(57)【要約】  本発明は、とりわけ、ＧＩ管におけるセロトニン受容体での結合と関係のある疾患を包含する様々な疾患の処置に有用な組成物および方法に、部分的に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018521971.tif 000016
で表される構造を有する、５−ＨＴ受容体モジュレーターである化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、または溶媒和物であって、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、置換基であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は独立して、水素または置換基であり、および
Ｒ４は、任意に置換されていてもよい炭素環のまたはヘテロ環の環系である、
前記化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018521971.tif 000017
で表される構造を有する、５−ＨＴ受容体モジュレーターである化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、または溶媒和物であって、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、置換基であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は独立して、水素または置換基であり、および
Ｒ４は、任意に置換されていてもよい炭素環のまたはヘテロ環の環系である、
前記化合物。
【請求項３】
化合物が、実質的にヒト脳には蓄積しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ窒素が、正に荷電されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、５−ＨＴ１受容体（例として、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆの１以上）；５−ＨＴ２受容体（例として、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃの１以上）；５−ＨＴ３受容体；５−ＨＴ４受容体；５−ＨＴ５受容体（例として、５−ＨＴ５Ａ）；５−ＨＴ６受容体；およびＨＴ７受容体の１以上のモジュレーターである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
モジュレーションが、完全アゴニズム、部分アゴニズム、アンタゴニズム、逆アゴニズムおよび阻害から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体でのデュアル部分アゴニストである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上のモジュレーターである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体を阻害する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体を、５−ＨＴ２ａまたは５−ＨＴ２ｂに対して選択的に阻害する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、５−ＨＴ１受容体（例として、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆの１以上）；５−ＨＴ２受容体（例として、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃの１以上）；５−ＨＴ３受容体；５−ＨＴ４受容体；５−ＨＴ５受容体（例として、５−ＨＴ５Ａ）；５−ＨＴ６受容体；および５−ＨＴ７受容体の１以上に対し、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約２５ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満、または約５ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）で結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、前記セロトニン受容体の１以上に対し、別のセロトニン受容体より、少なくとも約１０倍、または少なくとも約２０倍、または少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍、または少なくとも約７５倍、または少なくとも約１００倍高い親和性で、選択的に結合する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々が、メチルである、上の請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはアルコキシである、上の請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチル、またはフラン環である、上の請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、１以上のアルキル、アルコキシ、またはハロ置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、１つのハロ置換基で置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、フルオロまたはクロロで置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、オルト−フルオロまたはオルト−クロロ置換フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、メチルまたはメトキシ置換基を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、メタ−メチルまたはメタ−メトキシ置換フェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、非置換ナフチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、およびＣＹＰ３Ａ４から選択されるＰ４５０の１以上の形態に対して、生理学的に適切な基質ではない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の治療量、および薬学的に許容し得る賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
化合物が、実質的に鏡像異性的に純粋である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組成物が、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の単一の鏡像異性体を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が、持続作用または徐放のために処方されている、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
処方が、経口送達に好適である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
処方が、経粘膜送達に好適である、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
処方が、カプセル、錠剤、パッチ、またはトローチ剤の形態である、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
胃腸の障害または疾病を治療するかまたは予防するための方法であって、それを必要とする患者へ、上の請求項のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
胃腸の障害または病気が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、および腸管感染症から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
患者が、クローン病または潰瘍性大腸炎を有する、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
機能的ＧＩ障害を処置するかまたは予防するための方法であって、それを必要とする患者へ、上の請求項のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
心肺障害を処置するかまたは予防するための方法であって、それを必要とする患者へ、上の請求項のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
心肺障害が、心弁膜症および肺高血圧症の１以上である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、セロトニン受容体の結合と関係のある疾患、例えば胃腸および心肺障害または疾病などを包含する様々な疾患の処置に有用な組成物および方法に、部分的に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
胃腸（ＧＩ）管は、体内のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ））の最大の産生器(producer)であり、それ自体、ＧＩの機能および生理に密接に関連している。クロム親和性（ＥＣ）細胞によって産生されたセロトニンは、腸内の重大な粘膜シグナリング分子であり、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を包含する多数の胃腸の障害または疾病に関与している。
【０００３】
アロセトロン（LOTRONEX）は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであるが、下痢型(diarrhea-predominant)ＩＢＳの処置のために、米国食品医薬品局によって2000年に承認された初めての剤である。しかしながら、その薬物は、承認後に苦しい副作用プロファイルがあったことが実証され、一時的に市場から撤退するという結果となった。その一方で、セロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性化は、心弁膜症および肺高血圧症と関係があり（Fitzgerald et al. Mol Pharmacol. 2000; 57: 75-81；Setola et al. Mol Pharmacol. 2005 68:20-33；Launay J et al. Nat Med 2002 8: 1129-1135）、５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナリングの減衰は、心肺障害を予防するか、および／または心肺障害を回復に向かわせることがある（Janssen et al. Biomed Res Int. 2015;2015:438403；Rothman et al. Expert Opin Drug Saf. 2009 May;8(3):317-29）。
【０００４】
胃腸および心肺の障害または疾病の処置のためのセロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン受容体または５−ＨＴ受容体）を安全にモジュレートし得る剤へのニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
その結果、本発明は、１以上のセロトニン受容体をアゴナイズまたはアンタゴナイズし、例えば様々な胃腸のまたは心肺の障害または疾病の処置における使用を見出す組成物および方法を提供する。
【０００６】
一側面において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2018521971.tif 000002
