(57)【要約】本発明は、重量が３０〜１，０００ｍｇの間である口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって：エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有するエステトロール粒子０．１〜２５重量％、及び１種又は複数の薬学的に許容される成分７５〜９９．９重量％から成る前記投与単位であって、エステトロール成分を少なくとも１００μｇ含有する前記固形投与単位であって、さらに、体積加重平均粒径（volume weighted average particle size）が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子の湿式造粒法を含む方法によって得られる、前記固形投与単位を提供する。前記固形投与単位は、製造が容易であり、舌下、頬側、又は唇下投与に最適である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量が３０〜１，０００ｍｇの間である口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有するエステトロール粒子０．１〜２５重量％、及び
１種又は複数の薬学的に許容される成分７５〜９９．９重量％
から成り、
前記エステトロール成分を少なくとも１００μｇ含有し；
前記エステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
前記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
前記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
前記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、前記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
前記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の前記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む方法によって得られる、口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項２】
前記投与単位の重量が４０〜５００ｍｇの間である、請求項１に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項３】
エステトロール成分を０．５〜２５重量％含有する、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項４】
前記エステトロール成分を０．３〜１００ｍｇ含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項５】
前記エステトロール成分がエステトロールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項６】
前記エステトロール粒子の体積中位径が３〜３５μｍである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項７】
マルトース、フルクトース、スクロース、ラクトース、グルコース、ガラクトース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びその組合せから選択される水溶性炭水化物を５０〜９９．９重量％含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項８】
前記投与単位がマンニトールを少なくとも２０重量％含有する、請求項７に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項９】
前記投与単位が、加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、及びその組合せから選択される崩壊剤を０．１〜２０重量％含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項１０】
医学的治療における使用又は女性ホルモン補充療法における使用であって、前記投与単位を舌下、頬側、又は唇下投与することを含む前記使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固形投与単位。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、少なくとも１週間の期間に１日１回投与することを含む前記使用のための固形投与単位。
【請求項１２】
女性の避妊の方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の投与単位を舌下、頬側、又は唇下投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
前記方法が少なくとも１週間の期間に１日１回投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固形投与単位を製造する方法であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
前記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
前記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
前記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、前記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
前記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の前記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記エステトロール粒子の体積中位径が３〜３５μｍである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記顆粒化混合物が、加工デンプン、架橋ＰＶＰ、クロスカルメロース、及びその組合せから選択される崩壊剤を０．１〜２０重量％含有する、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記顆粒化混合物が、前記エステトロール粒子と前記１種又は複数の顆粒化賦形剤を、１：４〜１：１，０００の範囲内の重量比で組み合わせることによって製造される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記エステトロール含有顆粒が、前記顆粒化混合物と前記造粒液を、０．５：１〜２０：１の範囲内の重量比で混合することによって製造される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記エステトロール含有顆粒が、高剪断造粒機、低剪断造粒機、又は流動層造粒機で、前記顆粒化混合物を前記造粒液と混合することによって製造される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記造粒液が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びその組合せから選択される極性溶媒を少なくとも６０重量％含有する、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記造粒液が、水、エタノール、及びその組合せから選択される極性溶媒を少なくとも６０重量％含有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性溶媒が水を少なくとも８０重量％含有する、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記造粒液が、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、寒天、ゼラチン、グアーガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール、グルコース、スクロース、ソルビトール及びその組合せから選択される結合剤を０２〜５０重量％含有する、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記結合剤が、セルロース誘導体、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、及びその組合せから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びその組合せから選択される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記乾燥したエステトロール含有顆粒の体積中位径が１００〜４，０００μｍの範囲内である、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記１種又は複数の錠剤化賦形剤が、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びその組合せを含む、請求項１４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記固形投与単位が直接圧縮又は圧縮成形によって形成される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重量が３０〜１，０００ｍｇの間である口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって、エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも０．１ｍｇ含有する前記投与単位を提供する。この固形投与単位は：
