(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ａは、フェニル、又は、から選択される１個若しくは２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール基であるか、或いは、酸素原子は、基Ａに由来する２個の隣接している炭素原子と一緒に、から選択される追加の縮合環を形成してもよいか、或いは；Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；点線は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］で示されるインドリン−２−オン誘導体に、並びにその薬学的に許容し得る塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。該化合物は、統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害、に関連するＣＮＳ疾患の処置において使用され得る。
2018531956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018531956.tif 000057
［式中、
Ａは、フェニル、又は以下：
【化２】
2018531956.tif 000058
から選択される１個若しくは２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール基であるか、
或いは、酸素原子は、基Ａに由来する２個の隣接している炭素原子と一緒に、以下：
【化３】
2018531956.tif 000059
から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化４】
2018531956.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項３】
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
１−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である請求項２記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化５】
2018531956.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項５】
１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である請求項４記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項６】
式ＩＣ：
【化６】
2018531956.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項７】
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である請求項６記載の式ＩＣで示される化合物。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化７】
2018531956.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項９】
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
１’−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
である請求項８記載の式ＩＤで示される化合物。
【請求項１０】
式ＩＥ：
【化８】
2018531956.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１１】
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
である請求項１０記載の式ＩＥで示される化合物。
【請求項１２】
式ＩＦ：
【化９】
2018531956.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１３】
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、又は
１’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
である請求項１２記載の式ＩＦで示される化合物。
【請求項１４】
式ＩＧ：
【化１０】
2018531956.tif 000066
［式中、
Ａは、フェニル又は以下：
【化１１】
2018531956.tif 000067
であり、
そして、酸素原子は、基Ａに由来する２個の隣接している炭素原子と一緒に、以下：
【化１２】
2018531956.tif 000068
から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１５】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である請求項１記載の式ＩＧで示される化合物。
【請求項１６】
式ＩＨ：
【化１３】
2018531956.tif 000069
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１７】
１−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である請求項１６記載の式ＩＨで示される化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物と、公知の市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ。
【請求項１９】
市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、請求項１８記載の組み合わせ。
【請求項２０】
市販の抗鬱薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）  デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、請求項１８記載の組み合わせ。
【請求項２１】
市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項１８記載の組み合わせ。
【請求項２２】
市販の気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリギン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項１８記載の組み合わせ。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスであって、
式：
【化１４】
2018531956.tif 000070
で示される化合物を、式：
Ｙ−Ａ（Ｒ２）−Ｏ−Ｒ１            ２
で示される化合物と反応させて、式：
【化１５】
2018531956.tif 000071
［式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして、その他の基は、請求項１に記載されるとおりの意味を有する］
で示される化合物にし、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
、プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に請求されるプロセスにより製造される場合の、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害
に関連するＣＮＳ疾患を処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物及び治療上活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害
に関連するＣＮＳ疾患を処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２８】
統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害
