(57)【要約】  皮膚ＤＣ電場を印加するためのイオン導入デバイス１００が開示され、当該デバイスは第一のイオン透過バリア１２４により皮膚３００から分離される遊離ナトリウムイオン容器１２２を有する第一の皮膚コンタクト電極１２０と、第一の皮膚コンタクト電極から空間的に分離される第二の皮膚コンタクト電極１３０であって、第二のイオン透過バリア１３４により皮膚から分離される遊離塩化物イオン容器１３２を有する第二の皮膚コンタクト電極とを有する。かかるデバイスを含む装置と、かかるデバイスを作動させる方法も開示される。
2018511362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚を持つ被験者へＤＣ電場を印加するためのイオン導入デバイスであって、
第一の皮膚コンタクト電極と、第一の皮膚コンタクト電極から空間的に分離される第二の皮膚コンタクト電極とを有し、
第一の皮膚コンタクト電極が、
少なくとも１ｍｍｏｌのナトリウムイオンを含む遊離ナトリウムイオン容器と、
第一のイオン透過バリアとを有し、
第一の皮膚コンタクト電極が前記被験者の皮膚に適用されるとき、第一のイオン透過バリアが少なくとも部分的に前記遊離ナトリウムイオン容器と前記被験者の皮膚の間にあるように、前記遊離ナトリウムイオン容器と第一のイオン透過バリアが相互に対して配置され、
前記第二の皮膚コンタクト電極が、
少なくとも１ｍｍｏｌの塩化物イオンを含む遊離塩化物イオン容器と、
第二のイオン透過バリアとを有し、
第二の皮膚コンタクト電極が前記被験者の皮膚に適用されるとき、第二のイオン透過バリアが少なくとも部分的に前記遊離塩化物イオン容器と前記被験者の皮膚の間にあるように、前記遊離塩化物イオン容器と第二のイオン透過バリアが相互に対して配置される、
イオン導入デバイス。
【請求項２】
第一の皮膚コンタクト電極と第二の皮膚コンタクト電極がパッチに一体化される、請求項１に記載のイオン導入デバイス。
【請求項３】
第一のイオン透過バリアと第二のイオン透過バリアが各自の塩橋を有する、請求項１から２のいずれか一項に記載のイオン導入デバイス。
【請求項４】
各塩橋が等張ＮａＣｌ濃度を含むゲルを有する、請求項３に記載のイオン導入デバイス。
【請求項５】
第一のイオン透過バリアと第二のイオン透過バリアが各自のイオン交換膜を有する、請求項１から２のいずれか一項に記載のイオン導入デバイス。
【請求項６】
前記遊離ナトリウムイオン容器がナトリウムイオンを含む電解質溶液を有し、
前記遊離塩化物イオン容器が塩化物イオンを含む電解質溶液を有する、
請求項１から５のいずれか一項に記載のイオン導入デバイス。
【請求項７】
各電解質溶液が緩衝液である、請求項６に記載のイオン導入デバイス。
【請求項８】
前記ナトリウムイオン容器がナトリウムイオンを含むヒドロゲルを有し、
前記塩化物イオン容器が塩化物イオンを含むヒドロゲルを有する、
請求項１から５のいずれか一項に記載のイオン導入デバイス。
【請求項９】
第一の皮膚コンタクト電極に導電的に結合される第一の電源端子と、第二の皮膚コンタクト電極に導電的に結合される第二の電源端子を持つ、内蔵ＤＣ電源をさらに有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のイオン導入デバイス。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載のイオン導入デバイスと、規定期間にわたってウェアラブルイオン導入デバイスへ直流電圧を供給するための、当該イオン導入デバイスとは別個のＤＣ電源とを含む装置であって、当該ＤＣ電源が第一の皮膚コンタクト電極に導電的に接続するための第一の電源端子と、第二の皮膚コンタクト電極に導電的に接続するための第二の電源端子とを有する、装置。
【請求項１１】
前記ＤＣ電源が０．１‐１０Ｖ／ｃｍの範囲、若しくは好適には０．５‐２Ｖ／ｃｍの範囲、例えば約１Ｖ／ｃｍの皮膚ＤＣ電場を生成するように適応可能である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載のイオン導入デバイスを作動させる方法であって、
第一の皮膚コンタクト電極と第二の皮膚コンタクト電極が皮膚領域に接触するように当該領域と前記イオン導入デバイスを接触させるステップと、
前記領域において非対称幹細胞分裂を誘導するためにある期間にわたって第一の電極と第二の電極に電位差を与えることにより当該期間にわたって前記領域にわたって皮膚ＤＣ電場を生成するステップと
を有する方法。
【請求項１３】
前記領域が毛包を有し、前記皮膚ＤＣ電場が前記毛包において非対称幹細胞分裂を誘導するために十分な期間にわたって印加される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記期間が少なくとも１時間である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験者の皮膚へ皮膚（表皮及び真皮）ＤＣ電場を印加するためのイオン導入デバイスに、かかるデバイスを含む装置に、及びかかる装置を作動させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的プロセスにおいて、すなわち胚発生、例えば髪、皮膚及び腸壁における組織再生及び修復、腎臓及び腸などにおけるイオン輸送などの生理学、並びに例えば癌、創傷治癒及び再生医療などの病態生理学において、電場が複数の役割を果たすことが周知である。あらゆるタイプの細胞は原則として電気的に活性である：細胞タイプに依存して、それらは定電圧（例えばほとんどの上皮細胞タイプ（全細胞層にわたって約４０ｍＶ））、又は交流電圧（例えば心臓細胞、神経細胞）、及び細胞シグナリングのための多くの他の細胞タイプでは、外側細胞リン脂質二重層膜、ミトコンドリア及び核膜にわたって１００‐２００ｍＶのオーダーの電圧差（膜の内側が負に帯電する）を生じる。
