(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与することによって、患者における癌または腫瘍細胞を治療するための、方法および組成物に関する。
2018531229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を送達するための方法であって、
その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、前記腫瘍に、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、
ここで、前記抗体は、前記腫瘍と関連する抗原を認識する、
方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、
前記ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８である、
方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、
前記腫瘍は、固形腫瘍である、
方法。
【請求項４】
請求項１の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、およびＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、
前記腫瘍を、抗癌剤と接触させるステップをさらに含む、
方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、
前記抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、および、抗癌ワクチンからなる群より選択される、
方法。
【請求項７】
請求項６の方法であって、
前記免疫療法薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、
方法。
【請求項８】
請求項７の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞、ＮＫ−９２細胞、または、自己由来ＮＫ細胞である、
方法。
【請求項９】
請求項６の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞である、
方法。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、
前記Ｔ細胞は、改変されたＴ細胞、細胞株、または、Ｔ−ＡＬＬ細胞である、
方法。
【請求項１１】
請求項６の方法であって、
前記抗癌剤は、前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の３日以内に投与される、
方法。
【請求項１２】
請求項６の方法であって、
前記抗癌剤は、前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の完了の翌日に投与される、
方法。
【請求項１３】
ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を送達するための方法であって、
その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、前記腫瘍に、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、
ここで、前記抗体は、腫瘍抗原に関する特異性を有する、
方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法であって、
前記ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８である、
方法。
【請求項１５】
請求項１３の方法であって、
前記腫瘍は、固形腫瘍である、
方法。
【請求項１６】
請求項１３の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、およびＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
方法。
【請求項１７】
請求項１３の方法であって、
前記腫瘍を、抗癌剤と接触させるステップをさらに含む、
方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、
前記抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、および、抗癌ワクチンからなる群より選択される、
方法。
【請求項１９】
請求項１３の方法であって、
前記免疫療法薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、
方法。
【請求項２０】
請求項１９の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞、ＮＫ−９２細胞、または、自己由来ＮＫ細胞である、
方法。
【請求項２１】
請求項１３の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞である、
方法。
【請求項２２】
請求項２１の方法であって、
前記のＴ細胞は、改変されたＴ細胞、細胞株、または、Ｔ−ＡＬＬ細胞である、
方法。
【請求項２３】
請求項１８の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の３日以内に投与される、
方法。
【請求項２４】
請求項１８の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の完了の翌日に投与される、
方法。
【請求項２５】
それを必要とする患者において転移腫瘍を治療するための方法であって、
その方法は、前記腫瘍によって発現されるケモカインによって生じるｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、前記患者に、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を全身性投与するステップを含み、
ここで、前記抗体は、腫瘍抗原に関する特異性を有する、
方法。
【請求項２６】
請求項２５の方法であって、
前記腫瘍に、有効量の前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップをさらに含む、
方法。
【請求項２７】
請求項２５の方法であって、
前記ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８である、
方法。
【請求項２８】
請求項２５の方法であって、
前記腫瘍は、固形腫瘍である、
方法。
【請求項２９】
請求項２５の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、およびＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
方法。
【請求項３０】
請求項２５の方法であって、
前記腫瘍を、抗癌剤と接触させるステップをさらに含む、
方法。
【請求項３１】
請求項３０の方法であって、
前記抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、および、抗癌ワクチンからなる群より選択される、
方法。
【請求項３２】
請求項３１の方法であって、
前記免疫療法薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、
方法。
【請求項３３】
請求項３２の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞、ＮＫ−９２細胞、または、自己由来ＮＫ細胞である、
方法。
【請求項３４】
請求項３１の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞である、
方法。
【請求項３５】
請求項３４の方法であって、
前記Ｔ細胞は、改変されたＴ細胞、細胞株、または、Ｔ−ＡＬＬ細胞である、
方法。
【請求項３６】
請求項３０の方法であって、
前記抗癌剤は、前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の３日以内に投与される、
方法。
【請求項３７】
請求項３０の方法であって、
前記抗癌剤は、前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の完了の翌日に投与される、
方法。
【請求項３８】
請求項２５の方法であって、
前記腫瘍からの細胞の転移が阻害される、
方法。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項の方法であって、
前記の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、皮下、動脈内、または静脈内に投与される、
方法。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記腫瘍へ直接または静脈内に投与される、
方法。
【請求項４１】
ＣＸＣＬ１２を発現している固形腫瘍細胞であって、
抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と接触されている、
細胞。
【請求項４２】
請求項４１の細胞であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、およびＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
細胞。
【請求項４３】
ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に組成物を送達するための方法であって、
その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、前記腫瘍に、有効量の前記組成物を投与するステップを含み、
ここで、前記組成物は、腫瘍抗原に対して特異性を有する抗体、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤、および、免疫療法薬を含み、
ここで、前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、前記免疫療法薬と関連する、
方法。
【請求項４４】
抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を含む第一のコンテナー、および、抗癌剤を含む第二のコンテナーを含む、
パーツのキット。
【請求項４５】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤−免疫療法薬複合体を含む第一のコンテナー、および、抗体を含む第二のコンテナーを含む、
パーツのキット。
【請求項４６】
請求項４４または４５のパーツのキットであって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、およびＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
パーツのキット。
【請求項４７】
請求項４４または４５のパーツのキットであって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、
パーツのキット。
【請求項４８】
請求項４４または４５のパーツのキットであって、
前記抗体は、腫瘍抗原に対する特異性を有する、
パーツのキット。
【請求項４９】
抗体に複合された抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む、
組成物。
【請求項５０】
請求項４９の組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および前記抗体は、共有結合、非共有結合、または、担体分子との相互作用によって複合される、
組成物。
【請求項５１】
請求項４９または５０の組成物であって、
前記抗体は、腫瘍抗原に特異的である、
組成物。
【請求項５２】
請求項４９から５１のいずれか一項の組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、およびＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
組成物。
【請求項５３】
請求項５２の組成物であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００である、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年９月１８日に出願された米国仮出願番号６２／２２０９１２に対して合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の下での優先権を主張するものであり、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
特定の刺激に応答した細胞運動は、原核生物および真核生物の両方において生じる。細胞運動は、３つのタイプ：化学走性、または化学物質の濃度の増大に向かう勾配に沿った細胞の運動；化学刺激の勾配を下がる運動として定義されているネガティブ化学走性；および、化学運動性、または化学的薬剤によって誘導される細胞の増大されたランダムな運動に、分類されている。
【０００３】
化学走性および化学運動性は、ケモカインと呼ばれるタンパク質のクラスに応答して、哺乳類細胞において生じる。加えて、化学忌避物質、またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性が、哺乳類細胞において観察されている。例えば、一部の腫瘍細胞は、腫瘍の部位から免疫細胞を忌避するのに十分な濃度のケモカインを分泌し、それにより、腫瘍を標的化および根絶する免疫系の能力を低減させる。転移性癌細胞は、同様のメカニズムを使用して免疫系を回避し得る。
【０００４】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を阻害して、患者の免疫系が腫瘍を標的化するのを可能にすると記載されている（ＵＳ２００８／０３００１６５を参照、その全体で参照により本明細書中に援用される）。しかしながら、そのような薬剤のみを用いた治療は、腫瘍のタイプ、腫瘍のサイズ、転移の数、転移の部位（単数または複数）、患者の健康などによって、全ての患者で腫瘍を根絶するのに十分でない可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
腫瘍および／または転移性癌細胞を効率的に死滅させるために腫瘍を標的化する組成物および治療に関する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を用いた腫瘍の治療に関する。
【０００７】
化学療法、放射線療法、免疫療法、および／またはワクチン療法のような、１つまたは複数のさらなる癌治療は、任意選択で投与され得る。免疫療法（免疫療法薬）は、制限されずに、患者に投与され得る任意の生きた免疫細胞、および／または、標的細胞（腫瘍細胞など）に特異的な抗体を含む。好ましくは、免疫療法薬は、ＮＫ細胞またはＴ細胞、またはそれらの改変または誘導体（ＣＡＲ  Ｔ細胞など）である。一部の実施態様では、さらなる抗癌治療は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および抗体を用いた治療と同時に投与されない。
【０００８】
例えば、高レベルのＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８を発現している腫瘍からの、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の忌避は、腫瘍細胞が免疫制御を回避するのを可能にする。本発明は、ケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果の減衰を提供するのに十分な期間の、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を用いた治療が、腫瘍に対する免疫防御を回復させ、そして、腫瘍を縮小または根絶させるために、抗癌剤（例えば、化学療法薬、免疫療法薬、放射線療法薬など）が腫瘍により良好にアクセスするのも可能にするという知見に基づく。
【０００９】
理論に拘束されずに、本明細書に記載のさらなる抗癌剤と抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の同時投与は、いずれかの治療単独を用いるよりも患者が良好な成果を有するように、腫瘍を有する患者において相乗の応答をもたらすと考えられる。抗癌剤は、制限されずに、公知の癌治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／またはワクチン療法を含む。好ましい実施態様では、さらなる薬剤は、ワクチン療法、細胞療法、抗体療法、または、チェックポイント阻害剤である。理論に拘束されずに、そのような方法は、非限定的な例として、腫瘍のサイズが大きく、患者内に多発性腫瘍が存在し、患者の免疫系が損なわれているような場合に、特に有益であると考えられる。
【００１０】
８５％もの固形腫瘍および白血病が、腫瘍からの免疫細胞の忌避のようなｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分なレベルで、ＣＸＣＬ１２を発現する。そのようなレベルでＣＸＣＬ１２を発現する癌は、限定されないが、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、グリオーマ、および白血病を含む。
【００１１】
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を送達するための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含む。一実施態様では、１よりも多い抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体が投与されて、ここで、それぞれの複合体の抗体は、同一または異なる腫瘍抗原に対する特異性を有する。
【００１２】
一部の実施態様では、ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８である。一部の実施態様では、腫瘍は、固形腫瘍である。一部の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、またはＧＦ  １０９２３０Ｘである。
【００１３】
一部の実施態様では、当該方法は、前記腫瘍を抗癌剤と接触させるステップをさらに含む。一部の実施態様では、抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、または、抗癌ワクチンである。一部の実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の３日以内に投与される。一部の実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の完了の翌日に投与される。一部の実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の前に投与される。一部の実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と同時に投与される。
【００１４】
一部の実施態様では、免疫療法薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。一部の実施態様では、ＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞、自己由来ＮＫ細胞、または、ＮＫ細胞株（例えば、ＮＫ−９２）である。一部の実施態様では、免疫療法薬は、Ｔ細胞である。一部の実施態様では、Ｔ細胞は、改変されたＴ細胞、細胞株、ＣＡＲ−Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）、または、Ｔ−ＡＬＬ細胞である。
【００１５】
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を送達するための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、ここで、抗体は、腫瘍抗原に関する特異性を有する。
【００１６】
本発明の一態様は、それを必要とする患者において転移腫瘍を治療するための方法に関し、その方法は、患者に、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を全身性投与して、その後に、腫瘍によって発現されるケモカインによって生じるｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、ここで、抗体は、腫瘍抗原に関する特異性を有する。
【００１７】
一部の実施態様では、当該方法は、前記腫瘍を、抗癌剤と接触させるステップを含む。一部の実施態様では、抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、および、抗癌ワクチンからなる群より選択される。
【００１８】
一部の実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、皮下、動脈内、または静脈内に投与される。一部の実施態様では、免疫療法薬は、腫瘍へ直接または静脈内に投与される。
【００１９】
本発明の一態様は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤と接触されている、ＣＸＣＬ１２を発現している固形腫瘍細胞に関する。
