(57)【要約】  本発明は、工程１、式Ｉで示されるフルオロアセチルフルオリド誘導体をジメチルアミノビニルメチルケトンと縮合させ、その結果、式ＩＩで示される３−ジメチルアミノメチレン−フルオロ−２，４−ペンタンジオン誘導体を形成する工程；工程２、式ＩＩで示される前記３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンとメチルヒドラジンとの間で閉環反応を生じさせ、これにより式ＩＩＩで示される３−フルオロアルキル−１−メチル−４−アセチルピラゾール誘導体を得る工程；工程３、式ＩＩＩで示される前記３−フルオロアルキル−１−メチル−４−アセチルピラゾール誘導体をアルカリの存在下で酸化し、次いで酸性化し、これにより、式ＩＶで示される３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を形成する工程を含む、３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法に関する。本発明の合成方法は、必要とされる合成ルートが単純であり、原材料コストが低く、各工程の得られる収率が高く、またこの合成方法は工業化に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法であって、
工程１、式Ｉで示されるフルオロアセチルフルオリド誘導体をジメチルアミノビニルメチルケトンと縮合させ、その結果、式ＩＩで示される３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオン誘導体を形成する工程：
2018531285.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素、フッ素、又は塩素原子であり；Ｒ２はフッ素又は塩素原子である）；
工程２、式ＩＩで示される前記３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンとメチルヒドラジンとの間で閉環反応を生じさせ、これにより式ＩＩＩで示される３−フルオロアルキル−１−メチル−４−アセチルピラゾール誘導体を得る工程；
2018531285.tif 000011
工程３、式ＩＩＩで示される前記３−フルオロアルキル−１−メチル−４−アセチルピラゾール誘導体をアルカリの存在下で酸化し、次いで酸性化し、これにより、式ＩＶで示される３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を形成する工程；
2018531285.tif 000012
を含む、３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項２】
工程１において、式Ｉの前記フルオロアセチル誘導体の気体が、ジメチルアミノビニルメチルケトンを含むジクロロメタン溶液の中に直接導入され、反応温度が−５〜０℃である、請求項１に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項３】
工程２において、反応温度が−４０〜０℃であり、反応時間が１〜８時間であり、前記メチルヒドラジンと式ＩＩの３−ジメチルアミノメチレン−フルオロ−２，４−ペンタンジオンとの間のモル比が１．１：１〜１．５：１である、請求項１に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項４】
前記工程２の前記反応温度が−２５〜２０℃であり、前記反応時間が１〜２時間である、請求項３に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項５】
工程３において、アルカリの存在下での前記酸化において次亜塩素酸ナトリウム又は次亜臭素酸ナトリウム溶液が用いられ、前記次亜塩素酸ナトリウム溶液は塩素ガスを水酸化ナトリウム水溶液に導入することによって調製され、前記次亜臭素酸ナトリウム溶液は液体臭素を水酸化ナトリウム水溶液に導入することによって調製される、請求項１に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項６】
工程３において、反応温度が０〜５０℃であり、反応時間が１〜５時間である、請求項１に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項７】
工程３において、反応温度が１０〜２０℃であり、反応時間が２〜３時間である、請求項６に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項８】
前記酸性化においてＨＣｌ溶液が用いられ、前記溶液の最終的なｐＨ値が１〜２に調整される、請求項６に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項９】
式Ｉの前記フルオロアセチルフルオリド誘導体がジフルオロアセチルフルオリドであり、式ＩＶの前記３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸が３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である、請求項１に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法によって得られる３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法を含む、農薬の合成方法。
【請求項１２】
