(57)【要約】  プロテアソーム調節活性、特にプロテアソーム阻害活性を示すヒドロシンナメート化合物を使用してプロテアソーム活性に関連する眼障害を局所的または全身的に治療することができる。ヒドロシンナメート化合物を、種々の眼用製剤のいずれかで、眼に施用して、眼型酒さ、糖尿病性網膜症、黄斑変性およびドライアイなどの眼障害を治療することができる。ヒドロシンナメート化合物を全身投与して、眼障害を治療することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼への投与のための担体中にプロテアソーム阻害剤、プロテアソーム阻害剤誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、眼投与のための組成物であって、前記プロテアソーム阻害剤が以下の式の１つを有する組成物：
（ｉ）
【化１】
2018533629.tif 000008
（式中、Ｗはメチル基、アルキル基、メチレン基、アミン基、アシル基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択され、Ｘ１〜Ｘ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、エーテル基、アルキル基、アリール基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基およびＯＲ基（Ｒはジヒドロシンナメートのエステルである）からなる群から独立に選択される）；あるいは
（ｉｉ）以下からなる群から選択されるジヒドロシンナメート化合物
【化２−１】
2018533629.tif 000009
【化２−２】
2018533629.tif 000010
ならびにジヒドロシンナメート部分の芳香環上の水素原子の１〜３個がハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ニトロ、シアノ、チオール、チオエステル、アミノおよびアミドからなる群から選択される部分で置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）の化合物の類似体。
【請求項２】
抗炎症薬、抗微生物薬、麻酔薬および抗増殖薬からなる群から選択される１種または複数のさらなる活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗炎症薬がステロイドである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗微生物薬がアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、スルホンアミド、ポリミキシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パラモモマイシン、コリスチメタート、バシトラシン、バンコマイシン、テトラサイクリン、リファンピン、サイクロセリン、βラクタム、セファロスポリン、アムホテリシン、フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、コルチコステロイド、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、コモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリン、アンタゾリンおよびフェニラミンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
点眼剤または眼に直接投与するための他の局所製剤の形態の、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
結膜下注射、眼周囲注射または硝子体内注射に適した注射製剤の形態の、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
インプラントの形態の、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記外科的インプラントが前記プロテアソーム阻害剤の徐放を提供する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
水と、ポリマー懸濁化剤と、プロテアソーム阻害剤とを含む溶液の形態であり、約６．０〜６．６のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
眼科用組成物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマー懸濁化剤が水膨潤性水不溶性架橋カルボキシビニルポリマーである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
デポー形式で投与可能な製剤に組み込まれる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記プロテアソーム阻害剤が約０．１重量％〜約１０．０重量％の濃度で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも９０％のアクリル酸モノマーと約０．１％〜約５．０％の架橋剤とを含む、緩衝剤、浸透圧調節剤、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリマー懸濁化剤および水膨潤性水不溶性架橋カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または複数の薬剤をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
水の添加により約６．０〜約６．６のｐＨを有する水性製剤を生成するポリマー懸濁化剤を含む固体、半固体、粉末または凍結乾燥組成物の形態の、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリマー懸濁化剤が軽度に架橋したカルボキシビニルポリマーである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも９０％のアクリル酸モノマーと約０．１％〜約５．０％の架橋剤とを含む、可溶化剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、キレート剤、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリマー懸濁化剤および水膨潤性水不溶性架橋カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または複数の薬剤をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記プロテアソーム阻害剤が約０．１重量％〜約０．５重量％の濃度で存在する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
プロテアソーム活性に関連する眼障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の以下からなる群から選択される１種または複数のプロテアソーム阻害剤とを含む組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法：
（ｉ）
【化３】
2018533629.tif 000011
（式中、Ｗはメチル基、アルキル基、メチレン基、アミン基、アシル基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択され、Ｘ１〜Ｘ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、エーテル基、アルキル基、アリール基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基およびＯＲ基（Ｒはジヒドロシンナメートのエステルである）からなる群から独立に選択される）；あるいは
（ｉｉ）以下からなる群から選択されるジヒドロシンナメート化合物
【化４−１】
2018533629.tif 000012
【化４−２】
2018533629.tif 000013
ならびにジヒドロシンナメート部分の芳香環上の水素原子の１〜３個がハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ニトロ、シアノ、チオール、チオエステル、アミノおよびアミドからなる群から選択される部分で置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）の化合物の類似体。
【請求項２０】
前記障害が眼型酒さである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記眼障害が眼型酒さ、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、緑内障、血管新生緑内障、網膜血管炎、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、結膜炎、緑内障に続発する網膜炎、血管新生緑内障、上強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、眼科手術後の眼炎症、物理的眼外傷に起因する眼炎症、白内障、眼のアレルギー、ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、網膜を冒す神経変性障害、ならびにＵＰＳまたはＴＮＦ−αの関与を伴う他の網膜特異的疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が眼細菌感染症であるまたは眼細菌感染症に起因する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記細菌感染症がトラコーマまたは細菌性結膜炎である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記担体が点眼剤または眼に直接投与するための他の局所製剤の形態である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記担体が洗眼溶液または等張溶液である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記担体がプロテアソーム阻害剤またはプロテアソーム阻害剤誘導体の徐放を提供するインプラントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記担体が結膜下注射、眼周囲注射または硝子体内注射に適した注射製剤の形態である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が抗炎症薬、抗微生物薬、麻酔薬および抗増殖薬からなる群から選択される１種または複数のさらなる活性剤をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗炎症薬がステロイドである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物を眼に局所施用する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物を眼に注射する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物がデポーとして投与され、前記組成物が、少なくとも約１２時間、プロテアソーム阻害剤の標的組織への投与の徐放を提供するのに十分なプロテアソーム阻害剤を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
眼に投与するための医薬品の調製における有効量のプロテアソーム阻害剤の使用であって、前記プロテアソーム阻害剤が以下の式の１つを有する使用：
（ｉ）
【化５】
2018533629.tif 000014
（式中、Ｗはメチル基、アルキル基、メチレン基、アミン基、アシル基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択され、Ｘ１〜Ｘ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、エーテル基、アルキル基、アリール基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基およびＯＲ基（Ｒはジヒドロシンナメートのエステルである）からなる群から独立に選択される）；あるいは
（ｉｉ）以下からなる群から選択されるジヒドロシンナメート化合物
【化６−１】
2018533629.tif 000015
【化６−２】
2018533629.tif 000016
ならびにジヒドロシンナメート部分の芳香環上の水素原子の１〜３個がハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ニトロ、シアノ、チオール、チオエステル、アミノおよびアミドからなる群から選択される部分で置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）の化合物の類似体。
【請求項３３】
前記医薬品が点眼剤または眼に直接投与するための他の局所製剤の形態である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬品が洗眼溶液または等張溶液である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬品が前記プロテアソーム阻害剤の徐放を提供するインプラントである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬品が結膜下注射、眼周囲注射または硝子体内注射に適した注射製剤の形態である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬品がイオン導入による投与のために製剤化される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬品が抗炎症薬をさらに含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬品が抗炎症薬、抗微生物薬、麻酔薬および抗増殖薬からなる群から選択される１種または複数のさらなる活性剤をさらに含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項４０】
前記抗炎症薬がステロイドである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
治療される前記眼障害が微生物感染症であり、前記医薬品が抗微生物化合物をさらに含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬品が眼への直接注射のために製剤化される、請求項３２に記載の使用。
【請求項４３】
前記医薬品が眼への局所施用のために製剤化される、請求項３２に記載の使用。
【請求項４４】
前記医薬品が徐放製剤の形態である、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に眼障害、特にプロテアソームによって媒介され、具体的には眼炎症、眼の感染症、ならびに眼の炎症および／または細菌感染症によって引き起こされる眼障害を含む眼障害の治療の領域にある。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）は、細胞恒常性の維持において重要な役割を果たす、調節されたタンパク質代謝回転の主要な細胞内経路である。これはまた、酸化タンパク質、変異タンパク質、変性タンパク質またはミスフォールドタンパク質の分解を通してタンパク質品質管理を行い、タンパク質レベル調節が必要な多くの生物学的過程に関与している。この系は、細胞が生理学的条件の変化に応答してタンパク質発現パターンを調節することを可能にし、健康および疾患において重要な保護的役割を果たす。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＵＰＳ機能の障害は、その多くが網膜を冒すいくつかの遺伝的および特発性疾患の根底にある。ＵＰＳ機能障害との関係は、網膜色素変性、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症（ＤＲ）および加齢関連障害などの、ＵＰＳの関与を伴う多数の網膜特異的疾患に関連している。
【０００４】
ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）およびオートファジーは、２つの主要な細胞内タンパク質分解系であり、発達、アポトーシス、老化および酸化的損傷への対抗を含む多くの生物学的過程で協同的に働く。ヒト網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）およびＡＲＰＥ−１９細胞において、プロテアソーム阻害剤は、オートファジー特異的遺伝子Ａｔｇ５およびＡｔｇ７のタンパク質レベルを上昇させ、微小管関連タンパク質軽鎖（ＬＣ３）のＬＣ３−Ｉからその脂質形態（ｌｉｐｉｄａｔｉｖｅ  ｆｏｒｍ）、ＬＣ３−ＩＩへの変換を増強することが示されている。
