(57)【要約】本発明は、ＲＳＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスなどの感染症を治療するための組成物および方法に関する。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の混合物を含む組成物が投与される。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１またはそれより多くの、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスに感染した対象を治療するための方法であって、
【化１３】
2018519333.tif 000014
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、吸入を通じて、または気管内送達によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、経口または非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（Ｐ）
【化１４】
2018519333.tif 000015
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化１５】
2018519333.tif 000016
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の前記化合物が、薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）
【化１６】
2018519333.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、式（Ｉ）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、ヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、成人（例えば、約１８歳超、例えば、約６５歳超）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、子供（例えば、約１８歳未満、例えば、約５歳未満、例えば、約２歳未満）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
ＲＳＶ感染症を治療する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ＲＳＶ感染症と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性群が公知である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＲＳＶ感染症が、ＲＳＶサブタイプＡまたはＲＳＶサブタイプＢである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、重症のＲＳＶ感染症を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
インフルエンザを治療する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記インフルエンザが、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、またはインフルエンザＣである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
パラインフルエンザを治療する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
ライノウイルスまたはアデノウイルスを治療する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、治療未経験である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、免疫不全症についてこれまでに治療されていた、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
投与量の連日投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与が、１日に１回である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
投与量が、液体剤形または固体剤形を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記液体剤形が、懸濁剤、液剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、煙霧剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤が、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記固体剤形が、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器、定量吸入器）を使用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象からの肺検体または血液検体を分析することまたはその分析を受信することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記肺検体または血液検体が、ＲＳＶに感染後約４時間から約９６時間の間（例えば、約１６時間から約７２時間の間）に分析される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記血液検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記肺検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、プラークアッセイ、または組織学的染色によって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記肺検体または血液検体が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記肺検体が、閉塞症、炎症、免疫細胞の膨潤、肺胞腔のサイズ、および壊死について分析される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記追加の薬剤が、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ウイルス剤が、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ヌクレオシド類似体が、エンテカビル、ラムビジン、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗がん剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記気管支拡張薬が、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
対象における呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）感染、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスを予防するための方法であって、
【化１７】
2018519333.tif 000018
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
前記化合物が、吸入を通じて、または気管内送達によって投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、経口または非経口的に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（Ｐ）
【化１８】
2018519333.tif 000019
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化１９】
2018519333.tif 000020
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
式（ＩＩ）の前記化合物が、薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記対象が、式（Ｉ）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物が、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記組成物が、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記組成物が、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記組成物が、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、哺乳動物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、ヒトである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象が、成人（例えば、約１８歳超、例えば、約６５歳超）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象が、子供（例えば、約１８歳未満、例えば、約５歳未満、例えば、約２歳未満）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象が、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７４】
ＲＳＶ感染症を予防する方法である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象が、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた、請求項５７に記載の方法。
【請求項７６】
ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性群が公知である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７７】
ＲＳＶ感染症が、ＲＳＶサブタイプＡまたはＲＳＶサブタイプＢである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象が、重症のＲＳＶ感染症を患っている、請求項５７に記載の方法。
【請求項７９】
インフルエンザを予防する方法である、請求項５７に記載の方法。
【請求項８０】
前記インフルエンザが、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、またはインフルエンザＣである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
パラインフルエンザを予防する方法である、請求項５７に記載の方法。
【請求項８２】
ライノウイルスまたはアデノウイルス感染を予防する方法である、請求項５７に記載の方法。
【請求項８３】
前記対象が、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている、請求項５７に記載の方法。
【請求項８４】
前記対象が、治療未経験である、請求項５７に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象が、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた、請求項５７に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象が、免疫不全症についてこれまでに治療されていた、請求項５７に記載の方法。
【請求項８７】
投与量の連日投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項８８】
前記投与が、１日に１回である、請求項５７に記載の方法。
【請求項８９】
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項９０】
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項９１】
投与量が、液体剤形または固体剤形を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項９２】
前記液体剤形が、懸濁剤、液剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、煙霧剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤が、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記固体剤形が、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器、定量吸入器）を使用して投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項９６】
前記対象からの肺検体または血液検体を分析することまたはその分析を受信することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項９７】
前記肺検体または血液検体が、ＲＳＶに感染後約４時間から約９６時間の間（例えば、約１６時間から約７２時間の間）に分析される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記血液検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記肺検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、プラークアッセイ、または組織学的染色によって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記肺検体または血液検体が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記肺検体が、閉塞症、炎症、免疫細胞の膨潤、肺胞腔のサイズ、および壊死について分析される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項１０３】
抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記抗ウイルス剤が、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ヌクレオシド類似体が、エンテカビル、ラムビジン、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記抗がん剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
前記抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記気管支拡張薬が、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む、請求項１０３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１５年７月２日に出願された米国仮出願番号第６２／１８８，３００号に基づく利益を主張しており、その各内容は、それらの全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス、例えばＲＳＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、およびライノウイルスによって引き起こされるものなどの呼吸器感染症を含むウイルス感染症を治療するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
