(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１’は、ＣＨ３であり、Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、もしくはシアノであるか；又は、Ｒ１とＲ１は、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成していてもよく；Ｒは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；ＲＪは、ＣＩ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣＩである）で示される化合物に、あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置に使用され得る。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。興奮性アミノ酸トランスポーター３（ＥＡＡＴ３）（ヒト研究では、ソリュートキャリア（solute carrier）ファミリー１メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、そしてげっ歯類では、興奮性アミノ酸キャリア１（ＥＡＡＣ１）とも称される）は、皮質全体にわたるニューロン、ならびに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポーターである。ＥＡＡＴ３は、興奮性シナプスにおける局所グルタミン酸濃度を緩衝する機能を有する。
2018531253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７３】
2018531253.tif 000084
（式中、
Ｒ１’は、ＣＨ３であり、
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、もしくはシアノであるか；又は
Ｒ１’とＲ１は、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化７４】
2018531253.tif 000085
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化７５】
2018531253.tif 000086
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項５】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
である、請求項４記載の式ＩＢの化合物。
【請求項６】
式ＩＣ：
【化７６】
2018531253.tif 000087
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項７】
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
である、請求項６記載の式ＩＣの化合物。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化７７】
2018531253.tif 000088
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項９】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
である、請求項８記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１０】
式ＩＥ：
【化７８】
2018531253.tif 000089
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項１１】
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
である、請求項１０記載の式ＩＥの化合物。
【請求項１２】
式ＩＦ：
【化７９】
2018531253.tif 000090
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式ＩＧ：
【化８０】
2018531253.tif 000091
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される、請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項１４】
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
である、請求項１３記載の式ＩＧの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に定義されるとおりの式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化８１】
2018531253.tif 000092
で示される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール：
【化８２】
2018531253.tif 000093
及び、式：
【化８３】
2018531253.tif 000094
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８４】
2018531253.tif 000095
で示される化合物とするか、
ｂ）式Ｖ：
【化８５】
2018531253.tif 000096
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化８６】
2018531253.tif 000097
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８７】
2018531253.tif 000098
で示される化合物とする
（式中、置換基は上に記載されるとおりである）か、もしくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は
ｃ）式ＶＩＩ：
【化８８】
2018531253.tif 000099
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
【化８９】
2018531253.tif 000100
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化９０】
2018531253.tif 000101
で示される化合物とする
（式中、置換基は上に記載されている）か、もしくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含む、方法。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018531253.tif 000003
（式中、
Ｒ１’は、ＣＨ３であり、
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、もしくはシアノであるか；又は
Ｒ１’とＲ１は、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される化合物に、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置に使用され得る。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【０００４】
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、そして、げっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）とも称される興奮性アミノ酸トランスポータ３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロン、ならびに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポータである。ＥＡＡＴ３は、例えば海馬において、興奮性シナプスにおける局所グルタミン酸濃度を緩衝する機能を有し、そして、シナプス外部位におけるグルタミン酸受容体サブタイプの異なる動員を調節する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられる。ＥＡＡＴ３は、哺乳類のＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞へのグルタミン酸の取り込みを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。グリア、ＥＡＡＴ１、及びＥＡＡＴ２において主に発現する２つのトランスポータは、成体哺乳類の脳におけるグルタミン酸ホメオスタシス、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の急速なクリアランスにとって不可欠である。３つのニューロントランスポータ（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性を制御及び処理する更なる機能を有すると考えられ、ＥＡＡＴ３は、ＣＮＳ全体にわたって大量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そして、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞で発現する）。
【０００５】
