(57)【要約】  本発明は、異なる時間及び異なる周波数に対応して複数のイメージを取得する非侵襲的な光学イメージングのための装置及び技術に関する。また、本発明は、熱傷及び他の創傷の存在及び組織の重症度を評価することを含む、様々な組織分類に使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の組織領域を照らすための一つ以上の光源と、
第二の組織領域から反射された光を受けるための１つ以上のイメージ取得器具と、
異なる時間と異なる周波数帯に対応して複数のイメージを取得するために上記１つ
以上の光源と１つ以上のイメージ取得器具をコントロールするための１つ以上のコントローラーと、
上記複数のイメージの少なくとも一部に基づく一つ以上の臨床状態に従って第二の組織領域のエリアを解析するためのプロセッサとを
有するイメージングシステム。
【請求項２】
第二の組織領域は第一の組織領域の一部である請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
第二の組織領域のイメージのエリアを解析するプロセッサの結果をディスプレイするためのディスプレイを有する請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
１つ以上の光源は、ほぼ一様な強度で第一の組織領域を照らすように構成されている請求項１ないし３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
光フィルターを有する請求項１ないし４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
システムは移動式である請求項１ないし５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
プロセッサは選択された臨床状態に従って分類される表面エリアの比率を定めるように構成されている請求項１ないし６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
分類は創傷の分類である請求項１ないし７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、潰瘍、癌のような病理学上のプロセスに起因するもの、色素沈着過剰症、又は静脈不全に起因するうっ血性皮膚炎のような皮膚の創傷である請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
１つ以上の臨床状態に従った解析は、創傷状態、健康状態、又は臨床的に作動可能もしくは作動不可能領域への分類である請求項１ないし７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
創傷の重症度は、健康組織、１度熱傷、２度熱傷もしくは３度熱傷のような健康組織もしくは熱傷組織の分類、又は健康な皮膚、充血、皮膚移植に適した皮膚の領域、もしくは皮膚の領域の厚さのような創傷もしくは熱傷に伴う皮膚の領域の解剖学上の分類、又は皮膚が肉芽組織及びその相当量を有するかどうかである請求項９に記載のシステム。
【請求項１２】
一つ以上の光源によって第一の組織領域を照らすこと、
一つ以上のイメージ取得器具によって第二の組織領域から反射された光を受けること、
異なる時間と異なる周波数帯に対応して第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、及び
上記複数のイメージの少なくとも一部に基づいて第二の組織領域のエリアを分類することを
含む方法。
【請求項１３】
第二の組織領域は第一の組織領域の一部である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第二の組織領域のイメージの分類をディスプレイすることを含む請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
１つ以上の光源は、ほぼ一様な強度で第一の組織領域を照らすように構成されている請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
受けた光をフィルタリングすることを含む請求項１２ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
１つ以上の光源をフィルタリングすることを含む請求項１２ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
選択された臨床状態に従って分類される表面エリアの比率を定めることを含む請求項１２ないし１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
分類は創傷の分類である請求項１２ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、もしくは潰瘍のような慢性創傷のような皮膚の創傷である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
１つ以上の臨床状態に従った分類は、創傷状態又は健康状態への分類を含む請求項１２ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
創傷の重症度は、健康組織、１度熱傷、２度熱傷もしくは３度熱傷のような健康組織もしくは熱傷組織の分類、又は健康な皮膚、充血、皮膚移植に適した皮膚の領域、もしくは皮膚の領域の厚さのような創傷もしくは熱傷に伴う皮膚の解剖学上の分類、又は皮膚が肉芽組織及びその相当量を有するかどうかである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
第一の組織領域を照らすための一つ以上の光源と、
第二の組織領域から反射された光を受けるための一つ以上のイメージ取得器具と、
異なる時間と異なる周波数帯に対応して第二の組織領域の複数のイメージを取得す
るための手段と、
上記複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアを分類するための手段とを有するイメージングシステム。
【請求項２４】
第二の組織領域は第一の組織領域の一部である請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
第二の組織領域のイメージの分類をディスプレイするように構成されているディスプレイを有する請求項２３又は２４に記載のシステム。
【請求項２６】
１つ以上の光源は、ほぼ一様な強度で第一の組織領域を照らすように構成されている請求項２３ないし２５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２７】
光フィルターを有する請求項２３ないし２６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２８】
システムは移動式である請求項２３ないし２７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２９】
選択された臨床状態に従って分類される表面エリアの比率を定めるための手段を有する請求項２３ないし２８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３０】
分類は創傷の分類である請求項２３ないし２９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３１】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、もしくは潰瘍のような慢性創傷のような皮膚の創傷である請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
分類は、健康組織、１度熱傷、２度熱傷もしくは３度熱傷のような健康組織もしくは熱傷組織の創傷分類、又は健康な皮膚、充血、皮膚移植に適した皮膚の領域、もしくは皮膚の領域の厚さのような創傷もしくは熱傷に伴う皮膚の解剖学上の分類、又は皮膚が肉芽組織及びその相当量を有するかどうかである請求項２３ないし２９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３３】
（ａ）請求項１ないし１１又は２３ないし３２のいずれか１つのシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一の組織領域と第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、ここで、第二の組織領域は創傷の少なくとも一部であり、第一の組織領域は健康な組織である、
（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージ基づいて第二の組織領域のエリアを分類すること、及び
（ｃ）創傷の治癒を促進するように、創傷の少なくとも一部に治療剤及び治療技術のいずれか一方又は両方を施すこと
を含む創傷の治癒を促進すること又は創傷の治し方を改善する方法。
【請求項３４】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、もしくは潰瘍のような慢性創傷のような皮膚の創傷である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
分類は、健康組織、１度熱傷、２度熱傷もしくは３度熱傷のような健康組織もしくは熱傷組織の創傷分類、又は健康な皮膚、充血、皮膚移植に適した皮膚の領域、もしくは皮膚の領域の厚さのような創傷もしくは熱傷に伴う皮膚の解剖学上の分類、又は皮膚が肉芽組織及びその相当量を有するかどうかである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
治療剤は、ＦＧＦもしくはＨＧＦのような成長因子、ステロイド、抗生物質、幹細胞及び／又は肉芽細胞若しくは組織移植である隔離または濃縮細胞集団、又はこれらの治療剤の組み合わせである請求項３３ないし３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）請求項１ないし１１又は２３ないし３２のいずれか１つのシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一の組織領域と第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、ここで、第二の組織領域は創傷の少なくとも一部であり、第一の組織領域は健康な組織である、
（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージ基づいて第二の組織領域のエリアを分類すること、
（ｃ）（ｃ）創傷の治癒を促進するように、創傷の少なくとも一部に治療剤を施すこと、及び
（ｄ）（ｃ）を実行した後に、少なくとも（ａ）と（ｂ）を繰り返すこと
を含む傷の治癒又は傷の治し方をモニタリングする方法。
【請求項３８】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、もしくは潰瘍のような慢性創傷のような皮膚の創傷である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
分類は、健康組織、１度熱傷、２度熱傷もしくは３度熱傷のような健康組織もしくは熱傷組織の創傷分類、又は健康な皮膚、充血、皮膚移植に適した皮膚の領域、もしくは皮膚の領域の厚さのような創傷もしくは熱傷に伴う皮膚の解剖学上の分類、又は皮膚が肉芽組織及びその相当量を有するかどうかである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
治療剤は、ＦＧＦもしくはＨＧＦのような成長因子、ステロイド、抗生物質、幹細胞及び／又は肉芽細胞若しくは組織移植である隔離または濃縮細胞集団、又はこれらの治療剤の組み合わせである請求項３７ないし３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）請求項１ないし１１又は２３ないし３２のいずれか１つのシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一の組織領域と第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、ここで、第二の組織領域は創傷の少なくとも一部であり、第一の組織領域は健康な組織である、及び
（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージ基づいて第二の組織領域のエリアを分類すること
を含む創傷の分類方法。
【請求項４２】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、もしくは潰瘍のような慢性創傷のような皮膚の創傷である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
分類は、健康組織、１度熱傷、２度熱傷もしくは３度熱傷のような健康組織もしくは熱傷組織の創傷分類、又は健康な皮膚、充血、皮膚移植に適した皮膚の領域、もしくは皮膚の領域の厚さのような創傷もしくは熱傷に伴う皮膚の解剖学上の分類、又は皮膚が肉芽組織及びその相当量を有するかどうかである請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
（ｂ）の後に創傷の治療手順を選択することを含む請求項４１ないし４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
（ａ）請求項１ないし１１又は２３ないし３２のいずれか１つのシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一の組織領域と第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、ここで、第二の組織領域は創傷の少なくとも一部であり、第一の組織領域は健康な組織である、
（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて健康な組織及び創傷の壊死組織の境界に最も近い領域のような壊死組織除去術の境を定め、及び
（ｃ）壊死組織除去術の境内の創傷を切除すること
を含む創傷の壊死組織除去法。
【請求項４６】
創傷は、熱傷、擦過傷、裂傷、破裂傷、刺傷、穿通創傷、もしくは潰瘍のような慢性創傷のような皮膚の創傷である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ｃ）の後に創傷の治療手順を選択することを含む請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
（ｃ）の後に、ＦＧＦもしくはＨＧＦのような成長因子、ステロイド、抗生物質、幹細胞及び／又は肉芽細胞若しくは組織移植である隔離または濃縮細胞集団、又はこれらの治療剤の組み合わせである、治療剤を施すことを含む請求項４５ないし４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
（ａ）請求項１ないし１１又は２３ないし３２のいずれか１つのシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一の組織領域と第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、ここで、第二の組織領域は創傷の少なくとも一部であり、第一の組織領域は健康な組織である、
（ｂ）慢性の創傷の代表エリアとして（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアを分類することを含む慢性の創傷の特定方法。
【請求項５０】
慢性の創傷の治療手順を選択することを含む請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＦＧＦもしくはＨＧＦのような成長因子、ステロイド、抗生物質、幹細胞及び／又は肉芽細胞若しくは組織移植である隔離または濃縮細胞集団、又はこれらの治療剤の組み合わせである、治療剤を施すことを含む請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
光源とイメージ取得器具に接近している被験者の位置を定めること、
上記光源を使用して上記被験者の第一の組織領域を照らすこと、
上記イメージ取得器具を使用して第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、
上記イメージ取得器具で取得した複数のイメージの少なくとも一部に基づいて第二の組織領域のエリアの熱傷状態を分類すること、及び
上記分類の少なくとも一部に基づいて被験者の全熱傷表面エリアの比率を計算すること
を含む熱傷の重症度の評価方法。
【請求項５３】
第二の組織領域は第一の組織領域の一部である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
被験者の第一の組織領域を照らすことは、１つ以上の光源から、ほぼ一様な強度で第一の組織領域を照らすことを含む請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
第二の組織領域のイメージの分類をディスプレイすることを含む請求項５２ないし５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
第二の組織領域の少なくとも一部のエリアの熱傷程度の評価を計算することを含む請求項５２ないし５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
熱傷の治癒を促進するように、全熱傷表面エリアの少なくとも一部に治療剤を施すことを含む請求項５２ないし５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
全熱傷表面エリアの少なくとも一部の治療手順を選択することを含む請求項５２ないし５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
複数のイメージに基づいて、健康な組織と熱傷の少なくとも一部の壊死組織の境界に最も近い領域のような壊死組織除去術の境を定めることを含む請求項５２ないし５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
壊死組織除去術の境内の熱傷を切除することを含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
第一の組織領域は、被験者のほぼ全表面を含む請求項５２ないし６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
被験者の全熱傷表面のエリアの比率の評価は、被験者の複数の領域を分類することによって被験者の全表面の熱傷状態の分類の少なくとも一部に基づいて計算される請求項５２ないし６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
複数の領域の相互関係の少なくとも一部に基づいて被験者の複数の領域の分類を縫合することを含む請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
被験者の本体の端部を検出することを含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
熱傷の１度、熱傷の２及び熱傷の３度が加えられて被験者の全表面エリアによって分類される、熱傷の１度、熱傷の２度及び熱傷の３度を分類することを含む被験者の全熱傷表面エリアの比率の評価を計算することを含む請求項５２ないし６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
第一の組織領域を照らすための１つ以上の光源と、
第二の組織領域から反射された光を受けるための１つ以上のイメージ取得器具と、
１つ以上の光源と第二の組織領域の複数のイメージを取得するための一つ以上のイメージ取得器具をコントロールするための１つ以上のコントローラーと、及び
複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアの熱傷状態を分類し且つ熱傷状態の分類に基づいて被験者の全熱傷表面エリアの比率の評価を計算するためのプロセッサと
を有する被験者の熱傷の重症度の評価装置。
【請求項６７】
第二の組織領域は第一の組織領域の一部である請求項６６に記載の装置。
【請求項６８】
被験者の第一の組織領域は、１つ以上の光源からほぼ一様な強度で照らされる請求項６６又は６７に記載の装置。
【請求項６９】
第二の組織領域のイメージの分類をディスプレイするように構成されているディスプレイを有する請求項６６ないし６８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７０】
第二の組織領域の少なくとも一部のエリアの熱傷の程度の評価を計算するように構成されているプロセッサを有する請求項６６ないし６９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７１】
熱傷の治療を促進するために全熱傷表面エリアの少なくとも一部に治療剤が施される請求項６６ないし７０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７２】
全熱傷表面エリアの少なくとも一部の治療手順を選択することを含む請求項６６ないし７１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７３】
プロセッサは、複数のイメージに基づいて健康な組織と熱傷の少なくとも一部の壊死組織の境界に最も近い領域のような壊死組織除去術の境を定めるように構成されている請求項６６ないし７２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７４】
壊死組織除去術の境内の熱傷を切除することを含む請求項７３に記載の装置。
【請求項７５】
第一の組織領域は、被験者のほぼ全表面を含む請求項６６ないし７４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７６】
被験者の全熱傷表面エリアの比率の評価は、被験者の複数の領域を分類することによって被験者の全表面の熱傷状態の分類の少なくとも一部に基づいて計算される請求項６６ないし７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
プロセッサは、複数の領域の相互関係の少なくとも一部に基づいて被験者の複数の領域の分類を組み合わせるように構成されている請求項７６に記載の装置。
【請求項７８】
被験者の本体の端部が検出される請求項７７に記載の装置。
【請求項７９】
熱傷の１度、熱傷の２度及び熱傷の３度が加えられて被験者の全表面エリアによって分類され、被験者の全熱傷表面エリアの比率の評価は、熱傷の１度、熱傷の２度及び熱傷の３度の分類の少なくとも一部に基づいてプロセッサによって計算される請求項６６ないし７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
組織状態の１つ以上の参照ポイントを含む動的ライブラリを有する請求項１ない１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８１】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項８０に記載のシステム。
【請求項８２】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項１２ないし２２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８３】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項８２に記載のシステム。
【請求項８４】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収するための手段を有する請求項２３ないし３２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８５】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項８４に記載のシステム。
【請求項８６】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項３３ないし３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項３７ないし４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項４１ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項４５ないし４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項４９ないし５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項５２ないし６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
動的ライブラリから組織状態の１つ以上の参照ポイントを回収することを含む請求項６６ないし７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
動的ライブラリはクラウドを使用して保存される請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
幾らかのデータセンターを含むプログラム実行サービス(PES)のコントロールの下で、各データセンターは一つ以上の仮想机上事例を実行するように構成されている一つ以上のコンピューターシステムを含み、各仮想机上事例は一つ以上の適用を実行するように構成されている操作システムを含むコンピューター環境を伴い、各仮想机上事例はネットワークによってPESのユーザのコンピューターデバイスによってアクセス可能であって、
PESとユーザの第一のコンピューターデバイスのあいだにおいて双方向の接続を形成し、
PESにおいて組織状態に関するデータを含む動的ライブラリを同期するための要求を第一のコンピューターデバイスから受領し、
ファイルメタデータにアクセスし、上記メタデータは動的ライブラリが一つ以上のコンピューターデバイスと同期されているかどうかを示し、
上記ファイルメタデータの少なくとも一部に基づいて動的ライブラリが第一のコンピューターデバイスと同期しているかどうかを定め、
動的ライブラリが第一のコンピューターデバイスと同期していることを定めることに応じて、上記双方向の接続を使用して動的ライブラリと第一のコンピューターデバイスを同期し、同期された動的ライブラリは第一のコンピューターデバイスに保存されてPESと第一のコンピューターデバイスのあいだにおいて双方向の接続なしにアクセス可能である、
データを保存及び最新化する方法。
【請求項１０１】
動的ライブラリは患者の組織の写真を含む請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
動的ライブラリはフォトプレチスモグラフィーイメージングデバイスから得られたデータを含む請求項１００又は１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
動的ライブラリはマルチスペクトルイメージングデバイスから得られたデータを含む請求項１００ないし１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
動的ライブラリは請求項１ないし１１及び２３ないし３２のいずれか１項に記載のシステムから得られたデータを含む請求項１００ないし１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
動的ライブラリは請求項１２ないし２２及び３３ないし６５のいずれか１項に記載の方法から得られたデータを含む請求項１００ないし１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
動的ライブラリは請求項６６ないし７９のいずれか１項に記載の装置から得られたデータを含む請求項１００ないし１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
プロセッサは、選択された臨床状態に従って分類される表面エリアの比率から蘇生のための流体量を計算するように構成されている請求項７ないし１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０８】
選択された臨床状態に従って分類される表面エリアの比率から蘇生のための流体量を見積もることを含む請求項１８ないし２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
選択された臨床状態に従って分類される表面エリアの比率から蘇生のための流体量を見積もるための手段を有する請求項２９ないし３２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１０】
全熱傷表面エリアの比率の見積もりから蘇生のための流体量を見積もることを含む請求項５２ないし６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
プロセッサは、全熱傷表面エリアの比率の見積もりから蘇生のための流体量を見積もるように構成されている請求項６６ないし７９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１２】
異なる周波数帯は、４００nmから１１００nmの範囲で選択される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１３】
異なる周波数帯は、熱傷のイメージのために４００nmから９００nmの範囲で選択される請求項１１２に記載のシステム。
【請求項１１４】
熱傷組織又は健康組織は、５００nm未満の少なくとも１つの波長、５００nmと６５０nmのあいだの少なくとも２つの波長と、及び７００nmと９００nmのあいだの少なくとも３つの波長を含む周波数帯を使用して分類される請求項１１に記載のシステム。
【請求項１１５】
異なる周波数帯は、４００nmから１１００nmの範囲で選択される請求項１２ないし２２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１６】
異なる周波数帯は、熱傷のイメージのために４００nmから９００nmの範囲で選択される請求項１１５に記載のシステム。
【請求項１１７】
熱傷組織又は健康組織は、５００nm未満の少なくとも１つの波長、５００nmと６５０nmのあいだの少なくとも２つの波長と、及び７００nmと９００nmのあいだの少なくとも３つの波長を含む周波数帯を使用して分類される請求項２２に記載の方法。
【請求項１１８】
異なる周波数帯は、４００nmから１１００nmの範囲で選択される請求項２３ないし３２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１９】
異なる周波数帯は、熱傷のイメージのための４００nmから９００nmの範囲で選択される請求項１１８に記載のシステム。
【請求項１２０】
熱傷組織又は健康組織は、５００nm未満の少なくとも１つの波長、５００nmと６５０nmのあいだの少なくとも２つの波長と、及び７００nmと９００nmのあいだの少なくとも３つの波長を含む周波数帯を使用して分類される請求項３２に記載のシステム。
【請求項１２１】
計算は、４００nmから９００nmの範囲においてイメージ取得器具によって得られる測定光に基づいている請求項５６に記載の方法。
【請求項１２２】
イメージ取得器具によって得られる測定光は、５００nm未満の少なくとも１つの波長と、５００nmと６５０nmのあいだの少なくとも２つの波長と、及び７００nmと９００nmのあいだの少なくとも３つの波長を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項１２３】
１つ以上のイメージ取得器具は、４００nmから９００nmの範囲である第二の組織領域から反射された光を受けるように構成されている請求項６６ないし７９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２４】
受けた光は、５００nm未満の少なくとも１つの波長と、５００nmと６５０nmのあいだの少なくとも２つの波長と、７００nmと９００nmのあいだの少なくとも３つの波長を含む請求項１２３に記載の装置。
【請求項１２５】
１つ以上の光源と光フィルターのいずれか一方又は両方は、５８１nm、４２０nm、 ６２０nm、８６０nm、６０１nm、６８０nm、６６９nm及び９７２nmの少なくとも１つのピークを有する請求項５に記載のシステム。
【請求項１２６】
１つ以上の光源は、２５０Wのタングステン−ハロゲンランプである請求項１に記載のシステム。
【請求項１２７】
１つ以上の光源は、配列されたＬＥＤ発光である請求項１に記載のシステム。
【請求項１２８】
１つ以上の光源は、２５０Wのタングステン−ハロゲンランプである請求項６６に記載の装置。
【請求項１２９】
１つ以上の光源は、配列されたLED発光である請求項６６に記載の装置。
【請求項１３０】
配列は、１つ以上の取得器具と同じ平面上である請求項１２７に記載のシステム。
【請求項１３１】
配列は、１つ以上の取得器具と同じ平面上である請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３２】
１つ以上の取得器具は、１０ビットの単色のＣＭＯＳカメラである請求項１に記載のシステム。
【請求項１３３】
１つ以上の取得器具は、４００nmと１１００nmのあいだの固有の光学バンドパスフィルターを備えた開始方法を使用する請求項１に記載のシステム。
【請求項１３４】
１つ以上の取得器具は、１０ビットの単色のＣＭＯＳカメラである請求項６６に記載の装置。
【請求項１３５】
１つ以上の取得器具は、４００nmと１１００nmのあいだの固有の光学バンドパスフィルターを備えた開始方法を使用する請求項６６に記載の装置。
【請求項１３６】
分類は、健康な皮膚、充血、創傷、移植可能、血液、重度でない熱傷、重度の熱傷及び移植不可能のような熱傷組織のカテゴリーと健康な組織のカテゴリーを含む請求項２１、３３、３７、４９及び５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
分類は、第二の組織領域からの１つ以上の信号の少なくとも信号対ノイズ比に基づいている請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
健康な組織に付随する信号は、６．５dB±３．４dBの信号対ノイズ比を有する請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
創傷の組織に付随する信号は、６．２dB±４．１dBの信号対ノイズ比を有する請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４０】
熱傷組織に付随する信号は、４．５dB±２．５dBの信号対ノイズ比を有する請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
第二の組織領域のエリアの分類は、外れ値を検出することを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４２】
外れ値を検出することは試料データの中央値を使用する請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
第二の組織領域のエリアの分類は、トレーニングセットを創作することを含む請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
熱傷モデルの異なるクラスのための係数を計算することを含む請求項１４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、組織分類用の反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージング方法および装置という名称である２０１４年１０月２９日に出願された米国仮出願番号62/072,177と、組織分類用の反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージング方法および装置という名称である２０１５年２月５日に出願された米国仮出願番号62/112,348と、組織分類用の反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージング方法および装置という名称である２０１５年２月９日に出願された米国仮出願番号62/114,027と、組織分類用の反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージング方法および装置という名称である２０１５年２月１２日に出願された米国仮出願番号62/115,536と、組織分類用の反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージング方法および装置という名称である２０１５年３月２０日に出願された米国仮出願番号62/136,398と、組織分類用の反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージング方法および装置という名称である２０１５年９月４日に出願された米国仮出願番号62/214,885とについての米国特許法第１１９条（ｅ）の利益を主張する。上記仮出願の内容は本願の中に含まれる。
【０００２】
本願の中に記載された事項のいくつかは、アメリカ合衆国保健福祉省の事前準備対応次官補のオフィス内にある生物医学先端研究開発局によって与えられた、アメリカ合衆国政府の契約番号HHSO100201300022Cのサポートを受けて行われた。アメリカ合衆国政府は、本発明について特許を受ける権利を有している。
【０００３】
本願に開示されたシステムおよび方法は、非侵襲的臨床イメージング及び、より詳しくは、皮下の血流の非侵襲的イメージング、拡散反射率分光法及びコンピューター利用診断に関する。
【背景技術】
【０００４】
以下の参考文献のリストは、本願の開示を理解するために役に立つと思われる背景技術を含んでいる。
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2. 米国特許第6,352,517
3. 米国特許第6,889,075
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
熱傷評価のための組織の分類
本明細書に記載した本発明の一面は、光学的イメージングを使用して組織を分類するために使用することができる器具及び装置に関する。治療が始められる前、治療中および／又は治療が施された後において、治癒の進行をモニターするために、傷ついた組織を分類することができる非侵襲的イメージング技術、特に、創傷の重症度による速やかな治療優先順位の決定（トリアージ）及び評価を容易にすることができる技術が長い間、必要とされてきた。そのような必要性の一つは、熱傷、例えば、日常的な熱傷ケア及び／又は集団熱傷ケアの重症度によって治療優先順位を決定し且つ評価するために使用することができる、より良いイメージング技術の要望である。
【０００６】
集団熱傷ケアの実施例に関するより良いイメージング技術の必要性を説明するために、以下を考慮すべきである。現在、米国には、２５０人の熱傷の専門家と１８００の熱傷用ベッドしかない。これらの熱傷設備は、現在９５％の稼働率で使用されている。熱傷患者の数が急激に増えれば、熱傷専門家の注意が必要とされる患者を速やかに特定して優先順位を付けることが必要である。さらに、熱傷専門家でない内科医が、大参事が起こったときに患者に接する必要がある。例えば、核による緊急時、森林火災又は大規模な花火事故のときに、熱傷の治療を必要とする患者の数は急激に速やかに増加する。現在の技術レベルでは、熱傷の専門家でさえも熱傷を評価することが困難であり、その評価は主観的な性質をもっているため、熱傷専門家と専門家でない内科医が、熱傷専門家の速やかな緊急処置及び／又はケアを必要とする患者を速やかに特定して分類することができるような装置を実現することが必要とされている。集団災害時のシナリオでは、１００００人の患者が熱傷のケアを必要とする。米国においては、専門外科医の数と熱傷センターの数が限定されているので、そのような事故において、専門家でない医療従事者が速やかに且つ幅広く用いることができる熱傷治療のための公衆衛生が必要である。熱傷に加えて、ほかに、損傷組織及び非損傷組織を速やかに分類して識別することができる方法及び装置も必要である。
【０００７】
熱傷の標準的なケアは、熱傷の深さを評価するために、目視と触診から始まる。熱傷が深さによって分類された後、効果的な治療プランが立てられる。典型的には、熱傷に関して、外観及び完全な厚さの分類がされる。しかし、“外観”又は“深さ”についての熱傷の分類がしばしば遅れる。この遅延は、部分的な熱傷が時間をかけて進行するまで、真皮の損傷の全範囲を可視化できないために起こるのである。
【０００８】
幾らかの理由のために、部分的な熱傷の深さを素早く且つ正確に分類することが重要である。第一に、表面熱傷と部分的に厚さが深い熱傷との間の治療手順には意味がある。表面の熱傷は局部的な治療が必要で、７ないし２１日間で自然に治癒する。一方、部分的に厚さが深い熱傷は外科的に切開して、ドナーの皮膚を移植しなければならない。第二に、熱傷の傷跡と細菌の定着化を最少化するために、熱傷がどれほど早く外科的治療を必要としているかを評価することが重要である。熱傷の厚さの分類と外科的治療が遅れると、感染症、代謝のねじれ及び臓器の損傷の危険性が増すことが示されている。さらに、熱傷の進行は切除時間の遅れとともに増加しないことが最近証明された。最後に、多領域にわたる熱傷は一般的にみられ、典型的には深さ方向において熱傷が合体する。複雑な熱傷の切除と移植は、熱傷領域全体に最適な治療を施すために、専門的な計画と注意深い特異な切除を必要としている。