既存および新たに発生するウイルス性疾患は、世界中で数百万人の人々に対して相当な健康リスクをもたらしているが、その治療に対する医学的必要性は未だ満たされておらず、著しいものである。ワクチンの有効性にもかかわらず、インフルエンザＡウイルス（流感）の流行は毎年起こり、若者、老齢者、および深刻な医学的状態を有する者において３〜５百万件の重症例が発生し、１年当たり最大で５００，０００人の死をもたらす。オセルタミビルなどの抗ウイルス薬はわずかに有効であるのみであり、インフルエンザ合併症を有する患者においては効果的ではない。ヒトパラインフルエンザ３（ＨＰＩＶ３）は、幼児および子供において深刻な呼吸器気道疾患を引き起こす、主要な呼吸器ＲＮＡウイルスの１つであり、ＨＰＩＶ３に対するワクチンは存在しない。呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）関連疾患は、幼児、子供、免疫低下状態の者、および老齢者に影響を及ぼし、推定で１年に３００，０００件の入院治療と１０，０００人の死をもたらし、さらに、子供における喘鳴および喘息の主な原因であり、医療費をより高くするものである。ＲＳＶおよび流感は、成人における急性喘息およびＣＯＰＤの症状悪化の原因であり、成人喘息による入院の７．２％、肺炎による入院の１０．６％、およびＣＯＰＤによる入院の１１．４％を占める。ＲＳＶは特に、慢性肺疾患を有したり、または免疫が損なわれたりしている成人において重要な病原体である。重症のＲＳＶ感染症に対しては、予防的パリビズマブまたはリバビリンが使用されるが、著しい副作用を有する。適切な自然免疫応答を活性化できないことが、ウイルスクリアランスの低減、ならびに喘息および肺疾患の悪化（すなわち、充実性肺炎）、ならびに死亡率の悪化の主な原因となっていると、研究により示されている。したがって、全体的には、流感、ＲＳＶ、および他の呼吸器感染症に対する有効な治療への医学的必要性は、実質的に満たされていないままである。ライノウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルス感染作用物質であり、普通感冒の主な原因である。ヒトに影響を及ぼすヒトライノウイルスの血清型については、少なくとも９９種が特定されている。血清型間での交差防御がほとんどまたはまったく存在しないため、これらのウイルスに対するワクチンは存在しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
一つの局面では、本発明は、呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスなどのウイルス感染症に感染した対象を治療するための方法であって、
【化１】
2018519333.tif 000002
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法を特徴とする。ある実施形態では、化合物は、吸入を通じて、または気管内送達によって投与される。ある実施形態では、化合物は、経口または非経口的に送達される。ある実施形態では、化合物は、鼻腔内に送達される。
【０００５】
ある実施形態では、プロドラッグは、式（Ｐ）
【化２】
2018519333.tif 000003
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である。
【０００６】
ある実施形態では、Ｘは結合であり、Ｒ１はアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。ある実施形態では、Ｘは結合であり、Ｒ１はヘテロアルキル（例えば、任意選択で置換されたヘテロアルキル）である。
【０００７】
ある実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ１はアルキルまたはヘテロアルキルである。
【０００８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化３】
2018519333.tif 000004
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）である。
【０００９】
ある実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）
【化４】
2018519333.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＶＩによって表されるプロドラッグの個々の異性体型は、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について以下に記載される比および百分率で記載されるように採用してもよい。
【００１０】
一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の混合物を含む組成物が投与される。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１またはそれより多くの、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１またはそれより多くの、式（Ｉｃ）と式（Ｉｂ）との比を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ）を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ）を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【００１２】
一部の実施形態では、対象は、式（ＩＩ）の化合物の混合物を含む組成物が投与される。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｂ）との比を含む。
【００１３】
一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ）を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ）を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【００１４】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、成人（例えば、約１８歳超、例えば、約６５歳超）である。一部の実施形態では、対象は、子供（例えば、約１８歳未満、例えば、約５歳未満、例えば、約２歳未満）である。一部の実施形態では、対象は、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である。
【００１５】
一部の実施形態では、方法は、ＲＳＶを治療する方法である。一部の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染症と診断されている。一部の実施形態では、対象は、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた。一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性群は公知である。一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症は、ＲＳＶサブタイプＡまたはＲＳＶサブタイプＢである。一部の実施形態では、対象は、重症のＲＳＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている。
【００１６】
一部の実施形態では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた。一部の実施形態では、対象は、免疫不全症についてこれまでに治療されていた。
【００１７】
一部の実施形態では、方法は、インフルエンザを治療する方法である。ある実施形態では、対象は、インフルエンザと診断されている。ある実施形態では、インフルエンザは、Ａ型、Ｂ型、またはＣ型である。ある実施形態では、方法は、インフルエンザの重症度を低減するか、またはその合併症（例えば、ウイルス性肺炎、二次細菌性肺炎、副鼻腔感染症、および喘息または心不全などのこれまでの健康問題の悪化）を予防する。
【００１８】
一部の実施形態では、方法は、普通感冒を引き起こす感染症を治療することを伴う。ある実施形態では、対象は、普通感冒を引き起こすライノウイルス感染症と診断されている。
【００１９】
一部の実施形態では、方法は、前記投与量の連日投与を含む。一部の実施形態では、投与は、１日に１回である。一部の実施形態では、投与は、１日に１回よりも多く、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回である。一部の実施形態では、方法は、１日に１回未満の頻度、例えば３６時間毎に１回、２日に１回、または１週間に１回での前記投与量の投与を含む。一部の実施形態では、方法は、予防的な化合物による治療からなる。
【００２０】
一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００２１】
一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ超、例えば約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、または約９０ｍｇ／ｋｇから最大約１００ｍｇ／ｋｇまでである。一部の実施形態では、投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００２２】
ある実施形態では、投与量は、吸入または気管内投与用に構成されている。一部の実施形態では、投与量は、鼻腔内投与用に構成されている。一部の実施形態では、投与量は、経口または非経口投与用に構成されている。一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、煙霧剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤は、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む。一部の実施形態では、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤は、サイズが約０．０１ミクロン、約０．０２５ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０７５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．５ミクロン、約０．７５ミクロン、約１ミクロン、約１．２５ミクロン、約１．５ミクロン、約１．７５ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロンまたは約１０ミクロンの粒子を含むが、粒子の実際のサイズはこの範囲の外であり得る。
【００２３】
一部の実施形態では、固体剤形は、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む。一部の実施形態では、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形は、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む。一部の実施形態では、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形は、サイズが約０．０１ミクロン、約０．０２５ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０７５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．５ミクロン、約０．７５ミクロン、約１ミクロン、約１．２５ミクロン、約１．５ミクロン、約１．７５ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロンまたは約１０ミクロンである粒子を含むが、粒子の実際のサイズはこの範囲の外であり得る。
【００２４】
一部の実施形態では、化合物は、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器、定量吸入器）を使用して投与される。
【００２５】
一部の実施形態では、化合物は、医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤を含む。
【００２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象からの肺検体または血液検体を分析することまたはその分析を受信することをさらに含む。一部の実施形態では、肺検体または血液検体は、ＲＳＶに感染後約４時間から約９６時間の間（例えば、約１６時間から約７２時間の間）に分析される。一部の実施形態では、血液検体は、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される。一部の実施形態では、肺検体は、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、プラークアッセイ、または組織学的染色によって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される。一部の実施形態では、肺検体または血液検体は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、肺検体は、閉塞症、炎症、免疫細胞の膨潤、肺胞腔のサイズ、および壊死について分析される。
【００２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、エンテカビル、ラムビジン、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む
【００２８】
一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む。一部の実施形態では、抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む。一部の実施形態では、気管支拡張薬は、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む。
【００２９】
別の局面では、本発明は、呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスなどのウイルス感染症にを予防するための方法であって、
【化５】
2018519333.tif 000006
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法を特徴とする。ある実施形態では、化合物は、鼻腔内送達、吸入を通じて、または気管内送達によって投与される。ある実施形態では、化合物は、経口または非経口的に送達される。
【００３０】
ある実施形態では、プロドラッグは、式（Ｐ）
【化６】
2018519333.tif 000007
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である。
【００３１】
ある実施形態では、Ｘは結合であり、Ｒ１はアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。ある実施形態では、Ｘは結合であり、Ｒ１はヘテロアルキル（例えば、任意選択で置換されたヘテロアルキル）である。
【００３２】
ある実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ１はアルキルまたはヘテロアルキルである。
【００３３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、
【化７】
2018519333.tif 000008
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）である。
【００３４】
ある実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）
【化８】
2018519333.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＶＩによって表されるプロドラッグの個々の異性体型は、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について以下に記載される比および百分率で記載されるように採用してもよい。
【００３５】
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物の混合物を含む組成物が投与される。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１またはそれより多くの、式（Ｉｂ）と式（Ｉｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１またはそれより多くの、式（Ｉｃ）と式（Ｉｂ）との比を含む。
【００３６】
一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ）を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ）を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない。
【００３７】
