(57)【要約】  本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル、又は薬学的に許容されるその塩、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む薬剤の組合せ、並びに例えば呼吸器障害又は疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び喘息-COPDオーバーラップ症候群(ACOS)のような肺障害の治療又は予防の療法における薬剤の組合せの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル、
【化１】
2018502861.tif 000022
又は約150から約300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する量で提供される、薬学的に許容されるその塩、
及び
b)化合物2として、約100から約200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【化２】
2018502861.tif 000023
を含む、薬剤の組合せ。
【請求項２】
化合物1がコハク酸塩の形態で提供される、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
【請求項３】
化合物1に相当する遊離塩基が約300mcgの量であり、化合物2は約100mcgの量である、請求項１又は２に記載の薬剤の組合せ。
【請求項４】
化合物1、又は薬学的に許容されるその塩、及び化合物2が、同時又は連続投与に適した別々の製剤で提示される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項５】
化合物1及び化合物2の少なくとも1つが薬学的に許容される担体又は賦形剤で製剤化される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せを含む医薬組成物。
【請求項６】
経口又は鼻孔吸入による投与に適した形態の請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項７】
化合物1及び化合物2の各々が乾燥粉末組成物の形態で提示される、請求項６に記載の薬剤の組合せ。
【請求項８】
化合物1及び化合物2が別々の組成物として提示される、請求項７に記載の薬剤の組合せ。
【請求項９】
化合物1又は化合物2の前記組成物の少なくとも1つが担体又は賦形剤を含む、請求項７又は８に記載の薬剤の組合せ。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項又は請求項６〜９のいずれか一項に記載の薬剤の組合せを含む乾燥粉末吸入器。
【請求項１１】
療法で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項１２】
肺障害の治療で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項１３】
肺障害がCOPD、喘息又はACOSである、請求項１２に記載の使用のための薬剤の組合せ。
【請求項１４】
肺障害の治療用薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せの使用。
【請求項１５】
必要とする患者に請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せを投与することを含む、肺障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル、又は薬学的に許容されるその塩、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む薬剤の組合せ、並びに例えば呼吸器障害又は疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び喘息-COPDオーバーラップ症候群(ACOS)のような肺障害の治療又は予防の療法における薬剤の組合せの使用を提供する。本発明は、呼吸器障害又は疾患、例えば肺障害の治療又は予防で用いることができる組成物及び薬剤も提供する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気道閉塞及び肺からの最大呼気流量の減少によって特徴づけられる慢性疾患であり、息切れ(呼吸困難)のような持続する日常的症状及び日常生活又は労作を行う能力の制限が現れる。さらに、日常的症状が悪化し、活動が制限され、悪化した症状/制限の重症度のために患者の入院につながる可能性もある状態の断続的な憎悪が生じる。さらに、数年にわたって肺機能の進行性の減退(疾患進行)が生じる。
【０００３】
COPDにおける気管支拡張剤治療は、症状、特に呼吸困難を軽減し、患者が日常生活及び労作を必要とする他の活動をより行えるようにすること、及び憎悪を防止することを含むが、必ずしもこれらのことに限定されない。
【０００４】
喘息は慢性状態であり、広汎性で、可変的及び可逆的な気流閉塞によって特徴づけられる。症状は、咳、喘鳴、息切れ及び/又は胸部絞扼感を含む。喘息の発作は、一般に花粉、粉塵又は他のアレルゲンのようなトリガーへの曝露によって引き起こされ、気道の収縮(気管支収縮)を引き起こす。喘息のような状態を患う対象は、状態の明らかな症状をその時々で変動的に示さない場合がある、又はそのような症状が現れる間、断続的な発作に苦しむ場合がある、又は状態の憎悪もしくは悪化を経験する場合があることは十分理解される。
【０００５】
吸入コルチコステロイド剤(ICS)は、持続型喘息のすべての重症度で最も効果的な抗炎症性治療であると現在考えられている（非特許文献１）。ICSを用いた治療は、喘息の症状を制御し、生活の質及び肺機能を改善し、気道過敏性を低下させ、気道の炎症を制御し、喘息憎悪の頻度及び重症度を低下させ、それによって喘息による死亡率を低下させる。ICSの用量は、患者の喘息の重症度に基づいて選択される。しかし、喘息の制御を達成するために、他の制御要素、特に吸入長時間作用型β-アドレナリン受容体アゴニスト(LABA)を用いた追加療法は、ICSの用量を増加する代わりになるので多くの場合好ましい。しかし、吸入LABA療法は、特に喘息の単独療法として用いられた場合、重篤な喘息関連事象(入院及び死亡を含む)の危険性の増加と関連する場合がある（非特許文献１）。
【０００６】
喘息-COPDオーバーラップ症候群(ACOS)は、未だに定義があいまいな臨床単位に広く遭遇する症候群であり、喘息と通常関連するいくつかの特徴、及びCOPDと通常関連するいくつかの特徴と共に持続する気流制限によって特徴づけられる。ACOSは、閉塞性気道疾患のおよそ15〜25%を占め、患者は喘息又はCOPD単独と比較して転帰の悪化を経験する。ACOS患者は、喫煙及びアトピーの複合危険因子を持ち、一般にCOPD患者より若く、COPD単独より頻度及び重症度の高い急性憎悪を経験する。したがってACOSは、喘息及びCOPDの両方と共有する特徴によって同定される（非特許文献２）。
【０００７】
国際特許出願であるPCT/US2004/004449(Theravance Inc)（特許文献１）は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び喘息のような肺障害を治療する治療薬として有用な新規のビフェニル化合物を開示する。特に、化合物ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルは、特にムスカリンアンタゴニスト及びβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を持つものとして開示される。ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルの化学構造は、式(I)によって示される。
【０００８】
【化１】
2018502861.tif 000002
【０００９】