【０００９】
米国の病院には、２５０人の専門家と１８００の熱傷ベッド（９５％の稼働率）しかないので、熱傷ケアの資源は限られている。このように、熱傷患者のケアの第一線は、しばしば非専門家であるが、熱傷治療の経験を欠いているために、治療が遅れたり、最適治療ができずに、面倒な事態の割合を増加させている。現在、専門家による臨床熱傷深さの診断の正確さは７０−８０％であるとみなされている。しかし、非専門家のその数値はたった６０％に過ぎない。
【００１０】
熱傷深さの評価を改善する最も可能性のある手段は、蛍光染料、高周波数超音波、核イメージング(MRI)、写真撮影、サーモグラフィー及びレーザードプラーイメージング(LDI)である。レーザードプラーイメージングは、熱傷ベッドによる診断を含む、米国食品医薬品局による取り扱い許可の下りた唯一の技術である。その技術は非侵襲的であり、熱傷の評価に有効であることが示され、熱傷の専門家に現在使用されている。その有用性にも関わらず、大手の熱傷センターでは、あまり使用されていない。その最大の不利益（完全にむき出しの熱傷で動くことの出来ない患者で、熱傷後４８時間経過している）は、病床で固定することの有用性が利用されていないことである。病床に固定されるまでの時間が遅い。LDIのように、サーモグラフィーは非侵襲で非接触であるが、患者は恒温室内で１５分間、温度が平衡になるまで耐える必要があり、現在は熱傷の深さを分類するのに適切であるとはされていない。熱傷の評価においてカラー写真を使用することはしばしば困難である。というのは、人間の目が認識することができる物を提供するにすぎず、熱傷の外科医がイメージを解釈する必要があるからである。インドシアニングリーン(IDC)のような血管内の染料は、組織内の血流の情報を提供する。この技術は熱傷において探求されて、熱傷における高血液潅流又は低血液潅流の領域を特定するために使用することができる。この技術は非侵襲で、イメージを取得するために染料を注入する必要があり、所望するイメージの数に応じて外科医は多数の染料を注入する必要があって、高価で時間がかかる。
【００１１】
注目すべき、別の可能性のある手段、マルチスペクトルイメージング(MSI)は、熱傷の表面からの可視光及び近赤外光の選択波長の反射率を測定する。各種の組織のタイプは、光と別々に相互作用する組織成分の固有の組み合わせからなる。これらの光−組織の相互作用は、熱傷の重症度を厳密に分類するために使用することができるMSIによって捕捉された固有の反射信号を生み出す。MSIは、許容される患者の僅かな動きと、熱傷用軟膏及び包装を通して組織を評価することができる。これらの特性は、MSIを魅力のある手段にしている。
【００１２】
MSIは、1977年にAnselmo等及び1988年にAfromitz等によって得られた早期の結果とともに臨床環境において試験された。これらの試験は、異なる熱傷深さを分類することについては成功したが、完全に結果を得るために必要な時間が何週間もかかった。最近の数十年間にわたるイメージング技術及びコンピューター処理能力の向上によって、我々は、MSI技術を患者の診察又は外科の一部として日常的に実行できるものとして位置付けている。
【００１３】
MSI技術の正確さは、臨床器具で使用される有益な波長の識別に依存している。ここで、我々は、最初の創傷の位置と外科的壊死組織除去術（熱傷の切除として知られている）処置中における熱傷の部分的な厚さを調べるために、各種の波長によってMSIの能力を試験するために豚の熱傷モデルを使用する。選択された波長は、真皮の組織の多くの構成要素（血、メラニン、水、脂肪及び細胞外マトリックス(ECM）)の吸収ピークを説明し、本明細書の理論部分に記載しているように、先の臨床的調査によって熱傷を分類できることを示唆した。波長の臨床的有用性は、同じ試料の病理組織学的な評価によって証明された。
【００１４】
光学的イメージング技術は、組織の表面又は表面近傍の評価のための非接触で素早い方法を提供する。組織の血液の潅流の調査は、光学的方法を使用して成し遂げることができる。というのは、血液中のヘモグロビンは、組織における光学的吸収の重要な源だからである。皮下組織及び表面組織に存在するこれらの血液の生まれながらの発色団は、周囲の組織と対照をなしている光学的パラメーター（主に、吸収性）を有している。組織の血液の潅流に関する時間変化信号、フォトプレチスモグラフィ(PPG)信号は、組織内の血流の特別な性質によって生まれる。血管を通って組織内を流れる、ヘモグロビンを運ぶ細胞を含む血液は、心拍周期を伴う容積の周期的な変化を証明する。血液の容積の必然的な動的変化は、血液潅流、心臓機能及び末梢血管の健康を含む組織の健康を評価するために使用することができる。このスペクトル光学イメージング技術、PPGイメージングは、組織の表面を通る血液の潅流をモニターする能力を提供する。
【００１５】
非接触の反射率モードPPGイメージングは、潅流された組織の後方散乱光を解析することによって得られる。光が組織に入射すると、その光の一部は組織内で散乱し、血液内の発色団と相互作用し、その結果、組織表面に散乱される。時間をかけて観察すると、この光−組織の相互作用は、組織から反射された光の全量の約１−２％である弱いＡＣ変調を付加する。この後方散乱光の小さいＡＣ信号は、動脈の位置に関する情報、動脈の相対的な血液の容積及び動脈の相対的な血液の濃度を得るために解析することができる。この情報から生成されるイメージは、組織の血流及び脈拍数の変化、組織の潅流、循環器の健康、潰瘍のような疵、末梢動脈疾患及び呼吸を含む病理を評価するための方法を提供する。
【００１６】
信頼できて、低コストで、移動可能で、組織の血液の潅流を測定しうる光学イメージング技術は、医学界にとって価値が高い。PPGイメージングは、熱傷と慢性的な創傷のケアに適用しうる技術の一つである。我々は特に熱傷に興味をもっている。というのは、この技術は、使い捨てることなく又は無菌の人体接触装置を必要とすることなく、熱傷患者を評価することが期待できるからである。
【００１７】
非接触PPGイメージングは、通常、この波長において組織への光子の侵入量を増すために、光源として近赤外光(NIR)を使用する。普通のセットアップは、イメージされる目標組織の近くに光源を配置することを含んでいる。組織を通る光のバナナ形状の細い通路によって、PPG信号はイメージの暗い領域に集めることができる。これはイメージの非照明領域から発せられたPPG信号を感知するために、通常、高いダイナミックレンジで弱光を感知するセンサー（通常、専門的なCMOSカメラ又はCCDカメラ）を必要とする。本明細書の開示において、我々は、PPG信号の強度は、イメージする人の全視野(FOV)について、より高度でより多くの一様な照明によって高めることができると仮定して、受信したPPG信号についての照明パターンと強度の変数を探求する。
【００１８】
例えば、本明細書に開示した実験において、空間的に均一で、且つDC変調された照明光源を使用する光学PPG標準システムを開発した。我々は、一様な照明の原理を記載し、PPGイメージング性能を評価し、他のタイプの光源の性能と比較する。我々は、組織の光学特性に関して、ベンチトップ型の組織ファントムによる評価イメージングシステムを校正した。そして、動物モデル実験を実施した。我々は、PPGイメージングのための一様な照明の使用が動物熱傷モデルにおいて表面血管をイメージングするときの性能を改善することを証明した。
【００１９】
本明細書に開示した別の実験において、我々は、熱傷による壊死組織除去術中の皮膚の熱傷の存在を特定するために使用することができる、非接触で、反射型のフォトプレチスモグラム(PPG)イメージング方法及びシステムを提示する。これらの方法及びシステムは、熱傷の切除及びトリアージの決定のような皮膚の創傷の管理プロセスにおいて、臨床医及び外科医に対して手助けとなる。ある実験において、我々は、照明の一様性及び強度のシステム変数を試験して、我々は発見した。LED配列、タングステン光源及び高出力LED素子が我々のPPGイメージング装置のための照明方法として調査された。これらの３つの異なる照明源は、制御された組織のファントムモデル及び動物の熱傷モデルにおいて試験された。我々は、高出力LED素子を使用する低発熱の照明パターンが、我々の動物の熱傷モデルにおいて集められたPPG信号に対して実質的な改善を示したことを発見した。これらの改善によって、異なる画素のPPG信号が時間ドメインと周波数ドメインにおいて似た点があるようになり、複雑な照明サブシステムを単純化したので、高ダイナミックレンジカメラを使用するという要求を減じた。動物の熱傷データにおける血流量及び制御された組織のファントムモデルのような熱傷モデルの結果を比較することによって、我々の光学面における改善は、熱傷評価の手助けになるような、より臨床的に応用できるイメージをもたらした。
【００２０】
本明細書に開示した別の実験は、褥瘡性潰瘍、充血、四肢悪化、レイノー現象、慢性外傷、擦過傷、裂傷、出血、破裂損傷、穿刺、穿通創傷、ガン又は組織の性質及び特性が正常な状態と異なっている他のタイプの皮膚の変化の重症度を特定し及び／又は分類するために使用することができる。本明細書に開示した装置は、健康な組織をモニターし、創傷の治療プロセスを促進し且つ改善するために使用することができる。例えば、壊死組織切除の範囲を決定するために、より速くてより洗練されたアプローチができるようになり、特に治療が施された後の外傷又は疾患からの回復の早さを評価することができる。本明細書に開示した別の実験では、傷ついた組織に隣接している健康な組織の特定、切除範囲の決定、左心室補助装置のような補綴の移植後の回復プロセスのモニタリング、組織移植又は再生細胞の移植の生存可能性の評価、特に再生プロセス後の外科的回復のモニタリングが可能な装置が提供される。さらに、本明細書に開示した別の実験は、特に、ステロイドと、肝細胞成長因子と、線維芽細胞成長因子と、抗生物質と、幹細胞、内皮細胞及び／又は内皮前駆細胞を有する隔離または濃縮細胞集団のような再生細胞などからなる治療薬の導入後における傷の変化又は外傷後の健康な組織の再生を評価するために使用することができる。
【００２１】
本明細書に開示した別の実験は、同じシステムのハードウェア、PPGイメージング及びMSIによって達成することができる２つの光学的イメージング技術を提示する。これら二つの形式は、それらが評価する組織の特性のタイプにおいて互いを補完する。例えば、PPGイメージングは、可視組織と非可視組織を区別するために皮膚表面の直下の動脈血流の強度を測定する。MSIは、その測定された反射スペクトルを公知の反射スペクトルの確立されたライブラリーと比較することによって組織を分類するために、組織によって吸収及び反射された光の各種波長を解析する。
【００２２】
PPGイメージングは、心拍数、呼吸数及びＳｐＯ２（経皮的動脈血酸素飽和度）を含む生命信号を捕捉するために、パルスオキシメーターで使用されている技術と同じ技術を使用することができる。PPG信号は、維管束組織における動的変化と光の相互作用を測定することによって生成される。維管束組織は、心拍周期の各心臓収縮期血圧において約１−２％容積が膨張及び収縮する。この血液の流入は、組織の容積を増加するだけでなく、強く光を吸収するヘモグロビンプロテインをもたらす。それゆえ、組織内の光の吸収は、各心臓の鼓動とともに変動する。そこで、組織の血流の変化は、組織を通るとき光がどのように吸収されるかを記録することによって作成されるプレチスモグラムを解析することによって確認することができる。この情報は、パルスオキシメーターによって報告される生命信号に翻訳される。
【００２３】
ある場合には、プレチスモグラムからイメージを作成するために、我々は組織を通る光の通路を利用する。組織表面に入射する少量の光は、組織内に散乱する。この散乱光の一部はそれが最初に入射した同じ組織の表面から出ていく。高感度のデジタルカメラを使用して、この背面散乱光は、イメージャーにおける各画素が散乱光の強度の変化によって決定される固有のPPG波形を含むように、組織を横切るように集められる。相対的な組織の血流の２次元マップを作成するために、固有の波形が測定される。精度を向上するために、我々は多くの心臓鼓動サンプルに関して平均振幅を測定することができる。
【００２４】
MSIは、表面からの可視光と近赤外光の選択波長の反射率を測定する。生きている組織及び壊死組織の両方を含む組織が光と相互作用する固有の組織成分の組み合わせからなるために、MSIは熱傷に適用できる。これらの異なる光−組織相互作用は、MSIによって捕捉される固有の反射サインを生成する。スペクトルサインは患者の熱傷から集められ、患者の熱傷を特徴づけるために、公知のスペクトルサインのデータベースと比較される。MSIは、ある場合には、より新しいハイパースペクトルイメージャーと比較される組織を記述するために少数の固有の波長を有する一方、MSIの使用は、空間の解像度、スペクトルレンジ、イメージの獲得速度において利点を有し、コストが考慮される。熱傷の重症度をスペクトルで特定することは、１９７０年代の初めに最初の患者の評価中の臨床的観察を補足する手段として提案された。異なる深さの熱傷の固有の光学的反射特性を調査することによる熱傷の重症度を特定しうる可能性は、交換可能なフィルターを備えたNASAが開発したカメラを使用して、１９７７年に証明された。他のグループは、熱傷組織を特徴づけるために、この技術を適用することに成功した。彼らは、MSIは臨床的判断に比べて熱傷の深さの決定を改善できることを示した。また、彼らは、皮膚の表面の水蒸気からの輝くスペクトル反射をフィルターすることが必要であるという技術上の困難さによって、MSIの臨床的応用は限られていることを報告した。最も重要なことは、今日では、もはやエンジニアは一定の現代コンピューター計算技術に直面していないというデータ処理における厳しい限定のために、MSIは、この技術が最初に開発されたときに、何日間にもわたるデータ獲得時間を必要とした。
切断のための組織の分類
【００２５】
約１８万５千の下肢切断が毎年米国で起こっている。約２百万人以上の米国の大人が手足を失っている。切断の最も重要な要因は、糖尿病(DM)を併発していることも併発していないこともあるが、全切断者の半分以上にわたる、血行障害切断と名付けられる、末梢動脈疾患(PAD)である。DMのある患者は、糖尿病による下肢の潰瘍のために、毎年６万人を超える切断を伴う下肢切断の危険性が一般の人々に対して１０倍も増加する。１０万人について約３０人が、血行障害疾患と米国人の老齢化によって、毎年二次的切断を必要としている。この現象は、次の十年間で、５０％以上増加すると考えられている。
【００２６】
米国のヘルスケアシステムにおいて四肢切断のコスト、財政上等の負担は毎年莫大である。退役軍人(VA)だけの調査においても、糖尿病関連の四肢切断に伴うコスト負担は、２０１０年の単一会計年度においても２００百万ドル（患者一人当たり、６０６４７ドル）を超えていた。米国におけるすべての下肢切断による病院関連のコストは、リハビリテーションコスト及び補綴コストを含む、大多数の切断者の生涯コストでは、２００９会計年度において８０．３億ドルであり、患者一人当たりでは、５０万ドルであった。四肢切断の重い財政上の負担に加えて、患者は、切断の結果として、重症である病的状態と人生の価値の低下を経験する。さらに重要なこととして、これらの患者の身体機能には障害があり、血行障害による下肢切断者の約２５％の人だけが、家の外を補綴の助けを借りて歩くことができる。切断のレベルが進行すると、組織の損失が増加することに伴うエネルギーコストの増加によって、リハビリテーションから歩くことができる状態への首尾よい移行は減少する。
【００２７】
切断中にできる限り多くの四肢組織を救済しようという明らかな選択があるにも関わらず、外科医は、より末端の切断を減少させる、切断の定められたレベル(LOA)における主な創傷の治癒の可能性とのバランスをとらなければならない。適切なLOAの選択は外科医の臨床的な判断（皮膚の色、体温、脈拍及び糖尿病、喫煙、栄養状態などの臨床的要因の情報を伴う治療中の傷口からの出血を含む、患者の経歴及び肉体の診察）によって主に決定され、可能であれば、組織の血流及び／又は酸素投与を定量化するように設計された、様々な非侵襲試験（足関節／上腕インデックス［ABI］、経皮酸素測定［TCOM］、又は皮膚潅流圧［SPP］）と組み合わせられる。しかし、この現在のガイドラインによるプラクティスのために薦められるにも関わらず、下肢切断を経験した患者の半数だけが、最も一般的に使用されている試験(ABI)で評価されている。さらに、ある研究によれば、足背において明白な脈拍のある５０％に達する患者と、正常なABIＳのある３０％の患者が前足の切断後に再切断を必要としたことを示した。同じ研究において、四肢末端の血管を再生しようという余分な努力にも関わらず、血管再生を経験した、ほぼ５０％の患者が再切断を必要とした。TCOMは、切断後の創傷の治癒の可能性を明らかにするという見込みを示したけれども、臨床のプラクティスにおけるTCOMの役割を定めるために十分に大規模で有力な調査が完成されていないため、その有用性に関していまだに論争が存在する。さらに、TCOMの測定は、体温のような生理学的条件の影響を受ける。さらに、TCOM電極は、皮膚の小さな面積の測定ができるだけである。このように、TCOMは、何十年にもわたって利用はされてきたが、日常の臨床のプラクティスとして採用されなかった。
【００２８】
適切なLOAを定めるための臨床的判断に関する信頼性とともに、組織の保全を最大限にすることと治癒されない創傷を最小限にすることの間における挑戦的なバランスによれば、再切断の比率は決して最善のものではないことが報告された。再切断の比率は、より最新のレベルによる修正は必要であるが、最初の切断のレベルに応じて、約１０％の膝上(AKA)切断から３５％の足切断まで変化する。再切断の直接のコストに関する限定されたデータを利用することができるが、明らかに、血行障害による切断に伴うケアに関して毎年何十億ドルもの大金が消費されている大部分は、切断の修正、再入院及び手術と修正の間で創傷のケアのために消費された努力に付随するコストであると説明できる。治癒が遅れて失敗することは、患者を、感染症を含んで、病的な状態や死に至るような、より危険な状態にさらすことになる。さらに、切断後に創傷の治癒が遅れて失敗することは、患者の人生に厳しい現実を押し付けることになる。切断の修正を必要とする患者は、歩行できる状態に戻ることができるようにするための肉体的リハビリテーション及び補綴を得ることが遅れることになる。これらの患者はヘルスケアシステムとの接触を増加し、適切な最初のLOAの選択によって避けることができたであろう修正や努力の前に創傷の付加的な治癒ケアをしばしば経験する。最後に、再切断の比率は豊富に報告されているけれども、再切断の危険性についての内科医の認識が、非常に積極的なLOAの選択をより基本的なレベルに導いているかに関する調査が行われなかった。本当に、外科医が、より末端レベルでの治癒の高い可能性を自信を持って予測することができないために、ある患者が必要とされる基本的なレベルで切断を受け入れるということは有り得ることである。それゆえ、LOAに関する決定をガイドする試験は、大きな切断に直面している患者にとって組織を節約するとともに、再切断の比率を減少する可能性を有している。
【００２９】
しかしながら、血行障害の疾患のある患者に切断処置を施した後の主な創傷の治癒の可能性を決定するためのゴールドスタンダードの試験は現在存在していない。組織の微少循環のみを局部的に評価することによって、そのようなゴールドスタンダードを見い出すために多くの試みがなされてきた。TCOM, SPP及びレーザードップラーを含む、皮膚組織の潅流及び酸素投与を正確に定めることが知られている複数の器具が、この評価において試験された。まだ、LOAを選択するときに、臨床的判断に代わって組織の治癒の可能性を十分正確に評価することにおいて、微小循環の評価のみの結果が出ていない。それゆえ、組織の局部的な潅流と皮膚への酸素投与の特徴だけでは、組織の治癒の可能性を定量化するための十分な情報とはなりえない。これらの技術のすべてが予後を含まないことは、創傷の治癒の可能性に影響を与える併存症の組織的な効果によるものである。実際、ほぼ２０年前に、血行障害による大きな切断の後に創傷の治癒に影響を与える要因について検討した、切断の適切なレベル選択に関して、ある著者は、“創傷の治癒に関連するものは組織の血流だけではないので、大きな切断後に治癒の可能性を予測するためのゴールドスタンダードの試験は存在しないだろう。この検討において多くの他の要因（喫煙、栄養状態、糖尿病及び感染症）が重要かも知れない。それゆえ、臨床的判断と各種試験の組み合わせが最も一般的なアプローチである。”と結論づけた。この著者の予言にも関わらず、スペクトルMDは、組織の血流の生理を特徴づける客観的な試験から集められる情報と、患者の重要な健康指標とを合体する能力を有するイメージング装置を開発した。他の問題を含む上記問題は、予後情報を得るために、光学的な微少循環の評価と患者のすべての健康指標とを結び付ける本明細書の開示の機械学習アルゴリズムによる幾らかの実施形態において扱われる。現在の臨床的な判断基準では定性的な評価しかできないのに、この方法を使用して、我々の装置は創傷の治癒の可能性について定量的な評価をすることができる。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
そこで、一形態では、第一の組織領域を照らすための一つ以上の光源と、第二の組織領域から反射された光を受けるための一つ以上のイメージ取得器具と、上記一つ以上の光源をコントロールするためのコントローラーと、異なる時間と異なる周波数帯の両方に対応して複数のイメージを取得するための上記一つ以上のイメージ取得器具と、複数のイメージの少なくとも一部に基づく一つ以上の臨床状態に従って第二の組織領域のエリアを解析するためのプロセッサとを有するイメージングシステムに関する。
【００３１】
別の形態は、一つ以上の光源によって第一の組織領域を照らすこと、一つ以上のイメージ取得器具によって第二の組織領域から反射された光を受けること、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、及び複数のイメージの少なくとも一部に基づいて第二の組織領域のエリアを分類することを含む方法に関する。
【００３２】
別の形態は、第一の組織領域を照らすための一つ以上の光源と、第二の組織領域から反射された光を受けるための一つ以上のイメージ取得器具と、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第二の組織領域の複数のイメージを取得する手段と、複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアを分類するための手段とを有するイメージングシステムに関する。
【００３３】
別の形態は、（ａ）第二の組織領域は創傷の少なくとも一部を有し、第一の組織領域は健康な組織領域であって、本明細書に開示したシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一及び第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアを分類すること及び（ｃ）創傷の治癒を促すように、創傷の少なくとも一部に治療剤及び治療技術の一方又は両方を施すことを含む創傷を治癒すること又は創傷の治し方を改善する方法に関する。
【００３４】
別の形態は、（ａ）第二の組織領域は創傷の少なくとも一部を有し、第一の組織領域は健康な組織領域であって、本明細書に開示したシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一及び第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアを分類すること、（ｃ）創傷の治癒を促すように、創傷の少なくとも一部に治療剤を施すこと及び（ｄ）（Ｃ）を実行した後に、少なくとも（ａ）と（ｂ）を繰り返すことを含む創傷の治癒又は創傷の治し方をモニターする方法に関する。
【００３５】
別の形態は、（ａ）第二の組織領域は創傷の少なくとも一部を有し、第一の組織領域は健康な組織領域であって、本明細書に開示したシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一及び第二の組織領域の複数のイメージを取得すること及び（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアを分類することを含む創傷を分類する方法に関する。
【００３６】
別の形態は、（ａ）第二の組織領域は創傷の少なくとも一部を有し、第一の組織領域は健康な組織領域であって、本明細書に開示したシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一及び第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、（ｂ）（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて健康な組織と創傷の壊死組織との境界に最も近い領域のような壊死組織除去術の境を定めること及び（ｃ）壊死組織除去術の境の内側にある創傷の壊死組織を除去することを含む創傷の壊死組織を除去する方法に関する。
【００３７】
別の形態は、（ａ）第二の組織領域は創傷の少なくとも一部を有し、第一の組織領域は健康な組織領域であって、本明細書に開示したシステムを利用することによって、異なる時間と異なる周波数帯に対応して第一及び第二の組織領域の複数のイメージを取得すること及び（ｂ）慢性の創傷の代表エリアとして（ａ）において取得した複数のイメージに基づいて第二の組織領域の分類することを含む慢性の創傷を特定する方法に関する。
【００３８】
別の形態は、光源及びイメージ取得器具に最も近い被験者の位置を定めること、上記光源を使用してその被験者の第一の組織領域を照らすこと、イメージ取得器具を使用して第二の組織領域の複数のイメージを取得すること、イメージ取得器具によって取得した複数のイメージの少なくとも一部に基づいて第二の組織領域のエリアの熱傷状態を分類すること及びその分類の少なくとも一部に基づいて被験者の全熱傷表面エリアの比率を計算することを含む熱傷の重症度の評価方法に関する。
【００３９】
別の形態は、第一の組織領域を照らすための一つ以上の光源と、第二の組織領域から反射された光を受けるための一つ以上のイメージ取得器具と、一つ以上の光源をコントロールするためのコントローラーと、第二の組織領域の複数のイメージを取得するための一つ以上のイメージ取得器具と、複数のイメージに基づいて第二の組織領域のエリアの熱傷状態を分類し且つ熱傷状態の分類に基づいて被験者の全熱傷表面エリアの比率を計算することを含む被験者の熱傷の重症度の評価装置に関する。
【００４０】
別の形態は、幾らかのデータセンターを含むプログラム実行サービス(PES)のコントロールの下で、各データセンターは一つ以上の仮想の机上例を実行することができる一つ以上のコンピューターシステムを含み、各仮想の机上例は一つ以上の適用を実行することができる操作システムを含むコンピューター環境を伴い、各仮想の机上例はネットワークによってPESのユーザのコンピューターデバイスによってアクセス可能であって、PESとユーザの第一のコンピューターデバイスのあいだにおいて双方向の接続を形成し、PESにおいて組織の条件に関するデータを含む動的なライブラリを同期するための要求を第一のコンピューターデバイスから受領し、ファイルメタデータにアクセスし、そのメタデータは動的ライブラリが一つ以上のコンピューターデバイスと同期されているかどうかを示し、ファイルメタデータの少なくとも一部に基づいて動的ライブラリは第一のコンピューターデバイスと同期しているかどうかを定め、動的ライブラリが第一のコンピューターデバイスと同期していることを定めることに応じて、上記双方向の接続を使用して動的ライブラリと第一のコンピューターデバイスを同期し、同期された動的ライブラリは第一のコンピューターデバイスに保存されてPESと第一のコンピューターデバイスのあいだにおいて双方向の接続なしにアクセス可能である、データを保存及びアップデートする方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
添付の図面を参照しながら本願発明の実施形態を説明するが、本願発明は実施形態に限定されるものではない。本明細書は、少なくとも一枚の着色された図面を含んでおり、必要な費用を支払うことによって着色された図面を入手することができる。
【００４２】
【図１Ａ】図１Ａは、被験者をイメージしているイメージャーの構成要素の一例を示す図である。
【００４３】
【図１Ｂ】図１Ｂは、イメージングプローブの一例の動作の一例を示す図である。
【００４４】
【図２】図２は、イメージを取得するためのユーザインターフェースの一例を示す図である。
【００４５】
【図３】図３は、被験者の複数の表面のイメージの一例を示す図である。
【００４６】
【図４】図４は、トリアージのためのモザイク技術を概略図であり、ある実施形態で使用されている。
【００４７】
【図５】図５は、全表面エリアの比率を計算するために使用される９つの法則とルンドアンドブローダー(Lund and Browder)の公式の一例を示す図である。
【００４８】
【図６】図６は、米国熱傷協会によって作製された年齢と熱傷の大きさによる死亡率の一例を示す図である。
【００４９】
【図７】図７は、高解像度マルチスペクトルビデオカメラの一例を示す図であり、ある実施形態で使用されている。
【００５０】
【図８】図８は、組織分類のために使用する工程の一例を示す図である。
【００５１】
【図９】図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄは、MSI,PPGによる、大人のミニ豚から採取した組織サンプルのイメージの一例を示す図である。
【００５２】
【図１０】図１０は、熱傷及び壊死組織除去術の過程の一例を示す図である。
【００５３】
【図１１】図１１は、成功した組織移植と失敗した組織移植のイメージの一例を示す図である。
【００５４】
【図１２】図１２は、褥瘡性潰瘍のイメージの一例を示し、初期の褥瘡性潰瘍と皮膚の表面に見えるようになった後の褥瘡性潰瘍とをイメージするためにカメラが使用された。
【００５５】
【図１３】図１３は、データクラウドとどのように相互作用をするかを示す一例の図である。
【００５６】
【図１４】図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃは、反射モードで作動するベンチトップシステムを示す図である。
【００５７】
【図１５】図１５は、ペトリ皿の中の組織ファントムと、人間の脈動流を刺激するためのファントム装置を示す図である。
【００５８】
【図１６】図１６は、動物の皮膚の円形である生体熱傷と壊死組織除去術モデルを示す図である。
【００５９】
【図１７】図１７は、時間分解型PPG信号の抜粋を示す図である。
【００６０】
【図１８】図１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃは、イメージングターゲットとして平らな反射パネルを使用して、LEDスポットライト（図１８Ａ）、タングステン光（図１８Ｂ）及びLEDエミッター（図１８Ｃ）の間の空間照明強度を比較する図である。
【００６１】
【図１９】図１９は、３つの照明パターンの間の強度プロフィルを比較する図である。
【００６２】
【図２０】図２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃは、LEDスポットライト（図２０Ａ）、タングステン光（図２０Ｂ）及びLEDエミッター（図２０Ｃ）を使用して、組織ファントムと、その下にある脈動ファントム血管のイメージ結果を示す図である。
【００６３】
【図２１】図２１は、組織状ファントムの脈動領域におけるPPG信号の出力スペクトル強度とイメージャーの飽和点（照射強度0.004W/m２）下にあるLEDエミッターモジュールからの光の最大強度の比率との間の関係を示す図である。
【００６４】
【図２２】図２２は、PPG信号強度に基づく健康な豚の皮膚の画素の分類を示す図である。
【００６５】
【図２３】図２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｃ、２３Ｄ、２３Ｅ、２３Ｆは、各種照明パターンのイメージと、その照明パターンの下で採取した豚の皮膚の熱傷イメージを示す図である。
【００６６】
【図２４】図２４は、豚の背における熱傷の位置を示す図である。
【００６７】
【図２５】図２５は、ブロックＩ（左側）とブロックＩＩ（右側）の組織の大きさを示す図である。
【００６８】
【図２６】図２６は、壊死組織除去術のプロセスの例を示す図である。
【００６９】
【図２７】図２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２７Ｄ、２７Ｅは、各種組織成分の吸収スペクトルを示す図である。
【００７０】
【図２８】図２８は、接線方向に切除した（交互に各層を切除）熱傷組織を示す図である。
【００７１】
【図２９】図２９は、動物の検体における壊死組織から連続的に接線方向に切除した組織片を示す図である。
【００７２】
【図３０】図３０は、MSIデータの熱傷後のプロットは各種熱傷タイプの反射スペクトルが異なることを示している図である。図３０は、すべての熱傷サイトと健康な対照から得られた４つの反射スペクトルを示す。
【００７３】
【図３１】図３１は、各種熱傷タイプの熱傷直後のスペクトルと１時間後のスペクトルとを示す。
【００７４】
【図３２】図３２は、各切除層の全波長の反射スペクトルを示す。図３２は、健康な対照の反射スペクトル、一度切除した健康な対照の反射スペクトル、各切除時の熱傷組織のスペクトルの平均、各切除時の創傷床スペクトルの平均を示す。
【００７５】
【図３３】図３３は、壊死組織除去術のプロセスを示す図である。壊死組織除去術のプロセスの間、移植のための生存可能な創傷床(a)は壊死組織(b)を除去することによって露出する。PPGイメ−ジングデバイスは、互いに識別できるように、これら二つの組織のあいだの血流量の差異を検出する。一方、MSI技術は、創傷床(a)と壊死熱傷組織(b)のあいだの分子及び構造上の差異によって定められる反射スペクトルを使用して組織を区別することができる。
【００７６】
【図３４】図３４は、反射モードの構成要素と２次元PPGイメ−ジングシステム（左）を示す。単色光は分子構造と相互に作用しながら、組織内に散乱しながら組織の表面に入射する。少量の光はカメラに戻る。一定時間測定されると、後方散乱光における強度変化によってPPG波形が生まれる。生のデータにおける各画素は、組織の単一の血流イメージを生成するために解析することができる固有のPPG波形（右）を含む。
【００７７】
【図３５】図３５は、広いスペクトル照明光源と、デジタルカメラと、被験者の表面から反射された光の所定の波長を分離する各種光学フィルターを備えた回転フィルターホイールとを有するマルチスペクトルイメージャーの構成要素を示す図である（左）。このシステムは、スペクトルデータを生成するために、フィルターホイール内の各位置に素早くイメージを集める（右）。データ内の各画素は、組織の低スペクトル解像度反射スペクトルを示す。
【００７８】
【図３６】図３６は、豚の熱傷壊死組織除去術モデルの深さ方向の工程を示す図である。５枚のカラー写真が示されている。
【００７９】
【図３７】図３７は、豚の熱傷を切除するために実行された各皮膚分節切除の平均厚さを示す図である（左）。重度の熱傷と軽度の熱傷によって分けられた熱傷の平均深さを示す。エラーバーは標準偏差を示す。（右）Ｈ及びＥは、組織学者が組織にマーキングした部分的な熱傷厚さの変色を示す。
【００８０】
【図３８】図３８は、深さ方向において接線方向に熱傷を切除した組織標本を示す図である。数値は、表皮から真皮への切除順序を示し、矢印は各皮膚標本の最表面を示す。最も重度の熱傷組織は黄色の線で表され、表面に存在する。軽度の熱傷組織は黒色の線と黄色の線のあいだに存在する。深さ方向に黒色の線の組織は熱傷がないとみされる。
【００８１】
【図３９】図３９は、深さ方向において接線方向に連続的に熱傷を切除しPPGイメージングを示す図である。１回目に皮膚から１ｍｍ切除しても、より低いPPG信号によって示されるように、熱傷組織は創傷床に存在している。約２ないし３ｍｍの深さ（２回目の切除後）では、PPG信号は創傷床のエリアに戻った。
【００８２】
【図４０】図４０は、深さ方向において接線方向に連続的に熱傷を切除したマルチスペクトルイメージを示す図である。皮膚をより多く除去すると、重度の熱傷は減少する。第２回目の壊死組織除去術によって、熱傷はほとんど完全に切除され、第３回目の壊死組織除去術によって、熱傷は完全に切除される。いくつかの誤差は存在するが、第１回目の壊死組織除去術では、健康な創傷床は健康な皮膚に分類される。誤差は、アルゴリズム、ハードウェアの改善又はより効率的な波長を選択することによって減少することができる。
【００８３】
【図４１】図４１は、異質熱傷におけるMSI技術の有効性を示す図である。プレゼンテーションにおいて、外科医は外科治療が必要である組織を定めなければならない（頂部）。外科治療中、外科医は深さ方向に一様でない熱傷に出会う。これらのイメージは、どこの熱傷をより除去しなければならないか及びすでに到達している生存可能な熱傷はどれであるかについて、外科医に対して順番をつける（底部）。
【００８４】
【図４２】図４２は、事前にトレーニングされた二次判別アルゴリズムによって分類されて、混同行列を生成するために実際の等級と比較されている試験結果を示す図である。この行列は、行列の中央にある対角線を横切る正確な分類の数値を示す。不正確な分類は対角線を外れている。
【００８５】
【図４３】図４３Ａ、４３Ｂ、４３Ｃは、ハードウェアシステムセット（図４３Ａ）、動物の熱傷（図４３Ｂ）及び熱傷組織への第１回目の切除（図４３Ｃ）を示す図である。
【００８６】
【図４４】図４４は、熱傷皮膚の一例を示す図である。
【００８７】
【図４５】図４５は、組織分類アルゴリズムをトレーニングするために使用されたデータセットを修正するためのステップの一例を示す図である。
【００８８】
【図４６】図４６Ａ、４６Ｂ、４６Ｃ、４６Ｄ、４６Ｅ、４６Ｆは、トレーニングセットの一例を示す図である。
【００８９】
【図４７】図４７Ａ、４７Ｂは、ボックスプロットの一例を示す図である。外れ値除去前の異なるバンドの６つのクラス（図４７Ａ）、外れ値除去後の異なるバンドの６つのクラス（図４７Ｂ）を示す。
【００９０】
【図４８】図４８Ａは外れ値を伴う２次元特徴空間の６つのクラスを示し、図４８Ｂは外れ値を伴わない２次元特徴空間の６つのクラスを示す図である。
【００９１】
【図４９】図４９（Ａ１）は健康な状態を示し、図４９（Ａ２）は外れ値除去前を示し、図４９（Ａ３）は外れ値除去後を示し、図４９（Ｂ１）は熱傷を示し、図４９（Ｂ２）は外れ値除去前を示し、図４９（Ｂ３）は外れ値除去後を示す図である。
【００９２】
【図５０】図５０は本明細書の開示に従って予後情報を生成するために、患者の健康指標と結び付けることができるフォトプレチスモグラフィイメージング(PPGイメージング)とマルチスペクトルイメージング(MSI)の２つの光学的イメージング技術を高レベルで図解して示す図である。
【００９３】
【図５１】図５１は、フォトプレチスモグラフィイメージング(PPGイメージング)とマルチスペクトルイメージング(MSI)の２つの光学的イメージング技術を融合するように設計された装置の一例を示す図である。
【００９４】
【図５２】図５２は、深視野(Gen 1)PPGイメージャー、MSIカメラ及び客観的な患者の健康指標のインプットの組み合わせの一例を示す図である。
【００９５】
【図５３】図５３は、熱傷組織と、壊死組織除去術によって現れた健康な創傷床との差を示す図である。
【００９６】
【図５４】図５４は、本明細書に開示されたMSI評価によって実行された６つの生理学クラスの一例を示す図である。
【００９７】
【図５５】図５５は、PPGデータ、MSIデータ及びPPGデータとMSIデータの組み合わせの一例を示す図である。
【００９８】
【図５６】図５６は、手、太もも及び足に存在するPPG信号の一例を示す図である。
【００９９】
【図５７】図５７は、機械学習診断アルゴリズムをトレーニングするためのプロセスの一例を示す図である。
【０１００】
【図５８】図５８は、臨床調査のフローの一例を示す図である。
【０１０１】
【図５９】図５９は、伝統的な切断プロセスに含まれる組織を図解して示す図である。
【０１０２】
【図６０】図６０は、切断のレベルのために分類されたモデルを生成するためのステップの一例を示す図である。
【０１０３】
【図６１】図６１は、臨床調査のフローの一例を示す図である。
【０１０４】
【図６２】図６２は、統計的なサンプルの大きさの解析結果の一例を示す図である。
【０１０５】
【図６３】図６３Ａは、図６３Ｂ、６３Ｃ、６３Ｄ、６３Ｅ、６３Ｆの結果に示された色の意味を示す図である。
【０１０６】
図６３Ｂ、６３Ｃ、６３Ｄ、６３Ｅ、６３Ｆは、異なる分類技術による参照イメージ、グラウンドトゥルースのイメージ、分類結果及び誤差のイメージを示す。
【０１０７】
【図６４】図６４Ａ、６４Ｂは、異なる分類技術における特徴を比較する図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
序文
また、本明細書の開示は、被験者の組織を特定し、評価し、及び／又は分類するためのシステム及び技術に関する。また、本明細書の開示は、組織を分類するための装置及び方法に関する。上記装置は、光学的イメージング要素を含んでいる。さらに、本明細書の開示は、本明細書に開示された組織分類の方法を実行できる、反射モードマルチスペクトル−時間分解型光学イメージングソフトウェアおよびハードウェアに関する。
【０１０９】