【０００５】
プロテアソーム阻害剤による治療は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路の阻害およびオートファジーの活性化を含む経路により酸化的傷害に対する耐性を与えることができる。プロテアソーム阻害剤はまた、後嚢混濁（ＰＣＯ）の発症を阻止することもでき、また、ヒトＲＰＥ細胞における抗酸化防御としてＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路を阻害することによってオートファジーを活性化することもできる。
【０００６】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＴＩＩは、ＮＦ−κＢ依存性シグナル伝達経路を通して、ｈＲＰＥ細胞における炎症促進性サイトカインおよびＩＣＡＭ−１の発現を誘導する。この効果は、ＩκＢ分解を防止することにより、プロテアソーム阻害剤の投与によって遮断することができる。ＮＦ−κＢの阻害はまた、増殖性硝子体網膜症およびブドウ膜炎、サイトカイン活性化によって開始および永続する眼疾患を治療するための有用な戦略となり得、ヒト網膜芽腫細胞において構成的に活性であり、それらの生存を促進する。これは、例えば、Ｗａｎｇら、「プロテアソーム阻害剤によるヒトＲＰＥ細胞におけるＮＦ−κＢ依存性炎症促進性遺伝子発現の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＲＰＥ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１９９９年２月；４０（２）：４７７〜８６に記載されている。
【０００７】
プロテアソーム阻害剤はまた、ヒト網膜芽細胞腫細胞株においてアポトーシスを誘導することができ、したがって網膜芽細胞腫を治療するために使用することもできる（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００７；４８（１０）：４７０６〜１９参照）。
【０００８】
プロテアソーム阻害剤はまた、網膜における虚血−再灌流傷害に関連する保護効果を提供する。この効果は、ＩＲ傷害に関連するＮＦ−κＢの活性化の阻害、ならびに網膜における炎症シグナルおよび酸化ストレスの減少によると考えられている。
【０００９】
眼型酒さ、ドライアイ、マイボーム腺機能不全／疾患、後眼瞼炎、地図状萎縮、萎縮型加齢性黄斑変性、滲出型加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、虹彩炎、眼科手術後の炎症に起因する眼傷害、および細菌、ウイルスまたは他の微生物学的物質による眼感染症によって引き起こされる炎症を含む、炎症に関連するいくつかの他の眼障害が存在する。眼損傷は、しばしば、感染症に対する免疫応答によって引き起こされる炎症に関連する。一般的な眼感染症には、結膜炎（はやり目）、眼瞼炎、トラコーマおよび睫毛乱生が含まれ、これらの感染症は眼のあらゆる部分、眼瞼から角膜、さらには眼の後ろの視神経を冒し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｗａｎｇら、「プロテアソーム阻害剤によるヒトＲＰＥ細胞におけるＮＦ−κＢ依存性炎症促進性遺伝子発現の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＲＰＥ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１９９９年２月；４０（２）：４７７〜８６
【非特許文献２】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００７；４８（１０）：４７０６〜１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）または炎症誘発性サイトカインの産生に関連するものを含む眼障害を治療するための新規な組成物および方法を提供することが有利であろう。本発明は、このような組成物および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一部は、プロテアソーム調節活性、特にプロテアソーム阻害活性を示すヒドロシンナメート化合物を使用してプロテアソーム活性に関連する眼障害を局所的または全身的に治療することができるという発見に基づく。例えば、ヒドロシンナメート化合物を、種々の眼用製剤のいずれかで、眼に施用して、眼型酒さなどの眼障害を治療することができる。ヒドロシンナメート化合物を全身投与して、眼障害を治療することもできる。
【００１３】
プロテアソーム活性に関連する眼障害、およびにヒトとヒト以外の動物の両方において、微生物感染症によって引き起こされるものを含む炎症反応に関連する眼障害を治療または予防するための組成物および方法が開示される。
【００１４】
一実施形態では、組成物がプロテアソーム阻害剤活性を有するシンナメートまたはジヒドロシンナメート化合物を含む。この実施形態の一態様では、プロテアソーム阻害剤化合物は、以下の式の１つを有する：
（ｉ）
【化１】
2018533629.tif 000002
（式中、Ｗはメチル基、アルキル基、メチレン基、アミン基、アシル基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択され、Ｘ１〜Ｘ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、エーテル基、アルキル基、アリール基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基およびＯＲ基（Ｒはジヒドロシンナメートのエステルである）からなる群から独立に選択される）；あるいは
（ｉｉ）以下からなる群から選択されるジヒドロシンナメート化合物
【化２−１】
2018533629.tif 000003
【化２−２】
2018533629.tif 000004
ならびにジヒドロシンナメート部分の芳香環上の水素原子の１〜３個がハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ニトロ、シアノ、チオール、チオエステル、アミノおよびアミドからなる群から選択される部分で置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）の化合物の類似体。これらの化合物およびその類似体は、例えば、米国特許第８８０９２８３号明細書に記載されている。
【００１５】
組成物は、眼投与のための適切な担体をさらに含むことができ、組成物を使用して、本明細書に記載される眼障害を治療または予防することができる。
【００１６】
代表的な製剤には、経口剤形、点眼剤、ゲル、軟膏、および他の局所施用製剤、眼用インサート、注射用製剤、およびイオン導入投与用に設計された製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物が、安定化製剤（すなわち、別に供給される滅菌水による再構成を必要としない製剤）の形態であり、他の実施形態では、再構成のための製剤の形態である。
【００１７】
一実施形態では、経口剤形が使用される。
【００１８】
一実施形態では、本発明はさらに安定化水性プロテアソーム阻害剤製剤に関する。安定化製剤は、別に供給される滅菌水、水溶液または水性懸濁液による再構成を必要としない。このような安定化製剤を、予防的にまたは本明細書で論じられる障害を治療するために眼に投与することができる。
【００１９】
一実施形態では、眼科用製剤が水およびプロテアソーム阻害剤を含み；好ましくは約４．０〜約７．０の範囲のｐＨ、より好ましくは約６．０〜約７．５のｐＨを有する。製剤は約０．４％〜約１．０％の塩化ナトリウム；約０．１％〜約２．０％のクエン酸；約０．１％〜約２．０％のクエン酸ナトリウム、約０．１％〜約１０．０％のプロテアソーム阻害剤；および水をさらに含むことができる。
【００２０】
組成物はまた、眼およびその周辺領域の組織などの組織への投与に伴うｐＨ上昇時に、溶液に粘度の急速な上昇を受けさせる軽度に架橋したカルボキシル含有ポリマーを含むことができる。
【００２１】
プロテアソーム阻害剤のデポーを、十分な濃度のプロテアソーム阻害剤が１つまたは複数の標的眼組織の細胞内に拡散するのを可能にするのに十分な時間、眼と接触させて配置することができる。治療上有効濃度のプロテアソーム阻害剤がかなりの期間、１つまたは複数の組織内に残るであろう。したがって、本発明の一定の好ましい形態の利点は、単純化された投薬レジメンである。
【００２２】
プロテアソーム阻害剤含有デポーは、いくつかの手段によって形成することができる。デポーを形成する１つの方法は、眼およびその周辺領域の組織などの組織への投与に伴うｐＨ上昇時に、溶液に粘度の急速な上昇を受けさせる軽度に架橋したカルボキシル含有ポリマーを眼科用製剤に含めることを伴う。
【００２３】
あるいは、プロテアソーム阻害剤のデポーを、組成物のボーラスを標的組織に注入することによって形成することができる。眼科投与の１つの好ましい方法では、注射が、周囲の組織への物質の長期放出に適応するために、強膜内に物質のデポーを形成することを意図する。強膜内投与の方法は、米国特許第６３７８５２６号明細書および米国特許第６３９７８４９号明細書に論じられている。
【００２４】
デポーを形成する他の手段には、送達される薬物のボーラスが充填されたインサートを使用することが含まれる。眼および眼周囲領域に治療薬を送達するために、例えば、眼瞼の下に配置されたインサートが使用されている。
【００２５】
本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤に加えて、組成物は１種または複数の追加の活性剤を含むことができる。代表的な追加の活性剤には、それだけに限らないが、麻酔薬、抗炎症薬、抗微生物／抗感染症薬、抗増殖薬およびこれらの組合せが含まれる。
【００２６】
本明細書に記載される製剤を眼に投与して、プロテアソームによって媒介されるおよび／または炎症性成分を有する障害を治療することができる。製剤は、障害を治療または予防するのに有効な量で眼に施用される。追加の薬剤と共に投与する場合、製剤は、麻酔を提供し、炎症を予防もしくは治療し、望ましくない細胞増殖を防止し、および／または微生物感染症の治療もしくは予防を提供することもできる。
【００２７】
本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を用いて、例えば１種または複数のプロテアソーム阻害剤を含み、場合により抗炎症薬も含む組成物の局所施用によって治療することができる代表的なタイプの炎症性眼障害には、眼型酒さ、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、緑内障、血管新生緑内障、網膜血管炎、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎など）、乾性角結膜炎、結膜炎、緑内障に続発する網膜炎、血管新生緑内障、上強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、眼科手術後の眼炎症、物理的眼外傷に起因する眼炎症、白内障、眼のアレルギー、ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含む網膜を冒す神経変性障害、ならびにＵＰＳの関与を伴う他の網膜特異的疾患（網膜色素変性症および加齢性障害など）が含まれる。
【００２８】
特に眼科手術が行われる場合、予防は術後感染症の予防および術後炎症の最小化を含むことができる。組成物を使用して麻酔を提供することができる眼科手術の代表的なタイプには、レーザー眼科手術、屈折矯正手術、角膜移植、角膜切開、角膜切削形成、白内障手術、緑内障手術、管形成術、Ｋａｒｍｒａインレー、強膜補強手術、角膜手術、硝子体網膜手術、網膜剥離修復術、網膜復位術、眼筋手術、涙器を伴う手術、眼内へのインプラントの挿入、および眼の切除が含まれる。
【００２９】
プロテアソーム阻害剤と適切な抗微生物薬の組合せを用いて治療または予防することができる代表的な微生物感染症には、眼のウイルス、真菌および細菌感染症、ならびにこれらの感染症に起因する眼障害、例えばトラコーマ、結膜炎などが含まれる。内眼または外眼に眼感染症を引き起こす代表的な細菌には、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）およびクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）が含まれる。
【００３０】
感染症が炎症成分に関連する障害を引き起こす場合、抗炎症薬と抗微生物薬（すなわち、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤など）との同時投与が望ましいことがある。抗増殖剤、代謝拮抗剤、ＶＥＧＦ阻害剤、プロスタグランジン、ＴＧＦ−β、マイトマイシンＣおよび抗酸化剤などの他の活性剤も添加することができる。
【００３１】
本発明は、以下の詳細な説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書に記載される発明は、プロテアソームによって媒介されるもの、炎症性成分に関連するもの、ならびにウイルス、細菌性、真菌および寄生虫眼感染症を含む感染症に関連するものを含む眼障害を治療するために、プロテアソーム阻害剤を使用する組成物および方法に関する。
【００３３】
プロテアソーム阻害剤は、単独で、または１種もしくは複数の追加の活性剤と組み合わせて投与することができる。障害が眼感染症に関連する場合、追加の活性剤は抗生物質であってよく、障害が炎症に関連する場合または患者が炎症を生じ得る眼外科手術を受ける場合、追加の活性剤は抗炎症薬であってもよい。
【００３４】
本発明は、以下の詳細な説明を参照し、以下の定義に関して、よりよく理解されるであろう。
【００３５】
定義
「有効量」という用語は、単独のあるいは眼感染症を根絶するために必要とされる１種または複数の抗生物質と組み合わせたおよび／または種々の眼障害に関連する細菌原因および炎症症状を根絶するための抗炎症薬と組み合わせたプロテアソーム阻害剤の量を指す。
【００３６】
「投与する」とは、１つまたは複数の単位用量の抗菌医薬組成物を動物に与える方法（例えば、局所、経口、静脈内、腹腔内または筋肉内投与）を意味する。投与方法は、種々の因子、例えば、医薬組成物の成分、潜在的または実際の細菌感染症の部位、関与する細菌、および実際の細菌感染症の重症度に応じて変化し得る。
【００３７】
「細菌」とは、通常、細胞分裂によって増殖する単細胞原核微生物を意味する。
【００３８】
「眼細菌感染症」とは、病原菌による宿主動物の眼の侵襲を意味する。例えば、感染症は、動物の体内もしくは体上に通常存在する細菌の過剰増殖、または動物内もしくは上に通常は存在しない細菌の増殖を含み得る。より一般的には、細菌感染症は、１つまたは複数の細菌集団の存在が宿主動物を害している任意の状況であり得る。したがって、過剰量の細菌集団が動物の眼の中もしくは上に存在する場合、または１つもしくは複数の細菌集団の存在が動物の眼の中の細胞もしくは他の組織を害している場合、動物は眼細菌感染症に「罹患している」。
【００３９】
「持続性細菌感染症」とは、抗生物質を用いた標準的な治療レジメンによって完全に根絶されない感染症を意味する。持続性細菌感染症は、潜伏期を確立することができる細菌または他の非増殖形態の細菌によって引き起こされ、患者からの細菌を培養し、抗生物質の存在下インビトロで細菌生存を実証することにより、または患者における抗細菌治療の失敗の決定によりそのように分類され得る。トラコーマは、持続性眼細菌感染症の一例である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、患者の持続性感染症は、２年以上にわたり３回以上の同じ種からの抗生物質治療を受けた後の感染症の再発、または患者における感染症の潜伏期の検出を含む。インビボ持続性感染症は、１種または複数の抗生物質による治療後の細菌感染細胞における１６Ｓ  ｒＲＮＡ転写産物の存在を実証する逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて同定することができる（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１２：３２８８〜３２９７、２０００）。
【００４１】
眼ウイルス感染症には、一般的なはやり目、単純ヘルペスウイルスに曝されて生じる眼ヘルペス、帯状疱疹、および眼に存続するエボラが含まれる。
【００４２】
眼真菌感染症には、しばしばフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）真菌に関連する、真菌性角膜炎が含まれる。
【００４３】
