(57)【要約】  式Ｉａまたは式Ｉｂで表され、式中Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が請求項１において示した意味を有する化合物は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）のインヒビターであり、とりわけ疾患、例えばがんの処置のために使用することができる。
2018522069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａまたは式Ｉｂ
【化１】
2018522069.tif 000067
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２は、3ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｃｙｃは、３，４，５，６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、これは、非置換であるかまたはＯＨにより単置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示し、
ただし、
Ｘ＝ＣＨである場合、Ｙ＝Ｎであり、
または
Ｙ＝ＣＨである場合、Ｘ＝Ｎである、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ａｒがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔがピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／もしくはＯＡにより単置換もしくは二置換されている、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
ＸがＣＨまたはＮを示し、
ＹがＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１がＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２がＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔがピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／もしくはＯＡにより単置換もしくは二置換されており、
Ｃｙｃが３，４，５，６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ａが１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基がＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１〜７個のＨ原子がＲ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４がＦ、ＣｌまたはＯＨを示し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが０，１または２を示し、
ただし、
Ｘ＝ＣＨである場合、Ｙ＝Ｎであり、
または
Ｙ＝ＣＨである場合、Ｘ＝Ｎである、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
以下の群
【表１−１】
2018522069.tif 000068
【表１−２】
2018522069.tif 000069
【表１−３】
2018522069.tif 000070
【表１−４】
2018522069.tif 000071
【表１−５】
2018522069.tif 000072
【表１−６】
2018522069.tif 000073
から選択される、請求項１に記載の化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化２】
2018522069.tif 000074
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2018522069.tif 000075
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式ＩａまたはＩｂで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む、医薬。
【請求項８】
がん、糖尿病、心臓虚血、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置および／または防止のための使用のための、請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂで表される化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む、医薬。
【請求項１１】
（ａ）請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂで表される化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１２】
化合物１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４２」）ならびにその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）を阻害する新規な二環式複素環式誘導体、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、およびがんの処置のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（またピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合キナーゼ、ＰＤＣキナーゼ、またはＰＤＨＫ）は、酵素ピルビン酸デヒドロゲナーゼをＡＴＰを用いてそれをリン酸化することによって不活性化するように作用するキナーゼ酵素である。
【０００３】
ＰＤＨＫは、したがってピルビン酸デヒドロゲナーゼが第１の成分であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の調節に関与する。ＰＤＨＫおよびピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の両方は、真核生物のミトコンドリアマトリックス中に位置する。複合体は、ピルビン酸（サイトゾルにおける解糖の生成物）をアセチルＣｏＡに変換する作用を奏し、それは次に、クエン酸サイクルにおいて、ミトコンドリア中で酸化されてエネルギーを生産する。この複合体の活性を下方制御することにより、ＰＤＨＫは、ミトコンドリアにおけるピルビン酸の酸化を減少させ、サイトゾルにおけるピルビン酸から乳酸への変換を増大させる。
【０００４】
ＰＤＨＫの反対の作用、すなわちピルビン酸デヒドロゲナーゼの脱リン酸化および活性化は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼと称されるリンタンパク質ホスファターゼによって触媒される。
（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼを、また時には「ＰＤＫ１」として知られているホスホイノシチド依存性キナーゼ−１と混同すべきではない。）
ヒトにおけるＰＤＨＫの４種の既知のアイソザイムがある：ＰＤＨＫ１〜ＰＤＨＫ４。
【０００５】
いくつかの研究によって、インスリンを欠いている（またはインスリンに対して感受性でない）細胞がＰＤＨＫ４を過剰発現することが、示されている。その結果、解糖から生成したピルビン酸は酸化され得ず、それによって、血中のグルコースが効率的に使用され得ないという事実のために高血糖がもたらされる。したがって、数種の薬物は、ＩＩ型糖尿病を処置することを望むＰＤＨＫ４を標的とする。
【０００６】
ＰＤＨＫ１は、ＨＩＦ−１の存在に起因して、低酸素性がん細胞において増大した活性を有することが示されている。ＰＤＨＫ１は、ピルビン酸をクエン酸回路から離して脇へよけ、低酸素細胞を生きたままにする。したがって、ＰＤＨＫ１阻害は、ＰＤＨＫ１がこれらのがん細胞におけるアポトーシスを防止するので、抗腫瘍療法として示唆されている。同様に、ＰＤＨＫ３は、結腸がん細胞株において過剰発現されることが示されている。３種の提案されたインヒビターは、共にＰＤＨＫ１に結合するＡＺＤ７５４５およびジクロロアセテート、ならびにＰＤＨＫ３に結合するラディシコールである。
【０００７】
ＰＤＨＫ活性を阻害することにより活性形態におけるＰＤＣを増大させることは、糖尿病、心疾患およびがんについての薬物標的である。
【０００８】
EP 2 345 629 A1には、グルコース利用障害、例えば糖尿病（例えば１型糖尿病、２型糖尿病など）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖および高乳酸血症に関連する疾患の処置または予防に有用であると考慮されているＰＤＨＫインヒビターが開示されている。さらに、ＰＤＨＫインヒビターは、糖尿病性合併症（例えば神経障害、網膜症、腎症、白内障など）の処置または予防に有用であると考慮されている。
【０００９】
さらに、ＰＤＨＫインヒビターは、組織への限定されたエネルギー基質供給によって引き起こされる疾患、例えば心不全、心筋症、心筋虚血、脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防に有用であると考慮されている。さらに、ＰＤＨＫインヒビターは、脳虚血または脳卒中の処置または予防に有用であると考慮されている。さらに、ＰＤＨＫインヒビターは、ミトコンドリア疾患、ミトコンドリア脳筋症、がんなどの処置または予防に有用であると考慮されている。また、それは、肺高血圧症の処置または予防に有用であると考慮されている。
【００１０】
文献：
ウィキペディア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ；
T.E. Roche et al., Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 830-849；
A. Kumar et al., Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 29-37；
I.Papandreou et al., Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011)；
G. Sutendra et al., frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11。
【００１１】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
【００１２】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、特に、ＰＤＨＫ、好ましくはＰＤＨＫ２を阻害する式ＩａまたはＩｂで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、ＰＤＨＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
【００１３】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物を、さらに、ＰＤＨＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＰＤＨＫ活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【００１４】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【００１６】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
従来技術
疼痛および炎症の処置のための二環式ピラゾロ−複素環式誘導体は、WO 2010/088050に記載されている。
タンパク質キナーゼインヒビターとしての他の二環式複素環式化合物は、WO 2009/143477に記載されている。
炎症の処置のための他のピラゾロピリジンは、US 3423414に記載されている。
【発明の概要】
【００１８】
発明の概要
本発明は、式Ｉａまたは式Ｉｂ
【化１】
2018522069.tif 000003
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
【００１９】
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００２０】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００２１】
Ｃｙｃは、３，４，５，６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、これは、非置換であるかまたはＯＨにより単置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
【００２２】
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示し、
【００２３】
ただし、
Ｘ＝ＣＨである場合、Ｙ＝Ｎであり、
または
