(57)【要約】  本発明は、ムスカリン様Ｍ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリン様Ｍ１／Ｍ４受容体が仲介する病気の治療に有用である化合物に関する。化合物を含有する医薬組成物及び、治療のための化合物の使用もまた提供する。式１ａまたはその塩に従ったものを含む化合物。（式中、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９及びＲ４は本明細書に定義するとおりである）2018522034.tif 000054
2018522034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）の化合物
【化１】
2018522034.tif 000052
またはその塩。
（式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子環員を含有する５、６または７員の単環式複素環であり、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する任意に置換された５または６員環から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか、またはＲ１及びＲ２は互いに結合して６員の縮合芳香族環を形成することが可能であり、
Ｒ９は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及びＣＯＯＣＨ３から選択され、
Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１、２、または３個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されていてよいＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、
Ｒ４は、水素、または、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、１個以上のフッ素原子で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から選択され、
Ｒａは水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され、
Ｒｂは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノから選択される１種以上の基で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
点線は、任意の第２の炭素−炭素結合を示す（ただし、第２の炭素−炭素結合が存在する場合、Ｒ３は存在しない））
【請求項２】
式（１）の請求項１に記載の化合物
【化２】
2018522034.tif 000053
またはその塩。
（式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子環員を含有する５、６または７員の単環式複素環であり、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する任意に置換された５または６員環から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか、またはＲ１及びＲ２は互いに結合して６員の縮合芳香族環を形成することが可能であり、
Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１、２、または３個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されていてよいＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、
Ｒ４は、水素、または、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、１個以上のフッ素原子で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から選択され、
Ｒａは水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され、
Ｒｂは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノから選択される１種以上の基で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
点線は、任意の第２の炭素−炭素結合を示す（ただし、第２の炭素−炭素結合が存在する場合、Ｒ３は存在しない））
【請求項３】
ｎは１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは芳香族複素環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは、１個または２個の窒素原子を含有する芳香族複素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑは（ｉ）イミダゾール環または（ｉｉ）ピラゾール環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑはピロリジン環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び１〜６個のフッ素原子で任意に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は水素、ＮＨ２、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び１〜６個のフッ素原子で任意に置換されているＣ１−４飽和非芳香族炭化水素基から選択され、Ｒ５はＣ１−４アルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は水素、メチル、エチル、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＦ３、ＣＯ−シクロプロピル、ＣＯ−シクロブチル、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＨ、ＮＨ２及びＯＭｅから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は存在し、任意の第２の炭素−炭素結合は存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ及びシアノから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９は水素及びＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は水素及びメチルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
メチル６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
メチル６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
メチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
メチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル６−｛４−［（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
薬剤として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載されて定義される化合物と、製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ムスカリン様Ｍ１受容体及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
認知疾患もしくは精神疾患の治療で使用するための、または、急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛の重症度を治療もしくは軽減するための、請求項１〜１８に記載の化合物。
【請求項２３】
アルツハイマー病またはレヴィー小体型認知症の治療で使用するための、請求項１〜１８に記載の化合物。
【請求項２４】
統合失調症または他の精神疾患の治療で使用するための、請求項１〜１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン様Ｍ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリン様Ｍ１／Ｍ４受容体が仲介する病気の治療に有用である化合物に関する。化合物を含有する医薬組成物と、治療のための化合物の使用もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を仲介するＧタンパク質結合受容体スーパーファミリーの一員である。５つのｍＡＣｈＲ亜型（Ｍ１〜Ｍ５）が、クローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは主に皮質、海馬、線条体及び視床でシナプス後性的に発現し、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは主に、脳幹及び視床に位置するが、皮質、海馬及び線条体にも存在し、これらの場所でＭ２  ｍＡＣｈＲは、コリン作動性シナプス終末上に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓組織上（Ｍ２  ｍＡＣｈＲが心臓の迷走神経刺激伝達を仲介する）、並びに平滑筋及び外分泌腺内でも局所的に発現する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲはＣＮＳでは比較的低レベルで発現するものの、平滑筋、並びに汗腺及び唾液腺等の腺組織で広範にわたり発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系において、ムスカリン様受容体、特にＭ１  ｍＡＣｈＲは、高次の認知処理を仲介する重要な役割を果たす。アルツハイマー病等の認知機能障害に関係する病気には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失が伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。臨床像の重要な構成要素として認知機能障害もまた有する統合失調症においては、ｍＡＣｈＲの密度が、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬及び線条体（ｃａｕｄａｔｅ  ｐｕｔａｍｅｎ）で低下する（Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。更に、動物モデルにおいては、中枢コリン作動性経路に対する遮断または損傷は、深刻な認知障害をもたらし、非選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストが、精神医学患者において精神異常作用効果を誘発することが示されている。コリン作動性代償療法の大部分は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づき、内因性アセチルコリンの破壊を予防する。これらの化合物はクリニックで、症候性認知低下に対する効能を示しているが、胃腸運動の妨害、徐脈、悪心及び嘔吐を含む、末梢性Ｍ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激によりもたらされる、用量制限有害事象を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
好ましい有害反応プロファイルを有する認知機能の選択的改善を誘発させるという目的で、更なる発見を行うための努力が、直接性Ｍ１  ｍＡＣｈＲアゴニストの識別に向けられてきた。このような努力により、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリン等の化合物により例示される、一定範囲のアゴニストの識別がもたらされた。これら化合物の多くは、齧歯類及び／または非ヒト霊長類の両方における、認知の前臨床モデルに非常に効果的であることが示されている。ミラメリンは、齧歯類におけるワーキングメモリ及び空間記憶において、スコポラミンにより誘発される障害に対する効能を示している。サブコメリンは、マーモセットでの視覚対象の識別において効能を示し、キサノメリンは、受動的な回避パラダイムにおける、ｍＡＣｈＲアンタゴニストにより誘発される認知能力障害を反転させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年者に影響を及ぼす最も一般的な神経変性疾患であり（２００６年では、世界において２６６０万人）、深刻な記憶喪失及び認知機能障害をもたらす。この病気の病因は複雑であるが、２つの顕著な脳の病理：主にアミロイド−βペプチド（Ａβ）から構成されるアミロイドプラークの凝集体、及び、リン酸化過剰タウタンパク質により形成される神経原線維濃縮体を特徴としている。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行の中心的な特徴であると考えられおり、このために、ＡＤ治療用の多くの推定療法は現在、Ａβ生成の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解による切断から誘導される。ＡＰＰは２つの経路、非アミドイド形成経路及びアミロイド形成経路により処理される。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は両方の経路で共通しているが、前者のＡＰＰはα−セクレターゼにより切断され、可溶性ＡＰＰαが得られる。しかし、アミロイド形成経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断され、可溶性ＡＰＰβ、そしてＡβもまた得られる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究では、ｍＡＣｈＲアゴニストが、ＡＰＰを可溶性の非アミロイド形成経路で処理することを促進可能であることが示されている。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、ｍＡＣｈＲアゴニストのＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる構成要素のモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、病気様の病理を変化させたことが示された（Ｃａｃｃａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストのセビメリンは、アルツハイマー患者における、脳脊髄液レベルのＡβの、小さいながらも著しい減少をもたらすことが示されており、それ故、病気を変化させる潜在的な効能を示している（Ｎｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
前臨床試験は、ｍＡＣｈＲアゴニストが、一定範囲の前臨床パラダイムにおいて、非典型的な抗精神病様のプロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲアゴニストのキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミンが誘発する歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネが誘発するクライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ損傷ラットにおけるドーパミンアゴニストが誘発する回転、及びサルにおけるアンフェタミンが誘発する運動不安（ＥＰＳの傾向なし）を含む、ドーパミンが仲介する多数の挙動を反転させる。キサノメリンは、Ａ９ではなくＡ１０、ドーパミン細胞の発火及び条件回避を阻害することもまた示されており、ラットの線条体ではなく、前頭前皮質及び側坐核におけるｃ−ｆｏｓ発現を誘発する。これらのデータは全て、非典型的な抗精神病様のプロファイルを示唆している（Ｍｉｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。
【０００７】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／または統合失調症の治療のための、臨床開発の種々の段階まで進んでいる。キサノメリンを用いる第２相臨床試験は、アルツハイマー病と関係する挙動妨害及び幻覚を含む、種々の認知症状領域に対するキサノメリンの効能を示した（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物は精神分裂病患者の小規模第２相試験でもまた評価し、プラセーボ対照と比較した際に、陽性及び陰性症状の著しい低下をもたらした（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかし、全ての臨床試験において、キサノメリン、及び関係する他のｍＡＣｈＲアゴニストは、悪心、胃腸痛、下痢（ｄｉａｈｏｒｒｈｅａ）、発汗（過度の発汗）、過流涎（過度の唾液分泌）、失神及び徐脈を含むコリン作動性有害事象に関して、許容できない安全域を示した。
【０００８】
ムスカリン様受容体は中枢性疼痛及び末梢性疼痛に関係している。疼痛は３つの異なる種類：急性、炎症性及び神経性に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を生み出し得る刺激から、生命体を安全に保つ重要な保護機能を果たすが、手術後の痛みの管理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫性応答、及び病原体侵入を含む多くの理由により生じ得、神経炎と疼痛をもたらす、神経ペプチド及びプロスタグランジン等の炎症性メディエーターの作用により引き起こされる。神経性疼痛は、痛みのない刺激に対する痛みのある異常知覚と関係している。神経性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（例えばＨＩＶまたはヘルペス）等の、多数の異なる病気／外傷と関係している。経性疼痛は、病気の結果、または化学療法の副作用の両方の結果として、癌においても共通している。ムスカリン様受容体の賦活化は、脊髄内の受容体の賦活化、及び脳内での高次疼痛中枢により、多数の疼痛状態にまたがって鎮痛性であることが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内在レベルの増加、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン様受容体の直接賦活化は、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによる、又はノックアウトマウスを用いたムスカリン様受容体の遮断は、疼痛感受性を増加させる。疼痛におけるＭ１受容体の役割の証拠は、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ及びＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２により確認されている。
【０００９】
