(57)【要約】  本発明は、人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための装置、システム及び方法に関する。提案される装置は、該人間の白血球数に関連する白血球数データ、該人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータ、該人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データ、該人間のコルチゾルレベルに関連するコルチゾルレベルデータ、及び該人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを含む、時間とともに取得された測定データを受信するための入力ユニット２０を有する。該装置は更に、疾患活動性レベルを取得し、時間経過とともに該疾患活動性レベルを監視し、該監視された疾患活動性レベルに基づいて処置介入を決定するためのアルゴリズムにより、該取得された測定データを組み合わせることにより、該人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための処置管理部を有する。
2018534530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための装置であって、前記装置は、
前記人間の白血球数に関連する白血球数データ、前記人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータ、前記人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データ、前記人間のコルチゾルレベルに関連するコルチゾルレベルデータ、及び前記人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを含む、時間とともに取得された測定データを受信するための入力ユニットと、
疾患活動性レベルを取得し、時間経過とともに前記疾患活動性レベルを監視し、前記監視された疾患活動性レベルに基づいて処置介入を決定するためのアルゴリズムにより、前記取得された測定データを組み合わせることにより、前記人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための処置管理部と、
を有する、装置。
【請求項２】
前記処置管理部は、前記測定データの少なくとも１つ、好適には全てにおける、時間経過に対する傾向を監視するよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記処置管理部は、前記人間についての１つ以上のパラメータのベースライン値、並びに処置時間の間の傾向の監視及び解析に基づいて、前記取得された測定データを組み合わせ、前記組み合わせられた測定データを単独で又は前記取得された測定データの１つ以上と合わせて処置を管理するために用いるよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
処置情報、ユーザ情報、治療提案及び／又は決定支援を発行するためのインタフェースを更に有する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記処置管理部は更に、処置介入の頻度、期間、タイミング及び投与量の１つ以上を決定するよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記入力ユニットは更に、時間経過とともに得られた前記人間の温度データ及び／又はサイトカインデータを取得するよう構成され、前記処置管理部は更に処置を管理するため前記取得された温度データ及び／又はサイトカインデータを更に用いるよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記処置管理部は、前記人間の時間生物学的情報に関連する１つ以上のパラメータから時間生物学的情報を更に抽出するように構成され、前記処置管理部は更に、前記抽出された時間生物学的情報に基づいて処置を管理するよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記処置管理部は、前記取得されたデータについて、所定の範囲から、前記処置管理部は、前記取得されたデータについて、所定の範囲から、特に前記人間に関連する範囲から、それぞれの測定データのそれぞれの逸脱を決定し、前記逸脱を組み合わせ、特に加算し、前記組み合わせられた逸脱に基づいて、処置を管理するよう、特に処置のタイミングをスケジューリングするよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するためのコンピュータ実装された方法であって、前記方法は、
前記人間の白血球数に関連する白血球数データ、前記人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータ、前記人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データ、前記人間のコルチゾルレベルに関連するコルチゾルレベルデータ、及び前記人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを含む、時間とともに取得された測定データを受信するステップと、
疾患活動性レベルを取得し、時間経過とともに前記疾患活動性レベルを監視し、前記監視された疾患活動性レベルに基づいて処置介入を決定するためのアルゴリズムにより、前記取得された測定データを組み合わせることにより、前記人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するステップと、
を有する、方法。
【請求項１０】
前記方法のステップは、特にスマートフォン、携帯電話、ラップトップ、コンピュータ、タブレット、腕時計又はカメラのような、固定装置又はモバイル装置において実行される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法のステップは、ソフトウェア又はアプリケーションプログラムで実装される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するためのシステムであって、前記システムは、
前記人間の白血球数を計数するための白血球計数器と、
前記人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータを決定するための腫瘍壊死因子アルファセンサと、
前記人間のコルチゾルレベルを決定するためのコルチゾルレベルセンサと、
前記人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データを決定するためのＣ反応性タンパク質センサと、
前記人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを決定するためのメラトニンセンサと、
前記白血球計数器及び前記センサにより時間経過とともに得られた、取得された測定値に基づいて、人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の装置と、
を有するシステム。
【請求項１３】
前記人間の１つ以上の活動に関連する人間活動及び／又は前記人間の１つ以上の生理学的パラメータに関連する生理学的データを取得するための、ビデオカメラ、マイクロフォン、身体装着可能なセンサ及び固定センサのうちの１つ以上を更に有し、前記装置は、前記取得された人間活動及び／又は生理学的データを更に用いて処置を管理するよう構成された、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
