(57)【要約】  本発明は、医薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ-１Ｒ）に結合する抗体とヒトプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ-Ｌ１）に結合する抗体の組み合わせ、ならびに癌、特に、マクロファージ浸潤を伴う固形腫瘍を処置するために組み合わせを使用する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、別々の、または連続的併用で、それを必要とする患者に、有効量の第１の抗体および第２の抗体を投与することを含む、癌を処置する方法であって、
ａ．前記第１の抗体が、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣが軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記ＨＣが重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、
癌を処置する方法。
【請求項２】
前記第１の抗体の前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記第１の抗体の前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の抗体の前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記第２の抗体の前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ａ．前記第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌がマクロファージ浸潤を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、第１の抗体および第２の抗体を含む組み合わせであって、
ａ．前記第１の抗体が、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣが軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記ＨＣが重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせ。
【請求項９】
前記第１の抗体の前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記第１の抗体の前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１０】
前記第２の抗体の前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記第２の抗体の前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項８または９のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１１】
ａ．前記第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１２】
癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体。
【請求項１３】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項１４】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項１５】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項１６】
２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項１７】
癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体。
【請求項１８】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載のヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体。
【請求項１９】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載のヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体。
【請求項２０】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載のヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体。
【請求項２１】
２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載のヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体。
【請求項２２】
癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体の使用であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体と共に投与され、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、使用。
【請求項２３】
ＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体の前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体の前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体の前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体の前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
ａ．ＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記癌が固形腫瘍である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記癌がマクロファージ浸潤を有する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体の使用であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有し、ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体と共に投与され、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、使用。
【請求項３０】
ＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体の前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体の前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体の前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体の前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
ａ．ＣＳＦ-１Ｒに結合する前記抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．ＰＤ-Ｌ１に結合する前記抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌が固形腫瘍である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
前記癌がマクロファージ浸潤を有する、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
第１の抗体および第２の抗体を含むキットであって、
ａ．前記第１の抗体が、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣが軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記ＨＣが重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、キット。
【請求項３７】
前記第１の抗体の前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記第１の抗体の前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
前記第２の抗体の前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記第２の抗体の前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項３６または３７に記載のキット。