国際特許出願番号PCT/EP2007/051196(Glaxo Group Limited)（特許文献２）は、安定な、非潮解性及び結晶性である式(I)の化合物のコハク酸塩(succinic acid salt)及びその製造工程を開示する。（特許文献２）は、式(I)の化合物のコハク酸塩は、「メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6,9-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸S-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばフロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチクソコルト、RPR-106541、ST-126など、又は薬学的に許容されるそれらの塩のようなステロイド性抗炎症性剤と組み合わせて用いてよいことも開示する。特定の実施形態においては、ステロイド性抗炎症性剤は、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル又は薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物」(19頁29行〜20頁9行)である。6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルは、一般的にフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして知られている。
（特許文献３）は、式(I)の化合物の1,2-エタンジスルホン酸塩(エジシル酸塩)を開示する。
（特許文献４）は、式(I)の化合物の調製工程を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７４２４６号
【特許文献２】国際公開第２００７／０９０８５９号
【特許文献３】国際公開第２００６／０２３４５４号
【特許文献４】国際公開第２０１０／１１９０６４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】:Global Initiative for Asthma (GINA)、2011、http://www.ginasthma.org/documents/14
【非特許文献２】「Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation:Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS)」 GINA、2014:http://www.ginasthma.org/documents/14
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者コンプライアンスを改善することができる又は現在の治療選択肢よりも改善された有効性を提供する、呼吸器障害及び疾患の代替療法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第1の態様においては、本発明は、
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル
【００１４】
【化２】
2018502861.tif 000003
【００１５】
又は薬学的に許容されるその塩(約150から約300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する量で提供される)、
及び
b)化合物2として、約100mcgから約200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【００１６】
【化３】
2018502861.tif 000004
を含む薬剤の組合せを提供する。
【００１７】
第2の態様においては、本発明は、
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル
【００１８】
【化４】
2018502861.tif 000005
【００１９】
又は薬学的に許容されるその塩(化合物1の遊離塩基が150mcgから300mcgの量で提供される)、
及び
b)化合物2として、100mcgから200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【００２０】
【化５】
2018502861.tif 000006
を含む薬剤の組合せ生成物を、COPD及び喘息のような炎症性又は呼吸器障害の治療用に提供する。
【００２１】
以下の「化合物1」への言及(化合物1の遊離塩基への言及以外)は、化合物1の薬学的に許容される塩に同様に適用可能であることは理解される。
【００２２】
一実施形態においては、薬剤の組合せ生成物は、コハク酸塩(succinate salt)の形態で化合物1を含む。別の実施形態においては、コハク酸塩は、国際公開第２００７／０９０８５９号に記載の結晶性形態1のコハク酸塩である。
【００２３】
一実施形態においては、薬剤の組合せ生成物は、化合物1の遊離塩基を150から300mcgの量で、及び化合物2を100から200mcgの量で含む。
【００２４】
一実施形態においては、150mcgから300mcgの化合物1の遊離塩基は、化合物1のコハク酸塩の形態で提供される。
【００２５】
一実施形態においては、化合物1及び化合物2は、前記薬剤の組合せ生成物において唯一の活性成分である。
【００２６】
本発明は、呼吸器障害又は疾患、例えば肺障害の治療又は予防のための薬剤の製造における薬剤の組合せ生成物の使用も提供する。
【００２７】
一実施形態においては、薬剤の組合せ生成物の使用は、化合物1及び化合物2の同時又は連続投与による呼吸器障害又は疾患の治療又は予防のための薬剤の製造のためである。
【００２８】
別の実施形態においては、薬剤の組合せ生成物の使用は、化合物1及び化合物2の同時又は連続投与によるCOPD喘息及び/又はACOSの治療又は予防のための薬剤の製造のためである。
【００２９】
本発明は、療法、例えばCOPD、喘息及び/又はACOSのような呼吸器障害又は疾患の治療又は予防において使用するための前記薬剤の組合せ生成物も提供する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者に化合物1及び化合物2を含む薬剤の組合せ生成物を同時又は連続のいずれかで投与することを含む、呼吸器障害又は疾患、例えば肺障害の治療又は予防方法である。
【００３１】
本発明の一実施形態においては、呼吸器障害又は疾患は、COPD、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症、喘息、ACOS及び嚢胞性線維症からなる群から選択される。別の実施形態においては、呼吸器障害又は疾患は、COPD、喘息及び/又はACOSである。別の実施形態においては、呼吸器障害又は疾患は、COPD又は喘息である。さらなる実施形態においては、呼吸器障害又は疾患は、COPDである。
【００３２】
本発明の別の実施形態においては、薬剤の組合せ生成物は、呼吸器障害又は疾患、例えば肺障害の治療又は予防、及びより具体的には、化合物1及び化合物2の同時又は連続投与によるCOPD、喘息及び/又はACOSの治療又は予防に用いられてよい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル
【００３４】
【化６】
2018502861.tif 000007
【００３５】
又は薬学的に許容されるその塩(約150から約300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する量で提供される)、
及び
b)化合物2として、約100mcgから約200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【００３６】
【化７】
2018502861.tif 000008
を含む薬剤の組合せを対象とする。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「mcg」はマイクログラムを意味する。
【００３８】
化合物1及び2の組合せは、COPD、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症及び嚢胞性線維症のような呼吸器障害又は疾患の治療又は予防において可能性を有すると考えられる。
【００３９】
