(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。また提供されるのは、対象において、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置および／または予防するための、本発明の化合物または組成物に関する方法およびキットである。本発明の化合物または組成物を用いる増殖性疾患を有する対象の処置は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７））などのキナーゼの異常な活性を阻害し、したがって、対象において細胞のアポトーシスを誘導するか転写を阻害することができる。
2018502098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018502098.tif 000262
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいは、ＲａとＲｂとは連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであるか、あるいはＲ３とＲ４とは、連結して、任意置換Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル環を形成し；
Ｒ５は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｌ１は、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、不在であるか、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４２）：
【化２】
2018502098.tif 000263
【化３】
2018502098.tif 000264
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；
あるいは、ＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である、
のいずれかである、
前記化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2018502098.tif 000265
、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいは、ＲａとＲｂとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ３とＲ４は、連結して、任意置換Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル環を形成し；
Ｒ５は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｌ１は、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、不在であるか、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化５】
2018502098.tif 000266
【化６】
2018502098.tif 000267
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；
あるいは、ＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である、
のいずれかである；
前記化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化７】
2018502098.tif 000268
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2018502098.tif 000269
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化９】
2018502098.tif 000270
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化１０】
2018502098.tif 000271
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化１１】
2018502098.tif 000272
【化１２】
2018502098.tif 000273
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１３】
2018502098.tif 000274
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１４】
2018502098.tif 000275
【化１５】
2018502098.tif 000276
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１６】
2018502098.tif 000277
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１７】
2018502098.tif 000278
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１８】
2018502098.tif 000279
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１９】
2018502098.tif 000280
【化２０】
2018502098.tif 000281
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化２１】
2018502098.tif 000282
のものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが 任意置換フェニル環を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが任意置換シクロヘキシル環を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが任意置換ピペリジン環を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが：
【化２２】
2018502098.tif 000283
であり、ここで、Ｌ１は、炭素原子に付着し、各々の炭素原子は、任意に、さらに置換されていてもよい、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が−ＮＲＬ１−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ１が−ＮＲＬ１（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ２が−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２が−ＮＲＬ２（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ２が結合である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ３が、任意置換Ｃ１〜４アルキルまたは任意置換Ｃ１〜４アルケニルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ３が、任意置換エチルまたは任意置換エテニルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｂが、不在である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂが、任意置換フェニル環である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｂが、任意置換ピペリジン環である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂが：
【化２３】
2018502098.tif 000284
であり、ここで、Ｌ１は、炭素原子に付着し、各々の炭素原子は、任意に、さらに置換されていてもよい、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、任意置換アルキルアミノ基を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、ジメチルアミノ基を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、式（ｉｉ−１）：
【化２４】
2018502098.tif 000285
式中：
Ｒｂは、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基であり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ２ａは、水素、−ＯＲ１Ｎ、または−ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、ここで、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいはＲ１ＮとＲ２Ｎは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する、
のものである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２ａが、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が：
【化２５】
2018502098.tif 000286
または
【化２６】
2018502098.tif 000287
である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が：
【化２７】
2018502098.tif 000288
である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、式（ｉｉ−２）：
【化２８】
2018502098.tif 000289
式中：
Ｒｂは、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基であり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ２ａは、水素、−ＯＲ１Ｎ、または−ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、ここで、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する、
のものである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２ａが、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が：
【化２９】
2018502098.tif 000290
または
【化３０】
2018502098.tif 000291
である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が：
【化３１】
2018502098.tif 000292
である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が：
【化３２】
2018502098.tif 000293
または
【化３３】
2018502098.tif 000294
である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が：
【化３４】
2018502098.tif 000295
である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、ジメチルアミノ基を含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、式（ｉ−１）：
【化３５】
2018502098.tif 000296
のものである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が：
【化３６】
2018502098.tif 000297
である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、式（ｉ−１ｈ）、（ｉ−１ｉ）、または（ｉ−１ｊ）：
【化３７】
2018502098.tif 000298
のものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、式（ｉ−１８）：
【化３８】
2018502098.tif 000299
のものである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、式（ｉ−１８ａ）、（ｉ−１８ｂ）、または（ｉ−１８ｃ）：
【化３９】
2018502098.tif 000300
のいずれかのものである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、式（ｉ−１５）：
【化４０】
2018502098.tif 000301
のものである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、式（ｉ−１５ａ）、（ｉ−１５ｂ）、または（ｉ−１５ｃ）：
【化４１】
2018502098.tif 000302
のいずれかである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、任意置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意置換アリールであるか、あるいはＲ３とＲ４とが、連結して、任意置換Ｃ３〜６炭素環式環を形成する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３とＲ４とが、連結して、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル環を形成する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、メチル、イソプロピルまたはフェニルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、水素または任意置換メチルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
式：
【化４２】
2018502098.tif 000303
【化４３】
2018502098.tif 000304
【化４４】
2018502098.tif 000305
【化４５】
2018502098.tif 000306
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５６】
式： 
【化４７】
2018502098.tif 000307
【化４８】
2018502098.tif 000308
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
それを必要とする対象における増殖性疾患の処置への使用のための、治療有効量の化合物を含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
それを必要とする対象において増殖性疾患を処置する方法であって、前記対象に、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療有効量、あるいは請求項５７または５８の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
対象が、哺乳動物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
対象が、ヒトである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の過剰発現に関連する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の異常な活性に関連する、請求項５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異常な活性に関連する、請求項６４に記載の方法。。
【請求項６６】
増殖性疾患が、アポトーシスの阻害に関連する、請求項５９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
増殖性疾患が、がんである、請求項５９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
増殖性疾患が、Ｍｙｃタンパク質の過剰発現に関連する、請求項５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
増殖性疾患が、白血病である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
増殖性疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７１】
増殖性疾患が、 急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７２】
増殖性疾患が、メラノーマである、請求項５９に記載の方法。
【請求項７３】
増殖性疾患が、バーキットリンパ腫である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７４】
増殖性疾患が、多発性骨髄腫である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７５】
増殖性疾患が、骨癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７６】
増殖性疾患が、大腸癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７７】
増殖性疾患が、骨肉腫である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７８】
増殖性疾患が、乳癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７９】
増殖性疾患が、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８０】
増殖性疾患が、ユーイング肉腫である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８１】
増殖性疾患が、脳癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８２】
増殖性疾患が、神経芽細胞腫である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８３】
増殖性疾患が、肺癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８４】
増殖性疾患が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８５】
増殖性疾患が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８６】
増殖性疾患が、良性新生物である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
増殖性疾患が、血管新生に関連する、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
増殖性疾患が、炎症性疾患である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
増殖性疾患が、関節リウマチである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
増殖性疾患が、自己炎症性疾患である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
増殖性疾患が、自己免疫性疾患である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
生体試料または対象におけるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する方法であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の治療有効量、あるいは請求項５７または５８に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させることを含む、前記方法。
【請求項９３】
サイクリン依存性キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
化合物が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾することができる、請求項６３、６５または９３に記載の方法。
【請求項９５】
生体試料または対象において転写を阻害する方法であって：
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の治療有効量、あるいは請求項５７または５８に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させること
を含む、前記方法。
【請求項９６】
ＭＹＣ、ＫＬＦ２、Ｅ２Ｆ２、ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ３、Ｅ２Ｆ３、ＨＮＲＰＤＬ、ＴＥＴ１またはＩＬ７Ｒについて、転写が阻害される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法であって：
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の治療有効量、または請求項５７または５８に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させること
を含む、前記方法。
【請求項９８】
生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法であって：
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の治療有効量、または請求項５７または５８に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させること
を含む、前記方法。
【請求項９９】
１つ以上の医薬品の治療有効量を、化合物、その薬学的に許容し得る塩または医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む、請求項５９〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
１つ以上の医薬品の治療有効量を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物と組み合わせて、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることをさらに含む、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
医薬品が、抗増殖剤である、請求項９９または１００に記載の方法。
【請求項１０２】
医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である、請求項９９〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
医薬品が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾することができる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５７または５８に記載の医薬組成物；および
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは前記医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させるための説明
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/096,040に対する35 U.S.C.§119(e)の優先権を主張し、該仮出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所により付与された助成金番号1 R01 CA 179483-01A1下の政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、細胞増殖において重要な調節的役割を果たす。現在２０種の既知の哺乳動物ＣＤＫが存在する。ＣＤＫ７〜ＣＤＫ１３が転写に関連付けられている一方で、ＣＤＫ１、２、４および６が、実証可能な細胞周期との関連性を示す。哺乳動物ＣＤＫの間でユニークなことに、ＣＤＫ７は、強化されたキナーゼ活性を有し、細胞周期および転写の両方を制御している。細胞質ゾルにおいて、ＣＤＫ７は、ヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能し、それにより、ＣＤＫ７によるＣＤＫ１／２中の保存された残基のリン酸化が、完全な触媒的ＣＤＫ活性および細胞周期の進行のために必要とされると考えられる。（Desai et al., “Effects of phosphorylation by CAK on cyclin binding by CDC2 and CDK2.” Mol. Cell Biol. 15, 345-350 (1995); Kaldis et al., “Analysis of CAK activities from human cells.” Eur. J. Biochem. 267, 4213-4221 (2000); Larochelle et al., “Requirements for CDK7 in the assembly of CDK1/cyclin B and activation of CDK2 revealed by chemical genetics in human cells.” Mol. Cell 25, 839-850 (2007)）。核においては、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子の転写活性において必要なステップである、ＲＮＡＰ  ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化するという任を負う（Serizawa. et al., “Association of CDK-activating kinase subunits with transcription factor TFIIH.” Nature 374, 280-282 (1995); Shiekhattar et al., “CDK-activating kinase complex is a component of human transcription factor TFIIH.” Nature 374, 283-287 (1995); Drapkin et al., “Human cyclin-dependent kinase -activating kinase exists in three distinct complexes.” Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 6488-6493 (1996); Liu. et al., “Two cyclin-dependent kinases promote RNA polymerase II transcription and formation of the scaffold complex.” Mol. Cell Biol. 24, 1721-1735 (2004); Akhtar et al., “TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II.” Mol. Cell 34, 387-393 (2009); Glover-Cutter et al., “TFIIH-associated CDK7 kinase functions in phosphorylation of C-terminal domain Ser7 residues, promoter-proximal pausing, and termination by RNA polymerase II.” Mol. Cell Biol. 29, 5455-5464 (2009)）。まとめると、ＣＤＫ７の２つの機能、すなわち、ＣＡＫおよびＣＴＤリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。
【０００４】
RNAP II CTDリン酸化の妨害は、抗アポトーシス性BCL-2ファミリーのものを含む短い半減期を有するタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている（Konig et al., “The novel cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol downregulates Bcl-2 and induces growth arrest and apoptosis in chronic B-cell leukemia lines.” Blood 1, 4307-4312 (1997); Gojo et al., “The cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol induces apoptosis in multiple myeloma cells through transcriptional repression and down-regulation of Mcl-1.” Clin. Cancer Res. 8, 3527-3538 (2002)）。癌細胞は、BCL-2ファミリーメンバーの上方調節を通して細胞死シグナル伝達を回避する能力を示している（Llambi et al., “Apoptosis and oncogenesis: give and take in the BCL-2 family.” Curr. Opin. Genet. Dev. 21, 12-20 (2011)）。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は、抗増殖活性をもたらす可能性があり、薬理学的阻害は、がんを含む増殖性障害を処置することにおいて有用であると考えられる。実際に、ＣＴＤキナーゼを標的とする非選択的汎用ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の処置のために有効性を示したが、僅かな毒性プロフィールを被った（Lin et al., “Phase II study of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia demonstrating high response rates in genetically high-risk disease.” J. Clin. Oncol. 27, 6012-6018 (2009); Christian et al., “Flavopiridol in chronic lymphocytic leukemia: a concise review.” Clin. Lymphoma Myeloma 9 Suppl. 3, S179-S185 (2009)）。選択的ＣＤＫ７阻害剤は、ＣＬＬおよび他のがんの処置のための治療剤として、有望性を保持し得る。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、キナーゼの活性を阻害することができる。ある態様において、阻害されるキナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫ７である。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、他のキナーゼ（例えばＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３）と比較して、ＣＤＫ７について選択的である。本発明はさらに、キナーゼ（例えばＣＤＫ７）の阻害を研究するために、ならびに、キナーゼの過剰発現および／または異常な活性（例えばＣＤＫ７）に関連する疾患の予防および／または処置のための治療として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を用いる方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の予防および／または処置のために用いられる。
【０００６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ１３と比較して、ＣＤＫ７の活性を選択的に阻害することができる。ＣＤＫ７の選択的阻害剤の発見は、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの配列および構造の高い類似性により妨げられてきたので、転写的サイクリン依存性キナーゼ（ｔＣＤＫ）の選択的阻害剤の開発は、それらの転写の制御への寄与の精査、およびそれらの治療的潜在能力の評価を可能にするであろう。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、ＣＤＫ７に対する本発明の化合物の選択性は、化合物がＣＤＫ７のシステイン残基（Ｃｙｓ３１２）を共有結合的に修飾する能力に起因する可能性がある。ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２は、ＣＤＫおよび他のキナーゼの間でほぼユニークである。
