(57)【要約】患者に有効量の１つまたは複数の医薬品を投与することによって、炎症性肺疾患を処置するための方法が開示される。投与する医薬品としては、抗生物質、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、増殖因子受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤を挙げることができる。投与する用量は、確立されている疾患の進行を含め、疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防するのに有効である。医薬品は、疾患を有することが判定された患者に、疾患の活動性を抑制または予防するのに有効な量で、投与される。医薬品は、経気管、経気管支、または経血管の薬物送達カテーテルを使用して投与される。医薬品は、気管支サーモプラスティの前、最中、または後のいずれかで、気管支サーモプラスティに応答して反応を抑制するために、患者の肺組織に投与することができる。
2018534241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における炎症性肺疾患を阻害するための方法であって、
患者の体管腔を通して肺組織内の標的部位に隣接する位置へと、送達カテーテルを前進させるステップと、
前記標的部位に接近するように、前記送達カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に送達針を前進させるステップと、
治療有効用量の医薬品を前記標的部位に注入するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記治療有効用量の前記医薬品が、確立されている疾患の進行を含め、疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップが、血管を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルの前記側面から前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記血管の壁を通して前記送達針を前進させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップが、気管を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルから前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記気管の壁を通して前記送達針を前進させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップが、気管支（単数または複数）を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルから前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記気管支（単数または複数）の壁を通して前記送達針を前進させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記送達カテーテルの前記側面から側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記カテーテルの遠位部分に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記送達針を伸ばし、それによって、前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記体管腔の前記壁と接触させて設置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記体管腔の前記壁と接触している前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記送達針から送達される前記医薬品が漏れて前記体管腔へ戻るのを防止する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記体管腔の前記壁と接触している前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記送達針の組織路を封じる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症性肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療有効用量の前記医薬品を注入する前に、前記炎症性肺疾患を有すると前記患者を診断するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療有効用量の前記医薬品を注入した後に、前記肺炎症性疾患に罹患した前記患者の状態をモニタリングするステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記肺組織が、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によってモニタリングされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬品が、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬品が、１つまたは複数の医薬品と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬品が、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療有効用量の前記医薬品が、気管支サーモプラスティの前、最中、または後に、注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬品が、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロールのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬品が、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
炎症性肺疾患を阻害する方法における使用のための医薬品であって、肺粘膜上皮層をバイパスして、マイクロニードルカテーテルによって肺組織内の標的部位に送達するためである医薬品。
【請求項２０】
確立されている疾患の進行を含め、前記疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防する、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項２１】
前記医薬品が、体管腔を通して前記標的部位に隣接する位置へと前もって前進させた、事前に位置を定めたマイクロニードルカテーテルによる送達のためであり、送達用マイクロニードルが、前記医薬品の前記送達の前に前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に伸ばされる、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項２２】
（ａ）前記体管腔が、血管である、
（ｂ）前記体管腔が、気管である、または
（ｃ）前記体管腔が、気管支である、
請求項２１に記載の使用のための医薬品。
【請求項２３】
（ａ）前記体管腔が、血管であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記血管の壁を通して側面方向に伸ばされる、
（ｂ）前記体管腔が、気管であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記気管の壁を通して側面方向に伸ばされる、または
（ｃ）前記体管腔が、気管支であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記気管支の壁を通して側面方向に伸ばされる、
請求項２１に記載の使用のための医薬品。
【請求項２４】
前記医薬品の送達前に、前記カテーテルの側面から側面方向に前記マイクロニードルを伸ばすステップが、前記カテーテルの遠位端に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記ニードルを伸ばし、それによって、前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記管腔の壁と接触させて設置することを含む、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項２５】
（ａ）前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記ニードルから前記医薬品が漏れて前記管腔へと戻ることを防止する、および／または
（ｂ）前記体管腔の前記壁を通して前記ニードルを伸ばすことが、組織路を生成し、前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、前記体管腔から前記組織路を封じる、
使用のための請求項２４に記載の医薬品。
【請求項２６】
前記炎症性肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症である、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項２７】
処置を受ける患者が、前記医薬品の送達前に、前記炎症性肺疾患を有すると診断される、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項２８】
前記肺炎症性疾患に罹患した患者の状態が、前記医薬品の送達後にモニタリングされる、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項２９】
前記患者の肺組織が、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によってモニタリングされる、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項３０】
前記医薬品が、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項３１】
前記医薬品が、１つまたは複数の医薬品と組み合わせて投与される、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項３２】
前記医薬品が、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項３３】
気管支サーモプラスティの前、最中、または後の送達のための、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項３４】
前記医薬品が、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロールのうちの１つまたは複数を含む、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【請求項３５】
前記医薬品が、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１９に記載の使用のための医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１５年８月３１日に出願された米国仮出願番号第６２／２１２，３３０号および２０１５年１２月１５日に出願された同第６２／２６７，６６６号の利益を主張しており、これら仮出願の全体の内容は、参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
１．発明の分野
喘息のための改善された処置の開発には長期にわたって関心が持たれている。喘息は、世界中で３億を超える人々が罹患し、患者の疾患のうち推定１７．４％は制御が困難と考えられており、患者のうち３．６％は、重度の難治性疾患を示す。有効な治療薬が市販入手できるにもかかわらず、難治性となる患者または喘息の制御が最適とはいえない患者の数はますます増えており、喘息におけるこれらの格差に対処するために新規な処置パラダイムの開発が求められている。
【０００３】
気管支過敏性および気道リモデリングを含む気道炎症は、表現型が不均一な慢性呼吸器疾患である喘息の主要な特徴である。好酸球の浸潤、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）およびＴｈ９リンパ球の発生、ならびにＩＬ５、ＩＬ４、ＩＬ９、およびＩＬ１３等のサイトカインの放出によって特徴付けられる、古典的な喘息における、異常な気管支上皮細胞および免疫細胞の活性の役割を指摘する重大な根拠がある。
【０００４】
重度の喘息において、差次的な好中球の浸潤、Ｔｈ１およびＴｈ１７リンパ球の偏り、ならびにＩＬ１、ＩＬ８、ＩＦＮ、およびＩＬ１７／ＩＬ２３等のサイトカインの放出を指摘する証拠も出てきている。これらを合わせると、樹状細胞によって媒介されるＴリンパ球サブセットの分極化（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の役割が示唆され、これは、所定の患者における特定の気道環境に依存する可能性が高い。
【０００５】
喘息および他の炎症性肺疾患を処置するための現在のアプローチは、持続的な疾患の制御を達成および維持するための長期制御薬物療法、ならびに急性症状および増悪を処置するための即効性の薬物療法という２つの一般的なクラスに分類され、ほとんどが、経口またはエアロゾルによる送達を通じて標的細胞によって受動的に薬物が取り込まれることを必要とする。多くの患者においては有効であるが、現在のアプローチに対して不応性である患者数は増えており、疾患を制御するにはさらに改良された処置戦略が必要とされている。最近では、重度の喘息患者の気道に高周波エネルギーを適用する気管支サーモプラスティアプローチも臨床で使用されているが、標的部位に炎症を誘起し、けいれんおよび重度の喘息増悪を伴う。
【０００６】
喘息の処置のための既存の薬物の新規な投与方法および使用方法、ならびに気管支サーモプラスティとの補助療法が、本明細書に提供される。
２．背景技術の説明
米国特許第６，５４７，８０３Ｂ２号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１７１７３４Ａ１号、同第ＵＳ２０１４／０１０７４７８Ａ１号、および同第ＵＳ２０１４／０３０３５６９Ａ１号は、本出願に記載されている方法のうちの少なくともいくつかにおいて使用することができるマイクロニードルカテーテルについて記載しており、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，５４７，８０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１７１７３４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／０１０７４７８号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／０３０３５６９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
本開示は、全般的には、医療用デバイスおよび方法に関する。より詳細には、本開示は、喘息、ＣＯＰＤ、または他の炎症性肺疾患の処置のために、医薬品を肺組織に分布させるための医療用デバイスおよび方法に関する。
【０００９】
本開示の態様は、有効用量の医薬品を、医薬品の取込みおよび有効性を改善するためにマイクロニードルカテーテルおよび肺粘膜上皮層をバイパスすることができる様式等によって肺組織に投与することで、哺乳動物における慢性喘息の細胞および分子の駆動因子を阻害するための方法を提供する。一部の実施形態では、医薬品は、気管支サーモプラスティの補助療法として投与される。一部の実施形態では、医薬品は、有効用量の１つまたは複数の抗生物質である。他の実施形態では、医薬品は、有効用量の、平滑筋弛緩薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗サイトカイン抗体、ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤、その他のうちの１つまたは複数である。本開示のさらなる態様は、喘息、ＣＯＰＤ、または他の炎症性肺疾患の処置のために、経気管支または経気管で医薬品を肺組織に直接ボーラス投与するための方法を提供する。本開示のさらなる態様は、喘息、ＣＯＰＤ、または他の炎症性肺疾患の処置のために、経血管で医薬品を肺組織に直接ボーラス投与するための方法を提供する。本開示のさらなる態様は、喘息、ＣＯＰＤ、または他の炎症性肺疾患の処置のために、気管支サーモプラスティの前、同時、または後に、経血管、経気管支、または経気管で、医薬品を肺組織に直接ボーラス投与するための方法を提供する。医薬品の投与の後に、投薬した標的の活性の阻害または疾患の兆候を判定することができる。
【００１０】
本明細書に開示される喘息関連の医薬品としては、少なくとも、抗生物質、血管拡張薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、抗サイトカイン抗体、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、杯状細胞アンタゴニスト、免疫関連神経伝達物質受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のクラスのメンバーが挙げられ、これには、天然に存在する化合物および合成の化合物が含まれる。
【００１１】