上記エステトロール成分を少なくとも８０重量％含有するエステトロール粒子０．１〜２５重量％、及び
１種又は複数の薬学的に許容される成分７５〜９９．９重量％
から成る。
【０００２】
本発明は、前述の固形投与単位を調製する方法も提供する。
【０００３】
さらに、本発明は、医学的治療、女性ホルモン補充療法、及び女性の避妊に対する上記固形投与単位の使用であって、上記固形投与単位を舌下、頬側、又は下唇投与することを含む前記使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
エステトロールは、妊娠中にのみ胎児の肝臓によって産生されるヒトステロイドである。この天然ホルモンは、１９６５年にＤｉｃｚｆａｌｕｓｙと共同研究者らによって、妊婦の尿中に発見された。エステトロールは、４つのヒドロキシル基を有すエストロゲンステロイドの構造を持つ。エステトロールは、胎児の肝臓で、２つの酵素、１５α−及び１６α−水酸化酵素によってエストラジオール及びエストリオールから合成される。出生後、これら２つの酵素が発現されなくなるため、新生児の肝臓はエステトロールを合成する能力を急速に失う。
【０００５】
エステトロールは、胎盤を通過して母体循環に入り、すでに妊娠９週には母体尿中に検出された。妊娠中期の間、母体血漿中の濃度が高く、非抱合型エステトロール濃度は、妊娠終了に向かって約１ｎｇ／ｍＬ（＞３ｎｍｏｌ／Ｌ）まで安定して上昇することが認められた。エステトロールの生理学的機能は、これまでのところ不明である。胎児の健康状態についてのマーカーとしてのエステトロールの使用の可能性が、かなり大規模に研究されてきた。しかし、妊娠中の母体のエステトロール血漿濃度の個体内及び個体間変動が大きいため、マーカーとしての使用は実現しそうにない。
【０００６】
２００１年以降、エステトロールに関し大規模な研究が行われてきた。ヒトにおいて、エステトロールは、高くて用量比例的な経口バイオアベイラビリティ、及び約２８時間の長い終末消失半減期を有することが示された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の結果から、エステトロールは、エチニルエストラジオール及び１７β−エストラジオールといったエストロゲンとは異なり、エストロゲン受容体のＥＲα型を優先的に、エストロゲン受容体に高選択的に結合することが示された。同様に、エチニルエストラジオール及び特に１７β−エストラジオールとは対照的に、エステトロールは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に結合せず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＳＨＢＧ産生を刺激しない。
【０００７】
エステトロールの特性についても、一連の予測的で、十分に検証されている薬理学的ｉｎ  ｖｉｖｏラットモデルにおいて検討されてきた。これらのモデルにおいて、エステトロールは、膣、子宮（子宮筋層及び子宮内膜の両方）、体重、骨質量、骨強度、ほてり、及び排卵（抑制）に対してエストロゲン作用を示した。エステトロールのこれらすべての作用は、用量依存的であり、同等の用量で最大の作用を示した。驚くべきことに、エステトロールは、抗エストロゲン剤であるタモキシフェン及び卵巣摘出と同様の程度及び用量で、ＤＭＢＡ乳房腫瘍モデルにおける腫瘍の発生を予防した。１７β−エストラジオールの存在下におけるエステトロールのこの抗エストロゲン作用は、ヒト乳癌細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においても認められている。
【０００８】
国際公開第２００２／０９４２７５号、国際公開第２００２／０９４２７６号、国際公開第２００２／０９４２７８号、及び国際公開第２００３／０１８０２６号を含む多くの特許出願で、エステトロールの頬側、舌下、又は唇下投与について言及されている。これらの公報に、頬側、舌下、又は唇下投与のためのエステトロール含有投与単位についての記載はなかった。
【０００９】
国際公開第２０１０／０３３８３２号は、エストリオール化合物及び薬学的に許容されるマトリックス材料を含有する経口投与剤形であって、頬側口腔及び／又は舌下腔の唾液に接触すると約３００秒未満の時間内で、少なくとも約９０％のエストリオール化合物を放出する前記経口投与剤形について記載されている。
【００１０】
米国特許出願公開第２００７／２８６８２９号は、エチニルエストラジオールの送達が可能であり、バイオアベイラビリティが向上している経口投与された固形投与剤形であって、（ｉ）エチニルエストラジオール約０．５μｇ〜約５０μｇ及び（ｉｉ）前記固形投与剤形を２オンス以下の水で患者に経口投与する場合、口腔粘膜を介してエチニルエストラジオールを少なくとも１５％吸収することを可能にする口腔内溶解促進担体（ｏｒａｌ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃａｒｒｉｅｒ）を含有する前記固形投与剤形について記載されている。
【００１１】
米国特許第６，１１７，４４６号は、生侵食性ポリマー担体（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｃａｒｒｉｅｒ）と、テストステロン及び薬理学的に許容されるそのエステルから選択されるアンドロゲン剤、プロゲスチン、並びにエストロゲンの治療上有効な量から成る圧縮錠剤を含む、ステロイド系活性薬剤の組合せを投与するための頬側投与単位について記載されている。上記例は、次の成分を十分に混合することによって調製された頬側投与単位について記載されている：エストロゲン、プロゲストゲン、アンドロゲン、ポリエチレンオキシド、カルボマー、及びステアリン酸マグネシウム。次に、上記混合物を流動層造粒法によって造粒し、こうして得られた顆粒を圧縮して錠剤とした。
【００１２】
エステトロールを含有する経口投与単位は、複数の特許公報に記載されている。
【００１３】
国際公開第２００２／０９４２７６号は、ホルモン補充療法に使用するための医薬組成物について記載されており、前記療法は、このような治療を必要としている患者に有効量のエステトロールを投与することを含み、前記組成物は、実質的にプロゲストゲン及び抗プロゲスチンを含有しない。国際公開第２００２／０９４２７６号は、下記製剤処方に基づき、エステトロール１．５ｍｇを含有する重量１８５ｍｇのエステトロール錠剤の調製について記載されている：
【表１】
2018521985.tif 000002
国際公開第２００２／０９４２７５号は、女性のリビドーを増強する方法におけるエステトロールの使用について記載されており、前記方法は、前記女性に有効量のエステトロールを投与することを含む。経口投与は適切な投与様式として言及されている。この特許出願は、国際公開第２００２／０９４２７６号と同じエステトロール錠剤について記載されている。
【００１４】
国際公開第２００２／０９４２７９号は、哺乳動物の雌を避妊する方法におけるエステトロールの使用について記載されており、前記方法は、出産可能な雌に、排卵を阻害するために有効な量の前記エストロゲン成分及びプロゲストゲン成分を経口投与することを含む。１８５ｍｇのエステトロール錠剤の下記製剤処方は、本国際特許出願に記載されている。
【００１５】
【表２】
2018521985.tif 000003
国際公開第２００３／０４１７１８号は、哺乳動物に対するホルモン補充法におけるエステトロールの使用について記載されており、前記方法は、哺乳動物に、低エストロゲン症の症状を予防又は治療するために有効な量のエステトロール及びプロゲストゲン成分を経口投与することを含む。この特許出願は、国際公開第２００２／０９４２７９号と同じエステトロール錠剤について記載されている。
【００１６】
国際公開第２００７／０８１２０６号は、哺乳動物の急性血管障害を治療する方法におけるエステトロールの使用について記載されており、前記方法は、前記哺乳動物に、必要に応じて前記哺乳動物に対し有効な量のエステトロールを経口投与することを含む。この特許出願は、１カプセル当たりエステトロール１００ｍｇ及びシルデナフィルクエン酸塩２５ｍｇを含有する硬ゼラチンカプセルの調製について記載されている。
【００１７】
