(57)【要約】  本開示は、ジャスモネート複合体及びナノ担持及び／又はマイクロ担持されたジャスモネート複合体及びそれらの医薬組成物、ならびにこれらを血管新生関連又はＮＦ−κＢ関連疾患の治療又は予防のために使用することについて記載する。また当該複合体の製造方法についても開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018502855.tif 000041
（式中、Ｍ1はジャスモネート化合物又はその誘導体であり、Ｍ2はＭ1とは異なる化合物であり、Ｍ1に共有結合しており、かつ
Ｍ1とＭ2との間の記号
【化２】
2018502855.tif 000042
は、Ｍ1に対するＭ2の直接的又は間接的な結合を示す）の複合体。
【請求項２】
前記ジャスモネート化合物は、ジャスモン酸、７−イソ−ジャスモン酸、９，１０−ジヒドロジャスモン酸、９，１０−ジヒドロ−イソジャスモン酸、２、３−ジデヒドロジャスモン酸、３，４−ジデヒドロジャスモン酸、３，７−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロ−７−イソジャスモン酸、ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸−ラクトン、１２−ヒドロキシ−ジャスモン酸、１２−ヒドロキシ−ジャスモン酸−ラクトン、１１−ヒドロキシ−ジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジャスモン酸、ホモ−ジャスモン酸、ジホモ−ジャスモン酸、１１−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、ククルビン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、５，６−ジデヒドロ−ジャスモン酸、６，７−ジデヒドロ−ジャスモン酸、７，８−ジデヒドロ−ジャスモン酸、シスジャスモン、ジヒドロジャスモン、及びこれらの低級アルキルエステルからなる群より選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｍ2は、レスベラトロール、ガンボギン酸、ペリリルアルコール、クルクミン、フラボノイド、１０−ヒドロキシデセン酸、アセトゲニン、ホスファチジルエタノールアミン、プロポリスの化学成分、エミュー油の化学成分、エミュー油の化学成分，ニガウリ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）の化学成分もしくは抽出物、補酵素Ｑ１０、アルガン油の化学成分、ミドリサンゴの化学成分又は抽出物、及びそれらの誘導体から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記複合体は、式（Ｉ）のものである：
【化３】
2018502855.tif 000043
（式中、
ｎは、１、２、３、又は４であり、；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＯＣ（Ｏ）であり；
各Ｚは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
各Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ13、−Ｎ＝ＣＨＲ14、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ13、−ＮＨＣＨ2Ｒ15、−ＮＨＣＨ2Ｒ13、−ＮＨＳＯ2Ｒ15、−ＮＨＣＯＮＨＲ15、−Ｎ＝ＣＨＲ16、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＮＲ16Ｒ16、−ＣＯＮＲ16Ｒ15、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＣＯＮＨＮＨ2、Ｒ17、Ｒ16、−ＯＲ16、−ＳＲ16、−ＮＯ2、−ＣＯＲ16、−ＮＯ、−Ｎ３、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＣＮ、−ＮＲ16Ｒ16、−ＳＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ16、
【化４】
2018502855.tif 000044
又は
【化５】
2018502855.tif 000045
であり；
代替的に、原子価として可能なら、任意の隣接する２つのＲ11又は隣接するＲ11とＲ12は、それらに結合する２個の炭素原子と一緒に、炭素−炭素二重結合、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ13は、Ｒ14、Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ15、−ＣＨ＝ＣＨＲ15、−ＣＨ2ＣＨＲ15ＣＯＲ16、−Ｃ2Ｈ4ＯＲ15、−Ｃ3Ｈ6ＯＲ15、−Ｃ2Ｈ4ＳＣＯＲ16、−ＣＨ2ＳＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ16、−ＣＨ2Ｓ−Ｒ18、−ＣＨ2−Ｒ18、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ18であり（式中Ｒ18は、シクロアルキル、５又は６員環のヘテロアリール、又は５〜１２員環のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ18は場合により-ＣＯＯＲ16、Ｒ16、及びＲ17の１つ又は複数で置換される）；
Ｒ14は、場合により１つ又は複数のＲ16で置換されるフェニルであり；
Ｒ15は、場合によりＲ13及びＲ16から選択される１つ又は複数の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ16は、Ｈ、場合によりハロもしくはヒドロキシルで置換されるアルキル、アルケニル、フェニル、又は−ＣＨ2Ｒ14であり；及び
Ｒ17は、ハロである）
請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
前記複合体は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のものである：
【化６】
2018502855.tif 000046
【化７】
2018502855.tif 000047
請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
担体と、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体とを含む組成物。
【請求項７】
前記組成物は医薬組成物であり、前記担体は医薬として許容される担体である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は化粧品組成物であり、前記担体は化粧品として許容される担体である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
血管新生関連疾患の治療の必要がある対象に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体を有効量投与することを含む、血管新生関連疾患を治療する方法。
【請求項１０】
前記血管新生関連疾患は癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌は、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、皮膚癌、卵巣癌、黒色腫、又は肉腫である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記血管新生関連疾患は炎症性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記炎症性疾患は炎症性腸疾患である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＮＦ−κＢ関連疾患の治療の必要がある対象に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体を有効量投与することを含む、ＮＦ−κＢ関連疾患を治療する方法。
【請求項１５】
前記ＮＦ−κＢ関連疾患は、ウイルス、細菌、又は真菌感染症である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全内容が参照により全体として本明細書に援用される、２０１４年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／０９８，７０４号の優先権及び利益を主張する。
【０００２】
本発明は、種々の疾患及び障害の治療及び／又は予防に有用であるジャスモネート複合体（例えば、ハイブリッド化合物、あるいはジャスモネート化合物又はその任意の誘導体をレスベラトロール、ガンボギン酸、ペリリルアルコール、クルクミン、フラボノイド、若しくはプロポリスの化学成分、又はそれらの誘導体などの他の非ジャスモネート化合物に結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ、ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ、ａｔｔａｃｈｉｎｇ、又はｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ）させることによって調製される又は得られる化合物）並びにそれらの医薬組成物（例えば、ナノ担持又はマイクロ担持されたジャスモネート複合体を含む）に関する。
【背景技術】
【０００３】
ジャスモネート化合物又はジャスモネートは、シクロペンタノン環を有することを特徴とし、植物がストレスの多い状況に直面すると生成する植物ストレスホルモンとして知られている。ジャスモネートの例として、ジャスモン酸（ＪＡ）、ジャスモン酸メチル（ＭＪ）、及びシス／トランスジャスモン（例えば、米国特許第６，４６９，０６１号及びＷＯ２００７／０６６３３７号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＪ及びＪＡは両者とも、腫瘍細胞に対し効果的かつ選択的であることが示されている（例えば、Ｆｌｅｓｃｈｅｒ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００５，  １６：９０１−９１６及び米国特許出願第２００２／０１７３４７０号参照）。しかし、ジャスモネートは、インビボで投与した場合、通常、標的癌細胞に到達する前に、例えば、エステラーゼによって代謝されるため、抗癌剤としてあまり魅力がない。
【発明の概要】
【０００４】
用語「ジャスモネート化合物」及び「ジャスモネート」等は、本明細書では互換的に使用される。
【０００５】
本発明は、ジャスモネート化合物と１つ又は複数の他の化合物、例えば、レスベラトロール、ガンボギン酸、ペリリルアルコール、クルクミン、フラボノイド、１０−ヒドロキシデセン酸、アセトゲニン、ホスファチジルエタノールアミン、又はプロポリスの化学成分（例えば、以下を含むフェノール化合物：フェノール酸、フラボノイド、及びそれらの誘導体、例えば、カフェ酸、桂皮酸、及びそれらのエステル、例えば、カフェ酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）、及び３，５−ジプレニル−４−ヒドロキシ桂皮酸（アルテピリンＣ））、又はエミュー油の化学成分、又はニガウリ（ツルレイシ：Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）の化学成分もしくは抽出物（例えば、トリテルペングリコシド又はトリテルペノイドグリコシド、例えばモモルディン（サポニン）、チャランチン、モモルジコシドＡ、Ｂ、Ｆ１、Ｆ２  Ｋ-Ｎ、及びＳ、カラタシドＩ〜ＶＩＩＩ、カラビロシドＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＸＩ、ＭＡＰ３０及びＭＣＰ３０タンパク質）、クグアグリコシドＡ〜Ｈ、ゴヤグリコシドｃ及びｄ、ベータカロテン、アスコルビン酸、ナイアシン及びチアミンを含むビタミン、元素化合物（例えば、鉄、ヨウ素、マグネシウム、ナトリウム、カルシウム）及びステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸、カテキン及びエピカテキンなどのフェノール類、没食子酸、ゲンチシン酸、バニリン酸などのフェノール酸、ならびにルテイン、リコペン、カロテン、ゼアキサンチン、キサンチン及びビシン又はビシン様化合物、ならびにセスキテレン、フェニルプロパノイド、モノテルペンなどのニガウリ種子から得た精油、ネロリドールを含む）、補酵素Ｑ１０、アルガン油の化学成分、ミドリサンゴ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｔｉｒｕｃａｌｌｉ）の化学成分又は抽出物、あるいはそれらの誘導体との複合体を提供する。例えば、複合体は、ジャスモネート化合物又はその誘導体を１つ又は複数の他の化合物と反応させて、ジャスモネート化合物と他の化合物との間に共有結合を形成することによって形成される。例えば、形成される共有結合は、生分解性又は非生分解性であり得る。複合体を形成する１つ又は複数の他の化合物は、複合体を形成するジャスモネート化合物とは異なる。例えば、複合体を形成する１つ又は複数の他の化合物はジャスモネート化合物ではない。
【０００６】
複合体は、以下の構造を有する：
【０００７】
【化１】
2018502855.tif 000002
【０００８】
式中、Ｍ1はジャスモネート化合物又はその誘導体であり、Ｍ2はＭ1とは異なる化合物であり、Ｍ1に共有結合しており、かつ、Ｍ1とＭ2との間の記号
【０００９】
【化２】
2018502855.tif 000003
【００１０】
は、Ｍ1に対するＭ2の直接的又は間接的な結合を示す。例えば、記号
【００１１】
【化３】
2018502855.tif 000004
【００１２】
は、ジャスモネート化合物の官能基の１つ（例えば、ヒドロキシル基（ＯＨ）又はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ））とＭ2の官能基（例えば、カルボン酸又はアミン基）を反応させることによって形成される単一の共有結合である。別の例として、記号
【００１３】
【化４】
2018502855.tif 000005
【００１４】
は、例えば、まずジャスモネート化合物及び／又はＭ2を誘導体化して新たに官能基を導入し、次いで誘導体化されたジャスモネート化合物をＭ2又は誘導体化Ｍ2と反応させるか又はその逆によって形成されるリンカー部分である。
【００１５】
複合体を形成するジャスモネート化合物であるＭ1は、ジャスモン酸、７−イソ−ジャスモン酸、９，１０−ジヒドロジャスモン酸、９，１０−ジヒドロ−イソジャスモン酸、２，３−ジデヒドロジャスモン酸、３，４−ジデヒドロジャスモン酸、３，７−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロ−７−イソジャスモン酸、ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸−ラクトン、１２−ヒドロキシ−ジャスモン酸、１２−ヒドロキシ−ジャスモン酸−ラクトン、１１−ヒドロキシ−ジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジャスモン酸、ホモ−ジャスモン酸、ジホモ−ジャスモン酸、１１−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、ククルビン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、５，６−ジデヒドロ−ジャスモン酸、６，７−ジデヒドロ−ジャスモン酸、７，８−ジデヒドロ−ジャスモン酸、シスジャスモン、ジヒドロジャスモン、及びこれらの低級アルキル（つまり、Ｃ1−Ｃ6アルキル）エステルからなる群より選択される。例えば、ジャスモネート化合物は、ジャスモン酸メチル（ＭＪ）、メチルジヒドロジャスモネート（ＭＤＪ、メチル２−（３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル）アセテート）としても知られる）又はメチル４，５−ジデヒドロジャスモネート（ＭＤＤＪ）である。
