(57)【要約】癌及びアレルギー性障害、自己免疫性障害及び炎症性障害（血液学的悪性腫瘍が含まれる）の治療のための治療法ストラテジーに関連する方法が、本明細書において提供される。特に、方法は、ＢＴＫ阻害物質及び１つまたは複数の阻害物質の投与を包含する。例えば、１つまたは複数の阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ４阻害物質またはＭＭＰ９阻害物質であり得る。ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質を含む、方法、組成物（医薬組成物、製剤または単位投薬量が含まれる）、製造品及びキットが提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量１つまたは複数の阻害物質をヒトへ投与することを含む、癌、アレルギー性障害及び自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患をそれを必要とするヒトにおいて治療する方法であって、
前記ＢＴＫ阻害物質が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記１つまたは複数の阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、
前記方法。
【請求項２】
前記ＢＴＫ阻害物質及び／または前記１つまたは複数の阻害物質が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的、または経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＢＴＫ阻害物質が、前記１つまたは複数の阻害物質の前、その後、またはそれと同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が、血液系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＲＤ）、成人呼吸窮迫症候群及び喘息からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒトが、癌療法のうちの少なくとも１つへ不応性であるか、または、（ａ）フルダラビン；（ｂ）リツキシマブ；（ｃ）フルダラビンと組み合わせたリツキシマブ；（ｄ）フルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｅ）リツキシマブ及びフルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｆ）ビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｇ）ビンクリスチン、プレドニゾン及びリツキシマブと組み合わせたシクロホスファミド；（ｈ）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンの組み合わせ；（ｉ）プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブと組み合わせたクロラムブシル；（ｊ）シクロホスファミド及びリツキシマブと組み合わせたペントスタチン、（ｋ）リツキシマブと組み合わせたベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；（ｌ）アレムツズマブ；（ｍ）フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル；ならびに（ｎ）抗ＣＤ２０の抗体と組み合わせた、フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル、からなる群から選択される少なくとも１つの抗癌療法による治療後に再発している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）少なくとも１つの化学療法による治療へ不応性である、または（ｉｉ）化学療法による治療後に再発している、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である、ヒトに感受性を与える方法であって、前記方法が、阻害物質と組み合わせたＢｔｋ阻害物質をヒトへ投与することを含み、前記阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、前記方法。
【請求項７】
前記ＪＡＫ阻害物質が、モメロチニブ、フィルゴチニブ、１−［１−［［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルクソロチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）、バラシチニブ（ｂａｒａｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＪＳＩ−１２４、ＧＳＫ２５８５１８４、ＶＸ−５０９、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、ＢＭＳ９１１５４３、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＳＫ１阻害物質が、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１または６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、式ＩＩの化合物：
【化３５】
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（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つは、Ｈ、及び１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩
である、請求項１または６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＭＰ９阻害物質が、
免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と；
免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と；
を含む、ＭＭＰ９結合タンパク質を含み、
前記ＭＭＰ９結合タンパク質がヒトＭＭＰ９へ特異的に結合し、
前記ＭＭＰ９結合タンパク質が、配列番号：１３〜１５の重鎖ＣＤＲまたは配列番号：１６〜１８の軽鎖ＣＤＲを含む抗体と、ヒトＭＭＰ９へ結合することを競合する、
請求項１または６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫グロブリン重鎖がアミノ酸配列の配列番号：７を含み、前記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片がアミノ酸配列の配列番号：１２を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態（そこで前記ＢＴＫ阻害物質は６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である）と；
１つまたは複数の阻害物質の単位投薬形態（そこで前記阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される）と；
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書を含有する標識と
を含む、製造品。
【請求項１３】
薬学的有効量のＢＴＫ阻害物質を含む医薬組成物（そこで前記ＢＴＫ阻害物質は６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である）と；
薬学的有効量の１つまたは複数の阻害物質を含む医薬組成物（そこで前記阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される）と；
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書と
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全体として、癌ならびにアレルギー性障害、自己免疫性障害及び炎症性障害を治療するための治療剤及び組成物に関し、より具体的には、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、ブロモドメイン含有タンパク質、またはマトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）を修飾する、１つまたは複数の薬剤と組み合わせた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害物質（以後ＢＴＫ阻害物質またはＢｔｋ阻害物質と称される）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌（血液癌等）及び炎症性の病態の治療に有用なＢＴＫ阻害物質には、米国特許第８，９４０，７２５号（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｕ．Ｓ．２０１４／０３３００１５（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）及び米国特許第７，５１４，４４４号（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）中で教示されるものが含まれる。
【０００３】
ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害物質は当技術分野において公知であり、それらには、モメロチニブ、ペフィシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルキソリチニブ、バラシチニブ（ｂａｒａｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、パクリチニブ、フィルゴチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＪＳ−１２４及びＩＮＣＢ３９１１０、ＣＨＺ８６８及びＧＳＫ２５８６１８４が含まれる。有利な組み合わせ療法の必要性が依然として存在する。
【０００４】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケードは、多様な細胞外及び細胞内のキューを、適切な細胞性ストレス応答（細胞増殖、分化、炎症及びアポトーシスが含まれる）へカップリングする（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．，Ｌｅｅ．，Ｊ．Ｃ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．２：７１７−７２６；Ｐｉｍｉｅｎｔａ，Ｇ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｊ．（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，６：２８２６−２６３２）。ＭＡＰＫは３つの群（ＭＡＰ３Ｋ、ＭＡＰ２Ｋ及びＭＡＰＫ）で存在し、それらは順次活性化される。ＭＡＰＫ３は環境シグナルに直接応答し、ＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、それは今度は特異的なＭＡＰＫをリン酸化する。次いで、ＭＡＰＫは、細胞基質（遺伝子発現を調節する転写因子が含まれる）のリン酸化によって、適切な細胞性応答を媒介した。
【０００５】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端タンパク質キナーゼ（「ＪＮＫ」）及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼを活性化するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーのメンバーである（Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１は様々な刺激によって活性化され、それらには、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−ａ、ＦａｓＬ、ＥＲストレス、及び細胞内カルシウム濃度の増加が含まれる（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．７：１−１０；Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４８：１−８．２７；Ｎａｇａｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：１−６）。ＡＳＫ１はこれらのシグナルに応答してＴｈｒ８３８での自己リン酸化によって活性化され、今度はＭＫＫ３／６及びＭＫＫ４／７等のＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、次いで、それらはそれぞれｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫをリン酸化し活性化する。ＡＳＫ２は関連するＭＡＰ３Ｋであり、ＡＳＫ１と４５％の配列相同性を共有する（Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３，３３−３７）。ＡＳＫ２の組織分布は限られるが、いくつかの細胞タイプにおいて、ＡＳＫ１及びＡＳＫ２はタンパク質複合体において相互作用し一緒に機能することが報告されている（Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｉ．Ｃｈｅｒｎ．２８２：７５２２−７５３１；Ｉｒｉｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｍｂｏ  Ｊ．２８：８４３−８５３）。非ストレス条件において、ＡＳＫ１は、そのリプレッサーであるチオレドキシン（Ｔｒｘ）への結合を介して（Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｍｂｏ  Ｊ．１７：２５９６−２６０６）、及びＡＫＴとの会合を介して（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｆｕ，Ｈ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ９６：８５１１−８５１５）、不活性化状態で維持される。ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は、細胞タイプに依存して、アポトーシスまたは１０の他の細胞性応答を引き起こし得る。ＡＳＫ１の活性化及びシグナル伝達は、広範囲の疾患（神経変性障害、心臓血管障害、炎症性障害、自己免疫障害及び代謝障害が含まれる）において重要な役割を果たすことが報告されている。加えて、ＡＳＫ１は、心臓、脳及び腎臓の虚血及び再潅流に後続する臓器傷害を媒介することに関与している（Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）ＢＢＲＣ  ３３３，５６２−５６７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ７４−３７−４３；Ｔｅｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＢＢＲＣ  ３６４：１０４３−４９）。新しいエビデンスは、ＡＳＫ２が単独でまたはＡＳＫ１との複合体において、ヒト疾患において同様に重要な役割を果たし得ることを示唆する。したがって、ＡＳＫ１及びＡＳＫ２のシグナル伝達複合体の阻害物質として機能する治療剤は、かかる病態を患う患者の生活を是正または改善する可能性を有する。米国公報第２００７／０２７６０５０号は、心血管性疾患を治療及び／または予防するために有用なＡＳＫ１阻害物質を同定する方法、ならびに動物における心血管性疾患を治療及び／または予防するための方法を記載する。この方法は、ＡＳＫ１  ３０阻害物質及び随意で高血圧化合物（ａ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を動物へ投与することを含む。米国公報第２００７／０１６７３８６号は、心筋細胞におけるＡＳＫ１タンパク質の機能的な発現を阻害する化合物を含有する、心不全の予防及び治療のうちの少なくとも１つのための薬物、ならびにその薬物をスクリーニングする方法を報告する。Ｗ０２００９０２７２８３は、トリアゾロピリジン化合物、その調製のための方法、ならびに自己免疫性障害、炎症性疾患、心血管性疾患及び神経変性疾患を治療するための方法を開示する。米国特許第８，５５２，１９６号及び同第８，７４２，１２６号は医薬薬剤として有用なＡＳＫ１阻害化合物を教示する。
【０００６】
ＢＥＴ阻害物質またはＢＲＤ阻害物質は、臨床試験において実証され、研究において広く使用される、抗癌効果、免疫抑制効果及び他の効果を備えた薬物のクラスである。それらは、ブロモドメイン及び余剰の末端モチーフ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｍｏｔｉｆ）（ＢＥＴ）タンパク質のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴのブロモドメインに可逆的に結合し、ＢＥＴタンパク質とアセチル化ヒストンと転写因子との間のタンパク質−タンパク質相互作用を防止する。ブロモドメイン阻害物質には、ＵＳ２０１４−０３３６１９０において示されるベンズイミダゾール誘導体が含まれる。
【０００７】
ある特定のＭＭＰの異常な活性は、腫瘍増殖、転移、炎症、自己免疫及び血管疾患における役割を果たす。例えばＨｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６：４８０−４９８を参照されたい。ＭＭＰ９の重要な１つの源は腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）であり、それは原発性腫瘍細胞によるパラクリン相互作用を経由する複雑な共活性化ループにおいて、転移及び浸潤を支援する。細胞浸潤に対する物理的障壁のタンパク質分解性破壊プラス増殖及び血管新生を活性化する因子の遊離というこの組み合わせは、腫瘍の外側への増殖を支援する新生血管形成の発生に付随して、腫瘍拡大のための道を開く。
【０００８】
ＭＭＰ９は、発癌性シグナル経路（ＲＡＳ／ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＮＦκＢ、及びＷＮＴ／β−カテニン等）の標的であり、インテグリン及び受容体チロシンキナーゼ機能の修飾を経由してこれらの経路の上流の調節因子として機能する。ＭＭＰ９は、間質細胞（例えば血管、線維芽細胞）及び腫瘍関連浸潤細胞（骨髄由来サプレッサー細胞、マクロファージ及び好中球が含まれる）のサブセットによっても発現される。ＭＭＰ９は様々な腫瘍タイプにおいて上昇し、ＭＭＰ９レベルは、多くの癌（胃癌、肺癌、及び結腸直腸癌が含まれる）の予後不良と相関する。ＭＰ９は化学療法抵抗性にも関与し、いくつかの腫瘍抑制因子の欠損に際してアップレギュレートされる。ＭＭＰ９は多くの多様な腫瘍タイプにおいてアップレギュレートされ、癌細胞の一次増殖及び遠位浸潤を促進することができる。
【０００９】
ある特定の治療法の状況において、１つまたは複数のＭＭＰの活性を阻害することが所望され得る。しかしながら、ある特定の他のＭＭＰ（例えばＭＭＰ２）の活性は、多くの場合正常な機能のために要求される、及び／または、それは疾患から保護する。大部分のＭＭＰ阻害物質は、保存された触媒ドメインへ標的化され、その結果として、多くの異なるＭＭＰを阻害するので、利用可能なＭＭＰ阻害物質の使用は、必須の非病因関連性のＭＭＰの阻害に起因して、副作用を引き起こした。有用なＭＭＰ９阻害物質には、Ｕ．Ｓ．２０１５−０１４０５８０（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）ならびに米国特許第８，３７７，４４３号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，５０１，９１６号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、及び同第９，１２０，８６３号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）中で開示される抗体及び断片が含まれる。
癌の追加の治療の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第８，９４０，７２５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公報第２０１４／０３３００１５号明細書
【特許文献３】米国特許第７，５１４，４４４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公報第２００７／０２７６０５０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公報第２００７／０１６７３８６号明細書
【特許文献６】国際公開第２００９／０２７２８３号
【特許文献７】米国特許第８，５５２，１９６号明細書
【特許文献８】米国特許第８，７４２，１２６号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．，Ｌｅｅ．，Ｊ．Ｃ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．２：７１７−７２６
【非特許文献２】Ｐｉｍｉｅｎｔａ，Ｇ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｊ．（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，６：２８２６−２６３２
【非特許文献３】Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，９０−９４
【非特許文献４】Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．７：１−１０
【非特許文献５】Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４８：１−８．２７
【非特許文献６】Ｎａｇａｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：１−６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される１つまたは複数の阻害物質と組み合わせたＢＴＫ阻害物質の投与を包含する、癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患を治療するための方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害物質は、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。いくつかのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質は、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの塩酸塩またはその薬学的に許容される水和物である。
いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＪＡＫ阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害物質は、モメロチニブ、ペフィシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルキソリチニブ、バラシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、フィルゴチニブ、１−［１−［［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル、ＴＧ１０１３４８、ＪＳ−１２４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ１６５６２、ＣＨＺ８６８、ＶＸ−５０９、ＸＬ０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、ＢＭＳ９１１５４３、ＧＳＫ２５８６１８４、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の群から選択される。いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＡＳＫ阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＡＳＫ阻害物質は、化合物Ｃ１、化合物Ｃ２、または式（Ｉ）の化合物の群から選択される。いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＢＲＤ阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＢＲＤ阻害物質は式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＭＭＰ９阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質は、ＭＭＰ９結合タンパク質、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）タンパク質（ＭＭＰ９はゼラチナーゼ−Ｂとしても公知である）へ結合する抗体及びその抗原結合断片であり、そこで、結合タンパク質は免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖（またはその機能的断片）及びＩｇ軽鎖（またはその機能的断片）を含む。ある特定の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質は、配列番号：３、４、及び５〜１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質を含む製造品及びキットも、本明細書において提供される。ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質を含む、治療法、または癌治療のための医薬品の製造における使用のための方法も、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物Ａ１及びトファシチニブを使用して遂行された、ラットのコラーゲン誘導関節炎モデルについての平均±標準誤差の足首直径のチャートを提供する。
【図２】１つの代表的な実験からの化合物Ａ１及びＢＥＴ阻害物質６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｄ）のすべてのペアの組み合わせについての、ＤＬＢＣＬ細胞の増殖抑制のパーセントを表わすヒートマップを描写する。
【図３】図２中で示されるパーセント増殖抑制を使用するペアの組み合わせ毎について予測される相加性を上回る、計算されたＢｌｉｓｓ超過（ｅｘｃｅｓｓ）のヒートマップを描写する。
【図４】化合物Ｄの希釈系列により単独でまたは５．５ｎＭもしくは１１ｎＭの化合物Ａ１の存在下において処理されたＤＬＢＣＬ細胞についての、ＤＭＳＯ対照（ｎ＝３）と比べた平均パーセント細胞増殖抑制を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下の記載は、例示的な方法、パラメーター及び同種のものを説明する。しかしながら、かかる記載は本開示の範囲に対する限定として意図されないが、その代りに、例示的な実施形態の記載として提供されることを認識するべきである。ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質を含む、方法、組成物（医薬組成物、製剤または単位投薬量が含まれる）、製造品及びキットが提供される。
【００１６】
本明細書において記載されるような、ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質の薬学的有効量の組み合わせを使用して、ヒトにおける癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患を治療することができ、その方法は、薬学的有効量のＢＴＫ阻害物質またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される薬学的有効量の１つまたは複数の阻害物質をそれを必要とするヒトへ投与することを含む。本明細書において教示される組み合わせは、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患（全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）及び喘息等）の治療のために使用され得る。本明細書において教示される組み合わせは、癌（血液系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫等）の治療のために使用され得る。
定義
【００１７】
化学基の前方または末尾でのダッシュは利便性の理由であり；化学基はそれらの通常の意味を失わずに、１つまたは複数のダッシュ有りまたは無しで描写され得る。構造中の線を介して描かれた波線は基の付加の点を指示する。破線は随意の結合を指示する。化学的または構造的に要求されない限り、方向性は、化学基が書かれる順序によって指示または暗示されない。例えば、基「−ＳＯ２ＣＨ２−」は「−ＣＨ２ＳＯ２−」に等価であり、両者ともいずれの方向でも接続され得る。「Ｃｕ−ｖ」という接頭語は、後続の基がｕ〜ｖの炭素原子を有することを指摘し、そのうちの１つまたは複数は、ある特定の基（例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられ得る。例えば、「Ｃ１−６アルキル」はアルキル基が１〜６の炭素原子を有することを指摘する。
【００１８】
さらに、ある特定の一般的に使用される代替の化学名は使用されても使用されなくてもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基など等の二価基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。
【００１９】
「アルキル」は、任意の脂肪族炭化水素基（すなわち、任意の直鎖炭化水素基、環式炭化水素基、分岐炭化水素基もしくはスピロ非芳香族炭化水素基、またはその異性体もしくは組み合わせ）を指す。本明細書において使用される時、「アルキル」という用語には、１つまたは複数の付加点を備えた飽和及び不飽和の脂肪族炭化水素基を記載するのに当該技術分野において使用される用語が含まれ、アルケニル（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している脂肪族基）、アルキレン（二価脂肪族基）、アルキニル（少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基）、シクロアルキル（環式脂肪族基）、アルキルシクロアルキル（環式脂肪族基へ付加された直鎖脂肪族基または分岐脂肪族基）、及び同種のものが含まれる。アルキル基には、メチル；エチル；プロピル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、シクロプロピル（シクロプロパン−１−イル等）等）；ブチル（ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等）；ブテン（例えば（Ｅ）−ブタ−２−エン、（Ｚ）−ブタ−２−エン）；ペンチル；ペンテン；ヘキシル；ヘキセン；オクチル；デシル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、及び同種のものが含まれるがこれらに限定されない。アルキル基は、１〜約１０の炭素原子（例えば１〜６の炭素原子）を含む。いくつかの実施形態において、アルキルは、一価の、直鎖または分岐の、１〜約１０の炭素原子（例えば１〜６の炭素原子）を含む飽和脂肪族炭化水素基である。
【００２０】
「アルケニル」は「アルキル」のサブセットであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜約１０の炭素原子を有する脂肪族基（例えば２〜６の炭素原子または２〜４の炭素原子及び少なくとも１つのビニル不飽和の部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有すること）を指す。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル、及び同種のものが含まれる。アルキニルは、２〜約１０の炭素原子（例えば２〜６の炭素原子または２〜４の炭素原子）を有し得る。
【００２１】
「アルキニル」は「アルキル」のサブセットであり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基も含まれることを意味する。
【００２２】
「アルコキシ」は基−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は随意に置換され得る。アルコキシには、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｎ−ペンタオキシが含まれる。
【００２３】
「アシル」は基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書において定義されるような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その各々は本明細書において定義されるように随意に置換され得る。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シルコヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、及び同種のものが含まれるがこれらに限定されない。
【００２４】
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基、及び基−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテルアルキル（ｈｅｔｅｒａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール（その各々は随意に置換され得る）からなる群から独立して選択され、そこで、Ｒｙ及びＲｚは、それへ結合された窒素または炭素と一緒に随意に繋がれて、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２５】
「アミノ」は基−ＮＲｙＲｚを指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテルアルキル（ｈｅｔｅｒａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール（その各々は随意に置換され得る）からなる群から独立して選択され、そこで、Ｒｙ及びＲｚは、それへ結合された窒素と一緒に随意に繋がれて、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールヘテロアリール（その各々は随意に置換され得る）を形成する。
【００２６】
「アミジノ」は基−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｙＲｚを指し、式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテルアルキル（ｈｅｔｅｒａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール（その各々は随意に置換され得る）からなる群から独立して選択され、そこで、Ｒｙ及びＲｚは、それへ結合された窒素と一緒に随意に繋がれて、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（その各々は随意に置換され得る）を形成する。
【００２７】