ＥＡＡＴは、三量体として構築され、そして、複数のアイソフォームが存在することにより、特定のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成し得るかどうかという問題が提起される。哺乳類の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の急速な拡散及び星状細胞におけるグルタミン酸トランスポータの強力な取り込み能に依存する。ニューロンのグルタミン酸トランスポータが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられる。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスにおける主なニューロングルタミン酸トランスポータであるＥＡＡＴ３は、シナプス事象中に放出されるグルタミン酸を緩衝し、そして、星状細胞によるそのクリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しく変化させはしない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を低減し、それによって、高頻度刺激の短いバーストによる長期増強の誘導を促進する。特異的ＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する能力を有し得る。
【０００６】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害（罹患率１〜３％）であり、そして、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同等に蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、成人に加えて小児及び青年でも発症する。ＯＣＤである成人のおよそ３分の１から半分が、幼児期にこの障害を発症していると報告され、そして、この障害は、典型的には、事実上慢性である。処置は、主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせたセロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体的に、これら介入に対する応答は、多少の効果はあるが、効果が限定的であり（およそＭＤＤにおける抗うつ応答と同等）、そして、ＯＣＤの慢性化に鑑みて、満たされていない医学的必要性は依然として非常に高い。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸の異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達不全の仮説は、神経画像処理、動物モデル、ポジショナルクローニング、及び処置研究から得られた知見に基づいている。
【０００７】
ＯＣＤにおける強迫性の総体的症状は、主な自閉症スペクトラム障害基準：「行動、興味、又は活動の限局された反復的な様式」（提案されているＤＳＭ−５改訂版から）と現象学的、疫学的、そして恐らく（病因）病態生理学にかなり重複している。この概念を支持して、ヒトの遺伝学研究によって、セロトニントランスポータ及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子が自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫性行動、及びＯＣＤと関連付けられた。
【０００８】
更に、統合失調症双極性障害の患者において抗精神病薬によって誘導される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。死後脳の研究では、古典的及び非定型の抗精神病薬がいずれもＥＡＡＴ３を低減することが示されており、これは、ドーパミン及びセロトニンの調節を超える神経遮断性機序におけるこのトランスポータの関与を示唆する。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬の応答に関連している。
【０００９】
神経生物学的データ、ヒト遺伝学、イメージング試験、及び実験的処置から、ＥＡＡＴ３がＯＣＤならびに自閉症及び統合失調症における強固な強迫性行動の重要な病態生理学的要素であるというエビデンスが集まっている。
Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 - 123, 2015
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Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005
J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006
Nat. Neurosci., 9, 119 - 126, 2006
【００１０】
式Ｉで示される化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。式Ｉの化合物は、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防において用いることができる。
【００１１】
ＥＡＡＴ３阻害剤である化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害である。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物に及びそれらの薬学的に許容し得る塩に、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害の処置におけるそれらの使用に、薬学的活性物質としての式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、及びＩＧの化合物に、それらの生産のための方法に、ならびに、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防におけるそれらの使用に、そして式ＩＡの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の更なる目的は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、必要としている哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【００１４】
更に、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素、もしくは窒素の同位体を含有する類似体を含む。
【００１５】
本発明の１つの目的は、式ＩＡ：
【化２】
2018531253.tif 000004
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される新規化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
である。
【００１６】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢ：
【化３】
2018531253.tif 000005
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される新規化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
である。
【００１７】
本発明の１つの目的は、式ＩＣ：
【化４】
2018531253.tif 000006
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される新規化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
である。
【００１８】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＤ：
【化５】
2018531253.tif 000007
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される新規化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
である。
【００１９】
本発明の１つの目的は、式ＩＥ：
【化６】
2018531253.tif 000008
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される新規化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
である。
【００２０】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＦ：
【化７】
2018531253.tif 000009
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２１】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＧ：
【化８】
2018531253.tif 000010
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（hydroxmethyl）、又は２−プロピル−２−オールであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
である。
【００２２】
本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、及びＩＧの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜６に示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、本明細書において先に示した意味を有する。
