(57)【要約】  本発明は、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)のプロドラッグ、そのようなCNPプロドラッグを含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。ある実施形態では、CNPプロドラッグは、可逆的リンカーによるCNPポリペプチドとポリ(エチレングリコール)のコンジュゲートである。【選択図】図１
2018502868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)又は(Ib)
【化１】
2018502868.tif 000130
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-L1-は、可逆的プロドラッグリンカー部分構造であり、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
を有するCNPプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
コンジュゲートD-L
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造-L1-を含み、
-L1-は、-L2-Z'で置換されており、場合によりさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Z'は、水不溶性担体部分構造である)
を含む、CNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
-Z'がヒドロゲルである、請求項2に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式(Ia)を有する、請求項1に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
xが1である、請求項1又は4に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
CNP部分構造が配列番号25又は配列番号24の配列を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
CNP部分構造が、配列番号24の配列を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
-L1-が、-Dの環部分構造のアミノ酸残基の側鎖に、又は-Dの環部分構造の骨格にコンジュゲートしている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
-L1-が、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される-Dの環部分構造のアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートしている、請求項1〜8のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
-Dが、配列番号24の配列を有し、-L1-が、-Dの26位のリシンにコンジュゲートしている、請求項1〜9のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
部分構造-L1-が、式(II)
【化２】
2018502868.tif 000131
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
-L1-が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L2-が、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zが、水溶性担体であり、
-Z'が、水不溶性担体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
-X-が、-C(R4R4a)-又は-N(R4)-である、請求項11に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
-R4が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている、請求項11又は12に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
X1が、Cである、請求項11〜13のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
=X3が、=Oである、請求項11〜14のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
-X2-が、-C(R8R8a)-である、請求項11〜15のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
-R1及び-R1aが、-Hである、請求項11〜16のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
-R2及び-R2aが、-Hである、請求項11〜17のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
-R3が、-Hであり、-R3aが、メチルである、請求項11〜18のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
-R4及び-R4aが、-Hである、請求項11〜19のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
-R8及び-R8aが、-Hである、請求項11〜20のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
-L2-が、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-;-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aが、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルが、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tが、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tが、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各Ry2が、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bが、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている、請求項1〜21のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
-L2-が、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC1-20アルキル鎖であり、該C1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、-Ry1、-Ry6、-Ry6aが、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され、Tが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
-L2-が、式(i)
【化３】
2018502868.tif 000132
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示し、
-R1は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される)
を有し、
場合により、式(i)の部分構造がさらに置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
-Zが、5〜200kDaの範囲の分子量を有する、請求項1又は4〜24のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
担体-Zが、C8-24アルキル、又はポリマーを含む、請求項1又は4〜25のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
-Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1又は4〜26のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
-Zが、分岐ポリマーである、請求項1又は4〜27のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
-Zが、少なくとも10kDaの分子量を有する、請求項1又は4〜28のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
-Z又は-Z'が、部分構造
【化４】
2018502868.tif 000133
を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
-Zが、式(a)の部分構造
【化５】
2018502868.tif 000134
(式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BPaが>C<である場合1であり、
-Sa-、-Sa'-、-Sa''-及び-Sa'''-は、互いに独立して、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、高分子部分構造である)
を含む、請求項1又は4〜30のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
-Zが、式(d)
【化６】
2018502868.tif 000135
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
-Zb-は、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Zaは、
【化７】
2018502868.tif 000136
であり、式中BPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、請求項31において定義した通りに使用される)
を有する、請求項1又は4〜31のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
-Zが、式(e)
【化８】
2018502868.tif 000137
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
eは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され、
-Zaは、
【化９】
2018502868.tif 000138
であり、この式中、
b1は、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b2は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b3は、150〜1000の範囲の整数であり;及び
b4は、150〜1000の範囲の整数である)
を有する、請求項1又は4〜32のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
eが、5であり、b1が、2であり、b2が、3であり、並びにb3及びb4が、両方とも約450である、請求項33に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
-Zが、式(f)
【化１０】
2018502868.tif 000139
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
BPfは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
fは、BPfが-N<又は-CR<である場合0であり、fは、BPfが>C<である場合1であり、
-Sf-、-Sf'-、-Sf''-及び-Sf'''-は、独立して、化学結合であるか、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択されるかのいずれかであり、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Za'、-Za''及び-Za'''は、独立して、
【化１１】
2018502868.tif 000140
であり、式中BPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、請求項31において定義した通りに使用される)
を有する、請求項1又は4〜31のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
-Zが、式(g)
【化１２】
2018502868.tif 000141
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
-Sg-、-Sg'-及び-Sg''は、独立して、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Za及び-Za'は、独立して、
【化１３】
2018502868.tif 000142
であり、式中BPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、請求項31において定義した通りに使用される)
を有する、請求項1、4〜31又は35のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
-Zが、式(h)
【化１４】
2018502868.tif 000143
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
各-Zcは、部分構造
【化１５】
2018502868.tif 000144
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31、35又は36のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
式(IIe)
【化１６】
2018502868.tif 000145
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化１７】
2018502868.tif 000146
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1又は4〜34のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
式(IIe')
【化１８】
2018502868.tif 000147
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化１９】
2018502868.tif 000148
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜34又は38のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
式(IIe-i')
【化２０】
2018502868.tif 000149
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化２１】
2018502868.tif 000150
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜34のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
式(IIe-ii')
【化２２】
2018502868.tif 000151
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化２３】
2018502868.tif 000152
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜34のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
式(IIf)
【化２４】
2018502868.tif 000153
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化２５】
2018502868.tif 000154
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化２６】
2018502868.tif 000155
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31又は35〜37のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
式(IIf')
【化２７】
2018502868.tif 000156
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化２８】
2018502868.tif 000157
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化２９】
2018502868.tif 000158
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31、35〜37又は42のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
式(IIf-i')
【化３０】
2018502868.tif 000159
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化３１】
2018502868.tif 000160
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化３２】
2018502868.tif 000161
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31又は35〜37のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
式(IIf-ii')
【化３３】
2018502868.tif 000162
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化３４】
2018502868.tif 000163
有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化３５】
2018502868.tif 000164
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31又は35〜37のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４６】
CNPプロドラッグの残留活性が、10%未満である、請求項1〜45のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４７】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の少なくとも1つのCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４８】
pH4〜pH6の範囲のpHを有する、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項1〜46のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物の、薬剤としての使用。
【請求項５０】
CNPで治療することができる疾患の治療方法での、請求項1〜46のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５１】
疾患が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指の異常、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
【請求項５２】
疾患が、眼科疾患である、請求項50に記載の使用。
【請求項５３】
疾患が、軟骨無形成症である、請求項50又は51に記載の使用。
【請求項５４】
CNPで治療することができる疾患を治療する薬剤の製造のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５５】
前記疾患が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指の異常、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項54に記載の使用。
【請求項５６】
前記疾患が、眼科疾患である、請求項54に記載の使用。
【請求項５７】
前記疾患が、軟骨無形成症である、請求項54又は55に記載の使用。
【請求項５８】
請求項1〜46のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物を投与する方法であって、局所、経腸若しくは非経口投与によって、或いは関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、嚢下、クモ膜下、脊髄内、脳室内、胸骨内注射及び注入、脳組織若しくは脳液への本発明の送達などを可能にする埋め込み型デバイスによる脳への直接送達、直接脳室内注射若しくは注入、脳若しくは脳関連領域への注射若しくは注入、脈絡膜下腔への注射、後眼窩注射又は点眼を含む、外用、注射又は注入方法によって、CNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される又は医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
皮下注射による軟骨無形成症の治療に使用するための、請求項1〜46のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CNPプロドラッグ、その医薬的に許容される塩、そのようなCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
FGFR3の機能獲得型変異は、軟骨無形成症(ACH)、軟骨低形成症(HCH)、及びタナトフォリック異形成症(TD)につながる。これらの状態は、全て線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)のシグナル伝達増加に起因するものであり、不均衡性近位肢節短縮型低身長症を特徴とし、重症度に差があり、軽度(HCH)から重度(ACH)そして致死性(TD)まで多岐にわたる。FGFR3は、軟骨内骨成長の重要な調節因子であり、シグナル伝達性転写因子(STAT)及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のものを含む幾つかの細胞内経路によって、シグナルを伝達する。FGFR3構成的活性化は、成長板軟骨細胞の増殖及び最終分化並びに細胞外マトリックスの合成を害する。FGFR3活性化は、STAT及びMAPK経路のリン酸化増加に関連する。MAPKシグナル伝達経路は、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)によって調節される。CNPとその受容体であるナトリウム利尿ペプチド受容体(NPR-B)との結合は、CNPを過剰発現するマウス及びヒト両方で観察されるように、FGFR3下流シグナル伝達を阻害し、かくして軟骨内成長及び骨格過成長を誘発する。軟骨におけるCNPの過剰産生又は静脈内(iv)注入によるCNPの持続送達は、軟骨形成不全マウスの低身長を正常化し、これは、超生理学的レベルのCNPの投与がACHの治療戦略になることを示唆している。
【０００３】
しかし、その短い半減期(静脈内(iv)投与後2分)を考えると、治療薬としてのCNPは、持続注入を必要とすることになるので、小児集団では困難である。さらに、CNPは、皮下組織において甚だしく不活性化されるので、静注が必要とされる。
【０００４】
Potter(FEBS Journal 278(2011)1808-1817)は、受容体媒介分解と細胞外プロテアーゼによる分解の2つの経路によって起こるCNPのクリアランスを記載している。CNPは、中性エンドペプチダーゼ24.11(NEP)の作用によって分解され、全身循環により、CNPと結合してCNPが分解されるリソソームにCNPを堆積させるナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体、NPR-Cによって除去される。
【０００５】
循環から分子を除去する個体の器官の能力は、動脈中濃度から静脈中濃度を引き、この値を分子の動脈血中濃度で割ることによって算出される除去率によって説明される。このいわゆるA/V差によって、器官が問題の分子についてどの程度効率的に除去又は分解するかが定量される。ヒトの場合、CNP A/V勾配は、腎、肝及び肺組織については負であり、これは、これらの組織で起こるCNP分解と一致する。
【０００６】
これらのクリアランス経路の一方又は両方による分解を低減させることは、CNPの半減期を延長するのに役立つであろう。
【０００７】
その活性部位の空洞の限られたサイズのため、NEPは、約3kDaより小さい基質を好んで認識する。米国特許第8,377,884号B2には、NEP分解に対する抵抗性を増加させるために場合によってはPEGポリマーに永続的にコンジュゲートされるCNPのバリアントが記載されている。しかし、野生型CNPへのPEGの付加は、0.6kDaほども小さいPEGであってもCNP活性を低下させること、及びCNP又はそのバリアントへの約2又は3kDaより大きいPEGの付加は、サイズ依存的にCNPの機能活性を低下させることが判明した。したがって、NEP分解を低減させるための2〜3kDaより大きいPEG分子の結合は、そのような分子の治療上の可能性を低下させうる活性喪失を伴う。
【０００８】
ペプチドの活性に悪影響を与えることに加えて、CNPへのPEG又は他の高分子の結合は、成長板への有効な分布も妨げることがある。Farnumら(Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol.2006年1月、288(1):91-103)は、全身の脈管構造から成長板への分子の分布がサイズ依存性であること、及び小分子(10kDa以下)は成長板に分布できるが、40kDa以上の分子サイズは成長板への侵入の妨げになることを立証した。
【０００９】
国際出願WO 2009/156481 A1は、BNPの可逆的PEGコンジュゲートに関し、この用語は、ナトリウム利尿ペプチドファミリーの全てのメンバーを含むと定義された。この出願は、ナトリウム利尿ペプチド受容体A(NPR-A)によって媒介される、このクラスのペプチドの心血管作用のみに焦点を当てている。WO 2009/156481 A1は、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)の活性化によって媒介される、軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化の調節に関するCNPの特異的特性を開示していない。
【００１０】
NEP抵抗性CNP分子を生成し、皮下投与を可能にするための別のアプローチが、The American Journal of Human Genetics 91、1108-1114に記載されている。BMN-111は、17個のアミノ酸が付加されて39アミノ酸CNP薬理学的アナログを形成している、修飾組換えヒトC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)である。BMN-111は、成長板でのCNP薬理活性を模倣し、中性エンドペプチダーゼ(NEP)抵抗性の結果として延長された半減期を有し、この半減期によって1日1回の皮下(SC)投与が可能になる。BMN-111は天然に存在しないペプチドであるので、免疫応答を誘導するリスクは天然ペプチドと比較して高く、Martzによって「sFGFR for achondroplasia」(SciBx、Biocentury 2013年10月)に記載されているように、動物研究でBMN-111への免疫応答が観察されたが、抗体の存在はこの薬物の薬理活性に影響を与えなかった。しかし、BMN-111は、たった20分の半減期しか有さず、連日投与される場合、効果的な薬物レベルへの曝露の持続時間は短くなる。
【００１１】
効果的な薬物レベルへの曝露を増すために、CNP活性を有する薬物の用量が増加されることもある。ナトリウム利尿ペプチドは、血液量及び血圧に影響を与えうるホルモンのファミリーであり、用量の増加は、心血管副作用を伴うことがある。動物及び人間でのBMN-11の研究によって、用量が増加すると動脈血圧は降下し、心拍数は増加することが実証されている。15μg/kg以下のBMN-111の用量は、健常ボランティアにおいて軽度の低血圧を伴った。したがって、薬物曝露を増すためにCNP活性を有する薬物の用量を増加させると、許容しがたい心血管性副作用を伴う可能性がある。
【００１２】
要するに、より簡便な及び/又は効果的なCNP治療が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第8,377,884号B2
【特許文献２】WO 2009/156481 A1
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Potter, FEBS Journal 278(2011)1808-1817
【非特許文献２】Farnumら, Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol.2006年1月、288(1):91-103
【非特許文献３】The American Journal of Human Genetics 91、1108-1114
【非特許文献４】Martz, 「sFGFR for achondroplasia」(SciBx、Biocentury 2013年10月)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、上記欠点を少なくとも部分的に克服することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、式(Ia)又は(Ib):
【化１】
2018502868.tif 000003
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-L1-は、可逆的プロドラッグリンカー部分構造であり、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
を有するCNPプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩で達成される。
【００１７】
別の態様において、本発明は、コンジュゲートD-L:
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造-L1-を含み、
-L1-は、-L2-Z'で置換されており、場合によりさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Z'は、水不溶性担体部分構造である)
を含む、CNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００１８】
多数の部分構造-L2-L1-Dが、水不溶性担体-Z'と連結されていることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】配列番号1によるCNPの構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
驚くべきことに、本発明のCNPプロドラッグ及びその医薬的に許容される塩は、週1回又は月1回以下のSC注射などのより簡便で患者に優しい投与方法につながる、血流中でのCNPの循環時間延長をもたらすことが判明した。同時に、未修飾CNPは放出され、それによって活性物質は確実に成長板に分布する。本発明のCNPプロドラッグは、残留活性が低い、すなわち、NPR-Bとの結合性が低いので、低血圧などの新血管性副作用のリスクは有意に低減される。
【００２１】
さらに驚くべきことに、本発明の化合物は、内因性CNPへの生理的曝露をより厳密に模倣する毎日のボーラス注射後に観察されるものより安定した血中レベルを達成することが判明した。これらのより安定した血中レベルは、例えば、連日投与、2日に1回、3日に1回の投与、4日に1回、5日に1回、6日に1回投与、週1回投与、隔週投与、及び月1回投与などの様々な投与計画にも当てはまる。
【００２２】
さらに驚くべきことに、徐放系からなどの、例えば本発明のプロドラッグからのCNPの持続放出は、1日1回のボーラス注射より効果的であることが判明した。
【００２３】
本発明では、以下のような意味を有する用語を使用する。
【００２４】
本明細書において使用する用語「CNP」は、軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化を調節することを特徴とする全てのCNPポリペプチド、好ましくは哺乳動物種からの、より好ましくはヒト及び哺乳動物種からの、より好ましくはヒト及びネズミ科の種からの前記CNPポリペプチドはもちろん、それらのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、並びにそれらの誘導体及び断片も指す。好ましくは、用語「CNP」は、配列番号1のCNPポリペプチド、並びに本質的に同じ生物活性を示す、すなわち、軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化を調節する、そのバリアント、ホモログ及び誘導体を指す。より好ましくは、用語「CNP」は、配列番号1のポリペプチドを指す。用語「CNP」が、配列番号24を指す、すなわち、38アミノ酸からなるCNP部分構造、並びに本質的に同じ生物活性を示す、すなわち、軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化を調節する、そのバリアント、ホモログ及び誘導体を指すことは、同様に好ましい。
【００２５】
配列番号1は、以下の配列:
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
を有し、この配列中の6及び22位のシステインは、図1に示すように、ジスルフィド架橋によって連結されている。
【００２６】
配列番号24は、以下の配列:
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
を有し、この配列中の22及び38位のシステインはジスルフィド架橋によって連結されている。
【００２７】
用語「CNP」は、WO 2009/067639 A2及びWO 2010/135541 A2に開示されているような全てのCNPバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ並びにそれらの誘導体及び断片も含み、前記特許文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
したがって、用語「CNP」は、好ましくは以下のペプチド配列も指す:
配列番号2(CNP-53):
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号3(G-CNP-53):
GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号4(M-CNP-53):
MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号5(P-CNP-53):
PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号6(CNP-53 M48N):
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号7(CNP-53 Δ15-31):
DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号8(CNP-52):
LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号9(CNP-51):
RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号10(CNP-50):
VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号11(CNP-49):
DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号12(CNP-48):
TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号13(CNP-47):
KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号14(CNP-46):
SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号15(CNP-45):
RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号16(CNP-44):
AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号17(CNP-44 Δ14-22):
AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号18(CNP-44 Δ15-22):
AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号19(CNP-43):
AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号20(CNP-42):
WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号21(CNP-41):
ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号22(CNP-40):
RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号23(CNP-39):
LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号24(CNP-38):
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号25(CNP-37):
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号26(CNP-37 Q1pQ、前記pQ=ピログルタメート):
pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号27(G-CNP-37):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号28(P-CNP-37):
PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号29(M-CNP-37):
MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号30(PG-CNP-37):
PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号31(MG-CNP-37):
MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号32(CNP-37 M32N):
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号33(G-CNP-37 M32N):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号34(G-CNP-37 K14Q):
GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号35(G-CNP-37 K14P):
GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号36(G-CNP-37 K14Q、Δ15):
GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号37(G-CNP-37 K14Q、K15Q):
GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号38(CNP-36):
EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号39(CNP-35):
HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号40(CNP-34):
PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号41(CNP-33):
NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号42(CNP-32):
ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号43(CNP-31):
RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号44(CNP-30):
KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号45(CNP-29):
YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号46(CNP-28):
KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号47(GHKSEVAHRF-CNP-28):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号48(CNP-27):
GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号49(CNP-27 K4Q、K5Q):
GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号50(CNP-27 K4R、K5R):
GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号51(CNP-27 K4P、K5R):
GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号52(CNP-27 K4S、K5S):
GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号53(CNP-27 K4P、K5R):
GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号54(CNP-27 K4R、K5R、K9R):
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号55(CNP-27 K4R、K5R、K9R、M22N):
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号56(P-CNP-27 K4R、K5R、K9R):
PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号57(M-CNP-27 K4R、K5R、K9R):
MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号58(HSA断片-CNP-27):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG;
配列番号59(HSA断片-CNP-27 M22N):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号60(M-HSA断片-CNP-27):
MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号61(P-HSA断片-CNP-27):
PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号62(CNP-26):
ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号63(CNP-25):
NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号64(CNP-24):
KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号65(CNP-23):
KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号66(R-CNP-22):
RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号67(ER-CNP-22):
ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号68(R-CNP-22 K4R):
RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号69(ER-CNP-22 4KR):
ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号70(RR-CNP-22):
RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号71(HRGP断片-CNP-22):
GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号72(HRGP断片-CNP-22):
GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号73(HRGP断片-CNP-22):
GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号74(IgG1(Fc)断片-CNP-22):
GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号75(HSA断片-CNP-22):
GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号76(HSA断片-CNP-22):
GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号77(オステオクリンNPR C阻害剤断片-CNP22):
FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号78(FGF2ヘパリン結合ドメイン断片-CNP22):
GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号79(IgG1(Fc)断片-CNP-22 K4R):
GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号80(HSA断片-CNP-22 K4R):
GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号81(フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号82(フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号83(フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC、
配列番号84(ジンクフィンガー断片-CNP-22 K4R):
GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号85(CNP-21):
LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号86(CNP-20):
SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号87(CNP-19):
KGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号88(CNP-18):
GCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号89(CNP-17):
CFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号90(BNP断片-CNP-17-BNP断片):
SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH;
配列番号91(CNP-38 L1G):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号92(Ac-CNP-37、前記Ac=アセチル):
Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC。
【００２９】
配列番号1の6及び22位におけるシステインに相当するものが配列番号2〜92でもジスルフィド架橋によって連結されていることが理解される。
【００３０】
より好ましくは、用語「CNP」は、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91、92の配列を指す。より一層好ましくは、用語「CNP」は、配列番号23、24、25、26、38、39、91及び92の配列を指す。特に好ましい実施形態において、用語「CNP」は、配列番号24の配列を指す。
【００３１】
特に好ましい実施形態において、用語「CNP」は、配列番号23、24、25及び38の配列、より一層好ましくは配列番号24及び25の配列、最も好ましくは配列番号25の配列を指す。同様に好ましい実施形態において、用語「CNP」は、配列番号24の配列を指す。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、用語「CNP」は、配列番号93の配列
QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC
(この配列中、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、互いに独立して、K、R、P、S及びQからなる群から選択され、但しX1、X2、X3、X4、X5及びX6の少なくとも1つがR、P、S及びQからなる群から選択されることを条件とし、好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、K及びRからなる群から選択され、但しX1、X2、X3、X4、X5及びX6の少なくとも1つがRであることを条件とする)、
より一層好ましくは、配列番号94の配列
QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC
(この配列中、X1、X2、X3及びX4は、互いに独立して、K、R、P、S及びQからなる群から選択され、但しX1、X2、X3及びX4の少なくとも1つがR、P、S及びQからなる群から選択されることを条件とし、好ましくは、X1、X2、X3及びX4は、K及びRから選択され、但しX1、X2、X3及びX4の少なくとも1つがRであることを条件とする)、
最も好ましくは、配列番号95の配列
QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
(この配列中、X1X2は、KR、RK、KP、PK、SS、RS、SR、QK、QR、KQ、RQ、RR及びQQからなる群から選択される)
を指す。
【００３３】
本明細書に示す全てのCNP配列に関して、配列番号1の6及び22位におけるシステインに相当するものが配列番号93〜95でもジスルフィド架橋によって連結されていることが理解される。
【００３４】
本発明は、脱アミド化又は脱アミド化様反応(例えば、異性体化)を受けやすい残基のいずれか1つ以上、最大で全てまでが、転化される残基ごとに100%までのいかなる程度であれ、脱アミド化又は脱アミド化様反応によって他の残基に転化されていることがあるCNPバリアントも包含することが理解される。ある特定の実施形態において、本開示は、
(1)アスパラギン(Asn/N)残基のいずれか1つ以上、最大で全てまでが、転化される残基ごとに転化率約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%まで脱アミド化によってアスパラギン酸若しくはアスパルテート及び/又はイソアスパラギン酸若しくはイソアスパルテートに転化されていることがある、CNPバリアント、又は
(2)グルタミン(Gln/Q)残基のいずれか1つ以上、最大で全てまでが、転化される残基ごとに転化率約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%まで脱アミド化によってグルタミン酸若しくはグルタメート及び/又はイソグルタミン酸若しくはイソグルタメートに転化されていることがある、CNPバリアント、又は
(3)アスパラギン酸又はアスパルテート(Asp/D)残基のいずれか1つ以上、最大で全てまでが、転化される残基ごとに転化率約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%まで脱アミド化様反応(異性体化とも呼ばれる)によってイソアスパラギン酸又はイソアスパルテートに転化されていることがある、CNPバリアント、又は
(4)グルタミン酸又はグルタメート(Glu/E)残基のいずれか1つ以上、最大で全てまでが、転化される残基ごとに転化率約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%まで脱アミド化様反応(異性体化とも呼ばれる)によってイソグルタミン酸又はイソグルタメートに転化されていることがある、CNPバリアント、又は
(5)N末端グルタミンが(存在する場合)、転化率約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%までピログルタメートに転化されていることがある、CNPバリアント、又は
(5)上記の組合せ
を包含する。
【００３５】
本明細書において使用する用語「CNPポリペプチドバリアント」は、基準CNPポリペプチドとは異なる、同じ種からのポリペプチドを指す。好ましくは、そのような基準CNPポリペプチド配列は、配列番号1の配列である。同様に好ましい実施形態において、基準CNPポリペプチド配列は、配列番号24の配列である。一般に、差は限られており、したがって、基準及びバリアントのアミノ酸配列は、全体にわたって近似しており、多くの領域において同一である。好ましくは、CNPポリペプチドバリアントは、基準CNPポリペプチド、好ましくは配列番号1のCNPポリペプチドと、少なくとも70%、80%、90%又は95%同一である。同様に好ましい実施形態において、CNPポリペプチドバリアントは、基準CNPポリペプチド、好ましくは配列番号24のCNPポリペプチドと、少なくとも70%、80%、90%又は95%同一である。クエリアミノ酸配列と少なくとも例えば95%「同一の」アミノ酸配列を有するポリペプチドは、対象ポリペプチドのアミノ酸配列が、クエリアミノ酸配列のアミノ酸100個ごとに5個以下のアミノ酸変化を含むことがあることを除いて、クエリ配列と同一であることを意味する。基準配列のこれらの変化は、基準アミノ酸配列のアミノ末端(N末端)若しくはカルボキシ末端(C末端)位置に存在してもよく、又は基準配列内の残基の中に個々に散在する、若しくは基準配列内の1つ以上の隣接する基内に散在する、これらの末端位置の間のいずれの位置に存在してもよい。クエリ配列は、基準配列の全アミノ酸配列であってもよく、又は本明細書に記載するように指定されるいずれの断片であってもよい。好ましくは、クエリ配列は、配列番号1の配列である。同様に好ましい実施形態において、クエリ配列は、配列番号24の配列である。
【００３６】
そのようなCNPペプチドバリアントは、染色体若しくは生物の所与の座位を占有するCNPの幾つかの代替形態のうちの1つによってコードされた天然に存在するアレルバリアントなどの、天然に存在するバリアントであってもよく、又は単一の一次転写産物に由来する天然に存在するスプライスバリアントによってコードされたアイソフォームであってもよい。或いは、CNPポリペプチドバリアントは、天然に存在することが公知でないバリアントであって、当技術分野において公知の変異誘発法を行うことができるバリアントであってもよい。
【００３７】
生物学的機能を実質的に失うことなく、生物活性ペプチド又はタンパク質のN末端又はC末端から1つ以上のアミノ酸を欠失させることができることは、当技術分野において公知である。そのようなN及び/又はC末端欠失も、用語CNPポリペプチドバリアントによって包含される。
【００３８】
CNPポリペプチドの一部のアミノ酸配列を、該ペプチドの構造又は機能に有意に影響を与えることなく変えることができることも、当業者は認識している。そのような変異体は、活性に殆ど影響を与えないように当技術分野において公知の一般則に従って選択される、欠失、挿入、反転、反復及び置換を含む。例えば、表現型的にサイレントなアミノ酸置換を行う方法に関するガイダンスは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられているBowieら(1990)、Science 247:1306-1310に提供されており、この参考文献の著者は、変化に対するアミノ酸配列の許容度を研究するための2つの主要アプローチがあることを示している。
【００３９】
用語CNPポリペプチドは、CNPアナログ、オルソログ、及び/又は種ホモログによってコードされた全てのCNPポリペプチドも包含する。本明細書において使用する用語「CNPアナログ」は、異なる無関係の生物のCNPであって、各生物において同じ機能を達成するが、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源ではないCNPを指す。そのような起源ではなく、類似のCNPが別々に生じ、その後、同じ又は同様の機能を達成するように進化した。言い換えると、類似のCNPポリペプチドは、同じ生物活性、すなわち、軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化の調節を果たすが全く異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
【００４０】
本明細書において使用する用語「CNPオルソログ」は、2つの異なる種内のCNPであって、祖先種における共通の相同CNPによって互いの配列に関連性はあるが、互いに異なるものになるように進化したCNPを指す。
【００４１】
本明細書において使用する用語「CNPホモログ」は、異なる生物のCNPであって、各生物において同じ機能を果たし、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源であるCNPを指す。言い換えると、相同CNPポリペプチドは、同じ生物活性、すなわち、軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化の調節を果たす全く同様のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。好ましくは、CNPポリペプチドホモログは、基準CNPポリペプチド、好ましくは配列番号1のCNPポリペプチドと少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%又は95%の同一性を示すポリペプチドと定義されうる。同様に好ましい実施形態において、基準CNPポリペプチドは、配列番号24のCNPポリペプチドである。
【００４２】
したがって、本発明によるCNPポリペプチドは、例えば、(i)アミノ酸残基の少なくとも1つが、保存又は非保存アミノ酸残基、好ましくは保存アミノ酸残基で置換されており、そのような置換されたアミノ酸残基が遺伝コードによってコードされているものであってもよく、又はなくてもよいもの、及び/又は(ii)アミノ酸残基の少なくとも1つが置換基を含むもの、及び/又は(iii)CNPポリペプチドが、別の化合物、例えば、該ポリペプチドの半減期を増すための化合物(例えば、ポリエチレングリコール)と融合しているもの、及び/又は(iv)IgG Fc融合領域ペプチド若しくはリーダー若しくは分泌配列、又は上記形態のポリペプチドの精製に用いられる配列、又はタンパク質前駆体配列などの、さらなるアミノ酸がCNPポリペプチドに融合しているものであってもよい。
【００４３】
本明細書において使用する用語「CNPポリペプチド断片」は、CNPポリペプチド、好ましくは配列番号1のポリペプチドのアミノ酸配列の一部についての連続する範囲を含む任意のペプチドを指す。同様に好ましい実施形態において、用語「CNPポリペプチド断片」は、配列番号24のポリペプチドのアミノ酸配列の一部についての連続する範囲を含む任意のペプチドを指す。
【００４４】
より具体的には、CNPポリペプチド断片は、CNPポリペプチドの、より好ましくは配列番号1のポリペプチドの、少なくとも6、例えば、少なくとも8、少なくとも10又は少なくとも17の連続するアミノ酸を含む。CNPポリペプチド断片が、配列番号24のCNPポリペプチドの少なくとも6、例えば、少なくとも8、少なくとも10又は少なくとも17の連続するアミノ酸を含むことは、同様に好ましい。さらに、CNPポリペプチド断片は、少なくとも6のアミノ酸を含むCNPポリペプチドの亜属と記載されることがあり、この場合の「少なくとも6」は、6と、CNPポリペプチドの、好ましくは配列番号1の、又は同様に好ましい配列番号24のポリペプチドの、C末端アミノ酸を表す整数との間の、任意の整数と定義する。N末端及びC末端位置に関してさらに指定されている、上に記載したような、長さ少なくとも6アミノ酸のCNPポリペプチド断片の種をさらに含む。N末端及びC末端位置によって特に指定されうる、上に記載したような長さ少なくとも6アミノ酸の全てのCNPポリペプチド断片も、個々の種として用語「CNPポリペプチド断片」に包含される。すなわち、CNPポリペプチド、好ましくは配列番号1、又は同様に好ましい配列番号24のCNPポリペプチドの所与のいずれかのアミノ酸配列上の、連続する少なくとも6アミノ酸の長さの断片が占有しうる、N末端位置とC末端位置のあらゆる組合せが、本発明に含まれる。
【００４５】
用語「CNP」は、上記の配列を有するが、例えばデプシペプチドのような、アミド結合と非アミド結合、例えばエステル結合の両方を含む骨格を有する、ポリ(アミノ酸)コンジュゲートも含む。デプシペプチドは、骨格がアミド(ペプチド)結合とエステル結合の両方を含む、アミノ酸残基の鎖である。したがって、本明細書において使用する用語「側鎖」は、アミノ酸部分構造がアミン結合によって連結されている場合、例えばポリペプチドの場合、アミノ酸部分構造のアルファ-炭素に結合している部分構造を指し、又は例えばデプシペプチドの場合のようなポリ(アミノ酸)コンジュゲートの骨格にコンジュゲートしている任意の炭素原子含有部分構造を指す。好ましくは、用語「CNP」は、アミド(ペプチド)コンジュゲートによって形成される骨格を有するポリペプチドを指す。
【００４６】
用語CNPは、CNPの上記バリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含むので、基準配列内の特定の位置への全ての言及は、具体的に述べていない場合でも、CNP部分構造のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片内の同等の位置も含む。
【００４７】
本明細書において使用する用語「環部分構造」は、分子間ジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン残基間に位置する、又は化学的リンカーを介して連結されている相同アミノ酸残基間に位置するCNP薬物又は部分構造の連続するアミノ酸残基の区間を指す。好ましくは、環部分構造は、分子間ジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン残基間に位置する。これら2つのシステインは、CNP-38(配列番号24)の配列の22位及び38位のシステインに対応する。したがって、CNP薬物又は部分構造がCNP-38の配列を有する場合、アミノ酸23〜37は、前記環部分構造内に位置する。
【００４８】
CNP部分構造の長さとは無関係に、野生型CNPの環部分構造の配列は、FGLKLDRIGSMSGLG(配列番号96)である。
【００４９】
上で説明したように、用語「CNP」は、様々な数のアミノ酸を有するCNP薬物又は部分構造に関する。当業者は、長さが違うCNP薬物又は部分構造では同じアミノ酸でも存在する位置が異なることを了解しており、より長い、より短い及び/又は別様に修飾されているCNPバージョンにおいてジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン、又は化学的リンカーを介して互いに連結されているそれら2つの相同アミノ酸残基を同定することは当業者には難しくないであろう。
【００５０】
用語CNPは、CNPの上記バリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含むので、用語「環部分構造」は、配列番号96の配列の対応するバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片も含む。したがって、基準配列内の特定の位置への全ての言及は、はっきりと述べていない場合でも、CNP部分構造のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片内の同等の位置も含む。
【００５１】
本明細書において使用する用語「医薬組成物」は、1つ以上の活性成分、例えば、薬物又はプロドラッグ、ここでは特に本発明のCNPプロドラッグと、場合により1つ以上の賦形剤とを含有する組成物、並びに前記組成物の成分のいずれか2つ以上についての組合せ、複合体化若しくは凝集から、又は前記成分の1つ以上についての解離から、又は前記成分の1つ以上についての他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接又は間接的に得られる任意の産物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の1つ以上のCNPプロドラッグと、場合により、医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００５２】
本明細書において使用する用語「液体組成物」は、水溶性CNPプロドラッグと1つ以上の溶媒、例えば水とを含む混合物を指す。
【００５３】
用語「懸濁組成物」は、例えば担体Z'がヒドロゲルである水不溶性CNPプロドラッグと、1つ以上の溶媒、例えば水とを含む混合物を指す。水不溶性ポリマーのために、この高分子プロドラッグは溶解することができず、微粒子状態になる。
【００５４】
本明細書において使用する用語「乾燥組成物」は、医薬組成物が乾燥形態で提供されることを意味する。好適な乾燥方法は、噴霧乾燥、及び凍結乾燥、すなわちフリーズドライである。プロドラッグのそのような乾燥組成物は、カールフィッシャーによって判定して、最大10%、好ましくは5%未満、及びより好ましくは2%未満の残留水分を有する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥によって乾燥される。
【００５５】
本明細書において使用する用語「薬物」は、疾患の治療、治癒、予防若しくは診断に使用される、又は身体的若しくは精神的幸福を別様に向上させるために使用される物質を指す。薬物を別の部分構造とコンジュゲートさせる場合、結果として得られる生成物の、その薬物に由来する部分構造を、「生物活性部分構造」と呼ぶ。
【００５６】
本明細書において使用する用語「プロドラッグ」は、可逆的プロドラッグリンカー部分構造を介して特殊な保護基に可逆的に共有結合で連結されている生物活性部分構造を指し、前記可逆的プロドラッグリンカー部分構造は、その生物活性部分構造との可逆的結合を含むリンカー部分構造であり、前記特殊な保護基は、親分子の望ましくない特性を変える、又は除去する。これは、薬物の望ましい特性の強化及び望ましくない特性の抑制も含む。特殊な非毒性保護基を「担体」と呼ぶ。プロドラッグは、可逆的に共有結合されている生物活性部分構造を、その対応する薬物の形態で放出する。言い換えると、プロドラッグは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造を介して担体部分構造に可逆的に共有結合でコンジュゲートされている生物活性部分構造を含むコンジュゲートであり、前記担体の前記可逆的リンカー部分構造への可逆的な共有結合は、直接的であるか、スペーサーを介している。そのようなコンジュゲートは、それまでコンジュゲートされていた生物活性部分構造を遊離薬物の形態で放出する。
【００５７】
「生分解性結合」又は「可逆的結合」は、半減期が1時間〜6ヶ月、好ましくは1時間〜4ヶ月、さらに一層好ましくは1時間〜3ヶ月、さらに一層好ましくは1時間〜2ヶ月、さらに一層好ましくは1時間〜1ヶ月の範囲である、生理条件(pH7.4の水性緩衝液、37℃)下、酵素不在で加水分解により分解されうる、すなわち切断されうる結合である。したがって、安定した結合は、生理条件(pH7.4の水性緩衝液、37℃)下で6ヶ月より長い半減期を有する結合である。
【００５８】
したがって、「可逆的プロドラッグリンカー部分構造」は、-Z又は-Z'などの担体部分構造にも共有結合でコンジュゲートされている部分構造を介してCNPなどの生物活性部分構造に可逆的結合によって共有結合でコンジュゲートされており、前記担体部分構造への共有結合は、直接的であるか、-L2-などのスペーサー部分構造を介している。好ましくは、-Z又は-Z'と-L2-間の結合は、安定した結合である。
【００５９】
本明細書において使用する用語「痕跡を残さないプロドラッグリンカー」は、分解されると薬物をその遊離形態で放出する可逆的プロドラッグリンカーを意味する。本明細書において使用する用語「遊離形態」の薬物は、その未修飾の薬理活性形態での薬物を意味する。
【００６０】
本明細書において使用する用語「賦形剤」は、治療に役立つもの、例えば、薬物又はプロドラッグを投与するために用いられる希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指す。そのような医薬賦形剤は、滅菌液、例えば、水及び油(ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む)であることができる。水は、医薬組成物が経口投与される場合に好ましい賦形剤である。医薬組成物が静脈内投与される場合、食塩水及びデキストロース水溶液が好ましい賦形剤である。食塩溶液、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液は、注射用溶液のための液体賦形剤として好ましく用いられる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、tris、炭酸塩、リン酸塩、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)なども含有することがあり、又は界面活性剤、例えば、Tween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、又はアミノ酸、例えば、グリシン、リシン若しくはヒスチジンなどを含有することがある。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態をとることができる。医薬組成物は、旧来の結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて、座剤として製剤化されることもある。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような組成物は、患者への適切な投与のための剤形を生じさせるために好適な量の賦形剤と共に、治療有効量の薬物又は生物活性部分構造を含有することになる。製剤は、投与方法にふさわしいものであるべきである。
【００６１】
本明細書において使用する用語「試薬」は、少なくとも1つの官能基を別の化合物又は薬物の官能基との反応のために含む化合物を意味する。官能基(例えば、一級若しくは二級アミン又はヒドロキシル官能基)を含む薬物も試薬であることが理解される。
【００６２】
本明細書において使用する用語「部分構造」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子がない、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、その反応生成物の対応する部分構造は、構造「H-X-」又は「-X-」を有するが、各「-」は、別の部分構造への結合を示す。したがって、生物活性部分構造は、プロドラッグから薬物として放出される。
【００６３】
原子団が、2つの部分構造に結合している又は1つの部分構造に割り込んでいる、原子団の配列又は化学構造が提供されている場合、別段の明確な記述がない限り、前記配列又は化学構造は、いずれの配向で前記2つの部分構造に結合していてもよいことが理解される。例えば、部分構造「-C(O)N(R12)-」は、「-C(O)N(R12)-」として、又は「-N(R12)C(O)-」として、2つの部分構造に結合していることもあり、又は1つの部分構造に割り込んでいることもある。同様に、部分構造
【化２】
2018502868.tif 000004
は、
【化３】
2018502868.tif 000005
として、又は
【化４】
2018502868.tif 000006
として、2つの部分構造に結合している又は1つの部分構造に割り込んでいることがある。
【００６４】
本明細書において使用する用語「官能基」は、他の原子団と反応することができる原子団を意味する。官能基は、これらに限定されるものではないが、以下の基を含む:カルボン酸(-(C=O)OH)、一級又は二級アミン(-NH2、-NH-)、マレイミド、チオール(-SH)、スルホン酸(-(O=S=O)OH)、カーボネート、カルバメート(-O(C=O)N<)、ヒドロキシル(-OH)、アルデヒド(-(C=O)H)、ケトン(-(C=O)-)、ヒドラジン(>N-N<)、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸(-O(P=O)OHOH)、ホスホン酸(-O(P=O)OHH)、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホン酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジン。
【００６５】
本発明のプロドラッグが1つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する医薬的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む本発明のプロドラッグを、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなど)若しくはアミノ酸との塩が挙げられる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化されうる基を含む本発明のプロドラッグが存在することもあり、そのようなプロドラッグを無機又は有機酸とそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェノールプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。正電荷アンモニウム基及びその塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のような、塩基性基をカチオンに転化させるさらなる方法は、当業者には公知である。本発明のプロドラッグが酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、例えば、これらのプロドラッグを溶媒若しくは分散液中で有機若しくは無機酸若しくは塩基と接触させることによる、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によるような、当業者に公知である慣習的方法によって得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いため、直接的には医薬品における使用に適さないが、例えば、中間体として化学反応に又は医薬的に許容される塩の調製に使用することができる、本発明のプロドラッグの全ての塩も含む。
【００６６】
用語「医薬的に許容される」は、患者に投与されたとき害を及ぼさない物質を意味し、好ましくは、規制機関、例えば、EMA(欧州)及び/又はFDA(米国)及び/又は任意の他の国家の規制機関によって、動物での使用に、好ましくはヒトでの使用に認可されていることを意味する。
【００６７】
本明細書において数値と組み合わせて使用される用語「約」は、その数値そのものに加えて、数値プラス/マイナス前記数値の10%以下、より好ましくは前記数値の8%以下、より一層好ましくは前記数値の5%以下、最も好ましくは前記数値の2%以下の範囲を示すために使用される。例えば、「約200」という句は、200+/-10%の範囲を意味し、すなわち、180〜220の範囲、好ましくは、200+/-8%の範囲、すなわち、184〜216の範囲、さらに一層好ましくは、200+/-5%の範囲、すなわち、190〜210の範囲、最も好ましくは、200+/-2%の範囲、すなわち、196〜204の範囲を意味するために使用される。「約20%」として示される百分率は、「20%+/-10%」、すなわち10〜30%の範囲であることを意味せず、「約20%」は、18〜22%、すなわち、20である数値のプラス/マイナス10%の範囲であることを意味することが理解される。
【００６８】