【請求項３９】
ａ．前記第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ-１Ｒ）に結合する抗体とヒトプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ-Ｌ１）に結合する抗体の組み合わせ、ならびに癌、特に、固形腫瘍およびマクロファージ浸潤を伴う腫瘍を処置するために組み合わせを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロファージは、固形腫瘍に浸潤する免疫細胞の一種である。多くの癌において、マクロファージ浸潤のレベルが高いほど、悪い予後と関連し、頭頸部、皮膚、メラノーマ、中皮腫、乳房、卵巣、子宮、子宮頸部、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、甲状腺および脳は、マクロファージの存在により有害に影響された臨床結果を有することが示された原発癌の一種である。Ruffell & Coussens, Cancer Cell (2015) 27 (4):462。
【０００３】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍中にたくさんおり、血管新生促進因子の分泌および腫瘍間質のリモデリングを介して成長、血管新生、ならびに転移を促進する。加えて、ＴＡＭは、活性酸素種および抑制性サイトカインの産生による抗腫瘍Ｔ細胞の直接的阻害を介して抗癌免疫応答の抑制を引き起こすことが知られている。同文献。それ故、ＴＡＭは、癌治療の可能性のある標的と同定されている。
【０００４】
Ｍ-ＣＳＦＲまたはＣＤ-１１５としても知られるＣＳＦ-１Ｒは、正常な個体においてマクロファージおよび顆粒球細胞系統、ならびに癌中の腫瘍細胞で選択的に発現されるチロシンキナーゼ受容体である。リガンド結合の際、ＣＳＦ-１Ｒは二量体化し、これにより、受容体のトランスリン酸化、ならびにＭＡＰＫおよびＡｋｔのような下流のシグナル伝達分子のリン酸化ならびに活性化を導く。ＣＳＦ-１Ｒのリン酸化は、（１）マクロファージの増殖、および造血性前駆幹細胞からのマクロファージの分化、（２）身体、特に、腫瘍間質におけるマクロファージの生存、ならびに種々の器官および組織へのマクロファージの遊走、ならびに（３）ＴＡＭおよび骨髄系統の他のＣＳＦ-１Ｒ発現細胞の免疫抑制性表現型の維持をもたらす。ＴＡＭおよび他の骨髄細胞の制御ならびに生存におけるＣＳＦ-１Ｒの重大な役割が与えられているので、ＣＳＦ-１Ｒ阻害は、可能性のある癌標的と同定されている。
【０００５】
プログラム細胞死１（ＰＤ-１）およびＰＤ-Ｌ１は、自己寛容の維持およびＴ細胞活性化の制御において通常使用される免疫チェックポイント経路の一部であるが、癌細胞は、経路を使用して抗腫瘍応答を抑制し、それらの破壊を防ぐことができる。いずれのタンパク質に対するアンタゴニスト抗体でＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１軸を標的にすることが、患者において腫瘍退縮を引き起こし、生存期間を延長することができるという臨床研究が見出された。しかしながら、多くの患者は、依然として恩恵を受けていない。ＣＳＦ-１Ｒ発現は、応答に影響する１つの要因であるかもしれない。ＴＡＭおよび骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む、骨髄系統のＣＳＦ-１Ｒ発現細胞は、ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１標的療法の有効性を妨げる免疫抑制に潜在的に寄与することと関連付けられた。
【０００６】
膵管腺癌のマウスモデルにおいて、ＣＳＦ-１Ｒの阻害が、ＰＤ-Ｌ１レベルを増大することが報告され、小分子ＣＳＦ-１Ｒ阻害剤およびＰＤ-１アンタゴニストでの処置が、ＣＳＦ-１Ｒ阻害単独より有効性を改善した（Zhu et al., Cancer Res (2014) 74(18):5057）。しかしながら、小分子ＣＳＦ-１Ｒ阻害剤の非特異的な潜在力が、ＣＳＦ-１ＲとＰＤ-１の間の相互作用が改善された有効性をもたらしたという名目上の機構的な証拠をもたらす。事実、マウスＣＴ２６結腸癌腫モデルにおいて、ＰＤ-Ｌ１抗体単独が、ＣＳＦ-１Ｒ抗体およびＰＤ-Ｌ１抗体と比較され（米国公開第２０１５／００７３１２９号）、若干の改善が示された（ＰＤ-Ｌ１抗体：％腫瘍成長阻害８３、対照に対する腫瘍比０．２７、進行＞７００ｍｍ３まで３２日、ＰＤ-Ｌ１抗体およびＣＳＦ-１Ｒ抗体：％腫瘍成長阻害８３、対照に対する腫瘍比０．２８、ならびに進行＞７００ｍｍ３まで３７日）。ＣＴ２６結腸癌腫モデル（米国公開第２０１５／００７３１２９号）について、ＰＤ-Ｌ１抗体単独、またはＰＤ-Ｌ１抗体プラスＣＳＦ-１Ｒ抗体についての無増悪期間中央値の報告された相違は存在しなかった。
【０００７】
不幸にも、免疫療法を使用した固形腫瘍のためのさらなる治療オプションにも関わらず、マクロファージが免疫抑制において主要な役割を果たす徴候のための処置オプションは、依然理解しづらいままである。腫瘍微小環境においてＴＡＭの影響を有効に取り除き、それらが発揮する抑制を軽減することができる、さらなる、かつ異なる医療の必要性が存在する。ＴＡＭおよびＭＤＳＣはまた、免疫療法中に活性化され、その有用性を制限する、抑制の適応機序であると思われる。これらの細胞を標的にすることにより、免疫療法に応答し、再発を予防する患者の数を増大させることができた。ＣＳＦ-１ＲをＴＡＭおよびＭＤＳＣの標的にすることは、抗腫瘍Ｔ細胞の免疫抑制を軽減することができ、これにより、腫瘍におけるそれらの消耗を低減し、それらの活性を増強する。
【０００８】
ＣＳＦ-１ＲとＰＤ-Ｌ１抗体の代わりの組み合わせを提供する必要が残る。特に、再発を予防するか、または臨床上の恩恵を生じる腫瘍量の制御をもたらし得る、腫瘍量の永続的な完全退縮に影響を与えることができ得るＣＳＦ-１ＲとＰＤ-Ｌ１抗体の組み合わせを提供する必要が残る。ＣＳＦ-１Ｒ抗体のより少ない投薬が達成され、それにより、毒性を潜在的に低減することができる、ＣＳＦ-１ＲとＰＤ-Ｌ１抗体の組み合わせを提供する必要が残る。腫瘍においてマクロファージを有効に激減させ、阻害を軽減し、Ｔ細胞消耗を防ぐことができる治療の組み合わせを提供する必要が残る。
【発明の概要】
【０００９】
従って、幾つかの実施形態において、本発明は、同時、別々の、または連続的併用で、それを必要とする患者に、有効量の、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体およびヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体を投与することを含む、癌を処置する方法であって、第１の抗体が軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、軽鎖が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、重鎖が重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含み、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、方法を提供する。
【００１０】
幾つかの実施形態において、本発明は、同時、別々の、または連続的併用で、それを必要とする患者に、有効量の第１の抗体および第２の抗体を投与することを含む、癌を処置する方法であって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列をし、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、第１の抗体のＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、第１の抗体のＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、第２の抗体のＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体のＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
【００１２】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、第１の抗体が２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体が２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
【００１３】