Ｙ＝ＣＨである場合、Ｘ＝Ｎである、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、式ＩａまたはＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２６】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【００２７】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式ＩａまたはＩｂで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式ＩａまたはＩｂで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生体加水分解可能な(biohydrolyzable)部分、例えば、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバマート、生体加水分解可能なカルボナート、生体加水分解可能なウレイドおよび生体加水分解可能なホスファート類似体を含む式ＩａまたはＩｂで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【００２８】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【００２９】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００３０】
本発明はまた、式ＩａまたはＩｂで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【００３１】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００３２】
本発明は、式ＩａまたはＩｂで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、式ＩＩａまたはＩＩｂ
【化２】
2018522069.tif 000004
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2018522069.tif 000005
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
以上以下、ラジカルＸ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、他に明確に述べない限り式ＩａまたはＩｂについて示した意味を有する。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｎおよび／またはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよい。
【００３６】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３７】
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示し、好ましくは非置換であるか、またはＯＨにより単置換されている。
【００３８】
Ａ’は、アルキルを示し、これは、非分枝（直鎖状）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３９】
Ａ’は、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい。
【００４０】
Ａｒは、好ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、
【００４１】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４２】
Ａｒは、さらに好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている。
【００４３】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、
【００４４】
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００４５】
さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４６】
複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。
【００４７】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、したがってまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００４８】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４９】
Ｈｅｔは、好ましくはピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／もしくはＯＡによって単置換もしくは二置換されている。
【００５０】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００５１】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式ＩａまたはＩｂで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式ＩａまたはＩｂは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５２】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式ＩａまたはＩｂで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａａ〜Ｉａｃによって表すことができ、それは式ＩａまたはＩｂに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式ＩａまたはＩｂについて示した意味を有するが、ここで、
【００５３】
Ｉａａにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており；
Ｉａｂにおいて、Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／もしくはＯＡにより単置換もしくは二置換されており；
【００５４】
Ｉａｃにおいて、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００５５】
Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／もしくはＯＡにより単置換もしくは二置換されており、
【００５６】
Ｃｙｃは、３，４，５，６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０，１または２を示し、
【００５７】
ただし、
Ｘ＝ＣＨである場合、Ｙ＝Ｎであり、
または
Ｙ＝ＣＨである場合、Ｘ＝Ｎである、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００５８】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【００５９】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物の製造のための出発化合物は、一般に知られている。それらが新規である場合、しかしながら、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。
式ＩａまたはＩｂで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩａまたはＩＩｂで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
【００６０】
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６個〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００６１】
当該反応を、一般に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
【００６２】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加もまた、好ましい場合がある。
【００６３】
好ましくは、反応を、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ；カップリング試薬］の存在下で、または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンの存在下で行うことができる。
【００６４】
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６６】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式ＩａまたはＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式ＩａまたはＩｂで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００６７】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式ＩａまたはＩｂで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００６８】
したがって、式ＩａまたはＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００６９】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７０】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式ＩａまたはＩｂで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【００７２】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７３】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７４】
式ＩａまたはＩｂで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７５】
述べたとおり、式ＩａまたはＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７７】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７８】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式ＩａまたはＩｂで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００７９】
同位体
さらに、式ＩａまたはＩｂで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式ＩａまたはＩｂで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００８０】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式ＩａまたはＩｂで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式ＩａまたはＩｂで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式ＩａまたはＩｂで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００８１】
例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式ＩａまたはＩｂで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式ＩａまたはＩｂで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００８２】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式ＩａまたはＩｂで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【００８３】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式ＩａまたはＩｂで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００８４】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式ＩａまたはＩｂで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００８５】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【００８６】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式ＩａまたはＩｂで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【００８７】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００８８】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式ＩａまたはＩｂで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【００８９】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００９０】
