(57)【要約】塞栓デバイスは、複数のポリマー電界紡糸繊維と、随意に造影剤とを有する繊維区分を含んでもよい。塞栓デバイスはさらに、複数の繊維区分を含んでもよく、各繊維区分は、リンカによって分離される。そのような塞栓デバイスを展開する方法は、塞栓デバイスを脈管の中に挿入するステップを含んでもよい。本方法はさらに、電流をリンカのうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップ、電熱をデバイスの少なくとも一部に印加するステップ、または力をデバイスのための送達担体の少なくとも一部に印加するステップを含んでもよい。デバイスを製造する方法は、繊維区分を電界紡糸するステップと、それを歪める、撚合する、加熱する、または成形することによって、繊維区分を処理するステップとを含んでもよい。
2018534956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のポリマー電界紡糸繊維を有する繊維区分を含む、塞栓デバイス。
【請求項２】
複数の繊維区分をさらに備え、各繊維区分は、リンカによって分離される、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項３】
前記繊維区分は、交互方式で前記リンカに接続される、請求項２に記載の塞栓デバイス。
【請求項４】
前記リンカは、少なくとも１つの電解分解可能な材料を含む、請求項２に記載の塞栓デバイス。
【請求項５】
前記リンカは、第１のガルバニ電位を有する第１の金属と、前記第１のガルバニ電位と異なる第２のガルバニ電位を有する第２の金属を含む、請求項２に記載の塞栓デバイス。
【請求項６】
前記リンカは、導電性ポリマーを含む、請求項２に記載の塞栓デバイス。
【請求項７】
前記ポリマー電界紡糸繊維は、非吸収性ポリマー、吸収性ポリマー、天然ポリマー、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、１つまたはそれを上回るポリマーを含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項８】
前記ポリマー電界紡糸繊維は、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタラート、ポリエステル、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、シリコーン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエーテルケトンケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリアミド、ポリスチレン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリ酢酸ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバリレート）、トリメチレンカーボネイト、ポリジオール、ポリエステル、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、アルブミン、ヒアルロン酸、エラスチン、キトサン、アルギン酸、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、１つまたはそれを上回るポリマーを含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項９】
前記ポリマー電界紡糸繊維はさらに、抗増殖性薬物、抗炎症性薬物、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、付加的材料を含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１０】
バリウム、タングステン、ヨウ素、ガドリニウム、金、白金、タンタル、アミドトリゾ酸、メトリゾ酸、イオキサグル酸、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、ビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）酸化物、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、造影剤をさらに含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１１】
前記造影剤は、約１０００重量％タンタルを含む、請求項１０に記載の塞栓デバイス。
【請求項１２】
前記繊維区分は、撚合シートを含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１３】
前記繊維区分は、約０．０５ｇ〜約０．３ｇの撓み剛性を有する、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１４】
前記繊維区分は、約１００μｍ〜約１０００μｍの直径を有する、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１５】
前記繊維区分は、約４００撚糸／メートル〜約４０００撚糸／メートルを含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１６】
前記繊維区分は、約５３１撚糸／メートルを含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１７】
前記繊維区分は、約１０６７撚糸／メートルを含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１８】
前記繊維区分は、約０％〜約１０００％の歪み範囲を有する、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項１９】
少なくとも部分的に、特定の形状に形成される、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項２０】
前記形状は、球形、螺旋、円錐形、正弦波、Ｊ形状、Ｓ形状、シェパードフック形状、Ｌ形状、直線テール形状、オメガ形状、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１９に記載の塞栓デバイス。
【請求項２１】
送達担体をさらに含む、請求項１に記載の塞栓デバイス。
【請求項２２】
前記送達担体の少なくとも一部は、接着剤で前記塞栓デバイスの少なくとも一部に接着される、請求項２１に記載の塞栓デバイス。
【請求項２３】
前記接着剤は、ポリエチレンテレフタラートおよびポリウレタンを含む、請求項２２に記載の塞栓デバイス。
【請求項２４】
前記送達担体は、内側ワイヤおよび外側シースを含み、前記内側ワイヤは、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの距離だけ前記外側シースの中心軸からオフセットされる、請求項２１に記載の塞栓デバイス。
【請求項２５】
前記繊維部分の少なくとも一区分は、前記外側シース内に位置する、請求項２４に記載の塞栓デバイス。
【請求項２６】
前記外側シースは、所定の深さを有する少なくとも１つの襞を含み、前記少なくとも１つの襞は、前記繊維部分を前記外側シース内に安定化させるように構成される、請求項２４に記載の塞栓デバイス。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの襞は、約１襞〜約１００襞を含み、前記深さは、約０．００１インチ〜０．１インチである、請求項２６に記載の塞栓デバイス。
【請求項２８】
複数のポリマー電界紡糸繊維を含む繊維区分を有する塞栓デバイスを含む、医療デバイス。
【請求項２９】
塞栓デバイスを展開する方法であって、
脈管の中に、前記塞栓デバイスを挿入するステップであって、前記塞栓デバイスは、複数のポリマー電界紡糸繊維から成る繊維区分を含む、ステップを含む、方法。
【請求項３０】
前記塞栓デバイスはさらに、複数の繊維区分を含み、各繊維区分は、リンカによって分離される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
電流をリンカのうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記電流は、約０．１ｍＡ〜約１００ｍＡである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
電熱をリンカのうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記塞栓デバイスはさらに、送達担体を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記送達担体は、接着剤によって前記繊維区分の少なくとも一部に接着される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記接着剤の少なくとも一部が溶融されるまで、電熱を前記繊維部分および前記送達担体のうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記送達担体は、内側ワイヤおよび外側シースを含み、前記内側ワイヤは、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの距離だけ前記外側シースの中心軸からオフセットされる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記繊維部分の少なくとも一区分は、前記外側シース内に位置する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
力を前記外側シース内に位置する前記繊維部分の少なくとも一部に印加し、前記繊維部分を前記外側シースから解放するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
力を前記内側ワイヤおよび前記外側シースの少なくとも１つに印加し、前記繊維部分を前記外側シースから解放するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記外側シースは、所定の深さを有する少なくとも１つの襞を備え、前記少なくとも１つの襞は、前記繊維部分を前記外側シース内に安定化させるように構成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの襞は、約１襞〜約１００襞を含み、前記深さは、約０．００１インチ〜０．１インチである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
塞栓デバイスを製造する方法であって、
