(57)【要約】  本発明は、薬剤のリンパ系への輸送を促進し、続いて親薬物の放出を増進する化合物およびそれらの使用、特にプロドラッグの形態の化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018534342.tif 000075
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し、
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選択され、
【化２】
2018534342.tif 000076
は、薬剤の残基を表し、
−Ｌ−は、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｘ’−であり、
−Ｙ−は、−Ｌ−が−ＯＣ（Ｏ）−である場合、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの１個または複数は、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはＣ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよく（但し、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖Ｃ２０アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする）、または
−Ｙ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基、または−Ｃ２アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ３−、または−Ｃ２アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表し、
Ｒ３は、自壊性基であり、
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、またはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである］、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３は、
【化３】
2018534342.tif 000077
［式中、
【化４】
2018534342.tif 000078
は、前記薬剤の残基および前記−Ｙ−基との結合点を示す］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2018534342.tif 000079
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化６】
2018534342.tif 000080
は、薬剤の残基を表し、
−Ｌ−は、−Ｘ’−であり、
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、またはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される］、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2018534342.tif 000081
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、請求項３において定義された通りであり、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化８】
2018534342.tif 000082
は、薬剤の残基を表し、
−Ｌ−は、−Ｘ’−であり、
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、またはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択される］、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2018534342.tif 000083
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、請求項３において定義された通りであり、
【化１０】
2018534342.tif 000084
は、薬剤の残基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０〜１８である］、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
前記薬剤は、５０％を超える初回通過代謝率を呈するものであるか、または経口投与後に高度に変動する初回通過代謝率を有するものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記薬剤は、テストステロン、ミコフェノール酸、エストロゲン（エストロゲン）、オピエート、例えばモルヒネ、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、スタチン、例えばアトルバスタチン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、プロプラノロール、Ｌ−ＤＯＰＡ、リドカイン、クロルプロマジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、オクスプレノロール、ラベタロール、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、またはロバスタチンから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記薬剤は、テストステロンであり、前記化合物は、式（Ｖ）によって表される、請求項７に記載の化合物：
【化１１】
2018534342.tif 000085
［式中、Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択され、
Ｒ３は、自壊性基である］、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は水素である、請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルである、請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは酸素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２は、パルミチン酸の残基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項８から１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記疾患または障害が、性腺機能低下症、骨髄機能不全に起因する貧血症、腎不全に起因する貧血症、慢性呼吸不全、慢性心不全、ステロイド依存性の自己免疫障害、エイズ消耗症、遺伝性血管浮腫もしくはじんま疹、末期乳がん、または月経閉止である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤のリンパ輸送および全身放出を促進する方法であって、医薬化合物に、式（ＶＩ）のプロドラッグ残基：
【化１２】
2018534342.tif 000086
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し、
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選択され、
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基、または−Ｃ２アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ３−、または−Ｃ２アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表し、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化１３】
2018534342.tif 000087
は、リンカーが前記薬学的活性剤にコンジュゲートする点を示す］、または
薬学的に許容されるその塩をコンジュゲートさせることを含む方法。
【請求項１６】
Ｒ３は、
【化１４】
2018534342.tif 000088
［式中、
【化１５】
2018534342.tif 000089
は、前記薬剤の残基および前記−Ｙ−基との結合点を示す］
から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は、腸リンパへの輸送を促進するように、食物とともに経口投与される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物は、腸リンパへの輸送を促進するように、脂質系製剤とともに経口的に同時投与される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物は、酵素阻害剤とともに経口的に同時投与される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
リンパ系内での前記薬剤の標的化送達を容易にするように選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）、コルチコステロイド抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン）、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、ニトロソウレア、メトトレキサート、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物（例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロランブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ボスチニブ、ニロチニブ、オマセタキシンメペサクシネート、カペシタビン、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、タモキシフェン、ラパチニブ、トレミフェン、イクサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、アルベンダゾール、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロック、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、デラビルジン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル、免疫抑制剤、例えばミコフェノール酸、および薬学的活性ペプチドから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
治療有効量の、請求項１から１２、２０、もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロドラッグの形態の化合物、特に薬剤のリンパ系への輸送を促進し、続いて親薬物の放出を増進する化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
リンパ系は、血管系と極めて接近して身体全体に分布する、管と結節とリンパ組織との特殊化したネットワークからなる。リンパ系は、免疫応答、体液平衡、栄養吸収、脂質恒常性、および腫瘍の転移において、多くの重要な役割を果たしている。リンパ系の独特な解剖学的特性および生理学的特性に起因して、リンパ系への薬物の標的化送達およびリンパ系を通じた薬物の標的化送達が、薬物動態プロファイルおよび薬物力学プロファイルの両方を改善する手段として提案されている。リンパ薬物輸送は、初回通過代謝の回避を通じて経口バイオアベイラビリティを増進し、全身的な薬物の動態を改変し、かつリンパまたはリンパ球媒介性病理、例えばリンパ腫、白血病、リンパ系腫瘍転移、自己免疫疾患、リンパ常在感染症（ｌｙｍｐｈ  ｒｅｓｉｄｅｎｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、および移植片拒絶などに対する有効性を増進する見込みがある。
【０００３】
薬物が腸リンパにアクセスするためには、それらの薬物はまず、脂質の吸収に応答して腸管吸収細胞（腸細胞）に集められる腸リンパのリポタンパク質と会合しなければならない。これらのリポタンパク質との会合によって、後続のリンパへの薬物輸送が促進される。これは、リポタンパク質のサイズによって、小腸の内容物が流出する毛細血管を補強する血管内皮を越える迅速な拡散が不可能になるためである。代わりに、これらの大きなコロイド構造体はリンパ毛細管に入る。これは、リンパ内皮が、血管内皮よりもかなり透過性が高いためである。歴史的には、リポタンパク質との物理的会合を促進するために、リンパ輸送が高い薬物は高度に親油性である（通常、ｌｏｇＤ＞５であり、長鎖トリグリセリドにおける溶解度は５０ｍｇ／ｇを超えるが、これに限定されない）。したがって、高度に親油性の薬物類似体が、薬物のリンパ輸送を促進する方法の１つとして想定されてきた。しかしながら、親薬物の化学的修飾は効力の低減をもたらす可能性があり、また多くの場合、親油性の顕著な増加は、毒性の増加と相関している。
【０００４】
親油性プロドラッグの形態の化合物は、医薬化合物の親油性およびリポタンパク質親和性を一時的に高め、それによってリンパ系の標的指向性を上昇させる手段を提供する。リンパ系を介して輸送されて、プロドラッグは、その標的部位において活性となるように、最終的には親薬物へと復帰する。
【０００５】
リンパ指向性プロドラッグとして使用される、薬物の単純脂肪族エステルの可能性について調査するための試験が、いくつか存在している。ウンデカン酸テストステロンが、このアプローチが採用された市販化合物の一例である。経口投与後、テストステロンは、肝臓を通るその初回通過でほぼ完全に代謝されるため、結果として、最小限のバイオアベイラビリティしか有しない。テストステロンのウンデカン酸エステルは、吸収された用量のうちの僅かな割合をリンパ系に向け直し、それによって肝臓の初回通過代謝を回避し、テストステロンの経口バイオアベイラビリティを上昇させる。しかしながら、このプロセスは依然として非常に非効率的であり、ウンデカン酸エステルの経口投与後のテストステロンのバイオアベイラビリティは、５％未満であると考えられている。
【０００６】
薬物のリンパ輸送を促進する別のメカニズムは、食物脂質の吸収、輸送、および動態と関連する内在性経路に組み込まれるプロドラッグを採用することである。プロドラッグとして活用される食物脂質の一例は、トリグリセリドである。親薬物が利用可能なカルボン酸基を含有し、グリセリド骨格に直接コンジュゲートしている薬物−脂質コンジュゲートの例については、多くの先行刊行物に記述されている（Ｐａｒｉｓ，Ｇ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，（６），６８３−６８７、Ｇａｒｚｏｎ  Ａｂｕｒｂｅｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，（８），１２００−１２０３、Ｄｅｖｅｒｒｅ，Ｊ．Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，４１，（３），１９１−１９３、Ｍｅｒｇｅｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，４３，（１１），８１５−８１６、Ｇａｒｚｏｎ  Ａｂｕｒｂｅｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，（５），６８７−６９、およびＨａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１４，１７７，１−１０）。
【０００７】
他の例としては、薬物が利用可能なカルボン酸を含有しない場合、薬物−トリグリセリドのコンジュゲーションを容易にするために、短いリンカーが使用されている（Ｓｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）．１９９５，３２８，（３），２７１−２７６、およびＳｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，４７，（１１），９４５−９４８）。これらの薬物−脂質コンジュゲートは、利用可能なヒドロキシル官能基に対するコンジュゲーションを容易にするために、コハク酸を採用している。しかしながら、文献では、この構造がまったく有用ではないことが教示されている。例えば、Ｓｃｒｉｂａは、テストステロン−コハク酸−グリセリド脂質コンジュゲートのインビトロ加水分解について調査して、「テストステロンは、本研究においては、血漿エステラーゼによって触媒され、かつリパーゼによって媒介される化学的加水分解に起因して、プロドラッグから非常に緩徐に放出されるに過ぎない。したがって、テストステロンのコンジュゲートは、ステロイドの送達にとっては不良なプロドラッグであるらしい」と結論付けた。
【０００８】
他では、グリセリドに対するエーテル結合と、薬物に対するエステル結合とが採用されている（Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．１９８８，１１，（５），３６９−３７６、およびＳｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．１９８８，１１，（８），５５５−５６２）。これらの論文の著者らは、グリセロールとｎ−アルキル鎖との間のエーテル結合、およびｎ−アルキル鎖と薬物との間のエステル結合が、薬物の化学的修飾にとって必要であるらしいと明確に述べている。しかしながら、本発明者らは、エーテル結合が実際には非生産的であり、有意なリンパ輸送を可能にはしないことを見出した。
【０００９】
したがって、薬剤の腸リンパへの安定した輸送を容易にし、親薬剤へと容易に復帰して活性となる、新規の脂質−薬剤コンジュゲートを開発する必要性が存在する。
【００１０】
発明の概要
トリグリセリド単位に対して薬剤を連結するために、自壊性基（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）およびある特定のリンカーを使用することで、結果として得られる脂質−薬剤コンジュゲートの最適な薬物動態プロファイルが提供されることがここに見出された。
【００１１】
したがって、一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018534342.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し、
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選択され、
【化２】
2018534342.tif 000003
は、薬剤の残基を表し、
−Ｌ−は、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｘ’−であり、
−Ｙ−は、−Ｌ−が−ＯＣ（Ｏ）−である場合、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの１個または複数は、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはＣ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよく（但し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖Ｃ２０アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする）、または
−Ｙ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基、または−Ｃ２アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ３−、または−Ｃ２アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表し、
Ｒ３は、自壊性基であり、
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、またはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである］、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
さらなる態様においては、本発明は、式（Ｖ）によって表される式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2018534342.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、式（Ｉ）について定義された通りであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択され、
Ｒ３は、自壊性基である］、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の態様においては、本発明は、テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｖ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
さらなる態様においては、本発明は、テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における式（Ｖ）の化合物の使用を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害の処置または予防において使用するための式（Ｖ）の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、薬剤のリンパ輸送および全身放出を促進する方法であって、薬剤に、式（ＶＩ）のプロドラッグ残基：
【化４】
2018534342.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し、
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選択され、
