(57)【要約】  静脈内バクロフェン溶液が、その投与およびそれによる治療の方法と共に、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医学的変動の期間中に対象をバクロフェンで一時的に治療する方法であって、
（ａ）前記対象へのバクロフェンの経口または髄腔内投与を中断することと、
（ｂ）約２．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のバクロフェンを含む溶液の治療上有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間をかけて前記対象に投与することと、
（ｃ）バクロフェンの経口または髄腔内投与が再開されるまで約６から８時間毎に、バクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、
（ｄ）バクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口または髄腔内投与を再開することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記医学的変動が、髄腔内のハードウェアの故障、髄腔内のハードウェアを除去、補充、もしくは交換する必要性、予定されたもしくは予定外の外科的処置、外傷、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、卒中、クモ膜下出血、または患者のノンコンプライアンスのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液が、約０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液が、約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象がバクロフェン離脱症状を経験している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
経口バクロフェンで現在治療されている対象にバクロフェンを治療有効量で静脈内投与する方法であって、
（ａ）前記対象へのバクロフェンの経口投与を中断することと、
（ｂ）前記対象にバクロフェンの前記投与量の約７５％を含む溶液のボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間をかけて投与することと、
（ｃ）バクロフェンの経口投与が再開されるまで約６から８時間毎に、バクロフェンの前記ボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、
（ｄ）静脈内バクロフェンの投与を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開することと、
を含む方法。
【請求項７】
医学的変動の期間中にステップ（ａ）〜（ｄ）を行うことをさらに含み、医学的変動が、髄腔内のハードウェアの故障、髄腔内のハードウェアを除去、補充、もしくは交換する必要性、予定されたもしくは予定外の外科的処置、外傷、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、卒中、クモ膜下出血、または患者のノンコンプライアンスのうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液が、約０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液が、約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
医学的変動の期間中に対象をバクロフェンで一時的に治療する方法であって、
（ａ）対象へのバクロフェンの経口または髄腔内投与を中断することと、
（ｂ）約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のバクロフェンを含む治療有効量の溶液の約２４時間にわたって持続的静脈内注入を開始することと、
（ｃ）前記注入を、バクロフェンの経口または髄腔内投与が再開されるまで継続することと、
（ｄ）持続的静脈内注入を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口または髄腔内投与を再開することと、
を含む方法。
【請求項１１】
前記医学的変動が、髄腔内ハードウェアの故障、髄腔内ハードウェアを除去、補充、もしくは交換する必要性、予定されたもしくは予定外の外科的処置、外傷、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、卒中、クモ膜下出血、または患者のノンコンプライアンスのうちの少なくとも１つを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液が、約０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液が、約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象がバクロフェン離脱症状を経験している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
経口バクロフェンで現在治療されている対象にバクロフェンを治療有効量で静脈内投与する方法であって、
（ａ）前記対象へのバクロフェンの経口投与を中断することと、
