(57)【要約】治療剤の放出速度を制御するための移植式医療用デバイスが提供される。移植式医療用デバイスは、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び／又は少なくとも１つの生体吸収性ポリマーを特徴とし、生体吸収性ポリマーは様々な程度の親水性を有している。さらに、移植式医療用デバイスは、前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び／又は前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーの中に含有された少なくとも１つの治療剤を組み込んでいる。好ましくは、治療剤は少なくとも１つの麻酔薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤の放出速度を制御するための移植式医療用デバイスであって、
少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方と、
少なくとも１つの治療剤と
を含んでなり、前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーは程度の異なる親水性を有し、前記少なくとも１つの治療剤は、前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方に含有されている、移植式医療用デバイス。
【請求項２】
前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方は、異なるモノマー成分を備えた少なくとも１つのポリマーを含んでいる、請求項１に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項３】
前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方から形成された複数のファイバーから構築されたメッシュ構造をさらに含んでなる、請求項１に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項４】
前記複数のファイバーは少なくとも１つのフィラメントから構築されている、請求項３に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項５】
メッシュは、単一フィラメントから構築された複数のファイバー及び複数のフィラメントから構築された複数のファイバーのうち少なくともいずれか一方から構成されている、請求項３に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項６】
前記複数のファイバー及び前記少なくとも１つのフィラメントのうち少なくともいずれか一方は、異なるモノマー成分を備えた少なくとも１つの生体吸収性ポリマーからなる、請求項５に記載の移植式デバイス。
【請求項７】
前記複数のファイバー及び前記少なくとも１つのフィラメントのうち少なくともいずれか一方は、同じモノマー成分を異なる比率で備えた少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築されている、請求項５に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項８】
前記複数のファイバー及び前記少なくとも１つのフィラメントは様々な直径を有している、請求項５に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項９】
前記治療剤は少なくとも１つの麻酔薬であり、
前記少なくとも１つの麻酔薬及び前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーは異なる親水性を有している、
請求項１に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項１０】
前記移植式医療用デバイスは、人体に移植された後２〜１０日間にわたり前記治療剤を保持することが可能である、請求項１に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項１１】
前記移植式医療用デバイスは、持続した速度で、ただし最低２日間、好ましくは３日間にわたり局所麻酔を維持するのに十分な速度で麻酔薬を放出する、請求項１に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーは異なる親水性を有している、請求項１に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項１３】
少なくとも１つの麻酔薬を組み込んだ外科用メッシュからなる、手術後の疼痛の治療用及び軟組織の修復用の移植式デバイス。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの麻酔薬は、少なくとも１つの疎水性の麻酔薬及び少なくとも１つの親水性の麻酔薬のうち少なくともいずれか一方を含んでなる、請求項１３に記載の移植式医療用デバイス。
【請求項１５】
移植式医療用デバイスを製造する方法であって、
ａ．  少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方と、少なくとも１つの麻酔薬とを溶媒中に溶解するステップ、
ｂ．  その溶液を押出加工して少なくとも１つのフィラメントにするステップ、
ｃ．  複数のファイバーを形成するステップであって、各ファイバーが前記少なくとも１つのフィラメントから構築されているステップ、
ｄ．  前記複数のファイバーから外科用メッシュを構築するステップ
を含んでなる方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマー及び少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方並びに前記少なくとも１つの麻酔薬は、ポリマー中に薬物が均等に分散するように混合され、その後に溶融押出しされて複数のフィラメントとされ、このフィラメントから前記複数のファイバーが形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなる複数のファイバーと、
少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなる複数のファイバーと、
前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方に含有された少なくとも１つの治療剤と
を含んでなる医療用デバイスであって、
ヒトに移植された場合に少なくとも２日間、好ましくは３日間にわたって持続した速度で前記治療剤を放出することが可能である、医療用デバイス。
【請求項１８】
前記医療用デバイスは少なくとも２日間、好ましくは３日間にわたり局所麻酔を生成及び維持することが可能である、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
少なくとも１つのフィラメントからなる前記複数のファイバーは、様々な直径を有する生体吸収性のファイバーから構築されている、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
前記医療用デバイスは外科用メッシュであり、該外科用メッシュは、生体吸収性のファイバーが医療用デバイスの機械的又は物理的性質に影響を及ぼさないようにして少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び少なくとも１つの生体吸収性ポリマーのうち少なくともいずれか一方を組み合わせて構築された前記複数のファイバーからなる、る、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
前記治療剤は少なくとも１つの麻酔薬であり、
前記複数のファイバーは、医療用デバイスの生理学的性質に対して該ファイバーが影響を与えないように分解する、
請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記複数の生体吸収性のファイバー及び前記複数の生体非吸収性のファイバーは、それらの機能が互いに独立して存在するように組み合わされている、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２３】
医療用デバイスであって、