少なくとも１つのポリマー繊維を電界紡糸し、オリジナル長さを有する繊維区分を形成するステップであって、前記電界紡糸することは、ポリマー溶液をポリマー注入システムからマンドレル上に吐出することを含む、ステップと、
前記繊維区分を処理するステップと、
を含む、方法。
【請求項４４】
前記処理するステップは、前記繊維区分のオリジナル長さの約２５％の歪みを印加することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記処理するステップは、前記繊維区分のオリジナル長さの約５０％の歪みを印加することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記処理するステップは、前記繊維区分を撚合することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記処理するステップは、所定の時間の長さにわたって前記少なくとも１つのポリマー繊維の融点を下回る温度まで加熱することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記温度は、約１８５ｏＦ〜約２００ｏＦである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記時間の長さは、約１５分である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記処理するステップは、前記繊維区分を成形することと、前記繊維区分を加熱することとを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記成形することは、前記繊維区分を成形された表面の周りに巻着することを含む、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年９月１０日に出願された“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ”と題する米国仮出願番号第６２／２１６，５５３号、および２０１６年４月１９日に出願された“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ”と題する米国仮出願番号第６２／３２４，６２９号の優先権および利益を主張しており、これら仮出願の各々は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
動脈瘤、親脈管閉塞、頸静脈瘻、および動静脈奇形等の病態は、塞栓デバイスを用いて処置され得る。例えば、動脈瘤は、血管の壁内の局在化バルーン状膨隆である。動脈瘤は、弱化した血管壁に起因して生じ、遺伝的条件または後天性疾患を含む、いくつかの条件からもたらされ得る。動脈瘤は、脳、心臓、胸腔、および腹腔の脈管を含む、任意の血管内で生じ得る。動脈瘤のサイズが増加するにつれて、その破裂のリスクもまた、増加する。破裂した動脈瘤は、脳卒中ならびに急速な血液損失につながり得、これは、死をもたらし得る。米国だけで６百万人を超える人々が、脳動脈瘤を伴って生存している。米国では、毎年約３０，０００人の患者が、脳動脈瘤破裂と診断され、処置を要求する。処置が行われない場合、これらの患者のうちの約４０％は、生存することができないであろう。
【０００３】
コイリング術のプロセスが、動脈瘤を処置するために使用され得る。コイリング術の主要目標は、破裂していない動脈瘤における破裂を防止し、破裂した動脈瘤内の再出血を防止することである。コイリング術は、材料の極小ループを動脈瘤の中に充塞し、動脈瘤を本来の血流から効果的に隔離し、血栓形成を助長し、動脈瘤を閉鎖することによって機能する。典型的には、材料のループは、カテーテルを使用して挿入され、挿入は、蛍光透視画像誘導等の画像誘導によって監視される。標準的コイリング術手技は、それを受ける患者の約１／３のみにしか効果的ではない。
【０００４】
コイリング術手技は、処置が意図される正にその動脈瘤を破裂させるリスクを負う。白金等のいくつかの一般的コイル材料の剛性に起因して、コイルは、挿入の間、動脈瘤の弱化した壁を貫通し、動脈瘤破裂をもたらし得る。いくつかのコイル材料の剛性もまた、コイルが高充塞密度に到達することを妨害し、半充塞動脈瘤をもたらし得る。本充塞問題を是正するために、いくつかの白金コイルデバイスは、動脈瘤内のそうでなければ充填されない空隙をさらに占有するために、膨張式親水性コーティングおよび一連のアームを採用している。しかしながら、本増加した充塞は、増加したコイル挿入難点またはさらに動脈瘤内でコイルを後退もしくは再位置付けすることの不能性をもたらし得る。さらに、従来のコイリング術システムを用いると、ユーザは、特定の手技のために要求されるコイルの長さに関して経験に基づいた推測を行うこと、または時間的制約のある手技において複数の装填および展開プロセスを要求し得る、複数のコイルを使用して、動脈瘤を充填することのいずれかを行わなければならない。
【０００５】
したがって、高度に可撓性であって、動脈瘤または脈管の形状に安全に共形化し、デバイスの展開から動脈瘤破裂の低減されたリスクをもたらすことを可能にし得る、塞栓デバイスの必要性が存在する。そのような塞栓デバイスはまた、放射線用造影剤を含み、その展開の間および後、デバイスの非侵襲性監視を可能にしてもよい。随意に、デバイスはまた、親水性構成要素を含んでもよく、これは、デバイスがそのオリジナル寸法を越えて体積上拡張することを可能にし、親水性構成要素を伴わないデバイスより大きい充塞密度を可能にし得る。さらに、ユーザが、デバイスの展開の間、カスタムデバイス長を選定することを可能にする、塞栓デバイスの必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
ある実施形態では、塞栓デバイスは、複数のポリマー電界紡糸繊維（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  ｆｉｂｅｒｓ）を有する繊維区分と、随意に、造影剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態では、塞栓デバイスはさらに、複数の繊維区分を含んでもよく、各繊維区分は、リンカによって分離される。
【０００７】
ある実施形態では、そのような塞栓デバイスを展開する方法は、デバイスを血管の中に挿入するステップを含んでもよい。本方法はさらに、例えば、電流をリンカのうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップ、電熱をデバイスの少なくとも一部に印加するステップ、または力をデバイスのための送達担体の少なくとも一部に印加するステップを含んでもよい。
【０００８】
ある実施形態では、そのような塞栓デバイスを製造する方法は、繊維区分を電界紡糸するステップと、例えば、それを歪める、撚合する、加熱する、または成形することによって、繊維区分を処理するステップとを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、標準的白金コイルと比較した、本開示に従って作製された３００重量％ビスマス、６００重量％タンタル、および１，０００重量％タンタルを有するポリマー電界紡糸繊維を含む、塞栓デバイスの蛍光透視法下における横に並べた比較を図示する。
【図２】図２は、本開示による、ポリマー電界紡糸繊維の実施形態を図示する。
【図３Ａ】図３Ａは、標準的白金コイルの一区分の走査電子顕微鏡検査を図示する。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本開示による、撚合繊維区分の実施形態の走査電子顕微鏡検査を図示する。
【図４】図４は、本開示による、撚合繊維区分の別の実施形態を図示する。
【図５】図５は、本開示による、塞栓デバイスの実施形態の略図を図示する。
【図６】図６は、他の市販の塞栓デバイスに関する同一測定と比較した、本開示に従って作製された塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）の実施形態の遠位１ｃｍを屈曲させるために要求されるグラム単位における最大力として表される、線形撓み剛性データを図示する。
【図７Ａ】図７Ａは、いくつかの市販のコイルと比較した、本開示による塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）の３点屈曲試験からの曲げ弾性率データを図示する。
【図７Ｂ】図７Ｂは、いくつかの市販のコイルと比較した、本開示による塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）の３点屈曲試験からのピーク荷重データを図示する。
【図８】図８は、約３０％の充塞密度（間隙によって示されるように）を伴い、動脈瘤内およびその周囲の組織再成長を欠いている、動脈瘤の動物モデル内の標準的白金コイルを図示する。
【図９】図９は、他の市販の塞栓デバイスと比較した、本開示に従って作製された塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）を用いて達成された、体積充填におけるパーセンテージ差として表される充塞体積改良データを図示する。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本開示による、完全に成形された繊維区分の実施形態を図示する。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本開示による、完全に成形された繊維区分の実施形態を図示する。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、本開示による、繊維区分のＳ形状の先端の実施形態を図示する。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、本開示による、繊維区分のＳ形状の先端の実施形態を図示する。
【図１１Ａ】図１１Ａは、本開示による、送達担体、シース、および襞付き繊維区分の実施形態を図示する。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本開示による、送達担体、シース、および襞付き繊維区分の実施形態を図示する。
【図１２】図１２は、本開示による、伝導性材料の２つの非交差半ループで終端する２つの別個の伝導性電気導線を含む、塞栓デバイスの実施形態の概略図を図示する。
【図１３】図１３は、電流の印加に先立って無傷の塞栓デバイスの概略図を左に、続いて、電流の印加によって分離されたリンカを伴う同一塞栓デバイスの概略図を右に図示する。
