(57)【要約】  ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法。本発明は、４−［２−［４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル）エチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸の新規なα及びη結晶形態に関する。本発明はまた、その調製方法、それらを含有する医薬組成物、並びにヒスタミン媒介疾患過程及びアレルギー反応を治療するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に８．７；１１．６；１３．４；１３．８，１４．０及び１７．７±０．２度２θでの特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とする、ビラスチンのα結晶形態。
【請求項２】
前記Ｘ線回折図が更に、１８．６；１８．８；２０．１及び２１．１±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１に記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項３】
前記Ｘ線回折図が更に、１０．９；１２．２；１４．５；１５．０；１６．１；１７．４；２０．７；２１．４；２１．７；２１．９；２２．６；２３．３及び２３．５±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１から２のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項４】
８９．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する５９℃での第１の広範な吸熱現象；１５．９Ｊ／ｇの関連熱量を有する１１１℃での第２の広範な吸熱現象、続いて４３．５Ｊ／ｇの関連熱量を有する１１７℃での発熱現象；１００．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９９℃での第３の吸熱現象ならびに９．７Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での第４の吸熱現象を含むＤＳＣを有することを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項５】
３０℃〜８６℃で５．９％の重量損失を含む熱重量分析を特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項６】
ａ）ビラスチンの形態１の水中分散液からビラスチンを得ることを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態の調製方法。
【請求項７】
工程ａ）の前記水の量が出発ビラスチンの６ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇを含むことを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
ビラスチンを得るための前記工程ａ）が以下の工程を含むことを特徴とする、請求項６から７のいずれかに記載の調製方法：
ａ’）ビラスチンの水中の混合物を４０℃〜９５℃の温度に加熱する工程；
ａ’’）工程ａ’）で得られた前記分散液を室温まで冷却する工程；及び
ａ’’’）工程ａ’’）で得られた前記分散液を、転移が生じるのに必要な時間中撹拌する工程。
【請求項９】
ビラスチンを得るための前記工程ａ）が、以下の工程を含むことを特徴とする、請求項６から７のいずれかに記載の調製方法：
ｅ’）室温で水中にビラスチンを懸濁する工程；及び
ｅ’’）転移が生じるのに必要な時間中、工程ｅ’）で得られた懸濁液を撹拌する工程。
【請求項１０】
工程ａ’’’）又は代わりに工程ｅ’’）の前記撹拌が、２４時間〜７５時間の時間中行われることを特徴とする、請求項８から９のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１１】
前記ビラスチンの取得が、以下の工程を更に含むことを特徴とする、請求項６から１０のいずれかに記載の調製方法：
ｂ）工程ａ’’’）又は代わりに工程ｅ’’）で得られた前記結晶性ビラスチンを単離する工程；及び
ｃ）工程ｂ）で得られたビラスチンから水を分離する工程。
【請求項１２】
以下の工程を含む結晶化の方法であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態の調製方法：
ａ１）ビラスチンを水及びエタノールの混合物に７５℃〜１００℃の温度で溶解する工程；
ａ２）工程ａ１）で得られた前記溶液を５０℃〜７５℃の温度に冷却する工程；
ａ３）工程ａ２）で得られた前記溶液にα結晶形態を播種し、得られた前記溶液を、結晶化が生じるのに必要な時間中０℃〜２５℃の温度に冷却する工程；並びに
ａ３’）工程ａ３）で得られた前記結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して６重量％〜８重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥する工程。
【請求項１３】
以下の工程を含む結晶化方法であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態の調製方法：
ａ４）水、氷及び塩基の混合物中にビラスチンを１５℃〜３５℃の温度で溶解する工程；
ａ５）工程ａ４）で得られた前記溶液に、結晶化を生じさせるために６から８のｐＨに達するまで酸水溶液を加える工程；並びに
ａ６）工程ａ５）で得られた前記結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して６重量％〜８重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥させる工程。
【請求項１４】
ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に８．４；９．６；１２．２；１３．２；１５．１；及び１９．２±０．２度２θでの特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とする、ビラスチンのη結晶形態。
【請求項１５】
前記Ｘ線回折図が更に、１９．７；２０．３；２１．５；及び２３．４±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１４に記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１６】
前記Ｘ線回折図が更に、１４．０；１６．８；１７．５；１８．２及び２５．５±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１４から１５のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１７】
１３７℃でのピーク及び３５．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて２００℃でのピーク及び１４．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象と重なり合った１３．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９８℃での第２の吸熱現象、続いて１０１．３Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での第３の吸熱現象を含むＤＳＣを有することを特徴とする、請求項１４から１６のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１８】
３０℃〜１２０℃で４．０％の重量損失を含む熱重量分析を特徴とする、請求項１４から１７のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１９】
α結晶形態又はα結晶形態及びη結晶形態の混合物を、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中に水中に分散させることを含むことを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２０】
以下の工程を含むことを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法：
ｉ）ビラスチンを水及びアセトニトリルの混合物に４０℃〜７０℃の温度で溶解する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記溶液を２５℃〜５０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた前記溶液にη結晶形態を播種し、得られた溶液を、結晶化が生じるのに必要な時間中０℃〜３０℃の温度に冷却する工程；並びに