【００１６】
【化５】
2018502855.tif 000006
【００１７】
は、Ｍ2の官能基とジャスモネート化合物Ｍ1のカルボニル基のいずれか、例えばジャスモネート化合物（例えば、ＭＪ、ＭＤＪ、又はＭＤＤＪ）のシクロペンチル環上のケトン（Ｅ１）あるいはジャスモネート化合物のエステル（Ｅ２）のカルボニルとの反応を介して合成することができる。例えば、ジャスモネートのケトン（又はエステル基）とアミン基を含むＭ2（ＭＡ１）との間の反応は、イミン又はヘミアミナール（又はアミド）の形成をもたらし得る。別の例として、Ｍ2は、例えばＭ2のアルデヒド基を還元して、還元Ｍ2化合物（「ＲＭ２」）を形成するか、あるいはＭ2中の二重結合を水和させてＲＭ３を形成することにより、最初に誘導体化することができる。これらの予備工程によりＲＭ２又はＲＭ３中にヒドロキシル基を生じ、これが、ジャスモネート化合物のケトン（Ｅ１）と反応してケタール又はエステルを形成するか、又はジャスモネート化合物のエステル（Ｅ２）基と反応して新たなエステルを形成する。
【００１８】
これらの化合物、すなわちジャスモネート化合物Ｍ1、ＭＡ１、ＲＭ２及びＲＭ３の間の反応により、ＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1；ＭＡ１−（Ｅ２）Ｍ1；ＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＭＡ１；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1；ＲＭ２−（Ｅ２）Ｍ1；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ２；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1；ＲＭ３−（Ｅ２）Ｍ1；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ３、並びに、それらの混合物、例えばＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ２；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＭＡ１；ＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ３；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＭＡ１；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ３；及びＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ２を含む生成物を生成するがこれらに限定されない。
【００１９】
例えば、複合体は、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とレスベラトロールの３つのヒドロキシル基のうちの１つとのエステル結合の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とレスベラトロール又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−レスベラトロール複合体」）である。
【００２０】
例えば、ジャスモネート−レスベラトロール複合体は、下記式（Ｉ）で表される化学構造を有する：
【００２１】
【化６】
2018502855.tif 000007
【００２２】
（式中、
ｎは、１、２、３、又は４であり、；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＯＣ（Ｏ）であり；
各Ｚは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
各Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ13、−Ｎ＝ＣＨＲ14、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ13、−ＮＨＣＨ2Ｒ15、−ＮＨＣＨ2Ｒ13、−ＮＨＳＯ2Ｒ15、−ＮＨＣＯＮＨＲ15、−Ｎ＝ＣＨＲ16、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＮＲ16Ｒ16、−ＣＯＮＲ16Ｒ15、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＣＯＮＨＮＨ2、Ｒ17、Ｒ16、−ＯＲ16、−ＳＲ16、−ＮＯ2、−ＣＯＲ16、−ＮＯ、−Ｎ３、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＣＮ、−ＮＲ16Ｒ16、−ＳＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ16、
【００２３】
【化７】
2018502855.tif 000008
【００２４】
、又は
【００２５】
【化８】
2018502855.tif 000009
【００２６】
であり；
代替的に、原子価として可能なら、任意の隣接する２つのＲ11又は隣接するＲ11とＲ12は、それらに結合する２個の炭素原子と一緒に、炭素−炭素二重結合、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ13は、Ｒ14、Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ15、−ＣＨ＝ＣＨＲ15、−ＣＨ2ＣＨＲ15ＣＯＲ16、−Ｃ2Ｈ4ＯＲ15、−Ｃ3Ｈ6ＯＲ15、−Ｃ2Ｈ4ＳＣＯＲ16、−ＣＨ2ＳＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ16、−ＣＨ2Ｓ−Ｒ18、−ＣＨ2−Ｒ18、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ18であり（式中、Ｒ18は、シクロアルキル、５又は６員環のヘテロアリール、又は５〜１２員環のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ18は場合により-ＣＯＯＲ16、Ｒ16、及びＲ17のうち１つ又は複数で置換される）；
Ｒ14は、場合により１つ又は複数のＲ16で置換されるフェニルであり；
Ｒ15は、場合によりＲ13及びＲ16から選択される１つ又は複数の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ16は、Ｈ、場合によりハロもしくはヒドロキシルで置換されるアルキル、アルケニル、フェニル、又は−ＣＨ2Ｒ14であり；そして
Ｒ17は、ハロである）。
【００２７】
様々な実施形態では、ｎは１である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない５員環である；ｎは２である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない６員環である；ｎは３である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない７員環である；及び／又はｎは４である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない８員環である。
【００２８】
例えば、ジャスモネート−レスベラトロールは、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化学構造を有する：
【００２９】
【化９】
2018502855.tif 000010
【００３０】
又は
【００３１】
【化１０】
2018502855.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りである）。
【００３２】
例えば、本明細書の式の複合体は、該当する場合、１つ又は複数の以下の特徴を有する：
【００３３】
環Ａは、他の任意の環（例えば、Ｒ11とＲ12により形成されたもの）と縮合でき、これは、飽和又は不飽和のいずれであってもよい置換又は非置換の二環式、三環式、四環式、又は五環式基を形成する複素環、脂肪族又は芳香族であってもよい。
【００３４】
Ｘは、Ｏである。
【００３５】
Ｘは、Ｓである。
【００３６】
Ｙは、Ｏである。
【００３７】
Ｙは、ＮＨである。
【００３８】
Ｙは、ＯＣ（Ｏ）である。
【００３９】
各Ｚは、ＣＨである。
【００４０】
一方のＺはＣＨであり、他方のＺはＮである。
【００４１】
各Ｚは、Ｎである。
【００４２】
Ｚ＝Ｚは、シス異性である。
【００４３】
Ｚ＝Ｚは、トランス異性である。
【００４４】
Ｒ1は、以下のから選択される１つである：
【００４５】
【化１１】
2018502855.tif 000012
【００４６】
【化１２】
2018502855.tif 000013
【００４７】
Ｒ13は、Ｒ14、Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ15、−ＣＨ＝ＣＨＲ15、−ＣＨ2ＣＨＲ15ＣＯＲ16、−Ｃ2Ｈ4ＯＲ15、−Ｃ3Ｈ6ＯＲ15、−Ｃ2Ｈ4ＳＣＯＲ16、−ＣＨ2ＳＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ16、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、又は以下から選択される基である：
【００４８】
【化１３】
2018502855.tif 000014
【００４９】
Ｒ14は
【００５０】
【化１４】
2018502855.tif 000015
【００５１】
である。
【００５２】
Ｒ15は
【００５３】
【化１５】
2018502855.tif 000016
【００５４】
である。
【００５５】
Ｒ16は-Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ（Ｒ17）３、−Ｃ2Ｈ5，−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）２、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣ2Ｈ5、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（ＣＨ3）３、−Ｐｈ、−ＣＨ2Ｒ14、又はＣ2Ｈ4ＯＨである。
【００５６】
Ｒ17は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。
【００５７】
別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とガンボギン酸のヒドロキシル基とのエステル結合の形成による、又はジャスモネート化合物及びガンボギン酸両方のカルボキシル基からのカルボン酸無水物の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とガンボギン酸又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−ガンボギン酸複合体」）である。
【００５８】
更に別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とペリリルアルコールのヒドロキシル基とのエステル結合の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とペリリルアルコール又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−ペリリルアルコール複合体」）である。
【００５９】
更に別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とクルクミンのヒドロキシル基とのエステル結合の形成による、あるいはジャスモネート化合物のケトンカルボニルとクルクミン又はその誘導体のヒドロキシルのうちの１つ（又は２つ）とのヘミケタール（又はケタール）の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とクルクミン又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−クルクミン複合体」）である。
【００６０】
更に別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とニガウリの化学成分のヒドロキシル基のうちの１つとのエステル結合の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とニガウリ化学成分又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−ニガウリの化学成分複合体」）である。
【００６１】
更に別の１つの実施形態では、複合体は、ジャスモネート化合物又はその誘導体と補酵素Ｑ１０又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−補酵素Ｑ１０複合体」）である。
【００６２】
同様に、本明細書に記載の合成方法又は当技術分野で知られている合成方法により、複合体はジャスモネート−フラボノイド複合体、又はジャスモネート−１０−ヒドロキシデセン酸複合体、ジャスモネート−アセトゲニン複合体、ジャスモネート−ホスファチジルエタノールアミン複合体、ジャスモネート−カフェイン酸／エステル複合体、ジャスモネート−桂皮酸／エステル複合体、ジャスモネート−アルガン油複合体，あるいはジャスモネート−ミドリサンゴ化学成分複合体であり得る。
【００６３】
別の１つの態様では、本開示は、本明細書に記載のジャスモネート複合体を含む医薬組成物を提供する。例えば、医薬組成物は、エミュー油又はエミュー油の化学成分を更に含む。例えば、医薬組成物は、医薬として許容される溶媒及び複数のナノキャリア及び／又はマイクロキャリアを更に含む。ナノキャリア及び／又はマイクロキャリアは、シクロデキストリン又はデンドリマー又はリポソームから形成される、あるいは、外側のリン脂質層に囲まれたコレステリルエステルのコアを含む合成ナノエマルジョン粒子（ＬＤＥ）であり；該ナノキャリアは、１ナノメートル（ｎｍ）から１０００ｎｍ（例えば、１〜９００ｎｍ、１〜８００ｎｍ、１〜７００ｎｍ、１〜６００ｎｍ、１〜５００ｎｍ、１〜４００ｎｍ、１〜３００ｎｍ、１〜２００ｎｍ、１〜１００ｎｍ、１〜９０ｎｍ、１〜８０ｎｍ、１〜７０ｎｍ、１〜５０ｎｍ、１〜３０ｎｍ、又は１〜１０ｎｍ）の範囲のサイズを有し；該マイクロキャリアは、１ミクロンから５０ミクロン（例えば、１ミクロンから約４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１．５ミクロン）の範囲のサイズを有し、そして該医薬組成物は、１ｎＭから１Ｍ（例えば、１ｎＭから１０ｎＭ、１ｎＭから１００ｎＭ、１ｎＭから１μＭ、１ｎＭから１０μＭ、１ｎＭから１００μＭ、１００μΜ、１ｍＭ、１００μΜから１０ｍＭ、１００μΜから１００ｍＭ、又は１００ｍＭから１Μ）の範囲の複合体の濃度を有する。
【００６４】
別の１つの態様では、本開示は、ジャスモネート化合物Ｍ1及び／又は本明細書に記載のジャスモネート複合体を、当該Ｍ1及びジャスモネート複合体とは異なる他の化合物と一緒に含む医薬組成物を提供する。例えば、医薬組成物は、レスベラトロール、補酵素Ｑ１０、ニガウリ成分、アルガン油の化学成分、ミドリサンゴの化学成分又は抽出物、それらのジャスモネート複合体、及びそれらの組み合わせから選択される他の化合物を更に含む。例えば、医薬組成物は、ジャスモネート化合物Ｍ1、レスベラトロール、及びニガウリ成分を含む。例えば、医薬組成物は、ジャスモネート化合物Ｍ1、レスベラトロール、及び補酵素Ｑ１０を含む。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載のジャスモネート複合体、レスベラトロール、及びニガウリ成分を含む。例えば、医薬組成物は、医薬として許容される溶媒及び複数のナノキャリア及び／又はマイクロキャリアを更に含む。ナノキャリア及び／又はマイクロキャリアは、シクロデキストリン又はデンドリマー又はリポソームから形成される、あるいは、外側のリン脂質層に囲まれたコレステリルエステルのコアを含む合成ナノエマルジョン粒子（ＬＤＥ）であり；該ナノキャリアは、１ナノメートル（ｎｍ）から１０００ｎｍ（例えば、１〜９００ｎｍ、１〜８００ｎｍ、１〜７００ｎｍ、１〜６００ｎｍ、１〜５００ｎｍ、１〜４００ｎｍ、１〜３００ｎｍ、１〜２００ｎｍ、１〜１００ｎｍ、１〜９０ｎｍ、１〜８０ｎｍ、１〜７０ｎｍ、１〜５０ｎｍ、１〜３０ｎｍ、又は１〜１０ｎｍ）の範囲のサイズを有し；該マイクロキャリアは、１ミクロンから５０ミクロン（例えば、１ミクロンから約４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１．５ミクロン）の範囲のサイズを有し、そして該医薬組成物は、１ｎＭから１Ｍ（例えば、１ｎＭから１０ｎＭ、１ｎＭから１００ｎＭ、１ｎＭから１μＭ、１ｎＭから１０μＭ、１ｎＭから１００μＭ、１ｎＭから０．００５Ｍ、１００μＭから１ｍＭ、１００μＭから１０ｍＭ、１００μＭから１００ｍＭ、１００ｍＭから１Ｍ、又は１５ｍＭから７０ｍＭ）の範囲の複合体の濃度を有する。
