(57)【要約】本開示は、部分的に、Ｂ型肝炎ウイルスＣｐに対してアロステリックエフェクター特性を有する化合物を提供する。本明細書ではまた、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎を処置する方法であって、それを必要とする患者に、開示される化合物を投与するステップを含む方法が提供される。例えば、本開示はまた、部分的に、表３の化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本開示は、開示される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下によって表される化合物
【化９７】
2018531919.tif 000125
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され、ｙは、０、１、または２であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、ブチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、ＲＹは、Ｈでない場合、ヒドロキシルによって任意選択で置換されていてよく、
ＲＺは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒ２２は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ７３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロプルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ６３は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環（ハロゲンまたはＮＲ’Ｒ’によって任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、Ｘ２−Ｒ６９からなる群から選択され、
Ｒ６９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環（ハロゲンまたはＮＲ’Ｒ’によって任意選択で置換されている）、）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール、フェニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｘ２は、Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１、または２である）、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ’から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい］、
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、Ｓ（Ｏ）ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｙが、１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｙが、０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２２が、出現するごとに、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
１つのＲ２２が、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、および９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ７３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２２が、−Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２２が、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２２が、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）または９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ７３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが、０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化９８】
2018531919.tif 000126
［式中、Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される］
によって表される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化９９】
2018531919.tif 000127
［式中、Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣＨ３からなる群から選択される］
によって表される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１００】
2018531919.tif 000128
［式中、Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２、およびＳからなる群から選択され、Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣＨ３からなる群から選択される］
によって表される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２２が、
【化１０１】
2018531919.tif 000129
［ここで、各Ｒ２２は、Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている］
からなる群から選択される置換基によって表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６３が、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）およびＸ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ６９からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６３が、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、およびベンジルからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
１１−オキソ−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（３−メトキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（３−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（（３−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（２’−クロロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（２−クロロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩、
Ｎ−（（４’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（３’−カルバムイミドイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェネチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項２０】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項１〜１８に記載の化合物から選択される第１の化合物を投与するステップ、および任意選択で１つまたは複数のさらなる化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、ある量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項から選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ  ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１５年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／２１８，８１５号に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん（肝細胞癌）のリスクを高め得る。世界的に、約２０億人がＨＢＶに感染しており、約３億６千万人が慢性的に感染しており、毎年、ＨＢＶ感染症による死亡者は５０万人を超える（２００９年；ＷＨＯ、２００９年）。ＨＢＶは、体液によって母親から子どもへ、性交によって、および血液製剤を介して伝播し得る。また、ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、感染し得る。
【０００３】
ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在している脂質エンベロープから構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）二量体から構成されたタンパク質シェルまたはカプシドから構成され、それによって、弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパクを含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞核内に、共有結合によって閉環した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのため、したがってウイルスタンパク質のための鋳型である。細胞質において、Ｃｐは、全長ウイルスＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラーゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合した後、Ｐは、カプシドの範囲内でｐｇＲＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写して、ＤＮＡが充填されたウイルスコアを作製する。便宜上、カプシド集合およびｐｇＲＮＡパッケージングの時点で、集合プロセスを分類する。この事象に先行するステップを「上流」とし、ＲＮＡパッケージング後のステップを「下流」とする。
【０００４】
現在のところ、慢性ＨＢＶは、主に、ウイルスを抑制するヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、エンテカビル）で処置されるが、患者は、処置を受け続け、処置を長年受けても感染症は排除されない。患者がヌクレオチド類似体を摂取し始めると、ほとんどの患者は、ヌクレオチド類似体を摂取し続けなければならず、またはウイルスリバウンドに対して生命に関わる免疫応答を生じる可能性があるというリスクに曝されなければならい。さらに、ヌクレオシ（チ）ド治療は、抗ウイルス薬物耐性を発生させ得（DeresおよびRubsamen-Waigmann、１９９９年；Tennantら、１９９８年；Zhangら、２００３年）、稀な患者では、有害事象が報告されている（AyoubおよびKeeffe、２０１１年）。
【０００５】
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対してＦＤＡによって認可された唯一の代替は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαを用いる処置である。残念ながら、有害事象の発生率およびインターフェロンαのプロファイルによって、認容性が低下し得、多くの患者は、治療を完了することができない。さらに、インターフェロン治療の過程に対して持続的な臨床応答を有する可能性が高いのは、患者のわずかなサブセットだけであるため、わずかなパーセンテージの患者だけが、インターフェロン治療に適しているとみなされる。その結果として、インターフェロンに基づく治療は、処置のために選択される、診断を受けたすべての患者のうち、わずかなパーセンテージだけにおいて使用される。
【０００６】
したがって、現在のＨＢＶ処置は、対症的なものから経過観察まで様々であり得る。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症候を処置するが、感染症は無処置のままとなる。インターフェロンαは、重症の副作用を伴い、患者の認容性が低く、限られた処置戦略としてごく一部の患者でしか成功していない。引き続き、ＨＢＶ感染症のためのより有効な処置が、明らかに必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本明細書では、下記のものなどの特性を有することができる化合物が提供され、この化合物は、一部の実施形態では、
【化１】
2018531919.tif 000002
によって表すことができ、式中、
【０００８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒ２１、Ｒ２２、ＲＺ、Ｙおよびｑは、本明細書で定義されている。本明細書ではまた、ウイルス感染症、例えばＢ型肝炎を処置する方法であって、開示される化合物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【０００９】
例えば、本開示は、部分的に、二量体、多量体、およびＨＢＶコアのタンパク質シェルとして見出されるタンパク質であるＢ型肝炎ウイルスＣｐに対してアロステリックエフェクター特性を有する化合物を対象とする。理論に拘泥するものではないが、開示される化合物は、コアタンパク質がシェルまたはカプシドに多量体化する、ＨＢＶ感染症の中心となるウイルスコアタンパク質の多量体化を最終的に標的とすることができ、および／あるいは開示される化合物は、例えばウイルスコアタンパク質と他の巨大分子、例えば宿主もしくはウイルス核酸、宿主タンパク質、または他のウイルスタンパク質との相互作用を最終的に標的とすることができる。例えば、開示される化合物は、一部の実施形態では、ＣｐＡＭ、つまりコアタンパク質アロステリック変性剤とみなすことができる。コアタンパク質とのＣｐＡＭの相互作用は、Ｃｐ二量体の集合活性形態をアロステリックに好み、不適切な時点もしくは場所においてウイルスカプシド集合をもたらすか、または非標準的なサブユニット間の相互反応をもたらし得、これらすべてによって欠損カプシドが生じる。ＣｐＡＭは、さらにまたは代替として、カプシドまたは他の多量体形態と比較して、二量体として利用可能なＣｐの濃度または性質を変えることによって、カプシド集合の「上流」ステップに影響を及ぼし得る。開示される化合物またはＣｐＡＭは、一部の実施形態では、ウイルス集合の上流の機能、例えばｃｃｃＤＮＡ転写、ＲＮＡ安定性および／またはタンパク質−タンパク質相互反応のモジュレーションに、著しく影響を及ぼし得る。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本発明をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解される通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
定義
【００１１】
本明細書で企図される通り、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、文脈によって別段明示されない限り、単数および複数の言及を含む。例えば、用語「１つの集合エフェクター」は、１つまたは複数のこのようなエフェクターを含むことができる。
【００１２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルと呼ばれる、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルケニルおよびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる、２〜６個または３〜４個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分岐のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルコキシおよびＣ２〜６アルコキシと呼ばれる、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基として、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる、２〜６個または３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、本明細書で使用される場合、本明細書でそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族基」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する、単環式芳香族の５〜６員の環系を指す。前記ヘテロアリール環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において認識されており、環構造に１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄が含まれている、飽和または部分的に不飽和の４〜７員の環構造を指す。ヘテロシクリル環は、可能な場合、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を指す。
【００２１】
「処置」は、本明細書で使用される場合、ウイルス感染症を含めた、病理、疾患、障害、過程、状態または事象の軽減、防止、逆転、緩和または制御を含む。この文脈では、用語「処置」はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害、遮断、逆転、制限または制御するための薬物の使用を包含すると理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの医薬化合物および任意選択で薬学的に許容される担体を含む、物質の組成物を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「医薬化合物」または「薬物」は、遊離化合物、その治療上適切な塩、溶媒和物、例えば水和物、化合物もしくはその塩の特定の結晶形、または化合物の治療上適切なプロドラッグを指す。
【００２４】
「薬学的または薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性の、または他の厄介な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与では、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準によって求められる無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度基準を満たすべきである。
【００２５】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、本明細書で使用される場合、薬学的投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等を指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含有することができる。
【００２６】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって立体異性体として存在することができる。用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン（stereogenic）炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定することができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびこれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。
【００２７】
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
【化２】
2018531919.tif 000003
は、本明細書に記載される場合、単結合、二重結合または三重結合であってよい結合を示す。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を図示している構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。
【００２８】
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、したがって、環の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、炭素環式環または複素環式環を図示している構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基はまた、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで用語「ｃｉｓ」は、環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定される。
【００２９】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくはステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学的に活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムで光学エナンチオマー混合物を直接的に分離すること、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用して、動力学的に分割することによって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。新しい立体中心を作製する間、または既存の立体中心を変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を伴い得る。例えば、CarreiraおよびKvaerno、Classics  in  Stereoselective  Synthesis、Wiley-VCH:  Weinheim、２００９年参照。
【００３０】
本明細書で開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等と共に溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
【００３１】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体的に標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子が重水素で置き換えられていることができる。
【００３２】
ある特定の同位体標識された、開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）を用いる置換によって、より高い代謝安定性から得られる、ある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減）をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書の実施例に開示されているものに類似の手順に従って調製することができる。
【００３３】
用語「治療上適切な塩」は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、障害の処置に適しており、それらの所期の使用に有効な、医薬化合物の塩または双性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間に、または別個に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、適切な溶媒、例えばそれに限定されるものではないが、メタノールおよび水に溶解させ、少なくとも１当量の酸、例えば塩酸を用いて処理することができる。得られた塩は、沈殿させ得、濾過によって単離し得、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩（form  ate）、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。化合物のアミノ基は、塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等で四級化することもできる。