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた前記結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して３．５重量％〜４重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥する工程。
【請求項２１】
工程ｉｖ）において、減圧下、３０℃〜３５℃の温度で実施することを特徴とする、請求項２０に記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２２】
ζ結晶形態を２０℃〜５０℃の温度で、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中維持することを含むことを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２３】
ζ結晶形態を２５℃〜４０℃の温度で維持することを含むことを特徴とする、請求項２２に記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２４】
３０℃〜３５℃の温度で、カールフィッシャー方法により計算して含水量が３．５重量％〜４重量％になるまで、ζ結晶形態を維持することを含むことを特徴とする、請求項２２から２３のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２５】
ζ結晶形態を３５℃〜４５℃の温度及び６５％〜８０％の相対湿度で、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中維持することを含むことを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２６】
２週間より長い時間中にζ結晶形態を維持することを含むことを特徴とする、請求項２５に記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項２７】
医薬的に許容される賦形剤又は担体とともに、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態又は代わりに請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ヒスタミン媒介疾患過程及びアレルギー反応を治療するための医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態又は代わりに請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の使用。
【請求項２９】
前記ヒスタミン媒介疾患過程及びアレルギー反応の治療が、季節性アレルギー性鼻結膜炎の対症療法、通年性アレルギー性鼻結膜炎の対症療法、及び蕁麻疹の治療からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結晶形態の４−［２−［４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル）エチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸（ビラスチン）、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、並びにヒスタミン媒介疾患プロセス及びアレルギー反応の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビラスチンは、４−［２−［４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル）エチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸の国際的な共通名であり、その構造は、式（Ｉ）の化合物に対応する：
【化１】
2018522945.tif 000002
【０００３】
ビラスチンは、選択的Ｈ１受容体アンタゴニストであり、ヒスタミン媒介疾患プロセス及びアレルギー反応の治療、特に鼻結膜炎及び蕁麻疹の治療に有用であることを意味する。
【０００４】
製品自体としてのビラスチン並びにそれらの調製及びＨ１受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用は、特許文献１に記載されている。
【０００５】
続いて、特許文献２は、３つの結晶形態のビラスチンを記載している。具体的には結晶形態１、２、及び３のビラスチンを記載し、これらは形態１の場合の赤外吸収スペクトル及び結晶学的パラメータによって特徴付けられる。更に、特許文献２には、結晶形態２及び３の混合物からの結晶形態１の調製方法が記載されている。しかしながら、結晶形態２及び３のビラスチンは、容易に結晶形態１に転換される。
【０００６】
異なる固体形態の医薬活性成分は、異なる特徴を有し、例えば特に安定性、バイオアベイラビリティ、配合の容易性及び投与の容易性に関して、特定の利点を提供し得る。いくつかの固体形態は、１つのタイプの配合物により適しており、他の異なる配合物には他の形態がより適しているので、新規の固体形態を開発することにより、それらを含む医薬配合物の特徴を改善することを可能にする。更に、治療指標に応じて、１つ又は別の医薬配合物が好ましい場合がある。
【０００７】
新規な結晶形態のビラスチンに対する特に望ましい改善は、それにより配合時により大きな容易性及び／又は柔軟性を有することが可能となるので、例えば、その製造又は配合を容易にする目的で、物理的及び化学的特性、例えば安定性、溶解性、流動性、沈降速度、可鍛性又は圧縮性の改善；それらの放出、吸収及び／又はバイオアベイラビリティを改善する目的のための薬物動態学的特性の改善、及びより一定の物理的及び化学的特性の獲得を含む。例えば、分散性の特性の改善は、特に生理学的水性媒体中に分散された場合に、分散速度を改善することを可能にし、一方で吸湿性の低下は、新規な投与経路を開発することを可能にする；いくつかの包装及び／又は貯蔵条件下で安定な医薬組成物を得ることも望ましい。新規の固体形態のビラスチンは、上述の利点の１つより多く、又は更に大部分を組み合わせることが特に望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０８１８４５４Ｂ１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１５０５０６６Ｂ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、医薬産業におけるその使用に適した新規な固体形態、特に新規なビラスチンの結晶形態を開発する必要があり、特に、これにより、厳しい医薬品基準を満たすビラスチンの結晶形態の医薬組成物の製造を容易にする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、医薬組成物の調製及び貯蔵条件下で安定である新規なビラスチンの結晶形態を見出し、これにより製造再現性及び組成物の品質を確実にする。これらの新規な結晶形態は、以後、α結晶形態及びα結晶形態と呼ばれる。
【００１１】
これらの新規な結晶形態のこれらの特性は、ビラスチンの場合に、大部分の固体形態のビラスチンがそれらを含有する医薬組成物の通常の調製及び貯蔵条件下で安定性の問題を有しているので、特に有利である。
【００１２】
本発明の実施例９の表１の安定性試験からのデータによれば、新規なα及びηの形態は、通常の貯蔵条件下で、更により極端な条件下でさえ、本明細書の本発明者らによって記載される固体形態の残りよりも安定であり、現状技術において記載されているビラスチンの形態１及び２と同程度に安定でもあり、固体形態３よりも安定である。表１に示すように、ビラスチンの分解生成物も、α又はη結晶形態の別の結晶形態への転移も検出されなかった。
【００１３】
本発明のα及びη結晶形態は、高い安定性を有するだけでなく、医薬組成物の調製のために容易に取り扱うことができる良好な物理的及び機械的特性も有する。
【００１４】
更に、本発明のα及びη結晶形態の別の利点は、高性能で高濃度の結晶形態を得る再現性のあるロバストな調製方法によって得られるという事実にある。更に、形態が水和されているので、この方法は水又は水と少量の有機溶媒との混合物を必要とするが、これは環境に優しく、工業化が容易で費用効果が高いことを意味する。
【００１５】
本発明の態様によれば、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に８．７；１１．６；１３．４；１３．８，１４．０及び１７．７±０．２度２θでの特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する、ビラスチンのα結晶形態が提供される。
【００１６】