本発明はさらに、式ＩａまたはＩｂで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９１】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００９２】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００９３】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００９４】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００９５】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【００９６】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００９７】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９８】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９９】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１００】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【０１０１】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１０２】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および生理学的に官能性の誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０３】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０４】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【０１０５】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０６】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０７】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１０８】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１０９】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１１０】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１１１】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【０１１２】
本発明はさらに、式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１１３】
本発明はまた、
（ａ）式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１１４】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１１５】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【０１１６】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【０１１７】
一態様において、式ＩａまたはＩｂで表される化合物の有効量は、細胞におけるＰＤＨＫを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式ＩａまたはＩｂで表される化合物は、細胞におけるＰＤＨＫを、処理していない細胞のＰＤＨＫの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式ＩａまたはＩｂで表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【０１１８】
使用
本発明は特に、がん、糖尿病および心臓虚血の処置のための使用のための、式ＩａまたはＩｂで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１９】
さらに、本発明は、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置のための使用のための、式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２０】
本発明は特に、がん、糖尿病および心臓虚血を処置または防止する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式ＩａもしくはＩｂで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１２１】
また包含されるのは、式ＩａもしくはＩｂで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＰＤＨＫ誘発疾患またはＰＤＨＫ誘発状態の処置または防止のための医薬の調製のための使用であり、この方法に対して、本発明による化合物の治療的に有効な量を、かかる処置を必要としている病気の哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に応じて変化し、当業者によって過度の努力を伴わずに決定され得る。
【０１２２】
表現「ＰＤＨＫ誘発疾患または状態」は、ＰＤＨＫの活性に依存する病理学的状態を指す。ＰＤＨＫ活性に関連する疾患には、がん、糖尿病および心臓虚血が含まれる。
【０１２３】
本発明は、特に、ＰＤＨＫの阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式ＩａまたはＩｂで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２４】
本発明は、特にＰＤＨＫの阻害のための使用のための、式ＩａまたはＩｂで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２５】
式ＩａまたはＩｂで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【０１２６】
さらに、式ＩａまたはＩｂで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、脳のがん（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫および甲状腺を含む。
【０１２７】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【０１２８】
式ＩａまたはＩｂで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１２９】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または本明細書に開示した式ＩａもしくはＩｂで表される化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：
【０１３０】
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【０１３１】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
【０１３２】
ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１、３；
【０１３３】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；
【０１３４】
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；
【０１３５】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【０１３６】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【０１３７】
ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３；
【０１３８】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
【０１３９】
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４；
【０１４０】
光線感作物質
例えばメトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【０１４１】
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【０１４２】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
【０１４３】
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３；
【０１４４】
ワクチン
例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１４５】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【０１４６】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１４７】
in vitroアッセイの説明
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
【０１４８】
ＰＤＨＫ２の生化学的活性試験：ＰＤＣ不活性化アッセイ
ＰＤＨＫ２についての生化学的活性アッセイは、ＰＤＨＫ２によるリン酸化によるＰＤＣの不活性化に基づく。当該アッセイを、２つのステップにおいて行う；単離したＰＤＣを、ＡＴＰを共基質としてＰＤＨＫ２によってリン酸化する酵素的ＰＤＨＫ２反応、ならびにピルビン酸塩およびＮＡＤをアセチル−ＣｏＡおよびＮＡＤＨに変換するＰＤＣ活性アッセイ。ＰＤＣ活性は、ＮＡＤＨの増大に相関し、それにより増大する蛍光シグナル（Ｅｘｃ  ３４０ｎｍ、Ｅｍ  ４５０ｎｍ）を介して直接的に検出可能である。ＰＤＨＫ２の阻害の結果、より低いリン酸化状態、ならびにそれによってＰＤＣの活性のより低い低下およびＮＡＤＨ蛍光シグナルのより強い増大がもたらされる。
【０１４９】
ＰＤＣ不活性化アッセイを、Greiner３８４ウェルマイクロタイタープレートで行い、ハイスループットスクリーンのために使用する。４μｌのＰＤＨＫ２（ヒト、rec, Carna Bioscience、１０ｎｇ／μＬ−１３７ｎＭの最終濃度）およびＰＤＣ（ブタ心臓から単離した、Sigma-Aldrich、２０ｍＵ／ｍｌの最終濃度）を、試験化合物（１０希釈濃度）の不存在下または存在下で、室温で３０分間、キナーゼ緩衝液（１５ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．０、６０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１２５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、０．１２５％のPluronic F-68）中でインキュベートする。
【０１５０】
キナーゼ反応を、４μｌのＡＴＰ基質溶液（ｆｃキナーゼ緩衝液中５μＭ）の添加によって開始する。３７℃で３０分間インキュベートした後、４０μｌのＰＤＣ反応溶液（１００ｍＭのトリス／塩酸、ｐＨ７．８、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＦ、０．２５ｍＭのコエンザイムＡ、５ｍＭのピルビン酸塩、１ｍＭのＮＡＤ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチアミンピロリン酸）を、加える。第１の蛍光測定を、Perkin Elmer Envision（Ｅｘｃ  ３４０ｎｍ、Ｅｍ  ４５０ｎｍ）上で行う。
【０１５１】
反応物を、室温で４５分間インキュベートする。その後、第２の蛍光測定を行い、ＰＤＣ活性を、両方の測定値間の差異によって計算する。ＰＤＨＫ２アッセイについての完全な値として、インヒビターを含まないＰＤＨＫ２反応を、使用する。使用した薬理学的ゼロ値は、３ｍＭの最終濃度におけるＤＣＡ(Sigma-Aldrich)である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを用いて決定した。
【０１５２】
等温滴定カロリメトリー
ＩＴＣ測定を、ＶＰ−ＩＴＣマイクロ熱量計(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で行った。一般に、滴定を、タンパク質（５０μＭ）を試験化合物（５μＭ）に対して１２μｌの注射において滴定することによって行った。すべての結合実験を、３０℃で行った。一般に、試験化合物を、ＤＭＳＯストック溶液から、１％ＤＭＳＯの最大最終濃度を有する測定緩衝液中に希釈した。測定緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５であった。ヒトＰＤＨＫ２（１２−４０７）を、大腸菌中でｈｉｓタグタンパク質として産生し、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
