(57)【要約】  本明細書で開示されるのは、ジカルバ−クロソ−ドデカボランを含む化合物である。化合物は、例えば、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストであり得る。いくつかの例において、化合物は、選択的ＥＲβアゴニストであり得る。また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩のうち１つ以上の治療有効量を被検体に投与することによって、被検体において癌を治療する、防止する、又は寛解させる方法、被検体において腫瘍成長を抑制する方法、炎症性疾患を治療する方法、被検体において神経変性病を治療する方法、被検体において向精神性障害を治療する方法、又はそれらの組み合わせである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2018533621.tif 000065
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【化２】
2018533621.tif 000066
及びＲ１は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｒ３Ｒ４、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ１は、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２又はＮＨ２ではない、化合物。
【請求項２】
Ｑが、以下であり、
【化３】
2018533621.tif 000067
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化４】
2018533621.tif 000068
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｒ３Ｒ４，又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ１は、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２又はＮＨ２ではない、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ１６アルキルアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ８〜Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ１０アシルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換又は非置換の分枝状Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、分枝状Ｃ４〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化５】
2018533621.tif 000069
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ５は、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１９アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、ＯＨである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、Ｏである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ９アルキルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ９アルキルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、置換又は非置換の分枝状Ｃ２〜Ｃ９アルキルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＶによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化６】
2018533621.tif 000070
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【化７】
2018533621.tif 000071
は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＮＨ２ではない、化合物。
【請求項２３】
Ｑが、以下であり、
【化８】
2018533621.tif 000072
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｖによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化９】
2018533621.tif 000073
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＮＨ２ではない、請求項２２又は請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、ＯＨである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、ＯＨである、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが、Ｏである、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールシクロアルキルである、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、置換又は非置換の分枝状Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１０】
2018533621.tif 000074
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【化１１】
2018533621.tif 000075
及びＲ７は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ７は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、サブ置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｑが、以下であり、
【化１２】
2018533621.tif 000076
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＶＩＩによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１３】
2018533621.tif 000077
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ７は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、サブ置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される、請求項３２又は請求項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｘが、ＯＨである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７が、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルである、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキルである、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８〜Ｒ１２が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成する、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ８〜Ｒ１２が、それぞれＨである、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２が、それぞれＨであり、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合される原子と共に、置換又は非置換の５〜７員の環状部分を形成する、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＶＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１４】
2018533621.tif 000078
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【化１５】
2018533621.tif 000079
及びＲ１３は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１３は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１４及びＲ１６、若しくはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し、
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、
ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない、化合物。
【請求項４２】
Ｑが、以下であり、
【化１６】
2018533621.tif 000080
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
式ＩＸによって定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１７】
2018533621.tif 000081
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１３は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１４及びＲ１６、若しくはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し、
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、
ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない、請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘが、ＯＨである、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１３が、置換又は非置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルである、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１３が、Ｃ４〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１４〜Ｒ１６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
次のものからなる群から選択される化合物、
【化１８】
2018533621.tif 000082
【化１９】
2018533621.tif 000083
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
前記化合物が、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において８００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において６ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、８以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有する、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、４００以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記カルボランクラスタが、ヘテロ原子を含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記カルボランクラスタが、同位体的に標識された原子を含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記同位体的に標識された原子が、１０Ｂを含む、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記同位体的に標識された原子が、カルボランクラスタに結合された放射性ハロゲンを含む、請求項５４又は５５に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項５８】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物の治療有効量を被検体に投与することを含む、被検体における癌の治療法。
【請求項５９】
前記癌が、乳癌、大腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗癌剤を前記被検体に同時投与することを更に含む、請求項５８又は請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
腫瘍の少なくとも一部に請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物の治療有効量を接触させることを含む、被検体における腫瘍成長を抑制する方法。
【請求項６２】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物の治療有効量を被検体に投与することを含む、被検体における炎症性疾患の治療法。
【請求項６３】
前記炎症性疾患が、関節炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
抗炎症剤を前記被検体に同時投与することを更に含む、請求項６２又は６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物の治療有効量を被検体に投与することを含む、被検体における神経変性病の治療法。
【請求項６６】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物の治療有効量を被検体に投与することを含む、被検体における向精神性障害の治療法。
【請求項６７】
被検体内又は周辺でＥＲβを発現している細胞又は細胞の集団を撮像する方法であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物の量を前記被検体に投与することと、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５７に記載の組成物を検出することと、を含む方法。
【請求項６８】
前記細胞又は細胞の集団が、癌、炎症性疾患、神経変性病、向精神性障害、又はそれらの組み合わせを示す、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が、乳癌、大腸癌、及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記炎症性疾患が、関節炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年９月１７日出願の米国仮出願第６２／２１９，９９８号の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、多くの組織の成長、分化、及び機能に影響を及ぼし得る。例えば、エストロゲンは、女性及び男性生殖系において、並びに骨維持、中枢神経系、及び心血管系においても重要な役割を果たす。エストロゲンは、骨、脳、及び尿生殖路などの非生殖組織における有益な働きのために、乳癌、子宮内膜癌、血栓塞栓症、及び脳卒中のリスクの増大などの重大な副作用をもたらさなかった場合、理想的な薬物となる。
【０００３】
エストロゲン化合物の生理学的機能は、エストロゲン受容体サブタイプα（ＥＲα）及びβ（ＥＲβ）によって大きく調整される。２つのＥＲサブタイプの活性は、リガンド結合領域への内因性ホルモン１７β−エストラジオール又は合成非ホルモン性化合物の結合によって制御される。
【０００４】
ヒトにおいて、両方の受容体サブタイプは、多くの細胞及び組織で発現し、生殖、骨格、心血管、及び中枢神経系などの様々な器官系で、並びに特定の組織（乳房、並びに前立腺及び卵巣のサブコンパートメントなど）で生理学的機能を制御することができる。ＥＲαは、主に乳腺、子宮、卵巣（莢膜細胞、骨、男性生殖器官（精巣及び精巣上体）、前立腺（ストロマ）、肝臓、及び脂肪組織に存在する。一方、ＥＲβは、主に前立腺（上皮）、膀胱、卵巣（顆粒膜細胞）、結腸、脂肪組織、及び免疫系に見出される。両方のサブタイプは、心血管及び中枢神経系で著しく発現する。両方のエストロゲン受容体サブタイプに関して、卵巣の発育及び機能、及び心血管系の保護などにおいていくつかの共通の生理学的役割が存在する。Αサブタイプは、乳腺及び子宮で、並びに骨格恒常性の保持及び代謝の調節でより顕著な役割を有する。βサブタイプは、中枢神経系及び免疫系でより明白な効果を有するようであり、通常、乳房及び子宮などの組織においてＥｒαにより促進される細胞高増殖を妨げる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国仮出願第６２／２１９，９９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
細胞エストロゲン応答を誘発又は阻止する化合物は、生化学的ツール及び薬物開発の候補として潜在価値を有する。ほとんどのエストロゲン受容体モジュレータは、ＥＲサブタイプに関して非選択的であるが、ＥＲサブタイプ選択性を有する化合物が、有用であることが提唱されてきた。しかしながら、２つのサブタイプのリガンド結合領域は、構造及びアミノ酸配列において非常に類似しているので、ＥＲサブタイプ選択性を持つ化合物の開発は、いまだ重要な課題となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書で開示されるのは、ジカルバ−クロソ−ドデカボランを含む化合物である。本明細書で開示されるのは、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【化１】
2018533621.tif 000002
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【０００８】
【化２】
2018533621.tif 000003
及びＲ１は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ１は、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２又はＮＨ２ではない。
【０００９】
式Ｉのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子で置換され得る。式Ｉのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）で置換され得る。式Ｉのいくつかの例において、カルボランクラスタは、１つ以上のホウ素１０原子（１０Ｂ）で同位体的に濃縮され得る。
【００１０】
式Ｉのいくつかの例において、Ｑは以下であり得る：
【００１１】
【化３】
2018533621.tif 000004
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【００１２】
式Ｉのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００１３】
式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ１６アルキルアリールである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルシクロアルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリールシクロアルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ１０アシルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換の分枝状Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、分枝状Ｃ４〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。
【００１４】
式Ｉのいくつかの例において、化合物は、式ＩＩ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【００１５】
【化４】
2018533621.tif 000005
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ１は、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２又はＮＨ２ではない。
【００１６】
式ＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。
【００１７】
式ＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００１８】
式ＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００１９】
式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ１６アルキルアリールである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルシクロアルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリールシクロアルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ１０アシルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換の分枝状Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、分枝状Ｃ４〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。
【００２０】
式ＩＩのいくつかの例において、化合物は、式ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【００２１】
【化５】
2018533621.tif 000006
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ５は、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１９アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される。
【００２２】
式ＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００２３】
式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００２４】
式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｙは、ＯＨである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｙは、Ｏである。
【００２５】
式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ９アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ９アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールシクロアルキルである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換の分枝状Ｃ２〜Ｃ９アルキルである。
【００２６】
また、本明細書で開示されるのは、式ＩＶの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【００２７】
【化６】
2018533621.tif 000007