【０００７】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018502098.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、リンカーＬ１、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【０００８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018502098.tif 000004
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【０００９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018502098.tif 000005
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【００１０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ）、（Ｖ−ｃ）、または（Ｖ−ｄ）：
【化４】
2018502098.tif 000006
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１Ｎ、Ｒ２Ｎ、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【００１１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）、または（ＩＸ−ｄ）：
【化５】
2018502098.tif 000007
【化６】
2018502098.tif 000008
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【００１２】
別の側面において、本開示は、本明細書において記載される化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物の治療または予防有効量を含む。医薬組成物は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置するため、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防するため、対象、生体試料、組織もしく細胞においてタンパク質キナーゼの活性を阻害するため、および／または細胞においてアポトーシスを誘導するために有用であり得る。
【００１３】
別の側面において、本発明は、増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。処置することができる例示的な増殖性疾患として、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患が挙げられる。
【００１４】
本発明の別の側面は、生体試料または対象においてキナーゼの活性（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））を阻害する方法に関する。ある態様において、方法は、ＣＤＫ７の選択的阻害を含む。
【００１５】
また本発明により提供されるのは、生体試料または対象において転写を阻害する方法である。ＣＤＫ７の活性により影響を受ける遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。
【００１６】
本発明はまた、生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。なお別の側面において、本発明は、生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００１７】
さらに別の側面において、本発明は、対象における増殖性疾患（例えばがん）の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。
【００１８】
本開示の別の側面は、本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物の容器を含むキットに関する。本明細書に記載されるキットは、化合物または医薬組成物の単回用量(a single dose)または複数回用量(multiple doses)を包含し得る。キットは本開示の方法に有用であり得る。ある種の態様において、キットは化合物または医薬組成物を用いるための説明書をさらに包含する。本明細書に記載されるキットはまた、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報（例えば処方の情報）をもまた包含する。
【００１９】
本発明は、対象に、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量を投与するための方法を記載する。また記載されるのは、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量を細胞と接触させる方法である。ある態様において、本明細書において記載される方法は、さらに、対象にさらなる医薬品を投与することを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法はさらに、細胞をさらなる医薬品に接触させることを含む。本明細書において記載される方法は、さらに、対象に対して、放射線治療、免疫治療、および／または移植を行うことを含んでもよい。
【００２０】
さらに別の側面において、本開示は、本開示の方法における使用のための、本明細書において記載される化合物およびその医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の１つ以上の態様の詳細は、本明細書において記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、例および請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２２】
図面の簡単な説明
添付の図面は、本願の一部において組み込まれ、これを構成し、本願のいくつかの態様を説明し、説明と一緒に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ＤＭＳＯ（Ａ〜Ｄ）または化合物１０１（Ｅ〜Ｈ）で処置されたＣＡＫ複合体の分析の間に記録された、ＣＤＫ７ペプチドについての全イオンクロマトグラム（total ion chromatogram：ＴＩＣ；Ａ、Ｅ）および抽出イオンクロマトグラム（extracted ion chromatogram：ＸＩＣ；Ｂ〜Ｄ、Ｆ〜Ｈ）を示す。図１Ａ：ＴＩＣ；ＤＭＳＯ。図１Ｂ：ＸＩＣ；ＤＭＳＯ。図１Ｃ：ＸＩＣ；ＤＭＳＯ。図１Ｄ：ＸＩＣ；ＤＭＳＯ。図１Ｅ：ＴＩＣ；化合物１０１。図１Ｆ：ＸＩＣ；化合物１０１。図１Ｇ：ＸＩＣ；化合物１０１。図１Ｈ：ＸＩＣ；化合物１０１。
【００２４】
【図２】図２は、化合物１０１で処置されたＣＤＫ７から誘導されたペプチドの分析の間に記録されたＭＳスペクトル（ｍ／ｚ６８６〜６９０）を示す。ｍ／ｚ６８７．７４９８におけるシグナルは、ＹＦＳＮＲＰＧＰＴＰＧＣＱＬＰＲＰＮＣＰＶＥＴＬＫに対応し、Ｃｙｓ３１２は、化合物１０１で標識されている。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
【００２６】
本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する）によって混合物から単離され得るか；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；および、Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照。本開示は、加えて、他の異性体が実質的にない単体の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包摂する。
【００２７】
値の範囲が列挙されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包摂することが意図される。例えば「Ｃ１〜６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包摂することが意図される。
【００２８】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を包含し、それらは１つまたは２つ以上の官能基によって任意置換される。当業者によって認められるであろうとおり、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含するが、これに限定されないことを本明細書においては意図される。それゆえに、用語「アルキル」は、直鎖、分岐、および環式アルキル基を包含する。同様の慣例が他の総称的な用語、例えば「アルケニル」、「アルキニル」、および同類に適用される。なおその上に、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および同類は、置換および無置換の基の両方を包摂する。ある種の態様において、「低級アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する（環式、非環式、置換、無置換、分岐、または非分岐）アルキル基を表すために用いられる。
【００２９】
ある種の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。まだ他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。例示のための脂肪族基は、それゆえに、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分、および同類を包含するが、これらに限定されず、これもやはり１以上の置換基を持ち得る。アルケニル基は、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、および同類を包含するが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、および同類を包含するが、これに限定されない。
【００３０】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えばｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えばｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えばｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えばｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つ以上の置換基（例えばハロゲン、例えばＦ）によって置換される（「置換アルキル」）。ある種の態様において、アルキル基は無置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば無置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３）。ある種の態様において、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＦ３）。
【００３１】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある種の態様において、アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化７】
2018502098.tif 000009
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００３２】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１以上の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個ま以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は前述のＣ２〜４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルキニル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３３】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を含む。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を含む。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を含む。前述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されている炭素環式環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点が炭素環式環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を継続して指示する。別様に指定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３４】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は前述のＣ３〜６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のカルボシクリル基と縮合しており、取り付け点がカルボシクリルもしくはヘテロ環式環上のいずれかにある環系、または、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点がヘテロ環式環上にある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数はヘテロ環式環系中の環員数を継続して指示する。別様に指定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３６】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００３７】
１個のへテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチオレニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環に対して縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、および同類を包含する。アリール環に対して縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および同類を包含する。
【００３８】
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上で定義されているアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは取り付け点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる場合には、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指示する。別様に指定されない限り、アリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある種の態様において、アリール基は無置換Ｃ６〜１４アリールである。ある種の態様において、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３９】
「アラルキル」はアルキルおよびアリールの下位集合であり、任意置換アリール基によって置換された、任意置換アルキル基を指す。ある種の態様において、アラルキルは任意置換ベンジルである。ある種の態様において、アラルキルはベンジルである。ある種の態様において、アラルキルは任意置換フェネチルである。ある種の態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、取り付け点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる場合には、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指示する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合しており、取り付け点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指示する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付け点はいずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例えば２−インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）いずれか）上にあり得る。
【００４１】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換（「無置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある種の態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、任意置換ヘテロアリール基によって置換された任意置換アルキル基を指す。
【００４４】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する基を指す。「部分不飽和」環系は、不飽和の複数部位を有する環を包摂することをさらに意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
【００４５】
さらに、二価連結基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は接尾辞エン(-ene)を使用して言及される。例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
【００４６】
本明細書に記載される原子、部分、または基は、明示的に別様に提供されない限り、原子価が許容すれば置換または無置換であり得る。用語「任意置換」は、置換または無置換を指す。
【００４７】
基は、明示的に別様に提供されない限り、任意に置換される。用語「任意に置換される」は、置換されているか、または置換されていないことを指す。ある種の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意置換である（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に表されない限り、「置換」された基は基の１または２以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を包含すると考えられる。本発明は、安定な化合物に達するためにいずれかのおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される水素置換基および／またはいずれかの好適な置換基を有し得る。ある種の態様において、置換基は炭素原子置換基である。ある種の態様において、置換基は窒素原子置換基である。ある種の態様において、置換基は酸素原子置換基である。ある種の態様において、置換基は硫黄原子置換基である。
【００４８】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換されるか；ここで、Ｘ−は対イオンである；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｒｃｃ、ＳＯ２ＯＲｃｃ、ＳＯＲａａ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；ならびに、
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００４９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、カチオン性第四級アミノ基と結合した負荷電基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち１個の負の形式電荷を包含する）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち１個より多くの負の形式電荷を包含する）。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、ならびにカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示的な対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、ならびにカルボランを包含する。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５１】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義されるとおりである。
【００５２】
窒素原子は、原子価が許容すれば置換または無置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、または、窒素原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されているとおりである。
【００５３】
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００５４】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これらに限定されない。
【００５５】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを包含するが、これらに限定されない。
【００５６】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これらに限定されない。
【００５７】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【００５８】
例示的な酸素原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含するが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基ともまた言われる）。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。例示的な酸素保護基は、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシ���ェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノエート（レブリエート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【００５９】
例示的な硫黄原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は硫黄保護基である（チオール保護基ともまた言われる）。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００６０】
「炭化水素鎖」は、置換または無置換の二価アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。炭化水素鎖は、（１）炭化水素鎖の２つのラジカルの直ちに間に１つ以上の炭素原子鎖、（２）炭素原子鎖（単数または複数）上に任意に１つ以上の水素原子、および（３）炭素原子鎖（単数または複数）上に任意に１つ以上の置換基（水素ではない「主鎖でない置換基」）を包含する。炭素原子鎖は連続してつながった炭素原子（「主鎖原子」または「炭素ユニット」）からなり、水素原子またはへテロ原子を包含しない。しかしながら、炭化水素鎖の主鎖でない置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を包含するいずれかの原子を包含し得る。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つの主鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１つの水素原子、および主鎖でない置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を包含する。ｘが正の整数である用語「Ｃｘ炭化水素鎖」は、炭化水素鎖の２つのラジカルの間に主鎖原子（単数または複数）のｘ数を包含する炭化水素鎖を言う。ｘの１つの可能な値よりも多くがある場合には、ｘの最も小さい可能な値が炭化水素鎖の定義に用いられる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−はＣ１炭化水素鎖であり、
【化８】
2018502098.tif 000010
はＣ３炭化水素鎖である。値のある範囲が用いられるとき、範囲の意味は本明細書に記載される通りである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖は、炭化水素鎖の２つのラジカルの直ちに間の最も短い炭素原子鎖の主鎖原子数が３、４、５、６、７、８、９、または１０である炭化水素鎖を言う。炭化水素鎖は飽和であり得る（例えば−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖は不飽和でもまたあり得、１つ以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を炭化水素鎖中のどこかに包含し得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、無置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある種の態様において、炭化水素鎖は無置換である（例えば−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある種の態様において、炭化水素鎖は置換である（例えば−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基が連結されて任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し得る。例えば、
【化９】
2018502098.tif 000011
および
【化１０】
2018502098.tif 000012
は全て炭化水素鎖の例である。対照的に、ある種の態様において、
【化１１】
2018502098.tif 000013
は本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。Ｃｘ炭化水素鎖の主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられるときには、もたらされる基はＣｘ−１炭化水素鎖ではなく、主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられたＣｘ炭化水素鎖と言われる。例えば、
【化１２】
2018502098.tif 000014
は１つの主鎖原子が酸素原子によって置き換えられたＣ３炭化水素鎖である。
【００６１】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換されることができる原子または基を言う。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。好適な脱離基の例は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートを包含するが、これに限定されない。例示的な脱離基は活性化された置換ヒドロキシル基を包含するが、これに限定されない（例えば−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである）。いくつかのケースでは、脱離基はスルホン酸エステル、例えばトルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）である。いくつかのケースでは、脱離基はブロシラート、例えばｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかのケースでは、脱離基はノシラート、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）または内部の脱離基、例えばエポキシドまたは環状サルフェートであり得る。脱離基の他の限定しない例は水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
【００６２】
他の定義
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当該技術分野において知られている他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を包含する。
【００６３】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を包含する。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方包含する。ある場合には、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、溶媒和物が単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノレートを包摂する。
【００６４】
用語「水和物」は、水と結合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。そのため、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによってあらわされ得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【００６５】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または逆）からもたらされる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は複数の因子（温度、溶媒、およびｐＨを含む）に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００６６】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００６７】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えばそれが４つの異なる基に結合している）ときには、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指示される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【００６８】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００６９】
用語「共結晶」とは、少なくとも２つの成分からなる結晶構造を指す。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、限定されないが、原子、イオン、分子または溶媒分子を含む１つ以上の他の成分とを含んでもよい。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、当該化合物に関連する１つ以上の成分（限定されないが、前記化合物の異性体、互変異生体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、フラグメントまたは不純物を含む）を含んでもよい。
【００７０】
用語「同位体標識された誘導体」または「同位体標識された」とは、化合物中（または塩、水和物もしくは溶媒和物の関連するイオンもしくは分子）の１つ以上の原子が、同じ要素の同位体で置き換えられている化合物を指す。分子中の所与の要素または位置について、同位体は、濃縮されるか、または、当該要素の全ての原子のうちで、もしくは試料中の当該分子中のその位置における全ての原子のうちで、標識されていないバリアントと比較して、より高いパーセンテージにおいて存在するであろう。ある態様において、濃縮された同位体は、安定な同位体であろう。ある態様において、濃縮された同位体は、不安定または放射活性同位体であろう（例えば放射性核種）。ある態様において、濃縮された同位体は、限定されないが、核磁気共鳴、質量分析、赤外分光法、または放射活性の崩壊を測定する技術を含むがこれらに限定されない測定技術により、検出することができる。
【００７１】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下で本明細書に記載される化合物になる（これはin vivoで薬学的に活性である）化合物を指す。かかる例は、コリンエステル誘導体および同類、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同類を包含するが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態においては、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物など）を包含する。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