一部の実施形態では、常在微生物、免疫細胞、粘膜上皮細胞、平滑筋細胞、もしくは杯状細胞、または肺組織その他において前記細胞型によって産生されるエフェクター分子の望ましくない活性を有する喘息疾患を患う哺乳動物宿主は、有効用量の１つまたは複数の医薬品で処置することができる。開示される方法は、宿主に有効量の１つまたは複数の医薬品を、血管内カテーテル、気管支内カテーテル、または気管内カテーテルによって投与するステップをさらに含んでもよく、ここで、この用量は、確立されている疾患の進行を含め、疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防するのに有効であり得る。一部の実施形態では、開示される方法は、疾患の再発を抑制または予防するために、既存の炎症性肺症状を有する患者に、有効量の、抗生物質、血管拡張薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、平滑筋弛緩薬、抗サイトカイン抗体、増殖因子阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤、その他のうちの１つまたは複数を投与するステップを含む。一部の実施形態では、医薬品は、単回ボーラスで投与されてもよい。他の実施形態では、医薬品は、治療的緩和を提供するために、一連の注入で投与されてもよい。一部の実施形態では、患者が、治療用量の医薬品の投与の前に、好適な診断方法によって、炎症性肺疾患、例えば、喘息を有している場合、その患者が選択され得る。一部の実施形態では、炎症、例えば、サイトカインの分泌、気管支けいれん、粘液の過分泌または異常な蓄積、過増殖、組織リモデリング、その他は、前記投与の前および後に判定され得る。他の実施形態では、患者の免疫応答を、医薬品の投与の前および後にモニタリングしてもよい。さらに他の実施形態では、気管支サーモプラスティを受けている患者において、医薬品は、疾患症状および／または気管支サーモプラスティの望ましくない作用の緩和を提供するために、ボーラスとして投与されてもよく、一連の注入として投与されてもよく、または必要に応じて投与されてもよい。さらに他の実施形態では、患者は、喘息増悪または局所炎症、腫れ、および気管支閉塞または狭窄の発生を低減するために、気管支サーモプラスティの前に医薬品の投与を必要とする場合がある。
【００１２】
一部の実施形態では、医薬品は、１つまたは複数の医薬品と組み合わせてもよく、ここで、この組合せは、相乗効果をもたらし得る。組合せにより、１つまたは両方の薬剤を低減した用量で使用することが可能となり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬剤は、喘息促進性シグナル伝達を阻害し得る。他の実施形態では、１つまたは複数の薬剤は、ステロイドであってもよい。他の実施形態では、１つまたは複数の薬剤は、疾患修飾性抗リウマチ剤であってもよい。
【００１３】
本開示の態様は、患者における炎症性肺疾患を阻害するための方法を提供する。例示的な方法は、患者の体管腔を通して肺組織内の標的部位に隣接する位置へと、送達カテーテルを前進させるステップと、前記標的部位に接近するように、前記送達カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に送達針を前進させるステップと、治療有効用量の医薬品を前記標的部位に注入するステップとを含み得る。
【００１４】
一部の実施形態では、前記治療有効用量の前記医薬品は、確立されている疾患の進行を含め、疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防するのに有効である。
【００１５】
一部の実施形態では、前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップは、血管を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルから前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップは、前記血管の壁を通して前記送達針を前進させることを含む。
【００１６】
一部の実施形態では、前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップは、気管を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルから前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップは、前記気管の壁の中にまたはこれを通して前記送達針を前進させることを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップは、気管支（単数または複数）を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルの前記側面から前記体管腔の前記壁の中にまたはこれを通して側面方向に前記送達針を前進させるステップは、前記気管支（単数または複数）の壁の中にまたはこれを通して前記送達針を前進させることを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、前記送達カテーテルの側面方向に前記送達針を前進させるステップは、前記カテーテルの遠位部分に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記送達針を伸ばし、それによって、前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記体管腔の前記壁と接触させて設置することを含む。
【００１９】
一部の実施形態では、前記体管腔の前記壁と接触している前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションは、側面方向に伸ばした前記送達針から送達される前記医薬品が漏れて前記体管腔へ戻るのを防止する。さらに、一部の実施形態では、１つまたは複数の送達針に隣接する拡張可能エレメントの１つまたは複数のセクションは、１つまたは複数の側面方向に伸ばした送達針から送達される医薬品が漏れて体管腔へと戻るのを封じ、かつ防止するように、体管腔壁と接触している。
【００２０】
一部の実施形態では、前記体管腔の前記壁と接触している前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションは、側面方向に伸ばした前記送達針の組織路を封じる。さらに、一部の実施形態では、１つまたは複数の送達針に隣接する拡張可能エレメントの１つまたは複数のセクションは、１つまたは複数の側面方向に伸ばした送達針の１つまたは複数の組織路（ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｃｔ）を封じるように、体管腔壁と接触している。
【００２１】
一部の実施形態では、前記炎症性肺疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症を含む。
【００２２】
一部の実施形態では、患者における炎症性肺疾患を阻害するための方法は、前記治療有効用量の前記医薬品を注入する前に、前記炎症性肺疾患を有すると前記患者を診断するステップを含む。
【００２３】
一部の実施形態では、患者における炎症性肺疾患を阻害するための方法は、前記治療有効用量の前記医薬品を注入した後に、前記肺炎症性疾患に罹患した前記患者の状態をモニタリングするステップを含む。
【００２４】
一部の実施形態では、前記肺炎症性疾患に罹患した前記患者の状態をモニタリングするステップは、肺組織を、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によってモニタリングすることを含む。
【００２５】
一部の実施形態では、医薬品は、１つまたは複数の医薬品と組み合わせて投与される。さらに、一部の実施形態では、医薬品は、送達および有効性を向上させるための様々な他の薬剤を含む組成物において、活性化合物および不活性化合物とともに、投与される。
【００２６】
一部の実施形態では、治療有効用量の医薬品は、気管支サーモプラスティの前、最中、または後に、注入される。
【００２７】
一部の実施形態では、医薬品は、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、前記医薬品は、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、医薬品は、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロール等の短時間作用型ベータアゴニスト（ＳＡＢＡ）を含む。一部の実施形態では、前記医薬品は、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンなどの平滑筋弛緩薬（ＳＭＲ）を含む。
【００２８】
本開示の態様は、炎症性肺疾患を阻害する方法における使用のための医薬品を提供する。例示的な医薬品は、肺粘膜上皮層をバイパスする、マイクロニードルカテーテルなどによって肺組織内の標的部位に送達するためのものであり得る。医薬品は、確立されている疾患の進行を含め、前記疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防し得る。
【００２９】
一部の実施形態では、前記医薬品は、体管腔を通して前記標的部位に隣接する位置へと前もって前進させた、事前に位置を定めたマイクロニードルカテーテルによる送達のためであり、送達用マイクロニードルは、前記医薬品の前記送達の前に前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に伸ばされる。体管腔は、血管、気管、または気管支を含み得、送達用マイクロニードルは、標的部位に接近するように、カテーテルの側面から、それぞれ、血管壁、気管壁、または気管支壁を通して側面方向に伸ばし得る。
【００３０】
一部の実施形態では、前記カテーテルの遠位端に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記ニードルを伸ばし、それによって、前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記管腔の壁と接触させて設置することにより、前記医薬品の送達前に、前記カテーテルの側面から側面方向に前記マイクロニードルが伸ばされる。前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションは、側面方向に伸ばした前記ニードルから前記医薬品が漏れて前記管腔へと戻ることを防止することができ、代替的にまたは組み合わせて、前記体管腔の前記壁を通して前記ニードルを伸ばすことは、組織路を生成し、前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションは、前記体管腔から前記組織路を封じ得る。
【００３１】
一部の実施形態では、前記炎症性肺疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症である。
【００３２】
一部の実施形態では、処置を受ける患者は、前記医薬品の送達前に、前記炎症性肺疾患を有すると診断される。
【００３３】
一部の実施形態では、前記肺炎症性疾患に罹患した患者の状態は、前記医薬品の送達後にモニタリングされる。モニタリングは、２、３例挙げると、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によるものであり得る。
【００３４】
一部の実施形態では、医薬品は、１つまたは複数の追加の医薬品と組み合わせて投与される。
【００３５】
一部の実施形態では、医薬品は、気管支サーモプラスティの前、最中、または後に送達される。
【００３６】
一部の実施形態では、前記医薬品は、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【００３７】
一部の実施形態では、前記医薬品は、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、前記医薬品は、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロールのうちの１つまたは複数を含む。
【００３９】
一部の実施形態では、前記医薬品が、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンのうちの１つまたは複数を含む。  
【００４０】
これらおよび他の実施形態は、添付の図面と関連して、以下の説明においてさらに詳細に説明されている。
参照による組込み
【００４１】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本開示の特徴および利点のより良好な理解は、例示的な実施形態について記載し、本開示の原理が利用されている、以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、気管支腔と周囲組織の断面図であり、管腔と気管支腔壁構成要素との間の関係性を図解する。
【００４４】
【図１Ａ】図１Ａは、非駆動状態におけるインターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスの斜視図である。
【００４５】
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａの線１Ｂ−１Ｂに沿った側面断面図である。
【００４６】
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａの線１Ｃ−１Ｃに沿った側面断面図である。
【００４７】
【図１Ｄ】図１Ｄは、医薬品送達用開口部が肺粘膜上皮（Ｅ）を越えて配置された、インターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスのマイクロニードルの断面図である。
【００４８】
【図１Ｅ】図１Ｅは、図１Ｄのマイクロニードル配置によって達成される容積的薬物分布の断面図である。
【００４９】
【図２Ａ】図２Ａは、駆動状態における図１Ａの例示的な微細加工された外科的デバイスの斜視図である。
【００５０】
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ−２Ｂに沿った側面断面図である。
【００５１】
【図３】図３は、患者の管腔に挿入されたインターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスの側面図である。
【００５２】
【図３ＡＢ】図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、インターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスのマイクロニードルの医薬品送達開口部が、患者の管腔を囲む好ましい管腔周囲空間内に適切に設置されているかどうかを決定するのに役立つ放射線造影剤媒体の注入を図解する断面図である。
【図３Ｃ】図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、インターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスのマイクロニードルの医薬品送達開口部が、患者の管腔を囲む好ましい管腔周囲空間内に適切に設置されているかどうかを決定するのに役立つ放射線造影剤媒体の注入を図解する断面図である。
【００５３】
【図３Ｄ】図３Ｄは、例示的な医薬品送達針におけるセンサの任意選択の設置を図解する側面図であり、これらのセンサは、針が、患者の管腔を囲む好ましい管腔周囲空間へと前進したかを検出することができる。
【００５４】
【図４】図４は、インターベンショナル手技のための微細加工された外科的デバイスの別の実施形態の斜視図である。
【００５５】
【図５】図５は、患者の管腔内に挿入された、インターベンショナル手技のための微細加工された外科的デバイスの別の実施形態の側面図である。
【００５６】
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、図３のインターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスを使用した、管腔周囲空間への医薬品の注入の初期ステージを図解する。図６Ａは、患者の内腔の断面図であり、図６Ｂは、患者の内腔に沿った長軸方向の断面図である。
【００５７】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、図６Ａおよび６Ｂと同様のものであり、注射後のより後の時点における医薬品分配の程度を示す。
【００５８】
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、図６Ａおよび６Ｂと同様のものであり、注射後のさらにより後の時点における医薬品分配の程度を示す。
【００５９】
【図９】図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄおよび９Ｅは、より高い係数のアンカ、フレームワーク、または基板内に自立型低係数パッチを生成するために採用される、例示的製作プロセスの断面図である。
【００６０】
【図１０】図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、および１０Ｄは、インターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスの膨張過程の断面図である。
【００６１】
【図１１】図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃは、インターベンショナル手技のための例示的な微細加工された外科的デバイスの断面図であり、複数の管腔径を処置する能力を図解する。
【００６２】
【図１２】図１２は、多くの実施形態による、炎症性肺疾患を有する患者の処置の例示的な方法のフローチャートを示す。
【００６３】
【図１３】図１３は、肉眼的解剖学による肺の概略前面図である。
【００６４】
【図１４Ａ】図１４Ａは、肺の血管分布を示すための横断面１４Ａ−１４Ａを定義する患者の概略前面図である。
【００６５】
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、図１４Ａの横断面１４Ａ−１４Ａに沿った概略断面図であり、肺の血管分布を示す。
【００６６】
【図１５Ａ】図１５Ａは、炎症性肺疾患を有する患者を処置するために診断剤および／または治療剤を送達するための例示的な経気管送達経路を示す概略前面断面図である。
【００６７】
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、炎症性肺疾患を有する患者を処置するために診断剤および／または治療剤を送達するための例示的な経気管支送達経路を示す概略前面断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
詳細な説明
