(57)【要約】  本発明は、活性物質としてメサラジンを含有する経口腸溶性高用量錠およびその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高用量錠の質量が活性物質の質量よりも多くても35％高く、少なくとも１つの賦形剤がポリビニルピロリドンから成り、そして高用量錠が腸溶性ポリマーから成って高用量錠の全重量の10重量％以下でできている少なくとも１つのフィルムコーティングを有している、活性物質として1000 mgのメサラジンまたはその薬剤的に許容される塩、およびマトリックス形成物質を含まない少なくとも１つの賦形剤を含有する経口腸溶性高用量錠。
【請求項２】
少なくとも１つの賦形剤の比率が高用量錠の全重量の多くても30重量％になることを特徴とする、請求項１に記載の経口腸溶性高用量錠。
【請求項３】
50〜100 mgのポビドンを含有することを特徴とする、請求項１〜２のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
【請求項４】
錠剤が平行な縦長の面と円形の狭い面を持つ長楕円型形状を有し、表面がカーブした両凸であってノッチまたは切断溝がない、請求項１〜３のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
【請求項５】
高用量錠の活性成分メサラジンの生体溶解試験における放出プロフィールが高用量錠の活性成分の半分の量をそれぞれ含んでいる２つの錠剤の放出プロフィールに相当することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
【請求項６】
活性成分の放出を加速も、修正もしない下塗りコーティングを有する、請求項１に記載の経口腸溶性高用量錠。
【請求項７】
慢性炎症性腸疾患の治療における使用のための請求項１〜６のいずれか1項に記載の経口腸溶性高用量錠。
【請求項８】
潰瘍性大腸炎の治療における請求項７に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
【請求項９】
寛解期における潰瘍性大腸炎の治療における請求項７または８のいずれか１項に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
【請求項１０】
１日に３錠の高用量錠が投与される、慢性炎症性腸疾患の治療のための請求項７〜９のいずれか1項に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
【請求項１１】
１錠の高用量錠がそれぞれ朝、昼および夜に投与される、請求項１０に記載の使用のための経口腸溶性高用量錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
慢性炎症性腸疾患は、腸管の間欠的な破壊性炎症である。これは、より希少なコラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、および非定型顕微鏡的大腸炎だけでなく、２つの最頻型クローン病と潰瘍性大腸炎を含む。クローン病と潰瘍性大腸炎は、それらの分布パターンにおいても、肉眼的および組織学的な像においても異なっている（非特許文献1）。
【背景技術】
【０００２】
クローン病は、食道から直腸の全ての部位に分節状に生じ、全ての壁層を攻撃する。典型的な症状は疼痛性けいれん、下痢、発熱、および体重減少である。潰瘍性大腸炎は、直腸で始まり、ここから大腸の全ての部位に広がって、環状に粘膜のみが攻撃される。患者は、血性下痢、疼痛性けいれん、食欲不振、および体重減少に苦しむ。慢性炎症性腸疾患の原因がまだ明らかではないため、原因療法の選択肢が不足している。
【０００３】
潰瘍性大腸炎やクローン病などの慢性炎症性腸疾患の再発の治療および予防のために、メサラジン放出薬物を用いる。メサラジンは5-アミノサリチル酸についての国際一般名である。正確な作用機序はまだ明確ではないが、該物質の治療活性は腸壁に対する局所抗炎症作用によると考えられる。メサラジンは、第一選択治療として経口および/または直腸で用いられる。潰瘍性大腸炎の急性発症の経口治療にも再発の予防にもメサラジンでの高用量療法が有効であることが立証されており、3ｇの１日量を1日1回または３回の単一用量(朝、昼、夜)に分割して投与する。
【０００４】
腸管の所望の作用部位にメサラジンを選択的に輸送するとともに、経口投与後の小腸上部での活性成分の吸収を防止するために、特定のガレヌス製剤を提供する必要がある。この目的を達成するために、活性成分の単一用量を、一体化したコンパクトな剤形の形態、例えば腸溶錠または活性成分の放出を修正した錠剤などに、またはマルチパーティクルでできた剤形、例えば腸溶性顆粒/ペレットまたは活性成分の放出を修正した顆粒/ペレットとして製剤化してもよい。投与のこれらの形態は公知であり、活性成分の早期の放出を回避して、代わりにメサラジンを所望の標的部位へ届けるとともに、薬物用量の遅延した、連続の、または不連続の放出を可能にする。ここで、一体化した剤形は、一般に同じ用量と組成では容量がマルチパーティクル剤形のものより小さいという利点を持っている。従って、多くの患者用の錠剤は、同じ用量の対応するマルチパーティクル形態のものより飲み込み易い。
【０００５】
そのような製剤要件（galenic requirements）に加えて、患者による投薬指示および使用のタイプや期間の正確な順守とともに、薬物の正しい服用もメサラジン療法の有効性に対する必須要件である。コンプライアンスは、それ自体どれほど正確にそしてどれほど長く患者が処方された投薬スキームに従うかを示す。患者による非順守は、治療結果に無効にまで影響する。
【０００６】
社会的/経済的、システム関連および疾患関連の因子に加えて、世界保健機関（WHO）は非順守の理由として治療法と患者関連事象を記載している。治療法と患者関連因子の表現として、中でも、患者のモチベーション、期待およびもの忘れとともに、治療計画の複雑さと治療期間が述べられている。従って、コンプライアンスを改善する必須の方法は、薬物での治療法を単純化することである。
【０００７】
