(57)【要約】  射出成形装置を用いて壁構造体を作製する方法が提供される。装置は、型穴と、型穴内に配置された内部コアとの間に形成された成形スペースを有する。成形スペースは構造体の形状を画定する。方法は、成形材料を成形スペースに射出するステップと、構造体の内壁内に凹部を形成するために、成形スペースの一部内で、内部コアから突出した可動型押し部材の一部を移動又は保持するステップと、型押し部材が成形スペースから排除されるように、型押し部材を内部コア内へと引き込むステップとを含む。型押し部材の形成における精密制御は、成形スペースパラメータ（例えば、温度）を測定するセンサを、任意選択的に、型押し部材を作動させるためのサーボドライブと併せて使用する閉ループ構成によって提供される。
2018512236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療バレルを形成するための射出成形装置であって、前記医療バレルは、前記医療バレルが前記射出成形装置から軸方向に取り出され得るように前記医療バレルの内壁内のバイパス溝と、歪みのない外壁とを有し、前記射出成形装置は、
型穴を画定し、且つ前記型穴内に溶融熱可塑性プラスチック材料を受け入れるように適合された金型ブロックであって、分離不能な一体部品を含み、且つ一端に円筒状開口部を有する、金型ブロックと、
内部コアであって、前記円筒状開口部を通過し、且つ前記内部コアの外部であるが、前記医療バレルを形成するための前記型穴内である成形スペースを画定するために前記型穴内の一部分を占有するように適合され、前記内部コア内に長手方向のスペースを含む、内部コアと、
前記長手方向のスペース内を軸方向に変位可能なアクチュエータと、
前記成形スペースに溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されると、前記アクチュエータと協働して前記医療バレルの前記内壁内に前記バイパス溝を形成する型押し部材と
を含む、射出成形装置。
【請求項２】
前記内部コアは窓を含み、前記アクチュエータは、
前記型押し部材が変位可能なスロット部と、
前記アクチュエータの一部分に沿って第１の傾きで軸方向に配向される軌道と
を含み、
前記スロット部はランプを含み、前記ランプの大部分は、前記第１の傾きに実質的に平行な第２の傾きを含み、
前記アクチュエータが軸方向に変位されると、前記型押し部材は前記アクチュエータに対して垂直に動き、前記アクチュエータが第１の軸方向に変位されると、前記型押し部材は前記内部コアの前記窓を通って、前記溶融プラスチックの内壁内に前記バイパス溝を形成するが、前記溶融プラスチックの外壁が歪むことはない、請求項１に記載の射出成形装置。
【請求項３】
前記アクチュエータを閉ループ構成で制御するサーボドライブ及びセンサを更に含み、前記サーボドライブは、前記アクチュエータを前記第１の軸方向に又は前記第１の軸方向とは反対の第２の軸方向に変位させる、請求項１又は２に記載の射出成形装置。
【請求項４】
前記センサが前記金型ブロック内に配置されて、前記溶融熱可塑性プラスチック材料と接触することなく前記成形スペース内の前記溶融プラスチックのパラメータを検知し、前記センサは、前記パラメータを示す信号を前記サーボドライブに送信する、請求項３に記載の射出成形装置。
【請求項５】
薄い膜が前記センサの頭部を前記溶融熱可塑性プラスチック材料から隔てている、請求項４に記載の射出成形装置。
【請求項６】
前記成形スペースの９５％〜９９．５％に前記溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されると、前記サーボドライブは前記アクチュエータを前記第１の軸方向に変位させる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の射出成形装置。
【請求項７】
前記センサは圧力センサを含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の射出成形装置。
【請求項８】
前記成形スペースの９５％〜９９．５％に前記溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されたことを示す５５０〜６００ｂａｒの圧力が前記圧力センサによって検出されると、前記サーボドライブは、前記アクチュエータを前記第１の軸方向に動くように付勢する、請求項７に記載の射出成形装置。
【請求項９】
前記アクチュエータを開ループ構成で制御する空気圧式又は油圧式ドライブを含み、前記空気圧式又は油圧式ドライブは、前記アクチュエータを前記第１の軸方向に又は前記第１の軸方向とは反対の第２の軸方向に変位させる、請求項２に記載の射出成形装置。
【請求項１０】
前記成形スペースの９５％〜９９．５％に前記溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されたことを示す所定時間の後、前記空気圧式又は油圧式ドライブは前記型押し部材を前記第１の軸方向に変位させる、請求項９に記載の射出成形装置。
【請求項１１】
前記所定時間は金型閉鎖後の０．５５秒を含む、請求項１０に記載の射出成形装置。
【請求項１２】
医療バレルを形成するための方法であって、前記医療バレルは、前記医療バレルが前記射出成形装置から軸方向に取り出され得るように前記医療バレルの内壁内のバイパス溝と、歪みのない外壁とを有し、前記方法は、
型穴を画定し、且つ前記型穴内に溶融熱可塑性プラスチック材料を受け入れるように適合された一体型の分離不能な金型ブロックを用意するステップであって、前記金型ブロックは一端に円筒状開口部を含む、ステップと、
内部コアであって、前記円筒状開口部を通過し、且つ前記内部コアの外部であるが、前記医療バレルを形成するための前記型穴内である成形スペースを前記型穴内に画定するために前記型穴内の一部分を占有するように適合される内部コアを挿入するステップであって、前記内部コアは前記内部コア内に長手方向のスペースを含む、ステップと、
前記長手方向のスペース内で軸方向に変位可能なアクチュエータを前記長手方向のスペース内に配置するステップと、
前記成形スペースに溶融熱可塑性プラスチック材料が充填され、且つ前記アクチュエータが軸方向に変位されると、型押し部材を前記アクチュエータに直交して変位させて、前記医療バレルの前記内壁内に前記バイパス溝を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記内部コアは窓を含み、型押し部材を変位させる前記ステップは、
前記型押し部材が変位することを可能にするスロット部を前記アクチュエータ内に設けるステップと、
前記アクチュエータの一部分に沿って第１の傾きで軸方向に配向される軌道を設けるステップと、
前記スロット部内にランプを設けるステップであって、前記ランプは、前記第１の傾きに実質的に平行な第２の傾きを含む、ステップと、
前記アクチュエータを軸方向に変位させて、前記型押し部材を前記第１及び第２の傾きに沿って動かすステップであって、前記型押し部材の前記動きは前記アクチュエータの軸方向変位に垂直である、ステップと
を含み、
前記型押し部材は、前記溶融プラスチックの内壁内に前記バイパス溝を形成するが、前記型押し部材が前記内部コアの前記窓を通ることによって前記溶融プラスチックの外壁が歪むことはない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アクチュエータを閉ループ構成で制御するためにサーボドライブ及びセンサを使用するステップを更に含み、前記サーボドライブは、前記アクチュエータを前記第１の軸方向に又は前記第１の軸方向とは反対の第２の軸方向に変位させる、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
サーボドライブ及びセンサを使用する前記ステップは、
前記溶融熱可塑性プラスチック材料と接触することなく前記成形スペース内の前記溶融熱可塑性プラスチック材料のパラメータを検知するために、前記センサを前記金型ブロック内に配置するステップと、
前記センサにより、前記パラメータを示す信号を前記サーボドライブに送信するステップと
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記センサを配置する前記ステップは、前記センサの頭部と前記溶融熱可塑性プラスチック材料との間に薄い膜を配置するステップを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アクチュエータを軸方向に変位させる前記ステップは、前記成形スペースの９５％〜９９．５％に前記溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されると、前記サーボドライブが前記アクチュエータを前記第１の軸方向に変位させるステップを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