国際公開第２００８／１５６３６５号は、新生児の胎便吸引症候群（ＭＡＳ）の治療におけるエステトロールの使用について記載されており、前記治療は、出生後７日間以内の前記新生児に、有効量のエストロゲンを投与することを含む。上記国際特許出願は、エストロゲンを少なくとも１μｇ含有する、新生児に使用するための坐剤であって、最大直径１０ｍｍ未満及び重量０．５ｇ未満の特徴をさらに持つ前記坐剤について記載されている。上記坐剤に含有される賦形剤は、体温で融解する脂質物質を基剤にすることができ、又は水と接触した際に溶解又は崩壊する親水性成分を基剤にすることができる。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性固形医薬投与単位を提供する。上記投与単位は、水性環境で上記エステトロールを速やかに放出する。上記固形投与単位は、製造が容易であり、舌下、頬側、又は唇下投与に最適である。舌下、頬側、及び唇下投与は、そのエステトロール成分が消化器系を通過する必要がなく、初回通過時の肝曝露を回避する利点をいずれも有する。さらに、これらの投与様式は、活性の速やかな発現をもたらす。
【００１９】
本発明に記載の固形投与単位は、重量が３０〜１，０００ｍｇの間であり、エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも１００μｇ含有し、：
上記エステトロール成分を少なくとも８０重量％含有するエステトロール粒子０．１〜２５重量％、及び
１種又は複数の薬学的に許容される成分７５〜９９．９重量％
から成る。
【００２０】
この固形投与単位は：
上記エステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
上記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
上記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
上記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、上記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
上記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の上記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む方法によって入手可能である。
【００２１】
唾液へのエステトロール成分の速やかで完全な溶解は、上記固形投与単位の舌下、頬側、又は唇下投与によって、その成分を効率的に送達するために不可欠である。本発明者は、非常に小さな粒子形態の上記固形投与単位中にエステトロール成分が存在する場合、エステトロール成分は、速やかに放出され、唾液に分散し、口腔内粘膜を介して吸収されることを予想外に発見した。
【００２２】
本発明は、前述の固形投与単位を調製する方法であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
上記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
上記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
上記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、上記乾燥した顆粒を１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と混合するステップ、及び
上記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の上記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む、前記方法をさらに提供する。
【００２３】
この方法におけるエステトロールを含有する顆粒の製造は、例えば、高剪断造粒機、低剪断造粒機、又は流動層造粒機で適切に行われることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例４で使用された製造方法のフローチャートを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の第１の態様は、重量が３０〜１，０００ｍｇの間である口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有するエステトロール粒子０．１〜２５重量％、及び
１種又は複数の薬学的に許容される成分７５〜９９．９重量％
から成る、前記投与単位であって、
上記エステトロール成分を少なくとも１００μｇ含有する上記固形投与単位に関し；
ここで、上記固形投与単位は：
上記エステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
上記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
上記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
上記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、上記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
上記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の上記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む方法によって得られる。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「エステトロール」という用語は、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロール又は１５α−ヒドロキシエストリオール、同様にエステトロールの水和物、例えば、エステトロール一水和物を指す。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「口腔内崩壊性投与単位」という用語は、唾液と接触した際に口腔内で速やかに崩壊し、エステトロール成分が唾液に分散し、口腔内粘膜を介して吸収されるように設計された投与単位を指す。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される成分」という用語は、以下でさらに定義されるとおり、薬学的に許容される賦形剤及び上記エステトロール成分以外の薬学的活性成分の両方を含む。
【００２９】
本明細書で用いる場合、「舌下」という用語は、これによって上記エステトロール成分が、舌下の組織を介して血中に拡散する、薬理学的な投与経路を指す。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「頬側」という用語は、これによって上記エステトロール成分が、頬の内膜（頬粘膜）と歯／歯茎の間の口内部位である頬前庭の組織を介して血中に拡散する、薬理学的な投与経路を指す。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「唇下」という用語は、これによって上記エステトロール成分が、口唇と歯肉の間に置かれる、薬理学的な投与経路を指す。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「造粒」という用語は、別段の指定がない限り、最初の粉末粒子を接着させ、「顆粒」と呼ばれるより大きな多粒子体を形成する方法に関する。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「錠剤化賦形剤」という用語は、錠剤など、固形投与単位の製造に使用可能な薬学的に許容される賦形剤を指す。
【００３４】
別段の指定がない限り、本明細書に記載されるすべての百分率は、重量百分率である。
【００３５】
本発明に包含される固形投与単位の例には、錠剤、糖衣錠、トローチ剤、及びフィルム剤が含まれる。好ましい実施形態によると、上記投与単位は、錠剤、最も好ましくは圧縮錠剤である。
【００３６】
上記固形投与単位の重量は、通常４０〜５００ｍｇの間、より好ましくは５０〜３００ｍｇの間、及び最も好ましくは７０〜１５０ｍｇの間である。
【００３７】
上記固形投与単位は、上記エステトロール成分を、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは２〜２５重量％、及び最も好ましくは２．２〜１５重量％含有する。
【００３８】
上記固形投与単位に含有されるエステトロール成分の量は、好ましくは０．３〜１００ｍｇ、より好ましくは０．５〜４０ｍｇ、及び最も好ましくは１〜２０ｍｇの範囲内とする。
【００３９】
本発明のエステトロール成分は、好ましくはエステトロール、エステトロールのエステルから成る群から選択され、ここで、エステトロール成分のヒドロキシル基の少なくとも１つの水素原子が、１〜２５個の炭素原子を持つ炭化水素カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸、及びその組合せのアシル基によって置換されている。上記エステトロール成分は、エステトロール（エステトロール水和物を含む）であることがさらにより好ましい。上記投与単位に含有されるエステトロール成分は、エステトロール一水和物であることが最も好ましい。