メサラジンを用いる炎症性腸疾患の経口高用量治療に対する不適当な投薬計画は、影響を受ける患者の日常生活、従って生活の質を損なう。このことは、特に、治療の成功後に疾患の再発を防止しなければならない患者にも当てはまる。コンプライアンスは、患者に快適な投与の形態を投与することにより、服用する薬物の数を減らすことにより、並びに、シンプルにした投薬計画によって著しく高めることができる。これに関連して、メサラジンの高い一日量の毎日の正確な服用は、患者にとっての大きなチャレンジとなる。
【０００８】
経口メサラジン製剤の使用についての種々の解答が先行文献に記載されている。例えば、Salofalk（登録商標） 250 mg /-500 mg腸溶錠（特許文献１)、Claversal（登録商標） 250 mg/-500 mg 腸溶錠、またはAsacol（登録商標） 400 mg腸溶錠などの比較的低含量の活性成分を含むメサラジンの腸溶錠の治療使用が確立している。これらの投与製剤は、pHに関連した溶解特性を持つ高分子物質によるフィルムコーティングを有している。使用したフィルム形成剤の量とともに溶解pH値に依存して、腸管の特異的な部位が、メサラジン放出の開始に選ばれる。フィルムコーティングが小腸で完全に溶解した後、残留して引き続き崩壊する錠剤コアからのメサラジンの急速な放出が想定される。従って、薬物放出は遅延されるが、修正できない。
【０００９】
現在、メサラジン含有経口投与製剤はまた高用量製剤を開示しているが、非常に複雑な医薬品技術の不利益を有している。そのため、ペレットの形態でマルチパーティクル製剤が開示されている（特許文献２）。特許文献２には、徐放性プロフィールを有する経口ペレット製剤が記載されている。ここで、放出制御は、活性成分がペレットのコアに存在している複合高分子マトリックス、および腸溶性フィルムコーティングによって達成されている。小袋の使用は、小袋あたり1000 mg以上のメサラジンペレットの投与を可能にする。特許文献３には、小袋あたり500 mg〜10 gの間の容量での小袋として放出の遅延したメサラジン製剤の投与が開示されている。また、複雑な医薬品技術も錠剤の形態で知られている。特許文献４には、活性物質が少なくとも部分的に封入されている内部マトリックスも記載されている。さらに、該経口投与形態は、外側の親水性マトリックスおよび任意に更に他の担体を含む。
さらに高用量の製剤は規定粘度のマトリックスのコアを含み、該親水性マトリックスは錠剤の全重量に対して1〜20％の量で存在しなければならない（特許文献５）。
【００１０】
特許文献６には、比較的高含量のメサラミンを含有する錠剤を開示している（錠剤あたり1200mg）。製造においては、造粒したメサラミンをカーボポールなどのマトリックス形成物質と混合し、次いで圧縮する。該錠剤は単層の腸溶コーティング剤で提供される。
【００１１】
特許文献７には、消化管における種々の活性成分のゆっくりとした放出のための医薬組成物が開示されている。ここで、多くの活性成分含有粒子は胃液および腸液に不溶性の物質でコーティングされて、Eudragit（登録商標） RSまたはEudragit（登録商標） NEなどのコーティング剤でコーティングされた後の個々の粒子が一緒に圧縮されている。ここで、活性成分含有コアは、活性成分と胃液および腸液に不溶性のポリマーを含有する均質混合物を表す。
【００１２】
特許文献８には、放出遅延の医薬製剤用に腸における活性成分の加速放出に対する絶縁層が開示されている。そこで記載されている錠剤は、医薬活性成分を持つコアと腸で活性成分の加速放出を起こし、コアならびに順に内層と外層から成る外側のコーティングをカバーする絶縁層を含んでいる。外側のコーティングの内層と外層は、pH６以上で溶解する高分子物質を含んでいる。
【００１３】
特許文献９は、種々の活性成分、即ち、5-アミノサリチル酸またはその代謝物についての医薬製剤を記載している。これらは、生体接着製剤で投与されている。放出遅延は、活性成分を胃液に不溶性のポリマーと混合し、次いで圧縮することによって生じさせている。該マトリックス錠は、次いで腸溶性コーティングで被覆する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】EP 0 083 775
【特許文献２】EP 0 977 557
【特許文献３】WO 2004/093884
【特許文献４】EP 1 198 226
【特許文献５】EP 2 621 477
【特許文献６】WO 2011/045775
【特許文献７】WO 00/44353
【特許文献８】WO 2015/062640
【特許文献９】WO 2009/047802
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Dignass et al. (2012) Journal of Crohn’s and Colitis 6, 965-990
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、最適化した処方により単位当たり700 mg〜1200 mgの活性成分の投与を可能にするメサラジンの安定な高用量錠を提供することである。選択されたデザインと大きさにより、錠剤は何ら問題なく飲み込むことができ、そのため、例えばSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠の２倍数の服用と同じ治療効果が簡単な投薬計画で達成できる。これは薬物での治療をかなり簡単にして、規則的な薬物の摂取を確実ならしめる。従って、本発明の全ての特性は患者における投与形態の受容を増加させて、コンプライアンスの向上をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の更なる態様は、メサラジンの高用量錠が患者に十分に受け入れられるということである。ここで、錠剤は、それ自身比較的大きくても、十分に何ら問題なく飲み込むことができるということは必須である。一方、本発明による高用量錠は、２錠のより小さな錠剤の放出プロフィールに対応する活性成分の放出プロフィールを持つ必要がある。即ち、例えば1000 mgの活性成分を持つメサラジンの高用量錠は、500 mg活性成分の２錠の錠剤それぞれの活性成分プロフィールに対応する放出プロフィールを有しなければならない。