【０００３】
これらの洞察は、ヒト若しくは動物の体内における生理学的プロセス、例えば細胞分裂プロセスに影響を及ぼすために交流電場が細胞に印加されるアプリケーションにつながっている。例えば、ＵＳ２０１２／０２８３７２６Ａ１は、急速に分裂する例えば腫瘍細胞の成長を阻害若しくは破壊するための装置を開示する。装置は交流（ＡＣ）電源と、患者の体に対する留置のためのＡＣ電源に接続される複数の絶縁電極とを有する。ＡＣ電源及び電極は、第一の周波数を持つ第一のＡＣ場と、異なる第二の周波数を持つ第二のＡＣ場が患者の標的領域においてかけられるように構成され、ＡＣ場は、細胞が細胞分裂の後期若しくは終期において十分に強いＡＣ場の印加により破壊されるが、非分裂細胞は実質的に影響を受けないように、急速に分裂する細胞における脆弱性に対応する周波数特性を持つ。
【０００４】
創傷治癒用途はＷＯ２０１４／１４５２３９Ａ１に開示され、これは一以上の電極を通る非ユーザ制御可能周波数依存混合ＡＣ電気信号を生成するマイクロプロセッサを含む、被ユーザ制御可能電気治療デバイスを開示し、混合電気信号は第一の最小及び最大マイクロアンペア範囲を持つ第一の周波数と、異なる第二の最小及び最大マイクロアンペア範囲を持つ第二の周波数の、少なくとも二つの異なる周波数の組み合わせである。二つの周波数のうち高い方が低い方の周波数に重畳され、低い方の周波数のプロファイルに沿ったエンベロープとして電流強度窓を作り出す。混合ＡＣ電気信号は既定期間自動的に印加され、一以上の電極に結合されるコントローラにプログラムされるプリセットスケジュールに従って振幅及び／又は持続期間及び／又は周波数が変更される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
細胞物質への交流電流の印加は、かかる交流電場が、特に通常の生理学的電場強度を超える電場強度及び／又は周波数が印加されるとき、健常細胞物質に損傷を生じ得るという懸念があるため、議論を伴う。さらに、交流電流の生成は専用ハードウェアコンポーネントを要し、これは電場発生デバイスのコストと複雑性を増し、デバイスが使い捨てになるときは特に望ましくない可能性がある。
【０００６】
本発明の目的はＡＣ作動デバイスに伴う困難を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は本発明で少なくとも部分的に達成される。
【０００８】
本発明は独立クレームにより定義される。従属クレームは有利な実施形態を定義する。
【０００９】
本発明は従って生理学的電場強度を持つ直流（ＤＣ）電場を用いて幹細胞分裂に影響を及ぼすためのデバイス、かかるデバイスを含む装置及びかかるデバイスを作動させる方法を提供する。
【００１０】
本発明は、幹細胞が、細胞分裂中に生理学的電場強度のＤＣ電場を受けると、電場のラインにおける細胞分裂紡錘体の整列と一緒に細胞膜内のタンパク質受容体の非対称分布と関連して非対称細胞分化を呈し、娘細胞の一方が幹細胞のままである一方、娘細胞の他方が幹細胞性を保つために必要な膜結合タンパク質受容体の欠損により分化する（下記参照）という、本発明者らの発見に基づく。
【００１１】
幹細胞プール中の幹細胞の数を制限することにより、失われた分化成熟細胞を補充する能力が制限され、それにより、分化した娘細胞は典型的には分裂できない又は分裂する能力が低い、或いは少なくとも無限細胞分裂はできないので、特定の特徴が幹細胞分化から成長する能力を著しく低減する。これは毛包の再生、又は例えば腫瘍／癌の増殖を抑制するために利用され得る。
【００１２】
Ｍｉ  ＺｈａｏらはＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９９，９６（９），ｐａｇｅｓ  ４９４２‐４９４６において、分裂分化細胞、すなわち角膜上皮細胞が電場の方向に整列することを報告している。非分裂細胞においてトランスフォーミング増殖因子βＩＩ型受容体はカソードの方へ分布するが、細胞分裂中、受容体は細胞分裂部位及び娘細胞において両極において対称に堆積し、これは分裂細胞に生理学的ＤＣ電場を印加するとき、ＴＧＦ‐β受容体が、少なくとも非幹細胞においては、娘細胞にわたって非対称に分布しないことを示唆する。
【００１３】
本発明者らはさらに、治療目的で、例えば癌性幹細胞、例えば癌腫若しくは良性腫瘍幹細胞を激減させ、それによりかかる癌若しくは腫瘍の増殖を停止させるために、或いは美容目的で、例えば皮膚の領域において望ましくない発毛を減らすべく毛包における幹細胞ニッチを激減させるために、例えばヒト若しくは動物患者などの被験者の皮膚領域にわたってかかる非対称幹細胞分裂を誘発するためのデバイスが提供され得ることに気付いた。かかるデバイスは、所望の非対称幹細胞分裂関連娘細胞分化をもたらすために十分な長さの期間、例えば少なくとも１時間、より好適には６‐１０時間、例えば８時間、睡眠中などに、より多くの細胞分裂に作用するよう、被験者の皮膚領域へ適用される必要がある。この期間中、ＤＣ電場がデバイスの電極間で皮膚領域へ印加される。