(57)【要約】変異型ＩＤＨ２酵素の阻害物質ならびにＡＭＬの導入及び強化療法の組合せを用いる、ＩＤＨ２の変異を有する患者におけるＡＭＬを治療するための方法及び組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に対して、治療有効量の変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、シタラビンを強化療法として投与することを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化１】
2018534288.tif 000016
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
【請求項２】
対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとイダルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、シタラビンを強化療法として投与することを含む、ＡＭＬの治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化２】
2018534288.tif 000017
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
【請求項３】
対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、ミトキサントロンとエトポシドの組合せを強化療法として投与することを含む、ＡＭＬの治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化３】
2018534288.tif 000018
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
【請求項４】
対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとイダノルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、ミトキサントロンとエトポシドの組合せを強化療法として投与することを含む、ＡＭＬの治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化４】
2018534288.tif 000019
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
【請求項５】
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
シタラビンの前記用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
シタラビンの前記用量が、約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ２〜約１０ｇ／ｍ２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
シタラビンの前記用量が、約１ｇ／ｍ２〜約５ｇ／ｍ２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
シタラビンの前記用量が、１ｇ／ｍ２、もしくは１，５ｇ／ｍ２、もしくは２ｇ／ｍ２、または３ｇ／ｍ２である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ダウノルビシンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項１２】
ダウノルビシンの前記用量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ダウノルビシンの前記用量が、約６０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
イダルビシンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、請求項２または４に記載の方法。
【請求項１５】
イダルビシンの前記用量が、約３ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
イダルビシンの前記用量が、約１２ｍｇ／ｍ２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ミトキサントロンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１８】
ミトキサントロンの前記用量が、約５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ミトキサントロンの前記用量が、約１０ｍｇ／ｍ２である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
エトポシドの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２１】
エトポシドの前記用量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
エトポシドの前記用量が、約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象に対して、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１）ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せを投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法であって、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンが３日間投与される、前記方法。
【請求項２４】
対象に対して、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１）ならびにシタラビンとイダルビシンの組合せを投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法であって、シタラビンが７日間投与され、イダルビシンが３日間投与される、前記方法。
【請求項２５】
化合物１の用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
化合物１の前記用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
化合物１の前記用量が、約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法に使用するための変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害物質であって、前記方法が、対象に対して、治療有効量の前記変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せまたはシタラビンとイダルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、シタラビンを強化療法として投与することを含み、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質は、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化５】
2018534288.tif 000020
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記阻害物質。
【請求項３０】
ＡＭＬの治療方法に使用するための変異型ＩＤＨ２阻害物質であって、前記方法が、対象に対して、治療有効量の前記変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せまたはシタラビンとイダルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、ミトキサントロンとエトポシドの組合せを強化療法として投与することを含み、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質は、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化６】
2018534288.tif 000021
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記阻害物質。
【請求項３１】
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【請求項３２】
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ２〜約１０ｇ／ｍ２、好ましくは、約１ｇ／ｍ２〜約５ｇ／ｍ２、より好ましくは、約１ｇ／ｍ２、もしくは１．５ｇ／ｍ２、もしくは２ｇ／ｍ２、または３ｇ／ｍ２である、請求項２９に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【請求項３３】
ダウノルビシンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約６０ｍｇ／ｍ２である、請求項２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【請求項３４】
イダルビシンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約３ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１２ｍｇ／ｍ２である、請求項２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【請求項３５】
ミトキサントロンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２である、請求項２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【請求項３６】
エトポシドの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【請求項３７】
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法に使用するための化合物であって、前記化合物は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１）であり、前記方法は、対象に対して、治療有効量の化合物１ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せ、またはシタラビンとイダルビシンの組合せを投与することを含み、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンまたはイダルビシンが３日間投与されるものである、前記化合物。
【請求項３９】
化合物１の用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質、または請求項３７に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択される、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月１５日に出願された米国仮出願第６２／２４２，２５６号、及び２０１５年１１月１３日に出願された米国仮出願第６２／２５５，１９４号の優先権の利益を主張する。該仮出願の各々の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
血液悪性腫瘍の治療のための併用療法を本明細書に提供する。１つの実施形態では、該血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。１つの実施形態では、該療法は、ＩＤＨ２阻害物質での治療ならびにＡＭＬの導入及び強化療法を含む。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの異なるサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体として、ＮＡＤ（＋）を利用し、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。５種のイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。３種はＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼで、ミトコンドリアマトリックスに局在しており、２種はＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼで、そのうちの一方はミトコンドリア型、他方は主に細胞質型である。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００３】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子がコードするタンパク質が、ミトコンドリアに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは中間代謝及びエネルギー産生に関与している。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に関係するか、または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２に認めることができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はまた、例えば、ＨｕｈらのＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに投稿されたもの（１９９２年１１月）及びＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）にも記載されている。
【０００４】
非変異、例えば、野生型のＩＤＨ２は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒することにより、例えば、正反応で、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。すなわち、
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
【０００５】
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ２の変異により、酵素の新たな能力が生じ、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒することが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの産生は、がんの形成及び進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６２：７３９−４４，２００９）。
【０００６】
体細胞のＩＤＨ２変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）や骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含めた一連の固形腫瘍及び血液系腫瘍ならびに前がん状態の疾患で生じる。ＡＭＬ患者集団の約１５％はＩＤＨ２遺伝子変異を含み、これががん代謝物２ＨＧの産生につながる。２ＨＧの蓄積が、ＤＮＡデメチラーゼのｔｅｎ−ｅｌｅｖｅｎ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ（ＴＥＴ）群を阻害し、ＤＮＡの過剰メチル化表現型をもたらす。ＤＮＡメチル化の増加は、分化停止及びＡＭＬの増殖につながる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４０：６２２−６２６，２０１３）。
【０００７】
ＩＤＨ２変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ２の変異を有するＡＭＬ患者に対して治療的有用性の可能性をもたらした。芽球集団が減少した臨床において良好な反応があり、分化した機能的血液細胞に効果をもたらした。しかしながら、奏効率が良好であっても該患者には遺伝的荷重が存在している。従って、ＩＤＨ２の変異を有するＡＭＬの治療のために改良された療法が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
１つの実施形態では、対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の導入及び強化療法の組合せを投与することによる、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０００９】
１つの実施形態では、該変異型ＩＤＨ２阻害物質は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）である。
【００１０】
１つの実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬは、不応性または再発性ＡＭＬである。
【００１１】
１つの実施形態では、該ＡＭＬの導入療法は、シタラビンとダウノルビシンの組合せである。１つの実施形態では、該ＡＭＬの導入療法は、シタラビンとイダルビシンの組合せである。
【００１２】
１つの実施形態では、該ＡＭＬの強化療法はシタラビンである。１つの実施形態では、該ＡＭＬの強化療法は、ミトキサントロンとエトポシドの組合せである。
【００１３】
１つの実施形態では、対象に対して、治療有効量の化合物１ならびにＡＭＬの導入療法及び強化療法を投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【００１４】
１つの実施形態では、対象に対して、治療有効量の化合物１を含む医薬組成物ならびにＡＭＬの導入療法及び強化療法を投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【００１５】
１つの実施形態では、新たに診断されたＡＭＬ、未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患（ＡＨＤ）から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択されるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該遺伝毒性損傷は、放射線及び／または化学療法に起因する。１つの実施形態では、放射線及び／または化学療法に起因する遺伝毒性損傷にさらされた後に生じるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】化合物１の形態１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【００１７】
【図２】化合物１の形態２の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【００１８】
【図３】化合物１の形態３の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【００１９】
【図４】化合物１の形態４の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【００２０】
【図５】化合物１の形態５の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【００２１】
【図６】化合物１の形態６の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下の説明に記載されるまたは図面に示される構成の詳細及び構成要素の配置は、限定的であることを意味するものではない。本発明を実施するための他の実施形態及び種々の方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現及び用語は、説明を目的としており、限定的なものと見なされるべきではない。本明細書における「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」または「有する」、「含有する」、「伴う」、及びこれらの変形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
【００２３】
定義：
「変異型ＩＤＨ２阻害物質」または「ＩＤＨ２変異体（複数可）の阻害物質」という用語は、ＩＤＨ２変異体サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異型ＩＤＨ２サブユニットのホモ二量体または変異体と野生型サブユニットとのヘテロ二量体の形成を阻害することによって新規活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマーを意味する。いくつかの実施形態では、該新規活性阻害は、該変異型ＩＤＨ２阻害物質の非存在下での活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。１つの実施形態では、該変異型ＩＤＨ２阻害物質は、化合物１である。
【００２４】
「２ＨＧレベルの上昇」という用語は、変異型ＩＤＨ２対立遺伝子を有さない対象に存在するものより、１０％、２０％  ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上多い２ＨＧが変異型ＩＤＨ２対立遺伝子を有する対象に存在することを意味する。「２ＨＧレベルの上昇」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、または体液内の２ＨＧの量を指す場合がある。
【００２５】
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
【００２６】