【００３４】
塩基付加塩は、例えば、医薬化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボキシル基を、適切な塩基、例えば金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって調製することができる。第四級アミン塩は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導することができる。
【００３５】
用語「治療上適切なプロドラッグ」は、対象の組織と接触させて使用するのに適しており、それらの所期の使用に対して有効なプロドラッグまたは双性イオンを指す。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解によって医薬化合物に変換される化合物を指す。用語「プロドラッグ」は、それに限定されるものではないが、「治療上適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物を指す。用語「治療上適切なエステル」は、利用可能な炭素原子上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療上適切なエステル」は、１つまたは複数の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび／または複素環基上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基を指す。治療上適切なエステルを含有する化合物は、一例であり、プロドラッグとみなされる化合物の範囲を限定することを企図しない。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、共に参照によって本明細書に組み込まれる、T.  HiguchiおよびV.  Stella、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.  Symposium  Seriesの第１４巻、およびEdward  B.  Roche編、Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に見出すことができる。
【００３６】
用語「医薬有効量」および「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合、所望の治療効果または応答を誘発する医薬製剤の量を指す。米国特許出願２０１１／０１４４０８６号は、抗マラリア性の「マラリア原虫表面アニオンチャネルの阻害剤」として、いくつかのジアベンゾチアゼピン分子（ＤＢＴ）の使用を記載している。しかし、抗ウイルス薬としてのＤＢＴ分子の研究は、まだ報告されていない。
【００３７】
一実施形態において、本明細書では、以下によって表される化合物
【化３】
2018531919.tif 000004
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され、ｙは、０、１、または２であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル（proprenyl）、ブチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、ＲＹは、Ｈでない場合、ヒドロキシルによって任意選択で置換されていてよく、
ＲＺは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒ２２は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ７３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロプルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ６３は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環（ハロゲンまたはＮＲ’Ｒ’によって任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、Ｘ２−Ｒ６９からなる群から選択され、
Ｒ６９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環（ハロゲンまたはＮＲ’Ｒ’によって任意選択で置換されている）、）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール、フェニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択され、
Ｘ２は、Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１、または２である）、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ’から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよい］
が提供される。
【００３８】
例えば、一部の実施形態では、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙである。一部の実施形態では、Ｙは、ＮＨである。一部の実施形態では、ｙは、１または２である。一部の実施形態では、ｙは、０である。一部の実施形態では、ｑは、０である。
【００３９】
例えば、一部の実施形態では、Ｒ２２は、出現するごとに、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される。
【００４０】
例えば、一部の実施形態では、Ｒ２２は、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）、および９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ７３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）からなる群から選択される。
【００４１】
例えば、一部の実施形態では、１つのＲ２２は、Ｘ２−フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）である。一部の実施形態にでは、１つのＲ２２は、フェニル（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）である。一部の実施形態では、１つのＲ２２は、５〜６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）または９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ７３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）である。一部の実施形態では、Ｒ２２は、
【化４】
2018531919.tif 000005
からなる群から選択される置換基によって表され、ここで、各Ｒ２２は、Ｒ６３によって表される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている。
【００４２】
例示的な化合物は、
【化５】
2018531919.tif 000006
［式中、Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される］
によって表されてよい。
例えば、一部の実施形態では、化合物は、
【化６】
2018531919.tif 000007
［式中、Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣＨ３からなる群から選択される］
によって表される。
【００４３】
例えば、一部の実施形態では、化合物は、
【化７】
2018531919.tif 000008
［式中、Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２、およびＳからなる群から選択され、Ｒ２１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣＨ３からなる群から選択される］
によって表される。
【００４４】
例えば、一部の実施形態では、Ｒ６３は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）およびＸ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ６９からなる群から選択される。
【００４５】
例えば、一部の実施形態では、Ｒ６３は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、およびベンジルからなる群から選択される。
【００４６】
例えば、本開示はまた、部分的に、表３の化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本開示は、開示される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【００４７】
さらなる一態様では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有効量の開示される化合物を対象もしくは患者に投与から選択する、ならびに／または開示される第１の化合物、および任意選択で、開示される追加の異なる化合物（複数可）を投与するステップを含む方法が提供される。別の実施形態では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示される化合物、または２つもしくはそれよりも多い開示される化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、対象または患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【００４８】
この態様に従って使用するために、適切な投与量は、例えば、用いられる特定の化合物、投与方法、ならびに処置される感染症の性質および重症度、ならびに処置される具体的な感染症に応じて変わると予測され、担当医の管理権限内にある。通常、指定された投与用量は、約０．１〜約１０００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。ある場合には、化合物の投与用量は、４００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。他の場合には、投与用量は、２００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。さらに他の場合には、投与用量は、約０．１〜約１００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。この用量は、１日１回、または例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で好都合に投与することができる。
【００４９】
化合物は、任意の従来の経路、特に経腸、局所、経口、経鼻により、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、坐剤により、または非経口により、例えば静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹膜内注射のための注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。適切な製剤および医薬組成物には、１つまたは複数の生理的に許容される担体または添加剤を使用して従来のやり方で製剤化されたもの、および公知であり市販されており、臨床状況で現在用いられているもののいずれかが含まれる。したがって、化合物は、経口、口腔内頬側、局所、非経口、直腸もしくは経皮投与のために、または吸入もしくは吹送法（経口または経鼻のいずれか）によって投与するのに適した形態で、製剤化することができる。
【００５０】
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加物質、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる。
【００５１】
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたって活性化合物（複数可）を制御放出または徐放するように適切に製剤化することができる。口腔内頬側投与のために、組成物は、当業者に公知の従来のやり方で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
【００５２】
開示される化合物は、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することもできる。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えばアンプル、または多回用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、添加物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水を用いて構成するための粉末形態であってよい。化合物はまた、直腸投与のために、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸として製剤化することができる。
【００５３】
ある場合には、開示される化合物は、１つまたは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて、併用療法の一部として投与することができる。例示的な抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）、例えばメチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（ＨＡＰ−１）が挙げられる。本明細書では、例えば、Ｂ型肝炎に罹患している患者を処置する方法であって、第１の量の開示される化合物および第２の量の抗ウイルス薬または他の抗ＨＢＶ薬剤、例えば第２の量の、以下からなる群から選択される第２の化合物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。別のＨＢＶカプシド集合促進剤（例えば本明細書で開示されるある特定の化合物、または例えばＧＬＳ４、ＢＡＹ  ４１−４１０９、ＡＴ−１３０、ＤＶＲ−２３（例えば、以下に図示されるような）：
【化８】
2018531919.tif 000009
ＮＶＲ  ３−７７８、ＮＶＲ１２２１（コードによる）；およびＮ８９０（以下に図示されるような）：
【化９】
2018531919.tif 000010
；他のＣｐＡＭ、例えば参照によって本明細書に組み込まれる以下の特許出願：ＷＯ２０１４０３７４８０、ＷＯ２０１４１８４３２８、ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１４０８９２９６、ＷＯ２０１４１０６０１９、ＷＯ２０１３１０２６５５、ＷＯ２０１４１８４３５０、ＷＯ２０１４１８４３６５、ＷＯ２０１４１６１８８８、ＷＯ２０１４１３１８４７、ＷＯ２０１４０３３１７６、ＷＯ２０１４０３３１６７、およびＷＯ２０１４０３３１７０に開示されているもの；ウイルスポリメラーゼで干渉されたヌクレオシド類似体、例えばエンテカビル（バラクルード）、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）、セビボ（Ｓｅｂｉｖｏ）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ）、テノホビル（ビリアード）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）、テノホビル（tenofavir）のプロドラッグ（例えば、ＡＧＸ−１００９）、Ｌ−ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシホビル）、および
【化１０】
2018531919.tif 000011
；ウイルス侵入阻害剤、例えばＭｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂおよび関係するリポペプチド誘導体；ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、例えばＲＥＰ  ９ＡＣ’および以下に図示されているような、関係する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ−０５２９（ＰＢＨＢＶ−００１）、ＰＢＨＢＶ−２−１５：
【化１１】
2018531919.tif 000012
；および以下に図示されているＢＭ６０１：
【化１２】
2018531919.tif 000013
；ヌクレオカプシド形成または統合の撹乱物質、例えばＮＺ−４／Ｗ２８Ｆ：
【化１３】
2018531919.tif 000014
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、例えばＢＳＢＩ−２５、ＣＣＣ−０３４６、ＣＣＣ−０９７５（以下に図示されているような）：
【化１４】
2018531919.tif 000015
；ＨＢｃを対象とするトランスボディ（transbody）、例えばWang  Yら、Transbody  against  hepatitis  B  virus  core  protein  inhibits  hepatitis  B  virus  replication  in  vitro,  Int.  Immunopharmacol（２０１４年）（//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028に掲載）に記載されているもの；抗ウイルスコアタンパク質変異体（例えば、それぞれ参照によって組み込まれるＷＯ／２０１３／０１００６９、ＷＯ２０１４／０７４９０６に記載されているＣｐ１８３−Ｖ１２４Ｗおよび関係する変異）；ＨＢｘ−相互反応の阻害剤、例えばＨＢＶ  ＲＮＡを標的とする、ＲＮＡｉ、アンチセンスおよび核酸をベースとするポリマー；例えば、ＲＮＡｉ（例えば、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＲＣ−５２０、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセンス（ＩＳＩＳ−ＨＢＶ）、または核酸をベースとするポリマー（ＲＥＰ２１３９−Ｃａ）；免疫賦活薬、例えばインターフェロンアルファ２ａ（ロフェロン）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ２ｂ）、ペガシス（ペグインターフェロンアルファ２ａ）、ペグ化ＩＦＮ２ｂ、ＩＦＮラムダ１ａおよびＰＥＧ  ＩＦＮラムダ１ａ、ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、ロフェロン、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、リンホトキシンベータアゴニスト、例えばＣＢＥ１１およびＢＳ１）；非インターフェロン免疫増強剤、例えばチモシンアルファ−１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））およびインターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）；ＴＬＲ−７／９アゴニスト、例えばＧＳ−９６２０、ＣＹＴ００３、レシキモド；シクロフィリン阻害剤、例えばＮＶＰ０１８；ＯＣＢ−０３０；ＳＣＹ−６３５；アリスポリビル；ＮＩＭ８１１および関係するシクロスポリン類似体；ワクチン、例えばＧＳ−４７７４、ＴＧ１０５０、コア抗原ワクチン；ＳＭＡＣ模倣薬、例えばビリナパントおよび他のＩＡＰ−アンタゴニスト；エピジェネティックモジュレーター、例えばＫＭＴ阻害剤（ＥＺＨ１／２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＩＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例えば、ＯＩＣＲ−９４２９）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ  ＨＤＭ阻害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、例えばＴＫＢ１アンタゴニスト、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭおよびＡＴＲキナーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；リバビリン；Ｎ−アセチルシステイン；ＮＯＶ−２０５（ＢＡＭ２０５）；ニタゾキサニド（アリニア（Ａｌｉｎｉａ））、チゾキサニド；ＳＢ９２００小分子核酸ハイブリッド（ＳＭＮＨ）；ＤＶ−６０１；アルビドール；ＦＸＲアゴニスト（例えばＧＷ４０６４およびフェキサラミン）；抗体、治療用タンパク質、遺伝子治療、ならびにウイルス構成要素を対象とした、または宿主タンパク質と相互作用する生物製剤（biologics）。
【００５４】
一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示される化合物のいずれか１つから選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ  ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、ある量の開示される化合物を投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、第１および第２の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。第１の量、第２の量、またはその両方は、単剤療法として投与されるそれぞれの化合物の有効量と同じか、それよりも多いか、またはそれよりも少なくてもよい。治療有効量の開示される化合物および抗ウイルス薬は、対象に併用投与することができ、すなわち同時に、または任意の所与の順序で別個に、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与することができる。ある場合には、例えば抗ウイルス薬の投与開始の１日前または数日前または数週間前に、開示される化合物の投与を最初に開始することが有利となり得る。さらに、追加の薬物を、先の併用療法と共に与えることができる。
【００５６】
別の実施形態では、開示される化合物は、検出部分、例えばフルオロフォア部分（このような部分は、例えば、ウイルスへの結合および／または光子励起の際に、ある特定の光周波数を再放出することができる）とコンジュゲートすることができる（例えば、直接的に、または分子リンカーを介して、開示される化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ基）、または酸素（例えば、活性エステル）に共有結合する）。意図されるフルオロフォアには、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロキシクマリン、Ｃｙ２、Ｃｙ３等が含まれる。検出部分とコンジュゲートした、開示されるこのような化合物は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えばＨＢＶもしくはＨＢＶ感染症の生物学的経路を検出するための方法、および／または新しい化合物を生物活性について評価する方法において使用することができる。
【実施例】
【００５７】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含有されている教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、いくつかの方式で調製することができる。下記の合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含めた、提唱されるあらゆる反応条件は、別段指定されない限り、その反応に対して標準の条件となるように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提唱された試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合性がない置換基は、当業者に明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または標準の方法によって公知の材料から容易に調製される。本明細書で「中間体」と識別された化合物の少なくとも一部は、本発明の化合物として意図される。
（実施例１）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（９）の合成：共通中間体
【化１５】
2018531919.tif 000016
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（３）の合成：
【化１６】
2018531919.tif 000017
