(57)【要約】  治療薬を受け取るように構成され、治療薬をリザーバから患者へ長時間かけて送達するための出口を有する補充可能なリザーバを備えた、持続放出性薬物送達のための治療用機器を提供する。リザーバの出口付近に多孔質構造体が連結され、この多孔質構造体は、焼結材料から形成される。障壁層が、多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接するリザーバに連結され、それにより治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている。多孔質構造体は、ある拡散率で治療薬を送達するように調節され、障壁層が、多孔質構造体に遮断される平均粒径範囲外の平均粒径範囲の中に含まれる平均粒径を有する粒子の通過を遮断するように適合される。関連の方法およびシステムも提供する。
2018534083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出性薬物送達のための治療用機器であって、
治療薬を受け取るように構成され、前記治療薬をリザーバから患者へ長時間かけて送達するための出口を有する、補充可能なリザーバと、
前記リザーバの出口付近に連結された、焼結材料から形成させる、多孔質構造体と、
前記多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接する前記リザーバに連結され、それにより前記治療薬が出口を通じて前記リザーバから送達される際に前記多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている、障壁層と
を備え、
前記多孔質構造体が、ある拡散率で前記治療薬を送達するように調節され、前記障壁層が、前記多孔質構造体に遮断される平均粒径範囲外の平均粒径範囲内の平均粒径を有する粒子の通過を遮断するように適合される、前記治療用機器。
【請求項２】
障壁層に遮断される平均粒径範囲が、約０．０１μｍより大きい、請求項１に記載の治療用機器。
【請求項３】
障壁層に遮断される平均粒径範囲が、約１ｎｍより大きい、請求項１に記載の治療用機器。
【請求項４】
多孔質構造体が、約３ミクロンから約５０ミクロンの間の平均細孔径を有し、障壁層が、約０．０１ミクロンから約０．１ミクロンの間の平均細孔径を有する、請求項１に記載の治療用機器。
【請求項５】
多孔質構造体の表面が、前記多孔質構造体の内側対向面および前記多孔質構造体の外側対向面の一方または両方であり、前記内側対向面はリザーバに面し、前記外側対向面は前記リザーバの外側にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療用機器。
【請求項６】
障壁層がリザーバ内で連結され、多孔質構造体の内側対向面に近位の距離で間隔をあけている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療用機器。
【請求項７】
障壁層が、金属銀、酢酸セルロース、セラミック、ガラス繊維、ホウケイ酸塩繊維、混合セルロースエステル（ＭＣＥ）、ナイロン、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリカーボネートトラックエッチ（ＰＣＴＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエステルトラックエッチ（ＰＥＴＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ＰＴＦＥ、およびＰＶＤＦからなる群から選択される材料で形成されたフィルター膜である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療用機器。
【請求項８】
焼結材料がステンレス鋼またはチタンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療用機器。
【請求項９】
多孔質構造体が、第１の平均細孔径を有する細孔を有し、障壁層が、第２の平均細孔径の細孔を有するフィルター膜であり、前記第１の平均細孔径が、前記第２の平均細孔径と同等または前記第２の平均細孔径より大きい、請求項１に記載の治療用機器。
【請求項１０】
フィルター膜の存在下で多孔質構造体を通る治療薬の拡散率が、フィルター膜の不在下で多孔質構造体を通る治療薬の拡散率と実質的に同じである、請求項９に記載の治療用機器。
【請求項１１】
第２の平均細孔径が、平均粒径範囲内の平均粒径を有する粒子の通過を遮断するのに有効であり、障壁層の平均粒径範囲が０．２ミクロン以下であり、治療薬の平均粒径範囲より大きい、請求項９に記載の治療用機器。
【請求項１２】
障壁層によって遮断された粒子が、微生物、細菌、真菌胞子、免疫細胞、または抗体の１つ以上を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療用機器。
【請求項１３】
多孔質構造体が第１の多孔率を有し、障壁層が第２の多孔率を有し、前記第１の多孔率が前記第２の多孔率より高く、前記第１の多孔率が約１６％から約３０％であり、前記第２の多孔率が約１％から約１５％である、請求項１に記載の治療用機器。
【請求項１４】
多孔質構造体が、約７０ミクロンから約５０００ミクロンの厚さを有し、障壁層が、約１０ｎｍから約１５０ミクロンの厚さを有する、請求項１に記載の治療用機器。
【請求項１５】
障壁層が、リザーバ内への陽圧の適用において、多孔質構造体を通る治療薬のボーラス放出を軽減する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の治療用機器。
【請求項１６】
持続放出性薬物送達用の治療用機器であって、前記機器が、
治療薬を受け取るように構成され、前記治療薬をリザーバから患者へ送達するための出口を有する補充可能なリザーバと、
前記リザーバの出口付近に連結され、焼結材料から形成される多孔質構造体と、
前記多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接する前記リザーバに連結され、それにより治療薬が出口を通じて前記リザーバから送達される際に前記多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている障壁層と
を含み、
前記障壁層が、通過する汚染物質が多孔質構造体を通じて眼に入るのを遮断するように構成されている、または通過する汚染物質が多孔質構造体を通じてリザーバに入るのを遮断するように構成されている、または通過する汚染物質が多孔質構造体を通じて眼およびリザーバに入るのを遮断するように構成されている、前記治療用機器。
【請求項１７】
汚染物質が、微生物、細菌、真菌胞子、免疫細胞、および抗体の１つ以上を含む、請求項１６に記載の治療用機器。
【請求項１８】
前記障壁層が、リザーバ内の圧力が上昇した際に治療薬のボーラス放出を軽減する、請求項１６に記載の治療用機器。
【請求項１９】
持続放出性薬物送達用の治療用機器であって、前記機器が、
１種以上の治療薬を受け取るように構成され、治療薬をリザーバから患者へ送達するための出口を有する補充可能なリザーバと、
前記リザーバの出口付近に連結され、焼結材料から形成され、第１の多孔率および第１の平均細孔径を有する多孔質構造体と、
多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接するリザーバに連結され、それにより治療薬が出口を通じて前記リザーバから送達される際に前記多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになり、第２の多孔率および第２の平均細孔径を有するフィルター膜である障壁層と
を含み、
前記第１の多孔率が、前記第２の多孔率より高く、前記第１の平均細孔径が、第２の平均細孔径と同等または第２の平均細孔径より大きい、前記治療用機器。
【請求項２０】
持続放出性薬物送達用の治療用機器の製造方法であって、前記方法が、
多孔率（Ｐ）、表面積（Ａ）、ねじれ（Ｔ）、および厚さ（Ｌ）を含めた特定の特性を有する第１の多孔質構造体を選択すること、ここで前記特定の特性は、放出率指数＝ＰＡ／ＴＬに従って第１の多孔質構造体を通る分子の分子拡散率に影響する、と、
第１の多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、性能結果を得ること、前記非破壊試験は、ガス流量試験、泡立ち点試験、および圧減衰試験からなる群から選択される、と、
受動的濃度勾配によって駆動される分子拡散に従って第２の多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、測定拡散率を得ること、ここで前記第２の多孔質構造体が、前記第１の多孔質構造体と同じ特定の特性を有する、と、
性能結果と前記測定拡散率を相関させ、相互関係を形成することと、
前記相互関係を使用して、少なくとも特定の特性を有する第３の多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することと
を含む、方法。
【請求項２１】
前記第１の多孔質構造体および前記第２の多孔質構造体が、同じ多孔質構造体または異なる多孔質構造体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
特定の特性を有する多孔質構造体上に多孔質コーティングを形成することをさらに含む請求項２０に記載の方法であって、多孔質コーティングの形成が、
（ａ）キャリア流体中に易焼結性粒子の懸濁液を形成する工程、
（ｂ）超音波スプレーノズルを使用して前記懸濁液で前記多孔質構造体を被覆する工程、および
（ｃ）前記多孔質構造体に易焼結性粒子を焼結し、被覆多孔質構造体を形成する工程
を含む、前記方法。
【請求項２３】
易焼結性粒子が、５０ナノメートルから３５０ナノメートルの平均粒径を有するステンレス鋼粒子である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
被覆多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、被覆構造体の性能結果を得ることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
被覆構造体の性能結果が、第１の多孔質構造体の性能結果と有意に異なるかを判定することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
被覆多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、被覆構造体の拡散率を得ることをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
被覆構造体の性能結果に基づいて被覆多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
持続放出性薬物送達用の治療用機器であって、前記機器が、
１種以上の治療薬を保持するように構成され、前記１種以上の治療薬をリザーバから患者へ送達するための出口を有する補充可能なリザーバと、
出口付近のリザーバに連結され、焼結材料から形成され、第１の多孔率および第１の平均細孔径を有する多孔質構造体と、
多孔質構造体の表面上にあり、またはそれに隣接し、それにより１種以上の治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に前記多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになり、前記障壁層が第２の多孔率および第２の平均細孔径を有し、ここで第１の多孔率が第２の多孔率より高く、第１の平均細孔径が第２の平均細孔径と同じまたはそれより大きい障壁層と
を含み、
ここで前記障壁層が、前記多孔質構造体の表面に焼結されたステンレス鋼粒子のコーティングまたはチタン粒子のコーティングから形成される、前記機器。
【請求項２９】
多孔質構造体の表面が、多孔質構造体の内側対向面および多孔質構造体の外側対向面の一方または両方を含み、内側対向面が前記リザーバに面し、外側対向面がリザーバの外側にある、請求項２８に記載の機器。
【請求項３０】
多孔質構造体の第１の平均細孔径が、約３ミクロンから約５０ミクロンの間である、請求項２８に記載の機器。
【請求項３１】
障壁層を有する多孔質構造体を通る１種以上の治療薬の拡散率が、障壁層が無い多孔質構造体を通る１種以上の治療薬の拡散率と実質的に同じである、請求項２８に記載の機器。
【請求項３２】
第２の平均細孔径が、第２のサイズ分子の通過の遮断に有効であり、前記第２のサイズ分子が０．２ミクロンと等しいかまたはそれより大きい、請求項２８に記載の機器。
【請求項３３】
第２の平均細孔径が０．２ミクロンである、請求項２８に記載の機器。
【請求項３４】
障壁層が、第２のサイズ分子の通過を遮断し、前記第２のサイズ分子がリザーバから機器の外側を通過するのを阻害し、前記第２のサイズ分子が１種以上の微生物を含む、請求項２８に記載の機器。
【請求項３５】
障壁層が、第２のサイズ分子の通過を遮断し、第２のサイズ分子が機器の外側からリザーバ内に入るのを阻害し、前記第２のサイズ分子が１種以上の微生物または免疫細胞を含む、請求項２８に記載の機器。
【請求項３６】
第１の多孔率が約１６％から約３０％であり、第２の多孔率が約１％から約１５％である、請求項２８に記載の機器。
【請求項３７】
多孔質構造体が、約７０ミクロンから約５０００ミクロンの厚さを有し、障壁層が約１０ｎｍから約１５０ミクロンの厚さを有する、請求項２８に記載の機器。
【請求項３８】
障壁層が、リザーバ内に陽圧を適用する際、多孔質構造体を通る１種以上の治療薬のボーラス放出を軽減する、請求項２８に記載の機器。
【請求項３９】
持続放出性薬物送達用の治療用機器の製造方法であって、前記方法が、
チタン粒径、多孔率および厚さを含む特定の特性を有する第１の多孔質構造体を選択することと、
第１の多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、性能結果を得ること、前記非破壊試験は、ガス流量試験、泡立ち点試験、および圧減衰試験からなる群から選択される、と、
受動的濃度勾配によって駆動される分子拡散に従って第２の多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、測定拡散率を得ること、前記第２の多孔質構造体が、前記第１の多孔質構造体と同じ特定の特性を有する、と、
性能結果と測定拡散率を相関させ、相互関係を形成することと、
前記相互関係を使用して、少なくとも特定の特性を有する第３の多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することと
を含む、方法。
【請求項４０】
第１の多孔質構造体および第２の多孔質構造体が、同じ多孔質構造体または異なる多孔質構造体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
特定の特性を有する多孔質構造体上に多孔質コーティングを形成することが、プラズマ化学気相成長法を使用する多孔質構造体上に薄膜チタンコーティングを堆積し、被覆多孔質構造体を得ることをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
被覆多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、被覆構造体の性能結果を得ることをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記被覆構造体の性能結果が、第１の多孔質構造体の性能結果と有意に異なるかを判定することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
被覆多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、被覆構造体の拡散率を得ることをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
被覆構造体の性能結果に基づいて、被覆多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それらの全内容が参照により完全に本明細書に援用される、「Porous Structures for Extended Release Drug Delivery Devices」と題した、２０１５年１１月２０日出願の米国仮特許出願第６２／２５８，０５４号および「Porous Structures for Extended Release Drug Delivery Devices」と題した、２０１５年１１月２０日出願の第６２／２５８，１２７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明の技術は、概して持続放出性薬物送達機器、より具体的には、持続放出性薬物送達機器用の多孔質構造体に関する。
【背景技術】
【０００３】
長期間、治療薬をさまざまな組織に送達するために、埋め込み型機器が使用される。いくつかの埋め込み型機器は、所望の長期間または所望の治療レベルでの治療薬の持続放出を実現しない。既知の埋め込み型機器のいくつかは、薬物放出速度を制御するために高分子膜または高分子マトリクスに頼ることがあり、既知の膜およびマトリクスの多くは、少なくとも場合により、イオン性薬物および高分子量タンパク薬物などの少なくともいくつかの治療薬とは混合できない。既知の半透過性高分子膜の少なくともいくつかは、抗体または抗体フラグメントなどの高分子量タンパク質の持続放出に理想的なものに満たない透過性を有し得る。少なくともいくつかの既知の半透過膜は、経時的に変動し得る高分子の透過性を有し得、少なくともいくつかの既知の半透過膜は、幾分脆弱であり得、したがって長期間の薬物放出は、少なくとも場合によっては、理想に満たないことがある。細孔および毛管を頼りにする、提案されている機器の少なくともいくつかは、細菌などの微生物を毛管および／または細孔に通過させることができ、したがって感染症が拡散され得る。提案されている埋め込み型機器の少なくともいくつかは、患者の免疫系から、例えばマクロファージおよび抗体から十分な保護をもたらさず、それによって少なくとも場合によっては治療効果を制限してしまう。