コンピュータ読み取り可能なコードを持つコンピュータ読み取り可能な媒体を有するコンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータ読み取り可能なコードは、適切なコンピュータ又は処理ユニット上で実行されたときに、前記コンピュータ又は処理ユニットに請求項９に記載の方法を実行させるよう構成された、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間の関節リウマチのような炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための装置、システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
あらゆる階層レベルにおける生物学的な過程及び機能は、離散的な期間の生物リズムとして時間的に組織化される。概日（２４時間）リズムは、臨床医学に対して直接的に重要なものであり、視床下部の視交叉上核に位置する脳内の主時計と、あらゆる組織及び臓器の多数の補助的な抹消細胞時計と、の時計遺伝子のセットにより調整される。
【０００３】
Haus、Ehhardらによる「Rheumatoid Arthritis Circadian Rhythms in Disease Activity, Signs and Symptoms, and Rationale for Chronotherapy with Corticosteroids and Other Medications」（Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2012; 70 (Suppl 1):3-10）から知られているように、人間の生物学的過程及び機能の組織化及び通信は、複雑な網を伴い、その構成要素は、交感神経枝及び副交感神経枝を伴う中枢神経系、抹消内分泌組織（例えば脂肪組織及び腸管）、並びに免疫系である。この網の全ての構成要素は、多周波数の時間構造の形をとる時間的に離散的に組織化され、最適な機能（即ち「健康」）は、リズムの変数の好適に適合された相互作用に依存する。
【０００４】
概日時間構造は、日中及び夜間について、病的な及び致死の事象において、更には関節リウマチ（ＲＡ）を含む一般的な慢性症状の症候出現及び重症度において、時間的に予測可能なパターンを生じる。関節痛、朝の凝り、及び機能的障害のようなＲＡ症候における２４時間の変動は、大部分において、重要な病状増悪性及び炎症性のサイトカインの概日リズムに対する、抗炎症ホルモンのコルチゾルの血中濃度における２４時間の間の時間的に予測可能な変動による。血漿コルチゾルのピークは日中の活動期間の間にピークを呈するが、夜遅く及び早朝の間は、血漿コルチゾルのレベルはかなり低減し、従って、インターロイキン６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）及びその他の種々の炎症性サイトカインにより夜間に引き起こされる増大したＲＡ疾患活動性に対抗することができない。
【０００５】
低い又は中程度の活動性を持つＲＡ患者のコルチゾル概日リズムは、通常に留まる。しかしながら、高い疾患活動性を持つＲＡ患者においては、該概日リズムは乱され得、リズム振幅の減少や、増大したコルチゾル濃度を伴い、しばしば朝における二重のピークや、午後及び夕方の間に副腎の毎日の「静かな期間」を伴う。高い又は進んだ疾患活動性を持つＲＡ患者におけるコルチゾル濃度は、罹患組織の疾病再モデリングに対処するために十分な効果なく、上昇する傾向がある。
【０００６】
夜間の睡眠期間の間に主に生成されるメラトニン及びプロラクチンは、免疫系を上方調節し、コルチゾル値が最低となるときに、１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）の炎症性応答及びＲＡ疾患活動性の増大に帰着する。これに関して、活動的なＲＡを持つ患者において、メラトニン及びプロラクチンの高い夜間血清濃度が報告されている。
【０００７】
概日系依存免疫過程は、睡眠不足により大きく変化させられる睡眠依存の生物学的機能と相互作用する。炎症性サイトカイン（睡眠によって部分的に制御されるＩＬ−６、ＩＬ−１及びＴＮＦ−α）自体は、免疫系及び睡眠機構の両方に規制的な影響を与える。ＲＡ疾患活動性のバイオマーカーであるＩＬ−６は、概日リズムを持ち、夜遅く及び早朝に血漿レベルのピークに達する。
【０００８】
炎症性サイトカインＴＮＦ−αの作用は更に、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ及びIIの睡眠依存の高振幅変動により更に増幅され、これにより、炎症性サイトカインのトランスシグナリング効果を、免疫系の外のより広い細胞の群にまで拡大する。炎症性サイトカインの生成は、夜間の睡眠の間に最大となり、抗炎症性サイトカインの生成は、日中の覚醒時に最大となる。ＲＡ患者においては、双方のサイトカインのピーク時刻は朝にずれ、殆どの研究においてＴＮＦ−αの著しく上昇したピーク濃度が午前６時頃に、ＩＬ−６のピーク濃度が午前７時頃に見出され、日中の覚醒した期間の間の後に上昇したレベルの拡大を伴う、概日パターンの著しく増大した振幅がある。
【０００９】
Thomas Bollingerらによる「The influence of regulatory T cells and diurnal hormone rhythms on T helper cell activity」（IMMUNOLOGY、vol. 131、no. 4、2010年7月(2010-07-15)、488-500頁）は、未感作ＣＤ４＋Ｔ細胞によるインターロイキン（ＩＬ）−２、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）及びＩＬ−１０の分泌は、日周リズムに追従することを示している。更に、複数の回帰分析、及び後続する生体外実験は、コルチゾル及びプロラクチンの血清レベルが、潜在的な機構の一部であることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、人間の関節リウマチのような炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための、改善された、パーソナライズされた装置、システム及び方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様においては、人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための装置であって、前記装置は、
前記人間の白血球数に関連する白血球数データ、前記人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータ、前記人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データ、前記人間のコルチゾルレベルに関連するコルチゾルレベルデータ、及び前記人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを含む、時間とともに取得された測定データを受信するための入力ユニットと、
疾患活動性レベルを取得し、時間経過とともに前記疾患活動性レベルを監視し、前記監視された疾患活動性レベルに基づいて処置介入を決定するためのアルゴリズムにより、前記取得された測定データを組み合わせることにより、前記人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための処置管理部と、
を有する、装置が提示される。
【００１２】
本発明の更なる態様においては、対応する方法が提示される。
【００１３】
