(57)【要約】1つの実施態様では、本発明は、触媒組成物であって、a)反応溶媒または反応媒体；b)以下を含む有機金属ナノ粒子：i)有機溶媒中、鉄塩の還元によって製造されるナノ粒子(NP)触媒(ここで、触媒は、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはその混合物を含む)；c)リガンド；およびd)界面活性剤；を含み；ここで、金属またはその混合物は、鉄塩に対して50,000ppm以下で存在する、触媒組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒組成物であって、
a)反応溶媒または反応媒体；
b)以下を含む有機金属ナノ粒子：
i)有機溶媒中、鉄塩の還元によって製造されたナノ粒子(NP)触媒(ここで、触媒は、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはその混合物を含む)；
c)リガンド；および
d)界面活性剤；を含み、
ここで、金属またはその混合物が、鉄塩に対して50,000ppm以下で存在する、触媒組成物。
【請求項２】
触媒として有機金属ナノ粒子(NP)を含有するクロスカップリング反応を可能にする水性ミセル組成物であって、
a)Fe、C、H、O、Mgおよびハロゲン化物から選択される元素、またはそれらの全組み合わせ；および
b)パラジウム、またはPt、Au、Ni、Co、CuおよびMnから選択される少なくとも1つの他の金属、またはそれらの混合物；を含み、ここで、触媒(NP)は、鉄塩を溶媒中、還元剤を用いてリガンドの存在下で還元することにより製造される、水性ミセル組成物。
【請求項３】
鉄が、Fe(II)またはFe(III)塩、Fe(II)塩前駆体またはFe(III)塩前駆体から選択される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
パラジウムが、鉄塩または鉄錯体に対して、1ppm、10ppm、50ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppmまたは500ppm以下の量で鉄塩中に天然に存在する、請求項１〜３のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項５】
存在するPdの量が、Pd塩を鉄塩に外部添加することによって制御される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
還元試薬が、MeMgCl、MeMgBr、MeMgI、EtMgCl、EtMgBr、EtMgI、i-PrMgCl、i-PrMgBr、i-PrMgI、PhMgCl、PhMgBr、PhMgI、n-ヘキシル-MgBr、n-ヘキシル-MgCl、n-ヘキシル-MgBr、n-ヘキシル-MgCl、n-ヘキシル-MgI、NaBH4、liBH4、BH3-THF、BH3-SMe2、ボラン、DIBAL-HおよびLiAlH4；およびその混合物から選ばれるグリニャール試薬である、請求項１〜５のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項７】
界面活性剤が、TPGS-500、TPGS-500-M、TPGS-750、TPGS-750-M、TPGS-1000およびTPGS-1000-M、NokならびにPTS、またはその混合物から選択される、請求項１〜６のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項８】
PPh3、(o-Tol)3P、(p-Tol)3P、dppf、dtbpf、BiDime、Tangphos、IMes、IPr、SPhos、t-BuSPhos、XPhos、t-BuXPhos、BrettPhosおよびt-BuBrettPhos、ならびにHandaPhosまたはその類似体から選択されるリガンドをさらに含む、請求項１〜７のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項９】
ナノ粒子としての鉄金属錯体が、不均質であり、組成物から単離、貯蔵、再利用されうる、請求項１〜８のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１０】
反応溶媒が水であり、反応溶媒が、有機溶媒をさらに含み、有機共溶媒が、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、70%、80%または少なくとも90重量％で存在する、請求項１〜９のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１１】
式(III)で示されるカップリング生成物を形成するのに十分な条件下で、式(I)で示される第一カップリング基質と、式(II)で示される第二カップリング基質との間で、クロスカップリング反応：
【化１】
2018522712.tif 000031
[式中：Xは、Cl、BrおよびIから選択され；Yは、B(OH)2、B(OR)2、環状ホウ酸塩、非環状ホウ酸塩、B(MIDA)、BpinおよびBF3K(ここで、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、エチレングリコール、トリメチレングリコールおよびピナコールから選択される)から選択される；
基：
【化２】
2018522712.tif 000032
および
【化３】
2018522712.tif 000033
は、それぞれ独立して、アルケンまたは置換アルケン、シクロアルケンまたは置換シクロアルケン、アルキンまたは置換アルキン、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される]
を行う方法であって：
i)パートナーIおよびIIが水に可溶化される水性ナノ粒子、および、もう1つの金属が式(I)または式(II)で示される制限基質に対して50,000ppm未満で存在する鉄ナノ粒子を含む有機金属錯体、を含むミセル組成物を形成するステップ；および
ii)式(III)で示されるクロスカップリング生成物を含む生成物混合物を形成するのに十分な条件下、水中で、第一カップリング基質を第二カップリング基質と接触させるステップ；
を含む方法。
【請求項１２】
Pd以外の金属が、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsまたはその混合物から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
iii)生成物混合物を有機溶媒と接触させて、有機相および水相を形成するステップ；および
iv)ミセル組成物ならびに鉄/ppm Pdナノ粒子を含有する水相から有機相を分離するステップ；をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
v)後続するクロスカップリングまたは他の反応において使用するために、ミセル組成物およびFe/Pd ppmナノ粒子を含む水相を再循環させるステップ；をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応溶媒が水であり、反応溶媒が、有機溶媒をさらに含み、有機共溶媒が、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、70%、80%または少なくとも90重量％で存在する、請求項１１〜１４のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１６】
有機共溶媒が、1/10、2/10、5/10、10/10、20/10、30/10、50/10、70/10、90/10、100/10、200/10、300/10、500/10、700/10、900/10、1,000/10、5,000/10または10,000/10の水の重量(重量/重量)に対する有機共溶媒の重量で存在する、請求項１１〜１５のいずれか1つに記載の方法
【請求項１７】
鉄の供給源が、FeCl3、不純FeCl3およびそれらの混合物から選択され、還元剤が、グリニャール試薬である、請求項１１〜１６のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１８】
反応条件が、鈴木-宮浦カップリング条件または薗頭カップリング条件、あるいは他の一般的なPd触媒クロスカップリング反応条件である、請求項１１〜１７のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１９】
反応が、室温で行われる、請求項１１〜１８のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２０】
溶媒を真空中で除去し、さらに再使用または再利用のためにナノ粒子を反応混合物から単離することをさらに含む、請求項１１〜１９のいずれか1つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2015年5月19日出願の米国仮出願第62/163,466号および2015年8月6日出願の米国仮出願第62/201,849号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
有機合成において、貴金属触媒は、大部分、C-C、C-HおよびC-ヘテロ原子結合構築に最も広く利用されてきた。これらの中でも、パラジウム化学が主流であり、2010年のノーベル賞では、Pd触媒のSuzuki、Heck、Negishiのカップリングが認められており、これらのプロセスや関連するプロセスの使用もさらに期待される。[1]他方、プラチノイドは、一般に「危険にさらされている」とみなされている；すなわち、経済的アクセスが可能なそのような金属の量は有限であり、供給量が減少し続けている。したがって、ある意味で、受賞歴のある有機パラジウム化学は、持続可能性と相反すると見なされうる。1つの態様では、カップリング反応は、水中でのミセル触媒作用を利用し、有機溶媒を必要としない。
