(57)【要約】  透析セッションの終了付近または透析セッション後に、１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群および／またはそのヒドロキシもしくはケト類似体を投与することを含む、透析後ウォッシュアウトまたは宿酔を改善する、治療するまたは低減する方法。アミノ酸の群は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンまたはそれらのケトもしくはヒドロキシ類似体ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１種以上のメンバーであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液透析または腹膜透析を受けた患者において透析後ウォッシュアウトを改善する方法であって、透析セッションの終了の約４５分前から透析セッションの終了の約２時間後の期間内に、有効量の少なくとも１種の遊離アミノ酸および／またはそのヒドロキシルもしくはケト類似体を前記患者に経口投与することを含む、方法。
【請求項２】
少なくとも２種の遊離アミノ酸および／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体の群を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遊離アミノ酸の群が、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンおよび／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体のうち２種以上から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記遊離アミノ酸の群が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体のうち２種以上から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記遊離アミノ酸の群が、イソロイシン、ロイシンおよびバリンならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体のうち２種以上から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記透析セッションの約３０分前から前記透析セッションの終了の約１時間後までの期間内に前記遊離アミノ酸を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記透析セッションの終了の約２０分前から前記透析セッションの終了の約３０分後の期間内に、前記遊離アミノ酸を投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記透析セッションの終了の約１０分前から前記透析セッションの終了の約１０分後の期間内に、前記遊離アミノ酸を投与することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遊離アミノ酸を複数回用量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
透析を受けた患者において透析後ウォッシュアウトを改善する方法であって、前記患者に、透析セッションの終了の約４５分前から透析セッションの終了の約２時間後の期間内に、有効量の、遊離アミノ酸および／またはそのヒドロキシもしくはケト類似体の群を含む栄養補助食品を経口投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記遊離アミノ酸の群が、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体から選択される少なくとも２種のアミノ酸を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記遊離アミノ酸の群が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体から選択される少なくとも２種のアミノ酸を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記遊離アミノ酸の群が、イソロイシン、ロイシンおよびバリンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体から選択される少なくとも２種のアミノ酸を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記透析セッションの終了の約１０分前から前記透析セッションの終了の約２時間後の期間内に、前記栄養補助食品を投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記栄養補助食品が、甘味料をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記甘味料が、糖、非栄養性甘味料およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
甘味料が、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、サッカリン、スクラロース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、ブラゼイン、クルクリン、エリスリトール、グリセロール、グリチルリチン、加水分解水添デンプン、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、マビンリン、マルチトール、マルトオリゴ糖、マンニトール、ミラクリン、羅漢果（Ｓ．ｇｒｏｓｖｅｎｏｒｉｉ）果実の抽出物、モナチン、モネリン、オスラジン、ペンタジン、ソルビトール、ステビアおよびその抽出物、タガトース、タウマチンおよびキシリトール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記栄養補助食品が、少なくとも１種の非栄養性繊維、少なくとも１種のタンパク質、少なくとも１種の油、少なくとも１種のビタミン、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種の炭水化物、少なくとも１種の無機質、少なくとも１種の天然または人工フレーバーおよびそれらの混合物からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
透析を受けた患者において透析後ウォッシュアウトを改善する方法であって、前記患者に、透析セッションの終了の約４５分前から透析セッションの終了の約２時間後の期間内に、
Ａ）ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、  フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体から選択される遊離アミノ酸の群と、
Ｂ）糖、非栄養性甘味料またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の甘味料と、
Ｃ）少なくとも１種の非栄養性繊維、少なくとも１種のタンパク質、少なくとも１種の油、少なくとも１種のビタミン、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種の炭水化物、少なくとも１種の無機質、少なくとも１種の天然または人工フレーバーおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の成分と