開示されるデバイス、送達系、および方法の具体的な実施形態が、以下に、図面を参照して説明される。この詳細な説明は、決して、任意の特定の構成要素、特徴、またはステップが、本発明にとって必須であることを暗示するよう意図するものではない。
【００６９】
本開示は、好ましくは、１つまたは複数の医薬品を肺組織に経血管、経気管、または経気管支注入するために、微細加工された外科的デバイス、より具体的には、微細加工されたカテーテルを利用する。以下の説明は、炎症性肺疾患を有する患者の肺組織に１つまたは複数の医薬品を送達するのに好適な、１つまたは複数のマイクロニードルを有するカテーテルの使用の代表的な実施形態および方法を提供する。以下の説明は、本明細書に記載されている１つまたは複数のマイクロニードルを有するカテーテルによって送達される、患者における炎症性肺疾患の処置のための代表的な医薬品をさらに提供する。以下の説明は、気管支サーモプラスティの前、最中、または後の、患者における炎症性肺疾患の処置のための方法をさらに提供する。
【００７０】
開示されるデバイス、送達系、および方法の利益は、患者の管腔を囲む管腔周囲空間に医薬品を送達することによって達成され、ここで、管腔は、気管支（単数または複数）、動脈、静脈、血管、その他のいずれかを含み得る。例として、図１は、典型的な気管支壁を断面図で示し、肺粘膜上皮Ｅは、気管支腔Ｌに曝露された壁の層である。肺粘膜上皮Ｅの下層は、基底膜ＢＭであり、これは続いて、粘膜固有層（ｌａｍｉｎａ  ｐｒｏｐｉａ）ＬＰに囲まれている。粘膜固有層ＬＰは続いて、平滑筋ＳＭに囲まれ、その上に、粘膜下層Ｓが位置している。図１に示されるように、粘膜下層Ｓは、続いて、軟骨板Ｃに囲まれ、その次には外膜Ａがある。軟骨板Ｃはまた、粘膜下層Ｓおよび外膜Ａ内に散在している場合もある。この例では、管腔周囲空間は、外膜Ａ内およびそれを越えた領域を含む、肺粘膜上皮Ｅを越えて位置するものと考えることができる。気管は、説明した気管支に類似の構成要素を含み得る。示されてはいないがこの例に関連して、管腔周囲空間はまた、動脈の外弾性板を越えた領域、または静脈の中膜を越えた領域として定義され得る。
【００７１】
１つまたは複数の医薬品を管腔周囲空間に送達するために、医薬品送達カテーテルの１つまたは複数のマイクロニードルは、患者への外傷を可能な限り排除するように、好ましくは実質的に垂直方向で、管腔壁へと挿入され得る。マイクロニードルは、注射部位に存在するまで、その先端で管腔壁を擦らないように、邪魔にならないところに配置され得る。詳細には、マイクロニードルは、インターベンション中に患者をまたは取り扱い中に医師を傷害しないように、カテーテルに取り付けられたアクチュエータまたはシースの壁内に封入されたままであり得る。注射部位に達すると、管腔に沿ったアクチュエータの移動は終結させることができ、アクチュエータが操作されて、例えば、カテーテルが挿入された管腔の中心軸に対して実質的に垂直に、マイクロニードルは外向きに突き通させることができる。アクチュエータは、カテーテルの遠位端に位置する拡張可能エレメントの形態であってもよく、アクチュエータを駆動することは、拡張可能エレメントを拡張することを含んでもよい。一部の実施形態では、注入部位は、気管支の上皮下組織、例えば、その粘膜固有層ＬＰ、その平滑筋ＳＭ、およびその外膜Ａから選択され得るか、気管の上皮下組織から選択され得るか、または血管の上皮下組織から選択され得る。
【００７２】
図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、２Ａおよび２Ｂに示すのは、アクチュエータ本体１２ａおよび中心長軸方向軸１２ｂを有するアクチュエータ１２を含む微細加工された管腔内カテーテル１０である。アクチュエータ本体は程度の差はあるが、実質的にその長さに沿って延在する開口またはスリット１２ｄを有するＣ字形の輪郭を形成することができる。アクチュエータがその非駆動状態（畳まれた状態）にある場合、マイクロニードル１４は、より詳細に後述する通り、アクチュエータ本体内に位置し得る（図１Ｂ）。アクチュエータがその駆動状態（広がった状態）となるよう操作される場合、マイクロニードルは、アクチュエータ本体の外側に移動され得る（図２Ｂ）。
【００７３】
アクチュエータは、治療カテーテル１０のそれぞれリード端１６および先端１８によって、その近位端１２ｅおよび遠位端１２ｆにおいてキャッピングすることができる。カテーテル先端は、放射線不透過性コーティングまたはマーカーの使用により、患者の管腔の内側にアクチュエータを位置させる手段として機能することができる。カテーテル先端は、アクチュエータの遠位端１２ｆにおける封着も形成することができる。カテーテルのリード端は、アクチュエータの近位端１２ｅで必要な相互接続（流体的、機械的、電気的または光学的）を提供することができる。
【００７４】
保持リング２２ａおよび２２ｂは、アクチュエータのそれぞれ遠位および近位端に位置してもよいしその中に形成されてもよい。カテーテル先端が、保持リング２２ａに連結され得る一方、カテーテルリードが、保持リング２２ｂに連結され得る。保持リングは、パリレン（Ｃ、ＤまたはＮ型）または金属、例えば、アルミニウム、ステンレス鋼、金、チタンまたはタングステン等、薄い約１０〜１００ミクロン（μｍ）の実質的に剛直な材料でできていてよい。保持リングは、アクチュエータの各端に剛直な実質的に「Ｃ」字形構造を形成し得る。カテーテルは、例えば、突き合わせ溶接、超音波溶接、複合的ポリマーカプセル被包またはエポキシ等の接着剤によって、保持リングに連結することができる。
【００７５】
アクチュエータ本体は、保持リング２２ａおよび２２ｂの間に位置する中央の拡張可能セクション２４をさらに含み得る。拡張可能セクション２４は、内側開口区域２６を含むことができ、これは当該区域に活性化流体が供給されると急速に拡張するための区域であり得る。中央心セクション２４は、ポリマー、例えば、パリレン（Ｃ、ＤまたはＮ型）、シリコーン、ポリウレタンまたはポリイミド等、薄い半剛直または剛直な拡張可能材料でできていてもよい。中央セクション２４は、駆動に際し、幾分バルーンデバイスのように拡張可能であり得る。
【００７６】
中央セクションは、開口区域２６への活性化流体の適用に際し最大約１００気圧の圧力に耐えることができる。開口区域２６から活性化流体が除去されると、中央セクションが、実質的にその本来の立体配置および配向性（非駆動状態）に戻るという点において、中央セクションを構成した材料は、強固または半強固であり得る。よって、この意味で、中央セクションは、固有の安定的な構造を持たないバルーンとは大幅に異なり得る。
【００７７】
アクチュエータの開口区域２６は、カテーテルのリード端からアクチュエータの近位端まで延在する送達導管、チューブまたは流体経路２８に接続され得る。活性化流体は、送達チューブを経由して開口区域に供給され得る。送達チューブは、Ｔｅｆｌｏｎ（著作権）または他の不活性プラスチックで構築することができる。活性化流体は、生理食塩水溶液または放射線不透過性色素であってもよい。
【００７８】
マイクロニードル１４は、中央セクション２４のおよそ中央に位置することができる。しかし、後述する通り、特に、複数のマイクロニードルが使用される場合、そうである必要がない場合がある。マイクロニードルは、中央セクションの外部表面２４ａに取り付けられ得る。マイクロニードルは、シアノアクリレート等の接着剤によって表面２４ａに取り付けられる。あるいはまたは組み合わせて、マイクロニードルは、それ自体は接着剤によって表面２４ａに取り付けられる、金属またはポリマーメッシュ様構造３０（図４参照）によって、表面２４ａに結合されてもよい。メッシュ様構造は、例えば、鋼またはナイロンでできていてよい。
【００７９】
マイクロニードルは、鋭い先端１４ａおよびシャフト１４ｂを含む。マイクロニードル先端は、挿入縁またはポイントを提供することができる。シャフト１４ｂは、中空であってよく、先端は、患者への医薬品の注射を可能にする出口ポート１４ｃを有していてよい。しかし、マイクロニードルは、他のタスクを達成するための神経プローブのように構成される場合もあるため、中空である必要はない。
【００８０】
図示されている通り、マイクロニードルは、表面２４ａからおよそ垂直に延在することができる。よって、記載されている通り、マイクロニードルは、これが挿入された管腔の軸に対し実質的に垂直に移動して、管腔壁を直接穿刺または突破し得る。したがって、マイクロニードルによる管腔壁の直接穿刺または破損により、管腔壁に組織路を作出することができる。
【００８１】
マイクロニードルは、カテーテルリード端における適切な流体相互接続と流体連通してマイクロニードルを配置することができる、医薬品または薬物供給導管、チューブまたは流体経路１４ｄをさらに含み得る。この供給チューブは、シャフト１４ｂと一体に形成され得るか、または後に、例えばエポキシ等の接着剤によってシャフトに連結される別個の部分として形成され得る。
【００８２】
針１４は、３４ゲージ、３０ゲージまたはそれよりも小さい鋼の針であってもよい。あるいはまたは組み合わせて、マイクロニードルは、ポリマー、他の金属、金属合金または半導体材料から微細加工することができる。針は、例えば、パリレン、シリコンまたはガラスでできていてよい。マイクロニードルおよび製作方法は、米国特許公開第２００２／０１８８３１０号、表題「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」に記載されており、その開示全体は参考として本明細書に援用される。
【００８３】
図３に示す通り、カテーテル１０は、使用時、患者の身体における開口部を通して（例えば、気管、気管支または洞接近のため）、または経皮的穿通部位を通して（例えば、動脈、静脈または気管接近のため）挿入され、特定の標的領域３４に到達するまで、患者の管腔３２内で移動される（図３参照）。標的領域３４は、組織損傷、炎症または疾患の部位であってもよく、またはより一般的には、その部位に隣接し、典型的には、１００ｍｍまたはそれ未満内にあって、医薬品または診断剤の移動を可能にする。カテーテル２０は、患者に先に挿入されたガイドワイヤ３６を辿ることができる。任意選択で、カテーテル１０は、ガイドワイヤを包含する先に挿入されたガイドカテーテル、気管支鏡、または気管鏡（図示せず）の経路を辿ることもできる。代替として、または組み合わせて、カテーテルは、ガイドワイヤを使用せずに、以前に挿入されたガイドカテーテル、気管支鏡、または気管鏡のパスを辿ってもよい。
【００８４】
カテーテル１０の操作中に、蛍光透視法または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の周知方法を使用して、カテーテルを画像化し、標的領域におけるアクチュエータ１２およびマイクロニードル１４の配置を支援することができる。カテーテルが、患者の身体の内側にガイドされる際に、体腔壁に外傷が生じないように、マイクロニードルは、アクチュエータ本体の内側で広げられるか、または保持されたままであり得る。
【００８５】
標的領域３４に配置された後に、カテーテルの移動は終結し、活性化流体が、アクチュエータの開口区域２６に供給され、拡張可能セクション２４を急速に広げ、アクチュエータ本体１２ａの長軸方向中心軸１２ｂに対して実質的に垂直方向でマイクロニードル１４を移動させて、体腔壁３２ａを穿刺する。マイクロニードルが、その畳まれた状態から広がった状態へと移動するのに、およそ１００ミリ秒〜５秒の間しかかからない可能性がある。
【００８６】
保持リング２２ａおよび２２ｂにおけるアクチュエータの端部は、カテーテル１０に堅く固定されたままであり得る。よって、これらは駆動中に変形しなくてもよい。アクチュエータは、畳まれた構造として始まるため、その膨張形は、不安定な座屈モードとして存在し得る。この不安定性は、駆動に際し、アクチュエータ本体の中心軸におよそ垂直なマイクロニードルの大規模な挙動を生じることができ、大きな運動量移行を伴わずに体腔壁の急速な穿刺を引き起こす。結果として、周囲の組織へのごく最小の損傷を伴う微小規模開口または組織路が生じ得る。また、運動量移行は相対的に小さくあり得るため、駆動および穿刺中にカテーテルおよびアクチュエータをその場に保持するために、無視できるバイアス力のみが必要とされ得る。
【００８７】
マイクロニードルは、実際に、管腔周囲組織３２ｂに進入することができるような力で移行し、この組織には、外膜、中膜、内膜、または体管腔を囲む目的の任意の標的組織が含まれ得る。その上、アクチュエータは、駆動前に「一時停止」または中止されるため、体腔壁の貫通のより正確な設置および制御が得られ得る。
【００８８】
代替として、または組み合わせて、アクチュエータの膨張は、不安定な折込みをもたらさないが、バルーンの膨張により針の水力学的な差込みをもたらし得る。バルーンの比表面積が大きいことによりもたらされる、圧力が針の先端に集中するという機械的利点の結果として、針の先端に強い力の集中が生じ、針は管腔周囲組織３２ｂに進入することが可能となり得る。
【００８９】
マイクロニードルの駆動およびマイクロニードルの開口部を介した標的領域への医薬品の送達後に、活性化流体は、アクチュエータの開口区域２６から排出または退避され、拡張可能セクション２４をその本来の畳まれた状態に戻すことができる。これはまた、マイクロニードルを体腔壁から撤退させ得る。撤退されるマイクロニードルは、アクチュエータによって再度シースに収められ得る。
【００９０】
種々の微細加工されたデバイスが、流量の計測、生物学的組織のサンプル捕捉、およびｐＨの測定のために、針、アクチュエータ、およびカテーテルの中に統合され得る。カテーテル１０は、例えば、マイクロニードルを通る流量ならびに展開されている医薬品のｐＨを測定するための電気センサを含み得る。カテーテル１０はまた、脈管壁を特定するための血管内超音波センサ（ＩＶＵＳ）と、当技術分野において周知のように、標的領域を視認するための光ファイバとを含み得る。そのような完全システムのために、高統合性の電気、機械、および流体接続が、確実に、電力、エネルギー、および医薬品または生物学的剤を移送するために提供されてもよい。
【００９１】
例として、マイクロニードルは、約２００〜３，０００ミクロン（μｍ）の間の全体的な長さを有することができる。シャフト１４ｂおよび供給チューブ１４ｄの内断面寸法は、約２０〜２５０μｍであってよく、一方、チューブおよびシャフトの外断面寸法は、約１００〜５００μｍの間であってよい。アクチュエータ本体の全体的な長さは、約５〜５０ミリメートル（ｍｍ）の間であってよく、一方、アクチュエータ本体の外および内断面寸法は、それぞれ約０．４〜４ｍｍの間および０．５〜５ｍｍの間であってよい。アクチュエータの中央セクションを広げるギャップまたはスリットは、約４〜４０ｍｍの長さおよび約５０〜５００μｍの断面寸法を有することができる。活性化流体のための送達チューブの直径は、約１００μｍ〜１０００μｍであってよい。カテーテルサイズは、１．５〜１５フレンチ（Ｆｒ）の間であってよい。駆動状態、広がった状態、または拡張した状態にあるアクチュエータの直径は、６〜１６ｍｍであり得る。
【００９２】
記載される実施形態のバリエーションは、活性化流体のための単一の供給チューブを備える複数針アクチュエータを利用することもできる。複数針アクチュエータは、異なる箇所または時点で注射を提供するための、管腔壁にまたはそれを通して挿入することができる１つまたは複数の針を含み得る。
【００９３】
例えば、図４に示す通り、アクチュエータ１２０は、中心拡張可能セクション２４０の長さまたは長軸方向寸法に沿った異なるポイントに位置するマイクロニードル１４０および１４２を含み得る。活性化流体の操作圧力は、マイクロニードルが同時に移動するように選択される。あるいはまたは組み合わせて、活性化流体の圧力は、マイクロニードル１４２の前にマイクロニードル１４０が移動するように選択することができる。
【００９４】
詳細には、マイクロニードル１４０は、拡張可能セクション２４０の一部（より低い活性化圧力）に位置してもよく、これは、同じ活性化流体圧力に対して、マイクロニードル１４２が位置する拡張可能セクションの該部分（より高い活性化圧力）の前に外向きに膨張し得る。よって、例えば、拡張可能セクション２４０の開口区域内の活性化流体の操作圧力が、２ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）である場合、マイクロニードル１４０は、マイクロニードル１４２の前に移動し得る。例えば、操作圧力が４ｐｓｉへと増加する場合にのみ、マイクロニードル１４２は移動し得る。よって、この操作モードは、段階的膨張を提供することができ、マイクロニードル１４０は、時点ｔ１および圧力ｐ１で移動し、マイクロニードル１４２は、時点ｔ２およびｐ２で移動し、ｔ１およびｐ１は、それぞれｔ２およびｐ２未満である。この種の段階的膨張は、中央セクション２４０の異なる部分における異なる空気圧式または水力学的接続により提供することもでき、各部分は、個々のマイクロニードルを含む。
【００９５】
また、図５に示す通り、アクチュエータ２２０は、その針２２２および２２４Ａが異なる方向に移動するように構築することができる。図示されている通り、駆動に際し、針は、互いに対しておよそ９０°の角度で移動して、管腔壁の異なる部分を穿刺する。あるいは、針２２４Ｂ（点線で示す通り）は、針２２４Ａに対して約１８０°の角度で移動するように配置することができる。一般に、アクチュエータ２２０は、１つまたは複数の針が、任意の望ましい相対角度で互いに対して配置されるように構築することができる。
【００９６】
次に、図６Ａ／６Ｂ、７Ａ／７Ｂおよび８Ａ／８Ｂを参照して、本発明の方法に従って医薬品を送達するための図１〜５のカテーテル１０の使用について記載する。図６Ａ／６Ｂに示す通り、カテーテル１０は、アクチュエータ１２が患者の管腔内の注射の標的部位に配置されるように配置することができる。アクチュエータ１２の駆動（例えば、拡張または広げること）により、針１４の開口部が管腔壁Ｗを囲む管腔周囲空間へと配置されるように、針１４に管腔壁Ｗを貫通させる。管腔周囲空間に入ると、プルーム（ｐｌｕｍｅ）Ｐが出現するように、代表的には、１０μｌ〜５０００μｌ、好ましくは１００μｌ〜１０００μｌ、より好ましくは２５０μｌ〜５００μｌの容量の医薬品を任意選択で任意の造影剤媒体または画像化媒体とともに注射することができる。最初に、プルームは、針１４の開口部を直接囲む空間を占有し、管腔壁Ｗの外側に対して、管腔周囲空間において周囲にも長軸方向にも広がらない。それぞれ図７Ａおよび７Ｂに示す通り、短時間後に、代表的には１〜１０分の範囲内で、プルームは、管腔壁Ｗ周辺の管腔周囲空間において周囲に、および短い距離にわたって長軸方向に広がる。またさらなる時間の後に、代表的には５分〜２４時間の範囲内で、プルームは、図８Ａに図解される通り、実質的に完全に周囲に広がり、図８Ｂに図解される通り、延長された長さにわたって、代表的には少なくとも約２ｃｍ、より通常は約５ｃｍ、多くの場合１０ｃｍまたはそれより長く、長軸方向に広がり始まり得る。