前記農薬が殺菌性アミド、好ましくはＢｉｘａｆｅｎ、Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ、Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ、又はＳｅｄａｘａｎｅである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記合成方法が３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を活性化された３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸に、好ましくはカルボン酸ハライドに変換すること、及び前記活性化された３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸をアミンと、好ましくはアニリンと反応させて農薬を、好ましくは殺菌性アミドである農薬を得ること、を含む、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の、農薬の合成における中間体としての使用。
【請求項１５】
前記農薬が殺菌性アミド、好ましくはＢｉｘａｆｅｎ、Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ、Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ、又はＳｅｄａｘａｎｅである、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の工業的な合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、全世界のフッ素製品（無機フッ素を含む）の総量は２５０万トンであり、総売上高は２１０億米ドル超である。ここ５年では、フッ素製品の年間成長率は世界的には約３．５％である。１００種を超える様々な種類の無機フッ素製品が存在し、その総量は約１００万トンであり、その総売上高は約２０億米ドルである。更に、前記無機フッ素製品の半分超が電気化学、光学材料、及び触媒において使用されており、１０００種類を超えるフッ素含有精密化学品が存在する。その総売上高は約５００億米ドルであり、これはフッ素製品の総売上高の７０％である。特に、フッ素含有農薬の開発は非常に急速であり、複数の鍵となるフッ素／窒素−含有ヘテロ環殺菌製品が、活性、構造、及び作用機構に関する研究に基づいて開発されてきた。
【０００３】
フッ素−窒素ヘテロ環化合物の中でも、３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸は重要な中間体である。例えば、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ：１７６９６９−３４−９）は、農薬のための重要な中間体である。これは、例えばＢａｙｅｒ  Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＧにより開発された穀物防かび剤であるＢｉｘａｆｅｎ、ＢＡＳＦにより開発された新規な防かび剤であるＦｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ、Ｓｙｎｇｅｎｔａにより開発されたＩｓｏｐｙｒａｚａｍ及びＳｅｄａｘａｎｅ等などの多くの新しく開発された農薬において非常に重要な役割を果たしている。
2018531285.tif 000002
【０００４】
３−（ジフルオロ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が前記新規なアミド系防かび剤の合成のために使用される鍵となる中間体であるという事実から、その合成方法に大きな関心が集まっており、現行の合成方法は以下にまとめられる：
１．酢酸ジフルオロエチルのクライゼン縮合。現在、これは工業的大量生産において広く用いられており、その合成方法は、ＢＡＳＦによる特許出願である国際公開第２００９１０６６１９号パンフレット中に開示されている。処理手順は：酢酸ジフルオロエチルのクライゼン縮合によりアセト酢酸ジフルオロエチルを得る。引き続き、得られたものをオルトギ酸トリエチルと縮合させて４，４−ジフルオロ−２−（エトキシメチレン）−３−オキソエチルブチラートを形成し、引き続き前記化合物とメチルヒドラジンとの間で閉環を生じさせる。これにより、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＤＦＭＭＰ）を形成し、これをその後ＮａＯＨで加水分解してからＨＣｌで酸性化し、これにより３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＤＦＰＡ）を形成する。この中で、酢酸ジフルオロエチルの合成は、数多くの発明の中で報告されている。これはテトラフルオロエチレンモノマーから合成することができ、その場合テトラフルオロエチルエーテル中間体が形成され、その後２段階反応によって酢酸ジフルオロエチルが得られる。酢酸ジクロロエチルからも合成することができ、この場合塩素原子はＫＦによってフッ素原子に変換される。前記合成ルートは、比較的高収率であり、得られる生成物が安定な、標準的な手法である。しかし、比較的長い合成ルート、並びに比較的多量の排出ガス、排水、及び固形廃棄物が生成することが欠点に含まれる。