【０００３】
【化１】
2018522712.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この状況を回避するために、とりわけ最も多量に使用されるPd触媒クロスカップリング：鈴木-宮浦反応に適用されるような代替金属、特にニッケル[2]および銅[3]が研究されている。[2a,2e,4]これらが成功の度合いを変える一方で、最終的な分析ではPdが選択肢の金属として残っている。理想的には、所望の変換を達成する技術は、ppmレベルのパラジウムで実現する。さらに、おそらく他の安価な金属塩中の「不純物」として見出されるような微量の金属の利用は、最終的にPdの天然源の再利用とその使用コストがゼロに近づくことの両方に変換される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概略
本願は、100万分の1(ppm)レベルのPdのみを含有する容易に入手可能な、土壌に豊富な鉄塩を利用し、反応媒体としての水中で、または唯一の反応媒体としての水中で行われ得る、鈴木-宮浦クロスカップリング反応などのクロスカップリング反応を媒介することができる非常に活性な触媒へと容易に処理する技術を開示する。
【０００６】
以下の実施態様、態様および変形態様は例示的であって、説明的なものであり、範囲を限定することを意図するものではない。
【０００７】
1つの実施態様では、触媒組成物であって、a)反応溶媒または反応媒体；b)以下を含む有機金属ナノ粒子：i)有機溶媒中、鉄塩の還元によって製造されたナノ粒子(NP)触媒(ここで、触媒は、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはその混合物を含む)；c)リガンド；およびd)界面活性剤；を含み、ここで、金属またはその混合物が、鉄塩に対して50,000ppm以下で存在する、触媒組成物が提供される。
【０００８】
上記触媒組成物の1つの変形態様では、金属またはその混合物は、40,000ppm、30,000ppm、20,000ppm、10,000ppm、5,000ppm、3,000ppm、2,000ppmまたは1,000ppm以下で存在する。もう1つの変形態様では、金属またはその混合物は1,000ppm以下で存在する。組成物のもう1つの変形態様では、界面活性剤は、基質を収容するためのナノミセルを提供する。もう1つの変形態様では、極性溶媒または極性反応媒体は、水である。さらにもう1つの変形態様では、極性溶媒または極性反応媒体は、エチレングリコール、プロピレングリコール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、2-プロポキシエタノール、2-イソプロポキシエタノール、2-ブトキシエタノール、2-フェノキシエタノール、2-ベンジルオキシエタノール、2-(2-メトキシエトキシ)エタノール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンおよびジブトキシエタンから選択されるグリコールまたはグリコールエーテルである。上記の1つの変形態様では、有機金属ナノ粒子は、錯体として存在する。もう1つの変形態様では、反応媒体は、ミセル媒体または水性ミセル媒体である。もう1つの変形態様では、触媒組成物は、さらに水を含む。
【０００９】
もう1つの実施態様では、触媒として有機金属ナノ粒子(NP)を含有するクロスカップリング反応を可能にする水性ミセル組成物であって、a)Fe、C、H、O、Mgおよびハロゲン化物から選択される元素、またはそれらの全組み合わせ；およびb)パラジウム、またはPt、Au、Ni、Co、CuおよびMnから選択される少なくとも1つの他の金属、またはそれらの混合物；を含み、ここで、触媒(NP)は、鉄塩を溶媒中、還元剤を用いてリガンドの存在下で還元することにより製造される、水性ミセル組成物が提供される。
【００１０】
1つの変形態様では、触媒として有機金属ナノ粒子(NP)を含有するクロスカップリング反応を可能にする水性ミセル組成物であって、a)Fe、C、H、O、Mgおよびハロゲン化物から選択される元素；およびb)パラジウム、またはPt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはそれらの混合物；を含み、ここで、触媒 (NP)は、鉄塩を溶媒中、還元剤を用いてリガンドの存在下で還元することにより製造され、その後、溶媒が除去され、次いで、それに、ナノミセルを含有する水性溶液が加えられ、ここで、パラジウムは、鉄金属錯体の1,000ppm以下で存在し、および、ここで、リガンドは、モル-モル基準で、使用される鉄塩のレベルに相当する量で存在する、水性ミセル組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な記載
1つの実施態様では、本願は、錯体として有機金属ナノ粒子とともに水性ミセル媒体を含む触媒組成物であって、a)基質を収容するためのナノミセルを提供する界面活性剤；b)鉄塩の還元によって製造されるナノ粒子(NP)触媒(ここで、触媒は、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはその混合物を含む)；c)リガンド；およびd)水；を含み、ここで、金属またはその混合物は、鉄触媒の1,000ppm以下で存在する、触媒組成物を開示する。
【００１２】
触媒組成物の1つの変形態様では、ナノミセルは、本明細書に記載される触媒反応のための1つ以上の基質を収容し、包囲し、囲む。1つの変形態様では、1,000ppmは、モル-モル基準に基づく。1つの変形態様では、相対的ppmは、wt/wt基準で決定される。もう1つの変形態様では、他の金属は、Pd、PtおよびNiから選択されるか、またはそれらの混合物である。
【００１３】
もう1つの実施態様では、触媒として有機金属ナノ粒子(NP)を含有するクロスカップリング反応を可能にする水性ミセル組成物であって、a)Fe、C、H、O、Mgおよびハロゲン化物から選択される元素；およびb)パラジウム、またはPt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはそれらの混合物；を含み、ここで、触媒 (NP)は、鉄塩を溶媒中、還元剤を用いてリガンドの存在下で還元することにより製造され、その後、溶媒が除去され、次いで、それに、ナノミセルを含有する水性溶液が加えられ、ここで、パラジウムは、鉄金属錯体の1,000ppm以下で存在し、および、ここで、リガンドは、モル-モル基準で、使用される鉄塩のレベルと同程度の量で存在する、水性ミセル組成物が提供される。
【００１４】
上記組成物の1つの態様では、鉄は、Fe(II)またはFe(III)塩、あるいはFe(II)塩前駆体またはFe(III)塩前駆体から選択される。組成物の1つの変形態様では、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属を含む触媒は、鉄錯体に対して、1ppm、10ppm、50ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppmまたは500ppm以下の量で鉄塩中に天然に存在する。もう1つの変形態様では、鉄塩は、＞99.99％の微量金属ベースの分析評価を用いて高純度の鉄であるか、または0.01 %未満の他の金属を有し、触媒は、鉄錯体または鉄塩に対して、あるいは鉄錯体または鉄塩内に、1ppm、10ppm、50ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppmまたは500ppm以下の量で鉄塩中に存在するように、組成物に加えられる。もう1つの変形態様では、触媒は、還元およびNP形成前に加えられる。
【００１５】
本願に開示される触媒組成物および方法の1つの変形態様では、反応溶媒は、水である。もう1つの変形態様では、反応溶媒は、水と有機溶媒の混合物、または共溶媒である。1つの変形態様では、組成物は、混合物の少なくとも1重量％の量の水を含む。もう1つの実施態様では、混合物中の水は、混合物の少なくとも5重量％、少なくとも10重量％、少なくとも50重量％、少なくとも75重量％、少なくとも90重量％または少なくとも99重量％またはそれ以上の量で存在する。もう1つの変形態様では、反応溶媒中の有機共溶媒は、少なくとも5％、7％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、70％、80％または90％であり、残りは水または極性溶媒である。さらにもう1つの変形態様では、有機共溶媒は、1/10、2/10、3/10、5/10、7/10、9/10、10/10、12/10、15/10、17/10、20/10、25/10、30/10、35/10、50/10、60/10、70/10、80/10、90/10、100/10、150/10、200/10、250/10、300/10、400/10、500/10、600/10、700/10、800/10、900/10、1,000/10、5,000/10および10,000/10の水の重量(重量/重量)に対する有機共溶媒の重量で存在する。