を含む、有効量の栄養補助食品を経口投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年４月２１日に出願された米国特許出願第１４／６９２，１５１号の優先権を主張し、その出願は、参照によりその全文で本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
１．発明の背景
本発明は、透析を受けた患者において透析後ウォッシュアウト(post-dialysis washout)（透析後宿酔(post-dialysis hangover)としても知られる）を改善するまたは低減する方法に関する。また、このような改善または治療において使用するための栄養補助食品も提供される。
【０００３】
２．発明の背景／関連技術の説明
透析、特に血液透析後、患者は、「ウォッシュアウト」と呼ばれる症候群または期間を経験することがある。ウォッシュアウトは、透析後に現れる一連の症状を指し、したがって、患者は、透析後に、脱力感、震えおよび極度の疲労を覚える。これらの症状のうち１種以上、頻繁にはすべてが、さまざまな程度で存在し得る。患者は、会話できないほど、または本もしくは新聞でさえ持てないほど、極めて疲れているまたは脱力感があると報告している。症状はまた、全身の疼痛、関節のこわばり、ならびに頭痛、吐き気および食欲不振を含むその他のインフルエンザ様症状に至るまで、強度が異なることがある。症候群は、治療の終了の少し前、または治療後数分で始まり得る。消散していく形態で、それは、３０分または１２〜１４時間持続し得る。患者は、疲れ果てているが、なかなか寝つかれない。軽食を食べること、休息、および静かな環境を提供することが、患者がウォッシュアウトに、それが「摩耗する」まで対処するのに役立ち得る。「血液透析の段階的説明（Ｓｔｅｐ−ｂｙ−ｓｔｅｐ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ）」、（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ，  ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｔｅｐ−ｂｙ−ｓｔｅｐ＿ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ＿ｏｆ＿  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ、２０１５年２月８日；２０１５年４月８日）。
【０００４】
種々のルーチンによって、このウォッシュアウト期間を克服しようとする試みがあった。１つの報告された試みは、毎日の透析であった。１９７５年に、毎日の短い透析を実行する別の試みが、ニューヨーク州のブルックリンにあるＭａｉｍｏｎｉｄｅｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌで行われた。１１人の患者で、多数の有益な効果が記された。最も著しくは、患者は、すべての尿毒症症状および透析後「ウォッシュアウト」および疲労の消失を報告した（非特許文献１）。この選択肢は、実現可能である(feasible)にはあまりにも費用がかかりすぎ、患者のライフスタイルにとって極めて制限的である。
【０００５】
１つの理論として、このような副作用は、あまりにも多量の流体を除去することおよび／またはあまりにも迅速に流体を除去することによって引き起こされるということと、これが、低血圧、疲労、胸痛、下肢痙攣、吐き気、および頭痛などをもたらすということとがある。これらの症状は、治療の間に起こり得、治療後に持続し得る；それらは、まとめて、透析宿酔または透析ウォッシュアウトと呼ばれることがある。これらの症状の重症度は、通常、流体除去の量および速度に比例する。しかし、流体除去の所与の量または速度の衝撃は、人によって、日によって、およびセッションによって大幅に変わり得る。これらの副作用は、治療間の流体摂取を制限することまたは透析の用量を増大すること、例えば、標準の週に３回、治療あたり３〜４時間のスケジュールよりも、より頻繁にまたは治療あたりより長く透析することによって、避けられ得るおよび／またはその重症度が減少され得る（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｋｉｗａｎｄ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ、２０１５年３月７日）。
【０００６】
さらにその他の研究者は、透析後ウォッシュアウト症候群の一部は、透析後のビタミンの欠如に起因すると考えた（非特許文献２）。
【０００７】
特許文献１において開示されるような、経口必須アミノ酸（ＥＡＡ）および必須アミノ酸のそのケト類似体塩、フェニルピルビン酸ナトリウムまたはカルシウム、α−ケトイソ吉草酸ナトリウムまたはカルシウム、α−ケト−イソカプロン酸ナトリウムまたはカルシウム、α−ケト−メチル吉草酸ナトリウムまたはカルシウムとの混合物は、透析患者の正常食への栄養補助食品として摂取されると血清アルブミンを上昇させるのに役立つということは長く知られている。特許文献１は、本明細書に全文が示されるかのようにその全文が参照により本明細書に組み込まれる。血清アルブミンレベルは、透析を受けた翌年における透析患者での罹病率および死亡率の最良の指標である。しかし、アミノ酸の効果を研究する研究者の中で、透析の最も顕著な副作用である透析後ウォッシュアウトを軽減するためのアミノ酸処方の使用を利用するまたは示唆したものはいなかった。
【０００８】
この領域におけるこれまでの研究者は、この問題に気付いていたが、患者が透析されると、身体におけるアミノ酸の循環レベルが急激に低下することが知られていたにもかかわらず、１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群の使用が、透析後ウォッシュアウトの影響に対抗し得ることを理解していなかった。Ｗａｌｓｅｒは、透析を受けている腎臓患者は、ＥＡＡを摂取することによって、透析を受けている生存の最良の予測因子であるその血清アルブミンを改善し得ることを示した（非特許文献３）。したがって、アミノ酸の時期の良い投与が、透析後症候群の症状の改善または低減をもたらし得るということは、理解または研究されなかった。
【０００９】
これまでに、必須アミノ酸がタンパク質合成を促進すること、および非必須アミノ酸が筋肉合成を刺激しないことが知られていた（（非特許文献４）ｈｔｔｐ：／／ａｊｐｅｎｄｏ．ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２７５／１／Ｅ７３？ｉｊｋｅｙ＝５ｆ４ａｄ６７６８ｆ６９８２２ｅ８ｄ４ａｄ１６１１１２３５０２１３ｂｆｅｅｆ４３＆ｋｅｙｔｙｐｅ２＝ｔｆ＿ｉｐｓｅｃｓｈａ）。しかし、非必須アミノ酸の存在は、必須アミノ酸による筋肉合成を妨げなかった。（（非特許文献５）ｈｔｔｐ：／／ａｊｐｅｎｄｏ．ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２７６／４／Ｅ６２８？ｉｊｋｅｙ＝０ｃ２７ｅ８９ｄ７ｄｂｄｄ６４６ｅ９４ｂ５４１８ａ６３６ｅｃ２ｅ４ｃｆ９ｅ３５ｄ＆ｋｅｙｔｙｐｅ２＝ｔｆ＿ｉｐｓｅｃｓｈａ）。
【００１０】
運動の際の動脈アミノ酸濃度の増大は、ＥＡＡを摂取している場合にはおよそ１００％である（（非特許文献６）ｈｔｔｐ：／／ａｊｐｅｎｄｏ．ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２８１／２／Ｅ１９７？ｉｊｋｅｙ＝０８６ｅｅ３４８２６７２ｂ１９２ｆ５５ｅｅ４７ｅ２２０ｄ２３９２８ａ７６３ｄ４７＆ｋｅｙｔｙｐｅ２＝ｔｆ＿ｉｐｓｅｃｓｈａ）が、経口摂取後の乳清タンパク質についてはおよそ３０％でしかなかった（（非特許文献７）ｈｔｔｐ：／／ａｊｐｅｎｄｏ．ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２９２／１／Ｅ７１．ｌｏｎｇ）ということがわかっている。