【００７２】
用語「阻害」、「阻害すること、「阻害する」、または「阻害剤」は、基剤と相対的に、化合物が細胞における特定の生体プロセスの活性（例えば、ブロモドメインおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の活性）を減少させる、減速させる、停止させる、または防止する能力を言う。
【００７３】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが第１のタンパク質または第１のクロマチンに「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」結合すると言われるときには、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１のタンパク質および第１のクロマチンとは異なる第２のタンパク質または第２のクロマチンに結合するよりも高い結合親和性（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）で、第１のタンパク質または第１のクロマチンに結合する。化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットがブロモドメイン含有タンパク質の活性を「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」調節する（例えば、増大させるかまたは阻害する）と言われるときには、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、ブロモドメイン含有タンパク質とは異なる少なくとも１つのタンパク質の活性よりも大きい程度まで（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節する。
【００７４】
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性、すなわち、正常でない活性を言う。用語「増大した活性」は正常な活性よりも高い活性を言う。
【００７５】
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
【００７６】
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））ならびに／または他の非ヒト動物、例えば哺乳類（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関わる哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）および鳥類（例えば、商業的に関わる鳥類、例えばニワトリ、アヒル(duck)、ガチョウ、またはシチメンチョウ）を包含するが、これに限定されない。ある態様において、動物は哺乳類である。動物は発育のいずれかのステージにある雄または雌であり得る。動物はトランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であり得る。ある態様において、対象は非ヒト動物である。ある態様において、動物は魚類である。「患者」は、疾患の処置の必要があるヒト対象を指す。対象は植物でもまたあり得る。ある態様において、植物は陸生植物である。ある態様において、植物は非維管束陸生植物である。ある態様において、植物は維管束陸生植物である。ある態様において、植物は種子植物である。ある態様において、植物は栽培植物である。ある態様において、植物は双子葉植物である。ある態様において、植物は単子葉植物である。ある態様において、植物は顕花植物である。いくつかの態様において、植物は禾穀類植物、例えばメイズ、コーン、小麦、米、オートムギ、大麦、ライ麦、またはミレットである。いくつかの態様において、植物はマメ科植物、例えば豆植物、例えば大豆である。いくつかの態様において、植物は高木または低木である。
【００７７】
用語「生体サンプル」は、組織サンプル（例えば、組織切片および組織の針生検）、細胞サンプル（例えば、細胞学的スメア（例えばＰａｐまたは血液スメア）または顕微解剖によって得られた細胞のサンプル）、生物丸ごとのサンプル（例えば、酵母または細菌のサンプル）、または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（例えば、細胞をリシスし、そのコンポーネントを遠心分離によってまたは別様に分離することによって得られる）を包含するいずれかのサンプルを言う。生体サンプルの他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（例えば口腔内スワブ）、または別の生体サンプルに由来する生体分子を含有するいずれかの材料を包含する。
【００７８】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象中に、対象において、または対象に対して、本発明の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することを指す。
【００７９】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患を反転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往に照らしておよび／または病原体への暴露に照らして）易罹患性の対象に投与され得る。処置は、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後にもまた継続され得る。
【００８０】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
【００８１】
本明細書に記載される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起し、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって認められるであろうとおり、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。ある種の態様において、有効量は、治療有効量である。ある種の態様において、有効量は、予防有効量である。ある種の態様において、有効量は、単回用量における、本明細書に記載の化合物の量である。ある種の態様において、有効量は、複数回用量における、本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。
【００８２】
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するかまたは状態と関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、状態の症状、兆候、もしくは原因を減少させるかもしくは回避する、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包摂し得る。
【００８３】
本明細書に記載される化合物の「予防有効量」は、状態または状態と関連する１つ以上の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包摂し得る。
【００８４】
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な成長または進展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖、２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生物性細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどの蛋白質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【００８５】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novoの形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は血管発生によって形成され、その後は血管新生が正常なまたは異常な発生中の大部分の血管成長を担う。血管新生は、成長および発生、さらには創傷治癒および肉芽組織の形成の不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性のものへの腫瘍の移行の根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に至る。血管新生は成長因子（例えばＶＥＧＦ）などの血管新生蛋白質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患に帰結するおよび／または疾患と関連する異常な（例えば、過剰なまたは不十分な）血管新生を指す。
【００８６】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に用いられ、組織の異常な集塊を指し、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る。細胞分化の程度（形および機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有さない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含するが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示的な前悪性新生物はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。用語「転移(metastasis)」、「転移(metastatic)」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、二次性（転移）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【００８７】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常生体組織に浸潤し破壊する能力を有する異常細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990を参照。例示のがんとして、血液悪性腫瘍が挙げられるが、これに限定されない、追加の例示のがんとしては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳房のがん(breast cancer)（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸(colorectal)がん（例えば、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば��虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）。
【００８８】
用語「血液悪性腫瘍」は血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す腫瘍を言う。例示的な血液悪性腫瘍は、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）、免疫特権部位のリンパ腫（例えば脳リンパ腫、眼内リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）、上に記載されている１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、骨髄異形成、ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含するが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こして、異常な組織の損傷および／または細胞死に至る、調節不全の炎症反応を指す。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであることができ、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患としては、限定されないが、以下が挙げられる：アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎。
【００９０】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常に存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎におけるように）、または異なる部位における特定の組織が関与する（例えば、グッドパスチャー病では、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得る）。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低減する薬剤による。例示の自己免疫疾患としては、限定はされないが、以下が挙げられる：糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
【００９１】
用語「キナーゼ」は、リン酸化と言われる、リン酸基をＡＴＰなどの高エネルギードナー分子から特異的な基質に移し替える酵素の型である。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼの最も大きいファミリーの部分である。キナーゼの最も大きい群の１つはタンパク質キナーゼであり、これは特異的なタンパク質の活性に作用し、改変する。キナーゼは、細胞においてシグナルを伝え複雑なプロセスをコントロールするために広く用いられている。種々の他のキナーゼが、シグナル伝達のためまたはそれらを代謝経路にプライミングするためのどちらかで、脂質、炭水化物、アミノ酸、およびヌクレオチドなどの小分子に作用する。キナーゼは多くの場合にそれらの基質に因んで名付けられる。５００よりも多くの異なるタンパク質キナーゼがヒトにおいて同定されている。例示的なヒトタンパク質キナーゼは、ＡＡＫ１、ＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２Ｂ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＬＫ７、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＡＮＫＲＤ３、ＡＮＰａ、ＡＮＰｂ、ＡＲＡＦ、ＡＲＡＦｐｓ、ＡＲＧ、ＡｕｒＡ、ＡｕｒＡｐｓ１、ＡｕｒＡｐｓ２、ＡｕｒＢ、ＡｕｒＢｐｓ１、ＡｕｒＣ、ＡＸＬ、ＢＡＲＫ１、ＢＡＲＫ２、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ａｐｓ１、ＢＭＰＲ１Ａｐｓ２、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦｐｓ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＣａＭＫ１ａ、ＣａＭＫ１ｂ、ＣａＭＫ１ｄ、ＣａＭＫ１ｇ、ＣａＭＫ２ａ、ＣａＭＫ２ｂ、ＣａＭＫ２ｄ、ＣａＭＫ２ｇ、ＣａＭＫ４、ＣａＭＫＫ１、ＣａＭＫＫ２、ｃａＭＬＣＫ、ＣＡＳＫ、ＣＣＫ４、ＣＣＲＫ、ＣＤＣ２、ＣＤＣ７、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４ｐｓ、ＣＤＫ５、ＣＤＫ５ｐｓ、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ７ｐｓ、ＣＤＫ８、ＣＤＫ８ｐｓ、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ４、ＣＤＫＬ５、ＣＧＤｐｓ、ＣＨＥＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＨＫ２ｐｓ１、ＣＨＫ２ｐｓ２、ＣＫ１ａ、ＣＫ１ａ２、ＣＫ１ａｐｓ１、ＣＫ１ａｐｓ２、ＣＫ１ａｐｓ３、ＣＫ１ｄ、ＣＫ１ｅ、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ２ｐｓ、ＣＫ１ｇ３、ＣＫ２ａ１、ＣＫ２ａ１−ｒｓ、ＣＫ２ａ２、ＣＬＩＫ１、ＣＬＩＫ１Ｌ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ２ｐｓ、ＣＬＫ３、ＣＬＫ３ｐｓ、ＣＬＫ４、ＣＯＴ、ＣＲＩＫ、ＣＲＫ７、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＣＹＧＤ、ＣＹＧＦ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ１、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＢ６、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、Ｅｒｋ３、Ｅｒｋ３ｐｓ１、Ｅｒｋ３ｐｓ２、Ｅｒｋ３ｐｓ３、Ｅｒｋ３ｐｓ４、Ｅｒｋ４、Ｅｒｋ５、Ｅｒｋ７、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＲｐｓ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ１ｐｓ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、Ｆｕｓｅｄ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＫ、ＧＣＮ２、ＧＣＮ２２、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＧＰＲＫ６ｐｓ、ＧＰＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ハスピン、ＨＣＫ、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４、ＨＨ４９８、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＲＩ、ＨＲＩｐｓ、ＨＳＥＲ、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ、ＩＫＫｅ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、ＩＲＡＫ４、ＩＲＥ１、ＩＲＥ２、ＩＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＳＧＣｐｓ、ＫＳＲ１、ＫＳＲ２、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＩＭＫ２ｐｓ、ＬＫＢ１、ＬＭＲ１、ＬＭＲ２、ＬＭＲ３、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ１、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１ｐｓ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２ｐｓ、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＰＫＡＰＫｐｓ１、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＲＫｐｓ０１、ＭＡＲＫｐｓ０２、ＭＡＲＫｐｓ０３、ＭＡＲＫｐｓ０４、ＭＡＲＫｐｓ０５、ＭＡＲＫｐｓ０７、ＭＡＲＫｐｓ０８、ＭＡＲＫｐｓ０９、ＭＡＲＫｐｓ１０、ＭＡＲＫｐｓ１１、ＭＡＲＫｐｓ１２、ＭＡＲＫｐｓ１３、ＭＡＲＫｐｓ１５、ＭＡＲＫｐｓ１６、ＭＡＲＫｐｓ１７、ＭＡＲＫｐｓ１８、ＭＡＲＫｐｓ１９、ＭＡＲＫｐｓ２０、ＭＡＲＫｐｓ２１、ＭＡＲＫｐｓ２２、ＭＡＲＫｐｓ２３、ＭＡＲＫｐｓ２４、ＭＡＲＫｐｓ２５、ＭＡＲＫｐｓ２６、ＭＡＲＫｐｓ２７、ＭＡＲＫｐｓ２８、ＭＡＲＫｐｓ２９、ＭＡＲＫｐｓ３０、ＭＡＳＴ１、ＭＡＳＴ２、ＭＡＳＴ３、ＭＡＳＴ４、ＭＡＳＴＬ、ＭＥＬＫ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＭＩＳＲ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ４、ＭＬＫＬ、ＭＮＫ１、ＭＮＫ１ｐｓ、ＭＮＫ２、ＭＯＫ、ＭＯＳ、ＭＰＳＫ１、ＭＰＳＫ１ｐｓ、ＭＲＣＫａ、ＭＲＣＫｂ、ＭＲＣＫｐｓ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ１２、ＭＳＫ２、ＭＳＫ２２、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ３ｐｓ、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＭＹＴ１、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１０、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ２ｐｓ１、ＮＥＫ２ｐｓ２、ＮＥＫ２ｐｓ３、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ４ｐｓ、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ８、ＮＥＫ９、ＮＩＫ、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＮＲＢＰ１、ＮＲＢＰ２、ＮｕａＫ１、ＮｕａＫ２、Ｏｂｓｃｎ、Ｏｂｓｃｎ２、ＯＳＲ１、ｐ３８ａ、ｐ３８ｂ、ｐ３８ｄ、ｐ３８ｇ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、ｐ７０Ｓ６Ｋｐｓ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｐｓ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ２ｐｓ、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１、ＰＥＫ、ＰＦＴＡＩＲＥ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＨＫｇ１、ＰＨＫｇ１ｐｓ１、ＰＨＫｇ１ｐｓ２、ＰＨＫｇ１ｐｓ３、ＰＨＫｇ２、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＮＫ１、ＰＩＴＳＬＲＥ、ＰＫＡＣａ、ＰＫＡＣｂ、ＰＫＡＣｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣｈ、ＰＫＣｉ、ＰＫＣｉｐｓ、ＰＫＣｔ、ＰＫＣｚ、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＫＮ３、ＰＫＲ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ１ｐｓ１、ＰＬＫ１ｐｓ２、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＸ、ＰＲＫＸｐｓ、ＰＲＫＹ、ＰＲＰ４、ＰＲＰ４ｐｓ、ＰＲＰＫ、ＰＳＫＨ１、ＰＳＫＨ１ｐｓ、ＰＳＫＨ２、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＡＦ１ｐｓ、ＲＥＴ、ＲＨＯＫ、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＮＡｓｅＬ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ１２、ＲＳＫ２、ＲＳＫ２２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ３２、ＲＳＫ４、ＲＳＫ４２、ＲＳＫＬ１、ＲＳＫＬ２、ＲＹＫ、ＲＹＫｐｓ、ＳＡＫｐｓ、ＳＢＫ、ＳＣＹＬ１、ＳＣＹＬ２、ＳＣＹＬ２ｐｓ、ＳＣＹＬ３、ＳＧＫ、ＳｇＫ０５０ｐｓ、ＳｇＫ０６９、ＳｇＫ０７１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳｇＫ１９６、ＳＧＫ２、ＳｇＫ２２３、ＳｇＫ２６９、ＳｇＫ２８８、ＳＧＫ３、ＳｇＫ３０７、ＳｇＫ３８４ｐｓ、ＳｇＫ３９６、ＳｇＫ４２４、ＳｇＫ４９３、ＳｇＫ４９４、ＳｇＫ４９５、ＳｇＫ４９６、ＳＩＫ（例えばＳＩＫ１、ＳＩＫ２）、ｓｋＭＬＣＫ、ＳＬＫ、Ｓｌｏｂ、ｓｍＭＬＣＫ、ＳＮＲＫ、ＳＰＥＧ、ＳＰＥＧ２、ＳＲＣ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ２ｐｓ、ＳＳＴＫ、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３３ｐｓ、ＳＴＬＫ３、ＳＴＬＫ５、ＳＴＬＫ６、ＳＴＬＫ６ｐｓ１、ＳＴＬＫ６−ｒｓ、ＳｕＲＴＫ１０６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、ＴＢＣＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ１ｐｓ、ＴＬＫ２、ＴＬＫ２ｐｓ１、ＴＬＫ２ｐｓ２、ＴＮＫ１、Ｔｒａｄ、Ｔｒｂ１、Ｔｒｂ２、Ｔｒｂ３、Ｔｒｉｏ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＳＳＫ３、ＴＳＳＫ４、ＴＳＳＫｐｓ１、ＴＳＳＫｐｓ２、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＴＮ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＫ２２、ＴＹＲＯ３、ＴＹＲＯ３ｐｓ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＵＬＫ４、ＶＡＣＡＭＫＬ、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＶＲＫ３、ＶＲＫ３ｐｓ、Ｗｅｅ１、Ｗｅｅ１Ｂ、Ｗｅｅ１Ｂｐｓ、Ｗｅｅ１ｐｓ１、Ｗｅｅ１ｐｓ２、Ｗｎｋ１、Ｗｎｋ２、Ｗｎｋ３、Ｗｎｋ４、ＹＡＮＫ１、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＥＳｐｓ、ＹＳＫ１、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫ、ＺＣ３／ＭＩＮＫ、およびＺＣ４／ＮＲＫを包含するが、これに限定されない。
【００９２】
用語「ＳＲＣファミリーキナーゼ」は、非受容体型チロシンタンパク質キナーゼのあるファミリーを言い、９つの構成要素、ｃ−ＳＲＣ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＳＲＣ）、ＹＥＳ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＹｅｓ）、ＦＹＮ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＦＹＮ）、およびＦＧＲ（ガードナー・ラシードネコ肉腫ウイルス（ｖ−ＦＧＲ）癌遺伝子ホモログ）を包含するＳＲＣＡサブファミリー、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）、ＨＣＫ（チロシンタンパク質キナーゼＨＣＫ、造血細胞キナーゼ）、ＢＬＫ（チロシンタンパク質キナーゼＢＬＫ）、およびＬＹＮ（チロシンタンパク質キナーゼＬＹＮ）を包含するＳＲＣＢサブファミリー、ならびにＦＲＫ（Ｆｙｎ関連キナーゼ）を包含する。
【００９３】
用語「ＣＤＫ」とは。サイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは、調節性タンパク質であるサイクリン（例えばサイクリンＨ）に結合する。ＣＤＫは、それらの基質を、セリンおよびスレオニンにおいてリン酸化する。ＣＤＫ基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位についてのコンセンサス配列は、［Ｓ／Ｔ*］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここで、Ｓ／Ｔ*は、リン酸化されたセリンまたはスレオニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、Ｋはリジンであり、Ｒはアルギニンである。ＣＤＫは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９および／またはＣＤＫ２０を含む。
【００９４】
ＣＤＫ７、サイクリン依存性キナーゼ７は、基質がサイクリンＨ、ＭＡＴ１（例えばＭＮＡＴ１）、またはサイクリンＨおよびＭＡＴ１であるＣＤＫである。ＣＤＫ７は、代替的に、ＣＡＫ１、ＨＣＡＫ、ＭＯ１５、ＳＴＫ１、ＣＤＫＮ７およびｐ３９ＭＯ１５とも称される。ヒトＣＤＫ７についてのヌクレオチドおよびタンパク質はいれつの非限定的な例は、本明細書において参考として援用されるGenBankアクセッション番号NP_001790において記載される。このＣＤＫ７のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【数１】
2018502098.tif 000015
【００９５】
本発明のある態様の詳細な説明
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の重要な調節因子である。それらの連続的な活性化および不活化が、周期を前向きに駆動する。ＣＤＫの活性は、正または負のリン酸化、サイクリンおよびＣＤＫ阻害剤などの調節性タンパク質の結合などの複数の機構により制御される。サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩにより媒介されるタンパク質コード遺伝子の転写の制御において重要な役割を果たす。ＣＤＫ７シグナル伝達の妨害は、転写の欠損を引き起こす；しかし、ＣＤＫ７の妨害がどのようにして全体的な転写に影響を及ぼすかについての完全な理解は欠如している。さらに、ＣＤＫ７の選択的阻害剤の不在が、正常および病的な条件下におけるＣＤＫ７の急性および長期の阻害の、転写的および機能的な結果の研究を妨害してきた。本発明は、細胞スクリーニングおよび慣用的なプロテオミクス標的発見アプローチを記載し、これが、基準のキナーゼドメイン（すなわち、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２）の外側に位置するシステイン残基を共有結合的に修飾する能力を有する、高度に選択的なＣＤＫ７阻害剤およびアナログの同定をもたらした。このシステインは、ＣＤＫ７中に排他的に見出され、今日までに報告されている１９個のＣＤＫの間の選択性を達成するという極めて困難な問題を解決する、予期しない手段を提供する。本発明の阻害剤を用いるＣＤＫ７の不可逆的阻害は、多様な癌細胞株のサブセットの長期の転写の妨害およびアポトーシスの誘導をもたらす。ゲノムワイドな転写物分析と、その後の阻害剤処置により、癌細胞の状態の維持において重要なＣＤＫ７応答性遺伝子、特にＭＹＣおよびＭＣＬ−１遺伝子が示される。ＣＤＫ７の選択的な共有結合的阻害は、実行可能な癌治療戦略となり得る。
【００９６】
本発明は、増殖性疾患を有する対象の予防および／または処置のためにキナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の活性を阻害する。本発明はまた、例えば、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性の阻害を研究するための生物学的プローブとして、ならびに、例えばキナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置における治療薬として。本明細書において記載される化合物を用いる方法を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。処置および／または予防することができる増殖性疾患として、限定されないが、がん（例えば、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患が挙げられる。また本開示により提供されるのは、本明細書において記載されるような式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物、キット、方法および使用である。
【００９７】
ＣＤＫ７の活性を阻害することに加えて、本発明の化合物は、他のＣＤＫと比べてＣＤＫ７について選択的である。本発明は、ＣＤＫ１２またはＣＤＫ１３を阻害する能力をも有するいくつかの先のＣＤＫ７阻害剤（Kwiatowski et al., “Targeting transcription regulation in cancer with a covalent CDK7 inhibitor.” Nature 511, 616-620 (2014)）の潜在的な欠陥に取り組む。このことにより、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の阻害と比較して、ＣＤＫ７の阻害から誘導される薬理学的効果を、より明らかに区別し、薬物の開発および治療的使用のための新たな化合物およびその組成物を提供する機会が得られる。
【００９８】
化合物
本開示の側面は、本明細書において記載される化合物に関する。本明細書において記載される化合物は、対象において増殖性疾患を処置および／または予防すること、対象または生体試料においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ）の活性を阻害すること、ならびに細胞においてアポトーシスを誘導することにおいて有用であり得る化合物を含むピロロ−ピラゾールである。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９９】