本明細書において使用する場合、別段の指示がない限り、疾患に関して「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、(1)疾患又は1つ以上の疾患の生物学的兆候を改善すること、(2)(a)疾患をもたらす又は疾患の原因となる生物学的カスケードにおける1つ以上の段階を妨げること、又は(b)1つ以上の疾患の生物学的兆候を妨げること、(3)1つ以上の疾患と関連する症状又は影響を軽減すること、(4)疾患又は1つ以上の疾患の生物学的兆候の進行を遅らせること、及び/又は(5)疾患又は疾患の生物学的兆候の重症度の可能性を減らすこと、を意味する。例えば、喘息について、「治療」という用語は、断続的な喘息の発作又は現状の憎悪の最小化又は防止を包含することを意図する。そのような治療は、「維持治療」又は「維持療法」と呼ばれてよい。
【００４０】
本明細書において使用する場合、別段の指示がない限り、「予防」は、疾患又はその生物学的兆候の発症の見込みを減らす又は発症を遅延させるための薬物の防止的な投与を意味する。「予防」は絶対的な用語ではないことを、当業者は十分理解する。医学の分野において、「予防」は、障害もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすための、又はそのような障害もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的又は防止的な投与を指すことは理解される。
【００４１】
本明細書で言及する「治療」は、確立された条件の治療を指すことは、当業者によってさらに十分理解される。式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、条件次第である種の疾患の予防(防止)に有用な場合もある。したがって、一実施形態においては、疾患の治療又は予防が提供される。別の実施形態においては、疾患の治療が提供される。さらなる実施形態においては、疾患の予防が提供される。
【００４２】
一実施形態においては、投与経路は口又は鼻を介した吸入による。さらなる実施形態においては、投与経路は口を介した吸入による。
【００４３】
一実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩は、150から300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する量で薬剤の組合せに存在する。
【００４４】
別の実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩の量は、約150mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。さらにさらなる実施形態においては、存在する量は、150mcg±50mcg、又は150mcg±45mcg、又は150mcg±40mcg、又は150mcg±35mcg、又は150mcg±30mcg、又は150mcg±25mcg、又は150mcg±20mcg、又は150mcg±15mcg、又は150mcg±10mcg、又は150mcg±5mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。さらにさらなる実施形態においては、存在する量は150mcg、145mcg、140mcg、135mcg、130mg、125mcg、120mcg、115mcg、110mcg、105mcg及び100mcgから選択される量に相当する。
【００４５】
さらに別の実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩の量は、150mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。
【００４６】
さらなる実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩の量は、約300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。さらにさらなる実施形態においては、存在する量は、300mcg±50mcg、又は300mcg±45mcg、又は300mcg±40mcg、又は300mcg±35mcg、又は300mcg±30mcg、又は300mcg±25mcg、又は300mcg±20mcg、又は300mcg±15mcg、又は300mcg±10mcg、又は300mcg±5mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。さらにさらなる実施形態においては、存在する量は、300mcg、295mcg、290mcg、285mcg、280mg、275mcg、270mcg、265mcg、260mcg、255mcg及び250mcgから選択される量に相当する。
【００４７】
さらに別の実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩の量は、300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。
【００４８】
さらなる実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩の量は、約200mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。さらにさらなる実施形態においては、存在する量は、200mcg±50mcg、又は200mcg±45mcg、又は200mcg±40mcg、又は200mcg±35mcg、又は200mcg±30mcg、又は200mcg±25mcg、又は200mcg±20mcg、又は200mcg±15mcg、又は200mcg±10mcg、又は200mcg±5mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。さらにさらなる実施形態においては、存在する量は、200mcg、195mcg、190mcg、185mcg、180mg、175mcg、170mcg、165mcg、160mcg、155mcg及び150mcgから選択される量に相当する。
【００４９】
さらに別の実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩の量は、200mcgの化合物1の遊離塩基に相当する。
【００５０】
一実施形態においては、化合物1は、1日当たり約150mcgの用量で吸入によって投与されてよい。別の実施形態においては、化合物1は、1日当たり150mcgの用量で吸入によって投与されてよい。さらに別の実施形態においては、化合物1は、1日当たり約300mcgの用量で吸入によって投与されてよい。別の実施形態においては、化合物1は、1日当たり300mcgの用量で吸入によって投与されてよい。さらなる実施形態においては、化合物1は、1日当たり約200mcgの用量で吸入によって投与されてよい。別の実施形態においては、化合物1は、1日当たり200mcgの用量で吸入によって投与されてよい。一般的に、化合物1は1日1回用量で投与される。
【００５１】
一実施形態においては、化合物2は、1日当たり約100mcgの用量で吸入によって投与されてよい。別の実施形態においては、化合物2は、1日当たり100mcgの用量で吸入によって投与されてよい。さらに別の実施形態においては、化合物2は、1日当たり約200mcgの用量で吸入によって投与されてよい。さらなる実施形態においては、化合物2は、1日当たり200mcgの用量で吸入によって投与されてよい。一般的に、化合物2は1日1回用量で投与される。
【００５２】
一実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、約150mcgの量で化合物1の遊離塩基を提供する。別の実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、150mcgの量で化合物1の遊離塩基を提供する。別の実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、約300mcgの量で化合物1の遊離塩基を提供する。別の実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、300mcgの量で化合物1の遊離塩基を提供する。さらなる実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、約200mcgの量で化合物1の遊離塩基を提供する。別の実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、200mcgの量で化合物1の遊離塩基を提供する。
【００５３】
