(57)【要約】  本発明は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する式Ｉで示される化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病の治療的な及び／又は予防的な処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018522915.tif 000074
［式中、
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と共に、Ｃ３−６−シクロアルキル−を形成し、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル−は、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択されるか；
又は、ここで、Ｒ３及びＲ４は共に、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、２、３、４又は５である）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−６−アルキル  Ｃ３−６−シクロアルキルであり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びにＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、から選択される１〜４個の置換基により置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキル単位は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されている；
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−６−アルキル  Ｃ３−６−シクロアルキルであり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びにＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、から選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル単位は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されている；
からなる群より選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、特許請求の範囲に記載されるとおりであり、ｎ＝１の場合には、５環がシス配置を有する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
式Ｉａ
【化２】
2018522915.tif 000075
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１に記載されるとおりである］
で示される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｆである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル又は１Ｈ−ピラゾリルから選択されるヘテロアリールであり、独立して、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基によりそれぞれが置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、独立して、シアノ及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
ｎが、１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
以下
Ｎ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
以下
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
以下
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、及びＮ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
からなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
例えば、アルツハイマー病の治療的な及び／又は予防的な処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び／若しくはβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物により特徴付けられる疾患及び障害を、又はアルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、特に、上昇したβ−アミロイドレベル及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び／若しくはβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物により特徴付けられる疾患及び障害を、又はアルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための方法であって、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有する化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして、高齢の人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間の及び場所の見当識、判断力、並びに論理的思考の障害であるが、また、重度の情緒障害でもある。現在のところ、該疾患若しくはその進行を防ぐか、又はその臨床症状を安定的に回復させることができる有用な処置は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会において主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００３】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理であるアミロイドプラーク及び神経原線維変化（neurofibrillar tangle）の発生によって特徴付けられる（非特許文献１、２）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これは若年期にＡＤ様症状も発症する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質 タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイドプラークは、細胞外空間において生じる；それらの主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解性の切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導される、タンパク質分解性の断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。それらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、それらのＮ−及びＣ−末端が異なり、主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集したＡβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの一連の証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイドプラークは、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を発症する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２種のタンパク分解酵素の逐次的な作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初に、ＡＰＰの細胞外ドメインにおいて膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼ（ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断して、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する）に対する基質である。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β部位のＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（非特許文献３）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、その活性がＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドは産生されないことが明確に示されている（非特許文献４、５）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ加齢の間に広範なアミロイドプラーク及びアルツハイマー病様病態を形成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの１つを遺伝子除去することによりβ−セクレターゼ活性を減少させると、そのように��ならない（非特許文献６）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入に対して有用な薬剤となり得ることが推測される。種々の構造のＢＡＣＥ１阻害剤を記載する幾つかの特許出願（例えば、特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０及び３１）が、出願されている。
【０００４】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０３６２６号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１２８０５８号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０２９８０３号
【特許文献５】国際公開第２０１１／０６９９３４号
【特許文献６】国際公開第２０１１／０７００２９号
【特許文献７】国際公開第２０１１／１３８２９３号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０１９９６６号
【特許文献９】国際公開第２０１２／０２８５６３号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／０９８０６４号
【特許文献１１】国際公開第２０１２／１０４２６３号
【特許文献１２】国際公開第２０１２／１０７３７１号
【特許文献１３】国際公開第２０１２／１１０４５９号
【特許文献１４】国際公開第２０１２／１１９８８３号
【特許文献１５】国際公開第２０１２／１２６７９１号
【特許文献１６】国際公開第２０１２／１３６６０３号
【特許文献１７】国際公開第２０１２／１３９９９３号
【特許文献１８】国際公開第２０１２／１５６２８４号
【特許文献１９】国際公開第２０１２／１６３７９０号
【特許文献２０】国際公開第２０１２／１６８１６４号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１６８１７５号
【特許文献２２】国際公開第２０１３／００４６７６号
【特許文献２３】国際公開第２０１３／０４１４９９号
【特許文献２４】国際公開第２０１３／１１０６２２号
【特許文献２５】国際公開第２０１３／１７４７８１号
【特許文献２６】国際公開第２０１４／００１２２８号
【特許文献２７】国際公開第２０１４／１１４５３２号
【特許文献２８】国際公開第２０１４／１５０３３１号
【特許文献２９】国際公開第２０１４／１５０３４０号
【特許文献３０】国際公開第２０１４／０５９１８５号
【特許文献３１】国際公開第２０１４／１５０３４４号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580): 353-6
【非特許文献２】Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer’s disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10: 373-403
【非特許文献３】Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440): 735
【非特許文献４】Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer’s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3): 231-2
【非特許文献５】Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer’s disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12): 1317-24
【非特許文献６】McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36): 26326
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式Ｉで示される新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの製造、並びにアルツハイマー病等の病気の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2018522915.tif 000002
［式中、置換基及び変数は、以下に及び特許請求の範囲に記載されるとおりである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有し、したがって、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物によって特徴付けられる疾患及び障害（特に、アルツハイマー病）の治療的な及び／又は予防的な処置において使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、上述の化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、並びにＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害（例えば、アルツハイマー病）の治療的な及び／又は予防的な処置における上述の化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドプラークの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって、阻害される。
【００１１】
本説明において使用される一般用語の以下の定義は、問題となる用語が単独で出現するか、又は他の基と組み合わされて出現するかのいずれかにかかわらず適用される。
【００１２】
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書中及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈上明白にそうではないと規定しない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖であってもよいか又は分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素基を表し、ここで、アルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等）。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的な基は、メチルである。
【００１４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル−ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個又は複数のハロゲン（特に、１〜５個のハロゲン、より特には、１〜３個のハロゲン）によって置換されている、本明細書中で定義されるとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、そして特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、フルオロメチルである。
【００１５】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｉ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単一の４〜８員環（特に、５〜８）又は６〜１４個（特に、６〜１０個）の環原子を含む縮合多環を有し、かつ、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳ（特に、１Ｎ又は２Ｎ）より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１個の複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル（ピリミジル）、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）等を含む。特定の「ヘテロアリール」基は、ピリジル、ピラジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環式系又は二環式系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）（硫酸（sulphric acid））、酒石酸、トリフルオロ酢酸等である。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００２０】
用語「アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＮＨ２を指す。
【００２１】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＯＨを指す。
【００２２】
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書中で定義されるとおりの１個又は複数のＣ２−６−アルキニル（特に１個のＣ２−６−アルキニル）によって置換されている、本明細書中で定義されるとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。
【００２３】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、２〜６個の炭素原子（特に、２〜４個の炭素原子）の、そして、１、２又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖の又は分岐の飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、及びｎ−ブチニルを含む。
【００２４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書中で定義されるとおりの１個又は複数のＣ１−６アルコキシ（特に、１個のＣ１−６−アルコキシ）によって置換されている、本明細書中で定義されるとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、メトキシ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等である。
【００２５】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、３〜８員炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を指す。特に、３、４、５又は６員炭素環を有するシクロアルキル基である。具体的には、シクロプロピルである。
【００２６】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖であってもよいか又は分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基は、一般的に、１〜６個の炭素原子を含む）（例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等）を表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、エトキシ及びメトキシである。
【００２７】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個又は複数のハロゲン（特に、フルオロ）によって置換されている、本明細書中で定義されるとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、ＣＨＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨＦ２−Ｏ−及びＣＦ２−Ｏ−である。
【００２８】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤のその他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤等の、担体及び補助物質を指す。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、並びに特定の成分を特定の量で混合することに直接的に又は間接的に由来する任意の製品を包含する。特に、それは、１種以上の活性成分及びオプションの担体（不活性成分を含む）を含む製品を、並びに直接的に又は間接的に、任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、或いは１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００３０】
用語「阻害薬」は、特定のリガンドが特定の受容体に結合することに競合するか、結合することを減少させるか又は結合することを妨害するか、或いは、特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨害する化合物を示す。
【００３１】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件（例えば、用いられる濃度）に依存する。ＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的な結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により高い効力を示す。
【００３２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を果たすために充分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当する医師又は獣医師の判断、並びに他の要素に依存して変わる。
【００３３】
用語「本明細書中で定義されるとおり」及び「本明細書中で記載されるとおり」は、変数について言及する場合、その変数の広い定義を、並びに、存在するならば、特定の、より特定の及び最も特定の定義を参照により援用するものである。
【００３４】
化学反応に言及する場合、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、目的の及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。目的の及び／又は所望の生成物を製造する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせに直接的に由来しなくてもよいこと（即ち、最終的に目的の及び／又は所望の生成物の形成につながる、混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してもよいこと）が認識されるべきである。
【００３５】