【００９７】
次に、図１Ｄおよび１Ｅを参照して、本開示の原理に従った医薬品の容積的送達のためのマイクロニードル３１４の開口部３００を配置するためのプロトコールについて記載する。マイクロニードル開口部３００は、本明細書に記載のマイクロニードルカテーテルシステムのいずれかを使用して、管腔Ｌから配置され得る。特に、以前に記載された通り、マイクロニードル３１４の開口部３００は、肺粘膜上皮Ｅを越えて配置され得る。この例に示される通り、マイクロニードル３１４の開口部３００は、外膜Ａに配置されるが、マイクロニードル３１４の開口部３００は、目的の任意の標的管腔周囲空間に医薬品を送達するように構成することができる。図１Ｄに図解する通り、適切な位置に収まると、開口部３００は医薬品を放出し、続いて医薬品はプルームＰを形成し始めることができる。図１Ｅに示す通り、管腔壁を越えて配置することにより、医薬品の広範な容積的分配を達成することができる。
【００９８】
図１Ｄおよび１Ｅにも示されるように、針３１４に隣接するアクチュエータ１２の拡張可能セクション２４の外部表面２４ａのセクション（拡張可能エレメントのセクションとも称され得る）は、アクチュエータ１２が駆動状態（または広がった状態もしくは拡張状態）にあるときに、管腔Ｌの壁と接触し得る。側面方向に伸ばした針３１４の周囲の外部表面２４ａと管腔壁とのこの接触は、針３１４の組織路を封じ、それによって、針３１４の開口部３００から送達される医薬品が漏れて管腔Ｌへ戻ることを防止することができる。
【００９９】
展開された針の貫通の深さを限定し得る管腔壁の厚さおよび閉塞における可変性のため、多くの場合、注射針の医薬品送達開口部が、目的の標的管腔周囲空間に存在することを確認することが所望され得る。かかる確認は、種々の仕方で達成することができる。
【０１００】
図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃを参照すると、図３Ａにおける破線に示す通り、肺粘膜上皮Ｅを越えて横たわるように、管腔の壁を通して図３の針１４を配置することができる。開口部１４ａが、Ｅの末梢を越えて位置する限りにおいて、通常、医薬品の送達成功を達成することができる。開口部１４ａが、標的管腔周囲領域内に位置することを確認するために、医薬品の送達に先立つかまたはそれと同時に造影剤媒体または画像化媒体のボーラスを注射することができる。図３Ｂに示す通り、開口部１４ａが、Ｅを貫通していなかった場合、造影剤媒体または画像化媒体のボーラスＢは、血管の壁内に束縛されたままとなり、図３Ｂに示す通り、十分に画定された、ほぼテーパー状の、または卵形の塊を形成し得る。対照的に、開口部１４ａが、Ｅを越えて配置される場合、図３Ｃに示す通り、ボーラスＢは、ごく短い期間に管腔壁に沿って管腔周囲空間において長軸方向に拡散し、薬物が有効に送達され得ることを示し得る。
【０１０１】
図３Ｄに示す通り、開口部１４ａが適切に配置されていることを確認するための他の方法は、針１４上で通常開口部近傍に位置する１つまたは複数のセンサ１５の存在に頼ってもよい。１つまたは複数のセンサ１５は、半導体圧力センサであってもよい。注射（不活性造影剤もしくは画像化薬剤または医薬品のいずれか）の間に圧力が高まる場合、開口部１４ａが、管腔の壁内に依然として位置し得る。圧力がより低い場合、医師は、針が管腔に達して管腔周囲空間に入ったと仮定することができる。センサ１５は、開口部１４ａに隣接する針の先端に位置する小型のサーミスタまたは熱電対等、温度センサであってもよい。管腔周囲空間内の温度はＥにおけるまたはその近くの温度とは異なり、位置を温度の関数にし得る。Ｅにおけるまたはその近くの組織に対する管腔周囲空間内の組織が、検出可能なｐＨ差を有し得る場合、センサは、ｐＨ検出器であってもよい。同様に、組織に特徴的な電気インピーダンス測定をインピーダンスセンサ１５により行うことができる。可撓性歪み負荷ゲージ等、たわみセンサ１７を、挿入力に応答して屈折し得る針１４の一部に設置することができる。管腔壁を通る挿入力は、Ｅを越えた組織の貫通に必要なものよりも高くあり得る。よって、Ｅを越えた組織への進入は、センサ１７によって測定される挿入力が降下するときに確認することができる。
【０１０２】
医薬品の移動の程度は、薬剤が注射された管腔の管腔周囲空間の直近に限定されなくてもよい。代わりに、注射した量および他の条件に応じて、医薬品は、注射の１つまたは複数の部位から離れて肺組織へと、ならびにそれを通ってさらに広がることができる。１つまたは複数の注入部位から遠隔の肺組織への医薬品の送達および拡散は、利用可能な体管腔から遠隔の、炎症性肺疾患を有する肺組織を処置するのに有用であり得る。
【０１０３】
図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄおよび９Ｅは、本開示の原理による、二元係数バルーン構造または係留された膜構造を製作するための例示的プロセスを図示する。製作プロセスの第１のステップは、図９Ａに見られ、低係数の「パッチ」または膜材料４００が、取り外し可能な（例えば、溶解可能）基板４０１と４０２との間に層化される。基板４０１は、パッチ４００の一方の面全体を被覆することができる一方、基板４０２は、反対面の一部のみを被覆し、周囲に暴露された縁または境界領域を残し得る。
【０１０４】
図９Ｂでは、「可撓性であるが、比較的に非膨張性」の材料４０３の層が、図９Ａからの狭着構造の片側に堆積され、低係数のパッチが取り付けられるフレームを提供し得る。本材料は、例えば、パリレンＮ、Ｃ、またはＤであってもよいが、多くの他のポリマーまたは金属のうちの１つであることができる。可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料が、パリレンであって、パッチ材料が、シリコーンまたはシロキサンポリマーであるとき、化学機械的結合が、層間に形成され得、２つの材料間に強固かつ漏出のない継目を生成する。２つの材料間に形成される継目は、通常、少なくとも０．０５Ｎ／ｍｍ２、代表的には、少なくとも０．１Ｎ／ｍｍ２、多くの場合、少なくとも０．２Ｎ／ｍｍ２の剥離強度または界面強度を有する。
【０１０５】
図９Ｃでは、「可撓性であるが、比較的に非膨張性」のフレームまたはアンカ材料４０３が、除去され得るように、切り取られるか、またはエッチングされ、基板材料４０２を暴露させる。材料４０１および４０２は、多くの化学溶媒のうちの１つによって除去され得る、溶解可能ポリマーであってもよい。図９Ｄでは、材料４０１および４０２は、溶解によって除去され、材料４００および４０３が縁間で結合されるように残し、低係数またはエラストマー性のパッチ４００を、概して、可撓性であるが、比較的に非膨張性の材料４０３のフレーム内に形成することができる。
【０１０６】
図９Ｅに示されるように、正圧＋ΔＰが構造の片側４０５に印加されると、非膨張性フレーム４０３は、若干のみ変形し得る一方、エラストマー性パッチ４００は、はるかに多く変形し得る。低係数の材料は、常時、高係数の材料のものより低く、代表的には、０．１〜１，０００ＭＰａの範囲、より代表的には、１〜２５０ＭＰａの範囲内の材料係数を有してもよい。高係数の材料は、１〜５０，０００ＭＰａの範囲、より代表的には、１０〜１０，０００ＭＰａの範囲内の材料係数を有してもよい。材料の厚さは、両方の場合において、意図される製品の最終サイズに応じて、約１ミクロン〜数ミリメートルの範囲内であってもよい。大部分の身体管腔の処置に対して、材料層４０２および４０３の両方の厚さは、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲内である。
【０１０７】
図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃおよび１０Ｄを参照すると、図９Ａ、９Ｂ、９Ｃおよび９Ｄのエラストマー性パッチは、図１〜８の管腔内カテーテルの中に統合され得る。図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃおよび１０Ｄでは、そのような構造の漸次加圧が、増加する圧力の順序で表示される。図１０Ａでは、バルーンが、身体管腔Ｌ内に配置され得る。管腔壁Ｗは、特定の管腔の解剖学的構造に応じて、管腔と管腔周囲組織Ｔまたは外膜Ａ＊を分割し得る。圧力は、中性であり得、非膨張性構造は、図１におけるものと類似するＵ形状の内巻きにされたバルーン１２を形成することができ、その中に針１４が、納置される。針が、本略図に表示されるが、切断ブレード、レーザもしくは光ファイバ先端、高周波送信機、または他の構造を含む、他の作業要素も、針に取って代わり得る。しかしながら、全てのそのような構造に対して、エラストマー性パッチ４００は、通常、針１４と反対の内巻きにされたバルーン１２の側に配置される。
【０１０８】
バルーン１２の駆動は、正加圧に伴って生じ得る。図１０Ｂでは、圧力（＋ΔＰ１）が、追加され、可撓性であるが、比較的に非膨張性の構造の変形を開始することができ、バルーン内巻き部分を丸みを帯びた圧力容器のより低いエネルギー状態に向かってその反転を開始させる。図１０Ｃにおけるより高い圧力＋ΔＰ２では、可撓性であるが、比較的に非膨張性のバルーン材料は、その丸みを帯びた形状に達し、エラストマー性パッチは、延伸し始めている。最後に、図１０Ｄでは、さらにより高い圧力＋ΔＰ３において、エラストマー性パッチが、外方に延伸し、完全管腔径に適応させ、針先端に抗力を提供し、針を管腔壁を通して外膜の中に摺動させる。本図で検討される身体管腔のための代表的寸法は、０．１ｍｍ〜５０ｍｍ、より多くの場合、０．５ｍｍ〜２０ｍｍ、最も多くの場合、１ｍｍ〜１０ｍｍであり得る。管腔と外膜との間の組織の厚さは、代表的には、０．００１ｍｍ〜５ｍｍ、より多くの場合、０．０１ｍｍ〜２ｍｍ、最も多くの場合、０．０５ｍｍ〜１ｍｍであり得る。バルーンの駆動を生じさせるために有用な圧力＋ΔＰは、代表的には、０．１気圧〜２０気圧の範囲内、より代表的には、０．５気圧〜２０気圧の範囲内、多くの場合、１気圧〜１０気圧の範囲内であり得る。
【０１０９】
図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃに図示されるように、本明細書で形成される二元係数構造は、作業要素、例えば、針を管腔壁と接触して、またはそれを通して配置するための管腔内医療デバイスの低圧（すなわち、身体組織を損傷し得る圧力を下回る）駆動を提供することができる。一定圧力の膨張によって、エラストマー性材料は、管腔径に一致することができ、完全密着を提供する。二元係数バルーン１２は、図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃにおける３つの異なる管腔径において、圧力＋ΔＰ３まで膨張され得、パッチ４００の漸次的により大きくなる膨張は、直径にかかわらず、脈管壁を通して針の最適密着を提供し得る。したがって、同一カテーテルが、ある範囲の直径内にある身体全体を通した管腔内で採用され得る、可変直径システムが、生成され得る。これは、管腔内で使用され得る大部分の医療製品が非常に厳密な制約（代表的には、０．５ｍｍ内）に制限されるため、有用であり得る。本開示に記載されるシステムは、それらが有用である管腔径において、数ミリメートルの変動性に適応し得る。さらに、および上述の通り、針１４に隣接する非膨張性および拡張可能な構造体のセクションならびに反対側のパッチ４００は、管腔壁と接触し、針１４の組織路を封じ、針１４から送達される医薬品が漏れて管腔へと戻ることを防止するように作用し得る。
【０１１０】
図１２は、炎症性肺疾患を有する患者の処置のために本明細書に記載されるデバイスおよび薬剤を利用する例示的な方法１２００を示す。方法１２００は、ステップ１２１０から開始することができ、ここで、炎症性肺疾患を有する、処置に好適な患者が同定され得る。処置のための患者が同定されると、１つまたは複数の好適な医薬品を、疾患に基づいて選択することができ、１つまたは複数の標的肺組織への医薬品の送達のための１つまたは複数の好適なアプローチが、経血管、経気管、または経気管支のアプローチ等から選択され得る。好適な送達アプローチを決定した後、ステップ１２２０において、本明細書に記載される薬物送達カテーテルを、経血管、経気管、または経気管支アプローチを介して、炎症性肺疾患を有する標的肺組織に隣接する、患者の適切な管腔へと配置することができる。次のステップ１２３０において、本明細書に記載されている通り、カテーテルの遠位端に配置されたアクチュエータ、または拡張可能エレメントを拡張して、拡張可能エレメントから側面方向に針を伸ばし、管腔を通して穿刺し、標的管腔周囲空間に針を設置し、針に隣接する拡張可能エレメントのセクションを管腔壁と接触した状態で設置することができる。治療有効用量の医薬品を、次いで、ステップ１２４０にあるように、伸ばした針を通して炎症性肺疾患を有する肺組織へと送達することができる。医薬品が送達されている間、管腔壁と接触している針に隣接する拡張可能エレメントのセクションは、側面方向に伸ばした針を封じ、そこから送達される医薬品が漏れて体管腔へと戻るのを防止することができる。処置が完了すると、拡張可能エレメントは、折り畳まれ得、針を管腔壁から後退させて、カテーテルを患者の管腔から引き出すことが可能となる。前述の方法の可能性のある変化形を、これより、以下で説明する。
【０１１１】
ステップ１２２０に示される通り、また以前に記載された通り、医薬品の経血管、経気管、または経気管支投与は、本明細書に開示される薬物送達カテーテルを使用して行うことができる。経血管アプローチについては、送達カテーテルは、患者の好適な動脈または静脈または血管のいずれかを通して経皮的に前進され、標的肺組織に隣接して設置され得る。肺組織への例示的な経路としては、経皮アクセスを介して内頸静脈、鎖骨下静脈、もしくは大腿静脈のいずれか、またはそれらの支流のうちの任意のものを通した薬物送達カテーテルの前進、上大静脈もしくは下大静脈を通して適宜カテーテルをさらに前進させること、心臓の右心房を通してカテーテルをさらに前進させること、心臓の右心室を通してカテーテルをさらに前進させること、肺動脈幹を通してカテーテルをさらに前進させること、次いで、左または右肺動脈のいずれかを通してカテーテルをさらに前進させること、および肺動脈または下流血管を介して標的肺組織に隣接してカテーテルをさらに前進させることを挙げることができる。医薬品の投与が完了した後、カテーテルを取り出すことができる。
【０１１２】
経気管アプローチについては、送達カテーテルを、口内へと前進させ、次いで、標的肺組織に隣接する気管を通してさらに前進させることができる。送達カテーテルはまた、気管をさらに越えて、送達のために左もしくは右主幹気管支のいずれかへと前進させてもよく、またはカテーテルを標的肺組織に隣接して設置するために必要に応じて任意の下流気管支へとさらに前進させてもよい。
【０１１３】
同様に、経気管支アプローチについては、送達カテーテルを、患者の鼻または口を通して前進させ、カテーテルを標的肺組織に隣接して設置するために、気管を通してさらに前進させることができる。送達カテーテルはまた、気管をさらに越えて、送達のために左もしくは右主幹気管支のいずれかへと前進させてもよく、またはカテーテルを標的肺組織に隣接して設置するために必要に応じて任意の下流気管支へとさらに前進させてもよい。
【０１１４】
いずれのアプローチにおいても、ＭＲＩ、超音波、ＣＴ、またはＸ線を含むがこれらに限定されない撮像技法の使用が、標的肺組織に隣接する位置への薬物送達カテーテルの設置および前進を補助するために使用され得る。
【０１１５】
一部の実施形態では、薬物送達カテーテルの拡張可能エレメントを拡張して、拡張可能エレメント上の針を標的肺組織へと側面方向に伸ばした後に、針の適切な設置を検証するために、造影剤または撮像剤が、医薬品の注入の前に注入され得る。前記造影剤または撮像剤は、注入の後に画像化することができ、送達カテーテルの針が適切な位置にあるかどうかに関する判定が行われる。拡張可能エレメントはしぼませることができ、針を後退させ、造影剤または撮像剤を注入した後に画像の結果に基づいて、カテーテルを再配置することができ、再配置後にもう一度展開することができる。このサイクルは、カテーテルの針が医薬品の送達に適切な位置にくるまで、必要に応じて繰り返してもよい。他の実施形態では、造影剤または撮像剤は、医薬品と混合され、上述の全てのステップが、造影剤または撮像剤を医薬品とともに投与している間に行われる。
【０１１６】
上述のステップは、実施形態に従って患者を処置する方法１２００を示すが、当業者であれば、本明細書に記載される教示に基づく多くの変化形を認識するであろう。ステップは、異なる順序で完了してもよい。ステップは、解剖学的構造、カテーテルの位置の検証、薬物送達の検証、その他を通じた、他の記載されるカテーテル前進ステップと組み合わせてもよい。ステップは、追加してもよく、または省略してもよい。ステップのいくつかは、サブステップを含み得る。ステップの多くは、処置に有益であれば何度も繰り返してもよい。
【０１１７】
図１３は、肉眼的解剖学による肺の概略前面図を示す。上部から始まり、気管ＴＲは、空気が肺に進入するための経路を提供し得、カテーテルの経路決定のための目的の主要な経路であり得る。示されるような気管の周囲のリンパ節ＬＮは、リンパ系の一部であり、疾病および感染の予防を補助し得る。血管ＢＶＳは、血液を肺および全身へと運搬する経路であり、カテーテル経路決定のための目的の別の経路として機能し得る。胸膜腔ＰＳは、肺と胸壁との間の空間であり、両側が胸膜と称される組織によって覆われている。示されている他の解剖学的特徴としては、肺葉ＬＢ、気管支から肺への気道として機能する気管支ＢＴ、肋骨および筋肉を含む胸壁ＣＷ、心臓を保持する空間である中隔膜ＭＤＳ、および肺の組織の内腔を覆う細胞ＣＬが挙げられる。
【０１１８】
図１４Ａは、横断面１４Ａ−１４Ａを定義する患者の概要前面図であり、付随する図１４Ｂは、図１４Ａの横断面１４Ａ−１４Ａに沿った概略断面図であり、肺の血管分布を示す。示されている解剖学的特徴としては、右肺ＲＬ、右主幹気管支ＲＭＢ、右肺動脈ＲＰＡ、右肺静脈ＲＰＶ、肺動脈幹ＰＴ、心臓Ｈ、胸骨ＳＴ、肺門部肺根ＲＬＨ、椎骨Ｖ、食道ＥＳ、左肺ＬＬ、壁側胸膜ＰＰ、胸膜腔ＰＣ、臓側胸膜ＶＰ、線維性心膜ＦＰＣ、壁側心膜ＰＰＣ、心膜腔ＰＣＣ、臓側心膜ＶＰＣ、および前中隔膜ＡＭＳが挙げられる。
定義
【０１１９】