−Ｙ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基、または−Ｃ２アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ３−、または−Ｃ２アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表し、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化５】
2018534342.tif 000006
は、リンカーが薬学的活性剤にコンジュゲートする点を示す］、または
薬学的に許容されるその塩をコンジュゲートさせることを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明のこれらの態様および他の態様は、添付の実施例および特許請求の範囲と関連する以下の詳細な説明を読むことで、当業者にはより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】テストステロン、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、化合物２１、化合物１２、化合物１３／１４、化合物１５、化合物１７、および化合物１９を十二指腸内注入した後の、麻酔し、腸間膜リンパ管にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットにおける、時間に対するテストステロン関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与量の％）のグラフ表示である。
【図２】テストステロン、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、化合物１２、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物２０、および化合物２１を、意識のある、頸動脈にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットに対して経口強制投与した後の、用量について正規化したテストステロン血漿濃度のグラフ表示である。
【図３】テストステロン、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、化合物１２、化合物１３、化合物１３／１４、化合物１８、および化合物１９を、意識のある、頸動脈にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットに対して経口強制投与した後の、用量について正規化したテストステロン血漿濃度のグラフ表示である。
【図４】セルトラリン塩酸塩（ＳＥＲ．ＨＣｌ）および化合物３を十二指腸内注入した後の、麻酔し、腸間膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける、時間に対するＳＥＲ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与量の％）のグラフ表示である。
【図５】セルトラリン塩酸塩（ＳＥＲ．ＨＣｌ）、化合物１、化合物２、および化合物３を経口強制投与した後の、用量について正規化したＳＥＲ血漿濃度のグラフ表示である。
【図６】ブプレノルフィン（ＢＵＰ）、化合物６、および化合物７を十二指腸内注入した後の、麻酔し、腸間膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける、時間に対するＢＵＰ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与量の％）のグラフ表示である。
【図７】ブプレノルフィン（ＢＵＰ）、化合物５、化合物６、および化合物７を経口強制投与した後の、用量について正規化したＢＵＰ血漿濃度のグラフ表示である。
【図８】ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、化合物１０、および化合物１１を十二指腸内注入した後の、麻酔し、腸間膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける、時間に対するＭＰＡ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与量の％）のグラフ表示である。
【図９】ブタ膵臓リパーゼとともにインビトロでインキュベートしている間における、化合物１２、化合物１３／１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物２０、および化合物２１のモノグリセリド形態の安定性プロファイルのグラフ表示である。
【図１０】１，３−ジパルミトイルグリセロールミコフェノレート（ＭＰＡ−ＴＧ）、化合物１０、および化合物１１からのＭＰＡの放出のグラフ表示である。
【００１９】
発明の詳細な説明
薬物動態特性を改善するために、薬物開発の分野においてプロドラッグ戦略が採用される場合、プロドラッグは通常、生物活性を呈する前に、非特異的な分解または酵素が媒介する生体内変換を介して親化合物へと復帰することが予期される。本発明は、薬剤のリンパ輸送を促進し、化合物の活性薬剤への復帰を改善することが可能である、修飾されたグリセリド系化合物について開示する。
【００２０】
トリグリセリドなどの食物脂質は、独特の代謝経路を使用することで、タンパク質および炭水化物などの他の栄養素とは完全に別個の、リンパ（および最終的には体循環）へのアクセスを獲得する。摂取後、食物トリグリセリドは、管腔のリパーゼによって加水分解されて、トリグリセリドの各分子についてモノグリセリド１つと脂肪酸２つとを放出する。その後、モノグリセリドおよび２つの脂肪酸は腸細胞に吸収されて、そこでそれらはトリグリセリドへと再エステル化される。
【００２１】
再合成されたトリグリセリドは、腸リポタンパク質（主としてカイロミクロン）へと組み立てられ、このようにして形成されたカイロミクロンは、腸細胞からエキソサイトーシスされた後、腸リンパ管への優先的なアクセスを獲得する。リンパ管内において、カイロミクロンの形態の脂質は、一連の毛細管、結節、および管から流出して、左鎖骨下静脈と内頸静脈の接合部において体循環へとすべて注ぎ込む。血液循環に入った後、カイロミクロンとしてのトリグリセリドは、リポタンパク質リパーゼの発現が高い組織、例えば、脂肪組織、肝臓、および潜在的にはある特定の種類の腫瘍組織などによって、優先的かつ効率的に取り込まれる。
【００２２】
脂質模倣化合物は、天然のトリグリセリドと同様に挙動し、体循環に到達する前に、リンパ系へ輸送され、それを通じて輸送されることが予期される。このようにして、親薬剤の薬物動態プロファイルおよび薬物力学プロファイルを操作して、リンパおよびリンパ組織へのアクセスを増進し、それによって初回通過代謝（および潜在的には腸流出）を回避することで、経口バイオアベイラビリティを促進することができる。また、脂質模倣化合物は、リンパ、リンパ節、およびリンパ組織内の部位、ならびに例えば脂肪組織、肝臓、および一部の腫瘍などの脂質の活用およびリポタンパク質リパーゼの発現が高い部位への薬物標的指向性を促進することもできる。
【００２３】
体循環を介して輸送された後、親薬物へと容易に変換される脂質化プロドラッグは、胃腸（ＧＩ）管における遊離薬物濃度を低減し、これによって、胃腸の刺激を低減すること、味覚マスキング、腸の胆汁酸塩ミセルとしての薬物の可溶化を促進すること（内因性モノグリセリドとの類似性に起因する）、および受動的膜透過性を増進すること（親油性を高めることによる）において利益を提供することができる。また、脂質化プロドラッグは、脂質を単独で含むか、あるいは脂質と界面活性剤および／または共溶媒との混合物を含む、脂質ビヒクルにおける溶解性も高め、そうすることで、親薬物の場合に可能であったはずの用量よりも、より多くの用量の薬物が溶液として投与されることが可能となる。
【００２４】
本発明者らは、驚くべきことに、薬剤をグリセリド単位に連結している、薬物−グリセリドコンジュゲートの一部を修飾して、ＧＩ管における薬物−グリセリドコンジュゲートの安定性を改善し、腸リンパへの輸送を促進し、最終的には薬剤−グリセリドプロドラッグからの薬剤の放出を促進できることを見出した。したがって、薬剤をグリセリド単位に連結する「リンカー」を改変することによって、結果として得られる化合物に関して、最適な薬物動態プロファイルを達成することができる。
【００２５】
本発明者らは、薬剤とグリセリド単位との間のリンカーに自壊性基を組み込むことによって、リンカーが短鎖リンカー（すなわち、先に報告されたようなコハク酸）である場合でも、改善された、薬物の全身放出および全身曝露がもたらされることを見出した。自壊性基の組み込みによって、体循環における薬剤の放出が増進される。自壊性基は、薬物のリンパ輸送を低減する可能性があるが、リンパ輸送が低減されたとしても、おそらくは体循環における薬物放出が増進されることによって、全身的な薬物曝露は増進されることが初めて見出された。さらに、自壊性基とグリセリド単位との間のリンカーの炭素原子においてメチル置換を採用することで、ＧＩ管における安定性を高め、リンパ輸送を高め、かつ体循環における良好な変換をなおも保持できることが見出された。
【００２６】
本明細書においては、多くの用語が使用されているが、これらは当業者に周知のものである。それでも、明瞭性を目的として、多くの用語について定義する。
【００２７】
本明細書においては、別途定義されない限り、「置換されていてもよい」という用語は、ある基が、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、トリハロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換されたアルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロシクリル、アミノ、ならびにアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミンから選択される、１種または複数の基によってさらに置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよいことを意味するように解釈される。
【００２８】
本明細書において使用される場合、単独でまたは複合語として使用される「アルキル」という用語は、直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキルを示す。「Ｃ２〜Ｃ２０」などの接頭辞は、アルキル基内の炭素原子の数（この場合、２〜２０個）を示すように使用される。直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘプチル、５−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびドコシル（Ｃ２２）が挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用される場合、単独でまたは複合語として使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素対炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を示し、エチレン性のモノ、ジ、またはポリ不飽和の、先に定義されたようなアルキルが挙げられる。好ましくは、アルケニル基は、直鎖アルケニル基である。「Ｃ２〜Ｃ２０」などの接頭辞は、アルケニル基内の炭素原子の数（この場合、２〜２０個）を示すように使用される。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、および５−ドコセニル（Ｃ２２）が挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用される場合、単独でまたは複合語として使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素対炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を示す。好ましくは、アルキニル基は、直鎖アルキニル基である。「Ｃ２〜Ｃ２０」などの接頭辞は、アルケニル基内の炭素原子の数（この場合、２〜２０個）を示すように使用される。
【００３１】
本明細書において使用される場合、単独でまたは複合語として使用される「複素環」または「複素環基」などの用語は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または縮合多環式の環系を示す。「Ｃ５〜Ｃ８」などの接頭辞は、基の環状部分内の炭素原子の数（この場合、５〜８個）を示すように使用される。好適な複素環置換基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、フラザン、オキサジアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンが挙げられ、これらの各々は、１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「アリール」または「芳香族環状基」などの用語は、芳香族炭化水素環系の、任意の単核の、または多核の結合または縮合した残基を示す。「Ｃ５〜Ｃ８」などの接頭辞は、アリール基の環状部分内の炭素原子の数（この場合、５〜８個）を示すように使用される。アリールの例としては、フェニル（単核）、ナフチル（縮合多核）、ビフェニル（結合した多核）、およびテトラヒドロナフチル（縮合多核）が挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「リンカー」という用語は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物について、「Ｘ」から「Ｌ」へと橋渡しして、薬剤をグリセリド単位に対して連結する部分を示す。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「自壊性基」という用語は、リンカーと分断可能な結合を形成し、薬剤と安定な結合を形成するが、ここで、薬剤との結合はリンカーを切断した際に不安定となる、化学部分を定義する。自壊性基の例としては、限定されるものではないが、アセタール自壊性基、カルボキシアセタール自壊性基、カルボキシ（メチルアセタール）自壊性基、パラ−ヒドロキシベンジルカルボニル自壊性基、反転（ｆｌｉｐｐｅｄ）エステル自壊性基、およびトリメチルロック自壊性基が挙げられる。多くの他の好適な自壊性基が、例えば、Ｃ．Ａ．Ｂｌｅｎｃｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２，７７３−７９０およびＦ．Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２００８，３（１），２０−５３に記載されているように、当該技術分野において公知である。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「薬剤」という用語は、例えば、初回通過代謝を回避するために、またはリンパ系内での標的化送達のために腸リンパ系を介して輸送されることから利益を得ることになる、任意の薬学的活性剤またはイメージング剤（造影剤）を示す。
【００３６】
好適な薬学的活性剤の例としては、限定されるものではないが、テストステロン、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、ブプレノルフィン、エストロゲン（エストロゲン）、オピエート、例えばモルヒネ、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、スタチン、例えばアトルバスタチン、ペンタゾシン、プロプラノロール、Ｌ−ＤＯＰＡ、リドカイン、クロルプロマジン、セルトラリン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ペンタゾシン、三硝酸グリセリル、オクスプレノロール、ラベタロール、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、ロバスタチン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）、コルチコステロイド抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン）、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、ニトロソウレア、メトトレキセート、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物（例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロランブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ボスチニブ、ニロチニブ、オマセタキシンメペサクシネート、カペシタビン、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、タモキシフェン、ラパチニブ、トレミフェン、イクサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、アルベンダゾール、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロック、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、デラビルジン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル、および薬学的活性ペプチドが挙げられる。
【００３７】
好適なイメージング剤の例としては、限定されるものではないが、蛍光顕微鏡法のため、もしくはフルオロフォアが赤外域で発光スペクトルを有する場合のため、インビボイメージングのための、光学イメージングプローブの、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒシリーズなどのフルオロフォア；ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）用に使用することができるガンマ放射体、例えばフルオロデオキシグルコース、または磁気共鳴イメージングプローブをキレートするためのキレート剤、例えばガドリニウムもしくは鉄などが挙げられる。
【００３８】
あらゆる疑義を回避するために、「直鎖Ｃ２０アルキル基に等しい長さ」に対する言及は、２０個の単結合した炭素原子が理論的におよぶ長さのことを指す。
【００３９】
本発明の一部の好ましい実施形態においては、また一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を参照すると、以下の定義のうちの１つまたは複数が当てはまる：
ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表す。
ｂ）Ｒ１はＨを表し、かつＲ２はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表す。
ｃ）Ｒ２はＨを表し、かつＲ１はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表す。
ｄ）Ｒ１およびＲ２は、各々、パルミチン酸を表す。
ｅ）−Ｘ−は、−Ｏ−である。
ｆ）−Ｘ−は、−ＮＨ−である。
ｇ）−Ｘ−は、−Ｓ−である。
ｈ）−Ｌ−は、−ＯＣ（Ｏ）−である。
ｉ）−Ｙ−は、−Ｌ−が−ＯＣ（Ｏ）−である場合、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの１個または複数は、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはＣ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよい（但し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖Ｃ２０アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする）。
ｊ）−Ｙ−は、アルキルによって置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−基を表す。
ｋ）−Ｙ−は、メチルによって置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−基を表す。
ｌ）−Ｌ−は、−Ｘ’−である。
ｍ）−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基、または−Ｃ２アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ３−、または−Ｃ２アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表す。
ｎ）−Ｙ−は、アルキルによって置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表す。
ｏ）−Ｙ−は、メチルによって置換されていてもよい、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表す。
ｐ）Ｒ３は、アセタール自壊性基、カルボキシアセタール自壊性基、カルボキシ（メチルアセタール）自壊性基、トリメチルロック自壊性基、ｐ−ヒドロキシベンジルカルボニル自壊性基、または反転エステル自壊性基から選択される自壊性基である。
ｎ）Ｘ’は、Ｏである。
ｏ）Ｘ’は、Ｓである。
ｐ）Ｘ’は、Ｎ（Ｒ４）である。
ｑ）Ｘ’は、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２である。
ｒ）Ｒ４は、Ｈである。
ｓ）Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
ｔ）Ｒ４は、メチルである。
【００４０】
一実施形態においては、ＬはＸ’であり、−Ｙ−は置換されていてもよい−Ｃ１アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−を表す。
【００４１】
したがって、別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2018534342.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、式（Ｉ）について定義された通りであり、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化７】
2018534342.tif 000008
は、薬剤の残基を表し、
−Ｌ−は、−Ｘ’−であり、