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【００２８】
【化７】
2018533621.tif 000008
は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＮＨ２ではない。
【００２９】
式ＩＶのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＶのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＶのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００３０】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｑは以下であり得、
【００３１】
【化８】
2018533621.tif 000009
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【００３２】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００３３】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｙは、ＯＨである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｙは、Ｏである。
【００３４】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールシクロアルキルである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換の分枝状Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである。
【００３５】
式ＩＶのいくつかの例において、化合物は、式Ｖ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【００３６】
【化９】
2018533621.tif 000010
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＮＨ２ではない。
【００３７】
式Ｖのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式Ｖのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式Ｖのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００３８】
式Ｖのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００３９】
式Ｖのいくつかの例において、Ｙは、ＯＨである。式Ｖのいくつかの例において、Ｙは、Ｏである。
【００４０】
式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである。式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルアリールシクロアルキルである。式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換の分枝状Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである。
【００４１】
また、本明細書で開示されるのは、式ＶＩの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【００４２】
【化１０】
2018533621.tif 000011
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【００４３】
【化１１】
2018533621.tif 000012
及びＲ７は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ７は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、サブ置換（sub substituted）若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される。
【００４４】
式ＶＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＶＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００４５】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｑは以下であり得、
【００４６】
【化１２】
2018533621.tif 000013
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【００４７】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００４８】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ７は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキルである。
【００４９】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成する。式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、それぞれＨである。式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、それぞれＨであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される原子と共に、置換又は非置換の５〜７員の環状部分を形成する。
【００５０】
式ＶＩのいくつかの例において、化合物は、式ＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【００５１】
【化１３】
2018533621.tif 000014
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ７は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、サブ置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される。
【００５２】
式ＶＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＶＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００５３】
式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００５４】
式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ７は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキルである。
【００５５】
式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成する。式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、それぞれＨである。式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、それぞれＨであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される原子と共に、置換又は非置換の５〜７員の環状部分を形成する。
【００５６】
また、本明細書で開示されるのは、式ＶＩＩの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【００５７】
【化１４】
2018533621.tif 000015
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【００５８】
【化１５】
2018533621.tif 000016
及びＲ１３は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１３は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１４及びＲ１６、若しくはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し、
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、
ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【００５９】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｑは、以下であり、
【００６０】
【化１６】
2018533621.tif 000017
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【００６１】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００６２】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ１３は、置換又は非置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルである。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ１３は、Ｃ４〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
【００６３】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【００６４】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、化合物は、式ＩＸ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【００６５】
【化１７】
2018533621.tif 000018
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１３は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１４及びＲ１６、若しくはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し、
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、
ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【００６６】
式ＩＸのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＸのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＸのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００６７】
式ＩＸのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【００６８】
式ＩＸのいくつかの例において、Ｒ１３は、置換又は非置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルである。式ＩＸのいくつかの例において、Ｒ１３は、Ｃ４〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
【００６９】
式ＩＸのいくつかの例において、Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【００７０】
いくつかの例において、化合物は、次のものからなる群から選択され得る：
【００７１】
【化１８】
2018533621.tif 000019
【００７２】
【化１９】
2018533621.tif 000020
【００７３】
及びその薬学的に許容される塩。いくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。いくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。いくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【００７４】
いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において８００ｎＭ以下のＥＣ５０を有し得る。いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において６ｎＭ以下のＥＣ５０を有し得る。いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、サブナノモルの範囲内にＥＣ５０を有し得る（例えば、１ｎＭ未満のＥＣ５０、０．５ｎＭ以下のＥＣ５０、又は０．１ｎＭ以下のＥＣ５０）。
【００７５】
いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、８以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る。いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、４００以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る。
【００７６】
本明細書で開示されるいくつかの化合物は、ＥＲαと比較してＥＲβに対する選択性を有し、したがってＥＲαに望ましくない効果を及ぼさずにＥＲβにアゴニスト活性をもたらす。したがって、化合物は、様々なＥＲβ関連の（ＥＲβ介在の）疾病（例えば、癌、炎症性疾患、神経変性病、心血管疾患、前立腺肥大症、及び骨粗鬆症など）の治療に使用され得る。
【００７７】
また、本明細書で提供されるのは、被検体において癌を治療する、防止する、又は寛解させる方法である。方法は、本明細書に記載の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩のうち１つ以上の治療有効量を被検体に投与することを含む。いくつかの例において、癌は、乳癌、大腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び前立腺癌からなる群から選択され得る。本明細書に記載の癌の治療又は防止の方法は、１つ以上の追加の手段（例えば、抗癌剤又は電離放射線）による治療を更に含むことができる。
【００７８】
また、本明細書に記載されるのは、被検体において腫瘍の成長を抑制する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を腫瘍の少なくとも一部に接触させることを含み、任意追加的に電離放射線の治療有効量で腫瘍の少なくとも一部を照射する工程を含む。
【００７９】
また、本明細書に記載されるのは、被検体において炎症性疾患を治療する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を被検体に投与することを含み得る。いくつかの例において、炎症性疾患は、関節炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される。本明細書に記載の炎症性疾患の治療方法は、１つ以上の追加の手段（例えば、抗炎症剤）による治療を更に含むことができる。
【００８０】
また、本明細書で開示されるのは、被検体において神経変性病を治療する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を被検体に投与することを含み得る。
【００８１】
また、本明細書で開示されるのは、被検体において向精神性障害（psychotropic disorder）を治療する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を被検体に投与することを含み得る。
【００８２】
また、本明細書で開示されるのは、被検体内又は周辺でＥＲβを発現している細胞又は細胞の集団を撮像する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の量を被検体に投与すること、及び化合物又は組成物を検出することを含み得る。
【００８３】
本発明の１つ若しくは２つ以上の実施形態の詳細が、添付の図面及び以下の説明において記載される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び図面から、並びに請求項から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、そこに含まれる開示される主題、及び実施例の特定の態様の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００８５】
本化合物、組成物、及び方法を開示し説明する前に、後述される態様は、当然のことながらそれ自体が異なり得る特定の合成方法又は特定の試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解するべきである。
【００８６】
また、本明細書全体において、様々な出版物が参照される。これらの出版物の開示全体が、開示内容が関連する技術分野の状態をより十分に説明するためにここに参照により本出願に組み込まれる。開示される参照文献も、その参照文献が依拠される文において考察されるそれらに含まれる資料について、参照により本明細書に個々に、かつ具体的に組み込まれる。
【００８７】
一般的定義
本明細書及び以下の「特許請求の範囲」において、多数の用語に言及し、それらは以下の意味を有すると定義されるものとする。
【００８８】
本明細書の説明及び「特許請求の範囲」の全体を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」などの単語の他の形態は、例えば、他の添加剤、構成成分、整数、又は工程が含まれるが、これらに限定されない、及び除外することを意図しないことを意味する。
【００８９】
説明及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。このため、例えば、「組成物（a composition）」への言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「薬剤（an agent）」への言及は、２つ以上のかかる薬剤の混合物を含み、「構成要素（the component）」への言及は、２つ以上のかかる構成要素の混合物を含み、以下同様に続く。
【００９０】
「任意の」又は「任意に」は、引き続いて記載された事象又は状況が起こり得るあるいは起こり得ないこと、及び説明が、この事象又は状況が起こる場合の例及びそれが起こらない場合の例を含むことを意味する。
【００９１】
範囲は、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表され得る。「約」とは、値の５％以内、例えば、値の４、３、２、又は１％以内を意味する。このような範囲が表されるとき、別の態様は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」の使用によって近似として表されるとき、特定の値は別の態様を形成することが理解されるであろう。範囲の各々の端点は、他の端点に関しても、他の端点とは独立しても、この両方において、有意であると更に理解されるであろう。
【００９２】
本明細書全体において、「第１の」及び「第２の」という識別語は、開示の主題の様々な構成要素及び工程を区別するのを助けるために使用されるだけであることを理解されたい。「第１の」及び「第２の」という識別語は、これらの用語によって修飾される構成要素又は工程に対するいかなる特定の順番、量、選好、又は重要性を暗示することも意図していない。
【００９３】
本明細書で使用するとき、「被検体」とは、個体を意味する。したがって、「被検体」には、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、及び鳥を含むことができる。「被検体」にはまた、霊長類又はヒトなどの哺乳類も含むことができる。このため、被検体は、ヒト又は獣医学的患者であり得る。「患者」という用語は、臨床医、例えば、医師の治療下にある被検体を指す。
【００９４】
「阻害する」という用語は、活性、応答、状態、疾病、又は他の生物学的指標における減少を指す。これには、活性、応答、状態、又は疾病の完全除去を含むことができるが、これらに限定されない。これには、例えば、天然又は対照レベルと比較して、活性、応答、状態、又は疾病における１０％の低減も含むことができる。したがって、低減は、天然又は対照レベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、又は中間の任意の量の低減であり得る。
【００９５】
「低減させる」、又は「低減させること」若しくは「低減」など単語の他の形態は、事象又は特性（例えば、腫瘍成長）の低下を意味する。これは、通常、いくつかの標準値又は期待値と関連している、換言すれば、相対的であること、しかし標準値又は相対値が必ずしも参照される必要はないことが理解される。例えば、「腫瘍成長を低減させる」は、標準又は対照と比較して腫瘍の成長の速度を低減させることを意味する。
【００９６】
「防止する」、又は「防止すること」若しくは「防止」など単語の他の形態は、特定の事象若しくは特性を停止すること、特定の事象若しくは特性の、発症若しくは進行を安定化させる又は遅延させること、又は特定の事象若しくは特性が発生する機会を最小にすることを意味する。防止する、は、例えば、低減させる、よりも通常絶対的であるため対照との比較を必要としない。本明細書で使用するとき、何かが低減するが防止されない場合があるが、低減する何かは、また防止されることもある。同様に、何かが防止されるが低減しない場合があるが、防止される何かは、また低減することもある。低減させる又は防止する、が使用される場合、特に明確に指示されない限り、他の単語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。例えば、「防止する」又は「抑制する」という用語は、疾病若しくは状態の発現を未然に防ぐ若しくは遅くする、又は疾病若しくは状態の程度を低減した治療を指すことができる。したがって、治療が、疾病を、その症状がある被検体において治療することができる場合、症状の一部又は全てをまだ経験していない被検体における疾病も防止する又は抑制することができる。
【００９７】
「治療」という用語は、治す、改善する、安定化させる、又は疾病、病的状態、若しくは障害を防止する目的での患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、つまり、特に疾病、病的状態、又は障害の改善のために行われる治療を含み、また原因療法、つまり、関連する疾病、病的状態、又は障害の原因の除去のために行われる治療も含む。加えて、この用語は、待期療法、つまり、疾病、病的状態、又は障害の治療ではなく症状の緩和のために計画された治療と、予防的治療、つまり、関連する疾病、病的状態、又は障害の発症を最小化する、又は部分的若しくは完全に阻害することを対象とする治療と、支持療法、つまり、関連する疾病、病的状態、又は障害の改善のために行われる別の特定の療法を補うために使用される治療と、を含む。
【００９８】
「抗癌」という用語は、任意の集団で細胞増殖及び／又は腫瘍成長を治療する若しくは制御する能力を指す。
【００９９】
「治療効果のある」という用語は、使用される組成物の量が疾病又は障害の１つ以上の原因又は症状を改善するのに十分な数量であることを指す。そのような改善は、低減又は変化だけでよく、必ずしも除去はしない。
【０１００】
「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な効果／リスク比に見合った、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適な、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
【０１０１】
化学的定義