さらなる実施形態においては、本発明は、1日当たり150mcgの用量の化合物1及び1日当たり100mcgの用量の化合物2を含む、吸入による1日1回投与のための薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００５４】
さらなる実施形態においては、本発明は、1日当たり150mcgの用量の化合物1及び1日当たり200mcgの用量の化合物2を含む、吸入による1日1回投与のための薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００５５】
さらなる実施形態においては、本発明は、1日当たり300mcgの用量の化合物1及び1日当たり100mcgの用量の化合物2を含む、吸入による1日1回投与のための薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００５６】
さらなる実施形態においては、本発明は、1日当たり300mcgの用量の化合物1及び1日当たり200mcgの用量の化合物2を含む、吸入による1日1回投与のための薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００５７】
さらなる実施形態においては、本発明は、1日当たり200mcgの用量の化合物1及び1日当たり100mcgの用量の化合物2を含む、吸入による1日1回投与のための薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００５８】
さらなる実施形態においては、本発明は、1日当たり200mcgの用量の化合物1及び1日当たり200mcgの用量の化合物2を含む、吸入による1日1回投与のための薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００５９】
一実施形態においては、化合物1は、1日当たり約40mcgの呼吸用量、例えば1日当たり40mcgの呼吸用量、例えば150mcgの吸入用量から送達するために、吸入によって投与されてよい。別の実施形態においては、化合物1は、1日当たり約60mcgの呼吸用量、例えば1日当たり60mcgの呼吸用量、例えば200mcgの吸入用量から送達するために、吸入によって投与されてよい。さらなる実施形態においては、化合物1は、1日当たり約80mcgの呼吸用量、例えば1日当たり80mcgの呼吸用量、例えば300mcgの吸入用量から送達するために、吸入によって投与されてよい。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「呼吸用量」という用語は、粒径が5マイクロメートル未満の吸入用量の分割量を意味する。
【００６１】
組合せの個々の化合物は、同一製剤又は異なる薬剤の製剤で、同時に又は連続して投与されてよいことは十分理解される。連続投与するならば、第2の活性成分を投与する際の遅延は、いかなる活性成分の組合せの相乗的治療的効果の利益も失うようなものであってはならない。
【００６２】
本明細書に記載の薬剤の組合せ生成物の個々の化合物、化合物1及び化合物2は、したがってi)別々の製剤で同時にもしくは連続して、又はii)組み合わせた薬剤の製剤又は組成物で同時に、のいずれかで投与されてよい。したがって、化合物1及び化合物2は、別々に製剤化され、別々のパック又は装置で提示されてよく、又は前記個別に製剤化された構成要素は、単一パック又は装置で提示されてよい。必要に応じて、個々の化合物は、同一製剤内で混合され、固定された薬剤の組合せとして提示されてよい。一般的に、そのような製剤は、以下に記載の薬剤の担体又は賦形剤を含むが、いずれの担体又は賦形剤も含まない化合物の組合せも、本発明の範囲内である。一実施形態においては、薬剤の組合せ生成物の個々の化合物は、組み合わせた薬剤の製剤又は組成物で同時に投与されてよい。別の実施形態においては、化合物1及び化合物2は、別々の薬剤の製剤又は組成物で同時に又は連続して投与されてよい。さらなる実施形態においては、化合物1及び化合物2は、別々の薬剤の製剤又は組成物で同時に投与される。
【００６３】
さらなる態様においては、本発明は、したがって、i)同時又は連続投与のために別々に提示される化合物1及び化合物2を含む薬剤の組合せ生成物、ii)同時又は連続投与のために別々に提示されるが、同一のパック又は装置に保持される化合物1及び化合物2を含む薬剤の組合せ生成物、及びiii)同時投与のために組み合わせた製剤(互いに混合)に化合物1及び化合物2を含む薬剤の組合せ生成物を提供する。
【００６４】
いずれの場合にも、化合物1及び/又は化合物2の各々は、薬剤の担体又は賦形剤の有無にかかわらず製剤化されてよい。
【００６５】
本発明は、化合物1及び化合物2の少なくとも1つが薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化される、化合物1及び化合物2を含む薬剤の組合せ生成物をさらに提供する。
【００６６】
本発明は、化合物1及び化合物2の各々が薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化される、化合物1及び化合物2を含む薬剤の組合せ生成物をさらに提供する。
【００６７】
本発明の一実施形態においては、化合物1及び2の組成物は、微粒子粉末又はミストを含む、吸入に適したものを含み、それらは生成され、さまざまなタイプの吸入器、例えば、リザーバ乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、前計量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器もしくは加圧式定量噴霧吸入器、ネブライザー又はインスフレーターによって投与されてよい。
【００６８】
組成物は、薬学の技術分野でよく知られたいかなる方法によって調製されてよい。一般的に、前記方法は、活性成分(複数可)に1つ以上の副成分を構成する担体と関連性を持たせるステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分に液体担体又は細かく分割された固体担体、又はその両方と、均一に及び密接に関連性を持たせ、次いで必要ならば、生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
【００６９】
粉末組成物は、一般に活性成分吸入用粉末ミックス及び単糖、二糖又は多糖(例えばラクトースもしくはデンプン)のような、適した粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)を含む。ラクトースを使用することが好ましい。ラクトースは、例えば無水ラクトース又はα-ラクトース一水和物であってよい。一実施形態においては、担体はα-ラクトース一水和物である。乾燥粉末組成物は、活性成分及び担体に加えて、さらに担体又は糖エステル、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムのような賦形剤(例えば、3成分剤)を含んでもよい。あるいは、活性成分は、担体又は賦形剤なしで提示されてよい。疑いを回避するために、本明細書で「組成物」又は「製剤」という用語の使用は、賦形剤又は担体の有無のいずれかの活性成分を表す。
【００７０】
組成物は、単位剤形で提示されてよい。吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器又はインスフレーターで使用するために、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジ、又は例えばラミネート加工したアルミニウムホイルのブリスターで、例えば提示される場合がある。
【００７１】
各々のカプセル、カートリッジ又はブリスターは、一般に1〜300mcgの間の化合物1及び/又は1〜200mcgの間の化合物2を含む場合がある。製剤の包装は、単位用量又は多用量送達に適したものであってよい。上記に示すように、化合物1及び化合物2は、独立して又は混合して製剤化されてよい。前記化合物は、したがって別々の単位用量で組み込まれる場合があり、又は必要であるとして追加の賦形剤の有無で単一の単位用量で組み合わせられる場合がある。
【００７２】
さらなる実施形態においては、各々のカプセル、カートリッジ又はブリスターは、300mcgの化合物1及び/又は100mcgの化合物2を含む場合がある。
【００７３】