【００４０】
上記固形投与単位中の上記エステトロール粒子の粒径は、舌下、頬側、又は唇下投与後、上記エステトロール成分を十分に吸収するために適するべきである。上記固形投与単位中のエステトロール粒子及び（独立して）上記固形投与単位の調製に用いるエステトロール粒子は、体積中位径が３μｍ〜３５μｍの範囲内であることが好ましく、４μｍ〜２５μｍの範囲内であることがより好ましく、及び５μｍ〜１５μｍの範囲内であることが最も好ましい。
【００４１】
上記固形投与単位中のエステトロール粒子及び（独立して）上記固形投与単位の調製に用いるエステトロール粒子は、６０μｍを超える粒径の粒子を限定量を超えて含有しないことが好ましい。６０μｍを超える粒径を有するエステトロール粒子は、１０体積％以下であること（Ｄ９０）が好ましく、５体積％以下であること（Ｄ９５）がより好ましい。４０μｍを超える粒径を有するエステトロール粒子は、１０体積％以下であること（Ｄ９０）がさらにより好ましく、５体積％以下であること（Ｄ９５）がより好ましい。
【００４２】
上記エステトロール粒子及び本方法で使用される他の粒子状材料の上記粒径分布は、レーザー回折によって適切に確定されてもよい。上記固形投与単位中のエステトロール粒子の粒径分布は、分光技術、例えば、ラマンマッピングを用いて適切に確定され得る。
【００４３】
本発明の固形投与単位は、投与単位が、口腔内に導入され、唾液と接触した際、そのエステトロール成分が、速やかに放出される利点を提供する。上記投与単位からのエステトロール成分の放出速度は、実施例に記載されている溶出試験、又は欧州薬局方２．９．１（「錠剤及びカプセルの崩壊」）及び米国薬局方＜７０１＞（「崩壊」）に従い、さらに実施例にも記載されている崩壊試験を用いて適切に確定し得る。前述の溶出試験を実施した場合、本発明の固形投与単位は、５分後、エステトロール成分を、通常少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％放出する。前述の崩壊試験を実施した場合、本発明の固形投与単位は、通常５分未満、より好ましくは２分未満、さらにより好ましくは１．５分未満、さらにより好ましくは１分未満、さらにより好ましくは４５秒未満、及び最も好ましくは３０秒未満に崩壊する。
【００４４】
上記固形投与単位及び本方法に用いられるエステトロール粒子は、上記エステトロール成分を少なくとも９０重量％含有することが好ましく、上記エステトロール成分を少なくとも９５重量％含有することがより好ましく、及び上記エステトロール成分を少なくとも９９重量％含有することが最も好ましい。上記エステトロール成分以外に、上記エステトロール粒子は、上記投与単位の分散を補助し、上記エステトロール成分の溶出及び吸収を補助する、薬学的に許容される賦形剤を適当に含有することができる。このような賦形剤の例には、張力活性剤、共溶媒、吸収促進剤、超崩壊剤（superdisintegrant）、及び緩衝剤が含まれる。
【００４５】
上記エステトロール粒子は、上記投与単位の０．５〜２０重量％の間に通常相当する。上記エステトロール粒子は、上記投与単位の１〜１８重量％に相当することがより好ましく、５〜１５重量％に相当することが最も好ましい。
【００４６】
本発明の固形投与単位は、好ましくはマルトース、フルクトース、スクロース、ラクトース、グルコース、ガラクトース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びその組合せから選択される水溶性炭水化物を５０〜９９．８重量％含有する。上記水溶性炭水化物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、及びその組合せから選択されることがより好ましい。上記水溶性炭水化物は、マンニトール、エリスリトール、及びその組合せから選択されることがさらにより好ましい。上記水溶性炭水化物は、マンニトールであることが最も好ましい。
【００４７】
上記水溶性炭水化物は、上記投与単位中に、好ましくは結晶形態で含まれる。別の好ましい実施形態によると、上記投与単位は、加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース（crosslinked carmellose）、及びその組合せから選択される崩壊剤を、０．１〜１５重量％含有し、０．２〜１０重量％含有することがより好ましく、及び１〜５重量％含有することが最も好ましい。
【００４８】
上記エステトロール粒子は、１種又は複数の顆粒化賦形剤をさらに含有する顆粒の成分として、本発明の上記固形投与単位中に存在する。
【００４９】
上記乾燥したエステトロール含有顆粒は、上記経口投与単位の２０〜９９．９重量％を通常構成する。これらの顆粒は、上記経口投与単位の５０〜９９．８重量％に相当することがより好ましく、６０〜９９．７重量％に相当することが最も好ましい。
【００５０】
上記エステトロール粒子を含有する上記乾燥したエステトロール含有顆粒の体積中位径は、１００〜４，０００μｍであることが通常であり、１５０〜１，０００μｍであることがより好ましく、及び２００〜６００μｍであることが最も好ましい。
【００５１】
上記乾燥したエステトロール含有顆粒は、通常１種又は複数の顆粒化賦形剤を７０〜９５重量％及び上記エステトロール成分を５〜３０重量％含有する。これらの顆粒は、１種又は複数の顆粒化賦形剤を７５〜９０重量％及び上記エステトロール成分を１０〜２５重量％含有することがさらにより好ましい。
【００５２】
上記エステトロール含有顆粒に適切に含有されてもよい他の顆粒化賦形剤には、水溶性炭水化物、希釈剤／充填剤（例えば、カルシウム塩、微結晶セルロース）、結合剤、崩壊剤、粘膜付着剤、香料、着色剤、滑剤、滑沢剤、及びその組合せが含まれる。
【００５３】
上記乾燥したエステトロール含有顆粒は、本明細書で先に定義されている水溶性炭水化物を、少なくとも２０重量％含有することが好ましく、少なくとも３５重量％含有することがより好ましく、及び少なくとも４５重量％含有することが最も好ましい。
【００５４】
上記乾燥したエステトロール含有顆粒は、上記水溶性炭水化物を、１種又は複数の顆粒化賦形剤の重量に対して、少なくとも３０％含有することが好ましく、少なくとも４０％含有することがより好ましく、及び少なくとも５０％含有することが最も好ましい。
【００５５】
上記乾燥したエステトロール含有顆粒は、本明細書で先に定義されている結合剤を、通常０〜２０重量％含有する。これらの顆粒は、上記結合剤を０．１〜１５重量％含有することがさらにより好ましく、０．２〜１０重量％含有することがより好ましい。
【００５６】
別の好ましい実施形態によると、上記乾燥したエステトロール含有顆粒は、本明細書で先に定義されている崩壊剤を、０．１〜２０重量％含有し、０．２〜１０重量％含有することがより好ましい。
【００５７】
乾燥したエステトロール含有顆粒以外に、本発明の固形投与単位は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びその組合せから選択される錠剤化賦形剤を、適切に０．１〜８０重量％、より好ましくは０．２〜５０重量％、及び最も好ましくは０．３〜４０重量％含有してもよい。特に好ましい一実施形態によると、上記錠剤化賦形剤は、マンニトールを少なくとも５０重量％含有する。別の好ましい実施形態によると、上記錠剤化賦形剤は、ラクトースを少なくとも５０重量％含有する。
【００５８】
上記固形投与単位は、上記エステトロール成分以外に、１種又は複数の他の薬学的活性成分を含有してもよい。このような他の薬学的活性成分の例には、ステロイドホルモンが含まれる。本発明の固形投与単位は、１種又は複数のプロゲストゲン、好ましくは、プロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、３β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（＝エトノゲストレル）、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アナゲストン、クロルマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ガストリノン（ｇａｓｔｒｉｎｏｎ）、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール（＝リノエストレノール）、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ネストロン、ノメゲストロール、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）、ノルエチンドロン（＝ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレル及びｄｌ−ノルゲストレルを含む）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン、チボロン、トリメゲストン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７ヒドロキシプロゲステロン、１７α−エチニル−テストステロン、１７α−エチニル−１９−ノル−テストステロン、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム、及びこれらの化合物のプロドラッグから選択される１種又は複数のプロゲストゲンを、０．０５〜１０ｍｇ含有することが好ましく、０．１〜５ｍｇ含有することがより好ましい。本発明に従って使用される上記１種又は複数のプロゲストゲンは、プロゲステロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ジエノゲスト、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）、ノメゲストロール、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）、ドロスピレノン、トリメゲストン、ネストロン、及びジドロゲステロンから成る群から選択されることが好ましい。