幾つかの実施形態において、本発明は、同時、別々の、または連続的併用で、それを必要とする患者に、有効量の、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体およびヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体を投与することを含む、癌を処置する方法であって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が乳癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が前立腺癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が肺癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が頭頸部癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が結腸直腸癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が膵臓癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が胃癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が腎臓癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が膀胱癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌がメラノーマである、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が卵巣癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が食道癌である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が軟部組織肉腫である、方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が肝細胞癌である、方法を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌がマクロファージ浸潤を有する、方法を提供する。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が固形腫瘍である、方法を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態において、これらの方法は、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン）、ならびにセツキシマブから選択される１つもしくは複数の抗腫瘍剤との同時、別々の、または連続的併用での、有効量のＣＳＦ-１Ｒ抗体およびＰＤ-Ｌ１抗体の投与を含む。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、ＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体、およびＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体を含む組み合わせであって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含み、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、組み合わせを提供する。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、第１の抗体および第２の抗体を含む組み合わせであって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、組み合わせであって、第１の抗体のＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、第１の抗体のＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２３】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、組み合わせであって、第２の抗体のＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体のＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、組み合わせであって、第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体、およびヒトＰＤ-１に結合する第２の抗体を含む組み合わせであって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、組み合わせであって、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２７】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における同時、別々の、または連続的使用のための、組み合わせであって、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、組み合わせを提供する。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、抗体と同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含を含む、抗体を提供する。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体と同時、別々の、または連続的併用での使用のための、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３２】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、抗体を提供する。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３６】
好ましい実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は乳癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は前立腺癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は肺癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は頭頸部癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は結腸直腸癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は膵臓癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は胃癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は腎臓癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は膀胱癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌はメラノーマである。さらに一層好ましい実施形態において、癌は卵巣癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は食道癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は軟部組織肉腫である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【００３７】
さらに一層好ましい実施形態において、癌はマクロファージ浸潤を有する。
【００３８】
さらに一層好ましい実施形態において、癌は固形腫瘍である。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明は、１つもしくは複数の抗腫瘍剤との同時、別々の、または連続的併用での使用のための本発明の組み合わせを提供する。さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置における、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン）、ならびにセツキシマブからなる群から選択される１つもしくは複数の抗腫瘍剤との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＣＳＦ-１Ｒ抗体ならびにＰＤ-Ｌ１抗体を提供する。
【００４０】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体の使用であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含み、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、使用を提供する。
【００４１】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体の使用であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、使用を提供する。
【００４２】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体の使用であって、ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、使用を提供する。