【０１５３】
タグを、側特異的タンパク質分解によって除去した。滴定の前に、タンパク質緩衝液を、試験化合物希釈液と同一のＤＭＳＯ濃度を含む測定緩衝液に交換した。ＩＴＣデータ分析を、同一の供給者からのOrigin 7カロリメトリーソフトウェアを使用して行った。ほとんどの測定について、１つの結合部位の結合モデルを、仮定した。適用する数学的モデルに従って、生成した複合体の結合定数（ＫＡ）、観察された結合エンタルピー（ΔＨｏｂｓ）ならびに化学量論（Ｎ）を計算することが、可能である。前の分析において、未加工のデータを、希釈の熱について、滴定の終了時からの飽和値から外挿することによって補正した。
【０１５４】
それぞれの実験シリーズとタンパク質調製物との間の直接の比較を可能にするために、タンパク質濃度を、良好に挙動する標準的なインヒビターに対する滴定を参照することにより補正した。見掛けの化学量論値は、結合競合タンパク質の画分を画定し、タンパク質濃度測定における相対的誤差を補償した。この補正したタンパク質濃度を用いて、試験化合物を有するＩＴＣ実験シリーズを設定した。ここで観察された理想的な１：１化学量論からのあらゆる偏差は、化合物濃度の誤差に起因した。この名目上の化合物の濃度を、同様に補正して、適合における１：１化学量論を達成した。
【０１５５】
化合物活性の測定のための細胞アッセイ
化合物活性を、細胞免疫蛍光アッセイにおいて測定した。ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、透明な底部を有する黒色３８４ウェルプレート中に播種し、一晩増殖させた。
【０１５６】
翌日、試験化合物をウェルに加え、プレートを５時間インキュベートした。これに続いて、細胞をホルムアルデヒドで固定し、透過性にし、遮断した。一次抗体抗ＰＤＨ−Ｅ１アルファ（ｐＳｅｒ３００）、ＡＰ１０６４(Merck Millipore)を加え、プレートウェル中で一晩インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、二次抗体、Alexa Fluor 488、ヤギ抗ウサギａｂ（Ａ−１１００８、Invitrogen）を、Hoechst 33258（Ｈ３５６９、Invitrogen）と一緒に加え、プレートウェル中で１時間インキュベートした。最後に、細胞を洗浄し、プレートをレーザースキャニングサイトメーター灌流ｈｃｉ(TTpLabtech)上で測定した。
【０１５７】
未加工のデータを、薬理学的インヒビター対照に対して正規化し、用量応答曲線を、ソフトウェアパッケージGenedataスクリーナー(Genedata)を用いてパーセント効果値をプロットすることによって作成した。
【０１５８】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用のワークアップ(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。
【０１５９】
ＬＣ／ＭＳ：
ＨＰＬＣ方法：
勾配：３．３分；流量：０分、４％のＢから２．４ｍｌ／分、２．８分、１００％のＢ、３．３分、１００％のＢ
Ａ：水＋ＨＣＯＯＨ（０．０５％Ｖｏｌ．）；Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ（０．０４％Ｖｏｌ．）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
Agilent装置
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400またはBRUKER５００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【０１６１】
例
式Ｉａで表され、式中Ｘ＝ＮかつＹ＝ＣＨである化合物を製造するための一般的反応スキーム
【化４】
2018522069.tif 000006
例１：
（２Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１」）
【化５】
2018522069.tif 000007
１．１  １−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．７８６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１５５ｍｇ；０．８６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（０．２３ｍＬ；３．９３２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加え、数分後にオレンジ色溶液が生成した。混合物を、室温で１ｈ撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；４０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により精製した。収量：１４５．５ｍｇの褐色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．６１分；（Ｍ＋Ｈ）  ３３４．１。
【０１６２】
１．２  １−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン二塩酸塩
化合物１．１（１４５．５ｍｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素（ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液；４ｍＬ）を、室温で加えた。数分後、薄茶色固体が沈殿した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテル（７ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で２ｈ乾燥した。収量：１５５ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１６分；（Ｍ＋Ｈ）  ２３４．１。
【０１６３】
１．３  （２Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
化合物１．２（１５５ｍｇ；０．５０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１５９ｍｇ；１．００６ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３８３ｍｇ；１．００７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８５７ｍＬ；５．０３７ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
【０１６４】
合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により、およびその後分取ＨＰＬＣ（Agilent 1260；カラム：Waters SunFire C18、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）により精製した。生成物を有する採集した画分を合わせ、蒸発させて水性残留物とした。この水性残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、残留物を凍結乾燥した。
【０１６５】
収量：１１４ｍｇ（６０％）の淡黄色粉末；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１９分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７４．１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.51 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.14-4.84 (m, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 4.23-3.96 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 3H).
【０１６６】
例２：
（２Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−６、７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２」）
ステップ１．１の異性体の環化生成物である「Ａ２」を、ステップ１．３において、分取ＨＰＬＣ（Agilent 1260；カラム：Waters SunFire C18、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）により単離した。収量：７ｍｇ（４％）の無色粉末。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２６分：（Ｍ＋Ｈ）  ３７４．１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.16-4.94 (m, 1H), 4.69-4.50 (m, 1H), 4.28-4.02 (m, 1H), 3.94-3.68 (m, 1H), 2.93-2.68 (m, 2H), 1.66-1.45 (m, 3H).
【０１６７】
例３：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ３」）
【化６】
2018522069.tif 000008
例１（ステップ１．１〜１．３）に記載した通りの製造。収量：１４２ｍｇ（６２％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９７分；（Ｍ＋Ｈ）  ３４０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.52 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09-3.90 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H).
【０１６８】
例４：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４」）
【化７】
2018522069.tif 000009
例１（ステップ１．１〜１．３）に記載した通りの製造。収量：１０２ｍｇ（７７％）の無色固体。ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.54 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.81-4.67 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H).
【０１６９】
例５：
（Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５」）
【化８】
2018522069.tif 000010
例１（ステップ１．１〜１．３）に記載した通りの製造。収量：１６０ｍｇ（７７％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９９分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.50 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 5.18-3.62 (m, 4H), 2.81-2.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).
【０１７０】
例６：
（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６」）
ステップ５．１の異性体の環化生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により単離し、例１（ステップ１．２〜１．３）について記載したように例６に変換した。収量：５１ｍｇ（７９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０９分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.88-4.73 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H).
【０１７１】
例７：
（Ｒ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７」）
【化９】
2018522069.tif 000011
例１（ステップ１．１〜１．３）に記載した通りの製造。収量：１３１ｍｇ（５７％）の黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３２０．２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.07-3.61 (m, 4H), 3.07-2.80 (m, 2H), 1.52 (s, 12H).