ここでＲ１〜Ｒ７は、水素または独立して選択される置換基である、で表される構造を有する化合物、または化合物を含む医薬組成物を提供する。好適な置換基は、本明細書に開示されている。様々な態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれも、水素ではない。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、アルキル、例としてメチルであるか、または一緒になってヘテロ環を形成してもよく、およびＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は独立して、水素、ヒドロキシ、スルホキシ、ハロ、アシル、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールハロ、アリールヒドロキシ、アリールシアノ、アリールトリフルオロメチル、アリールトリフルオロメトキシ、アリールニトロ、アリールトリフルオロメトキシ、アリールニトロ、およびアリールエーテル、アリールエステル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホンアミジル、アリールスルホナート、アリールスルホキシル、アリールリン酸エステル、アリールカルボニル、アリールカルボキシラート、アリールカルバマート、アリールアミン、アリールイミド、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールハロ、ヘテロアリールヒドロキシ、ヘテロアリールシアノ、ヘテロアリールトリフルオロメチル、アリールトリフルオロメトキシ、アリールニトロ、ヘテロアリールトリフルオロメトキシ、ヘテロアリールニトロ、およびヘテロアリールエーテル、ヘテロアリールエステル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホンアミジル、ヘテロアリールスルホナート、ヘテロアリールスルホキシル、ヘテロアリールリン酸エステル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボキシラート、ヘテロアリールカルバマート、ヘテロアリールアミン、ヘテロアリールイミド、キニジン、モルホリンであり、およびいずれの環構造も、本明細書に記載の置換基のいずれかで任意に置換されていてもよいが、ただし、いずれか２つの隣接する置換基は、一緒になって炭素環のまたはヘテロ環の環系を形成する。
【０００７】
様々な態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のいずれかは、炭化水素のまたはヘテロ環の環系である。いくつかの態様において、炭化水素のまたはヘテロ環の環系は独立して、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから選択され、これらの各々は、置換基を含有していてもよい（すなわち、任意に置換されていてもよい）。いくつかの態様において、ヘテロ環の環系は、酸素、硫黄、窒素、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。
【０００８】
具体的な態様において、Ｒ４のみが、任意に置換されていてもよい炭化水素のまたはヘテロ環の環系である。具体的な態様において、Ｒ４のみが、任意に置換されていてもよい炭化水素のまたはヘテロ環の環系であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべてが、アルキルであり、およびＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が独立して、水素、ヒドロキシ、スルホキシ、ハロ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、およびアルコキシである。
【０００９】
様々な態様において、化合物または組成物は、実質的にヒト脳には蓄積しない。様々な態様において、化合物または組成物は、末梢において速やかには代謝されない。様々な態様において、上の式においてＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ窒素は、正に荷電されている。例えば、様々な態様において、本発明の化合物または組成物は、式Ｉまたは式ＩＩで表される構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルを包含するアルキル基であるが、これらは任意に置換されていてもよい。様々な態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべては、同一のアルキル基である。様々な態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうち２つまたは３つは、異なるアルキル基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々、メチルである。
【００１０】
様々な態様において、化合物または組成物は、５−ＨＴ１受容体ｓ（例として、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆの１以上）；５−ＨＴ２受容体（例として、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃの１以上）；５−ＨＴ３受容体；５−ＨＴ４受容体；５−ＨＴ５受容体（例として、５−ＨＴ５Ａ）；５−ＨＴ６受容体ｓ；およびＨＴ７受容体
の１以上のモジュレーターである。いくつかの態様において、モジュレートされた５−ＨＴ受容体は、ＧＩ管に存在する（例として、胃、小腸、大腸および直腸の１以上、およびこれらの全小区分（例として、十二指腸、空腸および回腸、横行結腸、下行結腸、上行結腸、Ｓ状結腸および盲腸）を包含する）。
【００１１】
様々な態様において、化合物または組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の単一の鏡像異性体を含む。様々な態様において、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の単一の鏡像異性体である。いくつかの態様において、単一の鏡像異性体は、対応する鏡像異性体には見出されない機能的特性（例として、セロトニン受容体の選択性および／または受容体親和性）を有する。
【００１２】
様々な態様において、本発明の医薬組成物は、持続作用または徐放のために処方される。いくつかの態様において、処方は、経口送達および／または経粘膜送達に好適である（例として、カプセル、錠剤、パッチ、またはトローチ剤）。
【００１３】
いくつかの側面において、本発明は、任意に炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、および腸管感染症から選択されてもよい、胃腸の障害または疾病を処置するかまたは予防するための方法に関し、前記方法は、これを必要とする患者へ、本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む。
【００１４】
いくつかの側面において、本発明は、機能的ＧＩ障害を処置するかまたは予防するための方法に関し、前記方法は、これを必要とする患者へ、本明細書に記載の組成物を投与することを含む。
【００１５】
いくつかの側面において、本発明は、心肺障害を処置するかまたは予防するための方法に関し、前記方法は、これを必要とする患者へ、本明細書に記載の組成物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明は、脳には実質的に蓄積せず、したがって、胃腸または心肺の障害または疾病を包含する末梢の疾患または障害を処置するのに有用である化合物をモジュレートする新規セロトニン受容体の発見に、部分的に基づく。
【００１７】
いくつかの側面において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化２】
2018521971.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、水素、または、例えば上に定義されるとおりの、置換基である、
で表される構造を有する化合物、または化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
様々な態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のいずれかは、炭化水素のまたはヘテロ環の環系である。いくつかの態様において、炭化水素のまたはヘテロ環の環系は独立して、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから選択され、これらの各々は、置換基を含有してもよい（すなわち、任意に置換されていてもよい）。いくつかの態様において、ヘテロ環の環系は、酸素、硫黄、窒素、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。
【００１９】
具体的な態様において、Ｒ４のみが、任意に置換されていてもよい炭化水素のまたはヘテロ環の環系である。具体的な態様において、Ｒ４のみが、任意に置換されていてもよい炭化水素のまたはヘテロ環の環系であるが、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、アルキルであり、およびＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は独立して、水素、ヒドロキシ、スルホキシ、ハロ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、およびアルコキシである。これらの態様において、Ｒ４を含む原子の総数は、水素原子は包含せずに、少なくとも約５個かつ約２０個以下の原子（例として、約５個〜約１０個の間の非水素原子、または約５個〜約１５個の間の非水素原子、または約１０個〜約１５個の間の非水素原子）であってもよい。
【００２０】
様々な態様において、上の式においてＲ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ窒素は、正に荷電されている（例として四級アンモニウム）。例えば、様々な態様において、本発明の化合物または組成物は、式Ｉまたは式ＩＩで表される構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべてが、任意に置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルを包含するアルキル基である。様々な態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべては、同一のアルキル基（例としてメチル）である。様々な態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の２つまたは３つは、異なるアルキル基である。
【００２１】
式Ｉで表される化合物は、「５−ＰＡＴ」または「５−ＡＰＴ」化合物として本明細書に言及されていてもよい。式ＩＩで表される化合物は、「４−ＰＡＴ」または「４−ＡＰＴ」化合物として本明細書に言及されていてもよい。「ＰＡＴ」は、１−フェニル−３−ジメチルアミノテトラリンである。かかる命名法は、式Ｉまたは式ＩＩの二環式の中核部(the bicyclic core)、すなわち置換基Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ７を持つテトラヒドロナフチル（テトラリン）部分へのＲ４の付着の位置に由来する。
【００２２】
いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはアルコキシである。様々な態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれも、水素ではない。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のすべては、メチルなどのアルキルである。
【００２３】
いくつかの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも１つは、ハロである。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち２つは、ハロである。いくつかの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち１つは、ハロである。いくつかの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも１つは、フルオロである。いくつかの態様において、Ｒ４のみが、Ｈ以外の置換基であり、それは、例えばフルオロまたはクロロを包含するハロで置換されている炭化水素環である。
【００２４】
いくつかの態様において、Ｒ６およびＲ７またはＲ５およびＲ６のうちいずれか１つは、置換または非置換のフェニル環を形成する。様々な態様において、フェニル環は、任意にフルオロおよびクロロから選択されてもよい、ハロで、任意にオルト、メタ、およびパラ位の１以上にて、置換されている。様々な態様において、フェニル環は非置換である。
【００２５】