【００５８】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート  ２（３０ｇ、１５０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５８．７６ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）およびメチル２−メルカプトベンゾエート  １（２２．６ｍＬ、１６５．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５５〜６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過して、粗製物を得た。粗製物を水（５００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３（４８．８ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.85  (s,  1H),  7.99-7.92  (m,  2H),  7.66-7.56  (m,  3H),  6.93  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.79  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）ベンゾエート（４）の合成：
【化１７】
2018531919.tif 000018
【００５９】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物３（４８ｇ、１３８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、湿潤）をオートクレーブ（圧力１００ｐｓｉ）内、水素雰囲気下、室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４（４０ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.95  (dd,  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  7.48-7.35  (m,  3H),  7.23  (td,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J  =  8.0,  1.8  Hz,  1H),  6.66  (dd,  J  =  8.2,  0.8  Hz,  1H),  5.67  (br  s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.84  (s,  3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）安息香酸（５）の合成：
【化１８】
2018531919.tif 000019
【００６０】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、４００ｍＬ）中の化合物４（４０ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６ｇ、６１９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物５（３４．６ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  13.00  (br  s,  2H),  7.93  (dd,  J  =  7.7,  1.0  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.40-7.31  (m,  2H),  7.18  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.55  (br  s,  2H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（６）の合成：
【化１９】
2018531919.tif 000020
【００６１】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物５（３１ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（８６．８８ｇ、５３６．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。得られた固体を濾過し、トルエン（２×２００ｍＬ）を使用することによりさらに乾燥させて、化合物６（２６ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.22  (br  s,  1H),  10.81  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.72-7.64  (m,  3H),  7.57-7.44  (m,  3H).
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキシレート（７）の合成：
【化２０】
2018531919.tif 000021
【００６２】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中の６（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｎ２（Ｎ−ニトロソメチル尿素（０．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）＋ＫＯＨ（０．５１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を使用してｉｎ  ｓｉｔｕで調製した）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７（４５０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.82  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.75-7.69  (m,  3H),  7.58-7.63  (m,  3H),  3.82  (s,  3H).
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキシレート５，５−ジオキシド（８）の合成：
【化２１】
2018531919.tif 000022
【００６３】
酢酸（２５ｍＬ）中の７（５ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％過酸化水素水溶液（１００ｍＬ）を０℃で添加し、５０℃に加温し、７２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物８（３．５ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  11.58  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  3H),  7.93-7.83  (m,  3H),  3.88  (s,  3H);
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（９）の合成：
【化２２】
2018531919.tif 000023
【００６４】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（２：２：１、２５ｍＬ）中の化合物８（３．５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物９（２．８ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.65  (br  s,  1H),  11.55  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.03-7.82  (m,  6H).
（実施例２）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（１４）の合成：共通中間体
【化２３】
2018531919.tif 000024
メチル４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−３−ニトロベンゾエート（１１）の合成：
【化２４】
2018531919.tif 000025
【００６５】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート  ２（５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−ヒドロキシベンゾエート  １０（４．２ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９８ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１１（６．２ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.54  (s,  1H),  8.11  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  8.02  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.80  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.64  (s,  3H).
メチル３−アミノ−４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ベンゾエート（１２）の合成：
【化２５】
2018531919.tif 000026
【００６６】
５分間排気したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１１（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、５０％湿潤）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２（１．４ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.84  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.61-7.55  (m,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.30  (br  s,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.74  (s,  3H).
３−アミノ−４−（２−カルボキシフェノキシ）安息香酸（１３）の合成：
【化２６】
2018531919.tif 000027
【００６７】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中の化合物１２（１．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９７６ｍｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１３（７００ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.86  (dd,  J  =    7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.62-7.57  (m,  1H),  7.37  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.31  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（１４）の合成：
【化２７】
2018531919.tif 000028
【００６８】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１３（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．０７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌを使用して約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１４（４５０ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  13.03  (br  s,  1H),  10.65  (s,  1H),  7.81-7.76  (m,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.4,  2.2  Hz,  1H),  7.67-7.61  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40-7.31  (m,  2H).
（実施例３）
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１９）の合成：共通中間体
【化２８】
2018531919.tif 000029
メチル４−（（２−メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（１６）の合成：
【化２９】
2018531919.tif 000030
【００６９】
不活性雰囲気下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１３ｍＬ）中のメチル２−アミノベンゾエート  １５（５ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３．４６ｍｍｏｌ）、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２（９．８７ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、密封管内で１２０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１６（２．９ｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):    δ  11.13  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.11-7.94  (m,  2H),  7.70-7.62  (m,  2H),  7.58  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.32-7.27  (m,  1H),  3.87  (s,  6H).
メチル３−アミノ−４−（（２−メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ベンゾエート（１７）の合成：
【化３０】
2018531919.tif 000031
【００７０】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物１６（５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル：ｎ−ペンタン（１：２、３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１７（２．７ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.92  (s,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.46-7.45  (m,  1H),  7.43-7.36  (m,  1H),  7.21  (s,  2H),  6.95  (dd,  J  =  8.5,  0.6  Hz,  1H),  6.83-6.77  (m,  1H),  5.18  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.80  (s,  3H).
３−アミノ−４（（２−カルボキシフェニル）アミノ）安息香酸（１８）の合成：
【化３１】
2018531919.tif 000032
【００７１】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２．５：１、２１０ｍＬ）中の化合物１７（２．７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１８（２．４ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ    12.65  (br  s,  2H),  9.20  (br  s,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.44-7.42  (m,  1H),  7.39-7.35  (m,  1H),  7.20-7.18  (m,  2H),  6.92  (dd,  J  =  8.5,  0.7  Hz,  1H),  6.79  -  6.75  (m,  1H),  5.08  (br  s,  2H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１９）の合成：
【化３２】
2018531919.tif 000033
【００７２】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１８（２．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（５．８ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１９（１．９ｇ、８５％）を淡緑色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  12.66  (br  s,  1H),  9.93  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.58-7.50  (m,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  17.4,  8.2  Hz,  2H),  6.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H).
（実施例４）
５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（２２）の合成：共通中間体
【化３３】
2018531919.tif 000034
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（２０）の合成：
【化３４】
2018531919.tif 000035
【００７３】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１６（３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８４ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０（２．７３ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.07  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  7.8,  1.5  Hz,  1H),  7.62  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.40-7.26  (m,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  3.38  (s,  3H).
メチル５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（２１）の合成：
【化３５】
2018531919.tif 000036
【００７４】
不活性雰囲気下、酢酸（３６ｍＬ）中の化合物２０（２．７３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（７ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２１（２ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.33  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  1.9  Hz,  1H),  7.65-7.61  (m,  2H),  7.50  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.10  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.33  (s,  3H).
５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（２２）の合成：
【化３６】
2018531919.tif 000037
【００７５】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中の化合物２１（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９００ｍｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物２２（１．７ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  12.82  (br  s,  1H),  10.33  (s,  1H),  7.70-7.60  (m,  3H),  7.51  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.11  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.32  (s,  3H).
（実施例５）
５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（２５）の合成：共通中間体
【化３７】
2018531919.tif 000038
メチル４−（エチル（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（２３）の合成：
【化３８】
2018531919.tif 000039
【００７６】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１６（２．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．０６ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これをｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で摩砕して、化合物２３（２．８ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.05  (dd,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  1H),  8.02    (s,  1H),  7.62-7.57  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.28  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.94  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.44  (s,  3H),  1.20  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
メチル５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（２４）の合成：
【化３９】
2018531919.tif 000040
【００７７】
不活性雰囲気下、酢酸（４０ｍＬ）中の化合物２３（２．８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（６．８ｇ、１２５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２４（２．２ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.35  (br  s,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.5,  1.9    Hz,  1H),    7.67  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.51  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.31  (s,  5H),  1.11  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).