【００２３】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、及びＩＧの化合物は、以下に示す方法によるか、実施例に示す方法によるか、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスはスキームに提示されるものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似した方法によるか、本説明において引用した参考文献にもしくは実施例に記載の方法によるか、もしくは当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００２４】
本発明のＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、及びＩＧの化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法の変形によって調製され得、ここで、該方法は、
ａ）式ＩＩ：
【化９】
2018531253.tif 000011
で示される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール：
【化１０】
2018531253.tif 000012
及び、式：
【化１１】
2018531253.tif 000013
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１２】
2018531253.tif 000014
で示される化合物とするか、
ｂ）式Ｖ：
【化１３】
2018531253.tif 000015
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１４】
2018531253.tif 000016
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１５】
2018531253.tif 000017
で示される化合物とする
（式中、置換基は上に記載されるとおりである）か、もしくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は
ｃ）式ＶＩＩ：
【化１６】
2018531253.tif 000018
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2018531253.tif 000019
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１８】
2018531253.tif 000020
で示される化合物とする
（式中、置換基は上に記載されている）か、もしくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含む。
【００２５】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、及びＩＧの化合物の調製は、更に、以下のスキーム及び実施例１〜３７においてより詳細に記載されている。
【００２６】
一般に、トリアゾール誘導体Ｉは、中間体アニリン誘導体ＩＩから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimthylformamide）−ジメチルアセタールＩＩＩ及び市販のアシル−ヒドラジドＩＶとの周知のトリゾール形成：
【００２７】
【化１９】
2018531253.tif 000021
によるか、又は、ブロモ誘導体Ｖと市販のボロン酸誘導体ＶＩとのカップリング反応：
【００２８】
【化２０】
2018531253.tif 000022
によるか、又は、酸誘導体ＶＩＩ及び市販のアミンＶＩＩＩを使用するアミド形成：
【００２９】
【化２１】
2018531253.tif 000023
によって調製することができる。
【００３０】
アニリン誘導体ＩＩは、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸ＩＸから出発して調製することができる。標準的な条件を使用した市販のアミンＶＩＩＩとのアミド形成はアミドＸをもたらし、これを市販のボロン酸誘導体ＶＩとカップリングさせてニトロ化合物ＸＩを生成することができ、これを塩化スズ（ＩＩ）で還元してアニリン構成要素ＩＩを生成することができる。
【００３１】
【化２２】
2018531253.tif 000024
【００３２】
ブロモ誘導体Ｖの合成は、市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸ＸＩＩから出発することができる。市販のアシル−ヒドラジドＩＶ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimthylformamide）−ジメチルアセタールＩＩＩから調製されるＮ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデン−アミノ］−アシルアミドＸＩＩＩとの反応によるトリアゾール形成は、トリアゾール誘導体ＸＩＶを生成する。市販のアミンＶＩＩＩとのアミド形成は、構成要素Ｖをもたらした。
【００３３】
【化２３】
2018531253.tif 000025
【００３４】
トリアゾール誘導体Ｉの合成のための別の経路は、市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸ＸＩＩから出発することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimthylformamide）−ジメチルアセタールＩＩＩ及び市販のアシル−ヒドラジドＩＶを使用したトリアゾール形成は、エステル誘導体ＸＶを生成する。市販のボロン酸誘導体ＶＩとのカップリング反応及びその後のエステル加水分解は、酸構成要素ＶＩＩをもたらした。
【００３５】
【化２４】
2018531253.tif 000026
【００３６】
テトラゾール構成要素ＸＩＶ−１（Ｒ２＝Ｈ）への別の経路は、市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸ＸＩＩと市販の１，２−ジホルミルヒドラジンＸＶＩとの縮合である。
【００３７】
【化２５】
2018531253.tif 000027
【００３８】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される一連の工程は、場合により改変することもできる。
【００３９】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な医薬特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置における使用のためのＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【００４０】
以下に示す試験に従って化合物を調べた。
【００４１】
生物学的アッセイ及びデータ：
【００４２】
FLIPR膜電位（FMP）アッセイ
【００４３】
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するHEK-293細胞を、底部が透明なポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の成長培地（DMEMグルタミン酸不含（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（１０ml/l GIBCO BRL N°15140-023)、１０％非透析熱不活化FCS、５mg/lピューロマイシン）に５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、成長培地を除去し、そして、１００μL／ウェルのKrebsバッファ（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、pH＝７．４）を添加した。次いで、１００μL／ウェルのＦＭＰアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加することによって細胞に負荷した。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞に入り、そこで、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、そして、蛍光シグナルを増加させる。最大応答の８０％を与える濃度でアゴニストとしてＬ−グルタミン酸を用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３におけるアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるＬ−グルタミン酸を適用する１５分間前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、そして、蛍光イメージングプレートリーダ（FLIPR, Molecular Devices）及びフィルタ＃２を用いることによって測定を行った。蛍光−基礎値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を添加しない蛍光）のピーク増加として応答を測定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、Ａは、（ＥＣ８０において）ＩＣ５０を決定するアゴニストの濃度であり、そして、ＥＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である）を用いてＫｂを決定した。
【００４４】
【表１】