（ｂ）前記対象にバクロフェンの前記投与量の約７５％を含む溶液の持続的静脈内注入を約２４時間の時間をかけて投与することと、
（ｃ）前記持続的静脈内注入の投与を、バクロフェンの経口投与が再開されるまで約２４時間毎に繰り返すことと、
（ｄ）前記持続的静脈内注入を中断することと、
（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開することと、
を含む方法。
【請求項１６】
医学的変動の期間中にステップ（ａ）〜（ｄ）を行うことをさらに含み、医学的変動が、髄腔内ハードウェアの故障、髄腔内ハードウェアを除去、補充、もしくは交換する必要性、予定されたもしくは予定外の外科的処置、外傷、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、卒中、クモ膜下出血、または患者のノンコンプライアンスのうちの少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液が、約０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液が、約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に変換する方法であって、
（ａ）前記経口用量を決定することと、
（ｂ）前記経口用量に約０．４５と約１．０との間の値を乗算して静脈内用量を決定することと、
を含む方法。
【請求項２０】
ステップ（ｂ）が、前記経口用量に約０．６と約０．９との間の値を乗算して静脈内用量を決定することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）が、前記静脈内用量を決定するために、前記経口用量に約０．７と約０．８との間の値を乗算して前記静脈内用量を決定することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
生理食塩水、ブドウ糖液、乳酸リンゲル液、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１種の中に溶解された約２．０ｍｇ／ｍＬまでの効果的な治療量のバクロフェンを含む医薬溶液であって、
対象に静脈内投与されるように適合されている医薬溶液。
【請求項２３】
抗痙攣薬、鎮痙薬、抗コリン薬、または抗生物質薬のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２４】
無菌である、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２５】
約０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項２２に記載の溶液。
【請求項２６】
約０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のバクロフェンを含む、請求項２２に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１月１５日に出願された、米国仮特許出願第６２／１０３，９０２号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書によって本明細書に完全に記載されているが如く組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
バクロフェンは、筋弛緩剤および抗痙縮剤である。痙縮は、脳性麻痺、多発性硬化症、後天性脊髄損傷、脳損傷、および神経変性障害を有する個体における上位運動ニューロン損傷の一般的な症状である。バクロフェンは、阻害性神経伝達物質ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の構造類似体であり、脊髄のレベルでＧＡＢＡＢアゴニストとして作用する。バクロフェンは、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）酪酸についての一般名である。バクロフェンは、白色またはオフホワイトの、２１３．６６の分子量を有するほぼ無臭の結晶質粉末であり、水にわずかに可溶である。バクロフェンの構造式は、以下のようになる。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
バクロフェンは、商品名ＬＩＯＲＥＳＡＬ（登録商標）で経口（１０ｍｇまたは２０ｍｇの錠剤）および髄腔内（０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、または２．０ｍｇ／ｍＬ）製剤として販売されている。髄腔内製剤は、薬物の一定の注入を提供するために、プログラム制御された植え込みポンプと組み合わせ（ｃｏｎｊｕｃｔｉｏｎ）て使用される。経口または髄腔内バクロフェンで治療された患者が療法を突然中断しなければならないいくつかの状況がある。例えば、髄腔内投与において使用されるプログラム制御されたポンプおよび／またはカテーテルは、除去、補充、または交換を必要とすることもある。さらに、経口バクロフェンを服用している患者が、例えば疾患、ノンコンプライアンス、または外科手術の間、服用できないこともある。経口または髄腔内バクロフェンの急激な中断は、横紋筋融解および多臓器不全を結果として生じる可能性がある、筋緊張、筋痙縮、癲癇重積持続状態、幻覚、および神経悪性症候群様病像におけるリバウンド増加を特徴とする重度の離脱症候群を結果として生じる恐れがある。現在推奨されているバクロフェン離脱症状に対する管理は不十分であり、症状は制御するのが困難であることが多い。