「アリール」は、１つまたは複数の芳香族環を備えた基を指す。それは、単一の芳香族環、または一緒に縮合されるか、共有結合で連結されるか、もしくは１つもしくは複数のメチレン部分もしくはエチレン部分等経由で連結される複数の芳香族環であり得る。アリール基には、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエン陰イオン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、トリフェニレン、及び同種のものに由来する基が含まれるがこれらに限定されない。アリール基は、５〜約２０の炭素原子（例えば５〜２０の炭素原子、例えば５〜１０の炭素原子）を含む。いくつかの実施形態において、アリールは、単一の芳香族環、または一緒に縮合された複数の芳香族環である。
【００２８】
「アリールアルキル」（「アラルキル」とも）は、アルキル基へ付加されたアリール基を指す。アリールアルキル基には、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、フェニルビニル、ジフェニルメチル、及び同種のものが含まれるがこれらに限定されない。例えば、「アリールアルキル」は、アリール基を介して式（Ｉ）の化合物の残りへ付加され得る。あるいは、「アリールアルキル」は、アルキル基を介して式（Ｉ）の化合物の残りへ付加され得る。具体的なアルキル部分が意図される場合に、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／またはアリールアルキニルという名称が使用され得る。アリールアルキル基は６〜約３０の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は１〜約１０の炭素原子を含むことができ、アリールアルキル基のアリール部分は５〜約２０の炭素原子を含むことができる。いくつかの実例において、アリールアルキル基は６〜約２０の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は１〜約１０の炭素原子を含むことができ、アリールアルキル基のアリール部分は５〜約１０の炭素原子を含むことができる。
【００２９】
「アリールオキシ」は、基−Ｏアリール（一例としてフェノキシ及びナフトキシが含まれる）を指す。
【００３０】
「アジド」は基−Ｎ３を指す。
【００３１】
「ボロン酸」は基−Ｂ（ＯＨ）２を指す。
【００３２】
「ボロン酸エステル」ボロン酸化合物のエステル誘導体を指す。好適なボロン酸エステル誘導体には式−Ｂ（ＯＲ）２のものが含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々は随意に置換され得る。例えば、ボロン酸エステルは、ピナコールエステルまたはカテコールエステルであり得る。
【００３３】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として３〜７の炭素原子、二環として７〜１２の炭素原子、及び多環として最大約２０の炭素原子を有する、飽和環、部分不飽和環、または芳香環を指す。単環式炭素環は、３〜６の環原子、さらにより典型的には５または６の環原子を有する。二環式炭素環は７〜１２の環原子を有し、例えば、ビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系としてアレンジされるか、または９または１０の環原子はビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系としてアレンジされる。炭素環には、縮合、架橋、またはスピロに関わらず、芳香族及び非芳香族の単環式環、二環式環、及び多環式環が含まれる。単環式炭素環の非限定例には、シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル等）またはアリール基（フェニル等）、及び同種のものが含まれる。したがって、「炭素環」は、本明細書において使用される時、「アリール」、「フェニル」及び「ビフェニル」を包含するがこれらに限定されない。
【００３４】
「カルバモイル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは上記の「アミノ」において定義された通りである。
【００３５】
「カルボニル」は二価基−Ｃ（Ｏ）−を指し、それは−Ｃ（＝Ｏ）−に等価である。
【００３６】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００３７】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は随意に置換され得る。一実施形態において、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は随意に置換され得る。
【００３８】
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。
【００３９】
「シクロアルキル」は「アルキル」のサブセットであり、３〜約１０の炭素原子であり環ヘテロ原子が無く、単環または多環（縮合環系、架橋環系及びスピロ環系が含まれる）を有する、飽和環式基または部分飽和環式基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族環及び非芳香族環を有する多環系について、付加点が非芳香族炭素原子である場合に「シクロアルキル」という用語が適用される（例えば５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」という用語にはシクロアルケニル基が含まれる。シクロアルキル基の例には、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００４０】
「グアニジノ」は基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を指す。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００４２】
「ハロアルキル」は、１〜５またはいくつかの実施形態において１〜３のハロ基によるアルキル基の置換を指し（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、及び同種のもの）、水素原子がすべてフッ素原子によって置き換えられるアルキル基（ペルフルオロアルキル等）も含まれる。
【００４３】
「ハロアリール」は、１つまたは複数のハロ置換基またはハロゲン置換基を備えたアリール基を指す。例えば、ハロアリール基には、１〜５の水素がハロゲンにより置き換えられたフェニル基が含まれる。ハロアリール基には、例えばフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル及び同種のものが含まれる。
【００４４】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（及び任意の関連する水素原子）のうちの１つまたは複数が、各々、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により独立して置き換えられたアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキルは、１、２または３のヘテロ原子基（例えば１つのヘテロ原子基）を含み得る。ヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロ原子基には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び同種のものが含まれるがこれらに限定されず、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。「ヘテロアルキル」という用語には、ヘテロシクロアルキル（環式ヘテロアルキル基）、アルキル−ヘテロシクロアルキル（環式ヘテロアルキル基へ付加された直鎖脂肪族基または分岐脂肪族基）、及び同種のものが含まれる。ヘテロアルキル基には、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、及び同種のものが含まれるがこれらに限定されず、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々は随意に置換され得る。ヘテロアルキル基は、１〜約１０の炭素及びヘテロ原子（例えば１〜６の炭素及びヘテロ原子）を含む。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、炭素原子（及び任意の関連する水素原子）のうちの１つまたは複数が、上で定義されるように、各々、同じまたは異なるヘテロ原子により独立して置き換えられたアリール基を指す。例えば、ヘテロアリールは、１、２または３のヘテロ原子基（例えば１つのヘテロ原子基）を含み得る。ヘテロアリール基には、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、及び同種のものに由来する基が含まれるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、環（複数可）中に５〜約２０の炭素原子及びヘテロ原子（例えば５〜２０の炭素原子及びヘテロ原子、例えば５〜１０の炭素原子及びヘテロ原子）を含む。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子（及び任意の関連する水素原子）が、上で定義されるように、各々、同じまたは異なるヘテロ原子により独立して置き換えられたアリールアルキル基を指す。例えば、ヘテロアリールアルキルは、１、２または３のヘテロ原子の基を含み得る。ヘテロアリールアルキル基には、アルキル置換基を備えたヘテロアリール基（例えばメチルピリジン、ジメチルイソオキサゾールなど）、水素添加ヘテロアリール基（ジヒドロキノリン、例えば３，４−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど）、イソインドリン、イソインドロン（例えばイソインドリン−１−オン）、ジヒドロフタラジン、キノリンオン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン、ジ（ピリジン−２−イル）メチル、ジ（ピリジン−３−イル）メチル、ジ（ピリジン−４−イル）メチル、及び同種のものに由来する基が含まれるがこれらに限定されない。ヘテロアリールアルキル基は、６〜約３０の炭素及びヘテロ原子（例えば６〜約２０の炭素及びヘテロ原子）を含む。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」は「ヘテロアルキル」のサブセットであり、１つまたは複数の炭素原子（及び任意の関連する水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子により独立して置き換えられた、飽和シクロアルキル基または非飽和シクロアルキル基を指す。ヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、荷電ヘテロ原子または荷電基、例えば四級化アンモニウム基（−Ｎ＋（Ｒ）２−等、式中、Ｒはアルキル（例えばメチル、エチルなど）である）も含有し得る。ヘテロシクロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−ブロモピペリジン、Ｎ−クロロピロリジン、Ｎ−クロロピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピロリジニウム（Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジニウム等）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピペリジニウム（Ｎ，Ｎ−ジメチルペリジウム等）、及び同種のものに由来する基が含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜約１０の炭素原子及びヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、１、２または３のヘテロ原子の基を含む。
【００４８】
本明細書において使用される時、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」には、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に１、３、４、６、７及び９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年〜現在）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６中で記載されるヘテロ環が含まれるが、一例としてであり限定するものではない。本発明の１つの具体的な実施形態において、「ヘテロ環」は本明細書において定義されるように「炭素環」を含み、式中、１つまたは複数の（例えば１、２、３または４の）炭素原子は、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＰまたはＳ）により置き換えられている。「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語には、飽和環、部分不飽和環及び芳香環（すなわちヘテロ芳香環）が含まれる。ヘテロ環には、縮合、架橋、またはスピロに関わらず、芳香族及び非芳香族の単環式環、二環式環、及び多環式環が含まれる。本明細書において使用される時、「ヘテロ環」という用語は「ヘテロアリール」を包含するがこれらに限定されない。置換されたヘテロシクリルには、例えば本明細書において開示される置換基（カルボニル基が含まれる）のうちの任意のものにより置換されたヘテロ環式の環が含まれる。ヘテロ環の例には、ピリジル、ジヒドロイピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリイ（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジ���ル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、及びビス−テトラヒドロフラニルが含まれるが、一例としてであり限定するものではない。
【００４９】
一例としてであり限定するものではないが、炭素結合ヘテロ環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合される。さらにより典型的には、炭素結合ヘテロ環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル，６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。一例としてであり限定するものではないが、窒素結合ヘテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。さらにより典型的には、窒素結合ヘテロ環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、及び１−ピペリジニルが含まれる。
【００５０】
「ヒドラジノ」は基−ＮＨＮＨ２を指す。
【００５１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００５２】
「イミノ」は基−Ｃ（＝ＮＲ）−を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は随意に置換され得る。
【００５３】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００５４】
「随意の」または「随意に」という用語は、続いて記載される事象または状況が起こるが起こる必要がないこと、ならびにこの記載には事象または状況が起こる事例及びそれらが起こらない事例が含まれることを意味する。
【００５５】
「酸化物」は１つまたは複数ヘテロ原子の酸化からもたらされる産物を指す。例には、Ｎ−酸化物、スルホキシド、及びスルホンが含まれる。
【００５６】
「オキソ」は二重結合された酸素（＝Ｏ）を指す。オキソ基がｓｐ２窒素原子へ結合される化合物において、Ｎ−酸化物が指摘される。
【００５７】
「ラセミ化合物」は、鏡像異性体の混合物を指す。
【００５８】
「立体異性体（複数可）」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおいて異なる化合物を指す。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。化合物が１つまたは複数の不斉中心または非対称置換のある二重結合を保持するならば、立体異性形態で存在することができ、したがって、個別の立体異性体または混合物として産生され得る。特別の指示のない限り、記載には、個別の立体異性体に加えて混合物が含まれることが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの４章、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年を参照）。
【００５９】
「置換された」は、１つまたは複数の水素が１つまたは複数の置換基（アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシル、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはその組み合わせが含まれるがこれらに限定されない）により独立して置き換えられた基を指す。無制限に添付されたさらなる置換基を備えた置換基を定義することによって到達されるポリマーまたは類似する無限構造（例えば置換されたアリールは置換されたアルキルを有し、置換されたアルキルは置換されたアリール基によりそれ自体置換され、置換されたアリール基は置換されたヘテロアルキル基によってさらに置換されるなど）は、本明細書における包含には意図されない。特に断りのない限り、本明細書において記載される化合物中の一連の置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換されたアリール基により置換されたアリール基の一連の置換は、−置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに限定される。例えば、いくつかの実施形態において、「随意に置換された」として上記の基が置換された場合、その置換基それ自体は置換されない。同様に、上記の定義が容認できない置換パターンを含むようには意図されないことが理解される（例えば５つのフルオロ基により置換されたメチルまたは２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）。かかる容認できない置換パターンは当業者に周知である。化学基の修飾に使用される場合に、「置換された」という用語は、本明細書において定義された他の化学基を記載し得る。例えば、「置換されたアリール」という用語には「アリールアルキル」が含まれるがこれに限定されない。一般的に、置換された基は、１〜５の置換基、１〜３の置換基、１もしくは２の置換基、または１つの置換基を有するだろう。あるいは、本発明の随意に置換された基は置換されなくてもよい。
【００６０】
「スルホニル」は二価基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００６１】
「互変異性体」は、プロトンの位置において異なる化合物の代替形態（エノール−ケト互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体等）、または環−ＮＨ−部分及び環＝Ｎ−部分の両方へ付加された環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール等）を指す。
【００６２】
「チオシアネート」は基−ＳＣＮを指す。
【００６３】
「チオール」は基−ＳＨを指す。
【００６４】
「チオン」はチオケトン（＝Ｓ）基を指す。
【００６５】
「薬学的に許容される」は、動物用またはヒト用の医薬使用に好適な医薬組成物の調製において有用な、化合物、塩、組成物、投薬形態及び他の材料を指す。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望される薬理活性を保持する（または保持する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。かかる塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のもの等）により形成されるか；または有機酸（酢酸等、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタタレンスルホン（ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、及び同種のもの）により形成される酸付加塩、及び親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか；または有機塩基（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及び同種のもの等）と配位する場合に形成される塩が含まれる。アンモニウム及び置換されたアンモニウム塩または四級化されたアンモニウム塩もこの定義中に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５）、ｐ．７３２、表３８−５中で見出すことができ、その両方は本明細書において参照することにより本明細書に援用される。
【００６７】
以下の略語も使用され得る。ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＣＣ：カラムクロマトグラフィー；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：メチルヨウ化マグネシウム；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モーラー；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ｍｇ：ミリグラム；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍＬ：ミリリットル；亜硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸；Ｎ：規定度；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：硫酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＲＴ：室温；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ：マイクロリットル。
【００６８】
化学基の組み合わせを使用することができ、当業者によって認識されるであろうことが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基へ付加されたヒドロキシル基を指すだろう。多くのかかる組み合わせは容易に意図され得る。
【００６９】
本明細書において記載される与えられた式の化合物は、特別の定めのない限り、開示された化合物、及びそのすべての薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、ならびに重水素化形態を包含する。
【００７０】
「有効量」または「治療有効量」は、所望される生物学的応答または医学的応答を惹起するのに効果的であり得る、本明細書において記載される化合物または分子の量を意味する。これらの用語には、疾患の治療のために被験体へ投与された場合に疾患のためのかかる治療を達成するのに十分な化合物の量が含まれる。有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される被験体の年齢、重量などに依存して変動するだろう。
【００７１】
別の態様において、癌治療に「不応性である」かまたは癌（例えば血液系悪性腫瘍）の治療後に「再発した」ヒトを治療する方法が本明細書において提供される。抗癌療法に「不応性である」被験体は、特定の治療に応答しないことを意味し、耐性があるとも称される。癌は、治療の開始から治療へ耐性があり得るか、または例えば治療が癌に対してある程度の効果を示した後に治療の経過の間に耐性があるようになり得るが、寛解または部分寛解と判断されるには十分ではない。「再発した」被験体は、改善の期間後に、例えば治療が癌において効果的な低減を示した後に（被験体が寛解または部分寛解になった等の後に）、癌が再発したか、または癌の徴候及び症状が再発したことを意味する。
【００７２】
いくつかのバリエーションにおいて、ヒトは、（ｉ）少なくとも１つの抗癌療法に不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１つの抗癌療法による治療後に再発している、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である。実施形態のうちのいくつかにおいて、ヒトは、少なくとも２、少なくとも３、または少なくとも４の抗癌療法（例えば標準的化学療法または実験的化学療法が含まれる）に不応性である。
【００７３】
「被験体（複数可）」はそれを必要とするヒトを指し、癌を有するかまたは有する疑いのある個体であり得る。バリエーションのうちのいくつかにおいて、ヒトは癌を発症するリスクがあり（例えば遺伝的に癌を発症するかまたはそうでなければその素因のあるヒト）、癌と診断されるかまたはされていない。本明細書において使用される時、「リスクがある」被験体は、癌（例えば血液系悪性腫瘍）を発症するリスクがある被験体である。被験体は検出可能な疾患を有していても有していなくてもよく、本明細書において記載される治療方法の前に検出可能な疾患を提示しも提示しなくてもよい。リスクがある被験体は、１つまたは複数のいわゆるリスクファクター（それは本明細書において記載されるような癌の発症と相関する測定可能なパラメーターである）を有し得る。これらのリスクファクターのうちの１つまたは複数を有する被験体は、これらのリスクファクター（複数可）なしの個体よりも癌を発症するより高い確率を有する。これらのリスクファクターには、例えば年齢、性別、人種、食餌、既往疾患の病歴、前駆疾患の存在、遺伝学的（例えば遺伝的）な考慮、及び環境暴露が含まれ得る。いくつかの実施形態において、癌のリスクがあるヒトには、例えばかれらの親族がこの疾患を経験したヒト、及び彼らのリスクが遺伝学的または生化学的なマーカーの分析によって決定されるヒトが含まれる。癌を有していた既往歴も、癌再発の事例についてのリスクファクターであり得る。
【００７４】
本明細書において使用される時、「治療」または「治療すること」は、有益なまたは所望される結果（臨床結果が含まれる）を得るためのアプローチである。有益なまたは所望される臨床結果には、以下の、
（ｉ）疾患もしくは病態を阻害すること（例えば、疾患もしくは病態からもたらされる１つもしくは複数の症状を減少させること、及び／または疾患もしくは病態の程度を減じること）；
（ｉｉ）疾患もしくは病態と関連する１つまたは複数の臨床症状の発症の減速または阻止すること（例えば、疾患もしくは病態を安定化すること、疾患もしくは病態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、及び／または疾患もしくは病態の伝播（例えば転移）を予防もしくは遅延させること）；及び／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態を回復させること、疾患もしくは病態の部分寛解もしくは全寛解を提供すること、別の医薬物の効果を促進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、及び／または生存を延長させること）
のうちの１つまたは複数が含まれる。
【００７５】
いくつかのバリエーションにおいて、疾患または病態の発症を「遅延させること」は、疾患もしくは病態の発症を、延ばす、妨害する、遅くする、遅らせる、安定化する、及び／または、延期することを意味する。この遅延は、疾患もしくは病態の病歴、及び／または治療されている被験体に依存する、時間の長さの変動であり得る。例えば、疾患または病態の発症を「遅延させる」方法は、方法を使用しないことに比較した場合に、与えられた時間枠における疾患もしくは病態の発症の確率を低減させる、及び／または与えられた時間枠における疾患もしくは病態の程度を低減させる方法である。かかる比較は、典型的には、統計的に有意な数の被験体を使用する臨床試験に基づく。疾患または病態の発症は、標準的な方法（常用の健康診断、マンモグラフィー、画像化、または生検等）を使用して、検出可能であり得る。発症は最初に検出不可能であり得る疾患または病態進行も指し、それには出現、再発、及び開始が含まれる。
【００７６】
本明細書における値またはパラメーターの「約」への参照は、その値またはパラメーターそれ自体に関する実施形態を含む（記述する）。ある特定の実施形態において、「約」という用語には指示された量±１０％が含まれる。他の実施形態において、「約」という用語には指示された量±５％が含まれる。ある特定の他の実施形態において、「約」という用語には指示された量±１％が含まれる。さらに、「約Ｘ」という用語には「Ｘ」の記載が含まれる。さらに、単数形「１つの（ａ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈が明確に指示しない限り複数の参照が含まれる。したがって、例えば、「化合物」への参照には複数のかかる化合物が含まれ、「アッセイ」への参照には１つまたは複数のアッセイへの参照が含まれ、その等価物は当業者へ公知である。
【００７７】
抗体
本明細書において使用される時、「抗体」という用語は、抗原エピトープを特異的に結合するペプチド配列（例えば可変領域配列）を含む、単離ポリペプチドまたは組換えポリペプチドの結合剤を意味する。この用語はその最も広義の意味において使用され、それらが所望される生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体が含まれる）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び抗体断片（Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ２が含まれるがこれらに限定されない）を具体的に包含する。「ヒト抗体」という用語は、可能な非ヒトＣＤＲ領域以外の、ヒト起源の配列を含有する抗体を指し、免疫グロブリン分子の全構造が存在することは意味せず、抗体はヒトにおいて最小の免疫原性効果のみを有する（すなわちそれ自体への抗体の生産を誘導しない）。
【００７８】
「抗体断片」は、全長抗体の一部（例えば全長抗体の抗原結合領域または可変領域）を含む。かかる抗体断片は、本明細書において「機能的断片」；または「抗原結合断片」とも称され得る。抗体断片の例には、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直線状抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化は、各々、単一の抗原結合部位を備えた「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び残りの「Ｆｃ」断片（容易に結晶する能力を反映する表記）を生ずる。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、抗原をなお架橋できるＦ（ａｂ’）２断片をもたらす。
【００７９】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含有する最小抗体断片である。この領域は、緊密な非共有結合の会合における、１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変ドメインの二量体からなる。Ｆｖは、各々の可変ドメインの３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）が相互作用して、ＶＨ−ＶＬの二量体の表面上の抗原結合部位を定義する、この立体配置中にある。集合的に、６つのＣＤＲは抗原結合特異性を抗体に付与する。しかしながら、一般的には全体のＦｖ断片よりも低い親和性であるのだが、単一の可変ドメイン（または抗原について特異的な６つのＣＤＲのうちの３つのみを含む、単離されたＶＨ領域またはＶＬ領域）でさえ、抗原を認識し結合する能力を有する。
【００８０】
「Ｆａｂ」断片は、重鎖及び軽鎖の可変領域に加えて、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ断片は、元は抗体のパパイン消化に後続して観察された。Ｆ（ａｂ’）断片が重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端でいくつかの追加の残基（抗体ヒンジ領域からの１つまたは複数のシステインが含まれる）を含有するという点で、Ｆａｂ’断片はＦａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ジスルフィド結合によってヒンジ領域の近くで繋がれた２つのＦａｂ断片を含有し、元は抗体のペプシン消化に後続して観察された。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’断片についての本明細書における表記である。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【００８１】
任意の脊椎動物種からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ及びλと呼ばれる２つの明らかに別個のタイプのものへ割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭへ割り当てることができ、これらのうちのいくつかのものは、サブクラス（イソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２へとさらに分けられ得る。
【００８２】
「単一鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬのドメインを含み、そこで、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖である。いくつかの実施形態において、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含み、ｓＦｖはそれによって抗原結合のために所望される構造を形成することができる。ｓＦｖの総説については、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、１１３（Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ編）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）中のＰｌｕｃｋｔｈｕｎを参照されたい。
【００８３】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を備えた小さな抗体断片を指し、その断片は、同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）中で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）へ接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。短すぎて同じ鎖上の２つのドメインの間でのペアになることが不可能であるリンカーの使用によって、ドメインは、別の鎖の相補的なドメインとペアになることを強いられ、それによって２つの抗原結合部位を生成する。ダイアボディは、例えばＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８中に追加で記載される。
【００８４】