用語「芳香族」は、文献に（特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught and A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に）定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
【００３６】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分（例えば、医薬製品を製剤化する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤）を示す。
【００３７】
キラル炭素が化学構造内に存在する場合、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体並びにそれらの混合物として、その構造により包含されることが意図される。
【００３８】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物を使用する方法及び調製する方法を提供する。
【００３９】
全ての別々の実施態様は、組み合わされてもよい。
【００４０】
本発明の一実施態様は、式Ｉ
【化２】
2018522915.tif 000003
［式中、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と共に、Ｃ３−６−シクロアルキル−を形成し、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル−は、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択されるか；
又は、ここで、Ｒ３及びＲ４は共に、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、２、３、４又は５である）であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−６−アルキル  Ｃ３−６−シクロアルキルであり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びにＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、から選択される１〜４個の置換基により置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキル単位は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されている；
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−６−アルキル  Ｃ３−６−シクロアルキルであり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びにＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、から選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル単位は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されている；
からなる群より選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４１】
本発明のある実施態様は、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、本明細書中に記載されるとおりであり、ｎ＝１の場合には、５環がシス配置を有する、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉａ
【化３】
2018522915.tif 000004
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、本明細書中に記載されるとおりである］
で示される、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、メチルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４４】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、メチルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、水素である、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４６】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４７】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４８】
本発明のある実施態様は、Ｒ６が、メチルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４９】
本発明のある実施態様は、Ｒ７が、Ｆである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５０】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５１】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル又は１Ｈ−ピラゾリルから選択されるヘテロアリールであり、独立して、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基によりそれぞれが置換されている、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５２】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、独立して、シアノ及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５３】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、独立して、シアノ及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５４】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、独立して、シアノ、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルから選択される１〜２個の置換基により置換されているフェニルである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５５】
本発明のある実施態様は、ｎが、１である、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明のある実施態様は、ｎが、１であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、メチルであり、Ｒ７が、Ｆである、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、以下
Ｎ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、以下
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、以下
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、及びＮ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、本明細書中に記載されるプロセスにより調製される場合の、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び／若しくはβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物により特徴付けられる疾患及び障害を、又はアルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む、医薬組成物を提供する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び／若しくはβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物により特徴付けられる疾患及び障害を、又はアルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び／若しくはβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物により特徴付けられる疾患及び障害の、又はアルツハイマー病の治療的な及び／又は予防的な処置において使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的な及び／又は予防的な処置において使用するための、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、特に、上昇したβ−アミロイドレベル及び／若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び／若しくはβ−アミロイドプラーク、並びに更なる沈着物により特徴付けられる疾患及び障害を、又はアルツハイマー病を治療的に及び／又は予防的に処置するための方法であって、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的な及び／又は予防的な処置において使用するための方法であって、本明細書中に記載される式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
更に、本発明は、式Ｉで示される化合物の全ての光学異性体（即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ混合物、ラセミ混合物）、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
【００７６】
当業者であれば、式Ｉで示される化合物が、互変異性の形態
【化４】
2018522915.tif 000005
で存在することができることを理解する。
【００７７】
全ての互変異性の形態が、本発明に包含される。
【００７８】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生み出し、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物で、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体の形態を包含することが意味される。これらのジアステレオマーの独立した合成法又はそれらのクロマトグラフィー分離法は、当技術分野において公知のように、本明細書中で開示される方法論の適切な改変により達成されてもよい。これらの絶対立体化学は、必要ならば公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定されてもよい。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離されてもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により分離するというような、当技術分野において周知の方法によって実施され得る。
【００７９】
特定の実施態様は、下記特定の形態：
【化５】
2018522915.tif 000006
である。
【００８０】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、本化合物が、＞９０重量％の所望の異性体を、特に＞９５重量％の所望の異性体を、又はより特には＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する（当該重量パーセントは該化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法により、又はエナンチオマーの分離により調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物において、又は代替的に好適な中間体において実施され得る。
【００８１】
式Ｉで示される化合物は、例えば、スキーム１〜１４に説明されるように、多くの合成経路を通して調製することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を、下記のスキームに示す。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。本プロセスの以下の説明に使用される置換基及び表示は、そうではないと指示されない限り、本明細書中に前記で与えられる意味を有する。
【００８２】
式Ｉで示される化合物は、例えば、スキーム１〜１４に説明されるように、多くの合成経路を通して調製することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を、下記のスキームに示す。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。本プロセスの以下の説明に使用される置換基及び表示は、そうではないと指示されない限り、本明細書中に前記で与えられる意味を有する。
【００８３】
重要な中間体Ａ６を、スキーム１に示された中間体を経由して調製することができる。市販の２−（メチルチオ）アセトニトリル（Ａ１）を、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）を使用して、適切なアルキル化剤（例えば、ヨウ化アルキル又は臭化アルキル）の存在下、好適な非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でアルキル化して、対応する中間体Ａ２を得ることができる。或いは、アルキル化剤は、適切なアルデヒド（例えば、パラホルムアルデヒド）であり得る。その後、得られたヒドロキシ化合物を、対応するハロゲン化合物に、当技術分野において公知の方法により（be）、例えば、適切なフッ化剤（例えば、ジエチルアミノイオウ トリフルオリド（diethylaminosuflurtri））を使用して変換し、中間体Ａ２を得ることができる。アルキル化は、段階的に行うか、又はＲ１＝Ｒ２の場合、過剰の適切な試薬を使用して１つの容器中において行うことができる。
【００８４】
【化６】
2018522915.tif 000007
【００８５】
中間体Ａ２を、当技術分野において公知の好適な酸化手順（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、ｍ−クロロパー安息香酸又はオキソン）を使用して、対応するスルホキシドＡ３に酸化させることができる。続けて、中間体Ａ４を得るために、スルホキシイミン部分の形成を、当技術分野において公知の方法により、例えば、２つの工程において（例えば、触媒量の四酢酸二ロジウム、並びに化学量論的な量の二酢酸ヨードソベンゼン、トリフルオロアセトアミド及び酸化マグネシウムを使用し、続けて、加水分解することによるか（例えば、低級アルコール中の炭酸カリウムを使用して）、又は代替的に、触媒量の４，４’，４’’−トリ−tert−ブチル−２，２’：６’，２’’−ターピリジン及び硝酸銀、並びに化学量論的な量の４−ニトロベンゼンスルホンアミド及び二酢酸ヨードソベンゼンを使用し、その後に、チオフェノール及び炭酸セシウムを使用して加水分解すること（両工程を適切な溶媒中で行う）により）達成することができる。或いは、中間体Ａ４を、イートン試薬（即ち、メタンスルホン酸中のジホスホラスペントキシド（diphosphorouspentoxide）の溶液）中の化学量論的な量のアジ化ナトリウムを使用して、１つの工程で合成することができる。その後、中間体Ａ４を、適切なアルキル化試薬Ａ５と、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は炭酸セシウム）及び場合より触媒量の四級アンモニウム塩（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド）の存在下、好適な非プロトン性溶媒（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中で反応させて、中間体Ａ６を得ることができる。アルキル化試薬Ａ５は、保護されたハロアルコールである（式中、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン、（置換されている）アレーン−、又は（置換されている）アルカンスルホナート（好ましくは、臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホナート））を意味し、ＰＧは、保護基（例えば、テトラヒドロピラニル）を意味する）。
【００８６】
【化７】
2018522915.tif 000008
【００８７】
次いで、重要な中間体Ａ６を、スルホキシイミンＡ７と、強塩基（例えば、アルカリヘキサメチルジシラジド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）、アルキルジイソプロピルアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）又はアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下において、無水条件下で、好適な非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中において反応させて、ステレオ異性体の混合物として中間体の混合−Ａ８を形成することができる（スキーム２）。単一のステレオ異性体を、この段階において、クロマトグラフィーにより分離することができ、スキーム２に示されたとおりの経路及び下記スキームを、分離された単一の異性体を利用して同様に追従することができる。或いは、ステレオ異性体の混合物を脱保護することができ、スルホキサミド部分を開裂させて、エナンチオマー的に濃縮されたジアステレオマーＳＲ−Ａ９及びＳＳ−Ａ９の混合物として、対応するアミノアルコールＡ９を得ることができる。接頭辞ＳＸは、イオウ原子における絶対配置（それぞれ、（Ｓ）についてのＳＳ−、及び（Ｒ）についてのＳＲ−）を示す。中間体の混合−Ａ８における保護基ＰＧが酸に不安定（例えば、テトラヒドロピラニル）である場合、上記で言及された２回の開裂を、酸性条件下（例えば、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）中の塩酸溶液を使用して）で、１つの工程において行うことができる。２つのエナンチオ濃縮されたジアステレオ異性体ＳＲ−Ａ９及びＳＳ−Ａ９を、クロマトグラフィーにより、又は当技術分野において公知の他の手段により分離することができる。或いは、ジアステレオ異性体の混合物を、該合成により達成することができ、それぞれの得られた混合物を、クロマトグラフィーにより、又は当技術分野において公知の他の手段により、後の段階において分離することができる。
【００８８】
【化８】
2018522915.tif 000009
【００８９】
その後、中間体ＳＲ−Ａ９を、当技術分野において公知の方法を使用して（例えば、化学量論的な量の銅（Ｉ）塩（例えば、塩化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ））を使用して）、好適な溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノール）中において、高温（例えば、２０℃〜１３０℃）において、好ましくは、７０℃〜９０℃において、中間体ＳＲ−Ａ１０に環化することができる（スキーム３）。或いは、該変換を、化学量論的な量のルイス酸（例えば、トリメチルアンモニウム）を使用して、好適な非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中において達成することができる。次いで、中間体ＳＲ−Ａ１０におけるアミジン官能基を、適切な保護基ＰＧにより保護して、中間体ＳＲ−Ａ１１を得る。保護基ＰＧは、塩基性条件に対して安定であるべきであり、例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり得る。ＰＧがＢＯＣである場合、中間体ＳＲ−Ａ１１への変換を、当技術分野において公知の条件（例えば、好適な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下、及び場合により触媒量の適切なルイス塩基（例えば、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン）の存在下での二炭酸ジ−tert−ブチル、その後、反応混合物の濃縮前に、好適な求核剤（例えば、アンモニア水）を加えて、過剰の二炭酸ジ−tert−ブチルを除去する）を使用して達成することができる。その後、中間体ＳＲ−Ａ１１におけるヒドロキシ基を、中間体ＳＲ−Ａ１２における脱離基ＯＬＧに変換する。好適な脱離基は、アレーンスルホノイル（例えば、ｐ−トルエンスルホノイル、アルカンスルホノイル（例えば、トリフルオロメタンスルホノイル）又はハロゲン（例えば、ヨウ素）を含む。ＯＬＧがｐ−トルエンスルホノイルである場合、中間体ＳＲ−Ａ１２への変換を、当技術分野において公知の標準的な条件下において（例えば、好適な塩基（例えば、三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）及び場合により触媒量の好適なルイス塩基（例えば、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン）の存在下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用して）達成することができる。ＯＬＧがヨウ素である場合、中間体ＳＲ−Ａ１２への変換を、当技術分野において公知の標準的な条件下において（例えば、好適なホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び好適なアクチベータ（例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ））の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でテトラアルキルアンモニウムヨージド（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド）を使用して）達成することができる。
【００９０】
中間体ＳＲ−Ａ９のＳＲ−Ａ１２への変換ついて上記及びスキーム３に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＳ−Ａ９を、中間体ＳＳ−Ａ１２に変換することができる（スキーム４）。
【００９１】
【化９】
2018522915.tif 000010
【００９２】
中間体ＳＲ−Ａ１２から開始する下記の環化工程により、２つのジアステレオ異性体ＳＲ−Ａ１３及びＳＲ−Ａ１４を生じる（スキーム５）。２つのジアステレオ異性体を、クロマトグラフィーの手段若しくは当技術分野において公知の他の手段のいずれかにより分離することができるか、又は該混合物を下記の工程において反応させ、後の段階において反応生成物をクロマトグラフィーの手段又は当技術分野において公知の他の手段のいずれかにより分離することができる。或いは、ジアステレオ異性体ＳＲ−Ａ１３及びＳＲ−Ａ１４の混合物を、下記の工程において、反応性の差を利用して反応させることができる。同様に、２つのジアステレオ異性体（ＳＲ−Ａ１３又はＳＲ−Ａ１４）のうちの一方が下記の工程においてより高い反応性を有する場合、この差を使用して、２つのジアステレオ異性体を、クロマトグラフの手段により分離することができる。該変換を、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド等）を使用して、無水条件下、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において、−８０℃〜０℃の温度で達成することができる。ある場合には、２つの可能なジアステレオ異性体のうちの一方が、立体的な又は熱力学的な理由により、非常に好まれる。
【００９３】
【化１０】
2018522915.tif 000011
【００９４】
中間体ＳＲ−Ａ１２の中間体ＳＲ−Ａ１３及びＳＲ−Ａ１４への変換ついて上記及びスキーム５に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＳ−Ａ１２を、中間体ＳＳ−Ａ１３及びＳＳ−Ａ１４に変換することができる（スキーム６）。
【００９５】
【化１１】
2018522915.tif 000012
【００９６】