このα結晶形態はまた、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に１８．６；１８．８；２０．１及び２１．１±０．２度２θにて特徴的なピークを更に含むことを特徴とする。より具体的には、このα結晶形態はまた、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に、１０．９；１２．２；１４．５；１５．０；１６．１；１７．４；２０．７；２１．４；２１．７；２１．９；２２．６；２３．３及び２３．５±０．２度２θにピークを更に含むＸ線回折図を有することを特徴とする。
【００１７】
本発明のα結晶形態のビラスチンは、図１０に示すＸ線回折図を有する。この回折図は、現状技術で既知の他の形態のビラスチンに対応する回折図とは異なる。この新規なα結晶形態のビラスチンは、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする：
【００１８】
【数１】
2018522945.tif 000003
【００１９】
このα結晶形態は、水和形態のビラスチンである。「水和された」という用語は、その結晶構造の一部を形成する水分子を有する化合物を指す。更に、本発明の水和結晶形態は、結晶構造の一部を形成しない水分子を含有してもよい。上記のように、この結晶形態は、医薬組成物の調製及び貯蔵条件下で安定であるため、特に有利である（実施例９参照）。従って、それは厳しい医薬品基準を満たすビラスチンの医薬組成物の調製に特に適している。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、先に定義されたα結晶形態のビラスチンは、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、５９℃でのピーク及び８９．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象；１１１℃でのピーク及び１５．９Ｊ／ｇの関連熱量を有する第２の広範な吸熱現象、続いて１１７℃でのピーク及び４３．５Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象；１００．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９９℃での第３の吸熱現象並びに９．７Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での第４の吸熱現象を示すものである。別の実施形態では、本発明のα結晶形態のビラスチンは、図１１に示すＤＳＣダイアグラムを有するものである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、先に定義されたビラスチンのα結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて３０℃〜８６℃の重量損失が５．９％を示すものである。この重量損失は、その結晶構造中に存在する水分子に起因する可能性がある。別の実施形態において、本発明のビラスチンのα結晶形態は、図１２に示されるＴＧＡダイアグラムを有するものである。
【００２２】
本発明の第２の態様は、先に定義されたビラスチンのα結晶形態の調製方法に関する。
【００２３】
一実施形態では、先に定義されたビラスチンのα結晶形態の調製方法は、ａ）形態１のビラスチンの水中懸濁液からビラスチンを得ることを含むことを特徴とする。
【００２４】
一実施形態では、ビラスチンのα結晶形態のための取得方法（工程ａ）は、出発ビラスチン６ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇの量の水を用いて実施される。好ましい実施形態では、α結晶形態のための取得方法（工程ａ）は、出発ビラスチン２０ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇの量の水を用いて実施される。
【００２５】
本発明の一実施形態において、α形態のビラスチンのための取得方法（工程ａ）は、以下の工程を含む：ａ’）形態１のビラスチンの水中混合物を４０℃〜９５℃の温度に加熱する工程；ａ’’）工程ａ’）で得られた懸濁液を室温まで冷却する工程；及びａ’’’）転移が生じるのに必要な時間中、工程ａ’’）で得られた懸濁液を撹拌する工程。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、α形態のビラスチン（工程ａ）のための取得方法は、以下の工程を含む：ｅ’）形態１のビラスチンを室温で水中に懸濁する工程；及びｅ’’）転移が生じるのに必要な時間中、工程ｅ’）で得られた懸濁液を撹拌する工程。
【００２７】
「室温」という用語は、２０℃〜２５℃の温度を意味する。
【００２８】
α形態のビラスチンの取得方法の工程ａ’’）は、冷浴と接触させるか、又は熱源を取り除くことによって冷却させるかに関わらず、現状技術において既知のいずれかの冷却技術を使用することによって実施されてもよい。別の実施形態において、本発明の調製方法の冷却工程ａ’’）は、０．５時間〜１０時間の時間中に実施される。別の実施形態では、調製方法は、ビラスチンのα形態のための取得方法の工程ａ’’）を２０℃〜２５℃の温度で実施することを特徴とする。
【００２９】
ビラスチンのα形態のための取得方法の工程ａ’’’）及びｅ’’）は、現状技術で既知のいずれかの撹拌技術を用いて行われてもよい。別の実施形態において、ビラスチンのα形態のための取得方法の工程ａ’’’）及びｅ’’）は、２４時間〜７５時間の時間中実施される。
【００３０】
本発明の一実施形態において、ビラスチンのα形態のための取得方法（工程ａ）は、以下の追加の工程を更に含む：
ｂ）工程ａ）で得られた結晶性ビラスチンを単離する工程；及びｃ）工程ｂ）で得られたビラスチンから水を分離する工程。
【００３１】
ビラスチンのα形態のための取得方法の工程ｂ）の単離及び工程ｃ）の溶媒（水）の分離は、現状技術において既知のいずれかの従来技術によって行われてもよい。例えば、工程ｂ）の単離は、濾過によって行われてもよく、一方で工程ｃ）の分離は、その後の乾燥によって行われてもよい。単離ｂ）及び分離ｃ）の工程は、一般に、１５℃〜２５℃の温度及び３０分〜６０分の時間で行われる。乾燥時間は高温ほど短くなる。代替実施形態では、乾燥は２０℃〜５０℃の温度で、好ましくは真空条件下で行われる。
【００３２】
代替実施形態において、α結晶形態の調製方法は、以下の工程を含む結晶化の方法である：ａ１）７５℃〜１００℃の温度、好ましくは溶媒の還流温度にて、水及びエタノールの混合物にビラスチンを溶解する工程；ａ２）工程ａ１）で得られた溶液を５０℃〜７５℃の温度に冷却する工程；ａ３）工程ａ２）で得られた溶液にα結晶形態を播種し、得られた溶液を０℃〜２５℃の温度に、結晶化を生じるのに必要な時間中、好ましくは０．２°Ｃ／分〜１℃／分の速度で冷却する工程；及びａ３’）工程ａ３）で得られた結晶形態を、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で、含水量がカールフィッシャー法により計算して６重量％〜８重量％になるまで、好ましくは含水量がカールフィッシャー法により計算して約７重量％になるまで乾燥する工程。
【００３３】
別の実施形態では、α結晶形態の調製方法は、以下の工程を含む結晶化方法である：ａ４）水、氷及び塩基の混合物中にビラスチンを１５℃〜３５℃の温度で溶解する工程；ａ５）工程ａ４）で得られた溶液に、結晶化を生じさせるために６から８のｐＨに達するまで酸水溶液を加える工程；及びａ６）工程ａ５）で得られた結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して６重量％〜８重量％になるまで、好ましくはカールフィッシャー法により計算して約７重量％になるまで、減圧下，２５℃〜４０℃の温度で乾燥させる工程。
【００３４】
本発明のビラスチンα結晶形態のは、図１０に示すＸ線回折図、図１１に示すＤＳＣダイアグラム、及び図１２に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００３５】
本発明の第３の態様は、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合、８．４；９．６；１２．２；１３．２；１５．１；及び１９．２±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とする、ηと呼ばれる結晶形態に関する。
【００３６】
このη結晶形態はまた、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合、１９．７；２０．３；２１．５；及び２３．４±０．２度２θに特徴的なピークを更に含むことを特徴とする。より具体的には、このη結晶形態はまた、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に、１４．０；１６．８；１７．５；１８．２及び２５．５±０．２度２θにピークを更に含むＸ線回折図を有することを特徴とする。
【００３７】
本発明のビラスチンのη結晶形態は、図３０に示すＸ線回折図を有する。この回折図は、現状技術で既知の他の形態のビラスチンに対応する回折図とは異なる。この新規なη結晶形態のビラスチンは、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ）（°）の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする：