【００１８】
さらに、患者への負担を減らすために、賦形剤とコーティング物質の相対的比率をできるだけ低く保つ必要がある。賦形剤とコーティング物質は少なくともいくらかの患者にはあまり許容されず、従って比率はできるだけ低く保つ必要がある。
【００１９】
このように、本発明は、活性物質またはその薬剤的に許容される塩としてメサラジン700 mg〜1200 mgおよび少なくとも１つの賦形剤を含有する経口腸溶性高用量錠に関し、該高用量錠の質量は活性物質の質量よりも多くて40％、好ましくは多くて35％、特に好ましくは多くて25％高く、少なくとも１つの賦形剤はコア中に何らかのマトリックス形成物質を含まない。本発明による製剤は、活性成分の放出が錠剤コア中のマトリックスによってコントロールされるマトリックス錠剤ではない。
【００２０】
本明細書において、腸溶性とは、高用量錠が欧州薬局方の投与形態に関するモノグラフの記載に従って腸溶錠に関する要件を満たすことを意味する。
【００２１】
本明細書において、高用量錠とは、活性物質の高い投与量の錠剤を意味する。本発明において、高用量とは、具体的には活性物質の700 mg〜1200 mg、好ましくは900と1100 mgの間、特に好ましくは約1000 mgの量を意味する。約1000 mgは、活性物質、即ちメサラジンの980 mg〜1020 mgの範囲を意味する。
【００２２】
本発明の高用量錠は、700 mg〜1200 mgのメサラジンを含有する。一つの実施態様において、本発明による高用量錠剤は、高用量錠当り900 mgと1100 mgの間のメサラジン量で、最も好ましくは高用量錠当り950 mgと1050 mgの間のメサラジン量でメサラジンを含有する。好ましい実施態様において、高用量錠は約1000 mgを含有する。このようにして、メサラジン3 gの一日量は、３錠の高用量錠の単回投与によるか、または各一錠３回（朝、昼、夜に）を用いることにより実現できる。
【００２３】
少なくとも１つの賦形剤は、顆粒化または錠剤製造のための一般的な薬剤的に許容される賦形剤から選ばれる。該少なくとも１つの賦形剤は、活性成分と共に錠剤コアを形成する。特に好ましくは少なくとも１つの賦形剤は、もっぱらポリビニルピロリドン、特に好ましくはポビドンK25から成る。従って、例えば活性物質メサラジンは、水とポビドンK25から成る結合剤溶液を用いて湿式顆粒化によって活性成分顆粒に転換される。好ましくは、ここでポビドンK25は、高用量錠中にメサラジン1000 mg当たり、50 mg〜80 mgの、特に好ましくは66.5 mg〜73.5 mgの量で含まれている。
【００２４】
さらなる実施態様において、本発明による高用量錠は、好ましくはポビドンK25である賦形剤に加えて、乾燥結合剤、分解助剤、流れ調整剤、および滑沢剤から選択される更なる賦形剤を含んでもよい。そのような更なる賦形剤は、好ましくはメサラジン1000 mg当たり多くても180 mgの量で添加される。
【００２５】
例えば乾燥結合剤は、リン酸カルシウム、乳糖、デンプン、セルロース、ヘキシット（hexites）、合成ポリマーから成る群から選択される。ここで、結晶セルロースが、特に好ましい。ここで、結晶セルロースは、好ましくはメサラジン高用量錠1000 mg当たり95.0 mg〜105.0 mgの量で含まれる。
【００２６】
例えば分解助剤は、デンプン、セルロース、セルロース誘導体、合成ポリマーから成る群から選択される。ここで、クロスカルメロースナトリウムが、特に好ましい。ここで、クロスカルメロースナトリウムは、好ましくはメサラジン高用量錠1000 mg当たり57.0 mg 〜63.0 mgの量で含まれる。
【００２７】
例えば流れ調整剤は、デンプン、金属石けん、無水高分散シリカから成る群から選択される。ここで、無水高分散シリカが、特に好ましい。ここで、無水高分散シリカは、好ましくはメサラジン高用量錠1000 mg当たり4.75 mg〜5.25 mgの量で含まれる。
【００２８】
例えば滑沢剤は、金属石けん、脂肪族アルコール、タルク、高分子量ポリエチレングリコールから成る群から選択される。ここで、ステアリン酸カルシウムが、特に好ましい。ここで、ステアリン酸カルシウムは、好ましくはメサラジン高用量錠1000 mg当たり12.4 mg〜13.7 mgの量で含まれる。
【００２９】
さらに、少なくとも１つの賦形剤は、何らかのマトリックス形成物質を含まない。本明細書において、マトリックス形成物質とは、活性物質を骨格中に包埋し、そのため活性物質の放出に影響する全ての物質を意味する。マトリックス形成物質の例としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ワックス、ポリ酢酸ビニル、例えば、限定されないが、RL、RSまたはNEタイプのEudragit（登録商標）などのアクリル酸およびメタクリル酸のポリマーやコポリマーがある。本発明の意味におけるマトリックス形成物質として、そのような添加剤は錠剤のコアに存在していて、活性成分の放出遅延を引き起こすと考えられる。
【００３０】
本発明による高用量フィルムコーティング錠は、高用量フィルムコーティング錠の質量が活性物質の質量よりせいぜい40％程高いことを特徴とする。それは、例えば活性物質1000 mgの質量の錠剤がほぼ1400 mgの全質量を有することを意味する。
【００３１】
一つの実施態様において、高用量錠の錠剤コアの質量は活性物質の質量より、せいぜい40％、好ましくはせいぜい35％、特に好ましくはせいぜい30％、そして特別に好ましくはせいぜい25％である。
【００３２】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの賦形剤の比率は、高用量錠の全重量に対して多くて35重量％、特に好ましくは多くて20重量％である。
【００３３】
ここで、Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠の処方に基づいて物質を単に２倍にすることによって1000 mg高用量錠を開発することは、この方法ではもはや約1.7gの質量の飲み込み可能な形状にしたものが得られないので、単なる理論的オプションに過ぎない。この場合、錠剤の質量は純粋な活性成分の比率より70％以上高い。