【０００４】
上記を考慮して、例えば長期間埋め込んだ際に維持することができる改善された薬物放出によって、既知の療法の上記欠陥の少なくともいくつかを克服する改善された治療用機器および方法を提供することが望ましいと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある側面において、治療薬を受け取るように構成され、治療薬をリザーバから患者へ長時間かけて送達するための出口を有する補充可能なリザーバを備えた、持続放出性薬物送達のための治療用機器を記載する。多孔質構造体は、リザーバの出口付近に連結され、この多孔質構造体は、焼結材料から形成される。障壁層が、多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接するリザーバに連結され、それにより治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている。多孔質構造体は、ある拡散率で治療薬を送達するように調節され、障壁層が、多孔質構造体に遮断される平均粒径範囲外の平均粒径範囲の中に含まれる平均粒径を有する粒子の通過を遮断するように適合される。
【０００６】
障壁層に遮断される平均粒径範囲は、約０．０１μｍ超または約１ｎｍ超であってよい。多孔質構造体は、約３ミクロンから約５０ミクロンの平均細孔径を有し得る。障壁層は、約０．０１ミクロンから約０．１ミクロンの平均細孔径を有し得る。多孔質構造体の表面は、多孔質構造体の内側対向面および多孔質構造体の外側対向面のいずれかまたは両方であってよく、内側対向面はリザーバに面し、外側対向面はリザーバの外側にある。障壁層は、リザーバ内と連結し、多孔質構造体の内側対向面から近位の距離で間隔を空けていてよい。障壁層は、金属銀、酢酸セルロース、セラミック、ガラス繊維、ホウケイ酸塩繊維、混合セルロースエステル（ＭＣＥ）、ナイロン、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリカーボネートトラックエッチ（ＰＣＴＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエステルトラックエッチ（ＰＥＴＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ＰＴＦＥ、またはＰＶＤＦで形成されるフィルター膜であってよい。多孔質構造体の焼結材料は、ステンレス鋼またはチタンであってもよい。
【０００７】
多孔質構造体は、第１の平均細孔径を有する細孔を有してよく、障壁層は、第２の平均細孔径の細孔を有するフィルター膜であってもよい。第１の平均細孔径は、第２の平均細孔径と同じであっても、第２の平均細孔径より大きくてもよい。フィルター膜の存在下で多孔質構造体を通る治療薬の拡散率は、フィルター膜無しで多孔質構造体を通る治療薬の拡散率と実質的に同じであってよい。第２の平均細孔径は、平均粒径範囲内の平均粒径を有する粒子の通過を遮断するのに効果的であり得る。障壁層の平均粒径範囲は０．２ミクロン以下で、治療薬の平均粒径範囲より大きくてよい。障壁層に遮断される粒子は、微生物、細菌、真菌胞子、免疫細胞、または抗体のうちの１つ以上を含んでよい。多孔質構造体は第１の多孔率を有することができ、障壁層は、第２の多孔率を有することができる。第１の多孔率は、第２の多孔率より高くなり得る。第１の多孔率は約１６％〜約３０％であってよく、第２の多孔率は約１％〜約１５％であってよい。多孔質構造体は、約７０ミクロン〜約５０００ミクロンの厚さを有することができ、障壁層は、約１０ｎｍ〜約１５０ミクロンの厚さを有することができる。障壁層は、リザーバ内に陽圧を適用する際、多孔質構造体を通る治療薬のボーラス放出を軽減することができる。
【０００８】
関連側面において、治療薬を受け取るように構成され、治療薬をリザーバから患者へ送達するための出口を有する補充可能なリザーバを備えた、持続放出性薬物送達のための治療用機器を提供する。多孔質構造体は、リザーバの出口付近に連結され、焼結材料から形成される。障壁層が、多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接するリザーバに連結され、それにより治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている。障壁層は、多孔質抗体を通って眼に入る汚染物質の通過を遮断するように構成されている、または多孔質構造体を通ってリザーバに入る汚染物質の通過を遮断するように構成されている、または多孔質構造体を通って眼およびリザーバに入る汚染物質の通過を遮断するように構成されている。汚染物質は、微生物、細菌、真菌胞子、免疫細胞、および抗体のうち１つ以上を含むことができる。障壁層は、リザーバ内の圧力が上昇する際、治療薬のボーラス放出を軽減することができる。
【０００９】
関連側面において、１種以上の治療薬を受け取るように構成され、治療薬をリザーバから患者へ送達するための出口を有する補充可能なリザーバを備えた、持続放出性薬物送達のための治療用機器を提供する。多孔質構造体は、リザーバからの出口付近でリザーバに連結されている。多孔質構造体は、焼結材料から形成され、第１の多孔率および第１の平均細孔径を有する。障壁層は、多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接するリザーバに連結され、それにより治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている。障壁層は、第２の多孔率および第２の平均細孔径を有するフィルター膜である。第１の多孔率は第２の多孔率より高く、第１の平均細孔径は、第２の平均細孔径と同等かまたはそれより大きい。
【００１０】
関連側面において、持続放出性薬物送達のための治療用機器の製造方法を提供する。この方法は、多孔率（Ｐ）、表面積（Ａ）、ねじれ（Ｔ）、および厚さ（Ｌ）を含めた特定の特性を有する第１の多孔質構造体を選択することを含み、これらの特定の特性は、放出率指数＝ＰＡ／ＴＬに従って第１の多孔質構造体を通る分子の分子拡散率に影響する。方法は、第１の多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、性能結果を得ることを含む。非破壊試験は、ガス流量試験、泡立ち点試験、または圧減衰試験である。方法は、受動的濃度勾配によって駆動される分子拡散に従って第２の多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、測定拡散率を得ることを含む。第２の多孔質構造体は、第１の多孔質構造体と同じ特定の特性を有する。方法は、性能結果と測定拡散率を相関させ、相互関係を形成することを含む。方法は、相互関係を使用して、少なくとも特定の特性を有する第３の多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することを含む。
【００１１】
第１の多孔質構造体および第２の多孔質構造体は、同じ多孔質構造体であっても、異なる多孔質構造体であってもよい。方法は、特定の特性を有する多孔質構造体上に多孔質コーティングを形成することをさらに含むことができる。多孔質コーティングの形成は、（ａ）キャリア流体中に易焼結性粒子の懸濁液を形成することと、（ｂ）超音波スプレーノズルを使用して懸濁液で多孔質構造体を被覆することと、（ｃ）多孔質構造体に易焼結性粒子を焼結し、被覆多孔質構造体を形成することとを含むことができる。易焼結性粒子は、平均粒径が５０ナノメートルから３５０ナノメートルのステンレス鋼粒子であってもよい。方法は、被覆多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、被覆構造体の性能結果を得ることをさらに含むことができる。方法は、被覆構造体の性能結果が、第１の多孔質構造体の性能結果と有意に異なるかを判定することをさらに含むことができる。方法は、被覆多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、被覆構造体の拡散率を得ることをさらに含むことができる。方法は、被覆構造体の性能結果に基づいて被覆多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することをさらに含むことができる。
【００１２】
関連側面において、１種以上の治療薬を保持するように構成され、１種以上の治療薬をリザーバから患者へ送達するための出口を有する補充可能なリザーバを備えた、持続放出性薬物送達のための治療用機器を開示する。多孔質構造体は、出口付近のリザーバに連結されている。多孔質構造体は、焼結材料から形成され、第１の多孔率および第１の平均細孔径を有する。障壁層は、多孔質構造体の表面上にあるまたはそれに隣接してあり、それにより１種以上の治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている。障壁層は、第２の多孔率および第２の平均細孔径を有する。第１の多孔率は第２の多孔率より高く、第１の平均細孔径は第２の平均細孔径と同等かまたはそれ以上である。障壁層は、多孔質構造体の表面に焼結されたステンレス鋼粒子のコーティングまたはチタン粒子のコーティングで形成される。
【００１３】
多孔質構造体の表面は、多孔質構造体の内側対向面および多孔質構造体の外側対向面のいずれかまたは両方であってよく、内側対向面はリザーバに面し、外側対向面はリザーバの外側にある。多孔質構造体の第１の平均細孔径は、約３ミクロンから約５０ミクロンであってよい。障壁層を有する多孔質構造体を通る１種以上の治療薬の拡散率は、障壁層が無い多孔質構造体を通る１種以上の治療薬の拡散率と実質的に同じであってよい。第２の平均細孔径は、第２のサイズの分子の通過の遮断に効果的であり得る。第２のサイズの分子は、０．２ミクロン以上でよい。第２の平均細孔径は０．２ミクロンでよい。障壁層は、第２のサイズの分子の通過を遮断して、リザーバから機器の外側へ通過する第２のサイズの分子を阻害することができる。第２のサイズの分子は、１種以上の微生物または本明細書に記載の他の汚染物質でよい。障壁層は、第２のサイズの分子の通過を遮断して、機器の外側からリザーバ内へ通過する第２のサイズの分子を阻害することができる。第２のサイズの分子は、１種以上の微生物または免疫細胞または他の汚染物質を含むことができる。第１の多孔率は、約１６％から約３０％であってよく、第２の多孔率は、約１％から約１５％であってよい。多孔質構造体は、約７０ミクロンから約５０００ミクロンの厚さを有することができ、障壁層は、約１０ｎｍから約１５０ミクロンの厚さを有することができる。障壁層は、リザーバ内に陽圧を印加する際、多孔質構造体を通る１種以上の治療薬のボーラス放出を軽減することができる。
【００１４】
関連側面において、チタン粒径、多孔率および厚さを含めた特定の特性を有する第１の多孔質構造体を選択することと、第１の多孔質構造体に対して非破壊試験を実施して性能結果を得ることとを含む、持続放出性薬物送達のための治療用機器の製造方法を開示する。非破壊試験は、ガス流量試験、泡立ち点試験、または圧減衰試験である。方法は、受動的濃度勾配によって駆動される分子拡散に従って第２の多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、測定拡散率を得ることを含む。第２の多孔質構造体は、第１の多孔質構造体と同じ特定の特性を有する。方法は、性能結果と測定拡散率を相関させ、相互関係を形成することと、相互関係を使用して、少なくとも特定の特性を有する第３の多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することとを含む。
【００１５】
第１の多孔質構造体および第２の多孔質構造体は、同じ多孔質構造体でも異なる多孔質構造体でもよい。方法は、特定の特性を有する多孔質構造体上に多孔質コーティングを形成することをさらに含むことができ、プラズマ化学気相成長法を使用して多孔質構造体上に薄膜チタンコーティングを付着させ、被覆多孔質構造体を得ることを含む。方法は、被覆多孔質構造体に対して非破壊試験を実施し、被覆構造体の性能結果を得ることをさらに含むことができる。方法は、被覆構造体の性能結果が、第１の多孔質構造体の性能結果と有意に異なるかを判定することをさらに含むことができる。方法は、被覆多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定し、被覆構造体の拡散率を得ることをさらに含むことができる。方法は、被覆構造体の性能結果に基づいて被覆多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を推定することをさらに含むことができる。
【００１６】
いくつかの変形形態において、以下のうち１つ以上を、上記の方法、装置、機器、およびシステムのいずれかの実行可能な組合せで任意に含んでよい。機器、システム、および方法のより詳細については、添付図面および以下の記述に記載されている。他の特徴および利点は、明細書および図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
これらの、また他の側面をここで、以下の図面を参照しながら詳述する。一般的に言えば、図面は、絶対的に縮尺したものでも比較的に縮尺したものでもなく、例示目的のものである。また、明確に例示する目的で、フィーチャおよび要素の相対的位置を変更してもよい。
【００１８】
【図１】図１は、フィック放出特性の仮説例を例示する。
【００１９】
【図２】図２は、標的本体位置における薬物の濃度の対応グラフを例示する。
【００２０】
【図３Ａ】図３Ａは、治療用機器の実施の分解透視図である。
【００２１】
【図３Ｂ】図３Ｂ〜３Ｃは、図３Ａの治療用機器の分解側面図である。
【図３Ｃ】図３Ｂ〜３Ｃは、図３Ａの治療用機器の分解側面図である。
【００２２】
【図３Ｄ】図３Ｄ〜３Ｅは、それぞれ、図３Ａの治療用機器の上面図および下面図である。
【図３Ｅ】図３Ｄ〜３Ｅは、それぞれ、図３Ａの治療用機器の上面図および下面図である。
【００２３】
【図３Ｆ】図３Ｆは、図３Ａの治療用機器の側面横断面図である。
【００２４】
【図４Ａ】図４Ａは、本明細書に記載の治療用機器による持続放出用に構成された多孔質構造体の図を示す。
【００２５】
【図４Ｂ】図４Ｂは、多孔質構造体上に障壁層として１０ミクロンのコーティングを有する治療用機器による持続放出用に構成された多孔質構造体の図を示す。
【００２６】
【図４Ｃ】図４Ｃは、多孔質構造体上に障壁層として２０ミクロンのコーティングを有する埋め込み型機器による持続放出用に構成された多孔質構造体の図を示す。
【００２７】
【図４Ｄ】図４Ｄは、多孔質構造体上に障壁層としてコーティングを有する埋め込み型機器による持続放出用に構成された多孔質構造体の略図を示す。
【００２８】
【図５】図５は、多孔質構造体が被覆されていない治療用機器と比較した被覆多孔質構造体を有する治療用機器の充填材の録画の静止画像キャプチャである。
【００２９】
【図６】図６は、治療薬の持続放出用に構成された多孔質構造体を備えた治療用機器の製造方法を実証するフローチャートである。
【００３０】
【図７Ａ】図７Ａは、治療用機器の遠位端部の部分横断面図である。
【００３１】
【図７Ｂ】図７Ｂ〜７Ｄは、直列に多孔質構造体を備える治療用機器の遠位端部の部分横断面図である。
【図７Ｃ】図７Ｂ〜７Ｄは、直列に多孔質構造体を備える治療用機器の遠位端部の部分横断面図である。
【図７Ｄ】図７Ｂ〜７Ｄは、直列に多孔質構造体を備える治療用機器の遠位端部の部分横断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書では、持続放出性薬物送達のための治療用機器を記載する。機器は、疾患の治療用の１種以上の治療薬を送達するために１つ以上の多孔質構造体を備える。本明細書に記載の機器およびシステムは、さまざまな期間にわたって選択された人体の部位および構造へ治療薬を送達することができる。本明細書に記載の治療用機器およびシステムは、１種以上の治療薬の持続放出性薬物送達のために使用することができる。治療用機器は、ボーラス注入による治療薬を受け取るように構成された補充可能なリザーバを備えることができる。リザーバは、長期間かけて治療薬のボーラス注射液をリザーバから患者へ送達するための出口を有してよい。機器は、リザーバの出口付近に連結した多孔質構造体を備えることができる。多孔質構造体は、焼結材料から形成されたものでよく、以下でさらに詳述する。機器は、多孔質構造体の表面上のまたはそれに隣接するリザーバに連結された障壁層を備えてよく、それにより治療薬が出口を通じてリザーバから送達される際に多孔質構造体および障壁層の両方を通過するようになっている。多孔質構造体は、所定の拡散率で治療薬を送達するように調節され、障壁層は、多孔質構造体によって保たれる平均粒径範囲とは異なるまたはこの範囲外の平均粒径範囲を有する粒子を保持するように適合される。したがって、障壁層は、多孔質構造体を通って眼に入る汚染物質の通過を遮断するように構成されている、または多孔質構造体を通ってリザーバに入る汚染物質の通過を遮断するように構成されている、またはその両方である。汚染物質は、例えば、微生物、細菌、真菌胞子、免疫細胞、抗体などの細胞生成物のうち１つ以上を含め、これらは変動し得る。障壁層はまた、リザーバ内で圧力が上昇した際、治療薬のボーラス放出も軽減することができる。