サーボドライブ及びセンサを使用する前記ステップは、圧力センサを使用するステップを含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アクチュエータを前記第１の軸方向に変位させる前記ステップは、前記成形スペースの９５％〜９９．５％に前記溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されたことを示す５５０〜６００ｂａｒの圧力が前記圧力センサによって検知されると行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アクチュエータを開ループ構成で制御するための空気圧式又は油圧式ドライブを含み、前記空気圧式又は油圧式ドライブは、前記アクチュエータを前記第１の軸方向に又は前記第１の軸方向とは反対の第２の軸方向に変位させる、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記アクチュエータを軸方向に変位させる前記ステップは、前記成形スペースの９５％〜９９．５％に前記溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されたことを示す所定時間の後、前記空気圧式又は油圧式ドライブが前記アクチュエータを前記第１の軸方向に変位させるステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記所定時間は金型閉鎖後の０．５５秒を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記型押し部材を変位させる前記ステップは、金型本体内にセンサを設けるステップを含み、前記センサはセンサデータを検知及び送信するように動作可能であり、前記センサが特定のセンサ閾値を検知すると、前記アクチュエータが作動されて軸方向に変位する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記アクチュエータは、前記センサに動作的に接続されたサーボドライブによって作動されて実際に変位する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＥＣＶＤ法において、前記医療バレルの前記内壁に３層コーティングセットを塗布するステップを更に含む、請求項１２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１４５，９０２号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、シリンジ、カートリッジ、コンテナ、バイアルなどの、１つ以上の開口部を有する射出成形壁構造体のための方法及び装置に関する。より具体的には、本発明は、射出成形により、構造体の外壁の表面の幾何学的形状を変えることなく、構造体の内壁に１つ以上の凹部を形成することに関する。本発明による方法及び装置は、例えば、隣接する外壁を外側に張り出させないバイパス溝を内壁内に有するデュアルチャンバ型医療バレル（例えば、シリンジバレル）を形成するために使用してもよい。
【背景技術】
【０００３】
本発明による製品及び方法を説明する前置きとして、デュアルチャンバ型シリンジの分野並びに医療バレル及び他のそのような薄壁管状構造体の射出成形技術に関する多少の背景を述べるのが適切である。
【０００４】
内容全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第５，６０５，５４２号明細書及び米国特許第６，８１７，９８７号明細書に記載されているようなデュアルチャンバ型シリンジは、一般に、バレル内に配置された、軸方向に動くことができる隔壁を備えた管状バレルを含む。隔壁は、前部シリンジチャンバと後部シリンジチャンバとを互いに分離し、隔離する。これら別個のチャンバの目的は、使用時にシリンジを作動させることによって一般に混合される２つの別個の物質をシリンジが保持することを可能にすることである。例えば、前部チャンバは凍結乾燥薬物製品を含んでもよく、後部チャンバは使用時に薬物製品と混合される液体溶媒を含んでもよい。これら物質を使用時まで別個のチャンバに保持することにより、調製の安定性を向上させることができる。
【０００５】
使用時にシリンジが作動されると、隔壁は、シリンジの前部に向かって（すなわち、針に向かって）軸方向に移動する。使用時、前部チャンバと後部チャンバとの間の流体連通を可能にするために、デュアルチャンバ型シリンジは、通常、シリンジの内壁の一部分に沿ってバイパス溝（本明細書中では、型押し凹部（ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｒｅｃｅｓｓ）とも称され得る）を有する。バイパス溝は隔壁の長さを超える長さを有する傾向にある。したがって、隔壁が前方に移動してバイパス溝上に着座すると、１つのチャンバからの流体がバイパス溝を通じて隔壁の周囲を流れ、もう一方のチャンバに入ることが可能になり、それにより、初めは分離されていた２つの物質を組み合わせる。
【０００６】
米国特許第５，６０５，５４２号明細書の図１の複製である図１に示されるように、シリンジのバイパス溝（この図の参照符号６）は、バレルの外壁の張り出しによって形成されたシリンジバレル内の凹部である。同様に、米国特許第６，８１７，９８７号明細書の図１の複製である図２に示されるように、バイパス溝（この図の参照符号９）に隣接するシリンジバレルの外壁は外側に張り出している。これはデュアルチャンバ型シリンジ技術におけるバイパス溝の典型的な構成であるように思われる。この構成はガラス製のシリンジには好適となり得るが、良好な流れ特性を備える機能的なバイパスを有するプラスチックデュアルチャンバ型シリンジの製造に関しては課題がある。これら課題は、プラスチックシリンジ本体の作製に用いられる典型的な射出成形法の性質に起因する。そのような課題の性質をより良く伝えるために、医療バレル（例えばシリンジ）に関連する射出成形法の背景をここで記載する。
【０００７】
図３は、薄壁プラスチック管状構造体、例えばシリンジバレルを成形するための成形アセンブリの例示的実施形態を示す。成形アセンブリを用いて成形され得る例示的なシリンジバレル１２を図４及び図５に示す。
【０００８】
成形アセンブリは１つ以上の型穴１４２を含む。図３に詳細に示される型穴１４２は、図４及び図５に示されるタイプのシリンジバレル１２を成形するように構成されているが、型穴１４２は、シリンジバレル以外の同様の管状薄壁構造体、例えば、カートリッジ、非経口コンテナ等を製造するように修正してもよいことは理解すべきである。
【０００９】
型穴１４２は、アセンブリの成形ブロック内の円筒状開口部１４４として形成される。開口部１４４は、方向Ｄに、成形ブロックの内部表面１４６まで延在する。スリーブ１４８が成形ブロック内に取り付けられ、開口部１４４を画定してもよい。スリーブ１４８は成形時に熱を適切に分配することが可能な材料で形成され、複数の冷却チャネル１５０を含んでもよい。
【００１０】
内部コア１５２が開口部１４４内に嵌合し、シリンジバレル１２の内部２０を画定する。内部コア１５２は開口部１４４の円筒形状と同様の円筒形状のものであるが、より小さい直径のものである。成形スペース１５４が開口部１４４と内部コア１５２との間に画定される。成形スペース１５４は、図４及び図５に示されるようなシリンジバレル１２を形成するための大きさ及び形状にされている。内部コア１５２は、成形アセンブリ内において成形ブロックに対し外側に配置されたコアプレートから突出する。成形時、射出部１５６が成形ブロックの一部を貫通し、熱可塑性プラスチック成形材料（例えば、環状オレフィン）を型穴１４２に射出する。
【００１１】
成形作業が開始すると、内部コア１５２が開口部１４４内に移動してシリンジバレル１２形状の成形スペース１５４を形成するように、コアプレートがまず方向Ｄに移動する。溶融成形材料が、次いで、射出部１５６により型穴１４２内に射出される。成形材料の十分な流れを成形スペース１５４全体に充満させるために、成形アセンブリは手順のこの部分の前又は最中に加熱されてもよい。成形材料は成形スペース１５４内を流れる。
【００１２】
成形材料は、次いで、その融点未満に冷却され、いくつかの実施形態では、アセンブリの冷却により、例えば、冷却チャネル１５０が設けられる場合にはその中に冷却剤を注入することによって能動的に冷却されてもよい。コアプレートを外側へと方向Ｄに移動させ、成形済みのシリンジバレル１２の内部２０からコア１５２を取り出す。シリンジバレル１２は、方向Ｄに、すなわち、シリンジバレル１２の軸線に沿う方向に、外側へと移動させることによって型穴１４２から取り出される。
【００１３】
射出成形は、その製造速度、低い人件費及び設計の柔軟性のため、プラスチック部品作製の最も一般的且つ好ましい方法である。上に言及したように、しかしながら、標準的な外側に突出したバイパスをプラスチック射出成形シリンジバレルに組み込むことには課題がある。このような課題の１つは、シリンジバレルの外壁から外方向の突起又は隆起が、型穴からシリンジバレルの軸線に沿う方向にシリンジを取り出すのを妨げることである。型穴は、シリンジの外壁から突起を形成するように構成してもよいが、このような型は、合わせられる２つの金型ブロックから形成される必要がある。シリンジバレルが形成され、冷却されると、金型ブロックは分離され、シリンジバレルの取り出しが可能になる。この方法では、しかしながら、シリンジバレル上に、金型ブロックが合わせられていた継目に沿って線を刻印する。シリンジ本体は、多くの場合、シリンジの内容の性質の目視検査（例えば、その中に微粒子が懸濁していないことを確認する等のため）を可能にするために、透明で傷のないものとする必要がある。シリンジバレルに沿う線、或いは他の視覚的な傷により、この目的が満たされない可能性がある。単一一体型（ｓｏｌｉｄ  ｏｎｅ−ｐｉｅｃｅ）の型穴から軸方向にシリンジバレルを取り出すと線傷の問題が回避されるが、上記の理由から、射出成形シリンジバレルの外方向の突起がシリンジバレルの軸方向の取り出しを妨げる。