一部の実施形態では、対象は、式（ＩＩ）の化合物の混合物を含む組成物が投与される。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の混合物を含む。一部の実施形態では、混合物は、約１：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む（例えば、ラセミ混合物）。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｂ）と式（ＩＩｃ）との比を含む。一部の実施形態では、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、または約９９：１の、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｂ）との比を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ）を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）、例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ）を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない。
【００３９】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、成人（例えば、約１８歳超、例えば、約６５歳超）である。一部の実施形態では、対象は、子供（例えば、約１８歳未満、例えば、約５歳未満、例えば、約２歳未満）である。一部の実施形態では、対象は、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である。
【００４０】
一部の実施形態では、方法は、ＲＳＶを予防する方法である。一部の実施形態では、対象は、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた。一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性群は公知である。一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症は、ＲＳＶサブタイプＡまたはＲＳＶサブタイプＢである。一部の実施形態では、対象は、重症のＲＳＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている。
【００４１】
一部の実施形態では、方法は、インフルエンザを予防する方法である。ある実施形態では、対象は、インフルエンザと診断されている。ある実施形態では、インフルエンザは、Ａ型、Ｂ型、またはＣ型である。ある実施形態では、方法は、インフルエンザの重症度を低減するか、またはその合併症（例えば、ウイルス性肺炎、二次細菌性肺炎、副鼻腔感染症、および喘息または心不全などのこれまでの健康問題の悪化）を予防する。
【００４２】
一部の実施形態では、方法は、普通感冒を予防する方法である。ある実施形態では、対象は、ライノウイルス感染症と診断されている。
【００４３】
一部の実施形態では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた。一部の実施形態では、対象は、免疫不全症についてこれまでに治療されていた。
【００４４】
一部の実施形態では、方法は、前記投与量の連日投与を含む。一部の実施形態では、投与は、１日に１回である。一部の実施形態では、投与は、１日に１回よりも多く、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回である。一部の実施形態では、方法は、１日に１回未満の頻度、例えば３６時間毎に１回、２日に１回、または１週間に１回での前記投与量の投与を含む。
【００４５】
一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００４６】
一部の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ超、例えば約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、または約９０ｍｇ／ｋｇから最大約１００ｍｇ／ｋｇまでである。一部の実施形態では、投与量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。一部の実施形態では、投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００４７】
一部の実施形態では、投与量は、液体剤形または固体剤形を含む。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、煙霧剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤は、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む。一部の実施形態では、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤は、サイズが約０．０１ミクロン、約０．０２５ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０７５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．５ミクロン、約０．７５ミクロン、約１ミクロン、約１．２５ミクロン、約１．５ミクロン、約１．７５ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロンまたは約１０ミクロンの粒子を含むが、粒子の実際のサイズはこの範囲の外であり得る。
【００４８】
一部の実施形態では、固体剤形は、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む。一部の実施形態では、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形は、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む。一部の実施形態では、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形は、サイズが約０．０１ミクロン、約０．０２５ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０７５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．５ミクロン、約０．７５ミクロン、約１ミクロン、約１．２５ミクロン、約１．５ミクロン、約１．７５ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロンまたは約１０ミクロンである粒子を含むが、粒子の実際のサイズはこの範囲の外であり得る。
【００４９】
一部の実施形態では、化合物は、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器、定量吸入器）を使用して投与される。
【００５０】
一部の実施形態では、化合物は、医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤を含む。
【００５１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象からの肺検体または血液検体を分析することまたはその分析を受信することをさらに含む。一部の実施形態では、肺検体または血液検体は、ＲＳＶに感染後約４時間から約９６時間の間（例えば、約１６時間から約７２時間の間）に分析される。一部の実施形態では、血液検体は、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される。一部の実施形態では、肺検体は、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、プラークアッセイ、または組織学的染色によって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される。一部の実施形態では、肺検体または血液検体は、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される。一部の実施形態では、肺検体は、閉塞症、炎症、免疫細胞の膨潤、肺胞腔のサイズ、および壊死について分析される。
【００５２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む。
例えば、ある実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ）は、別の薬剤（例えば、ＨＢＶまたはＨＩＶなどの別のウイルス感染症を治療するための薬剤）に付随して使用することができる。例えば、ある実施形態では、ＨＩＶなどの別のウイルス感染症を有しており、ＨＩＶ薬剤で治療されている対象が、ＲＳＶまたはインフルエンザなどの本明細書に記載される別のウイルスにかかり、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグで治療されてもよい。ある実施形態では、がんを有しており、抗がん剤で治療されている対象が、ＲＳＶまたはインフルエンザなどの本明細書に記載されるウイルス感染症にかかり、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグで治療されてもよい。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、エンテカビル、ラミブジン、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む
【００５３】
一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む。一部の実施形態では、抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む。一部の実施形態では、気管支拡張薬は、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む、請求項４９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、ＲＳＶに感染したマウスの気道におけるＩＬ−６の生成を示すグラフである。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目または４日目に、マウスから肺を収集し、気道内のＩＬ−６のレベルを、肺ホモジネートのＥＬＩＳＡ分析を通じて判定した。化合物１で治療したマウスの肺は、炎症性サイトカイン１ｌ−６の減少したレベルを示している。
【００５５】
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、ＲＳＶに感染したマウスの気道におけるＴＮＦ−アルファの生成を示すグラフである。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目または４日目に、マウスから肺を収集し、気道内のＴＮＦのレベルを、肺ホモジネートのＥＬＩＳＡ分析を通じて判定した。化合物１で治療したマウスの肺は、炎症性サイトカインＴＮＦ−アルファの減少したレベルを示している。
【００５６】
【図３】図３は、ＲＳＶに感染したマウスの気道におけるＩＦＮ−βの生成を示すグラフである。上に概説した手順と同様に、ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目に、マウスから肺を収集し、気道内のＩＦＮ−βのレベルを、肺ホモジネートのＥＬＩＳＡ分析を通じて判定した。化合物１による治療は、最初はＩＦＮの生成の増加をもたらすが、これはその後、ウイルス複製の阻害および感染症の低減に伴って先細りになる。全体的には、これは、感染症の制御および炎症応答の低減をもたらす。
【００５７】
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、式（ＩＩ）で治療したマウスの気道において低減したＲＳＶ感染症を示しているアガロースゲルである。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目または４日目に、肺を収集し、ＲＳＶ感染症の程度を、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）遺伝子発現の定量化を通じて調査した。ＧＡＤＰＨ発現は、負荷対照として機能した。ＲＳＶ＋水およびＲＳＶ＋ＳＢの各レーンは、単一のマウスからの結果を表しており、データは、群当たり３匹のマウスを表すものである。
【００５８】
【図５】図５は、ＲＳＶに感染したマウスの肺におけるＲＩＧ−Ｉ発現のアガロースゲル分析について示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目に、肺を収集し、呼吸気管におけるＲＩＧ−Ｉ発現の程度を、ＲＴ−ＰＣＲによって検査した。ＧＡＤＰＨ発現は、負荷対照として機能した。ＲＳＶ＋水およびＲＳＶ＋ＳＢの各レーンは、単一のマウスからの結果を表しており、データは、群当たり３匹のマウスを表すものである。
【００５９】
【図６】図６は、ＲＳＶに感染したマウスの肺におけるＮＯＤ２発現のアガロースゲル分析について示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目に、肺を収集し、呼吸気管におけるＮＯＤ２発現の程度を、ＲＴ−ＰＣＲによって検査した。ＧＡＤＰＨ発現は、負荷対照として機能した。ＲＳＶ＋水およびＲＳＶ＋ＳＢの各レーンは、単一のマウスからの結果を表しており、データは、群当たり３匹のマウスを表すものである。
【００６０】
【図７】図７Ａ〜７Ｆは、式（ＩＩ）で治療した、ＲＳＶに感染したマウスの固定肺切片を示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後（ｐ．ｉ）２日目または４日目に、肺を収集し、肺切片を固定し、Ｈ＆Ｅで染色した。
【００６１】
【図８】図８は、マウスの肺における式（ＩＩ）の抗ＲＳＶ活性を示すグラフを示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）をＲＳＶに気管内感染させた。ＲＳＶに感染させて１６時間後、マウスに水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。第１の投与量の２４時間後に、ビヒクルまたは式（ＩＩ）の第２の投与量を投与した。２４時間後（ＲＳＶに感染させて６４時間後）、感染させたマウスから肺を回収し、結果として得られたホモジネートをプラークアッセイに供して、肺におけるＲＳＶ力価を判定した。
【００６２】
【図９】図９は、マウスの肺における式（ＩＩ）の抗ＲＳＶ活性を示すプラークアッセイを示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）をＲＳＶに気管内感染させた。ＲＳＶに感染させて１６時間後、マウスに水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。第１の投与量の２４時間後に、ビヒクルまたは式（ＩＩ）の第２の投与量を投与した。２４時間後（ＲＳＶに感染させて６４時間後）、感染させたマウスから肺を回収し、結果として得られたホモジネートをプラークアッセイに供して、肺におけるＲＳＶ力価を判定した。各ウェルは、単一のマウスからの結果を表している。
【００６３】
【図１０】図１０は、式（ＩＩ）による治療後の、ＲＳＶに感染したマウスの肺における低減したＩＦＮ−βレベルを例証するグラフを示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）をＲＳＶに気管内感染させた。ＲＳＶに感染させて１６時間後、マウスに水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。第１の投与量の２４時間後に、ビヒクルまたは式（ＩＩ）の第２の投与量を投与した。２４時間後（ＲＳＶに感染させて６４時間後）、感染させたマウスから肺を回収し、結果として得られたホモジネートをＥＬＩＳＡアッセイに供して、肺におけるＩＦＮ−βのレベルを定量化した。
【００６４】
【図１１】図１１は、式（ＩＩ）による治療後の、ＲＳＶに感染したマウスの肺における低減したＴＮＦレベルを例証するグラフを示している。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）をＲＳＶに気管内感染させた。ＲＳＶに感染させて１６時間後、マウスに水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。第１の投与量の２４時間後に、ビヒクルまたは式（ＩＩ）の第２の投与量を投与した。２４時間後（ＲＳＶに感染させて６４時間後）、感染させたマウスから肺を回収し、結果として得られたホモジネートをＥＬＩＳＡアッセイに供して、肺におけるＴＮＦのレベルを定量化した。
【００６５】
【図１２】図１２は、式ＩＶで示される化合物の抗ＲＳＶ活性を例証するグラフを示している。ヒト肺上皮（ＨＬＥ）Ａ５４９細胞のウイルス感染。ＨＬＥ細胞は、ビヒクルまたは化合物ＩＶ（２０μＭ）で１６時間前処理した。その後、細胞を、ビヒクルまたは化合物ＩＶの存在下で１８時間ＲＳＶ（０．５ＭＯＩ）に感染させた。ＨＬＥ細胞は、無血清無抗生物質のＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ）において、ＲＳＶに感染させた。３７℃でにおける１．５時間の吸着した後、細胞を血清含有ＤＭＥＭで２回洗浄し、血清の存在下で感染を継続させた（＋／−  ＩＶ）。感染ウイルス力価を、感染した細胞由来の培地上清のプラークアッセイ分析によって計算した。プラークアッセイは、ＣＶ−１細胞を使用して実施した。