アカントアメーバ角膜炎および河川盲目症は、寄生虫眼感染症の例である。
【００４４】
「慢性疾患」とは、急速に終結する急性疾患とは対照的に、難治性の、長く続く、またはゆっくりと進行する疾患を意味する。慢性疾患は、急速な発症で、またはゆっくり潜行性の様式で始まり得るが、数週間、数ヶ月または数年間持続する傾向があり、不明確で不確定な終了を有する。
【００４５】
「免疫低下状態（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）」とは、感染因子、例えばウイルス、細菌、真菌および原生動物による攻撃に対して正常細胞または液性防御を開始する能力の弱まりまたは低下を示す人を意味する。免疫低下状態とみなされる人には、その全てが免疫系が弱っている可能性のある、栄養失調の人、外科手術および骨髄移植を受けている患者、化学療法または放射線療法を受けている患者、好中球減少患者、ＨＩＶ感染患者、外傷患者、熱傷患者、骨髄異形成症候群に起因するような慢性または耐性感染症の患者、ならびに高齢者が含まれる。
【００４６】
「炎症性疾患」とは、（１）血流の増加をもたらす血管内径の変化、（２）血漿タンパク質および白血球が循環から出ることを可能にする微小血管系の構造変化、および（３）微小循環からの白血球の遊出および損傷の焦点におけるそれらの蓄積を特徴とする疾患状態を意味する。急性炎症の典型的な徴候は、紅斑、浮腫、圧痛（痛覚過敏）および疼痛である。慢性炎症性疾患は、単核細胞（例えば、マクロファージ、リンパ球および形質細胞）による浸潤、組織破壊および線維症を特徴とする。炎症性眼疾患の非限定的な例としては、眼型酒さ、トラコーマ、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、緑内障、血管新生緑内障、網膜血管炎、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎など）、結膜炎、緑内障に続発する網膜炎、上強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、眼科手術後の眼炎症、物理的眼外傷に起因する眼炎症、白内障、眼のアレルギーならびにドライアイが挙げられる。
【００４７】
「治療する」とは、予防目的および／または治療目的のために医薬組成物を投与することを意味する。「疾患を予防する」とは、まだ病気ではないが、特定の疾患に感染しやすい、または特定の疾患のリスクがある患者の予防的治療を指す。「疾患を治療する」または「治療的処置」のための使用は、既に疾患に罹患している患者に治療を投与して患者の状態を改善することを指す。したがって、特許請求の範囲および実施形態では、治療は、治療目的または予防目的での哺乳動物への投与である。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤の薬学的に許容される塩形態を記載するために使用される。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から得られるものが含まれる。クエン酸が適切な酸の具体例である。適切な塩には、製薬業界で周知の他の多くの酸の中でも、アルカリ金属（カリウムおよびナトリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウムなど）から得られるものが含まれる。
【００４９】
薬学的に許容される塩には、アンモニア、一級、二級および三級アミンを含むアミンとの錯体も含まれる。アミンは、フェノール性水素の１つまたは複数と塩または部分塩を形成することができる。
【００５０】
本発明は、プロテアソームによって媒介される、または炎症に関連する眼障害の治療に有効な化合物の既存の必要性を満たす。
【００５１】
Ｉ．プロテアソーム阻害剤
組成物は、以下の式のプロテアソーム阻害剤を含む：
（ｉ）
【化３】
2018533629.tif 000005
（式中、Ｗはメチル基、アルキル基、メチレン基、アミン基、アシル基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択され、Ｘ１〜Ｘ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、エーテル基、アルキル基、アリール基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基およびＯＲ基（Ｒはジヒドロシンナメートのエステルである）からなる群から独立に選択される）；あるいは
（ｉｉ）以下からなる群から選択されるジヒドロシンナメート化合物
【化４−１】
2018533629.tif 000006
【化４−２】
2018533629.tif 000007
ならびにジヒドロシンナメート部分の芳香環上の水素原子の１〜３個がハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ニトロ、シアノ、チオール、チオエステル、アミノおよびアミドからなる群から選択される部分で置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）の化合物の類似体。これらの化合物およびその類似体は、例えば、米国特許第８８０９２８３号明細書に記載されている。
【００５２】
化合物が複数のシンナメートまたはヒドロシンナメートエステルを有する上記の化合物の類似体には、エステルの１つまたは複数が遊離ＯＨ基に加水分解されたもの（すなわち、ＰＴＴＣおよび他のプロテアソーム阻害剤の部分エステル）が含まれる。
【００５３】
アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）との本明細書に記載される化合物の複合体も本発明の範囲内である。ＨＳＡのアミノ酸配列を見ると、イオン性基：１１６個の総酸性基（９８個のカルボキシルおよび１８個のフェノール性ＯＨ）および１００個の総塩基性基（６０個のアミノ、１６個のイミダゾリルおよび２４個のグアニジル）がある。これらの複合体は、化合物をアルブミンと混合することにより、または多価カチオンを用いてアルブミンを本明細書に記載される化合物と複合化させることによって形成することができる。多価カチオンは、例えば、本明細書に記載される化合物上のフェノール基とＨＳＡ上のフェノール基を架橋することができる。
【００５４】
類似体にはまた、ペンタエリスリトールなどの多価アルコールのヒドロシンナメートおよびシンナメートエステル、例えば３、２および１個のアシル基を有するペンタエリスリトールエステルが含まれる。本明細書で使用される場合、アシル基は、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、２〜２０アルキニル、またはＣ６もしくはＣ１０アリール部分を有するエステル基である。
【００５５】
本明細書に記載される化合物は全て、少なくとも１個のアリール環を含み、各環は、独立に、本明細書で定義される１個または複数の置換基でさらに置換され得る。当業者は、本明細書に記載される化合物を調製するための出発物質として使用されるアリール環への他の置換基の組み込みを容易に理解し、化合物フレームワーク中の他の位置が容易に理解され得る。このような置換基は、それ自体で有用な特性を提供することができ、またはさらなる合成的精緻化のためのハンドルとして役立ち得る。
【００５６】
ベンゼン環は、下記反応を含む公知の化学反応を用いて置換することができる。例えば、フリーデル・クラフツアルキル化反応を用いてアルキル置換基を付加することができる。ビフェニル化合物は、アリールフェニルマグネシウムブロミドの銅塩による処理、アリール環の酸化的脱水素化、またはトルエンもしくは他のメチル置換芳香環の脱アルキル化によって合成することができる。
【００５７】
アリール環をニトロ化し、アリール環上の得られたニトロ基を亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム塩を形成することができる。公知の化学を用いてジアゾニウム塩を操作して、ベンゼン環上に種々の置換基を形成することができる。
【００５８】
ジアゾニウム塩は、特定のハロゲンに応じて変化する種々の公知の手順を用いてハロゲン化することができる。適切な試薬の例としては、濃ＨＢｒ中臭素／水、塩化チオニル、ｐｙｒ−ＩＣｌ、フッ素およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−Ａが挙げられる。
【００５９】
ジアゾ化された位置に置換基を有するいくつかの他の類似体は、ジアゾ中間体を介して、対応するアミノ化合物から合成することができる。ジアゾ化合物は、例えば上記のように公知の化学を用いて調製することができる。
【００６０】
ニトロ誘導体は、典型的には酸の存在下で、亜硝酸塩との反応によってアミン化合物に還元することができる。他の置換類似体は、当業者に公知の一般的な技術を用いて、それだけに限らないが、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、シアノおよびメルカプトを含むジアゾニウム塩中間体から製造することができる。
【００６１】
例えば、ヒドロキシ芳香族類似体は、ジアゾニウム塩中間体を水と反応させることによって調製することができる。アリール環上のハロゲンをグリニャールまたは有機リチウム試薬に変換することができ、今度はこれを適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、アルコール含有側鎖を形成することができる。同様に、アルコキシ類似体は、ジアゾ化合物をアルコールと反応させることによって作成することができる。当業者に知られているように、ジアゾ化合物を使用して、シアノまたはハロ化合物を合成することもできる。メルカプト置換は、Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：９５３（１９９３）に記載される技術を用いて得ることができる。今度は、このように生成されたメルカプタンを、水素化ナトリウムおよび適切な臭化アルキルとの反応によって、アルキルチオ置換基に変換することができる。次いで、その後の酸化によりスルホンが提供されるだろう。上記化合物のアシルアミド類似体は、対応するアミノ化合物を、有機合成の分野の当業者に公知の技術を用いて、適切な酸無水物または酸塩化物と反応させることによって調製することができる。
【００６２】
ヒドロキシ置換類似体を使用して、適切な酸、酸塩化物または酸無水物との反応により、対応するアルカノイルオキシ置換化合物を調製することができる。同様に、ヒドロキシ化合物は、電子不足芳香環における求核芳香族置換を介した両アリールオキシの前駆体である。このような化学は、有機合成の分野の当業者に周知である。エーテル誘導体を、ハロゲン化アルキルおよび適切な塩基によるアルキル化によって、またはトリアルキル−もしくはトリアリールホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレートを典型的に使用する光延反応を介してヒドロキシ化合物から調製することもできる。典型的な光延条件についてはＨｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（Ｎ．Ｙ．）４２：３３５（１９９２）およびＨｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２８：１２７（１９９６）を参照されたい。
【００６３】
シアノ置換類似体を加水分解して、対応するカルボキサミド置換化合物を得ることができる。さらなる加水分解により、対応するカルボン酸置換類似体が形成される。リチウムアルミニウムヒドリドでシアノ置換類似体を還元すると、対応するアミノメチル類似体が得られる。アシル置換類似体は、有機合成の分野の当業者に公知の技術を用いて、適切なアルキルリチウムとの反応によって、対応するカルボン酸置換類似体から調製することができる。
【００６４】
カルボン酸置換類似体を、適切なアルコールおよび酸触媒との反応によって対応するエステルに変換することができる。エステル基を有する化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応するヒドロキシメチル置換類似体を生成することができる。今度は、これらの類似体を、慣用的な技術を用いて、水素化ナトリウムおよび適切なハロゲン化アルキルとの反応によってエーテル部分を有する化合物に変換することができる。あるいは、ヒドロキシメチル置換類似体を塩化トシルと反応させて対応するトシルオキシメチル類似体を得ることができ、これを塩化チオニルおよび適切なアルキルアミンによる連続処理によって対応するアルキルアミノアシル類似体に変換することができる。これらのアミドのあるものは、求核アシル置換を容易に受けてケトンを生成することが知られている。
【００６５】
ヒドロキシ置換類似体を使用して、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールイソシアネートとの反応によって、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールカルバモイルオキシ−置換化合物を調製することができる。アミノ置換類似体を使用して、有機合成の分野の当業者に公知の技術を用いて、それぞれアルキルクロロホルメートエステルおよびＮ−アルキル−またはＮ−アリールイソシアネートとの反応により、アルキルカルボキシアミド置換化合物および尿素誘導体を調製することができる。
【００６６】
上記置換基のいずれも、本明細書に記載される化合物の芳香環のいずれかまたは全ての上に存在することができる。
【００６７】
ＩＩ．医薬組成物／製剤
本明細書に記載される医薬組成物および製剤は、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤と、適切な担体と、場合により１種または複数の他の活性剤とを含む。
【００６８】
プロテアソーム阻害剤製剤
本明細書に記載される本発明で使用されるプロテアソーム阻害剤は、適切な生物学的利用能を提供する任意の適切な形態であり得る。プロテアソーム阻害剤を眼に局所的に送達する薬物送達装置および製剤を本明細書で詳細に記載する。しかしながら、いくつかの実施形態では、経口剤形のプロテアソーム阻害剤で障害を治療することができる。
【００６９】
本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を含む安定化水性製剤は、薬剤師、医師または患者による再構成の必要性を回避しながら、物質の品質と均一性の両方を保証する厳密に管理された適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＭＰ）条件下で調製することができる。さらに、十分に安定な製剤は、商業的輸送に修正可能であり、活性成分が容認できないほど劣化するという懸念なしに分配および投与することができる。
【００７０】
さらに、適切に安定な製剤は、延長された治療コースにわたって投与するために分配することができる、または再構成に対する労力も懸念もなしに患者もしくは医師による直接投与に適した単回投与形態で包装することができる。プロテアソーム阻害剤の安定な水性製剤を局所投与することができる。
【００７１】
水性組成物（溶液または懸濁液）は、好ましくは生理学的に有害な成分も眼科的に有害な成分も有さない水を使用する。典型的には、精製水または脱イオン水を使用する。ｐＨは、任意の生理学的および眼科的に許容されるｐＨ調整剤、塩基または緩衝剤を添加することによって、約５．０〜約７．０、より好ましくは約５．８〜約６．８、より好ましくは約６．０〜約６．５の範囲内に、より好ましくは約６．２〜約６．４、より好ましくは約６．２５〜約６．３５またはより好ましくは約６．３のｐＨに調整される。別の実施形態では、本発明のプロテアソーム阻害剤組成物を、５．０〜約６．０、またはより好ましくは約５．５〜約５．９５、またはより好ましくは５．６〜５．９の範囲のｐＨに調整することができる。上記範囲のいずれも、限定されないが、静脈内および局所実施形態を含む、本発明の組成物のいずれかで使用することができる。酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などが挙げられ、塩基の例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、ＴＨＡＭ（トリス−ヒドロキシメチルアミノ−メタン）などが挙げられる。塩および緩衝液には、それだけに限らないが、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムならびに上記の酸および塩基の混合物が含まれる。ｐＨを、好ましくは水酸化ナトリウムを添加することによって調整する。
【００７２】
組成物が眼または眼周囲組織への局所投与を意図する本発明の好ましい実施形態では、組成物を、液滴、軟膏、粘性溶液もしくはゲル、リボンまたは固体として施用するために製剤化することができる。組成物を、例えば、限定されないが、眼の前部、上瞼の下、下瞼の上、および結膜嚢の中に、局所施用することができる。
【００７３】
