(57)【要約】本発明は、ＫＤＭ５阻害剤を投与することによってＢ型肝炎ウイルスを処置する新規方法に関する。本発明は、例えば、ＨＢＶを処置する方法であって、ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、前記ＫＤＭ５阻害剤を前記患者に１日１回投与する。一部の実施形態では、前記ＫＤＭ５阻害剤をパルス投与レジメンとして投与する。一部の実施形態では、前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも２つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＢＶを処置する方法であって、ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、前記患者に１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、パルス投与レジメンとして投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも２つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも３つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される４つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
さらなる治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と個別に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と組み合わせて投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、請求項７〜９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、式Ｉａ：
【化７４】
2018511621.tif 000095
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、式Ｉａ１：
【化７５】
2018511621.tif 000096
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７６】
2018511621.tif 000097
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７７】
2018511621.tif 000098
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７８】
2018511621.tif 000099
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７９】
2018511621.tif 000100
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化８０】
2018511621.tif 000101
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１８】
ＨＢＶを処置する方法において使用するためのＫＤＭ５阻害剤であって、該方法が、該ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む、ＫＤＭ５阻害剤。
【請求項１９】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、請求項１〜１７のいずれか一項で定義される通りである、請求項１８に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
【請求項２０】
前記方法が、さらなる治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１８または１９に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
【請求項２１】
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と個別に投与される、請求項２０に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
【請求項２２】
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と組み合わせて投与される、請求項２０に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
【請求項２３】
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
【請求項２４】
ＨＢＶを処置する方法における使用のための、式Ｉａ：
【化８１】
2018511621.tif 000102
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２５】
【化８２】
2018511621.tif 000103
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２４に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
ＨＢＶを処置する方法における使用のための、式Ｉａ１：
【化８３】
2018511621.tif 000104
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２７】
【化８４】
2018511621.tif 000105
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ：
【化８５】
2018511621.tif 000106
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化８６】
2018511621.tif 000107
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ１：
【化８７】
2018511621.tif 000108
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化８８】
2018511621.tif 000109
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記化合物が、前記患者に１日１回投与される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
前記化合物が、パルス投与レジメンとして投与される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
さらなる治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記さらなる治療剤が、式Ｉａまたは式Ｉａ１の化合物と個別に投与される、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記さらなる治療剤が、式Ｉａまたは式Ｉａ１の化合物と組み合わせて投与される、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出
以下のＡＳＣＩＩテキストファイルの提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１１１３ＰＦ．ｔｘｔ、記録日：２０１６年４月１２日、サイズ：２．９６ＫＢ）。
【０００２】
分野
本発明は、ＫＤＭ５阻害剤を投与することによってＢ型肝炎ウイルスを処置する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科に属するエンベロープＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、様々な程度の疾患重症度、肝細胞癌（ＨＣＣ）の発症リスク、およびインターフェロン−α（ＩＦＮ−α治療に対する応答に影響を与えるＡ〜Ｊの１０個の遺伝子型に分類される。宿主細胞の核では、ＨＢＶの部分的に二重鎖の弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ゲノムが共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ヌクレオソーム結合ミニ染色体として存続する。後者は、新たなプレゲノムウイルスＲＮＡおよびＨＢＶタンパク質（分泌ＨＢＶ  ｓ−抗原およびｅ−抗原を含む）のｍＲＮＡをもたらす将来のウイルスＲＮＡ転写のための鋳型を提供する（Ｚｅｉｓｅｌ  ＭＢら、Ｇｕｔ  ２０１５；０：１−１３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ−２０１４−３０８９４３）。
【０００４】
現在のヌクレオシドベースのＨＢＶ治療は、新たなｃｃｃＤＮＡがもはや形成されないように、プレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡが完全に機能的なＨＢＶ  ｒｃＤＮＡに逆転写されるのを防止する。理論的には、ｃｃｃＤＮＡの単一コピーは、完全感染を再活性化し得る（Ｚｅｉｓｅｌ  ＭＢら、Ｇｕｔ  ２０１５；０：１−１３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ−２０１４−３０８９４３）。しかしながら、現在のヌクレオシド抗ウイルス薬は、前処置期間からの既存のＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡに対して効果を有しない。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの存続性および転写活性（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｉｔｉｖｉｔｙ）についてはほとんど不明であるが、それは、宿主エピジェネティック因子によって調節される可能性がある。
【０００５】
世界中で２億４０００万人超が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性感染している。感染者の処置は、ＩＦＮ−α、ペグ化（ＰＥＧ）−ＩＦＮ−αおよびヌクレオシド類似体を含むが、低い持続性ウイルス学的奏効（ＳＶＲ）率および有害作用がほとんどの患者を長期処置にさせる。これらの個体の大部分にとって、治療法はない。一部のみがＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）のセロコンバージョンを達成するが、これは、ＨＢｓＡｇ特異的抗体の数がＨＢｓＡｇの数を上回る場合である（Ｚｅｉｓｅｌ  ＭＢら、Ｇｕｔ  ２０１５；０：１−１３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ−２０１４−３０８９４３）。
【０００６】
したがって、ＨＢＶ感染を処置する組成物および方法が必要である。本発明は、これらのおよび他の必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｚｅｉｓｅｌ  ＭＢら、Ｇｕｔ  ２０１５；０：１−１３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ−２０１４−３０８９４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
本発明は、ＨＢＶを処置するための新規方法を提供する。本発明の特定の実施形態は、ＨＢＶを処置する方法であって、ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤を患者に１日１回投与することを含む。さらなる実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤をパルス投与レジメンで投与することを含む。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも２つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する。本発明のさらなる実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも３つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する。本発明の別の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される４つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、さらなる治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＫＤＭ５阻害剤とは別に投与される。他の実施形態では、さらなる治療剤は、ＫＤＭ５阻害剤と組み合わせて投与される。さらなる薬剤の非包括的なリストとしては、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンが挙げられる。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤およびテノホビルジソプロキシルを投与することを含む。いくつかの実施形態では、テノホビルジソプロキシルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルリン酸塩またはテノホビルジソプロキシルコハク酸塩であり得る。典型的には、テノホビルジソプロキシルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤およびテノホビルジソプロキシルは、個別に投与される。他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤およびテノホビルジソプロキシルは、組み合わせて投与される。これらの実施形態ではいずれも、ＫＤＭ５阻害剤は、以下の構造：
【化１】
2018511621.tif 000002
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩であり得る。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤およびテノホビルアラフェナミドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドモノフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩であり得る。典型的には、テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤およびテノホビルアラフェナミドは、個別に投与される。他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤およびテノホビルアラフェナミドは、組み合わせて投与される。これらの実施形態ではいずれも、ＫＤＭ５阻害剤は、以下の構造：
【化２】
2018511621.tif 000003
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩であり得る。本発明のいくつかの実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤およびＴＬＲ８阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤およびＴＬＲ８阻害剤は、個別に投与される。他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤およびＴＬＲ８阻害剤は、組み合わせて投与される。これらの実施形態ではいずれも、ＫＤＭ５阻害剤は、以下の構造：
【化３】
2018511621.tif 000004
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩であり得る。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号１を有する核酸、または配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号２を有する核酸、または配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号３を有する核酸、または配列番号３と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号４を有する核酸、または配列番号４と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号４を有する核酸、または配列番号５と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号６を有する核酸、または配列番号６と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号７を有する核酸、または配列番号７と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号８を有する核酸、または配列番号８と少なくとも９０％の同一性を有する核酸を含む。
【００２１】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉａ：
【化４】
2018511621.tif 000005
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００２２】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉａ２：
【化５】
2018511621.tif 000006
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００２３】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ：
【化６】
2018511621.tif 000007
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００２４】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ２：
【化７】
2018511621.tif 000008
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００２５】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式ＩＩｂ２：
【化８】
2018511621.tif 000009
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００２６】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ３：
【化９】
2018511621.tif 000010
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００２７】
さらなる実施形態では、式Ｉｂ３は、式Ｉｂ３ａ：
【化１０】
2018511621.tif 000011
の構造または薬学的に許容され得るその塩を有する。
【００２８】
さらなる実施形態では、式Ｉｂ３は、式Ｉｂ３ｂ：
【化１１】
2018511621.tif 000012
の構造または薬学的に許容され得るその塩を有する。
【００２９】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式ＩＩｂ３：
【化１２】
2018511621.tif 000013
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００３０】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ４：
【化１３】
2018511621.tif 000014
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００３１】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ５：
【化１４】
2018511621.tif 000015
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００３２】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式ＩＩｂ５：
【化１５】
2018511621.tif 000016
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００３３】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ６：
【化１６】
2018511621.tif 000017
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００３４】
さらなる実施形態では、式Ｉｂ６は、式ＩＩｂ６：
【化１７】
2018511621.tif 000018
の構造または薬学的に許容され得るその塩を有する。
【００３５】
他の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｃ：
【化１８】
2018511621.tif 000019
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｃ２：
【化１９】
2018511621.tif 000020
の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
詳細な説明
特に定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。文脈上特に明確な指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」「および」および「ｔｈｅ」は、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」に対する言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」に対する言及は、１つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物に対する言及を含むなどである。
【００３８】
化学基の前方または後方のダッシュは、便宜上のものである；化学基は、それらの通常の意味を失わずに、１つまたはそれを超えるダッシュと共に、またはダッシュなしで示され得る。
【００３９】
破線は、任意選択の結合を示す。複数の置換基が特定される場合、結合点は、末端置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」の場合、結合点は、カルボニル置換基にある）。
【００４０】
接頭辞「Ｃｘ−ｙ」は、それに続く基がｘ（例えば、１）〜ｙ（例えば、６）個の炭素原子を有し、これらの１個または複数個が、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個または複数個のヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられていてもよいことを示す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、「３〜１２員ヘテロシクリル」などの用語「ｘ〜ｙ員」環（ここで、ｘおよびｙは、数値範囲である）は、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）（最大でこれらの半分はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であり得、残りの原子は炭素である）を含有する環を指す。
【００４１】
また、特定の一般的に使用される代替化学名が使用されてもよいし、または使用されなくてもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基は、それぞれ「アルキレン」基もしくは「アルキレニル」基、または「アルキリル」基、「アリーレン」基もしくは「アリーレニル」基、またはアリーリル基とも称され得る。
【００４２】
定義
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状または環状（縮合、架橋およびスピロ縮合多環式を含む）であり得る炭化水素部分であって、完全飽和であり得るか、または１つもしくはそれを超える不飽和単位を含有し得るが、芳香族ではない炭化水素部分を指す。特に指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、限定されないが、線状または分枝状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびにそれらの複合物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。特に本明細書で具体的な記述がない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）の１個または複数個により任意選択で置換されており、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４４】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖であって、分子の残りの部分をラジカル基に結鎖し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する二価炭化水素鎖、例えばエテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して分子の残りの部分に結合され、二重結合または単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残りの部分への、およびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであり得る。特に本明細書で具体的な記述がない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）の１個または複数個により任意選択で置換されており、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（１個または複数個のハロ基で、任意選択で置換されている）アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、特に指示がない限り、上記各置換基は置換されていない。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ」基（ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである）を指す。
【００４６】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルであって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−１５アルキル）を指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２〜１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−１０アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１、１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。特に本明細書で具体的な記述がない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）の１個または複数個により任意選択で置換されており、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４７】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖であって、分子の残りの部分をラジカル基に結鎖し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有する二価炭化水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合され、単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残りの部分への、およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖内の１個の炭素を介したものであり得るか、またはアルキレン鎖内の任意の２個の炭素を介したものであり得る。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜８個の炭素原子を含む（例えばＣ１−８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ１−５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む（例えばＣ１−４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含む（例えばＣ１−３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子を含む（例えばＣ１−２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（例えばＣ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子を含む（例えばＣ５−８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２−５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ３−５アルキレン）。特に本明細書で具体的な記述がない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）の１個または複数個により任意選択で置換されており、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４８】
