(57)【要約】【課題】  本発明の主題は、非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブルチニブを、１，２−ジメトキシエタン及びエタノールから選ばれる溶媒に、飽和溶液が得られるまで溶解し、前記溶液に水を添加し、得られた沈殿物を単離することを含んでなる非晶形イブルチニブの製法。
【請求項２】
１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、２−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタン、２−メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、及び塩化メチレンから選ばれる溶媒におけるイブルチニブの溶液を蒸発させることを含んでなる非晶形イブルチニブの製法。
【請求項３】
メチルエチルケトン／１，２−ジメトキシエタン、メチルエチルケトン／１，４−ジオキサン、２−プロパノール／１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン／アセトン、メチルエチルケトン／２−プロパノール、メチルエチルケトン／エタノール、２−プロパノール／アセトン、メチルエチルケトン／酢酸エチル、メチルエチルケトン／２−ブタノール、２−プロパノール／１，２−ジメトキシエタン、２−プロパノール／酢酸エチル、及び２−プロパノール／２−ブタノール、２−プロパノール／エタノール、及び２−プロパノール／アセトニトリルから選ばれる溶媒混合物におけるイブルチニブの溶液を蒸発させることを含んでなる非晶形イブルチニブの製法。
【請求項４】
溶液が飽和されていないものであることを特徴とする請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法によって得られる及び／又は得られた非晶形イブルチニブ。
【請求項６】
図２のＦＴ−ＩＲスペクトル及び図３のＤＳＣプロフィールによって特徴づけられる非晶形イブルチニブ。
【請求項７】
リンパ腫及び白血病のような癌の治療における使用のための請求項５又は６に記載の非晶形イブルチニブ。
【請求項８】
一般的なキャリヤー及び／又は添加剤とともに、請求項５又は６に記載の非晶形イブルチニブを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
１，２−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物。
【請求項１０】
図４として明細書に添付のＸ線回折スペクトル、図５のＦＴ−ＩＲスペクトル、及び図６のＤＳＣプロフィールを示す結晶形Ｌのイブルチニブ。
【請求項１１】
非晶形イブルチニブの製造のための中間体としての、１，２−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物又は結晶形Ｌのイブルチニブの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形にある。
【背景技術】
【０００２】
イブルチニブは、現在、いくつかのリンパ腫の治療において使用されている抗腫瘍剤である。国際一般名称（ＩＮＮ）は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンであり、下記の構造式を有する。
【化１】
2018533617.tif 000002
【０００３】
各種の結晶形のイブルチニブ及びその非晶形は、国際公開第２０１５／０８１１８０号、国際公開第２０１３／１８４５７２号に、及び「ｉｐ．ｃｏｍ番号ＩＰＣＯＭ０００２３８８８１Ｄ」に記載されている。この文献では、イブルチニブのアセトン又はメチルテトラヒドロフラン溶液を乾燥することによって、非晶形を得ており、一方、国際公開第２０１３／１８４５７２号では、Ａ形イブルチニブをジクロロメタンに溶解し、回転蒸発装置によって迅速に蒸発させることによって、非晶形を得ている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、再現可能であり、かつ工業的に便利である、非晶形イブルチニブの新規の製法を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、新規の結晶形のイブルチニブ及びその製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その態様の１つによれば、本発明の主題は、非晶形イブルチニブの製法であって、該方法は、イブルチニブを、１，２−ジメトキシエタン及びエタノールから選ばれる溶媒に、飽和溶液が得られるまで溶解し、この溶液に水を添加し、及び得られた沈殿物を単離することを含んでなる。
【０００７】
飽和溶液は、室温において、イブルチニブを溶媒に溶解することによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】非晶形イブルチニブのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】非晶形イブルチニブのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図３】非晶形イブルチニブのＤＳＣプロフィールを示す。