更に最近では、末梢で発現するｍＡＣｈＲ亜型よりも、Ｍ１  ｍＡＣｈＲ亜型に対して選択性の改善を示す少数の化合物が同定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲ亜型に対する選択性のレベルは増加するものの、これら化合物の中には、この亜型及びＭ２  ｍＡＣｈＲ亜型の両方において著しいアゴニスト活性を保持するものもある。本明細書においては、Ｍ２及びＭ３受容体亜型よりも、Ｍ１及び／またはＭ４  ｍＡＣｈＲに対して高レベルの選択性を予期せず示す一連の化合物について記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ムスカリン様Ｍ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より具体的には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体亜型と比較して、Ｍ１受容体及び／またはＭ４受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
【００１１】
したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）において、本発明は、式（１）または式（１ａ）の化合物、
【化１】
2018522034.tif 000003
またはその塩
（式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子環員を含有する５、６または７員の単環式複素環であり、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する任意に置換された５または６員環から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか、またはＲ１及びＲ２は互いに結合して６員の縮合芳香族環を形成することが可能であり、
Ｒ９は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及びＣＯＯＣＨ３から選択され、
Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１、２、または３個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されていてよいＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、
Ｒ４は、水素、または、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、１個以上のフッ素原子で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から選択され、
Ｒａは水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され、
Ｒｂは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノから選択される１種以上の基で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
点線は、任意の第２の炭素−炭素結合を示す（ただし、第２の炭素−炭素結合が存在する場合、Ｒ３は存在しない））
【化２】
2018522034.tif 000004
またはその塩を提供する。
（式中、
ｎは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子環員を含有する５、６または７員の単環式複素環であり、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する任意に置換された５または６員環から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか、またはＲ１及びＲ２は互いに結合して６員の縮合芳香族環を形成することが可能であり、
Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１、２、または３個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されていてよいＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、
Ｒ４は、水素、または、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、１個以上のフッ素原子で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から選択され、
Ｒａは水素及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され、
Ｒｂは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノから選択される１種以上の基で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
点線は、任意の第２の炭素−炭素結合を示す（ただし、第２の炭素−炭素結合が存在する場合、Ｒ３は存在しない））
【００１２】
式（１）または式（１ａ）の特定の化合物は、以下に並べる実施形態１．２〜１．１８０に記載のとおりである。
【００１３】
実施形態１．２  Ｑは芳香族または不飽和複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００１４】
実施形態１．３  Ｑは芳香族複素環である、実施形態１．２に記載の化合物。
【００１５】
実施形態１．４  Ｑは、窒素環員、並びに任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個または２個の更なる環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．３に記載の化合物。
【００１６】
実施形態１．５  Ｑは、窒素環員、並びに任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個の更なる環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．４に記載の化合物。
【００１７】
実施形態１．６  Ｑは、１個または２個の窒素環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．５に記載の化合物。
【００１８】
実施形態１．７  Ｑは、５員複素環であって、上記５員複素環の炭素原子により、隣接する６員環に結合した上記５員複素環である、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。
【００１９】
実施形態１．８  Ｑは、５員複素環であって、上記５員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  ｒｉｎｇ）の窒素原子により、隣接する６員環に結合した上記５員複素環である、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。
【００２０】
実施形態１．９  Ｑは１−ピロリル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及びこれらの互変異性形態から選択される、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２１】
実施形態１．１０  Ｑはピロール環である、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２２】
実施形態１．１１  Ｑはイミダゾール環である、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２３】
実施形態１．１２  Ｑはピラゾール環である、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２４】
実施形態１．１３  Ｑは１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、及びこれらの互変異性形態から選択される、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２５】
実施形態１．１４  Ｑは１個以上の窒素原子を含有する６員環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２６】
実施形態１．１５  Ｑはピリジル、ピラジルまたは０〜２個のＣ−Ｃ不飽和結合を含有する２−オキソ−３Ｎ（３−ピペリジン−２−オン）環である、実施形態１．１４に記載の化合物。
【００２７】
実施形態１．１６  Ｑは５、６または７員の不飽和複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【００２８】
実施形態１．１７  Ｑは５−ピロリジニル（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｙｌ）である、実施形態１．１６に記載の化合物。
【００２９】
実施形態１．１８  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意にＯ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する任意に置換された５または６員環から選択され、
任意に置換された５または６員環の任意の置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基からなるＲ８基から選択される、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに記載の化合物。
【００３０】
実施形態１．１９  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−５非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する、任意に置換された５または６員環から選択され、
任意に置換された５または６員環の任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基からなるＲ８基から選択される、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００３１】
実施形態１．２０  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子及びこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する、任意に置換された５または６員のアリールまたはヘテロアリール環から選択され、
任意に置換された５または６員のアリールまたはヘテロアリール環の任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基からなるＲ８基から選択される、実施形態１．１９に記載の化合物。
【００３２】
実施形態１．２１  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基、並びに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する、任意に置換された５または６員環から選択され、任意に置換された５または６員環の任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基からなるＲ８基から選択される、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つに記載の化合物。
【００３３】
実施形態１．２２  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２１に記載の化合物。
【００３４】
実施形態１．２３  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２２に記載の化合物。
【００３５】
実施形態１．２４  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び１〜６個のフッ素原子で任意に置換されているＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２３に記載の化合物。
【００３６】
実施形態１．２５  Ｒ１は水素、フッ素、塩素、シアノ、ＮＨ２、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されているＣ１−４飽和非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２４に記載の化合物。
【００３７】
実施形態１．２６  Ｒ１は水素、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６及びＣ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００３８】
実施形態１．２７  Ｒ１は水素、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５及びＣ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．２６に記載の化合物。
【００３９】
実施形態１．２８  Ｒ１は水素、メチル、エチル及びＣＯＯＲ５から選択される、実施形態１．２７に記載の化合物。
【００４０】
実施形態１．２９  Ｒ１は水素である、実施形態１．２８に記載の化合物。
【００４１】
実施形態１．３０  Ｒ１はメチルまたはエチルである、実施形態１．２８に記載の化合物。
【００４２】
実施形態１．３１  Ｒ１はＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＦ３、ＣＯ−シクロプロピル、ＣＯ−シクロブチル、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅである、実施形態１．１８〜１．２８に記載の化合物。
【００４３】
実施形態１．３２  Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ及びＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか、またはＲ１と結合して６員の縮合芳香族環を形成する、実施形態１．１〜１．３１のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
実施形態１．３３  Ｒ２は水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ及びＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．３２に記載の化合物。
【００４５】
実施形態１．３４  Ｒ２は水素、フッ素、メトキシ及びＣ１−４飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．３３に記載の化合物。
【００４６】
実施形態１．３５  Ｒ２は水素、フッ素、メトキシ及びＣ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．３４に記載の化合物。
【００４７】
実施形態１．３６  Ｒ２は水素及びＣ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．３５に記載の化合物。
【００４８】
実施形態１．３７  Ｒ２は水素及びメチルから選択される、実施形態１．３６に記載の化合物。
【００４９】
実施形態１．３８  Ｒ２はＲ１と結合して、アリールまたはヘテロアリールであってよい６員の縮合芳香族環を形成する、実施形態１．３２に記載の化合物。
【００５０】
実施形態１．３９  Ｒ９は水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及びＣＯＯＣＨ３から選択される、実施形態１．１〜１．３８に記載の化合物。
【００５１】
実施形態１．４０  点線は第２の炭素−炭素結合を表し、Ｒ３は存在しない、実施形態１．１〜１．３９のいずれか１つに記載の化合物。
【００５２】
実施形態１．４１  Ｒ３は存在し、任意の第２の炭素−炭素結合は存在しない、実施形態１．１〜１．３９のいずれか１つに記載の化合物。
【００５３】
実施形態１．４２  Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．４１に記載の化合物。
【００５４】
実施形態１．４３  Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００５５】
実施形態１．４４  Ｒ３は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択され、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシはそれぞれ、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されている、実施形態１．４３に記載の化合物。
【００５６】
実施形態１．４５  Ｒ３は水素、フッ素、ヒドロキシ及びメトキシから選択される、実施形態１．４４に記載の化合物。
【００５７】
実施形態１．４６  Ｒ３は水素である、実施形態１．４５に記載の化合物。
【００５８】
実施形態１．４７  Ｒ４は水素または非環式Ｃ１−６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．４６のいずれか１つに記載の化合物。
【００５９】
実施形態１．４８  Ｒ４は水素または非環式Ｃ１−３炭化水素基である、実施形態１．４７に記載の化合物。
【００６０】
実施形態１．４９  Ｒ４は水素またはＣ１−３アルキル基またはＣ２−３アルキニル基である、実施形態１．４８に記載の化合物。
【００６１】
実施形態１．５０  Ｒ４は水素、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．４９に記載の化合物。
【００６２】
実施形態１．５１  Ｒ４は水素及びメチルから選択される、実施形態１．５０に記載の化合物。
【００６３】
実施形態１．５２  Ｒ４はメチルである、実施形態１．５１に記載の化合物。
【００６４】
実施形態１．５３  Ｒ５は存在する場合、１個以上のフッ素原子で任意に置換されている非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基である、先行の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００６５】
実施形態１．５４  非芳香族Ｃ１−４炭化水素基は飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．５３に記載の化合物。
【００６６】
実施形態１．５５  Ｒ５は存在する場合、水素である、実施形態１．１〜１．５２のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
実施形態１．５６  Ｒ５は存在する場合、水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．５２のいずれか１つに記載の化合物。
【００６８】
実施形態１．５７  飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−４アルキル基である、実施形態１．５４または実施形態１．５６に記載の化合物。
【００６９】
実施形態１．５８  飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−３アルキル基である、実施形態１．５７に記載の化合物。
【００７０】
実施形態１．５９  Ｃ１−３アルキル基はメチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．５８に記載の化合物。