【００５９】
本発明に記載の固形投与単位は、１種又は複数のアンドロゲン、好ましくは、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）；硫酸ＤＨＥＡ（ＤＨＥＡＳ）；テストステロンエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、フェニルプロピオン酸テストステロン、テストステロンイソヘキサノエート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｓｏｈｅｘａｎｏａｔｅ）、エナント酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｅｎａｎｔａｔｅ）、テストステロンブカネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｕｃａｎａｔｅ）、デカン酸テストステロン、テストステロンブシクレート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｕｃｉｃｌａｔｅ））；メチルテストステロン；メステロロン；スタノゾロール；アンドロステンジオン；ジヒドロテストステロン；アンドロスタンジオール；メテノロン；フルオキシメステロン；オキシメステロン；メタンドロステノロル（ｍｅｔｈａｎｄｒｏｓｔｅｎｏｌｏｌ）；ＭＥＮＴ、及びこれらの化合物のプロドラッグから選択される１種又は複数のアンドロゲンを、０．０５〜１００ｍｇ含有することが好ましく、０．１〜５０ｍｇ含有することがより好ましい。上記１種又は複数のアンドロゲンは、テストステロン、ＤＨＥＡ、及びＭＥＮＴから成る群から選択されることが最も好ましい。
【００６０】
本発明の別の態様は、医学的治療、女性ホルモン補充療法、又は女性の避妊に対する前述の固形投与単位の使用であって、上記投与単位を舌下、頬側、又は唇下投与することを含む前記使用に関する。本発明の固形投与単位が、適切に使用されることがある医学的治療の例には、骨粗鬆症の治療、及び子宮内膜症、乳癌、又は前立腺癌に対するエストロゲンのアドバック療法が含まれる。好ましい実施形態に従って、上記固形投与単位は、女性ホルモン補充療法又は女性の避妊に使用される。上記固形投与単位は、特に外陰腟萎縮及び／又は血管運動症状を治療するため、女性ホルモン補充療法に使用されることが最も好ましい。
【００６１】
医学的治療、女性ホルモン補充療法、又は女性の避妊に対する上記固形投与単位の使用には、上記エステトロール成分を、少なくとも０．１ｍｇ、より好ましくは０．５〜１００ｍｇ、及び最も好ましくは１〜４０ｍｇ供給するため、上記固形投与単位を舌下、頬側、又は唇下投与することが通常含まれる。
【００６２】
外陰腟萎縮を治療するため、上記投与単位は、上記エステトロール成分を、少なくとも０．１ｍｇ供給するために十分な量で投与されることが好ましい。上記投与された投与単位は、上記エステトロール成分を、少なくとも０．５ｍｇ供給することがより好ましく、少なくとも１ｍｇ供給することが最も好ましい。外陰腟萎縮の治療において、上記投与単位は、供給する上記エステトロール成分を、好ましくは５０ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以下、及び最も好ましくは１０ｍｇ以下とする量で投与される。
【００６３】
血管運動症状を治療するため、上記投与単位は、上記エステトロール成分を、少なくとも０．２ｍｇ供給するために十分な量で投与されることが好ましい。上記投与された投与単位は、上記エステトロール成分を、少なくとも１ｍｇ供給することがより好ましく、少なくとも２ｍｇ供給することが最も好ましい。血管運動症状の治療において、上記投与単位は、供給する上記エステトロール成分を、好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは４０ｍｇ以下、及び最も好ましくは２０ｍｇ以下とする量で投与される。
【００６４】
上記固形投与単位のこれらの使用は、通常少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも２週間の期間の上記投与単位の１日１回投与を含む。これらの期間、上記固形投与単位は、好ましくは少なくとも０．０５ｍｇ、より好ましくは０．１〜４０ｍｇ、及び最も好ましくは０．２〜２０ｍｇの上記エステトロール成分の１日量を供給するために投与される。
【００６５】
外陰腟萎縮を治療するため、上記投与単位は、少なくとも０．１ｍｇの上記エステトロール成分の１日量を供給するために投与されることが好ましい。上記投与単位は、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ、最も好ましくは１〜１０ｍｇの上記エステトロール成分の１日量を供給するために投与される。
【００６６】
血管運動症状を治療するため、上記投与単位は、少なくとも０．２ｍｇの上記エステトロール成分の１日量を供給するために投与されることが好ましい。上記投与単位は、より好ましくは１〜４０ｍｇ、最も好ましくは２〜２０ｍｇの上記エステトロール成分の１日量を供給するために投与される。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、本明細書で先に記載されている固形投与単位を調製する方法であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
上記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
上記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
上記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、上記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
上記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の上記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む、前記方法に関する。
【００６８】
本方法において、上記顆粒化混合物は、上記エステトロール粒子と上記１種又は複数の顆粒化賦形剤を、好ましくは１：２〜１：１０００の範囲内、より好ましくは１：３〜１：１００の範囲内、及び最も好ましくは１：４〜１：１０の範囲内である重量比で組み合わせることによって製造される。
【００６９】
上記顆粒化混合物の調製に使用される１種又は複数の顆粒化賦形剤には、本明細書で先に定義されている水溶性炭水化物が含まれることが好ましい。前記水溶性炭水化物は、上記１種又は複数の顆粒化賦形剤の、少なくとも５０重量％を構成することが好ましく、少なくとも６０重量％を構成することがより好ましく、及び少なくとも８０重量％を構成することが最も好ましい。
【００７０】
上記顆粒化混合物の１種又は複数の顆粒化賦形剤は、本明細書で先に定義されている結合剤を、０．１〜２０重量％含有することが好ましく、０．１５〜１０重量％含有することがより好ましく、及び０．２〜５．０重量％含有することが最も好ましく、すべての百分率は上記顆粒化混合物の重量によって計算した。
【００７１】
上記顆粒化混合物の１種又は複数の顆粒化賦形剤は、本明細書で先に定義されている崩壊剤を適切に含有してもよい。上記崩壊剤は、上記顆粒化混合物の、０．１〜２０重量％を構成することが好ましく、０．２〜１０重量％を構成することがより好ましい。
【００７２】
上記エステトロール含有顆粒は、上記顆粒化混合物と上記造粒液を、０．５：１〜２０：１の範囲内の重量比で混合することによって製造されることが好ましい。上記顆粒化混合物と上記造粒液は、さらにより好ましくは０．８：１〜１２：１の範囲内、さらにより好ましくは１：１〜１０：１の範囲内、及び最も好ましくは１．５：１〜５：１の範囲内の重量比で混合される。前述の重量比は、上記乾燥したエステトロール含有顆粒の調製に使用される顆粒化混合物と造粒液の総量に基づいて算出される。