「アルキニル」は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。特に本明細書で具体的な記述がない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）の１個または複数個により任意選択で置換されており、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４９】
用語「アルキニレン」は、ビラジカル（−アルキニル−）を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「アミン」は、第１級アミン（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第２級アミン（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）および第３級アミン（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）を指す。置換アミンは、水素原子の少なくとも１個が置換基で置き換えられているアミンを意味することを意図する。
【００５１】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００５２】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリール（式中、Ｒｄは、本明細書で定義されるアルケニレン鎖である）のラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００５３】
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリール（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである）の酸素原子を介して結合されたラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。
【００５４】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリール（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである）のラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。
【００５５】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリール（式中、Ｒｅは、本明細書で定義されるアルキニレン鎖である）のラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００５６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族単環式または多環式炭化水素環系から生成されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および５〜１８個の炭素原子由来の炭素のみを含有し、環系中の環の少なくとも１個は、完全不飽和である（すなわち、それは、ヒュッケル理論にしたがって環状非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する）。アリール基が生成される環系としては、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が挙げられる。特に本明細書で具体的な記述がない限り、（例えば、「アラルキル」における）用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）から独立して選択される１個または複数個の置換基で、任意選択で置換されているアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（１個または複数個のハロ基で、任意選択で置換されている）アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、特に指示がない限り、上記各置換基は置換されていない。
【００５７】
用語「アリーレン」は、ビラジカル（−アリール−）を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合または三重結合を指す。特定の実施形態では、「直接結合」または「共有結合」は、単結合を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「カルバモイル」は、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−」基を指す。
【００６０】
「カルボシクリル」は、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルであって、炭素原子および水素原子（これは、縮合環系または架橋環系を含み得る）のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、５〜７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）または不飽和（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合または三重結合を含有する）であり得る。完全飽和カルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。特に本明細書で具体的な記述がない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）から独立して選択される１個または複数個の置換基で、任意選択で置換されているカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、特に指示がない限り、上記各置換基は置換されていない。
【００６１】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」は、３〜１０員を有する本明細書に記載される飽和または部分不飽和環状脂肪族単環式環系または二環式環系を指し、脂肪族環系は、本明細書で定義され本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」はまた、１個または複数個の芳香族環または非芳香族環に縮合された脂肪族環、例えばデカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンを含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
【００６２】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリル（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合されたラジカルを指す。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００６３】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリル（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００６４】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する本明細書で定義されるヘテロシクリルラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分に対するヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介したものである。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。このようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、本明細書で定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分に対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介したものである。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。
【００６６】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、好ましくは３〜１０個の炭素原子（Ｃ３−１０−シクロアルキル）、例えば３〜８個の炭素原子（Ｃ３−８−シクロアルキル）、好ましくは３〜６個の炭素原子（Ｃ３−６−シクロアルキル）を含有する環状アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む）を指す。さらに、本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」はまた、多環式基、例えばビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニルおよびアダマンチルなどを含み得る。
【００６８】
用語「シクロアルキレン」は、ビラジカル（−シクロアルキル−）を指す。
【００６９】
カルボン酸基（特に、ピリジンカルボン酸）のエステルの具体例は、Ｃ１−６アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、２−プロピルエステル、フェニルエステル、２−アミノエチルエステルなど、例えば（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、４−メトキシフェニルエステル、２−（エトキシカルボニル）フェニルエステル、｛４−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチルエステル、２−（ジメチルアミノ）エチルエステル、３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル、［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニルメチルエステル、２，６−ジメトキシフェニルエステル、２，６−ジメチルフェニルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、４−オキソペンタン−２−イルエステル、４−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタ−１−エン−３−イルエステル、５−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−エン−３−イルエステル、１，３−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）プロパン−２−イルエステル、２，３−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）プロピルエステル、４−オキソ−４−（プロパン−２−イルオキシ）−１−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、１−オキソ−１−（プロパン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタン−３−イルエステル２，２，２−トリフルオエチルエステル、２，６−ビス（プロパン−２−イルオキシ）フェニルエステル、２−フルオロエチルエステル、２，２−ジフルオロエチルエステルなどである。
【００７０】
「フルオロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルラジカルであって、１個または複数個の本明細書で定義されるフルオロラジカルで置換されているアルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について本明細書で定義されるように任意選択で置換されていてもよい。
【００７１】
用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、中心環周囲の構造異性体、例えばベンゼン環周囲のオルト−、メタ−およびパラ−異性体を指す。
【００７２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ置換基、クロロ置換基、フルオロ置換基またはヨード置換基を指す。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、３〜１８員芳香環ラジカルから生成されるラジカルであって、２〜１７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含むラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系または四環式環系であり得、ここで、環系中の環の少なくとも１個は、完全不飽和である（すなわち、それは、ヒュッケル理論にしたがって環状非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する）。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（複数可）は、任意選択で酸化されている。１個または複数個の窒素原子は、存在する場合には、任意選択で四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［３／４］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒド���キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。特に本明細書で具体的な記述がない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基で、任意選択で置換されている本明細書で定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、特に指示がない限り、上記各置換基は置換されていない。
【００７４】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合されたラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択で結合されている。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００７５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択で結合されている。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００７６】
用語「ヘテロアリーレン」は、ビラジカル（−ヘテロアリール−）を指す。
【００７７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素の１個もしくはそれよりも多く（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）Ｎ、（ピロリジニルのように）ＮＨまたは（Ｎ置換ピロリジニルのように）ＮＲ＋を含む）を意味する。
【００７８】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む安定な３〜１８員非芳香族環ラジカルを指す。特に本明細書で具体的な記述がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合環系または架橋環系を含み得る単環式環系、二環式環系、三環式環系または四環式環系である。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい。存在する場合には、１個または複数個の窒素原子が任意選択で四級化されている。ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和または完全飽和である。ヘテロシクリルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。特に本明細書で具体的な記述がない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基で、任意選択で置換されている本明細書で定義されるヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、特に指示がない限り、上記各置換基は置換されていない。
【００７９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリル（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合されたラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択で結合されている。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００８０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリル（式中、Ｒｃは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択で結合されている。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について本明細書で定義されるように任意選択で置換されている。
【００８１】
これに対応して、用語「ヘテロシクリレン」は、対応するビラジカル（−ヘテロシクリル−）を意味する。
【００８２】
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで１回またはそれを超えて置換されている（本明細書で定義される）アルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００８４】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００８５】
異性体
式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、幾何異性体（すなわち、シス−トランス異性体）、光学異性体または立体異性体、例えばジアステレオマーおよび互変異性体として存在し得る。したがって、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物の定義は、構造式；式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２に対応するそれぞれのおよびあらゆる個々の異性体（シス−トランス異性体、立体異性体および互変異性体ならびにこれらのラセミ混合物および薬学的に許容され得るそれらの塩を含む）を含むと理解すべきである。したがって、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物の定義はまた、任意の比での化学構造のすべてのＲ−異性体およびＳ−異性体（例えば、可能な異性体の１つが豊富であり（すなわち、エナンチオマー過剰またはジアステレオマー過剰）、対応する他の異性体がより小さな比である）を包含することを意図する。ジアステレオ異性体、すなわち重ね合わせ不可能な立体化学異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離され得る。光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性酸または塩基を用いた処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られ得る。適切な酸の例としては、限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって分離され得る。光学異性体の分離のための代替プロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合ジアステレオ異性体分子（covalent diastereoisomeric molecule）を合成することに関与する。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離され、次いで、エナンチオマー的に純粋な化合物を得るために加水分解され得る。同様に、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の光学活性化合物は、光学活性出発物質を利用することによって、および／またはキラル触媒を利用することによって得られ得る。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。キラル分離技術の例は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ．ｂｙ  Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１に示されている。
【００８６】
式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、幾何異性体（すなわち、シス−トランス異性体）、光学異性体または立体異性体、例えばジアステレオマーおよび互変異性体として存在し得る。したがって、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物の定義は、
構造式；式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２に対応するそれぞれのおよびあらゆる個々の異性体（シス−トランス異性体、立体異性体および互変異性体ならびにこれらのラセミ混合物および薬学的に許容され得るそれらの塩を含む）を含むと理解すべきである。したがって、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物の定義はまた、任意の比での化学構造のすべてのＲ−異性体およびＳ−異性体（例えば、可能な異性体の１つが豊富であり（すなわち、エナンチオマー過剰またはジアステレオマー過剰）、対応する他の異性体がより小さな比である）を包含することを意図する。ジアステレオ異性体、すなわち重ね合わせ不可能な立体化学異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離され得る。光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性酸または塩基を用いた処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られ得る。適切な酸の例としては、限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって分離され得る。光学異性体の分離のための代替プロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合ジアステレオ異性体分子を合成することに関与する。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離され、次いで、エナンチオマー的に純粋な化合物を得るために加水分解され得る。同様に、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の光学活性化合物は、光学活性出発物質を利用することによって、および／またはキラル触媒を利用することによって得られ得る。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。キラル分離技術の例は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ．ｂｙ  Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１に示されている。
【００８７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する本明細書で定義されるヘテロシクリルラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分に対するヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介したものである。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。このようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００８８】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する本明細書で定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分に対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介したものである。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて本明細書に記載されるように任意選択で置換されている。
【００８９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００９０】
「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載される事象または状況が起こってもよいし、または起こらなくてもよく、該記載が、該事象または状況が起こる場合の事例、および該事象または状況が起こらない場合の事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアリール」は、該アリールラジカルが置換されてもよいし、または置換されていなくてもよく、該記載が、置換されているアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９１】
「オキサ」または「オキシ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００９２】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００９３】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが芳香族ではない環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００９５】
本発明の化合物はいずれも、薬学的に許容され得る塩として提供され得る。
【００９６】
式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供され得る。「薬学的に許容され得る塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換ピラゾリルピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容され得る塩は、任意のおよびすべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図する。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸付加塩および薬学的に許容され得る塩基付加塩である。