「単離された」抗体は、同定され、その天然環境の構成要素から分離及び／または回収されたものである。その天然環境の構成要素は、酵素、ホルモン及び他のタンパク性または非タンパク性の溶質を含み得る。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、（１）ローリー法によって決定されるように、抗体の重量で９５％を超える、例えば重量で９９％を超えるまで、（２）例えばスピニングカップシークエネーターの使用によってＮ末端または内部のアミノ酸配列のうちの少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルーまたは銀染色による検出により、還元条件または非還元条件下でのゲル電気泳動（例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって均一になるまで、精製される。「単離された抗体」という用語には、組換え細胞内のインサイチュの抗体が含まれ、これは抗体の天然環境のうちの少なくとも１つの構成要素が存在しないからである。ある特定の実施形態において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００８５】
本明細書において使用される時、「免疫反応性である」は、アミノ酸残基の配列（「結合部位」または「エピトープ」）へ特異的であるが、他のペプチド／タンパク質に交差反応性であるならば、それらがヒト使用の投与のために製剤化されるレベルで毒性でない、抗体またはその断片を指す。「エピトープ」は、抗体またはその抗原結合断片との結合相互作用を形成できる抗原のその部分を指す。エピトープは、直線状ペプチド配列（すなわち「連続的」）であり得るか、または隣接しないアミノ酸配列（すなわち「立体配座的」または「不連続的」）から構成され得る。「優先的に結合する」という用語は、結合剤が、無関係なアミノ酸配列を結合するよりも高い親和性で結合部位へ結合することを意味する。
【００８６】
本明細書において使用される時、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内で見出される不連続の抗原結合部位を意味することが意図される。これらの特定の領域は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）；及びＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６）によって記載され、そこで、これらの定義には、互いに比較した場合に、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットが含まれる。それにもかかわらず、抗体またはグラフトされた抗体またはそのバリアントのＣＤＲを指すいずれか定義の適用は、本明細書において定義及び使用されるような用語の範囲内であることが意図される。上記の引用された参照文献の各々によって定義されるようなＣＤＲを包含するアミノ酸残基は、比較として表１中で以下に説明される。
【００８７】
【表１】
2018534263.tif 000003
【００８８】
本明細書において使用される時、「フレームワーク」という用語は、抗体可変領域を参照して使用される場合に、抗体の可変領域内のＣＤＲ領域の外側のすべてのアミノ酸残基を意味することが意図される。可変領域フレームワークは、一般的には約１００〜１２０のアミノ酸の長さの間の不連続のアミノ酸配列であるが、ＣＤＲの外側のそれらのアミノ酸のみを参照することが意図される。本明細書において使用される時、「フレームワーク領域」という用語は、ＣＤＲによって分離されるフレームワークの各々のドメインを意味することが意図される。
【００８９】
「相同性」または「同一性」または「類似性」は、本明細書において使用される時、核酸及びポリペプチドの文脈において、アミノ酸配列または核酸配列のアライメントに基づく、２つのポリペプチドまたは２つの核酸分子の間の関係性をそれぞれ指す。相同性及び同一性は、各々、比較の目的のためにアライメントされ得る各々の配列中の位置の比較によって決定され得る。比較した配列中の等価な位置が同じ塩基またはアミノ酸によって占められる場合に、そのとき分子はその位置で同一であり；等価な部位が同じまたは類似するアミノ酸残基（例えば立体的性質及び／または電子的性質において類似する）によって占められる場合に、そのとき分子はその位置で相同である（類似する）と称され得る。相同性／類似性または同一性のパーセンテージとしての表現は、比較した配列によって共有される位置で同一または類似するアミノ酸の数の関数を指す。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸または核酸）の非存在または余剰残基の存在も、同一性及び相同性／類似性を減少させる。
【００９０】
本明細書において使用される時、「同一性」は、配列が配列マッチングを最大化する（すなわちギャップ及び挿入を考慮に入れる）ようにアライメントされる場合に、２つ以上の配列中の対応する位置での同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基のパーセンテージを意味する。配列は、一般的には、指定される領域（例えば少なくとも約２０、２５、３０、３５、４０、４５の、５０、５５、６０、６５またはそれ以上の長さのアミノ酸またはヌクレオチドの領域）にわたる最大の対応のためにアライメントさせ、最大で参照アミノ酸またはヌクレオチドの全長であり得る。配列比較のために、典型的には、１つの配列が参照配列として働き、それへ試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合に、試験配列及び参照配列はコンピュータープログラムへと入力され、必要であるならばサブ配列座標は指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメーターが指定される。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターに基づいて、参照配列に比べた試験配列（複数可）についてのパーセント配列同一性を計算する。
【００９１】
パーセント配列同一性の決定に好適なアルゴリズムの例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムであり、それぞれＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０及びＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２中で記載される。ＢＬＡＳＴ分析の遂行のためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を介して公的に利用可能である。さらに例示的なアルゴリズムには、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌで利用可能なＣｌｕｓｔａｌＷ（Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２２：４６７３−４６８０）が含まれる。
【００９２】
同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換で異なり得る。保存的アミノ酸置換は、類似する側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンであり；脂肪族ヒドロキシルの側鎖を有するアミノ酸の群はセリン及びスレオニンであり；アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群はアスパラギン及びグルタミンであり；芳香族側鎖を有するアミノ酸の群はフェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンであり；塩基性側鎖を有するアミノ酸の群はリジン、アルギニン及びヒスチジンであり；含硫側鎖を有するアミノ酸の群はシステイン及びメチオニンである。
【００９３】
化合物
本明細書において提供される化合物名はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａを使用して命名される。当業者は、化合物が様々な一般的には認識される命名法システム及び記号を使用して、命名または同定され得ることを理解する。一例として、化合物は、一般名称、系統的名称、非系統的名称により命名または同定され得る。化学の技術分野において一般的に認識される命名法システム及び記号には、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が含まれる。
【００９４】
本明細書において詳述される化合物の同位体標識形態も本明細書において提供される。同位体標識化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられる以外は、本明細書において与えられた式によって描写される構造を有する。本開示の化合物の中へ取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉ等であるがこれらに限定されない）が含まれる。本開示の様々な同位体標識された化合物（例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が取り込まれるもの）が提供される。かかる同位体標識化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくは画像化技法（陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質の組織分布アッセイが含まれる）等）において、または被験体（例えばヒト）の放射性治療において有用であり得る。本明細書において記載される同位体標識化合物のために、事例に応じて、任意の薬学的に許容される塩または水和物も提供される。
【００９５】
いくつかのバリエーションにおいて、炭素原子へ付加される１〜ｎの水素が重水素によって置き換えられるように、本明細書において開示される化合物が変更され得る（そこでｎは分子中の水素の数である）。かかる化合物は代謝への耐性の増加を示すことができ、したがって哺乳動物へ投与された場合に化合物の半減期を増加させるために有用である。例えばＦｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照されたい。かかる化合物は、例えば１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって、当技術分野において周知の手段によって合成される。
【００９６】
本開示の重水素で標識または置換された治療化合物は、吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善し得る。より重い同位体（重水素等）による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えばインビボの半減期の増加、投薬量要求性の低減、及び／または治療指数の改善）を提供し得る。１８Ｆ標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、一般的には、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることによって、スキームにおいてまたは下記の実施例及び調製において開示される手順の実行によって調製することができる。この文脈における重水素が、本明細書において提供される化合物中の置換基と見なされることが理解される。
【００９７】
かかるより重い同位体（具体的には重水素）の濃度は同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表わすことが意図される。特別の指示の無い限り、具体的に「Ｈ」または「水素」として位置が指定される場合に、その位置はその天然存在度の同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、本開示の化合物中で、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表わすことが意図される。
【００９８】
ＢＴＫ阻害物質
いくつかのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。化合物Ａ１は、構造：
【化１】
2018534263.tif 000004
を有する。
【００９９】
いくつかのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質は、化合物Ａ１の塩酸塩またはその水和物である。化合物Ａ１は、米国特許第８，５５７，８０３号（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）及びＵＳ２０１４／０３３００１５中で記載される方法に従って合成され得る。化合物Ａ１は、（Ｒ）−６−アミノ−９−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンまたは６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンと称され得る。追加のＢＴＫ阻害物質には、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、イブルチニブ（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン）、アカラブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＣＮＸ−７７４、ＲＮ４８６、ＯＮＯ−４０５９、及びＣＣ−２９２（スペブルチニブ（ｓｐｅｂｕｒｔｉｎｉｂ））が含まれるがこれらに限定されない。
【０１００】
ＪＡＫ阻害物質
いくつかのバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害物質は、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３もしくは化合物Ｂ４、またはその薬学的に許容される塩である。化合物Ｂ１（それは、モメロチニブ、ＣＹＴ１１３７、ＣＹＴ３８７、またはＮ−（シアノメチル）−４−［２−［［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］−ベンズアミド、またはＮ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドと称され得る）は、構造：
【化２】
2018534263.tif 000005
を有する。
【０１０１】
化合物Ｂ２（それは、フィルゴチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、Ｇ１４６０３４、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドＮ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、またはＮ−［５−［４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボキサミドと称され得る）は、構造：
【化３】
2018534263.tif 000006
を有する。
【０１０２】
化合物Ｂ３（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号１３３４２９８−９０−６を有する）は、１−［１−［［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］カルボニル］−４−ピペリジニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリルと称され、構造：
【化４】
2018534263.tif 000007
を有する。
【０１０３】
化合物Ｂ４（それは、トファシチニブ、（３Ｒ，４Ｒ）−１−４−メチル−３−（メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−β−オキソ−ピペリジンプロパンニトリル、または３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルと称され得る）は、構造：
【化５】
2018534263.tif 000008
を有する。
【０１０４】
化合物Ｂ５（それは、オクラシチニブまたはＮ−メチル−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミドと称され得る）は、構造：
【化６】
2018534263.tif 000009
を有する。
【０１０５】
化合物Ｂ６（それは、ルクソロチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）（ＩＮＣ４２４、ＩＮＣＢ１８４２４、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）、ＪＡＫＡＶＩ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＮｏｖａｒｔｉｓから入手可能）、または（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルと称され得る）は、構造：
【化７】
2018534263.tif 000010
を有する。
【０１０６】
化合物Ｂ７（それは、バラシチニブ（ｂａｒａｃｉｔｉｎｉｂ）（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ２８０５０）、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル、または２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルと称され得る）は、構造：
【化８】
2018534263.tif 000011
を有する。
【０１０７】
化合物Ｂ８（それは、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１、ＫＴ５５５５及びＡ  １５４４７５．０）−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−，（９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ）−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オンと称され得る）は、構造：
【化９】
2018534263.tif 000012
を有する。
【０１０８】
化合物Ｂ９（それは、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、または（１６Ｅ）−１１−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザテトラシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンと称され得る）は、構造：
【化１０】
2018534263.tif 000013
を有する。
【０１０９】
化合物Ｂ１０（それは、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛５−メチル−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと称され得る）は、構造：
【化１１】
2018534263.tif 000014
を有する。
【０１１０】
化合物Ｂ１１（それは、ＪＳＩ−１２４、ククルビトラシン（Ｃｕｃｕｒｂｉｔｒａｃｉｎ）、エラテリシンＢ、ＮＳＣ−５２１７７７（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−２，６−ジヒドロキシ−６−メチル−３−オキソヘプタ−４−エン−２−イル）−２，１６−ジヒドロキシ−４，４，８，９，１３，１４−ヘキサメチル−７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１（４Ｈ）−ジオン、または２，１６α，２０，２５−テトラヒドロキシ−９−メチル−１９−Ｎｏｒ−９β，１０α−ラノスタ−１，５，２３−トリエン−３，１１，２２−トリオンと称され得る）は、構造：
【化１２】
2018534263.tif 000015
を有する。
【０１１１】
本明細書における組み合わせ、方法、キット、及び製造品において使用され得る追加のＪＡＫ阻害物質化合物には、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３またはＢＭＳ  ９１１５４３、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９に加えて、米国特許第７，８７９，８４４号中で開示されるもの、及びＵ．Ｓ．２０１４−０３５７５５７中で記載されるＪＡＫ阻害物質シクロデキストリンベースのポリマーコンジュゲートが含まれる。
【化１３−１】
2018534263.tif 000016
【化１３−２】
2018534263.tif 000017
【０１１２】
いくつかの実施形態において、化合物Ｂ１またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態において、化合物Ｂ２またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態において、化合物Ｂ３またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態において、化合物Ｂ４またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態において、化合物Ｂ５またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらになお別の実施形態において、化合物Ｂ６またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。別の実施形態において、化合物Ｂ７またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態において、化合物Ｂ８またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。更なる実施形態において、化合物Ｂ９またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態において、化合物Ｂ１０またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態において、化合物Ｂ１１またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。
【０１１３】
本明細書における、「化合物Ｂ１〜Ｂ１１」、「Ｂ１からＢ１１」、または「Ｂ１を介してＢ１１」への参照には、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０及びＢ１１の完全な群が含まれることが理解される。化合物Ｂ１〜Ｂ１１は商業的に入手可能であるか、または合成のそれらの方法は一般的には当技術分野において公知である。例えば、トファシチニブは米国特許第６，９５６，０４１号中で記載されるように調製することができ、フィルゴチニブは米国特許第８，８５３，２４０号及びＵＳ２０１５／０２２５３９８Ａ１中で参照される方法によって調製することができ、ＩＮＣＢ−０３９１１０（ＩＮＣＢ−３９１１０）はＵＳ２０１１／１１２６６２及びＵＳ２０１５／１２４６０４６中で参照される方法によって調製することができ、ペフィシチニブは米国特許第７，８７９，８４４号及び同第８，７７９，１４０号中で記載されるように調製することができ、モメロチニブは米国特許第８，４８６，９４１号中で記載されるように調製することができる。
【０１１４】
一実施形態において、ＪＡＫ阻害物質は、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、及びＮＳ０１８、またはその薬学的に許容される塩の群から選択される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害物質は、ＴＧ１０１３４８、ＪＳ−１２４、及びＩＮＣＢ３９１１０、ＣＨＺ８６８、及びＧＳＫ２５８６１８４、またはその薬学的に許容される塩の群から選択される。別のバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害物質は、モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩酸塩である。別のバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害物質は、フィルゴチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１１５】
ＡＳＫ１阻害物質
いくつかのバリエーションにおいて、ＡＳＫ１阻害化合物は、式Ｉの化合物：
【化１４】
2018534263.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、１〜１０の炭素原子のアルキル、２〜１０の炭素原子のアルケニル、２〜１０の炭素原子のアルキニル、３〜８の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、そのすべては、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−ＮＯ２、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、ＣＮ、及び−ＯＲ６から選択される１、２または３の置換基により随意に置換され；
そこで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロから選択される１、２または３の置換基によって随意に置換され；
そこで、Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、そのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、−ＣＮ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、及びヘテロアリールから選択される、１〜３の置換基により随意に置換されるか；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが付加される窒素と一緒になる場合に、ヘテロ環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのすべては、１〜６の炭素原子のアルキル、１〜６の炭素原子のアルコキシ、３〜８の炭素原子のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７から選択される、１つまたは複数の置換基により随意に置換され、そこで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の置換基によりさらに随意に置換され；
但し、ヘテロアリール部分もしくはヘテロシクリル部分は少なくとも１つの環窒素原子を含み；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、独立して、Ｃ（Ｒ４）もしくはＮであり、式中、各々のＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、１〜６の炭素原子のアルキル、１〜６の炭素原子のアルコキシもしくは３〜８の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７であり、そこで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ６から選択される、１つまたは複数の置換基によりさらに随意に置換されるか；または
Ｘ５及びＸ６もしくはＸ６及びＸ７は繋がれて、随意に置換された縮合アリールもしくは随意に置換された縮合ヘテロアリールを提供し；但し、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも１つはＣ（Ｒ４）であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうちの少なくとも２つはＣ（Ｒ４）であり；及びＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうちの少なくとも１つはＮである）；
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【０１１６】
式Ｉの化合物が使用される本明細書における方法の各々内の実施形態は、上記のような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を含み、式中、Ｒ３は以下の基：
【化１５】
2018534263.tif 000019
（式中、
Ｒ１１は、水素、１〜６の炭素原子のアルキル、または３〜８の炭素原子のシクロアルキルから選択され、そこで、アルキル及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換され；
Ｒ１２は、水素、１〜６の炭素原子のアルキル、または３〜８の炭素原子のシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６から選択され、そこで、アルキル及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換される）
から選択される。
【０１１７】
別の実施形態は、上記のような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の本明細書における方法における使用を含み、式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５はすべてＮであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はＣ（Ｒ４）である。この実施形態は、式中、Ｒ１が、１〜６の炭素原子の随意に置換されたアルキル、３〜８の炭素原子の随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり、特に随意の置換基がヒドロキシル、ハロ、または３〜８の炭素原子のシクロアルキルから選択される、１、２または３の置換基である場合の、化合物を包含する。この実施形態内で、別の実施形態は、Ｒ３が随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルである化合物を包含し、式中、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、１、２または３の環窒素原子を含有し、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクリル部分は、１〜６の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６によって随意に置換され、そこで、アルクリル（ａｌｋｌｙｌ）及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換される。Ｒ３部分の好ましい基には、上記の非限定例のものが含まれる。
【０１１８】
別の実施形態は、式中、Ｘ１及びＸ５がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がＣ（Ｒ４）である、式Ｉの化合物の本明細書における方法における使用を包含する。この群は、式中、Ｒ１が、１〜６の炭素原子の随意に置換されたアルキル、３〜８の炭素原子の随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり、そこで、特に随意の置換基がヒドロキシル、ハロ、または３〜８の炭素原子のシクロアルキルから選択される、１、２または３の置換基である、化合物を包含する。この群内で、下位群は、Ｒ３が随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールまたは随意に置換されたヘテロシクリルである化合物を包含し、式中、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、１、２または３の環窒素原子を含有し、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクリル部分は、１または２または３の環窒素原子を含有し、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクリル部分は、１〜６の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６によって随意に置換され、そこで、アルキル及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換される。
【０１１９】
別の実施形態は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がＣ（Ｒ４）である、式Ｉの化合物の本明細書における方法における使用を提供する。この群は、式中、Ｒ１が、１〜６の炭素原子の随意に置換されたアルキル、３〜８の炭素原子の随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり、そこで、特に随意の置換基がヒドロキシル、ハロ、またはシクロアルキルから選択される、１、２または３の置換基である、化合物を包含する。この群内で、下位群は、Ｒ３が随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリルである化合物を包含し、式中、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、１、２または３の環窒素原子を含有し、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクリル部分は、１〜６の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６によって随意に置換され、そこで、アルキル及びシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換される。
【０１２０】
別の実施形態は、式中、Ｘ１がＣ（Ｒ４）である、式Ｉの化合物の本明細書における方法における使用を包含する。この群は、式中、Ｒ１が、１〜６の炭素原子の随意に置換されたアルキル、３〜８の炭素原子の随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり、そこで、特に随意の置換基がヒドロキシル、ハロ、または３〜８の炭素原子のシクロアルキルから選択される、化合物を包含する。この群内で、下位群は、Ｒ３が随意に置換されたヘテロアリールまたは随意に置換されたヘテロシクリルである化合物を包含し、式中、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、１、２または３の環窒素原子を含有し、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクリル部分は、１〜６の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６によって随意に置換され、そこで、アルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシルまたはハロによって随意に置換される。
【０１２１】
本明細書における方法における使用のためのＡＳＫ１阻害化合物には、以下で命名されるそれらの化合物が含まれるがこれらに限定されず、それらは米国特許第８，５５２，１９６号及び同第８，７４２，１２６号（それらは参照により本明細書に援用される）中で記載される方法によって調製され得る。
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ニコチンアミド；
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−ピコリンアミド；
４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−チアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン２’−カルボキサミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−フェニルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−アセトアミドエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２，３１−ビピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−モルホリノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（キノリン−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−ヒドロキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−フェニルイソニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