本発明の更に他の態様においては、人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するためのシステムであって、前記システムは、
前記人間の白血球数を計数するための白血球計数器と、
前記人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータを決定するための腫瘍壊死因子アルファセンサと、
前記人間のコルチゾルレベルを決定するためのコルチゾルレベルセンサと、
前記人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データを決定するためのＣ反応性タンパク質センサと、
前記人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを決定するためのメラトニンセンサと、
前記白血球計数器及び前記センサにより時間経過とともに得られた、取得された測定値に基づいて、人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための、ここで開示された装置と、
を有するシステムが提示される。
【００１４】
本発明の更に他の態様においては、コンピュータプログラム製品であって、コンピュータプログラムがコンピュータ上で実行されたときに、ここで開示された方法のステップをコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムコードを有する、コンピュータプログラム製品、及び、プロセッサにより実行されたときに、ここで開示された方法が実行されるようにする、コンピュータプログラムを保存した持続性コンピュータ読み取り可能記録媒体が提供される。該コンピュータプログラム製品は、通信ネットワークからダウンロード可能な若しくはダウンロードされた、又はコンピュータ読み取り可能記憶媒体に保存された、コンピュータ読み取り可能プログラムコードであって、コンピュータ又は処理ユニット上で実行されたときに、該コンピュータ又は処理ユニットに、本発明による方法のいずれかの実施例のステップを実行させるコンピュータ読み取り可能プログラムコードを有しても良い。該コンピュータプログラム製品は、サーバ装置及びクライアント装置を含むシステムと共に動作するのに適したものであっても良い。これらステップの一部がサーバ装置上で実行され、これらステップの他の部分がクライアント装置で実行されても良い。サーバ装置とクライアント装置とは互いにリモートであっても良く、本分野において知られるような有線又は無線接続を通して接続されても良い。代替としては、全てのステップがサーバ装置又はクライアント装置上で実行される。サーバ装置とクライアント装置とは、有線又は無線通信プロトコルを用いて互いと通信するための通信装置を持っても良い。
【００１５】
本発明の好適な実施例は、従属請求項において定義される。本発明の方法、システム、コンピュータプログラム及び媒体は、本発明の装置の、従属請求項において定義されたものと同様の及び／又は同一の好適な実施例を持つことは、理解されるべきである。
【００１６】
大半の場合と同様に、ＲＡにおいて用いられる医療用の薬物の摂取は、投与の時刻（２４時間サイクル）に関するいずれの特定の基準にも追従しない。その代わりに、朝、昼食時、午後、夕食時及び就寝前の２４時間の通常の分割に基づいて投与される。薬剤の摂取の間の時間間隔（時間数）が強調される。
【００１７】
更に、薬物の投与は一般に、特定の生活リズム（通常の就寝時刻又は起床時刻、活動時間、運動パターン、季節性等）のような、患者の日常活動のいずれの詳細をも考慮に入れない。これら患者の生活の態様は、概日リズムに大きく寄与し、それ故疾患の管理に非常に関連する。
【００１８】
これら「個人的な」患者の日常生活の態様を、薬物投与の頻度、期間及びことによると投与量と同期させること、又はより一般的には、入力ユニットにより時間経過とともに得られた測定データに基づいて人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理することは、疾患の処置及び管理を最適化する方法を患者に提供し、患者のエンパワーメントをもたらし、患者にとって、疾患の影響に好適に適応し、患者の日常生活に対する疾患の症候の影響を最小化することを可能とするものとして機能する。
【００１９】
更に、提案される手法は、ＲＡの心理・社会的な負の影響を低減させ、それ故、疲労と気の沈みを低減させ、患者の生活の品質を劇的に向上させ得る。
【００２０】
従来は、反対に、疾病の管理は、研究室での試験（訪問のとき）、問診及び観察に基づいて、定期的な訪問の間に、医師により為されている。訪問と訪問との間は、患者及び医師は、疾病の進行を追跡することができず、及び／又は処方された治療に応答することができない。患者はまた、患者特有の必要性（昼／夜のリズム、活動レベル等）に対して、薬物の投与を適合させることを支援するツールを持たない。提案される手法は、パーソナライズされた処置管理を実現し、患者の生活に対する負の影響を低減させる。患者は疾病の制御及び処置の副作用をより制御することができるようになり、患者が新たな状況に迅速に且つ効果的適合することを支援する。
【００２１】
特に人間が治療を受けている間、該人間の炎症性自己免疫疾患の処置を客観的に評価するため、該人間の白血球数、該人間の腫瘍壊死因子アルファ、該人間のＣ反応性タンパク質、該人間のコルチゾルレベル、及び該人間のメラトニン濃度を含む、少なくとも５個の主なパラメータが用いられる。これらの測定データは一般的に時間経過とともに取得され、即ち、これらの測定データは或る期間の間の幾つかの点測定を用いて、即ち時々（例えば規則的な間隔又は不規則な間隔で）収集される。代替としては、利用可能で実現可能である場合には、連続的な測定が為されても良い（しかしながら、斯かる連続的な測定は一般的には必要とされない）。斯かる客観的な評価に基づいて、人間の処置が適合させられることができる。更に、より効果的な処置介入のタイミングが可能となり、従って、患者の幸福度を向上させる。更に、処置パラメータにおける短期的な（即ち時間毎、日毎）及び長期的な（週毎、月毎）揺らぎ及び変動を考慮した、人間の連続的又は半連続的な監視が可能である。
【００２２】
本発明によれば、前記処置管理部は、疾患活動性レベルを決定し、時間経過とともに疾患活動性レベルを監視するよう構成される。このことは、処置が成功しているか否かの迅速な認識を可能とする。疾患活動性は例えば、処置の管理において用いられる各パラメータのスコアを提供することにより、及び、種々のスコアを共通して評価して疾患レベルを反映する又は表す組み合わせられたスコアを得ることにより、決定されても良い。取得された測定データ及び／又はその他の利用可能なデータ及び／又はスコアが、疾患活動性レベルを決定するために用いられても良い。
【００２３】
少なくとも提案されるパラメータを用いて、疾患の症候を予測、認識、及びそれ故軽減するため、毎治療セッションの後に、人間は自身の状態を追跡することができる。この手法はまた、回復の進行における何らかの異常を検出することができ、人間の生活に対する処置の負の影響の著しい低減に帰着する。
【００２４】
一実施例においては、前記処置管理部は、前記入力ユニットにより得られた測定データの少なくとも１つ、好適には全てにおける、時間経過に対する傾向を監視するよう構成される。傾向を監視することにより、処置の負の影響又は潜在的な改善の迅速な検出が可能となる。
【００２５】
他の実施例においては、前記処置管理部は、特に前記人間についての１つ以上のパラメータ（即ち前記測定データに対応する上述したパラメータの１つ以上）のベースライン値、並びに処置時間の間の傾向の監視及び解析に基づいて、取得された測定データをアルゴリズムにより組み合わせ、前記組み合わせられた測定データを単独で又は前記取得された測定データの１つ以上と合わせて処置を管理するために用いるよう構成される。例えば、機能のスコア又は結果が、取得された測定データの幾つか又は全てから「組み合わせられた測定データ」として算出され、次いで処置の変更を考慮するために用いられる。