2018531253.tif 000028
2018531253.tif 000029
2018531253.tif 000030
2018531253.tif 000031
2018531253.tif 000032
2018531253.tif 000033
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射剤の剤形で非経口的にも実施することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【００４７】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００４８】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
【００４９】
更に前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００５０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合されるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述のすべての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００５１】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
【００５２】
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【００５３】
【表２】
2018531253.tif 000034
【００５４】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
【００５５】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００５６】
【表３】
2018531253.tif 000035
【００５７】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００５８】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻し；タルクをそこに加え、充分に混合する。その混合物を機械によって適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５９】
以下の組成の注射剤を製造する：
【００６０】
【表４】
2018531253.tif 000036
【００６１】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【００６２】
実験部分：
【００６３】
中間体
中間体１：  ３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸
【化２６】
2018531253.tif 000037
【００６４】
工程Ａ
市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（０．５０ｇ、２．３１mmol）、市販の１，２−ジホルミルヒドラジン（６１１mg、６．９４mmol）及びピリジン（２．５ml）の撹拌した混合物に、クロロトリメチルシラン（５．０３ｇ、５．８７ml、４６．３mmol）及びトリエチルアミン（１．６４ｇ、２．２６ml、１６．２mmol）を、室温で滴下した。混合物を１００℃で５時間撹拌し、室温に冷やし、水（５０ml）で希釈し、沈殿物を濾過により回収して、３−ブロモ−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（０．６１ｇ、９８％）を、明褐色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２８１．５℃。
【００６５】
工程Ｂ
３−ブロモ−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（０．３０ｇ、１．１３mmol）と（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２０６mg、１．４７mmol）と１，２−ジメトキシエタン（７．５５ml）及び２M 炭酸ナトリウム溶液（１．８９ml、３．７８mmol）の混合物を、超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、トリフェニルホスフィン（５９．５mg、２２７μmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（２５．５mg、１１３μmol）を加えて、反応混合物を還流条件下で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、２N ＮａＯＨ（２ml）を加えて、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、無機層を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（０．２４ｇ、７５％）を明褐色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点３２９℃。
【００６６】
中間体２：  ３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化２７】
2018531253.tif 000038
【００６７】
工程Ａ
ジクロロメタン（９ml）中の市販のアセトヒドラジド（１ｇ、１３．５mmol）及び市販の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタン−アミン（１．６１ｇ、１．７９ml、１３．５mmol）の溶液を、還流条件下で３０分間撹拌し、蒸発させて、Ｎ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデン−アミノ］−アセトアミド（１．７２ｇ、９９％）を明黄色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝１３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６８】
工程Ｂ
密閉管内において、市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１．９９ｇ、９．２１mmol）、Ｎ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデン−アミノ］−アセトアミド（１．２７ｇ、９．８５mmol）及び酢酸（５ml）の混合物を、マイクロ波オーブン内で１６０℃で１５分間照射した。溶液に、水（１０ml）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌して、沈殿物を濾過により回収した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／ギ酸 ４８：５２）は、３−ブロモ−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（０．２４ｇ、７５％）を、オフホワイトの固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２９０．５℃。
【００６９】
工程Ｃ
ＴＨＦ（１３ml）中の３−ブロモ−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（０．５ｇ、１．７７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７３mg、７７４μl、４．４３mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（１５９mg、２２８μl、２．１３mmol）及びＴＢＴＵ（９１１mg、２．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜１００％）］により精製して、標記化合物（０．３０ｇ、５０％）を白色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２４．５℃。
【００７０】
中間体３：  ３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化２８】
2018531253.tif 000039
【００７１】
工程Ａ
Ｎ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデンアミノ］−２，２−ジメチルプロパンアミド、白色の固体（２．１２ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝１７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３１℃を、中間体２、工程Ａの一般的な方法に従って、市販のピバロヒドラジド（１．５７ｇ、１３．５mmol）及び市販の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタン−アミン（１．６１ｇ、１．７９ml、１３．５mmol）から調製した。
【００７２】
工程Ｂ
３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸、白色の固体（０．６３ｇ、１７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点３０２．５℃を、中間体２、工程Ｂの一般的な方法に従って、市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２．４８ｇ、１１．５mmol）及びＮ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデンアミノ］−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．１０ｇ、１２．３mmol）から調製した。