本明細書で使用される用語は、特に明記しない限り、それらの当該技術分野における慣習的意味を有するとする。本明細書に記載された一般式（例えば、「ハロゲン」という用語）内の可変位置を定義する際に記述された有機部分は、有機部分に取り巻かれた個々の置換基の総称である。基又は部分に先行する接頭辞Ｃｎ〜Ｃｍは、それぞれの場合において、後続の基又は部分における炭素原子の可能な数を示す。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと想到される。広範な態様において、許容される置換基として、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、並びに芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示の置換基として、例えば、後述のものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つ以上、かつ同一又は異なってもよい。本開示の目的のため、化合物又は部分（例えば窒素など）に存在するヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、いかなる方法でも有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図しない。また、「置換」又は「で置換された」という用語は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容された原子価に従うこと、並びに置換が安定化合物をもたらすこと、といった暗黙の条件を含む（例えば、転位、環化、脱離などによる形質転換を自発的に起こさない化合物。
【０１０３】
「Ｚ１」、「Ｚ２」、「Ｚ３」、及び「Ｚ４」は、本明細書において様々な特定の置換基を表す包括的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない任意の置換基とすることができ、またそれらが一例において特定の置換基であると定義されるとき、それらを別の例において、いくつかの他の置換基として定義することができる。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、飽和した、直鎖状の、又は分枝状の飽和した炭化水素部分を指す。別途記載のない限り、Ｃ１〜Ｃ２４（例えば、Ｃ１〜Ｃ２２、Ｃ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１８、Ｃ１〜Ｃ１６、Ｃ１〜Ｃ１４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ４）アルキル基が意図される。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−エチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル、ペンチル、１−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１，１−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、１，１−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１−エチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１，１，２−トリメチル−プロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、１−エチル−１−メチル−プロピル、及び１−エチル−２−メチル−プロピルが挙げられる。アルキル置換基は、非置換であるか、又は１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。アルキル基は、後述のように、ヒドロキシ、ハロゲン、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、又はチオールが挙げられるが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得、ただし、置換基は、立体的に適合性があり、化学結合及びひずみエネルギーの法則を満たす。
【０１０５】
本明細書の全体を通して、「アルキル」は、通常、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、しかしながら、アルキル基の特定の置換基（複数可）を識別することによって、本明細書において置換アルキル基をまた特に指す。例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物（ハロゲン；例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）で置換されたアルキル基を特に指す。「アルコキシアルキル」という用語は、後述のように１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を特に指す。「アルキルアミノ」という用語は、後述のように１つ以上のアミノ基などで置換されたアルキル基を特に指す。「アルキル」が一例で使用され、「アルキルアルコール」など特定の用語が別で使用されているとき、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」などの特定の用語を同様に指さないということを意味するものではない。
【０１０６】
このやり方は、本明細書に記載の他の基でも使用される。つまり、「シクロアルキル」などの用語は、非置換及び置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、更に本明細書で特に識別することができる。例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことができる。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」など、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などと特に呼ぶことができる。再度、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用するやり方は、一般用語が特定の用語を同様に含まないことを意味するものではない。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、二重結合を含む不飽和で、直鎖状又は分枝状の炭化水素部分を指す。別途記載のない限り、Ｃ２〜Ｃ２４（例えば、Ｃ２〜Ｃ２２、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１８、Ｃ２〜Ｃ１６、Ｃ２〜Ｃ１４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基が意図される。アルケニル基は、１個を超える不飽和結合を含み得る。例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。「ビニル」という用語は、構造−ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指し、１−プロペニルは、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３を有する基を指し、２−プロペニルは、構造−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指す。（Ｚ１Ｚ２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ３Ｚ４）などの非対称構造は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方を含むように意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式で推定され得るか、又は結合記号Ｃ＝Ｃによって明確に示され得る。アルケニル置換基は、非置換であるか、又は１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。後述のように、好適な置換基の例として、例えば、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル，エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、又はチオールが挙げられるが、ただし、置換基は、立体的に適合性があり、化学結合及びひずみエネルギーの法則を満たす。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、三重結合を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素部分を表す。別途記載のない限り、Ｃ２〜Ｃ２４（例えば、Ｃ２〜Ｃ２２、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１８、Ｃ２〜Ｃ１６、Ｃ２〜Ｃ１４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル基が意図される。アルキニル基は、１個を超える不飽和結合を含み得る。例として、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（又はプロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニルが挙げられる。アルキニル置換基は、非置換であるか、又は１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。後述のように、好適な置換基の例として、例えば、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、又はチオールが挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語並びにアリールオキシなどの派生語は、３〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を含む基を指す。アリール基は、単一の環又は複数の縮合環を含み得る。いくつかの実施形態において、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基を含む。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、及びインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニル、インダニル又はナフチル基であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族基の環の中に組み込まれた芳香族基を含む基と定義される。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、イオウ、及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。「非ヘテロアリール」という用語（「アリール」という用語に含まれる）は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。アリール置換基又はヘテロアリール置換基は、非置換であるか、又は１つ以上の化学部分で置換されていてもよい。本明細書に記載されるように、好適な置換基の例として、例えば、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、又はチオールが挙げられる。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにおいて見られるように、縮合環状構造を介して一緒に結合されるか、又はビフェニルにおいて見られるように、１つ以上の炭素−炭素間結合を介して付着される、２個のアリール基を指す。
【０１１０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上述のように環の炭素原子のうち少なくとも１個が、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウ、又はリンなどのヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、又はチオールが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【０１１１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用するとき、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環であり、少なくとも１つの結合、即ち、Ｃ＝Ｃを含む。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上述のようにシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも１個は、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウ、又はリンなどのヘテロ原子で置換されている。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換又は非置換であり得る。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されるように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、又はチオールが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【０１１２】
「環式基」という用語は、本明細書においてアリール基、非アリール基（即ち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル基）どちらか、又は両方を指すために使用される。環式基は、置換又は非置換であり得る１つ以上の環系を有する。環式基は、１つ以上のアリール基、１つ以上の非アリール基、又は１つ以上のアリール基及び１つ以上の非アリール基を含み得る。
【０１１３】
「アシル」という用語は、本明細書で使用するとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｚ１により表され、式中、Ｚ１は、上述された水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり得る。本明細書で使用するとき、「アシル」という用語は、「カルボニル」と互換的に使用され得る。本明細書の全体を通して「Ｃ（Ｏ）」又は「ＣＯ」は、Ｃ＝Ｏに対する略語である。
【０１１４】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、式Ｚ１−Ｏ−の基を指し、式中、Ｚ１は、上述のように非置換又は置換アルキルである。別途記載のない限り、Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ２４（例えば、Ｃ１〜Ｃ２２、Ｃ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１８、Ｃ１〜Ｃ１６、Ｃ１〜Ｃ１４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であるアルコキシ基が意図される。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチル−エトキシ、ブトキシ、１−メチル−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、１，１−ジメチル−エトキシ、ペントキシ、１−メチル−ブチルオキシ、２−メチル−ブトキシ、３−メチル−ブトキシ、２，２−ジ−メチル−プロポキシ、１−エチル−プロポキシ、ヘキソキシ、１，１−ジメチル−プロポキシ、１，２−ジメチル−プロポキシ、１−メチル−ペントキシ、２−メチル−ペントキシ、３−メチル−ペントキシ、４−メチル−ペノキシ、１，１−ジメチル−ブトキシ、１，２−ジメチル−ブトキシ、１，３−ジメチル−ブトキシ、２，２−ジメチル−ブトキシ、２，３−ジメチル−ブトキシ、３，３−ジメチル−ブトキシ、１−エチル−ブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチル−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−プロポキシ、１−エチル−１−メチル−プロポキシ、及び１−エチル−２−メチル−プロポキシが挙げられる。
【０１１５】
「アルデヒド」という用語は、本明細書で使用するとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。
【０１１６】
「アミン」又は「アミノ」という用語は、本明細書で使用するとき、式−ＮＺ１Ｚ２により表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、本明細書に記載されるようにそれぞれ上述された水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基などの置換基であり得る。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２である。
【０１１７】
「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用するとき、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表される。「カルボキシレート」又は「カルボキシル」基は、本明細書で使用するとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により表される。
【０１１８】
「エステル」という用語は、本明細書で使用するとき、式−ＯＣ（Ｏ）Ｚ１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１により表され、式中、Ｚ１は、上述されたアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【０１１９】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用するとき、式Ｚ１ＯＺ２により表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上述されたアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【０１２０】
「ケトン」という用語は、本明細書で使用するとき、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）Ｚ２により表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上述されたアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【０１２１】
「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用するとき、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【０１２２】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用するとき、式−ＯＨにより表される。
【０１２３】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用するとき、式−ＮＯ２により表される。
【０１２４】
「シリル」という用語は、本明細書で使用するとき、式−ＳｉＺ１Ｚ２Ｚ３により表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、上述された水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【０１２５】
「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｚ１により表されるスルホ−オキソ基を指すために使用され、式中、Ｚ１は、上述された水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であり得る。
【０１２６】
「スルホニルアミノ」又は「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用するとき、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−により表される。
【０１２７】
「チオール」という用語は、本明細書で使用するとき、式−ＳＨにより表される。
【０１２８】
「チオ」という用語は、本明細書で使用するとき、式−Ｓ−により表される。
【０１２９】
本明細書で使用するとき、Ｍｅは、メチル基を指し、ＯＭｅは、メトキシ基を指し、ｉ−Ｐｒは、イソプロピル基を指す。
【０１３０】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」など（式中ｎは、ある整数である）は、本明細書で使用するとき、独立して、上に列挙された基のうちの１つ以上を有し得る。例えば、Ｒ１が、直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうち１個は、所望によりヒドロキシル基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の内部に組み込まれ得るか、又はあるいは、第１の基は、第２の基に対するペンダントであり得る（即ち、付着される）。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句で、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれていることがある。あるいは、アミノ基は、アルキル基の主鎖に付着され得る。選択される基（複数可）の種類が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか又は付着されるかを決定する。
【０１３１】
反する記述がない限り、くさび状の線又は破線としてではなく、実線としてのみ示される化学結合を用いた式は、それぞれ可能な立体異性体又は立体異性体の混合物（例えば、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、各メソ化合物、ラセミ混合物、又はスカレミック混合物）を想到する。
【０１３２】
ここで、開示された物質、化合物、組成物、物品、及び方法の特定の態様が、詳細に参照され、それらの例が、添付の「実施例」及び図面に例示される。
【０１３３】
化合物
本明細書で開示されるのは、ジカルバ−クロソ−ドデカボランを含む化合物である。ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（本明細書で「カルボラン」とも呼ばれる）は、２個の炭素原子及び１０個のホウ素原子を含み両方の原子が６配位である正２０面体クラスタである。カルボランでは、クラスタ内の炭素原子の位置に応じて、３種類の異性体、即ち、１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（オルト−カルボラン）、１，７−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（メタ−カルボラン）、及び１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（パラ−カルボラン）が存在する。これらの構造は、例えば、炭化水素に匹敵する高い耐熱性及び疎水性を有し得るので、ホウ素化合物間で固有である。
【０１３４】
カルボランは、例えば、ホウ素１０−中性子捕獲療法（ＢＮＣＴ）で使用され得る。ＢＮＣＴは、神経膠腫及び黒色腫のための療法として開発されてきた。１０Ｂが、熱中性子（低速中性子）で照射されると、２．４ＭｅＶエネルギーを有するα線が放出され、原子は、７Ｌｉ及び４Ｈｅに分解した。α線の範囲は、約１０μｍであり、細胞の直径に対応する。したがって、効果として１０Ｂ原子が取り込まれた細胞のみが破壊され、他の細胞が損傷を受けないことが期待される。ＢＮＣＴの開発にとって、中性子放射によって細胞を破壊できる濃度で癌細胞に１０Ｂ原子を選択的に取り込ませることが重要である。その目的のために、低い毒性及び高い１０Ｂ含量を有し、合成するのが容易である他のカルボラン骨格が使用された。更に、核酸前駆体、アミノ酸、及びオルト−カルボランを含むポルフィリンが合成され、評価を受けた。
【０１３５】
本明細書で開示されるのは、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【０１３６】
【化２０】
2018533621.tif 000021
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【０１３７】
【化２１】
2018533621.tif 000022
及びＲ１は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ１は、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２又はＮＨ２ではない。
【０１３８】
式Ｉのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式Ｉのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式Ｉのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１３９】