代替実施形態では、プロテアソーム阻害剤の安定化製剤を、水または水溶液を添加すると、約４．０〜約７．０、より好ましくは約５．８〜約６．８、より好ましくは約６．０〜約６．６、より好ましくは約６．２〜約６．４、より好ましくは約６．２５〜６．３５、さらにより好ましくは約６．３のｐＨを有する安定化プロテアソーム阻害剤製剤を生成する固体、半固体、粉末または凍結乾燥組成物として製剤化する。
【００７４】
代表的な製剤を以下で詳細に記載する。
【００７５】
眼用製剤
眼送達のための現在の方法は、局所投与（点眼剤または眼への直接投与のための他の適切な局所製剤）、結膜下注射、眼周囲注射、硝子体内注射、外科的インプラントおよび全身経路を含む。これらの経路のいずれかを、治療する特定の障害に応じて、適宜、使用することができる。
【００７６】
硝子体内注射、眼周囲注射および徐放性インプラントを使用して、眼組織中の薬物の治療レベルを達成することができる。点眼剤は、眼の外面または眼の前の組織を冒す状態を治療するのに有用であり、いくつかの製剤は、網膜疾患を治療するために眼の後ろに浸透することができる。
【００７７】
一定の障害は、治療薬を送達するのが困難である眼の後ろの組織を冒す。これらの実施形態では、イオン導入を使用して、本明細書に記載される化合物を眼の後ろに送達することができる。例えば、眼のイオン導入システムであるＯｃｕＰｈｏｒ（商標）は、安全かつ非侵襲的に眼の後ろに薬剤を送達することができる（Ｉｏｍｅｄ（登録商標））。イオン導入は、小さな電流を使用して、身体組織中におよび身体組織を通してイオン化した薬物を輸送する。眼組織に損傷を与え得るあまりに高い電流密度を使用しないよう注意しなければならない。
【００７８】
イオン導入は、典型的には、薬物アプリケータ、分散電極および電子イオン導入用量コントローラを使用することを含む。薬物アプリケータは、銀−塩化銀などの導電性要素を含む小型シリコーンシェルであり得る。ヒドロゲルパッドは薬物製剤を吸収することができる。小型の可撓性ワイヤで導電性エレメントを用量コントローラに接続することができる。薬物パッドは、使用直前に薬物溶液で水和させることができ、アプリケータは下瞼の下の眼の強膜上に配置される。眼瞼が治療中にアプリケータを適所に保持する。薬物用量および投与速度は、電子コントローラをプログラミングおよび設定することによって制御することができる。
【００７９】
固体／半固体／粉末／凍結乾燥組成物
固体、半固体、粉末または凍結乾燥組成物を、単回投与または複数回投与送達のために調製および包装することができる。固体、半固体、粉末または凍結乾燥組成物はまた、意図した投与経路に適合する１種または複数の追加の医薬品または薬学的に許容される賦形剤を含み得る。眼投与のための好ましい実施形態では、固体、半固体、粉末または凍結乾燥組成物がポリマー懸濁化剤を含んでもよい。したがって、安定化プロテアソーム阻害剤の再構成可能な製剤は、本明細書に記載される安定化水性製剤の貯蔵寿命、さらにその延長された貯蔵寿命に匹敵する貯蔵寿命の利点を有する組成物を提供する。
【００８０】
局所投与のための製剤
眼または眼周囲組織への局所投与に適したプロテアソーム阻害剤組成物は、１種または複数の「眼科的に許容される担体」を含むことができる。このような担体は当業者に周知である。
【００８１】
プロテアソーム阻害剤は、経口投与によって眼の組織および体液の多くに到達することができるが、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤は、眼および眼周囲組織への局所投与に適している。プロテアソーム阻害剤は、水性眼科用溶液または懸濁液として、眼科用軟膏として、および眼用インサートとしてを含む種々の方法で眼表面に供給することができるが、用途はこれに限定されない。プロテアソーム阻害剤を外眼表面に供給する任意の技術および眼用剤形が「局所施用」の定義に含まれる。眼の外面は、典型的には結膜の外層であるが、強膜、角膜または他の眼組織が、眼の回転または外科的処置などによって露出され、よって、外面となることが可能である。本出願の目的のために、眼周囲組織は、眼瞼の内面、眼を包囲する眼窩の組織、ならびに涙腺の組織および管を含む、涙と接触する組織として定義される。
【００８２】
局所的に供給されるプロテアソーム阻害剤の量は、眼の組織においてプロテアソームによって媒介されるまたは炎症に関連する障害を治療または予防するのに有効である。より具体的には、眼組織内の濃度は、少なくとも約０．２５μｇ／ｇ、好ましくは少なくとも約１μｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも約１０μｇ／ｇであることが望ましい。眼外面に実際に供給されるプロテアソーム阻害剤の量はたいてい組織濃度よりも高くなる。これは、眼の外側組織層によるプロテアソーム阻害剤の浸透滞留を反映しており、浸透はある程度は濃度駆動である。したがって、より多量を外部に供給することにより、プロテアソーム阻害剤のより多くが組織内に押し込まれる。デポーとしての製剤の送達は、少なくとも約２時間、またはより好ましくは少なくとも約４時間、より好ましくは少なくとも約８時間、またはより好ましくは少なくとも約１２時間の期間、罹患組織中のプロテアソーム阻害剤の濃度を有利に維持する。
【００８３】
一連の施用を典型的に局所投与の投与レジメンで使用する場合、前の施用の１回または複数回が眼組織中で有効濃度を達成しないが、レジメンにおける後の施用が有効濃度を達成することが可能である。これは、プロテアソーム阻害剤を有効量で局所施用する範囲内にあると考えられる。しかしながら、一般に、１滴または２滴の液滴からなるような単回施用が、眼の組織内の治療上有効濃度のプロテアソーム阻害剤を提供する。実際、眼科用組成物の量および形態に依存するが、単回施用は、典型的には、少なくとも約２時間、より好ましくは約４時間、より好ましくは約８時間、より好ましくは約１２時間、より好ましくは少なくとも約１８時間、眼の組織内の治療上有効量のプロテアソーム阻害剤を提供する。上記のように、本発明の安定化プロテアソーム阻害剤組成物は、プロテアソームによって媒介される眼障害の予防または治療を提供するために、眼を含む種々の組織に局所投与され得る。
【００８４】
強膜内注射
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤が米国特許第６３９７８４９号明細書および第６３７８５２６号明細書に開示されるように強膜内注射によって眼組織に投与される。強膜内注射による投与は、有利には、眼の後眼部の組織に本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を提供するために使用することができる。注射条件に応じて、プロテアソーム阻害剤は、（１）強膜層内にデポーを形成し、脈絡膜および／または網膜などの下組織層に拡散する、（２）強膜層を介して下層に推進される、または（３）（１）と（２）の両方の組合せとなる。
【００８５】
患者の眼内でのプロテアソーム阻害剤のデポーの形成
局所眼科投与のための本発明の好ましい形態は、単純な投薬レジメンを使用して本明細書に記載される眼障害を治療または予防することができるように、最小用量で十分に高い組織濃度のプロテアソーム阻害剤を達成することを提供する。この目的のために、好ましい技術は、眼の外面と接触しているプロテアソーム阻害剤のデポーを形成または供給することを含む。デポーは、涙または他の眼のクリアランス機構によって迅速に除去されないプロテアソーム阻害剤の供給源を指す。これにより、単回施用によって、継続し、持続した高濃度のプロテアソーム阻害剤が眼の外面上の流体中に存在することが可能になる。一般に、吸収および浸透は、溶解薬物濃度と、外部組織と薬物含有流体の接触時間の両方に依存すると考えられる。眼流体のクリアランスおよび／または眼組織への吸収によって薬物が除去されるので、より多くの薬物が提供される、例えばデポーから補充される眼流体に溶解される。
【００８６】
したがって、デポーの使用は、一般的に水不溶性または難溶性のプロテアソーム阻害剤の典型的に遅いおよび低い浸透速度を考慮して、眼組織の充填をより容易に促進する。濃縮薬物のボーラスを保持するデポーは、プロテアソーム阻害剤を眼組織内に有効にゆっくり「送り込む」ことができる。プロテアソーム阻害剤が眼組織に浸透するにつれて、プロテアソーム阻害剤がその中に蓄積され、その長い半減期のために容易に除去されない。より多くのプロテアソーム阻害剤が「送り込まれる」につれて、組織濃度が上昇し、最小阻害濃度閾値が最終的に達成されるか、または超えられ、それによって、眼組織にプロテアソーム阻害剤が充填される。したがって、デポーに応じて、１回または２回の施用が完全な投薬レジメンを提供し得る。一実施形態では、投薬レジメンが、インビボで少なくとも６日間の治療、より典型的には６〜１４日の治療を提供するために、１〜３日間にわたって１〜２回投与／日、より好ましくは１日で１または２回投与を含む。
【００８７】
デポーは、プロテアソーム阻害剤がその中で十分な濃度レベルで提供され、そこから放出可能であり、デポーが眼から容易に除去されない限り、種々の形態を取ることができる。デポーは、一般的に、投与後少なくとも約３０分間、好ましくは少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４時間残存する。「残存する」という用語は、デポー組成物もプロテアソーム阻害剤も、指示される時間より前に眼の表面から排出も除去もされないことを意味する。いくつかの実施形態では、デポーは最大８時間以上残存することができる。典型的な眼科用デポー形態には、水性ポリマー懸濁液、軟膏および固体インサートが含まれる。ポリマー懸濁液は、本発明にとって最も好ましい形態であり、後で論じる。
【００８８】
軟膏
本質的に油性送達ビヒクルである軟膏は、局所投与のための周知の組成物である。軟膏を調製するための一般的な基剤には、鉱油、ワセリンおよびこれらの組合せが含まれるが、油性基剤はこれに限定されない。眼科投与のために使用される場合、軟膏は、通常、下瞼にリボンとして施用される。軟膏の欠点は、投与するのが困難であり、手が汚れ、患者にとって不快または不便であり得ることである。さらに、一時的霧視が、眼科投与のために使用される場合に遭遇する一般的な困難である。
【００８９】
インサート
インサートは、別の周知の眼科剤形であり、有効成分を含有するマトリックスを含む。マトリックスは典型的にはポリマーであり、有効成分は一般的にその中に分散されているか、またはポリマーマトリックスに結合している。有効成分は、溶解または共有結合の加水分解などによってマトリックスから徐々に放出される。いくつかの実施形態では、ポリマーが生体侵食性（可溶性）であり、その溶解速度が、その中に分散している有効成分の放出速度を制御することができる。別の形態では、ポリマーマトリックスが、例えば加水分解によって分解して、それによってそこに結合またはその中に分散している有効成分を放出する生分解性ポリマーである。当技術分野で周知のように、マトリックスおよび有効成分を、マトリックス／マトリックス＋有効成分／マトリックスのサンドイッチ構造など、ポリマーコーティングで取り囲んで、放出をさらに制御することができる。マトリックスとして使用するのに適した種類のポリマーは、当技術分野において周知である。プロテアソーム阻害剤を、マトリックス材料に分散させる、または重合の前にマトリックス材料を作製するために使用されるモノマー組成物の中に分散させることができる。プロテアソーム阻害剤の量は、一般的に約０．１〜５０％、より典型的には約２〜２０％である。インサートは、位置または患者もしくは医師によってインサートを所定の位置に保持するために使用される機構に応じて配置することができ、一般に上瞼の下に配置される。種々の形状および固定構成が当技術分野で認識されている。好ましくは、使用済みインサートを除去する必要がないように、生分解性または生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーマトリックスを使用する。生分解性または生体侵食性ポリマーが分解または溶解すると、捕捉されたプロテアソーム阻害剤が放出される。インサートは長期間の放出を提供することができ、したがってインサートの単回施用のみが必要となり得るが、それらは一般に挿入が困難であり、患者にとって不快である。
【００９０】
水性ポリマー懸濁液
プロテアソーム阻害剤を眼および眼周囲組織に投与するための安定化プロテアソーム阻害剤組成物の好ましい形態は、水性ポリマー懸濁液である。ここで、プロテアソーム阻害剤またはポリマー懸濁化剤の少なくとも１つが、上記の特性を有する水性媒体中に懸濁される。好ましいｐＨ範囲では、プロテアソーム阻害剤は溶液（水溶性）、または溶液と懸濁液の両方であり得るが、プロテアソーム阻害剤は懸濁液であり得る。有意な量のプロテアソーム阻害剤が懸濁液で存在することが可能である。ポリマー懸濁化剤は好ましくは懸濁液（すなわち水不溶性および／または水膨潤性）であるが、水溶性懸濁化剤もまたプロテアソーム阻害剤抗生物質の懸濁液で使用するのに適している。懸濁化剤は、懸濁液に安定性を付与し、眼上の剤形の滞留時間を増加させるのに役立つ。これはまた、より長い放出時間とより均一な放出曲線の両方に関して薬物の徐放を増強することができる。
【００９１】
ポリマー懸濁化剤の例としては、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシ含有ポリマー（アクリル酸のポリマーまたはコポリマーなど）ならびに他のポリマー粘滑剤が挙げられる。好ましいポリマー懸濁化剤は、水膨潤性水不溶性ポリマー、特に架橋カルボキシ含有ポリマーである。
【００９２】
本発明を実施する際に使用される架橋カルボキシ含有ポリマーは、一般に当技術分野で周知である。好ましい実施形態では、このようなポリマーを、存在するモノマーの総重量基準で、少なくとも約９０重量％、好ましくは約９５重量％〜約９９．９重量％の１種または複数のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマー（本明細書では時々カルボキシビニルポリマーとも呼ばれる）から調製することができる。アクリル酸が好ましいカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマル酸（ｏ−ヒドロキシ桂皮酸）、ウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマリン酸）などの他の不飽和重合性カルボキシ含有モノマーをアクリル酸に加えてまたはアクリル酸の代わりに使用することができる。
【００９３】
このようなポリマーは、多官能性架橋剤、好ましくは二官能性架橋剤によって架橋され得る。架橋の量は、不溶性ポリマー粒子を形成するのに十分であるべきであるが、プロテアソーム阻害剤抗生物質の徐放を過度に妨げるほど大きくてはならない。典型的には、ポリマーは軽度に架橋しているのみである。好ましくは、架橋剤は、存在するモノマーの総重量基準で、約０．０１％〜約５％、好ましくは約０．１％〜約５．０％、より好ましくは約０．２％〜約１％の量で含有される。このような架橋剤の中には、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー、例えばジビニルグリコール；２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン；２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン；ジビニルベンゼン；Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド；Ｎ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミドなどが含まれる。１分子当たり２個以上のアルケニルエーテル基を含むポリアルケニルポリエーテル架橋剤、好ましくは少なくとも４個の炭素原子および少なくとも３個のヒドロキシル基を含む多価アルコールをハロゲン化アルケニル、例えば臭化アリルなどでエーテル化することによって調製される末端Ｈ２Ｃ＝Ｃ＜基を含むアルケニルエーテル基、例えばポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトールなども含まれる；例えば、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｒｏｗｎ、米国特許第２７９８０５３号明細書を参照されたい。約４００〜約８０００の分子量を有するジオレフィン系非親水性マクロマー架橋剤、例えばジオールおよびポリオールの不溶性ジ−およびポリアクリレートおよびメタクリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレートを用いてポリエステルジオール、ポリエーテルジオールまたはポリシロキサンジオールから誘導されたイソシアネート末端プレポリマーのジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレート反応生成物なども架橋剤として使用することができる；例えば、各特許の全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｕｅｌｌｅｒら、米国特許Ｎｏ．米国特許第４１９２８２７号明細書および第４１３６２５０号明細書を参照されたい。