様々な態様において、任意に置換されていてもよい炭化水素のまたはヘテロ環の環系、例として、式Ｉの二環式の中核部（その構造、すなわちＲ５〜Ｒ７を持つテトラヒドロナフチル部分およびＲ１、Ｒ２およびＲ３を持つアミノ基、の上端である中核部）の５位と接続されているフェニル環またはナフチル環がある。いくつかの態様において、これらのフェニル環またはナフチル環は、任意にフルオロおよびクロロから選択されてもよい、ハロで置換されている。いくつかの態様において、ハロ置換は、フェニルのオルト、メタ、またはパラ位、またはナフチル環の２、３、４、５、６、または７位においてである（ここで化合物の中核部への付着位置は、ナフチル環の位置１または８にてである）。いくつかの態様において、ハロ置換は、フェニルのオルトまたはナフチル環の２または７位においてである（ここで化合物の中核部への付着位置は、ナフチル環の位置１または８にてである）
【００２６】
様々な態様において、置換基Ｒ４を含む原子の総数は、水素原子を包含せずに、少なくとも約５個かつ約２０個以下の原子（例として、約５個〜約１０個の間の非水素原子、または約５個〜約１５個の間の非水素原子、または約１０個〜約１５個の間の非水素原子）である。いくつかの態様において、組成物は、投与されるレベルにて、Ｐ４５０の１以上の形態に対し、良好な基質ではない。一例として、理論に拘泥されることを望まないが、置換基Ｒ４を含む、より多い個数の非水素原子は、Ｐ４５０に関連する代謝を予防することがある（かかる代謝は、理論に拘泥されることを望まないが、酸化媒介であってもよい）。例えば、いくつかの態様において、組成物は、Ｐ４５０の１以上のファミリー（例として、ＣＹＰ１、ＣＹＰ２、ＣＹＰ３、ＣＹＰ４、ＣＹＰ５、ＣＹＰ７、ＣＹＰ８、ＣＹＰ１１、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２０、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６、ＣＹＰ２７、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１）に対する基質ではない。いくつかの態様において、組成物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、およびＣＹＰ３Ａ４の１以上に対する基質ではない。これらの態様において、化合物は、薬理効果においてＰ４５０を媒介する還元を回避するのに適している。
【００２７】
様々な態様において、本化合物または組成物は、国際特許刊行物Nos. WO 2008/156707、WO 2008/154044、WO 2009/061436、およびWO 2010/129048、および国際特許出願No. PCT/US2015/031523（これらの内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出される４−ＰＡＴまたは５−ＰＡＴの属または種のいずれか１つの誘導体である。様々な態様において、誘導体化は、化合物または組成物のテトラヒドロナフチル（テトラリン）中核部の位置２へ付着された窒素にて生じる。明確にするために、テトラヒドロナフチル中核部を下に示す。位置２が、アミノ基を持つ。
【化３】
2018521971.tif 000004
本明細書の式Ｉまたは式ＩＩにおいて、位置２でのアミノ基は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を持つものとして表示される。その結果、様々な態様において、上に組み込まれた文書の化合物のいずれも、アミノ基を位置２にて持ち、およびアミノ基は、本明細書に記載の置換基のいずれか３つを持つことで、正味の正電荷、例として四級アンモニウムを提供する例えば、上に組み込まれた文書における４−ＰＡＴまたは５−ＰＡＴ化合物のいずれも、３つのアルキル置換基（例として３つのメチル置換基）を持つ位置２でのアミノ基を含むように誘導体化される。
【００２８】
明確にするために、WO 2008/156707に関し、本化合物および組成物は、４−ＰＡＴ化合物の種である、そこでの式（Ｉ）の位置Ｒ１での誘導体を包含する。一例として、WO 2008/156707の式（Ｉ）のＲ１、ならびに化合物PAT#1〜31（例として、WO 2008/156707の２１頁、これらの内容は、これら全体を参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明において、本明細書に記載の３つの置換基（例として３つのメチル基）、したがって正電荷を持つアミノ基である。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ｃをアゴナイズしてもよい。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂをアンタゴナイズしてもよい。
【００２９】
さらに、WO 2008/154044に関し、本化合物および組成物は、５−ＰＡＴ化合物の属である、そこでの式（Ｉ）の位置２のアミノ基での誘導体を包含する（WO 2008/154044の３〜５頁および図１を参照、これらの内容は、これら全体の参照によって本明細書に組み込まれる）。一例として、WO 2008/154044の式（Ｉ）の位置２のアミノ基、ならびに化合物PAT#32〜40（例として、2008/154044の１６頁、これらの内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明において、本明細書に記載の３つの置換基（例として、３つのメチル基）、したがって正電荷を持つアミノ基である。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ｃをアゴナイズしてもよい。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂをアンタゴナイズしてもよい。
【００３０】
さらになお、WO 2009/061436に関し、本化合物および組成物は、その４−ＰＡＴ化合物の位置２（Ｒ１）のアミノ基での誘導体を包含する（表１〜３、１５〜１６頁、化合物PAT#1〜40および41(a)〜(p)を参照、これらの内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる）。一例として、表１〜３の化合物のアミノ基（またはＲ１）は、本発明において、本明細書に記載の３つの置換基（例として、３つのメチル基）、したがって正電荷を持つアミノ基である。
【００３１】
さらになお、WO 2010/129048に関し、本化合物および組成物は、４−ＰＡＴ化合物の属である、そこでの式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかの位置Ｒ１での誘導体を包含する。一例として、WO 2010/129048の式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかのＲ１、その表１〜３の化合物（例として、WO 2010/129048の３１〜３５頁、これらの内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる）、および表７の基を、例としてテトラヒドロナフチル中核部の４または５位にて付加することによって形成される化合物（WO 2010/129048の表７、７０〜８９頁は、その全体の参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明において、本明細書に記載の３つの置換基（例として、３つのメチル基）、したがって正電荷を持つアミノ基である。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ｃをアゴナイズしてもよい。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂをアンタゴナイズしてもよい。
【００３２】
さらになお、WO 2010/129048に関し、本化合物および組成物は、５−ＰＡＴ化合物の属である、そこでの式（Ｖ）の位置Ｒ１での誘導体を包含する。一例として、WO 2010/129048の式（Ｖ）のＲ１、表３の５−ＰＡＴ化合物（例として、WO 2010/129048の３５頁、これらの内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる）および表７の基を、例としてテトラヒドロナフチル中核部の４または５位にて付加することによって形成される化合物（WO 2010/129048の表７、７０〜８９頁は、その全体の参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明において、本明細書に記載の３つの置換基（例として、３つのメチル基）、したがって正電荷を持つアミノ基である。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ｃをアゴナイズしてもよい。いくつかの態様において、かかる化合物は、５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂをアンタゴナイズしてもよい。
【００３３】
さらになお、国際特許出願No. PCT/US2015/031523に関し、本化合物および組成物は、そこでの式（Ｉ’）に関し、Ｒ１〜Ｒ３のすべてが同一であって、例として本明細書に記載の置換基（例として、３つのメチル基）を持ち、したがって正電荷を有する例を包含するか、またはそこでの式（Ｉ）に関し、位置２でのアミノ基は、Ｒ１およびＲ２に加えて、さらなる置換基を持ち、追加の置換基およびＲ１およびＲ２は、本明細書に記載の置換基であり、したがって正電荷を有する。
【００３４】
いくつかの態様において、化合物または組成物は、
【化４】
2018521971.tif 000005
である。
【００３５】
いくつかの態様において、化合物または組成物は、上の化合物の（＋）鏡像異性体である。
【００３６】
いくつかの態様において、化合物または組成物は：
【化５】
2018521971.tif 000006
である。
【００３７】
いくつかの態様において、化合物または組成物は、上の化合物の（＋）鏡像異性体である。
【００３８】
いくつかの態様において、化合物または組成物は、
【化６】
2018521971.tif 000007
である。
【００３９】
いくつかの態様において、化合物または組成物は、上の化合物の（＋）鏡像異性体である。
【００４０】
様々な態様において、化合物または組成物は、以下：
【化７】
2018521971.tif 000008
のいずれか１つであってもよい。
【００４１】
いくつかの態様において、化合物または組成物は、上の化合物のいずれも（−）または（＋）鏡像異性体である。
【００４２】
様々な態様において、本発明の組成物は、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の単一の鏡像異性体を含む。様々な態様において、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の鏡像異性体である。
【００４３】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、約３０％未満、または約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約３％未満、または約１％未満の単一の鏡像異性体を含む。
【００４４】
いくつかの態様において、本化合物および組成物は、実質的に、単一の鏡像異性体の形態であり、および対応する鏡像異性体が本質的にない。
【００４５】
いくつかの態様において、単一の鏡像異性体は、対応する鏡像異性体には見出されない機能特性（例として、セロトニン受容体の選択性）を有する。例えば、いくつかの態様において、（＋）鏡像異性体は、対応する（−）鏡像異性体には見出されないセロトニン受容体をモジュレートする特性を有する（例として、（−）鏡像異性体は、生理学的レベルにて、１以上のセロトニン受容体に結合もしないし、モジュレートもしない）。さらなる例として、いくつかの態様において、（−）鏡像異性体は、対応する（＋）鏡像異性体には見出されない、セロトニン受容体をモジュレートする特性を有する（例として、（＋）鏡像異性体は、生理学的レベルにて、１以上のセロトニン受容体に結合もしないし、モジュレートもしない）。かかる立体選択性はまた、いくつかの態様において、（Ｒ）−および（Ｓ）−およびｄ−およびｌ−にも適用する。その結果、いくつかの態様において、本発明は、ラセミ化合物またはラセミ混合物を提供しない。いくつかの態様において、本化合物および組成物は、高光学純度の薬物としての使用を見出す。
【００４６】
様々な態様において、本発明は、ラセミ化合物の、その構成要素である純粋な鏡像異性体への分離、すなわちキラル分割を要する。実質的に鏡像異性的に純粋な化合物に到達するための技術は知られており、非限定例として、結晶化、クロマトグラフィー（例としてＨＰＬＣ）、および酵素的分割を包含する。キラル分割のための様々な技術は、Proter Pure Appl. Chem. 63 (8): 1119-1122（これらの内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる）に見出される。様々な態様において、ユーディスミックレシオ(the Eudysmic ratio)の測定は、組成物の最終特性の決定を補助することがある。例えば、一方の鏡像異性体はユートマー(the eutomer)であるが、他方の鏡像異性体はディストマー(the distomer)であって、２つの比較によって、活性または結合の指数の測定結果(the quotient of activity or binding measurements)が伴うことがある（例として、ＥＣ５０またはＩＣ５０）。