５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（２５）の合成：
【化４０】
2018531919.tif 000041
【００７８】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）中の化合物２４（２．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８９０ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２５（１．６ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  12.82  (br  s,  1H),  10.33  (s,  1H),  7.69-7.59  (m,  3H),  7.53-7.48  (m,  1H),  7.24  (dd,  J  =  19.7,  8.2  Hz,  2H),  7.12  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.79  (br  s,  2H),  1.12  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
（実施例６）
市販アミン：
【００７９】
以下のアミンを商業的供給元から得た。
【化４１】
2018531919.tif 000042
カップリング反応のためのアミンの調製：
（実施例７）
４−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３３）の合成：
【化４２】
2018531919.tif 000043
４−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２９）の合成：
【００８０】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２−ブロモエチル）ベンゼン  ２８（５ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（５．４ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物２９（５ｇ）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.00  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.62  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.30  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H).
４−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３１）の合成：
【００８１】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２９（５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、ピリジン（１４．３７ｍＬ、１７６．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩  ３０（７．１ｇ、８８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をペンタン（３０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物３１（３．５ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.74  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.39  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.60  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.25  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.72  (s,  6H).
４−（２−アジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３２）の合成：
【００８２】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３１（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３３５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に２時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３２（３５０ｍｇ、８０％）を濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.73  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.56  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.97  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.71  (s,  6H).
４−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３３）の合成：
【００８３】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（４：１、１０ｍＬ）中の化合物３２（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離アミン（２００ｍｇ）を濃厚シロップ状物として得た。
【００８４】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の遊離アミン（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３３（１２５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.04  (br  s,  2H),  7.70  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.15-3.05  (m,  2H),  3.01-2.98  (m,  2H),  2.60  (s,  6H).
（実施例８）
２−（４−フルオロフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（３７）の合成：
【化４３】
2018531919.tif 000044
２−（４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル（３６）の合成：
【００８５】
アルゴン雰囲気下、アセトン（５０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール  ３４（１．７４ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．５ｇ、４７．４０ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル  ３５（１ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３６（２．４ｇ、９０％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.06-7.01  (m,  2H),  6.98-6.89  (m,  2H),  4.73  (s,  2H).
【００８６】
２−（４−フルオロフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（３７）の合成：アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３６（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．３ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で撹拌し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３７（１３０ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.31-8.28  (m,  2H),  7.17-7.12  (m,  2H),  7.02-6.98  (m,  2H),  4.16  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.17  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H).
（実施例９）
ベンジル（４−（４−（２−アミノエチル）フェノキシ）ブチル）カルバメート塩酸塩（４４）の合成：
【化４４】
2018531919.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメート（３９）の合成：
【００８７】
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１、３０ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）フェノール  ３８（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（１．９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、０℃に冷却した反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで約３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３９（１．５ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  9.15  (s,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.83  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  3.09-3.00  (m,  2H),  2.56-2.51  (m,  2H),  1.35  (s,  9H).
ベンジル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（４２）の合成：
【００８８】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−アミノブタン−１−オール  ４０（１．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル  ４１（１．７６ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ、トルエン中５０％溶液）を０℃で添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で０℃で希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４２（２．１ｇ、８４％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.40-7.22  (m,  6H),  4.98  (s,  2H),  4.37  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.36  (q,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.97  (q,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.51-1.28  (m,  4H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ）フェネチル）カルバメート（４３）の合成：
【００８９】
アルゴン雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３９（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および化合物４２（１．４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ｍＬ）に溶解し、沈殿した固体を濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４３（１．９ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.89  (s,  1H),  7.68-7.51  (m,  5H),  7.40-7.24  (m,  2H),  7.07  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.88-6.78  (m,  2H),  5.00  (s,  2H),  4.80-4.73  (m,  2H),  3.91  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.11-3.02  (m,  2H),  2.60  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.72-1.64  (m,  2H),  1.56-1.52  (m,  2H),  1.18  (d,  J  =  6.1  Hz,  9H).
ベンジル（４−（４−（２−アミノエチル）フェノキシ）ブチル）カルバメート塩酸塩（４４）の合成：
【００９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４３（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０〜５℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４４（２００ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.88  (br  s,  3H),  7.39-7.28  (m,  5H),  7.15  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.88  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  5.00  (s,  2H),  3.93  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.04  (q,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.97  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.81-2.76  (m,  2H),  1.73-1.65  (m,  2H),  1.57-1.51  (m,  2H).
（実施例１０）
２−フェニルブタン−１−アミン塩酸塩（４７）の合成：
【化４５】
2018531919.tif 000046
２−フェニルブタンアミド塩酸塩（４６）の合成：
【００９１】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−フェニルブタン酸  ４５（５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（４．４４ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．９０ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、アンモニア水溶液（１００ｍＬ）を添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４６（２．５ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.39-7.16  (m,  5H),  5.38  (br  s,  2H),  3.29  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.24-2.12  (m,  1H),  1.86-1.73  (m,  1H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
２−フェニルブタン−１−アミン塩酸塩（４７）の合成：
【００９２】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物４６（２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（４．９ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中５．０Ｍ溶液）を０℃で１５分間滴下添加し、室温に加温し、１５分間撹拌した。反応混合物を加熱還流し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用して約２に調整した。溶媒を真空中で除去した。残留物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。
【００９３】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上記粗化合物に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４７（６００ｍｇ、２６％）を得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.96  (br  s,  3H),  7.36-7.32  (m,  2H),  7.28-7.23  (m,  3H),  3.07-3.00  (m,  1H),  2.99-2.91  (m,  1H),  2.81-2.74  (m,  1H),  1.82-1.71  (m,  1H),  1.55-1.43  (m,  1H),  0.67  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
（実施例１１）
２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（５１）の合成：
【化４６】
2018531919.tif 000047
２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（５０）の合成：
【００９４】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピロリジン  ４９（０．７８ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド  ４８（１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中トリメチルシリルシアニド（１．４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５０（９００ｍｇ、５１％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.60-7.51  (m,  2H),  7.49-7.35  (m,  3H),  5.05  (s,  1H),  2.75-2.56  (m,  4H),  1.90-1.72  (m,  4H).
２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（５１）の合成：
【００９５】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５０（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３０６ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、トルエン（２×５ｍＬ）を使用することによってさらに乾燥させて、化合物５１（７００ｍｇ、７０％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.34-7.23  (m,  5H),  3.10-3.08  (m,  1H),  2.96  (dd,  J  =12.5,  4.5  Hz,  1H),  2.79-2.75  (m,  1H),  2.45-2.44  (m,  2H),  2.31-2.30  (m,  2H),  1.75-1.64  (m,  4H).
（実施例１２）
３−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（５４）の合成：
【化４７】
2018531919.tif 000048
３−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル（５３）の合成：
【００９６】
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のシンナモニトリル  ５２（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン  ４９（４１２ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、硝酸セリウムアンモニウム（２．１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５３（３００ｍｇ、３９％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.39-7.31  (m,  5H),  3.50-3.35  (m,  1H),  2.80-2.70  (m,  2H),  2.60-2.45  (m,  4H),  1.89-1.72  (m,  4H).
３−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（５４）の合成：
【００９７】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５３（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（０．０４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウムでクエンチし、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して、化合物５４（１００ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.31-7.30  (m,  5H),  3.26-3.22  (m,  1H),  2.59-2.40  (m,  4H),  2.39-2.37  (m,  2H),  2.14-2.10  (m,  1H),  2.10  -2.04  (m,  1H),  1.98-1.72  (m,  6H).
（実施例１３）
（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（５８）の合成：
【化４８】
2018531919.tif 000049
３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（５７）の合成：
【００９８】
不活性雰囲気下、トルエン（５０ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｅ４Ｘｐｈｏｓ（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌し、１２０℃に３分間加熱した。これを、３−ブロモベンゾニトリル  ５５（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール  ５６（４５４ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に密封管内、室温で添加し、アルゴン下で３０分間パージし、１１０〜１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応塊をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５７（４００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.43-8.41  (m,  1H),  8.35  (dt,  J  =  7.5,  2.0  Hz,  1H),  7.86  (s,  2H),  7.66-7.58  (m,  2H).
（３−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（５８）の合成：
【００９９】
不活性雰囲気下、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５７（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、湿潤）および濃ＨＣｌ（０．２９８ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物５８（７５ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.48  (br  s,  3H),  8.22-8.19  (m,  1H),  8.16  (s,  2H),  8.05-8.01  (m,  1H),  7.64-7.60  (m,  1H),  7.57-7.53  (m,  1H),  4.15  (br  s,  2H).
（実施例１４）
（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン（６２）の合成：
【化４９】
2018531919.tif 000050
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドおよび４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６０および６０Ａ）の合成：
【０１００】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド  ５８（５ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール  ５６（３．３ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６０（８００ｍｇ、２９％）を得、および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６０Ａ（１ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
【０１０１】
化合物６０分析データ：
ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.05  (s,  1H),  8.25  (d,  J  =  10.0  Hz,  4H),  8.11  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H).
化合物６０Ａ分析データ：
ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.07  (s,  1H),  8.98  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.13  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.04  (s,  1H).
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドオキシム（６１）の合成：
【０１０２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６０（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％水酸化アンモニウム水溶液（０．３８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物６１（１７５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.37  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.15  (s,  2H),  8.06  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H).
（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン（６２）の合成：
【０１０３】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６１（１７５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６２（４５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.12  (s,  2H),  8.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  5.64  (br  s,  2H),  3.93  (s,  2H).
（実施例１５）
（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（７０）の合成：
【化５０】
2018531919.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート（６４）の合成：
【０１０４】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン  ６３（５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１．３２ｍＬ、８０．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（６．４４ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６４（７ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.41  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.08  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.38  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）カルバメート（６５）の合成：
【０１０５】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物６４（３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチニルトリメチルシラン（１４．８８ｍＬ、１０４．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．１４ｍＬ、１０４．９５ｍｍｏｌ）を密封管内で添加し、アルゴン下で１０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で１０分間パージし、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６５（２．６ｇ、８２％）を暗褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.41-7.37  (m,  3H),  7.21  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.11  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.37  (s,  9H),  0.21  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチニルベンジル）カルバメート（６６）の合成：
【０１０６】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６５（２．６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１０．３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６６（１．５ｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.44-7.37  (m,  3H),  7.22  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.15-4.06  (m,  3H),  1.38  (s,  9H).
（アジドメチル）ベンゼン（６８）の合成：
【０１０７】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（ブロモメチル）ベンゼン  ６７（５ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．８５ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６８（４ｇ）を無色油状物として得た。ＴＬＣ：１００％ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.43-7.29  (m,  5H),  4.34  (s,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンジル）カルバメート（６９）の合成：
【０１０８】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（１：１、３０ｍＬ）中の化合物６６（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物６８（１．７４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（８５７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去して、粗製物を得、これを２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６９（１．１ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.57  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.41-7.31  (m,  6H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  5.62  (s,  2H),  4.12  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.38  (s,  9H).