1つの変形態様では、反応混合物の処理：反応混合物を移動させること、生成物を含む反応混合物の成分を単離し、反応物および/または生成物からのエマルジョンの形成および流出油による汚染を最小限に抑えること、および反応収率の増加をもたらすこと;またはそれらの組み合わせを促進するために、反応を、第1の溶媒組成物として、重量/重量(たとえば、1/10)の上記の反応溶媒組成物の1つの中で行うことができ、反応が完了するとき、反応溶媒組成物を、もう1つの組成物または第2の重量/重量組成物(たとえば、150/10)に変更することができる。反応または処理ステップに応じて、反応混合物を、第3または他の、後続する溶媒組成物に変更することができる。もう1つの態様では、水は、混合物中の唯一の反応媒体である。もう1つの態様では、有機溶媒または共溶媒の非限定的な例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、n-ブタノール、2-ブタノールなどのC1-C6アルコール；シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、イソオクタン、およびトルエンまたはキシレン、またはアセトン、酢酸アミル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸メチル、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、THF、2-メチル-THF、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、エチレングリコールまたは任意の長さのエチレンオキシ単位のPEG/MPEG、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン、ジオキサン、スルホラン、MIBK、MEK、MTBE、DMSO、DMF、DMA、NMPまたはそれらの混合物などの炭化水素が挙げられる。
【００１６】
上記の1つの変形態様では、上記の方法で製造された触媒組成物などの組成物が提供される。上記組成物の1つの変形態様では、ハロゲン化物は、ClまたはBrである。もう1つの変形態様では、他の金属は1、2、3、4または5などのそれらの酸化状態のいずれかで存在することができる。上記組成物の1つの態様では、還元剤は、グリニャール試薬である。組成物の1つの変形態様では、鉄塩の還元は、エーテル溶媒中で行われる。1つの変形態様では、エーテル溶媒は、メチルエーテル、エチルエーテル、THF、Me-THF、ジオキサン、モノグライムおよびジグライムから選択される。組成物の1つの変形態様では、溶媒は、THF、メチル-THF、トルエン、i-PrOAc、MTBEおよびそれらの混合物から選択される。もう1つの変形態様では、還元は、-25℃〜25℃の温度で行われる。1つの態様では、リガンドは、モル-モル基準で、使用される鉄塩のレベルに対して、約1:1；1:1.1；1:1.2；1:1.3；1:1.4または1:1.5；または1.5:1；1.4:1；1.3:1；1.2:1；1.1:1で存在する。1つの実施態様では、上記の方法によって製造された組成物が提供される。
【００１７】
上記組成物のもう1つの態様では、鉄は、触媒への前駆体として、Fe(II)塩または鉄(III)塩から選択される。組成物のもう1つの態様では、パラジウムは、鉄錯体に対して、500ppm以下の量で鉄塩中に天然に存在する。
【００１８】
組成物の1つの変形態様では、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsまたはその混合物は、鉄塩内で、500ppm(0.05 mole %)以下で天然に存在する。組成物のもう1つの変形態様では、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsまたはその混合物は、鉄塩内で、1,000または500ppm以下で組成物に加えられる。
【００１９】
もう1つの態様では、存在するPdの量は、還元およびNP形成の前にPd塩を鉄塩に外部添加することによって制御される。組成物の1つの変形態様では、鉄は、FeCl3または高純度のFeCl3などの高純度の鉄塩などの精製された鉄塩である。もう1つの変形態様では、FeCl3などの鉄塩は、＞99.99%の微量金属ベースの分析評価、または0.01％未満の他の金属の分析評価を有する。もう1つの変形態様では、鉄塩は、パラジウムを実質的に含まないように精製される。組成物の1つの変形態様では、Pd塩の外部添加によって存在するPdの量は、約1-50,000ppm、1-1,000ppm、1-500ppm、1-300ppmまたは1-200ppm；100ppm、200ppm、300ppm、500ppmまたは1000ppmまたはそれ以上でありうる。
【００２０】
組成物のもう1つの態様では、還元試薬は、MeMgCl、MeMgBr、MeMgI、EtMgCl、EtMgBr、EtMgI、i-PrMgCl、i-PrMgBr、i-PrMgI、PhMgCl、PhMgBr、PhMgI、n-ヘキシル-MgBr、n-ヘキシル-MgCl、n-ヘキシル-MgBr、n-ヘキシル-MgCl、n-ヘキシル-MgI、NaBH4、liBH4、BH3-THF、BH3-SMe2、ボラン、DIBAL-HおよびLiAlH4；およびその混合物から選ばれるグリニャール試薬である。組成物の1つの変形態様では、グリニャール試薬は、エーテル溶媒である。もう1つの変形態様では、溶媒は、THFである。
【００２１】
もう1つの態様では、界面活性剤は、TPGS-500、TPGS-500-M、TPGS-750、TPGS-750-M、TPGS-1000およびTPGS-1000-M、NokならびにPTSから選択される。組成物の1つの変形態様では、界面活性剤は、ポロキサマー188、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ソルトールHS 15、PEG-40水添ヒマシ油(クレモフォールRH40)、PEG-35ヒマシ油(クレモフォールEL)、カプリル酸/カプリン酸PEG-8-グリセリル(ラブラソール)、ラウリン酸PEG-32-グリセリル(ゲルシア44/14)、パルミトステアリン酸PEG-32-グリセリル(ゲルシア50/13)；ポリソルベート85、ポリグリセリル-6-ジオレイン酸塩(カプロールMPGO)、モノオレイン酸ソルビタン(スパン80)、カプムールMCM、メイシン35-1、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、オレイン酸PEG-6-グリセリル(ラブラフィルM 1944 CS)、リノール酸PEG-6-グリセリル(ラブラフィルM 2125 CS)、モノカプリル酸プロピレングリコール(たとえば、カプムールPG-8またはカプリオール90)、モノラウリン酸プロピレングリコール(たとえば、カプムールPG-12またはラウログリコール90)、ジオレイン酸ポリグリセリル-3(プルロールオレイックCC497)、ジイソステアリン酸ポリグリセリル-3(プルロールジイソステアリック)およびレシチン、またはそれらの混合物から選択される。もう1つの変形態様では、界面活性剤は、ソルトールHS 15、PEG-40 水添ヒマシ油(クレモフォールRH40)、PEG-35ヒマシ油(クレモフォールEL)、ポリソルベート85、またはそれらの混合物から選択される。もう1つの変形態様では、界面活性剤は、0.1〜20重量%/水、1〜5重量%/水、または2重量%/水で存在する。もう1つの態様では、組成物は、有機溶媒をさらに含む。
【００２２】
もう1つの態様では、組成物は、一座または二座のホスフィンなどのリガンドまたはPPh3、(o-Tol)3P、(p-Tol)3P、dppf、dtbpf、BiDime、Tangphos、IMes、IPr、SPhos、t-BuSPhos、XPhos、t-BuXPhos、BrettPhosおよびt-BuBrettPhos、ならびにHandaPhosまたはその類似体から選択されるNHCリガンドをさらに含む。組成物のもう1つの態様では、ナノ粒子としての鉄金属錯体は、不均質であり、組成物から単離、貯蔵、再利用、再使用されうる。
【００２３】
もう1つの実施態様では、式(III)で示されるカップリング生成物を形成するのに十分な条件下で、式(I)で示される第一カップリング基質と、式(II)で示される第二カップリング基質との間で、クロスカップリング反応：
【化２】
2018522712.tif 000003
[式中：Xは、Cl、BrおよびIから選択され；Yは、B(OH)2、B(OR)2、環状ホウ酸塩、非環状ホウ酸塩、B(MIDA)、BpinおよびBF3K(ここで、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、エチレングリコール、トリメチレングリコールおよびピナコールから選択される)から選択される；
基：
【化３】
2018522712.tif 000004
および
【化４】
2018522712.tif 000005
は、それぞれ独立して、アルケンまたは置換アルケン、シクロアルケンまたは置換シクロアルケン、アルキンまたは置換アルキン、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される]
を行う方法であって：
i)パートナーIおよびIIが水に可溶化される水性ナノ粒子、およびa)もう1つの金属が50,000ppm未満または1,000ppm未満で存在する鉄ナノ粒子；b)鉄ナノ粒子と混合された他の金属ナノ粒子を含む有機金属錯体、を含むミセル組成物を形成するステップ；および
ii)式(III)で示されるクロスカップリング生成物を含む生成物混合物を形成するのに十分な条件下、水中で、第一カップリング基質を第二カップリング基質と接触させるステップ；
を含む方法が提供される。
【００２４】