メチル２’−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルカルバモイル）−３，４’−ビピリジン−６−イルカルバマート；
５−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
メチル２’−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルカルバモイル）−３，４’−ビピリジン−６−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド；
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−Ａ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ２’−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’，６−ジカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロペンチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ２’−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４）−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミド；
エチル−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−クロロ−［３，２’，５’，４”］テルピリジン−２”−カルボキシル酸［３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］アミド
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド；
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルフェニル）ピコリンアミド；
５Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３）フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（Ｎメチルスルファモイル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２’−（３（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（Ｎイソプロピルスルファモイル）フェニル）ピコリンアミド；
クロロ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（イソキノリン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド；
６−シクロブチル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−イソプロピル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−５Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロポキシ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３Ｈイミダゾ［４，５−１）］ピリジン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−イソプロポキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−エチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
６−シクロブトキシ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（Ｎシクロプロピルスルファモイル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
６−シクロペンチル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２，３１−ビピリジン−６−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２，３１−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３１−ビピリジン−４−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，３１−ビピリジン−５−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３１−ビピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
４−（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（イソプロピル−１−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリンアミド；
Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ｓｅｃ−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（１−シクロプロピルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（ペンタノ−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６’−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−ジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−ｓｅｃ−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−７，８−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（１−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−７，８−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（６−シクロプロピル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパノエート；
Ｎ−（３−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−（１−フェニル−エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−ベンズアミド；ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジンカルボキサミド；
４−（４−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
１−（３−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５’−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−エチルピリミジン−５−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（１，１，１−トリ−フルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−エチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１，５−ナフチリジン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−フルオロフェニル）−６−エチル−３，４’−ビピリジンカルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４（パーフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）−４−（キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
４５Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
５５Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロペンチル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−プロピル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−ネオペンチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（チルアミノ（ｔｈｙｌａｍｉｎｏ））−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（シクロプロピルアミノ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）ピコリンアミド；
４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（キノリン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
５Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（１Ｈピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−シクロプロピルフェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−１０（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（メチルチオ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（イソブチルチオ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
１５Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
５−クロロ−６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−３，４’−ヒピリジン（ｈｉｐｙｒｉｄｉｎｅ）−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−エチル−５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−エチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジエチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６’−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５’−メチル−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピコリンアミド；
６’−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３１−ビピリジン−６−カルボキサミド；
６’−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３，３１−ビピリジン−５−カルボキサミド；
６’−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３１−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
６’−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２，３１−ビピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（２−フェニルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−（シクロプロピルメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（ピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（ピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド；及び
Ｎ−（３−（４−（ブト−２−イニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＡＳＫ１阻害化合物は、以下の構造の化合物：
【化１６】
2018534263.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。この化合物は、３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド、または３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］−４−メチル−ベンズアミドと称され、ＣＡＳ登録番号１２６２０４１−６７−７を割り当てられた。化合物及びその塩（蟻酸塩が含まれる）（ＣＡＳ登録番号１２６２０４１−６８−８）は、ＵＳ２０１４／０２２８４１２及び米国特許第９，０６７，９３３号中で開示される方法によって調製され得る。
【０１２３】
他の実施形態において、ＡＳＫ１阻害化合物は、以下の構造の化合物：
【化１７】
2018534263.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。この化合物は、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド、または５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［６−［４−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジニル］−ベンズアミドと称され、ＣＡＳ登録番号１４４８４２８−０４−３を割り当てられた。化合物及びその塩（塩酸塩が含まれる）（ＣＡＳ登録番号１４４８４２８−０５−４）は、ＵＳ２０１４／０２２８４１２及び米国特許第９，０６７，９３３号中で開示される方法によって調製され得る。
【０１２４】
「阻害物質」、「阻害化合物」という用語、及び同種のものが、被験体（ヒト等）においてある特定の標的の活性を阻害する薬学的活性を提示する化合物または薬剤を指すことが理解されるだろう。例えば、「ＡＳＫ１阻害物質」、「ＡＳＫ１阻害化合物」、「ＡＳＫ１の阻害物質」という用語、及び同種のものは、ヒトにおけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ１の活性を阻害する薬学的活性を提示する化合物を指すことが理解されるだろう。本明細書における方法の各々のいくつかの実施形態において、化合物Ｃ２またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。本明細書における方法の各々の他の実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。別のバリエーションにおいて、ＡＳＫ１を阻害する化合物は、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
ブロモドメイン阻害物質
いくつかのバリエーションにおいて、ＢＥＴまたはＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害物質は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）の阻害物質である。一態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１８】
2018534263.tif 000022
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つは、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
式（ＩＩ）の化合物（それには、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）及び（ＩＩｅ）のいずれかの化合物が含まれ、以下に記載される）は、以下の特色のうちの１つまたは複数を、独立して包含し得る。各々の実施形態において規定される特色を他の規定された特色と組み合わせて、さらなる実施形態を提供し得ることが認識されるだろう。
【０１２７】
いくつかの化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（それには、本明細書において定義されるように、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルが含まれる）である。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは異なり、他の化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同じである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは両方ともメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂのうちの１つはメチルであり、他のものはヒドロキシにより置換されたメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは両方ともヒドロキシにより置換されたメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂのうちの１つはメチルであり、他のものはアミンにより置換されたメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは両方ともアミンにより置換されたメチルである。
【０１２８】
いくつかの化合物において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは両方ともＨである。いくつかの化合物において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは両方ともハロである。いくつかの化合物において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうちの１つはＨであり、他のものはハロである。いくつかの化合物において、ハロは−Ｆまたは−Ｃｌである。
【０１２９】
いくつかの化合物において、Ｒ３は、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはハロである。いくつかの化合物において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは上記される。いくつかの化合物において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、式中、各々のＲａ及びＲｂは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、式中、各々のＲａ及びＲｂは独立して、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールである。いくつかの化合物において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され、そこで、Ｒ２０は上記される。いくつかの化合物において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ１−１０ヘテロアルキルであり、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。いくつかの化合物において、ヘテロアルキルはヘテロシクロアルキルである。他の化合物において、Ｒ３は、Ｃ６−２０アリールアルキルまたはＣ６−２０ヘテロアリールアルキルであり、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。他の化合物において、Ｒ３は、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ６−２０ヘテロアリールアルキルであり、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。いくつかの化合物において、Ｒ３は上記のような随意に置換されたアミノである。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ３は−ＮＨ２であり、他の化合物において、Ｒ３は−ＮＲｙＲｚであり、そこで、Ｒｙ及びＲｚはそれらが接合されている窒素と一緒にＣ１−１０ヘテロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。
【０１３０】
Ｒ３の他の非限定例には、以下のもの：
【化１９−１】
2018534263.tif 000023
【化１９−２】
2018534263.tif 000024
【化１９−３】
2018534263.tif 000025
が含まれる。
【０１３１】
いくつかの化合物において、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの１つはＨであり、他のものは存在せず、すなわち、いくつかの化合物において、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂは存在せず、他の化合物において、Ｒ４ａは存在せず、Ｒ４ｂはＨである。他の化合物において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つはアルキルであり、他のものは存在せず、すなわち、いくつかの化合物において、Ｒ４ａはアルキルであり、Ｒ４ｂは存在せず、他の化合物において、Ｒ４ａは存在せず、Ｒ４ｂはアルキルである。いくつかの化合物において、アルキルはメチルである。
【０１３２】
いくつかの化合物において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは上記される。いくつかの化合物において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、式中、各々のＲａ及びＲｂは、独立して、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ５−１０アリールであり、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａであり、式中、Ｒａはメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ５は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａであり、式中、ＲａはＣ１−１０アルキルまたはＣ５−１０アリールであり、その各々は上で定義されるように随意に置換され得る。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ５は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａであり、式中、Ｒａはシクロプロピルである。いくつかの化合物において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され、そこで、Ｒ２０は上記される。いくつかの化合物において、Ｒ５は、上記のように随意に置換されたＣ１−１０アルキルである。いくつかの化合物において、Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１−１０シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である。他の化合物において、Ｒ５は、上記のように随意に置換されたアミノである。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ５は−ＮＨ２であり、他の化合物において、Ｒ５は−ＮＲｙＲｚであり、式中、ＲｙはＨであり、Ｒｚはアルキル（例えばシクロプロピル）である。他の化合物において、Ｒ５はアルコキシ（例えばメトキシ）である。
【０１３３】
いくつかの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、１〜５（すなわち１、２、３、４または５）の上記のようなＲ２０基により随意に置換される。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、１、２または３のＲ２０基により随意に置換される。いくつかの化合物において、各々のＲ２０は、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、及びスルホニルからなる群から独立して選択される。いくつかの化合物において、各々のＲ２０は、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、及びヘテロアルキルアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、置換されない。いくつかの化合物において、Ｒ２０は置換されない。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物のうちの１つのサブセットは、式（ＩＩａ）の化合物
【化２０】
2018534263.tif 000026
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロであるか；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つは、Ｈ、及び１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず；
Ｒ５は、
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物のうちの別のサブセットは、式（ＩＩｂ）の化合物
【化２１】
2018534263.tif 000027
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロであるか；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ５は、
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３６】
式（ＩＩ）の化合物のうちの別のサブセットは、式（ＩＩｃ）の化合物
【化２２】
2018534263.tif 000028
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロであるか；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ５は、
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物のうちの別のサブセットは、式（ＩＩｄ）の化合物
【化２３】
2018534263.tif 000029
（式中、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロであるか；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ５は、
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３８】
式（ＩＩ）の化合物のうちの別のサブセットは、式（ＩＩｅ）の化合物
【化２４】
2018534263.tif 000030
（式中、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロであるか；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３９】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃについて記載される化合物の各々内の分離した実施形態において、別の実施形態は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが各々独立してＣ１−６アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。式ＩＩ、ＩＩａ及びＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ及びＩＩｅについて記載される化合物の各々内の分離した実施形態において、別の実施形態は、Ｒ３がＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシもしくはＣ１−１０ヘテロアルキルであり、その各々が１〜５のＲ２０基により随意に置換され得る、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。式ＩＩ、ＩＩａ及びＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ及びＩＩｅについて記載される化合物の各々内の分離した実施形態において、別の実施形態は、Ｒ３がＣ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールもしくはＣ６−２０ヘテロアリールアルキルであり、その各々が１〜５のＲ２０基により随意に置換され得る、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ及びＩＩｄについて記載される化合物の各々内の分離した実施形態において、別の実施形態は、Ｒ５がＣ１−１０アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。分離した実施形態は、Ｒ３がＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシもしくはＣ１−１０ヘテロアルキルであり、その各々が１〜５のＲ２０基により随意に置換され得る、上で定義されるような式ＩＩｅの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらにＲ３が、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールもしくはＣ６−２０ヘテロアリールアルキルであり、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され得る、式ＩＩｅの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書において記載される実施形態の各々による分離した実施形態も提供される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質は、以下の群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【化２５−１】
2018534263.tif 000031
【化２５−２】
2018534263.tif 000032
【化２５−３】
2018534263.tif 000033
【化２５−４】
2018534263.tif 000034
【化２５−５】
2018534263.tif 000035
【化２５−６】
2018534263.tif 000036
【化２５−７】
2018534263.tif 000037
【化２５−８】
2018534263.tif 000038
【化２５−９】
2018534263.tif 000039
【化２５−１０】
2018534263.tif 000040
【化２５−１１】
2018534263.tif 000041
【化２５−１２】
2018534263.tif 000042
【化２５−１３】
2018534263.tif 000043
【化２５−１４】
2018534263.tif 000044
【化２５−１５】
2018534263.tif 000045
【化２５−１６】
2018534263.tif 000046
【化２５−１７】
2018534263.tif 000047
【化２５−１８】
2018534263.tif 000048
【化２５−１９】
2018534263.tif 000049
【化２５−２０】
2018534263.tif 000050
【化２５−２１】
2018534263.tif 000051
【化２５−２２】
2018534263.tif 000052
【化２５−２３】
2018534263.tif 000053
【化２５−２４】
2018534263.tif 000054
【化２５−２５】
2018534263.tif 000055
【化２５−２６】
2018534263.tif 000056
【０１４１】
分離した単一の実施形態は方法、レジメン、キット及び製造品を含み、それらにおいてブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質は上記の表中でリストされた各々の分離した化合物であることが理解される。例えば、本明細書において議論される方法、レジメン、キット及び製造品の各々の一実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態がある。本明細書において議論される方法、レジメン、キット及び製造品の各々についての分離した他の実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピラジン−２−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態がある。ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態もある。
【０１４２】
ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態もある。ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態もある。ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態もある。ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的に許容される水和物である、実施形態もある。上記のブロメイン（ｂｒｏｍａｉｎ）ドメイン含有タンパク質の修飾物質である化合物は、ＵＳ２０１４−０３３６１９０中で教示されるように、調製され得る。
【０１４３】
ＭＭＰ９阻害剤
有用なＭＭＰ９阻害剤には、結合タンパク質、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）タンパク質（ＭＭＰ９はゼラチナーゼ−Ｂとしても公知である）へ結合する抗体及びその抗原結合断片が含まれ、そこで、結合タンパク質は、Ｕ．Ｓ．２０１５−０１４０５８０（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）ならびに米国特許第８，３７７，４４３号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，５０１，９１６号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）及び同第９，１２０，８６３号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）（その各々は参照することにより本明細書に援用される）中で開示される免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖（またはその機能的断片）及びＩｇ軽鎖（またはその機能的断片）を含む。