（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（７０）の合成：
【０１０９】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６９（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７０（４００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.67  (s,  1H),  8.24  (br  s,  3H),  7.90  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.43-7.33  (m,  4H),  5.65  (s,  2H),  4.06  (q,  J  =  5.4  Hz,  2H).
（実施例１６）
（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンＴＦＡ塩（７２）の合成：
【化５１】
2018531919.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンジル）カルバメート（７１）の合成：
【０１１０】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの混合物（４：１、２６ｍＬ）中の化合物６６（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドトリメチルシラン（１．４２ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（８０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびアルコルビン酸ナトリウム（１７１．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物７１（３５０ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  14.93  (br  s,  1H),  8.22  (br  s,  1H),  7.80  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.40  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.15  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンＴＦＡ塩（７２）の合成：
【０１１１】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７１（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７２（２５０ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.37  (br  s,  1H),  8.17  (br  s,  3H),  7.92  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  4.07  (q,  J  =  5.8  Hz,  2H).
（実施例１７）
（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（７８）の合成：
【化５２】
2018531919.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート（７４）の合成：
【０１１２】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタンアミン  ７３（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８０．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（５．８ｍＬ、２６．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７４（５ｇ、６５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.45-7.37  (m,  3H),  7.32-7.20  (m,  2H),  4.12  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.39  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）カルバメート（７５）の合成：
【０１１３】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート  ７４（４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチニルトリメチルシラン（９．７９ｍＬ、６９．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２７６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１３９．８６ｍｍｏｌ）を密封管内で添加し、アルゴン下で３０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９９０ｍｇ、６９．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７５（２．５ｇ、５９％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.40  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.33-7.29  (m,  3H),  7.28-7.23  (m,  1H),  4.10  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.39  (s,  9H),  0.23  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルベンジル）カルバメート（７６）の合成：
【０１１４】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７５（２．５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（９ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７６（１．４ｇ、７３％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.45-7.39  (m,  1H),  7.35-7.32  (m  3H),  7.29-7.25  (m,  1H),  4.16  (s,  1H),  4.11  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.39  (s,  9H)
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ベンジル）カルバメート（７７）の合成：
【０１１５】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの混合物（４：１、２０ｍＬ）中の化合物７６（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドトリメチルシラン（２．１７ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、９０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７７（５００ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  14.95  (br  s,  1H),  8.19  (br  s,  1H),  7.75  (br  s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.48-7.36  (m,  2H),  7.22  (br  s,  1H),  4.18  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（７８）の合成：
【０１１６】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７７（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７８（７００ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  15.07  (br  s,  1H),  8.25  (br  s,  3H),  8.01  (br  s,  1H),  7.86  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.10  (d,  J  =  3.2  Hz,  2H).
（実施例１８）
（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン（８３）の合成：
【化５３】
2018531919.tif 000054
（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（８０）の合成：
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド  ７９（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、３９．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をブライン溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８０（２６０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (CDCl3,  500  MHz):  δ  9.20  (s,  1H),  8.93  (s,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.53  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.79  (s,  2H).
４−（ピリミジン−５−イル）ベンジルメタンスルホネート（８１）の合成：
【０１１８】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物８０（２６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物８１（３００ｍｇ）を濃厚シロップ状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。
５−（４−アジドメチル）フェニル）ピリミジン（８２）の合成：
【０１１９】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物８１（３００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８２（４５ｍｇ）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  9.22  (s,  1H),  8.96  (s,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.43  (s,  2H).
（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン（８３）の合成：
【０１２０】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９：１、２ｍＬ）中の化合物８２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８３（２３ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.21  (s,  1H),  9.17  (s,  2H),  8.27  (br  s,  2H),  7.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.07  (s,  2H).
（実施例１９）
［１，１’−ビフェニル］−３−イルメタンアミン塩酸塩（８６）の合成：
【化５４】
2018531919.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）カルバメート（８５）の合成：
【０１２１】
不活性雰囲気下、トルエン：ＥｔＯＨ（４：１、２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート  ７４（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸  ８４（５１２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で乾燥させた。残留物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８５（６００ｍｇ、６０％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  7.63  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.55-7.45  (m,  4H),  7.43-7.34  (m,  3H),  7.24  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.20  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
［１，１’−ビフェニル］−３−イルメタンアミン塩酸塩（８６）の合成：
【０１２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物８５（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物８６（３００ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.50  (br  s,  3H),  7.86  (s,  1H),  7.74-7.64  (m,  3H),  7.55-7.45  (m,  4H),  7.43-7.36  (m,  1H),  4.09  (br  s,  2H).
（実施例２０）
４’−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン塩酸塩（９１）の合成：
【化５５】
2018531919.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（８８）の合成：
【０１２３】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート  ６４（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ニトロフェニル）ボロン酸  ８７（３２１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温でパージし、加熱還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８８（４１０ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.30  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.46  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.19  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：９４．３６％；３２７．３（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ４．３８分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（８９）の合成：
【０１２４】
不活性雰囲気下、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１、２５ｍＬ）中の化合物８８（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、化合物８９（３００ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.46  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  8.5  Hz,  3H),  7.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.62  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  5.18  (s,  2H),  4.11  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．７３％；２９８．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．００分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（９０）の合成：
【０１２５】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物８９（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（６０４ｍｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９０（３００ｍｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.50  (dd,  J  =  13.2,  8.5  Hz,  4H),  7.37  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  6.79  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.12  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.93  (s,  6H),  1.40  (s,  9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．９１％；３２７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４’−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン塩酸塩（９１）の合成：
【０１２６】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物９０（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物９１（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.51  (br  s,  3H),  7.70  (d,  J  =  8.1  Hz,  4H),  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.42-7.19  (m,  2H),  4.04  (q,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.05  (s,  6H);ＬＣ−ＭＳ：８５．６３％；２２６．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．２５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例２１）
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンアミン塩酸塩（９４）の合成：
【化５６】
2018531919.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（９３）の合成：
【０１２７】
不活性雰囲気下、トルエン：ＥｔＯＨの混合物（４：１、１２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート  ６４（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸  ９２（２５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物９３（４００ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  7.67  (dd,  J  =  8.4,  5.5  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.43  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.31-7.24  (m,  4H),  4.14  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.39  (s,  9H)
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンアミン塩酸塩（９４）の合成：
【０１２８】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物９３（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄して、化合物９４（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.40  (br  s,  3H),  7.78-7.67  (m,  4H),  7.57  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.31  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.06  (br  s,  2H).
（実施例２２）
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンアミン塩酸塩（９６）の合成：
【化５７】
2018531919.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）カルバメート（９５）の合成：
【０１２９】
不活性雰囲気下、トルエン：ＥｔＯＨの混合物（４：１、２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート  ７４（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸  ９２（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９５（１００ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  7.67  (dd,  J  =  8.7,  5.4  Hz,  2H),  7.52-7.48  (m,  2H),  7.40  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.29  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンアミン塩酸塩（９６）の合成：
【０１３０】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物９５（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物９６（９０ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：９８．２７％；２０１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例２３）
４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール塩酸塩（９９）の合成：
【化５８】
2018531919.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル（（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（９８）の合成：
【０１３１】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、７２．５ｍＬ）中の化合物８６（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  ９７（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９８（４００ｍｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.48  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.40  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.23  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.75  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  4.15  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール塩酸塩（９９）の合成：
【０１３２】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート  ９８（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物９９（５５０ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ    9.55  (s,  1H),  8.30  (br  s,  3H),  7.63  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.08-6.99  (m,  2H),  6.77  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  4.04  (s,  2H).
（実施例２４）
４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール塩酸塩（１０２）の合成：
【化５９】
2018531919.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（１０１）の合成：
【０１３３】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の化合物６４（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  １００（５８０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７４１ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０１（４００ｍｇ、３３％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.48  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.37  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.83  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.13  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール塩酸塩（１０２）の合成：
【０１３４】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１０１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１０２（１３５ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.60  (s,  1H),  8.25  (br  s,  3H),  7.63  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.53-7.47  (m,  4H),  6.86  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.04  (s,  2H).
（実施例２５）
４’−（（メチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール塩酸塩（１０５）の合成：
【化６０】
2018531919.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）（メチル）カルバメート（１０３）の合成：
【０１３５】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート  ６４（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。これにヨウ化メチル（０．１９ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０３（２５０ｍｇ、８０％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.55  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.17  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.33  (s,  2H),  2.75  (s,  3H),  1.38  (br  s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１０４）の合成：
【０１３６】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物１０３（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  １００（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（９４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０４（１５０ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  9.51  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.84  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.38  (s,  2H),  2.76  (s,  3H),  1.42  (br  s,  9H).
４’−（（メチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール塩酸塩（１０５）の合成：
【０１３７】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１０４（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１０５（１００ｍｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  9.63  (s,  1H),  9.13  (br  s,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.53  (dd,  J  =  11.1,  8.2  Hz,  4H),  6.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.11  (s,  2H),  2.54  (s,  3H).
（実施例２６）
４’−（アミノメチル）−２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１０９）の合成：
【化６１】
2018531919.tif 000062
２’−クロロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（１０８）の合成：
【０１３８】
不活性雰囲気下、１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール  １０６（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−シアノフェニル）ボロン酸  １０７（３８９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６６ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を密封管内で添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１０８（３４０ｍｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.15  (br  s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.84  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H).
４’−（アミノメチル）−２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１０９）の合成：
【０１３９】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１０８（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）および二塩化ニッケル六水和物（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１０９（２００ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.37  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.91  (s,  1H),  6.81  (dd,  J  =  2.5,  8.4,  2.4  Hz,  1H),  3.76  (s,  2H).ＬＣ−ＭＳ：９５．１７％；２３３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例２７）
４’−（アミノメチル）−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１１２）の合成：
【化６２】
2018531919.tif 000063
２−クロロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（１１１）の合成：
【０１４０】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル  １１０（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  １００（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１１（１００ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  9.79  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.85  (dd,  J  =  7.9,  1.7  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.87  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H).
４’−（アミノメチル）−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１１２）の合成：
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物１１１（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）および二塩化ニッケル六水和物（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物１１２（３００ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.45  (s,  1H),  7.27-7.24  (m,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.70  (br  s,  2H).