一実施形態においては、吸入投与に適した組成物は、内部に適した吸入装置が取り付けられた薬剤パック(複数可)で提供される複数の密封された用量容器に組み込まれてよい。容器は、破裂可能、剥離可能又は別な方法で1つずつ開閉可能であってよく、乾燥粉末組成物の用量は、当技術分野で既知の吸入装置のマウスピースで吸入によって投与される。薬剤パックは、多数の異なる形態、例えば円盤状又は細長いストリップを採用する場合がある。代表的な吸入装置は、GlaxoSmithKlineが販売するDISKHALER(商標)及びDISKUS(商標)装置である。DISKUS(商標)吸入装置は、例えば英国特許出願公開第２２４２１３４号明細書に記載されている。
【００７４】
乾燥粉末吸入可能組成物は、吸入装置に大量リザーバとして提供される場合があり、次いで装置にはリザーバから吸入チャネルに組成物の用量を計量する計量機構が提供され、患者は装置のマウスピースで吸入することによって計量用量を吸入することができる。本タイプの販売された装置の例は、AstraZenecaのTURBUHALER(商標)、ScheringのTWISTHALER(商標)及びInnovataのCLICKHALER(商標)である。
【００７５】
乾燥粉末吸入可能組成物のさらなる送達方法は、組成物の計量用量をカプセル(1カプセル当たり1用量)で提供することであり、次いで一般的にはオンデマンドで患者によって吸入装置に入れられる。装置は、カプセルを破裂させる、穴を開ける又は別な方法で開く手段を持つので、装置のマウスピースで吸入する場合、用量を患者の肺に運ぶことができる。そのような装置の販売例として、GlaxoSmithKlineのROTAHALER(商標)及びBoehringer IngelheimのHANDIHALER(商標)が挙げられる。
【００７６】
乾燥粉末組成物は、別の実施形態においてはELLIPTA(商標)吸入装置で提示される場合もあり、このことは組成物の2つの異なる構成要素の別々の封じ込めを可能にする。したがって、例えば、これらの構成要素は、同時に投与可能であるが、例えば国際公開第０３／０６１７４３号、国際公開第２００７／０１２８７１号及び／又は国際公開第２００７／０６８８９６号に記載の、例えば別々の薬剤の組成物に別々に保存される。一実施形態においては、ELLIPTA(商標)吸入装置は、2つの剥離可能なブリスターストリップを持ち、ブリスターポケットに前計量用量を含む各々のストリップは、その長さにしたがって、例えば各ブリスターストリップ内の複数の容器に並べられた。前記装置は内部インデックス機構を備え、装置が作動されるたびに、各ストリップのポケットを剥き、各ストリップの新しく露出した用量の各々が、装置のマウスピースに通じている多岐管に隣接するようにブリスターを配置する。患者がマウスピースで吸入する場合、各用量は、その関連するポケットから多岐管に同時に吸い上げられ、マウスピースを介して患者の気道に運ばれる。異なる構成要素の別々の封じ込めを可能にするさらなる装置は、InnovataのDUOHALER(商標)である。
【００７７】
さらに、吸入装置のさまざまな構造は、同時送達に加えて、装置からの医薬組成物(複数可)の連続送達を提供する。
【００７８】
乾燥粉末吸入装置の他の構造は、単一カプセル、カートリッジ又はブリスターに一緒に保持される組成物の2つの構成要素を提供し、構成要素はそれぞれ別々に製剤化されるか、又は両方の構成要素は一緒に製剤化されるかのいずれかである。構成要素はしたがって同時に投与される。
【００７９】
さらなる実施形態においては、本発明は、各々の組成物が単位用量形態である、吸入器1を提供する。
【００８０】
さらなる実施形態においては、本発明は、単位用量形態がカプセル、カートリッジ又はブリスターである、吸入器1を提供する。
【００８１】
さらなる実施形態においては、本発明は、化合物1が約150mcgから300mcg/用量の量で、例えば150mcgから300mcg/用量の量で、好ましくは150mcg、200mcg又は300mcg/用量で存在する、吸入器1を提供する。
【００８２】
さらなる実施形態においては、本発明は、化合物2が約100mcgから200mcg/用量の量で、例えば100mcgから200mcg/用量の量で、好ましくは100mcg又は200mcg/用量で存在する、吸入器1を提供する。
【００８３】
吸入用スプレー組成物は、例えば、水溶性溶液又は懸濁液として製剤化される場合がある。組成物は、適した液化高圧ガスを用いた計量用量吸入器のような加圧式エアロゾルパックによって送達される場合がある。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかであることができ、一般に薬剤の生成物及びフッ化炭素又は水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はそれらの混合物のような、適した高圧ガスを含む。エアロゾル組成物は、場合により、界面活性剤、例えばオレイン酸、レシチン又は例えば国際公開第９４／２１２２９号及び国際公開第９８／３４５９６号に記載のオリゴ乳酸誘導体、及び/又は共溶媒、例えばエタノールのような当技術分野でよく知られた追加の製剤賦形剤を含む場合がある。加圧式製剤は、一般にバルブ(例えば計量バルブ)で封じられ、マウスピースと共に提供される作動装置に適合する小型缶(例えばアルミニウム小型缶)に保管される。
【００８４】
したがって本発明のさらなる態様として、化合物1又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤の組合せ生成物が提供され、化合物1の遊離塩基は、約150から約300mcgの量で提供され、及び約100から約200mcgの化合物2は個別に又は高圧ガスとしてフッ化炭素又は水素含有クロロフルオロカーボンと共に、場合により界面活性剤及び/又は共溶媒と組み合わせた混合剤で製剤化される。本発明の別の態様によれば、高圧ガスは、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びそれらの混合物から選択される。
【００８５】
本発明の別の態様は、個別に又は高圧ガスとしてフッ化炭素又は水素含有クロロフルオロカーボンと共に、場合により界面活性剤及び/又は共溶媒と組み合わせた混合剤で製剤化された化合物1及び化合物2からなる薬剤の組合せ生成物である。本発明の別の実施形態においては、高圧ガスは、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びそれらの混合物から選択される。
【００８６】
必要に応じて、本発明に記載の組成物は、適した緩衝剤の添加によって緩衝されてよい。
【００８７】
吸入投与用の活性成分は、制御された粒径であることが望ましい。気管支系への吸入のための最適粒径は、通常1〜10μmであり、好ましくは2〜5μmである。20μmを上回るサイズを有する粒子は、一般に、吸入した場合、大きすぎて末梢気道に到達することができない。これらの粒径を達成するために、従来の手段、例えば微粒子化を用いたサイズ低下によって、活性成分の粒子を生産してよい。所望の分割量を空気分級又はふるいによって分離してよい。一実施形態においては、粒子は結晶性である。スプレー乾燥、結晶化又は他の粒子工学技術のような代替手段によって、粒子を生産する場合もある。
【００８８】
本発明の化合物を、スプレー乾燥分散体(SDD)のような工程を用いて、HPMCAS(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート)のようなポリマーマトリックス中の原薬の非晶質分子分散体として調製してもよい。そのような技術を用いて、安定性及び溶解性のような特性を改善する。
【００８９】
本発明に記載の乾燥粉末組成物は、担体を含む場合がある。担体がラクトース、例えばα-ラクトース一水和物の場合、担体は製剤の重量の約91%から約99%、例えば97.7〜99.0%又は91.0〜99.2%を構成する場合がある。一般的に、担体、例えばラクトースの粒径は、本発明内で吸入薬剤よりはるかに大きい。担体がラクトースである場合、一般的に60〜90μmのMMD(質量中央径)を有する粉砕ラクトースとして存在する。
【００９０】
ラクトース構成要素は、微細ラクトース分割量を含む場合がある。「微細」分割量は、6μm未満、例えば5μm未満など、7μm未満の粒径を有するラクトースの分割量と定義される。「微細」ラクトース分割量の粒径は、4.5μm未満であってよい。微細ラクトース分割量は、存在するならば、3から6重量%の微細ラクトース、例えば4.5重量%の微細ラクトースなど、全ラクトース構成要素の2から10重量%を含む場合がある。
【００９１】