本明細書において使用する用語「ポリマー」は、化学結合によって直鎖状、環状、分岐型、架橋型若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている反復構造単位、すなわちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても、生体起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。ポリマーは、例えば1つ以上の官能基などの、1つ以上の他の化学基及び/又は部分構造も含むことがあることが理解される。好ましくは、可溶性ポリマーは、少なくとも0.5kDaの分子量、例えば、少なくとも1kDaの分子量、少なくとも2kDaの分子量、少なくとも3kDaの分子量、又は少なくとも5kDaの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、最大で1000kDa、例えば最大で750kDa、例えば最大で500kDa、例えば最大で300kDa、例えば最大で200kDa、例えば最大で100kDaの分子量を有するのが好ましい。ヒドロゲルなどの不溶性ポリマーについては、意味ある分子量範囲を提供することができないことが理解される。
【００６９】
本明細書において使用する用語「高分子の」は、1つ以上のポリマー又はポリマー部分構造を含む試薬又は部分構造を意味する。高分子試薬又は部分構造は、1つ以上の他の部分構造も場合により含むことがあり、そのような他の部分構造は、好ましくは、以下のものからなる群から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
【化５】
2018502868.tif 000007
(式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【００７０】
当業者には、重合反応から得られる重合生成物は、全て同じ分子量を有するとは限らず、むしろ分子量分布を示すことが理解される。それ故、本明細書において使用する分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指し、すなわち、ポリマー又は高分子部分構造の分子量の算術平均、及びポリマー又は高分子部分構造のモノマー数の算術平均を指す。
【００７１】
したがって、「x」個のモノマー単位を含む高分子部分構造の場合、「x」に当てはめられるいずれの整数もモノマーの算術平均数に相当する。「x」に当てはめられる整数のいずれの範囲も、モノマーの算術平均数が存する整数範囲を提供する。「約x」として示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数が、x+/-10%、好ましくはx+/-8%、より好ましくはx+/-5%、最も好ましくはx+/-2%の整数範囲内に存することを意味する。
【００７２】
本明細書において使用する用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
【００７３】
担体に関して本明細書において使用する用語「水溶性」は、そのような担体が本発明のCNPプロドラッグの一部である場合、そのような水溶性担体を含むCNPプロドラッグの少なくとも1gを20℃で1リットルの水に溶解して、均質な溶液を形成することができることを意味する。したがって、担体に関しての用語「水不溶性」は、そのような担体が本発明のCNPプロドラッグの一部である場合、均質な溶液を形成するために、20℃で1リットルの水に、そのような水不溶性担体を含むCNPプロドラッグを1g未満しか溶解できないことを意味する。
【００７４】
本明細書において使用する用語「ヒドロゲル」は、共有結合性化学結合の存在のため不溶性である、ホモポリマー又はコポリマーで構成されている親水性又は両親媒性の高分子網目を意味する。架橋剤は、網目構造及び物理的整合性をもたらす。
【００７５】
本明細書において使用する用語「熱ゲル化」は、約0℃〜約10℃の間の範囲である低温で約0.1/秒のせん断速度で、25℃で500csp未満の粘度を有する液体又は低粘度溶液であるが、約30℃〜約40℃の間の範囲であるより高温で、例えば約37℃で、約0.1/秒のせん断速度で、約25℃で10000csp未満のより高粘度の化合物である化合物を意味する。
【００７６】
部分構造又は試薬に関して本明細書において使用する用語「PEG系」は、前記部分構造又は試薬がPEGを含むことを意味する。好ましくは、PEG系部分構造又は試薬は、少なくとも10%(w/w)PEG、例えば少なくとも20%(w/w)PEG、例えば少なくとも30%(w/w)PEG、例えば少なくとも40%(w/w)PEG、例えば少なくとも50%(w/w)、例えば少なくとも60(w/w)PEG、例えば少なくとも70%(w/w)PEG、例えば少なくとも80%(w/w)PEG、例えば、少なくとも95%などの、少なくとも90%(w/w)PEGを含む。前記PEG系部分構造又は試薬の残りの重量百分率は、以下の部分構造及び結合から好ましくは選択される他の部分構造である:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
【化６】
2018502868.tif 000008
(式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【００７７】
部分構造又は試薬に関して本明細書において使用する用語「少なくともX% PEGを含むPEG系」は、前記部分構造又は試薬が少なくともX%(w/w)エチレングリコール単位(-CH2CH2O-)を含むことを意味し、前記エチレングリコール単位は、交互ブロック状に配列されていることもあり、又は前記部分構造若しくは試薬内にランダムに分布していることもあり、好ましくは、前記部分構造又は試薬の全てのエチレングリコール単位が1つのブロック内に存在し、そのPEG系部分構造又は試薬の残りの重量百分率は、下記の部分構造及び結合から好ましくは選択される他の部分構造である:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
【化７】
2018502868.tif 000009
(式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【００７８】
用語「少なくともX%ヒアルロン酸を含むヒアルロン酸系」は適宜使用される。
【００７９】
本明細書において使用する用語「置換されている」は、分子又は部分構造の1個以上の-H原子が別の原子又は原子団によって置き換えられていることを意味し、前記別の原子又は原子団を「置換基」と呼ぶ。
【００８０】
好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、互いに独立して、-H、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-;-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【００８１】
より好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。
【００８２】
より一層好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されている。
【００８３】
好ましくは、場合により置換されている分子の最大6個の-H原子は、独立して置換基によって置き換えられており、例えば、5個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、4個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、3個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、2個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、又は1個の-H原子が置換基によって置き換えられている。
【００８４】
用語「割り込んでいる」は、部分構造が、2個の炭素原子間に挿入されている、又は挿入がその部分構造の末端のものである場合、炭素又はヘテロ原子と水素原子の間、好ましくは炭素と水素原子の間に挿入されていることを意味する。
【００８５】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分構造がC1-4アルキルによって結合されている場合には、そのようなC1-4アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1-4アルキル炭素の各水素は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-4アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００８６】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐C1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分構造がC1-6アルキル基によって結合されている場合には、そのようなC1-6アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1-6炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-6アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００８７】
したがって、「C1-10アルキル」、「C1-20アルキル」又は「C1-50アルキル」は、それぞれ、1〜10、1〜20、又は1〜50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1-10、C1-20又はC1-50炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-10又はC1-50アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００８８】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分構造がC2-6アルケニルによって結合されている場合には、そのようなC2-6アルケニルの例は、-CH=CH-である。C2-6アルケニル部分構造の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C2-6アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００８９】
したがって、単独で又は組合せでの用語「C2-10アルケニル」、「C2-20アルケニル」又は「C2-50アルケニル」は、2〜10、2〜20、又は2〜50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００９０】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部分構造がアルキニル基によって結合されている場合には、例は、-C≡C-である。C2-6アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C2-6アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００９１】
したがって、単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-10アルキニル」、「C2-20アルキニル」又は「C2-50アルキニル」はそれぞれ、2〜10、2〜20、又は2〜50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
【００９２】
上で述べたように、C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-10アルキル、C1-20アルキル、C1-50アルキル、C2-6アルケニル、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル、C2-50アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10アルキニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルキニルに、1つ以上の部分構造が場合により割り込んでいてもよく、前記1つ以上の部分構造は、好ましくは、
【化８】
2018502868.tif 000010
(式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。
【００９３】
本明細書において使用する用語「C3-10シクロアルキル」は、飽和されていてもよく、又は不飽和であってもよい、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。C3-10シクロアルキル炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって置き換えられていてもよい。用語「C3-10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋した二環も含む。
【００９４】
用語「8〜30員カルボポリシクリル」又は「8〜30員炭素多環(carbopolycycle)」は、8〜30個の環原子を有し、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有している、2環以上の環状部分構造であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる環状部分構造を意味する。好ましくは、8〜30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、より好ましくは2、3又は4環の環状部分構造を意味する。
【００９５】
本明細書において使用する用語「3〜10員ヘテロシクリル」又は「3〜10員複素環」は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有し、少なくとも1個の環原子、最大で4個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができ、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している環を意味する。3〜10員複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾ-ル、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。3〜10員ヘテロシクリル又は3〜10員複素環式基の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。
【００９６】
本明細書において使用する用語「8〜11員ヘテロビシクリル」又は「8〜11員複素二環」は、8〜11個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2環の複素環式部分構造であって、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、少なくとも1個の環原子、最大で6個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分構造を意味する。8〜11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン及びプテリジンである。用語8〜11員複素二環は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造、又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。8〜11員ヘテロビシクリル又は8〜11員複素二環炭素の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。
【００９７】
同様に、用語「8〜30員ヘテロポリシクリル」又は「8〜30員複素多環(heteropolycycle)」は、8〜30個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2つより多くの環、好ましくは3、4又は5環の複素環式部分構造であって、2つの隣接する環が、少なくとも1個の環原子を共有しており、少なくとも1個の環原子、最大で10個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分構造を意味する。
【００９８】
構造:
【化９】
2018502868.tif 000011
の部分構造に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成する」という句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することが理解される:
【化１０】
2018502868.tif 000012
(式中、Rは、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルである)。
【００９９】
構造:
【化１１】
2018502868.tif 000013
の部分構造に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する」という句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することも理解される:
【化１２】
2018502868.tif 000014
【０１００】
本明細書において使用する用語「末端アルキン」は、下記の部分構造を意味する:
【化１３】
2018502868.tif 000015
【０１０１】
本明細書において使用する「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般に好ましい。
【０１０２】
一般に、用語「含む」又は「含むこと」は、「からなる」又は「からなること」も包含する。
【０１０３】
好ましくは、-Dは、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列、さらに一層好ましくは配列番号24及び配列番号25の配列を有する。
【０１０４】
一実施形態において、-Dは、配列番号25の配列を有する。
【０１０５】
別の実施形態において、-Dは、配列番号30の配列を有する。
【０１０６】
好ましい実施形態において、-Dは、配列番号24の配列を有する。
【０１０７】
部分構造-L1-は、薬物、すなわちCNPがその遊離形態で放出される可逆的プロドラッグリンカーであり、すなわち、痕跡を残さないプロドラッグリンカーである。好適なプロドラッグリンカー、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1及びWO 2013/024053 A1に開示されている可逆的プロドラッグリンカー部分構造などは、当技術分野において公知である。
【０１０８】
別の実施形態において、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1及びWO 2013/160340 A1に記載されているような可逆的プロドラッグリンカーである。
【０１０９】
部分構造-L1-は、可逆的であることを条件にいずれのタイプの結合によって-Dと連結されていてもよい。好ましくは、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。より一層好ましくは、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。
【０１１０】
好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、アミド結合によって-Dと連結されている。アミド結合が一般に可逆的でないこと、しかし、本発明では-L1-に含まれる隣接基がアミド結合を可逆的にさせることが理解される。
【０１１１】
特に好ましい部分構造-L1-は、WO 2009/095479 A2に開示されている。したがって、1つの好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、式(II):
【化１４】
2018502868.tif 000016
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し、-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
-L1-が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L2-が、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zが、水溶性担体であり、
-Z'が、水不溶性担体である。
【０１１２】
好ましくは、式(II)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１１３】
一実施形態において、式(II)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０１１４】
式(II)の-R3/-R3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合している原子がSP3混成炭素原子である、そのような3〜10員複素環のみが形成されうることが理解される。言い換えると、-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成されるそのような3〜10員複素環は、以下の構造を有する:
【化１５】
2018502868.tif 000017
(式中、
破線は、-L1-の残部への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3〜10個の原子を含み、並びに
R#及びR##は、SP3混成炭素原子を表す)。
【０１１５】
3〜10員複素環がさらに置換されていてもよいことも理解される。
【０１１６】
式(II)の-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成される好適な3〜10員複素環の例示的実施形態は、下記のものである:
【化１６】
2018502868.tif 000018
(式中、
破線は、分子の残部への結合を示し、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
【０１１７】
場合により、式(II)の-L1-はさらに置換されていてもよい。一般に、切断の原則に影響を与えない限りいずれの置換基を使用してもよく、すなわち、式(II)中のアスタリスクが付いている水素は置き換えられず、式(II)の部分構造
【化１７】
2018502868.tif 000019
の窒素は、一級、二級又は三級アミンの一部のままであり、すなわち、-R3及び-R3aは、互いに独立して-Hであるか、又はSP3混成炭素原子によって-N<と連結されている。
【０１１８】
一実施形態において、式(II)の-R1又は-R1aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R2又は-R2aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R3又は-R3aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R4は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R5又は-R5aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R6は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R7又は-R7aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R8又は-R8aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R9又は-R9aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１１９】
最も好ましくは、式(II)の-R4は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１２０】
好ましくは、式(II)の-X-は、-C(R4R4a)-又は-N(R4)-である。最も好ましくは、式(II)の-X-は、-C(R4R4a)-である。
【０１２１】
好ましくは、式(II)のX1は、Cである。
【０１２２】
好ましくは、式(II)の=X3は、=Oである。
【０１２３】
好ましくは、式(II)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０１２４】
好ましくは、式(II)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０１２５】
好ましくは、式(II)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R1と-R1aの両方が-Hである。
【０１２６】
好ましくは、式(II)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R2と-R2aの両方がHである。
【０１２７】
好ましくは、式(II)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(II)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(II)の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(II)の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０１２８】
好ましくは、式(II)のR3は、-Hであり、式(II)の-R3aは、メチルである。
【０１２９】
好ましくは、式(II)の-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R4及び-R4aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R4と-R4aの両方が-Hである。
【０１３０】
好ましくは、部分構造-L1-は、式(IIa):
【化１８】
2018502868.tif 000020
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIa)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
【０１３１】
好ましくは、式(IIa)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１３２】
好ましくは、式(IIa)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１３３】
好ましくは、式(IIa)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R1と-R1aの両方が-Hである。
【０１３４】
好ましくは、式(IIa)の-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R4及び-R4aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R4と-R4aの両方が-Hである。
【０１３５】
好ましくは、式(IIa)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０１３６】
好ましくは、式(IIa)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０１３７】
好ましくは、式(IIa)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R2と-R2aの両方がHである。
【０１３８】
好ましくは、式(IIa)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(IIa)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(IIa)の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(IIa)の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０１３９】
好ましくは、式(IIa)のR3は、-Hであり、式(IIa)の-R3aは、メチルである。
【０１４０】
好ましくは、部分構造-L1-は、式(IIb):
【化１９】
2018502868.tif 000021
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIb)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
【０１４１】
好ましくは、式(IIb)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１４２】
好ましくは、式(IIb)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１４３】
好ましくは、式(IIb)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０１４４】
好ましくは、式(IIb)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０１４５】
好ましくは、式(IIb)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb)の-R2と-R2aの両方がHである。
【０１４６】
好ましくは、式(IIb)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(IIb)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(IIb)の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(IIb)の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０１４７】
最も好ましくは、式(IIb)のR3は、-Hであり、式(IIb)の-R3aは、メチルである。
【０１４８】
より一層好ましくは、部分構造-L1-は、式(IIb'):
【化２０】
2018502868.tif 000022
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a、及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIb')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０１４９】
好ましくは、式(IIb')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１５０】
好ましくは、式(IIb')の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０１５１】
好ましくは、式(IIb')の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb')の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb')の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０１５２】
好ましくは、式(IIb')の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb')の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb')の-R2と-R2aの両方がHである。
【０１５３】
好ましくは、式(IIb')の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(IIb')の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(IIb')の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(IIb')の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０１５４】
最も好ましくは、式(IIb')のR3は、-Hであり、式(IIb')の-R3aは、メチルである。
【０１５５】
好ましくは、部分構造-L1-は、式(IIc):
【化２１】
2018502868.tif 000023
(式中、破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
【０１５６】
好ましくは、式(IIc)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１５７】
好ましくは、式(IIc)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１５８】
別の好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIc-a):
【化２２】
2018502868.tif 000024
(式中、破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc-a)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
【０１５９】
好ましくは、式(IIc-a)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１６０】
好ましくは、式(IIc-a)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１６１】
別の好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIc-b):
【化２３】
2018502868.tif 000025
(式中、破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
【０１６２】
好ましくは、式(IIc-b)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１６３】
好ましくは、式(IIc-b)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１６４】
より一層好ましくは、部分構造-L1-は、式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v):
【化２４】
2018502868.tif 000026
2018502868.tif 000027
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示す)
からなる群から選択され、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v)中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０１６５】
好ましくは、式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１６６】
特に好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、
【化２５】
2018502868.tif 000028
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示す)
である。
【０１６７】
好ましくは、式(IIc-ii)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１６８】
同様に好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v'):
【化２６】
2018502868.tif 000029
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示す)
からなる群から選択され、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０１６９】
好ましくは、式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１７０】
別の特に好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、
【化２７】
2018502868.tif 000030
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示す)
である。
【０１７１】
好ましくは、式(IIc-ii')の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１７２】
同様に好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv''):
【化２８】
2018502868.tif 000031
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示す)
からなる群から選択され、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv'')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０１７３】
好ましくは、式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv'')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
【０１７４】
別の特に好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、
【化２９】
2018502868.tif 000032
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示す)
である。
【０１７５】
好ましくは、式(IIc-ii'')の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１７６】
式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIb')、(IIc)、(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)、(IIc-v)、(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')、(IIc-v')、(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii)及び(IIc-iv'')の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは、上に記載した通りである。