【００２０】
一部の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、またはＧＦ  １０９２３０Ｘである。
【００２１】
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に組成物を送達するための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、組成物は、腫瘍抗原に対して特異性を有する抗体、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤、および、免疫療法薬を含み、ここで、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬と関連する。例えば、免疫療法薬は、細胞表面上の受容体に結合した抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を有する免疫細胞を含んでよい。好ましい実施態様では、受容体はＣＸＣＲ４を含む。
【００２２】
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に組成物を送達するための方法に関し、その方法は、腫瘍に、癌性腫瘍を有する哺乳類の患者から得られたエクスビボの自己由来Ｔ細胞集団を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記集団は、受容体を通して個々のＴ細胞に結合された異なる濃度の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を有し、ここで、前記集団は、前記癌性腫瘍に関してインビボで全体的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を示す。一実施態様では、受容体は、ＣＸＣＲ４である。一実施態様では、Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体を発現する。
【００２３】
本発明の一態様は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を含む第一のコンテナー、および、抗癌剤を含む第二のコンテナーを含む、パーツのキットに関する。
【００２４】
本発明の一態様は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤−免疫療法薬複合体を含む第一のコンテナー、および、抗体を含む第二のコンテナーを含む、パーツのキットに関する。
【００２５】
一部の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、またはＧＦ  １０９２３０Ｘである。
【００２６】
一部の実施態様では、抗体は、標的化／治療されるべき腫瘍によって発現される抗原に対して特異性を有する。
【００２７】
本発明の一態様は、それを必要とする患者における癌を治療するための方法に関し、当該方法は、患者に、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与される。
【００２８】
本発明の一態様は、癌を有する患者における腫瘍部位への免疫細胞の移行を増大させるための方法に関し、当該方法は、患者に、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含む。一実施態様では、当該方法は、腫瘍部位への、患者自身の免疫細胞の移行を増大させる。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与される。一実施態様では、当該方法は、腫瘍部位への抗癌剤の移行を増大させる。
【００２９】
本発明の一実施態様は、それを必要とする患者における腫瘍細胞転移を阻害するための方法に関し、当該方法は、患者に、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００３０】
本発明の一実施態様は、哺乳類における固形腫瘍を局所的に治療するための方法に関し、当該方法は、患者に、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００３１】
本発明の一実施態様は、癌細胞を死滅させるための方法に関し、当該方法は、患者に、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００３２】
好ましい実施態様では、癌、腫瘍、または細胞は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現する。一実施態様では、ケモカインは、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が腫瘍微小環境内に存在するように、細胞または腫瘍によって分泌される。一実施態様では、腫瘍微小環境内のケモカインの濃度は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を用いた治療の前は、約１００ｎＭよりも高い。一実施態様では、ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはＩＬ−８である。好ましい実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。
【００３３】
一実施態様では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は非固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は白血病である。
【００３４】
一実施態様では、前記の少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、免疫療法薬、および／または、抗癌ワクチンである。
【００３５】
理論に拘束されずに、本明細書に記載の療法は、患者自身の免疫細胞による、および任意選択で、さらなる抗癌剤による、腫瘍の標的化を可能にすると考えられる。例えば、免疫療法薬と組み合わせて、患者の免疫系を用いて、腫瘍または転移腫瘍細胞を標的化することができる。一実施態様では、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性の低減は、腫瘍の化学忌避作用が、免疫療法薬（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）による効率的な標的化を阻害するのを防ぐ。一実施態様では、患者は免疫不全である。
【００３６】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、当技術分野で知られている任意のそのような薬剤であってよい。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載される抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり、その全体で参照により本明細書中に援用される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（モゾビル／プレリキサフォル）またはその誘導体、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインの二量体化を妨げる抗体、または、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体である。例えば、抗体は、ＣＸＣＬ１２、ＩＬ−８、ＣＸＣＲ３、またはＣＸＣＲ４の二量体化を阻害し得る。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ケモカインの、その受容体への結合を妨げる抗体である。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＣＸＣＬ１２に結合する、またはＣＸＣＲ４に結合してそれからのシグナル伝達をブロックする、抗体またはレクチンである。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤はＡＭＤ３１００である。
【００３７】
一実施態様では、免疫療法薬はＮＫ細胞である。一実施態様では、ＮＫ細胞は自己由来のＮＫ細胞である。一実施態様では、ＮＫ細胞は非自己由来のＮＫ細胞である。一実施態様では、ＮＫ細胞は改変されたＮＫ細胞である。好ましい実施態様では、ＮＫ細胞はヒトＮＫ細胞である。
【００３８】
一実施態様では、免疫療法薬はＮＫ細胞株である。一実施態様では、免疫療法薬は、改変されたＮＫ細胞株である。一実施態様では、ＮＫ細胞株は、ＮＫ−９２である。一実施態様では、改変されたＮＫ細胞株は、治療すべき腫瘍に特異的な抗体とともに投与される。一実施態様では、ＮＫ細胞株は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２）とともに投与される。
【００３９】
一実施態様では、免疫療法薬はＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は自己由来のＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は非自己由来のＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は改変されたＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞はＴ細胞株である。好ましい実施態様では、Ｔ細胞は、ヒトＴ細胞またはヒトＴ細胞株である。
【００４０】
抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、任意選択で、抗癌剤と組み合わせて投与される。「組み合わせて」は、連続的または同時の投与を含む任意の組み合わせを指す。好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗癌剤とは別に投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗癌剤とともに単一の組成物において投与される。
【００４１】
一実施態様では、抗癌剤は、静脈内に投与される。
【００４２】
一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、静脈内、皮下、経口、または腹腔内に投与される。好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、腫瘍の近位（例えば、同一の体腔内または付近）に投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、腫瘍中、または腫瘍に供給している血管中に、直接投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、全身性投与される。さらなる実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、マイクロカテーテル、または埋め込まれたデバイス、および埋め込まれた剤形によって投与される。
【００４３】
一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、所定の期間、連続的な様式で投与される。別の実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、拍動性の様式で投与される。例えば、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、長年にわたって間欠的に投与され得る。
【００４４】
一実施態様では、少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および免疫療法薬と組み合わせて投与される。抗癌剤（単数または複数）は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と、任意の順序で、連続して、または同時に投与され得る。好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤（単数または複数）は、連続して投与される。特に好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗癌剤の投与の前に投与される。
【００４５】
好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤は、連続して投与される。例えば、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、例えば、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体が抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するように、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減または減衰させるのに十分な期間、投与され得て；それから、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が低減または減衰される期間、抗癌剤が投与され得る。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤は、少なくとも患者の状態が改善するまで、交互の様式で連続して投与される。患者の状態の改善は、制限されずに、腫瘍サイズの縮小、癌の少なくとも１つの兆候の縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、患者の生存の増大などを含む。
【００４６】
理論に拘束されずに、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、さらなる薬剤および免疫細胞による腫瘍または細胞へのより良好なアクセスを可能にするように、ケモカインを分泌している腫瘍または癌細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減させると考えられる。抗癌剤（単数または複数）は、続いて、例えば腫瘍または細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が低減される期間のあいだ、投与され得る。さらに、一部の抗癌剤の投与は、腫瘍のサイズが縮小された後に、腫瘍に対して、より効果的であると考えられる。したがって、好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、最初に、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果の低減を与えるのに十分な量および期間で投与されて；抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の期間後に、抗癌剤が、腫瘍に対して治療的効果（例えば、腫瘍サイズの縮小、転移の除去または縮小、腫瘍増殖の遅延）を与える量および期間で投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗癌剤と並行して（例えば、別個または同時に）投与される。
【００４７】
好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体、抗癌剤および／または免疫療法薬の連続的な投与が、少なくとも患者の状態が改善するまで繰り返される。一実施態様では、薬剤の連続的な投与は、腫瘍が根絶されるまで繰り返される。
【００４８】
一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および／または抗癌剤は、腫瘍部位に直接投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および／または抗癌剤は、腫瘍内に直接注入によって投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および／または抗癌剤は、腫瘍部位の近位に投与される。好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および／または抗癌剤は、腫瘍と関連する血管中に直接投与される（例えば、腫瘍内の、その付近の、またはそれに供給する、血管中へのマイクロカテーテル注入を介する）。
【００４９】
本発明は、さらに、患者における癌を治療するためのパーツのキットに関し、パーツのキットは、本明細書に記載の有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および任意選択で抗癌剤を含む。任意選択で、キットは、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および／または抗癌剤の投与に関する説明書を含む。
【００５０】
本発明は、さらに、ケモカインを発現している腫瘍由来の腫瘍細胞に関し、前記細胞は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および任意選択で抗癌剤と接触されている。一実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、ケモカインはＩＬ−８である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ＡＭＤ３１００が、ヒトＴ細胞化学走性に対して二峰性の効果を有することを示す。
【図２】ＡＭＤ３１００が、ヒトＴ細胞ｆｕｇｅｔａｘｉｓに対して二峰性の効果を有することを示す。抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性は、特定の範囲において観察される。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
この説明を読んだ後は、様々な代替の実施態様および代替の適用での本発明の実施のやり方が、当業者に明らかになるであろう。しかしながら、本発明の全ての実施態様が本明細書に記載されるわけではない。ここに示される実施態様は例としてのみ示され、制限ではないことが理解されよう。したがって、様々な代替の実施態様の、この詳細な説明は、以下に記載の本発明の範囲または幅を制限すると解釈されるべきではない。
【００５３】
本発明が開示および記載される前に、以下に記載される態様は、特定の組成物、そのような組成物を調製する方法、またはそれらの使用に限定されず、したがってもちろん変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる専門用語は、特定の態様を説明する目的のためのみであり、限定されることを意図しないことも理解されるべきである。
【００５４】
［定義］
別段の定義がされない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の１人によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。
【００５５】
本明細書において、および、その後の特許請求の範囲において、以下の意味を有することが定義されるいくつかの用語に対して参照がなされる：
【００５６】
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、本発明の限定を意図しない。本明細書において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形も同様に含むことが意図される。
【００５７】
範囲を含む全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、量、および分子量は、適切な場合、１０％、１％、または０．１％（＋）または（−）に変動する近似値である。常に明示的に述べられるわけではないが、全ての数字表示は、用語「約」が前に付いてよいことが理解される。また、常に明示的に述べられるわけではないが、本明細書に記載される試薬は単なる例示であること、および、そのような同等物は当技術分野で知られていることも理解される。
【００５８】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が生じ得るまたは生じ得ないこと、および、事象または状況が生じる事実およびそうでない事実をその記載が含むことを意味する。
【００５９】
本明細書において用いられる用語「抗体（単数または複数）」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の部分（すなわち、抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子）を指す。また、その用語は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖からなる抗体ならびに抗体全長およびその部分を含む様々な形態も指し；例えば、免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）、ダイアボディ、多重特異性抗体、デュアル特異性抗体、抗−イディオタイプ抗体、二重特異性抗体、それらの機能的に活性のエピトープ−結合フラグメント、二官能性複合型抗体（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７，１０５（１９８７））、および、単鎖（例えば、Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８５，５８７９−５８８３（１９８８）およびＢｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２，４２３−４２６（１９８８）、参照により本明細書中に援用される）を含む。（一般に、Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎ．Ｙ．，２ＮＤ  ｅｄ．（１９８４）；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）；Ｈｕｎｋａｐｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｈｏｏｄ，Ｎａｔｕｒｅ，３２３，１５−１６（１９８６）を参照、参照により本明細書中に援用される。）抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥまたはＩｇＤ）であってよい。好ましくは、抗体は、ＩｇＧである。