【００４７】
さらなる態様において、本化合物および組成物は、高光学純度の薬物である。しかしながら、対応する鏡像異性体が、異なるが所望する特性（例として、異なるセロトニン受容体での生理学的に適切なモジュレーション）を提供する一例において、かかる鏡像異性体は、知られている量の組み合わせ組成物(a combination composition of known amounts)として組み合わされてもよい。
【００４８】
様々な態様において、本化合物および組成物は、１以上のセロトニン受容体をモジュレートする。例えば、５−ＨＴ１受容体（例として、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆの１以上）；５−ＨＴ２受容体（例として、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃの１以上）；５−ＨＴ３受容体；５−ＨＴ４受容体；５−ＨＴ５受容体（例として、５−ＨＴ５Ａ）；５−ＨＴ６受容体；および５−ＨＴ７受容体の１以上がモジュレートされてもよい。様々な態様において、本化合物または組成物は、１以上のセロトニン受容体に、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約２５ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満、または約５ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）で結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ、または約９０ｎＭ、または約８０ｎＭ、または約７５ｎＭ、または約７０ｎＭ、または約６０ｎＭ、または約５０ｎＭ、または約４０ｎＭ、または約３０ｎＭ、または約２５ｎＭ、または約２０ｎＭ、または約１０ｎＭ、または約５ｎＭ、または約４ｎＭ、または約３ｎＭ、または約２ｎＭ、または約１ｎＭの結合親和性（Ｋｉ）で、１以上のセロトニン受容体に、結合する。
【００４９】
様々な態様において、本化合物および組成物は、本明細書に記載の１以上の受容体（例として、１以上のセロトニン受容体）での、完全アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト等であってもよい。いくつかの態様において、本発明は、具体的には、本明細書に記載の１以上の受容体（例として、１以上のセロトニン受容体）での、部分アゴニストを提供する。いくつかの態様において、本化合物および組成物は、本明細書に記載の１以上の受容体（例として、１以上のセロトニン受容体）での、完全アゴニストではない。いくつかの態様において、かかる部分アゴニズムは、完全アゴニストと比較して、その受容体での、恒常的に弱いレベルの活性を提供してもよい。さらに、理論に拘泥されることを望まないが、かかる部分アゴニズムは、強力な完全アゴニストまたはアンタゴニストに繰り返し晒された後に発症し得る適応調節機構を予防してもよい。さらに、セロトニン受容体のモジュレーションに関する態様において、本化合物および組成物の部分アゴニズムは、セロトニン症候群（例として、発熱、心不整脈、発作、意識喪失）のリスクを低減または排除し得る。例えば、いくつかの５−ＨＴ１アゴニスト（例として、トリプタン）は、セロトニン症候群を引き起こすことが知られている。部分アゴニズムは、この有害な副作用を回避するものと考えられる。
【００５０】
様々な態様において、本化合物または組成物は、生理学的に適切なレベルにて、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体の１以上へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体のデュアルアゴニストである。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約２５ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満、または約５ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）で、セロトニン５−ＨＴ７受容体へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ、または約９０ｎＭ、または約８０ｎＭ、または約７５ｎＭ、または約７０ｎＭ、または約６０ｎＭ、または約５０ｎＭ、または約４０ｎＭ、または約３０ｎＭ、または約２５ｎＭ、または約２０ｎＭ、または約１０ｎＭ、または約５ｎＭ、または約４ｎＭ、または約３ｎＭ、または約２ｎＭ、または約１ｎＭの結合親和性（Ｋｉ）で、セロトニン５−ＨＴ７受容体へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約２５ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満、または約５ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）で、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ、または約９０ｎＭ、または約８０ｎＭ、または約７５ｎＭ、または約７０ｎＭ、または約６０ｎＭ、または約５０ｎＭ、または約４０ｎＭ、または約３０ｎＭ、または約２５ｎＭ、または約２０ｎＭ、または約１０ｎＭ、または約５ｎＭ、または約４ｎＭ、または約３ｎＭ、または約２ｎＭ、または約１ｎＭの結合親和性（Ｋｉ）で、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体へ結合する。
【００５１】
様々な態様において、本化合物および組成物は、生理学的に適切なレベルにて、セロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上に結合も、モジュレートもしない。様々な態様において、本化合物または組成物は、約３００ｎＭ超、または約４００ｎＭ超、または約５００ｎＭ超、または約７５０ｎＭ超、または約１μＭ超の親和性で、セロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上に結合する。いくつかの態様において、本化合物または組成物は、約１０μＭ、または約５μＭ、または約１μＭ、または約９００ｎＭ、または約８００ｎＭ、または約７５０ｎＭ、または約７００ｎＭ、または約６００ｎＭ、または約５００ｎＭ、または約４００ｎＭ、または約２５０ｎＭの親和性で、セロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上に結合する。
【００５２】
その結果、いくつかの態様において、本化合物または組成物は選択的に、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体に対し、他のセロトニン受容体より結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上より、少なくとも約１０倍、または少なくとも約２０倍、または少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍、または少なくとも約７５倍、または少なくとも約１００倍高い親和性で、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体の１以上に結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上より、約１０倍、または２０倍、または２５倍、または３０倍、または４０倍、または５０倍、または６０倍、または７０倍、または７５倍、または８０倍、または９０倍、または１００倍高い親和性で、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体の１以上に結合する。
【００５３】
様々な態様において、本化合物または組成物は、生理学的に適切なレベルにて、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、および５−ＨＴ２ｃ受容体の１以上へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約２５ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満、または約５ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）で、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、および５−ＨＴ２ｃ受容体の１以上へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、約１００ｎＭ、または約９０ｎＭ、または約８０ｎＭ、または約７５ｎＭ、または約７０ｎＭ、または約６０ｎＭ、または約５０ｎＭ、または約４０ｎＭ、または約３０ｎＭ、または約２５ｎＭ、または約２０ｎＭ、または約１０ｎＭ、または約５ｎＭ、または約４ｎＭ、または約３ｎＭ、または約２ｎＭ、または約１ｎＭの結合親和性（Ｋｉ）で、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、および５−ＨＴ２ｃ受容体の１以上へ結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、５−ＨＴ２ａまたは５−ＨＴ２ｂに対して、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体５−ＨＴ２Ａに選択的に結合する。
【００５４】
いくつかの態様において、他のセロトニン受容体より、あるセロトニン受容体への選択的結合（例として、５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体が優先的である）は、鏡像異性体によって媒介される。つまり、いくつかの態様において、化合物の一方の鏡像異性体は、選択的結合を呈するが、他方はそうではない。例えば、いくつかの態様において、本化合物または組成物は、対応する鏡像異性体より、少なくとも約１０倍、または少なくとも約２０倍、または少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍、または少なくとも約７５倍、または少なくとも約１００倍高い親和性で、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体の１以上に結合する。いくつかの態様において、本化合物または組成物は、対応する鏡像異性体より、約１０倍、または約２０倍、または約３０倍、または約４０倍、または約５０倍、または約７５倍、または約１００倍高い親和性で、セロトニン５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ａ受容体の１以上に結合する。
【００５５】
様々な態様において、本化合物または組成物は、生理学的に適切なレベルにて、ヒスタミンＨ１受容体、ドーパミンＤ２、およびアドレナリン作動性α１Ａおよびα１Ｂ受容体の１以上に結合もモジュレートもしない。
【００５６】
様々な態様において、本化合物または組成物は、約５００ｎＭ超、または約７５０ｎＭ超、または約１μＭ超の親和性で、ヒスタミンＨ１受容体、ドーパミンＤ２、およびアドレナリン作動性α１Ａおよびα１Ｂ受容体の１以上に結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、１０μＭ、または約５μＭ、または約１μＭ、または約９００ｎＭ、または約８００ｎＭ、または約７５０ｎＭ、または約７００ｎＭ、または約６００ｎＭ、または約５００ｎＭ、または約４００ｎＭ、または約２５０ｎＭの親和性で、ヒスタミンＨ１受容体、ドーパミンＤ２、およびアドレナリン作動性α１Ａおよびα１Ｂ受容体の１以上に結合する。
【００５７】