「阻害する」または「予防する」という用語は、完全及び部分的な阻害及び予防の両方を含む。阻害物質は、目的とする標的を完全にまたは部分的に阻害し得る。
【００２７】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図される。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と称する）または健常対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両性類、爬虫類等）及び哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、家畜化された及び／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【００２８】
「治療する」という用語は、疾患／障害（例えば、各々ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）等の進行性血液悪性腫瘍）の発症または進行を減じ、抑制し、弱め、低下させ、停止させ、もしくは安定化させること、当該疾患／障害の重症度を下げること、または当該疾患／障害に関連する症状を改善することを意味する。１つの実施形態では、該疾患または障害は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。１つの実施形態では、該疾患または障害は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。１つの実施形態では、該疾患または障害は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。１つの実施形態では、該疾患または障害は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄性肉腫である。１つの実施形態では、該疾患または障害は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする多発性骨髄腫である。１つの実施形態では、該疾患または障害は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である）。
【００２９】
障害の治療に有効な医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形を含めた化合物の量、すなわち、「治療有効量」、または「治療有効用量」は、細胞の治療、または、障害を有する対象の治療、緩和、軽減、もしくは改善において、対象に対する単回または複数回投与で、かかる処置をしない場合に予測されるものを超えて、有効な医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、またはそれらの多形を含めた化合物の量を指す。
白血病、特にＡＭＬの治療に対する反応は、ＡＭＬの国際ワーキンググループ効果判定基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ，ａｎｄ  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）に基づいて評価することができる。
【表１】
2018534288.tif 000003
凡例：ＡＭＬ＝急性骨髄性白血病、ＣＲ＝完全寛解、ＥＭＤ＝髄外疾患、ＩＷＧ＝国際ワーキンググループ、ＮＡ＝該当なし。
【００３０】
追加のがん治療薬に関して本明細書で使用される、「同時投与する」という用語は、追加のがん治療薬が、本明細書に提供する化合物とともに、単一剤形（上記の化合物及び第二の治療薬を含む組成物等）の一部として、または別個の複数の剤形として投与され得ることを意味する。代替的に、該追加のがん治療薬は、本明細書に提供する化合物の投与の前、投与に連続して、または投与後に投与され得る。かかる併用療法治療では、本明細書に提供する化合物及び第二の治療薬（複数可）の両方が、従来の方法で投与される。本明細書に提供する化合物及び第二の治療薬の両方を含む組成物の対象への投与は、同じ治療薬、任意の他の第二の治療薬、または本明細書に提供する任意の化合物を当該対象に治療期間中の別の時点で別個に投与することを排除しない。追加のがん治療に関して本明細書で使用される、「同時投与する」という用語は、追加のがん治療が、本明細書に提供する化合物の投与の前、投与に連続して、投与と同時に、または投与後に行われ得ることを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される、「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮された調製物を意味する。
【００３２】
「濃縮された」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
【００３３】
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。特に、結晶性の化合物１は、化合物１の１つ以上の単結晶形として生成し得る。本出願上、「結晶形」、「単結晶形」、及び「多形」という用語は同義であり、該用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。「多形」という用語は、擬似多形を含む。これは通常、ある物質の別の溶媒和物であり、そのためそれらの特性は互いに異なる。従って、化合物１の各別個の多形及び擬似多形は、本明細書において別個の単結晶形であると見なされる。
【００３４】
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージとは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％の間の任意のパーセンテージである。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物１を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％が結晶性である化合物１を指す。
【００３５】
「単離された」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントの化合物の特定の結晶形であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージとは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％と１００％の間の任意のパーセンテージである。
【００３６】
「溶媒和物または溶媒和」という用語は、本発明の化合物（その結晶形を含む）と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある特定の例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、当該溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物または溶媒和」は、液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
【００３７】
「水和物」という用語は、溶媒分子が規定の化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
【００３８】
「混合物」という用語は、当該組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、当該混合物の混ぜ合わさった要素を指すために使用される。
【００３９】
「シーディング」という用語は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性物質の添加を指すために使用される。
【００４０】
「逆溶媒」という用語は、化合物（その結晶形を含む）が難溶性である溶媒を指すために使用される。
【００４１】
「医薬的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物とともに対象に投与することができ、かつ治療量の該化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき、その薬理活性を損なわず、非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００４２】
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という用語は、該用語が言及する化合物の非毒性の酸または塩基付加塩を指す。医薬的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９の中で論じられている。
【００４３】
本明細書で使用される、「急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）」という用語は、骨髄に蓄積して正常な血液細胞の産生を妨害する異常な白血球の急速な増殖を特徴とする、血液細胞の骨髄系列のがんを指す。１つの実施形態では、ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患（ＡＨＤ）から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択される。
【００４４】
本明細書で使用される、「不応性ＡＭＬ」という用語は、高レベルの白血球が治療に反応して減少しないＡＭＬを指す。
【００４５】
本明細書で使用される、「再発性ＡＭＬ」という用語は、治療に反応しないＡＭＬを指す。
【００４６】
本明細書で使用される、「ＡＭＬの導入療法」という用語は、正常な骨髄機能を急速に回復させる、すなわち、寛解に至るという目標を与えられた治療法を指す。
【００４７】
本明細書で使用される、「ＡＭＬの強化療法」という用語は、導入療法の結果達成された寛解を維持するために施される治療法を指す。
【００４８】
本明細書で使用される、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。
【００４９】
「約」という用語は、およそ、その領域内、おおよそ、または近くを意味する。「約」という用語が数値範囲とともに用いられている場合、それは、示された数値の上下の境界を広げることによってその範囲を修正する。概して、「約」という用語は、本明細書では、表示値の上下の数値を１０％の差異で修正するために使用される。
【００５０】
化合物
１つの実施形態では、化合物１は、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形である。
【化１】
2018534288.tif 000004
【００５１】
化合物１はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい（「同位体置換体」）。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形であってよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形であってよい等である。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃ、及び／またはＯの特定の同位体形で、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮される。
【００５２】
ある特定の実施形態における化合物１はまた、複数の互変異性型で表される可能性があり、そのような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性型のみが表され得るとしても、本明細書に記載の化合物１のすべての互変異性型を明確に含む（例えば、ケト・エノール互変異性体）。化合物１のすべてのかかる異性体は明確に本明細書に含まれる。化合物１の合成は、参照することによりその全体が組み込まれる、２０１３年７月２５日公開の米国公開出願第ＵＳ−２０１３−０１９０２８７−Ａ１号に記載されている。
【００５３】
化合物１の対応する塩、例えば、医薬的に許容される塩を調製、精製、及び／または取り扱うことが都合がよい場合、または望ましい場合がある。医薬的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９の中で論じられている。
【００５４】
例えば、化合物１がアニオン性である場合、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨは、−Ｎ−―であり得る）を有する場合、塩は適切なカチオンと形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋及びＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニン等のアミノ酸由来のものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００５５】
化合物１がカチオン性である場合、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は適切なアニオンと形成され得る。適切な無機アニオンの例としては、以下の無機酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸由来のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
適切な有機アニオンの例としては、以下の有機酸、すなわち、２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸由来のものが挙げられるがこれらに限定されない。１つの実施形態では、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩を含む。適切なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
本明細書に提供する方法及び医薬組成物に用いられる化合物１は従って、化合物１自体だけでなく、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形を含む。化合物１の代謝産物は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、特許出願公開第ＷＯ２０１５／００６５９２号に開示されている。本明細書に提供する化合物１は、適切な官能性を付け加えることにより、修飾してプロドラッグに変換し、選択された生物学的特性を高め、例えば、特定の組織を標的化してもよい。かかる修飾物（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で既知であり、所与の生物学的区分（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口アベイラビリティを増加させるもの、可溶性を高めて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるもの、及び排泄率を変化させるものを含む。プロドラッグの例としては、対象への投与後に活性化合物を提供することが可能なエステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバメート、及び他の医薬的に許容される誘導体が挙げられる。
【００５８】
化合物１は、各種固体形態で存在し得ることが見出されている。１つの実施形態では、ニート結晶形を含む固体形態を本明細書に提供する。別の実施形態では、溶媒和形及び非晶形を含む固体形態を本明細書に提供する。本開示は、化合物１の特定の固体形態を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、化合物１を本明細書に記載の形態で含む組成物を提供する。提供する組成物のいくつかの実施形態では、化合物１は、１つ以上の固体形態の混合物として含まれ、提供する組成物のいくつかの実施形態では、化合物１は、単一の形態で含まれる。
【００５９】
１つの実施形態では、化合物１は、単結晶形であるか、または本明細書に記載の単結晶形のいずれか１つである。化合物１の結晶形の合成は、両方が参照することにより全体として本明細書に組み込まれる、２０１５年２月５日公開の国際出願公開第ＷＯ２０１５／０１７８２１号及び２０１５年２月４日出願の米国仮出願第６１／１１２，１２７号に記載されている。また、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤と、単結晶形、または本明細書に記載の結晶形のいずれか１つである化合物１とを含む医薬組成物を提供する。また、単結晶形、または本明細書に記載の単結晶形のいずれか１つである化合物１の、医薬組成物を調製するための使用を提供する。
【００６０】
化合物１の結晶形を特徴づけるための各種特性情報を本明細書に提供する。しかしながら、かかる特定の形が所与の組成物に存在することを当業者が決定するには、かかる情報のすべてを要するわけではなく、当業者が特定の形の存在を確認するのに十分であると認識するであろう特性情報のいずれかの部分を使用して、特定の形の判定を達成することができ、例えば、単一の特徴的なピークでも、かかる特定の形が存在することを当業者が認識するのに十分であり得ることを理解されたい。
【００６１】
１つの実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージは結晶性である。特定の重量パーセンテージとは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物１の残りは、化合物１の非晶形である。結晶性の化合物１の非限定的な例には、化合物１の単結晶形または異なる単結晶形の混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも７５重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８０重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８３重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８５重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８７重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９３重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９７重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９９重量％が結晶性である。
【００６２】
別の実施形態では、結晶性の化合物１の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形または単結晶形の組合せである。特定の重量パーセンテージとは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも７５重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８０重量％が結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８３重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８５重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも８７重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９３重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９７重量％が単結晶形である。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９９重量％が単結晶形である。
【００６３】
化合物１に関する以下の記述において、本発明の実施形態は、本明細書に論じる１つ以上の特性を特徴とする、化合物１の特定の結晶形に関して記載され得る。結晶形を特徴づける記述は、結晶性の化合物１に存在し得る異なる結晶形の混合物を記載するためにも使用され得る。しかしながら、化合物１の特定の結晶形はまた、特定の結晶形に言及することの有無に関わらず、本明細書に記載の結晶形の特徴のうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００６４】
結晶形については、以下に記載される詳細な説明及び例示的な実施例によってさらに説明される。表１〜６に記載するＸＲＰＤピークは、データを得るために用いた機器によって、±０．２°変動する場合がある。表１〜６に記載するＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動する場合がある。
【００６５】
形態１
１つの実施形態では、化合物１の単結晶形である形態１は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１に示すデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形は、表１に示す通り、図１から得られる１つ以上のピークによって特徴づけることができる。例えば、多形は、表１に示すピークの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つによって特徴づけることができる。
表１
【表２】
2018534288.tif 000005
【００６６】
別の実施形態では、形態１は、２θ角度８．９、１３．０、１８．９、２３．８、及び２８．１°で確認されるピークによって特徴づけることができる。別の実施形態では、形態１は、２θ角度８．９、１８．９、及び２３．８°で確認されるピークによって特徴づけることができる。
【００６７】
形態２