次に、中間体ＳＲ−Ａ１３を、中間体ＳＲ−Ａ１５に変換する（２つの工程手順を含む）。まず、中間体ＳＲ−Ａ１３におけるブロモベンゼン部分を、過剰のアジ化ナトリウム、触媒量又は化学量論的な量の好適な銅（Ｉ）塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））及び好適なジアミノリガンド（例えば、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、並びに化学量論的な量以下の量のアスコルビン酸ナトリウムを使用して、適切な極性溶媒（例えば、ジオキサン及び水）中において、高温（例えば、６０℃〜８０℃）で、対応するアジドベンゼンに変換する。通常、少量のアミノベンゼン中間体ＳＳ−Ａ１５が、概説された反応条件下で既に形成される。アミノベンゼン形成を完全に進めるために、アジド−及びアミノベンゼン中間体の得られた混合物を、トリアリール−又はトリアルキルホスフィン（例えば、トリメチルホスフィン）と、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応させることができる。
【００９７】
【化１２】
2018522915.tif 000013
【００９８】
中間体ＳＲ−Ａ１３の中間体ＳＲ−Ａ１５への変換ついて上記及びスキーム７に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＳ−Ａ１３を、中間体ＳＳ−Ａ１５に変換することができる（スキーム８）。
【００９９】
【化１３】
2018522915.tif 000014
【０１００】
中間体ＳＲ−Ａ１３の中間体ＳＲ−Ａ１５への変換ついて上記及びスキーム７に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＲ−Ａ１４を、中間体ＳＲ−Ａ１６に変換することができる（スキーム９）。
【０１０１】
【化１４】
2018522915.tif 000015
【０１０２】
中間体ＳＲ−Ａ１３の中間体ＳＲ−Ａ１５への変換ついての上記及びスキーム７に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＳ−Ａ１４を、中間体ＳＳ−Ａ１６に変換することができる（スキーム１０）。
【０１０３】
【化１５】
2018522915.tif 000016
【０１０４】
その後、中間体ＳＲ−Ａ１５を、当技術分野において公知の好適なアミド結合形成法により、適切な酸Ｒ８ＣＯＯＨ（式中、Ｒ８は、上記で定義されるとおりである）を使用してアシル化し、中間体ＳＲ−Ａ１７を形成する（スキーム１１）。これらの方法は、例として、化学量論的な量の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロぺニルアミン及び適切な塩基（例えば、三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン））の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−１０℃〜３０℃の温度における、中間体ＳＲ−Ａ１６と酸Ｒ８ＣＯＯＨとの反応を含む。或いは、酸Ｒ８ＣＯＯＨを、当技術分野において公知の方法を使用して（例えば、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はトルエン）中、オキサリルクロリド又はチオニルクロリドを使用して）、対応する酸クロリドＲ８ＣＯＣｌに変換することができる。次いで、単離された酸クロリドＲ８ＣＯＣｌを、好適な塩基（例えば、三級アミン（例えば、ジイソプロピル−エチルアミン））の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−１０℃〜３０℃の温度において中間体ＳＲ−Ａ１５と反応させて、中間体ＳＲ−Ａ１７を形成することができる。最後に、中間体ＳＲ−Ａ１７を、当技術分野において公知の方法により脱保護して、最終化合物ＳＲ−Ａ１８へのアクセスを得る。ＰＧがＢＯＣである場合、中間体ＳＲ−Ａ１７を、過剰の強酸（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素のいずれか）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で撹拌するか、又は実現可能な場合、適切な条件下で溶媒なしで撹拌することにより、脱保護が達成される。その後、式ＳＲ−Ａ１８のエナンチオマー的に濃縮された生成物を、好適なキラル固定相を使用するクロマトグラフィーでそのエナンチオ純粋な形態に精製する。
【０１０５】
【化１６】
2018522915.tif 000017
【０１０６】
中間体ＳＲ−Ａ１５のエナンチオ精製された最終化合物ＳＲ−Ａ１８への変換について上記及びスキーム１１に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＳ−Ａ１５を、エナンチオ精製された最終化合物ＳＳ−Ａ１８に変換することができる（スキーム１２）。
【０１０７】
【化１７】
2018522915.tif 000018
【０１０８】
中間体ＳＲ−Ａ１５のエナンチオ精製された最終化合物ＳＲ−Ａ１８への変換についての上記及びスキーム１１に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＲ−Ａ１６を、エナンチオ精製された最終化合物ＳＲ−Ａ２０に変換することができる（スキーム１３）。
【０１０９】
【化１８】
2018522915.tif 000019
【０１１０】
中間体ＳＲ−Ａ１５のエナンチオ精製された最終化合物ＳＲ−Ａ１８への変換についての上記及びスキーム１１に記載される化学反応と同様に、中間体ＳＳ−Ａ１６を、エナンチオ精製された最終化合物ＳＳ−Ａ２０に変換することができる（スキーム１４）。
【０１１１】
【化１９】
2018522915.tif 000020
【０１１２】
酸を伴う対応する薬学的に許容し得る塩を、当業者に公知の標準的な方法により（例えば、式Ｉで示される化合物を好適な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等）中に溶解させ、適切な量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物を、通常、ろ過により、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉで示される化合物の塩基を伴う薬学的に許容し得る塩への変換を、このような化合物をこのような塩基により処理することにより行うことができる。このような塩を形成するのに可能な１つの方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化アニオンの数である）等）を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物溶液に加え、溶媒をエバポレーション又は凍結乾燥により除去することによる。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０１１３】
それらの調製が実施例に記載されていない限りにおいて、式Ｉで示される化合物及びすべての中間生成物を、同様の方法により又は本明細書中で記載される方法により調製することができる。出発物質は市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法若しくはその類似により調製することができる。
【０１１４】
本発明において一般式Ｉで示される化合物を、官能基において誘導体化して、in vivoにおいて親化合物に変換して戻ることが可能な誘導体を提供し得ることが、理解される。
【０１１５】
薬理学的試験
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見出された。本明細書中において以下で示される試験に従って、本化合物を試験した。
【０１１６】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
Ａベータ４０アルファＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ ＡＰＰ細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中、約８０％コンフルエントに播種し、そして化合物を、培地の１／３容量中、３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度を１％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内（３７℃及び５％ ＣＯ２）での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上清を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒヒトアミロイドベータ１−４０（高特異性）キット（カタログ番号 AL275C）を使用するＡβ４０濃度の決定のために回収した。
【０１１７】
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｗｈｉｔｅ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４（カタログ番号 6007290)において、培養上清２ulを、１０×アルファＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体 抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg／mL／５nM）２μLと混合した。１時間の室温インキュベーション後、１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズの調製物（２５μg／mL）１６μLを加え、そして暗所で３０分間インキュベートした。次に、６１５nmでの発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ−Ａｌｐｈａ Ｒｅａｄｅｒを使用して記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を用いずに１％ ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値を、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して計算した。
【０１１８】
野生型マウスの脳内Ａβ４０の低下：
動物及び収容条件。動物を１２／１２時間の明／暗サイクルに維持し、午前６時に光を当て始め、そして実験を明相の間に行った。動物収容及び実験手順は、倫理的な及び法的な指針に沿い、かつ現地の獣医当局（local veterinary authorities）によって認可された。
【０１１９】
実験。雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、３０mg／kgの化合物の用量で処理し、１処理群当たり動物３〜４匹であった。試験化合物を、５％ ＥｔＯＨ、１０％ Solutol中に溶解し、そして１０mL／kgで経口的に適用した。４時間後、動物を供死し、そして脳及び血漿を回収した。脳を半分に切断し、そして直ちにドライアイスで凍結させた。脳をＡβ４０の測定のために使用し、そして血漿を化合物曝露の決定のために使用した。脳溶解物中のＡβ４０を決定するための方法は公知の手順に従った（Lanz, T. A.; Schachter, J. B. Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brain extracts: development of a solidphase extraction protocol to enable measurement of amyloid-β from wild-type rodent brain. J. Neurosci. Methods 2006, 157, 71-81.）。脳組織を、Ｒｏｃｈｅ ＭａｇｎａＬｙｓｅｒ（２０″、４０００rpm）内で２％ ＤＥＡ緩衝液中に均質化し、そしてその後、１０００００ｇで１時間遠心分離した。ＤＥＡを５０mM ＮａＣｌ中、０．２％まで減らし、そしてＤＥＡ溶解物の半分を、ＭｅＯＨを用いて活性化し、かつｄＨ２Ｏ（各１mL）中で平衡化しておいた、Ｏａｓｉｓ固相抽出プレート（Waters; カタログ番号 186000679）上に送った。１０％及び３０％ ＭｅＯＨ中（各１mL）で洗浄後、Ａβ−ペプチドを、９０％ ＭｅＯＨ中の２％ ＮＨ４ＯＨ ０．８mLに溶出した。溶出液を窒素流（N2 flow）で乾燥し、そして乾燥したサンプルを、アルファＬＩＳＡアッセイ緩衝液３０μL中で再構成した。Ａβ４０をアルファＬＩＳＡアッセイ（Perkin-Elmer）によって決定した。白色９６ウェルの１／２面積マイクロプレート（Perkin-Elmer カタログ番号 6005561）内で、再構成したサンプル２０μLを、ビオチン化ＢＡＰ−２４（Ａβ４０のＣ末端に特異的）（Brockhaus, M.; Grunberg, J.; Rohrig, S.; Loetscher, H.; Wittenburg, N.; Baumeister, R.; Jacobsen, H.; Haass, C. Caspasemediated cleavage is not required for the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling. NeuroReport 1998, 9, 1481-1486.）ストック＝４．４mg／mL、f.c. ５．５μg／mL）５μLと混合し、そして、アルファＬＩＳＡアクセプタービーズ（Perkin-Elmer カタログ番号 6772002）；最終希釈１：５００）を２５２Ｑ６アクセプタービーズ（２５２Ｑ６抗体、Invitrogen AMB0062) ５μLに予めコンジュゲートさせた。混合物を、暗所において室温で１時間インキュベートした。次に、ストレプトアビジンでコートされたドナービーズ（Perkin-Elmer カタログ番号 6760002、最終希釈 １：１２５）２０μLを加え、そして、最終混合物を暗所において室温で更に３０分間インキュベートし、その後、ＲＦＵをＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ｒｅａｄｅｒ（Perkin-Elmer Envision 2104）で測定した。処置した動物中のＡβ４０について得られた値を、ビヒクル群における値と関連付け、そして％で示した。或いは、市販のＥＬＩＳＡを、製造業者の説明書に従って、Ａβ４０決定のために使用した（Wako ELISA: (“Human/Rat β Amyloid (40) ELISA kit Wako II”; カタログ番号（cat nr.） 294-64701）。またここで、Ａβ低下効力を、ビヒクル群のパーセンテージとして計算した。
【０１２０】
【表１】
2018522915.tif 000021
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【０１２１】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質（例えば、医薬製剤の形態で）として使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）達成され得る。
【０１２２】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体の及び液体のポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体の又は液体のポリオール類等である。
【０１２３】
更に、医薬製剤は、薬学的に許容し得る補助物質（例えば、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤）を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１２４】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体を含有する医薬も、本発明により提供され、また、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、所望の場合、１つ以上の他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む、それらを製造するためのプロセスも本発明により提供される。
【０１２５】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然のことながら、各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの、一般式Ｉで示される化合物又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩に変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が見出される場合、上限を超えることもできる。
【０１２６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するものであるが、単にその代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg（特に、１〜１００mg）含有する。本発明による組成物の実施例は、以下である：
【０１２７】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表２】
2018522915.tif 000026
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【０１２８】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2018522915.tif 000027
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、そして次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして充分に混合する。混合物を、機械により好適なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。
【０１２９】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表４】
2018522915.tif 000028
【表５】
2018522915.tif 000029
製造手順
式Ｉで示される化合物を、その他の成分の加温溶融物中に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを、通常の手順により処理する。
【０１３０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表６】
2018522915.tif 000030
製造手順
坐薬用基剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、４５℃まで冷却する。その後、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、そして、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そして、ワックスペーパー又は金属箔に個別に包む。
【０１３１】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表７】
2018522915.tif 000031
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物中に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０１３２】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【表８】
2018522915.tif 000032
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０１３３】
実験の部
以下の実施例は、本発明の説明のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
【０１３４】
全般
分析法
ガスクロマトグラム（ＧＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ ６８５０ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩシングルチャネルＧＣシステムを使用して記録した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−１、３０ｍ×０．３２mm×０．２５μmフィルム、ＳＮ ＵＳＣ１７４６４２Ｈ，ＰＮ １９０９１７−４１３Ｅ；キャリアガス：一定のフローモードでのヘリウム、圧力 ２５psi；公称の初期フロー ７．８mL/分、注入量 １μL；インレット：スプリット（２０：１の比）；検出器：温度 ３００℃、水素流 ３０mL/分、空気流 ４００mL/分。
【０１３５】
オーブン温度プログラム：
【表９】
2018522915.tif 000033
【０１３６】
ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１×３０mm、１．８μm、Ｐａｒｔ.ｎｏ. ９５９７３１−９０２
溶媒Ａ：水 ０．０１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
【表１０】
2018522915.tif 000034
【０１３７】
ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１×３０mm、１．８μm、Ｐａｒｔ.ｎｏ. ９５９７３１−９０２
溶媒Ａ：水 ０．０１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ
勾配：
【表１１】
2018522915.tif 000035
【０１３８】
ＨＰＬＣ（メソッド ７６２６Ｌ０５）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８、４．６×５０mm、２．７μm、Ｐａｒｔ.ｎｏ. ６９９９７５−９０２
溶媒Ａ：ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ：水／ＭｅＣＮ ９５：５v/v；溶媒Ｃ：水／ＭｅＣＮ（１：４ v/v）１Ｌ中のテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（１ｇ）の溶液
勾配：
【表１２】
2018522915.tif 000036
【０１３９】
略語
下記略語を、実験パートにおいて使用した。ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＭＴＢＥ、メチル−tert−ブチルエーテル；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＴＣＬ、薄層クロマトグラフィー。
【実施例】
【０１４０】
中間体
中間体−５（Int-5）の合成：２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパンニトリル
【化２０】
2018522915.tif 000037
工程１：２−メチル−２−メチルスルファニル−プロパンニトリル（中間体−２（Int-2））
水素化ナトリウム（２４．０ｇ、鉱油中 ６０％懸濁液、６００mmol）を、ｎ−ヘプタン（３×１００mL）で洗浄し、ＴＨＦ（３００mL）中に０〜５℃で懸濁した。２−（メチルチオ）アセトニトリル（中間体−１（Int-1）、２０ｇ、２３０mmol）のＴＨＦ（１００mL）中溶液を加え、得られた懸濁液を０〜５℃（氷浴）で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（９０．８ｇ、４０．０mL、６４０mmol）のＴＨＦ中溶液を１５分間かけて加えた。混合物を温めるにまかせ、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を水（２００mL）に注意深く注ぎ、ＭＴＢＥ（１×５００mL、３×１５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮し、減圧下（１０mbar、４０℃、４５分）で乾燥した後、標題化合物（２３．４ｇ、８９％）を黄色の油状物として得、それを更に精製することなく次の工程に用いた。ＧＣ（メソッド ７６２６Ｇ０１）保持時間＝２．５分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.65 (s, 6 H), 2.32 (s, 3 H)。