【図１４Ａ】図１４Ａは、本開示による、動脈瘤のモデル内の塞栓デバイスの実施形態を図示する。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、本開示による、動脈瘤のモデル内の塞栓デバイスの実施形態を図示する。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、本開示による、動脈瘤のモデル内の塞栓デバイスの実施形態を図示する。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、本開示による、動脈瘤のモデル内の塞栓デバイスの実施形態を図示する。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、本開示による、モデル動脈瘤内に約６９％の充塞密度を伴う塞栓デバイスの実施形態を図示する。
【図１５Ａ】図１５Ａは、本開示によるデバイスおよび方法を用いた塞栓から３０日後の動脈瘤のウサギモデルの治癒を図示する。対照的に、図１６Ｂは、標準的白金コイルを用いた塞栓から３０日後の脈管治癒を図示する。
【図１６Ａ】図１６Ａは、治癒から３０日後の本開示による塞栓デバイスおよび展開方法を用いて塞栓された動脈瘤のウサギモデルにおける長手方向視点からの塞栓された脈管の全体的画像を図示する。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、治癒から３０日後の本開示による塞栓デバイスおよび展開方法を用いて塞栓された動脈瘤のウサギモデルにおける管腔視点からの塞栓された脈管の全体的画像を図示する。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、図１６Ａおよび１６Ｂに示される脈管の長手方向放射線画像を図示する。
【図１７Ａ】図１７Ａは、第０日目のウサギモデルにおける動脈瘤の血管造影図を図示する。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、本開示によるデバイスおよび方法を用いた塞栓から３０日後の図１７Ａに示される同一動脈瘤の血管造影図を図示する。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、１６倍の拡大率における図１７Ｂの完全に塞栓された脈管を図示する。
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、４０倍の拡大率における図１７Ｂの完全に塞栓された脈管を図示する。
【図１７Ｅ】図１７Ｅは、図１７Ｂの完全に塞栓された脈管の頸部の４０倍の拡大率を図示する。
【図１７Ｆ】１７Ｆは、図１７Ｂの完全に塞栓された脈管の頸部の４０倍の拡大率を図示する。
【図１８Ａ】図１８Ａは、ＭＰ染色を使用した、図１７Ｂの脈管の嚢（下向き矢印）および親脈管（上向き矢印）を通したマウント組織冠状断面の組織学を図示する。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、ＭＰ染色を使用した、新生内膜成長で被覆された図１７Ｂの脈管の動脈瘤頸部の組織学および下にある本開示による塞栓デバイス（矢印）の断面を図示する。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、Ｈ＆Ｅ染色を使用した、限局的に顕著な慢性炎症性細胞浸潤（矢印）を伴う図１７Ｂの脈管の頸部の拡大図の組織学を図示する。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、Ｈ＆Ｅ染色を使用した、図１７Ｂの脈管の嚢状基質リンパ球浸潤の大面積の組織学を図示する。
【図１８Ｅ】図１８Ｅは、Ｈ＆Ｅ染色を使用した、本開示による塞栓デバイス（矢印）の表面に対する図１７Ｂの脈管のマクロファージおよび巨大細胞反応の組織学を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（詳細な説明）
本開示は、説明される特定のシステム、デバイス、および方法に限定されず、これらは、変動し得る。説明において使用される専門用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明する目的のためだけのものであって、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１１】
以下の用語は、本願の目的のために、以下に記載される個別の意味を有するものとする。別様に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同一意味を有する。本開示におけるいずれも、本開示に説明される実施形態が、先の発明によってそのような開示が先行する資格がないことの承認として解釈されるべきではない。
【００１２】
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「繊維」への言及は、１つまたはそれを上回る繊維および当業者に公知のその均等物等への言及である。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「約」は、それとともに使用されている数の数値の±１０％を意味する。したがって、約５０％は、４０％〜６０％の範囲内を意味する。
（繊維の電界紡糸）
【００１４】
電界紡糸は、ポリマー溶液を繊維に加工するために使用され得る方法である。結果として生じる繊維の直径がナノメートルスケールである実施形態では、繊維は、ナノ繊維と称され得る。繊維は、マンドレルまたはコレクタ等のある範囲の受容表面を使用することによって、種々の形状に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、シートまたはシート状繊維成形体もしくは繊維足場等の平坦形状が、実質的に丸形または円筒形マンドレルを使用して、結果として生じる繊維成形体を切断および巻き戻し、シートを形成することによって、形成されてもよい。結果として生じる繊維成形体または形状は、生物学的構造体の修復または置換を含む、多くの用途において使用されてもよい。いくつかの実施形態では、結果として生じる繊維足場は、生物学的有機体またはその一部の中に移植されてもよい。
【００１５】
電界紡糸方法は、ポリマー注入システムとマンドレルとの間に高ＤＣ電圧電位を印加することによって、繊維をポリマー溶液から紡糸するステップを伴ってもよい。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを上回る電荷が、電界紡糸システムの１つまたはそれを上回る構成要素に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、電荷は、マンドレル、ポリマー注入システム、またはその組み合わせもしくは一部に印加されてもよい。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、ポリマー溶液がポリマー注入システムから吐出されるにつれて、電荷へのその暴露に起因して、不安定化されると考えられる。不安定化された溶液は、次いで、荷電したマンドレルに誘引され得る。不安定化された溶液がポリマー注入システムからマンドレルに移動するにつれて、その溶媒は、蒸発し得、ポリマーは、延伸し、マンドレル上に堆積される長くて細い繊維を残し得る。ポリマー溶液は、ポリマー注入システムから吐出され、電荷に暴露されるにつれて、テイラー円錐を形成し得る。
（ポリマー注入システム）
【００１６】
ポリマー注入システムは、ある量のポリマー溶液を大気の中に吐出し、注入システムからマンドレルへのポリマー溶液の流れを可能にするように構成される、任意のシステムを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムは、繊維に形成されるべきポリマー溶液の制御された体積流速を伴う、連続または直線的流れを送達してもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムは、繊維に形成されるべきポリマー溶液の可変流を送達してもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムは、複数の繊維に形成されるべきポリマー溶液の断続流を送達するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムは、手動または自動化された制御下における注入器を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムは、個々のまたは組み合わせられた手動もしくは自動化された制御下における複数の注入器および複数の針または針状構成要素を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マルチ注入器ポリマー注入システムは、複数の注入器および複数の針または針状構成要素を含んでもよく、各注入器は、同一ポリマー溶液を含有する。いくつかの実施形態では、マルチ注入器ポリマー注入システムは、複数の注入器および複数の針または針状構成要素を含んでもよく、各注入器は、異なるポリマー溶液を含有する。いくつかの実施形態では、電荷が、ポリマー注入システムまたはその一部に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、電荷は、ポリマー注入システムの針または針状構成要素に印加されてもよい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ポリマー溶液は、針あたり約５ｍＬ／時未満またはそれと等しい流速でポリマー注入システムから吐出されてもよい。他の実施形態では、ポリマー溶液は、約０．０１ｍＬ／時〜約５０ｍＬ／時の範囲内の針あたり流速でポリマー注入システムから吐出されてもよい。ポリマー溶液が針あたりポリマー注入システムから吐出される流速は、いくつかの非限定的実施例では、約０．０１ｍＬ／時、約０．０５ｍＬ／時、約０．１ｍＬ／時、約０．５ｍＬ／時、約１ｍＬ／時、２ｍＬ／時、約３ｍＬ／時、約４ｍＬ／時、約５ｍＬ／時、約６ｍＬ／時、約７ｍＬ／時、約８ｍＬ／時、約９ｍＬ／時、約１０ｍＬ／時、約１１ｍＬ／時、約１２ｍＬ／時、約１３ｍＬ／時、約１４ｍＬ／時、約１５ｍＬ／時、約１６ｍＬ／時、約１７ｍＬ／時、約１８ｍＬ／時、約１９ｍＬ／時、約２０ｍＬ／時、約２１ｍＬ／時、約２２ｍＬ／時、約２３ｍＬ／時、約２４ｍＬ／時、約２５ｍＬ／時、約２６ｍＬ／時、約２７ｍＬ／時、約２８ｍＬ／時、約２９ｍＬ／時、約３０ｍＬ／時、約３１ｍＬ／時、約３２ｍＬ／時、約３３ｍＬ／時、約３４ｍＬ／時、約３５ｍＬ／時、約３６ｍＬ／時、約３７ｍＬ／時、約３８ｍＬ／時、約３９ｍＬ／時、約４０ｍＬ／時、約４１ｍＬ／時、約４２ｍＬ／時、約４３ｍＬ／時、約４４ｍＬ／時、約４５ｍＬ／時、約４６ｍＬ／時、約４７ｍＬ／時、約４８ｍＬ／時、約４９ｍＬ／時、約５０ｍＬ／時、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００１８】