その結果、いくつかの態様において、本化合物または組成物は、ヒスタミンＨ１受容体、ドーパミンＤ２、およびアドレナリン作動性α１Ａおよびα１Ｂ受容体の１以上より、セロトニン受容体の１以上に選択的に結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、ヒスタミンＨ１受容体、ドーパミンＤ２、およびアドレナリン作動性α１Ａおよびα１Ｂ受容体の１以上より、少なくとも約１０倍、または少なくとも約２０倍、または少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍、または少なくとも約５０倍、または少なくとも約７５倍、または少なくとも約１００倍高い親和性で、１以上のセロトニン受容体に結合する。様々な態様において、本化合物または組成物は、ヒスタミンＨ１受容体、ドーパミンＤ２、およびアドレナリン作動性α１Ａおよびα１Ｂ受容体の１以上より、約１０倍、または２０倍、または２５倍、または３０倍、または４０倍、または５０倍、または６０倍、または７０倍、または７５倍、または８０倍、または９０倍、または１００倍高い親和性で、１以上のセロトニン受容体に結合する。
【００５８】
様々な側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化８】
2018521971.tif 000009
によって表される構造の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または医薬組成物に関し、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、式Ｉについて上のとおり定義されており、およびＸは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはアルコキシである。
【００５９】
いくつかの態様において、化合物は、（＋）鏡像異性体である。いくつかの態様において、化合物は、（−）鏡像異性体である。
【００６０】
いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはアルコキシである。いくつかの態様において、Ｒ１、，Ｒ２、およびＲ３は、同一である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、メチルである。
【００６１】
いくつかの態様において、Ｘは、ハロである。いくつかの態様において、Ｘは、フルオロである。いくつかの態様において、Ｘは、クロロである。いくつかの態様において、Ｘは、ブロモである。いくつかの態様において、Ｘは、ヨードである。いくつかの態様において、Ｘは、オルト位にある。いくつかの態様において、Ｘは、メタ位にある。いくつかの態様において、Ｘは、パラ位にある。
【００６２】
いくつかの態様において、式Ｉａで表される化合物は、鏡像異性的に純粋である。いくつかの態様において、式Ｉａで表される化合物は、実質的に（＋）鏡像異性体である。いくつかの態様において、式Ｉａで表される化合物は、実質的に（＋）鏡像異性体を欠いている。いくつかの態様において、式Ｉａで表される化合物は、実質的に（−）鏡像異性体である。いくつかの態様において、式Ｉａで表される化合物は、実質的に（−）鏡像異性体を欠いている。
【００６３】
いくつかの態様において、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容し得る塩の形態を取ってもよい。薬学的に許容し得る酸付加塩は、当該技術分野において周知であるとおり、薬学的に許容し得る酸から形成される。かかる塩は、例えば、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)およびThe Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection、およびUse. P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Verlag, Zurich (Switzerland) 2002（これらは、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる）に挙げられる薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００６４】
いくつかの態様において、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容し得る担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として、対象へ投与され得る。かかる組成物は任意に、適正な投与のための形態を提供するように、薬学的に許容し得る賦形剤の好適な量を含み得る。
【００６５】
医薬賦形剤は、水および油などの液体であり得、これは、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油起源、動物起源、植物起源、または合成起源のものを含む。医薬賦形剤は、例えば、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤も、使用され得る。一態様において、薬学的に許容し得る賦形剤は、対象へ投与されるとき、滅菌されている。水、生理食塩水溶液および水性のデキストロースおよびグリセロール溶液もまた、液体賦形剤として採用され得る。好適な医薬賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク(chalk)、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等も包含する。所望の場合、本明細書に記載のいずれの剤もまた、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含み得る。
【００６６】
本発明の化合物および組成物は、様々な処方物に存在し得る。本明細書に記載のいずれの化合物および組成物（および／または追加の剤）は、溶液、懸濁液、エマルション、点滴薬、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放処方物の形態、または使用に好適な他の形態を取り得る。一態様において、組成物は、カプセルの形態である（例として、米国特許No. 5,698,155を参照）。好適な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676（Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995）に記載されている。
【００６７】
必要に応じて、化合物および組成物はまた、可溶化剤も包含し得る。また、本化合物および組成物は、当該技術分野において知られているとおりの好適なビヒクルまたは送達デバイスを用いても送達され得る。本明細書に概説される併用治療は、単一の送達ビヒクルまたは送達デバイスにおいて共送達され得る。
【００６８】
本発明の化合物および組成物を含む処方物は、都合よく、単位投薬量形態に存在していてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによっても調製されてもよい。かかる方法は一般に、治療剤を、１以上の副成分を構成する担体と連携させるというステップを包含する。典型的には、処方物は、治療剤を、液体担体、微粉化された固体担体、またはその両方と一様におよび密接に連携させること、次いで、必要であれば、産物を、所望の処方物の投薬量形態へ成形すること（例として、湿式または乾式造粒、粉末ブレンド等、続いて、当該技術分野において知られている従来法を使用する錠剤化）、によって調製される。
【００６９】
投与の経路は、例えば：とくに耳、鼻、目、または皮膚へ、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、膣内、経皮、経直腸的、吸入によって、または局所的を含む。
【００７０】
いくつかの態様において、投与することは、経口的にもたらされる。いくつかの態様において、投与することは、上皮のまたは粘膜皮膚の内層(epithelial or mucocutaneous linings)（例として、口腔粘膜(oral mucosa)）を通した吸収によるものである。様々な送達系、例として、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入が知られており、投与するために使用され得る。様々な態様において、本発明の化合物または組成物は、経口送達に好適であるように処方される。様々な態様において、本発明の化合物または組成物は、経粘膜送達に好適であるように処方される（例として、Msatheesh, et al. Expert Opin Drug Deliv. 2012 Jun;9(6):629-47を参照（これらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる））。
【００７１】
経口送達のための組成物または化合物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態であり得る。いくつかの態様において、本発明の化合物または組成物は、カプセル、錠剤、パッチ、またはトローチ剤の形態である。経口投与される組成物は、薬学的に受け入れられる調製物を提供するために、１以上の剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボなどのフレーバリング剤；および防腐剤を含み得る。その上、錠剤またはピルの形態の場合、組成物は、胃腸管中の崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングされ、これによって、長期間にわたり持続的な作用を提供し得る。本明細書に記載のいずれの化合物または組成物を活性的に駆動させる(active driving)ことができる駆動化合物(a driving compound)を含有する浸透圧カプセル(an osmotically capsule)を取り囲んでいる選択的透過性膜もまた、経口投与される組成物に好適である。後者のこれらプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲んでいる環境からの流体が、駆動化合物によって吸い込まれ、これが膨張することで、開口部を通して剤または剤組成物と置き換わる。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物の急上昇(spiked)プロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次(zero order)送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料もまた、有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を包含し得る。一態様において、賦形剤は、医薬品グレードである。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天、トラガカント等、およびこれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【００７２】
様々な態様において、本発明の化合物および組成物、またはそれらの処方物は、実質的に脳には蓄積しない。様々な態様において、本化合物および組成物、またはそれらの処方物は、少なくとも約６時間、または少なくとも約９時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約１５時間、または少なくとも約１８時間、または少なくとも約２１時間、または少なくとも約２４時間の間、本化合物または組成物の生理量(a physiological amount)を末梢へ送達する。様々な態様において、本化合物および組成物、またはそれらの処方物は、本化合物または組成物の生理量を末梢へ、約６時間、または約９時間、または約１２時間、または約１５時間、または約１８時間、または約２１時間、または約２４時間の間、送達する。
【００７３】