Ａｇａｒｗａｌら、Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｂａｃｌｏｆｅｎ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．、（２０１４年７月１４日）、ｈｔｔｐ：／／ｊｃｎ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｅａｒｌｙ／２０１４／０７／１１／０８８３０７３８１４５３５５０４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、中断された経口または髄腔内療法によって結果として生じる合併症を予防または最小限にするための静脈内バクロフェン製剤に対する臨床的な必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
静脈内バクロフェン溶液が、その投与およびそれによる治療の方法と共に、開示される。バクロフェンの静脈内投与は、必要な薬物濃度の迅速な達成、ならびに正確かつ厳密な用量滴定を可能にすることができ、それによってより効率的かつ有効な離脱症状の治療を可能にする、または離脱症状を完全に予防すると考えられる。
【０００７】
本発明のー実施形態は、医学的変動の期間中に対象をバクロフェンで一時的に治療する方法を提供する。その方法は、（ａ）対象へのバクロフェンの経口または髄腔内投与を中断することと、（ｂ）約２．０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のバクロフェンを含む溶液の治療上有効量であるボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間をかけて対象に投与することと、（ｃ）バクロフェンの経口または髄腔内投与が再開されるまで約６から８時間毎に、バクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、（ｄ）バクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口または髄腔内投与を再開することと、を含む。
【０００８】
別の実施形態において、前に治療上有効量内での経口バクロフェンで治療してきた対象にバクロフェンを静脈内投与する方法であって、その方法は、（ａ）対象へのバクロフェンの経口投与を中断することと、（ｂ）対象にバクロフェンの前記投与量の約７５％を含む溶液のボーラス静脈内用量を約５分から約６０分の時間をかけて投与することと、（ｃ）バクロフェンの経口投与が再開されるまで、約６から８時間毎にバクロフェンのボーラス静脈内用量の投与を繰り返すことと、（ｄ）静脈内バクロフェンの投与を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開することと、を含む。
【０００９】
別の実施形態において、医学的変動の期間中に対象をバクロフェンで一時的に治療する方法であって、その方法は、（ａ）対象へのバクロフェンの経口または髄腔内投与を中断することと、（ｂ）約２．０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のバクロフェンを含む治療有効量の溶液の約２４時間にわたって持続的静脈内注入を開始することと、（ｃ）バクロフェンの経口または髄腔内投与が再開されるまで、２４時間毎に注入を継続することと（ｄ）持続的静脈内注射を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口または髄腔内投与を再開することと、を含む。
【００１０】
別の実施形態において、前に治療上有効量内での経口バクロフェンで治療してきた対象にバクロフェンを静脈内投与する方法であって、その方法は、（ａ）対象へのバクロフェンの経口投与を中断することと、（ｂ）対象にバクロフェンの前記投与量の約７５％を含む溶液の持続的静脈内注入を約２４時間の時間をかけて投与することと、（ｃ）バクロフェンの経口が再開されるまで、２４時間毎に注入を継続することと、（ｄ）持続的静脈内注入を中断することと、（ｅ）バクロフェンの経口投与を再開することとを含む。
【００１１】
別の実施形態において、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に変換する方法であって、（ａ）経口用量を決定することと、（ｂ）前記経口用量に０．４５と１．０との間の値を乗算して髄腔内用量を決定すること、とを含む。
【００１２】
別の実施形態において、医薬溶液は、生理食塩水、ブドウ糖液、乳酸リンゲル液の単体またはそれらの任意の組み合わせのうち、少なくとも一種の中に溶解された効果的な治療量である約２．０ｍｇ／ｍＬまでのバクロフェンを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
それぞれのミリリットルの静脈内バクロフェン溶液は、無菌水中に溶解された約０．５ｍｇから約２．０ｍｇのバクロフェンおよび等張量の塩化ナトリウムを含んでいてもよい。一実施形態では、静脈内溶液中のバクロフェンの濃度は、約０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。一実施形態では、静脈内バクロフェン溶液は、生理食塩水の代わりにまたは生理食塩水と組み合わせてブドウ糖液または乳酸リンゲル液を含んでいてもよい。静脈内バクロフェン溶液は、抗痙攣薬、鎮痙薬、抗コリン薬、および／または抗生物質をさらに含んでいてもよい。
【００１４】