【００７１】
実施形態１．６０  Ｃ１−３アルキル基はエチルである、実施形態１．５９に記載の化合物。
【００７２】
実施形態１．６１  Ｒ６は存在する場合、非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である、先行の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００７３】
実施形態１．６２  非芳香族Ｃ１−４炭化水素基は飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．６１に記載の化合物。
【００７４】
実施形態１．６３  Ｒ６は存在する場合、水素である、実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つに記載の化合物。
【００７５】
実施形態１．６４  Ｒ６は存在する場合、水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つに記載の化合物。
【００７６】
実施形態１．６５  飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−４アルキル基である、実施形態１．６１または実施形態１．６４に記載の化合物。
【００７７】
実施形態１．６６  飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−３アルキル基である、実施形態１．６５に記載の化合物。
【００７８】
実施形態１．６７  Ｃ１−３アルキル基はメチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．６６に記載の化合物。
【００７９】
実施形態１．６８  Ｒ７は存在する場合、非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である、先行の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００８０】
実施形態１．６９  非芳香族Ｃ１−４炭化水素基は飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．６８に記載の化合物。
【００８１】
実施形態１．７０  Ｒ７は存在する場合、水素である、実施形態１．１〜１．６７のいずれか１つに記載の化合物。
【００８２】
実施形態１．７１  Ｒ７は存在する場合、水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．６７のいずれか１つに記載の化合物。
【００８３】
実施形態１．７２  飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−４アルキル基である、実施形態１．６９または実施形態１．７１に記載の化合物。
【００８４】
実施形態１．７３  飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−３アルキル基である、実施形態１．７２に記載の化合物。
【００８５】
実施形態１．７４  Ｃ１−３アルキル基はメチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．７３に記載の化合物。
【００８６】
実施形態１．７５  Ｒ１が任意に置換された５または６員環である場合、Ｒ１はＯ、Ｎ、及びＳから選択される０、１または２または３個のヘテロ原子並びにこれらの酸化形態を含有する芳香環から選択される、先行の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００８７】
実施形態１．７６  芳香環は炭素環式である、実施形態１．７５に記載の化合物。
【００８８】
実施形態１．７７  芳香環は複素環式である、実施形態１．７５に記載の化合物。
【００８９】
実施形態１．７８  Ｒ１が任意に置換された５または６員環である場合、Ｒ１はＯ、Ｎ、及びＳから選択される０、１または２または３個のヘテロ原子を含有する非芳香環並びにこれらの酸化形態から選択される、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに記載の化合物。
【００９０】
実施形態１．７９  非芳香環は炭素環式である、実施形態１．７８に記載の化合物。
【００９１】
実施形態１．８０  非芳香環は複素環式である、実施形態１．７８に記載の化合物。
【００９２】
実施形態１．８１  環は５員環である、実施形態１．７５〜１．８０のいずれか１つに記載の化合物。
【００９３】
実施形態１．８２  環は６員環である、実施形態１．７５〜１．８０のいずれか１つに記載の化合物。
【００９４】
実施形態１．８３  Ｒ１が任意に置換された５または６員環である場合、０、１、２または３個の置換基Ｒ８で置換されている、先行の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
【００９５】
実施形態１．８４  ０、１または２個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８３に記載の化合物。
【００９６】
実施形態１．８５  ０個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８４に記載の化合物。
【００９７】
実施形態１．８６  １個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８３に記載の化合物。
【００９８】
実施形態１．８７  ２個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．８３に記載の化合物。
【００９９】
実施形態１．８８  Ｒ８は存在する場合、フッ素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに、１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．８２、１．８３、１．８４、１．８６及び１．８７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１００】
実施形態１．８９  Ｒ８はフッ素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５及びＳＯ２Ｒ５、並びに１〜６個のフッ素原子で任意に置換されており、炭化水素基の、全てではないが１または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子並びにこれらの酸化形態で置換されてよいＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．８８に記載の化合物。
【０１０１】
実施形態１．９０  Ｒ８はフッ素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、及び１〜６個のフッ素原子で任意に置換されているＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．８９に記載の化合物。
【０１０２】
実施形態１．９１  Ｒ８はシアノ、オキソ、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６及びＣ１−４アルキルから選択される、実施形態１．９０に記載の化合物。
【０１０３】
実施形態１．９２  ｐは０である、実施形態１．１〜１．９１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０４】
実施形態１．９３  ｐは１である、実施形態１．１〜１．９１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０５】
実施形態１．９４  ｐは２である、実施形態１．１〜１．９１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０６】
実施形態１．９５  ｎは１である、実施形態１．１〜１．９４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０７】
実施形態１．９６  ｎは２である、実施形態１．１〜１．９４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
実施形態１．９７  部位
【化３】
2018522034.tif 000005
は、以下の基Ａ〜Ｄから選択される、実施形態１．１〜１．３９及び１．４１〜１．５２のいずれか１つに記載の化合物。
【化４】
2018522034.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は実施形態１．１〜１．３９及び１．４１〜１．９１のいずれか１つで定義されているとおりである）
【０１０９】
実施形態１．９８  式（２）を有する化合物。
【化５】
2018522034.tif 000007
（式中、ｎは１または２であり、ｐは０、１または２であり、Ｑは、１個以上の窒素原子を有する、任意に置換された５、６または７員の複素環式またはヘテロアロール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）環であり、Ｒ４は実施形態１．４７〜１．５２のいずれか１つで定義されているとおりである）
【０１１０】
実施形態１．９９  式（３）または（３ａ）を有する、実施形態１．１〜１．９１に記載の化合物。
【化６】
2018522034.tif 000008
（式中、ｎは１または２であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ４は実施形態１．１〜１．３９及び１．４１〜１．９１のいずれか１つで定義されているとおりであり、環Ａは、１個または２個の窒素環員を含有する５員複素環式またはヘテロアリール環である）
【０１１１】
実施形態１．１００  環Ａは２個の窒素環員を含有する５員ヘテロアリール環である、実施形態１．９９に記載の化合物。
【０１１２】
実施形態１．１０１  環Ａはイミダゾール環である、実施形態１．１００に記載の化合物。
【０１１３】
実施形態１．１０２  式（４）または（４ａ）を有する、実施形態１．１０１に記載の化合物。
【化７】
2018522034.tif 000009
（式中、ｎは１または２であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ４は実施形態１．１〜１．３９及び１．４１〜１．９１のいずれか１つで定義されているとおりである）
【０１１４】
実施形態１．１０３  環Ａはピラゾール環である、実施形態１．１００に記載の化合物。
【０１１５】
実施形態１．１０４  式（５）または（５ａ）を有する、実施形態１．１０３に記載の化合物。
【化８】
2018522034.tif 000010
（式中、ｎは１または２であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ４は実施形態１．１〜１．３９及び１．４１〜１．９１のいずれか１つで定義されているとおりである）
【０１１６】
実施形態１．１０５  環Ａは１個の窒素原子を含有する５員複素環である、実施形態１．９４に記載の化合物。
【０１１７】
実施形態１．１０６  式（６）または（６ａ）を有する、実施形態１．１００に記載の化合物。
【化９】
2018522034.tif 000011
（式中、ｎは１または２であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ４は実施形態１．１〜１．３９及び１．４１〜１．９１のいずれか１つで定義されているとおりである）
【０１１８】
実施形態１．１０７  部位
【化１０】
2018522034.tif 000012
は、
【化１１】
2018522034.tif 000013
である、実施形態１．１０６に記載の化合物。
【０１１９】
実施形態１．１０８  Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を含有する５員単環式複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。
【０１２０】
実施形態１．１０９  実施例１−１〜２．１２のいずれか１つで定義されている、実施形態１．１に記載の化合物。
【０１２１】
実施形態１．１１０  ５５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．１０４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２２】
実施形態１．１１１  ５００未満の分子量を有する、実施形態１．１１０に記載の化合物。
【０１２３】
実施形態１．１１２  ４５０未満の分子量を有する、実施形態１，１１１に記載の化合物。
【０１２４】
実施形態１．１１３  塩の形態である、実施形態１．１〜１．１１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２５】
実施形態１．１１４  塩は酸付加塩である、実施形態１．１１３に記載の化合物。
【０１２６】
実施形態１．１１５  塩は製薬上許容される塩である、実施形態１．１１３または実施形態１．１１４に記載の化合物。
定義
【０１２７】
本出願において、別段の定めがない限り、以下の定義を適用する。
【０１２８】
式（１）または式（１ａ）の化合物の使用に関して、用語「治療」とは、問題の病気または疾患を患う、または患う危険性がある、または潜在的に患う危険性がある対象に化合物が投与される任意の形態の介入を描写するために使用される。したがって、用語「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療と、病気または疾患の測定可能または検出可能な症状が示されている治療との両方をカバーする。
【０１２９】
本明細書で（例えば、疾病又は病態の治療方法に関係して）使用する場合、用語「効果的な治療量」とは、所望の治療効果を生み出すのに効果的な化合物の量を意味する。例えば、病態が疼痛である場合、効果的な治療量は、所望のレベルの疼痛軽減をもたらすのに十分な量である。所望のレベルの疼痛軽減は例えば、疼痛の完全な除去、または疼痛の重症度の低下であってよい。
【０１３０】
（「Ｃ１−１０非芳香族炭化水素基」または「非環式Ｃ１−５非芳香族炭化水素基」におけるような）用語「非芳香族炭化水素基」とは、炭素及び水素原子からなり、芳香環を含有しない基を意味する。炭化水素基は完全に飽和していてよいか、または、１個以上の炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合、もしくは二重及び三重結合の混合物を含有してよい。炭化水素基は、直鎖もしくは分枝鎖基であってよく、または環状基からなるか、もしくは環状基を含有してよい。したがって、用語「非芳香族炭化水素」としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル等が挙げられる。
【０１３１】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」アリール、ヘテロアリール及び「シクロアルケニル」は、別段の定めがない限り従来の（例えば、ＩＵＰＡＣゴールドブックで定義される）意味で用いられる。
【０１３２】
「Ｃ１−４飽和炭化水素基」におけるような用語「飽和炭化水素基」とは、炭素−炭素二重結合または三重結合を含有しない炭化水素基を意味する。それ故、飽和炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基またはアルキルシクロアルキルアルキル基であることができる。Ｃ１−４飽和炭化水素基の例としては、Ｃ１−４アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
【０１３３】
特定の数の炭素原子が可能となる場合、本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチル等）と、二環式及び三環式基との両方を含む。二環式シクロアルキル基は、架橋環系（ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタン等）を含む。
【０１３４】
述べられた場合の上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において、非芳香族炭化水素基の、全てではないが１個または２個の炭素原子は任意に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるへテロ原子、並びに（Ｒ１及びＲ４の場合）これらの酸化形態により置換されてよい。炭素原子がへテロ原子で置換される場合、炭素と比較して、ヘテロ原子の価数が低いことは、置換された炭素原子に結合していたよりも少ない原子が、ヘテロ原子に結合することを意味することが理解されよう。したがって例えば、ＣＨ２基の中の炭素原子（価数が４）が酸素（価数が２）により置換されることは、得られる分子は、２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ２基の中の炭素原子（価数が４）が窒素（価数が３）により置換されることは、得られる分子は１個少ない水素原子を含有することを意味する。
【０１３５】
炭素原子のへテロ原子置換の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子を酸素または硫黄で置換して、エーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得ること、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ基の炭素原子を窒素で置換してニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子をＣ＝Ｏで置換してケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子をＳ＝ＯまたはＳＯ２で置換してスルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨで置換してアミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子を窒素で置換してアミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得ること、及び、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏで置換してエステル（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得ることが挙げられる。このようなそれぞれの置換において、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子は残らなければならない。
【０１３６】
塩
式（１）または式（１ａ）の多くの化合物は塩の形態、例えば酸付加塩、または特定の場合では、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩等の有機塩及び無機塩で存在することができる。このような塩は全て本発明の範囲内であり、式（１）または式（１ａ）の化合物への言及は、実施形態１．１１３〜１．１１５で定義される化合物の塩形態を含む。
【０１３７】
塩は通常、酸付加塩である。
【０１３８】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法等の、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部位を含有する親化合物から合成することができる。通常、このような塩は、水もしくは有機溶媒内、またはこれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水媒体を使用する。