ポリプロピレンから作製された少なくとも１つのフィラメントからなる複数の生体非吸収性のファイバーと、
グリコリド、カプロラクトン、及びトリメチレンカルボナートで構成される群から作製された少なくとも１つのフィラメントからなる複数の生体吸収性のファイバーと、
アミノアミド型麻酔薬である少なくとも１つの治療剤と
を含んでなる医療用デバイス。
【請求項２４】
外科用メッシュを含んでなる移植式医療用デバイスであって、該外科用メッシュは、
生体吸収性のファイバーとは独立した方式で前記デバイスの機械的及び物理的性質を提供することが可能である少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから作製された複数のファイバーと、
生体非吸収性のファイバーとは独立した方式で治療剤を含有しかつ治療剤の放出を制御することが可能である少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから作製された複数のファイバーと
を含んでなる、移植式医療用デバイス。
【請求項２５】
外科用メッシュを含んでなる移植式医療用デバイスであって、該外科用メッシュは
少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから作製された複数のファイバーと、
少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから作製された複数のファイバーと、
少なくとも１つの治療剤と
を含み、前記複数の生体吸収性のファイバーは、少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなり、前記外科用メッシュはまた、
第１の生体吸収性ファイバー群であって、ヒトに移植されて２４時間以内に体液が前記第１のファイバー群に完全に浸透して前記ファイバーに組み込まれた１又は複数の前記治療剤のうち１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは５０〜８０％を放出するような直径を有してかつ親水性を有するフィラメントから構築された、第１の生体吸収性ファイバー群と、
第２のファイバー群であって、ヒトに移植されて２４〜４８時間で流体が前記第２のファイバー群に完全に浸透して前記ファイバーに組み込まれた１又は複数の前記治療剤のうち１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは５０〜８０％を放出するような直径及び親水性を有するフィラメントから構築された、第２のファイバー群と、
第３のファイバー群であって、ヒトに移植されて４８〜７２時間で流体が前記第３のファイバー群に完全に浸透して前記ファイバーに組み込まれた１又は複数の前記治療剤のうち１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは５０〜８０％を放出するような直径及び親水性を有するフィラメントから構築された、第３のファイバー群と
を含む、移植式医療用デバイス。
【請求項２６】
患者の軟組織欠損部を外科的に修復する方法であって、
ａ．  欠損部に接近し、縫合するか又はその他の方法で請求項２４に記載の医療用デバイスを欠損部の辺縁に添着するステップと、
ｂ．  従来の方法により残りの組織層を閉止するステップと
を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明及びその実施形態は、移植式医療用デバイスからの生物活性剤及び治療剤の放出を制御するためのデバイス及び対応する方法に関する。特に、本発明及びその実施形態は、麻酔薬を浸み込ませた移植式メッシュに関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の解剖学的部位における薬剤の局所送達は、より低用量での効能、及び薬物副作用の回避を含むいくつかの理由で、全身投与よりも好ましい。薬剤を送達するための方法は文献中によく記述されており、ミクロスフェア又は類似の粒子の注射、局所用ゲル剤の塗布、ポリマー系薬物デポー剤の移植、フィルム、メッシュ又は類似の薬物送達デバイスの移植、及び当業者によく知られたその他の手段などが含まれる。手術部位に薬物を送達する好ましい方法は、その部位で外科的処置の一部として既に使用されているデバイス中に薬物を組み込むことである。
【０００３】
血管の内膜過形成を遅らせる薬物でコーティングされたステント及びバルーン、中心静脈ラインを介した感染を防止するために抗生物質を浸み込ませたカテーテル及びカニューレ、並びに、抗生物質、麻酔薬、抗炎症剤、創傷治癒剤、ホルモン、成長因子などのような様々な組成物のための薬物デポー剤などの製品は、文献に記載されたそのようなデバイスの例である。治療剤をリザーバ若しくはデポー剤の中に、又は医療用デバイス自体の中に組み込む方法には、化学的及び静電気的な結合又はグラフト、コーティング、吸収、吸着、混和、混合、積層並びに含浸が挙げられる。ポリマー系及び生物由来の材料が、治療剤のためのリザーバ又はデポー剤として使用されてきたが、該リザーバ又はデポー剤は、カプセル、ミクロスフェア、微粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー、粒子状物質、顆粒剤、ナノスフェアー、コーティング、マトリックス、ウエハー、ピル  ペレット、乳剤、リポソーム、ミセル、シート、ストリップ、ファイバー、メッシュ、フィルムなどの形態、又はこれらの形態の何らかの組み合わせであることが可能である。リザーバ及びデポー剤は、医療用デバイスに添着されるか若しくは組み込まれることも可能であるし、又は別例として、該デバイス自体が治療効果を有していてもよい。
【０００４】
リザーバ、デポー剤又は医療用デバイスからの治療剤の放出速度を制御することは、数多くの医療用途において重要な要件である。移植式医療用デバイスに薬物を組み込み、かつ前記デバイスから薬物を制御された方式で放出するためには、一般に３つの基本的な方法がある。第１の方法には、多孔性のリザーバ、例えば連続気泡フォーム、又は材料であって例えばポリエチレン及びポリウレタン、ポリ（ｎ‐ブチルメタクリラート）のようなホモポリマー、並びにポリ（エチレン‐コ‐ビニルアセタート）及びポリ（イソブチレン‐コ‐スチレン）のようなコポリマーからの放出を伴い、この場合放出機構はリザーバの孔隙率（すなわち孔の大きさ、分布及び連結度）によって律則される拡散である。一部には多孔性材料を作製する方法が原因で、制御された放出プロファイルを生じるかたちで孔隙率及び孔の連結度を制御することは、困難かつ予測不可能である。第２の方法には、イオン結合、共有結合、又はファンデルワールス結合によってデバイスに化学的又は電気化学的に結合された薬物の放出を伴う。薬物放出速度は薬物とデバイス又はデバイス上のコーティングとの間の結合の強さを調節することにより変更可能であるが、所望の薬物放出速を得るのに必要な薬物とデバイスとの間の親和性の程度を達成するためには、薬物及び基材物質の選択における妥協が恐らく必要となろう。
【０００５】
放出を制御する第３の方法は、吸収性材料、主として加水分解及び酵素的代謝のうち少なくともいずれか一方によって分解するポリマーを利用する。この場合、薬物放出は、ポリマー及び薬物の両方の親水性の程度によって律則される。生体吸収性ポリマーは好ましい薬物放出制御手段である。というのも、ポリマーの組成は、その親水性の程度、及びそれにより湿気がポリマーマトリクスを通って拡散して治療剤を放出する速度を変更するために、正確に規定及び調整可能であるからである。生体吸収性ポリマーからの治療剤の放出を制御するためのいくつかの方法が文献に記載されてきた。例えば、生体吸収性ポリマーに使用される芳香族化合物の官能基化の種類により、ポリマーを構成するモノマーの比率を変えることにより、又は、拡散及び再吸収の速度を変更するためにポリマーの密度を改変することにより、放出は制御が可能である。コポリマーの架橋、結晶化度、及び相分離は拡散を制御する別の手段である。材料の選定及び構成要素の寸法もまた、ポリマーの分子量及び構造がそうであるように制御要因である。治療剤も、放出速度及び生理学的効果の持続時間の両方に影響を及ぼすことになる様々な程度の親水性及び脂質溶解度を有する可能性がある。治療剤の放出を制御するために生体吸収性ポリマーを利用するこれらの方法の多くは示唆に富むが、軟組織修復用のデバイスにそれらを組み入れることは複雑である可能性があり、かつ、該デバイスの本来の機械的及び生理学的機能とは無関係な材料及び他のデバイスのうち少なくともいずれかの導入を必要とする可能性がある。