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、またはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される］、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４２】
別の実施形態においては、ＬはＸ’であり、−Ｙ−は置換されていてもよい−Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−を表す。
【００４３】
したがって、さらなる実施形態においては、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2018534342.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、式（Ｉ）について定義された通りであり、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化９】
2018534342.tif 000010
は、薬剤の残基を表し、
−Ｌ−は、−Ｘ’−であり、
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、またはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択される］、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４４】
別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、表１に列挙されているような化合物から選択される。
【００４５】
【表１】
2018534342.tif 000011
【００４６】
別の実施形態においては、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であり、−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの１個または複数は、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはＣ５〜Ｃ８芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよい（但し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖Ｃ２０アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする）。
【００４７】
したがって、別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＶ）によって表される式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2018534342.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、式（Ｉ）について定義された通りであり、
【化１１】
2018534342.tif 000013
は、薬剤の残基を表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択され、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０〜１８である］、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４８】
別の実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物は、表２に列挙されているような化合物から選択される。
【００４９】
【表２】
2018534342.tif 000014
【００５０】
一実施形態においては、薬剤は、テストステロン、またはその誘導体もしくは類似体である。テストステロン補充療法（ＴＲＴ）は、一般に、性腺機能低下症（異常に低いテストステロンの血清レベルによって特徴付けられる障害）を有する患者に対して使用されて、患者のテストステロンの血清レベルを正常範囲に回復させることで、気分障害、性的機能不全などの性腺機能低下症の症状の多くを緩和する。
【００５１】
したがって、一実施形態においては、本発明は、式（Ｖ）によって表される式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2018534342.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、および−Ｘ−は、式（Ｉ）について定義された通りであり、
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから個別に選択され、
Ｒ３は、自壊性基である］、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５２】
別の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物は、表３に列挙されているような化合物から選択される。
【００５３】
【表３】
2018534342.tif 000016
【００５４】
別の実施形態においては、本発明は、テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、治療有効量の、式（Ｖ）による化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００５５】
さらなる実施形態においては、本発明は、テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における式（Ｖ）による化合物の使用を提供する。
【００５６】
なおも別の実施形態においては、本発明は、テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害の処置または予防において使用するための式（Ｖ）の化合物を提供する。
【００５７】
テストステロンレベルの上昇が有益であり得る疾患または障害としては、限定されるものではないが、性腺機能低下症、骨髄機能不全に起因する貧血症、腎不全に起因する貧血症、慢性呼吸不全、慢性心不全、ステロイド依存性の自己免疫障害、エイズ消耗症、遺伝性血管浮腫もしくはじんま疹、末期乳がん、または月経閉止が挙げられる。
【００５８】
別の実施形態においては、本発明は、薬剤のリンパ輸送および全身放出を促進する方法であって、医薬化合物に、式（ＶＩ）のプロドラッグ残基：
【化１３】
2018534342.tif 000017
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し、
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選択され、
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３−基、または−Ｃ２アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ３−、または−Ｃ２アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ３−基を表し、
Ｒ３は、自壊性基であり、
【化１４】
2018534342.tif 000018
は、リンカーが薬学的活性剤にコンジュゲートする点を示す］、または
薬学的に許容されるその塩をコンジュゲートさせることを含む方法を提供する。
【００５９】
一実施形態においては、上に定義されたような化合物に関して、「Ｙ」および「Ｒ３」を含むリンカーは、薬剤の腸リンパへの安定な輸送を容易にするように選択されることになる。別の実施形態においては、ＹおよびＲ３は、リンパ、リンパ球、リンパ組織、例えば脂肪組織などのリパーゼ活性が高い組織、ある特定のがん、肝臓、または体循環における薬剤の放出を容易にするように選択されることになる。なおも別の実施形態においては、ＹおよびＲ３は、薬剤の腸リンパへの安定な輸送を容易にするように、かつリンパ、リンパ球、リンパ組織、例えば脂肪組織などのリパーゼ活性が高い組織、ある特定のがん、肝臓、または体循環における薬剤の放出を容易にするように選択される。
【００６０】
本発明の化合物は、薬剤の腸リンパへの安定な輸送、およびリンパ、リンパ球、リンパ組織、例えば脂肪組織などのリパーゼ活性が高い組織、ある特定のがん、肝臓、または体循環における薬剤の放出にとって有用である。本発明の化合物は、特に、初回通過代謝の回避が有益である薬剤、例えば５０％を超える初回通過代謝率を呈する化合物の輸送および放出にとって有用である。一実施形態においては、薬剤は、６０％を超える初回通過代謝率を呈するであろうことが想定される。別の実施形態においては、薬剤は、７０％を超える初回通過代謝率を呈するであろう。さらなる実施形態においては、薬剤は、８０％を超える初回通過代謝率を呈するであろう。なおも別の実施形態においては、薬剤は、９０％を超える初回通過代謝率を呈するであろう。
【００６１】
腸リンパへの安定な輸送、およびリンパ、リンパ球、リンパ組織、例えば脂肪組織などのリパーゼ活性が高い組織、ある特定のがん、肝臓、または体循環における放出から利益を得る可能性がある薬剤としては、限定されるものではないが、テストステロン、ミコフェノール酸、エストロゲン（エストロゲン）、モルヒネ、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、スタチン、例えばアトルバスタチン、ペンタゾシン、プロプラノロール、Ｌ−ＤＯＰＡ、ブプレノルフィン、ミダゾラム、リドカイン、クロルプロマジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ペンタゾシン、二硝酸イソソルビド、三硝酸グリセリル、オクスプレノロール、ラベタロール、ベラパミル、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、ロバスタチン、および薬学的活性ペプチドが挙げられる。
【００６２】
また、本発明の化合物は、リンパ系、例えばリンパ、リンパ球、およびリン系組織内、ならびに脂肪組織などのリパーゼ活性が高い組織、ある特定のがん、または肝臓における薬剤の標的化放出にとっても有用である。
【００６３】
リンパ系内または脂肪組織における標的化放出から利益を得る可能性がある薬剤としては、限定されるものではないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）、コルチコステロイド抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン）、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、シクロホスファミド、ＰＰＡＲアゴニスト（例えばフィブレート）、ニトロソウレア、白金、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物（例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロランブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、チオテパ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ボスチニブ、ニロチニブ、オマセタキシン、メペサクシネート、アナストロゾール、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、タモキシフェン、ラパチニブ、トレミフェン、イクサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロック、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル、ならびに免疫抑制剤、例えばミコフェノール酸、シクロスポリン、タクロリムス、およびシロリムスが挙げられる。
【００６４】
一般的戦略として、本発明の化合物は、以下の経路のうちの１つを介して合成することができる。
【００６５】
【化１５】
2018534342.tif 000019
スキーム１．一般式（ＩＩ）の化合物の合成。
【００６６】
対応するマロン酸から容易に入手可能である二酸塩化物ｉを、ピリジンの存在下でジグリセリドｉｉと反応させることで、酸−トリグリセリド（酸−ＴＧ）ｉｉｉを得ることができる（スキーム１を参照されたい）。
【００６７】
【化１６】
2018534342.tif 000020
スキーム２．一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００６８】
酸無水物ｉｖが入手可能である場合、酸−ＴＧｉｉｉは、ピリジンの存在下でのジグリセリドｉｉによる開環によって生成することができる（スキーム２）。この方法は、酸無水物ｉｖのＲ５およびＲ６が同一である場合には最良に働くが、Ｒ５およびＲ６が互いに異なる場合には、酸−ＴＧｉｉｉの位置異性体混合物がもたらされることになる。結果として、この状況においては、スキーム３において概説されている方法などの他の方法を採用すべきである。
【００６９】
【化１７】
2018534342.tif 000021
スキーム３．Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００７０】
Ｒ５＝Ｍｅであり、Ｒ６＝Ｈである具体的例において、単一の位置異性体としての酸−ＴＧｉｉｉを得るためには、公知のカルボン酸ｖ（Ｌｉｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６，（１３），２２８２−２２９２）を、出発点として使用することができる（スキーム３を参照されたい）。標準条件下における酸ｖと１，３−ＤＧｉｉとのカップリングによって、ＴＢＤＰＳ保護トリグリセリドｖｉが生成され、これをＴＢＡＦおよびＡｃＯＨで処理することで、アルコールｖｉｉを得ることができる。次いで、二段階の酸化プロセス（ＰＣＣ、次いでＫＭｎＯ４）を使用することで、中間体アルデヒドｖｉｉｉを介して、アルコールｖｉｉを所望の酸−ＴＧｉｉｉへと変換することができる。
【００７１】
【化１８】
2018534342.tif 000022
スキーム４．Ｒ３がアセタール自壊性（ＡＳＩ）基であり、かつＸ’＝Ｏである一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００７２】
薬剤とアルキルスペーサーとの間にアセタール自壊性（ＡＳＩ）基を含有する化合物を合成する場合、スキーム４において上に概説されているように、酸−トリグリセリドｉｉｉとコンジュゲートさせる前に、アルコールを有する親分子を官能化し、活性化させなければならない。無水酢酸および酢酸の混合物中において、ＤＭＳＯによってアルコールを処理することで、（メチルチオ）メチル（ＭＴＭ）エーテルｉｘが形成される。塩化スルフリルを使用してＭＴＭエーテルｉｘを活性化することで、推定スルホキシド種が形成され、これを、酸−トリグリセリドｉｉｉのカルボキシレートと反応させることで、標的化合物ｘを得ることができる。
【００７３】
【化１９】
2018534342.tif 000023
スキーム５．Ｒ３がカルボキシアセタール自壊性（ＣＡＳＩ）またはカルボキシ（メチルアセタール）自壊性（ＣＭＳＩ）基であり、Ｘ’がＯまたはＮ（Ｒ４）である、式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００７４】
薬剤が、アルコール、フェノール、またはアミン（第１級もしくは第２級）官能基を含有する場合、追加的なカルボキシ基が含まれる、アセタール自壊性基の修飾型を使用することができる。親薬物をクロロアルキルクロロホルメートと反応させることで、クロロアルキルカーボネートまたはカルバメートｘｉが得られる（スキーム５を参照されたい）。次いで、還流トルエン中において、酸−ＴＧｉｉｉに由来するカルボキシレートで処理することによって、ハロゲン脱離基の置き換えが達成されて、標的化合物ｘｉｉが得られる。
【００７５】
【化２０】
2018534342.tif 000024
スキーム６．Ｒ３がトリメチルロック（ＴＭＬ）自壊性基であり、Ｘ’＝Ｏ、Ｎ（Ｒ４）、またはＳ（Ｏ）２ＮＨである、式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００７６】
親分子の全身放出を容易にするために、薬剤とアルキルスペーサーとの間にトリメチルロック（ＴＭＬ）自壊性基（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１２，３，２４１２−２４２０）を含有するプロドラッグを合成する場合、スキーム６において概説されているように、薬剤とコンジュゲートさせる前に、酸−トリグリセリドｉｉｉをＴＭＬ部分で官能化しなければならない。標準条件下における酸−ＴＧｉｉｉとＴＭＬフェノールｘｉｉｉとのカップリングによって、トリグリセリドｘｉｖが得られ、これを酸性条件下（１０−カンファースルホン酸）で脱保護することで、アルコールｘｖを得ることができる。アルコールｘｖをまずアルデヒドｘｖｉに、その後酸ｘｖｉｉへと順次酸化した後、標準条件下で、アルコール、アミン、またはスルホンアミド含有薬剤にカップリングさせることで、標的化合物ｘｖｉｉｉを得ることができる。
【００７７】
【化２１】
2018534342.tif 000025
スキーム７．Ｒ３がｐ−ヒドロキシベンジルカルボニル（ＰＨＢ）自壊性基であり、Ｘ’＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４である、式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００７８】
ｐ−ヒドロキシベンジル（ＰＨＢ）カルボニル自壊性基を含有する化合物を合成する場合、まず、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコール（ｘｉｘ）の第１級ヒドロキシル基をシリルエーテルとして保護し、フェノール性遊離ヒドロキシル基を酸−ＴＧｉｉｉとカップリングさせることで、ＰＨＢトリグリセリドｘｘｉが得られる（スキーム７を参照されたい）。ケイ素保護基を取り除いた後、ｐ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）クロロホルメートで処理することによって第１級アルコールｘｘｉｉを活性化して、ＰＮＰカーボネートｘｘｉｉｉを得ることができる。次いで、塩基性条件下で、薬剤（Ａ−Ｘ’Ｈ）との反応によってＰＮＰ基の置き換えが達成されて、所望の化合物ｘｘｉｖが得られる。
【００７９】
【化２２】
2018534342.tif 000026
スキーム８．Ｒ３が反転エステル自壊性（ＦＳＩ）基であり、Ｘ’＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４である、式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
【００８０】
反転エステル自壊（ＦＳＩ）基は、環化メカニズムによって遊離薬剤を遊離することで、結果として４−炭素ラクトン（ＦＳＩ−４）または５−炭素ラクトン（ＦＳＩ−５）が失われるように設計されている。ＦＳＩプロドラッグは、薬剤（Ａ−Ｘ’Ｈ）と、４−ブロモ酪酸（ｍ＝１）または５−ブロモ吉草酸（ｍ＝２）（ｘｘｖ）とをカップリングさせて、臭化物ｘｘｖｉを得ることによって合成することができる（スキーム８を参照されたい）。酸−ＴＧｉｉｉに由来するカルボキシレートを使用した臭化物ｘｘｖｉの置き換えによって、標的化合物ｘｘｖｉｉにおける所望のエステル結合が生成される。
【００８１】
【化２３】
2018534342.tif 000027
スキーム９．式（Ｖ）の化合物の合成。
【００８２】
薬剤がカルボン酸を含有する場合、酸−ＴＧｉｉｉは、対応する酸塩化物に変換しなければならず、その後、ＺｒＣｌ４またはＺｎＣｌ２の存在下でトリオキサン（Ｒ７＝Ｈ）またはパラアルデヒド（Ｒ７＝Ｍｅ）で処理することで、クロロアルキルエステルｘｘｖｉｉｉが得られる（スキーム９を参照されたい）。その後、親薬物に由来するカルボキシレートとの反応によって、ハライドの置き換えが達成されて、標的化合物ｘｘｉｘをもたらすことができる。
【００８３】
本発明の化合物が精製を必要とする場合、再結晶、ならびに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および順相または逆相シリカゲルクロマトグラフィーを含むクロマトグラフ技法などの技法を使用することができる。化合物は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、質量分析法、および／または他の適切な方法によって特徴付けることができる。
【００８４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体異性体の形態（例えばジアステレオマー）で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明は、単離された（例えば、エナンチオマー単離）または組み合わせでの（ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物を含む）これらの立体異性体の形態のすべてをその範囲内に包含する。
【００８５】
したがって、本発明はまた、例えば約９０％を超えるジアステレオマー過剰率、例えば約９５％〜９７％のジアステレオマー過剰率、または９９％を超えるジアステレオマー過剰率である、実質的に純粋な立体異性体形態の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物にも関する。このようなジアステレオマーは、例えばキラル中間体を使用した不斉合成によって調製されてもよく、あるいは混合物を、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分割剤の使用によって分割してもよい。
【００８６】
化合物が、プロトン化されていてもよく、あるいは脱プロトン化されていてもよい（例えば、生理的ｐＨにおいて）１つまたは複数の官能基を含む場合、化合物は、薬学的に許容される塩として調製および／または単離することができる。化合物は、所与のｐＨにおいて両性イオンであってもよいことが理解されるであろう。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という表現は、医薬品としての投与にとって好適である、所与の化合物の塩を指す。このような塩は、酸または塩基の、それぞれ、アミン基またはカルボン酸基との反応によって形成され得る。