【０１７２】
例８：
（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ８」）
ステップ７．１の異性体の環化生成物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent 1260；カラム：Waters SunFire C18、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）により単離し、例１（ステップ１．２〜１．３）について記載したように例８に変換した。収量：１６ｍｇ（２６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３２０．１。
【０１７３】
式Ｉａで表され、式中Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨであり、Ｒ２がＣＨ３を示す化合物を製造するための一般的反応スキーム
【化１０】
2018522069.tif 000012
例９：
（２Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９」）；ジアステレオマーの混合物
【化１１】
2018522069.tif 000013
９．１  ３−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−４−ピペリドン（１．００ｇ、４．６８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．１４ｇ；６．５６４ｍｍｏｌ）に溶解した。反応バイアルを隔壁で密封し、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引により濾過し、蒸発乾固させた。黄色油（１．２４ｇ）を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０１７４】
ステップ９．２〜９．４を、例１（ステップ１．１〜１．３）について記載したように行った。収量：１７９ｍｇ（７４％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３８８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.62-7.52 (m, 5H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.11-4.76 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.1, 5.3 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.42 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 3H), 0.89 (dd, J = 6.8 Hz, 2.5 Hz, 3H).
【０１７５】
例１０：
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０」）
【化１２】
2018522069.tif 000014
例１１：
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１」）
【化１３】
2018522069.tif 000015
例９のジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralCel OJ-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−９２：８）により行った。合わせた画分を、蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１７６】
「Ａ１０」：６６ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３８８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.68-7.47 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.08-4.55 (m, 2H), 4.08-3.66 (m, 2H), 3.51-3.32 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ１１」：６８ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３８８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.65-7.48 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.20-4.59 (m, 2H), 4.08-3.66 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１７７】
例１２：
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２」）；ジアステレオマーの混合物
【化１４】
2018522069.tif 000016
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造；収量：１８５ｍｇ（６６％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 7.60-7.49 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.17-4.77 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 3.98-3.75 (m, 2H), 3.36 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 3H).
【０１７８】
例１３：
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３」）；ジアステレオマーの混合物
ステップ１２．１の異性体の環化生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により単離し、例９（ステップ９．３〜９．４）について記載したように例１３に変換する。収量：２９ｍｇ（７５％）の無色粉末；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２０／２．２２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.24 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 1H), 5.34-4.97 (m, 1H), 4.95-4.50 (m, 1H), 4.25-3.91 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 3.19-2.89 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 3H), 1.25 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
【０１７９】
例１４：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１４」）
【化１５】
2018522069.tif 000017
例１５：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５」）
【化１６】
2018522069.tif 000018
例１２のジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralCel OJ-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−９５：５）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物をアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１８０】
「Ａ１４」：６６ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.64-7.52 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.18-4.50 (m, 2H), 4.00-3.58 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ１５」：６５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０８分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.64-7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.16-4.56 (m, 2H), 4.19-3.58 (m, 2H), 3.44-3.27 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１８１】
「Ａ１４」および「Ａ１５」を製造するための代替の方法：Ｂｏｃ保護環化生成物（ステップ１２．１）の鏡像異性体の分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralCel OJ-H；溶離剤：ＣＯ２：２−プロパノール−９５：５）により達成した。両方の鏡像異性体を、「Ａ９」（ステップ９．３〜９．４）について記載したように、それぞれ「Ａ１４」および「Ａ１５」に変換した。
【０１８２】
例１６：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（７−メチル−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１６」）；ジアステレオマーの混合物
【化１７】
2018522069.tif 000019
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。収量：１７６ｍｇ（７８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 7.56-7.48 (m, 5H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.16-4.77 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 4.02-3.73 (m, 2H), 3.41 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 3H).
【０１８３】
例１７：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（７−メチル−２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１７」）；ジアステレオマーの混合物。
ステップ１６．１の異性体の環化生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）により単離し、「Ａ９」（ステップ９．３〜９．４）について記載したように例１７に変換する。収量：４１ｍｇ（７１％）の淡黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１６／２．１８分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33-8.25 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 1H), 5.36-4.99 (m, 1H), 4.97-4.53 (m, 1H), 4.27-3.88 (m, 1H), 3.41-2.92 (m, 2H), 1.69-1.44 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 3H).
【０１８４】
例１８：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（（Ｒ）−７−メチル−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１８」）
【化１８】
2018522069.tif 000020
例１９：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（（Ｓ）−７−メチル−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１９」）
【化１９】
2018522069.tif 000021
「Ａ１６」のジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralCel OJ-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−９５：５）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１８５】
「Ａ１８」：５４ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.57-7.45 (m, 5H), 7.45-7.33 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.32-4.45 (m, 2H), 4.14-3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.25 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ１９」：６３ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.57-7.46 (m, 5H), 7.45-7.34 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.23-4.51 (m, 2H), 4.10-3.59 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１８６】
例２０：
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２０」）
【化２０】
2018522069.tif 000022
例２１：
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２１」）
【化２１】
2018522069.tif 000023
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AS-H；溶離剤：ＣＯ２：２−プロパノール−９７：３）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１８７】
「Ａ２０」：３５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０９分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.68-7.53 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.32-4.36 (m, 2H), 4.22-3.47 (m, 2H), 3.25-2.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
「Ａ２１」：３５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１０分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.67-7.54 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.08-4.49 (m, 2H), 4.21-3.44 (m, 2H), 3.19-2.96 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１８８】
例２２：
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２２」）
【化２２】
2018522069.tif 000024
例２３：
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２３」）
【化２３】
2018522069.tif 000025
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：２−メタノール−９２：８）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１８９】
「Ａ２２」：５２ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９９分；（Ｍ＋Ｈ）  ３３４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.20 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.18 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.51-3.25 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 9H),1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
「Ａ２３」：４２ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３３４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7.21 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.36-5.02 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 12H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０１９０】
例２４：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２４」）
【化２４】
2018522069.tif 000026
例２５：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２５」）
【化２５】
2018522069.tif 000027
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AS-H；溶離剤：ＣＯ２：２−プロパノール−９０：１０）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１９１】
「Ａ２４」：４３ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 7.60-7.30 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.99-4.65 (m, 2H), 4.05-3.71 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ２５」：４５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 7.61-7.32 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.95-4.66 (m, 2H), 4.13-3.60 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 1.59 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１９２】
例２６：
２−［（Ｒ）−７−メチル−５−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（「Ａ２６」）
【化２６】
2018522069.tif 000028
例２７：
２−［（Ｓ）−７−メチル−５−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（「Ａ２７」）
【化２７】
2018522069.tif 000029
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）−８５：１５）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１９３】
「Ａ２６」：２３ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７９．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 8.65 (s, 1H), 8.24 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.83-4.63 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 1.63 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