２．ジメチルアミノエチルアクリレート法。前記方法は、Ｂａｙｅｒによる特許出願である国際公開第２００９０４３４４４号パンフレットにおいて開示された。更に、ジメチルアミノ基がシクロヘキシルアミノ基によって置き換えられた同様の方法は、ＢＡＳＦによる特許出願である国際公開第２００９１３３１７８号パンフレットにおいて開示された。前記方法の処理手順は次の通りである：ジフルオロアセチルフルオリドガスをジメチルアミノエチルアクリレートに導入し、得られた中間体をメチルヒドラジンと直接反応させる。前記閉環によって３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＤＦＭＭＰ）が生成する。前記化合物をＮａＯＨの存在下で加水分解させ、次いでＨＣｌによって酸性化する。これにより、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＤＦＰＡ）が形成される。この中で、ジフルオロアセチルフルオリドガスは、テトラフルオロジエチルエーテルの高圧分割によって得られる。前記ルートの設計はかなり精巧であり、わずかな工程しか必要とせず、得られる収率は高い。しかしながら、ジメチルアミノエチルアクリレートの合成コストが比較的高い。
３．ジフルオロクロロアセチルクロリド法。前記方法は、Ｓｏｌｖａｙによる特許出願である国際公開第２０１２０２５４６９号パンフレットにおいて開示された。前記方法の処理手順は次の通りである：ジフルオロアセチルクロリド（ＣＤＦＡＣ）を出発物質として使用し、エテノンと反応させ、エタノールでクエンチする。これにより、ジフルオロクロロアセチルエチルアセテートを形成し、引き続き、前記クライゼン縮合と似た方法を使用して３−（ジフロロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−エチルカルボキシレートを形成し、得られたものを亜鉛粉末によって還元するか、Ｐｄによって炭化水素化することで３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＤＦＭＭＰ）を生成する。得られたものをＮａＯＨによって加水分解してからＨＣｌの存在下で酸性化する。これによって３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＤＦＰＡ）が形成される。前記方法の得られる収率は高く、得られる原子効率も魅力的であり、必要とされるコストも比較的低く、少量の排出ガス、排水、及び固形廃棄物しか生成しない。しかしながら、必要とされる処理がかなり長い、ジフルオロクロロアセチルクロリドを光酸化によって得る必要がある、設備投資が高い、そして更には還元の１つの追加的な工程及び塩素の除去が必要とされる、という欠点が含まれる。
４．他の合成方法。１）特許出願である欧州特許出願第２００８９９６号明細書は、ジクロロアセチルクロリド、ビニルエーテル、及びメチルヒドラジンを反応させ、５段階反応によって３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を形成する方法を開示した。製造コストは更に抑えられるものの、必要とされる反応条件はかなり過酷であり、ジクロロアセチルクロリドとビニルエーテルを−４０〜−２０℃で反応させなければならない；触媒的加圧によるカルボキシル基の導入のための反応温度が１５０℃であり、反応ケトルの圧力を時々調整しなければならず、そのため操業が容易ではなく、更に、得られる異性体は分離が困難である。２）特許出願である国際公開第２００９０００４４２号パンフレットは、ジフオロエチルアセテートを出発物質として使用し、これをヒドラジン水和物と反応させてヒドラジンを形成し、引き続き得られたものをメチル化してからプロピオン酸エチルにより閉環することで３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ＤＦＭＭＰ）を形成する方法を開示した。しかし、前記方法で得られる収率は比較的低く、前記プロピオン酸エチルの値段がかなり高く、そのため、工業用には不適切である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、反応ルートが比較的短く、必要とされる原材料コストが比較的低く、各工程の収率が比較的高い、工業化に好適な、３−ジフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法を提供する。更に、本発明は、前記方法によって得られる３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸も提供する。
【０００６】
上述の技術的な課題を解決するために、本発明のある実施形態は、次の工程を含む、３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法を提供する：
工程１、式Ｉで示されるフルオロアセチルフルオリド誘導体をジメチルアミノビニルメチルケトンと縮合させ、その結果、式ＩＩで示される３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオン誘導体を形成する
2018531285.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、フッ素、又は塩素原子であり；Ｒ２はフッ素又は塩素原子である）。
工程２、式ＩＩで示される前記３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオン誘導体とメチルヒドラジンとの間で閉環反応を生じさせ、これにより式ＩＩＩで示される３−フルオロアルキル−１−メチル−４−アセチルピラゾール誘導体を得る。