【００６０】
用語「キメラ抗体」は、（ａ）抗原結合部位（可変領域）が、例えば、酵素、毒素、ホルモン、増殖因子、薬物のような、新たな特性をキメラ抗体に与える、異なるまたは変更されたクラスの、エフェクター機能および／または種、または全く異なる分子の定常領域に結合されるように、定常領域またはその部分が、変更、置換または交換される；または（ｂ）可変領域またはその部分が、異なるまたは変更された抗原特異性を有する可変領域と変更、置換または交換される、抗体分子を指す。
【００６１】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が、挙げられたエレメントを含むが、他のものを除かないことを意味することを意図する。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために用いられる場合、組み合わせに対する任意の本質的な意義の他のエレメントを除くことを意味する。例えば、本明細書に定義されるエレメントから本質的になる組成物は、特許請求の範囲に記載された発明の基礎および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を与えない他のエレメンツを除外しない。「からなる」は、微量より多い他の成分および挙げられた実質的な方法ステップを除くことを意味する。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００６２】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、抗体が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、タンパク質の三次折り畳みによって並置される連続アミノ酸または不連続アミノ酸の両方から形成され得る。連続アミノ酸から形成されるエピトープは、典型的に、変性溶媒への曝露の際に保たれて、一方で、三次折り畳みにより形成されるエピトープは、典型的に、変性溶媒による処理の際に失われる。エピトープは、典型的に、独特の空間構造内に、少なくとも３個、および通常はより多い、例えば少なくとも５個または８〜１０個のアミノ酸を含む。エピトープの空間構造を決定する方法は、例えば、ｘ線結晶学および二次元核磁気共鳴を含む。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６のＭｏｒｒｉｓ（ｅｄ．１９９６）Ｍｅｔｈｏｄｓの「Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」を参照。
【００６３】
用語「患者」、「対象」、「個体」などは、本明細書において相互交換可能に用いられ、インビトロまたはインサイチュであろうと、本明細書に記載の方法に適している任意の動物またはその細胞を指す。好ましい実施態様では、患者、対象、または個体は、哺乳類である。一部の実施態様では、哺乳類は、マウス、ラット、モルモット、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、または家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ）である。特に好ましい実施態様では、患者、対象または個体は、ヒトである。
【００６４】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトなどの対象における、本明細書に記載の疾患または障害の治療をカバーし、および、（ｉ）疾患または障害を阻害する、すなわち、その発達を停止させる；（ｉｉ）疾患または障害を緩和させる、すなわち、疾患または障害の回帰を生じさせる；（ｉｉｉ）疾患または障害の進行を遅延させる；および／または、（ｉｖ）疾患または障害の１つまたは複数の症候の進行を阻害、緩和、または遅延させることを含む。例えば、癌または腫瘍の治療は、制限されないが、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、腫瘍の転移の阻害、癌の寛解、癌の少なくとも１つの兆候の縮小または除去などを含む。
【００６５】
用語「腫瘍細胞」は、腫瘍内の前癌性、癌性、および正常細胞を指す。一部の実施態様では、腫瘍細胞は、自己由来または内因性である。代替の実施態様では、改変された腫瘍細胞は、同種異系である。同種異系の腫瘍細胞は、したがって、細胞株において維持され得る。この場合、腫瘍細胞は、細胞株から選択され得て、放射線照射され得て、および、患者に導入され得る。固形腫瘍の非限定的な例は：副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌（炎症性乳癌を含む）、未知の原発性の癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍、眼の癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、ホジキン病、カポシ肉腫、腎臓癌、喉頭癌および下咽頭癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、鼻腔癌および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、成人軟組織癌肉腫、皮膚癌、基底および扁平上皮細胞皮膚癌、メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む。
【００６６】
非固形腫瘍の非限定的な例は：白血病、成人における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）リンパ腫、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群を含む。
【００６７】
用語「腫瘍抗原」は、腫瘍細胞内で生産される抗原性物質であり、すなわち、宿主において免疫応答をトリガーする。腫瘍抗原は、腫瘍細胞を同定するのに有用であり、癌治療での使用のための潜在的候補である。体内の正常なタンパク質は、抗原性でない。しかしながら、特定のタンパク質は、腫瘍形成中に生産または過剰発現されて、したがって、体に対して「外来」に見える。これは、免疫系から良好に隔離された正常なタンパク質、通常は極めて少量で生産されるタンパク質、通常は発達の特定の段階においてのみ生産されるタンパク質、または、突然変異に起因して構造が改変されているタンパク質を含んでよい。腫瘍抗原の非限定的な例は、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ−７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ、メソテリン、およびテネイシンを含む。一部の実施態様では、抗体は、対応する非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞上で過剰発現されるタンパク質またはペプチドに対して特異性を有する。
【００６８】
対象への、薬剤、薬、または、ナチュラルキラー細胞の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、その意図した機能を発揮するために、化合物を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、または局所的を含む、任意の適切な経路によって行なうことができる。投与は、自己投与および他人による投与を含む。
【００６９】
また、記載される医学的疾患および症状の治療または予防の様々なモデルは、「実質的」を意味することが意図されることも理解されるべきであり、それは、全てを含むが、全てよりも少ない治療または予防も含み、一部の生物学的または医学的に関連のある結果が達成される。
【００７０】
用語「別個の」投与は、異なる経路による同時または実質的に同時の少なくとも２つの有効成分の投与を指す。
【００７１】
用語「連続的な」投与は、異なる時の、少なくとも２つの有効成分の投与を指し、投与経路は同一または異なる。より具体的には、連続的な使用は、他方（単数または複数）の投与の開始前の、有効成分のうちの一方の全体的な投与を指す。したがって、他方の有効成分（単数または複数）の投与の前に、有効成分のうちの一方を、数分、数時間、または数日にわたって投与することが可能であり、この場合は、同時の治療は存在しない。
【００７２】
用語「同時の」治療的使用は、少なくとも２つの有効成分を、同一経路によって、同時または実質的に同時に投与することを指す。
【００７３】
本明細書において用いられる用語「治療的」は、治療および／または予防を意味する。治療的効果は、病状の抑制、寛解、または根絶によって得られる。
【００７４】
用語「治療的に有効量」または「有効量」は、投与された場合に、所望の効果を引き起こすのに十分な、薬剤の量を指す。例えば、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、癌細胞または腫瘍に対して抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍または癌細胞からのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させる）のに十分な量であり得る。さらなる例として、有効量の１つまたは複数の免疫細胞は、腫瘍細胞の少なくとも一部の溶解をもたらし得る。治療的に有効量の薬剤は、治療される腫瘍およびその重症度、ならびに、治療される患者の年齢、体重などに応じて変化する。熟練した当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な用量を決定することができる。また、組成物は、１つまたは複数のさらなる治療的化合物と組み合わせて投与してもよい。本明細書に記載の方法では、治療的化合物は、疾患または障害の１つまたは複数の兆候または症候を有する対象に投与され得る。
【００７５】
本発明を説明するために用いられる「ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞」は、特異的な抗原性刺激の不存在下で、およびＭＨＣクラスによる制約なしで、標的細胞を死滅させる免疫系の細胞である。ＮＫ細胞は、ＮＫ−９２のようなＮＫ細胞株を含む。標的細胞は、腫瘍細胞またはウイルスを保有する細胞であってよい。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６表面マーカーの存在およびＣＤ３表面マーカーの不存在によって特徴付けられる。
【００７６】
用語「内因性ＮＫ細胞」は、外因性細胞株から区別される、ドナー（または患者）から採取されたＮＫ細胞を指すために用いられる。内因性ＮＫ細胞は、一般に、細胞の不均一集団であり、その中ではＮＫ細胞が富化されている。内因性ＮＫ細胞は、患者の自己由来または同種異系の治療を目的とし得る。
【００７７】
本明細書において用いられる「Ｔ細胞」は、細胞が仲介する免疫において役割を果たす免疫系の細胞である。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を細胞表面上に発現する。Ｔ細胞のいくつかのサブセットが存在し、それぞれが独自の機能を有する。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリＴ細胞、サプレッサー（制御性）Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、およびγδＴ細胞を含む。任意のＴ細胞が本明細書において検討される。好ましい実施態様では、Ｔ細胞は、養子細胞移入（ＡＣＴ）での使用に適切である。一実施態様では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。Ｔ細胞は、Ｔ−ＡＬＬのようなＴ細胞株を含む。
【００７８】
細胞／細胞集団に関して、用語「死滅させる」は、その細胞／細胞集団の死を導く任意のタイプの操作を含むことを目的とする。
【００７９】
「サイトカイン」は、１つの細胞亜集団から放出されて、そして、例えば免疫応答の発生または制御において細胞間メディエータ―として作用する、非抗体、可溶性タンパク質の総称である。Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｇｇｒａｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．１９９１）を参照（全ての目的のために、その全体で参照により本明細書中に援用される）。
【００８０】
「ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬」は、ＣＸＣＲ４へのＣＸＣＬ１２の結合に拮抗する、または、ＣＸＣＬ１２のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果をその他の方法で低減させる、化合物を指す。
【００８１】
「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性」または「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、遊走能力を有する真核生物細胞を忌避する（または化学忌避する）薬剤の能力（すなわち、細胞は、忌避刺激から遠ざかることができる）、ならびに、腫瘍細胞のような細胞によって分泌されるケモカインの化学忌避効果を意味する。通常、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果は、細胞の周りの領域に存在し、そこでは、ケモカインの濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を与えるのに十分である。インターロイキン８およびＣＸＣＬ１２を含む一部のケモカインは、高濃度（例えば、約１００ｎＭよりも上）でｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を発揮し得て、一方で、より低い濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を示さず、化学誘引物質にさえもなり得る。
【００８２】
したがって、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を有する薬剤は、「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤」である。そのような活性は、当技術分野でよく知られている任意の様々なシステムを用いて検出することができる（例えば、米国特許第５，５１４，５５５号および米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５を参照、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される）。本明細書における使用に好ましいシステムは、米国特許第６，４４８，０５４号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８３】
用語「抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤がケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰または除去する効果を指す。
【００８４】
本明細書において用いられる用語「抗癌治療」は、化学療法および放射線療法、ならびに、免疫療法およびワクチン療法を含む、公知の癌治療を指す。
【００８５】
本明細書において用いられる「免疫細胞」は、抗原の特異的な認識に関与する造血系起源の細胞である。免疫細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、樹状細胞またはマクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞などを含む。
【００８６】
用語「免疫療法」または「免疫療法薬」は、免疫系由来の細胞および他の産物（例えば抗体）、または、癌と戦うために免疫系を使用するものを指す。非限定的な例は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、ＮＫまたはＴ細胞の細胞株、他の免疫由来細胞、抗体（例えば腫瘍特異的抗体）、および、免疫系アクチベーター（サイトカイン）を含む。
【００８７】
［腫瘍抗原に対する抗体］
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を送達するための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の１つよりも多い抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、ここで、それぞれの複合体の抗体は、同一または異なる腫瘍抗原に対して特異性を有する。
【００８８】
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を送達するための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、ここで、抗体は、腫瘍抗原に関する特異性を有する。
【００８９】
本発明の一態様は、それを必要とする患者において転移腫瘍を治療するための方法に関し、その方法は、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を患者に全身性投与して、その後に、腫瘍によって発現されるケモカインによって生じるｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の少なくとも１つの抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含み、ここで、抗体は、腫瘍抗原に関する特異性を有する。
【００９０】
本発明の一態様は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している腫瘍に組成物を送達するための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、腫瘍に、有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、組成物は、腫瘍抗原に対して特異性を有する抗体、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤、および、免疫療法薬を含み、ここで、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬と関連する。
【００９１】
一実施態様では、腫瘍抗原に対する抗体は、抗癌抗体である。非限定的な例は、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス（登録商標））、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、および１３１Ｉ−トシツモマブ（ベキサール（登録商標））を含む。
【００９２】
さらなる抗体が、表１に提供される。
【表１】
2018531229.tif 000003
【００９３】
一部の実施態様では、抗体は、目的の抗原（例えば、腫瘍抗原）を認識する抗体フラグメントである。抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリンとして、または、様々なペプチダーゼを用いた消化によって生産される数多くの良く特徴付けられたフラグメントとして、存在する。したがって、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域内のジスルフィド結合の下で抗体を消化して、それ自体はジスルフィド結合によってＶＨ−ＣＨ１に結合された軽鎖である、ＦａｂのダイマーであるＦ（ａｂ’）２を生産する。Ｆ（ａｂ’）２は、穏やかな条件下で還元されてヒンジ領域内のジスルフィド結合を切断し得て、それにより、Ｆ（ａｂ’）２ダイマーをＦａｂ’モノマーに変換する。Ｆａｂ’モノマーは、本質的に、ヒンジ領域の部分を有するＦａｂである（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ  ｅｄ．，３ｄ  ｅｄ．１９９３を参照）。様々な抗体フラグメントが、無傷の抗体の消化の観点から定義されるが、当業者は、そのようなフラグメントが、化学的に、または組み換えＤＮＡ方法論の使用により、初めから合成され得ることを理解する。したがって、本明細書において用いられる用語「抗体」は、抗体全体の改変によって生産される抗体フラグメント、または、組み換えＤＮＡ方法論を用いて初めから合成されるもの（例えば、単鎖Ｆｖ）、または、ファージディスプレイライブラリー（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４を参照）を用いて同定されるものも含む。
【００９４】