【００２６】
他の実施例においては、前記装置は更に、処置情報、ユーザ情報、治療提案及び／又は決定支援を発行するためのインタフェースを有する。処置情報は、処置が成功しているか否か、及び患者の健康状態に負の影響があるか否か、例えば予測しない又は予測された治療の副作用があるか否かの情報を含んでも良い。ユーザ情報は、例えば時間とともに検出された処置の成功度のレベルについてのような、処置の結果についてユーザに通知する、例えば医師のための情報を含んでも良い。治療提案は、人間又はユーザのための、治療がどのように継続されるべきか又は変更されるべきか、又は他のどの治療が適用されるべきかについての提案を含んでも良い。決定支援は、例えば医師のための、例えばどのように治療を継続すべきかのような、人間に対する決定を医師が為すことを支援する情報を含んでも良い。
【００２７】
一実施例においては、前記入力ユニットは更に、時間経過とともに（時間毎に又は連続的に）得られた前記人間の温度データ及び／又はサイトカインデータを取得するよう構成され、前記処置管理部は、処置を管理するため前記取得された温度データ及び／又はサイトカインデータを更に用いるよう構成される。このことは、処置の管理の品質を更に改善する。
【００２８】
好適には、前記処置管理部は更に、処置を管理するための前記人間の時間生物学的情報に関連する１つ以上のパラメータから時間生物学的情報を抽出するように構成され、前記処置管理部は、前記抽出された時間生物学的情報に基づいて処置を管理するよう更に構成される。人間の時間生物学のパラメータは、疾患の処置に関連することが分かった。上述した５個のパラメータの時間経過に応じた監視は、疾患の処置の患者特有の時間生物学的態様についての必要な情報を提供し得る。他のパラメータは、例えば比率のような関係を含むコルチゾル及びメラトニン、睡眠の間の活動、脳機能データ、筋肉活動及び／又は疲労レベルパラメータ、心拍数及び心拍数変化、呼吸機能レベル、温度のような、睡眠障害関連のパラメータを含む。これらパラメータは、種々の（付加的な）センサにより測定されても良く、スマートフォン、スマートウォッチ、スマートパッチ、カメラ等のような、前記人間により用いられる利用可能な装置により収集されても良い。斯くして、時間生物学的情報及び処置結果とのリンクの使用が、適切で迅速且つ客観的な処置の管理を更に改善する。更に、該人間の疾患状態が監視され得る。
【００２９】
更に他の実施例においては、前記入力ユニットは、前記人間の１つ以上の活動に関連する人間活動データ（ここでは「ソフトデータ」とも呼ばれる）を取得するよう構成され、前記処置管理部は、処置の管理のために前記取得された人間活動データを更に用いるよう構成される。前記人間活動データは、食事制限又は食事習慣、運動頻度、活動レベル、及び睡眠障害（例えば夜間の睡眠中の動きを検出するための加速度計のような活動ベースの測定を通して、又は例えばデルタ波測定のような脳信号を通して）のうちの１つ以上を含んでも良い。提案されるシステムは斯くして、付加的な対応するセンサ又は対応するデータを取得するための手段を有しても良い。これらセンサは、該システムに「組み込まれ」ても良いし、又は該システムに接続（有線、無線、クラウドを通して等）されても良い。
【００３０】
前記入力ユニットはまた、前記人間の１つ以上の生理学的パラメータに関連する生理学的データ（ここでは「ハードデータ」とも呼ばれる）を取得するよう構成され、前記処置管理部は、処置の管理のため前記取得された生理学的データを更に用いるよう構成される。該生理学的データは、血液からのバイオマーカーデータを含んでも良い。対応するデータの取得のために、提案されるシステムは、対応するセンサ又は手段を有しても良い。斯くして、これら実施例においては、既知の方法及び装置の問題が、疾患の処置に関連する種々のパラメータの多要素監視によって解決される。
【００３１】
更に他の実施例においては、前記処置管理部は、前記取得されたデータについて、所定の範囲から、特に前記人間に関連する範囲から、それぞれの測定データのそれぞれの逸脱を決定し、前記逸脱を組み合わせ、特に加算し、前記組み合わせられた逸脱に基づいて、処置を管理するよう、特に処置のタイミングをスケジューリングするよう構成される。該組み合わせは、例えば重み付けされた合計、重み付けされた積モデル、集積指数ランダム化法等のような、種々の多基準決定解析手法により得られても良い。
【００３２】
提案されるシステムは更に、前記人間の１つ以上の活動に関連する人間活動、及び／又は前記人間の１つ以上の生理学的パラメータに関連する生理学的データを取得（又は受信）するため、上述したセンサの他に、ビデオカメラ、マイクロフォン、身体装着可能センサ及び固定センサを有しても良い。
【００３３】
少なくとも同じ必須のパラメータを用いる提案される手法は、乾癬、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性筋疾患及び喘息のような、ＲＡの他の種々の炎症性自己免疫疾患のために用いられることができる。好適には、それぞれの異なる疾患に対して該システムがより固有のものとなるよう、パラメータが調節される。
【００３４】
提案される方法のステップは、固定装置、又は前記人間により装着されるものであっても良いし又は例えば患者の来訪に対して医師により用いられるものであっても良い装置のようなモバイル装置において、実行されても良い。例えば、スマートフォン、携帯電話、ラップトップ、コンピュータ、タブレット、腕時計、カメラのようなユーザ装置が用いられても良い。好適には、前記方法のステップはこのとき、例えばプロセッサ又はコンピュータ上で実行される、ソフトウェア又はアプリケーションプログラム（アプリ）で実装される。
【００３５】
本発明による人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための装置の例は、前記人間の白血球数に関連する白血球数データ、前記人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータ、前記人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データ、前記人間のコルチゾルレベルに関連するコルチゾルレベルデータ、及び前記人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを含む、時間とともに取得された測定データを受信するための入力ユニットと、前記取得された測定データに基づいて前記人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するための処置管理部と、を有しても良い。
【００３６】
本発明の上述した選択肢、実装及び／又は態様の２つ以上が、有用と考えられるいずれの態様で組み合わせられても良いことは、当業者には理解されるであろう。
【００３７】
本発明のこれらの及び他の態様は、以下に説明される実施例を参照しながら説明され明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明によるシステム及び装置の第１の実施例の模式的な図を示す。
【図２】本発明によるシステム及び装置の第２の実施例の模式的な図を示す。
【図３】本発明によるシステム及び装置の第３の実施例の模式的な図を示す。
【図４】時間生物学情報を例示する図を示す。
【図５】夜間のホルモンであるメラトニン及びコルチゾルの概日生成に対する睡眠及び睡眠の欠如の影響を例示する図を示す。
【図６】患者の概日リズムを例示する図を示す。
