する。
【０００５】
【化１】
2018502159.tif 000003
【０００６】
式中、Ｍは、
【化２】
2018502159.tif 000004
から選択され、
すなわち、式（Ｉ）に示された化合物の構造は、
【０００７】
【化３】
2018502159.tif 000005
から選択され、
【０００８】
Ｂ１は、任意に置換されるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基のいずれから選択され、
L1、L2、L3及びL4は、それぞれ、独立してO、S、-[C(R1)(R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3C(=O)[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3N(R1) [C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3N(R1)C(=O)[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3N(R1)S(=O)2[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)( R1)]0-3S(=O)2[C(R1)( R1)]0-3-、-[C(R1)(R1)]0-3S(=O)[C(R1)( R1)]0-3-から選択され、
B2は、任意に置換されるアリール基又はヘテロアリール基から選択され、
D13は、C(R1)(R1)、N(R1)、N(Pro)、O、Sから選択され、
【０００９】
各Proは、独立して、H、-C(=O)-O-CH2-O-P(=O)(ONa)2から選択され、
T13はC(R1)、Nから選択され、
各R1は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、B4は、任意に置換されるC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基、5〜12員のアリール基又はヘテロアリール基から選択され、
【００１０】
B5は、
【化４】
2018502159.tif 000006
から選択され、
【００１１】
R15は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアルキル基のそれぞれは、各自独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む。
【００１２】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B1、B2、B4、R1、R15における置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、同じ基における置換基の数は、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選択される。
【００１３】
本発明に係る一部の実施形態において、前記C1-6アルキル基又はヘテロアルキル基は、
【化５】
2018502159.tif 000007
から選択される。
【００１４】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B1は、任意に置換される3〜12員シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、5〜12員アリール基又はヘテロアリール基、5〜12員アリールアルキル基、又は5〜12員ヘテロアリールアルキル基から選択される。
【００１５】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B1は、任意に置換される
【化６】
2018502159.tif 000008
から選択される。
【００１６】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B1は、任意に置換される
【化７】
2018502159.tif 000009
から選択される。
【００１７】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B1は、
【化８】
2018502159.tif 000010
から選択される。
【００１８】
本発明に係る一部の実施形態において、前記L1、L2、L3及びL4は、それぞれ独立して、単結合、O、CH2、NH、
【化９】
2018502159.tif 000011
から選択される。
【００１９】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B2は、任意に置換されるフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チエニル基、フラニル基又はピロリル基から選択される。
【００２０】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B2は、
【化１０】
2018502159.tif 000012
から選択される。
【００２１】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R1は、H、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、トリフルオロエチル基及びシクロプロピル基から選択される。
【００２２】
本発明に係る一部の実施形態において、構造ユニット
【化１１】
2018502159.tif 000013
は、
【００２３】
【化１２】
2018502159.tif 000014
から選択される。
【００２４】
本発明に係る一部の実施形態において、構造ユニット
【化１３】
2018502159.tif 000015
は、
【化１４】
2018502159.tif 000016
から選択される。
【００２５】
本発明に係る一部の実施形態において、構造ユニット
【化１５】
2018502159.tif 000017
は、
【００２６】
【化１６】
2018502159.tif 000018
から選択される。
【００２７】
本発明に係る一部の実施形態において、構造ユニット
【化１７】
2018502159.tif 000019
は、
【００２８】
【化１８】
2018502159.tif 000020
から選択される。
【００２９】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B4は、任意に置換されるC1-3アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、3-7員シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、チエニル基、フラニル基又はピロリル基から選択される。
【００３０】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B4は、任意に置換される
【化１９】
2018502159.tif 000021
から選択される。
【００３１】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R15は、H、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-6鎖アルキル基又はヘテロ鎖アルキル基、3-6員シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクロアルキル基。
本発明に係る一部の実施形態において、前記R15は、H、CN、Me、
【００３２】
【化２０】
2018502159.tif 000022
から選択される。
【００３３】
本発明に係る一部の実施形態において、前記B5は、
【化２１】
2018502159.tif 000023
から選択される。
【００３４】
本発明に係る実施形態によると、任意的に、本発明の前記化合物は、
【００３５】
【化２２】
2018502159.tif 000024
【００３６】
【化２３】
2018502159.tif 000025
【００３７】
【化２４】
2018502159.tif 000026
【００３８】
【化２５】
2018502159.tif 000027
【００３９】
【化２６】
2018502159.tif 000028
【００４０】
【化２７】
2018502159.tif 000029
から選択され、
【００４１】
オプションとして、本発明の化合物は、
【００４２】
【化２８】
2018502159.tif 000030
【００４３】
【化２９】
2018502159.tif 000031
【００４４】
【化３０】
2018502159.tif 000032
【００４５】
【化３１】
2018502159.tif 000033
【００４６】
【化３２】
2018502159.tif 000034
から選択される。
【００４７】
本発明は、さらに式（II）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグを提供する。
【００４８】
【化３３】
2018502159.tif 000035
【００４９】
式中、W1、W2、W3及びW4は、少なくとも以下の条件の一つを満足し、
W1は-NH-で、
【００５０】
W2は、
【化３４】
2018502159.tif 000036
から選択され、
【００５１】
W3は、
【化３５】
2018502159.tif 000037
で、
【００５２】
W4は、
【化３６】
2018502159.tif 000038
で、
【００５３】
W2、W3、L21及びL22は、
【化３７】
2018502159.tif 000039
を共同形成し、
【００５４】
W2及びL22は、
【化３８】
2018502159.tif 000040
を共同形成し、
【００５５】
W1、W2及びL22は、
【化３９】
2018502159.tif 000041
を共同形成し、
【００５６】
W2、W3及びL22は、
【化４０】
2018502159.tif 000042
を共同形成し、又は
【００５７】
W2、W3及びW4は、
【化４１】
2018502159.tif 000043
を共同形成し、
【００５８】
R21、R22は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、又は任意に置換されるC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
L21、L22は、それぞれ独立して、単結合、O、S、N(R2)、C(R2)(R2)、C1-3オキサアルキル基、C(=O)、S(=O)或S(=O)2から選択され、
T21、T22及びT23は、それぞれ独立して、N又はC(R2)から選択され、
R2は、H、ハロゲン、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
前記ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基のそれぞれは、各自独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む。
【００５９】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R21、R2における置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、同じ基における置換基の数は、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選択される。
【００６０】
本発明に係る一部の実施形態において、前記C1-6アルキル基又はヘテロアルキル基は、
【化４２】
2018502159.tif 000044
から選択される。
【００６１】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R21はH、F、Cl、Br、I又はメチル基から選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、R22はH、Me、フェニル基から選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、L21、L22は、それぞれ独立して、単結合、O、NH、N(Me)、-CH(OH)-、C(=O)、
【化４３】
2018502159.tif 000045
から選択される。
【００６２】
本発明に係る一部の実施形態において、T21、T22及びT23は、それぞれ独立して、N又はC(F)から選択される。
【００６３】
本発明の実施形態によると、任意的に、本発明の化合物は、
【化４４】
2018502159.tif 000046
【００６４】
【化４５】
2018502159.tif 000047
から選択される。
【００６５】
本発明の実施形態によると、任意的に、本発明の化合物は、
【化４６】
2018502159.tif 000048
【００６６】
【化４７】
2018502159.tif 000049
から選択される。
【００６７】
本発明は、さらに式（III）に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグを提供する。
【化４８】
2018502159.tif 000050
【００６８】
式中、Ｙは、
【化４９】
2018502159.tif 000051
から選択され、
【００６９】
Wは、
【化５０】
2018502159.tif 000052
から選択され、
すなわち、式（III）に示した化合物は、
【００７０】
【化５１】
2018502159.tif 000053
から選択され、
T31、T32、T33及びT34は、それぞれ独立して、CR3、Nから選択され、
R3はH、ハロゲン、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択される。
R31は、任意に置換される
【００７１】
【化５２】
2018502159.tif 000054
から選択され、
R32は、Hから選択され、又は任意に置換されるC1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
R33は、Hから選択され、又は任意に置換されるアリール基又はヘテロアリール基から選択され、
R34は、Hから選択され、又は任意に置換されるC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
R35、R36は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-12アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、及び
前記ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む。
【００７２】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R3、R31、R32、R33、R34、R35及びR36における置換基は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、又は任意に置換されるC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、同じ基における置換基の数は、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選択される。
【００７３】
本発明に係る一部の実施形態において、前記C1-6アルキル基又はヘテロアルキル基は、
【化５３】
2018502159.tif 000055
から選択される。
【００７４】
本発明に係る一部の実施形態において、前記T31、T32、T33及びT34は、それぞれ独立して、CH、Nから選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、前記R32は、H、Me、フェニル基、ベンジル基から選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、前記R33は、H、又は任意に置換されるフェニル基、ベンジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピロリル基、又はイミダゾール基から選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、前記R34はH、Meから選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、前記R35、R36はそれぞれ独立してハロゲン、シクロプロピル基から選択される。
【００７５】
本発明に係る実施形態によると、任意的に、本発明の化合物は、
【化５４】
2018502159.tif 000056
【００７６】
【化５５】
2018502159.tif 000057
から選択される。
【００７７】
本発明に係る実施形態によると、任意的に、本発明の化合物は、
【化５６】
2018502159.tif 000058
から選択される。
【００７８】
本発明はさらに式(IV)に示された化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物又はそのプロドラッグを提供する。
【化５７】
2018502159.tif 000059
【００７９】
式中、
T46はN又はC(R46)から選択され、
R46はH、OH、NH2、CN、-L46-Ar-R4、
【化５８】
2018502159.tif 000060
から選択され、
【００８０】
L46は、単結合、O、S、N(R4)、C(R4)(R4)から選択され、
T41、T42、T43、T44及びT45は、それぞれ独立してN又はC(R4)から選択され、
R4は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2から選択され、又は任意に置換されるC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、5-12員アリール基又はヘテロアリール基、5-12員アリールヘテロシクリル基、5-12員ヘテロアリールヘテロシクリル基、前記置換基はハロゲン、OH、NH2、CN、
【化５９】
2018502159.tif 000061
から選択され、
Arは5-6員アリール基又はヘテロアリール基を代表し、
D41はN(R4’)から選択され、
【００８１】
R4’はH、
【化６０】
2018502159.tif 000062
【化６１】
2018502159.tif 000063
から選択され、及び
【００８２】
前記ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールヘテロシクリル基、ヘテロアリールヘテロシクリル基のそれぞれは、独立して、1、2又は3つのO、S、N、C(=O)、S(=O)又はS(=O)2を含む。
本発明に係る一部の実施形態において、前記L41は、単結合、O、NHから選択される。
本発明に係る一部の実施形態において、前記Arは、フェニル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピロリル基又はイミダゾール基から選択される。
【００８３】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R4はH、
【化６２】
2018502159.tif 000064
から選択される。
【００８４】
本発明に係る一部の実施形態において、前記R41はH、
【化６３】
2018502159.tif 000065
から選択される。
【００８５】
本発明の実施形態によると、任意的に、本発明の化合物は、
【化６４】
2018502159.tif 000066
から選択される。
【００８６】
本発明の実施形態によると、任意的に、本発明の化合物は、
【化６５】
2018502159.tif 000067
から選択される。
本発明は、さらにブルトン型チロシンキナーゼを阻害する医薬品の製造のための前に述べた化合物の使用を提供する。
【００８７】
関連の定義
別途に説明があるものを除き、本明細書で用いられる以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図する。一の特定の用語又は語句が特別に定義されていない場合であっても、不確実又は不明瞭であると考えてはならず、通常の意味として理解すべきである。本明細書において、商品名が現れた場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
【００８８】
C1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及びC12から選択され、C3-12はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及びC12から選択される。ここで使われる「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するものであり、これらは健全な医学的な判断の範囲内、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又はその他トラブル又は併発症がなく、合理的な利益／リスクの比が釣り合う。
【００８９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明に係る化合物の塩を指し、本発明によって見出した特定の置換基を有する化合物と、相対的に非毒性の酸又はアルカリとで調製される。本発明に係る化合物に相対的に酸性の官能基が含まれる場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、充分な量のアルカリを使ってこれらの化合物の中性型と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、又はマグネシウム塩、又は類似した塩を含む。本発明に係る化合物において、相対的にアルカリ性の官能基が含まれる場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒に充分な量の酸を使ってこれらの化合物の中性型と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例として無機酸塩と有機酸塩とを含む。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む。前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など類似の酸を含む。さらに、アミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸等のような有機酸の塩を含む（Berge et al.、"Pharmaceutical Salts"、Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照）。本発明に係るいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００９０】
好ましくは、従来の方法で、塩を塩基又は酸と接触させてから、母体化合物を分離することによって化合物の中性型を再生する。化合物の母体の形式とその様々な塩の形式との相違は、例えば極性溶媒中の溶解度が異なるというような一部の物理的性質にある。
【００９１】
本明細書において使われている「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体であり、酸と塩になり又はアルカリと塩になるように前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例として、塩基として、例えばアミンの無機酸又は有機酸塩、酸基として、例えばカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩などを含むが、これらのものに限られない。薬学的に許容される塩は、従来の非毒性塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩を含み、例えば、非毒性無機酸又は有機酸によって形成される塩である。従来の非毒性塩は、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらのものに限られない。無機酸又は有機酸は、アセチルサリチル酸、イセチオン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、1-ドデカンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、りん酸、ポリガラクトース、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸から選択される。
【００９２】
本明細書において使われている「薬学的に許容される塩」は、酸基又は塩基を含む母体化合物により従来の化学的方法によって合成することができる。通常、このような塩は次の方法により調製される。すなわち、水、又は有機溶媒、又は両者の混合物の中で、酸又は塩基を遊離させたこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等のような非水溶媒が好ましい。
【００９３】
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物にはプロドラッグの形態で存在してもよい。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で化学変化が容易に発生し、本発明の化合物に転換される。さらに、プロドラッグは、生体内（in vivo）の環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に転換することができる。
【００９４】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和の形態又は水和形態を含む溶媒和の形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態に相当するもので、本発明の技術的範囲に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。
【００９５】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（キラル中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単一の異性体は、いずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【００９６】
本明細書において、ラセミ体、アムビスケールミック（ambiscalemic）及びスケールミック（scalemic）又はエナンチオマー純粋な化合物の図示方法は、Maehr、J. Chem. Ed. 1985、62: 114-120. による。別途に説明がない限り、くさび形結合及び破線形結合でキラル中心の絶対配置を示す。本明細書における化合物にオレフィン系二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、別途に規定されない限り、E、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性の形態は、いずれも本発明の技術的範囲内に含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明は、次のような化合物のすべてを想定している。シス−とトランス−異性体、（−）−と（＋）−エナンチオマー、（R）−と（S）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（D）−異性体、（L）−異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー豊富な混合物は、いずれも本発明の技術的範囲に含まれる。アルキル基などの置換基は、ほかの不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びその混合物は、いずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【００９８】
キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術によって、光学活性な（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本発明に係る化合物のエナンチオマーを得たい場合は、不斉合成又はキラル補助剤の誘導体化によって調製することができる。得られたジアステレオマー混合物を分離させ、基が切断されるように補助することで、所望の純粋なエナンチオマーを提供することができる。又は、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成した後、所属分野に公知の分別結晶法又はクロマトグラフィーによって、ジアステレオマーを分離させ、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィーによって行い、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を用い、かつオプション的に化学誘導体化法を併用する（例えば、アミンよりカルバミン酸塩を生成する）。
【００９９】
本発明に係る化合物は、前記化合物を構成する１つの又は複数の原子に非天然割合の原子同位体が含まれることができる。例えば、放射性同位体標識化合物、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）を用いることができる。本発明に係る化合物のすべての同位体の組成の変化、放射性であるか否かにかかわらず、すべて本発明の技術的範囲内に含まれる。
【０１００】
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を届けることができ、活性物質の生物活性に干渉を与えず、宿主又は患者に毒性の副作用がない任意の製剤又は担体媒質を指す。代表的な担体は、水、油、野菜及びミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品の分野又は一部の医薬分野の当業者に既知である。担体に関するその他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ.，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照し、前記文献の内容は引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な医薬組成物を調合するのに必要とする担体、希釈剤及び／又は媒質を指す。
薬物又は薬理学活性剤について、用語「有効量」又は「治療上有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成することができる薬物又は薬剤の充分な用量を指す。本発明の経口製剤については、組成物における一の活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要とされる用量を指す。有効量の確定は人によって異なり、受容体の年齢及び一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースにおける適切な有効量は、所属の分野における技術者が従来の実験に基づいて特定することができる。
【０１０２】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、化学的実体を指し、ターゲット乱れ、疾病又は病状を有効に治療することができるものである。
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを指し、重水素及び水素の変形を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、かつ置換された後の化合物が安定であれば足りる。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、アリール基では発生しない。用語「任意に置換される」とは、置換されてよく、置換されなくてよいことを意味する。別途に規定していなければ、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってもよい。
【０１０３】
当任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造において１回以上使われる場合、それぞれの場合においていずれも独立して定義されるものである。従って、例えば、１つの基が０-２個のＲに置換された場合、前記基は、任意に多くても２個のＲによって置換されてもよく、それぞれの状況におけるＲは、いずれも独立的なオプションを有する。さらに、置換基及び／又はその変形の組み合せは、その組み合せでしか安定した化合物が生成されない場合だけ許される。
【０１０４】
そのうちの一の変数が一重結合から選択された場合、接続される２つの原子団が直接的に結合されることを示し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおいてＬが一重結合を代表する場合に、該構造は実際にＡ−Ｚである。
【０１０５】
本明細書において、“------”は、他の原子団と接続する結合を示し、例えば式（Ｉ）に示された構造の内、Ｍが、
【化６６】
2018502159.tif 000068
である場合、すなわち、式（Ｉ）の構造は、
【０１０６】
【化６７】
2018502159.tif 000069
になる。
【０１０７】
また、説明が必要なものとして、その他の形で明確に指摘している場合を除き、本発明において採用している記載「各・・・独立して」と、「・・・各自独立して」及び「・・・独立して・・・である」は、互換可能で、いずれも広義的に理解すべきである。異なる基において同じ記号の間に示される具体的なオプションの間では互いに影響を及ぼさないことを指すことができ、同じ基において同じ記号の間に示される具体的なオプションの間では互いに影響を及ぼさないことを指すこともできる。例えば、基-C(R)(R)-、RはF及びClから選択されることは、-C(R)(R)-は次の内の一つとすることができることを示す。
【０１０８】
【化６８】
2018502159.tif 000070
【０１０９】
１つの置換基の結合が１つの環における２つの原子に交差して接続する（cross-link）ことができる場合、この置換基は、この環上の任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基においてどの原子によって化合物（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）に接続するかが明確に記載されていない場合、この置換基は、任意の原子を通じて結合することができる。置換基及び／又はその変形の組み合せは、このように組み合せるしか安定した化合物が生成されない場合だけ許される。例えば、次の構造ユニット
【０１１０】
【化６９】
2018502159.tif 000071
は、シクロヘキサン環又はシクロジエン環上の任意の位置で置換することができることを示す。
【０１１１】
アルキル基及びヘテロアルキル基原子団の置換基は、一般的に「アルキル置換基」と呼ばれる。前記「アルキル置換基」は、下記基の中の１個又は複数個から選択されるようにしてもよいが、これらに限られない。すなわち、-R’、-OR’、 =O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、ハロゲン、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、 -CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、 -N3、-CH(Ph)2及びフルオロ(C1-C4)アルキル基である。置換基の数は、０〜（２ｍ’＋１）であり、ただし、ｍ’はこの種の原子団における炭素原子の総数である。R’、R”、R”’、R””及びR””’は、好ましくは、各自独立して水素、置換され又は置換されていないヘテロアルキル基、置換され又は置換されていないアリール基（例えば、１〜３個ハロゲンに置換されたアリール基）、置換され又は置換されていないアルキル基、アルコキシ基、アルコキシチオール基又はアラルキル基である。本発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合は、例えば、１つ以上のR’、R”、R”’、R””及びR””’基が存在する時のこれらの基のように、各Ｒ基はそれぞれ独立して選択をすることができる。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に付加している時、それらは前記窒素原子と連結して５−、６−又は７−員環を形成することができる。例えば、-NR’R”は、１−ピロリジニル基及び４−モルホリノ基を含むがそれらに限定されないことを意図する。前記置換基に関する説明に基づいて、所属の分野における技術者は、以下のことを理解することができる。すなわち、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基と結合することによって構成した基、例えば、ハロアルキル基（例えば、-CF3、-CH2CF3）及びアシル基（例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等）を含むことを意図する。
【０１１２】
アルキル原子団の前記置換基と類似し、アリール基及びヘテロアリール基置換基は、一般的に、「アリール置換基」と総称し、例えば、-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ基及びフルオロ(C1-C4)アルキル基などから選択される。置換基の数は、０から芳香環上のオープン原子価の総数までの間の数である。ここで、R’、R”、R”’、R””及びR””’は、独立して、水素、置換され又は置換されていないアルキル基、置換され又は置換されていないヘテロアルキル基、置換され又は置換されていないアリール基及び置換され又は置換されていないヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合は、例えば、１つ以上のR’、R”、R”’、R””及びR””’基が存在する時のこれらの個々のＲ基は独立して選択されるものである。
【０１１３】
アリール基又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、一般式が-T-C(O)-(CRR’)q-U-である置換基によって任意に置換されることができる。ここで、Ｔ及びＵは、-NR-、-O-、CRR’-又は単結合から独立して選択され、ｑは０〜３の整数である。代替の選択として、アリール基又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、一般式が-A (CH2)rB-である置換基によって任意に置換されることができる。ここで、Ａ及びＢは、独立して-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-又は単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。任意的に、これより新しく形成された環上の１つの単結合は二重結合に置き換えてよい。代替の選択として、アリール基又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、一般式が-A (CH2)rB-である置換基によって任意に置換されることができる。ここで、ｓ及びｄは、それぞれ独立して、０〜３の整数から選択され、Ｘは-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或 -S(O)2NR’-である。置換基R、R’、R”及びR”’は、それぞれ独立して、水素及び置換され又は置換されていない（C1-C6）アルキル基から選択されることが好ましい。
【０１１４】
別途に規定されていない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」自身又は他の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。また、用語「ハロアルキル基」は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含むことを意図する。例えば、用語「ハロ（C1-C4）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、２、２、２-トリフルオロエチル基、４-クロロブチル基、及び３-ブロモプロピル基等を含むがこれらに限定されないことを意図する。
【０１１５】
ハロアルキル基の実例として、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、５-フルオロエチル基、及び５-クロロエチル基を含むがこれらに限られない。「アルコキシ基」は、酸素橋によって接続する特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を示す。C1-6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ−ペンチルオキシ基を含むがこれらに限られない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基を含み、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を含む。３−７シクロアルキル基は、C3、C4、C5、C6及びC7のシクロアルキル基を含む。「鎖アルケニル基」は、直鎖又は分枝鎖の配置の炭化水素鎖を含み、前記鎖における任意の安定点に１つ又は複数の炭素-炭素二重結合が存在し、例えば、ビニル基及びプロペニル基を含む。
【０１１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【０１１７】
別途に規定されていない限り、用語「ヘテロ」はヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）を示し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、珪素（Si）、ゲルマニウム（Ge）、アルミニウム（Al）、ホウ素（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び任意に置換されるC(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-又は-S(=O) N(H)-を含む。
【０１１８】
別途に規定されていない限り、用語「環」は、置換され又は置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。いわゆる環は、単環、ビシクロ環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環の原子数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」は、５〜７個原子が環状に配置されることを指す。別途に規定されていない限り、前記環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えば、フェニルピリジン及びピペリジニル基を含む。他方、用語「５〜７員環のヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基は含まない。用語「環」はさらに少なくとも１つの環を含む環系であり、そのうちの各「環」はいずれも独立して前記の定義に合致する。
【０１１９】
別途に規定されていない限り、用語「複素環基」又は「ヘテロ環状基」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定した単環、二環又は三環を指し、飽和、部分不飽和、不飽和（芳香族）であってもよく、それらは炭素原子と1、2、3又は4個の、N、O及びSから独立して選択される環のヘテロ原子を含み、前記任意複素環は、１つのベンゼン環に縮合して二環を形成することができる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されることができ（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）、ｐは０、１または２である。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。前記複素環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に付加して安定した構造を形成してよい。前記複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側鎖に付加することにより安定した構造を形成してもよい。生成した化合物が安定している場合、本明細書の前記複素環は、炭素位又は窒素位で置換が生じてもよい。複素環中の窒素原子は、任意に第四級アンモニウム化される。一の好ましい態様として、複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。他の一の好ましい態様として、複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超えない。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」は、安定した５、６、７員単環又は二環、又は７、８、９又は１０員二環複素環基の芳香環を指すことを意図し、炭素原子と１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される環のヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換され又は置換されていないものであってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）、pは0、1又は2である。なお、芳香族複素環上のＳ及びＯ原子の総数が１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ又は複数個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子を接続する場合に架橋環を形成する。好ましい架橋環として、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの炭素−窒素基を含むが、それらに限られない。なお、１つの架橋は常に単環を三環に転換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に発生することもできる。
【０１２０】
複素環化合物の実例として次のものが含まれるがこれらに限られない。すなわち、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、メルカプトフベンゾラニル基、メルカプトベンゾフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリン基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロマニル基、ベンゾピラン基、シンノリンデカヒドロキノリニル基、2H、6H-1、5,2-ジチアジン基、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾールアルキル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾール基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、ピラン基、イソインドリル基、メチレンジオキシフェニル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾジオキソール基、モルホリノ基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリン基、オキサジアゾール基、１,２,３-オキサジアゾール基、１,２,４-オキサジアゾール基、１,２,５-オキサジアゾール基、１,３,４-オキサジアゾール基、オキサゾールアルキル基、オキサゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキシンドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリル基、フェナジン基、フェノチアジン基、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジン基、フタラジン基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノン基、４-ピペリジノン基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジン基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H -ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリン基、4H -キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、テトラゾリル基、
6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾール基、1,2,4-チアジアゾール基、1,2,5-チアジアゾール基、1,3,4-チアジアゾール基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾールチオフェン基、チエニル基、チエノオキサゾール基、チエノチアゾール基、チエノイミダゾール基、チエニル基、トリアジン基、1,2,3−トリアゾール基、1,2,4−トリアゾール基、1,2,5−トリアゾール基、1,3,4−トリアゾール基及びキサントニル基である。また、縮合環及びスピロ環化合物も含まれる。
【０１２１】
別途に規定されていない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体又は他の一の置換基の一部として、直鎖状、分枝鎖状、又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であったり、単一置換、二置換又は多置換であってもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよく、二価又は多価原子団を含んだり、指定数の炭素原子（例えば、Ｃ１-Ｃ１０は炭素数１-１０を示す）を有したりしてもよい。「炭化水素基」は、脂肪炭化水素基及び芳香炭化水素基を含むが、これらに限られない。前記脂肪炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限られない。前記芳香炭化水素基は、６-１２員の芳香炭化水素基、例えば、フェニル基、ナフタレン基等を含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状又は分枝鎖状又は環状の原子団又はそれらの組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であってもよく、また二価及び多価原子団を含んでもよい。飽和炭化水素基の実例として、次のものを含むが、これらに限られない。すなわち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体又は異性体を含む。不飽和アルキル基は、１つの又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その実例として、ビニル基、２-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２-イソアミレニル基、２-（ブタジエン）基、2,4−ペンタジエニル基、３-（１、４-ペンタジエニル）基、エチニル基、１-及び３-プロピニル基、３-ブチニル基、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限られない。
【０１２２】
別途に規定されていない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）自体又は及び他の用語と併用して、安定した直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体又は他の用語と併用して、安定した直鎖状、分枝鎖状の炭化水素原子団又はその組成物を示し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。一の典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に配置されてもよい（前記炭化水素基が分子の他の部分に付加している位置を含む）。実例として、次のものを含むがこれらのものに限られない。すなわち、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、 -CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含む。多くて２つのヘテロ原子が連続であってもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3である。
【０１２３】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はアルコキシチオール基）は慣用表現であり、それぞれ、１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子によって分子の他の部分に接続されるいくつかのアルキル基を示す。
【０１２４】
別途に規定されていない限り、用語「環式炭化水素基」、「複素環炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）自身又は他の用語と併用して、それぞれ環状の「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を示す。このほか、複素炭化水素基又は複素環炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）については、ヘテロ原子は前記複素環が付加する分子の他の部分の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例として、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-シクロヘキセニル基、３-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限られない。複素環基の非限定的な実例として、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）基、１-ピペリジニル基、２-ピペリジニル基、３-ピペリジニル基、４-モルホリノ基、３-モルホリノ基、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフランインドール-３-イル、テトラヒドロチオフェン-２-イル、テトラヒドロチオフェン-３-イル、１-ピペラジニル基及び２-ピペラジニル基を含む。
【０１２５】
別途に規定されていない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を示し、単一置換、二置換又は多置換されてもよく、一価、二価又は多価であってもよく、単環又は多環（好ましくは１−３環）であってもよく、それらは縮合又は共有結合している。用語「ヘテロアリール基」は、１−４個ヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を示す。一の典型的な実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の他の部分に接続される。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実例として次のものを含む。すなわち、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、４-ビフェニル基、１-ピロリル基、２-ピロリル基、３-ピロリル基、３-ピラゾリル基、２-イミダゾリル基、４-イミダゾリル基、ピラジニル基、２-オキサゾリル基、４-オキサゾリル基、２-フェニル-４-オキサゾリル基、５-オキサゾリル基、３-イソオキサゾリル基、４-イソオキサゾリル基、５-イソオキサゾリル基、２-チアゾリル基、４-チアゾリル基、５-チアゾリル基、２-フラニル基、３-フラニル基、２-チエニル基、３-チエニル基、２-ピリジル基、３-ピリジル基、４-ピリジル基、２-ピリミジニル基、４-ピリミジニル基、５-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２-ベンゾイミダゾリル基、５-インドリル基、１-イソキノリニル基、５-イソキノリニル基、２-キノキサリニル基、５-キノキサリニル基、３-キノリニル基及び６-キノリニル基を含む。前記任意のアリール基及びヘテロアリール環系の置換基は、以下に示す許容可能な置換基から選択される。
【０１２６】
簡単にするため、アリール基は、他の用語と併用する場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記で定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アルキル基に付加されるアリール基の原子団（例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基等）を含む。また、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば、酸素原子に置き換えられたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２-ピリジルオキシメチル基、３-（１-ナフチルオキシ）プロピル基等を含む。
【０１２７】
用語「離脱基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって他の官能基又は原子に置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；例えばメシレート、トシレート、ブロシラート、p-トルエンスルホン酸メチル等のようなスルホン酸エステル基；例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のようなアシルオキシ基を含む。
【０１２８】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素位置での副反応の阻止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、次のものを含むが、これらに限られない。すなわち、ベンゾイル基、例えば鎖アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレンメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジル基（Ｂｎ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、１,１-ジ-（４'-メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等である。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応の阻止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、次のものを含むが、これらに限られない。すなわち、アルキル基、例えばメチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基で、アシル基、例えば、鎖アルカノイル基（例えばアセチル基）で、アリールメチル基、例えばベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９-フルオレンメチル基（Ｆｍ）及びメチルジフェニル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）で、シリル基、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）等を含む。  
【０１２９】
本発明の化合物は、所属の分野における技術者の既知の各種の合成方法により調製することができ、次に挙げる具体実施形態や、他の化学合成方法と組み合わせてできた実施形態、及び所属の分野における技術者の既知方法と同等の代わりの実施形態が含まれる。好ましい実施形態は、本発明の実施例に含まれるが、それらの実施例に限られない。
本発明で用いる溶媒は市販されているものから入手することができる。
【０１３０】
本明細書では次の略語を使用する。すなわち、ａｑは水を示し、ＨＡＴＵは2-(7-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を示し、ＥＤＣはＮ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩を示し、ｍ-ＣＰＢＡは３-クロロペルオキシ安息香酸を示し、ｅｑは当量、等量を示し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＰＥは石油エーテルを示し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、ＤＭＦはＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＡｃ又はＥＡは酢酸エチルを示し、ＥｔＯＨはエチルアルコールを示し、ＭｅＯＨはメチルアルコールを示し、ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を示し、ＨＯＡｃは酢酸を示し、ｒ.ｔ.は室温を示し、Ｏ／Ｎはオーバーナイトを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ-tert-ブチルを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ）はジイソプロピルエチルアミンを示し、ＴｓＯＨはｐ-トルエンスルホン酸を示し、ＮＦＳＩはＮ-フルオロ-Ｎ-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを示し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを示し、ｎ-Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを示し、ｉ−ＰｒＯＨは２-プロパノールを示し、ｍｐは融点を示す。LDAはリチウムジイソプロピルアミド(約20%テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液）の混合溶液を示す。TLCは薄層クロマトグラフィーを示す。HPLCは高速液体クロマトグラフィーを示す。ＮＩＳはＮ−ヨードこはく酸イミドを示す。ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンを示す。Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを示す。Xanphosは2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-イソプロピル-1,1'-ビフェニルを示す。DMAPはN、N-ジメチル-4-アミノピリジンを示す。DMEは1,2-ジメトキシエタンを示す。Pd/Cはパラジウム炭素触媒を示す。Psiは圧力の単位であり、1psi=6.89kPa。Pd(dppf)Cl2は[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を示す。ISCOはフラッシュクロマトシステムの型番である。t-BuNO2は亜硝酸tert-ブチルを示す。HCOOEtはギ酸エチルを示す。AIBNはアゾビスイソブチロニトリルを示す。NBSはN-ブロモスクシンイミドを示す。MeIはヨードメタンを示す。AcOKは酢酸カリウムを示す。TEAはトリエチルアミンを示す。CANはヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウムを示す。N2H4又はNH2-NH2はヒドラジン一水和物を示す。C4H8O. BH3はボラン−テトラヒドロフラン溶液を示す。Pd(dba)2はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を示す。Ph(PPh3)2Cl2はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを示す。LAHは水素化アルミニウムリチウムを示す。DBUはジアザビシクロウンデセンを示す。(BPin)2はビス(ピナコラト)ジボロンを示す。Bnはベンジル基を示す。V/Vは体積比を示す。W％は質量パーセンテージを示す。
【０１３１】
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名し、市販の化合物の名前は供給業者のカタログ情報に基づく。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
次に、実施例を通じて本発明に対して詳細に説明するが、本発明に対して不利な制限を与えることを意味するものではない。
【０１３３】
【化７０】
2018502159.tif 000072
【０１３４】
【化７１】
2018502159.tif 000073
【０１３５】
【化７２】
2018502159.tif 000074
【０１３６】
-78℃及び窒素雰囲気下、化合物1-1-1(2.00g、3.42mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)の溶液にLDA(6.75mL、13.42mmol)を滴加した。混合物は-78℃の下で1.5時間攪拌した後、化合物1-1(2.93 g、14.77mmol)のテトラヒドロフラン（10mL）を緩慢に加えた。その後、-78℃の条件の下で、1.5時間継続して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を緩慢に加えて急冷して反応を停止させ、酢酸エチル（30mL）で２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物1-2（700mg、収率：15%）を得た。LCMS(ESI)m/z：347(M+1)
【０１３７】
【化７３】
2018502159.tif 000075
【０１３８】
化合物1-2（700mg、2.02mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に活性二酸化マンガン(3.51g、40.32mmol)を加えた。混合物は50℃で16時間反応させた。反応液を迅速に濾過して濃縮させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物1-3（200mg、収率：29%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：345(M+1)
【０１３９】
【化７４】
2018502159.tif 000076
【０１４０】
化合物1-3(200mg、0.579mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にアンモニア水（406.12mg、11.59mmol）を加えた。マイクロ波80℃の条件の下で、0.5時間反応させた。LCMSにて反応を追跡検出した。濃縮して溶剤を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（10mL）にて２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を蒸発させ、化合物1-4(0.15g、収率：79%)を得た。茶褐色の油状物であった。LCMS(ESI)m/z：326(M+1)
【０１４１】
【化７５】
2018502159.tif 000077
【０１４２】
化合物1-4(130mg、0.399mmol)のイソプロパノール(2mL)溶液に化合物1-4-1（159.85mg、0.798mmol）及びジイソプロピルアミン（103.16mg、0.798mmol）を加えた。反応液を120℃のマイクロ波の条件の下で、2時間撹拌した。TLCにて反応を追跡検出した。反応終了後、濃縮して溶剤を除去し、残留物は水で希釈し、酢酸エチル（20mL）にて２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物1-5（160mg、収率：82%）を得た。茶褐色の油状物であった。
LCMS(ESI)m/z：490(M+1)
【０１４３】
【化７６】
2018502159.tif 000078
【０１４４】
化合物1-5（150mg、0.306mmol）のメタノール（1mL）溶液に塩化水素メタノール溶液（3mL,4M）を滴加した。反応は10℃の下で0.5時間撹拌した。LCMSにて反応を追跡検出した。濃縮して溶剤を除去し、残留物を水の中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウムでpHをアルカリ性に調整し、酢酸エチル（20mL）にて２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を除去して化合物1-6（70mg、収率：59%）を得た。茶褐色の油状物であった。
【０１４５】
【化７７】
2018502159.tif 000079
【０１４６】
化合物1-6（100mg、0.256mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液に、それぞれ、HATU(97.63mg、0.256mmol)、アクリル酸（18.5mg、0.256mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（99.56mg、0.77mmol）を加えた。反応混合液は10℃の下で、16時間反応させた。遠心して溶剤を除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（20mL）にて２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残留物を分取HPLCで分離し、化合物1-7（26.5mg、収率：24%）を得た。白色の固体であった。
【０１４７】
1H NMR (400 MHz、MeOD): δ ppm 8.02-8.04(m,1H),7.66-7.68(m、2H)、7.41-7.43(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.06-7.08(m,2H),6.97-6.99(m,2H),6.58-6.67(m,1H),6.12-6.14(m,1H),5.62-5.66(m,1H),4.08-4.17(m,1H),3.80-3.81(m,1H),3.52-3.61(m,1H)、3.41-3.51(m,2H),1.86-1.87(m、1H)、1.57-1.59(m、3 H)
LCMS(ESI)m/z： 444(M+1)
【０１４８】
【化７８】
2018502159.tif 000080
【０１４９】
【化７９】
2018502159.tif 000081
【０１５０】
【化８０】
2018502159.tif 000082
【０１５１】
0℃で窒素ガスの保護の下で、化合物2-1(1g、5.6mmol)のジオキサフェチルブチレート(10mL)溶液にアンモニア水(10mL)を滴加した。室温に昇温し、１時間撹拌した。水(50mL)を加え、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、油状の標題の化合物（0.64g、73%）を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)：δ ppm 10.39 (s、1H)、8.78-8.75 (br、1H)、8.40 (s、1H)、6.14 (br、1H)
【０１５２】
【化８１】
2018502159.tif 000083
【０１５３】
化合物2-1-2(10g、30mL)のエタノール（30mL）溶液を、室温で20分間反応させた。反応液を濃縮して蒸発させ、無色の油状の標題化合物（10.62g、粗製物)を得、純化する必要はない。
【０１５４】
【化８２】
2018502159.tif 000084
【０１５５】
0℃の下で、2-2(400mg、1eq)と化合物2-1-3(625mg、1.5eq)のDMSO(5mL)溶液にDBU(463mg、1.2eq)を滴加した。滴加完了後、反応液を室温の下で16時間反応させた。水(60mL)を加え、石油エーテル／酢酸エチル(2：1)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応液を濃縮し、残留物はカラムクロマトグラフィー(10%−40%，石油エーテル／酢酸エチル)にて標題化合物(170mg、26%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：258(M+H)
【０１５６】
【化８３】
2018502159.tif 000085
【０１５７】
化合物2-3(170mg、1eq)及び化合物2-3-1(139mg、1.05eq)のイソプロパノール(1.5mL)溶液にエチルジイソプロピルアミン(128mg、1.5eq)を加えた。反応液は110℃の下でマイクロ波にて30分間反応させた。反応の完了後、反応液を濃縮して標題の化合物(277mg、粗製物)を得た。
LCMS(ESI)m/z：422(M+H)
【０１５８】
【化８４】
2018502159.tif 000086
【０１５９】
化合物2-4(260mg、1eq)を塩化水素メタノール溶液(2mL，4M)に加え、室温の下で20分間反応させた。反応液を濃縮して標題の化合物(198mg、1粗製物)を得た。
LCMS(ESI)m/z：322(M+H)
【０１６０】
【化８５】
2018502159.tif 000087
【０１６１】
化合物2-5(199mg、0.62mmol)、アクリル酸(89mg、1.24mmol)、HATU(281mg、0.75mmol)及びDIEA(401mg、3.1mmol)のジクロロメタン(4mL)の混合物を、室温の下で16時間反応させた。反応液を濃縮して蒸発させ、残留物は分取HPLCで純化し、白色の固体の標題化合物(21mg、9%)を得た。LCMS(ESI)m/z：376(M+H)
【０１６２】
1H NMR (400MHz、MeOD): δ 8.36-8.28 (m、2H)、7.70-7.68 (m、2H)、7.42-7.34 (m、3H)、6.79-6.72 (m、1H)、6.21-6.15 (m、1H)、5.75-5.68 (m、1H)、4.59-4.00 (m、3H)、3.19-3.14 (m、1H)、2.96-2.88 (s、1H)、2.15 (m、1H)、1.92-1.60 (m,3H)
【０１６３】
【化８６】
2018502159.tif 000088
【０１６４】
【化８７】
2018502159.tif 000089
【０１６５】
【化８８】
2018502159.tif 000090
【０１６６】
-78℃と窒素雰囲気下、化合物3-1-1(606mg、4.07mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にLDA(3.6mL、4.27mmol)を滴加した。混合物は-78℃の下で、0.5時間撹拌した後、化合物3-1(860mg、4.07mmol)のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を緩慢に加えた。その後、-78℃の条件の下で、継続して2時間反応させた。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を緩慢に加え急冷して反応を停止させ、酢酸エチル（10mL）で２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物3-2（820mg、収率：56%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：360(M+H)
【０１６７】
【化８９】
2018502159.tif 000091
【０１６８】
化合物3-2（820mg、2.28mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に活性二酸化マンガン(1.983g、22.8mmol)を加えた。反応液は40℃で5時間撹拌した。反応液を濾過して濃縮し、残留物を分取シリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物3-3（814mg、収率：69%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：358(M+H)
【０１６９】
【化９０】
2018502159.tif 000092
【０１７０】
化合物3-3(560mg、2.2mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にアンモニア水（74.8mg、4.4mmol）を加えた。25℃の条件の下で、1時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（10mL）で２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物3-4（736mg、収率：56%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：339(M+H)
【０１７１】
【化９１】
2018502159.tif 000093
【０１７２】
化合物3-4(410mg、1.2mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に、3-4-1（360mg、1.8mmol）とジイソプロピルアミン（310mg、2.4mmol）を加えた。反応液は110℃、マイクロ波の条件の下で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（10mL）で２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物3-5（602mg、收率：75%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：503(M+H)
【０１７３】
【化９２】
2018502159.tif 000094
【０１７４】
3-5（450mg、0.9mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に塩化水素メタノール溶液（3mL,4M）を滴加した。室温で0.5時間撹拌して反応させた。TLC(ジクロロメタン：メタノール=10:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液はジクロロメタン（10mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄した。水相はpH=8になるまでアルカリ化した後、ジクロロメタン（10mL）で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を除去して化合物3-6（362mg、收率：83%）を得た。純化を必要とせず直接次のステップの反応を行った。
LCMS(ESI)m/z：403(M+H)
【０１７５】
【化９３】
2018502159.tif 000095
【０１７６】
化合物3-6（201mg、0.5mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液に、それぞれ、HATU(190mg、0.5mmol)、アクリル酸（36mg、0.5mmol）及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン（258mg、17mmol）を加えた。反応液は16℃の下で1時間撹拌した。LCMSにより反応が完全になったことを示した。反応液を水（10mL）で洗浄し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残留物は分取HPLCで分離し、化合物3-7（30mg、収率：14%）を得た。
【０１７７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 8.13(s、1H)、7.56-7.58(m,2H)、7.39-7.43(m、2H)、7.19-7.25(m、3H)、6.72-6.78(m、3H)、6.51-6.55(m、1H)、6.22-6.26(m、1H)、5.61-5.64(m、1H)、5.29-5.39(m、2H)、3.81-4.07(m、1H)、3.26-3.37 (m、5H)、1.94-1.96 (m、1H)、1.49-1.57 (m、3H).