【００８７】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する、対応する対イオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基としては、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、ならびに環状アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、およびＮ−エチルピペリジンが挙げられる。
【００８９】
酸／塩基付加塩は、対応する遊離酸／塩基形態よりも水性溶媒に可溶性である傾向がある。
【００９０】
本発明の化合物は、結晶形態であってもよく、あるいは溶媒和物（例えば水和物）であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒によって形成される、可変的化学量論の複合体である。このような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉すべきではない。溶媒は、例として、水、エタノール、または酢酸であってもよい。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般に公知である。
【００９１】
本発明の化合物の投与経路は、経口投与および腸内投与を含むことが意図される。したがって、活性化合物は、不活性の希釈剤または吸収可能な食用担体とともに製剤化されてもよく、あるいは活性化合物は、硬シェルもしくは軟シェルのゼラチンカプセル剤に被包されてもよく、あるいは活性化合物は、錠剤へと圧縮されてもよく、あるいは活性化合物は、食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口の治療用投与の場合、活性化合物は、賦形剤と配合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠または舌下錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハなどの形態で使用することができる。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、好適な投与量が得られるようなものである。
【００９２】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下に列挙されているような構成成分も含有してもよい：結合剤、例えばガム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど；賦形剤、例えばリン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどが添加されていてもよく、あるいは香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、またはサクランボ香料などが添加されていてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有してもよい。コーティングとして、あるいは投与量単位の物理的形態を別様に修正するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖、またはこれらの両方でコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味剤としてのスクロースと、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベンと、染料と、サクランボ香料またはオレンジ香料などの香料を含有してもよい。無論のこと、任意の単位剤形を調製するのに使用されるあらゆる物質は、薬学的に純粋であり、かつ採用される量において実質的に無毒性であるべきである。加えて、本発明の化合物は、持続放出性調製物および製剤、例えば消化管の特定の領域に対して薬剤を特異的に送達することを可能にするものに組み込まれてもよい。
液体製剤も、胃または食道管を介して、経腸的に投与することができる。
【００９３】
一実施形態においては、本発明の化合物は、腸リンパへの輸送を促進するように、食物とともに経口投与されることになる。
【００９４】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、食物の同時投与を伴って、あるいはそれを伴わずに、腸リンパへの輸送を促進するように、脂質系製剤とともに経口的に同時投与されることになる。
【００９５】
経口送達用の脂質系製剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、１種または複数の脂質構成成分を典型的には含有する、実質的に非水性のビヒクルを挙げることができる。脂質ビヒクルおよび結果として得られる脂質製剤は、脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）に従って、それらが共有する共通の特色に応じて下に記載されているように有用に分類することができる（Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１（Ｓｕｐｐ  ２），Ｓ９３−Ｓ９８，２０００、Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２９，２７８−２８７，２００６）。
【００９６】
したがって、脂質ビヒクルおよび結果として得られる脂質製剤は、任意選択で共溶媒とともに、油／脂質および／または界面活性剤を含有してもよい。Ｉ型製剤は、モノ、ジおよびトリグリセリド、ならびにそれらの組み合わせなどの、消化を必要とする油または脂質を含む。ＩＩ型製剤は、追加的な水不溶性界面活性剤とともに、Ｉ型製剤において使用された脂質および油を含有する、水不溶性の自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。ＩＩＩ型製剤は、追加的な水溶性界面活性剤および／または共溶媒とともに（ＩＩＩａ型）、あるいはより大きな割合の水溶性構成成分とともに（ＩＩＩｂ型）、Ｉ型製剤において使用された脂質および油を含有する、ＳＥＤＤＳまたは自己ミクロ乳化性薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である。ＩＶ型製剤は、親水性界面活性剤および共溶媒（例えばＰＥＧ、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテル）を主として含有し、水難溶性ではあるが親油性ではない薬物にとって有用である。任意のこのような脂質製剤（Ｉ型〜ＩＶ型）が、本発明において企図される。
【００９７】
一部の実施形態においては、脂質ビヒクルは、追加的な界面活性剤、共界面活性剤、または共乳化剤、または共溶媒を伴わずに、１種または複数の油または脂質を含有し、すなわち、１種または複数の油または脂質から本質的になる。一部のさらなる実施形態においては、脂質ビヒクルは、１種または複数の油または脂質を、１種または複数の水不溶性界面活性剤と一緒に、任意選択で１種または複数の共溶媒と一緒に含有する。一部のさらなる実施形態においては、脂質ビヒクルは、１種または複数の油または脂質を、１種または複数の水溶性界面活性剤と一緒に、任意選択で１種または複数の共溶媒と一緒に含有する。一部の実施形態においては、脂質ビヒクルは、油／脂質と界面活性剤と共溶媒との混合物を含有する。一部の実施形態においては、脂質ビヒクルは、１種または複数の界面活性剤／共界面活性剤／共乳化剤、および／または溶媒／共溶媒から本質的になる。
【００９８】
本発明において使用することができる油または脂質の例としては、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリジサ油、カノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、タラ肝油、コーン油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、辛子種子油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、菜種油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、コムギ胚芽油、アボカド油、米糠油、水素添加ヒマシ油、水素添加ココナッツ油、水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加ダイズ油、部分水素添加ダイズ油、水素添加植物油、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、分画化トリグリセリド、トリカプリン酸グリセリル、トリカプロン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリルリノール酸グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸鎖を主として含有する合成中鎖トリグリセリド、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸鎖を主として含有する中鎖トリグリセリド、＞Ｃ１２の脂肪酸鎖を主として含有する長鎖トリグリセリド、修飾されたトリグリセリド、分画化トリグリセリド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９９】
本発明において使用することができるモノグリセリドおよびジグリセリドの例としては、加水分解されたココナッツ油（例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、加水分解されたコーン油（例えばＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）を含む、８〜４０個の炭素原子の脂肪酸鎖を有するグリセロールモノエステルおよびグリセロールジエステルが挙げられる。一部の実施形態においては、モノグリセリドおよびジグリセリドは、８〜１８個の炭素鎖長の脂肪酸鎖を有するグリセロールのモノ−またはジ−飽和脂肪酸エステルである（例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、およびジカプリン酸グリセリル）。
【０１００】
脂質製剤における使用にとって好適な界面活性剤としては、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣなどの商品名で販売されている、例えば限定されるものではないがモノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコールなどのＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステル、限定されるものではないがパルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ステアリン酸スクロースなどの糖脂肪酸エステル；限定されるものではないがラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；限定されるものではないがポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０、ポリソルベート８５などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；限定されるものではないがステアリン酸ポリオキシル４０およびオレイン酸ポリオキシル４０などのポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）などの商品名で販売されているような、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステルおよびジエステルと、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、およびトリエステルとの混合物；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｏｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０などの商品名で販売されているような、限定されるものではないがポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素添加ヒマシ油などのポリオキシエチレンヒマシ油化合物；限定されるものではないがポリオキシル２０セトステアリルエーテルおよびポリオキシル１０オレイルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；商品名で販売されている場合があるようなＤＬ−．アルファ．−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート；グリセリルモノエステル、ジエステル、およびトリエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、およびトリエステル；スクロースモノエステル、ジエステル、およびトリエステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；限定されるものではないがポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー；Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８、Ｂｒｉｊ（登録商標）７８、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８などの商品名で販売されている、限定されるものではないがポリオキシエチレンラウリルアルコール、ポリオキシエチレンセチルアルコール、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルアルコールなどのＣ８〜Ｃ２２脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、またはこれらのうちの任意の２種以上の混合物が挙げられる。
【０１０１】
共乳化剤または共界面活性剤が、製剤において使用されてもよい。好適な共乳化剤または共界面活性剤は、ホスホグリセリド；リン脂質、例えばレシチン、または室温で液体である遊離脂肪酸、例えばイソ−ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、およびカプロン酸であり得る。
【０１０２】
好適な溶媒／共溶媒としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびグリセロールが挙げられる。
【０１０３】
また、薬物の沈殿を阻止するため、または薬物放出速度を改変するために、ポリマーを製剤において使用することもできる。ある範囲のポリマーは、これらの特性を付与することが示されており、当業者には周知である。好適なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシネート、メチルセルロースなどの他のセルロース由来のポリマー；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００などのポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔシリーズなどのポリ（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドン、または例えばＷａｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１３，１０，２８２３−２８４８に記載されているような他のものが挙げられる。
【０１０４】
製剤は、特に、吸収速度を制御するために、胃腸（ＧＩ）管における活性物質の持続性放出を提供するように選択され得る。これらの目的を達成するために、ＧＩ管において緩徐に分散／浸食される高融点の脂質、または緩徐に浸食されるマトリックスを形成するポリマーの使用などの、多くの異なるアプローチを使用することができる。これらの製剤は、大きな一体化した用量形態の形態を採ってもよく、あるいは例えばＭｉｓｈｒａ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，（２０１６）ＩＳＢＮ  ９７８−１−４８２２−３２３４−９、Ｗｉｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｗｌｅｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ，ＩＳＢＮ  ９７８−１−４６１４−１００４−１（２０１１）、またはＷｉｓｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＩＳＢＮ  ０−８２４６７−０３６９−３（２０００）に記載されているように、マイクロまたはナノ微粒子マトリックスとして存在してもよい。
【０１０５】
また、製剤は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および微多孔性シリカなどの固化剤、例えばアルミノ−メタ珪酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）などの、液体系製剤に含まれることが当業者には一般に公知である材料を含有してもよい。
【０１０６】
別の実施形態においては、化合物は、胃腸管または腸細胞におけるプロドラッグの安定性を高めるように、酵素阻害剤とともに経口的に同時投与されてもよい。ある特定の実施形態においては、酵素阻害剤は、膵臓リパーゼを阻害することが想定され、この例としては、限定されるものではないが、ＡｌｌｉおよびＯｒｌｉｓｔａｔが挙げられる。他の実施形態においては、酵素阻害剤は、例えばモノアシルグリセロールリパーゼなどの細胞性リパーゼ酵素を阻害することが想定され、この例としては、限定されるものではないが、ＪＺＬ１８４（４−ニトロフェニル−４−［ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート）が挙げられる。
【０１０７】
上に記載されたような化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に対して投与される唯一の活性成分であってもよいが、一方で、この化合物とともに他の活性成分を投与することも、本発明の範囲内にある。１つまたは複数の実施形態においては、本発明の化合物のうちの２種以上の組み合わせが対象に対して投与されることが想定される。
【０１０８】
また、本発明は、治療有効量の、上に定義されたような化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【０１０９】
「組成物」という用語には、活性成分が担体としての材料に被包されて、活性成分が（他の担体とともに、あるいはそれを伴わずに）担体によって取り囲まれているカプセル剤が得られるような製剤も含まれることが意図される。
【０１１０】
当業者であれば容易に理解するように、薬学的に許容される担体の性質は、処置される状態および哺乳動物の性質に左右されることになる。特定の担体または送達系の選択は、当業者によって容易に決定され得ると考えられる。活性化合物を含有する任意の製剤を調製する際は、化合物の活性がプロセス中に破壊されないこと、および化合物が破壊されることなくその作用部位まで到達可能であることを確保できるように、注意を払うべきである。一部の状況においては、例えば、マイクロカプセル化などの当該技術分野において公知の手段によって化合物を保護することが必要であり得る。
【０１１１】
当業者であれば、従来のアプローチを使用して、本発明の化合物にとって適切な製剤を容易に決定することができる。好ましいｐＨ範囲および好適な賦形剤、例えば抗酸化剤の特定は、当該技術分野において慣用的なことである。所望の範囲のｐＨ値を提供するために、緩衝系が慣用的に使用されており、カルボン酸緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、およびコハク酸塩が挙げられる。ＢＨＴまたはビタミンＥなどのフェノール化合物、メチオニンまたはサルファイトなど還元剤、およびＥＤＴＡなどの金属キレート剤を含む様々な抗酸化剤が、このような製剤に関して利用可能である。
【０１１２】
薬学的に許容されるビヒクルおよび／または希釈剤には、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためにそのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合であるような場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分を、組成物に組み込むこともできる。
【０１１３】
また、化合物は、１種または複数の追加的な治療剤と併せて投与されてもよい。併用は、上に記載されたような化合物と、他の活性成分とを、別個に、連続的に、あるいは同時に投与することを可能にし得る。併用は、医薬組成物の形態で提供されてもよい。
【０１１４】
「併用」という用語は、本明細書において使用される場合、上で定義されたような併用パートナーが依存的にまたは独立して投与されてもよく、あるいは別個の量の併用パートナーを伴う、異なる固定された組み合わせを使用することによって、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与されてもよい、組成物または部品のキットを指す。次いで、併用パートナーは、例えば同時に投与されてもよく、あるいは時間的にずらされて、すなわち異なる時点で、部品のキットの任意の部分について、等しいかもしくは異なった時間間隔で投与されてもよい。例えば、処置される患者の亜集団のニーズまたは単一の患者のニーズに対処するために、併用で投与される併用パートナーの総量の比は変化する可能性がある。これらの異なるニーズは、患者の年齢、性別、体重などに起因し得る。
【０１１５】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、組成物を単位剤形で製剤化することは特に有利である。単位剤形とは、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単一の投与量として適している、物理的に分離した単位のことを指す。各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を、必要とされる薬学的に許容されるビヒクルを伴って含有する。本発明の新規の単位剤形に関する仕様は、（ａ）活性物質および達成されるべき特定の治療効果の独特の特性、および（ｂ）身体上の健康が本明細書において詳細に開示されているように損なわれている疾患状態を有する生きている対象における疾患の処置のために活性物質を配合するという、当該技術分野に固有の制約によって規定され、かつこれらに直接的に依存する。
【０１１６】