「医薬品」とは、肺炎症性疾患を有する患者において同定される、病原性分子もしくは細胞標的を優先的に阻害するか、または病態生理学的作用に対抗する、薬剤を指し得る。例としては、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、抗サイトカイン抗体、平滑筋弛緩薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ムチン阻害剤、杯状細胞阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、その他が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
「抗生物質」とは、古典的に、微生物の増殖、生存、または遺伝子発現を抑制する薬物を指し得る。例は、表１に提示されている。メトロニダゾール、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、その他等、生来および獲得免疫細胞活性に対する有効性が示されている抗生物質が存在することに留意されたい。慢性炎症性疾患を有する患者集団において、抗生物質の投与によって疾患の改善が観察され得ることにさらに留意されたい。この治療効果は、異常なトール様受容体シグナル伝達、すなわち組織マイクロバイオームに常在する微生物に対する制御不能な耐容性を有する患者、無症状の持続性感染症を有する患者、または応答性免疫細胞を有する患者、その他において観察され得る。
【０１２１】
公知のトール様受容体（ＴＬＲ）のリストは、表２に提示されている。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表２】
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【０１２２】
「平滑筋弛緩薬（ＳＭＲ）」は、筋細胞に作用して、筋緊張を減少させる薬物を指し得る。ＳＭＲは、筋肉のけいれん、疼痛、過敏性、血管収縮、その他等の症状を軽減するために投与され得る。ＳＭＲの例としては、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン（ｍｅｔａｔａｘａｌｏｎｅ）、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、オルフェナドリン、その他を挙げることができる。
【０１２３】
「ステロイド」とは、４つの炭素環骨格構造を含む環状有機化合物を指し得、ここで、３つの環が６員炭素環であり、１つの環が５員炭素環であり、様々な側鎖がステロイド骨格構造に共有結合している。ステロイドの確立されている作用機序は、一般に、細胞内ステロイド受容体の活性化を通じた遺伝子発現の誘導、ステロイド結合型受容体の核内への移動、トランスフェクション機構の動員、および染色体遺伝子のサブセットの遺伝子発現であると考えることができる。ステロイドによって上方制御される遺伝子の例としては、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ１０、ＩＬ４、ＩＬ１３等の抗炎症性サイトカイン、およびＦｏｘＰ３、ＩＫＢ−アルファ、ＳＯＣＳ３等の調節因子を挙げることができる。
【０１２４】
哺乳動物において、処置には、性ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲストゲンその他等のステロイド、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドその他等のコルチコステロイド、およびアナボリックステロイドの内因性、合成、または天然形態が含まれ得る。肺炎症性疾患の処置のためのグルココルチコイドステロイドの例としては、トリアムシノロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソニド、その他を挙げることができる。
【０１２５】
「非ステロイド性抗炎症薬」または「ＮＳＡＩＤ」とは、鎮痛作用、解熱作用、または抗炎症作用を提供する薬物を指し得、ここで、それらの作用機序は、多様であり得るか、または依然として同定されていない場合がある。最も特徴付けられた機序の一部には、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、ならびに／またはトロンボキサン阻害剤の阻害が含まれ得る。有望なＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、デクスケトプロフェン、フルリプロフェン（ｆｌｕｒｉｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ロキソプロフェン、トルメチン、ケトロラク、エトドラク、スリンダク、アセクロフェナク、ナブメトン、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン、その他を挙げることができる。経口投与されるＮＳＡＩＤは、過敏性腸疾患、胃出血、消化性潰瘍、および消化不良の危険性を増大させ得る。
【０１２６】
「ＥＧＦＲ阻害剤」とは、ＥｒｂＢ−１、ＨＥＲ１としても公知の上皮増殖因子受容体を阻害する薬物を指し得る。ＥＧＦＲは、多くの細胞型の表面に位置する細胞表面受容体であってもよい。ＥＧＦＲリガンドとしては、ＥＧＦおよび形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦａ）を挙げることができる。リガンドが結合すると、ＥＧＦＲの活性化が生じ得、この活性化は、ＭＡＰＫ、Ａｋｔ、およびＪＮＫキナーゼの活性化を誘導し得、ＤＮＡ合成、細胞増殖、細胞遊走、または細胞接着を引き起こし得、肺炎症性疾患において特徴付けられている。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、イコチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ラパチニブ、その他を挙げることができる。
【０１２７】
「ＰＤＧＦＲ阻害剤」とは、血小板由来増殖因子受容体活性を阻害する薬物を指し得る。ＰＤＧＦＲの刺激は、血管新生、細胞成長、および細胞増殖をもたらす。ＰＤＧＦは、哺乳動物における線維芽細胞および平滑筋細胞に対する強力な分裂促進因子であり得る。ＰＤＧＦは、平滑筋細胞、単球およびマクロファージ等の活性化骨髄系細胞、ならびに内皮細胞を含む、多数の細胞型によって合成され、放出され得る。ＰＤＧＦがＰＤＧＦＲに結合することにより、ＰＩ３Ｋ、ＳＴＡＴ、および他のシグナル伝達因子の活性化がもたらされ得、遺伝子発現の調節および細胞周期の変化が引き起こされ得る。ＰＤＧＦＲの異常な活性は、肺炎症性疾患等の多数の線維性疾患において特徴付けられ得る。ＰＤＧＦＲ阻害剤の例としては、ＡＣ  ７１０、ＡＧ  １８、ＡＰ  ２４５３４、ＤＭＰＱ二塩酸塩、ＰＤ  １６６２８５二塩酸塩、ＳＵ  １６ｆ、ＳＵ  ６６６８、リンゴ酸スニチニブ、トセラニブ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、抗ＰＤＧＦ中和抗体、抗ＰＤＧＦＲアンタゴニスト抗体、その他を挙げることができる。
【０１２８】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」または「ホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤」とは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路において主要な役割を果たし得、細胞成長、代謝、およびタンパク質翻訳を制御し得る、ＰＩ３Ｋを阻害するように機能することができる特定のクラスの薬物を指し得る。細胞増殖において重要な役割を果たし得るＰＩ３Ｋはまた、細胞遊走においても主要な役割を果たし得、細胞におけるＰＩ３Ｋの異常なシグナル伝達活性が、多くの線維性疾患において観察され得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ＬＹ２９４００２、イデラリシブ、ペリホシン、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５３０、ＴＧＲ  １２０２、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＲＰ６５０３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＥＺＳ−１３６、その他を挙げることができる。
【０１２９】
「神経伝達物質受容体阻害剤」とは、神経伝達物質に特異的な細胞内受容体に選択的に結合し、その活性化または活性を阻害する薬物を指し得る。肺炎症性疾患に関与する活性化免疫細胞、内皮細胞、上皮細胞、および平滑筋細胞の表面に存在し得る神経伝達物質受容体のクラスとしては、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性、グルタミン作動性、ヒスタミン作動性、コリン作動性、およびセロトニン作動性を挙げることができる。神経伝達物質受容体阻害剤の例としては、プロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、エスモロール、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、マシテンタン、テゾセンタン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、アミスルプリド、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ドンペリドン、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、メチルフェニデート、ブプロピオン、アミネプチン、ケタミン、レセルピン、スコポラミン、メトラゾール、ジアゼパム、ロラゼパム、フルマゼニル、チザニジン、バクロフェン、クロナゼパム、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クロルプロマジン、オルフェナドリン、クエチアピン、シメチジン、ファモチジン、シプロキシファン、チオペラミド、その他を挙げることができる。
【０１３０】
「プロテアーゼ阻害剤」とは、プロテアーゼ酵素に選択的に結合し、プロテアーゼ酵素がタンパク質をタンパク質分解切断する能力を阻害することができる薬物を指し得る。肺炎症性疾患を阻害することができるプロテアーゼのクラスとしては、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼを挙げることができる。例としては、アルファ−１−アンチトリプシン、Ｃｉ阻害剤、抗トロンビン、アルファ−１−アンチキモトリプシン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、ニューロセルピンその他等のセルピンファミリーのメンバー；アンプレナビル、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、チプラナビル、リトナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、テラプレビル、コベプレビル（ｃｏｂｅｐｒｅｖｉｒ）、シメプレビルその他を含む抗ウイルス薬；リポカリンタンパク質等の天然の阻害剤；ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、エンテロケリン、デスフェロキサミン、デフェラシロクス、１，１０−フェナントロリンその他等のキレート剤；ホスホラミドン；ベスタチン；アルファ−２−マクログロブリンその他を挙げることができる。
【０１３１】
「ＤＭＡＲＤＳ」とは、「疾患修飾性抗リウマチ薬」を指し得る。ＤＭＡＲＤとしては、従来、哺乳動物において疾患進行を遅延させるためにリウマチ性関節炎における使用によって定義されており、それ以来自己免疫性の性質であり得る多くの他の慢性炎症性疾患に適用されてきた、関連しない薬物グループ分けを含み得る。肺炎症性疾患において使用するためのＤＭＡＲＤの例は、表３に見出すことができる。
【表３】
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【０１３２】
「抗サイトカイン抗体」とは、サイトカインの特異的なエピトープを認識し、それに結合することができる、任意の抗体、Ｆ（ａｂ）断片、または他の変異体を指し得る。本出願においては、「抗体」という用語はまた、可溶性受容体も意味し得る。抗サイトカイン抗体の例としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、ベンラリズマブ、レブリキズマブ、およびＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３、ＴＮＦ、その他に対する他の抗体を挙げることができる。
【０１３３】
医薬品の「活性」とは、薬剤によって行われる任意の酵素機能、アロステリック阻害機能、結合機能、または対抗作用機能を指し得るが、これらに限定されない。
【０１３４】
「同等の細胞」とは、型が、比較される別の細胞のものと同一であるか、ほぼ同一であるか、または類似である細胞を指し得る。同等の細胞の例は、同じ細胞株に由来する細胞であり得る。
【０１３５】
「阻害すること」または「アンタゴナイズすること」とは、確立されている疾患の進行を含め、疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防することを含み得る。一部の実施形態では、障害の発症を阻害することは、その発症を完全に予防することを意味する。本明細書において使用する場合、発症とは、進行中、再発中、寛解中の疾患を有する患者における再発を指す場合がある。本発明の方法は、肺または肺組織の炎症性疾患と診断されている患者に特に適用され得る。処置は、処置または再発の予防を目的としたものであり得、再発とは、既存の状態の増悪であり得る。処置はまた、疾患症状の進行を予防してもよく、または既存の症状を低減してもよい。
【０１３６】
「対象」、「患者」、または「宿主」とは、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、モルモット、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウサギ、その他等の任意の動物を指し得る。
【０１３７】
「好適な条件」とは、この用語が使用される文脈に依存する意味を有し得る。すなわち、医薬品との関連で使用される場合、この用語は、医薬品がその対応する分子標的または細胞標的に結合することを可能にし得る条件を指し得る。タンパク質性の性質の医薬品との関連で使用される場合、この用語は、前記医薬品上の１つまたは複数のエピトープが、１つまたは複数の同種分子標的または細胞標的と結合するのを可能にし得る条件を指し得る。アンタゴニスト医薬品を細胞と接触させることと関連して使用される場合、この用語は、そうする能力を有する薬剤が、膜結合型分子標的に結合するか、または細胞に入り、その意図される機能を行うのを可能にし得る条件を指し得る。一部の実施形態では、本明細書において使用する場合の「好適な条件」という用語は、生理学的条件を指す。
【０１３８】
「炎症性」または「炎症」という用語は、サイトカイン、ケモカイン、および抗体の分泌；気管支けいれん；粘膜の過剰分泌もしくは異常な蓄積；組織における細胞の過剰増殖；プロテアーゼの分泌；組織リモデリング；体液性（抗体媒介性）および／もしくは細胞性（自然免疫細胞もしくは抗原特異的Ｔ細胞またはそれらの分泌産物によって媒介される）応答その他を伴う発生過程を指し得る。「免疫原」とは、哺乳動物に投与した際、または炎症性肺疾患に起因して、それ自体に対する免疫学的応答を誘導することができる可能性がある。
【０１３９】
「経血管」という用語は、血管（動脈または静脈）壁を、血管の内側から外側へと横切ることを指し得る。例えば、経血管薬物送達は、血管壁を通して設置されたマイクロニードルを通じたもの等、薬物を、血管内の供給源または導管から、血管の外側へと送達することを説明し得る。
【０１４０】
「経気管」という用語は、気管の内側から気管の外側、または気管内の管腔周囲組織へと、気管壁を横切ることを指し得る。
【０１４１】
「経気管支」という用語は、気管支（単数または複数）、または細気管支の内側から、気管支（単数または複数）、もしくは細気管支の外側、または気管支（単数または複数）、もしくは細気管支内の管腔周囲組織へと、気管支壁を横切ることを指し得る。
【０１４２】
本方法は、予防または治療目的で使用することができる。本明細書において使用する場合、「処置すること」という用語は、既存の状態の再発の予防および／または処置を指し得る。例えば、自己免疫疾患の予防は、再発の発生前に医薬品を投与することによって達成することができる。進行中の疾患の処置は、処置により患者の臨床症状を安定および／または改善することができる場合に、特に関心が持たれる。
【０１４３】
目的の炎症性疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、肺感染症、その他に一貫した症状を呈する患者における自己免疫および炎症性状態を挙げることができ、ここで、疾患の重症度は、肺の組織に影響するおよび肺機能に関連する異常な炎症活性を有するものとして特徴付けることができる。本開示の方法は、異常な炎症によって媒介される疾患の開始、進行、または再発を抑制、阻害、または予防するために、肺粘膜上皮をバイパスすることができる様式で、患者に有効量の医薬品を投与するステップを含み得る。
【０１４４】
本明細書に記載される方法の実施形態は、樹状細胞、好中球、マスト細胞、好酸球、単球、マクロファージ、その他等であるがこれらに限定されない、骨髄系統細胞の異常な活性または活性化と関連する疾患を処置することをさらに含み得る。骨髄系統細胞の機能不全は、肺疾患における組織損傷、組織リモデリング、および播種性炎症に対する主要な寄与因子であり得る。
【０１４５】
本明細書に記載される方法の実施形態は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐｐ．、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．、Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、その他等であるがこれらに限定されない常在微生物によって媒介される病原性活性または免疫活性化と関連する疾患を処置することをさらに含み得る。一部の事例において、本開示は、喫煙する患者、酸素タンク、挿管その他の呼吸装置を使用する患者、または職業上多量の肺病原体に曝露される可能性のある患者を処置するための方法を提供し得る。