式Ｉのいくつかの例において、Ｑは以下であり得る：
【０１４０】
【化２２】
2018533621.tif 000023
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【０１４１】
式Ｉのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１４２】
式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ１６アルキルアリールである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ１０アシルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換の分枝状Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。式Ｉのいくつかの例において、Ｒ１は、分枝状Ｃ４〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。
【０１４３】
式Ｉのいくつかの例において、化合物は、式ＩＩ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【０１４４】
【化２３】
2018533621.tif 000024
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ１は、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２又はＮＨ２ではない。
【０１４５】
式ＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。
【０１４６】
式ＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１４７】
式ＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１４８】
式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ１６アルキルアリールである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ１０アシルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、置換又は非置換の分枝状Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである。式ＩＩのいくつかの例において、Ｒ１は、分枝状Ｃ４〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。
【０１４９】
式ＩＩのいくつかの例において、化合物は、式ＩＩＩ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【０１５０】
【化２４】
2018533621.tif 000025
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ５は、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１９アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される。
【０１５１】
式ＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１５２】
式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１５３】
式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｙは、ＯＨである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｙは、Ｏである。
【０１５４】
式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ９アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ９アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである。式ＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ５は、置換又は非置換の分枝状Ｃ２〜Ｃ９アルキルである。
【０１５５】
また、本明細書で開示されるのは、式ＩＶの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【０１５６】
【化２５】
2018533621.tif 000026
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【０１５７】
【化２６】
2018533621.tif 000027
は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＮＨ２ではない。
【０１５８】
式ＩＶのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＶのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＶのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１５９】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｑは以下であり得、
【０１６０】
【化２７】
2018533621.tif 000028
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【０１６１】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１６２】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｙは、ＯＨである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｙは、Ｏである。
【０１６３】
式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである。式ＩＶのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換の分枝状Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである。
【０１６４】
式ＩＶのいくつかの例において、化合物は、式Ｖ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【０１６５】
【化２８】
2018533621.tif 000029
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合又は二重結合であり得ることを示し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、若しくは置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択され；
ただし、ＸがＯＨである場合は、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＮＨ２ではない。
【０１６６】
式Ｖのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式Ｖのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式Ｖのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１６７】
式Ｖのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１６８】
式Ｖのいくつかの例において、Ｙは、ＯＨである。式Ｖのいくつかの例において、Ｙは、Ｏである。
【０１６９】
式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１５アルキルアリールである。式Ｖのいくつかの例において、Ｒ６は、置換又は非置換の分枝状Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである。
【０１７０】
また、本明細書で開示されるのは、式ＶＩの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【０１７１】
【化２９】
2018533621.tif 000030
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【０１７２】
【化３０】
2018533621.tif 000031
及びＲ７は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ７は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、サブ置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される。
【０１７３】
式ＶＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＶＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１７４】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｑは以下であり得、
【０１７５】
【化３１】
2018533621.tif 000032
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【０１７６】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１７７】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ７は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキルである。
【０１７８】
式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成する。式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、それぞれＨである。式ＶＩのいくつかの例において、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、それぞれＨであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される原子と共に、置換又は非置換の５〜７員の環状部分を形成する。
【０１７９】
式ＶＩのいくつかの例において、化合物は、式ＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【０１８０】
【化３２】
2018533621.tif 000033
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ７は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４アシル、又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、サブ置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルから独立して選択される。
【０１８１】
式ＶＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＶＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１８２】
式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１８３】
式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ７は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキルである。
【０１８４】
式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、若しくは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、又は原子価が許容する場合、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、Ｒ１０及びＲ１１、若しくはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成する。式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ８〜Ｒ１２は、それぞれＨである。式ＶＩＩのいくつかの例において、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、それぞれＨであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される原子と共に、置換又は非置換の５〜７員の環状部分を形成する。
【０１８５】
また、本明細書で開示されるのは、式ＶＩＩの化合物、及びその薬学的に許容される塩である：
【０１８６】
【化３３】
2018533621.tif 000034
式中、
Ｑは、置換又は非置換ジカルバ−クロソ−ドデカボランクラスタであり、
【０１８７】
【化３４】
2018533621.tif 000035
及びＲ１３は、Ｑにパラ配置で結合されており；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１３は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１４及びＲ１６、若しくはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し、
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、
ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【０１８８】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｑは、以下であり、
【０１８９】
【化３５】
2018533621.tif 000036
式中、
●は、炭素原子又はホウ素原子であり；
○は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２である。
【０１９０】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１９１】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ１３は、置換又は非置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルである。式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ１３は、Ｃ４〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
【０１９２】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【０１９３】
式ＶＩＩＩのいくつかの例において、化合物は、式ＩＸ、又はその薬学的に許容される塩とすることができる：
【０１９４】
【化３６】
2018533621.tif 000037
式中、
●は、炭素原子であり；
○は、Ｂ−Ｈ、Ｂ−ハロゲン、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＯＨ、又はＢ−ＮＨ２であり；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、又はＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ１３は、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１９アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１８アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アシル、若しくはＮＲ３Ｒ４であり、又は原子価が許容する場合、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１４及びＲ１６、若しくはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合される原子と共に、１〜３個のヘテロ原子を任意追加的に含む３〜１０員の置換若しくは非置換の環状部分を形成し、
ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、
ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【０１９５】
式ＩＸのいくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＸのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。式ＩＸのいくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０１９６】
式ＩＸのいくつかの例において、Ｘは、ＯＨである。
【０１９７】
式ＩＸのいくつかの例において、Ｒ１３は、置換又は非置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルである。式ＩＸのいくつかの例において、Ｒ１３は、Ｃ４〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
【０１９８】
式ＩＸのいくつかの例において、Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ただし、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６のうち少なくとも２つは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルではなく；また、ただし、ＸがＯＨであり、Ｒ１３がＣ５アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ、メチル、及びメチルではない。
【０１９９】
いくつかの例において、化合物は、次のものからなる群から選択され得る：
【０２００】
【化３７】
2018533621.tif 000038
【０２０１】
【化３８】
2018533621.tif 000039
【０２０２】
及びその薬学的に許容される塩。いくつかの例において、カルボランクラスタは、ヘテロ原子を含み得る。いくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識された原子（即ち、放射性標識原子）を含み得る。いくつかの例において、カルボランクラスタは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
【０２０３】
いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において８００ｎＭ以下のＥＣ５０を有し得る（例えば、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、９ｎＭ以下、８ｎＭ以下、７ｎＭ以下、６ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４．５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３．５ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２．５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、１．５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下）。
【０２０４】
いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、ＥＲβにおいて１ｐＭ以上のＥＣ５０を有し得る（例えば、０．１ｎＭ以上、０．２ｎＭ以上、０．３ｎＭ以上、０．４ｎＭ以上、０．５ｎＭ以上、０．６ｎＭ以上、０．７ｎＭ以上、０．８ｎＭ以上、０．９ｎＭ以上、１ｎＭ以上、１．５ｎＭ以上、２ｎＭ以上、２．５ｎＭ以上、３ｎＭ以上、３．５ｎＭ以上、４ｎＭ以上、４．５ｎＭ以上、５ｎＭ以上、６ｎＭ以上、７ｎＭ以上、８ｎＭ以上、９ｎＭ以上、１０ｎＭ以上、２０ｎＭ以上、３０ｎＭ以上、４０ｎＭ以上、５０ｎＭ以上、６０ｎＭ以上、７０ｎＭ以上、８０ｎＭ以上、９０ｎＭ以上、１００ｎＭ以上、２００ｎＭ以上、３００ｎＭ以上、４００ｎＭ以上、５００ｎＭ以上、６００ｎＭ以上、又は７００ｎＭ以上）。
【０２０５】
ＥＲβにおける化合物のＥＣ５０は、上記の最小値のうちのいずれかから上記の最大値のうちのいずれかまでの範囲であり得る。例えば、本明細書で開示される化合物は、ＥＲβにおいて１ｐＭ〜８００ｎＭのＥＣ５０を有し得る（例えば、１ｐＭ〜４００ｎＭ、４００ｎＭ〜８００ｎＭ、１ｐＭ〜３００ｎＭ、１ｐＭ〜２００ｎＭ、１ｐＭ〜１００ｎＭ、１ｐＭ〜５０ｎＭ、１ｐＭ〜２０ｎＭ、１ｐＭ〜１０ｎＭ、１ｐＭ〜６ｎＭ、１ｐＭ〜５ｎＭ、１ｐＭ〜２ｎＭ、１ｐＭ〜１ｎＭ、１ｐＭ〜０．７ｎＭ、１ｐＭ〜０．５ｎＭ、１ｐＭ〜０．２ｐＭ、又は１ｐＭ〜０．１ｎＭ）。
【０２０６】
いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、選択的ＥＲβアゴニストである。いくつかの例において、選択的ＥＲβアゴニストは、ＥＲβにおいて、エストロゲン受容体α（ＥＲα）においてより低いＥＣ５０を有する化合物である。化合物の選択性は、いくつかの例において、ＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比（ＥＲβにおける化合物のＥＣ５０で除算したＥＲαにおける化合物のＥＣ５０である）として表現され得る。いくつかの例において、本明細書で開示される化合物は、８以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る（例えば、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、３５０以上、４００以上、４５０以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、１０００以上、１１００以上、１２００以上、１３００以上、１４００以上、１５００以上、２０００以上、２５００以上）。
【０２０７】
いくつかの例において、化合物は、３０００以下のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る（例えば、２５００以下、２０００以下、１５００以下、１４００以下、１３００以下、１２００以下、１１００以下、１０００以下、９００以下、８００以下、７００以下、６００以下、５００以下、４５０以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、又は１０以下）。
【０２０８】
ＥＲβにおける化合物のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比は、上記の最小値のうちのいずれかから上記の最大値のうちのいずれかまでの範囲であり得る。例えば、化合物は、８〜３０００のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る（例えば、８〜１５００、１５００〜３０００、４００〜３０００、５００〜３０００、６００〜３０００、７００〜３０００、８００〜３０００、９００〜３０００、１０００〜３０００、又は２０００〜３０００）。
【０２０９】
また、本明細書で開示されるのは、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤である。
【０２１０】