【０００６】
治療剤の放出を制御する他の方法であって、様々な親水性／疎水性比を備えたコポリマー及びブロックコポリマー、並びに異なる放出速度を有するポリマーの混合物を含むものも示唆されている。コポリマー又はポリマー混合物の異なる要素の中に、該要素間の相互作用を伴うことなく薬物を組み入れることは、同様の相互作用を伴わずに放出を制御することがそうであるように技術的に困難である。加えて、コポリマーの組成は、２種類の環状モノマーの相対的反応性及び使用された正確な重合条件に強く依存する。これらの種類の反応から生じるポリマーの組成を制御することは難しく、従って薬物放出に影響するポリマーの性質を予測するのは難しい。
【０００７】
ヘルニアは、組織、構造体、若しくは臓器の一部が、傷ついた筋肉組織を通して、又はその組織、構造体、若しくは臓器が通常は包含されている傷ついた膜を通して突出することである。ヘルニア修復手技において組織欠損部を補強するために使用される外科用メッシュは、最も一般的に使用される医療用移植片のうちの一部である。たとえそれらが手術後の疼痛の一因になると知られていても、外科用メッシュは、その使用で実証済みである再発率の低減ゆえに、ヘルニア修復の９０％超において使用される。原因論は複雑かつ不確定であるが、外科用メッシュは、線維組織中に封じ込められる（何らかの異物に対する身体の自然な反応）につれて縮むことが知られている。結果として生じる線維症は、手術部位に接近してメッシュを配置するのに必要な操作によって引き起こされる組織炎症と共に、術中麻酔が切れた直後に相当な神経因性疼痛を引き起こす可能性がある。抗うつ薬、抗癲癇薬、抗炎症薬、及びオピオイドを含む強力な薬剤は、この直後の疼痛を治療すること、及び慢性的疼痛の発生率を低減することの両方のために、最初の２〜３日の間処方されることが多い。術後期間早期の後、ほとんどの患者は、店頭販売される鎮痛剤で管理可能なレベルへの疼痛の低減を経験する。この疼痛の問題に対処するための開発は、異物反応を最小限にするためにメッシュを構成している材料の量を低減することに重点をおいてきた。１つの方法は、メッシュを構成しているファイバーの数及び大きさを低減することである。こうした設計の良く知られた例は、ＣＲバード社（CR Bard, Inc. ）のデイボール（Davol ）部の３ＤＭａｘ（商標）ライト・メッシュ（Light Mesh）である。市場に出ている類似製品は、生体吸収性ファイバー及び生体非吸収性ファイバーの組み合わせからなるエチコン社（Ethicon, Inc. ）のＵｌｔｒａｐｒｏ（登録商標）部分吸収性軽量メッシュ（Partially Absorbable Lightweight Mesh ）である。理論上、生体吸収性ファイバーは治癒期間初期に追加的支持を提供し、次いで吸収されて軽量の恒久的なメッシュを残す。しかしながら、これら及び同様のデバイスについての臨床結果は、炎症反応が少ないという設計理論を支持していない。これは恐らくは、かなりの期間にわたって炎症性の分解副生成物を放出し続ける比較的吸収の遅いポリマーの使用に起因しているようである。
【０００８】
上述した先行技術全てをもってしても、手術後少なくとも３日間は効果的なレベルを維持するのに十分な量の麻酔薬を含有し、かつその麻酔薬を、鎮痛レベルの変動を回避するように一定の速度で隣接組織へと放出するヘルニア修復メッシュがなおも必要とされている。理想的には、任意の他の材料若しくはコーティングを追加することや、又はその他の方法でメッシュの物理的若しくは機械的性質、若しくは治癒に対するメッシュの生理学的効果を変更することを伴わずに、メッシュによって治療効果は達成される。
【０００９】
いくつかのメッシュ及びメッシュ様の構築物が、局所の解剖学的部位に麻酔薬を送達するという目的を成し遂げるために先行技術において提案されてきた。例えば、単層又は多層のいずれかのフィルム及びコーティングである。フィルムは、鎮痛効果を長続きさせるのに十分な量の薬物を含有することが可能なデポー剤を提供するために、一部の人々によって必要であると考えられている。しかしながら、フィルム及びコーティングは、メッシュの物理的及び機械的性質をその弾性及びその他の重要な特質という点で悪化させることになるので最適ではない。フィルムはさらに、欠損部に接している組織の中にメッシュが組み込まれるようになって該組織を支持するのに必要なメッシュ構築物中の空間を塞ぐことにより、組織の内部成長を阻害するであろう。他の人々は、バースト放出及び持続放出の組み合わせを達成するために、多数の異なる層又は領域からなるか、又は様々に変化する密度を有しているフィルム、コーティング、ファイバー、メッシュなどを提案してきた。しかしながら、多層構築物の使用は、メッシュの機械的かつ物理的な要件を十分には満たさないであろうし、また、それらの層が両立可能であってかつ相互作用せず、かつデバイスの他の望ましい性質に悪影響を及ぼさないような方法で構築するには困難であろう。
【００１０】
関連する先行技術への具体的な言及は本明細書中では以下のように記載される。
チェフィッツ（Chefitz ）の特許文献１は、デポー剤を利用するか又はデバイス内に麻酔薬を組み込むことにより達成された所定の放出速度を有する麻酔薬を組み込んだヘルニアメッシュプロテーゼを提案している。この出願は本発明の分野全般について説明するのに有用であるが、本願において提示された放出制御手段に関係する教示又は技術を包含していない。
【００１１】
ペニストン（Peniston）らの特許文献２は、初期に高レベルの構造的剛性を提供する相互依存的メッシュ構造を形成するように生体吸収性及び生体非吸収性のファイバーの同時製編物（co-knit ）から構成されたヘルニアメッシュについて説明している。生体吸収性のファイバーが分解すると、生体非吸収性のファイバーは「解放され」、その結果として腹壁組織に匹敵するより高い伸展性を備えたメッシュが生じる。この出願もまた、分野全般をさらに概説するのに有用であるが、しかし実際には、腹壁を支持するようになっている生体非吸収性ファイバーの機能とは全く関係のない生物活性剤及び治療剤を含有及び放出することになっている生体吸収性のファイバーの機能を維持することを提示している本発明からは、離れた教示となっている。理想的なメッシュの物理的及び機械的性質は、移植当初は腹壁組織と一致するはずであるが、デバイスの一部が再吸収された後の将来のいつかは一致しないはずである。時間と共にその物理的及び機械的性質が変化するメッシュは、当然のこととして、損傷した組織を修復するのに理想的な構造を持たないであろう。
【００１２】
ブエビッチ（Buevich ）らの特許文献３及び特許文献４は、様々な厚さを備えた同一又は異なるポリマーから各々作製された多数のコーティング層を使用する薬物放出の調節について開示している。しかしながら、デバイスを変化させるコーティングの付加により、ブエビッチは本質的に、土台のメッシュの物理的性質の変化や、又はさらなる異物の組み込みを回避する目的を有する本発明からは離れた教示をなしている。
【００１３】
デイビス（Davis ）らの特許文献５は、麻酔剤の局所送達のための生物分解性で薬物溶出性のファイバー又は糸状物を開示している。該糸状物はさらに、長期間にわたって効果的であるのに十分な量の薬物を送達するために、「バルブ」すなわちより大きな直径を備えた該糸状物のセグメントを具備してもよい。加えて、糸状物は様々なポリマーからなることが可能である。明示されたように、本発明の目的は単に薬物を送達することである。ファイバー及び糸状物は、縫合糸のようにヘルニアを修復するためにメッシュの代わりに使用された場合に再発率が高くなりがちであり、また欠損部を閉止するために筋肉壁欠損部に隣接する組織を伸ばす必要があるので、縫合修復には一般にかなりの疼痛を伴う。
【００１４】
サックラー（Sackler ）らの特許文献６は、局所麻酔薬と、前記局所麻酔薬の放出を延長する有効な量の生体適合性で生物分解性の制御放出材料とからなる基材を備える持続した局部局所麻酔を患者にもたらすための注射用調合物について説明している。同文献はさらに、たとえ個々のポリマーが同期間に線形速度で薬物を放出しなくても、様々な放出速度を有するポリマーの混合物を線形放出が達成されるように使用することで所望の薬物放出速度を達成することを提示している。注射用調合物は本発明の分野とは明らかに無関係であり、さらに、同一溶液中でのポリマーの混合は、製造中及びｉｎ  ｖｉｖｏでの分解中の相互作用を回避するというさらなる課題を有している。
【００１５】