【００１１】
アミノ酸が透析可能であること、および血流中のそのレベルが透析後に大幅に低下することが知られている。これを防ぐために、研究者らは、透析に使用される流体にアミノ酸を添加することによって流体中のアミノ酸のレベルを維持することを実施してきた（（非特許文献８）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｉｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２９／４／３８４．ｌｏｎｇ）。これは有効であるが、滅菌溶液を提供するという費用のために極めて高価である。
【００１２】
ＥＡＡのその他の製剤が、腎患者において有効であり、使用され得る。Ｆｕｒｓｔらは、透析前尿毒症患者において見られたアミノ酸濃度の細胞外および細胞内異常を修正しようとして、バリンの割合が高く、ロイシンおよびイソロイシンの割合が低く、チロシンを含む必須アミノ酸の新規処方を設計した。彼らは、この混合物がアミノ酸濃度の異常を改善しながら窒素バランスを維持することを示した。この処方はまた、「腎疾患における食事の修正（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」と題された大規模ＮＩＨ支援研究のフィージビリティ相(Feasibility Phase)において使用され、進行慢性腎不全を有するこれらの患者における栄養を維持することがわかった。この混合物は、透析症候群を治療するためには、患者において使用されておらず、提唱されてもいない（（非特許文献９）；（非特許文献１０）；（非特許文献１１）；（非特許文献１２）；（非特許文献１３））。
【００１３】
ＥＡＡの溶液が２５分以内に空の胃から出たこと、および、次の４５分にわたって血流中の循環ＥＡＡのレベルが上がったことが知られている。身体中を血液が１回通過した後、ＥＡＡは、臓器によって完全に吸収され、筋肉および組織形成のために使用された。血流中のこの高レベルのＥＡＡは、空の胃での消費後、４５分以内に正常に戻り、クレアチニンまたは血中尿素窒素の形成はなかった（（非特許文献１４）ｈｔｔｐ：／／ｊａｐ．ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／８８／２／３８６でアクセスされる）。透析によって除去されるクレアチニンおよび血中尿素窒素の最小化は、腎臓患者にとって特に重要である。
【００１４】
さらに、乳清経口摂取は、相当な尿素形成をもたらすが、必須アミノ酸は、経口摂取の際に身体において尿素またはクレアチニンを生産しない（（非特許文献１５）ｈｔｔｐ：／／ｊａｐ．ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／８８／２／３８６）。
【００１５】
しかし、透析後ウォッシュアウト、特に疲労は、依然として、透析患者において重要な問題である。より頻繁な治療が、３年の生存増加と１９％しか交換されないのに対し、調査された透析患者の９４％が、そのエネルギーを増大する場合には、より頻繁な血液透析を受けるであろうということを実証した最近の調査によって示されるように、実際、疲労は、依然として、患者にとって極めて重要な因子である（非特許文献１６）。
【００１６】
したがって、本発明に先立って、透析のこれらの副作用を克服する（すなわち、改善、低減または治療する）ための実現可能な治療(feasible treatment)は、利用可能(available)ではなく、実質的に、血液透析を受ける事実上全ての患者がこれらの副作用を少なくともある程度は経験する。透析後症候群は、事実上全ての透析患者の生活の質にも影響を及ぼす。したがって、これらの副作用および症状を改善させる、低減するまたは治療する方法が継続して必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４，１００，１６１号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】毎日の透析：これは、新世紀の合理的な選択肢であるのか？（Ｄａｉｌｙ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ：  ｉｓ  ｔｈｉｓ  ａ  Ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ  Ｏｐｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ？）Ｔｗａｒｄｏｗｓｋｉ，  Ｚ、Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００１年７月；第１６巻（７号）：１３２頁中に引用されたような、Ｍａｎｏｈａｒ  ＮＬ、Ｌｏｕｉｓ  ＢＭ、Ｇｏｒｆｉｅｎ  Ｐ、Ｌｉｐｎｅｒ  ＨＩ、頻繁な短期間の血液透析の成功（Ｓｕｃｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｓｈｏｒｔ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ）、Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ａｒｔｉｆ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｓ１９８１年；第２７巻：６０４〜６０９頁
【非特許文献２】血液透析の際の水溶性ビタミンのおよびホモシステインのウォッシュアウト：高流量および低流量透析膜の効果（Ｗａｓｈｏｕｔ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ  ａｎｄ  Ｌｏｗ−ｆｌｕｘ  Ｄｉａｌｙｓｅｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）、Ｈｅｉｎｚ  Ｊ、Ｄｏｍｒｏｓｅ  Ｕ、Ｗｅｓｔｐｈａｌ  Ｓ、Ｌｕｌｅｙ  Ｃ、Ｎｅｕｍａｎｎ  ＫＨ、Ｄｉｅｒｋｅｓ  Ｊ、Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｌｔｏｎ）．２００８年１０月；第１３巻（５号）：３８４〜９頁
【非特許文献３】透析関連低アルブミン血症のための経口必須アミノ酸の無作為化二重盲検試験（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｈｙｐｏａｌｂｕｍｉｎｅｍｉａ）、Ｅｕｓｔａｃｅ  ＪＡ、Ｃｏｒｅｓｈ  Ｊ、Ｋｕｔｃｈｅｙ  Ｃ、Ｔｅ  ＰＬ、Ｇｉｍｅｎｅｚ  ＬＦ、Ｓｃｈｅｅｌ  ＰＪ、Ｗａｌｓｅｒ  Ｍ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ２０００年６月；第５７巻（６号）：２５２７〜３８頁
【非特許文献４】Ｓｍｉｔｈ  Ｋ．、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｎ．、Ｄｏｗｎｉｅ  Ｓ．、Ｐａｔｅｌ  Ａ．、Ｒｅｎｎｉｅ  Ｍ．  Ｊ．（１９９８）標識されたアミノ酸のヒト筋肉タンパク質への組込みに対する大量のアミノ酸の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｆｌｏｏｄｉｎｇ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｏｎ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ．）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第２７５巻：Ｅ７３