【００９７】
式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供され得る。「薬学的に許容され得る塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換ピラゾリルピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容され得る塩は、任意のおよびすべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図する。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸付加塩および薬学的に許容され得る塩基付加塩である。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成される塩を指す。また、有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などで形成される塩が含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩が企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術にしたがって、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００９８】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ性土類金属または有機アミンで形成され得る。無機塩基由来の塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩としてとしては、限定されないが、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび、塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。Ｂｅｒｇｅら、前掲を参照のこと。
【００９９】
「プロドラッグ」は、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与された際には不活性であり得るが、例えばインビボで加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い｛例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔら、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらは両方とも、参照により完全に本明細書に組み込まれる）に提供されている。用語「プロドラッグ」はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際に、インビボで活性化合物を放出する任意の共有結合キャリアを含むことを意味する。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、ルーチンな操作でまたはインビボで改変が親活性化合物に切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際に、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体などが挙げられる。
【０１００】
溶媒和物
式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、薬学的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノールなどと一緒に、溶解可能な形態または溶解不可能な形態で提供され得る。溶解可能な形態はまた、水和形態、例えば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含み得る。
【０１０１】
式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、薬学的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノールなどと一緒に、溶解可能な形態または溶解不可能な形態で提供され得る。溶解可能な形態はまた、水和形態、例えば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含み得る。
【０１０２】
同位体のバリエーション
元素記号および元素名は、本明細書では、指定元素の同位体を含むために使用される。特に、１つ、いくつか、またはすべての水素は、重水素であり得る。放射性同位体は、例えば、投与後に化合物またはそれらの代謝産物の運命の追跡を容易にするために使用され得る。
【０１０３】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、交換不可能な異なる三次構造を有する化合物を指す。したがって、様々な立体異性体およびそれらの混合物は、「エナンチオマー」（これは、それらの分子構造が互いの重ね合わせ不可能な鏡像である２つの立体異性体を指す）を含むことが企図される。
【０１０４】
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子を指す。特定の実施形態では、本明細書で提示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置し、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくはそれを超える症候を減弱、改善もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくはそれを超える症候の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させ）；腫瘍成長をある程度阻害し；および／またはがんに関連する１つもしくはそれを超える症候をある程度緩和し得る。がん治療では、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。免疫学的障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症候、または急性炎症反応（例えば、喘息）の症候を低減または軽減するために十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性または薬物耐性持続性がん細胞の活性または数を有意に減少させるために十分な本明細書に記載される化学物質（chemical entity）の量である。
【０１０５】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療利益および／または予防利益を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療利益」は、処置されている基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療利益は、患者が依然として基礎障害に罹患している可能性があるにもかかわらず、改善が患者において観察されるような、基礎障害に関連する生理学的症候の１つまたはそれよりも多くの根絶または改善によって達成される。予防利益のために、組成物は、疾患の診断が行われていないにもかかわらず、特定の疾患を発症するリスクがある患者に、または疾患の生理学的症候の１つもしくはそれよりも多くを報告する患者に投与され得る。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、部分が１つまたはそれを超える不飽和単位を有することを意味する。
【０１０８】
「パルス投与レジメン」は、第１の期間および第２の期間で、ＫＤＭ５阻害剤を患者に投与することを指す。一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、第１の期間に高用量で投与され、続いて、第２の期間に低用量で投与される。別の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、第１の期間に低用量で投与され、続いて、第２の期間に高用量で投与される。一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、第１の期間に第１の用量で投与され、続いて、第２の期間に第２の用量で投与される。一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、第１の期間に第１の用量で投与され、続いて、第２の期間に第２の用量で投与され、ここで、第１の用量および第２の用量は等しい。一実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも２４時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも４８時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも７２時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも９６時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも１２０時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも１４４時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも１６８時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後少なくとも１９２時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後１２０〜１４４時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後１４４〜１６８時間である。別の実施形態では、第２の期間は、第１の期間後１６８〜１９２時間である。
【０１０９】
二価基は、上記で定義される一価という用語によって表され得ると理解される。例えば、用語アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンは、用語アルキル、例えばそれぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルによって表され得る。
【０１１０】
ＫＤＭ５阻害剤化合物
本発明の一部の実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉａ：
【化２０】
2018511621.tif 000021
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物である。
【０１１１】
式１ａ１のプロドラッグは、形態：
【化２１】
2018511621.tif 000022
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得る）で存在し得る；
【０１１２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉａ１
【化２２】
2018511621.tif 000023
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得、好ましくは−Ｈである）を有する式Ｉａの化合物のプロドラッグである。
【０１１３】
別の実施形態は、式Ｉａ１：
【化２３】
2018511621.tif 000024
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０１１４】
式Ｉａの非包括的な例としては、
【化２４】
2018511621.tif 000025
が挙げられる。
【０１１５】
式Ｉａ１の非包括的な例としては、
【化２５】
2018511621.tif 000026
；または薬学的に許容され得るその塩が挙げられる。
【０１１６】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉａ２：
【化２６】
2018511621.tif 000027
（式中：
ＲａＱ２は、−ＣＨ＝ＮＲａ３２、−Ｒａ３８、−ＣＨ２ＮＨＲａ３３、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ（ＯＲａ３７）２またはＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２３であり；
ＲａＡ２は、−ＣＨＲａ２２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択で置換されていてもよく；
ただし、ＲａＱ２は、−ＣＨ＝Ｏであり、ＲａＡ２は、アルキニレンではなく；
ＲａＹ２は、−Ｈ、−ＮＲａ２６Ｒａ２７、−ＯＲａ２７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２２と共に環状構造を形成し得；
ただし、ＲａＱ２が−ＣＨ＝Ｏである場合、ＲａＹ２は、アルキニルではなく；
Ｒａ２１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ２１は、−ＲａＡ２−ＲａＹ２と共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し；
ここで、任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹ２と共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ２３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリル、−ＲａＺ２−アリール、−ＲａＺ２−ヘテロアリール、−ＲａＺ２−ＮＲａ２６Ｒａ２７、−ＲａＺ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ２６Ｒａ２７、−ＲａＺ２−ＮＲａ２６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ２７、−ＲａＺ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ２７、−ＲａＺ２−ＯＲａ２７、ハロゲン、−ＲａＺ２−ＳＲａ２７、−ＲａＺ２−ＳＯＲａ２７、−ＲａＺ２−ＳＯ２Ｒａ２７、−ＲａＺ２−ＳＯ２ＮＲａ２６Ｒａ２７または−ＲａＺ２−ＣＯＯＲａ２７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ２４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ２５で置換されていてもよく；
ＲａＺ２は、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ２４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ２１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ２５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ２６およびＲａ２７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリル、−ＲａＺ２−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ２−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ２８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ２６およびＲａ２７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ２８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ２８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリル、−ＲａＺ２−ヘテロアリール、−ＲａＺ２−アリール、−ＲａＺ２−ＮＲａ３０Ｒａ３１、−ＲａＺ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ３０Ｒａ３１、−ＲａＺ２−ＯＲａ２９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ２−ＳＲａ２９、−ＲａＺ２−ＳＯＲａ２９、−ＲａＺ２−ＳＯ２Ｒａ２９または−ＲａＺ２−ＣＯＯＲａ２９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環（heterocyclics）、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリル、−ＲａＺ２−ヘテロアリール、−ＲａＺ２−アリール、−ＲａＺ２−ＮＲａ３０Ｒａ３１、−ＲａＺ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ３０Ｒａ３１、−ＲａＺ２−ＯＲａ２９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ２−ＳＲａ２９、−ＲａＺ２−ＳＯＲａ２９、−ＲａＺ２−ＳＯ２Ｒａ２９または−ＲａＺ２−ＣＯＯＲａ２９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２４でさらに置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ２９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリル、−ＲａＺ２−アリールまたは−ＲａＺ２−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２５で置換されていてもよく；
Ｒａ３０およびＲａ３１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ３０およびＲａ３１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ２４で、任意選択で置換されている任意選択で５〜７員のＮ複素環式環を形成し得；
ただし、ＲａＡ２が−ＣＨ２−である場合、ＲａＹ２はＨではなく；
Ｒａ３２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリル、−ＲａＺ２−アリール、−ＲａＺ２−ヘテロアリール、−ＲａＺ２−ＮＲａ２６Ｒａ２７、−ＲａＺ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ２６Ｒａ２７、−ＲａＺ２−ＮＲａ２６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ２７、−ＲａＺ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ２７、−ＲａＺ２−ＯＲａ２７、ハロゲン、−ＲａＺ２−ＳＲａ２７、−ＲａＺ２−ＳＯＲａ２７、−ＲａＺ２−ＳＯ２Ｒａ２７または−ＲａＺ２−ＣＯＯＲａ２７であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ３３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ２−ヘテロシクリルまたは−ＲａＺ２−単環式−ヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび単環式−ヘテロアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ２８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび単環式−ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣＲａ３４Ｒａ３５−ＮＲａ２６Ｒａ２７、−ＣＲａ３４Ｒａ３５ＣＮまたは−ＣＲａ３４Ｒａ３５ＯＲａ２７で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、Ｒａ３４およびＲａ３５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールであり；または
ここで、Ｒａ３４およびＲａ３５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ５−１０−シクロアルケニル環を指定し得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ３８は、１，３−ジアザ−Ｃ５−７−シクロアルキ−２−イル基（これは、Ｒａ３６でＮ置換されており、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択でさらに置換されており、１つまたは２つのオキソ基を任意選択で含有する）；１，３−チアザ−Ｃ５−７−シクロアルキ−２−イル基（これは、Ｒａ３６でＮ置換されており、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択でさらに置換されており、１つまたは２つのオキソ基を任意選択で含有する）；１，３−オキサザ−Ｃ５−７−シクロアルキ−２−イル基（これは、Ｒａ３６でＮ置換されており、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択でさらに置換されており、１つまたは２つのオキソ基を任意選択で含有する）であり、ここで、３つの場合のすべてにおいて、同じ炭素原子上の２個のＲａ２３は一緒になってスピロ基を形成し得；
Ｒａ３６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２７であり；
各Ｒａ３７は独立して、Ｒａ２３であり；または
ここで、２個のＲａ３７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１個または複数個のＲａ２３で、任意選択で置換されており、最大２個のオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成し得る）の化合物またはその異性体もしくは異性体の混合物または薬学的に許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【０１１７】
式Ｉａ２のいくつかの実施形態では、ＲａＱ２が−ＣＯＯＨ基のアミドまたはエステルではないという条件で、ＲａＱ２は、ヒトへの前記化合物の投与の際に−ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−に変換される基である。
【０１１８】
式Ｉａ２の非包括的な例としては、
【化２７】
2018511621.tif 000028
が挙げられる。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ：
【化２８】
2018511621.tif 000029
（式中：
Ｒｂ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ５、−Ｎ（Ｒｂ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＲｂ５、−Ｎ（Ｒｂ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ５、−Ｎ（Ｒｂ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ４は、水素またはアルキルであり；
各Ｒｂ５は独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個または２個のハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩまたはアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
ただし、
Ｒｂ２およびＲｂ３が両方とも水素である場合、Ｒｂ１は、水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはシクロプロピルではなく；または
Ｒｂ１およびＲｂ３が両方とも水素である場合、Ｒｂ２は、メチルまたはトリフルオロメチルではなく；または
Ｒｂ１およびＲｂ３が両方ともメチルである場合、Ｒｂ２は、水素、メチルまたはエチルではなく；または
Ｒｂ１およびＲｂ２が両方とも水素である場合、Ｒｂ３は、
【化２９】
2018511621.tif 000030
ではない）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に許容され得る塩である。
【０１２０】
式Ｉｂの非包括的な例としては、
【化３０】
2018511621.tif 000031
が挙げられる。
【０１２１】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ２：
【化３１】
2018511621.tif 000032
（式中：
ＲｂＸ２は、ＯまたはＮＲｂ１５であり；
Ｒｂ１１は、水素またはアルキルであり；
各Ｒｂ１３は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ１４、Ｎ（Ｒｂ１４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１４）２、ＮＲｂ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒｂ１４は独立して、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、ヘテロシクリルで、任意選択で置換されており；
ここで、各ヘテロシクリルは、１個、２個または３個のハロゲンで、任意選択で置換されており；および
ｂｎ２は、０、１、２、３または４の整数である）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に許容され得る塩である。
【０１２２】
式Ｉｂ２の非包括的な例としては、
【化３２】
2018511621.tif 000033
が挙げられる。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式ＩＩｂ２：
【化３３】
2018511621.tif 000034
（式中：
ＲｂＸ２は、ＯまたはＮＲｂ１５であり；
Ｒｂ１１は、水素またはアルキルであり；
各Ｒｂ１３は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲｂ１４、Ｎ（Ｒｂ１４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１４、ＮＲｂ１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１４）２、ＮＲｂ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒｂ１４は独立して、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
ｂｎ２は、０、１、２、３または４の整数である）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に許容され得る塩である。
【０１２４】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ３：
【化３４】
2018511621.tif 000035
（式中：
ＲｂＱ３は、−ＣＯ２Ｒｂ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
Ｒｂ２０は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり；
ＲｂＧ３は、−ＲｂＸ３−ＲｂＹ３であり；
ＲｂＸ３は、−Ｃ１アルキレンであり；
ＲｂＹ３は、任意選択で置換されているテトラリニル、任意選択で置換されているテトラヒドロキノリニル、置換されているピリジル、任意選択で置換されているナフチル、任意選択で置換されているインドリル、任意選択で置換されているベンゾフラニル、任意選択で置換されているアダマンチルまたは任意選択で置換されているインダニルである）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１２５】
式Ｉｂ３の非包括的な例としては、
【化３５】
2018511621.tif 000036
が挙げられる。
【０１２６】
本発明のさらなる実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ３：
【化３６】
2018511621.tif 000037
（式中：
ＲｂＱ３は、−ＣＯ２Ｒｂ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
Ｒｂ２０は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり；