【０１４１】
工程２：２−メチル−２−メチルスルフィニル−プロパンニトリル（中間体−３（Int-3））
２−メチル−２−（メチルチオ）プロパンニトリル（中間体−２、２３ｇ、２００mmol）を、１，４−ジオキサン（１１５mL）中に溶解し、水（３４５mL）を加えた。エマルションを０〜５℃（氷浴）まで冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（４４．８ｇ、２１０mmol）を水（１１５mL）と共に加えた。得られた白色の懸濁液を室温まで温め、１６時間激しく撹拌した。次に、混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（４００mL）で洗浄した。濾液の相分離後、水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（５×２００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮し、乾燥（５０℃、５mbar）させた後、標題化合物（２５ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ５０：５０〜０：１００）で精製して、標題化合物（２３．３ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H)。
【０１４２】
工程３：２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホン（トリフルオロアセチルイミドイル））プロパンニトリル（中間体−４（Int-4））
２−メチル−２−（メチルスルフィニル）プロパンニトリル（中間体−３、９．８ｇ、７４．７mmol）を、ジクロロメタン（３９０mL）中に０〜５℃（氷浴）で溶解し、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７．０ｇ、１５１mmol）、酸化マグネシウム（１２．７ｇ、３０７mmol）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（８５０mg、１．９２mmol）を続けて加えた。最後に、ジクロロメタン（９８．０mL）中の二酢酸ヨードベンゼン（３６．３ｇ、１１３mmol）の溶液を加え、混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、続いて室温で６時間撹拌した。次に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（８５０mg、１．９２mmol）の第２の部分を加え、懸濁液を室温で更に９５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン（１００mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物として暗色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 １０：９０〜５０：５０）、そして、減圧下（５０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１３．７４ｇ、７６％）を淡黄色の油状物として単離し、それを静置して凝固させた。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝０．９７分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.91 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H)。MS (ES-) m/z 241.1 [M-H]。
【０１４３】
工程４：２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパンニトリル（中間体−５）
２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホン（トリフルオロアセチルイミドイル））プロパンニトリル（中間体−４、９．９０ｇ、４０．９mmol）を、メタノール（１００mL）中に０〜５℃（氷浴）で溶解した。炭酸カリウム（２８．２ｇ、２０４mmol）を、メタノール（２０mL）と共に加え、得られた懸濁液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０mL）で希釈し、シリカゲル（２５ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。その後、それをシリカゲルのプラグ（３５ｇ）で濾過し、残留物をＭＴＢＥ／メタノール ２：１（v/v、２５０mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。該物質を酢酸エチル（２００mL）中に再溶解し、シリカゲルのプラグ（４０ｇ）で濾過し、残留物を酢酸エチル（２００mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で再び濃縮して、粗生成物（５．９８ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ５０：５０〜１００：０）で精製して、減圧下（５０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４．５４ｇ、７６％）を淡黄色の固体として得た。ＧＣ（メソッド ７６２６Ｇ０１）保持時間＝９．７分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.75 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 2.79 (br s, 1 H), 3.15 (s, 3 H)。
【０１４４】
中間体−７（Int-7）の合成：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２１】
2018522915.tif 000038
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（２２．５ｇ、１０２mmol）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．２ｇ、１０７mmol）のテトラヒドロフラン（３００mL）中混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５３．５ｇ、４９．６mL、２３５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１７時間加熱した。その後、混合物を４０〜４５℃まで冷却し、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液（６３０g/L、２００mL）を加え、混合物を４０〜４５℃で１時間撹拌した。それをＴＢＭＥ（３００mL）で希釈した。相分離後、乳白色の水層をＴＢＭＥ（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５％ m/m、２５０mL）及びブライン（２５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ５：９５〜４５：５５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（２８．２ｇ、収率８６％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (s, 9 H), 2.76 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 7.02 (dd, J = 8.9, 10.7 Hz, 1 H), 7.49-7.47 (m, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.2, 6.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 320.1 & 322.1 [M+H, Br]。
【０１４５】
中間体−９（Int-9）の合成：２−メチル−２−［Ｓ−メチル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）スルホンイミドイル］プロパンニトリル
【化２２】
2018522915.tif 000039
水素化カリウム（鉱油中 ３０％懸濁液、５４．７ｇ、４１０．４mmol）のＤＭＥ（２００．０mL）中懸濁液を、０〜５℃（氷浴）まで冷却した。次に、２−メチル−２−（メチルスルホンイミドイル）プロパンニトリル（中間体−５、３０．０ｇ、２０５．２mmol）のＤＭＥ（１００．０mL）中溶液を、混合物に滴下して加えた。その後、混合物を２３℃まで温めるにまかせ、３時間撹拌した。次に、ＤＭＥ（１００．０mL）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３．３ｇ、１０．２６mmol）及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（中間体−８（Int-8）、８５．８ｇ、４１０．４mmol）を、反応混合物に加えた。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費がｔｌｃにより検出された後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００mL）に注ぎ、そして、酢酸エチル（３００mL）で希釈した。相分離後、水相を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ５０：５０で溶離）で精製して、標題化合物（４５．０ｇ、収率８０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.46-1.61 (m, 4 H), 1.67-1.86 (m, 2 H), 1.76 (s, 6 H), 3.09 & 3.10 (2s, 3 H, diast.), 3.31-3.54 (m, 4 H), 3.77-3.91 (m, 2 H), 4.60-4.64 (m, 1 H)。
【０１４６】
中間体−１１Ａ（Int-11A）及び中間体−１１Ｂ（Int-11B）の合成：２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体−１１Ａ）及び２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体−１１Ｂ）
【化２３】
2018522915.tif 000040
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−シアノ−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体−１０（混合物）（Int-10 (mix)））
２−メチル−２−［Ｓ−メチル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）スルホンイミドイル］プロパンニトリル（中間体−９、１．４１ｇ、５．１４mmol）のジクロロメタン（２０．０mL）中溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０M、５．１４mL、５．１４mmol）のＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液を−７５℃で１０分間かけて加えた。混合物を−７５℃で１時間撹拌した。次に、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体−７、１．３５ｇ、４．２２mmol）のジクロロメタン（８．０mL）中溶液を、反応混合物に１５分間かけて加えた。得られた暗褐色の溶液を−７５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、それを０℃まで温めるにまかせた。相分離後、水相をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ２０：８０〜７０：３０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１．７５ｇ、収率７０％）を淡黄色の粘着性泡状物として、及びジアステレオ異性体の混合物として得た。MS (ES+) m/z 510.3 & 512.3 [M+H-THP]。
【０１４７】
工程２：２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体−１１Ａ）及び２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体−１１Ｂ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−シアノ−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−２−イルスルホンイミドイル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体−１０（混合物）、１．７５ｇ、２．９４mmol）のエタノール（１０mL）中溶液に、塩化水素のメタノール／酢酸メチル中溶液（約２０％ m/m、２１．７mL、１２２mmol）（−１５〜０℃（氷／塩化ナトリウム／エタノール浴）で、メタノール（１３mL）に塩化アセチル（９．５９ｇ、８．６８mL、１２２mmol）を注意深く添加することにより、事前に調製した）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１０％ m/m、１２５mL）に注ぎ、ｐＨが約１１になることを確認した。混合物を酢酸エチル（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物の中間体−１１Ｂ（第１の溶離物、６０５mg、５０％、無色の粘性油状物）及び中間体−１１Ａ（第２の溶離物、４２０mg、３５％、無色の粘性油状物）を、分離したジアステレオ異性体として得た。合わせた収率は８５％であった。
中間体−１１Ａ：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝０．９７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.67 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 2.42 (br s, 3 H), 3.16-3.36 (m, 2 H), 3.51-3.58 (m, 2 H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.6, 11.8 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 2.4, 4.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 406.1 & 408.1 [M+H]。
中間体−１１Ｂ：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝０．８９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.67 (s, 3 H), 1.70 (2s, 6 H), 2.28 (br s, 3 H), 2.99-3.09 (m, 1 H), 3.13-3.22 (m, 2 H), 3.29-3.38 (m, 1 H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 1.2, 13.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 11.7 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 2.4, 4.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 406.1 & 408.1 [M+H]。
【０１４８】
中間体−１３Ａ（Int-13A）の合成：（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化２４】
2018522915.tif 000041
工程１：（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド（中間体−１２Ａ（Int-12A））
２−（（Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体−１１Ａ、４２０mg、１．０３mmol）のエタノール（１０mL）中溶液に、臭化銅（Ｉ）（１７１mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を７８℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷めるにまかせ、水（８０mL）と酢酸エチル（８０mL）の混合物に注いだ。アンモニア水（２５％ m/m、５mL）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。相分離後、水層を酢酸エチル（１×８０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（４２０mg）を粘着性の泡状物として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１４９】
工程２：（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１３Ａ）
（１Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド（中間体−１２Ａ、前工程からの粗生成物、４２０mg、１．０３mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２．５mL）中懸濁液に、固体の炭酸水素ナトリウム（１１７mg、１．４mmol）を、続いてＢｏｃ−無水物（２８２mg、１．２９mmol）を加えた。混合物を２２℃で１７時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１０％ m/m、３０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜７５：２５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（３００mg、２工程で収率５７％）を無色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２６分。MS (ES+) m/z 506.3 & 508.3 [M+H]。
【０１５０】
中間体−１６ＡＢの合成（Int-16AB）：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化２５】
2018522915.tif 000042
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，６，６−トリメチル−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−１−イリデン）アミノ）エチル（中間体−１４Ａ（Int-14A））
（（１Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１３Ａ、４０７mg、８０４μmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却した。トリエチルアミン（１６３mg、２２４μL、１．６１mmol）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（４．９mg、４０μmol）を０℃で加え、続いて塩化トシル（１８４mg、９６４μmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 １０：９０〜６５：３５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４００mg、収率７２％）を白色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝３．７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.53 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H), 1.72 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 2.37-2.47 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.57-3.70 (m, 1 H), 3.66 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.72-3.81 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.6, 11.8 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 3 H), 7.40-7.46 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.89 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 660.4 & 662.4 [M+H]。
【０１５１】
工程２：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１５ＡＢ（Int-15AB））
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，６，６−トリメチル−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−１−イリデン）アミノ）エチル（中間体−１４Ａ、３６０mg、５４５μmol）の乾燥ＴＨＦ（６mL）中溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１M、１．６３mL、１．６３mmol）のＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液を、−７５℃で１０分間かけて滴下して加えた。次に、黄色の溶液を−２０℃（氷／エタノール／塩化ナトリウム浴）まで温めるにまかせ、１時間撹拌した。その後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）及び水（３０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ２５：７５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１４０mg、収率５１％）を褐色を帯びた泡状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝２．９分。MS (ES+) m/z 488.3 & 490.3 [M+H]。
【０１５２】