組織を分類することができる、非侵襲医学的イメージング技術の必要性が長いあいだ待たれていた。その分類は、褥瘡性潰瘍、慢性傷、熱傷、健康な組織、組織移植、組織弁、血管病態生理及び充血のような創傷及び組織状態を含んでいる。特に、悩みである、創傷及び組織状態の重症度を評価して全表面エリア（％TBSA）の比率を見積もることができる技術が必要とされている。悩みである全表面エリア（％TBSA）の比率は、％で表されるもの（例えば、４０％）や、１未満の少数値（例えば、０．４）や、可能であれば、分数で表されるもの（例えば、２／５）のように、組織領域の表面エリアを全表面エリアで割ることによって得られる数値として定義される。これらの表現による各数値は、分子と分母がある比率である又は分子と分母が別々に出力される、数値的に等しいか又はほぼ等しい“％TBSA”である。
【０１１０】
本明細書で開示されている内容によって、緊急性がより低いのとは反対に速やかに救急の処置を必要とし、治療が薦められる創傷の被験者を、自動又は半自動で評価及び分類することができる。表面にあって部分的に深さが浅い熱傷（例えば、一度熱傷及び二度熱傷）は、しばしば非外科処置で治癒する。部分的に深くて厚さ方向のすべてにわたる熱傷（三度熱傷及び四度熱傷）は、機能の喪失及び過度の外観の劣化を防ぐために、外科的切除を必要とする。本当に、早期の切除は、病院の入院期間の長さと死亡の減少を伴う。また、本明細書の開示は、特に熱傷の管理に適している。というのは、本明細書の開示によって、医者が熱傷の重症度をすばやく評価し、外科的処置が緊急で必要とされるという結論のようなトリアージの決定が、熱傷の専門家でなくても素早く且つ正確にできるからである。また、本明細書の開示によって、外科医が注意深く且つより洗練された方法で切除の順序を決める（例えば、切開及び／又は壊死組織除去術の適切な境を定めること）手助けをする。さらに、本明細書の開示は、医者が、蘇生のための流体量のような処置の決定をすることに特に適している。
【０１１１】
さらに、熱傷の分野においては、創傷が発生した後、数日経過するまで、組織の損傷の全範囲を評価することはしばしば困難である。創傷のタイプの決定が遅れることは、外科医による治療プロセスをさらに複雑にし、壊死組織又は壊死まぢかの組織が、外科的な介入又は壊死組織除去術を必要とせずに治癒する健康な組織と相互作用する境を確実に定めることが困難であることは、熱傷医療においてしばしば経験されている。熱傷の評価は、一般的に、皮膚の感覚、堅さ及び色調の変化を考慮して、医者が皮膚の主観的な観察によってすべきである。しかし、外科医が必要な決定をするには、熱傷、特に熱傷の深さを正確に評価することが必要である。外科医が必要な決定をすることに加えて、熱傷の早期の検出と適切な治療は、感染症と敗血症を避ける。それゆえ、不正確な熱傷の分類と評価は、被験者の回復を複雑にする。さらに、治癒プロセスを促進し、被験者へのトラウマを制限するように、外科的介入を最少にすることが望まれている。
【０１１２】
それにも関わらず、外科治療が望ましいときでさえ、外科医が直面する最大の問題１つは、生命力がないか、壊死しているか、又は壊死まぢかの組織から、生命力のある、健康な組織を描きだすことである。経験のある外科医でさえ、切開深さの通常の終点には点状出血の存在がある。しかし、重要な欠点は、外科治療中の生存している組織の不必要な除去を含む、この基準を使用することにある。さらに、熱傷切除中の出血の制御は困難で、多くの臨床的判断、正確さ、及び経験が必要である。
【０１１３】
熱傷の外科治療において、組織の切除の過不足は、生命を脅かす結果を招く。切除された熱傷の不足は、生命力のない組織に移植することになり、結局、移植がうまくいかないことになる。切除された熱傷の不足は、さらに、感染症のリスクが増加すること及び／又は治療時間の長期化につながる。他方、過度の熱傷の切除は、多量の出血又は切除された表面からの出血を招き、移植を危うくしてしまう。
【０１１４】
大きな組織表面に関して、熱傷の重症度を素早く且つ定量的に評価する方法及び装置は必要とされているが、いまだ満たされていない。本明細書に開示した方法及び装置は、素早く且つ正確な熱傷の評価を提供するのに役立ち、熱傷の専門家は重度の熱傷に集中することができ、熱傷の専門家でない人は軽度の熱傷の患者の要求を満たすことができる。他の創傷及び組織状態を素早く且つ定量的に評価する方法及び装置は必要とされているが、同様に、いまだ満たされていない。本明細書に開示した装置及び方法は、健康な組織が壊死組織又は壊死組織まぢかになる位置の素早く且つ正確な決定と、組織の移植、組織弁、血管病態生理及び充血が適用される正確な位置とを提供するとともに、褥瘡性潰瘍、慢性傷、亜急性離開創傷、傷部外傷、裂傷、擦過傷、打撲傷、糖尿病性潰瘍、褥瘡、外科的創傷、外傷性静脈性潰瘍などの素早く且つ正確な評価を提供するのに役立つ。
【０１１５】
本明細書を通して、創傷が引用される。用語“創傷”は、広く解釈され、皮膚が裂かれるか、切られるか、穴があけられるか、もしくは病気であるか、又は、外傷が被験者、例えば、人または動物、特に哺乳類の皮膚に、打撲傷、表面病変、病気又は欠陥を形成することによる、開いている又は閉じている創傷を含んでいることが理解される。“創傷”は、また、組織の損傷した領域を含んでおり、流体が障害又は病気の結果として生成されるかもしれないし又は生成さないかもしれない。そのような創傷の例は、急性傷、慢性傷、外科的切開及び他の切開、亜急性離開創傷、傷部外傷、皮膚弁及び皮膚移植、裂傷、擦過傷、打撲傷、熱傷、糖尿病性潰瘍、褥瘡、小孔、外科的創傷、外傷性静脈性潰瘍などを含むが、限定はされない。
【０１１６】
各種の実施形態が、図面を参照しながら、以下に説明される。開示された概念の他の実施形態も可能であり、開示された実施形態によって各種の利点が得られることが理解できる。すべての可能な組み合わせ及び部分的組み合せは、本明細書の開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示した多くの実施形態は類似した構成要素を含んでおり、これらの類似した構成要素は、本明細書の異なる実施形態においては交換される。
【０１１７】
見出しは参考のために記載されており、各セクションの配置の手助けとなる。これらの見出しは、概念の範囲を限定するものではない。本明細書の概念は全明細書を通して適用される。
【実施例】
【０１１８】
熱傷の評価に関する実施例の概要
図１Ａおよび図１Ｂは、本願発明の実施例を示す。これらの図に示された装置は、特に、熱傷対象の全体を評価するのに適している。この装置は、特に熱傷のトリアージのために有用であって、短期の治療の必要条件に関する臨床的決定がされる。この実施例において、プローブ１００は、１つ以上の光源、この場合、４つの光源１０１、１０４、１１８及び１２０と、イメージ取得器具１０２を有している。光源１０１、１０４、１１８及び１２０は、組織領域、この場合、組織１０３を照らし、プローブ１００に面する被験者の全表面を含むのが好ましい。別の実施例としては、１つ以上の光源は、発光ダイオード(LEDs)、ハロゲンランプ、タングステンランプ、又は他の照明技術であってもよい。１つ以上の光源は、ユーザーによって好まれるように選択される白色光又は１つ以上のスペクトルバンドに含まれる光を発する。
【０１１９】
多くのLEDsは狭いバンド幅で光を生成し（最大値の半分が５０nm以下である）、特定のLEDsは特定のバンド幅で照明するように選択される。一般に、１つ以上のスペクトルバンドは、求められるデータの種類及び／又は臨床的応用に最も関連する測定光を考慮して選択される。１つ以上の光源は、また、光源を作動し且つ制御するための１つ以上のドライバーに接続することができる。これらのドライバーは、光源の一部であってもよいし、分離されていてもよい。選択可能なフィルター（フィルターホィール）とともにマルチプルナローバンド光源又はマルチプルブロードバンド光源は、マルチスペクトルバンドの光によって組織１０３を照らす。選択されるスペクトルバンドの中央の波長は、一般的に、約４００nmから１１００nmの範囲の可視及び近赤外波長である（４００nm、５００nm、６００nm、７００nm、８００nm、９００nm、１０００nm又は１１００nmより小さいか、もしくはそれらの波長に等しいか、又は上記波長のいずれか２つのあいだの波長によって特定される範囲）。
【０１２０】
また、別の実施例においては、光源は、実質的に一様な強度で組織領域を照らす。例えば、実質的に一様な強度は、組織１０３に適用される光強度のほぼ一様な分布を形成する光源１０１、１０４、１１８及び１２０の一部として提供される光拡散板を使用することによって成し遂げることができる。光拡散板は、好ましくない鏡面反射光を減少するという付加的な利点を有している。ある場合には、イメージ取得器具１０２によって得られる信号の信号対ノイズ比に対する相当な改善が、高出力のLEDsによる照明パターンでさえ、空間的に広いスペクトルを利用することによって成し遂げることができる。ある場合には、市松模様照明のようなパターン化光システムもまた使用できる。また、別の実施例においては、イメージ取得器具の視野は、光源によって直接照らされない組織領域に向けられるが、照明エリアに隣接している。例えば、実質的に一様な強度の光が使用されるとき、イメージ取得器具１０２のようなイメージ取得器具は、照らされた領域の外側からの光を読み取る。同様に、例えば、市松模様照明が使用されるとき、取得器具１０２は市松模様が照らされていない部分の光を読み取ることができる。
【０１２１】
さらに、実質的に一様な強度の光が本明細書で開示した実施例において有効であったとしても、他の場合には、表面を横切る光の強度に於ける差異を最小化するように１つ以上の光が配置されている一様でない光を使用することもできる。ある場合において、これらの差異はデータ取得中のものであり、バックエンドソフトウェア又はハードウェアロジックによるものであると説明できる。例えば、トップハット変換又は他のイメージ処理技術は、一様でない背景の照明の補償をするために使用することができる。
【０１２２】
ある実施例においては、光は偏光されることが好ましい。ある場合には、光は、反射、選択的吸収、屈折、散乱及び／又は当業界で知られている光の偏光方法を使用することによって偏光される。例えば、偏光は、（ニコルプリズムのような）プリズム、鏡及び／又は反射表面、（ポラロイドフィルターのような）フィルター、レンズ及び水晶を利用することができる。光は、交差偏光であってもよく、直線偏光であってもよい。ある実施例においては、１つ以上の光源からの光は、その光が対象を照らす前に偏光される。例えば、偏光フィルターは、光源１０１、１０４、１１８及び１２０の一部として提供される。ある場合には、組織から反射された光は、その光が組織から反射された後に偏光される。例えば、偏光フィルターは、取得器具１０２の一部として提供される。他の場合には、光は、その光が被験者を照らす前及び反射された後の両方の場合に偏光される。例えば、偏光フィルターは、データ取得器具１０２の一部であるとともに、光源１０１、１０４、１１８及び１２０の一部として提供される。
【０１２３】
使用される偏光技術のタイプは、照明の角度、受光角度、使用される照明光源の種類、望まれるデータの種類（例えば、散乱光、吸収光、反射光、透過光、伝導光及び／又は蛍光の測定）、及びイメージされる組織の深さのような要因に依存する。例えば、組織が照らされるとき、幾らかの光は表面の輝き及び反射のすぐ後に皮膚のトップ層から反射される。この反射光は、しばしば、外皮組織内に拡散する光とは異なる極性を有しており、散乱し（例えば、反射され）、且つ方向及び極性を変える。交差偏光技術は、読み取られる後方散乱光の量を最大にする一方、取得器具によって読み取られる輝きと反射量を最少にするために使用することができる。例えば、偏光フィルターは、データ取得器具１０２の一部であるとともに、光源１０１、１０４、１１８及び１２０の一部として提供される。そのような機構において、光は被験者１０３を照らす前に、まず偏光される。光が被験者１０３から反射された後、反射された光は、読み取られる被験者１０３の表面から反射された光の量を最少にするとともに後方散乱光を測定するために、第一の偏光方向に直角の方向に偏光される。
【０１２４】
ある場合には、ある深さで組織をイメージすることが好ましい。例えば、特別な深さの組織をイメージすることは、特別な深さの特別な創傷を評価し、癌性腫瘍の存在もしくは不存在を認定し及び／又はその位置を特定し、癌性腫瘍のステージもしくは進行を決定し、又は本明細書に開示した他の治療への応用に使用することができる。当業界で知られている偏光技術は、光学特性及び／又は平均自由光路長に基づいてある深さで選択的に組織をイメージするために使用することができる。
【０１２５】
別の実施例においては、イメージ深さを制御するための他の技術が使用される。例えば、組織を貫通する光の深さは冷却されると増加し、組織の光学的散乱特性は温度によって変化する。そのように、イメージングの深さはイメージされる組織領域の温度を制御することによって制御することができる。また、例えば、イメージングの深さは各種周波数のパルス光（又は閃光）によって制御することができる。パルス光は非パルス光よりも皮膚の深くまで侵入する。パルスの幅が長ければ長いほど、パルス光はより深く侵入する。別の実施例として、イメージの深さは光の強度を調整することによって変えることができ、より高強度の光は、より低強度の光よりも深くまで侵入する。
【０１２６】
図１Ａに示されているように、イメージ取得器具１０２は、組織１０３から反射された光を受け入れるように構成されている。イメージ取得器具１２０は、照明領域、照明領域のサブ領域又は非照明領域からの光を検知することができる。以下に記載するように、イメージ取得器具１０２の視野は、プローブ１００に面する被験者の全表面を含むことができる。プローブに面する被験者全体が照らされて、プローブに面する被験者全体がイメージ取得器具の視野に入るとき、分類の早さと容易さが向上する。イメージ取得器具１０２は、照明される組織１０３の全部又は一部をイメージするための適切なレンズを備えた二次元電荷結合素子(CCD)又は相補型金属酸化物半導体(CMOS)である。
【０１２７】
モジュール１１２は、ある場合には、プローブ１００と連結することができるコントローラー、分類子及びプロセッサーである。その物理的位置、光の強度、解像度、フィルターの色、もしくはカメラのパラメーター及び／又は本明細書に開示した光源のようなパラメーターを定めることを含んで、モジュール１１２はプローブ１００を制御する。モジュール１１２は、本明細書において以下に開示するように、プローブによって得られたデータを受け入れて処理する。
【０１２８】
モジュール１１２は、ある場合には、モジュール１１４と連結することができる。モジュール１１４は、ディスプレイ及びユーザインターフェース(UI)である。ディスプレイ及びUIは、ユーザに情報及び／又はデータを示す。その情報及び／又はデータは、ある場合には、本明細書に開示した情報を含み、組織状態、組織状態の重症度及び／又は被験者に関する付加的な情報を含んでいる。モジュール１１４は、ユーザインプットを受け入れる。ユーザインプットは、ある場合には、年齢、重量、身長、性、人種、皮膚の色もしくは色つや及び／又は血圧のような患者についての情報を含んでいる。モジュール１１４は、本明細書に開示した情報を含み、校正情報を含むユーザインプット、走査されるユーザの位置の選択、ユーザの組織状態の選択及び／又は付加的な診断の情報を受け入れる。ある場合には、上記ユーザインプットのいくらかは、モジュール１１４を使用してユーザが情報にアクセスしなくても、自動的にモジュール１１２に送られる。
【０１２９】
図１Ｂに示されているように、プローブ１００は、また、上方、下方、左方向、右方向、右斜め上方、左斜め上方、右斜め下方、左斜め下方のようないずれかの方向又はそれを組み合わせた方向に移動することができる。ある場合には、プローブは被験者に対して直角の方向に移動することができる。プローブは被験者に近づいたり、離れたりすることもできる。プローブは、例えば、コントローラー１１２によって手動又は自動で位置を制御されたレール又は関節でつながれたアーム又はレールとそのアームを組み合わせたものと連結することもできる。ある場合には、光源又はイメージ取得器具は固定することができる。他の場合には、光源又はイメージ取得器具は独立して移動することができる。ある場合には、被験者の各セクションをカメラがイメージできるとともにイメージ取得器具の動作を自動化するために、イメージ取得器具とモータが連結される。カメラは、レール、軌道、ガイド及び／又は作動可能なアームと連結することができる。光源は全組織エリア１０３を照らすとともに、イメージ取得器具は移動するか、又は光源は、カメラがイメージしている好ましい組織位置を照らす走査プロセスのあいだ制御することができる。
【０１３０】
図１Ａに示す実施例において、被験者のイメージ又は被験者の一部のイメージ（被験者の全体又は好ましい組織）が得られるように、被験者は背景１１０に対して直立状態にある。ある場合には、背景１１０は、イメージが得られるように、被験者が水平に位置するか又はある角度を保てるように、支持構造物である。イメージが得られる被験者の重さを量るようにスケール１０６と１０８が設置されている。さらに、スケールとは別に、心拍数、体温、身体成分、肥満度指数、体型、血圧及び他の生理的なデータを測定するための生物データ読み取り機を提供することもできる。
【０１３１】
図２は、装置によってイメージを取得するために、ディスプレイ/UI １１４上に配置されたUI ２００の例である。この実施例において、ユーザインターフェースは、組織１０３が光源によって照らされるとき、イメージ取得器具の視野をディスプレイする。ある実施例において、ユーザは、全被験者２０２を含むように、イメージ取得器具１０２の視野の位置を定める。ユーザは、イメージ取得器具１０２を調整するためのズーム成分２０８を使用する。それで、被験者のほぼ全部が視野に入る。ある場合には、ユーザは被験者２０２についての他の情報を得るために、ユーザインターフェースを使用する。例えば、ユーザは、被験者の高さを測定するために、位置２０４と２０６を選択することができる。ある場合には、ユーザは、取得イメージボタン２１０を押すことによって、ユーザインターフェースを使用して被験者のイメージを取得するように、イメージ取得器具に指示をする。
【０１３２】
イメージを使用して組織分類を実行するために被験者のイメージを取得するとき、反射光の異なるスペクトルバンド及び／又は別々の時間の別々のイメージによって、被験者のマルチプルイメージを取得するために、光源（もし提供されるならば、フィルターを伴って）及びイメージ取得器具は制御される。異なるスペクトルバンドで取得されたイメージは、組織領域を分類するためにMSI技術に従って処理される。別々の時間のイメージは、組織を分類するためにPPG技術に従って処理される。ある場合には、両方のタイプのイメージが取得される。そして、その結果は、以下に記載するように、より正確な分類を実行するために併合される。
【０１３３】
熱傷の患者に対するイメージ取得は、正面方向、背面方向、左側面方向、右側面方向のような多くの方向から実行される。患者は、背景１１０に対して様々な方向に立つことができる。もし、背景１１０が水平方向の支持構造物であれば、患者は背景１１０に対して異なる方向に横たわることができる。取得されたイメージによるデータは、被験者の皮膚の異なるエリアが熱傷か又は熱傷でないかを分類するために使用される。そして、熱傷エリアの熱傷の程度が分類される。
【０１３４】
異なる方向におけるイメージの取得に続いて、コントローラー／分類子／プロセッサー１１２は、被験者の各方向におけるイメージデータを処理する。背景１１０が皮膚組織とは異なる独特の色であるとき、コントローラー／分類子／プロセッサーは、被験者と背景を分離し、背景又は被験者において取得された各イメージに画素を割り当てる。別の実施例として、被験者から背景を識別するために、UIは、最初のイメージ（例えば、図２に示すような）における被験者の輪郭を（例えば、タッチスクリーン上のスタイラス、マウス及びカーソルを使用して）トレースするために使用することができる。被験者に伴うイメージの画素が特定されると、その画素は熱傷状態に従って被験者の皮膚のエリアを分類するために、MSI及び／又はPPG技術を使用して解析することができる。
【０１３５】
このプロセスに従った、ディスプレイ/UI １１４の出力例が図３に示されている。この実施例において、アウトプットイメージ２１２は被験者２５０の正面を示しており、患者の正面において取得されたマルチプルイメージは患者の正面の皮膚の異なる部分を分類するために使用された。アウトプットイメージ２１２は、例えば、アウトプットイメージにおいて異なる色に関して異なる分類をする。例えば、コントローラー／分類子／プロセッサーは、３度熱傷として領域２２２を特定し、１度熱傷として領域２２４を特定し、２度熱傷として領域２２６を特定する。プロセッサーは、例えば、領域２２８を健康な組織であると特定する。イメージ２１４は、３度熱傷として領域２３０を特定し、１度熱傷として領域２３２を特定し、２度熱傷として領域２３４を特定する、被験者２５０の背面を示す例である。健康な組織として他の組織領域を特定することができる。イメージ２１６と２１８は、それぞれ被験者２５０の左側面と右側面を示す。領域２３６は３度熱傷に分類され、領域２３８は２度熱傷に分類され、領域２４２は１度熱傷に分類される。健康な組織として他の組織領域を特定することができる。
【０１３６】
イメージ２１２、２１４、２１６及び２１８に示す分類データから、熱傷の％TBSAが計算されて、図３のボックス２２０の中に示されているように、UIについてのユーザの結果がアウトプットされている。熱傷の程度に従って分類がされるとき、図３のボックス２２０の中に示されているように、熱傷を１つ以上に分類するために、装置は％TBSAをアウトプットする。熱傷組織を評価するために光学的イメージング法が使用されるけれども、熱傷％TBSAの見積もりをする装置はいままで開発されていない。
【０１３７】
患者のすべて又は一部のイメージデータを使用して得られる熱傷％TBSAには、いままで解決されなかった合併症も含まれる。ある実施例において、図３の４つのイメージ２１２、２１４、２１６及び２１８を使用して簡単な計算をすれば、トリアージ目的のために十分に正確な見積もりが得られることが分かった。この実施例において、すべてのイメージにおいて熱傷に分類される全画素の合計を第一カウントとし、すべてのイメージにおいて被験者の全画素の合計を第二カウントとし、熱傷％TBSAは、第一カウントを第二カウントで割ることによって求めることができる。例えば、３度熱傷の％TBSAを計算するには、システムは、領域２２２、２３０及び２３６の画素を計算し、その合計の画素数を、領域２１２、２１４、２１６及び２１８において見られる被験者２５０の画素を計算して加えることによって得られる被験者２５０の全表面の画素数で割ることによって求める。
【０１３８】
ある実施例では、エリアの付加の調整は、熱傷％TBSAの見積もりの精度を上げるために使用することができる。例えば、単に領域を付加する代わりに、モジュール１１２のようなプロセッサは、２以上のイメージにおいて現れているエリアを特定するためにイメージを解析する。このように、マルチプルイメージによって表されるエリアは２回以上計算されることはない。例えば、イメージ２１２の領域２２２とイメージ２１６の領域２３６の両方は被験者２５０の胸のエリアの一部を表している。もし、領域２３６と２２２のエリアが頑なに加えられたとすれば、胸の一部が２回以上計算されることになる。ある場合には、プロセッサは領域２２２と２３６（又はイメージ２１と２１６）を解析し、胸の領域を１回だけ計算する。ある場合には、標準化された体型によって重複を見積もるために、領域の重複及び／又は類似性は、イメージ処理技術（端検知及び分割のような）、参照マーカー及び／又は予測分析及びコンピューター学習を使用して計算することができる。
【０１３９】
ある場合には、三次元体型モデルを被験者のために構成することができる。体型モデルは、身体の大きさ又は形状のすべて又は一部における身長、重量、身体成分（例えば、体脂肪比率）、肥満度指数、特殊測定のようなパラメーターによって得られる標準化体型モデル及び／又は構成体型モデルに基づいている。これらのパラメーターは、モジュール１１４のようなUI、及び／又はプローブ１００によって測定されるか又は計算されるパラメーター、バイオメトリックリーダー１０６及び／又は１０８、又はモジュール１１２のようなプロセッサ／分類子によって受け入れられるか又は計算される指標を使用してユーザによって実行される。三次元体型モデルが作成されると、分類された組織領域は、その三次元体型モデルのエリア上に投影される。重複している場合には、プロセッサは、重複している領域が複数回計算されないように、差異を分析する。熱傷％TBSAは、１つ以上の分類に含まれるエリアの合計（例えば、１度熱傷、２度熱傷、３度熱傷又は健康組織）を全表面エリアで割ることによって見積もることができる。
【０１４０】
ある実施例において、モジュール１１２のようなプロセッサは、マルチプル二次元イメージ（例えば、イメージ２１２、２１４、２１６及び２１８）から三次元モデルを再構成することができる。ある実施例において、そのような再構成は、ユークリッドの再構成、線形階層化又はマルチプル二次元イメージを三次元再構成に転換する公知の方法のような射影を使用して実行することができる。ある実施例では、二次元イメージから三次元再構成への転換は、カメラの角度、カメラと被験者のあいだの距離、被験者に関する測定値及び／又は参照される測定値又は目的のようなパラメーターを考慮に入れることができる。三次元モデルが二次元イメージを使用して作成されると、熱傷％TBSAは、１つ以上の分類に含まれるエリアの合計（例えば、１度熱傷、２度熱傷、３度熱傷又は健康組織）を使用することによって見積もることができる。
【０１４１】
一旦、熱傷％TBSAがプロセッサによって計算されれば、その結果はユーザにアウトプットされる。例えば、アウトプット２２０は、熱傷％TBSAが４０％であり、３度熱傷の％TBSAが１２％である例を示している。この情報は、モジュール１１４のようなディスプレイを使用してユーザにディスプレイされる。モジュール１１４のようなディスプレイは、死亡率の見込み又は被験者の治療に関係がある他の情報のような情報をディスプレイすることもできる。死亡率の見込みの例において、図６のチャートの中のデータのようなデータがプロセッサ１１２に保存され、ユーザが知っているかもしくはユーザが見積もってシステムにインプットされている、％TBSA及び／又は被験者の年齢に基づいて死亡率を見積もるために使用することができる。
【０１４２】
図４は、複数の装置がどのようにして熱傷％TBSAを計算することができるかを示す図である。この図はモザイク技術を示している。幾らかの写真が熱傷％TBSAを計算するために加えられている。ある場合には、このモザイクは、プローブ１００のようなプローブが自動的に各イメージのために配置される、自動化プログラムを使用して作成することができる。自動化は、作動可能なアーム、モータ、レール又はプローブを移動するための他の方法もしくは装置を利用する。その結果、ある場合には、プローブは、図４に示す格子パターンのような特定のパターンの中にイメージを作成する。また、そのモザイクは、プローブ１００のようなプローブの位置を定めるユーザによって作成することができる。ユーザは、被験者がどのような位置にあっても、どのような写真でも撮ることができる。
【０１４３】
ある場合には、モザイク技術の別の例として、モザイク部分２０１は頭の表面のイメージである。モザイク部分２０７は手のイメージであり、胴体の一部も表している。被験者から得られる付加的なイメージがあり、又、他のモザイク部分を形成する被験者の一部のイメージ（異なる表面のイメージを含むもの）もある。これらのイメージのいくらかは重複しており、他のイメージははっきり分かれている。イメージを重複することによって、及び／又は、同じ特徴、位置、場所もしくは組織部分の複数のイメージを生成して（例えば、異なる視野）オーバーレイ技術又はマスキング技術を適用することによって、解像度の向上及び／又は好ましい組織の三次元レンダリングを達成することができる。
【０１４４】
これらの各種イメージは、全表面エリアを計算したり、見積もるために、互いにつなぎ合わせたり、縫い付けたりすることができる。ある場合には、イメージをつなぎ合わせる前に、イメージ処理技術を使用して背景を削除し、被験者の本体のみを残すことができる。端部検知技術は、イメージのつなぎ合わせを促進するために、体の各セクションの輪郭を得るために使用することができる。体の各セクションを表すためにイメージを重複する場合、各セクションがどのように連結され、縫い付けられ、つなぎ合わされているかを正確に定めるために、組織の相互相関を実行することができる。
【０１４５】
ある場合には、組織の分類のための全表面エリアは、各種のイメージからつなぎ合わせることができる。例えば、モザイク部分２１１と２１２は、熱傷のような組織状態に影響を与える表面エリアを見積もるために使用されるイメージである。また、組み立てられるイメージのいくらかは、はっきり分かれているか、重複しているか又は同じ組織の位置又は場所を異なる視野から撮ったものである。イメージを互いにつなぎ合わせるプロセスは、組織状態に従って分類された組織の複数のイメージを作成し、分類された領域の表面エリアを見積もるためにそれらを組み合わせることからなる。
【０１４６】
ある場合には、エリアは、イメージされない領域を説明するために補間技術を使用して見積もるために必要である。例えば、ある場合には、被験者のある部分のイメージングは、偶然省略される。というのは、それらの部分は、明らかに熱傷ではないか又は評価される条件に悪影響を与えるからである。ある場合には、被験者のあるエリアは、その場所（例えば、被験者の腕の下）又は被験者の物理的制限（例えば、被験者が傷ついていて移動できない）によってイメージすることが困難である。そのような補間は、イメージされない領域を見積もるために対称である本体を使用するか又はある領域と他の領域のあいだに直線を引くことによって行う。例えば、ふくらはぎのイメージ２０５が失われていたら、脚の上部のイメージ２１３に示す脚の境界から脚の下部のイメージ２０３及び／又は２１５に示す足首および足の境界に至る直線を引くことができる。このようにすることによって、ほぼ脚の形状を得ることができ、イメージされなかった脚の表面の見積もりをすることができる。
【０１４７】
被験者の各種部分の表面エリアを見積もるために使用することができる他の方式がある。例えば、図５は、９つの法則とルンドアンドブローダー(Lund and Browder)の公式を示す。例えば、５００は９つの法則を示し、頭と首、及び腕は、それぞれ、全表面エリアの９％であると見積もられる。例えば、腕５０１の全表面エリアは、９つの法則に従って、図示された人体の全表面エリアの９％であると見積もられる。９つの法則に従って、各脚、胴体の前部表面及び胴体の後部表面は、それぞれ、全表面エリアの１８％であると見積もられる。例えば、脚５０２の全表面エリアは、９つの法則に従って、図示された人体の全表面エリアの１８％であると見積もられる。
【０１４８】
５０３は、各種人体部分の表面エリアを見積もるための他の公式があることを示す例である。ルンドアンドブローダー(Lund and Browder)のチャート５０４は、患者の年齢に従って表面エリアを見積もるための一方向を示している。そのチャートは、０歳、１歳、５歳、１０歳及び１５歳の子供の頭の１／２、太ももの１／２及び下部脚の１／２の表面エリアの相対的比率を見積もっている。
【０１４９】
９つの法則とルンドアンドブローダー(Lund and Browder)の公式は、全表面エリア(TBSA)を計算するために使用することができる見積もりの実施例に過ぎない。この見積もりは、体の部分がイメージされない場合に、上記技術を補うために使用することができる。例えば、イメージされない脚の表面エリアは、TBSAの１８％であると仮定することができる。
【０１５０】
ある患者においては、９つの法則、ルンドアンドブローダー(Lund and Browder)の公式及び他の見積もり方法は適用されない。例えば、重すぎる患者又は体のある領域に過剰な組織のある患者は、体の各部の表面エリアがそれらとは異なっている。従って、本明細書に開示したイメージング技術は、それらのチャートに基づいて一般的に行われているものより、正確な熱傷％TBSAを提供することができる。さらに、モジュール１１４にインプットされたデータ又はモジュール１１２に自動的に送られたデータは、本明細書に開示したように％TBSAを計算するために使用することができる。例えば、患者の年齢は、ルンドアンドブローダー(Lund and Browder)の公式を使用して表面エリアの相対的比率を見積もるときに、効果的に使用することができる。また、別の実施例において、性、重量、身長、体型、体形、皮膚の色、人種、イメージされた体の方向及び／又は本明細書に開示した関連データを含む他のデータは、％TBSAを計算するためにインプットするか又は獲得することができる。
【０１５１】
組織分類の％TBSAを知ることは、適切な治療の決定にとって重要である。例えば、熱傷において、熱傷の％TBSAが増加すれば、死亡の確率は増加する。図６は、米国熱傷協会によって編集されたものである。図６は、年齢と熱傷の大きさ(％TBSA)による死亡率を示している。注目すべきは、患者の熱傷％TBSAが増加するとき、死亡率は年齢によって増加していることである。このように、緊急の治療処置をできる限り素早く実行できるように、熱傷％TBSAが高い患者を特定することは重要である。さらに、熱傷％TBSAが大きくなると、死亡率の傾斜は増加する。このように、熱傷％TBSAが高いときに、一般的な方法より正確さを高めることは、被験者が死に至る危険性が大きいかどうかを識別する点において重要である。それを検知する能力は、手段が限られている場合、被験者が緊急性を要する状況にあるときに特に重要になる。このように、熱傷％TBSAを計算する能力の到来が長いあいだ待たれていた。
【０１５２】
望まれている治療に関する一つの決定は、蘇生のための流体の量を定めることである。流体の損失は、しばしば、大きな熱傷の人々が直面している最大の問題の一つである。従って、熱傷患者に与えられる流体の量を適切に管理することは、回復に関して重要である。多くの場合、流体が少なすぎると、熱傷浮腫、熱傷ショック、脱水症状、死及び／又は他の合併症につながる。流体が多すぎると、感染症、浮腫、急性呼吸窮迫症候群、腹部コンパートメント症候群、水分過剰及び／又は死のような合併症の危険性が増加する。蘇生に必要な流体の量は、熱傷％TBSAと関連がある。例えば、小さい熱傷は、一般的に口から水分を補給することによって蘇生することができる。しかし、熱傷％TBSAが１５−２０％（例えば、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％もしくは２０％又は上記いずれかの比率のあいだにある比率）に近づくと、被験者における流体のシフトが大きくなり、熱傷浮腫及び熱傷ショックを避けるために、流体の管理がより重要になる。熱傷％TBSAが約２０％より大きいとき（例えば、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％又は上記いずれかの比率のあいだにある比率）、血管内蘇生輸液を開始することが薦められる。
【０１５３】
ある場合には、患者に与えられるべき流体の量を定めるために、熱傷％TBSAを計算するのにプロセッサ１１２のようなプロセッサを使用することができる。例えば、パークランドの公式は、熱傷％TBSAに基づいて、熱傷受傷後２４時間で投与する総輸液量を計算するために使用することができる。パークランドの公式は、Ｖ＝４*ｍ*（Ａ*１００）で表される。Ｖはミリリットルで表した輸液量であり、ｍはキログラムで表した被験者の質量であり、Ａは少数で表した％TBSAである（例えば、被験者の全表面の５０％が熱傷であるとき、０．５）。計算される流量の最初の半分は、熱傷受傷後８時間で与えられ、残りの半分は次の１６時間で与えられる。流体の管理スケジュールは、図３のアウトプット２２０のように、UIによってシステムのユーザにアウトプットされる。例えば、体重１００ｋｇの被験者の５０％の表面エリアが熱傷であるとき、最初の８時間は１２５０ミリリット／時間であり、続く１６時間は６２５ミリリット／時間であるというように、そのシステムは、パークランドの公式に従って２４時間で投与する総輸液量をアウトプットする。
【０１５４】
パークランドの公式は、特別な患者の要求を満たすために調整することができる。例えば、年配の患者に調整される流体の量は、浮腫と水分過剰のような合併症に感染する可能性が高くなるので、減少することが必要である。他方、幼児のような若い患者では、流体の過剰摂取による合併症の危険性は低下する。被験者の状態（例えば、熱傷の重症度）、脈拍、血圧、呼吸数及び他の生理学的パラメーターのような他の要因は、流体の量を調整するために使用することができる。ある場合には、プロセッサ１１２のようなプロセッサは、流体の量を調整するためにこれらの要因を使用する。これらの要因は、ユーザインターフェース(ディスプレイ１１４のような)によって入力され、プローブ１００又はバイオメトリックリーダー１０６及び／又は１０８によって測定され、及び／又はプロセッサ１１２によって入力され、計算され、見積もられ、又は得られる。また、これらのデータは、患者の医学的な経歴による他のデータ又は他の患者のデータを含んでいる。また、後記するように、付加的な患者のデータ、校正情報及び他の患者のデータのような他のデータを計算における要因として得るために、プロセッサは動的ライブラリから情報を得ることができる。
【０１５５】
ある場合には、考慮される要因は、患者の全血流量及び／又は全血流量の変化である。血流量が少なくなると、患者は蘇生のための輸液をより必要としていることを示している。血流量を測定し及び／又は見積もるための各種の方法が存在する。例えば、患者の血流量が多いとき、患者の組織によって吸収される光は少ない。そのような効果は、赤色光線又は近赤外光（８４０ｎｍ、８５０ｎｍ、８６０ｎｍ、８７０ｎｍもしくは８８０ｎｍ又はこれらのいずれか２つの波長のあいだに含まれる波長を含み、８４０ｎｍから８８０ｎｍの範囲又はこの近傍）において容易に測定することができる。というのは、これらの波長の光は、組織を容易に通過するからである。本明細書に開示した別の実施例は、全血流量及び／又は全血流量の変化を見積もるために、時間当たりに反射する赤色光線又は近赤外光の量の変化を測定するために使用することができる。例えば、ある実施例において、時間当たりに反射する赤色光線又は近赤外光の量は、心臓の鼓動波形の収縮期及び拡張期における位相のシフトを測定するために使用することができる。これらのシフトは、収縮期圧及び拡張期圧を知るために使用することができる。ある場合には、これらのシフトは、右心室及び左心室の脈圧を見積もるために使用することができる。外部カフは、収縮期圧及び拡張期圧を測定するために使用することができる。脈圧は、左心室及び右心室からの１回の拍出量（各鼓動に伴って心臓の心室からくみ出される血液の量）を見積もるために使用することができる。１回の拍出量に関して、心室からの心臓のアウトプットは、心拍数（本明細書の開示によって測定することができる）と１回の拍出量を掛け合わせることによって計算することができる。この心臓のアウトプットは、血流量及び／又は血流量の変化を見積もるために使用することができる。
【０１５６】
当業者において知られている他の技術、例えば、PPG、カテーテル、プレチスモグラフ、他のイメージング技術及び／又は静脈の拡張の他の測定技術のような技術を使用して、血流量及び／又は血流量の変化を測定し、又は見積もることができる。例えば、患者は、酸素飽和度及び脈拍を測定するために、パルスオキシメーターを着用する。しかし、パルスオキシメーターは、PPG器具として作用し、血管床（指、耳、又は前額部）の血流量及び／又は血流量の変化を測定する。
【０１５７】
ある場合には、全血流量及び／又は全血流量の変化は、UI １１４を使用して、又はデータ経路（例えば、ワイヤ又はワイヤレスで伝達されてプラッギングされる）を経てプロセッサに入力されるものを使用することによって、ユーザによってインプットされる。全血流量及び／又は全血流量の変化は、それら自身によって、もしくは％TBSA又は本明細書に開示した他の要因と組み合わせることによって、患者に与えられる流体の量を計算するために使用することができる。これらの付加的な要因及び変更例は、ディスプレイされる蘇生輸液スケジュールに自動的に含むことができる。
【０１５８】
さらに、他の実施例は、％TBSAに基づいて熱傷患者に与えられる流体の量を計算するために使用することができる。これらは、ブルックの公式(Brooke formula)、修正ブルックの公式、修正パークランドの公式及び当業界で知られている他の関連技術を含む。標準的な公式を使用するだけではない。例えば、調整される流体の量は、患者の医学的記録又は他の患者の医学的な記録を含む経歴を機械学習又は他の方法によって計算することができる。
【０１５９】
組織を照らし、イメージを取得し、及びイメージデータを解析するために使用される特定の装置及び方法について、熱傷及び他の傷を評価するための装置及び方法を開発するための多くの試みがなされてきたことが分かるであろう。いくらかの方法は、サーモグラフィックス、核磁気共鳴、スペクトロスコピー、レーザードプラーフローメトリー及び超音波を含んでいる。さらに、プレチスモグラフィー(PPG)は、組織の微少血管における血流量の変化を検知するために使用されてきた。ある場合には、PPGは、流量の変化のみを測定するため、組織を十分に分類しない。また、マルチスペクトルイメージング(MSI)は、皮膚組織の差異を識別するために使用されてきたが、MSIは組織を十分に分類しない。現在のMSI技術に関しては、皮膚のタイプ、異なる体のエリアにおける皮膚の差異及び可能な創傷の前処理による変化を説明するためにその技術を適用することは真剣に考えるべきである。MSI技術だけでは、皮膚の状態に関する全部の評価をすることはできない。というのは、MSI技術は皮膚の外観及び皮膚の構成要素を測定するだけであり、組織への栄養及び酸素の有効性のような皮膚の分類にとって重要な動的な変数を測定しないからである。
【０１６０】