【００７３】
工程Ｃ
標記化合物、白色の固体（０．３６ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８９℃を、中間体２、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（３１４mg、０．９７mmol）及び２−メチル−プロパン−２−アミン（８４．８mg、１．１６mmol）から調製した。
【００７４】
中間体４：  ３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化２９】
2018531253.tif 000040
標記化合物、明黄色の泡状物（０．３９ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６０．５℃を、中間体２、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体３、工程Ｂ）（３１４mg、０．９７mmol）及び２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（１５８mg、１．１６mmol）から調製した。
【００７５】
中間体５：  ３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３０】
2018531253.tif 000041
【００７６】
工程Ａ
Ｎ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデンアミノ］−２−メチルプロパンアミド、白色の固体（２．１１ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝１５８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３１℃を、中間体２、工程Ａの一般的な方法に従って、市販のイソブチロヒドラジド（１．３８ｇ、１３．５mmol）及び市販の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタン−アミン（１．６１ｇ、１．７９ml、１３．５mmol）から調製した。
【００７７】
工程Ｂ
３−ブロモ−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸、オフホワイトの固体（１．２６ｇ、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２６１℃を、中間体２、工程Ｂの一般的な方法に従って、市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２．７０ｇ、１２．５mmol）及びＮ−［（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチリデンアミノ］−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．１０ｇ、１３．４mmol）から調製した。
【００７８】
工程Ｃ
標記化合物、オフホワイトの泡状物（０．２５ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８℃を、中間体２、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（３０１mg、０．９７mmol）及び２−メチル−プロパン−２−アミン（８４．８mg、１．１６mmol）から調製した。
【００７９】
中間体６：  ３−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３１】
2018531253.tif 000042
標記化合物、オフホワイトの泡状物（０．２３ｇ、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３７℃を、中間体２、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体５、工程Ｂ）（３０１mg、０．９７mmol）及び２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（１５８mg、１．１６mmol）から調製した。
【００８０】
中間体７：  ３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３２】
2018531253.tif 000043
標記化合物、白色の泡状物（０．３３ｇ、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８５℃を、中間体２、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体５、工程Ｂ）（３０１mg、０．９７mmol）及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１０３mg、１．１６mmol）から調製した。
【００８１】
中間体８：  ３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３３】
2018531253.tif 000044
標記化合物、オフホワイトの泡状物（０．３１ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８４℃を、中間体２、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体５、工程Ｂ）（３０１mg、０．９７mmol）及び２−メチルブタン−２−アミン（１０１mg、１．１６mmol）から調製した。
【００８２】
中間体９：  ３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−安息香酸
【化３４】
2018531253.tif 000045
【００８３】
工程Ａ
市販の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５００mg、２．３１mmol）、トルエン（７．６ml）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５６ｇ、１．７５ml、１３．１mmol）の撹拌した混合物を、還流条件下で２時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール９：１（０〜５０％）］により精製して、メチル ３−ブロモ−５−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデンアミノ］−ベンゾアート（０．６５ｇ、９９％）を、明黄色の油状物として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８４】
工程Ｂ
酢酸（７７２μl）中のメチル ３−ブロモ−５−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデンアミノ］−ベンゾアート（０．４４ｇ、１．５４mmol）の溶液に、市販の２−ヒドロキシアセトヒドラジド（２１９mg、２．３１mmol）を加えた。反応混合物を密閉管中において、マイクロ波オーブン内で１６０℃で１５分間照射した。反応混合物を水（３０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（０．５１ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール９：１（０〜５０％）］により精製して、メチル ３−ブロモ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンゾアート（０．２２ｇ、４６％）を白色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６０℃。
【００８５】
工程Ｃ
メチル ３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンゾアート、オフホワイトの固体（０．１４ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、メチル ３−ブロモ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンゾアート（１８０mg、０．５８mmol）及び（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１１７mg、０．７５mmol）から調製した。
【００８６】
工程Ｄ
メチル ３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンゾアート（１３０mg、３７８μmol）、ＴＨＦ（６２８μl）、ＭｅＯＨ（６２８μl）、水（６２８μl）及び水酸化リチウム一水和物（２０．６mg、４９１μmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を３分の１に蒸発させて、２N ＨＣｌ溶液（７２７ml）を加え、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．１４ｇ、％）を白色の固体として生成した（０．１２ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２００．５℃。
【００８７】
中間体１０：  ３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