【０１３９】
酸付加塩（実施形態１．１２０に定義される）は、無機及び有機の両方の、多種多様の酸を用いて形成してよい。実施形態１．１１３に当てはまる酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１−Ｓ）カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラム酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−マレイン酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸、並びに、アシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸を用いて形成した一または二塩基性酸が挙げられる。
【０１４０】
式（１）または式（１ａ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらの化合物は当業者に周知の方法に従い、例えばアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成してよい。このような第四級アンモニウム化合物はそれぞれ、式（１）または式（１ａ）の範囲内である。
【０１４１】
本発明の化合物類は塩が形成される酸のｐＫａに応じて、一または二塩として存在してよい。
【０１４２】
本発明の化合物の塩形態は通常、製薬上許容できる塩であり、製薬上許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかし、製薬上許容できない塩もまた、後で製薬上許容できる塩に転換され得る中間体形態として調製してよい。例えば本発明の化合物の精製または分離において有用であり得るこのような製薬上許容できない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
【０１４３】
立体異性体
立体異性体とは、同じ分子式と、同じ結合原子の配列を有するが、空間における原子の三次元配置のみが異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であることができる。
【０１４４】
幾何異性体
幾何異性体に関して、異性は、炭素−炭素二重結合を中心とするシス及びトランス（Ｚ及びＥ）異性、またはアミド結合を中心とするシス及びトランス異性体、または（例えばオキシムにおけるような）炭素−窒素二重結合を中心とするシン及びアンチ異性、または、回転の制限が存在する結合を中心とする回転異性、または、シクロアルカン環等の環を中心とするシス及びトランス異性におけるような、二重結合を中心とする原子または基の異なる配置によるものである。
【０１４５】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１２１）において、本発明は、実施形態１．１〜１．１１５のいずれか１つに従った化合物の幾何異性体を提供する。
【０１４６】
光学異性体
式の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２種以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、化合物への言及は、文脈上別段の解釈が必要でない限り、個別の光学異性体、または２種以上の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）のいずれかとしての、これらの全ての光学異性形態（例えばエナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体）を含む。
【０１４７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３２）において、本発明は、１個のキラル中心を含有する、実施形態１．１〜１．１２１のいずれか１つに従った化合物を提供する。
【０１４８】
光学異性体は、それらの光学活性（即ち、＋及び−異性体、もしくはｄ及びｌ異性体としての）により同定及び識別されてよく、または、これらの異性体は、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ，ｓｅｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照及びＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照、により開発された専門用語「Ｒ及びＳ」を用いて、絶対立体化学の観点から同定してよい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）を含む多数の技術により分離することができ、このような技術は、当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代わりとして、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸及び（−）−カンファースルホン酸等のキラル酸を用いたジアステレオ異性体塩の形成により分離することができ、好ましい結晶化によりジアステレオ異性体を分離し、その後、塩を分離して、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得る。
【０１４９】
本発明の化合物が２種以上の光学異性形態として存在する場合、一対のエナンチオマーの１つのエナンチオマーは、例えば生物活性の観点において、他のエナンチオマーに優る利点を示す場合がある。したがって、ある種の状況では、一対のエナンチオマーの１つのみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。
【０１５０】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３３）において、本発明は、１個以上のキラル中心を有する、実施形態１．１３２に従った化合物を含有する組成物を提供し、実施形態１．１３２の化合物の少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。
【０１５１】
一般的な一実施形態（実施形態１．１３４）において、実施形態１．１３２の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）は、単一の光学異性体として存在する。
【０１５２】
例えば、一実施形態（実施形態１．１３５）において、化合物は単一のエナンチオマーとして存在する。
【０１５３】
別の実施形態（実施形態１．１３６）において、化合物は単一のジアステレオ異性体として存在する。
【０１５４】
本発明はまた、光学異性体の混合物も提供し、これらの混合物はラセミまたは非ラセミであってよい。したがって、本発明は、以下を提供する。
【０１５５】
実施形態１．１１３６  光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に記載の化合物。
【０１５６】
実施形態１．１３７  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に記載の化合物。
【０１５７】
アイソトープ
実施形態１．１〜１．１３７のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、１個以上のアイソトープ置換を含有してよく、特定の元素への言及は、その範囲内に、その元素の全てのアイソトープを含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それぞれ、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。
【０１５８】
同様の方法で、文脈において別様の解釈が示されない限り、特定の官能基への言及は、そのアイソトープ変化もまた範囲内に含む。例えば、エチル基等のアルキル基への言及は、例えば、５個全ての水素原子が重水素アイソトープ形態であるエチル基（過重水素化エチル基）におけるような、基の中の１個以上の水素原子が重水素または三重水素アイソトープの形態である変化もまたカバーする。
【０１５９】
アイソトープは、放射性であってもよいし、または非放射性であってよい。本発明の一実施形態（実施形態１．１４０）において、実施形態１．１〜１．１３７のいずれか１つに記載の化合物は、ラジオアイソトープを含有しない。このような化合物は、治療用途が好ましい。しかし、別の実施形態（実施形態１．１４１では、実施形態１．１〜１．１３７のいずれか１つに記載の化合物は、１種以上のラジオアイソトープを含有してよい。このようなラジオアイソトープを含有する化合物は、診断の文脈において有用であり得る。
【０１６０】
溶媒和物
実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つで定義される式（１）または式（１ａ）の化合物は、溶媒和物を形成してよい。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態の構造（例えば結晶構造）に、無害の製薬上許容できる溶媒（以下では溶媒和化溶媒と呼ばれる）を組み込むことにより形成した溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノール等）、並びにジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和化溶媒を含有する単一の溶媒または溶媒混合物を用いて、本発明の化合物を再結晶することにより、溶媒和物を調製することができる。溶媒和物が任意の所与の段階で形成しているか否かは、周知であり標準的な技術、例えば熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）及びＸ線結晶構造解析を用いて、化合物の結晶を分析に通すことにより測定することができる。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な溶媒和物であることができる。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
【０１６１】
したがって、更なる実施形態１．１５０及び１．１５１において、本発明は、以下を提供する。
【０１６２】
実施形態１．１５１  溶媒和物の形態の、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
実施形態１．１５２  溶媒和物が水和物である、実施形態１．１５１に記載の化合物。
【０１６４】
溶媒和物及び溶媒和物を作製し同定するために用いられる方法についてのより詳細な議論については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照のこと。
【０１６５】
あるいは、本発明の化合物は水和物として存在するのではなく、無水であってよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．１５３）において、本発明は、無水の形態（例えば、無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つで定義される化合物を提供する。
【０１６６】
結晶及び非晶質形態
実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物は、結晶性または非結晶（例えば非晶質）状態で存在してよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）等の標準的な技術により速やかに測定することができる。結晶、及びそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶構造解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、及び赤外線分光法（例えばフーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ））を含む多数の技術を用いて同定することができる。種々の湿度条件下における結晶の挙動を、蒸気吸収重量法（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）により、また、ＸＲＰＤによっても分析することができる。化合物の結晶構造の測定は、本明細書で記載されるもの等の従来の方法に従い、及び、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されているとおりに実施することができるＸ線結晶構造解析により行うことができる。本技術には、単結晶のＸ線回折の分析及び解釈が伴う。非晶質固体において、通常結晶形態で存在する三次元構造は存在せず、非晶質形態と互いに比較して、分子の位置は本質的に無作為である。例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１）を参照のこと。
【０１６７】
したがって、更なる実施形態において、本発明は以下を提供する。
【０１６８】
実施形態１．１６０  結晶形態の、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
実施形態１．１６１  （ａ）５０％〜１００％が結晶性であり、より詳細には、少なくとも５０％が結晶性、または少なくとも６０％が結晶性、または少なくとも７０％が結晶性、また少なくとも８０％が結晶性、または少なくとも９０％が結晶性、または少なくとも９５％が結晶性、または少なくとも９８％が結晶性、または少なくとも９９％が結晶性、または少なくとも９９．５％が結晶性、または少なくとも９９．９％が結晶性、例えば１００％が結晶性である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
実施形態１．１６２  非晶質形態である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７１】
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つで定義される式（１）または式（１ａ）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してよい。「プロドラッグ」とは例えば、実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つで定義される、式（１）または式（１ａ）の生物学的に活性な化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転換される任意の化合物を意味する。
【０１７２】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容できる代謝を受けやすいエステル）である。代謝の間にエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断され、活性薬が得られる。このようなエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基を、適切な場合、まず親化合物中に存在する任意の他の反応性基の保護を行い、その後所望により脱保護を行うことによるエステル化により形成されてよい。
【０１７３】
また、いくつかのプロドラッグを酵素により活性化して、活性化合物、または更なる化学反応の際に、（例えばＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等におけるような）活性化合物を得る化合物を得る。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシドコンジュゲートであってよく、または、アミノ酸エステル誘導体であってよい。
【０１７４】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１７０）において、本発明は、化合物が、生理的条件下にて転換し、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成可能な官能基を含有する、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つで定義される化合物のプロドラッグを提供する。
【０１７５】
錯体及びクラスレート
実施形態１．１〜１．１７０の式（１）または式（１ａ）には、実施形態１．１〜１．１７０の化合物の、（例えば、化合物との包接錯体もしくはクラスレート（シクロデキストリン等）、または金属との錯体）もまた包含される。
【０１７６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１８０）において、本発明は、錯体またはクラスレートの形態である、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【０１７７】
生物活性及び治療用途
本発明の化合物は、ムスカリン様Ｍ１受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン様活性は、以下の実施例Ａに記載するＰｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて測定することができる。
【０１７８】
本発明の化合物の大きな利点は、Ｍ２及びＭ３受容体亜型と比較して、Ｍ１受容体に対して非常に選択的であることである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体亜型のアゴニストではない。例えば、本発明の化合物は通常、実施例Ａで記載する機能アッセイにおいて、Ｍ１受容体に対しては少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値、及び８０より大きい（好ましくは９５より大きい）Ｅｍａｘ値を有するものの、これらは、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ２及びＭ３亜型に対して試験した場合、５未満のｐＥＣ５０値、及び２０％未満のＥｍａｘ値を有し得る。
【０１７９】
本発明のいくつかの化合物は、Ｍ１受容体と比較して、Ｍ４受容体に対しても非常に選択的である。このような化合物の例としては、実施例２〜１１の化合物（異性体２）が挙げられる。
【０１８０】
本発明の他の化合物は、Ｍ１及びＭ４受容体の両方に活性を有する。このような化合物の例としては、実施例１〜４、及び８〜１０の化合物が挙げられる。
【０１８１】
したがって、実施形態２．１〜２．９において、本発明は、以下を提供する。
【０１８２】
実施形態２．１  薬で使用するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８３】
実施形態２．２  ムスカリン様Ｍ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
実施形態２．３  本明細書の実施例Ａのアッセイ、またはこの実施例に実質的に類似するアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して、６．０〜８．５の範囲のｐＥＣ５０と、少なくとも９０のＥｍａｘを有するムスカリン様Ｍ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８５】
実施形態２．４  ６．５〜７．５の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリン様Ｍ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。
【０１８６】
実施形態２．５  Ｍ１受容体に対して少なくとも９５のＥｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に記載の化合物。