１つの実施形態では、化合物１の単結晶形である形態２は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図２に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表２に示すデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形は、表２に示す通り、図２から得られる１つ以上のピークによって特徴づけることができる。例えば、多形は、表２に示すピークの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つによって特徴づけることができる。
表２
【表３】
2018534288.tif 000006
【００６８】
別の実施形態では、形態２は、２θ角度１２．７、１７．１、１９．２、２３．０、及び２４．２°で確認されるピークによって特徴づけることができる。別の実施形態では、形態２は、２θ角度１２．７、１９．２、及び２４．２°で確認されるピークによって特徴づけることができる。
【００６９】
形態３
１つの実施形態では、化合物１の単結晶形である形態３は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図３に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表３に示すデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形は、表３に示す通り、図３から得られる１つ以上のピークによって特徴づけることができる。例えば、多形は、表３に示すピークの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つによって特徴づけることができる。
表３
【表４】
2018534288.tif 000007
【００７０】
別の実施形態では、形態３は、２θ角度６．８、１０．６、１３．６、１４．２、及び１９．２°で確認されるピークによって特徴づけることができる。別の実施形態では、形態３は、２θ角度１０．６、１４．２、及び１９．２°で確認されるピークによって特徴づけることができる。
【００７１】
形態４
１つの実施形態では、化合物１の単結晶形である形態４は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図４に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表４に示すデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形は、表４に示す通り、図４から得られる１つ以上のピークによって特徴づけることができる。例えば、多形は、表４に示すピークの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つによって特徴づけることができる。
表４
【表５】
2018534288.tif 000008
【００７２】
別の実施形態では、形態４は、２θ角度７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９及び２３．５°で確認されるピークによって特徴づけることができる。別の実施形態では、形態４は、２θ角度１３．６、１８．５、及び２３．５°で確認されるピークによって特徴づけることができる。
【００７３】
形態５
１つの実施形態では、化合物１の単結晶形である形態５は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図５に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表５に示すデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形は、表５に示す通り、図５から得られる１つ以上のピークによって特徴づけることができる。例えば、多形は、表５に示すピークの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つによって特徴づけることができる。
表５
【表６】
2018534288.tif 000009
【００７４】
別の実施形態では、形態５は、２θ角度６．４、８．４、９．８、１７．８、及び１９．７°で確認されるピークによって特徴づけることができる。別の実施形態では、形態５は、２θ角度８．４及び９．８°で確認されるピークによって特徴づけることができる。
【００７５】
形態６
１つの実施形態では、化合物１の単結晶形である形態６は、ＣｕＫα線を使用して得られた、図６に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表６に示すデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形は、表６に示す通り、図６から得られる１つ以上のピークによって特徴づけることができる。例えば、多形は、表６に示すピークの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つによって特徴づけることができる。
表６
【表７】
2018534288.tif 000010
【００７６】
別の実施形態では、形態６は、２θ角度８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５、及び２４．１°で確認されるピークによって特徴づけることができる。別の実施形態では、形態６は、２θ角度８．１、１６．４、１７．３、及び２４．１°で確認されるピークによって特徴づけることができる。
【００７７】
医薬組成物及び投与経路
１つの実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物は、化合物１及び賦形剤を含む。１つの実施形態では、化合物１及び賦形剤を含む該医薬組成物は、経口投与用である。１つの実施形態では、該賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、及び／または滑沢剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、希釈剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、結合剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、崩壊剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、湿潤剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、安定剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、流動促進剤である。１つの実施形態では、該賦形剤は、滑沢剤である。
【００７８】
１つの実施形態では、該希釈剤は、微結晶セルロースである。
【００７９】
１つの実施形態では、該結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００８０】
１つの実施形態では、該崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【００８１】
１つの実施形態では、該湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００８２】
１つの実施形態では、該安定剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
【００８３】
１つの実施形態では、該流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００８４】
１つの実施形態では、該滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８５】
シタラビンを含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法で、医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与するための、シタラビンと医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、シタラビン及び希釈剤または溶剤を含む。ある特定の実施形態では、シタラビンを含む該医薬組成物は、非経口投与用である。１つの実施形態では、該医薬組成物は、静脈内、髄腔内、または皮下投与用の滅菌溶液中にシタラビンを含む。１つの実施形態では、該医薬組成物は、静脈内投与用の滅菌溶液中にシタラビンを含む。１つの実施形態では、該医薬組成物は、髄腔内投与用の滅菌溶液中にシタラビンを含む。１つの実施形態では、該医薬組成物は、皮下投与用の滅菌溶液中にシタラビンを含む。
【００８６】
ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍＬのシタラビンを含む水溶液を含む。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬのシタラビンを含む水溶液を含む。
【００８７】
１つの実施形態では、シタラビンを含む該医薬組成物は、防腐剤を含まない。１つの実施形態では、シタラビンを含む該医薬組成物は、さらに塩化ナトリウムを含む。１つの実施形態では、塩化ナトリウムは、該組成物の全質量に基づいて約０．６８％含まれる。１つの実施形態では、該医薬組成物は、さらに塩酸及び／または水酸化ナトリウムを含んで該組成物のｐＨを約７．２〜７．８に調整する。１つの実施形態では、該医薬組成物は、さらに塩酸及び／または水酸化ナトリウムを含んで該組成物のｐＨを約７．３〜７．７に調整する。１つの実施形態では、該医薬組成物は、さらに塩酸及び／または水酸化ナトリウムを含んで該組成物のｐＨを約７．４、７．６、または７．７に調整する。
【００８８】
１つの実施形態では、シタラビンを含む該医薬組成物は、防腐剤を含む。１つの実施形態では、該防腐剤は、ベンジルアルコールである。１つの実施形態では、ベンジルアルコールの量は、該組成物の全質量に基づいて約０．９％である。１つの実施形態では、該医薬組成物は、さらに塩酸及び／または水酸化ナトリウムを含んで該組成物のｐＨを約７．６に調整する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、シタラビンを含む粉末であって、再構成に適した粉末を本明細書に提供する。
【００９０】
ある特定の実施形態では、該組成物は、ベンジルアルコールを０．９％ｍ／ｖ含む水で再構成される。
【００９１】
ある特定の実施形態では、シタラビンは、シタラビンの添付文書に従って処方及び投与される。
【００９２】
ダウノルビシンを含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、ダウノルビシン塩酸塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、ダウノルビシン及び希釈剤または溶剤を含む。ある特定の実施形態では、該組成物は、それを必要とする患者に対する本明細書に提供する方法での静脈内投与用である。ある特定の実施形態では、該組成物は、さらに塩化ナトリウムを含む。ある特定の実施形態では、該組成物は、さらに水酸化ナトリウム及び／または塩酸を含んでｐＨを３〜７に調整する。ある特定の実施形態では、該組成物は、ｐＨ範囲３〜４、４〜５、または４．５〜６．５を有する。ある特定の実施形態では、該組成物は、ダウノルビシン５ｍｇ／ｍＬに相当するダウノルビシン塩酸塩、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、ｐＨ３〜４に調整するための水酸化ナトリウム及び／または塩酸からなる水溶液を含む。
【００９３】
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンは、その添付文書に従って処方及び投与される。
【００９４】
イダルビシンを含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、イダルビシン塩酸塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、イダルビシン及び希釈剤または溶剤を含む。ある特定の実施形態では、該組成物は、イダルビシン塩酸塩を、再構成及び静脈内投与用の滅菌凍結乾燥粉末として含む。ある特定の実施形態では、該組成物は、イダルビシン塩酸塩の滅菌凍結乾燥粉末を単回使用のバイアル当たり約２０ｍｇの量で含む。ある特定の実施形態では、該組成物は、さらにラクトースＮＦを含む。
【００９５】
ある特定の実施形態では、イダルビシン塩酸塩を、静脈内投与用の滅菌された半合成の、防腐剤を含まない溶液で含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、イダルビシン塩酸塩を、等張非経口の、防腐剤を含まない溶液で含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該組成物は、単回使用のバイアルで提供される。
【００９６】
１つの実施形態では、該バイアルは、イダルビシン塩酸塩を含む溶液を約５ｍＬ、１０ｍＬ、または２０ｍＬ含む。ある特定の実施形態では、各バイアルは、１ｍｇ／ｍＬの量のイダルビシン塩酸塩及び以下の不活性成分、すなわち、グリセリン、ＵＳＰ２５ｍｇ／ｍＬ、水、ｐＨを約３．５に調整するための塩酸、ＮＦを含む。
【００９７】
ある特定の実施形態では、各バイアルは、約５ｍｇのイダルビシン塩酸塩、１２５ｍｇのグリセロール、５ｍＬにするために適量の注射用水、及びｐＨ３．５にするためのＨＣｌを含む。
【００９８】
ある特定の実施形態では、各バイアルは、約１０ｍｇのイダルビシン塩酸塩、２５０ｍｇのグリセロール、１０ｍＬにするために適量の注射用水、及びｐＨ３．５にするためのＨＣｌを含む。
【００９９】
ある特定の実施形態では、イダルビシンは、その添付文書に従って処方及び投与される。
【０１００】
ミトキサントロンを含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、ミトキサントロン塩酸塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、ミトキサントロン及び希釈剤または溶剤を含む。ある特定の実施形態では、ミトキサントロン塩酸塩を含む該医薬組成物は、静脈内投与用である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、該組成物は、注射に先立って希釈を要する濃縮物として提供される。ある特定の実施形態では、該組成物は、ミトキサントロンの遊離塩基２ｍｇ／ｍＬに相当するミトキサントロン塩酸塩、塩化ナトリウム（約０．８０％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（約０．００５％ｗ／ｖ）、氷酢酸（約０．０４６％ｗ／ｖ）、及び水を含む滅菌水溶液である。１つの実施形態では、該組成物は、ｐＨ３．０〜４．５を有し、１ｍＬ当たり０．１４ミリ当量のナトリウムを含む。ある特定の実施形態では、該組成物は、防腐剤を一切含まない。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンは、その添付文書に従って処方及び投与される。
【０１０３】
エトポシドを含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシド及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、エトポシド及び希釈剤または溶剤を含む。ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドを含む該医薬組成物は、静脈内注入用である。１つの実施形態では、該医薬組成物は、約１００ｍｇのエトポシドに相当するリン酸エトポシド、約３２．７ｍｇのクエン酸ナトリウムＵＳＰ、及び約３００ｍｇのデキストラン４０を含む一回量のバイアルで提供される。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドを含む該医薬組成物は、静脈内投与用である。１つの実施形態では、該医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍＬ溶液として、１００ｍｇ（５ｍＬ）、２００ｍｇ（１０ｍＬ）、または５００ｍｇ（２５ｍＬ）の滅菌多人数用バイアルで提供され、１ｍＬ当たり、約２０ｍｇのエトポシド、約２ｍｇのクエン酸、約８０ｍｇのポリソルベート８０、約６５０ｍｇのポリエチレングリコール３００、及び約３３．２％（ｖ／ｖ）の無水アルコールを含む。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、エトポシドは、その添付文書に従って処方及び投与される。
【０１０６】
該医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、及び媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。α−、β−、及びγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、もしくは２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の化合物１の送達を向上させるために有利に使用され得る。
【０１０７】
１つの実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣、または埋込型リザーバによって投与することができ、好ましくは、経口投与または注射による投与による。１つの実施形態では、該医薬組成物は、任意の従来の毒性のない医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒体を含み得る。場合によっては、当該製剤のｐＨを医薬的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で調節し、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めてもよい。
【０１０８】
１つの実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液として、滅菌注射用製剤の形態でもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０等）及び懸濁化剤を使用して、当技術分野において既知の技術に従って製剤化され得る。該滅菌注射用製剤はまた、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶剤中、例えば、１，３−ブタンジオール溶液として、滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る許容される媒体及び溶剤の中には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶剤または懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が便宜上使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の低刺激性不揮発性油が使用され得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の医薬的に許容される油であるため、とりわけ、それらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または、乳剤及びまたは懸濁液等の医薬的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含み得る。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等の他の一般的に使用される界面活性剤及び／または医薬的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０１０９】
特定の実施形態では、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該製剤は、化合物１を含む錠剤である。ある特定の実施形態では、該製剤は、化合物１を含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する錠剤またはカプセル剤は、任意に、１つ以上の賦形剤、例えば、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及びコーティング剤等を含む。ある特定の実施形態では、該製剤は、即時放出錠である。ある特定の実施形態では、該製剤は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を、例えば、実質的に胃で放出する制御放出錠である。ある特定の実施形態では、該製剤は、硬ゼラチンカプセルである。ある特定の実施形態では、該製剤は、軟質ゼラチンカプセルである。ある特定の実施形態では、該カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。ある特定の実施形態では、該製剤は、即時放出カプセルである。ある特定の実施形態では、該製剤は、ＡＰＩを、例えば、実質的に胃で放出する即時または制御放出カプセルである。ある特定の実施形態では、該製剤は、投与後に実質的に口内で溶解する急速崩壊錠である。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍の治療用の医薬組成物の調製のための化合物１の使用を包含し、この場合、該組成物は経口投与用に調製される。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍の治療用の医薬組成物の調製のためのシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及び／またはエトポシドの使用を包含し、この場合、該組成物は静脈内投与用に調製される。
【０１１２】
本明細書の方法は、所望の効果または指定の効果を達成するために有効な量の化合物または医薬組成物を投与することを企図する。１つの実施形態では、該医薬組成物は、１日当たり約１回〜約６回、または、持続注入で投与される。かかる投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。代替的に、かかる製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１１３】