【０１４６】
本明細書に記載される方法の実施形態は、炎症性肺疾患において観察される過剰収縮性、気管支炎症、および組織リモデリングを説明し得る、平滑筋細胞の異常な活性と関連する疾患を処置することをさらに含み得る。平滑筋細胞の過剰収縮には、異常に高い濃度の収縮促進性媒介因子および／または低い濃度の弛緩性媒介因子が関与し得る。平滑筋細胞は、可溶性エフェクターの分泌を通じて炎症促進性および免疫調節性機能を呈し得る。炎症性媒介因子に応答して、平滑筋細胞が、増殖応答も受け得、喘息およびＣＯＰＤ等の炎症性肺状態を有する一部の患者において観察される可能性がある。
【０１４７】
本明細書に記載される方法の実施形態は、肺炎症性疾患に関連するため、増殖因子受容体アンタゴニズムに関する情報をさらに提供し得る。保存された膜貫通受容体ファミリーである増殖因子受容体のメンバーは、免疫細胞、内皮細胞、上皮細胞、間質細胞、その他を含むがこれらに限定されない、ほとんどの細胞型の表面に構成的に発現され得るか、または誘導され得る。メンバーとしては、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦＲ）、その他を挙げることができる。増殖因子受容体の活性化は、下流キナーゼ活性、転写因子活性、ならびに細胞内応答、例えば、増殖、サイトカインおよびケモカインの分泌、細胞接着分子の発現、メタロプロテイナーゼ分泌、ならびに抗アポトーシスエフェクター機能をもたらし得る。
分析のための状態および治療
【０１４８】
本開示の組成物および方法は、限定することなく以下の状態を含む、様々な炎症性肺状態との組合せにおける使用を見出し得る。
【０１４９】
喘息。喘息は、複雑な疾患であり得、その臨床的発現において疾患の不均一性および変動性を呈し得る（以下の表４を参照されたい）。不均一性は、年齢、性別、社会経済的状態、民族性、遺伝学、および環境を含む因子によって影響を受ける可能性がある。喘息の診断は、症状、例えば、気道の気流閉塞、気道の炎症および過敏性、ならびに経時的な治療に対する応答に基づき得ることが多い。現在の処置モダリティは、症状を制御することが可能であり得、一部は、一部の患者において肺機能を改善し得るが、急性および重度の増悪は依然として生じ、全ての年齢群で相当な罹患率および死亡率に寄与している可能性がある。
【０１５０】
喘息のリスクを増加させ得る因子としては、幼児期におけるウイルス性呼吸器感染、成人における職業上の曝露、および感作された個体におけるアレルゲン曝露を挙げることができる。確立された喘息の診断を有する患者において、疾患の増悪は、患者間および患者内で多様であり得、アレルゲン曝露、ウイルス感染、運動、刺激物への曝露、非ステロイド性抗炎症剤の摂取、その他を挙げることができる。さらに、喘息は、血管過多および組織生検に存在する高レベルの血管新生因子と関連する可能性があり、これは、炎症および血管新生またはリンパ脈管新生の役割を示し得る。
【０１５１】
喘息の処置は、大部分が、疾患重症度の最初の臨床評価およびインターベンション後の疾患症状の制御の確立によって決定され得る。疾患の重症度および制御は、個々の患者で、時間とともに変化し得る。処置の選択は、現在の機能障害および持続的治療の長期リスクに基づいて評価され得る。残念なことに、有効な治療が利用可能であるにもかかわらず、世界中の多くの患者が、最適とはいえない喘息の制御を呈する。
【０１５２】
慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤ。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、いくつかの固有な加齢関連態様を有する複雑な障害であり得る（以下の表４を参照されたい）。加齢に伴う肺機能（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の根本的な変化ならびに気管支収縮および低酸素症に対する感受性の低さのために、高齢者は、ＣＯＰＤによる死亡または他の合併症のリスクがより高くなり得る。ＣＯＰＤは、呼気流量の制限によって特徴付けられ、定義され得る。これは、肺の弾性収縮力の喪失、線維症、および末梢気道の狭窄を含む、複数種類の解剖学的病変により生じ得る。炎症、浮腫、および分泌もまた、可変的に気流制限に寄与し得る。
【０１５３】
喫煙は、複数の機序を通じてＣＯＰＤを引き起こし得る。まず、喫煙は、炎症性応答の強力な誘導因子であり得る。酸化剤およびプロテアーゼを含む炎症性媒介因子は、肺の損傷を引き起こすのに主要な役割を果たすと考えられている。喫煙はまた、いくつかの様式で、肺の修復応答を改変させ得る。修復の阻害は、肺気腫を特徴付ける組織破壊をもたらし得、一方で異常な修復は、細気管支周囲線維症をもたらし得、これが、末梢気道の気流制限を引き起こし得る。遺伝的因子が主な役割を果たす可能性が高いとみられ、喫煙および他の因子に対する感受性の不均一さの大部分を説明し得る。多くの因子が役割を果たし得るが、現時点で、アルファ−１プロテアーゼ阻害剤欠損が、明白に同定されている。たばこの煙以外の曝露が、ＣＯＰＤの発症に寄与し得る。喘息または他の慢性障害から生じ得る下気道の炎症もまた、固定性気道閉塞の発症に寄与し得る。ＣＯＰＤは、肺の疾患であるだけでなく、全身的な炎症性障害でもあり得る。筋力の低下、アテローム性血管疾患のリスクの増加、鬱、骨粗鬆症、ならびに体液および電解質のバランスの異常は全てが、ＣＯＰＤの結果であり得る。
【０１５４】
ＣＯＰＤの有効な診断基準は、Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ基準によって開発されたものであり、これを、ＣＯＰＤの診断および管理をより厳密に定義するために、ＣＯＰＤを有する疑いのある患者に効果的に適用することができる。このアプローチの重要な要素は、ほとんどの患者において行うことができる手技である肺活量測定を疾患のステージ判定に使用することである。ＣＯＰＤの管理には、禁煙、インフルエンザおよび肺炎球菌のワクチン接種、短時間および長時間作用型気管支拡張薬の使用、その他が含まれ得る。
【０１５５】
喘息とは異なり、コルチコステロイド吸入器は、ＣＯＰＤにとっては第３の選択肢を表し得る。組合せ療法が、頻繁に必要とされ得る。様々な吸入器設計を使用する場合、高齢者、特により重度の疾患を有する者は、一部の乾燥粉末吸入器については吸気力が十分でない場合があるが、多くの高齢者が、定量吸入器よりも乾燥粉末吸入器の方が使用が容易と考え得ることに留意することが重要である。他の処置としては、肺リハビリテーション、酸素療法、非侵襲的気道陽圧法、鬱および骨粗鬆症のスクリーニング、その他が挙げられる。
【表４】
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【０１５６】
肺感染症。肺感染症は、肺組織と肺内微生物との相互作用により生じ得る。持続感染（不応性全身処置または抗生物質耐性微生物による）は、急性気管支炎または肺炎をもたらし得、重度の感染症は、肺浮腫、呼吸器不全、および死亡を引き起こし得る。肺感染症は、ウイルスによって引き起こされることが多いが、細菌または真菌生物によって引き起こされる可能性もある。原因となる微生物は、次の経路によって肺に進入し得る：気管気管支樹を介して、最も一般的には喫煙もしくは別の感染したヒトからの分泌物の液滴の吸入もしくは環境的曝露（例えば、真菌胞子）が原因で；肺脈管構造を介して、通常は、直接的な注入（例えば、薬物の静脈内使用）もしくは遠位の感染部からの二次的な播種（例えば、感染性細菌性心内膜炎）が原因で；または中隔膜、胸壁、もしくは上腹部における感染からの直接的な拡がりを介して。
【０１５７】
静養、支持療法、ならびに抗生物質および抗炎症剤の投与により、これらの感染症のほとんどは、数週間で改善され得るが、患者のサブセットは、経口または静脈内への抗生物質投与により改善しない。これらの患者において、症状は、数週間を上回って持続し得、より複雑な感染症を示し、より重大な組織の罹患がもたらされる場合がある。慢性および／または耐性感染症を示唆する症状としては、１週間を上回る発熱、３週間を上回る咳、頸部および腋窩のリンパ節（腺）の腫れ、喀血、または抗生物質療法の中止後に症状が戻るような感覚を挙げることができる。多くの場合、患者の評価には、繰り返しのｘ線、ＣＡＴスキャン、細菌または真菌の増殖アッセイ、および時折の気管支鏡検査が含まれ得る。多くの慢性肺感染症は、特に早期に診断された場合には、処置可能であり得る。本開示に関連する具体的な感染症としては、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：１）ヒストプラズマ症、土壌に生息し得、鳥の糞と関連し得る真菌。ヒストプラズマ症は、人から人に伝染する可能性はない。これは、急性または慢性のいずれかの肺炎を引き起こし得る。これは、処置可能であり得、血液または尿検査によって診断されることが多い。２）ブラストミセス症、土壌に生息する真菌。ヒストプラズマ症と同様に、これは、人から人に伝染する可能性はない。これは、慢性肺炎および腫れものに似た皮膚のただれを引き起こし得る。これは、血液検査または皮膚のただれの検査によって診断できることが多い。これは、抗真菌剤で処置可能であり得る。３）結核（ＴＢ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ菌によって引き起こされ、慢性肺炎をもたらし得る。これは、伝染性が高く、エアロゾル化した感染性単位よって人から人へと伝染し得る。曝露されても即座に肺炎を発症しない可能性のある者が多く、実際に感染症を発症する前に、イソニアジズ（ｉｓｏｎｉａｄｉｚ）等の肝臓毒性抗生物質で処置することが必要とされ得る。４）マイコバクテリウム（結核以外）。近縁であるこれらは、人から人へと伝染する可能性はなく、一般に、土壌または水の汚染によりもたらされ得る。これらの細菌は、処置が必要となる場合がある慢性感染症を引き起こし得る。５）気管支拡張症、これは、実際の感染症ではない場合がある。気管支拡張症を有する患者は、肺に傷を有している場合があり、それにより、気管支炎および肺炎の発作を繰り返しやすくなる可能性がある。これらの感染症の頻度を大幅に低減することができる処置が存在する。気管支拡張症は、胸部のＣＡＴスキャンによって診断することができることが多い。
【０１５８】
環境的肺感染病原体に加えて、地域感染型の肺炎は、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｎｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、その他による肺感染症によって引き起こされ得る。
【０１５９】
加えて、院内感染型肺炎（ＨＡＰ）が、汚染された通気装置、空気、および／または吸引を通じて吸入された微生物負荷への病院関連曝露により発生し得る。これらのＨＡＰは、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．、Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｓｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｎｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、その他を含むがこれらに限定されない一般的な微生物および薬物耐性微生物から生じ得る。
【０１６０】
肺感染症を有する患者は、ポジ型胸部ｘ線、ＣＴ、ポリメラーゼ連鎖反応試験、次世代シーケンシング結果、イムノアッセイ結果、または喀痰、肺洗浄、もしくは肺吸引試料からの陽性微生物増殖培養を含む方法によって、診断され得る。適切な１つまたは複数の医薬品の選択は、必要に応じて、狭い範囲または広い範囲の標的に対して選択するために決定され得る。
【０１６１】
本明細書に記載される方法の実施形態は、喘息、ＣＯＰＤ、または肺感染症の処置のために、経血管、経気管、または経気管支注入による肺組織への医薬品の単回投与をさらに提供し得る。経血管、経気管、または経気管支注入は、確立されている肺炎症性疾患を予防、制御、または処置するために、単回用量で、または必要に応じて周期的に、投与され得る。
【０１６２】
本明細書に記載される方法の実施形態はまた、組合せ療法を提供し得、ここで、組合せは、相加的または相乗的な利益を提供し得る。１つまたは複数の医薬品を、肺炎症性疾患の処置において一般的に使用されている一般的なクラスの薬物のうちの１つまたは複数から組み合わせ、選択することができる。長期制御薬物としては、コルチコステロイド；クロモリンナトリウムおよびネドクロミル；オマリズマブ（抗ＩｇＥ）等の免疫調節剤；モンテルカスト、サフィルルカスト（ｓａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）等のロイコトリエン修飾因子；ジロートン等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤；気管支拡張薬であるサルメテロールおよびホルモテロール等のＬＡＢＡ；テオフィリン等のメチルキサンチン；その他を挙げることができるがこれらに限定されない。即効性の薬物としては、臭化イプラトロピウム等の抗コリン作用薬；アルブテロール、レブアルブテロール、およびピルブテロールを含むＳＡＢＡ；全身性コルチコステロイド；その他を挙げることができるがこれらに限定されない。
【０１６３】
本明細書に記載されている医薬品と組み合わせて使用するための他の医薬品としては、自己免疫疾患の処置において使用される、コルチコステロイドおよび疾患修飾薬を含み得る非抗原特異的薬剤を挙げることも、または抗原特異的薬剤を挙げることもできる。これらの薬剤としては、メトトレキサート、レフルノミド（Ａｒａｖａ（商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（Ａｂａｔａｃｅｐｔ（商標））、トシリズマブ（ｔｏｃｌｉｚｕｍａｂ）（Ａｃｔｅｍｒａ（商標））、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、ＣＮＴＯ  ３２８、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ−９４５４２９、ＣＮＴＯ  １３６、ＣＰＳＩ−２３６４、ＣＤＰ６０３９、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、フィルゴチニブ、ＧＳＫ２５８６１８４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、抗マラリア薬、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、シクロホスファミド、アザチオプリン、その他を挙げることができる。エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））を含むがこれらに限定されない、ＴＮＦを標的とする薬物との組合せには、特に関心が持たれる。そのような薬物と医薬品との組合せにより、医薬品の使用をより控えることが可能となり得る。
【０１６４】
抗コリン作用薬、抗ムスカリン作用薬、または抗オコリン作用（ａｎｔｉｏｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）薬、例えば、スコポラミン、クロニジン、アトロピン、ジフェンヒドラミン、チオトロピウム、その他を使用して、活性化された免疫細胞、平滑筋細胞、肺線維芽細胞、および上皮細胞の表面に位置する神経伝達物質受容体の活性を遮断することができる。これらの前述の細胞は、肺炎症性疾患を有する患者において疾患の活動性および進行を直接的に媒介し得る。肺炎症性疾患を有する患者の肺におけるリンパ節、関連するリンパ系、および周囲組織を処置するために、神経伝達物質受容体アンタゴニストを使用することが、好ましい場合がある。また、肺炎症性疾患を有する患者において肺の気管、気管支、および気管支（複数）を囲む平滑筋および組織を処置するために、神経伝達物質受容体アンタゴニストを使用することも好ましい場合がある。加えて、前記神経伝達物質受容体アンタゴニスト薬は、ＣＯＰＤ、喘息、および肺炎症性疾患の活動性および進行を有する患者により微細な疾患修飾効果を達成するように神経に影響を及ぼすためにさらに使用してもよい。
【０１６５】
コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ソルメドロール等は、抗炎症活性および免疫調節活性の両方を有し得る。これらは、経口で投与することができるが、吸入器または噴霧器を用いてエアロゾル化によって投与されることが多い。コルチコステロイドは、早期疾患において、医薬品がその効果を発揮するのを待っている間の一時的な補助療法として有用であり得る。コルチコステロイドはまた、重度の疾患を有する患者における慢性補助療法としても有用であり得る。炎症プロセスに対するコルチコステロイドの広範な作用は、予防療法としてのそれらの有効性を説明し得る。それらの臨床効果としては、症状の重症度の低減；喘息の制御および生活の質の改善；ＰＥＦおよび肺活量測定における改善；気道過敏性の軽減；増悪の予防；全身性コルチコステロイドのコース、ＥＤケア、入院、および喘息に起因する死亡の低減；ならびに可能性として成人における肺機能の喪失の緩和を挙げることができる。コルチコステロイドの臨床効果は、特定の抗炎症作用に依存し得る。コルチコステロイドは、サイトカインの生成、気道好酸球の動員、および炎症性媒介因子の放出を抑制し得る。コルチコステロイドのこれらの抗炎症作用は、臨床試験および気道組織学の分析において認められている。コルチコステロイドの抗炎症作用は、炎症性遺伝子の発現を調節する受容体を通じて媒介され得る。
【０１６６】
疾患修飾性抗リウマチ薬、すなわちＤＭＡＲＤは、リウマチ性関節炎において、疾患の経過を改変し、放射線撮影による結果を改善することが示されている。これらの薬物が他の自己免疫疾患の処置においても使用され得ることが、当業者には理解されるであろう。
【０１６７】
メトトレキサート（ＭＴＸ）は、その作用の早期発生（４〜６週間）、良好な有効性、好ましい毒性プロファイル、投与の容易さ、および低費用のため、第１選択肢の薬剤となることが頻繁にある。ＭＴＸは、患者の大半が、５年後にも治療を継続する唯一の従来的なＤＭＡＲＤ剤である。ＭＴＸは、多数の炎症性疾患の徴候および症状を低減するのに有効であり得る。経口ＭＴＸの免疫抑制効果および細胞毒性作用は、部分的にはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害に起因し得るが、いくつかの慢性炎症性疾患における抗炎症効果は、少なくとも部分的にはアデノシンおよびＴＮＦ経路の妨害に関連していると思われる。作用または経口ＭＴＸ投与の発生は、４〜６週間であり得、患者の７０％が何らかの応答を有する。