本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）：
【化１３】
2018502098.tif 000016
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、ここでＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいは、ＲａとＲｂとは連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであるか、あるいは、Ｒ３とＲ４とは、連結して、任意置換Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル環を形成し；
Ｒ５は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｌ１は、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、不在であるか、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ２は、以下に定義されるとおりの式（ｉ−１）〜（ｉ−４２）：
【化１４】
2018502098.tif 000017
【化１５】
2018502098.tif 000018
のうちのいずれかであって、
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１００】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ）：
【化１６】
2018502098.tif 000019
のもの、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨＲａＲｂまたは−ＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいは、ＲａとＲｂとは連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ３とＲ４とは、連結して、任意置換Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル環を形成し；
Ｒ５は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｌ１は、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、不在であるか、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ２は、以下に定義されるとおりの式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化１７】
2018502098.tif 000020
【化１８】
2018502098.tif 000021
のうちのいずれかであって、
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、ピロロピラゾール二環式環のカルボニル置換基に付着したＲ１を含む。Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨＲａＲｂまたは−ＯＲａであってもよく、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基であるか、あるいは、ＲａとＲｂとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨＲａＲｂである。ある態様において、Ｒ１は、−ＯＲａである。
【０１０２】
ある態様において、Ｒ１は、
【化１９】
2018502098.tif 000022
であり、ここで、Ｒ２’は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１は、
【化２０】
2018502098.tif 000023
である。
【０１０３】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−１）：
【化２１】
2018502098.tif 000024
のものであって、式中：
Ｒｂは、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ２ａは、水素、−ＯＲ１Ｎ、または−ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、ここで、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基である。
【０１０４】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−２）：
【化２２】
2018502098.tif 000025
のものであって、式中：
Ｒｂは、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ２ａは、水素、−ＯＲ１Ｎ、または−ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、ここで、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、窒素原子に付着している場合は窒素保護基、または酸素原子に付着している場合は酸素保護基である。
【０１０５】
ある態様において、Ｒｂは、水素である。ある態様において、Ｒｂは、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒｂは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒｂは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒｂは、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１０６】
ある態様において、Ｒ１ａは、水素である。ある態様において、Ｒ１ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１ａは、フェニルである。
【０１０７】
ある態様において、Ｒ２ａは、水素である。ある態様において、Ｒ２ａは、−ＯＲ１Ｎであり、ここで、Ｒ１Ｎは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２ａは、−ＯＨである。ある態様において、Ｒ２ａは、−ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、ここで、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、同じである。ある態様において、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、異なっている。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれもメチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれもエチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれもプロピルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれも水素である。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれも窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、メチルであり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、エチルであり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、プロピルであり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、窒素保護基であり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、メチルであり、かつＲ２Ｎは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、エチルであり、かつＲ２Ｎは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、プロピルであり、かつＲ２Ｎは、窒素保護基である。
【０１０８】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−１ａ）：
【化２３】
2018502098.tif 000026
のものであって、式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。
【０１０９】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−２ａ）：
【化２４】
2018502098.tif 000027
のものであって、式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。
【０１１０】
ある態様において、Ｒ１ａは、水素である。ある態様において、Ｒ１ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１ａは、フェニルである。ある態様において、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、同じである。
【０１１１】
ある態様において、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、異なっている。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれもメチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれもエチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれもプロピルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれも水素である。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、いずれも窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎのうちの少なくとも１つは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、メチルであり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、エチルであり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、プロピルであり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、窒素保護基であり、かつＲ２Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、メチルであり、かつＲ２Ｎは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、エチルであり、かつＲ２Ｎは、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、プロピルであり、かつＲ２Ｎは、窒素保護基である。
【０１１２】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−１ｂ）：
【化２５】
2018502098.tif 000028
のものであり、式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１１３】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−２ｂ）：
【化２６】
2018502098.tif 000029
のものであって、式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１１４】
ある態様において、Ｒ１ａは、水素である。ある態様において、Ｒ１ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１ａは、フェニルである。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ１は：
【化２７】
2018502098.tif 000030
である。
【０１１６】
ある態様において、Ｒ１は：
【化２８】
2018502098.tif 000031
である。
【０１１７】
ある態様において、Ｒ１は：
【化２９】
2018502098.tif 000032
である。ある態様において、Ｒ１は：
【化３０】
2018502098.tif 000033
である。
【０１１８】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−１ｃ）：
【化３１】
2018502098.tif 000034
のものであって、
式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である。
【０１１９】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−２ｃ）：
【化３２】
2018502098.tif 000035
のものであって、
式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である。
【０１２０】
ある態様において、Ｒ１ａは、水素である。ある態様において、Ｒ１ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１ａは、フェニルである。ある態様において、Ｒ１Ｎは、水素である。ある態様において、Ｒ１Ｎは、メチルである。ある態様において、Ｒ１Ｎは、エチルである。ある態様において、Ｒ１Ｎは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１Ｎは、酸素保護基である。
【０１２１】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−１ｄ）：
【化３３】
2018502098.tif 000036
のものであって、式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１２２】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ−２ｄ）：
【化３４】
2018502098.tif 000037
のものであって、式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１２３】
ある態様において、Ｒ１ａは、水素である。ある態様において、Ｒ１ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ａは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１ａは、フェニルである。
【０１２４】
ある態様において、Ｒ１は、
【化３５】
2018502098.tif 000038
である。
【０１２５】
ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換アリールであり、かつＲｂは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換ヘテロアリールであり、かつＲｂは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換ヘテロシクリルであり、かつＲｂは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換カルボシクリルであり、かつＲｂは、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基から選択される。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換アリールであり、かつＲｂは、水素である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換ヘテロアリールであり、かつＲｂは、水素である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換ヘテロシクリルであり、かつＲｂは、水素である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換カルボシクリルであり、かつＲｂは、水素である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、任意置換ピラゾリルであり、かつＲｂは、水素である。ある態様において、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、かつＲｂは、水素である。ある態様において、Ｒ１は、
【化３６】
2018502098.tif 000039
である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、ピロロピラゾール二環式環と環Ａとを連結するリンカーＬ１を含む。リンカーＬ１は、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−、−Ｏ−、または−Ｓ−であってもよく、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＬ１は、水素である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ−である。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、ピロロピラゾール二環式環に付着したＲ３およびＲ４を含む。Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アリール、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ３とＲ４とは、連結して、任意置換Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル環を形成する。ある態様において、Ｒ３は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニル）である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニル）である。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、連結して、任意置換Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、連結して、任意置換シクロプロパンを形成する。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、連結して、非置換シクロプロパンを形成する。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、連結して、任意置換シクロヘキサンを形成する。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、連結して、非置換シクロヘキサンを形成する。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、同じである。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、異なっている。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、いずれもメチルである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、いずれもエチルである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、いずれもプロピルである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、いずれもハロゲンである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、いずれも−Ｆである。ある態様において、Ｒ３とＲ４とは、−ＣＨ２ＣＨ２−として連結する。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ３は、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル）である。ある態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、メチルである。ある態様において、Ｒ３は、エチルである。ある態様において、Ｒ３は、プロピルである。ある態様において、Ｒ３は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｆである。ある態様において、Ｒ４は、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル）である。ある態様において、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は、メチルである。ある態様において、Ｒ４は、エチルである。ある態様において、Ｒ４は、プロピルである。ある態様において、Ｒ４は、水素である。ある態様において、Ｒ４は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ４は、−Ｆである。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、メチルである。ある態様において、Ｒ３は、メチルであり、かつＲ４は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、エチルである。ある態様において、Ｒ３は、エチルであり、かつＲ４は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、プロピルである。ある態様において、Ｒ３は、プロピルであり、かつＲ４は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃｌ、Ｂｒ、または−Ｉであり、かつＲ４は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、−Ｆである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｆであり、かつＲ４は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、メチルであり、かつＲ４は、−Ｆである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｆであり、かつＲ４は、メチルである。ある態様において、Ｒ３は、エチルであり、かつＲ４は、−Ｆである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｆであり、かつＲ４は、エチルである。ある態様において、Ｒ３は、プロピルであり、かつＲ４は、−Ｆである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｆであり、かつＲ４は、プロピルである。ある態様において、Ｒ３は、メチルであり、かつＲ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉであり、かつＲ４は、メチルである。ある態様において、Ｒ３は、エチルであり、かつＲ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉであり、かつＲ４は、エチルである。ある態様において、Ｒ３は、プロピルであり、かつＲ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉであり、かつＲ４は、プロピルである。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、ピラゾール窒素に付着したＲ５を含む。Ｒ５は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であってもよい。ある態様において、Ｒ５は、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、置換メチルである。ある態様において、Ｒ５は、非置換メチルである。ある態様において、Ｒ５は、水素である。ある態様において、Ｒ５は、窒素保護基である。ある態様において、Ｒ５は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
【化３７】
2018502098.tif 000040
の互変異生体またはその混合物として存在してもよい。
各々の互変異生体において、Ｒ５は、各々の式の化合物中の異なるピラゾール窒素に付着している。ある態様において、Ｒ５は、式（Ｉ−ａ）におけるもののように、標識された位置１における窒素に付着している。ある態様において、Ｒ５は、式（Ｉ−ｂ）におけるもののように、標識された位置２における窒素に付着している。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の混合物として存在してもよく、この場合、Ｒ５は、式（Ｉ−ａ）に対応する混合物の成分については標識された位置１における窒素に、Ｒ５は、式（Ｉ−ｂ）に対応する混合物の成分については標識された位置２における窒素に付着している。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、リンカーＬ１とリンカーＬ２との間に環Ａを含む。環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであってよい。ある態様において、環Ａは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意置換アリールである。ある態様において、環Ａは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、環Ａは、Ｌ１およびＬ２のみにより置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換シクロヘキシルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピリミジニルである。
【０１３３】
ある態様において、リンカーＬ１およびＬ２は、環Ａに対して「オルト」または１，２で付着している。ある態様において、リンカーＬ１およびＬ２は、環Ａに対して「メタ」または１，３で付着している。ある態様において、リンカーＬ１およびＬ２は、環Ａに対して「パラ」または１，４で付着している。
【０１３４】
ある態様において、環Ａは、
【化３８】
2018502098.tif 000041
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ａは、
【化３９】
2018502098.tif 000042
または
【化４０】
2018502098.tif 000043
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ａは、
【化４１】
2018502098.tif 000044
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ａは、
【化４２】
2018502098.tif 000045
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。ある態様において、環Ａは、
【化４３】
2018502098.tif 000046
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。ある態様において、環Ａは、
【化４４】
2018502098.tif 000047
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。ある態様において、環Ａは、
【化４５】
2018502098.tif 000048
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。
【０１３５】
ある態様において、環Ａは、
【化４６】
2018502098.tif 000049
である。ある態様において、環Ａは、
【化４７】
2018502098.tif 000050
である。ある態様において、環Ａは、
【化４８】
2018502098.tif 000051
である。ある態様において、環Ａは、
【化４９】
2018502098.tif 000052
であり、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。ある態様において、環Ａは、
【化５０】
2018502098.tif 000053
または
【化５１】
2018502098.tif 000054
であり、ここで、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。ある態様において、環Ａは、
【化５２】
2018502098.tif 000055
であり、ここで、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。ある態様において、環Ａは、
【化５３】
2018502098.tif 000056
であり、ここで、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ａに付着していてもよい。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、環Ａを環Ｂに連結するリンカーＬ２を含む。リンカーＬ２は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であってもよく、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、環ＢまたはＲ２が環Ａに直接付着するように、Ｌ２は、結合である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ−である。ある態様において、ＲＬ２は、水素である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ−である。
【０１３７】
（Ｉ）の化合物は、リンカーＬ２と基Ｒ２との間に環Ｂを含む。ある態様において、環Ｂが環Ａに直接付着するように、リンカーＬ２は、結合である。環Ｂは、不在であるか、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであってもよい。ある態様において、Ｌ２がＲ２に直接付着するように、環Ｂは不在である。ある態様において、環Ｂは、不在であり、かつ、環ＡがＲ２に直接付着するように、リンカーＬ２は、結合である。ある態様において、環Ｂは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換アリールである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、環Ｂは、任意置換フェニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換シクロヘキシルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピリミジニルである。
【０１３８】
ある態様において、リンカーＬ２と基Ｒ２とは、環Ｂ上で、互いに「オルト」または１，２で付着している。ある態様において、リンカーＬ２と基Ｒ２とは、環Ｂ上で、互いに「メタ」または１，２で付着している。ある態様において、リンカーＬ２とＲ２とは、環Ｂ上で、互いに「パラ」または１，４で付着している。
【０１３９】
ある態様において、環Ｂは、
【化５４】
2018502098.tif 000057
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ｂは、
【化５５】
2018502098.tif 000058
または
【化５６】
2018502098.tif 000059
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ｂは、
【化５７】
2018502098.tif 000060
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ｂは、
【化５８】
2018502098.tif 000061
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化５９】
2018502098.tif 000062
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化６０】
2018502098.tif 000063
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化６１】
2018502098.tif 000064
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。
【０１４０】
ある態様において、環Ｂは、
【化６２】
2018502098.tif 000065
である。ある態様において、環Ｂは、
【化６３】
2018502098.tif 000066
である。ある態様において、環Ｂは、
【化６４】
2018502098.tif 000067