【図４】新規のＬ形のイブルチニブのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５】新規のＬ形のイブルチニブのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図６】新規のＬ形のイブルチニブのＤＳＣプロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上記の方法の代わりとして、非晶形イブルチニブは、１以上の溶媒における、例えば、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、２−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン及びアセトンから選ばれる溶媒におけるイブルチニブの非飽和溶液を有利に蒸発させることによって得られる。下記の記載から理解されるように、１，２−ジメトキシエタンのみが、他の溶媒との混合物として使用される。
【００１０】
１，４−ジオキサン、メチルエチルケトンのような溶媒が好ましく、１つが前記溶媒と一緒に機能する場合、溶液の蒸発は、実質的に、いかなる温度及び圧力においても行われる。例えば、下記の条件で行われる：
−低温及び室圧（４〜１０℃／１気圧）
−室温及び室力（１７〜２５℃／１気圧）
−高温及び室圧（６０℃／１気圧）
−室温及び低圧（１７〜２５℃／１０−２気圧）
−高温及び低圧（４０℃／１０−２気圧）。
【００１１】
これに対して、１つが上述の他の溶媒と一緒に機能する場合には、蒸発は下記の条件で行われる：
−メタノール、アセトンでは、１７〜２５℃／１気圧の温度及び圧力；
−２−ブタノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒では、６０℃／１気圧の温度及び圧力；
−２−ブタノール、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ニトロメタン及び酢酸エチルから選ばれる溶媒では、高温及び室圧１７〜２５℃／１０−２気圧；
−２−ブタノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノール及びニトロメタンから選ばれる溶媒では、４０℃／１０−２気圧の温度及び圧力。
【００１２】
述べたように、非晶形を得るために、溶媒を蒸発させることも可能である。好適な溶媒混合物は下記のとおりである：
−メチルエチルケトン／１，２−ジメトキシエタン；
−メチルエチルケトン／１，４−ジオキサン。
【００１３】
次の溶媒混合物：
−２−プロパノール／１，４−ジオキサン；
−メチルエチルケトン／２−プロパノール；
−メチルエチルケトン／アセトニトリル；及び
−メチルエチルケトン／エタノール
では、室温における、約６０℃の温度及び室圧における、又は室温又は約４０℃、低圧（約１０−２気圧）における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
【００１４】
次の溶媒混合物：
−メチルエチルケトン／酢酸エチル；
−メチルエチルケトン／２−ブタノール；
−２−プロパノール／１，２−ジメトキシエタン；
−２−プロパノール／酢酸エチル；及び
−２−プロパノール／２−ブタノール
では、約６０℃の温度及び室圧における、又は低圧（約１０−２気圧）、室温又は約４０℃における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
【００１５】
次の溶媒混合物：
−２−プロパノール／アセトニトリル
では、室圧及び室温における、又は約４０℃、低圧（約１０−２気圧）における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
【００１６】
次の溶媒混合物：
−２−プロパノール／エタノール
では、６０℃及び室圧における、又は約４０℃、低圧（約１０−２気圧）における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
【００１７】
次の溶媒混合物：
−メチルエチルケトン／アセトン
では、室圧及び室温における、又は室温及び低圧（約１０−２気圧）における、又は低温（４〜１０℃）における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
【００１８】
最後に、次の溶媒混合物：
−２−プロパノール／アセトン
中では、室圧及び室温における、又は室温及び低圧（約１０−２気圧）における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
【００１９】
上述の方法によって得られる及び／又は得られた非晶形イブルチニブも、本発明の更なる主題である。
【００２０】
非晶形のＸＲＰＤスペクトルを図１に示しており、スペクトルは、結晶形が存在しないことを示している；ＦＴ−ＩＲスペクトルを図２に示しており、及びＤＳＣプロフィールを図３に示している。前記ＦＴ−ＩＲスペクトル及び前記ＤＳＣプロフィールによって特徴付けられる非晶形イブルチニブも、本発明の更なる主題である。
【００２１】
ＤＳＣ分析によって認識されるように、上述の方法によって得られた非晶形は、捕捉した水のため、約５８℃に吸熱ピークを示す。第２の加熱の間に、分子の分解により、約１４４℃に発熱ピークが検出される。
【００２２】
非晶形は、粉砕及び混練、及び温度及び湿度の各種の組み合わせの両方に対して、特に安定である。
【００２３】
本発明の主題は、その他の態様によれば、治療、特に、リンパ腫及び白血病のような癌の治療における非晶形イブルチニブの使用にある。
【００２４】
本発明の主題は、一般的なキャリヤー及び／又は添加剤と一緒に、非晶形イブルチニブを含んでなる医薬組成物、好ましくは、経口組成物、例えば、錠剤又はカプセル剤にもある。このような組成物は、非晶形イブルチニブ４０〜３００ｍｇ、例えば、１２０〜１５０ｍｇ、有利には、約１４０ｍｇを含んでなり、１日当たり１〜５回、有利には、１日当たり３回投与される。しかし、治療を受ける対象の病理及び状態に応じて、他の用量及び投与が提供される。