に関連するＣＮＳ疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項に請求される式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２９】
統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害
に関連するＣＮＳ疾患の処置において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害
に関連するＣＮＳ疾患を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
本明細書中に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【化１】
2018531956.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニル、又は以下：
【化２】
2018531956.tif 000004
から選択される１個若しくは２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール基であるか、
或いは、酸素原子は、基Ａに由来する２個の隣接している炭素原子と一緒に、以下：
【化３】
2018531956.tif 000005
から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された（substitututed）低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示されるインドリン−２−オン誘導体に、並びにその薬学的に許容し得る塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。
【０００２】
ＯＲ１基及びＲ２は、Ａ上の異なる位置を有していてもよい。
【背景技術】
【０００３】
今や、式Ｉで示される化合物は、ＣＮＳ疾患を処置するために使用され得ることが見出されている。前記化合物は、統合失調症に対する行動の薬力学的マウスモデルである、Ｌ−６８７４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位のアンタゴニスト）誘発性の運動亢進（hyperlocomotion）に拮抗することが示され、D. Alberatiらにより非特許文献１で述べられている。著者らは、Ｌ−６８７４１４によって誘発された運動亢進が、一連の公知の抗精神病薬により阻害されたと述べた。式（Ｉ）で示される化合物は、このモデルにおいて著しい活性を示した。これらの知見は、本化合物の抗精神病活性を予測し、これらを、統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害を処置するために有用なものとする。
【０００４】
前記のようなＬ−６８７４１４誘発性の運動亢進実験の拮抗に加えて、本発明の幾つかの化合物は、多数のチャレンジに応答する化合物処置マウスの行動がデジタルビデオによって捕捉され、コンピュータアルゴリズムで解析される、自動化システムであるＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）において試験された（非特許文献２；非特許文献３）。このようにして、試験化合物の神経薬理作用は、化合物の主要な分類（抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬など）に対する類似性により予測することができる。実施例２及び１２は、非定型抗精神病薬への類似性を示す。結果を表３に示す。
【０００５】
上記実験に加えて、式Ｉで示される化合物の幾つかはまた、ＥＮＴ１（受動拡散型ヌクレオシド輸送体１タンパク質）インヒビターであることが示されている。ＥＮＴ１インヒビターの治療潜在性は、直接的に又は間接的に（アデノシン及び／又はアデノシン受容体調節の作用を介して）、以下の疾患の処置についての文献に記載されている：
自己免疫疾患（特許文献１）、ガン（特許文献２）、ウイルス感染症及び真菌感染症（特許文献３）、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、精神疾患、薬物乱用、ＡＤＨＤ、鬱病、てんかん、不安、統合失調症（特許文献４、５、６、７）、自閉症スペクトル障害（非特許文献４）、疼痛（特許文献８、９）、炎症、喘息（特許文献１０、非特許文献５）、心血管疾患（非特許文献６）、睡眠障害（非特許文献７）、眼科性の及び炎症性の網膜疾患（非特許文献８）、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害（非特許文献９、１０）。
【０００６】
統合失調症は、社会的及び経済的に大きな影響を及ぼす、成人人口の約１％の全世界有病率を有する、青年期後期又は成人初期に典型的に現れる複雑な精神障害である。統合失調症の診断のための欧州精神医学会（Association of European Psychiatrists）の基準（ＩＣＤ）及び米国精神医学会（American Psychiatric Association）の基準（ＤＳＭ）は、以下の２つ以上の特徴的な症状が存在することを要件としている：妄想、幻覚、解体した会話、ひどく解体した若しくは緊張病性の行動（陽性症状）、又は陰性症状（失語症、感情の平板化、意欲の欠如、快感消失）。集団として、統合失調症患者は、小児期に始まり、成人期を通して継続し得、そして、ほとんどの患者に正常な雇用を維持できなくさせるか、又はその他の点で正常な社会的機能を果たせなくさせる、機能障害を有し得る。彼らはまた、一般集団と比較して短い寿命を有し、そして、広範囲のその他の神経精神性の症候群（薬物乱用、強迫性症状及び異常な不随意運動を含む）の罹患率の上昇に悩まされる。統合失調症はまた、幅広い認知障害、双極性障害、大鬱病及び不安障害を伴い、その重症度は、精神病症状が充分に制御されている場合でさえ、患者の機能を制限する。統合失調症の主要な処置は、抗精神病薬の投薬である。しかし、抗精神病薬（例えば、リスペリドン及びオランザピン）は、陰性症状及び認知機能障害を有意に改善することはできない。
【０００７】
抗精神病薬は、以下の疾患の処置に対する臨床的有効性を示している：
線維筋痛症（睡眠障害、疲労、硬直、平衡感覚障害、身体的な及び心理的な環境刺激に対する過敏症、鬱病、並びに不安のような、様々な身体症状を伴う慢性全身疼痛を特徴とする症候群である）（非特許文献１１）。
統合失調性感情障害：精神病性の及び感情的な症状を含み、この障害は、双極性障害（鬱病の及び躁病のエピソード、アルコールの及び薬物の嗜癖、薬物乱用を伴う）と統合失調症の間のスペクトルに位置する。非特許文献１２、１３
大鬱病：非特許文献１４
治療抵抗性鬱病：非特許文献１５
不安：非特許文献１６
双極性障害：非特許文献１７、１８、１９
気分障害：非特許文献２０、２１
自閉症：非特許文献２２、２３
アルツハイマー病：非特許文献２４
パーキンソン病：非特許文献２５
慢性疲労症候群：非特許文献２６
境界性人格障害：非特許文献２７、２８
関節炎における抗炎症作用：非特許文献２９
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２５３２６３号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／５７６４３号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６０９０２号
【特許文献４】国際公開第０１／６８１０５号
【特許文献５】欧州特許出願公開第１２５２９１０号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第１６１２２１０号明細書
【特許文献７】国際公開第２００９／０１８２７５号
【特許文献８】国際公開第２００９／０６２９９０号
【特許文献９】国際公開第２００９／０６４４９７号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００７／０２１３２９６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】D. Alberati et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191
【非特許文献２】Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4
【非特許文献３】Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy, Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99