皮膚は主にＮａ＋及びＣｌ−イオンを含む食塩水様の溶液を含むので、印加されるＤＣ電場はそれぞれカソード及びアノードへのこれらＮａ＋及びＣｌ−イオンの移動を生じる。これらイオンを補充し、治療中の皮膚領域の電解質バランスを維持するために、本発明のデバイスは第一のイオン透過バリアにより皮膚から分離される遊離ナトリウムイオン容器を有する第一の電極（アノードとなる）と、第一の皮膚コンタクト電極から空間的に分離される第二の皮膚コンタクト電極（カソードとなる）を含み、第二の皮膚コンタクト電極は皮膚内を移動するイオンを補充するために第二のイオン透過バリアにより皮膚から分離される遊離塩化物イオン容器を有する。イオン透過バリアは遊離ナトリウム（Ｎａ＋）及び塩化物（Ｃｌ−）イオンをそれぞれ含む媒体と皮膚が直接接触しないことを保証し、従って例えば媒体が強アルカリ若しくは酸性である場合の熱傷から、皮膚への損傷を防止する。
【００１４】
デバイスは好適には皮膚へ皮膚（表皮及び真皮）ＤＣ電場を提供するためである。
【００１５】
デバイスはウェアラブルにされ得る。これは長期間被験者の皮膚に付着したままであるために適切であることを意味し得る。さらに、ウェアラブルとは、その被験者が通常の日常生活動作を実行し得る期間中に被験者の皮膚へ付着したままであることを意味し得る。
【００１６】
第一の皮膚コンタクト電極と第二の皮膚コンタクト電極は、治療される皮膚領域へのデバイスの適用を容易にするために皮膚パッチ（好適には皮膚に接着性のもの）に一体化され得る。パッチは第一及び第二の皮膚電極のエッジ間に固定及び既定距離を定義し得る。代替的に、皮膚電極は、異なる皮膚領域に対応するためのそれらの間のユーザ定義距離がＤＣ電場を与えられることを可能にするよう、パッチに可動式に取り付けられるようにされ得る。
【００１７】
好適には、遊離ナトリウムイオン容器は少なくとも１ｍｍｏｌのナトリウムイオンを含み、遊離塩化物イオン容器は少なくとも１ｍｍｏｌの塩化物イオンを含む。これは、遊離Ｎａ＋及びＣｌ−イオンの量が、その期間にわたって印加される生理学的ＤＣ電場により誘導される、移動するＮａ＋及びＣｌ−イオンを補充するために十分であるため、少なくとも約８時間、生理学的ＤＣ電場の印加の下でのデバイスの使用を容易にする。
【００１８】
一実施形態において、第一のイオン透過バリアと第二のイオン透過バリアは各自の塩橋を有する。これはバリアが低固有抵抗率を持ち、それにより治療される皮膚領域にわたるＤＣ電場の印加を容易にするという利点を持つ。
【００１９】
各塩橋は皮膚と塩橋の間の接触による皮膚炎のリスクを最小化するために等張ＮａＣｌ濃度を含むゲルを有し得る。
【００２０】
代替的に、第一のイオン透過バリアと第二のイオン透過バリアは各容器から皮膚への遊離Ｎａ＋及びＣｌ−イオンの移動を容易にするために各自のイオン交換膜を有する。
【００２１】
一実施形態において、遊離ナトリウムイオン容器は遊離ナトリウムイオンを含む電解質溶液を有し、遊離塩化物イオン容器は遊離塩化物イオンを含む電解質溶液を有する。これは多量の遊離Ｎａ＋及びＣｌ−イオンが供給され得、従ってデバイスの長期使用を容易にするという利点を持つ。
【００２２】
各電解質溶液は溶液への皮膚の予期せぬ暴露による電解質溶液の有害性を軽減するために緩衝液であり得る。
【００２３】
代替的に、ナトリウムイオン容器は遊離ナトリウムイオンを含むヒドロゲルを有し、塩化物イオン容器は遊離塩化物イオンを含むヒドロゲルを有し、かかる遊離イオンの比較的無害のソースを提供する。
【００２４】
好適な実施形態において、ウェアラブルイオン導入デバイスは、第一の皮膚コンタクト電極に導電的に結合される第一の電源端子と、第二の皮膚コンタクト電極に導電的に結合される第二の電源端子とを持つ、バッテリなどの内蔵ＤＣ電源をさらに有する。これは個別電源への接続を必要としない内蔵型のウェアラブルイオン導入システムを提供し、従って特に使いやすいウェアラブルイオン導入デバイスをもたらす。
【００２５】
代替的に、本発明の別の態様によれば、ウェアラブルイオン導入デバイスを含む装置が提供され、装置は規定期間にわたってウェアラブルイオン導入デバイスへ直流電圧を供給するための、ウェアラブルイオン導入デバイスと別個のＤＣ電源をさらに有し、当該ＤＣ電源は第一の皮膚コンタクト電極に導電的に接続するための第一の電源端子と、第二の皮膚コンタクト電極に導電的に接続するための第二の電源端子とを有する。これは使い捨てウェアラブルイオン導入デバイスが内蔵ＤＣ電源を必要とせず、従ってこの使い捨てデバイスのコストを削減するという利点を持ち、これはユーザが使用前にウェアラブルイオン導入デバイスへＤＣ電源を接続しなければならないので、より多くのユーザ関与を要することを犠牲にして成立する。
【００２６】
ＤＣ電源は０．１‐１０Ｖ／ｃｍ、若しくは好適には０．５‐２Ｖ／ｃｍ、約１Ｖ／ｃｍなどの皮膚ＤＣ電場を生成するために適応可能であり得る。これらは所望の非対称幹細胞分化を誘導し得る典型的な生理学的ＤＣ電場である。
【００２７】
なお別の態様によれば、上述の実施形態のいずれかのウェアラブルイオン導入デバイスを作動させる方法が提供され、方法は、第一の皮膚コンタクト電極と第二の皮膚コンタクト電極が皮膚領域に接触するように、当該領域にウェアラブルデバイスを接触させるステップと、当該領域において非対称幹細胞分裂を誘導するためにある期間にわたって第一の端子と第二の端子に電位差を与えることにより、当該期間にわたって当該領域にかかる皮膚ＤＣ電場を生成するステップとを有する。この方法は従って、皮膚領域内の電解質バランスを維持しながら皮膚ＤＣ電場を受ける皮膚領域内の幹細胞ニッチを激減させるために使用され得る。