本明細書に開示した実施例は、組織の分類の速さと信頼性と正確性を改善するために、MSIとPPGを組み合わせる。本明細書に開示した実施例は、例えば、皮膚の構造及び機能をより改善して、外傷を受けた皮膚とは対照的に、正常な状態で適正に作用するように、血液、水、コラーゲン、メラニン及び他のマーカーの寄与を測定するためのイメージデータを使用する。さらに、本明細書に開示した実施例は、時間当たり皮膚から反射される光の変化を検知して、重要な生理学的情報が得られるようにして、内科医が組織における血液潅流及び酸素投与のような組織の生存可能性および組織の特徴を素早く評価することができる。
【０１６１】
図７は、いくらかの実施例において、プローブ１００、コントローラー／分類子／プロセッサー１１２、及びディスプレイ/UI １１４として使用することができる（必ずしも限定されない）システムを示している。後記する図７のシステムは、MSIとPPG技術を組み合わせて、今まで使用されてきたものよりも高い精度で、より小さいエリアの組織を解析して分類するために使用することができる。そして、後記する全体解析システム及び方法に伴われるものだけに使用する必要はない。
【０１６２】
図７のシステムにおいて、プローブ４０８は、正確な組織の分類を実行するために、一時的なスペクトルの空間解像度を維持する一方、複数のイメージを伴う目標の組織領域４０９を記録する１つ以上の光源と１つ以上の高解像度のマルチスペクトルカメラを含んでいる。プローブ４０８は、マルチプルスペクトルバンドの光源とともに、マルチプルカメラ、イメージャー、プリズム、ビームスプリッター、フォトディテクター及びフィルターを含んでいる。カメラは、組織領域からの異なる波長の光の時間当たりの散乱、吸収、反射、伝達及び／又は蛍光を測定することができる。システムは、また、プローブ４０８の操作を制御し、ユーザからのインプットを受け入れ、ディスプレイのアウトプットを制御し、及びイメージ画素の解析と分類を実行するディスプレイ/UI ４１４及びコントローラー／分類子／プロセッサ４１２を有する。
【０１６３】
データセット４１０は、プローブ４０８のアウトプットの一例であり、イメージされた空間の場所において異なる時間における異なる波長の反射光に関するデータを含む。イメージされた空間の場所において異なる波長の光に関するデータの例がデータサブセット４０４に示されている。データサブセット４０４は組織領域のマルチプルイメージを含み、各々は異なる周波数帯で組織領域から反射された光を測定する。データサブセット４０４のマルチプルイメージは、同時に又はお互いに１秒以内で本質的に同時に取得することができる。イメージされた空間の場所から異なる時間に組織領域から反射された光に関するデータの例は、データサブセット４０２に示されている。データサブセット４０２は、１秒より長く、一般的には２秒より長い周期で異なる時間において撮られたマルチプルイメージを含む。データサブセット４０２のマルチプルイメージは、単一の周波数帯で取得することができる。ある場合には、データサブセット４０４のマルチプルイメージは、１秒より長い周期で取得することができ、データサブセット４０２のマルチプルイメージはマルチプル周波数帯で撮ることができる。しかし、データサブセット４０２と４０４を含む組み合わせたデータセットは、異なる時間の異なる周波数帯に対応するイメージを含んでいる。
【０１６４】
ある場合には、データサブセット４０４のイメージを集めるために、１つ以上のカメラは異なるパスバンドの複数のフィルターを備えたフィルターホイールに連結することができる。１つ以上のカメラが被験者の組織領域のイメージを取得するとき、フィルターホイールは回転し、フィルターホイールが回転しているときのフィルターの位置とイメージを同期させることによって、１つ以上のカメラが異なるスペクトルバンドにおいて被験者を記録することができる。このようにして、カメラは異なる周波数帯における組織領域の各画素で反射された光を受け入れる。実際、多くの場合において、フィルターは、本明細書に開示した装置が人間の目によって認識することができないスペクトルの光を解析できるようにする。多くの場合において、これらの各種のスペクトルにおいて反射及び／又は吸収された光の量は、被験者の組織又は特定の組織領域の化学的及び物理的構成要素についての手がかりを与えることができる。ある場合には、フィルターを使用して得られたデータは三次元データアレイを形成し、そのデータアレイは、あるスペクトル及び２つの空間的次元を有している。２つの空間的次元における各画素は、取得されたスペクトルバンドにおいて反射される光の強度によって特定されるスペクトル信号によって特徴づけることができる。各波長における光の強度は、目標の組成についての情報を与える。というのは、異なる組成は、異なる周波数の光を散乱し、吸収し、反射し、伝達し、及び／又は蛍光を発するからである。これらの各種波長における光を測定することによって、プローブ４０８は、各イメージ画素に対応する各空間における、この組成情報を捕捉する。
【０１６５】
データサブセット４０４に対してマルチプルスペクトルバンドでイメージを取得するためのある実施例において、１つ以上のカメラは、ハイパースペクトルラインスキャンイメージャーを有している。ハイパースペクトルラインスキャナーは、フィルターホイールの各フィルターの識別バンドの代わりに連続スペクトルバンドを有している。ハイパースペクトルラインスキャナーのフィルターは、CMOSイメージセンサと合体することができる。ある場合には、フィルターは光学干渉フィルターとがっしりと合体し、複数のフィルターは階段状に組織化される。ある場合には、フィルターはくさび状及び／又は階段状の形状である。ある場合には、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍもしくは１１００ｎｍ又は上記いずれか２つの波長の範囲に含まれる波長のような４００ｎｍから１１００ｎｍの波長に対応する周波数の何十ダースから何百ダースのスペクトルバンドがある。イメージャーは各フィルターを使用して組織をスキャンし、各フィルターを通過して組織から反射された光を検知する。
【０１６６】
さらに別の実施例において、異なるスペクトルバンドにおいて光をフィルターするために実施することができる他のフィルターシステムがある。例えば、タイル構造にフィルターを配置するか又はバイエルアレイ又はマルチセンサアレイのようなパターンにおいてフィルターをイメージングセンサ(CMOS, CCDなど)上に直接配置することによって、他のフィルター組織が接近するように、ファブリペロフィルター(Fabry-Perot filter)が、ある実施例で使用されている。
【０１６７】
ある場合に、フィルターのパスバンドは、探している情報のタイプに応じて選択することができる。例えば、熱傷の位置は、熱傷の部位及び周囲の組織から血液、水、コラーゲン及びメラニンの寄与を確保するために、壊死組織除去術の各段階で４００ｎｍと１１００ｎｍのあいだの波長（４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍもしくは１１００ｎｍ又は上記いずれか２つの波長の範囲に含まれる波長）によってイメージされる。重症度を変えるために部分的な熱傷の厚さを調査するべく豚の熱傷モデルを使用した実験において、約５１５ｎｍ、７５０ｎｍ及び９７２ｎｍの波長の吸収スペクトルが、壊死組織除去術のプロセスをガイドするために望まれた。一方、約５４２ｎｍ、６６９ｎｍ及び９６０ｎｍの波長の吸収スペクトルは、部分的に深い厚さ及び中間厚さのあいだにある熱傷と、部分的に深い厚さの熱傷とを識別するために望まれた。
【０１６８】
別の実験において、部分的な厚さの熱傷のある大人のミニ豚についてイメージが採取された。健康な皮膚、充血、移植可能、血液、重度でない熱傷及び重度の熱傷のような組織を分類するために、健康な皮膚、熱傷及び熱傷を切除したもののサンプルが使用された。実験において、健康な皮膚は熱傷を伴う傷がない皮膚のエリアを含んでいた。充血は、高い潅流のエリア、典型的には治療をせずに治癒が期待できる１度熱傷に対応する。移植可能なカテゴリーのものは、点状出血を伴う薄いピンクである皮膚に対応する。この組織は、典型的には皮膚移植のために好ましかった。血液のカテゴリーは、ある組織を血液が覆っているので、除去して再イメージすべきである、血液が蓄積された大きい領域に対応する。重度でない熱傷のカテゴリーは、潅流の減少を伴う血行停止のゾーンに対応するが、潜在的には、救済可能な組織である。重度の熱傷のカテゴリーは、切除が好ましいが、回復不可能な組織の損失を生んだタンパク質が凝固した領域に対応する。
【０１６９】
この開示の実施例は、異なるタイプの組織から反射された光のあいだにおける波長の変化量を求めるために、４００ｎｍと１１００ｎｍのあいだの各種波長（４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍもしくは１１００ｎｍ又は上記いずれか２つの波長の範囲に含まれる波長）において、組織サンプルから反射された光を測定するために使用された。この変化量は、少なくとも健康な皮膚、充血、移植可能、血液、重度でない熱傷及び重度の熱傷のカテゴリーによって、組織を別々に効果的に分類するのに使用された。最適のセットは、最少の余剰量を伴う最大の関連波長を含む波長のセットとして認められた。本明細書において、最大の関連波長は、その波長が、特別な組織を他の組織と効果的に別々に分類することができるときに見出された。最小の余剰量は、同じ情報を測定する複数の波長のうちの１つだけを含むことによって見出された。波長のセットが組織サンプルを分類するために使用された後、その分類は医者による組織サンプルの正確な評価と比較された。
【０１７０】
異なる実験におけるデータの分割は、分類の正確さを試験するために使用された。第一実験セットにおいて、波長４７５、５１５、５３２、５６０、５７８、８６０、６０１及び９４０ｎｍが測定された。第二実験セットにおいて、波長４２０、５４２、５８１、７２６、８００、８６０、９７２及び１０６４ｎｍが測定された。第三の実験セットにおいて、波長４２０、５４２、５８１、６０１、７２６、８００、９７２及び８６０ｎｍが測定された。第四実験セットにおいて、波長６２０、６６９、６８０、７８０、８２０、８３９、９００及び８６０ｎｍが測定された。
【０１７１】
第一実験セットと第二実験セットから組織分類のために最良の変化量を示した波長は、８３％の正確さで組織を分類するために使用された。これらの波長は、（相対的な重さの順に）７２６、４２０、５１５、５６０、８００、１０６４、９７２及び５８１ｎｍであった。同様に、第三実験セットと第四実験セットから組織分類のために最良の変化量を示した波長は、７４％の正確さで組織を分類するために使用された。これらの波長は、（相対的な重さの順に）５８１、４２０、６２０、８６０、６０１、６８０、６６９及び９７２ｎｍであった。これらの両方のセットの正確さは、臨床的判断のための現在の標準的なケアよりも高く、熱傷深さを定めるうえにおいて、６７から７１％の正確さである。また、注目すべきは、８６０ｎｍの波長は、MSI及びPPGアルゴリズム及びそれらを組み合わせた装置に対して特に効果的であった。これらの実験セットは、４００ｎｍと１１００ｎｍのあいだの波長（４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍもしくは１１００ｎｍ又は上記いずれか２つの波長の範囲に含まれる波長）が効果的な組織分類のために使用できることを示している。上記したように、他の波長のセットも同様に効果的である。例えば、効果的な波長は実験の余剰量を最少にする。他の波長は組織の外観を効果的に分類するために使用することができる。また、上記した実験を使用して、熱傷を効果的に分類する他の波長及び／又は本明細書に記載した他の組織状態が見出される。
【０１７２】
全体的に、上記実験によって、４００ｎｍと９００ｎｍのあいだの波長（４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍもしくは９００ｎｍ又は上記いずれか２つの波長の範囲に含まれる波長）が熱傷をイメージするうえにおいて特に効果的であることが見出された。さらに、以下の範囲の波長のセットは熱傷をイメージするために使用することができる。：(1)５００ｎｍより低い波長；(2)５００ｎｍと６５０ｎｍのあいだにある波長；(3)７００ｎｍと９００ｎｍのあいだにある波長。このセットは、熱傷をイメージし、イメージした熱傷組織を分類するために分離するのに効果的であった。
【０１７３】
また、実験に基づいて、以下のランキングリストは分類におけるそれらの重要性の順に並べられた波長であり、各々が試験された。
【表１】
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【０１７４】
データサブセット４２０のイメージを集めるために、患者における生理学的条件に対応する組織領域の動作によって、反射された光強度における時間変化を測定するために十分に短い各イメージのあいだの時間間隔を有する選択されたイメージを取得するために、１つ以上のカメラが構成される。ある場合において、マルチプル時間分離イメージから得られるデータは、三次元データアレイを形成し、データアレイは、１つの時間と２つの空間的次元を有している。三次元アレイにおける各画素は、反射された光強度の時間ドメインの変化によって特徴づけることができる。この時間ドメイン信号は、血圧、心拍数、血管の抵抗、神経の刺激、心臓の健康、呼吸数、体温及び／又は血流量に関連する異なる周波数成分において異なるエネルギーを有している。ある実施例においては、ノイズを除去するために、フィルターを使用することができる。例えば、室内における周囲の光の目立つ波長スペクトルに対応する波長の光を除去するために、８６０ｎｍのバンドパスフィルターを使用することができる。そこで、得られたイメージは、プローブ４０８の光源から発せられた反射光に対応する。これは、交流の周波数によって周囲の光に存在する６０ヘルツのような光の波動による偽信号を減少し及び／又は防いでくれる。
【０１７５】
有利なイメージ取得及び信号処理プロセスに関する詳細が図８に示されている。図８は、図７の装置によって実施することができるプロセスを示す。図８は、組織を分類するための実施例によって使用されるプロセッサのフロー図６００の例である。ブロック６０２と６０３は、いくらかの実施例は、例えば、プローブ４０８を使用して、マルチスペクトルイメージとマルチ時間分離イメージ（例えば、ビデオ）を撮ることを示している。時間分離イメージ、例えば、データサブセット４０２において、全体としてノイズが少なく、信号対ノイズ比率が高い信号を得るためには、比較的長い露出時間が好ましいことが分かった。ある場合には、２７秒の捕捉時間が使用された。その時間は、一般的なPPGイメ−ジングプロセスの７秒の捕捉時間より長い。従って、少なくとも８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２１秒、２２秒、２３秒、２４秒、２５秒、２６秒、２７秒、２８秒、２９秒、３０秒、３１秒、３２秒、３３秒、３４秒、３５秒、３６秒、３７秒、３８秒、３９秒、４０秒、４１秒、４２秒、４３秒、４４秒、４５秒、４６秒、４７秒、４８秒、４９秒、５０秒、５１秒、５２秒、５３秒、５４秒、５５秒、５６秒、５７秒、５８秒、５９秒又は６０秒であるか、これらより長いか、上記いずれか２つの時間の範囲に含まれる時間からなる捕捉時間が、好ましい。これらの捕捉時間のあいだ、１秒当たりに捕捉されるフレームの数はイメージャーによってセットすることができる。ある場合には、１秒当たり３０フレーム(30fps)又は１秒当たり６０フレーム(60fps)が、組織をイメージするのに効果的である。２７秒で３０fpsでは、イメージャーは８１０イメージを取得する。２７秒で６０fpsでは、イメージャーは１６２０イメージを取得する。ある実施例では、取得されるイメージの数は、必要とされるデータの解像度（例えば、人間の心臓の鼓動を捕捉すること）に依存している。例えば、CMOSカメラにおいて、２０fpsから１２０fpsが使用される。これは、２０fps、３０fps、４０fps、５０fps、６０fps、７０fps、８０fps、９０fps、１００fps、１１０fpsもしくは１２０fps又は上記いずれか２つの比率の範囲に含まれる比率を含む。
【０１７６】
また、ある実施例において、光源の位置は、信号を飽和し、パルス波形を隠す高強度光の位置である照明スポットのために重要であった。ある場合には、この組織は、ディフューザー及び他のフロントエンドハードウェア技術を使用することによって解像された。しかしながら、照明スポットがフロントエンド技術によって除去することができない場合、いくらかの場合において、信号処理は照明スポットを除去するために使用された。実際のところ、組織病理の信頼できるイメージを作成するために、ノイズが除去される一方、信号は好ましくは保存され、ディスプレイされる。このプロセスは、照明スポット及び他の無関係の信号を伴うノイズを除去することを含む。
【０１７７】
ブロック６０４において、時間分解型イメージシーケンス（例えば、データサブセット４０２）は処理のために、組織領域における血流の潅流を計算するためのPPGアルゴリズムを使用する、コントローラー／分類子／プロセッサ４１２に送られる。このプロセスは、ノイズを除去し、関心のある信号を隔離し、信号対ノイズ比を増加するために、増幅、線形化、信号の平均化、相関及び／又は１つ以上フィルター（例えば、バンドパス、ハイパス、又はローパス）を含むことができる。フィルターの選択は重要である。というのは、過度のフィルターリングは欠くことのできないデータを削除することになり、過小のフィルタリングは信号の解析を困難にするからである。相互相関係数と自己相関係数は、ノイズを除去するために使用することができる。ある場合には、サンプル信号は、後記するように、ノイズを除去するために使用することができる。その信号は周波数ドメインに伝達される。例えば、ある場合には、高速フーリエ変換(FFT)が使用される。FFTが実行された後、信号は周波数によって解析される。一連のマルチプル時間分離イメージにわたる各画素における反射光の強度の時間ドメイン変化は、各種周波数における信号エネルギーを有している。これらの周波数、及びそれらが対応している生理学的事象は、画素によってイメージ化された組織領域における生理学的事象の発生と強度の影響を示す。例えば、ほぼ休息している人間の心臓の鼓動の周波数である、１ヘルツ付近の画素における信号の強度は、そのイメージにおける画素の場所において、組織及び組織の近傍の血流量を評価するために使用することができる。
【０１７８】
ある場合には、関係のある信号は局部的に最大であることによって特定することができる。例えば、心拍数は、最高のピークにおける周波数の近傍のバンドにおける信号のエネルギーを見出し、そのピークが血圧の変化を誘導する鼓動の一部であると仮定することによって得られた。しかし、この方法は、実際の心拍数の信号よりも高いピークを有するノイズを特定することができない。そのような場合、他の実施例は、ノイズ信号、ホワイトノイズ信号及び他の信号のデータベースに基づくコンピューター学習及びトレイニングを行う信号処理を利用する。コンピューターは、ノイズに関する信号を特定するために、関係する信号及びノイズを解析する。例えば、血流に関係する信号を特定する場合、心臓の鼓動と同じ周波数を有する信号は関係があるとすることができる。コンピューター学習は、心拍数信号を利用するか又はノイズから心拍数を識別するために参照される心拍数信号のデータベースを参照する。コンピューター学習プロセスは、そのような参照ポイント及びデータベースを利用する心拍数信号よりも高いピークを伴うホワイトノイズ、偽の心拍数信号及びノイズ信号を解析することができる。コンピューター学習は、周波数、振幅、信号対ノイズ比率、ゼロ交差、代表的な形状又は他の信号の特徴に基づいて信号を特定することができる。
【０１７９】
ある場合には、信号を特定するために、さらに比較することができる。例えば、ある場合には、精選された臨床ステージ信号が編集される。精選された臨床ステージ信号は、関心のある信号又はノイズとして測定された信号を分類するために、その測定された信号と比較される。実行された別の技術的な進歩は、端部効果の除去であった。ある場合に、イメージは端部付近に粒子の粗いノイズを示した。ある場合には、関心のある領域は、はっきりとは断定されなかった。端部効果が除去されたとき、関心のある領域は高い信号強度を示した。ある場合には、端部の除去は、平均化、拡張及び浸食、端部検出及び強化を含むイメージ処理を使用することによって成し遂げられた。
【０１８０】
別の技術的な進歩は、人工動作の自動的な除去であった。人工動作は、患者の呼吸、患者の動作又はイメージをゆがめるかも知れないカメラもしくは患者の周りの一般的な振動を伴う動作を含んでいる。これらの人工動作を除去するために、周囲の部分よりずっと大きくてノイズである時間ドメインの領域を特定し、動作であるとしてこれらの領域を特定する、ウインドウ化によって信号は処理された。これらのセグメントは、時間ドメインから切り取られ、人工動作のない改良信号を生み出す。他のフィルター及び選択モードは、ノイズ及び好ましくない信号部分を除去するために使用することができる。この処理の後、好ましい周波数（例えば、約１ヘルツ）において計算された信号エネルギーは、組織領域（例えば、二次元画素位置に対して）をその画像位置における血液の潅流を定める範疇に分類することができる。
【０１８１】
ブロック６０２と６０４の操作と実質的に同時に、ブロック６０３及び６０５の操作が実行される。ブロック６０３は、マルチスペクトルデータキューブ（例えば、図７のデータサブセット４０４）を形成するイメージを取得する。そのデータキューブは、各MSIスペクトルバンドにおいて２次元イメージを有する。ブロック６０５において、これらの実施例はデータを解析するためのMSIアルゴリズムを使用する。ブロック６０４において、システムは、各組織領域に組織組成の分類を割り当てる（例えば、二次元画素位置に対して）。
【０１８２】
ブロック６１６は、MSIとPPGの両方のデータに基づいて組織分類をするために、血液の潅流とブロック６０３及び６０４からのMSIデータを組み合わせる。
【０１８３】
例えば、一例として、８つのバンドパスフィルターは、各イメージ画素が選択されたスペクトルバンドに対応しているイメージ画素に対する８つの反射率の値を得るために使用することができる。また、８１０のイメージは、赤外光又は近赤外光（８４０ｎｍ、８５０ｎｍ、８６０ｎｍ、８７０ｎｍもしくは８８０ｎｍ又は上記いずれか２つの波長の範囲に含まれる、８４０ｎｍから８８０ｎｍの波長の近傍）に中心波長があるフィルターを使用して撮られた、１秒で３０フレームの比率において２７秒間で得られる。８１０のイメージは、各空間位置でイメージされた血液の潅流を特徴づけ、イメージされた各画素に対する潅流値を生みだすPPGデータを得るために、上記の周波数ドメインで解析することができた。このように、イメージされた組織領域の各画素は、８つのバンドパスフィルターの各々で取られた測定値に対応する測定値と局部的な血流に対応する値を有している。これは、各画素における９つの測定値の合計である。これら９つの測定値を使用して、画素は異なる範疇に分類することができる。当業者であれば理解できるように、いかなる測定値（例えば、２、１０、２０もしくは上記いずれか２つの測定値の範囲に含まれる測定値又はこれらのいずれの測定値よりも大きい測定値）であろうとも各画素に対して取ることができ、画素はこの測定値によって分類される。
【０１８４】
各種分類方法を使用することができる。一般的に、分類子は、適切な分類とともに、測定パラメーターが知られているトレーニングデータセットを使用してトレーニングされる。トレーニングされた分類子は、適切な分類とともに、分類子をトレーニングするために使用されなかった、測定パラメーターが知られているテストデータセットによってテストされる。分類子の質は、その分類子がテストデータセットを首尾よく分類することができるかどうかによって評価することができる。ある場合には、所定数の分類が使用され、画素はその所定の分類に区分けされる。例えば、トリアージ環境に熱傷を分類するには、健康な皮膚、充血、重度でない熱傷及び重度の熱傷の分類が使用される。
【０１８５】
他の実施例においては、分類の数は知られていない。プロセッサ１１２のようなプロセッサは、画素のグループ化及び互いに関係がある特徴に基づいて、分類を作成する。例えば、プロセッサは、周囲の測定値に対する測定値の利点によって重度の熱傷を伴っているとき、ある波長において血流量がかなり少なく、画素強度の標準化の程度がかなり低い組織領域を特定することができる。
【０１８６】
ある実施例において、画素は、各々の分類に対して現在の数値に基づいて分配される。例えば、ある光反射率の範囲は健康な皮膚に付随する。データがその範囲に含まれるとき、その組織は健康な皮膚であると特定される。これらのプリセット範囲は、システム４１２上のメモリーに保存され、ユーザによって入力され、又はシステムラーニングもしくは適応アルゴリズムによって自動的に定められる。ある場合には、分類は、データアップリンク、クラウド（本明細書において、後記する）又は他のデータソースのような外部のソースによってシステムに伝達される情報によって定められる。他の場合には、各分類に対する現在の値は知られていない。そして、プロセッサは互いの画素に対する測定値の比較に基づいて分類を採用する。
【０１８７】
ある場合には、適応アルゴリズムは、共通の特徴を有するグループに画素を分類し、それらのグループを特定するために使用することができる。例えば、グラフ理論は、ミニマムカットのようなグラフカットを実施することによって、画素を分類するように分割するために使用することができる。他の分割方法としては、閾値、クラスタリング（例えば、ｋ平均法、階層的クラスタリング、ファジイクラスタリング）、物体セグメンテーションアルゴリズム、端部検出、領域拡張法、統計的グルーピング、形状認識、形態イメージ処理、コンピュータートレーニング／コンピュータービジョン、ヒストグラムベース法、及びデータをグループに分類するために当業界で知られているいずれかの分割方法を使用することができる。
【０１８８】
ある場合には、経歴データは分割に情報を与えるために使用することができる。経歴データは、患者によって前に得られたデータ及び／又は他の患者のデータを含んでいる。ある場合には、皮膚の色、人種、年齢、重量、性及び他の生理学上の要因のような他のデータは、分割プロセスにおいて考慮される。ある場合には、UI １１４を使用することを含んで、データはアップロードすることができ、クラウドから得ることができ、他の方法でシステムにインプットされる。ある場合には、患者のデータの動的ライブラリは解析することができる。t-テスト、f-テスト、z-テスト又は他の比較のための統計的方法を含む各種統計的方法は、前に特定されたイメージを取得されたイメージと比較するために使用することができる。例えば、そのような比較は、測定された画素の強度、あるイメージにおいてその画素の他の画素に対する関連測定値、及び画素の分布を考慮することができる。
【０１８９】
ある場合には、動的ライブラリは、組織の分類を助けるために、熱傷などの組織状態の例示的なイメージで更新されてもよい。 他の場合には、イメージは、それらが示す組織状態及びイメージが組織状態をどの程度良好に表示するかによって選定及び特定される。望ましくは、イメージ化された皮膚状態の角度、質及び状態の変化を考慮するために、異なる角度の全範囲のイメージを動的ライブラリに入れるべきである。
【０１９０】
様々なデータのアウトプットが、ユーザに提示される。これらは、PPGデータに基づくPPG潅流イメージ６２０、MSIデータに基づくMSI分類イメージ、正常なRGBデータに基づく白色光照明イメージデータ、MSIデータとPPGデータの組み合せに基づく分類を示すMSI/PPG融合イメージ６２２を含む。例えば、図１−６を参照することによる上記トリアージ装置において、図３のディスプレイアウトプット２１２、２１４、２１６及び２１８は、組み合されたMSI/PPG融合分類イメージ６２２を示す。そのようなイメージにおいて、被験者の領域（例えば、画素）は、上記したように、健康、充血、重度の熱傷及び重度でない熱傷に分類される。さらに、各範疇における％TBSAのような図３に示すデータアウトプットをユーザに提示することができる。
【０１９１】
組織を分類する際の組成及び生存率データの両方の使用は、先行技術に対して大きな進歩である。また、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ及び図９Ｄは、熱傷分類のための利点のいくつかを示している。ある実験では、部分的な厚さの熱傷を有する大人のミニブタのイメージが撮られた。図９Ａは、実験で使用された５つの組織サンプルの例を示している。図９Ａは、通常の写真カメラを用いて撮影したものである。イメージは、組織表面の損傷前（例えば、熱傷前）、熱傷後の表面、次いで熱傷に対して接線方向に３回の切除（１回目の切除、２回目の切除及び３回目の切除）を行ったものについて撮られた。組織がPPG及びMSIアルゴリズムの両方に基づいて分類されている本明細書の開示によれば、これらと同じ５つの組織サンプルを使用して、PPG、MSI及び新しいシステムの結果を比較した。実験のイメージは医者が独立して解析することができる組織から撮られたので、イメージャーの結果を組織の分類方法と比較することによって、異なるイメージング技術の効果を評価することができる。
【０１９２】
図９Ｂはこれら５つのイメージの一例であり、イメージの各画素においてPPGイメージングデータのみを示している。イメージは、PPGデータに基づいて組織を正しく分類することには限界があることを示している。最小の血流量である最も重度の熱傷組織のみが、このデータから容易に特定することができる。組織領域８０８、８１０、８１２及び８１４は、最小血流量である組織領域の例であり、他の領域よりも色がはるかに暗く見えるような大きさにされている。 他の領域は、最小血流量と最大血流量との間のスペクトルのどこかに含まれ、分類することが困難である。
【０１９３】
図９Ｃはこれらの５つのイメージの一例であり、イメージの各画素においてMSIイメージングデータのみを示している。 このイメージは、MSIデータに基づいて組織を正しく分類することにも限界があることを示している。 損傷前の画像では、実際に健康な皮膚とされるべき場合に、組織の多くは充血として分類されている。熱傷イメージにおいて、領域８１６は、重度の熱傷として正しく特定されている。しかし、領域８１８のようなある領域は、健康な皮膚ではなく重度の熱傷であるとして不正確に分類されている。１回目の切除において、領域８２０のような領域は、移植可能な創傷床として分類されるべき場合に、重度でない熱傷として不正確に特定されている。同様に、３回目の切除の組織領域８２０もまた、移植可能な創傷床として分類されるべき場合に、重度でない熱傷として不正確に特定された。
【０１９４】
図９Ｄは本明細書の開示の実施例による新しいシステムからのデータを示す同じ５つのイメージの例であり、少なくともMSIアルゴリズムとPPGアルゴリズムの両方を利用する。新しいシステムは、損傷前の組織を健康な皮膚として正しく特定する。熱傷イメージにおいて、新しいシステムは、領域８２６の重度の熱傷組織を囲む充血組織のリングとして領域８２４を正しく特定する。 このリングはPPGまたはMSIによって正しく特定されなかった。また、熱傷のイメージでは、実際に健康な組織があったところを、重度の熱傷組織であるとして特定するという誤りも減少させた。同様に、1回目の切除のイメージと３回目の切除のイメージにおいて、新しいシステムは、MSIイメージ及びPPGイメージが特定しなかった移植可能な創傷床を正しく特定した。 すなわち、MSIイメージャーは、移植可能な創傷床とされるべき場合に、領域８２０及び８２２を重度でない熱傷として不正確に分類した。 新しいシステムは、領域８２８及び８３０として示されるこれらの領域を移植可能な創傷床として正確に特定する。
【０１９５】
この実験結果から分かるように、組成および生存率の両方に基づいて組織を分類した新しいシステムは、PPGのみ及びMSIのみを含む先行技術よりも壊死組織除去術の異なる段階で熱傷をより良好に分類した。 このように、新しいシステムは、先行技術における他のシステムおよび方法に対して、予想外の相当な進歩をもたらす。
【０１９６】
本明細書に記載されるいくつかの実施例の1つの臨床的応用は、熱傷の分類である。 図１０は、熱傷治療の高レベルのフロー図を示す。組織７００は組織に熱傷があることを示している。皮膚層７０２は皮膚の表面に熱傷があることを示している。熱傷は、しばしば皮膚の変色や表皮の喪失につながる。皮膚層７０２の下には、血液が供給されない変性された皮膚である組織層７０４がある。ときには、これは凝固ゾーン、凝固壊死ゾーン、または焼痂と呼ばれる。これは死んだ組織である。組織層７０４の近傍またはその周りは、熱傷の程度に応じて、血流が変化する他の組織である。これは、ときどき細胞障害が重度でない、凝固ゾーンを取り囲む領域である血行静止ゾーンと呼ばれる。凝固ゾーンから遠く、血行静止ゾーンの外側は、組織が回復する可能性がある充血ゾーンである。熱傷は、1度から４度に分類され、1度熱傷は最も軽い熱傷であり、表面に最も近く、４度熱傷は筋肉および骨に至る最も深刻なものである。
【０１９７】
様々な重度である熱傷のあいだの微妙な違いは、それらを識別することができたとしても、肉眼で識別することが困難な場合がある。実際、早期の段階では、熱傷の完全な影響が皮膚表面の深部に埋もれて、外科的介入なしには、熱傷の程度、さらには熱傷組織の存在さえ、ほとんど決定することができない。それにもかかわらず、これらの違いにもかかわらず、時間は熱傷を治療するための本質である。実際、早期の治療は、熱傷の回復のためにすべての違いを生むことができる。
【０１９８】
いくつかの実施例は、熱傷の重症度を特定し、評価するのに有効である。実際、本明細書に記載された装置は、熱傷の重症度（例えば、熱傷の程度及びそれが表面に存在するか、浅い部分の熱傷であるか、深い部分の熱傷であるか、又は厚さ方向のすべてにわたる熱傷であるか）を含む熱傷の位置及び形態を物理的に特定し、一般的に又は各熱傷の重症度に対して熱傷の％TBSAを見つける。上記のように、熱傷後の皮膚組織の性質および特性は変化する。その結果、組織の様々な層が光を吸収して反射する方法は、他の種類の組織と異なり、熱傷の程度に依存する。これらの場合、本明細書に記載されているいくつかの実施例の高解像度マルチスペクトルカメラは、これらの違いを収集して、それらを用いて熱傷及び熱傷の重症度を特定するために皮膚の組成を評価する。しかし、この情報だけでは、時には熱傷の重症度についての不完全な評価が得られることがある。上記したように、熱傷の重症度は、皮膚が現在どのように損傷しているかだけでなく、組織への血流の有無にも関係する。したがって、いくつかの実施例で利用される高解像度マルチスペクトルカメラは、好ましくは、組織領域への血流を測定することができる。ここで、皮膚の組成と血流とを組み合わせた情報によって、熱傷の存在及び熱傷の重症度についての洗練された正確な決定が得られる。
【０１９９】
外科用メス７０６は、熱傷を治療するための一手段である。壊死組織除去術により、死んでいるか、損傷しているか、感染しているか、壊死しているか又は壊死まぢかの組織が切除され、残りの健康な組織の治癒を改善し促進する。実際、先に述べたように、組織の過剰な切除及び過小な切除は生命を脅かす結果をもたらす可能性がある。切除された熱傷が過小であると、生命力を奪われた組織に移植片を配置しても、移植片の摂取がうまくいかない。切除された熱傷が過小であると、さらに感染症の危険性の増大及び/又は長期の治癒時間を招く。一方、切除が過剰になると、過剰な血液損失又は切除された表面からの出血が起こり、移植片の摂取を損なう可能性がある。本明細書に記載の装置は、健康な組織と切除する必要がある組織とのあいだの境界を特定する定量的な方法を提供する。これは、組織の専門家の主観的な意見に依拠する現在の技術に対する進歩である。
【０２００】
この実施例では、熱傷７０８を切除して創傷床７１０を残す。 死んだ組織が除去された後、きれいな創傷床７１２は、健康な組織を切除された領域に移植し、組織回復を助ける移植のために準備される。実際、本明細書に記載された装置及び方法論の利点は、外科医の介入および移植の前に熱傷の専門家でない人が非侵襲的なツールで熱傷の重症度を迅速に評価できることである。
【０２０１】
図１１は、本明細書に記載の装置のいくつかの適用例を示す。これらの器具は移植片生存率を評価するために使用される。移植片は、いくつかの実施例で使用されるように、幹細胞、内皮細胞、内皮細胞前駆体及び／又は単離、富化、もしくは濃縮された形態のこれらの細胞の混合物、もしくは補綴、サポート又は医学器具を含むことができる組織又は再生細胞の移植に使われるものである。移植片は、いくつかの実施例で使用されるように、足場、人工的補欠物又は医療器具を伴う組織及び／又は上記細胞を含むことができる。組織に血液供給がされていない場合、成功した移植片は、それを支持するための周囲の組織によって新たな血液が供給されるであろう。いくつかの適用例は、幹細胞、内皮細胞、内皮細胞前駆体及び／又は単離、富化又は濃縮された形態のこれらの細胞の混合物を含むことができる再生細胞の導入を含み、この移植片は、前記細胞が、例えば血管新生または動脈形成によって新たな血液供給を生成するか又は新たな血液供給を引き起こす能力によって血液を供給することができる。いくつかの適用例は、幹細胞、内皮細胞、内皮細胞前駆体及び/又は単離、富化もしくは濃縮された形態単独もしくは足場と組み合わせたこれらの細胞の混合物を含むことができる移植片及び/又は再生細胞の利用を含む。サポート、人工的補欠物又は医療器具には、FGF、HGFもしくはVEGFのような1つ以上の成長因子が補充される。本明細書に記載の装置は、移植片がうまく取り込まれたかどうか、又は移植片が拒絶されて壊死組織になるかどうかによって、移植片を分類することができる。イメージ９００は、組織領域が異なる時間および異なる周波数帯域の両方に対応してイメージ化されるかどうかを、本明細書に記載の方法によって生成したイメージを示す。イメージ上の色は、血液が供給されている健康な組織があることを示している。対照的に、イメージ９０２は、血液が供給されていない不健康な組織を示し、これは移植の失敗を意味する。
【０２０２】
本明細書に記載される装置の別の臨床用途は、圧迫潰瘍又は床ずれとして知られている褥瘡潰瘍を分類することである。これらの創傷は組織に加えられる圧力のために発生し、その結果、その組織への血流が妨げられる。閉塞の結果として、組織壊死および組織喪失が生じる。多くの場合、後の段階で、これは組織の色の目に見える変化をもたらす。褥瘡潰瘍は、発生した組織喪失の量に関連する段階１から段階４に分類することができる。
【０２０３】
褥瘡潰瘍を特定することの難しさの一つは、早期の閉塞が、組織の表面上で容易に観察されない組織の変化を引き起こすことがあるからである。 本明細書に記載の装置は、早期および予防的治療を促進する進行初期の褥瘡潰瘍の特定に有効である。図１２は、褥瘡潰瘍の存在又は誘導及び褥瘡潰瘍の異なるステージの分類を特定するための本明細書に記載の装置の適用例を示す。イメージ８００は、組織分類データで覆われた皮膚組織の例を示す。色は、表面の下に褥瘡潰瘍があることを示す。本明細書に記載されるように製造された装置は、異なる時間および異なる周波数帯域の両方で光反射率を読み取ることによって分類を行い、組織の組成における差異及び組織への血流の差異の検出を可能にした。イメージ８０６は、患者がステージIIの褥瘡潰瘍を有する１３日後の組織表面の写真である。
【０２０４】
組織への血液が閉塞する褥瘡潰瘍とは対照的に、組織があまりに多量の血液で苦しむことがある。紅斑として現れる充血では、組織への血流が増加する。これは腫れ、変色、壊死につながる可能性がある。それには、充血した毛細血管及び静脈、組織中の過剰なヘモジデリン及び線維症を伴うこともある。本発明の実施例は、早期段階の充血を患っている組織を特定及び評価するのに有効である。ここでもまた、組織への血流と共に、組織の性質および質の変化を検出することができるという組み合わせにより、本発明の実施例は、充血を患っている組織の重症度を容易に特定及び評価することができる。
【０２０５】
本明細書に記載される別の装置は、組織を分類及び評価する必要がある医療分野において、他にも多数の適用例を有する。熱傷、褥瘡潰瘍及び充血及びこれらに類似する他のタイプの傷を分類し評価することができる。これらは、擦過傷;裂傷;出血;破裂傷害;穿刺;穿通創傷;慢性創傷;または組織への血流の変化に伴って組織の性質および質が変化するタイプの創傷を含む。本明細書に提示された実施例は、医療従事者に単純なイメージフォーマットで組織生存可能性に関する生理学的情報を提供する。創傷部位における血液灌流及び酸素投与などの情報は、創傷治癒の重要な指標である。内科医は、皮膚の下に隠されたこれらの血行力学特性をイメージ化することにより、創傷治癒の進行をよく知ることができ、学習の効果によってタイムリーな患者ケアの決定を行うことができる。同時に、本明細書に記載された、いくつかの装置は、皮膚の状態を示す皮膚の組成に関する情報を与えることができる。
【０２０６】
さらに、本明細書に記載のいくつかの装置の用途は、損傷組織が存在するものに限定されない。実際、いくつかの実施例は健康な組織を検出し、健康な組織と壊死組織又は壊死まぢかの組織とを区別することもできる。
【０２０７】
創傷又は皮膚の状態と比較して、本来健康な組織の場所が分類され、評価される。例えば、熱傷と共に、熱傷を伴うか、または熱傷に並置された健康な組織の領域が存在し得る。壊死組織又は壊死組織となる運命にある組織に関して健康な組織の境界がどこに存在するのかを特定できることは、診断と治療の両方に役だつ。健康な組織は、異なる時間および異なる周波数帯域の両方で皮膚をイメージ化することによって特定されて、皮膚の組成ならびに組織部位での血液灌流及び酸素投与を評価することができる。
【０２０８】
本明細書に記載されている実施例は、移植組織または再生細胞移植物としての可能性のある成功例に基づいて組織を分類することもできる。この分類は、レシピエント組織の質および性質、ならびに新しい血液供給を受け入れるレシピエント組織の能力を考慮に入れる。実施例は、組織が移植片または再生細胞移植物のための新しい血液供給をいかにして形成することができるか、および皮膚が一般的にどのくらい健康であるかに基づいて、受容組織を分類することもできる。移植組織又は受容組織の両方の分類において、本明細書に記載のいくつかの装置は、異なる時間および異なる周波数帯域に対応する複数のイメージを解析することができる。