【非特許文献４】Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121
【非特許文献５】Inflammation research, 2011, 60, 75-76
【非特許文献６】Trends in Pharmacological Science, 2006, 27, 416-425
【非特許文献７】Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439
【非特許文献８】World Journal of Diabetes, vol. 1, 12-18
【非特許文献９】Xu et al, ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Neuromol Med (2015) 17: 1-11
【非特許文献１０】Williams-Karnesky et al, Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, J Clin Invest., 2013 Aug; 123(8): 3552-63
【非特許文献１１】CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53
【非特許文献１２】J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9
【非特許文献１３】Pediatr. Drugs, 2011, 13, 5, 291-302
【非特許文献１４】BMC Psychiatry, 2011, 11, 86
【非特許文献１５】Journal of Psychopharmacology, 0(0), 1-16
【非特許文献１６】European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449
【非特許文献１７】Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104
【非特許文献１８】International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12
【非特許文献１９】J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1-15
【非特許文献２０】J. Psychopharmacol., 2012, Jan 11
【非特許文献２１】CNS Drugs, 2010, 2, 131-61
【非特許文献２２】Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621-627
【非特許文献２３】J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276
【非特許文献２４】J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128
【非特許文献２５】Movement Disorders, 2011, 26, 6
【非特許文献２６】European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286
【非特許文献２７】J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365
【非特許文献２８】J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362
【非特許文献２９】European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、統合失調症の陽性（精神病）の及び陰性の症状、薬物乱用、アルコールの及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、関節炎、自己免疫疾患、ウイルスの及び真菌の感染症、心血管疾患、眼科性の及び炎症性の網膜疾患、並びに平衡感覚障害、てんかん、及びてんかんを併発する神経発達障害、に関連するＣＮＳ疾患を処置するための、式Ｉで示される新規化合物、及び式Ｉで示される化合物の使用、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含む医薬、並びに式Ｉで示される化合物を調製するための方法、式Ｉで示される化合物と、市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ、及び上記のＣＮＳ障害を処置するための方法である。
【００１２】
本発明には、式Ｉで示される化合物の対応するプロドラッグが包含される。
【００１３】
統合失調症を処置するための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られる薬物分類に属する。この分類のその他のメンバーには、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）及びジプラシドン（Geodon）が含まれる。
【００１４】
オランザピンは、精神障害の処置、双極性障害の長期処置に対して、並びにフルオキセチンと組み合わせて、双極性障害に関連する鬱病エピソードの処置に対して、及び抵抗性鬱病の処置に対して承認されている。本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）及びシアメマジン（Tercian）のような抗精神病薬と組み合わせることができる。
【００１５】
本発明の好ましい一実施態様は、市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、組み合わせである。
【００１６】
更に、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）]、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビター［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil）］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込みインヒビター［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel）］、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）］、アトモキセチン（Strattera）］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込みインヒビター［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デキサメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta）］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Dextromethamphetamine ）（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse）］、三環系抗鬱薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil）］、四環系抗鬱薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron）］、モノアミンオキシダーゼインヒビター［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［L-Deprenyl］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol）］、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd）］、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）］、選択的セロトニン再取り込みエンハンサー[チアネプチン]のような抗鬱薬と組み合わせることができる。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様は、市販の抗鬱薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）  デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、組み合わせである。