【００１４】
したがって、外壁を外側に張り出させることのないバイパスを内壁に備えたプラスチック射出成形シリンジバレルが必要とされる。より広範には、構造体の外壁の表面の幾何学的形状を変えることなく１つ以上の凹部（良好な流れ特性を有するバイパス溝を含む）が構造体の内壁に型押しされる壁構造体を射出成形するための方法及び装置が必要とされる。
【００１５】
前述の背景技術は、本発明の明細書の一部とみなすべきである。背景技術に記載されたデュアルチャンバ型シリンジの構成要素、要素及び態様、射出成形装置、並びに射出成形のための方法は特許請求される発明の態様を支持するものとして使用してよいものとする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
医療バレルを形成するための射出成形装置であって、前記医療バレルは、医療バレルが射出成形装置から軸方向に（すなわち、医療バレルの中心軸線の方向に沿って）取り出され得るように医療バレルの内壁内のバイパス溝と、歪みのない外壁とを有する、射出成形装置が開示される。射出成形装置は、型穴を画定し、且つ型穴内に溶融熱可塑性プラスチック材料を受け入れるように適合された金型ブロックであって、分離不能な一体部品を含み、且つ一端に円筒状開口部を有する、金型ブロックと；内部コアであって、円筒状開口部を通過し、且つ内部コアの外部であるが、医療バレルを形成するための型穴内である成形スペースを画定するために型穴内の一部分を占有するように適合され、内部コア内に長手方向のスペースを含む、内部コアと；長手方向のスペース内を軸方向に変位可能なアクチュエータと；成形スペースに溶融熱可塑性プラスチック材料が充填されると、アクチュエータと協働して医療バレルの内壁内にバイパス溝を形成する型押し部材とを含む。
【００１７】
デュアルチャンバ型医療バレルが開示される。デュアルチャンバ型医療バレルは、内壁及び外壁を含み、内壁は、実質的に一定の断面を有する少なくとも１つのバイパス溝を含み、バイパス溝に隣接する外壁は、バイパス溝によって変化しない表面幾何学的形状を有し、医療バレルは、射出成形可能な熱可塑性プラスチック材料から作製され、バイパス溝の形成後、医療バレルは形状に歪みがなく且つ透明である。
【００１８】
医療バレルを形成するための方法であって、医療バレルは、医療バレルが射出成形装置から軸方向に取り出され得るように医療バレルの内壁内のバイパス溝と、歪みのない外壁とを有する、方法が開示される。方法は、型穴を画定し、且つ型穴内に溶融熱可塑性プラスチック材料を受け入れるように適合された一体型の分離不能な金型ブロックを用意するステップであって、金型ブロックは一端に円筒状開口部を含む、ステップと；内部コアであって、円筒状開口部を通過し、且つ、内部コアの外部ではあるが、医療バレルを形成するための型穴内である成形スペースを型穴内に画定するために型穴内の一部分を占有するように適合される内部コアを挿入するステップであって、内部コアは内部コア内に長手方向のスペースを含む、ステップと；長手方向のスペース内で軸方向に変位可能なアクチュエータを長手方向のスペース内に配置するステップと；成形スペースに溶融熱可塑性プラスチック材料が充填され、且つアクチュエータが軸方向に変位されると、型押し部材をアクチュエータに直交して変位させて、医療バレルの内壁内にバイパス溝を形成するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】米国特許第５，６０５，５４２号明細書の図１に示されるシリンジの一実施形態の概略断面図である。
【図２】米国特許第６，８１７，９８７号明細書の図１に示されるデュアルチャンバシリンジの軸方向断面図である。
【図３】成形アセンブリの一部の断面図である。
【図４】シリンジバレルの側部立面図である。
【図５】図４の線２−２に沿って切った断面図である。
【図６】本発明の一態様によるシリンジバレルの側部立面図である。
【図７】図６の線Ａ−Ａに沿って切った断面図である。
【図７Ａ】図７に示されるシリンジバレルの壁内のバイパス溝の拡大図である。
【図７Ｂ】内壁上の任意の３層コーティングセットを示す、図７に示されるシリンジバレルの壁の拡大図である。
【図７Ｃ】内壁上の任意のｐＨ保護コーティングを示す、図７に示されるシリンジバレルの壁の拡大図である。
【図８】アクチュエータが延出位置にある、シリンジバレルを成形するための射出成形装置の拡大部分断面図である。
【図９】アクチュエータが引込位置にある、図８の射出成形装置の拡大部分断面図である。
【図９Ａ】アクチュエータを伸長するための開ループ構成を示す本発明の射出成形装置の断面図である。
【図９Ｂ】アクチュエータを縮退するための開ループ構成を示す本発明の射出成形装置の断面図である。
【図９Ｃ】アクチュエータを伸長するための閉ループ構成を示す本発明の射出成形装置の断面図である。
【図９Ｄ】アクチュエータを縮退するための閉ループ構成を示す本発明の射出成形装置の断面図である。
【図９Ｅ】図９Ｃに示される射出成形装置内に取り付けられたセンサの拡大部分断面図である。
【図１０】図９の射出成形装置の内部コアの断面図である。
【図１１Ａ】鋭い外縁部を有するバイパス溝の拡大断面図である。
【図１１Ｂ】丸みのある外縁部を有するバイパス溝の拡大断面図である。
【図１２】図８〜図１０の射出成形装置の内部コアの一部の断面図である。
【図１３】図８〜図１０及び図１２の内部コアの一部の拡大内部斜視図である。
【図１４】本発明の一態様による開いたバイアルの拡大斜視図である。
【図１５】アクチュエータが延出位置にある、図１４のバイアルを成形するための射出成形装置の拡大斜視図である。
【図１６】アクチュエータが引込位置にある、図１５の射出成形装置の拡大斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
バイパスシリンジ及びこれを成形するための方法
一態様では、本発明は、医療バレル（本明細書中では単に「バレル」と呼ばれる場合がある）を射出成形により作製するための方法及び装置に関する。本明細書で使用する場合、「医療バレル」は、医療用途に適応させた略管状の容器を意味し、この容器は、その端部に少なくとも１つの開口部（及び好ましくは反対端に別の開口部）を有する。医療バレルの例としては、シリンジ、プレフィルドシリンジ、カートリッジ、プレフィルドカートリッジ、オートインジェクタ及び他のそのような非経口パッケージのバレルが挙げられる。以下に記載されるように、本発明の好適な用途は医療シリンジに関連するが、本発明はシリンジに限定されず、あらゆる医療バレルを含んでもよいことは理解すべきである。本発明は、また、他の種類のコンテナ（例えばバイアル）の内壁にアンダカット又は圧痕を射出成形するために使用される方法及び装置に広く適用される。
【００２１】
ここで図６〜７Ａを参照すると、本発明の一態様による例示的なシリンジバレル２１２が示される。シリンジバレル２１２は、内部２２０へと通じる開いた第１端部２１８を有する略管状壁２１６として形成される。シリンジバレル２１２の内壁２１６ａの一部に沿って、凹設された長手方向バイパス溝２１７がある。特にガラス製の、特に典型的なデュアルチャンバ型シリンジ構成とは異なり、バイパス溝２１７に隣接する外壁２１６ｂは外側に張り出さない。このため、外壁２１６ｂのそのセクションは変化しないままである。換言すると、バイパス溝２１７はバイパス溝２１７に隣接する外壁２１６ｂの表面の幾何学的形状を変えない。使用時、プランジャ及び密閉隔壁は、シリンジバレル２１２の内部２２０内に摺動可能に収容されてデュアルチャンバ型シリンジを形成してもよく、隔壁の初期位置は第１端部２１８とバイパス溝２１７との間である。デュアルチャンバ型シリンジに関して上述したように、このような構成は、シリンジバレル２１２から作製されたシリンジが、使用時に混合され得る２つの別個の物質を収容することを可能にする。針受け入れハブ２２４が、バレル２１２の第２端部２２２の、外側に凸状に湾曲した端部壁２３０から外側に突出する。使用時、注入可能な材料をシリンジから患者内に送るために、針はハブ２２４の外部から内部２２０へとハブ２２４を貫通してもよい。
【００２２】
シリンジバレル２１２は、最終形態において透明且つガラスのように見える１種以上の熱可塑性プラスチック材料から作製されることが好ましい。そのような材料としては、例えば、環状オレフィン重合体（ＣＯＰ）、環状オレフィン共重合体（ＣＯＣ）及びポリカーボネートが挙げられる。特定用途において、バレル材料は外観が透明であることが好ましいが、本発明は透明プラスチックに限定されず、他のポリマー、例えば、ＰＥＴ、ポリスチレン及びポリプロピレンを含んでもよい。
【００２３】
シリンジバレル２１２の内壁２１６ａ内に完全に（すなわち、外壁２１６ｂから外側に張り出すことなく）収容されるバイパス溝２１７の利点は、最終シリンジが管状の外観及び標準的な（すなわち非デュアルチャンバ型）シリンジの外形を保持することである。更なる利点は、シリンジバレル２１２が作製され得る手法に関係する。これについてはここで記載する。
【００２４】
シリンジバレル２１２を射出成形によって作製するための設備及び方法ステップは、図３に示される成形アセンブリを用いて成形され得る、図４及び図５に示されるシリンジバレル１２を作製するために使用されるものに多くの点で類似する。しかしながら、シリンジバレル２１２の外壁２１６ｂから外側に張り出さないバイパス溝２１７などの内部凹部を形成するために、収納可能な構造（例えば、型押し部材）を成形アセンブリの内部コア内から設けて、内壁２１６ａ内に圧痕又は凹部を形成してもよい。