工程３：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１４ＡＢ、１３７mg、２８０μmol）を、エタノール（２．４mL）及び水（１mL）中に溶解し、アジ化ナトリウム（１４６mg、２．２４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．４mg、１１２μmol）、アスコルビン酸ナトリウム（２２．２mg、１１２μmol）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３１．９mg、２２４μmol）を加えた。緑色の混合物を７０℃で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷やし、更なるアジ化ナトリウム（１４６mg、２．２４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．４mg、１１２μmol）、アスコルビン酸ナトリウム（２２．２mg、１１２μmol）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３１．９mg、２２４μmol）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。その後、全ての出発物質を消費した。反応混合物を水（４０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（１０％ m/m、１０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ（６mL）及び水（２mL）中に溶解し、トリメチルホスフィンのＴＨＦ（１M、２８０μL、２８０μmol）中溶液を加え、そして混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、混合物を水（３０mL）、及びジクロロメタン（５０mL）で希釈した。相分離後、水層をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４５：５５〜１００：０、続いて、酢酸エチル／メタノール １９：１）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（８０mg、収率６５％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56 (s, 9 H), 1.71-1.81 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 2.09-2.22 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 3.42-3.51 (m, 1 H), 3.65-3.79 (m, 1 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 6.58-6.66 (m, 1 H), 6.78-6.87 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.7, 12.1 Hz, 1 H), 11.39 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 425.3 [M+H]。
【０１５３】
中間体−１６ＡＢｐ（Int-16ABp）の合成：エナンチオ純粋な（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化２６】
2018522915.tif 000043
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢ、１．３０ｇ、３．０６mmol、ｅ．ｒ． ９４：６）のエナンチオマー精製を、キラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、２５０＊４．６mm＊５μm、アイソクラティック、ｎ−ヘプタン／（エタノール＋０．０１％酢酸アンモニウム）８０／２０、流量１．０mL／分）により実施して、所望の（−）−旋回性の最初に溶離したエナンチオマーをオフホワイトの固体として得た（中間体−１６ＡＢｐ、１．００ｇ、７７％、ｅ．ｒ．＞９９．５：０．５）。
【０１５４】
中間体−１３Ｂ（Int-13B）の合成：（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）-イミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化２７】
2018522915.tif 000044
工程１：（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド（中間体−１２Ｂ（Int-12B））
２−（（Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピルスルホンイミドイル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体−１１Ｂ、８４０mg、２．０７mmol）のエタノール（１２mL）中溶液に、臭化銅（Ｉ）（３４１mg、２．３８mmol）を加えた。混合物を７８℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷めるにまかせ、水（５０mL）及びジクロロメタン（１００mL）で希釈し、アンモニア水（２M、１５mL）の添加によりｐＨを１１〜１２に調整した。得られた混合物を１０分間撹拌し、水層をジクロロメタン／エタノール １９：１（v/v）（２×１００mL）の混合物で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（８５０mg）を粘着性の泡状物として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１５５】
工程２：（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１３Ｂ（Int-13B））
（１Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン １−オキシド（中間体−１２Ｂ、前工程からの粗生成物、８５０mg、２．０７mmol）のテトラヒドロフラン（２５mL）及び水（５mL）中懸濁液に、固体の炭酸水素ナトリウム（２３４mg、２．７９mmol）を、続いてＢｏｃ−無水物（５６４mg、２．５８mmol）を加えた。混合物を２２℃で１７時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５％ m/m、５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４０：６０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（５４５mg、２工程で収率５２％）をロウ状の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝２．７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57 (s, 9 H), 1.67 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 2.34 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.29-3.34 (m, 2 H), 3.62-3.69 (m, 2 H), 3.75 (d, AB, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.85 (d, AB, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.5, 11.7 Hz, 1 H), 7.38-7.48 (m, 2 H), 11.02 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 506.2 & 508.2 [M+H]。
【０１５６】
中間体−１６ＢＡ（Int-16BA）の合成：（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化２８】
2018522915.tif 000045
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，６，６−トリメチル−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−１−イリデン）アミノ）エチル（中間体−１４Ｂ（Int-14B））
（（１Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）イミノ）−２，２，５−トリメチル−１−オキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１３Ｂ、５００mg、９８７μmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃（氷浴）まで冷却した。トリエチルアミン（２００mg、２７５μL、１．９７mmol）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（６．０mg、４９μmol）を０℃で加え、続いて塩化トシル（２２６mg、１．１８mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 １０：９０〜６０：４０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４９５mg、収率７６％）を白色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝３．７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57 (s, 9 H), 1.60 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.28-3.45 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 8.5, 11.7 Hz, 1 H), 7.32-7.47 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 11.00 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 660.3 & 662.3 [M+H]。
【０１５７】
工程２：（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１５ＢＡ（Int-15BA））
２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，６，６−トリメチル−１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−１−イリデン）アミノ）エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（中間体−１４Ｂ、４９０mg、７４２μmol）の乾燥ＴＨＦ（１０mL）中溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）のＴＨＦ（１M、２．２３mL、２．２３mmol）中溶液を−７５℃で５分間かけて滴下して加えた。次に、黄色の溶液を−１５℃（氷／エタノール／塩化ナトリウム浴）まで温めるにまかせ、１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３０：７０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（３１２mg、収率８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝２．７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.12 (s, 3 H), 1.56 (s, 9 H), 1.73 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 2.12-2.28 (m, 1 H), 2.56-2.67 (m, 1 H), 3.68-3.86 (m, 2 H), 4.38-4.47 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.7, 11.9 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 2.4, 4.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 1 H), 11.02 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.2 & 490.2 [M+H]。
【０１５８】
工程３：（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＢＡ）
（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１５ＢＡ、２５５mg、５２２μmol）を、エタノール（４．５mL）及び水（２mL）中に懸濁し、アジ化ナトリウム（２７２mg、４．１８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．８mg、２０９μmol）、アスコルビン酸ナトリウム（４１．４mg、２０９μmol）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（５９．４mg、４１８μmol）を加えた。暗青色の混合物を７０℃で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷やし、更なるアジ化ナトリウム（２７２mg、４．１８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．８mg、２０９μmol）、アスコルビン酸ナトリウム（４１．４mg、２０９μmol）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（５９．４mg、４１８μmol）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。その後、全ての出発物質を消費した。反応混合物を水（６０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（１０％ m/m、３０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（３０２mg）を得た。粗生成物をＴＨＦ（６mL）及び水（２mL）中に溶解し、トリメチルホスフィンのＴＨＦ（１M、５７４μL、５７４μmol）中溶液を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を水（６０mL）及びジクロロメタン（８０mL）で希釈した。相分離後、水層をジクロロメタン（３×６０mL）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４５：５５〜１００：０、次いで酢酸エチル／メタノール １９：１）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（２０２mg、収率９０％）を淡黄色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（方法  ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝２．０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.12 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H), 1.71 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.10-2.26 (m, 1 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 3.66 (br s, 2 H), 3.67-3.84 (m, 2 H), 4.43 (ddd, J = 1.7, 6.6, 10.5 Hz, 1 H), 6.61 (ddd, J = 2.8, 3.6, 8.6 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 2.8, 6.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.7, 12.1 Hz, 1 H), 10.95 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 425.3 [M+H]。
【０１５９】
実施例
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（１ＡＢ）
【化２９】
2018522915.tif 000046
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１７ＡＢ（Int-17AB））
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（４９．３mg、３０４μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５４．３mg、３７．５μL、４２８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、２９μL、９μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥（dried azeotropically）させ、続いて減圧下で濃縮して、５−シアノ−３−メチルピコリノイルクロリドを赤色の油状物として得た（５４．８mg、定量的）。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢ、７６mg、１７９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１mg、４２μL、２４２μmol）を、続いて５−シアノ−３−メチルピコリノイルクロリド（上記参照、４０．４mg、２２３μmol）のジクロロメタン（７．５mL）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、メタノール（３mL）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ２５：７５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９６mg、９４％）を淡褐色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２９分。MS (ES+) m/z 569.5 [M+H]。
【０１６０】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（１ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１７ＡＢ、９６mg、１６９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４０８mg、２７６μL、３．５８mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（５mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２００μL）を加え、室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物を淡褐色の固体（５４mg、収率６８％）として、エナンチオマーの混合物（標題化合物を選択してｅ．ｒ．９６：４）として得、それは、キラル分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、２５０＊４．６mm＊５μm、アイソクラティック、ｎ−ヘプタン／（エタノール＋０．０１％酢酸アンモニウム）６０／４０、流量１．０mL／分）により分離することができる。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．２７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.68 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 4.9, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.25 (ddd, J = 1.2, 7.1, 12.3 Hz, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.88-7.98 (m, 2 H), 8.18 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 469.4 [M+H]。
【０１６１】
Ｎ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（１ＢＡ）
【化３０】
2018522915.tif 000047
工程１：（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１７ＢＡ（Int-17BA））
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（６４．９mg、４００μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（７１．５mg、４９．３μL、５６３μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、３８μL、１１μmol）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−シアノ−３−メチルピコリノイルクロリド（７２．２mg、定量的）を赤色の油状物として得た。その後、（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＢＡ、１００mg、２３６μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１mg、５５μL、３１８μmol）を、続いて５−シアノ−３−メチルピコリノイルクロリド（上記参照、５３mg、２９５μmol）のジクロロメタン（７mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０〜１５℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（３mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ２５：７５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１２１mg、９０％）を淡褐色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２７分。MS (ES+) m/z 569.4 [M+H]。
【０１６２】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（１ＢＡ）
（（３ａＲ，４Ｒ，８Ｓ）−４−（５−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１７ＢＡ、１２１mg、２１３μmol）を、ジクロロメタン（８mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（５mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜８：９２）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７８mg、収率７０％）を淡褐色の固体として、単一のエナンチオマーとして（キラルHPLCカラム Reprosil Chiral NR、Chiralpak ADの選別後）として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.15 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 2.19-2.37 (m, 1 H), 2.56-2.67 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.60-3.70 (m, 1 H), 3.79 (ddd, J = 4.8, 10.2, 10.2 Hz, 1 H), 4.43-4.52 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.9, 11.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.6, 7.1 Hz, 1 H), 7.84 (ddd, J = 2.6, 4.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.93-7.97 (m, 1 H), 8.72 (dd, J = 0.6, 2.0 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 469.3 [M+H]。
【０１６３】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド（２ＡＢ）
【化３１】
2018522915.tif 000048
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１８ＡＢ（Int-18BA））