LCMS(ESI)m/z：457(M+1)
【０１７８】
【化９４】
2018502159.tif 000096
【０１７９】
【化９５】
2018502159.tif 000097
【０１８０】
【化９６】
2018502159.tif 000098
【０１８１】
窒素ガスの保護の下で、化合物4-1（1g、5.4mmol）、4-1-1(0.5g、5.4mmol)のトルエン（30mL）懸濁液に、Pd2(dba)3(123mg、0.135mmol)、Xantphos(78mg、0.135mmol)及び炭酸セシウム（3.52g、10.8mmol）を、順次に加えた。反応液を110℃まで加熱して16時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=5:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液は、酢酸エチル（20mL）で希釈し、濾過して濃縮し溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=4:1）で化合物4-2（1.067g、収率：93%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：198(M+1)
【０１８２】
【化９７】
2018502159.tif 000099
【０１８３】
化合物4-2（1g、5.07mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、Boc2O(1.33g、6.08mmol)、トリエチルアミン（1.03g、10.14mmol）及びDMAP(0.12g、1.01mmol)を、順次に加えた。反応液は40℃の下で、1時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=5:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物4-3（1.5g、収率：66%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：298(M+1)
【０１８４】
【化９８】
2018502159.tif 000100
【０１８５】
-78℃窒素雰囲気下、4-1-1(602mg、4.04mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、LDA(4.2mL、4.2mmol)を滴加した。混合物は-78℃の下で、0.5時間撹拌した後、4-3(1g、3.37mmol)のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を緩慢に加えた。その後、-78℃の条件の下で、継続して2時間反応させた。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=5:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を緩慢に加え急冷して反応を停止させ、酢酸エチル（10mL）で２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物4-4（1.5g、収率：66%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：446(M+1)
【０１８６】
【化９９】
2018502159.tif 000101
【０１８７】
化合物4-4（1g、2.24mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に活性二酸化マンガンを(1.95g、22.4mmol)加えた。反応液は40℃で5時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=5:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液を濾過して濃縮し、残留物を分取シリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で純化し、化合物4-5（995mg、収率：63%）を得た。
【０１８８】
【化１００】
2018502159.tif 000102
【０１８９】
化合物4-5(310mg、0.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にアンモニア水（74.8mg、2.8mmol）を加えた。80℃マイクロ波の条件の下で、1時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液は水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（10mL）にて２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物4-6（296mg、収率：95%）を得た。
【０１９０】
【化１０１】
2018502159.tif 000103
【０１９１】
化合物4-6(280mg、0.6592mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に1-4-1（198mg、0.988mmol）とジイソプロピルアミン（170mg、1.32mmol）を加えた。反応液は110℃マイクロ波の条件の下で、2時間撹拌した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液は水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（10mL）にて２回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物4-7（388mg、收率：57%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：589(M+1)
【０１９２】
【化１０２】
2018502159.tif 000104
【０１９３】
4-7（320mg、0.54mmol）のジクロロメタン（5mL）に塩化水素メタノール溶液（2mL,4M）を滴加した。反応は室温で0.5時間撹拌した。ＴＬＣ(ジクロロメタン：メタノール=10:1)にて反応が完全になるまで追跡検出した。反応液はジクロロメタン（10mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄した。水相はpH=8になるまでアルカリ化した後、ジクロロメタン（10mL）で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を除去して化合物4-8(10mg、収率：50%）を得、純化を必要とせず次のステップの反応を直接行った。
【０１９４】
【化１０３】
2018502159.tif 000105
【０１９５】
化合物4-8（105mg、0.27mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、HATU(102.6mg、0.27mmol)、アクリル酸（19.5mg、0.27mmol）及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン（70mg、0.54mmol）を、それぞれ加えた。反応液は16℃の下で1時間撹拌した。LCMSにより反応が完全になったことを示した。反応液を濃縮して溶剤を除去し、残留物は分取HPLCで分離し、化合物4-9（20mg、収率：17%）を得た。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δppm 8.13(s、1H),7.58-7.60(m、2H)、7.31-7.36(m,2H)、7.16-7.18(m、1 H)、6.75-7.07(m、2H)、6.53-6.56(m,1H)、6.35-6.377(m、1H)、6.22-6.26(m、1H)、5.63-5.65 (m、1H)、5.41-5.63(m、2H)、4.07-4.24(m、1H)、3.06-3.87(m、3H)、1.87-1.92(m、2 H)、1.52-1.54(m、2 H).
LCMS(ESI)m/z：443(M+1).
【０１９７】
【化１０４】
2018502159.tif 000106
【０１９８】
【化１０５】
2018502159.tif 000107
【０１９９】
【化１０６】
2018502159.tif 000108
【０２００】
氷浴0℃と窒素雰囲気下、化合物5-1（5g、25.5mmol）の乾燥DMF(100mL)溶液に水素化ナトリウム（1.53g、38.26mmol）を加えた。原料の添加完了後、室温に昇温して0.5時間反応させた。この時、ヨードメタン（7.24g、38.26mmol）をまとめて１回で滴加した。反応は室温の下で継続して1時間行う。ＴＬＣにて反応を追跡検出した。反応が完全になった後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷して反応を停止させ、酢酸エチル（100mL）で２回抽出した。有機相を飽和食塩水（50mL）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して溶剤を除去して5-2（4.9g、収率91.5%）を得た。
【０２０１】
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.74-7.75(m,1H),7.28-7.31(m,1H)、7.18-7.21(m,1H)、7.04-7.06 (m、1H)、6.41-6.43(m、1H),3.78(s、3H)
【０２０２】
【化１０７】
2018502159.tif 000109
【０２０３】
窒素雰囲気下、化合物5-3（10g、57.5mmol）のアセトニトリル（100mL）にNIS(13g、75.1mmol)を加えた。混合物は90℃の下で、2時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。反応液を濾過し、濾過残渣を、メタノールと石油エーテルで洗浄し、乾燥後化合物5-4（10g、収率：58%）を得た。黄色の固体であった。
【０２０４】
【化１０８】
2018502159.tif 000110
【０２０５】
化合物5-4（10g、33.35mmol）のDME(100mL)溶液にヨードメタン（9.47g,66.69mmol）と炭酸カリウム（9.22g、66.69mmol）を加えた。混合物を100℃で2時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮して化合物5-5（10g、収率：95.5%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：314(M+1).
【０２０６】
【化１０９】
2018502159.tif 000111
【０２０７】
化合物5-6（100mg、0.985mmol）のDMSO(3mL)溶液に5-6-1（148mg、1.48mmol），炭酸カリウム（204.25mg、1.48mmol）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（17.5mg、0.049mmol）を加えた。混合物は80℃の下で16時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。反応液を氷水（100mL）に入れ、濾過し、濾過残渣を水で洗浄し、化合物5-7（100mg、収率：91%）を得た。
1HNMR(400MHz、d6-DMSO)：δppm 8.22-8.23(m,1H)、8.10-8.12(m、1H)、7.43-7.47(m、1H)、3.44-3.47(m、4H)、2.39-2.42(m、4H)、2.19(s、3H).
【０２０８】
【化１１０】
2018502159.tif 000112
【０２０９】
化合物5-7(3g、13.5mmol)のメタノール（300mL）溶液にPd/C(3g)を加えた。水素ガスで数回置換させた後、室温の下、水素の圧力が30Psiの下16時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。反応液を濾過し、濃縮して溶剤を除去し、化合物5-8（2.8g、収率：98.5%）を得た。
【０２１０】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δppm 7.74-7.76(m、1H)、7.14-7.12(m、1H)、6.43-6.47(m、1H)、4.14(br.s、2H)、3.03-3.04(m、4H)、2.54-2.56(m、4H)、2.18(s、3H)
【０２１１】
【化１１１】
2018502159.tif 000113
【０２１２】
窒素雰囲気下、化合物5-8（1g、3.13mmol）と化合物5-5（600mg、3.13mmol）と炭酸セシウム(3.12 g、9.40mmol)の1,4-ジオキサフェチルブチラート(10mL)懸濁液にL-プロリン(147mg、0.652mmol)及びヨウ化銅(I)(122mg、0.326mmol)を加えた。反応は窒素ガスの保護の下で、120℃まで加熱して18時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮して溶剤を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=50:1〜25:1)にて純化し、化合物5-9（50mg、収率：4%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：378(M+1)
【０２１３】
【化１１２】
2018502159.tif 000114
【０２１４】
0℃及び窒素雰囲気下、化合物5-10(12g、54.79mmol)のジクロロメタン（120mL）懸濁液に塩化オキサリル（10.43g、82.19mmol）及び２滴の触媒量のDMFを滴加した。反応は窒素ガスの保護の下で行われ、室温で3時間の反応後溶剤を除去した。その後、メタノール（100mL）を加え、室温の下で継続して18時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応が完全になった。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（100mL）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、純正な化合物5-11(12g、収率：93.97%)を得た。
【０２１５】
【化１１３】
2018502159.tif 000115
【０２１６】
窒素ガスの保護の下で、化合物5-11 (3 g、12.87mmol)，5-11-1(1.44 g、16.74mmol)，リン酸カリウム(5.47 g、25.75mmol)のトルエン／テトラヒドロフラン／水（3：2：1）(50mL)の懸濁液にPd(dppf)Cl2(941mg、1.287mmol)を加えた。反応は窒素ガスの保護の下で、90℃に加熱して16時間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全になったことを示した。反応液は酢酸エチル（30mL）で３回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し溶剤を除去し、残留物はISCO(石油エーテル：酢酸エチル=20:1)で純化し、化合物5-12（2.5g、収率：100%)を得た。
【０２１７】
【化１１４】
2018502159.tif 000116
【０２１８】
化合物5-12(1.4g、7.21mmol)のテトラヒドロフラン（10mL）、メタノール（3mL）及び水（3mL）の混合溶剤にLiOH.H2O(1.29g、1.41mmol)を加えた。反応は室温の下で、6時間撹拌した。反応液を氷水浴で冷却させ、1Nの塩酸でpH=3に調整した後、ジクロロメタン（20mL）で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶剤を除去し、目標の化合物5-13（1.3g、収率：90.55%)を得た。白色の固体であった。
【０２１９】
【化１１５】
2018502159.tif 000117
【０２２０】
0℃及び窒素ガスの保護の下で、化合物5-13(1g、5.55mmol)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に、緩慢に塩化オキサリル(0.92g、7.21mmol)と1滴の触媒量のDMFを滴加した。室温の下で3時間反応させた後、濃縮して溶剤を除去した。0℃及び窒素ガスの保護の下で、化合物5-2(1.51g、7.21mmol)とZrCl4(1.94g、8.32mmol)のジクロロメタン(3mL)に前記塩化オキサリル化合物を滴加した。室温まで昇温した後、継続して16時間反応させた。水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL)で３回抽出し、有機相を併合し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し溶剤を除去し、残留物はISCO(石油エーテル：酢酸エチル=5:1)で純化し、化合物5-14（540mg、収率：27%)を得た。白色の固体であった。
LCMS(ESI)m/z：374(M+1)
【０２２１】
【化１１６】
2018502159.tif 000118
【０２２２】
窒素ガスの保護の下で、化合物5-14(100mg、0.268mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(89mg、0.349mmol)と酢酸カリウム(79mg、0.806mmol)の1,4-ジオキサフェチルブチラート(1mL)の懸濁液にPd(dppf)Cl2(20mg、0.0268mmol)を加えた。窒素ガスの保護の下で、100℃まで加熱し、18時間反応させた。ＬＣＭＳにて反応が完全になったことを示した。濃縮して溶剤を除去し、残留物は酢酸エチル(10mL)と水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL)で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶剤を除去した後化合物5-15（120mg，収率：100%)を得た。黒い油状物であった。
LCMS (ESI) m/z: 420 (M+1)
【０２２３】
【化１１７】
2018502159.tif 000119
【０２２４】
窒素ガスの保護の下で、化合物5-15(20mg、0.0528mmol)、5-9(29mg、0.0688mmol) 和炭酸セシウム(52mg、0.1mmol)の1,4-ジオキサフェチルブチラート(0.5mL)懸濁液にPd(dppf)Cl2 (4mg、0.00528mmol)を加えた。窒素ガスの保護の下で、反応混合物を100℃まで加熱し、18時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全になったことを示した。反応液を濾過し、水（10mL）で希釈し、酢酸エチル(10mL)で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し溶剤を除去した。残留物は分取HPLCにて分離し、化合物5-16（16.58 mg、収率：59%）を得た。黄色の固体であった。
【０２２５】
1H NMR (400 MHz、MeOD) δppm8.47(s,1H)，8.01-8.08(m,3H)、7.76(s,1H),7.76-7.78(m,2H),7.51-7.59(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.01-7.03(m,1H)、6.93-6.95(m,1H)、3.87(s,3H)、3.76-3.80(m,5H)、3.62-3.65(m,2H),3.30-3.33(m,2H),3.11-3.17(m,2H),2.97(s,3H),1.99-2.02(m,1H)、1.05-1.11(m,2H)、0.77-0.80(m,2H).
LCMS(ESI)m/z：591(M+1)
【０２２６】
【化１１８】
2018502159.tif 000120
【０２２７】
【化１１９】
2018502159.tif 000121
【０２２８】
【化１２０】
2018502159.tif 000122
【０２２９】
窒素雰囲気下、化合物6-1(30mg、0.0795mmol)及び6-1-1(25mg,0.095mol)の1,4-ジオキサフェチルブチラート(3mL)懸濁液に、それぞれ炭酸カリウム(13mg、0.095mol)とPd(dppf)Cl2(0.01g)を加えた。反応は窒素ガスで数回置換した後、100℃まで加熱しオーバーナイトで反応させた。遠心で溶剤を乾燥させ、残留物はカラムクロマトグラフィーにて純化し、化合物6-2(25mg、収率：71%)を得た。
【０２３０】
【化１２１】
2018502159.tif 000123
【０２３１】
化合物6-2(0.44g、1.5mmol)と塩化アンモニウム(0.48g、9mmol)のエタノール(20mL)と水(2mL)混合溶剤に鉄粉(0.5g、9mmol)を加えた。加熱回流して1時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。遠心で溶剤を乾燥させ、残留物はシリカゲルクロマトグラフィーカラムにて純化し、化合物6-3(0.3g、収率：77%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：266(M+1)
【０２３２】
【化１２２】
2018502159.tif 000124
【０２３３】
t-BuNO2(6mg、0.06mmmol)とCuBr(11mg、0.075mmol)をCH3CN(2mL)に溶解させ、室温の下で0.5時間撹拌した。窒素雰囲気下、化合物6-3(20mg、0.05mmmol)を上記溶液に加え、室温の下で3時間反応させた。ＴＬＣによる検出で反応が完全であった。反応液を濾過して遠心乾燥で粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル：酢酸エチル=5:1)にて純化し、化合物6-4(10mg、収率：62.5%)を得た。
【０２３４】
【化１２３】
2018502159.tif 000125
【０２３５】
窒素雰囲気下、化合物6-4(20mg、0.06mmol)と化合物6-4-1(40mg、0.09mmol)の1,4-ジオキサフェチルブチラートと水(3:1、2mL)の混合溶剤に順次炭酸セシウム(39mg、0.12mmol)とPd(dppf)Cl2(4mg、0.006mmol)を加えた。窒素ガスで数回置換し、100℃のマイクロ波の条件の下で0.5時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。反応液を濾過し、遠心乾燥で粗生成物を得た。残留物はHPLC(HCl)にて分離し、標題の化合物(13mg、収率39.6%)を得た。白色の固体であった。
【０２３６】
1H NMR(CDCl3、400MHz): δ ppm 9.13-9.12(m、1 H)、8.49-8.30 (m、1 H)、8.38 (s、1 H)、8.19 ( s、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.68 (s、1H)、7.32-7.28 (m、3 H)、7.17-7.15 (m、1 H)、6.91 (s、1 H)、6.83-6.81 (m、1 H)、3.72-3.70 (m、3 H)、3.51-3.41 (m、6 H)、2.88 (s、3 H)、2.60 (s、3 H)、2.24 (s、3 H)、2.04-2.03 (m、2 H)
【０２３７】
【化１２４】
2018502159.tif 000126
【０２３８】
実施例７の合成方法は実施例６を参照した。
LCMS (ESI) m/z: 573 (M+1)
【０２３９】
【化１２５】
2018502159.tif 000127
【０２４０】
【化１２６】
2018502159.tif 000128
【０２４１】
【化１２７】
2018502159.tif 000129
【０２４２】
0 ℃の下で、化合物8-1(10 g、0.061mmol) とNaH (3.2 g、0.079mmol)のTHF(50mL)懸濁液にHCOOEt (4.5 g、0.061mmol)を緩慢に滴加した。緩慢に室温に昇温した後オーバーナイトで撹拌した。反応が完了した後、塩酸を用いて急冷して反応を停止させ、有機相を分離合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮した後、目標の化合物8-2(8 g、収率:68%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:193(M+1)
【０２４３】
【化１２８】
2018502159.tif 000130
【０２４４】
0℃の下で、化合物8-3(1g、5mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にN、N-ジイソプロピルエチルアミン（1.29g、10mmol)とアクリロイルクロリド(450mg、5mmol)を加えた。反応混合物を緩慢に室温まで昇温し、継続して1時間反応した。ＴＬＣにて反応の完了を検出した。反応液を濃縮乾燥した後、シリカゲルカラムにて純化し、化合物8-4(1g、収率：78%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：255(M+1)
【０２４５】
【化１２９】
2018502159.tif 000131
【０２４６】
化合物8-4 (1g、3.9mmol)を塩化水素酢酸エチル(20mL，4M)に溶かし、室温で6時間撹拌した。TLCにて原料の反応が完全になるまで追跡検出した。反応液を濃縮乾燥させ、シリカゲルカラムにて純化し、化合物8-5(0.2g、収率：33%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：155(M+1)
【０２４７】
【化１３０】
2018502159.tif 000132
【０２４８】
化合物1-1-1(10g、67.1mmol)をステンレス反応釜に入れ、事前にNH3（g）で飽和のエタノール(40mL)を加えた。混合物を80℃に加熱し、1.5時間反応させた。室温まで冷却し、真空濃縮して溶剤を除去し粗生成物を得た。水で研磨させた後に濾過し、化合物8-6(6.7 g、収率：77%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s、1 H)、7.22 (s、2 H)、6.45 (s、1 H)
【０２４９】
【化１３１】
2018502159.tif 000133
【０２５０】
化合物8-6(2g、15.5mmol)と化合物8-2(3.57g、18.6mmol)をエタノール（140mL）に溶解させた。そして、反応液を15時間加熱回流した。TLCの検出にて原料の反応が完全になった。室温まで冷却し、濃縮して溶剤を除去し、化合物8-7(1.5g、収率：33%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz) δ ppm 10.81-10.78 (m、1 H),8.57 (s、1 H)、8.06-8.03 (m、1 H)、7.38-7.28 (m、5 H)、6.76 (s、1 H) ,4.33-4.28 (m、2 H) 、1.34-1.31 (m、3 H)
【０２５１】
【化１３２】
2018502159.tif 000134
【０２５２】
化合物8-7(0.5 g、1.65mmol)を１回で沸騰したジフェニルオキサイド(1mL)に加え、回流状態で30分間反応させた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。反応を室温まで冷却させ、ヘキサンで希釈し、濾過して固体の化合物8-8(0.2g、収率：48%)を得た。黄色の固体であった。
【０２５３】
【化１３３】
2018502159.tif 000135
【０２５４】
化合物8-8(0.1g、0.389mmol)とジイソプロピルアミン(100mg、0.778mmol)のエタノール(3mL)に化合物8-5(60mg、0.389mmol)を加えた。ＴＬＣにて原料の消耗が完全になるまで追跡検出した。遠心乾燥で溶剤を除去し、残留物はHPLC（酸性）を用いて分離させ、化合物8-9 (20 mg、収率：14%)を得た。
【０２５５】
1H NMR (400 MHz、MeOD) δ ppm 8.24(s、1 H)、7.69-7.67 (m、2 H)、7.45-7.39 (m、3 H)、7.33-7.29 (m、1 H)、6.81-6.78 (m、1 H)、6.31-6.18 (m、1H)、5.79-5.71 (m、1 H)、4.08 (m、1 H)、3.38 - 3.32 (m、4 H)、2.14-2.05 (m、1 H)、1.95-1.91(m、1 H)、1.75-1.66 (m、2 H).
LCMS(ESI)m/z：330(M+1)
【０２５６】
【化１３４】
2018502159.tif 000136
【０２５７】
【化１３５】
2018502159.tif 000137
【０２５８】
【化１３６】
2018502159.tif 000138
【０２５９】
化合物9-1を塩酸メタノール（500ml）の中で12時間回流させた。そして、濃縮して化合物9-2（茶褐色の固体，53 g、収率100％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 8.21 (d、J= 8 Hz、2 H)、7.48 (d、J= 8 Hz、2 H)、3.77 (s、2 H)、3.75 (s、3 H).
【０２６０】
【化１３７】
2018502159.tif 000139
【０２６１】
窒素ガスの保護の下で、化合物9-2 (20 g、103 mmol) の四塩化炭素溶液 (200ml)にAIBN (0.84 g、5.15 mmol) と NBS (20 g、113 mmol)を加えた。そして、12時間加熱回流させた。20℃まで冷却した後濾過し、得られた濾過液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにて純化し、標題の化合物9-3（茶褐色の油状物，8 g、収率29％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 8.19 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、7.71 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、5.38 (s、1 H)、3.79 (s、3 H).
【０２６２】
【化１３８】
2018502159.tif 000140
【０２６３】
0℃、窒素ガスの保護の下で、化合物9-3(10 g、36.5 mmol)のエタノール溶液に化合物9-3-1(39 mL、365 mmol)を滴加した。滴加完了後、20 ℃の下で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにて純化し、標題の化合物9-4（黄色の固体、5.5 g、収率：56％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.16 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、7.59 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、3.80 (s、1 H)、3.60-3.80 (m、1 H)、3.15 - 3.30 (m、1 H)、3.00-3.10 (m、1 H)、2.93 (s、3 H)、2.60-2.75 (m、1 H)、2.15 (s、3 H).
【０２６４】
【化１３９】
2018502159.tif 000141
【０２６５】
水素ガスの保護の下で、化合物9-4 (5 g、20 mmol) と Pd/C (0.5 g)のEtOH (100 mL)混合物を、20℃で2時間反応させた。混合物を濾過し、真空にて溶液を除去した後、4 gの残留物を得た。SFCにて純化し標題の化合物9-5（1.8g）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.14 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、6.66 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、3.65-3.80 (m、1 H)、3.55-3.65 (m、3 H)、3.15-3.30 (m、1 H)、3.00-3.10 (m、1 H)、2.99 (s、3 H)、2.55-2.75 (m、1 H)、2.20 (s、3 H).
【０２６６】
【化１４０】
2018502159.tif 000142
【０２６７】
窒素ガスの保護の下で、化合物9-5(1.8 g、8.2 mmol)，9-5-1 (2.2 g、8.2 mmol)及びトリエチルアミン(1.25 mL、9 mmol)のイソプロパノール溶液 (100ml) を、24時間加熱回流した。20℃まで冷却した後濃縮し、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し(ジクロロメタン／メタノール、1/0〜25/1)、標題の化合物9-6（白色固体，1.5 g、収率：45％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.30 (s、1 H)、7.73 (d、J= 8.4 Hz、2 H)、7.38 (d、J= 8.8 Hz、2 H)、6.75 (s、1 H)、3.60-3.80 (m、2 H)、3.52 (s、3 H)、3.15-3.30 (m、1 H)、2.90-3.10 (m、4 H)、2.60-2.80 (m、1 H)、2.20 (s、3 H).
【０２６８】
【化１４１】
2018502159.tif 000143
【０２６９】
15〜25℃、窒素ガスの保護の下で、H2SO4 (25 mL)を9-5-1A (15 g、59 mmol)の酢酸 (150 mL)溶液に滴加し、そして、NaNO2 (8 g、118 mmol)の水溶液(50 mL)を滴加した。滴加完了後に15〜25℃で2時間反応させ、反応液を氷水(1000mL)に入れ、酢酸エチル(1000mL×3）で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物9-5-1B（黄色固体，12 g、収率80％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ ppm 7.55 (s、1 H).
【０２７０】
【化１４２】
2018502159.tif 000144
【０２７１】
0℃、窒素ガスの保護の下で、9-5-1B (18 g、20.9 mmol)と K2CO3 (19.6 g、141.8 mmol)のアセトン(300 mL)混合液にMeI (22mL g、354 mmol)を滴加した。滴加完了後、20℃の下で3時間反応させ、水(300mL)で急冷して反応を停止させた。酢酸エチル（500mL×3）で抽出し、合併した有機相を塩水（50mL）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物9-5-1（黄色固体、13 g、収率：68％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.29 (s、1 H)、3.52 (s、3 H).
【０２７２】
【化１４３】
2018502159.tif 000145
【０２７３】
化合物9-7(100 mg、0.269 mmol)、化合物9-7-1(87 mg、0.32 mmol)及び酢酸カリウム (52.8 mg、0.538 mmol)のジオキサフェチルブチラート(7ml)混合物にPd(dppf)Cl2 (10 mg、10% wt eq.)を加えた。110℃にて3時間の反応の後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物9-8（120 mg）を提供し、更なる純化を必要とせず、つぎのステップに直接用いることができる。
【０２７４】
【化１４４】
2018502159.tif 000146
【０２７５】
化合物9-8 (100 mg、0.269 mmol)、化合物9-6 (113 mg、0.269 mmol) 及び CS2CO3 (181.9 mg、0.558 mmol)のジオキサフェチルブチラート(5ml)と水(1.5 ml)の混合物にPd(dppf)Cl2(19.39 mg、0.0279 mmol)を加えた。110℃にてマイクロ波の条件の下で1時間反応させた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、化合物9-9（40 mg、収率：23.2％）を得た。
LCMS(ESI)m/z： 619 (M+1)
【０２７６】
【化１４５】
2018502159.tif 000147
【０２７７】
【化１４６】
2018502159.tif 000148
【０２７８】
【化１４７】
2018502159.tif 000149
【０２７９】
-70℃の下で、エチルジイソプロピルアミン(15.7 mL)とテトラヒドロフラン(300 mL)の混合物にn-ブチルリチウム(2.5 M、44.94 mL、0.11 mol)を滴加した。10℃の下で30分撹拌後、-70℃に冷却し、化合物10-1-1 (10 g、0.107 mol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を滴加した。滴加完了後、30分間撹拌し、さらに化合物10-1(24.5mL、0.121 mol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を滴加した。滴加完了後、-20℃の下で2時間反応させた後、飽和NH4Cl溶液を滴加して急冷して反応を停止させた。蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、濃縮して茶褐色の油状物を得、パラキシレン(50 mL)に溶かし、130℃まで加熱し16時間反応させた後、濃縮して粗生成物10-2（28g）を得、直接次のステップに供した。
【０２８０】
【化１４８】
2018502159.tif 000150
【０２８１】
化合物10-2(28g、0.12 mol)とNaOH (19.4 g、0.48 mol)のメタノール(100 mL)と水 (50 mL)の混合物を、80℃の下で6時間反応させた。冷却後、ジクロロメタンと水で抽出し、水相は濃塩酸でpH=1まで酸性化させ、ジクロロメタンで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物10-3（10.5 g、収率：43％）を得た。
【０２８２】
【化１４９】
2018502159.tif 000151
【０２８３】
化合物10-3 (10.5g、0.052 mol)の濃硫酸(22mL)、水(78mL)及びエタノール (100mL)の混合物を、90℃の下で回流して2時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残留物はジクロロメタンと水で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物10-4（4.5g、収率：55％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：160(M+1)
【０２８４】
【化１５０】
2018502159.tif 000152
【０２８５】
-40℃の下で、化合物10-4 (3.5g、22mmol)のアセトニトリル(400 mL)溶液にNBS (3.9 g、22 mmol)を加えた。原料の添加完了後、室温の下で20分間反応させ、反応液を濃縮させ、得られた残留物を分取HPLCで純化して化合物10-5（1.65 g、31％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 9.10 (d、J=6.8 Hz、1 H)、7.95 (d、J= 8.4 Hz、1 H)、6.92 (d、J= 6.0 Hz、1 H)、6.47 (d、J= 8.0 Hz、1 H)、5.25-5.27(m、1H)、2.42 (s、3 H).
【０２８６】
【化１５１】
2018502159.tif 000153
【０２８７】
化合物10-5(1.1g、4.62mmol)、化合物10-5-1(1.82 g、6.94mmol)、Cs2CO3 (3.02 g、9.24 mmol)及びPd(dppf)Cl2 (1.0g)のジオキサフェチルブチラート(100mL)と水(30mL)の混合物を、100℃で3時間反応させた後、反応液を濃縮し、ジクロロメタンと水で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物10-6（0.8 g、収率：58％）を得た。
【０２８８】
【化１５２】
2018502159.tif 000154
【０２８９】
化合物10-6(0.36 g、1.22 mmol)、鉄粉(0.41 g、7.35 mmol)、NH4Cl(0.39 g、7.35 mmol)のエタノール(20 mL)と水(2 mL)(30 mL)の混合物を、80℃で2時間反応させた後、反応液を濃縮させ、ジクロロメタンと水で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は薄層クロマトグラフィーによって純化し、化合物10-7（0.2 g、収率：62％）を得た。
【０２９０】
【化１５３】
2018502159.tif 000155
【０２９１】
0℃の下で、化合物10-7(30mg、0.11mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液に亜硝酸 tert-ブチル(0.02 mL、0.17 mmol)を加えた。原料添加完了後に、0℃の下で30分間反応させ、さらにCuBr2 (29 mg、0.13 mmol)のアセトニトリル(1 mL)溶液を滴加した。そして、0℃の下で2時間反応させた後、反応液を食塩水に入れ、酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は薄層クロマトグラフィーによって純化し、化合物10-8（20mg、収率：55％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：328(M+1)
【０２９２】
【化１５４】
2018502159.tif 000156
【０２９３】
化合物10-8(30mg、0.092mmol)、化合物10-8-1(84.7mg、0.12mmol)、Cs2CO3 (60mg、0.184 mmol)とPd(dppf)Cl2(30mg)のジオキサフェチルブチラート(1.5 mL)と水(0.5 mL)の混合物を、100℃、マイクロ波の下で0.5時間反応させた後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は薄層クロマトグラフィーと分取HPLCによって純化し、化合物10-9（3mg、収率：6％）を得た。LCMS(ESI)m/z：547(M+1)
【０２９４】
【化１５５】
2018502159.tif 000157
【０２９５】
【化１５６】
2018502159.tif 000158
【０２９６】
【化１５７】
2018502159.tif 000159
【０２９７】
化合物10-8(15mg、0.046mmol)、(BPin)2(15mg、0.055mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg)及びAcOK (10mg、0.092mmol)のジオキサフェチルブチラート(7ml)混合物を、110℃で5時間反応させた後、酢酸エチルと水で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物化合物11-1（130 mg）を得、直接次のステップに用いられる。
【０２９８】
【化１５８】
2018502159.tif 000160
【０２９９】
化合物11-1(40mg、0.11mmol)、化合物9-6 (52mg、0.13mmol)、Cs2CO3(72mg、0.22mmol)及びPd(dppf)Cl2(16mg)のジオキサフェチルブチラート(1.5 mL)と水(0.5 mL)の混合物を、100℃の下で40分間反応させた後、反応液を酢酸エチルと水で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は薄層クロマトグラフィーと分取HPLCによって純化し、化合物11-2（3mg、収率：5％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：561(M+1)
【０３００】
【化１５９】
2018502159.tif 000161
【０３０１】
【化１６０】
2018502159.tif 000162
【０３０２】
【化１６１】
2018502159.tif 000163
【０３０３】
化合物12-1 (1g、5.78mmol)のDME (20ml)溶液にK2CO3 (1.6 g、11.7mmol)とヨードメタン(1 g、3.65 mmol)を加えた。原料の添加完了後に、80℃の下で4時間反応させ、水(20mL)で急冷して反応を停止させ、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物12-2（655 mg、収率：60％）を得た。
【０３０４】
【化１６２】
2018502159.tif 000164
【０３０５】
化合物12-2(1.2g、6.38mmol)のジオキサフェチルブチラート(10 ml)と水(1ml)の溶液に化合物12-2-1(0.856g、70mmol)、Pd(dppf)Cl2 (396 mg、0.64 mmol) 及びNa2CO3(1.35g,12.76 mmol)を加えた。原料の添加完了後、110℃、マイクロ波の下で1時間反応させた後、濾過し、濾過残渣をメタノールで洗浄し(10mL×3)、濾過液を蒸発させ、残留物はクロマトグラフィーによって純化し、化合物12-3（800 mg，收率：68％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：186(M+1)
【０３０６】
【化１６３】
2018502159.tif 000165
【０３０７】
0℃の下で、化合物12-3 (800 mg、4.32 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液にNBS ( 807mg、4.32 mmol)を加えた。原料の添加完了後、室温の下で2時間反応させた後、反応液は水と食塩水で洗浄し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過液を蒸発させ、残留物は薄層分取プレートによって純化し、化合物12-4（500mg、44％）を得た。
【０３０８】
【化１６４】
2018502159.tif 000166
【０３０９】
化合物12-4(200mg、0.757mmol)化合物12-4-1(278g、1.06mmol)、Cs2CO3(493mg、1.514mmol)のジオキサフェチルブチラート(5ml)と水(1.5ml)の混合物にPd(dppf)Cl2(16 mg)を加えた。原料の添加完了後、110℃、マイクロ波の下で40分間反応させた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相は水と食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物12-5（130mg、54％）を得た。
【０３１０】
【化１６５】
2018502159.tif 000167
【０３１１】
化合物12-5(130mg、0.405mmol)、鉄粉(31mg、0.56mmol)及びNH4Cl(30mg、0.56 mmol)のエタノール(15ml)及び水(1ml)の混合物を、回流の条件の下で、1.5時間反応させた後、冷却して濾過し、濾過液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで洗浄し、合併した有機相を濃縮して化合物12-6（115mg、98％）を得た。
【０３１２】
【化１６６】
2018502159.tif 000168
【０３１３】
臭化第一銅(88mg、0.62mmol)と亜硝酸tert-ブチル(250mg、2.478mmol)のCH3CN(6ml)溶液を、室温の下で1時間反応させた後、化合物12-6(120mg、0.413mmol)を加え継続して3時間反応させ、反応液を濾過して濃縮し、残留物は酢酸エチルと水で抽出し、有機相は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物12-7(40mg、27.4%)を得た。
【０３１４】
【化１６７】
2018502159.tif 000169
【０３１５】
化合物12-7 (22mg、0.0602mmol)、酢酸カリウム(12.1mg、0.124mmol)、化合物12-7-1(20 mg、0.0704 mmol)のジオキサフェチルブチラート(7ml)の混合物にPd(dppf)Cl2（4.3mg、0.0062mmol）を加えた。原料の添加完了後、110℃の下で3時間反応させた後、冷却し、濾過し、濃縮して、残留物は酢酸エチルと水で抽出し、有機相は水と食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物12-8（12 mg、43％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：402(M+1)
【０３１６】
【化１６８】
2018502159.tif 000170
【０３１７】
化合物12-8(30 mg、0.074mmol)、化合物12-8-1(29.97mg、0.074mmol)と炭酸セシウムのジオキサフェチルブチラート(5ml)と水(1ml)の混合物にPd(dppf)Cl2(5.1mg、0.0074 mol)を加えた。原料の添加完了後、110℃の下で40分間反応させた後、冷却し、濾過し、濃縮して、残留物は酢酸エチルと水で抽出し、有機相は水と食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物12-9(10mg、22%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：586(M+1)
【０３１８】
【化１６９】
2018502159.tif 000171
【０３１９】
【化１７０】
2018502159.tif 000172
【０３２０】
【化１７１】
2018502159.tif 000173
【０３２１】
0℃、窒素ガスの保護の下で、化合物13-1(1.5g、9.2mmol)のDMF(43.32g、19.25mmol)溶液にNaH(43.32g、19.25mmol)を加えた。原料の添加完了後、室温の下で30分間反応させた後、0℃まで冷却し、化合物13-1-1(1.53g、9.2mmol)のDMF(10mL)溶液を滴加し、滴加完了後、さらに室温の下で12時間反応させた後、水(20mL)で急冷して反応を停止させ、ジクロロメタン／メタノール(30mL×2、v/v=10/1)で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物13-2（白色固体、630mg、収率：23％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 9.09-9.07 (t、2H、J=3.6 Hz)、8.90-8.88 (d、1H、J=8.4 Hz)、8.41-8.39 (d、1H、J=8.0Hz)、7.98-7.94 (t、1H、J=8.2 Hz).
【０３２２】
【化１７２】
2018502159.tif 000174
【０３２３】
化合物13-2(630mg、2.15mmol)のエタノール／水(10mL、v/v=5/1)溶液に鉄粉(1.2g、21.5mmol)、塩化アンモニウム(1.15 g、21.5 mmol)を加え、原料の添加完了後、70℃まで加熱し4時間反応させた後、冷却し、濾過し、濾過残渣はメタノールで洗浄し(10mL×3)、濾過液はメタノールで洗浄し、濾過液を濃縮し、得られた粗生成物は水(10 mL)で洗浄し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物13-3（黄色の固体，400 mg、収率：71％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ ppm 8.87-8.86 (d、1H、J=4.4 Hz)、8.67(s、1H)、7.61-7.59(d、1H、J=8.0Hz)、7.32-7.28 (t、1H、J=8.0 Hz)、6.49-6.47(d、1H、J=7.6Hz)、6.20(s、2H).
【０３２４】
【化１７３】
2018502159.tif 000175
【０３２５】
化合物13-3(370mg、1.41 mmol)、化合物13-3-1(247mg、1.48 mmol)、Cs2CO3(690mg、2.12mmol)のジオキサフェチルブチラート(5mL)の溶液にPd(dppf)Cl2(102mg、0.14 mol)を加えた。原料の添加完了後、80℃の下で5時間反応させた。反応液は水(5mL)で洗浄し、ジクロロメタン／メタノール(5mL×3、v/v=10/1)で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物13-4（黄色の油状物，120mg、収率：22％）。
【０３２６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm  8.39-8.38(d、1H、J=4.8 Hz)、8.26 (s、1H)、7.74-7.72 (d、1H、J=8.4 Hz)、7.48-7.46(d、2H、J=8.8Hz)、7.25-7.21 (t、1H、J=8 Hz)、6.97-6.95 (d、3H、J=8.8 Hz)、6.54-6.52 (d、1H、J=7.6 Hz)、4.21 (s、2H)、4.16-4.14 (t、2H、J=4.6 Hz)、3.79-3.77 (t、2H、J=4.6 Hz)、3.48 (s、3H).
【０３２７】
【化１７４】
2018502159.tif 000176
【０３２８】
0℃の窒素ガスの保護の下で、化合物13-4(120mg、0.3mmol)とトリエチルアミン(92.3mg、0.9mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)の溶液にアクリロイルクロリド (54.8mg、0.6mmol)を滴加し、原料の添加完了後、室温の下で1.5時間反応させた後、水(2mL)で洗浄し、酢酸エチル(3mL×3)で抽出し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCにて純化し、化合物13-5（白色固体，27.8mg、収率：21％）を得た。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ ppm 10.39 (s、1H)、9.64 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.63-8.62(d、1H、J=4 Hz)、8.28(s、1H)、7.97-7.95(d、1H、J=7.6Hz)、7.58-7.56(d、2H、J=8.8 Hz)、7.52-7.48(t、1H、J=8.0Hz)、6.93-6.91(d、2H、J=8.8Hz)、6.70-6.63 (m、1H)、6.38-6.33 (d、1H、J=18.8 Hz)、5.87-5.85 (t、1H、J= 5.8 Hz)、4.08-4.06(t、2H、J=4.4 Hz)、3.67-3.64(t、2H、J=4.4 Hz)、3.31(s、3H).
【０３３０】
【化１７５】
2018502159.tif 000177
【０３３１】
【化１７６】
2018502159.tif 000178
【０３３２】
【化１７７】
2018502159.tif 000179
【０３３３】
化合物14-1(4g、24.5mmol)と化合物13-1-1(4.28g、25.7mmol)、DIPEA(4.7g、36.8mmol)のDMF (50 mL)溶液を、110℃の下で2時間反応させた後、水(100mL)で急冷して反応を停止させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相は食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物14-2（黄色の固体，3.5 g、収率：49％）を得た。
【０３３４】
【化１７８】
2018502159.tif 000180
【０３３５】
化合物14-2(2g、6.8mmol)と化合物13-3-1(1.28g、6.8mmol)、Cs2CO3(3.38g、10.2mmol)のジオキサフェチルブチラート(20mL)溶液にPd(dppf)Cl2 (500 mg、0.68 mmol)を加えた。原料の添加完了後、80℃まで加熱し2時間反応させた。水(20 mL)を加え、ジクロロメタンで抽出し(20mL×3)、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物14-3（黄色の固体，700mg、収率：24％）を得た。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO): δ ppm 9.88-9.84 (d、1H、J=13.6 Hz)、9.01-9.00 (m、1H)、8.82-8.80 (m、1H)、8.28-8.26 (m,1H)、8.04-8.01(d、1H、J=8.8 Hz)、7.57-7.55(d、2H、J=8.8 Hz)、6.95-6.89(m、2H)、4.08-4.03(m、3H)、3.66-3.64 (m、2H)、3.17-3.16 (m、2H).