ＲｂＧ３は、−ＲｂＸ３−ＲｂＹ３であり；
ＲｂＸ３は、−Ｃ１アルキレンであり；
ＲｂＹ３は、アルケニル、アルキニル、フルオロ、クロロ、フルオロアルキル、ニトロ、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ２２−ＯＲｂ２１、−Ｒｂ２２−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ２１、−Ｒｂ２２−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲｂ２１、−Ｒｂ２２−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ２１）２、−Ｒｂ２２−Ｎ（Ｒｂ２１）２、−Ｒｂ２２−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２１、−Ｒｂ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２１、−Ｒｂ２２−Ｏ−Ｒｂ２３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ２１）２、−Ｒｂ２２−Ｎ（Ｒｂ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２１、−Ｒｂ２２−Ｎ（Ｒｂ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２１、−Ｒｂ２２−Ｎ（Ｒｂ２１）Ｓ（Ｏ）ｂｔ３Ｒｂ２１、−Ｒｂ２２−Ｓ（Ｏ）ｂｔ３ＯＲｂ２１、−Ｒｂ２２−Ｓ（Ｏ）ｂｔ３ＯＲｂ２１または−Ｒｂ２２−Ｓ（Ｏ）ｂｔ３Ｎ（Ｒｂ２１）２で置換されているフェニルであり；
ここで、
各Ｒｂ２１は独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒｂ２２は独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり；
各Ｒｂ２３は、直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり；および
ｂｔ３は、１または２である）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１２７】
本発明のさらなる実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ３：
【化３７】
2018511621.tif 000038
（式中：
ＲｂＱ３は、−ＣＯ２Ｒｂ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
Ｒｂ２０は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり；
ＲｂＧ３は、−ＲｂＸ３−ＲｂＹ３であり；
ＲｂＸ３は、−Ｃ１アルキレンであり；
ＲｂＹ３は、任意選択で置換されているテトラリニル、任意選択で置換されているクロマニル、任意選択で置換されているテトラヒドロキノリニル、任意選択で置換されているベンゾフラニル、任意選択で置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル、任意選択で置換されている２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、任意選択で置換されているナフチル、任意選択で置換されているインドリル、任意選択で置換されている１，２−ジヒドロナフチル、任意選択で置換されているインダニルまたは任意選択で置換されているチオクロマニルである）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１２８】
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉｂ３または薬学的に許容され得るその塩は、式Ｉｂ３ａ：
【化３８】
2018511621.tif 000039
（式中：
Ｒｂ３１は、水素、メチルまたは−ＯＨであり；
各Ｒｂ３４は独立して、水素、フルオロまたはメチルであり；および
Ｒｂ３５、Ｒｂ３６、Ｒｂ３７およびＲｂ３８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、任意選択で置換されているＣ１−６アルキル、任意選択で置換されているＣ１−６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ３−７カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３−７カルボシクリルオキシ、任意選択で置換されているＣ４−１２カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているＣ４−１２カルボシクリルアルコキシ、任意選択で置換されているＣ１−６アルキニル、任意選択で置換されているＣ１−６アルケニル、任意選択で置換されているＣ６−１０アリール、任意選択で置換されているＣ６−１０アリールオキシ、任意選択で置換されているＣ６−１０アリール−Ｓ−、任意選択で置換されているＣ７−１４アラルコキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールオキシである）の構造を有する。
【０１２９】
本発明のさらなる実施形態では、式Ｉｂ３または薬学的に許容され得るその塩は、式Ｉｂ３ｂ：
【化３９】
2018511621.tif 000040
（式中：
Ｒｂ３１は、水素、メチルまたは−ＯＨであり；および
Ｒｂ３５、Ｒｂ３６、Ｒｂ３７およびＲｂ３８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、任意選択で置換されているＣ１−６アルキル、任意選択で置換されているＣ１−６アルコキシ、任意選択で置換されているＣ３−７カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３−７カルボシクリルオキシ、任意選択で置換されているＣ４−１２カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているＣ４−１２カルボシクリルアルコキシ、任意選択で置換されているＣ１−６アルキニル、任意選択で置換されているＣ１−６アルケニル、任意選択で置換されているＣ６−１０アリール、任意選択で置換されているＣ６−１０アリールオキシ、任意選択で置換されているＣ６−１０アリール−Ｓ−、任意選択で置換されているＣ７−１４アラルコキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールオキシである）の構造を有する。
【０１３０】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式ＩＩｂ３：
【化４０】
2018511621.tif 000041
（式中：
ＲｂＱ３は、−ＣＯ２Ｒｂ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
Ｒｂ２０は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり；
ＲｂＧ３は、−ＲｂＸ３−ＲｂＹ３であり；
ＲｂＸ３は、−Ｃ１アルキレンであり；
ＲｂＹ３は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ただし、ＲｂＧ３は、
【化４１】
2018511621.tif 000042
ではない）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ４：
【化４２】
2018511621.tif 000043
（式中：
ＲｂＸ４は、アルキルまたは−ＲｂＬ４−Ｒｂ４１であり；
ＲｂＬ４は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒｂ４１は、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、各ヘテロアリールは、任意選択で置換されているアラルキルで、任意選択で置換されており；
ＲｂＹ４は、水素または
【化４３】
2018511621.tif 000044
であり；および
Ｒｂ４２は、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはカルボシクリルアルキルである）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１３２】
式Ｉｂ４の非包括的な例としては
【化４４】
2018511621.tif 000045
が挙げられる。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ５：
【化４５】
2018511621.tif 000046
（式中：
ＲｂＸ５は、ＣＨ、ＣＯＨまたはＮであり；
ＲｂＹ５は、ＣＨまたはＮであり；
ＲｂＺ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒｂ５１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ５５、−Ｎ（Ｒｂ５５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ５２は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒｂ５３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｂ５４は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｂ５６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
各Ｒｂ５５は独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒｂ５６は、アルキルである）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１３４】
式Ｉｂ５の非包括的な例としては、
【化４６】
2018511621.tif 000047
が挙げられる。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式ＩＩｂ５：
【化４７】
2018511621.tif 000048
（式中：
Ｒｂ５１ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｂ５２ａは、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＮ（Ｒｂ５５ａ）２、−ＣＯ２Ｒｂ５５ａ、−ＳＯＮ（Ｒｂ５５ａ）２または−ＳＯ２Ｒｂ５５ａであり；
Ｒｂ５３ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｂ５４ａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｂ５６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
各Ｒｂ５５ａは独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒｂ５６ａは、アルキルである）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１３６】
式ＩＩｂ５の非包括的な例としては、
【化４８】
2018511621.tif 000049
が挙げられる。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｂ６：
【化４９】
2018511621.tif 000050
（式中：
ＲｂＹ６は、−ＣＯ２Ｒｂ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨまたはテトラゾリルであり；
Ｒｂ６１は、水素またはアルキルであり；
ＲｂＧ６は、ＲｂＸ６−Ｒｂ６２またはＲｂＸ６１−アルキルであり、
ここで、
ＲｂＸ６は、結合、アルキレン、アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂ６２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｂＸ６１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；および
Ｒｂ６３は、水素、ハロゲンまたはアルキルである）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１３８】
さらなる実施形態では、式Ｉｂ６は、式ＩＩｂ６：
【化５０】
2018511621.tif 000051
（式中、
Ｒｂ６１は、水素またはアルキルであり；
ＲｂＧ６は、ＲｂＸ６−Ｒｂ６２またはＲｂＸ６１−アルキルであり、
ここで、
ＲｂＸ６は、結合、アルキレン、アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｂ６２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
ＲｂＸ６１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；および
Ｒｂ６３は、水素、ハロゲンまたはアルキルである）の構造または薬学的に許容され得るその塩によって表される。
【０１３９】
式Ｉｂ６の非包括的な例としては、
【化５１】
2018511621.tif 000052
が挙げられる。
【０１４０】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｃ：
【化５２】
2018511621.tif 000053
（式中：
Ｒｃ１は、−Ｒｃ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２であり；
各Ｒｃは独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１−６脂肪族、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている３〜７員カルボシクリル、任意選択で置換されている８〜１０員アリール、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールまたは任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｃ７は独立して、−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃであり；または
同じ窒素上の２個のＲｃ７は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環式環を形成し；
環ｃＡは、
【化５３】
2018511621.tif 000054
であり；
Ｒｃ２およびＲｃ３は独立して、−Ｒｃ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２であり；または
Ｒｃ２およびＲｃ３は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
Ｒｃ８は、−Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２であり；または
Ｒｃ８およびＲｃ３は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
ＲｃＸは、−Ｎ（Ｒｃ４）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒｃ４は、−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；または：
Ｒｃ４およびＲｃ３は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員飽和、部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
Ｒｃ５は、Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり；または：
Ｒｃ５およびＲｃ２は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；および
Ｒｃ６は、−Ｒｃ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｎ（Ｒｃ７）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒｃ７）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃ７））Ｎ（Ｒｃ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ７）２であり；または：
Ｒｃ６およびＲｃ３は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１４１】
式Ｉｃの非包括的な例としては、
【化５４】
2018511621.tif 000055
が挙げられる。
【０１４２】
式Ｉｃのさらなる非包括的な例としては、
【化５５】
2018511621.tif 000056
が挙げられる；２０１６年３月３日に公開された米国特許出願公開第２０１６／００６０２６７号の実施例１１７。
【０１４３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、式Ｉｃ２：
【化５６】
2018511621.tif 000057
（式中：
Ｒｃ２１およびＲｃ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｃａ２、−ＳＲｃａ２、−Ｎ（Ｒｃａ２）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃａ２、−ＣＯ２Ｒｃａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃａ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃａ２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃａ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃａ２、−ＳＯ２Ｒｃａ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｎ（Ｒｃａ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃａ２、−Ｎ（Ｒｃａ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｎ（Ｒｃａ２）ＳＯ２Ｒｃａ２、−Ｎ（Ｒｃａ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｎ（Ｒｃａ２）Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｎ（Ｒｃａ２）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃａ２））Ｎ（Ｒｃａ２）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃａ２、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃａ２））Ｎ（Ｒｃａ２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃａ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃａ２）２であり；
ここで、Ｒｃ２１およびＲｃ２２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立して、１個または複数個のＲｃｘ２基で、任意選択で置換されており；および
ここで、Ｒｃ２１およびＲｃ２２はそれぞれ、Ｈではなく；
または、Ｒｃ２１およびＲｃ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、７または８員カルボシクリルを形成し、このカルボシクリルは、１個または複数個のＲｃｘ２基で、任意選択で置換されており；
Ｒｃ２３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｒ、−ＳＲｒ、−Ｎ（Ｒｃｆ２）２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり；
ここで、前記アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されており；
Ｒｃ２４は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｃｇ２、−ＳＲｃｇ２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｇ２、−ＣＯ２Ｒｃｇ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃｇ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｇ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｇ２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃｇ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｇ２、−ＳＯ２Ｒｃｇ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｇ２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）ＳＯ２Ｒｃｇ２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）Ｎ（Ｒｃｈ２）２、−Ｎ（Ｒｃｇ２）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃｇ２））Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−Ｃ＝ＮＯＲｃｇ２、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｃｇ２））Ｎ（Ｒｃｇ２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｇ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｇ２）２であり；
ここで、Ｒｃ２４のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個または複数個のＲｃｘ２基で、任意選択で置換されており；
Ｒｃ２５は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルであり；
ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｃｍ２Ｒｃｍ２、−ＯＲｃｍ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃｍ２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃｍ２から独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されており；
または、Ｒｃ２５およびＲｃ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｃａ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個または複数個のＲｃｘ２基で、任意選択で置換されており；
各Ｒｃｆ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリルおよび３〜６員ヘテロシクリルから選択され；
または、２個のＲｃｆ２基は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒｃｇ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個または複数個のＲｃｘ２基で、任意選択で置換されており；
または、２個のＲｃｇ２基は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｃｍ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルおよびベンジルから選択され、
ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｃｙ２Ｒｃｚ２および−ＯＲｃｗ２から独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されており；
または、２個のＲｃｍ２基は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成し；
ＲｃＡ２２は、Ｒｃ２４で置換されており、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｃｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｔ２、−ＣＯ２Ｒｃｔ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｔ２、−Ｎ（Ｒｃｔ２）２およびカルボシクリルから独立して選択される１個または複数個の基でも任意選択で置換されている単環式または二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒｃｔ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個または複数個のＲｃｘ２基で、任意選択で置換されており；
または、２個のＲｃｔ２基は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成し；
各Ｒｃｖ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されており；
または、２個のＲｃｖ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されているＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｃｗ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；
各Ｒｃｘ２は独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｏ−Ｒｃｖ２、−Ｓ−Ｒｃｖ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃｖ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃｖ２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃｖ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃｖ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）Ｓ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃｖ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２および−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃｖ２）２から選択され、
ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｏ−Ｒｃｖ２、−Ｓ−Ｒｃｖ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃｖ２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃｖ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃｖ２）２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃｖ２、−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃｖ２−Ｎ（Ｒｃｖ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃｖ２、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で、任意選択で置換されており；および