ステアリン酸マグネシウムは、組成物中に存在するならば、組成物の総重量に基づいて、一般に、約0.2%から約2%、例えば0.6から2%又は0.5から1.75%、例えば0.6%、0.75%、1%、1.25%又は1.5%w/wの量で用いられる。ステアリン酸マグネシウムは、一般的に、1から50μm、及び詳細には1〜20μm、例えば1〜10μmの範囲にある粒径を有する。ステアリン酸マグネシウムの市販の供給源は、Peter Greven、Covidien/Mallinckodt及びFACIを含む。一実施形態においては、組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。
【００９２】
鼻内スプレーを、増粘剤、pHを調整するための緩衝塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調整剤又は抗酸化物質のような剤の添加と共に、水溶性又は非水溶性ビヒクルと共に製剤化してよい。
【００９３】
噴霧による吸入のための溶液を、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤又は抗菌剤のような剤の添加と共に、水溶性ビヒクルと共に製剤化してよい。それらを濾過又はオートクレーブの加熱によって滅菌してよく、又は非滅菌生成物として提示してよい。
【００９４】
本発明は、本明細書で定義された薬剤の組合せ生成物を調製する方法であって、
(a)組合せの個々の化合物を同時もしくは連続のいずれかで投与するための別々の薬剤の組成物を調製するステップ、又は
(b)同時使用のために、個々の化合物を組み合わせて一緒に投与するための組み合わせた医薬組成物を調製するステップであって、医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と一緒の組合せを含むステップ
のいずれかを含む、方法を提供する。
【００９５】
化合物1を、本明細書に参照により組み込まれる、国際公開第２００７／０９０８５９号に記載のように調製してよい。
【００９６】
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとも呼ばれる化合物2(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)は、本明細書に参照により組み込まれる、国際公開第０２／１２２６５号(Glaxo Group Limited)の実施例1に記載される。
【００９７】
発明の実施形態
本発明の第1の態様においては、
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル、
【００９８】
【化８】
2018502861.tif 000009
【００９９】
又は薬学的に許容されるその塩(約150から約300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する量で提供される)、
及び
b)化合物2として、約100から約200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【０１００】
【化９】
2018502861.tif 000010
を含む薬剤の組合せが提供される。
【０１０１】
一実施形態においては、化合物1はコハク酸塩の形で提供される。
【０１０２】
一実施形態においては、
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル、
【０１０３】
【化１０】
2018502861.tif 000011
【０１０４】
又は薬学的に許容されるその塩(150から300mcgの化合物1の遊離塩基に相当する量で提供される)、
及び
b)化合物2として、100から200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【０１０５】
【化１１】
2018502861.tif 000012
を含む薬剤の組合せが提供される。
【０１０６】
一実施形態においては、化合物1はコハク酸塩の形態で提供される。
【０１０７】
一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は約150mcgの量であり、化合物2は約100mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は150mcgの量であり、化合物2は100mcgの量である。
【０１０８】
一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は約200mcgの量であり、化合物2は約100mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は200mcgの量であり、化合物2は100mcgの量である。
【０１０９】
一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は約300mcgの量であり、化合物2は約100mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は300mcgの量であり、化合物2は100mcgの量である。
【０１１０】
一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は約150mcgの量であり、化合物2は約200mcgの量である。一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は150mcgの量であり、化合物2は200mcgの量である。
【０１１１】
一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は約200mcgの量であり、化合物2は約200mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は200mcgの量であり、化合物2は200mcgの量である。
【０１１２】
一実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は約300mcgの量であり、化合物2は約200mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1に相当する遊離塩基は300mcgの量であり、化合物2は200mcgの量である。
【０１１３】
一実施形態においては、化合物1又は薬学的に許容されるその塩、及び化合物2は、同時又は連続投与に適した別々の製剤で提示される。
【０１１４】
一実施形態においては、上に定義された薬剤の組合せを含む組成物が提供され、化合物1及び化合物2の少なくとも1つは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化される。
【０１１５】
一実施形態においては、上に定義された薬剤の組合せは、経口又は鼻孔吸入による投与に適した形態である。別の実施形態においては、形態は、リザーバ乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、前計量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器又は加圧式定量噴霧吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介した吸入による投与に適している。さらなる実施形態においては、化合物1及び化合物2の各々は、乾燥粉末組成物の形態で提示される。別の実施形態においては、化合物1及び化合物2は、別々の組成物として提示される。さらなる実施形態においては、化合物1又は化合物2の前記組成物の少なくとも1つは、担体又は賦形剤を含む。一実施形態においては、担体はラクトースである。別の実施形態においては、前記の別々の組成物は、単位用量形態である。一実施形態においては、単位用量形態は、カプセル、カートリッジ又はブリスターパックである。一実施形態においては、組成物は乾燥粉末吸入器を介して投与される。一実施形態においては、上に定義された薬剤の組合せを含む乾燥粉末吸入器が提供される。
【０１１６】
一実施形態においては、療法で使用される、上に定義された薬剤の組合せが提供される。
【０１１７】
一実施形態においては、肺障害の治療で使用される、上に定義された薬剤の組合せが提供される。別の実施形態においては、肺障害は、COPD、喘息又はACOSである。
【０１１８】