【００４３】
さらなる実施形態において、本発明は、医薬の製造における、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体の使用であって、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、使用を提供する。
【００４４】
好ましくは、医薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン）、ならびにセツキシマブからなる群から選択される１つもしくは複数の抗腫瘍剤と同時に、別々に、または連続して投与される。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体の使用であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含み、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、抗体と同時に、別々に、または連続して投与される、使用を提供する。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体の使用であって、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、使用を提供する。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体の使用であって、ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体が、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、使用を提供する。
【００４８】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体の使用であって、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体と同時に、別々に、または連続して投与され、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、使用を提供する。
【００４９】
好ましくは、医薬はまた、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン）、ならびにセツキシマブからなる群から選択される、１つもしくは複数の抗腫瘍剤と同時に、別々に、または連続して投与される。
【００５０】
好ましい実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は乳癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は前立腺癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は肺癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は頭頸部癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は、結腸直腸癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は膵臓癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は胃癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は腎臓癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は膀胱癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌はメラノーマであり、さらに一層好ましい実施形態において、癌は卵巣癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は食道癌である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は軟部組織肉腫である。さらに一層好ましい実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【００５１】
さらに一層好ましい実施形態において、癌はマクロファージ浸潤を有する。
【００５２】
さらに一層好ましい実施形態において、癌は固形腫瘍である。
【００５３】
さらなる実施形態において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における本発明の組み合わせの使用であって、前記医薬が、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、イクサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、およびイリノテカン）、ならびにセツキシマブからなる群から選択される、１つもしくは複数の抗腫瘍剤と同時に、別々に、または連続して投与されるべきである、使用を提供する。
【００５４】
幾つかの実施形態において、本発明は、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体、およびヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体を含むキットであって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ（配列番号１６）、ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１７）、およびＱＱＦＮＳＹＰＷＴ（配列番号１８）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号１３）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）、およびＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含み、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２２）、ＹＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号２３）、およびＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ（配列番号２４）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、それぞれ、アミノ酸配列ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１９）、ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２０）、およびＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２１）からなる重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３を含む、キットを提供する。
【００５５】
幾つかの実施形態において、本発明は、第１の抗体および第２の抗体を含むキットであって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、キットを提供する。
【００５６】
さらなる実施形態において、本発明は、キットであって、第１の抗体のＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、第１の抗体のＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、キットを提供する。さらなる実施形態において、本発明は、キットであって、第２の抗体のＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体のＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、キットを提供する。
【００５７】
さらなる実施形態において、本発明は、キットであって、第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、キットを提供する。
【００５８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体、およびヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体を含むキットであって、第１の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、第２の抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣがＬＣＶＲを含み、ＨＣがＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、キットを提供する。
【００５９】