【００３４】
それに対して、Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠と同等の生物薬剤学的および治療的特性を有する本発明の高用量錠は、たった約25％の賦形剤比率で済み、そのため錠剤の質量は純粋な活性成分比率より多くても35％高いだけである。実施例1で概説するように、本発明の1000 mg高用量錠は、1.3 gの質量しか有しない。それ故、機能性を維持しつつ、これらの成形品は大きさが著しく減少し、単に２倍にして製造した錠剤レシピのものよりはるかに経口投与に適している。
【００３５】
本発明の高用量錠は、形状と大きさを考慮した最適化寸法の錠剤コアおよび一実施態様における少なくとも1つのフィルムコーティングから成っている。該錠剤コアは粉末ブレンドを圧縮することにより製造される。それは少なくとも1つの賦形剤と混合した活性成分顆粒を含んでいる。ここで、錠剤あたりの活性成分の全量が顆粒中に保持されている。
【００３６】
少なくとも1つの賦形剤と対照的に、少なくとも1つのフィルムコーティングはマトリックス形成物質を含んでいてもよい。該少なくとも1つのフィルムコーティングは、幾つかの層に適用できる。２，３またはそれ以上の層に適用するのが、特に好ましい。これらの層は、同じおよび異なるフィルム形成物質から成っていてもよい。好ましくは、本発明によってマトリックスを形成しないが、in vivoで溶解するようなフィルムコーティングが用いられる。該少なくとも1つのフィルムコーティングは、ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、メタクリル酸と、例えばEudragit（登録商標） L、Eudragit（登録商標） Sまたはそれらの混合物などのEudragit（登録商標）タイプのそれらのエステルのアニオン性コポリマーから成るフィルム形成物質のリストから選択される。
【００３７】
好ましい実施態様において、フィルムコーティングは、下塗りおよび活性成分の放出遅延を確実ならしめる２つの層から成る。例えば、下塗りはヒプロメロースから成り、活性成分の放出遅延を確実ならしめる層はEudragit（登録商標） LおよびEudragit（登録商標） Sから成る。活性成分のin vivo放出については、下塗りはニュートラルである。下塗りは単独でも外側コーティング層との組み合わせでも活性成分の放出を加速しない。
【００３８】
特に好ましい実施態様において、本発明による高用量錠はヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の比較的薄い”下塗り”を有する。該下塗りの１つの利点は、そこに付着させる腸溶性コーティングをより良くそして一様に貼り付けることができ、それにより１または２層から成る腸溶性コーティングのより薄い層も貼り付けることができるということである。最終的に、これは活性成分含量に基づいてより少ないコーティング材料が適用でき、なお所望の放出プロフィールが達成できるという事実をもたらす。
【００３９】
さらに好ましい実施態様において、フィルムコーティングは、活性成分の放出遅延を確実ならしめる２つの層から成る。例えば、２つの層はEudragit（登録商標） LまたはEudragit（登録商標） SまたはEudragit（登録商標） SとLの混合物から成る。
【００４０】
好ましい実施態様において、活性成分顆粒は、溶媒としての水と結合剤としての水溶性ポリマー、好ましくはポビドンK25から成る結合剤溶液を用いてメサラジンの湿式顆粒化により製造する。ここで、ポビドンK25の添加量は、錠剤当り66.5 mg〜73.5 mgに相当する。活性成分顆粒の湿式スクリーニングと乾燥に続いて、分解特性を改善するための賦形剤、好ましくは錠剤当り57.0 mg〜63.0 mgの量のクロスカルメロースナトリウム、乾燥結合剤、好ましくは錠剤当り95.0 mg〜105.0 mgの量の結晶セルロース、流れ調整剤、好ましくは錠剤当り4.75 mg〜5.25 mgの量の無水高分散シリカ、および滑沢剤、好ましくは錠剤当り12.4 mg〜13.7 mgの量のステアリン酸カルシウムを添加する。
【００４１】
活性成分顆粒と更なる賦形剤から成る最終混合物は、非常に良く変形することができる。混合顆粒を圧縮することにより、単位当たり1248 mgの質量で80％の活性成分比率を持つ錠剤コアが得られる。驚いたことに、これらの錠剤コアは、高い活性成分比率にも拘わらず、優れた機械的特性並びにフィルムコーティングの溶解後の薬物放出の重要な要件としての迅速かつ完全な崩壊性を示す。成形体の強さは破砕および摩耗に対する抵抗性を測定することにより評価できる。両方の特性は、欧州薬局方の方法2.9.7および2.9.8に従って測定するのが好ましい。本発明のメサラジン高用量錠の破砕に対する抵抗性は160N以上であり、摩耗抵抗性または摩耗量は、それぞれ1％以下である。欧州薬局方の方法2.9.1に従って測定した0.3モルのリン酸緩衝液pH6.8中の錠剤コアの崩壊時間は、15分以下である。
【００４２】
驚いたことに、本発明による錠剤コアは、成形物の特性を変えることなく、例えばSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠のものなど、公知の錠剤コアの処方よりも少ない賦形剤で間に合う。ここで、メサラジンとポビドンK25のみから成る1000 mg高用量錠の活性成分顆粒は、活性成分を溶解させるために賦形剤炭酸ナトリウムとグリシンを更に含有しているSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠の著しく複雑な顆粒と同等の生物薬剤学的および治療的特性を有する。本発明によれば、これらの２つの物質は、好ましい実施態様において置き換えることなくキャンセルできる。即ち、完全なpH制御放出と有効性に関して炭酸ナトリウムとグリシンの使用が控えられることが、驚いたことに本発明で判った。炭酸ナトリウムを控えることは、また本発明の1000 mg高用量錠の活性成分顆粒が純粋に水で、エタノールなどの有機溶媒を使用することなく調製できることを可能にする。使用における本発明の高用量錠の有効性が比較臨床研究により確認された。