上に列挙されたよりも少ない用量または多い用量が必要とされる場合もある。任意の特定の対象に対する特定の投与量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患、状態、または症状の重症度及び経過、疾患、状態、または症状に対する対象の素因、ならびに治療を行う医師の判断を含めた種々の要因に依存する。
【０１１４】
対象の状態の改善後、維持量の本明細書に提供する化合物、組成物、または組合せを必要に応じて投与してもよい。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、その症状に応じて、症状が所望のレベルにまで軽減された際の改善状態が維持されるレベルに減じてもよい。対象は、しかしながら、病徴の再発時には、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０１１５】
使用方法
１つの実施形態では、対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の導入及び強化療法の組合せを投与することによる、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１１６】
１つの実施形態では、該変異型ＩＤＨ２阻害物質は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）である。
【０１１７】
１つの実施形態では、対象に対して、治療有効量の化合物１ならびにＡＭＬの導入療法及び強化療法を投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１１８】
１つの実施形態では、対象に対して、治療有効量の化合物１を含む医薬組成物ならびにＡＭＬの導入療法及び強化療法を投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１１９】
１つの実施形態では、新たに診断されたＡＭＬ、これまでに未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患（ＡＨＤ）から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択されるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該遺伝毒性損傷は、放射線及び／または化学療法に起因する。１つの実施形態では、放射線及び／または化学療法に起因する遺伝毒性損傷にさらされた後に生じるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１２０】
１つの実施形態では、新たに診断されたＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１２１】
１つの実施形態では、これまでに未治療のＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１２２】
１つの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１２３】
１つの実施形態では、先行する血液疾患（ＡＨＤ）から生じるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１２４】
１つの実施形態では、遺伝毒性損傷にさらされた後に生じるＡＭＬの治療方法を本明細書に提供する。
【０１２５】
１つの実施形態では、該ＡＭＬの導入療法は、シタラビンとダウノルビシンの組合せである。１つの実施形態では、該ＡＭＬの導入療法は、シタラビンとイダルビシンの組合せである。
【０１２６】
１つの実施形態では、該ＡＭＬの強化療法はシタラビンである。１つの実施形態では、該ＡＭＬの強化療法は、ミトキサントロンとエトポシドの組合せである。
【０１２７】
１つの実施形態では、本明細書に提供するＡＭＬの治療方法は、導入段階の過程で治療有効量の化合物１を経口で、かつシタラビン及びダウノルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階の過程で、治療有効量の化合物１を経口で、かつシタラビンを静脈内投与すること含む。
【０１２８】
１つの実施形態では、本明細書に提供するＡＭＬの治療方法は、導入段階の過程で治療有効量の化合物１を経口で、かつシタラビン及びイダルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階の過程で、治療有効量の化合物１を経口で、かつシタラビンを静脈内投与すること含む。
【０１２９】
１つの実施形態では、本明細書に提供するＡＭＬの治療方法は、導入段階の過程で治療有効量の化合物１を経口で、かつシタラビン及びダウノルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階の過程で、治療有効量の化合物１を経口で、かつミトキサントロン及びエトポシドを静脈内投与すること含む。
【０１３０】
１つの実施形態では、本明細書に提供するＡＭＬの治療方法は、導入段階の過程で治療有効量の化合物１を経口で、かつシタラビン及びイダルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階の過程で、治療有効量の化合物１を経口で、かつミトキサントロン及びエトポシドを静脈内投与すること含む。
【０１３１】
１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びダウノルビシンは、同時に投与される。１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びダウノルビシンは、連続して投与される。１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びイダルビシンは、同時に投与される。１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びイダルビシンは、連続して投与される。
【０１３２】
１つの実施形態では、治療される悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とする。ここでは、該ＩＤＨ２の変異によって、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する該酵素の新たな能力が対象において生じる。本実施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘの変異を有する。本実施形態の別の態様では、該Ｒ１４０Ｘの変異は、Ｒ１４０Ｑの変異である。本実施形態の別の態様では、該Ｒ１４０Ｘの変異は、Ｒ１４０Ｗの変異である。本実施形態の別の態様では、該Ｒ１４０Ｘの変異は、Ｒ１４０Ｌの変異である。本実施形態の別の態様では、変異型ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘの変異を有する。本実施形態の別の態様では、該Ｒ１７２Ｘの変異は、Ｒ１７２Ｋの変異である。本実施形態の別の態様では、該Ｒ１７２Ｘの変異は、Ｒ１７２Ｇの変異である。
【０１３３】
悪性腫瘍は、細胞試料をシークエンシングして、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／または１７２における変異（例えば、１４０及び／または１７２に存在するアミノ酸変化）の存在及び特定の性質を決定することによって分析することができる。
【０１３４】
理論に拘束されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２の変異により、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する該酵素の新たな能力が生じるＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋの変異は、がんの細胞特性または体内の局在に関わらず、すべてのタイプのがんのサブセットを特徴づけることを見出した。従って、本明細書に提供する化合物、組成物、及び方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋの変異の存在を特徴とする任意のタイプのがんの治療に有用である。
【０１３５】
１つの実施形態では、該悪性腫瘍は、当該腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％が、診断または治療時に、ＩＤＨ２の変異、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌ、及び／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇの変異を有する腫瘍である。
【０１３６】
１つの実施形態では、悪性腫瘍の治療効果は、当該対象における２ＨＧレベルを測定することにより観察される。通常、２ＨＧのレベルは、治療に先立って測定され、高レベルは、化合物１の使用の適応となる。高レベルの確立後、治療期間中及び／または治療終了後に２ＨＧのレベルを測定し、有効性を確認する。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、治療期間中及び／または治療終了後にのみ測定される。治療期間中及び治療後の２ＨＧレベルの低下は有効性を示す。同様に、治療期間中または治療後に２ＨＧレベルが上昇していないという判定も有効性を示す。通常、２ＨＧの測定は、悪性腫瘍治療の有効性に関する他の周知の判定法、例えば、腫瘍及び／または他のがん関連病変の数及びサイズの減少、当該対象の全体的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍の治療効果に関連する他のバイオマーカーの変化とともに利用される。
【０１３７】
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中で検出することができる。試料は、８０：２０でメタノールと混合し、３，０００ｒｐｍで２０分間、セ氏４度で遠心分離する。得られる上清を回収し、これを２−ヒドロキシグルタル酸レベルの評価のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳまでセ氏−８０度で保存することができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法を用いることができる。各方法は、注入された代謝産物の標準溶液に最適化されたＭＳパラメータでの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動する三連四重極型質量分析計に、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）により連結することができる。代謝産物は、以前に報告された方法（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２００７）の変形に従って、水性移動相中のイオン対剤として１０ｍＭトリブチルアミンを用いる逆相クロマトグラフィーにより分離することができる。１つの方法は、ＴＣＡ代謝産物の分解を可能にする。すなわち、ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ。ここで、Ｂはメタノール１００％の有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、５０％〜９５％Ｂ（上記で定義した緩衝液）の高速直線勾配を５分間かける。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒子径２．１μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして、上記の通り使用することができる。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代謝産物標準物質とのピーク面積の比較によって定量化することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物のフラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，１１７９−８６，２００８に記載の通りに行うことができる。
【０１３８】
１つの実施形態では、２ＨＧは直接評価される。
【０１３９】
別の実施形態では、分析方法を実施する過程で形成される２ＨＧの誘導体が評価される。例として、かかる誘導体は、ＭＳ分析において形成される誘導体である可能性がある。誘導体は、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和変異体、または、例えば、ＭＳ分析で形成される塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和変異体を含み得る。
【０１４０】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧに相関するグルタル酸またはグルタミン酸等の、２ＨＧの存在の結果として増大するか、または上昇もしくは低下する種が挙げられる。
【０１４１】
例示的な２ＨＧ誘導体としては、以下に示す化合物またはその塩付加物等の無水誘導体が挙げられる：
【化２】
2018534288.tif 000011
【０１４２】
２ＨＧは、遺伝性代謝性疾患の２−ヒドロキシグルタル酸尿症で蓄積されることが知られている。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠乏によって生じる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症の患者は、ＭＲＩ及びＣＳＦ分析で評価される通り脳に２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍ができるリスクが高い（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆  Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ９１，２３３−６（２００９）、Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．＆  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ３３，２２５−３１（２００２）、Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ．＆  Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、脳の２ＨＧの高レベルは、ＲＯＳレベルの増加をもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６，２１−８（２００２）、Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７，２０１７−２２（２００３））、潜在的にがんのリスクの増加に寄与する。２ＨＧのＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸及び／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによる細胞毒性があり得る。これらには、アミノ酸及び核酸の生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼ、例えば、Ｈｉｆ１−アルファレベルを調節するものが含まれる。
【０１４３】
従って、別の実施形態によれば、対象における２−ヒドロキシグルタル酸尿症、とりわけ、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症を、当該対象に対して化合物１、シタラビン、及びダウノルビシンを投与することによって治療する方法を本明細書に提供する。１つの実施形態では、対象における２−ヒドロキシグルタル酸尿症、とりわけ、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症を、当該対象に対して化合物１、シタラビン、及びイダルビシンを投与することによって治療する方法を本明細書に提供する。
【０１４４】
１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びダウノルビシンでの治療前及び／または治療後、該方法はさらに、当該悪性腫瘍の増殖、サイズ、重量、侵襲性、病期、及び／または他の表現型を評価する段階を含む。１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びイダルビシンでの治療前及び／または治療後、該方法はさらに、当該悪性腫瘍の増殖、サイズ、重量、侵襲性、病期、及び／または他の表現型を評価する段階を含む。
【０１４５】
１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びダウノルビシンでの治療前及び／または治療後、該方法はさらに、当該悪性腫瘍のＩＤＨ２遺伝子型を評価する段階を含む。１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びイダノルビシンでの治療前及び／または治療後、該方法はさらに、当該悪性腫瘍のＩＤＨ２遺伝子型を評価する段階を含む。これは、当技術分野における通常の方法、例えば、ＤＮＡシークエンシング、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価等によって達成され得る。
【０１４６】
１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びダウノルビシンでの治療前及び／または治療後、該方法はさらに、当該対象における２ＨＧレベルを測定する段階を含む。１つの実施形態では、化合物１、シタラビン、及びイダノルビシンでの治療前及び／または治療後、該方法はさらに、当該対象における２ＨＧレベルを測定する段階を含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科材料の分析によって、例えば、質量分析によって達成され得る。
【０１４７】
１つの実施形態では、治療される疾患及び当該対象の状態に応じて、化合物１は、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。化合物１は、各投与経路にとって適切な医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及び媒体とともに適切な用量単位で処方され得る。１つの実施形態では、化合物１は経口投与される。
【０１４８】
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法で投与される化合物１の量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２に及び得る。１つの実施形態では、該範囲は、約５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該範囲は、約１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該範囲は、約１５０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該範囲は、約２００ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、特定の用量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約２５ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約５０ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約７５ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約１２５ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約１５０ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約１７５ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約２２５ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約２５０ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約２７５ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約３００ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約５０ｍｇ／ｍ２である。１つの実施形態では、該用量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。
【０１５０】