である。ある態様において、環Ｂは、
【化６５】
2018502098.tif 000068
であり、Ｌ１およびＬ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化６６】
2018502098.tif 000069
または
【化６７】
2018502098.tif 000070
であり、ここで、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化６８】
2018502098.tif 000071
であり、ここで、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化６９】
2018502098.tif 000072
であり、ここで、Ｌ２およびＲ２は、いずれかの示された位置において環Ｂに付着していてもよい。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、環Ｂに付着したＲ２を含む。ある態様において、Ｒ２がリンカーＬ２に直接付着するように、環Ｂは、不在である。ある態様において、環Ｂは、不在であり、かつ、Ｒ２が環Ａに直接付着するように、Ｌ２は、結合である。ある態様において、Ｒ２は、求電子性部分を含む。ある態様において、Ｒ２は、マイケルアクセプター部分を含む。求電子性部分（例えば、マイケルアクセプター部分）は、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））のシステイン残基と反応して、キナーゼに対する化合物の共有結合的付着を可能にすることができる。ある態様において、求電子性部分（例えば、マイケルアクセプター部分）は、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））のシステイン残基と反応することができる。ある態様において、求電子性部分（例えば、マイケルアクセプター部分）は、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２残基と反応することができる。ある態様において、共有結合的付着は、不可逆的である。ある態様において、共有結合的付着は、可逆的である。
【０１４２】
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４２）のいずれか１つのものであってもよい。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１）：
【化７０】
2018502098.tif 000073
（ｉ−１）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２）：
【化７１】
2018502098.tif 000074
（ｉ−２）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３）：
【化７２】
2018502098.tif 000075
（ｉ−３）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４）：
【化７３】
2018502098.tif 000076
（ｉ−４）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−５）：
【化７４】
2018502098.tif 000077
（ｉ−５）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−６）：
【化７５】
2018502098.tif 000078
（ｉ−６）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−７）：
【化７６】
2018502098.tif 000079
（ｉ−７）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−８）：
【化７７】
2018502098.tif 000080
（ｉ−８）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−９）：
【化７８】
2018502098.tif 000081
（ｉ−９）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１０）：
【化７９】
2018502098.tif 000082
（ｉ−１０）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１１）：
【化８０】
2018502098.tif 000083
（ｉ−１１）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１２）：
【化８１】
2018502098.tif 000084
（ｉ−１２）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１３）：
【化８２】
2018502098.tif 000085
（ｉ−１３）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１４）：
【化８３】
2018502098.tif 000086
（ｉ−１４）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５）：
【化８４】
2018502098.tif 000087
（ｉ−１５）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１６）：
【化８５】
2018502098.tif 000088
（ｉ−１６）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１７）：
【化８６】
2018502098.tif 000089
（ｉ−１７）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８）：
【化８７】
2018502098.tif 000090
（ｉ−１８）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１９）：
【化８８】
2018502098.tif 000091
（ｉ−１９）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２０）：
【化８９】
2018502098.tif 000092
（ｉ−２０）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２１）：
【化９０】
2018502098.tif 000093
（ｉ−２１）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２２）：
【化９１】
2018502098.tif 000094
（ｉ−２２）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２３）：
【化９２】
2018502098.tif 000095
（ｉ−２３）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２４）：
【化９３】
2018502098.tif 000096
（ｉ−２４）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２５）：
【化９４】
2018502098.tif 000097
（ｉ−２５）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２６）：
【化９５】
2018502098.tif 000098
（ｉ−２６）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２７）：
【化９６】
2018502098.tif 000099
（ｉ−２７）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２８）：
【化９７】
2018502098.tif 000100
（ｉ−２８）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２９）：
【化９８】
2018502098.tif 000101
（ｉ−２９）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３０）：
【化９９】
2018502098.tif 000102
（ｉ−３０）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３１）：
【化１００】
2018502098.tif 000103
（ｉ−３１）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３２）：
【化１０１】
2018502098.tif 000104
（ｉ−３２）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３３）：
【化１０２】
2018502098.tif 000105
（ｉ−３３）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３４）：
【化１０３】
2018502098.tif 000106
（ｉ−３４）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３５）：
【化１０４】
2018502098.tif 000107
（ｉ−３５）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３６）：
【化１０５】
2018502098.tif 000108
（ｉ−３６）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３７）：
【化１０６】
2018502098.tif 000109
（ｉ−３７）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３８）：
【化１０７】
2018502098.tif 000110
（ｉ−３８）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３９）：
【化１０８】
2018502098.tif 000111
（ｉ−３９）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４０）：
【化１０９】
2018502098.tif 000112
（ｉ−４０）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４１）：
【化１１０】
2018502098.tif 000113
（ｉ−４１）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４２）：
【化１１１】
2018502098.tif 000114
（ｉ−４２）のものである。
【０１４３】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ａ）：
【化１１２】
2018502098.tif 000115
（ｉ−１ａ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｂ）：
【化１１３】
2018502098.tif 000116
（ｉ−１ｂ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｃ）：
【化１１４】
2018502098.tif 000117
（ｉ−１ｃ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｄ）：
【化１１５】
2018502098.tif 000118
（ｉ−１ｄ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｅ）：
【化１１６】
2018502098.tif 000119
（ｉ−１ｅ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｆ）：
【化１１７】
2018502098.tif 000120
（ｉ−１ｆ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｇ）：
【化１１８】
2018502098.tif 000121
（ｉ−１ｇ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｇ）：
【化１１９】
2018502098.tif 000122
（ｉ−１ｇ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２０】
2018502098.tif 000123
である。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２１】
2018502098.tif 000124
である。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２２】
2018502098.tif 000125
である。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２３】
2018502098.tif 000126
である。
【０１４４】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ａ）：
【化１２４】
2018502098.tif 000127
（ｉ−１ａ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｂ）：
【化１２５】
2018502098.tif 000128
（ｉ−１ｂ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｃ）：
【化１２６】
2018502098.tif 000129
（ｉ−１ｃ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、
【０１４５】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８ａ）：
【化１２７】
2018502098.tif 000130
（ｉ−１８ａ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８ｂ）：
【化１２８】
2018502098.tif 000131
（ｉ−１８ｂ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８ｃ）：
【化１２９】
2018502098.tif 000132
（ｉ−１８ｃ）のものである。
【０１４６】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５ａ）：
【化１３０】
2018502098.tif 000133
（ｉ−１５ａ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５ｂ）：
【化１３１】
2018502098.tif 000134
（ｉ−１５ｂ）のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５ｃ）：
【化１３２】
2018502098.tif 000135
（ｉ−１５ｃ）のものである。
【０１４７】
Ｒ２は、リンカーＬ３またはＬ４を含んでもよい。ある態様において、Ｌ３は、結合である。Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、任意置換エチルである。ある態様において、Ｌ３は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つの炭素単位は、−ＮＲＬ３ａ−（例えば、またはＮＨ−）で置き換えられる。ある態様において、Ｌ３は、式：−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲＬ３ａ−のものである（例えば、または（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−）または−ＮＲＬ３ａ−ＣＨ２）１〜４−（例えば、またはＮＨ−ＣＨ２）１〜４−）。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ４は、結合である。ある態様において、Ｌ４は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。
【０１４８】
リンカーＬ３は、基ＲＬ３ａまたはＲＬ３ｂを含んでもよい。ある態様において、ＲＬ３ａは、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｆである。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、−Ｆである。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１４９】
Ｒ２は、基ＲＥ１、ＲＥ２および／またはＲＥ３を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ１は、水素である。ある態様において、ＲＥ２は、水素である。ある態様において、ＲＥ３は、水素である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ１は、任意置換アルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ２は、任意置換アルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ３は、任意置換アルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ１は、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ２は、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ３は、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ２は、Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＮである。
【０１５０】
ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。
【０１５１】
Ｒ２は、基ＲＥ４を含んでもよく、ここで、ＲＥ４は、脱離基である。ある態様において、ＲＥ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ４は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＥ４ａまたは−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＥ４ａであり、ここで、ＲＥ４ａは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｓ、またはＯＴｆ、またはＯＴｓ、またはＯＢｓ、または２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４である。−ＯＭｅ、またはＯＣＦ３、または−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。
【０１５２】
Ｒ２は、基ＲＥ５を含んでもよく、ここで、ＲＥ５は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ５は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ５は、−Ｆである。
【０１５３】
Ｒ２は、基ＲＥ６を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ６は、水素である。ある態様において、ＲＥ６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＥ６は、窒素保護基である。
【０１５４】
ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。
【０１５５】
ある態様において、ｚは、０である。ある態様において、ｚは、１である。ある態様において、ｚは、２である。ある態様において、ｚは、３、４、５または６である。
【０１５６】
Ｒ２は、基Ｙを含んでもよい。ある態様において、Ｙは、Ｏである。ある態様において、Ｙは、Ｓである。ある態様において、Ｙは、ＮＲＥ７である。ある態様において、Ｙは、ＮＨである。
【０１５７】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１３３】
2018502098.tif 000136
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１５８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１３４】
2018502098.tif 000137
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１５９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化１３５】
2018502098.tif 000138
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１６０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ｂ）：
【化１３６】
2018502098.tif 000139
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１６１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ｃ）：
【化１３７】
2018502098.tif 000140
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１６２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ｄ）：
【化１３８】
2018502098.tif 000141
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１６３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ｅ）：
【化１３９】
2018502098.tif 000142
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１６４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ｆ）：
【化１４０】
2018502098.tif 000143
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１６５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）：
【化１４１】
2018502098.tif 000144
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１６６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ｂ）：
【化１４２】
2018502098.tif 000145
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１６７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ｃ）：
【化１４３】
2018502098.tif 000146
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１６８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ｄ）：
【化１４４】
2018502098.tif 000147
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１６９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）：
【化１４５】
2018502098.tif 000148
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｂ）：
【化１４６】
2018502098.tif 000149
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｃ）：
【化１４７】
2018502098.tif 000150
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｄ）：
【化１４８】
2018502098.tif 000151
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｅ）：
【化１４９】
2018502098.tif 000152
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｆ）：
【化１５０】
2018502098.tif 000153
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｇ）：
【化１５１】
2018502098.tif 000154
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｈ）：
【化１５２】
2018502098.tif 000155
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｉ）：
【化１５３】
2018502098.tif 000156
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｊ）：
【化１５４】
2018502098.tif 000157
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１７９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｋ）：
【化１５５】
2018502098.tif 000158
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１８０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ｌ）：
【化１５６】
2018502098.tif 000159
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１８１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１５７】
2018502098.tif 000160
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｂ）：
【化１５８】
2018502098.tif 000161
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｃ）：
【化１５９】
2018502098.tif 000162
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｄ）：
【化１６０】
2018502098.tif 000163
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化１６１】
2018502098.tif 000164
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化１６２】
2018502098.tif 000165
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｃ）：
【化１６３】
2018502098.tif 000166
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｄ）：
【化１６４】
2018502098.tif 000167
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１８９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｅ）：
【化１６５】
2018502098.tif 000168
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｆ）：
【化１６６】
2018502098.tif 000169
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｇ）：
【化１６７】
2018502098.tif 000170
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｈ）：
【化１６８】
2018502098.tif 000171
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｉ）：
【化１６９】
2018502098.tif 000172
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｊ）：
【化１７０】
2018502098.tif 000173
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｋ）：
【化１７１】
2018502098.tif 000174
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｌ）：
【化１７２】
2018502098.tif 000175
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ２、リンカーＬ１、リンカーＬ２、および環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールである。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ａ）：
【化１７３】
2018502098.tif 000176
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１９８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ）：
【化１７４】
2018502098.tif 000177
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ）：
【化１７５】
2018502098.tif 000178
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ｄ）：
【化１７６】
2018502098.tif 000179
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【０２０１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−ａ）：
【化１７７】
2018502098.tif 000180
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−ｂ）：
【化１７８】
2018502098.tif 000181
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−ｃ）：
【化１７９】
2018502098.tif 000182
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−ｄ）：
【化１８０】
2018502098.tif 000183
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ−ａ）：
【化１８１】
2018502098.tif 000184
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ−ｂ）：
【化１８２】
2018502098.tif 000185
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ−ｃ）：
【化１８３】
2018502098.tif 000186
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ−ｄ）：
【化１８４】
2018502098.tif 000187
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２０９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ａ）：
【化１８５】
2018502098.tif 000188
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ｂ）：
【化１８６】
2018502098.tif 000189
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ｃ）：
【化１８７】
2018502098.tif 000190
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ｄ）：
【化１８８】
2018502098.tif 000191
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−ａ）：