【００６６】
【図１３】図１３ＡおよびＢは、式ＶＩで示される化合物の予防上および治療上の抗ＲＳＶ活性を例証するグラフを示している。ヒト肺上皮（ＨＬＥ）Ａ５４９細胞のウイルス感染。予防活性の場合には、ＨＬＥ細胞は、ビヒクルまたは化合物ＶＩ（２０μＭ）で１６時間前処理した。その後、細胞を、ビヒクルまたは化合物ＶＩの存在下で１８時間ＲＳＶ（０．５ＭＯＩ）に感染させた。ＨＬＥ細胞は、無血清無抗生物質のＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ）において、ＲＳＶに感染させた。３７℃における１．５時間の吸着後、細胞を、血清含有ＤＭＥＭで２回洗浄し、血清の存在下で感染を継続させた（＋／−  ＶＩ）。感染ウイルス力価を、感染した細胞由来の培地上清のプラークアッセイ分析によって計算した。プラークアッセイは、ＣＶ−１細胞を使用して実施した。治療活性の実証の場合には、ＨＬＥ細胞をＲＳＶに感染させ、２４時間後、細胞を化合物ＶＩで治療し、先に記載したようにウイルス力価を判定した。
【００６７】
【図１４】図１４は、ＨＬＥ（Ａ５４９）細胞におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの異性体式ＩＩｂおよびＩＩｃ（酒石酸塩の形態）の抗ＲＳＶ活性を示している。ＨＬＥ細胞は、ビヒクルまたはＩＩｃまたはＩＩｃの酒石酸塩（２０μＭ）で１６時間前処理した。その後、細胞を、ビヒクルまたは異性体の存在下で１６時間ヒトＲＳＶに感染させた。感染ウイルス力価を、感染した細胞由来の培地上清のプラークアッセイ分析によって計算した。＊ｐおよび＊＊ｐ＜０．０５は、スチューデントｔ検定を使用して計算した。
【００６８】
【図１５】図１５は、式ＩＩａの抗流感活性を示している。Ａ５４９細胞は、ビヒクルまたは４０μＭのＩＩａで１６時間前処理した。（図では、ＳＢ４３６７またはＳＢ４３８は、ＩＩａの２つの異なる合成ロットを表している）。その後、細胞を、ビヒクルまたはＩＩａの存在下で２４時間、流感（インフルエンザウイルス株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／１９３４  Ｈ１Ｎ１）（１ＭＯＩまたは２ＭＯＩ）に感染させた。流感感染症について、ＲＴ−ＰＣＲによる流感赤血球凝集素（ＨＡ）遺伝子発現の発現を分析することによって調査した。ＧＡＰＤＨ発現は、負荷対照として機能した。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ウイルス感染症、例えばＲＳＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスに感染した対象を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物、例えば式Ｉ〜ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
定義
【００７０】
本明細書において使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、１つまたは１つ超（例えば少なくとも１つ）の、冠詞の文法的目的語を指す。
【００７１】
「約」および「およそ」は、概して、測定の性質または正確性を考慮した、測定された量に関する許容される誤差の度合いを意味するものとする。例示的な誤差の度合いは、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内であり、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「獲得する」または「獲得すること」という用語は、用語が本明細書において使用される場合、物理的エンティティまたは値を「直接的に獲得すること」または「間接的に獲得すること」によって、物理的エンティティ（例えば試料、例えば血液試料または肝生検体）または値、例えば数値の所有を得ることを指す。「直接的に獲得すること」は、プロセス（例えば、分析的方法）を実施して、物理的エンティティまたは値を得ることを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別の当事者またはソース（例えば、物理的エンティティまたは値を直接的に獲得した第三者の研究所）から、物理的エンティティまたは値を受けることを指す。値を直接的に獲得することは、試料または別の物質における物理的変化を含むプロセスを実施すること、例えば物質、例えば試料における物理的変化を含む分析的プロセスを実施すること、例えば質量分析法、例えばＬＣ−ＭＳによる血液などの体液の試料分析によって、分析的方法、例えば本明細書に記載されるような方法を実施することを含む。
【００７３】
本明細書において使用される場合、障害（例えば、本明細書に記載される障害）を治療するのに有効な化合物、コンジュゲート、または物質の量である、「治療有効量」、「有効量」、または「有効期間（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｕｒｓｅ）」とは、対象に対する単回用量または多回用量投与の際に、対象を治療することにおいて、または障害（例えば微生物感染）を有する対象を、そのような治療の非存在下において予期される状態を超えて治癒、緩和、軽減もしくは向上することにおいて有効である、化合物、物質、または組成物の量を指す。
【００７４】
本明細書において使用される場合、障害または疾患の文脈において使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、ある薬剤を対象に投与することで、例えば本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）を対象に投与することで、障害または疾患の少なくとも１つの症状の発症が、前記薬剤の投与の非存在下では見られたであろう状態と比較して遅延されることを指す。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト対象は、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者、または通常の対象を含む。一部の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、子供または成人である。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物（非ヒト霊長類、飼育動物および／または農業的に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。一部の実施形態では、対象はマウス（例えば、ＢＡＬＢ／ｃマウス）である。
【００７６】
本明細書において使用される場合、障害または疾患を有する対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、対象を、レジメン、例えば式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）もしくは薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物の投与に供することで、障害または疾患の少なくとも１つの症状が、治癒する、治る、緩和される、軽減される、変わる、改善される、寛解する、または向上することを指す。治療することは、障害もしくは疾患、または障害もしくは疾患の症状を緩和する、軽減する、変える、改善する、寛解させる、向上させる、またはそれに影響を及ぼすのに有効な量を投与することを含む。治療は、障害または疾患の症状の増悪または悪化を阻害し得る。
【００７７】
多数の範囲、例えば１日当たりに投与される薬物の量に関する範囲が、本明細書に提供されている。一部の実施形態では、範囲は、両方の終端点を含む。他の実施形態では、範囲は、終端点の一方または両方を除外する。例として、範囲は、下側の終端点を除外し得る。したがって、そのような実施形態では、２５０〜４００ｍｇ／日という範囲は、下側の終端点を除外し、２５０超であり、４００ｍｇ／日未満またはそれに等しい量を網羅することになる。
化合物
【００７８】
本開示は、ウイルス感染症または感染症の合併症を治療するための方法を特色とする。例示的なウイルス感染症は、対象におけるＲＳＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、およびライノウイルス感染症を含み、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩などの本明細書に記載される塩）を投与することを含む。活性剤は式（Ｉ）であり、これは式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）のいずれか１つ、またはこれらの組合せによって説明することができる。
【００７９】
【化９】
2018519333.tif 000010
【００８０】
ある実施形態では、プロドラッグは、式（Ｐ）
【化１０】
2018519333.tif 000011
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である。
【００８１】
ある実施形態では、Ｘは結合であり、Ｒ１はアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。ある実施形態では、Ｘは結合であり、Ｒ１はヘテロアルキル（例えば、任意選択で置換されたヘテロアルキル）である。
【００８２】
ある実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ１はアルキルまたはヘテロアルキルである。
【００８３】
本発明の組成物は、式（Ｉ）のプロドラッグを含んでもよく、前記プロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物である。プロドラッグ（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、および式（ＩＩｃ）のいずれか１つ、またはこれらの組合せによって説明することができる。
【化１１】
2018519333.tif 000012
【００８４】
ある実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグは、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）
【化１２】
2018519333.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
ある実施形態では、化合物は、本明細書に記載される塩（例えば、酒石酸塩）などの薬学的に許容される塩である。
【００８６】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単一の異性体について濃縮された製剤（例えば、ＲｐまたはＳｐ異性体について濃縮された製剤）として投与される。例としての相対比および濃縮の百分率については、上に記載している。一部の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＶＩによって表されるプロドラッグの個々の異性体型は、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について上に記載されている比および百分率で記載されるように採用してもよい。
【００８７】
式（Ｉ）およびそのプロドラッグ式（ＩＩ）は、抗ウイルス活性および免疫調節活性の両方を組み合わせる、低分子核酸ハイブリッド（ジヌクレオチド）化合物である。ウイルス感染に罹患した患者においてＩＦＮ−α療法によって達成されるものとも類似する、後者の活性によって、自然免疫応答の刺激による、ウイルスに感染した細胞の制御されたアポトーシスが媒介される。
【００８８】
理論によって束縛されることを意図するものではないが、式（Ｉ）および本明細書に記載のプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ））の作用機序は、２つの構成要素に分解することができる。第１の構成要素は、式（Ｉ）の宿主免疫刺激活性を伴い、これにより、ウイルスセンサータンパク質、例えばレチノイン酸誘導性遺伝子１（ＲＩＧ−Ｉ）およびヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質２（ＮＯＤ２）の活性化を介して、内因性ＩＦＮが誘導される（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，  Ｏ．およびＡｋｉｒａ  Ｓ．、Ｃｅｌｌ（２０１０年）１４０巻：８０５〜８２０頁；Ｓａｔｏ，  Ｓ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１５年）４２巻：１２３〜１３２頁；Ｓａｂｂａｈ，  Ａ．ら、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００９年）１０巻：１０７３〜１０８０頁）。活性化は、ＲＩＧ−Ｉ／ＮＯＤ２タンパク質のヌクレオチド結合ドメインにおける、それらに対する式（Ｉ）の結合によって起こり得る。ＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２タンパク質は、気道上皮細胞を含む細胞のサイトゾルに位置し、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）などの外来核酸のシグネチャーパターンを通常認識する。ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡ内のＰＡＭＰが認識されると、ＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２は活性化され、ＩＦＮシグナル伝達カスケードを誘起し、これによって細胞におけるＩＦＮおよび抗ウイルス状態のインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の生成および誘導がもたらされ得る。ＲＳＶの場合、ＰＡＭＰは、一本鎖ゲノムＲＮＡであると考えられている。
【００８９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物などのプロドラッグの作用機序の第２の構成要素は、その直接的抗ウイルス活性に関与し、この直接的抗ウイルス活性は、ウイルスポリメーラーゼの立体的遮断によって、ウイルス核酸の合成を阻害する。遮断は、上記のような式（Ｉ）のＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２との相互作用によって達成され得、これがひいてはポリメラーゼ酵素が複製用のウイルス核酸鋳型（すなわち、ＲＳＶ  ＲＮＡ）と係合することを防止し得る。式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物などのプロドラッグの細胞傷害可能性については、当初は、細胞系のパネルを使用して評定された。親薬物と同様に、式（ＩＩ）は、１０００μＭを上回る５０％細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）を有し、優れた安全性プロファイルが実証されている（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，  Ｊ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２０１０年）２０巻：１７８３〜１７８６頁）。式（ＩＩ）については、細胞ベースアッセイにおいて、野生型ＨＢＶに対する、ならびにラミブジン（３ＴＣ）およびアデホビル（ＡＤＶ）抵抗性突然変異体ＨＢＶに対する抗ＨＢＶ活性に関して、さらに評定されており、また、ＨＣＶおよび他のウイルス感染に対する効力を示している。
【００９０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）のプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。他の実施形態では、本明細書の方法は、式（Ｉ）の化合物、および式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物などのそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）の組合せで構成される組成物の投与について記載している。プロドラッグ式（ＩＩ）が、投与の際に、活性薬物の式（Ｉ）（例えば、ＲｐおよびＳｐ異性体）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）に変換されることが示されているということについては、十分に確立されている。
【００９１】