さらなる実施形態において、本発明は、キットであって、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する第１の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有し、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する第２の抗体が、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、キットを提供する。
【００６０】
抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体、抗体１は、ヒトＣＳＦ-１Ｒを標的とする組み換えＩｇＧ１ヒトモノクローナル抗体である。本明細書において特定される、ＣＳＦ-１Ｒは、米国特許第８，２６３，０７９号の配列番号１５および１６において開示される、ＣＳＦ-１Ｒのどちらかのバリエーションを含む。抗体１、ならびにこの抗体を作製する方法、および固形腫瘍のような腫瘍性疾患の処置用を含むこの抗体を使用する方法が、米国特許第８，２６３，０７９号において開示される。さらに、抗体１の臨床研究は、２つの臨床試験（ＮＣＴ０１３４６３５８およびＮＣＴ０２２６５５３６）において進行中である。
【００６１】
抗体１は、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有するＬＣ、および配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有するＨＣを含む。
【００６２】
抗ＰＤ-Ｌ１抗体、抗体Ａは、ヒトＰＤ-Ｌ１を標的とする組み換えＩｇＧ１ヒトモノクローナル抗体である。米国公開第６２／２０９，０５６号における配列番号１において開示されるＰＤ-Ｌ１。抗体Ａ、ならびにこの抗体を作製する方法、および癌の処置用を含むこの抗体を使用する方法が、米国公開第６２／２０９，０５６号において開示される。
【００６３】
抗体Ａは、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）、および配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。
【００６４】
本明細書において使用される、用語「処置する」、「処置すること」または「処置は」、既存の症状、異常、状態もしくは疾患の進行または重症度を抑えること、遅くすること、止めること、低減すること、または逆転させることを指す。
【００６５】
本明細書において使用される、用語「患者」は、哺乳類、好ましくは、ヒトを指す。
【００６６】
本明細書において使用される、用語「癌」および「癌性」は、無秩序な細胞成長により典型的に特徴付けられる、患者における生理学的状態を指すか、または述べる。この定義に、良性および悪性癌が含まれる。
【００６７】
本明細書において使用される、用語「キット」は、少なくとも２つの独立した容器を含むパッケージであって、第１の容器が抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体を含有し、第２の容器が、抗ＰＤ-Ｌ１抗体を含有する、パッケージを指す。本明細書において使用される、用語「キット」はまた、少なくとも２つの独立した容器を含むパッケージであって、第１の容器が抗ＰＤ-Ｌ１抗体を含有し、第２の容器が抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体を含有する、パッケージを言ってもよい。「キット」はまた、これらの第１および第２の容器の内容物の全てまたは一部を癌患者に投与するための指示書を含んでもよい。
【００６８】
本発明の併用処置の有効性は、腫瘍退縮、腫瘍重量または大きさ収縮、無増悪期間、生存期間、無増悪生存率、全奏効率、奏効期間、およびクオリティ・オブ・ライフを含むが、これらに限定されない、癌処置を評価する際に一般に使用される種々のエンドポイントにより測定することができる。本発明において使用される治療剤は、原発腫瘍を収縮することなく転移性伝播の阻害を引き起こし得るか、または腫瘍発生停止効果を単に発揮し得る。本発明は、固有の抗腫瘍剤の組み合わせの使用に関するので、例えば、血管新生の血漿または尿中マーカーの測定、および放射線画像処理を介した応答の測定を含む、本発明の任意の特定の併用療法の有効性を決定するための新規手段を、場合により利用することができる。
【００６９】
本明細書において使用される、用語「有効量」または「有効用量」は、研究者、医師、もしくは他の臨床医により追求される、組織、体、動物、哺乳類またはヒトの生物学的あるいは医学的応答、あるいはそれらに対する所望の治療効果を導くであろう、本発明の抗体あるいは本発明の抗体を含む医薬組成物の量を指す。抗体の有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重のような要因、ならびに個体において所望の応答を導く抗体の能力により、変動し得る。有効量はまた、抗体のいずれかの毒性または有害な作用を、治療上有益な効果が上回るものでもある。
【００７０】
投薬計画は、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調節され得る。処置投薬は、安全性および有効性を最適化するように当業者に公知の日常的な方法を使用して用量設定されてもよい。静脈内（ｉ．ｖ．）もしくは非静脈内投与、局所もしくは全身、またはその併用についての投薬スケジュールは、典型的には、１回ボーラス投薬もしくは持続点滴から１日当たり複数回の投与（例えば、４〜６時間毎）までの範囲にあるか、または処置する医師および患者の状態により示される通りである。
【００７１】
抗体１の治療上有効量についての典型的な、非限定的な範囲は、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．３〜２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．６〜１．２５ｍｇ／ｋｇである。これらの非限定的な範囲を、１週間に１回または１週間に２回与えることができる。抗体１の治療上有効量についての典型的な、非限定的な範囲は、１週間に１回５０ｍｇ〜２００ｍｇ一定用量、より好ましくは、１週間に１回１００〜１５０ｍｇ一定用量である。投薬量および頻度は、患者を治療する医師により決定され、毎日、１週間に３回、毎週、２週間毎に１回、またはそれほど頻繁でなく与えられる１ｍｇ／ｋｇ未満から１００ｍｇ／ｋｇを超える用量を含み得る。しかしながら、本発明は、任意の特定の用量に制限されないことは、注意されるべきである。
【００７２】
抗体Ａの治療上有効量についての典型的な、非限定的な範囲は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。これらの非限定的な範囲を、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または１月に１回与えることができる。抗体１の治療上有効量についての典型的な、非限定的な範囲は、２週間に１回７０ｍｇ〜７００ｍｇ一定用量である。投薬量および頻度は、患者を処置する医師により決定され、０．１ｍｇ／ｋｇ未満から１０ｍｇ／ｋｇを超えるまでの用量を含み得る。しかしながら、本発明は、任意の特定の用量に限定されないことは、注意されるべきである。
【００７３】
本発明の組み合わせにおいて、ある場合では、抗体１および抗体Ａについての前記範囲の下限未満の投薬レベルは、適正より多くてもよく、一方、他の場合では、より少ないかまたはさらに多い用量が、許容可能な副作用と共に用いられ得る。投薬量および頻度は、患者を処置する医師により決定されるだろう。しかしながら、本発明は、任意の特定の用量に制限されないことは、注意されるべきである。
【００７４】
「永続的な完全退縮」は、最後の未処置の対象の生存から３０日以上経過した観察期間中、疾患を再発することなく、存在する評価可能な疾患をもたらさない腫瘍量の低減である。
【００７５】
「腫瘍量の制御」、または「疾患制御」は、完全腫瘍退縮をもたらさないが、他の利用可能な処置と比較してまたはそれより優れた、対象に対する臨床上の恩恵を引き起こす延長した生存をもたらす、腫瘍成長の遅延、停止または退縮である。
【００７６】
本発明のそれぞれの抗体、またはそれを含む医薬組成物は、非経口経路（例えば、皮下および静脈内）により投与されてもよい。本発明のそれぞれの抗体は、患者に単独で薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に１回または複数回用量で投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press）により調製され、本明細書において開示される、抗体および１つもしくは複数の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含むことができる。
【００７７】