本発明は、バクロフェンの経口投与と静脈内投与との間の相関も提供する（例えば、下記の実施例２を参照されたい）。特に、静脈内バクロフェンの等価用量は、バクロフェンの経口用量に約０．４５から約１．０、好ましくは約０．６から約０．９、より好ましくは約０．７５を乗算することによって決定されうる。
【００１５】
一般に、有効量の上記の静脈内バクロフェン溶液は、経口または髄腔内バクロフェンの中断を結果として生じる医学的変動の期間中に一時的に患者を治療するために静脈内に投与され得る。静脈内バクロフェンでの一時的な治療は、例えば、（例えば、患者が経口または髄腔内でバクロフェンを一時的に摂取できないときに）ブリッジング療法として、または離脱症状の管理のために、必要とされることもある。本明細書中で使用される場合、「医学的変動の期間」とは、患者が、疾病、状態、健康状態における変化、または彼／彼女の通常の医療または治療計画の調整を必要とする状況を経験している間の時間を広く指す。より詳細には、医学的変動の期間には、予定されたもしくは予定外の外科的処置、外傷、イレウス、腸閉塞、嘔吐、下痢、消化管吸収不良、発作、卒中、クモ膜下出血、または患者のノンコンプライアンスのうちの少なくとも１つが含まれうる。さらに、植え込み型髄腔内ポンプを有する患者では、医学的不安定性の期間には、髄腔内ハードウェアの故障、または髄腔内ハードウェアを除去、補充、または交換する必要性が含まれうる。
【００１６】
本発明の一実施形態では、医学的変動の期間中に静脈内バクロフェンで患者を一時的に治療するために、患者へのバクロフェンの経口または髄腔内投与を中断すること、次いで、治療有効量のバクロフェン溶液の静脈内ボーラス用量（例えば、ボーラス用量あたり約１ｍｇおよび約５０ｍｇの間のバクロフェン）を約５から６０分の時間をかけて投与することを含む方法が提供される。静脈内ボーラス用量は、バクロフェンの経口または髄腔内投与が再開されうるまで約６から８時間毎に繰り返し投与されてもよい。一度、静脈内ボーラスを行うことが中断されると、バクロフェンの経口または髄腔内投与を再開することができる。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、バクロフェンの経口または髄腔内投与を中断すること、次いで、バクロフェンの経口または髄腔内投与が再開されうるまで継続される治療有効量のバクロフェン溶液の持続的静脈内注入を投与することを含みうる、医学的変動の期間中に静脈内バクロフェンで患者を一時的に治療する方法が提供される。持続的静脈内注入が中断されると、バクロフェンの経口または髄腔内投与を再開することができる。バクロフェンの持続的静脈内注入は、バクロフェンの髄腔内投与を模倣することができ、（例えば、静脈内ボーラス投与中に生じうる）患者の脳脊髄液中または血液中のバクロフェンレベルにおけるあらゆるピークまたはトラフを排除または軽減することができ、かつ静脈内バクロフェンに関連した有害事象のリスクまたは発生を低減することができると考えられる。
【００１８】
本発明は、以下の詳細な実施例によってさらに説明されることになる。
【実施例１】
【００１９】
静脈内バクロフェン溶液の調製
【００２０】
１０８ｇの塩化ナトリウムを６００ｍｌのビーカー内に入れ、次いで、８．４Ｌの注射用の無菌水を有する２０Ｌのビーカーに添加した。溶解するまで得られた塩化ナトリウム溶液を２０Ｌのビーカー内で撹拌した。約５０ｍＬの注入用の無菌水を使用して６００ｍｌのビーカーから残りのすべての塩化ナトリウムをすすぎ、すすぎ液を２０Ｌのビーカーに添加した。次に、２４．１ｇのバクロフェン粉末を１Ｌのビーカー内に入れ、次いで、２０Ｌのビーカー内の溶液中に少しずつ（約２時間の時間をかけて）添加して溶解させた。約５０ｍＬの注入用の無菌水を使用して１Ｌのビーカーから残りのすべてのバクロフェンをすすぎ、すすぎ液を２０Ｌのビーカーに添加した。次いで、約３５００ｍＬの注入用の無菌水を２０Ｌのビーカーに添加し、均一性を確実にするために溶液を最低１０分間混合した。次いで、Ｍｉｎｉ  Ｋｌｅｅｎｐａｋ（商標）（０．２μｍ）フィルターを使用して２０ｒｐｍでその溶液を濾過した。
【００２１】
自動化された無菌充填機を使用して、約１０９０本の１３．５ｍＬのガラスバイアルにバイアルあたり約１１．０ｍｌの溶液を充填した。次いで、バイアルに栓をして、バイアル上にキャップをつけて、キャップを圧着させた。バイアルを摂氏約１５度から摂氏約２５度で保存した。
【実施例２】
【００２２】
静脈内バクロフェンの投与
【００２３】
Ａ．対象
【００２４】
１２名の健常な被験者が召集された。被験者は、試験薬の投与前の４８時間、投与中、および投与後の２４時間に薬物を受けなかった。
【００２５】
Ｂ．試験設計
【００２６】
１２名の被験者は、経口バクロフェンの薬物動態および生物学的利用能を静脈内バクロフェン製剤と比較するための、無作為化された、非盲検な、二元配置クロスオーバー試験に参加した。経口製剤は、１０ｍｇのバクロフェン錠剤であった。５ｍｇの単回静脈内用量を、市販の２ｍｇ／ｍＬの髄腔内バクロフェン製剤（髄腔内リオレサール）を使用して、１５分かけて投与した。以下の時間に、バクロフェンの血漿中濃度の測定のための血液試料（６ｍＬ）はＫ２エチレンジアミン四酢酸を含む血液採取チューブ内に採取された：投与前；薬物投与後５、１５、および３０分；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、および２４時間。
【００２７】
Ｃ．血漿中のバクロフェン濃度の決定
【００２８】