【００１８】
化合物はまた、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼペート（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar）、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan、Zileze、Zimoclone、Zimovane、Zopitan、Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）のような抗不安薬と組み合わせることができる。
【００１９】
本発明の好ましい一実施態様は、市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、組み合わせである。
【００２０】
本発明の更なる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリギン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）及びバルプロ酸（Depakote）のような気分安定薬との組み合わせである。
【００２１】
化合物はまた、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）及びメマンチン（Namenda）のような認知向上性の化合物と組み合わせることができる。
【００２２】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、統合失調症のような精神病である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が酸素原子を介して結合している、上記で定義されるとおりのアルキル基を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、アルキル残基が上記で定義されるとおりであり、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置換されている基を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を意味する。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２８】
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような）との塩を包含する。
【００２９】
本発明の一実施態様は、式ＩＡ：
【化４】
2018531956.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
１−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
【００３０】
本発明の一実施態様は、式ＩＢ：
【化５】
2018531956.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
【００３１】
本発明の一実施態様は、式ＩＣ：
【化６】
2018531956.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
【００３２】
本発明の一実施態様は、式ＩＤ：
【化７】
2018531956.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
１’−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
である。
【００３３】
本発明の一実施態様は、式ＩＥ：
【化８】
2018531956.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
である。
【００３４】
本発明の一実施態様は、式ＩＦ：
【化９】
2018531956.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
１−（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、又は
１’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
である。
【００３５】
本発明の一実施態様は、式ＩＧ：
【化１０】
2018531956.tif 000012
［式中、
Ａは、フェニル又は以下：
【化１１】
2018531956.tif 000013
であり、
そして、酸素原子は、基Ａに由来する２個の隣接している炭素原子と一緒に、以下：
【化１２】
2018531956.tif 000014
から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
【００３６】
本発明の一実施態様は、式ＩＨ：
【化１３】
2018531956.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、又はオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル  低級アルコキシ、ハロゲン又はシクロアルキルであり；
点線---は、何もないか、又は−ＣＨ２−であってもよい］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
【００３７】
本発明の式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、該技術分野において公知の方法により、例えば、以下のプロセスであって、
ａ）式：
【化１４】
2018531956.tif 000016
で示される化合物を、式：
Ｙ−Ａ（Ｒ２）−Ｏ−Ｒ１            ２
で示される化合物と反応させて、式：
【化１５】
2018531956.tif 000017
［式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして、その他の基は、上記されるとおりの意味を有する］
で示される化合物にすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセスによって調製することができる。
【００３８】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路において行ってもよい。本発明の化合物の合成は、以下のスキームにおいて示される。本反応及び生じた生成物の精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び添え字は、そうではないと指示されない限り、本明細書中で与えられる意味を有する。
【００３９】
更に詳細には、式Ｉで示される化合物は、後述の方法によるか、実施例において与えられる方法によるか、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に知られている。反応順序は、スキームにおいて示されるものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は後述の方法と類似の方法によるか、実施例において記載されている方法によるか、若しくは該技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００４０】
【化１６】
2018531956.tif 000018
【００４１】
式Ｉａ（Ａ＝置換ピリミジン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル及び縮合環を有する）で示される化合物は、化合物１（国際公開第２０１４／２０２４９３号）を、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなど）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、アリール−ハロゲン化物２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングすることによって調製することができる。
【００４２】
【化１７】
2018531956.tif 000019
【００４３】