【図７】時間に対するパラメータの挙動のグラフを示す。
【図８】時間に対するパラメータの挙動のグラフを示す。
【図９】時間に対するパラメータの挙動のグラフを示す。
【図１０】時間に対するパラメータの挙動のグラフを示す。
【図１１】時間に対するパラメータの挙動のグラフを示す。
【図１２】時間に対するパラメータの挙動のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
図１は、本発明による人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するためのシステム１及び装置２の第１の実施例の模式的な図を示す。装置２の他に、システム１は、該人間の白血球数を計数するための白血球計数器３と、該人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータを決定するための腫瘍壊死因子アルファセンサ４と、該人間のコルチゾルレベルを決定するためのコルチゾルレベルセンサ５と、該人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データを決定するためのＣ反応性タンパク質センサ６と、該人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを決定するためのメラトニンセンサ７と、を有する。これらセンサ３乃至７により時間経過とともに得られた取得された測定データに基づいて、装置２は、該人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理する。更に、該処置の効果が、時間とともに監視されても良い。
【００４０】
ＲＡのような慢性疾患の処置においては、疾患の根本原因を取り除くための治療法が存在せず、許容される臨床手法は、これら疾患の症候（例えば痛み）の影響を軽減する及び／又は弱めること、及び該疾患の進行を遅くするよう試みることから成る。この手法は、「疾病管理」又は「処置管理」として知られる。
【００４１】
装置２は、該人間の白血球数に関連する白血球数データ、該人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータ、該人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データ、該人間のコルチゾルレベルに関連するコルチゾルレベルデータ、及び該人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを含む、時間とともに取得された測定データを受信（又は取得）するための入力ユニット２０を有する。処置管理部２１は、該取得された測定データに基づいて、該人間の炎症性自己免疫疾患の処理を管理する。該入力データは、例えば無線又は有線接続を通して、それぞれのセンサ（即ちシステム１のセンサ３乃至７、及び任意に付加的なセンサ）から測定データを直接に取得し、その場で該データを処理し、該人間の処置が成功しているか否か、又は何らかの変更が為されるべきか否か、疾患がどのように進行しているか及び／又は処置がどのような応答をもたらしているかを即座に検出する、いずれの種類のデータインタフェースであっても良い。代替としては、該データは、装置２による後の処理のため、例えば記憶媒体や病院のデータベース等に保存又はバッファリングされても良い。
【００４２】
処置管理部２１は、別個の装置のプロセッサであっても良いし、又は解析を実行するために特にプログラムされたコンピュータであっても良い。
【００４３】
白血球計数器３は、生体外の血液解析に適した既存の方法を用いて、該人間から取られた血液プローブにおける血液細胞を計数するセンサであっても良い。代替としては、その大部分が生体内試験を可能とする、種々の非侵襲的血球計数が実行されても良い。これらの方法は、電気的な手法（例えばYamakoshi K1、Tanaka S、Shimazu H.による「Electrical admittance cuff for noninvasive and simultaneous measurement of haematocrit, arterial pressure and elasticity using volume-oscillometric method」（Med.Biol>Eng.Comput.、1994年7月、32(4 Suppl):S99-107）に記載されている）、又は超音波手法（例えばSecomski Wらによる「Noninvasive in vivo measurements of hematocrit」（J. Ultrasound Med、2003年4月; 22(4):375-84）に記載されている）、更には、ラベリング手法（例えばSarelius IH、Duling BR. Am J.による「Direct measurement of microvessel hematocrit, red cell flux, velocity, and transit time」（Physiol、1982年12月;243(6):H1018-26）、及びLior Golanらによる「Noninvasive imaging of flowing blood cells using label free spectrally encoded flow cytometry」（Biomed Opt Express、2012年6月1日、3(6)、1455-1464）に記載されている）を用いた若しくは用いない白血球又は赤血球計数方法の種々の既知の光学的測定を含む。
【００４４】
腫瘍壊死因子アルファセンサ４は、該人間の腫瘍壊死因子アルファに関連する腫瘍壊死因子アルファデータを決定するセンサであっても良い。Ｃ反応性タンパク質センサ６は、該人間のＣ反応性タンパク質に関連するＣ反応性タンパク質データを決定するセンサであっても良い。メラトニンセンサ７は、該人間のメラトニン濃度に関連するメラトニンデータを決定するセンサであっても良い。一般的に、これらのパラメータは全て、血液ベースの測定により得られる。それ故、センサ４、６及び７は一般的に、別個の免疫測定法（又は共通の免疫測定法）のような、血液ベースのセンサである。
【００４５】
システム１は、時々若しくは定期的に又は連続的に、時間経過に伴う傾向を監視するため、人間の炎症性自己免疫疾患の処置を管理するために用いられても良い。この目的のため、処置管理部２１は、取得された測定データの少なくとも１つ、好適には全てにおける時間経過に伴う傾向を監視するよう構成されても良い。図２は、本発明によるシステム１'及び装置２'の第２の実施例の模式的な図を示す。本実施例においては、システム１'の全ての要素が、単一の装置８に内蔵され、該装置８は固定装置であっても良いし又はモバイル装置であっても良く、例えば該人間により装着され得る装置又は患者の来訪のため医師により用いられ得る装置であっても良い。
【００４６】
一実施例においては、装置８は、国際特許出願公開WO2014/024176A1に記載された患者の血液学的パラメータの家庭での監視のための装置と同一又は類似するタイプのものであっても良いし、又は化学療法を受けている患者のためのリモート監視システムである市販の装置Minicare H-2000と同一又は類似するタイプのものであっても良い。以上に説明された測定データの幾つか又は全てを取得するため、体液、特に血液の１つ以上のプローブ９が用いられる。この目的のため、該人間が自己診断を実行することが可能となるよう、それぞれの適切なセンサ３乃至７が装置８に組み込まれる。
【００４７】