2018531285.tif 000004
工程３、式ＩＩＩで示される前記３−フルオロアルキル−１−メチル−４−アセチルピラゾール誘導体をアルカリの存在下で酸化し、次いで酸性化し、これにより、式ＩＶで示される３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を形成する。
2018531285.tif 000005
【０００７】
好ましくは、工程１において、前記式Ｉのフルオロアセチルハライド誘導体の気体は、ジメチルアミノビニルメチルケトンを含むジクロロメタン溶液の中に直接導入され、反応温度は−５〜０℃である。
【０００８】
好ましくは、工程２において、反応温度は−４０〜０℃であり、反応時間は１〜８時間であり、前記メチルヒドラジンと３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオン誘導体との間のモル比は１．１：１〜１．５：１である。
【０００９】
より好ましくは、前記工程２の反応温度は−２５〜−２０℃であり、反応時間は１〜２時間である。
【００１０】
好ましくは、工程２において、式ＩＩで示される前記３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンとメチルヒドラジンとの間の閉環反応は、ジメチルアミンの存在下で行われる。特には、ジメチルアミンは水溶液の形態で供給される。ジメチルアミン対式ＩＩで示される前記３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフオロ−２，４−ペンタンジオンのモル比は１．５：１〜２．５：１の範囲であってもよい。理論に拘束されることを望むものではないが、ジメチルアミンを添加すると反応収率を向上させることができると考えられる。
【００１１】
好ましくは、工程３において、酸化はアルカリの存在下で次亜塩素酸ナトリウム溶液又は次亜臭素酸ナトリウム溶液の中で行われ、前記次亜塩素酸ナトリウム溶液は、塩素ガスをＮａＯＨ水溶液に導入することによって得られ、前記次亜臭素酸ナトリウム溶液は、液体臭素をＮａＯＨ水溶液に導入することによって得られる。
【００１２】
好ましくは、工程３において、反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は１〜５時間である。
【００１３】
より好ましくは、工程３において、反応温度は１０〜２０℃であり、反応時間は２〜３時間である。
【００１４】
好ましくは、工程３において、酸性化でＨＣｌ溶液が用いられ、最終的なｐＨ値は１〜２に調整される。
【００１５】
好ましくは、式Ｉの前記フルオロアセチルハライドはジフルオロアセチルフルオリドであり、式ＩＶの前記３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸は３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である。本発明は、更に、本明細書に記載の方法によって得られる３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸も提供する。
【００１６】
本発明の利点としては、３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の合成方法の反応ルートが比較的短いこと、必要とされる原材料コストが低いこと、方法が安全かつ信頼性があること、各工程で得られる収率が比較的高いこと、得られる原子効率が魅力的なこと、及び生成物の品質が高いこと、が挙げられる。本発明の方法は、操業が容易であり、少量の排出ガス、排水、及び固形廃棄物しか生成せず、工業化に適しており、更に、本発明のジメチルアミノビニルメチルケトンの合成方法は単純である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の実施例１の３−（ジフオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成の反応フローチャートである。
【図２】本発明の実施例１で合成した３−（ジフオロメチル）−１−メチル−４−アセチルピラゾールのＧＣスペクトルである。
【図３】本発明の実施例１で合成した３−（ジフオロメチル）−１−メチル−４−アセチルピラゾールのＨＰＬＣスペクトルである。
【図４】本発明の実施例１で合成した３−（ジフオロメチル）−１−メチル−４−アセチルピラゾールのＮＭＲスペクトルである。
【図５】本発明の実施例１で合成した３−（ジフオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のＨＰＬＣスペクトルである。
【図６】本発明の実施例１で合成した３−（ジフオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のＮＭＲスペクトルである。
【実施例】
【００１８】
実施例１
図１に示されているように、本実施例の３−（ジフオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成方法は次の工程を含む：
【００１９】
３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンの合成