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法で投与される化合物１の量は、約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日に及び得る。１つの実施形態では、該範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の用量は、例えば、約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約２０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約７５ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約１００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約１２０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約１５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約２００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約２５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約３００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約３５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約４００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約４５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約５００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約６００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約７００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約８００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約９００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約１，０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約１，２００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該用量は、約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の用量は、例えば、最大約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約７５ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１２０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４５０ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約６００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約７００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約８００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約９００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１，０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１，２００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１，５００ｍｇ／日である。
【０１５１】
１つの実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物または剤形における化合物１の量は、例えば、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇに及び得る。１つの実施形態では、該範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。１つの実施形態では、該範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約２０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約７５ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約１００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約２００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約２５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約３００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約３５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約４００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約４５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約５００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約６００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約７００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約８００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約９００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約１，０００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、約１，２００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、または約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定の量は、例えば、最大約１０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約２０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約７５ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約１００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約２００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約２５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約３００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約３５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約４００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約４５０ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約５００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約６００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約７００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約８００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約９００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約１，０００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約１，２００ｍｇである。１つの実施形態では、該特定の量は、最大約１，５００ｍｇである。
【０１５２】
１つの実施形態では、化合物１は、例えば、単回ボーラス投与、または経口錠剤もしくは丸薬等の単回投与として送達することもできるし、時間をかけて、例えば、経時的持続注入または経時的な分割ボーラス投与で送達することもできる。１つの実施形態では、化合物１は、必要に応じて、例えば、当該患者が疾患の安定もしくは後退を経験するまで、または当該患者が疾患の進行もしくは容認しがたい毒性を経験するまで、繰り返し投与することができる。疾患が安定しているかいないかは、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを用いて画像化した腫瘍可視化、及びその他の一般に認められている評価様式等の当技術分野で既知の方法によって判断する。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、化合物１は、周期的に（例えば、１週間毎日投与、その後最大３週間投与しない休薬期間）患者に投与される。周期療法は、ある期間活性薬剤を投与し、続いてある期間休薬し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期療法は、耐性発現を低下させること、副作用を回避もしくは軽減すること、及び／または、当該治療の効果を改善することができる。
【０１５４】
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法は、化合物１を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４０超のサイクルで投与することを含む。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約３である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約４である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約５である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約６である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約７である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約８である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約９である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１０である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１１である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１２である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１３である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１４である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１５である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１６である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１７である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１８である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１９である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２０である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２１である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２２である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２３である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２４である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２５である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２６である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２７である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２８である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約２９である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約３０である。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約３０サイクルを超える。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、治療周期は、化合物１を必要とする対象に対して投与される化合物１の複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日を超える）にわたる複数回投与、任意に、その後の治療投薬の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日を超える）を含む。１つの実施形態では、治療周期は、化合物１を必要とする対象に対して投与される化合物１の２８日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、化合物１を必要とする対象に対して投与される化合物１の２８日間を超える複数回投与を含む。
【０１５６】
１つの実施形態では、治療される疾患及び当該対象の状態に応じて、シタラビンは、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。シタラビンは、各投与経路にとって適切な医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及び媒体とともに適切な用量単位で処方され得る。１つの実施形態では、シタラビンは、静脈内投与される。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日を超える）にわたる複数回投与、任意に、その後の治療投薬の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日を超える）を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの２〜１０日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの４〜８日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの４日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの５日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの６日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの７日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの８日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの９日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、シタラビンを必要とする対象に対して投与されるシタラビンの１０日間の複数回投与を含む。
【０１５８】
本明細書に提供する方法に適した投与量には、例えば、治療有効量及び予防有効量のシタラビンが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法において、該導入段階の過程で投与されるシタラビンの量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日に及び得る。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、特定の用量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、該特定の用量は、最大約１００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法において、該強化段階の過程で投与されるシタラビンの量は、例えば、約０．１ｇ／ｍ２／日〜約２５ｇ／ｍ２／日に及び得る。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法で投与されるシタラビンの量は、例えば、約０．５ｇ／ｍ２／日〜約１５ｇ／ｍ２／日に及び得る。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約１０ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約５ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約２ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約１．５ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約２ｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの特定の用量は、約０．１ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約０．５ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１．５ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２．５ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約４ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約５ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの特定の用量は、最大約０．１ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約０．５ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１．５ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２．５ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４ｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５ｇ／ｍ２／日である。
【０１６０】
１つの実施形態では、治療される疾患及び当該対象の状態に応じて、ダウノルビシンは、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。ダウノルビシンは、各投与経路にとって適切な医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及び媒体とともに適切な用量単位で処方され得る。１つの実施形態では、ダウノルビシンは、静脈内投与される。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日を超える）にわたる複数回投与、任意に、その後の治療投薬の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日を超える）を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの１〜８日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの２〜６日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの２日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの３日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの４日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ダウノルビシンを必要とする対象に対して投与されるダウノルビシンの５日間の複数回投与を含む。
【０１６２】