式Ｉｂで示される化合物は、１，３−ジヨードプロパンを用いて２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチル３にシクロブチルを導入し、次に、鉄粉及び酢酸の存在下で４を分子内環化することによって調製することができる。化合物５を、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で、ボロン酸エステル６とカップリングさせて、アリール化化合物７を得ることができる。アリール残基Ａの導入を、化合物７を、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなど）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、アリール−ハロゲン化物２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングすることによって達成して、式Ｉｂで示される化合物を得ることができる。
【００４４】
実験の部
以下の実施例は、本発明を説明するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれらを代表するものとして考慮されるべきである。
【００４５】
略語：
Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ、ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；
ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＭｅＯＨ、メタノール；
ＮＭＰ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＰＭＢ、ｐ−メトキシベンジル；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
【００４６】
一般：シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル充填カートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）カラム、ＴＥＬＯＳＴＭフラッシュカラム）若しくはシリカ−ＮＨ２ゲル充填カートリッジ（ＴＥＬＯＳＴＭフラッシュＮＨ２カラム）を使用してＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで、又はシリカゲル６０（３２〜６０メッシュ、６０Å）のガラスカラムでのいずれかで実施した。ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ３００で正イオンスプレー法又は負イオンスプレー法により測定した。
【実施例】
【００４７】
実施例１
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１８】
2018531956.tif 000020
【００４８】
マイクロ波管内で、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１．００、国際公開第２０１４／２０２４９３号）と２−ブロモ−６−メトキシピラジン（８９．５mg、４７４μmol、当量：１．２）との混合物をアセトニトリル（３ml）中で混合した。懸濁液に窒素を通して１０分間バブリングすることによって溶媒を脱気した。次に、炭酸カリウム（１３６mg、９８７μmol、当量：２．５）を２２℃で加え、続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、当量：０．１）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．９６mg、８．５μl、７９．０μmol、当量：０．２）を加えた。管を不活性化し、密閉して、マイクロ波中、１２０℃で３０分間反応させた。混合物を酢酸エチル（２mL）と水（２mL）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×１mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１１０mg、７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
実施例２
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１９】
2018531956.tif 000021
【００５０】
圧力管内で、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．１５ｇ、５９２μmol、当量：１、国際公開第２０１４／２０２４９３号）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１６７mg、８８８μmol、当量：１．５）及び炭酸カリウム（１８０mg、１．３mmol、当量：２．２）のアセトニトリル（２．６９ml）中懸濁液を、アルゴンで５分間フラッシュした。次に、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２１．１mg、２５．８μl、２３７μmol、Ｅｑ：０．４）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２．６mg、１１８μmol、当量：０．２）を加え、フラッシュを１分間続けた。管を密閉して、反応物を２４時間、１２５℃まで加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２５mg、１００％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５１】
実施例３
１−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２０】
2018531956.tif 000022
【００５２】
実施例３を、実施例２と同様に、５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（８０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５３】
実施例４
１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２１】
2018531956.tif 000023
【００５４】
実施例４を、実施例２と同様に、４−ブロモ−２，６−ジメトキシピリミジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５５】
実施例５
１−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２２】
2018531956.tif 000024
【００５６】
実施例５を、実施例２と同様に、３−ブロモ−５−エトキシピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５７】
実施例６
１−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２３】
2018531956.tif 000025
【００５８】
実施例６を、実施例２と同様に、３−ブロモアニソールと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５９】
実施例７
１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２４】
2018531956.tif 000026
【００６０】
実施例７を、実施例２と同様に、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６１】
実施例８
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２５】
2018531956.tif 000027
【００６２】
実施例８を、実施例２と同様に、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（８２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６３】
実施例９
１−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２６】
2018531956.tif 000028