組み換え、モノクローナル、またはポリクローナル抗体のような抗体の調製のために、当技術分野で知られている多くの技術が用いられ得る（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７；Ｋｏｚｂｏｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２；Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，ｐｐ．７７−９６  ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８５）；Ｃｏｌｉｇａｎ（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ；および、Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２ｄ  ｅｄ．を参照）。本発明のポリペプチドに対する抗体を生産するために、単鎖抗体の生産のための技術（米国特許第４，９４６，７７８号）が適用され得る。また、トランスジェニックマウス、または、他の哺乳類のような他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現してよい。あるいは、ファージディスプレイ技術を用いて、選択抗原に特異的に結合する抗体およびヘテロマーＦａｂフラグメントを同定することができる（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４；Ｍａｒｋｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３を参照）。
【００９５】
標的腫瘍抗原が決定された時点で、それを用いて、例えば免疫療法のために抗体が生産される。特定の抗体が、他の抗体と同一のエピトープを認識する能力は、典型的に、一方の抗体が、抗原に対する第二の抗体の結合を競合阻害する能力によって決定される。数多くの競合結合アッセイを用いて、同一抗原に対する２つの抗体間の競合を測定することができる。例示的なアッセイは、ビアコアアッセイ、サンドイッチＥＬＩＳＡなどを含む。
【００９６】
ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に公知である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，上記；および、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ，上記）。ポリクローナル抗体は、例えば、免疫剤および、必要に応じて１または複数のアジュバントの注入によって、哺乳類内で育てることができる。典型的に、免疫剤および／またはアジュバントは、多数回の皮下または腹腔内注入によって、哺乳類内に注入される。免疫剤は、図（ｆｉｇｕｒｅｓ）の核酸またはそのフラグメントによってコードされるタンパク質またはその融合タンパク質を含んでよい。免疫化される哺乳類において免疫原性であることが知られるタンパク質に、免疫剤をコンジュゲートすることが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例は、限定されないが、キーホールリンペットヘモシニアン、血清アルブミン、ウシ科サイログロブリン、および、大豆トリプシンインヒビターを含む。使用され得るアジュバントの例は、フロイント完全アジュバントおよびＭＰＬ−ＴＤＭアジュバント（モノホスホリルリピドＡ、合成トレハロースジコリノミコレート）を含む。免疫化プロトコルは、過度の実験をせずに当業者によって選択され得る。
【００９７】
抗体は、あるいは、モノクローナル抗体であってよい。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって記載されるもののようなハイブリドーマ方法を用いて調製され得る。ハイブリドーマ方法では、マウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物は、典型的に、免疫剤を用いて免疫化されて、免疫剤に特異的に結合する抗体を生産する、または生産することが可能な、リンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫化され得る。免疫剤は、典型的に、核酸、そのフラグメント、またはその融合タンパク質によってコードされる、ポリペプチドを含む。一般に、ヒト起源の細胞が所望の場合は、末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が用いられて、または、非ヒト哺乳類源が所望の場合は、脾臓細胞またはリンパ節細胞が用いられる。それから、リンパ球は、ポリエチレングリコールのような適切な融合剤を用いて不死化細胞株と融合されて、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓの５９〜１０３頁：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）。不死化細胞株は、通常、齧歯類、ウシ科、およびヒト起源の哺乳類細胞、特に骨髄腫細胞に形質転換される。通常、ラットまたはマウスの骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、融合されなかった不死化細胞の増殖または生存を阻害する１つまたは複数の物質を好ましくは含む適切な培養培地中で培養され得る。
【００９８】
一実施態様では、抗体は、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に関する結合特異性を有する、または、同一抗原上の２つのエピトープに関する結合特異性を有する、モノクローナルの、好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。一実施態様では、二重特異性抗体の結合特異性の一方は腫瘍抗原に関し、他方は異なる腫瘍抗原に関する。一実施態様では、二重特異性抗体の結合特異性の一方は腫瘍抗原に関し、他方は免疫療法薬によって発現されるタンパク質に関する。一実施態様では、二重特異性抗体の結合特異性の一方は腫瘍抗原に関し、他方は抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤に関する。
【００９９】
一部の実施態様では、腫瘍抗原に対する抗体は、ヒト化抗体（例えば、Ｘｅｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．，Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）である。非ヒト（例えば、ミューリン）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含む、免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、または、そのフラグメント（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または、抗体の他の抗原結合サブシーケンス）のキメラ分子である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、選択性、親和性、および能力を有するマウス、ラットまたはウサギのような非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、インポートされたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない、残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、および典型的に２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのものに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全て、および、フレームワーク（ＦＲ）領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体は、最適に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含む（Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９；およびＰｒｅｓｔａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６）。ヒト化は、本質的に、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者の方法（Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６）に従って、ヒト抗体の対応する配列に関する齧歯類ＣＤＲ（複数または単数）配列を置き換えることにより、実施され得る。したがって、そのようなヒト化抗体は、キメラ抗体であり（米国特許第４，８１６，５６７号）、ここで、実質的に無傷未満のヒト可変ドメインが、非ヒト種由来の対応する配列によって置き換えられている。
【０１００】
また、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ＆Ｗｉｎｔｅｒ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１）を含む、当技術分野で知られている様々な技術を用いて生産してもよい。Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．およびＢｏｅｒｎｅｒ，ｅｔ  ａｌの技術もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製のために利用可能である（Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙの７７頁；および、Ｂｏｅｒｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６−９５）。同様に、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的にまたは完全に不活化されているマウスのようなトランスジェニック動物に導入することによって作製され得る。チャレンジの際に、ヒト抗体の生産が観察されて、それは、遺伝子再配列、集合、および抗体レパートリーを含むすべての点において、ヒトで見られるものに非常によく似ている。このアプローチは、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号；第５，５４５，８０６号；第５，５６９，８２５号；第５，６２５，１２６号；第５，６３３，４２５号；第５，６６１，０１６号において、および、以下の科学雑誌：Ｍａｒｋｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３；Ｌｏｎｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−１３；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５−５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８２６；およびＬｏｎｂｅｒｇ＆Ｈｕｓｚａｒ（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３において記載される。
【０１０１】
特定の好ましい実施態様では、抗体はｓｃＦｖ分子である。ｓｃＦｖ分子は、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００３  Ａｕｇｕｓｔ；１０（１５）１２４８−５７によって記載されるように生産され得る。同様に、ｓｃＦｖ抗体は、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００  ２３３（１−２）：１６７−７７によって記載されるように生産され得て、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１０２】
インビボで抗体を発現することが可能なシステムは、当技術分野で知られている。例および非限定なものとして、システムは、Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（５）２００５および米国特許公開２００５／０００３５０８に開示される介在された抗体発現系を用いてよく、その開示は、それらの全体で本明細書中に参照により明示的に援用される。当技術分野で知られている他のシステムが検討されて、本明細書に記載のようにインビボで抗体を生産するために適用してもよい。
【０１０３】
［抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体］
一部の実施態様では、抗体は、エフェクター部分にコンジュゲートされる。エフェクター部分は、放射性ラベルまたは蛍光ラベルのようなラベル部分を含む任意の数の分子であってよく、または、治療的部分であってよい。一態様では、治療的部分は、腫瘍抗原の活性を調節する小分子である。別の態様では、治療的部分は、腫瘍抗原と関連またはごく接近している分子の活性を調節する。
【０１０４】
他の実施態様では、治療的部分は、細胞傷害剤または抗癌剤である。細胞傷害剤は、非常に多くて多様であり、限定されないが、細胞傷害性薬物または毒素、またはそのような毒素の活性フラグメントを含む。適切な毒素およびそれらの対応するフラグメントは、ジフテリアＡ鎖、外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、クルシン、クロチン、フェノマイシン、エノマイシン、アウリスタチンなどを含む。また、細胞傷害剤は、腫瘍抗原に対して起こされた抗体への放射性同位体のコンジュゲート、または、抗体に共有結合されているキレート剤への放射性核種の結合によって作られた、放射化学物質も含む。
【０１０５】
抗体の結合親和性
標的腫瘍抗原に関する結合親和性は、典型的に、ビアコア競合アッセイ、飽和アッセイのような標準的な抗体−抗原アッセイ、または、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡのような免疫測定法によって、測定または決定される。
【０１０６】
そのようなアッセイを用いて、抗体の解離定数を決定することができる。語句「解離定数」は、抗原に関する抗体の親和性を指す。抗体の解離定数（ＫＤ＝１／Ｋ、ここで、Ｋは親和定数である）が＜１μＭ、好ましくは＜１００ｎＭ、および最も好ましくは＜０．１ｎＭである場合は、抗体と抗原との間に結合の特異性が存在する。抗体分子は、典型的に、より低い範囲内のＫＤを有する。ＫＤ＝［Ａｂ−Ａｇ］／［Ａｂ］［Ａｇ］であり、ここで、［Ａｂ］は、抗体の平衡時の濃度であり、［Ａｇ］は、抗原の平衡時の濃度であり、［Ａｂ−Ａｇ］は、抗体−抗原複合体の平衡時の濃度である。典型的に、抗原と抗体との間の結合相互作用は、静電引力、ファン・デル・ワールスの力および水素結合のような、可逆的な非共有の関連性を含む。
【０１０７】
一部の実施態様では、抗体は、少なくとも約０．１ｍＭ、より一般的には少なくとも約１μＭ、好ましくは少なくとも約０．１μＭまたはそれ未満、最も好ましくは、０．０１μＭまたはそれ未満のＫＤで腫瘍抗原に結合する。
【０１０８】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤
多くの腫瘍は、腫瘍細胞によって分泌されるケモカインに起因して、例えば免疫細胞に対してｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する。腫瘍細胞によって分泌される高濃度のケモカインは、細胞に対してｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ（化学忌避）効果を有することができ、一方で、より低い濃度は、そのような効果がなく、または、化学誘引さえもたらす。例えば、Ｔ細胞は、濃度依存性およびＣＸＣＲ４が介在するメカニズムによって、ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）によって忌避される。本発明は、本明細書に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減させて、それにより、免疫細胞および他の抗癌剤が腫瘍細胞により良好にアクセスして死滅させるのを可能にするという、および、腫瘍抗原に対する抗体と抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の複合体形成が、腫瘍に対する薬剤の増大した標的化をもたらし得るという、驚くべき知見に一部基づく。
【０１０９】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤のような、当技術分野で知られている任意のそのような薬剤であってよく、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１０】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ケモカインおよび／またはケモカイン受容体の二量体化を特異的に阻害し、それにより、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤に対する化学忌避応答をブロックする、任意の薬剤を含む。ＩＬ−８およびＣＸＣＬ１２を含む特定のケモカインは、多くのケモカインが二量体として存在する高濃度（例えば、１００ｎＭよりも上）で、化学忌避物質としての役割を果たすこともできる。ケモカインの二量体化は、細胞において示差的応答を誘発して、ケモカイン受容体の二量体化を引き起こし、その活性は、化学忌避物質シグナルとして解釈される。腫瘍によって分泌される高濃度のケモカインの化学忌避効果のブロックは、例えば、ケモカイン二量体形成またはケモカイン受容体二量体形成を阻害する抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤によって達成され得る。例えばリガンド結合または二量体化ドメインの妨害によって、例えばケモカイン受容体二量体化を標的化およびブロックする抗体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり得る。他の作用機構を介して作用する、例えば、細胞によって分泌されるｆｕｇｅｔａｃｔｉｃサイトカインの量を低減させる、二量体化を阻害する、および／または、標的受容体に対するケモカインの結合を阻害する、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤も、本発明に含まれる。所望の場合は、この効果は、単量体ケモカインの走化性作用を阻害せずに達成することができる。
【０１１１】
他の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＣＸＣＲ３拮抗薬、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬、または、選択的なＰＫＣ阻害剤である。
【０１１２】
ＣＸＣＲ４拮抗薬は、制限されないが、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、またはＴＮ１４００３、それらの誘導体、または、ＣＸＣＲ４の二量体化を妨げる抗体であってよい。さらなるＣＸＣＲ４拮抗薬は、例えば、米国特許公開番号２０１４／０２１９９５２およびＤｅｂｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１３；３（１）：４７−７５に記載されて、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用され、および、ＴＧ−００５４（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＭＤ３４６５、ＮＩＢＲ１８１６、ＡＭＤ０７０、および、それらの誘導体を含む。
【０１１３】
ＣＸＣＲ３拮抗薬は、制限されないが、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、またはＳＣＨ−３５１１２５、または、ＣＸＣＲ３の二量体化を妨げる抗体であってよい。
【０１１４】
ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬は、制限されないが、タンニン酸、ＮＳＣ  ６５１０１６、または、ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＬ１２の二量体化を妨げる抗体であってよい。
【０１１５】
選択的なＰＫＣ阻害剤は、制限されないが、サリドマイドまたはＧＦ  １０９２３０Ｘであってよい。
【０１１６】
好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）である。ＡＭＤ３１００は、米国特許第５，５８３，１３１号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１７】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００誘導体である。ＡＭＤ３１００誘導体は、限定されないが、米国特許第７，９３５，６９２号および第５，５８３，１３１号（ＵＳＲＥ４２１５２）に見られるものを含み、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１１８】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍の標的化を可能にする分子と連結される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、標的化すべき腫瘍に特異的な抗体と連結（例えば結合または複合体形成）される。一実施態様では、腫瘍の標的化を可能にする分子に連結された抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、全身性投与される。