さらに、本化合物または組成物は、１以上の追加の治療剤との併用治療または共処方としての使用を見出してもよい。例えば、かかる追加の治療剤は、これらに限定されないが、セファロスポリン抗生物質（例として、セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフトビプロール）；フルオロキノロン抗生物質（例として、シプロ、Levaquin、フロキシン(floxin)、テキン(tequin)、アベロックス、およびノルフロックス(norflox)）；テトラサイクリン抗生物質（例として、テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびドキシサイクリン）；ペニシリン抗生物質（例として、アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、およびメチシリン）；モノバクタム抗生物質（例として、アズトレオナム）；およびカルバペネム抗生物質（例として、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、およびメロペネム）を包含する抗菌剤を包含し得る。いくつかの態様において、追加の治療剤は、メトロニダゾール（例として、FLAGYL）、フィダキソマイシン（例として、DIFICID）、またはバンコマイシン（例として、VANCOCIN）、リファキシミン、チャコールをベースとした結合剤／吸着剤（例として、DAV132）、糞便性細菌治療(fecal bacteriotherapy)、プロバイオティック治療(probiotic therapy)（例として、Intnat’l J Inf Dis, 16 (11): e786を参照。これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）である。いくつかの態様において、追加の治療剤は、これらに限定されないが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、アヘンチンキ、パレゴリック、およびコデインなどの天然のオピオイド、ジフェノキシラート、ジフェノキシンおよびロペラミドなどの合成のオピオイド、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチドおよびオクトレオチド、モチリンアンタゴニスト、セレコキシブ等ＣＯＸ２阻害剤、グルタミン、サリドマイドおよびカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン性作用剤(muscarinic agents)などの伝統的な止痢薬を包含する止痢剤である。いくつかの態様において、追加の治療剤は、ステロイド性抗炎症剤または非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）などの抗炎症剤である。ステロイド、とくに副腎皮質ホルモン剤およびそれらの合成類似体は、当該技術分野において周知である。
【００７４】
本明細書に記載のいずれの化合物または組成物（および／または追加の治療剤）は、制御放出または徐放の手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって、投与され得る。例は、これらに限定されないが、米国特許Nos. 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；および5,733,556（これらは、その全体の参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものを包含する。かかる投薬量形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系(osmotic systems)、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または割合を変動させて所望の放出プロファイルを提供するようなこれらの組み合わせを使用して、１以上の活性成分の制御放出または徐放を提供するのに有用であり得る。当業者に知られている好適な制御放出または徐放の処方物は、本明細書に記載のものを含め、本明細書に記載の剤の活性成分との使用のために容易に選択され得る。よって、本発明は、これらに限定されないが、制御放出または徐放に適応した錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に好適な単一の投薬量形態を提供する。
【００７５】
活性成分の制御放出または徐放は、これらに限定されないが、ｐＨの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度または可用性、水の濃度または可用性、または他の生理学的条件または化合物を包含する様々な条件によって刺激され得る。
【００７６】
別の態様において、ポリマー材料が使用され得る（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照；Levy et al., 1985, Science 228:190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105もまた参照）。
【００７７】
本明細書に記載のいずれの化合物または組成物（および／または追加の剤）の投与は独立して、１日当たり１〜４回であり得る。投与は、１日または１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年、２年、３年の期間であり得、対象の一生の間でさえあってもよい。慢性的な長期投与は、多くのケースにおいて必要とされるであろう。投薬量は、単回用量として投与されてもよく、または多数回用量へ分けられてもよい。数カ月または数年またはそれ以上のより長期間の投与が必要とされるかもしれないが、一般に、所望の投薬量は、長期間、通常少なくとも数週間または数カ月にわたり、設定された時間間隔にて投与されるべきである。
【００７８】
本化合物および組成物はまた、様々な治療方法における使用も見出す。
【００７９】
いくつかの側面において、本発明は、任意に炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、および腸管感染症から選択されてもよい、胃腸の障害または疾病を処置するかまたは予防するための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者へ、本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む。
【００８０】
いくつかの側面において、本発明は、機能的ＧＩ障害を処置するかまたは予防するための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者へ、本明細書に記載の組成物を投与することを含む。
【００８１】
例示的な胃腸の障害または疾病は、これらに限定されないが、過剰増殖性疾患、例えば、癌（例として、大腸がん）；自己免疫性および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、セリアック病、クローン病、および大腸炎（例として、潰瘍性大腸炎）；過敏性腸症候群；腸の感染性疾患、例えば、C. difficile感染（ＣＤＩ）および／またはC. difficile関連疾患、偽膜性大腸炎、アメーバ症または腸結核；寄生虫性障害、結腸ポリープ；嚢胞；憩室疾患（例として、憩室症、憩室炎、および憩室出血）；便秘；腸閉塞；吸収不良症候群；直腸病；粘膜の潰瘍；腸内毒素症(intestinal dysbiosis)（例として、腸内細菌の異常成長）；消化不良；胃食道逆流症；胃不全麻痺；嘔気；嘔吐；および下痢を包含する。本発明の組成物および方法による処置に好適な、追加の疾患、障害および疾病は、WO 2014/121298（これら全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる）の表３に挙げられているものを包含する。
【００８２】
いくつかの態様において、本発明は、自己免疫性および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、セリアック病、クローン病、および大腸炎（例として、潰瘍性大腸炎）を処置するかまたは予防するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象または患者へ、本明細書に記載の医薬組成物および／または処方物（および／または追加の治療剤）の有効量を投与することを含む。
【００８３】
いくつかの態様において、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するかまたは予防するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象または患者へ、本明細書に記載の医薬組成物および／または処方物（および／または追加の治療剤）の有効量を投与することを含む。一態様において、ＩＢＳは、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）である。一態様において、ＩＢＳは、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）である。一態様において、ＩＢＳは、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）である。
【００８４】
いくつかの態様において、本発明の方法は、便秘、消化不良、胃食道逆流症、胃不全麻痺、嘔気、嘔吐、下痢、および憩室疾患（例として、憩室症、憩室炎、および憩室出血）を処置するのに有用である。
【００８５】
いくつかの態様において、本発明は、ＧＩ管におけるセロトニン受容体をモジュレートするための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者へ、本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む。
【００８６】
いくつかの側面において、本発明は、心肺障害を処置するかまたは予防するための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者へ、本明細書に記載の組成物を投与することを含む。
【００８７】
例示的な心肺障害は、心弁膜症および肺高血圧症を包含する。心肺障害は、心筋症および鬱血性心不全を含めて、右側および／または左側の心筋線維化を包含する。包含されるものはまた、心室頻脈、左心室（ＬＶ）機能不全、および心不全、ならびに右心室不全（ＲＶＦ）および左心室不全（ＬＶＦ）もある。さらなる心肺障害は、左心疾患（例として、大動脈弁の疾患（例として、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全症、大動脈弁閉鎖不全症、大動脈弁逆流）および／または僧帽弁の疾患（例として、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全症、僧帽弁閉鎖不全症、僧帽弁逆流）および／または右心疾患（例として、三尖弁の疾患（例として、三尖弁狭窄、三尖弁不全症、三尖弁閉鎖不全症、三尖弁逆流）および／または肺動脈弁の疾患（例として、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全症、肺動脈弁閉鎖不全症、肺動脈弁逆流）を包含する心臓弁膜症である。さらに、心肺障害は、心臓弁膜形成異常症；ファロー四徴症、エプスタイン奇形、心筋症（例えば、拡張型心筋症、拘束型心筋症および肥大型心筋症を包含する）、抗心拍数、血管収縮、および心不全である。
【００８８】
様々な態様において、例として、心肺障害を処置するかまたは予防することに付随するもの、追加の治療剤との併用治療または処方が、提供されてもよい。例示的な追加の剤は、以下を包含する：抗凝固剤（例として、ダルテパリン（FRAGMIN）、ダナパロイド（ORGARAN）、エノキサパリン（LOVENOX）、ヘパリン、チンザパリン（INNOHEP）、およびワルファリン（COUMADIN））；抗血小板剤（例として、アスピリン、イクロピジン、クロピドグレル、およびジピリダモール）；ＡＣＥ阻害剤（例として、ベナゼプリル（LOTENSIN）、カプトプリル（CAPOTEN）、エナラプリル（VASOTEC）、ホシノプリル（MONOPRIL）、リシノプリル（PRINIVIL、ZESTRIL）、モエキシプリル（UNIVASC）、ペリンドプリル（ACEON）、キナプリル（ACCUPRIL）、ラミプリル（ALTACE）および、トランドラプリル（MAVIK））；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（または阻害剤）（例として、カンデサルタン（ATACAND）、エプロサルタン（TEVETEN）、イルベサルタン（AVAPRO）、ロサルタン（COZAAR）、テルミサルタン（MICARDIS）および、バルサルタン（DIOVAN））；ベータ遮断薬（例として、アセブトロール（SECTRAL）、アテノロール（TENORMIN）、ベタキソロール（KERLONE）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（ZIAC）、ビソプロロール（ZEBETA）、カルテオロール（CARTROL）、メトプロロール（LOPRESSOR、TOPROL XL）、ナドロール（CORGARD）、プロプラノロール（INDERAL）、ソタロール（BETAPACE）および、チモロール（BLOCADREN））；カルシウムチャネル遮断薬（例として、アムロジン（NORVASC、LOTREL）、ベプリジル（VASCOR）、ジルチアゼム（CARDIZEM、TIAZAC）、フェロジピン（ADALAT、PROCARDIA）、ニモジピン（NIMOTOP）、ニソルジピン（SULAR）、およびベラパミル（CALAN、ISOPTIN、VERELAN））；利尿薬（例として、アミロライド（MIDAMOR）、ブメタニド（BUMEX）、クロロチアジド（DIURIL）、クロルサリドン（HYGROTON）、フロセミド（LASIX）、ヒドロクロロチアジド（ESIDRIX、ヒドロDIURIL）、インダパミド（LOZOL）、およびスピノラクトン（ALDACTONE））；血管拡張薬（例として、硝酸イソソルビド（ISORDIL）、ネシリチド（NATRECOR）、ヒドララジン（APRESOLINE）、ニトラートおよびミノキシジル）；ジギタリス製剤（例として、ラノキシン）；およびスタチン（例として、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン）。