【００２８】
一実施形態において、当該領域は毛包を有し、当該皮膚ＤＣ電場は当該毛包において非対称幹細胞分裂を誘導するために十分な期間印加される。これはこの領域における発毛を軽減若しくは抑制することによる皮膚領域の美容処置に相当する。
【００２９】
好適には、当該期間は治療中の皮膚領域において十分な数の幹細胞において上述の非対称分化を誘導するために少なくとも１時間である。
【００３０】
本発明の実施形態は添付の図面を参照して限定されない実施例としてより詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の概念の実証のための実験セットアップを概略的に描く。
【図２】細胞分裂紡錘体の軸が印加ＤＣ電場と整列する様を示す。
【図３】ＤＣ電場の印加後、細胞分裂の開始前のＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞の顕微鏡画像である。
【図４】ＤＣ電場の印加後、細胞分裂中のＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞の顕微鏡画像である。
【図５】ＤＣ電場の印加中に細胞分裂から生じる二つのＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１娘細胞の顕微鏡画像である。
【図６】一実施形態にかかるウェアラブルイオン導入デバイスを概略的に描く。
【図７】図６のウェアラブルイオン導入デバイスを含む一実施形態にかかる装置を概略的に描く。
【図８】別の実施形態にかかるウェアラブルイオン導入デバイスを概略的に描く。
【図９】毛包を伴う皮膚領域への一実施形態にかかるウェアラブルイオン導入デバイスの適用を概略的に描く。
【図１０】腫瘍などの増殖異常を伴う皮膚領域への一実施形態にかかるウェアラブルイオン導入デバイスの適用を概略的に描く。
【図１１】一実施形態にかかるウェアラブルイオン導入デバイスを作動させる方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
図面は略図に過ぎず縮尺通りに描かれていないことが理解されるべきである。同一若しくは同様の部分を示すために同じ参照数字が図面全体で使用されることも理解されるべきである。
【００３３】
概念実証のために、本発明者らは図１に概略的に描かれる実験セットアップを用いて実験を実施した。図１のセットアップにおいて、ＡＴＣＣ提供プロトコルに従って培養／継代されるＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１乳癌上皮細胞培養が、同じ培地を含むマイクロ流体チップの容器２０において培養され、この容器２０はアガロース生理食塩水塩橋１４を介して１５０ｍＭ  ＮａＯＨ水溶液を含む電解質容器１０と、及びアガロース生理食塩水塩橋３４を介して１５０ｍＭ  ＨＣｌ水溶液を含む電解質容器３０と流体接続する。塩橋１４、３４は電解質容器１０、３０からの汚染物質による培地の汚染を防ぐ。ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１乳癌上皮細胞（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ由来）はかかる癌細胞が多くの幹細胞様特徴を呈するため使用された。
【００３４】
アノードとして構成されるＰｔ電極１２が電解質容器１０に挿入され、カソードとして構成されるＰｔ電極３２が電解質容器３０に挿入され、セットアップに１３．５Ｖ電位を供給するＤＣ電源４０となるＫｅｉｔｈｌｅｙ  ２４１０ソースメータに接続され、これは容器２０に１〜６Ｖ／ｃｍのＤＣ電場を生じるＫｅｉｔｈｌｅｙ  ６５１７電位計で測定された。細胞はマイクロ流体デバイスにおける培養チャンバ２０で培養された（図１）。ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞分裂を同期させるために細胞を最初に１２．５時間Ｎｏｃａｄａｚｏｌｅで培養した後、ＤＣ電場（６Ｖ／ｃｍ）が電場の存在下で３．５時間印加され、その後Ｎｏｃａｄａｚｏｌｅの除去後さらに２．５時間続けた。ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞の整列に対する印加電場の結果が図２に示される。左のペインは印加ＤＣ電場がない場合の２２１細胞の紡錘体角度分布を示し、右のペインは２時間印加された１Ｖ／ｃｍのＤＣ電場における２３９細胞の印加ＤＣ電場に対する紡錘体角度分布の分布を示す。矢印でハイライトされる通り、ＤＣ電場を受けた細胞は印加電場の方向との細胞分裂紡錘体の強い整列を示し、細胞分裂卵割面は電場方向と垂直に配向する。
【００３５】
細胞はその後固定され、ＤＡＰＩ（青）、アルファチューブリン（緑）、及びＥＧＦ受容体（赤）に対する抗体で免疫蛍光染色された（図３）。細胞全体のＥＧＦＲ染色分布が測定され、印加電場の方向に、細胞の中心を通って引かれるラインに沿って強度ベースアルゴリズムを用いて定量化された（図３‐５）。
【００３６】
実際の細胞分裂の前に、膜ＥＧＦ受容体の非対称分布がカソードの方向に観察された（図３Ａ及び３Ｂ）。細胞分裂中（Ｍ期）、膜ＥＧＦ受容体の非対称分布がカソードの方向に依然観察された（図４）。細胞分裂紡錘体は標準プロトコルに従って染色されており、ＤＣ電場に整列していた（図４）。細胞分裂後、膜ＥＧＦ受容体の非対称分布は二つの娘細胞にわたって観察され、細胞はＥＧＦ受容体のほとんどを含みカソードの最も近くで終わった（図５）。