【非特許文献５】Ｔｉｐｔｏｎ  Ｋ．  Ｄ．、Ｆｅｒｒａｎｄｏ  Ａ．  Ａ．、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｓ．  Ｍ．、Ｄｏｙｌｅ  Ｄ．、Ｗｏｌｆｅ  Ｒ．  Ｒ．（１９９９年）、経口投与されたアミノ酸からのヒト筋肉における運動後正味のタンパク質合成（Ｐｏｓｔｅｘｅｒｃｉｓｅ  Ｎｅｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｓｃｌｅ  ｆｒｏｍ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ）、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第２７６巻：Ｅ６２８〜Ｅ６３４．
【非特許文献６】Ｔｉｐｔｏｎ  ＫＤ、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＢＢ、Ｍｉｌｌｅｒ  ＳＬ、Ｗｏｌｆ  ＳＥ、Ｏｗｅｎｓ−Ｓｔｏｖａｌｌ  ＳＫ、Ｐｅｔｒｉｎｉ  ＢＥ、Ｗｏｌｆｅ  ＲＲ、アミノ酸−炭水化物経口摂取のタイミングが、抵抗運動に対する筋肉のタンパク質同化反応を変更する（Ｔｉｍｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ  Ａｌｔｅｒｓ  Ａｎａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｍｕｓｃｌｅ  ｔｏ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ第２８１巻：Ｅ１９７〜Ｅ２０６、２００１年
【非特許文献７】Ｔｉｐｔｏｎ  ＫＤ、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＴＡ、Ｆｅｒｒａｎｄｏ  ＡＡ、Ａａｒｓｌａｎｄ  ＡＡ、Ｗｏｌｆｅ  ＲＲ、運動の前後での乳清タンパク質経口摂取による正味の筋肉タンパク質合成の刺激（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｔ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｗｈｅｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ  Ｂｅｆｏｒｅ  ａｎｄ  Ａｆｔｅｒ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ．）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００７年１月；第２９２巻（１号）：Ｅ７１〜６
【非特許文献８】栄養障害のためのアミノ酸ベースの腹膜透析溶液：新規展望（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−ｂａｓｅｄ  Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：  Ｎｅｗ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、Ｔｊｉｏｎｇ  ＨＬ、Ｓｗａｒｔ  Ｒ、ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＪＷ、Ｆｉｅｒｅｎ  ＭＷ．Ｐｅｒｉｔ  Ｄｉａｌ  Ｉｎｔ．２００９年７月〜８月；第２９巻（４号）：３８４〜９３頁
【非特許文献９】Ｆｕｒｓｔ  Ｐ、Ａｌｖｅｓｔｒａｎｄ  Ａ、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ  Ｊ．尿毒症における細胞内アミノ酸プールに対する栄養および異化ストレスの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｐｏｏｌｓ  ｉｎ  Ｕｒｅｍｉａ．）Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  第３３巻：１３８７〜９５頁、１９８０年
【非特許文献１０】Ａｌｖｅｓｔｒａｎｄ  Ａ、Ｆｕｒｓｔ  Ｐ．  Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ  Ｊ．、尿毒症における血漿および筋肉アミノ酸：アミノ酸を用いる栄養の影響（Ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｕｒｅｍｉａ：  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ．）Ｃｌｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ第１８巻：２９７〜３０５頁、１９８２年
【非特許文献１１】Ａｌｖｅｓｔｒａｎｄ  Ａ、Ａｈｌｂｅｒｇ  Ｍ、Ｆｕｒｓｔ  Ｐ、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ  Ｊ．、慢性尿毒症を有する患者における、低タンパク質食および新規アミノ酸調製物を用いる臨床結果（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｌｏｗ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ａ  Ｎｅｗ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｕｒｅｍｉａ）、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ第１９巻：６７〜７３頁、１９８３年
【非特許文献１２】Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ  Ｊ、Ａｈｌｂｅｒｇ  Ｍ、Ａｌｖｅｓｔｒａｎｄ  Ａ、Ｆｕｒｓｔ  Ｐ．、慢性腎不全を有する患者のためのアミノ酸療法（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ）、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓｔｈｅｒ  Ｋｌｉｎ  Ｅｒｎａｈｒ
【非特許文献１３】腎疾患研究グループにおける食事の改変。腎疾患研究における食事の改変：設計、方法およびフィージビリティ研究からの結果（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｔｈｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ：  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｕｄｙ．）Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  第２０巻：１８〜３３頁、１９９２年
【非特許文献１４】Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＢＢ、Ｔｉｐｔｏｎ  ＫＤ、Ｍｉｌｌｅｒ  ＳＬ、Ｗｏｌｆ  ＳＥ、Ｗｏｌｆｅ  ＲＲ、経口必須アミノ酸−炭水化物栄養補助食品は、抵抗運動後に筋肉タンパク質同化作用を増強する（Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｎａｂｏｌｉｓｍ  ａｆｔｅｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ）Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０００年２月；第８８巻（２号）：３８６〜９２頁