【００８９】
定義
用語「アシル」は、式Ｒｘ−Ｃ（Ｏ）−、式中Ｒｘは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである、で表される両置換基を意味する。
【００９０】
用語「アルキル」は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を意味し、これらのうち後者は、炭化水素主鎖の１以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、スルホナート(sulfonate)、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を包含し得る。炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合、それ自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。シクロアルキルはさらに、例として上に記載の置換基で置換され得る。「アルキルアリール」部分は、アリールで置換されたアルキル（例としてフェニルメチル（ベンジル））である。用語「アルキル」はまた、長さおよび可能な置換の点で上に記載のアルキルと類似する不飽和脂肪族基も包含するが、前記基は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を夫々含有する。いくつかの態様において、アルキル基は、１個から１２個までの炭素原子、例として、約１個の炭素原子、または約２個の炭素原子、または約３個の炭素原子、または約４個の炭素原子、または約５個の炭素原子、または約６個の炭素原子、または約７個の炭素原子、または約８個の炭素原子、または約９個の炭素原子、または約１０個の炭素原子、または約１１個の炭素原子、または約１２個の炭素原子を有していてもよい。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを包含する。
【００９１】
用語「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、炭化水素主鎖の１以上の炭素を置き換える酸素、窒素または硫黄原子、例として、酸素、窒素または硫黄原子をさらに包含する、上に記載のとおりのアルキル基を指す。例示的なアルコキシ置換基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシを包含する。いくつかの態様において、アルコキシは、低級アルコキシ（１〜６個の炭素原子を含有する）である。アルコキシ置換基は、任意に置換されていてもよい。
【００９２】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は夫々、長さおよび可能な置換の点で上に記載のアルキルと類似する不飽和脂肪族基を指すが、前記基は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。いくつかの態様において、「アルケニル」基または「アルキニル」基は、２個から１２個までの炭素原子、例として、約２個の炭素原子、または約３個の炭素原子、または約４個の炭素原子、または約５個の炭素原子、または約６個の炭素原子、または約７個の炭素原子、または約８個の炭素原子、または約９個の炭素原子、または約１０個の炭素原子、または約１１個の炭素原子、または約１２個の炭素原子を有していてもよい。
【００９３】
アミノまたは「アミン」置換基は、式−Ｎ（Ｒｂ）２、式中Ｒｂは、水素、アルキル、（ハロ）アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書に記載の他の置換基である、で表されるものを包含する。−Ｎ（Ｒｂ）２が、水素以外に２個のＲｂ置換基を有するとき、それらは、窒素と組み合わされて、４、５、６または７員環を形成し得る。例えば、−Ｎ（Ｒｂ）２は、例えば、ピロリジニルおよびモルホリニルを包含することを意図する。
【００９４】
アミド(Amide)または「アミド(amido)」置換基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ、式中Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書に記載の他の置換基からなる基から選択される、で表されるものを包含する。アミド(amide)の−Ｎ（Ｒｙ）２のＲｙは任意に、それが付着されている窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成してもよい。
【００９５】
用語「アリール」は、本明細書に使用されるとき、ゼロ個から４個までのヘテロ原子を包含していてもよい５および６員の単環の芳香族基を包含する、アリール基のラジカル、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を指す。アリール基はまた、例えばナフチル、キノリル、インドリル等の多環式の縮合芳香族基も包含する。環構造においてヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」としても言及され得る。芳香族環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、スルホナト(sulfonato)、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分のような、上に記載のとおりの置換基で、１以上の環の位置にて置換され得る。アリール基はまた、多環（例として、テトラリン）を形成するために、芳香族ではない脂環式のまたはヘテロ環式の環で縮合されてもまたは架橋されてもよい。
【００９６】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指定する。よって、置換基は、限定せずに、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシを包含する。
【００９７】
用語「ヘテロアリール」は、典型的には５個から１８個までの環原子を包含する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環であっても、または２以上の縮合された環であってもよい。５員のヘテロアリールの非限定例は、イミダゾリル；フラニル；チオフェニル（またはチエニルまたはチオフラニル）；ピラゾリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、および１，３，４−オキサジアゾリル；およびイソチアゾリルを包含する。６員のヘテロアリールの非限定例は、ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；および１，３，５−、１，２，４−、および１，２，３−トリアジニルを包含する。６／５員の縮合環ヘテロアリールの非限定例は、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルを包含する。６／６員の縮合環ヘテロアリールの非限定例は、キノリニル；イソキノリニル；およびベンゾキサジニル（シノアリニル(cinnolinyl)およびキナゾリニルを包含する）を包含する。
【００９８】
用語「ヘテロ環式の」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は、典型的には３個から１８個までの環原子を包含する、飽和（例として、「ヘテロシクロアルキル」）、部分的に不飽和（例として、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）または完全に不飽和（例として、「ヘテロアリール」）の環系を指し、ここで環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子は、独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される。ヘテロシクリル基は、この基におけるいずれか置換可能な炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と繋がれ得るが、ただし安定な分子が生じるものとする。ヘテロシクリルは、限定せずに、典型的には３個から１４個までの環原子、３個から８個までの環原子、３個から６個までの環原子、または５個から６個までの環原子を含有する単環であってもよい。単環ヘテロシクリルの非限定例は、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソキサジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、またはジアゼピニルを包含する。ヘテロシクリルはまた、限定せずに、例えば、アントラセン、ナフチリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、またはピリドピリミジニルなどの、一緒に縮合された２以上の環も包含してもよい。ヘテロシクリルは、環メンバーとして１個以上の硫黄原子を含んでもよい；および、いくつかのケースにおいて、硫黄原子（単数または複数）は、ＳＯまたはＳＯ２へ酸化される。ヘテロシクリルにおける窒素ヘテロ原子（単数または複数）は、四級化されもよいし、またはされなくてもよく、Ｎ酸化物へ酸化されてもよいし、またはされなくてもよい。加えて、窒素ヘテロ原子（単数または複数）は、Ｎが保護されてもよいし、またはされなくてもよい。
【００９９】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書に使用されるとき、炭素または水素以外のいずれの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１００】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【０１０１】
用語「任意に置換されていてもよい」は、非置換であるかまたは、水素以外によって、１以上の利用可能な位置、典型的には１、２、３、４または５つの位置にて、１以上の好適な基（同じであっても、または異なっていてもよい）によって、置換されている基を網羅することを意図する。かかる任意の置換基は、上に記載の基である置換基および例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、および／またはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）スルホンアミド、ならびに炭素環のおよびヘテロ環の基を包含する。任意の置換はまた、句「０個からＸ個までの置換基で置換される」、ここでＸは、可能な置換基の最大数である、によっても表示される。任意に置換されていてもよいある基は、０個から２、３または４個までの、独立して選択される置換基で置換される（すなわち、非置換であるか、または列挙された最大数までの置換基で置換される）。
【０１０２】
「置換されている」は、原子を置き換えて置換基を有していることを意味し、ハロ、アシル、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびトリメチルシラニル、エーテル、エステル、スルフィド、ジスルフィド、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミジル、スルホナート、スルホキシル、リン酸エステル、ホスフィン、ホウ酸エステル、カルボニル、カルボキシラート、カルバマート、アミン、イミド、およびキニジンの１以上を包含する。かかる置換基はまた、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分も包含し得る。
【０１０３】
用語「スルフヒドリル」または「チオール」は、−ＳＨを意味する。
【０１０４】
用語「処置する」または「処置」は、疾患または病状の、兆候または因果関係(causation)の、いずれかの程度での低減を意味する。用語「予防する」または「予防」は、疾患または病状の発病または獲得の、いずれかの程度での回避を意味する。
【０１０５】
本明細書に使用されるとき、「本質的に〜からなる」は、クレームの基本的なおよび新規な特徴に著しく影響を及ぼさない材料またはステップの包含を許容する。用語「含むこと」の本明細書でのいずれかの列挙は、「本質的に〜からなる」または「〜からなる」と交換され得る。
【０１０６】
本発明はさらに、以下の非限定例によって例示される。
【０１０７】