本明細書において使用される、語句「との併用で」は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体と同時の、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体の投与を指す。本明細書において使用される、語句「との併用で」はまた、抗ＰＤ-Ｌ１抗体と任意の順での連続的な、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体の投与も指す。本明細書において使用される、語句「との併用での」はまた、その任意の組み合わせでの抗ＰＤ-Ｌ１抗体と一緒の、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体の投与も指す。抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の投与に先立ち投与することができる。抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の投与と同時に投与することができる。抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の投与に連続して投与することができる。抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体の投与に先立ち、同時に、もしくは連続して、またはその幾つかの組み合わせで投与することができる。
【００７８】
抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体のそれぞれの投与に先立ち投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体のそれぞれの投与と同時に投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体のそれぞれの投与に連続して投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体のそれぞれの投与に先立ち、同時に、もしくは連続して、またはその幾つかの組み合わせで投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での治療と関連して異なる間隔にて投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、１回用量または一連の用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに先立ち、それ中の任意の時間にて、または連続して投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、１回用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに先立ち、それ中の任意の時間にて、または連続して投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、１回用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに先立ち投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、１回用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコース中の任意の時間にて投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、１回用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに連続して投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、一連の用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに先立ち投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、一連の用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに連続して投与されることができる。抗ＰＤ-Ｌ１抗体が、間隔を置いて繰り返して（例えば、処置の標準コース中）投与される場合、抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体は、一連の用量で、抗ＰＤ-Ｌ１抗体での処置のコースに連続して投与されることができる。
【００７９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。抗体１は、例えば、米国特許第８，２６３，０７９号における開示に従い、作製することができる。抗体Ａは、例えば、米国公開第６２／２０９，０５６号における開示に従い、作製することができる。
【００８０】
実施例１
結合動態および親和性
動態およびヒトＰＤ-Ｌ１に対する平衡解離定数（ＫＤ）を、本発明の抗ＰＤ-Ｌ１抗体について、表面プラズモン共鳴（Biacore）を使用して決定する。
【００８１】
センサーチップ表面上へのリガンドとしての本発明の抗ＰＤ-Ｌ１抗体の固定化を、２５℃にて行う。可溶性ヒトＰＤ-Ｌ１-Ｆｃ融合タンパク質を、分析物として０．０１２３ｎＭ〜９ｎＭの範囲にある濃度にて注入する。分析を３７℃にて行う。それぞれの試料についての接触時間は、３０μｌ／分にて１８０秒である。解離時間は２４０〜１５００秒であった。固定化した表面を、１８秒間、０．９５Ｍ  ＮａＣｌ／２５ｍＭ  ＮａＯＨで３０μｌ／分にて再生させ、次に、３０秒間安定させる。Biacore T200 Evaluation software（Version 3.0）を使用して、結合動態を分析する。データは、ブランクのフローセルを参照し、データを１：１結合モデルにフィットさせる。
【００８２】
このアッセイにおいて記載した通りに本質的に行う実験において、抗体Ａは、ヒトＰＤ-Ｌ１にＫＤ８２ｐＭにて結合する。
【００８３】
動態およびヒトＣＳＦ-１Ｒに対する平衡解離定数（ＫＤ）を、本発明の抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体について、表面プラズモン共鳴（Biacore）を使用して決定する。
【００８４】
Biacore（登録商標）2000 SPR Biosensor（ＧＥヘルスケア）において２５℃での本発明の抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体のＣＳＦ-１Ｒ-Ｆｃに対する結合動態を測定。標準的アミン結合プロトコールを使用してＣＭ５チップにおいて、３９５から１２００応答単位までの範囲にある可溶性ＣＳＦ-１Ｒ-Ｆｃ融合タンパク質（濃度１０μｇ／ｍＬおよびｐＨ５）を固定化。結合親和性測定中ランニングバッファーとしてＨＢＳ-ＥＰ（０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１５ｍＭ  ＮａＣｌ、および３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００５％ｖ／ｖSurfactant P20）を使用。ＣＭ５センサーチップの調製した表面に１．５から１００ｎＭまでの範囲にある濃度にて注入する、溶液中の抗体として相互作用分析を実行。結合のため３分かけて抗体を注入し、１５分間解離。２０ｍＭ  ＨＣＬの１０μＬ／分注入による固定化したタンパク質の再生を実行。データの１：１ラングミュアモデルへの同時網羅的フィッティングによる、複合体形成のＫａ（ｋｏｎ）およびＫｄ（ｋｏｆｆ）を決定するためにBIAevaluation version 4.1 softwareを使用。モル濃度で測定した比１／ＫＤ（１／Ｍ）から平衡結合定数（ＫＡ）を計算。モル濃度で測定した速度定数の比Ｋｄ／Ｋａ（Ｍ）から平衡解離定数（ＫＤ）を計算。
【００８５】
ヒトＣＳＦ-１Ｒとの抗体１についての複数のBiacore（登録商標）分析の平均Ｋａ、Ｋｄ、およびＫＤ値を、表１において要約する。
【表１】
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【００８６】
実施例２
ＣＴ２６同質遺伝子腫瘍モデルにおけるＰＤ-Ｌ１抗体との併用でのＣＳＦ-１Ｒ抗体の有効性研究
ＰＤ-Ｌ１抗体との併用でのＣＳＦ-１Ｒ抗体の有効性を決定するために、単独療法および併用を、マクロファージ浸潤モデルであるとみなされるモデルである、ＣＴ２６同質遺伝子腫瘍モデルにおいて試験する。
【００８７】
ＣＴ２６はマウスモデルであり、従って、ＣＴ２６モデルにおいて使用するＣＳＦ-１Ｒ抗体およびＰＤ-Ｌ１抗体は、それぞれ、それらの各マウス標的タンパク質に結合しなければならない。抗体１も抗体Ａも、マウス標的タンパク質と交差反応性でない。従って、ＣＳＦ-１Ｒについて、ＣＳ７を、抗体１の代替抗体として使用した。抗体１とＣＳ７の両方が、ＣＳＦ-１Ｒのドメイン１および２に結合し、故に、リガンド結合を阻害する。リガンド結合を阻害することにより、抗体１とＣＳ７の両方が、受容体の下流の活性化を阻害し、これにより、受容体のリン酸化を妨げる。リン酸化を妨げることが、ＣＳＦ-１Ｒ受容体の活性化を妨げ、抗体１およびＣＳ７によるインビトロ処置が、それぞれ、インビトロでのヒトおよびマウスマクロファージ生存率の低減を引き起こす。抗体１とＣＳ７の両方が、インビトロでマクロファージ遊走を低減する。インビボで投薬するとき、抗体１とＣＳ７の両方が、それから、循環するＣＳＦ-１のレベルを増大する。
【００８８】
ＣＳ７は、ラット抗マウスＣＳＦ-１Ｒ抗体（ハイブリドーマから作製）である。ＣＳ７のＨＣＶＲは、配列番号９であり、ＣＳ７のＬＣＶＲは、配列番号１０である。