【００３７】
従って、これらの結果は細胞膜内のＥＧＦ受容体などのタンパク質が細胞分裂後に形成される二つの娘細胞の一方において、すなわちカソードに近位の細胞分裂紡錘体に隣接する細胞において特異的に蓄積することを明らかに示し、従って近位細胞は幹細胞のままである一方、カソードに遠位（すなわちアノードに近位）の細胞は少なくとも遠位細胞に幹細胞特性を授けるために必要なタンパク質の不在により分化することを明らかに示す。
【００３８】
図６は本発明の一実施形態にかかるウェアラブルイオン導入デバイス１００を概略的に描く。以下でより詳細に説明される通り、デバイス１００は好適には治療される皮膚領域へ適用するための使い捨てデバイスである。デバイス１００は典型的には中に第一の電極１２０と第二の電極１３０が取り付けられる若しくは埋め込まれるキャリア媒体１１０を有する。第一の電極１２０は、治療される皮膚領域に対応する第一の電極１２０と第二の電極１３０の間の空間で第二の電極１３０から空間的に分離される。キャリア媒体１１０は第一の電極１２０と第二の電極１３０を治療される皮膚領域に対して位置付けるために使用され得る。キャリア媒体１１０は治療される皮膚領域へ適用され得るウェアラブルアイテム、例えばブレスレット、ストラップ、などといった非接着性媒体であり得る。代替的に、キャリア媒体１１０は第一の電極１２０と第二の電極１３０を含む接着パッチなどであり得、これはキャリア媒体１１０が非接着性媒体を適用することが困難であり得る皮膚の部分へ適用され得るという利点を持つ。任意の適切なタイプの接着パッチがキャリア媒体１１０として使用され得、接着パッチはそれ自体周知であるため、簡潔さのためさらに詳細に説明されない。
【００３９】
第一の電極１２０と第二の電極１３０は任意の適切な導電性材料で作られ得、好適には白金電極、白金被覆チタン電極、銀電極などといった金属若しくは合金で作られる。他の適切なタイプの電極が当業者に直ちに明らかになるだろう。第一の電極１２０と第二の電極１３０は同じ材料で作られてもよく、又は異なる材料で作られてもよい。以下でより詳細に説明される通り、第一の電極１２０はＤＣ電源へ第一の電極１２０を接続するための第一の端子１２６を有し、第二の電極１３０はＤＣ電源へ第二の電極１３０を接続するための第二の端子１３６を有し得る。第一の端子１２６と第二の端子１３６は任意の適切な形状を持ち、任意の適切な材料で作られ得る。一実施形態において、第一の端子１２６は第一の電極１２０に不可欠であり、第二の端子１３６は第二の電極１３０に不可欠である。
【００４０】
第一の電極１２０と第二の電極１３０は任意の適切な形状を持ち得る。一実施形態において、第一の電極１２０と第二の電極１３０は治療される皮膚領域を囲む若しくは包囲するような形状であり、例えば半球形状を持ち得る。デバイス１００は複数の第一の電極１２０と複数の第二の電極１３０を、例えば空間的に分離される第一の電極１２０のアレイ、例えば対向する第二の電極１３０のアレイを有してもよく、これは例えば比較的大きな皮膚領域を治療するときに有利であり得る。第一の電極１２０と第二の電極１３０の他の適切な空間配置が当業者に直ちに明らかになるだろう。
【００４１】
第一の電極１２０は典型的にはデバイス１００のアノードとなるように構成される。この目的で、第一の電極１２０は第一の電極１２０と接触する皮膚領域へＮａ＋イオンを運ぶための第一の容器１２２をさらに有する。第一の容器１２２は、第一の容器１２２の中身と皮膚の間の直接接触を防止するが、Ｎａ＋イオンを含むイオンが第一の容器１２２から皮膚へ、及びその逆に移動することを可能にする第一のバリア１２４により皮膚から分離される。
【００４２】
第二の電極１３０は典型的にはデバイス１００のカソードとなるように構成される。この目的で、第二の電極１３０は第二の電極１３０と接触する皮膚領域へＣｌ−イオンを運ぶための第二の容器１３２をさらに有する。第二の容器１３２は、第二の容器１３２の中身と皮膚の間の直接接触を防止するが、Ｃｌ−イオンを含むイオンが第二の容器１３２から皮膚へ、及びその逆に移動することを可能にする第二のバリア１３４により皮膚から分離される。
【００４３】
動作中、皮膚ＤＣ電場が第一の電極１２０と第二の電極１３０の間で皮膚領域にわたって作られるように、デバイス１００の第一の電極１２０と第二の電極１３０はＤＣ電源に接続される。かかる皮膚ＤＣ電場は好適には内因性生理学的範囲、例えば約０．１‐１０Ｖ／ｃｍの範囲、好適には０．５‐２Ｖ／ｃｍの範囲、約１Ｖ／ｃｍなどの電場強度を持つ。上述の通り、かかる電場強度の下で分裂する幹細胞は印加電場と整列し、非対称細胞分裂を呈することが示されている。結果として、皮膚ＤＣ電場の印加はこの皮膚ＤＣ電場を受ける皮膚領域、すなわち第一の電極１２０と第二の電極１３０の間の皮膚領域において幹細胞の非対称細胞分裂を誘導するために使用され得る。細胞分裂のプロセスは時間のタイムスケールの確率プロセスであるため、治療中の皮膚領域における幹細胞プールを実質的に枯渇させるために、デバイス１００は少なくとも１時間、及び好適には数時間、例えば最大１０時間若しくはそれ以上、治療される皮膚領域に適用されるべきである。例えば、デバイス１００は患者が寝ているときに夜間に適用され得、これは患者にプライバシーを与える追加の利点を持ち、例えば以下でより詳細に説明される通り発毛抑制治療の場合に上唇などの目に見える皮膚領域へデバイス１００が適用される場合、望ましくなり得る。