【化１８９】
2018502098.tif 000192
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−ｂ）：
【化１９０】
2018502098.tif 000193
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−ｃ）：
【化１９１】
2018502098.tif 000194
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−ｄ）：
【化１９２】
2018502098.tif 000195
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
リンカーＬ２、環Ａおよび環Ｂは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意置換アリールであり；ならびに
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは、Ｒ１ＮとＲ２Ｎとは、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２１７】
ある態様において、式（Ｉ）による化合物は、表１において列記される化合物である。
【０２１８】
【表１−１】
2018502098.tif 000196
【表１−２】
2018502098.tif 000197
【表１−３】
2018502098.tif 000198
【表１−４】
2018502098.tif 000199
【表１−５】
2018502098.tif 000200
【表１−６】
2018502098.tif 000201
【表１−７】
2018502098.tif 000202
【表１−８】
2018502098.tif 000203
【表１−９】
2018502098.tif 000204
【表１−１０】
2018502098.tif 000205
【表１−１１】
2018502098.tif 000206
【表１−１２】
2018502098.tif 000207
【０２１９】
医薬組成物および投与
本明細書において記載される医薬組成物は、対象において、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書において記載される組成物はまた、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害するためにも有用であり得る。本明細書において記載される組成物はまた、細胞においてアポトーシスを誘導するためにも有用であり得る。
【０２２０】
本開示は、本明細書において記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。ある態様において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグは、医薬組成物中で、有効量で提供される。
【０２２１】
ある種の態様において、有効量は治療有効量である（例えば、その必要がある対象における増殖性疾患を処置するために有効な量）。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、細胞にアポトーシスを誘導するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は予防有効量である（例えば、その必要がある対象における増殖性疾患を防止することおよび／またはその必要がある対象を増殖性疾患の寛解に保つために有効な量）。
【０２２２】
ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、またはＣＤＫ２０である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ７である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１２である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１３である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、Ｓｒｃファミリーキナーゼである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＳＲＣである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＦＧＲである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＢＵＢ１Ｂである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＨＥＫ２である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＨＩＰＫ４である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＰＲＫＣＱである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＲＥＴである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＭＥＬＫである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、またはＰＩ３Ｋである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫ、またはＴＥＣである。ある種の態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼはＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫ、ＳＲＣ、またはＴＥＣである。ある種の態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼはリン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＦＧＲ、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、非リン酸化型ＡＢＬ１、ＦＲＫ、ＬＹＮ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＢ１、ＥＲＢＢ４、ｐ３８−アルファ、ＡＢＬ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ８、ＭＥＫ５、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＦＹＮ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＴＸＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＰＨＡ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、ＣＳＫ、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＥＧＦＲ、自己阻害型ＫＩＴ、またはＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）である。ある種の態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼは非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＹＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＥＲＢＢ３、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ｐ３８−アルファ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＭＥＫ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ２、ＦＹＮ、ＥＰＨＢ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ８、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ５、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、自己阻害型ＣＳＦ１Ｒ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、自己阻害型ＫＩＴ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、またはＣＳＦ１Ｒである。
【０２２３】
ある種の態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％だけ阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下だけ阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を、本パラグラフに記載されているあるパーセンテージおよび本パラグラフに記載されている別のパーセンテージの間の範囲（両端を含む）だけ阻害するために有効な量である。
【０２２４】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本明細書に記載される化合物（すなわち「活性成分」）を担体もしくは添加剤および／または１つ以上の他の補助的な成分と結合させることと、それから、必要なおよび／または望ましい場合には、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることとを包含する。
【０２２５】
医薬組成物は、バルクで、単一のユニットドーズとして、および／または単一のユニットドーズの複数として調製、パッケージング、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的には、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な分数、例えばかかる投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
【０２２６】
活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／またはあらゆる追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与される経路に応じて、変化し得る。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含んでよい。
【０２２７】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料も、組成物中に存在してもよい。
【０２２８】
例示の希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２２９】
例示の造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２３０】
例示の界面活性剤および／または乳化剤としては、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはそれらの混合物。
【０２３１】
例示の結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２３２】
例示の保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０２３３】
例示の酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２３４】
例示のキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸塩ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示の抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２３５】
例示の抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２３６】
例示のアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２３７】
例示の酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２３８】
その他の他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０２３９】
例示の緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２４０】
例示の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２４１】
例示の天然オイルとしては、以下の油が挙げられる：アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル(kernel)、桃カーネル、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽。例示の合成油としては、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２４２】
経口および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバントを、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などを含むことができる。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、可溶化剤と、例えば、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
【０２４３】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであることができる。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の固定油が、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２４４】
注射用製剤は例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用の前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２４５】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成してよい。
【０２４６】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能な坐剤、または周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
【０２４７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの、不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／または、（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）湿潤剤(humectant)、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤(solution retarding agent)、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤(wetting agent)、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２４８】
同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野で知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用され得る封入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
【０２４９】
活性成分は、上述の１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを、含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２５０】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含むことができる。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混合される。さらに本開示は、経皮貼付剤の使用を意図し、これは多くの場合、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは付加的に、速度は、速度制御膜を提供することにより、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０２５１】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスを含む。皮内組成物は、皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイスにより、投与することができる。代替的にまたは付加的に、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速する、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２５２】
局所投与に適した製剤としては、限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤が挙げられる。局所投与製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）活性成分を含んでもよく、ただし活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高くすることができる。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２５３】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含みかつ、約０．５〜約７ｎｍ、または約１〜約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末の形態であって、噴射剤の流れを導いて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを備えたデバイスを用いて、および／または、密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を用いて、投与される。かかる粉末剤は、重量において粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が１ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で便利に提供される。
【０２５４】
低沸点噴射剤は、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を一般に含む。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有してもよい）などの、追加成分をさらに含んでよい。
【０２５５】
肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売されることができ、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを用いて、便利に投与され得る。かかる製剤はさらに、限定はされないが以下を含む１種以上の追加の成分、例えばサッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有してよい。
【０２５６】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００μｍの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２５７】
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、および１種以上の本明細書中に記載の追加の成分を含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製した錠剤、および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでよく、バランスは、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔内投与用の製剤は、活性成分を含有する粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２５８】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば点眼剤の形態であってもよく、例えば、水性または油性液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を含む。かかる滴剤は、さらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤、および／または点眼剤もまた本開示の範囲内であると考えられる。
【０２５９】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に適した医薬組成物に主として向けられているが、かかる組成物は、一般的にあらゆる種類の動物への投与に適している。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適した組成物にするための改変はよく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験を用いて設計および／または実施することができる。
【０２６０】
本明細書で提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で処方される。しかし、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、様々な要因に依存し、これには、処置される疾患および障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排出速度；処置期間;使用される特定の活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野で知られている類似の要因を含む。
【０２６１】
本明細書で提供される化合物および組成物は、あらゆる経路で、例えば経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、インターダーマル(interdermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤によるものなど）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接適用である。一般的には、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容できるかどうか）、を含む、種々の要因に依存する。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【０２６２】
有効量を達成するために要求される化合物の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重さ、特定の化合物のアイデンティティー、投与モード、ならびに同類に依存して対象毎に変わるであろう。有効量は、単回用量（例えば単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）として包含され得る。ある種の態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載される化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある種の態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日３用量、１日２用量、１日１用量、２日に１用量、３日に１用量、毎週１用量、２週間に１用量、３週間に１用量、または４週間に１用量である。ある種の態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある種の態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある種の態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある種の態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、生体サンプル、組織、もしくは細胞の寿命である。ある種の態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある種の態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は対象、生体サンプル、組織、または細胞の寿命である。ある種の態様において、本明細書に記載される用量（例えば、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載される化合物の０．１μｇと１μｇとの間（両端を含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を包含する。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して最初と最後を��めて本明細書に記載される化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。
【０２６３】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与する量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与するより少ないか、または同一であることができる。
【０２６４】
本明細書に記載の化合物または組成物は、増殖性疾患を処理および／または予防するのに有用な１以上の追加の医薬剤（例えば、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば活性（例えば、増殖性疾患の処置を、それを必要とする対象に行うことにおける、増殖性疾患の予防を、それを必要とする対象に行うことにおける、および／または、対象、生体サンプル、組織または細胞のタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害することにおける、効力および／または有効性））を改善する、生物学的利用能を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を減少および／または変更する、排出する阻害する、および／または、対象、生体サンプル、組織または細胞における分布を変更する、追加の医薬剤と組み合わせて、投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、以下：必要としている対象における疾患を処置すること、必要としている対象における疾患を予防すること、必要としている対象における疾患の発生のリスクを低減すること、ウイルスの複製を阻害すること、ウイルスを死滅させること、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害すること、対象または細胞におけるブロモドメインの活性を阻害すること、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例えば、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害すること、転写伸長を調整する（例えば、阻害する）こと、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質により調節される遺伝子の発現（例えば転写）を調整する（例えば、阻害する）こと、細胞のアポトーシスを誘導すること、対象におけるアポトーシスを誘導すること、対象または細胞におけるＧ１停止を誘導すること、における、活性（例えば、効力および／または有効性））、生物学的利用能、および／または安全性を改善する、薬剤耐性を低下させる、それらの代謝を減少および／または変更する、それらの排出を阻害する、および／または対象の体内でのそれらの分布を変更する、追加の医薬剤と組み合わせて、投与することができる。使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成できる、および／または、異なる効果を達成できることもまた理解されるであろう。ある種の態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の両方ではなく、その１つを含む医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２６５】
化合物または組成物は、例えば増殖性疾患の治療および／または予防における併用療法として有用であり得る、１以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に、投与され得るる。医薬剤は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬剤はまた、予防的に活性な薬剤も含む。医薬剤は、小有機分子を、例えば薬物化合物（例えば、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。ある種の態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を処置するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を予防するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、対象、生体サンプル、組織、または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、細胞においてアポトーシスを誘導するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を処置および／または予防するための、規制機関（例えばＵＳ ＦＤＡ）によって承認された医薬剤である。それぞれの追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、本明細書に記載の化合物または組成物と互いに一緒に単回用量で、および／または、単回用量の本明細書に記載の化合物または組成物とともに、投与されてもよく、あるいは、異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組合せには、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）に対する適合性、および／または、達成される所望の治療効果および／または予防効果が、考慮されるであろう。一般に、併用される追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは、個別で利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０２６６】
ある種の態様において、追加の医薬品は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある種の態様において、追加の医薬品は抗白血病剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、ERWINAZE（Asparaginase Erwinia Chrysanthemi）、FLUDARA（フルダラビンリン酸エステル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（ポナチニブ塩酸塩）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシンメペスクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品は抗リンパ腫剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRIAMYCIN RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（シタラビンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（プロカルバジン塩酸塩）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンディフティトックス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、VAMP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（��ンブラスチン硫酸塩）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品は抗骨髄異形成剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はREVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、またはその組み合わせである。