ＲｃＹ２およびＲｃｚ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され、またはＲｃＹ２およびＲｃｚ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１４４】
式Ｉｃ２の非包括的な例としては、
【化５７】
2018511621.tif 000058
が挙げられる。
【０１４５】
ＫＤＭ５阻害剤のさらなる実施形態は、
【化５８】
2018511621.tif 000059
から選択され得る。
【０１４６】
特に指定がない限り、上記式における語句「１つまたはそれを超える」は、１、２または３、例えば１または２を含み得る。
【０１４７】
一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、
【化５９】
2018511621.tif 000060
または薬学的に許容され得るその塩および／またはプロドラッグである。
【０１４８】
一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、
【化６０】
2018511621.tif 000061
または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１４９】
一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、
【化６１】
2018511621.tif 000062
または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１５０】
一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、
【化６２】
2018511621.tif 000063
または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１５１】
一実施形態では、ＫＤＭ５阻害剤は、
【化６３】
2018511621.tif 000064
または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１５２】
一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物。一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、式Ｉａの化合物。一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、式Ｉａ１の化合物。
【０１５３】
一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、化合物：
【化６４】
2018511621.tif 000065
または薬学的に許容され得るその塩および／またはプロドラッグ。
【０１５４】
一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、化合物：
【化６５】
2018511621.tif 000066
または薬学的に許容され得るその塩。
【０１５５】
一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、化合物：
【化６６】
2018511621.tif 000067
または薬学的に許容され得るその塩。
【０１５６】
一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、化合物：
【化６７】
2018511621.tif 000068
または薬学的に許容され得るその塩。
【０１５７】
一実施形態では、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、化合物：
【化６８】
2018511621.tif 000069
または薬学的に許容され得るその塩。
【０１５８】
一実施形態では、ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。ＨＢＶを処置する方法において使用するための。一実施形態では、ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａの化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。一実施形態では、ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ１の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【０１５９】
一実施形態では、ＨＢＶを処置するための、化合物
【化６９】
2018511621.tif 000070
または薬学的に許容され得るその塩および／もしくはプロドラッグの使用。
【０１６０】
一実施形態では、ＨＢＶを処置するための、化合物
【化７０】
2018511621.tif 000071
または薬学的に許容され得るその塩および／もしくはプロドラッグの使用。一実施形態では、ＨＢＶを処置するための、化合物
【化７１】
2018511621.tif 000072
または薬学的に許容され得るその塩および／もしくはプロドラッグの使用。
【０１６１】
一実施形態では、ＨＢＶを処置するための、化合物
【化７２】
2018511621.tif 000073
または薬学的に許容され得るその塩および／もしくはプロドラッグの使用。
【０１６２】
一実施形態では、ＨＢＶを処置するための、化合物
【化７３】
2018511621.tif 000074
または薬学的に許容され得るその塩および／もしくはプロドラッグの使用。
【０１６３】
式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、例えば参照により組み入れられるそれらの特許および特許出願に記載されているように、類似の有用性を有する薬剤の許容される投与様式（直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路および経皮経路を含む）のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所に、吸入剤として、または含浸デバイスもしくはコーティングデバイス、例えばステント、例えば、もしくは動脈挿入円筒ポリマーを介して、単回投与または反復投与のいずれかで投与され得る。局部投与は、好ましい実施形態である。一実施形態は、１日１回（ＱＤ）の投与を含む。別の実施形態は、１日２回（ＢＩＤ）の投与を含む。
【０１６４】
式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物は、例えば参照により組み入れられるそれらの特許および特許出願に記載されているように、類似の有用性を有する薬剤の許容される投与様式（直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路および経皮経路を含む）のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所に、吸入剤として、または含浸デバイスもしくはコーティングデバイス、例えばステント、例えば、もしくは動脈挿入円筒ポリマーを介して、単回投与または反復投与のいずれかで投与され得る。局部投与は、好ましい実施形態である。一実施形態は、１日１回（ＱＤ）の投与を含む。別の実施形態は、１日２回（ＢＩＤ）の投与を含む。
【０１６５】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセルまたは腸溶コーティング錠を介したものであり得る。医薬組成物の作製において、該医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得る塩を含み、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する（上記のとおりの）固体、半固体または液体物質の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中の）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１６６】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセルまたは腸溶コーティング錠を介したものであり得る。医薬組成物の作製において、該医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得る塩を含み、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する（上記のとおりの）固体、半固体または液体物質の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中の）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル（methyland propylhydroxy-benzoates）；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含み得る。
【０１６７】
少なくとも１つの式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得る塩を含む方法は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、被験体への投与後に有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システム（dissolutional system）が挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；米国特許第４，３２６，５２５号；米国特許第４，９０２，５１４号；および米国特許第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、米国特許第４，９９２，４４５号および米国特許第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１６８】
少なくとも１つの式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得る塩を含む方法は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、被験体への投与後に有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；米国特許第４，３２６，５２５号；米国特許第４，９０２，５１４号；および米国特許第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、米国特許第４，９９２，４４５号および米国特許第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、組成物は、単位剤形（unit dosage form）で製剤化され得る。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位の投与量（unitary dosage）として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）は、適切な医薬賦形剤と共同して、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性物質を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。いくつかの実施形態では、経口投与では、各投与量単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの、例えば約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの本明細書に記載される化合物を含有する。他の実施形態では、非経口投与では、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載される化合物（a compound a compound）を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の被験体の年齢、体重および応答、ならびに被験体の症候の重症度を含む関連状況を考慮して、医師によって決定されると理解されよう。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、組成物は、パルス投与レジメンで製剤化され得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、組成物は、ＫＤＭ５阻害剤が１日間にわたって１日１回投与され、次いで、その後１日間にわたって投与されない場合に製剤化され得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、組成物は、ＫＤＭ５阻害剤が７日間にわたって１日１回投与され、次いで、その後７日間にわたって投与されない場合に製剤化され得る。
【０１７３】
特定の実施形態では、投与量レベルは、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／キログラム体重／日、例えば約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／キログラム、例えば約５ｍｇ〜約３０ｍｇ／キログラムであり得る。特定の場合では、このような投与量レベルは、上記状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ／被験体／日であり得る。単一剤形を生産するためにビヒクルと組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。投薬単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有し得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、投薬単位形態は、１ｍｇ〜１００ｍｇの有効成分を含有する。いくつかの実施形態では、投薬単位形態は、１ｍｇ〜１０ｍｇの有効成分を含有する。いくつかの実施形態では、投薬単位形態は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの有効成分を含有する。
【０１７５】
投薬の頻度はまた、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に応じて変動し得る。いくつかの実施形態では、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の処置のために、１日４回またはそれ未満の投薬レジメンが使用される。いくつかの実施形態では、１日１回または２回または３回の投薬レジメンが使用される。しかしながら、任意の特定の被験体のための具体的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体における特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存すると理解されよう。錠剤などの固体組成物を調製するために、主な有効成分を医薬賦形剤と混合して、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得るその塩の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成し得る。これらの予備製剤組成物を均一と言及する場合、組成物が同等に有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセルに容易に小分けされ得るように、有効成分は、組成物全体に均一に分散され得る。
【０１７６】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な有効成分を医薬賦形剤と混合して、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物または薬学的に許容され得るその塩の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成し得る。これらの予備製剤組成物を均一と言及する場合、組成物が同等に有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセルに容易に小分けされ得るように、有効成分は、組成物全体に均一に分散され得る。
【０１７７】
長時間作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、コーティングされ得るか、または別様に調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内における分解に抵抗し、内部成分が十二指腸を無傷で通過することまたは放出遅延されることを可能にするように機能する腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がこのような腸溶性層またはコーティングに使用され得、このような材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１７８】
配列番号１、２、３、４、５、６、７および８のＲＮＡ配列は、例えば参照により組み入れられるそれらの特許および特許出願に記載されているように、類似の有用性を有する薬剤の許容される投与様式（局部（肝臓、肺、脳、脊髄または単離腫瘍を介する）送達システム、局所（眼、皮膚、膣または直腸を介する）送達システムまたは全身（肝臓、心臓、腎臓または転移腫瘍を介する）送達システムを含む）のいずれかによって、単回投与または反復投与で投与され得る（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ＫＡら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ８，１２９−１３８（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００９）｜  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ２７４２；Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ  ＦＴら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２０１３；３０：９１５−９３１．ｄｏｉ  １０．１００７／ｓ１１０９５−０１３０９７１−１）。局部投与は、好ましい実施形態である。
【０１７９】
併用療法
特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を有するかまたはＨＢＶ感染を有するリスクがあるヒトにおけるＨＢＶ感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の１つまたはそれを超える（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ、または１〜４つの）さらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を該ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染を有するかまたはＨＢＶ感染を有するリスクがあるヒトにおけるＨＢＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の１つまたはそれを超える（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ、または１〜４つの）さらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を該ヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０１８０】
特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染を処置するための方法であって、ＨＢＶ感染を処置するために適切な治療有効量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を、ＨＢＶ感染を処置することを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６またはＩｃの任意の化合物）は、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６またはＩｃの化合物の任意の投与量（例えば、化合物の１０ｍｇ〜１０００ｍｇ）で、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせられ得る。
【０１８２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃまたはＩｃ２の任意の化合物）は、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃまたはＩｃ２の化合物の任意の投与量（例えば、化合物の１０ｍｇ〜１０００ｍｇ）で、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせられ得る。
【０１８３】
一実施形態では、１つまたはそれを超える（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ、または１〜４つの）さらなる治療剤および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１８４】
一実施形態では、１つまたはそれを超える（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ、または１〜４つの）さらなる治療剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を含むキットが提供される。
【０１８５】
上記実施形態では、さらなる治療剤は抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＨＢＶ配合薬（HBV combination drug）、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＮＯＤ２の刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンβ受容体アクチベーター、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンλ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変因子または編集因子、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物、例えば米国特��出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３３００１５号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３００７９３２７号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３０２１７８８０号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されているもの、ＨＢＶを処置するための他の薬物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１８６】
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、ＨＢＶ配合薬、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンα受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含む）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＮＯＤ２の刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１８７】
特定の実施形態では、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６またはＩｃの化合物は、ＨＢＶを処置するために有用な１つまたはそれを超える他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の有効成分、例えばＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ｔｌｒ７のモジュレーター、ｔｌｒ８のモジュレーター、ｔｌｒ７およびｔｌｒ８のモジュレーター、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＮＯＤ２の刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンβ受容体アクチベーター、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、ＴｙｒｏのモジュレーターおよびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤ならびにそれらの組み合わせを含有し得る。
【０１８８】
特定の実施形態では、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃまたはＩｃ２の化合物は、ＨＢＶを処置するために有用な１つまたはそれを超える他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の有効成分、例えばＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ｔｌｒ７のモジュレーター、ｔｌｒ８のモジュレーター、ｔｌｒ７およびｔｌｒ８のモジュレーター、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＮＯＤ２の刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンβ受容体アクチベーター、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、ＴｙｒｏのモジュレーターおよびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤ならびにそれらの組み合わせを含有し得る。
【０１８９】
特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に適切である。
【０１９０】
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））；アデホビル＋クレブジン、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、ＡＢＸ−２０３＋アデホビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮαおよびＧＢＶ−０１５からなる群より選択される配合薬；
（２）ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデホビル、クレブジン、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フソリン、ＡＧＸ−１００９およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、デルマビル、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節薬；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２  ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、リボキソン、リボキシムおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体３モジュレーター；