【００２５】
例えば、図８及び図９を参照すると、構造体の内壁内に、バイパス溝２１７などの圧痕又は凹部を有する薄壁管状構造体（例えば、シリンジバレル２１２）を成形するための射出成形装置３００が示される。例えば、上述した及び図３に示される成形アセンブリに組み込まれてもよい装置３００は、溶融熱可塑性プラスチック材料を受け入れるように適合された、シリンジバレル２１２を形成するための型穴３４２を含む。型穴３４２は、２つの別個の金型ブロックを合わせることにより形成されるのに対して、任意選択的に、単一一体型の金型ブロックで構成されている。この特徴により、シリンジバレル２１２の完成後、金型ブロックを分割することなくシリンジバレル２１２を軸方向に（すなわち、バレル２１２の中心軸線に沿う方向に）取り出すことが可能になる。このように、このようにして、金型ブロックが合わせられていた継目に沿ってシリンジバレルに線を刻印することを防止してもよい。
【００２６】
型穴３４２は、成形アセンブリの成形ブロックの円筒状開口部３４４から形成される。内部コア３５２（その断面図は図１０に示される）は開口部内に嵌合し、シリンジバレル２１２の内部２２０を画定する。内部コア３５２は開口部３４４の円筒形状と同様の円筒形状のものであるが、より小さい直径のものである。成形スペース３５４が開口部３４４と内部コア３５２との間に画定される。成形スペース３５４は、図６〜７Ａに示されるようなシリンジバレル２１２を形成するための大きさ及び形状にされている。シリンジバレル２１２を作製するために、成形スペース３５４内に融解熱可塑性プラスチック材料が射出される。
【００２７】
内部コア３５２内にあるのは長手方向のスペース３８０である。スペース３８０内にはアクチュエータ３８２が配置され、スペース３８０内を軸方向に（すなわち、スペース３８０の中心軸線に沿う方向に）移動可能である。例えば、空気的に、電気的に又は油圧的に駆動され得るアクチュエータ３８２は、スペース３８０内において、図８に示されるような延出位置から図９に示されるような引込位置へと摺動可能であってもよい。アクチュエータ３８２はスロット部３８４を含んでもよく、スロット部３８４内には型押し部材３８６が配置されている。型押し部材３８６の一部は軌道３８８内に摺動可能に配置されている。軌道３８８は、アクチュエータ３８２の一部に沿って軸方向にわずかに傾斜して配置されている。スロット部３８４はランプ３９０を更に含み、ランプ３９０の大部分は、軌道３８８に略平行な傾斜を含む。
【００２８】
使用時、図８に示されるように、アクチュエータ３８２が延出位置にある場合、型押し部材３８６はランプ３９０の上昇セクションに着座している。この位置において、型押し部材３８６は内部コア３５２の窓３９２を通してわずかに突出し、成形スペース３５４内の溶融プラスチックに押し付けられて、シリンジバレル２１２の内壁２１６ａに凹部を形成する。この凹部は、完成後のシリンジバレル２１２において、例えば、図６〜７Ａに示されるような内部バイパス溝２１７を構成する。好適な実施形態では、型押し部材３８６は、アクチュエータ３８２の軸方向の動きに対して垂直に動く。換言すると、アクチュエータ３８２の軸方向の動きに対して垂直な及び／又は内部コア３５２の中心軸線に対して垂直な型押し部材３８６の動きは、アクチュエータ３８２の軸方向の動きによって駆動される。このようにして、バイパス溝２１７は、シリンジバレル２１２の中心軸線に対し、例えば、斜めであるのとは対照的に、垂直になる。これは、略一定の断面を有するバイパス溝２１７の形成を可能にする。これは、型押し部材３８６がアクチュエータ３８２の軸方向の動きに対して垂直でない（例えば、斜め）方向に動くとすれば、本発明者らが達成不可能としたであろう特徴である。デュアルチャンバ型シリンジの成分を混合するのに使用される場合、この特徴により、バイパス溝２１７の形状のより良好な制御を可能にしてバイパス溝２１７を通る流体の流れを向上してもよい。
【００２９】
上述したように、このバイパス溝２１７は完全に内壁２１６ａ内に配置されており、外壁２１６ｂから外側に張り出さない。図９に示されるように、アクチュエータ３８２がその引込位置にある場合、型押し部材３８６はランプ３９０の下降セクションに着座する。この位置において、型押し部材３８６は溶融プラスチックから取り出され、その外形は内部コア３５２内に完全に収容される。したがって、一態様では、本発明は、型押し部材３８６の一部が成形スペース３５４内に突出する延出位置から、型押し部材３８６が成形スペース３５４から排除され、且つ任意選択的に、内部コア３５２内に完全に収容される引込位置へと動くことができる型押し部材３８６に関する。ここでも、型押し部材３８６は、延出位置から引込位置へと、アクチュエータ３８２の軸方向の動きに対して垂直な及び／又は内部コア３５２の中心軸線に対して垂直な方向に動いてもよい。図９に示されるように、型押し部材３８６が成形スペース３５４内の材料に干渉しないことから、シリンジバレル２１２が十分に冷却され、したがって、固体形態である場合、シリンジバレル２１２は成形装置３００から軸方向に取り出されてもよい。
【００３０】
したがって、成形装置３００を使用して、シリンジバレル２１２を、以下のステップ、すなわち、溶融熱可塑性プラスチック成形材料をシリンジバレル形状の成形スペースに射出するステップと、成形材料が型押し部材の部分の周りで形成され、それにより、完成後のシリンジバレルの壁内に凹部を形成するように、型押し部材の所定の部分を成形スペース内に保持するステップと、成形材料が十分に固体の状態まで冷却された後、凹部から、任意選択的に、アクチュエータの軸方向の動きに対して垂直な及び／又は内部コアの中心軸線に対して垂直な方向に型押し部材を取り出し、完成後のシリンジを成形装置から軸方向に取り出すことを可能にするステップとを含む方法において作製してもよい。図１１Ａを参照すると、この方法により、鋭い外部コーナ２１９ａを有するバイパス溝２１７ができると考えられる。
【００３１】
代替法として、成形装置３００を使用して、シリンジバレル２１２を、以下のステップ、すなわち、溶融熱可塑性プラスチック成形材料をシリンジバレル形状の成形スペースに射出するステップと、型押し部材の所定の部分を成形スペース内に移動し、成形材料の一部を押しのけることにより、完成後のシリンジバレルの壁内に凹部を形成するステップと、成形材料が十分に固体の状態まで冷却された後、凹部から、任意選択的に、アクチュエータの軸方向の動きに垂直な及び／又は内部コアの中心軸線に対して垂直な方向に型押し部材を取り出し、完成後のシリンジを成形スペースから軸方向に取り出すことを可能にするステップとを含む方法において作製してもよい。この代替法の１つの変形形態では、成形スペースは成形材料で略（例えば、９８％）充満され、型押し部材による凹部の形成により、成形材料が十分に押しのけられ、成形スペースが完全に充満される。この代替法の別の変形形態では、成形スペースは略（例えば、９５体積％〜９９．５体積％、任意選択的に約９７体積％、任意選択的に約９８体積％、任意選択的に約９９体積％）成形材料で充満され、型押し部材が凹部を形成し、更なる成形材料が射出されて成形スペースが完全に充満される。図１１Ｂを参照すると、この代替的方法の任意の変形形態により、丸みのある外部コーナ２１９ｂを有するバイパス溝２１７ができると考えられる。
【００３２】
前述のように、アクチュエータ３８２は、例えば、空気的に、電気的に又は油圧的に駆動され得る。アクチュエータ３８２の制御が油圧式又は空気圧式（Ｈ／Ｐ）である場合、単に例として、Ｈ／Ｐドライブ４００は、ドライブラム４０２が時間基準に基づきアクチュエータ３８２を伸長又は縮退させる開ループモードで動作する。アクチュエータの伸長は矢印４０３によって示し、アクチュエータの縮退は矢印４０４によって示す。特に、成形スペース３５４が実質的に充填される（例えば、９５％〜９９．５％、任意選択的に９７％、任意選択的に９８％、任意選択的に９９％）と、所定時間後、Ｈ／Ｐドライブ４００（例えば、ＬｉｎｄｅによるＨＭＲ−０２若しくはＸ２０モータ又はＨｏｎｅｙｗｅｌｌによるＴＲ  Ｐｎｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｒｉｖｅ  Ｍｏｔｏｒ  １２６７５８−８）がアクチュエータ３８２を作動させる。単に例として、所定時間は金型閉鎖後の０．５５秒を含んでもよく、この所定時間後、Ｈ／Ｐドライブ４００が作動され、アクチュエータ３８２を伸長し（図９Ａ）、その後、アクチュエータ３８２を縮退させ（図９Ｂ）、それにより、バイパス溝２１７を形成する。
【００３３】