【０３３６】
【化１７９】
2018502159.tif 000181
【０３３７】
化合物14-3(300mg、0.71mmol)のエタノール／水(6mL、v/v=5/1)溶液に鉄粉(198mg、3.54mmol)と塩化アンモニウム(187mg、3.54mmol)を加えた。原料の添加完了後、50℃まで加熱し4時間反応させた。濾過し、濾過液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、食塩水(10mL)で洗浄し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物14-4（黄色固体，280 mg，収率：100％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ ppm 9.67-9.64 (d、1H、J=9.2 Hz)、8.70-8.54 (m、2H)、8.34 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.59-7.55 (m、2H),7.21-77.23(m、2H) ,6.93-6.87 (m、2H)、6.68-6.66(d、1H、J=8.4 Hz)、5.06(s、2H)、4.08-4.06(m、2H)、3.65-3.64(m、2H)、3.17-3.16(d、1H、J=4.2 Hz).
【０３３８】
【化１８０】
2018502159.tif 000182
【０３３９】
化合物14-4(230mg、0.58 mmol)とTEA(295mg、2.92mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にアクリロイルクロリド(105mg、1.17mmol)を滴加した。原料の添加完了後、0℃の下で1時間反応させた。そして、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、有機相は食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCで純化し、化合物14-5（白色の固体，23.6mg、収率：9％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.417-8.408 (d、1H、J=3.6 Hz)、7.770-7.749 (d、1H、J=8.4 Hz)、7.662 (s、1H)、7.454-7.432 (d、2H、J=8.8 Hz)、7.354 (s、1H)、7.278 (s、1H)、6.979-6.957 (d、2H、J=8.8 Hz)、6.496-6.457 (d、1H、J=15.6 Hz)、6.362-6.294 (m、1H)、5.817-5.791 (d、1H、J=10.4 Hz)、4.139-4.116 (t、2H)、3.768-3.745 (t、2H)、3.456 (s、3H).
【０３４０】
【化１８１】
2018502159.tif 000183
【０３４１】
【化１８２】
2018502159.tif 000184
【０３４２】
【化１８３】
2018502159.tif 000185
【０３４３】
窒素ガスの保護の下で、化合物14-1(116mg、0.7mmol)と化合物15-1(200mg、0.7mmol)，Cs2CO3(350mg、1.1mmol)のトルエン(4mL)溶液にXanphos(34mg、0.07mmol)とPd2(dba)3 (65 mg、0.07 mmol)を加えた。原料の添加完了後、80℃まで加熱して1時間反応させた後、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、合併した有機相は食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は再結晶により化合物15-2（黄色の固体，190mg，収率：66％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 9.732 -9.328 (m、1H)、8.818-8.733 (d、1H、J=3.4 Hz)、8.436-8.422 (m、1H)、8.247-8.165 (m、1H)、7.940-7.877 (m、1H)、7.635 (s、1H)、7.506-7.491 (m、2H)、7.111-7.092 (d、1H、J=7.6 Hz)、7.000-6.980 (d、1H、J=8.0 Hz)、4.242-4.148 (d、2H、J=37.6 Hz)、3.819-3.773 (d、2H、J=18.4 Hz)、3.484-3.470 (m、3H).
【０３４４】
【化１８４】
2018502159.tif 000186
【０３４５】
化合物15-2(190mg、0.46mmol)のエタノール／水(12mL、v/v=5/1)溶液に鉄粉(261mg、4.6mmol)及び塩化アンモニウム(247mg、4.6mmol)を加えた。原料の添加完了後、80℃まで加熱して6時間反応させた。濾過して、濾過液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(10mL)に溶かし、食塩水(10 mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物である化合物15-3（黄色の固体，110mg）を得た。
LCMS(ESI)m/z：378(M+1)
【０３４６】
【化１８５】
2018502159.tif 000187
【０３４７】
化合物15-3 (100mg、0.26mmol)とトリエチルアミン（107mg、1.06mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液にアクリロイルクロリド(48mg、0.53mmol)を滴加し、原料の添加完了後、室温の下で6時間反応させ、水(10mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相は食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCによって純化し、化合物15-4（白い固体，17.5mg，収率：15％）を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD): δ ppm δ8.631 (s、1H)、8.341 (s、1H)、7.827-7.805 (d、1H、J=8.8 Hz)、7.603-7.583 (d、2H、J=8.0 Hz)、7.441 (m、1H)、6.989-6.968 (d、2H、J=8.4 Hz)、6.487 (m、2H)、5.870-5.849 (d、1H、J=8.4 Hz)、4.568 (s、1H)、4.137 (brs、2H)、3.755 (s、2H)、3.439 (s、3H).
【０３４８】
【化１８６】
2018502159.tif 000188
【０３４９】
【化１８７】
2018502159.tif 000189
【０３５０】
化合物16-2の合成
化合物16-1(120mg、0.279mmol)と化合物9-8 (113mg、0.279mmol)，CS2CO3(181.9mg、0.558mmol)のジオキサフェチルブチラート(5ml)及び水(1ml)に混合物にPd(dppf)Cl2(19.39mg、0.0279 mmol)を加えた。110℃、マイクロ波の下で40分間反応させた後、濾過し、濾過液は酢酸エチルで抽出し、有機相は水と食塩水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物16-2（40mg、収率：23.2％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：604(M+1)
【０３５１】
【化１８８】
2018502159.tif 000190
【０３５２】
【化１８９】
2018502159.tif 000191
【０３５３】
【化１９０】
2018502159.tif 000192
【０３５４】
化合物17-1（3.32g，20.0mmol），17-1-1（4.88g，40.0mmol），酢酸銅（3.58g，20.0mmol），4A分子篩及びピリジル（8mL）のジクロロメタン（80mL）溶液を、室温の下で、オーバーナイトで撹拌した。反応液を濾過し、濾過残渣は酢酸エチルで洗浄し、合併した濾過液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物17-2（8g，収率：68％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 7.38-7.34 (m、2H)、7.29-7.27 (m、1H)、7.15-7.13 (t、1 H)、7.05-6.99 (m、5H)、3.73 (s、3 H)、3.64 (s、2 H).
【０３５５】
【化１９１】
2018502159.tif 000193
【０３５６】
0℃の下で、化合物17-2（1g，5mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液にジイソプロピルアミン（1.29g，10mmol）及び化合物17-2-1（1g，7.5mmol）を加えた。得られた混合物を、室温の下で1時間撹拌した。濃縮して溶液を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって純化し、化合物17-3（1g，収率：78%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：298(M+1)
【０３５７】
【化１９２】
2018502159.tif 000194
【０３５８】
化合物17-3（81mg，0.67mmol）と化合物17-3-1（0.2g，0.67mmol）のtert-ブタノール（3mL）の混合物を、20時間加熱回流撹拌した。蒸発させた後化合物17-4（50mg，収率：20％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 8.48 (s、1H)、8.32 (d、1H)、7.31-7.19 (t、2 H)、7.17-7.14 (m、3H)、7.09 (s、1 H)、7.03-6.98 (m、4H)、6.65 (s、1 H)、3.72 (s、3 H)
【０３５９】
【化１９３】
2018502159.tif 000195
【０３６０】
化合物17-4（0.15g，0.39mmol）を数回分けて沸騰したジフェニルオキサイド（2mL）に加えた後、4時間撹拌した。室温にまで冷却し、n-ヘキサンを加え、希釈して濾過し、濾過残渣を乾燥させて化合物17-5（80mg，収率：62%収率）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 9.70 (s、1H)、8.51 (s、1H)、7.81-7.79 (d、2H)、7.61 (s、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、7.19-7.17 (m、1H)、7.09-7.06(m、5H).
【０３６１】
【化１９４】
2018502159.tif 000196
【０３６２】
化合物17-5-1（0.1g，0.55mmol）を化合物17-5（0.16g，0.46mmol）とジイソプロピルアミン（178mg，1.38mmol）のtert-ブタノール（3mL）混合物に加えた。50 ℃の下で0.5時間撹拌した。真空により溶液を除去した後、残留物を分取クロマトグラフィーにて純化し、化合物17-6（20mg，収率：10％）を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 9.47 (s、1H)、8.19 (s、1H)、7.66-7.64 (d、2H)、7.42-7.38 (m、2H)、7.19-7.17 (m、1H)、7.02-7.00 (m、5H)、6.98-6.75 (m、1 H)、6.26-6.17 (m、1 H)、5.77-5.69 (m、1 H)、4.51-4.55 (m、1 H)、4.01-4.04 (m、1 H)、3.10-3.17 (m、1 H)、2.12-2.03 (m、1 H)、1.91-1.89 (m、1 H)、1.72-1.62 (m、2 H)、1.30-1.23 (m、2 H).
【０３６３】
【化１９５】
2018502159.tif 000197
【０３６４】
化合物17-3-1A（10g，67.1mmol）のNH3/EtOH（40mL）溶液を反応釜に加え、100℃の下で1.5時間反応させた。溶剤を蒸発させ、残留物を水中でつき砕く、濾過して化合物17-3-1（6.7g，収率：77%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 8.20(s、1H)、7.22(s、1H)、6.45(s、1 H)
【０３６５】
【化１９６】
2018502159.tif 000198
【０３６６】
【化１９７】
2018502159.tif 000199
【０３６７】
【化１９８】
2018502159.tif 000200
【０３６８】
0℃の下で、化合物18-1-1 (1g、5mmol) のジクロロメタン（10mL）混合液にジイソプロピルアミン（1.29g、10mmol）及び化合物18-1（1.13g、5mmol）を加え、室温の下で1時間撹拌し、蒸発により溶剤を除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより純化し、化合物18-2（1g，収率：78％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 1.39 (brs、9 H)、1.50 - 1.61 (m、1 H)、1.62 - 1.73 (m、1 H) 、1.73 - 1.82 (m、1 H)、1.82 - 1.93 (m、1 H)、3.24 - 3.35 (m、1 H)、3.42 - 3.53 (m、2 H)、3.53 - 3.62 (m、1 H)、4.11 (d、J=2.65 Hz、1 H)、5.69 (m、1 H)、8.234 - 8.230 (m、1 H).
【０３６９】
【化１９９】
2018502159.tif 000201
【０３７０】
室温の下で、化合物18-2（2g、5.256mmol）のジオキサフェチルブチラート（15mL）混合液に化合物18-2-1（1g、4.86mmol）、炭酸セシウム（3.2g、9.72mmol） 及びPd(dppf)Cl2（0.34g、0.486mmol）を加え、100℃の下で8時間撹拌した。反応液を減圧して蒸発乾燥させ、残留物はカラムクロマトグラフィーにより純化し、化合物18-3（1、収率：31%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：298(M+1)
【０３７１】
【化２００】
2018502159.tif 000202
【０３７２】
4-メトキシベンジルアミン（0.69g，5mmol）とカリウムtert-ブトキシド（0.56g，5mmol）を化合物18-3（1.3g，2.5mmol）のDMF（10mL）混合液に加え、120℃の下で10時間撹拌した。反応液を室温になるまで冷却し、40mLの水を加え、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合併した有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムで純化し、化合物18-4（0.8g、収率：53%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 1.40 (br. s.、9 H)、1.45 - 1.55 (m、2 H)、1.84 (br. s.、3 H)、2.97 - 3.18 (m、1 H)、3.33 - 3.49 (m、1 H)、3.73 (s、3 H)、3.76 - 3.80 (m、2 H)、3.91 (br. s.、2 H)、4.39 (d、J=5.77 Hz、1 H)、6.76 - 6.86 (m、3 H)、7.01 (d、J=8.03 Hz、2 H)、7.12 (d、J=7.53 Hz、1 H)、7.19 (d、J=8.28 Hz、3 H)、7.34 (t、J=8.03 Hz、4 H)、7.62 (s、1 H)、8.20 (s、1 H).
【０３７３】
【化２０１】
2018502159.tif 000203
【０３７４】
化合物18-4（0.4g、0.64mmol）のトリフルオロ酢酸（5mL）混合物を60℃の下で4時間撹拌した。反応液は冷却後濃縮し、粗生成物18-5（0.2g，収率：78%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：402(M+1)
【０３７５】
【化２０２】
2018502159.tif 000204
【０３７６】
化合物18-5（300mg、0.7mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液にアクリル酸（60mg、0.7mmol）、ジイソプロピルアミン（540mg，4.2mmol）及びHATU(0.27g，7mmol)を加え、室温の下で1時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた生成物を、分取クロマトグラフィーで化合物18-6（12.9mg、収率：4%）を得た。
【０３７７】
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 7.68 (s、2 H)、7.34 - 7.53 (m、3 H)、7.16 (d、J=7.03 Hz、1 H)、7.06 (d、J=8.03 Hz、2 H)、6.61 - 6.88 (m、2 H)、6.05 - 6.25 (m、1 H)、5.51-5.57 (m、2 H)、4.15 - 4.27 (m、1 H)、3.99 - 4.10 (m、1 H)、3.88 - 3.98 (m、1 H)、3.69 - 3.79 (m、1 H)、1.82 - 2.19 (m、3 H)、1.58 - 1.75 (m、1 H),1.31 (s、1 H).
【０３７８】
【化２０３】
2018502159.tif 000205
【０３７９】
化合物18-2-1A（10g、53mmol）のDMF（50mL）溶液にフェノール（5g，53mmol），塩化銅(I)（2.5g，26.5mmol），化合物18-2-1B（5g、26.5mmol）及び炭酸セシウム(30g、106mmol)を加え、120℃の下で8時間撹拌した。反応液に40mLの水を加え、酢酸エチル（10mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮し、得られた粗生成物は、クロマトグラフィーカラムで純化し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、10/1〜5/1）、化合物18-2-1（0.5g、収率：5%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 6.89 (d、J=8.03 Hz、1 H)、6.97 (d、J=8.03 Hz、2 H)、7.03 - 7.09 (m、2 H)、7.13 - 7.19 (m、1 H)、7.31 (d、J=7.53 Hz、3 H)、7.48 - 7.54 (m、1 H)、8.01 (s、1 H).
【０３８０】
【化２０４】
2018502159.tif 000206
【０３８１】
実施例19の合成ステップは実施例18を参照した。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 1.31(s、1 H)、1.58-1.75(m、1 H)、1.82-2.19 (m、4 H),3.27-3.29(m,1 H),3.69-3.79(m、1 H)、3.88-3.98(m、1 H)、3.99-4.10 (m、1 H)、4.15 -4.27 (m、1 H)、5.61 (d、J=10.29 Hz、1 H)、6.05-6.25 (m、1 H)、6.61-6.88 (m、2H)、7.06 (d、J=8.03 Hz、2 H)、7.16 (d、J=7.03 Hz、1 H)、7.34 - 7.53 (m、4 H)、7.68 (s.、2 H).
【０３８２】
【化２０５】
2018502159.tif 000207
【０３８３】
【化２０６】
2018502159.tif 000208
【０３８４】
【化２０７】
2018502159.tif 000209
【０３８５】
化合物20-1(150g、1.087mmol)，フェノール(153.2g、1.63mmol)のDMF (1500mL)混合液にカリウムtert-ブトキシド(243g、2.17mol)を数回分けて加え、100℃の下で14時間撹拌した。反応液に100mL水を加え、酢酸エチル（500mL×4）で抽出し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物はクロマトグラフィーカラムで純化し、黄色の固体の化合物20-2 (171g、収率：74.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 7.96-7.94 (d、2H)、7.43-7.39 (t、2H)、7.23-7.19 (t、1H)、7.09-7.07 (d、2H)、7.02-7.00 (d、2H)、2.58 (s、3H).
【０３８６】
【化２０８】
2018502159.tif 000210
【０３８７】
85℃の下で、化合物20-2(150g、0.707mmol)、シュウ酸ジエチル(258g、1.767mmol)のトルエン(2000mL)混合液に水素化ナトリウム(50g、1.25mol)を数回分けて加えた。添加後にさらに10分間撹拌した。反応液は飽和レモン酸でpHを5まで調整し、酢酸エチル（1000mL×4）で抽出し、合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物はクロマトグラフィーカラムで純化し、黄色の固体の化合物20-3(135g，収率：60%)を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 8.00-7.98 (d、2H)、7.44-7.40 (d、2H)、7.25-7.21 (t、1H)、7.10-7.03 (m、4H)、4.43-4.38 (m、2H)、1.43-1.40 (t、3H).
【０３８８】
【化２０９】
2018502159.tif 000211
【０３８９】
化合物20-3（100g、320.5mmol）を200mLの酢酸とエタノール（200mL）に溶かした。0.5時間撹拌した後、N2H4・H2O (48g、961.5mmol)を滴加した。滴加完了後に継続して0.5時間反応させた。反応液は1000mLの水で処理し、ジクロロメタン（1000mL×3）で抽出した。合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色の固体の化合物20-4(75g、収率：76.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 7.74-7.71 (d、2H)、7.39-7.35 (t、2H)、7.16-7.12 (t、1H)、7.07-7.05 (t、5H)、4.44-4.39 (m、2H)、1.43-1.39 (t、3H).
【０３９０】
【化２１０】
2018502159.tif 000212
【０３９１】
化合物20-4(70g、0.227mol)と化合物20-4-1(123.9g、0.454mol)のDMF(700mL)混合液にDBU (69g、0.454mol)を加え、100℃の下で14時間撹拌した。反応液を、飽和レモン酸でpHを5にまで調整し、酢酸エチル（1000mL×4）で抽出し、合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、得られた粗生成物はクロマトグラフィーカラムで純化し、白色の固体の化合物20-5(15g，収率：13.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ ppm 7.78 (d、2H)、7.35 (t、2H)、7.01-7.16 (m、5H)、5.12-5.23 (m、1H)、4.38 (m、2H)、3.37 (t、1H)、2.85 (t、1H)、2.18 (s、2H)、1.88 (s,2H)、1.60-1.74 (m、2H)、1.38-1.54 (m、13H). 
【０３９２】
【化２１１】
2018502159.tif 000213
【０３９３】
化合物20-5(3.6g、7.32mmol)、NIS(3.3g、14.64mmol)及びCAN(161mg、0.732mmol)をアセトニトリル（72mL）に溶解させ、90℃の下で5時間撹拌した。反応液は100mLの水で処理し、酢酸エチル（60mL×4）で抽出した。合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、得られた粗生成物はクロマトグラフィーカラムで純化し、茶褐色の油状の化合物20-6(2.2g，収率：49%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 7.74 (d、2H)、7.32-7.40 (m、2H)、7.14 (t、1H)、7.04-7.10 (m、4H)、5.01-5.10 (m、1H)、4.47 (q、2H)、4.10 (s、1H)、3.33 (s、1H)、2.76-2.86 (m、1H)、2.19 (s、2H)、1.88 (s、1H)、1.62 (s、2H)、1.38-1.53 (m、12H).
【０３９４】
【化２１２】
2018502159.tif 000214
【０３９５】
混合物20-6 (2.5 g、4.05 mmol)、Zn粉(526.5mg、8.1mmol)、Zn(CN)2(947.7mg、8.1mmol)のDMF(25mL)溶液に、窒素ガスの下でPd(dppf)Cl2 (296.5 mg、0.405 mol)、Pd2(dba)3 (370.5 mg、0.405 mmol)を加え、100℃の下で14時間撹拌した。反応液は50mLの水で処理し、酢酸エチル（50mL×4）抽出し、合併した有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、得られた粗生成物はクロマトグラフィーカラムで純化し、白色の固体の化合物20-7(0.74g、収率：37%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 7.97 (d、2H)、7.34-7.43 (m、2H)、7.17 (t、1H)、7.04-7.12 (m、4H)、5.20 (s、1H)、4.50 (q、2H)、4.24 (s、1H)、4.08 (s、1H)、3.38 (t、1H)、2.87 (t、1H)、2.10-2.25 (m、2H)、1.91 (s、1H)、1.68 (s、1H)、1.39-1.53 (m、12H).
【０３９６】
【化２１３】
2018502159.tif 000215
【０３９７】
化合物20-7(1.5g、2.9mmol)のN2H4・H2O (25mL)混合物を120℃の下で1時間撹拌した。反応液は20mLの水で処理し、ジクロロメタン（30mL×3）で抽出し、合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、白色の固体の化合物20-8(1.4g、収率：96.5%)を得た。
【０３９８】
【化２１４】
2018502159.tif 000216
【０３９９】
化合物20-8(1.3g、2.59mL)のジクロロメタン（1mL）溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(10mL、4M)を加え、18℃で2時間小撹拌した。反応液を濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥ボックスにおいて乾燥させ、白色の固体の化合物20-9(1g、収率：88.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ ppm 11.88 (s、1H)、9.46-9.54(m,1 H)、9.26-9.27(m,1H)、7.91 (d、1H)、7.70 (d、1H)、7.44 (t、2H)、7.06-7.24 (m、5H)、5.69-5.79 (m、1H)、5.059 (d、1H)、3.60 (d、1H)、3.43 (d、1H)、3.24 (d、1H)、2.98 (d、1H)、2.02-2.22 (m、2H)、1.77-1.97 (m、2H).
【０４００】
【化２１５】
2018502159.tif 000217
【０４０１】
化合物20-9(1.2 g、2.74mmol)とHATU(1.15 g、3 mmol)のジクロロメタン（15mL）溶液にＤＩＥＡ（2.1g、16.4mmol）を加え、窒素ガスを充てんした後、アクリル酸（216mg，3mmol）を加え，18℃の下で1.5時間撹拌した。反応液は30mLの水で処理し、ジクロロメタン（30mL×4）で抽出した。合併した有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、得られた粗生成物はクロマトグラフィーカラムで純化し、白色の固体の化合物20-10 (392mg、収率：35%)を得た。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ ppm 11.79 (s、1H)、7.66-7.68 (d、2H)、7.43-7.41 (t、2H)、7.21-7.19 (t、1H)、7.14-7.10 (t、3H)、6.85-6.82 (m、1H)、6.09-6.05 (t、1H)、5.71 (d、1H)、5.61 (d、1H)、5.39 (s、1H),)、4.55 (d、1H)、4.20-4.36 (m、2H)、4.04 (s、1H)、3.55 (d、1H)、3.17 (d、2H)、2.18 (s、1H)、1.94 (d、1H)、1.54 (s、1H).
【０４０３】
【化２１６】
2018502159.tif 000218
【０４０４】
化合物20-4-1A（200g，0.995mol）とトリエチルアミン（120.23g，1.19mol）のジクロロメタン（700mL）混合液にメタンスルホニルクロリド（125.24g，1.09mol）を数回分けて加え、18℃の下で1時間撹拌した。反応液は水（1500mL）で洗浄し、水相はジクロロメタン（500mL×3）で抽出し、合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、白色の固体の化合物20-4-1（211g，収率：85%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ ppm 4.72 (s、1H)、3.55-3.70 (m、2H)、3.40-3.50 (m、1H)、3.27-3.38 (m、1H)、3.09-3.16 (m、1H)、3.05 (s、3H)、1.76-2.02 (m、3H)、1.47 (s、9H).
【０４０５】
【化２１７】
2018502159.tif 000219
【０４０６】
【化２１８】
2018502159.tif 000220
【０４０７】
【化２１９】
2018502159.tif 000221
【０４０８】
0℃の下で、アンモニア水（24mL）とＤＩＥＡ（37.2mL）のジクロロメタン（400mL）溶液に21-1（30g，154.36mmol）のジクロロメタン溶液を滴加し、0℃の下で1時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過残渣を乾燥させ黄色の固体の化合物21-2（25g，収率：92.6%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：175.0(M+1)
【０４０９】
【化２２０】
2018502159.tif 000222
【０４１０】
化合物21-2（20g，114.6mmol）のEtOH/H2O(4/1，400mL)溶液に鉄粉（64g，1146mmol）及び塩化アンモニウム（62g，1146mmol）を加え、反応は100℃の下で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過残渣をメタノール（10mL×3）で洗浄し、濾過液を濃縮して黄色の固体の化合物21-3（9g，収率：54.5%）を得た。
【０４１１】
【化２２１】
2018502159.tif 000223
【０４１２】
化合物21-3（4g，27.6mmol）と化合物21-3-1（5.2g，31.2mmol）をHCl/i-PrOH （2mL/40mL）に溶かし、100℃まで加熱して14時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で反応液のpH値を9にまで調整し、ジクロロメタン（50mL×4）で抽出し、抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物はクロマトグラフィーカラムにより純化し、黒色の固体の化合物21-4（1.1g、収率：14.7%）を得た。
【０４１３】
【化２２２】
2018502159.tif 000224
【０４１４】
化合物21-4（394mg，1.9mmol）のNa2S2O5（6mL，W%=16%）溶液を25℃の下で0.5時間撹拌した。蒸発により溶剤を除去し、得られた在残留物と化合物21-4-1（350mg，1.27mmol）を5mLのDMFに溶かし、110℃の下で7時間撹拌した。反応液は20mLの水で洗浄し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黒色の油状の化合物21-5（400mg，収率：67%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ8.697 (s、1H)、7.52-7.50 (d、2H)、7.24 (s、1H)、6.92-6.90 (d、2H)、4.13-4.11 (t、2H)、3.78-3.75 (t、4H)、3.47 (s、3H)、3.11 (s、1H)、2.11 (s、1H)、1.92 (s、2H)、1.58-1.49 (d、11H)、1.27 (s、1H).
【０４１５】
【化２２３】
2018502159.tif 000225
【０４１６】
化合物21-5（400mg，0.853mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に塩化水素酢酸エチル溶液（10mL，4M）を加え、25℃の下で、14時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液でpH値を9にまで調整し、酢酸エチル（5mL×4）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、茶褐色の固体の化合物21-6（170mg，収率：54%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 8.66 (s、1H)、7.55-7.52 (d、2H)、7.00 (s、1H)、6.95-6.93 (d、2H)、4.14-4.11 (t、2H)、3.77-3.75 (t、2H)、3.46 (s、3H)、3.28-3.25 (d、2H)、3.13-3.11 (d、2H)、2.82-2.81 (d、1H)、2.04-1.69 (m、3H)、1.66-1.57 (m、3H).
【０４１７】
【化２２４】
2018502159.tif 000226
【０４１８】
0℃の窒素ガスの保護の下で、化合物21-6（60mg、0.162mmol）とトリエチルアミン（49.2mg，0.486mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液にアクリロイルクロリド（21.87mg，0.243mmol）を滴加し、反応液を25℃の下で2時間撹拌した。反応液は10mLの水で洗浄し、ジクロロメタン（5mL×4）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物は分取クロマトグラフィーで純化し、白色の固体の化合物21-7（7.2mg，収率：10.6%）を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ8.566 (s、1H)、7.60-7.58 (d、2H)、6.91-6.89 (d、2H)、6.84-6.77 (d、1H)、6.23-6.19 (d、1H)、5.77-5.75 (d、1H)、4.50-4.47 (d、1H)、4.40-4.36 (d、1H)、4.14-4.09 (d、3H)、3.75-3.73 (d、3H)、3.43 (s、3H)、3.11-3.08 (d、2H)、2.25 (s、1H)、2.01-1.93 (d、2H)、1.65-1.62 (d、1H).
【０４１９】
【化２２５】
2018502159.tif 000227
【０４２０】
0℃の窒素ガスの保護の下で、化合物21-4-1A（1.5g，6.73mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液にBH3・Me2S（3.4mL，33.6mmol）を滴加し、26℃の下で3時間撹拌した。メタノール（50mL）で急冷して反応を停止させ、濃縮して白色の固体の化合物21-4-1B（1.3g，収率：93%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ3.73 (s、2H)、3.49-3.51 (s、2H),3.02 (s、2H)、1.79-1.76 (d、2H)、1.62 (s、1H)、1.46 (s、10H)、1.30 (s、1H).
【０４２１】
【化２２６】
2018502159.tif 000228
【０４２２】
化合物21-4-1B（1g，4.8mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液デス・マーチン酸化剤（6.1g，14.4mmol）を数回分けて加え、25℃の下で14時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（20mL）で急冷して反応を停止させ、炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8まで調整し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出し、抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、白色の固体の化合物21-4-1（850mg、収率：85.5%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 9.702 (s、1H)、3.94-3.91 (d、1H)、3.66-3.63 (d、1H)、3.35-3.30 (m、1H)、3.12-3.06 (m、1H)、2.42 (s、1H)、1.96-1.95 (d、1H)、1.71-1.65 (m、2H)、1.46-1.36(m、10H).
【０４２３】
【化２２７】
2018502159.tif 000229
【０４２４】
【化２２８】
2018502159.tif 000230
【０４２５】
【化２２９】
2018502159.tif 000231
【０４２６】
室温の下で、化合物21-4（500mg、3.3 mmol）のエタノール（10mL）溶液にNa2S2O5（2mL，W%=16%）を加え、反応の過程でエタノールを加え、1時間撹拌して濾過し、濾過液を濃縮して白色の中間体（640mg、75.8mmol）を得た。白色の中間体を化合物22-1（400mg，1.45mmol）のDMF（4mL）の混合液に加え、110℃の下で10時間撹拌した。反応液は酢酸エチル（10mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し（10mL×5）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮し、黄色の油状の化合物22-2（480mg、収率：81.3%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ8.630 (s、1H)、8.31-8.29 (m、1H)、8.07 (s、1H)、8.01-7.99 (d、2H、J=8.8 Hz)、7.48-7.45 (d、2H、J=8.8 Hz)、6.92-6.90 (d、2H、J=8.4 Hz)、4.12-4.10 (t、2H)、3.76-3.74 (t、2H)、3.45 (s、3H).
【０４２７】
【化２３０】
2018502159.tif 000232
【０４２８】
化合物22-2（480mg、1.18 mmol）のEtOH/H2O(24mL、v/v=5/1)溶液に鉄粉（662mg，11.8mmol）及び塩化アンモニウム（626mg，11.8mmol）を加え、反応は70℃の下で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過液を濃縮して、得られた残留物を10mLのジクロロメタンで溶かし、さらに飽和食塩水（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の油状の化合物22-3（300mg，収率：67.4%）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ12.88 (s、1H)、9.18 (s、1H)、8.59 (s、1H)、7.84-7.82 (m、2H)、7.69-7.67 (m、2H)、6.89-6.87 (m、2H)、6.65-6.63 (m、2H)、5.75 (s、1H)、5.66 (s、2H)、4.08-4.04 (m、2H)、3.65-3.63 (m、2H)、3.17-3.16 (m、3H).
【０４２９】
【化２３１】
2018502159.tif 000233
【０４３０】
0℃の窒素ガスの保護の下で、化合物22-3（100mg、0.26 mmol）とトリエチルアミン（107mg、1.06 mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液にアクリロイルクロリド（48mg，0.53mmol）を滴加し、反応は室温の下で6時間撹拌した。10mLの水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出し（5mL×3），飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物は分取クロマトグラフィーで純化し、黄色の固体の化合物22-4（24.3mg、収率：21.2%）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ10.39 (s、1H)、9.30 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.14-8.12 (d、2H、J=8.8 Hz)、7.84-7.82 (d、2H、J=8.4 Hz)、7.71-7.69 (d、2H、J=9.2 Hz)、6.91-6.88 (d、2H、J=9.2 Hz)、6.466-6.441 (m、1H)、6.32-6.28 (d、1H、J=16.8 Hz)、5.82-5.79 (d、1H、J=10 Hz)、4.07-4.04 (t、2H)、3.66-3.64 (t、2H)，3,35-3.33(s、3H).
【０４３１】
【化２３２】
2018502159.tif 000234
【０４３２】
【化２３３】
2018502159.tif 000235
【０４３３】
【化２３４】
2018502159.tif 000236
【０４３４】
室温の下で、化合物23-1（2g、9.7mmol）のエタノール（50 mL）溶液にNa2S2O5（10mL，W%=16%）を加え、反応過程でさらにエタノール（50mL）を加え、1時間撹拌した後濾過し、濾過液を濃縮して白色の中間体を得た。白色の中間体を化合物21-4（500mg，1.82mmol）のDMF（10mL）の混合液に加え、110℃の下で2.5時間撹拌した。反応液用ジクロロメタン（10mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し（10mL×5），無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、白色の固体の化合物23-2（300mg，収率：35.7%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：463.3(M+1)
【０４３５】
【化２３５】
2018502159.tif 000237
【０４３６】
化合物23-2（300mL，0.65mmol）のHBr/AcOH（3mL/2mL）混合液を、室温の下で1時間撹拌して、得られた粗生成物を分取HPLCで純化し、白色の固体の化合物23-3（8.8mg、収率：4.1%）を得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD)：δ8.62 (s、1H)、7.45-7.43 (d、2H)、7.05-7.03 (d、2H)、4.16-4.14 (t、2H)、3.77-3.75 (t、2H)、3.54-3.51 (t、2H)、3.43 (s、3H)、3.35-3.34 (d、2H).
【０４３７】
【化２３６】
2018502159.tif 000238
【０４３８】
【化２３７】
2018502159.tif 000239
【０４３９】
【化２３８】
2018502159.tif 000240
【０４４０】
Boc2O (11.1 g、50.93mmol)を、-10℃に冷却した化合物24-1（10g，92.59mmol）のメタノール混合液に緩慢に加え、-10℃を保持しつつ、2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムで純化し、白色の固体の化合物24-2（7.4g，収率：38.44%）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ8.95 (s、1H)、6.83-6.77 (t、2H)、6.51-6.49 (d、1H、J=8 Hz)、6.15-6.12 (d、1H、J=8.8 Hz)、4.93 (s、2H)、1.43 (s、9H).
【０４４１】
【化２３９】
2018502159.tif 000241
【０４４２】
化合物24-2（3.9g，20.24mmol）のジクロロメタン（50mL）混合液を0℃に冷却し、DMAP（2.47g、20.24mmol）と化合物24-2-1（4g、19.23mmol）を加え、室温の下で2時間撹拌した。反応液は水（50mL）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の固体の化合物24-3（2.5g，収率：33.8%）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO6)：δ10.38 (s、1H)、9.50 (s、1H)、9.12 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.31 (s、2H)、7.17 (s、1H)、1.48 (s、9H).
【０４４３】
【化２４０】
2018502159.tif 000242
【０４４４】
化合物24-3（2.5g，6.85mmol）のEtOH/H2O (50mL、v/v=5/1)溶液に鉄粉（3.83g，68.49mmol）と塩化アンモニウム（3.63g，68.49mmol）に加え、反応は70℃の下で3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過残渣をジクロロメタン（20mL×3）で洗浄し、合併した濾液を濃縮して得られた残留物は酢酸エチル（30mL）で溶解させ、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黒色の固体の化合物24-4（2.17g、収率：95%）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ9.38 (s、1H)、8.73 (s、1H)、7.76-7.50 (q、2H)、7.19-7.07 (d、1H)、5.40 (s、1H)、1.47 (s、9H).
【０４４５】
【化２４１】
2018502159.tif 000243
【０４４６】
化合物24-4（2.17g，6.48mmol），p-トルエンスルホン酸（3.69g，19.43mmol）及びオルトギ酸トリエチル（30mL）の混合液を、100℃で3時間反応させた。反応液を濃縮し、残留物を50mLの水に溶解させ、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、合併した抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の固体の化合物24-5（2.17g，収率：97%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ9.08 (s、1H)、8.39 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.50-7.40 (q、1H)、7.38-7.27 (t、1H)、1.54 (s、9H).
【０４４７】
【化２４２】
2018502159.tif 000244
【０４４８】
窒素雰囲気下、化合物24-5（800mg，2.32mmol）、化合物24-5-1（387mg，2.23mmol）と炭酸セシウム（1.51g，4.64mmol）のトルエン（20mL）混合液にPd2(dba)3（212mg，0.23mmol）とXanphos（110mg，0.23mmol）を加え、80℃の下で4時間撹拌した。30mLの水を加え、ジクロロメタン（30mL×6）で抽出し，合併した抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで純化し、茶褐色の固体の化合物24-6（340mg、収率：30.7%）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ8.85 (s、1H)、8.12 (s、1H)、8.02 (s、1H)、7.58-7.56 (d、1H、J=8.8 Hz)、7.46-7.44 (q、2H)、7.34-7.32 (d、1H、J=7.6 Hz)、7.16 (s、1H)、6.93-6.91 (d、2H、J=8.8 Hz)、6.68 (s、1H)、4.13-4.11 (q、2H)、3.76-3.74 (q、2H)、3.46 (s、3H)、1.55 (s、9H).
【０４４９】
【化２４３】
2018502159.tif 000245
【０４５０】
化合物24-6（340mg、0.71mmol）の塩化水素酢酸エチル溶液（20mL，4M）混合液を、室温の下で1時間撹拌した。反応液を濃縮して黄色の固体の化合物24-7（260mg、収率：96.65%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：298(M+1)
【０４５１】
【化２４４】
2018502159.tif 000246
【０４５２】
0℃、窒素雰囲気下、化合物24-7（100mg，0.26mmol）とトリエチルアミン（134mg，1.33mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）混合液にアクリロイルクロリド（72mg，0.79mmol）を滴加し、反応を室温に昇温させ3時間撹拌した。反応液に5mLの水を加え、ジクロロメタン（5mL×3）で抽出し，合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、得られた粗生成物は分取クロマトグラフィーで純化し、白色の固体の化合物24-8（50mg，収率：43.85%）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ8.83 (s、1H)、8.31 (s、1H)、8.15 (s、1H)、7.57-7.50 (m、6H)、6.91-6.89 (d、2H、J=9.2 Hz)、6.53-6.48 (d、1H、J=16.8 Hz)、6.35-6.28 (m、1H)、5.87-5.84 (d、1H、J=10.4 Hz)、4.11-4.09 (q、2H)、3.76-3.74 (q、2H)、3.49-3.46 (d、3H、J=13.6 Hz).
【０４５３】
【化２４５】
2018502159.tif 000247
【０４５４】
【化２４６】
2018502159.tif 000248
【０４５５】
【化２４７】
2018502159.tif 000249
【０４５６】
-100℃〜-90℃（液体アンモニアとエタノール浴）、窒素ガスの保護の下で、25-1-1(1.47g、9.86mmol)のテトラヒドロフラン(23mL)溶液にLDA(4.9mL、9.86mmol、2M)を滴加した。この温度の下で1.5時間撹拌した。25-1(2.3 g、10.85mmol)のテトラヒドロフラン(7.5mL)溶液を加え、さらに1.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル= 3:1)により原料の反応完了を示した。反応液は-20℃〜-10℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、急冷して反応を停止させた。水相は酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 10:1)で純化し、油状の標題化合物（0.8g、14%）を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ ppm 8.69-8.68 (m、1H)、7.30-7.26 (m、2H)、7.10-7.05 (m、1H)、7.01-6.99 (m、1H)、6.96-6.94 (m、2H)、6.82-6.81 (m、1H)、6.70 (m、1H)、6.40 (m、1H)、2.32 (s、3H).
【０４５７】
【化２４８】
2018502159.tif 000250
【０４５８】
25-2(90mg、0.249mmol)，デス・マーチン・ペルヨージナン(127.06mg、0.299mmol)のジクロロメタン（2mL）混合物を、24℃で2.5時間反応させた。反応液は亜硫酸ナトリウム水溶液(2mL×3)と炭酸ナトリウム(2mL)で急冷して反応を停止させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、黄色の油状の標題化合物（80mg）を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ 8.871 (s、1H)、7.449-7.410 (t、2H、J=15.6 Hz)、7.307-7.285 (d、1H、J=8.8 Hz)、7.270-7.248 (d、1H、J=8.8 Hz)、7.117-7.098 (d、2H、J=7.6 Hz)、6.940 (s、1H)、6.784-6.778 (d、1H、J=2.4 Hz)、2.71 (s、3H).
【０４５９】
【化２４９】
2018502159.tif 000251
【０４６０】
化合物25-3(80mg、0.223mmol)，NH3H2O (625.6 mg、4.47mmol)のテトラヒドロフラン(2mL) 混合物を、80℃マイクロ波の下で0.5時間反応させた。反応液を濃縮して黄色の固体の標題化合物(70mg、92%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)：δ8.292 (s、1H)、7.525-7.444 (m、4H)、7.132-7.113 (d、2H、J=7.6 Hz)、6.968-6.963 (d、1H、J=2.0 Hz)、6.836-6.814 (t、1H、J=8.8 Hz)、5.750 (s、1H)、2.552 (s、3H).
【０４６１】
【化２５０】
2018502159.tif 000252
【０４６２】
化合物25-4(70mg、0.21mmol)，25-4-1(49.5mg、0.24mmol)とジイソプロピルアミン(53.2mg、0.41mmol)のイソプロパノール(2mL)混合物を20時間回流させた。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(10%-50%酢酸エチル／石油エーテル)で純化し、黄色の固体の標題化合物(70mg、67.5%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：503(M+H)
【０４６３】
【化２５１】
2018502159.tif 000253
【０４６４】
25-5(60mg、0.12mmol)の塩化水素酢酸エチル(2mL，4M)溶液を、室温の下で2時間反応させた。反応液を濃縮して黄色の固体の標題化合物(48mg、100%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ8.090 (s、1H)、7.416-7.376 (t、2H、J=19.6 Hz)、7.298 (s、1H)、7.208-7.171 (t、1H、J=14.8 Hz)、7.066-7.046 (d、2H、J=8 Hz)、6.909-6.887 (d、2H、J=8.8 Hz)、5.878 (br、2H)、4.181-4.163 (m、1H)、3.566-3.554 (m、2H)、3.094-3.065 (d、1H、J=11.6 Hz)、2.805 (m、1H)、2.691 (m、1H)、2.536-2.468 (m、2H)、2.318 (s、3H).
【０４６５】
【化２５２】
2018502159.tif 000254
【０４６６】
25-6(48 mg、0.12mmol)、アクリル酸(9.4 mg、0.13mmol)、HATU (91.7 mg、0.24mmol) 及びDIEA (46.1 mg、0.36mmol)のジクロロメタン(2mL)混合物を、室温の下で8時間反応させた。反応液は水(2mL)で急冷して反応を停止させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCで純化し、黄色の固体の標題化合物(3.1mg、5.5%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ8.123 (s、1H)、7.425-7.385 (t、2H、J=16 Hz)、7.237-7.184 (m、1H)、7.075-7.056 (d、2H、J=7.6 Hz)、6.909-6.888 (d、2H、J=8.4 Hz)、6.292-6.250 (t、1H、J=16.8 Hz)、6.246 (d、1H)、5.834 (m、2H)、5.658 (m、1H)、4.166 (m、1H)、3.938-3.913 (m、1H)、3.811 (m、1H)、3.411-3.329 (m、3H)、2.292 (s、3H)、1.992 (br、2H).
【０４６７】
【化２５３】
2018502159.tif 000255
【０４６８】
実施例26の合成方法は実施例25を参照した。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ8.114 (s、1H)、8.09-8.07 (t、1H)、7.49-7.45 (m、1H)、7.37-7.33 (m、2H)、7.19-7.15 (t、1H、J=16 Hz)、6.95-6.92 (m、3H)、6.62-6.59 (dd、1H)、6.56-6.52 (m、1H)、6.27-6.23 (d、1H、J=16 Hz)、4.14-4.13 (m、1H)、3.92 (m、2H)、3.34-3.32 (m、2H)、3.07-3.04 (m、1H)、2.54-2.52 (m、1H)、2.93-1.97 (m、1H).