本明細書において提供される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個別のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のすべてのこのような異性体型は、明示的に本発明の範囲内に含まれる。特に指示のない限り、化合物が、立体化学の特定なしに構造によって指名されるか、または示され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な立体異性体を表すように理解される。本明細書で提供される化合物はまた、結合の回転を制限し得る連結（例えば、炭素−炭素結合、リン−酸素結合、またはリン−硫黄結合）または置換基、例えば環または二重結合の存在から生じる制限を含有してもよい。
ウイルス感染症
【００９２】
本発明は、ウイルス感染症の治療に関する。例示的なウイルス感染症は、呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、パラインフルエンザウイルス、およびライノウイルスを含む。本開示は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）もしくはプロドラッグ式（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）の投与を通じて、ＲＳＶに感染した対象を治療するための方法に関する。
【００９３】
ＲＳＶは、ウイルスのＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのメンバーである、エンベロープドＲＮＡウイルスである。ウイルスゲノムは、負極性を有する一本鎖ＲＮＡで構成されており、１１種のタンパク質をコードする１０種の遺伝子を含有している。このウイルスは、ウイルスエンベロープタンパク質Ｆ（融合型）およびＧ（糖タンパク質）に存在する抗原エピトープに基づいて２つの主な血清型（血清型ＡおよびＢ）に特徴付けられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＲＳＶ感染症の任意の公知の形態（例えば、ＲＳＶの任意の遺伝子型もしくは血清型、またはその組合せもしくは変異体）を患っている対象を治療するために使用される。
【００９４】
ＲＳＶは、高度に接触伝染性であり、典型的には、感染した鼻腔および口腔液を通じて対象に感染する。対象内にいったん存在するようになると、ウイルスは、細胞間移動を通じて、呼吸気管の上皮に沿って急速に広まる。下部呼吸気管に達すると、ＲＳＶは多くの場合、対象における細気管支炎または肺炎を誘導し、引き起こし、これはＲＳＶ感染症と共存し得る。典型的なＲＳＶの潜伏期間は２から８日間の間であり、より多くの場合には、３から６日間の間である。ＲＳＶは小さい子供に感染することが多く、３歳までにほぼすべての子供がウイルスに感染していると推定されている。成人では、ＲＳＶ感染症は、老齢者を含む高リスクの個人においてはインフルエンザと同様の疾病負荷を呈し、６５歳超の中では米国で１年当たりおよそ１０，０００人の死の原因となっている。
【００９５】
現在、ＲＳＶ感染症に対して認可されている治療は２つしかない。第１のモノクローナル抗体であるパリビズマブは、未熟児ならびに慢性的な心臓および肺の感染症を患っている者などの、危険な状態の小児に対する予防的療法として提供されている。第２の治療は、抗ウイルス剤であるリバビリンである。これは、ウイルスｍＲＮＡの発現に干渉すると考えられている。しかしながら、リバビリンによる治療は、あまねく成功しているわけではなく、高用量または長期の使用にともなう毒性が付随する。したがって、毒性およびウイルスの抵抗性を誘導することなく、免疫系が弱まった患者においてウイルスを中和することができる、新しいクラスのＲＳＶ療法に対する緊急の必要性が存在する。
【００９６】
ワクチンの利用可能性にもかかわらず、インフルエンザＡウイルス（流感）の流行は毎年起こり、若者、老齢者、および深刻な医学的状態を有する者において３〜５百万件の重症例が発生し、１年当たり最大で５００，０００人の死をもたらす。インフルエンザに対して使用される抗ウイルス薬の２つの主要なクラスは、ザナミビルおよびオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤、またはアマンタジンおよびリマンタジンなどのウイルスＭ２タンパク質の阻害剤である。これらの薬物は、感染後すぐに服用すると症状の重症度を低減することができ、また、感染のリスクを減らすために服用することもできる。しかしながら、両方のクラスの薬物に対して薬物抵抗性を示すウイルス株が出現している。さらに、オセルタミビルおよびザナミビルなどの抗ウイルス薬はわずかに有効であるのみであり、インフルエンザ合併症を有する患者においては効果的ではない。
【００９７】
インフルエンザウイルスには３種類存在し、Ａ型、Ｂ型、およびＣ型と呼ばれる。インフルエンザウイルスは、ウイルスビリオンに担持されているＲＮＡの極性のために、（−）鎖ＲＮＡウイルスである。
【００９８】
ヒトパラインフルエンザ３（ＨＰＩＶ３）は、幼児および子供において重症の呼吸器気道疾患を引き起こす、主要な呼吸器ＲＮＡウイルスの１つであり、ＨＰＩＶ３に対するワクチンは存在しない。ヒトパラインフルエンザウイルス（ｈＰＩＶ）は、「ヒトパラインフルエンザ」を引き起こすウイルスである。ｈＰＩＶは、パラミクソウイルスファミリーに属するエンベロープド一本鎖ＲＮＡウイルスの、４種の別個の血清型の群である。
【００９９】
ライノウイルスは、普通感冒を引き起こす。それらの表面タンパク質（血清型）により異なる、９９種類のヒトライノウイルスが存在することが認識されている。ライノウイルスは、本来は溶解性であり、約３０ナノメートルの直径を有する最小のウイルスに属する。ライノウイルスは、長さが７２００から８５００ｎｔの間の一本鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムを有する。ゲノムの５’末端にはウイルスコードタンパク質があり、３’末端にはポリＡ鎖を有する。ゲノムの５’領域には構造タンパク質が、３’末端には非構造タンパク質がコードされている。ウイルス粒子は被包されておらず、構造は正二十面体である。
医薬組成物
【０１００】
本発明は、ＲＳＶに感染した対象を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ））、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とする。ＨＢＶ感染症は、ＨＢＶの１種または複数の抵抗性株による感染症を含み得る。
【０１０１】
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））は、単独で投与することが可能であるが、前記化合物を医薬組成物または製剤として投与することが好ましく、化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体と組み合わされる。本発明による化合物は、ヒト向けの医学または獣医学における使用にとって都合の良い任意の方式での投与用に製剤化することができる。ある特定の実施形態では、医薬調製物に含まれる化合物は、それ自体が活性であってもよく、または例えば生理学的状況において活性化合物へと変換することが可能なプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）であってもよい。選択される投与の経路に関係なく、好適な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、以下に記載されるように、または当業者に公知の他の従来型の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１０２】
医薬組成物中の、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））の量および濃度、ならびに対象に投与される医薬組成物の分量は、臨床的に関連する因子、例えば対象の医学的に関連する特徴（例えば、年齢、体重、性別、他の医学的状態など）、医薬組成物中の化合物の溶解性、化合物の効力および活性、ならびに医薬組成物の投与の様式に基づいて選択することができる。投与の経路および投与計画に関するさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０年の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【０１０３】
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量または予防有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））を含む、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化された、薬学的に許容される組成物を提供する。以下で詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、例えば滅菌溶液または懸濁液としての、例えば経口投薬による、または皮下、筋肉内、もしくは静脈内注射による、経口または非経口投与用に適合されたものを含む、固体形態または液体形態での投与用に特別に製剤化され得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、対象となる化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬調製物は非発熱性であり、すなわち患者の体温を上昇させない。
【０１０４】
本明細書において使用される場合、「全身性投与」、「全身投与される」、「末梢性投与」、および「末梢投与される」という語句は、化合物が、中枢神経系に直接投与されるのではなく、患者の系に入って、代謝および他の同様のプロセスに供されるように投与されること、例えば皮下投与を意味する。
【０１０５】
本明細書において、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な損益比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わない、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触する使用にとって好適である、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように採用される。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、対象となるアンタゴニストの、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、安定化剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に対して傷害性ではないという意味において、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての働きができる材料の一部の例としては、限定されるものではないが、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガント末、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）アスコルビン酸、（１７）脱パイロゲン水、（１８）等張食塩水、（１９）リンゲル液、（２０）エチルアルコール、（２１）リン酸緩衝液、（２２）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのシクロデキストリン、ならびに（２３）抗酸化剤および抗菌剤などの、医薬製剤において採用される他の無毒性の適合性物質が含まれる。
【０１０７】
上に記載されたように、本明細書に記載される化合物のある特定の実施形態は、アミンなどの塩基性官能基を含有し得るため、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用にとって好適であり、かつ妥当な損益比に見合うような塩を指す。薬学的に許容される塩については、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻：１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩を含む。
【０１０８】
また、湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在してよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が含まれる。
【０１０９】
薬学的に許容される担体、ならびに湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、抗酸化剤、および他の追加的な構成成分は、本明細書に記載される組成物の約０．００１％〜９９％の間の量で存在し得る。例えば、前記薬学的に許容される担体、ならびに湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、抗酸化剤、および他の追加的な構成成分は、本明細書に記載される組成物の約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％で存在し得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、経口投与にとって好適な形態、例えば液体または固体の経口剤形であってもよい。一部の実施形態では、液体剤形は、懸濁剤、液剤、リンクタス剤、乳剤、ドリンク剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む。一部の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤、糖剤、または散剤を含む。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与にとって好適な単位剤形であってもよい。医薬組成物は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））、またはその薬学的に許容される塩に加えて、薬学的に許容される担体を含んでもよく、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば安定剤（例えば結合剤、例えばポリマー、例えば沈降阻害剤、希釈剤、結合剤、および滑沢剤などをさらに含んでもよい。
【０１１１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、経口投与用の液体剤形、例えば液剤または懸濁剤を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、錠剤へと直接圧縮することができる、経口投与用の固体剤形を含む。加えて、前記錠剤は、他の薬用もしくは医薬的薬剤、担体、およびまたはアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物は、例えば本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））、またはその薬学的に許容される塩を含む、圧縮錠剤（例えば、直接圧縮錠剤）を含む。
【０１１２】
本発明の製剤は、非経口投与にとって好適なものを含む。製剤は、都合の良いことに、単位剤形で提示されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製することができる。担体材料と組み合わせることで単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、投与の特定のモードに応じて異なることになる。担体材料と組み合わせることで単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量であることになる。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であることになる。非経口投与にとって好適である本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁剤、もしくは乳剤、または使用の直前に滅菌注射用または吸入用液剤もしくは分散体に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含む。これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、吸入による投与用の液体剤形、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、気管内投与用の液体剤形、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤を含む。一部の実施形態では、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤は、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む。一部の実施形態では、スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤は、サイズが約０．０１ミクロン、約０．０２５ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０７５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．５ミクロン、約０．７５ミクロン、約１ミクロン、約１．２５ミクロン、約１．５ミクロン、約１．７５ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロンまたは約１０ミクロンの粒子を含むが、粒子の実際のサイズはこの範囲の外であり得る。