或いは、より好ましいアクチュエータ制御は、図９Ｃ〜図９Ｅに示すような閉ループ構成である。特に、図９Ｃ／９Ｄに示すように、センサ５００（例えば、圧力センサ、温度センサ等）が、金型本体内に、バイパス溝２１７が形成される突出位置を越えて配置されている。センサ５００は、モータ、又はアクチュエータを作動若しくは駆動する他の手段、例えばサーボドライブ５０２（例えば、サーボモータ、ステップモータ等）にセンサデータを提供する。例示的実施形態では、センサ５００が特定のセンサ閾値（例えば、金型の圧力、金型の温度等）を検知すると、サーボドライブ５０２（例えば、Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ＡｕｔｏｍａｔｉｏｎによるＮＴ  Ｍｏｔｏｒ、ＯｍｅｇａによるＯＭＨＴシリーズステッピングモータ等）がドライブラム４０２を用いてアクチュエータ３８２を伸長させ（図９Ｃ）、その後、ドライブラム４０２によってアクチュエータ３８２を縮退させ（図９Ｄ）、医療バレルの歪みが最小化された状態で最適なバイパス溝２１７を形成する。したがって、この閉ループ構成は、バイパス溝２１７を形成するための精密な機構を提供する。更に、図９Ｅに最も明確に示されるように、センサ５００自体の存在によって成形スペース３５４内に歪みを導入することを避けるため、センサヘッド５００Ａは医療バレル材料と直に接触せず、むしろ、「めくら穴」を形成する薄い膜５０４（例えば、鋼を含む）がセンサヘッド５０２Ａと成形スペース３５４との間に配置されている。したがって、センサ５００は、医療バレル本体に歪みを全く導入することなく金型スペース３５４の各パラメータを検知することができる。この閉ループアクチュエータ制御の最終的な結果は、バイパス溝２１７の形成後における、形状に歪みがなく且つ透明な医療バレルの形成である。
【００３４】
センサ５００に使用されるセンサのタイプがどのようなものであっても（例えば、圧力、温度、フローセンサ等）、重要なことは、監視される型穴パラメータが、金型内の得られた十分な量（例えば、５％〜９９．５％、任意選択的に９７％、任意選択的に９８％、任意選択的に９９％）の樹脂に対応するようになっていることである。単に例として、センサ５００が圧力センサ（例えば、Ｋｉｓｔｌｅｒ  Ｔｙｐｅ  ６１８３Ｂ−キャビティ圧力センサ）を含む場合、５５０〜６００ｂａｒの圧力レベルがセンサ５００によって検知されると、上述のようにサーボドライブ５０２がアクチュエータ３８２を動作し、最適なバイパス溝２１７を形成する。温度センサが使用される場合、工業用温度センサ（例えば、Ｌｏｃｏｎ  Ｓｅｎｓｏｒによる高温誘導性センサＩＮ５−１８ＴＮＳｅｘｔ）を使用し、相当な金型充填量（例えば、９５％〜９９．５％、任意選択的に９７％、任意選択的に９８％、任意選択的に９９％）に対応する温度範囲を検知することができる。或いは、工業用非接触式フローセンサ（例えば、Ｈａｃｈ  ＣｏｍｐａｎｙによるＦＬＯ−ＤＡＲ  ＡＶフローセンサ）を使用し、相当な金型充填量（例えば、９５％〜９９．５％、任意選択的に９７％、任意選択的に９８％、任意選択的に９９％）に対応する金型の流量を検知することができ、その後、サーボドライブ５０２を作動させてドライブラム４０２を伸長／縮退させ、最適なバイパス溝２１７を形成する。
【００３５】
当業者であれば、本発明の範囲及び趣旨に従い他の代替的な方法ステップも用いてよいことを理解するであろう。特に、どちらの手法で方法が具体的に実施されても、バレルは単一一体型の金型から形成され、型穴から軸方向に取り出されることから、最終結果は、好ましくは、その中央に線が入ることのない熱可塑性プラスチック（例えば、ＣＯＣ又はＣＯＰ）シリンジバレル２１２である。
【００３６】
成形方法中に成形材料の温度を調整するために、図１２及び図１３に示される複数の冷却チャネル３９４が、任意選択的に、内部コア３５２内に軸方向に配置される。冷却チャネル３９４は、内部コア３５２内において、一方の側がスペース３８０に、もう一方の側が成形スペース３５４に隣接する。冷却チャネル３９４は、任意選択的に、成形材料から熱を吸収する冷却剤の流れを促進するように適合されている。冷却チャネル３９４は、内部コア３５２の遠端にある、任意選択的に、トロイド又はトーラス形状の中空部３９６へと通じてもよい。この構成により、内部コア３５２内における冷却剤の連続的な流れが可能になる。
【００３７】
シリンジのバリアコーティング、ｐＨ保護コーティング及び３層コーティング
別の態様では、本発明は、ＰＥＣＶＤコーティング又はＰＥＣＶＤコーティングセットを有するシリンジの使用を含む。本発明のこの態様については、主として、本発明の任意の態様の好適な実装形態としてプレフィルドシリンジ、特にデュアルチャンバ型シリンジに関連して記載する。しかしながら、ここでも、本発明は、デュアルチャンバ型シリンジ、カートリッジ、オートインジェクタ、プレフィルドシリンジ、プレフィルドカートリッジ又はバイアルなどの、バイパス溝を有し、プランジャ、隔壁及び内壁内のバイパスを用いる任意の非経口コンテナを含んでもよいことは理解すべきである。
【００３８】
いくつかの用途では、非経口コンテナの内部壁に１つ又は複数のコーティング又は層を設け、そのコンテナの特性を改質することを所望してもよい。例えば、１つ又は複数のコーティング又は層を非経口コンテナに付加し、例えば、コンテナのバリア特性を向上させて、コンテナ壁（又は下層のコーティング）と、コンテナ内に保持された薬物製品との間の相互作用を防止してもよい。これらコーティングは、プラスチック及びガラスの両方の有利な特性を有し、そのような材料それぞれが単体で有する典型的な欠点を有しない非経口パッケージを提供すると考えられる。これは、デュアルチャンバ型シリンジの分野における特に独特な概念及び適用例である。
【００３９】
例えば、図７のシリンジバレル２１２の拡大断面図の第１の代替的実施形態である図７Ｂに示されるように、シリンジバレル２１２の内壁２１６ａは、１つ又は複数のコーティング又は層を含むコーティングセット７００を含んでもよい。バレル２１２は、少なくとも１つの結合コーティング又は層７０２と、少なくとも１つのバリアコーティング又は層７０４と、少なくとも１つのオルガノシロキサンコーティング又は層７０６とを含んでもよい。オルガノシロキサンコーティング又は層７０６はｐＨ保護特性を有することが好ましい。コーティングセット７００のこの実施形態は、本明細書中では「３層コーティング」と呼ばれ、このコーティングでは、ＳｉＯxのバリアコーティング又は層７０４が、ｐＨ保護オルガノシロキサンコーティング又は層７０６と結合コーティング又は層７０２との間に挟まれることにより、ＳｉＯxのバリアコーティング又は層７０４を除去するほど十分に高いｐＨを有する内容物から保護される。以下の３層の厚さの表に、企図される各層の厚さをｎｍ（括弧内は好ましい範囲）にて記載する。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
３層コーティングを構成するコーティングそれぞれの特性及び組成についてここで記載する。
【００４２】
結合コーティング又は層７０２は少なくとも２つの機能を有する。結合コーティング又は層７０２の１つの機能は、基材（例えば、バレル２１２の内壁２１６ａ）、特に熱可塑性プラスチック基材に対するバリアコーティング又は層７０４の接着を向上させることであるが、結合層は、ガラス基材又は別のコーティング若しくは層に対する接着を向上するために使用できる。例えば、接着層又はコーティングとも呼ばれる結合コーティング又は層は、基材に塗布することが可能であり、バリア層は、基材に対するバリア層又はコーティングの接着を向上させるために接着層に塗布することが可能である。
【００４３】
結合コーティング又は層７０２の別の機能は、バリアコーティング又は層７０４の下に塗布された場合、結合コーティング又は層７０２はバリアコーティング又は層７０４上に塗布されたｐＨ保護オルガノシロキサンコーティング又は層７０６の機能を向上することができるということである。
【００４４】
結合コーティング又は層７０２は、ｘが０．５〜２．４、ｙが０．６〜３である、ＳｉＯxＣyからなり得るか、ＳｉＯxＣyを含み得るか、ＳｉＯxＣyから本質的になり得る。或いは、原子比率は、式ＳｉwＯxＣyとして表すことができる。いくつかの選択肢として、結合コーティング又は層２８９中のＳｉ、Ｏ及びＣの原子比率は以下の通りである。
Ｓｉ  １００：Ｏ  ５０〜１５０：Ｃ  ９０〜２００（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ７０〜１３０：Ｃ  ９０〜２００（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１２０：Ｃ  ９０〜１５０（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９０〜１２０：Ｃ  ９０〜１４０（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９２〜１０７：Ｃ  １１６〜１３３（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）。
【００４５】
原子比率はＸＰＳによって決定され得る。ＸＰＳによって測定されないＨ原子を考慮に入れると、結合コーティング又は層７０２は、したがって、一態様では、例えば、式ＳｉwＯxＣyＨz（又はその均等なＳiＯxＣy）を有してもよく、式中、ｗは１、ｘは約０．５〜約２．４、ｙは約０．６〜約３及びｚは約２〜約９である。通常、結合コーティング又は層７０２は、したがって、炭素と酸素とケイ素の１００％に正規化した３６％〜４１％の炭素を含む。
【００４６】