【００４３】
改良された顆粒処方と製品形状に加え、メサラジン1000 mg高用量錠のフィルムコーティングの最適化した定性的および定量的組成を、本発明の更なる決定的なそして驚くべき特徴として述べる必要がある。即ち、フィルムコーティングの工程は、活性成分の所望の放出挙動を損なうことなく著しく単純化されて加速されている。これは、簡単な投薬計画及び患者の許容性の高まりで、Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠の数の２倍を服用するのと同じ治療効果が達成されることを確実にする。
【００４４】
Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠での潰瘍性大腸炎の急性発症の成功した治療および再発の予防には、製剤からのメサラジンの規定した放出プロフィールを必要とすることが知られている。活性成分の局所利用は、胃を通過後、小腸で少なくとも15分更に時間遅延して始まる。即ち、一方でフィルムコーティングは、投与形態の胃液に対する耐性を確実にする必要があり、他方で所望の標的部位で活性成分放出の開始を確実にするために胃を通過後少なくとも15分で小腸でのみ完全に溶解させなければならない。Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠では、そのような放出挙動は、約3.7 cm2（25 mg/cm2および13%のコーティングに相当）の表面に基づいて錠剤当り全体で90.5 mgのメタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（1：1）の３つの層を順次塗布することによって達成される。これは商品名Eudragit（登録商標） Lのメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーである。フリーのカルボキシ基のエステル基に対する比率は１：1であり、6.0のpH値からポリマーの溶解性を決定する。塗布したフィルムの量に関連して、これは胃液への耐性および標的部位での活性成分放出の開始を確実にする。その上、錠剤コアはメタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（1：1）が塗布される前の非機能性ヒプロメロース層で隔離されている。
【００４５】
本発明で好ましく用いられ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの腸溶性コーティング材料から成る“下塗り”は、腸溶性の外側のコーティングが溶解後のpH値に関係なく腸内で溶解する。しかしながら、活性成分の放出は、該下塗りによって加速も修正もされない。
【００４６】
本発明の1000 mg高用量錠は、錠剤が著しく少ない高分子物質でコーティングする必要があるという事実によって小腸でのメサラジンの必要な放出挙動を保証する。Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠と対照的に、コーティングは、約5.3 cm2（14 mg/cm2および6%のコーティングに相当）の表面に対して錠剤当り72.0 mgのフィルム形成剤を含むだけである。この著しいフィルム量の削減は、3層の代わりに2層だけに適用する活性成分の放出遅延のためのコーティング材料の最適化した定性的組成と関係している。ここで、フィルム形成剤としてEudragit（登録商標）タイプの２つのコポリマーが用いられる。Eudragit（登録商標） Lに加えて、Eudragit（登録商標） LおよびEudragit（登録商標） Sの混合物が用いられる。Eudragit（登録商標） Sはメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーの商品名であり、フリーのカルボキシ基のエステル基に対する比率は１：２である。該コポリマーの溶解性は7.0以上のpH値で現れる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】放出されたメサラジン[％]を示す。
【図２】[％]溶解した活性成分を示す。
【００４８】
実施例1で概説するように、好ましい実施態様におけるヒプロメロースで隔離した錠剤コアは、最初にメタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（1：1）でコーティングする。ここで、47.2 mgのポリマーを各錠剤コアの表面に塗布する（9 mg/cm2および4%のコーティングに相当）。次いで、第２層に、60重量％のメタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（1：1）と40重量％のメタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（1：2）から成る混合物を加える。該混合物からできた薄膜が、各錠剤表面にEudragit（登録商標） LおよびEudragit（登録商標） Sから成る更なる高分子物質（5 mg/cm2及びたった約2%のコーティングに相当）を塗布して覆う。
【００４９】
メサラジン1000 mg高用量錠のフィルムコーティングの最適化した定性的および定量的組成によって、胃液への耐性および小腸上部での所望の放出挙動が、高分子材料の著しく少ない被膜により実現される。このことは、錠剤コアのコーティングの遥かにシンプルな概念をもたらす。in-vitroでの活性成分放出の比較試験は、in vitroで人工腸液中、少なくとも15分の必要な遅延時間で、本発明の高用量錠とSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠の間で同一の溶解プロフィールを示している。また、胃液に対する耐性も確保されている。実施例３は、比較活性成分放出試験の結果を示す。
【００５０】
実施例３に示すように、比較活性成分放出試験の実施は、結果が生物薬剤学的および治療的特性を予測するために用いることができるので、薬剤処方を選択するための重要な手段である。もし比較する２つの製剤がこれらの試験で同じ挙動をする場合、患者における実際のin-vitroの状況に対する結論が可能である。