（７）インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、ベルドナ、インフラデュア（Infradure）、ロフェロン−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンα−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ａ）、Ｐ−１１０１、アルゲロン、アルファロナ、インガロン（インターフェロンγ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンα−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、ビオフェロン、ノバフェロン、インムタグ（Inmutag）（ＩＦＮ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンα−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、シャフェロン、インターフェロンα−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンα−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ラフェロナム、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、インターマックスα（Intermax Alpha）、レアルジロン、ランスチオン（Lanstion）、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ  ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンα−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、αインターフェロンａ２ｂ（alfainterferona 2b）、カルフェロン、ペグナノ、フェロンシュア（Feronsure）、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンα２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンα−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンα−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン（Proquiferon）、ユニフェロン、ウリフロン（Urifron）、インターフェロンα−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ライフェロン、シャン・シェン・レイ・タイ（Shang Sheng Lei Tai）、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、フカンタイ（Fukangtai）、ペグスタット、ｒＨＳＡ−ＩＦＮα−２ｂおよびインテラポ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンα受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ  ９ＡＣ、ＲＥＰ−９ＣおよびＲＥＰ  ９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３から選択されるＴｏｌｌ様受容体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）ヘキサキシム、ヘプリサブ、モスキリックス、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、ヘベルペンタＬ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、テトラブハイ（Tetrabhay）、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ  Ｓｕｐｅｒ  Ｄ）、ヘパトロール−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ  Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、ビームゲン、ユーフォラバク（Euforavac）、ユートラバク、アンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ、インファンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂ、ペンタビオバクシン（Pentabio Vaksin）ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、コンバック４（Comvac 4）、ツインリックス、ユーバックス−Ｂ、トリタンリックスＨＢ、インファンリックスＨｅｐ  Ｂ、コンバックス（Comvax）、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、イ・タイ（YiTai）、ヘベルビオバクＨＢ、トリバクＨＢ、ゲルバックス（GerVax）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂワクチン、ビリベ（Bilive）、ヘパバックス−ジーン、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、コンバック５、シャンバク−Ｂ、ヘブスリン、レコンビバックスＨＢ、レバクＢ  ｍｃｆ（Revac B mcf）、レバクＢ＋、フェンドリックス、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチンおよびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、アビ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、テトラブハイ（Tetrabhay）、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（εＰＡ−４４）、ヘパトロール−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ベバク（BEVAC）、レバクＢ  ｍｃｆ、レバクＢ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＮＯ−１８００、組換えＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０  ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−ＢおよびＬｍ  ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）ミルクルデックスＢ（Myrcludex B）からなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択される、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）トリミドックスからなる群より選択されるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ  ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択される、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）ズテクトラ、シャン・シェン・ガン・ディ、ユーマンビッグ（Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big）（Ｂ型肝炎超免疫）、オムリ−Ｈｅｐ−Ｂ、ナビ−ＨＢ、ヘパテクトＣＰ、ヘパガムＢ、イガンチベ（igantibe）、ニウリバ（Niuliva）、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＲＡＡＳ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびフォベプタ（Fovepta）（ＢＴ−０８８）からなる群より選択されるＨＢＶ抗体（モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含む）；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）チマルファシンからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ  ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択される、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択される、ＮＯＤ２の刺激因子；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンα１からなる群より選択される組換えチモシンα−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびキシンガンチー（Xingantie）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート（ＣＡＩ  ｏｒｏｔａｔｅ）、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（puquitinib mesylate）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、レバミゾール、カ・シュ・ニン（Ka Shu Ning）、アロフェロン、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ  Ｆｅｎ  Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、ヘプバルナ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、ヘプインフェン、ダスクロスター００１４−０１、ジアンガンタイ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド、ＧＡ５  ＮＭ−ＨＢＶ、ダスクロスター−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元グルタチオンおよびＺＨ−２Ｎからなる群より選択される、ＨＢＶを処置するための他の薬物；ならびに
（３７）米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３３００１５号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３００７９３２７号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）および米国特許出願公開第２０１３０２１７８８０号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されている化合物
の１つまたはそれよりも多くから選択される。
【０１９１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、２つのさらなる治療剤と組み合わせられる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、３つのさらなる治療剤と組み合わせられる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、４つのさらなる治療剤と組み合わせられる。１つ、２つ、３つ、４つもしくはそれを超えるさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、および／またはそれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【０１９２】
具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせられる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン  ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＮＯＤ２の刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンβ受容体アクチベーター、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンλ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変因子または編集因子、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０１９３】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激因子からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０１９４】
別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０１９５】
別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激因子からなる群より選択される１つまたは２つのさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つまたは２つのさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０１９６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンα−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（ＩＦＮ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンα−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンα−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、フェロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンα−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、αインターフェロンａ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンシュア、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンα２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンα−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンα−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンα−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンから選択される１つ、２つ、３つ、４つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０１９７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））と組み合わせられる。
【０１９８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））と組み合わせられる。
【０１９９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＮＯＤ２の刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、組換えチモシンα−１、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンβ受容体アクチベーター、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンλ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘ��のモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変因子または編集因子、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２００】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療剤、ならびにペグインターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンα−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンα−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンα−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、フェロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンα−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、αインターフェロンａ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンシュア、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンα２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンα−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンα−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンα−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２０１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤およびＮＯＤ２の刺激因子からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２０２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２０３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導遺伝子１の刺激因子、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激因子からなる群より選択される１つまたは２つのさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、合成低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つまたは２つのさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、テノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。いくつかの実施形態では、テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドモノフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩であり得る。典型的には、テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩およびテノホビルアラフェナミドは、個別に被験体に投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩およびテノホビルアラフェナミドは、組み合わせて被験体に投与される。
【０２０５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物）は、投薬の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙されている場合と同じ（the same as if）、化合物の任意の投与量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書で提供される薬剤と組み合わせられ得る。
【０２０６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物）は、投薬の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投与量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書で提供される薬剤と組み合わせられ得る。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、テノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。いくつかの実施形態では、テノホビルジソプロキシルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルリン酸塩またはテノホビルジソプロキシルコハク酸塩であり得る。典型的には、テノホビルジソプロキシルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩およびテノホビルジソプロキシルは、個別に投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩およびテノホビルジソプロキシルは、組み合わせて投与される。
【０２０８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１００〜１５０ｍｇ；１００〜２００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ；１００〜３００ｍｇ；１００〜３５０ｍｇ；１５０〜２００ｍｇ；１５０〜２５０ｍｇ；１５０〜３００ｍｇ；１５０〜３５０ｍｇ；１５０〜４００ｍｇ；２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２００〜４００ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇまたは３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物）は、投薬の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投与量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書で提供される薬剤と組み合わせられ得る。
【０２０９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１００〜１５０ｍｇ；１００〜２００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ；１００〜３００ｍｇ；１００〜３５０ｍｇ；１５０〜２００ｍｇ；１５０〜２５０ｍｇ；１５０〜３００ｍｇ；１５０〜３５０ｍｇ；１５０〜４００ｍｇ；２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２００〜４００ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇまたは３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉｂ、Ｉｂ２、ＩＩｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ、ＩＩｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、ＩＩｂ５、Ｉｂ６、ＩＩｂ６、ＩｃおよびＩｃ２の化合物）は、投薬の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投与量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書で提供される薬剤と組み合わせられ得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＴＬＲ８阻害剤と組み合わせられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩およびＴＬＲ８阻害剤は、個別に投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩およびＴＬＲ８阻害剤は、組み合わせて投与される。
【０２１１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が１つまたはそれを超える上記さらなる治療剤と組み合わせられる場合、組成物の成分は、同時レジメンまたは逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組み合わせは、２回またはそれを超える投与で投与され得る。
【０２１２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、患者への同時投与のための単位の剤形（unitary dosage form）、例えば経口投与のための固体剤形として、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２１３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と共に投与される。本明細書に開示される化合物と１つまたはそれを超えるさらなる治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本明細書に開示される化合物および１つまたはそれを超えるさらなる治療剤が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書に開示される化合物および１つまたはそれを超えるさらなる治療剤を同時投与または逐次投与することを指す。
【０２１４】
共投与は、単位投与量（unit dosage）の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤の投与の前または後に、単位投与量の本明細書に開示される化合物の投与、例えば、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内に、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、最初に、単位用量の本明細書に開示される化合物が投与され、続いて数秒または数分以内に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、最初に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤が投与され、続いて数秒または数分以内に、単位用量の本明細書に開示される化合物が投与される。いくつかの実施形態では、最初に、単位用量の本明細書に開示される化合物が投与され、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤が投与される。他の実施形態では、最初に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療剤が投与され、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書に開示される化合物が投与される。
【０２１５】
したがって、本発明は、ＨＢＶの処置において同時使用、個別使用または逐次使用するための組み合わせ調製物としての製品であって、１つまたはそれを超える本明細書に開示されるＫＤＭ５阻害剤および１つまたはそれを超えるさらなる治療剤を含む製品を提供する。
【０２１６】
本発明はまた、本明細書に開示される方法のいずれかにしたがってＨＢＶを処置する方法において使用するための、１つまたはそれを超える本明細書に開示されるＫＤＭ５阻害剤に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、１つまたはそれを超える本明細書に開示されるＫＤＭ５阻害剤であって、前記方法が、１つまたはそれを超える本明細書で定義されるさらなる治療剤を、処置を必要とする被験体に投与することをさらに含むＫＤＭ５阻害剤に関する。
【０２１７】
さらなる実施形態では、本発明は、ＨＢＶを処置する方法において使用するための、１つまたはそれを超える本明細書で定義されるさらなる治療剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書に開示されるＫＤＭ５阻害剤を提供する。ＨＢＶを処置する方法において使用するための、１つまたはそれを超える本明細書で定義されるさらなる治療剤であって、前記方法が、１つまたはそれを超えるＫＤＭ５阻害剤を、処置を必要とする被験体に投与することをさらに含むさらなる治療剤も提供される。
【実施例】
【０２１８】
実施例１．化合物の合成
表１に特定されている供給源にしたがって、化合物を作製した。