試験血漿試料は、５０μＬの５００μｇ／ｍＬのレベチラセタム溶液（内部標準）を２５０μＬのＫ２エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ヒト血漿に添加することによって調製した。バクロフェンおよび内部標準は、メタノールでタンパク質を沈澱させてそれを約４０℃の窒素下で乾燥させることによって血漿から抽出した。乾燥した残渣を、２０ｍＭの酢酸アンモニウム−メタノール（７５：２５）溶液からなる３００μＬの移動相中で復元した。１分のボルテックスミキシング後、復元した試料溶液を濾過して高速液体クロマトグラフ−質量分析計システムに注入した。２０から４００ｎｇ／ｍＬのバクロフェンの範囲にわたる標準曲線試料ならびに３０（低）、８０（中）、および２４０ｎｇ／ｍＬ（高）のバクロフェンを含む品質管理試料を調製して試験試料と共に３連で解析した。このアッセイは、２０ｎｇ／ｍＬの定量化の下限値で範囲２０〜４００ｎｇ／ｍＬにわたって線形であった。
【００２９】
バクロフェン濃度−時間データを、ノンコンパートメント薬物動態アプローチを使用してＰｈｏｅｎｉｘソフトウェア（バージョン６．２；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）で解析した。消失速度定数（λｚ）を、血漿中濃度−時間曲線の消失相の対数直線部分の勾配から決定し、消失半減期（ｔ１／２）を、ｌｎ２／（λｚ）として算出した。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）を、データの直接観察によって決定した。定量下限値（１０ｎｇ／ｍＬ）の半分を超える最後の非ゼロ血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）までの濃度−時間曲線下面積を、台形公式によって算出してＡＵＣｌａｓｔとして報告した。無限大まで外挿した濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を、ＡＵＣｌａｓｔ＋（Ｃｌａｓｔ／λｚ）として算出した。パラメータについての平均値および標準偏差値も、Ｐｈｏｅｎｉｘバージョン６．２中の記述統計ツールを使用して得た。対応のあるｔ検定を使用して、経口群および静脈内群の間で、対数正規化されて、用量調整された曲線下面積に統計的差異が存在したかどうかを決定した。
【００３０】
Ｄ．結果
【００３１】
薬物動態パラメータのまとめを表１に示す。両方（５ｍｇの静脈内および１０ｍｇの経口）の群についての平均濃度−時間プロファイルを図１に示す。対象が静脈内製剤を投与されたときに、観察された最大バクロフェン濃度は５分の時点で生じたのに対して、経口投与についてのＴｍａｘ中央値は１時間であった。経口（１０ｍｇ）投与および静脈内（５ｍｇ）投与についての平均（標準偏差）Ｃｍａｘ値は、それぞれ１７６（１５）ｎｇ／ｍＬおよび３１３（７５）ｎｇ／ｍＬであった（図１）。平均ｔ１／２は、経口および静脈内の両方の群について同様であった（それぞれ、４時間および４．５２時間）。経口バクロフェン錠剤の平均絶対生物学的利用能（表１）は、７４％であった。同様の変動性（変動係数：１８％〜２４％）を有する経口投与および静脈内投与の間で、対数正規化され用量調整された曲線下面積における有意差があった（Ｐ＝．００２４）。
【００３２】
【表１】
2018502924.tif 000003
【００３３】
試験した静脈内製剤は、十分に耐容された。すべての治療突発的有害事象は、調査者によって重症度において軽症であるとして特徴づけられ、すべての対象は、薬物投与の６時間以内にそのベースライン値まで回復した。
【００３４】
Ｅ．考察
【００３５】
この実施例は、絶対経口バクロフェン生物学的利用能が約７５％であることを例示しており、１０ｍｇの用量の約２５％が、薬物が全身の循環に到達する前に吸収されない、または初回通過代謝も受けないことを示している。これは、経口用量の代わりに用いられるときに、より少ない静脈内バクロフェン用量が使用されうることを示唆する。例えば、線形的動態を仮定すると、１５ｍｇの静脈内投与後の総全身曝露（曲線下面積）は、２０ｍｇの経口バクロフェン投与後に到達される総曝露と同等になるはずである。したがって、この実施例は、静脈内バクロフェンが経口バクロフェンの代わりに用いられるとき、等価な静脈内用量は、経口用量の約７５％となるであろうことを示唆する。
【００３６】
本発明の一実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に変換する方法は、（ａ）経口用量を決定すること、ならびに（ｂ）経口用量に約０．４５および約１．０の間を乗算して静脈内用量を決定することを含む。本発明の別の実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に変換する方法は、（ａ）経口用量を決定すること、ならびに（ｂ）静脈内用量を決定するために、経口用量に約０．６および約０．９との間を乗算することを含む。本発明のさらに別の実施形態では、バクロフェンの経口用量をバクロフェンの静脈内用量に変換する方法は、（ａ）経口用量を決定すること、ならびに（ｂ）経口用量に約０．７５を乗算して静脈内用量を決定することを含む。
【００３７】
上記に引用されているすべての出版物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に、完全に記載されているが如く組み込まれている。
【００３８】
多数のこれらの変形例および均等物が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく作成されうることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
2018502924.tif 000004