上記に詳細に説明したように、薬物送達以外の目的で設計された医療用移植物を介して手術部位に治療薬を送達するための様々な機構が先行技術においてかなり説明されてきた。本発明者らは、本発明に記載のデバイスが先行技術に比べて有意な改善を示し、かつ、理想的なメッシュの物理的、機械的、及び生理学的な特性を変化させることなく（前記の先行技術では無視された重要な目的である）、軟組織修復部位への局所用生物活性剤及び治療剤の送達を達成すると考えている。
【００１６】
様々なデバイスが当分野において知られている。しかしながら、それらの構造及び操作手段は、本開示とは本質的に異なっている。他の発明は、本開示によって教示された問題全てを解決するものではない。本発明は、様々な機能性を有する移植式デバイスのシステム及び方法を提供する。特に、本発明の外科用メッシュは、幅広い手術において患者の転帰を改善するために使用可能な治療剤を浸み込ませた複数のファイバーを有する。本発明の少なくとも１つの実施形態は、以下の図面中に提示され、かつ本明細書中でより詳細に説明されるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５００１５１０２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３０２６１３７号明細書
【特許文献３】米国特許第８５９１５３１号明細書
【特許文献４】米国特許第９０２３１１４号明細書
【特許文献５】米国特許第８１２８９５４号明細書
【特許文献６】米国特許第５７４７０６０号明細書
【発明の概要】
【００１８】
医療用デバイスの他の特性に影響を与えることなく治療剤の持続放出を達成する代替手段、例えばフィルム、コーティング、ミクロスフェアなどの付加、又は上記の先行技術に記載されているような多層構築物の作出の欠点の全ては、軟組織修復デバイス自体に該デバイスの他の特性を変更しない独自の方法でかつ効果的な局所麻酔が移植後２〜７日間の期間にわたり達成かつ維持可能であるような方法で治療薬を組み込むことにより取り除かれる。
【００１９】
本発明は、治療剤の放出速度を制御するための移植式医療用デバイスであって、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び／又は少なくとも１つの生体吸収性ポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを含んでなるデバイスを提供し、前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーは程度の異なる親水性を有し、前記少なくとも１つの治療剤は、前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び／又は前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーに含有されている。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーは、異なるモノマー成分を備えた少なくとも１つのポリマーを含んでいる。他の実施形態において、本発明は、前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから形成された複数のファイバー及び前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから形成された複数のファイバーから構築されたメッシュ構造をさらに含んでなる。代替の実施形態において、前記複数のファイバーは、異なるモノマー成分を備えた少なくとも１つの生体吸収性ポリマーからなる少なくとも１つのフィラメントから構築されている一方、他の実施形態において、前記複数のファイバーは、各々が同じモノマー成分を異なる比率で備える少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントから構築されている。好ましくは、前記治療剤は少なくとも１つの麻酔薬であり、前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーは異なる親水性を有している。さらにより好ましくは、移植式医療用デバイスは、人体に移植された後３〜１０日間にわたって治療剤を保持及び放出することが可能であり、いくつかの実施形態において、この速度は変動的であってもよく、ただし常に少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間にわたり麻酔を維持するのに十分な速度である。
【００２０】
さらに、治療薬が組み込まれるファイバーは、治療薬を含まないファイバーとともに、それらが前記デバイスの機械的、物理的又は生理学的な機能に対して影響を与えないような方法で組み合わされる。同様に、治療薬を含有していないファイバーは、軟組織修復デバイスの薬物送達機能と相互作用せず、該薬物送達機能に対していかなる影響も及ぼさない。
【００２１】
さらに、いくつかの実施形態において、メッシュは、単一フィラメントから構築された複数のファイバーと、複数のフィラメントから構築された別の複数のファイバーとから構成されている。複数のファイバー及び複数のフィラメントはいずれも異なる直径を有しうる。
【００２２】
本発明はまた、移植式医療用デバイスを製造する方法も提供し、その方法は、生体非吸収性ポリマー又は生体吸収性ポリマーと少なくとも１つの麻酔薬とを溶媒中に溶解するステップと、その溶液を押出加工して少なくとも１つのフィラメントにするステップと、複数のファイバーを形成するステップであって、各ファイバーが前記少なくとも１つのフィラメントのうち少なくとも１つから構築されているステップと、前記複数のファイバーから外科用メッシュを構築するステップとを含んでなる。いくつかの実施形態において、前記生体吸収性ポリマー又は前記生体非吸収性ポリマー及び前記麻酔薬は、混合されて溶融押出しにより複数のフィラメントへと形成される。
【００２３】
上記の開示に加えて、本発明は、医療用デバイスについて教示し、その医療用デバイスは、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなる複数のファイバーと、少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなる複数のファイバーと、前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマー及び／又は前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーに含有された少なくとも１つの治療剤とを含んでなり、前記医療用デバイスは、ヒトに移植された場合に少なくとも２日間にわたって持続した速度で前記治療剤を放出することが可能であり、好ましくは２日間にわたって局所麻酔をもたらすことが可能である。
【００２４】
好ましくは、前記少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーはポリプロピレンであり、前記少なくとも１つの生体吸収性ポリマーはグリコリド、カプロラクトン、及びトリメチレンカルボナートで構成される群から選択され、前記治療剤はアミノアミド型局所麻酔薬である。代替の実施形態において、少なくとも１つのフィラメントからなる前記複数のファイバーは、様々な直径を有する生体吸収性のフィラメントから構築されている。より好ましくは、前記医療用デバイスは外科用メッシュであり、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから構築された前記複数のファイバー及び少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築された前記複数のファイバーは、生体吸収性のファイバーが医療用デバイスの機械的又は物理的性質に影響を及ぼさないように、かつ前記生体非吸収性のファイバーが医療用デバイスの治療的性質に影響を与えないようにして組み合わされている。さらに、治療剤は少なくとも１つの麻酔薬であり、前記複数の生体吸収性のファイバーは、ヒト体内で分解するであろう少なくとも１つのフィラメントからなる。