【０１７７】
別の特に好ましい部分構造-L1-は、出願番号PCT/EP2015/067929を有する国際出願に対応する、未公開欧州特許第14180004号に開示されている。したがって、別の好ましい実施形態において、部分構造-L1-は、式(III):
【化３０】
2018502868.tif 000033
(式中、
破線は、それぞれ、Dの一級若しくは二有アミン又はヒドロキシルへのアミド又はエステル結合を形成することによる結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、互いに独立して、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、互いに独立して、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、互いに独立して、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-R10、-R10a、-R10bは、独立して、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、前記C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、互いに独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、
各-R11は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０１７８】
式(III)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは、上に記載した通りである。
【０１７９】
好ましくは、式(III)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１８０】
一実施形態において、式(III)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０１８１】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、欧州特許第1536334号B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2、及び米国特許第8,618,124号B2に開示されており、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、米国特許第8,946,405号B2及び米国特許第8,754,190号B2に開示されており、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分構造-L1-は、式(IV):
【化３１】
2018502868.tif 000034
(式中、
破線は、CNP部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基によるものであり、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、互いに独立して、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から選択され、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールアルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、独立して、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニルアルキル、場合により置換されているアルキニルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R9は、-H及び場合により置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は、存在せず、及び-X-は、-O-若しくは-S-であり、又は
-Y-は、-N(Q)CH2-であり、-X-は、-O-であり、
Qは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R1とR2が一緒になって、3〜8員環を形成することもあり、並びに
場合により、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０１８３】
専ら式(IV)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
ここで使用する用語「アルキル」は、炭素1〜8個、又は一部の実施形態では炭素原子1〜6個又は1〜4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を含む。
【０１８４】
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びこれらに類するものをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を含む。
【０１８５】
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０１８６】
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０１８７】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6〜18個、好ましくは炭素6〜10個の芳香族炭化水素基を含む。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3〜15個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3〜7個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
【０１８８】
場合によっては、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造は、アルキレン結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分構造が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。
【０１８９】
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０１９０】
用語「複素環式環」は、3〜7個の炭素原子と少なくとも1個のN、O又はS原子とを含む、4〜8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基である。
【０１９１】
環系が場合により置換されているとき、好適な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又はさらなる環からなる群から選択され、これらの各々は、場合によりさらに置換されている。上記のものを含むいずれかの基に対する任意選択の置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が挙げられ、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と協働して環を形成する。
【０１９２】
好ましくは、式(IV)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１９３】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、WO2013/036857A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分構造-L1-は、式(V):
【化３２】
2018502868.tif 000035
(式中、
破線は、CNP部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
-R1は、場合により置換されているC1-C6直鎖状、分岐又は環状アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR52からなる群から選択され、
-R2は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、互いに独立して、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又は協働する場合、2つの-R5がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになりうる)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０１９４】
専ら式(V)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルが飽和炭化水素であり、アルケニルが1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、及びアルキニルが1以上の炭素-炭素三重結合を含む、炭素1〜8個、又は1〜6個、又は1〜4個の直鎖状、分岐又は環状炭化水素基を含む。別段の指定がない限り、これらは1〜6個のCを含有する。
【０１９５】
「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニンなどの基をはじめとする、炭素6〜18個、好ましくは炭素6〜10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3〜15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3〜7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
【０１９６】
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、ハロゲン(F、Cl、Br及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケテン、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールをはじめとする5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンをはじめとする6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールをはじめとする融合ヘテロアリールを含む)から選択され得る。
【０１９７】
好ましくは、式(V)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０１９８】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、米国特許第7,585,837号B2に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分構造-L1-は、式(VI):
【化３３】
2018502868.tif 000036
(式中、
破線は、CNP部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０１９９】
式(VI)の好適な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4〜7員複素環)又はハロゲン部分構造である。
【０２００】
専ら式(VI)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は、炭素原子1〜8個、好ましくは1〜4個のアルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに炭素原子6〜10個のアリールラジカル、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０２０１】
好ましくは、式(VI)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０２０２】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、WO2002/089789A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分構造-L1-は、式(VII):
【化３４】
2018502868.tif 000037
(式中、
破線は、CNP部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
L1は、二官能性結合基であり、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分構造であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分構造、疎水性部分構造、又はこれらの組合せであり、
Yは、0又は1である)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造あり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０２０３】
専ら式(VII)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどをはじめとする直鎖状、分岐、置換C1-12アルキルを含むと解されるものとする。
【０２０４】
用語「置換されている」は、官能基又は化合物に含有される1個以上の原子を付加させること及び1個以上の異なる原子で置き換えることを含むと解されるものとする。
【０２０５】
置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、4-クロロシクロヘキシルなどの部分構造を含み、アリールは、ナフチルなどの部分構造を含み、置換アリールは、3-ブロモ-フェニルなどの部分構造を含み、アラルキルは、トルイルなどの部分構造を含み、ヘテロアルキルは、エチルチオフェンなどの部分構造を含み、置換ヘテロアルキルは、3-メトキシチオフェンなどの部分構造を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分構造を含み、及びフェノキシは、3-ニトロフェノキシなどの部分構造を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むと解されるものとする。
【０２０６】
好ましくは、式(VII)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０２０７】
別の好ましい実施形態において、-L1-は、式(VIII)のサブ構造
【化３５】
2018502868.tif 000038
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、ここで、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０２０８】
好ましくは、式(VIII)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０２０９】
一実施形態において、式(VIII)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０２１０】
別の好ましい実施形態において、-L1-は、式(IX)のサブ構造
【化３６】
2018502868.tif 000039
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、CNP部分構造である-Dの窒素へのカルバメート結合を形成することによる結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
【０２１１】
好ましくは、式(IX)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
【０２１２】
一実施形態において、式(IX)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０２１３】
部分構造-L1-は、-Dのいずれの官能基によって-Dと連結されていてもよく、好ましくは、-Dのアミン官能基によって-Dと連結されている。これは、N末端官能基であってもよく、又はリシン側鎖によって、すなわち、CNPが配列番号1の配列を有する場合、4若しくは10位のリシンによって、CNPが配列番号38の配列を有する場合、7、9、13、14、18及び24位のリシンによって、CNPが配列番号25の配列を有する場合、8、10、14、15、19若しくは25位のリシンによって、CNPが配列番号24の配列を有する場合、9、11、15、16、20若しくは26位のリシンによって、並びにCNP部分構造が配列番号23の配列を有する場合、10、12、16、17、21若しくは27位のリシンによって、提供されるアミン官能基であってもよい。
【０２１４】
一実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造のN末端アミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２１５】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号1の配列を有する場合、4位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２１６】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号1の配列を有する場合、10位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２１７】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号25の配列を有する場合、8位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２１８】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号25の配列を有する場合、10位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２１９】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号25の配列を有する場合、14位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２０】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号25の配列を有する場合、15位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２１】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号25の配列を有する場合、19位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２２】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号25の配列を有する場合、25位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２３】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号24の配列を有する場合、9位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２４】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号24の配列を有する場合、11位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２５】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号24の配列を有する場合、15位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２６】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号24の配列を有する場合、16位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２７】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号24の配列を有する場合、20位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２８】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNP部分構造が配列番号24の配列を有する場合、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２２９】
最も好ましくは、CNP部分構造は、配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖によって提供されるアミン官能基によって-L1-と連結されている。
【０２３０】
CNPの環への-L1-の結合は、NPR-Bに対する親和性を低下させ、そしてまた、低血圧などの心血管性副作用のリスクを低下させる、CNPのN末端での又は非環部への結合と比較して、NPR-Bに対するCNPプロドラッグの親和性を有意に低下させることが、驚くべきことに判明した。
【０２３１】
したがって、-L1-は、-Dの前記環部分構造のアミノ酸残基の側鎖に、又は-Dの前記環部分構造の骨格にコンジュゲートしていることが好ましい。-L1-は、-Dの前記環部分構造のアミノ酸残基の側鎖に可逆的に共有結合でコンジュゲートしていることが、より一層好ましい。
【０２３２】
-Dの環部分構造に位置する前記アミノ酸残基は、好ましくは、官能基を有する任意のアミノ酸である。
【０２３３】
好ましくは、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、カルボン酸、一級及び二級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、グアニジン並びにアジリジンからなる群から選択される官能基を含む。最も好ましくは、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、ヒドロキシル、一級及び二級アミン並びにグアニジンからなる群から選択される官能基を含む。
【０２３４】
部分構造-L1-は、可逆的であることを条件にいずれのタイプの結合によって-Dと連結されていてもよい。好ましくは、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。より一層好ましくは、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。
【０２３５】
一実施形態において、-L1-は、エステル結合によって-Dと連結されている。
【０２３６】
別の実施形態において、-L1-は、カルバメート結合によって-Dと連結されている。
【０２３７】
別の実施形態において、-L1-は、アシルグアニジンによって-Dと連結されている。
【０２３８】
好ましい実施形態において、-L1-は、アミド結合によって-Dと連結されている。
【０２３９】
-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、タンパク質構成アミノ酸残基及び非タンパク質構成アミノ酸残基からなる群から選択される。
【０２４０】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、非タンパク質構成アミノ酸である。
【０２４１】
好ましい実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、タンパク質構成アミノ酸である。より一層好ましくは、前記アミノ酸は、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される。より一層好ましくは、前記アミノ酸は、リシン、アスパラギン酸、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。より一層好ましくは、前記アミノ酸は、リシン、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。
【０２４２】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、ヒスチジンである。そのようなヒスチジンは配列番号96の配列中に存在せず、そのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体中にのみ存在することが理解される。
【０２４３】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、トリプトファンである。そのようなトリプトファンは配列番号96の配列中に存在せず、そのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体中にのみ存在することがされる。
【０２４４】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、トレオニンである。そのようなトレオニンは配列番号96の配列中に存在せず、そのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体中にのみ存在することが理解される。
【０２４５】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、チロシンである。そのようなチロシンは配列番号96の配列中に存在せず、そのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体中にのみ存在することが理解される。
【０２４６】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、グルタミン酸である。そのようなグルタミン酸は配列番号96の配列中に存在せず、そのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体中にのみ存在することが理解される。
【０２４７】
一実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、リシンである。好ましくは、前記アミノ酸は、配列番号24の26位のリシンに対応する、配列番号96の4位のリシンである。
【０２４８】
別の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、アスパラギン酸である。好ましくは、前記アミノ酸は、配列番号24の28位のアスパラギン酸に対応する、配列番号96の6位のアスパラギン酸である。
【０２４９】
別の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、アルギニンである。好ましくは、前記アミノ酸は、配列番号24の29位のアルギニンに対応する、配列番号96の7位のアルギニンである。
【０２５０】
別の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、セリンである。好ましくは、前記アミノ酸は、配列番号96の10又は12位のセリンである。一実施形態において、前記アミノ酸は、配列番号24の32位のセリンに対応する、配列番号96の10位のセリンである。別の実施形態において、前記アミノ酸は、配列番号24の34位のセリンに対応する、配列番号96の12位のセリンである。
【０２５１】
好ましい実施形態において、-L1-がコンジュゲートしている-Dの環部分構造のアミノ酸残基は、リシンである。最も好ましくは、-Dは、配列番号24の配列を有し、-L1-は、26位のリシンにコンジュゲートしている。
【０２５２】
CNP配列の長さの増加がNEP安定性に関して有益であることも、驚くべきことに判明した:CNP-22は、CNP-34よりNEP分解に対する感受性が高く、そしてまたCNP-34は、CNP-38より感受性が高かった。
【０２５３】
本発明のプロドラッグにおいて、-L2-は、化学結合又はスペーサー部分構造である。
【０２５４】
一実施形態において、-L2-は、化学結合である。
【０２５５】
別の実施形態において、-L2-は、スペーサー部分構造である。
【０２５６】
-L2-が単一の化学結合以外である場合、-L2-は、好ましくは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各Ry2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０２５７】
-L2-が単一の化学結合以外である場合、-L2-は、より一層好ましくは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルから選択され、ここで、
-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０２５８】
-L2-が単一の化学結合以外である場合、-L2-は、より一層好ましくは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、
-Ry2は、独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０２５９】
より一層好ましくは、-L2-は、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC1-20アルキル鎖であり、該C1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、前記-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され、前記Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。
【０２６０】
好ましくは、-L2-は、14g/mol〜750g/molの範囲内の分子量を有する。
【０２６１】
好ましくは、-L2-は、以下のものから選択される部分構造を含む:
【化３７】
2018502868.tif 000040
(式中、
破線は、-L2-、-L1-、-Z及び/又は-Z'の残部への結合をそれぞれ示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【０２６２】
1つの好ましい実施形態において、-L2-は、1〜20原子の鎖長を有する。
【０２６３】
部分構造-L2-に関して本明細書において使用する用語「鎖長」は、-L1-と-Z間の最短連結部に存在する-L2-の原子数を指す。
【０２６４】
好ましくは、-L2-は、式(i)
【化３８】
2018502868.tif 000041
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示し、
-R1は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される)
を有し、場合により、この式(i)の部分構造はさらに置換されている。
【０２６５】
好ましくは、式(i)の-R1は、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(i)の-R1は、-H、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(i)の-R1は、-H及びメチルからなる群から選択される。最も好ましくは、式(i)の-R1は、メチルである。
【０２６６】
好ましくは、式(i)のnは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される。より一層好ましくは、式(i)のnは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択される。より一層好ましくは、式(i)のnは、0、1、2及び3からなる群から選択される。より一層好ましくは、式(i)のnは、0及び1からなる群から選択される。最も好ましくは、式(i)のnは、0である。
【０２６７】
1つの好ましい実施形態において、-L2-は、
【化３９】
2018502868.tif 000042
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)
からなる群から選択される部分構造であり、これらの部分構造(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)及び(xvii)は、場合によりさらに置換されている。
【０２６８】
好ましい実施形態において、-L2-は、以下のものからなる群から選択される:
【化４０】
2018502868.tif 000043
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２６９】
より一層好ましい実施形態において、-L2-は、以下のものからなる群から選択される:
【化４１】
2018502868.tif 000044
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７０】
より一層好ましくは、-L2-は、下記のものである:
【化４２】
2018502868.tif 000045
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７１】
1つの好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、以下のものからなる群から選択される:
【化４３】
2018502868.tif 000046
2018502868.tif 000047
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７２】
さらに一層好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、下記のものである:
【化４４】
2018502868.tif 000048
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７３】
最も好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、式(IId-ii')を有する:
【化４５】
2018502868.tif 000049
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７４】
別の好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、以下のものからなる群から選択される:
【化４６】
2018502868.tif 000050
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７５】
さらに一層好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、下記のものである:
【化４７】
2018502868.tif 000051
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７６】
最も好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、式(IId-iia')を有する:
【化４８】
2018502868.tif 000052
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７７】
別の好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、以下のものからなる群から選択される:
【化４９】
2018502868.tif 000053
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７８】
さらに一層好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、下記のものである:
【化５０】
2018502868.tif 000054
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２７９】
最も好ましい実施形態において、部分構造-L1-L2-は、式(IId-iib')を有する:
【化５１】
2018502868.tif 000055
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
【０２８０】
存在するいずれの-Hを置き換えることによって部分構造-L2-を-L1-に結合させてもよい。
【０２８１】
好ましくは、式(II)の-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a及び/又は-R11によって与えられる水素のうちの1〜5個、好ましくは1個が、-L2-によって置き換えられる。好ましくは、式(III)の-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9b、-R10、-R10a、-R10b、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R13a及び/又は-R13bによって与えられる水素のうちの1〜5個、好ましくは1個が、-L2-によって置き換えられる。
【０２８２】
好ましくは、-Zは、5〜200kDaの範囲の分子量を有する。より一層好ましくは、-Zは、8〜100kDaの範囲の、より一層好ましくは10〜80kDa、より一層好ましくは12〜60kDa、より一層好ましくは15〜40kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは、-Zは、約20kDaの分子量を有する。別の同様に好ましい実施形態において、-Zは、約40kDaの分子量を有する。
【０２８３】
担体-Zは、C8-24アルキル、又はポリマーを含む。好ましくは、-Zは、ポリマー、好ましくは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
【０２８４】
一実施形態において、そのような水溶性担体-Zは、タンパク質を含む。好ましいタンパク質は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0035101号A1に記載されているような絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ペプチド、アルブミン、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011123813 A2に記載されているようなXTEN配列、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/144756 A1に記載されているようなプロリン/アラニンランダムコイル配列、参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/155134 A1及びWO 2013/024049 A1に記載されているようなプロリン/アラニン/セリンランダムコイル配列、並びにFc融合タンパク質からなる群から選択される。