【００４４】
皮膚は主にＮａ＋及びＣｌ−イオンを含む生理食塩水様溶液を含むので、印加ＤＣ電場はそれぞれカソード及びアノードへのこれらＮａ＋及びＣｌ−イオンの移動を生じる。これらのイオンを補充し、治療中の皮膚領域の電解質バランスを維持するために、本発明のデバイスは第一のイオン透過バリアにより皮膚から分離される遊離ナトリウムイオン容器を有する第一の電極（アノードとなる）と、第一の皮膚コンタクト電極から空間的に分離される第二の皮膚コンタクト電極（カソードとなる）を含み、第二の皮膚コンタクト電極は皮膚において移動するイオンを補充するために第二のイオン透過バリアにより皮膚から分離される遊離塩化物イオン容器を有する。Ｎａ＋に加えて、アノード容器は例えば間質液中の陽イオン組成を再現するようＮａ＋：Ｋ＋：Ｃａ２＋：Ｍｇ２＋＝１４０：４：２：１のモル比でＫ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋も含み得る。同様に、Ｃｌ−に加えて、カソード容器は例えば間質液中の陰イオン組成を再現するようＣｌ−：ＨＣＯ３−：Ｈ２ＰＯ４−：ＳＯ４２−＝１２２：２５：１：１のモル比でＨＣＯ３−、Ｈ２ＰＯ４−、及びＳＯ４２−も含み得る。
【００４５】
次の半反応が第一の電極１２０と第二の電極１３０の表面において起こる：
アノード：Ｈ２Ｏ（ｌ）→２Ｈ＋（ａｑ）＋１／２Ｏ２（ｇ）＋２ｅ−
カソード：２Ｈ２Ｏ（ｌ）＋２ｅ−→Ｈ２（ｇ）＋２ＯＨ−（ａｑ）
【００４６】
容器１２２、１３２はそれぞれ第一の電極１２０（アノード）と第二の電極１３０（カソード）において生成される種との再結合反応に関与し得る：
アノード再結合：２ＮａＯＨ（ａｑ）＋２Ｈ＋（ａｑ）→２Ｈ２Ｏ（ｌ）＋２Ｎａ＋（ａｑ）
カソード再結合：２ＨＣｌ（ａｑ）＋２ＯＨ−（ａｑ）→２Ｈ２Ｏ（ｌ）＋２Ｃｌ−（ａｑ）
【００４７】
前述の通り、第一の容器１２０と第二の容器１３０は印加ＤＣ電場の結果としてアノードとカソードの方へ移動する皮膚内のイオンの補充に関与し、上記再結合反応に関与し得る。一実施形態において、第一の容器１２２はＮａＯＨ溶液などＮａ＋イオンを含む電解質溶液を有する。好適には、この第一の容器はアノードにおける水電解半反応により形成されるＨ＋イオンを再結合若しくは中和し得るアルカリ性（ＯＨ−イオンを含む）である。かかる苛性電解質溶液への有害な直接暴露から皮膚を保護するために、第一の容器１２２は、第一の容器１２２と、第一のバリア１２４と接触する皮膚との間でイオンの輸送を可能にするためにイオン透過性である第一のバリア１２４により皮膚との直接接触から分離される。適切な第一のバリア１２４の非限定的な例は、等張生理食塩水（約１５０ｍＭ）を有するアガロースゲル塩橋であるが、第一の容器１２２の中身へ皮膚を直接さらすことなくかかるイオン交換を促進する他のタイプの塩橋若しくは他の適切なイオン交換バリア、例えばイオン交換高分子膜などのイオン透過膜が等しく実現可能である。Ｎａ＋に加えて、アノード塩橋は例えば間質液中の陽イオン組成を再現するようＮａ＋：Ｋ＋：Ｃａ２＋：Ｍｇ２＋＝１４０：４：２：１のモル比でＫ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋も含み得る。同様に、Ｃｌ−に加えて、カソード塩橋は例えば間質液中の陰イオン組成を再現するようＣｌ−：ＨＣＯ３−：Ｈ２ＰＯ４−：ＳＯ４２−＝１２２：２５：１：１のモル比でＨＣＯ３−、Ｈ２ＰＯ４−、及びＳＯ４２−も含み得る。
【００４８】
ＮａＯＨ溶液の代替案として、第一の容器１２２は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３バッファなどのＮａ＋ベース緩衝液を含んでもよく、これは約８のｐＨを持ち、従って緩衝液と直接接触する場合に皮膚への害が少ない。しかしながら第一の容器１２２は皮膚へ移動するための遊離Ｎａ＋イオンを提供する電解質溶液に限定されないことが理解されるべきである。代替実施形態において、第一の容器１２２はヒドロゲル、例えばポリアクリル酸ナトリウムベースヒドロゲル、五ホウ酸ナトリウム五水和物ヒドロゲルなどを含む。
【００４９】
第一の容器１２２は、これが典型的に、第一の容器１２２における少なくとも１ｍｍｏｌの遊離Ｎａ＋イオンが、皮膚において移動したＮａ＋イオンが十分に補充され得ることを保証するように、例えば患者の夜の睡眠中、約８時間の期間にわたるＤＣ電場の印加中に、カソード、すなわち第二の電極１３０の方へ移動する皮膚中のＮａ＋イオンの量であるため、好適には少なくとも１ｍｍｏｌの遊離Ｎａ＋イオンを有する。第一の容器１２２は好適には無視できる量のＣｌ−イオンを含み、より好適には、不快な臭いを生じ患者がデバイス１００を使用することを阻止し得るアノードにおける（顕著な量の）Ｃｌ２ガスの発生を回避するためにＣｌ−イオンを含まない。
【００５０】
一実施形態において、第二の容器１３２はＨＣｌ溶液などＣｌ−イオンを含む電解質溶液を有する。好適には、この第二の容器はカソードにおける水電解半反応により形成されるＯＨ−イオンを再結合若しくは中和させ得る酸性（Ｈ＋イオンを含む）である。かかる苛性電解質溶液への有害な直接暴露から皮膚を保護するために、第二の容器１３２は、第二の容器１３２と、第二のバリア１３４と接触する皮膚との間でイオンの輸送を可能にするためにイオン透過性である第二のバリア１３４により皮膚との直接接触から分離される。適切な第二のバリア１３４の非限定的な例は、等張生理食塩水（約１５０ｍＭ）を有するアガロースゲル塩橋であるが、第二の容器１３２の中身へ皮膚を直接さらすことなくかかるイオン交換を促進する他のタイプの塩橋若しくは他の適切なイオン交換バリア、例えばイオン交換高分子膜などのイオン透過膜が等しく実現可能である。