LCMS: m/z 462(M+H+)
【０４６９】
【化２５４】
2018502159.tif 000256
【０４７０】
【化２５５】
2018502159.tif 000257
【０４７１】
【化２５６】
2018502159.tif 000258
【０４７２】
0℃の窒素ガスの保護の下で、化合物27-1のDMF(50mL)溶液にエチルジイソプロピルアミン(4.55g、35.23mmol)と化合物27-1-1(5g、30.2mmol)を滴加した。反応液は0℃の下で、0.5時間反応させた後室温に昇温させ1時間反応させた。反応液は酢酸エチル(50mL)で希釈し、食塩水(30mL×3)で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィー(3%-8%石油エーテル／酢酸エチル)で純化し、白色の固体の標題化合物(360 mg、26.3%)を得た。
【０４７３】
【化２５７】
2018502159.tif 000259
【０４７４】
窒素ガスの保護の下で、化合物27-2(200mg、0.714mmol)、27-2-1(116.4mg、0.714mmol)及び炭酸セシウム(349.3mg、1.07mmol)のトルエン(3mL)溶液にPd2(dba)3 (65.3mg、0.071mmol)とXanphos (34mg、0.071mmol)を加えた。反応液は90℃、マイクロ波の下で1時間反応させた。反応液は水(3mL)、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。有機相を濃縮させ、残留物は石油エーテル（5mL）で再結晶させ、薄い緑色の固体の標題化合物(180 mg、62%)を得た。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO): δ10.587 (s、1H)、9.333 (s、1H)、8.806 (s、1H)、8.264-8.242 (d、1H)、8.009-7.987 (d、1H)、7.594-7.574 (d、2H),7.057-6.981 (m、2H)、4.133 (s、2H)、3.694 (s、2H)、3.35-3.25 (s、3H).
【０４７５】
【化２５８】
2018502159.tif 000260
【０４７６】
化合物27-3(160mg、0.393mmol)のエタノール／水(5mL)の溶液に鉄粉(220mg、3.93mmol)と塩化アンモニウム(210.3 mg、3.93mmol) を加えた。反応液は80℃の下で2時間加熱した。反応液を濾過し、濾過液を濃縮し、残留物を水(3mL)で洗浄し、ジクロロメタン/メタノール(3mL×2、v/v=10/1)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、緑色の固体の標題化合物(150mg、100%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)：δ8.896-8.783 (d、1H)、8.612 (s、1H)、7.558-7.387 (t、4H)、7.011 (s、2H)、6.721 (s、1H)、4.184 (s、2H)、3.793 (s、2H)、3.483 (s、3H).
【０４７７】
【化２５９】
2018502159.tif 000261
【０４７８】
0℃、窒素ガスの保護の下、化合物27-4(150mg、0.4mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(121.2mg、1.2mmol)及びアクリロイルクロリド(54.8mg、0.6mmol)を加えた。反応液は室温の下で1.5時間反応させた。反応液は水(3mL)で洗浄し、ジクロロメタン／メタノール(5mL×2、v/v=10/1)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物は分取HPLCで純化し、白色の固体の標題化合物(4.62 mg、0.87%)を得た。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO)δ10.453 (s、1H)、10.358-10.319 (d、1H)、8.925 (s、1H)、8.848-8.783 (d、1H)、7.733-7.711 (d、1H)、7.610 (s、2H)、7.014-6.994 (d、2H)、6.538-6.471 (m、1H)、6.323-6.281 (d、1H),5.793-5.751 (t、1H)、4.084 (s、2H)、3.674-3.652 (t、2H)、3.35-3.25 (s、3H).
LCMS: m/z 432 (M+H+)
【０４７９】
【化２６０】
2018502159.tif 000262
【０４８０】
【化２６１】
2018502159.tif 000263
【０４８１】
【化２６２】
2018502159.tif 000264
【０４８２】
窒素ガスの保護の下で、化合物20-4(25.0g、81.2mmol)、NIS (18.3g、81.2mmol)及びCAN (6.7g、12.2mmol)のアセトニトリル(500mL)混合物を、80℃の下で1時間反応させた。LCMSが原料の反応完了を示した。反応液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(1000mL)で２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はジクロロメタンで洗浄し、白色の固体の標題化合物(25.0g、71%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)：δ ppm 11.57 (br、1 H)、7.73-7.71 (m、2 H)、7.40-7.38 (m、2 H)、7.18 (m、1 H)、7.11-7.08 (m、4 H)、4.45-4.40 (q、2 H)、1.43-1.40 (t、3 H).
【０４８３】
【化２６３】
2018502159.tif 000265
【０４８４】
窒素ガスの保護の下で、28-2(2.17g、5.0mmol)、シアン化銅(I)(0.9g，10mmol)のDMF (22mL)溶液にPd(dppf)Cl2 (366mg、0.5mmol)とPd2(dba)3 (458mg、0.5mmol) を加えた。反応液は100℃の下でオーバーナイトした。LCMSが原料の反応完了を示した。反応液は室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチル(150mL)で２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル= 1:1)で純化し、油状の標題化合物(1.48 g、89%)を得た 。
1H NMR (CDCl3 400MHz)：δ ppm 7.93-7.91 (m、2 H)、7.43-7.39 (m、2 H)、7.22-7.18 (m、1 H)、7.12-7.08 (m、4 H)、4.51-4.45 (q、2 H)、1.47-1.43 (t、3 H).
【０４８５】
【化２６４】
2018502159.tif 000266
【０４８６】
0℃、窒素ガスの保護の下で、28-3(0.72g、2.16mmol)，トリフェニルホスフィン(0.57g、2.16mmol)の無水テトラヒドロフラン(6mL)溶液にDIAD(0.44g、0.64mmol)及び(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン(0.36g、1.80mmol)を順次に滴加した。反応液を室温に昇温し、オーバーナイトで撹拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル= 5:1）が原料の反応完了を示した。反応液に飽和塩化アンモニウムを滴加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル、20:1〜10:1)で純化し、白色の固体の標題化合物(0.65g、59%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ ppm 7.99-7.97 (m、2 H)、7.42-7.38 (m、2 H)、7.20-7.16 (m、1 H)、7.12-7.08 (m、4 H)、5.22-5.21 (m、1 H)、4.54-4.49 (q、2 H),4.35-4.09 (m、2 H)、3.43-3.37 (m、1 H)、2.92-2.86 (m、1 H)、2.20 (m、2 H)、1.92 (m、1 H)、1.70 (m、1 H),1.53-1.48 (m、12 H).
【０４８７】
【化２６５】
2018502159.tif 000267
【０４８８】
化合物28-4(340.4mg、0.66mmol)のヒドラジン一水和物(85%、6.0mL)溶液を1.5時間加熱回流させた。反応液に水(20mL)を加え、ジクロロメタン／メタノール（10/1，20mL)で２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、白色の固体の標題化合物(300mg、93%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ ppm 10.61 (br、1 H)、7.57-7.55 (m、2 H)、7.35-7.33 (m、2 H)、7.10-7.07 (m、1 H)、7.05-7.01 (m、4 H)、5.44-5.37 (m、1 H)、5.05 (br、2 H)、4.19 (m、1 H)、4.00 (m、1 H)、3.40 (m、1 H)、2.83-2.78 (m、1 H)、2.16-2.12(m、2 H)、1.89-1.84 (m、1 H)、1.71-1.67 (m、1 H),1.35 (s、9 H).
【０４８９】
【化２６６】
2018502159.tif 000268
【０４９０】
氷浴の下で、化合物28-5(300mg、0.60mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に塩化水素酢酸エチル溶液（6mL，4M）を滴加した。滴加完了後、反応液を室温の下で撹拌した。TLCが原料の反応完了を示した。反応液を濃縮して、黄色の固体の標題化合物(263.1mg、粗製物)を得た。反応液で得られたものは次のステップに直接用いることができ、さらに純化する必要はない。
【０４９１】
【化２６７】
2018502159.tif 000269
【０４９２】
窒素ガス保護の下で、化合物28-6(142.4mg、0.32mmol)、アクリル酸(25.8 mg、0.352mmol)、エチルジイソプロピルアミン(168 mg、1.30mmol)、HATU (138mg、0.352mmol)のジクロロメタン(7.2mL)溶液を、室温の下で2時間反応させた。反応はLCMSにて検出した。反応液は水(20mL)で急冷して反応を停止させ、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCで純化し、白色の固体の標題化合物(14.8 mg、10%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ ppm 113-10.06 (m、1 H)、7.57-7.55 (m、2 H)、7.33-7.32 (m、2 H)、7.12 (m、1 H)、7.08-7.02 (m、4 H)、6.58-6.55 (m、1 H)、6.25-6.17 (m、1 H)、5.64-5.56 (m、1 H)、5.42 (m、1 H)、4.80 (br、2 H)、4.57-4.51 (m、1 H)、4.25-4.23 (m、1 H)、3.91 (m、1 H)、3.56-3.53 (m、1 H)、3.51-3.42 (m、1 H)、3.13 (m、1 H)、2.81-2.78 (m、1 H)、2.36-2.17 (m、3 H)、1.94-1.91 (m、1 H)、1.70 (m、1 H).
LCMS:m/z 457(M+H+)
【０４９３】
【化２６８】
2018502159.tif 000270
【０４９４】
【化２６９】
2018502159.tif 000271
【０４９５】
【化２７０】
2018502159.tif 000272
【０４９６】
窒素ガスの保護の下、化合物29-1(360mg、1.08mmol)，29-1-1(192mg、1.08mmol)，炭酸セシウム(678mg、2.08mmol)のトルエン(20mL)溶液にPd2(dba)3 (99mg、108μmol) 及び Xanphos (52mg、108μmol)を加えた。反応液は80℃の下で18時間反応させた。水(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL×6)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル，10:1→1:1)で純化し、褐色の固体の標題化合物(180mg、23%)を得た。
1H NMR (CDCl3 400MHz)δ8.88 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.09 (br. s.、1H)、7.67 (d、J=8.8 Hz、2H)、7.49-7.42 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、7.33 (d、J=4.6 Hz、1H)、7.30 (d、J=8.2 Hz、2H)、7.10-7.03 (m、1H)、7.03-6.97 (m、4H)、6.70 (s、1H)、1.50 (s、9H).
【０４９７】
【化２７１】
2018502159.tif 000273
【０４９８】
化合物29-2(120mg、242mmol)の塩化水素酢酸エチル(2mL、4M)溶液を室温の下で1時間反応させた。反応液を濃縮して黄色の固体の標題化合物(96mg、100%)を得た。
【０４９９】
【化２７２】
2018502159.tif 000274
【０５００】
0℃の窒素ガスの保護の下で、化合物29-3(96mg、0.243mmol)とトリエチルアミン(73mg、0.73mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にアクリロイルクロリド(22mg、0.243mmol)を滴加し，反応液は室温で撹拌して3時間反応させた。水(5mL)を加え，ジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCで純化し、白色の固体の標題化合物(24mg、22%)を得た。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO):δ10.42 (s、1H)、9.76 (s、1H)、8.92 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.39 (br. s.、1H)、7.82 (d、J=8.8 Hz、2H)、7.62-7.46 (m、3H)、7.32 (t、J=8.0 Hz、2H)、7.05 (t、J=7.4 Hz、1H)、6.90 (dd、J=4.8、8.4 Hz、3H)、6.38 (dd、J=10.2、17.0 Hz、1H)、6.19 (dd、J=1.6、17.0 Hz、1H)、5.71-5.64 (m、1H)
【０５０１】
【化２７３】
2018502159.tif 000275
【０５０２】
【化２７４】
2018502159.tif 000276
【０５０３】
【化２７５】
2018502159.tif 000277
【０５０４】
0℃の下で、ＤＩＡＤ(20mg、0.086mmol)に含有トリフェニルホスフィン(23mg、0.086mmol)を含む無水ジクロロメタン(0.5mL)を加え、15分間撹拌した後、化合物32-1(25 mg、0.072 mmol)と(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン（29 mg、0.140 mmol)を加え、室温の下で、12時間撹拌した後、TLCが原料の反応完了を示した。反応液にH2O (10mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物を分取TLCプレート(石油エーテル／酢酸エチル=1:1)で純化し、白色の固体32-2(30 mg、86%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：533(M+1)
【０５０５】
【化２７６】
2018502159.tif 000278
【０５０６】
化合物32-2(25 mg、0.028 mmol)を飽和アンモニア−メタノール溶液に溶かし、65℃の下、オーバーナイトで撹拌し、反応完了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を分取TLCプレートで純化し、无色の油状液体32-3(20 mg、83%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：514(M+1)
【０５０７】
【化２７７】
2018502159.tif 000279
【０５０８】
化合物32-3(20 mg、0.039 mmol)を飽和の塩酸-メタノール溶液に溶かし、室温の下で撹拌して反応させた。反応完了して、溶液を濃縮し、粗生成物である黄色の油状の液体32-4(15 mg,86%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：414(M+1)
【０５０９】
【化２７８】
2018502159.tif 000280
【０５１０】
アクリル酸(9mg、0.067mmol)、HATU(25 mg、0.067mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(9mg、0.067mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かし、室温の下で10分間撹拌したのち、32-4(15mg、0.033mmol)を前記反応液に加え、継続して30分間撹拌した。TLCとLCMSが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(15mL)と水(15mL)を加え、ジクロロメタン（15mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取HPLCで分離し、白色の固体32-5(5mg,29%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.33 (s、1H)、8.22 (s、1H)、7.70 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.45 - 7.33 (m、2H)、7.17 (t、J=7.3 Hz、1H)、7.06 (dd、J=4.5、8.0 Hz、4H)、6.24 (d、J=17.1 Hz、1H)、5.84 - 5.67 (m、2H)、4.70 - 4.62 (m、1H)、4.59 - 4.49 (m、1H)、4.26 - 4.05 (m、2H)、2.03 - 1.85 (m、2H)、1.77 - 1.64 (m、1H)、1.47 - 1.35 (m、2H).
LCMS(ESI)m/z：468(M+1)
【０５１１】
【化２７９】
2018502159.tif 000281
【０５１２】
【化２８０】
2018502159.tif 000282
【０５１３】
【化２８１】
2018502159.tif 000283
【０５１４】
0℃の下で、ＤＩＡＤ(364mg、1.8mmol)を、トリフェニルホスフィンを含有する(472mg，1.8mmol)無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に加え、15分間撹拌した。その後、化合物33-1(500mg，1.5mmol)と化合物33-1-1(315mg、1.8mmol)を加え、室温の下で4時間撹拌して原料が消失し、反応液に水(40mL)を加え、酢酸エチルで３回抽出し(50mL)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取TLCプレート(石油エーテル／酢酸エチル=5:1)で純化し、白色の固体の化合物33-2(600mg、81%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：494(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.94 (br. s.、2H)、7.36 (t、J=7.6 Hz、2H)、7.19-7.00 (m、4H)、6.20 (br. s.、2H)、4.77 (br. s.、2H)、3.69 (br. s.、2H)、2.96-2.69 (m、3H)、1.54 (br. s.、3H)、1.46 (s、9H)
【０５１５】
【化２８２】
2018502159.tif 000284
【０５１６】
化合物33-2(600mg、1.22 mmol)をヒドラジン一水和物(85%、10 mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物である白色の固体の化合物33-3(400 mg、75%)を得た。LCMS: m/z、477(M+H)
【０５１７】
【化２８３】
2018502159.tif 000285
【０５１８】
化合物33-3(400 mg、0.839 mmol)を飽和の塩酸-酢酸エチル溶液（5mL）に溶かし、室温の下で撹拌して反応させた。TLCが反応完了を示し、反応液を濃縮して、白色の固体33-4 (360 mg、100%)を得た。LCMS(ESI)m/z：377(M+1)
【０５１９】
【化２８４】
2018502159.tif 000286
【０５２０】
アクリル酸(63mg、0.872mmol)，HATU(331 mg、0.872 mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(112 mg、0.872 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶かし、室温の下で10分間撹拌した。その後、化合物33-4 (300mg、0.727mmol)を前記反応液に加え、継続して1時間撹拌し、TLCとLCMSは反応完了を示し、減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50 mL)と水(60 mL)を加え、ジクロロメタン（50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取クロマトグラフィーで分離し、白色固体33-5(50 mg、16%)を得た。LCMS(ESI)m/z：431(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 11.60 - 10.62 (m、1H)、7.61 (dd、J=3.5、8.5 Hz、2H)、7.45 - 7.33 (m、2H)、7.22 - 6.96 (m、5H)、6.56 - 6.37 (m、1H)、6.27 - 6.00 (m、1H)、5.69 - 5.43 (m、1H)、5.41 - 5.27 (m、2H)、5.07 - 4.76 (m、2H)、3.97 (td、J=5.8、16.6 Hz、2H)、3.12 - 2.92 (m、3H) 
【０５２１】
【化２８５】
2018502159.tif 000287
【０５２２】
【化２８６】
2018502159.tif 000288
【０５２３】
【化２８７】
2018502159.tif 000289
【０５２４】
化合物34-1(4 g、29.38 mmol)、炭酸セシウム(5.56 g、68.14 mmol)及び34-1-1(19.15 g、58.78 mmol)を無水DMF(50mL)に溶かし、100℃の下、オーバーナイトで撹拌した。TLCが反応完了を示し、反応液を室温に冷却し、減圧して溶剤を蒸発させ、残留物に水（100 mL）を加え、酢酸エチル(100 mL)で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得た粗生成物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=5:1）で分離し、白色固体34-2(4.9 g、79%)を得た。LCMS(ESI)m/z：214(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm (d、J=4.2 Hz、1H)、8.01 (d、J=8.2 Hz、2H)、7.74 (t、J=7.7 Hz、1H)、7.20 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.09-7.02 (m、1H)、6.99 (d、J=8.4 Hz、1H)、2.59 (s、1H)
【０５２５】
【化２８８】
2018502159.tif 000290
【０５２６】
化合物34-2(4.9 g、22.98 mmol)を無水THF(50mL)に溶かし、0℃の下でNaH(1.65 g、68.94 mmol)を加え、窒素雰囲気下で1時間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(6.72 g、45.96 mmol)を加え、80℃で継続して1時間反応させ、反応完了して、水(50 mL)を加えて急冷して反応を停止させた。そして、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=1:1）で分離し、黄色の固体34-3(5 g、69%)を得た。LCMS(ESI)m/z：314(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 15.78-14.52 (m、2H)、8.22 (dd、J=1.5、4.9 Hz、1H)、8.09-7.96 (m、2H)、7.80-7.64 (m、1H)、7.24-7.14 (m、1H)、7.12- 6.95 (m、3H)、4.39 (q、J=7.2 Hz、2H)、1.46-1.35 (m、3H)
【０５２７】
【化２８９】
2018502159.tif 000291
【０５２８】
化合物34-3(5g、15.96mmol)と冰酢酸(10mL)をエタノール(20mL)に加え、0.5時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物(85%、4mL)を滴加し、継続して30分間反応させ、H2O（100mL）を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して微黄色の固体34-4(3.8g、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：310(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.27 - 8.17 (m、1H)、7.78-7.63 (m、3H)、7.20 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.07-7.00 (m、2H)、6.97 (d、J=8.0 Hz、1H)、4.42 (q、J=7.0 Hz、2H)、1.41 (t、J=7.3 Hz、3H)
【０５２９】
【化２９０】
2018502159.tif 000292
【０５３０】
化合物34-4(3.8g、12.29mmol)、N-ヨードこはく酸イミド(3.26 g、14.5 mmol)，ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(658mg、1.2mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶かし、90℃の下で5時間反応させた。反応完了後、水(50mL)を加えてから、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで分離し、黄色の固体34-5(4g、75%)を得た。LCMS(ESI)m/z：436(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.26 (d、J=3.5 Hz、1H)、7.82 - 7.69 (m、3H)、7.24 (d、J=9.0 Hz、2H)、7.10 - 7.03 (m、1H)、6.98 (d、J=8.0 Hz、1H)、4.47 (q、J=7.2 Hz、2H)、1.46 (t、J=7.0 Hz、3H) 
【０５３１】
【化２９１】
2018502159.tif 000293
【０５３２】
0℃の下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.785g、13.79mmol)をトリフェニルホスフィン(3.612g、13.79mmol)を含有する無水ジクロロメタン(50mL)溶液に加え、15分間撹拌した後、化合物34-5(4g、9.19mmol)と化合物(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン(2.22g、11.03mmol)を加え、40℃の下で12時間撹拌した後、原料は消失し、反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で純化し、白色の固体34-6(2g、35%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：619(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.236-8.226 (d、1H)、7.830-7.809 (d、2H)、7.707-7.689 (d、1H)、7.221-7.200 (d、2H)、7.040-7.024 (d、1H)、7.010-6.936 (t、1H)、6.202(s、2H),5.048 (s、1H)、4.489-4.436 (m、2H)、4.238 (s、1H)、3.323-3.284 (d、1H)、2.833-2.775 (t、1H)、2.183 (s、1H)、1.884 (s、1H)、1.646-1.616 (d、1H)、1.498-1.458 (t、12H).
【０５３３】
【化２９２】
2018502159.tif 000294
【０５３４】
化合物34-6(2g、3.23mmol)、亜鉛粉末(420mg、6.46mmol)、シアン化亜鉛(756mg、6.46mmol)を無水DMF(10mL)に懸濁させ、Pd(dppf)Cl2(211mg、0.323mmol)、Pd(dba)2(186mg、0.323mmol)を加えた後、100℃の窒素雰囲気下で14時間反応させた。反応液に水 (100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物は分取TLCで純化し、黄色の油状34-7(200mg、13.3 %)を得た。LCMS(ESI)m/z：335(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.28 - 8.16 (m、1H)、8.05 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.78 - 7.64 (m、1H)、7.26 - 7.20 (m、2H)、7.08 - 6.91 (m、2H)、5.29 - 5.09 (m、1H)、4.57 - 4.38 (m、2H)、3.46 - 3.29 (m、1H)、2.87 (t、J=12.0 Hz、1H)、2.30 - 2.10 (m、2H)、1.90 (br. s.、1H)、1.60 (br. s.、3H)、1.47 (d、J=6.5 Hz、12H)
【０５３５】
【化２９３】
2018502159.tif 000295
【０５３６】
化合物34-7(200mg、0.135mmol)をヒドラジン一水和物(85%、1mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物の白色の固体34-8(220mg、粗製物)を得た。
LCMS：m/z、504(M+H)
【０５３７】
【化２９４】
2018502159.tif 000296
【０５３８】
化合物34-8(220mg、0.436mmol)を飽和の塩酸-酢酸エチル溶液（2mL）に溶かし、室温の下で撹拌して反応させ、LCMSが反応完了を示した。反応液を濃縮し、白色の固体34-9 (200mg、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：404(M+1)
【０５３９】
【化２９５】
2018502159.tif 000297
【０５４０】
アクリル酸(66mg、0.909mmol),HATU(345mg、0.909 mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(544mg、1.818mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶かした。室温の下で10分間撹拌した後、化合物34-9 (200 mg、0.455 mmol)に前記反応液を加え、継続して0.5時間撹拌し、TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え、ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取クロマトグラフィーで分離し、白色の固体34-10 (35mg,17%)を得た。LCMS(ESI)m/z：458(M+1)
【０５４１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.38 (br. s.、1H)、8.33-8.06 (m、1H)、7.99-7.54 (m、3H)、7.31 (d、J=8.0 Hz、2H)、7.19-6.81 (m、2H)、6.73-6.54 (m、1H)、6.36-6.20 (m、1H)、5.78-5.59 (m、1H)、5.50 (br. s.、1H)、5.07- 4.79 (m、2H)、4.65-4.32 (m、1H)、 3.98 (br. s.、1H)、3.71-3.43 (m、1H)、2.84 (d、J=11.5 Hz、1H)、2.34 (br. s.、1H)、2.07 -1.92 (m、1H)、1.77 (br. s.、1H)、1.63 (br. s.、1H)
【０５４２】
【化２９６】
2018502159.tif 000298
【０５４３】
【化２９７】
2018502159.tif 000299
【０５４４】
【化２９８】
2018502159.tif 000300
【０５４５】
化合物35-1(5g、41.62mmol)、炭酸セシウム(27g、83.23mmol)及び化合物35-1-1(10g、83.23mmol)の無水DMF（100mL）混合物を100℃の下で、オーバーナイト撹拌した。TLCが反応完了を示した。反応液を室温まで冷却した後、減圧して溶剤を蒸発させ、残留物に水（200mL）を加え、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=5:1）で分離し、黄色の固体35-2(2g、27%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：177(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.92 (d、J=8.8 Hz、2H)、7.07 (d、J=8.8 Hz、2H)、3.87-3.66 (m、1H)、2.55 (s、3H)、0.89-0.66 (m、4H)
【０５４６】
【化２９９】
2018502159.tif 000301
【０５４７】
化合物35-2(2g、11.35mmol)を無水THF(20mL)に溶かし、0℃の下でNaH(410mg、17.02mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(3.32 g、22.70 mmol)を加え、その後室温で継続して1時間反応させた。反応が完了して水(50mL)を加え、急冷して反応を停止させた。その後、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1）で分離し、得到黄色油状35-3(2.2 g,70%)。LCMS(ESI)m/z：277(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 15.40 (br. s.、2H)、7.92 (d、J=9.0 Hz、2H)、7.06 (d、J=8.8 Hz、2H)、4.39 - 4.23 (m、2H)、3.84 - 3.60 (m、1H)、1.41 - 1.29 (m、3H)、0.86 - 0.63 (m、4H)
【０５４８】
【化３００】
2018502159.tif 000302
【０５４９】
化合物35-3(2.2 g、7.96 mmol)と氷酢酸(5 mL)をエタノール(20mL)に加え、0.5時間撹拌した。そして、ヒドラジン一水和物(85%、4 mL)を滴加し、継続して30分間反応させ、水（100mL）を加え、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体35-4(1.3g、60%)を得た。LCMS(ESI)m/z：273(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.67 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.12 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.05 (s、1H)、4.48 - 4.35 (m、2H)、3.85 - 3.71 (m、1H)、1.48 - 1.35 (m、3H)、0.89 - 0.61 (m、4H).
【０５５０】
【化３０１】
2018502159.tif 000303
【０５５１】
化合物35-4(1200mg、4.41mmol)，N-ヨードこはく酸イミド(992mg、4.41mmol)，ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(242mg、0.0441mmol)のアセトニトリル(10mL)混合物を90℃の下で1時間反応させた。反応が完了して水(50mL)を加えた。その後、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで分離して黄色の固体35-5(1.2g、69%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：399(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.66 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.15 (d、J=8.5 Hz、2H)、4.43 (q、J=7.0 Hz、2H)、3.85 - 3.69 (m、1H)、1.42 (t、J=7.0 Hz、3H)、0.85 - 0.74 (m、4H)
【０５５２】
【化３０２】
2018502159.tif 000304
【０５５３】
0℃の下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(750mg、3.72mmol)を、トリフェニルホスフィン(975 mg、3.72 mmol)を含有する無水トルエン(10mL)溶液に加え、15分間撹拌した後、化合物35-5(1200mg、3.1mmol)と(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン(748mg、3.72mmol)を加え、60℃の下で12時間撹拌した後、原料が消失し、反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で純化し、黄色の油状35-6(1100 mg、64%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：582(M+1)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.61 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.04 (d、J=8.6 Hz、2H)、5.03 - 4.85 (m、1H)、4.38 (q、J=7.2 Hz、2H)、4.00 (d、J=9.9 Hz、1H)、3.76 - 3.58 (m、1H)、3.25 (br. s.、1H)、2.72 (dt、J=2.6、12.7 Hz、1H)、2.10 (br. s.、2H)、1.88 - 1.70 (m、1H)、1.67 - 1.47 (m、2H)、1.46 - 1.27 (m、12H)、0.80 - 0.63 (m、4H)
【０５５４】
【化３０３】
2018502159.tif 000305
【０５５５】
化合物35-6(1100 mg、1.89mmol)，亜鉛粉末(247mg、3.78mmol)，シアン化亜鉛(444mg、3.78)，Pd(dppf)Cl2 (123 mg，0.189mol)，Pd(dba)2 (109 mg，0.189mol)の無水DMF(10mL)混合物を、100℃、窒素雰囲気下で14時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え，ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物は分取TLCで純化し、黄色の油状35-7(400mg,44%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：481(M+1)
【０５５６】
【化３０４】
2018502159.tif 000306
【０５５７】
化合物35-7(400 mg、0.832 mmol)をヒドラジン一水和物(85%、5 mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液にH2O(20mL)を加え、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物の白色固体35-8(400 mg、粗製物)を得た。
LCMS(ESI)m/z：467(M+1)
【０５５８】
【化３０５】
2018502159.tif 000307
【０５５９】
化合物35-8( 400 mg、0.857 mmol)を飽和塩酸-酢酸エチル溶液（8mL）に溶かし、室温の下で撹拌して反応させた。LCMSが反応完了を示した。反応液を濃縮して白色の固体35-9(400mg、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：367(M+1)
【０５６０】
【化３０６】
2018502159.tif 000308
【０５６１】
アクリル酸(143mg、1.99mmol)，HATU(756mg、1.99mmol)とN,N-エチルジイソプロピルアミン(516mg、1.99mmol)のジクロロメタン(10 mL)混合物を、室温の下で10分間撹拌した。その後、化合物35-9(400mg、0.993mmol)を前記反応液に加え、継続して0.5時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え，ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取クロマトグラフィーで分離し、白色の固体35-10(60mg,14%)を得た。LCMS(ESI)m/z：421(M+1)
【０５６２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.93 - 10.44 (m、1H)、7.59 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.20 (d、J=8.0 Hz、2H)、6.77 - 6.51 (m、1H)、6.37 - 6.14 (m、1H)、5.63 (br. s.、1H)、5.47 (br. s.、1H)、5.25 - 5.04 (m、2H)、5.09 - 4.94 (m、1H)、4.92 - 4.55 (m、1H)、4.38 - 3.96 (m、1H)、3.81 (br. s.、1H)、3.68 - 3.42 (m、1H)、2.96 - 2.68 (m、1H)、3.30 - 2.66 (m、1H)、2.39 - 2.28 (m、1H)、2.06 - 1.90 (m、1H)、1.63 (br. s.、1H)、1.03 - 0.53 (m、4H)
【０５６３】
【化３０７】
2018502159.tif 000309
【０５６４】
実施例34の合成方法は実施例31を参照した。
LCMS(ESI)m/z：488(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 11.41 - 10.46 (m、2H)、7.72 - 7.53 (m、2H)、7.49 - 7.31 (m、2H)、7.23 - 7.04 (m、4H)、6.83 - 6.65 (m、1H)、6.39 - 6.18 (m、1H)、5.22 (d、J=15.0 Hz、2H)、4.97 (d、J=3.7 Hz、2H)、4.12 - 3.82 (m、2H)、3.12 - 2.99 (m、3H)、2.89 (d、J=6.0 Hz、1H)、2.28 - 2.10 (m、5H)
【０５６５】
【化３０８】
2018502159.tif 000310
【０５６６】
【化３０９】
2018502159.tif 000311
【０５６７】
【化３１０】
2018502159.tif 000312
【０５６８】
0℃の下、ジエチル亜鉛(100mL、99.86mmol，1Mのn-ヘキサン)を無水のジクロロメタン(100mL)に加え、ジヨードメタン（4.2g、49.93mmol）とジクロロメタン(100mL)の混合溶液を加え、30分間経過後、化合物37-1（4.2g、49.93mmol）を前記反応液に加え、継続して3時間撹拌した。反応液は飽和塩化アンモニウムで急冷して反応を停止させ、有機相はジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、黄色の油状物37-2(2.5g、51%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 4.35 (t、J=6.6 Hz、1H)、2.21 - 1.97 (m、2H)、1.71 (d、J=14.1 Hz、3H)、1.38 - 1.20 (m、2H)、0.64 - 0.29 (m、2H)
【０５６９】
【化３１１】
2018502159.tif 000313
【０５７０】
0℃の下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(6175mg、30.57mmol)を、トリフェニルホスフィン（8020mg、30.57mmol)を含有する無水トルエン(30mL)溶液に加え、15分間撹拌した。そして、化合物37-2(2500mg、25.47mmol)とアセトアミノフェン(4160mg、30.57mmol)を加えた。60℃の下で12時間撹拌した後、原料が消失し、反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で純化し、黄色の油状物37-3(1700mg,31%)を得た。LCMS(ESI)m/z：217(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.90 (d、J=9.0 Hz、2H)、6.87 (d、J=8.5 Hz、2H)、4.54 - 4.36 (m、1H)、2.54 (s、3H)、2.42 - 2.29 (m、2H)、1.62 (s、2H)、1.33 - 1.14 (m、2H)、0.66 - 0.34 (m、2H)
【０５７１】
【化３１２】
2018502159.tif 000314
【０５７２】
化合物37-3(1.7g、7.86mmol)を無水THF(20 mL)に溶かし、0℃の下で水素化ナトリウム(628mg、15.72mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.3g、15.72mmol)を加え、室温で継続して1時間反応させて反応が完了した。水(50mL)を加え急冷して反応を停止させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1）で分離し、黄色の油状37-4(2g,80%)を得た。LCMS(ESI)m/z：317(M+1).
【０５７３】
【化３１３】
2018502159.tif 000315
【０５７４】
化合物37-4 (2g、6.32mmol)と氷酢酸(2mL)をエタノール(20mL)に加え、0.5時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物(1.2g、12.64mmol)を滴加し、継続して30分間反応させ、H2O（100mL）を加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して微黄色の固体37-5(1.3g、70%)を得た。LCMS(ESI)m/z：313(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.68 - 7.42 (m、2H)、6.97 (s、1H)、6.86 (d、J=8.4 Hz、2H)、4.47 - 4.26 (m、3H)、2.32 (dd、J=6.9、12.9 Hz、2H)、1.90 (dt、J=3.5、8.3 Hz、2H)、1.42 - 1.23 (m、5H)、0.54 - 0.25 (m、1H)、0.02 (q、J=4.0 Hz、1H)
【０５７５】
【化３１４】
2018502159.tif 000316
【０５７６】
化合物37-5(1200mg、4.41mmol)，N-ヨードこはく酸イミド(992mg、4.41mmol)，ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(24 mg、0.044 mmol)のアセトニトリル(10mL)混合物を、90℃の下で1時間反応させた。反応が完了して水(50mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し、白色の固体37-6(1.2g、69%)を得た。LCMS: m/z、439(M+H).
【０５７７】
【化３１５】
2018502159.tif 000317
【０５７８】
0℃の下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(830mg、4.11mmol)をトリフェニルホスフィン(823mg、4.11mmol)を含有する無水トルエン(30mL)溶液に加え、15分間撹拌した後，化合物37-6(1200mg、2.74mmol)と化合物(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン(823 mg、4.11 mmol)を加え、60℃の下で12時間撹拌した。その後、原料が消失し，反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル，6/1)で純化し、白色の固体37-7(1.2g，71%)を得た。LCMS(ESI)m/z：622 (M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.65 (d、J=8.5 Hz、2H)、6.91 (d、J=8.5 Hz、2H)、5.10 - 4.93 (m、1H)、4.45 (q、J=7.5 Hz、3H)、3.43 - 3.15 (m、1H)、2.86 - 2.70 (m、1H)、2.37 (dd、J=7.0、13.1 Hz、2H)、2.17 (br. s.、2H)、2.01 - 1.77 (m、3H)、1.62 (d、J=8.0 Hz、1H)、1.50 - 1.33 (m、14H)、0.54 - 0.38 (m、1H)、0.07 (d、J=5.0 Hz、1H)
【０５７９】
【化３１６】
2018502159.tif 000318
【０５８０】
化合物37-7(1100mg、1.77mmol)，亜鉛粉末(231mg、3.54mmol)，シアン化亜鉛(416mg、3.54mmol)，Pd(dppf)Cl2 (115mg、0.177mol)、Pd(dba)2 (102mg、0.177mol)の無水DMF(20mL)混合物を、100℃の窒素雰囲気下14時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化して黄色の油状37-8(600mg,65%)を得た。LCMS(ESI)m/z：521(M+1).
【０５８１】
【化３１７】
2018502159.tif 000319
【０５８２】
化合物37-8(600mg、1.15mmol)をヒドラジン一水和物(85%、5 mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え，ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して粗生成物である白色の固体37-9(700mg、粗製物)を得た。LCMS: m/z、507(M+H).
【０５８３】
【化３１８】
2018502159.tif 000320
【０５８４】
化合物37-9 (700 mg、1.38 mmol)を飽和塩酸-酢酸エチル溶液（10mL）に溶かし，室温の下で撹拌した反応させ，TLCが反応完了を示した。反応液を濃縮して白色の固体37-10(400mg、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：407(M+1).
【０５８５】
【化３１９】
2018502159.tif 000321
【０５８６】
アクリル酸(106 mg、1.48 mmol)，HATU(562 mg、1.48 mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(381mg、2.95mmol)のジクロロメタン(10mL)混合物を、室温の下で10分間撹拌した後、化合物37-10(400mg、0.984mmol)を前記反応液に加え、継続して0.5時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え、ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物を分取クロマトグラフィーでし、白色の固体37-11(60mg,13%)を得た。LCMS(ESI)m/z：461(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.34 - 9.98 (m、1H)、7.55 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.00 (d、J=8.5 Hz、2H)、6.75 - 6.54 (m、1H)、6.37 - 6.20 (m、1H)、5.81 - 5.60 (m、1H)、5.47 (br. s.、1H)、4.97 - 4.75 (m、2H)、4.70 - 4.55 (m、1H)、4.49 (quin、J=7.2 Hz、1H)、4.36 - 3.98 (m、1H)、3.68 - 3.43 (m、1H)、3.26 - 2.84 (m、1H)、2.52 - 2.17 (m、4H)、1.99 (d、J=8.5 Hz、3H)、1.76 (br. s.、1H)、1.47 - 1.35 (m、2H)、0.50 (d、J=5.5 Hz、1H)、0.09 (q、J=4.0 Hz、1H)
【０５８７】
【化３２０】
2018502159.tif 000322
【０５８８】
【化３２１】
2018502159.tif 000323
【０５８９】
【化３２２】
2018502159.tif 000324
【０５９０】
化合物38-1(300.00mg、1.55mmol)，炭酸セシウム(1.01 g、3.10 mmol)及び化合物38-1-1(162.04mg、1.86mmol)を無水1,4-ジオキサフェチルブチラート(5mL)に溶かし、室温の下で1時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物に水（50mL）を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2/1）で分離し、黄色の油状38-2(250mg，80.95%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.08 - 6.65 (m、1H)、6.15 - 5.69 (m、1H)、4.39 - 3.93 (m、2H)、3.89 - 3.30 (m、4H)、3.24 - 2.83 (m、2H)、2.77 - 2.10 (m、4H)、1.29 (d、J=7.1 Hz、2H)
【０５９１】
【化３２３】
2018502159.tif 000325
【０５９２】
化合物38-2(250.00mg、1.25mmol)のメタノール(4mL)溶液に水酸化ナトリウム（100mg、2.5mmol）を加えた後、室温で4時間撹拌した。反応が完了し、稀塩酸(2M、20mL)を加えてpHを6に調整した後、ジクロロメタン(50mL×4)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の粗生成物38-3(50mg、粗製物)を得た。
【０５９３】
【化３２４】
2018502159.tif 000326
【０５９４】
化合物38-3(15.00mg、87.62μmol)，HATU(28.34mg、74.54μmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(9.63mg、74.54μmol)のジクロロメタン(2mL)混合物を、室温の下で30分間撹拌した後、化合物28-6(30.00 mg、74.54μmol)を前記反応液に加え、継続して2時間撹拌した。TLCが反応完了を示し、減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え、ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取クロマトグラフィーで分離し、白色の固体38-4(10.00mg、24.15%)を得た。LCMS(ESI)m/z：556(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.29 (br. s.、1H)、7.63 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.48-7.33 (m、2H)、7.24-7.02 (m、5H)、6.84 (br. s.、1H)、6.50 (d、J=14.6 Hz、1H)、5.57-5.44 (m、1H)、4.95-4.77 (m、2H)、4.63-4.47 (m、1H)、4.28 (d、J=13.7 Hz、1H)、3.99 (br. s.、1H)、3.71 (d、J=18.5 Hz、4H)、3.52-3.40 (m、1H)、3.22-3.06 (m、2H)、2.87 (br. s.、1H)、2.46 (d、J=19.2 Hz、4H)、2.33 (br. s.、1H)、2.00 (d、J=13.9 Hz、1H)
【０５９５】
【化３２５】
2018502159.tif 000327
【０５９６】
【化３２６】
2018502159.tif 000328
【０５９７】
【化３２７】
2018502159.tif 000329
【０５９８】
0℃の下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(169.85mg、839.99μmol)を、トリフェニルホスフィン(220.32 mg、839.99 μmol)を含有する無水トルエン(5mL)溶液に加え、15分間撹拌した後、化合物33-1(200.00mg、599.99μmol)と化合物39-1-1(144.91mg、719.99μmol)を加えた。60℃の下で12時間撹拌した後、原料が消失し，反応液に水(100mL)を加え，酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で純化し、白色の固体39-2(200.00mg、64.53%)を得た。LCMS(ESI)m/z：517(M+1).
【０５９９】
【化３２８】
2018502159.tif 000330
【０６００】
化合物39-2(200.00mg、387.15μmol)をヒドラジン一水和物(85%、5mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液にH2O(20mL)を加え、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮し粗生成物の白色の固体39-3 (200.00mg、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：503(M+1).
【０６０１】
【化３２９】
2018502159.tif 000331
【０６０２】
化合物39-3(200.00mg、397.96μmol)を飽和塩酸-酢酸エチル溶液(5mL)に溶かし，室温の下で1時間撹拌して反応させ，TLCが反応完了を示した。反応液を濃縮して、白色の固体39-4(180.00mg、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：403(M+1).
【０６０３】
【化３３０】
2018502159.tif 000332
【０６０４】
アクリル酸(48.34mg、670.89μmol)，HATU(255.09mg、670.89μmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(231.22 mg、1.79 mmol)のジクロロメタン(5mL)混合物を、室温の下で10分間撹拌した後、化合物39-4(180.00mg、447.26μmol)を前記反応液に加え、継続して2時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え、ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物を分取クロマトグラフィーで分離して白色の固体39-5(60.00mg、29.39%)を得た。LCMS(ESI)m/z：457(M+1).