【０１１４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、吸入による投与用の固体剤形、例えば顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、気管内投与用の固体剤形、例えば顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む。一部の実施形態では、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形は、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む。一部の実施形態では、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形は、サイズが約０．０１ミクロン、約０．０２５ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０７５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．５ミクロン、約０．７５ミクロン、約１ミクロン、約１．２５ミクロン、約１．５ミクロン、約１．７５ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロンまたは約１０ミクロンである粒子を含むが、粒子の実際のサイズはこの範囲の外であり得る。
【０１１５】
加えて、前記剤形および製剤は、他の薬用もしくは医薬的薬剤、担体、賦形剤、および／またはアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物は、例えば本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を含む、圧縮錠剤（例えば、直接圧縮錠剤）を含む。
【０１１６】
本発明の医薬組成物において採用することができる好適な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。
【０１１７】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確保することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含むことも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含むことで、注射用または吸入用医薬形態の吸収を延長させることができる。
【０１１８】
一部の場合において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい場合がある。これは、不良な水溶性を有する結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することで達成できる。そして、薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、この溶解速度は、結晶径および結晶形態に左右され得る。あるいは、本発明の化合物の非経口的投与形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることで達成される。
【０１１９】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））を持続性の様式で投与することが有利であり得る。持続性の吸収プロファイルを提供する任意の製剤を使用できることが理解されるであろう。ある特定の実施形態では、持続性吸収は、本発明の化合物を、体循環へのその放出性を緩徐にする、他の薬学的に許容される成分、希釈剤、または担体と組み合わせることによって達成できる。
投与の経路
【０１２０】
本明細書に記載される方法において使用される化合物および組成物は、当業者であれば理解するように、選択される投与の経路に応じた様々な形態で、対象に投与することができる。本明細書に記載される方法において使用される組成物の投与の例示的な経路は、吸入、気管内、鼻内、局所、腸内、または非経口適用を含む。局所適用は、限定されるものではないが、皮膚上、吸入、浣腸、点眼、点耳、および身体の粘膜を通じた適用を含む。腸内適用は、経口投与、直腸投与、膣内投与、および経管栄養を含む。非経口投与は、静脈内、動脈内、関節内、眼窩内、心臓内、真皮内、気管内、経気管、表皮下、関節腔内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、基質内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、および投与の局部的モードを含む。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によってもよい。本発明のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、経口投与される。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）を含む、本明細書に記載される組成物は、非経口的（例えば、腹腔内）に投与される。
【０１２１】
静脈内、腹腔内、髄腔内もしくは気管内送達、または直接注射の場合、組成物は、無菌、かつ組成物がシリンジで送達可能である程度に流体でなければならない。水に加えて、担体は、等張の緩衝食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物であってもよい。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。多くの場合において、等張化剤、例えば糖、マンニトールまたはソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含むことで、注射用組成物の吸収を長期化することができる。
【０１２２】
投与の経路の選択は、局所効果または全身効果のどちらを達成すべきかに左右される。例えば、局所効果の場合、組成物は、局部的投与用に製剤化され、その作用が所望される場所に直接適用され得る。全身性の長期効果の場合、組成物は、腸内投与用に製剤化され、消化管を介して提供され得る。全身性の即時効果および／または短期効果の場合、組成物は、非経口投与用に製剤化され、消化管経由以外の経路で提供され得る。
【０１２３】
一部の実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物を、吸入を通じて、または気管内送達によって投与することを特色とする。一部の実施形態では、化合物またはその組成物は、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器または定量吸入器）を通じて投与されてもよい。
【０１２４】
投与量
本発明の組成物は、当業者に公知の従来型の方法で、許容される剤形へと製剤化される。本発明の組成物中の活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物））の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性を有さずに、特定の対象、組成物、および投与のモードに関して、所望される治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変更することができる。選択される投与量レベルは、採用される本発明の特定の組成物の活性、投与の経路、投与の時間、採用される特定の薬剤の吸収速度、治療の持続期間、採用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、物質、および／または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、健康全般、および先の病歴、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含む、様々な薬物動態因子に左右される。当該技術分野で通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要とされる組成物の有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、組成物中で採用される本発明の物質の用量を、所望される治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望される効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加させてもよい。一般的に、本発明の組成物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量である、物質の量である。そのような有効用量は、一般的に、上記の因子に左右されることになる。好ましくは、治療用組成物の有効１日用量は、任意選択で単位剤形で、１日を通じて適切な間隔を置いて別個に投与される、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ超のサブ用量として投与され得る。
【０１２５】
好ましい治療上の投与量レベルは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ）の組成物であり、これが、本明細書に記載される障害（例えば、ＲＳＶ感染症）に悩まされる対象に（例えば、経口的にまたは腹腔内に）投与される。好ましい予防的投与量レベルは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ）の組成物であり、これが、対象に（例えば、経口的にまたは腹腔内に）投与される。また、用量を設定することもできる（例えば、頭痛、下痢、または吐き気などの毒性の徴候が現れるまで、用量を徐々に増大させてもよい）。
【０１２６】
また、治療の頻度も異なり得る。対象は、１日当たり１回または複数回（例えば、１回、２回、３回、４回、またはそれ超の回数）、あるいは一定時間毎（例えば、約２、４、６、８、１２、または２４時間毎）に治療することができる。組成物は、２４時間当たり１回または２回投与することができる。治療の時間経過は、異なる持続期間のもの、例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、もしくはそれ超の日数、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年超であってもよい。例えば、治療は、１日に２回で３日間、１日に２回で７日間、１日に２回で１０日間であってもよい。治療サイクルは、間隔を置いて、例えば毎週、隔月、または毎月繰り返されてもよく、これらのサイクルは、治療が行われない期間によって分けられている。治療は、単回の治療であってもよく、または対象の寿命の限り（例えば、何年間も）続いてもよい。
【０１２７】
患者の選択およびモニタリング
本明細書に記載される本発明の方法は、ＲＳＶ感染症の治療のために、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。したがって、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ（例えば、式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩を使用する治療のための患者および／または対象は、最初に患者および／または対象を評定して、対象がＲＳＶに感染しているかどうかを判定し、ウイルスの血清型および遺伝子型の分類を判定することで選択することができる。対象は、当該技術分野で公知の方法を使用することで、ＲＳＶに感染しているかを評定することができる。また、対象は、例えば本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ（例えば式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩の投与後に、モニタリングすることができる。
【０１２８】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、成人（例えば、約１８歳超、約３５歳超、約６５歳超、約８０歳超）である。一部の実施形態では、対象は、子供（例えば、約５歳未満、約４歳未満、約３歳未満、約２歳未満、約１歳未満）である。一部の実施形態では、対象は、重症のＲＳＶ感染症を患っている。一部の実施形態では、対象は、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である。一部の実施形態では、対象は、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている。一部の実施形態では、対象は、心臓病または状態を患っている。一部の実施形態では、対象は、細菌感染症を患っている。
【０１２９】
一部の実施形態では、対象は、治療未経験である。一部の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた。一部の実施形態では、対象は、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた。一部の実施形態では、対象は、免疫不全症について（例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗体、タンパク質治療薬、または他の薬剤で）これまでに治療されていた。一部の実施形態では、対象は、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態についてこれまでに治療されていたか、またはそれについて現在治療されている。一部の実施形態では、対象は、心臓病または状態についてこれまでに治療されていたか、またはそれについて現在治療されている。一部の実施形態では、対象は、細菌感染症についてこれまでに治療されていたか、またはそれについて現在治療されている。
【０１３０】
一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性分類は公知である（例えば、ＲＳＶ−ＡまたはＲＳＶ−Ｂ）。
【０１３１】
一部の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、非ヒト霊長類または齧歯類である。一部の実施形態では、対象は、マウス（例えば、ＢＡＬＢ／Ｃマウス）、ラット（例えば、コットンラット）、モルモット、ブタ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒヒ、チンパンジー、フェレット、ウッドチャック、またはチンチラである。
【０１３２】
併用療法
一部の実施形態では、追加的治療剤が、ＲＳＶ、またはその任意の症状もしくは関連する状態を治療するために、本発明の組成物とともに投与されてもよい。併用療法が採用される場合、追加的治療剤（単数または複数）は、別個の製剤として投与されてもよく、または本明細書に記載される組成物のうちのいずれかと組み合わされてもよい。
【０１３３】
例えば、本明細書に記載される方法のうちのいずれかは、治療有効量の追加の薬剤を投与することをさらに含み得る。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＲＳＶ感染症の症状またはその副作用を治療することが意図される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、本明細書に提示される方法の副作用または症状を治療することが意図される。一部の実施形態では、１種超の追加の薬剤が、本明細書に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ〜ＶＩ）の化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１３４】
一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、エンテカビル、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、リバビリンである。
【０１３５】
一部の実施形態では、抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む。一部の実施形態では、鎮咳薬（例えば、鎮咳剤）は、カルベタペンタン、ベンゾナテート、またはデキストロメトルファンを含む。一部の実施形態では、抗ヒスタミン剤は、フェキソフェナジン、ロラタジン、フェニンダミン、デクスクロルフェニラミン、テルフェナジン、セチリジン、トリプロリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）、プロメタジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、プロメタジン、カルビノキサミン、ヒドロキシジン、またはクレマスチンを含む。一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む。一部の実施形態では、気管支拡張薬は、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む。