ポリマー溶液がポリマー注入システムからマンドレルに向かって進行するにつれて、結果として生じる繊維の直径は、約０．１μｍ〜約１０μｍの範囲内であってもよい。電界紡糸繊維直径のいくつかの非限定的実施例は、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲を含んでもよい。
（ポリマー溶液）
【００１９】
いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムは、ポリマー溶液で充填されてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー溶液は、１つまたはそれを上回るポリマーを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー溶液は、熱の印加によってポリマー液体に形成される流体であってもよい。ポリマー溶液は、例えば、非吸収性ポリマー、吸収性ポリマー、天然ポリマー、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００２０】
非吸収性ポリマーは、いくつかの非限定的実施例では、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタラート、ポリエステル、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、シリコーン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエーテルケトンケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリアミド、ポリスチレン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリ酢酸ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００２１】
吸収性ポリマーは、いくつかの非限定的実施例では、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバリレート）、トリメチレンカーボネイト、ポリジオール、ポリエステル、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００２２】
天然ポリマーは、いくつかの非限定的実施例では、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、アルブミン、ヒアルロン酸、エラスチン、キトサン、アルギン酸、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００２３】
ポリマー溶液はまた、任意の組み合わせまたは組成比率における合成ポリマーと天然に存在するポリマーの組み合わせを含んでもよいことを理解されたい。いくつかの非限定的実施例では、ポリマー溶液は、例えば、約１０％〜約９０％のポリエチレンテレフタラートとポリウレタンの重量パーセント比率を含んでいてもよい。そのような重量パーセント比率の非限定的実施例は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３３％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６６％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲を含んでもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ポリマー溶液は、１つまたはそれを上回る溶媒を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、水、アルコール、イオン性化合物、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。溶媒または複数の溶媒中のポリマーまたは複数のポリマーの濃度範囲は、限定ではないが、約１重量％〜約５０重量％であってもよい。溶液中のポリマー濃度のいくつかの非限定的実施例は、約１重量％、３重量％、５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲を含んでもよい。
【００２５】
ある実施形態では、ポリマー溶液は、約１０００重量％タンタルナノ粉末を伴う、ヘキサフルオロイソプロパノール中で
ポリエチレンテレフタラートとポリウレタンの２：８混成物から成ってもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ポリマー溶液はまた、付加的材料を含んでもよい。そのような付加的材料の非限定的実施例は、放射線不透過性材料、造影剤、導電性材料、蛍光性材料、発光性材料、抗生物質、成長因子、ビタミン、サイトカイン、ステロイド、抗炎症性薬物、小分子、糖類、塩、ペプチド、タンパク質、細胞因子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、非侵襲性撮像を補助する他の材料、または任意のそれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、放射線不透過性材料は、例えば、バリウム、タンタル、タングステン、ヨウ素、ガドリニウム、金、白金、ビスマス、またはビスマス（ＩＩＩ）酸化物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、導電性材料は、例えば、金、銀、鉄、またはポリアニリンを含んでもよい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、付加的材料は、ポリマー質量の約１重量％〜約１５００重量％の量でポリマー溶液中に存在してもよい。いくつかの非限定的実施例では、付加的材料は、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、約１００重量％、約１２５重量％、約１５０重量％、約１７５重量％、約２００重量％、約２２５重量％、約２５０重量％、約２７５重量％、約３００重量％、約３２５重量％、約３５０重量％、約３７５重量％、約４００重量％、約４２５重量％、約４５０重量％、約４７５重量％、約５００重量％、約５２５重量％、約５５０重量％、約５７５重量％、約６００重量％、約６２５重量％、約６５０重量％、約６７５重量％、約７００重量％、約７２５重量％、約７５０重量％、約７７５重量％、約８００重量％、約８２５重量％、約８５０重量％、約８７５重量％、約９００重量％、約９２５重量％、約９５０重量％、約９７５重量％、約１０００重量％、約１０２５重量％、約１０５０重量％、約１０７５重量％、約１１００重量％、約１１２５重量％、約１１５０重量％、約１１７５重量％、約１２００重量％、約１２２５重量％、約１２５０重量％、約１２７５重量％、約１３００重量％、約１３２５重量％、約１３５０重量％、約１３７５重量％、約１４００重量％、約１４２５重量％、約１４５０重量％、約１４７５重量％、約１５００重量％、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲の量でポリマー溶液中に存在してもよい。
【００２８】
図１は、例えば、標準的白金コイルと比較した、それぞれ本開示に従って作製された３００重量％ビスマス、６００重量％タンタル、および１，０００重量％タンタルを有する電界紡糸繊維を含む、塞栓デバイスの蛍光透視法下における横に並べた比較を図示する。
【００２９】
ポリマー溶液中のポリマーのタイプは、電界紡糸繊維の特性を判定し得る。いくつかの繊維は、移植されるとき、生体安定性かつ非吸収性または生体分解性である、ポリマーで構成されてもよい。そのような繊維は、概して、移植されたままである時間の長さにわたって、化学的に不変のままであり得る。代替として、繊維は、経時的に吸収または生分解され得る、ポリマーで構成されてもよい。そのような繊維は、器官および／または組織の修復または置換のための初期テンプレートまたは足場として作用してもよい。これらの器官または組織テンプレートもしくは足場は、いったん組織または器官が天然構造および細胞によって置換または修復されると、生体内で分解し得る。さらに、ポリマー溶液およびその結果として生じる電界紡糸繊維は、１つを上回るタイプのポリマーで構成されてもよく、その中の各ポリマーは、生体安定性または生分解性等の具体的特性を有してもよいことを理解されたい。
（電界紡糸構成要素への電荷の印加）
【００３０】
電界紡糸システムでは、１つまたはそれを上回る電荷が、例えば、マンドレルまたはポリマー注入システムもしくはその一部等、１つまたはそれを上回る構成要素もしくは構成要素の一部に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、正の電荷が、ポリマー注入システムまたはその一部に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、負の電荷が、ポリマー注入システムまたはその一部に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムまたはその一部は、接地されてもよい。いくつかの実施形態では、正の電荷が、マンドレルまたはその一部に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、負の電荷が、マンドレルまたはその一部に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、マンドレルまたはその一部は、接地されてもよい。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを上回る構成要素もしくはその一部は、同一電荷を受容してもよい。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを上回る構成要素もしくはその一部は、１つまたはそれを上回る異なる電荷を受容してもよい。
【００３１】
電界紡糸システムまたはその一部の任意の構成要素に印加される電荷は、端点を含む、約−１５ｋＶ〜約３０ｋＶであってもよい。いくつかの非限定的実施例では、電界紡糸システムの任意の構成要素またはその一部に印加される電荷は、約−１５ｋＶ、約−１０ｋＶ、約−５ｋＶ、約−３ｋＶ、約−１ｋＶ、約−０．０１ｋＶ、約０．０１ｋＶ、約１ｋＶ、約５ｋＶ、約１０ｋＶ、約１２ｋＶ、約１５ｋＶ、約２０ｋＶ、約２５ｋＶ、約３０ｋＶ、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、電界紡糸システムの任意の構成要素またはその一部は、接地されてもよい。