【００３３】
例外が特筆されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。特に記載のない限り、本明細書で開示される全内容を通して言及される全ての特許、特許出願、公開出願および刊行物、ウェブサイトおよび他の公開された文献は、参照によりその全内容が組み込まれる。本明細書における用語に複数の定義がある事象では、この項にあるものが優先される。ＵＲＬまたは他のこのような識別子もしくはアドレスが参照される場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等の情報は既知であり、例えばインターネットおよび／または適当なデータベースを検索することによって、容易にアクセスすることができる。それらの参照は、このような情報の可用性および社会における普及を証明する。
【００３４】
本明細書で用いる場合、前方、後方、近位、遠位、側面、矢状、冠、横などの相対的に方向を示す用語が、本開示を通して使用される。このような用語は、機器および機器の特徴を説明するためのものであり、制限されることを意図しない。例えば、本明細書で用いる場合、「近位」は一般的に、機器を移植する利用者に最も近く、標的移植部位から最も遠いことを意味するが、「遠位」は、機器を移植する利用者から最も遠く、標的移植部位に最も近いことを意味する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、病気または疾患は、例えば、感染症または遺伝子異常の結果生じる有機体中の病態を指し、特定可能な症状を特徴とする。
【００３６】
本明細書で用いる場合、処置は、状態、疾患もしくは病気の症状を改善するか、またはそうでなければ有益に変化させるいずれかの方法を意味する。処置はまた、本明細書に記載され提供される機器のいずれかの薬学的使用も包含する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、例えば特定の医薬品組成物を投与することによる特定の疾患の症状の改善または緩和は、組成物の投与に起因し得るまたは関連し得る、永久的または一時的、永続的または過渡的にかかわらない、いずれかの軽減を指す。
【００３８】
本明細書で用いる場合、特定の病気を治療する化合物の有効量は、病気に関連する症状を改善、または何らかのやり方で低減するのに十分な量である。このような量は、単回用量として投与することができる、または効果がある投薬計画に従って投与することができる。この量は病気を治癒できるが、典型的には病気の症状を改善するために投与される。望ましく症状の改善を実現するには、反復投与を必要とし得る。本明細書では、定量的にも定性的にも、所望の結果、すなわち治療効果を実現するために十分な治療薬の量を指して、薬学的に有効な量、治療に有効な量、生物学的に有効な量および治療量が区別なく用いられる。特に、生体内で薬学的に有効な量は、対象における望ましくない効果（例えば病理学的、臨床的、生化学的など）の低減、遅延、または排除につながる量である。
【００３９】
本明細書で用いる場合、持続放出は、治療薬の活性成分の長期間有効な量の放出を包含する。持続放出は、活性成分の一次放出、活性成分の零次放出、もしくは中間から零次および一次などの他の放出の動態、またはこれらの組合せを包含し得る。持続放出は、多孔質構造体の端から端までの濃度勾配によって駆動される受動分子拡散を介した治療薬の制御放出を包含し得る。
【００４０】
本明細書で用いる場合、対象は、診断、選別、モニタリングまたは処置が企図されているいずれかの動物を含む。動物としては、霊長類および家畜などの哺乳類が挙げられる。例示的な霊長類はヒトである。患者は、病態に苦しめられるまたは病態が決定されるもしくは病態のリスクが決定される哺乳類、霊長類、ヒト、または家畜対象などの対象を指す。
【００４１】
本明細書で用いる場合、商標名で呼ばれる治療薬は、その商標名で市販されている治療薬の製剤、市販の製剤の活性成分、活性成分の一般名、または活性成分を含む分子の１つ以上を包含する。本明細書で用いる場合、治療剤または治療薬は、病気もしくは疾患の症状を改善する、または病気もしくは疾患を改善する薬剤である。治療薬、治療用化合物、治療規制、または化学療法薬としては、当業者に知られ、本明細書中の他の箇所に記載の、ワクチンを含めた従来の薬物および薬物療法が挙げられる。治療薬には、体内に制御持続放出できる部分が含まれるが、これに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いる場合、組成物はいずれかの混合物を指す。これは、溶液、懸濁液、エマルション、液体、粉末、ペースト、水性、非水性またはこのような成分のいずれかの組合せであってもよい。
【００４３】
本明細書で用いる場合、流体は、流動することができるいずれかの組成物を指す。したがって流体は、半固体、ペースト、溶液、水性混合物、ジェル、ローション、クリームおよび他のこのような組成物の形態の組成物を包含する。
【００４４】
本明細書で用いる場合、キットは、任意で、組合せの使用説明書ならびに／または該使用のための他の反応および構成要素を含めた、パッケージ化した組合せである。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「ナノ」、「ナノサイズ」、「ナノスケール」、「ナノ粒子」または「ナノチャネル」は、約１０００ｎｍ未満、特に約２００ｎｍ未満、より具体的には約１ｎｍ〜約１００ｎｍの平均粒径または寸法に関する。本明細書で用いる場合、「マイクロ」、「マイクロサイズ」、「マイクロスケール」、「微小粒子」または「マイクロチャネル」は、約１０００μｍ未満、特に約２００μｍ未満、より具体的には約１μｍ〜約１００μｍの平均粒径または寸法に関する。場合によっては、本明細書において寸法は、１μｍ未満（例えば、０．２ミクロンまたは２００ｎｍ）のミクロンで表される。したがって、サイズを表す「ナノ」および「マイクロ」は、本明細書で用いる場合、相互排他的である必要はない。
【００４６】
本明細書に記載の機器およびシステムは、本明細書に記載の様々な特徴のいずれかを組み込むことができ、本明細書に記載の機器およびシステムの一実施の要素または特徴を代替的にまたは本明細書に記載の機器およびシステムの別の実施の要素もしくは特徴ならびに米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，６２３，３９５号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０１９１３６号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０１９０４７号、およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０６５００６号に記載のさまざまな埋込物および特徴と組み合わせて組み込むことができる。例えば、本明細書に記載の多孔質構造体は、機器またはシステムのさまざまな実施のいずれかと共に使用してもよい。簡潔のために、こうした各組合せの明確な記述を省略してもよいが、さまざまな組合せが本明細書中で考慮される。加えて、本明細書には、機器の埋め込みおよびアクセスの異なる方法が記載される。さまざまな埋込物を、さまざまな異なる方法に従って、さまざまな異なる機器およびシステムを使用して、埋め込み、充填、再充填などすることができる。さまざまな機器の埋め込みおよびアクセスがどのようにされるかについての代表的な記述をいくつか載せるが、簡潔のために、各埋込物またはシステムに対するそれぞれの方法の明確な記述を省いてもよい。
【００４７】
本明細書に記載の多孔質構造体（本明細書では、放出制御要素、ＲＣＥ、フリット、フィルター、メンブレン、または基材とも呼ばれる）は、全開示内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，６２３，３９５号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０１９１３６号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０１９０４７号、およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０６５００６号に記載の機器のうちの１つ以上を含めた多数のさまざまな埋め込み型機器と共に使用することができる。
【００４８】
本明細書に記載の多孔質構造体を、人体のさまざまな部位に配置される埋め込み型治療用機器に組み込むことができる。本明細書に記載の機器およびシステムは、長時間、以下の組織：眼球内、血管内、関節内、鞘内、心膜、管腔内、腹腔内、中枢神経系、骨内、筋肉内、皮内、病巣内、動脈内などのうち１つ以上へ治療薬を送達するために使用することができる。本明細書に記載の機器およびシステムは、局所的または全身的に１種以上の治療薬を送達するために使用することができる。
【００４９】
眼または別の部位などの人体の特定の部位への治療薬の送達について以下に具体的に述べるが、眼症状以外のさまざまな病状を治療するために人体の他の部位への治療薬の送達も本明細書において考慮されることを理解すべきである。例えば、本明細書に記載の薬物送達機器および方法を使用して処置および／または改善され得る状態には、以下：血友病および他の血液疾患、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、セレブロシダーゼ欠損症およびアデノシンデアミナーゼ欠損症などの遺伝病、高血圧症、敗血症性ショック、多発性硬化症などの自己免疫疾患、グレーヴス病、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ様関節炎、ショックおよび消耗病、嚢胞性線維症、乳糖不耐症、クローン病、炎症性腸疾患、胃腸または他の癌、変性疾患、外傷、貧血症などの多発性全身症状、ならびに眼疾患、例えば、網膜剥離、増殖性網膜症、増殖性糖尿病網膜症、変性疾患、血管疾患、閉塞、鋭的外傷によって生じる感染症、眼内炎、例えば内因性／全身性感染症、術後感染症、後部ブドウ膜炎、網膜炎または脈絡膜炎などの炎症ならびに新生物および網膜芽細胞腫などの腫瘍、血管新生、新生物、新生細胞異常増殖、がん種、腫瘍などのうち少なくとも１つが含まれ得る。本明細書に記載される機器およびシステムのいずれかを使用して多くの薬物組合せを送達しうる。
【００５０】
治療用機器からの治療薬の放出は、一次プロフィールに従う放出速度減衰をもたらすフィックの拡散法則に従ったものでよい。図１は、フィックの放出の仮定の例を例示し、図２は、身体の標的位置（例えば、眼の硝子体）における薬物濃度の対応グラフを例示する。一般に、治療用機器は、長期間、身体の標的位置における薬物の治療レベルを維持することができる。多くの場合、治療用機器は、一次放出速度プロフィールを有する。しかし、後の時点でも所望の治療レベルを維持するために、先の時点でより高い治療レベルで放出するように機器を「調節」する。拡散による代替の放出機構は、治療的有用性に必要な過剰の早期薬物放出を緩和する上で有効であり得る。例えば、分子拡散の速度は、細孔のサイズを限定することによって阻害することができ、それによって薬物分子が通過でき、別名「拘束拡散（constrained diffusion）」として知られている。拘束拡散系では、高濃度勾配が存在することができ、かつ持続可能である。このような系を「調節」して、より均一な、治療的に標的化された速度で放出することができる。理論的には、治療用機器は、一次放出ではなく「零次」放出速度を有し、したがって治療レベルより若干高い標的体内薬物濃度を維持する速度で不変的に放出する。さまざまな材料が、拘束拡散放出速度プロフィールをもたらすのに好適であり得る分子対細孔径の比を有し得る。このような材料を治療用機器に投入することは実現可能であるが、対象の各分子／臨床標的に対して明確な評価および反復的開発を必要とし得る。
【００５１】
本明細書で考慮される埋め込み型治療用機器は、治療用物質を保持するためのリザーバ室を少なくとも部分的に画定する内面を有する中空の非多孔質または非透過性筐体を備えることができる。埋め込み型治療用機器はまた、多孔質構造体にわたる濃度勾配によって駆動される受動分子拡散によってリザーバ室から治療薬を持続制御放出するための１つ以上の多孔質構造体も備えてよい。
【００５２】
図３Ａ〜３Ｆは、中空筐体１３０、治療用物質を保持するためのリザーバ室１６０、およびリザーバ室１６０から治療用物質を持続制御放出するための１つ以上の多孔質構造体１５０を備える埋め込み型治療用機器１００の実施を示す。治療用機器１００の構成は、さまざまであってよく、図示する機器１００は、一つの実施に過ぎないことを理解すべきである。筐体１３０は、近位端部および遠位端部を有することができる。筐体１３０は、リザーバ室１６０が軸周りに対称的に配置されるように縦軸１００Ａに沿って近位端部と遠位端部との間に延伸することができる。また、リザーバ室１６０は、本質的に軸周りに配置されてもよい。リザーバ室１６０は、固定容積の室または拡張可能な室であってよい。リザーバ室１６０は、１種以上の治療用物質または薬剤を含有するのに好適な非多孔質かつ非透過性の壁を有してよい（図３Ｆ参照）。筐体１３０の近位端部内、例えば機器のリザーバ室１６０中につながる機器のアクセス部分における開口部１８０内に貫通障壁１４０が配置されていてもよい。多孔質構造体１５０は、貫通障壁１４０から離れた筐体１３０の別の領域内、例えば機器のリザーバ室１６０の外につながる開口部１５２内に配置されてよい。例えば、多孔質構造体１５０は、より近位の貫通障壁１４０の位置と反対側の筐体１３０の遠位端部近くに配置されていてもよい。また、追加の多孔質構造体が、筐体に沿って配置されもよく、例えば、筐体の遠位端は、第１の多孔質構造体を備えてもよく、１つ以上の追加の多孔質構造体が遠位端に近い筐体部分に沿って、例えば、筐体の管状側壁に沿って配置され得ることも理解すべきである。リザーバ室１６０は、長時間、治療量の治療薬を眼に送達するためにサイズ変更された容積を有することができ、以下の詳述するように、多孔質構造体１５０は、長時間、リザーバ室１６０内に含有する治療薬を放出するように構成されていてよい。
【００５３】
筐体１３０は、筐体１３０の近位端部から外に向かって突出し得る保持構造体１２０を備えてもよい。アクセス部の開口部１８０は、リザーバ室１６０中に至る機器１００中の開口部であってよい。貫通障壁１４０が、少なくとも部分的に、アクセス部開口部１８０内に配置され得、したがって筐体１３０の近位端部で封を形成し、機器の補充または水洗のためのアクセスも可能にする。
【００５４】
図３Ａ〜３Ｆを再度参照して、また上述のように、筐体１３０の遠位端部は、別の開口部１５２を備えてよく、例えば、リザーバ室１６０中への近位アクセス部開口部１８０と反対側の筐体１３０の遠位端部の近くに配置され、リザーバ室１６０内部と筐体１３０の外部の間を延長する。多孔質構造体１５０は、少なくとも部分的に、開口部１５２の内部に連結または位置してよい。多孔質構造体１５０は、例えば接着剤または他の材料によって、筐体１３０の遠端の開口部１５２内に接着されてよい。代替的にはまたは組み合わせて、筐体１３０の遠端は、多孔質構造体１５０を受け取るようにサイズ化された内径を備えてよく、筐体１３０は、所定サイズのリザーバ室１６０を画定するように遠端上の所定の位置で多孔質構造体１５０を位置決めする止め具を備えてよい。多孔質構造体１５０は、筐体１３０の遠端部以外の他の領域内に連結または位置することができることを理解すべきである。また、複数の多孔質構造体１５０を筐体１３０に連結することができる、その内部に位置することができる、またはそれに沿って配置することができることも理解すべきである。例えば、筐体１３０の遠端は、第１の多孔質構造体を備えてよく、１つ以上の追加の多孔質構造体を遠端の近位にある筐体部分に沿って、例えば、筐体の管状側壁に沿って配置することができる。治療用機器１００が、リザーバ室からの治療薬の拡散を計測する放出制御要素として作用する第１の多孔質構造体１５０と、例えばリザーバ内に免疫細胞、細菌性細胞、および他の不要な材料を保持し、このような汚染物質がリザーバから出て眼に入るのを制限または防止することによる、関門機能を実現する第２の多孔質構造体とを有するように、１つ以上の追加の多孔質構造体を直列配置してもよい。追加として、または代替的には、第２の多孔質構造体は、汚染物質が眼の中から機器に入るのを制限または防止する関門機能を提供することができる。第１のタイプの多孔質構造体は、別タイプの多孔質構造体と直列に配置することができる。例えば、特定の厚さ、多孔度、およびねじれを有する焼結放出制御要素を、異なる厚さ、多孔度、および／またはねじれを有するフィルター膜に隣接して配置することができる。第１のタイプの多孔質構造体は、リザーバ室の遠位開口部に位置してよく、フィルターは、多孔質構造体の内面、多孔質構造体の外面、または多孔質構造体の内面および外面の両方に結合することができる。
【００５５】
さらに図３Ａ〜３Ｆに関して、機器１００に注入された治療用製剤は、リザーバ室１６０の容積に応じてリザーバ室１６０から放出され得、多孔質構造体１５０の放出特性または放出速度指数が、本明細書においてより詳細に記載されている。リザーバ室１６０の容積は、長期間、治療量の治療薬を患者に送達するようにサイズ変更され得る。リザーバ室１６０の容積は、筐体１３０の内断面積、例えば近位貫通障壁１４０と多孔質構造体１５０との間の距離によって実質的に決定され得る。
【００５６】