【非特許文献１５】Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＢＢ、Ｔｉｐｔｏｎ  ＫＤ、Ｍｉｌｌｅｒ  ＳＬ、Ｗｏｌｆ  ＳＥ、Ｗｏｌｆｅ  ＲＲ、経口必須アミノ酸−炭水化物栄養補助食品は、抵抗運動後に筋肉タンパク質同化作用を増強する（Ａｎ  ｏｒａｌ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎａｂｏｌｉｓｍ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ．）Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０００年２月；第８８巻（２号）：３８６〜９２頁
【非特許文献１６】偶発的透析患者の間での疲労の相関物および転帰（Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  Ｆａｔｉｇｕｅ  ａｍｏｎｇ  Ｉｎｃｉｄｅｎｔ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ）、Ｊｈａｍｂ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、１７７９〜１７８６頁、２００９年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群の投与が、血液透析または腹膜透析を含む透析を受けている患者が苦しむ透析後ウォッシュアウト症状を著しく改善し得ることがここでわかった。
【００２０】
本発明は、患者に、透析セッションの終了付近で、または透析セッション後に、有効量の少なくとも１種のアミノ酸を投与することを含む、透析を受けた患者における透析後ウォッシュアウトを改善する、低減するまたは治療するための方法を提供する。この方法は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体のうち２種以上から選択され得る少なくとも２種のアミノ酸の群を投与することを含み得る。アミノ酸の群は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体のうち２種以上から選択され得る。アミノ酸の群は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンならびに／またはそのヒドロキシもしくはケト類似体のうち２種以上から選択され得る。
【００２１】
方法は、透析セッションの終了の約４５分前から透析セッションの終了から約２時間の期間内に１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群を投与することを含み得る。１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群は、前記透析の約３０分前から透析セッションの終了から約１時間の期間内に投与され得る。方法は、透析セッションの終了の約２０分前から透析セッションの終了の約３０分後の期間内に１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群を投与することを含み得る。方法は、透析セッションの終了の約１０分前から透析セッションの終了の約１０分後の期間内に１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群を投与することを含み得る。１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群は、複数回用量で投与され得る。
【００２２】
また、透析セッションの終了の前におよび／または透析セッション後に、有効量の、アミノ酸の群を含む栄養補助食品を投与することを含む、透析を受けた患者において透析後ウォッシュアウトを改善する、低減するまたは治療する方法が提供される。アミノ酸の群は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体からなる群から選択される少なくとも２種のアミノ酸を含み得る。アミノ酸の群は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体からなる群から選択される少なくとも２種のアミノ酸を含み得る。アミノ酸の群は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンならびにそれらの混合物ならびに／またはそれらのヒドロキシもしくはケト類似体からなる群から選択される少なくとも２種のアミノ酸を含み得る。
【００２３】
栄養補助食品は、透析セッションの終了の約１０分から約２時間の期間内に投与され得る。
【００２４】
栄養補助食品は、甘味料をさらに含み得る。甘味料は、糖、非栄養性甘味料およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。甘味料は、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、サッカリン、スクラロース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、ブラゼイン、クルクリン、エリスリトール、グリセロール、グリチルリチン、加水分解水添デンプン、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、マビンリン、マルチトール、マルトオリゴ糖、マンニトール、ミラクリン、羅漢果（Ｓ．ｇｒｏｓｖｅｎｏｒｉｉ）果実の抽出物、モナチン、モネリン、オスラジン、ペンタジン、ソルビトール、ステビアおよびその抽出物、タガトース、タウマチンおよびキシリトールまたはそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００２５】
栄養補助食品は、少なくとも１種の非栄養性繊維、少なくとも１種のタンパク質、少なくとも１種の油、少なくとも１種のビタミン、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種の炭水化物、少なくとも１種の無機質、少なくとも１種の天然または人工フレーバーおよびそれらの混合物からなる群から選択される成分をさらに含み得る。
【００２６】
透析セッションの終了付近または透析セッション後に、
Ａ）ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンならびにそれらの混合物ならびに／またはそのヒドロキシもしくはケト類似体からなる群から選択されるアミノ酸の群と、
Ｂ）糖、非栄養性甘味料またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の甘味料と
Ｃ）少なくとも１種の非栄養性繊維、少なくとも１種のタンパク質、少なくとも１種の油、少なくとも１種のビタミン、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種の炭水化物、少なくとも１種の無機質、少なくとも１種の天然または人工フレーバーおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の成分と