【０１４４】
本開示の実践は、特別の指示のない限り、当業者の技能の範囲内にあるような、細胞生物学、毒物学、分子生物学、生化学、細胞培養、免疫学、腫瘍学、組換えＤＮＡの分野、及び関連する分野において標準的な方法及び従来の技法を用いる。かかる技法は文献中で記載され、そのために当業者は利用可能である。例えばＡｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ」、第５版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００８年；Ｖｏｅｔ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｌｉｆｅ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｅｖｅｌ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００８年；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００１年；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年及び定期的な改訂版；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．、「Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪ、２０００年；ならびにシリーズ「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡを参照されたい。例えば「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｒ．Ｃｏｉｃｏ、シリーズ編集者）、Ｗｉｌｅｙ（最終更新２０１０年８月）も参照されたい。
【０１４５】
本組み合わせは、結合タンパク質、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）タンパク質（ＭＭＰ９はゼラチナーゼ−Ｂとしても公知である）へ結合する抗体及びその抗原結合断片を提供する。本開示の結合タンパク質は、一般的には、化合物Ａ１の、薬学的有効量と共に、または薬学的有効量を含有する個別の用量単位と共に、本明細書における方法、レジメン、キット及び製造品において使用される、免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖（またはその機能的断片）及びＩｇ軽鎖（またはその機能的断片）を含む。
【０１４６】
この組み合わせは、ＭＭＰ９へ特異的に結合し、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３等）に結合しない、ＭＭＰ９結合タンパク質を含む。かかる特異的なＭＭＰ９結合タンパク質は、したがって一般的には、非ＭＭＰ９マトリックスメタロプロテイナーゼと有意にまたは検出可能に交差反応性ではない。ＭＭＰ９を特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質は、ＭＭＰ９の特異的な修飾（例えば阻害）を得ることが必要または所望される適用における使用が見出され、例えば他のマトリックスメタロプロテイナーゼの活性を直接的に影響することはない。
【０１４７】
本開示のある特定の実施形態において、抗ＭＭＰ９抗体はＭＭＰ９の活性の阻害物質であり、ＭＭＰ９の特異的な阻害物質であり得る。特に、本明細書において開示されるＭＭＰ９結合タンパク質は、他の関連するマトリックスメタロプロテイナーゼの正常な機能を可能にする一方で、ＭＭＰ９の阻害に有用である。「ＭＭＰの阻害物質」または「ＭＭＰ９活性の阻害物質」は抗体またはその抗原結合断片であり得、それは、ＭＭＰ９の活性（酵素的なプロセシングが含まれるがこれらに限定されない）を直接的にまたは間接的に阻害し、基質に対するＭＭＰ９の作用を阻害する（例えば基質結合、基質切断、及び同種のものの阻害による）、などである。
【０１４８】
本組み合わせは、非マウスＭＭＰ９（ヒトＭＭＰ９、カニクイザルＭＭＰ９、及びラットＭＭＰ９）へ特異的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質も含む。この組み合わせは、非競合的阻害物質として作用するＭＭＰ９結合タンパク質（例えば抗ＭＭＰ９抗体及びその機能的断片）も含む。「非競合的阻害物質」は、酵素の基質結合部位から離れた部位で結合し、したがって、酵素がその基質へ結合されるかどうかにかかわらず、酵素を結合し阻害活性を達成することができる、阻害物質を指す。かかる非競合的阻害物質は、例えば基質濃度に実質的に非依存性であり得る阻害のレベルを提供することができる。
【０１４９】
本開示のＭＭＰ９結合タンパク質（例えば抗体及びその機能的断片）には、ＭＭＰ９（特にヒトＭＭＰ９）を結合し、本明細書において開示される重鎖ポリペプチドへ少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を有する重鎖ポリペプチド（またはその機能的断片）を有するものが含まれる。本組み合わせ、方法、製造品及びキットのＭＭＰ９結合タンパク質（例えば抗体及びその機能的断片）には、ＭＭＰ９（特にヒトＭＭＰ９）を結合し、本明細書において開示される重鎖ポリペプチドへ少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を有する軽ポリペプチド（またはその機能的断片）を有するものが含まれる。本開示のＭＭＰ９結合タンパク質（例えば抗体及びその機能的断片）にはＭＭＰ９（特にヒトＭＭＰ９）を結合するものが含まれ、それらは、本明細書において開示される時、重鎖ポリペプチドの相補性決定領域（「ＣＤＲ」）を有する重鎖ポリペプチド（またはその機能的断片）及び軽鎖ポリペプチド（またはその機能的断片）のＣＤＲを有する。
【０１５０】
抗体及びその機能的断片を含むＭＭＰ９結合タンパク質。したがって、本開示は、例えば、本明細書において記載される重鎖可変領域のアミノ酸配列（例えば配列番号：１または５〜８）へ少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、及び本明細書において説明されるような軽鎖ポリペプチド（例えば配列番号：２または９〜１２）のアミノ酸配列へ少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体（またはその抗原結合断片）を含む、実施形態を提供する。
【０１５１】
２つの核酸の間の配列同一性は、ストリンジェントな条件下の２つの分子の互いのハイブリダイゼーションの面からも記載することができる。ハイブリダイゼーション条件は当技術分野における標準的な方法に従って選択される（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、（１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．を参照）。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は、５０℃またはより高温及び０．１×ＳＳＣ（１５ｍＭの塩化ナトリウム／１．５ｍＭのクエン酸ナトリウム）でのハイブリダイゼーションである。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の別の例は、４２℃の溶液（５０％のホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５ｍＭのクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、１０％のデキストラン硫酸塩、２０ｍｇ／ｍｌの変性剪断化サケ精子ＤＮＡ）中での一晩のインキュベーション、続いて約６５℃の０．１×ＳＳＣ中でフィルターを洗浄する。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件とは、上記の代表的な条件と少なくとも同じくらいストリンジェントなハイブリダイゼーション条件であり、そこでは、条件は、それらが、上記の具体的なストリンジェントな条件と少なくとも約８０％程度ストリンジェント、典型的には少なくとも９０％程度ストリンジェントであるならば、少なくともストリンジェントであると判断される。本開示の抗ＭＭＰ９抗体の例は、以下でより詳細に記載される。
【０１５２】
抗ＭＭＰ９抗体は、重鎖及び軽鎖のＣＤＲに関して記載され得る。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。ヒト化抗体は、所望される特異性、親和性及び能力を有する、マウス、ラットまたはウサギ等の非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が含まれる。したがって、非ヒト（例えばマウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ免疫グロブリンである。非ヒト配列は、主として可変領域中に、特に相補性決定領域（ＣＤＲ）中に所在する。いくつかの実施形態において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中でもインポートされたＣＤＲまたはフレームワーク配列中でも見出されない残基も含むことができる。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ（典型的には２つ）の可変ドメインの実質的にすべてを含み、そこで、ＣＤＲのすべてまたは実質的にすべては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてはヒト免疫グロブリン共通配列のものである。本開示の目的のために、ヒト化抗体には、免疫グロブリン断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の他の抗原結合サブ配列等）が含まれ得る。
【０１５３】
ヒト化抗体は、少なくとも免疫グロブリン定常領域の一部（Ｆｃ）（典型的にはヒト免疫グロブリンのもの）も含むことができる。例えばＪｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９；及びＰｒｅｓｔａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６を参照されたい。
【０１５４】
非ヒト抗体をヒト化する方法は当技術分野において公知である。一般的には、ヒト化抗体は、非ヒト源からその中へ導入された１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、典型的には「インポート」可変ドメインまたは「ドナー」可変ドメインから得られる、「インポート」残基または「ドナー」残基として参照される。例えば、ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列の代わりに齧歯類のＣＤＲまたはＣＤＲ配列で置き換えることによって、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者の方法に本質的に従って遂行することができる。例えばＪｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、前掲；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．、前掲及びＶｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６を参照されたい。したがって、かかる「ヒト化」抗体には、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に少ないものが非ヒト種からの対応する配列によって置換された、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）が含まれる。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体はヒト抗体であり、そこで、いくつかのＣＤＲ残基及び随意にいくつかのフレームワーク領域残基が、齧歯類抗体（例えばマウスモノクローナル抗体）中の類似した部位からの残基によって置換される。
【０１５５】
ヒト抗体は、例えばファージディスプレイライブラリーの使用によっても産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１。ヒトモノクローナル抗体を調製する他の方法は、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、ｐ．７７及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６−９５によって記載される。
【０１５６】
ヒト抗体は、内在性免疫グロブリン遺伝子が部分的にまたは完全に不活性化された遺伝子導入動物（例えばマウス）の中へヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することによって作製され得る。免疫学的攻撃に際して、ヒト抗体産生が観察され、それは遺伝子再構成、アセンブリー及び抗体レパートリーが含まれるすべての点において、ヒトで観察されるものに非常によく類似する。このアプローチは、例えば米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，６６１，０１６号、ならびに以下の科学的な出版物：Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３；Ｆｉｓｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５−８５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８２６；及びＬｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３中で記載される。
【０１５７】
公知の選択方法及び／または突然変異誘発方法を上記のように使用して、抗体は親和性成熟させることができる。いくつかの実施形態において、親和性成熟抗体は、成熟抗体が調製される開始抗体（一般的にはマウス、ウサギ、ニワトリ、ヒト化、またはヒト）のものよりも５倍以上、１０倍以上、２０倍以上、３０倍以上の親和性を有する。
【０１５８】
抗体は二重特異性抗体でもあり得る。二重特異性抗体はモノクローナルであり、少なくとも２つの異なる抗原についての結合特異性を有するヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。この事例において、２つの異なる結合特異性は、２つの異なるＭＭＰまたは単一のＭＭＰ（例えばＭＭＰ９）上の２つの異なるエピトープへ向けられ得る。
【０１５９】
抗体は、本明細書において開示される時、免疫コンジュゲートでもあり得る。かかる免疫コンジュゲートは、第２の分子（レポーター等）へコンジュゲートされた抗体（例えばＭＭＰ９に対する）を含む。免疫コンジュゲートは、細胞毒性剤（化学療法剤等）、毒素（例えば細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性のある毒素、またはその断片）、または放射性同位体（すなわち放射性コンジュゲート）へコンジュゲートされた抗体も含み得る。
【０１６０】
特定のポリペプチド、もしくは特定のポリペプチド上のエピトープへ「特異的に結合する」抗体、またはそれらに「特異的である」抗体は、他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープへ実質的に結合せずに、特定のそのポリペプチドまたはエピトープへ結合するものである。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、モノクローナル抗体、ｓｃＦｖ、Ｆａｂの形態、または抗体の他の形態において、約４℃、２５℃、３７℃または４２℃の温度で測定されて、１００ｎＭ以下、随意で１０ｎＭ未満、随意で１ｎＭ未満、随意で０．５ｎＭ未満、随意で０．１ｎＭ未満、随意で０．０１ｎＭ未満、または随意で０．００５ｎＭ未満の解離定数（ｋｄ）で、ヒトＭＭＰ９へ特異的に結合する
【０１６１】
ある特定の実施形態において、本開示の抗体の使用は、ＭＭＰ９中の１つまたは複数のプロセッシング部位（例えばタンパク質分解性切断の部位）へ結合し、それによってプロ酵素またはプレプロ酵素が触媒的に活性のある酵素へプロセシングされることを実質的にブロッキングし、したがってＭＭＰ９のタンパク質分解性活性を低減させる。ある特定の実施形態において、本開示に記載の抗体の使用は、別のＭＭＰについての結合親和性よりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍高い親和性で、ＭＭＰ９へ結合する。結合親和性は当技術分野において公知の任意の方法によって測定され得、例えばオンレート、オフレート、解離定数（ｋｄ）、平衡定数（Ｋｅｑ）または当技術分野における任意の用語として表現され得る。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、本開示に記載の抗体の使用は、ＭＭＰ９の触媒活性の非競合的阻害物質である。ある特定の実施形態において、本開示に記載の抗体は、ＭＭＰ９の触媒ドメイン内に結合する。追加の実施形態において、本開示に記載の抗体は、ＭＭＰ９の触媒ドメインの外側に結合する。
【０１６３】
本開示は、本明細書において記載される抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片とＭＭＰ９への結合について競合する、抗体またはその抗原結合断片の、本明細書における方法、レジメン、キット及び製造品における使用も企図する。したがって、本開示は、例えば配列番号：１もしくは５〜８のうちの任意の重鎖ポリペプチド、配列番号：２もしくは９〜１２の軽鎖ポリペプチド、またはその組み合わせを有する抗体と結合について競合する、抗ＭＭＰ９抗体及びその機能的断片の使用を企図する。一実施形態において、抗ＭＭＰ９抗体は、その機能的断片について、ＡＢ００４１として本明細書において記載される抗体とヒトＭＭＰ９への結合について競合する。
【０１６４】
ＭＭＰ９配列
ヒトＭＭＰ９タンパク質のアミノ酸配列は、以下の通りである。
【化２６】
2018534263.tif 000057
【０１６５】
タンパク質ドメインは図３中で概略的に示され、以下に示される。
アミノ酸番号    特色
１〜１９      シグナルペプチド
３８〜９８      ペプチドグリカン結合ドメイン
Ｒ９８／Ｃ９９      プロペプチド切断部位（切断酵素に依存する）
１１２〜４４５      Ｚｎ依存性メタロプロテイナーゼドメイン
２２３〜２７１      フィブロネクチンタイプＩＩドメイン（ゼラチン結合ドメイン）
２８１〜３２９      フィブロネクチンタイプＩＩドメイン（ゼラチン結合ドメイン）
３４０〜３８８      フィブロネクチンタイプＩＩドメイン（ゼラチン結合ドメイン）
４００〜４１１      Ｚｎ結合領域
５２１〜５６５      ヘモペキシン様ドメイン
５６７〜６０８      ヘモペキシン様ドメイン
６１３〜６５９      ヘモペキシン様ドメイン
６６１〜７０４      ヘモペキシン様ドメイン
【０１６６】
成熟全長ヒトＭＭＰ９のアミノ酸配列（それはシグナルペプチドなしの配列番号：２７のプロポリペプチドのアミノ酸配列である）は、以下のとおりである。
【化２７】
2018534263.tif 000058
【０１６７】
シグナルペプチドのアミノ酸配列は、ＭＳＬＷＱＰＬＶＬＶ  ＬＬＶＬＧＣＣＦＡＡ（配列番号：２９）である。
【０１６８】
本開示は、特に対象となる他のＭＭＰに比べてＭＭＰ９を優先的に結合するＭＭＰ９結合タンパク質とＭＭＰ９（例えばヒトＭＭＰ９）の任意の部分を結合する、ＭＭＰ９結合タンパク質の使用を企図する。抗ＭＭＰ９抗体及びその機能的断片は、当技術分野における周知の方法に従って生成され得る。抗ＭＭＰ９抗体の例は以下に提供される。
【０１６９】
マウスモノクローナル抗ＭＭＰ９
実施例２中で記載されるように、ヒトＭＭＰ９に対するマウスモノクローナル抗体が得られた。この抗体は、マウスＩｇＧ２ｂ重鎖及びマウスκ軽鎖を含有し、ＡＢ００４１と表示される。
【０１７０】
ＡＢ００４１重鎖のアミノ酸配列は以下の通りである。
【化２８】
2018534263.tif 000059
【０１７１】
シグナル配列は下線が引かれ、ＩｇＧ２ｂ定常領域の配列はイタリック体で示される。
【０１７２】
ＡＢ００４１軽鎖のアミノ酸配列は以下の通りである。
【化２９】
2018534263.tif 000060
【０１７３】
シグナル配列は下線が引かれ、κ定常領域の配列はイタリック体で示される。
【０１７４】
以下のアミノ酸配列は、ＡＢ００４１のＩｇＧ２ｂ重鎖の可変領域のフレームワーク領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む（ＣＤＲに下線が引かれる）。
【化３０】
2018534263.tif 000061
【０１７５】
以下のアミノ酸配列は、ＡＢ００４１のκ軽鎖の可変領域のフレームワーク領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む（ＣＤＲに下線が引かれる）。
【化３１】
2018534263.tif 000062
【０１７６】
重鎖バリアント
米国特許第８，３７７，４４３号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，５０１，９１６号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、及び同第９，１２０，８６３号（ＭｃＡｕｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）中で指摘されるように、ＡＢ００４１の重鎖及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列は、重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワーク領域配列の改変によって、個別に修飾された。これらの配列変更の効果は、ヒトＴ細胞エピトープの抗体を枯渇させ、その結果としてヒトにおける免疫原性を低減または消失させることである（Ａｎｔｉｔｏｐｅ、Ｂａｂｒａｈａｍ、英国）。
【０１７７】
４つの重鎖バリアントが、ヒンジドメインを安定化するＳ２４１Ｐアミノ酸変化を含有するヒトＩｇＧ４重鎖バックグラウンド中で構築され（Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５−１０８）、ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３及びＶＨ４と表示される。それらのフレームワーク領域及びＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の通りである。
【化３２】
2018534263.tif 000063
【０１７８】
軽鎖バリアント
４つの軽鎖バリアントが、ヒトκ鎖バックグラウンド中で構築され、Ｖｋ１、Ｖｋ２、Ｖｋ３及びＶｋ４と表示される。それらのフレームワーク領域及びＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の通りである。
【化３３】
2018534263.tif 000064
【０１７９】
ヒト化された重鎖及び軽鎖はすべてのペアの組み合わせで組み合わせられて、多くの機能的なヒト化抗ＭＭＰ９抗体を生成する。
【０１８０】
本明細書において開示される重鎖可変領域配列への７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の相同性を有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列も、提供される。さらに、本明細書において開示される軽鎖可変領域配列への７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の相同性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列も、提供される。
【０１８１】
本明細書において開示される重鎖可変領域配列への７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の配列同一性を有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列も、提供される。さらに、本明細書において開示される軽鎖可変領域配列への７５％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の配列同一性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列も、提供される。
【０１８２】
相補性決定領域（ＣＤＲ）
抗ＭＭＰ９抗体の重鎖のＣＤＲは、本明細書において開示される時、以下のアミノ酸配列を有する。
ＣＤＲ１：ＧＦＳＬＬＳＹＧＶＨ（配列番号：１３）
ＣＤＲ２：ＶＩＷＴＧＧＴＴＮＹＮＳＡＬＭＳ（配列番号：１４）
ＣＤＲ３：ＹＹＹＧＭＤＹ（配列番号：１５）
【０１８３】
抗ＭＭＰ９抗体の軽鎖のＣＤＲは、本明細書において開示される時、以下のアミノ酸配列を有する。
ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＤＶＲＮＴＶＡ（配列番号：１６）
ＣＤＲ２：ＳＳＳＹＲＮＴ（配列番号：１７）
ＣＤＲ３：ＱＱＨＹＩＴＰＹＴ（配列番号：１８）
【０１８４】
抗ＭＭＰ９抗体をコードする核酸
本開示は、抗ＭＭＰ９抗体及びその機能的断片をコードする核酸の本明細書における方法、レジメン及びキット及び製造品における使用を提供する。したがって、本開示は、本明細書において記載されるような抗体または抗原結合断片をコードする単離されたポリヌクレオチド（核酸）、かかるポリヌクレオチドを含有するベクター、ならびにかかるポリヌクレオチドをポリペプチドへと転写及び翻訳するための宿主細胞及び発現系を提供する。本開示は、上記のような少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む、プラスミド、ベクター、転写または発現カセットの形態におけるコンストラクトの使用も企図する。
【０１８５】
本開示は、上記のように１つまたは複数のコンストラクトを含む組換え宿主細胞の使用に加えて、本明細書において記載される抗体またはその抗原結合断片の産生の方法も提供し、その方法は、組換え宿主細胞において、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドをコードする核酸の発現を含む（同じまたは異なる宿主細胞において、及び同じまたは異なるコンストラクトから）。発現は、核酸を含有する組換え宿主細胞を適切な条件下で培養することによって達成することができる。発現による産生に後続して、抗体または抗原結合断片は任意の好適な技法を使用して単離及び／または精製され、次いで必要に応じて使用され得る。
【０１８６】
様々な異なる宿主細胞中のポリペプチドのクローニング及び発現のための系は周知である。好適な宿主細胞には、細菌、哺乳類細胞、酵母、及びバキュロウイルスの系が含まれる。異種ポリペプチドの発現のために当技術分野において利用可能な哺乳類細胞株には、チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、ＮＳＯマウス黒色腫細胞、及び他に多くのものが含まれる。一般的な細菌宿主はＥ．ｃｏｌｉである。
【０１８７】
好適なベクターは、適切な調節配列（作動可能に連結されたプロモーター配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子、及び／または必要に応じて他の配列が含まれる）を含有して、選択または構築され得る。ベクターは、必要に応じて、プラスミド、ウイルス、例えばファージまたはファージミドであり得る。詳細については、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ：第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、１９８９年、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。核酸の操作のための多くの公知の技法及びプロトコル（例えば、核酸コンストラクトの調製における、突然変異誘発、シーケンシング、細胞の中へのＤＮＡの導入及び遺伝子発現、ならびにタンパク質の分析）は、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２年中で詳述される。Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．の開示は、それらの全体の参照により本明細書に援用される。
【０１８８】
対象となるポリペプチドをコードする核酸は、宿主細胞のゲノムの中へ組み込まれるか、または安定的もしくは一時的なエピソームエレメントとして維持され得る。様々な発現制御配列（それへ作動可能に連結されたＤＮＡ配列の発現を制御する配列）のうちの任意のものをこれらのベクター中で使用して、ＤＮＡ配列を発現させることができる。例えば、対象となるポリペプチドをコードする核酸は、プロモーターへ作動可能に連結され、組換えＭＭＰ９タンパク質またはその部分の産生の方法における使用のための発現コンストラクト中で提供され得る。当業者は、分子生物学における標準的な知識及び手順を使用して、本明細書において開示される抗体鎖をコードする核酸を合成できることを承知する。
【０１８９】
本明細書において開示される重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の例は、以下の通りである。
【化３４−１】
2018534263.tif 000065
【化３４−２】
2018534263.tif 000066
【化３４−３】
2018534263.tif 000067
【０１９０】
抗体の構造（可変領域中のＣＤＲ及びフレームワーク領域の並置、フレームワーク領域の構造、ならびに重鎖及び軽鎖の定常領域の構造が含まれる）が、当技術分野において周知であるので；抗ＭＭＰ−９抗体をコードする関連核酸を得ることは、当業者の技能の範囲内である。したがって、本明細書において開示されるヌクレオチド配列のうちの任意のものへの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％の相同性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドが、提供される。したがって、本明細書において開示されるヌクレオチド配列のうちの任意のものへの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドが、提供される。
【０１９１】
ＭＭＰ９結合タンパク質に加えて、ＭＭＰ９結合タンパク質をコードする核酸（例えばＤＮＡまたはＲＮＡ）は、例えば薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせた医薬組成物として提供され得る。かかる医薬組成物は、例えば、インビボまたはエクスビボでの被験体への投与に、及びＭＭＰ９結合タンパク質による被験体の治療及び／または診断に有用である。
【０１９２】
薬学的に許容される担体は、投与された患者に生理学的に許容されて、投与される抗体またはペプチドの治療特性を保持する。薬学的に許容される担体及びそれらの製剤は、一般的には、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０年）中で記載される。１つの例示的な薬学的担体は生理的塩類液である。各々の担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者へ実質的に有害でないという意味において「薬学的に許容される」。
【０１９３】
医薬組成物は、全身的または局部的な特定の投与経路と適合性のあるように製剤化され得る。したがって、医薬組成物は、様々な経路による投与に好適な担体、希釈液、または賦形剤を含む。
【０１９４】
医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を含み得る。添加物の例には、糖（マンニトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、トレハロース、ソルボース、スクロース、ガラクトース、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ラクトース、及びその混合物等）が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容される添加物は、薬学的に許容される担体及び／または賦形剤（デキストロース等）と組み合わせられ得る。添加物には、界面活性剤（ポリソルベート２０またはポリソルベート８０等）も含まれる。
【０１９５】
製剤及び送達方法は、一般的には、治療される部位及び疾患に従って適合されるだろう。例示的な製剤には、非経口投与（例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与）に好適なものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１９６】
非経口送達のための医薬組成物は、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、リンガー溶液、デキストロース／食塩水、及びグルコース溶液を含む。製剤は、生理学的条件に近似させるように補助物質（バッファー剤、等張性調整剤、湿潤剤、界面活性剤、及び同種のもの等）を含有することができる。添加物には、追加の活性成分（殺菌剤または安定剤等）も含まれ得る。例えば、溶液は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、またはオレイン酸トリエタノールアミンを含有することができる。追加の非経口製剤及び方法は、Ｂａｉ（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．８０：６５  ７５；Ｗａｒｒｅｎ（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１５２：３１  ３８；及びＴｏｎｅｇａｗａ（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：５０７  ５１５中で記載される。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作製された、アンプル、ディスポーザブルシリンジまたは複数用量バイアル中に封入され得る。
【０１９７】
皮内投与または皮下投与のための医薬組成物は、滅菌希釈液（水、塩類溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等）；抗菌薬剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等）；抗酸化剤（アスコルビン酸、グルタチオンまたは亜硫酸ナトリウム等）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸等）；緩衝液（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等）、及び等張性の調整のための薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロース等）を含み得る。
【０１９８】