【０２８５】
別の好ましい実施形態において、-Zは、脂肪酸誘導体を含む。好ましい脂肪酸誘導体は、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/027978 A2及びWO 2014/060512 A1に開示されているものである。
【０２８６】
別の好ましい実施形態において、-Zは、ヒアルロン酸系ポリマーである。
【０２８７】
一実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2012/02047 A1に開示されているような担体である。
【０２８８】
別の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2013/024048 A1に記載されているような担体である。
【０２８９】
別の好ましい実施形態において、-Zは、PEG系ポリマーである。より一層好ましくは、-Zは、分岐又はマルチアームPEG系ポリマーである。最も好ましくは、-Zは、マルチアームPEG系ポリマーである。より一層好ましくは、-Zは、少なくとも4本のPEG系アームを有するマルチアームPEG系ポリマーである。
【０２９０】
好ましくは、そのような分岐又はマルチアームPEG系ポリマー-Z、好ましくは、マルチアームPEG系ポリマー-Zは、多数の部分構造-L2-L1-Dと連結されており、好ましくは、各々の部分構造-L2-L1-Dは、分岐又はアームの末端と、好ましくはアームの末端と連結されている。好ましくは、そのような分岐又はマルチアームPEG系ポリマー-Z、好ましくはマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16の部分構造-L2-L1-Dと連結されている。より一層好ましくは、そのような分岐又はマルチアームPEG系ポリマー-Z、好ましくはマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、3、4、6又は8つの部分構造-L2-L1-Dと連結されている。より一層好ましくは、そのような分岐又はマルチアームPEG系ポリマー-Z、好ましくはマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、4又は6つの部分構造-L2-L1-Dと連結されており、より一層好ましくは、そのような分岐又はマルチアームPEG系ポリマー-Z、好ましくはマルチアームPEG系ポリマー-Zは、4又は6つの部分構造-L2-L1-Dと連結されており、最も好ましくは、そのような分岐又はマルチアームPEG系ポリマー-Z、好ましくはマルチアームPEG系ポリマー-Zは、4つの部分構造-L2-L1-Dと連結されている。
【０２９１】
1つより多くの部分構造-L2-L1-Dが1つの部分構造-Zと連結されていると、少量で医薬的に有効なCNP用量の提供を可能にする十分に高い薬物負荷量が保証され、そしてまた患者にとっての利便性が増すので、有利である。
【０２９２】
好ましい水溶性PEG系担体-Zは、例えばJenKem Technology、USAの製品リスト(2014年12月18日にhttp://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspxからのダウンロードにより入手したもの)に列挙されているような、マルチアームPEG誘導体、例えば、4アーム-PEG誘導体、特にペンタエリトリトールコアを含む4-アーム-PEG、ヘキサグリセリンコアを含む8アーム-PEG誘導体、及びトリペンタエリトリトールコアを含む8アーム-PEG誘導体である。より好ましくは、水溶性PEG系担体-Zは、
ペンタエリトリトールコアを含む4アームPEGアミン:
【化５２】
2018502868.tif 000056
(nは、20〜500の範囲である)、
ヘキサグリセリンコアを含む8アームPEGアミン:
【化５３】
2018502868.tif 000057
(nは、20〜500の範囲であり、
R=ヘキサグリセリン又はトリペンタエリトリトールコア構造)、及び
ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含む6アームPEGアミン:
【化５４】
2018502868.tif 000058
(nは、20〜500の範囲であり、
R=ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含むこと)
から選択される部分構造を含み、これらの式中の破線は、CNPプロドラッグの残部への結合を示す。
【０２９３】
式(Ia)のxは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数である。好ましくは、xは、2、3、4、6及び8からなる群から選択される整数である。より好ましくは、xは、2、4、及び6からなる群から選択される整数である。より一層好ましくは、xは、4及び6からなる群から選択される整数であり、最も好ましくは、xは4である。
【０２９４】
式(Ib)のyは、1、2、3、4又は5からなる群から選択される整数である。好ましくは、yは、1、2又は3からなる群から選択される整数である。1つの好ましい実施形態において、yは1である。同様に好ましい実施形態において、yは2である。
【０２９５】
別の好ましい実施形態において、1つの部分構造-L2-L1-Dは、1つの部分構造-Zと連結されている。
【０２９６】
特に好ましい実施形態において、-Zは、分岐ポリマーである。一実施形態において、-Zは、1、2、3、4、5又は6つの分岐点を有する分岐ポリマーである。好ましくは、-Zは、1、2又は3つの分岐点を有する分岐ポリマーである。一実施形態において、-Zは、1つの分岐点を有する分岐ポリマーである。別の実施形態において、-Zは、2つの分岐点を有する分岐ポリマーである。別の実施形態において、-Zは、3つの分岐点を有する分岐ポリマーである。
【０２９７】
分岐点は、好ましくは、-N<、-CH<及び>C<からなる群から選択される。
【０２９８】
好ましくは、そのような分岐部分構造-Zは、PEG系である。
【０２９９】
好ましくは、そのような分岐部分構造-Zは、少なくとも10kDaの分子量を有する。
【０３００】
一実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、10kDa〜500kDaの範囲、より好ましくは、10kDa〜250kDaの範囲、より一層好ましくは、10kDa〜150kDaの範囲、より一層好ましくは、12kDa〜100kDaの範囲、最も好ましくは、15kDa〜80kDaの範囲の分子量を有する。
【０３０１】
好ましくは、そのような分岐部分構造-Zは、10kDa〜80kDaの範囲の分子量を有する。一実施形態において、分子量は、約10kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約20kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約30kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約40kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約50kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約60kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約70kDaである。別の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約80kDaである。最も好ましくは、そのような分岐部分構造-Zは、約40kDaの分子量を有する。
【０３０２】
本出願人は、部分構造-L1-L2-ZのN末端結合が、NEP安定性を増加させる点で、内部部位での結合より有意に効率的であること、及びNEP安定性を増加させる点で最も効率の低い結合がCNP部分構造の環部での結合であることを、驚くべきことに発見した。しかし、本出願人は、NEP安定性を増加させる点での環への結合のこの欠点を、少なくとも10kDa、例えば少なくとも12kDa、例えば少なくとも15kDa、例えば少なくとも18kDa、例えば少なくとも20kDa、例えば少なくとも24kDa、例えば少なくとも25kDa、例えば少なくとも27kDa、例えば少なくとも30kDaの分子量を有する分岐部分構造-Zを使用することによって、補うことができることを驚くべきことに発見した。好ましくは、そのような分岐部分構造-Zは、500kDa以下の、好ましくは250kDa以下の、好ましくは200kDa以下の、好ましくは150kDa以下の、最も好ましくは100kDa以下の分子量を有する。最も好ましくは、そのような分岐部分構造-Zは、約40kDaの分子量を有する。したがって、CNP部分構造の環部におけるそのような分岐部分構造-Zの使用は、NEP安定性増加をもたらすばかりでなく、NEP安定性の増加と、環への結合に関連するNPR-B結合の低減を両立する。
【０３０３】
好ましくは、-Z又は-Z'は、下記の部分構造を含む:
【化５５】
2018502868.tif 000059
【０３０４】
一実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を含む:
【化５６】
2018502868.tif 000060
(式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BPaが>C<である場合1であり、
-Sa-、-Sa'-、-Sa''-及び-Sa'''-は、互いに独立して、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、高分子部分構造である)。
【０３０５】
一実施形態において、式(a)のBPaは、-N<である。
【０３０６】
別の実施形態において、式(a)のBPaは、-CR<である。好ましくは、-Rは、-Hである。したがって、式(a)のaは、好ましくは0である。
【０３０７】
別の実施形態において、式(a)のBPaは、>C<である。
【０３０８】
一実施形態において、式(a)の-Sa-は、化学結合である。
【０３０９】
別の実施形態において、式(a)の-Sa-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは、式(a)の-Sa-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
【０３１０】
一実施形態において、式(a)の-Sa'-は、化学結合である。
【０３１１】
別の実施形態において、式(a)の-Sa'-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは、式(a)の-Sa'-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
【０３１２】
一実施形態において、式(a)の-Sa''-は、化学結合である。
【０３１３】
別の実施形態において、式(a)の-Sa''-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは、式(a)の-Sa''-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
【０３１４】
一実施形態において、式(a)の-Sa'''-は、化学結合である。
【０３１５】
別の実施形態において、式(a)の-Sa'''-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは、式(a)の-Sa'''-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
【０３１６】
好ましくは、式(a)の-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
【０３１７】
好ましくは、式(a)の-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、PEG系部分構造を含む。より一層好ましくは、式(a)の-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、少なくとも20%PEG、より一層好ましくは少なくとも30%、より一層好ましくは少なくとも40%PEG、より一層好ましくは少なくとも50%PEG、より一層好ましくは少なくとも60%PEG、より一層好ましくは少なくとも70%PEG、より一層好ましくは少なくとも80%PEG、最も好ましくは少なくとも90%PEGを含む、PEG系部分構造を含む。
【０３１８】
好ましくは、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、5kDa〜50kDaの範囲の分子量、より好ましくは、5kDa〜40kDaの範囲、より一層好ましくは、7.5kDa〜30kDaの範囲、より一層好ましくは、10kDa〜30kDaの範囲の分子量を有する。
【０３１９】
一実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約5kDaの分子量を有する。
【０３２０】
別の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約7.5kDaの分子量を有する。
【０３２１】
別の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約10kDaの分子量を有する。
【０３２２】
別の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約12.5kDaの分子量を有する。
【０３２３】
別の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約15kDaの分子量を有する。
【０３２４】
別の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約20kDaの分子量を有する。
【０３２５】
一実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を1つ含む。
【０３２６】
別の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を2つ含む。
【０３２７】
別の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を3つ含む。
【０３２８】
別の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を4つ含む。
【０３２９】
別の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を5つ含む。
【０３３０】
別の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を6つ含む。
【０３３１】
好ましい実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を2つ含む。
【０３３２】
好ましい実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を含む:
【化５７】
2018502868.tif 000061
(式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
b1は、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b2は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b3は、150〜1000の範囲、好ましくは150〜500の範囲、最も好ましくは200〜460の範囲の整数であり、
b4は、150〜1000の範囲、好ましくは150〜500の範囲、最も好ましくは200〜460の範囲の整数である)。
【０３３３】
好ましくは、式(b)のb3及びb4は、同じ整数である。
【０３３４】
1つの好ましい実施形態において、b3及びb4は、両方とも200〜250の範囲の整数であり、最も好ましくは、式(b)のb3及びb4は、約225である。
【０３３５】
別の好ましい実施形態において、b3及びb4は、両方とも400〜500の範囲の整数であり、最も好ましくは、式(b)のb3及びb4は、約450である。
【０３３６】
好ましくは、式(b)のb1は、0、1、2、3及び4からなる群から選択される。より好ましくは、式(b)のb1は、1、2及び3からなる群から選択される。最も好ましくは、式(b)のb1は、2である。
【０３３７】
好ましくは、式(b)のb2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される。より好ましくは、式(b)のb2は、2、3及び4からなる群から選択される。最も好ましくは、式(b)のb2は、3である。
【０３３８】
1つの特に好ましい実施形態において、式(b)のb1は2であり、式(b)のb2は3であり、b3及びb4は、両方とも約450である。
【０３３９】
別の特に好ましい実施形態において、式(b)のb1は2であり、式(b)のb2は3であり、b3及びb4は、両方とも約225である。
【０３４０】
一実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を1つ含む。
【０３４１】
別の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を2つ含む。
【０３４２】
別の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を3つ含む。
【０３４３】
別の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を4つ含む。
【０３４４】
別の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を5つ含む。
【０３４５】
別の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を6つ含む。
【０３４６】
好ましい実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を2つ含む。
【０３４７】
より一層好ましい実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を含む:
【化５８】
2018502868.tif 000062
(式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
c1及びc2は、独立して、150〜500の範囲、好ましくは200〜460の範囲の整数である)。
【０３４８】
好ましくは、式(c)のc1及びc2は、同じ整数である。
【０３４９】
1つの好ましい実施形態において、式(c)のc1及びc2は、200〜250の範囲であり、最も好ましくは、約225である。1つの好ましい実施形態において、式(c)のc1及びc2は、400〜500の範囲であり、最も好ましくは、約450である。
【０３５０】
好ましい実施形態において、部分構造-Zは、少なくとも10%PEGを含む分岐PEG系ポリマーであり、1つの分岐点及び2本のPEG系ポリマーアームを有し、約40kDaの分子量を有する。したがって、2本のPEG系ポリマーアームの各々は、約20kDaの分子量を有する。好ましくは、分岐点は、-CH<である。
【０３５１】
一実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を1つ含む。
【０３５２】
別の実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を2つ含む。
【０３５３】
別の実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を3つ含む。
【０３５４】
別の実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を4つ含む。
【０３５５】
別の実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を5つ含む。
【０３５６】
別の実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を6つ含む。
【０３５７】
好ましい実施形態において、-Zは、式(c)の部分構造を2つ含む。
【０３５８】
1つの好ましい実施形態において、部分構造-Zは、式(d)を有する:
【化５９】
2018502868.tif 000063
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
-Zb-は、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Zaは、
【化６０】
2018502868.tif 000064
であり、この式中のBPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、式(a)について定義した通りに使用される)。
【０３５９】
式(d)のBPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''の好ましい実施形態は、式(a)について上で定義した通りである。
【０３６０】
より一層好ましい実施形態において、部分構造-Zは、式(e)を有する:
【化６１】
2018502868.tif 000065
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
eは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され、
-Zaは、
【化６２】
2018502868.tif 000066
であり、この式中、
b1は、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b2は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b3は、150〜1000の範囲、好ましくは150〜500の範囲、最も好ましくは200〜460の範囲の整数であり、
b4は、150〜1000の範囲、好ましくは150〜500の範囲、最も好ましくは200〜460の範囲の整数である)。
【０３６１】
式(e)のb1、b2、b3及びb4の好ましい実施形態は、式(b)について上で定義した通りである。
【０３６２】
一実施形態において、式(e)のeは、1である。別の実施形態において、式(e)のeは、2である。別の実施形態において、式(e)のeは、3である。別の実施形態において、式(e)のeは、4である。別の実施形態において、式(e)のeは、5である。別の実施形態において、式(e)のeは、6である。別の実施形態において、式(e)のeは、7である。別の実施形態において、式(e)のeは、8である。別の実施形態において、式(e)のeは、9である。別の実施形態において、式(e)のeは、10である。別の実施形態において、式(e)のeは、11である。別の実施形態において、式(e)のeは、12である。別の実施形態において、式(e)のeは、13である。別の実施形態において、式(e)のeは、14である。別の実施形態において、式(e)のeは、15である。
【０３６３】
好ましくは、式(e)のeは、2、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される。より一層好ましくは、式(e)のeは、3、4、5及び6から選択される。最も好ましくは、式(e)のeは、5である。
【０３６４】
好ましくは、式(e)のeは5であり、式(e)のb1は2であり、式(e)のb2は3であり、式(e)のb3及びb4は、両方とも約450である。
【０３６５】
別の好ましい実施形態において、部分構造-Zは、少なくとも10%PEGを含む分岐PEG系ポリマーであり、3つの分岐点及び4本のPEG系ポリマーアームを有し、約40kDaの分子量を有する。したがって、4本のPEG系ポリマーアームの各々は、約10kDaの分子量を有する。好ましくは、3つの分岐点の各々が-CH<である。
【０３６６】
1つの好ましい実施形態において、部分構造-Zは、式(f)を有する:
【化６３】
2018502868.tif 000067
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
BPfは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
fは、BPfが-N<又は-CR<である場合0であり、fは、BPfが>C<である場合1であり、
-Sf-、-Sf'-、-Sf''-及び-Sf'''-は、化学結合であるか、独立して、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択されるかのいずれかであり、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Za'、-Za''及び-Za'''は、独立して、
【化６４】
2018502868.tif 000068
であり、この式中のBPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、式(a)について定義した通りに使用される)。
【０３６７】
式(f)のBPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''の好ましい実施形態は、式(a)について上で定義した通りである。
【０３６８】
好ましくは、式(f)のBP2は、-CR<であり、rは、0である。好ましくは、-Rは、-Hである。
【０３６９】
好ましくは、式(f)の-Sf-は、化学結合である。
【０３７０】
好ましくは、式(f)の-Za'、-Za''及び-Za'''は、同じ構造を有する。好ましくは、式(f)の-Za'、-Za''及び-Za'''は、式(b)を有する。
【０３７１】
好ましくは、式(f)の-Sf-は、化学結合であり、式(f)のBPaは、-CR<である(式中-Rは-Hである)。より一層好ましくは、式(f)の-Sf-は、化学結合であり、式(f)のBPaは、-CR<であり(式中-Rは-Hである)、式(f)の-Za'、-Za''及び-Za'''は、式(b)を有する。
【０３７２】
より一層好ましくは、-Zは、式(g)を有する:
【化６５】
2018502868.tif 000069
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
-Sg-、-Sg'-及び-Sg''は、独立して、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Za及び-Za'は、独立して、
【化６６】
2018502868.tif 000070
であり、この式中のBPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、式(a)について定義した通りに使用される)。
【０３７３】
式(g)のBPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''及び-Pa'''の好ましい実施形態は、式(a)について上で定義した通りである。
【０３７４】
好ましくは、式(g)の-Sg-は、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
-R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここでのC1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
【０３７５】
より一層好ましくは、式(g)の-Sg-は、C1-6アルキルから選択される。
【０３７６】
好ましくは、式(g)の-Sg'-は、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
-R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここでのC1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
【０３７７】
より一層好ましくは、式(g)の-Sg'-は、C1-6アルキルから選択される。
【０３７８】
好ましくは、式(g)の-Sg''-は、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
-R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここでC1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
【０３７９】
より一層好ましくは、式(g)の-Sg''-は、C1-6アルキルから選択される。
【０３８０】
好ましくは、式(g)の-Za及び-Za'は、同じ構造を有する。好ましくは、式(g)の-Za及び-Za'は、式(b)を有する。
【０３８１】
より一層好ましくは、-Zは、式(h)を有する:
【化６７】
2018502868.tif 000071
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
各-Zcは、部分構造
【化６８】
2018502868.tif 000072
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)。
【０３８２】
好ましくは、式(h)の両方のc1は、同じである。
【０３８３】
好ましくは、式(h)の両方のc1は、約225である。
【０３８４】
より一層好ましい実施形態において、部分構造-Zは、式(h-i)を有する:
【化６９】
2018502868.tif 000073
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
各-Zcは、下記の部分構造である
【化７０】
2018502868.tif 000074
(各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である))。
【０３８５】
好ましくは、式(h-i)の両方のc1は、同じである。
【０３８６】
好ましくは、式(h-i)の両方のc1は、約225である。
【０３８７】
好ましくは、本発明のCNPプロドラッグは、式(Ia)を有する。
【０３８８】
好ましくは、本発明のCNPプロドラッグは、x=1である式(Ia)を有する。
【０３８９】
好ましい実施形態は、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe)を有する:
【化７１】
2018502868.tif 000075
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化７２】
2018502868.tif 000076
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０３９０】
好ましくは、式(IIe)のc1は、約450である。
【０３９１】
同様に好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-i)を有する:
【化７３】
2018502868.tif 000077
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化７４】
2018502868.tif 000078
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０３９２】
好ましくは、式(IIe-i)のc1は、約450である。
【０３９３】
別の同様に好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-ii)を有する:
【化７５】
2018502868.tif 000079
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化７６】
2018502868.tif 000080
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０３９４】
好ましくは、式(IIe-ii)のc1は、約450である。
【０３９５】
一実施形態において、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグのCNP部分構造は、配列番号25の配列を有する。
【０３９６】
別の実施形態において、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグのCNP部分構造は、配列番号30の配列を有する。
【０３９７】
好ましい実施形態において、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグのCNP部分構造は、配列番号24の配列を有する。
【０３９８】
一実施形態において、CNP部分構造は、CNPのN末端アミン官能基の窒素によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に結合されている。
【０３９９】
好ましい実施形態において、CNP部分構造は、CNPのリシン側鎖のアミン官能基により提供される窒素によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に結合されている。
【０４００】
一実施形態において、このリシン側鎖は、CNP部分構造が配列番号24を有する場合、22位のシステイン残基と38位のシステイン残基の間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部ではない。
【０４０１】
したがって、一実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、9位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４０２】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、11位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４０３】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、15位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４０４】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、16位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４０５】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、20位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４０６】
好ましい実施形態において、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグの残部への結合のためのリシン側鎖は、CNP部分構造が配列番号24を有する場合、22位のシステイン残基と38位のシステイン残基の間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部である。
【０４０７】
したがって、好ましい実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４０８】
上述のシステイン及びリシンの位置は、CNP部分構造の長さによって変わり、当業者にはCNP部分構造のより長い又はより短いバージョンにおいて対応するシステイン及びリシンを同定することは難しくないことが理解され、当業者は、例えば、一部のリシンがより短いCNP部分構造には存在しないことがあることも了解している。さらに、例えば部位特異的変異誘発の結果として、CNP部分構造の非環形成部及び/又は環形成部により多くのリシン残基が存在することもあることが理解される。
【０４０９】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約450であり、CNP部分構造が配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIe)を有する。
【０４１０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約450であり、CNP部分構造が配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIe-i)を有する。
【０４１１】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約450であり、CNP部分構造が配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIe-ii)を有する。
【０４１２】
したがって、好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe')を有する:
【化７７】
2018502868.tif 000081
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化７８】
2018502868.tif 000082
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０４１３】
好ましくは、式(IIe')の各c1は、約450である。
【０４１４】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-i')を有する:
【化７９】
2018502868.tif 000083
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化８０】
2018502868.tif 000084
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０４１５】
好ましくは、式(IIe-i')の各c1は、約450である。
【０４１６】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-ii')を有する:
【化８１】
2018502868.tif 000085
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化８２】
2018502868.tif 000086
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０４１７】
好ましくは、式(IIe-ii')の各c1は、約450である。
【０４１８】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf)を有する:
【化８３】
2018502868.tif 000087
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化８４】
2018502868.tif 000088
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化８５】
2018502868.tif 000089
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数であり、好ましくは、各nは、約225である)。