【化３５】
2018531253.tif 000046
【００８８】
工程Ａ
ＴＨＦ（４９．１ml）中の市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、６．８３mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、２．９８ml、１７．１mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（６１１mg、８７８μl、８．１９mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（３．５１ｇ、１０．９mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３１ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃。
【００８９】
工程Ｂ
１，２−ジメトキシエタン（４４ml）及び２M Ｎａ２ＣＯ３（１１ml、２２mmol）中のＮ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３ｇ、６．６１mmol）と（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．５９mmol）との混合物を、超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、トリフェニルホスフィン（３４７mg、１．３２mmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１４８mg、６６１μmol）を加えて、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物（３．０９ｇ）を褐色の固体として与え、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、９２％）を褐色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃。
【００９０】
工程Ｃ
ＭｅＯＨ（４９．８ml）中のＮ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、６．５８mmol）の撹拌した溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．９４ｇ、２６．３mmol）を室温で加え、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌し、蒸発させ、水（５０ml）及び２N ＮａＯＨ（５０ml）を加えて、混合物を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（褐色の固体、２．０８ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１〜５％）］により精製して、標記化合物（１．９０ｇ、９５％）を明褐色の固体として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３１℃。
【００９１】
実施例１
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３６】
2018531253.tif 000047
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体１）（７０．８mg、０．２５mmol）と塩化オキサリル（７２３mg、４９９μl、５．７mmol）との撹拌した混合物を、０℃に冷却し、ＤＭＦ（１０μl）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固し、ＴＨＦ（２ml）、市販の２−メチルブタン−２−アミン（２６．２mg、３００μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１３mg、１５０μl、８７５μmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。粗混合物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ジクロロメタン：ＭｅＯＨ ９：１（２０〜８０％）］及び二回目の［ジクロロメタン／ジクロロメタン：ＭｅＯＨ ９：１（０〜５０％）］により精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した（２９mg、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１２℃。
【００９２】
実施例２
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３７】
2018531253.tif 000048
標記化合物、明黄色の固体（３０mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体１）（７０．８mg、０．２５mmol）及び２−メチルブタン−２−アミン（２１．９mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９３】
実施例３
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化３８】
2018531253.tif 000049
標記化合物、明黄色の泡状物（８０mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５．５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体１）（７０．８mg、０．２５mmol）及び２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（４０．７mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９４】
実施例４
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化３９】
2018531253.tif 000050
標記化合物、白色の泡状物（２０mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−安息香酸（中間体１）（７０．８mg、０．２５mmol）及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（３８．１mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９５】
実施例５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化４０】
2018531253.tif 000051
３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体２）（８４．３mg、０．２５mmol）、市販の（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）、１，２−ジメトキシエタン（１．６７ml）及び２M 炭酸ナトリウム溶液（４１６μl、８３３μmol）の混合物を、超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、トリフェニルホスフィン（１３．１mg、５０μmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（５．６１mg、２５μmol）を加え、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌して、蒸発させた。濾過の後、粗反応混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ジクロロメタン：ＭｅＯＨ ９：１（２０〜１００％）］により精製して、標記化合物を明灰色の固体として生成した（８０mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３５．５℃。
【００９６】
実施例６
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化４１】
2018531253.tif 000052
標記化合物、オフホワイトの固体（９０mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４１℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体２）（８４．３mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【００９７】
実施例７
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化４２】
2018531253.tif 000053
標記化合物、オフホワイトの固体（９０mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２５．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体２）（８４．３mg、０．２５mmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【００９８】
実施例８
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化４３】
2018531253.tif 000054