本明細書に提供する方法に適した投与量には、例えば、治療有効量及び予防有効量のダウノルビシンが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法で投与されるダウノルビシンの量は、例えば、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日に及び得る。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約２０ｇ／ｍ２／日〜約２００ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日〜約１２０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日〜約９０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日〜約８０ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの特定の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約４５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約５５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約６５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約８０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約９０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの特定の用量は、最大約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約６０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約７０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約８０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約９０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１６５】
１つの実施形態では、治療される疾患及び当該対象の状態に応じて、イダルビシンは、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。ダウノルビシンは、各投与経路にとって適切な医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及び媒体とともに適切な用量単位で処方され得る。１つの実施形態では、ダウノルビシンは、静脈内投与される。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日を超える）にわたる複数回投与、任意に、その後の治療投薬の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日を超える）を含む。１つの実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの１〜８日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの２〜６日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの２日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの３日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの４日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、イダルビシンを必要とする対象に対して投与されるイダルビシンの５日間の複数回投与を含む。
【０１６７】
本明細書に提供する方法に適した投与量には、例えば、治療有効量及び予防有効量のイダルビシンが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法で投与されるイダルビシンの量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ２／日に及び得る。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約２５／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約２ｍｇ／ｍ２／日〜約２０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約３ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約１４ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１３ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、イダルビシンの特定の用量は、約１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１２０ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、イダルビシンの特定の用量は、最大約１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２０ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１７０】
１つの実施形態では、治療される疾患及び当該対象の状態に応じて、ミトキサントロンは、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。ミトキサントロンは、各投与経路にとって適切な医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及び媒体とともに適切な用量単位で処方され得る。１つの実施形態では、ミトキサントロンは、静脈内投与される。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日を超える）にわたる複数回投与、任意に、その後の治療投薬の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日を超える）を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの１〜１５日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの２〜１０日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの２日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの３日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの４日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの５日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの６日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの７日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの８日間の複数回投与を含む。
【０１７２】
本明細書に提供する方法に適した投与量には、例えば、治療有効量及び予防有効量のミトキサントロンが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法で投与されるミトキサントロンの量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ２／日に及び得る。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約２５／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約２０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの特定の用量は、約１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの特定の用量は、最大約１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１１ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１２ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１３ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１４ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１６ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１７ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１８ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１９ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２０ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１７５】
１つの実施形態では、治療される疾患及び当該対象の状態に応じて、エトポシドは、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。エトポシドは、各投与経路にとって適切な医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及び媒体とともに適切な用量単位で処方され得る。１つの実施形態では、エトポシドは、静脈内投与される。１つの実施形態では、エトポシドは経口投与される。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、治療周期は、エトポシドを必要とする対象に対して投与されるエトポシドの複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日を超える）にわたる複数回投与、任意に、その後の治療投薬の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日を超える）を含む。１つの実施形態では、治療周期は、エトポシドを必要とする対象に対して投与されるエトポシドの１〜１５日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、エトポシドを必要とする対象に対して投与されるエトポシドの２〜１０日にわたる複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、エトポシドを必要とする対象に対して投与されるエトポシドの２日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、エトポシドを必要とする対象に対して投与されるエトポシドの３日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの４日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの５日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの６日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの７日間の複数回投与を含む。１つの実施形態では、治療周期は、ミトキサントロンを必要とする対象に対して投与されるミトキサントロンの８日間の複数回投与を含む。
【０１７７】
本明細書に提供する方法に適した投与量には、例えば、治療有効量及び予防有効量のエトポシドが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に提供する方法で投与されるエトポシドの量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日に及び得る。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約５００／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、エトポシドの特定の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、エトポシドの特定の用量は、最大約１０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１００ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。１つの実施形態では、該特定の用量は、最大約２００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１８０】
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法は、化合物１及び該導入療法を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３０超のサイクルで投与することを含む。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約３である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約４である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約５である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約６である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約７である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約８である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約９である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１０である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１１である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１２である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１３である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１４である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１５である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１６である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１７である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１８である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１９である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２０である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２１である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２２である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２３である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２４である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２５である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２６である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２７である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２８である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２９である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約３０である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約３０サイクルを超える。
【０１８１】
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法は、化合物１及び該強化療法を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３０超のサイクルで投与することを含む。１つの実施形態では、患者群における投与されるサイクルの中央値の数は、約１である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約３である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約４である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約５である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約６である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約７である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約８である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約９である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１０である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１１である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１２である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１３である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１４である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１５である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１６である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１７である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１８である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約１９である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２０である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２１である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２２である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２３である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２４である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２５である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２６である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２７である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２８である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約２９である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約３０である。１つの実施形態では、サイクルの中央値の数は、約３０サイクルを超える。
【０１８２】
１つの実施形態では、化合物１は、１日に１回経口投与される。１つの実施形態では、化合物１は、各２８日のサイクルの１〜２８日目に投与される。１つの実施形態では、５０ｍｇの化合物１が、１日に１回経口投与される。別の実施形態では、１００ｍｇの化合物１が、１日に１回経口投与される。さらに別の実施形態では、２００ｍｇの化合物１が、１日に１回経口投与される。
【０１８３】
１つの実施形態では、該導入療法は、７日間投与されるシタラビン及び３日間投与されるダウノルビシンを含む。１つの実施形態では、該導入療法は、７日間投与されるシタラビン及び３日間投与されるイダルビシンを含む。
【０１８４】
１つの実施形態では、本明細書に提供する方法において、該導入サイクルは、先の導入サイクルから３５日以内に反復され得る。１つの実施形態では、本明細書に提供する方法において、該導入サイクルは、骨髄穿刺／生検後１４日目以降に反復され得る。１つの実施形態では、本明細書に提供する方法において、該導入サイクルは、先の導入サイクルから３５日以内に開始する５日間のシタラビン及び２日間のダウノルビシンまたはイダルビシンの投与により反復され得る。１つの実施形態では、本明細書に提供する方法において、該導入サイクルは、骨髄穿刺／生検後１４日目以降に開始する５日間のシタラビン及び２日間のダウノルビシンまたはイダルビシンの投与により反復され得る。
【０１８５】