【００２５】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなる前記複数のファイバーと、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから構築された少なくとも１つのフィラメントからなる前記複数のファイバーは、それらの機能が互いに独立して存在するように組み合わされている。他の実施形態において、本発明は外科用メッシュを含み、該外科用メッシュは、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから作製された複数のファイバーと、少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから作製された複数のファイバーと、少なくとも１つの治療剤とを含んでなり、前記複数のファイバーは、第１のファイバー群、第２のファイバー群及び第３のファイバー群からなり、前記第１のファイバー群は、ヒトに移植されて２４時間以内に体液が前記第１のファイバー群に完全に浸透して前記ファイバーに組み込まれた１又は複数の治療剤のうち１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは５０〜８０％を放出するような直径を有する親水性の生体吸収性ポリマーを組み込んだフィラメントから構築されており、前記第２のファイバー群は、ヒトに移植されて２４〜４８時間で流体が前記第２のファイバー群に完全に浸透して前記ファイバーに組み込まれた１又は複数の治療剤のうち１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは５０〜８０％を放出するような直径を有する親水性の生体吸収性ポリマーを組み込んだフィラメントから構築されており、前記第３のファイバー群は、ヒトに移植されて４８〜７２時間で流体が前記第３のファイバー群に完全に浸透して前記ファイバーに組み込まれた１又は複数の治療剤のうち１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは５０〜８０％を放出するような直径を有する親水性の生体吸収性ポリマーを組み込んだフィラメントから構築されている。
【００２６】
さらに、本発明は、患者の軟組織欠損部を外科的に修復する方法であって、欠損部に接近し、縫合するか又はその他の方法で医療用デバイスを欠損部の辺縁に添着するステップと、従来の方法により残りの組織層を閉止するステップとを含んでなる方法をさらに企図している。
【００２７】
生体吸収性ポリマーは、薬物放出速度を制御する最も一般的な手段である。ほとんどの吸収性ポリマーは、体液が該ポリマーを構成するモノマー分子の間の化学結合を破壊しながらポリマーを通して拡散するプロセスである加水分解によって体内で分解する。流体がポリマーを通して拡散するにつれて、薬物は流体中に可溶化されて周辺環境に放出される。流体を取り込む速度、そしてその結果ポリマー内に含有された任意の薬物が放出される速度は、その親水性の程度で特徴付けられる吸収性ポリマーの化学的性質によって制御可能である。生体吸収性ポリマーの親水性がより高いほど、該ポリマーは患者の体内でより速く吸収されるであろう。より高い親水性及びより速い生体吸収性を備えた生体吸収性ポリマーからなるデバイスは、より高い透湿速度を有することになり、かつ前記デバイス内部に含有された任意の薬物をより速く放出するであろう。平らな構築物の厚さ、又は円筒状構築物の直径も、流体が構築物全体に浸透するのに必要な時間を制御することで薬物放出速度に影響を及ぼすことが可能である。
【００２８】
本発明はまた医療用デバイスを企図しており、その医療用デバイスは、生体非吸収性のファイバー及び生体吸収性のファイバーの組み合わせを含んでなり、生体吸収性のファイバーは、同一又は異なる直径と、漸減又は漸増する速度で治療剤を放出することが可能な少なくとも１つの生体吸収性ポリマーとを有する少なくとも１つのフィラメントからなり、前記速度は、ヒトへの移植後少なくとも２日間にわたり特定の解剖学的部位において局所麻酔を維持するのに十分である。
【００２９】
本発明の医療用デバイスは、各々が同一又は異なる親水性及び生体吸収速度を備えた多数の異なるポリマー構成要素と、前記ポリマー構成要素に組み込まれた少なくとも１つの治療剤とからなる。ある種の態様において、ポリマー間の違いは、該ポリマーのモノマー成分が異なっているということである。他の態様では、ポリマーのモノマー成分は同じであるが、前記モノマー成分の比率が異なっている。
【００３０】
本発明は、疼痛を緩和することが可能な外科用メッシュを提供することを目的とする。
本発明は、人体の体内領域に麻酔をかけるための手段を提供することを目的とする。
本発明は、生体吸収性の構成要素及び生体非吸収性の構成要素の両方からなる、部分的に生体吸収性の外科用メッシュを提供することを目的とする。
【００３１】
本発明は、治療薬を送達する手段であって、その薬物送達機能がデバイスの他の機能とは完全に独立している独自の方式で遂行されるようになっている手段について述べることを目的とする。
【００３２】
本発明は、治療薬が組み込まれている医療用デバイスの他の望ましい性質に影響を及ぼすことなく治療薬の送達速度を制御する独自の手段を提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】メッシュを形成するように共に製編された、本発明の複数の個々のファイバーの実施形態を示す図。
【図２】メッシュを含んでなる医療用デバイスを形成するように共に製織された個々のフィラメントからなる複数のファイバーの実施形態を示す図。
【図３】メッシュの形態の医療用デバイスを形成するために不織構築物中で組み合わされた、複数の個々のファイバーの実施形態を示す図。
【図４】ファイバーと、前記ファイバーを構成している複数の個々のフィラメントとの間の相違を例証する図。
【図５Ａ】マルチフィラメントファイバーの実施形態及び本発明の前記マルチフィラメントファイバーを構成している複数のフィラメントの実施形態を示す図。
【図５Ｂ】マルチフィラメントファイバーの実施形態及び本発明の前記マルチフィラメントファイバーを構成している複数のフィラメントの実施形態を示す図。
【図５Ｃ】本発明のモノフィラメントファイバーの実施形態を示す図。
【図５Ｄ】本発明のモノフィラメントファイバーの実施形態を示す図。
【図６】医療用デバイスが、少なくとも１つの生体吸収性ポリマーから構築されたファイバーと、少なくとも１つの生体非吸収性ポリマーから構築されたファイバーとの組み合わせからなる、本発明の実施形態を示す図。
【図７】医療用デバイスが、様々な生体吸収性ポリマーから作製されたファイバー及び様々な生体非吸収性ポリマーから作製されたファイバーからなる、本発明の別の実施形態を示す図。
【図８】本発明のファイバーを構成しているフィラメントが２以上の生体吸収性ポリマーから作製されている、本発明の医療用デバイスの実施形態を示す図。
【図９】一部のファイバーを構成しているフィラメントは１つの生体吸収性ポリマーから作製され、他のファイバーを構成しているフィラメントは別の生体吸収性ポリマーから作製されている、本発明の医療用デバイスの実施形態を示す図。
【図１０】製編構築を使用して、生体吸収性のファイバーを生体非吸収性のファイバーと組み合わせる１つの典型的な手段であって、医療用デバイスがその場で圧迫を受けたときにいかなる力も及ぼさないであろう大きなループを利用して生体吸収性のファイバーが緩く組み込まれる、手段を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
好ましい実施形態の説明
本発明の好ましい実施形態についてはここで、図面を参照して説明されることになる。様々な図面の中の同一の要素は同一の参照数字を用いて特定される。
【００３５】
ここで本発明の各実施形態について詳細に言及する。そのような実施形態は本発明の説明のために提供され、本発明は該実施形態に限定されるようには意図されない。実際、当業者は、本明細書を読みかつ本図面を見れば、そこに様々な改変及び変更を施すことが可能であることを認識することができる。
【００３６】
本開示は典型的な実施形態について言及しているが、本開示の範囲から逸脱することなく様々な変更がなされうること及びその実施形態の要素の代わりに等価物が用いられうることは、当業者に理解されるであろう。加えて、特定の道具、状況又は材料を本開示の思想から逸脱することなく本開示の教示に適応させるための、数多くの改変形態が当業者によって認識されるであろう。
【００３７】
したがって、本開示は開示された特定の実施形態に限定されないということが意図される。
［定義］
本明細書中で使用されるように、フィラメントという用語は、直径の小さい糸状物であって該糸状物から直径のより大きなファイバーがスピンドロー紡糸されるか又はその他の方法で形成される、糸状物を指す。
【００３８】