【００６５】
医薬組成物は、以下の特徴の一つ以上（あるいは全部）を有していてもよい。
【００６６】
当該医薬組成物は、１ｎＭから１０〜１００μΜ（例えば、１ｎＭから１０ｎＭ、１０ｎＭから１００ｎＭ、１００ｎＭから１μＭ、１μΜから１０μＭ、又は１０μΜから１００μΜ）、あるいは１００μΜから１ｍΜ（例えば、１００μΜから、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、又は９００μΜまで）、あるいは１００μΜから１０ｍΜ（例えば、１００μＭから２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、又は、９００μΜから１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、もしくは１０ｍＭまで）、あるいは１００μΜから１００ｍΜ（例えば、１００μＭから、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、９００μＭ、又は１ｍＭから、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、もしくは１００ｍＭまで）、あるいは１０μΜから１ｍΜ（例えば、１０μＭから、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、又は９０μΜから０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、もしくは１ｍＭまで）、あるいは１から１００ｍΜ（例えば、１〜１０ｍＭ、１〜２０ｍＭ、１〜３０ｍＭ、１〜４０ｍＭ、１〜５０ｍＭ、１〜６０ｍＭ、１〜７０ｍＭ、１〜８０ｍＭ、１〜９０ｍＭ、又は１５〜７０ｍＭ）、あるいは１００ｍＭから１Ｍ（例えば、０．２Μから、０．３Μ、０．４Μ、０．５Μ、０．６Μ、０．７Μ、０．８Μ、０．９Μ、１Ｍまで）の範囲の濃度のジャスモネート複合体を有する。
【００６７】
ナノキャリアは、シクロデキストリンから形成され、そして３ｎｍから１００ｎｍ、例えば、３．５〜１１ｎｍ、１０〜２０ｎｍ、１０〜３０ｎｍ、１０〜４０ｎｍ、１０〜５０ｎｍ、１０〜６０ｎｍ、１０〜７０ｎｍ、１０〜８０ｎｍ、１０〜９０ｎｍ、２０〜３０ｎｍ、２０〜４０ｎｍ、２０〜５０ｎｍ、２０〜６０ｎｍ、２０〜７０ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、２０〜９０ｎｍ、３０〜４０ｎｍ、３０〜５０ｎｍ、３０〜６０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜８０ｎｍ、３０〜９０ｎｍ、４０〜５０ｎｍ、４０〜６０ｎｍ、４０〜７０ｎｍ、４０〜８０ｎｍ、４０〜９０ｎｍ、又は５０〜６０ｎｍ、５０〜７０ｎｍ、５０〜８０ｎｍ、５０〜９０ｎｍ、又は５０〜１００ｎｍの範囲のサイズを有する。
【００６８】
ナノキャリアは、リポソーム又はＬＤＥであり、そして３０ｎｍから５００ｎｍ、例えば、５０ｎｍ〜１１０ｎｍ、３０ｎｍ〜５０ｎｍ、３０ｎｍ〜１００ｎｍ、３０ｎｍ〜１５０ｎｍ、３０ｎｍ〜２００ｎｍ、３０ｎｍ〜２５０ｎｍ、３０ｎｍ〜３００ｎｍ、３０ｎｍ〜３５０ｎｍ、３０ｎｍ〜４００ｎｍ、又は３０ｎｍ〜４５０ｎｍの範囲のサイズを有する。
【００６９】
マイクロキャリアは、リポソーム又はＬＤＥであり、そして約２μｍから３０μｍ（例えば、２〜５μｍ、２〜１０μｍ、２〜１５μｍ、２〜２０μｍ、又は２〜２５μｍ）、約５μｍから２０μｍ（例えば、５〜７．５μｍ、５〜１０μｍ、５〜１２．５μｍ、５〜１５μｍ、又は５〜１７．５μｍ）の範囲、あるいは約１０μｍのサイズを有する。更に、複合体の濃度の範囲は、１０〜１００μΜから１００ｍΜ（例えば、５０〜１００μΜ、又は１００μＭから、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、又は９００μΜから１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、もしくは１０ｍΜまで、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、もしくは１００ｍＭまで）あるいは１００ｍＭから１Ｍ（例えば、０．２Μ、０．３Μ、０．４Μ、０．５Μ、０．６Μ、０．７Μ、０．８Μ、０．９Μ、１Ｍ）の範囲のサイズを有する。
【００７０】
ナノキャリアは、デンドリマーから形成され、そして１ｎｍから５００ｎｍ（例えば、２〜１０ｎｍ、２〜２０ｎｍ、２〜５０ｎｍ、２〜１００ｎｍ、２〜１５０ｎｍ、２〜２００ｎｍ、２〜２５０ｎｍ、２〜３００ｎｍ、２〜３５０ｎｍ、２〜４００ｎｍ、２〜４５０ｎｍ、１０〜１００ｎｍ、１０〜２００ｎｍ、１０〜３００ｎｍ、１０〜４００ｎｍ、１０〜５００ｎｍ、５０〜１００ｎｍ、５０〜２００ｎｍ、５０〜３００ｎｍ、５０〜４００ｎｍ、５０〜５００ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、１００〜５００ｎｍ、２００〜５００ｎｍ、３００〜５００ｎｍ、又は４００〜５００ｎｍ）の範囲のサイズを有する。
【００７１】
デンドリマーは、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）である。
【００７２】
複合体の濃度の範囲は、１ｎＭから１０〜１００μΜ（例えば、１ｎＭから１０ｎＭ、１０ｎＭから１００ｎＭ、１００ｎＭから１μＭ、１μΜから１０μＭ、又は１０μΜから１００μΜ）、１０〜１００μΜから１００ｍΜ（例えば、５０〜１００μΜ又は１００μＭから２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、５００μＭ、６００μＭ、７００μＭ、８００μＭ、又は９００μΜから１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、又は１０ｍΜまで、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、又は１００ｍＭまで）、あるいは１００ｍＭから１Μ（例えば、０．２Μから、０．３Μ、０．４Μ、０．５Μ、０．６Μ、０．７Μ、０．８Μ、０．９Μ、１Ｍまで）の範囲のサイズを有する。例えば、複合体の濃度は、１００μΜから１ｍＭ、又は５０ｎＭから７０ｎＭである。
【００７３】
ナノキャリア又はマイクロキャリアは、更に、２−アミノエチルリン酸二水素（もしくはホスホエタノールアミン）、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナール（もしくはシトラール）、サリチル酸メチル、アブシジン酸、天然アミノ酸、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、又はそれらの誘導体もしくは類似体を含む。３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナールは、シス又はトランス異性体のいずれかであり得る。
【００７４】
医薬として許容される溶媒は、水、アルコール、又はそれらの混合物である。
【００７５】
更に別の１つの態様では、本開示は、本明細書に記載のジャスモネート複合体又はそれらの医薬組成物を、癌といった血管新生関連疾患又は炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、急性皮膚炎、骨盤内炎症性疾患、もしくは扁桃炎）の治療又は予防のために使用することについて記載する。
【００７６】
また更に別の１つの態様では、本開示は、本明細書に記載のジャスモネート複合体又はそれらの医薬組成物を、ウイルス、細菌、又は真菌感染症といったＮＦ−κΒ関連疾患の治療又は予防のために使用することについて記載する。
【００７７】
更に、本発明は、本明細書に記載のジャスモネート複合体又はそれらの医薬組成物を、インビトロ又はインビボにおける癌細胞の増殖を阻害するために使用することを特徴とする。例えば、本発明の方法での使用に適した癌細胞株としては：ＵＡＣＣ６２−黒色腫、ΜＣＦ７−癌耐性、ＮＣＩＡＤＲ−多剤耐性乳癌、７８６０−腎臓癌、ＮＣ１４６０−肺癌、ＰＣ０３−前立腺癌耐性、ＯＶＣＡＲ03−卵巣癌、ＨＴ２９−結腸癌、Ｋ５６２−白血病、ＴＣＰ−１００３（トリプルネガティブ乳癌、パネル３）、Ｃａｃｏ−２−結腸癌、間葉様又は管腔状の形態を共通にする１８トリプルネガティブ乳腫瘍細胞株のパネル；乳癌細胞株ＨＣＣ３８（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−２３１４（商標））及びＭＣＦ７（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＨＴＢ−２２（商標））；前立腺腺癌細胞株ＰＣ−３（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−１４３５（商標））；前立腺癌細胞株ＶＣａＰ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−２８７６（商標））；前立腺癌腫細胞株２２Ｒｖｌ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−２５０５（商標））；前立腺癌腫細胞株ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＨＴＢ−８１（商標））；前立腺癌腫細胞株ＬＮＣａＰクローンＦＧＣ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−１７４０（商標））；白血病細胞株ＭＯＬＴ−４（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＬＲ−１５８２（商標））；白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ−１（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＣＬ−２４６（商標））；白血病（ＣＭＬ）細胞株Ｋ−５６２（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＣＬ−２４３（商標））；白血病ヒト細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥΜ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＣＬ−１１９（商標））；ＣＬＬ白血病細胞株Ｈｓ．５０５．Ｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−７３０６（商標））；Ｊｕｒｋａｔ細胞株（白血病、ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＴＩＢ−１５６（商標））；Μｏｌｍ細胞株（白血病、例えば、Ｍｏｌｍ−１３、Μｏｌｍ−１４、Μｏｌｍ−１６、Μｏｌｍ−１７、及びＭｏｌｍ−１８）、Ｎｏｍｏ細胞株（白血病、例えば、ＮＯＭＯ−１）、ならびにＲａｓ変異細胞が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
また、本開示は、本明細書に記載のジャスモネート複合体又はそれらの医薬組成物を合成する方法についても記載する。
【００７９】
ジャスモネートは、ヒト癌細胞のミトコンドリアに直接かつ選択的に作用する有力な抗癌剤であることが見出されている（例えば、ＲｏｔｅΜら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ２００５；６５：１９８４〜１９９３；Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら、ＪＮＣＩ２０００；９０：１０４２〜１０５３参照）。ジャスモネートのメンバー及びこれらの合成誘導体のいくつかは、インビトロ及びインビボでの抗癌活性を示すことが報告されている。例えば、ジャスモネートは、ＥＬ−４リンパ腫を有するマウスの寿命を延ばし、ＭＪは、化学療法抵抗性のＢリンパ腫細胞に有効であり、また、予備的なデータにより、ＭＪは、アポトーシス経路を介した細胞毒性を示すことが示唆されている（例えば、Ｆｌｅｓｃｈｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００７；２４５（１〜２）：１〜１０；Ｆｉｎｇｒｕｔら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；１４６（６）：８００〜８０８；Ｆｉｎｇｒｕｔら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２；１６：６０８〜６１６参照）。ジャスモネートの抗癌活性を説明する機構が提案されている（同文献参照）。しかしながら、抗がん剤のこの新しいファミリーが直面する大きな問題は、化合物をインビボで投与することが困難なことである。ジャスモネートはエステルなので、インビボで投与した場合、通常標的癌細胞に到達する前に、例えば、エステラーゼによって代謝されるため、抗がん剤としての魅力があまりない。
【００８０】
本発明は、医薬用途に適したジャスモネート複合体及びそれらの医薬組成物を提供する。本発明は、部分的に、ジャスモネート複合体が親分子よりも選択性が高い及び／又は力価が高いという予期せぬ発見に基づく。また、本発明は、部分的に、ジャスモネート複合体が高い生物学的利用能を有するという予期せぬ発見に基づく。例えば、本明細書に記載のジャスモネート複合体は、シクロデキストリンなどのナノ／マイクロキャリアの有無にかかわらず送達可能である。
【００８１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「ジャスモネート化合物（単数形）」であれば、単一のジャスモネートのみならず、プロドラッグ、エステル、塩、それらの誘導体、及び／又は代謝産物を含む２以上の異なるジャスモネートの組合せ又は混合物をも包含する。
【００８２】
本明細書で使用する語句「例えば」、「例として」、「といった」、又は「含む」といった語句は、対象をより一般的に明確化するための例として導入するという意味である。これらの例示は、本開示を理解するための一助としてのみ提供され、いかなる様式でも限定的であることを意味しない。
【００８３】
本発明の明細書及び特許請求の範囲では、以下の用語を下記の定義に従って使用する。
【００８４】
本明細書で使用する語句「含有する」、「から形成される／成る」、「含む」、「組成を有する」、又は「構造を有する」は、限定的であることを意図しておらず、文脈で明確に指示しない限り、一般的に用いられる「含む」という用語と同様に使用する。
【００８５】
本明細書で使用する用語「ナノキャリア」とは、標的細胞、組織、又は臓器に有効成分（例えば、薬物）を担持及び送達するのに適したキャリア又はビヒクルを指し、そして、ビヒクルは、約１ナノメートル（ｎｍ）から約１０００ｎｍの範囲のサイズを有する。本明細書で使用する用語「マイクロキャリア」は、標的細胞、組織、又は臓器に有効成分（例えば、薬物）を担持及び送達するのに適したキャリア又はビヒクルを指し、そして、ビヒクルは、約１ミクロンから約１００ミクロンの範囲のサイズを有する。一の実施形態では、マイクロキャリアは、ナノキャリアの集団から形成される、例えば、ＬＤＥマイクロキャリアはＬＤＥナノキャリアの集団から形成される。好ましくは、ナノキャリア又はマイクロキャリアは、医薬として許容されるキャリアである。