【表１−１】
2018511621.tif 000075
【表１−２】
2018511621.tif 000076
【表１−３】
2018511621.tif 000077
【表１−４】
2018511621.tif 000078
【表１−５】
2018511621.tif 000079
【表１−６】
2018511621.tif 000080
【表１−７】
2018511621.tif 000081
【０２１９】
実施例２．生化学的ＫＤＭ阻害アッセイ
ビオチン化ヒストン基質を使用して、代表的な化合物を、それらのＫＤＭ５阻害について特性評価した。表２に記載されている実験条件にしたがって、阻害をインビトロ（ＣＥＲＥＰ  Ｐｏｉｔｉｅｒ，Ｌｅ  Ｂｏｉｓ  ｌ’Ｅｖｅｑｕｅ，Ｆｒａｎｃｅ）で測定した。簡潔に言えば、試験化合物、参照化合物または水（対照）を、４５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７）、５μＭ  ＦＡＳ、１００μＭアスコルビン酸、１０μＭ  ２−オキソグルタレート、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０および０．０１％ＢＳＡを含有する緩衝液中で、Ｓｆ９細胞において発現させた約２〜２０ｎｇの組換えヒト酵素と混合した。その後、ビオチン標識基質を加えることによって反応を開始させ、混合物を室温で１０〜３０分間インキュベートした。基本対照測定のために、反応混合物から酵素を除外した。インキュベーション後、１ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって、反応を停止させた。５分後、ユーロピウムキレートおよびＵｌｉｇｈｔストレプトアビジン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で標識した抗メチルヒストン抗体を加えた。６０分超後、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（ＬＡＮＣＥ）を使用して、λｅｘ＝３２０ｎｍおよびλｅｍ＝６２０およびλｅｍ＝６６５ｎｍで、蛍光移動を測定した。λｅｍ＝６６５ｎｍで測定したシグナルを、６２０ｎｍで測定したシグナルで割ることによって、酵素活性を決定した（比）。
【表２−１】
2018511621.tif 000082
【表２−２】
2018511621.tif 000083
７．Ｋｉｎｇ  Ｏ．Ｎ．Ｆら、（２０１０），ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，５：１−１２；  ６．Ｈｅｉｇｈｔｍａｎ  Ｔ．Ｄ．（２０１１），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，５：６２−７１；８．Ｙｕ  Ｖら、（２０１１），Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，１７：２７−３８；９．Ｔｈａｌｈａｍｍｅｒ  Ａら、（２０１１），Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．，９：１２７−１３５；１．ＮＯＴＴＫＥ，Ａら、（２００９），Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１３６：８７９−８８９；３．ＲＯＴＩＬＩ，Ｄ．およびＭＡＩ，Ａ．（２０１１），Ｇｅｎｅｓ＆Ｃａｎｃｅｒ，２：６６３−６７９，５．ＣＨＯＷＤＨＵＲＹ，Ｒら、（２０１１），Ｅｕｒ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｏｒｇ．，１２：４６３−４６９；４．Ｈｏｎｇ，Ｓら、（２００７），ＰＮＡＳ．，１０４：１８４３９−１８４４４．２．Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｌ．Ｈら、（２０１２），ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２７９：１９０５−１９１４；１０．Ｘｉａｎｇ  Ｙ，Ｚｈｕ  Ｚ，Ｈａｎ  Ｇ，Ｌｉｎ  Ｈ，Ｘｕ  Ｌ，Ｃｈｅｎ  ＣＤ．（２００７），Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１７（１０）：８５０−７．
【０２２０】
表３は、ヒストンデメチラーゼのＪｕｍｏｎｊｉファミリーのメンバーに対する構造的多様性の阻害効力を要約したものである。
【表３】
2018511621.tif 000084
【０２２１】
実施例３．ＰＨＨにおけるＨ３Ｋ４ｍｅ３のウエスタンブロットプロトコールおよび検出
３人の異なるドナー由来の１００万個の初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）の細胞を、６ウェルコラーゲンコーティング組織培養プレートの、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、４μｇ／ｍＬヒト組換えインスリン、２ｍＭ  ｇｌｕｔａｍａｘ、１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１μＭデキサメタゾンおよび５％ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃Ａ１２１７６−０１  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）を補充したウィリアム培地Ｅを含有する２．５ｍｌのプレーティング培地中にプレーティングし、３７℃で４時間インキュベートした。このインキュベーション後、培地を、０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン、６．２５μｇ／ｍＬヒト組換えインスリン、６．２５μｇ／ｍＬヒトトランスフェリン、６．２５ｎｇ／ｍＬ亜セレン酸、１．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、５．３５μｇ／ｍＬリノール酸、２ｍＭ  ｇｌｕｔａｍａｘ、１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１μＭデキサメタゾン、２％ウシ胎児血清および２％ＤＭＳＯ（Ｃａｔ＃Ｄ２６５０  Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補充したウィリアム培地Ｅを含有する維持培地（Ｃａｔ＃ＣＭ４０００−Ａ１５５６４  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）に交換した。翌日、４％ＰＥＧ８０００を補充した維持培地中で、細胞１個当たり約５００ゲノム等価量のＨＢＶ臨床分離株２１Ｐ（ＧＴＡ）またはＡＤ３８（ＧＴＤ）を細胞に感染させた。ＫＤＭを標的とする小分子阻害剤を維持培地で系列希釈し、感染の３日後（ｐ．ｉ．）に細胞に加えた。化合物を含む培地を２〜３日ごとに補給した。感染後（ｐ．ｉ．）１４日目に、５ｍＭ酪酸ナトリウムを補充した氷冷ＰＢＳへと単層をスクレイプすることによって、細胞を採取し、１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離することによって濃縮した。ＰＢＳに再懸濁することによって細胞ペレットを２回洗浄し、遠心分離することによって濃縮した。細胞１０７個／ｍｌの細胞密度でＴｒｉｔｏｎ抽出緩衝液（ＴＥＢ：０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（ｖ／ｖ）、２ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、０．０２％（ｗ／ｖ）ＮａＮ３を含有するＰＢＳ）に懸濁することによって、細胞を溶解し、穏やかに撹拌しながら氷上で１０分間インキュベートした。５００ｇ、４℃で１０分間遠心分離した後、上清を除去し、細胞５×１０７個／ｍｌ  ＴＥＢ緩衝液でペレットを洗浄し、上記のように遠心分離した。細胞４×１０７個／ｍｌの細胞密度でペレットを０．２Ｎ  ＨＣｌに再懸濁し、ヒストンを４℃で一晩酸抽出した。サンプルを５００ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を除去し、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイを使用してタンパク質含有量を決定した。４〜２０％勾配ＳＤＳゲル（ＢｉｏＲａｄのＭｉｎｉ  ｐｒｏｔｅａｎ  ＴＧＸ  ｐｒｅｃａｓｔ  ｇｅｌｓ）上でヒストンを分離し、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｃ−エキストラニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＲＰＮ３０３Ｅ）にブロットした。０．１％Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳ中５％脱脂粉乳で１：１０００希釈した１ｏ抗体（Ｃａｔ＃  ０５−７４５Ｒ  ＭｉｌｌｉｐｏｒｅおよびＣａｔ＃  １４２６９Ｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）の混合物を用いて、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３および全Ｈ３を検出した。０．１％ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳでウエスタンブロットを３回洗浄し、０．１％ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ中５％脱脂粉乳で１：１００００希釈した２ｏ抗体（ロバ抗マウスＩＲＤｙｅ、６８０ＬＴ  Ｃａｔ＃  ９２６−６８０２２  Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ；ロバ抗ウサギＩＲＤｙｅ、８００ＣＷ  Ｃａｔ＃  ９６−３２２１３；Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ）と共に１時間インキュベートした。赤外蛍光イメージングシステムＬＩ−ＣＯＲによって、赤外蛍光の検出を実施した。Ｈ３Ｋ４ｍｅ３／Ｈ３シグナルの濃度依存性を使用して、Ｈ３Ｋ４トリメチル化の誘導のためのＩＣ５０値を計算した。
【０２２２】
実施例４．Ｈ３Ｋ４ｍｅ３メチル化マークに対するＫＤＭ５阻害剤の効果
実施例８、９および１５で処置した３人の異なるドナー由来の初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）は、ヒストンデメチラーゼのＫＤＭ５サブファミリーを阻害する親化合物実施例９の能力と一致して、用量依存的にクロマチンＨ３Ｋ４Ｍｅ３マークの増加を示した（表４）。Ｈ３Ｋ４ｍｅ３脱メチル化の化合物依存性阻害のＩＣ５０値は、ＰＨＨドナー間で類似しており、ＨＢＶ感染に使用したウイルスの種類に依存していなかった。
【表４】
2018511621.tif 000085
【０２２３】
感染ＰＨＨを漸増濃度の化合物で最大１４日処置した。０日目に化合物を加え、３日目および６日目に補給した。細胞からヒストンを抽出し、Ｈ３Ｋ４Ｍｅ３およびＨ３Ｋ４に特異的な抗体を使用してウエスタンブロット分析によって、染色体Ｈ３Ｋ４Ｍｅ３／Ｈ３Ｋ４の比を決定した。
【０２２４】
ａＩＣ５０は、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３マークの５０％増加を引き起こす試験化合物の濃度を示す。
【０２２５】
実施例５．ＰＨＨスクリーニングプロトコール
９６ウェルフォーマット中、初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）において、ＨＢＶ抗ウイルス活性を評価した。ＰＨＨを、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、４μｇ／ｍＬヒト組換えインスリン、２ｍＭ  ｇｌｕｔａｍａｘ、１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１μＭデキサメタゾンおよび５％ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃Ａ１２１７６−０１  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）を補充したウィリアム培地Ｅを含有するプレーティング培地を使用して、コラーゲンコーティング組織培養プレートにプレーティング（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）した。３７℃で４時間インキュベートした後、細胞を、０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン、６．２５μｇ／ｍＬヒト組換えインスリン、６．２５μｇ／ｍＬヒトトランスフェリン、６．２５ｎｇ／ｍＬ亜セレン酸、１．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、５．３５μｇ／ｍＬリノール酸、２ｍＭ  ｇｌｕｔａｍａｘ、１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１μＭデキサメタゾン、２％ウシ胎児血清および２％ＤＭＳＯ（Ｃａｔ＃Ｄ２６５０  Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補充したウィリアム培地Ｅを含有する維持培地（Ｃａｔ＃ＣＭ４０００−Ａ１５５６４  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）に切り替えた。翌日、４％ＰＥＧ８０００（Ｃａｔ＃Ｖ３０１１  Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を補充した維持培地中で、細胞１個当たりおよそ５００ゲノム等価量の選択ＨＢＶ臨床分離株（２１Ｐ（ＧＴＡ）、３２Ｐ（ＧＴＡ）、９１Ｐ（ＧＴＡ）、ＡＤ３８（ＧＴＤ）、６５Ｐ（ＧＴＤ）または３０Ｐ（ＧＴＥ）；ＰｒｏｔｅｏＧｅｎｅｘ，Ｃｕｌｖｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を細胞に感染させた。２４時間インキュベートした後、ウィリアム培地Ｅで細胞を３回洗浄し、新たな維持培地を与えた。ＫＤＭを標的とする小分子阻害剤を維持培地で系列希釈し、感染の３日後（ｐ．ｉ．）に細胞に加えた。化合物を含む培地を２〜３日ごとに補給した。ＭＳＤ  ＥＬＩＳＡによるＨＢｓＡｇレベルおよびＨＢｅＡｇレベルの決定、ならびにｑＰＣＲによるＨＢＶ  ＲＮＡの決定のために、様々な日に収集した培地を使用した。すべてのデータを未処置対照に対するパーセンテージに変換し、非線形回帰を実施して、ＥＣ５０値またはＣＣ５０値を計算した。
【０２２６】
実施例６．細胞生存性アッセイ
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存試薬（Ｃａｔ＃ＤＡＬ１１００  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）を維持培地で１：１０希釈し、細胞に加えた。細胞を３７℃で４時間インキュベートし、励起／発光スペクトルをそれぞれ５６０／５９０ｎｍに設定して蛍光光度計を使用して、蛍光シグナル（これは、生細胞の数に比例する）を読み取った。データを未処置対照に対するパーセンテージに変換し、非線形回帰を実施して、ＣＣ５０値を計算した。
【０２２７】
実施例７．ＨＢＶウイルスＲＮＡの決定
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ測定の後、培地を除去し、ＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｃａｔ＃７４１８２  Ｑｉａｇｅｎ，Ｖｅｎｌｏ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、細胞から全ＲＮＡを単離した。ＨＢｘ領域に特異的なプライマー（フォワード：５’−ＣＣＧ  ＴＣＴ  ＧＴＧ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＡＴ  ＣＴＧ−３’（配列番号９）、リバース：５’−ＡＧＴ  ＣＣＡ  ＡＧＡ  ＧＴＹ  ＣＴＣ  ＴＴＡ  ＴＧＹ  ＡＡＧ  ＡＣＣ  ＴＴ−３’（配列番号１０）、プローブ：５’−ＦＡＭ−ＣＣ  ＧＴＧ  ＴＧＣ  ＡＣＴ  ＴＣＧ  ＣＴＴ  ＣＡＣ  ＣＴＣ  ＴＧＣ−ＢＨＱ１−３’（配列番号１１））（これらは、４つのＨＢＶ  ｍＲＮＡ転写産物すべてを増幅するはずである）を含むＴａｑＭａｎ  Ｆａｓｔ  Ｖｉｒｕｓ  １−Ｓｔｅｐ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｃａｔ＃４４４４４３６  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｉｌ）を使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって、全ＲＮＡ単離からのＨＢＶ  ｍＲＮＡレベルを測定した。細胞数、毒性およびＲＮＡ精製効率の差異に関して、対照に対するＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡレベルも測定した（Ｃａｔ＃４３９０８４９  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｉｌ）。ＨＢＶ  ｍＲＮＡ  Ｃｔ値を、それらの同種（cognate）ＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡ  Ｃｔ値を使用してデルタ−デルタ−Ｃｔ計算によって正規化し、次いで、非標的化スクランブル対照に対するパーセンテージとして表した。標的転写産物のｓｉＲＮＡノックダウンを検証するために、以下のプライマー：ＫＤＭ５Ａ  Ｈｓ００２３１９０８＿ｍ１、ＫＤＭ５Ｂ  Ｈｓ００９８１９１０＿ｍ１、ＫＤＭ５Ｃ  Ｈｓ０１０１１８４６＿ｍ１、ＫＤＭ５Ｄ  Ｈｓ００１９０４９１＿ｍ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｉｌ）を用いてＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＫＤＭ５  ｍＲＮＡレベルを測定した。
【表５】
2018511621.tif 000086
【０２２８】
実施例８．ＲＮＡｉプロトコール
ＰＨＨをコラーゲンコーティング組織培養プレートのプレーティング培地中にプレーティングし、３７℃で４時間インキュベートした後、細胞を維持培地に切り替えた。翌日、４％ＰＥＧ８０００（Ｃａｔ＃Ｖ３０１１  Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を補充した１００μｌの維持培地中で、細胞１個当たり５００ゲノム等価量の遺伝子型Ａ臨床分離株２１Ｐ（ＰｒｏｔｅｏＧｅｎｅｘ，Ｃｕｌｖｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を細胞に感染させた。一晩インキュベートした後、接種材料を除去し、ウィリアム培地Ｅで細胞を３回洗浄し、維持培地中で維持した。感染の３日後に、ＲＮＡｉＭａｘ（Ｃａｔ＃１３７７８０７５  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）トランスフェクション試薬を使用して、個々のＫＤＭ遺伝子またはＫＤＭ５メンバー（Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ）の組み合わせを標的とする１０ｎＭまたは２０ｎＭ  ｓｉＲＮＡ（Ｃａｔ＃  ｓ１１８３６、ｓ２１１４５、ｓ１５７４８、ｓ１５７７５；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）で細胞をトランスフェクトした。ＨＢＶ複製に対するトランスフェクションおよび非特異的ｓｉＲＮＡ関連効果のために、非標的スクランブルｓｉＲＮＡ対照（Ｃａｔ＃４３９０８４３  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）を４０ｎＭで対照にトランスフェクトした。トランスフェクション後、加湿インキュベーター中で、細胞を３７℃でインキュベートし、培地を３〜４日ごとに交換した。感染後１４日目にアッセイを終了し、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅによって細胞生存性を評価した。ＭＳＤ  ＥＬＩＳＡによるＨＢｓＡｇレベルおよびＨＢｅＡｇレベルの決定のために、収集した培地を使用した一方、ｑＰＣＲを使用したＨＢＶ  ＲＮＡの決定のために、細胞を処理した。
【表６】
2018511621.tif 000087
【０２２９】
実施例９．ＨＢＶ複製に対するＫＤＭ５  ＲＮＡｉの効果
ｓｉＲＮＡを使用してＰＨＨにおけるヒストンデメチラーゼのＫＤＭ５サブファミリーの４つのメンバーすべてを同時にノックダウンすると、患者ウイルス２１Ｐに感染させたＰＨＨにおいて、ｖＲＮＡ、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇが顕著に抑制された（表７および８）。個々のＫＤＭ５の単一のノックダウンは、ＨＢＶ複製に対して効果がなかった。要するに、これらのデータは、ヒストンデメチラーゼのＫＤＭ５サブファミリーの阻害がＨＢＶ複製の阻害をもたらすことを示している。
【表７】
2018511621.tif 000088
トランスフェクション後１７日目に決定した非標的スクランブル対照と比べて計算した％。ＧＡＰＤＨおよびＡｌａｍａｒ  ｂｌｕｅアッセイを毒性対照として使用している。
【表８】
2018511621.tif 000089
トランスフェクション後１７日目に決定した非標的スクランブル対照と比べて計算した％。
【０２３０】
様々なＨＢＶ遺伝子型およびＰＨＨドナーを使用したＫＤＭｉの活性
実施例８の活性はＰＨＨドナーに依存しており、ドナー８１８１は、ＨＢＶ複製のＫＤＭ依存性阻害に最も感受性であった（表９）。このドナーでは、実施例８は、未処理細胞と比較して、ＨＢＶ  ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ分泌を１０倍超阻害し、ＥＣ５０値は、０．０２〜＜０．００２μＭの範囲であった。ドナー４２３９および８１３０は、実施例８に対して低感受性であり、ＥＣ５０値は、０．０３〜２．４μＭの範囲であった。
【表９】
2018511621.tif 000090
【０２３１】
患者ウイルスをＰＨＨドナー４２３９、８１３０および８１８１に３日間感染させてから、系列希釈した実施例８を細胞に加えた。感染後（ｐ．ｉ．）１７日目に、ＨＢｓＡｇリードアウトを使用して、実施例８の活性をモニタリングした。すべての実験において、化合物および培地を３〜４日ごとに補給した。
ａＥＣ５０は、ＨＢＶ感染細胞による培地へのＨＢｓＡｇ分泌の５０％阻害を引き起こす実施例８の濃度を示す。
【０２３２】
実施例１０．ＫＤＭ阻害剤の抗ＨＢＶ活性の時間依存性
表１０に示されているデータは、患者ウイルス２１ｐ（ＧＴＡ）を感染させたＰＨＨドナー８１８１における実施例７、８および９の活性が時間依存性であり、化合物の効力がインキュベーション時間と共に増加したことを実証している。実施例８については、それぞれＡＤ３８または３０Ｐ  ＨＢＶウイルスを感染させたドナー４２３９および８１３０において、同様の観察結果が得られた（表１１）。
【表１０】
2018511621.tif 000091
【０２３３】
患者ウイルス２１ｐをＰＨＨドナー８１８１に３日間感染させてから、系列希釈した実施例７、８および９を細胞に加えた。ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ分泌に対する化合物の効果を測定することによって、化合物の活性をモニタリングした。すべての実験において、化合物および培地を３〜４日ごとに補給した。
【表１１】
2018511621.tif 000092
【０２３４】
ウイルスＡＤ３８または３０ｐをＰＨＨドナー４２３９および８１３０に３日間感染させてから、系列希釈した実施例８を細胞に加えた。１４日間の処置後に、化合物を除去し、細胞をさらに１４日間追跡した。ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ分泌に対する化合物の効果を測定することによって、実施例８の活性をモニタリングした。化合物有り／無しの培地を３〜４日ごとに補給した。
【０２３５】
ＨＢＶリバウンドに対するＫＤＭ阻害剤の使用中止の効果
２１ｐウイルスを感染させたドナー８１８１由来のＰＨＨを、系列希釈した実施例８または７で１４日間処理した。その後、化合物を除去し、さらに１４日間にわたって、化合物を含まない新鮮培地を細胞培養物に定期的に補給した。実験過程中、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ分泌のレベルを測定して、ウイルス複製に対する化合物の効果をモニタリングした。化合物の使用中止後に、培地へのＨＢｓＡｇまたはＨＢｅＡｇ分泌のリバウンドは観察されなかった。表１２および１３に示されているように、０．０８μＭの実施例８および２μＭの実施例７は、その使用中止後に、さらに最大１４日間にわたって、ウイルス転写の長期抑制を引き起こした。
【表１２】
2018511621.tif 000093
【０２３６】
患者ウイルスＰ２１をドナー８１８１由来のＰＨＨに３日間感染させてから、系列希釈した実施例８を細胞に加えた。２週間の処置後に、化合物を除去し、細胞をさらに１４日間追跡した。実験過程中、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇリードアウトを使用して、化合物の活性をモニタリングした。化合物有り／無しの培地を３〜４日ごとに補給した。０日目−化合物を感染細胞に加えた。
【表１３】
2018511621.tif 000094
【０２３７】
患者ウイルスＰ２１をＰＨＨドナー８１８１に３日間感染させてから、系列希釈した実施例７を細胞に加えた。２週間の処置後に、化合物を除去し、細胞をさらに１４日間追跡した。実験過程中、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇリードアウトを使用して、化合物の活性をモニタリングした。化合物有り／無しの培地を３〜４日ごとに補給した。０日目−化合物を感染細胞に加えた。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月11日(2017.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＢＶを処置するための、ＫＤＭ５阻害剤を含む組成物であって、ＨＢＶ感染患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記患者に１日１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
パルス投与レジメンとして投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも２つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも３つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される４つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、さらなる治療剤と共に前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と個別に投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と組み合わせて投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、請求項７〜９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、式Ｉａ：
【化７４】
2018511621.tif 000110
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＫＤＭ５阻害剤が、式Ｉａ１：
【化７５】
2018511621.tif 000111
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７６】
2018511621.tif 000112
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７７】
2018511621.tif 000113
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７８】
2018511621.tif 000114
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７９】
2018511621.tif 000115