（電界紡糸の間のマンドレルの移動）
【００３２】
電界紡糸の間、いくつかの実施形態では、マンドレルが、ポリマー注入システムに対して移動してもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー注入システムが、マンドレルに対して移動してもよい。１つの電界紡糸構成要素の別の電界紡糸構成要素に対する移動は、例えば、実質的回転、実質的並進、または任意のそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、電界紡糸システムの１つまたはそれを上回る構成要素は、手動制御下で移動してもよい。いくつかの実施形態では、電界紡糸システムの１つまたはそれを上回る構成要素は、自動化された制御下で移動してもよい。いくつかの実施形態では、マンドレルは、１つまたはそれを上回るモータもしくは運動制御システムを使用して移動され得る支持構造と接触するか、またはその上に搭載されてもよい。マンドレル上に堆積される電界紡糸繊維のパターンは、ポリマー注入システムに対するマンドレルの１つまたはそれを上回る運動に依存してもよい。いくつかの実施形態では、マンドレル表面は、その長軸の周りを回転するように構成されてもよい。１つの非限定的実施例では、直線軸に沿った並進速度より迅速なその長軸を中心とした回転速度を有するマンドレルは、電界紡糸繊維の密接な螺旋堆積をもたらし、マンドレルの周りに巻線を形成し得る。別の実施例では、回転軸の周りの回転速度より迅速な直線軸に沿った並進速度を有するマンドレルは、マンドレルの直線状範囲に沿って、電界紡糸繊維のほぼ直線状の堆積をもたらし得る。
（塞栓デバイス）
【００３３】
図５に目を向けると、いくつかの実施形態では、塞栓デバイスは、上記に説明される複数のポリマー電界紡糸繊維を含み得る繊維区分１００と、随意に、１つまたはそれを上回る造影剤とを含んでいてもよい。随意に、繊維区分はさらに、１つまたはそれを上回る親水性構成要素を含んでもよい。一実施形態では、塞栓デバイスは、繊維区分を含み、繊維区分内で、金属またはポリマーを含み得るコア構造を除外する。図２は、本開示による、ポリマー電界紡糸繊維の撚合シートの実施形態を図示する。図３Ａおよび３Ｂは、標準的白金コイル（図３Ａ）と本明細書に説明されるような繊維区分（図３Ｂ）との間の差異を図示する、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【００３４】
ある実施形態では、繊維区分は、ともに撚合されたポリマー電界紡糸繊維を含んでいてもよい一方、他の実施形態では、繊維区分は、ともに撚合されない１つまたはそれを上回るポリマー電界紡糸繊維を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分は、ポリマー電界紡糸繊維のシートを含んでいてもよい。
【００３５】
繊維区分は、いくつかの側面では、図３Ｂおよび４に示されるように、ポリマー電界紡糸繊維の撚合シートを含んでいてもよい。シートは、例えば、均一または可変厚であって、長方形または台形等の均一形状または非均一形状を有してもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分は、約２００撚糸／メートル〜約４０００撚糸／メートルを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分は、例えば、約２００撚糸／メートル、約２２５撚糸／メートル、約２５０撚糸／メートル、約２７５撚糸／メートル、約３００撚糸／メートル、約３２５撚糸／メートル、約３５０撚糸／メートル、約３７５撚糸／メートル、４００撚糸／メートル、約４２５撚糸／メートル、約４５０撚糸／メートル、約４７５撚糸／メートル、約５００撚糸／メートル、約５２５撚糸／メートル、約５５０撚糸／メートル、約５７５撚糸／メートル、約６００撚糸／メートル、約６２５撚糸／メートル、約６５０撚糸／メートル、約６７５撚糸／メートル、約７００撚糸／メートル、約７２５撚糸／メートル、約７５０撚糸／メートル、約７７５撚糸／メートル、約８００撚糸／メートル、約８２５撚糸／メートル、約８５０撚糸／メートル、約８７５撚糸／メートル、約９００撚糸／メートル、約９２５撚糸／メートル、約９５０撚糸／メートル、約９７５撚糸／メートル、約１０００撚糸／メートル、約１０２５撚糸／メートル、約１０５０撚糸／メートル、約１０７５撚糸／メートル、約１１００撚糸／メートル、約１１２５撚糸／メートル、約１１５０撚糸／メートル、約１１７５撚糸／メートル、約１２００撚糸／メートル、約１２２５撚糸／メートル、約１２５０撚糸／メートル、約１２７５撚糸／メートル、約１３００撚糸／メートル、約１３２５撚糸／メートル、１３５０撚糸／メートル、約１３７５撚糸／メートル、約１４００撚糸／メートル、約１４２５撚糸／メートル、１４５０撚糸／メートル、約１４７５撚糸／メートル、約１５００撚糸／メートル、約１５２５撚糸／メートル、約１５５０撚糸／メートル、約１５７５撚糸／メートル、約１６００撚糸／メートル、約１６２５撚糸／メートル、約１６５０撚糸／メートル、約１６７５撚糸／メートル、約１７００撚糸／メートル、約１７２５撚糸／メートル、約１７５０撚糸／メートル、約１７７５撚糸／メートル、約１８００撚糸／メートル、約１８２５撚糸／メートル、約１８５０撚糸／メートル、約１８７５撚糸／メートル、約１９００撚糸／メートル、約１９２５撚糸／メートル、約１９５０撚糸／メートル、約１９７５撚糸／メートル、約２０００撚糸／メートル、２０２５撚糸／メートル、約２０５０撚糸／メートル、約２０７５撚糸／メートル、約２１００撚糸／メートル、約２１２５撚糸／メートル、約２１５０撚糸／メートル、約２１７５撚糸／メートル、約２２００撚糸／メートル、約２２２５撚糸／メートル、約２２５０撚糸／メートル、約２２７５撚糸／メートル、約２３００撚糸／メートル、約２３２５撚糸／メートル、２３５０撚糸／メートル、約２３７５撚糸／メートル、約２４００撚糸／メートル、約２４２５撚糸／メートル、２４５０撚糸／メートル、約２４７５撚糸／メートル、約２５００撚糸／メートル、約２５２５撚糸／メートル、約２５５０撚糸／メートル、約２５７５撚糸／メートル、約２６００撚糸／メートル、約２６２５撚糸／メートル、約２６５０撚糸／メートル、約２６７５撚糸／メートル、約２７００撚糸／メートル、約２７２５撚糸／メートル、約２７５０撚糸／メートル、約２７７５撚糸／メートル、約２８００撚糸／メートル、約２８２５撚糸／メートル、約２８５０撚糸／メートル、約２８７５撚糸／メートル、約２９００撚糸／メートル、約２９２５撚糸／メートル、約２９５０撚糸／メートル、約２９７５撚糸／メートル、約３０００撚糸／メートル、３０２５撚糸／メートル、約３０５０撚糸／メートル、約３０７５撚糸／メートル、約３１００撚糸／メートル、約３１２５撚糸／メートル、約３１５０撚糸／メートル、約３１７５撚糸／メートル、約３２００撚糸／メートル、約３２２５撚糸／メートル、約３２５０撚糸／メートル、約３２７５撚糸／メートル、約３３００撚糸／メートル、約３３２５撚糸／メートル、３３５０撚糸／メートル、約３３７５撚糸／メートル、約３４００撚糸／メートル、約３４２５撚糸／メートル、３４５０撚糸／メートル、約３４７５撚糸／メートル、約３５００撚糸／メートル、約３５２５撚糸／メートル、約３５５０撚糸／メートル、約３５７５撚糸／メートル、約３６００撚糸／メートル、約３６２５撚糸／メートル、約３６５０撚糸／メートル、約３６７５撚糸／メートル、約３７００撚糸／メートル、約３７２５撚糸／メートル、約３７５０撚糸／メートル、約３７７５撚糸／メートル、約３８００撚糸／メートル、約３８２５撚糸／メートル、約３８５０撚糸／メートル、約３８７５撚糸／メートル、約３９００撚糸／メートル、約３９２５撚糸／メートル、約３９５０撚糸／メートル、約３９７５撚糸／メートル、約４０００撚糸／メートル、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲を含んでいてもよい。一実施形態では、繊維区分は、約５３１撚糸／メートルを含んでいてもよい。別の実施形態では、繊維区分は、約１０６７撚糸／メートルを含んでいてもよい。
【００３６】
繊維区分の厚さは、約１５μｍ〜約５００μｍであってもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分の厚さは、例えば、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍ、約１００μｍ、約１２５μｍ、約１５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ、約２２５μｍ、約２５０μｍ、約２７５μｍ、約３００μｍ、約３２５μｍ、約３５０μｍ、約３７５μｍ、約４００μｍ、約４２５μｍ、約４５０μｍ、約４７５μｍ、約５００μｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００３７】
図５は、本開示による、塞栓デバイスの実施形態の略図を図示する。いくつかの実施形態では、各繊維区分１００は、約５ｍｍ〜約５００ｍｍの長さの範囲であってもよい。いくつかの非限定的実施例では、繊維区分の長さは、約５ｍｍ、約１０ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍ、約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、約８０ｍｍ、約９０ｍｍ、約１００ｍｍ、約２００ｍｍ、約３００ｍｍ、約４００ｍｍ、約５００ｍｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、各繊維区分１００は、約５ｍｍ〜約５００ｍｍの範囲の幅を有してもよい。いくつかの非限定的実施例では、各繊維区分の幅は、約５ｍｍ、約１０ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍ、約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、約８０ｍｍ、約９０ｍｍ、約１００ｍｍ、約２００ｍｍ、約３００ｍｍ、約４００ｍｍ、約５００ｍｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００３９】
いくつかの実施形態では、各繊維区分１００は、繊維区分の先端の遠位１ｃｍを反転させるために、約０．０１ｇ〜約１０ｇの範囲の剛性を有してもよい。いくつかの非限定的実施例では、各繊維区分の剛性は、約０．０１ｇ、約０．０２ｇ、約０．０３ｇ、約０．０４ｇ、約０．０５ｇ、約０．０６ｇ、約０．０７ｇ、約０．０８ｇ、約０．０９ｇ、約０．１ｇ、約０．２ｇ、約０．３ｇ、約０．４ｇ、約０．５ｇ、約０．６ｇ、約０．７ｇ、約０．８ｇ、約０．９ｇ、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、約１０ｇ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。一実施形態では、繊維区分の剛性は、約０．０５ｇであってもよい。別の実施形態では、繊維区分の剛性は、約０．３ｇであってもよい。