「Ａ２７」：３２ｍｇの黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０６分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７９．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 8.64 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.86-4.67 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１９４】
例２８：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（（Ｒ）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ２８」）
【化２８】
2018522069.tif 000030
例２９：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（（Ｓ）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ２９」）
【化２９】
2018522069.tif 000031
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、分取ＨＰＬＣ（Agilent 1260；カラム：Waters SunFire C18、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）により行った。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
「Ａ２８」：３０ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４２分；（Ｍ＋Ｈ）  ２７８．１；
「Ａ２９」：３４ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４６分；（Ｍ＋Ｈ）  ２７８．１。
【０１９５】
例３０：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３０」）
【化３０】
2018522069.tif 000032
例３１：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３１」）
【化３１】
2018522069.tif 000033
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、分取ＨＰＬＣ（カラム：LuxAmylose-2；溶離剤：ｎ−ヘプタン：２−プロパノール−７０：３０）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１９６】
「Ａ３０」：８７ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３８５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.09-4.80 (m, 1H), 4.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 1.60 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ３１」：８２ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３８５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05-4.77 (m, 1H), 4.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 5H), 3.39-3.27 (m, 1H), 1.59 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 
【０１９７】
例３２：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３２」）
【化３２】
2018522069.tif 000034
例３３：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３３」）
【化３３】
2018522069.tif 000035
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ｎ−ヘプタン：２−プロパノール−８５：１５）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１９８】
「Ａ３２」：６６ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７３．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 8.41 (dt, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.07-4.68 (m, 2H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 1H), 1.60 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
「Ａ３３」：６５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７３．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 8.41 (dt, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 10.1, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.00-4.73 (m, 2H), 4.10-3.72 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 1.59 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１９９】
例３４：
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３４」）
【化３４】
2018522069.tif 000036
例３５：
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３５」）
【化３５】
2018522069.tif 000037
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AS-H；溶離剤：ＣＯ２：２−プロパノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）−９０：１０）により行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０２００】
「Ａ３４」：３５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９４分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９１．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C, TFA) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.1, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.06-4.69 (m, 2H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ３５」：３３ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９１．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 8.55-8.37 (m, 1H), 8.14 (ddd, J = 9.8, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.03-4.56 (m, 2H), 4.08-3.61 (m, 2H), 3.41-3.20 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２０１】
例３６：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３６」）
【化３６】
2018522069.tif 000038
例３７：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３７」）
【化３７】
2018522069.tif 000039
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）−８５：１５）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０２０２】
「Ａ３６」：４６ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９９分；（Ｍ＋Ｈ）  ４０４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C, TFA) δ 8.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.68-4.36 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.1, 9.0 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 1.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
「Ａ３７」：４８ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９６分；（Ｍ＋Ｈ）  ４０４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.33-7.06 (m, 1H), 5.41-5.02 (m, 1H), 5.02-4.51 (m, 1H), 4.24-3.89 (m, 4H), 3.39-2.93 (m, 2H), 1.72-1.38 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２０３】
例３８：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３８」）
【化３８】
2018522069.tif 000040
例３９：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３９」）
【化３９】
2018522069.tif 000041
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralCel OJ-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−９０：１０）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０２０４】
「Ａ３８」：６ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．６６分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.21-4.95 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.98 (tt, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.46-3.29 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.41-2.09 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 7H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
「Ａ３９」：７ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．６５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.22 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.24-4.90 (m, 1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 4.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 (tt, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 7H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２０５】
例４０：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４０」）
【化４０】
2018522069.tif 000042
例４１：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４１」）
【化４１】
2018522069.tif 000043
「Ａ９」（ステップ９．１〜９．４）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AS-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−８５：１５）によって行った。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を、アセトニトリルに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０２０６】
「Ａ４０」：４４ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１７分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７３．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 8.47-8.40 (m, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40-5.02 (s, 1H), 4.49-4.33 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 1H), 1.62 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 
「Ａ４１」：３５ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１６分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７３．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.30-5.00 (m, 1H), 4.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２０７】
例４２：
１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４２」）
【化４２】
2018522069.tif 000044
「Ａ１４」および「Ａ１５」の合成について記載した代替の方法による製造。鏡像異性体Ｂｏｃ保護環化生成物の分離（ステップ１２．１）の後に、ＢＯＣ脱保護および２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸でのアシル化を、「Ａ９」（ステップ９．３〜９．４）について記載したように行った。
「Ａ４２」：３０ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３１８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２０８】
式Ｉａで表され、式中Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎであり、Ｒ２がＨを示す化合物を製造するための一般的反応スキーム
【化４３】
2018522069.tif 000045
【０２０９】
例４３：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ４３」）
【化４４】
2018522069.tif 000046
４３．１  １，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５００．０ｍｇ；４．０６０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ；９．３３８ｍｍｏｌ）に懸濁させ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９９．２ｍｇ；０．８１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９５ｇ；８．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、メタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、メタノール（５．０ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３２ｍＬ；８．３２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌し、真空下で濃縮して、水性残留物とした。この残留物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引により濾過し、蒸発乾固させた。
収量：６８２．５ｍｇ（７５％）の黄色油
【０２１０】
４３．２  １−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９．０ｍｇ；０．９８１ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２３９．２ｍｇ；１．９６２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（８９．１ｍｇ；０．４９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に懸濁させた。乾燥ピリジン（１５８μＬ；１．９６２ｍｍｏｌ）を加え、暗青色の反応混合物を室温で４３ｈ撹拌した。さらなるベンゼンボロン酸（２３９．２ｍｇ；１．９６２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８９．１ｍｇ；０．４９０ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（１５８μＬ；１．９６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加え、混合物を、室温で２１ｈ撹拌した。
【０２１１】
反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１５％アンモニア溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、クロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製し、異性体を、分取ＨＰＬＣ（Agilent 1260；カラム：Waters SunFire C18、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）によって分離した。合わせた画分を蒸発させて、水性残留物とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。収量：８１ｍｇ（２８％）の無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．６５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３００．２。
【０２１２】
ステップ４３．３（ＢＯＣ脱保護）および４３．４（アシル化）を、例９（ステップ９．３〜９．４）について記載したように行った。収量：８０．５ｍｇ（７８％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３８分；（Ｍ＋Ｈ）  ３４０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.80 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.83-4.62 (m, 2H), 4.14-3.93 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H).