上述のように、主要な活性成分は、単位剤形で、好適な薬学的に許容されるビヒクルとともに、好都合かつ効果的な投与のために、治療有効量で配合することができる。単位剤形は、例えば０．２５μｇから約２０００ｍｇの範囲の量で、主要な活性化合物を含有することができる。割合で表現すると、活性化合物は、担体１ｍＬ当たり約０．２５μｇから約２０００ｍｇで存在することができる。組成物が補足的な活性成分を含有する場合、投与量は、通常の用量と、前記成分の投与様式を参照して決定される。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、所望の投薬計画に従って投与された場合に、所望の治療活性がもたらされる化合物の量を指す。投薬は１回で行われてもよく、あるいは数分または数時間の間隔で行われてもよく、あるいはこれらの期間のうちのいずれか１つにわたって連続的に行われてもよい。好適な投与量は、各投与量について、体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜体重１ｋｇ当たり１ｇの範囲内にあり得る。典型的な投与量は、各投与量について、体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲、例えば各投与量について、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇの範囲にある。一実施形態においては、投与量は、各投与量について、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であってもよい。別の実施形態においては、投与量は、各投与量について、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であり得る。なおも別の実施形態においては、投与量は、各投与量について、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、例えば各投与量について、体重１ｋｇ当たり最大５０ｍｇまでであり得る。
【０１１８】
「処置」および「処置する」という用語は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける状態または疾患のあらゆる処置を網羅し、それには、テストステロンレベルの上昇が有益である任意の疾患または障害の処置が含まれる。「予防」および「予防する」という用語は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける状態または疾患の予防または予防法を網羅し、それには、テストステロンレベルの上昇が有益である任意の疾患または障害の予防が含まれる。
【０１１９】
本明細書および後に続く特許請求の範囲の全体を通して、別途文脈が必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語および、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形態は、示された整数、または整数もしくはステップの群が包含されることは示唆するものの、任意の他の整数または整数の群を排除することは示唆しないものとして理解されるであろう。
【０１２０】
本明細書における、任意の従来刊行物（またはそれに由来する情報）に対する、または公知である任意の事柄に対する言及は、従来刊行物（またはそれに由来する情報）または公知である事柄が、本明細書が関連する目的分野において共通する一般的知識の一部を形成するということに対する承認もしくは了解、またはいかなる形態の示唆でもなく、かつそのようなものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２１】
これより、本発明については、以下の非限定的な実施例を参照しながら説明する。以下の実施例は、一般式（Ｉ）を代表するものであり、本発明の例示的化合物を調製するための詳細な方法を提供するものである。
【０１２２】
実施例１．酸無水物からの酸−トリグリセリドの合成。
４−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（ｉｉｉ）
【化２４】
2018534342.tif 000028
【０１２３】
ピリジン（０．５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のジグリセリドｉｉ（７２．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水コハク酸（ｉｖ）（２５．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１７時間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、未反応のジグリセリドの存在を示したため、追加的な無水コハク酸（２５．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を、さらに２２時間４０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物として酸−ＴＧｉｉｉ（７７．０ｍｇ、９１％）を得た。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 48H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１２５】
４−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３／２−メチル−４−オキソブタン酸（ｉｉｉ）
【化２５】
2018534342.tif 000029
【０１２６】
ピリジン／ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（各２．５ｍＬ）中のジグリセリドｉｉ（２００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびメチルコハク酸無水物（ｉｖ）（１０１ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６４．６ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で２２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色の固形物として粗製酸−ＴＧｉｉｉ（約１：１の位置異性体の混合物、２４０ｍｇ、定量的）を得た。これを、精製することなく、次の反応において使用した。
【０１２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).注：積分および多重度が、位置異性体の混合物の存在を反映している。
【０１２８】
実施例２．Ｒ５がメチル基である酸−トリグリセリドの合成
ａ）２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルブタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイルジパルミテート（ｖｉ）
【化２６】
2018534342.tif 000030
【０１２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の酸ｖ（１７５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および１，３−ＤＧｉｉ（２９３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、５９．９ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加して、この混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の油状物としてトリグリセリドｖｉ（４０６ｍｇ、９１％）を得た。
【０１３０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 5.25 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 48H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０１３１】
ｂ）２−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイルジパルミテート（ｖｉｉ）
【化２７】
2018534342.tif 000031
【０１３２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテルｖｉ（４０６ｍｇ、０．４４７μｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、８１０μＬ、０．８１０μｍｏｌ）および酢酸（４６．１ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物としてアルコールｖｉｉ（１３７ｍｇ、４６％）を得た。
【０１３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.316 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.309 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 48H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１３４】
ｃ）２−（（２−メチル−４−オキソブタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイルジパルミテート（ｖｉｉｉ）
【化２８】
2018534342.tif 000032
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のアルコールｖｉｉ（１３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびセライト（９０ｍｇ）の懸濁液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、８９．１ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を、シリカゲルの短いパッドを通して濾過し、５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗製アルデヒドｖｉｉｉ（１３４ｍｇ、定量的）を得た。これを、精製することなく使用した。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.89 (ddd, J = 18.1, 7.8, 0.8 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 18.0, 5.5, 0.9 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 48H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０１３７】
ｄ）４−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−メチル−４−オキソブタン酸（ｉｉｉ）
【化２９】
2018534342.tif 000033
【０１３８】
アセトン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のアルデヒドｖｉｉｉ（１３４ｍｇ、０．２０５μｍｏｌ）に、過マンガン酸カリウム（６５．４ｍｇ、０．４１０μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物として酸ｉｉｉ（７９．６ｍｇ、５８％）を得た。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 16.9, 6.0 Hz, 1H), 2.304 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.297 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 4H), 1.31 - 1.19 (m, 51H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１４０】
実施例３．Ｒ３がアセタール自壊性（ＡＳＩ）基である一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）メチル）スクシネート（１２）
【化３０】
2018534342.tif 000034
【０１４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＭＴＭエーテルｉｘ（４６．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化スルフリル（１３．３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加して、この混合物を０℃で３０分間、その後室温でさらに１時間撹拌した。反応物をＮ２流の下で濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）から同時蒸発させ、減圧下で乾燥させた。次いで、粗製残留物を、トルエン（１．５ｍＬ）に再溶解させ、予め１時間撹拌したトルエン（１．５ｍＬ）中の酸ｉｉｉ（５０．０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１６．８μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン、０．５％のＥｔ３Ｎを伴う）による精製によって、淡黄色の油状物として化合物１２（８．４ｍｇ、１２％）を得た。
【０１４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.48 - 2.24 (m, 8H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.36 (m, 9H), 1.35 - 1.21 (m, 49H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 0.91 (m, 5H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.80 (s, 3H).
ESI-HRMS: C59H101O10[M + H+]の計算値969.7389; 実測値969.7409.
【０１４３】
１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）４−（（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）メチル）２／３−メチルスクシネート（１３／１４）
【化３１】
2018534342.tif 000035
【０１４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＭＴＭエーテルｉｘ（７６．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の塩化スルフリル（２１．４μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加して、０℃で３０分間、その後室温でさらに４５分間撹拌した。反応物をＮ２流の下で濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）から同時蒸発させ、減圧下で乾燥させた。次いで、粗製残留物を、トルエン（２．５ｍＬ）に再溶解させ、予め４５分間撹拌したトルエン（２．５ｍＬ）中の酸ｉｉｉ（９９．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３２．８μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン、０．５％のＥｔ３Ｎを伴う）による精製によって、淡黄色の油状物として化合物１３および１４（１：１の位置異性体の混合物、７４．２ｍｇ、５２％）を得た。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 5.38 - 5.21 (m, 3H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.47 - 2.24 (m, 9H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 8H), 1.50 - 1.20 (m, 53H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 0.89 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.80 (s, 1.5H), 0.79 (s, 1.5H).注：積分および多重度が、可能性のあるジアステレオ異性体に加えて、１：１の位置異性体の混合物の存在を反映している。
【０１４６】
１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）４−（（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）メチル）２−メチルスクシネート（１３）
【化３２】
2018534342.tif 000036
【０１４７】
酸−ＴＧｉｉｉのα−メチル位置異性体から、上の通りに調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 3H), 4.29/4.27 (各々dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 4.17/4.14 (各々dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.529/3.524 (各々t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 9H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 8H), 1.49 - 1.07 (m, 51H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H).注：二重のシグナル（例えば、４．２９／４．２７）は、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C60H102O10Na [M + Na+]の計算値1005.7365; 実測値1005.7370.
【０１４８】
実施例４．Ｒ３がカルボキシ−アセタールまたはカルボキシ−メチルアセタール自壊性（ＣＡＳＩまたはＣＭＳＩ）基である、一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
ａ）クロロメチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバメート（ｘｉ）
【化３３】
2018534342.tif 000037
【０１４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のセルトラリン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸クロロメチル（２５．９μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４１．３μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を０℃で１５分間、その後室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物としてカルバミン酸クロロメチルｘｉ（５８．２ｍｇ、定量的）を得た。これを、精製することなく使用した。
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 0.6H), 5.32 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 0.4H), 4.20 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 1.2H), 2.72 (s, 1.8H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H).注：分数積分は、回転異性体の混合物の存在を反映している。
【０１５１】
ｂ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（（（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）スクシネート（１）
【化３４】
2018534342.tif 000038
【０１５２】
トルエン（１．２ｍＬ）中の酸−ＴＧｉｉｉ（２５．１ｍｇ、３７．５μｍｏｌ）、カルバミン酸クロロメチルｘｉ（１３．０ｍｇ、３２．６μｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、３．６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７．８μＬ、５２．２μｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、無色の油状物として化合物１（２９．０ｍｇ、８６％）を得た。
【０１５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.89 - 5.83 (m, 2H), 5.49 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 0.6H), 5.36 - 5.20 (m, 1.4H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 7H), 2.38 - 2.23 (m, 5H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.38 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).注：分数積分は、回転異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C58H89Cl2NO10Na [M + Na+]の計算値1052.5756; 実測値1052.5774.