本明細書で定義される任意の実施形態のバリアコーティング又は層（特定の例で特に明示されない限りは）は、任意選択的に、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に示されるＰＥＣＶＤによって塗布されるコーティング又は層である。バリアコーティングは、ケイ素、酸素、及び任意選択的に、その他の元素を含有し、ケイ素原子に対する酸素原子の比率であるｘが約１．５〜約２．９である「ＳｉＯx」コーティングとして特徴付けられることが好ましい。ＳｉＯx又は他のバリアコーティング又は層の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって測定することが可能であり、その組成はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定することが可能である。バリア層は、酸素、二酸化炭素若しくはその他のガスがコンテナに入ることを防止する、及び／又はコンテナ壁内若しくはコンテナ壁を通じて薬剤材料が浸出することを防止するのに効果的である。
【００４７】
再度図７Ｂを参照すると、ｘが１．５〜２．９であるＳｉＯxのバリアコーティング又は層７０４は、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）により、バレル２１２の熱可塑性プラスチック内壁２１６ａに対して直接的又は間接的に塗布されてもよい（この例では、結合コーティング又は層７０２がそれらの間に介在する）。このため、充填後のシリンジバレル２１２において、バリアコーティング又は層７０４は、バレル２１２の内壁２１６ａの内側又は内部表面と、バレル２１２内に収容された注入可能な薬剤との間に配置される。
【００４８】
本明細書の別の場所で記載されるように、ここで定義されたＳｉＯｘなどの特定のバリアコーティング又は層７０４は、特にバリアコーティング又は層が内容物に直に接触する場合、コーティングされた容器の特定の比較的高いｐＨを有する内容物による攻撃の結果、６か月未満でバリア改善度が測定可能な程度低下するという特徴を有することが判明した。この課題については本明細書に記載されるオルガノシロキサンコーティング又は層を用いて対処され得る。
【００４９】
バレル２１２の内部表面にバリア層及び結合層を塗布する好ましい方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１３０２９１６３２号明細書に記載されるようなプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によるものである。
【００５０】
本出願人は、ＳｉＯxのバリア層又はコーティングは、一部の流体、例えば、約５を超えるｐＨを有する水性組成物によって浸食又は溶解されることを見出した。化学気相成長法によって塗布されるコーティングは非常に薄くなり得る（厚さ数１０〜数百ナノメートル）ため、比較的遅い速度の浸食であっても製品パッケージの所望の保管寿命よりも短い時間でバリア層の有効性を排除又は低減する可能性がある。これは流体薬剤組成物では特に問題であるが、これは、それらの多くが血液及び他のヒト又は動物の体液のｐＨと同様のおよそ７のｐＨを有するか、より広範には５〜９の範囲内であることが理由である。製剤のｐＨが高くなるほど製剤はＳｉＯxコーティングをより急速に侵食又は溶解する。任意選択的に、この問題は、バリアコーティング若しくは層７０４、又は他のｐＨに敏感な材料をｐＨ保護オルガノシロキサンコーティング又は層７０６で保護することによって対処され得る。
【００５１】
任意選択的に、ｐＨ保護オルガノシロキサンコーティング又は層７０６は、ＳｉwＯxＣyＨz（又はその均等なＳｉＯxＣy）又はＳｉwＮxＣyＨz（又はその均等なＳｉＮxＣy）からなり得るか、ＳｉwＯxＣyＨz（又はその均等なＳｉＯxＣy）又はＳｉwＮxＣyＨz又はその均等なＳｉＮxＣy）を含み得るか、ＳｉwＯxＣyＨz（又はその均等なＳｉＯxＣy）又はＳｉwＮxＣyＨz又はその均等なＳｉＮxＣy）から本質的になり得る。Ｓｉ：Ｏ：Ｃ又はＳｉ：Ｎ：Ｃの原子比率はＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）によって決定され得る。Ｈ原子を考慮に入れると、ｐＨ保護コーティング又は層は、したがって、一態様では、例えば、式ＳｉwＯxＣyＨz又はその均等なＳｉＯxＣyを有してもよく、式中、ｗは１、ｘは約０．５〜約２．４、ｙは約０．６〜約３，及びｚは約２〜約９である。
【００５２】
通常、式ＳｉwＯxＣyとして示される場合、いくつかの選択肢として、Ｓｉ、Ｏ及びＣの原子比率は以下の通りである。
Ｓｉ  １００：Ｏ  ５０〜１５０：Ｃ  ９０〜２００（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ７０〜１３０：Ｃ  ９０〜２００（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１２０：Ｃ  ９０〜１５０（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９０〜１２０：Ｃ  ９０〜１４０（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９２〜１０７：Ｃ  １１６〜１３３（すなわち、ｗ＝１、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１３０：Ｃ  ９０〜１５０。
【００５３】
或いは、オルガノシロキサンコーティング又は層は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定された、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化した、炭素５０％未満及びケイ素２５％超の原子濃度を有し得る。或いは、原子濃度は炭素２５〜４５％、ケイ素２５〜６５％、及び酸素１０〜３５％である。或いは、原子濃度は、炭素３０〜４０％、ケイ素３２〜５２％及び酸素２０〜２７％である。或いは、原子濃度は炭素３３〜３７％、ケイ素３７〜４７％及び酸素２２〜２６％である。
【００５４】
任意選択的に、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される、ｐＨ保護層又は層７０６中の、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化した炭素の原子濃度は、有機ケイ素前駆体の原子式における炭素の原子濃度よりも高くすることができる。例えば、炭素の原子濃度が１〜８０原子パーセント、又は１０〜７０原子パーセント、又は２０〜６０原子パーセント、又は３０〜５０原子パーセント、又は３５〜４５原子パーセント、又は３７〜４１原子パーセント増加する実施形態が企図される。
【００５５】
任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層７０６中の炭素対酸素の原子比率は有機ケイ素前駆体と比べて増加され得る、及び／又は酸素対ケイ素の原子比率は有機ケイ素前駆体と比べて低減され得る。
【００５６】
本発明によるｐＨ保護コーティングの例示的な実験的組成はＳｉＯ1.3Ｃ0.8Ｈ3.6である。
【００５７】
任意選択的に、任意の実施形態では、ｐＨ保護コーティング又は層７０６は、ＰＥＣＶＤで塗布された炭化ケイ素を含むか、ＰＥＣＶＤで塗布された炭化ケイ素から本質的になるか、ＰＥＣＶＤで塗布された炭化ケイ素からなる。
【００５８】
任意選択的に、任意の実施形態では、ｐＨ保護コーティング又は層７０６は、シランを含むか、シランから本質的になるか、シランからなる前駆体を用いることによって塗布される。任意選択的に、任意の実施形態では、シラン前駆体は、任意選択的に、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン又はオクタメチルシクロテトラシラン又はテトラメチルシクロテトラシランのいずれか１つ以上を含むか、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン又はオクタメチルシクロテトラシラン又はテトラメチルシクロテトラシランのいずれか１つ以上から本質的になるか、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン又はオクタメチルシクロテトラシラン又はテトラメチルシクロテトラシランのいずれか１つ以上からなる、非環状シラン又は環状シランのいずれか１つ以上を含むか、非環状シラン又は環状シランのいずれか１つ以上から本質的になるか、非環状シラン又は環状シランのいずれか１つ以上からなる。
【００５９】
任意選択的に、任意の実施形態では、ｐＨ保護コーティング又は層７０６は、ＰＥＣＶＤで塗布された無定形又はダイヤモンド状炭素を含むか、ＰＥＣＶＤで塗布された無定形又はダイヤモンド状炭素から本質的になるか、ＰＥＣＶＤで塗布された無定形又はダイヤモンド状炭素からなる。任意選択的に、任意の実施形態では、無定形又はダイヤモンド状炭素は炭化水素前駆体を用いて塗布される。任意選択的に、任意の実施形態では、炭化水素前駆体は、飽和又は不飽和直鎖、分岐又は環状アルカン、アルケン、アルカジエン又はアルキン、例えば、アセチレン、メタン、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、ｎ−ブタン、ｉ−ブタン、ブタン、プロピン、ブチン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン又はこれらの２つ以上の組み合わせを含むか、飽和又は不飽和直鎖、分岐又は環状アルカン、アルケン、アルカジエン又はアルキン、例えば、アセチレン、メタン、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、ｎ−ブタン、ｉ−ブタン、ブタン、プロピン、ブチン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン又はこれらの２つ以上の組み合わせから本質的になるか、飽和又は不飽和直鎖、分岐又は環状アルカン、アルケン、アルカジエン又はアルキン、例えば、アセチレン、メタン、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、ｎ−ブタン、ｉ−ブタン、ブタン、プロピン、ブチン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン又はこれらの２つ以上の組み合わせからなる。任意選択的に、任意の実施形態では、無定形又はダイヤモンド状炭素コーティングは、０．１％〜４０％、又は０．５％〜１０％、又は１％〜２％、又は１．１〜１．８％の水素原子百分率を有する。