【００３８】
【数２】
2018522945.tif 000004
【００３９】
先に定義されたビラスチンのη結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、１３７℃でのピーク及び３５．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて２００℃でのピーク及び１４．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象と重なり合った１３．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９８℃での第２の吸熱現象、続いて１０１．３Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での第３の吸熱現象を示す。更に、ビラスチンのη結晶形態は、図３１に示すＤＳＣダイアグラムを有する。
【００４０】
先に定義されたビラスチンのη結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて３０℃〜１２０℃まで４．０％の重量損失を示す。更に、ビラスチンのη結晶形態は、図３２に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００４１】
本発明の第４の態様は、先に定義されたビラスチンのη結晶形態の調製方法に関する。
【００４２】
先に定義されたビラスチンのα結晶形態は、本発明のビラスチンのη結晶形態に転移することができる。従って、本発明の一実施形態では、ビラスチンのη形態のための取得方法は、α結晶形態に基づいて、又は代わりにα結晶形態及びη結晶形態の混合物に基づいて行われ、これは水中にα結晶形態又は代わりにα及びη結晶形態の混合物を、この分散液のビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中分散させる工程を含む。この方法は、高性能の純粋なビラスチンのη結晶形態を得ることを可能にするので有利である。一実施形態では、この分散液のビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間は、１日〜５日、好ましくは３日〜４日である。
【００４３】
代わりに、形態１のビラスチンは、本発明のビラスチンのη結晶形態に転移され得る。従って、本発明の一実施形態において、ビラスチンのη形態のための取得方法は、結晶形態１に基づいて行われ、これは分散液のビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中に結晶形態１を水に分散させることを含む。この方法も、高性能な純粋なビラスチンのη結晶形態を得ることを可能にするので有利である。一実施形態では、この分散液のビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間は５日を超える。
【００４４】
「純粋なη結晶形態のビラスチン」という用語は、Ｃｕ−Ｋα線λ＝１．５４０６Åを用いたＸ線回折装置で測定したＸ線粉末回折図によって検出可能な他の結晶形態のビラスチンがないことを意味する。
【００４５】
本発明の一実施形態では、η形態のビラスチンを結晶化させる方法は、以下の工程を含む：ｉ）ビラスチンを水及びアセトニトリルの混合物に４０℃〜７０℃の温度で溶解する工程；ｉｉ）工程ｉ）で得られた溶液を２５℃〜５０℃の温度に冷却する工程；ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた溶液にη結晶形態を播種し、得られた溶液を、結晶化を生じさせるのに必要な時間中に０℃〜３０℃の温度に冷却する工程；及びｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して３．５重量％〜４重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥させる工程；温度は好ましくは３０℃〜３５℃である。
【００４６】
あるいは、本発明で定義されるビラスチンのζ形態は、ビラスチンのη結晶形態に転移されてもよい。従って、本発明の一実施形態では、ビラスチンのη形態の取得方法は、ζ結晶形態に基づいて行われ、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中、２０℃〜５０℃の温度で、この結晶形態を維持することを含む。一実施形態では、この転移は、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で実施される。
【００４７】
特定の一実施形態において、ビラスチンのη形態のための取得方法は、ζ結晶形態に基づいて行われ、含水量がカールフィッシャー法により計算して３．５重量％〜４重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃、好ましくは３０℃〜３５℃の温度でこの結晶形態を維持することを含む。
【００４８】
別の特定の実施形態では、ビラスチンのη形態のための取得方法は、ζ結晶形態に基づいて行われ、η結晶形態のビラスチンへの転移が生じるのに必要な時間中、好ましくは２週間より長い間、３５℃〜４５℃の温度及び６５％〜８０％の相対湿度でこの結晶形態を維持することを含む。
【００４９】
本発明の第５の態様は、医薬的に許容される賦形剤又は担体の適切な量と共に、本発明で定義されるビラスチンのα又はη結晶形態の治療有効量を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明のビラスチンのα又はη結晶形態の「治療有効量」は、その投与後に治療効果を提供するこのα又はη結晶形態の量に関する。
【００５１】
用語「医薬的に許容される」は、医学的使用のための組成物の調製のための医薬技術における使用に適した賦形剤又は担体を指す。この賦形剤又は担体は、それらが医薬組成物の残りの成分と適合しなければならないという意味で、医薬的に許容可能でなければならない。過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は合理的なリスク／ベネフィット比に関する他の問題又は複雑性を示さずに、ヒト又は動物の組織又は器官と接触させて使用するのにも適していなければならない。
【００５２】
本発明の第６の態様は、ヒスタミン媒介疾患プロセス及びアレルギー反応を治療するための、好ましくはヒスタミン媒介疾患プロセス並びに季節性アレルギー性鼻結膜炎の対症療法、通年性アレルギー性鼻結膜炎の対症療法及び蕁麻疹の治療からなる群から選択されるアレルギー反応を治療するための薬剤の製造のための、先に定義されたビラスチンのα又はη結晶形態の使用に関する。
【００５３】
本発明者らは、現状技術では知られていない他の新規な結晶形態を見出した。
【００５４】
従って、別の新規な結晶形態のビラスチンは、図１３に示されるＸ線回折図を有するβ形態と呼ばれる結晶形態である。この回折図は、現状技術で既知の他のビラスチンの形態に対応する回折図とは異なる。この新規なビラスチンのβ結晶形態は、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする：
【００５５】
【数３】
2018522945.tif 000005
【００５６】
先に定義されたビラスチンのβ結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、７６℃でのピーク及び１６８．８Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて９９℃でのピーク及び４４．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象を示す。広範な発熱現象はまた、１５４℃でのピーク及び１３．５Ｊ／ｇの関連熱量を有し、続いて０．３Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９７℃の吸熱現象、及び１０３．６Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での別の吸熱現象を伴う。更に、ビラスチンのβ結晶形態は、図１４に示すＤＳＣダイアグラムを有する。
【００５７】
先に定義されたビラスチンのβ結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて、３０℃から９１℃まで７．４％の重量損失を示す。更に、ビラスチンのβ結晶形態は、図１５に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００５８】
ビラスチンの別の新規な結晶形態はδ結晶形態と呼ばれ、図１６に示すＸ線回折図を有する。この回折図は、現状技術で既知の他のビラスチンの形態に対応する回折図とは異なる。この新規なビラスチンのδ結晶形態は、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする：