もう1つの実施態様では、式(III)で示されるカップリング生成物を形成するのに十分な条件下で、式(I)で示される第一カップリング基質と、式(II)で示される第二カップリング基質との間で、クロスカップリング反応：
【化５】
2018522712.tif 000006
[式中：Xは、Cl、BrおよびI、および擬似ハロゲン化物から選択され；Yは、B(OH)2、B(OR)2、環状ホウ酸塩、非環状ホウ酸塩、B(MIDA)、BpinおよびBF3K(ここで、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、エチレングリコール、トリメチレングリコールおよびピナコールから選択される)から選択される；
基：
【化６】
2018522712.tif 000007
および
【化７】
2018522712.tif 000008
は、それぞれ独立して、アルケンまたは置換アルケン、シクロアルケンまたは置換シクロアルケン、アルキンまたは置換アルキン、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される]
を行う方法であって：
i)パートナーIおよびIIが水に可溶化される水性ナノ粒子、および、もう1つの金属が式(I)または式(II)で示される制限基質に対して50,000ppm未満で存在する鉄ナノ粒子を含む有機金属錯体、を含むミセル組成物を形成するステップ；および
ii)式(III)で示されるクロスカップリング生成物を含む生成物混合物を形成するのに十分な条件下、水中で、第一カップリング基質を第二カップリング基質と接触させるステップ；
を含む方法が提供される。方法の1つの変形態様では、金属またはその混合物は、40,000ppm、30,000ppm、20,000ppm、10,000ppm、5,000ppm、3,000ppm、2,000ppmまたは1,000ppm以下で存在する。
【００２５】
上記方法の1つの変形態様では、他の金属(すなわち、上述の鉄以外の「もう1つの金属」)は、パラジウムである。もう1つの変形態様では、他の金属は700ppm未満、500ppm未満または300ppm未満で存在する。方法の1つの変形態様では、ミセル組成物は、錯体として有機金属ナノ粒子とともに水性ミセル媒体を含む触媒組成物であって、a)基質を収容するためのナノミセルを提供する界面活性剤；b)鉄塩の還元によって製造されるナノ粒子(NP)触媒(ここで、触媒は、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsから選択される少なくとも1つの他の金属、またはその混合物を含む)；c)リガンド；およびd)水；を含み、ここで、金属またはその混合物は、基質に対して50,000ppmまたは1,000ppm以下で存在する、触媒組成物である。方法のもう1つの変形態様では、カップリング反応は、室温、または約20℃〜50℃の間で行われる。
【００２６】
方法のもう1つの態様では、Pd以外の金属は、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOsまたはその混合物から選択される。もう1つの態様では、方法は、iii)生成物混合物を有機溶媒と接触させて、有機相および水相を形成するステップ；およびiv)ミセル組成物ならびに鉄/ppm Pdナノ粒子を含有する水相から有機相を分離するステップ；をさらに含む。
【００２７】
もう1つの態様では、方法は、v)後続するクロスカップリング反応において使用するために、ミセル組成物およびFe/Pd ppmナノ粒子を含む水相を再循環させるステップ；をさらに含む。方法のもう1つの態様では、鉄源は、FeCl3、不純FeCl3およびそれらの混合物から選択され、還元剤は、グリニャール試薬である。不純FeCl3として、純度96%、97%、98%、99%、99%または＞99%が挙げられる。方法のもう1つの態様では、反応条件は、鈴木-宮浦カップリング条件または薗頭カップリング条件、あるいは他の一般的なPd触媒クロスカップリング反応条件である。上記の1つの変形態様では、反応は、アミノ化反応、スティルカップリング、根岸カップリング、檜山カップリング、酸素求核剤を含むクロスカップリングである。方法のもう1つの態様では、反応は、室温で行われる。上記の1つの変形態様では、反応は、約20〜65℃、20〜45℃、または15〜35℃で行われる。
【００２８】
上述のそれぞれのさらにもう１つの態様では、方法は、溶媒を真空中で除去し、さらに再使用または再利用のためにナノ粒子を反応混合物から単離することをさらに含む。もう1つの態様では、方法は、溶媒を真空中で除去し、さらに再使用または再利用のためにナノ粒子を反応混合物から単離することをさらに含む。1つの変形態様では、ナノ粒子は、2、3、4、5またはそれ以上の反応またはプロセスのために再使用または再利用されうる。
【００２９】
上記の1つの変形態様では、ナノ粒子(NP)は、粉末である。組成物のもう1つの変形態様では、Pdは、Pdo、Pd(I)、Pd(II)またはPd(IV)などのその酸化状態いずれかで存在する。1つの変形態様では、金属は、鉄塩中の微量不純物(たとえば、ppmで)である。もう1つの変形態様では、金属は、還元剤の添加前に、有機金属錯体を含む組成物に添加される。
【００３０】
1つの実施態様では、本願は、Fe(II)塩またはFe(III)塩などの鉄(Fe)金属に由来する粉末としてナノ粒子(NP)を含む複合体または組成物を開示する。1つの態様では、NPは、そのマトリックス中に、主としてC、H、O、Mg、ハロゲンおよびFeを含む。もう1つの態様では、これらのNPは、Fe(II)または鉄(III)塩に存在し得るか、または還元前に遷移金属が外部から添加されうる(たとえば、Pd(OAc)2などを用いて)、ppmレベルの他の金属、特に遷移金属(たとえば、Pd、Pt、Au、Ni、Co、Cu、Mn、Rh、Ir、RuおよびOs、およびそれらの混合物)を含有しうる。1つの変形態様では、遷移金属は、Pd、PtまたはNi、またはそれらの混合物である。得られる複合体において、これらのNPは、水性のミセル媒体中で不均一な触媒として使用されうる。もう1つの態様では、NPは、遷移金属触媒反応を媒介するために使用されてもよい。そのような金属触媒反応は、Pdによって触媒される反応(たとえば、鈴木-宮浦および薗頭カップリングなど)、ならびに選択された官能基(たとえば、アリール/ヘテロアリールニトロ基)の還元を含みうる。
【００３１】
上記組成物の1つの変形態様では、ナノ粒子有機金属錯体は、主に鉄からなる。もう1つの変形態様では、ナノ粒子有機金属錯体は、金属の少なくとも90重量％、95重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％、99.8重量％または99.9重量％が鉄である金属の混合物を含む。錯体の1つの変形態様では、混合物中に存在する他の金属は、パラジウムである。
【００３２】
組成物の1つの態様では、鉄金属は、Fe(II)またはFe(III)塩または塩前駆体から選択される。1つの変形態様では、鉄金属は、FeCl3である。
【００３３】
もう1つの態様では、パラジウムは、鉄金属錯体中に、鉄金属錯体に対して400ppm以下の量で存在する。1つの変形態様では、パラジウムは、Pd(OAc)2または他のPd塩の還元によって調製されたPd0である。もう1つの変形態様では、鉄金属錯体は、鉄塩の還元の前または後に、パラジウムの添加によってドープされる。上記組成物のもう1つの変形態様では、パラジウムは、約800ppm未満、700ppm未満、600ppm未満、500ppm未満、400ppm未満、300ppm未満、200ppm未満または100ppm未満で存在する。
【００３４】
もう1つの態様では、ナノ粒子としての鉄金属錯体は、不均質であり、単離され、貯蔵され、そして再利用されうる。上記組成物の1つの変形態様では、ナノ粒子錯体は、少なくとも1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月または6ヶ月以上、顕著な分解を起こすことなく室温で保存されうる。
【００３５】
1つの変形態様では、式Iの化合物および式IIの化合物はまた、シクロプロピルアレイを含む任意のsp2-sp2の組み合わせを含みうる。上記の1つの態様では、金属は、でPd、PtまたはNi、またはそれらの混合物ある。上記のもう1つの変形態様では、パラジウム金属をナノ粒子として含有する鉄金属錯体は、式(I)で示される第一カップリング基質または式(II)で示される第二カップリング基質に対して、約10モルパーセント(mol%)、8モルパーセント、6モルパーセント、5モルパーセント、3モルパーセント、2モルパーセントまたは約1モルパーセント未満の量で存在する。
【００３６】
上記のもう1つの変形態様では、置換基は、-OCH3、-CF3、-NR1R2、-CH(OC1-6アルキル)2、-C(O)NR1R2、-CHO、-CO2C1-12アルキル、-CO2C6-12アリール、-CO2C3-10ヘテロアリール、-C(O)C6-12アリール、-C(O)C3-10ヘテロアリールから選択され、ここで、各R1およびR2は、独立して、HおよびC1-6アルキルから選択される。
【００３７】
上記のもう1つの態様では、方法は、iii)生成物混合物を有機溶媒と接触させて有機相および水相を形成するステップ；iv)ミセル組成物および鉄/ppm Pdナノ粒子を含有する水相から有機相を分離するステップ；をさらに含む。
【００３８】
上記のもう1つの態様では、方法は、v)ミセル組成物を含有する水相および後続するクロスカップリングまたは他の反応における使用のためにFe/ppm Pdナノ粒子を再利用するステップ；をさらに含む。方法のもう1つの態様では、鉄源は、FeCl3、不純FeCl3およびそれらの混合物から選択される。もう1つの態様では、還元剤は、グリニャール試薬である。上記の1つの変形態様では、上記の方法により製造された触媒組成物が提供される。