本明細書に記載の機器の筐体１３０の１つ以上の領域は、実質的に剛性の生体適合性材料で構成され得る。いくつかの実施では、少なくとも下へ向かう近位保持構造体１２０および多孔質構造体１５０を備えた筐体１３０の壁は、実質的に剛性であり、したがって治療薬が機器から放出されるとき、リザーバ室１６０は実質的に一定の容積を有し、例えば患者が動くとき、安定した放出速度プロフィールが維持される。リザーバ室１６０は、実質的に剛性のままであることができ、機器、例えば患者に既に埋め込まれた機器の中へ治療薬を注入する間でさえ、実質的に一定の容積を有し得る。本明細書に記載の治療用機器は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１６／０１２８８６７号に記載されるような拡張可能なリザーバ室１６０を組み込むことができる。
【００５７】
筐体１３０の１つ以上の領域、保持構造体１２０の１つ以上の領域ならびに本明細書に記載の機器の他の部分は、単体または組み合わせて、これらに限定されないが、アクリレート、ポリメチルメタクリレート、シロキサン、金属、チタンステンレス鋼、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、ポリアミド−イミド、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、ポリフェニレンポリフェニルスルホンまたはＰＴＦＥなどの材料を含めた多くの生体適合性材料のうちの１種以上から構成され得る。材料は、生体適合性の光学的透過性材料、例えばアクリレート、ポリアクリレート、メチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート、ガラスまたはシロキサンのうち１種以上も含んでよい。
【００５８】
リザーバ室１６０は、例えば患者に機器を埋め込んだ後、必要に応じて充填および再充填することができる。上述のように、貫通障壁１４０は、少なくとも部分的に、機器１００の近位端部上のリザーバ室１６０を密封するアクセス部開口部１８０内に位置してよい。貫通障壁１４０は、リザーバ室１６０内へ治療薬を注入するように、受け取り、針などの尖った物体によって繰り返し貫通されるように構成された隔膜であってよい。貫通障壁１４０は、尖った物体が取り除かれたとき、再度密封するように構成されていてよい。貫通障壁１４０は、プレモールド型のやわらかい、高強度の材料であってよい。いくつかの実施では、貫通障壁１４０は、シロキサン、ゴム、または別の液状射出成形シリコーンエラストマー（ＮＵＳＩＬ  ＭＥＤ−４８１０、ＮＵＳＩＬ  ＭＥＤ−４０１３（ＮｕＳｉｌ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）））などの１種以上の弾性材料から形成されたものでよい。いくつかの実施では、貫通障壁１４０は、不透明材料および／または着色材料を含んでよく、したがって処置を施す医師が視覚的に見ることができる。他の実施では、貫通障壁は半透明材料であってよく、したがって治療用機器を眼中に埋め込み、処置を施す医師が眼の外側から診るとき、暗色に見える。暗色領域は、機器が依然として眼中に埋め込まれている場合、機器を再充填するための貫通標的を形成する。
【００５９】
上述するように、埋め込み型治療用機器１００は、リザーバ室１６０から治療薬を制御放出させるための多孔質構造体１５０を備えることができる。多孔質構造体１５０は、多孔質構造体１５０全体にわたる濃度勾配によって駆動される受動分子拡散による治療薬の制御放出を可能にさせることができる。本明細書で考慮される多孔質構造体は、米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，６２３，３９５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／０１９１３６号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／０１９０４７号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／０６５００６号に記載されており、これらの全開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
図３Ａ〜３Ｃ、３Ｆおよび４Ａ〜４Ｄは、リザーバ室１６０から治療用物質を放出するように構成された多孔質構造体１５０の実施を示す。多孔質構造体１５０は、多くの方法で、目的の放出プロフィールに従って治療薬を放出するように構成されたものでよい。多孔質構造体１５０は、透過性膜、半透過性膜、その中に少なくとも１つの細孔が配置された材料、ナノチャネル、剛性材料にエッチングされたナノチャネル、レーザーでエッチングしたナノチャネル、キャピラリーチャネル、複数のキャピラリーチャネル、１つ以上の蛇行性チャネル、蛇行性マイクロチャネル、焼結ナノ粒子、連続気泡発泡体またはヒドロゲル、例えば連続気泡ヒドロゲルのうちの１つ以上を含んでよい。多孔質構造体１５０は、患者への薬物送達を計測するように構成された放出制御要素であってもよい。
【００６１】
いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、連続粒子または顆粒の材料で成ってよい。僅かなスペースまたは空きスペースが、焼結材料間の多孔質構造体１５０を通って延長してよい。焼結材料内の空きスペースは、多孔質構造体１５０の多孔度に寄与し得る。この開示は特定のいずれかの理論または操作方法に限定されないが、多孔質構造体１５０は、特定のサイズ範囲の分子、細胞、または固体粒子の通過を保持または阻害する細孔径を有するように設計されていてよく、多孔質構造体１５０を通じた別のサイズ範囲の分子、細胞、または固体粒子の通過を可能にする。多孔質構造体は、分子に多孔質構造体を実質的に通過させるまたは多孔質構造体を通過する分子を実質的に制限するために多孔質構造体の有用性を画定する平均細孔径または空きスペース寸法を有するものとして本明細書に記載され得る。そのようなものとして、特定のサイズ範囲の分子（例えば治療薬）は、受動的に、多孔質構造内のリザーバ室１６０中から外に向かって、多孔質構造体１５０の一側面から多孔質構造体１５０の別側面までの濃度勾配に沿って拡散することができ、したがって治療量の治療薬が長期間送達される。
【００６２】
多孔質構造体１５０を形成する材料には、金属、セラミック、ガラスまたはプラスチックのうちの少なくとも１つを含めた焼結材料を挙げることができる。焼結材料には、焼結複合材料を挙げることができ、複合材料は、金属、セラミック、ガラスまたはプラスチックのうち２つ以上を含むことができる。金属は、Ｎｉ、Ｔｉ、ニチノール、ステンレス鋼（３０４、３０４Ｌ、３１６または３１６Ｌなどの合金を含む）、コバルトクロム、エルジロイ（Elgiloy）、ハステアロイ（hastealloy）、ｃ−２７６合金またはニッケル２００合金を含むことができる。プラスチックは、湿潤可能なコーティングを含んで、チャネル中の気泡形成を阻害することができ、プラスチックは、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、またはポリアミドのうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００６３】
いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、全金属濾過材から形成される。全金属濾過材は、金属繊維または金属粉末をベースとした媒体であってよい。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０を形成するために使用される粉末または顆粒の材料は、約２０μｍ以下、もしくは約１０μｍ以下の平均サイズ、または約５μｍ以下の平均サイズ、または約１μｍ以下の平均サイズ、または約０．５μｍ以下の平均サイズでよい。全金属濾過材は、焼結多孔質金属媒体（Mott Corporation(Farmington, CT)）であってよい。濾過材は、公称固体粒径を有する固体粒子が媒体を貫通することを実質的に阻止することができる等級を有してよい。いくつかの実施では、焼結材料は、約０．１以下、または約０．２以下、または約０．３以下、または約０．５以下の媒体等級（Media Grade）（ＩＳＯ４００３またはＡＳＴＭ  Ｅ１２８によって決定される媒体等級）に対応する材料の粒を含む。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０の出発原材料は、共に焼結された金属粉末粒子であってよい。出発原材料の粒径分布は、約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍまたは約５０ｎｍ〜約５０μｍ、ならびに所望の粉末粒径分布に応じて中間のいずれかの数ミクロンであってよい。他の実施では、出発原材料の粒径分布は、約２０μｍ以下、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、または約０．５μｍ以下、または約０．３μｍ以下、または約０．２μｍ以下でよい。
【００６４】
いくつかの実施では、焼結材料は、約０．１ミクロン以下、約０．２ミクロン以下、約０．３ミクロン以下、および約０．５ミクロン以下のサイズを有する固体粒子を濾過中に通過させる。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、約０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、または５μｍの直径または細孔径を有する細孔を有する。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、約５μｍから最大約５０μｍの平均細孔径を有する。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、０．１μｍ〜１００μｍの範囲のサイズより小さい粒子を通過させ、このサイズ範囲より大きいサイズを有する粒子の通過をほとんど遮断する。多孔質構造体１５０の細孔は、多孔質構造体１５０を通じて拡散する対象の分子より実質的に大きくてもよい。例えば、多孔質構造体１５０の細孔は、多孔質構造体１５０を通じて拡散する対象の分子より２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、７５倍、または１００倍大きくてよい。いくつかの実施では、ＩｇＧ（１５０ｋＤａまたは１０．５ｎｍ流体力学的直径）またはＢＳＡ（６９ｋＤａまたは７．２ｎｍ流体力学的直径）のサイズ範囲の治療用化合物は、比較的容易に多孔質構造体１５０の空きスペースを通って拡散することができる。細孔径は、多孔質構造体１５０の全体にわたって延伸する空きスペースの寸法を表す。しかし、空きスペース内のいくつかの領域は、隣接する細孔より小さいサイズにネックダウンしてもよく、または隣接する細孔より大きいサイズに広げてもよい。一般に、本明細書で用いる場合、平均細孔径とは、特定のサイズ範囲の粒子がほぼ多孔質構造体１５０を通過することができるか、多孔質構造体１５０によってほぼ捕獲、保持、遮断および／または拒絶されるか否かについての情報を提供する多孔質構造体１５０の寸法を指す。
【００６５】
多孔質構造体１５０は、標的身体への少なくとも１種の治療薬の送達速度を制御する、規定の多孔度およびねじれを有する焼結金属、焼結ガラス、または焼結ポリマーなどの固定蛇行性多孔質物質を有することができる。多孔質構造体１５０内の空きスペースは、第１の側部にある細孔または開口部と第２の側部にある細孔または開口部との間を延伸する複数のチャネル（例えばマイクロチャネルおよび／またはナノチャネル）を有することを特徴とすることができる。チャネルの直径は、そこを通る粒径を有する分子の移動を許可する、減じるまたは防止する差し渡しの寸法を有し得る。いくつかの実施では、チャネルの直径は差し渡し約１０ｎｍから約１０００ｎｍ以上である。チャネルは、実質的にまっすぐでもねじれていてもよい。多孔質構造体１５０全体にわたる空きスペースの多孔度またはパーセンテージは、約３％〜約７０％の範囲内でよい。他の態様では、空きスペースの多孔度またはパーセンテージは、約５％〜約１０％または約１０％〜約２５％、または例えば約１５％〜約２０％の範囲内である。多孔度は、重量および巨視的容積から決定することができる、または窒素ガス吸着によって測定することができる。
【００６６】
細菌および／または真菌胞子を含めた微生物ならびに免疫細胞および抗体などの細胞産物は、多孔質構造体１５０の焼結材料内の空きスペースを通るフィルタリングによって阻害することができる。例えば、多孔質構造体を通るチャネルの細孔径または寸法は、このような物質を保持する特定の小サイズ範囲のものであってよい。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０の細孔径は、例えば、３〜５ミクロン、または３〜１０ミクロン、最大約５０ミクロンである。しかし、この範囲内の細孔径は、特定の微生物が多孔質構造体１５０を通過することを許してしまうことがある。微生物が意図せずに埋め込み型機器１００のリザーバ室１６０中に導入された場合、微生物は最終的には、機器を通過して患者の周囲の組織領域内に出すことができる。加えて、インプラントとは無関係の別の源からの細菌が患者の眼の中に存在する場合、拡散中に濾過されてインプラント中に入り得る。したがって、特定範囲の細孔径が、感染のリスクを患者にもたらす。微生物ならびにマクロファージなどの免疫細胞、細胞産物、または患者由来の他の分子、細菌は、特定範囲の細孔径を有する多孔質構造体１５０を通ってリザーバ室１６０中に入ることができる。約０．２ミクロン以下の細孔径を有する多孔質構造体は概して、微生物および免疫細胞の浸潤を阻害する。しかし、この範囲内の細孔径を有する多孔質構造体１５０は、リザーバからの治療薬の標的放出速度を阻害し得る。さらに、多孔質構造体を備える埋め込み型治療用機器は、リフィル針システムを通して押し込まれる流体の抵抗に関連する機器内の一時的な圧力増加に起因して、その場での充填または再充填の間、多孔質構造体を通じて、ある量の薬物を放出することができる。充填前に既に患者に埋め込まれた治療用機器の場合、充填中のこの薬物のボーラス放出は望ましくない。充填中にボーラス放出されるか、またその量を制御することは有用であり得る。
【００６７】
以下でより詳細に記述するように、本明細書に記載の治療用機器は、対象の治療薬を通過させるが、微生物および細胞の浸潤を阻害する多孔質障壁層１５５を組み込むことができる。以下でより詳細に記述するように、多孔質障壁層１５５は、密な圧力の障壁を与えることによってリザーバの再充填中のボーラス放出を軽減することもできる。ボーラス放出の軽減は、例えば、汚染の兆候を示す機器を洗浄する間、有用であり得る。眼に汚染物質を押し入れる心配なしに眼疾患を処置するために、治療薬による機器の再充填に先立って、機器のリザーバ室に抗菌剤（または他のタイプの作用剤）を流すことができる。
【００６８】
多孔質構造体１５０は、多孔質障壁層１５５で少なくとも第１面上を被覆されてもよい。多孔質障壁層１５５は、機器の遠位端部全体を被覆してもよい、または多孔質構造体１５０の１つ以上の面を被覆してもよい。障壁層１５５は、多孔質構造体１５０と直列に配置された離散多孔質構造体であってもよい。障壁層１５５は、開口部１５２内で多孔質構造体１５０を治療用機器１００と一緒に組み立てたとき、多孔質構造体１５０の内側対向面（すなわち、機器のリザーバの内部に面する表面）または外側対向面（すなわち、機器のリザーバの外部に面する表面）または内側および外側対向面の両方に結合してもよい、その内部に配置されてよい、または形成されてよい。
【００６９】
多孔質構造体１５０は、リザーバ室１６０からの治療薬の拡散速度を制御するように構成されていてよく、障壁層１５５は、特定の汚染物質（例えば、微生物、細菌、細胞物質、細胞型、マクロファージ、細胞産物、真菌胞子など）が多孔質構造体１５０を通過するリザーバ室１６０の出入りを阻害することができる。放出速度を以下でより詳細に記述するが、一般にこれはいずれかの側部の多孔質構造体（すなわち、リザーバの内部およびリザーバの外部）における治療薬の濃度、溶液中の治療薬の拡散係数、多孔質構造体の多孔度、多孔質構造体中のチャネルまたは空きスペースのねじれ、多孔質構造体の面積、および多孔質構造体の厚さの関数である。障壁層１５５は、薬物の計測拡散速度に実質的な影響を与えることなく汚染物質の浸潤を阻害することができ、これは別の方法で障壁層１５５の無い多孔質構造体１５０によって実現されると考えられる。あるいは、リザーバ室１６０からの治療薬の所望の拡散速度または放出速度が障壁層１５５にかかわりなく実現されるように、多孔質構造体１５０および／または障壁層１５５を、特定の特性（例えば、多孔度、厚さ、ねじれ、面積）に基づいて選択することができる。
【００７０】
障壁層１５５が、薬物と一緒に汚染物質が多孔質構造体１５０を通過することを制限または防止するのに対して、多孔質構造体１５０は、眼に入る薬物拡散の予測可能な計測を与える放出制御要素として作用する。障壁層１５５は、多孔質構造体１５０単体の多孔度と比べて実質的に異なる多孔度を有することができる。上述するように、多孔質構造体１５０は、多孔質構造体１５０の第１面の細孔と第２面の細孔との間に配置されたチャネル構造を形成する微小スペースまたは空きスペースを有することができる。チャネル構造は、マイクロチャネルおよび／またはナノチャネルサイズ範囲内でよい。多孔質構造体１５０は、多孔質構造体１５０を通過する第１サイズを有する分子、例えば治療薬、ならびに治療薬より有意に大きい分子、例えば細菌を許可する第１の細孔径または空きスペース寸法を有してもよい。障壁層１５５は、多孔質構造体１５０の細孔径または空きスペース寸法より小さい細孔径または空きスペース寸法を有することができる。障壁層１５５の細孔径または空きスペース寸法は、治療薬を障壁層１５５に貫通させるのに十分大きいが、細菌または免疫細胞または他の汚染物質などの大きなサイズの分子の障壁層１５５の貫通の可能性を制限または防止する。したがって、障壁層１５５の細孔径または空きスペース寸法は、別法により多孔質構造体１５０単体で保持されると考えられるものより小さなサイズのものを含め、より広範な分子を保持することができる。多孔質構造体１５０の第１および／または第２面上またはそれらに隣接する障壁層１５５は、多孔質構造体１５０の空きスペースを通る薬物分子の浸透性は実質的に同じで維持されるように、チャネル寸法に影響を及ぼすことなく、多孔質構造体１５０に入ることができる分子のサイズを効果的に小さくすることができる。