【００５１】
ロータリーバスケットや羽根攪拌機などの標準として用いられるin-vitro放出装置は、それらが胃腸通過の妥当な状況を適切にシミュレートできないので、部分的にのみ適している。これらは異なる通過と保持時間、胃腸液の組成と容量および水力学的状態である。より正確に胃腸区域がin vitroでシミュレートできるほど、in vivoでの剤形の実際の挙動についての予測もより良くなる。
【００５２】
患者による服用後の条件下で製品の挙動を予測する遥かに良い方法は、できるだけ本当の胃腸通過をシミュレートすることである。それに特に適しているのは、浸漬シリンダーの装置（欧州薬局方の2.9.3章の装置３）である。該システムで、生物学的に適切な試験条件を考慮して製剤の特性評価と比較を行うことができる。これらは複数の媒体交換、少ない試験容量の使用および輸送運動のシミュレーションである。実施例６は、浸漬シリンダーの装置を用いるSalofalk 500 mg腸溶錠と比較した本発明の1000 mg高用量錠の活性成分放出試験の結果を示している。
【００５３】
特に好ましい実施態様において、メサラジン1000 mgを含有する本発明の高用量錠は、実施例６に示すように、実質的に２つの500 mg錠の放出プロフィールに相当する生体溶解試験における活性成分放出プロフィールを有している。それは、120分までに活性成分の10％以下が溶解して、180分後に70％または好ましくは80％以上の活性成分が溶解することを意味している。
【００５４】
さらに好ましい実施態様において、該高用量錠は、平行な縦長の面と円形の狭い面をもつ長楕円形である。表面はカーブした、ノッチや切断溝のない両凸である。ここで、錠剤の高さｈは、6〜8mmの範囲、好ましくは6.8mm〜7.4mmの範囲、特に好ましくは7.1mmである。錠剤の長さｌは、19〜22mmの範囲、好ましくは20mm〜21mmの範囲、特に好ましくは20.1mm〜20.6mmの範囲、例えば20.3mmなどである。錠剤の幅ｂは、8〜10mmの範囲、好ましくは9〜9.8mmの範囲、特に好ましくは9.2mm〜9.7mmの範囲、例えば9.4mmなどである。
【００５５】
楕円錠の上側と下側の凸面の彎曲（ダブル彎曲）の半径は、長軸方向で4.25mmおよび60.00mm、横断方法で4.25mmおよび8.00mmであり、コーティング錠の嚥下性を高めるとともに錠剤の最適コーティングを可能にする。
【００５６】
実施例２は、本発明のメサラジン1000 mg高用量錠の寸法を記載している。錠剤表面は約5 cm2である。選択した錠剤サイズは、ドラムコーティング機での均一で薄いフィルムコーティングの塗布に対して最適の機械的および幾何学的特性を持つ安定な成形品をもたらす。同時に、形状と寸法によって、嚥下性、従って患者による錠剤の許容性が大幅に高められる。
【００５７】
本発明の上述の特徴は、安定なメサラジン1000 mg高用量錠の提供をもたらす。錠剤の一次包装は、好ましくはPVDCおよびハードアルミカバーホイルでコーティングしたPVCまたはPVCプラスチック形成ホイルから成るブリスター包装である。選択した製造方法と一次包装手段の選択だけでなく定性的および定量的組成も、錠剤が少なくとも３６ヶ月の期間に亘って気候帯IIの下での貯蔵で変化を示さないことを保証する。また、負荷試験の条件下でも錠剤は安定である。耐久性試験の結果を実施例４に概説する。
【００５８】
さらに、本発明は、慢性炎症性腸疾患の治療における上述のメサラジン含有高用量錠の使用に関する。一つの実施態様において、Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠などの本発明によるメサラジン1000 mg高用量錠は、潰瘍性大腸炎の急性発症の治療および再発の予防に用いられる。
【００５９】
本発明の高用量錠が先行文献に記載された500 mg錠と比較できることを示す目的の臨床試験において、両方の製剤を８週間に亘って試験した。活動性潰瘍性大腸炎に罹っている合計３０６名の患者について、本発明の1000 mgメサラジン錠（１日３回服用）または2x500 mgメサラジン錠（同様に１日３回服用）を用いて欧州の幾つかの国で二重盲検（ダブルダミー）臨床試験で治療した。治療の８週（患者の４回の来診）後に、臨床上寛解した患者を治療が成功したと評価した。臨床上の寛解は、指標0の1日の排便頻度（< 週18回の排便として定義）および直腸出血のサブスコアも0（該サブスコアにおける0‐1の血便として定義）である疾患活動指数（disease activity index）≦4 (CAI, Colitis Activity Index)として非常に厳格に規定された。実施例５は種々の統計的評価群における試験結果を示す。臨床研究は、同等の有効性のために中間分析の後にすぐに終えることができた。本発明の高用量錠（M1000 ）を服用した治療群では、1日2x500 mgメサラジン錠（M2x500）の治療群の患者の38.6％に比べて、患者の46.6％が有効性の一次証明を達成した（実施例５）。
【００６０】
メサラジンの治療上の有効性、安全性および耐性が、両方の製剤によって同等に保証された。これらの判定基準に鑑みて、Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠と本発明によるメサラジン1000 mg高用量錠の間には差異はない。
【００６１】
しかしながら、患者は明らかにメサラジン1000 mg高用量錠での薬物治療を好む。大多数の患者（47.7％）は、1つの錠剤のみの服用を支持するとはっきりと言う。試験に参加した患者の10.5％だけが2つの小さなメサラジン錠の服用を好んだ。二重盲検臨床試験の全ての患者が試験中は偽薬として、または真薬として、両方の投与形態をとったので、結果は揺るぎないものである。この驚くほど明確な投票結果は、選択した高用量錠の形状と大きさに、従ってずっと簡単で患者に優しい投与量と投与計画に帰すことができ、これにより薬物の規則的な摂取が容易になって、患者の許容度が高まる。従って、本発明のメサラジン1000 mg高用量錠でコンプライアンスを高めることができ、そのため試験を行った確立した投与形態に比べて、メサラジン療法の比例的に高い成功が達成できる。それ故、ノンコンプライアンスの原因としての療法と患者関連因子は、本発明の高用量錠を用いて著しく減らすことができる。