を含む有効量の栄養補助食品を投与することを含む、透析後ウォッシュアウトを改善する方法もまた提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、明確に別に指示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「１種のアミノ酸」への言及はまた、具体的に排除されない限り、１種以上のアミノ酸の混合物またはアミノ酸の群が存在し得ることも意味する。本明細書において、「１以上の」、「２以上」および「アミノ酸の群」は、同義的に使用され得、また、そのヒドロキシおよび／またはケト類似体を含むものとする。
【００２８】
別に示される場合を除いて、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、反応条件などの量を表すすべての数字は、用語「約」によってすべての場合において修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本発明によって得られると考えられる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲の均等論の適用を制限する試みと考えられてはならないが、各数値パラメータは、有効数字の数字および通常の四捨五入の慣習を考慮して解釈されなければならない。
【００２９】
さらに、本明細書内の数的範囲の列挙は、その範囲内のすべての数的値および範囲の開示であると考えられる。例えば、範囲が約１〜約５０である場合には、例えば、１、７、３４、４６．１、２３．７または範囲内の任意のその他の値または範囲を含むと見なされる。
【００３０】
別に明記されない限り、化合物または成分への言及は、化合物または成分自体ならびに化合物の混合物などのその他の化合物または成分との組合せを含む。
【００３１】
本明細書に開示される種々の実施形態は、反対に具体的に明記されない限り、別個に、および種々の組合せで使用され得る。
【００３２】
本発明に従って、１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群の投与は、血液透析および「ウォッシュアウト」が血液透析におけるよりも相当少なくしか明らかではない腹膜透析などの種々のその他の形態の透析を受けている患者が苦しむ透析後ウォッシュアウト症状を著しく改善し得る。
【００３３】
アミノ酸の群を摂取する正しいタイミングは、極めて重要である。早過ぎる投薬の結果、透析によって失われるアミノ酸となるので、アミノ酸混合物が胃を通って移動する時間を可能にすることが必要である。しかし、アミノ酸が透析の終了付近で胃から出ているようにタイミングが計られる場合には、それらは、血流中のアミノ酸の循環レベルを増大するために直ちに利用可能となり、血流中の循環アミノ酸の正しいレベルを得るために筋肉を分解する身体の必要性を取り除く。これはまた、食事からのタンパク質分解のための長い待ち時間を避けることとなる。
【００３４】
血液透析の終了のおよそ４５分前から血液透析の終了の２時間後までの期間の間に、アミノ酸の溶液を飲むことまたはマトリックスを食することにより、透析後宿酔が改善されることがわかった。１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群は、液体ドリンクまたは固体マトリックスの形態で患者に投与され得る、もしくは補給(fed)され得る、またはカプセル剤、丸剤、ペーストもしくはゼリー剤の形態であり得る。適した固体マトリックス製剤は、米国特許第７，２２３，４１７号に開示されている。米国特許第７，２２３，４１７号は、本明細書に全文が示されるかのように参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。さらに、例えば、米国特許第７，２２３，４１７号において開示されるようにアミノ酸の群が可溶性食物繊維などのマトリックス中に含有される場合には、アミノ酸がマトリックスから浸出され、胃から腸中に通過する時間を可能にし、次いで、そこでそれらが血液供給によって取り出され、次の４５分をかけて、身体中を臓器へと循環されるので、透析の終了の２０〜４０分前の期間が、透析後症候群の改善にとって最良であることがわかった。このようなマトリックスは、液体制限中の透析患者のための流体を付加しないアミノ酸の群の投与において特に役立つ。
【００３５】
理論に捉われることを望まないが、透析において生じることが知られている低い循環アミノ酸レベルの補正は、適当な時間でのアミノ酸の経口摂取によって達成され、従って、循環アミノ酸の身体の所望のレベルを達成するための患者の筋肉中のアミノ酸の抽出を低減すると推測される。透析患者のウォッシュアウトの改善はこの補正によって達成されると、さらに推測される（理論に捉われることを望まないが）。
【００３６】
アミノ酸の群は、口当たりの良い処方中に組み込まれることが望ましい。このような処方の例として、以下に論じられるドリンクミックスおよび固体マトリックスの形態が挙げられる。必須アミノ酸は、特に、バランスのとれた処方中の好ましい栄養補助食品である；しかし、個々の必須アミノ酸の量およびパーセンテージの相当な変動が使用され得る。透析後「ウォッシュアウト」の改善を開始するために、多かれ少なかれ、分枝鎖アミノ酸が使用され得るが、これは、それらが筋肉分解を低減すると知られているからである（疲労物質、筋肉損傷物質およびエネルギー代謝物質に対する持久力運動の間のＢＣＡＡ摂取の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＢＣＡＡ  Ｉｎｔａｋｅ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅｓ  ｏｎ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｄａｍａｇｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，  ａｎｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．）Ｋｉｍ  ＤＨ、Ｋｉｍ  ＳＨ、Ｊｅｏｎｇ  ＷＳ、Ｌｅｅ  ＨＹ．Ｊ  Ｅｘｅｒｃ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１３年１２月；第１７巻（４号）：１６９〜８０頁；この文書は、本明細書に全文が示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる）。非必須アミノ酸の添加もまた、価値があるであろうが、これは、一部、例えば、クレアチンは、筋肉合成の刺激において有用であることが知られているからである（身体組成および強度に対する、クレアチン一水和物の運動前補給対運動後補給の効果（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｅ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｐｏｓｔ  Ｗｏｒｋｏｕｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｅａｔｉｎｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ｏｎ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ）、Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｊ、Ｃｉｃｃｏｎｅ  Ｖ．Ｊ  Ｉｎｔ  Ｓｏｃ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｎｕｔｒ．２０１３年８月６日；第１０巻：３６号；この文書は、本明細書に全文が示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３７】