【００５９】
【数４】
2018522945.tif 000006
【００６０】
先に定義されたビラスチンのδ結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、６３℃でのピーク及び１１７．８Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象を示し、続いて２つの吸熱現象が１９７℃で重なり合い、合計で１０１．６Ｊ／ｇの関連熱量を有する。更に、ビラスチンのδ結晶形態は、図１７に示すＤＳＣダイアグラムを有する。
【００６１】
先に定義されたビラスチンのδ結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて、３０℃から８７℃で３．８％の重量損失を示す。更に、ビラスチンのδ結晶形態は、図１８に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００６２】
ビラスチンの別の新規な結晶形態はε結晶形態と呼ばれ、図１９に示すＸ線回折図を有する。この回折図は、現状技術で既知の他のビラスチンの形態に対応する回折図とは異なる。この新規なビラスチンのε結晶形態は、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする：
【００６３】
【数５】
2018522945.tif 000007
【００６４】
先に定義されたビラスチンのε結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、８１℃でのピーク及び１８５．３Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて１０１℃でのピーク及び４８．２Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象を示す。広範な発熱現象はまた、１５７℃でピーク及び１４．２Ｊ／ｇの関連熱量を有し、続いて０．９Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９７℃の吸熱現象、及び１１１．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０３℃での別の吸熱現象を示す。更に、ビラスチンのε結晶形態は、図２０に示すＤＳＣ図を有する。
【００６５】
先に定義されたビラスチンのε結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて、３０℃から８５℃で１５．０％の重量損失を示す。更に、ビラスチンのε結晶形態は、図２１に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００６６】
別の新規な結晶形態のビラスチンはγＡ結晶形態と呼ばれ、図２２に示すＸ線回折図を有する。この回折図は、現状技術で既知の他のビラスチンの形態に対応する回折図とは異なる。この新規なビラスチンのγＡ結晶形態は、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とするクロロホルム溶媒和物である：
【００６７】
【数６】
2018522945.tif 000008
【００６８】
先に定義されたビラスチンのγＡ結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、８０℃でのピーク及び５１．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて８７．６Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０１℃での第２の吸熱現象を示す。更に、ビラスチンのγＡ結晶形態は、図２３に示すＤＳＣダイアグラムを有する。
【００６９】
先に定義されたビラスチンのγＡ結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて、２９℃から９０℃で１９．０％の重量損失を示す。更に、ビラスチンのγＡ結晶形態は、図２４に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００７０】
別の新規な結晶形態のビラスチンはγＢ結晶形態と呼ばれ、図２５に示すＸ線回折図を有する。この回折図は、現状技術で既知の他のビラスチンの形態に対応する回折図とは異なる。この新規なビラスチンのγＢ結晶形態は、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とするクロロホルム溶媒和物である：
【００７１】
【数７】
2018522945.tif 000009
【００７２】
先に定義されたビラスチンのγＢ結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、８２℃でのピーク及び３５．９Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて９５．１Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０３℃での第２の吸熱現象を示す。更に、ビラスチンのγＢ結晶形態は、図２６に示すＤＳＣダイアグラムを有する。
【００７３】
先に定義されたビラスチンのγＢ結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られたダイアグラムにおいて、２９℃から１１６℃で１３．０％の重量損失を示す。更に、ビラスチンのγＢ結晶形態は、図２７に示すＴＧＡダイアグラムを有する。
【００７４】
別の新規な結晶形態のビラスチンは、図２８に示すＸ線回折図を有するζ結晶形態と呼ばれる。この回折図は、現状技術で既知の他のビラスチンの形態に対応する回折図とは異なる。この新規なビラスチンのζ結晶形態は、以下の表に示すＸ線粉末回折図において２θ度（２θ（°））の単位で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする：
【００７５】
【数８】
2018522945.tif 000010
【００７６】
先に定義されたビラスチンのζ結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムにおいて、７０℃でのピーク及び５０６．５Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、２０１℃でのピーク及び４．６Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象と重なり合った５．６Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９８℃での第２の吸熱現象、続いて１００．２Ｊ／ｇの関連熱量を有する第３の吸熱現象を示す。更に、ビラスチンのζ結晶形態は、図２９に示すＤＳＣダイアグラムを有する。
【００７７】
単結晶Ｘ線回折によって得られた、先に定義されたビラスチンのζ結晶形態の構造のデータは、５水和物に相当し、以下に示される：
【００７８】
【数９】
2018522945.tif 000011
【００７９】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びその変形語は、他の技術的特徴、添加剤、構成要素、又は工程を排除することを意図したものではない。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点、及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、あるいは本発明の実施によって習得されるであろう。以下の実施例及び図面は例示として提供され、本発明を限定することを意図しない。特許請求の範囲の括弧内の図面に関連する参照符号は、単に、特許請求の範囲の明瞭性を高めるためのものであり、請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。更に、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態及び好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態１のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図２】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態１のＤＳＣ曲線を示す。
【図３】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態１のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図４】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態２のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図５】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態２のＤＳＣ曲線を示す。