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
マウスにおけるＲＳＶ感染症に対する式（ＩＩ）の予防上の抗ウイルス活性
ＲＳＶ感染症に対する式（ＩＩ）の予防活性を調査するために、式（ＩＩ）で前処理したマウスにおいて、ＲＳＶ感染時の、複数の下流シグナル伝達マーカーのレベルを判定した。ＢＡＬＢ／ｃマウスの群（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。ＲＳＶに感染後２日目または４日目（または両方）に、マウスから肺を回収し、ＩＬ−６、ＴＮＦ、およびＩＦＮ−βのレベルを、肺ホモジネートのＥＬＩＳＡ分析を通じて判定した。図１Ａ〜１Ｂに示されているように、ＩＬ−６レベルは、式（ＩＩ）で処理したマウスにおいて、ＲＳＶに感染後２日目ではわずかに増加しているが、感染後４日目では相当に減少した。マウスのＴＮＦレベルは、４日間の期間にわたって減少したが（図２Ａ〜２Ｂ）、一方でＩＦＮ−βの生成の強化が、同じ期間にわたって対象において観察された（図３）。３種の下流シグナル伝達マーカーはすべてが、肺炎症および疾患応答において重要な役割を果たすため、これらの結果は、ＲＳＶ感染症に対する式（ＩＩ）の治療効果を明確に実証するものである。
【０１３７】
ＲＳＶ感染症の程度、ならびに肺ホモジネートにおけるＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２のレベルを、ＲＴ−ＰＣＲによって定量化した。図４Ａ〜４Ｂは、感染後２日目および４日目の両方における、マウスのＲＳＶ力価のアガロースゲル分析について示しており、対照の対象と比較して、式（ＩＩ）で処理したマウスの気道に存在するＲＳＶのレベルが低減されていることが確認される。これらの試料では、ＲＩＧ−Ｉ（図５）およびＮＯＤ２（図６）の低減したレベルについても観察された。これは、ウイルス負荷がより低いシナリオにおける、ＲＩＧ−ＩおよびＮＯＤ２などの炎症誘発性媒介物の「スイッチオフ」によって説明することができる。
【０１３８】
肺胞の構造および保全性の分析については、固定した肺切片をＨ＆Ｅで染色することにより実行した（図７Ａ〜７Ｆ）。示されているように、式（ＩＩ）で処理した非感染のマウスの肺においては、炎症はほとんどまたはまったく認められなかった。ＲＳＶに感染した未処理のマウスでは、ＲＳＶ感染症の公知の免疫病理と一致した高グレードの炎症が観察される。ＲＳＶに感染したマウスの気道は、浸潤性の免疫細胞で充填されており、重症の炎症を示している。対照的に、式（ＩＩ）で前処理した、ＲＳＶに感染したマウスは、肺における炎症の低減を、未処理の対象の肺では観察されなかった多くの非閉塞の気道空間と共に呈している。これらの結果は、式（ＩＩ）が、ＲＳＶ感染症に関連する疾患の重症度を縮小することが可能であることを示している。
【０１３９】
（実施例２）
ＲＳＶに感染したマウスにおける式（ＩＩ）の複数用量の予防上および治療上の活性
ＢＡＬＢ／ｃマウスの群（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。実施例１において概説されているように、投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。第１の投与量の２４時間後に、ビヒクルまたは式（ＩＩ）の第２の投与量を投与した。２４時間後（ＲＳＶに感染させて６４時間後）、感染させたマウスから肺を回収し、結果として得られたホモジネートを分析して、肺におけるＲＳＶ力価および複数の下流シグナル伝達マーカーのレベルを判定した。ＲＳＶ力価のレベルはプラークアッセイによって判定した。これにより、式（ＩＩ）のマウスの肺では、ＲＳＶ負荷が低減されていることが示される。ＩＦＮ−βおよびＴＮＦのレベルについてはＥＬＩＳＡアッセイによって判定し、これらはすべて、式（ＩＩ）で処理したマウスでは未処理対照と比較して減少していた。これは、式（ＩＩ）が、炎症および組織損傷に寄与し得る異常なＩＦＮ−βおよびＴＮＦレベルをもたらさないことを示している。
【０１４０】
（実施例３）
ＲＳＶに感染したマウスにおける式（ＩＩ）の複数用量の治療上の活性
ＢＡＬＢ／ｃマウスの群（群当たりｎ＝５）に、水（ビヒクル）または式（ＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。実施例１において概説されているように、投与の１６時間後、式（ＩＩ）または水の存在下において、マウスをＲＳＶに感染させた。第１の投与量の２４時間後に、ビヒクルまたは式（ＩＩ）の第２の投与量を投与した。２４時間後（ＲＳＶに感染させて６４時間後）、感染させたマウスから肺を回収し、結果として得られたホモジネートを分析して、肺におけるＲＳＶ力価および複数の下流シグナル伝達マーカーのレベルを判定した。ＲＳＶ力価のレベルはプラークアッセイによって判定した（図８および図９）。これにより、式（ＩＩ）のマウスの肺では、ＲＳＶ負荷が低減されていることが示される。ＩＦＮ−β（図１０）およびＴＮＦ（図１１）のレベルについてはＥＬＩＳＡアッセイによって判定し、これらはすべて、式（ＩＩ）で処理したマウスでは未処理対照と比較して減少していた。これは、式（ＩＩ）が、炎症および組織損傷に寄与し得る異常なＩＦＮ−βおよびＴＮＦレベルをもたらさないことを示している。
【０１４１】
（実施例４）
ＲＳＶ感染症に対する式（ＩＶ）および式（ＶＩ）の予防上の抗ウイルス活性。
ＨＬＥ細胞は、ビヒクルまたは式（ＩＶ）（２０μＭ）で１６時間前処理した。その後、細胞を、ビヒクルまたは式（ＩＶ）の存在下で１８時間ＲＳＶに感染させた。感染ウイルス力価を、感染した細胞由来の培地上清のプラークアッセイ分析によって計算した。１００％の対照は、ビヒクルで処理した（対照）細胞からの感染ウイルス力価を表している。式（ＩＶ）化合物による抗ＲＳＶ活性について観察した（図１２）。
【０１４２】
同じ実験を、式（ＶＩ）を用いて実行した（図１３Ａ〜１３Ｂ）。ＨＬＥ細胞は、ＲＳＶ（０．５ＭＯＩ）による感染前１６時間、および式（ＶＩ）の存在下で１２時間、式（ＶＩ）（２０マイクロモル濃度）で処理した。（図１３Ａおよび１３Ｂ）。
【０１４３】
同じ実験を、Ｒｐ−式（ＩＩ）およびＳｐ−式（ＩＩ）の酒石酸塩（２０μＭ）を用いて１６時間実行した。感染ウイルス力価を、感染した細胞由来の培地上清のプラークアッセイ分析によって計算した。＊ｐおよび＊＊ｐ＜０．０５は、スチューデントｔ検定を使用して計算した。結果は、図１４に示している。
【０１４４】
（実施例５）
式（ＩＩ）の抗流感活性。
Ａ５４９細胞は、ビヒクルまたは４０μＭのＳＢ  ９２００で１６時間前処理した。（図１５では、ＳＢ４３６７またはＳＢ４３８は、式（ＩＩ）の２つの異なるロットを表している）。その後、細胞を、ビヒクルまたはＳＢ  ９２００の存在下で２４時間、流感（インフルエンザウイルス株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／１９３４  Ｈ１Ｎ１）（１ＭＯＩまたは２ＭＯＩ）に感染させた。流感感染症について、ＲＴ−ＰＣＲによる流感赤血球凝集素（ＨＡ）遺伝子発現の発現を分析することによって調査した。ＧＡＰＤＨ発現は、負荷対照として機能した。結果は、図１５に示している。
均等物
【０１４５】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物の開示は、ここに、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、具体的な態様を参照しながら説明されてきたが、当業者であれば、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の態様および変化形態を考案できることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および均等な変化形態を含むように解釈されることを意図するものである。参照により本明細書に組み込まれるとされる任意の特許、刊行物、または他の開示資料は、全体でまたは部分的に、組み込まれる資料が本開示に示される既存の定義、記載、または他の開示資料と矛盾しない場合に限り、本明細書に組み込まれる。したがって、必要な程度に、本明細書に明示される本開示は、参照により本明細書に組み込まれる任意の矛盾する資料に対して取って代わる。
【０１４６】
本開示は、特にその好ましい実施形態を参照しながら示され、かつ説明されてきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲によって包含される本開示の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更を本開示の中で行えることを理解するであろう。
【図１】
2018519333.tif 000021
【図２】
2018519333.tif 000022
【図３】
2018519333.tif 000023
【図４】
2018519333.tif 000024
【図５】
2018519333.tif 000025
【図６】
2018519333.tif 000026
【図７】
2018519333.tif 000027
【図８】
2018519333.tif 000028
【図９】
2018519333.tif 000029
【図１０】
2018519333.tif 000030
【図１１】
2018519333.tif 000031
【図１２】
2018519333.tif 000032
【図１３】
2018519333.tif 000033
【図１４】
2018519333.tif 000034
【図１５】
2018519333.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月1日(2018.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスに感染した対象を治療するための組成物であって、
【化１３】
2018519333.tif 000036
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（Ｐ）
【化１４】
2018519333.tif 000037
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化１５】
2018519333.tif 000038
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）
【化１６】
2018519333.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＲＳＶ感染症を治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
インフルエンザを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
パラインフルエンザを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ライノウイルスまたはアデノウイルスを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象が、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
治療有効量の追加の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
対象における呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスによる感染症を予防するための組成物であって、
【化１７】
2018519333.tif 000040
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（Ｐ）
【化１８】
2018519333.tif 000041
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化１９】
2018519333.tif 000042
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の混合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
ＲＳＶ感染症を予防する方法である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
インフルエンザを予防するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
パラインフルエンザを予防するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
ライノウイルスまたはアデノウイルス感染を予防するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
治療有効量の追加の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
一部の実施形態では、抗がん剤は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む。一部の実施形態では、抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む。一部の実施形態では、気管支拡張薬は、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスに感染した対象を治療するための方法であって、
【化１３】
2018519333.tif 000043
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記化合物が、吸入を通じて、または気管内送達によって投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が、経口または非経口的に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（Ｐ）
【化１４】
2018519333.tif 000044
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である、項目１に記載の方法。
（項目５）
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化１５】
2018519333.tif 000045
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の方法。
（項目６）
式（ＩＩ）の前記化合物が、薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）である、項目５に記載の方法。
（項目７）
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）
【化１６】
2018519333.tif 000046
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記対象が、式（Ｉ）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記組成物が、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物が、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記対象が、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、項目５に記載の方法。
（項目１２）
前記組成物が、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記組成物が、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記対象が、哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記対象が、ヒトである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記対象が、成人（例えば、約１８歳超、例えば、約６５歳超）である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記対象が、子供（例えば、約１８歳未満、例えば、約５歳未満、例えば、約２歳未満）である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記対象が、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