【００８６】
本明細書で使用する用語「ナノ担持された／マイクロ担持された化合物／複合体」又は用語「化合物／複合体を含有するナノキャリア／マイクロキャリア」とは、化合物又は／複合体に会合又は結合したナノキャリア／マイクロキャリアのコンプレックスを指す。会合又は結合とは、化学結合（例えば、共有結合）、水素結合、ファンデルワールス力、クーロン相互作用等を介して成されるものである。一の実施形態では、化合物は、ナノキャリア／マイクロキャリア中にカプセル化されている。別の実施形態では、化合物は部分的にナノキャリア／マイクロキャリア中にカプセル化されているか、又はナノキャリア／マイクロキャリアの表面に存在する（例えば、ナノキャリア／マイクロキャリアの表面の一部として存在する、もしくは表面の外側に存在するが表面に付着しているかのいずれか）。
【００８７】
用語「エマルジョン」は、第二液（連続相）中に分散した第一液（分散相）の小球又は粒子の懸濁液を指し、第一液は通常非混和性である。
【００８８】
本明細書で使用する用語「ナノエマルジョン」及び「マイクロエマルジョン」は、本明細書中で交換可能に使用され、約１ｎｍから約５０μｍ（例えば、１ｎｍ〜５０μｍ、１ｎｍ〜４０μｍ、１ｎｍ〜３０μｍ、１ｎｍ〜２０μｍ、１ｎｍ〜１０μｍ、１〜５０００ｎｍ、１〜４０００ｎｍ、１〜３０００ｎｍ、１〜２０００ｎｍ、１〜１０００ｎｍ、１〜９００ｎｍ、１〜８００ｎｍ、１〜７００ｎｍ、１〜６００ｎｍ、１〜５００ｎｍ、１〜４００ｎｍ、１〜３００ｎｍ、１〜２００ｎｍ、１〜１５０ｎｍ、１〜１００ｎｍ、１〜９０ｎｍ、１〜８０ｎｍ、１〜７０ｎｍ、１〜６０ｎｍ、１〜５０ｎｍ、１〜４０ｎｍ、１〜３０ｎｍ、１〜２０ｎｍ、１〜１０ｎｍ、１〜５ｎｍ、５０〜１００ｎｍ、３〜１５０ｎｍ、又は３〜２０ｎｍ）の範囲のサイズの分散粒子を有するエマルジョンを指す。ナノエマルジョンは、分散相のサイズが小さいため透明に見えがちである。
【００８９】
用語「ＬＤＥ」は、組成物及び挙動において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に類似するナノエマルジョン粒子を指す。例えば、一旦循環系に導入されると、様々な血漿タンパク質（例えば、アポＥ）が、ＬＤＥ粒子の表面上に吸着し、続いてＬＤＥがＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）を発現する細胞へと向かう。ＬＤＥは、タンパク質を含まず、そして典型的にはリン脂質単層によって囲まれたコレステリルエステルのコアから成る。ＬＤＥ及びそれらの調製物のより詳細な説明については、例えば、Ｇｉｎｓｂｕｒｇら（１９８２）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５７：８２１６〜８２２７；Μａｒａｎｈａｏら（１９９３）、Ｌｉｐｉｄｓ  ２８：６９１〜６９６；及びＦａｖｅｒｏら（２０１０）、Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４３９〜４４４を参照のこと。本明細書で使用する用語「ＬＤＥ」は、例示の発明に応じて使用可能なリポソーム様ナノキャリア及び又はマイクロキャリアの一例を指す。他の適当なリポソーム様ナノキャリア及び／又はマイクロキャリアを決定するのは、当該技術分野において通常のレベル内である。
【００９０】
用語「コレステリルエステル」は、コレステロールのエステルを指す。例えば、エステル結合が、脂肪酸のカルボキシレート基とコレステロールのヒドロキシル基との間に形成される。コレステリルエステルの例としては、コレステリルオレエート、コレステリルネルボネート等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
用語「リン脂質」とは、脂質二重層を形成する能力があるため全細胞膜の主成分となる脂質のクラスを指す。ほとんどのリン脂質は、ジグリセリド、リン酸基、及びコリンのような単純な有機分子を含有する。この法則の唯一の例外は、グリセロールの代わりにスフィンゴシンに由来する、スフィンゴミエリンである。リン脂質の例として、グリセロリン脂質、例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、及びホスホイノシチド（例えば、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール一リン酸、ホスファチジルイノシトール二リン酸、及びホスファチジルイノシトール三リン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明は、本明細書に記載のハイブリッド化合物又は複合体のすべての異性体を含むことが意図される。ここで、異性体とは、光学異性体及び互変異性異性体を指しそして包含するが、光学異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、キラル異性体及び非キラル異性体が含まれ、単離された光学異性体、並びにラセミ混合物及び非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が含まれ、異性体は単離された形態であってもよく、又は１つ又は複数の他の異性体との混合物であってもよい。
【００９３】
本明細書に記載の任意の化合物は、非芳香族二重結合及び１以上の不斉中心を含有してもよい。従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、及びシス又はトランス異性体の形態として生じ得る。そのような異性体の全ての形態を意図する。例えば、本明細書に記載のジャスモネート化合物又はその複合体は、不斉炭素に基づきそして光学的に純粋な任意の光学異性体、種々の光学異性体の任意の混合物、又はラセミ体の形態の全てを含む。ＭＤＪの立体異性体の例としては、例えば、（ｌＲ，２Ｒ）−ジヒドロメチルジャスモネート、（１Ｒ，２Ｓ）−ジヒドロメチルジャスモネート、（ｌＳ，２Ｒ）−ジヒドロメチルジャスモネート、及び（１Ｓ，２Ｓ）−ジヒドロメチルジャスモネートが挙げられる。ジャスモン酸メチルの異性体の例として、シス又はトランス（ｌＲ，２Ｒ）−ジャスモン酸メチル，シス又はトランス（ｌＲ，２Ｓ）−ジャスモン酸メチル、シス又はトランス（ｌＳ，２Ｒ）−ジャスモン酸メチル、及びシス又はトランス（ｌＳ，２Ｓ）−ジャスモン酸メチルが挙げられる。
【００９４】
本発明は、本化合物中に存在する原子の同位体の全てを含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が挙げられ、そして炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、必ずしも必須ではないが、典型的に、１〜約２４個の炭素原子を有する分枝又は非分枝の飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル等、加えてシクロペンチル及びシクロヘキシル等のシクロアルキル基が挙げられる。必ずしも必須ではないが、一般的に、本明細書のアルキル基は１〜約１８個の炭素原子を含むことがあり、当該アルキル基は１〜約１２の炭素原子を有することもある。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する基を意図する。
【００９６】
「アルケニル」は、上記アルキルに長さが類似し置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基の類似体を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。ある実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格に含む（例えば、直鎖の場合Ｃ2−Ｃ6、分岐鎖の場合Ｃ3−Ｃ6）。用語「Ｃ2−Ｃ6」は、２個〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ3−Ｃ6」は、３個〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００９７】
用語「場合により置換されるアルケニル」は、非置換アルケニル、あるいは１つ又は複数の炭化水素骨格炭素原子上の１つ又は複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルケニルを指す。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
【００９８】
「アルキニル」は、上記アルキルに長さが類似し置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基の類似体を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキニル基を含む。ある実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格に含む（例えば、直鎖の場合Ｃ2−Ｃ6、分岐鎖の場合Ｃ3−Ｃ6）。用語「Ｃ2−Ｃ6」は、２個〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ3−Ｃ6」は、３個〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００９９】
用語「場合により置換されるアルキニル」は、非置換アルキニル、あるいは１つ又は複数の炭化水素骨格炭素原子上の１つ又は複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルキニルを指す。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
【０１００】
場合により置換される他の部分（例えば、場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール）は、非置換部分及び１つ又は複数の指定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなどの１つ又は複数のアルキル基で置換されたものを含む。
【０１０１】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有する「結合した（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」又は多環式の系を含み、環構造中にヘテロ原子を含まない、芳香族性のある基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１０２】
「ヘテロアリール」基は、環構造中に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上で定義したアリール基であり、「アリール複素環」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれることもある。本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、複数個の炭素原子と、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、１又は１−２又は１−３又は１−４又は１−５又は１−６個のヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子、とからなる安定な５−、６−、又は７−員環の単環又は７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２−員環の二環式芳香族複素環を含む意図である。窒素原子は、置換又は非置換のものであってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ（式中、ＲはＨ又は上記で定義した他の置換基））。窒素と硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）p、（式中、ｐ＝１又は２））。なお、芳香族複素環におけるＳ原子及びＯ原子の総数は１以下である。
【０１０３】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等が挙げられる。
【０１０４】
さらに、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、三環式、二環式といった多環式アリール及びヘテロアリール基を含み、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン等が挙げられる。
【０１０５】
多環式芳香族環の場合、一つの環は芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）である必要があるが、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）であってもよい。第２の環は、縮合又は架橋されていてもよい。
【０１０６】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環上の位置（例えば、環を形成する炭素又はヘテロ原子、例えばＮ）において上述のような置換基で置換されていてもよい。置換基の例として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。アリール及びヘテロアリール基は、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように芳香族ではない脂環式又は複素環式環と縮合又は架橋されていてもよい。
【０１０７】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜３０個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ3−Ｃ10）飽和又は不飽和の非芳香族炭化水素の単環又は多環（例えば、縮合、架橋又はスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、別段の指定がない限り、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＳｅ）を有する飽和又は不飽和の非芳香族３−８員単環式、７−１２員二環式（例えば、縮合、架橋又はスピロ環）、又は１１−１４員三環式系（例えば、縮合、架橋又はスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］  ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「誘導体」は、ある化学的又は物理的プロセスによって親化合物から誘導される化合物を指す。また、ある原子が別の原子又は原子群で置換される場合、ある化合物が別の化合物から生じることがあることを意味するのにも使用される。この意味で「構造類似体」という用語も使用できる。
【０１０９】
用語「構造類似体」又は「類似体」は、構造的及び機能的類似性を説明するために使用される。薬物に拡張する場合、この定義は、既存の薬物分子の類似体が元の化合物と共通する構造的及び薬理学的な類似性を有することを意味する。正式には、この定義は、３つのカテゴリーの薬物類似体：化学的及び薬理学的類似性を有する類似体（直接類似体）；構造類似性のみを有する類似体（構造類似体）；類似の薬理学的性質を示す化学的に異なる化合物（機能的類似体）：を確立する。
【０１１０】
本明細書で使用する「生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」複合体、化合物、又は部分は、細胞に取り込まれたときに、リソソーム又は他の化学的機構によって、あるいは加水分解によって、これらの細胞に顕著な毒性作用を及ぼすことなく該細胞が再使用又は処理可能な成分に分解可能なものである。本明細書で使用する用語「生分解性（ｂｉｏｃｌｅａｖａｂｌｅ）」は、「生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」と同じ意味を有する。分解された断片は、好ましくは、生体内の臓器又は細胞への過負荷又はそのような過負荷による病理学的プロセス、その他の悪影響をほとんど引き起こさない又は全く引き起こさない。生分解プロセスの例として、酵素的及び非酵素的加水分解、酸化及び還元が挙げられる。本明細書に記載の生分解性複合体（又はその成分、例えば、ジャスモネート化合物と他の分子との間の生分解性リンカー）の非酵素的加水分解に適する条件として、例えば、リソソーム内細胞コンパートメントの温度及びｐＨを有する水に対する生分解性複合体の暴露が挙げられる。また、いくつかの複合体（又はそれらの成分、例えば、ジャスモネート化合物と他の分子との間の生分解性リンカー）の生分解は、例えば、動物の身体の低ｐＨ領域、例えば、炎症領域、活性化されたマクロファージ又は分解促進因子を放出する他の細胞の近傍といった細胞外で増強される。