【００４０】
図６は、他の市販の塞栓デバイスに関する同一測定と比較した、本開示に従って作製された塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）の実施形態の遠位１ｃｍを屈曲させるために要求されるグラム単位の最大力として表される、線形撓み剛性データを図示する。本開示に従って作製された塞栓デバイスの実施形態は、典型的白金塞栓デバイスより有意に低い剛性を実証する。
【００４１】
各繊維区分の剛性はまた、３点屈曲試験等の代替剛性試験を使用して説明されてもよい。図７Ａおよび７Ｂは、それぞれ、いくつかの市販のコイルと比較した、本開示による塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）の３点屈曲試験からの曲げ弾性率およびピーク荷重を図示する。重要なこととして、ＨＥＬＩＯＳデバイスは、他の市販のデバイスと比較して、より優れた曲げ弾性率およびピーク荷重性能を実証した。
【００４２】
いくつかの実施形態では、各繊維区分１００は、約１００μｍ〜約１０００μｍの範囲の直径を有してもよい。いくつかの非限定的実施例では、各繊維区分の直径は、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、約１５０μｍ、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、約２００μｍ、２１０μｍ、約２２０μｍ、約２３０μｍ、約２４０μｍ、約２５０μｍ、約２６０μｍ、約２７０μｍ、約２８０μｍ、約２９０μｍ、約３００μｍ、３１０μｍ、約３２０μｍ、約３２５μｍ、約３３０μｍ、約３４０μｍ、約３５０μｍ、約３６０μｍ、約３７０μｍ、約３８０μｍ、約３９０μｍ、約４００μｍ、４１０μｍ、約４２０μｍ、約４３０μｍ、約４４０μｍ、約４５０μｍ、約４６０μｍ、約４７０μｍ、約４８０μｍ、約４９０μｍ、約５００μｍ、５１０μｍ、約５２０μｍ、約５３０μｍ、約５４０μｍ、約５５０μｍ、約５６０μｍ、約５７０μｍ、約５８０μｍ、約５９０μｍ、約６００μｍ、６１０μｍ、約６２０μｍ、約６３０μｍ、約６４０μｍ、約６５０μｍ、約６６０μｍ、約６７０μｍ、約６８０μｍ、約６９０μｍ、約７００μｍ、７１０μｍ、約７２０μｍ、約７３０μｍ、約７４０μｍ、約７５０μｍ、約７６０μｍ、約７７０μｍ、約７８０μｍ、約７９０μｍ、約８００μｍ、８１０μｍ、約８２０μｍ、約８３０μｍ、約８４０μｍ、約８５０μｍ、約８６０μｍ、約８７０μｍ、約８８０μｍ、約８９０μｍ、約９００μｍ、９１０μｍ、約９２０μｍ、約９３０μｍ、約９４０μｍ、約９５０μｍ、約９６０μｍ、約９７０μｍ、約９８０μｍ、約９９０μｍ、約１０００μｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。一実施形態では、繊維区分の直径は、約３３０μｍであってもよい。別の実施形態では、繊維区分の直径は、約３６０μｍであってもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態では、繊維区分１００内に含まれ得る造影剤は、脈管の中へのその挿入の間および後、例えば、蛍光透視撮像等の標準的放射線撮像技法を用いて、塞栓デバイスが視認および監視されることを可能にし得る。いくつかの実施形態では、造影剤は、例えば、ビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）酸化物、バリウム、タングステン、ヨウ素、ガドリニウム、金、白金、タンタル、ガドリニウム、アミドトリゾ酸、メトリゾ酸、イオキサグル酸、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、または任意のそれらの組み合わせであってもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態では、繊維区分１００内に含まれ得る親水性構成要素は、それがカテーテルまたは他の送達担体１１５を通して容易に通過することを可能にすることによって、塞栓デバイスがより容易に展開されることを可能にし得る。いくつかの実施形態では、親水性構成要素は、繊維区分１００がそのオリジナル寸法を越えて体積が拡張することを可能にし、親水性構成要素を伴わない類似デバイスが呈し得るものより大きい充塞密度を可能にし得る。いくつかの実施形態では、親水性構成要素は、例えば、ポリウレタンであってもよい。
【００４５】
本明細書に説明されるような塞栓デバイスの充塞密度は、標準的白金コイルのものより劇的に改良する。図８は、動脈瘤モデル内の標準的白金コイルを図示する。特に、図８は、約３０％の充塞密度、動脈瘤内およびその周囲の組織再成長の欠如、および親動脈（図示せず）の中への白金コイルのループの突出を明確に示す。図８に示されるような標準的白金コイルの充塞密度とは対照的に、図９は、同一の所与のコイル長さにわたって標準的比較物（ＧＤＣと標識される）を用いて達成された体積充填におけるパーセンテージ差として表される、充塞体積改良データを図示する。本開示に従って作製された塞栓デバイス（ＨＥＬＩＯＳと標識される）に関するデータは、他の市販の塞栓デバイスに関する同一測定と比較される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、塞栓デバイスは、約５ｍｍ〜約１００ｃｍの長さの範囲であってもよい。いくつかの非限定的実施例では、塞栓デバイスの長さは、約５ｍｍ、約１０ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍ、約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、約８０ｍｍ、約９０ｍｍ、約１００ｍｍ、約２００ｍｍ、約３００ｍｍ、約４００ｍｍ、約５００ｍｍ、約６００ｍｍ、約７００ｍｍ、約８００ｍｍ、約９００ｍｍ、約１００ｃｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、塞栓デバイスはさらに、上記に説明されるような複数の繊維区分１００を含んでもよく、各繊維区分は、電解分解可能なリンカ１０５によって分離される。いくつかの実施形態では、複数のリンカ１０５が、図５に示されるように、繊維区分１００と交互方式でデバイスに沿って位置付けられてもよい。いくつかの実施形態では、リンカ１０５は、異なるガルバニ電位を有する、２つの金属から成ってもよい。いくつかの実施形態では、異なるガルバニ電位を有する２つの金属は、第１の金属の端部が第２の金属の端部に融合されるように接続されてもよい。いくつかの実施形態では、リンカ１０５は、導電性分解可能ポリマー混成物から成ってもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分１００間の１つまたはそれを上回るリンカ１０５の含有は、デバイスの挿入に先立って、経験に基づいた推測を行う必要性、または手技の間、デバイスの付加的構成要素を頻繁に追加する必要性と比較して、ユーザが、手技の挿入部分の間に、塞栓デバイスのカスタム長を選定することを可能にし得る。１つまたはそれを上回るリンカ１０５によって分離される繊維区分１００を含む塞栓デバイスは、ユーザが必要とされるものより長いデバイスを使用することを可能にし得る。ユーザは、所望の充塞度に到達するまで、塞栓デバイスを脈管の中に挿入してもよい。リンカ１０５は、次いで、電流を使用して、分離されてもよく、過剰塞栓デバイスは、送達担体１１５を通して後退されてもよい。いくつかの実施形態では、リンカ１０５は、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍの長さの範囲であってもよい。いくつかの非限定的実施例では、リンカの長さは、約０．１ｍｍ、約０．５ｍｍ、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、塞栓デバイスは、少なくとも部分的に、所定の形状に形成されてもよい。いくつかの側面では、この形状は、球形、螺旋、円錐形、正弦波、Ｊ形状、Ｓ形状、シェパードフック（ｓｈｅｐｈｅｒｄ’ｓ  ｈｏｏｋ）形状、Ｌ形状、直線テール形状、オメガ形状、または任意のそれらの組み合わせであってもよい。図１０Ａおよび１０Ｂは、本開示による、完全に成形された繊維区分の実施形態を図示する。図１０Ｃおよび１０Ｄは、本開示による、繊維区分のＳ形状の先端の実施形態を図示する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、塞栓デバイスはさらに、送達担体を含んでもよい。送達担体は、例えば、ポリカプロラクトンおよびジクロロメタンを含む接着剤等の接着剤で、塞栓デバイスの少なくとも一部に接着、添着、または固着されてもよい、または塞栓デバイスは、送達担体の周りにループ状、コイル状、もしくは別様に成形されるか、またはその中に挿入されてもよい。
【００５０】
いくつかの実施形態では、送達担体は、内側ワイヤ３０５と、外側シース３１０とを含んでいてもよく、内側ワイヤ３０５は、図１１Ａおよび１１Ｂに図示されるように、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの距離だけ、外側シース３１０の中心軸からオフセットされる。この距離は、例えば、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。塞栓デバイスの少なくとも一部、例えば、繊維部分は、送達担体の外側シース３１０内に位置してもよい。外側シース３１０は、いくつかの実施形態では、ある深さを有する、少なくとも１つの襞３１５を備えてもよく、襞３１５は、塞栓デバイスの一部を外側シース内に安定化させるように構成される。いくつかの実施形態では、外側シースは、約１襞〜約１００襞を備えてもよい。外側シース３１０は、例えば、約１襞３１５、約２襞、約３襞、約４襞、約５襞、約６襞、約７襞、約８襞、約９襞、約１０襞、約１５襞、約２０襞、約２５襞、約３０襞、約３５襞、約４０襞、約４５襞、約５０襞、約５５襞、約６０襞、約６５襞、約７０襞、約７５襞、約８０襞、約８５襞、約９０襞、約９５襞、約１００襞、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲を備えてもよい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、襞の深さは、約０．００１インチ〜約０．１インチであってもよい。深さは、例えば、約０．００１インチ、０．００２インチ、０．００３インチ、０．００４インチ、０．００５インチ、０．００６インチ、０．００７インチ、０．００８インチ、０．００９インチ、０．０１インチ、０．０２インチ、０．０３インチ、０．０４インチ、０．０５インチ、０．０６インチ、０．０７インチ、０．０８インチ、０．０９インチ、０．１インチ、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