一実施形態においては、肺障害治療用の薬剤の製造において、上に定義された薬剤の組合せの使用が提供される。一実施形態においては、化合物1及び化合物2は、同時又はいずれかの順序の連続投与によって与えられる。一実施形態においては、肺障害は、COPD、喘息又はACOSである。
【０１１９】
一実施形態においては、上に定義された薬剤の組合せを、それを必要とする患者に投与することを含む肺障害の治療方法が提供される。別の実施形態においては、前記方法において前記薬剤の組合せの活性成分は、同時に又は連続してのいずれかで投与される。さらなる実施形態においては、前記方法において疾患は、COPD、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症、喘息、ACOS及び嚢胞性線維症からなる群から選択される。一実施形態においては、前記方法において疾患は、COPDである。
【０１２０】
第2の態様においては、本発明は、
a)化合物1として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステル
【０１２１】
【化１２】
2018502861.tif 000013
【０１２２】
又は薬学的に許容されるその塩（ここで化合物1の遊離塩基は、150mcgから300mcgの量で提供される）、
及び
b)化合物2として、100から200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステル
【０１２３】
【化１３】
2018502861.tif 000014
を含む薬剤の組合せ生成物を、COPD及び喘息のような炎症性又は呼吸器障害の治療用に提供する。
【０１２４】
一実施形態においては、化合物1は、150mcgの量であり、化合物2は100mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1は、300mcgの量であり、化合物2は100mcgの量である。さらなる実施形態においては、化合物1は、150mcgの量であり、化合物2は200mcgの量である。別の実施形態においては、化合物1は、300mcgの量であり、化合物2は200mcgの量である。さらにさらなる実施形態においては、化合物1のコハク酸塩は、化合物1の遊離塩基を150から300mcgの量で提供する。
【０１２５】
一実施形態においては、化合物1及び化合物2は、別々、連続又は同時投与に適した形態で提示される。
【０１２６】
一実施形態においては、化合物1及び化合物2の少なくとも1つは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化される。
【０１２７】
一実施形態においては、薬剤の組合せ生成物は、経口又は鼻孔吸入による投与に適した形態である。さらなる実施形態においては、形態は、リザーバ乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、前計量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器又は加圧式定量噴霧吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介した吸入による投与に適している。さらにさらなる実施形態においては、化合物1及び化合物2の各々は、乾燥粉末組成物の形態で提示される。別の実施形態においては、化合物1及び化合物2は、別々の又は混合された組成物として提示される。さらなる実施形態においては、化合物1又は化合物2の前記組成物の少なくとも1つは、担体を含む。別の実施形態においては、担体はラクトースである。別の実施形態においては、前記の別々の又は混合された組成物は、単位用量形態である。さらなる実施形態においては、単位用量形態は、カプセル、カートリッジ又はブリスターパックである。さらにさらなる実施形態においては、組成物は乾燥粉末吸入器を介して投与される。別の実施形態においては、上に定義された生成物を含む乾燥粉末吸入器が提供される。
【０１２８】
一実施形態においては、化合物1及び化合物2の1つ以上の投与が示される状態の予防又は治療のための薬剤の製造における、上に定義された薬剤の組合せ生成物の使用が提供される。さらなる実施形態においては、使用は、化合物1及び化合物2の同時又はいずれかの順序の連続投与による、炎症性又は気道疾患の治療のためである。別の実施形態においては、使用は、化合物1及び化合物2の同時又は連続投与による、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び/又は喘息の治療用薬剤の製造のためである。
【０１２９】
一実施形態においては、上に定義された薬剤の組合せ生成物を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性又は気道疾患の予防又は治療のための方法が提供される。別の実施形態においては、前記生成物の活性成分は、前記方法において、連続又は同時のいずれかで投与される。さらなる実施形態においては、前記方法において、疾患は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、末梢気道疾患、気管支拡張症、喘息及び慢性閉塞性肺疾患オーバーラップ症候群(ACOS)、及び嚢胞性線維症からなる群から選択される。さらにさらなる実施形態においては、前記方法において、疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【実施例】
【０１３０】
臨床試験
単一化合物療法
化合物1
無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ及び実薬対照薬コントロール、COPDの対象における化合物1の安全性、忍容性、有効性、全身薬物動態及び薬物動態を評価するために設計されたクロスオーバー試験において、2種類の1日1回用量(400mcg及び1200mcg DISKUS)、14日の治療期間にわたって、プラセボと比較して、肺機能に統計的に有意の改善が生じた(Bateman ED et al., Pharmacodynamics of GSK961081, a bi-functional molecule, in patients with COPD. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2013)。化合物1は、チオトロピウム1日1回(18mcg)に加えてサルメテロール1日2回(50mcg)と同一の持続した気管支拡張を実証したが、より急激な発病を伴い、良好な耐容性を示した。
【０１３１】
さらなる無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ及びサルメテロールコントロール並行群間試験は、COPDの対象における28日治療期間にわたる、化合物1の3種類の1日1回用量(100mcg、400mcg及び800mcg DISKUS)及び3種類の1日2回用量(100mcg、200mcg及び400mcg DISKUS)の有効性及び安全性を評価した(Wielders et al., A new class of bronchodilator improves lung function in COPD: a trial with GSK961081; European Respiratory Journal 2013)。化合物1は、29日目のトラフFEV1について調べたすべての用量で、プラセボとは統計的に及び臨床的に有意差を生じさせた。化合物1は急激な発病を有し、1日1回及び1日2回投与の間では有意差を示さず、良好な耐容性を示した。
【０１３２】
化合物2
喘息
喘息患者における本化合物の安全性及び有効性を調べるために、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを用いていくつかの臨床的薬理学的研究が行われた。
そのような1試験において、持続するコントロール不良の喘息の対象における4種類の用量のフルチカゾンフランカルボン酸エステルの安全性及び有効性を評価した。本試験においては、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験が行われ、598名の患者が、6種類の治療、フルチカゾンフランカルボン酸エステル(25、50、100又は200mcg)を1日1回、プロピオン酸フルチカゾン100mcgを1日2回又はプラセボのうち1つを8週間受けた。主要評価項目は、8週にトラフ(投与前)1秒間努力呼気容量(FEV1)がベースラインから変化した。8週に、プラセボに対してフルチカゾンフランカルボン酸エステル50〜200mcgを1日1回は、ベースラインからトラフFEV1を有意により大きく上昇させ(p<0.05*)、フルチカゾンフランカルボン酸エステル100mcg及び200mcgで200mLを超える上昇を達成した。本試験は、持続するコントロール不良の喘息の治療のためのフルチカゾンフランカルボン酸エステル(100又は200mcg1日1回)の使用を支持する。