ジメチルアミノビニルメチルケトンを含む５６５ｍＬのジクロロメタン溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１１３ｇ（１．０ｍｏｌ）のジメチルアミノビニルメチルケトンを含む。前記溶液を窒素の存在下で−５℃まで冷却する。引き続き、１０８ｇ（１．１ｍｏｌ）のジフルオロアセチルフルオリドガスを導入する。前記ガスの添加中に前記系の温度を０℃未満に制御し、添加の終了時に前記混合物を前記温度で２時間混合する。得られた反応溶液を、ロータリーエバポレーターで真空濃縮して前記溶媒を除去する。得られるものは未精製の３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンであり、得られる気相の純度は９５％超であり、前記粗生成物は定量的な収率に基づいて次の反応で直接使用する。
【００２０】
前記ジフルオロアセチルフルオリドガスは、テトラフルオロジエチルエーテルの高温分割によって得られ、必要とされる反応温度は３００℃であり、触媒としてリン酸アルミニウム無機塩を使用する。
【００２１】
前記ジメチルアミノビニルメチルケトンは、アセトン、ギ酸エチル、及びナトリウムメトキシドの縮合によって合成し、得られたものは引き続きジメチルアミン塩酸塩で処理する。反応は次の通りである：
2018531285.tif 000006
【００２２】
ジメチルアミノビニルメチルケトンの合成方法はかなり単純であり；必要とされるコストは比較的低く、本発明の方法の魅力的なコスト制御を生じさせる。
【００２３】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールの合成
４０％のメチルヒドラジン水溶液を三口フラスコの中に添加する。前記溶液は１２６ｇ（１．１ｍｏｌ）含む。前記溶液を−２０℃に冷却し、引き続き３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンを含む前記ジクロロメタン溶液を前記フラスコに添加する。前記添加は−２５〜−２０℃で行い、前記添加の終わりに、前記混合物を前記温度で１時間保持する。原材料が完全に反応したことがＧＣにより示された後、前記混合物を室温まで加熱し、引き続き水相を分離し、得られた有機層を濃縮し、その後これを再結晶化して乾燥させる。これにより１４８ｇの白色固体が得られ、得られる収率は８５％である。
【００２４】
図２に示されているように、前記白色固体の純度はＧＣによって分析する。得られた結果は表１に記載されている。
【００２５】
2018531285.tif 000007
【００２６】
図３に示されているように、前記白色固体の純度はＨＰＬＣによって分析する。得られた結果は表２に記載されている。
【００２７】
2018531285.tif 000008
【００２８】
図４に示されているように、前記白色固体の得られる純度はＧＣとＨＰＬＣによって二重に確認する。引き続き、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲスペクトロメーターによって前記白色固体に対して１ＨＮＭＲを行う。ＣＤＣｌ３を溶媒として機能させる。得られるＮＭＲの結果は次の通りである：
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍ）：δ＝７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
前記白色固体の構造は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールであると決定され、これは以降の反応で使用する。
【００３０】
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
８８７．５ｇの１０％ＮａＣｌＯ水溶液を三口フラスコに添加する。前記反応溶液を１０℃まで冷却する。引き続き、１００ｇの３−ジフロロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを１００ｍＬのメタノールの中に溶解させて有機溶液を形成する。前記有機溶液を前記フラスコにゆっくり添加する。前記添加の温度を１０〜１５℃に保つ。前記添加の終了時に、前記溶液の温度を保持し、前記反応を連続して３時間行う。前記反応の完全性を確認するためにＴＬＣを行う。ジクロロメタンを添加して水相を抽出し、有機相を廃液とみなす。前記ジクロロメタンは前記有機相から回収する。３１％のＨＣｌを、得られるｐＨ値が１〜２になるまで前記抽出した水相に添加し、次いでこれを１０℃まで冷却して前記温度で０．５時間保持する。得られるものを真空濾過及び乾燥し、これにより９５ｇの最終生成物を得る。得られる収率は９５％である。
【００３１】
図５に示されているように、前記最終生成物はその純度を確認するためにＨＰＬＣで分析する。得られる結果は表３に記載されている。
【００３２】
2018531285.tif 000009
【００３３】
図６に示されているように、ＨＰＬＣを使用して前記最終生成物の純度を確認し、その後Ｂｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲスペクトロメーターによってＨＮＭＲを行う。ＤＭＳＯ−Ｄ６を溶媒として選択する。得られるＨＮＭＲの結果は次に示す通りである：
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００Ｍ）：δ＝１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ１＝５６Ｈｚ，Ｊ２＝５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ）。
【００３４】