【０１８７】
実施形態２．６  本明細書の実施例Ａのアッセイ、またはこの実施例に実質的に類似するアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対して、６．０〜９．１の範囲のｐＥＣ５０と、少なくとも９０のＥｍａｘを有するムスカリン様Ｍ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８８】
実施形態２．７  ６．５〜８．０の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリン様Ｍ４受容体アゴニストである、実施形態２．６に記載の化合物。
【０１８９】
実施形態２．８  Ｍ４受容体に対して少なくとも９５のＥｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．７に記載の化合物。
【０１９０】
実施形態２．９  ムスカリン様Ｍ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ１及び／またはＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９１】
実施形態２．１０  ムスカリン様Ｍ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ１受容体に対して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１９２】
実施形態２．１１  ムスカリン様Ｍ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ４受容体に対して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。
【０１９３】
実施形態２．１２  ムスカリン様Ｍ２、Ｍ３及びＭ４受容体と比較して、Ｍ１受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９４】
実施形態２．１３  ムスカリン様Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ４受容体に対して選択的である、実施形態２．６〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９５】
実施形態２．１４  ムスカリン様Ｍ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９６】
実施形態２．１５  ムスカリン様Ｍ２及びＭ３受容体亜型に対して５未満のｐＥＣ５０と５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９７】
実施形態２．１６  ムスカリン様Ｍ２及びＭ３受容体亜型に対して４．５未満のｐＥＣ５０及び／または３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１５に記載の化合物。
【０１９８】
実施形態２．１７  ムスカリン様Ｍ１受容体により仲介される病気または病態の治療で使用するための、実施形態１．１〜１．１８０、及び実施形態２．３〜２．１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９９】
化合物のムスカリン様Ｍ１及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、及び他の精神疾患、認知疾患、並びにムスカリン様Ｍ１及び／またはＭ４受容体により仲介される他の病気の治療で用いることができ、様々な種類の疼痛の治療にも使用することができる。
【０２００】
したがって、実施形態２．１８〜２．３５において、本発明は、以下を提供する。
【０２０１】
実施形態２．１８  認知疾患または精神疾患の治療で用いるための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０２】
実施形態２．１９  認知疾患または精神疾患は、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レヴィー小体型認知症、初老期痴呆、老人性痴呆、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動亢進、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、注意、見当識、学習疾患、記憶（即ち記憶疾患、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群及び年齢−関連記憶障害）並びに言語機能を含む、認知機能障害；脳卒中、ハンチントン病、ピック病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、または他の痴呆状態（多発梗塞性痴呆、アルコール痴呆、甲状腺機能低下関連痴呆等）の結果としての認知機能障害、並びに、他の変性疾患（小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症等）関連痴呆；認知低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（譫妄または鬱（偽痴呆状態）外傷、頭部外傷、年齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒剤、年齢関連の認知機能障害、自閉症関連の認知機能障害、ダウン症候群、精神病に関連した認識欠陥、及び電気痙攣治療後に関連する認知疾患等）；（ニコチン、カンナビス、アンフェタミン、コカインを含む）薬物乱用または薬物離脱による認知疾患、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）及び運動障害性疾患（パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジア等）統合失調症、統合失調症型疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、偏執症、幻覚誘発性及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調症型性格障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝異常、内分泌腺疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害、癲癇並びに統合失調感情障害から選択される病態を含む、これらの病態から生じる、またはこれらの病態と関係する、実施形態２．１８に記載の、使用のための化合物。
【０２０３】
実施形態２．２０  アルツハイマー病の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０４】
実施形態２．２１  統合失調症の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０５】
実施形態２．２２  アルツハイマー病及び／またはレヴィー小体型認知症の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０６】
実施形態２．２３  対象（ヒト、例えば、認知疾患の治療を必要とするヒト等の哺乳類患者）において、認知疾患を治療するための方法であって、該方法は、治療的有効量の、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【０２０７】
実施形態２．２４  認知疾患は、実施形態２．１９で定義した病態を含む、この病態から生じる、またはこの病態と関連している、実施形態２．２０に記載の方法。
【０２０８】
実施形態２．２５  認知疾患はアルツハイマー病から生じる、またはアルツハイマー病と関連している、実施形態２．２４に記載の方法。
【０２０９】
実施形態２．２６  認知疾患は統合失調症である、実施形態２．２４に記載の方法。
【０２１０】
実施形態２．２７  認知疾患の治療のための薬剤を製造するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２１１】
実施形態２．２８  認知疾患は、実施形態２．１１で定義した病態を含む、この病態から生じる、またはこの病態と関連している、実施形態２．２７に記載の使用。
【０２１２】
実施形態２．２９  認知疾患はアルツハイマー病から生じる、またはアルツハイマー病と関連している、実施形態２．２８に記載の使用。
【０２１３】
実施形態２．３０  認知疾患は統合失調症である、実施形態２．２８に記載の使用。
【０２１４】
実施形態２．３１  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、内臓痛、変形性関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、または癌性疼痛の治療のための、またはこれらの重症度を軽減するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１５】
実施形態２．３２  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性一般神経痛、内臓痛、変形性関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、または癌性疼痛の治療方法、またはこれらの重症度を軽減方法であって、該方法は、治療的有効量の、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【０２１６】
実施形態２．３３  末梢性疾患の治療（緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスの治療等）のための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１７】
実施形態２．３４  緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスの治療等の末梢性疾患の治療方法であって、該方法は、治療的有効量の、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【０２１８】
実施形態２．３５  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、内臓痛、変形性関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、もしくは癌性疼痛の治療、もしくはこれらの重症度を軽減するための、または、緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスの治療等の末梢性疾患の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０２１９】
式（１）及び式（１ａ）の化合物の調製方法
式（１）及び式（１ａ）の化合物を、当業者に周知の合成方法に従い、そして本明細書に記載するとおりに調製することができる。
【０２２０】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）において、本発明は、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される化合物の調製プロセスを提供し、該プロセスは、
（Ａ）式（１０）もしくは（１０ａ）
【化１２】
2018522034.tif 000014
の化合物を式（１１）
【化１３】
2018522034.tif 000015
の化合物と還元的アミノ化条件下にて反応させること、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ４及びＱは実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つで定義されているとおりである）、また
（Ｂ）式（１２）もしくは（１２ａ）
【化１４】
2018522034.tif 000016
を塩基の存在下において式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４の化合物と反応させること、または
（Ｃ）式（１０）もしくは（１０ａ）
【化１５】
2018522034.tif 000017
の化合物を式（１３）
【化１６】
2018522034.tif 000018
の化合物と求核性置換条件下において反応させること、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ４及びＱは実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つで定義されているとおりである）、及び所望により
（Ｄ）式（１）もしくは式（１ａ）の一化合物を、式（１）もしくは式（１ａ）の別の化合物にそれぞれ転換することを含む。
【０２２１】
変形プロセス（Ａ）において、還元的アミノ化条件下において、ピペリジン複素環（１０）または（１０ａ）を置換ケトン（１１）と反応させる。還元的アミノ化反応は通常、溶媒（ジクロロメタンまたはジクロロエタン含有酢酸等）中でホウ化水素還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）を使用して周囲温度にて実施される。
【０２２２】
変形プロセス（Ｃ）において、求核置換反応で、ピペリジン複素環（１０）または（１０ａ）をスルホン酸エステル（１３、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）と反応させる。この反応は通常、溶媒無しで、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジメチルアセトアミド等の好適な溶媒中のいずれかで穏やかに加熱しながら（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度）、実施する。
【０２２３】
式（１２）及び（１２ａ）の中間体化合物は、以下のスキーム１及びスキーム１ａでそれぞれ示す一連の反応により、調製することができる。
【化１７】
2018522034.tif 000019
【化１８】
2018522034.tif 000020
【０２２４】
反応スキーム１またはスキーム１ａにおいて、ピペリジン複素環（１０）または（１０ａ）をそれぞれ、還元的アミノ化条件下においてＢｏｃ保護したスピロケトン（１４）と反応させる。還元的アミノ化反応は通常、ジクロロメタンまたはジクロロエタンを含有する酢酸等の溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛の組み合わせの存在下において、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとチタンイソプロポキシドの組み合わせの存在下において穏やかに加熱しながら（例えば約４０℃〜約７０℃の温度）実施し、中間体ピペリジン化合物（１５）または（１５ａ）をそれぞれ得る。この化合物を次に、酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いる処理により、Ｂｏｃ基を除去して脱保護し、化合物（１２）または（１２ａ）をそれぞれ得る。
【０２２５】
式（１２）または（１２ａ）の化合物は、以下のスキーム２またはスキーム２ａでそれぞれ示す反応の順序によってもまた調製することができる。
【化１９】
2018522034.tif 000021
【化２０】
2018522034.tif 000022
【０２２６】
スキーム２またはスキーム２ａにおいて、メタノール中のホウ化水素ナトリウムを用いて、Ｂｏｃ保護したスピロケトン（１４）を還元してアルコール（１６）にする。次に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンの存在下において、対応するジクロロメタン中のスルホニルクロリドを用いて、アルコール（１６）をスルホン酸エステル（１７、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）として活性化させる。求核置換反応でスルホン酸エステル（１７）をピペリジン複素環（１０）または（１０ａ）と反応させる。この反応は通常、無添加、つまり溶媒無しで、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミド等の好適な溶媒中のいずれかで穏やかに加熱しながら（例えば、約４０℃〜約７０℃）実施され、化合物（１５）または（１５ａ）をそれぞれ得る。この化合物を次に、酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いる処理により、Ｂｏｃ基を除去して脱保護し、化合物（１２）または（１２ａ）をそれぞれ得る。
【０２２７】
一度形成されると、１つの式（１）もしくは式（１ａ）の化合物、またはこれらの保護誘導体を、当業者に周知の方法により、式（１）または式（１ａ）の別の化合物にそれぞれ転換することができる。１つの官能基を別の官能基に転換するための合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記参考文献を参照のこと）、またはＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒにより編集された、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）等の標準的なテキストで示されている。これらの変換の例としては、アミド結合形成、尿素形成、カルバメート形成、アルキル化反応、Ｎ−アリール化反応及びＣ−Ｃ結合カップリング反応が挙げられる。
【０２２８】
上述した反応の多くにおいて、１個以上の基を保護して、分子の望ましくない位置において反応が生じるのを防ぐことが必要な場合がある。保護基、並びに官能基を保護及び脱保護する方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【０２２９】
前述の方法により作製される化合物は、当業者に周知の種々の方法のいずれかにより分離及び精製されてよく、このような方法の例としては、再結晶、及びクロマトグラフ技術（カラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）等）、及びＨＰＬＣが挙げられる。
【０２３０】
薬物製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、活性化合物は医薬組成物（例えば製剤）として存在するのが好ましい。
【０２３１】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）において、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つで定義した式（１）または式（１ａ）の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の製薬上許容できる賦形剤を共に含む医薬組成物を提供する。
【０２３２】
一実施形態（実施形態４．２）において、組成物は錠剤組成物である。
【０２３３】
別の実施形態（実施形態４．３）において、組成物はカプセル組成物である。
【０２３４】
製薬上許容できる賦形剤（複数可）は例えば、キャリア（例えば固体、液体もしくは半固体キャリア）、アジュバント、希釈剤（例えば、フィラーもしくは充填剤等の固体希釈剤；並びに溶媒及び共溶媒等の液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、剥離制御剤（例えば剥離遅延もしくは遅滞ポリマーもしくはワックス）、結着剤、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、抗真菌及び抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、着香剤、甘味料、顔料、可塑剤、矯味剤、安定剤、または医薬組成物で従来用いられる任意の他の賦形剤から選択することができる。