【０１１１】
ジャスモネート複合体
本発明は、ジャスモネート化合物又はその誘導体と１つ又は複数の他の化合物との間に共有結合を形成することによって形成されるジャスモネート複合体を提供する。用語「複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」、「ハイブリッド化合物」、及び「ハイブリッド分子」は、本明細書では互換的に使用される。
【０１１２】
前記１つ又は複数の他の化合物の例として、例えば、レスベラトロール、ガンボギン酸、ペリリルアルコール、クルクミン、フラボノイド、１０−ヒドロキシデセン酸、アセトゲニン、ホスファチジルエタノールアミン、又はプロポリスの化学成分（例えば、以下を含むフェノール化合物：フェノール酸、フラボノイド、及びそれらの誘導体、例えば、カフェ酸、桂皮酸、及びそれらのエステル、例えば、カフェ酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）、及び３，５−ジプレニル−４−ヒドロキシ桂皮酸（アルテピリンＣ））、又はエミュー油の化学成分、又はニガウリ（ツルレイシ：Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）の化学成分もしくは抽出物（例えば、トリテルペングリコシド又はトリテルペノイドグリコシド、例えばモモルディン（サポニン）、チャランチン、モモルジコシドＡ、Ｂ、Ｆ１、Ｆ２  Ｋ-Ｎ、及びＳ、カラタシドＩ〜ＶＩＩＩ、カラビロシドＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＸＩ、ＭＡＰ３０及びＭＣＰ３０タンパク質）、クグアグリコシドＡ〜Ｈ、ゴヤグリコシドｃ及びｄ、ベータカロテン、アスコルビン酸、ナイアシン及びチアミンを含むビタミン、元素化合物（例えば、鉄、ヨウ素、マグネシウム、ナトリウム、カルシウム）及びステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸、カテキン及びエピカテキンなどのフェノール類、没食子酸、ゲンチシン酸、バニリン酸などのフェノール酸、ならびにルテイン、リコペン、カロテン、ゼアキサンチン、キサンチン及びビシン又はビシン様化合物、ならびにセスキテレン、フェニルプロパノイドなどのニガウリ種子から得た精油、ネロリドールを含むモノテルペン）、補酵素Ｑ１０、アルガン油の化学成分、ミドリサンゴ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｔｉｒｕｃａｌｌｉ）の化学成分又は抽出物、あるいはそれらの誘導体が挙げられるがそれらに限定されない。
【０１１３】
例えば、複合体は、ジャスモネート化合物又はその誘導体を１つ又は複数の他の化合物と反応させて、ジャスモネート化合物と他の化合物との間に共有結合を形成することによって形成される。例えば、形成される共有結合は、生分解性である。例えば、形成される共有結合は、非生分解性である。例えば、複合体を形成する１つ又は複数の他の化合物は、複合体を形成するジャスモネート化合物とは異なる。例えば、複合体を形成する１つ又は複数の他の化合物はジャスモネート化合物ではない。
【０１１４】
例えば、複合体は、以下の構造を有する：
【０１１５】
【化１６】
2018502855.tif 000017
【０１１６】
式中、Ｍ1はジャスモネート化合物又はその誘導体であり、Ｍ2はＭ1とは異なる化合物であり、Ｍ1に共有結合しており、かつ、Ｍ1とＭ2との間の記号
【０１１７】
【化１７】
2018502855.tif 000018
【０１１８】
は、Ｍ1に対するＭ2の直接的又は間接的な結合を示す。例えば、記号
【０１１９】
【化１８】
2018502855.tif 000019
【０１２０】
は、ジャスモネート化合物の官能基の１つ（例えば、ヒドロキシル基（ＯＨ）又はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ））とＭ2の官能基（例えば、カルボン酸又はアミン基））を反応させることによって形成される単一の共有結合である。別の例として、記号
【０１２１】
【化１９】
2018502855.tif 000020
【０１２２】
は、例えば、まずジャスモネート化合物及び／又はＭ2を誘導体化して新たに官能基を導入し、次いで誘導体化されたジャスモネート化合物をＭ2又は誘導体化Ｍ2と反応させるか又はその逆によって形成されるリンカー部分である。
【０１２３】
例えば、ジャスモネート化合物であるＭ1は、ジャスモン酸、７−イソ−ジャスモン酸、９，１０−ジヒドロジャスモン酸、９，１０−ジヒドロ−イソジャスモン酸、２、３−ジデヒドロジャスモン酸、３，４−ジデヒドロジャスモン酸、３，７−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロ−７−イソジャスモン酸、ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸−ラクトン、１２−ヒドロキシ−ジャスモン酸、１２−ヒドロキシ−ジャスモン酸−ラクトン、１１−ヒドロキシ−ジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジャスモン酸、ホモ−ジャスモン酸、ジホモ−ジャスモン酸、１１−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、ククルビン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、５，６−ジデヒドロ−ジャスモン酸、６，７−ジデヒドロ−ジャスモン酸、７，８−ジデヒドロ−ジャスモン酸、シスジャスモン、ジヒドロジャスモン、及びこれらの低級アルキル（つまり、Ｃ1−Ｃ6アルキル）エステルからなる群より選択される。例えば、ジャスモネート化合物は、ジャスモン酸メチル（ＭＪ）、メチルジヒドロジャスモネート（ＭＤＪ、メチル２−（３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル）アセテート）としても知られる）及びメチル４，５−ジデヒドロジャスモネート（ＭＤＤＪ）である。本発明に適切なジャスモネート化合物の他の例は、例えば、米国特許第６，４６９，０６１号、第７，４２５，６５１号、及び第７，６８３，２１１号、ＷＯ０２／０８０８９０、ＷＯ２０１１／１２０１１４、及びGfeller et al. Sci. Signal. 2010, Vol. 3, Issue 109, pp. cm3にみられる。
【０１２４】
例えば、
【０１２５】
【化２０】
2018502855.tif 000021
【０１２６】
は、Ｍ2の官能基と、ジャスモネート化合物Ｍ1のカルボニル基のいずれか、例えばジャスモネート化合物（例えば、ＭＪ、ＭＤＪ、又はＭＤＤＪ）のシクロペンチル環上のケトン（Ｅ１）あるいはジャスモネート化合物のエステル（Ｅ２）のカルボニル、との反応を介して合成することができる。例えば、ジャスモネートのケトン（又はエステル基）とアミン基を含むＭ2（ＭＡ１）との間の反応は、イミン又はヘミアミナール（又はアミド）の形成をもたらし得る。別の例として、Ｍ2は、例えばＭ2のアルデヒド基を還元して、還元Ｍ2化合物（「ＲＭ２」）を形成するか、あるいはＭ2中の二重結合を水和させてＲＭ３を形成することにより、最初に誘導体化することができる。これらの予備工程によりＲＭ２又はＲＭ３中にヒドロキシル基を生じ、これが、ジャスモネート化合物のケトン（Ｅ１）と反応してケタール又はエステルを形成するか、又はジャスモネート化合物のエステル（Ｅ２）基と反応して新たなエステルを形成する。
【０１２７】
これらの化合物、すなわちジャスモネート化合物Ｍ1、ＭＡ１、ＲＭ２及びＲＭ３の間の反応は、ＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1；ＭＡ１−（Ｅ２）Ｍ1；ＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＭＡ１；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1；ＲＭ２−（Ｅ２）Ｍ1；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ２；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1；ＲＭ３−（Ｅ２）Ｍ1；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ３、並びに、それらの混合物、例えばＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ２；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＭＡ１；ＭＡ１−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ３；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＭＡ１；ＲＭ２−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ３；ＲＭ３−（Ｅ１）Ｍ1（Ｅ２）−ＲＭ２を含む生成物を生成するがこれらに限定されない。
【０１２８】
例えば、複合体は、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とレスベラトロールの３つのヒドロキシル基のうちの１つとのエステル結合の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とレスベラトロール又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−レスベラトロール複合体」）である。
【０１２９】
例えば、ジャスモネート−レスベラトロール複合体は、下記式（Ｉ）で表される化学構造を有する：
【０１３０】
【化２１】
2018502855.tif 000022
【０１３１】
式中、
ｎは、１、２、３、又は４であり、；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＯＣ（Ｏ）であり；
各Ｚは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
各Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ13、−Ｎ＝ＣＨＲ14、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ13、−ＮＨＣＨ2Ｒ15、−ＮＨＣＨ2Ｒ13、−ＮＨＳＯ2Ｒ15、−ＮＨＣＯＮＨＲ15、−Ｎ＝ＣＨＲ16、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＮＲ16Ｒ16、−ＣＯＮＲ16Ｒ15、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＣＯＮＨＮＨ2、Ｒ17、Ｒ16、−ＯＲ16、−ＳＲ16、−ＮＯ2、−ＣＯＲ16、−ＮＯ、−Ｎ３、−ＯＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＣＮ、−ＮＲ16Ｒ16、−ＳＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ16、
【０１３２】
【化２２】
2018502855.tif 000023
【０１３３】
又は
【０１３４】
【化２３】
2018502855.tif 000024
【０１３５】
であり；
代替的に、原子価として可能なら、任意の隣接する２つのＲ11又は隣接するＲ11とＲ12は、それらに結合する２個の炭素原子と一緒に、炭素−炭素二重結合、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ13は、Ｒ14、Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ15、−ＣＨ＝ＣＨＲ15、−ＣＨ2ＣＨＲ15ＣＯＲ16、−Ｃ2Ｈ4ＯＲ15、−Ｃ3Ｈ6ＯＲ15、−Ｃ2Ｈ4ＳＣＯＲ16、−ＣＨ2ＳＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ16、−ＣＨ2Ｓ−Ｒ18、−ＣＨ2−Ｒ18、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ18であり（式中Ｒ18は、シクロアルキル、５又は６員環のヘテロアリール、又は５〜１２員環のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ18は場合により-ＣＯＯＲ16、Ｒ16、及びＲ17の１つ又は複数で置換される）；
Ｒ14は、場合により１つ又は複数のＲ16で置換されるフェニルであり；
Ｒ15は、場合によりＲ13及びＲ16から選択される１つ又は複数の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ16は、Ｈ、場合によりハロもしくはヒドロキシルで置換されるアルキル、アルケニル、フェニル、又は−ＣＨ2Ｒ14であり；そして
Ｒ17は、ハロである。
【０１３６】
例えば、ｎは１である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない５員環である。
【０１３７】
例えば、ｎは２である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない６員環である。
【０１３８】
例えば、ｎは３である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない７員環である。
【０１３９】
例えば、ｎは４である、すなわち、環Ａは、炭素−炭素二重結合（複数可）を有する又は有さない８員環である。
【０１４０】
例えば、ジャスモネート−レスベラトロールは、以下に示す式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化学構造を有する：
【０１４１】
【化２４】
2018502855.tif 000025
【０１４２】
又は
【０１４３】
【化２５】
2018502855.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りである）。
【０１４４】
例えば、本明細書の式の複合体は、該当する場合、１つ又は複数の以下の特徴を有する：
【０１４５】
例えば、環Ａは、他の任意の環（例えば、Ｒ11とＲ12により形成されたもの）と縮合でき、これは、飽和又は不飽和のいずれであってもよい置換又は非置換の二環式、三環式、四環式、又は五環式基を形成する複素環、脂肪族又は芳香族であってもよい。
【０１４６】
例えば、Ｘは、Ｏである。
【０１４７】
例えば、Ｘは、Ｓである。
【０１４８】
例えば、Ｙは、Ｏである。
【０１４９】
例えば、Ｙは、ＮＨである。
【０１５０】
例えば、Ｙは、ＯＣ（Ｏ）である。
【０１５１】
例えば、各Ｚは、ＣＨである。
【０１５２】
例えば、一方のＺはＣＨであり、他方のＺはＮである。
【０１５３】
例えば、各Ｚは、Ｎである。
【０１５４】
例えば、Ｚ＝Ｚは、シス異性である。
【０１５５】
例えば、Ｚ＝Ｚは、トランス異性である。
【０１５６】
例えば、Ｒ1は、以下のから選択される１つである：
【０１５７】
【化２６】
2018502855.tif 000027
【０１５８】
【化２７】
2018502855.tif 000028
【０１５９】