【０１３３】
COPD
喘息患者と対照的に、COPD患者において、肺機能は、吸入コルチコステロイド剤による最小限の影響を受けた。3種類の用量のフルチカゾンフランカルボン酸エステル(50、100又は200mcg)を気管支拡張剤、ビランテロール25mcgの1日1回と組み合わせた場合の、ビランテロール単独で1年間に対する有効性及び安全性を評価するために、反復試験、臨床試験を設計した。有効性に関して、COPDの憎悪歴を持つ患者において中程度及び重度の憎悪の年率の減少について、組合せのフルチカゾンフランカルボン酸エステルの利益を評価するためにこれらの研究を設計した。これらの反復試験からの統合分析は、ビランテロールと組み合わせた場合、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの3つの用量のすべては、ビランテロール治療単独と比較して、中程度又は重度のCOPD憎悪のLS(最小二乗)平均年率を有意に(p≦0.014*)より大きく低下させることを実証した。フルチカゾンフランカルボン酸エステル(100mcg)及びビランテロール(25mcg)の組合せ生成物は、ビランテロール単独と比較して最大の低下(27%、p<0.001*)を示し、より高い用量のフルチカゾンフランカルボン酸エステル(200mcg)及びビランテロール(25mcg)の組合せ生成物では、ビランテロール単独と比較して有効性利益が増加しない(23%、p<0.001*)ことを実証した。
【０１３４】
*「p」は統計量表記法であり、観察結果が偶然のみによる可能性を示す。
【０１３５】
併用療法
化合物1及び化合物2の組合せを、年齢18から57歳の48名の健康なボランティアに投与し、臨床治験の一部として、ELLIPTA吸入器を介して組合せ生成物として投与した場合、化合物1単独(二重及び単一ストリップ構造のELLIPTA吸入器を用いて)又は化合物2単独(二重ストリップ構造のELLIPTA吸入器を用いて)と比較して、化合物1及び化合物2の生体内薬物送達、全身薬物動態、安全性及び忍容性を評価した。試験は、対象が単一用量の
・化合物1  1200mcg(DISKUS)、
・化合物1  1200mcg(ELLIPTA吸入器単一ストリップ構造)、
・化合物1  1200mcg(ELLIPTA吸入器二重ストリップ構造)、
・化合物1  1200mcg/化合物2300mcg(ELLIPTA吸入器)、
・化合物1  900mcg/化合物2300mcg(ELLIPTA吸入器)、又は
・化合物2  300mcg(ELLIPTA二重ストリップ構造)
を6つの治療期間の各々で受ける非盲検、無作為化、6つの方法のクロスオーバー試験であった。
【０１３６】
単一吸入用量及び組合せは、良好な耐容性を示すことがわかった。
【０１３７】
薬剤の製剤
化合物1コハク酸エステルブレンドの調製例
DMV Fronterra Excipientsより調達され、Ph.Eur/USNFの必要条件に従う医薬品グレードのα-ラクトース一水和物を用いてよい。使用前に、粗目ふるい(例えばメッシュサイズ500又は800ミクロン)にα-ラクトース一水和物を通してよい。
【０１３８】
微粉化された化合物1コハク酸エステルの適量を、次いで高速せん断ミキサー(TRV25又はTRV65のようなQMM、PMA又はTRVシリーズミキサー)又は低速せん断回転ブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを用いて、ふるいを通したα-ラクトース一水和物とブレンドした。
【０１３９】
化合物1コハク酸エステル粉末ブレンドの代表的なバッチ配合物(ブリスター当たり150マイクログラム)
【０１４０】
【表１】
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【０１４１】
化合物1コハク酸エステル粉末ブレンドの代表的なバッチ配合物(ブリスター当たり300マイクログラム)
【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
ブレンドパラメータ例(TRV25を使用、12kgスケール、化合物1コハク酸エステル粉末ブレンド(150又は300マイクログラムブリスター)
【０１４４】
【表３】
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【０１４５】
化合物2ブレンドの調製例
DMV Fronterra Excipientsより調達され、Ph.Eur/USNFの必要条件に従う医薬品グレードのα-ラクトース一水和物を用いてよい。使用前に、粗目ふるい(例えばメッシュサイズ500又は800ミクロン)にα-ラクトース一水和物を通してよい。
【０１４６】
微粉化された化合物2の適量を、次いで高速せん断ミキサー(TRV25又はTRV65のようなQMM、PMA又はTRVシリーズミキサー)又は低速せん断回転ブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを用いて、ふるいを通したα-ラクトース一水和物とブレンドした。
【０１４７】
化合物2粉末ブレンドの代表的なバッチ配合物(ブリスター当たり100マイクログラム)
【０１４８】
【表４】
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【０１４９】
化合物2粉末ブレンドの代表的なバッチ配合物(ブリスター当たり200マイクログラム)
【０１５０】
【表５】
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【０１５１】
ブレンドパラメータ例(TRV25を使用、10.5kgスケール、化合物2粉末ブレンド(100又は200マイクログラムブリスター)
【０１５２】
【表６】
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【０１５３】
ブリスターストリップ調製例
化合物1及び化合物2のブレンドされた組成物を、次いで吸入用乾燥粉末の供給に一般に用いられるタイプの別々のブリスターストリップ(ブリスター当たりのブレンドの代表的な公称平均量は12.5〜13.5mgである)及び通常の方法で密封されたブリスターストリップに移してよい。
【０１５４】
乾燥粉末吸入装置例
吸入粉末として化合物1コハク酸エステル及び化合物2を2つのブリスターストリップを含むDPI装置に投与してよい。1つのストリップは、微粉化された化合物1コハク酸エステル(ブリスター当たりおよそ150又は300マイクログラム)及びラクトース一水和物のブレンドを含む。第2のストリップは、微粉化された化合物2(ブリスター当たりおよそ100又は200マイクログラム)及びラクトース一水和物のブレンドを含む。作動させた場合、DPI装置は、単一ブリスターの内容物を同時に2つのブリスターストリップの各々から送達する。各々のブリスターストリップは、ストリップ当たり30までの充填したブリスターを含む二重ホイルラミネートである。
【０１５５】
上記の手順を用いて、以下の例となる製剤を調製してよい。
【０１５６】
【表７】
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【０１５７】
各々の個々の出版物が具体的に及び個別に、十分に記載されたかのように本明細書に参照により組み込まれると示されたかのように、本明細書に引用されるすべての出版物は、特許及び特許出願を含むがこれに限定されるものではなく、本明細書に参照により組み込まれる。
【０１５８】
上記記載は、その好ましい実施形態を含む本発明を十分に開示する。具体的に本明細書で開示された実施形態の修正及び改善は、以下の請求項の範囲内にある。さらなる詳述なしで、当業者は、前述の記載を用いて、その最大限の範囲まで本発明を利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限するものではないと解釈される。独占的な権利又は特権を主張した本発明の実施形態は、以下のように定義される。
【国際調査報告】
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