【００７３】
上記エステトロール含有顆粒は、高剪断造粒機、低剪断造粒機、又は流動層造粒機で、上記顆粒化混合物を上記造粒液と混合することによって製造されることが好ましい。上記顆粒は、低剪断造粒機で調製されることが最も好ましい。
【００７４】
本方法で使用される造粒液は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びその組合せから選択される極性溶媒を、少なくとも６０重量％含有することが好ましく、少なくとも８０重量％含有することがより好ましく、及び少なくとも９０重量％含有することが最も好ましい。
【００７５】
特に好ましい実施形態によると、上記造粒液は、水、エタノール、及びその組合せから選択される極性溶媒を、少なくとも６０重量％含有し、少なくとも８０重量％含有することがより好ましく、及び少なくとも９０重量％含有することが最も好ましい。上記造粒液に使用される極性溶媒は、水を、少なくとも８０重量％含有することが好ましく、少なくとも９０重量％含有することがより好ましい。
【００７６】
本方法で使用される造粒液は、液体溶媒以外に、追加の賦形剤を適切に含有してもよい。このような追加の賦形剤の例には、結合剤、崩壊剤、粘膜付着剤、着色剤、香料、及びその組合せが含まれる。
【００７７】
上記造粒液は、結合剤を、０．５〜４０重量％含有することが好ましく、１〜２５重量％含有することがより好ましく、及び２〜２０重量％含有することが最も好ましく、前記結合剤は、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体（例えば、アルファ化デンプン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、寒天、ゼラチン、グアーガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グルコース、スクロース、ソルビトール、並びにその組合せから選択される。本方法に使用される結合剤は、セルロース誘導体、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、及びその組合せから選択されることが好ましい。
【００７８】
結合剤として上記投与単位に使用されてもよいセルロース誘導体の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びその組合せが含まれる。
【００７９】
本方法において、上記顆粒化混合物と上記造粒液の混合が完了した後、液体溶媒を除去することが好ましい。好ましい実施形態では、上記エステトロール含有顆粒の製造中、減圧を行って（例えば、２００ミリバール未満）液体溶媒の除去を容易にする。通常、高温で上記液体溶媒を除去する（例えば、＞５０℃）。
【００８０】
本方法で製造された乾燥したエステトロール含有顆粒の体積中位径は、通常１００〜４，０００μｍの範囲内である。これらの顆粒の体積中位径は、２００〜１，０００μｍの範囲内であることがより好ましく、２００〜６００μｍの範囲内であることが最も好ましい。
【００８１】
上記固形投与単位を形成する前に上記乾燥したエステトロール含有顆粒と任意選択で組み合わせる上記１種又は複数の錠剤化賦形剤の例には、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びその組合せが含まれる。
【００８２】
本方法において、上記乾燥したエステトロール含有顆粒と上記１種又は複数の錠剤化賦形剤は、好ましくは１：４〜９：１の範囲、より好ましくは１：２．５〜３：１の範囲、及び最も好ましくは１：１．５〜１．５：１の範囲である重量比で混合される。
【００８３】
本方法において、上記固形投与単位は、直接圧縮又は圧縮成形によって適切に形成されてもよい。上記固形投与単位は、直接圧縮によって形成されることが最も好ましい。
【００８４】
本方法によって得られた固形投与単位は、様々な方法で包装することができる。上記投与単位は、少なくとも１４個の投与単位を含むブリスターパックに包装されることが好ましい。
【００８５】
本発明は、下記の非限定的実施例を用いてさらに例証される。
【実施例】
【００８６】
溶出試験
下記溶出試験は、口腔内崩壊性投与単位の溶出挙動を試験するために適用することができる。
【００８７】
溶出装置
パドル及びバスケット溶出試験器バンケルＶＫ７０１０（ＶａｎＫｅｌ  ＶＫ７０１０）又はＶＫ７０２５、オートサンプラーＶＫ８０００、１０００ｍＬ溶出試験器用ベッセル、及び多孔性ミクロンフィルター（３５ピン）
【００８８】
溶出媒体
１０，０００ｍＬのメスフラスコに脱イオン水（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓｅｄ  ｗａｔｅｒ）９，０００ｍＬを移す。
６８．０５ｇのＫＨ２ＰＯ４及び８．９６ｇのＮａＯＨを加え、すべてが溶解するまで上記溶液を撹拌する。
上記溶液を混合し、必要であれば、ＮａＯＨ又はリン酸を用いてｐＨを６．８に調整し、脱イオン水を用いて体積を調整する。
【００８９】
溶出手順
溶出媒体９００ｍＬをパドル装置の各ベッセルに移す。
装置を組み立て、上記媒体を３７±０．５℃に加温し、温度計を取り外す。
パドルの回転を開始する前に６個のベッセルの底にそれぞれ１個の錠剤を置く。
直ちにパドルの回転を開始する。
５０ｒｐｍの撹拌速度を用いる。
【００９０】
完全な溶出プロファイルのため、５、１０、２０、３０、４５、６０、７５、及び９０分後に溶出試験器用ベッセルからサンプル５ｍＬを採取する。溶出媒体の表面とパドルブレードの先端の間の中間で、ベッセル壁から１０ｍｍ以上離れた位置からサンプルを採取する。取り除かれた溶出媒体の体積分は、新たな溶出媒体で置き換えない。
【００９１】
サンプル中のエステトロール濃度は、基準としてエステトロール原液を用いたＨＰＬＣによって確定された。
【００９２】
移動相（ＭＰ）のリン酸緩衝液の調製
１．１５ｇのＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（１０ｍＭ）を脱イオン水１，０００ｍＬに移して溶解し、リン酸を用いてｐＨを３．０に調整する。
【００９３】
ＨＰＬＣ装置
クォータナリ溶媒送達システム、容量可変インジェクター、温度制御オートサンプラー、カラム恒温槽、及びフォトダイオードアレイ検出器２９９６（すべてＷａｔｅｒｓ）から成るアライアンス２６９５（Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５）分離モジュール
分析カラム：シンメトリーＣ１８（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８）、３．９×１５０ｍｍ、ｄｐ＝５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）
ガードカラム：セキュリティーガード（Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  ｇｕａｒｄ）カラムＣ１８、４ｘ３ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流量：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ＠２８０ｎｍ
カラム温度：３０℃
オートサンプラー温度：１０℃
注入量：１００μＬ
実行時間：１２分
【表３】
2018521985.tif 000004
溶出試験は３回実施する。
【００９４】
粒径測定
エステトロール一水和物の粒径分布は、マルバーンマスターサイザーマイクロプラス（ＭＡＬＶＥＲＮ  ＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ  ＭＩＣＲＯＰＬＵＳ）レーザー粒径分析器を用いて実施する。
【００９５】
分散媒の調製：
エステトロール一水和物１ｇ及びトリオレイン酸ソルビタン１ｇをフラスコ内に量り取る。
ｎ−ヘキサン１Ｌを加え、室温で少なくとも１時間混合する。
０．４５μｍフィルターを通して濾過する。
【００９６】
サンプル調製：
サンプル１００ｍｇを２５ｍＬビーカーに入れる。
分散媒を数滴加える。
ガラス棒で慎重に混合し、粉末を十分に懸濁させる。
分散媒１０ｍＬを加える。
サンプル分散ユニットの速度３０００〜３５００ｒｐｍで分析を実施する。
【００９７】
分析：
粒径測定は、同じ分散を用いて３回実施する。最終的な結果は、３回の検出結果を平均して得られる。
【００９８】
実施例１
舌下錠は、下記の手順によって調製する。
【００９９】
表１に示される組成物を含有する顆粒化混合物は、上記成分の乾式混合によって調製した。
【０１００】
【表４】
2018521985.tif 000005
表２に示される組成物を含有する造粒液は、水にアルファ化デンプンを分散することによって調製される。
【０１０１】
【表５】
2018521985.tif 000006
高剪断造粒機内で、上記水性造粒液を徐々に加えて上記顆粒化混合物を造粒する。加えた造粒液の総量は、上記顆粒化混合物の２５重量％に達する。
【０１０２】
こうして得られた顆粒は、４０℃の真空乾燥オーブン内で乾燥し、続いて５００μｍの篩にかける。
【０１０３】