本発明の好ましい実施態様を以下の実施例により明らかにする。
【実施例１】
【００６２】
メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠の好ましい実施態様の定性的および定量的組成
【表１】
2018531960.tif 000002
好ましい1000 mg高用量錠の組成を表１に示す。
錠剤コアの上記物質：メサラジン、ポビドンK25、結晶セルロース、無水高分散シリカ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸カルシウムを全て加えて1248mgになる。これは、既製錠剤の80.1重量％を示している。従って、コーティングの比率は、最終錠剤の20.0重量％以下である。
【実施例２】
【００６３】
メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠の錠剤形状、錠剤サイズ、錠剤の幾何学および錠剤寸法
錠剤の幾何学
・形状、外観      楕円形、桿状
・面      平行〜僅かに丸い長軸方向および丸くて狭い面
・表面      両凸のカーブした表面、ノッチや切断溝なし
錠剤サイズおよび錠剤寸法（フィルムコーティングなし）
・錠剤の高さ                          7.1 mm (6.8 mm〜7.4 mm)
・錠剤の長さ                          20.3 mm (20.1 mm〜20.6 mm)
・錠剤の幅                            9.4 mm (9.2 mm〜9.7 mm)
・エッジの高さ                        3.2 mm (2.9 mm〜3.5 mm)
・球状キャップの高さ                  1.95 mm
・周径                                5.1 cm
・外周またはエッジの表面、それぞれ    1.64 cm2
・突出した面積                        1.84 cm2
・表面                                5.32 cm2 (5.16 cm2〜5.47 cm2)
錠剤の弯曲（球状キャップの弯曲の半径）
・弯曲半径、長軸方向
半径1：     4.25 mm
半径2：     60.00 mm
・弯曲半径、横径
半径1：     4.25 mm
半径2：     8.00 mm
【実施例３】
【００６４】
メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠とSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠の同等の活性成分放出プロフィールの証明
本発明の高用量錠（1000 mg）は、２つのSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠と同等のメサラジンの溶解プロフィールを示す。ここで、好ましい実施態様において、in vitroでの活性成分放出に関する比較試験を、メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠の２つの異なるバッチで行い、pH値1の人工胃液（0.1 M HCl）中での2時間に亘る試験およびpH値6.8の人工腸液（0.3 Mリン酸緩衝液）中での60分に亘るそれに続く試験を含めた。人口胃液に曝した後は、参照製剤、即ちSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠のフィルムコーティング錠、および本発明のフィルムコーティング錠、即ちメサラジン腸溶性1000 mg高用量錠は、人口胃液において同じメサラジンの溶解プロフィールを示した。少なくとも15分の必要な遅延時間の後は、放出プロフィールは、ほぼ同時に進み、60分後にメサラジンは完全に溶解した。人口胃液中でのそれぞれの試験時間後の放出されたメサラジンの量は、参照製剤と本発明の高用量錠の間で10％以下の違いである。生物学的同等性試験に関する欧州医薬品庁（EMA）のガイドライン（CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr.）に従って、50より大きい類似性因子（f2）が活性成分放出試験の比較結果から計算できる。従って、プロフィールは同一であると考えられる。以下の説明が、試験を詳細にまとめている。
ａ）試験パターン
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチG0605B001, G0605B002
・Salofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠、バッチ1204966001
ｂ）活性成分放出試験のパラメータ
・放出装置      羽根攪拌機（欧州薬局方第2.9.3章の装置2）
・試験媒体
人工胃液：  0.1 M HCl、容量500 ml、120分
人工腸液：  0.3 Mリン酸バッファー pH 6.8、容量1000 ml、60分
・温度        37.0°C ± 0.5°C
・撹拌速度：  100 rpm
・試験時間当たりのサンプルおよびバッチ数：    N = 12
・試験時間：  0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60分
ｃ）メサラジンの含量測定法
試験媒体中に放出されたメサラジンの量は、分光光度法で波長370 nmで測定した。
ｄ）結果
図1は、3つの試験したバッチの放出プロフィールを示す。
最終の試験時間での類似性ファクター（f2）の計算は。次の結果をもたらした：
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチG0605B001、およびSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠、バッチ1204966001：f2 = 66