【００９４】
架橋カルボキシ−ビニルポリマーは、１種または複数の架橋剤と共に、存在する唯一のモノエチレン性不飽和モノマーとしての１つまたは複数のカルボキシ−ビニルモノマーから製造することができる。好ましくは、ポリマーは、最大約４０重量％、好ましくは約０重量％〜約２０重量％の１種または複数のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーが、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなどのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルなど、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどを含む、生理学的および眼科的に無害の置換基のみを含む１種または複数の非カルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーによって置き換えられたものである；このような追加のモノエチレン性不飽和モノマーのより広範なリストについては、Ｍｕｅｌｌｅｒら、米国特許第４５４８９９０号明細書を参照されたい。
【００９５】
特に好ましいポリマーは、架橋モノマーが２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエンまたは２，３−ジメチルヘキサ−１，５−ジエンである軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである。好ましい市販のポリマーには、ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１）およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が含まれる。最も好ましくは、薬物を制御された速度で放出する徐放性局所眼科送達システムであるポリカルボフィルを含有するＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）という商品名で知られているカルボキシ含有ポリマーシステムが、本発明の水性ポリマー懸濁液組成物に使用される。
【００９６】
本発明の実施に使用される架橋カルボキシビニルポリマーは、好ましくは、球相当径約５０μｍ以下の乾燥粒径まで、例えば球相当径約１〜約３０μｍ、好ましくは約３〜約２０μｍのサイズに及ぶ乾燥ポリマー粒径を提供するまで、慣用的なフリーラジカル重合触媒を用いて、モノマーを懸濁または乳化重合することによって調製される。好ましくは、より大きなポリマー粒子をこのサイズに機械的に粉砕することによって得られたポリマー粒子を使用することを回避する。一般に、このようなポリマーは、約２５００００〜約４００００００、および３０００００００００〜４０００００００００であると種々に報告されている分子量を有するであろう。
【００９７】
局所眼科投与のための本発明のより好ましい実施形態では、架橋カルボキシビニルポリマーの粒子が単分散である（これらが、粒子の少なくとも８０％が主要粒径分布の１０μｍ帯域内に入るような粒径分布を有することを意味する）。より好ましくは、粒子の少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、主要粒径分布の１０μｍ帯域内に入る。また、単分散粒径は、１μｍ未満の径の粒子が２０％以下、好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下であることを意味する。単分散型粒子の使用は、所与の粒径についての眼科用医薬品送達システムの最大粘度および増加した眼滞留時間を与える。３０μｍ以下の粒径を有する単分散粒子が最も好ましい。良好な粒子パッキングは、狭い粒径分布によって助長される。
【００９８】
水性ポリマー懸濁液は、通常、約０．０５％〜約２５％、好ましくは約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１５％、より好ましくは約１％〜約１２％好ましくは約２％〜約１０．０％の量のプロテアソーム阻害剤と、約０．０５％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約０．２％〜約１．０％のポリマー懸濁化剤とを含む。上記水不溶性水膨潤性架橋カルボキシビニルポリマーの場合、ポリマー懸濁化剤の別の好ましい量は、組成物の重量基準で、約０．５％〜約２．０％、好ましくは約０．５％〜約１．２％の量であり、一定の実施形態では約０．６％〜約０．９％の量である。単数形で言及されているが、架橋カルボキシ含有ポリマーなどのポリマー懸濁化剤の１種または２５種以上を、明言される範囲内に入る総量で使用することができることを理解すべきである。１つの好ましい実施形態では、組成物が、約０．６％〜約０．８％のＮＯＶＥＯＮ  ＡＡ−１などのポリカルボフィルを含む。
【００９９】
一実施形態では、不溶性の軽度に架橋したカルボキシビニルポリマー粒子の量、ｐＨ、および浸透圧を、相互におよび架橋度と相関させて、１２ｒｐｍで番号２５スピンドルおよび１３Ｒ小型サンプルアダプターを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｄｉｇｉｔａｌ  ＬＶＴ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，Ｍａｓｓ．）を用いて室温（約２５℃）で測定される約５００〜約１０００００センチポアズ、好ましくは約１０００〜約３００００または約１０００〜約１００００センチポアズの範囲の粘度を有する組成物を得ることができる。あるいは、粘度が５００〜３０００センチポアズの範囲内である場合、６ｒｐｍで番号ｃｐ−５２のスピンドルを選択してＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＶ−１１＋により、これを測定することができる。
【０１００】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーを懸濁化剤として使用する場合、粘度は典型的には約１０〜約４００センチポアズ、より典型的には約１０〜約２００センチポアズまたは約１０〜約２５センチポアズとなる。
【０１０１】
水性ポリマー懸濁液を含有する本発明の安定化プロテアソーム阻害剤製剤を、眼への投与前にそれらが有していたのと同じまたは実質的に同じ眼内の粘度を保持するように製剤化することができる。あるいは、眼投与のための最も好ましい実施形態では、これらを、涙液との接触時にゲル化が増加するように製剤化することができる。例えば、約５．８〜約６．８、またはより好ましくは約６．０〜約６．５、またはより好ましくは約６．２〜約６．４、またはより好ましくは約６．２５〜約６．３５、またはより好ましくは約６．３のｐＨで、ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）または他の同様のポリアクリル酸型ポリマーを含む安定化製剤を眼に投与する場合、ポリマーはより高いｐＨを有する涙液と接触すると膨潤する。このゲル化またはゲル化の増加は、懸濁したプロテアソーム阻害剤粒子の捕捉をもたらし、それにより眼内の組成物の滞留時間を延長する。プロテアソーム阻害剤は、懸濁した粒子が時間とともに溶解するにつれてゆっくりと放出される。これらの事象は全て、最終的に、患者の快適性の増加およびプロテアソーム阻害剤と眼組織との接触時間の増加をもたらし、それにより、眼における製剤の薬物吸収および作用持続の程度を増加させる。これらの組成物はプロテアソーム阻害剤の安定性と溶解度特性を有利に組み合わせ、ゲル化組成物の利点と共に投与前ｐＨでの水性組成物中での最小分解および比較的高い溶解度を示す。
【０１０２】
液体点眼剤から生じる粘性ゲルは、典型的には、約２〜約１２時間、例えば約３〜約６時間に及ぶ眼内滞留時間を有する。これらの薬物送達システムに含まれる薬剤は、薬物自体およびその物理的形態、薬物負荷の程度およびシステムのｐＨなどの因子、ならびに任意の薬物送達アジュバント、例えば、存在してもよい眼表面に適合するイオン交換樹脂に依存した速度でゲルから放出される。
【０１０３】
経口使用のための固体剤形
経口使用のための製剤には、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に１種または複数の有効成分を含む錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒および崩壊剤（例えば、微晶質セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）；ならびに潤滑剤、滑剤および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
【０１０４】
錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または好ましくは錠剤が結腸に到達するまで胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によってコーティングされていてもよい。コーティングを、例えば、腸溶性コーティング（例えば、ｐＨ感受性腸溶性ポリマー）を用いることによって、胃を通過する後までプロテアソーム阻害剤を放出しないように適合させることができる。
【０１０５】
コーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンに基づく）、あるいはメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラックおよび／またはエチルセルロースに基づくコーティングであり得る。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。
【０１０６】
固体錠剤組成物は、望ましくない化学変化（例えば、活性原体の放出前の化学分解）から組成物を保護するように適合されたコーティングを含み得る。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されているのと同様の様式で固体剤形に施すことができる。
【０１０７】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えばジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。粉末および顆粒は、例えばミキサー、流動床装置または噴霧乾燥装置を使用して、慣用的な様式で、錠剤およびカプセル剤の下の上記の成分を用いて調製することができる。
【０１０８】
制御放出経口剤形
経口使用のための制御放出組成物は、活性原体の溶解および／または拡散を制御することによって活性薬物を放出するように構築することができる。
【０１０９】
放出速度が当の化合物の代謝速度を上回る制御放出を得るために、いくつかの戦略のいずれかを追求することができる。一例では、制御放出が、例えば、種々のタイプの制御放出組成物およびコーティングを含む、種々の製剤パラメータおよび成分の適切な選択によって得られる。したがって、薬物は、適切な賦形剤を用いて、投与すると、制御された様式で薬物を放出する医薬組成物に製剤化される。例としては、単一または複数単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油性溶液、懸濁液、乳液、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチおよびリポソームが挙げられる。追加の例としては、以下のウェブサイトに列挙されている製剤が挙げられる：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｄｖａｎｃｉｓｐｈａｒｍ．ｃｏｍ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｔｅｃｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／およびｗｗｗ．ｄｅｐｏｍｅｄｉｎｃ．ｃｏｍ／。
【０１１０】
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレットもしくは顆粒製剤の適切なコーティングによって、または化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成することができる。制御放出コーティングは、上記のコーティング物質ならびに／あるいは例えばシェラック、蜜ろう、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリアクリル酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレートおよび／またはポリエチレングリコールの１つまたは複数を含み得る。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料はまた、例えば、水和メチルセルロース、カルナバロウおよびステアリルアルコール、ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４、シリコーン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンおよび／またはハロゲン化フルオロカーボンを含み得る。
【０１１１】
任意の成分
使用され得る追加の活性剤に加えて、組成物はまた、以下の１つまたは複数も含むことができる：界面活性剤、追加の医薬品を含むアジュバント、緩衝剤、抗酸化剤、張度調整剤、保存剤、増粘剤または粘度調整剤など。製剤中の添加剤は、望ましくは、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム）および／またはＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびクロルヘキシジンを含み得る。局所投与および非経口投与などの種々の投与経路に適合する他の賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、第１８版（１９９０）に概説されている。
【０１１２】
ＩＩＩ．任意の追加の活性剤
本発明のさらなる態様は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせた追加の活性剤の上記使用を含む。プロテアソーム阻害剤と、追加の活性剤と、眼科的に許容される担体とを含む組成物は、有利なことに投与を簡便にし、複数の状態または症状を同時に治療または予防することを可能にし得る。流体および固体形態を含む、本明細書に記載される眼科組成物形態のいずれかに存在し得る「追加の医薬品」は、眼施用において有効性を有し、プロテアソーム阻害剤および眼に適合する薬学的に活性な化合物である。
【０１１３】
典型的には、追加の医薬品には、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬を含む抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬ならびに麻酔薬が含まれる。これらの他の医薬品は、一般的に治療上有効量で存在する。これらの量は、一般的に、流体組成物については約０．０１〜５％、より典型的には０．１〜２％の範囲内であり、固形剤形については典型的には０．５〜５０％の範囲内である。
【０１１４】
麻酔薬
眼外科手術で使用される代表的な麻酔薬には、テトラカイン、リドカイン、マーカイン、オキシブプロカイン、ベンゾカイン、ブタムベン、ジブカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、コカインおよびα２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばデクスメデトミジンおよびプロポフォールが含まれる。
【０１１５】
抗炎症薬
ステロイドは、眼炎症を軽減するために最も一般的に使用される医薬品の１つである。リン脂質のアラキドン酸への分解を阻害することによって、これらの薬剤は炎症経路の早期に作用する。このクラスの薬剤の最も一般的な副作用は、白内障形成および緑内障である。眼科適応症に使用される代表的な抗炎症薬には、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、リメクソロンおよびこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。ロテプレドノールエタボン酸エステル（Ｌｏｔｅｍａｘ；Ｂａｕｓｃｈ＋Ｌｏｍｂ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）などの薬物は、ＩＯＰ．１増加のリスクが低い。別の新しい薬剤は、他の利用可能なコルチコステロイドよりもさらに高い効力を有するジフルプレドナート（Ｄｕｒｅｚｏｌ；Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔａｍｐａ、ＦＬ）である。