【０４１９】
好ましくは、式(IIf)の各c1は、約225である。
【０４２０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i)を有する:
【化８６】
2018502868.tif 000090
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化８７】
2018502868.tif 000091
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化８８】
2018502868.tif 000092
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数であり、好ましくは、各nは、約225である)。
【０４２１】
好ましくは、式(IIf-i)の各c1は、約225である。
【０４２２】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii)を有する:
【化８９】
2018502868.tif 000093
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化９０】
2018502868.tif 000094
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化９１】
2018502868.tif 000095
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数であり、好ましくは、各nは、約225である)。
【０４２３】
好ましくは、式(IIf-ii)の各c1は、約225である。
【０４２４】
好ましい実施形態において、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグのCNP部分構造は、配列番号25の配列を有する。
【０４２５】
好ましい実施形態において、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグのCNP部分構造は、配列番号24の配列を有する。
【０４２６】
一実施形態において、CNP部分構造は、CNPのN末端アミン官能基の窒素によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に結合されている。
【０４２７】
好ましい実施形態において、CNP部分構造は、CNPのリシン側鎖のアミン官能基により提供される窒素によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に結合されている。
【０４２８】
一実施形態において、このリシン側鎖は、CNP部分構造が配列番号24を有する場合、22位のシステイン残基と38位のシステイン残基の間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部ではない。
【０４２９】
したがって、一実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、9位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４３０】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、11位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４３１】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、15位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４３２】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、16位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４３３】
別の実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、20位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４３４】
好ましい実施形態において、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグの残部への結合のためのリシン側鎖は、CNP部分構造が配列番号24を有する場合、22位のシステイン残基と38位のシステイン残基の間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部である。
【０４３５】
したがって、好ましい実施形態において、CNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-と連結されている。
【０４３６】
上述のシステイン及びリシンの位置は、CNP部分構造の長さによって変わり、当業者にはCNP部分構造のより長い又はより短いバージョンにおいて対応するシステイン及びリシンを同定することは難しくないことが理解され、当業者は、例えば、一部のリシンがより短いCNP部分構造には存在しないことがあることも了解している。さらに、例えば部位特異的変異誘発の結果として、CNP部分構造の非環形成部及び/又は環形成部により多くのリシン残基が存在することもあることが理解される。
【０４３７】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約225であり、CNP部分構造が配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIf)を有する。
【０４３８】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約225であり、CNP部分構造が配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIf-i)を有する。
【０４３９】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約225であり、CNP部分構造が配列番号24の配列を有し、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIf-ii)を有する。
【０４４０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf')を有する:
【化９２】
2018502868.tif 000096
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化９３】
2018502868.tif 000097
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化９４】
2018502868.tif 000098
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)。
【０４４１】
好ましくは、式(IIf')の各c1は、約225である。
【０４４２】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i')を有する:
【化９５】
2018502868.tif 000099
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化９６】
2018502868.tif 000100
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化９７】
2018502868.tif 000101
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)。
【０４４３】
好ましくは、式(IIf-i')の各c1は、約225である。
【０４４４】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii')を有する:
【化９８】
2018502868.tif 000102
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化９９】
2018502868.tif 000103
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１００】
2018502868.tif 000104
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)。
【０４４５】
好ましくは、式(IIf-ii')の各c1は、約225である。
【０４４６】
要するに、CNPの環部分構造に位置するアミノ酸の側鎖によるCNP部分構造への-L1-への可逆的結合と、少なくとも10kDaの分子量を有する分岐部分構造-Zの使用と、CNP-22より大きいCNP部分構造の使用とを組み合わせることによって、予想外の長いin vivo半減期を有するCNPプロドラッグが得られることを発見した。
【０４４７】
担体-Z'は、水不溶性ポリマーであり、より一層好ましくはヒドロゲルである。好ましくは、そのようなヒドロゲルは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
【０４４８】
担体-Z'がヒドロゲルである場合、担体-Z'は、好ましくは、PEG又はヒアルロン酸を含むヒドロゲルである。最も好ましくは、そのようなヒドロゲルは、PEGを含む。
【０４４９】
より一層好ましくは、担体-Z'は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれるWO 2006/003014 A2、WO 2011/012715 A1又はWO 2014/056926 A1に記載されているようなヒドロゲルである。
【０４５０】
別の実施形態において、-Z'は、ポリマー鎖の物理的凝集によって形成されるポリマー網目であり、前記物理的凝集は、好ましくは、水素結合、結晶化、ヘリックス形成又は複合体化に起因する。一実施形態において、そのようなポリマー網目は、熱ゲル化性ポリマーである。
【０４５１】
好ましくは、本発明のCNPプロドラッグの総質量は、少なくとも10kDa、例えば少なくとも12kDa、例えば少なくとも15kDa、例えば少なくとも20kDa、又は例えば少なくとも30kDaである。本発明のCNPプロドラッグの総質量は、好ましくは、最大で250kDa、例えば、最大で200kDa、180kDa、150kDa又は100kDaである。
【０４５２】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグの残留活性は、10%未満、より好ましくは1%未満、より一層好ましくは0.1%未満、より一層好ましくは0.01%未満、より一層好ましくは0.001%未満、最も好ましくは0.0001%未満である。
【０４５３】
本明細書において使用する用語「残留活性」は、対応する遊離CNPによって示される活性に対しての、CNP部分構造が担体に結合している本発明のCNPプロドラッグによって示される活性を指す。この文脈での「活性」は、NPR-B結合を指す。本発明のCNPプロドラッグの残留活性の測定は、ある特定の量のCNPが本発明のCNPプロドラッグから放出されるのに時間がかかり、そのような放出CNPによってCNPプロドラッグの測定結果がゆがめられることになることが理解される。したがって、薬物部分構造、この場合はCNPが不可逆的に、すなわち安定的に、担体と結合しているコンジュゲートであって、残留活性を測定することになるCNPプロドラッグの構造に可能な限り近似しているコンジュゲートを用いて、プロドラッグの残留活性を試験するのが慣例である。
【０４５４】
本発明の、CNPプロドラッグ、好ましくは安定したアナログの形態のCNPプロドラッグのCNP活性及び残留活性の測定に好適なアッセイは、WO 2010/135541 A1、実施例4、143/144頁に記載されている。
【０４５５】
本発明の別の態様は、本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグと少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０４５６】
一実施形態において、本発明のCNPプロドラッグ分子を含む医薬組成物は、CNP部分構造が異なる官能基によって、好ましくは、CNPにより提供されるアミン官能基によって、すなわち、CNPが配列番号1の配列を有する場合、N末端アミン官能基によって、4位のリシンの側鎖により及び/若しくは10位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって;CNPが配列番号25の配列を有する場合、N末端アミン官能基によって、8、10、14、15、19及び/若しくは25位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって;又はCNPが配列番号24の配列を有する場合、N末端アミン官能基によって、9、11、15、16、20及び/若しくは26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、CNPプロドラッグの混合物を含む。
【０４５７】
好ましい実施形態において、医薬組成物に含まれる全てのCNPプロドラッグ分子のCNP部分構造は、CNPにより提供される同じアミン官能基によって、すなわち、CNPが配列番号1の配列を有する場合、N末端アミン官能基によって又は4位のリシンの側鎖により若しくは10位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基のいずれかによって;CNPが配列番号25の配列を有する場合、8、10、14、15、19及び/又は25位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって;或いはCNPが配列番号24の配列を有する場合、9、11、15、16、20及び/又は26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基によって、-L1-に結合されている。最も好ましくは、医薬組成物に含まれる全てのCNPプロドラッグ分子のCNP部分構造は、CNPが配列番号24の配列を有する場合、26位のリシンの側鎖により提供されるアミン官能基である同じ官能基によって、-L1-に結合されている。
【０４５８】
好ましくは、本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグを含む医薬組成物は、pH3〜pH8の範囲のpHを有する。より好ましくは、医薬組成物は、pH4〜pH6の範囲のpHを有する。最も好ましくは、医薬組成物は、pH4〜pH5の範囲のpHを有する。
【０４５９】
一実施形態において、本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグと少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物は、液体又は懸濁製剤である。前記医薬組成物は、本発明のCNPプロドラッグが水不溶性担体-Z'を含む場合、懸濁製剤であることが理解される。
【０４６０】
別の実施形態において、本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグと少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物は、乾燥製剤である。
【０４６１】
そのような液体、懸濁又は乾燥医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存薬、安定剤、吸収抑制剤、酸化防御剤、増粘剤/粘度増加剤、又は他の助剤として分類されうる。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重機能を有することもある。好ましくは、本発明の医薬組成物に含まれる少なくとも1つの賦形剤は、以下のものからなる群から選択される:
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。抑酸剤、例えばMg(OH)2又はZnCO3も使用されることがある;
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷の結果として生じうる疼痛を最小にするためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285〜315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を使用して浸透圧測定により決定することができる;
(iii)保存薬及び/又は抗菌薬:複数回投与用非経口製剤には注射によって感染する患者のリスクを最小にするために十分な濃度の保存薬の添加が必要であり、対応する規制要件は確立されている。典型的な保存薬としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる;
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤とタンパク質の直接結合によって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン;糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース;ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール;塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、EDTA、六リン酸塩;配位子、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど);他の塩又は有機分子、例えば、フェノール系誘導体でありうる。加えて、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG若しくはPVP又はプロタミン若しくはHSAが使用されることもある;
(v)吸収抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
(vi)酸化防御剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンE。キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、六リン酸塩、及びチオグリコール酸も使用されることがある;
(vii)増粘剤又は粘度増加剤:バイアル及び注射器内での粒子の沈降を遅延させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を助長するために並びに懸濁剤をより注射しやすく(すなわち、注射器プランジャーに対して小さい力に)するために使用される。好適な増粘剤又は粘度増加剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C);コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム;ヒドロキシアパタイトゲル;リン酸三カルシウムゲル;キサンタン;カラギーナン、例えば、Satia gum UTC 30;脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのターポリマー;ポロキサマー;ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)の3ブロック(例えば、Pluronic(登録商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック;ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー;ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB);デキストラン又はその誘導体;デキストランとPEGの組合せ;ポリジメチルシロキサン;コラーゲン;キトサン;ビニルアルコール(PVA)及び誘導体;ポリアルキルイミド;ポリ(アクリルアミド-co-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA));ポリビニルピロリドン(PVP);グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン;疎水性Aブロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)と親水性Bブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンとで構成されている、ABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。そのようなブロックコポリマー及び上述のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動(投与を助長するように室温では流動状態、及び注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度より高い温度ではゲル状態)を示し得る;
(viii)展着又は拡散剤:間質腔内の細胞外マトリックスの成分(例えば、これに限定されるものではないが、結合組織の細胞間空間において見いだされる多糖類であるヒアルロン酸)の加水分解により結合組織の透過性を調節する。展着剤、例えば、これに限定されるものではないが、ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を減少させ、注射された薬物の拡散を促進する;及び
(ix)他の助剤:湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど。ヒアルロン酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整に必要な助剤である。
【０４６２】
本発明の別の態様は、本発明のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグを含む医薬組成物の、薬剤としての使用である。
【０４６３】
本発明の別の態様は、CNPで治療することができる疾患の治療方法で使用するための、本発明のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグを含む医薬組成物である。
【０４６４】
好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群(Crouzonodermoskeletal syndrome))、指の異常(dactyly)、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【０４６５】
好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、及び変形性関節症からなる群から選択される。
【０４６６】
別の実施形態において、疾患は、眼科疾患、例えば、緑内障及び/又は眼圧亢進である。
【０４６７】
別の実施形態において、前記疾患は、がん、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性症候群、白血病、形質細胞白血病、リンパ腫、膠芽腫、前立腺がん、膀胱がん又は乳がんにおけるFGFR3の過剰活性化に関連している。
【０４６８】
別の実施形態において、前記疾患は、高血圧、再狭窄、動脈硬化症、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、急性腎不全及び慢性腎不全からなる群から好ましくは選択される、血管平滑筋障害である。
【０４６９】
好ましくは、前記疾患は、成長遅滞、頭蓋変形、歯科矯正学的欠陥、頸髄圧迫、脊柱管狭窄症、水頭症、慢性中耳炎に起因する難聴、心血管疾患、神経疾患及び肥満症からなる群から選択される、軟骨無形成症表現型である。
【０４７０】
最も好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症である。
【０４７１】
一実施形態において、本発明の治療方法を受ける患者は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者である。一実施形態において、このヒト患者は、成人である。好ましい実施形態において、ヒト患者は、小児患者である。
【０４７２】
本発明の別の態様は、CNPで治療することができる疾患を治療する薬剤の製造のための、本発明のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグを含む医薬組成物の使用である。
【０４７３】
好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指の異常、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【０４７４】
好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、及び変形性関節症からなる群から選択される。
【０４７５】
別の実施形態において、疾患は、眼科疾患、例えば、緑内障及び/又は眼圧亢進である。
【０４７６】
別の実施形態において、前記疾患は、がん、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性症候群、白血病、形質細胞白血病、リンパ腫、膠芽腫、前立腺がん、膀胱がん又は乳がんにおけるFGFR3の過剰活性化に関連している。
【０４７７】
別の実施形態において、前記疾患は、高血圧、再狭窄、動脈硬化症、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、急性腎不全及び慢性腎不全からなる群から好ましくは選択される、血管平滑筋障害である。
【０４７８】
好ましくは、前記疾患は、成長遅滞、頭蓋変形、歯科矯正学的欠陥、頸髄圧迫、脊柱管狭窄症、水頭症、慢性中耳炎に起因する難聴、心血管疾患、神経疾患及び肥満症からなる群から選択される、軟骨無形成症表現型である。
【０４７９】
最も好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症である。
【０４８０】
一実施形態において、本発明のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は本発明の少なくとも1つのCNPプロドラッグを含む医薬組成物で治療されることになる疾患は、哺乳動物患者において、好ましくはヒト患者において起こる。一実施形態において、このヒト患者は、成人である。好ましい実施形態において、ヒト患者は、小児患者である。
【０４８１】
本発明のさらなる態様は、CNPで治療することができる1つ以上の疾患の治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において、治療、管理、遅延又は予防する方法であって、それを必要とする前記患者に本発明のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は本発明のCNPプロドラッグを含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法である。一実施形態において、ヒト患者は、成人である。好ましい実施形態において、ヒト患者は、小児患者である。
【０４８２】
好ましくは、CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指の異常、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【０４８３】
別の実施形態において、CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、眼科疾患、例えば、緑内障及び/又は眼圧亢進である。
【０４８４】
別の実施形態において、CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、がん、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性症候群、白血病、形質細胞白血病、リンパ腫、膠芽腫、前立腺がん、膀胱がん又は乳がんにおけるFGFR3の過剰活性化に関連している。
【０４８５】
別の実施形態において、CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、高血圧、再狭窄、動脈硬化症、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、急性腎不全及び慢性腎不全からなる群から好ましくは選択される、血管平滑筋障害である。
【０４８６】
好ましくは、CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、成長遅滞、頭蓋変形、歯科矯正学的欠陥、頸髄圧迫、脊柱管狭窄症、水頭症、慢性中耳炎に起因する難聴、心血管疾患、神経疾患及び肥満症からなる群から選択される、軟骨無形成症表現型である。
【０４８７】
最も好ましくは、CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、軟骨無形成症である。
【０４８８】
本発明のさらなる態様は、本発明のCNPプロドラッグ、その医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を投与する方法であって、局所、経腸又は非経口投与によって、並びに関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、嚢下、クモ膜下、脊髄内、脳室内、胸骨内注射及び注入、脳組織又は脳液への本発明などの送達を可能にする埋め込み型デバイス(例えば、オンマヤリザーバー（Ommaya Reservoir）)による脳への直接送達、直接脳室内注射又は注入、脳又は脳関連領域への注射又は注入、脈絡膜下腔への注射、後眼窩注射及び点眼を含む、外用、注射又は注入方法によって、好ましくは、皮下注射によって、本発明のCNPプロドラッグ、その医薬的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【０４８９】
好ましい実施形態において、本発明は、皮下注射による軟骨無形成症の治療に使用するための、本発明のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物に関する。
【０４９０】
本発明の別の態様は、式(IVa)及び(IVb)の不可逆的コンジュゲートである:
【化１０１】
2018502868.tif 000105
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)。
【０４９１】
好ましい実施形態f-D、-L2-、-Z、x及びyは、上で説明した通りである。
【実施例】
【０４９２】
材料及び方法
CNP配列番号1は、Bachem AG、Bubendorf、Switzerland(CNP-22、ヒト、カタログ番号H-1296)から入手した。CNP-34配列番号40及びCNP-38配列番号24は、CASLO ApS、Kongens Lyngby、Denmarkから入手した。
【０４９３】
Boc保護N末端とLys26のivDde保護側鎖とを有するTCP樹脂上の側鎖保護CNP-38(Fmoc戦略で合成されたもの)は、CASLO ApS、Kongens Lyngby、Denmarkから入手した。
【０４９４】
Boc保護N末端とLys12、Lys16又はLys22のいずれかのivDde保護側鎖とを有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-34(Fmoc戦略で合成されたもの)は、Peptide Specialty Laboratories GmbH、Heidelberg、Germanyから入手した。遊離N末端を有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-38(Fmoc戦略で合成されたもの)は、Peptide Specialty Laboratories GmbH、Heidelberg、Germanyから入手した。
【０４９５】
メトキシPEGアミン5kDaは、Rapp Rapp Polymere GmbH、Tuebingen、Germanyから入手した。この研究で使用した他の全てのPEGは、NOF Europe N.V.、Grobbendonk、Belgiumから得た。
【０４９６】
FmocN-Me-Asp(OtBu)-OHは、Bachem AG、Bubendorf、Switzerlandから入手した。S-トリチル-6-メルカプトヘキサン酸は、Polypeptide、Strasbourg、Franceから購入した。HATUは、Merck Biosciences GmbH、Schwalbach/Ts、Germanyから入手した。
【０４９７】
2,4-ジメチルベンジルアルコールは、abcr GmbH、Karlsruhe、Germanyから入手した。
【０４９８】
Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OHは、Peptide International Inc.、Louisville、KY、USAから入手した。
【０４９９】
中性エンドペプチダーゼ(NEP)は、Enzo Life Sciences GmbH、Lorrach、Germanyから入手した。
【０５００】
他の全ての化学薬品及び試薬は、Sigma Aldrich GmbH、Taufkirchen、Germanyから購入した。
【０５０１】
ポリエチレンフリットを備えた注射器(MultiSynTech GmbH、Witten、Germany)を反応容器として、又はペプチド樹脂の洗浄工程に使用した。
【０５０２】
樹脂上の側鎖保護CNPからのivDde保護基の除去のための一般手順
樹脂を30分間、DMFに予備膨潤させ、溶媒を廃棄した。樹脂をDMF/ヒドラジン水和物4/1(v/v、2.5mL/g樹脂)と共に8×15分間インキュベートすることによって、ivDde基を除去した。工程ごとに、新しいDMF/ヒドラジン水和物溶液を使用した。最後に、樹脂をDMF(10×)、DCM(10×)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０５０３】
RP-HPLC精製:
分取RP-HPLCのために、Waters 600コントローラ及び2487 Dual Absorbance Detectorを使用し、以下のカラムを装着した:Waters XBridge(商標)BEH300 Prep C18 5μm、150×10mm、流量6mL/分、又はWaters XBridge(商標)BEH300 Prep C18 10μm、150×30mm、流量40mL/分。溶媒系A(0.1%TFA v/v又は0.01%濃HCl v/vを含有する水)及び溶媒系B(0.1%TFA v/v又は0.01%濃HCl v/vを含有するアセトニトリル)の線形勾配を使用した。
【０５０４】
別段の記述がない場合、生成物を含有するHPLC画分をプールし、凍結乾燥させた。
【０５０５】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィー精製は、Biotage KP-Silシリカカートリッジを使用し、溶離剤としてn-ヘプタン及び酢酸エチルを使用して、Biotage AB、SwedenからのIsolera Oneシステムで行った。生成物を254nmで検出した。
【０５０６】
分析方法
超高速LC(UPLC)-MS分析は、Thermo ScientificからのLTQ Orbitrap Discovery質量分析計に連結された、又はWaters Micromass ZQに連結された、Waters BEH300 C18カラム(2.1×50mm、粒径1.7μm、流量:0.25mL/分、溶媒A:0.04%TFA(v/v)を含有する水、溶媒B:0.05%TFA(v/v)を含有するアセトニトリル)を装着したWaters Acquityシステムで行った。
【０５０７】
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、別段の記述がない場合、0.45μmインレットフィルターを装備したSuperdex 200 5/150 GLカラム(Amersham Bioscience/GE Healthcare)を装着したAmersham Bioscience AEKTAbasicシステムを使用して行った。20mMリン酸ナトリウム、140mM NaCl、pH7.4を移動相として使用した。
【０５０８】
-L1-の-Dへの結合の可逆的性質のため、NEP安定性及び受容体親和性についての測定は、本発明のCNPプロドラッグの安定したアナログを使用して行った。すなわち、本発明のCNPプロドラッグの構造に類似した構造であって、-Zの-Dへの可逆的結合ではなく安定した結合を有する構造を使用して測定を行った。
【０５０９】
これが必要であったのは、本発明のCNPプロドラッグが実験の過程でCNPを放出することになり、前記放出CNPが結果に影響を与えることになるからであった。
【０５１０】
血漿中全CNP-38濃度の定量
血漿中全CNP-38濃度は、トリプシン消化後、N末端シグネチャーペプチド(配列:LQEHPNAR)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:IGSMSGLGC)の定量によって決定した。
【０５１１】
LC-MS分析は、Agilent 6550 iFunnel Q-TOF質量分析計に結合されたAgilent 1290 UPLCを使用することにより、ESIプローブによって行った。プレフィルターを装備したWaters Acquity BEH300 C18分析用カラム(50×2.1mm内径、粒径1.7μm)を用いて流速0.25mL/分(T=25℃)でクロマトグラフィーを行った。0.2%ギ酸(v/v)を含有する水(UPLCグレード)を移動相Aとして使用し、0.2%ギ酸(v/v)を含有するアセトニトリル(UPLCグレード)を移動相Bとして使用した。勾配系は、3.0分間0.1%Bの初期パラメータでの短い均一濃度ステップ、続いて17分間の0.1%Bから16%Bへの直線的増加を含んだ。質量分析をシングルイオンモニタリング(SIM)モードで行って、イオンm/z 482.75 [M+2H]2+(N末端)及びm/z 824.36 [M+H]1+(C末端)をモニターした。内部標準として、変性CNP-38ペプチドを使用した。
【０５１２】
ブランク血漿中のCNP-38コンジュゲートの較正標準は、以下のように調製した:解凍したLi-ヘパリンカニクイザル血漿を先ず均質化し、その後、5分間遠心分離した。CNP-38コンジュゲート製剤をDMSOで希釈して10μg/mL(コンジュゲートCNP-38当量)の作業溶液にし、9.3ng/100μL(コンジュゲートCNP-38当量)〜139.5ng/100μL(コンジュゲートCNP-38当量)の間の濃度でブランク血漿にスパイクした。これらの溶液を較正曲線の生成に使用した。較正曲線には両方のシグネチャーペプチド(N及びC末端)について1/x2の重みを付けた。精度管理のために、116.2ng/100μL(高QC、コンジュゲートCNP-38当量)、69.75ng/100μL(中QC、コンジュゲートCNP-38当量)及び23.25ng/100μL(低QC、コンジュゲートCNP-38当量)の含有量を有する3つの精度管理試料に応じて調製した。
【０５１３】