【００３９】
この技術的進歩は、いくつかの反応変数の融合に基づく：鉄塩の選択と供給源、ナノ粒子への変換方法、およびミセル触媒条件の使用。1つの態様では、THFなどのエーテルなどの最小量の溶媒中で、室温にて、FeCl3または不純FeCl3をMeMgClの当量で処理すると、溶媒を減圧除去した後にクロスカップリング反応で直接使用されうるナノ粒子が得られる。あるいは、これらの粒子は、ろ過などによって単離され、何らかの顕著な劣化もなく室温で数ヶ月間保存されうる。
【００４０】
実験：
以下の手順を本発明の化合物の製造のために用いることができる。これらの化合物を製造する際に使用される出発材料および試薬は、Aldrich Chemical Company (Milwaukee、Wis.)、Bachem (Torrance、Calif.)、Sigma (St. Louis、Mo.)などの商業的供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、vols. 1-17、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1991；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、vols. 1-5 and supps.、Elsevier Science Publishers、1989；Organic Reactions、vols. 1-40、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1991；March J.：Advanced Organic Chemistry、4th ed.、John Wiley and Sons、New York、N.Y.；and Larock：Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989などの文献に記載の手順にしたがって、当業者には公知の方法によって製造される。
【００４１】
場合によっては、保護基を導入して最終的に除去することができる。アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシ基に適した保護基は、Greene et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、Second Edition、John Wiley and Sons、New York、1991に記載されている。標準的な有機化学反応は、たとえば、Larock：Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989に記載の多くのさまざまな試薬を使用することによって達成されうる。
【００４２】
市販のFeCl3源[11]の原子吸光-ICPによる分析から、約300〜350ppmのPdが存在するという知見が得られた。いくつかの態様では、この金属含量[11b]が少ないと分析されたFeCl3の供給源は、他の点では同一条件下において、不完全な反応を引き起こした。予め形成された鉄ベースのナノ粒子が存在しない状態でppmレベルのPdを使用する試みは、事実上反応をもたらさず、水性媒体中へのパラジウムの放出が、観測された触媒作用の原因ではないことを示唆している。MeMgClで還元すると350ppmのPd(OAc)2を用いて高度に精製されたFeCl3 (99.9999%)[11b,12]をドーピングすると、同等の活性を有する試薬が得られた。ppmレベルのNiCl2、CoCl3、Cu(OAc)2またはCuBr2などの他の金属によってFeCl3をドーピングすると、生成物の生成レベルを変化させる触媒が得られたが、いずれの場合も、添加されたPd(OAc)2の存在下で得られる収率よりもかなり低かった(表1)。
【００４３】
表1：FeCl3を代替金属でドープしようとする試み
【表１】
2018522712.tif 000009
【００４４】
鉄塩の性質は、塩が還元される様式と同様にして形成された、結果として生じるナノ粒子の活性において主要な役割を果たす。Fe(acac)3 またはピロリン酸鉄 (Fe4(P2O7)3)のいずれかを前駆体として使用する試みは、FeCl3から誘導されるものよりはるかに反応性の低い触媒をもたらした。いくつかの態様では、還元剤の性質もまた重要である。i-PrMgClを使用すると同等の活性を有する試薬が得られたが、他の還元剤(たとえば、NaNaBH4)のうちPhMgClおよびn-ヘキシル-MgBrの両方が、標準的な鈴木-宮浦カップリングにおいて劣ったナノ粒子を提供した(表2)。
【００４５】
表2：鉄ナノ粒子の活性おける還元剤の影響
【表２】
2018522712.tif 000010
【００４６】
1つの態様では、これらのFe/ppm Pdナノ粒子の3モルパーセントのみが必要であり、2重量％の商業的に入手可能なデザイナー界面活性剤TPGS-750-M[5]を含む水溶液を添加した後、塩基(K3PO4；1.5-2.0当量；反応工程式1)を加える。リガンドの選択も重要であり(反応工程式2)、SPhos[6]およびXPhos[7]の両方が最良の結果をもたらした(反応工程式2)。反応パートナーに応じて、カップリングを完了させるには、周囲温度と45℃の間の室温での激しい攪拌で十分である。特定の態様では、反応は、典型的には、12〜24時間の時間枠で完了する。いくつかの態様では、反応は、0.5Mの全体濃度で行われる。
【化８】
2018522712.tif 000011
反応工程式1：Fe/Pd触媒鈴木-宮浦クロスカップリングのための一般的な反応工程式
【化９】
2018522712.tif 000012
反応工程式2：クロスカップリングにおけるリガンドの影響
【００４７】
多くの代表的な事例を表3〜5に示す。いずれかのカップリングパートナーに分散した多数の官能基があり得るように、ハロゲン化アリールまたはホウ素含有源のいずれかを有する多種多様な芳香族およびヘテロ芳香族アレイが許容されうる。したがって、CF3、アミン、アセタール、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ホスフェートエステル、ニトロ基、ポリ芳香族化合物、スルホンアミドおよびカルバメートなどの官能基が例示される。
【００４８】
窒素含有部分を含むいくつかのタイプのヘテロ芳香族単位も適しており、その生成物はPdの競合リガンドとして複雑な事態を提供する可能性がある。関与するホウ素種の性質は、一般に使用されるボロン酸、Bpin[8]またはMIDAホウ酸塩[9]、またはBF3K塩の[10]いずれかであり得るが、臭化物およびヨウ化物はいずれも優れたエダクトである。
【００４９】
表3：アリールハライドとアリールホウ素誘導体間のカップリング
【表３】
2018522712.tif 000013
【００５０】
表4：アリールおよびヘテロアリールのパートナー間の鈴木-宮浦カップリング
【表４】
2018522712.tif 000014
【００５１】
表5：ヘテロアリールおよびヘテロアリールのパートナー間の鈴木-宮浦カップリング
【表５】
2018522712.tif 000015
【００５２】
【化１０】
2018522712.tif 000016
【００５３】
【表６】
2018522712.tif 000017
【００５４】
【表７】
2018522712.tif 000018
【００５５】
【表８】
2018522712.tif 000019
【００５６】
【表９】
2018522712.tif 000020
【００５７】
【表１０】
2018522712.tif 000021
【００５８】
SMクロスカップリングのためのFe/ppm Pdナノ粒子(NP)の製造：
フレームドライした二口丸底フラスコ中で、純粋な無水FeCl3(500mg、3.09mmol)、SPhos(1015mg、2.47mmol)、およびPd(OAc)2(6.0mg、0.027mmol)を、乾燥アルゴン雰囲気下に置いた。フラスコをセプタムで閉じ、乾燥THF(8mL)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。室温にて乾燥雰囲気を維持しながら、THF中のMeMgBr(12.4ml、6.18mmol; 0.5M溶液)を、反応混合物に非常にゆっくりと(1滴/2秒)添加した。グリニャール試薬を完全に添加した後、反応混合物を室温にてさらに20分間撹拌した。暗褐色の外観が、ナノ材料の生成を示した。20分後、混合物を一滴の脱気水でクエンチし、THFを室温にて減圧下で蒸発させた後、混合物を乾燥ペンタンでトリチュレートして、緑褐色のナノ粉末(2.7g、THFに結合した材料を含む)を得た。ナノ材料を室温にて10分間減圧乾燥し、ミセル条件下での触媒反応のために、使用することができた。
【００５９】
(FeCl3 + MeMgCl)から形成された固体鉄ナノ粒子を集め、TEMとXPSの両方で分析した。図1に示すように、TEM分析では、かなりの量の炭素(48％)、酸素(22％)、マグネシウム(9％)、塩素(19％)の存在とともに、大部分の材料が鉄ラフト(iron raft)で構成されることが示された。高レベルの炭素および酸素は、これらのクラスター内に閉じ込められた溶媒(THF)と関連している；C-OはC1sスペクトルの肩部として現れる(286.5 eV；SIにおける図2参照)。
【００６０】