【０２０９】
単に組織の健康状態を分類することに加えて、本明細書に記載されている実施例は、また、皮膚の領域の厚さのような組織の様々な点についても測定し、皮膚の肉芽組織も評価することができる。別の実施例では、縫合糸の周囲の組織の健康状態および縫合糸の治癒状態を、本明細書に記載の装置で監視および評価することができる。
【０２１０】
本明細書に記載の装置のいくつかの別の用途は、組織の治癒を監視することである。 本明細書に記載される装置は、創傷がどのように変化するか、又はどのように健康な組織が形成されるかを監視するために、多数の時間ポイントでいくつかのイメージを得ることもできる。場合によっては、ステロイド、肝細胞増殖因子（HGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、抗生物質、幹細胞及び/又は内皮細胞を含む単離もしくは濃縮細胞集団、又は組織移植片のような治療剤は、創傷または他の病気を治療するために使用することができる。そのような治療は、本明細書に記載の装置を用いて監視することができる。いくつかの実施例は、特定の治療の適用前、適用中または適用後の組織の治癒を評価することによって、治療剤の有効性を監視することができる。 いくつかの実施例は、異なる時間および異なる周波数帯域の両方で複数のイメージを撮ることによってそうする。これらのイメージによれば、皮膚から反射された光を用いて、組織の性質および質ならびに組織への血流を評価することができる。その結果、本明細書に記載の装置は、組織がどのように治癒しているか、治療剤が治癒過程を促進する有効性および速度についての貴重な情報を与えることができる。
【０２１１】
いくつかの実施例を使用して、左心室補助装置（LVAD）の導入及びこのような移植後の治癒プロセスを監視することができる。LVAD流量が増加すると、拡張期圧が上昇し、収縮期圧は一定のままであり、脈圧は減少する。収縮期圧及び拡張期圧の差である脈圧は、左心室の収縮性、血管内容積、予負荷及び後負荷圧、及び心臓のポンプ速度によって影響される。したがって、動脈血圧値および波形の評価は、LVADと心臓血管系との間の生理学的相互作用に関する貴重な情報を提供する。例えば、不十分な左心室機能は、脈動性を示さない動脈波形に関連する。本明細書に記載の実施例は、LVAD移植後の患者における脈動流の戻りを監視し、患者の回復を監視し支援する強力なツールを提供するために使用することができる。
【０２１２】
特定の実施例は、整形外科手術組織移送及び再建処置の術中管理を提供する際にも使用され得る。例えば、乳癌患者の場合、全乳房切除術とその後の乳房再建が必要である。乳房再建の合併症は５０％もの高い比率であることが報告されている。本明細書に記載の装置は、移植片及び移植組織それ自身を受け入れる準備ができている両組織の評価を促進することができる。これらの実施例における評価は、上記の方法論を使用して、組織の健康及び質ならびに血液灌流及び酸素投与に注目する。
【０２１３】
慢性創傷の治療の解析を促進するために、特定の実施例を使用することもできる。 慢性創傷患者はしばしば高価で高度な治療様式を受け入れ、効能の尺度はない。本明細書に記載される実施例は、慢性創傷をイメージ化し、上記のイメージ化技術を用いて、創傷の大きさ、創傷の深さ、創傷組織の存在及び健康な組織の存在を含む、その状態に定量的データを与えることができる。
【０２１４】
本明細書に記載される特定の実施例は、四肢の劣化を識別する際にも使用され得る。 これらの用途では、イメージは四肢の末梢灌流を識別する。これは、正常な四肢の健康状態を監視するために使用されるだけでなく、成長因子(FGF、HGF又はVEGF）及び／又は再生細胞の導入のような特殊な治療を必要とする手足（例えば、四肢虚血または末梢血管疾患の領域）における末梢血流不全を検出するためにも使用され得る。再生細胞は、限定されるものでないが、幹細胞、内皮細胞前駆体、内皮初原細胞又はこれらの細胞型を含む細胞の濃縮または単離集団を含む。場合によっては、これにより手足が切断されないようにする早期治療が可能になる。他のより重症の症例では、四肢を切断する必要があるかどうかの決定を下すために必要なデータを医療専門家に与えることができる。
【０２１５】
本明細書に記載の装置の別の用途は、患者が血管攣縮の短期間のエピソード（すなわち、血管の狭窄）を経験したときに生じるレイノー現象の治療に関する。血管攣縮は、典型的には、指に血液を供給する指動脈で起こるが、足、鼻、耳および唇にも現れることが見出されている。一部の実施例は、患者がレイノー現象に苦しんでいるときを正確に特定することができ、これはどの段階の診断にも役立つ。
【０２１６】
幾らかの実施例は、癌細胞の存在、癌細胞増殖、転移、腫瘍負荷又は癌のステージ及び治療後の癌細胞の存在の減少、癌細胞増殖、転移、腫瘍負荷又は癌のステージを特定し、分類し、又は評価するために使用される。これらの実施例は、組織から反射した光を測定して、癌細胞に関連する異常な組成を反映し得る皮膚の組成を決定する。 実施例はまた、異なる時間にイメージを評価することによって癌細胞への血流を測定することができる。血流は、癌細胞の存在、癌細胞増殖、転移、腫瘍負荷又は癌のステージに関連する組織への異常な血流を示すことができる。癌細胞の除去後、本発明の実施例を用いて、健康な組織の増殖及び癌細胞の復帰を含む回復を監視することもできる。
【０２１７】
前述の実施例の一面は、臨床現場だけでなく、研究所においても首尾よく試験されている。例えば、脈動性血流に起因する組織の動的変化を機械的に模倣する光学組織ファントムを使用する実験では、本明細書に記載の装置は、レーザドップラーイメージングよりも大きな光学的浸透を有し、また、組織ファントム材料の下で鼓動する流体の流れを正確に検知した。この実験では、脈動流を４０から２００ bpm（０．６７ Hzから３．３３ Hz）の範囲で試験し、休息時から運動中又は努力中の高速に達する人間の心拍数の全範囲をテストした。
【０２１８】
また、種々の重度の熱傷でイメージ化された豚の熱傷モデルに関する実験では、本明細書に記載された実施例によって生成されたイメージならびに参照ライブラリ及びコンピューター学習が、健康な皮膚、充血、１．０mmを超える熱傷、１．０mm未満の熱傷、血液及び健康な創傷組織に対応する領域を正確に特定した。これらは、壊死組織除去術を実施する際に外科医が遭遇する組織タイプであった。
【０２１９】
さらに、上記の状態のいくつかについて本明細書に記載の装置を用いて臨床的調査を実行した。この調査の参加者は、心胸郭処置の後にイメージ化された。この調査の基準は以下の通りであった：１８歳以上;現在心胸郭手術のために入院しているか又は入院する予定である；大きさのない創傷は除外される創傷の存在；または創傷の進行につながる可能性のある潜在的リスクの存在。リスク因子には循環不良、組織の機械的ストレス、体温、湿度、感染症、投薬、栄養、病気、年齢及び体型が含まれていた。調査基準を満足する創傷は、皮膚フラップによる創傷、熱傷による創傷、院内創傷もしくは褥瘡潰瘍、ならびに足の糖尿病性潰瘍及び末梢血管機能不全の症例を含む。被験者は、３か月の期間にわたる定期的な３０分間のセッションの間、イメージ化された。一部の患者は、組織の変化率を監視するために週に３回イメージ化された。以下は、調査中に行われた観察の一部の要約である。
【表２】
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【０２２０】
本明細書に記載された、いくつかの実施例は、創傷を1つ以上の組織状態の参照点を含む動的ライブラリと結合することができることである。場合によっては、動的ライブラリに、健康な皮膚組織に関する情報を含む基点イメージが含まれる場合がある。動的ライブラリは、また、創傷又は皮膚状態の進行及び／又は治癒を見るための比較点として、創傷又は皮膚状態の様々なイメージを含むことができる。動的ライブラリは、正常心拍数、異常心拍数、ノイズ信号、健康組織に対応する信号及び不健康な組織に対応する信号などの関連信号のサンプル信号も含むことができる。
【０２２１】
いくつかの実施例では、動的ライブラリ内のイメージは、本明細書で記載される装置によって撮られる他のイメージまたはデータである。いくつかの実施例では、動的ライブラリは、本発明の態様ではない装置によって撮られたイメージ及び/又はデータを含む。これらのイメージは、被験者を評価し、又は他の方法で治療するために使用することができる。
【０２２２】
動的ライブラリの一例を図１３に示す。図１３において、イメージング装置１０００は、クラウド１００２に接続されている。イメージング装置１０００は、本明細書で記載されるような装置であってもよく、動的ライブラリに接続される他のコンピューターまたはユーザ装置であってもよい。場合によっては、クラウド１００２は、複数のデータセンターを含むプログラム実行サービス（PES）を有し、各データセンターは1つ以上の仮想机上事例を実行するように構成可能な1つ以上のコンピューターシステムを含み、各仮想机上事例は1つ以上のアプリケーションを実行するように構成可能なオペレーティングシステムを含むコンピューター環境を伴い、各仮想机上事例は、ネットワークを介してPESのユーザのコンピューターデバイスによってアクセス可能である。 クラウドは、コンピューターと保存を同期させるための他のアプローチを含むこともできる。
【０２２３】
データ経路１００４は、イメージング器具１０００及びクラウド１００２とのあいだの双方向接続を示す。クラウド１００２自体は処理コンポーネント１００６を有し、処理コンポーネント１００６は、クラウド１００２が信号を受信し、データを処理し、ソートアルゴリズムを実行し、動的ライブラリが1つ以上のコンピューターデバイスと同期されるべきかどうかを示すメタデータを生成するものである。
【０２２４】
いくつかの実施例では、データ解析及び分類がクラウド内で実行される。そのような解析は、得られた信号との比較のためにサンプル信号についてのデータを収集することを含むことができる。そのようなサンプリングは、得られた信号の組織領域を分類する際に使用することができる。他の実施例では、処理コンポーネントは、データ収集サイトで局所的に処理を実行するためにイメージング装置１０００に搭載することができる。
【０２２５】
動的ライブラリのデータの収集と解析に加えて、処理コンポーネントは一般的な誤差データと計算も含んでいる。誤差は、ローカルサイトで計算してクラウドに集約したり、及び／又はクラウドで計算したりすることができる。状況によっては、特定の分類モデルの誤差閾値を確立することができる。閾値は、タイプIおよびタイプIIの誤差（すなわち、偽陽性及び偽陰性）及び臨床的信頼性の基準に関する結果を考慮する。
【０２２６】
処理コンポーネント１００６は、また、データに対する解析を実行してもよい。クラウド１００２は、またデータコンポーネント１００８を有する。データコンポーネント１００８は、動的ライブラリ自体に情報を含み、またアップデートを受け取る。データコンポーネント１００８及び処理コンポーネント１００６は、互いに連結されている。
【０２２７】
クラウドに接続されている他のソースとレポジトリがあってもよい。この実施例では、エンティティ１０１２はクラウド１００２にも接続されている。エンティティ１０１２は、クラウド１００２に接続されたシステム１０００などの任意のデバイス又はシステムのシステム機能を改善するためのアップデート及びアルゴリズムを提供することができるエンティティである。学習と経験を通して、各段階の方法をアップデートして、全体の誤差を減らすことができる。エンティティ１０１２は、複数の分類アルゴリズムの変更を同時に迅速に評価し、全体の改善をする。エンティティ１０１２は、新しい臨床的応用のための新しいデータセット及びモデルをアップロードする。また、エンティティ１０１２は、システム１０００又はクラウド１００２に接続されたデバイス又はシステムをアップデートして、データを取得し、例えば、凍傷を解析するなどの新しい治療用途のためにそのデータを解析することができる。これにより、機能が拡張され、科学知識の向上にシステムを適応させることができる。
【０２２８】
さらに、本明細書に開示された様々な実施例は、組織ファントム及び動物モデルにおけるそれらの有効性を実証する実験の対象であった。これらの実験は、本明細書の実施例が少なくとも熱傷の治療に有効であることを実証した。以下の非限定的な実施例は、説明のために提示される。実施例は、実施された実験の詳細を提供する。
１．実験
１．１実施例１：組織ファントム及び動物モデルでのスポットライト照明と平面照明を使用した実験。
１．１．１材料と方法
【０２２９】
この調査におけるPPGシステムは、３つの機能モジュール、すなわち、照明、センサー（CMOSカメラ）及びイメージングターゲットからなる。照明及び感知モジュールは、ターゲットに対して同じ側に（すなわち、反射モードで、図２４Ａ−２４Ｃ）配置される。物体に入射する光ビームはターゲット内で散乱し、後方散乱された光信号はカメラによって捕捉される。不透明な媒質中に埋め込まれたイメージングターゲットは、経時的に変化し（すなわち、脈動性血流によって容積が変化する血管）、後方散乱光の強度が変調される。
１．１．１．ａ．照明モジュール
【０２３０】
３つの異なる照明モジュールが比較される：1）単一波長のLEDダイオードを用いたスポットライト照明; 2）広いスペクトルのタングステン電球を用いた平面照明; 3）高出力単一波長LEDエミッタを用いた平面照明。３つの照明モジュールは、非常に安定したDC電源によって駆動され、時間当たりの強度の振動は1％未満である。
【０２３１】
また、図１４Ａ−１４Ｃは、反射モードで動作するベンチトップシステムを示す。図１４Ａのダイアグラム１４００は単一波長LEDスポットライトを示し、図１４Ｂのダイアグラム１４０１はタングステン電球を示し、図１４Ｃのダイアグラム１４０２は高出力LEDエミッタを示す。照明下の被験者は光学的に不透明な媒体であり、より不透明な物体が深さ＝ｄに埋もれている。
１．１．１．ａ．ｉ．単一LED
【０２３２】
８５０nmの単一LEDダイオード（例えば、KCL-5230H、Kodenshi AUK）を、物体表面(例えば、ダイアグラム１４００）までの距離D1＝１８cmのCMOSカメラ（例えば、Nocturn XL、Photonis USA）に並べて固定した。LEDの全放射角１２度は、センサの視野内で中心がずれており、直径約３．８cmのスポットサークルを生成する。円形照明スポットの中心はFOV内にあるが、ターゲットの中心からわずかにずれている。
１．１．１．ａ．ｉｉ．タングステン電球
【０２３３】
物体（例えば、ダイアグラム１４０１）までの距離D2＝６０cmでタングステン−ハロゲン電球（例えば、ViP Pro-light、Lowel Inc.）をカメラ（例えば、BM-141GE、JAI Inc）に隣接して取り付けた。電球の投影指向性を低減し、より均一にターゲットを照らすために、２個の曇りガラスディフューザ（例えば、モデル：iP-50、Lowel Inc.）を電球の正面に取り付けた。照明領域は、カメラのFOVよりも広いように見え、照明の空間的均一性は、スポットLEDよりも良好に見えた。
１．１．１．ａ．ｉｉｉ．高出力LEDエミッタ
【０２３４】
４つの高出力モノリシックLEDエミッタ（例えば、SFH4740、OSRAM）を、同軸モードでセンサ（例えば、Nocturn XL、Photonis USA）と同じ平面に取り付けられた２×２アレイに配置した。LEDエミッタアレイは、ターゲット表面（例えば、ダイアグラム１４２０）に対してD3＝３０cmの位置でカメラとともに配置された。空間強度の変化は１５％未満に減少した。カメラのFOVは光学レンズによって制御され、照明領域よりもわずかに狭かった。
１．１．１．ｂ．システムのセットアップ
【０２３５】
LEDスポットライト又はLEDエミッタを使用するシステムでは、モノクロームCMOSカメラ（例えば、Nocturn XL、Photonis USA）を低い暗騒音および高いダイナミックレンジを提供する検出器として使用した。１０ビットADCの解像度は６０dBの信号対ノイズ比を提供する。タングステン光照明システムの場合、カメラ（例えば、BM-141GE、JAI Inc.）は、同等のダイナミックレンジ（５８dB）及びNocturn XLカメラと同じ１０ビットADC解像度を提供する。これら２台のカメラで撮影されたイメージは１２８０×１０４０（アスペクト比5：4）に切り下げられた。タングステン照明システムは、タングステン光のイメージング距離はタングステン電球によって生成する熱によって、他の２つの設定より長いため、FOVを制御するために望遠レンズ（例えば、Distagon T＊2.8/25 ZF-IR、Zeiss Inc.）を利用した。
【０２３６】
これらの３つのシステム構成では、カメラを垂直に取り付け、物体表面に対して下方に向けた。システム間の比較のために、２０×１６cmの共通FOVを制御した。各システム構成におけるカメラの露出時間は、反射率参照標準（例えば、９５％反射率標準パネル; Spectralon SG3151、LabSphere Inc.）を用いて較正した。露出時間は、各カメラのダイナミックレンジの全範囲を利用するように調整された。
１．１．１．ｃ．ファントム
【０２３７】
図１５は人の脈動性血流をシミュレートするためのペトリ皿及びファントム装置内の組織ファントムを示す。組織ファントム１５００は、均一なファントムの下の弾性チューブを有するペトリ皿の中にあり、皮膚の下の血流をシミュレートする。ファントム装置１５０１は、実験室内での人の脈動性血流をシミュレートするように設計されている。蠕動ポンプは、８．０mm未満のゼラチン−イントラリピッド組織状ファントムマトリックスの下方にある弾性ファントム血管の脈動によって運動流体を駆動する。チューブの弾力性のために、人の動脈に類似したファントム血管における約２％の容積膨張が、蠕動ポンプの各サイクルで生じる。
【０２３８】
組織状ファントムモデルは、皮膚表面の下を流れる血液をシミュレートするように設計された。組織ファントムマトリックスは、Thatcher 等（図１５）に従って作製された。簡単に説明すると、１０重量％のトリス緩衝生理食塩水（例えば、pH７．４、Alfa Aesar）中のゼラチン（例えば、B型、JT Baker）が滅菌脂肪乳剤（例えば、２０重量％、Baxter）と混合された。最終的な脂肪乳剤濃度は２０％に制御された。さらに、０．２％の運動標準（例えば、ポリスチレンビーズおよびインドインキ混合物）をゼラチンマトリックスに加えて、組織の吸収特性をシミュレートした。その混合物をペトリ皿（例えば、Novatech、直径１５０mm）に注いで均一なバックグラウンド培地を形成した。血管をシミュレートする内径１．５８mmのシリコンチューブ（例えば、Dow-Corning）を、表面下のd＝８mmに配置した。各ポンプサイクル中、内径は約２％拡大し、心臓周期中の末梢動脈の直径変化をシミュレートした。
【０２３９】
脈動性心臓周期をシミュレートするために、チューブ内の吸収性血液状流体を、２本ローラーの蠕動ポンプ（例えば、Watson Marlow、Model＃sciQ32）によって、４０ヘルツの周波数で汲み出した。これは、正常な人の心拍数８０bpmをシミュレートしている（図１５）。ファントム血管を通るこの脈動流は、PPGイメージング装置による測定の対象となるPPG信号を生成する。
１．１．１．ｄ．動物モデル
【０２４０】
図１６は、円形の動物の皮膚上のインビボ熱傷及び壊死組織除去術モデルを示す。 ハンフォード豚は、人の皮膚との解剖学的類似性のために、動物モデルとして選択された。豚の表皮の厚さは３０−４０μｍであり、これは人の表皮５０−１２０μｍに近似している。さらに、血管構造及び細胞外マトリックス組成物は、人の皮膚に似ている。その動物は、実験動物の人間によるケアと使用に関する公衆衛生サービス（PHS）の方針に概説されているように世話された。この手順は、完全装備の大型動物手術室で実施した。熱傷モデル及び調査プロトコルは、動物のケア及び使用委員会（IACUC）によって承認された。
【０２４１】
熱傷モデルは、制御された温度及び圧力の黄銅棒を用いて調製した。ロッドをオーブン中で１００℃に加熱し、次いで、豚の背中の皮膚に０．２kg/cm２の圧力で６０秒間押し付けた。この方法によって、深い部分的厚さの熱傷を作製した。熱傷部位は、直径３．６cmの深い部分的厚さの熱傷を1つ含んでいた（図１６）。照射均一性及びPPG信号強度を比較するために、熱傷のイメージが各イメージングシステムから採取された。
１．１．１．ｅ．画素による比較
【０２４２】
図１７は、時間分解されたPPG信号抽出を示す。ダイアグラム１７００は、８００個の偶発フレームから順次抽出されたイメージ画素(x,y)における強度を示す。ダイアグラム１７０１は、PPG信号を定量化するための処理方法を示す。
【０２４３】
毎秒３０フレームのフレームレートで８００イメージのシーケンスを取得し、圧縮されていないTIFFファイルとして保存した。PPG信号強度は、画素ごとに計算した。PPG信号およびイメージ処理のための重要なステップは、以下の通りである（図１７）：（1）DCワンダリングを除去する逆トレンディング;（2）データ量を削減するために時間領域でダウンサンプリングする;（3）信号のフィルタリング;（4）時間分解信号を周波数領域に変換する高速フーリエ変換（FFT）;（5）スペクトルパワー、特に心拍数に相当する周波数でスペクトルパワーを抽出した。;（6）高周波数帯域（ノイズとみなす）における強度の合計に対する心拍帯域における強度の合計の比を信号対ノイズ比（SNR）として計算した。;（7）PPGイメージ出力は、各画素のPPG SNRを表すためにカラーマップを使用する。その色は、単一のイメージ内でプリセットされた最低信号から最高信号まで直線的にマッピングされる。
【０２４４】
信号処理は、MATLAB（バージョン2014a、MathWorks、Inc.、USA）を用いて行った。
１．１．２．結果
１．１．２．ａ．照明パターンの評価
【０２４５】
３つの照明モジュールの光パターンを特徴付けるために、拡散反射パネル（SPECTRALON（登録商標）、LabSphere Inc.）をカメラおよび光源の下に配置した。パネル面はカメラに対して垂直であった。
【０２４６】
また、図１８Ａ−１８Ｃは、均一な反射パネルをイメージングターゲットとして用いて、LEDスポットライト（不均一照明）（図１８Ａのイメージ１８００）と、タングステン光（均一照明）（図１８Ｂのイメージ１８０１）と、LEDエミッタ（改善された均一照明）（図１８Ｃのイメージ１８０２）のあいだにおける空間の照明強度の比較を示す。
【０２４７】
照明パターンのイメージは、３つの照明モジュール間で変化した（図１８）。LEDスポットライト反射パターン（イメージ１８００）では、FOV内に高輝度のスポットがあり、光源からの距離が遠くなるほど暗くなる領域によって囲まれた高輝度エリアを示す。単一のLEDの使用は、LEDエンクロージャ構造の存在に起因する追加の影をターゲット上に導入する。 影の存在は、照明の均一性をさらに低下させる。タングステン光（イメージ１８０１）では、照明パターンはスポット照明よりも均一であり、影の効果はFOV内で除去された。LEDエミッタ（イメージ１８０２）から、照明強度の変化量が最小になることが観察された。空間的変動は１５％未満に制御され、時間的安定性は１％未満に制御された。
【０２４８】
図１９は、３つの照明パターン間の強度プロファイル線の比較を示す。SPECTRALON（登録商標）パネルからのスポットライトにおける対角線強度プロフィル線（イメージ１８００参照）、タングステン光（イメージ１８０１参照）、及びLEDエミッタ光（イメージ１８０２参照）である。
【０２４９】
これらの３つの照明パターンを横切る対角強度プロフィル線は、強度変動を強調する（図１９）。明らかにスポットライトのFOVは、実際に作業領域であって有用ではない転がり領域のために、スポット領域（フラットトップ）、周囲の薄暗いリム（肩）を含むように、カメラのフルダイナミックレンジ（例えば、10ビット、0-1024の強度値）を要求しなければならない。タングステン光とLEDエミッタ光は、空間的な均一性を向上させ、高ダイナミックレンジのカメラを使用する必要性を低減する。
１．１．２．ｂ．ファントムの結果
【０２５０】
また、図２０Ａ−２０Ｃは、LEDスポットライト（図２０Ａのイメージ２０００）、タングステン光（図２０Ｂのイメージ２００１）、及びLEDエミッタ（図２０Ｃのイメージ２００２）を使用して、組織ファントム及び脈動性ファントム血管のイメージング結果を示す。イメージング結果は、ファントムのイメージで覆われている。
【０２５１】
慎重に制御されたベンチテスト（図２０）において、PPG信号に対する照明強度の変数及びパターンの影響を研究するために、組織状ファントムイメージングターゲットをこれらの３つの照明モジュールの下に置いた。LEDスポットライト（イメージ２０００）では、ファントム血管を視野の薄暗い領域内に配置した。全体的にファントム血管の位置を解決することができた。ファントム血管の位置は正確であり、実験の構成とよく一致する。しかしながら、スポット中心（FOVの左上隅）に近いファントム血管（左端）として、イメージング結果が徐々に消えていく一方、他端では、照明強度が視野の端にそって減少するとき、ファントム血管の幅は大きくなる。ペトリ皿の端部は暗い影の縁を作り、有効なFOVを減少させ、イメージをユーザに説明するのが困難になる。
【０２５２】
タングステン光の照明（イメージ２００１）の場合、入射ビームは、カメラの軸からわずかに離れる方向に向けられ、実際には小さい入射角が生成される。次いで、タングステン電球の指向性は、ファントム表面上にわずかに光沢のある（すなわち、鏡面反射）領域をもたらす。この効果は画素を飽和させ、PPG信号の検出を妨げる。ファントム血管の位置は、その真の位置からずれる。加えて、タングステン源から放出される大部分の赤外光は、物体内に大量の熱を発生させ、ゼラチン状の組織状ファントムを急速に変性させる。表面の温度は、３０分で室温から３０−４０℃に急速に上昇する（ここには示さず）。
【０２５３】
高出力LEDエミッタ照明（イメージ２００２）の場合、イメージング結果のカラー出力は連続的であり、幅は一定に保たれた。PPG信号の位置は、ファントム血管の実際の位置と一致する。 イメージのコントラストは適切であった。これはタングステン光及びスポットライトよりも画質が優れていることを示している。また、ファントム内に熱は蓄積されなかった。３０分以内の温度変化は０．１℃未満であり、無視できる程度である。
【０２５４】
３つの照明方法の評価に続いて、測定されたPPG信号の強度に対する照明強度の影響を決定するために、ファントムモデルは照明強度の試験に供された。この調査の目的は、視野全体の照明の均一性に加えて照明強度を最大にする必要性を実証することであった。LEDエミッタへの入力電圧を変化させることによって制御される入射光強度条件を変化させて、高出力LEDエミッタ照明を備えた深視野システムと組み合わせて、組織状ファントム装置を用いてベンチテストを行った。入力電圧を変化させることによって、照明強度は、イメージャーが正確に解決できる最大絶対放射照度を表す飽和点まで変化させることができた。この飽和点は、約０．００４W/m２の絶対放射照度値に対応するエミッタへの１２．９５Vの入力電圧で発生した。この飽和点は、最大値の２０％の増分で強度閾値を確立するための基準として用いられた。
【０２５５】
図２１は、組織状ファントムの脈動領域におけるPPG信号のパワースペクトル密度と、イメージャの飽和点（放射照度０．００４W/m２）以下のLEDエミッタモジュールからの光の最大強度のパーセントとの関係を示す。データポイントは、３つの組織状ファントムの複製からサンプリングされた５画素の平均値を反映している。対数回帰（R２＝０．９９９５）であり、エラーバーは平均値に関する標準偏差を表す。
【０２５６】
０％から１００％の照明レベルのそれぞれにおいて、イメージを記録し、独自の深視野アルゴリズム（図１７）で処理した。処理されたイメージからの情報を使用して、いくつかの画素がファントムチュービングに沿った高脈動性領域から手動で選択された。これらの選択された画素を抽出し、個々に処理して、指示点でのPPG信号の強度を決定した。PPG信号の強度を評価するために使用される指標は、周波数間の信号電力の分布の尺度であるパワースペクトル密度（PSD）であった。脈動周波数でのパワースペクトル密度は、サンプル及びレベルにわたる調査および比較の対象であった。このプロセスを、３つのファントムにわたっていくつかの画素について繰り返し、各レベルでサンプリングを作成し、PSD値を平均して各レベルの値を反映させた（図２１）。その結果は、受信したPPG信号の強度が強度値にわたって常に増加する明確な対数傾向を示す。
【０２５７】
これらの結果は、照明強度を最大化することが重要なパラメータであり、また、フリンジに沿ったより暗い領域が使用可能なPPG信号の信号強度の損失を引き起こすため、視野にわたって均一な照明の必要性を立証している。
１．１．２．ｃ．動物の結果
【０２５８】
図２２は、PPG信号強度に基づいて健康な豚の皮膚の領域内の画素の分類を示す。 イメージ２２０１及びグラフ２２０２は、LEDスポット照明（イメージ２２００に示す）の結果である。イメージ２２０４及びグラフ２２０５は、LEDエミッタ照明（イメージ２２０３）の結果を反映する。
【０２５９】
LEDスポットおよびLEDチップ照明源の両方から、我々は豚の皮膚に入射する光の強度を測定した。LEDスポット照明の場合、光が組織に入射した領域の画素は完全に飽和していた（イメージ２２００参照）。イメージの残りの画素は、カメラの感度範囲の５０％以下で照射された。一方、全視野照明は、イメージング領域の豚の皮膚の大部分が、カメラの範囲の７０−９０％の範囲の光量を反射していることを示した（イメージ２２０３参照）。飽和画素はほとんどなく、完全に暗い画素は存在しない。LEDエミッタにおける均一性は、照明強度の変数がよりよく制御されるので、1つの画素から次の画素へと比較することができるPPG信号をもたらすことが期待される。
【０２６０】
血流が均一であり、LEDチップ照明方式はより使用に耐えるものであることを確認するために、我々はLEDスポットライトとLEDエミッタ照明タイプの両方から収集されたPPG信号を検討した。これを行うために、我々は、血流が全体にわたって均一であると仮定され得る均一な組織タイプであったブタ皮膚のエリアを評価した。我々は、この組織タイプとして健康な皮膚を選択した。なぜなら、それは豚の背中の広い領域で容易に利用可能であり、この組織に生じる血流は豚の背中の任意の点で同様である可能性が高いからである。予想通り、均一な照明が、健康な皮膚からのより均一なPPG信号を有する出力イメージを提供することを見出した。関心領域（イメージ２２０１及び２２０４のボックス）からのPPG信号をヒストグラムとしてプロットした結果によれば、PGG信号の分布がよりガウス型であり、均一照明が使用された時にこの領域から収集されたPPG信号を欠く画素がなかったことを示している。LEDスポット照明の構成（図２２）では、多くの画素がPPG信号を収集せず、PPG信号を伴う組織の領域は散発的で不均一であった。このデータは医師が解釈するのが困難である。
【０２６１】
創傷内の血流は治癒及び組織生存率を評価するための重要な因子であるため、熱傷評価におけるこれらの照明パターンの適用性を評価するために動物の熱傷モデルを実施した。熱傷の一部には、組織全体に血液を運ぶ動脈構造に損傷がある。この損傷領域には、ほとんど又は全く血流がないことが予想される。それゆえ、熱傷を受けた皮膚からはPPG信号がほとんど得られないか又は全く得られない。
【０２６２】
また、図２３Ａ−２３Ｆは、豚の皮膚上の熱傷の様々な照明パターン及び対応するイメージを示す。具体的には、図２３Ａ−２３Ｃは、LEDスポットライト（図２３Ａ）、タングステン光（図２３Ｂ）及びLEDエミッタ光（図２３Ｃ）を用いた照明パターンを示している。対応するイメージング結果（例えば、図２３Ｄ−２３Ｆ）は、それぞれ熱傷および健康な組織を検出する性能を示す。
【０２６３】
LEDスポット照明（図２３Ａ）の場合、ファントム実験と同様に、熱傷は照明スポットの中心から４．０cm離れていた。熱傷の円形の半分はぼやけた縁の下にあり、もう半分はイメージの暗いエリアにあった。イメージング結果（図２３Ｄ）は、円形熱傷領域の端部が依然として判読可能であるが、中心は周囲の健康な皮膚組織を引き立たせていないことを示している。照明が直接組織に入射するイメージの領域は完全に飽和し、PPG信号は検出されなかった。同様に、光スポットに対向する周辺領域は、暗すぎてイメージャによって評価することができない。暗領域およびスポット領域におけるこれらの非熱傷組織の場合、生理学的に健康な組織であるにもかかわらず、イメージング結果は血流信号を示さない。
【０２６４】
タングステン光照明モジュール（図２３Ｂ）では、FOVはほぼ均一に照射された。イメージング結果（図２３Ｅ）では、熱傷の端部、形状及びエリアが解像された。SNRコントラストも適切であり、照明が周囲の健康な組織からの十分なPPG信号を誘導することを示している。入射ビームの指向性のため、FOVの右半分の照明強度は左半分よりも弱い。イメージング結果（図２３Ｅ）に相応して、イメージの右半分は左半分よりも高いSNRコントラストを示し、右半分の血液灌流に関する解釈エラーはFOVの左半分に関する現象よりもあり得ることを示している。
【０２６５】
LEDエミッタモジュール（図２３Ｃ）の場合、FOV内の照明は、より良好なPPGイメージに対応するタングステン光源よりも均一である。イメージング結果（図２３Ｆ）は、実際の組織に対応する熱傷の端部、形状及びエリアを示す。熱傷を取り巻く健康な組織も、イメージング結果の熱傷部位と比較して均質なイメージを示す。イメージの底面に剃毛されていない髪の毛の端部はイメージの結果に線をもたらしているが、髪の毛の下の健康な組織（血液灌流を伴う）は、均質な背景と同じコントラストを依然として示している。
１．１．３．結論
【０２６６】
照明機能は、光PPGシステムにおいて重要な役割を果たす。本調査では、LEDスポットライト、タングステン光、及びLEDエミッタアレイを使用してPPGイメージングの強度と均一性を含む照明変数を研究する。組織状ファントムに基づく予備評価は、PPG信号が照射強度の関数であることを示している。したがって、均一な照明は、イメージング設定における正確なPPG信号取得にとって理想的であるように思われる。我々の動物モデルでは、我々は組織のファントムの結果を確認し、照明強度の変数が健康な皮膚組織、生理学的類似性のエリアで受信されるPPG信号に影響を与えることを示した。組織の損傷が血流を弱める熱傷の存在下では、PPG信号の減少が考えられる。均一照明は、熱傷領域の検出の精度を向上させることによって、他の２つのパターンよりも付加的な利点を示した。タングステンとLED光は両方とも均一な照明パターンをもたらすが、LED光源は臨床的な設定において他の多くの利点を有する。それらは、ターゲット表面上で著しい温度変化をもたらさず、より信頼性があり、より低い電力要件を有する。患者の血液灌流の評価を行うことができる光PPGイメージャのような迅速で非侵襲的で安全な装置は、創傷ケア環境において臨床医にとって大きな価値があると考えられる。視野を横切って高強度で均一な光をより多く得ることができる、提案されたエミッタアレイのような照明モジュールを用いると、PPGイメージング技術によって、これらの臨床的応用を正確に行うことができる。
１．２．実施例２：マルチスペクトルイメージングを用いた豚の熱傷モデルで順次実行された壊死組織除去術を含む実験
【０２６７】
我々は、豚の熱傷モデルを使用して、様々な重症度の部分的厚さの熱傷を調べた。 我々は1匹のミニ豚の背中に４×４cmの８つの熱傷を施した。４つの熱傷をそのまま調査し、４つの熱傷には連続的に接線方向に下方に向かって切除を施した。我々は、４００−１０００ｎｍの波長で熱傷部位をイメージした。
【０２６８】
組織細胞によって、我々が様々な部分的厚さの熱傷を得たことを確認した。スペクトルイメージの解析は、MSIが、健康な組織、表面の部分的厚さの熱傷及び深い部分の熱傷のスペクトルプロフィルの有意な変化を検出することを示している。５１５、５４２、６２９及び６６９nmの吸収スペクトルは、表面の部分的厚さの熱傷と深い部分の熱傷とを区別することにおいて最も正確であったが、９７２nmの吸収スペクトルは、壊死組織除去術プロセスの誘導において最も正確であった。
【０２６９】
患者が外科手術を必要とするか否かを評価するために、非専門家が様々な重症度の部分的厚さの熱傷を区別する能力は、臨床的な状況でMSI装置を用いて改善することができる。
１．２．１．材料及び方法
【０２７０】
この動物実験で使用された方法は、Branski等、Gurfinkel等及びSinger等の修正であった。熱傷モデル及び調査プロトコルは、動物のケア及び使用委員会（IACUC）によって承認された。
１．２．１．ａ．熱傷モデル及び調査のプロトコル
【０２７１】
1匹の成人のオスの（年齢７．２月）ハンフォードミニ豚４７．５kgを使用した。その動物は、実験動物の人間のケアと使用に関する公衆衛生サービス政策に概説されているように世話された。この手順は、完全装備の大型動物手術室で実施した。オスのミニ豚を麻酔前に一晩絶食させた。テラゾール（〜２．２mg/kg、IM）とキシラジン（〜０．４４mg/kg、IM）を併用して麻酔を誘導した。動物に挿管し、イソフルラン（０．１％〜５％、１００％酸素）を用いて麻酔を維持した。実験中に監視され記録されたバイタルサインは、心拍数、血圧、呼吸数及びPPG波形を含んでいた。実験の終わりに、ペントバルビタールナトリウム（３９０mg/mL）を１．０mL/４．５kg体重の最小用量で、その動物を安楽死させた。
【０２７２】
１００℃の温度に設定された金属製のアルミニウム棒を用いてミニ豚の背中に４×４cmの８つの熱傷を施した。加熱棒を適用する時間を異ならせることにより、様々な深さの熱傷が得られた：健康な皮膚（０秒）;表面の部分的厚さの熱傷（３０秒）;深い部分の熱傷1（DPT1;４５秒）;深い部分の熱傷２（DPT2;９０秒）である。それぞれのタイプについて２つの熱傷が作製され、隣接する４つのブロックからなる２つのグループに編成された。図２４は、豚の背中の熱傷の位置を示す。数字はブロックを表し、文字は治療を表す。（「１」はブロックＩ、「２」はブロックＩＩ、「ａ」は対照、「b」はSPT、「c」はDPT1、「d」はDPT2）。図２５は、ブロックI（左）およびブロックＩＩ（右）における組織の大きさを示す。
【０２７３】
ブロックIの熱傷は、熱傷前、熱傷直後及び熱傷の1時間後にイメージ化された。次いで、これらの熱傷を、健康な隣接組織の小さなストリップを含む５×４×１cmの大きさの組織のブロック（図２５）に切除し、乱されていない熱傷全体を確実に収集した。ブロックIは、「熱傷分類実験」と呼ばれる。
【０２７４】
ブロックＩＩの熱傷は、電気的なデルマトームセット（例えば、Zimmer、Warsaw、IN）を用いて１mmの深さで層ごとに熱傷を切り裂くために連続的に接線方向に下方に向かって切除を施した。例えば、図２６は壊死組織除去術の手順の一例を示す。創傷部位の下に点状の出血が観察されるまで（図２６）、組織を５×５×０．１cmの連続した薄片（図２５）に切除した。ブロックＩＩの熱傷は、熱傷前、熱傷直後及び各切除後にイメージ化された。このブロックを「熱傷壊死組織除去術実験」と呼ぶ。
【０２７５】
各組織標本（組織ブロック及び接線方向に切除された層）を１０％中性緩衝ホルマリン中に保存し、組織病理学的検査に送った。各標本を薄片化し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。接線方向に切除されたブロックＩＩの熱傷について、生存可能な組織が到達した正確な切除層は、別々の施設においてそれぞれ２人の病理学者によって決定された。熱傷の全体的な重症度は、皮膚損傷のパーセントによって決定された。２０％未満の皮膚損傷は表面の部分的厚さの熱傷として分類され、２０％超１００％未満の皮膚損傷は深い部分の熱傷とみなされた。
１．２．１．ｂ．器具類およびデータ解析
【０２７６】
スペクトルMD損傷評価プロトタイプは、すべてのMSI性能を実行した。このカメラは、１３９２（h）x１０４０（v）画素であるシリコン電荷結合素子（CCD）を有している。８つの交換可能なフィルタを含む回転ホイールが器具内で回転し、高速MSIが可能になる。その有効面積は１０．２mm×８．３mmである。２５０Wのタングステン光源を使用して視野を照らした（LowePro）。８つのフィルタは、以下の波長（nm）：４５０、５１５、５４２、６２０、６６９、７５０、８６０及び９７２（１０nm全幅半値）からなっていた。取得後の処理はすべてMATLAB（v2013b）を介して行った。
１．２．１．ｃ．統計的解析
【０２７７】
組織学的所見は、各熱傷イメージの特定の領域の選択をガイドし、それらの領域を構成する信号を分類するために用いられた。異なる熱傷深度からの信号を、双方向ANOVA及び多重比較（Tukey-Kramer）によって比較した。壊死組織除去術の解析は、三方向ANOVA及び多重比較（Tukey-Kramer）を用いて行った。P値はBonferonni法を用いて計算した。ここで、０．０５より小さいp値を比較例の数値で除した値を有意と見なした。
１．２．２．理論
【０２７８】
組織は、それを血液、メラニン、水、脂肪及びECMの固有の組み合わせからなるものと考えることによって単純化することができる。白色光が上記成分のうちの1つで全体が構成されたファントムから反射されて測定されるとき、各ファントムの吸収スペクトルは固有のピークまたは好ましい波長を有することがわかる。また、図２７Ａ−２７Ｅは、様々な組織成分の吸収スペクトルを示す。これらの好ましい波長で起こる変化に焦点を当てることにより、各熱傷タイプ間の変化をよりよく調整することができる。我々は、血液のスペクトルは、表面の部分的な厚さの熱傷と深い部分の熱傷とを区別するのに重要であると仮定した。これは、深い部分の熱傷は表面の部分的厚さの熱傷よりも多くの血管損傷及びうっ血を有するという仮定に基づいた。したがって、血液の吸収ピークの範囲である４５０−６６９nmの波長がプロトタイプに含まれていた。深い部分の熱傷は、理論的に、表面の部分的な厚さの熱傷よりもECMを損傷するため、ECM波長も同様に含まれた。