試料調製のために、300μLの予冷(0℃)メタノールを100μLの血漿試料に添加することによってタンパク質沈殿を行った。200μLの上清を新しいウェルプレートに移し、(35℃の穏やかな窒素流下で)蒸発乾固させた。100μLの再構成溶媒(Thermo消化緩衝液、注文番号60109-101、Thermo Fisher Scientific GmbH、Dreieich、Germany)を使用して残留物を溶解した。20μgのトリプシン(注文番号V5111、Promega GmbH、Mannheim、Germany)を20μLの10mM酢酸に溶解した。2μLのそのトリプシン溶液を各キャビティーに添加した。
【０５１４】
37℃(水浴)で4時間のインキュベーション後、5μLの0.5M TCEP溶液を各キャビティーに添加し、5分間、96℃で再びインキュベートした。試料が室温に冷めた後、3μLのアセトニトリルを添加した。その溶離液をバイアルに移した。10μLをUPLC-MSシステムに注入した。
【０５１５】
[実施例1]
リンカー試薬1fの合成
リンカー試薬1fは、以下のスキームに従って合成した:
【０５１６】
【化１０２】
2018502868.tif 000106
【０５１７】
MeOH(20mL)中のN-メチル-N-Boc-エチレンジアミン(2g、11.48mmol)及びNaCNBH3(819mg、12.63mmol)の溶液に2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(2.08g、10.61mmol)を少しずつ添加した。その混合物を室温で90分間撹拌し、3M HCl(4mL)で酸性化し、さらに15分撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(200mL)に添加し、CH2Cl2で5回抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られたN-メチル-N-Boc-N'-Tmob-エチレンジアミン1aを高真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の反応工程で使用した。
収量:3.76g(11.48mmol、純度89%、1a:二重Tmob保護生成物=8:1)
MS:m/z 355.22=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=354.21)。
【０５１８】
CH2Cl2(24mL)中の1a(2g、5.65mmol)の溶液に、COMU(4.84g、11.3mmol)、N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(2.08g、4.52mmol)及び2,4,6-コリジン(2.65mL、20.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、CH2Cl2(250mL)で希釈し、0.1M H2SO4(100mL)で3回、及び飽和食塩水(100mL)で3回洗浄した。水性相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、残留物を24mLの体積に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して1bを精製した。
収量:5.31g(148%、6.66mmol)
MS:m/z 796.38=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=795.37)。
【０５１９】
THF(60mL)中の1b(5.31g、N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OHに関して最大4.52mmol)の溶液に、DBU(1.8mL、3% v/v)を添加した。その溶液を室温で12分間撹拌し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、0.1M H2SO4(150mL)で3回、及び飽和食塩水(150mL)で3回洗浄した。水性相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発によって1cを単離し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
MS:m/z 574.31=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=573.30)。
【０５２０】
1c(5.31g、4.52mmol、粗製)をアセトニトリル(26mL)に溶解し、COMU(3.87g、9.04mmol)、6-トリチルメルカプトヘキサン酸(2.12g、5.42mmol)及び2,4,6-コリジン(2.35mL、18.08mmol)を添加した。その反応混合物を室温で4時間撹拌し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、0.1M H2SO4(100mL)で3回、及び飽和食塩水(100mL)で3回洗浄した。水性相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒の蒸発によって1dを単離した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して生成物1dを精製した。
収量:2.63g(62%、純度94%)
MS:m/z 856.41=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=855.41)。
【０５２１】
i-PrOH(33mL)及びH2O(11mL)中の1d(2.63g、2.78mmol)の溶液にLiOH(267mg、11.12mmol)を添加し、その反応混合物を70分間、室温で撹拌した。混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、0.1M H2SO4(50mL)で3回、及び飽和食塩水(50mL)で3回洗浄した。水性相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒の蒸発によって1eを単離した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して1eを精製した。
収量:2.1g(88%)
MS:m/z 878.4=[M+Na]+、(計算モノアイソトピック質量=837.40)。
【０５２２】
無水DCM(4mL)中の1e(170mg、0.198mmol)の溶液に、DCC(123mg、0.59mmol)及び触媒量のDMAPを添加した。5分後、N-ヒドロキシ-スクシンイミド(114mg、0.99mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、残留物を90%アセトニトリル+0.1%TFA(3.4mL)に溶かした。その粗製混合物をRP-HPLCによって精製した。生成物画分を0.5M pH7.4リン酸緩衝液で中和し、濃縮した。残留水性相をDCMで抽出し、溶媒の蒸発によって1fを単離した。
収量:154mg(81%)
MS:m/z 953.4=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=952.43)。
【０５２３】
[実施例2]
NεK4/εK10-CNPモノリンカーチオール2、NεK4-CNPモノリンカーチオール2c及びNεK10-CNPモノリンカーチオール2dの合成
【０５２４】
【化１０３】
2018502868.tif 000107
0.6mL DMSOにCNP-22(5.2μmol)を溶解することによって、NεK4/εK10-CNPモノリンカーチオール(リンカーがLys4又はLys10の側鎖アミノ基にコンジュゲートした位置異性体の混合物)2を調製する。テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水和物でpH8.5に調整した0.15mLの0.375Mホウ酸緩衝液と、60μL DIPEAと、0.34mLのDMSO中の1f(6.1mg、7.1μmol)とを添加し、その混合物を30分間、室温で撹拌する。反応混合物を2mL  アセトニトリル/水  1/1(v/v)及び200μL AcOHで希釈し、RP-HPLCによって反応混合物から保護NεK4/εK10-CNPモノリンカーコンジュゲートを単離する。
【０５２５】
NεK4-CNPモノリンカーチオール2a及びNεK10-CNPモノリンカーチオール2bの単離のために、最適化されたRP-HPLC勾配を使用することができる。
【０５２６】
1時間、室温で、0.6mLの90/10/2/2(v/v/v/v)HFIP/TFA/TES/水での凍結生成物画分の処理によって、保護基の除去を達成する。脱保護されたNεK4/εK10-CNPモノリンカーチオール2をRP-HPLCによって精製する。生成物の素性及び純度をESI-LCMSによって判定する。
【０５２７】
脱保護されたNεK4-CNPモノリンカーチオール2c及びNεK10-CNPモノリンカーチオール2dをそれぞれ2a及び2bから同様に得ることができる。
【０５２８】
[実施例3]
NαG1-CNPモノリンカーチオール3の合成
【０５２９】
【化１０４】
2018502868.tif 000108
0.6mL DMSOにCNP-22(5.2μmol)を溶解することによって、NαG1-CNPモノリンカーチオール3を調製する。0.25mL 0.5Mリン酸緩衝液pH7.4と、0.34mLのDMSO中の1f(6.1mg、7.1μmol)とを添加し、その混合物を数時間、室温で撹拌する。その反応混合物を2mL  アセトニトリル/水  1/1(v/v)及び200μL AcOHで希釈し、RP-HPLCによって反応混合物から保護NαG1-CNPモノリンカーチオールを単離する。
【０５３０】
1時間、室温で、0.6mLの90/10/2/2(v/v/v/v)HFIP/TFA/TES/水での凍結生成物画分の処理によって、保護基の除去を達成する。脱保護されたNαG1-CNPモノリンカーチオール3をRP-HPLCによって精製する。生成物の素性及び純度をESI-LCMSによって判定する。
【０５３１】
[実施例4]
CNPモノリンカーチオール2c、2d及び3のPEG化
【０５３２】
【化１０５】
2018502868.tif 000109
1μmol CNPモノリンカーチオール2cを、0.5mLアセトニトリル/0.2Mコハク酸緩衝液pH3.8 1/1(v/v)に溶解し、1.2μmolの直鎖状40kDa PEG-マレイミドを添加し、その混合物を室温で撹拌する。20μL AcOHの添加によって反応を停止させ、分取RP-HPLCによってCNPコンジュゲート4を精製する。
CNPコンジュゲート5及び6を1μmol CNPモノリンカーチオール2d及び3から同様に調製する。
【０５３３】
酸性条件下での完全加水分解後、定量的アミノ酸分析によってCNP含有量を判定する。
【０５３４】
[実施例5]
in vitroでの放出動態
CNPコンジュゲート4、5及び6を60mMリン酸ナトリウム、3mM EDTA、0.01% Tween-20、pH7.4におよそ2mg/mLの濃度で溶解し、滅菌濾過する。混合物を37℃でインキュベートする。その時点で、アリコートを抜き取り、RP-HPLC及びESI-MSによって分析する。遊離CNPに対応するUVシグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットする。
【０５３５】
曲線フィッティングソフトウェアを利用して、対応する放出半減期を推定する。
【０５３６】
[実施例6]
ラットにおける薬物動態及びcGMP産生
等モル用量のCNP-22、CNPコンジュゲート4、5又は6を正常ラットに静脈内及び皮下注射した。文献(米国特許第8,377,884号B2)に記載されているように、経時的に血漿CNP及びcGMPレベルを判定する。
【０５３７】
[実施例7]
Dmb保護6-メルカプトヘキサン酸7の合成
化合物7を以下のスキームに従って合成した:
【０５３８】
【化１０６】
2018502868.tif 000110
【０５３９】
トリフルオロ酢酸(20mL)中の6-メルカプトヘキサン酸(7.10g、47.90mmol)の溶液に、2,4-ジメチルベンジルアルコール(13.5g、95.80mmol)を添加した。その混合物を室温で60分間撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残留物を95.8mL LiOH(3M)とTHF(81mL)の混合物に溶解し、室温で60分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水性残留物をEtoAc(200mL)で3回抽出した。併せた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。RP-HPLCによって7を精製した。
収量:2.27g(8.52mmol、18%)
MS:m/z 267.01=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=266.13)。
【０５４０】
[実施例8]
リンカー試薬8cの合成
リンカー試薬8cを以下のスキームに従って合成した:
【０５４１】
【化１０７】
2018502868.tif 000111
【０５４２】
イソプロパノール(401mL)中の1c(21.6g、27.18mmol)の溶液に、水(130mL)及びLiOH(3.90g、163.06mmol)を添加した。その反応混合物を3時間、室温で撹拌し、その後、トルエン(300mL)で希釈し、0.1M HCl(200mL)で3回洗浄した。併せた水性相をトルエン(100mL)で3回洗浄した。水性相を4M NaOH(4mL)でpH8.5に塩基性化し、CH2Cl2(200mL)で8回抽出した。併せたCH2Cl2相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発によって8bを単離し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
収量:11.89g(24.59mmol、90%)
MS:m/z 484.16=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=483.26)。
【０５４３】
THF(10mL)中の7(293mg、1.10mmol)及びPyBOP(572mg、1.10mmol)の溶液にN2雰囲気下でDIEA(0.52mL、3.00mmol)を添加した。その反応混合物を60分間、室温で撹拌した。THF(2mL)中の8b(484mg、1.00mmol)の溶液を添加し、反応物をさらに60分間撹拌した。2Mクエン酸溶液(10mL)で反応を停止させ、THFを真空下で除去した。その後、得られた水性相をEtOAc(15mL)で2回抽出し、併せた有機層を水(10mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、RP HPLCによって8cを精製した。
収量:330mg(0.451mmol、45%)
MS:m/z 732.34=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=731.38)。
【０５４４】
[実施例9]
リンカー試薬9の合成
リンカー試薬9を以下のスキームに従って合成した:
【０５４５】
【化１０８】
2018502868.tif 000112
【０５４６】
ジオキサン(20mL)中の8b(2.00g、4.14mmol)及びFmoc-Cl(1.07g、4.14mmol)の溶液に1M Na2CO3溶液(20mL)を添加した。その反応混合物を40分間、室温で撹拌した。水(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)を添加し、水性相をジエチルエーテル(100mL)で2回抽出した。水性相をpH1になるまで濃HClで酸性化し、再びジエチルエーテルで3回抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。9をさらに精製することなく次の工程で使用した。
収量:2.63g(3.73mmol、90%)
MS:m/z 728.32=[M+Na]+、(計算モノアイソトピック質量=705.33)。
【０５４７】
[実施例10]
可逆的Lys26 CNP-38 PEG2x20kDaコンジュゲート10fの合成
コンジュゲート10fを以下のスキームに従って合成した:
【０５４８】
【化１０９】
2018502868.tif 000113
2018502868.tif 000114
【０５４９】
Boc保護N末端とLys26のivDde保護側鎖とを有するTCP樹脂上の側鎖保護CNP-38 2.00g(0.21mmol)のivDdeを、「材料及び方法」で与えた手順に従って脱保護して、10aを得た。DMF(5mL)中のリンカー試薬8c(336mg、0.46mmol)、PyBOP(239mg、0.46mmol)及びDIEA(182μL、1.04mmol)の溶液を10分間、室温でインキュベートし、その後、樹脂10aに添加した。その懸濁液を2時間、室温で震盪した。樹脂をDMF(10mL)で10回及びDCM(10mL)で10回洗浄し、真空下で15分間乾燥させた。15mLの予冷(-18℃)切断カクテル68.5/10/10/5/3.5/1(v/w/v/v/v/v)TFA/DTT/チオアニソール/フェノール/水/TIPSでの樹脂の処理によって、樹脂からのペプチドの切断及び保護基の除去を達成した。その混合物を放置して室温に温め、60分間撹拌した。粗製10Cを予冷ジエチルエーテル(-18℃)に沈殿させた。沈殿物をACN/水に溶解し、RP-HPLCによって精製した。併せたHPLC画分を次の工程で直接使用した。
MS:m/z 1124.60=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1124.59)。
【０５５０】
併せた10cのHPLC画分(250mL)に、40mLの0.5Mクエン酸緩衝液(pH=5.00)と、1/1(v/v)アセトニトリル/水中の2,2'-ジチオビス(ピリジン-N-オキシド)溶液である7mLの0.01M溶液とを添加した。室温で5分間のインキュベーション後、反応は完了した。その混合物を、0.1%TFA(v/v)を含有する500mLの水で希釈し、AcOH(20mL)でおよそ2pHに酸性化した。RP-HPLCによって10dを精製した。
収量:101mg(17.3μmol、9%)CNP-38-リンカー-Dmb＊10TFA
MS:m/z 1124.10=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1124.09)。
【０５５１】
30mLの予冷(-18℃)切断カクテル100/5/3/2/1(v/v/w/v/v)TFA/MSA/DTT/水/チオアニソールを10d(101mg、17.3μmol)に添加し、3時間、0℃で撹拌することによって、Dmb保護基の切断を達成した。粗製10eを予冷(-18℃)ジエチルエーテルに沈殿させた。0.1%TFA(v/v)を含有する水にその沈殿物を溶解し、10分間インキュベートして一切のTFAエステルを加水分解した。RP-HPLCによって10eを精製した。
収量:46mg(8.34μmol、48%)CNP-38-リンカー-チオール＊10TFA
MS:m/z 1094.58=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1094.57)。
【０５５２】
0.1%TFA(v/v)を含有する水1.15mL中の10e(46mg、8.43μmol)の溶液に、0.1%TFA(v/v)を含有する水4.35mL中のPEG 2x20kDaマレイミド(Sunbright GL2-400MA、870mg、21.75μmol)の溶液を添加し、続いて0.5M乳酸緩衝液(1.07mL、pH=4.20)を添加した。その混合物を室温で4時間撹拌した。RP-HPLCによってコンジュゲート10fを精製した。
収量:233mg(5.21μmol、62%)コンジュゲート10f＊10HCl
【０５５３】
[実施例11]
可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート11iの合成
コンジュゲート11iを以下のスキームに従って合成した:
【０５５４】
【化１１０】
2018502868.tif 000115
2018502868.tif 000116
【０５５５】
DMF(9mL)中の9(353mg、0.50mmol)及びPyBOP(260mg、0.50mmol)の溶液にDIEA(105μL、0.60mmol)を添加した。この混合物をLys26側鎖保護CNP-38樹脂10a(2.00g、0.21mmol)上に排出し、その懸濁液を2時間、室温で震盪して、樹脂11aを得た。その樹脂をDMF(7mL)で10回洗浄した。DMF(47mL)中のHOBt(0.68g、5.03mmol)及びピペラジン(3.00g、34.83mmol)の溶液を用いて11a中のFmoc保護基の切断を行った。そのために、樹脂を10mLのその切断混合物と共に5回、各回15分間、室温でインキュベートした。その後、樹脂をDMF(7mL)で7回洗浄した。
【０５５６】
DMF(9mL)中のFmoc-Lys(Fmoc)-OH(449mg、0.76mmol)、COMU(325mg、0.76mmol)及びDIEA(165μL、0.95mmol)の溶液を調製し、樹脂上に排出した。その混合物を2時間、室温で震盪した。調製したてのカップリング混合物を用いてこの手順を2回、各々1時間繰り返した。樹脂をDMF(7mL)で10回洗浄し、残存遊離アミノ基を8mL 1/1/2(v/v/v)Ac2O/ピリジン/DMFでキャップした。
【０５５７】
DMF(47mL)中のHOBt(0.68g、5.03mmol)、ピペラジン(3.00g、34.83mmol)の溶液を用いて11c中のFmoc保護基の切断を行った。そのために、樹脂を10mLのその切断混合物と共に5回、各回15分間、室温でインキュベートした。樹脂をDMF(7mL)で7回洗浄した。
【０５５８】
DMF(9mL)中の7(266mg、1.00mmol)及びPyBOP(520mg、1.00mmol)の溶液にDIEA(209μL、1.20mmol)を添加した。この混合物を樹脂上に排出し、2時間、室温で震盪した。樹脂をDMF(7mL)で7回洗浄して、樹脂11eを得た。15mLの予冷(-18℃)切断カクテル68.5/10/10/5/3.5/1(v/w/v/v/v/v)TFA/DTT/チオアニソール/フェノール/水/TIPSでの樹脂の処理によって、樹脂からのペプチドの切断及び保護基の除去を達成した。その混合物を放置して室温に温め、3時間撹拌した。粗製11fを予冷(-18℃)ジエチルエーテルに沈殿させ、RP-HPLCによって精製した。併せたHPLC画分を次の工程で直接使用した。
MS:m/z 1218.66=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1218.65)。
【０５５９】
併せた11fのHPLC生成物画分(1L)に、160mLの0.5Mクエン酸緩衝液(pH=5.00)と、9/1(v/v)アセトニトリル/水中の50mM 2,2'-ジチオビス(ピリジン-N-オキシド)溶液(100mL)とを添加した。その混合物を4時間、室温で撹拌し、その後、0.1%TFA(v/v)を含有する水1Lで希釈した。RP-HPLCによって11gを精製した。
収量:64.3mg(10.7μmol、6%)CNP-38-リンカー-DMB＊10TFA
MS:m/z 1218.15=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1218.14)。
【０５６０】
45mLの予冷(-18℃)切断カクテル100/5/3/2/1(v/v/w/v/v)TFA/MSA/DTT/水/チオアニソールを11g(61.8mg、10.3μmol)に添加し、4時間、0℃で撹拌することによって、Dmb保護基の切断を達成した。粗製11hを予冷(-18℃)エーテルに沈殿させた。0.1%TFA(v/v)を含有する1/1(v/v)アセトニトリル/水の溶液に、その沈殿物を溶解し、4時間、室温でインキュベートして、一切のTFAエステルを加水分解した。RP-HPLCによって11hを精製した。
収量:38.4mg(6.65μmol、65%)CNP-38-リンカー-チオール＊10TFA
MS:m/z 1159.11=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1159.10)。
【０５６１】
0.1%TFA(v/v)を含有する水1mL中の11h(34.6mg、5.99μmol)の溶液に、0.1%TFA(v/v)を含有する水6.1mL中のPEG 2x10kDaマレイミド(Sunbright GL2-200MA、1.12g、56.03μmol)の溶液を添加し、続いて0.5M乳酸緩衝液(1.46mL、pH=4.00)を添加した。その混合物を4時間撹拌した。RP-HPLCによってコンジュゲート11iを精製した。
収量:227mg(4.96μmol、83%)コンジュゲート11i＊10HCl
【０５６２】
[実施例12]
永続的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート12gの合成
コンジュゲート12gを以下のスキームに従って合成した:
【０５６３】
【化１１１】
2018502868.tif 000117
2018502868.tif 000118
2018502868.tif 000119
【０５６４】
DMF(4.6mL)中のFmoc-Lys(Fmoc)-OH(365mg、0.62mmol)及びPyBOP(322mg、0.62mmol)の溶液に、DIEA(0.11mL、0.62mmol)を添加した。その混合物を樹脂10a(2.0g、0.21mmol)上に排出した。その懸濁液を2時間、室温で震盪した。樹脂をDMF(7mL)で10回洗浄した。DMF(94mL)中のHOBt(1.35g、9.99mmol)、ピペラジン(6.00g、69.66mmol)の溶液を用いて12a中のFmoc保護基の切断を行った。そのために、樹脂をその切断混合物と共に5回、各回室温で15分間インキュベートして、樹脂12bを得た。その後、樹脂をDMF(7mL)で7回洗浄した。
【０５６５】
DMF(6.5mL)中の7(283mg、1.06mmol)及びPyBOP(552mg、1.06mmol)の溶液にDIEA(185μL、1.06mmol)を添加し、樹脂12b(2.07g、0.10mmol/g、0.21mmol)上に排出した。その混合物を2時間、室温で震盪した。その後、樹脂を10回、各々DMF(7mL)及びCH2Cl2(7mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０５６６】
15mLの予冷(-18℃)切断カクテル68.5/10/10/5/3.5/1(v/w/v/v/v/v)TFA/DTT/チオアニソール/フェノール/水/TIPSでの樹脂の処理によって、樹脂からのペプチドの切断及び保護基の除去を達成した。その混合物を放置して室温に温め、2.5時間撹拌した。粗製12dを予冷ジエチルエーテル(-18℃)に沈殿させ、RP-HPLCによって精製した。併せたHPLC画分を次の工程で直接使用した。
MS:m/z 1172.37=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1172.37)。
【０５６７】
併せた12dのHPLC生成物画分(390mL)に、58.5mLの0.5Mクエン酸緩衝液(pH=5.00)と、1/1(v/v)アセトニトリル/水中の10mM 2,2'-ジチオビス(ピリジン-N-オキシド)溶液(8.9mL)とを添加した。その混合物を10分間、室温で撹拌し、その後、0.1%TFA(v/v)を含有する水400mLで希釈した。RP-HPLCによって12eを精製した。
収量:100mg(17.5μmol、6工程を終えて8%)CNP-38-リンカー-Dmb＊9TFA
MS:m/z 1171.87=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1171.86)。
【０５６８】
65mLの予冷(-18℃)切断カクテル100/5/3/2/1(v/v/w/v/v)TFA/MSA/DTT/水/チオアニソールを12e(100mg、17.5μmol)に添加し、3.5時間、0℃で撹拌することによって、Dmb保護基の切断を達成した。粗製12fを予冷(-18℃)ジエチルエーテルに沈殿させた。0.1%TFA(v/v)を含有する水にその沈殿物を溶解し、2時間、室温でインキュベートして一切のTFAエステルを加水分解した。RP-HPLCによって12fを精製した。
収量:43.4mg(7.92μmol、45%)CNP-38-リンカー-チオール＊9TFA
MS:m/z 1112.83=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1112.82)。
【０５６９】
0.1%TFA(v/v)を含有する水1mL中の12f(39.6mg、7.22μmol)の溶液に、0.1%TFA(v/v)を含有する水6.16mL中のPEG 2x10kDaマレイミド(Sunbright GL2-200MA、1.12g、59.94μmol)の溶液を添加し、続いて0.5M乳酸緩衝液(1.41mL、pH=4.20)を添加した。その混合物を4時間撹拌した。RP-HPLCによってコンジュゲート12gを精製した。
収量:204mg(4.48μmol、57%)コンジュゲート12g＊9HCl
【０５７０】
[実施例13]
PEG 5kDaチオール13cの合成
PEG 5kDaチオール13cを以下のスキームに従って合成した:
【０５７１】
【化１１２】
2018502868.tif 000120
【０５７２】
DCM(1.00mL)中の13b(58.6mg、0.15mmol)、HOBt(22.9mg、0.15mmol)及びEDC塩酸塩(28.8mg、0.15mmol)の溶液に、2,4,6-コリジン(121mg、1.00mmol)を添加した。その後、DCM(4.00mL)中のメトキシPEGアミン5kDa 13a(500mg、0.10mmol)を添加し、その混合物を16時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をACN/水に溶解し、RP-HPLCによって精製した。溶媒の量を真空下で低減させ、水性残留物をDCM(1×100mL、2×50mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で20mLに低減させた。TEA(1.6mL)及びTES(3.5mL)を添加し、その混合物を室温で4.5時間撹拌した。13cをジエチルエーテルに沈殿させ、一晩、-20℃で保管し、濾過して真空下で乾燥させた。
収量:372mg(72μmol、72%)
【０５７３】
[実施例14]
永続的N末端CNP-34 PEG 5kDaコンジュゲート14eの合成
コンジュゲート14eを以下のスキームに従って合成した:
【０５７４】
【化１１３】
2018502868.tif 000121
2018502868.tif 000122
【０５７５】
遊離N末端を有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-34 14a(0.78g、70μmol)を30分間、DMFに予備膨潤させた。DMF(6mL)中のマレイミドヘキサン酸(85.3mg、0.40mmol)、DIC(50.9mg、0.40mmol)及びオキシマ(57.4mL、0.40mmol)の溶液を樹脂上に排出し、その混合物を30分間、室温で震盪した。その後、調製したてのカップリング溶液を用いて、このカップリングをもう一度繰り返した。樹脂を10回、各々DMF及びCH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させて14bを得た。
【０５７６】
1.5時間、室温で、6mLの切断カクテル100/3/2/1(v/v/v/v)TFA/TES/水/チオアニソールでの樹脂の処理によって、樹脂からのペプチドの切断及び保護基の除去を達成した。その粗製ペプチドを予冷(-18℃)ジエチルエーテルに沈殿させた。
MS:m/z 937.77=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=937.74)。
【０５７７】
沈殿物を15mLのTFAに溶解した。TFA 5mL中のジフェニルスルホキシド(68.06mg、0.34mmol)及びアニソール(0.18mL、1.68mmol)の溶液を添加した。トリクロロメチルシラン(0.47mL、4.17mmol)を添加し、その混合物を15分間、室温で撹拌した。フッ化アンモニウム(0.38g、10.3mmol)を添加し、その溶液をさらに2分間撹拌した。その粗製材料を予冷(-18℃)ジエチルエーテルに沈殿させ、RP-HPLCによって精製して14dを得た。
収量:8.30mg(1.78μmol、純度82%、3工程を終えて1.4%)CNP-34-Malhx*8TFA
MS:m/z 937.26=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=937.23)。
【０５７８】
0.1%TFA(v/v)を含有する1/1(v/v)アセトニトリル/水200μL中の14d(7.34mg,1.57μmol)の溶液に、0.1%TFA(v/v)を含有する水200μL中の13c(20mg、3.90μmol)の溶液を添加し、続いて200μLの0.5M乳酸緩衝液(pH=5.00)を添加した。その混合物を室温で30分間インキュベートした。RP-HPLCによってコンジュゲート14eを精製した。
収量:9.92mg(1.01μmol、57%)コンジュゲート14e*8TFA
【０５７９】
[実施例15]
永続的N末端CNP-38 PEG 5kDaコンジュゲート15eの合成
コンジュゲート15eを以下のスキームに従って合成した:
【０５８０】
【化１１４】
2018502868.tif 000123
【０５８１】
遊離N末端を有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-38 15a(1.34g、0.12mmol)を出発原料として使用したことを除いて、14dについて説明した通りに化合物15dを合成した。
収量:15.6mg(2.94μmol、6.6%)CNP-38-Malhx*9TFA
MS:m/z 1064.05=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1064.04)。
【０５８２】
15d(8.34g、1.58mmol)を出発原料として使用したことを除いて、14eについて説明した通りにコンジュゲート15eを合成した。
収量:9.47mg(0.91μmol、31%)コンジュゲート15e*9TFA
【０５８３】
[実施例16]
永続的Lys12 CNP-34 PEG 5kDaコンジュゲート16eの合成
コンジュゲート16eを以下のスキームに従って合成した:
【０５８４】
【化１１５】
2018502868.tif 000124
【０５８５】
Boc保護N末端とLys12のivDde保護側鎖とを有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-34  1.00g(0.10mmol)のivDdeを、「材料及び方法」で与えた手順に従って脱保護して、16aを得た。
【０５８６】
樹脂16a(1.00g、0.10mmol)を出発原料として使用したことを除いて、14dについて説明した通りに化合物16dを合成した。
収量:17.0mg(3.65μmol、3.7%)CNP-34-Lys12-Malhx*8TFA
MS:m/z 937.25=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=937.23)。
【０５８７】
16d(17mg、3.65μmol)を出発原料として使用したことを除いて、14eについて説明した通りにコンジュゲート16eを合成した。
収量:12.2mg(1.25μmol、34%)コンジュゲート16e*8TFA
【０５８８】
[実施例17]
永続的Lys16 CNP-34 PEG 5kDaコンジュゲート17eの合成
コンジュゲート17eを以下のスキームに従って合成した:
【０５８９】
【化１１６】
2018502868.tif 000125
【０５９０】
Boc保護N末端とLys16のivDde保護側鎖とを有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-34  0.78g(0.07mmol)のivDdeを、「材料及び方法」で与えた手順に従って脱保護して、17aを得た。
【０５９１】
樹脂17a(0.78g、0.13mmol)を出発原料として使用したことを除いて、14dについて説明した通りに化合物17dを合成した。
収量:5.39mg(1.16μmol、1.7%)CNP-34-Lys16-Malhx*8TFA
MS:m/z 937.26=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=937.23)。
【０５９２】
17d(5.39mg、1.16μmol)を出発原料として使用したことを除いて、14eについて説明した通りにコンジュゲート17eを合成した。
収量:10.7mg(1.09μmol、94%)コンジュゲート17e*8TFA
【０５９３】
[実施例18]
永続的Lys22 CNP-34 PEG 5kDaコンジュゲート18eの合成
コンジュゲート18eを以下のスキームに従って合成した:
【０５９４】
【化１１７】
2018502868.tif 000126
【０５９５】
Boc保護N末端とLys12のivDde保護側鎖とを有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-34  1.07g(0.11mmol)のivDdeを、「材料及び方法」で与えた手順に従って脱保護して、18aを得た。
【０５９６】
樹脂18a(1.07g、0.11mmol)を出発原料として使用したことを除いて、14dについて説明した通りに化合物18dを合成した。
収量:5.20mg(1.12μmol、1.0%)CNP-34-Lys22-Malhx*8TFA
MS:m/z 937.26=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=937.23)。
【０５９７】
18d(5.2mg、1.12μmol)を出発原料として使用したことを除いて、14eについて説明した通りにコンジュゲート18eを合成した。
収量:4.20mg(0.43μmol、38%)コンジュゲート18e*8TFA
【０５９８】
[実施例19]
永続的Lys26 CNP-38 PEG 5kDaコンジュゲート19eの合成
コンジュゲート19eを以下のスキームに従って合成した:
【０５９９】
【化１１８】
2018502868.tif 000127
【０６００】
Boc保護N末端とLys26のivDde保護側鎖とを有するTCP Tentagel樹脂上の側鎖保護CNP-38(0.865g、0.10mmol)のivDdeを、「材料及び方法」で与えた手順に従って脱保護して、19aを得た。
【０６０１】
樹脂19a(0.865g、0.10mmol)を出発原料として使用したことを除いて、14dについて説明した通りに化合物19dを合成した。
収量:10.3mg(1.95μmol、2.0%)CNP-38-Malhx*9TFA
MS:m/z 1064.05=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1064.04)。
【０６０２】
19d(4.70mg、1.10μmol)を出発原料として使用したことを除いて、14eについて説明した通りにコンジュゲート19eを合成した。