５−シアノ−３−クロロピコリン酸（４３．９mg、２４０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（４２．７mg、２９．４μL、３３６μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、３９μL、１２μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−シアノ−３−クロロピコリノイルクロリド（４８mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、６０mg、１４１μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．１mg、４２μL、２４２μmol）を、続いて５−シアノ−３−クロロピコリノイルクロリド（上記参照、３８．４mg、１９２μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３０：７０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７７mg、９３％）を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２２分。MS (ES+) m/z 589.5 [M+H]。
【０１６４】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド（２ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１８ＡＢ、７７mg、１３０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４０３mg、２７２μL、３．５３mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜８：９２）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（５０mg、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46-1.64 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.3, 10.5 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J = 5.0, 10.7, 10.7 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 1.3, 7.1, 12.3 Hz, 1 H), 4.67 (br s, 2 H), 7.09 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, J = 3.0, 4.1, 8.8 Hz, 1 H), 8.16-8.20 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 489.4 [M+H]。
【０１６５】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド（３ＡＢ）
【化３２】
2018522915.tif 000049
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１９ＡＢ（Int-19AB））
３，５−ジクロロピコリン酸（６１．５mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、４８μL、１５μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、３，５−ジクロロピコリノイルクロリド（６７mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．４mg、５６μL、３２０μmol）を、続いて３，５−ジクロロピコリノイルクロリド（上記参照、５４mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３０：７０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０３mg、９２％）を淡褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３４分。MS (ES+) m/z 598.4 [M+H]。
【０１６６】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド（３ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１９ＡＢ、１０３mg、１７２μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（３６mg、収率４１％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．２７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.91-2.03 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.2, 10.6 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.7, 10.7 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 1.3, 7.1, 12.3 Hz, 1 H), 4.65 (br s, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 498.3 [M+H]。
【０１６７】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノベンズアミド（４ＡＢ）
【化３３】
2018522915.tif 000050
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（２−クロロ−４−シアノベンズアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２０ＡＢ（Int-20AB））
２−クロロ−４−シアノ安息香酸（５８．２mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、４８μL、１５μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−シアノベンゾイルクロリド（６４mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．４mg、５６μL、３２０μmol）を、続いて２−クロロ−４−シアノベンゾイルクロリド（上記参照、５１mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９６mg、８７％）を淡黄色の固体としてとして得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２２分。MS (ES+) m/z 588.5 [M+H]。
【０１６８】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノベンズアミド（４ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（２−クロロ−４−シアノベンズアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２０ＡＢ、９６mg、１６３μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜８：９２）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４８mg、収率６０％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43-1.60 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 7.6, 10.4 Hz, 1 H), 3.60 (ddd, J = 5.0, 10.7, 10.7 Hz, 1 H), 4.17-4.26 (m, 1 H), 4.69 (br s, 2 H), 7.09 (dd, J = 8.8, 11.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.76-7.86 (m, 3 H), 8.14 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.3 [M+H]。
【０１６９】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（５ＡＢ）
【化３４】
2018522915.tif 000051
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２１ＡＢ（Int-21AB））
５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（６０．６mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（ジフルオロメトキシ）ピコリノイルクロリド（６６mg、定量的）を緑色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−（ジフルオロメトキシ）ピコリノイルクロリド（上記参照、５２．８mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０２mg、９１％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３２分。MS (ES+) m/z 596.5 [M+H]。
【０１７０】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（５ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２１ＡＢ、１０２mg、１７１μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（８２mg、収率９６％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.71 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.90-2.04 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 3.42 (dd, J = 7.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 4.9, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.19-4.29 (m, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 6.66 (t, J = 71.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.4 [M+H]。
【０１７１】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６ＡＢ）
【化３５】
2018522915.tif 000052
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２２ＡＢ（Int-22AB））
４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６９mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（上記参照、５５mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７７mg、６８％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２６分。MS (ES+) m/z 603.5 [M+H]。
【０１７２】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２２ＡＢ、７７mg、１２８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜８：９２）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６４mg、定量的）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.65 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.7, 10.3 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J = 4.9, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.65 (br s, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 59.9 Hz, 1 H), 7.80-7.87 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.15 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 503.4 [M+H]。
【０１７３】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（７ＡＢ）
【化３６】
2018522915.tif 000053
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２３ＡＢ（Int-23AB））
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（６５．４mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボニルクロリドを黄色の油状物（７１mg、定量的）として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．４mg、５６μL、３２０μmol）を、続いて５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボニルクロリド（上記参照、５６．８mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１１８mg、ＨＰＬＣによる純度８６％、収率８８％）を無色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３１分。MS (ES+) m/z 611.5 [M+H]。
【０１７４】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（７ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２３ＡＢ、１１８mg、純度８６％、１６６μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜８：９２）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６１mg、収率７２％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.65 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 7.3, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.19-4.29 (m, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 4.67 (dt, J = 4.0, 13.5 Hz, 2 H), 6.17 (tt, J = 4.0, 54.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.89-7.96 (m, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.4 [M+H]。
【０１７５】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８ＡＢ）
【化３７】
2018522915.tif 000054
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２４ＡＢ（Int-24AB））
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（７２．３mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（７８mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（上記参照、６２mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ２５：７５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１００mg、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３５分。MS (ES+) m/z 632.5 [M+H]。
【０１７６】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２４ＡＢ、１００mg、１５８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６９mg、収率８１％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（方法  ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．４０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.91-2.03 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.4, 10.4 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 1.2, 7.2, 12.3 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J = 2.9, 4.1, 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.70 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 532.3 [M+H]。
【０１７７】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−２−メチルベンズアミド（９ＡＢ）
【化３８】
2018522915.tif 000055
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（４−シアノ−２−メチルベンズアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２５ＡＢ（Int-25AB））
４−シアノ−２−メチル安息香酸（５１．６mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、４−シアノ−２−メチルベンゾイルクロリド（５７mg、定量的）を無色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて４−シアノ−２−メチルベンゾイルクロリド（上記参照、４６mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で２５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４０：６０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０７mg、純度７１％（ＨＰＬＣ）、収率７１％）を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２２分。MS (ES+) m/z 568.4 [M+H]。
【０１７８】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−２−メチルベンズアミド（９ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（４−シアノ−２−メチルベンズアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２５ＡＢ、１０７mg、純度７１％、１３４μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 ２：９８〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４８mg、収率７７％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.42-1.60 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.90-2.04 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 3.39 (dd, J = 7.5, 10.5 Hz, 1 H), 3.61 (ddd, J = 4.8, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 7.4, 12.2 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 11.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.80-7.88 (m, 1 H), 8.08-8.15 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
【０１７９】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド（１０ＡＢ）
【化３９】
2018522915.tif 000056
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２６ＡＢ（Int-26AB））
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリン酸（６５．１mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリノイルクロリド（７０mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリノイルクロリド（上記参照、５６．５mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４０：６０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１１３mg、ＨＰＬＣによる純度８６％、収率８４％）を無色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２９分。MS (ES+) m/z 610.4 [M+H]。
【０１８０】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド（１０ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２６ＡＢ、１１３mg、純度８６％、１５９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７１mg、収率８８％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.66 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.7, 10.1 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 4.8, 10.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 7.9, 12.1 Hz, 1 H), 4.33 (dt, J = 4.0, 12.8 Hz, 2 H), 4.68 (br s, 2 H), 6.16 (tt, J = 3.8, 54.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.90-7.99 (m, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 510.3 [M+H]。