【００５１】
ＨＣｌ溶液の代替案として、第二の容器１３２は１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌバッファなど、Ｃｌ−ベース緩衝液を含み、これは約５のｐＨを持ち、従って緩衝液との直接接触の場合に皮膚への害が少ない。しかしながら、第二の容器１３２は皮膚への移動のための遊離Ｃｌ−イオンを提供する電解質溶液に限定されないことが理解されるべきである。代替実施形態において、第二の容器１３２は塩化物放出ヒドロゲル、例えばポリジメチルジアリルアンモニウムクロリドベースヒドロゲルを含む。
【００５２】
第二の容器１３２は、これが典型的に、第二の容器１３２における少なくとも１ｍｍｏｌの遊離Ｃｌ−イオンが、皮膚において移動したＣｌ−イオンが十分に補充され得ることを保証するように、例えば患者の夜の睡眠中、約８時間の期間にわたるＤＣ電場の印加中に、アノード、すなわち第一の電極１２０の方へ移動する皮膚中のＣｌ−イオンの量であるため、好適には少なくとも１ｍｍｏｌの遊離Ｃｌ−イオンを有する。
【００５３】
一実施形態において、デバイス１００により治療される皮膚領域へデバイス１００が適用されるときに第一の電極１２０と第二の電極１３０の間の皮膚領域にわたって所望の電場強度で皮膚ＤＣ電場を生成するために必要な電位差を第一の電極１２０と第二の電極１３０に与えるために、ウェアラブルイオン導入デバイス１００は図７に概略的に示される通り外部ＤＣ電源１５０に接続され得る。これはウェアラブルイオン導入デバイス１００の外部のＤＣ電源１５０とウェアラブルイオン導入デバイス１００を含む装置２００をもたらす。電源プラグ式ＤＣ電源若しくはバッテリ式ＤＣ電源など、任意の適切なＤＣ電源１５０がこの目的で使用され得る。デバイスがユーザによる設定を必要としないように、ＤＣ電源１５０は固定出力電圧若しくは電流を供給するように構成され得るか、或いは代替的に出力電力がユーザにより設定され得る設定可能電源であり得る。
【００５４】
この装置２００の利点は、使い捨てウェアラブルイオン導入デバイス１００、例えば使い捨て皮膚パッチなどが電源１５０を含まず、それにより装置２００の使い捨て部分のコストを削減し、これは装置２００を使用することにより適用される治療の総コストを削減することである。しかしながら、この装置の欠点は、第一の電極１２０がアノードとして作動し、第二の電極１３０がカソードとして作動することを保証するために、ユーザがＤＣ電源１５０の正確な極性の電源端子に第一の端子１２６と第二の端子１３６を接続することを要することである。理解される通り、この極性を逆転させることは、各容器内のイオンがそれぞれ第一の電極１２０と第二の電極１３０により反発されるのではなく引き付けられるので、第一の容器１２２と第二の容器１３２が治療中の皮膚領域にＮａ＋及びＣｌ−イオンを補充することを少なくとも一部妨げることになる。これは、かかる望ましくない極性反転を回避するために、各端子が相補的な、すなわちマッチする形状を持つＤＣ電源１５０の電源端子と結合する形状になるように、第一の端子１２６及び第二の端子１３６に異なる形状を与えることにより回避され得る。
【００５５】
とはいえ、ウェアラブルイオン導入デバイス１００を個別電源に接続不要にすることによりユーザエラーを回避し、ユーザの便宜を増すために、図８に概略的に描かれる通りバッテリなどの内蔵ＤＣ電源１５０を有するウェアラブルイオン導入デバイス１００を提供することが好適であり得る。内蔵ＤＣ電源１５０は典型的には皮膚領域の治療の期間、例えば最大１０時間若しくはそれ以上、所望の電場強度で皮膚ＤＣ電場を維持するために十分な電荷を蓄える。これは使い捨てウェアラブルイオン導入デバイス１００のコストを増加するが、デバイス１００の使いやすさも増加し、第一の端子１２６と第二の端子１３６が内蔵ＤＣ電源１５０の適切な端子に永久に接続されるので、潜在的なユーザエラーをなくす。当業者により容易に理解される通り、この実施形態では、第一の電極１２０と第二の電極１３０の間に電流が流れることを可能にする導電媒体を皮膚が提供するので、第一の電極１２０、すなわち第一のバリア１２４と第二の電極１３０、すなわち第二のバリア１３４が皮膚と接触するときにデバイス１００が自動的に駆動される。
【００５６】
図９は、デバイス１００が治療中の皮膚領域における発毛を抑制するために使用される、ウェアラブルイオン導入デバイス１００（若しくは装置２００）の第一の例示的な使用ケースを概略的に描く。女性の過剰発毛は処置が困難な臨床的課題である。この理由で、シェービング、ワックス、除毛クリームによる処置、又はレーザ誘起壊死を用いる毛包の永久除去を伴わない、不要な発毛の除去のための安全で容易な方法が、これはかかる除毛技術に伴う不快感を回避するので、非常に望ましい。Ｃｅｌｌ，２０１０，１４３（１），ｐａｇｅｓ  １３４‐１４４において、Ｓｎｉｐｐｅｒｔらにより、真皮乳頭内の幹細胞が対称に分裂することが以前に報告されているので、本発明者らの知見に基づき、皮膚ＤＣ電場（ブロック矢印で示される）の印加により誘導されるこれら幹細胞の非対称分裂は、第一の電極１２０と第二の電極１３０の間の皮膚領域における毛包３１０内の幹細胞の増殖を防止し、それによりこの領域内の発毛を抑制することが期待され得る。
【００５７】