【０１１９】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、薬剤の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を高めるさらなる化合物と組み合わせて投与される。一実施態様では、さらなる化合物は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。一実施態様では、Ｇ−ＣＳＦは投与されない。
【０１２０】
［抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体］
本発明の方法によれば、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤に結合された腫瘍特異的な抗体からなる。患者に導入されると、腫瘍細胞上に見られる抗原と反応性である複合体の抗体構成要素は、複合体を腫瘍の部位に向けさせて、腫瘍細胞に結合する。したがって、抗体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を腫瘍の部位に送達するように見られ得る。複合体は、その部位において腫瘍細胞に、すなわち、複合体の抗体が特異的である特定の腫瘍抗原を保有するこれらの細胞に到達することができる。
【０１２１】
さらに、当該方法は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が抗体に直接結合されることを必要とせず、したがって、送達され得る抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の量を制限しない。さらに、当該方法は、他の組織における放出とは対照的に、腫瘍部位において特異的に抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を放出することが可能である。これは、腫瘍部位における抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の濃度は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と腫瘍細胞の関連性に起因して、他の組織におけるその濃度よりも高いからである。
【０１２２】
本発明の抗体は、腫瘍関連抗原に特異的に結合する任意の抗体を含む。そのような抗体の例は、限定されないが、癌腫、メラノーマ、白血病、リンパ腫、および、骨および軟組織肉腫、ならびに、他の腫瘍上に見られる抗原に特異的に結合するものを含む。
【０１２３】
これらの抗体は、ポリクローナルまたは好ましくは、モノクローナルであってよく、抗体の活性の結合領域を含む無傷の抗体分子またはフラグメント、例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２であってよく、技術当該分野でよく確立された技術を用いて生産され得る（例えば、Ｒ．Ａ．ＤｅＷｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ａｎｄ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ  Ｂｙ  Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．，６２，ｐｐ．２９−４５（１９８２）（腫瘍特異的ポリクローナル抗体が生産されてコンジュゲートで用いられる）；Ｍ．Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ．「Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  Ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  Ｂｙ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７６，ｐ．２９２７（１９７９）；Ｊ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ  ｐ９７  Ｗｉｔｈ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２７（Ｎｏ．２），ｐｐ．５３９−５４６（１９８１）（腫瘍特異的モノクローナル抗体が生産される）；および、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒ．Ｗ．Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．ｓ），ｐｐ．５３−６４（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）における、Ｊ．Ｐ．Ｍａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＣＥＡ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｐｈｏｔｏｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｔｏ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｆａｂ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  Ａｎｄ  ＥＣＴ」（抗体フラグメントが生産されて、腫瘍細胞に局所化するために用いられる）を参照）。加えて、モノクローナル抗体が用いられる場合は、抗体は、マウスまたはヒト起源またはキメラ抗体であってよい（例えば、Ｖ．Ｔ．Ｏｉ，「Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４（Ｎｏ．３），ｐｐ．２１４−２２１（１９８６）を参照）。一部の実施態様では、抗体は、延長された期間、細胞表面に結合したままであり、または、それらは非常にゆっくり内在化される。
【０１２４】
抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体における抗体および抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の関連性は、共有結合、非共有結合、担体システム、または、相互作用または関連性の他のメカニズムを通してなされ得る。
【０１２５】
非共有結合
抗原−結合領域の外側（可変ドメインの外側）での抗体分子に対する結合の代替の方法は、抗体分子の定常ドメインに対して向けられる抗体の使用、または、定常領域上の部位に特異的に結合することが知られるブドウ球菌タンパク質Ａの使用を伴ってよい。
【０１２６】
非共有結合は、例えばおよび制限されずに、イオン性相互作用、水素結合、ファン・デル・ワールスの力、および疎水性相互作用を含む。好ましくは、非共有結合は、例えば抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および抗体の間の、任意選択で、相互作用を仲介する別の分子（例えば、担体分子）との間の、疎水性相互作用を介する。
【０１２７】
共有結合
本発明は、化合物を抗体分子に結合させるためのいくつかの方法を含む：（１）抗体分子の炭水化物部分への結合、（２）抗体分子のスルフヒドリル基への結合、および、（３）抗体分子のＦｃ領域のアミノまたはカルボキシ基への結合。どちらの方法を用いても、結合は、免疫特異性および免疫活性のような抗体の本質的な特徴を著しく変更してはいけない。さらなる検討は、生産される抗体コンジュゲートの安定性および反応の単純性を含む。一部の実施態様では、リンカー分子（例えば、リンカーポリペプチド）が、薬剤および抗体を結合するために用いられる。
【０１２８】
抗体の炭水化物側鎖を選択的に酸化して、アルデヒドを生産し得る。生じるアルデヒドは、それから、アミン基（例えば、アンモニア誘導体、例えば、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、またはセミカルバジド）と反応して、シッフ塩基（例えば、それぞれ、オキシム、ヒドラゾン、フェニルヒドラゾンまたはセミカルバゾン）を形成し得る。
【０１２９】
あるいは、抗体の炭水化物部分は、他の化学基との結合または反応が可能であるように、酵素技術によって改変され得る。そのような酵素の一例は、酸素の存在下でガラクトースを酸化させるガラクトースオキシダーゼである。
【０１３０】
炭水化物部分または抗体分子の部分の酸化は、アルデヒド基の形成をもたらす。過ヨウ素酸、パラ過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよびメタ過ヨウ素酸カリウムのような、様々な酸化剤を用いることができる。これらのうち、酸素酸およびその塩が、二次的または望ましくない副作用の頻度がより少ないので好ましい。全般的な議論については、Ｊａｃｋｓｏｎ，１９４４，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２，ｐ．３４１；Ｂｕｎｔｏｎ，１９６５，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１（Ｗｉｂｅｒｇ，ｅｄ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．３６７を参照。
【０１３１】
フリーのスルフヒドリル基は、免疫グロブリン分子のジスルフィド結合から生産され得る。これは、抗体分子の穏やかな還元によって達成される。ＩｇＧのジスルフィド結合は、一般に還元を最も起こしやすく、２つの重鎖を結合するものである。抗体分子の抗原−結合領域付近に位置するジスルフィド結合は、相対的に影響を受けないままである。そのような還元は、補体を固定する能力の喪失をもたらすが、抗体−抗原結合能力を妨げない（Ｋａｒｕｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９７９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８：２２２６−２２３２）。重鎖内領域において生産されたフリーのスルフヒドリル基は、それから、カルボキシまたはアミノ基を含む任意の化合物のヨードアルキル誘導体（例えば、化合物に結合されるリンカー基のヨードアルキル誘導体）と反応して、共有結合を形成し得る。そのような結合は、免疫グロブリンの抗原−結合部位を妨げない。
【０１３２】
還元された免疫グロブリンまたは還元された抗体フラグメントのフリーのスルフヒドリル基に化合物を結合することによって生産される抗体コンジュゲートは、補体を活性化しない。したがって、これらのコンジュゲートは、化合物の切断および放出が望ましくないインビボイメージングシステムまたはインビトロ分離のために用いられ得る。そのようなコンジュゲートは、非補体仲介性の放出が望ましい場合に用いてもよい。そのような実施態様では、化合物は、血清プロテアーゼによる切断を起こしやすいリンカーを介して、還元された免疫グロブリンまたは還元された抗体フラグメント上のスルフヒドリル基に結合され得る。
【０１３３】
抗体分子のスルフヒドリル基に対する化合物の結合は、補体結合能力を破壊するが、結合のそのような方法は、補体仲介性の放出システムにおける使用のための抗体コンジュゲートを作るために用いられ得る。そのような実施態様では、補体感受性基質リンカーに結合された化合物は、還元されたＩｇ分子または抗体フラグメントのスルフヒドリルに結合され得て、補体を活性化することが可能な無傷の抗体分子との混合で、標的に送達され得る。後者は、補体を活性化して、化合物を前者から切断する。補体仲介性の放出システムにおける担体分子としての抗体フラグメントの使用は、妊娠した雌の処置を可能にして、標的部位へのコンジュゲートのより迅速な貫入の利点を提供する。
【０１３４】
また、化合物を抗体分子に結合する従来の方法は、本発明の目的のためにも用いられ得る。これらの従来の方法は、抗体分子のアミノまたはカルボキシ基に化合物を結合する。従来の方法の不利な点は、抗体分子のＦａｂ領域（抗原結合アーム）へのリンカーまたは化合物の非特異的な結合のため、抗原に関する抗体分子の低下した結合親和性（すなわち、低下した免疫特異的活性）である。したがって、従来の結合方法を利用するために、基質リンカーは、免疫複合体の形成および補体による切断を可能にするための、抗体分子上のより最適な位置に標的化されるべきである。この目的を達成するために、Ｆｃ領域のアミノまたはカルボキシ基のいずれかが基質リンカーと反応するあいだ、免疫グロブリンまたはハーフ分子の抗原−結合アーム（Ｆａｂ領域）は保護される。
【０１３５】
担体システム
多くの薬剤が、薬物輸送システムにおいて制限された成功で、担体分子として使用されている。実際には、担体は、非毒性および標的部位特異的であるべきである。理想的には、標的部位における担体からの化合物の活性型の放出に関するメカニズムが存在するはずである。担体分子、例えば、アルブミン（例えば、組み換えＨＳＡを含むヒト血清アルブミン［ＨＳＡ］）、ＤＮＡ、リポソーム、タンパク質、ステロイドホルモンなどは、広範囲の製剤または細胞傷害剤、例えば：放射性化合物；ＤＮＡに結合する薬剤、例えば、アルキル化剤または様々な抗生物質（例えば、ダウノマイシン、アドリアマイシン、クロラムブシル）；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート；細胞表面上で作用する薬剤（例えば、毒液ホスホリパーゼおよび微生物毒素）；およびタンパク質合成阻害剤（例えば、ジフテリア毒素および毒性植物タンパク質）とともに用いられている。対象についてのレビューに関して、Ｂａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４０：２９６５−２９７２；Ｇｈｏｓｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｉｒ，１９７８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．６１（３）：６５７−６７６；Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，１９７７，Ｎａｔｕｒｅ  ２６５：４０７−４１１；Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，１９８０，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．１０：１０３−１１８；Ｔｒｏｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７５：２２９−２３５を参照。
【０１３６】
医薬品のリポソームが介在する送達は、その標的特異性の欠如のために主な欠点を有する。近年、研究者は、抗体全体またはＦａｂフラグメントを、医薬品を含むリポソームに共有結合することによって、この問題を克服しようとしている（Ｈｅａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ６４０：６６−８１；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５（１７）：８０１５−８０１８；Ｊａｎｓｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍａｌｌｅｔ，１９８１，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１１：５４−５９，Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０：４２２９−４２３８）。他は、以前に抗体に結合された多数の特異的な標的に製剤を向かわせるための、リポソームに対するタンパク質Ａ（Ｓｔａｐｈ  Ａタンパク質）の結合を報告している。そのような標的は、用いられる抗体によって単純に制限される（Ｌｅｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｎａｔｕｒｅ  ２８８：６０２−６０４）。
【０１３７】
他の実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、担体システムを含む。例えば、抗体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む粒子またはリポソームに結合される。一部の実施態様では、担体システムは、任意選択で化学療法薬（例えば、パクリタキセル）を含むアルブミン複合体を含む。アルブミン−抗体複合体および作製方法の非限定的な例は、ＰＣＴ公開番号２０１２／１５４８６１、２０１４／０５５４１５、および２０１６／０５７５５４に見ることができ、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１３８】
［抗癌（癌治療）剤］
表２は、癌治療剤の非限定的リストのリストを示す。
【表２】
2018531229.tif 000004
2018531229.tif 000005
2018531229.tif 000006
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2018531229.tif 000016
【０１３９】
［免疫療法薬］
ナチュラルキラー細胞
一部の実施態様では、免疫療法薬は、ナチュラルキラー細胞を含む。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ヒトにおけるリンパ球のおよそ１０％を典型的に含む、リンパ球のクラスである。ＮＫ細胞は、腫瘍および感染した（標的）細胞に対して、先天性の細胞性免疫応答を与える。ＣＤ３−／ＣＤ５６＋表現型を有するものとして特徴付けられるＮＫ細胞は、様々な活性化および抑制性の細胞表面受容体を提示する。ＮＫ細胞抑制性受容体は、主に、正常細胞の表面上の主要組織適合複合体クラスＩ（「ＭＨＣ−Ｉ」）タンパク質とエンゲージして、ＮＫ細胞の活性化を防ぐ。ＭＨＣ−Ｉ分子は、特定の個体に「属する」ものとして細胞を定義する。腫瘍またはウイルスが感染した細胞の場合に多いような、これらの「自己」ＭＨＣ−Ｉ分子が欠失または欠損している細胞によってのみ、ＮＫ細胞は活性化され得ると考えられる。
【０１４０】
ＮＫ細胞がトリガーされて、標的細胞上の対応するリガンドへの活性化ＮＫ細胞受容体の結合またはライゲーションの際に、標的細胞に対して直接的に細胞傷害性効果を与える。細胞傷害性効果は、ＮＫ細胞による様々なサイトカインの分泌によって仲介されて、次々に、他の免疫系薬剤を刺激および動員して、標的に対して作用する。また、活性化されたＮＫ細胞は、酵素パーフォリンおよびグランザイムの分泌、アポトーシスを開始する受容体の刺激、および他のメカニズムを介して、標的細胞を溶解させる。
【０１４１】
ＮＫ細胞は、特定の癌の治療における免疫療法薬として評価されている。この目的のために用いられるＮＫ細胞は、自己由来または非自己由来（すなわち、ドナー由来）であってよい。
【０１４２】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞は、自己由来のＮＫ細胞である。一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞は、非自己由来のＮＫ細胞である。
【０１４３】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞である。ＮＫ細胞は、野生型ＮＫ細胞によって発現されない１つまたは複数のタンパク質を細胞が発現するように、細胞中に遺伝子またはＲＮＡを挿入することによって改変され得る。一実施態様では、ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。
【０１４４】
改変されたＮＫ細胞の非限定的な例は、例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  ２１；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１３１５４７６０およびＷＯ２０１４０５５６６８に見ることができ；それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１４５】
［ＮＫ−９２細胞］
一部の実施態様では、ＮＫ細胞は、ＮＫ−９２細胞である。ＮＫ−９２細胞株は、非ホジキンリンパ腫を患っている対象の血液中に発見された。ＮＫ−９２細胞は、正常なＮＫ細胞によって提示される主な抑制性受容体を欠失しているが、活性化受容体の大部分を保持している。ＮＫ−９２細胞は、ＮＫ細胞よりもかなり広範囲の腫瘍および感染した細胞型に対して細胞傷害性であり、しばしば、これらの標的に対してより高いレベルの細胞傷害性を示す。しかしながら、ＮＫ−９２細胞は、正常細胞を攻撃せず、免疫拒絶反応も誘発しない。加えて、ＮＫ−９２細胞は、連続的な細胞培養において、容易および安定的に増殖および維持することができ、したがって、ｃ−ＧＭＰ準拠した品質管理の下で大量に調製することができる。この特徴の組み合わせは、多数のタイプの癌の治療に関して現在行なわれている臨床試験にＮＫ−９２が入る結果となっている。
【０１４６】
本明細書に記載の組成物および方法において用いられるＮＫ−９２細胞は、野生型（すなわち、非遺伝子改変）ＮＫ−９２細胞または遺伝子改変ＮＫ−９２細胞であってよい。ＮＫ−９２細胞は、野生型ＮＫ−９２細胞によって発現されない１つまたは複数のタンパク質を細胞が発現するように、細胞内に遺伝子またはＲＮＡを挿入することによって遺伝子改変され得る。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を細胞表面上に発現するように遺伝子改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、Ｆｃ受容体を細胞表面上に発現するように遺伝子改変される。好ましい実施態様では、Ｆｃ受容体を発現しているＮＫ−９２細胞は、抗体依存性の細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を仲介することができる。一実施態様では、Ｆｃ受容体はＣＤ１６である。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２）を発現するように遺伝子改変される。