【図６】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態２のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図７】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態３のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図８】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態３のＤＳＣ曲線を示す。
【図９】現状技術で既知のビラスチンの結晶形態３のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図１０】本発明のビラスチンのα結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図１１】本発明のビラスチンのα結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図１２】本発明のビラスチンのα結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図１３】ビラスチンのβ結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図１４】ビラスチンのβ結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図１５】ビラスチンのβ結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図１６】ビラスチンのδ結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図１７】ビラスチンのδ結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図１８】ビラスチンのδ結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図１９】ビラスチンのε結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図２０】ビラスチンのε結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図２１】ビラスチンのε結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図２２】ビラスチンのγＡ結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図２３】ビラスチンのγＡ結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図２４】ビラスチンのγＡ結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図２５】ビラスチンのγＢ結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図２６】ビラスチンのγＢ結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図２７】ビラスチンのγＢ結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【図２８】ビラスチンのζ結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図２９】ビラスチンのζ結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図３０】ビラスチンのη結晶形態のＸ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【図３１】ビラスチンのη結晶形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図３２】ビラスチンのη結晶形態のＴＧＡダイアグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
一般的な考慮事項
Ｘ線回折図は、半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計でＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置を用いて、集束ミラーを有する収束ビーム構成及び低吸収性フィルムの間に挿入された平坦なサンプルを用いる透過幾何学的形状において得られている。粉末形態のサンプルを厚さ３．６ミクロンのポリエステルフィルム間に挿入し、実験条件は以下の通りであった：
【００８２】
ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）。
作用出力：４５ｋＶ−４０ｍＡ。
０．４ミリメートルのビーム高さを規定する入射ビームスリット
０．０２ラジアンＳｏｌｌｅｒの入射ビーム及び回折ビームスリット
検出器ＰＩＸｃｅｌ：アクティブ長＝３．３４７°
ステップサイズ０．０２６°２θ及び１ステップ当たり７６秒の測定時間で、２〜４０°２θの２θ／θスキャン。
【００８３】
得られた回折図は、Ｘ線粉末回折パターン（強度（計数）対角度２θ（°））を示す。
【００８４】
単結晶Ｘ線回折図は、多層膜モノクロメーター及びマイクロフォーカスＭｏ（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＤ８  Ｖｅｎｔｕｒｅ単結晶Ｘ線回折回折計（ＳＣＸＲＤ）を用いて得られた。マージンはＳＡＩＮＴアルゴリズムを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウェアで積分した。データは、マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を用いて吸収効果について補正した。この構造は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージ（Ｇｅｏｒｇｅ  Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２００８）．Ａ６４．１１２−１２２を参照）、ＳｈｅｌＸｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．８．０Ｃ．Ｂ．Ｈｕｂｓｃｈｌｅを用いた完全行列最小二乗法のコンピュータプログラム（Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄｉｔｔｒｉｃｈ：ａ  Ｑｔ  ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｕｓｅｒ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｆｏｒ  ＳＨＥＬＸＬ（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．４４．（２０１１）１２８１−１２８４を参照））、結晶構造精密化プログラムを用いて分解され、精密化された。
【００８５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ダイアグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ−８２２ｅ熱量計によって得られた。実験条件は以下の通りである：容量４０μＬのアルミニウム坩堝、流速５０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気及び１０℃／分の加熱速度。熱量計は、純度９９．９９％のインジウムで較正した。ＤＳＣ曲線は、熱流量（ｍＷ）対時間及び温度を示す。ダイアグラムは、発熱現象（∧ＥＸＯ）を上方に表す。
【００８６】
熱重量分析（ＴＧＡ）を示すダイアグラムは、容量７０μｌのアルミニウム坩堝、５０ｍＬ／分の流量を有する乾燥窒素雰囲気及び１０℃／分の加熱速度を使用するＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ−８５１ｅ熱平衡計器によって得られた。ミリグラム（ｍｇ）対分（分）及び℃（温度）で表されるこれらのダイアグラムは、それを加熱したときの試料の質量変化（ＴＧＡ）及びＳＤＴＡシグナルを同時に示す。
【００８７】
α及びη形態の含水量は、カールフィッシャー法（ＫＦＴ）による容積滴定によって得られたが、これを重量パーセンテージ（％）で表す。α結晶形態を室温及び相対湿度約６７％で２４時間維持した。
【００８８】
結晶形態２、α及びηの粒径の測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００モデル粒径分析器を用いたレーザ回折によって固体手段により得られた。
【００８９】
比較例１：ビラスチンの結晶形態１の調製
【００９０】