（塞栓デバイスの展開）
【００５２】
本明細書に説明される塞栓デバイスを展開する方法は、脈管の中に、本明細書に説明される塞栓デバイスを挿入するステップを含んでもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、電流をリンカのうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態では、電流印加装置１１０が、１つまたはそれを上回るリンカ１０５をその隣接する繊維区分１００から分離するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、電流印加装置１１０は、図１２に示されるように、伝導性材料の２つの非交差半ループ１１０Ａで終端する２つの別個の伝導性電気導線を備えてもよい。いくつかの実施形態では、伝導性材料は、例えば、銅、アルミニウム、銀、または金を含んでいてもよい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、リンカ１０５は、図１３に図式的に示されるように、電流印加装置１１０と電気連通し、電流をリンカ１０５を通して通過させるようにリンカ１０５を据え付けることによって、破壊されてもよい。いくつかの実施形態では、電流は、リンカ１０５を通して２分の１ループ１１０Ａから他の半ループまで進行し、電流印加装置１１０と電気連通するリンカ１０５内のみに電解を誘発してもよい。いくつかの実施形態では、そのような電解は、繊維区分１００の絶縁性質に起因して、絶縁されてもよい。いくつかの実施形態では、電流印加装置１１０は、電流印加装置１１０が塞栓デバイスの展開の間に破壊される必要があるリンカ１０５の近傍に位置することを確実にするために、送達担体１１５の端部に位置付けられてもよい。いくつかの実施形態では、電流が印加されたリンカ１０５は、脱離したリンカ端部１２０を残し得る。いくつかの実施形態では、リンカ１０５は、電流の印加後、完全に溶解されてもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分１００とリンカ１０５との間の異なるレベルの放射線不透過性は、ユーザが電流印加装置１１０を適切なリンカ１０５に容易に位置付けることを可能にし得る。
【００５５】
他の実施形態では、塞栓デバイスを展開する方法はさらに、電熱をリンカのうちの１つまたはそれを上回るものに印加するステップを含んでもよい。塞栓デバイスの少なくとも一部は、ポリカプロラクトンおよびジクロロメタンを含むもの等の接着剤によって、送達デバイスに取り付けられてもよく、送達担体は、抵抗または加熱要素を備えてもよい。送達担体はさらに、正の導線と、負の導線とを備えてもよく、それぞれ、他方から絶縁され、導線は、暴露されてもよい。電熱を塞栓デバイスの一部に印加するために、制御された電圧が、制御された、または一定電流が達成され得るように、２つの導線を横断して印加されてもよい。電流は、加熱要素を通過し、接着剤が少なくとも部分的に溶融され、それによって、塞栓デバイスを解放するまで、送達担体を加熱してもよい。そのような実施形態では、塞栓デバイスの融点は、接着剤の融点より高くあり得る。
【００５６】
いくつかの実施形態では、塞栓デバイスを展開するために印加される電流は、約０．１ｍＡ〜約１００ｍＡの範囲であってもよい。電流は、例えば、約０．１ｍＡ、約０．５ｍＡ、約１ｍＡ、約２ｍＡ、約３ｍＡ、約４ｍＡ、約５ｍＡ、約６ｍＡ、約７ｍＡ、約８ｍＡ、約９ｍＡ、約１０ｍＡ、約２０ｍＡ、約３０ｍＡ、約４０ｍＡ、約５０ｍＡ、約６０ｍＡ、約７０ｍＡ、約８０ｍＡ、約９０ｍＡ、約１００ｍＡ、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、電流は、２ｍＡであってもよい。
【００５７】
他の実施形態では、塞栓デバイスを展開する方法はさらに、機械的力等の力を、上記に説明され、図１１Ａおよび１１Ｂに示されるような内側ワイヤおよび外側シースを有する、送達担体の少なくとも一部に印加するステップを含んでもよい。そのような実施形態では、送達担体の一部に印加される力は、塞栓デバイスを外側シースの襞付き部分から解放し、それによって、それを所望の場所の中に解放する役割を果たす。
（繊維区分の処理）
【００５８】
塞栓デバイスを製造する方法は、本明細書に説明され、当技術分野において公知のような少なくとも１つのポリマーを電界紡糸し、オリジナル長さを有する繊維区分を形成するステップと、繊維区分を処理するステップとを含んでもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、繊維区分を処理するステップは、その剛性を増加させるために、歪みを印加するステップを含んでもよい。一実施形態では、歪みは、繊維区分のオリジナル長さの約２５％であってもよく、歪みは、オリジナル長さによって除算される長さの変化と等しい。別の実施形態では、歪みは、繊維区分のオリジナル長さの約５０％であってもよい。別の実施形態では、歪みは、繊維区分のオリジナル長さの約１００％であってもよい。さらに別の実施形態では、歪みは、繊維区分のオリジナル長さの約２００％であってもよい。いくつかの非限定的実施例では、歪みは、繊維区分のオリジナル長さの約１０％、繊維区分のオリジナル長さの約２０％、繊維区分のオリジナル長さの約２５％、繊維区分のオリジナル長さの約３０％、繊維区分のオリジナル長さの約４０％、繊維区分のオリジナル長さの約５０％、繊維区分のオリジナル長さの約６０％、繊維区分のオリジナル長さの約７０％、繊維区分のオリジナル長さの約７５％、繊維区分のオリジナル長さの約８０％、繊維区分のオリジナル長さの約９０％、繊維区分のオリジナル長さの約１００％、または端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
【００６０】
いくつかの実施形態では、繊維区分を処理するステップは、上記に説明されるように、それを撚合し、所定の範囲の撚糸／メートルを生産するステップを含んでもよい。繊維区分は、例えば、一端をモータに、他端を固定位置に取り付けることによって、または各端部を別個のモータに取り付けることによって、撚合されてもよい。そのような実施形態では、モータは、回転し、所定の範囲の撚糸／メートルを繊維区分に付与するであろう。撚糸／メートルの数の増加は、剛性を増加させ、繊維区分の直径を減少させる役割を果たす。
【００６１】
いくつかの実施形態では、繊維区分を処理するステップは、本明細書に説明され、図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、および１０Ｄに示される形状、またはその任意の均等物のいずれかにそれを成形するステップを含んでもよい。成形することは、例えば、繊維区分を成形された表面の周りに巻着することによって行われてもよい。成形することはまた、繊維区分を脈管の中に挿入することに先立って、医療従事者によって行われてもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態では、繊維区分を処理するステップは、熱を繊維区分に印加する、またはそれを「熱硬化」するステップを含んでもよい。熱は、歪まされた、撚合された、もしくは成形された繊維部分の形状を硬化するために、歪める、撚合する、および成形する等の説明される他の処理ステップから独立して印加されてもよいか、または説明される処理ステップのうちの１つまたはそれを上回るもの後に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、繊維区分を加熱するステップは、それを所定の時間の長さにわたって繊維区分内のポリマー繊維のうちの少なくとも１つの融点を下回る温度まで加熱するステップを含んでもよい。温度は、例えば、約１５０oＦ〜約４００oＦであってもよい。いくつかの非限定的実施例では、温度は、約１５０oＦ、約１７５oＦ、約１８５oＦ、約１９０oＦ、約２００oＦ、約２２５oＦ、約２５０ｏＦ、約２７５oＦ、約３００oＦ、約３２５oＦ、約３５０oＦ、約３７５oＦ、約４００oＦ、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。時間の長さは、例えば、約１分〜約６０分であってもよい。いくつかの非限定的実施例では、時間の長さは、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１２分、約１５分、約１８分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、または任意の端点を含む、これらの値の任意の２つの間の任意の範囲であってもよい。
（用途の実施例）
【００６３】
いくつかの実施形態では、ポリマー電界紡糸繊維は、高度な可撓性を提示し、塞栓デバイスが脈管または異常の形状に安全に共形化し、デバイス挿入から脈管破裂の低減されたリスクをもたらすことを可能にし得る。いくつかの実施形態では、ポリマー電界紡糸繊維は、その上で血栓形成が開始され得るか、または生じ得る、大表面積界面を提示し得る。いくつかの側面では、本明細書に説明される塞栓デバイスは、いったん挿入されると、細胞増殖を促し得、脈管治癒を促すための足場を提示し得る。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、いくつかの実施形態では、塞栓デバイスは、内皮細胞の移動および再増殖を助長することによって、組織成長のための最適床を生成し得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、塞栓デバイスは、例えば、動脈瘤、親脈管閉塞、頸静脈瘻、および動静脈奇形、もしくは任意の他の脈管奇形等の病態、または塞栓から利益を享受し得る他の病態を処置または防止するために使用されてもよい。
【００６５】
本明細書に説明される塞栓デバイスは、いくつかの異なるタイプの用途のために形成されてもよい。上記に説明される病態のうちのいくつかでは「骨組み（ｆｒａｍｉｎｇ）」デバイスと称されるより長くてかつより剛性のデバイスを単独での使用または「充填」デバイスと称されるより短くてかつより軟質のデバイスと組み合わせた使用の両方に有利であり得る。いくつかの用途では、医療従事者は、骨組みデバイスを使用して、最初に、脈管の中に挿入し、本質的に、充填されるべき空間の輪郭を描いてもよい。医療従事者は、次いで、ある場合には、充填デバイスを使用して、少なくとも部分的に骨組みデバイスによって画定された空間を充填してもよい。