【０６０５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.11 - 9.89 (m、1H)、7.64 (dd、J=2.9、8.6 Hz、2H)、7.46 - 7.32 (m、2H)、7.24 - 7.05 (m、5H)、6.64 (dd、J=10.4、16.5 Hz、1H)、6.51 - 6.36 (m、1H)、6.36 - 6.25 (m、1H)、5.70 - 5.53 (m、1H)、5.09 - 4.91 (m、1H)、4.84 (dd、J=6.3、13.3 Hz、1H)、4.78 - 4.56 (m、3H)、3.80 - 3.60 (m、2H)、2.04 - 1.87 (m、3H)
【０６０６】
【化３３１】
2018502159.tif 000333
【０６０７】
実施例38の合成方法は実施例37を参照した。LCMS(ESI)m/z：457(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 9.55-9.24 (m、1H)、7.66-7.58 (m、2H)、7.48 -7.35 (m、2H)、7.22-7.06 (m、5H)、6.62 (dd、J=10.4、16.5 Hz、1H)、6.47 -6.37 (m、1H)、6.36-6.26 (m、1H)、5.68-5.55 (m、1H)、4.98 (br. s.、1H)、4.89-4.78 (m、1H)、4.77-4.68 (m、1H)、4.44 (br. s.、2H)、3.78-3.60 (m、2H)、2.04-1.88 (m、3H)
【０６０８】
【化３３２】
2018502159.tif 000334
【０６０９】
【化３３３】
2018502159.tif 000335
【０６１０】
【化３３４】
2018502159.tif 000336
【０６１１】
0℃の下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.25g、16.09mmol)を、トリフェニルホスフィン(4.22 g、16.09 mmol)を含有する無水ジクロロメタン( 50mL)溶液に加え、15分間撹拌した後、化合物34-5(5.00g、11.49mmol)と化合物41-5-1(2.97g、13.79mmol)を加えた。40℃の下で12時間撹拌した後、原料が消失した。反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で純化して白色の固体41-6(7.00g,96.32%)を得た。LCMS(ESI)m/z：633(M+1).
【０６１２】
【化３３５】
2018502159.tif 000337
【０６１３】
化合物41-6(2.40g、3.79mmol)，亜鉛粉末(496.25mg、7.59mmol)，シアン化亜鉛(890.04 mg、7.58mmol)を無水DMF(10mL)に懸濁させた後、Pd(dppf)Cl2 (221.85mg、303.20 mol)，Pd(dba)2 (174.34mg、303.20μmol)を加えた。そして、100℃、窒素雰囲気下で14時間反応させた。反応液に水(100mL)を加え，ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で分離し、黄色の油状41-7(1.70g、84.38%)を得た。LCMS(ESI)m/z：532(M+1).
【０６１４】
【化３３６】
2018502159.tif 000338
【０６１５】
化合物41-7(1.70g、3.20mmol)をヒドラジン一水和物(85%、10mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液にH2O(50mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し粗生成物である白色の固体41-8(1.50g、粗製物)を得た。 LCMS(ESI)m/z：518(M+1).
【０６１６】
【化３３７】
2018502159.tif 000339
【０６１７】
化合物41-8(1.70 g、3.28 mmol)を飽和塩酸-酢酸エチル溶液(30mL)に溶かし，室温の下で撹拌して反応させた。LCMSが反応完了を示した。反応液を濃縮して白色の固体41-9(1.70 g、粗生成物)を得た。LCMS(ESI)m/z：418(M+1).
【０６１８】
【化３３８】
2018502159.tif 000340
【０６１９】
アクリル酸(60.63mg、479.09μmol)，HATU(275mg、0.718mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(123.83mg、958.18μmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶かし、室温の下で10分間撹拌した後、化合物41-9(200.00mg、479.09μmol)を前記反応液に加え、継続して0.5時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え，ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物を分取クロマトグラフィーで分離し、白色の固体41-10(15.00mg、6.17%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.01 (br. s.、1H)、8.36 - 8.12 (m、1H)、7.85 - 7.57 (m、3H)、7.31 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.12 - 7.04 (m、1H)、7.04 - 6.97 (m、1H)、6.63 - 6.51 (m、1H)、6.26 (d、J=16.3 Hz、1H)、5.89 (d、J=9.7 Hz、1H)、5.57 (br. s.、1H)、5.23 (br. s.、1H)、4.85 (br. s.、1H)、3.72 (br. s.、1H)、2.49 - 2.34 (m、2H)、2.04 (d、J=13.0 Hz、4H)、1.78 (t、J=13.2 Hz、2H).
LCMS(ESI)m/z：473(M+1).
【０６２０】
【化３３９】
2018502159.tif 000341
【０６２１】
実施例40の合成方法は実施例39を参照した。LCMS(ESI)m/z：556(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 9.95 - 9.63 (m、1H)、8.33 - 8.03 (m、1H)、7.72 (d、J=8.6 Hz、3H)、7.31 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.16 - 6.97 (m、2H)、6.96 - 6.75 (m、2H)、6.12 (d、J=15.7 Hz、1H)、5.18 (br. s.、1H)、4.44 (br. s.、3H)、3.77 (d、J=4.2 Hz、3H)、3.22 (d、J=6.0 Hz、2H)、2.59 (br. s.、3H)、2.50 - 2.35 (m、2H)、2.11 - 1.91 (m、3H)、1.79 (t、J=13.5 Hz、3H)
【０６２２】
【化３４０】
2018502159.tif 000342
【０６２３】
【化３４１】
2018502159.tif 000343
【０６２４】
【化３４２】
2018502159.tif 000344
【０６２５】
0℃の下で，ジアゼンジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.03g、4.47mmol)を、トリフェニルホスフィン(1.17g、4.47mmol)を含有する無水トルエン(30mL)溶液に加え、15分間撹拌した後、化合物37-6(1.40g，3.19mmol)と化合物41-5-1(894.05mg、4.15mmol)を加え、60℃の下で12時間撹拌した後、原料が消失した。反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル=10/1)で純化し、白色の固体43-7(2.00g，89.77%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：636(M+1).
【０６２６】
【化３４３】
2018502159.tif 000345
【０６２７】
化合物43-7(2.00g、3.15mmol)，亜鉛粉末(411.56mg、6.29mmol)，シアン化亜鉛(1.30 g、11.07mmol)，Pd(dppf)Cl2 (184.21mg、251.76μmol)，Pd(dba)2(230.76mg、252.00μmol)の無水DMF(20mL)混合物を、在100℃、窒素雰囲気下で14時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、黄色の油状43-8(1.30g、77.19%)を得た。LCMS(ESI)m/z：535(M+1).
【０６２８】
【化３４４】
2018502159.tif 000346
【０６２９】
化合物43-8(1.20g、2.24mmol)をヒドラジン一水和物(85%、10mL)に加え、120℃で1時間撹拌した。反応液にH2O(20mL)を加え、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物である白色の固体43-9(1.10g、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：521(M+1).
【０６３０】
【化３４５】
2018502159.tif 000347
【０６３１】
化合物43-9(1.10g、2.11mmol)を飽和塩酸-酢酸エチル溶液（10mL）に溶かし、室温の下で撹拌して反応させた。TLCが反応完了を示した。反応液を濃縮して白色の固体43-10(800.00mg、90.16%)を得た。LCMS(ESI)m/z：421(M+1).
【０６３２】
【化３４６】
2018502159.tif 000348
【０６３３】
アクリル酸(82.25mg、1.14mmol)，HATU(542.53mg、1.43mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(368.81mg、2.85mmol)のジクロロメタン(8mL)混合物を室温の下で10分間撹拌した後、化合物43-10(400.00mg、951.23μmol)を前記反応液に加え、継続して0.5時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。減圧して溶剤を蒸発させ、残留物にジクロロメタン(50mL)と水(50mL)を加え、ジクロロメタン（50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物は分取クロマトグラフィーで分離し、白色の固体43-11(60mg,13%)を得た。LCMS(ESI)m/z：475(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.60 - 7.48 (m、2H)、7.04 - 6.95 (m、1H)、6.33 (d、J=1.5 Hz、1H)、6.30 - 6.18 (m、1H)、5.63 (dd、J=1.5、10.1 Hz、1H)、5.23 (t、J=11.0 Hz、1H)、4.49 (s、1H)、4.43 - 4.35 (m、1H)、3.39 - 3.24 (m、1H)、2.53 - 2.32 (m、4H)、1.99 (d、J=12.3 Hz、3H)、1.87 - 1.75 (m、1H)、1.67 (br. s.、1H)、1.51 - 1.35 (m、3H)、1.01 (t、J=7.3 Hz、2H)、0.56 - 0.44 (m、1H)、0.14 - 0.02 (m、1H)
【０６３４】
【化３４７】
2018502159.tif 000349
【０６３５】
実施例42の合成方法は実施例25を参照した。LCMS(ESI)m/z：478(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 8.12 (s、1H)、7.44-7.40 (m、1H)、7.32-7.30 (m、1H)、7.08-7.04 (m、2H)、6.98-6.85 (m、1H)、6.55-6.51 (m、1H)、6.28-6.24 (d、1H、J=16.8 Hz)、5.74-5.65 (m、2H)、4.17 (m、1H)、3.92-3.83 (m、1H)、3.66-3.60 (m、1H)、3.36-3.26 (m、2H)、2.00 (m、1H)、1.63 (m、3H).
【０６３６】
【化３４８】
2018502159.tif 000350
【０６３７】
【化３４９】
2018502159.tif 000351
【０６３８】
【化３５０】
2018502159.tif 000352
【０６３９】
化合物45-1(10g、53.5mmol)とTEA(6.5g、64.2mmol)のDCM(100mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(7.35 g、64.2 mmol)を滴加した。そして、室温で1時間反応させた。反応液に水(80mL)を加え、DCM(100mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し无色の油状45-2-1(13.86g、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 5.27 (s、1H)、3.72-3.57 (m、3H)、3.49 (s、1H)、3.05 (s、3H)、2.29 (s、1H)、2.15 (s、1H)、1.47 (s、9H).
【０６４０】
【化３５１】
2018502159.tif 000353
【０６４１】
化合物20-4(7g、22.6mmol)と化合物45-2-1(12g、45.3mmol)のDMF(70 mL)溶液にDBU(6.9g、45.3mmol)を加えた後、120℃で12時間撹拌し、反応液を濃縮し、得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、无色の油状45-3(10.41g、96%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：478(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 7.79-7.768 (d、2H)、7.38-7.34 (t、2H)、7.1427.11 (t、2H)、7.05-7.03 (d、4H)、4.39-4.37 (d、2H)、3.86-3.7 (m、3H)、3.582-3.54 (m、1H)、3.41 (s、1H)、2.59-2.53 (m、1H)、2.37-2.32 (m、1H)、1.48 (s、9H)、1.44-1.40 (t、3H).
【０６４２】
【化３５２】
2018502159.tif 000354
【０６４３】
化合物45-3(9.4g、19.71mmol)，N-ヨードこはく酸イミド(8.9g、39.42mmol)，ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(1.6g、2.9mmol)のアセトニトリル(200mL)混合物を90℃の下で2.5時間反応させた。反応が完了して水(100mL)を加えた後、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで分離し、白色の固体45-4(7.6g、64%)を得た。LCMS(ESI)m/z：604(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ ppm 7.77-7.75 (d、2H)、7.39-7.35 (t、2H)、7.14-7.09 (t、1H)、7.07-7.05 (t、4H)、4.48-4.46 (d、2H)、3.83-3.41 (m、5H)、2.57-2.56 (d、1H)、2.36-2.30 (m、1H)、1.48-1.46 (d、12H).
【０６４４】
【化３５３】
2018502159.tif 000355
【０６４５】
化合物45-4(1.1g、1.82mmol)，亜鉛粉末(237 mg、3.65 mmol)，シアン化亜鉛(427mg、3.65mmol)，Pd(dppf)Cl2 (132mg、0.18mmol)，Pd2(dba)3(164mg、0.18mmol)のDMF (10 mL)混合物を、窒素雰囲気下、105℃で12時間撹拌した。反応が完了した。反応液に水を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合併し，干燥濾過して濃縮した粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで分離し、黄色の油状45-5(0.4g、44%)を得た。LCMS(ESI)m/z：503(M+1).
【０６４６】
【化３５４】
2018502159.tif 000356
【０６４７】
化合物45-5(170.7mg、0.34mmol)をヒドラジン一水和物(85%、2.60mL)で1.5時間回流させ、反応が完了した。反応液に水(20mL)を加え、DCM(20mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の油状粗生成物45-6(166 mg、粗製物)を得た。LCMS(ESI)m/z：489(M+1).
【０６４８】
【化３５５】
2018502159.tif 000357
【０６４９】
化合物45-6(280mg、0.57mmol)を飽和塩酸-酢酸エチル(3mL)の中で、室温の下で撹拌した。TLCが反応完了を示した。反応液を濃縮して黄色の固体45-7 (189.7mg、78%)を得た。LCMS(ESI)m/z：389(M+1).
【０６５０】
【化３５６】
2018502159.tif 000358
【０６５１】
化合物45-7(189.7mg、0.45mmol)，アクリル酸(35.6mg、0.495mmol)，N,N-エチルジイソプロピルアミン(232.2mg、1.18mmol)，HATU(191mg、0.495mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液を室温の下で12時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得，分取クロマトグラフィーで分離し、白色の固体45-8(18mg、10%)を得た。LCMS(ESI)m/z：443 (M+1).
【０６５２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.47-10.27 (m、1H)、7.71-7.54 (m、2H)、7.50-7.35 (m、2H)、7.25-7.18 (m、1H)、7.18-7.06 (m、3H)、6.63-6.39 (m、2H)、6.35-6.23 (m、1H)、5.78-5.65 (m、1H)、5.08-4.76 (m、2H)、4.28-3.96 (m、3H)、3.87-3.72 (m、1H)、2.77-2.42 (m、2H).
【０６５３】
【化３５７】
2018502159.tif 000359
【０６５４】
実施例44の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：476(M+1).
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 10.67-10.28 (m、1H)、8.07 (d、J=3.1 Hz、1H)、7.72 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.57-7.40 (m、1H)、7.29 (s、2H)、7.02 (dd、J=3.4、8.9 Hz、1H)、6.72-6.53 (m、1H)、6.37-6.17 (m、1H)、5.76- 5.60 (m、1H)、5.58 - 5.40 (m、1H)、5.05 (br. s.、2H)、4.86 -4.59 (m、1H)、4.32-3.92 (m、1H)、3.67 - 3.40 (m、1H)、3.33 -2.87 (m、1H)、2.49 - 2.18 (m、2H)、2.01 (d、J=13.7 Hz、1H)、1.77 (br. s.、1H)
【０６５５】
【化３５８】
2018502159.tif 000360
【０６５６】
実施例45の合成方法は実施例28を参照した。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ ppm 9.29 (br. s.、1H)、7.62 (t、J=8.4 Hz、2H)、7.42 - 7.35 (m、2H)、7.20 - 7.05 (m、5H)、5.61 - 5.41 (m、1H)、4.79 - 4.48 (m、2H)、4.46 - 4.26 (m、3H)、3.88 (dd、J=9.5、13.0 Hz、1H)、3.58 - 3.41 (m、1H)、3.29 - 2.94 (m、2H)、2.38 - 2.16 (m、2H)、2.02 (s、2H)、1.90 (s、1H). LCMS(ESI)m/z：469(M+1).
【０６５７】
【化３５９】
2018502159.tif 000361
【０６５８】
【化３６０】
2018502159.tif 000362
【０６５９】
【化３６１】
2018502159.tif 000363
【０６６０】
0℃、窒素ガスの保護の下で、化合物33-1（150mg，0.45mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液にトリフェニルホスフィン（142mg，0.54mmol）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（70mg、0.54mmol）を加え、5分間撹拌した後、前記混合物に48-1-1（95mg，0.45mmol）を緩慢に加えた。15℃で14時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾過液に水（5mL）を加え、水相は酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物はTLCプレート（石油エーテル/酢酸エチル=3/1）で純化し、標題化合物48-2（黄色の油状体，180mg，収率：76％）を得た。LCMS(ESI)m/z：529(M+1).
【０６６１】
【化３６２】
2018502159.tif 000364
【０６６２】
化合物48-2（180 mg，0.34mmol）をヒドラジン一水和物（85%、2mL）に加え、100℃に加熱して6時間撹拌した。混合液を蒸発させ、水（5mL）に加え、酢酸エチル（5mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物48-3（黄色の油状物，120mg，収率：69％）を得た。これを更なる純化を必要とせず、つぎのステップに直接用いることができる。
LCMS(ESI)m/z：515(M+1)
【０６６３】
【化３６３】
2018502159.tif 000365
【０６６４】
化合物48-3（80mg，0.16mmol）を10%の塩酸（8mL）溶液に加え、25℃の下で8時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示した。混合液を蒸発乾燥させ、水（10mL）に入れ、酢酸エチル（10mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物（白色の固体，45mg，70%）を提供し、更なる純化を必要とせず、つぎのステップに直接用いることができる。
LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1)
【０６６５】
【化３６４】
2018502159.tif 000366
【０６６６】
0℃窒素ガスの保護の下で、HATU（28.9mg，0.12mmol）とエチルジイソプロピルアミン（31mg，0.24mmol）のジクロロメタン（5mL）混合物にアクリル酸（8.6mg、0.12mmol）を加え、0℃の下で10分間撹拌した後、前記混合物に化合物48-4（50mg、0.12mmol）を加え、前記混合物を25℃の下で12時間撹拌した。混合液を水（20mL）に加え、ジクロロメタン（5mL×3）で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ，残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、粗生成物である標題化合物を得、粗生成物は分取HPLCで純化し、標題化合物48-5（黄色の固体，15mg，収率：27％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 9.62 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.2, 17.5 Hz, 5H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 5.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=13.9 Hz, 2H), 4.31 - 4.06 (m, 4H), 2.95 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1).
【０６６７】
【化３６５】
2018502159.tif 000367
【０６６８】
【化３６６】
2018502159.tif 000368
【０６６９】
【化３６７】
2018502159.tif 000369
【０６７０】
化合物49-1（600mg，3mmol）をヒドラジン一水和物（85%、30mL）に加え、100℃に加熱して12時間撹拌した。反応が完了した後、反応液に水（50mL）とジクロロメタン（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物49-2（白色の固体，400 mg，収率：96％）を得た。LCMS(ESI)m/z： 199(M+2)
【０６７１】
【化３６８】
2018502159.tif 000370
【０６７２】
酸素雰囲気下で化合物49-2（400 mg，2mmol）、49-2-1（448mg，4mmol）及び酢酸銅（724 mg，4mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液にピリジン（640mg，8mmol）を加え、前記混合液は15℃で12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（50mL）を加え、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物である標題化合物を得、分取HPLCで純化し、標題化合物49-3（白色の固体，100mg，収率：96％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 8.14 (s、1H)、7.95 (d、J=1.32 Hz、1H)、7.69 (d、J=7.94 Hz、2H)、7.63 (d、J=9.04 Hz、1H)、7.59-7.47 (m、3H)、7.43-7.35 (m、1H).LCMS(ESI)m/z：273(M+1).
【０６７３】
【化３６９】
2018502159.tif 000371
【０６７４】
化合物49-3（3 g，11mmol）のジオキサフェチルブチラート（40mL）溶液に49-3-1（5.6g，15.4mmol），Ph(PPh3)2Cl2(400mg,0.55mmol)を加えた。前記混合液を120℃で12時間撹拌した。混合液に10%の塩酸（50mL）溶液を加え、20℃の下で1時間撹拌した。酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、水（50mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物49-4（白色の固体，1.8 g，収率：70％）を得た。LCMS(ESI)m/z：237(M+1).
【０６７５】
【化３７０】
2018502159.tif 000372
【０６７６】
化合物49-4（1.8g，7.6mmol）のトルエン（30mL）溶液に水素化ナトリウム（0.37g、9.15mmol）を加えた。20℃で10分間撹拌した後、混合液にシュウ酸ジエチル（2.2g，15.2mmol）を加え、80℃の下で15分間撹拌した。酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、水（50 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物49-5（黄色の固体，2.2 g，収率：86％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 8.56 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.09 (dd、J=1.00、9.03 Hz、1H)、7.81 (d、J=9.03 Hz、1H)、7.73 (d、J=8.03 Hz、2H)、7.59 (t、J=7.78 Hz、2H)、7.49-7.39 (m、1H)、7.19 (s、1H)、4.43 (q、J=7.19 Hz、2H)、1.44 (t、J=7.28 Hz、3H).LCMS(ESI)m/z：337(M+1).
【０６７７】
【化３７１】
2018502159.tif 000373
【０６７８】
化合物49-5（2g，5.96mmol）のエタノール（50mL）溶液を氷酢酸（10mL）に加え、20℃で0.5時間撹拌した後、前記混合液にヒドラジン一水和物（85%、3g，29.8mmol）を加え、20℃で継続して1時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）を加え、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物49-6（黄色固体，1.9 g，収率：96％）を提供した。
【０６７９】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 8.24 (s、1H)、8.19 (s、1H)、7.92-7.85 (m、1H)、7.83-7.77 (m、1H)、7.74 (d、J=7.50 Hz、2H)、7.56 (t、J=7.83 Hz、2H)、7.43-7.35 (m、1H)、7.17 (s、1H)、4.43 (q、J=7.06 Hz、2H)、1.43 (t、J=7.17 Hz、3H).LCMS(ESI)m/z： 333(M+1).
【０６８０】
【化３７２】
2018502159.tif 000374
【０６８１】
化合物49-6（2.1g，6.25mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液にN-ヨードこはく酸イミド（1.4g，6.25mmol）とヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（0.34 g，0.63mmol）を加え、80℃の下で1時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（100mL）を加え、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物49-7（黄色の固体，2.8g，収率：98％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：459(M+1).
【０６８２】
【化３７３】
2018502159.tif 000375
【０６８３】
窒素ガスの保護の下で、化合物49-7（2.8g，6.1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液にシアン化銅(I)（1.1g，12.2mmol）とPd(dppf)Cl2(438mg、0.6mmol)を加え、在120℃下撹拌した12時間。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液を室温に冷却すると同時に水（50mL）を加え、酢酸エチル（10mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物である標題化合物49-8（黒色の油状物，600mg，収率：27.5％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
【０６８４】
【化３７４】
2018502159.tif 000376
【０６８５】
0℃窒素ガスの保護の下で、テトラヒドロフラン（10mL）溶液にトリフェニルホスフィン（890mg，3.4mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（445mg，3.4mmol）を加え、30分間撹拌した後，前記混合物に化合物49-8（600mg，1.7mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を滴加した。30分間撹拌した後、前記混合液に化合物(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン（512 mg，2.55mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を滴加し，この時、混合液を25℃に昇温させ、12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を滴加し，酢酸エチル（20mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物49-9（白色固体，500 mg，収率：56％）を提供した。LCMS(ESI)m/z： 485(M+1-56).
【０６８６】
【化３７５】
2018502159.tif 000377
【０６８７】
化合物49-9（500 mg，0.9mmol）をヒドラジン一水和物（85%、10mL）に加え、100℃に加熱して12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（50mL）とジクロロメタン（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物49-10（白色の固体，450 mg，収率：88％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：527(M+1)
【０６８８】
【化３７６】
2018502159.tif 000378
【０６８９】
化合物49-10（450mg、0.85mmol）を10%の塩酸（2mL）溶液に加え、25℃の下で8時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。混合液を蒸発で乾燥させ水（2mL）に入れた。酢酸エチル（3mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物49-11（白色の固体，280 mg，収率：77％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：427(M+1).
【０６９０】
【化３７７】
2018502159.tif 000379
【０６９１】
窒素ガスの保護の下で、HATU（44.58 mg，0.12mmol）とエチルジイソプロピルアミン（30.3 mg，0.24mmol）のジクロロメタン（5mL）混合物にアクリル酸（8.45 mg，0.12mmol）を加えた。20℃の下で10分間撹拌した後、前記混合物に化合物49-11（50mg、0.12mmol）を加えた。前記混合物を25℃の下で12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液を水（5mL）に加え、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し粗生成物である標題化合物を得、粗生成物を分取HPLCで純化し標題化合物49-12（黄色の固体，32 mg，収率：56.8％）を得た。
【０６９２】
1H NMR (400MHz、MeOD) δ ppm 7.45 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.40 - 7.23 (m、2H)、7.15 (t、J=7.5 Hz、1H)、7.09 (dd、J=8.3、12.0 Hz、4H)、6.84 - 6.69 (m、1H)、6.14 (t、J=16.3 Hz、1H)、5.73-5.63 (d、J=10.8 Hz、1H)、5.50 (dd、J=4.0、9.2 Hz、1H)、4.63 - 4.52 (m、1H)、4.34 - 4.23 (m、1H)、4.09 - 3.98 (m、1H)、3.77 - 3.66 (m、1H)、2.99 (d、J=17.6 Hz、1H)、2.80 (s、1H)、2.40 (d、J=10.0 Hz、1H)、2.27 (d、J=4.9 Hz、2H)、2.12 - 2.03 (m、1H)、1.69 (br. s.、1H).
LCMS(ESI)m/z：481(M+1).
【０６９３】
【化３７８】
2018502159.tif 000380
【０６９４】
【化３７９】
2018502159.tif 000381
【０６９５】
【化３８０】
2018502159.tif 000382
【０６９６】
0℃の下、化合物50-1（2g、13.6mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液に数回分けて水素化アルミニウムリチウム粉末（500mg、13.6mmol）を緩慢に加え、混合液は80℃で12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水酸化ナトリウム溶液（25mL，1N）を加え、2時間撹拌した後濾過し、濾過液は酢酸エチル（25mL×5）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物50-2（黄色の固体，0.75g，収率：56.8％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：119(M+1).
【０６９７】
【化３８１】
2018502159.tif 000383
【０６９８】
酸素ガスの保護下で、化合物50-2（750mg、6.4mmol）と化合物50-2-1（1050mg、6.4mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に酢酸銅（2300 mg、12.8mmol）とピリジン（5mL）を加え、混合液は80℃で12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（40mL）を加え、酢酸エチル（25mL×3）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物50-3（茶褐色の油状，400mg，収率：37.5％）を提供した。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO6) δ ppm 8.14 (s、1H)、7.95 (d、J=1.32 Hz、1H)、7.69 (d、J=7.94 Hz、2H)、7.63 (d、J=9.04 Hz、1H)、7.59-7.47 (m、3H)、7.43-7.35 (m、1H).LCMS(ESI)m/z：237(M+1).
【０６９９】
【化３８２】
2018502159.tif 000384
【０７００】
化合物50-3（400mg、1.7mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、3.4mmol）を加え、20℃で10分間撹拌した。混合液にシュウ酸ジエチル（250mg、1.7mmol）を加え、70℃の下で2時間撹拌した。TCLプレートが原料の反応が完全になったことを示した。水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL×4）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物50-4（黄色の固体，280mg，収率：49％）を得た。
【０７０１】
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.36 (s、1H)、8.24 (s、1H)、8.09 (dd、J=1.00、9.03 Hz、1H)、7.81 (d、J=9.03 Hz、1H)、7.73 (d、J=8.03 Hz、2H)、7.59 (t、J=7.78 Hz、2H)、7.49-7.39 (m、1H)、7.19 (s、1H)、4.43 (q、J=7.19 Hz、2H)、1.44 (t、J=7.28 Hz、3H).LCMS(ESI)m/z：337(M+1).
【０７０２】
【化３８３】
2018502159.tif 000385
【０７０３】
化合物50-4（25mg、0.07mmol）にヒドラジン一水和物（85%,11mg、0.35mmol）を加え、90℃で5時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物50-5（黄色の固体，10mg，収率：40％）を提供した。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 8.11 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.91-7.84 (m、1H)、7.83-7.77 (m、1H)、7.74 (d、J=7.50 Hz、2H)、7.56 (t、J=7.83 Hz、2H)、7.43-7.35 (m、1H)、7.17 (s、1H)、4.43 (q、J=7.06 Hz、2H)、1.43 (t、J=7.17 Hz、3H).LCMS(ESI)m/z： 333(M+1).
【０７０４】
【化３８４】
2018502159.tif 000386
【０７０５】
化合物50-5（100 mg、0.3mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液にN-ヨードこはく酸イミド（68 mg、1.4mmol）とヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（17mg、0.3mmol）を加え、90℃の下で12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（10mL）を加え、酢酸エチル（10mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物50-6（黄色の固体，60mg，収率：43.5％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：459(M+1).
【０７０６】
【化３８５】
2018502159.tif 000387
【０７０７】
窒素ガスの保護の下で、化合物50-6（300mg、0.7mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液にシアン化銅(I)（180mg、2.1mmol）とPd(dppf)Cl2(40mg、0.07mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液を室温に冷却すると同時に水（50mL）を加え、酢酸エチル（5mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物50-7（黄色，60 mg，収率：37.5％）を得た。LCMS(ESI)m/z：358 (M+1).
【０７０８】
【化３８６】
2018502159.tif 000388
【０７０９】
化合物50-7（105 mg、0.29mmol）をヒドラジン一水和物（85%、2mL）に加え、100℃に加熱して6時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物50-8（黄色油状，90 mg，収率：69％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
【０７１０】
【化３８７】
2018502159.tif 000389
【０７１１】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物50-8（950mg、1.65mmol）、テトラヒドロフラン（15mL）溶液にトリフェニルホスフィン（519mg、1.98mmol）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（259mg、1.98mmol）を加え、5分間撹拌した後、前記混合物に化合物(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン（398mg、1.98mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を滴加し、この時、混合液を25℃まで昇温し14時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（15mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物50-9（茶褐色の油状，50mg，収率：34.5％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：527 (M+1).
【０７１２】
【化３８８】
2018502159.tif 000390
【０７１３】
化合物50-9（50mg、0.095mmol）を10%の塩酸（2mL）溶液に加え、25℃の下で8時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示した。混合液を蒸発して乾燥させ水（2mL）に入れ、酢酸エチル（5mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物50-10（白色の固体，40mg，収率：98％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：427(M+1).
【０７１４】
【化３８９】
2018502159.tif 000391
【０７１５】
窒素ガスの保護の下で、HATU（94.51 mg、248.55μmol）及びエチルジイソプロピルアミン（64.25 mg、497.10μmol）のジクロロメタン（10mL）混合液にアクリル酸（17.91 mg、248.55μmol）を加え、20℃の下で10分間撹拌した後、前記混合物に化合物50-10（106.00mg、248.55μmol）を加えた。前記混合物を25℃の下で12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液を水（5mL）に加え、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、粗生成物である標題化合物を得、粗生成物分取HPLCで純化し、標題化合物50-11（白色の固体，27mg，収率：21.9 ％）を得た。
【０７１６】
1H NMR (400MHz、MeOD) δ ppm 7.66 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.43-7.36 (m、2H)、7.16 (t、J=7.5 Hz、1H)、7.09 (dd、J=8.3、12.0 Hz、4H)、6.84 - 6.69 (m、1H)、6.14 (t、J=16.3 Hz、1H)、5.73 (d、J=10.5 Hz、1H)、5.63 (d、J=10.8 Hz、1H)、5.50 (dd、J=4.0、9.2 Hz、1H)、4.63 - 4.52 (m、1H)、4.34 - 4.23 (m、1H)、4.09 - 3.98 (m、1H)、3.77 - 3.66 (m、1H)、2.99 (d、J=17.6 Hz、1H)、2.80 (s、1H)、2.40 (d、J=10.0 Hz、1H)、2.27 (d、J=4.9 Hz、1H)、2.12 - 2.03 (m、1H)、1.69 (br. s.、1H).
LCMS(ESI)m/z：481(M+1).
【０７１７】
【化３９０】
2018502159.tif 000392
【０７１８】
【化３９１】
2018502159.tif 000393
【０７１９】
【化３９２】
2018502159.tif 000394
【０７２０】
0℃で化合物51-1（5g、300mmol）のテトラヒドロフラン（400mL）溶液に水素化アルミニウムリチウム粉末（1.14g、300mmol）を数回分けて緩慢に加え、混合液を25℃で12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液（400mL）を加え2時間撹拌した後、濾過し、濾過液を酢酸エチル（50mL×5）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物51-2（黄色の油状，3.5 g）を提供し、純化を必要とせず、直接次のステップの反応に用いることができる。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ ppm 9.84 - 9.75 (m、1H)、7.70 (d、J=8.1 Hz、2H)、7.41 (d、J=8.1 Hz、2H)、4.83 (q、J=6.4 Hz、1H)、4.25 - 4.03 (m、1H)、3.26 (s、1H)、1.38 (d、J=6.6 Hz、3H).LCMS(ESI)m/z：151(M+1).
【０７２１】
【化３９３】
2018502159.tif 000395
【０７２２】
化合物51-2（350 mg、2.3mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液にデス・マーチン酸化剤（990mg、2.3mmol）を加え、混合液は25℃で12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（25mL）を加え、ジクロロメタン（15mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-3（黄色の油状，250mg，収率：71％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：149(M+1).
【０７２３】
【化３９４】
2018502159.tif 000396
【０７２４】
化合物51-3（500 mg、3.4mmol）とエチレングリコール（250mg、250mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に酸化アルミニウム（中性タイプ）（650 mg、6.8mmol）を加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（15mL）を加え、酢酸エチル（20mL×4）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-4（黄色の油状，400mg，収率：62％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：193(M+1).
【０７２５】
【化３９５】
2018502159.tif 000397
【０７２６】
化合物51-4（75mg、0.39mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に水素化ナトリウム（19mg、0.34mmol）を加え、20℃で10分間撹拌した。混合液にシュウ酸ジエチル（57mg、0.39mmol）を加え、70℃の下で2時間撹拌した。TCLプレートが出発原料の反応完了を示した。水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×4）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-5（黄色の固体，45 mg，収率：37.5％）を得た。
【０７２７】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.52 (s、1H)、7.34 (s、1H)、7.31 (dd、J=1.00、9.03 Hz、1H)、7.11 (d、J=9.03 Hz、1H)、6.73 (d、J=8.03 Hz、2H)、6.59 (t、J=7.78 Hz、2H)、6.49-6.39 (m、1H)、6.19 (s、1H)、4.43 (q、J=7.19 Hz、2H)、1.44 (t、J=7.28 Hz、3H).LCMS(ESI)m/z：293(M+1).
【０７２８】
【化３９６】
2018502159.tif 000398
【０７２９】
化合物51-5（45mg、0.15mmol）にヒドラジン一水和物（24mg、0.75mmol）を加え、90℃で5時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液中に水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物51-6（黄色の固体，41mg，収率：91％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：289(M+1).
【０７３０】
【化３９７】
2018502159.tif 000399
【０７３１】
化合物51-6（45mg、0.14mmol）のアセトニトリル（5mL）溶液にN-ヨードこはく酸イミド（31mg、0.14mmol）とヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（7.6mg、0.014mmol）を加え、90℃の下で12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×5）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-7（黄色の固体，30 mg，収率：46.8％）を提供した。
LCMS(ESI)m/z：415(M+1).
【０７３２】
【化３９８】
2018502159.tif 000400
【０７３３】
窒素ガスの保護の下で、化合物51-7（30mg、0.07mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液にシアン化銅(I)（18 mg、0.21mmol）をPd(dppf)Cl2(4mg、0.007mmol)を加え、90℃の下で2時間撹拌した。TLCプレートがで出発原料の反応完了を示した。混合液を室温に冷却すると同時に水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-8（黄色，20mg，収率：91％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：314(M+1).
【０７３４】
【化３９９】
2018502159.tif 000401
【０７３５】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物51-8（300mg、9.58mmol）、テトラヒドロフラン（15mL）溶液にトリフェニルホスフィン（300 mg、9.58mmol）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（125mg、9.58mmol）を加え、5分間撹拌した後、前記混合物に(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン（207mg、9.58mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を滴加し、この時、混合液を25℃に昇温し、14時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（15mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-9（茶褐色の油状，180mg，収率：38％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：497(M+1).
【０７３６】
【化４００】
2018502159.tif 000402
【０７３７】
化合物51-9（180mg、0.29mmol）をヒドラジン一水和物（85%、2mL）に加え、100℃に加熱し、6時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（5mL）を加え、酢酸エチル（5mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物51-10（黄色の油状，160 mg，収率：90％）を提供した。LCMS(ESI)m/z： 483(M+1).
【０７３８】
【化４０１】
2018502159.tif 000403
【０７３９】
化合物51-10（50mg、0.095mmol）を10%の塩酸（2mL）溶液に加え、25℃の下で8時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示した。混合液を蒸発して乾燥させ、飽和炭酸ナトリウム溶液（3mL）に入れ、酢酸エチル（3mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物51-11（白色の固体，80mg，収率：56％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：383(M+1).
【０７４０】
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ ppm 7.56 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.01 (d、J=8.5 Hz、2H)、5.48 - 5.38 (m、1H)、5.04 (br. s.、2H)、4.88 - 4.77 (m、1H)、4.12 (q、J=7.2 Hz、1H)、3.40 - 3.28 (m、1H)、3.18 (dd、J=10.0、12.0 Hz、1H)、3.05 (d、J=13.1 Hz、1H)、2.70 (t、J=10.8 Hz、1H)、2.37 - 2.17 (m、2H)、1.90 (dd、J=13.1、15.6 Hz、4H)、1.72 (br. s.、4H). LCMS(ESI)m/z：383(M+1).
【０７４１】
【化４０２】
2018502159.tif 000404
【０７４２】
窒素ガスの保護の下で、HATU（33.99mg、104.60μmol）及びエチルジイソプロピルアミン（270.4mg、209.2μmol）のジクロロメタン（5mL）混合液にアクリル酸（7.54 mg、104.60μmmol）を加え、20℃の下で10分間撹拌した後、前記混合物に化合物51-11（40mg、104.60μmol）を加え、前記混合物を25℃の下で12時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（5mL）を加え、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物51-12（白色の固体，20mg，収率：43.81％）を得た。
【０７４３】
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ ppm 7.66 (d、J=8.5 Hz、2H)、7.11 (d、J=8.5 Hz、2H)、6.74 - 6.69 (m、1H)、6.44 (t、J=16.3 Hz、1H),5.48 - 5.38 (m、1H)、5.04 (br. s.、2H)、4.88 - 4.77 (m、1H)、4.12 (q、J=7.2 Hz、1H)、3.40 - 3.28 (m、1H)、3.18 (dd、J=10.0、12.0 Hz、1H)、3.05 (d、J=13.1 Hz、1H)、2.40 (t、J=10.8 Hz、1H)、2.27 - 2.17 (m、2H)、1.90 (dd、J=13.1、15.6 Hz、4H)、1.62 (br. s.、4H).
【０７４４】
【化４０３】
2018502159.tif 000405
【０７４５】
【化４０４】
2018502159.tif 000406
【０７４６】
【化４０５】
2018502159.tif 000407
【０７４７】
化合物20-10（70mg、0.154mmol）と炭酸カリウム（84.8mg，0.614mmol）のN、N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に2-ブロモエタノール（57.5mg，0.461mmol）を加えた。前記混合液を80℃の下で16時間撹拌した。混合液を濾過し、濾過液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCで純化し、標題化合物52-2（白色の固体，8.68mg，収率：11％）を得た。
【０７４８】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.68 (d、J=8.03 Hz、2H)、7.44 (t、J=7.78 Hz、2H)、7.09-7.22 (m、5H)、6.73-6.92 (m、1H)、6.10(t、J=16.56 Hz、1H)、5.58-5.75 (m、1H)、5.45 (brs、1H)、5.32 (brs、2H)、4.78 (t、J=5.65 Hz、1H)、4.56 (d、J=11.54 Hz、1H)、4.20-4.35 (m、1H)、4.03 (brs、3H)、3.66-3.75(m、2H)、3.52-3.62 (m、1H)、2.96 (d、J=12.05 Hz、1H)、2.18 (brs、2 H)、1.94 (d、J=13.05 Hz、1H)、1.52 (brs、1H).
【０７４９】
【化４０６】
2018502159.tif 000408
【０７５０】
【化４０７】
2018502159.tif 000409
【０７５１】
【化４０８】
2018502159.tif 000410
【０７５２】
窒素ガスの保護の下で、化合物53-1（12.5g、0.22mol），53-1-1（50.6 g，0.242mol）及びトリエチルアミン（26.7g，0.264mol）をアセトニトリル（530mL）に加え、60℃に加熱して12時間撹拌した。蒸発させ、混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物53-2（黄色の油状物，50.5g，収率：71％）を提供した。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.37-7.24 (m、5H)、4.20-13 (m、4H)、3.79 (m、2H)、3.31 (s、2H)、2.69-2.65 (s、2H)、2.32-2.28 (m、2H)、1.69-1.64 (m、2H)、1.57-1.55 (m、2H)、1.30-1.25 (m、6H).
【０７５３】
【化４０９】
2018502159.tif 000411
【０７５４】
0℃、窒素ガスの保護の下で、化合物53-2（53.3g、0.166 mol）のテトラヒドロフラン（533mL）溶液に水素化ナトリウム（13.3g、60%、0.332 mol）を数回分けて緩慢に加え、回流の条件の下で12時間撹拌した。混合液を蒸発させた後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物53-3（黄色の油状体，18g，収率：39％）を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.40-7.25 (m、5H)、4.26-4.15 (m、2H)、3.88 (t、1H)、3.75-3.62 (m、2H)、3.72-3.67 (q、2H)、2.63-2.59 (m、2H)、1.81 (m、1H)、1.68 (m、1H)、1.67 (m、1H)、1.66 (m、1H)、1.28-1.21 (t、3H).
【０７５５】
【化４１０】
2018502159.tif 000412
【０７５６】
窒素ガスの保護の下で、化合物53-3（18g、65.5mmol）を6mol／Lの塩酸（180mL）溶液に加え、12時間回流撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液を室温に冷却し、水酸化ナトリウムで溶液のpHが9を超えるように調整し，混合液はジクロロメタン／メタノール(10/1)混合液（200mL×2）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物53-4（黄色の油状体，11.9g，収率：89％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)： δ ppm 7.38-7.27 (m、5H)、3.72 (s、2H)、3.27 (s、2H)、2.76-2.71 (m、4H)、1.75 (m、4H)
【０７５７】
【化４１１】
2018502159.tif 000413
【０７５８】
水素ボトルにて化合物53-4（5.4g、26.6mmol）のメタノール（1000mL）溶液にパラジウム炭素（50%の湿潤品）（3g）と(Boc)2O(6.4g、29.3mmol)を加え、室温で水素化条件の下で（H2、50psi）12時間撹拌した。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。濾過して濾過液を得、蒸発させて標題化合物53-5（油状，5.6g，収率：100％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 4.04-3.96 (m、2H)、3.45-3.36 (m、2H)、2.55-2.52 (m、2H)、1.85-1.72 (m、4H)、1.53-1.48 (m、9H)
【０７５９】
【化４１２】
2018502159.tif 000414
【０７６０】
0℃の下で、化合物53-5（5.5g、25.8mmol）のメタノール（55mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.98g、25.8mmol）を数回分けて緩慢に加えた。TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に塩酸を加えpHを5-6に調整した。濾過し、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物53-6（油状，4.8g，収率：87％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 3.95-3.93 (m、1H)、3.71-3.62 (m、2H)、3.40 (m、1H)、3.32-3.28 (m、1H)、3.03 (m、1H)、1.88-1.65 (m、4H)、1.55-1.36 (m、11H)
【０７６１】
【化４１３】
2018502159.tif 000415
【０７６２】
0℃、窒素ガスの保護の下で、化合物53-6（4.8g、22.3mmol）とトリエチルアミン（4.5 、11.6 mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液にメタンスルホニルクロリド（3.8g、33.5mmol）を滴加した。混合液は20℃の下で12時間撹拌した後、TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。混合液に水を加え急冷して反応を停止させ、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物53-7（油状，6.5g，収率：100％）を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 4.90-4.85 (m、1H)、3.97-3.94 (m、1H)、3.60-3.75 (m、1H)、3.31-3.30 (m、1H)、3.17-3.04 (m、4H)、2.00-1.88 (m、1H)、1.82-1.69 (m、4H)、1.50-1.27 (m、10H)
【０７６３】
【化４１４】
2018502159.tif 000416
【０７６４】
室温の下で、53-7-1（7.65g、24.83mmol）のN、N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に水素化ナトリウム（2.0g、49.65mmol）を数回分けて緩慢に加えた。室温で30分間撹拌した後、前記混合液に化合物53-7のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液を加えた。混合液は回流の条件下で12時間撹拌した。そして、TLCプレートが出発原料の反応完了を示した。反応液を蒸発させ濃縮し、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化して標題化合物53-8（无色の油状，2.8g，収率：22％）を得た。
【０７６５】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.81-7.79 (m、2H)、7.39-7.35 (m、2H)、7.14 (m、1H)、7.08-7.05 (m、5H)、5.56-5.53 (m、1H)、4.42-4.30 (m、2H)、4.17-4.14 (m、1H)、3.95-3.94 (m、1H)、3.69-3.65 (m、1H)、3.19-3.16 (m、1H)、2.11-2.02 (m、4H)、1.63 (m、2H)、1.50-1.41 (m、9H)、1.30-1.27 (m、3H).