例えば、Ｒ13は、Ｒ14、Ｒ16、−ＣＨ2ＯＲ15、−ＣＨ＝ＣＨＲ15、−ＣＨ2ＣＨＲ15ＣＯＲ16、−Ｃ2Ｈ4ＯＲ15、−Ｃ3Ｈ6ＯＲ15、−Ｃ2Ｈ4ＳＣＯＲ16、−ＣＨ2ＳＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ16、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、又は以下から選択される基である：
【０１６０】
【化２８】
2018502855.tif 000029
【０１６１】
例えば、Ｒ14は、
【０１６２】
【化２９】
2018502855.tif 000030
【０１６３】
である。
【０１６４】
例えば、Ｒ15は、
【０１６５】
【化３０】
2018502855.tif 000031
【０１６６】
である。
【０１６７】
例えば、Ｒ16は、-Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ（Ｒ17）３、−Ｃ2Ｈ5，−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）２、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣ2Ｈ5、−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（ＣＨ3）３、−Ｐｈ、−ＣＨ2Ｒ14、又はＣ2Ｈ4ＯＨである。
【０１６８】
例えば、Ｒ17は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。
【０１６９】
別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とガンボギン酸のヒドロキシル基とのエステル結合の形成による、又はジャスモネート化合物及とガンボギン酸の両方のカルボキシル基からのカルボン酸無水物の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とガンボギン酸又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−ガンボギン酸複合体」）である。
【０１７０】
更に別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とペリリルアルコールのヒドロキシル基とのエステル結合の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とペリリルアルコール又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−ペリリルアルコール複合体」）である。
【０１７１】
例えば、複合体は、式（ＩＩ）のものである：
【０１７２】
【化３１】
2018502855.tif 000032
【０１７３】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りである）。
【０１７４】
更に別の１つの実施形態では、複合体は、例えば、ジャスモネート化合物のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）とクルクミンのヒドロキシル基とのエステル結合の形成による、あるいは、ジャスモネート化合物のケトンカルボニルとクルクミン又はその誘導体のヒドロキシルのうちの１つ（又は２つ）とのヘミケタール（又はケタール）の形成による、ジャスモネート化合物又はその誘導体とクルクミン又はその誘導体とのハイブリッド分子（「ジャスモネート−クルクミン複合体」）である。
【０１７５】
例えば、複合体は、式（ＩＩＩ）のものである：
【０１７６】
【化３２】
2018502855.tif 000033
【０１７７】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りである）。
【０１７８】
例えば、複合体は、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）のものである：
【０１７９】
【化３３】
2018502855.tif 000034
【０１８０】
又は
【０１８１】
【化３４】
2018502855.tif 000035
【０１８２】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りである）。
【０１８３】
同様に、本明細書に記載の合成方法により、複合体は、ジャスモネート−フラボノイド複合体、又はジャスモネート−１０−ヒドロキシデセン酸複合体、ジャスモネート−アセトゲニン複合体、ジャスモネート−ホスファチジルエタノールアミン複合体、ジャスモネート−カフェイン酸／エステル複合体、又はジャスモネート−桂皮酸／エステル複合体であり得る。
【０１８４】
他の例では、複合体は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、又は（Ｖｃ）のものである：
【０１８５】
【化３５】
2018502855.tif 000036
【０１８６】
【化３６】
2018502855.tif 000037
【０１８７】
又は
【０１８８】
【化３７】
2018502855.tif 000038
【０１８９】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ11及びＲ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りである）。
【０１９０】
他の例では、複合体は、複合体は、式（Ｖｄ）のものである：
【０１９１】
【化３８】
2018502855.tif 000039
【０１９２】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ11及びＲ12は、上記式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ19は、それぞれ場合により１つ又は複数のＯＲ1又はＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである）で置換されるＣ4−Ｃ30アルキル又はＣ4−Ｃ30アルケニルである。）。例えば、Ｒ19は、オレイン酸、α−オレイン酸、及びγ−オレイン酸といった脂肪酸の脂肪族鎖部分であり、例えば、Ｒ19は、−（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）7ＣＨ3である。例えば、Ｒ19は、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸の脂肪族鎖部分であり、例えば、Ｒ19は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）7−ＯＨ又は−（ＣＨ2）7−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨである。
【０１９３】
シクロペンタノン又はシクロペンテノンとエミュー油の化学成分との間の結合は、前記成分、好ましくはオレイン酸、α−オレイン酸及びγ−オレイン酸（これはエミュー油の化学成分の７０％である）、のカルボン酸官能基で優先的に起こり、最終的にハイブリダイズされた分子は、ナノキャリア又はマイクロキャリアによって担持されてもされなくてもよい。
【０１９４】
シクロペンタノン又はシクロペンテノンと、好ましくは緑色、黒色及び赤色タイプのプロポリスの化学成分との間の結合は、前記成分、好ましくはフラボノイド、フェノール及びポリフェノール、のアルコール官能基を介して優先的に起こり、最終的にハイブリダイズされた分子は、ナノキャリア又はマイクロキャリアによって担持されてもされなくてもよい。
【０１９５】
ジャスモネートファミリーの要素と１０−ヒドロキシ−２−デセン酸（１０−ＨＤＡ）とのハイブリダイゼーションによって形成された、本願に記載の他の分子についても同じことが言える。血管新生を誘導するＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）の作用を阻害することにより、内皮細胞の増殖及び移動を防止し、腫瘍領域の血管再生を阻害することができる。また、アルブミン１，２及び３といったタンパク質又は糖タンパク質も、ジャスモネートファミリーのメンバーのように、マクロファージを刺激してＴＮＦ−α抗腫瘍因子を産生する。
【０１９６】
シクロペンタノンと以下の物質間の結合（エミュー油中で結合されていてもよい）（シクロペンタノン及び／又はシクロペンテノン、あるいはこれらの両方の同時結合でもよい）は、アルブミン、メレチン、ソレノプシン、ペデリン、コノトキシン及びキニンのような記載の部位において互いに結合されていてもよく、そしてこれらの物質は天然に及び／又は純粋な状態又は他の物質と混合された状態であってもよく、構造的に改変されていてもよく、これらは、例えばマクロファージ及び単球からサイトカイニン及びα−ＴＮＦの放出に基づく火傷及び創傷の治療において使用され得る。
【０１９７】
これらの物質は、シクロペンタノン及びシクロペンテノンの相乗効果の増加を促進する。さらに、それらはエミュー油と組み合わせたときに同じ効果を有することがある。文献に見られる既知の例として、アルブミンタンパク質、ロイヤルゼリーの主成分の効果は、上記の効果に加えて、顔用若返り化粧品として使用され得る。もう一つの古典的な例として、世界的な文献で確立されているメリチンの使用がある。メリチンは、ハチ毒内にアレルギー作用があり、これが、痛みや炎症の原因となり、過敏症を引き起こす。この作用は、プロスタグランジンカスケードによって活性化される炎症プロセス経路の活性化によって引き起こされる。この作用は用量依存的である。メリチンを低用量で投与すると、昆虫毒に見られる既知の要素のように免疫系が活性化される。
【０１９８】
イモガイ属に属する巻貝（ｓｅａ  ｓｎａｉｌｓ）の毒から単離された一群の神経毒性ペプチドであるコノトキシンが、別の例として挙げられる。それらは、典型的にはジスルフィド結合を有する１０〜３０アミノ酸残基からなるペプチドである。コノトキシンには様々な作用があり、その多くはまだ完全に説明されていない。
【０１９９】
しかし、それぞれ特定の標的を持つ５つのコノトキシンの作用が決定された：
α−コノトキシンは、神経及び筋肉中のアセチルコリン受容体を阻害する；
б−コノトキシンは、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する；
Ｋ−コノトキシンは、カリウムチャネルを阻害する；
μ−コノトキシンは、筋肉における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する；そして、
ω−コノトキシンは、Ｎ型電位依存性カルシウムチャネルを阻害する。
【０２００】
巻貝毒に見られるペプチドは非常に強力なので、少量でも二次的なリスクなしに痛みを緩和するのに十分である。エミュー油やシクロペンタノンおよびシクロペンテノンとの関係は、単独で又は組み合わせて、火傷及びそれらが引き起こす疼痛の治療において正の相乗効果を奏することがある。
【０２０１】
本開示は、ジャスモネート化合物又はその誘導体と、ニガウリ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）の化学成分（例えば、トリテルペングリコシド又はトリテルペノイドグリコシド、例えばモモルディン（サポニン）、チャランチン、モモルジコシドＡ、Ｂ、Ｆ１、Ｆ２  Ｋ-Ｎ、及びＳ、カラタシドＩ〜ＶＩＩＩ、カラビロシドＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＸＩ、ＭＡＰ３０及びＭＣＰ３０タンパク質）、クグアグリコシドＡ〜Ｈ、ゴヤグリコシドｃ及びｄ、ベータカロテン、アスコルビン酸、ナイアシン及びチアミンを含むビタミン、元素化合物（例えば、鉄、ヨウ素、マグネシウム、ナトリウム、カルシウム）及びステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸、カテキン及びエピカテキンなどのフェノール類、没食子酸、ゲンチシン酸、バニリン酸などのフェノール酸、ならびにルテイン、リコペン、カロテン、ゼアキサンチン、キサンチン及びビシン又はビシン様化合物、ならびにセスキテレン、フェニルプロパノイドなどのニガウリ種子から得た精油、ネロリドールを含むモノテルペン）との任意のハイブリッド分子を提供する。他のニガウリ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）の化学成分も、当該分野で公知であり、World Wide Web:drugs.com/npp/bitter-melon.html及び以下の参考文献に記載されており、これらの文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０２０２】
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【０２０３】
ニガウリは、ビターアップル、ワイルドキューカンバー、ビターキューカンバー、バルサムリンゴ、バルサムピア、マゴース、ラクワ（ｌａ−ｋｗａ）、癩瓜（ｌｅｐｒｏｓｙ  ｇｏｕｒｄ）、カレラ（ｋａｒｅｌａ）、クグア（ｋｕｇｕａ）、ｃｅｒａｓｅｅ、及びツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）としても知られている（例えば、参照により本明細書に援用されるWorld Wide Web: mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine/herbs/bitter-melon参照）。これらの用語の全ては、本明細書では交換可能に使用される。
【０２０４】
本開示はまた、ジャスモネート化合物又はその誘導体と補酵素Ｑ１０との任意のハイブリッド分子を提供する。
【０２０５】
本開示はまた、ジャスモネート化合物又はその誘導体とアルガン油の化学成分との任意のハイブリッド分子を提供する。本開示は更に、ジャスモネート化合物又はその誘導体とミドリサンゴの化学成分又は抽出物との任意のハイブリッド分子を提供する。
【０２０６】
本開示はまた、動物毒の成分とジャスモネート化合物又はその誘導体と及び／又は上述の部位に結合し得るエミュー油との任意のハイブリッド分子を提供する。
【０２０７】
本発明のハイブリッド分子は、それらの前駆体の構造的特徴を維持しながら、２つ以上の有効成分の結合によって形成され、より選択的かつ強力である。プロドラッグと称することもできるハイブリッド分子は、ヒト細胞の異なる受容体又は区画との相互作用のため、又はこれらの細胞の代謝経路の任意の生化学的段階において、２つの異なる作用機序を介して作用し得る。より具体的には、ジャスモネートファミリー誘導体に類似する分子の部分は、ミトコンドリア膜の選択的な透過性を妨害し、透過性欠陥（ウォーバーグ効果）をもたらし得て、レスベラトロールと構造的に類似する部分は、ペルオキシダーゼにとって不可欠な要素であって正常細胞を破壊する突然変異要素でもあるフリーラジカルの形成を妨げる。言い換えれば、容量プロセス（ｃａｐａｓｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓ）を生じさせる形質転換細胞における分子の選択的作用に加えて、残りの細胞が保護されるので、成長変異性変性プロセスに進むことはない。
【０２０８】
ジャスモネートファミリー誘導体に関連する残りの活性成分に関しては、１０−ヒドロキシデセン酸又はホスファチジルエタノールアミン又はアセトゲニン又はエミュー油のいずれかの成分と構造的に類似しているプロドラッグは、上記のように、ジャスモネートファミリー誘導体及び／又は後述の分子の作用機序と相乗作用を示す。１０−ヒドロキシデセン酸は、血管新生を誘導するＶＥＧＦの作用を妨げ、それにより内皮細胞の増殖及び移動を防止し、腫瘍領域の血管再生を阻害する。
【０２０９】
トゲバンレイシ（Ａｎｎｏｎａ  ｍｕｒｉｃａｔａ）の果実中に存在するアノンギ属アセトゲニンを含むアセトゲニンは、電子伝達鎖の複合体Ｉ（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ）の阻害により、そして腫瘍細胞の細胞膜に発現するユビキノンの阻害により、ＡＴＰレベルを低下させることにより、癌細胞においてその作用を示す。
【０２１０】
医薬組成物又は化粧品組成物
また、本発明は、ジャスモネート複合体と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又は担体、例えば、本明細書に記載のナノキャリア／マイクロキャリアとを含む医薬組成物も提供する。