標記化合物、白色の固体（９８mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２７９℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体３）（９４．８mg、０．２５mmol）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【００９９】
実施例９
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
【化４４】
2018531253.tif 000055
標記化合物、白色の固体（１００mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２９２．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体３）（９４．８mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１００】
実施例１０
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化４５】
2018531253.tif 000056
標記化合物、白色の固体（１１０mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２８０．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体３）（９４．８mg、０．２５mmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０１】
実施例１１
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化４６】
2018531253.tif 000057
標記化合物、白色の固体（１１０mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４２．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０１mg、０．２５mmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０２】
実施例１２
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化４７】
2018531253.tif 000058
標記化合物、白色の泡状物（９０mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１１℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０１mg、０．２５mmol）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０３】
実施例１３
３−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化４８】
2018531253.tif 000059
標記化合物、白色の泡状物（９０mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３６．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−５−（３−tert−ブチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１０１mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０４】
実施例１４
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化４９】
2018531253.tif 000060
標記化合物、白色の固体（９０mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４０．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０５】
実施例１５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５０】
2018531253.tif 000061
標記化合物、白色の固体（９９mg、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３９．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０６】
実施例１６
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５１】
2018531253.tif 000062
標記化合物、オフホワイトの泡状物（１００mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０１℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体６）（９７．８mg、０．２５mmol）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０７】
実施例１７
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５２】
2018531253.tif 000063
標記化合物、白色の泡状物（１００mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体６）（９７．８mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０８】
実施例１８
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化５３】
2018531253.tif 000064
標記化合物、白色の泡状物（７０mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２６℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（６０．０mg、１６４μmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（４０．６mg、２１４μmol）から調製した。
【０１０９】
実施例１９
Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化５４】
2018531253.tif 000065
標記化合物、白色の泡状物（５０mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１００℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体６）（５０．０mg、１２８μmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（３１．５mg、１６６μmol）から調製した。
【０１１０】
実施例２０
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５５】
2018531253.tif 000066
標記化合物、白色の泡状物（９０mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１．５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体７）（９５．３mg、０．２５mmol）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１１】
実施例２１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５６】
2018531253.tif 000067
標記化合物、オフホワイトの泡状物（８０mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体７）（９５．３mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１２】
実施例２２
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化５７】
2018531253.tif 000068
標記化合物、明黄色の泡状物（１００mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１４℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体７）（９５．３mg、０．２５mmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１３】
実施例２３
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化５８】
2018531253.tif 000069
標記化合物、明黄色の泡状物（１１０mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０４℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体８）（９４．８mg、０．２５mmol）及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１４】
実施例２４
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５９】
2018531253.tif 000070