【００６４】
実施例９を、実施例２と同様に、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６５】
実施例１０
１−（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２７】
2018531956.tif 000029
【００６６】
ａ）５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン
【化２８】
2018531956.tif 000030
【００６７】
３−メトキシピリジン−２−アミン（５ｇ、４０．３mmol）の酢酸（５０ml）中溶液に、臭素（酢酸中 １N、４０ml、４０．２８mmol）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸した。こうして得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ml）によって中和（ｐＨ〜７）して、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．６ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
ｂ）２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン
【化２９】
2018531956.tif 000031
【００６９】
５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（５．５ｇ、２７．０８mmol）の臭化水素（４７％水溶液、５６ml、３２５．０６mmol）中溶液に、臭素（４．５ml、８６．６８mmol）を０℃で加え、続いて、亜硝酸ナトリウム（４０％水溶液、２３．４ml、１３５．４４mmol）を２０分かけて加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化（ｐＨ〜１３）し、１時間かけて、２５℃に至るまで放温した。次に、トルエン（１００ml）を反応混合物に加え、３０分間撹拌し、１６時間放置した。完了後、反応混合物を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．５ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
ｃ）５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メトキシピリジン
【化３０】
2018531956.tif 000032
【００７１】
２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン（３．５ｇ、１３．１１mmol）のトルエン（４０ml）及び水（１０ml）中の撹拌溶液に、リン酸三カリウム（８．３５ｇ、３９．３４mmol）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２．４２６ｇ、１６．３９mmol）を加え、アルゴンでパージした。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６４ｇ、１．１８mmol）を加え、アルゴンでパージして、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７００mg、５５％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
ｄ）１−（６−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３１】
2018531956.tif 000033
【００７３】
実施例１０ｄを、実施例２と同様に、５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メトキシピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（９９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７４】
実施例１１
１−（５−メトキシピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３２】
2018531956.tif 000034
【００７５】
実施例１１を、実施例２と同様に、２−ブロモ−５−メトキシピラジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７６】
実施例１２
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３３】
2018531956.tif 000035
【００７７】
実施例１２を、実施例２と同様に、３−ブロモ−６−メトキシピリダジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７８】
実施例１３
１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３４】
2018531956.tif 000036
【００７９】
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１８mg、４９．８μmol、当量：１、実施例１２）を、臭化水素酸 ４８％水溶液（８．４mg、５．６３μl、４９．８μmol、当量：１）中に希釈して、反応混合物を１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７ｍｇ、４０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
【化３５】
2018531956.tif 000037
【００８１】
実施例１４を、実施例２と同様に、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（９６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８２】
実施例１５
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３６】
2018531956.tif 000038
【００８３】
実施例１５を、実施例２と同様に、５−ブロモ−２−メトキシピリミジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８４】
実施例１６
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化３７】
2018531956.tif 000039
【００８５】
実施例１６を、実施例２と同様に、５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（９９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８６】
実施例１７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３８】
2018531956.tif 000040
【００８７】
実施例１７を、実施例２と同様に、５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジンと共に３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開第２０１４／２０２４９３号から）から調製して、標題化合物（８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８８】
実施例１８
３，３−ジメチル−１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３９】
2018531956.tif 000041
【００８９】