本明細書中で使用されるように、ファイバーという用語は、モノフィラメント又はマルチフィラメント構築物であって、該構築物からメッシュが、多数のファイバーを製編、製織、絡合、又はその他の方法で統合して多孔性の織物構築物とすることにより作製される、モノフィラメント又はマルチフィラメント構築物を意味する。
【００３９】
ここに定義されるように、メッシュという用語は、製編、製織又はその他の方法で単一の構築物へと統合された多数の個々のファイバーからなる多孔性の布地構築物を意味する。
【００４０】
治療剤という用語は、本明細書中で使用されるように、精神及び身体のうち少なくともいずれか一方のプロセスに対してプラスの効果を生じる薬物又は化学物質を意味する。
ポリマーという用語は、本明細書中で使用されるように、互いに化学的に結合した繰り返し単位からなる化学的実体を意味する。モノマーとは、ポリマーを形成するために互いに連結される分子単位である。
【００４１】
生体吸収性ポリマーという用語は、加水分解と呼ばれるプロセスにおける水分への曝露により、又は身体内の酵素的代謝作用により、分解されるポリマーを意味する。用語「分解」は、ポリマー主鎖の化学的開裂をもたらし、結果として分子量及び機械的強度の低減を生じるプロセス、として定義される。生理学的条件下でのポリマー分解の速度は、主として個々の繰り返し単位を共に連結するために使用された結合の種類によって決まる。生体吸収性ポリマーからなる医療用デバイスのｉｎ  ｖｉｖｏでの分解は、バルク浸食、表面の溶解、代謝による消化、又はこれらの組み合わせによって生じる可能性がある。本願については、生体吸収性の意味はさらに、生体吸収性ポリマーから作製された任意のデバイスの機械的及び物理的性質のうち少なくとも５０％を移植後６か月以内に喪失すること、並びに、完全に吸収されるのに２年超を必要とし従って当業者が生体非吸収性であると一般に考えるポリマーで作製されたデバイスと機能的に同じである生体吸収性ポリマーで作製されたデバイスとは具体的に区別するために、患者への移植後２年以内に前記デバイスが完全に吸収されること、を意味すると定義される。デバイスは、該デバイスが組織学的検査で組織中に検出不可能である場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで完全に吸収されたとみなされる。
【００４２】
均一放出という用語は、本明細書中で使用されるように、長期間にわたって所望の治療効能レベルを維持する、持続的な薬物放出速度を意味する。
相互依存的であるという用語は、ここで定義されるように、医療用デバイスの構成要素であって該デバイスの同じ特性に対して影響を有している構成要素を意味する。
【００４３】
独立であるという用語は、医療用デバイスの構成要素が該デバイスの異なる特性に対して別々に作用することを意味する。
図１を参照すると、メッシュ２１を含んでなる医療用デバイスを形成するために共に製編された、複数の個々のファイバー１〜９が示されている。ここで、医療用デバイスは生体吸収性の構成要素に加えていくつかの生体非吸収性の構成要素を備えうる。製編されたメッシュのファイバーは、例えば、編み方の種類であってメリヤス編み、裏メリヤス編み、ガータ編み、鹿の子編み、トリコット編み、及びその他の当業者によく知られたパターンを有することができる。ここではメッシュ２１は複数のファイバーを製編することにより組み立てられている一方、他の実施形態では、ファイバーは製織されるか又は他の方法で組み合わされて、単一の統合された構築物となされうる。好ましくは、メッシュ２１は生体吸収性及び生体非吸収性ポリマーのファイバーからなり、該ファイバーのうち一部又は全部が１又は複数の治療剤を組み込んでいる。別例として、医療用デバイスの生体吸収性ファイバーのみが治療剤を組み込む。
【００４４】
本発明の１つの目的は、医療用デバイスであって、上述のような先行技術のマイナス面を回避する独自の方式でデバイス自体に効果的な量の治療剤を直接組み込むことにより、該デバイスの物理的若しくは機械的性質、若しくは患者に対する該デバイスの他の生理学的効果に影響を与えることなく、又はそれらの性質のうちのいずれかをその場で経時変化させることなく、長期間にわたり一定速度で前記治療剤を送達することが可能である、医療用デバイスである。この目標を達成するために、数多くの実施形態が、少なくとも１つの治療剤を医療用デバイスの少なくとも１つの生体吸収性ポリマーの構成要素に組み込み、かつ前記治療剤の放出速度を制御するために前記生体吸収性ポリマー構成要素の親水性の程度又は生体吸収速度を使用している。他の実施形態は、医療用デバイスの機械的及び物理的性質が変更されないような方法で、前記医療用デバイスに生体吸収性ポリマーの構成要素を組み込む手段について述べる。
【００４５】
図２は、複数のフィラメント３０〜３４が個々のファイバー３６〜４５へと構築され、全てが共に製織されて、メッシュ５０を含んでなる医療用デバイスを形成することを例証している。好ましくは、このメッシュ５０は、軟組織修復用に最適化され、かつその目的を果たすための構築物へと統合されることになろう。様々な好ましい実施形態において、製編及び製織メッシュは、個々のファイバーを一連の接続したループの中に絡み合わせることにより構築される。メッシュの物理的、機械的、及び生理学的な性質は、ファイバーの大きさ、ファイバーの構築に使用される材料及びプロセス、並びにファイバーが製編又は製織されるパターンによって決まる。いくつかの実施形態では、製編パターンは、組み込まれたファイバー全てが、組織から加わるいかなる力も対等に分配するような方法で配置構成されるように、均一である。本発明の１つの実施形態では、少なくとも１つの治療薬を含有するファイバーは、移植後にメッシュに力が加わったときに前記ファイバーが、あるとしても最小限の圧迫しか受けない方式で、医療用デバイスに組み込まれる。
【００４６】
図３は、複数の個々のファイバー６０〜６９が不織構築物中で組み合わされて、メッシュ７０の形態の医療用デバイスを形成することを示している。ここで、不織構築物は、本発明に組み込まれるファイバーが所望の治療効果を達成するために特定の順序に配置構成される必要はないことを示す役割を果たす。ファイバーは予め決められたパターンに配置構成されることも確かに可能であるが、図３によって証明されるように、そうする必要はない。この図によって証明されるように、メッシュ７０を構築するために使用されるファイバーは特殊な生体吸収性ファイバーに限定されず、むしろ該医療用デバイスを構築するために一部又は全ての生体非吸収性ファイバーを含みうる。
【００４７】
さらに、好ましい実施形態では、医療用デバイスは軟組織修復用に一般に適応される外科用メッシュであり、生体吸収性のポリマー構成要素は、メッシュ構築物を作出するために使用されるファイバーの形態である。別例として、生体吸収性の構成要素は、前記生体吸収性ファイバーを構成している生体吸収性フィラメントの形態であってもよい。好ましくは、治療剤は、特定の生体吸収性ポリマー中における特定の治療剤の溶解度によって規定される濃度で、製造時にファイバーに溶解される。さらに、上述の生体吸収性フィラメント群を構成している生体吸収性ポリマーは、同じモノマーから合成されておりかつ前記ポリマーを構成している前記モノマーの比率に基づき親水性に関して互いに異なってもよいし、又は、異なるベースモノマーから合成され、かつ根本的な組成の違いに起因する様々に異なる性質を有していてもよい。
【００４８】
図４は、ファイバー８０と、前記ファイバー８０を構成している複数の個々のフィラメント８１〜９３との間の相違を例証している。ここで見ることができるように、個々のフィラメントは、本発明のパラメータの範囲内で作用するために同一の直径を有する必要はない。むしろ、直径が異なると、所与のファイバーが、異なる直径のフィラメントから構築された所与のファイバーとは劇的に異なる吸収速度を有することが可能となる。ここに示された実施形態のように、生体吸収性のファイバーの数多くの他の実施形態は、スピンドロー紡糸されるか又はその他の方法で組み合わされて前記ファイバーとなされる少なくとも１つのフィラメントからなる。ファイバーを構成しているフィラメント同士も異なる直径を有しうる。
【００４９】