【０２１１】
また、本発明は、ジャスモネート複合体と、少なくとも１つの化粧品として許容される賦形剤又は担体、例えば、本明細書に記載のナノキャリア／マイクロキャリアとを含む化粧品組成物も提供する。
【０２１２】
また、本発明は、本明細書に記載のジャスモネート化合物Ｍ1及び／又はジャスモネート複合体、当該Ｍ1及びジャスモネート複合体とは異なる他の化合物、並びに、少なくとも１つの医薬用又は化粧品として許容される賦形剤又は担体、例えば、本明細書に記載のナノキャリア／マイクロキャリアを含む医薬組成物又は化粧品組成物を提供する。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載のジャスモネート化合物Ｍ1及び／又はジャスモネート複合体、及びレスベラトロール、補酵素Ｑ１０、ニガウリ成分、アルガン油の化学成分、ミドリサンゴの化学成分又は抽出物、それらのジャスモネート複合体、又はそれらの組み合わせから選択される他の化合物を含む。例えば、ジャスモネート化合物又はその複合体と、他の化合物との比率（重量比又はモル比のいずれか）は１：１である。
【０２１３】
一の実施形態では、本発明の組成物に使用するナノキャリアは、シクロデキストリンから形成される。シクロデキストリン（ＣＤ）は、α−１，４−Ｃ−Ｏ−Ｃ鎖によって連結されたＤ−Ｌ（＋）−グルコースユニットから形成される環状オリゴ糖である。ＣＤは、酵素変換によりデンプンから製造される。天然のＣＤは、多くのグルコース単位により形成され、例えば、α−、β−、及びγ−ＣＤはそれぞれ、６、７、及び８グルコース単位からなる。ＣＤの他の例として、例えば、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシエチル）−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−γ−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシエチル）−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、アセチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、カルボキシレートｄβ−シクロデキストリン、スクシニル−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル）−β−シクロデキストリン、硫酸化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−α−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、オクタキス−（２，６−ジ−Ｏ−ペンチル）−γ−シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−γ−シクロデキストリン、オクタキス（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−γ−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノβ−シクロデキストリン、（２，６−ジ−Ｏ−）エチル−β−シクロデキストリン、シリル［（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）−２，３，−ジ−Ｏ−アセチル］−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−エチル）−β−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−オクチル）−α−シクロデキストリン又はヘキサキス及び（６−Ｏ−ｔｅｒｔブチル−ジメチルシリル）−α−シクロデキストリンが挙げられる。より多くの本発明に適したＣＤの例が、例えば、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１０／００６３９２号、ＵＳ２００８／０４４３６４号、及びＥＰ３９２６０８号に記載されている。
【０２１４】
別の１つの実施形態では、本発明の組成物に使用するナノキャリア／マイクロキャリアは、ＬＤＥである。特に、本発明で使用するＬＤＥは、ホスファチジルコリン、オレイン酸、コレステロール、及びトリオレインを含む。当該分野で公知の他のリポソーム様キャリアを使用することもできる。
【０２１５】
別の１つの実施形態では、本発明の組成物に使用するナノキャリアは、ＰＡＭＡＭといったデンドリマーから形成される。下の表は各世代の特徴としてＰＡＭＡＭデンドリマーのサイズを示している。より多くのデンドリマーの例が、例えば、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１０／００６３９２号に記載されている。
【０２１６】
【表１】
2018502855.tif 000040
【０２１７】
更に別の１つの実施形態では、ナノキャリア／マイクロキャリアはリポソームである（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的とするリポソームを含む）。本発明の化合物のリポソーム製剤は、少なくとも１つのポリマー、油、少なくとも一つの表面活性剤及び溶媒を含む。当業者は、任意の好適なポリマー、油、表面活性剤及び／又は溶媒を、リポソーム製剤のために用いることができることを認識するだろう。本発明での使用に適したリポソーム製剤を決定するのは、当該技術分野において通常の範囲内である。リポソーム製剤用のポリマーの例として、例えば、ポリカプロラクトン、ＰＨＢ−ポリヒドロキシ酪酸、ＰＭＭＡ−ポリ（メチルメタクリレート）、キトサン、及びβ−シクロデキストリンが挙げられる。油相に使用される油の例として、例えば、イソデシルオレエート、鉱油、及びＥＭＵ油が挙げられる。表面活性剤の例として、例えば、モノステアリン酸ソルビタン、レシチン（例えば、大豆レシチン）、及びポリソルベート８０が挙げられる。レシチンは、任意の天然及び／又は合成レシチンならびに／あるいはそれらの混合物であり得る。リポソーム製剤に使用される溶媒の例として、アセトン、エタノール、及び超純水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で用いられるリポソームの非限定的な例の１つは、大豆又は卵ホスファチジルコリン（又はレシチン）から形成されるリポソームである。これらは、当業者に公知の方法に従って、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、調製することができる。よって、使用するリポソーム製剤そのものは、治療中の癌に応じて選択することになるだろう。特定のリポソーム製剤は、ある種の癌に対し、他の製剤に比べて効きが良い。
【０２１８】
エミュー油は、いくつかのオメガ６及びオメガ３脂肪酸を含有する。最も高い濃度で存在する成分は、オレイン酸、一価不飽和脂肪酸である。オレイン酸は、局所抗炎症剤として使用されることが知られている。エミュー油の中で二番目に豊富な脂肪酸はリノレン酸であり、これは筋肉及び関節の痛みを緩和することが実証されている。また、抗酸化物質が豊富であり、しわの軽減を促進する。エミュー油を含有する組成物又は医薬製剤は、例えば、参照により本明細書に援用されるＣＮ１７２６９２６、ＷＯ９９１３８９、ＷＯ２００３／０１８７４３、及びＷＯ２０１１／１２０１１４に記載されている。
【０２１９】
ある実施形態では、本発明の組成物は、エミュー油又はその任意の成分と、シクロペンタノン及び／又はシクロペンテノン（例えば、ジャスモネート化合物又はその誘導体）、レスベラトロール、ホスファチジルエタノールアミン、１０−ヒドロキシデセン酸、アセトゲニン、植物抽出物、及び上述の任意の化合物より形成される複合体、から選択される１つ又は複数の化合物を含む。例えば、組成物は、０．１重量％〜５０重量のエミュー油又はエミュー油の成分を含む。例えば、組成物は、５０重量％のエミュー油、１５重量％のシクロペンタノン又はシクロペンテノン、１５重量％のレスベラトロール、１０％重量のホスファチジルエタノールアミン、及び１０重量％のアセトゲニンを含む。例えば、組成物は、５０重量％のエミュー油、３０重量％のジャスモネート複合体、１０重量％のホスファチジルエタノールアミン、及び１０重量％のアセトゲニンを含む。
【０２２０】
ある実施形態では、活性成分及び賦形剤の両方とも、液体、粉末及び／又はゲル形態である。
【０２２１】
ある実施形態では、本発明の組成物は、５重量％〜９０重量％（例えば、１５重量％〜８０重量％、２５重量％〜７０重量％、又は約５０重量％）のエミュー油を含む。
【０２２２】
ある実施形態では、本発明の組成物は、１重量％〜３０重量％（例えば、５重量％〜２５重量％、１０重量％〜２０重量％、又は約１５重量％）のシクロペンタノン又はシクロペンテノンを含む。
【０２２３】
ある実施形態では、本発明の組成物は、１重量％〜３０重量％（例えば、５重量％〜２５重量％、１０重量％〜２０重量％、又は約１５重量％）のレスベラトロールを含む。
【０２２４】
ある実施形態では、本発明の組成物は、１重量％〜２０重量％（例えば、５重量％〜１５重量％、又は約１５重量％）のホスファチジルエタノールアミンルを含む。
【０２２５】
ある実施形態では、本発明の組成物は、１重量％〜２０重量％（例えば、５重量％〜１５重量％、又は約１５重量％）のアセトゲニンを含む。
【０２２６】
ある実施形態では、本発明の組成物は、５重量％〜６０重量％（例えば、１５重量％〜５０重量％、２５重量％〜４０重量％、又は約３０重量％）の複合体を含む。
【０２２７】
エミュー油を含有する医薬組成物又は化粧品組成物は、天然又は合成成分を用いて富化してもよい。例えば、２つ以上の分子と結合させる（例えば、分子モデリングの概念を使用する）ことによって形成されるハイブリッド分子として、いわゆるプロドラッグ及び／又はプロドラッグの複合体を単独で、又は種々のナノキャリア又はマイクロキャリアに担持させ又はさせずに包含させ、さらに、エミュー油以外の上記のプロセスによって生成された分子のみをマイクロキャリア及びナノキャリアによって担持させてもさせなくてもよい。
【０２２８】
エミュー油を含有する医薬組成物又は化粧品組成物は、植物抽出物を用いて富化してもよい。かかる植物抽出物として、カレンデュラ油抽出物、ラベンダー精油、ローズマリー精油、カモミール油、アボカド油、アーモンド油、小麦胚芽油、パッションフルーツ油、ブドウ種子油、ラベンダー油、パルマローザ油、イランイラン油、カモミール油（ｓｉｃ）、レモン油、ニンジン油、ユーカリ油、シトロネラ精油、コルディア・ベルベナセア精油、フィールドミント精油、ペパーミント精油、ラヴァンデュラハイブリッド精油、レモングラス精油、グリーンペッパーバジル精油、クローブバジル精油、パルマロサグラス精油、パチョリ精油、Ｌｉｐｐｉａ  Ａｌｂａ精油、ヒメコウジ精油が挙げられる。
【０２２９】
エミュー油は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノール又はパルミチン酸レチニルをその天然、混合、合成又は修飾形態で含むビタミンで富化されていてもよい。
【０２３０】
上述のような医薬組成物又は化粧品組成物は、Ｅｕｐｈｏｂｉａ  ｔｉｒｕｃａｌｌｉ  Ｌ．及び／又はＡｎｎｏｎａ  ｍｕｒｉｃａｔａ  Ｌ．の抽出物から得られた炭化水素、及び／又はレスベラトロール、及び／又はホスファチジルエタノールアミン、及び／又は１０−ヒドロキシデセン酸、及び／又はアセトゲニン、及び／又は１及び２型アルブミン，及び／又はパパイン（それらは純粋形態又は構造的に改変された形態で、又はシクロデキストリンとの包接複合体として、又は任意の他の種類のナノキャリア又はマイクロキャリアに担持されてもよい）等の天然成分、合成成分及び／又は混合成分で富化されていてもよい。
【０２３１】
エミュー油は、その効果を強化するために、他の成分で富化したり組み合わせてもよい。他の成分としては、例えば、既知の治癒的又は美容的安定化効果を有する要素、又は疾患又は老化を治療又は回復する過程において様々な方法で作用する生成物の形成に関与することが知られている要素、例えば、植物油、植物抽出物、ならびに治療作用を有することが実証された有効成分等が挙げられる。これらの化合物及びエミュー油は、相互作用によりエミュー油及びその生成物の身体への作用をスピードアップするように、新しいハイブリッド分子を形成してもよい。
【０２３２】
本明細書に記載の医薬組成物又は化粧品組成物は、以下のリン脂質から調製されたリポソームを含んでもよい：ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、又はジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）。例えば、リポソームは、逆相蒸発及び／又はフレンチプレス及び／又はエーテル注入によって得られる小胞として特徴付けられ、その表面はモノシアロガングリオシドＧＭ1又はホスファチジルイノシトール又はポリエチレングリコールによって被覆されていてもされていなくてもよく、その表面は以下の物質によって修飾されていてもいなくてもよい：天然及び／又は合成のホスファチジルエタノールアミン又は任意の種類のコレステロール及び／又はポリエチレングリコール及び／又はスクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート及び／又はｐ−マレイミドフェニルブチレート、ならびに任意のデンドリマー及び／又はポリマー及び／又は有機成分、ウイルス及び／又は細菌及び／真菌及び／又はそれらの基質、ならびに血液細胞又は生動物又は植物組織由来の細胞由来の他の任意の生物学的要素、ならびにそれらの天然及び／又は混合及び／又は合成形態の多様なタンパク質、これらは本明細書に記載の要素のためのナノメートル及び／又はマイクロメートル単位のキャリア複合体を形成することができる。
【０２３３】
本発明の組成物に適する担体の他の例として以下が挙げられる：単純及び／又は修飾及び／又は複合及び／又は人工シクロデキストリン、例えば、「大環（ｌａｒｇｅ  ｒｉｎｇｓ）」と呼ばれるもの、及び／又はポリマー及び／又はデンドリマー及び／又は本明細書に記載の有効成分及びその誘導体と適合するエマルジョンを構成することができるリポソーム、リポソーム、及び／又は炭素及び／又はシリコンナノチューブ及び／又は結晶及び／又は担持される有効成分の送達を改善するためのロボットシステムやガイドシステムのような機械的デバイスの支持体を有する担体、及び／又は１種又は複数種の分子及び／又は化合物の所望の標的への効率的な送達を促進する効果を有する任意のナノキャリア及び／又はマイクロキャリア。それらは他のミネラル及び／又は任意の植物及び／又は細菌及び／又はウイルス及び／又は真菌といった生物の有機物質に由来する有機及び／又は混合分子との相乗作用又はそれらの修飾によって担持可能な要素によって担持させもよい。単純な形態でも及び／又は天然の形態であってもよいし、遺伝的変化及び／又は他の要素により改変・修飾させてもよく、及び／又はさらに添加及び／又は差し引いてもよい。それらの形態は、このプロセスが本願で言及されている要素の基本的な分子構造の変化に起因するものであるかどうかにかかわらない。上述した担持可能性及び本願に含まれる化合物の所望の標的への送達の有効性を高める磁気的及び／又はロボット的及び／又は化学的及び／又は熱的効果といった効果をナノ及びマイクロキャリアが得ることを可能にする分子的効果のために、ある要素を追加及び／又は差し引く及び／又は増加させる化学的及び／又は熱的及び／又は電気的及び／又は磁気的及び／又は放射的といった他の変化も含む。担持プロセス、マイクロキャリア及び／又はナノキャリアによる担持及び／又は包接及び／又は複合体形成の主な目標は、シクロデキストリンの場合、身体の生理学的代謝、溶解性の増大、及び全身毒性が低いまはた皆無であることにより有効成分を分解させずに意図する標的を構成する細胞に送達することである。
【０２３４】
一の実施形態では、ナノキャリアのサイズは、１ｎｍから１０００ｎｍ、例えば、９００〜１０００ｎｍ、１〜９００ｎｍ、１〜８００ｎｍ、１〜７００ｎｍ、１〜６００ｎｍ、１〜５００ｎｍ、１〜４００ｎｍ、１〜３００ｎｍ、１〜２００ｎｍ、１〜１５０ｎｍ、１〜１００ｎｍ、１〜９０ｎｍ、１〜８０ｎｍ、１〜７０ｎｍ、１〜６０ｎｍ、１〜５０ｎｍ、１〜４０ｎｍ、１〜３０ｎｍ、１〜２０ｎｍ、１〜１０ｎｍ、１〜５ｎｍ、２〜３００ｎｍ、２０〜２００ｎｍ、５０〜１５０ｎｍ、又は３．５〜１１ｎｍの範囲にある。