本発明において使用するための適した溶液は、Ｃａｌｗｏｏｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓから入手可能なＮＵＴＲＡＳＥＮＴＩＡＬＳドリンクミックスによって例示される。適した固体マトリクス製剤は、Ｃａｌｗｏｏｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓから入手可能なＮＵＴＲＡＭＩＮＥ  ＡＭＩＮＯＢＩＴＥＳによって例示される。別の適したマトリックス形態として、ＵＳ６，７１３，５０１においてＷａｌｓｅｒによって使用されたものなどの必須アミノ酸の丸剤のものがある。ＵＳ６，７１３，５０１は、本明細書に全文が示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
上記のように、透析後症候群の改善のための栄養補助食品は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリンおよびチロシンを含む群から選択される１種以上のアミノ酸またはアミノ酸の群を含み得る。好ましくは、すべてのアミノ酸は、そのＬ形態であり得るが、Ｄ−アミノ酸の量が、Ｌ−アミノ酸に付随することもある。透析後症候群の軽減のために使用されるべきさらなる価値あるアミノ酸の群は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンを含む。透析後症候群の緩和のために使用されるべきいっそうさらなる価値あるアミノ酸の群は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンを含む。
【００３９】
アミノ酸の適した群は、ＵＳＰ等級のアミノ酸栄養製品の形態の、同様にＣａｌｗｏｏｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓから入手可能なＮＵＴＲＡＭＩＮＥ製品によって例示される。
【００４０】
このような製品は、以下の特徴によって例示される：
【００４１】
【表１】
2018519355.tif 000002
【００４２】
適したアミノ酸の群はまた、同様にＣａｌｗｏｏｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓから入手可能なＡＭＩＮＯＢＩＴＥＳ製品（投与のための固体マトリックス形態）によって例示され、これは、以下の例示される特徴を有する：
【００４３】
【表２】
2018519355.tif 000003
【００４４】
ＮＵＴＲＡＳＥＮＴＩＡＬＳドリンクミックスの場合には、ドリンクミックスは、水またはジュースに添加される。８オンスの水またはジュースを含有する１２〜１６オンスのドリンクボトルにミックスを添加し、次いで、激しく振盪する。好みに応じて、加熱しても、冷蔵しても、氷を加えても、凍結してもよい（フローズンアイスデザート）。
【００４５】
いくつかの好ましい製剤では、アルギニンは、約１ｍｇ／一人分〜約５０００ｍｇ／一人分、より好ましくは、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ／一人分、さらにより好ましくは、約２５０ｍｇ／一人分〜約１０００ｍｇ／一人分のアルギニンの量で添加される。
【００４６】
いくつかの最も好ましい実施形態では、上記のＮＵＴＲＡＭＩＮＥおよび／またはＮＵＴＲＡＭＩＮＥ  ＡＭＩＮＯＢＩＴＥＳ製剤へ、約１２．５重量％の量でアルギニンを添加することによってなど、アルギニンは、このような量で添加される。
【００４７】
適した製剤として以下が挙げられる：
【００４８】
【表３】
2018519355.tif 000004
【００４９】
【表４】
2018519355.tif 000005
【００５０】
上記の表を含む本明細書における処方では、すべての部分およびパーセンテージは重量による。
【００５１】
上記のような必須アミノ酸および必須アミノ酸の、米国特許第４，１００，１６１号（上記で参照により組み込まれている）に開示されるような、そのケト類似体塩、フェニルピルビン酸ナトリウムまたはカルシウム、α−ケトイソ吉草酸ナトリウムまたはカルシウム、α−ケト−イソカプロン酸ナトリウムまたはカルシウム、α−ケト−メチル吉草酸ナトリウムまたはカルシウムとの混合物も使用され得る。
【００５２】
当業者であれば、前記のものに基づく適したドリンクおよび固体マトリックス製剤を製剤化する方法を容易に知るであろう。
【００５３】
一般に、患者に補給または投与されるべき本発明の製剤中の有効成分は、本明細書において論じられた１種以上のアミノ酸を含む。投与されるべき有効成分の総量は、一般に、一人分あたり、約２グラム〜約１０グラム、好ましくは、約２．５グラム〜約９グラム、より好ましくは、約３．５グラム〜約８グラムの範囲である。
【００５４】
したがって、単位投薬量または補給量は、有効成分の前記の量を含有し得、透析後補給あたり、１回以上投与され得る。
【００５５】
好ましくは、透析の終了の前の１回の補給および透析の終了の短期間後の１回など、複数回の補給がされる。このように補給が２回される場合には、各補給は、約１．５グラム〜４．５グラムの量、好ましくは、約２〜約４グラム、より好ましくは、約３．５グラムの有効成分（１種以上のアミノ酸）の量となる。
【００５６】
摂取アミノ酸の血流への迅速導入は、極めて安価なタンパク質供給源として使用される牛乳タンパク質、乳清およびカゼインをベースとするタンパク質栄養補助食品によっては対応されない。牛乳タンパク質（カゼインおよび乳清）は、アミノ酸の循環レベルを上げるのにＥＡＡよりも時間がかかる。しかし、アミノ酸の浸透圧負荷を低減するための変動する量のこれらの製品の使用は、一部の対象において有用であり得る。乳清は、カゼインよりも身体によってかなりより迅速に取り込まれる。タンパク質合成は、乳清食を用いた場合に６８％、カゼイン食を用いた場合にはより少ない程度（＋３１％）に刺激された。（Ｂｏｉｒｉｅ  Ｙ、Ｄａｎｇｉｎ  Ｍ、Ｇａｃｈｏｎ  Ｐ、Ｖａｓｓｏｎ  ＭＰ、Ｍａｕｂｏｉｓ  ＪＬ、Ｂｅａｕｆｒｅｒｅ  Ｂ、遅いおよび迅速な食品タンパク質は、食後タンパク質付着を異なって調節する（Ｓｌｏｗ  ａｎｄ  Ｆａｓｔ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｅ  Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｃｃｒｅｔｉｏｎ）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９７年１２月２３日；第９４巻（２６号）：１４９３０〜５頁）。乳清およびカゼインの両方は、ＥＮＳＵＲＥ（ボトル上に牛乳タンパク質濃縮物として列挙される）またはＮＥＰＲＯ（牛乳タンパク質単離物）のような食品の共通成分である。タンパク質および非必須アミノ酸は、本発明の混合物中に存在し得るが、非必須アミノ酸は、筋肉合成を刺激せず、タンパク質栄養補助食品は、より遅い速度で血流中に入り、透析後症候群の防止においては、その価値を損なうので、それらは重要であると考えられない。
【００５７】
栄養補助食品のその他の成分は、甘味料をさらに含む。甘味料は、糖、非栄養性甘味料またはそれらの混合物からなる甘味料から選択され得る。前記甘味料は、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、サッカリン、スクラロース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、ブラゼイン、クルクリン、エリスリトール、グリセロール、グリチルリチン、加水分解水添デンプン、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、マビンリン、マルチトール、マルトオリゴ糖、マンニトール、ミラクリン、羅漢果（Ｓ．ｇｒｏｓｖｅｎｏｒｉｉ）果実の抽出物、モナチン、モネリン、オスラジン、ペンタジン、ソルビトール、ステビアおよびその抽出物、タガトース、タウマチンおよびキシリトールまたはそれらの混合物からなる群から選ばれ得る。