【０１４７】
一実施態様では、改変されたＮＫ−９２細胞は、治療されるべき癌に特異的な抗体と合わせて投与される。好ましい実施態様では、抗体と組み合わせて投与される改変されたＮＫ−９２細胞は、ＡＤＣＣを仲介する能力がある。ＮＫ−９２細胞の例は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）からＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０７として利用可能である。
【０１４８】
改変されたＮＫ−９２細胞の非限定的な例は、例えば、米国特許第７，６１８，８１７号および第８，０３４，３３２号；および米国特許公開番号２００２／００６８０４４および２００８／０２４７９９０に記載されて、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。改変されたＮＫ−９２細胞の例は、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０８、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２４０９、ＰＴＡ−６６７０、ＰＴＡ−６９６７、ＰＴＡ−８８３７、およびＰＴＡ−８８３６として、ＡＴＣＣから利用可能である。ＣＡＲ改変ＮＫ−９２細胞の非限定的な例は、例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  ２１に見ることができ；その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１４９】
Ｔ細胞
一実施態様では、免疫療法薬は、Ｔ細胞を含む。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体を細胞表面に有するリンパ球である。Ｔ細胞は、特異的な病原体に対する体の免疫応答を仕立てることにより、細胞が仲介する免疫において中心的な役割を果たす。Ｔ細胞、特に、改変されたＴ細胞は、臨床試験において腫瘍を縮小または除去する見込みが示されている。一般に、そのようなＴ細胞は、改変されて、および／または、養子細胞移入（ＡＣＴ）を受ける。ＡＣＴおよびその変形は、当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第８，３８３，０９９号および第８，０３４，３３４号を参照し、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１５０】
米国特許出願公開番号２０１４／００６５０９６および２０１２／０３２１６６６（それらの全体で参照により本明細書中に援用される）は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の癌治療に関する方法および組成物を記載する。Ｔ細胞は、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号；第６，５３４，０５５号；第６，９０５，６８０号；第６，６９２，９６４号；第５，８５８，３５８号；第６，８８７，４６６号；第６，９０５，６８１号；第７，１４４，５７５号；第７，０６７，３１８号；第７，１７２，８６９号；第７，２３２，５６６号；第７，１７５，８４３号；第５，８８３，２２３号；第６，９０５，８７４号；第６，７９７，５１４号；第６，８６７，０４１号；および米国特許出願公開番号２００６／０１２１００５に記載の方法を用いて一般に拡大および活性化することができ、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１５１】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＴ細胞は、自己由来Ｔ細胞である（すなわち、患者から得られる）。一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＴ細胞は、非自己由来（異種またはアロジェニック；例えば、ドナーまたは細胞株由来）Ｔ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は、癌性／形質転換されたＴ細胞（単数または複数）またはＴ細胞（単数または複数）に由来する細胞株である。
【０１５２】
好ましい実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物で用いられるＴ細胞は、改変されたＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞の表面上にＣＡＲを発現するように改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。一実施態様では、Ｔ細胞は、細胞表面タンパク質またはサイトカインを発現するように改変される。改変されたＴ細胞の非限定的な例は、米国特許第８，９０６，６８２号；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１３１５４７６０およびＷＯ２０１４０５５６６８に記載され；それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１５３】
一実施態様では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞株である。Ｔ細胞株は、米国特許第５，２７２，０８２号に記載のＴ−ＡＬＬ細胞株を含み、それは、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１５４】
別の代替の実施態様では、免疫療法薬はＴ細胞である。一部の実施態様では、Ｔ細胞はＣＡＲ  Ｔ細胞である。
【０１５５】
一実施態様では、特定の腫瘍抗原に特異的なＴ細胞は、エクスビボで形質転換および拡大され得て、患者に再注入され得る。特定の理論または作用モードに拘束されずに、そのＣＸＣＲ４受容体を通して個々のＴ細胞に結合された異なる濃度の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤（例えば、ＡＭＤ３１００）を有する、癌性腫瘍を有する哺乳類患者から得られたエクスビボの自己由来Ｔ細胞集団は、患者における腫瘍に関してインビボで全体的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ特性を示す。
【０１５６】
抗体
また、免疫療法は、抗腫瘍抗体を用いた治療も指す。すなわち、特定のタイプの癌（例えば、標的癌細胞によって発現される細胞表面タンパク質）に特異的な抗体を、癌を有する患者に投与することができる。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、または非ヒト抗体（例えばミューリン、ヤギ、霊長類など）であってよい。治療的抗体は、任意の腫瘍特異的または腫瘍関連抗原に特異的であってよい。例えば、Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，１２：１４を参照し、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１５７】
一実施態様では、免疫療法薬は、抗癌抗体である。非限定的な例は、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス（登録商標））、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、および、１３１Ｉ−トシツモマブ（ベキサール（登録商標））を含む。さらなる抗体が、表１に提供される。
【０１５８】
免疫チェックポイント阻害剤
一実施態様では、免疫療法薬は、チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイントタンパク質は、一部のタイプの免疫系細胞、例えば、Ｔ細胞、および、一部の癌細胞によって作られる。Ｔ細胞が癌細胞を死滅させるのを防ぐことができるこれらのタンパク質は、チェックポイント阻害剤によって標的化される。チェックポイント阻害剤は、癌細胞を死滅させるＴ細胞の能力を増大させる。Ｔ細胞または癌細胞上に見られるチェックポイントタンパク質の例は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４／Ｂ７−１／Ｂ７−２を含む。
【０１５９】
一実施態様では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、またはＣＴＬＡ−４に対する抗体である。チェックポイント阻害剤抗体は、制限されずに、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭｅｄＩ−４７３６、ランブロリズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、およびリツキシマブを含む。
【０１６０】
サイトカイン
一実施態様では、免疫療法薬はサイトカインである。サイトカインは、患者の免疫応答を刺激する。サイトカインは、インターフェロンおよびインターロイキンを含む。一実施態様では、サイトカインはインターロイキン−２である。一実施態様では、サイトカインはインターフェロン−αである。
【０１６１】
［化学療法薬］
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、化学療法薬と組み合わせて投与される。化学療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意の薬剤であり得る。多くの化学療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。化学療法薬のタイプは、非限定的な例として、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｔｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、分裂阻害剤、コルチコステロイドなどを含む。
【０１６２】
化学療法薬の非限定的な例は、表１に挙げられて、以下を含む：ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、およびメルファラン）；ニトロソウレア、例えば、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、およびロムスチン；ブスルファンのようなスルホン酸アルキル；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（テモダール（登録商標））のようなトリアジン類；チオテパおよびアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）のようなエチレンイミン類；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）のようなプラチナ薬；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；シタラビン（Ａｒａ−Ｃ（登録商標））；フロクスウリジン；フルダラビン；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ヒドロキシ尿素；メトトレキサート；ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン、イダルビシン；アクチノマイシン−Ｄ；ブレオマイシン；マイトマイシン−Ｃ；ミトキサントロン；トポテカン；イリノテカン（ＣＰＴ−１１）；エトポシド（ＶＰ−１６）；テニポシド；ミトキサントロン；タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテレ（登録商標））；エポチロン類：イキサベピロン（イグゼンプラ（登録商標））；ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；プレドニゾン；メチルプレドニソロン（ソルメドロール（登録商標））；デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））；Ｌ−アスパラギナーゼ；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））。さらなる化学療法薬は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に挙げられ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１６３】
化学療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される化学療法薬（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、患者の年齢および状態、患者サイズ、腫瘍の位置などを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投薬レジメンを容易に決定することができる。
【０１６４】
［放射線療法薬］
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、放射線療法薬と組み合わせて投与される。放射線療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのような薬剤であってよい。多くの放射線療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。放射線療法薬のタイプは、非限定的な例として、Ｘ線、γ線、および荷電粒子を含む。一実施態様では、放射線療法薬は、体の外側の機械によって届けられる（体外照射療法）。好ましい実施態様では、放射線療法薬は、腫瘍／癌細胞付近の体内に置かれ（近接照射療法）、または、全身性放射線療法である。
【０１６５】
体外照射療法は任意の手段によって施され得る。体外照射療法の非限定的な例は、直線加速器によって施される放射線療法、三次元原体照射法（３Ｄ−ＣＲＴ）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、光子療法、定位放射線療法、陽子線療法、および電子ビーム療法を含む。
【０１６６】
内部放射線療法（近接照射療法）は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。内部放射線療法の非限定的な例は、ラジウム−２２６（Ｒａ−２２６）、コバルト−６０（Ｃｏ−６０）、セシウム−１３７（Ｃｓ−１３７）、セシウム−１３１、イリジウム−１９２（Ｉｒ−１９２）、金−１９８（Ａｕ−１９８）、ヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）、パラジウム−１０３、イットリウム−９０などのような、腫瘍内または近位に配置され得る任意の放射性薬剤を含む。そのような薬剤は、シード（ｓｅｅｄ）、ニードル、または任意の他の投与経路によって投与され得て、一時的または永久であってよい。
【０１６７】
全身性放射線療法は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。全身性放射線療法の非限定的な例は、放射性ヨウ素、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、サマリウム−１５３−レキシドロナム（クアドラメット（登録商標））、ストロンチウム−８９クロライド（メタストロン（登録商標））、メタヨードベンジルグアニジン、ルテチウム−１７７、イットリウム−９０、ストロンチウム−８９などを含む。
【０１６８】
一実施態様では、放射線増感剤も患者に投与される。放射線増感剤は、癌細胞に対する放射線の損傷効果を増大させる。
【０１６９】
放射線療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される薬剤（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、腫瘍の位置、患者の年齢および状態、患者サイズなどを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投薬レジメンを容易に決定することができる。
【０１７０】
［抗癌ワクチン］
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗癌ワクチン（癌ワクチンとも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗癌ワクチンは、免疫反応を刺激することによって既存の癌を治療または癌の進行を防止して癌細胞を死滅させるワクチンである。好ましい実施態様では、抗癌ワクチンは、既存の癌を治療する。
【０１７１】
抗癌ワクチンは、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのようなワクチンであり得る。多くの抗癌ワクチンが、現在のところ、当技術分野で知られている。そのようなワクチンは、制限されずに、ｄａｓｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｔ、シプリューセル−Ｔ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＳＰＰＣ−９６複合体（ビテスペン）、Ｌ−ＢＬＰ２５、ｇｐ１００メラノーマワクチン、および、患者に投与された場合に癌細胞に対する免疫応答を刺激する任意の他のワクチンを含む。
【０１７２】
［癌］
本明細書に記載の化合物および方法によって治療することのできる癌または腫瘍は、限定されないが：胆管癌；グリア芽腫および髄芽腫を含む脳腫瘍；乳癌（炎症性乳癌を含む）；子宮頸癌；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌、胃癌；急性リンパ性および骨髄性白血病を含む血液腫瘍；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連の白血病および成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内腫瘍；肝癌（肝細胞癌）；肺癌；ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；扁平上皮細胞癌腫を含む口腔癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポシ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；胚腫瘍（セミノーマ、非セミノーマ［テラトーマ、絨毛癌］）、間質腫瘍および胚細胞腫瘍を含む精巣癌；甲状腺癌および髄様癌を含む甲状腺癌；および、腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎癌を含む。重要な実施態様では、免疫認識を回避する癌または腫瘍は、グリオーマ、結腸癌腫、結腸直腸癌、リンパ系細胞由来の白血病、絨毛癌、および、メラノーマを含む。
【０１７３】
好ましい実施態様では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は白血病である。特に好ましい実施態様では、腫瘍は、例えば免疫細胞に対してｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する。一実施態様では、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果は、腫瘍／腫瘍細胞によるＣＸＣＬ１２の過剰発現によって仲介される。一実施態様では、腫瘍のＣＸＣＬ１２の発現は、本明細書に記載の組成物の投与の前に評価され得る。例えば、ＣＸＣＬ１２を発現または過剰発現することが決定された腫瘍を有する患者は、本明細書に記載の方法および／または組成物を用いて治療される。
【０１７４】
一実施態様では、腫瘍は脳腫瘍である。手術不可能な脳腫瘍のような脳腫瘍は、本明細書に記載の組成物が注入され得ることが検討される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、脳腫瘍内または近位の血管中に、カテーテルを介して、脳腫瘍に直接投与される。カテーテルまたはマイクロカテーテル投与のさらなる議論を以下に述べる。
【０１７５】
［全身性投与］
一実施態様では、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、全身性に提供され得て（すなわち、循環によって患者に提供され得て）、全組織に提供される。全身性に投与される本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、患者内の特定の位置に制約されないが、むしろ、患者の全体にわたって発現される。
【０１７６】
本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、いくつかの異なる方法で、便利な様式で、例えば、注入（皮下、静脈内、筋肉内など）、経口投与、吸入、経皮適用、または直腸投与によって、投与され得る。また、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、非経口的または腹腔内にも投与され得る。投与経路に応じて、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、それらを死滅化または他の方法で不活化させ得る酸および他の自然条件からそれらを保護するための材料内にコーティングされ得る。
【０１７７】