ウェアラブルイオン導入デバイス１００は発毛を抑制するスタンドアロン治療として使用され得、ここでユーザは、治療中の皮膚領域３００における発毛を効果的に抑制するために、ある期間、例えば２〜４週間、周期的な間隔で、例えば６‐１２カ月ごとに一度、ウェアラブルイオン導入デバイス１００を日常的に適用し得る。代替的に、ウェアラブルイオン導入デバイス１００は、脱毛、シェービング、ワックスなどの一時的除毛技術と組み合わせて、例えば患者の上唇の上など、皮膚領域３００における不要な発毛を制御するためにかかる一時的除毛技術が利用される必要がある頻度を減らすために、使用され得る。
【００５８】
ウェアラブルイオン導入デバイス１００（若しくは装置２００）の別の例示的な使用ケースが図１０に概略的に描かれ、そこでデバイス１００は、ここでは非限定的な例として皮膚３００の上層（表皮）にあるように示される、治療中の皮膚領域３００における良性若しくは癌性腫瘍、例えば黒色腫、基底細胞癌若しくは扁平上皮癌などの異常３２０の増殖を抑制するために使用される。デバイス１００は、第一の電極１２０と第二の電極１３０が異常３２０を囲む若しくは異常３２０と接触し、それにより異常３２０にわたってＤＣ電場（ブロック矢印で示される）を提供するように、異常３２０を含む皮膚領域３００に適用される。例えばＣｅｌｌ．２０１０  Ｏｃｔ  １；１４３（１）：ｐａｇｅｓ  １３４‐４においてＳｎｉｐｐｅｒｔらにより開示される通り、腫瘍の成長は継続する対称幹細胞分裂により駆動されることが十分に立証されており、従ってそこから分化した腫瘍細胞が成長し得る幹細胞のプールを持続的に補充する。従って、ウェアラブルイオン導入デバイス１００の周期的適用は、例えば癌性腫瘍３２０の場合、癌の進行、特に癌の転移を防止するために、そこから腫瘍細胞が分化する、及びそれらを分化へ進ませる幹細胞ニッチを枯渇させるために使用され得る。異常３２０を減らす補完治療が成功するまで数時間、例えば６‐１０時間、約８時間などの期間にわたる、ウェアラブルイオン導入デバイス１００の日常適用、年３‐４回、２‐４週間の期間の日常治療などといった、任意の適切な治療頻度が考慮され得る。
【００５９】
これらの例示的な使用ケースの各々において、ウェアラブルイオン導入デバイス１００は図１１にフローチャートにより描かれる通り方法４００に従って作動され得る。方法４００はステップ４１０において、ウェアラブルイオン導入デバイス１００、例えば前述の通り皮膚パッチ、ブレスレット、ストラップなどの提供により開始し、その後方法４００はステップ４２０へ進み、ここでウェアラブルイオン導入デバイス１００は治療される皮膚領域へ、例えば前述の通り不要な発毛を有する若しくは腫瘍性異常を有する領域へ適用される。このステップは、ウェアラブルイオン導入デバイス１００が接着パッチである場合、治療される皮膚領域へのウェアラブルイオン導入デバイス１００の適用の前に、非接着保護フィルム若しくは層の除去をさらに有し得る。
【００６０】
次に、方法４００はステップ４３０へ進み、ここで第一の電極１２０と第二の電極１３０の間の電位差の印加により治療される皮膚領域にわたって上述の皮膚ＤＣ電場が印加される。この実施形態において皮膚は、前述の通りこの電位差に誘導されてそれを通じて第一の電極１２０と第二の電極１３０の間で電流が流れ得る導電媒体を提供するので、このステップは、第一の電極１２０と第二の電極３０がデバイス１００に含まれる電源１５０に永久に結合される場合、ウェアラブルイオン導入デバイス１００の第一の電極１２０と第二の電極１３０を皮膚と接触させることにより自動的に起動され得る。代替的に、このステップは外部ＤＣ電源１５０へ、第一の電極１２０の第一の端子１２６を接続し、第二の電極１３０の第二の端子１３６を接続し、必要であれば外部ＤＣ電源１５０を駆動することにより起動され得る。治療される皮膚領域における顕著な量の幹細胞が印加されるＤＣ電場により非対称分裂へ追い込まれることを保証するために、ウェアラブルイオン導入デバイス１００は好適には少なくとも１時間、より好適には数時間、例えば最大８‐１０時間若しくはそれ以上、治療される皮膚領域に付着したままである。これはステップ４４０により象徴され、ここでウェアラブルイオン導入デバイス１００は治療が完了するまで治療される皮膚領域と接触したまま維持され、方法はステップ４５０で、例えば治療中の皮膚領域からのウェアラブルイオン導入デバイス１００の除去により終了する。
【００６１】
上述の実施形態は本発明を限定するのではなく例示し、当業者は添付のクレームの範囲から逸脱することなく多くの代替実施形態を設計することができることが留意されるべきである。クレーム中、括弧の間に置かれる任意の参照符号はクレームを限定するものと解釈されてはならない。"有する"という語はクレームに列挙される以外の要素若しくはステップの存在を除外しない。要素に先行する"ａ"若しくは"ａｎ"という語はかかる要素の複数の存在を除外しない。本発明は複数の個別要素を有するハードウェアを用いて実施され得る。複数の手段を列挙する装置クレームにおいてこれら手段のいくつかはハードウェアの一つの同じ項目により具体化され得る。特定の手段が相互に異なる従属クレームに列挙されるという単なる事実はこれら手段の組み合わせが有利に使用されることができないことを示さない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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