注射のための医薬組成物は、滅菌注射可能な溶液もしくは分散物の即時調製のための水溶液（水溶性である場合）または分散物及び滅菌粉末を包含する。静脈内投与のために、好適な担体には、生理的塩類液、静菌水、クレモフォールＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール及び同種のもの）、及び好適なその混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。流動性は、例えばコーティング（レシチン等）の使用によって、分散物の事例では要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。抗菌剤及び抗真菌剤には、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサールが含まれる。等張剤、例えば糖、ポリアルコール（マンニトール、ソルビトール等）、及び塩化ナトリウムは、組成物中に含まれ得る。もたらされた溶液は、使用のためにそのままパッケージングまたは凍結乾燥され得る。凍結乾燥された調製物は、投与の前に滅菌溶液と後に組み合わせられ得る。
【０１９９】
薬学的に許容される担体は、吸収またはクリアランスを安定化、増加または遅延させる化合物を含有することができる。かかる化合物には、例えば炭水化物（グルコース、スクロースまたはデキストラン等）；低分子量タンパク質；ペプチドのクリアランスもしくは加水分解を低減させる組成物；または賦形剤もしくは他の安定剤及び／もしくはバッファーが含まれる。吸収遅延剤には、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンが含まれる。界面活性剤を使用して、医薬組成物（リポソーム型担体が含まれる）の吸収を安定化または増加もしくは減少させることができる。消化から保護するために、化合物は酸加水分解及び酵素加水分解に耐性のあるようにする組成物と複合体化され得るか、または化合物は適切に耐性のある担体（リポソーム等）中で複合体化され得る。化合物を消化から保護する手段は当技術分野において公知である（例えば治療剤の経口送達のための脂質組成を記載する、Ｆｉｘ（１９９６）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１３：１７６０  １７６４；Ｓａｍａｎｅｎ（１９９６）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：１１９  １３５；及び米国特許第５，３９１，３７７号を参照）。
【０２００】
本発明の組成物は、本明細書において提供されるような他の治療部分または画像化／診断部分と組み合わせられ得る。治療部分及び／または画像化部分は、分離した組成物として、またはＭＭＰ９結合タンパク質上に存在するコンジュゲート部分として、提供され得る。
【０２０１】
インビボの投与のための製剤は一般的には滅菌されている。一実施形態において、医薬組成物は、発熱性物質を不含有であるように製剤化され、その結果、それらはヒト患者への投与に許容される。
【０２０２】
様々な他の医薬組成ならびにそれらの調製及び使用のための技法は、本開示を考慮して当業者に公知であろう。好適な薬理学的組成物及び関連する管理技法の詳細なリストについては本明細書における詳細な教示を参照することができ、それは教科書（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００３年）等）によってさらに補足され得る。
【０２０３】
医薬組成物は、治療を必要とする患者／被験体の身体的特徴、投与経路、及び同種のものに基づいて、製剤化され得る。かかるものは、病院及びクリニックへの配布のための適切な標識と共に好適な医薬用パッケージ中にパッケージングすることができ、そこで、標識は、被験体における本明細書において記載されるような障害を治療するための指示のためのものである。医薬品は単一単位または複数単位としてパッケージングされ得る。本発明の医薬組成物の投薬量及び投与のための説明書は、下記の医薬用パッケージ及びキットに含まれ得る。
【０２０４】
使用及び治療の方法
本明細書において開示される方法は、１つまたは複数の阻害物質と組み合わせて治療有効量のＢＴＫ阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するために使用され得る。例えば、１つまたは複数の阻害物質は、本明細書において記載されるような、治療有効量のＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質であり得る。
【０２０５】
本明細書において記載される使用または治療の方法は、１つまたは複数の阻害物質及び別の医薬剤または治療剤と組み合わせて、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含み得る。本明細書において記載される方法の各々において、各々の阻害物質及び各々の医薬剤の薬学的有効量が使用される。
【０２０６】
疾患
いくつかの態様において、疾患または病態は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管障害、腎機能異常、ウイルス感染、及び肥満から選択される。いくつかの態様において、疾患または病態は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病が含まれる）、及び移植器官の急性拒絶から選択される。いくつかの態様において、疾患または病態は、癌（血液癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物、癌または腫瘍（例えば固形腫瘍）が含まれる）である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病である。他の実施形態において、癌は血液系悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、癌は、白血病（例えば慢性リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫）、または多発性骨髄腫である。他の実施形態において、癌は固形腫瘍である。
【０２０８】
いくつかのバリエーションにおいて、癌は、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（±有毛リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（±単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデストレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症である。
【０２０９】
他のバリエーションにおいて、癌は、膵臓癌、泌尿器癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、胆嚢癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、黒色腫、神経内分泌癌、ＣＮＳ癌、脳腫瘍（例えば神経膠腫、退形成性乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫，及び成人退形成性星細胞腫）、骨癌、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸膜滲出、中皮腫、ウィルムス腫瘍、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、粘液様腫（ｍｙｘｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円形細胞癌、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質癌、またはＡＣＴＨ産生腫瘍である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、癌（例えば血液系悪性腫瘍）と関連する１つまたは複数の症状を示すヒトを治療する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ヒトは癌の初期である。他の実施形態において、ヒトは癌の進行期である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、癌（例えば血液系悪性腫瘍）の治療のための１つまたは複数の標準療法（化学療法、放射線療法、免疫療法及び／または外科手術等）を受けているヒトを治療する方法が本明細書において提供される。したがって、いくつかの先の実施形態において、本明細書において記載されるようなＢＴＫ阻害物質及び１つまたは複数の阻害物質の組み合わせは、化学療法、放射線療法、免疫療法及び／または外科手術の投与の前、その間またはその後に投与され得る。例えば、１つまたは複数の阻害物質は、本明細書において記載されるようなＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴの阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質であり得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ１は、ＪＡＫ阻害物質（化合物Ｂ１及び化合物Ｂ２等）と組み合わせて使用され得る。他の実施形態において、化合物Ａ１は、ＢＲＤ阻害物質（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール等）と組み合わせて使用され得る。
【０２１２】
別の態様において、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による治療へ不応性である、または（ｉｉ）化学療法による治療後に再発している、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である、ヒトに感受性を与える方法が提供され、そこで、この方法は、本明細書において記載されるような１つまたは複数の阻害物質と組み合わせたＢＴＫ阻害物質をヒトへ投与することを含む。感受性を与えられるヒトは、本明細書において記載されるような１つもしくは複数の阻害物質と組み合わせたＢＴＫ阻害物質の投与を包含する治療へ応答性であるか、またはかかる治療に対する耐性を発達させていないヒトである。例えば、１つまたは複数の阻害物質は、本明細書において記載されるようなＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴの阻害物質及び／またはＭＭＰ９阻害物質であり得る。
【０２１３】
慢性リンパ球性白血病についてヒトが受け得る従来の治療には、以下のレジメンが含まれる。
フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；
リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；
フルダラビンと組み合わせたリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））（時々ＦＲとして短縮される）；
フルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））；
リツキシマブ及びフルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド（時々ＦＣＲとして短縮される）；
ビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせたシクロホスファミド（時々ＣＶＰとして短縮される）；
ビンクリスチン、プレドニゾン及びリツキシマブと組み合わせたシクロホスファミド；
シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（オンコビン）及びプレドニゾンの組み合わせ（時々ＣＨＯＰと称される）；
プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブと組み合わせたクロラムブシル
シクロホスファミド及びリツキシマブと組み合わせたペントスタチン（時々ＰＣＲとして短縮される）；
リツキシマブと組み合わせたベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））（時々ＢＲとして短縮される）；
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；
フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル；及び
抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、ルミルキシマブ（ｌｕｍｉｌｕｘｉｍａｂ）またはオビヌツズマブ等）と組み合わせた、フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル。
【０２１４】
別の態様において、併存症のあるヒトの癌を治療するための方法が本明細書において提供され、そこで、この治療は併存症の治療にも効果的である。癌への「併存症」は癌と同時に起こる疾患である。
【０２１５】
本明細書において記載されるような１つまたは複数の阻害物質と化合物Ａ１の本明細書における組み合わせができるように、ＢＴＫ阻害物質、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、アレルギー性障害、自己免疫性障害及び炎症性障害の治療において有用な公知の薬剤及びレジメンと組み合わせられ得る。加えて、化合物Ａ１と組み合わせられ得るものには、腫瘍壊死因子阻害物質（ＴＮＦｉ）（インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）マーク下で販売される）、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、セルトリズマブ・ペゴル（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、及びオゾアリズマブ（ｏｚｏａｌｉｚｕｍａｂ）等）が含まれる。
【０２１６】
治療有効量
いくつかのバリエーションにおいて、治療有効量は、かかる治療を必要とする被験体（例えばヒト）へ投与された場合に、以下で定義されるような治療を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、治療されている被験体及び疾患の状態、被験体の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与の様式、ならびに同種のものに依存して、変動し、それは当業者によって容易に決定され得る。例えば、１つのバリエーションにおいて、化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、ＢＴＫ発現を修飾し、それによって兆候に苦しむヒトを治療するかまたは既存の兆候の症状を回復もしくは緩和するのに十分な量である。
【０２１７】
別のバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物等）の治療有効量は、ＢＴＫ活性の阻害へ応答性の疾患または病態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。
【０２１８】
本明細書において記載される化合物、阻害物質、または治療剤は、当技術分野において公知の任意の好適な方法を使用して投与され得る。例えば、化合物は、頬側に、眼に、経口で、浸透圧により、非経口的に（筋肉内に、腹腔内に、胸骨内に、静脈内に、皮下に）、経直腸的に、局所的に、経皮的に、または経膣的に投与され得る。ある特定の実施形態において、Ｂｔｋ阻害物質は経口で投与される。一実施形態において、Ｂｔｋ阻害物質は化合物Ａ１またはその塩酸塩であり、それは用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇまたは１５０ｍｇでそれを必要とする被験体へ１日１回経口で投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害物質は化合物Ａ１またはその塩酸塩であり、それは用量２０ｍｇ、４０ｍｇまたは７５ｍｇで被験体へ１日２回経口で投与される。１つのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質の治療有効量は、１０％の血清によるアポトーシスアッセイランにおいて使用される１ｎｍｏｌ〜１０，０００ｎｍｏｌのＢＴＫ阻害物質に対応する用量であり、それは５００ｎｍｏｌ〜２５００ｎｍｏｌのＢＴＫ阻害物質の血漿濃度に近似的に関連する。１つのバリエーションにおいて、１つまたは複数の阻害物質の治療有効量は、１０％の血清によるアポトーシスアッセイランにおいて使用される１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌの１つまたは複数の阻害物質に対応する用量である。本明細書において記載される１つまたは複数の阻害物質と組み合わせた場合の、具体的な例には、３ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ及び３０ｎＭの濃度が含まれる。
【０２１９】
本明細書において記載される阻害物質の治療有効量は、当技術分野において公知のアッセイ（例えばアポトーシスアッセイが含まれる）から得られるデータに基づいても決定され得る。１つのバリエーションにおいて、ヒトにおけるＢＴＫ阻害物質の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量である。別の実施形態において、ヒトにおけるＢＴＫは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ヒトにおけるＢＴＫは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与される。他の分離した実施形態において、ＢＴＫ阻害物質は、ａ）約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、ｂ）約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、ｃ）約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、ｄ）約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、及びｅ）約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの用量でヒトへ投与される。それを必要とするヒトへ投与され得るＢＴＫ阻害物質の個別の用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０１ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇの個別の用量が含まれる。ＢＴＫ阻害物質の用量は医学専門家によって決定されるように投与され、１日１回で投与されるか、または１日２回、１日３回、もしくは１日４回送達され得る。
【０２２０】
別のバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物等）は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＢＴＫ標的阻害をもたらす用量でヒトへ投与される。別のバリエーションにおいて、１つまたは複数の阻害物質（ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質等）は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％の標的阻害をもたらす用量でヒトへ投与される。
【０２２１】
いくつかのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物等）は、４０ｍｇ〜１２００ｍｇの間、４０ｍｇ〜８００ｍｇの間、４０ｍｇ〜６００ｍｇの間、４０ｍｇ〜４０ｍｇの間、約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトへ投与される。いくつかのバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害物質（化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３もしくは化合物Ｂ４またはその薬学的に許容される塩等）は、２０〜６００ｍｇの間、２０〜４００ｍｇの間、２０〜２００ｍｇの間、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトへ投与される。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害物質はモメロチニブ（化合物Ｂ１）またはその塩酸塩であり、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇの用量で経口で投与される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害物質はフィルゴチニブ（化合物Ｂ２）または薬学的にその塩であり、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの用量で経口で投与される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害物質は１日１回または１日２回投与される。
【０２２２】
ＢＴＫ阻害物質及び本明細書において記載される１つまたは複数の阻害物質の治療有効量は、所望される治療エンドポイントを達成するように、単一用量または複数用量で提供され得る。本明細書において使用される時、「用量」は、各々の回でヒトによって服用される全量の活性成分を指す。投与される用量（例えば上記の経口投与について）は、週１回、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回以上投与され得る。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害物質及び／または１つまたは複数の阻害物質は、１日１回投与され得る。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害物質及び／または１つまたは複数の阻害物質は、１日２回投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の阻害物質は、週１回、または１日の間で変動し得る頻度、１日おき、５日ごとに１回、１日１回を１、２、３、４、５、６もしくは７日間で次いで週１回で、または忍容され効率的な最終用量及びレジメンをもたらすようにこれらの異なる頻度及び用量を組み合わせることができるレジメンで、投与され得る
【０２２３】
１つのバリエーションにおいて、ＡＳＫ１阻害化合物の治療有効量は、１０％の血清によるアポトーシスアッセイランにおいて使用される１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌのＡＳＫ１阻害化合物に対応する用量である。本明細書におけるＡｓｋ１阻害化合物（式（Ｉ）の化合物及び化合物Ｃ１が含まれる）は、薬学的有効量で投与され得る。経口投与について、各々の投薬量単位は、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇのＡＳＫ１阻害化合物を含有する。より好ましい用量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物のＡＳＫ１阻害化合物である。約２０ｍｇで１日２回〜約５０ｍｇで１日２回の範囲のＡＳＫ１阻害化合物の用量が、特に好ましい。いくつかの実施形態において、ＡＳＫ阻害物質は化合物Ｃ２であり、それは２ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１８ｍｇまたは５０ｍｇの用量で経口で投与される。ある特定の実施形態において、ＡＳＫ阻害物質は１日１回または１日２回投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（治療される病態、選択された投与経路、該当すれば併用投与化合物、個別の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度、ならびに同種のものが含まれる）を考慮して、通常医師によって決定されるであろうことが理解されるだろう。
【０２２４】
いくつかのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物等）は、４０ｍｇ〜１２００ｍｇの間、４０ｍｇ〜８００ｍｇの間、４０ｍｇ〜６００ｍｇの間、４０ｍｇ〜４０ｍｇの間、約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトへ投与される。いくつかのバリエーションにおいて、ＡＳＫ１阻害化合物（化合物Ｃ１、化合物Ｃ２もしくは式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩等）は、２０〜６００ｍｇの間、２０〜４００ｍｇの間、２０〜２００ｍｇの間、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトへ投与される。
【０２２５】
いくつかのバリエーションにおいて、ＢＥＴ阻害物質（本明細書において記載されるようなブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質またはその薬学的に許容される塩等）は、２０〜６００ｍｇの間、２０〜４００ｍｇの間、２０〜２００ｍｇの間、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトへ投与される。
【０２２６】
いくつかのバリエーションにおいて、ＭＭＰ９阻害物質は、２０〜６００ｍｇの間、２０〜４００ｍｇの間、２０〜２００ｍｇの間、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトへ投与される。
【０２２７】
別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの単一用量で２週間ごとに１回投与される。別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇの単一用量で２週間ごとに１回投与される。別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約７５０ｍｇ〜約８５０ｍｇの単一用量で２週間ごとに１回投与される。別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約８００ｍｇの単一用量で２週間ごとに１回投与される。別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約１０００ｍｇ〜１，４００ｍｇの単一用量で３週間ごとに１回投与される。別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約１１００ｍｇ〜１，３００ｍｇの単一用量で３週間ごとに１回投与される。別の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質（特に抗ＭＭＰ９抗体が含まれる）は、約１２００ｍｇの単一用量で３週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質は配列番号：７及び１２のアミノ酸配列を有する抗ＭＭＰ９抗体であり、それは、用量１５０ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇで静脈内または皮下に投与される。特定の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質は週に１回または２週間ごとに１回投与される。
【０２２８】
本開示は、かかる方法に関連する使用のための医薬組成物を企図する。組成物は、任意の好適な経路による局部的または全身的な投与に好適であり得る。
【０２２９】
例えば、抗ＭＭＰ９抗体のインビボの投与が用いられる場合に、正常な投薬量は、投与経路に依存して、１日あたり約１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重以上、好ましくは約１μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、随意に約１００μｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または１ｍｇ／ｋｇ日〜１０ｍｇ／ｋｇ日で変動し得る。
【０２３０】
選択される投薬レジメンは、様々な因子に依存し、それらには、ＭＭＰ９結合タンパク質の活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄の率、治療の継続期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、病態、全体的な健康及び従来の病歴、ならびに医学分野において周知の同種の因子が含まれる。
【０２３１】
通常の技能を有する臨床医は、要求される医薬組成物の有効量（ＥＤ５０）を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、所望される治療効果を達成するために要求されるものよりも低いレベルで開始し、所望される効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができる。
【０２３２】
癌治療のために必要であるならば、方法は、ＭＭＰ９結合タンパク質に加えて、癌の外科的除去及び／または抗ガン剤もしくは治療の投与をさらに含み得る。かかる抗ガン剤または治療の投与は本明細書において開示される組成物の投与と同時であり得る。
【０２３３】
投与
ＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１等）は、当技術分野において公知の任意の好適な方法も使用して、１つまたは複数の阻害物質と共に投与され得る。例えば、ＢＴＫ阻害物質と組み合わせられる１つまたは複数の阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質（化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、化合物Ｂ４、化合物Ｂ５、化合物Ｂ６、化合物Ｂ７、化合物Ｂ８、化合物Ｂ９、化合物Ｂ１０または化合物Ｂ１１等）であり得る。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の阻害物質は、ＡＳＫ１阻害物質（化合物Ｃ１、化合物Ｃ２または式Ｉの化合物等）であり得る。他の実施形態において、１つまたは複数の阻害物質は、ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール等）であり得る。さらに他の実施形態において、１つまたは複数の阻害物質は、ＭＭＰ９阻害物質（抗ＭＭＰ９抗体等）であり得る。
【０２３４】
例えば、化合物は、頬側に、眼に、経口で、浸透圧により、非経口的に（筋肉内に、腹腔内に、胸骨内に、静脈内に、皮下に）、経直腸的に、局所的に、経皮的に、または経膣的に投与され得る。さらに、ある特定のバリエーションにおいて、本明細書において記載されるＢＴＫ阻害物質は、１つまたは複数の阻害物質の前、その後、またはそれと同時に投与され、そこで、１つまたは複数の阻害物質は、本明細書において記載されるようなＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴの阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質であり得る。
【０２３５】
一態様において、本明細書において記載される化合物は経口で投与され得る。経口投与は、例えばカプセルまたは腸溶性コーティング錠剤経由であり得る。少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の作製において、活性成分は、通常賦形剤によって希釈される、及び／または、カプセル、分包、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として供される場合に、それは、固体材料、半固体材料、または液体材料の形態（上記のように）であり得、ベヒクル、担体または活性成分のための媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中で）、重量で例えば１０％までの活性化合物を含有する軟膏、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌パッケージ粉末の形態であり得る。
【０２３６】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤には、追加で、潤滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油等）；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤（ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等）；甘味剤；ならびに着香剤が含まれ得る。
【０２３７】
本明細書において記載される化合物のうちの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによる被験体への投与後に、活性成分の急速放出、持続的放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出性薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマーコーティングしたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；及び同第５，６１６，３４５号中で与えられる。本発明の方法で使用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続または不連続の注入を提供することができる。医薬用薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野において周知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬用薬剤の連続送達、パルス性送達、オンデマンド送達のために構築され得る。
【０２３８】
組成物は、いくつかの実施形態において、単位投薬形態で製剤化され得る。「単位投薬形態」という用語は、ヒト被験体及び他の哺乳動物のために一体型投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、各々の単位は、適切な医薬賦形剤（例えば錠剤、カプセル、アンプル）と共同して、所望される治療効果を産生するよう計算された既定の量の活性材料を含有する。化合物は、一般的には薬学的有効量において投与される。いくつかの実施形態において、経口投与のために、各々の投薬単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの本明細書において記載される化合物を含有する。他の実施形態において、非経口投与のために、各々の投薬単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書において記載される化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（治療される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対的活性、個別の被験体の年齢、体重、及び応答、ならびに被験体の症状の重症度が含まれる）を考慮して、通常医師によって決定されるであろうことが理解されるだろう。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、投薬レベルは、体重１キログラムあたり１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば１キログラムあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば１キログラムあたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。かかる投薬レベルは、ある特定の事例において、上で指示された病態の治療において有用であり得る。他の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり１被験体あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。ベヒクルと組み合わせて単一投薬形態を産生することができる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定のモードに依存して変動するだろう。投薬単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０２４０】