注目すべきことに、この触媒では、鉄酸化物(Fe 2p3、710.86 eV)の形態でのわずか2.4％の鉄が発見された。各反応は最初の3mol％のFeCl3を必要とするので、これは最終的に触媒中に存在するわずか720ppmのFeに相当する。AFMによる分析(図1f)は、他の金属(すなわち、主にMg)と混合された鉄原子の非定型配列を明らかにした。これらの粒子は優れた貯蔵寿命(＞1ヶ月)を示し、現場で調製および使用されたものと比較して実質的に同一の反応性を有する(反応工程式4)。
2018522712.tif 000022
図1：水性TPGS-750-M中のFe/PdナノロッドのCryo-TEM分析(a-c)；固体ナノ材料のSEM(d-e)；固体ナノ材料のAFM画像(f)。詳細は、SI参照。
【００６１】
【化１１】
2018522712.tif 000023
反応工程式4：ドープおよびノンドープの鉄ナノ粒子を用いた結果
【００６２】
ナノ材料のTGA分析は、60〜145℃の間で約40％の総重量減少を示し、ナノケージ構造内に結合したTHFの損失を示した。145℃後の材料は380℃まで非常に安定であることが判明した。別の実験では、ナノ材料の触媒活性の損失が、真空下で80℃にて12時間予熱したときに観察され(SI参照)、ナノケージ構造を永続させるためのTHFなどの溶媒の重要性が示された。
2018522712.tif 000024
図2：Fe/Pdナノ材料のTGA分析
【００６３】
鈴木-宮浦カップリングの完了時に、周囲温度にて単一の有機溶媒(たとえば、i-PrOAcまたはMTBE)を用いたフラスコ内抽出により、粗材料を得て、それを標準的な方法でさらに精製することができる(反応工程式3)。次いで、同じまたは異なるエダクトを用いて、ナノミセルおよび鉄のナノ粒子の両方を含有する残りの水性混合物を再利用することができる。あるいは、固体である生成物を用いて、水で希釈した後、簡単なろ過を行って、再結晶および/または最終精製の準備が整った標的材料を得ることができる。希釈した濾液を、元の2重量％レベルまでTPGS-750-Mで増量し、再利用することができ、それによって、ほとんどまたは全く廃水流が生じない。以前に見られたように、この化学に関連する全体的なE因子はわずか2.95である。
【００６４】
【化１２】
2018522712.tif 000025
反応工程式3：水性反応混合物の再利用
【００６５】
ミセル条件下でのカップリングと、有機媒体中での伝統的なPd-触媒作用とを用いて形成されるものの両方から生じる生成物において、ICP分析を行った(反応工程式4)。方法の1つの態様では、より高い収率、有機溶媒の回避、および使用される金属のレベルがはるかに低いことの他に、n-ブタノール中で形成された生成物中の残留パラジウムの量は160ppmであると分析されたが、Fe/ppm Pdミセル技術を用いる生成物中に見出されたPdはわずか7ppmであった。
【００６６】
【化１３】
2018522712.tif 000026
反応工程式4：伝統的 対 ミセル触媒によって調製された生成物中のPdのICP分析
【００６７】
この化学反応を1ポット逐次反応のアレイに適用する可能性、カルバメートおよびトリメチルシリル保護基を含むヨウ化ヘテロアリール1を、アルケニルテトラフルオロボレート塩2との後続するクロスカップリング反応に使用するために、インサイチュで生成した。クロスカップリング生成物3から、TMS基をインサイチュで除去して4にし、続いてBocを除去して中間体5を得た。ブロモベンゼンを用いた最終アリールアミノ化6は、この2,4,5-置換ピラゾール-3-オンの生物活性クラスの合成のための全体的なワンポット経路を、68％の全収率でもたらした(反応工程式5)[13]。
【００６８】
【化１４】
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反応工程式5：Fe/Pd触媒による鈴木-宮浦カップリングを含む逐次反応
【００６９】
薗頭カップリングなどの他の重要なPd-触媒反応を媒介するための触媒系の使用を、反応工程式6に示すカップリングパートナーを用いて行った。この技術は、広範囲の官能基と反応効率を調整することができる。
【００７０】
【化１５】
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反応工程式6：薗頭反応におけるFe/Pd触媒
【００７１】
活性ナノ粒子の合成：
フレームドライした二口丸底フラスコ中で、純粋な無水FeCl3(500mg、3.09mmol)、XPhos (1177mg、2.47 mmol)、およびPd(OAc)2(6.0mg、0.027mmol)を、乾燥アルゴン雰囲気下に置いた。フラスコをセプタムで閉じ、乾燥THF(8mL)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。室温にて乾燥雰囲気を維持しながら、THF中のMeMgBr(12.4ml、6.18mmol; 0.5M溶液)を、反応混合物に非常にゆっくりと(1滴/2秒)添加した。グリニャール試薬を完全に添加した後、反応混合物を室温にてさらに10分間撹拌した。暗褐色の外観が、ナノ材料の生成を示した。
【００７２】
20分後、混合物を0.1 mLの脱気水でクエンチし、THFを室温にて減圧下で蒸発させた後、混合物を乾燥ペンタンでトリチュレートして、薄茶色のナノ粉末(2.82g、THFに結合した材料を含む)を得た。ナノ材料を室温にて10分間減圧乾燥し、ミセル条件下での薗頭反応のために、使用することができた。
【００７３】
薗頭反応の一般的手順：
a)インサイチュでの触媒の形成を使用して：
Fe/ppm Pdナノ粒子の形成および薗頭反応は空気に敏感であり、すべての反応をアルゴン下で行った。ナノ粒子がインサイチュで形成されたときに、乾燥CH2Cl2中のPd(OAc)2(供給源、Oakwood Chemicals)の0.005M溶液を用いて、純粋なFeCl3(97％、供給源、Sigma-Aldrich)を320ppmのパラジウムでドープした。
【００７４】
フレームドライした4 mLマイクロ波反応バイアルに、ppmレベルのパラジウム(およそ350ppm)を含むFeCl3(4.1mg、5mol%)、XPhos (12mg、5mol%)を、無水条件下で加えた。反応バイアルをゴムセプタムで閉じ、混合物のアルゴンによる排気および再充填を3回行った。乾燥CH2Cl2(1.0mL)をバイアルに添加し、混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、不活性雰囲気を維持しながら、CH2Cl2を減圧下で蒸発させた。THF(0.2mL、10mol％; 0.1M)中のMeMgClを反応混合物に添加し、室温にて1分間撹拌した。新たに脱気した2重量％TPGS-750-M(1.0mL)の水溶液をバイアルに添加し、続いて臭化またはヨウ化アリール(0.5mmol)、末端アルキン(0.75mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(139μL、1.0ミリモル、2.0当量)を連続的に添加した。バイアルをゴム製セプタムで閉じ、アルゴンによる排気および再充填を3回行った。混合物を45℃にて所望の時間激しく撹拌した。
【００７５】
TLCまたはGCMSによってモニターした出発物質の完全な消費の後、反応混合物を室温に冷却した。EtOAcまたはMTBE(1mL)または5％EtOAc/MTBEを反応混合物に添加し、5分間穏やかに撹拌した。撹拌を停止し、マグネチックスターラーを取り外した。有機層を遠心分離機で分離し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下で排気して粗材料を得、これを、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンまたはエーテル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００７６】
a)単離した触媒を用いて：
アルゴン雰囲気下で、30mgのナノ粒子を、フレームドライした4mL反応バイアルに加えた。反応バイアルをゴムセプタムで閉じ、これに新しく脱気した2重量％のTPGS-750-Mの水溶液1.0mLをシリンジを介して加えた。反応混合物を室温にて1分間攪拌し、次いで、臭化またはヨウ化アリール(0.5mmol)、末端アルキン(0.75mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(139μL、1.0ミリモル、2.0当量)を連続的に添加した。バイアルをゴム製セプタムで閉じ、アルゴンによる排気および再充填を3回行った。混合物を45℃にて所望の時間激しく撹拌した。
【００７７】
TLCまたはGCMSによってモニターした出発物質の完全な消費の後、反応混合物を室温に冷却した。EtOAcまたはMTBE(1mL)または5％EtOAc/MTBEを反応混合物に添加し、5分間穏やかに撹拌した。撹拌を停止し、マグネチックスターラーを取り外した。有機層を遠心分離機で分離し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下で排気して粗材料を得、これを、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンまたはエーテル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００７８】
活性ナノ粒子の合成：