その結果、前記最終生成物の組成が３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸であると決定される。
【００３５】
実施例２
次の工程を含む、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成方法：
３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンの合成
ジメチルアミノビニルメチルケトンを含む５６５ｍＬのジクロロメタン溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１１３ｇ（１．０ｍｏｌ）のジメチルアミノビニルメチルケトンを含む。前記溶液を窒素の存在下で−５℃まで冷却する。引き続き、１１９ｇ（１．２ｍｏｌ）のジフルオロアセチルフルオリドガスを導入する。前記ガスの添加中に前記系の温度を０℃未満に制御し、添加の終了時に前記混合物を前記温度で２時間混合する。得られた反応溶液を、ロータリーエバポレーターで真空濃縮して前記溶媒を除去する。得られるものは未精製の３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンであり、得られる気相の純度は９５％超であり、前記粗生成物は定量的な収率に基づいて次の反応で直接使用する。
【００３６】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールの合成
４０％のメチルヒドラジン水溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１２６ｇ（１．１ｍｏｌ）含む。前記溶液を−２０℃まで冷却し、引き続き３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンを含む前記ジクロロメタン溶液を前記フラスコに添加する。前記添加は−２５〜−２０℃で行う。前記添加の終わりに、前記混合物を前記温度で１時間保つ。原材料が完全に反応したことがＧＣによって示された後、前記混合物を室温まで加熱し、引き続き水相を分離する。得られる有機相を濃縮し、次いでこれを再結晶及び乾燥し、これにより１５０ｇの白色固体を得る。得られる収率は８６％である。
【００３７】
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
８８７．５ｇの１０％のＮａＣｌＯ水溶液を、三口フラスコに添加する。前記反応溶液を１０℃まで冷却する。引き続き、１００ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを１００ｍＬのメタノールの中に溶解させて有機溶液を形成する。前記有機溶液を前記フラスコにゆっくり添加する。前記添加の温度を１０〜１５℃に保つ。前記添加の終了時に、前記溶液の温度を保持し、前記反応を連続して３時間行う。前記反応の完全性を確認するためにＴＬＣを行う。ジクロロメタンを添加して水相を抽出し、有機相を廃液とみなす。前記ジクロロメタンは前記有機相から回収する。３１％のＨＣｌを、得られるｐＨ値が１〜２になるまで前記抽出した水相に添加し、次いでこれを１０℃まで冷却して前記温度で０．５時間保持する。得られるものを真空濾過及び乾燥し、これにより９５ｇの最終生成物を得る。得られる収率は９５％である。
【００３８】
実施例３
次の工程を含む、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成方法：
３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンの合成
ジメチルアミノビニルメチルケトンを含む５６５ｍＬのジクロロメタン溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１１３ｇ（１．０ｍｏｌ）のジメチルアミノビニルメチルケトンを含む。前記溶液を窒素の存在下で−５℃まで冷却する。引き続き、１０８ｇ（１．１ｍｏｌ）のジフルオロアセチルフルオリドガスを導入する。前記ガスの添加中に前記系の温度を０℃未満に制御し、添加の終了時に前記混合物を前記温度で２時間混合する。得られた反応溶液を、ロータリーエバポレーターで真空濃縮して前記溶媒を除去する。得られるものは未精製の３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンであり、得られる気相の純度は９５％超であり、前記粗生成物は定量的な収率に基づいて次の反応で直接使用する。
【００３９】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールの合成
４０％のメチルヒドラジン水溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１３７ｇ（１．２ｍｏｌ）含む。前記溶液を−２０℃まで冷却し、引き続き３−ジメチルアミノメチレン−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンを含む前記ジクロロメタン溶液を前記フラスコに添加する。前記添加は−２５〜−２０℃で行う。前記添加の終わりに、前記混合物を前記温度で１時間保持する。原材料が完全に反応したことがＧＣによって示された後、前記混合物を室温まで加熱し、引き続き水相を分離する。得られる有機相を濃縮し、次いでこれを再結晶及び乾燥し、これにより１４７ｇの白色固体を得る。得られる収率は８５％である。
【００４０】
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