例１：５−ＰＡＴ合成
本明細書に記載の化合物の合成を、６ステップを伴うスキーム１に示す。簡潔には、１−テトラロンを臭素／ＡｌＣｌ３と反応させることによって得られた５−Ｂｒ−テトラロン（１）を還元し、対応するアルコール（２）が与えられ、これをｐＴＳＡで処置することでオレフィン（３）が得られ、エポキシド（４）が得られ、これをｐＴＳＡで処置することで、重要中間体５−Ｂｒ−２−テトラロン（５）が得られた。５−Ｂｒ−２−テトラロンは、多様な市販ボロン酸誘導体（６）と反応させることができ、これらの有機ホウ素を、スズキ−ミヤウラ クロスカップリング反応に使用すると、本明細書に記載の化合物の合成が可能になる。よって、スキーム１において、５−ブロモ−２−テトラロン（５）をテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ［０］と反応させ、混合物を脱気し、２’−Ｆ−または２’−Ｃｌフェニルボロン酸を加えた。反応混合物を、８０℃にて３ｈ撹拌し、次いで室温まで冷却させてから、過剰なボロン酸をクエンチするためにＨ２Ｏ２を加えることで、５−（２’−Ｆ−または２’−Ｃｌ）−フェニル−２−テトラロン（７）が得られた。ジメチルアミンによる還元的アミノ化によって、５−（２’［ｏ］−ＦまたはＣｌ）−フェニル−２−ジメチルアミノテトラリンのラセミ化合物（８）が与えられ、多糖ベースのキラル固定相（ＣＳＰ）−ＨＰＬＣによって分割することで、２５ｍｇの各（２Ｒ）および（２Ｓ）−ｏ−Ｆ−ＰＡＴおよび−ｏ−Ｃｌ−５−ＰＡＴが得られた。本明細書において合成された他の化合物も、この一般のプロセスを伴う。
【化９】
2018521971.tif 000010
【０１０８】
加えて、チャート１におけるボロン酸誘導体は、スキーム１に従って、対応する５−置換ＰＡＴ類似体を合成するのに利用可能である。よって、チャート１における水素およびハロゲン結合部分の下に挙げられているとおり、５−フェニル部分への多置換をもつ類似体が提案される。よって、ラセミ類似体は合成され、分離されて、（＋）−および（−）−５（２Ｒ）−５−ＰＡＴ類似体および／または（２Ｒ）および（２Ｓ）−５−ＰＡＴ類似体が生み出されるであろう。
【化１０】
2018521971.tif 000011
【０１０９】
例２：４−ＰＡＴ合成
式ＩＩで表される化合物の合成は、WO 2010/1290048、例えば５３〜５５頁の「Synthetic Schemes」に、およびWO 2008/156707、例えば５３〜５７頁の１１に記載されており、これら全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
例３：テトラリン中核部の２位でのアミノ基の誘導体化
本明細書に記載の化合物のいずれも、下に示される反応：
【化１１】
2018521971.tif 000012
を介して、テトラリン中核部の２位にて、アミノ基にて誘導体化されてもよい。
【０１１１】
例４：（＋）−５−ＦＰＴは経口で有効であり、血液脳関門を容易に通過する
化合物（＋）−５−ＦＰＴ（５−（２’−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン）：
【化１２】
2018521971.tif 000013
は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を持つ窒素上に正電荷を欠いていることから、式Ｉからは外れる。
【０１１２】
成体、オス、C57Bl/6Jマウス、およそ６月齢、および試験に先立つ少なくとも６週間は処置なし、に対し、（＋）−５−ＦＰＴ（３．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して、彼らのホームケージに戻した。３０、６０、または９０ｍｉｎ後に、マウスを、速やかな頸椎脱臼および断頭により安楽死させた。胴体の血液を、予め冷蔵されヘパリンでコーティングされたチューブに回収した。脳を素早く摘出し、液体窒素中で凍結させた。血漿を、１３，０００ｇでの５ｍｉｎの遠心分離後、血液から回収した。全脳試料をホイルに包み、脳および血漿の試料にラベルを付け、液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを実施するまで−８０℃にて保管した。凍結脳試料の重さを量り、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４中で、ホモジナイズした。最初の分析後、余分の脳ホモジネートを、それらを少しの間解凍しより薄めて分析するまで、−８０℃にて保管した。血漿試料は、出来次第(upon arrival)、直接使用した。各血漿試料および各脳ホモジネートの一部からのタンパク質を、１：１ メタノール：アセトニトリル（４×出発体積）および内部標準（（−）−ＭＢＰ６８）により直ちに沈殿させ、その後に４℃にて５分間１４，０００ｇでの遠心分離を続けた。その結果得られた、各試料からの上清を、窒素下で乾燥させた。各試料を、メタノール中で再構成し、ボルテックスし、簡潔に超音波処理し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に先立ち遠心分離した。較正曲線を、マウス血漿またはホモジナイズされたマウス脳においてなされた、抽出された標準中の５−ＦＰＴ対（−）−ＭＢＰのピーク面積の比率から作図した。
【０１１３】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを、Agilent 1100シリーズＨＰＬＣおよびThermo Finnigan Quantum Ultra三連四重質量分析計を使用して、実施した。使用された移動相は、５分の勾配における、水中０．１％ギ酸（Ａ）およびメタノール中０．１％ギ酸（Ｂ）であった。１０μＬの試料を各々、C18ガードカラム(guard column)をもつPhenomenex Gemini C18カラム（２×５０ｍｍ、５μ）上へ注入した。５−ＦＰＴおよびその内部標準（（−）−ＭＢＰ）を、ＥＳＩ＋においてイオン化し、ＳＲＭモードにおいて検出した。内部標準を、組織１ｇ当たりまたは血漿１μＬ当たりの化合物レベルの定量化のために使用した。１群当たり４匹のマウスを包含したが、１マウスからの血漿レベルは、回収された血液の体積が小さいため、検出不可能であった。
【０１１４】
本発明の化合物とは異なり、（＋）−５−ＦＰＴは、全身投与から３０、６０、および９０ｍｉｎ後にμｇレベルで検出されたことからも明らかなように、血液脳関門を容易に通過する（表４）。注目すべきことに、投与後３０ｍｉｎしてすぐの（＋）−５−ＦＰＴのレベルは、脳組織より血漿の方が実質的に低かった。これは（＋）−５−ＦＰＴが速やかに末梢において取り除かれたことを意味する。その一方で、ＤＯＩ ＨＴＲ上の（＋）−５−ＦＰＴ（５．６ｍｇ／ｋｇ）の減衰効果は、投与後最大２ｈｒｓまで依然として有意であった；投与後３ｈｒｓにて、（＋）−５−ＦＰＴは、ＤＯＩ ＨＴＲを遮断しなかった。
【表１】
2018521971.tif 000014
【０１１５】
例５：テトラリン中核部の２位にて正に荷電されたアミノ基を持つ化合物は、血液脳関門を容易に通過しない
成体、オス、C57Bl/6Jマウス、およそ６月齢、および試験に先立つ少なくとも６週間は処置なし、に対し、テトラリン中核部の２位にて正に荷電されたアミノ基を持つ上に記載の化合物のいずれか（「テスト化合物」）を、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量にてｓｃ注射して、彼らのホームケージに戻した。３０、６０、または９０ｍｉｎ後に、マウスを、速やかな頸椎脱臼および断頭により安楽死させた。胴体の血液を、予め冷蔵されヘパリンでコーティングされたチューブに回収した。脳を素早く摘出し、液体窒素中で凍結させた。血漿を、１３，０００ｇでの５ｍｉｎの遠心分離後、血液から回収した。全脳試料をホイルに包み、脳および血漿の試料にラベルを付け、液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを実施するまで−８０℃にて保管した。
【０１１６】
凍結脳試料の重さを量り、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４中で、ホモジナイズした。最初の分析後、余分の脳ホモジネートを、それらを少しの間解凍しより薄めて分析するまで、−８０℃にて保管した。血漿試料は、出来次第、直接使用した。各血漿試料および各脳ホモジネートの一部からのタンパク質を、１：１ メタノール：アセトニトリル（４×出発体積）および内部標準（（−）−ＭＢＰ６８）により直ちに沈殿させ、その後に４℃にて５分間１４，０００ｇでの遠心分離を続けた。その結果得られた、各試料からの上清を、窒素下で乾燥させた。各試料を、メタノール中で再構成し、ボルテックスし、簡潔に超音波処理し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に先立ち遠心分離した。較正曲線を、マウス血漿またはホモジナイズされたマウス脳においてなされた、抽出された標準中の５−ＦＰＴ対（−）−ＭＢＰのピーク面積の比率から作図した。
【０１１７】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを、Agilent 1100シリーズＨＰＬＣおよびThermo Finnigan Quantum Ultra三連四重質量分析計を使用して、実施した。使用された移動相は、５分の勾配における、水中０．１％ギ酸（Ａ）およびメタノール中０．１％ギ酸（Ｂ）であった。１０μＬの試料を各々、C18ガードカラム(guard column)をもつPhenomenex Gemini C18カラム（２×５０ｍｍ、５μ）上へ注入した。テスト化合物およびその内部標準（（−）−ＭＢＰ）を、ＥＳＩ＋においてイオン化し、ＳＲＭモードにおいて検出した。内部標準を、組織１ｇ当たりまたは血漿１μＬ当たりの化合物レベルの定量化のために使用した。
【０１１８】
テスト化合物は、脳に蓄積するとは予想せず、むしろ、血漿により多く存在するものと予想する。
【０１１９】
例６：５−ＰＡＴ化合物の５−ＨＴ７受容体結合親和性
表５は、５−ＰＡＴ化合物の群を示す。これらを合成し、Canal et al., ACS Chem. Neurosci. 2015, 6, 1259-1270に記載されるとおりのヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を使用して、セロトニン５−ＨＴ７受容体へのin vitroでのこれらの結合親和性について試験した。化合物は三級アミンであり、脳および末梢の両方において５−ＨＴ７受容体に結合させるのに利用可能である。化合物の各々は、血液脳関門に対して非透過性にし、および末梢の５−ＨＴ７受容体に対し特異的にするために、例えば３つ目のアルキル基Ｒ３の付加によって、対応する正に荷電された四級アミンへ誘導体化され得る。
【表２】
2018521971.tif 000015
【０１２０】
均等物
本発明が、その具体的な態様に関連して記載されているが、さらなる改変が可能であることと、本出願が、本発明のあらゆるバリエーション、使用、または応用に及ぶことを意図することとが、理解されるであろう。ここで、本発明のあらゆるバリエーション、使用、または応用は、一般に、本発明の原理に従い、かつ、本発明が属する技術分野の範囲内の、知られているかまたは慣例となっている実務の範囲内になるような、および上文に記述される本質的な特長へ適用されてもよいような、および添付のクレームの範囲内に従うような、本開示からの逸脱も包含する。
【０１２１】
当業者は、ただのルーチンにすぎない実験を使用して、本明細書に具体的に記載される具体的な態様に対する無数の均等物を認識するか、または突き止めることができるであろう。かかる均等物が、以下のクレームの範囲内に網羅されていることを意図する。
【０１２２】
参照による組み込み
本明細書中に参照されるすべての特許および刊行物は、これら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
本明細書において検討された刊行物は、もっぱらこれらの開示のためだけに、本出願の出願日に先立ち提供される。本明細書中の何物も、本発明が、先行発明のせいでかかる刊行物に先行する権利が与えられないとする自白として解釈されるべきではない。
【０１２４】
本明細書に使用されるとき、すべての見出しは、単純に編成のためのものであり、いかなるやり方によっても本開示を限定する意図はない。いずれの個々の節の内容も、全節と等しく適用可能であってもよい。
【０１２５】
本出願は、2015年5月19日に出願された表題「末梢におけるセロトニン受容体をモジュレートするための化合物および方法」の米国仮出願No. 62/163,652の利益を主張するものであり、これはその全体の参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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