図５Ａ〜図５Ｄは、モノフィラメントのファイバーとマルチフィラメントのファイバーとの間の相違を例証している。図５Ａ及び図５Ｂは、マルチフィラメントのファイバー１１０を横断面図５Ａ及び平面図５Ｂに示し、前記マルチフィラメントのファイバー１１０が多数のフィラメント１１１〜１２９からなることを例証している。図５Ｃ及び図５Ｄは、モノフィラメントのファイバーを横断面図５Ｃ及び平面図５Ｄに示し、マルチフィラメントのファイバー１３０が単一のフィラメント１３１からなることを例証している。ファイバーを構成するフィラメントは、医療用デバイスの所望の機械的及び物理的性質に応じて様々な直径を有することが可能である。本発明のさらに別の実施形態では、ファイバー中の生体吸収性フィラメントは全て、同じ生体吸収性ポリマーからなっていて、多数の生体吸収性ファイバー群であって各群が同程度の親水性を備えた同じ生体吸収性ポリマーからなる生体吸収性フィラメントからなる生体吸収性ファイバー群が、存在するようになっている。
【００５０】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、生体非吸収性ファイバーの全てが医療グレードのポリプロピレンからなり、生体吸収性ファイバーは、モノマーであるグリコリド、カプロラクトン、及びトリメチレンカルボナートからなる生体吸収性ポリマーから合成されたフィラメントからなり、かつ治療剤はアミノアミド型局所麻酔薬である。生体吸収性ポリマーの構成成分の比率は、麻酔薬放出の速度を調節するために変動可能である。好ましくは、生体吸収性ポリマーのグリコリドモノマー成分が前記ポリマーの５０〜９９％を構成し、より好ましくは、グリコリドが前記ポリマーの７５〜９５％を構成し、さらにより好ましくは、グリコリドが前記ポリマーの８５〜９５％を構成した。好ましくは、生体吸収性ポリマーのカプロラクトン成分は前記ポリマーの１〜４０％を構成し、より好ましくはカプロラクトンは前記ポリマーの３〜１５％を構成し、さらにより好ましくはカプロラクトンは前記ポリマーの５〜１５％を構成する。
【００５１】
好ましくは、生体吸収性ポリマーのトリメチレンカルボナート成分は前記ポリマーの０．５〜１５％を構成し、より好ましくはトリメチレンカルボナートは前記ポリマーの１〜８％を構成し、さらにより好ましくはトリメチレンカルボナートは前記ポリマーの２〜５％を構成する。
【００５２】
本発明と共に使用するのに適したアミノアミド型麻酔薬には、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、メピバカインなど、より好ましくはリドカイン及びブピバカイン、さらにより好ましくはブピバカインが挙げられる。選択された麻酔薬は、塩又は遊離塩基を含む任意の形態であることが可能である。麻酔薬は、メッシュを構成しているファイバーを構成しているフィラメント中に、５〜９０％の重量比で、より好ましくは１０〜７０％の重量比で、さらにより好ましくは２０〜５０％の重量比で組み込まれる。
【００５３】
本発明の移植式医療用デバイスの好ましい構成の一例は、医療グレードのポリプロピレンから作製された生体非吸収性のファイバーと、モノマーであるグリコリド、カプロラクトン及びトリメチレンカルボナートからなる生体吸収性ポリマーから作製された生体吸収性のファイバーと、局所麻酔薬である塩酸ブピバカインとからなる、メッシュである。生体吸収性のファイバーは、マルチフィラメント構築物であって、第１のファイバー群は、前記生体吸収性ポリマーであって、モノマーが次の比率で存在している、すなわち９３〜９５％のグリコリド、３〜５％のカプロラクトン、及び１〜２％のトリメチレンカルボナートであるポリマーから作製された、ブピバカインを組み込んだフィラメントからなる。第２のファイバー群は、前記生体吸収性ポリマーであって、モノマーが次の比率で存在している、すなわち９０〜９３％のグリコリド、５〜７％のカプロラクトン、及び２〜３％のトリメチレンカルボナートであるポリマーから作製された、ブピバカインを組み込んだフィラメントからなる。第３のファイバー群は、前記生体吸収性ポリマーであって、モノマーが次の比率で存在している、すなわち８７〜９０％のグリコリド、７〜９％のカプロラクトン、及び３〜４％のトリメチレンカルボナートであるポリマーから作製された、ブピバカインを組み込んだフィラメントからなる。
【００５４】
図６を参照すると、本発明の実施形態であって、医療用デバイス１３５が、生体吸収性ポリマーからなるファイバー１４０〜１４３と、生体非吸収性ポリマーからなるファイバー１５０〜１５４との組み合わせからなっている実施形態が示されている。これは本発明がとりうる構成の１つにすぎない。
【００５５】
図７は、本発明のさらに別の実施形態であって、医療用デバイス１６０が、様々な生体吸収性ポリマーから作製されたファイバー１６１〜１６４及び様々な生体非吸収性ポリマーから作製されたファイバー１６５〜１６８からなる実施形態を示している。治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの放出に適した生体吸収性ポリマーは、下記すなわち、脂肪族ポリエステル；ポリアミド；ポリアミン；ポリアルキレンオキザラート；ポリ無水物；ポリアミドエステル；コポリ（エーテル・エステル）；チロシン由来のカルボナートを含むポリカルボナート；ポリ（ヒドロキシアルカノアート）、例えばポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、及びポリ（ヒドロキシブチラート）など；（３‐ヒドロキシプロピオン酸；ポリイミドカルボナート、ポリ（イミノカルボナート）、例えばポリ（ビスフェノールＡ‐イミノカルボナート）など；ポリオルトエステル；アミン基を含有するものを含むポリオキサエステル；ポリホスファゼン；ポリ（プロピレンフマラート）；ポリウレタン；ジメチルスルホニオプロピオナート（ＤＭＳＰ）から選択される。同様に適しているのは、ポリエステルホモポリマー及びコポリマー、例えば、数ある中でも特に、ポリグリコリド、ポリＬ乳酸、ポリＤ乳酸、ポリＤ，Ｌ乳酸、ポリ（β‐ヒドロキシブチラート）、ポリＤグルコナート、ポリＬグルコナート、ポリＤ，Ｌグルコナート、ポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（δバレロラクトン）、ポリ（ｐジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカルボナート）、ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチドコδバレロラクトン）、ポリ（ラクチドコε‐カプロラクトン）、ポリ（ラクチドコβリンゴ酸）、ポリ（ラクチドコトリメチレンカルボナート）、ポリ（グリコリドコトリメチレンカルボナート）、ポリ（βヒドロキシブチラートコβヒドロキシバレラート）、ポリ［１，３ビス（ｐカルボキシフェノキシ）プロパンコセバシン酸］、及びポリ（セバシン酸コフマル酸）、（ｂ）ポリ（オルトエステル）、例えば、数ある中でも特に、様々なジケテンアセタール及びジオールの共重合によって合成されたもの、（ｃ）ポリ無水物、例えば、数ある中でも特に、ポリ（アジピン酸無水物）、ポリ（コルク酸無水物）、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（ドデカン二酸無水物）、ポリ（マレイン酸無水物）、ポリ［１，３ビス（ｐカルボキシフェノキシ）メタン無水物］、並びにポリ［α，ωビス（ｐ‐カルボキシフェノキシ）アルカン）無水物］例えばポリ［１，３ビス（ｐカルボキシフェノキシ）プロパン無水物］及びポリ［１，３ビス（ｐカルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］；並びに（ｄ）アミノ酸系ポリマー、例えばチロシンをベースとしたポリアリレート（例えば、エステル結合で連結されたジフェノール及び二酸のコポリマーであって、ジフェノールは例えば、デスアミノチロシルチロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチル及びベンジルエステルから選択され、二酸は例えば、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸及びセバシン酸から選択されるもの）、チロシンをベースとしたポリカルボナート（例えば、ホスゲンと、例えばデスアミノチロシルチロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチル及びベ��ジルエステルから選択されたジフェノールとの縮合重合によって形成されたコポリマー）、並びにチロシン、ロイシン及びリジンをベースとしたポリエステルアミドであり；チロシンをベースとしたポリマーの具体例には、デスアミノチロシルチロシンヘキシルエステル、デスアミノチロシルチロシン、並びに様々な二酸、例えばコハク酸及びアジピン酸の組み合わせからなるポリマーが挙げられる。