【０７６６】
【化４１５】
2018502159.tif 000417
【０７６７】
窒素ガスの保護の下で、化合物53-8（2.2g、4.36mmol）のアセトニトリル（44mL）溶液にN-ヨードこはく酸イミド（0.98g、4.36mmol）及びヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（358mg、0.65mmol）を加え、80℃の下で1時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液に水（30mL）を加え、ジクロロメタン（200mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物53-9（黄色の油状，2.3g，収率：83％）を提供した。
【０７６８】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.77-7.75 (m、2H)、7.41-7.37 (m、2H)、7.18-7.14 (m、1H)、7.10-7.08 (m、4H)、5.42-5.36 (m、1H)、4.48-4.45 (m、2H)、4.17 (m、1H)、3.95-3.90 (m、1H)、3.67-3.57 (m、1H)、3.16-3.13 (m、1H)、2.13-1.98 (m、4H)、1.74 (m、1H)、1.53-1.47 (m、12H).
【０７６９】
【化４１６】
2018502159.tif 000418
【０７７０】
窒素ガスの保護の下で、化合物53-9（1.89g、3mmol），亜鉛粉末（390mg、6.0mmol）とシアン化亜鉛（703mg、6.0mmol）のN、N-ジメチルホルムアミド（19mL）溶液にPd(dppf)Cl2（219.6mg、0.3mmol）とPd2(dba)3（274.5mg、0.3mmol）を加え、回流の条件の下で12時間撹拌した。混合液に水（30mL）を加え、酢酸エチル（150mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物53-10（白色の固体，0.7 g，収率：44％）を提供した。
【０７７１】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.97-7.95 (m、2H)、7.39-7.35 (m、2H)、7.17-7.14 (m、1H)、7.09-7.06 (m、4H)、5.55-5.47 (m、1H)、4.51-4.46 (m、2H)、3.94-3.88 (m、1H)、3.65-3.59 (m、1H)、3.18-3.13 (m、1H)、2.07-2.00 (m、4H)、1.56-1.54 (m、2H)、1.50-1.44 (m、12H).
【０７７２】
【化４１７】
2018502159.tif 000419
【０７７３】
化合物53-10（300mg、0.57mmol）をヒドラジン一水和物（85%，5.4mL）に加え、加熱して回流させ、2時間撹拌した。混合液に水（50mL）とジクロロメタン（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物53-11（白色固体，292 mg，収率：100％）を提供した。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.67-7.65 (m、2H)、7.42-7.40 (m、2H)、7.20 (m、1H)、7.17-7.11 (m、4H)、5.83-5.70 (m、1H)、4.13-3.88 (m、2H)、3.76-3.72 (m、2H)、3.51-3.23 (m、1H)、2.18-2.16 (m、1H)、2.02-1.95 (m、2H)、1.76-1.62 (m、2H)、1.48-1.31 (m、12H).
【０７７４】
【化４１８】
2018502159.tif 000420
【０７７５】
冰水浴の下で、化合物53-11（292mg、0.57mmol）を10%の塩酸（6 mL）溶液に加え、25℃の下で8時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示した。混合液を蒸発して乾燥させ水（2 mL）に入れ、酢酸エチル（3mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、標題化合物53-12（黄色の固体，265mg，収率：96％）を提供した。
【０７７６】
【化４１９】
2018502159.tif 000421
【０７７７】
窒素ガスの保護の下で、HATU（227 mg、0.59mmol）とエチルジイソプロピルアミン（279mg、2.16mmol）のジクロロメタン（12mL）混合物にアクリル酸（43mg、0.59mmol）を加えた。20℃の下で10分間撹拌した後、前記混合物に化合物53-12（265mg、0.54mmol）を加えた。前記混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液を水（10mL）に加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物は分取HPLCで純化し、標題化合物53-13（白色の固体，36.3mg，収率：14％）を得た。
【０７７８】
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 9.41-9.34 (m、1 H)、7.66-7.64 (m、2H)、7.43-7.41 (m、2H)、7.23-7.21 (m、1H)、7.17-7.11 (m、4H)、6.82-6.79 (m、1H)、6.65-6.60 (m、1H)、6.43-6.39 (m、1H)、5.78-5.73 (m、2H)、4.48-4.44 (m、2H)、4.27-4.16 (m、1H)、4.40-3.90 (m、1H)、3.88-3.85 (m、1H)、3.65-3.60 (m、1H)、3.28-3.25 (m、1H)、2.35 (m、1H)、2.23-2.21 (m、1H)、2.05 (m、1H)、1.84 (m、1H)、1.67-1.64 (m、1H). LCMS(ESI)m/z： 471(M+1).
【０７７９】
【化４２０】
2018502159.tif 000422
【０７８０】
実施例52の合成方法は実施例50を参照した。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 7.69 (d、J=8.53 Hz、2H),7.670 (s、2H)、7.115-7.466 (m、5H)、6.822-6.867 (m、1H)、6.04-6.19 (m、1H)、5.59-5.77 (m、1H)、5.42-5.56 (m、1H)、5.28 (brs、2H)、4.51-4.62 (m、1H)、4.22-4.41 (m、1H)、3.89-4.11 (m、2H)、3.51-3.65 (m、1H)、2.84-3.03 (m、1H)、2.083-2.094 (m、2H)、1.93 (m、1H)、1.54 (m、1H)、1.03 (brs、2H)、0.871-0.890 (m、2H). 
【０７８１】
【化４２１】
2018502159.tif 000423
【０７８２】
【化４２２】
2018502159.tif 000424
【０７８３】
【化４２３】
2018502159.tif 000425
【０７８４】
化合物55-1（16g、64mmol）のトリエチルアミン（160mL）溶液にトリフェニルホスフィン（1.68g、6.4mmol），ヨウ化銅(I)（0.6g、3.2mmol），酢酸パラジウム(0.72g、3.2mmol)及びクロロトリメチルシラン（10.7g、96mmol）を加え，前記混合液を90℃の下で12時間撹拌した。混合液を水（100mL）に加え、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物55-2（黄色の固体，15g，収率：88％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 7.45 (d、J=8.78 Hz、2H)、7.35-7.41 (m、2H)、7.13-7.19 (m、1H)、7.04 (d、J=7.78 Hz、2H)、6.93 (d、J=8.78 Hz、2H)、0.27 (s、9H).
【０７８５】
【化４２４】
2018502159.tif 000426
【０７８６】
化合物55-2（15.2g、57.1mmol）のメタノール（30mL）溶液に炭酸カリウム（3.9 g、28.5mmol）を加え、前記混合液を25℃の下で3時間撹拌した。混合液を水（20mL）に加え、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物55-3（黄色の油状，9g，収率：81.8％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 7.46 (d、J=9.03 Hz、2H)、7.38 (s、2H)、7.13-7.19 (m、1H)、7.04 (d、J=8.03 Hz、2H)、6.92 (d、J=8.78 Hz、2H)、3.74 (s、1H).
【０７８７】
【化４２５】
2018502159.tif 000427
【０７８８】
250mLの三つ口フラスコにアセトニトリル（30mL）とジメチルスルホキシド（60mL）を加え、前記溶液にシアン化銅(I)（5.6g、61.8mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.68g、4.4mmol）化合物55-3（6g、30.9mmol）及びクロロトリメチルシラン（6.68g、61.8mmol）を緩慢に加え、前記混合液を60℃下で24時間撹拌した。混合液を水（20mL）に加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物55-4（黄色の油状，3.36g，収率：50％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 7.59 (d、J=8.78 Hz、2H)、7.44 (s、2H)、7.25 (s、1H)、7.09 (d、J=7.78 Hz、2H)、6.96-7.02 (m、2H).
【０７８９】
【化４２６】
2018502159.tif 000428
【０７９０】
1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（0.35g、0.86mmol）のジオキサフェチルブチラート（20mL）溶液にイソシアノ酢酸エチル（0.98g、8.67mmol）及び化合物55-4（1.9g、8.67mmol）を加えた。前記混合液を100℃の下で5時間撹拌した。混合液を水（20mL）に加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物55-5（黄色の固体，1.4g，収率：50％）を得た。
【０７９１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 9.95 (brs、1H)、7.62 (d、J=8.53 Hz、1H)、7.51 (d、J=8.53 Hz、1H)、7.39 (t、J=7.78 Hz、3H)、7.13-7.18 (m、2H)、7.08 (dd、J=6.53、2.01 Hz、4H)、4.48 (q、J=7.19 Hz、2H)、1.45-1.50 (m、3H).
【０７９２】
【化４２７】
2018502159.tif 000429
【０７９３】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物55-5（3.6g、7.32mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液にトリフェニルホスフィン（0.9g、3.6mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.7g、3.6mmol）を加えた。30分間撹拌した後、前記混合物に55-5-1（0.58 、2.9mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を滴加し、混合液を25℃に昇温させ、16時間撹拌した。混合液に水（10mL）を加え、酢酸エチル（10mL×4）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物55-6（茶褐色の油状，4 g，収率：90％）を提供した。LCMS(ESI)m/z：516(M+1).
【０７９４】
【化４２８】
2018502159.tif 000430
【０７９５】
化合物55-6（0.5g、0.97mmol）をヒドラジン一水和物（85%，20mL）に加え、120℃に加熱し、3時間撹拌した。混合液に水（50mL）とジクロロメタン（20mL）を加え、ジクロロメタン（30mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、石油エーテルで洗浄し、粗生成物である標題化合物55-7（白色の固体，480mg）を得た。LCMS(ESI)m/z：502(M+1)
【０７９６】
【化４２９】
2018502159.tif 000431
【０７９７】
化合物55-7（0.5g、0.99mmol）を飽和塩酸-酢酸エチル溶液（10mL）に加え、18℃の下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで残渣を洗浄し、蒸発させ、標題化合物55-8（白色の固体，200mg，収率：100％）を得た。LCMS(ESI)m/z：402(M+1).
【０７９８】
【化４３０】
2018502159.tif 000432
【０７９９】
窒素ガスの保護の下で、HATU（0.42g、1.1mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（0.46g、3.6mmol）のジクロロメタン（10mL）混合物にアクリル酸（79mg、1.1mmol）と化合物55-8（0.5g、0.9mmol）を加え、前記混合物を18℃の下で1.5時間撹拌した。混合液を水（30mL）に加え、ジクロロメタン（20mL×4）で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物は分取HPLCで純化し、標題化合物55-9（白色の固体，6.4mg，収率：2％）を得た。
【０８００】
1H NMR (400 MHz、MeOD) δppm 7.617 (s、1H)、7.428-7.505 (m、2H)、7.389-7.049 (m、2H)、7.173-7.191 (m、1H)、7.067-7.106 (m、3H)、6.80-6.98 (m、1H)、6.19-6.27 (m、1H)、5.72-5.82 (m、1H)、5.44-5.55 (m、1H)、4.71-4.82 (m、1H)、4.55-4.63 (m、1H)、4.44-4.52 (m、1H)、4.08-4.18 (m、1H)、3.41-3.51 (m、1H)、2.81-2.92 (m、1H)、1.99-2.17 (m、2H)、1.73-1.95 (s、1H)、1.24-1.30 (s、1H). LCMS(ESI)m/z：456(M+1).
【０８０１】
【化４３１】
2018502159.tif 000433
【０８０２】
実施例54の合成方法は実施例20を参照した。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO) δ ppm 9.921 (s、1H)、7.608-7.587 (d、2H)、7.316-7.298 (d、1H)、7.239-7.220 (d、1H)、7.166-7.149 (d、1H)、7.042-7.000 (d、3H)、6.644-6.616 (d、1H)、6.288-6.247 (d、1H)、5.661 (s、1H)、5.501 (s、1H)、4.706 (s、3H)、4.297-4.006 (s、1H)、3.615 (s、1H)、3.507-3.203 (s、1H)、2.862 (s、1H)、2.261 (s、1H) 2.019 (s、3H)、1.984 (s、1H)、1.776 (s、1H). LCMS(ESI)m/z：471(M+1).
【０８０３】
【化４３２】
2018502159.tif 000434
【０８０４】
実施例55の合成方法は実施例20を参照した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 7.615-7.594 (d、1H)、7.214-7.193 (d、2H)、7.117-7.096 (d、2H)、7.004-6.983 (d、2H)、6.616 (s、2H)、6.294-6.252 (d、1H)、5.676 (s、1 H)、5.492 (s、1 H)、4.843 (s、1 H)、4.602 (s、1 H)、4.442 (s、1 H)、4.321 (s、2H)、3.987 (s、1H)、3.615-3.214 (s、2H)、2.866 (s、1H)、2.259 (s、3H)、2.019-1.986 (d、1H)、1.775 (s、1 H). LCMS(ESI)m/z：471(M+1).
【０８０５】
【化４３３】
2018502159.tif 000435
【０８０６】
実施例56の合成方法は実施例20を参照した。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δppm 10.374 (s、1H)、7.676-7.655 (d、2H) ,7.365-7.327 (q、1H)、7.182-7.161 (d、2H)、6.889-6.854 (m、2H)、6.812-6.806 (d、1H)、6.785-6.781 (m、1H)、6.275-6.234 (m、1H)、5.698-5.613 (m、1H)、5.495 (s、1H)、4.931 (s、2H)、4.592-4.543 (m、0.5H)、4.321-4.289 (m、0.5H)、3.971 (m、0.5H)、3.640-3.506 (m、1H)、3.213 (m、0.5H)、2.872 (m、0.5H)、2.400-2.248 (m、2H)、2.018-1.985 (m、1H)、1.769-1.739 (m、1H).
【０８０７】
【化４３４】
2018502159.tif 000436
【０８０８】
【化４３５】
2018502159.tif 000437
【０８０９】
【化４３６】
2018502159.tif 000438
【０８１０】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物33-1（100mg，0.3mmol）、トリフェニルホスフィン（118mg，0145mmol）の無水ジクロロメタン（5mL）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（59mg，0.45mmol）を加えた。10分間後、化合物59-1-1（96.8mg，0.45mmol）を前記反応体系に加えた。滴加完了し、反応体系を室温に昇温し、12時間撹拌した。TLCで反応の完了を検出し，飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）を加え、水相を酢酸エチル（20mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ，残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物59-2（白色の固体，50mg，収率31%）を得た。LCMS(ESI)m/z：531(M+1).1H NMR (400 MHz、CDCl3): δppm 7.96 (d、J=8.38 Hz、2H)、7.32-7.41 (m、2H)、7.15 (t、J=7.39 Hz、1H)、7.08 (dd、J1=12.13、J2=8.38 Hz、4H)、5.19(br. s.、1H)、4.82 (br. s.、1H)、4.47 (q、J=7.06 Hz、2H)、3.88 (br. s.、1H)、2.07-2.21 (m、2H)、1.88-2.02 (m、4H)、1.70-1.81 (m、2H)、1.43-1.51 (m、9H)、1.21-1.29 (m、3H)
【０８１１】
【化４３７】
2018502159.tif 000439
【０８１２】
化合物59-2（80mg，0.15mmol）にヒドラジン一水和物（85%，2mL）を加え、そして反応体系を100℃に昇温し、5時間回流した。LCMSで反応の完了を検出し、室温に冷却した後、水（10mL）で希釈し、水相は酢酸エチル（20mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物59-3（50mg，収率64%）を提供した。純化することなく直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：517(M+1).
【０８１３】
【化４３８】
2018502159.tif 000440
【０８１４】
化合物59-3（50mg，0.01mmol）を塩化水素酢酸エチル溶液（2mL,4M）に加え、反応体系を室温の条件下で4時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出した。反応液を遠心乾燥し、標題化合物59-4（55mg，収率64%）を提供し、純化することなく直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：431(M+1).
【０８１５】
【化４３９】
2018502159.tif 000441
【０８１６】
窒素ガスの保護の下で、アクリル酸（10mg、0.1mmol），HATU (57.3mg、0.15mmol)及びエチルジイソプロピルアミン（0.1 mL）を無水ジクロロメタン（2mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した。そして、化合物59-4（30mg、0.07mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出した。水（10mL）で希釈し，水相はジクロロメタン（10mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して遠心乾燥させ，粗生成物である化合物は液相分取で分離し、標題化合物59-5（6mg，収率23.5%）を得た。
LCMS(ESI)m/z：471(M+1).1H NMR (400 MHz、CDCl3): δppm 9.16 (s、1H)、7.62 (d、J=8.60 Hz、2H)、7.36-7.42 (m、2H)、7.15-7.21 (m、1H)、7.13 (d、J=8.60 Hz、2H)、7.08 (d、J=7.94 Hz、2H)、6.31-6.40 (m、1H)、6.27 (d、J=10.14 Hz、1H)、5.65 (dd、J1= 9.92 Hz、J2=1.54 Hz、1H)、4.43 (br. s.、2H)、2.36-2.47 (m、2H)、1.95-2.08 (m、4H)、1.79 (t、J=13.23 Hz、2H)
【０８１７】
【化４４０】
2018502159.tif 000442
【０８１８】
実施例58の合成方法は実施例57を参照した。
LCMS(ESI)m/z：507(M+1). 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δppm 7.69 (d、J=8.60 Hz、2H)、7.37-7.43 (m、2H)、7.07-7.19 (m、4H)、6.68 (dd、J=10.03、16.43 Hz、1H)、6.15 (d、J=16.54 Hz、1H)、5.94 (d、J=9.92 Hz、1H)、3.46-3.55 (m、1H)、3.25 (s、1H)、2.29-2.37 (m、1H)、1.87-2.09 (m、2H)、1.80 (t、J=13.56 Hz、1H).
【０８１９】
【化４４１】
2018502159.tif 000443
【０８２０】
実施例59の合成方法は実施例57を参照した。
LCMS(ESI)m/z：528 (M+1). 1H NMR (400 MHz、CDCl3):δppm  7.68 (d、J=8.6 Hz、2H)、7.46 - 7.32 (m、2H)、7.23 - 6.99 (m、5H)、6.85 - 6.69 (m、1H)、6.26 (d、J=15.2 Hz、1H)、5.49 (br. s.、1H)、4.13 (br. s.、1H)、3.23 (d、J=7.1 Hz、2H)、2.35 (s、6H)、2.01 (t、J=13.7 Hz、4H)、1.89 - 1.77 (m、2H)、1.36 (d、J=6.6 Hz、2H)
【０８２１】
【化４４２】
2018502159.tif 000444
【０８２２】
【化４４３】
2018502159.tif 000445
【０８２３】
【化４４４】
2018502159.tif 000446
【０８２４】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物33-1(1.0g、3.0mmol)、トリフェニルホスフィン（1.1g，5.4mmol）の無水ジクロロメタン（25mL）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.91g，4.5mmol）を加え、10分間経過後、化合物62-1-1（0.84g，4.5mmol）を前記反応体系に加えた。滴加完了し，反応体系を室温に昇温させ，12時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出した。飽和塩化アンモニウム水溶液（200mL）を加え、水相は酢酸エチル（200 mL）で３回抽出し、有機相を合併し，有機相は飽和食塩水（100 mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して遠心乾燥させ，残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物62-2（白色の固体，1.3g，収率86.7%）を得た。LCMS(ESI)m/z：503(M+1)。
【０８２５】
【化４４５】
2018502159.tif 000447
【０８２６】
化合物62-2（400mg，0. mmol）にヒドラジン一水和物（85%，5mL）を加え、そして反応体系を100℃に昇温し、12時間回流した。LCMSが反応の完了を検出した。室温に冷却した後、水（20mL）で希釈し、水相は酢酸エチル（30mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（20mL）１回洗浄し。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して遠心乾燥させ，標題化合物62-3（180mg，収率46%）を提供し、純化することなく直接次のステップの反応に供した。
【０８２７】
LCMS(ESI)m/z：489(M+1).
1H NMR (400 MHz、MeOD):δppm 7.64 (d、J=8.60 Hz、2H)、7.32-7.44 (m、2H)、7.14 (t、J=7.39 Hz、1H)、7.05 (t、J=8.71 Hz、4H)、4.08 (q、J=7.06 Hz、1H)、3.83 (d、J=3.53 Hz、2H)、3.64-3.74 (m、1H)、3.45-3.56 (m、1H)、2.39-2.51 (m、2H)、1.42 (d、J=8.16 Hz、9H)
【０８２８】
【化４４６】
2018502159.tif 000448
【０８２９】
化合物62-3（80mg，0.16mmol）を塩化水素酢酸エチル溶液（2mL，4M）に溶かし、反応体系を室温の条件の下で4時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出した。反応液を遠心乾燥させ，標題化合物62-4（55mg，粗製物)を提供した。純化することなく直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：389(M+1)
【０８３０】
【化４４７】
2018502159.tif 000449
【０８３１】
N2の保護の下で、化合物62-4（50mg、0.128mmol，粗製物)，HATU(73mg,14mmol)とエチルジイソプロピルアミン（41mg、0.384mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した後、アクリル酸（14mg、0.193mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出した。水（10mL）で希釈し、水相はジクロロメタン（10mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、粗生成物である化合物は液相分取で分離し、標題化合物62-5（17mg，収率30%）を提供した。
LCMS(ESI)m/z：443(M+1). 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δppm 7.63-7.67 (m、2H)、7.36-7.42 (m、2H)、7.13-7.18 (m、1H)、7.04-7.11 (m、4H)、6.53-6.71 (m、1H)、6.16-6.36 (m、1H)、5.68-5.78 (m、1H)、4.12-4.19 (m、1H)、3.96-4.08 (m、2H)、3.82-3.93 (m、1H)、3.69-3.78 (m、1H)、2.56-2.64 (m、1H)、2.48-2.55 (m、1H)
【０８３２】
【化４４８】
2018502159.tif 000450
【０８３３】
実施例61の合成方法は実施例60を参照した。
LCMS(ESI)m/z：500(M+1).1H NMR (400 MHz、CDCl3): δppm 7.64 (d、J=7.3 Hz、2H)、7.39 (t、J=7.9 Hz、2H)、7.16 (t、J=7.3 Hz、1H)、7.07 (t、J=7.8 Hz、3H)、6.81 (dd、J=5.9、15.2 Hz、1H)、6.53 - 6.39 (m、1H)、6.24 - 6.16 (m、1H)、4.15 (d、J=5.4 Hz、1H)、4.10 - 3.94 (m、2H)、3.88 (d、J=11.5 Hz、1H)、3.72 (dd、J=6.5、12.1 Hz、1H)、3.14 (dd、J=6.6、13.4 Hz、2H)、2.63 - 2.50 (m、2H)、2.25 (s、3H)、2.22 (s、2H)
【０８３４】
【化４４９】
2018502159.tif 000451
【０８３５】
【化４５０】
2018502159.tif 000452
【０８３６】
【化４５１】
2018502159.tif 000453
【０８３７】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物33-1(300mg,0.7mmol)，トリフェニルホスフィン（354g，1.35mmol）の無水ジクロロメタン（10mL）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（272mg，1.35mmol）を加え、10分間経過後、化合物64-1-1（290mg，1.35mmol）を前記反応体系に加えた。滴加完了し、反応体系を室温に昇温させ、12時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出した、飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を加え、水相は酢酸エチル（200mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，濾過して遠心乾燥させ，残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物64-2（白色の固体，380mg，収率79.6%）を得た。LCMS(ESI)m/z：431(M-100)。
【０８３８】
【化４５２】
2018502159.tif 000454
【０８３９】
化合物64-2（380mg、0.72mmol）にヒドラジン一水和物（85%、4mL）を加え、反応体系を100℃に昇温し、8時間回流した。LCMSが反応の完了を検出した。室温に冷却した後、水（20mL）で希釈、水相は酢酸エチル（30 mL）で3回抽出し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物64-3（300mg、収率81%）を提供した。これを純化することなく直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：517(M+1)
【０８４０】
【化４５３】
2018502159.tif 000455
【０８４１】
化合物64-3（300mg、0.58mmol）を塩化水素酢酸エチル溶液（6mL、4M）に溶かし、反応体系を室温の条件の下で4時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出した。反応液を遠心乾燥させ、標題化合物64-4（260mg、粗製物)を提供した。これを純化することなく直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：452(M+1). 1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 7.63-7.76 (m、 2H)、 7.35-7.47 (m、 2H)、 7.02-7.25 (m、 5H)、 5.72 (t、 J=4.65 Hz、 1H)、 3.98-4.13 (m、 1H)、 2.42-2.65 (m、 1H)、 1.85-2.31 (m、 4H)、 1.55-1.83 (m、 1H)
【０８４２】
【化４５４】
2018502159.tif 000456
【０８４３】
窒素ガスの保護の下で、化合物64-4（100mg、0.24mmol、粗製物)、HATU(137mg、 0.36mmol)及びエチルジイソプロピルアミン（78.4mg、0.72mmol）を無水ジクロロメタン（5mL）に溶かした。室温で10分間撹拌した後、アクリル酸（26mg、0.36mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出した。水（230mL）で希釈し、水相はジクロロメタン（50mL）で3回抽出し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、粗生成物である化合物は液相分取で分離し、標題化合物64-5（60mg、収率18%）を提供した。
LCMS(ESI)m/z：471(M+1). 1H NMR (400 MHz、 MeOD): δppm 7.71 (d、 J=9.03 Hz、 2H)、 7.38-7.49 (m、 2H)、 7.05-7.24 (m、 5H)、 6.34-6.49 (m、 1H)、 6.18-6.31 (m、 1H)、 5.68 (dd、 J=1.51、 10.04 Hz、 1H)、 4.51 (br. s.、 1H)、 3.63-3.77 (m、 1H)、 3.20 (d、 J=7.53 Hz、 1H)、 2.30-2.47 (m、 1H)、 2.14-2.23 (m、 1H)、 2.09 (d、 J=6.02 Hz、 2H)、 1.71-1.97 (m、 3H)
【０８４４】
【化４５５】
2018502159.tif 000457
【０８４５】
実施例63の合成方法は実施例57を参照した。
LCMS(ESI)m/z：471(M+1). 1H NMR (400 MHz、 CDCl3):δppm 9.16 (s、 1H)、 7.62 (d、 J=8.60 Hz、 2H)、 7.36-7.42 (m、 2H)、 7.15-7.21 (m、 1H)、 7.13 (d、 J=8.60 Hz、 2H)、 7.08 (d、 J=7.94 Hz、 2H)、 6.31-6.40 (m、 1H)、 6.27 (d、 J=10.14 Hz、 1H)、 5.65 (dd、 J1= 9.92 Hz、 J2=1.54 Hz、 1H)、 4.43 (br. s.、 2H)、 4.01(s.、 1H)、 2.36-2.47 (m、 1H)、 1.95-2.08 (m、 4H)、 1.79 (t、 J=13.23 Hz、 2H)
【０８４６】
【化４５６】
2018502159.tif 000458
【０８４７】
実施例64の合成方法は実施例39を参照した。
LCMS(ESI)m/z：529(M+1). 1H NMR (400 MHz、 MeOD): δ ppm 8.17 (d、 J=3.51 Hz、 1H)、 7.88-7.96 (m、 1H)、 7.77 (d、 J=8.53 Hz、 2H)、 7.30 (d、 J=8.53 Hz、 2H)、 7.15-7.23 (m、 1H)、 7.12 (d、 J=8.03 Hz、 1H)、 6.71-6.88 (m、 1H)、 6.34 (d、 J=15.56 Hz、 1H)、 5.47-5.62 (m、 1H)、 4.62 (s、 2H)、 4.17 (br. s.、 1H)、 2.49 (br. s.、 6H)、 2.27-2.41 (m、 2H)、 2.06 (t、 J=12.30 Hz、 4H)、 1.80-1.95 (m、 2H)
【０８４８】
【化４５７】
2018502159.tif 000459
【０８４９】
実施例65の合成方法は実施例39を参照した。
LCMS(ESI)m/z：472(M+1). 1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 9.15 (s、 1H)、 8.22 (d、 J=3.51 Hz、 1H)、 7.65-7.81 (m、 2H)、 7.31 (d、 J=8.03 Hz、 2H)、 6.98-7.11 (m、 2H)、 6.71 (br. s.、 1H)、 6.18-6.44 (m、 2H)、 5.67 (d、 J=10.04 Hz、 1H)、 5.24 (br. s.、 1H)、 4.42 (br. s.、 1H)、 4.38(s.、 2H)、 2.32-2.49 (m、 2H)、 2.03 (t、 J=14.05 Hz、 4H)、 1.81 (br. s.、 2H)
【０８５０】
【化４５８】
2018502159.tif 000460
【０８５１】
【化４５９】
2018502159.tif 000461
【０８５２】
【化４６０】
2018502159.tif 000462
【０８５３】
窒素ガスの保護の下で、ピロリジン（1.3g、18.27mmol）、HATU(6.95g、18.2mmol)とエチルジイソプロピルアミン（4.72g、 36.5mmol）を無水ジクロロメタン（20mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した後、化合物68-1（2.0g、12.18mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出し、水（100mL）で希釈し、水相はジクロロメタン（150mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（50mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物68-2（淡黄色の固体、2.0g、収率88%）を得た。LCMS(ESI)m/z：218(M+1)
【０８５４】
【化４６１】
2018502159.tif 000463
【０８５５】
化合物68-2（1.7g、7.82mmol）、シュウ酸ジエチル（2.86g、19.5mmol）を無水テトラヒドロフラン（20mL）に溶かし、N2の保護の下で、反応液を85℃に昇温し、10分間撹拌した後、NaH（0.56g、14.0mmol、純度60%）を前記反応体系に緩慢に加え、2時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）を加え、水相は酢酸エチル（100mL）で3回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（50mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物68-3（白色の固体、800mg、収率32.4%）を得た。LCMS(ESI)m/z：318(M+1)
【０８５６】
【化４６２】
2018502159.tif 000464
【０８５７】
窒素ガスの保護の下で、化合物68-3(1.9g、5.99mmol)、酢酸（3.8mL）のエタノール（3.8mL）溶液に80%のヒドラジン一水和物（0.6g、17.9mmol）を緩慢に滴加し、滴加完了後、反応液を室温の下で0.5時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、水（100mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（100mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物68-4（淡黄色の固体、1.6g、収率85.3%）を得た。LCMS(ESI)m/z：314(M+1)
【０８５８】
【化４６３】
2018502159.tif 000465
【０８５９】
窒素ガスの保護の下で、化合物68-4（1.5g、4.79 mmol）、NIS（1.08g、4.79mmol）、CAN（394mg、0.72mmol）をアセトニトリル（12mL）に溶かし、そして反応体系を80℃に昇温した。1時間後、LCMSが反応の完了を検出し、水（50mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（100mL）で3回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物68-5（淡黄色の固体、1.5g、収率71.3%）を得た。LCMS(ESI)m/z：440(M+1)
【０８６０】
【化４６４】
2018502159.tif 000466
【０８６１】
窒素ガスの保護の下で、化合物68-5（520mg、1.18mmol）、シアン化銅（II）（211 mg、2.36 mmol）の無水DMF（5 mL）の溶液にPd(dppf)Cl2（43mg、0.59mmol）を加え、反応液を100℃に昇温し、12時間反応させた。TLCが反応の完了を検出し、反応を室温に冷却し、水（20mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（50mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物68-6（白色の固体、200mg、収率50%）を得た。LCMS(ESI)m/z：339(M+1)
【０８６２】
【化４６５】
2018502159.tif 000467
【０８６３】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物68-6(200mg、0.59mmol)、トリフェニルホスフィン（310mg、1.18mmol）の無水テトラヒドロフラン（10mL）にアゾジカルボン酸イソプロピル（239mg、1.18mmol）を加えた。10分間後、化合物(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン（238mg、1.18mmol）を前記反応体系に加えた。滴加が完了し、反応体系を室温に昇温させ、12時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、水相は酢酸エチル（20mL）で3回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物68-7（白色の固体、180mg、収率60%）を得た。LCMS(ESI)m/z：522(M-100)
【０８６４】
【化４６６】
2018502159.tif 000468
【０８６５】
化合物68-7（100mg、0.38mmol）にヒドラジン一水和物（85%、4mL）を加え、そして反応体系を100℃に昇温し、8時間回流した。LCMSが反応の完了を検出し、室温に冷却した後、水（20mL）で希釈し、水相は酢酸エチル（30mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物68-8（60mg、収率61%）を提供した。これを純化することなく直接次のステップの反応に供した。LCMS(ESI)m/z：408(M+1)
【０８６６】
【化４６７】
2018502159.tif 000469
【０８６７】
化合物68-8（60mg、0.12mmol）に塩化水素酢酸エチル溶液（5mL、4M）溶かし、反応体系を室温の条件の下で3時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出し、反応液を遠心乾燥させ、標題化合物68-9（40mg、粗製物)を提供した。これを純化することなく直接次のステップの反応に供した。LCMS(ESI)m/z：408(M+1)
【０８６８】
【化４６８】
2018502159.tif 000470
【０８６９】
窒素ガスの保護の下で、アクリル酸（4mg、0.05mmol）、HATU(21mg、0.05mmol)及びエチルジイソプロピルアミン（28.5mg、0.22mmol）を無水ジクロロメタン（5mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した後、化合物68-9（15mg、0.036mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出し、水（10mL）で希釈し、水相はジクロロメタン（20mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、粗生成物である化合物を液相分取で分離し、標題化合物68-10（6mg、収率35.4%）を提供した。
【０８７０】
LCMS(ESI)m/z：462(M+1). 1H NMR (400 MHz、 MeOD): δppm 7.81 (d、 J=8.16 Hz、 2H)、 7.67 (d、 J=8.16 Hz、 2H)、 6.66-6.90 (m、 1H)、 6.15 (t、 J=17.20 Hz、 1H)、 5.59-5.80 (m、 1H)、 5.53 (br. s.、 1H)、 4.18-4.40 (m、 2H)、 3.74-3.90 (m、 1H)、 3.62 (t、 J=6.84 Hz、 3H)、 3.52 (t、 J=6.51 Hz、 2H)、 2.29 (d、 J=4.63 Hz、 2H)、 1.89-2.13 (m、 6H)
【０８７１】
【化４６９】
2018502159.tif 000471
【０８７２】
実施例67の合成方法は実施例20を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 7.90 (d、 2 H)、7.88 (d、 1 H)、 7.646-7.648 (d、 2 H)、 7.015 - 7.150 (m、 2 H)、 6.90 - 6.96 (m、 1 H)、 6.793 - 6.835 (m、 1 H)、 6.151 - 6.240 (m、 1 H)、 5.66 - 5.81 (m、 1 H) 5.14 - 5.25 (m、 1 H)、 4.61 - 4.69 (m、 1 H)、 4.27 - 4.39 (m、 1 H)、 4.06 - 4.16 (m、 1 H)、 3.68 - 3.80 (m、 1 H) 3.42 - 3.54 (m、 1 H)、 3.121 - 3.174 (m、 1 H)、 2.507 (s、 3 H)、 2.274 (s.、 2 H)、 1.2.055 (s、 1 H)、1.676 (s、 1 H)。
【０８７３】
【化４７０】
2018502159.tif 000472
【０８７４】
実施例68の合成方法は実施例20を参照した。
LCMS(ESI)m/z：458(M+1). 1H NMR (400 MHz、 CDCl3-d): δppm 10.091-9.975 (d、 1H)、 8.241-8.230 (t、 1H)、 7.779-7.710 (m、 2H)、 7.322-7.302 (d、 1H)、 7.090-7.007 (m、 1H)、 6.655-6.629 (d、 1H)、 6.292-6.251 (d、 1H)、 5.729-5.502 (m、 1 H)、 4.844-4.778 (d、 2H)、 4.617-4.585 (d、 1 H)、 4.338-4.306 (d、 1 H)、 4.010 (s、 1 H)、 3.644-3.521 (m、 1H)、 3.223 (s、 1H)、 2.864-2.838 (d、 1H)、 2.350 (s、 1H)、 2.026-1.993 (d、 1H)、1.780 (s、 1H)、 1.601 (s、 1H)。
【０８７５】
【化４７１】
2018502159.tif 000473
【０８７６】
【化４７２】
2018502159.tif 000474
【０８７７】
【化４７３】
2018502159.tif 000475
【０８７８】
化合物71-1（4g、11.9mmol）、3-ニトロフェニルボロン酸（4g、24mmol）、ピリジル（2g、24mmol）のジクロロメタン（80mL）溶液に酢酸銅（3.2g、18mmol）を加え、そして、反応体系を酸素の条件の下で48時間撹拌した。反応が完了し、反応溶液を濾過し、濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離純化し、標題化合物71-2（黄色の固体、4g、収率74%）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3):8.417 (s、 2H)、 8.036-8.018 (d、 2H)、 7.860 (s、 1H)、 7.736 (s、 1H)、 7.400 (s、 2H)、 7.186-7.106 (m、 5H)、 4.446-4.429 (d、 2 H)、 1.415 (s、 3H).
【０８７９】
【化４７４】
2018502159.tif 000476
【０８８０】
室温の下で、化合物71-2（2g、4.4mmol）を30mLのエタノールと6mLの水に溶かした後、反応体系に鉄粉（1.2g、22mmol）及び塩化アンモニウム（1.2g、22mmol）を加えた。反応を60℃に昇温し2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を遠心乾燥させ、標題化合物71-3（黄色の固体、1.7g、収率94%）を得た。純化することなく直接次のステップに供した。1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 7.925-7.951(d、 2H)、 7.287-7.730(m、 2H)、 7.178-7.198(m、2H)、 6.991-7.010(m、 6H)、 6.698-6.730 (m、 3H)、 4.279-4.333(m、 2H)、 1.275(s、 3H).
【０８８１】
【化４７５】
2018502159.tif 000477
【０８８２】
化合物71-3（1.2g、2.8mmol）にヒドラジン一水和物（85%、20mL）を加え、そして反応体系を100℃に昇温し、3時間回流した。室温に冷却した後、水（20mL）で希釈し、水相は酢酸エチル（30mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物71-4（黄色の粉末、400mg、収率36.3%）を提供した。LCMS(ESI)m/z：411(M+1)
【０８８３】
【化４７６】
2018502159.tif 000478
【０８８４】
窒素ガスの保護の下で、アクリル酸（35mg、0.48mmol）、HATU(222mg、0.58mmol)及びトリエチルアミン（98mg、0.96mmol）を無水DMF（4mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した。そして、化合物71-4（200mg、0.78mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で48時間撹拌した。水（20mL）を加えて希釈し、水相はジクロロメタン（20mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、粗生成物である化合物を液相分取で分離し、標題化合物71-5（黄色の固体、3.7mg、収率：1.7%）を提供した。1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.094 (s、 1H)、 7.732-7.753 (d、 3H)、 7.378-7.471 (m、 4H)、 7.077-7.142 (m、 5H)、 6.332-6.423 (m、 2H)、 5.757-5.787 (d、 1H).
【０８８５】
【化４７７】
2018502159.tif 000479
【０８８６】
【化４７８】
2018502159.tif 000480
【０８８７】
【化４７９】
2018502159.tif 000481
【０８８８】
化合物72-1（1g、1.94mol）、塩酸ヒドロキシルアミン（153.2g、1.63mol）及びトリエチルアミン(294.5mg、2.91mmol)のエタノール（20mL）溶液を80℃の条件の下で16時間撹拌した。水（20 mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相はジクロロメタン（30mL）で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心乾燥させ、標題化合物72-2（白色の固体、490mg）を得、純化することなく直接次のステップに供した。LCMS(ESI)m/z：550(M+1)
【０８８９】
【化４８０】
2018502159.tif 000482
【０８９０】
化合物72-2（450mg、0.82mmol）、LiOH（103mg、2.46mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）、エタノール（5mL）、水（5mL）に溶かし、反応体系を室温の条件の下で14時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、反応溶剤を遠心乾燥させ、標題化合物72-3（白色の固体、480mg）を得た。これを純化することなく直接次のステップの反応に供した。LCMS(ESI)m/z：522(M+1)
【０８９１】
【化４８１】
2018502159.tif 000483
【０８９２】
化合物72-3（400mg、0.768mmol）、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)（490mg、1.54mmol）及びトリエチルアミン（233mg、2.3mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を、室温の条件の下で14時間撹拌した。水（20mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相はジクロロメタン（30mL）で３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離し、標題化合物72-4（白色の固体、60mg、20%）を得た。1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.138-8.117 (d、 2H)、 7.373-7.335 (t、 2H)、 7.141-7.039 (m、 5H)、 4.970 (s、 2 H)、 4.873 (s、 1H)、 4.263 (s、 1H)、 4.076 (s、 1 H)、 3.433-3.376 (t、 1H)、 2.903 (s、 1H)、 2.213 (s、 1 H)、 1.923 (s、 1H)、 1.692 (s、 1H)、 1.458 (s、1 H).
【０８９３】
【化４８２】
2018502159.tif 000484
【０８９４】
化合物72-4（56mg、0.111mmol）を塩化水素酢酸エチル溶液（5mL、4M）に溶かし、反応体系を室温の条件の下で2時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄し、遠心乾燥させ、標題化合物72-5（50mg、100%）を提供した。これを純化することなく直接次のステップの反応に供した。LCMS(ESI)m/z：404(M+1)
【０８９５】
【化４８３】
2018502159.tif 000485
【０８９６】
窒素ガスの保護の下で、アクリル酸（7.2mg、0.099mmol）、HATU(32.8mg、0.099mmol)及びエチルジイソプロピルアミン（63.8mg、0.49mmol）を無水ジクロロメタン（4mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した後、化合物72-5（40mg、0.099mmol）を前記反応液に加えた。反応体系を室温の下で48時間撹拌した。水（20mL）を加え希釈し、水相はジクロロメタン（20mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、遠心乾燥させ、粗生成物である化合物を、液相分取で分離し、標題化合物72-6（白色の固体、3mg、収率6.7%）を提供した。1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.412-8.122 (d、 2H)、 7.378-7.338 (t、 2H)、 7.146-7.040 (m、 5H)、 6.662-6.593 (m、 1H)、 6.343-6.304 (d、 1H)、 5.748-5.679 (m、 1H)、 5.054-4.993 (d、 2H)、 4.910-4.895 (d、 1H)、 4.596-4.224 (d、 1H)、 4.026-3.970 (t、 1H)、 3.638-3.580 (t、 1H)、 3.226-2.899 (d、 1H)、 2.368-2.272 (t、 2H)、 2.025-1.990 (d、 1H)、 1.739-1.707 (d、 1H).