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチG0605B002、およびSalofalk（登録商標） 500 mg腸溶錠、バッチ1204966001：f2 = 53
【実施例４】
【００６５】
メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠についての耐久試験の結果
メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠の２つのバッチを好ましい実施態様において調製し、PVDC/PVCアルミホイルから成るブリスターに詰めて、耐久試験のために25°C/60%相対湿度および40°C/75%相対湿度で保存した。調製後および保存中一定の間隔で、フィルムコーティング錠の含量と純度および活性成分の放出を測定した。ここで、含量と純度の測定は検証したHPLC/UV法で行い、一方フィルムコーティング錠からの活性成分放出の測定は370 nmの波長で分光光度法で行った。本発明の高用量錠は、長期間の条件下（25°C/60%相対湿度で36ヶ月）でも、加速条件下（40°C/75%相対湿度で6ヶ月）でも試験した特性の変化は示さない。２つの次の表２および３は、２つのバッチの耐久試験の結果を纏めている。
【表２】
2018531960.tif 000003
1      PVC/PVDCホイル(250 μm, 60 g/m2, orange)、アルミホイル(20 μm)
【表３】
2018531960.tif 000004
1      PVC/PVDCホイル(250 μm, 60 g/m2, orange) 、アルミホイル(20 μm)
【実施例５】
【００６６】
臨床データ
臨床試験の結果を表４に纏める。
【表４】
2018531960.tif 000005
a 比率間の差 (πM1000 - πM2x500)
b repeated 95%信頼区間(RCI)
c single-sided local significance level
d test of H0 (πM1000 - πM2x500≦ -0.15) by inverse normal test statistics
e primary analysis
f 中間解析I中に試験に入った68名のオーバーランした患者を考慮したPP / FAS 解析法
表４において、PPはパープロトコール解析をいい、FASは “Full Analysis Set”における解析をいう。PP集団の患者はプロトコールに従って試験を実施し、FAS集団においては、この試験に含まれる全３０６名の患者を評価した。
【実施例６】
【００６７】
本発明の高用量錠の“生体溶解試験”
個々の患者で必ず生じる溶解における偏向を具体化して把握するために、いわゆる“生体溶解” 試験をin vitroで行った。
生物学的に関連する試験条件下でメサラジン腸溶性1000 mg高用量錠とSalofalk 500 mg腸溶錠の同じ活性成分放出プロフィールを証明するために、以下の試験を行った：
浸漬シリンダーの装置（欧州薬局方の2.9.3章の装置３）を使用して本発明の高用量錠からとSalofalk 500 mg腸溶錠からのメサラジンの遅延放出を生物学的に関連する試験条件下で比較することができる。ここで、1用量の錠剤を、それぞれ、製剤を保持するためにワイヤーメッシュで上方と下方が閉じられたバイアルに入れる。該ガラスシリンダーを約325 mlの容量の溶解槽中で上下に動かす。このシステムで活性成分の放出を測定するための標準的な装置と比べて、多数の試験媒体を試験することができる。ガラスシリンダーは200mlの試験媒体を含む溶解槽中で垂直の運動方向に約10cm運動する。ここで、運動速度は1分につき10回の浸漬運動（dips per minute, dpm）である。該システムの利点は、溶解槽の多数の媒体交換によって錠剤が異なる試験液と接触し、従って胃腸通過をシミュレートすることができる。
試験のために、本発明の1000 mg高用量錠と市販用製品バッチのSalofalk 500 mg腸溶錠を用いた。両方の錠剤形状を比較するために、絶食状態の胃腸管の個々の区域のpH条件を特にシミュレートする全部で５つの試験媒体を用いた。撹拌と組み合わせた個々の媒体の保持時間は、製剤がin vivoでも受けている条件に対応している。試験結果は、本発明の高用量錠からとSalofalk 500 mg腸溶錠からのメサラジンの活性成分放出が回腸末端部の条件下で同等にのみ起こるということを印象的に示している。ここで、活性成分は錠剤から完全に放出されて、局所作用に利用される。即ち、活性成分は製剤によって所望の標的部位に輸送される。以下の説明は試験を詳細に纏める。
ａ）試験パターン
・メサラジン腸溶性1000 mg高用量錠、バッチ1501215501
・Salofalk 500 mg腸溶錠、バッチ1601218801
ｂ）活性成分放出試験のパラメータ
・放出装置：          浸漬シリンダーの装置（欧州薬局方の2.9.3章の装置３）
・メッシュサイズ：    840 μm
・各溶解槽の容積：    200 ml
・温度：              37.0 ± 0,5°C
・浸漬運動            1分につき10回の浸漬運動（dips per minute, dpm）
・試験時間とバッチ当たりのサンプル数：N = 6
・試験媒体および除去および試験時間、それぞれ：
2018531960.tif 000006
1 計算したモル浸透圧濃度~ 0.5 osmol/l
ｃ）メサラジン含量の測定
試験媒体中に放出されたメサラジン量の含量測定は、UV/VIS検出(HPLC/UV)で高速液体クロマトグラフィーにより行った。検出波長は220 nmであった。
ｄ）結果
図２は、両者の試験バッチの放出プロフィールを示す。
【図１】
2018531960.tif 000007
【図２】
2018531960.tif 000008
【国際調査報告】
2018531960.tif 000009
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