医薬組成物
【０１６８】
本明細書に記載される医薬品は、本明細書に記載される様々な障害の処置用に製剤化される医薬組成物の活性成分として機能し得、現在利用可能な薬品、賦形剤、溶媒、希釈剤、その他の使用を含み得る。
【０１６９】
活性成分は、治療有効量、すなわち、投与したときに疾患または病状を処置するのに十分な量で、存在し得る。組成物はまた、送達および有効性を向上させるため、例えば、活性成分の送達および安定性を向上させるために、様々な他の薬剤も含み得る。
【０１７０】
したがって、例えば、組成物はまた、所望される製剤に応じて、薬学的に許容される、非毒性担体、例えば、ＰＥＧまたは希釈剤を含んでもよく、これらは、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義され得る。希釈剤は、組合せの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択され得る。そのような希釈剤の例としては、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液が挙げられるがこれらに限定されない。加えて、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性非治療用非免疫原性安定剤、賦形剤、その他を含み得る。組成物はまた、生理学的条件に近付けるために、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、界面活性剤、その他等の追加の物質を含んでもよい。組成物はまた、抗酸化剤等、様々な安定剤のうちのいずれかも含み得る。
【０１７１】
医薬組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与することができる。活性成分の毒性および治療有効性は、細胞培養物および／または実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を判定することを含む、標準的な薬学的手技に従って判定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１７２】
細胞培養物および／または動物研究により得られたデータを、ヒトの様々な投薬量を決定するのに使用することができる。活性成分の投薬量は、典型的には、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にある。投薬量は、この範囲内で、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて変わり得る。
【０１７３】
本明細書に記載される医薬組成物は、様々な異なる手段で投与することができる。例としては、薬学的に許容される担体を含有する組成物を、経血管、経気管、および／または経気管支法によって投与することが挙げられる。
【０１７４】
注入による投与については、活性成分は、懸濁液、溶液、エマルジョン、その他等の液体剤形で投与することができる。活性成分は、不活性成分または賦形剤、例えば、担体分子、例えば、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロースもしくはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウム、その他と混合することができる。望ましい色、味、安定性、緩衝能力、分散、または他の公知の望ましい特徴を提供するために添加され得る追加の不活性成分の例としては、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白色インク、その他を挙げることができる。
【０１７５】
活性成分は、単独または他の好適な成分と組み合わせて、本来の注入部位から注入可能な製剤（すなわち、それらは「組織内に広がる」ことができる）にすることができる。広がる製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素、その他等の加圧された許容される噴霧剤に入れることができる。
【０１７６】
例えば、経動脈（動脈を介する）方法および経静脈（静脈を介する）方法等の経血管、経気管、または経気管支投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの標的肺組織と等張性の製剤にするための溶質を含み得る水性および非水性の等張性滅菌注入溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、保存剤、その他を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を挙げることができる。
【０１７７】
経血管、経気管、または経気管支投与に好適な製剤にはまた、ポリマー担体からの長期溶出等、活性医薬品の薬物動態を延長させることを意図する担体または賦形剤が含まれ得る。そのような担体としては、ナノ粒子、マイクロ粒子、ポリ−乳酸その他等のポリマーから構成されたナノビーズもしくはマイクロビーズ、自己構築型ポリペプチド、絹タンパク質、ヒドロゲル、ゲル、泡沫体、シクロデキストリン、または生理学的条件と接触すると重合もしくは沈殿するが体外では溶液のままである他の溶液を挙げることができる。
【０１７８】
医薬組成物を製剤化するために使用される構成成分は、好ましくは、高純度であり、有害な可能性のある混入物質を実質的に含まない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ（ＮＦ）グレード、一般的には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用が意図される組成物は、好ましくは、滅菌である。所与の化合物を使用前に合成しなければならない程度まで、結果として得られる生成物は、好ましくは、任意の内毒素等、合成または精製プロセス中に存在し得る、可能性のあるいずれの毒性物質も実質的に含まない。非経口投与のための組成物はまた、好ましくは、滅菌であり、実質的に等張性であり、ＧＭＰ条件下で作製される。
処置の方法
【０１７９】
有効用量の医薬品を投与する周期は、日ごと、週ごと、または周期もしくは１回ごとであり得る。一部の実施形態では、医薬品は、治療効果を提供するために、１日１回、経血管、経気管、または経気管支経路を通じて、投与され得る。他の実施形態では、有効用量の医薬品は、治療効果を提供するために、３日に１回、前述の経路を通じて投与されてもよい。他の実施形態では、有効用量の医薬品は、治療利益を提供するために、１週間に１回投与されてもよい。他の実施形態では、有効用量の医薬品は、治療利益を提供するために、２週間に１回投与されてもよい。他の実施形態では、有効用量の医薬品は、治療利益を提供するために、１カ月に１回投与されてもよい。他の実施形態では、有効用量の医薬品は、治療利益を提供するために、周期的にまたは必要に応じて、投与されてもよい。一部の実施形態では、異なった遠隔の肺の部位を、同一の手技の最中に処置してもよい。
【０１８０】
医薬品の治療または予防有効量を決定することは、日常的な計算方法を使用して、動物データに基づいて行うことができる。一部の実施形態では、治療および予防有効量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．０００００００１〜５０ｍｇを含む。別の実施形態では、有効量は、適宜、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００００１〜２．５ｍｇ／ｋｇを含む。さらなる実施形態では、有効量は、適宜、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを含む。有効用量は、少なくとも部分的に、投与の経路および疾患症状の重症度に依存するであろう。
【０１８１】
一部の実施形態では、医薬品は、ヒドロゲル、ゲル、泡沫体、溶液、または懸濁液からなる薬物送達系によって送達され得る。
【０１８２】
医薬品の組成物は、薬学的に許容される賦形剤において投与され得る。「薬学的に許容される」という用語は、薬学および獣医学の分野における使用が許容される賦形剤を指し得、これは、毒性でなく、それ以外でも許容できないものでない。薬学的製剤中の医薬品の濃度は、広範に、すなわち、約０．１重量％未満から、通常は約２重量％または少なくとも約２重量％、さらには２０重量％〜５０重量％またはそれを超えて変動し得、主として、選択された具体的な投与の形態、および注入部位から組織への所望する広がり方に従って、流体体積、粘度等によって選択され得る。
【０１８３】
一部の実施形態では、医薬品は、肺の血管に隣接した管腔周囲組織への経血管注入によって送達することができる。肺は、血液およびリンパ管が豊富な組織を含み、これらは、疾患を引き起こしている標的の急速な標的化および妨害のために、単一の注入部位から医薬品を急速に取り込み、広めることができる。これらの利点は、吸収が生じるためには医薬品が消化管または循環器官の一部または全てを通過しなければならない経口またはｉ．ｖ．投与と比較して、低用量で作用の高速な発生をもたらす。
【０１８４】
経血管アプローチについては、本明細書に開示される実施形態のいずれかの送達カテーテルは、患者の好適な動脈または静脈または血管のいずれかを通して経皮的に前進され、標的肺組織に隣接して設置され得る。肺組織への例示的な経路としては、経皮アクセスを介して内頸静脈、鎖骨下静脈、もしくは大腿静脈のいずれか、またはそれらの支流のうちのいずれかを通した薬物送達カテーテルの前進、上大静脈もしくは下大静脈を通して適宜カテーテルをさらに前進させること、心臓の右心房を通してカテーテルをさらに前進させること、心臓の右心室を通してカテーテルをさらに前進させること、肺動脈幹を通してカテーテルをさらに前進させること、次いで、左または右肺動脈のいずれかを通してカテーテルをさらに前進させること、および肺動脈または下流血管を介して標的肺組織に隣接してカテーテルをさらに前進させることを挙げることができる。医薬品の投与が完了した後、カテーテルを取り出すことができる。
【０１８５】
一部の実施形態では、医薬品は、経気管または経気管支注入によって送達することができる。気管に隣接する管腔周囲組織における細胞による医薬品の吸収により、消化管または他の経路での分解または中和を回避することができる。経皮送達用薬剤として使用するためのＦＤＡ承認済みポリマーの数は急速に増えており、経気管注入の目的に転用することができる。
【０１８６】
図１５Ａに示されるように、経気管投与については、本明細書に開示される実施形態のいずれかの送達カテーテルは、口ＭＴを通して（または代替として鼻ＮＳを通して）前進させることができ、次いで、カテーテル１０を気管ＴＲ内の標的肺組織に隣接して設置するために、気管ＴＲを通してさらに前進させることができる。送達カテーテル１０の拡張可能部材を拡張して、気管壁を通して針を前進させて、診断剤および／または治療剤を気管内の標的部位、例えば、数個の標的を挙げると、粘膜下組織、平滑筋組織、粘膜固有層、および外膜等の組織内の上皮下組織に送達することができる。図１５Ａに示されるように、一部の実施形態では、気管鏡１５１０を使用して、カテーテル１０の設置および誘導を補助してもよい。一部の実施形態では、ガイドワイヤを使用して、カテーテル１０の設置および誘導を補助してもよい。さらに、一部の実施形態では、気管鏡１５１０またはガイドワイヤを、別個または組み合わせて使用して、カテーテル１０の設置および誘導を補助してもよい。
【０１８７】
同様に、図１５Ｂに示されるように、経気管支投与については、本明細書に開示される実施形態のいずれかの送達カテーテルは、患者の口ＭＴを通して（または代替として鼻ＮＳを通して）前進させることができ、次いで、カテーテル１０を気管支内の標的肺組織に隣接して設置するために、気管ＴＲを通してさらに前進させることができる。カテーテル１０はまた、左肺ＬＬまたは右肺ＲＬの肺組織へと医薬品を送達するために、気管ＴＲを越えて、左主幹気管支ＬＭＢまたは右主幹気管支ＲＭＢのいずれかへとさらに前進させてもよい。カテーテル１０はまた、左または右肺の標的肺組織に隣接してカテーテルを設置するために、左主幹気管支ＬＭＢまたは右主幹気管支ＲＭＢを越えて、下流気管支ＢＴへとさらに前進させてもよい。図１５Ｂに示されるように、一部の実施形態では、気管支鏡１５２０を使用して、カテーテル１０の設置および誘導を補助してもよい。一部の実施形態では、ガイドワイヤを使用して、カテーテル１０の設置および誘導を補助してもよい。さらに、一部の実施形態では、気管支鏡１５２０またはガイドワイヤを、別個または組み合わせて使用して、カテーテル１０の設置および誘導を補助してもよい。送達カテーテル１０の拡張可能部材を拡張して、気管壁を通して針を前進させて、診断剤および／または治療剤を、気管支（例えば、左主幹気管支ＬＭＢ、右主幹気管支ＲＭＢ、または任意の気管支ＢＴ）内の標的部位、例えば、数個の標的を挙げると、粘膜下組織、平滑筋組織、粘膜固有層、および外膜等の組織内の上皮下組織に送達することができる。
【０１８８】
一部の実施形態では、医薬品は、気管支サーモプラスティの前、最中、または後に、本明細書に記載されるように、経血管、経気管、または経気管支注入によって送達することができる。
【０１８９】
本明細書に記載される肺疾患の処置に使用することができる他の薬物送達デバイスおよび方法としては、米国特許第７，０７０，６０６号、同第７，１４１，０４１号、同第７，４６５，２９８号、同第７，６９１，０８０号、同第７，７４４，５８４号、同第８，０１６，７８６号、同第８，７０８，９９５号、同第８，７２１，５００号、同第９，０６１，０９８号、および同第９，１４９，４９７号、ならびに米国特許出願第１４／０６３，６０４号、同第１４／６０５，８６５号、および同第１４／８３８，５３１号に記載されているものが挙げられ、これらの内容は、参照により組み込まれる。
【実施例】
【０１９０】
実験
ブタの気管支における薬物動態および毒性を試験するために、４匹のブタ対象を２つの異なる薬物で処置した。デキサメタゾンを、低用量（１ｍｇ／ｍＬ）、中用量（２ｍｇ／ｍＬ）、および高用量（４ｍｇ／ｍＬ）で、２匹の動物に投与した。他方の薬物、α−１−アンチトリプシン（アルファ−１−アンチトリプシン、すなわちＡ１ＡＴ）を、低用量（２ｍｇ／ｍＬ）、中用量（１０ｍｇ／ｍＬ）、および高用量（５０ｍｇ／ｍＬ）で、残りの動物に投与した。薬物は、注入により、様々な投薬量で全ての肺葉に投与した。
【０１９１】
全ての動物は、スケジュールされていた終了時まで生存し、３０日目に屠殺した。４匹の動物全てに、限定的な解剖を完了した。組織病理学的評価により、以下の結果が示された。
【０１９２】
デキサメタゾン処置群。この群は、２匹の動物から構成されていた。両方の動物は、右上肺葉および右中肺葉に、低用量の処置を受け、右下肺葉には中用量の処置を受けた。１匹の対象は、左上肺葉に高用量処置を受けた。もう１匹の対象は、左上肺葉および左下肺葉に高用量処置を受けた。
【０１９３】
デキサメタゾンを受容した群における肺組織の試験により、正常な肺の構造、薄い肺胞間中隔、細気管支のひだ状の円柱上皮細胞、はっきりと分かる肺胞嚢、正常な肺血管、および正常な線維組織分布が示された。気管支壁または細気管支壁に異常な所見は見当たらなかった。試験した切片の大部分に存在する多病巣性炎症細胞浸潤は最小限であった。これらの浸潤は、主として、リンパ球およびマクロファージから構成されており、この動物モデルにおけるバックグラウンドの変化であると考えられた。
【０１９４】
Ａ１ＡＴ処置群。この群は、２匹の動物から構成されていた。両方の動物は、右上肺葉および右中肺葉に、低用量の処置を受け、右下肺葉には中用量の処置を受けた。１匹の対象は、左下肺葉に高用量処置を受け、もう１匹は、左上肺葉に高用量処置を受けた。
【０１９５】
Ａ１ＡＴを受容した群における肺組織の試験により、正常な肺の構造、薄い肺胞間中隔、細気管支の円柱上皮細胞、はっきりと分かる肺胞嚢、正常な肺血管、および正常な線維組織分布が示された。気管支壁または細気管支壁に異常な所見は見当たらなかった。試験した切片の大部分に存在する多病巣性炎症細胞浸潤は最小限であった。これらの浸潤は、主として、リンパ球およびマクロファージから構成されており、この動物モデルにおけるバックグラウンドの変化であると考えられた。この群において、他に異常な所見は存在しなかった。
【０１９６】
多病巣性炎症細胞浸潤の存在は、この動物モデルにおいて確認され得るバックグラウンドの変化である可能性が高かった。浸潤は、小さく、線維症または壊死等の他の所見を伴っておらず、両方の処置群に存在していた。これらは、臨床的に有意であるとは見なさなかった。
【０１９７】
結論として、デキサメタゾンまたはＡ１ＡＴの注入は、肺において、それらの毒性作用に関連し得るいずれの全体的または組織病理学的変化も誘導しなかった。正常な肺の構造、薄い肺胞間中隔、細気管支の円柱上皮細胞、はっきりと分かる肺胞嚢、正常な肺血管、および正常な線維組織分布であった。気管支壁または細気管支壁に異常な所見は見当たらなかった。合わせると、これらの観察結果は、約３０日の時点で、この動物モデルにおいて使用した試験物質の安全性／毒性の不在を示唆する。この実験は、本出願において述べられている、炎症の緩和または喘息状態の改善という目標を達成するために、デキサメタゾンまたはＡ１ＡＴを、ヒトに送達することができることを例証した。
【０１９８】
別の動物研究において、１匹のブタ対象を利用した。動物には、サブ選択した気管支の気管支壁に複数回の注入を受けさせた。０．３または３．０ｍｇ／ｍＬの濃度および０．１〜０．５ｍＬの体積でのメタコリンの初回注入を、気道樹全体で気管支壁に行った。各注入により、即座に気管支収縮がもたらされ、これは、３０分を上回って持続した。次に、４．０〜４００μｇ／ｍＬのレブアルブテロールまたは０．５〜５μｇ／ｍＬの臭化チオトロピウムを、狭窄部分に０．１〜０．５ｍＬ注入し、これにより、即座に気管支拡張がもたらされ、気管支収縮が緩和された。この実証により、薬物を局所的および集中的に送達して、気道を攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）または緩和することができることが示され、ヒト疾患において、薬物を特定の領域に集中させて、気道の収縮を緩和することができ、喘息の処置（気管支拡張薬を使用して）または気道の過剰収縮領域の診断（気管支収縮薬を使用して）が可能であることが例証された。