【０２１３】
例４４：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４４」）
【化４５】
2018522069.tif 000047
例４３（ステップ４３．１〜４３．４）について記載した通りの製造。収量：３３ｍｇ（６３％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４６分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 1H), 5.05-4.82 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 4.25-3.97 (m, 1H), 3.93-3.68 (m, 1H), 2.82-2.57 (m, 2H), 1.66-1.43 (m, 3H).
【０２１４】
例４５：
（Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４５」）
【化４６】
2018522069.tif 000048
「Ａ４３」（ステップ４３．１〜４３．４）について記載した通りの製造。収量：３９ｍｇ（８９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．６５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.03-4.41 (m, 2H), 4.27-3.68 (m, 2H), 2.85-2.61 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 3H).
【０２１５】
式Ｉａで表され、式中Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎであり、Ｒ２がＨを示す化合物を製造するための一般的反応スキーム
【化４７】
2018522069.tif 000049
【０２１６】
例４６：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ４６」）
【化４８】
2018522069.tif 000050
４６．１  （３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−フェニル−アミン
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１．５０ｇ；９．１７７ｍｍｏｌ）、アニリン（１．０２ｍＬ；１１．０１３ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（３．７６ｇ；４５．８８７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（７．５０ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１４ｈ撹拌した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：１．９０ｇ（９６％）の黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４０分；（Ｍ＋Ｈ）  ２１６．１。
【０２１７】
４６．２  Ｎ４−フェニル−ピリジン−３，４−ジアミン
化合物４６．１（２．３０ｇ；１０．６４５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中で１４ｈ、Ｐｄ−Ｃ（５％）を用いて水素化した。溶液を濾過し、蒸発乾固させ、残留物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収量：１．９１ｇ（９７％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１３分；（Ｍ＋Ｈ）  １８６．１。
【０２１８】
４６．３  １−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
化合物４６．２（５００．０ｍｇ；２．６８３ｍｍｏｌ）を、塩酸（４０．３ｍＬ；４．０２５ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水（５．０ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２８０．５ｍｇ；４．０２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その間無色沈殿物が生成した。懸濁液を、０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次に室温まで１４ｈ放置して加温した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：４９６ｍｇ（９４％）のベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７１分；（Ｍ＋Ｈ）  １９７．１。
【０２１９】
４６．４  １−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン  
化合物４６．３（２９９．０ｍｇ；１．５２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（５％）上で室温および２．９〜３．２ｂａｒで１４ｈ水素化した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。収量：３０５ｍｇ（１００％）の無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．８９分；（Ｍ＋Ｈ）  ２０１．１。
【０２２０】
４６．５  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ４６」）
アシル化を、「Ａ９」（ステップ９．４）について記載したように行った。収量：３７８ｍｇ（７２％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８８分；（Ｍ＋Ｈ）  ３４１．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.68-7.62 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.61-1.57 (m, 3H).
【０２２１】
例４７：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４７」）
【化４９】
2018522069.tif 000051
「Ａ４６」（ステップ４６．１〜４６．５）について記載した通りの製造。収量：８９ｍｇ（７０％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５９．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.78-7.61 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.91 (s, br, 2H), 4.17-3.93 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.69-1.47 (m, 3H).
【０２２２】
例４８：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ４８」）
【化５０】
2018522069.tif 000052
３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６０．０ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５２．１ｍｇ；０．３３０ｍｍｏｌ）と、「Ａ９」（ステップ９．４）について記載したようにカップリングさせた。収量：７８ｍｇ（７７％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．５４分；（Ｍ＋Ｈ）  ３４１．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.14 (s, 1H),  5.22-4.95 (m, 2H), 4.33-4.03 (m, 4H), 1.60 (s, 3H).
【０２２３】
例４９：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ４９」）
【化５１】
2018522069.tif 000053
３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ；０．２５１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４３．６ｍｇ；０．２７６ｍｍｏｌ）と、「Ａ９」（ステップ９．４）について記載したようにカップリングさせた。収量：４１ｍｇ（４９％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３６分；（Ｍ＋Ｈ）  ３４０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.41 (m, 4H), 7.41-7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.37-3.84 (m, 6H), 1.59 (s, 3H).
【０２２４】
式Ｉｂで表され、式中Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨであり、Ｒ２がＨを示す化合物を製造するための一般的反応スキーム
【化５２】
2018522069.tif 000054
【０２２５】
例５０：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ５０」）
【化５３】
2018522069.tif 000055
５０．１  Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ベンズアミド
（ピラジン−２−イル）メタンアミン（５００．０ｍｇ；４．３５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に、アルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８９ｍＬ；５．２２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ベンゾイル（０．５６ｍＬ；４．７８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に放置して加温し、１８ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；４０ｇのＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した。収量：８９５ｍｇ（９６％）の黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３６分；（Ｍ＋Ｈ）  ２１４．１。
【０２２６】
５０．２  ３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ベンズアミド（３００．０ｍｇ；１．３５３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５．０ｍＬ）に溶解した。ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ；１３．５３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、８５℃で４ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物を、ＤＣＭ、氷水およびＮａＨＣＯ３溶液の混合物で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。収量：２４４ｍｇ（９２％）の茶色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４０分；（Ｍ＋Ｈ）  １９６．１。
【０２２７】
５０．３  ３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
化合物５０．２（２４４．０ｍｇ；１．２４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（５％）上で室温および２．８ｂａｒで１４ｈ水素化した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。収量：２３３ｍｇ（９４％）の黄色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３２分；（Ｍ＋Ｈ）  ２００．１。
【０２２８】
５０．４  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ５０」）
化合物５０．３（２３３．０ｍｇ；１．１６９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４３．６ｍｇ；０．２７６ｍｍｏｌ）と、例９（ステップ９．４）について記載したようにカップリングさせた。収量：１７１ｍｇ（４３％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３４０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 3H).