特定の実施態様では、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、注入可能な使用に適切であるように製剤化される。本明細書に記載のそのような組成物または複合体または細胞は、滅菌水溶液（水溶性である場合）、または、滅菌された注入可能な溶液または分散の即座の調製のための分散および滅菌粉末を含んでよい。好ましくは、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、滅菌されて、および、可能な限り流体である。本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、好ましくは、製造および保管の条件下で安定であり、細菌および菌類のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物を含む、溶媒または分散培地であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合は、必要とされる粒子サイズの維持によって、および、界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸（ａｓｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、チメロサールなどによって、達成され得る。多くの場合では、組成物中に、等張剤、例えば、糖類、ポリアルコール類、例えば、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
【０１７８】
滅菌された注入可能な溶液は、本明細書に記載の１つまたは複数の組成物または複合体または細胞を、さらなる免疫応答刺激剤または免疫抑制剤と一緒にまたは別個に、必要とされる量で、必要ならば上記に列挙された成分の１つまたは組み合わせを含む適切な溶媒中に取り込んで、その後に濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散は、基礎分散培地および上記に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に、細胞または組成物を取り込むことによって調製される。滅菌された注入可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の一部の方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、有効成分の粉末＋以前に滅菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望の成分を生じる。
【０１７９】
投与の簡易性および用量の統一性のために、用量単位形態で非経口組成物を処方することが有利である。本明細書において用いられる用量単位形態は、治療される患者のための単位用量として適した物理的に別々のユニットを指し；それぞれのユニットは、必要とされる調剤担体と関連して所望の治療的効果を生じるように計算された所定の量の細胞、組成物または複合体を含む。本発明の用量単位形態に関する仕様書は、（ａ）細胞、複合体または組成物の特有の特徴および達成されるべき特定の治療的効果、および（ｂ）個々における感受性の処置のためのそのような薬剤を調合する分野に本来備わっている制限によって指示されて、直接依存する。
【０１８０】
特定の投与量は、例えば、患者のおよその体重または体表面積、または、占められる体空間の容積に従って、当業者によって容易に計算され得る。また、投与量は、選択される特定の投与経路に依存して計算される。治療に適切な用量を決定するのに必要な計算のさらなる改善点は、当業者によって日常的になされる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において、本明細書に開示される活性に照らして、当業者によって過度の実験をせずになされ得る。正確な用量は、標準的な投与量応答試験によって決定される。実際に投与される細胞、複合体または組成物の量は、治療される症状（単数または複数）、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度、および、選択された投与経路を含む、関連のある状況に照らして、熟練者によって決定されることが理解されよう。
【０１８１】
本明細書に記載の組成物または複合体または細胞の毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死の投与量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に効果的な投与量）を決定するための、細胞培養または実験的動物における標準的な調剤手順によって決定され得る。毒性と治療的効果との間の投与量の比は、治療的インデックスであり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表され得る。大きな治療的インデックスを示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す組成物または複合体または細胞を用いてよいが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小限にして、それにより副作用を低減させるために、影響を受けた組織の部位に本明細書に記載のそのような組成物または複合体または細胞を標的化する送達システムを設計するように注意すべきである。
【０１８２】
一実施態様では、治療的に有効量の本明細書に記載の組成物または複合体または細胞が、患者に投与される。与えられる本明細書に記載の組成物または複合体または細胞の最適な投与量は、それが投与されるときに応じて、同一患者においてさえも変化し得る。
【０１８３】
当業者は、制限されないが、患者の疾患または障害の重症度、以前の治療、健康全般および／または年齢、および、他の疾患の存在を含む特定の因子が、患者を効果的に治療するために必要とされる用量に影響を及ぼし得ることを理解する。さらに、治療的に有効量の本明細書に記載の組成物または複合体または細胞を用いた患者の治療は、単一の治療を含んでよく、好ましくは、一連の治療を含んでよい。治療に用いられる、細胞、組成物または複合体によって生産される、効果的な用量の細胞、複合体または組成物は、特定の治療の工程にわたって増加または低下してよいことも理解されよう。用量の変化は、当技術分野で知られているように、腫瘍状態をモニターするためにデザインされたアッセイの結果に起因し得る。
【０１８４】
非経口的に投与可能な組成物または複合体または細胞を調製するための実際の方法は、当業者に公知または明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）により詳細に記載されて、参照により本明細書中に援用される。
【０１８５】
本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、予防的および／または治療的治療のために投与され得る。治療的適用では、組成物は、既に疾患を患っている患者に、腫瘍の増殖および関連する合併症を低下または少なくとも一時的に制限するのに十分な量で投与され得る。これを達成するために適切な量は、「治療的に効果的な投与量」と定義される。
【０１８６】
この使用に効果的な量は、臨床状況および患者自身の免疫系の全般的状態に依存する。例えば、移植拒絶反応を防止するための投与量は、患者が拒絶の臨床症候を示す場合に与えられるものよりも少なくてよい。組成物の単一または多数の投与は、治療医師により選択される投与量レベルおよびパターンを用いて行なわれ得る。任意のイベントにおいて、医薬製剤は、患者を効果的に治療するのに十分な量の本明細書に記載の組成物または複合体または細胞を提供すべきである。
【０１８７】
［腫瘍の部位における投与］
一部の実施態様では、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、腫瘍組織において、例えば、その中またはそれと接触して、または、腫瘍の位置に近位に、提供され得る。「近位に」は、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞が腫瘍組織に直接到達するように、腫瘍細胞の効果的な距離内を意味する。腫瘍部位において細胞、複合体または組成物を提供または作製する本件の方法（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ）は、したがって、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞を周囲の非腫瘍細胞に曝すのを最小限にしながら、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞を腫瘍に局所的に提供する。活性の特定のモードに制限されずに、腫瘍への本明細書に記載の組成物または複合体または細胞の直接的な投与は、全身性投与において見られ得る自己免疫性および免疫抑制性の副作用を減らしながら、腫瘍に対して直接的で持続的な恩恵を提供する。
【０１８８】
細胞または組成物を腫瘍に直接的に投与する方法は、他のコンテキストにおいて達成されている。例えば、細胞は、注入によって腫瘍部位に投与されている  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｍａｄｏｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００５）１２，１５３−１６３、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１８９】
［腫瘍付近のリンパ節における投与］
さらに他の実施態様では、本明細書に記載の組成物または複合体または細胞は、腫瘍付近のリンパ節に直接的に、またはその近位に、投与され得る。細胞、組成物または複合体は、本明細書に開示される任意の手段によってリンパ節に投与され得る。
【０１９０】
［投与量および投与］
本明細書に記載の組成物は、有効量で投与される。有効量は、投与モード、治療される特定の状態および所望の成果に依存する。また、上述のように、状態のステージ、対象の年齢および健康状態、もしあるならば同時的な治療の性質、および、医師によく知られた同様の因子にも依存する。治療的適用については、医学的に望ましい結果を達成するのに十分な量である。
【０１９１】
本明細書に記載の薬剤は、任意の適切な方法によって投与され得る。化学療法薬、放射線療法薬、および、抗癌ワクチンを含む抗癌剤、ならびに免疫療法薬に関する、用量、治療プロトコル、および投与経路は、当技術分野で知られていて、および／または、治療のタイプ、癌のタイプなどに基づいて熟練した臨床医が決定する能力内である。
【０１９２】
一般に、本発明の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日あたり約５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含めて、エンドポイントを含む。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約５０ｍｇを超えない。
【０１９３】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約７０ｍｇ／ｋｇ〜１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含めて、エンドポイントを含む。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１００ｍｇ／ｋｇである一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１６０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２６０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇである。
【０１９４】
本発明の一態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与は、拍動性である。一実施態様では、ある量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体が、１時間毎〜２４時間毎、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間毎  １５時間毎、１６時間毎、１７時間毎、１８時間毎、１９時間毎、２０時間毎、２１時間毎、２２時間毎、２３時間毎、または、２４時間毎に投与される。一実施態様では、ある量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体が、１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎、または、１０日毎に投与される。
【０１９５】
本発明の一態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与量は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させる）のに十分な期間、拍動性の様式で投与される。一実施態様では、期間は、約１日〜約１０日である。例えば、期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日であってよい。
【０１９６】
本発明の一態様では、少なくとも１つの抗癌剤が投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤は、連続して投与される。すなわち、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分な期間投与され得て、続いて、抗癌剤が投与される。一実施態様では、抗癌剤は、腫瘍を治療する（例えば、腫瘍のサイズを縮小させる）のに十分な期間投与されて、続いて、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤は、同時に、または、ほぼ同時に投与される。
【０１９７】
本発明の一態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の期間後に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、癌細胞／腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体によって減衰される期間のあいだ、投与される。抗癌剤の投与の時間の長さおよびモードは、用いられる抗癌剤、治療される腫瘍のタイプ、患者の状態などに応じて変化する。そのようなパラメーターの決定は、熟練した臨床医の能力の範囲内である。
【０１９８】
一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および抗癌剤の投与は交互にされる。好ましい実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および抗癌剤の投与は、患者の状態が改善するまで交互にされる。改善は、制限されずに、腫瘍および／またはその転移のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、癌の寛解、および／または、癌の少なくとも１つの兆候の減衰を含む。
【０１９９】
様々な投与経路が利用可能である。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容できる任意の投与モード（臨床上許容できない副作用を引き起こすことなく効果的なレベルの活性化合物を産生する任意のモードを意味する）を用いて実施され得る。
【０２００】
投与モードは、経口、直腸、局所、経鼻、皮内、または非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、またはインフュージョンを含む。一部の実施態様では、本明細書に記載の組成物および／または複合体は、腹腔内投与される。ペプチドが治療的に用いられる場合、特定の実施態様では、望ましい投与経路は、肺のエアロゾルによる。ペプチドを含むエアロゾル送達システムを調製する技術は、当業者によく知られている。一般に、そのようなシステムは、抗体の生物学的特性、例えば、パラトープ結合能力を著しく損なわない構成要素を利用すべきである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの第１８版、１９９０年、１６９４〜１７１２頁の、Ｓｃｉａｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｕｔｉｅ「Ａｅｒｏｓｏｌｓ」を参照；参照により援用される）。当業者は、過度の実験をせずに、抗体またはペプチドエアロゾルを産生するための様々なパラメーターおよび条件を容易に決定することができる。
【０２０１】
経口投与に適切な組成物は、カプセル、錠剤、トローチのような個別単位として提供され得て、それぞれ、所定の量の活性剤（単数または複数）を含む。他の組成物は、水性液体または非水性液体中の懸濁液、例えば、シロップ、エリキシル剤またはエマルションを含む。
【０２０２】
非経口投与のための製剤は、滅菌水または非水溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油類、および、オレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルである。水性担体は、水、アルコール／水溶液、エマルションまたは懸濁液を含み、生理食塩水および緩衝化媒体を含む。非経口ビヒクルは、食塩水、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンガーまたは固定化２５油類を含む。静脈内ビヒクルは、流体および栄養補充、電解質補充（例えばリンガーブドウ糖に基づくもの）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどのような、防腐剤および他の添加剤が存在してもよい。より少ない投与量は、他の投与形態、例えば静脈内投与に起因する。対象における応答が、与えられた初期投与量では不十分である場合、より高い投与量（または、異なる、より局所的な送達経路による、効果的により高い投与量）が、患者の耐容性が許す程度に用いられ得る。１日あたり多数の投与量が、化合物の適切な全身性レベルを達成するために検討される。
【０２０３】
一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、非経口的に投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、腫瘍に近位の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、腫瘍内の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、皮下に投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、皮内に投与される。
【０２０４】
他の送達システムは、時間放出、遅延放出、または持続放出送達システムを含むことができる。そのようなシステムは、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の繰り返し投与を避けることができ、対象および医師の利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。それらは、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物類のような、ポリマー系システムを含む。薬を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載される。また、送達システムは、非ポリマーシステム、すなわち：ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル類、および、モノ−ジ−およびトリ−グリセリドのような脂肪酸または中性脂肪を含む、脂質類；ヒドロゲル放出システム；シラスティック（ｓｙｌａｓｔｉｃ）システム；ペプチド系システム；ワックスコーティング；従来のバインダーおよび賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分的に融合されたインプラント；などを含む。
【０２０５】
一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、時間放出、遅延放出または持続放出送達システムで投与される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を含む時間放出、遅延放出または持続放出送達システムは、腫瘍へ直接挿入される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を含む時間放出、遅延放出または持続放出送達システムは、患者において腫瘍に近位に埋め込まれる。さらなる埋め込み型の製剤は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０２０６】
本発明の一部の実施態様は、ポンプに基づくハードウェア送達システムを含み、その一部は埋め込みに適合される。そのような埋め込み型ポンプは、制御放出マイクロチップを含む。好ましい制御放出マイクロチップは、Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｊ  Ｔ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９７：３３５−３３８に記載され、その内容は参照により本明細書中に明示的に援用される。
【０２０７】