装置２'は更に、処置情報、ユーザ情報、治療提案及び／又は決定支援を発行するためのインタフェース２２を有する。処置情報は、疾患の処置及び／又は進行に対する決定された応答、応答及び／又は進行の時間経過に伴う傾向、又は処置及び／又は進行が予測通りに進んでいるか否かの情報を含んでも良い。ユーザ情報は、システム１'の使用法及び／又はいつ使用すべきかの情報、又は処置が進んでいるか否か及びどのように処置が進んでいるかや、疾患が進行しているか及びどのように疾患が進行しているかの情報を含んでも良い。治療提案は、該人間の治療が継続されるべきか否か、及びどのように継続されるべきか、並びに、例えば化学療法が変更されるべきか否かのような、処置が変更又は停止されるべきか、及びどのように変更又は停止されるべきかの提案を含んでも良い。決定支援は、処置に対する応答及び／又は疾患の進行について医師に向けられた情報を含み、治療が変更されるべきか否か及び治療がどのように変更されるべきかについての決定を医師が為すことを支援しても良い。
【００４８】
図３は、本発明によるシステム１''及び装置２''の第３の実施例の模式的な図を示す。装置２''は好適には、図２に示された装置２'と同様に構成され、センサ３乃至７と共に装置８に組み込まれる。しかしながら、他の実施例においては、装置２''は、図１に示された装置２と同様に構成され、外部センサ３乃至７を伴う。更に他の実施例においては、装置２''は、装置２及び装置２'の要素を組み合わせることにより構成され、即ちセンサ３乃至７の一部が装置６に組み込まれ、これらセンサの他の部分は外部センサとして備えられる。
【００４９】
システム１''は、特に人間の１つ以上の行動に関連する人間活動データである「ソフト」データと、処置及び処置される疾患に重要な、該人間の１つ以上の生理学的パラメータに関連する生理学的データである「ハード」データと、を組み合わせる、多要素手法を利用する。従って、装置２''の入力ユニット２０は、斯かる人間活動データ及び生理学的データを取得するよう構成され、処置管理部２１は、処置管理のため該取得された人間活動データ及び／又は生理学的データを追加的に利用するよう構成される。例えば、ＲＡ患者の処置及び／又は疾患状態の半連続的な評価が、斯くして実現され得る。
【００５０】
人間活動データは、食事習慣、運動頻度、活動レベル、睡眠の乱れ、発話パターン、目の動き及び身体姿勢のうち１つ以上を含んでも良く、生理学的データは、血液からのバイオマーカーデータを含んでも良い。斯かるデータを取得するため、図３に示されるように、マイクロフォン１０、ビデオカメラ１１、その他の固定及び／又は装着可能なセンサ１２（例えば生体信号カメラ、スマートベッド、スマートチェア等）及び装着可能な装置１３（例えばスマートウォッチ、スマートフォン、Google（登録商標）Glass、スマートパッチ、電極頭蓋冠等）のうちの１つ以上を含む、付加的なセンサが用いられる。
【００５１】
装着可能及び非装着可能な装置は、直接に、無線若しくは有線ネットワーク（例えばWiFi（登録商標）ネットワーク）を介して、クラウド１４を介して、又は単にテレハブ（telehub）要素を介して、装置２''に結合されても良い。斯くして、測定データがいつ、どのくらいの長さに亘って、どれくらいの頻度で、取得され装置２''に供給されるかについて、種々のセンサ３乃至７及び１０乃至１３の１つ以上を制御することも可能となり得る。
【００５２】
患者の履歴及び以前の治療サイクルからのデータ又は治療を開始する前のデータを含むデータベース１５も、例えば同様にクラウド１４を介して、装置２''に結合されても良い。パーソナライズされた運動習慣、栄養に関する助言、及び弛緩療法を確立することにより、患者の治療を管理するため、データベース１５と組み合わせて疾患スコアが用いられても良い。これに加えて、疾患スコアは、次回の治療のスケジューリングを行うこと及び入院に関して助言することを支援するために、医師によって用いられても良い。
【００５３】
より具体的には、「ソフト」データ（人間活動データ）は、好適には付加的なマイクロフォン及びビデオカメラ、並びにその他の装着可能／非装着可能な装置を用いて、以下の方法で、提案される装置を用いて取得されることができる。
【００５４】
１．コルチゾルレベル。コルチゾルは、緊急状態におけるエネルギー源として用いられる成分の生成に導く機構をトリガする、副腎の代謝により放出されるステロイドホルモンである。コルチゾルは、ストレスに対する確認されているマーカーである。あらゆる化学療法の患者において、増大した血中コルチゾル濃度（６４％にものぼる）が報告されている。更に、化学療法の間の急性及び遅発性の吐き気を予測する際の内因性コルチゾルとの関連がある。該装置の内蔵された血液解析装置を用いて、コルチゾルの血中濃度レベルを測定することが可能である。
【００５５】
２．メラトニンレベル。メラトニンは、身体の睡眠−覚醒サイクルを調整する、松果腺により生成されるホルモンである。メラトニンレべルは、１日を通して変動する。該装置の内蔵された血液解析装置を用いて、メラトニンの血漿濃度レベルを測定することが可能である。
【００５６】
３．電気皮膚反応（ＧＳＲ）。増大したＧＳＲは、増大したストレス及び疲労に関連する。該反応は、スマートウォッチ又はその他の装着可能な装置における皮膚電極を用いて測定されることができる。
【００５７】
４．安静時心拍数（ＨＲ）。上昇したＨＲは、貧血に関連し得る。ＨＲは、生体信号カメラ、並びにスマートウォッチ又はスマートパッチに内蔵された緑色光電脈波計（ＰＰＧ）及び加速度計を含む、種々の非接触型及び接触型方法を用いて測定されることができる。
【００５８】
５．安静時心拍変動（ＨＲＶ）指数。減少したＨＲＶは、増大した疲労に関連する。ＨＲＶは、生体信号カメラ、並びにスマートウォッチ又はスマートパッチに内蔵された緑色ＰＰＧ及び加速度計を含む、種々の方法を用いて測定されることができる。
【００５９】
６．赤血球（ＲＢＣ）数。低い赤血球数は、貧血に関連する。該装置の内蔵された血液解析装置を用いて、患者が血液を解析するときにはいつでも、ＲＢＣ数を決定することが可能である。
【００６０】
７．皮膚温度。皮膚温度は、熱的な異常調節（熱）により、疲労レベルの増大とともに上昇する。該皮膚温度は、患者の手首の周囲に装着されたスマートウォッチに内蔵された温度センサを用いて測定されることができる。
【００６１】
８．収縮期血圧（ＢＰ）。収縮期のＢＰは、ストレス及び疲労の増大とともに上昇する。ＢＰは、スマートウォッチにおける緑色ＰＰＧセンサを用いて取得されたパルス到着時間を用いて測定されることができる。ＢＰはまた、心電図（ＥＣＧ）又はＢＰバンド測定から取得され得る。
【００６２】
取得された疾患スコア又はその他の疾患の進行及び／又は処置に対する応答に関連する情報に基づいて、処置の管理を改善するため及び不必要な入院を防止するよう、適切で且つパーソナライズされた臨床介入が行われる。このことは、看護師又は一般の開業医による家庭への訪問、外来患者の訪問のスケジューリング、及び入院（必要な場合）を含み得る。更に、該取得された情報は、患者が次回の治療のための準備ができているか否かを決定することを支援するため、及び予想に有用な傾向を検出するため、用いられ得る。更に、該取得された測定データに基づいて、栄養に関する助言（適切な栄養補助食品を含む）、疲労、吐き気、筋肉量低減、骨密度低減、抑鬱症状に対処するためのリラックスする習慣、及び／又は目標運動習慣を含む、パーソナライズされたプログラムが、種々の方法で患者を支援するために確立されることができる。
【００６３】
更に他の実施例においては、処置管理部２１は、処置を管理するため該人間の時間生物学的情報に関連する１つ以上のパラメータから時間生物学的情報を更に抽出するよう構成される。ＲＡ疾患活動における種々のサイトカイン及びホルモンの概日パターンは、新たな処置パラダイムを導入するための機会をもたらす。ＲＡについてのクロックは、患者が時間生物学的情報を知って該情報に追従し、処方される治療の効率を向上させることを可能とする。昼夜パターンを考慮することにより、ＲＡ患者は、薬物治療の結果を最適化するため、疾患の病態生理学的な２４時間のリズムに薬物治療のタイミングを合わせることを含む手法である時間療法から利益を得ることができる。