【０２３５】
用語「製薬上許容できる」とは、本明細書で使用する場合、医学的良識の範囲内で、対象（例えばヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット・リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合するという意味において、「許容される」ものでもなければならない。
【０２３６】
式（１）または式（１ａ）の化合物を含有する医薬組成物は、周知の技術に従って配合することが可能であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照のこと。
【０２３７】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、経鼻、気管支内、舌下、眼科領域、経耳、直腸、膣内、または経皮投与に好適な任意の形態であることができる。
【０２３８】
経口投与に好適な薬剤の剤形としては、錠剤（コーティングされているもしくはコーティングされていない）、カプセル（ハードもしくはソフトシェル）、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ剤、溶液、粉末、顆粒、エリキシル剤及び懸濁液、舌下錠剤、ウエハース、または口腔パッチ等のパッチが挙げられる。
【０２３９】
錠剤組成物は、糖または糖アルコール等の不活性希釈剤またはキャリア、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；並びに／または非糖由来の希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、もしくはセルロースもしくはその誘導体（微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、及びコーンスターチ等のデンプンと共に、活性化合物の単位用量を含有することができる。錠剤は、結着剤及び造粒剤（ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば膨潤性架橋型ポリマー（架橋型カルボキシメチルセルロース等））、潤滑剤（例えばステアレート）、防腐剤（例えばパラベン）、酸化防止剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤）、並びに発泡剤（クエン酸塩／重炭酸塩の混合物）等の標準的な成分もまた含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここでは詳細を論じる必要はない。
【０２４０】
錠剤は、胃液と接触すると薬剤を放出する（即時型放出錠剤）、または、長期間にわたり、もしくは消化管の特定の領域で制御された形で放出する（制御放出錠剤）かのいずれかとなるように設計されてよい。
【０２４１】
医薬組成物は通常、約１％（重量／重量）〜約９５％、好ましくは％（重量／重量）の活性成分、及び、９９％（重量／重量）〜５％（重量／重量）の製薬上許容できる賦形剤（例えば上記のとおり）、またはこのような複数の賦形剤の組み合わせを含む。組成物は、約２０％（重量／重量）〜約９０％（重量／重量）の活性成分、及び、８０％（重量／重量）〜１０％の薬学的賦形剤、または複数の賦形剤の組み合わせを含むのが好ましい。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は例えば、単位用量形態、例えばアンプル、バイアル、座薬、プレフィルドシリンジ、ドラジエ、粉末、錠剤またはカプセルの形態であってよい。
【０２４２】
錠剤及びカプセルは例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動助剤、並びに／または０〜９９％（重量／重量）のフィラーもしくは充填剤（薬剤用量に応じて）を含有してよい。錠剤及びカプセルは、０〜１０％（重量／重量）の高分子結合剤、０〜５％（重量／重量）の酸化防止剤、０〜５％（重量／重量）の顔料もまた含有してよい。更に、徐放性錠剤は通常、０〜９９％（重量／重量）の剥離制御（例えば遅滞）ポリマー（用量に応じて）を含有する。錠剤またはカプセルのフィルムコートは通常、０〜１０％（重量／重量）のポリマー、０〜３％（重量／重量）の顔料、及び／または０〜２％（重量／重量）の可塑剤を含有する。
【０２４３】
非経口製剤は通常、０〜２０％（重量／重量）の緩衝剤、０〜５０％（重量／重量）の共溶媒、及び／または０〜９９％（重量／重量）の注射用水（ＷＦＩ）（用量、及び凍結乾燥した場合に応じて）を含有する。筋肉内デポー用製剤はまた、０〜９９％（重量／重量）の油を含有してよい。
【０２４４】
薬物製剤は患者に、単一のパッケージ、通常はブリスターパックで、治療の全コースを含有する「患者パック」で提示されてよい。
【０２４５】
式（１）または式（１ａ）の化合物は通常単位剤形で提示され、そのために、通常所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有してよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０２４６】
口腔用組成物に関して、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有してよい。
【０２４７】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で、化合物を必要とする患者（例えばヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って、監督する医師により決定されてよい。
【実施例】
【０２４８】
ここで本発明を示すが、以下の実施例で説明する特定の実施形態への言及により制限されるものではない。
【０２４９】
実施例１−１〜２−１２
下表１に示す実施例１−１〜２−１２の化合物を調製した。これらのＮＭＲ及びＬＣＭＳの特性、並びにこれらを調製するために用いる方法を表３に示す。
【表１】
2018522034.tif 000023
【０２５０】
一般的な手順
調製経路が含まれない場合、関連の中間体が市販されている。市販の試薬を更に精製することなく利用した。室温（ｒｔ）とは、約２０〜２７℃を意味する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌ機器のいずれかで４００ＭＨｚにて記録した。化学シフト値は１００万分率（ｐｐｍ）、即ち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度に関して、以下の略語を使用する：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数をＪ値として記載し、Ｈｚで測定する。バックグラウンドピークを測定するために、ＮＭＲ及び質量分析結果を修正した。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いて実施し、窒素圧力下（フラッシュクロマトグラフィー）条件下にて実行したカラムクロマトグラフィーを意味する。反応を監視するためのＴＬＣとは、特定の移動相と、固定相としてシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用いて実行したＴＬＣを意味する。マイクロ波を介在させる反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器の中で実施した。
【０２５１】
ＬＣＭＳ実験は通常、下記条件下で、各化合物に対して明記した電気スプレー条件下にて実施した。
【０２５２】
ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２、または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  アンモニア溶液）；注入量  ３μＬ；紫外検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２５３】
ＬＣＭＳ法Ｃ
機器：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ、ＡＰＩ−ＥＳ源を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ２Ｏ中の２８％  ＮＨ３）；溶媒Ｂ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３０ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ２Ｏ中の２８％  ＮＨ３）；注入量  ５μＬ；紫外検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２５４】
ＬＣＭＳ法Ｄ及びＥ
機器：Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えるＨＰ１１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２、または方法Ｅ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの、Ｈ２Ｏの２８％アンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの、Ｈ２Ｏ中の２８％アンモニア溶液；注入量  １μＬ；紫外検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅ電気スプレー）；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２５５】
ＬＣＭＳ法Ｆ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％アンモニア；注入量  １０μＬ；紫外検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅ電気スプレー）；周囲温度のカラム；流速１．０ｍＬ／分。
【０２５６】
ＬＣＭＳ法Ｇ
機器：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ、ＡＰＩ−ＥＳ源を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：方法：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．００／９５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ２Ｏ中の２８％  ＮＨ３）；溶媒Ｂ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３０ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ２Ｏ中の２８％  ＮＨ３）；注入量  ５μＬ；紫外検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０２５７】
実験の項におけるＬＣＭＳデータをフォーマット：質量イオン、保持時間、紫外線活性で得る。
略称
ｄ    ＝  日数（複数可）
ＤＣＥ    ＝  ジクロロエタン
ＤＣＭ    ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＳ    ＝  電気スプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ｈ    ＝  時間（複数可）
ＨＰＬＣ    ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ    ＝  液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ    ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ    ＝  メタノール
ｍｉｎ    ＝  分（複数可）
ＭＳ    ＝  質量分析
Ｅｔ３Ｎ    ＝  トリエチルアミン
ＮＭＲ    ＝  核磁気共鳴
ｒｔ    ＝  室温
ｓａｔ．    ＝  飽和
ｓｏｌ．    ＝  溶液
ＳＴＡＢ    ＝  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＨＦ    ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    ＝  薄層クロマトグラフィー
【０２５８】
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−及びｔｅｒｔ−は、通常の意味：ノルマル、二級、イソ及び三級を有する。
【０２５９】
ソフトウェアパッケージＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ（バージョン１２）を使用して、最終化合物を命名する。中間体及び試薬は、ソフトウェアパッケージＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ（バージョン１２）を使用して命名するか、または供給元のカタログで通常見出される一般的な名前を使用して呼ばれるかの、いずれかである。
【０２６０】
中間体の合成：
経路１  中間体２、エチル−６−オキソ−２−アザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製により例示される、ケトンを調製するための典型的な手順
【化２１】
2018522034.tif 000024
塩化水素（４Ｍ  ジオキサン溶液、３．１０ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）に、２−Ｂｏｃ−６−オキソ−２−アザスピロ［３，３］ヘプタン（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残留固体をＥｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１３．５ｍＬ）の混合物に溶解させた。溶解が完了すると、溶液を速やかに０℃まで冷却し、その後エチルクロロホルメート（０．３２ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。１８時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を合一させて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカードリッジ  ＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、１分当たり５０ｍＬ、勾配はＤＣＭ中のＭｅＯＨで１〜１０％］）により精製し、エチル−６−オキソ−２−アザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボキシレート（中間体２）を無色油として得て、これを静置して固形化させ、針状にした（０．１７ｇ、３０％）。
【０２６１】
中間体２についてのデータは表２にある。
【０２６２】
経路２
中間体１８、（Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−オンの調製により例示される、ピロリジン−２−オンを調製するための典型的な手順
【化２２】
2018522034.tif 000025
【０２６３】
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０〜５℃で１０分間攪拌した。混合物に、１０分間にわたり０〜５℃でトシルクロリド（９．９ｇ、５１．９ｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し（２×２００ｍＬ）、合一した有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで０〜２．５％）により精製し、（Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５．３ｇ、４５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：３．４４分にてｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線活性。
【０２６４】
（Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に臭化リチウム（４．８ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合一した有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで０．２〜１．０％）により精製して（Ｒ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（３．０ｇ、９０％）を淡黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．２４分にてｍ／ｚ  １７８／１８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線活性。
【０２６５】
（Ｒ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）とトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブの中で６０℃で一晩、１１６６ｐｓｉの圧力でＨ２（ｇ）を印加した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から取り除いた。残留物をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで１．０〜５．０％）により精製し、中間体１８、（Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−オン（１．０ｇ、６０％）を淡黄色液体として得た。
【０２６６】
中間体１８についてのデータは表２にある。
【０２６７】
経路３
中間体１１、（５Ｓ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オンの調製により例示される、ピペリジンを調製するための典型的な手順
【化２３】
2018522034.tif 000026
【０２６８】
（Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１８時間１５０℃で攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８０ｍＬ）、合一した有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで１．０〜５．０％）により精製し、（Ｓ）−５−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．７０分にてｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線活性。
【０２６９】
（Ｓ）−５−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に臭化ベンジル（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間８０℃で攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、（Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−メチル−５−オキソピリジン−１−イル）ピリジン−１−イウム（２００ｍｇ、６９％）を淡黄色固体として得、これを粗製物として直接次工程に利用した。