【０１８１】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（１１ＡＢ）
【化４０】
2018522915.tif 000057
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２７ＡＢ（Int-27AB））
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（６５．１mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリノイルクロリド（７０mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリノイルクロリド（上記参照、５６．５mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９８mg、ＨＰＬＣによる純度８８％、収率７５％）を無色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３８分。MS (ES+) m/z 610.4 [M+H]。
【０１８２】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド（１１ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２７ＡＢ、９８mg、純度８８％、１４２μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６９mg、収率９５％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．４５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.68 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.3, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.25 (ddd, J = 1.2, 7.1, 12.3 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 6.64 (t, J = 72.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.41-7.44 (m, 1 H), 7.95 (ddd, J = 3.0, 4.2, 8.9 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 510.4 [M+H]。
【０１８３】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド（１２ＡＢ）
【化４１】
2018522915.tif 000058
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２８ＡＢ（Int-28AB））
５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリン酸（８１．１mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリノイルクロリド（８６mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリノイルクロリド（上記参照、６９mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４０：６０〜 １００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１２０mg、ＨＰＬＣによる純度９０％、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３６分。MS (ES+) m/z 660.4 [M+H]。
【０１８４】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド（１２ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２８ＡＢ、１２０mg、純度９０％、１６４μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（８２mg、収率８９％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．５８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.66 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.7, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 4.8, 10.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 7.2, 12.2 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 4.65 (br s, 2 H), 6.07 (tt, J = 4.0, 53.0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.9, 11.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.90-7.98 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 550.3 [M+H]。
【０１８５】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１３ＡＢ）
【化４２】
2018522915.tif 000059
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２９ＡＢ（Int-29AB））
３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−ピコリン酸（７１．６mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−ピコリノイルクロリド（７７mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−ピコリノイルクロリド（上記参照、６２mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３５：６５〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１１０mg、ＨＰＬＣによる純度７３％、収率６８％）を淡黄色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３１分。MS (ES+) m/z 630.3 [M+H]。
【０１８６】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド（１３ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−２９ＡＢ、１１０mg、純度７３％、１２８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（５６mg、収率８３％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．２９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 7.9, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.20-4.29 (m, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 6.67 (t, J = 71.3 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.15 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.77 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 530.3 [M+H]。
【０１８７】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１４ＡＢ）
【化４３】
2018522915.tif 000060
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３０ＡＢ（Int-30AB））
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（４９．４mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−メトキシピラジン−２−カルボニルクロリド（５５mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．４mg、５６μL、３２０μmol）を、続いて５−メトキシピラジン−２−カルボニルクロリド（上記参照、４４mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４０：６０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０２mg、ＨＰＬＣによる純度９５％、収率９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２６分。MS (ES+) m/z 561.4 [M+H]。
【０１８８】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１４ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３０ＡＢ、１０２mg、純度９５％、１７３μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６２mg、収率７８％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 7.7, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.18-4.29 (m, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1 H), 7.87-7.96 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.5, 7.0 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 461.3 [M+H]。
【０１８９】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５ＡＢ）
【化４４】
2018522915.tif 000061
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３１ＡＢ（Int-31AB））
５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（６０．８mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボニルクロリド（６６mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボニルクロリド（上記参照、５３mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（５７mg、ＨＰＬＣによる純度８３％、収率４２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３１分。MS (ES+) m/z 597.3 [M+H]。
【０１９０】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（１５ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３１ＡＢ、５７mg、純度８３％、７９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini 5 um C18 110A ７０×３０mm、勾配 アセトニトリル／水中 ０．０５％トリエチルアミン ２０／８０〜９５／５で溶離）で精製して、凍結乾燥後、標題化合物（２７mg、収率６９％）を白色の凍結乾燥した粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．２７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.61 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.93-2.01 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 7.2, 10.6 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.7, 10.7 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 1.3, 7.1, 12.3 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 7.09 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 71.3 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J = 2.9, 4.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 2.9, 7.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 497.3 [M+H]。
【０１９１】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１６ＡＢ）
【化４５】
2018522915.tif 000062
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３２ＡＢ（Int-32AB））
５−シアノピコリン酸（４７．５mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−シアノピコリノイルクロリド（５３mg、定量的）を淡黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−シアノピコリノイルクロリド（上記参照、４２mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ４０：６０〜１００：０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６８mg、ＨＰＬＣによる純度８６％、収率５６％）を淡紫色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２３分。MS (ES+) m/z 555.4 [M+H]。
【０１９２】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１６ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３２ＡＢ、１１０mg、純度８６％、１０５μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４３mg、収率９０％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.64 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 7.4, 10.6 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 1.3, 7.1, 12.3 Hz, 1 H), 4.69 (br s, 2 H), 7.10 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, J = 2.9, 4.1, 8.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1 H), 8.90-8.92 (m, 1 H), 9.88 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 455.3 [M+H]。
【０１９３】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１７ＡＢ）
【化４６】
2018522915.tif 000063
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３３ＡＢ（Int-33AB））
５−フルオロピコリン酸（４５．２mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−フルオロピコリノイルクロリド（５１mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−フルオロピコリノイルクロリド（上記参照、４０．８mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜３：９７）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９０mg，収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２８分。MS (ES+) m/z 548.3 [M+H]。
【０１９４】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１７ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３３ＡＢ、９０mg、１６４μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６７mg、収率９１％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．１３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.8, 10.4 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.7, 10.7 Hz, 1 H), 4.19-4.29 (m, 1 H), 4.65 (br s, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 2.6, 8.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 4.6, 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 448.2 [M+H]。
【０１９５】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１８ＡＢ）
【化４７】
2018522915.tif 000064
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３４ＡＢ（Int-34AB））
５−クロロピコリン酸（５０．５mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−クロロピコリノイルクロリド（５６mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−クロロピコリノイルクロリド（上記参照、４５mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９５mg、収率９０％）を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３６分。MS (ES+) m/z 564.3 [M+H]。
【０１９６】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１８ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３４ＡＢ、９５mg、１６８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（６９mg、収率８９％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.65 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 3.42 (dd, J = 7.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 6.9, 12.3 Hz, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.68-7.99 (m, 2 H), 8.22 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 464.2 [M+H]。
【０１９７】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド（１９ＡＢ）
【化４８】
2018522915.tif 000065
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３，５−ジフルオロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３５ＡＢ（Int-35AB））
３，５−ジフルオロピコリン酸（５１mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、３，５−ジフルオロピコリノイルクロリド（５７mg、定量的）を無色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて３，５−ジフルオロピコリノイルクロリド（上記参照、４５．４mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０１mg、収率９５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２３分。MS (ES+) m/z 566.3 [M+H]。
【０１９８】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド（１９ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３，５−ジフルオロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３５ＡＢ、１０１mg、１７９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（８１mg、収率９７％）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．０７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 7.3, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 0.8, 6.9, 12.5 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 2.3, 8.0, 10.2 Hz, 1 H), 7.88-7.95 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 2.8, 6.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 464.4 [M+H]。
【０１９９】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド（２０ＡＢ）
【化４９】
2018522915.tif 000066
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メチルピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３６ＡＢ（Int-36AB））