【００８９】
ＰＤ-Ｌ１について、抗マウスＰＤ-Ｌ１クローン、１７８Ｇ７を、抗体Ａの代替抗体として使用する。１７８Ｇ７と抗体Ａの両方が、ＰＤ-Ｌ１へのＰＤ-１結合を阻害する。１７８Ｇ７と抗体Ａの両方が、ＣＤ８０へのＰＤ-Ｌ１の結合を阻害する。１７８Ｇ７は、ＰＤ-Ｌ１／ＰＤ-１相互作用を阻害することが公知である、既に同定された代替抗体１０Ｆ．９Ｇ２と競合し、臨床において抗ヒト抗体の公知の代替である（Eppihimer et al. Microcirculation 2002:9(2):133）。
【００９０】
１７８Ｇ７のＨＣは、配列番号１１であり、１７８Ｇ７のＬＣは、配列番号１２である。
【００９１】
ＣＴ２６同質遺伝子腫瘍細胞を、培地（ＲＰＭＩ１６４０；１０％ＦＢＳ；１ｍＭピルビン酸ナトリウム；２ｍＭ  Ｌ-グルタミン）における培養物である。細胞を１週間に２回継代し、その後、ｂａｌｂ／Ｃマウスに、１×１０６ＣＴ２６細胞を播種する。処置前、腫瘍を、６日間、サイズ５０〜１００ｍｍ３まで成長させる。成長の６日目にて、６０ｍｇ／ｋｇ対照ＩｇＧ、１７８Ｇ７  ５００μｇ一定用量、６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＳ７、または６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＳ７と共に１７８Ｇ７  ５００μｇ一定用量の組み合わせのいずれかを、腹膜内に注射する。７日毎に２回投薬するＣＳ７および対照ＩｇＧと共に、１７８Ｇ７を７日毎に１回与える。動物に３週間投薬し、次に、８５日間そのままにする。腫瘍量が、２５００ｍｍ３より大きくなったら、動物を、進行性疾患に起因して屠殺する。対照群における全ての動物が、それらの生存限界に達した後、２５００ｍｍ３に達していない腫瘍を有する動物は、測定した腫瘍体積が、少なくとも１４日間、対照ＩｇＧ動物の腫瘍体積の平均由来の２標準偏差より小さいなら、部分的奏効対象とみなす。６０研究日後、測定可能な腫瘍量をもはや有しない動物は、完全奏効対象とみなす。動物が８５日後に生きており、その腫瘍を拒絶するか、または腫瘍が２５００ｍｍ３に達していないなら、ＣＴ２６腫瘍細胞を再負荷して、治療後の免疫記憶の発生を試験する。１０５日後、それらの最初の腫瘍負荷を既に完全に拒絶し、測定可能な腫瘍量のない研究に残る動物全てを、２回目の腫瘍負荷を拒絶したとみなす。
【００９２】
記載した通り本質的に行った実験において、対照ＩｇＧでの処置は、腫瘍成長の遅延を有しなかった。全ての動物は、研究において３４日までに、それらの腫瘍量限界に達するか、または超えた。６０日目にて、治療なしでの完全退縮は存在しなかった。ＣＳ７単独での治療は、研究における３／１５匹の動物について腫瘍成長の遅延を生じた。ＣＳ７処置単独での完全退縮を観察しなかった。１７８Ｇ７での抗ＰＤ-Ｌ１治療は、１５匹のうち１０匹の動物において腫瘍遅延を引き起こした。完全退縮を、これらの動物の５匹において達成し、これは、１７８Ｇ７単独で処置した５／１５匹の動物の全体的完全奏効率を伴った。ＣＳ７および１７８Ｇ７での現行の併用療法は、処置した１０匹のうち８匹の動物の遅延を引き起こした。併用ＣＳ７と１７８Ｇ７療法での腫瘍成長遅延を示した動物のうち、６匹が、完全退縮を達成した。完全奏効対象の測定の数を、表２において示す。
【００９３】
１回目の腫瘍を拒絶したマウスが、免疫記憶を獲得したかどうかを決定するために、完全奏効を達成した全てのマウスに、ＣＴ２６腫瘍細胞を再負荷した。１回目の腫瘍の完全退縮を示した全ての動物が、再負荷を拒絶した（表２）。
【表２】
2018531278.tif 000003
【００９４】
実施例３
ＭＣ３８同質遺伝子腫瘍モデルにおけるＰＤ-Ｌ１抗体との併用でのＣＳＦ-１Ｒ抗体の有効性研究
ＰＤ-Ｌ１抗体との併用でのＣＳＦ-１Ｒ抗体の有効性の範囲を試験するために、単独療法および併用を、マクロファージ浸潤モデルであるとみなされるモデルである、ＭＣ３８同質遺伝子腫瘍モデルにおいて試験する。
【００９５】
ＭＣ３８モデルはマウスモデルであるので、研究において利用するＣＳＦ-１Ｒ抗体およびＰＤ-Ｌ１抗体は、それぞれ、それらの各マウス標的タンパク質に結合しなければならず、抗体１および抗体Ａは、マウスにおいて交差反応性でなく、本明細書において記載した、ＣＳ７および１７８Ｇ７を、代替として使用する。
【００９６】
ＭＣ３８同質遺伝子腫瘍細胞を、培地（ＲＰＭＩ１６４０；１０％ＦＢＳ；１ｍＭピルビン酸ナトリウム；２ｍＭ  Ｌ-グルタミン）において培養する。細胞を１週間に２回継代し、その後、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、５×１０５ＭＣ３８細胞を播種する。処置前、腫瘍を、６日間、サイズ２５〜７５ｍｍ３まで成長させる。成長の３日目にて、細胞を、６０ｍｇ／ｋｇ対照ＩｇＧ、抗ＰＤ-Ｌ１  １７８Ｇ７  ５００μｇ一定用量、６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＳ７、または６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＳ７と共に１７８Ｇ７  ５００μｇ一定用量の組み合わせのいずれかで、腹膜内に注射する。７日毎に２回投薬するＣＳ７および対照ＩｇＧと共に、１７８Ｇ７を７日毎に１回与える。動物に３週間投薬し、次に、８５日間そのままにする。腫瘍量が、２５００ｍｍ３より大きくなったら、動物を、進行性疾患に起因して屠殺する。対照群における全ての動物が、それらの生存限界に達した後、２５００ｍｍ３に達していない腫瘍を有する動物は、測定した腫瘍体積が、少なくとも１４日間、対照ＩｇＧ動物の腫瘍体積の平均由来の２標準偏差より小さいなら、部分奏効対象とみなす。
【００９７】
記載した通り本質的に行った実験において、対照ＩｇＧでの処置は、腫瘍成長の遅延を有しなかった。全ての動物は、研究において２０日までに、それらの腫瘍量限界に達するか、または超えた。ＣＳ７単独での治療は、研究における動物について有意な遅延を生じなかった。ＣＳ７処置単独での完全退縮を観察しなかった。１７８Ｇ７での抗ＰＤ-Ｌ１治療は、１０匹のうち４匹の動物において部分奏効を引き起こした。ＩＭＣ-ＣＳ７および１７８Ｇ７での現行の併用療法は、部分奏効を引き起こし、これは、処置した１０匹のうち７匹の動物において腫瘍成長の遅延をもたらした。（表３）
【表３】
2018531278.tif 000004
【００９８】
実施例４
進行した不応性固形腫瘍における、単独または抗ＣＳＦ-１Ｒ抗体、抗体１との併用で投与した、抗ＰＤ-Ｌ１抗体、抗体Ａの第１ａ／１ｂ相研究
【００９９】
研究設計
本多施設第１相研究は、第１ａ相用量漸増および第１ｂ相用量拡大である。ＰＤ-Ｌ１を標的とする抗体Ａと共に、非盲検用量漸増第１ａ相における併用パートナーは、ＣＳＦ-１Ｒを標的とする抗体１を含む。第１ｂ相拡大は、第１ａ相の結果に基づき決定した研究集団において、単独療法および抗体１との併用での抗体Ａの安全性、忍容性、ならびに予備抗腫瘍活性を評価することである。
【０１００】
第１ｂ相拡大において試験すべき推奨第２相（ＲＰ２Ｄ）用量を、第１ａ相において同定する。ＲＰ２Ｄを確認するか、または第１ａと１ｂ相の両方由来の合わせたデータに基づき、変更してもよい。
【０１０１】
研究目的
本研究の１番目の目的は、進行固形腫瘍を有する患者に単独療法およびＣＳＦ-１Ｒについての抗体１との併用で投与した、ＰＤ-Ｌ１についての抗体Ａの安全性ならびに忍容性を評価することである。
【０１０２】
本研究の２番目の目的は、進行固形腫瘍を有する患者に単独療法および抗体１との併用で投与した、抗体Ａの薬物動態ならびに予備抗腫瘍活性を評価することである。
【表４】
2018531278.tif 000005
【０１０３】
アミノ酸配列
配列番号１  （ＨＣＶＲ抗体１）
ＱＤＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＥＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＡＳ
配列番号２  （ＬＣＶＲ抗体１）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３  （ＨＣ抗体１）
ＱＤＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＥＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＡＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号４  （ＬＣ抗体１）
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号５  （ＨＣＶＲ抗体Ａ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号６  （ＬＣＶＲ抗体Ａ）
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶＦＧＧＧＩＫＬＴＶＬＧ
配列番号７  （ＨＣ抗体Ａ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＥＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号８  （ＬＣ抗体Ａ）