また、本明細書で開示されるのは、開示した化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグである。薬学的に許容される塩は、化合物で見出される特定の置換基に応じて酸又は塩基で調製される開示した化合物の塩を含む。本明細書で開示される化合物が、安定した非中毒性の酸塩又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である条件下で、塩として化合物を投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、又はマグネシウム塩が挙げられる。生理学的に許容できる酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、炭酸、硫酸、及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マロン酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリコリン酸、マレイン酸、トシル酸、メタンスルホン酸など）が挙げられる。したがって、本明細書で開示されるのは、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオネート、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マンデラート、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩（tartarate）、マロン酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタン酸塩、α−グリコリン酸塩、マレエート、トシラート、及びメシラートである。化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知の標準的な方法を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を生理学的に許容できるアニオンを提供する好適な酸と反応させることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も作製することができる。
【０２１１】
作製方法
本明細書に記載の化合物は、当業者に理解されるように有機合成又はその変形例の当業者に周知の様々な方法で調製され得る。本明細書に記載の化合物は、容易に入手できる出発物質から調製され得る。最適な反応条件は、特定の反応物質又は使用される溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって決定され得る。
【０２１２】
本明細書に記載の化合物の変形例は、それぞれの化合物に関して記載されるように様々な構成成分の追加、サブトラクション、又は移動を含む。同様に、分子内に１つ以上のキラル中心が存在するとき、分子のキラリティを変更することができる。更に、化合物合成は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の使用、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００６，に見出すことができ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
開示した化合物及び組成物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ｋａｔｃｈｅｍ（Ｐｒａｇｕｅ，Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ），Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ），Ｐｆｉｚｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ），Ｍｅｒｃｋ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ），Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），Ａｖｅｎｔｉｓ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ），Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），Ｗｙｅｔｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ），Ｒｏｃｈｅ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ），Ａｂｂｏｔｔ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ），若しくはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような業者いずれかから入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）のような文献で説明された手順に従う当業者に周知の方法によって調整される。本明細書に開示される製薬学的な賦形剤などの他の材料は、商業的供給源から入手することができる。
【０２１４】
本明細書に記載した化合物を製造する反応は、溶媒中で実行することができ、この溶媒は、有機合成の当業者によって選択され得る。溶媒は、出発物質（反応物質）、中間生成物、又は生産物と、反応が行われる条件、即ち、温度及び圧力の下で実質的に非反応性であり得る。反応は、１種類の溶媒又は１種類を超える溶媒の混合物中で行われ得る。生産物又は中間生成物の形成は、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によって監視され得る。例えば、生産物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）赤外線分光法、分光測定法（例えば、紫外可視）、若しくは質量分析法などの分光学的方法によって、又は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィなどのクロマトグラフィによって監視され得る。
【０２１５】
使用方法
また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載された化合物又は組成物の使用方法である。また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載された化合物又は組成物のいずれかの治療有効量を被検体に投与することを含む、疾病を治療する方法又はそれを必要とする被検体における病理学である。
【０２１６】
また、本明細書で提供されるのは、被検体において癌を治療する、防止する、又は寛解させる方法である。方法は、本明細書に記載の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩のうち１つ以上の治療有効量を被検体に投与することを含む。本明細書に記載される化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト（例えば、小児及び高齢者集団）、及び動物（例えば、獣医学の適用）における癌の治療に有用である。開示された方法は、癌の治療が必要である又は必要になり得る患者を同定することを任意追加的含み得る。本明細書に記載される化合物及び組成物によって治療できる癌の種類の例として、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、及び精巣癌が挙げられる。更なる例として、肛門、胆管、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、目、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、睾丸、頚、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰、子宮、肝臓、筋、血球（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）の癌及び／又は腫瘍が挙げられる。本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療できる癌の更なる例として、癌腫、カポジ肉腫、黒色腫、中皮腫、軟部組織肉腫、膵癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性など）、及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、並びに多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの例において、癌は、乳癌、大腸癌、及び前立腺癌からなる群から選択され得る。
【０２１７】
本明細書に記載の癌の治療又は防止の方法は、１つ以上の追加の手段（例えば、抗癌剤又は電離放射線）による治療を更に含むことができる。１つ以上の追加の手段並びに本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩は、同時投与、並びに最大で数日離れた時間的に間隔のある順序を含む任意の順序で投与され得る。方法は、１つ以上の追加の手段並びに／又は本明細書に記載されるような化合物及び組成物若しくはその薬学的に許容される塩の複数回の投与も含み得る。１つ以上の追加の手段並びに本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩の投与は、同じ又は異なる経路によって可能である。１つ以上の追加の手段を使用して治療する際、本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の手段を含む医薬組成物に混ぜ合わせることができる。
【０２１８】
例えば、本明細書に記載されるような化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−アミノ−６−メルカプトプリン、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、Ａｃｃｕｔａｎｅ、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アドルシル、Ａｇｒｙｌｉｎ、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ、Ａｌｋｅｒａｎ、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａｎｅｓｐ、Ａｒｅｄｉａ、Ａｒｉｍｉｄｅｘ、Ａｒｏｍａｓｉｎ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カンプトテシン−１１、カペシタビン、カラック、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、Ｃａｓｏｄｅｘ、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン、セツキシマブ、クロラブシル、シスプラチン、シトロボラムファクター、クラドリビン、コルチソン、コスメゲン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタドレン、シタラビン、シタラビンリポソーム、シトサル−Ｕ、Ｃｙｔｏｘａｎ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム、デカドロン、デルタ−コルテフ、デルタソン、デニロイキンジフチトクス、デポサイト、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサソン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、ドキシ、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ、デュラロン、エフデックス、エリガード、エレンス、エロキサチン、エルスパー、エムサイト、エピルビシン、エポエチンα、エルビツックス、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポフォス、エトポシド、エトポシドホスフェート、ユーレキシン、エビスタ、エキセメスタン、ファレストン、ファスロデックス、Ｆｅｍａｒａ、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ、フルベスタント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、ゲムザール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ルプロン、ルプロンデポット、マツラン、マキシデックス、メクロレタミン、−メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、Ｍｅｄｒｏｌ、メガセ、メゲステロール、酢酸メゲステロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メソトレキセート、メソトレキセートナトリウム、メチルプレニソロン、ミロセル、レトロゾール、ネオサー、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニランドロン、ニルタミド、窒素マスタード、ノバルデックス、ノバントロン、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オンコスパー、オンコビン、オンタック、オンキサル、オプレベルキン、オラプレッド、オラソン、オキサリプラチン、パクリタクセル、パミドロナート、パンレチン、パラプラチン、ペジアプレッド、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーセ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、プレニソロン、プレニソン、プレロン、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ、プロロイキン、カムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン２０、プリネトール、ラロキシフェン、リューマトレックス、リツキサン、リツキシマブ、Ｒｏｖｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンα−２ａ）、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ、サルグラモスチム、ソル−コルテフ、ソル−メドロール、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タルグレチン、Ｔａｘｏｌ、タキソテレ、Ｔｅｍｏｄａｒ、テモゾロマイド、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、ＴＩＣＥ、トポサー、トポテカン、トレミフェン、トラスツマブ、トレチノイン、トレキサール、トリセノックス、ＴＳＰＡ、ＶＣＲ、ベルバン、Ｖｅｌｃａｄｅ、ベペシド、ベサノイド、ビアヂュール、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサーＰｆｓ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビンタータレート、ＶＬＢ、ＶＰ−１６、ブモン、Ｘｅｌｏｄａ、ザノサー、ゼバリン、ゼネカード、Ｚｏｌａｄｅｘ、ゾレドロン酸、Ｚｏｍｅｔａ、グリアデルウェファー、Ｇｌｉｖｅｃ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、果粒球コロニー刺激因子、ハロテスチン、ヘルセプチン、ヘキサドロール、ヘキサレン、ヘキサメチルメラニン、ＨＭＭ、ハイカムチン、ハイドレア、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルトンフォスファーゼ、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ、Ｉｆｅｘ、ＩＦＮ−α、イホスファミド、ＩＬ  ２、ＩＬ−１１、イマチニブメシラート、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（インターフェロンα−２ｂ）、ロイコボリン、ロイケラン、ロイキン、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、メチコルテン、ミトマイシン、ミトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレニソル、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、Ｉｒｅｓｓａ、イリノテカン、イソトレチノイン、キドロラーゼ、ラナコー��、Ｌ−アスパラギナーゼ、及びＬＣＲなどの追加の抗癌剤と共に医薬組成物中に混ぜ合わせることができる。追加の抗癌剤は、例えば、抗体のような生物製剤も含むことができる。
【０２１９】
多数の腫瘍及び癌は、腫瘍又は癌細胞内に存在するウイルスゲノムを有する。例えば、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）は、多数の哺乳類の悪性腫瘍と関連している。本明細書で開示される化合物を、単独又は他の抗癌剤若しくは抗ウイルス薬（ガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、など）との組み合わせで使用して、細胞形質転換の原因となり得るウイルスに感染している患者を治療する、及び／又は細胞内のウイルスゲノムの存在と関連する腫瘍若しくは癌を有する患者を治療することもできる。本明細書で開示される化合物を、腫瘍性疾患のウイルスに基づく治療と組み合わせて使用することもできる。
【０２２０】
また、本明細書に記載されるのは、被検体において腫瘍の成長を抑制する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を腫瘍の少なくとも一部に接触させることを含み、任意追加的に電離放射線の治療有効量で腫瘍の少なくとも一部を照射する工程を含む。本明細書で使用するとき、電離放射線という用語は、十分なエネルギーを有するか、又はイオン化を発生させる核相互作用を介して十分なエネルギーを生じ得る粒子若しくは光子を含む放射線を指す。電離放射線の例は、ｘ線放射である。電離放射線の治療有効量は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与されると細胞損傷又は細胞死の増加を生じる電離放射線の線量を指す。電離放射線は、放射性標識抗体及び放射性同位元素を投与することを含む、当該技術分野において周知の方法に従って送達され得る。
【０２２１】
また、本明細書に記載されるのは、被検体において炎症性疾患を治療する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を被検体に投与することを含み得る。炎症性疾患として、尋常性座蒼、強直性脊椎炎、ぜんそく、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、クローン病、糸球体腎炎、汗腺膿瘍、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、乾癬、再潅流傷害、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、血管炎、間質性膀胱炎、１型過敏症、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、炎症性疾患は、関節炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【０２２２】
本明細書に記載の炎症性疾患の治療方法は、１つ以上の追加の手段（例えば、抗炎症剤）による治療を更に含むことができる。１つ以上の追加の手段並びに本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩は、同時投与、並びに最大で数日離れた時間的に間隔のある順序を含む任意の順序で投与され得る。方法は、１つ以上の追加の手段並びに／又は本明細書に記載されるような化合物及び組成物若しくはその薬学的に許容される塩の複数回の投与も含み得る。１つ以上の追加の手段並びに本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩の投与は、同じ又は異なる経路によって可能である。１つ以上の追加の手段を使用して治療する際、本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の手段を含む医薬組成物に混ぜ合わせることができる。
【０２２３】
また、本明細書で開示されるのは、被検体において神経変性病を治療する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を被検体に投与することを含み得る。神経変性病として、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルパーズ症候群、バッテン病、ベンソン症候群、脳・眼・顔・骨格（ＣＯＦＳ）症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤーコプ病、認知症、フリートライヒ失調症、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、ハンチントン病、レヴィー小体症候群、リー病、平山病、運動ニューロン病、多系統萎縮症、オプソクローヌスミオクローヌス、進行性多巣性白質脳症、パーキンソン病、プリオン病、原発性進行性失語、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調、脊髄性筋萎縮症、クールー病、及びシャイ−ドレーガー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
また、本明細書で開示されるのは、被検体における向精神性障害を治療する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の治療有効量を被検体に投与することを含み得る。向精神性障害として、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多動症候群（ＡＤＨＤ）、拒食症、不安、双極性障害、過食症、うつ病、不眠症、神経因性疼痛、躁病、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、気分障害、セロトニン症候群、精神分裂病、及び季節性情動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書に記載の化合物を使用して、心血管疾患（例えば、心臓発作、心不全、虚血性脳卒中、不整脈）、良性前立腺過形成、及び骨粗鬆症を含む他のＥＲβ関連の（ＥＲβが介在した）疾病を治療することもできる。
【０２２６】
また、本明細書で開示されるのは、被検体内又は周辺でＥＲβを発現している細胞又は細胞の集団を撮像する方法である。方法は、本明細書に記載されるように化合物又は組成物の量を被検体に投与すること、及び化合物又は組成物を検出することを含み得る。検出は、例えば、陽電子放出断層撮影＊ＰＥＴ）、単光子放出計算機トモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、顕微鏡検査、コンピュータートモグラフィー（ＣＴ）など当該技術分野において周知の方法を伴い得る。いくつかの例において、化合物又は組成物は、放射線標識、蛍光標識、酵素標識などのような感知可能な標識を更に含み得る。いくつかの例において、感知可能な標識は、１０Ｂなどの放射線標識を含み得る。そのような撮像方法を、例えば、疾病の範囲及び／又は治療薬の標的を評価するために使用することができる。
【０２２７】
本明細書に記載されるとおりの方法及び化合物は、予防的処置及び治療的処置の両方に有用である。本明細書で使用するとき、治療する又は治療という用語は、予防；発病の遅延；発病後の縮小、根絶、又は徴候若しくは症状の増悪の遅延；及び再発防止を含む。予防的な使用のために、本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、発病前（例えば、疾病又は障害の明らかな兆候の前）、発病初期の間（例えば、疾病又は障害の初期兆候及び症状時）、又は疾病若しくは障害の確立された発症後に被検体に投与される。予防投与は、疾病又は障害の症状の発現の前に数日から数年間に実施し得る。治療的処置は、疾病又は障害が診断された後に、本明細書に記載されるような化合物及び組成物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を被検体に投与することを伴う。
【０２２８】
組成物、処方及び投与方法
開示した化合物、及びそれらを含む組成物の生体内適用は、現在又は将来を見越して当業者に周知の任意の好適な方法及び技術によって達成され得る。例えば、開示した化合物は、生理学的に又は薬学的に許容される形態で処方され、当該技術分野において周知の任意の好適な経路（例えば、経口、鼻、直腸、局所性、及び非経口の投与経路）によって投与され得る。本明細書で使用するとき、非経口という用語は、注射によるなどの、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内及び胸骨内の投与を含む。開示した化合物又は組成物の投与は、当業者によって容易に決定され得るような単回投与、又は連続若しくは別個の間隔であり得る。
【０２２９】