ある種の態様において、追加の医薬品は抗マクログロブリン血症剤である。
ある種の態様において、追加の医薬品はLEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩��、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル−ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品はタンパク質キナーゼ阻害剤（例えばチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）である。ある種の態様において、追加の医薬品はＳｒｃファミリーキナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はＣＤＫ阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫ７阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、およびＰＩ３Ｋからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ２、ＦＧＲ、ＨＩＰＫ４、ＰＲＫＣＱ、ＲＥＴ、ＳＲＣまたはＭＥＬＫからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫおよびＴＥＣからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、Ｆ��Ｒ、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、非リン酸化型ＡＢＬ１、ＦＲＫ、ＬＹＮ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＢ１、ＥＲＢＢ４、ｐ３８−アルファ、ＡＢＬ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ８、ＭＥＫ５、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＦＹＮ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＴＸＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＰＨＡ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、ＣＳＫ、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＥＧＦＲ、自己阻害型ＫＩＴ、およびＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＹＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＥＲＢＢ３、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ｐ３８−アルファ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＭＥＫ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ２、ＦＹＮ、ＥＰＨＢ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ８、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ５、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、自己阻害型ＣＳＦ１Ｒ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、自己阻害型ＫＩＴ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、およびＣＳＦ１Ｒからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、またはその組み合わせである。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は抗がん治療との組み合わせで投与され得、移植（例えば骨髄移植、幹細胞移植）、外科手術、放射線療法、免疫療法、および化学療法を包含するが、これらに限定されない。
【０２６７】
さらに本開示に包摂されるのは、キット（例えば、医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含有する、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器内に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、混合されて１単位剤形を形成する。
【０２６８】
処置および使用の方法
本発明はまた、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の処置または予防のための方法を提供する。
【０２６９】
本明細書において記載される化合物は、以下のとおりであってよい：
・キナーゼ阻害剤活性を示す、
・サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する能力を示す、
・サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）を阻害する能力を示す、
・別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなく、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）を阻害する能力を示す、
・がんの処置において治療効果および／または予防効果を示す、
・Myc依存性がんの処置において治療効果および／または予防効果を示す、ならびに／あるいは
・既存の化学療法剤よりも優れた治療プロフィール（例えば、最適な安全性および治癒的効果）を示す。
【０２７０】
いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、本明細書において記載される化合物は、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼに結合する（例えば共有結合的にこれを改変する）ことができてもよい。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、タンパク質キナーゼに結合する（例えば共有結合的にこれを改変する）し得るものであってもよい。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、タンパク質キナーゼのシステイン残基に共有結合し得るものであってもよい。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２残基に共有結合し得るものであってもよい。
【０２７１】
別の側面において、本開示は、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量（例えば治療有効量）を投与することを含む。
【０２７２】
別の側面において、本開示は生体サンプルにおけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、生体サンプルを本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２７３】
別の側面において、本開示は組織におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、組織を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２７４】
別の側面において、本開示は細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２７５】
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌまたは非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０２７６】
ある態様において、本明細書において記載される生体試料は、骨髄、リンパ節、脾臓または血液である。
【０２７７】
ある態様において、本明細書において記載される細胞は、in vitroのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、ex vivoのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、in vivoのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性細胞（例えば、悪性の血液細胞）である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性の造血幹細胞（例えば、悪性の骨髄系細胞または悪性のリンパ系細胞）である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性のリンパ球（例えば、悪性Ｔ細胞または悪性Ｂ細胞）である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性赤血球細胞、悪性白血球細胞または悪性血小板である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性好中球、悪性マクロファージ、または悪性プラズマ細胞である。
【０２７８】
本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）などのキナーゼの過剰発現と関連していてもよい。真核生物の細胞分裂のプロセスは、広く、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと称される一連の逐次的な期に分けられる。細胞周期の多様な期を通しての正確な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られるタンパク質のファミリー、およびサイクリンと称されるそれらのコグネートタンパク質パートナーの多様なセットの、空間的および時間的制御に決定的に依存することが示されている。ＣＤＫは、ＣＤＣ２（別名ＣＤＫ１）に相同なセリン−スレオニンキナーゼタンパク質であって、配列依存的な状況における多様なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用することができるものである。サイクリンは、「サイクリンボックス」と称される約１００アミノ酸を含む相同領域により特徴づけられるタンパク質のファミリーである。「サイクリンボックス」は、特異的なＣＤＫパートナータンパク質に対して結合すること、およびこれにについての選択性を定義することにおいて用いられる。
【０２７９】
細胞周期全体にわたる多様なＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解速度、タンパク質レベル、および活性レベルの調節は、ＣＤＫが酵素的に活性となる一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の周期性形成をもたらす。これらの複合体の形成は、別々の細胞周期チェックポイントを通しての継代を制御し、それにより、細胞分裂のプロセスが継続することを可能にする。所与の細胞周期チェックポイントにおいて必須の生化学的条件を満たすことに失敗すること、すなわち、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体を形成することに失敗することにより、細胞周期停止および／または細胞のアポトーシスがもたらされ得る。異常な細胞増殖は、しばしば、正確な細胞周期制御の喪失に起因し得る。ＣＤＫ酵素活性の阻害は、したがって、異常分裂している細胞が、その分裂を停止させるかおよび／または細胞死する手段を提供する。ＣＤＫおよびＣＤＫ複合体の多様性、ならびに細胞周期を調節することにおけるそれらの重要な役割は、定義された生化学的原理に基づいて選択される広域性の潜在的治療標的を提供する。
【０２８０】
ＣＤＫファミリーのメンバーであるＣＤＫ７は、元々、三量体のＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）複合体の触媒サブユニットとして単離された。ＣＤＫ７、サイクリンＨおよびＭＡＴ１からなるこの複合体は、in vitroで、有糸分裂促進因子の活性化の原因である。ＣＤＫ７がまた、基底の転写修復因子ＩＩＨ（ＴＦＩＩＨ）の成分でもあったという発見は、ＴＦＩＩＨの一部としての転写における、および三量体ＣＡＫ複合体としての細胞周期の制御における、ＣＤＫ７の二重の役割を意味づけた。ＴＦＩＩＨは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰ  ＩＩ）により触媒される転写のために必要とされる因子として同定された多サブユニットタンパク質複合体であり、その後、この複合体は、ヌクレオチド除去修復において重要な役割を果たすことが見出された。ＣＤＫ７は、少なくとも３つの複合体、すなわち、三量体ＣＡＫ複合体、ＸＰＤ（またはＥＲＣＣ２：転写とカップリングしたヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質）との四次複合体、および９サブユニットのＴＦＩＩＨ複合体の成分である。ＣＡＫおよびＣＴＤのリン酸化におけるＣＤＫ７の２つの機能は、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。ＣＤＫ７の過剰発現は、アポトーシスを阻害し、転写および細胞増殖を促進し、ならびに／またはＤＮＡ修復を妨害し得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の過剰発現に関連していてもよい。
【０２８１】
増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７）の異常な活性に関連していてもよい。ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７）の異常な活性は、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性であってよい。細胞周期の進行の調節解除は、増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の多くは、しばしば、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性化を通して、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７）の活性の一部の成分において異常を有する。ＣＤＫ７の触媒活性の阻害は、細胞周期ＣＤＫのリン酸化を遮断することにより、細胞周期の進行を阻害すると予期され、さらに、細胞分裂のエフェクターの転写を阻害するであろう。ある態様において、ＣＤＫ７は過剰発現されず、ＣＤＫ７の活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある他の態様において、ＣＤＫ７が過剰発現され、ＣＤＫ７の活性が上昇しているか、および／または不適切である。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
【０２８２】
増殖性疾患はまた、生体試料または対象中の細胞のアポトーシスの阻害と関連していてもよい。本明細書において記載されるかまたは当該分野において公知の全ての型の生体試料が、本発明の範囲内であるものとして企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されない細胞増殖をもたらし得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。細胞周期ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、４および６）は、ＣＤＫ７／サイクリンＨ（別名ＣＡＫ）によるリン酸化により活性化される。ＣＤＫ７の阻害は、したがって、細胞周期の複数のポイントにおいて、細胞周期ＣＤＫの活性化の失敗に起因して、細胞周期停止をもたらすであろう。ＣＤＫ７は、ＲＮＡＰ  ＩＩのＣＴＤをリン酸化することにより、転写を活性化する。ＣＴＤリン酸化の阻害は、転写を阻害し、アポトーシスの制御に関与するものを含む短命なタンパク質の発現を減少させることが示されている。ＲＮＡポリメラーゼの失速は、ｐ５３（別名、タンパク質５３または腫瘍タンパク質５３；ヒトにおいてはＴＰ５３遺伝子によりコードされる腫瘍抑制タンパク質）を活性化させ得、これがアポトーシスをもたらすことは、当該分野において理解されている。したがって、ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスを誘導することにより、細胞傷害を引き起こすことが予期される。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、アポトーシスを誘導し得、したがって、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
【０２８３】
ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型のがんは、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシス性タンパク質（例えば、ＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）に対する依存性に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現に関連するがんである。ある態様において、がんは、ＭＹＣ依存性のがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、血液の癌である。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、リンパ腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、バーキットリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、増殖性疾患は、大腸癌である。ある態様において、増殖性疾患は、乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。ある態様において、増殖性疾患は、骨癌である。ある態様において、増殖性疾患は、骨肉腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、脳癌である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、肺癌である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、非小細胞肺癌である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、炎症性疾患は、関節リウマチである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【０２８４】
本発明の別の側面は、生体試料または対象においてキナーゼの活性を阻害する方法に関する。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫ７である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。ある態様において、キナーゼの活性の阻害は、不可逆的である。他の態様において、キナーゼの活性の阻害は、可逆的である。ある態様において、キナーゼの活性を阻害する方法は、本明細書において記載される化合物を、キナーゼに付着させることを含む。
【０２８５】
本発明においてまた提供されるのは、生体試料または対象において遺伝子の転写を阻害する方法である。本明細書における化合物によりその転写が阻害され得る遺伝子として、ＭＹＣ、ＫＬＦ２、Ｅ２Ｆ２、ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ３、Ｅ２Ｆ３、ＨＮＲＰＤＬ、ＴＥＴ１およびＩＬ７Ｒが挙げられる。
【０２８６】
本発明はまた、生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０２８７】
お別の側面において、本発明は、生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０２８８】
ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、化合物を、生体試料と接触させる。ある態様において、化合物を、対象に投与する。ある態様において、化合物を、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品と組み合わせて投与する。さらなる医薬品は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬品は、抗がん剤である。さらなる医薬品はまた、キナーゼ阻害剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ７の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ７の選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ７の非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、フラボピリドール、トリプトライド、SNS-032（BMS-387032）、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、またはNU6140である。ある態様において、さらなる医薬品は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カルモジュリン依存性キナーゼ（ＣａＭキナーゼ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０２８９】
いくつかの態様において、さらなる医薬品は、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＣＬ−ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘導因子である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス（obatoclax）、ナビトクラックス（navitoclax）、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、JIB04、またはシスプラチンである。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、またはナビトクラックスであり、処置されるべき疾患は、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＥＲ陽性乳癌、またはＥＲ／ＰＲ陽性乳癌である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、JIB04、またはシスプラチンであり、処置されるべき疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、JQ1またはNVP2であり、処置されるべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、または巨核芽球性白血病である。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物はさらに、本明細書において記載されるさらなる医薬品の組み合わせを含む。
【０２９０】
本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象において、さらなる医薬品により誘導されるＣＤＫ７の阻害を、相乗的に増強することができる。したがって、本発明の化合物または組成物とさらなる医薬品との組み合わせは、本発明の化合物または組成物なしでさらなる医薬品を用いる処置に対して耐性の増殖性疾患を処置することにおいて有用であり得る。
【０２９１】
いくつかの態様において、タンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、非選択的に阻害される。いくつかの態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７）の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるＣＤＫタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、ＣＤＫ１２の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、ＣＤＫ１３の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、ＣＤＫ１２の活性およびＣＤＫ１３の活性と比較して、選択的に阻害される。
【０２９２】
異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）に対して、あるタンパク質キナーゼの活性を阻害する際の本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値で割った異なるタンパク質の活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。異なるタンパク質に対して、あるタンパク質キナーゼについての本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、化合物または医薬組成物とタンパク質キナーゼとのアダクトのＫｄ値で割った化合物または医薬組成物と異なるタンパク質とのアダクトのＫｄ値の商によって測定され得る。ある種の態様において、選択性は少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、少なくとも１０，０００倍、少なくとも３０，０００倍、または少なくとも１００，０００倍である。ある種の態様において、選択性は１００，０００倍以下、１０，０００倍以下、１，０００倍以下、１００倍以下、１０倍以下、または２倍以下である。上で参照された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２倍かつ１０，０００倍以下）もまた本開示の範囲内である。
【０２９３】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある態様において、本明細書において記載されるキットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することにおいて、有用である。
【０２９４】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、さらに、キット中に含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明を含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされる情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品を、個別の組成物として含んでもよい。
【０２９５】
例
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２９６】
化合物の合成
本明細書において提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて、調製することができる。反応は、０．２５ｍｍのE. Merckプレコートシリカゲルプレート（６０  Ｆ２５４）およびWaters LCMSシステム（Waters 2489 ＵＶ／可視光検出器、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Watersリージェントマネージャ、Waters 2767サンプルマネージャ）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、SunFire（商標）C18カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）：溶媒勾配＝０分において９５％のＡ、５分において０％のＡ；溶媒Ａ＝水中０．５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール；流速：１．５ｍＬ／分を用いて、モニタリングした。反応生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーにより、CombiFlash（登録商標）Rfを用いて、Teledyne Isco RediSep（登録商標）Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep（商標）High Performanceカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇまたは１２０ｇ）により、または、Waters調製HPLCシステムにより、C18カラム：溶媒勾配＝０分において１００％のＡ、１５分において０％のＡ；溶媒Ａ＝水中０．５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール；流速：２０ｍＬ／分で行った。化合物の純度は、９５％より高く、Waters LCMSシステムにより分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova-600または400MHz分光器を用いて得た。化学シフトは、1H NMRについてクロロホルム（δ＝７．２４）、または1H NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、および、13C NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝３９．５１）に対して相対的に報告された。データは、（ｂｒ＝広域、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）として報告される。
【０２９７】
例１．（Ｓ）−３−（（３−（４−アクリルアミドベンズアミド）フェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物１０１）
化合物１０１の合成は、合成スキーム１に従う。化合物１０２〜１１１（表２において表す）の合成は、対応する方法に従う。
【化１９３】
2018502098.tif 000208
【０２９８】
【化１９４】
2018502098.tif 000209
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｇ、０．８２ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．４３ｇ、０．３８ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。有機層を水および鹹水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。これを濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを、オフホワイトの固体として得た（１．２８ｇ、１００％）。LC/MS (ESI) m/z = 325.3 (M + H)+.
【０２９９】
【化１９５】
2018502098.tif 000210
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、（３−ニトロフェニル）ボロン酸（５１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（３１１ｍｇ、０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜７０％）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル６，６−ジメチル−３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを、黄色の固体として得た（２４０ｍｇ、３５％）。LC/MS (ESI) m/z = 446.4 (M + H)+.
【０３００】
【化１９６】
2018502098.tif 000211
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル６，６−ジメチル−３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３０５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル３−（（３−アミノフェニル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを黄色の固体として得た（９９ｍｇ、８８％）。LC/MS (ESI) m/z = 416.4 (M + H)+.