標記化合物、オフホワイトの泡状物（９８mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体８）（９４．８mg、０．２５mmol）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１５】
実施例２５
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６０】
2018531253.tif 000071
標記化合物、明黄色の泡状物（１００mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０３℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体８）（９４．８mg、０．２５mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１６】
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
【化６１】
2018531253.tif 000072
標記化合物、白色の固体（６０mg、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−安息香酸（中間体９）（１２０mg、０．３６mmol）及び２−メチルブタン−２−アミン（３２．２mg、０．４４mmol）から調製した。
【０１１７】
実施例２７
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
【化６２】
2018531253.tif 000073
【０１１８】
工程Ａ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（中間体１０）（０．３２ｇ、１．０６mmol）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７１４mg、７９９μl、５．９９mmol）及びトルエン（３．５ml）の混合物を、還流条件下で２時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール９：１（０〜５０％）］により精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデンアミノ］−ベンズアミド（０．３１ｇ、８２％）を、オフホワイトの泡状物として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７９．５℃。
【０１１９】
工程Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデンアミノ］−ベンズアミド（０．３１ｇ、８６６μmol）、市販の２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（１６２mg、１．３mmol、当量：１．５）及び酢酸（４３４μl）の混合物を、密閉管内においてマイクロ波オーブン内で１４０℃で１５分間照射した。混合物を水（１０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（０．４ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ジクロロメタン：メタノール９：１（０〜５０％）］により精製して、標記化合物（５０mg、１４％）を、白色の泡状物として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃。
【０１２０】
実施例２８
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６３】
2018531253.tif 000074
標記化合物、オフホワイトの泡状物（７０mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（３，４−ジフルオロ−フェニル）ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２１】
実施例２９
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６４】
2018531253.tif 000075
標記化合物、オフホワイトの泡状物（８０mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０７℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（４−メトキシ−フェニル）ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２２】
実施例３０
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６５】
2018531253.tif 000076
標記化合物、白色の泡状物（７０mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２３】
実施例３１
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６６】
2018531253.tif 000077
標記化合物、白色の泡状物（６０mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０６℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２４】
実施例３２
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６７】
2018531253.tif 000078
標記化合物、白色の泡状物（６０mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０９℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２５】
実施例３３
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６８】
2018531253.tif 000079
標記化合物、オフホワイトの泡状物（６０mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１００℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（４−メチル−フェニル）ボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２６】
実施例３４
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化６９】
2018531253.tif 000080
標記化合物、オフホワイトの固体（５０mg、５２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２９０℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（４−シアノ−フェニル）ボロン酸（４７．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２７】
実施例３５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化７０】
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標記化合物、オフホワイトの泡状物（４０mg、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２０℃を、実施例５の一般的な方法に従って、３−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド（中間体５）（９１．３mg、２５０μmol）及び市販の（４−シクロプロピル−フェニル）ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２８】
実施例３６
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
【化７１】
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標記化合物、白色の固体（５０mg、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１．５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−安息香酸（中間体９）（８２．４mg、０．２５mmol）及び市販の（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩（５５．７mg、０．３０mmol）から調製した。
【０１２９】
実施例３７
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド
【化７２】
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標記化合物、白色の泡状物（７０mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−安息香酸（中間体９）（１００mg、０．３０mmol）及び市販の２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（４９．４mg、０．３６mmol）から調製した。
【国際調査報告】
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