【００５８】
さらに、栄養補助食品は、可溶性または不溶性繊維のいずれかを含有し得る。特に価値ある繊維として、カラゲナン、アラビノキシランなどのデンプン多糖、セルロースならびに難消化性デンプン、難消化性デキストリン、イヌリン、リグニン、ワックス、キチン、ペクチン、βグルカンおよびオリゴ糖などのその他の植物成分ならびにグアーガムおよびアラビアガムなどのゴム繊維が挙げられる。
【００５９】
油、ビタミン、ペプチド、炭水化物、天然および／または人工フレーバーおよび無機質に加えて、タンパク質、例えば、乳清またはカゼインまたはタンパク質加水分化物の量も含まれ得る。
【００６０】
透析「宿酔」の改善のための方法は、透析の終了の短時間前から透析の終了の短時間後のアミノ酸の投与を含み得る。したがって、有利には、本明細書において使用される栄養補助食品は、透析の終了の前の約３０、２０、１０および／または０分から透析後約１時間、３０、１５、１０および／または５分を含む、透析の終了の約４５分前から透析後約２時間の期間の間に、患者に投与または補給される。
【００６１】
血液透析では、「透析の終了」は、患者が、透析膜またはフィルターから連絡を切断された時点で、通常では、血液ラインが除去されたときに起こると理解される。
【００６２】
同じことが、腹膜透析においてバッグを変更する短時間後または直前にアミノ酸を投与することに当てはまる。理想的には、単回または複数回用量での、および変動する用量の量での前記栄養補助食品の投与は、バッグの変更の１〜２時間以内となる。
【００６３】
液体または固体マトリックス形態での複数回用量または補給は、有利に投与され得る。このような場合には、１回以上の補給または用量は、上記で示された期間の間に任意の回数で投与され得る。投与され得る分割用量の数に対する制限はなく、２、３、４、５またはそれ以上の用量または補給が投与され得る。
【００６４】
さらに細かく説明するまでもなく、当業者ならば、前述の説明を使用して、本発明を最大まで使用できると考えられる。したがって、以下の好ましい具体的な実施形態は、単に例示と解釈されるべきであって、何であれ決して、開示の残部の制限ではない。
【実施例１】
【００６５】
血液透析患者は、透析セッション後に数週間の期間にわたって、ＮＵＴＲＡＳＥＮＴＩＡＬＳドリンクミックスにおいて見られるものなどの必須アミノ酸（ＥＡＡ）のバランスのとれた処方の混合物を摂取した。彼女は、続いて起こる透析セッションの終了の３０、２０、１０および０分前の、ならびに透析セッションの終了の１０、２０、３０および４５分後のＥＡＡの投与によってドリンクを試験するように勧められた。タイミングが計られた摂取のすべてが、透析後症候群の症状を改善したが、その「ウォッシュアウト」症状の最大低減は、透析セッションの終了の１０分前にドリンクを摂取することによって達成された。
【００６６】
彼女は、ＵＳ７，２２３，４１７に記載されるように調製された、Ｎｕｔｒａｍｉｎｅ  ＡｍｉｎｏＢｉｔｅｓにおいて見られるものなどの必須アミノ酸（ＥＡＡ）のバランスのとれた処方を使用して、同一時間間隔でプロセスを反復し、この製剤で透析の終了の２５分前にＥＡＡを摂取することによってウォッシュアウト症状の最大低減を得たことがわかった。
【実施例２】
【００６７】
血液透析患者は、ＮＵＴＲＡＳＥＮＴＩＡＬＳドリンクミックスにおいて見られるものなどの必須アミノ酸（ＥＡＡ）のバランスのとれた処方の混合物を、透析の終了の１０分前に、第２の反復では、透析の終了の１０分前および２５分後に摂取した。患者は、ＥＡＡの第１の用量が、透析後宿酔における疲れた、疲労困憊した感情を除去し、第２の用量の添加は、とても元気にさせ、その結果、仕事に戻ることができたと感じた。
【実施例３】
【００６８】
血液透析患者は、ＵＳ７，２２３，４１７に記載されるように調製された、ＮＵＴＲＡＭＩＮＥ  ＡＭＩＮＯＢＩＴＥＳにおいて見られるものなどの必須アミノ酸（ＥＡＡ）のバランスのとれた処方の混合物を、透析の終了の２５分前に、第２の反復では、透析の終了の２５分前および２５分後に摂取した。約１年間透析を受けており、透析後症候群を重度に患っており、そして各透析セッション後に２〜４時間眠らなくてはならない患者は、第１の事例後に極めて良好に感じ、第２の事例の直後に運動できるとわかった。患者は、これらの期間にこの製品を摂取することによって、そのライフスタイルが大いに変化し、大幅に大きな精神的な鋭敏さ、良好な休息、および大きな肉体的スタミナを有していると自身を説明した。
【００６９】
上記の実施例は、アミノ酸を食するまたは飲む正しいタイミングが重要であることを実証する。理論に捉われることを望まないが、アミノ酸の用量は、あまりにも早く与えられてはならない、または、一部のアミノ酸は、透析によって失われると推測される。同じ推測で、アミノ酸は、「治療の終了の少し前または治療後数分に生じ、［および］３０分ないし１２〜１４時間持続し得る」と報告される透析後ウォッシュアウトを改善させるためにできるだけ早い時間に経口摂取されなくてはならないということが理論化される（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｔｅｐ−ｂｙ−ｓｔｅｐ＿ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ＿ｏｆ＿ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｃｃｅｓｓｅｄ  ２／８／１５、前掲）。透析患者に流体制限が課されている場合には、Ｃａｌｗｏｏｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓから入手可能なＮｕｔｒａｍｉｎｅ  ＡｍｉｎｏＢｉｔｅｓにおいて見られるものなどの液体経口摂取を含まないアミノ酸を摂取する形態が好ましい。
【００７０】
上記の実施例はまた、本発明の方法は、透析後ウォッシュアウトを改善する、および／または低減するのに有効であることを実証する。
【実施例４】
【００７１】
腎臓疾患を有していなかった対象に、液体形態のアミノ酸（Ｎｕｔｒａｓｅｎｔｉａｌｓドリンクミックスとして）を与え、経口摂取の数秒内に「浸透圧ダンピング（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｕｍｐｉｎｇ）」を経験し、吐き気をもたらした。ＡｍｉｎｏＢｉｔｅｓを与えた場合には、対象は、アミノ酸の経口摂取のおよそ１０分後に吐き気を経験した。少量の液体形態のアミノ酸と同時にクラッカーなどの少量の食物を摂取した場合には、「浸透圧ダンピング」による吐き気の量は低減した。
【実施例５】
【００７２】
１日あたり３回の交換、交換あたり１リットル、交換あたり１時間の透析を行う腹膜透析を受けた腎臓患者が、腹膜から流体を除去した直後に、液体形態の一人分のＥＡＡ（８オンスの水中、３．５ｇのＥＡＡ）を摂取した。彼は、この投与計画によって仕事に戻ることができ、過去２年の中で最良を感じたと述べた。
【００７３】
前記の実施例は、全般的に、および具体的に記載された本発明の成分および条件を、前記の実施例において使用されたものと置換することによって、同様の成功をもって反復され得る。
【００７４】
前記の説明から、当業者ならば、本発明の本質的特徴を、その趣旨および範囲から逸脱することなく容易に確認でき、本発明を種々の対象および条件に適応させるために、本発明の種々の変更および修正を行うことができる。
【国際調査報告】
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