投与される場合、本発明の医薬品は、薬学的に許容できる量および薬学的に許容できる組成で適用される。そのような製剤は、日常的に、塩、緩衝剤、防腐剤、適合性の担体、および任意選択で他の治療剤を含んでよい。医薬で使用する場合、塩類は、薬学的に許容できるべきであるが、薬学的に許容できない塩類を好適に用いてそれらの薬学的に許容できる塩類を調製してよく、本発明の範囲から除外されない。そのような薬理学的および薬学的に許容できる塩類は、限定されないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸などから調製されるものを含む。また、薬学的に許容できる塩類は、アルカリ金属またはアルカリ土類の塩類、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として調製することができる。
【０２０８】
抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および任意選択で本発明の抗癌剤を含む組成物は、治療的または予防的治療のために投与され得る。治療的適用では、組成物は、疾患（例えば、癌）を患っている患者に、疾患およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与される。これを達成するために適切な量は、「治療的に効果的な投与量」として定義される。この使用に効果的な量は、疾患の重症度および患者の健康の全般的状態に依存する。組成物の単一または多数の投与は、患者が必要および許容する用量および頻度に応じて投与され得る。任意のイベントにおいて、組成物は、患者を効果的に治療するのに十分な量の本発明の薬剤を提供しなければならない。哺乳類における癌の進行を防止または遅延させることが可能なモジュレーターの量は、「予防的に効果的な投与量」と呼ばれる。予防的治療に必要とされる特定の投与量は、哺乳類の医学的状態および病歴、予防される特定の癌、ならびに、他の因子、例えば、年齢、体重、性別、投与経路、効率などに依存する。そのような予防的治療は、例えば、以前に癌を患ったことがある哺乳類において癌の再発を予防するために、または、癌が進行する可能性が重大である疑いのあるヒトなどの哺乳類において、用いられ得る。
【０２０９】
本明細書に記載の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を含む組成物は、医薬組成物および様々な他の薬学的に許容できる構成要素として投与され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０））を参照。好ましい形態は、意図される投与モードおよび治療的適用に依存する。また、組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を処方するために一般に用いられるビヒクルとして定義される、薬学的に許容できる、非毒性担体または希釈剤を含んでもよい。希釈剤は、抗体の生物学的活性に不利に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖液、およびハンクス溶液である。加えて、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または、非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを含んでもよい。
【０２１０】
また、医薬組成物は、大きな、ゆっくり代謝される高分子、例えば、タンパク質、多糖類、例えば、キトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および共重合体（例えば、ラテックス機能化セファロース（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ．）、アガロース、セルロースなど）、高分子アミノ酸、アミノ酸共重合体、および、脂質凝集体（例えば、油液滴またはリポソーム）を含んでもよい。
【０２１１】
医薬組成物は、注入可能な組成物であってよい。注入可能な組成物は、溶液、懸濁液、分散などを含む。注入可能な溶液、懸濁液、分散などは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、合成のモノまたはジグリセリドを含む滅菌油類、および、オレイン酸を含む脂肪酸類を用いて、当技術分野でよく知られている技術に従って処方され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４３，１４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．を参照）。
【０２１２】
注入可能な組成物は、水、生理食塩水、等張生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸緩衝生理食塩水などの中で調製され得て、任意選択で非毒性界面活性剤と混合され得る。また、分散は、グリセロール、液体ポリエチレン、グリコール、ＤＮＡ、植物油、トリアセチンなど、およびそれらの混合物中に調製されてもよい。保管および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含んでよい。注入またはインフュージョンに適切な製剤の剤形は、有効成分を含む、滅菌された水溶液または分散または滅菌粉末を含み、その粉末は、滅菌された注入可能またはインフュージョン可能な溶液または分散の即座の調製に適応される。好ましくは、最終的な剤形は、滅菌流体であり、製造および保管の条件下で安定である。液体担体、または、溶液、懸濁液または分散のビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、または、液体ポリエチレングリコールなど、植物油、非毒性グリセリルエステル、および、それらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であってよい。溶液、懸濁液または分散の適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合は所望の粒子サイズの維持によって、または、非毒性界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。等張剤、例えば、糖類、バッファー、または塩化ナトリウムが含まれてよい。注入可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅らせる薬剤−例えば、アルミニウムモノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）ヒドロゲルおよびゼラチンを組成物内に含むことによってもたらされ得る。溶解度を高めるものが添加されてよい。
【０２１３】
［治療の方法］
本発明の一態様では、それを必要とする患者において、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与によって、癌を治療する方法が提供される。一実施態様では、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０２１４】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者における、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与による、腫瘍の転移の阻害に関する。理論に拘束されずに、本明細書に記載の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体は、癌細胞を、それ以外の方法では治療および／または免疫細胞にアクセスすることのできないニッチの外側に、および、抗癌剤および／または免疫細胞によって細胞が標的化され得る状況に、動かすことができると考えられる。驚くことに、そのような動員は、腫瘍の転移の増大をもたらさないが、むしろ転移を低減させる。
【０２１５】
一態様では、本発明は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を死滅させるための方法に関し、その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、十分な期間、前記細胞を、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と定期的に接触させるステップを含む。
【０２１６】
一態様では、本発明は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を死滅させるための方法に関し、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、十分な期間、前記細胞を、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と定期的に接触させるステップ；
ｂ）任意選択で、前記細胞を、少なくとも１つの抗癌剤と接触させるステップ；および
ｃ）任意選択で、必要に応じてａ）およびｂ）を繰り返して、前記細胞を死滅させるステップ、を含む。
【０２１７】
一態様では、本発明は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を死滅させるための方法に関し、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、前記細胞を、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と定期的に接触させるステップ；
ｂ）任意選択で、前記細胞を、抗癌剤と接触させるステップ；
ｃ）任意選択で、前記細胞を、少なくとも１つの免疫療法薬と接触させるステップ；および
ｄ）任意選択で、必要に応じてａ）、ｂ）、および／またはｃ）を繰り返して、前記細胞を死滅させるステップ、を含む。
【０２１８】
一態様では、本発明は、哺乳類において腫瘍を治療するための方法に関し、前記腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な量のケモカインを発現し、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、十分な期間、前記哺乳類に、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を定期的に投与するステップ；
ｂ）任意選択で、前記哺乳類に、少なくとも１つの抗癌剤を投与するステップ；および
ｃ）任意選択で、必要に応じてａ）およびｂ）を繰り返して、哺乳類の状態に改善を与えるステップ、を含む。
【０２１９】
一実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の投与の期間後に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が減衰される期間のあいだ、投与される。
【０２２０】
一実施態様では、抗癌剤は、任意選択で投与される。抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の後に、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体とともに、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体の前に、または、それらの任意の組み合わせで投与され得る。一実施態様では、１よりも多い抗癌剤が投与される。多数の抗癌剤は、同時または連続して投与され得る。
【０２２１】
一実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。
【０２２２】
一実施態様では、癌細胞は、固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は、白血病細胞である。一実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と細胞の接触の完了の約３日以内に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と細胞の接触の完了の約１日以内に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体とほぼ同時に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、細胞を抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と接触させる前に投与される。一実施態様では、抗癌剤は、細胞を抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体と接触させる前、同時、および／または、後に、投与される。
【０２２３】
一態様では、本発明は、哺乳類において固形腫瘍を治療するための方法に関し、その腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な濃度でＣＸＣＬ１２を発現し、当該方法は、前記哺乳類に、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を投与するステップを含む。一実施態様では、癌細胞は、固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は、白血病細胞である。
【０２２４】
一態様では、本発明は、ケモカインを発現している固形腫瘍細胞に関し、その細胞は、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および任意選択で抗癌剤と接触されている。一実施態様では、ケモカインは、ＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、癌細胞は、固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は、白血病細胞である。
【０２２５】
一態様では、本発明は、患者においてｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じるのに十分な濃度でＣＸＣＬ１２を発現している固形腫瘍を局所的に治療するための方法に関し、その方法は：
ａ）前記腫瘍に供給している動脈または微小動脈を特定するステップ；
ｂ）前記腫瘍への血流に近位の前記の動脈または微小動脈内に、カテーテルまたはマイクロカテーテルを動脈内に配置するステップ（ここで、前記のカテーテルまたはマイクロカテーテルは、そこを通る流体を送達するためのルーメンおよび前記流体を送達するための手段を備える）；
ｃ）前記腫瘍によって誘導される前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果ｆｕｇｅｔａｘｉｓを阻害するように、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を、前記カテーテルまたは前記マイクロカテーテルを通して、前記の腫瘍に供給している動脈または微小動脈に、定期的に投与するステップ；および
ｄ）任意選択で、続いて、有効量の抗癌剤を患者に投与するステップ、を含む。
【０２２６】
一実施態様では、抗癌剤は、カテーテル、マイクロカテーテル、外部放射線源を用いて投与され、または、腫瘍内または近位に注入または埋め込まれる。一実施態様では、当該方法は、患者の状態が改善するまで、ステップａ、ｂ、ｃ、および／またはｄを繰り返すステップをさらに含む。一実施態様では、放射線療法薬が、前記腫瘍に供給している少なくとも１つの血管の切除を引き起こすように、抗癌剤は放射線療法薬である。
【０２２７】
パーツのキット
本発明は、さらに、本明細書に記載の、有効量の抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体および任意選択で少なくとも１つの抗癌剤を含むパーツのキットに関する。一実施態様では、パーツのキットは、抗体−抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤複合体を含む第一のコンテナーおよび任意選択で抗癌剤を含む第二のコンテナーを含む。一実施態様では、パーツのキットは、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または抗癌剤の投薬および／または投与のための可読媒体での説明書をさらに含む。
【０２２８】
本明細書において用いられる用語「可読媒体」は、例えばヒトまたは機械によって読み取ることのできるデータの表示を指す。ヒト可読形式の非限定的な例は、パンフレット、インサート、または他の書面形式を含む。機械可読形式の非限定的な例は、機械（例えば、コンピューター、タブレット、および／またはスマートフォン）によって可読な形式で情報を提供する（すなわち、保管および／または伝送する）任意のメカニズムを含む。例えば、機械可読媒体は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）；ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）；磁気ディスク記憶媒体；光記憶媒体；およびフラッシュメモリ装置を含む。一実施態様では、機械可読媒体はＣＤ−ＲＯＭである。一実施態様では、機械可読媒体はＵＳＢドライブである。一実施態様では、機械可読媒体はクイックレスポンスコード（ＱＲコード）または他のマトリックスバーコードである。
【実施例】
【０２２９】
以下の実施例は、説明目的のためのみであり、特許請求の範囲に記載された発明の限定として解釈されるべきでない。当業者が利用できる様々な代替の技術および手順が存在し、意図された発明をうまく実施するのを同様に可能にする。
【０２３０】
実施例１：
高レベルのＣＸＣＬ１２を発現する腫瘍由来の腫瘍細胞をマウスに注入して（皮下注入）、そして、腫瘍を進行させる。腫瘍が形成された時点で、１日１回５日間、ＡＭＤ３１００および抗−腫瘍抗原抗体複合体またはビヒクルを、マウスに（腫瘍と同じ脇腹の皮下に）注入する。
【０２３１】
ＡＭＤ３１００および抗−腫瘍抗原抗体複合体の最終投与の１〜３日後に、腫瘍増殖のアッセイの１８時間前に、ＮＫ細胞またはＴ細胞またはビヒクルをマウスに腹腔内注入を介して注入する。マウスでの腫瘍増殖は、ＮＫ細胞またはＴ細胞の処置によって遅らされるが、ＡＭＤ３１００が投与されなかったマウスでは、処置が中断されたすぐ後に再開する。ＮＫ細胞またはＴ細胞による処置の前のＡＭＤ３１００および抗−腫瘍抗原抗体複合体による処置は、共処置が、ＮＫ細胞またはＴ細胞のみよりも長い腫瘍増殖の遅延をもたらすように、相乗効果を有すると考えられる。
【０２３２】
実施例２：ＡＭＤ３１００の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ対Ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ量の決定
新鮮に調製および精製されたヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を、健康なドナー末梢血から調製した。２０，０００のＴ細胞に、０．１μＭ〜１０μＭの濃度のＡＭＤ３１００を、コントロール、走化性またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃのセッティングで、トランスウェルの上側チャンバーにロードした。遊走した細胞を下側チャンバー内でカウントして、以前に説明したように、遊走を定量化した。Ｖｉａｎｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１７６：２９０２−２９１４；Ｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．；７１（１６）；５５２２−３４、それぞれ、その全体で本明細書中に援用される。
【０２３３】
ＡＭＤ３１００に対するヒトＣＤ３＋  Ｔ細胞の、二成分または二峰性の走化性（図１；１μＭでＣＩ  ２．３）およびｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ（図２；０．１μＭでＣＩ＝１．６）応答の明白な証拠（ここで、ＣＩまたは走化性インデックス＝１．０はコントロールである）が観察された。全てのウェルはトリプリケートで行なわれた。
【０２３４】
実施例３：ＡＭＤ３１００の局所的な抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ量の決定
定量的な遊出アッセイのために、精製されたヒトＣＤ３＋Ｔ細胞（およそ２×１０４細胞）を、イスコフ改変培地の全容量１５０μｌまで、各ウェル内のトランスウェル（登録商標）インサートの上側チャンバーに添加する。０．５％  ＦＣＳを含むＤＭＥＭにおいて哺乳類の腫瘍から単離された腫瘍細胞を、トランスウェルの下側、上側、または、下側および上側の両方のチャンバーに添加して、化学走性、ｆｕｇｅｔａｘｉｓ、および化学運動性の測定を含む細胞遊走の標準的な「チェッカーボード」分析を作成する。
【０２３５】
ＡＭＤ３１００の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ濃度を決定するために、チャンバーへの添加の前に、０．０１μＭ〜１０ｍＭのＡＭＤ３１００とともにＴ細胞をインキュベートする。
【０２３６】
３時間後に細胞を下側チャンバーから採取して、血球計数器を用いて細胞計数を行なう。
【０２３７】
ある濃度のＡＭＤ３１００と事前にインキュベートされるＴ細胞は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果はより低い濃度で観察されてｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果はより高い濃度で、二峰性の効果を示すことが予測される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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