【００７１】
障壁層１５５は、約１ｎｍ超〜１０ｎｍまたは約０．０１μｍ超〜０．１μｍまたは約０．１μｍ超〜１μｍの平均粒径範囲内の平均粒径を有する粒子の通過を拒絶または実質的に遮断するように適合され、したがって障壁層１５５は、約０．００１μｍ超〜約１μｍの平均粒径範囲内の平均粒径を有する粒子の通過を拒絶または遮断する。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、最大約３μｍまたは最大約５０μｍのサイズ範囲を有する粒子の通過を許し、一方で障壁層１５５は、約０．１μｍ超〜約１μｍの平均粒径を有する粒子の通過を拒絶または遮断する。そのようなものとして、障壁層１５５は、別の方法では多孔質構造体１５０の通過を許すと考えられるサイズを有する粒子の通過を拒絶または遮断する。例えば、障壁層１５５は、約０．１μｍ超から約３μｍ超の平均粒径を有する粒子、または約０．１μｍ超から約４μｍ超の平均粒径を有する粒子、または約０．１μｍ超から約５μｍ超の平均粒径を有する粒子の通過を拒絶または遮断することができる。
【００７２】
言及したように、障壁層１５５は、別の多孔質構造体と直列に配置された離散多孔質構造体であってよい。各多孔質構造体１５０は、特定の拡散特性を有しながら、長期間、治療薬を放出するように構成されたものでよい。直列につなぎ合わせた１つ以上の多孔質構造体１５０は、いずれかの数の構成でつなぎ合わせたものでよい。例えば、第１の多孔質構造体１５０は、リザーバ室１６０の外につながる開口部１５２に近位のリザーバ室１６０の内部内に位置することができ、第２の多孔質構造体は、開口部１５２内に位置することができる。あるいは、第１の多孔質構造体１５０は、開口部１５２内に位置することができ、第２の多孔質構造体は、リザーバ室１６０の外にある第１の多孔質構造体１５０の遠端に位置することができる。いずれの場合も、直列に位置した２つの多孔質構造体は、互いに直接接触していてもよい、または互いからある程度の距離で離れていてもよい。直列に位置した多孔質構造体は、同じ材料または異なる材料で形成された２つ以上の多孔質構造体であってよい。直列に位置した多孔質構造体は、一般に、異なる多孔度を有し、第１の多孔質構造体は、第２の多孔質構造体が保持しないと考えられるサイズ範囲を有する分子を保持する。例えば、第１の多孔質構造体は、細菌性細胞がそこを貫通するのを可能にする多孔度を有し得、第２の多孔質構造体は、このサイズ範囲の分子がそこを貫通するのを制限または実質的に防止する多孔度を有し得る。しかし、第１および第２の多孔質構造体それぞれは、治療薬を患者に送達させ、予測可能な拡散速度で貫通させると考えられている。いくつかの実施では、第１の多孔質構造体１５０は、焼結放出制御要素であってよく、障壁層１５５は、異なる材料で形成された別個のフィルター膜であってよい。放出制御要素は、厚さ、面積、多孔度、ねじれなどのある規定のパラメータを有してよく、本明細書の別の箇所に記載される特定の放出速度指数に応じた薬物送達を可能にさせる。フィルター膜は、放出制御要素とは異なる所定のパラメータを有してよく、したがってフィルター膜は、特定の分子に対する障壁として作用し、しかしながら放出制御要素の放出速度指数に与える影響は最小である。例えば、フィルター膜は、放出制御要素に比べて有意に薄い厚さを有してよい。フィルター膜は、低い多孔度および／またはねじれを有してよい。それにもかかわらず、放出制御要素とフィルター膜の組合せは、フィルター膜が存在しないかのように特定の放出速度指数を維持することができる。
【００７３】
図７Ａは、治療用機器１００の実施の遠位端を示す。機器１００は、非透過材料で形成され、治療用物質を保持するためのリザーバ室１６０を画定する壁を有する中空筐体１３０を備える。治療用物質をリザーバ室１６０から持続放出するための第１の多孔質構造体１５０が、リザーバ室１６０の外につながる開口部１５２内に位置付けされる。図７Ｂは、図７Ａの治療用機器の遠位端を示し、第１の多孔質構造体１５０と直列してリザーバ室１６０内で連結された離散多孔質構造体によって形成される障壁層１５５を有する。この実施における障壁層１５５は、第１の多孔質構造体１５０から離れたフィルター膜であってよい。
【００７４】
さらに図７Ｂに関して、室１６０は、開口部１５２に向かって下方向に先細りになっていてよく、したがってリザーバ室１６０の遠位端の領域１６２が、リザーバ室１６０の近位領域より細い直径で形成される。遠位レッジ１６４が、多孔質構造体１５０が内部に位置する開口部１５２を囲んでよい。障壁層１５５は、開口部１５２内に位置する多孔質構造体１５０とリザーバ室１６０の遠位端部との間の領域１６２内に配置することができる。開口部１５２を囲む遠位レッジ１６４は、障壁層１５５の外周縁１５７を受けるようにサイズ調整してよく、したがって障壁層１５５の中央部は開口部１５２と合致し、それによって多孔質構造体１５０が開口部１５２内に配置される。障壁層１５５は、ブッシング１５８または捕捉リングによって所定に位置に固定することができる。ブッシング１５８は、障壁層１５５の外周縁１５７上に配置されてよく、遠位レッジ１６４を背景に障壁層１５５を捕捉する。ブッシング１５８は、ＰＭＭＡから形成される環状要素でよい。ブッシング１５８の内部開口１５９は、リザーバ室１６０および障壁層１５５間の伝達を可能にする。ブッシング１５８の外面は、リザーバ室１６０の内部に位置するが、そのリザーバ室１６０の内壁１３０と適合するような形をとり得る。ブッシング１５８の外面は、概して円筒形であり、リザーバ室１６０の遠位端の領域１６２内に収まることができる。図７Ｃは、ブッシング１５８によって捕捉された障壁層１５５を備える治療用機器１００の別の実施を示す。この実施では、障壁層１５５は、リザーバ室１６０の遠位端内に位置し、環状ブッシング１５８の外面は、リザーバ室１６０の壁１３０および開口部１５２周囲に形成される遠位レッジ１６４を背景に障壁層１５５の外周縁１５７を捕捉する。したがって、この実施における障壁層１５５の直径は、リザーバ室１６０の遠位端の内径より大きくてもよい。ブッシング１５８の外面は、リザーバ室１６０の内壁１３０に適合するように形取ることができ、したがってブッシング１５８は連結し、リザーバ室１６０中に圧入され得、障壁層１５５の外周縁１５７を捕捉することができる。
【００７５】
図７Ｄは、ダブルブッシング１５８を有する治療用機器１００のリザーバ室１６０の遠位端部を例示する。障壁層１５５の外周縁１５７は、２つのブッシング１５８ａおよび１５８ｂ間で捕捉され得る。他の実施と同様に、遠位レッジ１６４が、リザーバ室１６０からの開口部１５２の周りに形成され得る。ダブルブッシングは、遠位レッジ１６４を背景に配置される第１のブッシング１５８ｂおよびリザーバ室１６０に向かって配置される第２のブッシング１５８ａを含み得る。障壁層１５５の外周縁１５７は、第１のブッシング１５８ｂおよび第２のブッシング１５８ｂ間で捕捉され得、したがって障壁層１５５の中央領域が開口部１５２上に配置される。第１および第２のブッシング１５８ａ、１５８ｂはそれぞれ、環状または輪状であってよく、したがってこれらの間で外周縁１５７を捕捉し、同時に障壁層１５５の中央領域がリザーバ室１６０と自由に伝達されるように維持することができる。環帯は、さまざまな形状のいずれかを有することができる。ダブルブッシングのそれぞれは、図７Ｂに示すブッシング１５８のような概して円筒形の環帯を有することができる。ダブルブッシングは、トロイド形であってもよく、またはそうでなければ図７Ｃに示すブッシング１５８のように丸みを帯びていてもよい。ダブルブッシングのそれぞれの環帯はまた、円錐台形状、漏斗状、トロイド、扁平なトロイド、またはボウル形を有してもよい。外周領域１５７は、環帯の扁平な側部間で捕捉され得、障壁層１５５の中央領域は、ブッシング１５８の中央口と適合することができる。ダブルブッシング１５８は、予め溶融して、接着剤または溶剤で所定の位置に接着することができる。
【００７６】
障壁層１５５は、多孔質構造体１５０に対して配置してよく、したがって多孔質構造体１５０のリザーバ側またはリザーバおよび多孔質構造体１５０の外側に配置されることを理解すべきである。障壁層１５５は、図７Ｂに示すように多孔質構造体１５０に接して配置されてもよい、または障壁層１５５は、図７Ｄに示すように多孔質構造体１５０との間に間隙を介してもよい。また、障壁層１５５は、多数の技術のうちのいずれかを使用して機器に連結してもよいことも理解すべきである。障壁層１５５は、熱溶融しても、超音波によって結合しても、または接着してもよい。さらに、障壁層１５５は、本明細書の別の箇所に記載する多孔質金属を含めた様々な材料のうちのいずれかで形成することができる。いくつかの実施では、障壁層１５５は、金属銀、酢酸セルロース、セラミック、ガラス繊維、ホウケイ酸塩繊維、ＭＣＥ（混合セルロースエステル）、ナイロン、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリカーボネートトラックエッチ（ＰＣＴＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエステルトラックエッチ（ＰＥＴＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ、または他のフィルター材料、例えばSterlitech Corp. (Kent, WA)によって提供されるもので形成される薄膜ディスクフィルターであってよい。
【００７７】
障壁層１５５は、上記のフィルター膜などの離散多孔質構造体または多孔質構造体上のコーティングであろうと、そこから出て眼に入る汚染物質をシステムに取り入れて含有することができ、かつ／または汚染物質が眼からシステムに入るのを制限もしくは実質的に防止することができる。リザーバ室を最初に治療薬で充填するとき、または治療用機器が依然として眼の中に埋め込まれている間に再充填するとき、汚染物質がシステム内に入り込むことがある。障壁層１５５は、これらの汚染物質がリザーバ室１６０から眼の中へ放出されるのを制限または防止することができ、それによって少なくとも汚染物質が特定され、治療用機器を眼から取り出すことができるまで、眼の感染症のリスクを低減することができる。いくつかの実施では、障壁層１５５は、リザーバから眼の中への汚染物質の通過を、少なくとも約１週間、１ヶ月間、または無限に制限または防止することができる。汚染物質は、リザーバ室内の内容の様相に変化をもたらし得る（例えば、濁り）、または患者に炎症をもたらし得る。治療用機器は、間接的な検眼鏡または細隙灯などによって、埋没後に医師によって目視検査され得る。
【００７８】
リザーバの汚染を制限することと、システム内に汚染物質を含有し、眼の中への放出を制限することによって眼の感染症のリスクを低減することに加えて、障壁層１５５は、眼から機器を取り出す必要なしにリザーバ室の洗い流しを可能にする。本明細書の別の箇所に記述されるように、障壁層１５５は、流体をリザーバに注入する間、多孔質構造体１５０を通るボーラス放出を軽減することができる。リザーバ室の汚染は、抗生物質をシステムに流すか、またはシステムに注入することによって処置することができる。ボーラス放出が軽減されるため、機器が依然として眼の中に埋め込まれている間、汚染物質がリザーバ室から多孔質構造体を通って眼に入るよう促される心配なく、洗い流しおよび／または注入を実施してよい。例えば、２０１１年８月５日出願の米国特許第９，０３３，９１１号または２０１２年９月１３日出願の米国特許公開第２０１３−０１６５８６０号に記載されるようなリフィル針システムを使用して生理食塩水でシステムを洗い流し、後続して抗生物質で機器を再充填して、システムから汚染物質を除去することができる。システムを一度汚染処理したら、システムをさらに生理食塩水で洗い流してよく、もとの治療薬をシステムに再充填して患者の処置を継続することができる。
【００７９】
いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、約０．２μｍ〜約５μｍの平均細孔径を有してよく、約１０％〜約３０％の多孔度を有してよい。障壁層１５５は、送達される治療薬のサイズに近づけて、約０．２ミクロン以下の平均細孔径を有することができる。そのようなものとして、障壁層１５５は、別法で多孔質構造体１５０に保持されると考えられるより小さな分子を保持する。または別の言い方をすれば、障壁層１５５によって保持または遮断される特定のサイズに指定された分子は、多孔質構造体１５０によって保持または遮断されないと考えられる。障壁層１５５の多孔度Ｐは、多孔質構造体１５０単体の多孔度より実質的に低い可能性がある。障壁層１５５の多孔度が実質的に低減されると、多孔質構造体１５０に比べて全体的に高密度の材料をもたらし得る。いくつかの実施では、障壁層１５５の多孔度は、約１％〜約１５％でよい。いくつかの実施では、障壁層１５５は、多孔質構造体１５０に対して適用され、または多孔質構造体１５０と併せて使用され、多孔質構造体１５０に比べてその細孔径は小さく多孔度も低いが、それにもかかわらず、多孔質構造体１５０および障壁層１５５を通る放出の速度は維持され得る、または障壁層１５５が存在しないかのように多孔質構造体１５０のみを通る放出の速度と同等であり得る。例えば、多孔質構造体１５０単体での放出速度指数は、約０．０６ｍｍ〜約０．１ｍｍであり得る。他の実施では、多孔質構造体１５０単体での放出速度指数は、０．００２と同等に低く、０．１５と同等に高いものでよい。障壁層１５５を有する多孔質構造体１５０は、約０．０６ｍｍ〜約０．１ｍｍの放出速度指数を有することができる。さらなる実施では、障壁層１５５の存在下にある多孔質構造体１５０の放出速度指数は、多孔質構造体１５０のみの放出速度指数に比べて大きく異なることがあるが、多孔質構造体１５０の特定のパラメータを最適化して、障壁層１５５の存在下で所望の放出速度指数を実現することができる。例えば、多孔質構造体１５０は、高多孔度または低ねじれまたは薄い厚さまたはこれらの組合せに基づいて選択することができる。
【００８０】
本明細書で挙げられる範囲は例であり、１つ以上の特性を修正および／または最適化して薬物送達において所望の効果を実現することができることを理解すべきである。例えば、障壁層１５５と組み合わせる前の多孔質構造体１５０単体は、ガス流量に基づいて選択することができる。ガス流量は、例えば、毎分約１０立方センチメートル（ｓｃｃｍ）〜約２５０ｓｃｃｍのように変動し得る。ガス流量は、１．５ｓｃｃｍ〜３２０ｓｃｃｍでよい。いくつかの実施では、ガス流量は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、２００、２５０、または４００ｓｃｃｍでもよい。多孔質構造体１５０単体の放出速度指数（ｍｍ）は、約０．０１〜約０．１０、または約０．０６〜約０．０４、または約０．００２〜約１．５でよい。一般に、障壁層１５５の平均細孔径は、送達される薬物分子のサイズに近づけて０．２μｍ以下である。多孔質構造体１５０の平均細孔径は、障壁層１５５の平均粒径に対して大きくなり得る。例えば、多孔質構造体１５０の平均細孔径は、約０．２ミクロン〜約９ミクロンでよい。多孔質構造体１５０および障壁層１５５の厚さも同様に様々であってよい。多孔質構造体１５０は、約７０ミクロン〜約５０００ミクロンの厚さおよび約７００ミクロン〜約１２００ミクロンの外径を有してよい。障壁層１５５は、多孔質構造体１５０より有意に薄い厚さを有してよい。いくつかの実施では、障壁層１５５はコーティングであり、約数ナノメートルから最大約２５０ミクロンの厚さを有することができる。障壁層１５５は、図４Ｄに示すような表面上に蒸着されたコーティングであっても、または多孔質構造体１５０と直列にある離散構造体であっても、多孔質構造体１５０単体の厚さ（長さＬ）と同じ効果を維持するための最小の厚さを有することができる。いくつかの実施では、障壁層１５５は、約１０μｍ〜約２００μｍまたは約１１０μｍ〜約１５０μｍの公称厚さを有するフィルター膜であってよい。いくつかの実施では、障壁層１５５と連続多孔質構造体との組合せ（例えば、「複合」放出制御要素）は、多孔質構造体単体の厚さより厚い厚さを有し得るが、多孔質構造体の薬物拡散特性に与える影響は最小限である。あるいは、多孔質構造体１５０の拡散特性を調節して、障壁層１５５が多孔質構造体を通る薬物放出に与える一切の実際のまたは付随的な影響を取り除くことができる。
【００８１】
多孔質構造体１５０に関して上述するように、障壁層１５５は、特定のサイズ範囲の分子、細胞、または固体粒子の通過を保持または阻害し、障壁層１５５を通る別のサイズ範囲の分子、細胞、または固体粒子の通過を許可する細孔径を有するように設計されたものでよい。障壁層１５５は、分子による障壁層１５５の実質的な通過を許可する、または分子による障壁層１５５の通過を実質的に制限もしくは防止する障壁層１５５の有用性を定めるようにカットオフされた平均細孔径または空きスペース寸法または分子量を有するものとして本明細書で記載され得る。そのようなものとして、特定のサイズ範囲の分子（例えば、治療薬）は、障壁層１５５の片側から障壁層１５５の反対側まで通ることができ、したがってリザーバから放出される。
【００８２】
いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、媒体等級０．２〜媒体等級０．５の多孔質材料であってよく、障壁層１５５は、５０ナノメートルから３５０ナノメートルの平均粒径を有する粒子塊であってもよい。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、３１６Ｌステンレス鋼基材（Mott Corporation）を含んでよく、障壁層１５５は大部分がステンレス鋼の粒子塊でよい。多孔質基材および粒子塊は焼結されていてよい。いくつかの実施では、超音波スプレー付着法で、超音波スプレーノズルを使用してキャリア流体中の易焼結性粒子の懸濁液を障壁層１５５として基材１５０に適用し、易焼結性粒子を基材１５０に焼結させる。粒子の懸濁液は、多孔質基材１５０に適用される粒子の懸濁液であってよい。多孔質構造体１５０は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１２／０１８３７９９号に記載の方法に従って製造することができる。多孔質構造体１５０は、第１の平均細孔径の細孔を有する基材であってよく、障壁層１５５は、第２の平均細孔径を有する細孔を有する基材の少なくとも１つの面のコーティングであってもよい。多孔質構造体１５０の細孔径は、第２の平均細孔径と同等またはそれ以上であってよい。障壁層１５５は、微生物保持ＡＳＴＭ  Ｆ８３８−０５によって評価したときの０．２ミクロン超または以下のより詳細に記載したものと同等の微生物を捕捉するために効果的な平均細孔径を有してよい。
【００８３】
他の実施では、多孔質構造体１５０は、物理蒸着法（ＰＶＤ）またはプラズマ化学気相堆積法（ＰＥＣＶＤ）によって付着された薄膜チタンコーティングを有する焼結チタン要素であってよい（Acree Technologies, Inc. (Concord, CA)）。障壁層１５５を形成するスパッタリング法のいくつかの実施において、チタンターゲットなどのソースターゲットを活性化して、プラズマプルーム中の真空環境などの周囲の雰囲気中へ標的材料を蒸発させる。蒸気は、多孔質構造体１５０の１つ以上の表面上で凝結して、薄膜の障壁層１５５を形成することができる。このプロセスは、超高真空下または酸素などの背景ガスの存在下で進行することができる。室は、室内に回転槽などの固定具を備えていてよく、多孔質構造体１５０の全表面が、障壁層１５５を形成するコーティングを受けることを可能にする。あるいは、多孔質構造体１５０の一面だけが被覆されてもよい。また、エネルギーを用いた蒸着法（energetic deposition process）（ＥＤＰ）を使用して、多孔質構造体１５０上に障壁層１５５を形成してもよい。ＥＤＰは、高電離率およびＰＶＤより高い追加原子エネルギー（add-atom energy）（例えばＰＶＤで約５％の電離率に比べてＥＤＰで５０％〜１００％）を特徴とする。スパッタリングにおける追加原子エネルギーは、１ｅＶ〜３ｅＶであってよいのに対して、蒸着する材料およびプロセス条件に応じて、ＥＤＰでは追加原子エネルギーは約３０ｅＶ〜約１００ｅＶであってよい。高い電離電位およびエネルギーは一般に、高密度フィルムの蒸着をもたらす。標準のスパッタリングは、円柱状の形態を有し、ある程度多孔性であるコーティングを生成する傾向があるのに対して、ＥＤＰは、円柱状構造を有さない非多孔性の高密度コーティングを生成する傾向がある。上述するように、基材およびコーティングの相対的厚さは様々であり得る。いくつかの実施では、多孔質構造体１５０は、約７００ミクロン〜約５０００ミクロン、または約２００ミクロン〜約１３００ミクロンでよい。いくつかの実施では、障壁層１５５は、約１、２、３、４、５ミクロンから最大で約１０ミクロンの厚さでよい。いくつかの実施では、障壁層１５５は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、または約７０ミクロンの厚さでよい。いくつかの実施では、障壁層１５５は、約５ミクロンから約４０ミクロンの厚さでよい。
【００８４】
治療量の１種以上の治療薬が、長期間、本明細書に記載の治療用機器の多孔質構造体１５０および障壁層１５５を通過することができるのに対して、他の粒子は、多孔質構造体および／または障壁層の通過を阻害される。本明細書に記載の治療用機器は、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約７５ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約２５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約５００ダルトン（Ｄ）、少なくとも約２５０Ｄ、少なくとも約２００Ｄ、少なくとも約１５０Ｄ、または少なくとも約１００Ｄの分子量を有する分子を含む少なくとも１種の治療薬を通過させるようにサイズ指定した多孔質構造体１５０および／または障壁層１５５を備えることができる。本明細書では、様々な治療薬が考慮される。表１に、送達できる代表的な治療薬およびそれらの分子量を列挙する。
【００８５】
本明細書に記載の治療用機器は、微生物の通過を阻害するようにサイズ指定された多孔質構造体１５０および／または障壁層１５５を備えることができる。微生物には、これらに限定されないが、菌類、真菌胞子、原生生物、ならびにＢｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ  ｄｉｍｉｎｕｔａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓなどを含めた細菌性細胞を挙げることができる。本明細書に記載の治療用機器は、免疫細胞および／または細胞物質が患者から治療用機器中へおよび／または治療用機器の外へ通過するのを阻害するようにサイズ指定された多孔質構造体１５０および／または障壁層１５５を備えることができる。免疫細胞には、これらに限定されないが、単球、リンパ球、好中球、好酸球、好塩基球、マクロファージ、赤血球、血小板、および他の細胞を挙げることができる。本明細書に記載の治療用機器は、これらの不要な分子（例えば、微生物、細胞、細胞物質）のいずれの通過も阻害し、一方で治療用機器から眼内への１種以上の治療薬の通過を許可するようにサイズ指定された多孔質構造体１５０および／または障壁層１５５を備えることができる。
【００８６】
上記の焼結多孔質金属構造体などの多孔質構造体１５０単体を通る治療薬の放出速度は、次式：放出速度＝（Ｄ  Ｐ／Ｆ）Ａ（ｃＲ−ｃｖ）／Ｌによって説明することができ、式中、ｃＲ＝リザーバ中の濃度、ｃｖ＝リザーバの外または標的本体容積中の濃度、Ｄ＝リザーバ溶液中の治療薬の拡散係数、Ｐ＝多孔質構造体の多孔度、Ｆ＝多孔質構造体のチャネルのねじれパラメータに対応し得るチャネルパラメータ、Ａ＝多孔質構造体の面積、Ｌ＝多孔質構造体の厚さ（長さ）である。累積放出＝１−ｃＲ／ｃＲ０＝１−ｅｘｐ（（−Ｄ  ＰＡ／ＦＬ  Ｖ  Ｒ）ｔ）（式中、ｔ＝時間、Ｖｒ＝リザーバ容積である）。
【００８７】
濃度勾配に起因してリザーバ室１６０からの薬物の受動分子拡散に影響する多孔質構造体１５０のパラメータは、多孔質構造体１５０の多孔度（Ｐ）、ねじれ（Ｔ）、面積（Ａ）、および長さまたは厚さ（Ｌ）である。これらのパラメータは、治療薬の放出を決定するために使用され得る放出速度指数（ＲＲＩ）に包含される。ＲＲＩは、（ＰＡ／ＦＬ）として定義することができ、ここでＰは多孔質構造体の多孔度であり、Ａは多孔質構造体の有効面積であり、Ｆは有効長さに対応する曲線適合パラメータであり、Ｌは多孔質構造体１５０の長さまたは厚さである。
【００８８】
上述するように、多孔質構造体１５０を形成するために共に焼結された材料の粒は、多孔質構造体１５０を通る空きスペースの相互連結したチャネルを画定することができる。チャネルパラメータ（Ｆ）は、多孔質構造体１５０を通って放出される治療薬の経路の延長に対応することができる。多孔質構造体１５０は、これらの相互連結したチャンネルを多く含むことができ、チャネルパラメータ（Ｆ）は、治療薬が、例えばリザーバ側から機器１００の外側へ、多孔質構造体１５０の相互連結チャネルに沿って移動する有効長さに対応することができる。
【００８９】
拡散係数（Ｄ）は、２０℃の水中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でのＤＢＳＡ、２０Ｃ＝６．１ｅ−７ｃｍ２／ｓの測定値（Molokhia et al. Exp Eye Res 2008）から以下の式：ＤＴＡ，３７Ｃ＝ＤＢＳＡ，２０Ｃ（η２０Ｃ／η３７Ｃ）（ＭＷＢＳＡ／ＭＷＴＡ）１／３によって推定することができ、式中、ＭＷは、ＢＳＡまたは試験化合物いずれかの分子量を指し、ηは水の粘度である。小分子は、フルオレセイン（ＭＷ＝３３０、Ｄ＝４．８〜６ｅ−６ｃｍ２／ｓ、Stay, M S et al. Pharm Res 2003, 20(1),pp.96-102）と同様の拡散係数（Ｄ）を有する。例えば、小分子は、約４３５の分子量を有するトリアムシノロンアセトニドなどのグルココルチコイドを含んでよい。
【００９０】
多孔質構造体１５０は、長期間、治療量を放出するように構成された多孔度、厚さ、チャネルパラメータおよび表面積を有する。多孔質構造体１５０の多孔度は、重量および巨視的容積から決定することができる、または窒素ガス吸着によって測定することができる。上述するように、多孔質構造体１５０は、複数の多孔質構造体を含むことができる。上式中で使用される面積Ａは、複数の多孔質構造体を合わせた面積を含んでよい。
【００９１】
チャネルパラメータ（Ｆ）は、チャネルのねじれに対応する適合パラメータであってよい。チャネルのねじれに対応し得る、表面パラメータの既知の多孔度（Ｐ）、表面積（Ａ）および厚さ（Ｌ）のための曲線適合パラメータ（Ｆ）は、実験的測定に基づいて決定することができる。パラメータＰＡ／ＦＬは、決定されたＰ、Ａ、ＦおよびＩの値で所望の持続放出プロフィールを決定するために使用することができる。治療薬の放出速度は、多孔度とチャネルパラメータの比に対応し、多孔度とチャネルパラメータの比は、約０．５未満であってよく、したがって多孔質構造体は長期間、治療薬を放出する。例えば、多孔度とチャネルパラメータ（Ｆ）の比は約０．１未満である、または例えば約０．２未満であり、したがって多孔質構造体は長期間、治療薬を放出する。チャネルパラメータ（Ｆ）は、少なくとも約１の値、例えば少なくとも約１．２でよい。例えば、チャネルパラメータ（Ｆ）の値は、少なくとも約１．５、例えば少なくとも約２であってよく、少なくとも約５であってよい。チャネルパラメータ（Ｆ）は、約１．１〜約１０の範囲内、例えば約１．２〜約５の範囲内であってよい。意図する放出速度プロフィールのための治療薬を放出するチャネルパラメータ（Ｆ）は、実験的に決定することができる。
【００９２】
モデルにおける面積（Ａ）は、流れの単位で輸送される物質の記述、すなわち、単位面積当たりの物質移動速度が起源である。厚さが同等の不浸透性スリーブに搭載された多孔質ディスクなどの単純な形状では、面積（Ａ）はディスクの一面に対応し、厚さ（Ｌ）はディスクの厚さである。切頭円錐の形状の多孔質構造体などのより複雑な形状では、有効面積（Ａ）は、治療薬が多孔質構造体に入る場所の面積と治療薬が多孔質構造体から出る場所の面積との間の値であってよい。
【００９３】
モデルは、リザーバ中の濃度の変化と上記の放出速度とを関連付けることによって、時間の関数として放出速度を説明するために得てよい。このモデルは、リザーバ中の濃度が一定である治療薬の溶液を想定する。加えて、受容流体中の濃度は無視できるものと見なす（Ｃｖ＝０）。微分方程式および並べ替えの解により、多孔質構造体を通るリザーバ中の溶液からの治療薬の放出において、時間ｔおよびリザーバの容積ＶＲの関数としてリザーバ中の濃度を説明する以下の式ＣＲ＝ＣＲ０ｅｘｐ（（−Ｄ  ＰＡ／ＦＬ  ＶＲ）ｔ）および累積放出＝１−ＣＲ／ＣＲ０が得られる。
【００９４】
治療薬のボーラス注入に基づいて長期間かけて最小抑制濃度を上回る治療量を放出するためのモデルおよび上式中のパラメータの決定ならびに治療用機器の調整は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，００６号により詳細に記載されている。
【００９５】
治療用機器からの治療薬の放出速度は、生体外でサイズを適合した分子の長期間の多孔質構造体を通した拡散を測定することによって評価することができる。例えば、対象の薬物を代表し既知の濃度を有するＢＳＡまたはフルオレセインまたは他の分子の溶液を使用して治療用機器のリザーバ室を充填することができ、経時的に機器に連結された多孔質構造体を通ってリザーバから拡散させることができる。拡散実験を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間またはそれ以上継続してよく、全体にわたって様々な時点で試料を集めて、多孔質構造体を通じた治療薬の放出速度を評価する。試料から、経時的に機器から放出される薬物の累積量をグラフ化することができる。リザーバ室内および／またはリザーバ室外の試験分子の量を、当技術分野で周知のように、例えば、吸光度、蛍光、ＥＬＩＳＡ、および他の試験によって測定することができる。
【００９６】
測定した放出速度を、上記のモデルを使用して、フィックの拡散法則に基づいてリザーバからの放出速度に対するリザーバ中の濃度の変化に関して、予測した放出速度と比較することができる。米国特許第８，３９９，００６号に記載されるように、機器からの放出は、モデルによって予測された動向と一致する。
【００９７】
多孔度Ｐは窒素吸着によって決定することができ、典型的には面積Ａおよび長さＬと共に製造業者によって提供される。多孔質構造体を通る分子の測定累積放出および多孔質構造体を通る放出を説明するモデルからの予測を用いて、チャネルパラメータＦを決定することができる。したがって、チャネルパラメータＦを決定する際、放出速度指数（ＲＲＩ）を決定することができる。ＲＲＩは、機器からの速度データを適合することによって決定される。決定されたＲＲＩを使用して治療薬の放出を決定することができ、多孔質構造体は、患者へ入れる前にＲＲＩを決定するための本明細書に記載のガス流量によってさらに特徴付けることができる。
【００９８】
多孔質構造体にガス流量試験を行い、機器からの治療薬の放出速度を決定することができる。これらの試験を、治療用機器に配置した多孔質構造体と共に、または多孔質構造体を治療用機器と組み立てる前に用いて、機器の多孔質構造体を通る流れを定量化することができる。多孔質構造体を通る酸素または窒素などのガスの流れを、ガスの圧力の減衰時間で測定することができる。流量およびＲＲＩを、多孔質構造体の材料に基づいて決定することができる。治療薬または同様の試験分子を多孔質構造体に通して測定することができる。ガス流量と治療薬の放出速度の相関性は実験的に決定される。いくつかの実施では、圧力勾配によって決まる、強制ガス流である「流動」試験と、多孔質構造体を通る生体外の受動拡散によって決まる、実際の薬物放出試験との間で相互関係を作ることができる。この相互関係は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，００６号により詳細に記載されている。
【００９９】
多孔質構造体を通るリザーバ室からの治療薬の持続放出は、受動的濃度勾配によって駆動される分子拡散による。このタイプの持続放出を直接測定することは、時間の浪費であり得、多孔質構造体の再利用を妨げてしまう可能性がある。したがって、受動分子拡散機構を特徴付ける代わりとなるものとして能動的圧力勾配応答を使用した多孔質構造体の試験を記載する。いくつかの実施では、圧力勾配を要する強制ガス流動試験は、多孔質構造体の蛇行性相互連結チャネルを通るリザーバ室から標的容積への拡散による治療薬の受動輸送に頼る薬物放出試験と相関し得る。
【０１００】
本明細書およびまた米国特許第８，３９９，００６号に記載の試験は、分子拡散機構に対する多孔質材料の性能を示唆すると考えられる試験を可能にする。分子拡散のフィックの法則は、多孔質要素を通る拡散が、要素の厚さＬにわたる直線濃度勾配によって説明することができ、拡散係数が、ねじれＴにわたる多孔度Ｐの割合で減少し、次式が得られると述べている。
【化１】
2018534083.tif 000003
【０１０１】
多孔質構造体に特有のこの式の要素を切り離し、ＲＲＩに合わせることができる。多孔質構造体は、その巨視的寸法、面積および厚さ、ならびにその微視的性質、多孔度およびねじれによって薬物送達を制御する。これらの４つのパラメータを、放出速度指数（ＲＲＩ）と称する一パラメータにグループ化してもよく、これは長さの単位を持ち、以下の通りである。
【化２】
2018534083.tif 000004
【０１０２】
ＲＲＩパラメータは、様々な多孔質構造体で、迅速かつ容易な非破壊ガス流動対圧力挙動と相関し得る。これは、多孔質構造体を濡らすことさえしないで長期間の薬物放出性能を確実にするための機器の１００％ＱＣ試験を可能にする。また、これは、相関の補間に基づいて、現在在庫がない多孔質構造体の賢明な選択も可能にする。さらに、ＲＲＩ曲線および機器特性（例えば、リザーバ容積容量）の理解および薬物特性（例えば、薬物濃度および薬物分子拡散率）は、まだ構築されていないシステムの放出挙動の計画を可能にする。この相互関係は、標的容積、放出される薬物の累積量または量のパーセント、ならびに既知の治療用量の必要条件に対する効力の推定される継続期間の予測など、対象となり得る様々な薬物放出パラメータの計画を可能にする。
【０１０３】