【０２７９】
４５０nm、５５０nm、６５０nm及び８００nmの波長は、伝統的な臨床的判断のみと比較して、熱傷の深さの分類を改善することが示された。皮膚組織成分の光学特性のレビューを完了した後、上記したように、熱傷評価の助けとなる可能性が高い、以前に確立されたものを中心に８つの追加の波長を試験しようとした。試験した波長の完全なリストは、次の通りである：４２０、５１５、５４２、６２９、６６９、７５０、８６０及び９７２nm。
１．２．３．結果
１．２．３．ａ．組織学
【０２８０】
盲検の組織病理学者は、ブロック I及びブロックI Iの病態生理学的変化を層ごとに解析し、熱傷組織を深さで分類した。合計で、３つの表面の部分的厚さの熱傷及び３つの深い部分の熱傷が、２つの健康な対照とともに生成された。図２８は、接線方向に切除された（層ごとの切除）熱傷の組織を示す。黒い線は熱傷の全範囲を示し、黄色の線は最も重症である熱傷のエリアを示す。
【０２８１】
壊死組織除去術の組織を解析して、連続的切除がデルマトーム単独で熱傷組織をいかに効率的に除去できるかを確認した。組織は、各部位において、最大で４回の切除によって全ての熱傷組織が除去されたことを示した。各処置の最後の切除は、熱傷の縁にある深い健康な組織を除去した。時折、最後の切除は健康な創傷床のみを含み、壊死組織除去術が１ステップ早く止められた可能性があることを意味した。図２９は、動物の調査における各壊死組織除去術の連続的な接線方向の切除から得られた組織片を示している。真皮の表層は最上部であり、その下の各層は真皮より深い。矢印は、組織片の表面を示す。黒い線は熱傷の全範囲を示し、黄色の線は最も重症の熱傷のエリアを示す。
１．２．３．ｂ．熱傷の分類実験
【０２８２】
スペクトルMD傷評価プロトタイプは、ブロックIの各組織タイプを健康、SPT、DPT1又はDPT2として正しく分類することができた。図３０は、熱傷直後のMSIデータのプロットが、各熱傷タイプの反射スペクトルが最初は異なることを示唆している。それは、すべての熱傷部位及び健康な対照部位から得られた４つの反射スペクトルを示している。多重比較統計的解析により、４２０nmを除くすべての波長がSPTとDPT1/2の熱傷を区別するのに有効であることが確認された。複数の比較は、また、MSIが４２０、５４２、６６９及び８６０nmの波長を使用してDPT1とDPT2とを区別できることを実証した。 以下の表は、熱傷分類の複数の比較を示しており、p値1はSPT対DPT1に対応し、p値２はSPT対DPT2に対応する（この実験の有意なp値は０．０５/６＝０．００８未満であった）。
【表３】
2018502677.tif 000005
【０２８３】
それゆえ、MSIは、損傷の直後のいくつかの主要な波長の光で、固有のスペクトル特性によって様々な深さの熱傷を区別することができる。
【０２８４】
次に、傷害から1時間後に収集したイメージデータを同じ様式でプロットして、重症度の区別における再現性を試験した。図３１は、熱傷直後及び熱傷から1時間後の各熱傷のスペクトルをプロットしている。MSTがSPTとDPTを区別できるかどうかを判断するために、DPT2をデータ解析に使用した。DPT1対DPT2の複数の比較は、臨床的な関連性に焦点を当てるため、1時間後のデータに対して実施されなかった。評価プロトタイプは、各熱傷の種類ごとに異なる反射率スペクトルを測定した。この実験では、すべての波長がSPTとDPTの熱傷を区別するのに有効であった。
【０２８５】
1時間後のこの多重比較調査の結果は以下の通りである（この実験の有意なｐ値は０．０５/１５＝０．００３未満である）。
【表４】
2018502677.tif 000006
１．２．３．ｃ．熱傷壊死組織除去術の実験
【０２８６】
第２の実験は、創傷評価プロトタイプが、健康な組織とDPT熱傷とを区別する能力を使用することにより、壊死組織除去術を中止する最適な層を特定できるかどうかを試験した。ここでは、DPI1とDPT2の傷害の切除を考慮した。というのは、その目的が、MSIが創傷の深さとは対照的に壊死組織から生存可能であることを確認できるかどうかを試験することだからである。接線方向の切除は一般的にSPTの熱傷に対して行われていないため、この壊死組織除去術にSPTデータは含まれなかった。この壊死組織除去術のシミュレートプロセスでは、９７２nmの波長が壊死組織除去術の解析に最も有用であった。最初の熱傷部位と１回目の切除後の創傷床との間には、複数の比較で差は見られなかった。２回目の切除後の熱傷部位は健康な対照と統計的な差異はなかった。３回目の切除後の熱傷部位も健康な対照と比較して差がなかった。以下の表は、これらの結果を要約し、多重比較壊死組織除去術の解析結果を示している。
【表５】
2018502677.tif 000007
【０２８７】
表中、ＨＷＢ＊は健康な創傷床を意味し、健康＊はＨＷＢを意味し、健康＊＊は切除深さに位置する健康な創傷床を意味する。この実験の有意なp値は、０．０５/４５＝０．００１未満であった。「†」は、予想されるp値が、組織病理学的検査および組織サンプルの分類によって決定されたことを示す。測定されたすべてのp値は予想値と一致した。
【０２８８】
これらの結果は、壊死組織除去術の２回目の切除が熱傷組織の最終的な縁を除去したことを確認した組織学的等級付けと一致した。５１５、６６９及び７５０nmの波長は、健康な創傷床及び余剰の創傷床（熱傷後の創傷床組織は既に除去されていた）が統計的に異ならないことを見出した。図３２は、各切除層における全波長の反射スペクトルを示す。これは、健康な対照の吸収スペクトル、一度切除された健康な対照のスペクトル、各切断時の熱傷組織のスペクトルの平均及び各切断時の創傷床のスペクトルの平均をプロットしている。
１．２．４．検討
【０２８９】
スペクトルMD傷評価プロトタイプは、様々な重症度の部分的な厚さの熱傷を区別することができ、熱傷壊死組織除去術が適切な切除深さに対して実行される時期を決定することができる。多重比較統計は、以下の差異を解決するのに最適である波長を指摘した。：SPT対 DPT損傷、DPT1対DPT2損傷及び壊死熱傷組織対生存可能な創傷床。
【０２９０】
DPT1とDPT2とを区別することは、外科的介入の全体的治療計画を変えることはないが、この解像度で熱傷の重症度を分類できることは、プロトタイプに機能性を追加する。今後の調査では、MSIを使用して深さを測定するアルゴリズムを作成することができる。この情報は、その後、大きな熱傷全体にわたってすべての深さを含む全熱傷等高線図を作成するために使用され、臨床医が熱傷領域全体の壊死組織除去術計画を作成するのを助ける。吸収スペクトルと正確な熱傷深度を相関させるアルゴリズムをさらに開発するために、さらに調査を行うことができる。
【０２９１】
理論の段落で仮定されているように、５１５、５４２、６２９及び６６９nmの波長は、熱傷直後及び熱傷から１時間のSPT損傷及びDPT損傷を区別するのに有用であった。４２０−６６９nmの波長範囲は、血液の吸収スペクトルと相関している。各熱傷の深さは様々な程度のうっ血を有するので、これらの波長の光は、各熱傷分類にある組織によって異なるように処理され、MSIによる差別化が可能になる。同様のスペクトル（４２０、５４２、６６９及び８６０nm）は、DPT1損傷とDPT2損傷を区別することができ、さらにこの考え方を支持する。
【０２９２】
ECM（７５０、８６０、９７２nm）、水（９７１nm）及び脂肪含有量（９３０nm）の吸収ピークと相関がある波長も、また、熱傷の種類を区別するのに有用であった。DPTによる熱傷よりもSPTによる熱傷は皮膚損傷が少ないため、我々は、SPTはDPTと比較してより完全なECM及びより均一な分布の水分を有し、MSIはこれらの組織タイプを区別することができると仮定する。一方、DPT1とDPT2の熱傷深さの間で皮膚脂肪含有量が異なることはほとんどない。どちらも、全厚さにわたる熱傷でないからである。我々の結果は、これらの予想と一致している。
【０２９３】
本調査では、MSI技術を使用して熱傷壊死組織除去術の適切な深さを決定する可能性が示されている。波長５１５、６６９、７５０及び９７２nmを使用して、部分的に切除された熱傷と生存可能な創傷床との間の反射スペクトルの差異を特定することができた。５１５及び６６９nmの波長は、血液の吸収ピークに対応している。７５０及び９７２nmの波長は、水の吸収ピークである９７２nmのECM吸収スペクトルに対応している。これらの結果は、健康な組織と熱傷組織を比較するとき、組織の血液、ECM及び水分が最も変化することを示唆している。熱傷はECM及び血管を破壊するので、これは合理的である。９７２nmの波長は、1回の実験ごとに組織分類のために臨床的に有用であることが示された。これは、熱傷が組織内の水の分布を乱すことによって説明される。この混乱は、健康組織とMSIで検出可能な熱傷組織との顕著な相違を引き起こし、壊死組織除去術につながる。
１．２．５．結論
【０２９４】
スペクトルMDの傷評価プロトタイプは、豚の熱傷モデルで熱傷を分類し、壊死組織除去術をガイドするデータを提供する。これは、熱傷のトリアージ及び壊死組織除去術を助けることができる臨床器具の開発の可能性を示している。早期熱傷ケアにおける日常的な使用のためにこの技術を実行することにより、緊急時にケアチームに容易に利用され、なじみのものとなる。
【０２９５】
将来の実験では、この実験の有効波長を他のものと組み合わせて、自動化された熱傷分類用器具を調整しているであろう。現在、スペクトルMD傷評価プロトタイプは、単純に研究者が解析し、組織を分類するために解釈するデータを取得している。MSIデータを解析し、自動分類を行い、見やすく理解しやすいアウトプットを生成するアルゴリズムを設計することが我々の目標である。これを行うために、この実験で得られたデータをスペクトル参照データベースに加え、分類アルゴリズムをトレニーングするために使用する。将来、豚の熱傷実験が必要になるであろうが、豚の熱傷データベースを強力な基礎として、我々は最終的に臨床現場でプロトタイプを試験する予定である。
１．３．実施例３：豚の深い部分の熱傷モデルに対するPPGおよびMSIを用いた実験
【０２９６】
切除の範囲と深さを特定するために必要とされるトレーニングによって、難しい技術である熱傷壊死組織除去術において、どこでどのくらい切除すべきかについて外科医にアドバイスすることができるという利点がある。我々は、熱傷壊死組織除去術のシミュレーション中に生存可能な創傷床から熱傷組織を特定する能力において、２つの迅速かつ非侵襲的な光学イメージング技術を探求した。
【０２９７】
PPGイメージング及びMSIを使用して、深い部分の熱傷壊死組織除去術の初期段階、中間段階及び最終段階をイメージング化した。PPGイメージングは、皮膚の微小循環における血流をマッピングすることができ、MSIは、可視および赤外波長の光における組織反射スペクトルを収集して、参照ライブラリに基づいて組織を分類することができる。例えば、図３３は、熱傷壊死組織除去術の手順と、移植のための壊死及び生存可能な創傷床のあいだの相対的血流を検出するPPGイメージング装置とを示している。このようなPPGイメージングシステムの構成要素の例が図３４に示されている。MSIシステムの構成要素は図３５に示されている。
【０２９８】
この実験では、豚の深い部分の熱傷モデルを作製し、１．０mmの深さに設定した電動デルマトームを用いて連続して接線方向に切除を行った。切除された痂皮を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H＆E）で染色して、壊死組織除去術の各段階で残存している熱傷の範囲を判定した。
【０２９９】
本発明者らは、PPGイメージング装置が、熱傷組織が存在する場合には血流が相当少なく、MSI法は、生存可能な創傷床から創傷床に残存している熱傷組織を描写できることを確認した。これらの結果は、組織学的解析によって独立して確認された。
【０３００】
我々は、これらの装置が切除の適切な深さを特定することができ、それらのイメージのおかげで、外科医は移植のための創傷床の準備をして待っていればよいことを見出した。これらのイメージのアウトプットは、手術室で臨床的判断を容易にすることが期待できる。
【０３０１】
熱傷のケアにPPGイメージング及びMSI技術を適用するためには、科学者と技術者は現行のケア基準を改善する能力を発揮しなければならない。実験は、壊死組織除去術の間に既知の時点から撮影したイメージを含む動物イメージデータベースから監修付き機械学習アルゴリズムを開発し、トレーニングすることを含んでいた。 我々は、分類アルゴリズムの精度が現行の臨床ケアの基準を上回ることを実証する。このアルゴリズムは、最終的には、PPGイメージング及びMSIによって収集されたイメージングデータを、切除及び移植手術を行う医療提供者にとって不可欠な情報に翻訳するために適用される。
１．３．４．方法
１．３．１．ａ．フォトプレチスモグラフィイメージャー
【０３０２】
PPGイメージャーシステムは、低い暗騒音と高いダイナミックレンジを提供する１０ビット単色CMOSカメラ（Nocturn XL、Photonis USA）で構成されている。１０ビットADC解像度は６０dBの信号対ノイズ比を提供する。このイメージャーの解像度は１２８０×１０４０（アスペクト比５：４）に設定された。カメラを垂直に取り付け、物体表面に対して下方に向けた。システム間の比較のために、２０×１６cmの共通視野（FOV）を制御した。カメラの露出時間は、９５％反射参照標準（Spectralon SG3151; LabSphere Inc. ;North Sutton, NH）で校正した。組織を照明するために、４つの単色および高出力LEDエミッタ（SFH4740、OSRAM）を、センサと同じ平面に取り付けられた２×２アレイに配置した。LEDエミッタアレイはターゲット表面に対して１５cmの所にカメラとともに配置した。LEDエミッタは、カメラのFOV内の組織に均一な照明を提供する（すなわち、空間強度変動が１５％未満であった）ため、LEDエミッタアレイが選択された。カメラのFOVは光学レンズによって制御され、照明領域よりもわずかに狭かった。
【０３０３】
呼吸中の動物の運動によるPPG信号へのノイズの導入は、PPIイメージングの初期解析を困難にした。我々は、エンベロープ抽出と呼ばれる信号処理法を用いて、呼吸運動の影響を低減することができた。イメージの各画素に対して、信号はローパスフィルタで平滑化され、ノイズの多い信号の包絡線を抽出した。次に、ノイズの多い信号をその包絡線で区分して、信号中の劇的な動作スパイクを除去した。残りの明瞭な信号は、PPGイメージに処理された情報を示した。
１．３．１．ｂ．マルチスペクトルイメージャ
【０３０４】
マルチスペクトルイメージは、４００nmと１１００nmのあいだの波長の８つの固有の光学バンドパスフィルターを備えたフィルターホイールカメラ（SpectroCam、Pixelteq; Largo、FL）を使用してStaring法によって収集した。我々のシステムに最も関連性のあるフィルタを選択するために、以前の調査で特定された２２の固有のフィルタを試験し、特徴選択と呼ばれる技術を使用して波長選択データ解析を行った。この調査では、５８１、４２０、６２０、８６０、６０１、６８０、６６９及び９７２nm（フィルター幅は±１０nm、Ocean Thin Films、Largo、FL）のピーク透過率を有する波長フィルターを使用した。システムは、９５％正方形反射スタンダード（Spectralon SG3151; LabSphere Inc.;North Sutton, NH）を使用して、イメージングセンサの異なるスペクトル応答を補償した。使用された光源は、曇りガラスディフューザーを備えた２５０Wのタングステン−ハロゲンランプ（LowePro）であり、イメージャの視野内でより均一な照明プロフィルを生成した。このシステムは、望遠レンズ（Distagon T * 2.8/25ZF-IR; Zeiss Inc.;USA）を利用した。
１．３．１．ｃ．豚モデル
【０３０５】
この動物調査で用いられた方法は、Branski et al.、2008及びGurfmkel et al.、2010から修正された。体重約４０kgの大人のハンフォード豚を手術前に馴化させた。 適切な麻酔および鎮痛の下で、深い部分の熱傷が、ブタの背中の正中線の近くに形成された。１００℃に加熱した熱い黄銅棒を使用して傷害を生じさせ、６０秒間皮膚を圧迫した（圧力０．２４kg/m２）。黄銅棒の直径は３．６cmであり、得られた傷は同じ寸法であった。無傷の対照組織として各円形の熱傷に隣接する健康な組織の使用を可能にするために創傷間の間隔を維持するべく、各ブタに合計６回の傷を生じさせた。
【０３０６】
イメージング装置を適切な切除深さに較正するために、鋭い接線方向の切除のための標準的なモデルが開発された。接線方向の切除は、均一で、連続した、繰り返し可能な方法での熱傷の部分切除である。これは、全熱傷が生存可能な創傷床の深さに切除されるまで、熱傷上に深さ１．０mm（幅６．０cm）に設定された電動デルマトームセットを複数回通過させることによって達成された。
【０３０７】
生存可能な創傷床を露出させるために、デルマトームの３回の通過で深い部分の熱傷を切除した。実験中、点状出血が存在する点まで組織を除去した場合、壊死組織除去術は成功したとみなされた。各円形熱傷に隣接する健康な組織を、損傷を受けていない対照組織として使用した。データ収集の時点は：0）熱傷前; 1）熱傷直後2)熱傷後３回の壊死組織除去術を行う、それぞれの切除時である（図３６）。それぞれの各時点において、PPGイメージ、MSIイメージ、及び心拍数、呼吸数及び血圧を含む生理学的データを収集した。接線方向の切除後、切除した組織を組織学的に保存した。
１．３．１．ｄ．可変創傷床の特定
【０３０８】
この研究の詳細を知らされていない組織病理学者は、組織学およびカラー写真を用いて生存可能な創傷床組織が露出した深さを決定した。組織学はGurfmkel et al.、2010に従って実施した。要するに、接線方向に切除された各組織サンプルを１０％中性緩衝ホルマリン（NBF）に固定し、ボード認定組織病理学者（Alizee Pathology、Thurmont、MD）による処理および検査のために送付した。1つの代表的な生検を各試料から採取し、ヘマトキシリンおよびエオシン（H＆E）を用いて染色した。生存可能な創傷床に、どの接線方向の切除が到達したかを決定するために、組織病理学者は、組織の薄片の最も重度に熱傷を受けた領域の境界を特定し、形態計測解析を用いてこの熱傷の深さを見出した。調査の各時点で、我々はまた、熱傷のデジタル写真を撮った。色の標準化のために、創傷の横に色基準片を置いた。
１．３．１．ｅ．マルチスペクトルイメージングのための分類アルゴリズム
【０３０９】
生のMSIデータキューブ内の画素の分類を自動化するために、分類アルゴリズム及び熱傷組織スペクトル参照データベースを生成した。データベースの作成には、３つの事態が伴われた。第一に、我々は、技術者が動物実験データからイメージの特定の画素を選択するために使用できるプログラムを作成した。第二に、動物実験から接線方向に切除した組織標本を処理し、認定された組織病理学者が各セクションの熱傷の位置及び重症度を特定した。第三に、経験豊富な外科医がカラー写真を観察して、切除した組織における点状出血の位置及び生存可能な組織対生存不可能な組織を特定した。これらのステップが完了した後、２人の技術者が約１２０のMSIイメージから画素を手作業で選択した。
【０３１０】
我々は、前のステップで生成された参照データに基づいて画素を６つの異なる生理学的クラスに分類する機械学習アルゴリズムを構築した。分類子アルゴリズムとして二次判別分析（QDA）を使用した。アルゴリズムの精度は次のようにして決定された。各MSIイメージの画素が組織学に従って適切なクラスに分類されると、我々は分類アルゴリズムを、全２４の熱傷部位の６つのクラスごとに２０００画素でトレーニングした。次に、トレーニング画素の交換なしに、分類アルゴリズムの効率を試験するためのデータとして、1クラスあたり２０００の新しいセットをランダムに選択した。分類精度はSokolova＆Lapalmeに従って計算した。
【０３１１】
これらは、実験で使用された６つの生理学的クラスとその説明である：
【０３１２】
健康的な皮膚-健康的な皮膚は、我々のほとんどすべてのイメージに共通する組織であった。
【０３１３】
充血−充血は、１９４７年にJacksonが記述した熱傷の３つのゾーンの1つである。脈管構造は血管拡張され、完全な回復が期待される。
【０３１４】
創傷床（移植可能）−移植可能な創傷床組織は、皮膚移植片を適用するための理想的な表面である。それは白またはピンク色で点状出血がある。
【０３１５】
血液−組織の表面に大量の血液が蓄積すると、外科医は血液を吸引してこの領域を再イメージする必要がある。
【０３１６】
重度でない熱傷−２週間以内に自然に治癒するかもしれない軽い熱傷による組織。
【０３１７】
重度の熱傷（移植不可能）−壊死及び回復不可能な熱傷が発生した凝固ゾーン。自然に治癒したり、皮膚移植を受けない。
１．３．１．ｆ．統計とイメージ処理
【０３１８】
すべてのイメージ処理と統計はMATLAB（v2013b）で実行された。
１．３．２．結果
１．３．２．ａ．熱傷の発生と深さ
【０３１９】
４匹のミニ豚に対して、深い部分に２４個の熱傷を生じさせた。我々は、２４個のうち１６個（６７％）の創傷が、圧力制御された高温ロッドによって均一な創傷領域を有することを見出した。それぞれの熱傷から接線方向に３回の切除が行われ、各切片における熱傷の範囲は組織病理学者によって決定された。これらの７２の各セクションから、形態計測解析を行って、熱傷深さの一貫性と、デルマトームによって生成された各接線方向の切除の一貫性を定量化した。平均的な真皮の切除厚さは１．３６±０．１６mm（標準偏差１２％、図３７）であった。
【０３２０】
熱傷組織は、熱傷の影響を受けた領域及び重度の熱傷の影響を受けた領域に区分された。熱傷組織の全体平均深さは３．７３±0.５８mm（標準偏差１６％）であり、重度の熱傷部分の深さは約１．４９±０．５９mm（標準偏差±３９％）であった。これらの結果を図３７に要約する。後者の計測値は、組織病理学者がこの領域をいくつかの熱傷関与領域から描写するために使用した、より主観的な組織変化に関連している可能性がある最高の分散を有していた。
【０３２１】
接線方向に切除された熱傷組織では、デルマトームが３回通過した後、生存可能な創傷床に到達したことを確認するために組織学を実施した。点状出血が存在する点まで組織を除去した場合、壊死組織除去術は成功したと考えられた。２４例中２４例（１００％）で組織を除去し、創傷床を横切って均一かつ点状の出血を示した。これは、すべての重度の熱傷組織が、デルマトームの３回またはそれ以下の通過で除去されたことを示す組織学によって確認された（図３８）。点状出血の徴候にもかかわらず、組織学は、２４の損傷のうち８つ（３３％）において、熱傷の影響のあるすべての組織を完全に除去しなかったことを示した。しかしながら、イメージングデータを知らないボード認定外科医は、壊死組織除去術後の創傷床の我々のカラー写真を検討して、これらの軽度の熱傷の影響を受けた組織への移植が許容可能であり、この組織が重度の傷害に変わる可能性はないことを確認した。
１．３．２．ｂ．フォトプレチスモグラフィイメージング
【０３２２】
我々は、イメージに存在する３つの組織、すなわち健康な皮膚組織、熱傷組織及び傷床組織からのPPG信号の差異を調べた。我々は、他の２つの組織型（健康な皮膚：６．５±３．４dB；生存可能な傷床：６．２±４．１dB；及び熱傷組織４．５*±２．５dB; *p＜０．０５）と比較して、熱傷組織からのPPG信号の信号対ノイズ比には相当な差があることを発見した。これらの結果は繰り返し可能であった。２４個の熱傷部位のうち２０個から収集したPPGイメージは、切除の適切なポイントを特定することができた。
【０３２３】
我々は、熱傷の深さ全体にわたるPPG信号の変化を強調するために、損傷からの一連のイメージを提示する（図３９）。まず、PPG信号は、無傷の皮膚を横切って相対的に均一である。熱傷が発生したイメージの中央で信号が劇的に減少する。皮膚の最初の１．０mmの層が除去されても、熱傷組織は依然として傷床に明らかにあり、相対的に低いPPG信号はこの組織の存在と相関する。約２から３mmの深さ（２回目の切断後）では、PPG信号が創傷床に戻った。
１．３．２．ｃ．マルチスペクトルイメージング
【０３２４】
外科医および組織学者の監督の下で選択された画素の標識データベースから、２４のすべての熱傷から無作為に選択された２０００画素を試験データセットに組み合わせた。試験セットは、以前にトレーニングされたQDAアルゴリズムによって分類され、実際のクラスラベルと比較され、混同行列を生成した（図４２）。この行列は、行列の中心にある対角線全体にわたる正しい分類の数を示している。間違った分類は対角線を外れた要素にある。我々は、全体の分類精度は８６％であることを見い出した。傷床から現れた血液は、我々のアルゴリズムによって、９２％の成功率という最高の精度で６つのクラスに分類することができた。他の５つのクラスは同様の精度で分類され、分類精度が最も低い重度の熱傷が８１％の成功率であった。混同行列は、一般的な不正確さが、重度の熱傷組織を健康な皮膚として、そして健康な皮膚を重度の熱傷として誤分類することを示している。また、我々は、充血組織が血液として誤分類されることが多く、逆もまた同様であることを見出した。
【０３２５】
分類されたMSIイメージアウトプットは、熱傷の位置及びその縁を良好に示している（図４０）。MSIは、デルマトームを使用して熱傷領域をより深く切断する際に、生存可能な創傷床を明確に識別することができた。ここでも、我々の混同行列の解析によって、上記した画素の誤分類がこれらのイメージに見られる。空間的表現は、誤差が典型的にはランダムではなく、より高い頻度でイメージの特定の領域に発生することを示している。創傷床の多くは、図４０から、1回目の壊死組織除去術のイメージの上部にのみ誤差である健康な皮膚として分類される。
【０３２６】
同じ傷害内に異なる深さの熱傷を含む熱傷の場合、一般的な臨床シナリオでは、MSIイメージ結果は、より重度の熱傷領域を特定することができた（図４１）。これは、熱傷の直後および切除プロセスの間に生じた。これらのイメージは、特に経験の浅い外科医にとって、このツールが手術計画にどれほど効果的であるかを示すために提供される。
１．３．３結論
【０３２７】
我々のPPGイメージングデータの結果は、熱傷組織が健康な組織と比較して著しく少ないPPG信号を有することを示している。臨床的観点からは、これは、熱傷の疑いがあるものをPPGイメージング技術の助けを借りて特定できることを意味する。外科医が組織を切除するとき、壊死組織を除去して生存可能な創傷床を露出させるにつれ、対応するPPGイメージング信号の増加を期待することができた。信号が生存組織の強度特性に達したとき、PPGイメージング装置は、創傷部位に十分な血流があること及び組織は移植片を支持することを外科医に示す。
【０３２８】
MSIイメージングの結果も有望である。この調査で使用された８つの波長で、我々は様々な組織クラスの分類において平均して８６％の精度に達した。熱傷組織分類の現在のケア基準は、経験豊かな熱傷外科医の臨床的判断である。切除および移植手術中の外科医の分類の正確性を報告した調査結果はないが、経験豊富な外科医による初期の熱傷深さ評価の臨床調査では６０−８０％の精度が示された。初期評価中の外科医の正確さは必ずしも熟練した外科医の術中の手技がどの程度正確であるかを示すものではないが、熱傷手術中の最適切除深さを正しく決定するという課題の達成は初期評価と同様に困難であると思われる。したがって、我々はこの調査におけるMSIイメージングの正確さが最も熟練した専門家と同等であり、MSIは経験の浅い外科医の臨床的意思決定を改善する可能性があると確信している。
【０３２９】
PPGデータから計算された特徴は、MSIデータ解析のためにすでに確立されている、同じ機械学習技術を用いて、反射スペクトルデータと組み合わせることができる。PPGとMSIの両方の生データキューブは同じ光学的ハードウェアで収集できるため、各システムの顕著な特徴を分類子の式に含めるように決定することは統計的解析の問題である。MSI単独でも、熱傷の縁を効果的に特定できるが、PPG信号からの動的血流情報は反射率データと組み合わされ、重要な組織生存率情報を含むと考えられる。
【０３３０】
切除及び移植中の熱傷の適切な分類は、熱傷患者のケアを最適化するために不可欠である。PPGイメージングとMSIは、熱傷外科医や非専門外科医が壊死組織除去術を行うのに役立つ２つの技術である。PPGイメージングは、血流を検出して、その特徴的に高い血液量によって健康な組織を識別する。MSIは主要な波長の反射光を集め、各組織クラスの固有の反射スペクトルを生成して分類する。豚の熱傷モデルを用いて、我々は、これらの技術を適用して臨床応用の実現可能性と実用性を実証した。PPGイメージングとMSIを個別にまたは一緒に使用することで、医療提供者の診断精度を向上させ、皮膚移植手術中の壊死組織除去術の最適化に役立つ。
１．３．３．ａ．実際への適用性
【０３３１】
外科的壊死組織除去術を適切に行うために医師は何年もの訓練を受けている。大災害時に複数の手術を行った経験のない外科医は、無数の障害に直面する。組織の過小および過剰な切除は両方とも重度の合併症を併発する。過小の熱傷の切除は、不活性化された組織に移植片を配置し、移植片の摂取が不十分になり、感染症の危険性が増大する。逆に、過剰な熱傷の切除は過剰な失血という危険をもたらし、移植片摂取もうまくいかない。手術の技術的側面を実行することに加えて、外科医は、周術期における適切な体液および血液管理を指示しなければならない。さらに、２４時間前に手術を受けた同様の患者と比較して、わずか４８時間後でさえも創傷切除を受ける患者は２倍の血液量を失うため、タイミングが重要である。最後に、全熱傷領域にわたり深さが変化する多領域にわたる熱傷は、さらに、熱傷のケアを複雑にする。これらの熱傷の切除及び移植では、生存可能な皮膚の切除を最小限に抑えて、生存できない組織を最大限に除去するための計画が難しい。
【０３３２】
熱傷外科医と非熱傷外科医との間のギャップを減少するために、補助ツールが必要である。理想的な解決策は、切除されねばならない領域を特定し、切除の適切な深さを決定し、患者の治療管理をガイドするためのバイタルを監視することである。臨床適応のためのさらなる要件は、診断精度の向上、現実的な患者条件の調節、及び治療チームへの即有用なデータの供給である。さらに、大量の犠牲者事故のように、熱傷専門家に比べて患者が圧倒的に多い状況の場合に、非専門家を支援するのに最適な解決策を容易に採用することができる。
【０３３３】
上記したように、この問題に対する潜在的な解決策として、いくつかのイメージングモダリティが提案されている。今日まで、多くの技術は、様々な理由で臨床的実践において実用的でないことが判明している。一部の技術は、外科医のみの臨床的判断よりも精度が低い。他の解決法では、長期間にわたって患者が動けないことを必要とし、数日のデータ取得時間を有し、又は正確な診断のために侵襲的処置を必要としている。これらの制限を伴う臨床ツールは、医療提供者によって容易に採用されていない。
【０３３４】
本明細書で概説した実験を含むMSIおよびPPGイメージングは、これらの技術が実際に熱傷の治療を改善するためのこれらの要件を満たすことを示している。これらの技術をベッドサイドで利用できる臨床ツールに変換する作業を行うことにより、米国の熱傷犠牲者の生活の質を向上させることができる。
【０３３５】
この解決法は世界的な影響を与えるだろう。 開発途上国の貧困層は調理や照明のために暖炉に頼っている。これらの暮らしの条件は、女性や子供に対する重度の熱傷の危険性を高める。例えば、南アジアでは、HIV/エイズやマラリア感染症よりも重度の熱傷で死亡する女性や子供が増えている。医療へのアクセス不足は、比較的軽度の熱傷が、熱傷治療支援装置を介して治療を施すのに必要な技能を低下させることによって防止することができるのに、恒久的な障害につながることになる。
１．４．実施例４：外れ値の検出と除去による熱傷診断イメージング装置の精度を改善するための実験
【０３３６】
この実施例４に記載された方法、システム、アルゴリズム、技術及び／又は開示、ならびに実質的に類似のバージョン及び／又は変形は、本明細書に開示された方法又は装置における計算に使用することができる。
【０３３７】
この実験では、マルチスペクトルイメージング（MSI）を使用して、熱傷壊死組織除去術を計画及び実施する際に熱傷外科医を支援する熱傷診断装置を開発した。モデルを構築するには、熱傷組織を正確に表すトレーニングデータが必要である。適切な組織クラスへの生のMSIデータをラベリングすることは誤差を起こしやすいため、正確なトレーニングデータを取得することは難しい。我々は、分類精度の改善をもたらすトレーニングデータセットから外れ値を除去することによって、これらの困難を乗り越えることができると仮定した。我々は、最初のMSIトレーニングデータベースを構築し、現在熱傷に罹患している臨床的に重要な組織を分類するアルゴリズムの能力を調査するためにブタの熱傷モデルを開発した。豚のイメージからグラウンドトゥルースのデータベースを作成した後、トレーニングデータセットの外れ値を計算するためにＺ検定と単変量解析に基づく多段階法を開発した。１０倍交差検定を用いて、トレーニングを受けたときに外れ値の有無にかかわらずアルゴリズムの精度を比較した。我々は、外れ値除去法が波長空間からのトレーニングデータの分散を減少させることを示した。 外れ値がトレーニングデータセットから削除されると、試験精度は６３％から７６％に改善され、より良いアウトプットが得られた。トレーニングデータのためのこの簡単な調整方法を確立することで、熱傷評価における現在のケア基準と同じくらい良好なレベルにアルゴリズムの精度を向上させた。熱傷外科医や熱傷治療施設がこの国にほとんどないことを考えると、この技術は、特殊施設へのアクセスが少ない熱傷患者のための熱傷のケアの基準を改善することが期待できる。
１．４．１．マルチスペクトルイメージングの応用
【０３３８】
NASAによる天文学、農業、防衛、地質学、医療イメージングアプリケーションなど、カメラ技術の開発とは大きく異なるアプリケーション技術から生まれたマルチスペクトルイメージング（MSI）およびハイパースペクトルイメージング（HSI）の技術。
【０３３９】
我々は、熱傷の解析のためのMSI技術の応用を紹介する。熱傷治療の場合、最初の傷害の深さを決定することが重要である。表面の部分的な厚さの熱傷として知られている浅い熱傷は、外科的治療を必要とせず、典型的には支援療法で治癒する。深い部分の熱傷又は深さ方向の厚さ全部にわたる熱傷のような重度の熱傷は、移植手術の基礎として生存可能な創傷床を曝露するために、すべての壊死組織の外科的切除を必要とする。現在、熱傷の分類のゴールドスタンダードは、熟練の熱傷外科医の臨床的判断である。しかし、このような専門家の正確さは６０％から８０％にすぎないと推定されており、非専門家の精度は５０％以下である。熱傷治療に関する臨床上の意思決定を改善するために、特に熱傷の専門家がいない医療センターで、熱傷の分類の精度を向上させるための技術的解決策が必要である。MSIは、熱傷組織を潜在的に高度の精度で異なる臨床カテゴリーに分類することができ、これにより、外科医は適切な治療手段をより頻繁に、より迅速に選択することができる。重度の熱傷による壊死組織の除去術の間、外科医は過剰な健康組織の除去を最小限に抑えることを目指している。MSIは、術中に熱傷組織を分類して熱傷と健康な創傷とを区別し、健康な組織の不必要な切除を防ぐことにより外科的切除を補助する可能性を有している。
【０３４０】
人の皮膚は、複数の発色団成分からなる多層組織であり、その中に血液、水、メラニン及び脂肪の４つの重要な成分が存在する。様々な皮膚層の血液、水、メラニン、及び脂肪は、特定の波長の光、特に可視および近赤外の帯域での光照射に対する十分に確立されたスペクトル応答をする。MSIを用いて複数の特徴的な入射波長に対する異なる組織の応答を捕捉し解析することにより、例えば、その固有のスペクトル応答によって他の組織間の血液の存在を特定することができる。入射光に対する組織応答は、その吸光度によって定量化される。MSIによる波長範囲にわたる吸光度データの収集は、各組織クラス内に存在する組織成分の相対量に基づいて異なる組織タイプの分類を可能にする。
【０３４１】
MSIは様々な組織タイプから固有のスペクトルデータを取り込むことが可能であるけれども、新しいスペクトルイメージを解釈し、組織を正しく特定するために分類モデルを開発する必要がある。機械学習と呼ばれるプロセスを通じて、後で分類するために使用されるのと同じタイプのデータから構築されなければならないため、モデルを開発する際に問題が発生する。したがって、最初のモデル構築中に、トレーニングデータセットを最初に収集し、手動でグラウンドトゥルースとして分類する必要がある。グラウンドトゥルースを確立することは、あらゆる機械学習アプリケーションの重要なステップであり、したがって、これらのアプリケーションの開発において最も精査された段階の1つである。正確な分類モデルを構築するには、非常に正確なグラウンドトゥルースが必要である。グラウンドトゥルースが確立される方法は、分類モデルを評価するために構成されているものによって異なる。しかし、すべての事例において、必要な情報を収集するために現在のゴールドスタンダードを使用している臨床専門家によって、グラウンドトゥルースは確立されなければならない。熱傷の場合、組織分類のゴールドスタンダードは組織病理学的評価である。我々は、グラウンドトゥルースを確立するために、我々の技術の詳細を提示する。
【０３４２】
その後、トレーニングセットを使用して分類モデルを作成し、収集された追加のデータで試験して、グラウンドトゥルースに対する精度を決定する。グラウンドトゥルーストレーニングデータセットから分類モデルを構築するための様々なアルゴリズムが開発されている。例えば、サポートベクターマシン（SVM）アルゴリズムは、ハイパースペクトルイメージングデータ解析のためのカーネルベースの機械学習において以前に使用されていた。
【０３４３】
最終的に、トレーニングデータの手作業による境界設定がグラウンドトゥルースを確立するので、分類誤差のために結果として生じるモデルに潜在的な偏りがある。 例えば、健康な皮膚がトレーニングデータ中の血液として不適切に分類された場合、結果として得られるモデルは、健康な皮膚と血液とを正確に分類することが困難になる。トレーニングデータは分類モデルを構築するために使用される標本空間であるため、そのような偏りを減らすことは、モデルの精度を改善するための鍵である。
【０３４４】
どのトレーニングセットでも避けられない偏りは、開発後に試験されたときに最終的にモデルの精度を低下させる。分散を低減し、モデルの精度を向上させるために、トレーニングデータセットから「外れ値」を特定して除去することが有用である。外れ値は、他の観測変数と統計的に異なる観測変数として定義される。外れ値検出（異常検出又は特異点検出とも呼ばれる）は統計的パターン認識調査の重要な要素であり、クレジットカード詐欺、センサイベント、医療診断、及びネットワークセキュリティなどの分野でのアプリケーションがある。外れ値検出の確立された方法がいくつかある。一般に実施される外れ値検出技術の1つは、モデルベースのアルゴリズムである。
【０３４５】
モデルベースのアルゴリズムでは、統計的検定が標本分布のパラメータを推定する。 例えば、ガウス分布は、平均と標準偏差の２つのパラメータによって記述される。これらのパラメータは、最尤推定又は最大事後確率推定によって決定される。単変量ガウス分布では、外れ値は、Ｚ-スコア（標準スコア）によって定量化されるように、モデルパラメータ内に含まれる確率が極めて著しい（高いか又は低い）点である。伝統的に、０．９５より大きいか又は０．０５より小さい確率を有するサンプルは、単変量解析において外れ値とみなされる。
【０３４６】
モデルベースのアルゴリズムは、多くの場合に外れ値を正しく識別する。しかし、これらのモデルを定義するパラメータは、最初に計算されたときの潜在的な外れ値に敏感であることに注意することが重要である。すなわち、外れ値を特定して削除する前に、サンプルセット全体を使用してパラメータが生成される。それゆえ、これらのアルゴリズムが分類モデルを生成する前に外れ値を特定して削除することによって、これらのモデルの精度を高めることができる。本調査では、我々は、外れ値削除の概念を適用する医療空間における機械学習アルゴリズムを提示する。MSIイメージングデータは、確立された豚の熱傷モデルから、まず捕捉された。次に、マルチスペクトルイメージを評価し、熱傷イメージに存在する異なる組織を分類するように設計されたモデルの分類精度を定量的に改善するための統計的解決手段を提供した。
１．４．２外れ値の検出と削除
【０３４７】
外れ値の検出と削除は、クレジットカード詐欺、興味深いセンサイベント、医療診断、ネットワークセキュリティなどのさまざまな分野で広く使用されている統計およびパターン認識エリアで重要なエリアである。外れ値検出には、異常検出、特異点検出などの他の名前が含まれている可能性がある。ほとんどの外れ値の検出は、モデルベース及び近接ベースの方向である。モデルベースのアルゴリズムでは、統計的検定を使用して標本分布のパラメータを推定することができる。たとえば、それは中心極限定理（CLT）に基づくガウス分布とみなすことができる。ガウス分布の場合、２つのパラメータは、平均値及び標準偏差とみなすことができる。これらのパラメータは、最尤推定又は最大事後確率推定から得ることができる。モデルベースのアプローチでは、外れ値は発生確率の低いポイントで、Ｚスコア（標準スコア）を計算することで推定できる。経験則として、確率の値が０．９５より大きい場合、又は０．０５より小さい場合、これらのサンプルは外れ値とみなされる。これは単変量解析に基づいている。多変量正規分布の場合、次式１で表される。
【数１】
2018502677.tif 000008