本明細書で開示した化合物及びそれらを含む組成物はまた、リポソーム技術、持続放出性カプセル、埋め込み型ポンプ、及び生分解性容器を使用して投与することもできる。これらの送達方法は、有利なことに、長期間にわたって均一の用量を提供することができる。化合物はまた、それらの塩誘導体の形態又は結晶質形態で投与することもできる。
【０２３０】
本明細書で開示した化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための既知の方法に従って処方され得る。処方は、当業者に既知であり、かつ容易に入手できる多数の情報源に詳細に説明されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（１９９５）は、開示した方法に関連して使用することができる処方を説明している。一般に、本明細書で開示した化合物は、化合物の有効な投与を容易にするために化合物の治療有効量を好適な賦形剤と組み合わせるように処方され得る。使用される組成物はまた、様々な形態であり得る。これらには、例えば、固体、半固体、及び液体剤形（例えば錠剤、ピル、粉末、液体溶液又は懸濁液、座薬、注射可能及び注入可能溶液、並びにスプレー）を含む。好ましい形態は、意図した投与方法及び治療適用例に応じて異なる。組成物は、好ましくは、当業者に周知の従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤も含む。化合物と共に使用するための担体及び希釈剤の例として、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、並びに同等の担体及び希釈剤が挙げられる。所望の治療的処置のためにかかる用量の投与をもたらすため、本明細書に開示される組成物は、有利には、担体又は希釈剤を含む組成物の総重量に基づき、合計量約０．１重量％〜１００重量％の１つ以上の対象の化合物を含んでよい。
【０２３１】
投与に好適な処方は、例えば、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、及び処方を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性無菌注射液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。処方は、単回投与容器又は複数回投与容器、例えば密封したアンプル及びバイアル瓶に入れて提供することができ、例えば、使用前に注射用の水など無菌液体担体の条件のみが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時の注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒、錠剤などから調製され得る。特定の上述した賦形剤に加えて、本明細書で開示した組成物は、議論されている処方のタイプを考慮して従来の当該技術分野の他の薬剤を含めることができることを理解されたい。
【０２３２】
本明細書で開示した組成物は、及びそれらを含む組成物は、細胞に直接接触することによって、又は担持手段を介して細胞に送達され得る。化合物及び組成物を細胞に送達するための担持手段は、当該技術分野において周知であり、例えば、リポソーム部分に組成物を封入することを含む。細胞への本明細書で開示した化合物及び組成物の送達の別の手段は、標的細胞に送達するために標的となるたんぱく質又は核酸に化合物を付着させることを含む。米国特許第６，９６０，６４８号、並びに米国特許出願公開第２００３００３２５９４号及び同第２００２０１２０１００号は、別の組成物に結合され得、及び組成物が生体膜を横断して移動することを可能にするアミノ酸配列を開示している。米国特許出願公開第２００２００３５２４３号はまた、細胞内送達のために細胞膜を横断して生物学的部分を移送する組成物について説明している。化合物は、またポリマーに組み込まれ得る。その例として、頭蓋内腫瘍についてはポリ（Ｄ−Ｌラクチド−コ−グリコリド）ポリマー；（ＧＬＩＡＤＥＬで使用される）２０：８０モル比でポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］；コンドロイチン；キチン；及びキトサンが挙げられる。
【０２３３】
腫瘍障害の治療のために、本明細書で開示した化合物を、治療を必要とする患者に他の抗腫瘍若しくは抗癌物質と、並びに／又は放射線及び／若しくは光動療法と、並びに／又は外科療法と組み合わせて投与して腫瘍を除去することができる。これらの他の物質又は治療は、本明細書で開示した化合物と同時又は異なるときに提供され得る。例えば、本明細書で開示した化合物は、タキソール若しくはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスアミド若しくはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシル若しくはヒドロキシウレアなどの代謝拮抗薬、アドリアマイシン若しくはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレータ、エトポシド若しくはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害薬、アンギオスタチンなどの抗血管新生薬、タモキシフェンなどの抗エストロゲン薬、並びに／又は他の抗癌剤若しくは抗体、それぞれ例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、又はイピリムマブ及びボルテゾミブなどの免疫治療薬と組み合わせて使用され得る。
【０２３４】
特定の例において、本明細書で開示した化合物及び組成物は、所望により不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体と組み合わせて、望まない細胞成長の部位など（腫瘍部位又は良性皮膚成長、例えば、腫瘍又は皮膚成長に注射又は局所に適用される）、１つ以上の解剖学的部位に局所的に投与され得る。本明細書で開示した化合物及び組成物は、所望により不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体、又は経口送達用の吸収可能な食用の担体と組み合わせて全身投与され得る（例えば、静脈内又は経口的に）。それら化合物及び組成物は、ハード若しくはソフトシェルゼラチンカプセル内に密閉され得、錠剤に圧縮され得、又は患者の治療食の食物に直接組み込まれ得る。経口治療的投与に関して、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハ、エアゾールスプレーなどの形態で使用され得る。
【０２３５】
錠剤、トローチ剤、ピル、カプセルなどはまた、以下のものを含有することもできる：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどのバインダー；リン酸ニカルシウムなどの希釈剤；トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテームなどの甘味剤、又はペパーミント、冬緑油などの着香料、若しくはチェリー香料を添加することができる。単位剤形がカプセルであるとき、上記タイプの物質に加えて植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。様々な他の物質は、コーティングとして存在し得、ないしは別の方法で固形単位剤形の物理形態を変更することができる。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック、又は糖などでコーティングされ得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として、スクロース又はフルクトース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、チェリー又はオレンジ香料などの染料及び香料を含むことができる。当然のことながら、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の物質は、薬学的に許容される及び使用される量において実質的に非毒性である必要がある。加えて、活性化合物は、持続放出性の調整物及びデバイスに組み込まれ得る。
【０２３６】
薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含む、本明細書で開示した化合物及び組成物は、注入又は注射によって静脈内、筋肉内、又は腹腔内に投与され得る。活性剤又はその塩の溶液は、水で調製され得、所望により非中毒性の界面活性剤と混合され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物で、並びに油で調製することもできる。通常の保存及び使用条件の下では、これらの調製物は、保存剤を含んで微生物の増殖を防ぐことができる。
【０２３７】
注射又は注入に好適な薬学的剤形は、活性成分を含む無菌水溶液又は分散液又は無菌粉末を含み得、それは無菌の注射可能又は注入可能な溶液又は分散液のその場での調製に適合し、必要に応じてリポソームに封入される。最終剤形は、無菌で液性かつ、製造及び保存条件の下で安定である必要がある。液体担体又は賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非中毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体の分散液媒質であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に必要な粒径の維持により、又は界面活性剤の使用により、維持され得る。必要に応じて、微生物の活動の防止は、様々な他の抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって徐々にもたらされ得る。多くの場合に、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど吸収を遅延させる薬剤の封入によって徐々にもたらされ得る。
【０２３８】
無菌の注射可能な溶液は、適切な溶媒に本明細書で開示した化合物及び／又は薬剤を必要な量で、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と組み入れて、続けて濾過滅菌することによって、調製される。無菌注射剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め無菌濾過した溶液中に存在する活性成分及び任意の所望の追加成分の粉末を得る、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【０２３９】
局所投与には、本明細書で開示した化合物及び薬剤は、液体又は固体として適用され得る。しかしながら、固形又は液体であり得る皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて組成物として皮膚に局所的に投与することが一般に望ましいであろう。本明細書で開示した化合物及び薬剤及び組成物は、被検体の皮膚に局所的に適用して、悪性又は良性の腫瘍の大きさを縮小することができる（また完全に除去することを含み得る）、又は感染部位を治療することができる。本明細書で開示した化合物及び薬剤は、腫瘍又は感染部位に直接適用することができる。好ましくは、化合物及び薬剤は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、チンキ剤などの製剤で腫瘍又は感染部位に適用される。
【０２４０】
有用な固体担体として、タルク、粘度、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの超微粒子状固体が挙げられる。有用な液体担体として、必要に応じて非中毒性界面活性剤の補助を用いて化合物が有効な濃度で溶解又は分散され得る、水、アルコール、若しくはグリコール又は水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられる。香料及び追加の抗菌剤などの補助剤を追加して、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として得られる液体組成物は、包帯及び他の包帯剤を含浸するのに使用される吸収パッドから適用され得るか、又は、例えば、ポンプ型又はエアゾールスプレーを使用して患部にスプレーされ得る。
【０２４１】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪族アルコール、変性セルロース又は変性ミネラル材料などの増粘剤はまた、ユーザーの皮膚に直接適用するための軟らかいペースト、ジェル、軟膏、石鹸などを形成するために液体担体と共に使用され得る。
【０２４２】
本明細書で開示した化合物及び薬剤及び医薬組成物の有用な用量は、動物モデルで生体外活性、及び生体内活性を比較することによって決定され得る。マウス及び他の動物における有効な用量のヒトへの外挿方法は、当該技術分野において周知である。
【０２４３】
組成物の投与用量範囲は、症状又は疾患が影響を受ける所望の効果を生じるほど大きいものである。用量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などの有害な副作用を引き起こすほど大きくあるべきではない。一般に、用量は、年齢、状態、性別、及び患者の疾患の程度と共に変動し、当業者によって判定することができる。用量は、いずれかの禁忌がある場合には、個々の医師によって調整することができる。用量は、毎日、１日、又は数日間、変更することができ、かつ１つ若しくは２つ以上の用量の投与において投与することができる。
【０２４４】
また、開示されるのは、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本明細書で開示された化合物を含む医薬組成物である。ある量の化合物を含む、経口、局所、又は非経口投与に適した医薬組成物は、好ましい態様を構成する。患者、特にヒトに投与される用量は、致死毒性を持たずに、好ましくは副作用又は罹患率の許容できるレベルを超えないで、妥当な時間枠にわたって患者において治療的反応を得るのに十分であるべきである。当業者は、用量が、被検体の状態（健康）、被検体の体重、併用治療の種類、存在する場合は、治療の頻度、治療可能比、並びに病的状態の程度及び段階を含む様々な因子に依存することを認識するであろう。
【０２４５】
また、開示されるのは、１つ以上の容器内に本明細書で開示した化合物を含むキットである。開示したキットは、所望により薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含み得る。１つの実施例において、キットは、本明細書に記載されるように１つ以上の他の構成要素、添加剤、又は補助剤を含む。別の実施例において、キットは、本明細書に記載した薬剤など１つ以上の抗癌剤を含む。１つの実施例において、キットは、キットの化合物又は組成物の投与方法を説明する使用説明書又は包装材料を含む。キットの容器は、任意の好適な材料（例えば、ガラス、プラスチック金属など）、及び任意の好適な寸法、形状、又は構成であり得る。１つの実施例において、本明細書で開示された化合物及び／又は薬剤は、錠剤、ピル、又は粉末形状などの固体としてキットで提供される。別の実施例において、本明細書で開示された化合物及び／又は薬剤は、液体又は溶液としてキットで提供される。１つの実施例において、キットは、本明細書に開示した化合物及び／又は薬剤を液体又は溶液の形態で含むアンプル又は注射器を含む。
【０２４６】
本発明のいくつかの実施形態について説明されている。それでもなお、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の修正を加えてもよいことが理解される。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
【実施例】
【０２４７】
以下の実施例は、開示の主題に従った方法及び結果の説明のために記載される。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の全ての態様を含むことを意図するものではなく、むしろ代表的な方法及び結果を説明するものである。これらの実施例は、当業者に明らかである等価物及び変形例を排除することを意図するものではない。
【０２４８】
数字（例えば、量、温度など）に対する精度を確保する努力がなされたが、ある程度の誤差及び偏差が考慮されるべきである。別途記載のない限り、部は重量部であり、温度は℃単位であり、又は周囲温度であり、圧力は大気又はほぼ大気の圧力である。数多くの変更例及び反応条件（例えば、構成成分の濃度、温度、圧力並びに他の反応の範囲及び条件）の組み合わせが存在し、これらを使用して記載されたプロセスから得られる生産物純度及び収率を最適化することができる。そのようなプロセス条件を最適化するには、妥当かつ日常的な実験だけでよい。
【０２４９】
１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｙでＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ４００ＨＤ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して、又はＯｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃａｍｐｕｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ＣｅｎｔｅｒでＢｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ７００ＭＨｚ  ＮＭＲを使用して記録した。化学シフト（δ）は、内部の重水素化クロロホルム又は重水素化アセトンからｐｐｍ単位で報告される。カップリング定数は、Ｈｚ単位で報告される。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、完全に分離されている。ＮＭＲスペクトルをＭｎｏｖａ  Ｌｉｔｅ  ＳＥ（Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｂａｊｏ，Ｓｐａｉｎ））を用いて分析した。融点を、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒ「ＵＮＩ−ＭＥＬＴ」キャピラリー融点装置で得た。旋光度をＪＡＳＣＯ  Ｊ−８１０分光偏光計で測定した。正確かつ高分解能の質量スペクトルを、Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃａｍｐｕｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ＣｅｎｔｅｒからＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計若しくはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ  ＩＩ質量分析計を用いて、Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｙからＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦマイクロ質量分析計若しくはＴｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計を用いて、又はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｕｒｂａｎａ−Ｃｈａｍｐａｉｇｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ７０−ＶＳＥ質量分析計を用いて得た。全てのカルボラン含有化合物について、最も強い理論的同位体パターンのピークに対応する実測質量を報告した。測定したパターンは、計算したパターンに一致した。
【０２５０】
シリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）を重力カラムクロマトグラフィ用に使用した。試薬用溶媒を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ用に使用した。Ｄｙｎａｍｉｃ  Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）から入手したシリカゲル６０  Ｆ２５４（０．２５−ｍｍ層厚）でプレコート済みの裏にガラスが付いたＴＬＣプレートをＴＬＣに使用した。ＴＬＣ用の一般的な化合物の可視化を紫外線によって実現した。プレートに０．０６％  ＰｄＣｌ２／１％  ＨＣｌ溶液をスプレーし、１２０℃に加熱することによってカルボラン含有化合物を選択的に可視化し、Ｐｄ２＋のＰｄ０への減少によりゆっくりした（１５〜４５秒）灰色の斑点の形成を生じる。キラル分析ＨＰＬＣを、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＰＡ，ＵＳＡ）によって供給されるＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ（登録商標）ＩＢ−３カラム（２５０×４．６ｍｍ、３μｍ粒径）を使用して、Ｗｉｎｄｏｗｓベースのデータ収集及びＨｉｔａｃｈｉ  Ｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｌ−２４５５）を用いたＨｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｌ−２１３０）で実行した。ＨＰＬＣ等級の溶媒を、ＨＰＬＣに使用した。
【０２５１】
反応のための無水溶媒を、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ）又はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から直接購入した。他の溶媒及び化学物質を標準的な供給メーカーから入手した。特に明記しない限り、全ての反応をアルゴン雰囲気下で実行した。
【０２５２】
（実施例１）
無水ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（Ｅｎｄｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１〜３５５）（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。０．４９ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）の量の１−ヨードヘプタンを０℃で添加した。室温で４時間の撹拌に続いて、反応混合物を慎重に６０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、Ｒｆ：０．３８）で精製して白色固体として５５０ｍｇ（７９％）の生産物を回収し、この固体は４５〜４６℃の融点を有した。
【０２５３】
【化３９】
2018533621.tif 000040
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０８〜１．２８（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２），１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃカルボラン−ＣＨ２），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２１，２２．７３，２９．０２，２９．２４，２９．６７，３１．８２，３８．０５，５５．３９，８０．９２，１１３．３６，１２８．４９，１２８．９７，１５９．６１。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ（Ｍ）＋に対する計算値３４８．３４６５、実測値３４８．３４６１。
【０２５５】
（実施例２）
無水ジメトキシエタンＤＭＥ（１００ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（Ｅｎｄｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１〜３５５）（５００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。１．８３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）の量の１−ヘプタナールを０℃で添加した。室温で一晩の撹拌に続いて、反応混合物を慎重に１５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ、Ｒｆ：０．４３）で精製して３．０ｇ（８２％）の白色固体を回収し、この固体は１０４〜１０５℃の融点を有した。
【０２５６】
【化４０】
2018533621.tif 000041
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５〜１．３０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３８〜１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２０，２２．７１，２６．５９，２８．９８，３１．８３，３６．９２，５５．３９，７３．１０，８３．５３，８６．３６，１１３．４１，１２８．４３，１２８．８４，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３６４．３４１４、実測値３６４．３４２３。