フレームドライした二口丸底フラスコ中で、純粋な無水FeCl3(500mg、3.09mmol)、XPhos (1180mg、2.47 mmol)、およびPd(OAc)2(6.0mg、0.027mmol)を、乾燥アルゴン雰囲気下に置いた。フラスコをセプタムで閉じ、乾燥THF(10mL)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。室温にて乾燥雰囲気を維持しながら、THF中のMeMgBr(12.4ml、6.18mmol; 0.5M溶液)を、反応混合物に非常にゆっくりと(1滴/2秒)添加した。グリニャール試薬を完全に添加した後、反応混合物を室温にてさらに10分間撹拌した。暗褐色の外観が、ナノ材料の生成を示した。
【００７９】
20分後、混合物を0.1 mLの脱気水でクエンチし、THFを室温にて減圧下で蒸発させた後、混合物を乾燥ペンタンでトリチュレートして、薄茶色のナノ粉末(2.82g、THFに結合した材料を含む)を得た。ナノ材料を室温にて10分間減圧乾燥し、ミセル条件下での薗頭反応のために、使用することができた。
【００８０】
薗頭反応の一般的手順：
【化１６】
2018522712.tif 000029
a)インサイチュでの触媒の形成を使用して：
Fe/ppm Pdナノ粒子の形成および薗頭反応は空気に敏感である；すべての反応をアルゴン下で行った。ナノ粒子がインサイチュで形成されたときに、乾燥CH2Cl2中のPd(OAc)2(Oakwood Chemicals)の0.005M溶液を用いて、純粋なFeCl3(97％、供給源、Sigma-Aldrich)を320ppmのパラジウムでドープした。
【００８１】
フレームドライした4 mLマイクロ波反応バイアルに、ppmレベルのパラジウム(およそ350ppm)を含むFeCl3(4.1mg、5 mol%)、XPhos (12mg、5mol%)を、無水条件下で加えた。反応バイアルをゴムセプタムで閉じ、混合物のアルゴンによる排気および再充填を3回行った。乾燥CH2Cl2(1.0mL)をバイアルに添加し、混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、不活性雰囲気を維持しながら、CH2Cl2を減圧下で蒸発させた。THF(0.2mL、10mol％; 0.1M)中のMeMgClを反応混合物に添加し、室温にて1分間撹拌した。新たに脱気した2重量％TPGS-750-M(1.0mL)の水溶液をバイアルに添加し、続いてN-(2-ヨードフェニル)アセトアミド(138mg、0.5 mmol)、1-エチニル-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(179mg、0.75 mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(139μL、1.0ミリモル、2.0当量)を連続的に添加した。バイアルをゴム製セプタムで閉じ、アルゴンによる排気および再充填を3回行った。混合物を45℃にて所望の時間激しく撹拌した。
【００８２】
TLCまたはGCMSによってモニターした出発物質の完全な消費の後、反応混合物を室温に冷却した。2mLのEtOAcを反応混合物に添加し、5分間穏やかに撹拌した。撹拌を停止し、マグネチックスターラーを取り外した。有機層を遠心分離機で分離した。同様の抽出手順を繰り返し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下で排気して粗材料を得、これを、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:49)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。EtOAc/ヘキサン中Rf 0.35、白色固体、収率91% (175mg)。1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.18 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.97 (s、2H)、7.86 (s、1H)、7.50 (dd、J = 8.4 and 1.2 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.32 (br、s、1H)、7.06 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.83 (s、3H)；19F NMP(376 MHz、CDCl3)δ-63.2；13C NMR (101 MHz、CDCl3)δ -153.7、139.4、132.4、132.3 (q、J(C,F)= 34 Hz)、131.6、131.5、131.0、125.0、123.0、123 (q、J(C,F)= 274 Hz)、122.2 (septet、J(C,F)= 3.8 Hz)、118.3、110.3、93.0、87.9、and 52.7 ppm。
【００８３】
a)単離した触媒を用いて：
アルゴン雰囲気下で、30mgのナノ粒子を、フレームドライした4mL反応バイアルに加えた。反応バイアルをゴムセプタムで閉じ、これに新しく脱気した2重量％のTPGS-750-Mの水溶液1.0mLをシリンジを介して加えた。反応混合物を室温にて1分間攪拌し、次いで、N-(2-ヨードフェニル)アセトアミド(131mg、0.5 mmol)、1-エチニル-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(179mg、0.75 mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(139μL、1.0ミリモル、2.0当量)を連続的に添加した。バイアルをゴム製セプタムで閉じ、アルゴンによる排気および再充填を3回行った。混合物を45℃にて32時間激しく撹拌した。
【００８４】
TLCまたはGCMSによってモニターした出発物質の完全な消費の後、反応混合物を室温に冷却した。2mLのEtOAcを反応混合物に添加し、5分間穏やかに撹拌した。撹拌を停止し、マグネチックスターラーを取り外した。有機層を遠心分離機で分離した。同様の抽出手順を繰り返し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下で排気して粗材料を得、これを、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:49)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。EtOAc/ヘキサン中Rf 0.35、白色固体、収率91% (175mg)。1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.18 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.97 (s、2H)、7.86 (s、1H)、7.50 (dd、J = 8.4 and 1.2 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.32 (br、s、1H)、7.06 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.83 (s、3H)；19F NMP(376 MHz、CDCl3)δ-63.2；13C NMR (101 MHz、CDCl3)δ -153.7、139.4、132.4、132.3 (q、J(C,F)= 34 Hz)、131.6、131.5、131.0、125.0、123.0、123 (q、J(C,F)= 274 Hz)、122.2 (septet、J(C,F)= 3.8 Hz)、118.3、110.3、93.0、87.9 and 52.7 ppm。
【００８５】
【化１７】
2018522712.tif 000030
【００８６】
本明細書に開示されるように、新規な触媒系は、ppmレベルのPdで自然にまたは外部的にドープされた鉄ナノ粒子を利用する貴重なクロスカップリングまたはクロスカップリング反応に使用され得る。研究された鈴木-宮浦反応などのカップリング反応は、反応パートナーを収容して触媒に送達するナノリアクターを提供するミセル触媒によって可能になる。条件は非常に穏やかであり、効率は高い。触媒と反応が起こる水性媒体の両方は、再利用可能であるだけでなく、この化学に関連する非常に低いE因子に基づいて環境的にも重要である。
【００８７】
関連技術および制限の上記の例は、例示的であり排他的ではないことを意図されている。関連技術の他の制限は、明細書の読解および本明細書で提供される図面(drawings)または図(figures)の検討によって当業者には明らかになるであろう。上述の例示的な実施態様、態様および変形態様に加えて、さらなる実施態様、態様および変形態様が、図面および図を参照し、以下の説明を検討することによって明らかになるであろう。
【００８８】
定義：
本明細書中で他に特記されない限り、使用される用語の定義は、有機合成および医薬科学の分野で使用される標準定義である。例示的な実施態様、態様および変形態様は、図面および図に示されており、本明細書に開示された実施態様、態様および変形態様、ならびに図面および図は例示的なものであり、限定的なものではないことを意図される。
【００８９】
「アルキル」基は、炭素原子の鎖を有し、場合により酸素、窒素または硫黄原子が鎖中の炭素原子の間に挿入されているかまたは示されているような、直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族基である。C1-C20アルキルまたはC1-20アルキルとして、たとえば、1〜20個の炭素原子の鎖を有するアルキル基が挙げられ、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1,3-ブタジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ヘキサ -1,3-ジエニル、ヘキサ-1,3,5-トリエニル基などが挙げられる。アルキル基はまた、たとえば、-(CR1R2)m-基として表され、式中、R1およびR2は独立して水素であるか、または独立して存在せず、たとえば、mは1〜8であり、このような表現は、飽和および不飽和アルキル基の両方をカバーすることも意図する。