【０２７０】
（Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−メチル−５−オキソピリジン−１−イル）ピリジン−１−イウム（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１０ｍＬ、１：１）溶液にＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８０ｍＬ）、合一した有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性アルミナ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで１．０〜５．０％）により精製し、（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：４．０４分にてｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線活性。  
【０２７１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、オートクレーブ内で６０℃にて一晩、５６９ｐｓｉの圧力でＨ２（ｇ）を印加した。反応混合物を濾過して、減圧下にて溶媒を濾液から除去し、中間体１１、（Ｓ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（４２ｍｇ、６２％）を淡黄色液体として得た。
【０２７２】
中間体１１についてのデータは表２にある。
【０２７３】
経路４
中間体２２、（５Ｒ）−５−エチルピロリジン−２−オンの調製により例示される、ピロリジン−２−オンを調製するための典型的な手順
【化２４】
2018522034.tif 000027
【０２７４】
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌した後、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させて１ＭのＨＣｌ水溶液（×３）及び食塩水（×１）で洗浄し、その後、相分離器を通過させて濃縮し、茶色固体を得た。固体をＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶させて黄褐色固体を得、これを濾過により除去してＤＣＭ／イソヘキサン混合液で洗浄し、空気中で乾燥させて［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１３ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：０．９７分にてｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線活性  
【０２７５】
攪拌しながら、Ｎ２下にて氷水で予め冷却した、ヨウ化銅（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液にメチルリチウム（エーテル中に１．５Ｍ、７．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を素早く添加した。薄茶色の溶液を氷水中で４５分間攪拌した後、−２０℃まで冷却した。［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を２分間にわたり少量ずつ添加し、得られた溶液を４５分間−２０℃で攪拌した後、氷水中で一晩攪拌し、冷却浴をゆっくりと停止させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、数時間攪拌した。二相混合物をエーテルで抽出し（×３）、有機相を食塩水で洗浄して相分離器を通過させて濃縮し、中間体２２、粗（５Ｒ）−５−エチルピロリジン−２−オン（０．１２４ｇ、５９％）を油として得た。
【０２７６】
中間体２２についてのデータは表２にある。
【０２７７】
経路５  中間体３０、（Ｒ）−３−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩の調製により例示される、ピペリジンを調製するための手順
【化２５】
2018522034.tif 000028
【０２７８】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３５．２ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．９８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４．０ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との間で分配し、水層を更にＤＣＭで抽出して（２×６０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中にＥｔＯＡｃで０〜３０％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２．００ｇ、１００％）を無色のゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．９１分にてｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−１５℃にてメチル臭化マグネシウム（３．０Ｍ溶液）（２３．２ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出して（２×３０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで０〜４０％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート（９．７５ｇ、９８．４８％）を黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．９７分にてｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート（９．７５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１９．１ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．２６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を１時間０℃で攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．５６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加し、反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出して（２×７０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで０〜４５％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、２９．９％）を黄色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．１２分にてｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）とチアゾリジンジオン（２．０８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出して（２×５０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中にメタノールで０〜２％）により残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、５３．４５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．１５分にてｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（水中に２Ｍ）（８７５ｍｇ）を０℃で添加し、反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を５ｍＬの酢酸（５ｍＬ）に注いだ後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出して（２×３０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中にメタノールで０〜３％）により残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、６７．２０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．９１分にてｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で添加し、反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。ヨウ化メチル（１．２５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、反応混合物を３０分間室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出して（２×４０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中にメタノールで０〜２％）により残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、９４．９４％）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．０１分にてｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、窒素下にてＴＦＡ（５．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。トルエン（１０．０ｍＬ）を添加して溶媒を減圧下にて除去し、残留物をトルエンと共沸して（２×１０ｍＬ）（Ｒ）−５−（ピロリジン−２−イル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（８９７ｍｇ、９５．４３％）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：２．２１分にてｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（ピロリジン−２−イル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（８９７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、窒素下にてｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、５０〜６０℃で攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出して（２×３０ｍＬ）有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中にメタノールで０〜５％）により残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、８０．０４％）を黄色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．６７分にてｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線活性。
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、窒素下にてＴＦＡ（５．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。トルエン（１０．０ｍＬ）を添加して溶媒を減圧下にて除去し、残留物をトルエンと共沸して（２×１０ｍＬ）中間体３０、（Ｒ）−３−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン・ＴＦＡ（９００ｍｇ、８３．９５％）を茶色ゴムとして得た。
【０２８７】
中間体３０についてのデータは表２にある。
【０２８８】
経路６
中間体３２、４−［（２Ｒ）４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製により例示される、ピペリジンを調製するための手順
【化２６】
2018522034.tif 000029
【０２８９】
−７８℃で、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させて、ＤＡＳＴを滴下した（８．１ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温まで温めて、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合一させて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．３４ｇ、９８％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．１７分にてｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２９０】
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．３４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（１３．４ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）溶液（３．０Ｍ）を０℃で添加して、反応物を室温まで温めて３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、合一した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合一し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで０〜１４％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、９０％）を黄色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．９７分にてｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共沸させて、（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、１００％）を茶色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：３．７８分にてｍ／ｚ  １３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２９２】
（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（エーテル中に１．０Ｍ）（０．４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を５時間６０℃で攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し（２×８０ｍＬ）、合一した有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで０〜１０％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、８９％）を黄色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：４．０８分にてｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４．４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチルｌ）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共沸させて、粗中間体３２、４−［（２Ｒ）−４．４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（１．７１ｇ、１００％）を茶色ゴムとして得た。
【０２９４】
中間体３２についてのデータは表２にある。
【０２９５】
経路７  中間体３３、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製により例示される、ピペリジンを調製するための手順
【化２７】
2018522034.tif 000030
【０２９６】
オキサリルクロリド（６．３９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃、窒素下にてＤＭＳＯ（１０．６６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１５分間−７８℃で攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に、１時間にわたって−７８℃で滴下した後、反応混合物を１５分間−７８℃で攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で滴加し、反応混合物を０℃まで温めて、窒素下にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合一させて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピリジン−１−カルボキシレート（１１．１ｇ、１００％）を無色油として得た。更に精製することなく直接使用した。
【０２９７】
粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピリジン−１−カルボキシレート（１７．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下にてＫ２ＣＯ３（３６．８５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、続いて（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアナイド、ＴｏｓＭＩＣ（１７．４６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を窒素下にて２１時間、８０℃で加熱した後、１６時間にわたって室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と氷水（３００ｍＬ）との間で分配し、水層を更にＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合一させて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離器を通過させて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ１００％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．１ｇ、３８．０％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．０７分にてｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素下にて室温で、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−１，３−オキサゾールヒドロクロリド（５．９ｇ、１００％）を黄色泡として得た。更に精製することなく直接使用した。