【０３０１】
【化１９７】
2018502098.tif 000212
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル３−（（３−アミノフェニル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２ｍｇ、８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を室温で２時間撹拌し、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５％）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル６，６−ジメチル−３−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを黄色の固体として得た（１２９ｍｇ、９５％）。LC/MS (ESI) m/z = 565.4 (M + H)+.
【０３０２】
【化１９８】
2018502098.tif 000213
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−または２−エチル６，６−ジメチル−３−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（１２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、濃縮して、エチル６，６−ジメチル−３−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートをＴＦＡ塩として得、これを、さらなる精製なしに直接用いた。LC/MS (ESI) m/z = 464.4 (M + H) +.
【０３０３】
【化１９９】
2018502098.tif 000214
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル６，６−ジメチル−３−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（ＴＦＡ塩、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１４８ｍｇ、０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、（Ｓ）−２−イソシアナート−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルエタン−１−アミンＨＣｌ塩（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．７５ＭのＮＨ３、０〜１０％）、エチル（Ｓ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−３−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートを黄色の固体として得た（１３４ｍｇ、２ステップにわたり８９％）。LC/MS (ESI) m/z = 655.4 (M + H)+.
【０３０４】
【化２００】
2018502098.tif 000215
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−３−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（１３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．７５ＭのＮＨ３、０〜１０％）、エチル（Ｓ）−３−（（３−（４−アミノベンズアミド）フェニル）アミノ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートを黄色の固体として得た（１１２ｍｇ、９０％）。LC/MS (ESI) m/z = 625.4 (M + H)+.
【０３０５】
【化２０１】
2018502098.tif 000216
ＴＨＦ（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−３−（（３−（４−アミノベンズアミド）フェニル）アミノ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（５．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物エチル（Ｓ）−３−（（３−（４−アクリルアミドベンズアミド）フェニル）アミノ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートをｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中で溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、調製ＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）、（Ｓ）−３−（（３−（４−アクリルアミドベンズアミド）フェニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（１０．５ｍｇ、５４％）。1H NMR: 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.52-6.46 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.35 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS m/z: 607.4 [M+1].
【０３０６】
【表２−１】
2018502098.tif 000217
【表２−２】
2018502098.tif 000218
【表２−３】
2018502098.tif 000219
【表２−４】
2018502098.tif 000220
【表２−５】
2018502098.tif 000221
【０３０７】
例２．（Ｓ）−３−（３−（４−アクリルアミドベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１２）
化合物１１２の合成は、合成スキーム２に従う。化合物１２０および２１４〜２１７（表３において表す）の合成は、対応する方法に従う。
【化２０２】
2018502098.tif 000222
【０３０８】
【化２０３】
2018502098.tif 000223
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９ｍｇ、０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロベンゾイルクロリド（８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜７０％）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル６，６−ジメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、７５％）。LC/MS (ESI）m/z = 474.4 (M + H)+.
【０３０９】
【化２０４】
2018502098.tif 000224
先に記載された化合物１０１の合成手順に従って、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル６，６−ジメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートから、（Ｓ）−３−（３−（４−アクリルアミドベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (TFA塩): 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H); MS m/z: 635.3 [M+1].
【０３１０】
【表３−１】
2018502098.tif 000225
【表３−２】
2018502098.tif 000226
【０３１１】
例３．３−（１−アクリロイルピペリジン−３−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１３＆１１４）
化合物１１３の合成は、合成スキーム３に従う。化合物１１４、１２３、２２１および２２２（表４において提供される）は、対応する方法に従う。
【化２０５】
2018502098.tif 000227
【０３１２】
【化２０６】
2018502098.tif 000228
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜７０％）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル（Ｒ）−３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを黄色の固体として得た（６５ｍｇ、３７％）。LC/MS (ESI）m/z = 570.4 (M + H)+.
【０３１３】
【化２０７】
2018502098.tif 000229
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル（Ｒ）−３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（６５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、濃縮して、エチル（Ｒ）−３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートをＴＦＡ塩として得、これを、さらなる精製なしに直接用いた。LC/MS (ESI）m/z = 470.4 (M + H) +.
【０３１４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（ＴＦＡ塩、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、（Ｓ）−２−イソシアナート−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルエタン−１−アミンＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．７５ＭのＮＨ３、０〜１０％）、エチル３−（（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−５−（（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートを黄色の固体として得た（５３ｍｇ、２ステップにわたり７０％）。LC/MS (ESI）m/z = 660.4 (M + H)+.
【０３１５】
【化２０８】
2018502098.tif 000230
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル３−（（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−５−（（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（５３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を脱気した。混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下において室温で一晩撹拌した。反応をCelite（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドを、透明なワックスとして得た（２８ｍｇ、７８％）。LC/MS (ESI）m/z: 454.4 (M + H)+.
【０３１６】
【化２０９】
2018502098.tif 000231
ＴＨＦ（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物をｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中で溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、調製ＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）、３−（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドＴＦＡ塩を白色固体として得た（１１ｍｇ、４２％）。1H NMR (TFA塩): 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.56 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.53 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.99 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (m, 1H); MS m/z: 508.3 [M+1].
【０３１７】
【化２１０】
2018502098.tif 000232
３−（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボキサミド）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドは、対応する出発化合物を用いることにより、化合物１１３について記載されたものと類似の方法に従って調製した。1H NMR (TFA塩): 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.69-2.57 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (m, 1H); MS m/z: 508.3 [M+1].
【０３１８】
【表４−１】
2018502098.tif 000233
【表４−２】
2018502098.tif 000234
例４．３−（（１−（４−アクリルアミドベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１５）
【０３１９】
化合物１１５の合成は、合成スキーム４に従う。化合物１１６〜１１９、および化合物２２８〜２３２（表５において表す）の合成は、対応する方法に従う。
【化２１１】
2018502098.tif 000235
【０３２０】
【化２１２】
2018502098.tif 000236
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−オン（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＡｃＯＨ（５滴）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でＯ／Ｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、調製ＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）、ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラートをＴＦＡ塩として得た（４８ｍｇ、４０％）。LC/MS (ESI）m/z: 485.4 (M + H)+.
【０３２１】
【化２１３】
2018502098.tif 000237
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラートＴＦＡ塩（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。クロロギ酸ベンジル（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜７０％）、１−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブチル）６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを黄色の固体として得た（２８ｍｇ、５６％）。LC/MS (ESI）m/z: 619.4 (M + H)+.
【０３２２】
【化２１４】
2018502098.tif 000238
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブチル）６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、濃縮して、ベンジル６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートをＴＦＡ塩として得、これを、さらなる精製なしに直接用いた。LC/MS (ESI）m/z = 519.4 (M + H) +.
【０３２３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジル６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（ＴＦＡ塩、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２９ｍｇ、３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、（Ｓ）−２−イソシアナート−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルエタン−１−アミンＨＣｌ塩（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．７５ＭのＮＨ３、０〜１０％）、ベンジル５−（（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラートを得た（２４ｍｇ、２ステップにわたり７７％）。LC/MS (ESI）m/z = 709.4 (M + H)+.
【０３２４】
【化２１５】
2018502098.tif 000239
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル５−（（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−３−（（１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）との混合物を脱気した。混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下において室温で６時間撹拌した。反応を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、３−（（１−（４−アミノベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドを透明なワックスとして得た（１８ｍｇ、７０％）。LC/MS (ESI）m/z: 545.4 (M + H)+.
【０３２５】
【化２１６】
2018502098.tif 000240
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（（１−（４−アミノベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）との混合物に、塩化アクリロイル（９．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物をｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中で溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ  ４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。未精製物を、調製ＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）、３−（（１−（４−アクリルアミドベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドＴＦＡ塩を白色固体として得た（１０．５ｍｇ、４５％）。1H NMR (TFA塩): 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.72-7.55 (m, 1H), 7.49-7.26 (m, 7H), 6.73-6.61 (m, 1H), 6.49-6.40 (m, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.09-1.03 (m, 1H); MS m/z: 599.4 [M+1].
【０３２６】
【表５−１】
2018502098.tif 000241
【表５−２】
2018502098.tif 000242
【表５−３】
2018502098.tif 000243
【表５−４】
2018502098.tif 000244
【表５−５】
2018502098.tif 000245
【０３２７】
例５．（Ｓ）−３’−（４−アクリルアミドベンズアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１’，４’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−５’−カルボキサミド（化合物２３３）。
化合物２３３の合成は、合成スキーム５に従う。化合物２３４〜２４０（表６において表す）の合成は、対応する方法に従う。
【化２１７】
2018502098.tif 000246
【０３２８】
【表６−１】
2018502098.tif 000247
【表６−２】
2018502098.tif 000248
【表６−３】
2018502098.tif 000249
【０３２９】
化合物２４１の合成は、合成スキーム６に従う。化合物２４２〜２４７（表７において表す）の合成は、対応する方法に従う。
【化２１８】
2018502098.tif 000250
【０３３０】
【化２１９】
2018502098.tif 000251
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）エチル６，６−ジメチル−３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ  （ｖ：ｖ  ４：１）で抽出した。未精製物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．７５ＭのＮＨ３、０〜１５％）、ｔ−ブチル６，６−ジメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラートを黄色の固体として得た（３９４ｍｇ、９３％）。LC/MS (ESI）m/z: 402.4 (M + H)+.
【０３３１】
【化２２０】
2018502098.tif 000252
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ブチル６，６−ジメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（３９４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６９７ｍｇ、０．３１ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄した。未精製物を、調製ＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）、ｔ−ブチル１，６，６−トリメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラート（１２３ｍｇ、３０％）およびｔ−ブチル２，６，６−トリメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１０８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。LC/MS (ESI）m/z: 416.4 (M + H)+.
【０３３２】
【化２２１】
2018502098.tif 000253
先に記載された手順に従って、ｔ−ブチル１，６，６−トリメチル−３−（３−ニトロベンズアミド）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシラートから出発して、（Ｓ）−３−（３−アクリルアミドベンズアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１，６，６−トリメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR: 500 MHz (DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.9, 11.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS m/z: 530.3 [M+1].
【０３３３】
【表７−１】
2018502098.tif 000254
【表７−２】
2018502098.tif 000255
【表７−３】
2018502098.tif 000256
【０３３４】
化合物の生物学的アッセイ
例５．キナーゼ活性の阻害
本発明の化合物を、多様な異なるキナーゼに対する活性についてアッセイした。例示的な結果を、計算されたＩＣ５０値として表す（表Ａ１＆Ａ２）。表Ａ１およびＡ２において、「Ａ」は、１００ｎＭ未満の計算されたＩＣ５０値を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ以上かつ１μＭ未満の計算されたＩＣ５０値を表し；および「Ｃ」は、１μＭ以上の計算されたＩＣ５０値を表す。アッセイにおいて各々のキナーゼについて用いられたコファクターは、以下のとおりである：ＣＤＫ７：サイクリンＨおよびＭＮＡＴ１；ＣＤＫ２：サイクリンＡ；ＣＤＫ９：サイクリンＫ。
【０３３５】
【表８−１】
2018502098.tif 000257
【表８−２】
2018502098.tif 000258
【表８−３】
2018502098.tif 000259
【０３３６】
【表９】
2018502098.tif 000260
【０３３７】
例６．細胞増殖の阻害
本発明の例示的な化合物を、異なる濃度において試験した。細胞を、９６ウェルプレート中に、以下の播種濃度で播種した：Jurkat T細胞急性リンパ芽球性白血病２５，０００細胞／ウェル；HCT116大腸癌８，０００細胞／ウェル；Kelly神経芽細胞腫４，０００細胞／ウェル。細胞を、多様な濃度の化合物（１ｎＭ〜１０μＭの範囲）で処置した。化合物を含まないＤＭＳＯ溶媒を対照として用いた。７２時間にわたるインキュベーションの後で、本明細書において記載される例示的化合物による処置の後での細胞生存率を、CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Promega）により評価した。GRAPHPAD PRISM 6ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を決定した。例示的な結果を、表A3において示し、ここで、「Ａ」は、５００ｎＭ未満の計算されたＩＣ５０値を表し；「Ｂ」は、５００ｎＭ以上かつ５０００μＭ未満の計算されたＩＣ５０値を表し；および「Ｃ」は、５０００μＭ以上の計算されたＩＣ５０値を表す。
【０３３８】
【表１０】
2018502098.tif 000261
【０３３９】
例７．阻害剤によるＣＤＫ７の標識
プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む、４０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロールおよび１ｍＭのＤＴＴ中のＣＡＫ複合体（Milliporeカタログ＃14-476）を、１０倍過剰のモル濃度の化合物１０１と共に、６時間３７℃でインキュベートした。タンパク質を、SDS-PAGEで分解し、ＣＤＫ７に対応するバンドをゲル中でトリプシンにより消化し、ペプチドを、Orbitrap XL質量分析計（ThermoFisher Scientific, San Jose, CA）を用いてナノLC-MSにより分析した。標識の効率を、ＤＭＳＯ対照と比較したＣｙｓ３１２含有ペプチドＹＦＳＮＲＰＧＰＴＰＧＣＱＬＰＲＰＮＣＰＶＥＴＬＫのシグナルの低下から概算した。ＣＤＫ７ペプチドＶＰＦＬＰＧＤＳＤＬＤＱＬＴＲおよびＬＤＦＬＧＥＧＱＦＡＴＶＹＫからのシグナルを、正規化のために用いた。ＤＭＳＯ（Ａ〜Ｄ）または化合物１０１（Ｅ〜Ｈ）で処置されたＣＤＫ７ペプチドの全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）および抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）についての図１を参照。標識されたペプチドは、図２のスペクトルにおいて示すとおり、質量分析により検出した。m/z 687.7498におけるシグナルは、Ｃｙｓ３１２において化合物１０１で標識されたＹＦＳＮＲＰＧＰＴＰＧＣＱＬＰＲＰＮＣＰＶＥＴＬＫに対応する。
【０３４０】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
【０３４１】
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に記載されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な数値、または、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０３４２】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は請求項のいずれかの１つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０３４３】
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい通例の実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に示されている通りである。当業者は、次の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。
【図１】
2018502098.tif 000309
【図２】
2018502098.tif 000310
【国際調査報告】
2018502098.tif 000311
2018502098.tif 000312