５００ｇの２０％のＮａＯＨ水溶液を三口フラスコに添加し、１６０ｇの臭素を氷浴の存在下で添加する。添加の終了時に前記混合物を１０℃未満で保持し、引き続き８７ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを９０ｍＬのメタノールの中に溶解させて有機溶液を形成する。前記有機溶液を前記フラスコにゆっくり添加する。前記添加の温度を１０〜１５℃に保つ。前記添加の終了時に、前記溶液の温度を保持し、前記反応を連続して３時間行う。前記反応の完全性を確認するためにＴＬＣを行う。ジクロロメタンを添加して水相を抽出し、有機相を廃液とみなす。前記ジクロロメタンは前記有機相から回収する。３１％のＨＣｌを、得られるｐＨ値が１〜２になるまで前記抽出した水相に添加し、次いでこれを１０℃まで冷却して前記温度で０．５時間保持する。得られるものを真空濾過及び乾燥し、これにより８４ｇの最終生成物を得る。得られる収率は９６％である。
【００４１】
実施例４
次の工程を含む、３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．：１１３１００−５３−１）の合成方法：
３−ジメチルアミノメチレン−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンの合成
ジメチルアミノビニルケトンを含む２５０ｍＬのジクロロメタン溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は５７ｇ（０．５ｍｏｌ）のジメチルアミノビニルメチルケトンを含む。前記溶液を窒素の存在下で−５℃まで冷却する。引き続き、７３ｇ（０．５５ｍｏｌ）のトリフルオロアセチルフルオリドガスを導入する。前記ガスの添加中に前記系の温度を０℃未満に制御し、添加の終了時に前記混合物を前記温度で２時間混合する。得られた反応溶液を、ロータリーエバポレーターで真空濃縮して前記溶媒を除去する。得られるものは未精製の３−ジメチルアミノメチレン−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンであり、得られる気相の純度は９５％超であり、前記粗生成物は定量的な収率に基づいて次の反応で直接使用する。
【００４２】
３−トリフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールの合成
４０％のメチルヒドラジン水溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は６３ｇ（０．５５ｍｏｌ）含む。前記溶液を−２０℃まで冷却し、引き続き３−ジメチルアミノメチレン−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンを含む前記３−ジクロロメタン溶液を前記フラスコに添加する。前記添加は−２５〜−２０℃で行う。前記添加の終わりに、前記混合物を前記温度で１時間保持する。原材料が完全に反応したことがＧＣによって示された後、前記混合物を室温まで加熱し、引き続き水相を分離する。得られる有機相を濃縮し、次いでこれを再結晶及び乾燥し、これにより８６．４ｇの３−トリフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを得る。得られる収率は９０％である。
【００４３】
３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
５００ｇの２０％のＮａＯＨ水溶液を三口フラスコに添加し、１６０ｇの臭素を氷浴の存在下で添加する。添加の終了時に前記混合物を１０℃未満で保持し、引き続き９６ｇの３−トリフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを１００ｍＬのメタノールの中に溶解させて有機溶液を形成する。前記有機溶液を前記フラスコにゆっくり添加する。前記添加の温度を１０〜１５℃に保つ。前記添加の終了時に、前記溶液の温度を保持し、前記反応を連続して３時間行う。前記反応の完全性を確認するためにＴＬＣを行う。ジクロロメタンを添加して水相を抽出し、有機相を廃液とみなす。前記ジクロロメタンは前記有機相から回収する。３１％のＨＣｌを、得られるｐＨ値が１〜２になるまで前記抽出した水相に添加し、次いでこれを１０℃まで冷却して前記温度で０．５時間保持する。得られるものを真空濾過及び乾燥し、これにより９２ｇの最終生成物を得る。得られる収率は９５％である。
【００４４】
実施例５
次の工程を含む、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成方法：
３−ジメチルアミノメチレン−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンの合成
ジメチルアミノビニルメチルケトンを含む５６０ｍＬのジクロロメタン溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１１３ｇ（１．０ｍｏｌ）のジメチルアミノビニルメチルケトンを含む。前記溶液を窒素の存在下で−５℃まで冷却する。引き続き、１６４ｇ（１．１ｍｏｌ）のジフルオロアセチルクロリドガスを導入する。前記ガスの添加中に前記系の温度を０℃未満に制御し、添加の終了時に前記混合物を前記温度で２時間混合する。得られた反応溶液を、ロータリーエバポレーターで真空濃縮して前記溶媒を除去する。得られるものは未精製の３−ジメチルアミノメチレン−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンであり、得られる気相の純度は９５％超であり、前記粗生成物は定量的な収率に基づいて次の反応で直接使用する。