方法１Ａ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのエタノールに室温で溶解し、溶媒を２４時間蒸発させた。この後、針状結晶が形成され、濾過された。Ｘ線回折の分析の結果、図１に示す回折図が得られた。
【００９１】
方法１Ｂ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのメタノールに６０℃で溶解し、溶液を室温に達するまで徐々に冷却した。２４時間後、固体が結晶化し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１に示す回折図が得られた。
【００９２】
方法１Ｃ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を１．８ｍＬのエタノールに７０℃で溶解し、溶液を室温に達するまで徐々に冷却した。２４時間後、固体が結晶化し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１に示す回折図が得られた。
【００９３】
この方法によって得られた結晶形態１の２つの異なる試料の含水量を分析した。これらのサンプルの含水量は、それぞれ７．９％及び８．１％であった。
【００９４】
方法１Ｄ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのイソプロピルアルコールに８２℃で溶解し、溶液を室温に達するまで徐々に冷却した。２４時間後、固体が結晶化し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１に示す回折図が得られた。
【００９５】
単結晶の結晶解明における単位セルパラメータの分析により、比較例１に記載の方法で得られた結晶形態１は、現状技術の欧州特許第１５０５０６６Ｂ１号明細書に記載された結晶形態１と一致することが確認された。
【００９６】
比較例２：ビラスチンの結晶形態２の調製
【００９７】
方法２Ａ
２０ｍｇのビラスチンのβ結晶形態（０．０４３ミリモル）を７０μｌのアルミニウム坩堝に添加し、窒素雰囲気下、ＴＧＡ装置内で加熱したが、ここで温度を３０℃から１９８℃に上昇させ、１０℃／分の速度で上昇を行った。これを１９８℃で２分間維持し、続いて室温に冷却した。Ｘ線回折の分析は、図４に示す回折図をもたらし、ＴＧＡ分析は、３０℃と１９１℃との間の０．５％の重量損失を示す。
【００９８】
方法２Ｂ
結晶形態２は、１００ｇのビラスチンのβ結晶形態に関して上記で記載の方法２Ａを再現することによって調製し、得られた生成物をＲｅｔｓｃｈ  ＺＭ２００モデル超遠心分離ミル中で粒径ｄ１０＝４．３μｍ；ｄ５０＝２７．０μｍ及びｄ９０＝１０３μｍが得られるまで粉砕した。
【００９９】
融点は、比較例２（方法２Ａ及び２Ｂ）に記載された方法によって得られた結晶形態２が、現状技術の欧州特許第１５０５０６６Ｂ１号明細書に記載されている結晶形態２と一致することを確認した。
【０１００】
比較例３：ビラスチンの結晶形態３の調製
【０１０１】
方法３Ａ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に６０℃で溶解し、熱源をオフにするだけで溶液を徐々に室温まで冷却した。６日後、固体が結晶化し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図７に示す回折図が得られた。
【０１０２】
方法３Ｂ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に６０℃で溶解し、熱源をオフにし、熱源から取り除いて、溶液を徐々に室温まで冷却した。６日後、固体が結晶化し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図７に示す回折図が得られた。
【０１０３】
方法３Ｃ
１．０ｍＬのジエチルエーテルを０．５ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）中の１００ｍｇのビラスチン（０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。それを０℃に冷却し、２時間後に白色固体が結晶化した。続いて、固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図７に示す回折図が得られた。
【０１０４】
方法３Ｄ
５０ｍｇのビラスチン（０．１０８ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に懸濁させた。懸濁液を室温で２４時間連続的に撹拌した。固体が結晶化し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図７に示す回折図が得られた。
【０１０５】
方法３Ｅ
１００ｍｇのビラスチン（０．２１６ｍｍｏｌ）を６０℃で０．６５ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に溶解し、溶液を室温に達するまで徐々に冷却した。固体が沈殿し、続いて濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図７に示す回折図が得られたが、ＴＧＡ分析は、３３℃と２２６℃との間で０．７％の重量損失を示す。
【０１０６】
融点は、比較例３に記載された方法によって得られた結晶形態３が、現状技術の欧州特許第１５０５０６６Ｂ１号明細書に記載されている結晶形態３と一致することを確認した。
【０１０７】
実施例１：ビラスチンのα結晶形態の調製
【０１０８】
方法１Ａ
２０ｍｇのビラスチンの形態１（０．０４３ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬの水に懸濁させた。得られた懸濁液を９０℃の温度に加熱し、室温に達するまで静置させた。懸濁液を室温で７２時間撹拌したままにした。続いて、懸濁液中の固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１０に示す回折図が得られた。
【０１０９】
方法１Ｂ
１００ｍｇのビラスチンの形態１（０．２１６ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬの水に懸濁させた。得られた懸濁液を９０℃の温度に加熱し、室温に達するまで静置させた。懸濁液を室温で７２時間撹拌したままにした。続いて、懸濁液中の固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１０に示す回折図が得られた。
【０１１０】
方法１Ｃ
１００ｍｇのビラスチンの形態１（０．２１６ｍｍｏｌ）を０．６ｍＬの水に懸濁させた。得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌したままにした。続いて、懸濁液中の固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１０に示す回折図が得られた。
【０１１１】
方法１Ｄ
２５０ｍｇのビラスチン、２．５Ｌの水、及び１．７５ＬのＥｔＯＨ９６°を反応器に入れ、完全に溶解するまで還流下で加熱した。得られた混合物を、予めＴ＝９０℃に加熱した５リットルの反応器中で熱時濾過した（濾過後に沈殿物が観察された場合、残っている可能性のある固体が溶解するまで再び加熱した）。
【０１１２】
固体全体が溶解したら、混合物をＴ＝６８℃に冷却し、ビラスチンのα形態０．２５ｇを播種した。次に、混合物を約０．７℃／分の速度でＴ＝２０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、含水量が約７重量％（カールフィッシャー法（ＫＦＴ）により計算して）になるまで３５℃の温度で真空乾燥した。７．４重量％のＫＦを有するビラスチンのα形態に対応する２４２．９３ｇの固体が得られた。この得られた生成物をＦｒｅｗｉｔｔ  Ｈａｍｍｅｒｗｉｔｔ−ＬＡＢ  Ｖａｌｖｅ  Ｗｉｔｔ−８０型ハンマーミルで粉砕し、異なる粒径の２つのビラスチンを得た。
【０１１３】
ビラスチンのα形態１Ｄ−ａ：ｄ１０＝１１．４μｍ；ｄ５０＝４３．７μｍ、及びｄ９０＝１６７μｍ。
【０１１４】
ビラスチンのα形態１Ｄ−ｂ：ｄ１０＝１０．１μｍ；ｄ５０＝３１．０μｍ、及びｄ９０＝８６．９μｍ。
【０１１５】
方法１Ｅ
５１０ｍＬの水、５１０ｇの氷、２５．５ｇの水酸化カリウム（ＫＯＨ）を反応器で混合し、１６９ｇのビラスチンをこの溶液に添加した。これを徐々に加熱して固体全体を溶解させ、２Ｌのサーモスタット制御反応器で濾過し、３４０ｍＬの水で洗浄した。混合物をＴ＝４５℃に加熱し、２ＮのＨＣｌの溶液をｐＨが７．２に調整されるまで添加した。ｐＨの調整中、固体が沈殿した。ｐＨ調整後、Ｔ＝４５℃で４５分間維持した。この後、２０〜２５℃の温度に冷却し、この温度で約１７時間連続的に撹拌した。得られた固体を遠心分離し、４４０ｍＬの水で洗浄した。固体を３０分間排水し、含水量が約７重量％（カールフィッシャー法（ＫＦＴ）により計算して）になるまでＴ＝３５℃で真空乾燥した。得られた固体は、ビラスチンのα形態に対応した。