【００９０】
たとえば、「アリールアルキル」と表されるアリール基などの別の基として記載されるアルキルは、たとえば、アルキル基(たとえば、C1-C20アルキル)および／またはアリール基(たとえば、C5-C14アリール)に示される原子数を有する直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族二価基であることを意図されるか、または原子数が示されていない場合、アリール基とアルキル基との間の結合を意味する。このような基の排他的でない例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００９１】
「アルキレン」基は、アルキル基に示される原子の数を有する直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族二価基；たとえば、-C1-C3アルキレン-または-C1-C3アルキレニル-である。
【００９２】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む構造式を有する2〜24個の炭素原子の炭化水素基を示す。アルキニル基は、本明細書に開示されるように、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールなどのこれらに限定されるものではない本明細書に記載される1つ以上の基で置換されうる。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、任意の炭素系芳香族基を含む基であり、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、置換または非置換でありうる。アリール基は、本明細書に開示されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、-NH2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールなどのこれらに限定されるものではない本明細書に記載される1つ以上の基で置換されうる。用語「ビアリール」は、アリール基の特定の種類であり、「アリール」の定義に包含される。さらに、アリール基は、単環構造であってもよく、または縮合環構造であるか、または炭素-炭素結合などの1つ以上の架橋基を介して結合した多環構造を含んでもよい。たとえば、ビアリールは、ナフタレンのように縮合環構造を介して結合しているか、またはビフェニルのように1つ以上の炭素-炭素結合を介して結合している、2つのアリール基でありうる。
【００９４】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の一種であり、環の炭素原子の少なくとも1つが、限定的ではないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されるという用語「シクロアルキル」の意味に含まれる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換でありうる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールなどのこれらに限定されるものではない本明細書に記載される1つ以上の基で置換されうる。
【００９５】
モノシクリルまたはポリシクリル基などの「シクリル」は、単環式または線状に縮合された、角度的に縮合または架橋されたポリシクロキル、またはそれらの組み合わせを含む。このようなシクリルは、ヘテロシクリル類縁体を包含することを意図される。シクリル基は、飽和、部分飽和または芳香族であってもよい。
【００９６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００９７】
本明細書で用いる用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、互換的に使用されることができ、環員のうちの少なくとも1つが炭素以外である単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を示す。該用語として、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」および「多環式複素環」が挙げられるが、これらに限定されるものではない。複素環として、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール；1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールなどのオキサゾール；1,2,3-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾールおよび1,3,4-チアジアゾールなどのチアジアゾール；1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾールなどのトリアゾール；1,2,3,4-テトラゾールおよび1,2,4,5-テトラゾールなどのテトラゾール；ピリジン、ピラジン；1,2,4-トリアジンおよび1,3,5-トリアジンなどのトリアジン；1,2,4,5-テトラジンなどのテトラジン；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、C2-C18ヘテロシクリルまでを含む、C2ヘテロシクリル、C2-C3ヘテロシクリル、C2-C4ヘテロシクリル、C2-C5ヘテロシクリル、C2-C6ヘテロシクリル、C2-C7ヘテロシクリル、C2-C8ヘテロシクリル、C2-C9ヘテロシクリル、C2-C10ヘテロシクリル、C2-C11ヘテロシクリルなどでもありうる。たとえば、C2ヘテロシクリルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニルなどを含むが、これらに限定されるものではない、2個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、たとえば、C5ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニルなどを含むが、これらに限定されるものではない、5個の炭素原子と少なくとも1個のヘテロ原子を含む基を含む。
【００９８】
「ヘテロアリール」は、芳香族基の環内に少なくとも1個のヘテロ原子が組み込まれている芳香族基を示す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、置換または非置換でありうる。ヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリルまたはチオールなどの1つ以上の基で置換されうる。ヘテロアリール基は、単環式または縮合環系でありうる。ヘテロアリール基として、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基の他の例として、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリルおよびピリド[2,3-b]ピラジニルが挙げられる。
【００９９】
用語「擬ハライド」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ハロゲン化物に似た電荷および反応性の種を示し、一般的に、置換反応のような反応において良好な離脱基である。例は、アジド(NNN-)、イソシアネート(-NCO)、イソシアニド(CN-)、トリフレート(-OSO2SF3)およびメシレート(CH3SO2O-)である。
【０１００】
「置換または非置換の」または「場合により置換された」は、他に特記されない限り、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキルなどの基が、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、-NH2、-OH、-OMe、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-SMe、シアノなどの基から選ばれる1、2もしくは3個の置換基によって置換されてもよいことを意味する。
【０１０１】
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【０１０２】
本出願を通して引用された全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの例示的な実施態様、態様および変形態様が本明細書で提供されているが、当業者は、実施態様、態様および変形態様の特定の改変、置換、付加および組み合わせ、および実施態様、態様および変形態様の特定の部分的組み合わせを認識するであろう。以下の特許請求の範囲は、そのような変更、置換、追加および組み合わせのすべてを含むと解釈され、実施態様、態様および変形態様の特定の部分的組み合わせは、それらの範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2018522712.tif 000034
2018522712.tif 000035
2018522712.tif 000036