【００５６】
本発明の医療用デバイスに組み込むのに適した治療剤には、抗感染薬、例えば抗生物質及び抗ウイルス剤；鎮痛剤及び鎮痛剤の組み合わせ；食欲抑制剤；抗蠕虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿剤；下痢止剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗片頭痛剤；鎮吐薬；抗腫瘍薬；パーキンソン病治療薬；抗掻痒薬；抗精神病剤；下熱薬、鎮痙剤；抗コリン作用薬；交感神経様作用薬；キサンチン誘導体；循環器用薬であって例えばカルシウムチャネル遮断薬及びβ遮断薬、例えばピンドロール及び抗不整脈薬など；抗高血圧剤；利尿薬；血管拡張剤であって例えば一般的な冠状動脈、末梢及び脳の血管拡張薬；中枢神経興奮薬；感冒薬であって例えばうっ血除去薬；ホルモン、例えばエストラジオール及び他のステロイド、例えばコルチコステロイド；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；及び精神安定剤；並びに天然由来又は遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、又はリポタンパク質が挙げられる。
【００５７】
本発明の医療用デバイスに組み込むのに適した麻酔剤には、アセトアミノフェン、ブピバカイン、クロニジン、オピオイド系鎮痛薬、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デクストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、サフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、レボメタジル、メピリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オピウム、オキシコドン、パパベレタン、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、ピリトラミド、デクストロプロポキシフェン、レミフェンタニル、チリジン、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、デゾシン、エプタゾシン、及び非オピオイド系鎮痛薬、例えばフルピルチン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
図８には、本発明の医療用デバイスであって、デバイスを構成するファイバー１７０を構成しているフィラメントが２以上の生体吸収性ポリマーから作製されているデバイスが提示されている。例えば、フィラメント１７１〜１７６は生体吸収性ポリマー１７７から作製され、フィラメント１８０〜１８６は異なる生体吸収性ポリマー１８７から作製されている。ファイバーの吸収速度、及び組み込まれた治療剤の分散速度を変更するための１つの方法は、異なる生体吸収性ポリマーからなるフィラメントの比率を変えることである。これは一部には、フィラメントが構築される材料のポリマーを構築するために使用される基礎となるモノマーの本質的な違いに起因する。上記に言及されるように、各ポリマーの親水性は、治療剤分配プロセス及びポリマーの吸収において役割を果たす。
【００５９】
図９は、本発明の医療用デバイスであって、一部のファイバー２００〜２０５を構成しているフィラメントは１つの生体吸収性ポリマー２０６から作製され、他のファイバー２０７〜２１０を構成しているフィラメントは別の生体吸収性ポリマー２１１から作製されている、デバイスを示している。
【００６０】
図１０を参照すると、生体吸収性のファイバー２２０〜２２１を生体非吸収性のファイバー２２２〜２２５と組み合わせる１つの典型的な手段は、製編構築であって、医療用デバイス２３１がその場で圧迫を受けたときにいかなる力も及ぼさないであろう大きなループを利用して生体吸収性のファイバーが緩く組み込まれている、製編構築を使用する。所与の構造に束縛されることなく、共に作用するための所定の格子状の他のファイバーをさらに有することにより、高度な制御がこの構成によって与えられる。他の実施形態では、少なくとも１つの治療薬を含有しているファイバーは、該ファイバーを製編して、治療薬を含有していないファイバーを製編するために使用されるループよりも著しく大きいループを備えたメッシュとすることにより、圧迫から隔離される。本発明の別の好ましい実施形態では、医療用デバイスは、生体吸収性及び生体非吸収性のファイバーの組み合わせを含んでなる軟組織修復用の外科用メッシュであって、生体吸収性のファイバーは、１〜５０本のフィラメント、好ましくは２〜２５本のフィラメント、より好ましくは６〜２５本のフィラメント、及び最も好ましくは９〜１６本のフィラメントからなる。
【００６１】
当業者には理解されるであろうが、上述の様々な構築物は、治療剤の均一放出という目的を、所望の薬理学的作用を最低２日間維持するのに十分なレベルで達成し、かつそれを、軟組織修復デバイスの物理的、機械的及び生理学的性質を変更することなく、又はこれらの性質をその場で経時変化させることなく行うための、代替手段である。
【００６２】
さらに好ましい実施形態では、前記ファイバーを構成している前記フィラメントが今度は、様々なモノマー成分を備え、かつその結果として程度の異なる親水性を備えた様々な生体吸収性ポリマーからなっている。前記フィラメントはさらに直径が様々であってよく、かつその結果として、生体吸収性フィラメントの一部又は全部に含有された治療剤の放出プロファイルは、前記生体吸収性ポリマーのモノマー成分を変えること、及び前記フィラメントの直径を医療用デバイスの性能最適化のために変えることのいずれによっても調整可能である。好ましくは、各々が異なる薬物放出速度を備えた２以上のフィラメント群が存在する。例証として、生体吸収性のファイバーは３つの異なる生体吸収性フィラメント群を有しうる。第１のフィラメント群は１つの生体吸収性ポリマーからなり、かつ直径を有するが、該ポリマー及び直径はいずれも、患者への移植後１〜２４時間の期間に流体が前記フィラメントに完全に浸透し、かつ前記フィラメントに組み込まれた１以上の治療剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％を放出するように、選択される。第２の生体吸収性フィラメント群は第２の生体吸収性ポリマーからなり、かつ直径を有するが、該ポリマー及び直径はいずれも、患者への移植後２４〜４８時間の期間に流体が前記フィラメントに完全に浸透し、かつ前記フィラメントに組み込まれた１以上の治療剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％を放出するように、選択される。第３の生体吸収性フィラメント群は第３の生体吸収性ポリマーからなり、かつ直径を有するが、該ポリマー及び直径はいずれも、患者への移植後４８〜７２時間の期間に流体が前記フィラメントに完全に浸透し、かつ前記フィラメントに組み込まれた１以上の治療剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％を放出するように、選択される。
【００６３】
各群の生体吸収性フィラメントからの治療剤の放出は、放出を意図された２４時間の間必ずしも一定ではないことは、当業者には理解されるであろう。しかしながら、他の２つの生体吸収性フィラメント群との組み合わせでは、前記治療剤の比較的均一な放出速度が、意図された７２時間の期間にわたって達成可能であって、有効なレベルの前記治療剤がその期間の間維持されることが可能であるようになっている。
【００６４】
本開示又はその実施形態の要素を提示する場合、冠詞「１つの（a ）」、「１つの（an）」、及び「その（the ）」は１以上のその要素があることを意味するように意図されている。同様に、形容詞「別の（another ）」は、要素を提示するために使用される場合、１以上の要素を意味するように意図されている。用語「含んでいる、備えている（including ）」及び「有している（having）」は、挙げられた要素以外に追加の要素が存在しうるように、包含的であるように意図されている。
【００６５】
したがって、本開示は開示された特定の実施形態に限定されないことが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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