【０２５８】
（実施例３）
（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ブタン−１−オールの合成に関して、（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（Ｅｎｄｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１〜３５５）を出発物質として使用して適用される。
【０２５９】
【化４１】
2018533621.tif 000042
【０２６０】
回収物：５００ｍｇ（７８％，白色固体）、Ｒｆ：０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９６〜９７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１６〜１．２７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．３５〜１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５〜１５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １３．７５，１９．８２，３８．９４，５５．４０，７２．８４，８３．５４，８６．３４，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８４，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ２６Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３２２．２９４３、実測値３２２．２９２９。
【０２６１】
（実施例４）
（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］−６−メチルヘプタン−１−オールの合成に関して、（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、１ｇ（４ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（Ｅｎｄｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１〜３５５）及び０．７５ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）の６−メチルヘプタナール（Ｋｕｈｎｋｅ  Ｊ  ＆  Ｂｏｈｌｍａｎ  Ｆ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，３９５５〜３９５８）を出発物質として使用して適用される。
【０２６２】
【化４２】
2018533621.tif 000043
【０２６３】
回収物：１．１６ｍｇ（７７％，白色固体）、Ｒｆ：０．４９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９５〜９６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１１〜１．２８（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２），１．３９〜１．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４７〜１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５〜１５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２２．７１，２２．７８，２６．８９，２７．０８，２８．０４，３６．９４，３８．９５，５５．４０，７３．１０，８３．５４，８６．３９，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８４，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ３４Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３７８．３５７１、実測値３７８．３５７６。
【０２６４】
（実施例５）
（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］−３−フェニルプロパン−１−オールの合成に関して、（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（Ｅｎｄｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１〜３５５）及び０．１７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３−フェニルヘプタナールを出発物質として使用して適用される。
【０２６５】
【化４３】
2018533621.tif 000044
【０２６６】
回収物：３４４ｍｇ（９０％，白色固体）、Ｒｆ：０．２７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２３〜１２４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０１．４９〜１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．５１〜２．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．），７．２０（ｔ，１Ｈ，ａｒｏｍ．），７．２８（ｔ，２Ｈ，ａｒｏｍ．）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３２．６９，３８．２９，５５．３９，７２．３１，８３．６４，８６．０２，１１３．４２，１２６．１９，１２８．４１，１２８．５２，１２８．６１，１２８．７７，１４１．１５，１５９．７４。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２８Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３８４．３１０２、実測値３８．３１０１。
【０２６７】
（実施例６）
（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］メタノールの合成に関して、（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、４５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（Ｅｎｄｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１〜３５５）及び１００ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の５−ホルミルインダンを出発物質として使用して適用される。反応後、過剰の１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボランを、ヘキサンのみを使用したカラムクロマトグラフィによって最初に回収した。
【０２６８】
【化４４】
2018533621.tif 000045
【０２６９】
回収物：２４０ｍｇ（７９％，白色固体）、Ｒｆ：０．２８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２３〜１２４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．０６〜２．１０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＯＨ），２．８９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．６６（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，ａｒｏｍ．），７．０３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍ．），７．０９（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．５６，３２．７７，３２．９５，５５．３９，７６．１１，８３．６５，８５．８４，１１３．３９，１２２．７４，１２３．９５，１２４．９２，１２８．４１，１２８．８６，１３８．２４，１４４．２９，１４４．９５，１５９．７１。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２８Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３９６．３１０２、実測値３９６．３０９６。
【０２７０】
（実施例７）
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オール（１．７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を次に添加して暗色の反応混合物を得て、これを室温で一晩中撹拌した。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）、次にモレキュラーシーブを添加し、続けて１時間攪拌した。上澄を静かに移し、不溶性の残渣を乾燥エーテルで洗浄した（３×２０ｍＬ）。混合した有機相をフロリジルのショートカラムに通し、続けて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、Ｒｆ：０．１３）によって精製して、１．６ｇ（９５％）の白色ワックス状の固体を回収し、この固体は３６〜３７℃の融点を有した。
【０２７１】
【化４５】
2018533621.tif 000046
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１４〜１．４６（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．３９（ｍ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６９（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１４，２２．５８，２３．６０，２８．５１，３１．６０，３９．３９，５５．４１，８３．７５，８５．６４，１１３．５０，１２８．２８，１２８．７３，１５９．９２，１９５．４８。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ３０Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３６２．３２５７、実測値３６２．３２５４。
【０２７３】
（実施例８）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．００５ＭのＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＮＩＭＢＡ）で安定化）続けて（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ］（１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ溶液）を、１５ｍＬ無水ＴＨＦに添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オン（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を２時間にわたり２５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、更に６時間室温で撹拌し、次に２．０Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を少しずつ慎重に添加することによってクエンチして、Ｈ２発生を制御した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機相をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体を回収した。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ−３（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＩＮＣ．）、ヘキサン／ＤＣＭ［９／１］、１ｍＬ流量）、及び対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析に基づいて、鏡像体過剰率（ｅｅ）を＞８５％であると推定した。絶対配置を、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析によって決定した。
【０２７４】
【化４６】
2018533621.tif 000047
【０２７５】
回収物：４４０ｍｇ（７３％）、Ｒｆ：０．４３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９５〜９６℃、［α］Ｄ２０℃＝＋２７度（０．１，ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５〜１．３１（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３８〜１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２０，２２．７２，２６．６０，２８．９８，３１．８３，３６．９２，５５．４０，７３．１０，８３．５３，８６．３９，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８５，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３６４．３４１４、実測値３６４．３４１７。
【０２７６】
（実施例９）
（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成に関して、（ｓ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、５００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オン及び１．３８ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ溶液）の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳを使用して適用される。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体を回収した。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ−３（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＩＮＣ．）、ヘキサン／ＤＣＭ［９／１］、１ｍＬ流量）に基づいて、鏡像体過剰率（ｅｅ）を＞８５％であると推定した。絶対配置の割り当ては、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールのＭｏｓｈｅｒエステルに関する分析から得られた。
【０２７７】
【化４７】
2018533621.tif 000048
【０２７８】
回収物：４００ｍｇ（８０％）、Ｒｆ：０．４３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９５〜９６℃、［α］Ｄ２０℃＝−２４度（０．１，ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５〜１．３１（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３８〜１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２０，２２．７２，２６．６０，２８．９９，３１．８３，３６．９２，５５．４０，７３．１０，８３．５４，８６．３９，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８５，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対する計算値３６４．３４１４、実測値３６４．３４０６。
【０２７９】
（実施例１０）
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１２−ヘプチル−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、氷冷の１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって精製して白色固体を回収した。ペンタン又はヘキサンからの再結晶によって更なる精製を実現することができる（−２０℃）。
【０２８０】
【化４８】
2018533621.tif 000049
【０２８１】
回収物：３８０ｍｇ（６６％）、Ｒｆ：０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１１４〜１１５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０８〜１．２９（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２），１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃカルボラン−ＣＨ２），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６０（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２０，２２．７３，２９．０２，２９．２３，２９．６７，３１．８７，３８．０４，８０．８２，８０．９８，８１．２１，１１４．８３，１２８．７６，１２９．３０，１５５．５９。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ２９Ｂ１０Ｏ（Ｍ−１）−に対する計算値３３３．３２１６、実測値３３３．３２１３。
【０２８２】
（実施例１１）
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オール（５７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、氷冷の１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって精製して白色固体を回収した。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］からの再結晶によって、及び得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって更なる精製を実現することができる。
【０２８３】
【化４９】
2018533621.tif 000050
【０２８４】
回収物：４００ｍｇ（７３％）、Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２９〜１３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１４〜１．３０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３８〜１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２〜１．６３（ｍ，〜２Ｈ，ＯＨ  ＆  Ｈ２Ｏ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１９，２２．７１，２６．５８，２８．９７，３１．８２，３６．９１，７３．１４，８３．５７，８６．３７，１１４．９０，１２８．６８，１２９．０６，１５５．８２．精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ３１Ｂ１０Ｏ２（Ｍ＋１）−に対する計算値３５１．３３２９、実測値３５１．３３２２。
【０２８５】
（実施例１２）
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、４５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ブタン−１−オールを出発物質として使用して適用される。生産物の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実行して白色固体を回収する。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］からの再結晶によって、及び得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって更なる精製を実現することができる。
【０２８６】
【化５０】
2018533621.tif 000051
【０２８７】
回収物：２６５ｍｇ（６２％）、Ｒｆ：０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１８４〜１８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５〜１．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３３〜１．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５５（ｂｒ．ｓ，〜２Ｈ，ＯＨ  ＆  Ｈ２Ｏ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６９（ｂｒ．ｓ，〜１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １３．７５，１９．８２，３８．９５，７２．８６，８３．４１，８６．３９，１１４．９０，１２８．７１，１２９．１５，１５５．７５。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ２３Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３０７．２７０１、実測値３０７．２７００。
【０２８８】
（実施例１３）
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、５５０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］−６−メチルヘプタン−１−オールを出発物質として使用して適用される。生産物の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実行して白色固体を回収する。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］からの再結晶によって、及び得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって更なる精製を実現することができる。
【０２８９】
【化５１】
2018533621.tif 000052
【０２９０】
回収物：３４０ｍｇ（７２％）、Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２０〜１２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），δ  ０．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１０〜１．２８（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２），１．３８〜１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４６〜１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６１（ｂｒ．ｓ，〜２Ｈ，ＯＨ＆Ｈ２Ｏ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８８（ｂｒ．ｓ，〜１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２２．７１，２２．７８，２６．８８，２７．０７，２８．０４，３６．９３，３８．９４，７３．１３，８３．３３，８６．３８，１１４．９０，１２８．６９，１２９．０９，１５５．８０。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ３１Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３６３．３３２２、実測値３６３．３３３１。