１つの実施形態では、該強化療法は、３日間投与されるシタラビンを含む。１つの実施形態では、該強化療法は、該周期の１、３、及び５日目に投与されるシタラビンを含む。１つの実施形態では、該強化療法は、５日間投与されるミトキサントロン及びエトポシドを含む。１つの実施形態では、本明細書に提供する方法において、該強化サイクルは、２８〜４２日以内に行うことができる。
【実施例】
【０１８６】
実施例１．ＩＤＨ１及び／またはＩＤＨ２の変異を伴う新たに診断された急性骨髄性白血病の患者における導入療法及び強化療法と組み合わせた化合物１ならびに化合物２のフェーズＡフェーズ１、多施設、非盲検、安全性試験
目的
主要目的：
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−１（ＩＤＨ１）及び／またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ−２（ＩＤＨ２）の変異を伴う新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者における導入及び強化療法とともに投与された場合の化合物１及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（以下、化合物２）の安全性ならびに認容性を検討する。
【０１８７】
副次的目的：
ＡＭＬの導入療法及び強化療法ととともに投与された場合の化合物１ならびに化合物２の血漿試料における薬物動態（ＰＫ）を特徴づける、
ＡＭＬの導入及び強化療法ととともに投与された場合の化合物１ならびに化合物２の推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を確立する、
２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）の血漿レベルを評価する、
ＡＭＬの導入及び強化療法と組み合わせた化合物１の臨床活性を評価する。
【０１８８】
試験評価項目
安全性評価項目
安全性は、以下により評価する：
用量制限毒性（ＤＬＴ）、
有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び中止に至ったＡＥ、
安全性臨床検査結果、身体診察、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態（ＰＳ）、
用量強度及び用量変更を含めた薬物曝露。
【０１８９】
薬物動態及び薬力学評価項目
化合物１及び化合物２のＰＫならびにＰＤプロファイル、以下により評価する、
化合物１及び化合物２ならびに化合物１の主要代謝産物の血漿濃度ならびにＰＫパラメータ、
経時的な化合物１及び化合物２の血漿濃度に関連する２−ＨＧの血漿濃度。
【０１９０】
臨床活性評価項目
ＡＭＬの導入及び強化療法と組み合わせた化合物１ならびに化合物２の臨床活性は、以下により評価する：
完全寛解率（ＣＲＲ）、
完全寛解（ＣＲ）、不完全血液学的回復を伴うＣＲ−好中球及び／または血小板（ＣＲｉ［不完全血小板回復を伴うＣＲ（ＣＲｐ）等］）、部分寛解（ＰＲ）、ならびに形態学的に白血病でない状態（ＭＬＦＳ）を含めた客観的奏効率（ＯＲＲ）、
奏効期間（ＤＯＲ）及びＣＲ期間（ＤＯＣＲ）、
奏効までの期間（ＴＴＲ）及びＣＲまでの期間（ＴＴＣＲ）、
無イベント生存期間（ＥＦＳ）、
全生存期間（ＯＳ）。
【０１９１】
試験デザイン
化合物１及び化合物２を非盲検、多施設、フェーズ１臨床試験において投与し、ＡＭＬの導入及び強化療法と組み合わせた化合物１ならびに化合物２の安全性を評価する。この試験では、ＩＤＨ１の変異がある患者における化合物２の１用量レベル及びＩＤＨ２の変異がある患者における化合物１の２用量レベルを評価する。化合物１または化合物２は、２種のＡＭＬの導入療法（シタラビンと、ダウノルビシンまたはイダルビシンいずれか）及び２種のＡＭＬの強化療法（ミトキサントロンと、エトポシド［ＭＥ］またはシタラビン）とともに投与する。ＩＤＨ１及びＩＤＨ２の二重変異を有する患者に関しては、化合物１または化合物２への割り当ては、治験責任医師及びメディカルモニターの判断に基づく。
【０１９２】
患者は以下のように処置される：
すべての患者は、化合物１または化合物２と組み合わせた導入療法（７＋３シタラビン、ダウノルビシン／イダルビシン）を受ける。
１サイクルの導入療法後、患者は、施設診療通りに投与される第二の導入サイクルを受けてもよい（すなわち、７＋３、または７＋３を軽減した用量またはスケジュール、例えば、５＋２シタラビン、ダウノルビシン／イダルビシンで繰り返す）。第二の導入サイクルは、１４日目の骨髄穿刺／生検（行われる場合）後、第一の導入の１日目の３５日後以内に開始され得る。
最大２回の導入後にＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）に達しない患者は、この試験を中止する。
導入療法の終了時にＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）に達した患者は、化合物１または化合物２と組み合わせた強化療法（ＭＥまたは最大４サイクルの中間用量シタラビン）を引き続き受ける。強化療法は、最後の導入サイクルにおける血液学的回復後約２週間以内、または、第一の導入サイクルの１日目の１２週間後以内に開始するべきである。
強化療法を終え、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）にある患者は、維持療法を継続し、最大で第一の導入サイクルの１日目から１年間、または、治験責任医師及びメディカルモニターの判断に基づいて、再発、容認しがたい毒性の発現、もしくは造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）まで、化合物１または化合物２で毎日治療を受けてもよい。
【０１９３】
奏効は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）の基準に基づいて、治験責任医師によって評価される。
【０１９４】
各患者が受ける導入療法及び／または強化療法のタイプは、治験責任医師の裁量及び／またはオープンコホートに基づく。
【０１９５】
導入療法の各タイプへの登録は、化合物１及び化合物２群に対するダウノルビシンとシタラビンならびにイダルビシンとシタラビンについて、６人のＤＬＴ評価が可能な患者の第一のコホートに対して並行して行われる。強化療法に関しては、最低６人の評価可能な患者が各々、シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２またはＭＥのいずれかを受ける。好都合なリスク細胞遺伝学を有する患者は、２〜３ｇ／ｍ２のシタラビンを受けてもよい。この群に必要な最少患者数はない。
【０１９６】
用量制限毒性の定義
用量制限毒性は、臨床的意義があり、化合物１または化合物２に単一の原因として、またはダウノルビシン、イダルビシン、もしくはシタラビンとの組合せで関連すると治験責任医師が見なす以下のＡＥのいずれかとして定義される。
【０１９７】
血液学：長期骨髄抑制、持続性白血病の非存在下第一の導入サイクルの１日目から≧４２日間続くグレード４の好中球減少または血小板減少を伴う（米国国立がん研究所有害事象共通用語規準［ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ］、第４．０３版、白血病特異的基準による、すなわち、試験薬の開始から２８日目以降に白血病の証拠がない骨髄細胞性＜５％）。血球減少には、白血病特異的グレーディングが使用されるべきである（ベースラインからの減少率を基準にする：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。
【０１９８】
非血液学：原因となるＡＭＬもしくは該疾患の合併症または骨髄抑制治療によらないグレード≧３のすべての毒性。化合物１を受けているＵＧＴ１Ａ１の変異がある対象におけるグレード≧３の血中ビリルビン増加を除く。分離血中ビリルビン増加は、化合物１を受けているＵＧＴ１Ａ１の変異がある対象で見られているため、これら対象においては血中ビリルビンの正常上限値（ＵＬＮ）の＞５倍の増加がＤＬＴと見なされ得る。
【０１９９】
ＤＬＴのこの定義は、アントラサイクリン及びシタラビンでの治療によって起こり得る全身性及び感染性合併症を含まない。これら合併症としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
完全静脈栄養を要する食欲不振、
ベッド上安静を要する疲労、
胃腸感染性合併症、例えば、大腸炎、盲腸炎、粘膜炎、口内炎、
１４日以内にベースラインに戻る肝機能検査（ＬＦＴ）高値、代謝または電解質検査所見の異常。
【０２００】
本臨床研究チームは、スポンサーの代表、メディカルモニター、及び担当の治験責任医師を含み、ＤＬＴ基準によって明示的に定義されない任意の毒性の出現もまた見直し、もしあればＤＬＴの指定を保証するかどうかを確認する。
【０２０１】
毒性の重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ第４．０３版に従ってグレードが付けられる。化合物１または化合物２と無関係であることを明確に判断できないすべてのＡＥは、ＤＬＴの決定に関連するものと見なされ、本臨床研究チームによって見直される。
【０２０２】
ＤＬＴ評価可能患者
導入療法のＤＬＴ評価可能患者は、導入化学療法の第一のサイクルのすべての投与及び化合物１もしくは化合物２の投与の少なくとも７５％を導入療法の最初の投与から最初の２８日間に受ける患者、または最初の２８日間にＤＬＴを経験する患者と定義される。加えて、ＤＬＴ評価可能と見なされるためには、患者はすべて、第一の導入の１日目〜３日目に３回の化合物１または化合物２の投与、及び４日目〜７日目に少なくとも２回の化合物１または化合物２の投与を受けなくてはならない。患者日記を外来治療の間に使用し、化合物１及び化合物２の投与をめぐる詳細を記録する。
【０２０３】
導入療法の安全性評価
この試験は、化合物１及び化合物２の用量決定に「６＋６」デザインを使用する。これは、標準の「３＋３」デザインと同様であるが、より多くの患者が各用量レベルで評価されるため、ＲＰ２Ｄ特定の精度が高い。各用量コホートは、用量レベル１から開始し、６人のＤＬＴ評価可能患者を登録する計画である。用量増加または用量デエスカレーションの決定は、各タイプの導入併用療法（すなわち、シタラビンと、ダウノルビシンまたはイダルビシンいずれかに対して独立してなされる。化合物２に関しては、用量レベル−１に対して１回のみの用量デエスカレーションが可能である。化合物１に関しては、用量レベル２に対して１回の用量増加及び用量レベル−１に対して１回の用量デエスカレーションが可能である。
【０２０４】
化合物１の用量評価に関するガイドライン：
６人の患者のうちの０または１人が現行の用量レベルでＤＬＴを経験する場合、その用量は、その導入療法に対して安全であると認定される。用量レベル１であっても、用量増加は、レベル１が強化においても安全であると判断されればレベル２に進む（下記参照）。次に、この用量での強化の評価及び安全性のさらなる評価のため、約６人のさらなる患者を必要に応じて用量レベル１で登録する。
【０２０５】
６人の患者のうち２人がＤＬＴを経験する場合、このコホートをこの用量レベルでさらに６人の患者で合計１２人に拡大する。
【０２０６】
１２人の患者のうち３人以下がＤＬＴを経験する場合、現行の用量レベルは導入に対して安全であると認定される。用量レベル１であっても、用量増加は、レベル１が強化においても安全であると判断されればレベル２に進む。
【０２０７】
１２人の患者のうち４人以上が用量レベル１でＤＬＴを経験する場合：用量デエスカレーションは、用量レベル−１に進む。１２人の患者のうち４人以上が用量レベル２でＤＬＴを経験する場合：用量レベル１に戻る。１２人の患者のうち４人以上が用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合：その導入療法は、さらなる登録を終了する。
【０２０８】
６人の患者のうち３人以上が用量レベル１でＤＬＴを経験する場合：用量デエスカレーションは、用量レベル−１に進む。６人の患者のうち３人以上が用量レベル２でＤＬＴを経験する場合：用量レベル１に戻る。６人の患者のうち３人以上が用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合：その導入療法は、さらなる登録を終了する。
【０２０９】
化合物２の用量評価に関するガイドライン：
化合物２に関して用量増加はない。
【０２１０】
６人の患者のうちの０または１人が用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、その用量レベルは、その導入療法に対して安全であると認定される。この用量での強化の評価及び安全性のさらなる評価のため、約６人のさらなる患者を必要に応じてこの用量レベルで登録する。
【０２１１】
６人の患者のうち２人が用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、このコホートをこの用量レベルでさらに６人の患者で合計１２人に拡大する。
【０２１２】
１２人の患者のうち３人以下がＤＬＴを経験する場合、用量レベル１は導入に対して安全であると認定される。
【０２１３】
１２人の患者のうち４人以上がＤＬＴを経験する場合、用量デエスカレーションは用量レベル−１に進む。
【０２１４】
６人の患者のうち３人以上がＤＬＴを経験する場合、用量デエスカレーションは用量レベル−１に進む。
【０２１５】
用量が用量レベル−１にデエスカレートされる場合、その用量の評価は、上記の通りに行われる。６人の患者のうち３人以上または１２人の患者のうち４人以上が用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入療法はさらなる登録を終了する。
【０２１６】
強化療法の安全性評価
各用量レベルにおける強化療法の安全性は、定期的に見直され、６人の患者が少なくとも２８日間の強化療法を完了した際、または毒性のために中止した際に評価される。すべての有効な安全性データを評価し、その用量が安全で容認できるかを見極める。
【０２１７】
化合物１に関しては、２００ｍｇへの用量増加は、１００ｍｇが導入（ダウノルビシンとシタラビンまたはイダルビシンとシタラビンのいずれか）及び強化（シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２またはＭＥのいずれか）の両方について安全であると判定されることが必要である。ダウノルビシン＋シタラビン＋化合物１  ２００ｍｇの導入コホートは、ダウノルビシン＋シタラビン＋化合物１  １００ｍｇが安全と判断された場合に始まり、イダルビシン＋シタラビン＋化合物１  ２００ｍｇの導入コホートは、イダルビシン＋シタラビン＋化合物１  １００ｍｇが安全と判断された場合に始まる。シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２（及びシタラビン２〜３ｇ／ｍ２）＋化合物１  ２００ｍｇの強化コホートは、シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２（またはシタラビン２〜３ｇ／ｍ２）＋化合物１  １００ｍｇが安全と判断された場合に始まり、ＭＥ＋化合物１  ２００ｍｇの強化コホートは、ＭＥ＋化合物１  １００ｍｇが安全と判断された場合に始まる。
【０２１８】
中間安全審査
中間安全審査は、各導入投与コホートの完了（すなわち、すべてのコホートの患者が、そのＤＬＴの期間を完了した）後、及び最初の６人の評価可能な強化患者が少なくとも２８日間の治療を完了した際、または毒性のために中止した際に行われる。
【０２１９】
安全性評価は、以下を含む：
ＤＬＴを含めた観察された毒性、
ＡＥ／ＳＡＥの見直し、
ＰＫ／ＰＤデータ、
心臓及び検査データの見直し、
骨髄穿刺／生検。
【０２２０】
安全性評価は、本臨床研究チームが行う。化合物１または化合物２の減量は、患者の安全のため、またはスポンサーとの協議で治験責任医師の裁量において、早期に行われる場合がある。
【０２２１】
試験薬
化合物１または化合物２の単回投与は、ダウノルビシン／イダルビシン及びシタラビンに先立って、導入の１日目に開始して経口的に施され、治療の中止まで、または試験終了まで毎日投与される。化合物１または化合物２の用量は、毎日ほぼ同じ時間で予定した投与の±４時間以内に服用されなければならない。化合物１の１日用量は各々、２時間の禁食（飲水は可能）後に服用するべきであり、食事は化合物１の投与後少なくとも１時間は避けるべきである。すべての患者は、グレープフルーツ及びグレープフルーツ製品を避けることが推奨される。
【０２２２】
ＩＤＨ１の変異を有する患者に投与される化合物２の用量は、５００ｍｇである（ＤＬＴによる２５０ｍｇへの減量がない限り。ＩＤＨ２の変異を有する患者に投与される化合物１の用量は、患者が本試験に適格とされた際、いずれの用量コホートが登録可能であるかによる。用量レベルを７に示す。化合物１に関しては、導入または強化療法中、患者内の用量増加は認めない。
【０２２３】
強化療法後に維持療法を継続する患者は、最大で第一の導入サイクルの１日目から１年間、毎日化合物１または化合物２を受けてもよい。化合物２を受けている患者は、現行の用量で治療を続ける。化合物１を１００ｍｇ受けている患者は、現行の用量で治療を続けてもよいし、その用量が導入及び強化で安全であることが確立されている場合には、２００ｍｇへの用量増加を行ってもよい。化合物１での維持の過程での２００ｍｇへの患者内用量増加は、メディカルモニターが確認するべきである。
【０２２４】
化合物１または化合物２に関する代替的な投与スケジュールは、並行コホートに異なるスケジュールを用いて同じ１日当たりの総量を投与することを含め、本臨床研究チームによる合意に基づいて検討される場合がある。
【０２２５】
表７．化合物１に関する用量レベル
【表８】
2018534288.tif 000012
【０２２６】
表８．化合物２に関する用量レベル
【表９】
2018534288.tif 000013
【０２２７】
表９．化合物１または化合物２での導入スケジュール
【表１０】
2018534288.tif 000014
ａ．患者は、１４日目の骨髄穿刺／生検（行われる場合）後、第一の導入の１日目の３５日後以内に開始される、施設診療通りの第二の導入サイクルを受けてもよい（すなわち、７＋３、または７＋３を軽減した用量もしくはスケジュール、例えば、５＋２シタラビン、ダウノルビシン／イダルビシンで繰り返す）。
ｂ．患者は、導入サイクル（複数可）のすべての日に化合物１または化合物２を服用するべきである（すなわち、導入サイクルが２８日より長い場合はサイクルの最終日まで）。
ｃ．用量の調節は、処方情報に示されるようにシタラビン、ダウノルビシン、及び／またはイダルビシンに対して行われる場合がある。
【０２２８】
表１０．化合物１または化合物２での強化スケジュール
【表１１】
2018534288.tif 000015
ａ．２８〜４２日間の期間が各強化サイクルに対して認められている。患者は、強化サイクル（複数可）のすべての日に化合物１または化合物２を服用するべきである（すなわち、強化サイクルが２８日より長い場合はサイクルの最終日まで）。
ｂ．シタラビンは、１ｇ／ｍ２及び１．５ｇ／ｍ２の用量で、またはその間で、ＩＶで１２時間ごとに、１〜３日目に投与される。好都合なリスク細胞遺伝学を有する患者は、２〜３ｇ／ｍ２の用量で、またはその間で、ＩＶで１２時間ごとに、１〜３日目、もしくは１、３、及び５日目に、より高用量のシタラビンを受けることができる。患者は、シタラビンで最大４強化サイクルを受ける場合がある。
ｃ．ミトキサントロン１０ｍｇ／ｍ２及びエトポシド１００ｍｇ／ｍ２は、施設診療通りに強化療法として選択され得る。
ｄ．用量の調節は、処方情報に示されるようにシタラビン、ミトキサントロン、及び／またはエトポシドに対して行われる場合がある。
【０２２９】
推定患者数
合計約７２人のＤＬＴ評価可能患者（約１２人の患者が化合物１または化合物２の各用量レベルで７＋３導入療法の各タイプごとに必要とされる）がこの試験に登録される。ＤＬＴの評価期間の過程で最大２０％の脱落を考慮すると、本試験は、最大で合計約９０人の患者が登録される。追加の患者を用量レベルに登録し、ＤＬＴを評価できない患者を差し替え、強化コホートを満たしてもよいし、安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、または予備臨床活性をさらに検討してもよい。
【０２３０】
選択基準
患者は、以下の基準を満たす場合に本試験に参加する資格がある：
年齢≧１８歳、
ＷＨＯ基準に従って定義されるこれまでに未治療のＡＭＬ（新生または二次性）であり、ＡＰＬ［ｔ（１５；１７）のＡＭＬ］を除き、現地で文書化されたＩＤＨ１及び／またはＩＤＨ２の遺伝子変異があり、導入療法とそれに続く強化療法が予定されている。二次性ＡＭＬは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）もしくは先行する血液疾患（ＡＨＤ）後に生じるＡＭＬ、または、放射線及び／または化学療法を含めた遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬとして定義される。患者は、ＭＤＳのためにＤＮＡメチル化抑制剤（ＨＭＡ）での治療をこれまでに受けていてもよい、
ＥＣＯＧ  ＰＳが０〜２、
以下から明らかな適正な肝機能、
血清総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、ただし、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異であるジルベール病によると考えられる場合（化合物１を受ける患者に対してのみ）、またはメディカルモニターによる承認に従う白血病関与によると考えられる場合を除く、
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ、ただし、メディカルモニターによる承認に従う白血病関与によると考えられる場合を除く、
血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮまたはＣｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過量（ＧＦＲ）に基づくクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分から明らかな適正な腎機能、
逐次採血及び骨髄採取への同意、
本試験に関与する導入及び強化薬剤の安全かつ適正な使用に必要なすべての基準を満たしている、