【０８９７】
【化４８４】
2018502159.tif 000486
【０８９８】
実施例71の合成方法は実施例20を参照した。
LCMS(ESI)m/z：475(M+1). 1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 10.484 (s、 1H)、 7.640-7.618 (m、 2H)、 7.242-7.182 (d、 4H)、 7.121-7.100 (m、 2H)、 6.685-6.616 (t、 1H)、 6.320-6.239 (t、 1H)、 5.734-5.489 (m、 2H)、 4.994 (s、 2H)、 4.881-4.296 (m、 2H)、 3.637-3.497 (t、 1H)、 3.205-2.830 (m、 1H)、 2.425-2.339 (m、 2H)、 2.019-1.985 (d、 1H)、 1.772 (s、 1H)
【０８９９】
【化４８５】
2018502159.tif 000487
【０９００】
【化４８６】
2018502159.tif 000488
【０９０１】
【化４８７】
2018502159.tif 000489
【０９０２】
-10℃窒素ガスの保護の下で、化合物74-1（18.6g、0.13 mol）、トリエチルアミン（40g、0.39 mol）のジクロロメタン（330mL）溶液にEDCI（35.5g、0.2mol）を加えた。反応体系は-10℃で10分間撹拌した後、HOBt（26.7g、0.20mol）を反応混合液に加えた。そして、-10℃で10分間撹拌し、化合物74-1-1（13.5g、0.14mol）及びDMAP（2.0g）を前記反応混合液に加えた。反応液を室温の下で12時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、水（100mL）を加え急冷して反応を停止させ、酢酸エチル（100mL）で３回抽出し、飽和食塩水（100mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心乾燥させ、標題化合物74-2（18.7g、77%）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.64 (s、 1H)、 8.21-8.16 (m、 1H)、 6.99-6.96 (m、 1H)、 3.56 (s、 3H)、 3.39 (s、 3H)
【０９０３】
【化４８８】
2018502159.tif 000490
【０９０４】
-78℃窒素ガスの保護の下で、化合物74-2（18.7g、10.16mmol）の無水テトラヒドロフラン（340mL）溶液にメチルマグネシウムブロミド試薬（51mL、3.0Mジエチルエーテル溶液、15.24mmol）を緩慢に加えた。滴加を完了した後、反応液を25℃に昇温し、2時間撹拌した。TLCで原料のスポットを消失したことを検出した。反応混合液は水（100mL）で希釈し、水相は酢酸エチル（500mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（100 mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心乾燥させ、粗生成物である化合物はカラムクロマトグラフィーで分離し、標題化合物74-3（白色の固体、9.6g、収率68%）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.83-8.82 (m、 1H)、 8.40-8.36 (m、 1H)、 7.06-7.03 (m、 1H)、 2.64 (s、 3H)。
【０９０５】
【化４８９】
2018502159.tif 000491
【０９０６】
化合物74-3（9.6g、69.1mmol）、フェノール（9.7g、103mmol）の無水DMF（90mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（15.4g、138.2mmol）を加えた。滴加が完了し、反応液を100℃で6時間撹拌した。反応が完了し、水（90mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（90mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心乾燥させ、粗生成物である化合物はカラムクロマトグラフィーで分離して純化し、標題化合物74-4（白色の固体、3.3g、22%）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.80-8.79 (m、 1H)、 8.30-8.27 (m、 1H)、 7.49-7.45 (m、 2H)、 7.31-7.29 (m、 1H)、 7.20-7.18 (m、 2H)、 7.01-6.99 (m、 1H)、 2.60 (s、 3H)
【０９０７】
【化４９０】
2018502159.tif 000492
【０９０８】
化合物74-4（2.6g、12.2mmol）、シュウ酸ジエチル（4.5g、30.5mmol）を無水トルエン（24 mL）に溶かし、窒素ガスの保護の下で、反応液を85℃に昇温し、10分間撹拌した後、NaH（0.73g、18.3mmol純度60%）を前記反応体系に緩慢に加え、10分間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を加えpH=5〜6になるようにした。水相は酢酸エチル（100mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（50mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物74-5（3g、収率：79%）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.84 (m、 1H)、 8.31-8.29 (m、 1H)、 7.49-7.46 (m、 2H)、 7.30-7.29 (m、 1H)、 7.20-7.18 (m、 2H)、 7.05-7.01 (m、 2H)、 4.45-4.39 (q、 2H)、 1.45-1.41 (t、 3H)
【０９０９】
【化４９１】
2018502159.tif 000493
【０９１０】
室温窒素ガスの保護の下で、化合物74-5(2.2g、7mmol)、酢酸（4.2mL）のエタノール（32mL）溶液にヒドラジン一水和物（85%、1.05g、21mmol）を緩慢に滴加し、滴加完了後、反応液を室温の下で0.5時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、水（100mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（100mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物74-6（淡黄色の固体、1.88g、収率87%）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.61 (m、 1H)、 8.16-8.14 (m、 1H)、 7.46-7.42 (m、 2H)、 729-7.24 (m、 1H)、 7.20-7.18 (m、 2H)、 7.10 (m、 1H)、 7.00-6.98 (m、 1H)、 4.47-4.42 (q、 2H)、 1.45-1.42 (t、 3H)
【０９１１】
【化４９２】
2018502159.tif 000494
【０９１２】
窒素ガスの保護の下で、化合物74-6（1.08g、3.5mmol）、N-ヨードこはく酸イミド（0.79g、3.5mmol）、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（288mg、0.52mmol）をアセトニトリル（21mL）に溶かした後、反応液を80℃に昇温し1時間反応させた。LCMSが反応の完了を検出し、水（50mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（100mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物74-7（油状の液体、1.5g、収率：97.7%）を得た。1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 11.33 (br、 1H)、 8.65 (m、 1H)、 8.13-8.11 (m、 1H)、 7.46-7.42 (m、 2H)、 7.29-7.25 (m、 1H)、 7.21-7.20 (m、 2H)、 7.03-7.01 (m、 1H)、 4.50-4.45 (q、 2H)、 1.48-1.44 (t、 3H)
【０９１３】
【化４９３】
2018502159.tif 000495
【０９１４】
窒素ガスの保護の下で、化合物74-7（1.70g、3.91mmol）、シアン化銅（II）（704mg、7.82mmol）の無水DMF（17 mL）の溶液にPd(dppf)Cl2（286mg、0.39mmol）を加えた。反応液を100℃に昇温し12時間反応させた。TLCが反応の完了を検出し、反応を室温に冷却し、水（120mL）を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（150mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物74-8（油状の液体、620mg、収率：48%）を得た。1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 13.78 (br、 1H)、 8.81 (m、 1H)、 8.33-8.31 (m、 1H)、 7.47-7.43 (m、 2H)、 7.29-7.26 (m、 1H)、 7.20-7.18 (m、 2H)、 7.05 (m、 1H)、 4.53-4.48 (q、 2H)、 1.49-1.45 (t、 3H)
【０９１５】
【化４９４】
2018502159.tif 000496
【０９１６】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物74-8(326.5mg、0.98mmol)、トリフェニルホスフィン（257mg、0.98mmol）の無水テトラヒドロフラン（5mL）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（198mg、0.98mmol）を加え、10分間後、化合物1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン（216mg、1.08mmol）を前記反応体系に加えた。滴加が完了し、反応体系を室温に昇温させ、12時間撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（200mL）を加え、水相は酢酸エチル（200 mL）で３回抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和食塩水（100mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで純化し、標題化合物74-9（白色の固体、430mg、収率：85%）を得た。
【０９１７】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.79 (d、 1H)、 8.27-8.24 (dd、 1H)、 7.43-7.39 (t、 2H)、 7.24-7.15 (m、 3H)、 6.99-6.97 (m、 1H)、 5.21-5.14 (m、 1H)、 4.49-4.44 (q、 2H)、 4.27 - 4.18 (m、 1H)、 4.11-4.09 (m、 1H)、 3.36-3.30 (m、 1H)、 2.87-2.82 (m、 1H)、 2.15 (m、 2H)、 1.88 (m、 1H)、 1.66-1.62 (m、 1H)、 1.47-1.39 (m、 12H)
【０９１８】
【化４９５】
2018502159.tif 000497
【０９１９】
化合物74-9（477mg、0.92mmol）にヒドラジン一水和物（85%、8.4mL）を加えた後、反応体系を100℃に昇温し、1.5時間回流した。室温に冷却した後、水（20mL）で希釈し、水相は酢酸エチル（30mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（20mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物74-10（358mg、収率：77%）を提供し、純化することなく直接次のステップの反応に供した。
【０９２０】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.53 (m、 1H)、 8.05-8.03 (m、 1H)、 7.48-7.44 (m、 2H)、 7.29-7.20 (m、 2H)、 7.08-7.06 (m、 1H)、 6.89-6.86 (m、 1H)、 5.50 (m、 1H)、 4.61 (m、 2H)、 4.28 (m、 1H)、 4.06-4.02 (m、 1H)、 3.49 (m、 2H)、 2.24-2.19 (m、 2H)、 1.98-1.92 (m、 1H)、 1.74 (m、 1H)、 1.44 (s、 9H)
【０９２１】
【化４９６】
2018502159.tif 000498
【０９２２】
化合物74-10（358mg、0.6mmol）を塩化水素酢酸エチル溶液（5mL、4M）に溶かし、反応体系を室温の条件の下で3時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出し、反応液を遠心乾燥させ、標題化合物74-11（黄色の固体、470mg、粗製物)を提供し、純化することなく直接次のステップの反応に供した。
【０９２３】
【化４９７】
2018502159.tif 000499
【０９２４】
窒素ガスの保護の下で、アクリル酸（99mg、1.18mmol）、HATU(454.3mg、1.18mmol)及びエチルジイソプロピルアミン（552mg、4.28mmol）を無水ジクロロメタン（24mL）に溶かし、室温で10分間撹拌した後、化合物74-11（470mg、1.07mmol）を前記反応液に加え、反応体系を室温の下で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を検出し、水（10mL）で希釈し、水相はジクロロメタン（20mL）で３回抽出し、有機相は飽和食塩水（10mL）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、粗生成物である化合物は液相分取で分離し、標題化合物74-12（白色の固体、31.4mg、6.4%）を得た。
【０９２５】
LCMS(ESI)m/z：458 (M+1).1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δppm 8.66 (m、 1H)、 8.53 (m、 1H)、 8.05-8.03 (m、 1H)、 7.49-7.45 (m、 2H)、 7.23-7.21 (m、 2H)、 7.10-7.08 (m、 1H)、 6.65 (m、 1H)、 6.31 (m、 1H)、 5.69 (m、 1H)、 5.53 (m、 1H)、 4.82 (m、 1H)、  4.56 (m、 1H)、 4.46 (br、 2H)、 4.33 (m、 1H)、 3.98 (m、 1H)、 3.59 (m、 2H)、 3.27 (m、 1H)、 2.92 (m、 1H)、 2.36-2.23 (m、 3H)、 2.02 (m、 1H)、 1.77 (m、 1H).
【０９２６】
【化４９８】
2018502159.tif 000500
【０９２７】
実施例73の合成方法は実施例20を参照した。
1H NMR (400 MHz、 MeOD) δ ppm 7.72 (d、 J=8.6 Hz、 2H)、 7.40 (t、 J=8.0 Hz、 2H)、 7.07-7.19 (m、 5H)、 6.38-6.43 (m、 2H)、 6.29 (d、 J=2.0 Hz、 1H)、 5.76 (dd、 J=10.1、 2.0 Hz、 1H)、 4.59 (d、 J=6.8 Hz、 2H)、 3.70-3.76 (m、 1H)、 3.20-3.24 (m、 1H)、 2.66 ppm (br. s.、 1H)
LCMS (ESI) m/z: 429(M+1).
【０９２８】
【化４９９】
2018502159.tif 000501
【０９２９】
【化５００】
2018502159.tif 000502
【０９３０】
【化５０１】
2018502159.tif 000503
【０９３１】
25℃の下で、化合物76-1(10g、0.076mol)のメタノール(50mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(5.75g、0.15mol)を数回分けて加えた後、1時間撹拌して反応させた。TLCが反応の完了を検出し、反応液を水(30mL)で急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物76-2(白色の固体、10g、収率：98%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：135(M+1)
【０９３２】
【化５０２】
2018502159.tif 000504
【０９３３】
0℃の下で、トリフェニルホスフィン(11.6g、0.044mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(9.0g、0.044mmol)のテトラヒドロフラン（50mL）溶液に化合物76-2(5g、0.037mol)、化合物76-2-1(7.6g、0.056mol)をそれぞれ加えた、25℃の下で2時間撹拌して反応させた。TLCが反応の完了を検出し、反応液は水(200mL×2)で洗浄し、水相は酢酸エチル（600mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で純化し、化合物76-3(白色の固体、3.6g、収率：38%)を得た。LCMS(ESI)m/z：253(M+1)
【０９３４】
【化５０３】
2018502159.tif 000505
【０９３５】
0℃の下で化合物76-3(3g、11.9mol)のトルエン(30mL)溶液に水素化ナトリウム(857mg、35.7mmol、60%)を加え、15分間撹拌して反応させた。シュウ酸ジエチル(3.48g、23.8mmol)を加え、80℃に昇温して6時間反応させた。反応液には、TLCプレートで反応の完了を示すことを検出した。反応液は水（300mL）で洗浄し、水相はジクロロメタン（500mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=10:1)で化合物76-4(黄色の固体、1.2g、収率：30%)を得た。LCMS(ESI)m/z：353(M+1)
【０９３６】
【化５０４】
2018502159.tif 000506
【０９３７】
25℃の下で化合物76-4(1.2g、3.4mmol)のエタノール(20mL)、酢酸(2mL)混合物にヒドラジン一水和物(85%、220mg、6.8mmol)を加え、30分間撹拌して反応させた。反応液には、TLCプレートで反応完了を示すことを検出した。反応液は炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、水相は酢酸エチル（500mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物76-5(黄色の固体、1.4g、収率：98%)を得た。更なる純化を必要とせず、つぎのステップに直接用いることができる。
LCMS(ESI)m/z：349(M+1)
【０９３８】
【化５０５】
2018502159.tif 000507
【０９３９】
化合物76-5(1.4g、4.0mmol)、N-ヨードこはく酸イミド(905mg、4.0mmol)のアセトニトリル溶液(15mL)にヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(328mg、0.6mmol)を加え、80℃に昇温し2時間撹拌して反応させた。LCMSで原料の反応完了を示すことを検出した。反応液は水(200mL)で洗浄し、水相は酢酸エチル（1000mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=2:1)によって化合物76-6(黄色の固体、930mg、収率：50%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：475(M+1)
【０９４０】
【化５０６】
2018502159.tif 000508
【０９４１】
0℃の下でトリフェニルホスフィン(400mg、1.52mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(308mg、1.52mmol)のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に化合物76-6(600mg、1.27mmol)、(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン(600mg、1.27mmol)をそれぞれ加えた。25℃の下で8時間撹拌して反応させた。反応液には、TLCプレートで反応完了を示すことを検出した。反応液は水(50mL×1)で洗浄し、水相は酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で純化し、化合物76-7(黄色の油状、600mg、収率：73%)を得た。LCMS(ESI)m/z：658(M+1)
【０９４２】
【化５０７】
2018502159.tif 000509
【０９４３】
室温窒素ガスの保護の下で、化合物76-7（600mg、0.91mmol）、シアン化銅(I)(162mg、1.82mmol)のDMF(5mL)にPd(dppf)Cl2(66mg、0.091mmol)、Pd2(dba)3(83mg、0.091mmol)を加えた。原料添加完了後100℃で窒素ガスの保護の下で、16時間撹拌した。反応液には、TLCプレートで反応完了を示すことを検出した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾過液は水（100mL）で洗浄し、水相は酢酸エチル（300mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）で純化し、化合物76-8(黄色の固体、260mg、収率：52%)を得た。LCMS(ESI)m/z：557(M+1)
【０９４４】
【化５０８】
2018502159.tif 000510
【０９４５】
化合物76-8(400mg、0.72mmol)がヒドラジン一水和物(85%、5mL)における混合物を、80℃の下で2時間撹拌した。反応液には、TLCプレートで(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)反応完了を示すことを検出した。反応液は水（100mL）で洗浄し、水相は酢酸エチル（300mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物76-9(黄色の固体、350mg、収率：90%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：543(M+1)
【０９４６】
【化５０９】
2018502159.tif 000511
【０９４７】
室温の下で化合物76-9(300 mg、0.55mmol)に塩化水素酢酸エチル溶液（3mL、4M）を加えた。反応液を1時間撹拌し、TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。そして、炭酸水素ナトリウム（100mL）でpH=8に調整した。水相は酢酸エチル（200mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物76-10（黄色の固体、280mg、収率：90％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：443(M+1)
【０９４８】
【化５１０】
2018502159.tif 000512
【０９４９】
化合物76-10(240mg、0.54mmol)、HATU(307mg、0.81mmol)、エチルジイソプロピルアミン(139 mg、1.08mmol)の無水ジクロロメタン（5mL）溶液にアクリル酸(58mg、0.81 mmol)を加えた。反応液を25℃で1時間撹拌した。TLCプレートが(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)反応の完了を示すことを検出した。反応液は炭酸水素ナトリウム(30mL×1)で、水相は酢酸エチル（100mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物を分取HPLCで純化し、化合物76-11(黄色の固体、32mg、収率：20%)を得た。
【０９５０】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 10.76 (br. s.、 1H)、 7.61 - 7.55 (m、 J=8.6 Hz、 2H)、 7.30 - 7.26 (m、 2H)、 7.24 - 7.20 (m、 2H)、 7.08 - 7.03 (m、 J=8.6 Hz、 2H)、 6.68 - 6.57 (m、 1H)、 6.33 - 6.21 (m、 1H)、 5.71 (d、 J=10.0 Hz、 1H)、 5.62 (d、 J=10.3 Hz、 1H)、 5.47 (br. s.、 1H)、 5.25 (dt、 J=3.1、 6.1 Hz、 1H)、 5.17 (br. s.、 1H)、 5.11-4.87 (m、 1H)、 4.60-4.31 (m、 1H)、 3.99-3.60 (m、 1H)、 3.43 (dd、 J=6.1、 16.6 Hz、 2H)、 3.23 (dd、 J=2.7、 16.6 Hz、 2H)、 2.84 (t、 J=11.9 Hz、 1H)、 2.32 (d、 J=8.8 Hz、 1H)、 1.99 (d、 J=13.0 Hz、 1H)、 1.75 (d、 J=11.2 Hz、 1H)、 1.62 (br. s.、 1H)
LCMS(ESI)m/z：497(M+1)
【０９５１】
【化５１１】
2018502159.tif 000513
【０９５２】
実施例75の合成方法は実施例74を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 11.27 (br. s.、 1H)、 7.58 (d、 J=8.6 Hz、 2H)、 7.28 (d、 J=5.1 Hz、 2H)、 7.21 (dd、 J=3.3、 5.3 Hz、 2H)、 7.05 (d、 J=8.4 Hz、 2H)、 6.88 - 6.76 (m、 1H)、 6.46 (d、 J=15.0 Hz、 1H)、 5.49 (dd、 J=5.2、 9.4 Hz、 1H)、 5.37 - 5.30 (m、 2H)、 5.24 (td、 J=3.1、 5.9 Hz、 1H)、 4.88-4.58 (m、 1H)、 4.29-4.01 (m、 1H)、 3.72 - 3.59 (m、 1H)、 3.45 (d、 J=6.0 Hz、 1H)、 3.41 (d、 J=6.2 Hz、 1H)、 3.24 (d、 J=2.2 Hz、 1H)、 3.20 (d、 J=2.2 Hz、 1H)、 3.08 (br. s.、 1H)、 3.01 (br. s.、 1H)、 2.26 (br. s.、 3H)、 2.18 (s、 3H)、 1.96 (br. s.、 3H)、 1.75 (br. s.、 1H). LCMS(ESI)m/z：554(M+1)
【０９５３】
【化５１２】
2018502159.tif 000514
【０９５４】
【化５１３】
2018502159.tif 000515
【０９５５】
【化５１４】
2018502159.tif 000516
【０９５６】
25℃下化合物78-1(100mg、0.21mmol)、HATU(121.5 mg、0.31mmol)、エチルジイソプロピルアミン(108mg、0.84mmol)の無水ジクロロメタン（5mL）溶液に化合物78-1-1(21.5mg、0.25mmol)を加えた。反応液は25℃で4時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示すことを検出した。反応液は水(10 mL×1)で洗浄し、水相は酢酸エチル（10mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取TLCプレート(ジクロロメタン：メタノール=15:1)で純化し、化合物78-2(黄色固体、90 mg、収率：70%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：470(M+1)
【０９５７】
【化５１５】
2018502159.tif 000517
【０９５８】
化合物78-2(70mg、0.15mmol)、ピペリジン酢酸(88mg、0.225mmol)の無水エタノール(5mL)溶液に化合物78-2-1(31mg、0.45mmol)を加えた。60℃に昇温し、16時間撹拌して反応させた。LCMSで原料の反応完了を示すことを検出した。反応液は水(20mL)で洗浄し、水相はジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLCで純化し、78-3(黄色の固体、35mg、収率：62%)を得た。
【０９５９】
1H NMR (400 MHz、 MeOD) δ ppm 7.67 (d、 J=8.80 Hz、 2H)、 7.33-7.45 (m、 2H)、 7.22-7.03 (m、 5H)、 6.39 (d、 J=11.00 Hz、 1H)、 5.62-5.53 (m、 1H)、 4.91 (br. s.、 1H)、 3.97-3.84 (m、 1H)、 2.44-1.64 (m、 5H)、 2.30 (br. s.、 1H)、 1.40-0.64 (m、 5H).
LCMS(ESI)m/z：457(M+1)
【０９６０】
【化５１６】
2018502159.tif 000518
【０９６１】
実施例77の合成方法は実施例28を参照した。
1H NMR (400 MHz、 MeOD) δ ppm 7.66 (d、 J=8.56 Hz、 2H)、 7.45-7.33 (m、 2H)、 7.22-6.99 (m、 5H)、 6.70 (dd、 J=10.03、 16.38 Hz、 1H)、 6.23-6.04 (m、 2H)、 5.68-5.54 (m、 1H)、 3.95 (dd、 J=4.03、 11.62 Hz、 1H)、 3.71 (d、 J=12.23 Hz、 1H)、 3.27-3.21 (m、 1H)、 2.79 (dt、 J=2.69、 12.10 Hz、 1H)、 2.31-2.11 (m、 2H)、 2.00 (d、 J=13.94 Hz、 1H)、 1.89-1.74 (m、 1H).
LCMS(ESI)m/z：493(M+1)
【０９６２】
【化５１７】
2018502159.tif 000519
【０９６３】
【化５１８】
2018502159.tif 000520
【０９６４】
【化５１９】
2018502159.tif 000521
【０９６５】
化合物80-1(300mg、0.60mmol)のメタノール溶液(1 mL)にパラジウム／炭素（10mg）を加え、40psiの圧力の下で15時間水素化反応させた。LCMSで原料の反応完了を示すことを検出した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土で濾過し、メタノール（20mL）で濾過残渣を洗浄し、濾過液を濃縮して遠心乾燥させ、得られた粗生成物は分取HPLCで純化し、化合物80-2(白色の固体、241mg、収率：80%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：503(M+1)
【０９６６】
【化５２０】
2018502159.tif 000522
【０９６７】
25℃の下で化合物80-2(200mg、0.398mmol)のジクロロメタン（3mL）溶液に塩酸-ジオキサフェチルブチラート（1mL、4M）を加えた。反応液を20℃で1時間撹拌し、LCMSが原料の反応完了を示すことを検出した。そして、炭酸水素ナトリウム（15mL）でpH=8に調整した。水相はジクロロメタン（50mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物80-3（白色の固体、150mg、収率：93.7％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：403(M+1)
【０９６８】
【化５２１】
2018502159.tif 000523
【０９６９】
25℃の下で化合物80-3(40mg、0.0994mmol)、HATU(76mg、0.198mmol)、トリエチルアミン(20mg、0.198mmol)の無水ジクロロメタン（1mL）溶液にアクリル酸(7.2mg、0.0994mmol)を加えた。反応液は25℃で1時間撹拌した。LCMSで原料の反応完了を示すことを検出した。反応液は塩化アンモニウム(5mL×1)で洗浄し、水相はジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物は分取HPLC（アルカリ性）で純化し、化合物80-4(白色の固体、16mg、収率：36.5%)を得た。
【０９７０】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 8.60 (s、 1 H)、 8.10 - 8.12 (m、 2 H)、 7.73 - 7.76 (m、 4 H)、 7.52 - 7.57 (m、 2 H)、 7.37 (d、 J=8.03 Hz、 2 H)、 7.15 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 7.05 (br. s.、 1 H)、 6.57 - 6.67 (m、 1 H)、 6.31 (d、 J=16.56 Hz、 1 H)、 5.68 - 5.73 (m、 1 H)、 4.67 (br. s.、 2 H)、 4.61 (s、 1 H)、 4.07 (d、 J=12.55 Hz、 1 H)、 4.01 (s、 1 H)、 3.11 (t、 J=12.05 Hz、 1 H)、 2.71 (d、 J=17.07 Hz、 1 H).
LCMS(ESI)m/z：457(M+1)
【０９７１】
【化５２２】
2018502159.tif 000524
【０９７２】
実施例79の合成方法は実施例33を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 7.48 (d、 J=8.60 Hz、 2H)、 6.94 (d、 J=8.60 Hz、 2H)、 6.71-6.45 (m、 1H)、 6.34-6.11 (m、 1H)、 5.79-5.38 (m、 1H)、 5.08-4.86 (m、 1H)、 4.82-4.69 (m、 1H)、 4.53 (d、 J=13.23 Hz、 1H)、 4.24 (d、 J=10.58 Hz、 1H)、 3.53 (t、 J=11.58 Hz、 1H)、 2.82-2.69 (m、 1H)、 2.37-2.17 (m、 1H)、 1.99-1.71 (m、 8H)、 1.60-1.48 (m、 6H).
LCMS(ESI)m/z：449(M+1)
【０９７３】
【化５２３】
2018502159.tif 000525
【０９７４】
実施例80の合成方法は実施例33を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 7.48 (d、 J=8.60 Hz、 2H)、 6.96 (d、 J=8.38 Hz、 2H)、 6.71-6.42 (m、 1H)、 6.31-6.08 (m、 1H)、 5.72-5.45 (m、 1H)、 5.06-4.82 (m、 1H)、 4.53 (d、 J=11.91 Hz、 1H)、 4.34-4.09 (m、 2H)、 3.53 (t、 J=11.58 Hz、 1H)、 2.88-2.61 (m、 1H)、 2.46-2.13 (m、 1H)、 2.07-1.18 (m、 14H).
LCMS(ESI)m/z：463(M+1)
【０９７５】
【化５２４】
2018502159.tif 000526
【０９７６】
実施例81の合成方法は実施例28を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 7.61 (d、 J=8.60 Hz、 2H)、 7.46-7.34 (m、 2H)、 7.20-7.02 (m、 5H)、 6.81 (d、 J=13.89 Hz、 1H)、 6.44 (d、 J=14.99 Hz、 1H)、 5.57-5.30 (m、 3H)、 4.85-4.50 (m、 1H)、 4.28 (d、 J=11.47 Hz、 1H)、 4.00 (d、 J=12.35 Hz、 1H)、 3.66 (t、 J=11.25 Hz、 1H)、 3.54-3.38 (m、 1H)、 3.26-2.93 (m、 2H)、 2.84 (t、 J=12.02 Hz、 1H)、 2.38-2.12 (m、 8H)、 1.97 (d、 J=13.67 Hz、 1H).
LCMS(ESI)m/z：514(M+1)
【０９７７】
【化５２５】
2018502159.tif 000527
【０９７８】
【化５２６】
2018502159.tif 000528
【０９７９】
【化５２７】
2018502159.tif 000529
【０９８０】
化合物84-1(910mg、4.23mmol)の無水テトラヒドロフラン（15mL）溶液にLAH(177mg、4.66mmol)を加えた。反応液を25℃で45分間撹拌した。TLCプレートで反応の完了を示すことを検出した。反応液は水(30mL×1)で急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物84-2(白色の固体、140mg、収率：25.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 3.60 (t、 J=10.58、 1 H)、 2.41 (s、 3 H)、 2.31 (t、 J=10.79、 1 H)、 1.92 - 1.97 (m、 4 H)、 1.25 - 1.34 (m、 2 H)、 1.05 - 1.15 (m、 2 H).  LCMS(ESI)m/z：130(M+1)
【０９８１】
【化５２８】
2018502159.tif 000530
【０９８２】
化合物84-3(140mg、1.085mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(473mg、2.170mmol)、トリエチルアミン(329mg、3.255mmol)を加えた。反応液を、20℃で30分間撹拌した。TLCプレートで反応の完了を示すことを検出した。反応液は水(30mL×1)で急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物84-2(黄色の油状、180mg、収率：72.4%)を得た。
【０９８３】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 6.31 (br. s.、 1 H)、 5.14 - 5.21 (m、 1 H)、 4.97 (d、 J=6.24 Hz、 2 H)、 4.48 (d、 J=7.09 Hz、 2 H)、 3.36 (t、 J=11.49 Hz、 1 H)、 2.85 (t、 J=11.62 Hz、 1 H)、 2.18 (br. s.、 1 H)、 1.89 (br. s.、 1 H)、 1.60 - 1.66 (m、 1 H)、 1.47 (t、 3 H)、 1.44 (s、 9 H).
LCMS(ESI)m/z：230(M+1)
【０９８４】
【化５２９】
2018502159.tif 000531
【０９８５】
0℃の下でトリフェニルホスフィン(1.2g、4.63mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(935mg、4.63mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)混合溶液に化合物33-1(1.03g、3.09mmol)、化合物84-3(1.4g、6.18mmol)それぞれ加え、その後反応液を25℃に昇温し5時間反応させた。LCMSが反応完了を示し、反応液に塩化アンモニウム水溶液(15 mL×1)を加えて洗浄し、水相はジクロロメタン（40mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）で純化し、化合物84-4（白色の固体、1.34g、収率：79.7％）を得た。
【０９８６】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)  δ ppm 7.99 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 7.37 - 7.41 (m、 2 H)、 7.15 - 7.19 (m、 1 H)、 7.08 - 7.10 (m、 4 H)、 5.44 (br. s.、 1 H)、 4.48 (q、 J=7.03 Hz、 2 H)、 2.79 (s、 3 H)、 2.18 - 2.23 (m、 4 H)、 2.05 (s、 1 H)、 2.02 (br. s.、 1 H)、 1.61 (br. s.、 1 H)、 1.59 (s、 2 H)、 1.50 (s、 1 H)、 1.47 (s、 9 H)、 1.26(t、J=7Hz、 3H).
LCMS(ESI)m/z：545（M+1)
【０９８７】
【化５３０】
2018502159.tif 000532
【０９８８】
化合物84-4(1.86g、3.42mmol)がヒドラジン一水和物(85%、10mL)での混合物を80℃の下で7時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液は水（15mL）で洗浄し、水相はジクロロメタン（40mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）で純化し、化合物84-5（黄色の油状、1.1g、収率：39.4％）を得た。
【０９８９】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)  δ ppm 7.65 (d、 J=9.03 Hz、 2 H)、 7.40 - 7.44 (m、 1 H)、 7.18 - 7.22 (m、 1 H)、 7.12 (dd、 J=8.03、 3.51 Hz、 4 H)、 5.74 (br. s.、 1 H)、 4.96 (br. s.、 2 H)、 2.79 (s、 3 H)、 2.27 (d、 J=11.54 Hz、 4 H)、 2.09 (br. s.、 2 H)、 1.58 (br. s.、 2 H)、 1.47 (s、 9 H).
LCMS(ESI)m/z：531(M+1)
【０９９０】
【化５３１】
2018502159.tif 000533
【０９９１】
25℃の下で化合物84-5(1.1g、2.075mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に塩酸-酢酸エチル（1mL、4M）を加えた。反応液を20℃で1時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。その後炭酸水素ナトリウム（15mL）でpH=8に調整し、水相は酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物84-6（黄色の固体、880mg、収率：98.6％）を得た。
【０９９２】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 7.65 (d、 J=8.56 Hz、 2 H)、 7.38 - 7.42 (m、 2 H)、 7.18 (t、 J=7.34 Hz、 1 H)、 7.11 (dd、 J=13.69、 8.31 Hz、 4 H)、 5.40 - 5.47 (m、 1 H)、 4.93 (br. s.、 2 H)、 2.79 (br. s.、 1 H)、 2.43 (s、 3 H)、 2.30 - 2.39 (m、 2 H)、 1.88 - 2.00 (m、 5 H)、 1.70 - 1.77 (m、 2 H)、 1.25 - 1.29 (m、 1 H).
LCMS(ESI)m/z：431(M+1) 
【０９９３】
【化５３２】
2018502159.tif 000534
【０９９４】
25℃の下で化合物84-6(90mg、0.21mmol)、HATU(120mg、0.32mmol)、エチルジイソプロピルアミン(55mg、0.42mmol)の無水ジクロロメタン（5mL）溶液にアクリル酸(15mg、0.21mmol)を加えた。反応液を25℃で3.5時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液は水(5mL×1)で洗浄し、水相は酢酸エチル（10mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物を分取HPLC（アルカリ性）で純化し、化合物84-7(白色の固体、30mg、収率：29.5%)を得た。
【０９９５】
1H NMR ((400 MHz、 CDCl3) δ ppm 7.71 (d、 J=8.56 Hz、 1 H)、 7.38 - 7.42 (m、 2 H)、 7.17 (t、 J=7.46 Hz、 1 H)、 7.11 (dd、 J=14.79、 8.19 Hz、 4 H)、 6.68 - 6.89 (m、 1 H)、 6.18 (dd、 J=16.38、 11.49 Hz、 1 H)、 5.77 (br. s.、 1 H)、 5.69 - 5.73 (m、 1 H)、 4.64 (br. s.、 1 H)、 4.05 - 4.12 (m、 1 H)、 2.91 - 3.02 (m、 3 H)、 2.46 - 2.53 (m、 1 H)、 2.35 - 2.41 (m、 1 H)、 2.25 - 2.29 (m、 2 H)、 2.09 - 2.20 (m、 2 H)、 1.54 - 1.63 (m、 2 H).
LCMS(ESI)m/z：485(M+1) 
【０９９６】
【化５３３】
2018502159.tif 000535
【０９９７】
実施例83の合成方法は実施例57を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)  δ ppm 9.86 (br. s.、 1 H)、 7.63 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 7.18 - 7.24 (m、 4 H)、 7.11 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 6.59 (br. s.、 1 H)、 6.33 - 6.37 (m、 1 H)、 6.20 - 6.27 (m、 1 H)、 5.64 (dd、 J=10.29、 1.25 Hz、 1 H)、 5.24 (t、 J=11.29 Hz、 1 H)、 4.61 (s、 2 H)、 4.40 (d、 J=4.02 Hz、 1 H)、 2.33 - 2.43 (m、 2 H)、 1.99 - 2.06 (m、 4 H)、 1.77 - 1.84 (m、 2 H).
LCMS(ESI)m/z：489(M+1)
【０９９８】
【化５３４】
2018502159.tif 000536
【０９９９】
実施例84の合成方法は実施例20を参照した。
1H NMR (400 MHz、 d6-DMSO) δ ppm 11.774 (s、 1H)、 7.681-7.659 (d、 2H)、 7.456-7.416 (t、 2H)、 7.210-7.104 (m、 5H)、 6.614-6.531 (t、 2H)、 5.399 (s、 1H)、 5.150 (s、 2H)、 4.525-4.499 (d、 1H)、 4.266-4.236 (d、 1H)、 4.118 (s、 1H)、 3.974 (s、 1H)、 3.621-3.590 (d、 1H)、 3.154 (s、 1H)、 3.039 (s、 1H)、 2.234-2.173 (d、 7H)、 1.977-1.973 (d、 1H)、 1.534 (s、 1H).
LCMS(ESI)m/z：514(M+1).
【１０００】
【化５３５】
2018502159.tif 000537
【１００１】
実施例85の合成方法は実施例50を参照した。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 7.567-7.548 (d、 2H)、 7.321 (s、 2H)、 7.106-7.003 (m、 4H)、 6.548 (s、 1H)、 6.217 (s、 1H)、 5.601-5.527(d、 2H)、 4.792 (s、 1H)、 4.499 (s、 1H)、 4.193 (s、 2H)、 3.922 (s、 1H)、 3.613 (s、 3H)、 3.400 (s、 1H)、 3.128 (s、 1H)、 2.801 (s、 1H)、 2.243 (s、 2H)1.932-1.902 (d、 1H)、1.688 (s、 1H).
LCMS(ESI)m/z： 471(M+1).
【１００２】
【化５３６】
2018502159.tif 000538
【１００３】
実施例86の合成方法は実施例50を参照した。
1H NMR (400 MHz、 d6-DMSO) δ ppm 7.68 (d、 J=8.28 Hz、 2H)、 7.44 (t、 J=7.78 Hz、 2H)、 7.09-7.22 (m、 5H)、 6.73-6.92 (m、 1H)、 6.10 (t、 J=16.06 Hz、 1H)、 5.57-5.75 (m、 1H)、 5.46 (br. s.、 1H)、 5.32 (br. s.、 2H)、 4.55 (d、 J=9.54 Hz、 1H)、 4.20-4.36 (m、 1H)、 4.00 (d、 J=16.06 Hz、 3H)、 3.56 (d、 J=10.79 Hz、 1H)、 2.94 (br. s.、 1H)、 2.18 (br. s.、 2H)、 1.92 (br. s.、 1H)、 1.52 (br. s.、 1H)、 1.26 (t、 J=7.03 Hz、 3H).
LCMS(ESI)m/z：485(M+1)
【１００４】
【化５３７】
2018502159.tif 000539
【１００５】
実施例87の合成方法は実施例52を参照した。
1H NMR (400 MHz、 d6-DMSO) δ ppm 7.61-7.75 (m、 2H)、7.44 (brs、 2H)、7.13 (brs、 5H)、6.68- 6.95 (m、 1H)、6.09 (brs、 1H)、5.30-5.80 (m、 5H)、4.79 (brs、 2H)、4.57 (brs、 1H)、4.16-4.39 (m、 1H)、4.03 (brs、 1H)、3.59 (brs、 1H)、2.98 (brs、 1H)、2.20 (brs、 2H)、1.94 (brs、 1H)、1.54 (brs、 1H).
LCMS(ESI)m/z：539(M+1).
【１００６】
【化５３８】
2018502159.tif 000540
【１００７】
【化５３９】
2018502159.tif 000541
【１００８】
【化５４０】
2018502159.tif 000542
【１００９】
化合物90-1(6.60g、43.95mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にデス・マーチン酸化剤(20.50g、48.35mmol)を加えた。反応液を、23℃で1時間撹拌した。反応液には、TLCプレートで反応完了を示すことを検出した。反応液は水（150mL）で洗浄し、水相は酢酸エチル（150mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物90-2（黄色の油状、5.95 g、収率：91.37％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：149(M+1)
【１０１０】
【化５４１】
2018502159.tif 000543
【１０１１】
化合物90-2(5.00g、33.75mmol)のメタノール(100mL)溶液に化合物90-2-1(3.68g、33.75mmol)を加えた。反応液を23℃で6時間撹拌した。TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。その後、反応液を蒸発して濃縮し、化合物90-3（黄色の固体、8g、収率：99.07％）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ ppm 8.75 (s、 1 H)、 8.05 - 8.07 (m、 2 H)、 7.99 - 8.02 (m、 2 H)、 7.33 (d、 J=8.07 Hz、 1 H)、 7.21 - 7.23 (m、 1 H)、 7.03 (d、 J=8.07 Hz、 1 H)、 6.90 - 6.94 (m、 1 H)、 6.66 - 6.80 (m、 1 H)、 2.65 (s、 3 H).
LCMS(ESI)m/z：240(M+1)
【１０１２】
【化５４２】
2018502159.tif 000544
【１０１３】
化合物90-3(5.00g、20.90mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に化合物90-3-1(8.08g、25.08mmol)を加えた。反応液を25℃で2時間反応させた。TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。反応液は水（20mL）で洗浄し、水相はジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:3）で純化し、化合物90-4（黄色固体、2.10g、収率：42.35％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：238(M+1).
【１０１４】
【化５４３】
2018502159.tif 000545
【１０１５】
化合物90-4 (2.00 g、 8.43 mmol)のトルエン(25 mL)溶液に水素化ナトリウム(242.78mg、10.12mmol)を加え、10分間撹拌して反応させた。その後、シュウ酸ジエチル(2.46g、16.86mmol)を加え、反応液を80℃に昇温し、1時間撹拌して反応させた。TLCプレートで反応完了を示すことを検出した。反応液を塩化アンモニウム水溶液(20mL)で洗浄し、水相は酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、化合物90-5(黄色の固体、2.00 g、収率：70.33%)を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δppm 8.40 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 8.16 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 7.81 - 7.84 (m、 1 H)、 7.62 - 7.65 (m、 1 H)、 7.39 - 7.44 (m、 2 H)、 7.14 (s、 1 H)、 4.40 - 4.46 (m、 2 H)、 1.44 (t、 J=7.03 Hz、 3 H).
LCMS(ESI)m/z：338(M+1)
【１０１６】
【化５４４】
2018502159.tif 000546
【１０１７】
化合物90-5(2.60g、7.71mmol)のエタノール(25mL)及び酢酸(2mL)の混合溶液を、25℃で20分間撹拌し、ヒドラジン一水和物（85%、463.16 mg、9.25mmol)を加えた。25℃の下で1時間撹拌して反応させた。TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。反応液は炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、水相は酢酸エチル（100mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物90-6(黄色の固体、1.5g、収率：58.36%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：334(M+1)
【１０１８】
【化５４５】
2018502159.tif 000547
【１０１９】
25℃の下、化合物90-6(1.70g、5.10mmol)、N-ヨードこはく酸イミド(2.87g、12.75mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)にヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(559.18mg、1.02mmol)を加えた。その後、120℃の下で5時間撹拌した後、LCMSが原料の反応完了を示すことを検出した。反応液に水(20mL×2)を加え、飽和食塩水(10mL×1)、水相は酢酸エチル（30mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1乃至5:1）で純化し、化合物90-7（黄色の固体、2.2g、収率：93.93％）を得た。
【１０２０】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δppm 8.34 (br. s.、 2 H)、 7.96-8.04 (m、 2 H)、 7.84 (t、 J=8.53 Hz、 2 H)、 7.43 - 7.49 (m、 2 H)、 4.35 (br. s.、 2 H)、 1.35 (br. s.、 3 H).