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１、国際公開第２０１４／２０２４９３号）、５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１１１mg、５１３μmol、当量：１．３０）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、当量：０．１０）、炭酸カリウム（１０９mg、７９０μmol、当量：２．００）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１．６mg、１２．８μl、７９μmol、当量：０．２０）を、窒素下で脱気したジオキサン（６ml）と合わせた。反応混合物を１１０℃まで加熱して、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー、その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１２mg、７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例１９
１’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化４０】
2018531956.tif 000042
【００９１】
ａ）１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル
【化４１】
2018531956.tif 000043
【００９２】
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチル（２ｇ、７．３mmol、当量：１）及び１，３−ジヨードプロパン（２．４５ｇ、９５６μl、８．０３mmol、当量：１．１０）を、０℃でジメチルホルムアミド（２０ml）と合わせた。水素化ナトリウム（１．１７ｇ、２９．２mmol、当量：４．００）をゆっくりと加えた。暗青色の反応混合物を室温まで加熱して、１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２８５mg、１２％）を褐色の固体として得た。
【００９３】
ｂ）６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化４２】
2018531956.tif 000044
【００９４】
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（２８５mg、９０７μmol、当量：１）を酢酸（３ml）と合わせた。鉄粉（２５３mg、４．５４mmol、当量：５．００）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱して、２時間撹拌した。反応混合物をセライト（celite）に通して濾過し、濾液をエバポレートした。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３０mg、５６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｃ）６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化４３】
2018531956.tif 000045
【００９６】
６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２０mg、４７６μmol、当量：１）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１５７mg、７１４μmol、当量：１．５０）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９．４mg、２３．８μmol、当量：０．０５）を、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム２Mの脱気した溶液（７１４μl、１．４３mmol、当量：３．００）及び脱気したジオキサン（４ml）と合わせた。反応混合物を１１０℃まで加熱して、２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１００mg、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ｄ）１’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化４４】
2018531956.tif 000046
【００９８】
実施例１９ｄを、実施例１８と同様に、３−ブロモ−５−メトキシピリジンと共に６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンから調製して、標題化合物（９０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９９】
実施例２０
１’−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
【化４５】
2018531956.tif 000047
【０１００】
実施例２０を、実施例１８と同様に、３−ブロモ−６−メトキシピリダジンと共に６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（実施例１９ｃ）から調製して、標題化合物（７１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０１】
生物学的アッセイ及びデータ
ここに、式Ｉで示される化合物は、ＣＮＳ疾患を処置するために使用され得ることが見出された。
前記式Ｉで示される化合物は、Ｌ−６８７４１４誘発性の運動亢進を減少させる。これは、コンピュータ化Ｄｉｇｉｓｃａｎ １６ Ａｎｉｍａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を用いて自発運動を定量することによって評価した。動物を１２時間の明／暗サイクル下に保持して、明期の間に実験を行った。各活動のモニタリングチャンバーは、目に見えない水平及び垂直の赤外線センサービームによって囲まれた、床におがくずの床材を有するＰｌｅｘｉｇｌａｓ箱（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ）で構成された。試験箱を、各マウスに２０×２０cmの移動空間を提供するＰｌｅｘｉｇｌａｓクロスで分割した。ビーム状態の情報を常に収集するコンピュータに接続されたＤｉｇｉｓｃａｎ Ａｎａｌｙｚｅｒに、ケージをつないだ。個々の動物のフォトセルビーム遮断の記録を、実験セッションの期間にわたって５分毎に取り、最初の６期間の合計を最終パラメーターとして使用した。各処置群において少なくともマウス８匹を使用した。Ｌ−６８７４１４ ５０mg/kgの皮下注射の１５分前に、化合物を腹腔内投与した。次に、新しい環境の自由な探索を可能にする１５分間の馴化段階のために、マウスを、それらのホームケージから記録チャンバーに移した。次に、水平活動を３０分間記録した。Ｌ−６８７４１４誘発性の運動亢進の％阻害を、下記式により算出した：
（（Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７４１４水平活動−薬物＋Ｌ−６８７４１４水平活動）／Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７４１４水平活動）×１００
【０１０２】
Ｌ−６８７４１４誘発性の運動亢進の５０％阻害を生む各化合物の用量として定義されるＩＤ５０値を、Ｅｘｃｅｌに基づくコンピュータフィッティングプログラムを用いた用量反応データの線形回帰分析によって算出した。
データは正規分布することが前提とされなかったため、試験化合物で処置した群を、片側マン・ホイットニーＵ検定を用いて対照（ビヒクル処置）群と統計学的に比較した。統計学において、マン・ホイットニーＵ検定（マン・ホイットニー・ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、独立観測の２つの試料のうちの一方が、もう一方より大きな値を有する傾向にあるかどうかを評価するためのノンパラメトリックな統計的仮説検定である。これは、最もよく知られているノンパラメトリックな有意性検定の１つである。ｐ値は、２群が互いに有意に異なる確率を与え、＜０．０５の値が基準として一般に受け入れられるが、これは、２群が実際に互いに異なる可能性が＞９５％であることを示唆する。表１に与えられたｐ値は、運動量の減少のみが予期及び検定されるため、片側である（Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), “On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60）。
【０１０３】
アデノシン輸送活性の決定