表３に示される組成物を含有する錠剤化混合物は、上記乾燥した顆粒を表の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム以外）と１５分間混合することによって調製される。ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間混合を続ける。
【０１０４】
【表６】
2018521985.tif 000007
上記錠剤化混合物は、直径６．５ｍｍの８０ｍｇの円形錠剤に圧縮する。これらの錠剤のエステトロール含有量は、１０ｍｇである。
【０１０５】
実施例２
舌下錠は、下記の手順によって調製する。
【０１０６】
表４に示される組成物を含有する顆粒化混合物は、表の成分の乾式混合によって調製される。
【０１０７】
【表７】
2018521985.tif 000008
表５に示される組成物を含有する造粒液は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を水に分散することによって調製される。
【０１０８】
【表８】
2018521985.tif 000009
低剪断造粒機内で、上記造粒液を徐々に加えて上記顆粒化混合物を造粒する。加えた造粒液の総量は、上記顆粒化混合物の２５重量％に達する。
【０１０９】
こうして得られた顆粒は、４０℃の低剪断造粒機内で乾燥し、続いて５００μｍ篩にかける。
【０１１０】
表６に示される組成物を含有する錠剤化混合物は、上記乾燥した顆粒を表の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム以外）と１５分間混合することによって調製される。ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間混合を続ける。
【０１１１】
【表９】
2018521985.tif 000010
上記混合物は、直径６．５ｍｍの８０ｍｇの円形錠剤に圧縮する。これらの錠剤の上記エステトロール含有量は約１０ｍｇである。
【０１１２】
実施例３
舌下錠は、下記の手順によって調製する。
【０１１３】
表７に示される組成物を含有する顆粒化混合物は、表の成分の乾式混合によって調製される。
【０１１４】
【表１０】
2018521985.tif 000011
表８に示される組成物を含有する造粒液は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水に分散することによって調製される。
【０１１５】
【表１１】
2018521985.tif 000012
流動層造粒機内で、上記造粒液を徐々に加えて上記顆粒化混合物を造粒する。加えた造粒液の総量は、上記顆粒化混合物の３５重量％に達する。
【０１１６】
こうして得られた顆粒は、５０℃の流動層造粒機内で乾燥し、続いて５００μｍの篩にかける。
【０１１７】
表９に示される組成物を含有する錠剤化混合物は、上記乾燥した顆粒を表９の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム以外）と１５分間混合することによって調製される。ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間混合を続ける。
【０１１８】
【表１２】
2018521985.tif 000013
上記混合物は、直径６．５ｍｍの８０ｍｇの円形錠剤に圧縮する。これらの錠剤の上記エステトロール含有量は約１０ｍｇである。
【０１１９】
実施例４
７種の異なる舌下錠のセット（製剤処方Ａ〜Ｇ）は、下記の手順及び図１に示される手順によって調製した。
【０１２０】
錠剤毎のエステトロールの目標含有量は以下のとおりであった：製剤処方Ａは１００μｇ、製剤処方Ｂは２５０ｍｇ、製剤処方Ｃは７．５ｍｇ、製剤処方Ｄは１ｍｇ、並びに製剤処方Ｅ、Ｆ及びＧは１０ｍｇ。
【０１２１】
上記錠剤の目標重量は以下のとおりであった：製剤処方Ａ及びＣは３０ｍｇ、製剤処方Ｂ及びＤは１０００ｍｇ、並びに製剤処方Ｅ、Ｆ及びＧは８０ｍｇ。
【０１２２】
上記エステトロールを主な希釈剤の一部と混合し、８００μｍ篩（screen）で篩い分けした。すべての他の賦形剤も８００μｍ篩で篩い分けした。
【０１２３】
脱イオン水中１０％ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）の結合剤溶液を調製した（製剤処方Ｂ、Ｃ、及びＦに使用された結合剤溶液中のＰＶＰ濃度は１５％であった）。表の顆粒内賦形剤（バッチサイズ±１００ｇ）から成る乾燥した混合物に、上記結合剤溶液を加えることによって、顆粒形成を開始した。混合の３０秒後に顆粒を形成し、続いて適切な顆粒が形成されるまで、純粋な脱イオン水を加えた（目視判定で、顆粒形成は合計１分間）。
【０１２４】
上記顆粒は、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥し、続いて８００μｍ篩で粉砕した。こうして得られた混合物を顆粒外賦形剤（ステアリン酸マグネシウム以外）とともに１５分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウムを加えて３分間混合した。
【０１２５】
適切なパンチ（３０ｍｇ錠剤（Ａ及びＣ）に対しては５ｍｍ、８０ｍｇ錠剤（Ｅ、Ｆ、及びＧ）に対しては６ｍｍ、及び１０００ｍｇ錠剤（Ｂ及びＤ）に対しては１５ｍｍ）を装備したシングルパンチ機を使用し、圧縮を行った。
【０１２６】
欧州薬局方２．９．１（「錠剤及びカプセルの崩壊」）及び米国薬局方＜７０１＞（「崩壊」）に記載される公知のプロトコールに従って、所定の液体として水を用い、崩壊時間を数値化した。
【０１２７】
欧州薬局方２．９．８（「錠剤の耐衝撃性」）に記載される公知のプロトコールを用い、硬度を測定した。
【０１２８】
最終製剤及び対応する錠剤の結果は、下記の表１０及び１１にみられる。
【０１２９】
試験中、問題は認められず、上記混合物の流動性は良好であり、スティッキングは認められなかった。
【０１３０】
【表１３】
2018521985.tif 000014
【表１４】
2018521985.tif 000015
目標重量に近い最終重量ですべての錠剤が得られたこと、及びこれらの錠剤のために意図された舌下、頬側、又は唇下投与経路によると、最も大きい１ｇ錠剤であっても崩壊時間は非常に短かったことが確認できる。
【０１３１】
最後に、すべての錠剤の硬度は非常に許容し得る範囲内であった。
【０１３２】
実施例５
無作為化、非盲検、二期間、クロスオーバー、薬物動態試験を実施し、８０ｍｇの錠剤（実施例４の製剤処方Ｅに記載の錠剤として同組成物を含有）１個で投与されたエステトロール１０ｍｇの舌下バイオアベイラビリティと、エステトロール１０ｍｇを含有する８３ｍｇの錠剤に含有されたエステトロールの経口アベイラビリティを比較した。これらの錠剤は、絶食状態の女性健常者に舌下及び経口投与された。
【０１３３】
１０名の健康な女性被験者は、下記判定基準に基づいて選択される：年齢４５〜６５歳（含む）、非喫煙者又は元喫煙者（投薬の少なくとも６ヵ月前）、体格指数（ＢＭＩ）＝１８．５〜３０ｋｇ／ｍ２（スクリーニング時を含む）。
【０１３４】
上記試験の第１及び第２の期間の開始時、午前０７：００〜午前０７：２８の間に、被験者５名は、エステトロールの錠剤（錠剤重量８０ｍｇ；エステトロール１０ｍｇ）を１錠投与されることによって、エステトロールの舌下製剤の１回用量を摂取し、さらに被験者５名は、水２００ｍＬと一緒に飲み込んでエステトロールの錠剤（錠剤重量８３ｍｇ；エステトロール１０ｍｇ）を１錠投与されることによって、エステトロールの経口製剤の１回経口用量を摂取する。
【０１３５】
被験者は、錠剤の投与前少なくとも１０時間及び投与後少なくとも４時間絶食することが求められる。上記薬剤の投与前１時間以内の水又は飲料の摂取は認められない。被験者は、錠剤の投与前１時間及び投与後２時間に水２００ｍＬを摂取する。被験者は、錠剤の投与後４時間から水及びフルーツティーを自由に摂取する。錠剤の投与前１０．５時間並びに投与後４、６、９、及び１３時間に標準食を供給する。
【０１３６】
第１及び第２の期間に行われた一連の事象を表１２に示す：
【表１５】
2018521985.tif 000016
本試験で用いる血液及び尿のサンプリングスケジュールを表１３に示す。
【０１３７】
【表１６】
2018521985.tif 000017
採取された血液サンプル中のエステトロール濃度は、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて確定する。尿サンプル中のエステトロールグルクロン酸抱合体（Ｄ−環）濃度も、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて確定する。
【０１３８】
これらの分析結果から、舌下投与されたエステトロールのバイオアベイラビリティは、経口投与されたエステトロールと同程度又はより優れていることが示される。さらに、上記データから、舌下投与されたエステトロールは、経口投与されたエステトロールと比較してバイオアベイラビリティがより早いことが示唆される。舌下によるエステトロールは、肝機能検査値への影響が少ない。
【図１】