図６は、治療薬の持続放出のために構成された多孔質構造体を有する治療用機器の製造方法６００を実証するフローチャートである。記載の工程は、必ずしも示す順序で正確に実施しなければならないわけではないことを理解されたい。特定の特性を有する多孔質構造体１５０を選択することができる（６０５の枠）。特定の特性またはパラメータには、材料の種類、保持される固体粒径、多孔度Ｐ、面積Ａ、長さまたは厚さＬ、平均細孔径など、多孔質構造体を通る薬物拡散速度に影響を与える特性が含まれ得る。特定の特性は、治療薬の放出を決定するために使用することができる放出速度指数（ＲＲＩ）に包含される。ＲＲＩは、（ＰＡ／ＦＬ）として定義することができ、式中、Ｆは有効長さに対応する曲線適合パラメータである。例えば、多孔質構造体は、約１０％〜２０％の多孔度、０．２の媒体等級、約０．５０ｍｍ〜約１．５０ｍｍの厚さ、および約３μｍ〜約５μｍ、５０μｍ以上の平均細孔径を有する３１６Ｌのステンレス鋼基材でよい。非破壊ガス流動試験を、特定の特性を有する多孔質構造体上で実施し（６１０の枠）、性能結果を得ることができる。例えば、性能結果は、約１００ｓｃｃｍ〜約１５０ｓｃｃｍのガス流量でよい。薬物拡散試験を、特定の特性を有する多孔質構造体上で実施して、多孔質構造体を通る分子の拡散率を測定することができる（６１５の枠）。例えば、多孔質構造体を通るウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の拡散率を測定する。多孔質構造体を通る分子の測定拡散率は、ＲＲＩの計算を可能にする。非破壊ガス流動試験および破壊ガス流動試験からのデータを分析して、２つの試験タイプ間の相互関係を形成し（６２０の枠）、相互関係は、圧力勾配、強制ガス流動試験および実際の薬物放出試験の間の関係であり、多孔質構造体を通る受動拡散によって決まる。相互関係は、複数のペアの試験結果を用いて作製することができる。作製された相互関係を用いて、非破壊ガス流動試験中の多孔質構造体の試験結果に基づいて、同じ特定特性を有する多孔質構造体を通る分子の測定拡散率を予測することができる（６２５の枠）。したがってガス流量と治療薬の放出速度の相関性は、実験的に決定される。したがって、多孔質構造体１５０に非破壊試験のみを実施し、破壊試験を実施することによって実現されると考えられる結果については予測をし、それによって多孔質構造体を通る薬物の拡散を定量化することができる。多孔質構造体１５０を本明細書に記載されるように被覆したとき、または多孔質構造体１５０に隣接して配置される離散フィルター膜などの障壁層と合わせたとき、非破壊試験に基づく多孔質構造体を通る薬物の拡散についての予測は、結果として正確なままである。
【０１０４】
障壁層がコーティングであろうと、多孔質構造体と直列に配置された離散フィルター膜であろうと、障壁層が薬物拡散に与える影響は最小であり得る。したがって、上記の製造方法は、障壁層が使用されても使用されなくても適用可能である。
【０１０５】
本明細書に記載の治療用機器は、患者に役立ち有益である限り、埋め込んでおくことができる。例えば、機器は、約１年、２年、３年、４年、５年、また最長で永久的に患者の寿命が尽きるまで埋め込んでおくことができる。あるいは、または合わせて、機器は、患者の処置に役立たなくなった時、または有益でなくなった時に取り外すことができる。他の実施において、機器は、少なくとも約４〜１０年間、例えば糖尿病性黄斑浮腫または加齢性黄斑変性などの慢性疾患の処置期間の継続中、埋め込んでおくことができる。機器は、診療所で、疾患の進行が示されれば、新規の治療薬で定期的に再充填することができる。加齢性黄斑変性などの疾患の場合、疾患の処置に従って、毎週１回、２週間に１回、毎月１回、２ヶ月に１回、３ヶ月毎に１回、４〜６ヶ月毎に１回、３〜９ヶ月毎に１回、１２ヶ月毎に１回、または他のいずれかの期間に１回の頻度で機器を再充填することができる。
【０１０６】
様々な疾患および／または状態、例えば、緑内障、黄斑変性、網膜疾患、増殖性硝子体網膜症、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、サイトメガロウイルス性網膜炎、嚢胞様黄斑浮腫、単純ヘルペスウイルスおよびアデノウイルス感染症、ならびに他の疾患、眼感染症（これらに限定されないが、皮膚、瞼、結膜、および／または涙腺の排出管の感染症を含む）、眼窩蜂巣炎、涙腺炎、麦粒腫、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、角膜浸潤、潰瘍、眼内炎、全眼球炎、ウイルス性角膜炎、真菌性角膜炎眼部帯状ヘルペス（fungal keratitis herpes zoster ophthalmicus）、ウイルス性結膜炎、ウイルス性網膜炎、ブドウ膜炎、斜視、網膜壊死、網膜疾患、硝子体網膜症、糖尿病性網膜症、サイトメガロウイルス性網膜炎、嚢胞様黄斑浮腫、単純ヘルペスウイルスおよびアデノウイルス感染症、強膜炎、ムコール症、管炎、アカントアメーバ性角膜炎、トキソプラズマ症、ランブル鞭毛虫症、リーシュマニア症、マラリア、蠕虫感染症などが、本明細書に記載の機器およびシステムで処置することができることを理解されたい。また、眼症状以外の病状を、本明細書に記載の機器およびシステムで処置することができることも理解すべきである。例えば、機器は、炎症、感染症、癌性増殖の処置用の薬物を送達することができる。また、本明細書に記載の機器およびシステムのいずれかを使用して、いくつもの薬物組合せを送達できることも理解すべきである。
【０１０７】
本明細書に記載の機器を使用して、病気もしくは疾患の症状を改善するまたは病気もしくは疾患を改善する薬剤（単数または複数）、例えば、当業者に知られる、小分子薬物、タンパク質、核酸、多糖類、生物作用剤、従来薬および薬物療法（ワクチンを含む）を送達することができる。本明細書に記載の治療用機器の態様による使用に好適な治療薬の例を、本明細書全体および表１に列挙する。
【０１０８】
治療薬としては、これらに限定されないが、細胞成長を阻害するもしくは細胞死を促進する、細胞成長を阻害するもしくは細胞死を促進するように活性化することができる、または細胞成長を阻害するもしくは細胞死を促進する別の薬剤を活性化する部分が挙げられる。任意で、治療薬は、本明細書の別の箇所に記載されるような造影剤としての使用を可能にする特性などの追加の特性を示し得るまたは顕在化し得る。例示的な治療薬には、例えば、サイトカイン、成長因子、タンパク質、ペプチドもしくはペプチド模倣薬、生物活性剤、感光剤、放射性核種、毒素、代謝拮抗物質、シグナル伝達モジュレーター、抗癌抗生物質、抗癌抗体、血管新生阻害物質、放射線療法、化学療法化合物、またはこれらの組合せが挙げられる。薬物は、治療的有用性を与えることができるいずれの薬剤でもよい。態様において、薬物は、眼の病気および疾患に処置に有効な既知の薬物または薬物の組合せである。非限定的な例示的態様において、薬物は、抗感染薬（例えば、抗生物質または抗真菌剤）、麻酔薬、抗ＶＥＧＦ薬、抗炎症剤、生物学的作用物質（ＲＮＡなど）、眼内圧低下剤（すなわち、緑内障薬）、またはこれらの組合せである。薬物の非限定的な例を以下に列挙する。
【０１０９】
治療薬には、高分子、例えば抗体または抗体フラグメントを含んでもよい。治療用高分子は、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば市販のLucentis（商標）を含むことができる。ＶＥＧＦ（血管内皮細胞成長因子）阻害剤は、眼の硝子体液中に放出されると、異常血管の退縮および視力の改善をもたらすことができる。ＶＥＧＦ阻害剤の例としては、Lucentis（商標）、Avastin（商標）、Macugen（商標）、およびＶＥＧＦトラップが挙げられる。治療薬は、コルチコステロイドおよびその類似体などの小分子を含むことができる。例えば、治療用コルチコステロイドは、トリマシナロン（trimacinalone）、トリマシナロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、フルオシノロン、フルオシノロン酢酸エステル、またはこれらの類似体のうちの１つ以上を含むことができる。あるいは、または組合せで、治療薬の小分子は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、トセラニブ、バンデタニブ、またはバタラニブの１つ以上を含むチロシンキナーゼ阻害剤を含むことができる。治療薬は、抗ＶＥＧＦ治療薬を含むことができる。抗ＶＥＧＦの療法および薬剤は、特定の癌の処置において、および加齢性黄斑変性において使用できる。本明細書に記載の態様による使用に好適な抗ＶＥＧＦ治療薬の例には、ベバシズマブ（Avastin（商標））などのモノクローナル抗体もしくはラニビズマブ（Lucentis（商標））などの抗体誘導体、またはラパチニブ（Tykerb（商標））、スニチニブ（Sutent（商標））、ソラフェニブ（Nexavar（商標））、アキシチニブ、もしくはパゾパニブなど、ＶＥＧＦにより刺激されるチロシンキナーゼを阻害する小分子の１つ以上が挙げられる。治療薬は、Sirolimus（商標）、（ラパマイシン）、Copaxone（商標）（グラチラマー酢酸塩）、Othera（商標）、補体Ｃ５ａＲ遮断薬、毛様体神経栄養因子、フェンレチニドまたはレオフェレシス（Rheopheresis）の１つ以上など、ドライ型ＡＭＤの処置に好適な治療薬を含むことができる。治療薬は、REDD14NP（クォーク）、Sirolimus（商標）（ラパマイシン）、ATG003；Regeneron（商標）（ＶＥＧＦトラップ）または補体阻害剤（ＰＯＴ−４）、補体因子Ｄ阻害剤の１つ以上など、ウェット型ＡＭＤの処置に好適な治療薬を含むことができる。治療薬は、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２を標的にする小分子）、セツキシマブ（モノクローナル抗体）、イマチニブ（小分子）、トラスツズマブ（モノクローナル抗体）、ゲフィチニブ（小分子）、ラニビズマブ（モノクローナル抗体）、ペガプタニブ（小分子）、ソラフェニブ（小分子）、ダサチニブ（小分子）、スニチニブ（小分子）、エルロチニブ（小分子）、ニロチニブ（小分子）、ラパチニブ（小分子）、パニツムマブ（モノクローナル抗体）、バンデタニブ（小分子）またはＥ７０８０（ＶＥＧＦＲ２／ＶＥＧＥＲ２を標的とする、Esai,Co.から市販の小分子）の１つ以上などのキナーゼ阻害剤を含むことができる。
【０１１０】
治療薬は、ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ／ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦＡ／Ａｎｇ２、Ａｎｇ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃＫＩＴ、ＦＧＦ、ＢＤＧＦ、ＢＤＧＦ／ＶＥＧＦ／ＦＧＦ、ｍＴＯＲ、αｖβ３、αｖβ５、α５β１インテグリン、αｖβ３／αｖβ５／α５β１インテグリン、アルファ２アドレナリン受容体の阻害剤；補体因子Ｂの阻害剤（例えばＴＡ１０６）、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）の阻害剤（ランパリズマブ／ＴＮＸ−２３４）、Ｃ３の阻害剤（例えばＡＰＬ−２、新規コンプスタチン類似体）、Ｃ５の阻害剤（例えばエクリズマブ、Zimura、ARC1905、ALN-CC5）、Ｃ５ａの阻害剤（例えばJPE-1375）、および関連標的；チューブリン；AAV-CD56を含むことができる。治療薬はまた、補体因子ＩＩ（ＣＦＩＩ）、遺伝子工学で操作したミニＣＦＨ、または組み換え型ＣＦＨ（ｒＣＦＨ）も含むことができる。
【０１１１】
本明細書に記載の薬物送達インプラントを使用して、麻酔剤、鎮痛剤、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物などの細胞輸送／運動切迫剤（impending agents）；チモロール、ベタキソロール、アテナロール、およびプロスタグランジン、脂質受容体作動薬またはプロスタグランジン類似体（ビマトプロスト、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンなど）などのベータ遮断薬を含めた抗緑内障薬；アルファ−アドレナリン作動薬、ブリモニジンまたはジピベフリン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックスなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ならびにニモジピンおよび関連化合物などの神経保護剤を含めた様々な治療薬を送達することができる。
【０１１２】
追加の例としては、ＴＩＥ−１、ＴＩＥ−２、Ａｎｇ１、Ａｎｇ２、Ａｎｇ３、Ａｎｇ４を含むがこれらに限定されないアンジオポイエチンおよびアンジオポイエチンを結合するアンジオポイエチン受容体に影響する標的、例えばこれらに限定されないが、パゾパニブ（Votrient）または参照により本明細書にそれぞれ組み込まれる米国特許公開第２０１４／０２７６４８２号およびＰＣＴ出願シリアル番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４３９２１に記載の他のいずれかの治療薬が挙げられる。
【０１１３】
追加の例としては、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシンなどの抗生物質；スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフィソキサゾールなどの抗菌物質；フルコナゾール、ニトロフラゾン、アムホテリシンＢ、ケトコナゾール、および関連化合物などの抗真菌薬；トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＡＺＴ、ホスカルネット、ビダラビン、トリフルオロウリジン、イドクスウリジン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤および抗サイトメガロウイルス薬などの抗ウイルス薬；メタピリリンなどの抗アレルギー薬；クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン；ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、ベータメタゾンおよびトリアムシノロンなどの抗炎症剤；フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリンなどの充血除去薬；縮瞳剤、ムスカリン様作動薬および抗コリンエステラーゼ（ピロカルピン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ホスホリンヨウ素、および臭化デメカリウムなど）；硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピンなどの散瞳薬；エピネフリンなどの交感神経様作用薬および血管収縮剤および血管拡張剤；ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびトリアムシノロンが挙げられる。
【０１１４】
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）阻害剤（例えば、アセチルサリチル酸、例えばBayer AG (Leverkusen, Germany)製のASPIRIN；イブプロフェン、例えばWyeth, Collegeville, Pa.製のADVIL；インドメタシン；メフェナム酸）、ＣＯＸ−２阻害剤（Pharmacia Corp.(Peapack, N.J.)製のCELEBREX；ＣＯＸ−１阻害剤）（プロドラッグＮＥＰＡＦＥＮＡＣを含む）；免疫抑制剤、例えばシロリムス（Wyeth(Collegeville, Pa.)製のRAPAMUNE）、または炎症反応における経路内で早期に作用するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えば、テトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体）もまた、送達することができる。ヘパリン、抗フィブリノゲン、フィブリノリジン、抗凝固アクチバーゼなどの抗凝固薬も送達することができる。
【０１１５】
本開示のインプラントを使用して送達することができる抗糖尿病薬には、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、インスリン、アルドース還元酵素阻害薬などが挙げられる。抗癌剤のいくつかの例としては、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトレチナート、フィルグラスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、サルグラモスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タクソール、テニポシド、チオグアニン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが挙げられる。
【０１１６】
本発明のインプラントを使用して、ホルモン、ペプチド、ステロイド、核酸、サッカリド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、および他の高分子を送達することができる。例としては、脳下垂体製剤、インスリン、インスリン関連成長因子、甲状腺乾燥製剤、成長ホルモンなどの内分泌性ホルモン；熱ショックタンパク質；ムラミールジペプチド、シクロスポリン、インターフェロン（α、β、およびγインターフェロン）、インターロイキン−２、サイトカイン、ＦＫ５０６（タクロリムスとしても知られる、エポキシ−ピリド−オキサアザシクロトリコシン（oxaazcyclotricosine）−テトロン）などの免疫応答修飾物質、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、形質転換因子β２、エリスロポエチン、特に抗新生タンパク質（antineogenesis proteins）（例えば、抗ＶＥＧＦ、インターフェロン）、および抗凝固アクチバーゼを含む抗凝固剤が挙げられる。送達可能な高分子のさらなる例としては、モノクローナル抗体、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、毛様体神経成長因子（ＣＮＧＦ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、およびこのような成長因子に対して向けられたモノクローナル抗体が挙げられる。免疫調節薬の追加の例としては、サリドマイドなどの腫瘍壊死因子阻害剤が挙げられる。