【０１５４】
ａ２）１−クロロエチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバメート（ｘｉ）
【化３５】
2018534342.tif 000039
【０１５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のセルトラリン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸１−クロロエチル（２５．２μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５．４μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を０℃で３０分間、その後室温で１９時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ヘキサン、０．５％のＥｔ３Ｎを伴う）による精製によって、無色の固形物としてカルバミン酸クロロエチルｘｉ（５０．４ｍｇ、８４％）を得た。
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.64 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 0.6H), 5.41 - 5.33 (m, 0.4H), 4.20 (br s, 1H), 2.74/2.71/2.70 (各々s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 5H).注：分数積分および二重のシグナルは、回転異性体およびジアステレオ異性体両方の存在を反映している。
【０１５７】
ｂ２）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（１−（（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）スクシネート（２）
【化３６】
2018534342.tif 000040
【０１５８】
トルエン（１．２ｍＬ）中の酸−ＴＧｉｉｉ（２５．０ｍｇ、３７．４μｍｏｌ）、カルバミン酸１−クロロエチルｘｉ（１３．４ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、３．６ｍｇ、９．７μｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７．８μＬ、５２．０μｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％〜８％の酢酸エチル／トルエン）によって、無色の油状物として化合物２（１９．７ｍｇ、５８％）を得た。
【０１５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 0.6H), 5.36 - 5.16 (m, 1.4H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 7H), 2.37 - 2.24 (m, 5H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 7H), 1.37 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).注：分数積分は、回転異性体およびジアステレオ異性体両方の存在を反映している。
ESI-HRMS: C59H91Cl2NO10Na [M + Na+]の計算値1066.5912; 実測値1066.5957.
【０１６０】
以下のカルボキシ−アセタールまたはカルボキシ−メチルアセタール自壊性含有化合物は、上の方法に従って調製した：
ａ３）クロロメチル（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イル）カーボネート（ｘｉ）
【化３７】
2018534342.tif 000041
【０１６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.82 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 2.12 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 3H), 1.71 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.81 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.57 - 0.41 (m, 2H), 0.16 - 0.08 (m, 2H).
【０１６２】
ｂ３）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（（（（（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）スクシネート（４）
【化３８】
2018534342.tif 000042
【０１６３】
化合物４は、以下に記載される通り、化合物１および２に関して上で使用した方法の代替的方法を使用して調製した。ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の酸−ＴＧｉｉｉ（１２．９ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）に、炭酸銀（３．１ｍｇ、１１．２μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、灰色の残留物を得た。これに、トルエン（０．６ｍＬ）およびＴＢＡＩ（１．８ｍｇ、４．８μｍｏｌ）中の炭酸クロロメチルｘｉ（９．０ｍｇ、１６．１μｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、無色の固形物として化合物４（３．７ｍｇ、１９％）を得た。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 5H), 2.39 - 2.22 (m, 8H), 2.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.49 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 49H), 1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.80 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H), 0.16 - 0.09 (m, 2H).
ESI-HRMS: C70H114NO14[M + H+]の計算値1192.8234; 実測値1192.8244.
【０１６５】
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（１−（（（（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）スクシネート（５）
【化３９】
2018534342.tif 000043
【０１６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88/6.87 (各々d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89/5.88 (各々s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.49/3.48 (各々s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 5H), 2.38 - 2.20 (m, 8H), 2.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.98 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 7H), 1.35 (s, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 49H), 1.06 (m, 1H), 1.03 (s, 5H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.81 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.15 - 0.07 (m, 2H).注：二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ７１Ｈ１１６ＮＯ１４［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１２０６．８３９０、実測値１２０６．８４０１．
【０１６７】
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（１−（（（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）スクシネート（２０）
【化４０】
2018534342.tif 000044
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.48 - 2.15 (m, 9H), 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 8H), 1.521 (d, J = 5.4 Hz, 1.5H), 1.517 (d, J = 5.4 Hz, 1.5H), 1.47 - 1.20 (m, 52H), 1.19 (s, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.86 (s, 3H).注：二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C61H102O12Na [M + Na+]の計算値1049.7263; 実測値1049.7273.
【０１６９】
実施例５．Ｒ３がトリメチルロック（ＴＭＬ）自壊性基である一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
ａ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）スクシネート（ｘｉｖ）
【化４１】
2018534342.tif 000045
【０１７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の酸−ＴＧｉｉｉ（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびフェノールｘｉｉｉ（５３．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１８．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（７１．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加して、この混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％〜７．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の油状物としてＴＭＬトリグリセリドｘｉｖ（８４．６ｍｇ、５８％）を得た。
【０１７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H).
【０１７２】
ｂ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）スクシネート（ｘｖ）
【化４２】
2018534342.tif 000046
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＴＢＳエーテルｘｉｖ（８３．７ｍｇ、８６．０μｍｏｌ）に、１０−カンファースルホン酸（３．０ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（各々１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の油状物としてアルコールｘｖ（５９．９ｍｇ、８１％）を得た。
【０１７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１７５】
ｃ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（３，５−ジメチル−２−（２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）スクシネート（ｘｖｉ）
【化４３】
2018534342.tif 000047
【０１７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアルコールｘｖ（５９．９ｍｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）およびセライト（３０ｍｇ）の懸濁液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、３０．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、シリカゲルの短いパッドを通して濾過し、５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗製アルデヒドｘｖｉ（５９．８ｍｇ、定量的）を得た。これを、精製することなく使用した。
【０１７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１７８】
ｄ）１，３−（２−（（４−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタノイル）オキシ）−４，６−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸（ｘｖｉｉ）
【化４４】
2018534342.tif 000048
【０１７９】
アセトン（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のアルデヒドｘｖｉ（５９．８ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）に、過マンガン酸カリウム（１２．２ｍｇ、７６．７μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物として酸ｘｖｉｉ（３０．４ｍｇ、５０％）を得た。
【０１８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１８１】
ｅ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（２−（４−（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）スクシネート（１５）
【化４５】
2018534342.tif 000049
【０１８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の酸ｘｖｉｉ（２９．０ｍｇ、３３．２μｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．１ｍｇ、３３．２μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．０ｍｇ、８３．０μｍｏｌ）、およびテストステロン（１７．２ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加して、この混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１２．５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物として化合物１５（１５．０ｍｇ、４０％）を得た。
【０１８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 - 2.23 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 14H), 1.40 - 1.20 (m, 51H), 1.17 (s, 3H), 1.10 - 0.92 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.66 (s, 3H).
ESI-HRMS: C71H115O11[M + H+]の計算値1143.8434; 実測値1143.8443.
【０１８４】
以下のトリメチルロック自壊性基含有化合物は、上の方法に従って調製した：
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（２−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）スクシネート（３）
【化４６】
2018534342.tif 000050
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のセルトラリン塩酸塩（１０．２ｍｇ、２９．８μｍｏｌ）および酸ｘｖｉｉ（２０．０ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、２．８ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１．０ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．０μＬ、５７．３μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加して、この混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物として化合物３（２２．２ｍｇ、８３％）を得た。
【０１８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 0.7H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 0.3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1.3H), 6.97 - 6.85 (m, 1.7H), 6.83 - 6.79 (m, 1.7H), 6.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 0.3H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 0.7H), 6.57 (d, J = 1.7 Hz, 0.3H), 5.88 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 0.7H), 5.24 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 0.3H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 3H), 3.09 (d, J = 15.5 Hz, 0.7H), 3.01 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 2.92 - 2.73 (m, 4.3H), 2.70 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 3.7H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 2.1H), 2.21 (s, 0.9H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.69 (s, 2.1H), 1.66 (s, 0.9H), 1.62 (s, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).注：分数積分は、回転異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C69H103Cl2NO9Na [M + Na+]の計算値1182.6902; 実測値1182.6904.
【０１８７】
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（２−（４−（（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピル−メチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イル）オキシ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）スクシネート（６）
【化４７】
2018534342.tif 000051
【０１８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (ABq, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 11H), 1.33 (s, 3H), 1.45 - 1.14 (m, 49H), 1.02 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.83 - 0.61 (m, 2H), 0.54 - 0.42 (m, 2H). 0.14 - 0.07 (m, 2H).
ESI-HRMS: C81H128NO13[M + H+]の計算値1322.9380; 実測値1322.9404.
【０１８９】
実施例６．Ｒ３がｐ−ヒドロキシベンジル（ＰＨＢ）カルボニル自壊性基である一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
ａ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−フェニル）スクシネート（ｘｘｉ）
【化４８】
2018534342.tif 000052
【０１９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の酸−ＴＧｉｉｉ（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびフェノールｘｘ（９３．１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４８．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１２３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加して、この混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の油状物としてＰＨＢトリグリセリドｘｘｉ（２０２ｍｇ、７６％）を得た。
【０１９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.33 - 1.20 (m, 48H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.09 (s, 6H).
【０１９２】
ｂ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）スクシネート（ｘｘｉｉ）
【化４９】
2018534342.tif 000053
【０１９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のＴＢＳエーテルｘｘｉ（１８１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）に、１０−カンファースルホン酸（８．０ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物としてアルコールｘｘｉｉ（１２８ｍｇ、８１％）を得た。
【０１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１９５】
ｃ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−フェニル）スクシネート（ｘｘｉｉｉ）
【化５０】
2018534342.tif 000054
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコールｘｘｉｉ（２０．０ｍｇ、２５．８μｍｏｌ）に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（８．４ｍｇ、４１．６μｍｏｌ）およびピリジン（３．８μＬ、４７．０μｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を０℃で３０分間、その後室温で４．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（各々３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物としてＰＮＰカーボネートｘｘｉｉｉ（１５．７ｍｇ、６５％）を得た。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.25 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１９７】
ｄ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（４−（（（（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）スクシネート（１６）
【化５１】
2018534342.tif 000055
【０１９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のテストステロン（４８．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＰＮＰカーボネートｘｘｉｉｉ（１２７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、２１．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．１μＬ、０．０４０６ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で５日間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ、水、およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル／トルエン）による精製によって、無色の固形物として化合物１６（２０．４ｍｇ、１４％）を得た。
【０１９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 8H), 1.47 - 1.19 (m, 51H), 1.18 (s, 3H), 1.10 - 0.92 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 (s, 3H).
ESI-HRMS: C66H105O12[M + H+]の計算値1089.7601; 実測値1089.7617.
【０２００】
実施例７．Ｒ３が反転エステル自壊性（ＦＳＩ）基である一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成。
ａ）（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル４−ブロモブタノエート（ｘｘｖｉ）
【化５２】
2018534342.tif 000056
【０２０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のテストステロン（２９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸（ｘｘｖ）（２１．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１５．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４３．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で２４時間撹拌した。別の０．６当量の酸、１当量のＤＣＣ、０．６当量のＤＭＡＰを添加して、この混合物を室温でさらに２日間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを添加して、この混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、無色の固形物として臭化物ｘｘｖｉ（２６．７ｍｇ、５９％）を得た。
【０２０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.19 (s, 3H) 1.11 - 0.91 (m, 3H), 0.83 (s, 3H).
【０２０３】
ｂ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（４−（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−４−オキソブチル）スクシネート（１７）
【化５３】
2018534342.tif 000057
【０２０４】
トルエン（１．５ｍＬ）中の酸−ＴＧｉｉｉ（３０．９ｍｇ、４６．２μｍｏｌ）および臭化物ｘｘｖｉ（１８．３ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（９．９μＬ、６６．２μｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で２１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、無色の固形物として化合物１７（２１．６ｍｇ、５０％）を得た。
【０２０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.45 (m, 9H), 1.44 - 1.21 (m, 59H), 1.19 (s, 3H), 1.16 - 0.91 (m, 5H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.83 (s, 3H).
ESI-HRMS: C62H104O11Na [M + Na+]の計算値1047.7471; 実測値1047.7460.
【０２０６】
以下の反転エステル自壊性基含有化合物は、上の方法に従って調製した：
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（５−（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−５−オキソペンチル）スクシネート（１８）
【化５４】
2018534342.tif 000058
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 10H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.3, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.45 (m, 13H), 1.44 - 1.21 (m, 50H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 0.91 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.83 (s, 3H).
ESI-HRMS: C63H107O11Na [M + Na+]の計算値1061.7627; 実測値1061.7654.
【０２０８】
１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）４−（５−（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−５−オキソペンチル）２−メチルスクシネート（１９）
【化５５】
2018534342.tif 000059
【０２０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.76/2.72 (各々dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 11H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.44 (m, 13H), 1.43 - 1.14 (m, 51H), 1.223/1.214 (各々d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.11 - 0.92 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.83 (s, 3H).
注：二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C64H109O11[M + H+]の計算値1053.7964; 実測値1053.7984.
【０２１０】
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（５−（（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イル）オキシ）−５−オキソペンチル）スクシネート（７）
【化５６】
2018534342.tif 000060
【０２１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 7H), 2.38 - 2.22 (m, 8H), 2.11 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 5H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 49H), 1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.17 - 0.08 (m, 2H).
ESI-HRMS: C73H120NO13[M + H+]の計算値1218.8754; 実測値1218.8775.
【０２１２】
１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）４−（５−（（（４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イル）オキシ）−５−オキソペンチル）２−メチルスクシネート（８）
【化５７】
2018534342.tif 000061
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 16.6, 13.4, 8.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.46 - 2.21 (m, 9H), 2.11 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 7H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.34 - 1.17 (m, 49H), 1.222 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.116 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.80 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H), 0.15 - 0.08 (m, 2H).