μはすべての点の平均値、Σは平均からの共分散行列である。点xからμのマハラノビス距離を計算することができる。マハラノビス距離は、自由度dのχ2分布に従う（dはデータの次元である）。最後に、すべての点xについて、マハラノビス距離がχ２（0.975）より大きい場合。そのとき、その点は外れ値であるとみなされる。統計的試験の考え方はほとんどの場合有効であるが、パラメータは、パラメータプロセスを推定する際の潜在的な外れ値に敏感である。同時に、次元が高い場合、マハラノビスの距離は、自由度が大きいほど類似している。深さベースに基づくアプローチでは、データ空間と偏差に基づくアプローチの境界で外れ値を検索することで、外れ値を除去する際の分散が最小限に抑えられる。
【０３４８】
近接ベースの外れ値検出では、最近隣のアイデアを使用して包含または除外の近似を生成することができる。まず、距離の概念が重要である。N個のサンプルとM個の変数がある場合、行列のサイズはN*Mであり、例えばユークリッド距離を使用することによって、サンプル空間間の距離を次式２で定義される距離によって計算することができる。
【数２】
2018502677.tif 000009
クラスタリング法は、この距離の概念を採用する一般的な方法である。クラスタリングアルゴリズムでは、中心が特定される任意の点群（重心）について、半径ωを定義することができる。もし、その点がこの半径以下であれば、この新しいデータ点を含むことに基づいて重心が更新され、それは良い点とみなすことができる。K最近傍アルゴリズムについては、その点のk最近傍点までの距離の合計。しかし、データセットの次元が高い場合、この方法は「次元の呪い」のために機能しない可能性がある。
【０３４９】
それでも他の中心的位置の定義に基づく他の方法がある。たとえば、外れ値検出問題(LOF)は密度に基づいている。密度は点のクラスタから推定することができる。 特定のクラスター又は点群が隣接のものよりも密度が低い場合、このクラスター内のポイントは潜在的な外れ値の可能性がある。データセットが高次の次元データである場合も、これらのアルゴリズムは機能しない可能性がある。高次元データセットを扱うために、角度ベースの外れ値度（ABOD）及びグリッドベースの部分空間外れ値検出が提案されている。
２．方法論
２．１ハードウェア及びイメージング及び動物モデル
マルチスペクトルイメージデータは、自家製ベンチトップイメージング設定を用いて取得した。図1は、このイメージ取得システムの概要を示している。照明源及びイメージ捕捉モジュールは両方とも、ターゲット表面から６０cmの距離にある反射モードに置かれた。タングステン光（ViP Pro-light、Lowel Inc.）は、DCモードでターゲット表面上に広いスペクトル投影を提供した。タングステン光の正面に曇りガラス（iP-50、Lowel Inc.）を1枚取り付け、光を拡散させて空間照明の均一性を高めた。 いくつかの入射光がターゲット表面を透過し、後方散乱光信号がイメージ捕捉モジュールによって収集された。イメージ捕捉モジュールは、高性能IR強化光学レンズ（モデル：Distagon T * F-2.8/25mm、Zeiss）、８スロットフィルターホイール、及び１２ビット単色光カメラ（BM-141GE、 JAI Inc.）から成っていた。光学バンドパスフィルターは、カメラの単一波長の光を分離するように設計及び選択された。以下の８つのバンドパスフィルターをフィルターホイールに取り付けた。８つのフィルターの中心波長(CWL,nm)及び半値最大幅(FWHM,nm)は、４２０-２０、５４２-１０、５８１-２０、 ６０１-１３、７２６-４１、８００-１０、８６０-２０及び９７２-１０であった（前者がCWL、後者がFWHM）。反射率ゼニスライトパネル（SphereOptics GmbH）を用いて波長強度を正規化した。画素の最大値は４０９８（１２ビット）であった。８つの実行波長は、有用な分類のための正確な組織区分を可能にするこれらの波長での既知の皮膚組織吸収挙動に基づいて選択された。フィルタホイールが回転するとき、カメラは８つのフィルタのそれぞれを通って単一波長のイメージを連続的に捕捉した。イメージは、圧縮されていない形式でコンピューターに保存された。すべての計算及び統計は、MATLAB（登録商標）ソフトウェア（バージョン2014 b）を使用して実行された。
【０３５０】
図４３Ａ―４３Ｃは、ハードウェアシステム設定の一例を示す。マルチスペクトルイメージデータは、自家製ベンチトップイメージング設定を用いて取得された。図４３Ａは、イメージ取得システムの概略図を示す。図４３Ａ−４３Ｃの例では、タングステン光を用いたが、他の実施形態では、光源は、任意の広域スペクトル照明源、又はデータ解析に必要な所望の波長の光に一致する任意の照明源とすることができる。
【０３５１】
我々は、上記システムを使用して、動物のケア及び使用委員会（IACUC）のもとで設計された科学的な熱傷モデル調査プロトコルに従って、動物データを収集した。人のの皮膚（表皮の厚さ：５０−１２０μm）を近似するために、動物モデルとして雄のハンフォード豚（表皮の厚さ：３０−４０μm）が選択された。
【０３５２】
豚の背中に円形の熱傷（直径＝３．６cm）を作った（図４３Ｂ、４３Ｃ）。この段階で、３つの皮膚組織が視覚化された：健康、熱傷および充血（損傷後の血液灌流の増加による皮膚の赤化）。壊死組織除去術は、連続した１mmの深さの接線方向の切除層で実施され、各熱傷の各壊死組織除去術の面積は６cm×６cmであった（図４３Ｂ）。壊死組織除去術のあいだ、６つの異なる皮膚組織が認められた：健康、部分的な熱傷または完全な熱傷（熱傷の重症度による）、血液、傷床および充血。接線方向に切除された各層を１０％中性緩衝ホルマリン中に保存し、組織病理学的検査のために送った。各標本を切片にし、ヘマトキシリン及びエオシン（H＆E）で染色した。組織学的検査の目的は、上記した組織タイプのゴールドスタンダード及びマルチスペクトルイメージにおけるそれらの位置を得ることであった。熱傷の深さ及び生存可能な組織に到達した正確な切除層は、２人の病理学者によって決定した。
【０３５３】
各豚に６つの熱傷部位を有する３頭のブタを使用した。各熱傷位置について、少なくとも５つの異なる時間点て８つの波長を用いて、損傷前に撮られたベースラインイメージ、熱傷直後に撮られたイメージ、デルマトームによる最初の１mmの接線方向の切除後のイメージ、及び引き続く２つ以上の接線方向の切除後のイメージを取得した。
２．２トレーニングデータ収集および分類アルゴリズム
【０３５４】
分類モデルを生成するために教師あり学習方法が実施された。６つの皮膚組織分類からなるトレーニングデータベースを構築するために、我々は、組織学的データを参照として使用して、取得イメージごとに６つの組織タイプのそれぞれの画素強度および位置を抽出した。接線方向に切除された皮膚の各切片を、十分に確立されたプロトコール（図４４）に従って、認定病理学者によって決定された熱傷深さを示すように切片化した。我々は、健康な領域、部分的な熱傷の領域、完全な熱傷の領域、血液の領域、傷床の領域、及び充血の領域をマークするための描画ツールを開発した。病理学者は、H＆E染色された熱傷焼痂から、これらの領域を決定するために以下のパラメータを使用した：完全熱傷は最大損傷のゾーンである。コラーゲン及び他の組織成分の凝固による不可逆的な組織喪失が存在する。組織学的には、この領域は細胞の細部の喪失を特徴とする。部分的な熱傷による損傷は組織灌流を減少させ、血管閉塞を伴う。コラーゲンは一般にその構造的完全性を保持する。しかし、核濃縮を伴う細胞壊死の証拠がいくつか存在する。この組織ゾーンは、救済される可能性があると考えられている。健康な創傷床は、本質的に通常の組織学的報告によって組織を熱傷に至らしるほど深いところに存在することで境界が定められた。これらの領域は、以前に取得されたスペクトルイメージングデータと相関され、それにより、我々の分類アルゴリズムが判定されることのできるグラウンドトゥルースが確立される。
【０３５５】
サポートベクターマシン（SVM）およびk最近傍（KNN）分類アルゴリズム（図４９（Ａ２）、図４９（Ｂ２）参照）を使用して、良好な結果を得られなかった。ヘルスケースＡ１のアウトプットには、健康な皮膚組織が存在するはずであるが、アウトプットに存在する創傷床のような他の組織があることが分かった。熱傷の場合、生理学から、我々は、充血が熱傷の周囲にあるべきことを知っていた。さらに、健康な皮膚は、アウトプットにおいて完全な損傷として分類されるべきではない（図４９（Ｂ２））。１０ホルダーの交差検証を使用する。モデルの精度は要求される精度よりもはるかに低い６３％であることが分かった。この２つの結果から、検出を正当化し、小さなデータベースの外れ値を除去することができる。
２．３外れ値の検出
【０３５６】
モデルに外れ値が及ぼす影響を低減するために、２つの新規概念を利用した外れ値検出アルゴリズムが、上記したような十分に確立された最尤推定から開発された。第1に、サンプル空間の中央値付近に位置するサンプルのサブセットを部分空間として取り、最尤推定を用いてモデルの平均値及び標準偏差パラメータを計算した。この部分空間を第一のウィンドウと呼び、そのサイズは、サンプル空間の中央値の左右それぞれの距離として定義される新規の係数α１及びα２（0から0.5、無次元）によって調整された（第一のウィンドウの幅はα１＋α２に等しい）。サンプル空間全体の幅が1に正規化されると、α１＝α２＝０．５に設定すると、サンプル全体が第一のウィンドウとして選択される。これらの係数を適切に調整することによって、分類モデルの分布パラメータ[ガウス分布の平均（μ）及び標準偏差（σ）]を計算する前に外れ値を除外することができる。第二に、第一のウィンドウ内の外れ値を検出するための閾値を生成するために、（Ｚスコア又は他の分布関数からの）確率を新しい特徴の重要度（wi）で重み付け（Wi）した。これらのステップの技術的な詳細は次のとおりである。
【０３５７】
我々は、動物モデルから収集したスペクトルデータからなる大きなサンプル空間から始めた。アルゴリズムの基礎は、確立された最尤推定技術から成っていた。独立かつ同一分布のサンプルの場合、結合密度関数は次式３で定義される。
【数３】
2018502677.tif 000010
【０３５８】
xi; x2; x3; ：：：; xnは標本、θはモデルのパラメータである。関数の尤度は次式４で定義される。
【数４】
2018502677.tif 000011
【０３５９】
実際、対数尤度として知られる尤度関数のロガリズムは、次式５のように適用することができる。
【数５】
2018502677.tif 000012
【０３６０】
θ０を推定するには、次式６を最大にするθの値を計算する。
【数６】
2018502677.tif 000013
【０３６１】
最尤推定の方法からパラメータθ0を計算することができる。サンプル分布がガウス分布である場合、最尤推定パラメータを表す数学的方程式は次式７と次式８のとおりである。
【数７】
2018502677.tif 000014
【数８】
2018502677.tif 000015
ここでxiは中央値の付近のサンプルの値である。我々の第一の新規な外れ値検出及び除去方法は、次式９のように係数αiによってこれらのパラメータを制御することを必要とする。
【数９】
2018502677.tif 000016
【０３６２】
この時、我々は第二の新規な外れ値検出及び除去方法を適用する。外れ値を検出する際に、確率を置き換える重みを指定する。まず、確率（pi）及び特徴量重要度（w i）が決定される。確率piは、サンプル分布関数の分布パラメータを用いて計算することができる。たとえば、ガウス分布の場合、piは標準Ｚスコアから生成され、次式１０と次式１１のように計算される。
【数１０】
2018502677.tif 000017
【数１１】
2018502677.tif 000018
ここでμはサンプルの平均値であり、σはサンプルの標準偏差である。Ｚ-スコアは、次式１２のようにpiを決定する。
【数１２】
2018502677.tif 000019
【０３６３】
我々の外れ値検出アルゴリズムについては、次式１３に従って確率pi値を調整した。
【数１３】
2018502677.tif 000020
【０３６４】
特徴量の重要度wiは、所望のアプリケーション２０、２１に依存して変化する可能性があり、任意のモデルの精度を改善するために調整することができる。我々の場合、特徴量の重要度は、異なる組織クラスを互いに区別するためにMSI装置に実装された８つの波長の各々の相対的な有用性によって決定された。機械学習の分野では、より多くの識別情報を有する波長に、より高い重み値が与えられた。
【０３６５】
確率pi及び特徴量の重要度wiを計算した後、上記のステップにおいて、サンプル重み（Wi）は次式１４のように計算される。
【数１４】
2018502677.tif 000021
【０３６６】
最後に、データの第二のウィンドウを生成するために閾値重み（Wthreshold）が割り当てられる。与えられたサンプルに対してWiがWthresholdより大きい場合、このサンプルはトレーニングセット（第二のウィンドウ）に割り当てられる。それ以外の場合、このサンプルポイントは外れ値とみなされ、トレーニングセットから除去される。
【０３６７】
経験的検定を繰り返してアルゴリズム係数の有効値を見出した（α1, α2, wi及びWthreshold）。
３．結果
３．１外れ値の検出
【０３６８】
データ分類及び外れ値除去アルゴリズムを実施する前に、フィルタリングされていないスペクトルイメージングデータをSVM及びk最近傍（KNN）分類アルゴリズムによって解析して、複数の熱傷分類モデルをトレーニングした。これらのモデルをトレーニング後に分類するための試験データが与えられたとき、分類の平均精度は、グラウンドトゥルースと比較して全体として６３％であった。熱傷モデルのこのベースライン精度を確立した後、これらの分類アルゴリズムをトレーニングするために使用される前に、データ分類及び外れ値除去アルゴリズムをスペクトルイメージングデータセットに適用した。
【０３６９】
経験的試験を通じて、アルゴリズム係数の実効値は、α1＝α２＝０．２であり、ｗ１＝ｗ２＝…＝ｗ８＝１であり、Ｗ閾値＝７であることが分かった。これらのパラメータを割り当てて、第一のウィンドウの平均値及び標準偏差パラメータを、MSIによって実装された８つの波長のそれぞれについて計算した。
【０３７０】
外れ値の検出及び除去後のデータ分類アルゴリズムの結果は、図４８Ａ−４８Ｂに示されている。図４８Ａ−４８Ｂは、外れ値を有する二次元特徴空間（図４８Ａ）及び外れ値を有しない二次元特徴空間（図４８Ｂ）における例示的な６つのクラスを示している。提示の目的のために、サンプル空間（赤色）は二次元で示され、８個の実装された波長のうち２つのみが表されている。外れ値の検出と除去後、熱傷分類モデルをトレーニングするために使用される第二のウィンドウ部分空間（青色）は、より均質で緊密にクラスタ化され、理論的に結果として得られるモデルの精度を高めることができる。
【０３７１】
８つのMSI波長全てにわたるデータ分類及び外れ値検出アルゴリズムの結果を視覚化するために、外れ値検出及び外れ値除去の前後に、各組織分類のすべての波長について収集されたサンプルを表すボックスプロットをプロットした。最初のサンプル空間（図４６Ａ−４６Ｆ及び図４７Ａ−４７Ｂ）では、すべての組織分類、特に血液は、かなりの数の外れ値を含んでいた。外れ値検出及び外れ値除去の後、部分空間内に残っている外れ値の数は、図４７Ｂに示すように大幅に減少した。
【０３７２】
一緒にプロットされた６つの組織分類の全てについてのスペクトルデータを有する代表的な二次元サンプル空間が、図４８Ａ−４８Ｂに示されている。外れ値の検出及び外れ値の除去の前に、図４７Ａと図４７Ｂのボックスプロットのデータは、各組織分類で８つの波長すべてについての外れ値検出及び外れ値除去前のサンプル空間（a）及び外れ値検出及び外れ値除去後のサンプル空間（b）を示している。ボックスは四分位数範囲を表す。赤い＋の記号はデータの外れ値の限界を示す。外れ値検出後のサンプル空間に残っている外れ値の数は、すべての組織クラスにおいて有意に減少したが、とりわけ血液クラスにおいて著しく、血液を除いて、様々な組織クラスが一般にクラスター中にプロットされたが、様々なクラスターのあいだにおいて相当量の重複が認められた。外れ値検出および外れ値除去アルゴリズムを適用した後、組織クラス間のより良い分離が明らかであった。外れ値を除去した後、同じ分類アルゴリズム（SVM、KNNなど）を使用して、新しい熱傷分類モデルを生成した。全体の平均モデル精度は６３％から７６％に向上した。
【０３７３】
外れ値検出プロセスを示した後、統計的な効果が図４６Ａ−４６Ｆ及び４７Ａ−４７Ｂの各バンドにおいてボックスプロットによって示されている。さらに、我々が提案したアルゴリズムの効果を示すために、２つの最も重要な波長を２次元の特徴空間を構築するために使用した。可視および近赤外のバンドの血液の性質のため、サンプル空間全体に青色が広がる。このアルゴリズムを使うことで、血液クラスの収束を見ることは明らかである。赤色の健康クラスについても同じ説明が適用される。
３．２動物モデルの結果
【０３７４】
モデル分類精度の改善は、図４９に示されている。外れ値を除去する前に、分類モデルは、生理的に熱傷を取り囲む健康な皮膚または充血領域を正確に検出することができなかった。モデルはまた、実際には健康な皮膚が存在するいくつかの異なるクラスの組織を予測した。熱傷周辺の充血ゾーンの代わりに、モデルは血液の存在を予測した。さらに、充血ゾーンを超えた健康な皮膚は、完全に熱傷として誤って分類された。しかし、外れ値を除去した後、モデルは、熱傷周辺の充血ゾーンと同様に、制御イメージ内の健康な皮膚と熱傷イメージ内の健康な皮膚の両方を正確に分類した。
４．結論
【０３７５】
この実験のいくつかの点が強調されている。まず、アルゴリズム係数の割り当てられた値（α1、再帰的プロセスでのアプローチ）。これらの値は、この原稿で提示されている特定のMSIアプリケーションの精度を効果的に高めるために選択された。しかし、他のアプリケーションでは、これらの値は、望ましい結果を得るために調整する必要がある。
【０３７６】
興味深いことに、全波長の最適な特徴の重要度（wi）は、各波長の最良の値を特定するために経験的試験後に1の値に設定された。すべての特徴の重要度（wi）が最終的に１の値を割り当てられたということは、MSIデバイスで使用される８つの波長のそれぞれが、互いに独立した固有のスペクトル情報を提供するように選択されたという事実を反映している。この結果は、皮膚組織と熱傷組織の上記光学特性にしたがって波長が選択されたとすれば、驚くべきことではなかった。
【０３７７】
正確に分類する最も困難な組織は血液であった。これは、図４７Ａ―４７Ｂ及び図４８Ａ−４８Ｂの両方に示されているように、血液のために雑多なサンプル空間が収集されたことからすれば、明らかである。血液を特徴付けるスペクトルデータの二峰性分布は、可視および近赤外光バンドにおける血液の固有の吸光スペクトルの結果であり、これもまた二峰性である。 他の組織クラスの各々は、単一の吸光度ピークを有し、これらの他の場合においてスペクトルデータのより均質な分布をもたらす。
【０３７８】
最終的に外れ値検出及び外れ値除去アルゴリズムは、皮膚組織分類のためのMSIアプリケーションの精度を大幅に改善した。このアルゴリズムは、各組織クラスの標本空間における分散を首尾よく減少させた。このように分散を制限することにより、スペクトル特性の重なりが対応する方法で低減された。重なりが減少すると、分類モデルのトレーニングが改善され、分類精度の明確な増加が認められた。最終精度７６％を達成することで、少なくとも熱傷組織分類における現在の臨床基準である、熱傷専門家による臨床判断を満たすようにモデルを改善した。このモデルは、熱傷の専門家が容易に利用できない環境で、熱傷の被害者を内科医が治療するための意思決定を支援する可能性を有している。
切断に関する例示的実施形態の概要
【０３７９】
上記の治癒能力を決定するための十分に正確な計測／試験及び身体の創傷治癒能力に影響を与えることが知られている複数の因子の欠如は、診断に対する多変量のアプローチが評価を改善するために必要であることを意味する。スペクトルMDは、この問題に対処する固有の位置付けである。というのは、我々の装置は、組織の病理学的プロセスを分類するための複数の独立した変数の形で情報を扱うように設計されているからである。スペクトルMDイメージング器具は、機械学習アルゴリズムを使用して、予後情報を生成するために、糖尿病制御又は喫煙などの患者の健康指標を用いて、2つの光学イメージング技術であるフォトプレチスモグラフィイメージング（PPGイメージング）及びマルチスペクトルイメージング（MSI））を組み合わせる（図５０）。
【０３８０】
図５０は、本明細書の開示による予後情報を生成するために患者の健康指標と組み合わせることができる２つの光学イメージング技術であるフォトプレチスモグラフィイメージング（PPGイメージング）及びマルチスペクトルイメージング（MSI）の高レベルの概略図である。我々は、このデバイスを深視野(Deep View)（Gen 2）と呼ぶ。深視野（Gen 2）は、異常血管疾患の患者にとって、適切なLOAを選択するために必要な高い感度と特異性を維持することが期待されている。２つの光学イメージング法は、動脈灌流及び組織酸素投与を含む重要な組織特性を推定するように設計されている。これらの２つの尺度は、LOAの選択にとって重要な鍵である。なぜなら、異常血管疾患を有する患者の創傷治癒は、動脈潅流の重大な欠如によって妨げられ、組織酸素投与の低下をもたらす（Norgren、Hiatt、Dormandy、Nehler、Harris、＆ Fowkes、TASC II Working Group. 末梢動脈疾患の管理のための社会間コンセンサス（TASC II）、2007年）（Mohler III、末梢動脈疾患のスクリーニング、2012）。我々の方法を使用して、脚の大部分の領域にわたる組織レベルでの灌流を同時に評価して、四肢の過小灌流領域を特定することができる。これは、観察者が、患者の微小循環の徹底的な評価を含むことがほとんどない血管調査と併せて、患者の経歴及び身体検査に基づいて適切なLOAを評価しなければならない臨床判断のみを含む推測調査とは対照的である。一方、深視野（Gen 2）は、また、創傷治癒の可能性に全体的な影響を及ぼす患者の健康指標を評価する。組織微小循環の局所評価と創傷治癒に影響を与える全体的要因の総合評価とを組み合わせることにより、深視野（Gen 2）は、単一の変数ではなく、創傷治癒に影響を与える複数の要因を説明する。
【０３８１】
我々の深視野（Gen 2）システムは、適切な方法で予測解析のための多変量システムを調査するために機械学習と呼ばれる統計学的規律を利用している。我々は、このアプローチは、現在の技術を使用した微小循環において容易に観察することができない創傷治癒に影響を及ぼす全身的要因（糖尿病、喫煙状態、年齢及び栄養状態など）に局所的微小循環評価からのデータを組み込むことによって、患者の全体的な創傷治癒の可能性についての重要な情報を提供すると信じている。局所的及び全身的要因が最終的な治癒の可能性に影響するため、これらの要因をすべて考慮することによって深視野（Gen 2）のシステム精度が向上する。
【０３８２】
我々の装置は、調査レベルでの切断後の一次創傷治癒の可能性を予測するために、少なくとも９５％の感度及び９５％の特異性を有するであろう（フェーズIの実現可能性試験及びフェーズIIの達成基準参照）。この感度と特異性で切断前の患者の日常的な評価に使用する場合、深視野（Gen 2）は再切断率を６７％低下させ、切断された人の生活の質を改善し、切断された患者のケアに関連する健康コストを削減しながら、再切断を1年に１００００回より少なくすることができる。現在、切断前のABI検査では、患者1人当たり約１５０ドルの医療費が発生し、検査の実施に携わる技術者の時間とその結果を解釈する医者の時間によって相当のコストが発生する（Criqui、et al 2008）。提案された装置は、現行の血管評価と同じ費用がかかると予想されるため、LOA評価の現在のコストに影響を与えない。現行のLOA試験とは異なり、我々のイメージングシステムは使い捨てが不要である。その日常的な洗浄及び修理費用は、現在市販されているシステムのコストと同様である。そのコストは、商業化計画でさらに詳述されている。
【０３８３】
スペクトルMDの深視野（Gen 2）イメージング技術は、我々の知る限りでは、フォトプレチスモグラフィイメージング（PPGイメージング）とマルチスペクトルイメージング（MSI）の光学イメージング技術を融合するように設計された最初のシステムである。図５１は、フォトプレチスモグラフィイメージング（PPGイメージング）及びマルチスペクトルメージング（MSI）の光学イメージング技術を融合するように設計された装置（深視野）の例示的な図を示す。さらに、我々の知る限りでは、それは、重要な患者の健康指標をその評価アルゴリズムに組み込むことができる最初のイメージング技術である。このシステムの開発に先立ち、スペクトルMDは、米国で販売されているFDAによってクリアされたプレチスモグラフィ波形の二次元イメージを提供する最初の会社であった（第一世代(Gen 1)技術）。我々の第二世代(Gen 2)技術は、血流評価（すなわち、動脈パルス振幅）と組織の特徴付け（すなわち、スペクトル分析）を組み合わせることができるようになっている。これらの測定値を組織から一緒に取ると、いずれかの測定値単独に比べて組織のより正確な評価が提供される（下記の予備的調査を参照）。
【０３８４】
特定のLOAでの治癒の可能性を判定するための調査は、部位間の組織酸素レベルに顕著な差があることを示しており、切断が成功する場合と切断が成功しない場合につながる。これらの調査は、経皮酸素投与測定（transcutaneous oxygenation measurement：TCOM）を用いて組織の酸素投与を調べた。しかし、TCOMの使用は何十年もの間この技術が利用可能であったにもかかわらず臨床評価を上回っておらず、大規模な臨床試験で成功した切断の予後である特定のLOAにおける組織酸素投与の明確な限界はない。専門家の評価によると、TCOMはいくつかの理由で臨床診療に採用されていない。まず、TCOMは非常に小さな関心領域からデータを収集する。また、TCOM手順は、患者の皮膚の加熱を必要とし、これは、特に、異常血管疾患の患者において、時として皮膚の熱傷につながる。最後に、TCOMの結果は、周囲温度及び局所組織浮腫の変動を受け、装置の時間的整合性が制限される。
【０３８５】
深視野（Gen 2）は、選択されたLOAで治癒の可能性を予知するために、TCOMおよび他の利用可能な器具の様々な限界を克服するように設計されている。その装置は、大きな組織表面領域にわたってデータを捕捉し、隔離された領域ではなく、表面全体にわたる組織酸素投与及び灌流変動の特徴付け及びマッピングを可能にする。深視野（Gen 2）は、非侵襲的で非接触であり、有害な放射線を放出しないため、患者に危害を与える重大なリスクは本装置固有のものではない。この装置は周囲温度のわずかな変動の影響も受けない。しかし、最も重要なことは、深視野（Gen 2）は、糖尿病の病歴、感染症の存在、喫煙状況、栄養状態などの臨床的に重要な患者の健康指標を解析して、エンドユーザーに創傷治癒の可能性の包括的な評価を提供する一方で、以前の技術は、局所組織の酸素投与を評価することしかできなかった。
アプローチ
【０３８６】
提案されたイメ−ジング装置の態様は、LOAの最適な選択を含む様々な組織分類アプリケーションのための非侵襲的な光学的イメージングを含む。スペクトルMDの深視野（Gen 2）イメージングシステムは、組織灌流の測定及び患者の健康指標から得られた診断イメージを提供するケア灌流イメージングシステムである。看護スタッフは、イメージング試験を行うために簡単にトレーニングすることができる。手足のイメージングには約１０分かかり、内科医のレビューのために結果が電子的に保存される。患者の視点からは、この試験は、有害な副作用がなく、皮膚に接触せず、不快感を生じさせないので、良好に受け入れられる。
【０３８７】
この提案で調査される主要な革新的内容は、切断計画中の創傷治癒能力の診断精度を向上させるために、微小循環評価に患者の健康指標を追加することである。次のセクションで、各深視野要素の個々の価値を提示し、これらの複数の変数を傷治癒ポテンシャルの予後予測にどのように組み合わせることができるかについて簡単な説明とともに結論を下す。
【０３８８】
上記のように、深視野（Gen 2）装置は、血流評価の２つの光学イメージング方法を同時に実行する。これらの中で、深視野（Gen 2）は、組織の大きいエリアにわたって百万の固有のPPG信号を捕捉するのでより進んでいるけれども、PPGイメージングは、心拍数、呼吸数、及びSpO2などのバイタルサインを捕捉するのにパルスオキシメトリで使用されている技術と同じである（Severinghaus＆Honda、1987）。 PPG信号は、血管組織の動的変化と光の相互作用を測定することによって生成される。 血管組織は、収縮期血圧波が心臓周期の周波数で約１−２％膨張し収縮する（Webster、1997）。この血液の流入は、組織の容積を増加させ、光を強く吸収する追加のヘモグロビンタンパク質をもたらす。それゆえ、組織内の光の全吸収度は、各心拍とともに振動する。この情報は、パルスオキシメータによって報告されたバイタルサインに変換することができる。
【０３８９】
プレチスモグラムからイメージを生成するために、我々は組織を通る光の経路を利用する（Thatcher、Plant、King、Block、Fan、＆DiMaio、2014）。組織表面に入射する光の一部は組織内に散乱する。この散乱光の一部は、最初に入射したのと同じ表面から組織を出る（Hu、Peris、Echiadis、Zheng、＆Shi、2009）。高感度デジタルカメラを使用して、この後方散乱光を組織の領域にわたって収集して、イメージャ内の各画素が散乱光の強度の変化によって決定された固有のPPG波形を含むようにする。相対的な組織血流の二次元視覚マップを生成するために、各固有波形の振幅が測定される。精度を向上させるために、我々は多くの心拍サンプルにわたって平均振幅を測定する。
【０３９０】
深視野（Gen 2）によって捕捉された第２の光学的測定値はMSIである。この技術は、組織の表面からの可視光および近赤外光（NIR）（400−1100nm）の選択波長の反射率を測定する。地質探査や軍事標的の検出のためのリモートセンシング（例えば、衛星や飛行中のイメージング）には、主に物質のスペクトル特性が使用されているが、この技術は、医療用途において立場を得ている（Li、He、Wang、Liu、Xu、 ＆Guo、2013）。この方法は、PADを含む多くの病態に関連する重要な皮膚特性を定量化するのに有効である。LOAを選択することに関連して、MSIは、ヘモグロビンの容積分率および酸素投与されたヘモグロビンの存在を定量化することができる（Jolivot、Benezeth、＆Marzani、2013）（Zonios、Bykowski、＆Kollias、2001）。この技術の他の用途については、予備調査の作業に関する段落で後記する。
【０３９１】
深視野（Gen 2）でMSIによって使用される光の波長は、光-組織相互作用の十分に確立された特徴付けに基づいて選択される。角質層及び表皮内のメラニンは主に紫外線及び可視波長を吸収する。近赤外光波長（700−5000nm）は、メラニンにはほとんど吸収されず、その深さを決定するためには真皮を貫通するときが最良であることが分かっている。ヘモグロビンは、真皮を貫通する血管によって主に含有され、その濃度は、３２０nmを超える波長の真皮吸収の程度を決定する。ヘモグロビンの光吸収は、脱酸素のために分子が酸素投与されているかどうかによっても変化する。組織のメラニンおよびヘモグロビン濃度ならびに酸素投与されたヘモグロビン分が疾患状態の間に変化すると、MSIは結果として生じる反射スペクトルの変化を検出することができる。それゆえ、異常な皮膚組織は、健康な組織と比較してその反射スペクトルの変化によって特定することができる。MSIは、より新しいハイパースペクトルイメージャーと比較して、組織を記述するための固有の波長数がより少ないが、MSIは、空間解像度、スペクトル範囲、イメージ取得速度及びコストの組み合わせを総合して考慮すると、優れている（Lu＆Fei、2014）。
【０３９２】
深視野（Gen 2）が利用するデータの第３の要素は、日常的な患者評価中に収集される関連する患者の健康指標である。創傷治癒に影響を及ぼす様々な因子が特定され、詳細に記載されている。これらの因子（患者の年齢、糖尿病の診断、喫煙歴、感染症、肥満、投薬、栄養状態を含む）の多く又はすべては、下肢切断に供された異常血管疾病がある患者に一般に影響する。臨床医は現在、潜在的なLOAを評価する際にこれらの変数の形態を考慮するが、深視野（Gen 2）は、所定のLOAでの一次傷治癒の可能性を予測するために、これらの指標を定量的に評価することができる。患者の健康指標と光学イメージングデータとの統合は、機械学習アルゴリズムを備えた深視野装置によって実行される。医者は、イメージングの時点で、関連する患者の健康指標を単に装置に入力するだけである。このデータは、PPGイメージングおよびMSIによって収集された光学データと変わらず、我々の機械学習アルゴリズムによって追加の変数として扱われる。機械学習アルゴリズムは、深視野（Gen 2）によって収集されたすべてのデータを評価した後、定量的なアウトプットを生成するようにトレーニングされている。定量的アウトプットは、切断後に治癒する可能性が高いか、または治癒しそうにない、走査された組織表面のエリアを識別するイメージに翻訳される。
【０３９３】
深視野（Gen 2）の装置は、深視野（Gen 1）PPGイメージャー、MSIカメラ、及び客観的な患者の健康指標のインプットの組み合わせである（図５２）。図５２は、深視野（Gen 1）PPGイメージャー、MSIカメラ、及び客観的な患者の健康指標のインプットの組み合わせの一例を示す。
予備的調査
【０３９４】
システム設定とアルゴリズムを調整することにより、深視野（Gen 2）を調整して、異なる病理学的条件下での組織特性を評価することができる。この提案のフェーズIにおける我々のLOA調査では、特定のアルゴリズムを開発し、一次切断後の創傷治癒の予測のためにパルス振幅と組織酸素投与の測定に合わせた特定の光学機器とフィルタを使用する（実験計画と方法のセクションを参照）。提案された技術は、他の潜在的なアプリケーションに対して一連のベンチトップ、臨床前、およびパイロット臨床試験を成功裏に経験した。LOAの選択時に本装置の使用をサポートするために、我々は、これらのテストの結果を提示する。
臨床前熱傷モデル
【０３９５】
熱傷壊死組織除去術中に外科医をガイドするのに使用するために、我々は、血液量、炎症及び壊死（例えば、スペクトル解析）を含む血流（すなわち、動脈パルス振幅）及び組織構造完全性の組合せの検出に特有の光学、フィルター、及びアルゴリズムを使用した。表皮微小血管系の状態を評価するための我々のPPGおよびMSIアルゴリズムは、続いて、個々に及び一緒に、熱傷後の壊死組織を正確に特定することが実証された。深視野（Gen 1）PPGイメージングシステムを使用して、我々は周囲の健康な組織と比較した壊死熱傷組織における血流とのあいだに有意差があることを確認した。MSIカメラを用いて、我々は、IACUC承認の豚熱傷モデル実験（９６％の感度及び８２％の特異性）において、外科的に除去される必要があった熱傷組織の存在が組織病理学的なゴールドスタンダードに従って正確に特定され得ることを実証した。
【０３９６】
手短に言えば、圧力制御された燃焼棒を用いて、４匹のミニ豚に２４個の部分的に深い厚さの熱傷を施した。傷害後１０分経ってから、健康な組織に達するまで、我々は、１．０mmの連続的な壊死組織除去術に続いてPPG信号およびMSI信号を得た。各壊死組織除去術の後、切除した組織標本を処理し、盲検法で評価するために組織病理学者に提供した。ゴールドスタンダードの組織病理学的評価の間、認定組織病理学者は、各切除において健康な創傷床組織及び生存不可能な熱傷組織を特定した。さらに、認定外科医は、健康な創傷床組織及び生存不可能な熱傷組織を描写するために、盲目的に熱傷のカラー写真を検討した。我々は独立して作業し、組織病理学者と外科医の解析の結果を盲検し、PPGとMSIの評価の結果を決定した。
【０３９７】
異なる組織クラス間のPPG信号強度の差異を特定することにより、我々のPPGイメージャは、組織学的評価によって判断されるように、壊死組織除去術の適切なポイントを特定することができた。データ収集の進行は、熱傷が導入される前の関心領域におけるPPG信号の測定から始まり、予想通り、無傷の皮膚を横切るPPG信号は、一様に健康な組織を示した。しかし、熱傷が発生したイメージの中心ではPPG信号が劇的に減少したが、周囲の組織はまだ健康で無傷の組織と一致する信号を示した。
【０３９８】
図５３は、傷ついた組織の信号と壊死組織除去術により現れた健康な創傷床の信号とのあいだの差異を示している。連続的な壊死組織除去術後、続いて処理されたイメージは、さらなる切除を必要とする熱傷組織の信号と、最終的に壊死組織除去術により現れた健康な創傷床の信号との間に有意差があることを明らかにした。健康な皮膚及び健康な創傷床組織は、それぞれ４．４±２．２dB及び４．２±２．６dBと有意に大きな信号強度を有した（ｐ＜０．０５）が、熱傷組織の平均信号強度は２．８±１．８dBであった。驚くべきことではないが、PPG所見と組織病理学者および外科医の所見との間に完全な一致があった。
【０３９９】
同じ実験を通して、MSI評価は、熱傷壊死組織除去術の間に存在する重要な生理学的組織クラスを８２％の精度で正確に分類することができた。特に、壊死熱傷組織については、組織病理学によって決定されるように、９６％の感度及び８２％の特異性を達成した。MSI評価では、健康な皮膚、充血、創傷床、血液、軽度の熱傷、及び重度の壊死性の熱傷の６つの可能な生理学的クラスが実施された。図５４は、これらの６つの生理学的クラスの例を示す。熱傷部位相を通るPPG信号の進行と同様に、MSIは、熱傷発生前の健康な皮膚の均一性をまず検出し、続いて、健康な創傷床に到達するまでの連続的な壊死組織除去術のあいだに様々な生存可能な組織と生存不可能な組織とをはっきりと識別した。
【０４００】
最後のステップでは、PPGとMSIデータの組み合わせの有効性を評価した。我々は、PPG信号とMSI信号を上記のような同じ熱傷において1つのイメージングシステムで同時に収集した。組み合わせたデータを使用して、我々は、機械学習アルゴリズムを使用して両方の測定値を融合させる効果を試験した。このデータセットから、我々は、MSI単独の精度は８２％であることがわかった。分類子にMSIデータとともにPPGデータを含めると、全体の精度が８８％に向上した。図５５は、PPGデータ、MSIデータ、及びPPGとMSIデータの組み合わせのこれらの結果を図示している。
パイロット臨床試験
【０４０１】
図５６は、手、大腿、および足領域に存在する例示的なPPG信号を示す。深視野（Gen 1）PPGイメージング装置は、また、様々な臨床応用において有用な血流データを提供するためのPPGイメージングの能力を確認するためのパイロット臨床試験を受けた。データには、褥瘡潰瘍、皮膚移植、及び下肢虚血における組織生存率を決定するために、心血管ICUの患者から収集した皮膚血流のPPGイメージが含まれていた。我々のパイロット臨床評価の一例として、膝窩動脈の両側凝固及び四肢への血流の差異をもたらす大動脈解離を有する女性の症例研究を提示する。血管外科医の臨床評価に基づいて、我々は膝の遠位の脚の血流が減少することを予期していた。我々は、手、大腿（膝の近位）および足の脈動性血流の存在を測定した。得られたイメージは、手および大腿部に存在するPPG信号（脈動性領域）を示したが、足は脈動流を示さず、結果は患者の既知の臨床状態と相関した。これらの予備調査で示されているように、深視野技術が血流を検出しうることが実証されたことは、本装置がLOAの選択をガイドする能力があるという重要な特徴を備えていることになる。
概要と討議
【０４０２】
我々は、我々のPPGおよびMSI機能を備えた装置を使用して、熱傷モデル及び患者ケア調査において血流および酸素含有量に欠ける組織を特定する実現可能性を実証した。我々の技術の直接的な実装は、熱傷の分類とPADにおけるLOAの特定のあいだで異なるが、プロセスの基本原則は同じである。臨床ユーザが熱傷を調査しているか、様々なLOAにおける潜在的な一次創傷部位を評価しているかに関係なく、両方の状況において同じ物理的組織成分が測定される。熱傷評価対LOA評価（又はその他の潜在的な評価）について、異なるアルゴリズム及びフィルタセットのみが使用される。上記したように、我々の技術においてPPGとMSIの両方を使用することにより、血液灌流の減少によって引き起こされる表皮微小血管系および病状のより正確な調査が可能になる。 我々の技術は、熱傷の調査で知られたのと同じ原則に基づいて、所定のLOAにおける治癒の可能性を予測できる。創傷治癒の結果に影響を与える重要な患者の健康指標を追加すると、深視野（Gen 2）の精度がさらに向上するはずである。我々のフェーズIの調査では、この仮説が検証される。
実験計画及び方法−フェーズＩパイロット臨床試験
【０４０３】
フェーズIでは、我々の具体的な目的は、パイロット臨床試験で切断部位の治癒能力を診断するために我々の器具を使用する可能性を試験することである。この評価の一環として、我々は、様々な切断シナリオにおける治癒能力を診断する機械学習診断アルゴリズムをトレーニングする目的で、多数の切断患者からデータを収集する。器具は迅速で非侵襲的であり、ベッドサイドや術前のような日常のケア環境でイメージ検査を行うことができるため、人間はこの試験の適切なモデルである。
【０４０４】
図５７は、機械学習診断アルゴリズムをトレーニングするための例示的なプロセスを示す。機械学習診断アルゴリズムをトレーニングするには、それが最終的に使用される人々からのデータが必要である（図５７）。重要なのは、アルゴリズムの精度は、トレーニングデータの真の状態を特定するために使用される方法のように正確なことであり、この場合のデータは治癒しない切断グループと治癒する切断グループである。これに対処するために、我々は、結果を追跡および分類するための標準化切断治癒評価システムを作成した。調査被験者に成果が出ているので、我々はアルゴリズムの開発と解析作業を開始できる。機械学習アルゴリズムの開発は、初期の精度決定、精度改善のための調査を実行すること、及び新しい精度を評価することが繰り返される。このパイロット可能性調査は、微小循環イメージングと患者の健康指標とを組み合わせることが、より大きな重要な調査において成功する可能性が高いことを示す証拠を提供する。