【０１１６】
炎症状態を治療するために非ステロイド性抗炎症薬が使用されているが、医師はこのクラスの医薬品を処方する際に注意を払うべきである。重度の炎症とドライアイ疾患を併せ持つ患者では、非ステロイド性抗炎症薬による治療が角膜の溶解を引き起こしている（ＩｓａｗｉおよびＤｈａｌｉｗａｌ、「局所的ブロムフェナク使用後のスティーブンス・ジョンソン症候群における角膜溶解および穿孔（Ｃｏｒｎｅａｌ  ｍｅｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｂｒｏｍｆｅｎａｃ  ｕｓｅ）」、Ｊ  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ．２００７；３３（９）：１６４４〜１６４６）。対照的に、シクロスポリン０．０５％（Ｒｅｓｔａｓｉｓ；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）は、眼表面炎症の多くの原因を有効に制御することが示されており、この眼科用エマルジョンは優れた安全性プロファイルを有する。したがって、特に点眼剤などの眼製剤の形態のプロテアソーム阻害剤とシクロスポリンとの組合せも本発明の範囲内である。眼科適応症に使用される代表的な非ステロイド性抗炎症薬には、Ａｃｕｌａｒ、Ａｃｕｌａｒ  ＬＳ、Ａｃｕｖａｉｌ、Ｂｒｏｍｄａｙ、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、Ｉｌｅｖｒｏ、ケトロラク、ネパフェナク、Ｎｅｖａｎａｃ、Ｏｃｕｆｅｎ、ＰｒｏｌｅｎｓａおよびＶｏｌｔａｒｅｎが含まれる。
【０１１７】
併用療法
眼障害はしばしば炎症と関連するので、プロテアソーム阻害剤を１種または複数の抗炎症薬と同時投与することが有利となり得る。１つのこのような組合せは、プロテアソーム阻害剤とデキサメタゾンの両方を含み、これは、局所施用のために、懸濁液の形態で、または点眼剤の形態で投与することができる。別の代表的なコルチコステロイドはロテプレドノールエタボン酸エステルである。
【０１１８】
併用療法は、コルチコステロイドが必要を示され、細菌感染症または細菌性眼感染症のリスクが存在するステロイド応答性炎症性眼状態に関して極めて有用となり得る。
【０１１９】
眼ステロイドは、眼瞼および眼球結膜、角膜および眼球の前部の炎症状態において必要が示され、一定の種の感染性結膜炎におけるステロイド使用の固有のリスクが、浮腫および炎症の減少を得るために受け入れられている。これらはまた、慢性前部ブドウ膜炎および化学物質、放射線もしくは熱傷、または異物の浸透による角膜損傷においても必要が示されている。
【０１２０】
プロテアソーム阻害剤と抗炎症薬を含む組合せ薬品の使用は、炎症のリスクが高い場合に必要が示される。ステロイドは、眼炎症を軽減するために最も一般的に使用される医薬品の１つである。リン脂質のアラキドン酸への分解を阻害することによって、これらの薬剤は炎症経路の早期に作用する。このクラスの薬剤の最も一般的な副作用は、白内障形成および緑内障である。ロテプレドノールエタボン酸エステル（Ｌｏｔｅｍａｘ；Ｂａｕｓｃｈ＋Ｌｏｍｂ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）などの薬物は、ＩＯＰ増加のリスクが低い。別の新しい薬剤は、他の利用可能なコルチコステロイドよりもさらに高い効力を有するジフルプレドナート（Ｄｕｒｅｚｏｌ；Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔａｍｐａ、ＦＬ）である。
【０１２１】
炎症状態を治療するために非ステロイド性抗炎症薬が使用されているが、医師はこのクラスの医薬品を処方する際に注意を払うべきである。重度の炎症とドライアイ疾患を併せ持つ患者では、非ステロイド性抗炎症薬による治療が角膜の溶解を引き起こしている（ＩｓａｗｉおよびＤｈａｌｉｗａｌ、「局所的ブロムフェナク使用後のスティーブンス・ジョンソン症候群における角膜溶解および穿孔（Ｃｏｒｎｅａｌ  ｍｅｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｂｒｏｍｆｅｎａｃ  ｕｓｅ）」、Ｊ  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ．２００７；３３（９）：１６４４〜１６４６）。対照的に、シクロスポリン０．０５％（Ｒｅｓｔａｓｉｓ；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）は、眼表面炎症の多くの原因を有効に制御することが示されており、この眼科用エマルジョンは優れた安全性プロファイルを有する。したがって、特に点眼剤などの眼製剤の形態のプロテアソーム阻害剤とシクロスポリンとの組合せも本発明の範囲内である。
【０１２２】
追加の治療が必要な場合、自己血清涙が非常に有効となり得る。これらは上皮増殖因子、フィブロネクチンおよびビタミンＡなどの自然涙のいくつかの重要な成分を含有するので、自己血清涙は眼表面の健康を増強する（Ｋｏｊｉｍａら、ドライアイ疾患を治療するための自己血清点眼剤（Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｓｅｒｕｍ  ｅｙｅ  ｄｒｏｐｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、角膜（Ｃｏｒｎｅａ）、２７（補遺１）：Ｓ２５〜３０（２００８））。
【０１２３】
別の代替法は、例えば皮膚科軟膏の形態の、タクロリムス、シロリムスなどの薬剤を使用するものである（Ｐｒｏｔｏｐｉｃ；Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）（Ｗｙｒｓｃｈら「前眼部炎症性疾患のためのタクロリムス軟膏による治療の安全性（Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、Ｋｌｉｎ  Ｍｏｎａｔｓｂｌ  Ａｕｇｅｎｈｅｉｌｋｄ、２２６（４）：２３４〜２３６（２００９））。したがって、本明細書に記載されるこれらの薬剤とプロテアソーム阻害剤との組合せも本発明の範囲内である。
【０１２４】
プロテアソーム阻害剤と抗微生物薬の組合せ
本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤は、抗微生物薬の投与前、投与中または投与後に投与することができ、抗微生物化合物をプロテアソーム阻害剤含有組成物に含めることができる。抗微生物薬には、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬が含まれる。
【０１２５】
代表的な抗生物質には、βラクタム、例えばペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリンおよびテモシリン）、セファロスポリン（例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフマトゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、ＢＡＬ５７８８およびＢＡＬ９１４１）、カルバペネム（例えば、イミペネム、エルタペネムおよびメロペネム）およびモノバクタム（例えば、アステレオナム（ａｓｔｒｅｏｎａｍ））；β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタム）；アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシン）；テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリンおよびドキシサイクリン）；マクロライド（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシン）；ケトライド（例えば、テリスロマイシン、ＡＢＴ−７７３）；リンコサミド（例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシン）；糖ペプチド（例えば、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン）；ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチンおよびダルホプリスチン）；スルホンアミド（例えば、スルファニルアミド、パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファサリジン）；オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）；キノロン（例えば、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサキン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびシタフロキサシン）；メトロニダゾール；ダプトマイシン；ガレノキサシン；ラモプラニン；ファロペネム；ポリミキシン；チゲサイクリン、ＡＺＤ２５６３；およびトリメトプリムが含まれる。
【０１２６】
これらの抗生物質は、特に眼障害の治療のために処方される場合に、これらの薬剤について現在知られており、使用されている用量範囲で使用することができる。患者の臨床状態、治療目標（治療または予防）、予想される持続期間、および薬物が投与されている感染症の重症度に応じて、様々な濃度を使用することができる。用量選択におけるさらなる考察には、感染症の種類、患者の年齢（例えば、小児、成人または老人）、全般的な健康状態および併存疾患が含まれる。どの濃度を使用するかの決定は、薬剤師、薬化学者または医師の技能の範囲内である。典型的な投薬量および頻度は、例えば、診断および療法についてのＭｅｒｃｋマニュアル（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｔｈｅｒａｐｙ）（第１７版、ＭＨ  Ｂｅｅｒｓら、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）に提供されている。
【０１２７】
ＩＶ．眼障害の治療
本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤は、プロテアソームによって媒介される眼障害、および細菌、ウイルスまたは真菌感染症から生じるものを含む炎症に関連する眼障害の治療に使用するのに適している。
【０１２８】
炎症性成分による眼障害
いくつかの眼障害は炎症性成分を有し、したがって本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を用いて治療または予防することができる。本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を用いて、例えば１種または複数のプロテアソーム阻害剤を含み、場合により抗炎症薬も含む組成物の局所施用によって治療することができる代表的なタイプの炎症性眼障害には、眼型酒さ、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、緑内障、血管新生緑内障、網膜血管炎、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎など）、乾性角結膜炎、結膜炎、緑内障に続発する網膜炎、血管新生緑内障、上強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、眼科手術後の眼炎症、物理的眼外傷に起因する眼炎症、翼状片（サーファーの眼）、白内障、眼のアレルギー、ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含む網膜を冒す神経変性障害、ならびにＵＰＳの関与を伴う他の網膜特異的疾患（網膜色素変性症および加齢性障害など）が含まれる。
【０１２９】
具体的な眼障害を以下でより詳細に説明する。
【０１３０】
眼型酒さ
一実施形態では、治療または予防される眼障害が眼型酒さである。眼型酒さは、眼および眼瞼を冒す酒さの症状である。徴候および症状は、一般的に、眼の充血、刺激または灼熱感からなる。罹患した人々はまた、睫毛などの何かが眼に入っていると感じ、しばしば鼻および頬の赤みも有し得る。
【０１３１】
涙膜障害は、眼型酒さにおける主観的な愁訴および客観的所見の大部分の原因である。マイボーム腺分泌物の量の減少および特性の変化は、涙膜の脂質部分の不安定化および涙蒸発速度の増加をもたらす。酒さ患者の３分の１超がさらに眼表面の乾燥に寄与する涙液分泌障害も有している。
【０１３２】
眼型酒さのいくつかの合併症は、強膜、縁および角膜のブドウ球菌内毒素への反応またはブドウ球菌抗原に対する細胞媒介性の過敏反応に起因し得ると考えられている。これらの免疫反応に対する眼型酒さを有する患者の応答の変動は、この障害に関連する臨床徴候および症状の極端な変動を説明し得る。
【０１３３】
眼型酒さのための慣用的な療法は、典型的には温罨法による涙膜障害の正常化、涙液産生が不十分である場合の涙点閉鎖術（一時的または永続的）、人工涙液を使用して眼表面湿潤をもたらすのを助ける、細菌過剰増殖を制御する、眼瞼を清潔に維持することを含む、局所抗生物質を使用して細菌叢を減少させる（特に急性粘液膿性眼瞼結膜炎、周辺角膜浸潤または末梢潰瘍性角膜炎が存在する場合）、ならびに例えば局所コルチコステロイド（局所プロゲステロンステロイド、例えば配合メドロキシプロゲステロン（典型的には約１重量％濃度）を含む）を使用して炎症および過敏反応を制御することを含む。
【０１３４】
これらの慣用的なアプローチのいずれも、プロテアソーム阻害剤を用いた治療と組み合わせることができる。例えば、プロテアソーム阻害剤を人工涙液製剤に添加することができ、ステロイドおよび／または抗生物質を添加することもできる。
【０１３５】
加齢性黄斑変性
黄斑変性は、６０歳を超える人々の重度の視力喪失の主因である。これは、黄斑として知られる網膜の小さな中心部分が劣化すると生じる。網膜は、眼の後ろの光感知神経組織である。この疾患は加齢と共に発症するので、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と呼ばれることが多い。黄斑変性は、盲目的な状態ではほとんどないが、重大な視覚障害の原因となり得る。
【０１３６】
加齢性黄斑変性には主に２つのタイプがある：
【０１３７】
萎縮型。黄斑変性の「萎縮」型は、黄斑部のドルーゼンと呼ばれる黄色沈着物の存在を特徴とする。少数の小さなドルーゼンは視力の変化を引き起こさないかもしれないが、サイズが大きくなり、数が増えるにつれて、人々が読書する際に最も目立つ白やけまたは視力の歪みを引き起こし得る。萎縮型黄斑変性のより進行した段階では、萎縮または組織死をもたらす黄斑中の細胞の感光層の薄層化も存在する。萎縮型黄斑変性の萎縮形態では、患者が視力の中心に盲点を有し得る。進行した段階では、患者は中心視野を失う。
【０１３８】
滲出型。黄斑変性の「滲出」型は、黄斑下の脈絡膜からの異常な血管の成長を特徴とする。これは脈絡膜新生血管と呼ばれる。これらの血管は血液および体液を網膜に漏出させ、直線を波状に見せる視力の歪み、ならびに盲点および中心視野の喪失を引き起こす。これらの異常な血管は最終的には瘢痕を残し、中心視野の永久的な喪失をもたらす。
【０１３９】
非感染性前部ブドウ膜炎
炎症に関連する眼障害の一例は、非感染性前部ブドウ膜炎である。この疾患は、典型的には、酢酸プレドニゾロン（０．１２５重量％および１重量％）、ベタメタゾン（１重量％）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（点眼剤中０．１重量％、軟膏形態中０．０５重量％）、フルオロメトロン（０．１重量％および０．２５重量％、または軟膏形態中０．１％）、ロテプレドノールおよびリメキソロン（１重量％）などのコルチコステロイドを使用して治療される。
【０１４０】
局所ステロイドの選択は、典型的には、ブドウ膜炎の重症度に関して治療する医師によって行われる。フルブリプロフェン（ｆｌｕｂｒｉｐｒｏｆｅｎ）などの局所非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も使用することができる。
【０１４１】
微生物感染症によって引き起こされる、またはこれに関連する眼障害
一定の眼障害は、ウイルス、細菌、真菌および寄生虫を含む微生物成分を有する。
【０１４２】
本発明のプロテアソーム阻害剤製剤を、適切な抗微生物薬と共に使用して、眼感染症に関連する種々の状態を治療または予防することができる。この状況におけるプロテアソーム阻害剤の役割は、炎症に関連する損傷を最小限にすることである一方、抗微生物薬は炎症の根底にある原因（すなわち、微生物感染症）に対処するために投与される。
【０１４３】