ESI-HRMS: C74H122NO13[M + H+]の計算値1232.8911; 実測値1232.8925.
【０２１４】
１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル（５−（（１−（イソプロピルアミノ）−３−（４−（２−メトキシエチル）−フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンチル）スクシネート（９）
【化５８】
2018534342.tif 000062
【０２１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中のＢｏｃ保護プロドラッグｘｘｖｉｉ（９．２ｍｇ、８．２μｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、６．１μＬ、８２．２μｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物をＮ２ガス流の下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１％〜３．５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、淡黄色の油状物として化合物９（６．８ｍｇ、８１％）を得た。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38 - 3.24 (m, 3H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 4H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.37 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-HRMS: C59H104NO12[M + H+]の計算値1018.7553; 実測値1018.7568.
【０２１７】
実施例８．薬剤がミコフェノール酸（ＭＰＡ）である一般式（ＩＶ）の化合物の合成。
ａ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）５−（クロロメチル）３−メチルペンタンジオエート（ｘｖｉｉｉ）
【化５９】
2018534342.tif 000063
【０２１８】
酸−ＴＧｉｉｉ（７５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１滴）、およびＳＯＣｌ２（７８．０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４５分間加熱した後、室温に冷却した。反応物を減圧下で濃縮し、次いでトルエン（各々３ｍＬ）から３回同時蒸発させ、減圧下で乾燥させた。結果として得られた酸塩化物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の無水ＺｒＣｌ４（２５．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に滴加し、室温で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。１，３，５−トリオキサン（９．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、有機相を水およびブライン（各々１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１２．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、黄色の油状物としてクロロメチルエステルｘｘｖｉｉｉ（１９．２ｍｇ、２４％）を得た。
【０２１９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 - 5.67 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H), 2.53 - 2.34 (m, 5H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.37 - 1.19 (m, 48H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０２２０】
ｂ）（Ｅ）−１−（（（６−（４−（アリルオキシ）−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エノイル）オキシ）メチル）５−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）３−メチルペンタンジオエート（ｘｘｘｉ）
【化６０】
2018534342.tif 000064
【０２２１】
トルエン（０．８ｍＬ）中のＭＰＡ（ＯＡｌｌ）ｘｘｘ（１２．９ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）、およびクロロメチルエステルｘｘｖｉｉｉ（１９．０ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（４．７ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（６．９μＬ、４５．９μｍｏｌ）を添加して、この混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、無色の固形物として保護プロドラッグｘｘｘｉ（１６．７ｍｇ、６１％）を得た。
【０２２２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.36 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 2H), 5.18 (td, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.78 (dt, J = 5.9, 1.2 Hz, 2H), 4.292/4.288 (各々dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 5H), 2.34 - 2.23 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.35 - 1.18 (m, 48H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H).注：二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
【０２２３】
ｃ）（Ｅ）−１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）５−（（（６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エノイル）オキシ）メチル）３−メチル−ペンタンジオエート（１０）
【化６１】
2018534342.tif 000065
【０２２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のアリルエーテルｘｘｘｉ（１６．７ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）に、１，３−ジメチルバルビツール酸（４．９ｍｇ、３１．２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．４ｍｇ、４．７μｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルの短いパッドに直接適用し、５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。溶離液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１０％の酢酸エチル／トルエン）によって精製して、無色の固形物として化合物１０（１０．１ｍｇ、６３％）を得た。
【０２２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.296/4.291 (各々dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 5H), 2.34 - 2.25 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 48H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).注：二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C59H97O14[M + H+]の計算値1029.6873; 実測値1029.6890.
【０２２６】
以下の一般式（ＩＶ）の化合物は、上の方法に従って調製した：
ａ２）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）５−（１−クロロエチル）３−メチルペンタンジオエート（ｘｘｖｉｉｉ）
【化６２】
2018534342.tif 000066
【０２２７】
酸−ＴＧｉｉｉ（１２０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１滴）、およびＳＯＣｌ２（１２５μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１．２５時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を減圧下で濃縮し、次いでトルエン（各々３ｍＬ）から３回同時蒸発させ、減圧下で乾燥させた。結果として得られた酸塩化物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に再溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の無水ＺｎＣｌ２（２３．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、０℃で５分間撹拌した。パラアルデヒド（４５．６μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を０℃で１０分間および室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、黄色の油状物として１−クロロエチルエステルｘｘｖｉｉｉ（１４．９ｍｇ、１１％）を得た。
【０２２８】
ｂ２）（Ｅ）−１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）５−（１−（（６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エノイル）オキシ）エチル）３−メチルペンタンジオエート（１１）
【化６３】
2018534342.tif 000067
【０２２９】
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 6.80 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.132/4.127 (各々dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 5H), 2.32 - 2.18 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.36 - 1.18 (m, 48H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).注：二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C60H99O14Na [M + Na+]の計算値1065.6849; 実測値1065.6879.
【０２３０】
実施例９．ラットにおけるリンパ輸送研究
ラットにおける本発明の化合物のリンパ輸送を評価するために、腸間膜リンパの連続的採取を可能にするように、ラットの腸間膜リンパ管にカニューレを挿入した。次いで、目的とする化合物を含有する脂質製剤を動物に投与した。リンパを採取した後、リンパにおける薬物濃度を定量した。
【０２３１】
本発明の化合物または対照化合物の脂質系製剤を、先に記載されているように調製した（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，２２（１１），１８６３−１８７０）。簡潔に述べれば、およそ２ｍｇの化合物（化合物１９の場合は１．５ｍｇ、ならびに化合物６および７の場合は０．０５ｍｇ）と、４０ｍｇのオレイン酸と、２５ｍｇのＴｗｅｅｎ  ８０とを、平衡化するまで、ガラス製のバイアルにおいて混合した（穏やかな加熱（５０℃未満）を短時間適用してもよい）。続いて、５．６ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）からなる水性相を脂質相に添加して、室温において２４０μｍの振幅および２０ｋＨｚの周波数で２分間作動する３．２ｍｍのマイクロプローブチップが備え付けられた超音波処理装置による超音波処理によって、製剤を乳化した。製剤すべてにおける化合物濃度は、ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して検証した。
【０２３２】
薬剤がミコフェノール酸（ＭＰＡ）、セルトラリン（ＳＥＲ）、またはブプレノルフィン（ＢＵＰ）であるリンパ輸送研究用に、雄性スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットを選択した。薬剤がテストステロンである研究用には、雌性ＳＤラットを選択した。これは、雄性ラットにおける相対的に高くかつ変動する内因性テストステロンのレベルが、体外から投与されるテストステロンの定量を妨害する可能性を排除するためだった。ラット（２２０〜３２０ｇ）は標準飼料で維持し、実験に先立って一晩絶食させ、水は自由摂取とした。麻酔したラットを３７℃に加熱したパッド上に置き、先に記載されているように、十二指腸（製剤の投与および水分補給のため）、腸間膜リンパ管（リンパを採取するため）、および頸動脈（採血のため）にカニューレを挿入した（Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００１，５０（１），４５−６０）。手術後、ラットには、通常の生理食塩水を２．８ｍＬ／時間で十二指腸内に注入することで、０．５時間水分補給した。脂質製剤を、２．８ｍＬ／時間で十二指腸内に２時間注入し、その後、実験の残りの時間は、通常の生理食塩水を２．８ｍＬ／時間で注入した。リンパは、１，０００ＩＵ／ｍＬのヘパリン１０μＬを含有する予め秤量したエッペンドルフチューブに、最大８時間にわたって連続的に採取した。採取チューブは１時間毎に交換し、リンパの流れを重量測定で測定した。１時間毎のリンパ試料のアリコートは、アッセイ前には−８０℃で保存した。
【０２３３】
リンパにおける薬物濃度は、薬物全体として表され、遊離薬物および異なるグリセリドと会合した薬物を含む。これは、遊離薬物を評価する前に、リンパを加水分解すること（任意の再エステル化されたグリセリドから薬物を遊離させること）によってアッセイされる。
【０２３４】
各１時間毎の採取時間の間でのリンパへの化合物の輸送は、採取したリンパの体積と、測定したリンパの濃度との積から計算した。
【０２３５】
図１および表４に示されているように、アセタール自壊性基（ＡＳＩ）を有する化合物１２、トリメチルロック（ＴＭＬ）自壊性基を有する化合物１５、および（４−炭素）反転エステル自壊性基（ＦＳＩ−４）を有する化合物１７のリンパ輸送は、それぞれ、（投与された用量の）１．９％、３．２％、および５．２％であった。これは、対応する直鎖テストステロン−コハク酸−ＴＧ（化合物２１、１３．４％）よりも低く、化合物１２は、現在市販されているテストステロンプロドラッグ、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）のレベルにまで低下している。自壊性基を含有するプロドラッグのリンパ輸送における低減は、（下の実施例１１において記載され、かつ図９において示されるように）胃腸管におけるプロドラッグのモノグリセリド形態の安定性が不良であることに起因するか、あるいは潜在的には、腸細胞におけるモノグリセリド形態の再エステル化の効率が低減されていることに起因する可能性が高い。化合物２１、化合物１２、および化合物１７のモノグリセリド形態の安定性の順序（すなわち、化合物２１−モノグリセリド＞化合物１７−モノグリセリド＞化合物１２−モノグリセリド）は、これら３種のプロドラッグのリンパ輸送の並び（すなわち、化合物２１＞化合物１７＞化合物１２）と一貫している。
【０２３６】