【０２９９】
５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−１，３−オキサゾールヒドロクロリド（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６．７１ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて２時間、４０℃で攪拌した。溶液を室温まで冷却し、ＳＴＡＢ（１８．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．９５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を窒素下にて７２時間、４０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で注意深く分配し、水層を更にＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合一させて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで０〜１０％）により精製し、中間体３３、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４２ｇ、３１．５％）を黄色油として得た。
【０３００】
中間体３３についてのデータは表２にある。
【０３０１】
経路８
中間体１３、４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジンジヒドロクロリドの調製により例示される、ピペリジンを調製するための手順
【化２８】
2018522034.tif 000031
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）にジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を窒素下にて、室温で攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、中間体１３、４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジンジヒドロクロリド（３３０ｍｇ、９２％）をゴムとして得、これを、ＤＣＭとの更なる共沸により固形化した。
【０３０３】
中間体１３についてのデータは表２にある。
【０３０４】
一般的な合成手順：
経路ａ
実施例１−２、エチル６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製により例示される、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びアルキルカルバメートの形成による、ピペリジンを調製するための典型的な手順
【化２９】
2018522034.tif 000032
【０３０５】
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−ピペリジンヒドロクロリド（０．３０３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−Ｂｏｃ−６−オキソ−２−アザスピロ［３，３］ヘプタン（０．３１７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で室温で懸濁し、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、酢酸（０．２６ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加して３時間攪拌した。ＳＴＡＢ（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を窒素下にて一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出して（４×３０ｍＬ）溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させて、ジオキサン（１．８８ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加して、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。次いで揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．１０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。エチルクロロホルメート（２１４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を１８時間室温で攪拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出して（３×５０ｍＬ）、合一したＤＣＭ抽出物を洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１分当たり５０ｍＬ、勾配：ＤＣＭ中のＭｅＯＨで１％〜１０％］）。分取逆相ＨＰＬＣにより残留物を更に精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分にて１４．４分にわたり、２０〜５５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中の０．２％の（２８％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）、２０５ｎｍで監視することにより画分を収集）、エチル６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−２（６０ｍｇ、１２％）を無色固体として得た。
【０３０６】
実施例１−２についてのデータは表３にある。
【０３０７】
経路ｂ
実施例１−３、エチル６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製により例示される、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの還元的アミノ化による、ピペリジンを調製するための典型的な手順
【化３０】
2018522034.tif 000033
【０３０８】
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びエチル−６−オキソ−２−アザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解させ、チタンイソプロポキシド（０．５５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、次いでＳＴＡＢ（０．３９２ｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、室温まで温めながら反応混合物を窒素下にて一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後セライトパッドを通して濾過した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合一させたＤＣＭ層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１分当たり５０ｍＬ、勾配：ＤＣＭ中のＭｅＯＨで１％〜１０％］）。分取逆相ＨＰＬＣにより残留物を更に精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分にて１２．５分にわたり、３５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出［溶媒Ｂは、Ｈ２Ｏ中の０．２％の（２８％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）、２１８ｎｍで監視することにより画分を収集）、エチル６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、実施例１−３（５５．２ｍｇ、１９％）を無色油として得た。
【０３０９】
実施例１−３についてのデータは表３にある。
【０３１０】
経路ｃ  実施例２−４、エチル６−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製により例示される、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びアミド／カルバメート／尿素形成による、ピペリジンを調製するための典型的な手順
【化３１】
2018522034.tif 000034
【０３１１】
エチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に溶解させ、酢酸（０．０５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、ＳＴＡＢ（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下にて室温で、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に再溶解させて、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液で抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を収集して食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離器を通過させた後、残留物を減圧下で濃縮してエチル６−｛４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．２６ｍｇ、９９％）の異性体の、分離不可能な混合物を茶色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．３０分にてｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、紫外線不活性
【０３１２】
エチル６−｛４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）に溶解させた。メチルアミノホルミルクロリド（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に注ぎ、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液で抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を収集して食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離器を通過させた後、残留物を減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ  ＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ］、６０Å、１分当たり５０ｍＬ、勾配：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の３．５Ｎ  ＮＨ３で１％〜２０％）により精製し、エチルエチル６−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、実施例２−４（０．１１ｇ、４５％）を黄色油として得た。
【０３１３】
実施例２−４についてのデータは表３にある。
【０３１４】
経路ｄ
実施例２−５、６−（４−（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製により例示される、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの還元的アミノ化による、ピペリジンを調製するための典型的な手順
【化３２】
2018522034.tif 000035
【０３１５】
（Ｓ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（４２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、エチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８時間６０℃で攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を２５℃にて１７時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８０ｍＬ）、合一した有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１分当たり１５ｍＬ、勾配：２５％〜１００％（２０．０分間）、１００％（３．０分間）、次いで３０％（２．０分間）、ＭｅＣＮ／水中の０．１％ＮＨ３］により精製し、エチル６−（４−（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、実施例２−５（１０．０ｍｇ、１１％）を淡黄色の半固体として得た。
【０３１６】
実施例２−５についてのデータは表３にある。
【０３１７】
経路ｅ
実施例１−５、ラセミエチル６−｛４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製により例示される、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの還元的アミノ化による、ピペリジンを調製するための典型的な手順
【化３３】
2018522034.tif 000036
【０３１８】
４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジンジヒドロクロリド（２２９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びエチル６−オキソ−２−アザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて５０℃で、２時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、ＳＴＡＢ（４７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて４０℃で、１６時間更に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一した有機物を乾燥させ（Ｂｉｏｔａｇｅ相分離器カートリッジ）て、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ  ＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ］、勾配：ＤＣＭ中のＭｅＯＨで０〜１０％）により精製し、実施例１−５、ラセミエチル６−｛４−［２−（１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５５ｍｇ、１６％）を黄色ゴムとして得た。
【０３１９】
実施例１−５についてのデータは表３にある。
【０３２０】
【表２−１】
2018522034.tif 000037
【表２−２】
2018522034.tif 000038
【表２−３】
2018522034.tif 000039
【表２−４】
2018522034.tif 000040
【表３−１】
2018522034.tif 000041
【表３−２】
2018522034.tif 000042
【表３−３】
2018522034.tif 000043
【表３−４】
2018522034.tif 000044
【表３−５】
2018522034.tif 000045
【表３−６】
2018522034.tif 000046
【表３−７】
2018522034.tif 000047
【表３−８】
2018522034.tif 000048
【表３−９】
2018522034.tif 000049
【０３２１】
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ  ＆  Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）を使用して機能アッセイを実施した。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質の両方が結合した受容体活性化の、下流の結果であり、異なる受容体亜型に対して異なるアッセイフォーマットを用いるよりも、ＥＲＫ１／２リン酸化を、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１結合）及びＭ２及びＭ４受容体（Ｇｉ／ｏ結合）の評価により好適なものにする。ヒトムスカリン様Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−α＋１０％透析化ＦＢＳの９６ウェル組織培養皿にプレーティングした（２５Ｋ／ウェル）。付着すると、細胞を一晩、血清飢餓にさせた。５μＬのアゴニストを細胞に５分間添加すること（３７℃）によりアゴニスト刺激を行った。培地を取り除き、５０μＬの緩衝液を添加した。１５分後、４μＬのサンプルを３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を添加した。プレートを暗所で穏やかに攪拌しながら２時間インキュベーションし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーを読み取った。各受容体亜型に関して、得られたデータからｐＥＣ５０及びＥｍａｘの数値を計算した。
結果を下表４に示す。
【０３２２】
【表４−１】
2018522034.tif 000050
【表４−２】
2018522034.tif 000051
【０３２３】
実施例Ｂ
薬物製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）または式（１ａ）の化合物を含有する錠剤組成物を、既知の方法で、化合物（５０ｍｇ）を、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）（１９７ｍｇ）、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ）と混合して圧縮して、錠剤を形成することにより調製する。
【０３２４】
（ｉｉ）カプセル製剤
式（１）または式（１ａ）の化合物（１００ｍｇ）を、ラクトース（１００ｍｇ）、及び所望により、ステアリン酸マグネシウム（１重量％）を混合し、得られた混合物を標準的な不透明のハードゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル製剤を調製する。
【０３２５】
等価物  前述の実施例は、本発明を説明する目的のために提示されており、本発明の範囲にいかなる制限を課すものとして解釈してはならない。上述の本発明の特定の実施形態に多数の改良及び変更が行われてよく、本発明の元にある原理を逸脱することなく、実施例に示されてよいことが容易に明らかとなろう。このような改良及び変更は全て、本出願に包含されることを目的としている。
【国際調査報告】
2018522034.tif 000055
2018522034.tif 000056
2018522034.tif 000057