LCMS(ESI)m/z：460(M+1)
【１０２１】
【化５４６】
2018502159.tif 000548
【１０２２】
25℃窒素ガスの保護の下で、化合物90-7(2.20g、4.79mmol)、シアン化銅(I)(1.29g、14.37mmol)のDMF(20mL)にPd(dppf)Cl2(70.10mg、95.81μmol)を加えた。原料添加の完了後、120℃窒素ガスの保護の下で、10時間撹拌した。LCMSが原料の反応完了を示すことを検出した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾過液は水（20×3mL）で洗浄し、水相は酢酸エチル（30mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で純化し、化合物90-8（黄色の固体、700mg、収率：41％）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)：δppm 8.41 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 8.12 (d、 J=8.03 Hz、 2 H)、 7.85 (t、 J=9.03 Hz、 2 H)、 7.43 - 7.50 (m、 2 H)、 4.41 (q、 J=7.03 Hz、 2 H)、 1.36 (t、 J=7.03 Hz、 3 H).
LCMS(ESI)m/z：359(M+1).
【１０２３】
【化５４７】
2018502159.tif 000549
【１０２４】
0℃の下でトリフェニルホスフィン(491.01mg、1.87mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(378.54mg、1.87mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)混合溶液に化合物90-8(560.00mg、1.56mmol)、(S)-1-BOC-3-ヒドロキシピペリジン(627.93mg、3.12mmol)をそれぞれ加えた。そして、反応液を25℃に昇温し10時間反応させた。LCMSが反応完了を示した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL×2)を加えて洗浄し、水相は酢酸エチル（20mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）で純化し、化合物90-9（黄色の固体、600mg、収率：71.01 ％）を得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)：δppm 8.37 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 8.19 (d、 J=8.53 Hz、 2 H)、 7.79 - 7.82 (m、 1 H)、 7.61 - 7.63 (m、 1 H)、 7.38 - 7.40 (m、 2 H)、 5.23 (br. s.、 1 H)、 4.52 (q、 J=7.19 Hz、 2 H)、 3.51 (br. s.、 2 H)、 3.41 (dd、 J=12.55、 10.04 Hz、 1 H)、 2.22 (br. s.、 2 H)、 1.88 (br. s.、 3 H)、 1.50 (t、 J=7.28 Hz、 3 H)、 1.46 (s、 9 H).
LCMS(ESI)m/z：542(M+1).
【１０２５】
【化５４８】
2018502159.tif 000550
【１０２６】
化合物90-9(300.00mg、0.55mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(85%、831.79mg、16.63mmol)を加えた。反応液を50℃で16時間反応させた。LCMSが原料の反応完了を示した。反応液は飽和食塩水(30mL)で洗浄し、水相はジクロロメタン（80mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物90-10（白色の固体、220mg、収率：75.3％）を得た。
LCMS(ESI)m/z：528(M+1).
【１０２７】
【化５４９】
2018502159.tif 000551
【１０２８】
25℃の下で化合物90-10(220.00mg、0.42mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に塩酸-酢酸エチル（8mL、4M）を加えた。反応液を25℃で20分間撹拌した。LCMSが反応完了を示した。そして、炭酸水素ナトリウム（20mL）でpH=8に調整した。水相は酢酸エチル（80mL×2）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、化合物90-11（黄色の固体、200mg、収率：98.0％）を得た。LCMS(ESI)m/z：428(M+1).
【１０２９】
【化５５０】
2018502159.tif 000552
【１０３０】
25℃の下で、化合物90-11(200.00mg、0.47mmol)、HATU(212.80mg、0.56mmol)、エチルジイソプロピルアミン(72.76mg、0.56mmol)の無水ジクロロメタン（3mL）溶液にアクリル酸(33.84mg、0.47mmol)を加えた。反応液を25℃で2時間撹拌した。LCMSが反応完了を示した。反応液は水(20mL×1)で洗浄し、水相は酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物を分取HPLC（アルカリ性）で純化し、化合物90-12（白色の固体、20mg、収率：8.9%)を得た。
【１０３１】
1H NMR (400 MHz、 CDCl3)：δppm 10.55(br. s.、 1H)、 8.42(d、 J=7.9 Hz、 2H)、 7.87 (d、 J=8.2 Hz、 2H)、 7.83-7.78 (m、 1H)、 7.64-7.60 (m、 1H)、 7.42-7.36 (m、 2H)、 6.71-6.59 (m、 1H)、 6.33-6.19 (m、 1H)、 5.75-5.62 (m、 1H)、 5.52 (br. s.、 1H)、 4.99 (br. s.、 1H)、 4.32 (d、 J=11.9 Hz、 1H)、 3.97 (d、 J=13.0 Hz、 1H)、 3.66-3.53 (m、 1H)、 3.23 (br. s.、 1H)、 2.86 (t、 J=10.7 Hz、 1H)、 2.35 (br. s.、 1H)、 2.00 (d、 J=13.7 Hz、 1H)、 1.75 (d、 J=13.9 Hz、 2H)
LCMS (ESI) m/z: 482(M+1)
【１０３２】
【化５５１】
2018502159.tif 000553
【１０３３】
実施例89の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：472(M+1)
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δ ppm 10.26 (br. s.、 1 H)、 8.08 (d、 J=4.00Hz、 1 H)、 7.70 (d、 J=8.00 Hz、 2 H)、 7.27 - 7.32 (m、 2 H)、 6.89 (d、 J=8.00Hz、 1 H)、 6.82 (s、 1 H)、 6.55 - 6.71 (m、 1 H)、 6.20 - 6.34 (m、 1 H)、 5.60 - 5.76 (m、 1 H)、 5.42 - 5.57 (m、 1 H)、 4.77 - 4.98 (m、 2 H)、 4.63 - 4.26 (m、 1 H)、 4.04 - 3.43 (m、 2 H)、 3.26 - 2.79 (m、 1 H)、 2.39(s、 3 H)、 2.37 - 2.18 (m、 2 H)、 1.94 - 2.05 (m、 1 H)、 1.72 - 1.84 (m、 1 H)
【１０３４】
【化５５２】
2018502159.tif 000554
【１０３５】
実施例90の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：473(M+1)
1H NMR (400 MHz、 d6-DMSO): ppm 11.77 (s、 1 H)、 7.64 - 7.71 (m、 3 H)、 7.20 (d、 J=8.56 Hz、 2 H)、 6.99 (d、 J=8.31 Hz、 1 H)、 6.80 (dq、 J=16.51、 10.56 Hz、 1 H)、 6.07 (t、 J=16.38 Hz、 1 H)、 5.53 - 5.72 (m、 1 H)、 5.36 (br. s.、 1 H)、 5.14 (br. s.、 2 H)、 4.25 - 4.55 (m、 1 H)、 3.95 - 4.24 (m、 1 H)、 2.61 - 2.99 (m、 2 H)、 2.26 - 2.41 (m、 1 H)、2.23 (s、 3 H)、 2.17 (d、 J=15.90 Hz、 2 H)、 1.91 (d、 J=13.45 Hz、 1 H).
【１０３６】
【化５５３】
2018502159.tif 000555
【１０３７】
実施例91の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：472(M+1)
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δ ppm 10.45 (br. s.、 1H)、 7.97 (s、 1H)、 7.62 (d、 J=8.56 Hz、 2H)、 7.50 (d、 J=8.31 Hz、 1H)、 7.20 (d、 J=2.93 Hz、 2H)、 6.85 (d、 J=8.31 Hz、 1H)、 6.58-6.50 (m、 1H)、 6.20 (t、 J=15.4 Hz、 1H)、 5.58-5.56 (m、 1H)、 5.43 (s、 1H)、 4.95 (d、 J=36.2 Hz、 2H)、 4.79-4.52 (m、 1H)、 4.25-3.92 (m、 1H)、 3.36-3.60 (m、 1H)、 3.14-2.79 (m、 1H)、 2.36-2.33 (m、 2H)、 2.25 (s、 3H)、 1.93 (d、 J=13.45 Hz、 1H)、 1.69 (d、 J=10.52 Hz、 1H).
【１０３８】
【化５５４】
2018502159.tif 000556
【１０３９】
実施例92の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：472(M+1)
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δ ppm 10.88 (br. s.、 1H) 、 7.68 (d、 J=8.6 Hz、 2H)、 7.63 (t、 J=7.7 Hz、 1H)、 7.29 (d、 J=8.4 Hz、 2H)、 6.95 (d、 J=7.5 Hz、 1H)、 6.74 (d、 J=8.2 Hz、 1H)、 6.69 - 6.56 (m、 1H)、 6.33 - 6.22 (m、 1H)、 5.71 (d、 J=10.1 Hz、 1H)、 5.63 (d、 J=10.6 Hz、 1H)、 5.50 (br. s.、 1H)、 5.19 (d、 J=18.3 Hz、 2H)、 4.87-4.60 (m、 1H)、 4.32-4.00 (m、 1H)、 3.67 - 3.49 (m、 1H)、 3.21 - 2.82 (m、 1H)、 2.48 (s、 3H)、 2.38 - 2.29 (m、 1H)、 2.00 (d、 J=13.5 Hz、 1H)、 1.76 (br. s.、 1H)
【１０４０】
【化５５５】
2018502159.tif 000557
【１０４１】
実施例93の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：472(M+1)
1H NMR (400 MHz、 CDCl3): δ ppm 10.88 (br. s.、 1H) 、 7.67 (d、 J=8.6 Hz、 2H)、 7.62 (t、 J=7.7 Hz、 1H)、 7.28 (d、 J=8.4 Hz、 2H)、 6.94 (d、 J=7.5 Hz、 1H)、 6.73 (d、 J=8.2 Hz、 1H)、 6.68 - 6.56 (m、 1H)、 6.32 - 6.21 (m、 1H)、 5.70 (d、 J=10.1 Hz、 1H)、 5.62 (d、 J=10.6 Hz、 1H)、 5.49 (br. s.、 1H)、 5.18 (d、 J=18.3 Hz、 2H)、 4.86-4.59 (m、 1H)、 4.31-3.99 (m、 1H)、 3.65 - 3.45 (m、 1H)、 3.20 - 2.82 (m、 1H)、 2.47 (s、 3H)、 2.40 - 2.28 (m、 1H)、 1.99 (d、 J=13.5 Hz、 1H)、 1.76 (br. s.、 1H)
【１０４２】
【化５５６】
2018502159.tif 000558
【１０４３】
【化５５７】
2018502159.tif 000559
【１０４４】
【化５５８】
2018502159.tif 000560
【１０４５】
化合物91-1(400mg、1.2mmol)及び化合物91-1-1(168mg、1.2mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(121mg、1.2mmol)を加えた。反応液を、40℃で12時間撹拌した。反応液には、TLCで反応完了を示すことを検出した。反応液は水(10mL)で急冷して反応を停止させ、水相はジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、合併した有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)と飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)でそれぞれ洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、化合物91-2(400mg、収率：76%)を得た。それを直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：440(M+1)
【１０４６】
【化５５９】
2018502159.tif 000561
【１０４７】
化合物91-2(50mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL)の1,2-ジクロロエタン溶液にTMSOTf(70mg、0.31mmol)を加えた。窒素ガスの保護の下で、反応液を95℃に昇温し、12時間撹拌した。TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。室温に冷却し、メタノール(10mL)を加え、急冷して反応を停止させ、反応液をNaOH(2mL、2M)で洗浄し、水相は酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物91-3(20mg、収率：55%)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：322(M+1)
【１０４８】
【化５６０】
2018502159.tif 000562
【１０４９】
化合物91-3(20mg、0.06mmol)及びアクリロイルクロリド(5.6mg、0.062mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液にトリエチルアミン(12.5mg、0.124mmol)を加えた。反応液を25℃で0.5時間反応させた。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液は飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)で洗浄し、水相はジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、粗生成物である化合物を分取HPLCで純化し、化合物91-4(5mg、収率：22%、白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：376(M+1)
【１０５０】
【化５６１】
2018502159.tif 000563
【１０５１】
【化５６２】
2018502159.tif 000564
【１０５２】
【化５６３】
2018502159.tif 000565
【１０５３】
25℃下、化合物92-1(200mg、0.5mmol)のメタノール溶液(5mL)にシアン化ナトリウム(22.5mg、2.5mmol)を加え、5分間撹拌した。そして、二酸化マンガン(652.5mg、7.5mmol)を加え、反応液を80℃に昇温し、12時間撹拌して反応させた。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液はジクロロメタン(20 mL)で希釈後、濾過し、濾過液を濃縮し、化合物92-2(210mg、収率：98%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：350(M+1)
【１０５４】
【化５６４】
2018502159.tif 000566
【１０５５】
化合物92-2(210mg、0.5mmol)のメタノール(4mL)及び水(2mL)の混合溶液に水酸化リチウム(52mg、1.22mmol)を加え、反応液を室温の下で12時間反応させた。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液の濃縮後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物92-3(200mg、収率：97%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：314(M+1-Boc)
【１０５６】
【化５６５】
2018502159.tif 000567
【１０５７】
化合物92-3(200mg、0.5mmol)を塩化ホスホリル(5mL)に溶かし、反応液を90℃の下で12時間反応させた。反応液を冰水に入れ、水相はジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後化合物92-4 (30mg、収率：20%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：296(M+1)
【１０５８】
【化５６６】
2018502159.tif 000568
【１０５９】
化合物92-4(30mg、0.1mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にエチルジイソプロピルアミン(13mg、0.1mmol)及び化合物92-4-1(14mg、0.15mmol)を順次加えた。反応液は室温の条件の下で2時間反応させた。TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。反応液に水(20mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相はジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、合併した有機相はそれぞれ飽和塩化アンモニウム(20mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物である化合物をHPLCで分離し、化合物92-5(5mg、収率：13.9%、白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：350(M+1).
【１０６０】
【化５６７】
2018502159.tif 000569
【１０６１】
【化５６８】
2018502159.tif 000570
【１０６２】
【化５６９】
2018502159.tif 000571
【１０６３】
0℃の下、化合物93-1-1(0.82g、4mmol)を化合物93-1(1.5g、3.64mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.9g、7.28mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)に加えた。反応液を室温の条件の下で12時間撹拌した。TLCプレートが反応の完了を示すことを検出した。反応液に水(15mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相はジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物である化合物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物93-2(500mg、収率：23%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：487(M+1-Boc)
【１０６４】
【化５７０】
2018502159.tif 000572
【１０６５】
0℃の下で、化合物93-2(50mg、0.085mmol)のDMF(2ml)溶液に水素化ナトリウム(2mg、0.085mmol)を加えた。反応液を室温の条件の下で12時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、有機相は水(30mL×3)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物93-3(30mg、収率：65%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：451(M+1-Boc)
【１０６６】
【化５７１】
2018502159.tif 000573
【１０６７】
化合物93-3(30mg、0.0543mmol)を反応釜に加え、反応釜に飽和メタノールアンモニア溶液(5mL)を加え、反応液を70℃に加熱し12時間反応させた。TLCプレートが反応完了を示す検出をした。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、水相は酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物93-4(25mg、収率：86%)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：431(M+1-Boc)
【１０６８】
【化５７２】
2018502159.tif 000574
【１０６９】
化合物93-4(20mg、0.037mmol)の塩酸メタノール溶液(5 mL)を室温の条件の下で4時間撹拌した。TLCが反応完了を示すことを検出した。反応液の濃縮後、水(20mL)を加え、水相は酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物93-5(15mg、収率：94%)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：431(M+1)
【１０７０】
【化５７３】
2018502159.tif 000575
【１０７１】
0℃下、アクリロイルクロリド(41.4mg、0.46mmol)を化合物93-5(200mg、0.46mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(60mg、0.46mmol)のジクロロメタン溶液(8mL)に加えた。反応液を室温の条件の下で4時間撹拌した。反応液を水(10mL)で洗浄し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで純化し、化合物93-6(180mg、収率：81.35%、白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：486(M+1)
【１０７２】
【化５７４】
2018502159.tif 000576
【１０７３】
実施例97の合成方法は実施例12を参照した。
LCMS(ESI)m/z：559(M+1)
【１０７４】
【化５７５】
2018502159.tif 000577
【１０７５】
実施例98の合成方法は実施例6を参照した。
LCMS(ESI)m/z：575(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 9.11-9.09 (m、 1H)、 8.37-8.34 (m、 2H)、 7.84-7.82 (m、 2H)、 7.53 ( s、 1H)、 7.44-7.33 (m、 1H)、 7.31-7.28 (m、 4H)、 7.07-7.05 (m、 1H)、 6.77 (s、 1 H)、 3.76-3.70 (m、 1H)、 3.62 (s、 1H)、 3.26-3.23 (m、 3H)、 3.06-3.05 (m、 1H)、 3.03-2.98 (m、 1H)、 2.70-2.70 (m、 3H)、 2.55 (m、 1H)、 2.34 (s、 3H)、 2.20 (s、 3H) 、 2.01-2.00 (m、 3H)
【１０７６】
【化５７６】
2018502159.tif 000578
【１０７７】
【化５７７】
2018502159.tif 000579
【１０７８】
【化５７８】
2018502159.tif 000580
【１０７９】
0℃の下で、化合物1-7(45mg、0.101mmol)のメタノール溶液(10mL)に水素化ホウ素ナトリウム(7.65mg、0.202mmol)を加えた。反応液は0℃の下で0.5時間撹拌した。TLCが反応完了を示すことを検出した。溶剤を遠心乾燥させ、残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、水相は酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を分取HPLCで分離し、化合物94-1(22mg、収率：48%、白色の固体)を得た。
【１０８０】
LCMS(ESI)m/z：446(M+1)
1H NMR(MeOD、 400MHz):δ ppm 7.89-7.91 (d、 J=8 Hz、 1H)、 7.20-7.27 (m、 4H)、 6.90-7.17(m、 1H)、 6.83-6.88 (m、 4H)、 6.35-6.39 (m、 1H)、 6.03-6.08 (m、 1H)、 5.63-5.71 (m、 2H)、 3.96-4.08 (m、 1H)、 3.43-3.62 (m、 3H)、 3.26 (m、 1H)、 1.68-1.71 (m、 1H)、 1.44-1.53 (m、 3H)
【１０８１】
【化５７９】
2018502159.tif 000581
【１０８２】
【化５８０】
2018502159.tif 000582
【１０８３】
【化５８１】
2018502159.tif 000583
【１０８４】
化合物95-1(3.32g、20mmol)、化合物95-1-1(3.58g、20mmol)、酢酸銅(4.88g、40mmol)、4A分子篩とピリジル(8mL)をジクロロメタン(100mL)に加えた。室温の条件の下で12時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾過液を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物95-2(3.3g、収率：68%)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：243(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 7.38-7.33(m、 2 H)、 7.29-7.27 (m、 1 H)、 7.15 - 7.13 (m、 1 H)、 7.05-6.99 (m、 5 H)、 3.73 (s、 3 H)、 3.64 (s、 2H)
【１０８５】
【化５８２】
2018502159.tif 000584
【１０８６】
0℃の下で、化合物2-2(0.78g、4.96mmol)、化合物95-2(1g、4.13mmoL)のジメチルスルホキシド溶液(10mL)にDBU(0.78g、4.96mmol)を加え、滴加完了後、反応液を室温の条件の下で16時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。水(40mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物95-3(1g、収率：71%、黄色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：350(M+1)
【１０８７】
【化５８３】
2018502159.tif 000585
【１０８８】
化合物95-3(250mg、0.72mmol)のエタノール(5mL)溶液に化合物95-3-1(100mg、0.65mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(168mg、1.29mmoL)を加えた。反応液を60℃に昇温し、1時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液を直接濃縮して粗生成物である化合物を得た。粗生成物である化合物を分取HPLCで分離し、化合物95-4(30mg、20%収率、白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：468(M+1)
1H NMR(DMSO、 400MHz):δ ppm 8.43-8.41(m、 1H)、 8.34-8.30 (m、 1H)、 7.86-7.78 (m、 1 H)、 7.44-7.40 m、 2H)、 7.16-7.10 (m、 2H)、 7.08-7.06 (m、 1H)、 7.04-6.77 (m、 4H)、 6.74-6.73 (m、 1H)、 6.11-6.07 (m、 1H)、 5.69-5.64 (m、 1H)、 4.58-4.55 (m、 1H)、 4.22-4.00 (m、 3H)、 3.09-2.84 (m、 1H)、 2.06-2.03 (m、 1H)、 1.84-1.81 (m、 1H)、 1.76-1.69 (m、 1H)、 1.64-1.1.61 (m、 1H)、 1.47-1.17 (m、 1H)
【１０８９】
【化５８４】
2018502159.tif 000586
【１０９０】
実施例101の合成方法は実施例100を参照した。
LCMS(ESI)m/z：450(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 8.38-8.37(m、 2H)、 8.32-8.29 (m、 1H)、 7.88-7.70 (m、 2H)、 7.03-7.00 (m、 2H)、 6.82-6.75 (m、 1H)、 6.11-6.07 (m、 1H)、 5.69-5.64 (m、 1H)、 4.15-4.14 (m、 1 H)、 4.13 (s、 2 H)、 3.78-3.67 (m、 2H)、 3.61-3.51 (m、 3H)、 2.69-2.37 (m、 4 H)、 2.05-2.03 (m、 1H)、 1.84-1.76 (m、 1H)、 1.28-1.24 (m、 3H)
【１０９１】
【化５８５】
2018502159.tif 000587
【１０９２】
【化５８６】
2018502159.tif 000588
【１０９３】
【化５８７】
2018502159.tif 000589
【１０９４】
0℃の下で窒素ガスの保護の下で、化合物96-1 (2g、11.4mmol)のジクロロメタン溶液 (20mL)に化合物96-1-1(2.1g、11.4mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(2.94g、22.8 mmol)をそれぞれ加えた。反応液を室温の条件の下で2時間撹拌した。TLCプレートが反応の完了が示されたことを検出した。反応液に水(20mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相はジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心乾燥させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物96-2(2.5g、収率：67.6%)を得た。
LCMS(ESI)m/z：326(M+1)
【１０９５】
【化５８８】
2018502159.tif 000590
【１０９６】
化合物96-2(1.0g、3mmol)、2-メチル-2-ブテン(1.05g、15mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(1.44g、12mmol)のtert-ブチルアルコール(3 mL )及び水(10mL)の混合溶液に次亜塩素酸ナトリウム(1.08g、12mmol)を加え、反応液を室温の条件の下で16時間撹拌した。TLCが反応完了を示すことを検出した。反応液に水(20mL)を加え希釈し、稀塩酸 (10mL、4M)で弱酸性に調整し、水相はジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、遠心乾燥させた。化合物96-3(500mg、収率：49%)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：342(M+1)
【１０９７】
【化５８９】
2018502159.tif 000591
【１０９８】
化合物96-3(500mg、1.47mmol)の塩化ホスホリル溶液(5mL)80℃に加熱して3時間反応させた。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液を室温に冷却した後、冰水(20mL)に緩慢に滴加した。水相はジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物である化合物はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物96-4(300mg、収率：63.3%、黄色の油状液体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：324(M+1)
【１０９９】
【化５９０】
2018502159.tif 000592
【１１００】
0℃窒素ガスの保護の下で、化合物96-4(50mg、0.15mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(38.7mg、0.3mmol)のtert-ブチルアルコール(2mL)溶液に化合物96-4-1(23.1mg、 0.15mmol)を加えた。反応液を80℃に昇温し、3時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液に水(20mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心乾燥させた。粗生成物である化合物は分取HPLCで分離し、化合物96-5(11mg、収率：16.7%、 白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：442(M+1)
1H NMR(MeOD、 400MHz):δ ppm 8.47 (s、 1H)、 7.68-7.68 (m、 2H)、 7.58-7.56 (m、 1H)、 7.43-7.39 (m、 2H)、 7.22-7.20 (m、 1H)、 7.07-7.05 (m、 2H)、 6.70-6.80 (d、 J=40 Hz、 1H)、 6.13-6.09 (d、 J=16.8 Hz、 1H)、 5.70 (s、 1H)、 4.26 (s、 1H)、 3.81-3.57 (m、 4H)、 2.13-1.62 (m、 4H)
【１１０１】
【化５９１】
2018502159.tif 000593
【１１０２】
実施例103の方法は実施例102を参照した。
LCMS (ESI) m/z: 424(M+1)
1H NMR(MeOD、 400MHz):δ ppm 8.45 (s、 1H)、 7.67 (s、 1H)、 7.58-7.60 (d、 J=8 MHz、 1H)、 7.46-7.48 ( d、 J=8 MHz、 1 H)、 6.80 (s、 1H)、 6.12-6.22 (m、 1H)、 5.64-5.80 (m、 1H)、 4.27 (s、 1H)、 4.24-4.25 (m、 2H)、 3.81-3.82 (m、 4H)、 3.71-3.72 (m、 1H)、 2.70-2.71 (m、 1H)、 3.47 (s、 3H)、 2.18 (s、 1H)、 1.96 (s、 2 H)、 1.8 (s、 1H)
【１１０３】
【化５９２】
2018502159.tif 000594
【１１０４】
実施例104の方法は実施例14を参照した。
LCMS(ESI)m/z：449(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 8.63(s、 1H)、 8.42-8.41(d、 J=3.6 Hz、 1H)、 8.13(s、 1H)、 8.07-8.05 (d、 J=8.4 Hz、 1H)、 7.51 (m、 2H)、 7.44-7.42 (d、 J=8.4 Hz 、 2H)、 7.06 (s、 1H)、 6.98-6.96 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 6.50-6.46 (d、 J=16.8 Hz、 1H)、 6.33-6.26 (m、 1H)、 5.81-5.79 (d、 J=10.4 Hz 、 1H)、 4.17-4.15 (t、 2H)、 3.80-3.78 (t、 2H)、 3.48 (s、 3H)。
【１１０５】
【化５９３】
2018502159.tif 000595
【１１０６】
実施例105の合成方法は実施例15を参照した。
LCMS(ESI)m/z：432(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 8.64 (s、 2H)、 8.31 (s、 1H)、 7.83-7.75 (m、 2H)、 7.39-7.45 (m、 3H)、 6.90 (s、 2H)、 6.48-6.44 (m、 1H)、 6.36-6.34 (m、 1H)、 5.79-5.77 (m、 1H)、 4.08 (s、 2H)、 4.51 (s、 1H)、 3.71 (s、 2H)、 3.40 (s、 3H)。
【１１０７】
【化５９４】
2018502159.tif 000596
【１１０８】
実施例106の合成方法は実施例15を参照した。
LCMS(ESI)m/z：432(M+1)
1H NMR(DMSO、 400MHz):δ ppm 10.19 (s、 1H)、 9.89 (s、 1H)、 8.98 (s、 1H)、 8.72 (s、 1H)、 8.16-8.14 (d、 J=8 Hz、 1H)、 7.60-7.57 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 7.32 (m、 1H)、 7.02-7.00 (d、 J=8.4 Hz、 2H)、 6.85-6.79 (m、 1H)、 6.33-6.28 (m、 1H)、 5.77-5.74 (m、 1H)、 5.68 (s、 1H)、 4.16-4.14 (t、 2H)、 3.71-3.68 (t、 2H)、 3.35 (s、 3H)。
【１１０９】
【化５９５】
2018502159.tif 000597
【１１１０】
【化５９６】
2018502159.tif 000598
【１１１１】
【化５９７】
2018502159.tif 000599
【１１１２】
化合物97-1(10g、46mmol)及びDMF (2滴)を塩化チオニル(30mL)に溶かし、反応液を70℃で3時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液を濃縮し、化合物97-2(10.6g、収率：100%、黄色の油状液体)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS (ESI) m/z: 234(M+1)
【１１１３】
【化５９８】
2018502159.tif 000600
【１１１４】
0℃の下で、化合物97-2-1(5.03g、51mmol)及びトリエチルアミン(19mL、140mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に化合物97-2(10.6g、46mmol)のジクロロメタン(50mL) 液を加え、反応液を室温に昇温した後18時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液を水(100mL)に入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心乾燥させた。粗生成品はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物97-5-1(12g、収率：99%、黄色の油状液体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：258(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 7.72 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 7.40-7.36 (m、 2H)、 7.17 (d、 J=8.0 Hz、 1H)、 7.06 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 6.99 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 3.57 (s、 3H)、 3.36 (s、 3H)
【１１１５】
【化５９９】
2018502159.tif 000601
【１１１６】
0℃の下で、化合物97-3(1g、4.97mmol)及びピリジル(1.18mL、14.9mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化パラトルエンスルホニル(1.89g、9.94mmol)を加えた。反応液を室温に昇温し、18時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液に水 (20mL)を加え急冷して反応を停止させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心乾燥させた。粗生成品はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物97-8-1(700mg、収率：39%、白色の固体)を得た。
LCMS (ESI) m/z: 356(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz):δ ppm 7.79 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 7.33 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 4.44 (br. s.、 1H)、 3.55 (d、 J=12.4 Hz、 1H)、 3.38-3.32 (m、 1H)、 3.25 (br. s.、 1H)、 2.43 (s、 3H)、 1.83 (br. s.、 1H)、 1.77-1.70 (m、 2H)、 1.45- 1.41 (m、 11H)
【１１１７】
【化６００】
2018502159.tif 000602
【１１１８】
-78℃の下で、化合物97-4(10g、51mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(100mL)にLDA(25mL、62mmol)を緩慢に滴加し、滴加の完了後、1時間撹拌した。その後、クロロトリメチルシラン(10.5mL、57mmol)を反応液に滴加し、-78℃で継続して2時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し遠心乾燥させた。化合物97-5 (15.7g、収率：100%、无色の油状液体)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：309(M+1)
1H NMR(CDCl3、 400MHz): δ ppm 7.53-7.47 (m、 1H)、 6.74 (t、 J=8.4 Hz、 1H)、 0.98-0.82 (m、 15H)
【１１１９】
【化６０１】
2018502159.tif 000603
【１１２０】
-78℃の下で、化合物97-5(14g、46mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(140mL)にLDA(18.4mL、46mmol)を緩慢に滴加し、滴加の完了後、1時間撹拌した。そして、97-5-1 (12g、46mmol)を反応液に滴入し、-78℃で継続して2時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させた。粗生成品はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物97-6(11g、収率：47 %、黄色の油状液体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：505(M+1)
1H NMR (CDCl3、 400MHz): δ ppm 7.80-7.77 (m、 2H)、 7.44-7.40 (m、 2H)、 7.23 (t、 J=7.6 Hz、 2H)、 7.10 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 7.01 (d、 J=8.6 Hz、 2H)、 1.03-0.87 (m、 15H)
【１１２１】
【化６０２】
2018502159.tif 000604
【１１２２】
化合物97-6(5.3g、10.53mmol)のエチレングリコール溶液(20mL)にヒドラジン一水和物(0.62mL、10.53mmol)を加え、反応液を130℃に昇温し、18時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液に水(100mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させた。粗生成品はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物97-7(900mg、収率：22%、黄色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：383(M+1)
1H NMR (CDCl3、 400MHz): δ ppm 11.2(s、 1H)、 8.16 (d、 J=6.4 Hz、 1H)、 7.84 (d、 J=8.4 Hz、 2H)、 7.39-7.35 (m、 2H)、 7.16-7.13 (m、 4H)、 7.08 (d、 J=8.4 Hz、 2H)
【１１２３】
【化６０３】
2018502159.tif 000605
【１１２４】
窒素ガスの保護の下で、化合物97-7(900mg、10.53mmol)及びシアン化亜鉛(550mg、 4.7mmol)のDMF (20mL)溶液にDPPF(1.56g、2.82mmol)及びPd2(dba)3(1.07g、1.17 mmol)を加え、原料の添加完了後、100℃に加熱し、4時間反応させた。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。水(60mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させた。残留物はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物97-8(570mg、収率：74%、黄色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：330(M+1)
1H NMR (CDCl3、 400MHz): δ ppm 11.5 (s、 1H)、 8.31 (d、 J=6.0 Hz、 1H)、 7.83 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 7.42-7.35 (m、 2H)、 7.27-7.24 (m、 1H)、 7.19-7.15 (m、 3H)、 7.09 (d、 J=7.6 Hz、 2H)
【１１２５】
【化６０４】
2018502159.tif 000606
【１１２６】
窒素ガスの保護の下で、化合物97-8(570mg、1.73mmol)及び化合物97-8-1(615mg、 1.73mmol)、Cs2CO3(1.7g、5.19mmol)のDMF(15mL)溶液を、90℃に加熱して18時間反応させた後、水(60mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、合併した有機相は食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物97-9(150mg、収率：17％、黄色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：413(M+1-Boc)
1H NMR (CDCl3、 400MHz):δ ppm 8.28 (d、 J=4.8 Hz、 1H)、 7.82 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 7.39 (t、 J=8.0 Hz、 2H)、 7.29 (br. s.、 1H)、 7.18-7.14 (m、 3H)、 7.08 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 4.40-4.34 (m、 1H)、 4.13-4.12 (m、 1H)、 2.91-2.85 (m、 1H)、 2.42-2.32 (m、 1H)、 2.24 - 2.21 (m、 1H)、 1.96 (d、 J=11.0 Hz、 1H)、 1.70 (d、 J=12.5 Hz、 1H)、 1.53-1.41 (m、 11H)
【１１２７】
【化６０５】
2018502159.tif 000607
【１１２８】
化合物97-9(150mg、292μmol)とカリウムtert-ブトキシド(49mg、439mmol)のDMF (5mL)溶液を、0℃の下で0.5時間撹拌した後、化合物97-9-1(32mg、439μmol)を加えた。滴加完了後、室温に昇温した后、継続して0.5時間撹拌した。TLCプレートが反応完了を示すことを検出した。反応液に水(30mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液で(20mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させた。化合物97-10(100mg、収率：61%、黄色の固体)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：466(M+1-Boc)
【１１２９】
【化６０６】
2018502159.tif 000608
【１１３０】
化合物98-10(100mg、0.17mmol)を5%の塩酸(7mL)及びエタノール(7mL)の混合溶液に加え、90℃下で18時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。混合液を蒸発乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物97-11(75mg、収率：100%、黄色の固体)を提供した。
LCMS(ESI)m/z：426(M+1).
【１１３１】
【化６０７】
2018502159.tif 000609
【１１３２】
窒素ガスの保護の下で、化合物97-11(56mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.03 mL、221μmol)のジクロロメタン(5mL)混合物にアクリル酸(6.7mg、73μmol)を加え、反応液を25℃の下で1時間撹拌した。LCMSが出発原料の反応完了を示した。混合液を水 (5mL)に加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、残留物カラムクロマトグラフィーで純化し、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物は分取HPLCで純化し、化合物97-12(11mg、収率：31%、白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：480(M+1)
1H NMR (CDCl3、 400MHz):δ ppm 8.07 (br. s.、 1H)、 7.90 (d、 J=8.8 Hz、 2H)、 7.40-7.36 (m、 3H)、 7.18-7.14 (m、 3H)、 7.09 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 6.70- 6.51 (m、 1H)、 6.39-6.30 (m、 1H)、 5.78- 5.70 (m、 1H)、 4.97 (d、 J=12.0 Hz、 1H)、 4.64 (br. s.、 2H)、 4.22-4.08 (m、 1H)、 3.79 (br. s.、 1H)、 3.32-3.23 (m、 1H)、 2.92 (br. s.、 1H)、 2.44 (br. s.、 1H)、 2.32 (d、 J=10 Hz、 1H)、 2.06 (d、 J=13.6 Hz、 1H)、 1.74 (d、 J=12.0 Hz、 1H)
【１１３３】
【化６０８】
2018502159.tif 000610
【１１３４】
【化６０９】
2018502159.tif 000611
【１１３５】
【化６１０】
2018502159.tif 000612
【１１３６】
化合物98-1(210mg、0.41mmol)の無水DMF(5mL)溶液に水素化ナトリウム(162mg、 4.06mmol)を加えた。反応液を室温の条件の下で1時間撹拌した後、化合物97-9(260mg、 507μmol)を加えた。反応液を100℃に昇温し18時間撹拌した。TLCが反応完了を示すことを検出した。反応液に水(30mL)を加え急冷して反応を停止させ、水相は酢酸エチル (10mL×3)で抽出し、合併した有機相は飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、生成品である化合物98-2(30mg、収率：14%、黄色の固体)を得、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：437 (M+1)
【１１３７】
【化６１１】
2018502159.tif 000613
【１１３８】
化合物98-2(30mg、55μmol)を塩化水素／酢酸エチル溶液(1mL、4M)に加え、25℃の下で1時間撹拌した。TLCが反応完了を示した。混合液を蒸発乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して遠心乾燥させ、標題化合物98-3(24mg、収率：100%、黄色の固体)を提供し、直接次のステップの反応に供した。
LCMS(ESI)m/z：437(M+1).
【１１３９】
【化６１２】
2018502159.tif 000614
【１１４０】
窒素ガスの保護の下で、化合物98-3(24mg、54μmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、 221μmol)のジクロロメタン(5mL)混合物にアクリル酸(5mg、54μmol)を加え、反応液を25℃の下で1時間撹拌した。LCMSが出発原料のが反応完了を示し、混合液を水（5mL）に加え、ジクロロメタンで(10mL×3)で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物はカラムクロマトグラフィーで純化し、粗生成物である化合物を得た。粗生成物は分取HPLCで純化し、化合物98-4(2mg、収率：7.4％、白色の固体)を得た。
LCMS(ESI)m/z：491 (M+1)
1H NMR (CDCl3、 400MHz):δ ppm 9.04 (br. s.、 1H)、 8.20-8.07 (m、 3H)、 77.40-7.37 (m、 2H)、 7.22 (d、 J=8.0 Hz、 2H)、 7.16 (t、 J=7.6 Hz、 2H)、 7.10 (d、 J=7.6 Hz、 2H)、 6.74- 6.62 (m、 1H)、 6.40 (d、 J=16.6 Hz、 1H)、 5.80 (d、 J=10.6 Hz、 1H)、 5.01 (br. s.、 1H)、 4.72 (br. s.、 1H)、 4.06-4.15 (m、 2H)、 3.56 (br. s.、 1H)、 3.38 (br. s.、 1H)、 2.32-2.36 (d、 J=13.2 Hz、 2H)、 2.05 (br. s.、 1H)、 1.40 (br. s.、 2H).
【１１４１】
【化６１３】
2018502159.tif 000615
【１１４２】
実施例109の合成方法は実施例12を参照した。
LCMS(ESI)m/z：559(M+1)
【１１４３】
【化６１４】
2018502159.tif 000616
【１１４４】
実施例110の合成方法は実施例15を参照した。
LCMS(ESI)m/z：432(M+1)
【１１４５】
【化６１５】
2018502159.tif 000617
【１１４６】
実施例111の合成方法は実施例32を参照した。
LCMS(ESI)m/z：459(M+1)
1H NMR (CDCl3、 400MHz): δ ppm 10.29-9.99 (m、 1H)、 8.61 (d、 J=4.77 Hz、 2H)、 7.76 (d、 J=8.53 Hz、 2H)、 7.38 (d、 J=8.28 Hz、 2H)、 7.11 (t、 J=4.77 Hz、 1H)、 6.64 (d、 J=10.79 Hz、 1H)、 6.26 (d、 J=15.31 Hz、 1H)、 5.64 (d、 J=10.54 Hz、 1H)、 5.50 (br. s.、 1H)、 4.74-5.01 (m、 2H)、 4.64-4.72 (m、 1H)、 3.90-4.43 (m、 1H)、 3.46-3.68 (m、 1H)、 2.81- 3.13 (m、 1H)、 2.35 (br. s.、 2H)、 2.01 (d、 J=12.80 Hz、 1H)、 1.77 (br. s.、 1H)
【１１４７】
ＢＴＫの体外酵素の阻害活性の試験
実験の目的
エンビジョン（Envision）によりアッセイプレートにおける化学発光を検出することにより、化合物のIC50値を指標として、化合物がＢＴＫキナーゼに対する阻害作用を評価する。
【１１４８】
実験材料
ＢＴＫキナーゼ: Invitrogen-PR5442A
HTRFの検出試薬キット: Cisbio-62TK0PEJ 
化合物準備プレート: Greiner-781280
アッセイプレート(Assay Plate): 384-well plate: PerkinElmer -6007299
ATP: Sigma-A7699
Cisbio HTRF Kit: Cisbio-62TK0PEJ
遠心機: Eppendorf -5810R
リーダー（Reader）: PerkinElmer- Envision-2104-0010
Bravo: アジレント-テクノロジー-ブラボ（Agilent Technologies-Bravo）
【１１４９】
実験手順と方法
化合物の勾配希釈
検体である化合物をＤＭＳＯで1mMに希釈し、化合物準備プレートの第２列に入れ、Bravoでほかのウェルに20μLのＤＭＳＯを加え、３倍の勾配希釈し、第２列から始まって第１２列まで終わって、最終濃度が1μMから0.017nMまでの11の用量を得た。
使用前に希釈しておいた化合物を超純水の中で25倍希釈し、室温で30min静置して試験に供した。
【１１５０】
酵素反応
Bravoで、超純水において事前に希釈しておいた化合物2.5μLをアッセイプレート(Assay plate)に移し、マルチチャンネルピペットでキナーゼ混合物5μLをアッセイプレートに移し、1000rpm、20sで遠心し、23℃で30min放置した。MultidropでATP混合物2.5μLをアッセイプレートに移して反応を開始させる。
10μL BTKキナーゼ反応混合物体系：1.0 nM BTK、 1 μM biotin-TK1 peptide、 20 μM ATP。反応緩衝液：50 mM Hepes (pH7.5)、 10 mM MgCl2、 0.01 mM NaV3VO4。23℃のインキュベーターで90分間反応させた。
【１１５１】
反応の終了
ウェルごとにDetection Reagent 10μLをアッセイプレートに移し、反応を停止させ、２３℃のインキュベータに1時間放置し、Envisionでプレートをリーダーで読み取った。
分析データ：Excel fitでタ解析を行い、化合物のIC50値を計算した。
実験結果は表１を参照する。
【１１５２】
【表１】
2018502159.tif 000618
【１１５３】
【表２】
2018502159.tif 000619
【１１５４】
【表３】
2018502159.tif 000620
【１１５５】
本発明に係る実験の結果により、次のことを明らかにした。すなわち、本発明に係る上述の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害することができ、本発明に係る化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する医薬の製造に用いることができる。
【１１５６】
本明細書の記載において、用語「１つの実施例」、「一部の実施例」、「例示」、「具体的例示」又は「一部の例示」などの記述は、当該実施例又は例示で記述される具体的特徴、構造、材料又は特徴に合わせて、本発明に係る少なくとも一つの実施例又は例示に含まれることを指すことを意図する。本明細書において、前記用語の概念的な記述は必ずしも同じ実施例又は例示を指すとは限らない。かつ、記述された具体的な特徴、構造、材料又は特徴は、任意の一の又は複数の実施例又は例示において、適合的に組み合わせることができる。
【１１５７】
以上、本発明の実施例を示しながら記述したが、前記実施例は例示的なものであり、本発明の対する制限と理解してはならず、所属の分野における普通の技術者が本発明の原理と趣旨を逸脱しない限り、本発明の技術的範囲内で前記実施例に対して変形し、修正し、置換し、変形することができることは理解される。
【国際調査報告】
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