【０１１７】
加えて、核酸も送達することができるが、この核酸は、発現して、様々な薬理学的、生理学的または免疫学的活性を有し得るタンパク質を生成し得る。したがって、上記一覧の薬物は、網羅されているとは意味しない。広範の薬物または薬剤を、分子量などに対する制限なく、本明細書に記載の機器と共に使用することができる。
【０１１８】
他の薬剤としては、抗凝固薬、抗増殖剤、イミダゾール抗増殖剤、キノキサリン、フソホニルメトキシアルキルヌクレオチド類似体（phsophonylmethoxyalkyl nucleotide analog）、カリウムチャネル遮断薬、および／または合成オリゴヌクレオチド、５−［１−ヒドロキシ−２−［２−（２−メトキシフェノキシル）エチルアミノ］エチル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、グアニル酸シクラーゼ阻害剤、例えばメチレンブルー、ブチル化ヒドロキシアニソール、および／またはＮ−メチルヒドロキシルアミン、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン、アプラクロニジン、クロプロステノール類似体またはフルプロステノール類似体、架橋カルボキシ含有ポリマー、糖、および水、非角質毒性（non-corneotroxic）セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤、非ステロイド性グルココルチコイド拮抗薬、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）、交感神経様作用薬（例えば、エピネフリンおよびジピバリルエピネフキシン）、ベータ遮断薬（例えば、ベタキソロール、レボブノロールおよびチモロール）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾールアミド、メタゾールアミドおよびエトキスゾラミド）、ならびにプロスタグランジン（例えば、アラキドン酸の代謝産物誘導体、またはこれらのいずれかの組合せ）が挙げられる。
【０１１９】
用いることができる有益な薬物および処置または予防される特定の状態の追加の例が、参照により本明細書に組み込まれる、上記のRemington；The Pharmacological Basis of Therapeutics、Goodman and Gilman、19th edition、MacMillan Company, London；およびThe Merck Index、13th Edition、1998、Merck & Co., Rahway, N.J.に開示されている。
【０１２０】
例
【実施例】
【０１２１】
例１  障壁層を有する多孔質構造体および障壁層が無い多孔質構造体のガス流量試験
【０１２２】
上述するように、ＲＲＩパラメータは、フィックの分子拡散の法則に準拠して分子拡散速度に影響する多孔質要素のパラメータの関連である。特に、ＲＲＩ＝ＰＡ／ＴＬであり、式中、Ｐ＝多孔度、Ａ＝表面積、Ｔ＝ねじれ、Ｌ＝長さである。多孔質構造体に低多孔度の障壁層を追加し、追加の厚さを与えることは、放出速度の低下をもたらし、かつ／またはガス流動試験と拡散試験との間の相互関係に影響を与えることが予想された。
【０１２３】
試験した多孔質構造体は様々だった。いくつかの試験において、多孔質構造体は、３１６Ｌのステンレス鋼焼結基材（Mott corporation）であり、障壁層は、多孔質構造体上のコーティングだった。基材を粒子コーティングによって被覆し、同じロットの被覆されていない対照と比較した。基材は、泡立ち点での測定により０．２の媒体等級だった。粒子コーティングは、主にステンレス鋼粒子塊を含み、これは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第２０１２／０１８３７９９号に記載されるように形成されたものである。粒子は、ナノ粒子だった。コーティングの細孔径は、抗菌保護をもたらすために０．２μｍ未満であり、「ナイーブ」非被覆基材の細孔径よりかなり小さかった。
【０１２４】
他の試験では、多孔質構造体は、チタン焼結放出制御要素（ＲＣＥ）（Acree Technologies, Inc., Concord, CA）を含み、障壁層は、多孔質構造体上のコーティングだった。ＲＣＥは、粒子コーティングによって被覆され、同じロットの被覆されていない対照と比較した。粒子コーティングは、陰極アーク、マグネトロンスパッタリング、および当技術分野において既知のＨｉＰＩＭＳ技法を使用してプラズマ化学気相堆積法（ＰＥＣＶＤ）によって実施した。粒子は、ナノ粒子だった。コーティングの細孔径は、抗菌保護をもたらすために０．２μｍ未満であり、「ナイーブ」非被覆ＲＣＥの細孔径よりかなり小さかった。標的コーティングは、約１０μｍ〜約４０μｍだった。
【０１２５】
さらなる試験において、障壁層は、焼結基材の表面に隣接して配置された離散フィルター膜だった。膜は、０．２μＭのＰＥＳフィルターだった。
【０１２６】
ガス流動試験を実施し、ＲＲＩと合わせて、基材の放出プロフィールを決定した。各試験を、障壁層を有する多孔質構造体で実施した後、治療用機器に搭載した。障壁層を有する多孔質構造体の試験片を試験ハードウェアに機械的に接続した。窒素または空気などの作動流体の制御可能な源は、試験ハードウェアに接続され、作動流体が送達された。圧力計または他の圧力測定機器ならびに１つ以上の変換器を使用して、試験システム内で圧力、流動などを測定した。元圧を絶えず既知の圧力に調節し、作動流体の流れは、質量流量計を通って流れさせ、次いで固定多孔質基材試験片を通らせた。多孔質基材試験片の特定の特性は、作動流体がシステムを通って流れる速度を決定した。固定試験片の開口端の圧力を調節して背圧を制御し、したがって圧力が試験片に沿って低下するようにした。調節された圧縮シリンダーは、試験システムに一定の元圧３０ｐｓｉｇおよび一定の背圧１ｐｓｉｇを供給した。試験流体は、質量流量計で測定した圧力に応じて特定の速度で試験片を通って流れた。一般に、範囲は、毎分１０〜１００立方センチメートル（ｓｃｃｍ）だった。ガス流動試験は、性質上、比較的即時性だった。試験片を通る流れは、迅速に安定化し、素早く多量の試料を実施することを可能にした。
【０１２７】
ガス流動試験の結果を分析し、ＲＲＩ（ｍｍ）の関数としてガス流動（ｓｃｃｍ）を示した。障壁層を有する多孔質構造体の放出速度指数を、非被覆対照ＲＣＥと比較した。同様に、障壁層を有する多孔質構造体のガス流動性能を、障壁層が無い対照と比較した。
【０１２８】
例２  障壁層を有する多孔質構造体および障壁層が無い多孔質構造体を通る薬物拡散
【０１２９】
多孔質構造体を使用して、本明細書に記載の薬物拡散の測定による薬物放出挙動の特徴付けに好適な治療用機器または機器のプロトタイプを構築した。機器のプロトタイプを構築するために、リザーバを注射器および多孔質構造体（上記のガス流動試験で使用したものと同じ多孔質構造体でよい）から製造した。多孔質構造体（ＲＣＥと呼ぶ）を、デルリンから機械加工したスリーブ中に圧入した。スリーブの一平面全体をリザーバ中の溶液に曝露し、他平面全体をバイアル中の受液に曝露した。ポリプロピレン注射器１ｍＬの先端部をカットオフし機械加工して、外径が注射器の内径より若干大きいポリマースリーブを取り付けた。多孔質ＲＣＥ／スリーブを修正注射器中に圧入した。いくつかの試験では、障壁層は、多孔質構造体の上に搭載された０．２μＭのＰＥＳフィルター膜だった。
【０１３０】
ＰＢＳ（Sigma、P3813）中に３００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（Sigma、A2153-00G）を含有する溶液を調製した。溶液を治療用機器に投入した、または注射器のプロトタイプを使用した場合、ピストンを外し、約２００μｌを注射筒に供給することによって注射器に入れた。軽くたたいて気泡を上に移し、空気をＲＣＥに通して圧搾して出した。注射器が、注射器の目盛りが示す１００μＬを保持するまで、ＢＳＡ溶液を圧搾してＲＣＥに通した。圧搾ＢＳＡ溶液を拭き取り、次いでＰＢＳ中に浸漬することによって濯いだ。次いでリザーバを、室温で２ｍＬのＰＢＳを含有する４ｍＬバイアルに入れた。シリコーン管からカットしたカラーを注射筒周りに置き、リザーバの上部がＰＢＳの高さに適合するように位置決めした。シリコーン管がバイアルの内側にはまり、ストッパーとしても機能して蒸発を回避する。定期的な間隔で、リザーバを、ＰＢＳを含有する新しいバイアルまで動かした。リザーバからＲＣＥを通って輸送されたＢＳＡの量は、ＢＣＡ（商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Pierce、23227）を使用してバイアル中のＢＳＡの量を測定することによって決定した。
【０１３１】
バイアル中に放出された累積量を経時的に測定した。ＲＣＥを通るＢＳＡの累積放出パーセントを、１週目、２週目、３週目、４週目、さらに先の週で測定した。障壁層を有するＲＣＥの累積放出パーセントを、障壁層が無い対照と比較して、薬物の放出に影響があったかを評価した。ガス流動試験および圧力減衰試験を用いて、化学的または薬理学的性能など、他の試験結果と相関し得るＲＣＥの特有の特性を特定した。
【０１３２】
例３  微生物保持試験
【０１３３】
障壁層を有する多孔質構造体を、液体またはガス媒体から微生物を除去するその能力について試験し、障壁層を備えていない多孔質構造体と比較した。一般に、細菌性細胞などの微生物を液体またはガス媒体から除去するには、約０．２ミクロン以下の細孔径が必要とされる。上記で調製した多孔性構造体を、微生物保持ＡＳＴＭ  Ｆ８３８−０５または同等物を使用することによって細菌を除去するその効力について試験した。ＡＳＴＭ  Ｆ８３８−０５に準拠した微生物保持試験では、すべての器具を使用前に滅菌／消毒した。すべての試験は、層流フード内で実施した。障壁層を備えるものおよび障壁層を備えないものを含めた各多孔質構造体を、対照として、最低１００ｍＬの滅菌緩衝液を通して濾過することによって準備した。滅菌容器に、対照の下流の１００ｍＬの濾液を無菌で集めた。微生物保持フィルターを使用して濾液を濾過した。微生物保持フィルターを平板計数寒天培地に入れ、３０±２℃で７日間インキュベートさせた。フィルターごとに４８時間、前もって計数した。他の微生物保持試験が、本明細書において企図されていることを理解されたい。例えば、微生物保持は、容器を通る強制流動を要しないやり方で試験してよい。例えば、試験を実施して、拡散試験の設定と同様に浸漬した際の細胞の浸潤を阻害する容器の効力を評価することができる。
【０１３４】
対照を処理した後、各多孔質構造体を、約３×１０７〜５×１０７ＣＦＵ／１００ｍＬのＢ．ｄｉｍｉｎｕｔａで攻撃させた。滅菌容器に、多孔質構造体の下流の１００ｍＬの濾液を無菌で集めた。微生物保持フィルターを使用して濾液を濾過した。微生物保持フィルターを平板計数寒天培地に入れ、３０±２℃で７日間インキュベートさせた。フィルターごとに４８時間、前もって計数した。コロニー形態単位（ＣＦＵ）／１００ｍＬの分析から、どの多孔質構造体が細菌の浸潤を阻害したか（合格）、また細菌が多孔質構造体を通って進むことを許したか（不合格）についての情報が得られる。
【０１３５】
例４  障壁層を有する多孔質構造体および障壁層が無い多孔質構造体を通るボーラス放出の軽減
【０１３６】
固定容積の治療用機器のリザーバ室を最初に充填する間、または再充填する間、リザーバ室内で圧力の一過性増加が生じることがある。このリザーバ室内の圧力増加は、多孔質構造体全域に圧力勾配を作り出す可能性があり、リザーバ液が多孔質構造体を通って圧搾されて周囲の組織中に送達されることにつながり得る。いくつかある要素（例えば、送達速度）の中で特に、多孔質構造体の多孔度が、圧搾されるボーラスの大きさに影響を与え得る。一般に、多孔度が高い多孔質構造体は、圧力低下が少なく、充填すると高ボーラスが放出される。
【０１３７】
多孔質構造体を通るボーラス放出に与える障壁層の影響の主観評価を行った。上記の実施例に記載した被覆ＲＣＥを有する治療用機器および非被覆ＲＣＥを有する治療用機器を、単一の圧力源に取り付けられた分岐ラインに接続し、機器のリザーバ室の充填をシミュレートした。図５は、被覆ＲＣＥ（上の機器）の充填の動画記録の静止画像取り込みを、非被覆対照（下の機器）と比較したものである。被覆ＲＣＥは、非被覆対照と比べて、圧力勾配の適用時にＲＣＥを通る流体のボーラス放出を有意に阻害した。ＲＣＥとＰＥＳフィルター膜（Sterlitech Corp., Kent, WA）などの離散多孔質構造体との組合せも、圧力勾配の適用時にＲＣＥを通る流体のボーラス放出を有意に阻害した。治療用流体のボーラス放出は、圧力勾配の「能動的」適用に関連するのに対して、薬物放出は「受動的」濃度勾配駆動力に関連する。最低限の厚さ（または長さＬ）を有する多孔質障壁層は、多孔質構造体に比べて低い多孔度を有し、したがって拡散による薬物放出が受ける影響は無視できるほど小さいが、圧力勾配による流量はより大きく影響される。したがって、多孔度が低く高密度の厚い層は、圧力障壁を形成することによって充填中のボーラス放出を阻害する。
【０１３８】
本明細書は多くの具体例を含むが、これらは、特許請求の範囲または特許請求され得る範囲を限定するものと解釈すべきでなく、特定の態様に特異的な特徴の説明と解釈すべきである。別個の態様との関連で本明細書に記載される特定の特徴はまた、単一の態様と組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の態様との関連で記載される様々な特徴も、別個の複数の態様においてまたは好適ないずれかの副次的な組合せで実施してもよい。その上、特徴を、特定の組合せで作用するものとして上述しているが、さらには最初からそのようなものとして特許請求しているが、特許請求の組合せからの１つ以上の特徴を場合により組合せから削除することができ、特許請求された組合せを副次的な組合せまたは副次的な組合せのバリエーションに向けてもよい。同様に、図面中で特定の順序で操作を図示するが、これは、所望の結果を実現するために、このような操作を図示された特定の順序でもしくは一連の順序で実施することも、またはすべての例示される操作を実施することも必要とされていないことを理解されたい。少数の例および実施のみを開示したものにすぎない。開示される内容に基づいて、記載の例および実施ならびにその他の実施に変更、修正および強化を行ってもよい。
【０１３９】
上記の説明および特許請求の範囲において、「のうちの少なくとも１つ」または「のうちの１つ以上」などの語句の後に、要素または特徴の接続リスト（conjunctive list）が列挙され得る。用語「および／または」も、２つ以上の要素または特徴のリストの中で記載され得る。別段、暗黙的にまたは明示的に用いられる内容が矛盾しない限り、このような語句は、個別に列挙される要素もしくは特徴のいずれか、または他で列挙される要素もしくは特徴のいずれかと組み合わせて列挙される要素もしくは特徴のいずれかを意味することが意図される。例えば、語句「ＡおよびＢのうち少なくとも１つ」、「ＡおよびＢのうちの１つ以上」、ならびに「Ａおよび／またはＢ」はそれぞれ、「Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢを合わせたもの」を意味することが意図される。同様の解釈が、３つ以上の項目を含むリストも対象とする。例えば、語句「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの１つ以上」、ならびに「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」はそれぞれ、「Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢを合わせたもの、ＡおよびＣを合わせたもの、ＢおよびＣを合わせたもの、またはＡおよびＢおよびＣを合わせたもの」を意味することが意図される。
【０１４０】
上記および特許請求の範囲における用語「に基づいて」の使用は、列挙されていない特徴または要素も許容されるように「に少なくとも部分的に基づいて」を意味することが意図される。
【表１】
2018534083.tif 000005
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
2018534083.tif 000024
【図３Ｄ】
2018534083.tif 000025
【図３Ｅ】
2018534083.tif 000026
【図３Ｆ】
2018534083.tif 000027
【図４Ａ】
2018534083.tif 000028
【図４Ｂ】
2018534083.tif 000029
【図４Ｃ】
2018534083.tif 000030
【図４Ｄ】
2018534083.tif 000031
【図５】
2018534083.tif 000032
【図６】
2018534083.tif 000033
【図７Ａ】
2018534083.tif 000034
【図７Ｂ】
2018534083.tif 000035
【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【国際調査報告】
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