（実施例２８）
（Ｒ）−４’−（１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１１４）の合成：
【化６３】
2018531919.tif 000064
（Ｒ）−４’−（１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１１４）の合成：
【０１４２】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン  １１３（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  １００（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２７ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０〜９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１４（３５０ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：４７．１１％；４５１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例２９）
（Ｓ）−４’−（１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１１６）の合成：
【化６４】
2018531919.tif 000065
（Ｓ）−４’−（１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１１６）の合成：
【０１４３】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン  １１５（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  １００（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０〜９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１６（７０ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  9.56  (br  s,  1H),  7.59-7.56  (m,  2H),  7.50-7.45  (m,  4H),  6.85  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.37  (br  s,  2H),  4.25  (q,  J  =  6.4  Hz,  1H),  1.42  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H).
（実施例３０）
２−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン塩酸塩（１２０）の合成：
【化６５】
2018531919.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（１１７）の合成：
【０１４４】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート  ８６（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  １００（１．１５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１７（８００ｍｇ、３３％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.48  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.37  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.83  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.13  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（１１９）の合成：
【０１４５】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１７（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８１１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール  １１８（１８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１９（３００ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.56  (t,  J  =  7.9  Hz,  5H),  7.40  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.14  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.10  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H),  1.40  (s,  9H);ＬＣ−ＭＳ：９３．７１％；３７１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
２−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン塩酸塩（１２０）の合成：
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１１９（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１２０（２５０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.49  (br  s,  1H),  8.39  (br  s,  3H),  7.67  (dd,  J  =  5.9,  8.5  Hz,  4H),  7.54  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.41  (t,  J  =  5.0  Hz,  2H),  4.08-4.02  (m,  2H),  3.52  (t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  2.85  (s,  6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６１％；２７１．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  −ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ２．２８分。２．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
（実施例３１）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（１２２）の合成：
【化６６】
2018531919.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル（（３’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（１２１）の合成：
【０１４７】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．７５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物９８（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール  １１８（１７８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２１（３００ｍｇ、粗製）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：６０．８６％；３７１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
２−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン塩酸塩（１２２）の合成：
【０１４８】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１２１（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１２２（３００ｍｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.46  (br  s,  3H),  7.74  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.43  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.36-7.27  (m,  2H),  7.03  (dd,  J  =  8.1,1.7  Hz,  1H),  4.46  (t,  J  =  5.1  Hz,  2H),  4.09-4.03  (m,  2H),  3.57  (s,  6H),  2.82  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H).
（実施例３２）
３−（３−（アミノメチル）ベンジル）フェノール塩酸塩（１２５）の合成：
【化６７】
2018531919.tif 000068
３−（３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル（１２４）の合成：
【０１４９】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、６ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル  １２３（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸  ９７（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０〜９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２４（１３５ｍｇ、５１％）を濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.29  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.66  (dt,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.53-7.47  (m,  1H),  7.11-7.06  (m,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.61-6.57  (m,  2H),  3.91  (s,  2H).
３−（３−（アミノメチル）ベンジル）フェノール塩酸塩（１２５）の合成：
【０１５０】
不活性雰囲気下、酢酸（５ｍＬ）中の化合物１２４（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗化合物を得た。
【０１５１】
不活性雰囲気下、上記粗化合物に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１２５（１１５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  9.33  (br  s,  1H),  8.39  (br  s,  2H),  7.44-7.15  (m,  5H),  7.06  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.69-6.55  (m,  2H),  3.97  (q,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.84  (s,  1H),  3.57  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：８５．５１％；２１３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．５７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例３３）
（３−（３−メトキシベンジル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１２９）の合成：
【化６８】
2018531919.tif 000069
３−（３−メトキシベンジル）ベンゾニトリル（１２８）の合成：
【０１５２】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン  １２６（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸  １２７（８７７ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間パージし、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２８（６１０ｍｇ、５５％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ    7.74-7.72  (m,  1H),  7.66  (td,  J  =  7.6,  1.3    Hz,  1H),  7.59  (td,  J  =  7.9,  1.1  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.91-6.74  (m,  3H),  3.97  (s,  2H),  3.32  (s,  3H).
（３−（３−メトキシベンジル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１２９）の合成：
【０１５３】
アルゴン雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の３−（３−メトキシベンジル）ベンゾニトリル  １２８（６００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、乾燥）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。
【０１５４】
アルゴン雰囲気下、上記粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）、ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１２９（５２０ｍｇ、７４％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ    8.14    (br  s,  3H),  7.38-7.16  (m,  6H),  6.91-6.69  (m,  3H),  3.98  (s,  2H),  3.91  (s,  2H),  3.72  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．９５％；２２７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例３４）
３−（４−メトキシベンジル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１３２）の合成：
【化６９】
2018531919.tif 000070
３−（４−メトキシベンジル）ベンゾニトリル（１３１）の合成：
【０１５５】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン  １３０（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−シアノフェニル）ボロン酸  １２７（１．１３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５３ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０〜９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３１（６５０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.63  (s,  1H),  9.17  (br  t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.58  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  2.3,  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.70-7.59  (m,  4H),  7.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.39-7.31  (m,  2H),  6.70  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.62  (br  d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.08  (s,  6H);
（３−（４−メトキシベンジル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１３２）の合成：
【０１５６】
不活性雰囲気下、酢酸（５ｍＬ）中の化合物１３１（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗化合物を得た。
【０１５７】
不活性雰囲気下、上記粗化合物に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１３２（１００ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.00  (br  s,  3H),  7.35-7.28  (m,  3H),  7.22  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.85  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.97  (s,  2H),  3.87  (s,  2H),  3.71  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：７９．３１％；２２７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例３５）
（３−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１３６）の合成：
【化７０】
2018531919.tif 000071
３−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（１３５）（ＳＡＰ−ＭＡ１５２１−３６）の合成：
【０１５８】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−フルオロベンゾニトリル  １３３（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メトキシフェノール  １３４（１．０２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１４０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３５（８５０ｍｇ、４６％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):    δ  7.63-  7.54  (m,  2H),  7.48  (dd,  J  =  2.7,  1.1  Hz,  1H),  7.36  -  7.30  (m,  2H),  6.81-6.78  (m,  1H),  6.67  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.63-6.60  (m,  1H),  3.75  (s,  3H);
【０１５９】
（３−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１３６）の合成：不活性雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の化合物１３５（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗アミンを得た。
【０１６０】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の上記粗アミンに、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１３６（６００ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.71  (br  s,  3H),  7.45-7.37  (m,  1H),  7.32-7.25  (m,  2H),  7.23  (s,  1H),  6.99  (dd,  J  =  8.0,  1.8  Hz,  1H),  6.78-6.67  (m,  1H),  6.59-6.52  (m,  2H),  3.99  (s,  2H),  3.73  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．３４％；２２９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例３６）
（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）メタンアミン（１３９）の合成：
【化７１】
2018531919.tif 000072
３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（１３８）の合成：
【０１６１】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−フルオロベンゾニトリル  １３３（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシフェノール  １３７（１．０２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３８（８５０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.56-7.49  (m,  2H),  7.34  (s,  1H),  7.23  (dd,  J  =  7.5,  2.0  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.76  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：８３．４３％；２２４．９（Ｍ＋）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１３９）の合成：
【０１６２】
不活性雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の化合物１３８（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗アミンを得た。
【０１６３】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記粗アミンに、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを０℃で添加し、１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物１３９（４００ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.13  (br  s,  3H),  7.40-7.35  (m,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  7.03-6.95  (m,  4H),  6.90  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  3.98  (s,  2H),  3.76  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９２．３５％；２３０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例３７）
（３−（（３−メトキシフェニル）チオ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１４３）の合成：
【化７２】
2018531919.tif 000073
【０１６４】
３−（（３−メトキシフェニル）チオ）ベンゾニトリル（１４２）の合成：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル  １４０（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メトキシベンゼンチオール  １４１（１．２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．４ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにヨウ化カリウム（９１２ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４２（１．１ｇ、８５％）を淡黄色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  7.49-7.43  (m,  3H),  7.38-7.25  (m,  2H),  7.05  -  6.88  (m,  3H),  3.80  (s,  3H);
【０１６５】
（３−（（３−メトキシフェニル）チオ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１４３）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１４２（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．３３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、２時間還流した。揮発性物質を真空中で除去して、粗化合物（２００ｍｇ）を得た。
【０１６６】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記粗化合物（２００ｍｇ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物１４３（１２０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.44  (br  s,  3H),  7.57  (br  s,  1H),  7.49-7.41  (m,  2H),  7.36-7.26  (m,  2H),  6.88  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  6.84  (br  s,  1H),  4.01  (br  s,  2H),  3.73  (s,  3H).
（実施例３８）
（３−（（４−メトキシフェニル）チオ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１４６）の合成：
【化７３】
2018531919.tif 000074
３−（（４−メトキシフェニル）チオ）ベンゾニトリル（１４５）の合成：
【０１６７】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル  １４０（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．４０ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンチオール  １４４（７６９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４５（２３０ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.62  (dt,  J  =  7.8,  1.3  Hz,  1H),  7.53-7.45  (m,  4H),  7.39-7.35  (m,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  3.81  (s,  3H).