【０２９１】
（実施例１４）
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、２５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］−３−フェニルプロパン−１−オールを出発物質として使用して適用される。生産物の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実行して白色固体を回収する。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］からの再結晶によって、及び得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって更なる精製を実現することができる。
【０２９２】
【化５２】
2018533621.tif 000053
【０２９３】
回収物：２００ｍｇ（８３％）、Ｒｆ：０．１５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１３５〜１３６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０１．４９〜１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７０（ｂｒ．ｓ，〜１Ｈ，ＯＨ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．５０〜２．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６０（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．），７．１９（ｔ，１Ｈ，ａｒｏｍ．），７．２８（ｔ，２Ｈ，ａｒｏｍ．）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３２．６８，３８．２９，７２．３５，８３．５６，８６．０１，１２６．２０，１２８．５２，１２８．６１，１２８．６８，１２９．０４，１４１．１２，１５５．７８。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ２５Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３６９．２８５２、実測値３６９．２８５１。
【０２９４】
（実施例１５）
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、２８０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］メタノールを出発物質として使用して適用される。生産物の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実行して白色固体を回収する。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］中の生産物の懸濁液を還流し、懸濁液を０℃に冷却した後に得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって、更なる精製を実現することができる。
【０２９５】
【化５３】
2018533621.tif 000054
【０２９６】
回収物：２４０ｍｇ（８９％）、Ｒｆ：０．１９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：２３１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  １．９〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．０６（ｍ，〜２Ｈ，ＣＨ２），２．８８（ｍ，〜４Ｈ，２×ＣＨ２），４．６８（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．６６（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ａｒｏｍ．），７．０５（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍ．），７．１３（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．），８．５１（ｓ，Ｈ，ＯＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ２６．４１，３３．０９，３３．３１，７５．９６，８４．５８，８８．０１，１１５．６５，１２３．５９，１２４．２１，１２５．８６，１２８．３０，１２９．０９，１４０．６３，１４４．２４，１４４．７１，１５８．５８。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２５Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３８１．２８５２、実測値３８１．２８５５。
【０２９７】
（実施例１６）
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オン（６３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、氷冷の１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって精製して白色固体を回収した。ペンタン又はヘキサンからの再結晶によって更なる精製を実現することができる（−２０℃）。
【０２９８】
【化５４】
2018533621.tif 000055
【０２９９】
回収物：５２０ｍｇ（８６％）、Ｒｆ：０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：７９〜８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１２〜１．２７（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２），１．３９〜１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５５〜３．４０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２），５．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６２（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．０９，２２．５２，２３．５３，２８．４４，３１．５４，３９．４０，８３．６１，８５．８３，１１４．９５，１２８．４９，１２８．８７，１５５．９９，１９５．８７。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ２７Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３４７．３００１、実測値３４７．３０１４。
【０３００】
（実施例１７）
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、３００ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールを出発物質として使用して適用される。生産物の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実行して白色固体を回収する。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］中の生産物の懸濁液を還流し、懸濁液を０℃に冷却した後に得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって、更なる精製を実現することができる。対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの分析に従って、鏡像体過剰率（ｅｅ）を＞８５％であると推定した。絶対配置を、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの分析によって決定した。
【０３０１】
【化５５】
2018533621.tif 000056
【０３０２】
回収物：２２０ｍｇ（７６％）、Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２０〜１２１℃、［α］Ｄ２０℃＝＋２３度（０．１，ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５〜１．３０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３９〜１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６６〜１．７１（ｍ，〜２Ｈ，ＯＨ  ＆  Ｈ２Ｏ），１．８５〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１９，２２．７０，２６．５８，２８．９７，３１．８１，３６．９０，７３．１６，８３．４９，８６．３３，１１４．９０，１２８．６７，１２９．０３，１５５．８４。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ２９Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３４９．３１６５、実測値３４９．３１６２。
【０３０３】
（実施例１８）
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールの合成のために記載した手順及び条件が、３００ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン−１２−イル］ヘプタン−１−オールを出発物質として使用して適用される。生産物の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実行して白色固体を回収する。ヘキサン／ｉ−プロパノール［２４：１］中の生産物の懸濁液を還流し、懸濁液を０℃に冷却した後に得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって、更なる精製を実現することができる。対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの分析に従って、鏡像体過剰率（ｅｅ）を＞８５％であると推定した。絶対配置を、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの分析によって決定した。
【０３０４】
【化５６】
2018533621.tif 000057
【０３０５】
回収物：１８０ｍｇ（６２％）、Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２０〜１２１℃、［α］Ｄ２０℃＝−２８度（０．１，ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５〜１．３０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３９〜１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６８〜１．７６（ｍ，〜２Ｈ，ＯＨ  ＆  Ｈ２Ｏ），１．９〜３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．１９，２２．７０，２６．５８，２８．９６，３１．８１，３６．９０，７３．１７，８３．５０，８６．３１，１１４．９０，１２８．６７，１２９．０１，１５５．８６。精密質量ＥＩ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ２９Ｂ１０Ｏ２（Ｍ−１）−に対する計算値３４９．３１６５、実測値３４９．３１５８。
【０３０６】
（実施例１９）
エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストは、乳房、結腸、及び前立腺の癌などの癌の治療において腫瘍抑制因子として機能する可能性を有する。そのような作用因子は、また関節炎及び炎症性腸疾患などの炎症性疾患、並びに一部の神経変性障害及び向精神性障害における治療にも使用され得る。
【０３０７】
２２個の化合物のライブラリ（表２）を合成し（例えば、上述のように又はそこから派生した方法を使用して）、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）の選択的アゴニスト活性について生体外で生物学的に評価した。２２個の化合物のライブラリを、基準化合物（表１）に基づいて合成した。合成構造内で（表２）、内因性リガンドＥ２のＢ環及びＣ環を、カルボランクラスタと置換した。カルボランの疎水性性質及び球形構造は、エストロゲン受容体へのリガンドの結合親和性の向上における役割を担い得る。
【０３０８】
３つの基準化合物（表１）及び２２個の合成化合物のライブラリ（表２）に加えて、Ｔｈｉｒｕｍａｍａｇａｌ，ＢＴＳ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００６，１７，１１４〜１１５０）によって説明された３つの化合物もまたＥＲβの選択的アゴニスト活性の生体外評価に含めた（表３）。
【０３０９】
様々な化合物の選択性及び有効性が、ＥＲα及びＥＲβ細胞ベースのレポーターアッセイにおける生体外試験を介して実施された。選択した化合物の活性を、ＨＥＫ２９３細胞における細胞ベースのレポーターアッセイで判定した。内因性ＥＲα又はＥＲβを有意なレベルで発現しないので、ＨＥＫ２９３細胞株を選択した。
【０３１０】
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ及びペニシリン／ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（ＭＡ，ＵＳＡ））を補充したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ内の単層で繁殖させ、５％  ＣＯ２加湿雰囲気で３７℃にてインキュベートした。トランスフェクション直前に、４％  ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ，Ｃｈａｒｃｏａｌ／Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｔｒｅａｔｅｄ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）及び２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｕｍ）を補充したフェノールレッド不含ＤＭＥＭに成長培地を変更した。ヒト完全長ＥＲα又はＥＲβをコードする発現ベクターを使用して、及びエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）の３回繰り返しに続けてｐＧＬ４  ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡ）内の単純ヘルペスウイルスに由来する最小チミジンキナーゼプロモーターを含むレポーターベクターを使用して、細胞をトランスフェクトした。ルシフェラーゼは、レポーター遺伝子の役割を果たした。トランスフェクションを、１０ｃｍディッシュ（Ｎｕｎｃ）中で、飢餓培地で実行した。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞培養処理された、白色、ソリッドの１５３６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．，（ＮＹ，ＵＳＡ））に４μＬの総培地体積において１５００細胞／ウェルで播種した。試験する化合物を、ＤＭＳＯで希釈し、ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  Ｅｃｈｏ  ５２０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して細胞に移した。化合物は、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲内の少なくとも１２の異なる濃度点で３重に試験した。メーカーのプロトコルに従ってＢｒｉｔｅｌｉｔｅ  ｐｌｕｓ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ  ａｓｓａｙ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を用いて化合物と共に２４時間インキュベーションした後にルシフェラーゼ活性を測定した。Ｅｎｖｉｓｏｎ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）上でルシフェラーゼ信号を測定した。自社製ＬＩＭＳシステムＳｃｒｅｅｎＸ及びＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを収集し処理した。ＥＣ５０値を、回帰関数（用量反応、可変傾斜）を使用して計算した。アッセイの説明を表４に要約する。
【０３１１】
エストロゲン受容体β（ＥＲβ）の選択的アゴニスト活性について化合物の生体外評価の結果を表５に要約する。化合物０４の実験は、ＥＲαで＞５０００ｎＭのＥＣ５０を有し、ＥＲβで４６ｎＭのＥＣ５０を有したことを示し、高いＥＲβ選択性を示した。化合物０５の実験は、ＥＲαで＞５０００ｎＭのＥＣ５０を有し、ＥＲβで６４ｎＭのＥＣ５０を有したことを示し、高いＥＲβ選択性を示した。
【０３１２】
結果（表５）は、合成ライブラリの活性カルボラニル化合物が、Ｅ２のパラ−ヒドロフェニル環（Ａ−環）を保持して受容体との水素結合−及びΠ型スタッキング相互作用を可能にする化合物であったことを示した。結果は、合成ライブラリからの活性化合物が、１７β−ヒドロキシル基を含むＥ２のＤ−環がアルキル−又は１−ヒドロキシアルキル基と置換された化合物であったことを更に示した。後者の構造要素は、ＥＲβの選択性に関連しているように見えた。
【０３１３】
このライブラリの１つの有望な化合物は、１−（４−ヒドロキシフェニル）−１２−（１−ヒドロキシヘプチル）−１，１２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラン（０６）であった。ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞内のルシフェラーゼレポーターベース細胞アッセイにおけるこの化合物の評価（Ｓｅｄｌａｋ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔ．Ｓｃｒ．２０１１，１４，２４８〜２６６）は、ＥＲβにおける５ｎＭのＥＣ５０及び１，８００のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比という結果になった。比較のために、標準のＥＲβ選択的アゴニストジアリールプロピオニトリル（ＤＰＮ）は、６．３ｎＭのＥＣ５０及び３５８のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有した。
【０３１４】
【表１】
2018533621.tif 000058
【０３１５】
【表２−１】
2018533621.tif 000059
【表２−２】
2018533621.tif 000060
【０３１６】
【表３】
2018533621.tif 000061
【０３１７】
【表４】
2018533621.tif 000062
【０３１８】
【表５】
2018533621.tif 000063
実験１、実験２＝複数の実験を報告した化合物については、実験２のデータがより信頼できると考えられるが、完全性のために全てのデータをここに報告した。
低い＝活性を検出したが、活性が非常に低いので正確な値を報告しなかった。
＞，＜＝試験した濃度範囲から正確な値を測定できなかった。
【０３１９】
（実施例２０）
一群のステロイド受容体は、６個の高度に進化的に保存された、ただし構造的に関連する受容体からなる。ステロイド受容体に対して天然のリガンドは、構造的に更に一層関連し、高い類似性にも関わらず、それらの専用の標的に非常に選択的に結合することができる。例えば、コルチゾールは、グルココルチコイド受容体のリガンドであり、エストロゲン受容体と相互作用しない。
【０３２０】
上述のように、カルボラン誘導体のライブラリは、広い濃度範囲にわたるプロファイリングに基づいてＥＲαよりもＥＲβの選択的活性化を示す。しかしながら、人工的に調整されたＥＲβリガンドの新しいクラスであり、天然のエストロゲンホルモンと構造的に無関係であるこれらのカルボラン誘導体が、異なる活性プロファイルを有し得ること、及びアンドロゲン受容体となど、ステロイド受容体族の残りのメンバーと相互作用することは可能である。そのような不必要な活性は、深在性の生物学的影響を有することになる。
【０３２１】
他のステロイド受容体上のカルボラン化合物のオフターゲットの活性を評価するために、アンドロゲン受容体（ＡＲ）及びグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の細胞ベースルシフェラーゼレポーターアッセイを上述のエストロゲン受容体（ＥＲ）レポーターアッセイ（Ｓｅｄｌａｋ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔ．Ｓｃｒ．２０１１，１４，２４８〜２６６）と同じ方法で実行した。試験した化合物は、Ｅ２、ＤＰＮ、ＰＰＴ、０１、０２、０３、０４、０５、０６、０７、０８、０９、１０、１１、１２、１３、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５であった。ＡＲ及びＧＲアッセイの説明を表４に要約する。アッセイを、これらの受容体の内因性発現のない骨肉腫Ｕ２ＯＳ細胞株において、完全長ＡＲ又はＧＲを発現する安定したレポーター細胞株を用いて実行した。実験をアゴニスト及びアンタゴニストモードで実行して、化合物と受容体の全ての可能な相互作用を検出した。アンタゴニストモードでは、ＡＲ及びＧＲレポーターアッセイでそれぞれ２ｎＭ又は１０ｎＭの最終濃度まで化合物を添加した１時間後にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）又はデキサメタゾンを細胞培養に添加した。試験した濃度範囲（１００μＭ〜１００ｐＭ）内で、試験した化合物についてＡＲ又はＧＲ上のアゴニスト又はアンタゴニストの活性が検出されなかったことは、カルボラン誘導体の活性がＥＲβのみに制限されることを示唆している。
【０３２２】
（実施例２１）
ＥＲα及びＥＲβレポーターアッセイと平行してＨＥＫ２９３細胞での生存性アッセイを実行して得られた結果の相溶性を確認することによって、化合物の生体外細胞毒性を評価した。トランスフェクトされていないＨＥＫ２９３細胞を３８４ウェルプレートに５０００細胞／ウェルで播種し、化合物を添加し、後続の工程全てのタイミングは、レポーターアッセイの場合とまったく同じであった。試験した化合物は、Ｅ２、ＤＰＮ、ＰＰＴ、０１、０２、０３、０４、０５、０６、０７、０８、０９、１０、１１、１２、１３、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５であった。化合物を細胞と共に２４時間インキュベーションした後、ルシフェラーゼ細胞生存性アッセイ、ＡＴＰｌｉｔｅ  １ｓｔｅｐ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を使用してサンプル内のＡＴＰレベルを判定することによって細胞の生存性を測定した。結果は６に要約され、化合物が非毒性であることを示すか、又は試験した最も高い濃度で（ＩＣ５０＞２０μＭ）わずかな細胞毒性を示している。
【０３２３】
【表６】
2018533621.tif 000064
実験１、実験２＝複数の実験を報告した化合物については、実験２のデータがより信頼できると考えられるが、完全性のために全てのデータをここに報告した。
低い＝活性を検出したが、活性が非常に低いので正確な値を報告しなかった。
【０３２４】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、開示される発明に属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される刊行物及びそれらが引用される資料は、参照により具体的に組み込まれる。
【０３２５】
当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を理解するか、又は解明することができる。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
【国際調査報告】
2018533621.tif 000084
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