【００６０】
任意選択的に、任意の実施形態では、ｐＨ保護コーティング又は層７０６は、ＰＥＣＶＤで塗布されたＳｉＮｂを含むか、ＰＥＣＶＤで塗布されたＳｉＮｂから本質的になるか、ＰＥＣＶＤで塗布されたＳｉＮｂからなる。任意選択的に、任意の実施形態では、ＰＥＣＶＤで塗布されるＳｉＮｂは、シラン及び窒素含有化合物を前駆体として使用し塗布される。任意選択的に、任意の実施形態では、シランは、任意選択的に、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、オクタメチルシクロテトラシラン又はこれらの２つ以上の組み合わせを含むか、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、オクタメチルシクロテトラシラン又はこれらの２つ以上の組み合わせから本質的になるか、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２−Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、オクタメチルシクロテトラシラン又はこれらの２つ以上の組み合わせからなる非環状又は環状シランである。任意選択的に、任意の実施形態では、窒素含有化合物は、窒素ガス、亜酸化窒素、アンモニア又はシラザンのいずれか１つ以上を含むか、窒素ガス、亜酸化窒素、アンモニア又はシラザンのいずれか１つ以上から本質的になるか、窒素ガス、亜酸化窒素、アンモニア又はシラザンのいずれか１つ以上からなる。任意選択的に、任意の実施形態では、シラザンは、直鎖シラザン、例えば、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン又はこれらの２つ以上の組み合わせを含むか、直鎖シラザン、例えば、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン又はこれらの２つ以上の組み合わせから本質的になるか、直鎖シラザン、例えば、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン又はこれらの２つ以上の組み合わせからなる。
【００６１】
任意選択的に、任意の実施形態では、ｐＨ保護コーティング又は層７０６のＰＥＣＶＤは酸化性ガスが実質的にない又は完全にない状態で実施される。任意選択的に、任意の実施形態では、ｐＨ保護コーティング又は層７０６のＰＥＣＶＤはキャリアガスが実質的にない又は完全にない状態で実施される。
【００６２】
任意選択的に、任意の実施形態のｐＨ保護コーティング又は層７０６ＳｉＯｘＣｙＨｚのＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、通常、約１０００〜１０４０ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約１０６０〜約１１００ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間において０．７５を超える比率を有する。或いは、任意の実施形態では、この比率は、少なくとも０．８、又は少なくとも０．９、又は少なくとも１．０、又は少なくとも１．１、又は少なくとも１．２とされ得る。或いは、任意の実施形態では、この比率は、多くとも１．７、又は多くとも１．６、又は多くとも１．５、又は多くとも１．４、又は多くとも１．３とされ得る。ここで記載した任意の最小比率は、別の実施形態として、ここで記載した任意の最大比率と組み合わせることができる。
【００６３】
任意選択的に、任意の実施形態では、薬剤のない状態のｐＨ保護コーティング又は層７０６は非油性の外観を有する。いくつかの場合、この外観は、場合によっては、油性の（すなわち光沢のある）外観を有するとされる滑性層（例えば、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているような）から、有効なｐＨ保護コーティング又は層７０６を区別するとされている。
【００６４】
ｐＨ保護コーティング又は層７０６は、任意選択的に、非環状シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン、シラトラン、シルクアシラトラン、シルプロアトラン、アザシラトラン、アザシルクアシアトラン、アザシルプロアトラン、又はこれら前駆体の任意の２つ以上の組み合わせを含む前駆体供給物のプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によって塗布され得る。そのような用途で考えられるいくつか特定の非限定的な前駆体としては、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）が挙げられる。
【００６５】
任意選択的に、組成ＳｉＯｘＣｙＨｚのｐＨ保護コーティング又は層７０６のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、約１０００〜１０４０ｃｍ−１におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、約１０６０〜約１１００ｃｍ−１におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間に０．７５を超える比率を有する。
【００６６】
ｐＨ保護コーティング又は層７０６を塗布するため又は不動態化処理のために他の前駆体及び方法を用いることができる。例えば、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）を前駆体として使用することができる。ＨＭＤＺはその分子構造に酸素を含まないという利点を有する。この不動態化処理は、ＳｉＯｘバリア層の、ＨＭＤＺによる表面処理であると考えられる。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解を遅延及び／又は排除するため、コーティングを不動態化しなければならない。ＨＭＤＺによる表面の不動態化（及び任意選択的にＨＭＤＺ由来コーティングのいくつかの単層の塗布）は溶解に対する表面の強化につながり、その結果、分解の低減につながると考えられる。ＨＭＤＺは二酸化ケイ素コーティング中に存在する−ＯＨ部位と反応し、その結果、ＮＨ3の放出及びＳ−（ＣＨ3）3のケイ素への結合（水素原子が発生してＨＭＤＺの窒素と結合し、ＮＨ3を生成すると考えられる）が生じると考えられる。
【００６７】
ｐＨ保護コーティング又は層７０６を塗布する別の手法は、ｐＨ保護コーティング又は層７０６として、無定形炭素若しくはフルオロカーボンコーティング又はこの２つの組み合わせを塗布することである。
【００６８】
無定形炭素コーティングは、飽和炭化水素（例えば、メタン又はプロパン）又は不飽和炭化水素（例えば、エチレン、アセチレン）をプラズマ重合用の前駆体として用いるＰＥＣＶＤによって形成され得る。フルオロカーボンコーティングはフルオロカーボン（例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン）から得られる。いずれのタイプのコーティング又はその両方の組み合わせは真空ＰＥＣＶＤ又は大気圧ＰＥＣＶＤによって堆積され得る。無定形炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングはシラノール結合を含まないことから、無定形炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングはシロキサンコーティングに比べてＳｉＯｘバリア層のより良好な不動態化を提供すると考えられる。
【００６９】
更に、ｐＨ保護コーティング又は層７０６をＳｉＯｘバリア層上に設けるためにフルオロシリコン前駆体を使用できると考えられる。これは、前駆体としてヘキサフルオロシランなどのフッ素化シラン前駆体及びＰＥＣＶＤ法を使用することによって実施され得る。また、結果として生じるコーティングは非湿潤性コーティング（ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ  ｃｏａｔｉｎｇ）であると予想される。
【００７０】