（３−（（４−メトキシフェニル）チオ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１４６）の合成：
【０１６８】
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１４５（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．４ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、エーテル中５．０Ｍ溶液）を０℃で５分間滴下添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、６０℃に加熱し、１時間撹拌した。
【０１６９】
不活性雰囲気下、上記反応混合物に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物１４６（１７０ｍｇ、６３％）を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.37  (br  s,  3H),  7.42  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.38-7.30  (m,  3H),  7.06  (dt,  J  =  6.9,  1.7  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  3.96  (q,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.79  (s,  3H);ＬＣ−ＭＳ：９３．３１％；２４５．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例３９）
化合物調製
【０１７０】
化合物６と同様の酸（化合物９、１４、１９、２２、２５）を、上で述べたとおりに合成し、典型的な手順Ａを用い、市販のアミンまたは調製したアミンのいずれかを使用して最終生成物に変換した。結果を表１に記録する：
【化７４】
2018531919.tif 000075
典型的な手順Ａ：
【０１７１】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミン  ２７（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、直接真空中で乾燥させ、もしくは摩砕し、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【表１−１】
2018531919.tif 000076
【表１−２】
2018531919.tif 000077
【表１−３】
2018531919.tif 000078
【表１−４】
2018531919.tif 000079
【表１−５】
2018531919.tif 000080
【表１−６】
2018531919.tif 000081
【表１−７】
2018531919.tif 000082
【表１−８】
2018531919.tif 000083
【表１−９】
2018531919.tif 000084
【表１−１０】
2018531919.tif 000085
【表１−１１】
2018531919.tif 000086
【表１−１２】
2018531919.tif 000087
【表１−１３】
2018531919.tif 000088
【表１−１４】
2018531919.tif 000089
【表１−１５】
2018531919.tif 000090
【表１−１６】
2018531919.tif 000091
【表１−１７】
2018531919.tif 000092
【表１−１８】
2018531919.tif 000093
【表１−１９】
2018531919.tif 000094
Ａａ：ＤＩＰＥＡ（５当量）；Ａｂ：ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＢｔ（２当量）；
（実施例４０）
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１４７）の合成：−共通中間体
【化７５】
2018531919.tif 000095
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ．ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１４７）の合成：
【０１７２】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の化合物９（４ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．８ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）メタンアミン  ８５（２．６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍＬ、３９．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させた。トルエン（１００ｍＬ）を使用して固体をさらに共沸させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１４７（５．８ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.52  (br  s,  1H),  9.31  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  7.5,  1.1  Hz,  2H),  7.93-7.80  (m,  4H),  7.51  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.43  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：８３．３７％；４７２．９（Ｍ＋＋２）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例４１）
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１４８）の合成：共通中間体
【化７６】
2018531919.tif 000096
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１４８）の合成：
【０１７３】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物９（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）メタンアミン  ７３（２０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１４８（３５０ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.33  (br  s,  1H),  9.27  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.97-7.90  (m,  2H),  7.87  (td,  J  =    7.5,  1.3  Hz,  1H),  7.83-7.78  (m,  2H),  7.74  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.52-7.48  (m,  1H),  7.44  (dt,  J  =  6.8,  2.1  Hz,  1H),  7.33-7.28  (m,  2H),  4.45  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：８３．９７％；４７０．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例４２）
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（１４９）の合成：共通中間体
【化７７】
2018531919.tif 000097
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（１４９）の合成：
【０１７４】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１４（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．８５ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１２ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）メタンアミン  ８５（１．４７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２３．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１４９（３．２ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.63  (s,  1H),  9.04  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  7.7,  1.3  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.67-7.61  (m,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.38-7.32  (m,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.41  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．０４％；４２３．４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（実施例４３）
市販のボロン酸およびボロン酸誘導体：
【０１７５】
以下のボロン酸を商業的供給元から得た。
【化７８】
2018531919.tif 000098
（実施例４４）
化合物調製
【０１７６】
共通中間体１４７、１４８および１４９を、典型的な手順ＢおよびＣを用い、市販のカップリング試薬または調製したカップリング試薬のいずれかを使用して最終生成物に変換した。結果を表２に記録する：
典型的な手順Ｂ：
【０１７７】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、８ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド  １４７（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸  １５０（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００〜１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、真空中で直接乾燥させ、もしくは摩砕し、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
典型的な手順Ｃ：
【０１７８】
１，４ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド  １４７（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸  １５３（１１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、真空中で直接乾燥させ、もしくは摩砕し、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【表２−１】
2018531919.tif 000099
【表２−２】
2018531919.tif 000100
【表２−３】
2018531919.tif 000101
【表２−４】
2018531919.tif 000102
【表２−５】
2018531919.tif 000103
Ｂａ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、反応温度９０〜１００℃；Ｂｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）；
Ｂｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、密封管内で行った反応；Ｂｄ：Ｎａ２ＣＯ３（４当量）；Ｂｅ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、ボロン酸（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、１２時間密封管；Ｂｆ：密封管内で行った反応；Ｂｇ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）、ボロン酸／エステル（１．２当量）、密封管内で行った反応、反応温度１２０℃、１６時間；
Ｃａ：反応時間１２時間
（実施例４５）
４８２の合成
【化７９】
2018531919.tif 000104
【０１７９】
１１−オキソ−Ｎ−（４−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）−λ４−アザニル）ブトキシ）フェネチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（４８２）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４８１（８０ｍｇ、０．１２）（前に共有した実験報告）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下で５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４８２（３０ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.78  (t,  J  =  5.0  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.01-7.96  (m,  2H),  7.94-7.73  (m,  6H),  7.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.93  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.47-3.40  (m,  2H),  2.84  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.75  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.82-1.63  (m,  5H);ＬＣ−ＭＳ：９４．３１％；４９４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．０３％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．６９分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ；希釈液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
（実施例４６）
７７６の合成
【化８０】
2018531919.tif 000105
Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７７６）の合成：
【０１８０】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７７５）（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７７６（３０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.80  (br  s,  1H),  11.51  (s,  1H),  9.29  (br  t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.01-7.96  (m,  2H),  7.93-7.77  (m,  5H),  7.66  (br  s,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.42  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.47  (br  d,  J  =  5.6  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．０６％；４８６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．５３％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．４１分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例４７）
６５２−Ａおよび６５２の合成
【化８１】
2018531919.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート（１５５）の合成：
【０１８１】
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート  ６３（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−シアノフェニル）ボロン酸  １０７（６１６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７４１ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５５（８５０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.87  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.71  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.44  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  4.18  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H).
４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル塩酸塩（１５６）の合成：
【０１８２】
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１５５（６５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１５６（４５０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.52  (br  s,  3H),  7.98-7.89  (m,  4H),  7.82  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.08  (br  s,  2H).
Ｎ−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（６５２−Ａ）の合成：
【０１８３】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物９（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）および化合物１５６（１９４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６５２−Ａ（２３０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.36  (br  s,  1H),  9.34  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.7,  1.1  Hz,  2H),  7.93-7.83  (m,  8H),  7.71  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.52  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６８％；４９４．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．２５％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．２８分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（６５２）の合成：
【０１８４】
不活性雰囲気下、酢酸（１０ｍＬ）中の化合物６５２−Ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物の残留物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌを使用して約２に調整し、２０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空中で濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕して、化合物６５２（７０ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  11.54  (s,  1H),  9.37  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.35  (br  s,  3H),  8.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.98  (td,  J  =  7.9,  1.0  Hz,  2H),  7.93-7.83  (m,  4H),  7.70  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.50  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  4.05  (q,  J  =  5.5  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．７４％；４９８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．４９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．３１分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＡＣＮ：水）。
（実施例４８）
７６５の合成
【化８２】
2018531919.tif 000107
Ｎ−（（４’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７６５）の合成：
【０１８５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６５２−Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニア水溶液（１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍＬ）を１０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、７６５（４０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  11.47  (br  s,  1H),  9.32  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.01-7.93  (m,  5H),  7.93-7.83  (m,  4H),  7.72  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.68  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.36  (br  s,  1H),  4.52  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．１９％；５１２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．４３％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．６４分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例４９）
６７６の合成
【化８３】
2018531919.tif 000108
Ｎ−（（３’−カルバムイミドイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（６７６）（ＳＡＰ−ＭＡ１５２１−３２）の合成：
【０１８６】
不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６７６−Ａ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を真空中で濃縮して、粗製物を得た。
【０１８７】
不活性雰囲気下、上記粗化合物に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。得られた固体を３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン（２ｍＬ）で摩砕して、６７６（８０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H  NMR  (DMSO-d6, 400  MHz):  δ  11.54  (s,  1H),  9.42-9.32  (m,  3H),  9.12  (s,  2H),  8.09-8.05  (m,  2H),  8.03-7.96  (m,  3H),  7.94-7.84  (m,  4H),  7.80-7.73  (m,  3H),  7.72-7.67  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.53  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．８２％；５１１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．３１％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．２０分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５０）
８０８の合成：
【化８４】
2018531919.tif 000109
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８０８）の合成：
【０１８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（３−メトキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８０８−Ａ）（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製物を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、８０８（７０ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.50  (s,  1H),  9.26-9.21  (m,  2H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  2H),  7.93-7.78  (m,  4H),  7.23  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.15-7.06  (m,  3H),  7.03  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.62  (dt  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  6.58-6.52  (m,  2H),  4.43  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.81  (s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．６４％；４９９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．４４％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．２７分。５％０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５１）
８０９の合成
【化８５】
2018531919.tif 000110
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８０９）の合成：
【０１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（４−メトキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８０９−Ａ）（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、８０９（９５ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6, 400  MHz):  δ  11.51  (br  s,  1H),  9.23  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  9.16  (br  s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  2H),  7.94-7.78  (m,  4H),  7.24-7.18  (m,  1H),  7.15-7.03  (m,  3H),  6.98  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.65  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.42  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.78  (s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．６３％；４９９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．０９％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．１９分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ：０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５２）
８１０の合成
【化８６】
2018531919.tif 000111
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１０）の合成：
【０１９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（３−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１０−Ａ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製して、８１０（３０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  11.50  (br  s,  1H),  9.56  (br  s,  1H),  9.28  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.98  (td,  J  =  7.8,  1.0  Hz,  2H),  7.93-7.78  (m,  4H),  7.32  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.95  (s,  1H),  6.87  (dd,  J  =    8.0,  1.8  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =    8.0,  1.5  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J  =    8.1,  1.6  Hz,  1H),  6.34  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．９３％；５０１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．９９％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．１５分。５％０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ（水溶液）：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５３）
８１１の合成
【化８７】
2018531919.tif 000112
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１１）の合成：