【００２５】
本発明の主題は、その他の態様によれば、リンパ腫及び白血病のような癌を治療する方法にあり、該方法は、治療を必要とする対象に、有効量の非晶形イブルチニブを投与することを含んでなる。
【００２６】
ここで、「対象」は、哺乳類、特に、ヒトを意味する。
【００２７】
本発明の主題は、その他の態様によれば、１，２−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物にある。
【００２８】
好適な具体例によれば、１，２−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物は結晶形であり、新規のイブルチニブの結晶形を意味し（ここでは、「Ｌ形」と呼ぶ）、図４として添付するＸ線回折スペクトル、図５のＦＴ−ＩＲスペクトル及び図６のＤＳＣプロフィールを示す。
【００２９】
特に、新規のＬ形のイブルチニブは、下記のメインピークを示す。
【００３０】
【表１】
2018533617.tif 000003
2018533617.tif 000004
【００３１】
新規のＬ形は、結晶中に、１，２−ジメトキシエタンを含有する。
【００３２】
新規のＬ形イブルチニブは、粉砕及び混練のような機械的は取り扱い後でも安定であることを示し、融点１０４．５℃を有する。
【００３３】
それにもかかわらず、いくつかの条件下では、Ｌ形は、Ａ形又は非晶形に転化し、これらの理由のため、Ｌ形は、非晶形又はＡ形の調製における中間体として使用される。
【００３４】
実際、水分の存在下でＬ形を加熱することによって、例えば、Ｌ形を６０℃／相対湿度７５％に維持することによって、Ｌ形はＡ形に転化することが観察された。同様の転化が、Ｌ形を懸濁し、及びＬ形の水性懸濁液を、数時間、例えば、５０〜３００時間、好ましくは、約２００〜２５０時間撹拌することによっても達成される。
【００３５】
或いは、サンプルを、６０〜１２０℃、好ましくは、８０〜１００℃に、１〜１２時間、好ましくは、２〜１０時間加熱することによって、非晶形イブルチニブを得ることが可能である。
【００３６】
Ｌ形イブルチニブの、非晶形の調製における中間体としての使用は、本発明の更なる主題である。
【００３７】
本発明の主題は、その他の態様によれば、Ｌ形イブルチニブの製法にあり、該方法は、沈殿物が得られるまで、イソプロピルエーテル蒸気を、イブルチニブの１，２−ジメトキシエタン飽和溶液の上を通過させ、このようにして得られたＬ形を単離することを含んでなる。
【００３８】
本発明の方法は、室温において行われる。
【００３９】
飽和溶液は、室温の溶媒に、イブルチニブを溶解させることによって得られる。有利には、イソプロピルエーテルを蒸発させる前に、溶液を濾過し、蒸発時間は、２〜２４時間、例えば、約７〜１０時間である。Ｌ形の単離は、濾過、例えば、真空濾過によって行われる。
【００４０】
上記方法では、原料物質として、各種の形のイブルチニブを使用できる。
【００４１】
或いは、新規のＬ形は、単に、イブルチニブを１，２−ジメトキシエタン中で撹拌すること（スラリー）によっても得られる。撹拌時間は、２４〜１００時間、例えば、約５０〜７０時間の範囲である。しかし、当業者であれば、反応の進行を、一般的な技術によって見守ることができるであろう。
【００４２】
調製例を、明細書の実験の項に提示する。
【００４３】
上記方法によって得られる及び／又は得られたＬ形イブルチニブは、本発明の更なる主題である。
【００４４】
実験の項
ＸＲＰＤ
サンプルを、未処理サンプルについてのＸ線粉末回折に供した。
装置：Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ
走査軸                              ゴニオ
開始位置（°２θ）                  ３．００９４
終端位置（°２θ）                  ３９．９８４４
ステップサイズ（°２θ）            ０．０１７０
走査のステップ時間（秒）            １２．９２１８
走査のタイプ                        連続
ＰＳＤモード                        スキャンニング
ＰＳＤ長さ（°２θ）                ２．１２
オフセット（°２θ）                ０．００００
発散スリットのタイプ                固定
発散スリットのサイズ（°）          ０．４３５４
試料の長さ（ｍｍ）                  １０．００
測定温度（℃）                      ２５．００
アノード材料                        Ｃｕ
Ｋ−Ａｌｐｈａ  １（Å）            １．５４０６０
Ｋ−Ａｌｐｈａ  ２（Å）            １．５４４４３
Ｋ−Ｂｅｔａ（Å）                  １．３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１の比率            ０．５００００
発生装置の設定                      ４０ｍＡ、４０ｋＶ
回折計のタイプ                      ００００００００１１０１９５９０
回折計の数                          ０
ゴニオメーターの半径（ｍｍ）        ２４０．００