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化８０】
2018511621.tif 000116
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１０に記載の組成物。
【請求項１８】
ＨＢＶを処置する方法における使用のための、式Ｉａ：
【化８１】
2018511621.tif 000117
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化８２】
2018511621.tif 000118
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１８に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
ＨＢＶを処置する方法における使用のための、式Ｉａ１：
【化８３】
2018511621.tif 000119
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化８４】
2018511621.tif 000120
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２０に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ：
【化８５】
2018511621.tif 000121
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化８６】
2018511621.tif 000122
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ１：
【化８７】
2018511621.tif 000123
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化８８】
2018511621.tif 000124
または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記組成物が、前記患者に１日１回投与される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、パルス投与レジメンとして投与される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、さらなる治療剤と共に前記患者に投与される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２９】
前記さらなる治療剤が、式Ｉａまたは式Ｉａ１の化合物と個別に投与される、請求項２８に記載の使用のための組成物。
【請求項３０】
前記さらなる治療剤が、式Ｉａまたは式Ｉａ１の化合物と組み合わせて投与される、請求項２８に記載の使用のための組成物。
【請求項３１】
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、前記患者に１日１回投与される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
前記化合物が、パルス投与レジメンとして投与される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
前記化合物が、さらなる治療剤と共に前記患者に投与される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
概要
本発明は、ＨＢＶを処置するための新規方法を提供する。本発明の特定の実施形態は、ＨＢＶを処置する方法であって、ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤を患者に１日１回投与することを含む。さらなる実施形態では、ＨＢＶを処置する方法は、ＫＤＭ５阻害剤をパルス投与レジメンで投与することを含む。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＨＢＶを処置する方法であって、ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、前記患者に１日１回投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、パルス投与レジメンとして投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも２つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される少なくとも３つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、ＫＤＭ５ａ、ＫＤＭ５ｂ、ＫＤＭ５ｃおよびＫＤＭ５ｄからなる群より選択される４つのＫＤＭ５のアイソフォームを阻害する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
さらなる治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と個別に投与される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と組み合わせて投与される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、項目７〜９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、式Ｉａ：
【化７４】
2018511621.tif 000125
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、式Ｉａ１：
【化７５】
2018511621.tif 000126
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７６】
2018511621.tif 000127
または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０に記載の方法。
（項目１４）
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７７】
2018511621.tif 000128
または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０に記載の方法。
（項目１５）
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７８】
2018511621.tif 000129
または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０に記載の方法。
（項目１６）
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化７９】
2018511621.tif 000130
または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０に記載の方法。
（項目１７）
前記ＫＤＭ５阻害剤が
【化８０】
2018511621.tif 000131
または薬学的に許容され得るその塩である、項目１〜１０に記載の方法。
（項目１８）
ＨＢＶを処置する方法において使用するためのＫＤＭ５阻害剤であって、該方法が、該ＫＤＭ５阻害剤をＨＢＶ感染患者に投与することを含む、ＫＤＭ５阻害剤。
（項目１９）
前記ＫＤＭ５阻害剤が、項目１〜１７のいずれか一項で定義される通りである、項目１８に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
（項目２０）
前記方法が、さらなる治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、項目１８または１９に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
（項目２１）
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と個別に投与される、項目２０に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
（項目２２）
前記さらなる治療剤が、前記ＫＤＭ５阻害剤と組み合わせて投与される、項目２０に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
（項目２３）
前記さらなる薬剤が、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、インターフェロン、ラミブジンおよびテルビブジンからなる群より選択される、項目２０〜２２のいずれか一項に記載の使用のためのＫＤＭ５阻害剤。
（項目２４）
ＨＢＶを処置する方法における使用のための、式Ｉａ：
【化８１】
2018511621.tif 000132
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目２５）
【化８２】
2018511621.tif 000133
または薬学的に許容され得るその塩である、項目２４に記載の使用のための化合物。
（項目２６）
ＨＢＶを処置する方法における使用のための、式Ｉａ１：
【化８３】
2018511621.tif 000134
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
（項目２７）
【化８４】
2018511621.tif 000135
または薬学的に許容され得るその塩である、項目２６に記載の使用のための化合物。
（項目２８）
ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ：
【化８５】
2018511621.tif 000136
（式中：
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ９または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ９で、任意選択で置換されていてもよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４でさらに置換されていてもよく、
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５でさらに置換されていてもよく；
各Ｒａ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリールまたは−ＲａＺ−ヘテロアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；および
Ｒａ１０およびＲａ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個の上記で定義されるＲａ５で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個または複数個の上記で定義されるＲａ４で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得る）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
（項目２９）
前記化合物が、
【化８６】
2018511621.tif 000137
または薬学的に許容され得るその塩である、項目２８に記載の使用。
（項目３０）
ＨＢＶを処置するための医薬の製造における、式Ｉａ１：
【化８７】
2018511621.tif 000138
（式中：
Ｒａ１２は、（Ｒａ１３）２Ｎ−形態またはＲａ１３Ｏ−形態であり、ここで、各Ｒａ１３は独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびアリールオキシから選択され得、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールオキシはそれぞれ、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個または複数個により任意選択で置換されていてもよく；（Ｒａ１３）２Ｎ−における１個のＲａ１３は、−Ｈであり得；
ＲａＡは、−ＣＨＲａ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく；
ＲａＹは、−Ｈ、−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＯＲａ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、１個または複数個のＲａ３で、任意選択で置換されていてもよく、Ｒａ２と共に環状構造を形成し得；
Ｒａ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＨまたはＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ１は、−ＲａＡ−ＲａＹと共に、任意選択で置換されている窒素含有複素環式基を形成し、ここで、該任意選択の置換は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり得、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはそれぞれ、１個または複数個の−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦまたはＣ３−６シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、ＲａＹと共に環状構造を形成し得；
各Ｒａ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ６Ｒａ７、−ＲａＺ−ＮＲａ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ７、−ＲａＺ−ＯＲａ７、ハロゲン、−ＲａＺ−ＳＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯＲａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２Ｒａ７、−ＲａＺ−ＳＯ２ＮＲａ６Ｒａ７または−ＲａＺ−ＣＯＯＲａ７であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、１個または複数個のＲａ４で置換されていてもよく；および
ここで、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１個または複数個のＲａ５で置換されていてもよく；
ＲａＺは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；
各Ｒａ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ１）２、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
各Ｒａ５は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、カルバモイルまたは−ＯＨであり；
Ｒａ６およびＲａ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリールまたは−ＲａＺ−アリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されていてもよく；または
ここで、Ｒａ６およびＲａ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して選択される１個または複数個のＲａ８で、任意選択で置換されているＮ複素環式環を形成し得；
各Ｒａ８は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＲａＺ−ヘテロシクリル、−ＲａＺ−ヘテロアリール、−ＲａＺ−アリール、−ＲａＺ−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ１０Ｒａ１１、−ＲａＺ−ＯＲａ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＲａＺ−ＳＲａ９、−ＲａＺ−ＳＯＲ⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯馼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯꾼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲙甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣龁臣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲺甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲙甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣鎁臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣螤듧낒胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣ꊂ菣벃菣꾁臣貂臣貂胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕胥꺁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼裢钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼裢钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼裢钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꪃ菣ꮃ胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲺甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯醼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲺甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯醼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲺甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲙甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣较菣늂菣膀裢ꎼ볯膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯馼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲙甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲺甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뎼볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯馼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯꾼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯馼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ胣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ胣뮻蓦꺁菣蚃菣랂苣ꪃ菣꾁胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕胥꺁룤風臣骮뻧閁苣讂볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣閁苣ꮁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ胣뮻蓦꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁믤辄臣ꊂ菣벃菣꾁胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕胥꺁룤風臣骮뻧閁苣讂볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣閁苣ꮁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒐볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲙甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣膀裢ꢼ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼裢颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼裢醼볯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯몼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲺甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣鎁臣膀믤辄臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣膀볯讀臣龁臣螤闦讀臣誸꣨ꞁ껥ꦾ臣貂苣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣鎁臣膀믤辄臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣뮻蓦꺁苣ꪃ菣ꮃ臣膀볯讀臣龁臣螤闦讀臣誸꣨ꞁ껥ꦾ臣貂苣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣銈볯膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼裢隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼裢钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼裢钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼裢颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯銈볯邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ胣뮻蓦꺁菣蚃菣랂苣ꪃ菣꾁胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕胥꺁룤風臣骮뻧閁苣讂볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ胣뮻蓦꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁믤辄臣ꊂ菣벃菣꾁胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕胥꺁룤風臣骮뻧閁苣讂볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼臣龁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ胣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯醼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯醼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂볯龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣醼胥뺁臣꾁ꓨ낕胥꺁룤風臣骮뻧閁苣讂볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀믤辄臩麊臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯螤듧낒볥낒苣ꊽ裦鞁뻥讂볯꺁賥袐觧뺁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂臣꺁ꇥ꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨隌郥ꦉ臣膀⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㘱ㄲ琮晩㸢〲㠱ㄵ㘱ㄲ琮晩ꃂ〰㄰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂臣꺁ꇥꞁ臣讂胣薠鯧鎼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風賥袐觧貁胣趉꣨ꎂ胨ꮁ볯ꖗ볯麛諦躸臣貂苣膀ꃩ꺛볯钼胣銼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뷤ꢔ臣龁苣꺁賥袐觧뺁臣꾁ꃩ꺛볯颼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨隌郥ꦉ臣膀菣ꮃ苣閊룤것苣ꆃ菣ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣膀ꃩ꺛볯钼胣銼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뷤ꢔ臣龁苣꺁賥袐觧뺁臣꾁ꃩ꺛볯颼胣鎼볯꺁臣骁苣讁룤薠臣風볨꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾閁苣ꪁ苣뮲駧ꒉ苣趉꣨ꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣閁苣ꮁ郥肂胣薠鯧銼볯鲀볯鞼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣뾽铧꺁臣膂臣隌郥ꦉ臣龁臣薠鯧銼볯鲀볯醼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風臣覂臣讂닦芙觥貁胣込볯㲩甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁볥ꦼ⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁賥袐觧ꢁ胥ꖈ臣閊룤閁苣讂胣薠鯧鎼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧꺁臣膂臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨閁苣ꪁ苣뮲駧ꒉ臣膀볥ꦼ⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣龁臣込볯㲩甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣閊룤閁苣讂胣薠鯧鎼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧꺁臣膂臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨閁苣ꪁ苣겖觥貁胣ꊂ菣鮃菣ꮃ胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣膀菣躃菣鎃菣뢂苣鞃菣궂苣ꮃ菣麃菣뢅ꇥ膀菣躃菣鎃菣ꊂ菣閃苣誃菣覃菣龃菣麃菣뢅ꇥ膀苣뎃菣ꮂ菣ꮃ胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣膀菣龃菣뢂菣誁苣뎁菣ꮃ菣隃苣뎃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣薠鯧鎼볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣뾽铧꺁臣膂臣隌郥ꦉ胣㲂甯ਾ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸ㄱ㈶⸱楴≦㈾㄰㔸ㄱ㈶⸱楴쉦゠〰㐱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵ㘱ㄲ琮晩㸢〲㠱ㄵ㘱ㄲ琮晩ꃂ〰㄰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸ㄱ㈶⸱楴≦㈾㄰㔸ㄱ㈶⸱楴쉦゠〰㐱㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