【００６６】
図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、および１４Ｄは、本開示による、動脈瘤２０５および親脈管２１０のモデル内の塞栓デバイス２１５の実施形態を図示する。特に、図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、および１４Ｄは、本明細書に説明されるような塞栓デバイスを展開する初期段階における動脈瘤２１５のモデルを図示する。図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、および１４Ｄは、はるかに高い充塞密度を有するであろう、展開の最終段階ではなく、最初に動脈瘤２１５に進入するときの塞栓デバイス２１５を図示する。図１４Ｅは、本開示による、モデル動脈瘤内に約６９％の充塞密度を伴う、上記に説明されるような「骨組み」および「充填」構成要素を含む、塞栓デバイス２１５の実施形態を図示する。図１５Ａは、本開示によるデバイスおよび方法を用いた塞栓から３０日後の動脈瘤のウサギモデルの治癒を図示し、ほぼ完全治癒が、認められ得る。対照的に、図１５Ｂは、標準的白金コイルを用いた塞栓から３０日後の脈管治癒を図示し、間隙、瘢痕、および概して、不良な治癒が、認められ得る。
【実施例】
【００６７】
実施例：インビボモデル
（研究設計）
動脈瘤モデルが、本明細書に説明されるような塞栓デバイスおよび方法と、標準的白金コイルを比較するために使用された。１０匹のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギが、本研究の間、使用された。８匹の「実験」ウサギが、本開示による方法によって、本明細書に説明されるような塞栓デバイスを受容するように選択された。残りの２匹の「対照」ウサギは、当技術分野において一般に公知の白金コイルを受容した。
（動脈瘤形成）
【００６８】
着手時、全１０匹の動物が、麻酔され、各ウサギの右総頸動脈（ＣＣＡ）が、外科手術的に暴露された。小動脈切開が、行われ、３フレンチ血管シースが、次いで、ＣＣＡの中央部分の中に前進された。３フレンチＦｏｇａｒｔｙバルーンカテーテルが、蛍光透視誘導下、右ＣＡＡの中に導入され、次いで、ＣＣＡの最近位部分において腕頭動脈内に留置された。次いで、Ｐｒｏｗｌｅｒ１０マイクロカテーテルが、膨張されたバルーン上に留置され、１００Ｕのブタエラスターゼが、マイクロカテーテルを介して注入され、その部位における高エラスターゼ濃度を確実にした。その後、バルーンカテーテルが、使用され、動脈瘤ドームの幅を増加させた。次いで、バルーンカテーテル、マイクロカテーテル、およびシースが、除去された。ＣＡＡは、その起始部で結紮された。各動物の皮膚が、次いで、連続縫合および外科手術用糊を用いて閉鎖された。
（塞栓）
【００６９】
動脈瘤形成から少なくとも４週間の治癒時間後、動物は、再び、麻酔された。最大可能導入器シースが、経皮的技法を使用して、各動物の大腿動脈内に留置された。シースは、必要に応じて、定位置に固着され、滅菌０．９％塩化ナトリウムで洗浄された。動脈瘤のベースライン血管造影図が、得られ、動脈瘤頸部幅および底寸法が、測定された。
【００７０】
ガイドワイヤが、次いで、動脈瘤の中に辿らされ、ベースライン血管造影図のために使用されたカテーテルが、除去された。マイクロカテーテルが、次いで、ガイドワイヤ上を辿らされ、それぞれの位置が、検証された。８匹の「実験」ウサギでは、動脈瘤毎に好適な寸法を伴う本開示による「骨組み」デバイスが、次いで、選択された。２匹の「対照」ウサギでは、標準的白金コイルが、選択された。それぞれの場合において、ガイドワイヤが、次いで、マイクロカテーテルからゆっくりと除去され、「骨組み」デバイスまたは白金コイルのいずれかが、マイクロカテーテルの中に留置された。「骨組み」デバイスまたは白金コイルのいずれかは、次いで、マイクロカテーテルから動脈瘤の中にゆっくりと押動され、デバイスまたはコイルが動脈瘤頸部から親脈管の中に突出して残されないことを確実にした。「骨組み」デバイスまたは白金コイルのいずれかは、次いで、その関連付けられた脱離システムを使用して脱離された。本プロセスは、「実験」動物では、本開示による付加的「骨組み」および「充填」デバイスを使用して、「対照」動物では、付加的白金コイルを使用して、動脈瘤が充填されるまで繰り返された。最終血管造影図が、所望の動脈瘤閉塞率を確実にするために各症例において撮影された。マイクロカテーテルは、次いで、除去され、切開は、縫合された。
（安楽死および採取）
【００７１】
いったん１０匹のウサギが手技から回復されると、３０日にわたって維持され、次いで、標準的プロトコルに従って安楽死された。安楽死後、各動物において生成および閉塞された動脈瘤を伴う動脈が、参照目的のために、移植されたデバイスの近位および遠位の十分な長さに切断された。各動脈は、次いで、容器内に留置され、１０％ホルマリン溶液で被覆された。組織学のための処理に先立って、動脈が、高コントラストデジタルベースの放射線写真を捕捉することによって、撮影および撮像され、各移植されたデバイスの場所を査定した。
（光顕微鏡検査）
【００７２】
全ての動脈瘤サンプルが、段階的一連のエタノールで脱水され、Ｓｐｕｒｒ樹脂内に埋設された。ブロックの重合後、画像が記録され、サンプル配向が検証された。ブロックは、次いで、回転式ミクロトーム上で冠状配向の切片にされ、動脈瘤頸部の長軸切片化を可能にした。切片は、回転式ミクロトーム上で４〜６μｍに切断され、Ｈ＆ＥおよびＭｏｖａｔ'ｓ  Ｐｅｎｔａｃｈｒｏｍｅで染色された。切断は、脈管の長軸に沿って冠状平面で行われ、塞栓デバイス、嚢壁、動脈瘤頸部、および親脈管管腔の一部の外形を含んだ。光顕微鏡検査変化が、以下の表１に説明されるスコアに従って査定された。
【表１】
2018534956.tif 000003
（所見：全体的評価）
【００７３】
「実験」群（サンプル１）および「対照」群（サンプル２）のそれぞれからの１匹の動物の所見が、以下に説明される。
【００７４】
動脈瘤サンプルの全体的評価は、塞栓デバイスが嚢の境界内で明確に可視であったことを示した。デバイスは、壁の明らかな穿孔を伴わずに、緊密に圧密化されたままであった。
【００７５】
放射線画像評価は、その個別のデバイスでの動脈瘤嚢の充填を示した。動脈瘤頸部のレベルを越えた「対照」デバイスの若干の突出が、サンプル２に認められた。上記の表１に示されるスコア化システムを使用し、光顕微鏡検査によって観察された半定量的形態学的変化の概要を、以下の表２に説明する。
【表２】
2018534956.tif 000004
（所見：組織学的評価）
【００７６】
動脈瘤に対向する親および分岐管腔は、両サンプルにおいて広く開存性であって、塞栓物は、両サンプルにおいて完全に被覆された。両サンプルはまた、部分的から大面積内皮被覆率を伴って、編成された新生内膜成長を伴う頸部被覆率を示した。
【００７７】
両動脈瘤嚢は、デバイスの周囲の空間を充填するように編成された組織基質を伴う、その個別のデバイスでの閉塞性充填を示した。両サンプルは、大部分が、散在された紡錘体形状の細胞を伴う遊離コラーゲンと、慢性炎症性細胞と、大部分が最小から軽度の血管形成を含む、充填基質を示した。
【００７８】
嚢炎症は、サンプル１では、中程度〜顕著であった。炎症性応答は、「実験」デバイスの糸表面に対するマクロファージおよび巨大細胞反応を伴う嚢基質の慢性リンパ組織球性および形質細胞浸潤を含んだ。サンプル２は、デバイスに対して最小限の炎症性応答を示した。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、「実験」サンプル中の増加した炎症性応答は、編成されていない瘢痕組織ではなく、編成された血管組織への再構築を促進するために重要であり得る。そのような瘢痕組織は、典型的には、標準的白金コイルを用いて認められ、再カニューレ挿入に至り得る。
（所見の概要）
【００７９】
第３０日目に、全体的評価は、壁の明らかな穿孔を伴わずに、嚢の境界内に緊密に圧密化された塞栓性デバイスを示した。組織学的に、動脈瘤サンプルは、大部分が一貫した内側嚢編成度を示し、大部分のサンプルは、最小限〜軽度の血管形成を伴って、緩く配列されたコラーゲンおよび線維芽細胞基質で構成される、全体的な中程度〜顕著な編成を示した。サンプル１の頸部表面は、軽度〜中程度の内皮細胞増殖を伴って、中程度の治癒を示した。着目すべきこととして、サンプル１は、サンプル２と比較して、より優れた編成および血管新生を実証した。
【００８０】
図１６Ａ−Ｃ、１７Ａ−Ｆ、および１８Ａ−Ｅは、それぞれ、サンプル１の全体的光顕微鏡検査および組織学的査定を図示する。図１６Ａおよび１６Ｂは、それぞれ、長手方向および管腔視点からの塞栓された脈管の全体的画像を図示する。図１６Ｃは、同じ脈管の長手方向放射線画像を図示する。
【００８１】
図１７Ａは、第０日目の動脈瘤の血管造影図を図示し、図１７Ｂは、塞栓から３０日後の同一動脈瘤の血管造影図を図示する。図１７Ｃは、１６倍の拡大率における３０日後の完全に塞栓された脈管を図示し、図１７Ｄは、４０倍の拡大率における同一脈管を図示する。図１７Ｅおよび１７Ｆは、４０倍の拡大率における３０日後の塞栓された動脈瘤の頸部を図示する。
【００８２】
図１８Ａは、嚢（下向き矢印）および親脈管（上向き矢印）を通した全組織冠状断面を図示する。図１８Ｂは、新生内膜成長で被覆された動脈瘤頸部および真下の本開示による塞栓デバイスの断面（矢印）を図示する。図１８Ｃは、限局的に顕著な慢性炎症性細胞浸潤（矢印）を伴う頸部の拡大図を図示する。図１８Ｄは、大面積の嚢状基質リンパ球浸潤を図示する。図１８Ｅは、本開示による塞栓デバイスの表面に対するマクロファージおよび巨大細胞反応（矢印）を図示する。図１８Ａおよび１８Ｂにおけるサンプルは、ＭＰ染料で染色され、図１８Ｃ、１８Ｄ、および１８Ｅにおけるサンプルは、Ｈ＆Ｅ染料で染色された。
【００８３】
本開示は、その例示的実施形態の説明によって図示され、実施形態は、ある程度詳細に説明されたが、添付の請求項の範囲をそのような詳細に制限またはいかようにも限定することは、本出願人の意図ではない。付加的利点および修正は、当業者に容易に明白となるであろう。したがって、そのより広義の側面における本開示は、図示および説明される具体的詳細、代表的デバイスならびに方法、および／または例証的実施例のいずれかに限定されない。故に、本出願人の本発明の一般的概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような詳細から逸脱が行われてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【国際調査報告】
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