投薬の頻度は、使用される化合物及び治療される特定の疾患または病態にも依存して変動し得る。いくつかの実施形態において、例えば、自己免疫性疾患及び／または炎症性疾患の治療のために、１日４回以下の投薬レジメンが使用される。いくつかの実施形態において、１日１回または１日２回の投薬レジメンが使用される。しかしながら、任意の特定の被験体のための具体的な用量レベルは多様な因子（用いられた具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路及び排泄率、薬物の組み合わせならびに治療法を受ける被験体の特定の疾患の重症度が含まれる）に依存するであろうことが理解されるだろう。
【０２４１】
固体組成物（錠剤等）の調製のために、主要な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の均一混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成することができる。これらの前製剤組成物を均一であると称する場合に、活性成分は組成物の全体にわたって一定に分散され、その結果、組成物が等しく効果的な単位投薬形態（錠剤、ピル及びカプセル等）へと容易に細分され得る。
【０２４２】
本明細書において記載される化合物の錠剤またはピルはコーティングされ得るか、または、そうでなければ、延長作用の利点を与える投薬形態を提供するかもしくは胃の酸条件から保護するように調合され得る。例えば、錠剤またはピルは内側投薬量及び外側投薬量の構成要素を含むことができ、後者は前者の上でエンベロープの形態である。２つの構成要素は、胃中での崩壊に耐えて、内側構成要素が十二指腸の中へインタクトで通過するかまたは遅れて放出されることを可能にする腸溶性の層によって分離することができる。かかる腸溶性の層またはコーティングのために多様な材料を使用することができ、それらには、多数のポリマー性酸、ならびにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とポリマー性酸の混合物が含まれる。
【０２４３】
医薬組成物は、例えば参照により援用されるこれらの特許及び特許出願中で記載されるように、類似の有用性を有する薬剤の容認される投与モードのうちの任意のもの（直腸経路、頬腔経路、鼻腔内経路、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的なもの、吸入薬として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス（ステントまたは例えば動脈挿入円筒状ポリマー等）経由によるものが含まれる）によって、単一用量または複数用量で投与され得る。
【０２４４】
医薬組成物
ＢＴＫ阻害物質及び１つまたは複数の阻害物質は、医薬組成物の形態で投与され得る。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、本明細書において記載されるＢＴＫ阻害物質は、ＢＴＫ阻害物質及び少なくとも１つの薬学的に許容されるベヒクルを含む医薬組成物中に存在し得る。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書において記載される阻害物質は、１つまたは複数の阻害物質及び少なくとも１つの薬学的に許容されるベヒクルを含む医薬組成物中に存在し得る。例えば、１つまたは複数の阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質であり得る。薬学的に許容されるベヒクルには、薬学的に許容される担体、アジュバント及び／または賦形剤が含まれ、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でない限りで、他の成分は薬学的に許容されると考えることができる。
【０２４５】
したがって、本開示は、ＢＴＫ阻害物質及び１つまたは複数の阻害物質（そこで１つまたは複数の阻害物質は、本明細書において記載されるようなＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質であり得る）及び１つまたは複数の薬学的に許容されるベヒクル（賦形剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤が含まれる）、希釈剤（滅菌水溶液及び様々な有機溶媒が含まれる）、透過促進剤、溶解剤及びアジュバント等）を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の阻害物質と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、医薬用技術分野において周知の様式で調製される（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照）。
【０２４６】
医薬組成物は、類似の有用性を有する薬剤の容認される投与モードのうちの任意のもの（直腸経路、頬腔経路、鼻腔内経路、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的なもの、吸入薬として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス（ステントまたは例えば動脈挿入円筒状ポリマー等）経由によるものが含まれる）によって、単一用量または複数用量で投与され得る。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される医薬組成物は、単位投薬形態で製剤化される。「単位投薬形態」という用語は、ヒト被験体のために一体型投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、各々の単位は、適切な医薬賦形剤と共同して、所望される治療効果を産生することが意図される既定の量の活性材料を含有する。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書において記載される医薬組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルの形態である。
【０２４８】
ある特定の実施形態において、本明細書において記載されるＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物等）は、錠剤として製剤化される。いくつかのバリエーションにおいて、かかる錠剤は、化合物Ａ１の塩酸塩を含み得る。化合物Ａ１を含むかかる錠剤は、例えば、当技術分野において公知の好適な方法（噴霧乾燥及び造粒（例えば乾式造粒）等）によって調製され得る。
【０２４９】
製造品及びキット
本明細書において記載されるようなＢＴＫ阻害物質を含む組成物（例えば製剤及び単位投与量が含まれる）、及び１つまたは複数の阻害物質を含む組成物（本明細書において記載されるようなＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質等）を調製し適切な容器中に置くことができ、指示された病態の治療のために標識することができる。したがって、製造品（ＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態及び本明細書において記載されるような阻害物質の単位投薬形態、ならびに化合物の使用説明書を含有する標識を含む、容器等）も提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、（ｉ）本明細書において記載されるようなＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤；ならびに（ｉｉ）本明細書において記載されるような阻害物質の単位投薬形態及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤、を含む容器である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害物質及び１つまたは複数の阻害物質の両方のための単位投薬形態は、錠剤である。
【０２５０】
キットも企図される。例えば、キットは、本明細書において記載されるようなＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態、及び本明細書において記載されるような１つまたは複数の阻害物質を含む組成物、及び病状の治療における組成物の使用説明書を含有するパッケージ挿入物を含むことができる。例えば、１つまたは複数の阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＥＴ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質であり得る。いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）本明細書において記載されるようなＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤；ならびに（ｉｉ）本明細書において記載されるような阻害物質の単位投薬形態及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤、を含む。一実施形態において、ＢＴＫ阻害物質及び阻害物質の両方のための単位投薬形態は、錠剤である。
【０２５１】
キット中の使用説明書は、本明細書において記載されるような癌（例えば血液系悪性腫瘍が含まれる）の治療のためのものでもあり得る。キット中の使用説明書は、癌（例えば、本明細書においてさらに記載されるような血液系悪性腫瘍またはアレルギー性障害、自己免疫性障害もしくは炎症性障害が含まれる）の治療のためのものであり得る。
【０２５２】
他の治療剤
本開示において、いくつかの態様において、本明細書において記載される組み合わせの療法及び方法は、化学療法剤、抗ガン剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、またはその任意の組み合わせの群から選択される追加の薬剤と、使用または組み合わせられ得る。
【０２５３】
本明細書において記載される組み合わせの療法及び方法は、以下の追加の治療剤：アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）阻害物質、ＢＥＴブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害物質、イソシトレートデヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害物質、ＩＫＫ阻害物質、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化物質または阻害物質、ＴＰＬ２阻害物質、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ１（ＴＢＫ１）阻害物質、潜伏ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する薬剤（パノビノスタットまたはロミデプシン等）、抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブ等）、抗ＰＤ−１抗体（ニボリマブ（ｎｉｖｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６またはＭＫ−３４７７５）等）、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及びＭＤＸ１１０５−０１等）、のうちの追加の１つまたは複数と、使用または組み合わせられ得る。
【０２５４】
本明細書において開示される組み合わせの療法及び方法ならびに追加の１つまたは複数の治療剤（例えばＡ２Ｂ阻害物質、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害物質、ＢＲＤ４阻害物質、ディスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）阻害物質、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害物質、イソシトレートデヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害物質、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害物質、リシルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害物質、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）阻害物質、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害物質、ＰＫＣ活性化物質もしくは阻害物質、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害物質、ＴＰＬ２阻害物質、またはＴＢＫ阻害物質）は、化学療法剤、抗ガン剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、またはその任意の組み合わせと、さらに使用または組み合わせられ得る。
【０２５５】
本明細書における組み合わせ及び方法は、標準療法（ネオアジュバント化学療法、術中放射線療法（ＩＯＲＴ）、アジュバント化学療法（５Ｕ等による）、アジュバント放射線療法、アジュバント化学放射線療法、緩和的放射線療法、及び緩和目的の手順が含まれ、それらには、胃腸病態に関しては、広範囲局所切除術、胃部分切除術、胃全摘術、単開腹術、胃腸吻合、またはバイパスが含まれ得る）と共に使用され得ることが理解される。
【０２５６】
化学療法剤
本明細書において使用される時、「化学療法剤」または「化学療法薬」という用語（または化学療法剤による治療の事例において「化学療法」）は、癌の治療において有用な任意の非タンパク性（すなわち非ペプチド性）の化学化合物を包含することを意味する。化学療法剤は、例えばそれらの作用メカニズムによって以下の群：抗代謝物質／抗癌剤（ピリミジン類似体、フロクスウリジン、カペシタビン及びシタラビン等）；プリン類似体、葉酸アンタゴニスト、及び関連する阻害物質；抗増殖剤／抗有糸分裂剤（ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）等）及び微小管（タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ならびにエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）等の天然産物が含まれる）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イフォスファミド、メルファラン、メルクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、及びトリエチレンチオホスホルアミド等）；抗生物質（ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン等）；酵素（Ｌ型アスパラギンを全身で代謝し、アスパラギンを自身で合成する能力がない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ等）；抗血小板剤；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド及び類似体（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）及び類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン（ダカルバジン）等）；抗増殖性／抗有糸分裂性抗代謝剤（葉酸類似体（メトトレキサート）等）；白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）及びカルボプラチン等）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、及びアミノグルテチミド；ホルモン及びホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド及びニルタミド等）、及びアロマターゼ阻害物質（レトロゾール及びアナストロゾール等）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害物質等）；線維素溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、及びクロピドグレル等）；抗移動剤；抗分泌剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）等）；免疫抑制薬（タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン及びミコフェノレート等）；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）及び増殖因子阻害物質（血管内皮増殖因子阻害物質及び線維芽細胞増殖因子阻害物質）；アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ及びリツキシマブ等）；細胞周期阻害物質及び分化誘導物質（トレチノイン等）；トポイソメラーゼ阻害物質が含まれる阻害物質（ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン及びイリノテカン等）、及びコルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びプレドニゾロン等）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害物質；機能不全誘導因子；毒素（コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、及びカスパーゼ活性化物質等）；及びクロマチン、へと分類され得る。
【０２５７】
化学療法剤のさらなる例には、アルキル化剤（チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））等）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等）；エミルエルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）及びメミルアメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルフレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエミレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメミローロメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体が含まれる）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩが含まれる）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン及びシクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード等）；ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン及び特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンφ１Ｉ）、ダイネミシン（ダイネミシンＡが含まれる）、ビスホスホネート（クロドロネート等）、エスペラミシン、ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンが含まれる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣ等）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン等）；抗代謝物質（メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等）；葉酸類似体（デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン及びトリメトレキサート等）；プリン類似体（フルダラビン��６−メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアニン等）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン及びフロクスウリジン等）；アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン等）；抗副腎（アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン等）；葉酸補充物質（フロリニン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）等）；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；タキソイド（パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））等）；白金類似体（シスプラチン及びカルボプラチン等）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシノイド（メイタンシン及びアンサマイトシン等）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリド−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリウオロトリエミラミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「アラ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトロキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼオローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害物質ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド（レチノイン酸等）；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン及びイリノテカン）；ならびに上記のもののうちの任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
【０２５８】
抗ホルモン剤
抗ホルモン剤（抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体修飾物質（ＳＥＲＭ）、酵素アロマターゼの阻害物質、抗アンドロゲン等、ならびに腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する上記のもののうちの任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体）も、「化学療法剤」の定義中に含まれる。抗エストロゲン及びＳＥＲＭの例には、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が含まれる。酵素アロマターゼの阻害物質は、副腎中のエストロゲン産生を調節する。例には、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が含まれる。抗アンドロゲンの例には、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロード（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、及びゴセレリンが含まれる。
【０２５９】
抗血管新生剤
抗血管新生剤には、レチノイド酸及びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、コラーゲン分解酵素阻害−１、組織メタロプロテイナーゼ阻害物質−２、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−２、軟骨由来阻害物質、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製される）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の修飾物質（プロリン類似体（（ｌ−アゼチジン−２−カルボキシル酸（ＬＡＣＡ））、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリンが含まれる）、α，α’−ジピリジル、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、トリメタロプロテイナーゼ阻害物質−３（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、β−１−抗コラゲナーゼ血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド、管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害物質（ＢＢ−９４等）が含まれるがこれらに限定されない。他の抗血管新生剤には、抗体、好ましくはこれらの血管新生性増殖因子：β−ＦＧＦ、α−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、及びＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。
【０２６０】
抗線維化剤
抗線維化剤には、β−アミノプロプリオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）等の化合物に加えて、リシルオキシダーゼの阻害物質及びコラーゲンの異常な沈着と関連する疾患及び病態の治療におけるそれらの使用に関するＵＳ４，９６５，２８８ならびに様々な病理学的線維化状態の治療のためのＬＯＸを阻害する化合物に関するＵＳ４，９９７，８５４（それらは参照により本明細書に援用される）中で開示される、化合物が含まれるがこれらに限定されない。さらに例示的な阻害物質は、化合物（２−イソブチル−３−フルオロ−アリルアミン、２−イソブチル−３−クロロ−アリルアミン、または２−イソブチル−３−ブロモ−アリルアミン等）に関するＵＳ４，９４３，５９３、ＵＳ５，０２１，４５６、ＵＳ５，０５９，７１４、ＵＳ５，１２０，７６４、ＵＳ５，１８２，２９７、２−（１−ナフチルオキシメミル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関するＵＳ５，２５２，６０８、及びＵＳ２００４−０２４８８７１（それらは参照により本明細書に援用される）中で記載される。
【０２６１】
例示的な抗線維化剤には、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より詳細には、カルボニルと結合した後に共鳴によって安定化された産物を産生するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレネムアミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びそれらの誘導体；セミカルバジド及び尿素誘導体；アミノニトリル（ＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミン等）；不飽和または飽和のハロアミン（２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、及びｐ−ハローベンジルアミン等）；ならびにセレノホモシステインラクトンも含まれる。他の抗線維化剤は、細胞を透過するかまたは透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによるリシル残基およびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生じるアルデヒド誘導体をブロックする、間接阻害物質が含まれる。例には、チオールアミン、特にＤ−ペニシラミン、及びその類似体（２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、及びナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物等）が含まれる。
【０２６２】
免疫療法剤
免疫療法剤には、患者の治療に好適な治療抗体が含まれるがこれらに限定されない。治療抗体のいくつかの例には、シムツズマブ、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュシジツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツム、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、パーツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９、及び３Ｆ８が含まれる。リツキシマブは、低悪性度Ｂ細胞癌（辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ及び小リンパ球性リンパ腫が含まれる）の治療のために使用することができる。リツキシマブ及び化学療法剤の組み合わせは、特に効果的である。
【０２６３】
例示的な治療抗体はさらに標識されるか、または放射性同位体粒子（インジウム−１１１、イットリウム−９０、またはヨウ素−１３１等）と組み合わせられ得る。ある特定の実施形態において、追加の治療剤はナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。ナイトロジェンマスタードアルキル化剤の非限定例にはクロラムブシルが含まれる。
【０２６４】
リンパ腫または白血病の組み合わせ療法
いくつかの化学療法剤はリンパ腫または白血病の治療に好適である。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗新生物薬ＡＳ２−１、抗新生物薬Ａ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化二砒素、βアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害物質のＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びエトポシド）、ドセタキセル、ドラスチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イフォスファミド、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、ω−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ＰＥＧ化リポソーム型塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンα、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療法用の同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ−３４１）、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド及びヒドロキサム酸）、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割のシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート及びシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル及びプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、及びＲ−ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）が含まれる。
【０２６５】
１つの修飾アプローチは放射免疫療法であり、そこで、モノクローナル抗体は、放射性同位体粒子（インジウム−１１１、イットリウム−９０、及びヨウ素−１３１等）と組み合わせられる。組み合わせ療法の例には、ヨウ素１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム９０イブリツモマブ・チウクセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、及びＣＨＯＰとＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれるがこれに限定されない。
【０２６６】
上記の治療法は、幹細胞の移植または治療を補足またはそれらと組み合わせられ得る。治療法手順には、末梢血幹細胞移植、自己由来造血幹細胞移植、自己由来骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害因子療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートによる骨髄アブレーション、インビトロ治療された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技法、低ＬＥＴのコバルト６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線療法、及び骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植が含まれる。
【０２６７】
非ホジキンリンパ腫の組み合わせ療法
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（特にＢ細胞起源のもの）の治療には、モノクローナル抗体、標準的化学療法アプローチ（例えばＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰ及び同種のもの）、放射免疫療法、及びその組み合わせ（特に化学療法と抗体療法の統合）の使用が含まれる。ＮＨＬ／Ｂ細胞癌の治療のためのコンジュゲートされていないモノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたは、ヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、及び抗ＣＤ７４が含まれる。ＮＨＬ／Ｂ細胞癌の治療において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが含まれる。ＮＨＬ／Ｂ細胞癌のための化学療法の標準的レジメンの例には、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰ、及びＲ−ＭＣＰが含まれる。ＮＨＬ／Ｂ細胞癌のための放射免疫療法の例には、イットリウム−９０イブリツモマブ・チウクセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が含まれる。
【０２６８】
マントル細胞リンパ腫の組み合わせ療法
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療法には、組み合わせ化学療法（ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、及びＦＣＭ等）が含まれる。これらのレジメンはモノクローナル抗体リツキシマブを補足して、組み合わせ療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、及びＲ−ＦＣＭも形成することができる。上記の治療法のうちの任意のものは幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせて、ＭＣＬを治療することができる。
【０２６９】