例えば、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、マイボーム腺炎、急性または慢性麦粒腫、霰粒腫、涙嚢炎、涙腺炎および酒さ性ざ瘡を含む眼瞼の状態；結膜炎、新生児眼炎およびトラコーマを含む結膜の状態；角膜潰瘍、表在性および間質性角膜炎、角膜結膜炎、異物および術後感染症を含む角膜の状態；眼内炎、感染性ブドウ膜炎および術後感染症を含む前房およびブドウ膜の状態が、プロテアソーム阻害剤および抗微生物薬の局所施用によって治療することができる組織および状態のいくつかである。
【０１４４】
感染症の予防には、外科手術ならびに他の疑わしい感染状態または接触の前の術前処置が含まれる。予防状況の例としては、外科的手技の前の処置、例えば眼瞼形成術、霰粒腫の除去、眼瞼板縫合術、小管および導涙システムのための手技、ならびに瞼および涙器を含む他の手術手技；翼状片、瞼裂斑および腫瘍の除去、結膜移植、外傷性病変（切傷、火傷および擦過傷など）および結膜被覆術を含む結膜手術；異物の除去、角膜切開および角膜移植を含む角膜手術；レーザー屈折矯正手技を含む屈折矯正手術；濾過胞を含む緑内障手術；前房穿刺；虹彩切除術；白内障手術；網膜手術；ならびに外眼筋に関する手技が挙げられる。新生児眼炎の予防も含まれる。
【０１４５】
プロテアソーム阻害剤および微生物感染症のタイプに特異的な適切な抗微生物薬を含む、本明細書に記載される組成物を使用して、眼感染症を治療または予防する、および眼感染症に起因する炎症を予防、最小化または治療することができる。
【０１４６】
治療または予防することができる具体的な適応症には、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、マイボーム腺炎、急性または慢性麦粒腫、霰粒腫、涙嚢炎、涙腺炎および酒さ性ざ瘡を含む眼瞼の状態；結膜炎、新生児眼炎およびトラコーマを含む結膜の状態；角膜潰瘍、表在性および間質性角膜炎、角膜結膜炎、異物および術後感染症を含む角膜の状態；眼内炎、感染性ブドウ膜炎および術後感染症を含む前房およびブドウ膜の状態が含まれる。
【０１４７】
感染症の予防には、外科手術ならびに他の疑わしい感染状態または接触の前の術前処置が含まれる。予防状況の例としては、外科的手技の前の処置、例えば眼瞼形成術、霰粒腫の除去、眼瞼板縫合術、小管および導涙システムのための手技、ならびに瞼および涙器を含む他の手術手技；翼状片、瞼裂斑および腫瘍の除去、結膜移植、外傷性病変（切傷、火傷および擦過傷など）および結膜被覆術を含む結膜手術；異物の除去、角膜切開および角膜移植を含む角膜手術；レーザー屈折矯正手技を含む屈折矯正手術；濾過胞を含む緑内障手術；前房穿刺；虹彩切除術；白内障手術；網膜手術；ならびに外眼筋に関する手技が挙げられる。新生児眼炎の予防も含まれる。
【０１４８】
代表的な微生物種には、以下の生物の１つまたは複数が含まれる：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）を含むブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）；肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）ならびにＣ、Ｆ、およびＧ群の連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）のビリダンス群を含むストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）；生物型ＩＩＩ（Ｈ．エジプチウス（Ｈ．Ａｅｇｙｐｔｉｕｓ））を含むインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）；カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）および髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）を含むナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）および肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含むクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）；結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）ならびにＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｍ）およびＭ．ケローネ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）を含む典型的なマイコバクテリウムを含むマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）；レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；バクテロイデス・ビビウス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂｉｖｉｕｓ）；ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種；ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）；肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）；ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）；トキソプラズマ；マラリア；およびノゼマ属（ｎｏｓｅｍａ）。
【０１４９】
見られるより一般的な属のいくつかは、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）およびクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）である。活性剤含有組成物によって治療または予防することができる眼障害の具体的な種類には、それだけに限らないが、以下が含まれる：
【０１５０】
トラコーマ
トラコマチス（Ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）は、感染性眼疾患であり、世界の感染性失明の主因である。世界的に、この疾患の結果として、８４００万人が活動性の感染症に罹患しており、およそ８００万人が視覚障害を起こしている。
【０１５１】
トラコーマはクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）によって引き起こされ、罹患者の眼、鼻および喉の分泌物と直接接触することによって、あるいはこれらの分泌物と同様に接触したタオルおよび／またはウォッシュクロスなどの媒介物（無生物）と接触することによって蔓延する。ハエも機械的伝染の経路となり得る。未治療の繰り返しのトラコーマ感染症は、眼瞼内反−眼瞼が内側に回り、睫毛に角膜を引っ掻かせる痛みを伴う形態の永続的な失明をもたらす。
【０１５２】
この細菌は５〜１２日間の潜伏期間を有し、その後、冒された個体は結膜炎の症状または「はやり目」と同様の刺激を経験する。盲目的流行性トラコーマは、結膜内の強い炎症を維持する再感染の複数のエピソードから生じる。再感染がなければ、炎症は徐々に鎮静する。
【０１５３】
結膜炎症は「活動性トラコーマ」と呼ばれ、通常、小児、特に就学前の小児に見られる。これは、上眼瞼の下面の白色の塊（結膜小胞またはリンパ様胚中心）ならびに乳頭にしばしば付随する非特異的な炎症および肥厚が特徴である。濾胞が角膜と強膜の接合部に現れることもある（角膜輪部濾胞）。活動性トラコーマはしばしば刺激性であり、水のような分泌物を有する。細菌二次感染症が起こり、化膿性分泌物を引き起こすことがある。
【０１５４】
トラコーマの後の構造変化は、「瘢痕性トラコーマ」と呼ばれる。これらには、眼瞼（眼瞼結膜）の瘢痕が含まれ、眼瞼の歪みをもたらし、瞼（瞼板）の折込により、睫毛が眼に擦れてしまう（睫毛乱生）。これらの睫毛は、角膜混濁および瘢痕化、次いで、失明をもたらす。
【０１５５】
本明細書に記載される組成物を予防的に使用して、感染症の拡大を予防するおよび／または炎症に関連する症状の発症を予防することができる。予防的投与は、例えば、感染症が既に生じており、拡大しそうな貧しい地域社会で使用することができる。
【０１５６】
一実施形態では、本明細書に記載される安定化溶液の液滴を眼がＣ．トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）に罹患しているまたは罹患するリスクがある個体の眼に投与することができる。
【０１５７】
細菌性結膜炎
細菌性結膜炎は、グラム陰性菌、グラム陽性菌または抗酸菌の数種のいずれかによる結膜の化膿性感染症である。結膜感染症を引き起こすより一般的に見られる属のいくつかは、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）およびクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）である。
【０１５８】
麦粒腫
麦粒腫は、眼瞼縁に沿ったツァイス皮脂腺のうちの１つ（外）または眼瞼の結膜側上のマイボーム腺（内）の化膿性感染症である。
【０１５９】
感染性角結膜炎
感染性角結膜炎は、眼瞼痙攣、涙液漏出、結膜炎ならびに様々な程度の角膜混濁および潰瘍化を特徴とする、ウシ、ヒツジおよびヤギの感染症である。ウシでは、原因微生物はモラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ）；ヒツジでは、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）またはアコレプラズマ、またヤギでは、リケッチアである。
【０１６０】
眼結核
眼結核は、眼、主に虹彩、毛様体および脈絡膜の感染症である。
【０１６１】
ブドウ膜炎
ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜または中層に関係する炎症過程である。ブドウ膜は虹彩（眼の色の部分）、脈絡膜（中央血管層）および毛様体（両部分を結合する眼の部分）を含む。ブドウ膜炎は関節炎の眼版である。最も一般的な症状および徴候は、眼の白色部分の充血、光に対する感受性、霧視、飛蚊症および瞳孔不整である。ブドウ膜炎は、小児期を含め、どの年齢でも存在し得る。
【０１６２】
ブドウ膜炎は、結膜炎（結膜炎症）もしくははやり目；角膜炎（角膜炎症）；上強膜炎もしくは強膜炎（上強膜または強膜それぞれの血管炎症）；または急性閉塞隅角緑内障などの多くの眼炎症と容易に混同される。
【０１６３】
化膿性ブドウ膜炎
化膿性ブドウ膜炎は、主に化膿菌によって、またまれに真菌によって引き起こされる眼内感染症である。この感染症は、外傷もしくは外科的創傷（外因性）、または細菌性心内膜炎もしくは髄膜炎のような疾患における内因性敗血症性塞栓によって引き起こされ得る。
【０１６４】
眼瞼炎
非特異的結膜炎（ＮＳＣ）は、疲労および緊張、環境的乾燥および汚染物質、風および埃、温度および放射線、視力矯正不良、コンタクトレンズ使用、コンピュータ使用およびドライアイ症候群を含む多くの潜在的原因を有し得る。別の原因は、非特異的結膜炎を引き起こす可能性のある死細胞に対する体の生得的な反応に関する。
【０１６５】
このタイプの感染症は、患者の瞼疾患が軽度の結膜炎を引き起こし、眼瞼から眼球表面に死んだブドウ球菌が落ちた時に生じ得る。細胞は既に刺激された眼に炎症性過敏反応を誘因する。死細胞に対するこの炎症反応は、場合により炎症に対抗するための別の抗炎症薬、および炎症の根本的な原因、すなわち生存ブドウ球菌よる感染症に対処するための抗菌化合物と組み合わせて、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を用いて治療することができる。
【０１６６】
アレルギーとは別に、炎症と感染症の組み合わさった原因がおそらく結膜炎の最も一般的な原因である。実際、この組合せは、全てのタイプの感染症を組み合わせたものよりも一般的である。結膜および眼瞼における肥満細胞の濃度は、過敏反応および炎症性疾患の主要標的となる。傷ついた眼表面は、完全な効力で細菌から身を守ることができない。ＮＳＣ患者は本格的な細菌感染症がなかったかもしれないが、彼らの眼はいくつかの細菌性疾患成分の影響を受けやすい。
【０１６７】
典型的にステロイドのみを用いて治療しているアレルギー性結膜炎の患者または細菌性疾患のための強力な抗生物質を必要とする患者とは異なり、ＮＳＣ患者は炎症性ＮＳＣと戦うための併用療法（活性剤と抗炎症薬）から利益を得ることができる。
【０１６８】
角膜炎症
角膜炎症は、ヒトと動物の両方で最も一般的な眼疾患の１つであり、失明につながり、または眼自体の喪失を引き起こす場合さえある。ヒトでは、角膜炎は感染性および非感染性に分類されるが、獣医学では、角膜炎を潰瘍性および非潰瘍性に分類するのが伝統である（ＷｈｉｔｌｅｙおよびＧｉｌｇｅｒ  １９９９）。イヌにおける非潰瘍性角膜炎は、通常、機械的刺激（色素性角膜炎）または免疫媒介過程（パンヌス）によって引き起こされる。しかしながら、非潰瘍性感染性角膜炎（角膜膿瘍、真菌性、ウイルス性角膜炎）も存在する。潰瘍性角膜炎は、非感染性（再発性びらん、外傷誘発性表在性潰瘍化）または感染性（細菌性、ウイルス性、真菌性）起源のものであり得る。もともと非感染性の潰瘍の場合でさえ、上皮の破壊後に二次感染がしばしば起こる。
【０１６９】
寄生虫眼感染症
ブルセラ症などの寄生虫によって引き起こされる種々の眼感染症もある。例えば、トキソカラ感染症は、失明を引き起こし得る眼疾患である眼幼虫移行症（ＯＬＭ）を引き起こし得る。ＯＬＭは、微細な虫が眼に侵入した時に生じ、これは炎症および網膜上の瘢痕の形成を引き起こし得る。嚢虫症は、有鉤嚢虫症による様々な身体器官の寄生虫感染症である。マラリアおよびリーシュマニア症の眼の症状は、明確に文書化されており、視力を脅かす状態である。
【０１７０】
これらのおよび他の眼の寄生虫感染症は、炎症を治療するために本明細書に記載される化合物を使用すること、および根底にある障害を適切な抗寄生虫薬で治療することによって治療することができる。
【０１７１】
ＩＶ．眼外科手術後の炎症を治療または予防する方法
眼外科手術後、患者は眼炎症に苦しむ場合がある。眼外科手術の前、間および／または後の本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤の投与により、炎症を最小化、予防または治療することができる。プロテアソーム阻害剤の投与を使用することができる代表的な眼外科手術には、それだけに限らないが、以下が含まれる。
【０１７２】
レーザー眼科手術
レーザー眼科手術を使用して、非屈折状態を治療する（例えば、網膜裂孔を封止する）ことができる一方で、放射状角膜切開術は、レーザーを使用せずに行うことができる屈折矯正手術の一例である。
【０１７３】
レーザー眼科手術またはレーザー角膜切削術は、レーザーを使用して眼の表面を整形し直して、近眼視（近視）、遠眼視（遠視）および乱視（眼の表面の不均一な湾曲）を改善または矯正する医学的手技である。
【０１７４】
屈折矯正手術
屈折矯正手術は、眼内の屈折の誤差を補正し、矯正レンズの必要性を低減または排除することを目的とする。また、角膜輪部減張切開術（ＬＲＩ）を使用して軽度の乱視を矯正することができる。
【０１７５】
角膜移植および角膜切開
角膜移植は、角膜の移植（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ／ｇｒａｆｔｉｎｇ）などの角膜に施される手術として定義される。
【０１７６】
角膜切開は屈折矯正外科処置の一種であり、放射状角膜切開または光屈折角膜切開を指し得る。
【０１７７】
例としては、弓状角膜切開術または横断角膜切開術としても知られている乱視矯正角膜切開術（ＡＫ）、放射状角膜切開術（ＲＫ）、ミニ非対称放射状角膜切開術（ＭＡＲＫ）（一連の小切開を調製して角膜の制御された瘢痕化を引き起こすことを含み、その厚さおよび形状を変化させ、乱視を矯正し、円錐角膜の第１および第２の段階を治療することができる）、および六角形角膜切開術（ＨＫ）が挙げられる。
【０１７８】
角膜切削形成
角膜切削形成は角膜表面を再形成してその屈折力を変化させる方法である。角膜ディスクを削り取り、急速に凍結し、旋盤にかけ、次いで元の力に戻す。この種の手術の変形は、Ｅｐｉ−ＬＡＳＩＫとしても知られているレーザー角膜上皮屈折矯正術（ＬＡＳＥＫ）を含む、生体内レーザー屈折矯正術（ＬＡＳＩＫ）である。同様の手技には、ＩｎｔｒａＬＡＳＩＫ、自動角膜層状切除（ＡＬＫ）、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー熱角膜形成（ＬＴＫ）および伝導式角膜形成術（ＣＫ）（高周波を使用して角膜コラーゲンを収縮させ、軽度から中等度の遠視を治療するために使用する）が含まれる。
【０１７９】
白内障手術
白内障は、光が網膜上に鮮明な画像を形成するのを防ぐ眼の水晶体の不透明化または混濁である。視力喪失が重大である場合、レンズの外科的除去が正当化され、失われた視力が通常はプラスチック眼内レンズ（ＩＯＬ）で置き換えられる。