グリセリド単位に対してアルファ位またはベータ位の炭素におけるメチル基の包含は、プロドラッグのモノグリセリド中間体の安定性を高める。例えば、化合物１２に関する安定性の問題に対処するために、メチル保護基を化合物に包含することで、化合物１３および１４を形成した（これらの化合物は、化合物１３および１４の混合物として使用した）。図１および表４から明白であるように、メチル保護基の包含は、化合物１２と比較して、化合物１３および１４のリンパ輸送を有意に増進した。これは、ＧＩの消化条件の下で高められた安定性と一貫している（図９を参照されたい）。化合物１９（メチル分岐を伴う、５−炭素反転エステル自壊性基［ＦＳＩ−５］を含有する）のリンパ輸送は、（投与された用量の）９．６％であった。これもまた、同様の化合物ではあるがメチル基を欠いている化合物１７（ＦＳＩ−４自壊性基を含有する）のリンパ輸送よりも高い。
【０２３７】
【表４】
2018534342.tif 000068
【０２３８】
図４および表５に示されているように、ＴＭＬ自壊性基を有する化合物３のリンパ輸送は、（投与された用量の）２１．５％であった。対照的に、親薬物ＳＥＲ．ＨＣｌを投与した後の、親薬物セルトラリン（ＳＥＲ）のリンパ輸送は、（投与された用量の）０．０５％に過ぎなかった。
【０２３９】
【表５】
2018534342.tif 000069
【０２４０】
図６および表４に示されているように、ＴＭＬ自壊性基を有する化合物６および（５−炭素）反転エステル自壊性基（ＦＳＩ−５）を有する化合物７のリンパ輸送は、（投与された用量の）１０．８％および２４．５％であった。対照的に、ブプレノルフィン（ＢＵＰ）を投与した後の、親薬物ＢＵＰのリンパ輸送は極めて低く、（投与された用量の）０．０１％に過ぎなかった。
【０２４１】
【表６】
2018534342.tif 000070
【０２４２】
図８および表７に示されているように、アセタール自壊性（ＡＳＩ）基を有する化合物１０およびメチルアセタール自壊性（ＭＡＳＩ）基を有する化合物１１のリンパ輸送は、（投与された用量の）０．３５％および１．２２％であった。対照的に、親薬物ミコフェノール酸（ＭＰＡ）を投与した後の、親薬物ＭＰＡのリンパ輸送は、（投与された用量の）０．１７％に過ぎなかった。
【０２４３】
【表７】
2018534342.tif 000071
【０２４４】
実施例１０．ラットにおける薬物動態（ＰＫ）研究
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティを評価するために、以下の手順を使用して、薬物動態研究を実行した。薬物投与の前日に、雌性（テストステロン関連研究用）および雄性（ＳＥＲおよびＢＵＰ関連研究用）のスプラーグドーリーラット（２２０〜３２０ｇ）を麻酔し、頸動脈にカニューレを挿入した。次いで、ラットの意識を回復させ、実験の開始に先立って一晩絶食させ、水は自由摂取とした。翌朝、経口強制投与を介して、親化合物またはプロドラッグを含有する製剤を投与して、頸動脈のカニューレから、投薬の５分前から２４時間後まで血液試料を採取して、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行って、血漿を分離させた。血液試料の採取時間の間、ラットは水を自由摂取したが、薬物投与後さらに８時間絶食させたままにした。血漿試料は、ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳによるアッセイ前には−８０℃で保存した。この場合、試料は、遊離薬物（すなわち、グリセリドと会合していない薬物）に関してアッセイし、アッセイに先立って（リンパ試料の場合とは異なり）加水分解は行わなかった。したがって、このデータは、リンパに輸送された後、体循環において再エステル化された薬物−グリセリド複合体から遊離された薬物について反映している。
【０２４５】
先に説明したように、薬剤のテストステロンとグリセリド単位との間で短いリンカー（例えばコハク酸、化合物２１）を採用するトリグリセリドプロドラッグは、体循環における薬物放出が不良であることによって制限される（Ｓｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）．１９９５，３２８，（３），２７１−２７６およびＳｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，４７，（１１），９４５−９４８を参照されたい）。図２および下の表８に示されているように、リンカーに対して自壊性基を添加することによって、従来は却下されていたコハク酸リンカーと組み合わされた場合でも、薬剤の全身曝露が増加し、それによって薬剤の初回通過代謝が回避され、その経口バイオアベイラビリティが上昇する。
【０２４６】
図２は、意識のある、頸動脈にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットに対してテストステロン製剤を経口強制投与した後の、用量について正規化したテストステロン血漿濃度を示している。製剤は、４０ｍｇのオレイン酸、２５ｍｇのＴｗｅｅｎ  ８０、および２ｍｌのＰＢＳにおいて分散された、１ｍｇのＴＵもしくはＴＳＴ、またはテストステロンを含有するおよそ２ｍｇの本発明の化合物を含有した。用量は、テストステロンの２ｍｇ／ｋｇの等価用量に対して正規化される。データは平均±ＳＥＭとして示す。挿入図は、棒グラフの形態の、テストステロンの、用量について正規化した血漿ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｍｏｌ×時間／Ｌ）のプロットである。
【０２４７】
表８は、化合物１２〜２０または２１を経口投与した後の、親テストステロンの薬物動態パラメーターを示している。短鎖リンカーにメチル基がまったく含まれていない場合（化合物１２、１５〜１８、または２０）はすべて、テストステロンの全身曝露は、化合物２１（約１．４〜１８倍の増加）または市販の製品ＴＵ（約４〜５４倍の増加）の全身曝露よりも大きかった。化合物１２および化合物１７のリンパ輸送は相対的に低い（図１および表４）ものの、親テストステロンの全身曝露は、両方のプロドラッグを経口投与した後も、依然として遥かに高かった。これは、自壊性基が、体循環における、プロドラッグの親薬物への変換を容易にすることを示唆している。
【０２４８】
【表８】
2018534342.tif 000072
【０２４９】
プロドラッグの有用性は、プロドラッグのリンパ輸送を高めることによってさらに増進することができる。短鎖リンカーのどちらの端部においても、エステルに対してアルファ位またはベータ位の炭素におけるメチル基の包含は、プロドラッグのモノグリセリド中間体の安定性を高め、したがってリンパ輸送を高めることができる。化合物１３／１４に対する化合物１２のインビトロ消化およびリンパ輸送の結果（図９、図１、および表４を参照されたい）は、この示唆を支持するものであり、模擬的な腸条件の下での化合物１３／１４の有意に増進された安定性を示している。化合物１３／１４のリンパ輸送における増加、および自壊性基がプロドラッグからのテストステロンの全身放出を促進する可能性における増加と一貫して、化合物１３／１４の投与後または化合物１３単独での投与後のテストステロンの全身曝露は、化合物１２よりも約１３倍高く、ＴＵよりも９５〜９７倍高い（表８）。加えて、ＦＳＩプロドラッグの場合には、短鎖リンカーにメチル基を包含することも、テストステロンのバイオアベイラビリティを増進させた。したがって、化合物１９の投与後のテストステロンの全身曝露は、化合物１８よりも１．９倍高く、ＴＵよりも１０５倍高い（表８）。
【０２５０】
図５は、意識のある、頸動脈にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットに対して製剤を経口強制投与した後の、用量について正規化したＳＥＲ血漿濃度を示している。ＳＥＲ親薬物対照群においては、製剤は、２ｍｌの水中に溶解した０．７ｍｇのＳＥＲ．ＨＣｌを含有した。プロドラッグ製剤は、４０ｍｇのオレイン酸、２５ｍｇのＴｗｅｅｎ  ８０、および２ｍｌのＰＢＳにおいて分散された、ＳＥＲを含有する２ｍｇの本発明の化合物を含有した。用量は、ＳＥＲの２ｍｇ／ｋｇの等価用量に対して正規化される。データは平均±ＳＥＭとして示す。挿入図は、棒グラフの形態の、ＳＥＲの、用量について正規化した血漿ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｍｏｌ×時間／Ｌ）のプロットである。
【０２５１】
ＳＥＲ．ＨＣｌ、化合物１、２および３を投与した後のＳＥＲの薬物動態パラメーターを、表９に示す。すべての場合において、プロドラッグを投与した後のＳＥＲの全身曝露は、ＳＥＲ．ＨＣｌの場合の全身曝露よりも大きかった（２〜３倍の増加）。このことは、プロドラッグがリンパ的に輸送され（図４および表５において化合物３によって例示されるように）、自壊性基が体循環におけるプロドラッグの親薬物への変換を容易にすることを示唆している。
【０２５２】
【表９】
2018534342.tif 000073
【０２５３】
図７は、意識のある、頸動脈にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットに対して製剤を経口強制投与した後の、用量について正規化したＢＵＰ血漿濃度を示している。ＢＵＰ親薬物対照群においては、製剤は、２ｍｌの０．１％酢酸水溶液中に溶解した０．０２ｍｇのＢＵＰを含有した。プロドラッグ製剤は、４０ｍｇのオレイン酸、２５ｍｇのＴｗｅｅｎ  ８０、および２ｍｌのＰＢＳにおいて分散された、ＢＵＰを含有する０．０５ｍｇの本発明の化合物を含有した。用量は、ＢＵＰの０．０６ｍｇ／ｋｇの等価用量に対して正規化される。データは平均±ＳＥＭとして示す。挿入図は、棒グラフの形態の、ＢＵＰの、用量について正規化した血漿ＡＵＣ０−６ｈ（ｎｍｏｌ×時間／Ｌ）のプロットである。
【０２５４】
ＢＵＰ、化合物５、６および７を投与した後のＢＵＰの薬物動態パラメーターを、表１０に示す。すべての場合において、本発明の化合物を投与した後のＢＵＰの全身曝露は、ＢＵＰの場合の全身曝露よりも大きかった（７〜１４倍の増加）。このことは、プロドラッグがリンパ的に輸送され（図６および表６において化合物６および７によって例示されるように）、自壊性基が体循環におけるプロドラッグの親薬物への変換を容易にすることを示唆している。
【０２５５】
【表１０】
2018534342.tif 000074
【０２５６】
実施例１１．ブタ膵臓リパーゼによる化合物のインビトロ加水分解
テストステロンプロドラッグのインビトロ加水分解を、ブタ膵臓リパーゼとともにインキュベートすることを介して実施した。簡潔に述べれば、加水分解実験の前に、５ｍｌの脂質分解緩衝液中に１ｇのブタパンクレアチンを分散させることによって、膵臓リパーゼ溶液を調製した。懸濁液をよく混合し、５℃で１５分間、３５００ｒｐｍで遠心分離して上清を提供した。ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整した、０．４７４ｇのトリス−マレイン酸（２ｍＭ），０．２０６ｇのＣａＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１．４ｍＭ）、および８．７７５ｇのＮａＣｌ（１５０ｍＭ）を用いて、１０００ｍｌの量の脂質分解緩衝液を調製した。腸におけるプロドラッグ加水分解の可能性を評価するために、２０μｌのプロドラッグ溶液（１ｍｇ／ｍｌ、アセトニトリル中に溶解）と、９００μｌの模擬的な腸のミセル溶液［５００ｍｌの脂質分解緩衝液中の０．７８３ｇのＮａＴＤＣ（３ｍＭ）および０．２９１ｇのホスファチジルコリン（０．７５ｍＭ）で調製した］と、１００μｌの酵素溶液とを、３７℃でインキュベートした。インキュベート溶液の２０μｌ試料を、インキュベートの０分後、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、および１８０分後に採取し、１８０μｌのＡＣＮに添加して脂質分解を停止した。混合物をボルテックスし、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、分析の前にタンパク質を沈殿させた。上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳによって、残留化合物濃度について分析し、化合物加水分解の潜在的な生成物について分析した。
【０２５７】
消化酵素とともにインキュベートすると、プロドラッグのモノグリセリド形態が、非常に急速に形成される。したがって、当初の消化プロセスによって生成されるモノグリセリド形態の安定性によって、模擬的腸条件における安定性がより良好に評価される。モノグリセリド形態は、リンパ管に入る前に腸細胞で吸収され、再エステル化されるには、インタクトなままでなければならない。図９において、新しく調製したブタ膵臓リパーゼとともにインビトロでインキュベートしている間における、化合物１２、化合物１５〜１７、および化合物２０のモノグリセリド形態の安定性プロファイル（各群についてｎ＝２〜３）を、非自壊性含有化合物２１（ｎ＝３）のものと比較する。このデータは、アセタール（ＡＳＩ）、反転エステル（ＦＳＩ）、カルボキシ（メチルアセタール）（ＣＭＳＩ）、またはｐ−ヒドロキシベンジルカルボニル（ＰＨＢ）自壊性基の包含が、プロドラッグのＭＧ形態の、有意に低下した管腔安定性をもたらすことを示している。しかしながら、化合物１５のモノグリセリド形態は、化合物２１のモノグリセリド形態と同様に安定であるため、トリメチルロック自壊性基は、管腔安定性に対して影響を及ぼさないようである。
【０２５８】
図９はまた、メチル置換の、アセタール自壊性リンカーを含有するテストステロンプロドラッグの管腔安定性を改善する能力の証拠も提供する（アセタール基は、通常、管腔安定性を低減する）。図に示されているように、化合物１２のモノグリセリド形態は、インビトロ脂質分解アッセイにおいては不安定であった。対照的に、アルファおよびベータメチル置換化合物１３／１４の混合物は、より遥かに安定であった。メチル置換ＡＳＩプロドラッグの増進された安定性は、経口投与後の体循環における、インビトロリンパ輸送の顕著な上昇、およびテストステロン曝露テストステロンにおける上昇の要因である可能性が非常に高い。
【０２５９】
実施例１２．リポタンパク質リパーゼを補充されたリンパにおける、プロドラッグからのＭＰＡのインビトロ放出
リンパ管におけるＴＧプロドラッグからの遊離ＭＰＡの放出（ＭＰＡの活性部位は、リンパ系に豊富にあるリンパ球にある）について調べるために、ＭＰＡプロドラッグを、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ、２００単位／ｍｌ）を補充されたラットリンパとともにインキュベートした。ＬＰＬは、通常の生理学的条件におけるリポタンパク質会合ＴＧの加水分解にとって必要とされる重要な酵素であり、したがって、エステラーゼ加水分解を介した２’位からの薬物放出の前の、ＴＧ−模倣物のｓｎ−１およびｓｎ−３位のＦＡの遊離に大きく起因して、血漿中の再エステル化薬物−ＴＧ構築物の脂質分解に対する重要な寄与因子であることが予期される。ＬＰＬは、生理学的条件の下では、リンパ球またはリンパ管／血管内皮細胞に対して繋がれている。したがって、本インビトロ研究においては、インビトロの状況をより良好に反映するために、ラットリンパにＬＰＬを補充した。加水分解を開始するために、１０μｌのＬＰＬ溶液（１０，０００単位／ｍｌ）を、１０μｌのプロドラッグ溶液（１ｍｇ／ｍｌ、アセトニトリル中に溶解）と、５００μｌのブランクスプラーグドーリーラットリンパとの混合物に添加した。溶液を、３７℃でインキュベートした。インキュベート溶液の試料（２０μｌ）を、インキュベートの０分後、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、および１８０分後に採取し、９８０μｌの９：１（ｖ／ｖ）ＡＣＮ−水に添加して脂質分解を停止した。混合物をボルテックスし、４５００ｇで５分間遠心分離して、分析の前にタンパク質を沈殿させた。上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、ＭＰＡ濃度について分析した。
【０２６０】
図１０に示されているように（各プロドラッグについてｎ＝１）、ＬＰＬを補充したラットのリンパとともにインキュベートすると、化合物１０および化合物１１からの薬理活性ＭＰＡの放出は非常に迅速であった。これら２種のＳＩ基含有プロドラッグからの親ＭＰＡの放出速度は、ＭＰＡ−ＴＧ、ＳＩ基を有しないプロドラッグからの放出速度よりも遥かに高かった。このデータは、アセタール（ＡＳＩ）またはメチルアセタール（ＭＡＳＩ）自壊性基の包含によって、親化合物の有意に増進された放出がもたらされ、したがって、リンパ系の活性部位へと治療剤を標的化送達するための機会が提供されることを示している。
【図１】
2018534342.tif 000090
【図２】
2018534342.tif 000091
【図３】
2018534342.tif 000092
【図４】
2018534342.tif 000093
【図５】
2018534342.tif 000094
【図６】
2018534342.tif 000095
【図７】
2018534342.tif 000096
【図８】
2018534342.tif 000097
【図９】
2018534342.tif 000098
【図１０】
2018534342.tif 000099
【国際調査報告】
2018534342.tif 000100
2018534342.tif 000101
2018534342.tif 000102