ＭＣＬの治療の代替のアプローチは免疫療法である。１つの免疫療法はリツキシマブのようなモノクローナル抗体を使用するものである。別のものは癌ワクチン（ＧＴＯＰ−９９等）を使用し、それは個別の患者の腫瘍の遺伝子構造に基づく。
【０２７０】
ＭＣＬを治療する修飾アプローチは放射免疫療法であり、そこで、モノクローナル抗体は、放射性同位体粒子（ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム−９０イブリツモマブ・チウクセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））等）と組み合わせられる。別の例において、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）はＣＨＯＰによる連続治療において使用される。
【０２７１】
ＭＣＬの治療への他のアプローチには、特にリツキシマブと組み合わせた、高用量化学療法、プロテアソーム阻害物質（ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはＰＳ−３４１）等）の投与、または抗血管新生剤（サリドマイド等）の投与とカップリングされた、自己由来幹細胞移植が含まれる。
【０２７２】
別の治療アプローチは、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解を引き起こし、他の化学療法剤と組み合わせた化学療法（オブリメルセン等）への癌細胞の感受性を増加させる薬物を投与することである。
【０２７３】
さらなる治療アプローチには、ｍＴＯＲ阻害物質（細胞増殖の阻害及び細胞死でさえ引き起こすことができる）を投与することが含まれる。非限定例は、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、及びＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
【０２７４】
ＭＣＬのための他の最近の治療法が開示されている。かかる例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシシリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ死受容体ＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、ならびにゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が含まれる。
【０２７５】
ワルデンストレームマクログロブリン血症の組み合わせ療法
ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を治療するのに使用される治療剤には、ペリホシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２、抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、オブリメルセン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬ＡＳ２−１、アレムツズマブ、βアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンα、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスチン１０、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウム９０イブリツモマブ・チウクセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イフォスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害物質ＡＢＴ−２６３、デニロイキン・ジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ヴォリノスタット、アルボシジブ、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、リンホカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、酒石酸ビノレルビン、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イキサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、ω−３脂肪酸、塩酸ミトキサントロン、酢酸オクトレオチド、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化二砒素、チピファルニブ、自己由来のヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、ＰＥＧ化リポソーム型塩酸ドキソルビシン、及びその任意の組み合わせが含まれる。
【０２７６】
ＷＭを治療するのに使用される治療法手順の例には、末梢血幹細胞移植、自己由来造血幹細胞移植、自己由来骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害因子療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートによる骨髄アブレーション、インビトロ治療された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技法、低ＬＥＴのコバルト６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線療法、及び骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植が含まれる。
【０２７７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の組み合わせ療法
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するのに使用される治療剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭのためにリストされた多くの薬剤、及びその任意の組み合わせ（ＩＣＥ及びＲ−ＩＣＥ等）が含まれる。
【０２７８】
慢性リンパ球性白血病の組み合わせ療法
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療するのに使用される治療剤の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭのためにリストされた多くの薬剤、及び組み合わせの化学療法及び化学免疫療法（以下の一般的な組み合わせレジメン：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲ及びＦＲが含まれる）が含まれる。
【０２７９】
骨髄線維症の組み合わせ療法
骨髄線維症阻害剤には、ヘッジホッグ阻害物質、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害物質、及びチロシンキナーゼ阻害物質が含まれるがこれらに限定されない。ヘッジホッグ阻害物質の非限定例はサリデジブである。ＨＤＡＣ阻害物質の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるがこれらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害物質の非限定例はレスタウルチニブである。
【０２８０】
キナーゼ阻害物質
一実施形態において、本明細書において記載される化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と使用または組み合わせられ得る。１つまたは複数の治療剤には、Ａｂｌの阻害物質、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ）、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、オーロア（Ａｕｒｏａ）キナーゼ、ＢＥＴブロモドメイン（ＢＲＤ）（ＢＲＤ４等）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）、ディスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｌｔ−３、ＦＹＮ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、ＨＣＫ、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、ＩＫＫ（ＩＫＫβε等）、イソシトレートデヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）（ＩＤＨ１等）、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ＫＤＲ、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リシルオキシダーゼタンパク質、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、ＬＹＮ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＭＥＫ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＮＥＫ９、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ｐ３８キナーゼ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ（ＰＫ）（プロテインキナーゼＡ、Ｂ及び／またはＣ等）、ＰＹＫ、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、セリン／スレオニンキナーゼＴＰＬ２、セリン／スレオニンキナーゼＳＴＫ、シグナル伝達及び転写（ＳＴＡＴ）、ＳＲＣ、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＴＢＫ）（ＴＢＫ１等）、ＴＩＥ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＹＥＳ、またはその任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【０２８１】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害物質
ＡＳＫ阻害物質にはＡＳＫ１阻害物質が含まれる。ＡＳＫ１阻害物質の例には、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２８２】
ディスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害物質
ＤＤＲ阻害物質にはＤＤＲ１及び／またはＤＤＲ２の阻害物質が含まれる。ＤＤＲ阻害物質の例には、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及びＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）中で開示されるものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２８３】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害物質
ＨＤＡＣ阻害物質の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるがこれらに限定されない。
【０２８４】
ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害物質
ＪＡＫ阻害物質は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及び／またはＪＡＫ３を阻害する。ＪＡＫ阻害物質の例には、化合物Ａ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、及びＮＳ０１８が含まれるがこれらに限定されない。
【０２８５】
リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害物質
ＬＯＸＬ阻害物質には、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４及び／またはＬＯＸＬ５の阻害物質が含まれる。ＬＯＸＬ阻害物質の例には、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で記載される抗体が含まれるがこれらに限定されない。ＬＯＸＬ２阻害物質の例には、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）中で記載される抗体が含まれるがこれらに限定されない。
【０２８６】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害物質
ＭＭＰ阻害物質にはＭＭＰ１〜１０の阻害物質が含まれる。ＭＭＰ９阻害物質の例には、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ  ３２−３５５５）、及びＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）中で記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２８７】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害物質
ＰＩ３Ｋ阻害物質には、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα及び／または汎ＰＩ３Ｋの阻害物質が含まれる。ＰＩ３Ｋ阻害物質の例には、ワートマニン、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、及びＧＤＣ−０９８０が含まれるがこれらに限定されない。ＰＩ３Ｋγ阻害物質の例には、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２及びＴＧ１００１１５が含まれるがこれらに限定されない。ＰＩ３Ｋδ阻害物質の例には、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）及びＷＯ  ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で記載される化合物が含まれるがこれらに限定されない。ＰＩ３Ｋβ阻害物質の例には、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  １０８２４３９１及びＴＧＸ２２１が含まれるがこれらに限定されない。ＰＩ３Ｋα阻害物質の例には、ブパルリシブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＡ−１２９及びＰＡ７９９が含まれるがこれらに限定されない。汎ＰＩ３Ｋ阻害物質の例には、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）及びＧＤＣ−０９４１が含まれるがこれらに限定されない。
【０２８８】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害物質
ＳＹＫ阻害物質の例には、タマチニブ（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、及びＵＳ８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）中で記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２８９】
チロシンキナーゼ阻害物質（ＴＫＩ）
ＴＫＩは、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ならびに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）についての受容体を標的とし得る。ＥＧＦＲを標的化するＴＫＩの例には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれるがこれらに限定されない。スニチニブは、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦについての受容体を標的化するＴＫＩの非限定例である。
【０２９０】
薬学的有効量の本明細書において記載されるようなＢＴＫ阻害物質及びＡＳＫ１阻害物質の組み合わせを使用して、ヒトにおけるアレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患も治療することができ、その方法は、薬学的有効量のＢＴＫ阻害物質またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物及び薬学的有効量のＡＳＫ１阻害物質またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物をそれを必要とするヒトへ投与することを含む。特に、本明細書において教示される組み合わせは、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患（全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）及び喘息等）の治療のために使用され得る。
【実施例】
【０２９１】
以下の実施例は、本出願中で開示される実施形態の理解をさらに支援し、実施例が属する当業者に周知の従来の方法の理解を想定するように提供される。本明細書において記載される特定の材料及び条件は、本明細書において開示される実施形態の特定の態様を例示することが意図され、その合理的な範囲を限定すると解釈されるべきでない。アッセイまたは研究の条件（試薬濃度または培養温度等）が変動され得ること、及びアッセイまたは研究の結果が変動し得ることが理解される。いくつかの実例において、値は１〜３倍の範囲内で変動し得る。
【０２９２】
実施例１
本研究は、関節炎の治療においてＪＡＫ阻害物質と組み合わせたＢＴＫ阻害物質の効果の可能性を評価した。ＬｅｗｉｓラットにブタＩＩ型コラーゲンを皮内／皮下に（ＩＤ／ＳＣ）注射して、関節炎を誘導した。関節炎のラットを、ベヒクル（２０％のクレモフォールＥＬ／１０％のＥｔＯＨ／７０％の食塩水）、化合物Ａ１（ＢＴＫ阻害物質）、化合物Ｂ４（ＪＡＫ阻害物質）、化合物Ａ１及び化合物Ｂ４、またはＤｅｘ（デキサメタゾン）により処理した。化合物Ａ１を、３、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇで１日２回または２０ｍｇ／ｋｇで１日１回のいずれかで、経口投与し；化合物Ｂ４を２．５ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与し；ｄｅｘを、１７日目に開始して０．０７５ｍｇ／ｋｇで毎日投与した。研究は３４日目で終了させた。有効性評価は、体重、毎日の足首のキャリパーによる測定、曲線下面積（ＡＵＣ）として表現した足首直径、後足の末端の重量、及び右足首の組織病理構造的評価に基づくものであった。
【０２９３】
本モデルは、特定の臨床的及び組織病理構造的なパラメーター（メスＬｅｗｉｓのラットにおいて確立されたＩＩ型コラーゲン関節炎中で起こる、炎症、軟骨破壊及び骨再吸収等）を反映し得る。治療が、確立された疾患のピークで開始され、慢性相へと継続されたので、得られた結果は、本モデルの慣性的で高度に破壊的なマクロファージ媒介性の相の評価に使用することができる。
【０２９４】
足首直径を測定し、治療効果の可能性について比較した。図１は、以下の群：対照（正常及び疾患）、化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（１日２回２．５ｍｇ／ｋｇ）、及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ、毎日）での、足首直径（インチ）（平均±標準誤差）について、９、１３〜３４日目で取得した測定を図示する。加えて、ＡＵＣ全合計（１７〜３４日目）（平均±標準誤差）を測定した。ＡＵＣ全合計は、対照（正常）について４．５±０．００８；対照（疾患）について６．１±０．０５８；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）について５．９±０．０９６；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．８±０．１２４；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．９±０．１０２；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．９±０．０７９；化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．６±０．０８３；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．３±０．０６３；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．３±０．０９３；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５．３±０．０８２；及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ、毎日）について５．２±０．０６９であった。
【０２９５】
さらに、ＡＵＣ全合計のパーセント阻害（１７〜３４日目）を決定した。パーセント阻害は、対照（正常）について１００％；対照（疾患）について０％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）について１３％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１５％；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について９％；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１３％；化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について２８％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５０％；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について４９％；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について４８％；及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ）について５６％であった。
【０２９６】
以下のスコアシステムを使用して、足首炎症、足首パンヌス、足首軟骨損傷、足首骨再吸収、及び骨膜性新生骨形成（それらは足首組織構造への治療効果を表わし得る）を評価する。３４日目の合計の足首組織構造スコアの合計が、本明細書において提供される。
【０２９７】
本明細書において使用される時、足首炎症スコアは以下の意味を有する。０＝正常；０．５＝最小の病巣炎症；１＝関節滑膜／関節周囲組織中の炎症細胞の最小の浸潤；２＝軽度の浸潤；３＝中等度の浸潤、中等度の浮腫あり；４＝著しい浸潤、著しい浮腫あり；５＝重度の浸潤、重度の浮腫あり。本明細書において使用される時、足首パンヌスのスコアは以下の意味を有する。０＝正常；０．５＝軟骨及び軟骨下骨組織中のパンヌスの最小の浸潤、周縁域のみに影響し、少数の関節のみに影響する；１＝軟骨及び軟骨下骨組織中のパンヌスの最小の浸潤、主として周縁帯に影響する；２＝軽度の浸潤（周縁域で脛骨または足根骨の＜２５％）；３＝中等度の浸潤（周縁域で脛骨または小さな足根骨の２６％〜５０％に影響する）；４＝著しい浸潤（周縁域で脛骨または足根骨の５１％〜７５％に影響する）；５＝重度の浸潤（周縁域で脛骨または足根骨の＞７５％に影響する、全体的な構成の重度の歪み）。
【０２９８】
本明細書において使用される時、足首軟骨損傷スコアは以下の意味を有する。０＝正常；０．５＝トルイジンブルー染色の最小の減少、周縁域のみに影響し、少数の関節のみに影響する；１＝トルイジンブルー染色の最小から軽度の欠損、明らかな軟骨の欠損またはコラーゲン破壊なし；２＝トルイジンブルー染色の軽度の欠損、病巣状の軽度の（表面）軟骨の欠損及び／またはコラーゲン破壊あり；３＝トルイジンブルー染色の中等度の欠損、多病巣状の中等度の（中央域への深さ）軟骨の欠損及び／またはコラーゲン破壊あり、より小さな足根骨の５０％〜７５％の深さに影響し、全厚を欠損した領域は稀である；４＝トルイジンブルー染色の著しい欠損、多病巣状の著しい（深域への深さ）軟骨の欠損及び／またはコラーゲン破壊あり、１または２の小さな足根骨表面は軟骨の全厚の欠損を有する；５＝トルイジンブルー染色の重度のびまん性欠損、多病巣状の重度の（石灰化前線への深さ）軟骨の欠損及び／またはコラーゲン破壊あり、２を超える軟骨表面に影響する。
【０２９９】
本明細書において使用される時、足首骨再吸収スコアは以下の意味を有する。０＝正常；０．５＝最小の再吸収、周縁域のみに影響し、少数の関節のみに影響する；１＝低倍率で容易に明瞭ではない小さな領域での再吸収、破骨細胞は稀である；２＝低倍率で容易に明瞭ではないより多くの領域での再吸収、より多数の破骨細胞、周縁域で脛骨または足根骨の＜２５％が再吸収される；３＝髄質骨梁骨及び皮質骨の明らかな再吸収、皮質における全厚の欠陥なし、ある程度の髄質骨梁の欠損、低倍率で明瞭な病巣、より多数の破骨細胞、周縁域で脛骨または足根骨の２５％〜５０％に影響する；４＝皮質骨における全厚の欠陥、多くの場合残存する皮質表面の輪郭の歪みあり、髄質骨の著しい欠損、多数の破骨細胞、周縁域で脛骨または足根骨の５１％〜７５％に影響する；５＝皮質骨における全厚の欠陥、多くの場合残存する皮質表面の輪郭の歪みあり、髄質骨の著しい欠損、多数の破骨細胞、周縁域で脛骨または足根骨の＞７５％に影響し、全体的な構成の重度の歪み。
【０３００】
本明細書において使用される時、骨膜性新生骨形成スコアは以下の意味を有する。０＝正常、骨膜性増殖なし；０．５＝最小の病巣状または多病巣状の増殖、任意の所在位置で１２７ｕｍ未満の幅の測定値（１６×で１〜２単位）；１＝最小の多病巣状の増殖、任意の所在位置で１２７〜２５２ｕｍの幅の測定値（１６×で３〜４単位）；２＝足根骨上の軽度の多病巣、いくつかの所在位置でびまん性、任意の所在位置で２５３〜４４１ｕｍの幅（１６×で５〜７単位）；３＝足根骨上の中等度の多病巣、大部分の他の所在位置においてびまん性、任意の所在位置での測定値が４４２〜６３０ｕｍの幅（１６×で８〜１０単位）；４＝足根骨上の著しい多病巣、大部分の他の所在位置でびまん性、任意の所在位置での測定値が６３０〜８１９ｕｍの幅（１６×で１１〜１３単位）；５＝足根骨上の重度の多病巣、大部分の他の所在位置でびまん性、任意の所在位置での測定値が＞８１９ｕｍの幅（１６×で＞１３単位）。
【０３０１】
合計された足首組織病理構造（平均±標準誤差）を、組織病理構造スコアによって測定した。炎症、パンヌス、軟骨損傷、骨再吸収、及び骨膜性新生骨形成の合計を、２５の最大値で各々の足首について計算した。合計の足首組織病理構造は、対照（正常）について０±０．０；対照（疾患）について２５±０．０；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）について２１±０．７；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について２１±０．６；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について２１±１．４；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について２３±０．６；化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１９±１．４；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１０±１．２；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１１±１．６；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１０±２．０；及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ、毎日）について１２±１．０であった。
【０３０２】
合計の足首組織病理構造について、パーセント阻害を決定した。パーセント阻害は、対照（正常）について１００％；対照（疾患）について０％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）について１５％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１８％；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１６％；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１０％；化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について２３％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について６０％；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について５７％；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について６０％；及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ）について５１％であった。
【０３０３】
加えて、ＥＤ−１免疫陽性の破骨細胞カウント（平均±標準誤差）を測定した。ＥＤ−１免疫陽性の破骨細胞カウントは、対照（正常）について１±０．２；対照（疾患）について１９±１．０；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）について９±１．５；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について４±０．７；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について８±１．９；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について７±１．３；化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１６±１．７、化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について４±０．４；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で３±０．４；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で３±０．４；及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ）について４±１．４であった。ＥＤ−１免疫陽性の破骨細胞カウントについて、パーセント阻害も測定した。パーセント阻害は、対照（正常）について１００％；対照（疾患）について０％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）について５６％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について８３％；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について６２％；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について６５％；化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について１４％；化合物Ａ１（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）について８５％；化合物Ａ１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で９１％；化合物Ａ１（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と化合物Ｂ４（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で９０％；及びＤｅｘ（０．０７５ｍｇ／ｋｇ）について８５％であった。
【０３０４】
実施例２
材料及び方法：ヒト活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）サブタイプＤＬＢＣＬ細胞株（ＴＭＤ８）の増殖抑制に対する、ＢＥＴ阻害物質（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（化合物Ｄ））及びＢＴＫ阻害物質（化合物Ａ１）の組み合わせの効果を、インビトロで評価した。化合物Ｄ（０〜９０ｎＭ）及び化合物Ａ１（０〜２２ｎＭ）のマトリックスでＴＭＤ８細胞に投薬し、４日間処理し、その後に細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイによって測定した。細胞増殖抑制についてこの用量のマトリックスの代表的なヒートマップを図２中で示す（０％〜１００％の増殖抑制）。両方の化合物は用量範囲にわたって細胞増殖を低減させ、５．８〜９０ｎＭの化合物Ｄ及び０．３〜２２ｎＭの化合物Ａ１の濃度で、相乗性が観察された（図３）。相乗性は、Ｂｌｉｓｓ分析を使用して、化合物の間で予測された相加的相互作用を上回る超過として定義された。化合物Ｄ単独で、または５．５ｎＭもしくは１１ｎＭの化合物Ａ１の存在下において、増殖抑制についての用量応答曲線を、図４中で示す。化合物Ｄについての平均ＩＣ５０値（細胞増殖の最大阻害の半分を引き起こす濃度）は、５．５ｎＭ及び１１ｎＭの化合物Ａ１の存在によって、２５ｎＭから１１ｎＭ及び８ｎＭへ、それぞれ減少し、相乗的相互作用と整合性がある。
【０３０５】
細胞生存率アッセイ：
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ液体ハンドラーによって化合物で既にスポットされた３８４ウェル（Ｇｒｅｎｉｅｒ  ７８１０８６）組織培養用黒色ウェルプレート中に、細胞を１ウェルあたり４，０００細胞の密度でプレーティングした。細胞を、９０ｎＭで開始する化合物Ｄの８点２倍の希釈系列で処理した（０．１４％の最終的なＤＭＳＯ濃度）。ＤＭＳＯ単独により処理した細胞を、陽性対照として１００％の細胞増殖のために使用した。細胞は、化合物Ｄの各々の用量について、化合物Ｄ単独で、または化合物Ａ１の用量範囲（０．３〜２２ｎＭの範囲の６点２倍の希釈系列）の存在下において、細胞を処理した。細胞を３７℃で９６時間インキュベーションし、販売会社のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を使用して生存率を測定した。曲線をｐｒｉｓｍにおいてプロットし、４パラメーター変数ｈｉｌｌスロープ非線形フィットによりＩＣ５０値を計算した。与えられた濃度ペアでの薬物の任意の組み合わせについて、Ｂｌｉｓｓ相加性下で予測された応答を、Ｒａ＋Ｒｂ−Ｒａ＊Ｒｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、化合物Ｄ及びＡ１の応答（すなわち細胞増殖抑制）である）によって決定した。全Ｂｌｉｓｓスコアを、実測値と各々のペアのアッセイされた濃度で予測される相加値との間の差の合計によって決定した。差が測定の９５％の信頼区間より大きい場合の値のみが、合計中に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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