【０１９９】
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態が単なる例として提供されていることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、多数の変化形、変更、および置換を、本開示から逸脱することなく思いつくであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態に対する様々な代替手段を、本開示の実施に用いることができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定めること、ならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図３ＡＢ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月2日(2018.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性肺疾患を阻害する方法における使用のための医薬品であって、前記医薬品は、肺粘膜上皮層をバイパスして、マイクロニードルカテーテルによって肺組織内の標的部位に送達するための医薬品であり、
ここで、前記医薬品は、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む、医薬品。
【請求項２】
確立されている疾患の進行を含め、前記疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防する、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項３】
前記医薬品が、体管腔を通して前記標的部位に隣接する位置へと前もって前進させた、事前に位置を定めたマイクロニードルカテーテルによる送達のためであり、送達用マイクロニードルが、前記医薬品の前記送達の前に前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に伸ばされる、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項４】
（ａ）前記体管腔が、血管である、
（ｂ）前記体管腔が、気管である、または
（ｃ）前記体管腔が、気管支である、
請求項３に記載の使用のための医薬品。
【請求項５】
（ａ）前記体管腔が、血管であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記血管の壁を通して側面方向に伸ばされる、
（ｂ）前記体管腔が、気管であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記気管の壁を通して側面方向に伸ばされる、または
（ｃ）前記体管腔が、気管支であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記気管支の壁を通して側面方向に伸ばされる、
請求項３に記載の使用のための医薬品。
【請求項６】
前記医薬品の送達前に、前記カテーテルの側面から側面方向に前記マイクロニードルを伸ばすステップが、前記カテーテルの遠位端に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記ニードルを伸ばし、それによって、前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記管腔の壁と接触させて設置することを含む、請求項３に記載の使用のための医薬品。
【請求項７】
（ａ）前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記ニードルから前記医薬品が漏れて前記管腔へと戻ることを防止する、および／または
（ｂ）前記体管腔の前記壁を通して前記ニードルを伸ばすことが、組織路を生成し、前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、前記体管腔から前記組織路を封じる、
使用のための請求項６に記載の医薬品。
【請求項８】
前記炎症性肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症である、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項９】
処置を受ける患者が、前記医薬品の送達前に、前記炎症性肺疾患を有すると診断される、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１０】
前記肺炎症性疾患に罹患した患者の状態が、前記医薬品の送達後にモニタリングされる、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１１】
前記患者の肺組織が、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によってモニタリングされる、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１２】
前記医薬品が、１つまたは複数の医薬品と組み合わせて投与される、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１３】
前記医薬品が、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１４】
気管支サーモプラスティの前、最中、または後の送達のための、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１５】
前記医薬品が、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロールのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１６】
前記医薬品が、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の使用のための医薬品。
【請求項１７】
炎症性肺疾患を阻害する方法における使用のための、マイクロニードルカテーテルを含むデバイスであって、前記デバイスは、肺粘膜上皮層をバイパスすることによって肺組織内の標的部位に医薬品を送達するように構成されている、デバイス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本開示の特徴および利点のより良好な理解は、例示的な実施形態について記載し、本開示の原理が利用されている、以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって得られるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者における炎症性肺疾患を阻害するための方法であって、
患者の体管腔を通して肺組織内の標的部位に隣接する位置へと、送達カテーテルを前進させるステップと、
前記標的部位に接近するように、前記送達カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に送達針を前進させるステップと、
治療有効用量の医薬品を前記標的部位に注入するステップと
を含む方法。
（項目２）
前記治療有効用量の前記医薬品が、確立されている疾患の進行を含め、疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防するのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップが、血管を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルの前記側面から前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記血管の壁を通して前記送達針を前進させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップが、気管を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルから前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記気管の壁を通して前記送達針を前進させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記体管腔を通して前記送達カテーテルを前進させるステップが、気管支（単数または複数）を通して前記送達カテーテルを前進させることを含み、前記送達カテーテルから前記体管腔の前記壁を通して側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記気管支（単数または複数）の壁を通して前記送達針を前進させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記送達カテーテルの前記側面から側面方向に前記送達針を前進させるステップが、前記カテーテルの遠位部分に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記送達針を伸ばし、それによって、前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記体管腔の前記壁と接触させて設置することを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記体管腔の前記壁と接触している前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記送達針から送達される前記医薬品が漏れて前記体管腔へ戻るのを防止する、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記体管腔の前記壁と接触している前記送達針に隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記送達針の組織路を封じる、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記炎症性肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記治療有効用量の前記医薬品を注入する前に、前記炎症性肺疾患を有すると前記患者を診断するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記治療有効用量の前記医薬品を注入した後に、前記肺炎症性疾患に罹患した前記患者の状態をモニタリングするステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記肺組織が、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によってモニタリングされる、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記医薬品が、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記医薬品が、１つまたは複数の医薬品と組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記医薬品が、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記治療有効用量の前記医薬品が、気管支サーモプラスティの前、最中、または後に、注入される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記医薬品が、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロールのうちの１つまたは複数を含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記医薬品が、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンのうちの１つまたは複数を含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
炎症性肺疾患を阻害する方法における使用のための医薬品であって、肺粘膜上皮層をバイパスして、マイクロニードルカテーテルによって肺組織内の標的部位に送達するためである医薬品。
（項目２０）
確立されている疾患の進行を含め、前記疾患の開始、進行、または再発を抑制または予防する、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目２１）
前記医薬品が、体管腔を通して前記標的部位に隣接する位置へと前もって前進させた、事前に位置を定めたマイクロニードルカテーテルによる送達のためであり、送達用マイクロニードルが、前記医薬品の前記送達の前に前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの側面から前記体管腔の壁を通して側面方向に伸ばされる、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目２２）
（ａ）前記体管腔が、血管である、
（ｂ）前記体管腔が、気管である、または
（ｃ）前記体管腔が、気管支である、
項目２１に記載の使用のための医薬品。
（項目２３）
（ａ）前記体管腔が、血管であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記血管の壁を通して側面方向に伸ばされる、
（ｂ）前記体管腔が、気管であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記気管の壁を通して側面方向に伸ばされる、または
（ｃ）前記体管腔が、気管支であり、前記送達用マイクロニードルが、前記標的部位に接近するように、前記カテーテルの前記側面から前記気管支の壁を通して側面方向に伸ばされる、
項目２１に記載の使用のための医薬品。
（項目２４）
前記医薬品の送達前に、前記カテーテルの側面から側面方向に前記マイクロニードルを伸ばすステップが、前記カテーテルの遠位端に配置された拡張可能エレメントを拡張して、前記拡張可能エレメントから側面方向に前記ニードルを伸ばし、それによって、前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントのセクションを前記管腔の壁と接触させて設置することを含む、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目２５）
（ａ）前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、側面方向に伸ばした前記ニードルから前記医薬品が漏れて前記管腔へと戻ることを防止する、および／または
（ｂ）前記体管腔の前記壁を通して前記ニードルを伸ばすことが、組織路を生成し、前記管腔の前記壁と接触している前記ニードルに隣接する前記拡張可能エレメントの前記セクションが、前記体管腔から前記組織路を封じる、
使用のための項目２４に記載の医薬品。
（項目２６）
前記炎症性肺疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、または感染症である、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目２７）
処置を受ける患者が、前記医薬品の送達前に、前記炎症性肺疾患を有すると診断される、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目２８）
前記肺炎症性疾患に罹患した患者の状態が、前記医薬品の送達後にモニタリングされる、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目２９）
前記患者の肺組織が、ＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、肺活量測定、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＮＧＳ、または培養物によってモニタリングされる、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目３０）
前記医薬品が、抗生物質、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、平滑筋弛緩薬、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、神経伝達物質受容体阻害剤、増殖因子受容体阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目３１）
前記医薬品が、１つまたは複数の医薬品と組み合わせて投与される、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目３２）
前記医薬品が、アルファ−１−アンチトリプシン、トファシチニブ、スコポラミン、セフトリアキソン、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗３３抗体、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンのうちの１つまたは複数を含む、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目３３）
気管支サーモプラスティの前、最中、または後の送達のための、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目３４）
前記医薬品が、アルブテロール、レブアルブテロール、またはピルブテロールのうちの１つまたは複数を含む、項目１９に記載の使用のための医薬品。
（項目３５）
前記医薬品が、臭化チオトロピウム、テオフィリン、ヒドララジン、クレンブテロール、フラボキセート、ジシクロベリン、パパベリン、臭化水素酸ヒヨスチン、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、ジアゼパム、バクロフェン、サブスタンスＰ阻害剤、ダントロレン、クロルゾキサゾン、ガバペンチン、またはオルフェナドリンのうちの１つまたは複数を含む、項目１９に記載の使用のための医薬品。
【国際調査報告】
2018534241.tif 000054