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶＦＧＧＧＩＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＡＥＣＳ
配列番号９  （ＨＣＶＲ  ＣＳ７）
ＤＲＱＭＶＥＳＧＧＧＬＶＲＰＧＲＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＹＭＡＷＶＲＬＡＰＳＫＧＬＥＷＶＡＳＩＳＰＳＧＤＮＴＹＹＰＤＳＶＱＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＥＴＴＬＹＬＱＶＤＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＡＴＲＨＹＧＹＳＦＦＤＹＷＧＱＧＶＬＶＴＶＳＳ
配列番号１０  （ＬＣＶＲ  ＣＳ７）
ＤＴＶＬＴＱＳＰＡＬＡＶＳＰＧＥＲＶＴＩＳＣＲＡＳＥＳＶＳＴＬＩＨＷＹＱＱＫＰＧＱＱＰＫＬＬＩＦＬＡＳＨＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＤＰＶＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＱＱＳＷＮＤＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫ
配列番号１１  （ＨＣ  １７８Ｇ７）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＤＬＡＫＰＧＳＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＮＦＮＳＹＹＩＮＷＩＫＱＴＴＧＱＧＬＥＹＩＧＹＩＮＴＶＳＧＴＴＫＹＳＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＦＭＱＬＳＳＬＴＰＤＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＴＩＶＬＤＤＹＷＧＱＧＶＫＶＴＶＳＳＡＥＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＧＴＡＬＫＳＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＡＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＧＬＹＴＬＴＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＱＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＮＣＧＧＤＣＫＰＣＩＣＴＧＳＥＶＳＳＶＦＩＦＰＳＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＱＤＤＰＥＶＨＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＲＰＰＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＬＨＱＤＷＬＮＧＲＴＦＲＣＫＶＴＳＡＡＦＰＳＰＩＥＫＴＩＳＫＰＥＧＲＴＱＶＰＨＶＹＴＭＳＰＴＫＥＥＭＴＱＮＥＶＳＩＴＣＭＶＫＧＦＹＰＰＤＩＹＶＥＷＱＭＮＧＱＰＱＥＮＹＫＮＴＰＰＴＭＤＴＤＧＳＹＦＬＹＳＫＬＮＶＫＫＥＫＷＱＱＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
配列番号１２  （ＬＣ  １７８Ｇ７）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＳＳＱＡＶＳＡＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＮＥＫＫＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＬＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＳＹＤＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＴＥＱＬＡＴＧＧＡＳＶＶＣＬＭＮＮＦＹＰＲＤＩＳＶＫＷＫＩＤＧＴＥＲＲＤＧＶＬＤＳＶＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＳＬＴＫＡＤＹＥＳＨＮＬＹＴＣＥＶＶＨＫＴＳＳＳＰＶＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
配列番号１３  （ＨＣＤＲ１  抗体１）
ＳＹＧＭＨ
配列番号１４  （ＨＣＤＲ２  抗体１）
ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１５  （ＨＣＤＲ３  抗体１）
ＧＤＹＥＶＤＹＧＭＤＶ
配列番号１６  （ＬＣＤＲ１抗体１）
ＲＡＳＱＧＩＳＮＡＬＡ
配列番号１７  （ＬＣＤＲ２抗体１）
ＤＡＳＳＬＥＳ
配列番号１８  （ＬＣＤＲ３抗体１）
ＱＱＦＮＳＹＰＷＴ
配列番号１９  （ＨＣＤＲ１抗体Ａ）
ＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ
配列番号２０  （ＨＣＤＲ２抗体Ａ）
ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号２１  （ＨＣＤＲ３抗体Ａ）
ＡＲＳＰＤＹＳＰＹＹＹＹＧＭＤＶ
配列番号２２  （ＬＣＤＲ１抗体Ａ）
ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ
配列番号２３  （ＬＣＤＲ２抗体Ａ）
ＹＧＮＳＮＲＰＳ
配列番号２４  （ＬＣＤＲ３抗体Ａ）
ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＶ
【配列表】
2018531278000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月24日(2018.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置における、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体。
【請求項２】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項３】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項４】
ＬＣおよびＨＣを含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、前記ＬＣが、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、前記ＬＣが、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項５】
２つの軽鎖および２つの重鎖を含む、ヒトＣＳＦ-１Ｒに結合する抗体であって、それぞれの軽鎖が、配列番号４において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号３において与えられるアミノ酸配列を有する、抗体との同時、別々の、または連続的併用での使用のための、２つの軽鎖および２つの重鎖を含み、それぞれの軽鎖が、配列番号８において与えられるアミノ酸配列を有し、それぞれの重鎖が、配列番号７において与えられるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項６】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌、メラノーマ、卵巣癌、食道癌、軟部組織肉腫、または肝細胞癌である、癌の処置において使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載のヒトＰＤ-Ｌ１に結合する抗体。
【請求項７】
第１の抗体および第２の抗体を含むキットであって、
ａ．前記第１の抗体が、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣが軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記ＨＣが重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号２において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号１において与えられるアミノ酸配列を有し、
ｂ．前記第２の抗体が、ＬＣおよびＨＣを含み、前記ＬＣがＬＣＶＲを含み、前記ＨＣがＨＣＶＲを含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号６において与えられるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが、配列番号５において与えられるアミノ酸配列を有する、キット。
【国際調査報告】
2018531278.tif 000006
2018531278.tif 000007
2018531278.tif 000008