【０１９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１１−Ａ）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０９４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−メチルピロリジノン：Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）での沈殿によってさらに精製し、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、８１１（７０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.50  (br  s,  1H),  9.40-9.28  (m,  1H),  9.24  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  2H),  7.93-7.81  (m,  3H),  7.78  (dd,  J  =  8.3,  1.1  Hz,  1H),  7.25  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.88-6.83  (m,  3H),  6.79-  6.71  (m,  3H),  4.41  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．９１％；５０１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．３２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．８４分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）
（実施例５４）
８１２の合成
【化８８】
2018531919.tif 000113
Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１２）の合成：
【０１９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１２−Ａ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で約７に調整した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。得られた固体を、Ｎ−メチルピロリジン：飽和ＮａＨＣＯ３（１：１０、２２ｍＬ）での沈殿によって精製し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させて、化合物８１２（５０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6, 400  MHz):  δ  11.50  (br  s,  1H),  9.59  (br  s,  1H),  9.27  (br  s,  1H),  8.08-7.76  (m,  7H),  7.37-7.06  (m,  5H),  6.76-6.58  (m,  3H),  4.44  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．４５％；５１７．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．８２％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．６０分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＡＣＮ：水）。
（実施例５５）
７２６の合成
【化８９】
2018531919.tif 000114
Ｎ−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７２６）の合成：
【０１９３】
不活性雰囲気下、酢酸（１０ｍＬ）中の７２６−Ａ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で摩砕し、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、７２６（２５ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.62  (br  s,  1H),  9.05  (br  s,  1H),  7.87-7.77  (m,  1.H),  7.84-7.50  (m,  7H),  7.48-7.27  (m,  7H),  4.48  (br  d,  J  =  5.1  Hz,  2H),  3.74  (br  s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．７１％；４５０．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．４２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．４２分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＡＣＮ：水）。
（実施例５６）
７４１の合成
【化９０】
2018531919.tif 000115
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンジル）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４１）の合成：
【０１９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７４１−Ａ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（４０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、７４１（１１５ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.63  (s,  1H),  9.16  (s,  1H),  8.99  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.66-7.60  (m,  2H),  7.44-7.31  (m,  3H),  7.21  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.15-7.02  (m,  3H),  6.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.65  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.40  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.78  (s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．４０％；４５１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．１２％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．８２分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５７）
７４４の合成
【化９１】
2018531919.tif 000116
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４４）の合成：
【０１９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（３−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４４−Ａ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で摩砕した。得られた固体をＮ−メチルピロリジン：Ｈ２Ｏ（１：１０、２２ｍＬ）での沈殿によって精製して、７４４（５５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.62  (s,  1H),  9.56  (s,  1H),  9.03  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.69-7.61  (m,  3H),  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.39-7.30  (m,  3H),  7.13  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.95  (br  s,  1H),  6.86  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.34  (br  s,  1H),  4.43  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．１９％；４５３．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．１７％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．０１分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５８）
７４５の合成
【化９２】
2018531919.tif 000117
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４５）の合成：
【０１９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４５−Ａ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で摩砕し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。得られた固体をＮ−メチルピロリジン：Ｈ２Ｏ（１：１０、２２ｍＬ）での沈殿によって精製して、７４５（３０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H  NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  10.62  (s,  1H),  9.31  (s,  1H),  9.00  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  7.7,  1.3  Hz,  1H),  7.71-7.59  (m,  3H),  7.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.38-7.32  (m,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.88-6.84  (m,  3H),  6.76  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.72  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  4.40  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６９％；４５３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．２２％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．７９分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例５９）
７４２の合成
【化９３】
2018531919.tif 000118
Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４２）の合成：
【０１９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド  ７４２−Ａ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０７ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で約４に調整した。得られた固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７４２（５２ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.63  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  9.04  (br  t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.70-7.59  (m,  3H),  7.46-7.06  (m,  8H),  6.75-6.54  (m,  3H),  4.43  (br  d,  J  =  5.4  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．８３％；４６９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．３５％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．１５分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＡＣＮ：水）。
（実施例６０）
７４３の合成
【化９４】
2018531919.tif 000119
Ｎ−（３−（（４−ヒドロキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７４３）の合成：
【０１９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の７４３−Ａ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、０℃で１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７４３（５０ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  10.62  (s,  1H),  9.83  (br  s,  1H),  8.99  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.69-7.56  (m,  3H),  7.42  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.39-7.27  (m,  4H),  7.24-7.19  (m,  1H),  7.09-7.06  (m,  2H),  6.91  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.36  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．７８％；４６９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．０６％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．６８分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
（実施例６１）
８１３の合成：
【化９５】
2018531919.tif 000120
Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１３−Ａ）：
【０１９９】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物９（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）および化合物１４６（１９４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗８１３−Ａ（１００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：７４．７２％；５３１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
Ｎ−（３−（（４−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１３）の合成：
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−メトキシフェニル）チオ）ベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（８１３−Ａ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８１３（３８ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  11.50  (s,  1H),  9.83  (s,  1H),  9.23  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.01-7.96  (m,  2H),  7.93-7.81  (m,  3H),  7.76  (dd,  J  =  8.3,  1.5  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.22  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.09-7.05  (m,  2H),  6.93-6.90  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.38  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３７％；５１７．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．６５％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．５０分。５％０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈液：ＡＣＮ：水）。
（実施例６２）
４７５の合成：
【化９６】
2018531919.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモフェネチル）カルバメート（１５８）の合成：
【０２０１】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン  １５７（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（５９４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５８（５００ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.86-6.82  (m,  1H),  3.12-3.08  (m,  2H),  2.68-2.64  (m,  2H),  1.32  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェネチル）カルバメート（１５９）の合成：
【０２０２】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１５８（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．８ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３２ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で１５分間パージした。これにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で１５分間パージし、７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５９（５００ｍｇ、９５％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  7.38  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.85  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.16-3.11  (m,  2H),  2.70-2.66  (m,  2H),  1.34  (s,  9H),  0.23  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチニルフェネチル）カルバメート（１６０）の合成：
【０２０３】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１５９（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＴＢＡＦ（２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これを、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６０（４５０ｍｇ、９５％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  7.39  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  6.87-6.85  (m,  1H),  4.10  (s,  1H),  3.15-3.12  (m,  2H),  2.71-2.69  (m,  2H),  1.30  (s,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェネチル）カルバメート（１６１）の合成：
【０２０４】
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物１６０（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（アジドメチル）ベンゼン  ６８（４１０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６１（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR  (DMSO-d6,  500  MHz):  δ  8.59  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.41-7.34  (m,  5H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.90-6.88  (m,  1H),  5.64  (s,  2H),  3.17-3.13  (m,  2H),  2.70  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.36  (s,  9H).
２−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン（１６２）の合成：
【０２０５】
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物１６１（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して粗製物を得、化合物１６２（１８０ｍｇ、粗製）を暗褐色シロップ状物として得、これをいかなる精製もすることなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  8.61  (s,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.78-7.76  (m,  3H),  7.39-7.32  (m,  6H),  5.64  (s,  2H),  3.09-3.04  (m,  2H),  2.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H).
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェネチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１６３）の合成：
【０２０６】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１６２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、化合物９（２９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６３（１８０ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):    δ  11.46  (br  s,  1H),  8.80  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.00-7.95  (m,  2H),  7.92-7.83  (m,  2H),  7.79  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.42-7.31  (m,  5H),  7.29  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  5.63  (s,  2H),  3.50  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.85  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H).
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェネチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（４７５）の合成：
【０２０７】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物１６３（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウム第三級ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を酸素雰囲気（バルーン圧）下で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４７５（２０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  δ  14.91  (br  s,  1H),  11.52  (br  s,  1H),  8.81  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.21  (br  s,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.01-7.95  (m,  2H),  7.92-7.85  (m,  2H),  7.82-7.73  (m,  4H),  7.31  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  3.51  (q,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.86  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．０４％；４７３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９５．５４％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．５９分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分）。
（実施例６３）
ＡＤ３８細胞におけるウイルス産生およびＡＤ３８細胞の生存率に対する化合物の活性を測定するアッセイ
【０２０８】
「成長培地」（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（カタログ番号ＳＨ３００２３．０１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１Ｘ  Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）、１０％ＦＢＳ（カタログ番号：１０１、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（カタログ番号：３０−２３４−ＣＲ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（カタログ番号：Ｔ３３２５、Ｔｅｋｎｏｖａ））を含む１７５ｃｍのフラスコ中で成長させたＡＤ３８細胞を、０．２５％トリプシンで分離した。次に、テトラサイクリンを含まない「処理培地」（１５ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（カタログ番号ＳＨ３００２３．０１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１ｘ  Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と２％ＦＢＳ，Ｔｅｔシステム承認（カタログ番号：６３１１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ミックスに添加し、１３００ｒｐｍで５分間スピンした。次に、ペレット状細胞を、５０ｍＬの１Ｘ  ＰＢＳで２回、および１０ｍＬの処理培地で１回、再懸濁／洗浄した。次に、ＡＤ３８細胞を１０ｍＬの処理培地で再懸濁させ、計数した。コラーゲンでコーティングした９６ウェルのＮＵＮＣマイクロタイタープレートのウェルに、処理培地１８０μＬ中５０，０００／ウェルで播種し、１０％ＤＭＳＯ（対照）または１０％ＤＭＳＯ中化合物の１０Ｘ溶液のいずれかを含む処理培地中２０μＬを添加した。プレートを、３７℃で６日間インキュベートした。
【０２０９】
産生ウイルス量を、コア配列の定量的ＰＣＲによってアッセイした。簡潔には、清澄化した上清５μＬを、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｅｒｆｅＣＴａ（登録商標）ｑＰＣＲ  Ｔｏｕｇｈｍｉｘ（登録商標）中、順方向プライマーＨＢＶ−ｆ  ５’−ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ−３’、逆方向プライマーＨＢＶ−ｒ  ５’−ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ−３’および蛍光ＴａｑＭａｎ（商標）プローブＨＢＶ−プローブ５’−ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＴＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣＣＡＴＧ／３ＩＡＢｋＦＱ−３’を含有するＰＣＲ反応混合物に添加し、その後、最終体積２０μＬでＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＶＩＩＡ７にかけた。ＰＣＲ混合物を、４５℃で５分間、次に９５℃で１０分間インキュベートした後、９５℃で１０秒間および６０℃で２０秒間の４０回のサイクルが続いた。ウイルス量を、ＶｉｉＡ（商標）７ソフトウェアを使用して公知の基準に対して定量化した。処理細胞を含むウェルからの上清のウイルス量を、ＤＭＳＯ対照のウェル（１プレート当たり≧３）からの上清のウイルス量と比較した。
【０２１０】
化合物の処理期間の最後に、細胞生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏプロトコールを使用して評価した。すべての上清を、既に処理した９６ウェルマイクロタイタープレートから除去し、テトラサイクリンを含まない処理培地５０μＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、１x  Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と２％ＦＢＳ，Ｔｅｔシステム承認（カタログ番号：６３１１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、および１％ＤＭＳＯを、それぞれのウェルに戻した。次に、別のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）５０μＬを室温で添加し、その内容物を、オービタルシェーカーで２分間混合して、細胞溶解を誘導した。この後、室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化した。発光を、Ｔｅｃａｎマルチモードプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  ｐｒｏ）で１ウェル当たり０．２秒間、記録した。それぞれのウェルからの発光シグナルを、未処理（ＤＭＳＯ）対照ウェルの発光グナルに対して正規化した。表３のすべての結果を、生存率のパーセンテージで報告した（対照を１００％とした）。
【０２１１】
【表３−１】
2018531919.tif 000122
【表３−２】
2018531919.tif 000123
【表３−３】
2018531919.tif 000124
参考による援用
【０２１２】
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
均等論
【０２１３】
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なものではない。本発明の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきである。
【０２１４】
別段指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件等を表すあらゆる数値は、あらゆる場合において、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、そうでないと示されない限り、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似である。
【国際調査報告】
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