哺乳動物細胞のＥＮＴ−１のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスＥＮＴ−１トランスポーターを発現する安定な細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ ＦＢＳ及び１０μg/mlピューロマイシンを補充した完全ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、６０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレートに、１日目に播種した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM Ｄ−グルコースを含む１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）（ＵＢ）で２回洗浄した。阻害実験のために、次に、細胞を、ＤＭＳＯ最終濃度１％の種々の濃度の化合物と共にＲＴでインキュベートした。非特異的取り込みは、１０μM Ｓ−（４−ニトロベンジル）−６−チオイノシン（ＮＢＴＩ、Ｓｉｇｍａカタログ番号 Ｎ２２５５）の存在下で定義された。
【０１０４】
次に、［２，８−３Ｈ］−アデノシン ６nM（４０Ci/mmol、American Radiolabeled chemicals Inc.、カタログ番号 ＡＲＴ０２８７Ａ）を含有する溶液を、直ちにウェルに加えた。次に、プレートを穏やかに振盪しながら２０分間インキュベートし、混合物の吸引及び氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。シンチレーション液の添加により細胞を溶解し、３時間振盪して、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ、Packard）を用いて細胞中の放射活性を推定した。
【０１０５】
【表１】
2018531956.tif 000048
2018531956.tif 000049
2018531956.tif 000050
2018531956.tif 000051
【０１０６】
【表２】
2018531956.tif 000052
【０１０７】
上記したように、ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ社によって開発された分析システムであるＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）において、幾つかの化合物をテストした。
【０１０８】
ＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）を使用して、試験化合物の行動的特性を、適応症ごとに分類された広範な一連の臨床的に承認されている参照薬物から得られた、行動的特性のデータベースと比較した。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、化合物の主要なクラス（抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬など）に対する類似性によって予測することができる。この方法は、これまで未知であった神経薬理学を有する既存の薬又は候補薬のコレクションをスクリーニングすることに対して理想的に適しており、それは、精神障害のための新規な及び予想外の処置の開発を促進することができる。
【０１０９】
本発明の幾つかの化合物を、試験の１５分前に、様々な用量で腹腔内（i.p.）注射した。各処置群に少なくとも８匹のマウスを使用した。対象のデジタルビデオを、コンピュータ視覚アルゴリズムを用いて処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び継続期間を含む２０００を超える依存性の尺度（dependent measures）を抽出した。分類の結果を、各化合物及び用量（mg/kg）に対する棒グラフとして表し、Ｙ軸は、試験化合物が具体的なＣＮＳ適応症において有効性を示す相対的確率を指す。
【０１１０】
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬のそれらに類似する特性を示す。公知の非定型抗精神病薬の活性用量に対する実施例化合物の類似性を決定するために、独立分析を、分類されていないデータについて実行した。この分析のために、本発明者らは、２つの薬物間の分離能の尺度として識別率（即ち、一方の薬物の、他方からの「識別可能性」）を使用する。５０％（又は０．５）に等しい率は、識別可能性ゼロに対応する。信頼性ある分離のための閾値率は７０％を上回ることを、経験的なデータは示している（即ち、７０％又はそれ未満の識別率を示している２つの薬物は、類似していると考慮されるが、７０％より高い識別率は、２つの薬物が類似していないことを示す）。下表は、幾つかの非定型抗精神病薬に対する、本発明の選択された化合物の類似性分析を示す。ほとんどの場合において、実施例化合物は、≦０．７０の識別率で、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンに対する類似性を示す。
【０１１１】
【表３】
2018531956.tif 000053
【０１１２】
それゆえ、本化合物が、公知の非定型抗精神病薬と類似する有効性を有すると推測することができる。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は非経口的に（例えば、注射液の形態で）も達成することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体の及び液体のポリオール等であるが；軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体の又は液体のポリオール等である。
【０１１５】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１１６】
前述のように、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉで示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む、そのような医薬を製造するためのプロセスも、本発明の目的である。活性化合物はまた、それらのプロドラッグの形態で用いられ得る。
【０１１７】
更に、前述のように、上述した疾患の予防及び／又は処置において有用な医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、０．７〜１４００mg/日の間（好ましくは、７〜７００mg/日の間）にある。
【０１１９】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表４】
2018531956.tif 000054
【０１２０】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして、精製水と共に顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
【０１２１】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表５】
2018531956.tif 000055
【０１２２】
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【０１２３】
式Ｉで示される化合物  乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；それにタルクを加え、そして、十分に混合する。混合物を、機械により好適なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。
【０１２４】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表６】
2018531956.tif 000056
【０１２５】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用の水（一部）との混合物中に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０まで調整する。残量の水を加えることによって、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。
【国際調査報告】
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