【０１８０】
緑内障手術
緑内障は、視力喪失をもたらし、しばしば眼内圧上昇（ＩＯＰ）を特徴とする視神経を冒す疾患群である。緑内障手術には多くの種類があり、過剰な房水の眼からの漏出を促進して眼内圧を低下させるタイプ、および房水の産生を減少させることによってＩＯＰを低下させるいくつかのバリエーションまたは組合せがある。
【０１８１】
管形成術
管形成術は、眼の自然排液システムを通して排液を促進して眼内圧（ＩＯＰ）を持続的に低下させる。管形成術は、マイクロカテーテル技術を使用して、小さな切開を作成して、眼の管にアクセスする。マイクロカテーテルは、虹彩の周りの管を周回し、粘弾性と呼ばれる滅菌ゲル状物質の注入を通して、主排液チャネルおよびその小さなコレクタチャネルを拡大する。次いで、カテーテルを取り出し、縫合糸を管内に配置し、締める。管を開くことによって、眼の内部の圧力を低下させることができる。
【０１８２】
Ｋａｒｍｒａインレー
Ｋａｒｍｒａインレーは、角膜の内側に配置され、中間距離および近距離でより明瞭な視界を与える微小開口を有する。
【０１８３】
強膜補強手術
変性近視を緩和するために強膜補強手術が使用される。
【０１８４】
角膜手術
角膜手術は、ほとんどの屈折矯正手術ならびに角膜移植手術、全層角膜移植術（ＰＫ）、人工角膜移植（ＫＰｒｏ）、治療的レーザー角膜切除術（ＰＴＫ）、翼状片切除、角膜刺青および歯とその周囲の顎骨から人工角膜の土台を作成する歯根部利用人工角膜移植術（ＯＯＫＰ）を含む。
【０１８５】
網膜硝子体手術
網膜硝子体手術には、硝子体組織の前部を除去して、白内障もしくは白内障手術中の硝子体喪失を予防もしくは治療する、または無水晶体瞳孔遮断緑内障などの状態において間違った場所にある硝子体を除去する前部硝子体切除を含む硝子体切除が含まれる。
【０１８６】
扁平部硝子体切除（ＰＰＶ）、または経扁平部硝子体切除（ＴＰＰＶ）は、扁平部切開を通して硝子体混濁および膜を除去し、しばしば巨大網膜裂孔、牽引性網膜剥離および後部硝子体を治療するための他の眼内手技と組み合わせられる。
【０１８７】
汎網膜光凝固（ＰＲＰ）は、糖尿病性網膜症の治療に使用される光凝固療法の一種である。
【０１８８】
網膜剥離修復術
強膜バックルは、通常、その表面に保存された強膜またはシリコーンゴムを縫うことによって、網膜剥離を修復し、強膜を内側に押し込むまたは「留める」ために使用される。レーザー光凝固または光凝固療法は、網膜裂孔を封止するためにレーザーを使用することを含む。
【０１８９】
気体網膜復位術
網膜冷凍凝固または網膜凍結療法は、脈絡網膜瘢痕を誘発し、網膜または脈絡膜組織を破壊するために極寒を使用する手順である。
【０１９０】
眼筋手術
眼筋手術は、典型的には斜視を矯正し、転位／再位置決め手順、締め付け／強化手順、弛緩／弱化手順、前進（眼球の元の接着位置からより前進した位置への眼筋の移動）、後退（筋肉の挿入を元の場所に対して後ろ側に移動）、筋切除、筋切開、腱切除、切腱術、切除術、タッキング、下直筋の隔離および内直筋の離断を含む。
【０１９１】
調節可能な縫合手術は、より良好な眼の整列を得るために、術後１日以内に短縮または延長することができる縫い目を使用して外眼筋を再付着させることを含む。
【０１９２】
涙器を含む手術
涙嚢鼻腔吻合術（ＤＣＲ）または涙嚢鼻腔吻合術は、鼻涙管が機能しない場合に、涙嚢から鼻内への涙の流れを復活させる。
【０１９３】
涙小管涙嚢吻合術は、閉鎖部分を切除し、開放端を涙嚢に接合する先天性閉塞涙管の外科的矯正である。
【０１９４】
涙小管切開術は、流涙症を救済するために涙点および小管にスリットを入れることを伴う。
【０１９５】
涙腺切除術は涙腺の外科的除去である。
【０１９６】
涙嚢切除術は涙嚢の一部の外科的除去である。
【０１９７】
涙嚢開口術は、通常排液を促進するための涙嚢への切開である。
【０１９８】
涙嚢切開術は涙嚢への切開である。
【０１９９】
眼の除去には、眼を除去すること、眼筋および残りの眼窩の内容物をそのまま残すこと、眼球内容除去術（眼の内容物を除去することを含む）、強膜の殻をそのまま残すこと（通常、盲目の痛みを軽減するために行われる）ならびに内容除去術（眼、外眼筋、脂肪および結合組織を含む眼窩の内容物全体を除去することを含む）（通常は悪性眼窩腫瘍を除去するために行われる）を含む眼球摘出が含まれる。
【０２００】
他の眼外科手術技術
さらなる外科手術には、剥離網膜または異物の除去に関する後強膜切開術（強膜を通して硝子体に開口を形成する）、黄斑円孔修復、部分的層状強膜切除術、部分的層状強膜毛様体脈絡膜切除術、部分的層状強膜脈絡膜切除術、放射状視神経切開術、３６０度網膜切開および強膜短縮術による黄斑移動術が含まれる。
【０２０１】
エピケラトファキア（Ｅｐｉｋｅｒａｔｏｐｈａｋｉａ）は、角膜上皮の除去であり、レースカット角膜ボタンによる置換である。
【０２０２】
角膜内リング（ＩＣＲ）、角膜リングセグメント（Ｉｎｔａｃ）、埋め込み型コンタクトレンズおよび強膜拡張バンド（ＳＥＢ）を含むインプラントを挿入することができる。
【０２０３】
老視は、年齢とともに、眼が近くの物体に焦点を当てる能力が徐々に低下する状態である。老視は、前毛様体強膜切開（ＡＣＳ）および老視のレーザー反転（ＬＲＰ）を含む、外科的に逆転され得る。
【０２０４】
毛様体部切開術は、緑内障の治療における毛様体領域の外科的分割である。
【０２０５】
毛様体切除は、１）毛様体の一部の外科的除去、または２）睫毛の根を含む眼瞼の縁の一部の外科的除去である。
【０２０６】
毛様体神経切開は毛様体神経の外科的切片である。
【０２０７】
結膜上顎洞開窓術（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｏａｎｓｔｒｏｓｔｏｍｙ）は、流涙症を治療するために下結膜円蓋から上顎洞に作られる開口である。
【０２０８】
結膜形成術は結膜の形成手術である。
【０２０９】
結膜鼻腔吻合術は、結膜を鼻腔と吻合して涙液流を改善する涙小管の全閉塞の外科的矯正である。
【０２１０】
剥離的瞳孔形成術または虹膜切除分離術（ｃｏｒｅｔｏｍｅｄｉａｌｙｓｉｓ）は、人工瞳孔を形成するために毛様体との接合部で虹彩の小さな部分を切除することである。
【０２１１】
虹彩切除または虹膜切除術（ｃｏｒｅｔｏｍｙ）は、瞳孔での虹彩の外科的切断手術である。
【０２１２】
瞳孔剥離術は水晶体嚢または角膜への虹彩の接着の外科的剥離である。
【０２１３】
瞳孔形成術は人工瞳孔の外科的形成である。
【０２１４】
虹彩形成術（ｃｏｒｅｐｌａｓｔｙまたはｃｏｒｅｏｐｌａｓｔｙ）は、通常は人工瞳孔を形成するための、虹彩の形成手術である。
【０２１５】
虹彩形成術またはレーザー瞳孔散大は、瞳孔のサイズまたは形状を変化させる任意の処置である。
【０２１６】
毛様体切除は毛様体の一部の切除である。
【０２１７】
毛様体切開または毛様体筋切除術（ｃｙｃｌｉｃｏｔｏｍｙ）は、通常は緑内障を軽減するための、毛様体の外科的切開である。
【０２１８】
シクロアネミゼーション（ｃｙｃｌｏａｎｅｍｉｚａｔｉｏｎ）は緑内障の治療における長い毛様体動脈の外科的閉塞である。
【０２１９】
虹彩切除内縁離断術は、虹彩の一部をその周囲で剥離および切除することによる人工瞳孔の形成である。
【０２２０】
虹膜根部分離術としてしばしば知られている虹彩離断は、毛様体との付着から虹彩を局所的に分離するまたは引き離すことである。
【０２２１】
虹彩はめ込み術または虹膜嵌頓術は、虹彩の一部を輪部切開で切開し、閉じ込める緑内障の外科的処置である。
【０２２２】
虹彩結合術は、瞳孔を再配置するために、虹彩の一部を角膜切開に通過させ、閉じ込める外科的処置である。
【０２２３】
虹彩角膜強膜切除術（ｉｒｉｄｏｃｏｒｎｅｏｓｃｌｅｒｅｃｔｏｍｙ）は、虹彩、角膜および強膜の一部の外科的除去である。
【０２２４】
虹彩毛様体切除術は虹彩および毛様体の外科的除去である。
【０２２５】
虹彩嚢摘出術は人工瞳孔を形成するための虹彩の一部の外科的除去である。
【０２２６】
虹彩強膜切除術は、緑内障を治療するための角膜輪部の領域における強膜の一部および虹彩の一部の外科的除去である。
【０２２７】
虹彩強膜切開術は、緑内障を治療するための強膜および虹彩の辺縁部の外科的穿刺である。
【０２２８】
内眦切除術（ｒｈｉｎｏｍｍｅｃｔｏｍｙ）は内眼角の一部の外科的除去である。
【０２２９】
トレパノ線維柱帯切除術（ｔｒｅｐａｎｏｔｒａｂｅｃｕｌｅｃｔｏｍｙ）は、慢性開放および慢性閉塞隅角緑内障を治療するために使用される。
【０２３０】
上で論じられる障害のいずれかおよび全ては、本明細書に記載される適切な組成物を用いて、単独でまたは他の活性剤、例えば抗炎症薬、抗微生物薬および麻酔薬と組み合わせた本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤を用いて治療することができる。
【０２３１】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。これらの実施例において、本明細書で列挙される百分率の全ては、特に指示がない限り、重量％を指す。
【実施例１】
【０２３２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ＢＡＫおよび界面活性剤を最終重量の約１／３の水を含むビーカーに溶解し、オーバーヘッド攪拌で１０分間攪拌する。プロテアソーム阻害剤を添加し、３０分間攪拌して分散させる。溶液を１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより滅菌する。あるいは、プロテアソーム阻害剤を乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加によって添加することができる。マンニトール、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７およびホウ酸を最終重量の約１／２の水に別々に溶解し、滅菌濾過（０．２２μｍフィルタ）によって添加し、１０分間攪拌して混合物を形成する。混合物を滅菌水酸化ナトリウム（１Ｎ〜１０Ｎ）により攪拌しながら５．８〜７．０の範囲の所望のｐＨに調整し、滅菌水で最終重量にし、多回投与用容器に無菌的に移す。
【実施例２】
【０２３３】
Ｂ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なアクリル酸ポリマーであるＮｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１を、最終重量の約１／３の水を含むビーカーにゆっくり分注し、オーバーヘッドスターラーで１．５時間攪拌する。次いで、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ナトリウムおよび界面活性剤をポリマー溶液に添加し、各添加後１０分間攪拌する。ポリマー懸濁液はｐＨが約３．０〜３．５である。プロテアソーム阻害剤を添加し、３０分間攪拌して分散させる。混合物のｐＨを５．８〜６．８の範囲の所望のｐＨに滴定し、水で最終重量／体積にする。混合物を単回または複数回投与容器に分割し、これを１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより滅菌する。あるいは、プロテアソーム阻害剤を乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加によって添加することができる。代替実施形態では、Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１を最終重量の約１／３の水を含むビーカーにゆっくり分注し、オーバーヘッド攪拌で１．５時間攪拌してＮｏｖｅｏｎ懸濁液を形成する。Ｎｏｖｅｏｎ懸濁液を１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより滅菌する。マンニトールおよびホウ酸を含む溶液、またはＤｅｑｕｅｓｔ（登録商標）（ビスホスホネートの商標）、マンニトールおよびホウ酸を含む溶液を、最終重量の約１／２の水に別々に溶解し、滅菌濾過（０．２２μｍフィルタ）によって滅菌したＮｏｖｅｏｎポリマー懸濁液に添加し、１０分間攪拌する。次いで、乾熱滅菌プロテアソーム阻害剤を無菌粉末添加により添加する。混合物を滅菌水酸化ナトリウム（１Ｎ〜１０Ｎ）により攪拌しながら所望のｐＨに調整し、滅菌水で最終重量にし、多回投与用容器に無菌的に充填する。
【実施例３】
【０２３４】
Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１を最終重量の約１／２の水を含むビーカーにゆっくり分注し、オーバーヘッド攪拌で１．５時間攪拌する。次いで、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７（ポロキサマーとして知られているより一般的なクラスのコポリマーの親水性非イオン性界面活性剤、具体的には、ポリエチレングリコールの２つの親水性ブロックに隣接するポリプロピレングリコールの中央疎水性ブロックからなるトリブロックコポリマーで、１０１個の反復単位の２つのＰＥＧブロックのおよその長さ、および５６個の反復単位のプロピレングリコールブロックのおよその長さを有する）および塩化ナトリウムをポリマー懸濁液に添加し、１０分間攪拌する。ポリマー懸濁液はｐＨが約３．０〜３．５である。プロテアソーム阻害剤を添加し、３０分間攪拌して分散させる。混合物を攪拌しながら水酸化ナトリウム（１Ｎ〜１０Ｎ）で所望のｐＨに調整し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより滅菌する。あるいは、プロテアソーム阻害剤を乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加によって添加することができる。マンニトールを最終重量の１／１０の水に溶解し、ポリマー懸濁液に滅菌濾過し（０．２２μｍフィルタ）、１０分間攪拌する。混合物を滅菌水酸化ナトリウム（１Ｎ〜１０Ｎ）により攪拌しながら所望のｐＨに調整し、滅菌水で最終重量にし、単位投与用容器に無菌的に充填する。
【実施例４】
【０２３５】
プロテアソーム阻害剤０．３ｇを、両化合物を溶解するのに十分加熱をしながら１００ｍｌのビーカー中で攪拌することによって鉱油３．０ｇ／白色ワセリン９６．２ｇを含有する混合物中に溶解することによって、プロテアソーム阻害剤軟膏を調製する。混合物を濾過するのに十分な温度で０．２２μｍフィルタを通して滅菌濾過し、滅菌眼科用軟膏チューブに無菌的に充填する。
【実施例５】
【０２３６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウムおよび界面活性剤を最終重量の約１／３の水を含むビーカーに溶解し、オーバーヘッドスターラーで１０分間攪拌する。混合物を１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより滅菌する。プロテアソーム阻害剤およびステロイドを乾熱滅菌し、無菌粉末添加によってＨＰＭＣ含有溶液に添加する。マンニトール、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ＢＡＫおよびホウ酸を最終重量の約１／２の水に別々に溶解し、滅菌濾過（０．２２μｍフィルタ）によって添加し、１０分間攪拌して混合物を形成する。混合物を滅菌水酸化ナトリウム（１Ｎ〜１０Ｎ）により攪拌しながら所望のｐＨに調整し、滅菌水で最終重量にし、多回投与用容器に無菌的に分注する。
【実施例６】
【０２３７】
Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１を最終重量の約１／３の水を含むビーカーにゆっくり分散させ、オーバーヘッドスターラーで１．５時間攪拌する。次いで、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウムおよび界面活性剤をポリマー溶液に添加し、各添加後１０分間攪拌する。ポリマー懸濁液はｐＨが約３．０〜３．５である。混合物を１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより滅菌する。表２に示されるプロテアソーム阻害剤およびステロイドを乾熱滅菌し、無菌粉末添加によってポリマー懸濁液に添加する。ＢＡＫ、マンニトールおよびホウ酸を最終重量の約１／２の水に別々に溶解し、滅菌濾過（０．２２μｍフィルタ）によってポリマー混合物に添加し、１０分間攪拌する。混合物を滅菌水酸化ナトリウム（１Ｎ〜１０Ｎ）により攪拌しながら所望のｐＨに調整し、滅菌水で最終重量にし、多回投与用容器に無菌的に分注する。
【０２３８】
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、記載されたものに加えて、本発明の種々の修正が、前記記載から当業者に明らかになるであろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲に入ることを意図している。
【０２３９】
種々の刊行物が本明細書に引用されており、その開示は全体が参照により組み込まれる。
【国際調査報告】
2018533629.tif 000017