５−メチルピコリン酸（４３．９mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−メチルピコリノイルクロリド（４９．７mg、定量的）を緑色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１．３mg、６９．４μL、３９７μmol）を、続いて５−メチルピコリノイルクロリド（上記参照、４９．７mg、３２０μmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７２mg、収率７０％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３１分。MS (ES+) m/z 544.4 [M+H]。
【０２００】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド（２０ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メチルピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３６ＡＢ、７２mg、１３２μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（５７mg、収率９７％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．２１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.66 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.67 (br s, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.92-8.00 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 2.6, 7.1 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.3 [M+H]。
【０２０１】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（２１ＡＢ）
【化５０】
2018522915.tif 000067
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３７ＡＢ（Int-37AB））
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（４４．２mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、２−メチルピリミジン−５−カルボニルクロリド（５０．０mg、定量的）を橙色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．４mg、５６μL、３２０μmol）を、続いて２−メチルピリミジン−５−カルボニルクロリド（上記参照、５０．０mg、３２０μmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で４５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（４８mg、ＨＰＬＣによる純度６７％、収率３１％）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝２．１２分。MS (ES+) m/z 545.5 [M+H]。
【０２０２】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（２１ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３７ＡＢ、４８mg、純度６７％、５９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜６：９４）で精製して、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題化合物（１３mg、収率５０％）をオフホワイトの非晶質の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝０．９４分。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz): δ 1.61-1.72 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.84-2.01 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.31-3.42 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 7.3, 12.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.7, 11.9 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J = 3.0, 4.0, 8.7 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1 H), 9.18 (s, 2 H)。MS (ES+) m/z 445.3 [M+H]。
【０２０３】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２ＡＢ）
【化５１】
2018522915.tif 000068
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３８ＡＢ（Int-38AB））
５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボン酸（８１．４mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボニルクロリド（８７mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−メチルピコリノイルクロリド（上記参照、７０mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ２０：８０〜８０：２０）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０４mg、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３７分。MS (ES+) m/z 661.3 [M+H]。
【０２０４】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２２ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３８ＡＢ、１０４mg、１５７μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（８４mg、収率９４％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．６２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.66 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.90-2.06 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 3.42 (dd, J = 7.9, 10.1 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 7.3, 12.3 Hz, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 4.88 (t, J = 12.7 Hz, 2 H), 6.02 (tt, J = 3.7, 53.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.88-7.97 (m, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 561.3 [M+H]。
【０２０５】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピコリンアミド（２３ＡＢ）
【化５２】
2018522915.tif 000069
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３，５−ジメチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３９ＡＢ（Int-39AB））
３，５−ジメチルピコリン酸（４８．４mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、３，５−ジメチルピコリノイルクロリド（５４mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて３，５−ジメチルピコリノイルクロリド（上記参照、４３．２mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０２mg、収率９７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．４０分。MS (ES+) m/z 558.4 [M+H]。
【０２０６】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピコリンアミド（２３ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（３，５−ジメチルピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−３９ＡＢ、１０２mg、１８３μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７４mg、収率８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.90-2.06 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.9, 10.1 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 7.1, 11.9 Hz, 1 H), 4.67 (br s, 2 H), 7.05 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.92-8.00 (m, 1 H), 8.14 (dd, J = 2.6, 7.1 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.3 [M+H]。
【０２０７】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド（２４ＡＢ）
【化５３】
2018522915.tif 000070
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４０ＡＢ（Int-40AB））
５−メトキシピコリン酸（４９．１mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−メトキシピコリノイルクロリド（５４．８mg、定量的）を暗褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−メトキシピコリノイルクロリド（上記参照、４３．８mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜３：９７）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９２mg、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．２８分。MS (ES+) m/z 560.4 [M+H]。
【０２０８】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド（２４ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４０ＡＢ、９２mg、１６４μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題化合物（５２mg、収率６９％）をオフホワイトの非晶質の粉末として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．４１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.68 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.6, 10.4 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.18-4.29 (m, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.7 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.23-8.30 (m, 2 H), 9.86 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.3 [M+H]。
【０２０９】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピコリンアミド（２５ＡＢ）
【化５４】
2018522915.tif 000071
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−エトキシピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４１ＡＢ（Int-41AB））
５−エトキシピコリン酸（５３．６mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−エトキシピコリノイルクロリド（５９mg、定量的）を紫色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−エトキシピコリノイルクロリド（上記参照、４７．５mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜３：９７）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９５mg、収率８８％）を無色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３６分。MS (ES+) m/z 574.4 [M+H]。
【０２１０】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピコリンアミド（２５ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−エトキシピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４１ＡＢ、９５mg、１６６μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７８mg、収率９９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．４２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.51-1.66 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J = 5.0, 10.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.11-4.29 (m, 3 H), 4.65 (br s, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.9, 11.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.90-7.99 (m, 1 H), 8.16-8.29 (m, 3 H), 9.86 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.4 [M+H]。
【０２１１】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド（２６ＡＢ）
【化５５】
2018522915.tif 000072
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４２ＡＢ（Int-42AB））
５−メトキシ−３−メチルピコリン酸（５３．６mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−メトキシ−３−メチルピコリノイルクロリド（５９mg、定量的）を褐色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−メトキシ−３−メチルピコリノイルクロリド（上記参照、４７．４mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜３：９７）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（１０２mg、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３７分。MS (ES+) m/z 574.4 [M+H]。
【０２１２】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド（２６ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−（５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド）フェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４２ＡＢ、１０２mg、１７８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜４：９６）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７５mg、収率８９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.67 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.5, 10.3 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.23 (ddd, J = 0.9, 7.2, 12.3 Hz, 1 H), 4.77 (br s, 2 H), 7.05 (dd, J = 8.8, 11.7 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.95 (ddd, J = 2.8, 4.1, 8.7 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 2.8, 7.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 10.10 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.4 [M+H]。
【０２１３】
Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド（２７ＡＢ）
【化５６】
2018522915.tif 000073
工程１：（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４３ＡＢ（Int-43AB））
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸（５３．９mg、３２０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に懸濁し、懸濁液を０〜５℃（氷浴）まで冷却し、そして、塩化オキサリル（５６．９mg、３９．３μL、４４８μmol）並びにジメチルホルムアミド（トルエン中 ０．３０８M、５１．９μL、１６μmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、それを減圧下（４０℃、５mbar）で濃縮し、２サイクルのトルエン（３mL）の添加により共沸乾燥し、続いて減圧下で濃縮して、５−エトキシピラジン−２−カルボニルクロリド（５９．７mg、定量的）を黄色の油状物として得た。その後、（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−１６ＡＢｐ、８０mg、１８８μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５mg、４９．４μL、２８３μmol）を、続いて５−エトキシピラジン−２−カルボニルクロリド（上記参照、４７．７mg、２５６μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。次に、メタノール（２mL）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜３：９７）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（９２mg、収率８５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿ｆｇｌｍ）保持時間＝１．３７分。MS (ES+) m/z 575.4 [M+H]。
【０２１４】
工程２：Ｎ−（３−（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−６−アミノ−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド（２７ＡＢ）
（（３ａＳ，４Ｒ，８Ｒ）−４−（５−（５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−４，７，７−トリメチル−８−オキシド−３，３ａ，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［１，５−ａ］［１，４］チアジン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体−４３ＡＢ、９２mg、１６０μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５３７mg、３６３μL、４．７１mmol）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１０mL）中に再溶解し、アンモニア水（２５％ m/m、２５０μL）を加え、室温で１０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、メタノール中 ２Mアンモニア／ジクロロメタンで溶離、勾配 １：９９〜５：９５）で精製して、減圧下（４０℃、５mbar）で乾燥した後、標題化合物（７４mg、収率９７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿勾配）保持時間＝１．３３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.50-1.65 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 3.41 (dd, J = 7.6, 10.4 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J = 5.0, 10.6, 10.6 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 0.9, 7.1, 12.1 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.65 (br s, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.7, 11.7 Hz, 1 H), 7.92 (ddd, J = 3.1, 3.9, 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 475.3 [M+H]。
【国際調査報告】
2018522915.tif 000076
2018522915.tif 000077