インフォームドコンセント用紙を理解することができ、署名する意思がある。施設の施設内倫理委員会（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）が同意しかつ承認する場合、別にインフォームドコンセントを提供することができない被験者の代理として、法的に正式な代理人が承諾する場合がある、
生殖能のある女性の被験者は、医師の管理下にある妊娠検査を試験薬の開始前に受けることに同意しなければならない。最初の妊娠検査は、スクリーニング時に行われる（最初の試験薬投与前７日以内）。妊娠検査はまた、最初の試験薬の投与当日の投与の前だけでなく、すべての後続のサイクルの１日目の投与前に行い、陰性であることを確認するべきである、
生殖能のある女性の被験者は、この療法の開始前７日以内の血清妊娠検査が陰性でなければならない。生殖能のある被験者とは、子宮摘出、両側卵巣摘出、もしくは卵管閉塞を経験していない、または、少なくとも連続２４か月自然に閉経していない性的に成熟した女性と定義される。生殖能のある女性ならびに生殖能のある男性及びその生殖能のある女性パートナーは、インフォームドコンセントを行った時点から、試験中、及び化合物１または化合物２の最終投与後９０日間（女性及び男性）、性交を自制するか、または２種の極めて有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。極めて有効な避妊形態とは、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内避妊器具、二重障害式避妊法（例えば、合成コンドーム、ペッサリー、もしくは子宮頸管キャップを殺精子フォーム、クリーム、もしくはゲルとともに）、または男性パートナーの不妊手術と定義される。
【０２３１】
除外基準
患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合に本試験から除外される：
ＡＭＬの化学療法を受けたことがある。白血球増加（白血球［ＷＢＣ］数＞３０，０００／μＬ）のある被験者における末梢白血病性芽球の制御のためのヒドロキシウレアは許容される、
治療域が狭い薬剤投与を受けている。ただし、登録前に他の薬剤に移行できる場合、または当該薬剤治療が試験中に厳密に監視できる場合を除く、
既知の強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４誘導薬または阻害薬の投与を受けている、
Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）トランスポーター感受性基質薬剤の投与を受けている。ただし、化合物１または化合物２の投与前≧５半減期以内に他の薬剤に移行できる場合、または当該薬剤治療が試験中に厳密に監視できる場合を除く、
妊娠または授乳中、
制御できない活動性感染症または制御できない侵襲性真菌感染症（血液または組織培養陽性）。認可されたまたは厳重に監視された抗生物質／抗真菌薬による治療で制御される感染症は許容される、
ＭＤＳまたはＡＭＬ以外の悪性腫瘍の既往歴、ただし、試験治療開始前の≧１年間当該疾患がない被験者を除く。ただし、以下の既往／並行する状態である被験者は許容される：
皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、
子宮頚部上皮内がん、
乳房の上皮内がん、
前立腺がんの偶発的組織学的所見、
試験治療の開始前６か月以内の重篤な活動性心疾患。ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全；心筋梗塞、不安定狭心症及び／または発作；または試験治療開始前２８日以内に得られた心エコー（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによるＬＶＥＦ＜４０％が含まれる、
Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を用いた補正ＱＴ時間（ＱＴｃＦ）≧４５０ミリ秒、またはＱＴ延長もしくは不整脈イベントのリスクを高める他の要因（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ時間延長症候群の家族歴）。脚ブロック及び補正ＱＴ時間延長は、メディカルモニターの承認を得て許容される、
ＱＴ時間を延長することが知られている薬剤の投与を受けている。ただし、投与前≧５半減期以内に他の薬剤に移行できる場合（同等の薬剤が使用できない場合は補正ＱＴが厳密に監視される場合）を除く、
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎による既知の感染症、
嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与薬物の摂取もしくは消化管吸収を制限する他の状態、
活動性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病を示唆する臨床症状または既知のＣＮＳ白血病。スクリーニング中の脳脊髄液（ＣＳＦ）の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要とされる。
すぐに命にかかわる白血病の重篤な合併症、例えば、制御不能な出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、及び／または播種性血管内凝固症候群
治験責任医師によって患者のインフォームドコンセントを行う能力または本試験に参加する能力を妨害する可能性があると見なされる任意の他の医学的または精神的状態。
【０２３２】
治療期間及び試験の終了
治療期間
【０２３３】
化合物１または化合物２での毎日の処置は、導入療法の初日に開始する。すべての患者は、１サイクルの導入療法を受ける。第二の導入サイクルは、治験責任医師の裁量に従い患者に対して許可される。導入療法後、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）に達した患者は、強化療法を受ける。
【０２３４】
導入及び強化療法を両方とも受け、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）に達している患者は、単剤の化合物１または化合物２を、強化療法後、最大で第一の導入サイクルの１日目から１年間、再発、容認しがたい毒性の発現、もしくはＨＳＣＴまで受け続ける場合がある。
【０２３５】
ＨＳＣＴ
適切な奏効に達し、ＨＳＣＴを受ける資格がある被験者は、化合物１または化合物２を中止した後、ＨＳＣＴに進んでもよい。ＨＳＣＴを受ける患者は、本試験を中止され、生存を追跡調査される。
【０２３６】
生存の追跡調査
患者は試験治療の中止後、最後の患者の登録時から最大１年間、生存データを収集するためおよそ３か月ごとに連絡を取られる。
【０２３７】
試験の終了
試験の終了（最後の患者の最後の来院）は、すべての患者が１年間の生存の追跡調査を完了したか死亡したかのいずれか、本試験を中止した、追跡不能である、または１年間の追跡調査期間を完了する以前に同意を取り下げた時点と定義される。
【０２３８】
統計的方法
統計分析は主に記述的である。試験データを内訳、人口統計学的及び基準値の特性、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び臨床活性パラメータについてまとめる。カテゴリーデータは、度数分布（患者の数及びパーセンテージ）によりまとめ、連続データは、記述統計学（平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値）によりまとめる。すべてのデータは、患者別のリストで示される。すべての要約、リスト、図、及び分析は、用量レベル／スケジュール別に実行される。
【０２３９】
試験データは、該当する場合、すべての患者が導入療法及び強化療法を完了したか、または試験治療を中止した時までのすべての患者のデータに基づいて分析され、主要治験総括報告書（ＣＳＲ）に報告される。試験治療を続けて受けている、または生存の追跡調査中の患者の、主要ＣＳＲ用のデータ締め切り日を過ぎたすべての追加のデータは、すべての患者が本試験を中止した後に報告される。
【０２４０】
安全性は、ＡＥの出現、ＡＥの重症度及びタイプ別、ならびに患者のバイタルサイン、ＥＣＯＧパフォーマンススコア、臨床検査値、ＥＣＧ、ならびにＬＶＥＦデータ、薬物曝露及び変更により評価される。安全性は、記述統計学を用い、用量レベル／スケジュール及び合計でまとめる。
【０２４１】
記述統計学を使用し、各用量レベルに関して、また適切であれば集団全体に関して、ＰＫパラメータをまとめる。用量と最大濃度（Ｃｍａｘ）及び濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の両方との関係は、用量比例性についてグラフを用いて検討する。
【０２４２】
記述統計学を使用し、各用量コホートに関して、また適切であれば集団全体に関して、２−ＨＧ阻害のＰＤパラメータをまとめる。化合物１または化合物２及び２−ＨＧ阻害のＰＫ／ＰＤの関係を評価する。
【０２４３】
治療に対する反応は、ＡＭＬに対するＩＷＧ基準を使用して施設の治験責任医師によって評価される。客観的奏効は、ＣＲ、ＣＲｉ（ＣＲｐを含む）、ＰＲ、及びＭＬＦＳのすべての反応を含むと定義される。各時点での反応及び最もよい反応を患者別にリストし、最良総合奏効率及びＯＲＲをまとめ、その奏効率での両側９５％信頼区間（ＣＩ）を計算する。奏効／寛解までの期間もまた、適切な場合、リストし、まとめる。
【０２４４】
ＤＯＲ、ＥＦＳ、及びＯＳを含めた事象結果までの期間は、適切な場合、カプラン・マイヤー法を用いて評価する。９５％ＣＩを伴う中央値、３か月、６か月、及び１年の見積もりを、適切な場合行う。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、化合物１ならびにＡＭＬの導入及び強化療法で治療される、例えば、本明細書に提供する臨床試験プロトコルを受けるＡＭＬ患者は、治療反応を示す。いくつかの実施形態では、治療反応は、修正ＩＷＧ  ＡＭＬ反応基準（Ｃｈｅｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）によれば、完全寛解（ＣＲ）、形態学的に白血病でない状態（ＭＬＦＳ）、不完全好中球回復を伴う形態学的完全寛解（ＣＲｉ）、不完全血小板回復を伴う形態学的完全寛解（ＣＲｐ）、または部分寛解（ＰＲ）である。
【０２４６】
実施例２：２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの合成
実施例２、ステップ１：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製
ジエチルエーテル（４．３２Ｌ）及びヘキサン（５．４０Ｌ）をＮ２雰囲気下で反応容器に加え、−７５℃〜−６５℃まで冷却した。Ｎ２雰囲気下−６５℃未満で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液３．７８Ｌ）を滴下し、続いて、ジメチルアミノエタノール（３２７．４５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴下し、１０分後、２−トリフルオロメチルピリジン（３６０ｇ、２．４５ｍｏｌ）を滴下した。この反応物をＮ２下、温度を−６５℃未満に維持しつつ、約２．０〜２．５時間攪拌した。この反応混合物を、Ｎ２下で粉砕ドライアイス上に注ぎ、その後攪拌しながら０〜５℃の温度にし（約１．０〜１．５時間）、続いて水（１．８Ｌ）を加えた。この反応混合物を５〜１０分間攪拌し、５〜１０℃に昇温させた。この混合物がｐＨ１．０〜２．０に達するまで６ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ）を滴下し、その後この混合物を５〜１０℃で１０〜２０分間攪拌した。この反応混合物を２５〜３５℃にて酢酸エチルで希釈し、その後ブライン溶液で洗浄した。この反応物を濃縮し、ｎ−ヘプタンですすぎ、その後乾燥し、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０２４７】
実施例２、ステップ２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
メタノールを窒素雰囲気下、反応容器に加えた。６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を加え、周囲温度で溶解させた。塩化アセチル（６７．７８ｇ、０．８６３ｍｏｌ）を４５℃未満の温度で滴下した。この反応混合物を６５〜７０℃で約２〜２．５時間維持し、その後真空下３５〜４５℃で濃縮し、２５〜３５℃まで冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液ですすぎ、その後ブライン溶液ですすいだ。この混合物を真空下３５〜４５℃で濃縮し、２５〜３５℃まで冷却し、その後ｎ−ヘプタンですすぎ、真空下３５〜４５℃で濃縮し、次に脱気して褐色固体を得、これをｎ−ヘプタンですすぎ、２５〜３５℃で１０〜１５分間攪拌した。この懸濁液を攪拌しながら−４０〜−３０℃まで冷却し、濾過し、乾燥して６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２４８】
実施例２、ステップ３：６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの調製
１Ｌの無水エタノールをＮ２雰囲気下で反応容器に入れ、ナトリウム金属（１１．２ｇ、０．４８８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下５０℃未満で小分けにして加えた。この反応物を５〜１０分間攪拌し、その後５０〜５５℃に加熱した。乾燥させたビウレット（１２．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、５０〜５５℃の温度でこの反応容器に加え、１０〜１５分間攪拌した。５０〜５５℃を維持しながら、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱還流し（７５〜８０℃）、１．５〜２時間維持し、その後３５〜４０℃まで冷却し、真空下、４５〜５０℃で濃縮した。水を加え、この混合物を真空下で濃縮し、その後３５〜４０℃まで冷却し、さらに水を加え、この混合物を０〜５℃まで冷却した。６ＮのＨＣｌをゆっくりと加えてｐＨを７〜８に調節し、固体が沈殿し、これを遠心分離し、水ですすぎ、再度遠心分離した。オフホワイトから薄茶色の６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの固体を真空下、５０℃〜６０℃、６００ｍｍ／Ｈｇの圧力下で８〜１０時間乾燥し、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを得た。
【０２４９】
実施例２、ステップ４：２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンの調製
ＰＯＣｌ３（１７５．０ｍＬ）を２０〜３５℃で反応容器に入れ、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（３５．０ｇ、０．１３５５ｍｏｌ）を５０℃未満で小分けにして加えた。Ｎ２ガスでパージすることにより、この反応混合物を５〜２０分間脱気した。５０℃未満で攪拌しながら五塩化リン（１１２．８６ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを加熱還流し（１０５〜１１０℃）、３〜４時間維持した。この反応混合物を５０〜５５℃まで冷却し、５５℃未満で濃縮し、その後２０〜３０℃に冷却した。この反応混合物を酢酸エチルですすぎ、攪拌及び温度を１０℃未満に維持しながら、この酢酸エチル層を冷水（温度約５℃）にゆっくりと加えた。この混合物を温度１０〜２０℃で３〜５分間攪拌し、この酢酸エチル層を回収した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この物質を真空下４５℃未満で２〜３時間乾燥し、２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンを得た。
【０２５０】
実施例２、ステップ５：４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）及び２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（２７．０ｇ、０．０９１５ｍｏｌ）の混合物を２０〜３５℃で反応容器に加え、その後４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６．３１ｇ、０．１００６ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．５２ｇ、０．１３７２ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２０〜２４時間加熱還流した（７５〜８０℃）。この反応物を３０〜４０℃まで冷却し、ＴＨＦを減圧下４５℃未満で蒸発させた。この反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、この酢酸エチル層を回収して０．５ＮのＨＣｌ及びブライン溶液ですすいだ。この有機層を真空下４５℃未満で濃縮し、その後ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４５〜５０℃で５〜６時間乾燥し、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
【０２５１】
実施例２、ステップ６：２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（２９０ｍＬ）、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９．０ｇ、０．０６８９３ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、０．１０３３ｍｏｌ）、及び１，１−ジメチルアミノエタノール（７．３７ｇ、０．０８２７１ｍｏｌ）を２０〜３５℃で反応容器に加えた。得られたスラリーを１６〜２０時間加熱還流した（７５〜８０℃）。この反応物を３０〜４０℃まで冷却し、ＴＨＦを減圧下４５℃未満で蒸発させた。この反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、この酢酸エチル層を回収した。この有機層を真空下４５℃未満で濃縮し、その後ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４５〜５０℃で８〜１０時間乾燥し、２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールを得た。
【０２５２】
実施例３：２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートの合成
アセトン（４３５．０ｍＬ）及び２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（８７．０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を２０〜３５℃で反応容器に加えた。別の容器で、メタンスルホン酸を１０分間かけて冷（０〜４℃）アセトン（１９１．４ｍＬ）に攪拌しながら加え、メタンスルホン酸溶液を調製した。ミクロンフィルターに通しながら、調製したばかりのメタンスルホン酸溶液をこの反応混合物に滴下した。得られたスラリーを、ヌッチェフィルターを使用して濾過し、アセトンで洗浄した。濾過された物質を真空を用いて３０〜４０分間乾燥し、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートを得た。
【０２５３】
実施例４：２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネート形態３の合成
形態３への結晶化は、以下の塩形成を経て行った：１）アセトン（５００ｍｌ、４．１７ｖｏｌ）を晶析装置に入れ、その後この混合物を１０分間攪拌し（５５０ｒｐｍ）、２）２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（１２０．０ｇ、２５３．５ｍｍｏｌ）を、晶析装置に固体充填器を通して４５分間かけて充填し、３）固体充填器をアセトン（１００ｍｌ、０．８３ｖｏｌ）ですすぎ、４）この反応物を攪拌し（５５０ｒｐｍ）、３５℃に加熱して透明溶液を得（１０分で）、５）ＭＳＡ／アセトン溶液の第１部分（２％）（０．３ｍｏｌ／Ｌ、１８．１ｍｌ、３．８ｍｌ／分）を、ピストンポンプを通して５分間かけて加え、その後ポンプの管路をアセトン（５ｍｌ、０．０４ｖｏｌ）で洗浄し、６）この溶液を透明に保ちながら、この混合物を３５℃で１０〜１５分間熟成し、７）２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートのシード（実施例２で生成されたもの２．４ｇ、２重量％）をこの透明溶液に加え、８）ＭＳＡ／アセトン溶液の第２部分（４９％）（０．３ｍｏｌ／Ｌ、４４４ｍｌ、３．７ｍｌ／分）を２時間かけて加え、９）この混合物を３５℃で３０分間熟成し、１０）ＭＳＡ／アセトン溶液の第３部分（４９％）（０．３ｍｏｌ／Ｌ、４４４ｍｌ、７．４ｍｌ／分）を１時間かけて加え、１１）この混合物を３５℃で２時間熟成し、１２）この混合物を２０℃まで１時間冷却し、１３）この混合物を濾過し、そのケーキをアセトンで洗浄し（２４０ｍｌを２回）、１７）真空下３０℃で乾燥し、形態３の結晶を得た。
【０２５４】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を説明してきたが、各種の変更、修正、及び改良が当業者に容易に想起されることが理解されるべきである。かかる変更、修正、及び改良は、本開示の一部であることが意図され、かつそれらは本発明の趣旨及び範囲内にあることが意図される。従って、前述の説明及び図面は、ほんの一例である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2018534288.tif 000029
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