【０４０５】
これは、現在の標準的なケアと比較する、PADを有する患者の切断における一次治癒を予測する深視野(Gen 2)システムの精度を調べる６０人の患者の調査からなるパイロット臨床調査設計である。
【０４０６】
深視野(Gen 2)イメージャーは、光学的方法を使用して皮膚血液供給の広範囲（組織の最大１５×２０cm）からスペクトル及びPPG信号を収集する。この装置は、下肢皮膚微小循環の広い領域を調査するのに適している。この装置の固有の特徴は、重要な患者の健康特性をその診断アルゴリズムに統合して精度を高めることができることである。パイロット調査では、重要な調査で確認される有望な患者の健康指標を特定する。この調査の主要な課題として、我々は、装置の機械学習診断アルゴリズムに含まれる患者の健康指標が、微小循環測定だけで精度が向上することを確認するであろう。この調査では、我々は、創傷治癒に影響を及ぼす患者の健康特性と組み合わされた従来のLOAにおける微小循環を決定し、これが切断後の患者の一次創傷治癒可能性とどのように相関するかを決定する。
【０４０７】
すべての患者の切断される下肢を検査し、調査に含める。臨床関連の患者の健康情報は施設のケア提供者によって収集される。実験的なイメージング装置で行われた測定は、以前にSpectral MDによってトレーニングされた病院のスタッフによって行われ、イメージングテストが実行される。
【０４０８】
切断の断端を覆うために使用される皮膚の領域は、深視野(Gen 2)LOAアルゴリズムによる肯定的または否定的な治癒能力のために等級付けされる。深視野(Gen 2)解析を実行する技術者は、切断がどこで行われるかについての臨床判断の結果を知ることができない。
【０４０９】
真の陽性（＋）及び真の陰性（−）の事象、又は非治癒及び治癒の被験者を得るために、切断評価（表２）後に標準化された一次創傷治癒を使用する。この評価は、以下の３つのカテゴリーから構成されている：成功した切断；長期にわたる治癒を伴う成功した切断；治癒の失敗。成功した切断は、肉芽組織が完成し、追加の切断の必要がない状態で３０日以内に治癒すると考えられる。長期にわたる治癒を伴う切断の成功は、３０日目には不完全な肉芽組織で治癒が遅れると考えられるが、６ヶ月以内に治癒し、より近位のレベルで再切断する必要はない。最後に、治癒の失敗は、壊死及び／又は壊疽の発症及び／又はより近位のレベルでの再切断が必要であるという特徴がある。さらに、我々は、血管再建を必要とする創傷を、失敗した切断として治癒すると考える。
表６ 標準化創傷治癒評価
【表６】
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【０４１０】
これらの治癒評価は手術後３０日目に行われる。治癒が遅れている被験者については、手術後６ヶ月目に２回目の治癒評価を行う。６カ月後に治癒せず、より近位で再切断されていない被験者は、非治癒群に分類される。
【０４１１】
図５８は、例示的な臨床調査のフローを示す。深視野イメージング評価（図５８）：各被験者の微小循環データは、スペクトルMD Gen 2装置を用いて皮膚をイメージングすることによって収集される。切断を待つ各脚から、それぞれ約３０秒のスキャンが得られる。我々は、膝の上（AKA）、膝の下（BKA）、足首の上（足）、横断的中足骨、又はつま先を含むPAD患者の従来の外科的切断方法にしたがって、足首及び足の領域をイメージする。断端を覆うフラップとして使用される皮膚領域が解析のために選択される（図５９）。
【０４１２】
図５９は、従来の切断手順に含まれる組織の概略図を示す。点線は皮膚の切開部の位置を示し、赤い楕円形は、切断の一次治癒を成功させるために生存可能でなければならない皮膚の位置を示す。
【０４１３】
診断モデルで使用される重要な患者の健康指標は、個々の臨床現場の臨床スタッフによって収集される。ケアの基準を超えたデータは収集しない。これらの指標は、糖尿病コントロール（例えば、HbA1c、グルコース及びインスリン）、喫煙歴、肥満（例えば、BMI又は腹囲）、栄養物（例えば、アルブミン、プレアルブミン、トランスフェリンなど）、感染症（例えば、WBC、白血球の状態、体温、抗生物質使用）、年齢、傷害のメカニズム、及び重要な投薬（例えば、グルココルチコイド又は化学療法）の指標を含むが、これらに限定されない。この指標は、深視野イメージング装置のソフトウェアに情報として入力することにより、診断アルゴリズムに追加される。
【０４１４】
被験者を非治癒（＋事象）及び治癒（−事象）クラスに分類する機械学習アルゴリズムは、各患者について収集された臨床的特徴に基づいて開発される。我々は、まず、アルゴリズムにすべての特徴を含める。アルゴリズムの精度は、以下のように、１０倍交差検証によって決定される。まず、ランダムに含まれる被験者の６０％を含むアルゴリズム係数を最初に生成し、それから、被験者の残りの４０％がトレーニングされた分類子によって分類される。被験者を４０％ホールドアウト群に分類する際のアルゴリズムの精度は、標準的な感度と特異の方法を使用して計算される。これを１０回繰り返して、十分な精度の定量化が得られる。
【０４１５】
図６０は、切断レベルに対する分類子モデルを生成する例示的なステップを示す。初期の精度が確立された後、我々は精度を向上させるための標準的な方法論のセットを用いてアルゴリズムを開発し始める（図６０）。このプロセスにおける重要な問題の1つは、現段階で有するモデルのような大規模モデルに伴うバイアス分散のトレードオフを解決することである。換言すれば、このアルゴリズムは現在の調査群のデータに非常に良く適合するかもしれないが、一般集団には転用できない。これに対処するために、我々は、高精度であるが変数間の最小限の冗長性（すなわち、共分散を伴うモデルから情報を削除する）を備えた微小循環測定と患者健康データの組み合わせを確立するために、特徴選択（分類及びクラスタリングのための特徴選択アルゴリズムの統合に向けて、Huan Liu及びLei Yu）を実行する。この段階では、データを分類するための一連の分類子モデルについても調査する。これらには、線形および二次判別解析、決定木、クラスタリング、及びニューラルネットワークを含む。
【０４１６】
成功基準：我々は、現在のケアの基準（７０−９０％）に匹敵する比率で、装置が切断の一次治癒を予測することができ、この精度を高める妥当な可能性がより大きい臨床調査において成し遂げられることを立証しなければならない。
【０４１７】
考えられる問題と解決策：血管再建術は切断手術で行われることがあり、この追加の手順が診断の結果に影響を与える可能性がある。我々は、これらの症例を記録し、これらの症例を統計解析で考慮して、これらの手順と診断決定の結果とのあいだに相互作用があるかどうかを特定する。
【０４１８】
もう一つの潜在的な問題は、我々の二分法デバイスのアウトプットにおいて、治癒遅延グループと治癒グループを組み合わせることである。我々は、実際には、診断出力に別のカテゴリーとして含めることができる、治癒の遅れた集団と治癒の集団に有意差があることを見出すことができる。 逆に、治癒遅延群は、非治癒群と緊密に一致するデータを有し、容易に分離することができない。この場合、より近位のイメージからのデータをアルゴリズムに含めることができる。装置の臨床的有用性は、この場合、単純に成功または失敗ではなく切断における合併症を特定するためのツールとして依然として価値がある。
【０４１９】
皮膚の色素沈着の相違は、本調査で被験者から採取した測定値に変動をもたらす。これらの相違を克服するために、我々の方法は、深視野測定値を正規化することができる患者の組織の健康な領域の特定を含んでいる。
【０４２０】
別の問題は、PAD患者の皮膚への正常な血流が見えることである。これは、側副血管による補償の結果の可能性がある。PADを有する患者は、運動及び短期虚血に対する応答が低いことが示されている。容易に行うことができる調査の1つは、３分の虚血を生じさせるために、測定される四肢の圧力カフを膨張させた後に患者の深視野信号を試験することである。 PADは、ピーク反応性充血応答の５０％に達するまでの時間を長くすることが知られており、これは、深視野が評価する組織と同じ光学特性によって測定することができる。
実験計画と方法−フェーズII
【０４２１】
フェーズIIは、PAD患者の初期切断後の一次傷治癒の可能性を予測するための本装置の感度及び特異性を評価するための診断臨床パフォーマンスの調査である。我々は、現在の臨床の標準的なケアを用いてLOAが選択された場合に創傷治癒が悲観的である被験者を得るのを容易にする、約２０％の改訂率を含むので、この集団を選択した。深視野(Gen 2)装置の診断臨床パフォーマンスは、深視野(Gen 2)診断が主要エンドポイントとして創傷治癒結果を正確に予測する程度を定量化する手段によって特徴付けられる。我々は、以前の調査で用いられたゴールドスタンダード方法を用いて創傷治癒評価を標準化し、PADにおける切断後の創傷治癒を分類する。
【０４２２】
深視野(Gen 2)イメージは、従来の切断レベルの断端の最も遠位の部分の皮膚フラップに使用される皮膚領域から収集される。この組織領域は、手術部位の主要な治癒にとって決定的に重要であるため選択される。従来の切断後の治癒の可能性についての診断の調査は微少血管流を測定するだけであるが、この調査の目的は、微小循環測定と患者の健康指標の両方を含む深視野(Gen 2)アルゴリズムの精度を評価することである。
【０４２３】
深視野(Gen 2)イメージングの感度と特異度は、我々の標準化された創傷治癒評価によって決定される切断の成功の可能性を評価する。
【０４２４】
これは、現在の標準的なケアと比較して、PADを有する患者の切断における一次治癒を予測する深視野(Gen 2)システムの精度を調査する３５４人の患者の調査からなる中心的な臨床調査デザインである。
【０４２５】
深視野(Gen 2)イメージャーは、光学的方法を使用して皮膚血液供給の広範囲（組織の最大１５×２０cm）からスペクトル及びPPG信号を収集する。この装置は、下肢末端皮膚微小循環の広い領域を調査するのに適している。この装置の固有の特徴は、重要な患者の健康指標をその診断アルゴリズムに統合して精度を高めることができることである。パイロット調査では、この重要な調査で確認される最も有望な患者の健康指標を特定するために行われる。この調査の主要な課題として、パイロット試験で特定される患者の健康指標を、装置の機械学習診断アルゴリズムに含める重要な情報として確認する。この調査では、創傷治癒に影響を及ぼす患者の健康特性と組み合わされた従来のLOAにおける微小循環を決定し、これが切断後の患者の一次傷治癒可能性とどのように相関するかを決定する。
【０４２６】
データ収集：すべての患者の切断される下肢を検査し、調査に含める。臨床関連の患者の健康指標は、施設のケア提供者によって収集される。我々の実験的なイメージング装置で行われた測定は、以前にスペクトルMDによってトレーニングされた病院のスタッフによって行われ、イメージングテストが実行される。
【０４２７】
切断の断端を覆うために使用される皮膚の領域は、深視野(Gen 2)LOAアルゴリズムによる肯定的または否定的な治癒能力のために等級付けされる。ディープビュー第二世代解析を実行する技術者は、切断がどこで行われるかについての臨床判断の結果を知ることができない。
【０４２８】
真の陽性（＋）および真の陰性（−）の事象、又は非治癒及び治癒被験者を得るために、切断評価（表２）後に標準化された一次創傷治癒を使用する。この評価は、以下の３つのカテゴリーで構成されている。成功した切断；長期にわたる治癒を伴う成功した切断；治癒の失敗。成功した切断は、肉芽組織が完成し、追加の切断の必要がない状態で３０日以内に治癒すると考えられる。長期にわたる治癒を伴う切断の成功は、３０日目には不完全な肉芽組織で治癒が遅れると考えられるが、６ヶ月以内に治癒し、より近位のレベルで再切断する必要はない。最後に、治癒の失敗は、壊死及び／又は壊疽の発症及び／又はより近位のレベルでの再切断が必要であるという特徴がある。さらに、我々は、血管再建を必要とする創傷を、失敗した切断として治癒すると考える。
【０４２９】
これらの治癒評価は手術後３０日目に行われる。治癒が遅れている被験者については、手術後６ヶ月目に２回目の治癒評価を行う。６カ月後に治癒せず、より近位で再切断されていない被験者は、非治癒群に分類される。
【０４３０】
図６１は、深視野イメージング評価の臨床調査のフローの一例を示す。切断部位の治癒診断は、スペクトルMD Gen 2イメージング装置を用いてイメージング中に行われる。切断を待つ各脚から、それぞれ約３０秒のスキャンが得られる。我々は、膝の上（AKA）、膝の下（BKA）、足首の上（AAA）、横断的中足骨、又はつま先を含むPAD患者の従来の外科的切断方法にしたがって、足首及び足の領域をイメージする。断端を覆うフラップとして使用される皮膚領域が解析のために選択される（図５９）。
【０４３１】
患者の健康指標の収集：診断モデルで使用される重要な患者の健康情報は、個々の臨床現場の臨床スタッフによって収集される。ケアの基準を超えたデータは収集しない。これらの指標はパイロット調査で特定され、糖尿病コントロール（例えば、HbA1c、グルコース及びインスリン）、喫煙歴、肥満（例えば、BMI又は腹囲）、栄養物（例えば、アルブミン、プレアルブミンなど）、感染症（例えば、WBC、白血球の状態、温度、抗生物質使用）、年齢、及び重要な投薬（例えば、グルココルチコイド又は化学療法）の指標を含むことが期待される。この指標は、深視野イメージング装置のソフトウェアに情報として入力することにより、診断アルゴリズムに追加される。
【０４３２】
データ解析と統計：影響される四肢の５つの切断部位から深視野(Gen 2)によるイメージング測定値が創傷治癒の可能性を決定するために評価される。各四肢から、我々は、総合的な治癒スコアを決定し、これらの測定値を実際の四肢の切断成功率と比較して評価の全体的な精度を得る。これにより、感度と特異度の主要な指標である受信者動作特性（ROC）が得られる。
【０４３３】
創傷の治癒を等級付けする我々の主要な測定結果から、臨床医によって決定される切断部位からの深視野(Gen 2)診断と、標準化創傷治癒評価によって決定される切断の成功とを比較する。この解析により、深視野診断アルゴリズムのための受信者動作特性（ROC）曲線が得られる。
【０４３４】
パワー解析：臨床試験は、装置の感度と特異性を確立し、これらの数値がLOAを選択する臨床判断より優れていることを試験する。我々の調査の目的は、深視野(Gen 2)システムが現在の臨床判断の７０−９０％の精度を克服するためにLOAを診断する際に９５％の感度と９５％の特異性を達成することである。サンプルサイズを確立するためは、我々は、陽性予測値（PPV）と陰性予測値（NPV）の条件でこれを考慮する必要があり、病気の有病率を知る必要がある。我々は、深視野(Gen 2)によってスクリーニングされる集団（１８歳以上の患者で、異常血管疾病によって四肢の切断を必要とする）の近位レベルの再切断の有病率を約２０％（参考）とすることを確認した。それゆえ、所望の陽性予測値（PPV深視野）は９７％であり、所望の陰性予測値（NPV深視野）は９３％である。
【０４３５】
以下の仮説を検証するためのサンプルサイズの解析は、Steinberg等による、2008年、「症例対照デザインを用いた診断調査における陽性及び陰性の予測値のサンプルサイズ」Biostatistics、vol.10、no.1、pp.94-105、2009によって概略が記載された方法を用いて実行された。有意水準（α）が０．０５であり、所望の出力（β）が０．８０である。
ＰＰＶに対して、Ｈ０：ＰＰＶ深視野＝ＰＰＶ臨床判断
Ｈ１：ＰＰＶ深視野＞ＰＰＶ臨床判断
ＮＰＶに対して、Ｈ０：ＮＰＶ深視野＝ＮＰＶ臨床判断
Ｈ１：ＮＰＶ深視野＞ＮＰＶ臨床判断
【０４３６】
結果は、これらのヌル仮説（H0）を拒絶することを示しており、我々の治癒評価（図６２）に従って、四肢の１／５が非治癒（＋事象）である２３６個の下肢の総数を登録しなければならない。しかし、登録前の被験者の病状はわからないため、この比率を１／５に事前に選択することはできない。それゆえ、この比率は異なる場合がある。この比がはるかに低く、四肢の１／１０が非治癒（＋）である場合、調査には約４５０個の四肢が必要である。もし、その比がはるかに高く、四肢の３／５が非治癒（＋）であれば、我々は四肢を合計１２４個しか必要としない。
【０４３７】
図６２は、例示的な統計的サンプルサイズの解析結果を示す。調査集団における治癒しない切断（＋）対治癒する切断（−）の比率による全サンプルサイズ。有意水準（α）が０．０５であり、所望の出力（β）が０．８０である。
【０４３８】
陽性の被験者対陰性の被験者の比率の変化を考慮するために、最初の見積もりの２３６に対して約５０％以上の被験者を含める。それゆえ、我々の合計サンプルサイズは３５４人の全被験者からなる。これは最小限のリスク調査であり、忙しい診療所は年間約１００回の切断を行うため、この数字は達成できると確信している。調査データを監視し、調査された四肢の総数と、成功しなかった四肢の切断（＋事象）対成功した四肢の切断（−事象）の比率を計算し、適切な比率と総サンプルサイズが得られたら調査を停止する。
【０４３９】
期待される結果：深視野のアウトプットが一次創傷治癒とどの程度相関しているかを判断するために、我々は、深視野の結果を、被験者を治癒または非治癒グループに分類する標準的な治癒評価と比較する。この比較から、我々は、切断後の一次治癒を予測するための高感度及び特異性をサポートする相関が存在することを期待する。
【０４４０】
成功の基準：ROCには、現在のケア基準（70−90％の精度）によって確立された必要な値よりも高い感度と特異性をもたらす決定閾値が含まれている必要がある。
【０４４１】
考えられる問題と解決策：我々は、診断アルゴリズムで使用されるすべての非イメージングデータ（患者の健康指標）の重要性を高めるのに十分な大きさのサンプルサイズを得ることが困難な場合がある。例えば、糖尿病は重要な臨床上の特徴であるが、集団内のすべての患者が糖尿病を有するか、又はその効果を調査するのに十分な力を発揮する比率で発症していないことがある。それゆえ、我々の診断アルゴリズムにおけるこの共存症の存在は、解釈できなかった。この患者集団は、全体的な健康状態に多くの類似点があることが予想されるが、これらの変数のいくつかは、単に二分法として扱われるのではなく、さまざまなレベルで測定できる。例えば、糖尿病被験者は、HbA1c及び血糖試験によって測定される範囲の対照値を有する。これが不可能な場合には、市場調査の解析でこのデータの継続的な収集を検討し、より大きな切断集団を見つけることができる。
パフォーマンスの例の概要
【０４４２】
実験データは、以下に説明する図によって示されるように、PPGおよびMSIの特徴を1つのアルゴリズムに融合させることの利点の例を示す。
【０４４３】
以下の説明では、特徴集合には、フォトプレチスモグラフィ（PPG）、マルチスペクトルイメージング（MSI）、リアルイメージ（RI）が含まれる。例示的な方法論には、分類子と異なる特徴集合の要素とを比較するために、グラウンドトゥルースを描くこと、３つの特徴集合のそれぞれを別々に又は一緒に分類アルゴリズムをトレーニングすること、イメージを分類すること、及び誤差を報告することが含まれる。現在、特徴が開発され、分類に使用することができる。これらの特徴は、PPG、MSI及びRIの３つのカテゴリの特徴集合に分類される。以下の例では、分類子QDA（二次判別分析）をさまざまな特徴集合でトレーニングした。特徴集合は３３個の特徴すべてがモデルに含まれるまで結合された。開発された各分類子（すなわち、異なる特徴集合を有する分類子）が、それらの分類誤差に基づいて比較された。
【０４４４】
図６３Ｂ−６３Ｆは、以下でより詳細に説明するように、様々な異なる分類子に対する例示的な参照イメージ、グラウンドトゥルースイメージ、分類結果、及び誤差イメージを示す。図６３Ａは、図６３Ｂ−６３Ｆの結果に対する色の手がかりを示す図である。青色は健康な組織を示し、緑色は切除した組織を示し、オレンジは浅い熱傷を示し、赤は熱傷を示す。
【０４４５】
深視野分類子には、以下の１４の特徴が含まれている。
１．深視野アウトプット
２．平均値の最大
３．平均値から離れた標準偏差
４．交差点の数
５．SNRの小さい近傍
６．改善されたSNR
７. 正規化された照明
８．正規化された深視野イメージ
９．標準偏差
１０．歪度
１１．尖度
１２．Ｘ勾配
１３．Ｙ勾配
１４．勾配の標準偏差
【０４４６】
図６３Ｂは、深視野分類子の例示的な参照イメージ、グラウンドトゥルース、分類結果、及び誤差イメージを示す。誤差イメージ内の黄色の比率（又は図６３Ｂのグレースケール再現における白／より明るい色）によって示されるように、深視野分類子の総合誤差率は４５％であった。
【０４４７】
リアルイメージ分類子には、以下の１１個の特徴が含まれている。
１．リアルイメージ
２．正規化されたリアルイメージ
３．歪度
４．尖度
５．Ｘ勾配
６．Ｙ勾配
７．Ｘ勾配内の標準偏差
８．小さい近傍の範囲
９．正規化された小さい近傍の範囲
１０．大きな近傍の範囲
１１．正規化された大きな近傍の範囲
【０４４８】
図６３Ｃは、リアルイメージ分類子の例示的な参照イメージ、グラウンドトゥルース、分類結果、及び誤差イメージを示す。誤差イメージ内の黄色の比率（又は図６３Ｃのグレースケール再現における白／より明るい色）によって示されるように、リアルイメージ分類子の総合誤差率は１６％であった。
【０４４９】
図６３Ｄは、深視野分類子とリアルイメージ分類子の組み合わせの例示的な参照イメージ、グラウンドトゥルース、分類結果、及び誤差イメージを示す。この深視野とリアルイメージの組み合わせの分類子は、上記のように、１４個の深視野の特徴と１１個のリアルイメージの特徴を含む２５個の特徴を使用した。誤差イメージにおける黄色（又は図６３Ｄのグレースケール再現における白／より明るい色）の比率によって示されるように、深視野分類子とリアルイメージ分類子の組み合わせの総合誤差率は１９％であった。
【０４５０】
MSI分類子には、次の８つの特徴が含まれている。
１．MSIλ1
２．MSIλ2
３．MSIλ3
４．MSIλ4
５．MSIλ5
６．MSIλ6
７．MSIλ7
８．MSIλ8
【０４５１】
図６３Ｅは、MSI分類子の例示的な参照イメージ、グラウンドトゥルース、分類結果、及び誤差イメージを示す。誤差イメージ内の黄色の比率（又は図６３Ｅのグレースケール再現における白／より明るい色）によって示されるように、MSI分類子の総合誤差率は３．４％であった。
【０４５２】
図６３Ｆは、深視野分類子、リアルイメージ分類子及びMSI分類子の組み合わせの例示的な参照イメージ、グラウンドトゥルース、分類結果、及び誤差イメージを示す。この深視野とリアルイメージとMSIの組み合わせの分類子は、上記のように、１４個の深視野の特徴と１１個のリアルイメージの特徴と８個のMSIの特徴を含む３３個の特徴を使用した。誤差イメージにおける黄色（又は図６３Ｆのグレースケール再現における白／より明るい色）の比率によって示されるように、深視野分類子とリアルイメージ分類子とMSI分類子の組み合わせの総合誤差率は２．７％であった。
【０４５３】
また、図６４Ａ及び図６４Ｂは、異なる分類技術における特徴要素の比較を示す。図６４Ａは、DVO（深視野）、RI、DVO＋RI、MSI、及びDVO＋RI＋MSI分類子の誤差（e）の比較を示す。ここで、ｅ＝誤差＝（不正確な分類の合計）／（合計分類）。図示のように、DVO＋RI＋MSI分類子は、DVO＋RI分類子間の誤差よりも７１．７％小さい。
【０４５４】
図６４Ｂは、調査時点におけるDVO（深視野）、RI、DVO＋RI、MSI、及びDVO＋RI＋MSI分類子の誤差（e）の比較を示す。
【０４５５】
図６３Ｂ−６４Ｂによって表されるデータによって示されるように、より多くの特徴が追加されるにつれて、エラー低減は向上する。 グループの特徴は、重要度の順にランク付けすることができ、一例では、（1）MSI、（2）RI、（3）PPGとしてランク付けすることができる。分類アルゴリズムのいくつかの実施形態は転用可能であり、アルゴリズムが第1の被験者に対してトレーニングされ、次いで第２の被験者に対する傷害を分類するために使用されることを意味する。
システムの実装と用語
【０４５６】
本明細書で開示される実施形態は、被験者の組織を特定、評価及び／又は分類するためのシステム、方法および装置を提供する。当業者であれば、これらの代替物は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、又はそれらの任意の組み合わせで実施できることを理解するであろう。
【０４５７】
上記のすべての実験において、特定の態様、代替形態、又は実施例に関連して記載された特徴、材料、特性又は群は、それと両立できないということがなければ、本明細書に記載された他の態様、代替形態または実施例に適用できると理解される。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示されたすべての特徴及び／又は開示された方法又はプロセスのすべてのステップは、そのような特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが互いに排他的である組合せを除いて、いかなる組わせでも組み合わせることができる。保護は上記の代替形態の詳細に限定されない。保護は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された新規な特徴又は新規な特徴の組み合わせに及ぶ。また、保護は、本明細書に開示された任意の新規な方法もしくは新規なプロセス、新規な方法もしくはプロセスの組み合わせ又は新規な方法もしくは新規なプロセスのステップに及ぶ。
【０４５８】
特定の代替形態が記載されているが、これらの代替形態は単なる一例として提示されたものであり、保護範囲を限定することを意図するものではない。実際、本明細書に記載の新規の方法及びシステムは、様々な他の形態で具体化されてもよい。さらに、本明細書に記載された方法及びシステムの形態における様々な省略、置換及び変更が可能である。いくつかの代替案では、図示及び／又は開示されたプロセスで取られた実際のステップが、図に示されたものと異なる場合があることを、当業者は理解するであろう。代替形態に応じて、上記のステップのいくつかを削除してもよく、他のステップを追加してもよい。さらに、本明細書で開示された特定の代替形態の特徴および属性は、異なる方法で組み合わせられて、追加の代替形態を形成することができ、それらの全ては本明細書の開示の範囲内に入る。
【０４５９】
第一、第二などの名称を使用して本明細書の要素を参照することは、それらの要素の数量または順序を一般に限定するものではないことは理解されるべきである。むしろ、これらの名称は、本明細書では、２つ以上の要素又は２つ以上の場合を区別する便利な方法として使用されている。したがって、第一及び第二の要素への言及は、そこに２つの要素しか使用できないこと、または第一の要素が何らかの方法で第二の要素に先行しなければならないことを意味するものではない。また、特に他の記載がない限り、要素のセットは、1つ以上の要素を含むことができる。
【０４６０】
当業者であれば、様々な異なる技巧及び科学び技術のいずれかを使用して情報および信号を表現できることを理解するであろう。 例えば、上記の説明を通して参照されるデータ、命令、コマンド、情報、信号、ビット、シンボル、及びチップは、電圧、電流、電磁波、磁場もしくは粒子、光学場もしくは粒子、またはそれらの組み合わせによって表すことができる。
【０４６１】
当業者であれば、本明細書で開示される態様に関連して説明された様々な例、モジュール、プロセッサ、手段、回路、及びアルゴリズムステップのいずれも、電子ハードウェア（例えば、デジタル実装、アナログ実装、又はソースコーディングもしくは他の技術を用いて設計された２つの組み合わせ）、命令を組み込んだプログラム又は設計コードの様々な形態（便宜上、ソフトウェア又はソフトウェアモジュールと呼ばれる）、または両方の組み合わせとして実行することができる。ハードウェアとソフトウェアとのこの互換性を明確に説明するために、様々な例示的なコンポーネント、ブロック、モジュール、回路、及びステップを、それらの機能の関係で一般的に上記で説明した。そのような機能性がハードウェアまたはソフトウェアとして実装されるかどうかは、システム全体に課される特定のアプリケーション及び設計の制約に依存する。熟練した職人は、特定のアプリケーションごとに様々な方法で説明した機能を実装することができるが、そのような実装の決定は、本明細書の開示の範囲から逸脱するものと解釈されるべきではない。
【０４６２】
本明細書及び図面に関連して説明された態様に関連して説明された様々な例示的な論理、構成要素、モジュール、及び回路は、集積回路（IC）、アクセス端末、又はアクセスポイント内で実施されるか又は実行される。ICは、汎用プロセッサ、デジタル信号プロセッサ（DSP）、特定用途向け集積回路（ASIC）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（FPGA）もしくは他のプログラマブルロジックデバイス、ディスクリートゲートもしくはトランジスタロジック、ディスクリートハードウェアコンポーネント、電子コンポーネント、光学コンポーネント、機械コンポーネント、又はそれらの組み合わせを含み、本明細書に開示された機能を実行するように設計されている。ICは、IC内、ICの外側又はその両方に存在するコードまたは命令を実行することができる。論理ブロック、モジュール、及び回路は、ネットワーク内又は装置内の様々なコンポーネントと通信するためのアンテナ及び／又はトランシーバを含むことができる。汎用プロセッサは、マイクロプロセッサであってもよいが、代替として、プロセッサは、任意の従来のプロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、又はステートマシーンであってもよい。プロセッサはまた、コンピューターデバイスの組み合わせ、例えば、DSPとマイクロプロセッサとの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサ、DSPコアと組み合わせた1つ以上のマイクロプロセッサ、又は他のそのような構成として実装されてもよい。モジュールの機能は、本明細書で教示されている他の何らかの方法で実施されてもよい。本明細書で説明される機能（例えば、添付図面の1つ以上に関する）は、いくつかの態様において、添付の特許請求の範囲において機能に替えて手段とすることもできる。
【０４６３】
ソフトウェアで実施される場合、機能は、コンピューター可読媒体上の1つまたは複数の命令もしくはコードとして保存され、または伝送されてもよい。本明細書で開示される方法又はアルゴリズムのステップは、コンピューター可読媒体上に存在し得るプロセッサで実行可能ソフトウェアモジュール内で実施され得る。コンピューター可読媒体は、コンピューター保存媒体と、ある場所から別の場所へコンピュータープログラムを転送することができる任意の媒体を含む通信媒体との両方を含む。保存媒体は、コンピューターによってアクセスされ得る任意の利用可能な媒体である。限定ではなく例として、そのようなコンピューター可読媒体は、RAM、ROM、EEPROM、CD-ROMもしくは他の光ディスク記憶装置、磁気ディスク記憶装置もしくは他の磁気記憶装置、又はコンピューターによってアクセスされ得る命令又はデータ構造の形態の所望のプログラムコードを保存し得る任意の他の媒体を含む。また、任意の接続は、コンピューター可読媒体と適切に称することができる。本明細書で使用されるディスクは、コンパクトディスク（CD）、レーザーディスク、光ディスク、デジタルバーサタイルディスク(DVD）、フロッピー（登録商標）ディスク及びブルーレイディスクを含み、ディスクは通常データを磁気的に再生し、ディスクはレーザーとともに光学的にデータを再生する。上記の組み合わせも、又、コンピューター可読媒体の範囲内に含まれるべきである。さらに、方法又はアルゴリズムの動作は、機械可読媒体及びコンピューター可読媒体上のコード及び命令の1つもしくは任意の組み合わせ又はセットとして存在してもよく、コンピューター可読媒体はコンピュータープログラム製品に組み込まれてもよい。
【０４６４】
任意の開示されたプロセスにおける任意の特定の順序又はステップの階層は、サンプルアプローチの一例であることが理解される。設計嗜好に基づいて、本明細書の開示の範囲内にとどまりながら、プロセスにおけるステップの特定の順序又は階層を再構成できることが理解される。付随する方法の請求項は、サンプル順序における様々なステップの要素を提示し、提示された特定の順序または階層に限定されることを意味しない。
【０４６５】
本明細書の開示に記載された実施形態に対する様々な変更は、当業者には容易に明らかであり、本明細書で定義される一般的な原理は、本明細書の開示の精神または範囲から逸脱することなく他の実施形態に適用され得る。したがって、本明細書の開示は、本明細書に示された実施態様に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示された請求項、原理及び新規な特徴と一致する最も広い範囲が伴われるべきである。
【０４６６】
別個の実施形態の文脈において本明細書で説明される特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の実施形態の文脈で説明されている様々な特徴も、別々に又は任意の適切なサブコンビネーションで複数の実施形態で実施することができる。さらに、特徴は、特定の組み合わせで作用するものとして記載されており、当初はそのように請求の範囲に記載されていたとしても、ある場合には、請求の範囲に記載された組み合わせから1つ以上の特徴を切り出すことができ、又は請求の範囲に記載された組み合わせはサブコンビネーション又はサブコンビネーションのバリエーションである。
【０４６７】
同様に、動作は、特定の順序で図面に示されているが、これは、望ましい結果を達成するために、その動作は特に示された順序又は順番どおりに実行されるか、又はすべての動作が実行されることを必要とするものとして理解されるべきではない。特定の状況では、マルチタスク処理と並列処理が有利な場合がある。さらに、上記の実装における様々なシステムコンポーネントの分離は、すべての実装においてそのような分離を必要とするものとして理解されるべきではなく、記載されたプログラムコンポーネントおよびシステムは、一般に、単一のソフトウェア製品内に一体化されるか、又は複数のソフトウェア製品にパッケージされることが理解されるべきである。さらに、他の実施形態も以下の請求項の範囲内にある。場合によっては、請求項に列挙された動作は異なる順序で実行され、依然として望ましい結果を達成することができる。
【０４６８】
本明細書の開示は、特定の代替形態、実施例および適用例を含むが、当業者であれば、本明細書の開示は、具体的に開示された代替形態を超えて、他の代替形態及び／又は使用、明らかな改変物およびそれらの均等物に及ぶが、ここに記載されている機能と利点のすべてを提供するものではないことを理解するであろう。したがって、本明細書の開示の範囲は、本明細書中の好ましい代替形態の特定の開示によって限定されることを意図するものではなく、本明細書に提示されるか又は将来提示される請求項によって定義され得る。例えば、本明細書に提示されるいずれかの請求項に加えて、以下の代替形態も本明細書の開示の範囲内に包含されることが意図される。
【０４６９】
上記説明では、具体例を徹底的に理解するために具体的な詳細が示されている。しかしながら、当業者であれば、これらの具体的な詳細なしに実施例が実施できることを理解するであろう。例えば、不必要な詳細で実施例を不明瞭にしないように、電気構成要素／デバイスをブロック図で示すことができる。 他の例では、そのような構成要素、他の構造及び技術を、実施例をさらに説明するために詳細に示すことができる。
【０４７０】
開示された実施形態の上記説明は、当業者が本発明を実施又は使用できるようにするために提供される。これらの実施形態に対する様々な変更は、当業者には容易に明らかであり、本明細書で定義される一般的な原理は、本発明の精神または範囲から逸脱することなく他の実施形態に適用され得る。したがって、本発明は、本明細書に示される実施形態に限定されるものではなく、本明細書に開示される原理および新規な特徴と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。
【図１Ａ】
2018502677.tif 000023
【図１Ｂ】
2018502677.tif 000024
【図２】
2018502677.tif 000025
【図３】
2018502677.tif 000026
【図４】
2018502677.tif 000027
【図５】
2018502677.tif 000028
【図６】
2018502677.tif 000029
【図７】
2018502677.tif 000030
【図８】
2018502677.tif 000031
【図９Ａ】
2018502677.tif 000032
【図９Ｂ】
2018502677.tif 000033
【図９Ｃ】
2018502677.tif 000034
【図９Ｄ】
2018502677.tif 000035
【図１０】
2018502677.tif 000036
【図１１】
2018502677.tif 000037
【図１２】
2018502677.tif 000038
【図１３】
2018502677.tif 000039
【図１４】
2018502677.tif 000040
【図１５】
2018502677.tif 000041
【図１６】
2018502677.tif 000042
【図１７】
2018502677.tif 000043
【図１８】
2018502677.tif 000044
【図１９】
2018502677.tif 000045
【図２０】
2018502677.tif 000046
【図２１】
2018502677.tif 000047
【図２２】
2018502677.tif 000048
【図２３】
2018502677.tif 000049
【図２４】
2018502677.tif 000050
【図２５】
2018502677.tif 000051
【図２６】
2018502677.tif 000052
【図２７Ａ】
2018502677.tif 000053
【図２７Ｂ】
2018502677.tif 000054
【図２７Ｃ】
2018502677.tif 000055
【図２７Ｄ】
2018502677.tif 000056
【図２７Ｅ】
2018502677.tif 000057
【図２８】
2018502677.tif 000058
【図２９】
2018502677.tif 000059
【図３０】
2018502677.tif 000060
【図３１】
2018502677.tif 000061
【図３２】
2018502677.tif 000062
【図３３】
2018502677.tif 000063
【図３４】
2018502677.tif 000064
【図３５】
2018502677.tif 000065
【図３６】
2018502677.tif 000066
【図３７】
2018502677.tif 000067
【図３８】
2018502677.tif 000068
【図３９】
2018502677.tif 000069
【図４０】
2018502677.tif 000070
【図４１】
2018502677.tif 000071
【図４２】
2018502677.tif 000072
【図４３】
2018502677.tif 000073
【図４４】
2018502677.tif 000074
【図４５】
2018502677.tif 000075
【図４６Ａ】
2018502677.tif 000076
【図４６Ｂ】
2018502677.tif 000077
【図４６Ｃ】
2018502677.tif 000078
【図４６Ｄ】
2018502677.tif 000079
【図４６Ｅ】
2018502677.tif 000080
【図４６Ｆ】
2018502677.tif 000081
【図４７Ａ−１】
2018502677.tif 000082
【図４７Ａ−２】
2018502677.tif 000083
【図４７Ａ−３】
2018502677.tif 000084
【図４７Ｂ−１】
2018502677.tif 000085
【図４７Ｂ−２】
2018502677.tif 000086
【図４７Ｂ−３】
2018502677.tif 000087
【図４８】
2018502677.tif 000088
【図４９】
2018502677.tif 000089
【図５０】
2018502677.tif 000090
【図５１】
2018502677.tif 000091
【図５２】
2018502677.tif 000092
【図５３】
2018502677.tif 000093
【図５４】
2018502677.tif 000094
【図５５】
2018502677.tif 000095
【図５６】
2018502677.tif 000096
【図５７】
2018502677.tif 000097
【図５８】
2018502677.tif 000098
【図５９】
2018502677.tif 000099
【図６０】
2018502677.tif 000100
【図６１】
2018502677.tif 000101
【図６２】
2018502677.tif 000102
【図６３Ａ】
2018502677.tif 000103
【図６３Ｂ】
2018502677.tif 000104
【図６３Ｃ】
2018502677.tif 000105
【図６３Ｄ】
2018502677.tif 000106
【図６３Ｅ】
2018502677.tif 000107
【図６３Ｆ】
2018502677.tif 000108
【図６４Ａ】
2018502677.tif 000109
【図６４Ｂ】
2018502677.tif 000110
【国際調査報告】
2018502677.tif 000111
2018502677.tif 000112
2018502677.tif 000113
2018502677.tif 000114