【０２２９】
例５１：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５１」）
【化５４】
2018522069.tif 000056
「Ａ５０」（ステップ５０．１〜５０．４）について記載した通りの製造。収量：２３４ｍｇ（６５％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３４分；（Ｍ＋Ｈ）  ３５８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.73 (ddd, J = 8.3, 5.3, 2.4 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24-4.01 (m, 4H), 1.61 (s, 3H).
【０２３０】
式Ｉｂで表され、式中Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨであり、Ｒ２がＣＨ３を示す化合物を製造するための一般的反応スキーム
【化５５】
2018522069.tif 000057
【０２３１】
例５２：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５２」）
【化５６】
2018522069.tif 000058
例５３：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５３」）
【化５７】
2018522069.tif 000059
５２．１  ２−クロロメチル−６−メチル−ピラジン
２，６−ジメチルピラジン（５００．０ｍｇ；４．６２３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６１７．４ｍｇ；４．５３１ｍｍｏｌ）に、テトラクロロメタン（１２．５ｍＬ）を、窒素の下で加え、混合物を、加熱還流した。ベンゾイルベンゼンカルボペルオキソエート（２２．２ｍｇ；０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、無色懸濁液を８５℃で３ｈ加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（６１．７ｍｇ；０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間加熱し、次に室温で１４ｈ撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：３２８ｍｇ（５１％）の無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．３５分；（Ｍ＋Ｈ）  １４３．１／１４５．１。
【０２３２】
５２．２  ２−（６−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１、３−ジオン
化合物５２．１（３１０．０ｍｇ；２．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２１９．０ｍｇ；２．６０９ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム塩（４０３．０ｍｇ；２．１７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、暗赤色／茶色溶液を、室温で１４ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF)によって精製した。収量：２２６ｍｇ（４１％）の無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７４分；（Ｍ＋Ｈ）  ２５４．１。
【０２３３】
５２．３  Ｃ−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミン  
２−（６−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．５７ｇ；６．１９１ｍｍｏｌ）をエタノール（６０．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、水酸化ヒドラジニウム（２．４１ｍＬ；４９．５３１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらゆっくり加え、混合物を、８０℃に加熱した。５分後、無色溶液が生成し、それは、３０分後に無色懸濁液に変化した。反応混合物をさらに６時間還流し、室温に冷却し、水（８０ｍＬ）および０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン−メタノール（１／１）の混合物で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。収量：４１７ｍｇ（５５％）の無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３３分；（Ｍ＋Ｈ）  １２４．２。
【０２３４】
５２．４  ４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド  
化合物５２．３（４１６．０ｍｇ；３．３７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６９ｍＬ；４．０５３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．４３ｍＬ；３．５４７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外した。黄色溶液が生成し、４ｈ撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：７２８ｍｇ（８８％）の黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．５６分；（Ｍ＋Ｈ）  ２４６．１。
【０２３５】
５２．５  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
化合物５２．４（７２８．０ｍｇ；２．９６７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（４０．１ｍＬ）に溶解した。ＰＯＣｌ３（２．７７ｍＬ；２９．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色の混合物を、９５℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で慎重に希釈し、重炭酸ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量：６１７ｍｇ（９１％）の黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４７分；（Ｍ＋Ｈ）  ２２８．１。
【０２３６】
５２．６  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
化合物５２．５（６１７．０ｍｇ；２．７１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（５％）上で室温および３．０ｂａｒで４ｈ水素化した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。収量：６０６ｍｇ（９７％）のオフホワイト油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：０．３４分；（Ｍ＋Ｈ）  ２３２．２。
【０２３７】
５２．７  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
化合物５２．６（６０６．０ｍｇ；２．６１９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と、例９（ステップ９．４）に記載したようにカップリングさせた。収量：５７６ｍｇ（５９％）の黄色油。
【０２３８】
ジアステレオマー（「Ａ５２」および「Ａ５３」）の分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：メタノール−８０：２０）により行った。合わせた画分を、蒸発乾固させた。
【０２３９】
「Ａ５２」：５８ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.51-5.23 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.63 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
「Ａ５３」：５７ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.74 -7.67 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.43-5.16 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.59 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０２４０】
例５４：
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５４」）
【化５８】
2018522069.tif 000060
例５５：
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５５」）
【化５９】
2018522069.tif 000061
「Ａ５２」／「Ａ５３」（ステップ５２．４〜５２．７）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：エタノール−８８：１２）によって行った。合わせた画分を、蒸発乾固させた。
【０２４１】
「Ａ５４」：３３３ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４４分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.62-7.50 (m, 1H), 7.30 (td, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.68 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.51-4.32 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
「Ａ５５」：３４２ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４２分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.67-7.46 (m, 1H), 7.30 (td, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.69 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.46-4.31 (m, 2H), 3.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２４２】
例５６：
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５６」）
【化６０】
2018522069.tif 000062
例５７：
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５７」）
【化６１】
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「Ａ５２」／「Ａ５３」（ステップ５２．４〜５２．７）について記載した通りの製造。ジアステレオマーの分取的分離を、ＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２：エタノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）−８８：１２）によって行った。合わせた画分を、蒸発乾固させた。
【０２４３】
「Ａ５６」：３３３ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４３分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９１．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 8.54 (s, 1H), 8.04-7.82 (m, 1H), 7.11-6.90 (m, 2H), 5.35 (s, br, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.62-1.56 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
「Ａ５７」：３４２ｍｇの無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．４５分；（Ｍ＋Ｈ）  ３９１．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99-7.87 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.41 (s, br, 1H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２４４】
薬理学的データ
【表１−１】
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【０２４５】
【表１−２】
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【０２４６】
【表１−３】
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ＩＣ５０：＜０．３μｍ＝Ａ、０．３〜３μｍ＝Ｂ、３〜５０μｍ＝Ｃ
【０２４７】
表１に示した化合物は、本発明による好ましい化合物である。
特に好ましい化合物は、１４、２０、３４、３８、４０、５４および５７である。
【０２４８】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２４９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２５０】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２５１】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２５２】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２５３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２５４】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２５５】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式ＩａまたはＩｂで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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