【０１１６】
方法１Ｆ
反応器で４５９．２５ｍＬの水、４５９．２５ｇの氷、１６．５ｇの水酸化カリウム（ＫＯＨ）を混合し、この溶液に１１０．１６ｇのビラスチンを添加した。溶解したら、固体を２Ｌのサーモスタット制御反応器に濾過し、１８７ｍＬの水及び３６８．５ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。２ＮのＨＣｌ溶液を、ｐＨが７．２に調整されるまでＴ＝２３℃でこの混合物に添加した。ｐＨの調整中、固体が沈殿した。ｐＨ調整後、Ｔ＝２０〜２５℃で２１時間撹拌を継続した。得られた固体を遠心分離し、２２０ｍＬの水で洗浄し、排水し、含水量が約７重量％（カールフィッシャー法（ＫＦＴ）により計算して）になるまでＴ＝３５℃で真空乾燥した。得られた固体は、ビラスチンのα形態に対応した。
【０１１７】
実施例２：ビラスチンのβ結晶形態の調製
２０ｍｇのビラスチンの形態１（０．０４３ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのメタノールに懸濁させた。得られた懸濁液を室温で撹拌したままにし、３時間後、懸濁液中の固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１３に示す回折図が得られた。
【０１１８】
実施例３：ビラスチンのδ結晶形態の調製
２０ｍｇのビラスチン形態１（０．０４３ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのジオキサンに７０℃の温度で溶解した。得られた溶液を水氷浴中で放冷した。２時間後、溶液を４℃で７２時間維持した。この後、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１６に示す回折図が得られた。
【０１１９】
実施例４：ε結晶形態のビラスチンの調製
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を０．５５ｍＬのジクロロメタンに室温で溶解した。その後、２．０ｍＬの水を添加し、溶液を室温で１週間維持した。この後、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図１９に示す回折図が得られた。
【０１２０】
実施例５：ビラスチンのγＡ結晶形態の調製
５０ｍｇのビラスチン（０．１０６ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＣＨＣｌ３に６０℃の温度で溶解した。得られた溶液を水氷浴中で放冷した。２時間後、溶液を４℃で７２時間維持した。この後、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図２２に示す回折図が得られた。
【０１２１】
実施例６：ビラスチンのγＢ結晶形態の調製
【０１２２】
方法６Ａ
５０ｍｇのビラスチン（０．１０６ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＣＨＣｌ３に６０℃の温度で溶解した。得られた溶液を水氷浴中で放冷した。２時間後、溶液を４℃で１２時間維持した。この後、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図２５に示す回折図が得られた。
【０１２３】
方法６Ｂ
２０ｍｇのビラスチン（０．０４３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＣＨＣｌ３に室温で溶解した。得られた溶液を水氷浴中で放冷した。２時間後、溶液を４℃で１２日間維持した。この後、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図２５に示す回折図が得られた。
【０１２４】
実施例７：ζ結晶形態のビラスチンの調製
５０ｍｇのビラスチン（０．１０７ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの水：アセトニトリル（１：１）の混合物に溶解させた。固体が結晶化するまで、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。続いて、固体を濾過し、真空中で乾燥させた。Ｘ線回折の分析の結果、図２８に示す回折図が得られた。
【０１２５】
実施例８：ビラスチンのη結晶形態の調製
【０１２６】
方法８Ａ
実施例７で得られたζ形態を４０℃、相対湿度７５％の乾燥機に１ヶ月間導入した。Ｘ線回折の分析の結果、図３０に示す回折図が得られた。
【０１２７】
方法８Ｂ
１００ｇのビラスチン、５８７ｍＬのアセトニトリル、及び２９３ｍＬの水を反応器に入れた。混合物を、固体が完全に溶解するまでＴ＝５５〜６０℃に加熱した。この溶液を機械的に撹拌しながらＴ＝５０〜５５℃で予め加熱した別の反応器に濾過し、続いて１００ｍＬの水と２００ｍＬのアセトニトリルの混合物で同じ温度で洗浄し、先に濾過した混合物に添加した。
【０１２８】
濾過した溶液混合物をＴ＝４０℃に冷却し、固体がこの時間中に沈殿しないことを確実にし、１．３ｇのビラスチンのη形態を播種した。次に、Ｔ＝３５〜４０℃で４０〜４５分間維持し、最後に５℃の温度に冷却し、この温度で２時間連続的に撹拌した。
【０１２９】
沈殿した固体を遠心分離し、２００ｍＬの冷水で洗浄し、排水し、含水量が３．５〜４．０重量％（カールフィッシャー法（ＫＦＴ）により計算して）になるまでＴ＝３５℃で真空乾燥した。８５．６０ｇのビラスチンのη形態がｄ１０＝４．５μｍ；ｄ５０＝１５．８μｍ、及びｄ９０＝３７．９μｍの粒径で得られた。
【０１３０】
方法８Ｃ
２５ｇのビラスチンのα形態及び２５０ｍＬの水を、磁気撹拌を備えた５００ｍＬ三角フラスコに導入した。懸濁液を２０〜２５℃で４日間連続的に撹拌した。
【０１３１】
得られた固体を濾過し、５０ｍＬの水で洗浄した。含水量が３．５〜４．０重量％（カールフィッシャー法（ＫＦＴ）により計算して）になるまで、真空オーブン中、Ｔ＝３５℃で乾燥させた。２１．０７ｇのビラスチンのη形態が得られた。
【０１３２】
実施例９：安定性試験
安定性試験は、現状技術で既知のビラスチンの結晶形態（結晶形態１、２、及び３）並びに本発明に記載されたビラスチンの結晶形態で行った。安定性試験に使用した結晶形態は、本発明に記載の方法に従って調製した。
【０１３３】
安定性試験は、時間、温度、及び相対湿度の異なる条件下で、各々のビラスチンの結晶形態を別々に貯蔵することを含む。安定性試験の条件は以下の通りであった。
【０１３４】
この安定性試験から得られた結果を表１に記載する。
【０１３５】
【表１】
2018522945.tif 000012
【０１３６】
表１の結果から、ビラスチンのα及びη結晶形態は、少なくとも６ヶ月まで記述された条件下で安定であると結論付けることができる。従って、ビラスチンのα及びη結晶形態は安定であり、ビラスチンの医薬組成物を調製するのに適している。
【０１３７】
実施例１０：配合物
【０１３８】
組成物
実施例１Ｄ−ａ及び１Ｄ−ｂのビラスチンのα結晶形態又は本発明の実施例８ｂのビラスチンのη結晶形態、並びに本発明の比較例２Ｂのビラスチンの形態２を含む錠剤の定量組成物を以下に記載する。
【０１３９】
１錠当たりのミリグラムで表される成分の量は、以下の表２に記載されている。
【０１４０】
【表２】
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【０１４１】
調製方法
一方で、錠剤１０Ａは、湿式造粒によって得られたが、錠剤１０Ｂ、１０Ｃ、及び１０Ｄは直接圧縮によって得られた。それぞれの場合に使用される方法を以下に記載する。
【０１４２】
湿式造粒
微結晶性セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びビラスチンを、表２に記載した量でミキサーに添加した。得られた混合物をターブラ型ミキサーで均質化し、プラネタリスターラ中で１３５ｇの精製水と混練し、５０℃で２時間乾燥させた。得られた顆粒を表２に記載した量のコロイド状無水シリカとターブラ型ミキサーで混合した後、表２に示す量のステアリン酸マグネシウムと混合した。最後に、得られた混合物を偏心圧縮機で圧縮することによって錠剤を調製した。
【０１４３】
直接圧縮
微結晶性セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ビラスチン、及びコロイド状無水シリカを、表２に記載した量でミキサーに添加した。得られた混合物をターブラ型ミキサーで均質化した後、表２に記載の量のステアリン酸マグネシウムを添加し、ターブラ型ミキサーで混合した。最後に、得られた混合物を偏心圧縮機で圧縮することによって錠剤を調製した。
【０１４４】
本発明で調製された全ての錠剤において、出発成分として使用されたビラスチンの結晶形態が維持された。得られた錠剤を、Ａｌｕ／Ａｌｕ、ＰＶＣ／Ａｌｕ、及びＰＶＣ／ＰＶＤＣ（９０ｇ／ｍ２）／Ａｌｕブリスターの形状に調製した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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