焦点−分散スリットの距離（ｍｍ）    １００．００
入射ビームモノクロメーター          なし
スピンニング                        あり
【００４５】
ＦＴ−ＩＲ
Ｓｍａｒｔ  Ｐｅｒｆｏｒｍｅｒ  ＺｎＳｅ；ＤＴＧＳ  Ｋｂｒ検出器；ＩＲ源；ＫＢｒビームスプリッターを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００  ＦＴ−ＩＲ分光計を使用することによって、未処理サンプルについて、分析を行った。
【００４６】
ＤＳＣ
２００  Ｆ３  Ｍａｉａ（登録商標）ＤＳＣを使用することによって、未処理サンプルについて、分析を行った。
サンプルを、アルミニウムの蓋にて密閉されるアルミニウムの容器において計量した。サンプルを、１０Ｋ／分で、２５℃から３５０℃まで加熱することによって、分析を行った。
【００４７】
ＴＧＡ
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｓｔａｒｅシステムを使用することによって、未処理のサンプルについて、分析を行った。
サンプルを、アルミニウムの有孔蓋にて密閉されるアルミニウムの容器において計量した。サンプルを、１０Ｋ／分で、２５℃から４５０℃まで加熱することによって、分析を行った。
【００４８】
ＥＧＡ
ＴＧＡにて生成されたガスについて、分析を行った。
自動化                                          サンプルの３４個の位置
ＴＧＡ−ＦＴＩＲ          Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００分光計を備える
「バランスデータ」                              ＸＰ５
測定範囲                                        ≦５ｇ
分解能                                          １．０μｇ
計量精度                                        ０．００５％
計量誤差                                        ０．００２５％
内部リングの重り                                ２
コントロール曲線の再現性；全温度範囲において±１０μｇより大
【実施例１】
【００４９】
沈殿テストのための一般的調製
室温において、又は必要であれば、加熱することによって、イブルチニブのサンプルを溶媒２ｍｌに溶解して、飽和溶液を得た。懸濁液を、一夜、撹拌下に放置し、ついで、０．４５μｍのＷｈａｔｍａｎフィルターにて濾過した。室温において、機械的に撹拌しながら、得られた透明の溶液に、逆溶媒１０ｍｌを添加した。濾過によって、沈殿物を単離し、真空下で乾燥した。
【実施例２】
【００５０】
沈殿に基づく非晶形イブルチニブの調製
実施例１における一般的方法に記載のとおり操作することによって、溶媒として１，２−ジメトキシエタン、及び逆溶媒として水を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
【実施例３】
【００５１】
沈殿に基づく非晶形イブルチニブの調製
実施例１における一般的方法に記載のとおり操作することによって、溶媒としてエタノール、及び逆溶媒として水を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
【実施例４】
【００５２】
蒸発テストのための一般的調製
必要であれば、加熱することによって、イブルチニブ５０ｍｇのサンプルを、溶媒又は２つの溶媒の１／１（ｖ／ｖ）混合物５ｍｌに溶解した。溶液を、室温において、６０分間撹拌し、０．４５μｍのＷｈａｔｍａｎフィルターにて濾過し、下記の条件下：
−低温及び室圧（４〜１０℃／１気圧）
−室温及び室圧（１７〜２５℃／１気圧）
−高温及び室圧（６０℃／１気圧）
−室温及び低圧（１７〜２５℃／１０−２気圧）
−高温及び低圧（４０℃／１０−２気圧）
で蒸発させた。
【実施例５】
【００５３】
唯一の溶媒における蒸発による非晶形イブルチニブの調製
実施例４に示した各種の温度及び圧力条件下、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、１，４−ジオキサン及びメチルエチルケトンから選ばれる溶媒を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
【実施例６】
【００５４】
唯一の溶媒における蒸発による非晶形イブルチニブの調製
［実施例６．ａ］
実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することにより、メタノール中、又はアセトン中、１７〜２５℃／１気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例６．ｂ］
実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することにより、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒中、６０℃／１気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例６．ｃ］