ＲＳＶ感染症を治療する方法である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記対象が、ＲＳＶ感染症と診断されている、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記対象が、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた、項目１に記載の方法。
（項目２２）
ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性群が公知である、項目１に記載の方法。
（項目２３）
ＲＳＶ感染症が、ＲＳＶサブタイプＡまたはＲＳＶサブタイプＢである、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記対象が、重症のＲＳＶ感染症を患っている、項目１に記載の方法。
（項目２５）
インフルエンザを治療する方法である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記インフルエンザが、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、またはインフルエンザＣである、項目１に記載の方法。
（項目２７）
パラインフルエンザを治療する方法である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
ライノウイルスまたはアデノウイルスを治療する方法である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記対象が、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記対象が、治療未経験である、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記対象が、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記対象が、免疫不全症についてこれまでに治療されていた、項目１に記載の方法。
（項目３３）
投与量の連日投与を含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記投与が、１日に１回である、項目１に記載の方法。
（項目３５）
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む、項目１に記載の方法。
（項目３６）
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む、項目１に記載の方法。
（項目３７）
投与量が、液体剤形または固体剤形を含む、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記液体剤形が、懸濁剤、液剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、煙霧剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤が、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記固体剤形が、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
前記化合物が、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器、定量吸入器）を使用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目４２）
前記対象からの肺検体または血液検体を分析することまたはその分析を受信することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４３）
前記肺検体または血液検体が、ＲＳＶに感染後約４時間から約９６時間の間（例えば、約１６時間から約７２時間の間）に分析される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記血液検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記肺検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、プラークアッセイ、または組織学的染色によって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記肺検体または血液検体が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記肺検体が、閉塞症、炎症、免疫細胞の膨潤、肺胞腔のサイズ、および壊死について分析される、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４９）
前記追加の薬剤が、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記抗ウイルス剤が、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記ヌクレオシド類似体が、エンテカビル、ラムビジン、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記抗がん剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５５）
前記抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５６）
前記気管支拡張薬が、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５７）
対象における呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）感染、インフルエンザ、アデノウイルス、またはライノウイルスを予防するための方法であって、
【化１７】
2018519333.tif 000047
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目５８）
前記化合物が、吸入を通じて、または気管内送達によって投与される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物が、経口または非経口的に投与される、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、式（Ｐ）
【化１８】
2018519333.tif 000048
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである］
の化合物である、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
式（Ｉ）の前記プロドラッグが、
【化１９】
2018519333.tif 000049
から選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
式（ＩＩ）の前記化合物が、薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩）である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記対象が、式（Ｉ）、例えば式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
前記組成物が、式（Ｉｂ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｃ））を含むか、または式（Ｉｃ）を実質的に含まない、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記組成物が、式（Ｉｃ）を含み、かつ約５％未満の式（Ｉｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（Ｉｂ））を含むか、または式（Ｉｂ）を実質的に含まない、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記対象が、式（ＩＩ）、例えば式（ＩＩｂ）および式（ＩＩｃ）の化合物の混合物を含む組成物を投与される、項目６１に記載の方法。
（項目６７）
前記組成物が、式（ＩＩｂ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｃ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｃ））を含むか、または式（ＩＩｃ）を実質的に含まない、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記組成物が、式（ＩＩｃ）を含み、かつ約５％未満の式（ＩＩｂ）（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、もしくは約０．１％未満の式（ＩＩｂ））を含むか、または式（ＩＩｂ）を実質的に含まない、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
前記対象が、哺乳動物である、項目５７に記載の方法。
（項目７０）
前記対象が、ヒトである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記対象が、成人（例えば、約１８歳超、例えば、約６５歳超）である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記対象が、子供（例えば、約１８歳未満、例えば、約５歳未満、例えば、約２歳未満）である、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
前記対象が、免疫低下状態（例えば、参照標準に対して弱まった免疫系を有している可能性のある、または免疫疾患もしくは状態を患っている可能性のある対象）である、項目５７に記載の方法。
（項目７４）
ＲＳＶ感染症を予防する方法である、項目５７に記載の方法。
（項目７５）
前記対象が、これまでにＲＳＶ感染症に感染していたか、またはＲＳＶ感染症と診断されていた、項目５７に記載の方法。
（項目７６）
ＲＳＶ感染症の遺伝子型、血清型、サブタイプ、または抗原性群が公知である、項目５７に記載の方法。
（項目７７）
ＲＳＶ感染症が、ＲＳＶサブタイプＡまたはＲＳＶサブタイプＢである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記対象が、重症のＲＳＶ感染症を患っている、項目５７に記載の方法。
（項目７９）
インフルエンザを予防する方法である、項目５７に記載の方法。
（項目８０）
前記インフルエンザが、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、またはインフルエンザＣである、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
パラインフルエンザを予防する方法である、項目５７に記載の方法。
（項目８２）
ライノウイルスまたはアデノウイルス感染を予防する方法である、項目５７に記載の方法。
（項目８３）
前記対象が、細気管支炎、肺炎、または他の呼吸器疾病もしくは状態を患っている、項目５７に記載の方法。
（項目８４）
前記対象が、治療未経験である、項目５７に記載の方法。
（項目８５）
前記対象が、ＲＳＶ感染症について（例えば、抗体または抗ウイルス剤で）これまでに治療されていた、項目５７に記載の方法。
（項目８６）
前記対象が、免疫不全症についてこれまでに治療されていた、項目５７に記載の方法。
（項目８７）
投与量の連日投与を含む、項目５７に記載の方法。
（項目８８）
前記投与が、１日に１回である、項目５７に記載の方法。
（項目８９）
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む、項目５７に記載の方法。
（項目９０）
投与量が、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む、項目５７に記載の方法。
（項目９１）
投与量が、液体剤形または固体剤形を含む、項目５７に記載の方法。
（項目９２）
前記液体剤形が、懸濁剤、液剤、乳剤、スプレー剤、ミスト剤、煙霧剤、エリキシル剤、またはシロップ剤を含む、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記スプレー剤、ミスト剤、または煙霧剤ミスト剤が、サイズが約０．０１ミクロンから約１０ミクロンの間である粒子を含む、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記固体剤形が、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル、顆粒剤、粒子、散剤、ゲル、またはマイクロカプセルの剤形を含む、項目９１に記載の方法。
（項目９５）
前記化合物が、ネブライザーまたは吸入器（例えば、ドライパウダー吸入器、定量吸入器）を使用して投与される、項目５７に記載の方法。
（項目９６）
前記対象からの肺検体または血液検体を分析することまたはその分析を受信することをさらに含む、項目５７に記載の方法。
（項目９７）
前記肺検体または血液検体が、ＲＳＶに感染後約４時間から約９６時間の間（例えば、約１６時間から約７２時間の間）に分析される、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記血液検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記肺検体が、（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、プラークアッセイ、または組織学的染色によって）ウイルス負荷、ＩＬ６レベル、ＴＮＦレベル、ＩＦＮ−βレベル、ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質レベル、ＲＩＧ−Ｉレベル、またはＮＯＤ２レベルについて分析される、項目９６に記載の方法。
（項目１００）
前記肺検体または血液検体が、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータ）、インターフェロン刺激性タンパク質（例えば、ＩＳＧ１５、ＣＸＣＬ１０、ＯＡＳ  １）、または他のサイトカインの発現レベルについて分析される、項目９６に記載の方法。
（項目１０１）
前記肺検体が、閉塞症、炎症、免疫細胞の膨潤、肺胞腔のサイズ、および壊死について分析される、項目９６に記載の方法。
（項目１０２）
治療有効量の追加の薬剤の投与をさらに含む、項目５７に記載の方法。
（項目１０３）
抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤、抗炎症剤、抗体、気管支拡張薬、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳薬、または抗ヒスタミン剤である、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、非ヌクレオシド抗ウイルス薬、または非インターフェロン免疫強化剤を含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファコン−１、またはペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）を含む、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記抗ウイルス剤が、カプシド阻害剤、侵入阻害剤、分泌阻害剤、マイクロＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ剤、ＲＮＡｉ剤、またはウイルスＲＮＡを阻害するように設計された他の薬剤を含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０７）
前記ヌクレオシド類似体が、エンテカビル、ラムビジン、アデホビル、ダルナビル、ソホスブビル、テラプレビル、テノホビル、ジドブジン、リバビリン、ラミブジン、エンテカビル、またはＡＬ−８１７６を含む、項目１０４に記載の方法。
（項目１０８）
前記抗がん剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、およびトシル酸ソラフェニブを含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０９）
前記抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、デクスイブプロフェン、またはケトプロフェンを含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１１０）
前記気管支拡張薬が、アルブテロール、サルブタモール、エピネフリン（例えば、ラセミ体エピネフリン）、レボサルブタモール、ピルブテロール、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロール、またはインダカテロールを含む、項目１０３に記載の方法。
【国際調査報告】
2018519333.tif 000050
2018519333.tif 000051
2018519333.tif 000052