収量:3.20mg(0.31μmol、28%)コンジュゲート19e*9TFA
【０６０３】
[実施例20]
in vitroでの放出動態
3mM EDTAと10mMメチオニンとを含有するPBS緩衝液、pH7.4にCNPコンジュゲート10f及び11iをおよそ1mgコンジュゲート/mLの濃度で溶解した。その溶液を滅菌濾過し、37℃でインキュベートした。その時点で、アリコートを抜き取り、RP-HPLC及びESI-MSによって分析した。遊離CNPに対応するUVシグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットした。
【０６０４】
曲線フィッティングソフトウェアを利用して、対応する放出半減期を推定した。
【０６０５】
結果:
コンジュゲート10fについて、8.5日(±1日)の半減期時間を得た。
【０６０６】
コンジュゲート11iについて、9.5日(±1.5日)の半減期を得た。
【０６０７】
[実施例21]
in vitroでの中性エンドペプチダーゼによるCNPバリアントの消化
中性エンドペプチダーゼ(NEP)の存在下で異なるPEG化部位及びPEG分子量を使用して、異なるペプチド鎖長及びPEG化を含む、様々なCNPバリアントのin vitro安定性を判定するために、NEP消化アッセイを確立した。このアッセイは、t0時点に対する(内部標準PEPで正規化した)非消化CNPバリアントの減少を経時的にモニターするものであった。
【０６０８】
詳細には、組換えヒトNEP(最終濃度2.5μg/mL)及び標準ペンタフルオロフェノール(PFP、最終濃度40μg/mL)を消化緩衝液(50mM Tris-HCl、pH7.4、10mM NaCl)中のCNPバリアント(100μg CNP当量/mL)に添加した。その溶液を37℃及び500rpmで4日までの間、インキュベートした。異なる時点で試料を採取した。TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン、最終濃度25mM)の添加及びその混合物の95℃、500rpmでの5分間のインキュベーションによる還元と熱変性の併用によって、反応を停止させた。HPLC-MSを使用して、得られた反応生成物を特定した。CNP及びPFPのHPLC-UVピーク面積の比の経時的変化によって各CNPバリアントの半減期を計算した。プロテアーゼ活性のばらつきを補うために、バッチ測定ごとにCNP-38又はCNP-34消化を基準として行った。
【０６０９】
表1は、様々なPEG分子が異なる側鎖に結合している異なる長さの様々なCNPバリアントの、in vitro NEP切断アッセイに基づく、半減期を一覧表にしたものである。
【０６１０】
【表１】
2018502868.tif 000128
【０６１１】
NEPに対する抵抗性の順位序列は以下の通りである:より長いCNPバリアント(CNP-38)は、より短いCNPバリアント(CNP-34)より安定しており、そしてまたこのCNP-34は、より短いCNP-22より安定している。PEG結合部位の順序は、以下の通りである:N末端>隣の環>環。したがって、N末端PEG結合は、試験したコンジュゲートについてのNEPでのタンパク質消化に対して最も高い安定性を付与する。Lys26でのCNP-38 PEG化の安定性は、PEGサイズの増加に伴って増加されうる。
【０６１２】
[実施例22]
CNPバリアントでのNIH-3T3細胞における機能的cGMP刺激
NIH-3T3細胞(マウス胎仔由来線維芽細胞細胞株)を用いる細胞ベースのアッセイでCNPバリアントの機能活性を判定した。これらの細胞は、細胞表面で内因性NPR-Bを発現する。CNPでのNPR-Bの刺激は、二次メッセンジャーcGMPの細胞内産生をもたらし、それを市販のcGMPアッセイで検出する。5%FBS及び5mMグルタミンを含有するDMEM F-12培地において37℃及び5%CO2でNIH-3T3細胞を通常の方法で培養した。アッセイごとに50,000個の細胞を刺激緩衝液(IBMXを含有するダルベッコPBS)に再懸濁させ、異なる濃度のCNPバリアントと共にインキュベートした。CNP(0.2%BSAを含有するPBSで希釈を行った)。37℃及び5%CO2で30分のインキュベーション後、細胞を溶解し、cGMPレベルを市販のcGMP TR-FRETアッセイ(Cisbio、cGMPキット、カタログ番号62GM2PEB)で判定した。PEG化CNPバリアントを、常に、同じ実験バッチの非PEG化バージョンと比較して特性解析した。可能である場合には、結果として得られる用量反応曲線(共通の傾きを有する限定モデル)のEC50パラメータによって残留活性の評価を行った。
【０６１３】
【表２】
2018502868.tif 000129
【０６１４】
試験したPEG結合部位を比較すると、Lys26(環-リシン)での結合は最高の機能活性低下を示し、その一方でN末端結合は比較的高い残留機能活性値を示した。PEGサイズを増加させると、CNP分子の遮蔽性が良くなり、残留機能活性が低くなった。
【０６１５】
[実施例23]
FVBマウスに関する毎日の皮下ボーラス注射による又は持続皮下注入によるCNP-38での5週間の治療後の成長研究
この研究は、CNP-38の持続皮下注入に対する毎日の皮下ボーラス注射の動物の成長に対する効果を試験するために行った。21〜22日齢野生型FVB雄マウス(n=9/群)の肩甲部に35日にわたって毎日の皮下ボーラス注射又は持続皮下注入のいずれかによって50nmol/kg/日CNP-38又はビヒクル(5%スクロースと1%ベンジルアルコールとを含有する、30mM酢酸塩pH4)を投与した。第1〜2週はAlzet浸透圧ポンプモデル1002によって、その後、第3〜5週にモデル1004によって持続注入を適用した。ポンプ内のCNP-38濃度を研究第7日(ポンプモデル1002)及び研究第25日(ポンプモデル1004)に動物の平均体重に合わせて調整した。第35日に全体長測定並びに右大腿骨及び頸骨のX線測定によって成長を判定した。
【０６１６】
毎日の皮下ボーラス注射によって治療した動物の結果:第35日に、ビヒクル治療動物と比較して、CNP-38治療動物の全体長は110.2%であり、右大腿骨長は105.6%であり、右頸骨長は104.0%であった。
【０６１７】
持続皮下注入によって治療した動物の結果:第35日に、ビヒクル治療動物と比較して、CNP-38治療動物の全体長は121.7%であり、右大腿骨長は107.5%であり、右頸骨長は112.2%であった。
【０６１８】
CNP-38の持続皮下注入又は関連持続放出製剤(例えば、持続放出性CNP-38プロドラッグ)は、四肢及び中軸骨格の成長を誘発する点で、毎日の皮下ボーラス注射より有効であると結論づけた。
【０６１９】
[実施例24]
カニクイザルにおける永続的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート12gの薬物動態研究
この研究は、カニクイザルにおける持続放出CNP-38プロドラッグのモデル化合物としての12gの適合性を証明するために行った。雄カニクイザル(2〜4歳、3.5〜4.1kg)に0.146mg CNP-38当量/kgの用量での12gの単回静脈内投与(n=3匹)又は単回皮下投与(n=2匹)のいずれかを施した。血液試料を投与後168時間まで採取し、血漿を生成した。血漿中CNP-38濃度は、「材料及び方法」において説明したようにトリプシン消化後のN末端シグネチャーペプチド(配列:LQEHPNAR)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:IGSMSGLGC)の定量によって決定した。
【０６２０】
結果:用量投与は十分に耐容され、投与中及び投与後に不快感の徴候は見られなかった。この研究を通してどの時点でも投与部位反応は観察されなかった。静脈内注射後、15分の時点(分析した最も早い時点)でCNP-38 tmaxが観察され、その後、CNP-38含有量のゆっくりとした減衰が観察され、半減期はおよそ24時間であった。皮下注射後、CNP-38濃度は48時間のtmaxでピークに達した。168時間の時点で、CNP-38濃度は、依然としてcmaxの約50%も高かった。バイオアベイラビリティは、約50%であった。
【０６２１】
N及びC末端シグネチャーペプチドについては投与後168時間まで同様のPK曲線が得られた。これは、コンジュゲート中のインタクトCNP-38の存在を示す。
【０６２２】
前記コンジュゲートでのCNP-38の数日にわたる有利な長期持続性のPK及び安定性は、皮下注射後の持続放出性CNP-38プロドラッグとしての永続的モデル化合物Lys26 CNP-38 PEG 4x10kDaコンジュゲート12gの適性を示す。一時的にLys26と結合するCNP-38(例えば、11iなど)を有する同様のコンジュゲートは、数日にわたる長期持続性の生物活性CNP-38放出レベルをもたらす好適なCNP-38プロドラッグであると結論づけることができる。
【０６２３】
[実施例25]
カニクイザルにおける一時的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート11iの薬物動態研究
この研究は、カニクイザルにおいて持続放出CNP-38プロドラッグとしての11iの適性を証明するために行う。実施例24について説明した通りにこの研究を行う。全CNP-38含有量(コンジュゲートされたCNP-38と放出されたCNP-38)の血漿中レベルを、実施例24において説明したように分析する。遊離CNP-38の血漿含有量を分析するために、血液試料を採血後に(例えば、20容量%の0.5Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH4を添加することにより)酸性化して、コンジュゲートからのさらなるCNP-38放出を停止しなければならない。血漿中の遊離CNP-38レベルは、例えば、文献(米国特許第8,377,884号B2)に記載されているようなCNPの環領域と結合するCNP抗体を使用するELISAによって、又はLC-MS/MSによって、決定することができる。
【０６２４】
[実施例26]
カニクイザルにおける一時的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート11iの薬力学研究
骨成長に対する、及び骨成長関連バイオマーカーレベルに対する、一時的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート11iでの毎週の治療の効果をカニクイザルにおいて評価する。8匹の正常な雄幼若カニクイザル(研究開始時に約2歳)に週1回、16又は56nmol/kg/週を皮下注射する。4匹のそのようなサルに8nmol/kg/日の日用量のCNP-38を皮下注射し、結果として週累積用量は56nmol/kg/週になる。4匹のさらなるサルには対照としてビヒクルを投与する。治療の全期間は6ヶ月である。成長板伸長及び骨成長についての様々な測定をデジタルX線及び磁気共鳴画像法によって、並びに外部からの肢長及び体長測定によって行う。臨床病理検査及び測定のために血液及び尿試料を定期的に採取する。研究終了時、有効性及び安全性の評定のために、肉眼病理検査を行い、組織試料を組織学的に評価する。
【０６２５】
略語:
ACH     軟骨無形成症
ACN     アセトニトリル
AcOH    酢酸
Bn      ベンジル
Boc     tert-ブチルオキシカルボニル
BSA     ウシ血清アルブミン
cGMP    環状グアノシン一リン酸
CNP     C型ナトリウム利尿ペプチド
COMU    (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
conc.   濃縮
d       日
DBU     1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC     N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM     ジクロロメタン
DIC     N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA   N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP    ジメチルアミノ-ピリジン
DMEM    ダルベッコ変性イーグル培地
Dmb     2,4-ジメチルベンジル
DMEM    ダルベッコ変性イーグル培地
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
DTT     ジチオトレイトール
EC50    半最大有効濃度
EDC     1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロプル)カルボジイミド
EDTA    エチレンジアミン四酢酸
ELISA   酵素結合免疫吸着測定法
eq      化学量論的当量
ESI-MS  エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et      エチル
EtOAc   酢酸エチル
EtOH    エタノール
FBS     ウシ胎仔血清
FGFR3   線維芽細胞増殖因子受容体3
Fmoc    9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
h       時間
HATU    M(7-アザベンゾトリアゾール-1-yl)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCH     軟骨低形成症
HFIP    ヘキサフルオロイソプロパノール
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
HOBt    N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBMX    3-イソブチル-1-メチルキサンチン
iPrOH   2-プロパノール
iv      静脈内
ivDde   4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル
LC      液体クロマトグラフィー
LTQ     リニアトラップ四重極
Mal     3-マレイミドプロピル
Me      メチル
MeOH    メタノール
min     分
Mmt     モノメトキシトリチル
MS      質量スペクトル/質量分析
MSA     メタンスルホン酸
MW      分子量
m/z     質量電荷比
NEP     中性エンドペプチダーゼ
NHS     N-ヒドロキシスクシンイミド
NPR     ナトリウム利尿ペプチド受容体
OtBu    tert-ブチルオキシ
PBS     リン酸緩衝食塩水
PEG     ポリ(エチレングリコール)
PFP     ペンタフルオロフェノール
pH      水素イオン指数
Pr      プロピル
PyBOP   ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Q-TOF   四重極飛行時間型
RP-HPLC  逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm     毎分回転数
rt      室温
SIM     シングルイオンモニタリング
SEC     サイズ排除クロマトグラフィー
sc      皮下
t1/2     半減期
TCEP    トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン
TCP     トリチルクロリドポリスチロール
TD      タナトフォリック異形成症
TES     トリエチルシラン
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
TIPS    トリイソプロピルシラン
TMEDA   N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
Tmob    2,4,6-トリメトキシベンジル
TR-FRET  時間分割蛍光エネルギー移動
Trt     トリフェニルメチル、トリチル
UPLC    超高速液体クロマトグラフィー
UV      紫外線
vs.     対
ZQ      シングル四重極
【図１】
2018502868.tif 000165
【配列表】
2018502868000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月7日(2017.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)又は(Ib)
【化１】
2018502868.tif 000166
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-L1-は、可逆的プロドラッグリンカー部分構造であり、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
を有するCNPプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
コンジュゲートD-L
(式中、
-Dは、CNP部分構造であり、
-Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造-L1-を含み、
-L1-は、-L2-Z'で置換されており、場合によりさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Z'は、水不溶性担体部分構造である)
を含む、CNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
-Z'がヒドロゲルである、請求項2に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式(Ia)を有する、請求項1に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
xが1である、請求項1又は4に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
CNP部分構造が配列番号25又は配列番号24の配列を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
CNP部分構造が、配列番号24の配列を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
-L1-が、-Dの環部分構造のアミノ酸残基の側鎖に、又は-Dの環部分構造の骨格にコンジュゲートしている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
-L1-が、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される-Dの環部分構造のアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートしている、請求項1〜8のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
-Dが、配列番号24の配列を有し、-L1-が、-Dの26位のリシンにコンジュゲートしている、請求項1〜9のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
部分構造-L1-が、式(II)
【化２】
2018502868.tif 000167
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
-L1-が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L2-が、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zが、水溶性担体であり、
-Z'が、水不溶性担体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
-X-が、-C(R4R4a)-又は-N(R4)-である、請求項11に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
-R4が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている、請求項11又は12に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
X1が、Cである、請求項11〜13のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
=X3が、=Oである、請求項11〜14のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
-X2-が、-C(R8R8a)-である、請求項11〜15のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
-R1及び-R1aが、-Hである、請求項11〜16のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
-R2及び-R2aが、-Hである、請求項11〜17のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
-R3が、-Hであり、-R3aが、メチルである、請求項11〜18のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
-R4及び-R4aが、-Hである、請求項11〜19のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
-R8及び-R8aが、-Hである、請求項11〜20のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
-L2-が、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-;-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aが、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルが、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tが、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tが、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各Ry2が、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bが、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている、請求項1〜21のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
-L2-が、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC1-20アルキル鎖であり、該C1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、-Ry1、-Ry6、-Ry6aが、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され、Tが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル、及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
-L2-が、式(i)
【化３】
2018502868.tif 000168
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示し、
-R1は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される)
を有し、
場合により、式(i)の部分構造がさらに置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
-Zが、5〜200kDaの範囲の分子量を有する、請求項1又は4〜24のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
担体-Zが、C8-24アルキル、又はポリマーを含む、請求項1又は4〜25のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
-Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1又は4〜26のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
-Zが、分岐ポリマーである、請求項1又は4〜27のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
-Zが、少なくとも10kDaの分子量を有する、請求項1又は4〜28のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
-Z又は-Z'が、部分構造
【化４】
2018502868.tif 000169
を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
-Zが、式(a)の部分構造
【化５】
2018502868.tif 000170
(式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BPaが>C<である場合1であり、
-Sa-、-Sa'-、-Sa''-及び-Sa'''-は、互いに独立して、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、高分子部分構造である)
を含む、請求項1又は4〜30のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
-Zが、式(d)
【化６】
2018502868.tif 000171
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
-Zb-は、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Zaは、
【化７】
2018502868.tif 000172
であり、式中BPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、請求項31において定義した通りに使用される)
を有する、請求項1又は4〜31のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
-Zが、式(e)
【化８】
2018502868.tif 000173
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
eは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され、
-Zaは、
【化９】
2018502868.tif 000174
であり、この式中、
b1は、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b2は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され、
b3は、150〜1000の範囲の整数であり;及び
b4は、150〜1000の範囲の整数である)
を有する、請求項1又は4〜32のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
eが、5であり、b1が、2であり、b2が、3であり、並びにb3及びb4が、両方とも約450である、請求項33に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
-Zが、式(f)
【化１０】
2018502868.tif 000175
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
BPfは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
fは、BPfが-N<又は-CR<である場合0であり、fは、BPfが>C<である場合1であり、
-Sf-、-Sf'-、-Sf''-及び-Sf'''-は、独立して、化学結合であるか、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択されるかのいずれかであり、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Za'、-Za''及び-Za'''は、独立して、
【化１１】
2018502868.tif 000176
であり、式中BPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、請求項31において定義した通りに使用される)
を有する、請求項1又は4〜31のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
-Zが、式(g)
【化１２】
2018502868.tif 000177
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
-Sg-、-Sg'-及び-Sg''は、独立して、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Za及び-Za'は、独立して、
【化１３】
2018502868.tif 000178
であり、式中BPa、-Sa-、-Sa'-、-Sa''-、-Sa'''-、-Pa'、-Pa''、-Pa'''及びaは、請求項31において定義した通りに使用される)
を有する、請求項1、4〜31又は35のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
-Zが、式(h)
【化１４】
2018502868.tif 000179
(式中、
破線は、-L2-への結合を示し、
各-Zcは、部分構造
【化１５】
2018502868.tif 000180
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31、35又は36のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
式(IIe)
【化１６】
2018502868.tif 000181
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化１７】
2018502868.tif 000182
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1又は4〜34のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
式(IIe')
【化１８】
2018502868.tif 000183
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化１９】
2018502868.tif 000184
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜34又は38のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
式(IIe-i')
【化２０】
2018502868.tif 000185
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化２１】
2018502868.tif 000186
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜34のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
式(IIe-ii')
【化２２】
2018502868.tif 000187
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
【化２３】
2018502868.tif 000188
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜34のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
式(IIf)
【化２４】
2018502868.tif 000189
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化２５】
2018502868.tif 000190
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化２６】
2018502868.tif 000191
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31又は35〜37のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
式(IIf')
【化２７】
2018502868.tif 000192
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化２８】
2018502868.tif 000193
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化２９】
2018502868.tif 000194
であり、式中各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31、35〜37又は42のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
式(IIf-i')
【化３０】
2018502868.tif 000195
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化３１】
2018502868.tif 000196
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化３２】
2018502868.tif 000197
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31又は35〜37のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
式(IIf-ii')
【化３３】
2018502868.tif 000198
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分構造の26位のリシンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化３４】
2018502868.tif 000199
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化３５】
2018502868.tif 000200
であり、この式中の各c1は、独立して約200〜250の範囲の整数である)
を有する、請求項1、4〜31又は35〜37のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４６】
CNPプロドラッグの残留活性が、10%未満である、請求項1〜45のいずれか一項に記載のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４７】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の少なくとも1つのCNPプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４８】
pH4〜pH6の範囲のpHを有する、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項1〜46のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物の、薬剤としての使用。
【請求項５０】
CNPで治療することができる疾患の治療方法での、請求項1〜46のいずれか一項に記載のプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５１】
疾患が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指の異常、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
【請求項５２】
疾患が、眼科疾患である、請求項50に記載の使用。
【請求項５３】
疾患が、軟骨無形成症である、請求項50又は51に記載の使用。
【請求項５４】
CNPで治療することができる疾患を治療する薬剤の製造のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５５】
前記疾患が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長、低身長症、軟骨骨異形成症、タナトフォリック異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合性軟骨無形成症、湾曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症候群、近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨発生不全症、ダイアストロフィー性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢骨異形成、ニーバーゲルト型中間肢骨異形成、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クニースト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、クニースト症候群、変容性骨異形成、脊椎骨端骨幹端異形成症、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋異骨症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指の異常、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成、内軟骨膜症、線維性異形成、遺伝性多発性骨軟骨腫、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項54に記載の使用。
【請求項５６】
前記疾患が、眼科疾患である、請求項54に記載の使用。
【請求項５７】
前記疾患が、軟骨無形成症である、請求項54又は55に記載の使用。
【請求項５８】
皮下注射による軟骨無形成症の治療に使用するための、請求項1〜46のいずれか一項に記載のCNPプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項47若しくは48に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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