実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することにより、２−ブタノール、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ニトロメタン、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒中、１７〜２５℃／１０−２気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例６．ｄ］
実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することにより、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノール、及びニトロメタンから選ばれる溶媒中、４０℃／１０−２気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
【実施例７】
【００５５】
溶媒混合物における蒸発による非晶形イブルチニブの調製
実施例４の一般的方法に記載のとおり操作し、及び下記の溶媒混合物：
−メチルエチルケトン／１，２−ジメトキシエタン
−メチルエチルケトン／１，４−ジオキサン
を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
【実施例８】
【００５６】
下記の実施例に従って、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例８．ａ］
下記の溶媒混合物：
−２−プロパノール／１，４−ジオキサン；
−メチルエチルケトン／２−プロパノール；
−メチルエチルケトン／アセトニトリル；及び
−メチルエチルケトン／エタノール
中、室温において、約６０℃の温度及び室圧において、又は低圧（約１０−２気圧）、室温又は約４０℃において、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例８．ｂ］
下記の溶媒混合物：
−メチルエチルケトン／酢酸エチル；
−メチルエチルケトン／２−ブタノール；
−２−プロパノール／１，２−ジメトキシエタン；
−２−プロパノール／酢酸エチル；及び
−２−プロパノール／２−ブタノール
中、約６０℃の温度及び室圧において、又は低圧（約１０−２気圧）、室温又は約４０℃において、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例８．ｃ］
下記の溶媒混合物：
−２−プロパノール／アセトニトリル
中、室温又は約４０℃、いずれのケースにおいても、低圧（約１０−２気圧）において、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例８．ｄ］
下記の溶媒混合物：
−２−プロパノール／エタノール
中、約６０℃の温度及び室圧において、又は約４０℃、低圧（約１０−２気圧）において、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例８．ｅ］
下記の溶媒混合物：
−メチルエチルケトン／アセトン
中、室圧及び室温において、又は室温及び低圧（約１０−２気圧）において、又は低温（４〜１０℃）において、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
［実施例８．ｆ］
下記の溶媒混合物：
−２−プロパノール／アセトン
中、室圧及び室温において、又は室温及び低圧（約１０−２気圧）において、実施例４の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
【実施例９】
【００５７】
結晶形Ｌのイブルチニブの調製
室温において、イブルチニブのサンプルを１，２−ジメトキシエタンに溶解して、飽和溶液を得た。懸濁液を、一夜、撹拌下に放置し、ついで、０．４５μｍのＷｈａｔｍａｎフィルターにて濾過した。得られた透明の溶液を、８日間、イソプロピルエーテル蒸気にさらした。沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、このようにして、Ｌ形イブルチニブが提供された。
【実施例１０】
【００５８】
結晶形Ｌのイブルチニブの調製
室温において、イブルチニブのサンプル１ｇを、１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解して、溶液を得た。室温において、撹拌しながら、溶液に、イソプロピルエーテル２５ｍｌを添加した。ついで、溶液を迅速に０℃に冷却した。得られた沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、Ｌ形イブルチニブが提供された。
【実施例１１】
【００５９】
結晶形Ｌのイブルチニブの調製
イブルチニブのサンプル１００ｍｇを、１，２−ジメトキシエタン１ｍｌ中に懸濁させた。懸濁液を、撹拌下に６５時間放置した。形成した沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、このようにして、Ｌ形イブルチニブが提供された。
【実施例１２】
【００６０】
安定性テスト
十分に乾燥した非晶形は、経時的に安定であることを示した。
特に、下記のテストを実行した：
−２５℃／相対湿度４０％における７日間の安定性テスト
−４０℃／相対湿度７５％における７日間の安定性テスト
−２５℃／相対湿度６０％における７日間の安定性テスト
−６０℃／相対湿度４０％における７日間の安定性テスト。
全てのテストにおいて、非晶形は安定であった。
非晶形は、粉砕及び混練後も、安定であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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