【００４５】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールの合成
４０％のメチルヒドラジン水溶液を三口フラスコに添加する。前記溶液は１２６ｇ（１．１ｍｏｌ）含む。前記溶液を−２０℃まで冷却し、引き続き３−ジメチルアミノメチレン−１−クロロ−１，１−ジフルオロ−２，４−ペンタンジオンを含む前記ジクロロメタン溶液を前記フラスコに添加する。前記添加は−２５〜−２０℃で行う。前記添加の終わりに、前記混合物を前記温度で１時間保持する。原材料が完全に反応したことがＧＣによって示された後、前記混合物を室温まで加熱し、引き続き水相を分離する。得られる有機相を濃縮し、次いでこれを再結晶及び乾燥し、これにより１８４ｇの３−ジフルオロクロロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを得る。得られる収率は８８％である。
【００４６】
３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
８８７．５ｇの１０％のＮａＣｌＯ水溶液を三口フラスコに添加する。前記反応溶液を１０℃に冷却する。引き続き、１０５ｇの３−ジフルオロクロロメチル−１−メチル−４−アセチルピラゾールを１００ｍＬのメタノール中に溶解させて有機溶液を形成する。前記有機溶液を前記フラスコにゆっくり添加する。前記添加の温度を１０〜１５℃に保つ。前記添加の終了時に、前記溶液の温度を保持し、前記反応を連続して３時間行う。前記反応の完全性を確認するためにＴＬＣを行う。ジクロロメタンを添加して水相を抽出し、有機相を廃液とみなす。前記ジクロロメタンは前記有機相から回収する。３１％のＨＣｌを、得られるｐＨ値が１〜２になるまで前記抽出した水相に添加し、次いでこれを１０℃まで冷却して前記温度で０．５時間保持する。得られるものを真空濾過及び乾燥し、これにより１００ｇの３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈピラゾール−４−カルボン酸を得る。得られる収率は９５％である。
【００４７】
実施例６及び７は、そのカルボン酸ハロゲン化物を経由する３−フルオロアルキル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の農薬への変換を記述する。これは好ましくは、テキスト“Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｃｌａｓｓｅｓ”，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｃ．Ｌａｍｂｅｒｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄｉｎｇｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  ２０１２，ｐ．１７５−１９３（Ｃｈａｐｔｅｒ  １５，Ｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）、及び“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ｅｄｓ．Ｗ．Ｋｒａｅｍｅｒ，Ｕ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｐ．Ｊｅｓｃｈｋｅ，ａｎｄＭ．Ｗｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗｉｌｅｙ  ２０１２，ｐ．６２７−６３９、並びにこれらのテキスト中で引用されている参照文献に記載されているようなアミド系農薬である。
【００４８】
実施例６
実施例２より得た３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、トルエン中で塩化オキサリル（１．２５当量）により処理し、数滴のジメチルホルムアミドを添加する。混合物を減圧下で濃縮してカルボン酸塩化物を得る。
【００４９】
実施例７
（１．３ｍｍｏｌ）３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−アミン及び実施例６によって得た（１．５６ｍｍｏｌ）３−（ジフロロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩化物を、６ｍｌのテトラヒドロフランの中に溶解させ、２．６ｍｍｏｌのトリエチルアミンと混合する。混合物を６０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルエステルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーを行うことでビキサフェンを得る。前記実施例は例示の目的で使用されているにすぎないことに留意すべきである。本発明は前記実施例に限定されるものではない。本発明の変更又は修正は当業者によって行われ得る。本発明の全ての実施例を例示することは不必要であり、また不可能である。しかし、本発明の趣旨に基づいて自明な変更又は修正を行っても、それは依然として本発明の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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