【００６４】
他の幾つかの状態と同様に、一般に、しかし特に自己免疫疾患において、同一の薬物治療に対するＲＡ患者の応答は、患者毎に異なる、時間生物学的な変動にさらされる。時間生物学は、生体における定期的（周期的）な現象、及び該現象の太陽及び月に関連するリズムへの適応を調べる生物学の分野である。これらのサイクルは、生物リズムとして知られる。疾患管理において患者の時間生物学的情報を考慮に入れることにより、２４時間サイクルの間の重要なデータを収集し、患者に特有の概日リズム、並びに免疫系及び疾患バイオマーカーに対する当該リズムの影響を確立することが意図される。
【００６５】
図４は、最も重要な生理学的活動（即ち心臓血管及び筋肉機能、睡眠）の時間生物学的情報、及び変化する神経内分泌学的な免疫関連の活動、及び関節リウマチ（ＲＡ）における臨床症候が、周期的な２４時間周期に基づくことを例示する図を示す。
【００６６】
それ故、一実施例においては、処置結果を最適化し悪影響を回避するための手段として生物リズム決定因子による医療介入のタイミングをスケジューリングすることを意図した、時間療法が用いられる。
【００６７】
サイトカインのバイオマーカーＴＮＦ−αの上昇と同調したメトトレキサートの夜のスケジューリングは、効果を著しく向上させる。更に、糖質コルチコステロイド（ＧＣ）療法のタイミングを夜間の上昇に合わせることが、１日に１回の朝又は就寝時の従来のプレドニゾン錠療法に比べて、朝のＲＡ症候及び機能的な障害を好適に低減することが証明されている。
【００６８】
斯くして、時間療法の効果は、毎日の実践において効率的に用いられ得る。患者の概日リズムを正確に決定するため、パーソナライズされた時間療法クロックが用いられても良い。該クロックを用いて、コルチゾル、メラトニン及びプロラクチンのような概日リズムについての特定のバイオマーカーを、温度及びサイトカインと組み合わせることにより、患者の時間生物学的情報を決定及び予測し、薬物治療を行う最適な時刻を提案するためのアルゴリズムが用いられても良い。
【００６９】
図５は、夜間のホルモンであるメラトニン及びコルチゾルの概日生成における睡眠及び睡眠の欠如の効果を例示する図を示す。いずれのホルモンも、夜の間に免疫／炎症反応を調整（それぞれ上方調整及び下方調整）し、慢性のＲＡにおいては、内因性コルチゾル（免疫抑制及び抗炎症性ホルモン）の減少及び免疫応答エンハンサーとして機能するメラトニン（及びプロラクチン）の増大した効率のために不均衡となる。
【００７０】
図６は、患者の概日リズムを例示する図を示す。ＲＡ処置における糖質コルチコイドのリスク−利益比を改善するため、炎症の時間生物学的なリズムを調整する、放出調節プレドニゾン、タイミング調節された薬剤放出（午前３時にプレドニゾンを放出する）を用いた、低投薬量のプレドニゾン時間療法が用いられる。
【００７１】
患者に対してパーソナライズされた当該ＲＡクロックは、身体の免疫及び代謝系に関連するため、時間生物学的情報に非常に特有なものである、幾つかの重要なパラメータの客観的な測定に基づくものであっても良い。特定の実装においては、図２に示されたタイプの装置が、これらのパラメータを取得するために用いられても良い。
【００７２】
一実施例においては、以下のパラメータが用いられても良い。
１．ＷＢＣ（白血球）数
２．ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子アルファ）、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）
３．貧血に関連するＨＧ（ヘモグロビン）、赤血球数
４．Ｔ（温度）
５．ΔＰ（プロラクチンの変化）
６．ΔＣ（コルチゾル濃度の変化）
７．ΔＭ（メラトニン濃度の変化）
【００７３】
これらのパラメータを処理するためのアルゴリズムの一例は、
ＤＡ（ｔ）＝Ｆ｛Σ（ａ＊ＷＢＣ＋ｇ＊サイトカイン）＋（ｂ＊ＨＧ）＋（ｃ＊Ｔ）＋（ｄ＊ＡＰ）＋（ｅ＊ΔＣ）＋（ｆ＊ΔＭ）｝｝
であっても良く、ここでＤＡ（ｔ）は時間の関数としての疾患活動である。係数ａ乃至ｇは、各パラメータの「重み」を表す。時間ｔ＝［０，２４］は２４時間サイクルにおける時刻を示す。各パラメータについての「通常」範囲は、臨床データから既知である。
【００７４】
幾つかの重み付けされたパラメータを組み合わせるアルゴリズムは、種々の表現（例えば一方の逆数又は他方の平方根若しくは対数）でのパラメータの形式をとり得ることは留意されるべきである。このことは傾向解析を実行した後に明らかとなる。以上の例においては、アルゴリズムの一般的な形式が提示され、上述した代替例を含み得る。
【００７５】
コルチゾルとメラトニンとは、相互に関連する確認されたバイオマーカーであり、その２４時間の間の変動は、炎症性のサイトカイン合成及び睡眠品質に大きな影響を持つ、ＨＰＡ軸の健康状態を示す。各パラメータについて臨床的に許容可能な閾値レベルが、これらパラメータについての臨床業務を通して生成されている（又は生成され得る）。健康な集団についての斯かる既存データの統計解析が、これらパラメータにおける最小値、最大値及び許容可能な変動についての傾向を提供する。健康な集団について許容可能な閾値を、ＲＡ患者についてのパラメータの解析を介して得られたデータ傾向と組み合わせることにより、以上に示された式における係数により表されたパラメータの「重み」が決定されることができる。
【００７６】
処置の管理のために選択されたパラメータは、各患者についてのＲＡの時間生物学的情報の決定において特に重要であり、その理由は、この点に関して人々は同一ではなく、それ故同じように治療に応答しないからである。当該情報はこのとき、疾患の管理に適用され、処置をパーソナライズされたものとする。
【００７７】
例えば、ＲＡ処置において、ＷＢＣ（白血球）数、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子アルファ）、及びＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）のような炎症パラメータは、所与の時刻において健康な個人におけるよりも高い濃度を持つが、このことは、ＲＡは、定義により、炎症性疾患であり、各パラメータについての濃度傾向もまた、時間的な挙動により影響を受けるからである。処置習慣は、これらパラメータにおける通常の傾向を確立することにより疾患を管理することを目標とする。
【００７８】
斯くして本発明によれば、薬物投与のためのプロトコルにおいて時間生物学的情報が考慮に入れられることができ、薬物の摂取の時間と、炎症パラメータの変動が生じる時間との間のマッチングに帰着し得る。
【００７９】
一実施例においては、最初に、複数の値が時間生物学的傾向を決定するために必要とされるベースラインを生成するため用いられるアルゴリズムが利用される。薬物投与は、これら傾向を変化させる。それ故、薬物投与に対する最適な習慣を決定するため、該傾向の変動を監視することが提案される。典型的には、ＲＡのような疾患の症候は、朝に最も悪くなり、幾つかの医薬が１日に１度摂取される。従って、ベースライン及び後続する測定が為され、該疾患の最適な管理のための薬物治療のための最適な時刻（及び投薬量）を決定する。このことは、疾患に対する低減された影響に導く。各パラメータについての通常範囲との比較において種々のパラメータのための傾向解析により、特定の患者及び疾患に対して、特定のアルゴリズムが開発又は調節されても良い。
【００８０】
以上に説明されたもののようなプラットフォーム及び既知のMinicareプラットフォームは、最小限の血液の侵襲的採集（例えば指を刺す）により用いられることができる。概日リズムの算出のため、及びベースラインの確立のため、最初の例えば３乃至４日の間は、１日に最低で３個のサンプル集合が必要とされ得る。ベースラインが確立され、変動の性質が決定されると、１日当たり１つのサンプル集合のみで十分となり得る。