ＳｉＯｘバリア層の保護又は不動態化のために企図される更に別のコーティング様式は、ポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂を用いたバリア層のコーティングである。例えば、バリアコーティングされた部分は、流体ポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂融液、溶液又は分散液中において浸漬被覆され、高圧蒸気殺菌又は他の６０〜１００℃の温度での加熱によって硬化され得る。ｐＨ５〜８の水性環境ではポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂のコーティングを優先的に使用できると考えられる。これは、そのような樹脂がそのｐＨ範囲内において紙の高い湿潤強度を提供することが公知であることが理由である。湿潤強度は長期間にわたり完全な水の浸漬にさらされた紙が機械強度を維持する能力であり、ＳｉＯｘバリア層上のポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂のコーティングは水性媒体中の溶解に対して同様の抵抗を有することが考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂は滑性の向上を紙に付与することから、それもまた、例えば、ＣＯＣ又はＣＯＰで作製した、熱可塑性プラスチック表面上のコーティングの形態において滑性を提供すると考えられる。
【００７１】
ＳｉＯｘ層を保護するための更に別の手法は、ｐＨ保護コーティング又は層７０６としてポリフルオロアルキルエーテルの液体塗布コーティング（ｌｉｑｕｉｄ−ａｐｐｌｉｅｄ  ｃｏａｔｉｎｇ）を塗布し、その後、ｐＨ保護コーティング又は層７０６を大気圧プラズマ硬化させることである。例えば、滑性をも提供するｐＨ保護コーティング又は層７０６を提供するため、商標ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）の下で実施される方法が使用できると考えられる。
【００７２】
したがって、本発明の一態様による熱可塑性プラスチックシリンジ壁のｐＨ保護コーティングは、以下、すなわち、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）による測定で、ｘが０〜０．５、若しくは０〜０．４９、若しくは０〜０．２５、ＸＰＳによる測定で、ｙが約０．５〜約１．５、若しくは約０．８〜約１．２、若しくは約１、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱分析法（ＨＦＳ）による測定でｚが０〜２である、式ＳｉＯｘＣｙＨｚを有する、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）で塗布される炭化ケイ素；又はｚが０〜０．７、若しくは０．００５〜０．１、若しくは０．０１〜０．０２である、ＰＥＣＶＤで塗布された無定形若しくはダイヤモンド状炭素、ＣＨｚ；或いはＸＰＳによる測定で、ｂが約０．５〜約２．１、若しくは約０．９〜約１．６、若しくは約１．２〜約１．４である、ＰＥＣＶＤで塗布されるＳｉＮｂのいずれか１つを含んでも、これらのいずれか１つから本質的になっても、これらのいずれか１つからなってもよい。
【００７３】
ここで図７Ｃを参照すると、図７のシリンジバレル２１２の拡大断面図の第２の別の実施形態が示される。図７Ｃに示されるように、シリンジバレル２１２は、例えば、コーティングセットの最上層としてではなく、シリンジバレル２１２の内壁２１６ａ上に直に配置されたオルガノシロキサンコーティング又は層７０６を含んでもよい。任意選択的に、オルガノシロキサンコーティング又は層７０６はｐＨ保護特性を有する。したがって、任意選択的に、本発明は、オルガノシロキサンコーティング又は層がコーティングセットの最上層であるか、単独でバレル壁上に直に配置されるかに関わらず、プランジャ接触及び隔壁接触面としてオルガノシロキサンコーティング又は層の使用を含んでもよい。
【００７４】
結合コーティング若しくは層７０２、バリアコーティング若しくは層７０４、又はオルガノシロキサンコーティング若しくは層７０６を含む、本明細書に記載されているＰＥＣＶＤコーティング又は層のいずれかを塗布するのに好適なＰＥＣＶＤ装置は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書及び米国特許出願公開第２０１３０２９１６３２号明細書（これら両方の内容全体を参照によって本明細書中に組み込む）に示されるとともに記載されている。この装置は、任意選択的に、容器ホルダ、内部電極、外部電極及び電源を含む。容器保持器上に配置された容器は、任意選択的に自身の真空室として機能するプラズマ反応室を画定する。任意選択的に、真空源、反応ガス源、ガス供給物又はこれらの２つ以上の組み合わせが供給され得る。任意選択的に、ポートに着座した容器の内部へと、又はポートに配置された容器の内部からガスを移送するための、必ずしも真空源を含まないガス排出部が提供され、密閉された室を画定する。
【００７５】
別の壁構造体を射出成形するための方法
任意選択的な一態様では、本発明は、シリンジ、カートリッジ及び他の類似の管状薄壁構造体に限定されない。本発明による方法及び成形アセンブリは、少なくとも１つの端部に開口部を有する任意の射出成形品、例えば、コンテナ、バイアル、試験管、アンプル、管、カップ等の内壁に圧痕又は凹部を形成するために広く使用されてもよい。例えば、本発明による、その内壁４１６ａに小さい凹部４１７を有するプラスチックバイアル４１２が図１４に示される。凹部４１７は、例えば、第２の部分、例えば、バイアルの内容の流れを制御するための分注オリフィスを受け入れ且つ保持するために使用されてもよい。
【００７６】
上述したように、バイアル４１２は、シリンジバレル２１２を作製するために用いられる同様の技術及び構成要素を実施することによって射出成形されてもよい。図１５及び図１６を参照すると、バイアル４１２を成形するための射出成形装置４００の端部部分が示される。例えば、シリンジバレル２１２を作製するために使用されるものに類似する成形アセンブリに組み込まれてもよい装置４００は、バイアル４１２を形成するための溶融熱可塑性プラスチック材料を受け入れるように適合された型穴４４２を含む。型穴４４２は、２つの別個の金型ブロックを合わせることにより形成されるのに対して、単一一体型の金型ブロックで構成されることが好ましい。この好ましい特徴により、バイアル４１２が完成するとそれを軸方向に取り出すことが可能になる。
【００７７】
型穴４４２は、成形アセンブリの成形ブロックのバイアル形状の開口部４４４から形成される。内部コア４５２が開口部４４４内に嵌合し、バイアル４１２の内部４２０を画定する。内部コア４５２は実質的に開口部４４４のようなバイアル形状であるが、わずかに小さい寸法を有する。成形スペース４５４が開口部４４４と内部コア４５２との間に画定される。成形スペース４５４は、バイアル４１２を形成するための大きさ及び形状にされている。バイアル４１２を作製するために、成形スペース４５４内に融解熱可塑性プラスチック材料が射出される。
【００７８】
内部コア内にスペース４８０があり、スペース４８０内には略矩形直方体のアクチュエータ４８２が配置されている。アクチュエータ４８２はスペース４８０内を軸方向に移動可能である。アクチュエータ４８２は、スペース４８０内で、図１５に示されるような延出位置から、図１６に示されるような引込位置へと摺動可能であってもよい。アクチュエータ４８２はスロット部４８４を含んでもよく、スロット部４８４内には型押し部材４８６が摺動可能に配置されている。スロット部４８４はランプ４８８を含む。使用時、図１５に示されるように、アクチュエータ４８２がその延出位置にある場合、型押し部材４８６はランプ４８８の上昇セクションに着座している。この位置において、型押し部材４８６は内部コア４５２の窓４９０を通してわずかに突出し、成形スペース４５４内の溶融プラスチックに押し付けられて、バイアル４１２の内壁４１６ａに圧痕を形成する。この圧痕は、完成後のバイアル４１２において、例えば、図１４に示されるような凹部４１７を構成する。この凹部４１７は、好ましくは、完全にバイアルの内壁４１６ａ内に配置されており、外壁４１６ｂから外側に張り出さない。図１６に示されるように、アクチュエータ４８２がその引込位置にある場合、型押し部材４８６はランプ４８８の下降セクションに着座している。この位置において、型押し部材４８６は、溶融プラスチックから、任意選択的に、アクチュエータの軸方向の動きに垂直な及び／又は内部コアの中心軸線に対して垂直な方向に取り出され、型押し部材の外形は内部コア４５２内に完全に収容される。図１６に示されるように、型押し部材４８６は成形スペース４５４内の材料に干渉しない。したがって、バイアル４１２が十分に冷却され、固体形態である場合、バイアル４１２は成形装置４００から軸方向に取り出されてもよい。バイアル４１２を作製するための方法ステップはシリンジバレル２１２を作製するために実施されるものに実質的に類似する。
【００７９】
本発明をその特定の例を参照して詳細に記載したが、その趣旨及び範囲から逸脱することなくその種々の変更形態及び改良形態をなし得ることは当業者に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０】
2018512236.tif 000021
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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