2018521985.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月9日(2018.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量が３０〜１，０００ｍｇの間である口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有するエステトロール粒子０．１〜２５重量％、及び
１種又は複数の薬学的に許容される成分７５〜９９．９重量％
から成り、
前記エステトロール成分を少なくとも１００μｇ含有し；
前記エステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
前記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
前記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
前記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、前記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
前記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の前記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む方法によって得られる、口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項２】
前記投与単位の重量が４０〜５００ｍｇの間である、請求項１に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項３】
エステトロール成分を０．５〜２５重量％含有する、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項４】
前記エステトロール成分を０．３〜１００ｍｇ含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項５】
前記エステトロール成分がエステトロールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項６】
前記エステトロール粒子の体積中位径が３〜３５μｍである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項７】
マルトース、フルクトース、スクロース、ラクトース、グルコース、ガラクトース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びその組合せから選択される水溶性炭水化物を５０〜９９．９重量％含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項８】
前記投与単位がマンニトールを少なくとも２０重量％含有する、請求項７に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項９】
前記投与単位が、加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、及びその組合せから選択される崩壊剤を０．１〜２０重量％含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
【請求項１０】
医学的治療における使用又は女性ホルモン補充療法における使用であって、前記投与単位を舌下、頬側、又は唇下投与することを含む前記使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固形投与単位。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、少なくとも１週間の期間に１日１回投与することを含む前記使用のための固形投与単位。
【請求項１２】
女性の避妊の方法における使用であって、前記投与単位を舌下、頬側、又は唇下投与することを含む前記使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の投与単位。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用であって、少なくとも１週間の期間に１日１回投与することを含む前記使用のための固形投与単位。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固形投与単位を製造する方法であって：
エステトロール、エステトロールエステル、及びその組合せから選択されるエステトロール成分を少なくとも８０重量％含有し、体積中位径が２μｍ〜５０μｍであるエステトロール粒子を形成するステップ、
前記エステトロール粒子を１種又は複数の顆粒化賦形剤と混合し、顆粒化混合物を製造するステップ、
前記顆粒化混合物を、液体溶媒を少なくとも６０重量％含有する、造粒液と混合し、エステトロール含有顆粒を形成するステップ、
前記エステトロール含有顆粒から液体溶媒を除去し、乾燥したエステトロール含有顆粒を形成するステップ、
任意選択で、前記乾燥した顆粒を１種又は複数の錠剤化賦形剤と混合するステップ、及び
前記乾燥した顆粒又は乾燥した顆粒と１種又は複数の錠剤化賦形剤の前記混合物を固形投与単位に形成するステップ
を含む、方法。
【請求項１５】
前記エステトロール粒子の体積中位径が３〜３５μｍである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記顆粒化混合物が、加工デンプン、架橋ＰＶＰ、クロスカルメロース、及びその組合せから選択される崩壊剤を０．１〜２０重量％含有する、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記顆粒化混合物が、前記エステトロール粒子と前記１種又は複数の顆粒化賦形剤を、１：４〜１：１，０００の範囲内の重量比で組み合わせることによって製造される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記エステトロール含有顆粒が、前記顆粒化混合物と前記造粒液を、０．５：１〜２０：１の範囲内の重量比で混合することによって製造される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記エステトロール含有顆粒が、高剪断造粒機、低剪断造粒機、又は流動層造粒機で、前記顆粒化混合物を前記造粒液と混合することによって製造される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記造粒液が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びその組合せから選択される極性溶媒を少なくとも６０重量％含有する、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記造粒液が、水、エタノール、及びその組合せから選択される極性溶媒を少なくとも６０重量％含有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性溶媒が水を少なくとも８０重量％含有する、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記造粒液が、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、寒天、ゼラチン、グアーガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール、グルコース、スクロース、ソルビトール及びその組合せから選択される結合剤を０２〜５０重量％含有する、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記結合剤が、セルロース誘導体、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、及びその組合せから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びその組合せから選択される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記乾燥したエステトロール含有顆粒の体積中位径が１００〜４，０００μｍの範囲内である、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記１種又は複数の錠剤化賦形剤が、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びその組合せを含む、請求項１４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記固形投与単位が直接圧縮又は圧縮成形によって形成される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2018521985.tif 000019
2018521985.tif 000020
2018521985.tif 000021