【００８１】
図７乃至１２は、時間に対する種々のパラメータの挙動のグラフを示す。
【００８２】
図７は、ＲＡを持つ患者における兆候及び症候における概日変動を示す。図７Ａは、症候の自己評価を示し、図７Ｂは、握力を示す。データは、１００ｍｇのFlurbiを９時及び２１時に摂取しつつ、１日に数回、痛み、凝り及び握力の自己評価を実行する、ＲＡを持つ１人の患者から得られた。
【００８３】
図８は、健康な個人におけるサイトカイン及び白血球の日周リズムを示す。図８Ａは、ＬＰＳにより誘導されたＩＦＮ７及びＩＬ−１２の全血液生成を示す。図８Ｂは、ＬＰＳにより誘導されたＩＬ−１、ＩＬ−１０及びＴＮＦ−αの全血液生成を示す。図８Ｃは、全血液中の白血球（ＷＢＣ）及びリンパ球（ｌｙｍｐｈ）数を示す。図示された結果は、各対象の２４時間の平均の割合として標準化された個々の対象のデータ（ｎ＝１０）の平均値である。
【００８４】
図９は、血漿メラトニン（図９Ａ）、アンドロステンジオン（図９Ｂ）、コルチゾル（図９Ｃ）、１７−ヒドロキシプロゲステロン（図９Ｄ）及びＤＨＥＡＳ（図９Ｅ）の日周リズムを示す。図示された結果は、１人の代表の対象のデータである。
【００８５】
図１０は、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６（図１０Ａ）、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ及びII（図１０Ｂ）、活動性疾患を持つ２９人のＲＡ患者におけるコルチゾル及びプロラクチン（図１０Ｃ）、並びに、それぞれ２８１人及び３３１人の臨床的に健康な大人におけるプロラクチン及びコルチゾル、２０人の臨床的に健康な大人における炎症促進性の作用を持つメラトニン、及び３０９人の臨床的に健康な大人における成長ホルモン（図１０Ｄ）を示す。全ての結果は、個人間の差異を除去するため、各変数の２４時間平均濃度の割合として表されている。健康な対象及び２９人のＲＡ患者についての実際のコルチゾルの２４時間平均（±Ｓ．Ｅ．）は、それぞれ９．４±０．２μｇ／ｄｌ及び１０．４±０．６μｇ／ｄｌであり、２９人のＲＡ患者に対して、２８０人の健康な対象におけるプロラクチンの２４時間平均（±Ｓ．Ｅ．）は高く（２０．７±０．７）、１４２人の健康な男性及び１６７人の女性についてのＧＨの２４時間平均（±Ｓ．Ｅ．）は、それぞれ１．７０±０．０９ｎｇ／ｍｌ及び１．９８±０．１ｍｌである。下部の時間軸に沿った黒及び白の陰影は、それぞれ対象の夜間の睡眠及び日中の活動を示す。絶対値における差の大きさは、整合した人数による更なる研究を必要とする。
【００８６】
図１１は、血清ショックの後のＲＡ及びＯＡ細胞におけるＩＬ−６（図１１Ａ）及びＴＮＦ−α（図１１Ｂ）の振動を示す。時間経過に伴う相対的な遺伝子発現が示されている。ＲＡ滑膜由来の線維芽細胞は、ＯＡ滑膜由来の細胞よりも、クロックのリセットの後にＩＬ−６及びＴＮＦ−αの、弱い律動的な発現を示す。群毎に３人の患者からの平均の該発現及び平均（６ＳＤ）のフィッティングされた正弦波グラフが示されている。これらグラフにおいて、血清除去の時間が０であり、相対的な発現は、血清の前（時間＝２２）の発現に正規化されている。Δｂは、発現の一般的な差、即ち発現のベースラインを示す。ΔＡは、ピーク振幅における差を示す。位相差ａが実線で示され、差が時間で示される。
【００８７】
図１２は、１日に亘るメラトニンレベルの変動を示す。
【００８８】
一実装例においては、典型的な疾患管理状況は、以下のとおりとなり得る。人間Ｘが、自己免疫疾患（例えばＲＡ）のための処置を受けている。患者Ｘが受けている処置の効果が、測定及び監視される。当該監視を実行するため、以上に説明されたようなパラメータのセットが用いられ、これらパラメータが処置に対してどのように挙動するかを決定する。斯かるパラメータの時間的な挙動（特定の患者についての時間的な変動）が追加されても良い（これらのパラメータが、患者間の違いをもたらすように時間的に変動し得るため）。疾患レベルの一例として、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）が、例えば以上に開示されたアルゴリズムに従って計算される。
【００８９】
２つの状況の例は、斯かるＤＡＳ値及びパラメータの時間的な変動が、疾患の活動性を管理するため、即ち処置を管理するために用いられることができることを示す。
【００９０】
状況Ａにおいては、患者Ｘが、２週間の間、好適に睡眠できなかった。その結果、コルチゾルの値が高くなり、メラトニンが低くなる見込みが高い。このことは、計算されるＤＡＳにも反映される。これら傾向を考慮に入れて、時間経過に応じた処置、即ち時間経過に応じた薬物の投与が調節される。
【００９１】
状況Ｂにおいては、患者Ｘが、数日間、インフルエンザに罹患していた。その結果、ＷＢＣの値、サイトカイン及び温度が高くなる見込みが高い。このことは、計算されるＤＡＳにも反映される。これら傾向及びＤＡの変動を考慮に入れて、時間経過に応じた処置、即ち時間経過に応じた薬物の投与が調節される。
【００９２】
斯くして、本発明による装置、システム及び方法は、効果的な処置を維持するための、例えば薬剤の（特定の患者に最も好適に作用する）効果的な濃度を維持するための、例えばタイミング並びにピーク濃度及びその時間的な変動に関して最適な薬物投与のような、最適な処置介入を決定することが可能である。
【００９３】
開示された発明は、特に関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性筋疾患及び喘息を含む、種々の炎症性自己免疫疾患のための処置の間の患者の疾患管理において用いられることができる。更に本発明はまた潜在的に、慢性疲労症候群、炎症性多発性硬化症、一次性シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデスのような、慢性炎症性疾患の処置においても用いられ得る。
【００９４】
本発明は図面及び以上の記述において説明され記載されたが、斯かる説明及び記載は説明するもの又は例示的なものであって限定するものではなく、本発明は開示された実施例に限定されるものではない。図面、説明及び添付される請求項を読むことにより、請求される本発明を実施化する当業者によって、開示された実施例に対する他の変形が理解され実行され得る。
【００９５】
請求項において、「有する（comprising）」なる語は他の要素又はステップを除外するものではなく、「１つの（a又はan）」なる不定冠詞は複数を除外するものではない。単一のプロセッサ又はその他のユニットが、請求項に列記された幾つかのアイテムの機能を実行しても良い。特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されているという単なる事実は、これら手段の組み合わせが有利に利用されることができないことを示すものではない。
【００９６】
コンピュータプログラムは、他のハードウェアと共に又は他のハードウェアの一部として供給される光記憶媒体又は固体媒体のような適切な媒体上で保存／配布されても良いが、インターネット又はその他の有線若しくは無線通信システムを介してのような、他の形態で配布されても良い。
【００９７】
請求項におけるいずれの参照記号も、請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
2018534530.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
2018534530.tif 000015
2018534530.tif 000016