【０２３５】
一の実施形態では、マイクロキャリアのサイズは、２μｍから５０μｍ、例えば、２〜５μｍ、２〜１０μｍ、２〜１５μｍ、２〜２０μｍ、２〜２５μｍ、２〜３０μｍ、２〜４０μｍ、２〜５０μｍ、５〜２０μｍ、５〜１０μｍ、又は７．５〜１０μｍの範囲にある。
【０２３６】
一の実施形態では、本発明の組成物は、１ｎＭから１００ｍＭ、例えば、１ｎＭから９９ｍＭ、１ｎＭから９０ｍＭ、１ｎＭから８０ｍＭ、１ｎＭから７０ｍＭ、１ｎＭから６０ｍＭ、１ｎＭから５０ｍＭ、１ｎＭから４０ｍＭ、１ｎＭから３０ｍＭ、１ｎＭから２０ｍＭ、１ｎＭから１０ｍＭ、１ｎＭから５ｍＭ、１ｎＭから１ｍＭ、１ｎＭから９００μＭ、１ｎＭから８００μＭ、１ｎＭから７００μＭ、１ｎＭから６００μＭ、１ｎＭから５００μＭ、１ｎＭから４００μＭ、１ｎＭから３００μＭ、１ｎＭから２００μＭ、１ｎＭから１００μＭ、１ｎＭから９０μＭ、１ｎＭから８０μＭ、１ｎＭから７０μＭ、１ｎＭから６０μＭ、１ｎＭから５０μＭ、１ｎＭから４０μＭ、１ｎＭから３０μＭ、１ｎＭから２０μＭ、１ｎＭから１０μＭ、１ｎＭから５μＭ、１ｎＭから１μＭ、１ｎＭから９００ｎＭ、１ｎＭから８００ｎＭ、１ｎＭから７００ｎＭ、１ｎＭから６００ｎＭ、１ｎＭから５００ｎＭ、１ｎＭから４００ｎＭ、１ｎＭから３００ｎＭ、１ｎＭから２００ｎＭ、１ｎＭから１００ｎＭ、１ｎＭから９０ｎＭ、１ｎＭから８０ｎＭ、１ｎＭから７０ｎＭ、１ｎＭから６０ｎＭ、１ｎＭから５０ｎＭ、１ｎＭから４０ｎＭ、１ｎＭから３０ｎＭ、１ｎＭから２０ｎＭ、１ｎＭから１０ｎＭ、１ｎＭから５ｎＭ、１ｎＭから１ｍＭ、１００ｎＭから１ｍＭ、１００ｎＭから１００μＭ、１〜１００μＭ、１０〜５０μＭ、２０〜３０μＭ、１００μΜから１０ｍＭ、１００μΜから１００ｍＭ、１〜１００ｍＭ、１５〜７０ｍＭ、１〜１００ｎＭ、及び５９〜６４ｎＭの範囲の濃度のジャスモネート複合体を有する。
【０２３７】
一の実施形態では、本発明の組成物は、１００ｍＭから１Μ、例えば、０．２Μ、０．３Μ、０．４Μ、０．５Μ、０．６Μ、０．７Μ、０．８Μ、０．９Μから１Ｍ、１００ｍＭから１Μ、２００ｍＭから７５０ｍＭ、又は約０．８〜１Μの範囲の濃度のジャスモネート複合体を有する。
【０２３８】
一の実施形態では、この組成物を白血病の治療に用いるとき、該組成物に含まれるジャスモネート化合物（例えば、ＭＤＪ）の濃度は、１００μΜから５ｍＭ、１００μΜから４ｍＭ、１００μΜから３ｍＭ、１００μΜから２ｍＭ、１００μΜから１ｍＭ、１００μΜから０．５ｍＭ、０．０１ｍΜから約２ｍＭ、又は約１ｍＭ、１０μΜから５ｍＭ、１０μΜから４ｍＭ、１０μΜから３ｍＭ、又は１０μΜから２ｍＭの範囲にある。別の実施形態では、この組成物を固形腫瘍の治療に用いるとき、該組成物に含まれるジャスモネート複合体の濃度は、１ｎＭから１Μ（例えば、１ｎＭから０．５Ｍ、１ｎＭから０．１Ｍ、１ｎＭから５０ｍＭ、１ｎＭから１０ｍＭ、１ｎＭから５ｍＭ、１０ｎＭから１Ｍ、又は１ｎΜから約１ｍＭ、又は１μΜから１Ｍ、又は１〜１０００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、１〜２５０ｎＭ、約１〜１００ｎＭ、１〜５０ｎＭ、１〜１０ｎＭ、又は１〜５ｎＭ）の範囲にある。
【０２３９】
ある実施形態では、医薬として許容される賦形剤又は担体は、生体適合性の等方性及び異方性の水中油型コロイド分散液又はマイクロエマルションである。例えば、マイクロエマルションは、界面活性剤、水相、及び油相を含む。例えば、界面活性剤は、大豆ホスファチジルコリン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ）、オレイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート４０（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＨＲＥ４０カタログ番号６１７８８−８５−０）、及びそれらの混合物から選択される。例えば、油相はコレステロールを含む。例えば、マイクロエマルジョンは、油相と界面活性剤との重量比が１：９〜９：１である。マイクロエマルジョンのより多くの例が、例えば、Silva et al., Int J Nanomedicine. 2014;9: 867-876; Oliveira et al., Colloids Surf B Biointerfaces. 2010;79:372-376；及びOliveira et al., J Pharm Sci. 1997;86: 616-620に記載されている。
【０２４０】
ナノキャリア又はマイクロキャリアは、ジャスモネート複合体に加えて、更に、ジャスモネート又は非ジャスモネート分子又はイオンを含有してもよい。例えば、２−アミノエチルリン酸二水素（又はホスホエタノールアミン）、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナール（又はシトラール）、サリチル酸メチル、アブシジン酸、天然アミノ酸、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、又はこれらの誘導体もしくは類似体が挙げられる。３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナールは、シス又はトランス異性体のいずれかであり得る。これらのジャスモネート又は非ジャスモネート分子又はイオンは、互いに、又はジャスモネート複合体又はナノ／マイクロキャリアと会合又は結合することができる。いくつかの実施形態では、有効成分（例えば、ジャスモネート化合物又は非ジャスモネート化合物、及び複合体）は、同一の又は異なるナノ／マイクロキャリアに含有させることができる。会合又は結合は、化学結合（例えば、共有結合）、水素結合、ファンデルワールス力、クーロン相互作用等を介して成されることがある。一の実施形態では、有効成分は、ナノキャリア／マイクロキャリア中にカプセル化されている。別の実施形態では、１つ又は複数の有効成分は部分的にナノキャリア／マイクロキャリア中にカプセル化されているか、又はナノキャリア／マイクロキャリアの表面に存在する（例えば、ナノキャリア／マイクロキャリアの表面の一部として存在する、もしくは表面の外側に存在するが表面に付着しているかのいずれか）。
【０２４１】
本明細書で使用する「医薬組成物」とは、本発明の複合体を対象への投与に適した形態で含有する製剤のことである。一の実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、又はバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の有効成分（例えば、開示された複合体又はそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体の製剤）の量は、有効な量であり、関与する特定の治療に応じて変化する。当業者は、患者の年齢及び状態によって用量を日常的に変更することが必要な場合があることを理解するであろう。用量もまた、投与経路に依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。一の実施形態では、ナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物を、無菌条件下で、医薬として許容されるキャリア（例えば、ナノキャリア／マイクロキャリア）及び必要な任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合する。
【０２４２】
本明細書で使用する語句「医薬として許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症なく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、キャリア、及び／又は剤形を意味する。
【０２４３】
本明細書で使用する「医薬として許容される賦形剤又はキャリア又は溶媒」とは、一般に、安全、非毒性でありかつ生物学的そして他のいずれの基準でも不適切なものではない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤、キャリア、又は溶媒を意味し、そしてヒトの医薬用途に加え獣医学的な用途にも許容される賦形剤を含む。ここで使用する「許容される賦形剤」には、１つ又は１つ以上のかかる賦形剤を含む。
【０２４４】
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように調合される。投与経路の例としては、例えば、静脈内といった非経口、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、又は皮下用に用いられる溶液又は懸濁液には、以下の成分を含むことができる：例えば、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝液；及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性調節剤である。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアルに封入することができる。
【０２４５】
本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、同定された疾患又は状態を治療、改善、又は予防するため、あるいは検出可能な治療効果又は阻害効果を発揮するための薬剤の量を指す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出できる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康状態；症状の性質及び程度；治療薬及び投与用に選択した治療薬の組み合わせに依存するであろう。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内で通常の実験によって決定できる。好ましい態様において、治療すべき疾患又は状態は、ウイルス感染である。
【０２４６】
任意の化合物（例えば、本明細書中に開示される複合体）に関し、治療的有効量は、まず、例えば、新生細胞又は動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタ等のいずれかの細胞培養アッセイにおいて推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するのに使用してもよい。そのような情報を、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するために使用できる。予防的／治療的有効性及び毒性を、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定してもよく、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％に対して致死的な用量）などが挙げられる。毒性効果及び治療効果間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、この範囲内で、使用する剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて変更してもよい。
【０２４７】
用量及び投与法は、十分な活性剤のレベルをもたらすため、又は所望の効果を維持するために調整する。考慮され得る要因としては、疾患状態の重症度、対象の一般的健康状態、年齢、体重、性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、及び治療への耐性／反応が挙げられる。長時間作用型医薬組成物を３〜４日ごと、毎週、又は２週間に１回、特定の製剤の半減期及び除去速度に応じて投与してもよい。用量は、一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。例えば、用量は、一日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。１の態様では、投与量は例えば一日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２８０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、又は１−５００ｍｇ／ｋｇ、又は１０−１５ｍｇ／ｋｇ、又は３５０−４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にあり得る。例えば、用量は、単回投与、分割投与又は連続投与で、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲にあり得る（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ2）、及び年齢（年）で調整することができる）。適切な用量の決定は、当業者の通常のレベル内である。例えば、その内容が参照により全体として本明細書に援用される、Italo Mario Cesari et al.、International Journal of Cell Biology Volume 2014, Article ID 572097, 25 pages,http://dx.doi.org/10.1155/2014/572097を参照のこと。
【０２４８】
医薬品の有効量は、臨床医又は有資格者に指摘されるような客観的に識別可能な改善をもたらすものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定することができる。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。また、退縮は、治療を停止した後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書で使用する用語「有効な用量」は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じる活性化合物の量を指す。
【０２４９】
本発明のナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物を含有する医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスなどの一般的に知られている方法で製造できる。医薬組成物は、ナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含む医薬として許容される担体の一つ以上を用いて従来の方法で製剤化してもよい。もちろん、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０２５０】
注射用途に適した医薬組成物として、無菌注射溶液又は分散液を即時調製するための滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与に適切なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射針を通過できる程度に流動的であるべきである。組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、例えば、細菌及び真菌といった微生物の混入作用が起こらないように保存しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって防止できる。多くの場合、組成物中に例えば糖、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましいであろう。組成物中に例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を含ませることにより、注射用組成物の持続吸収をもたらすことができる。
【０２５１】
無菌の注射用溶液は、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを有する適切な溶媒中に必用量のナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物を加え、必要に応じろ過滅菌することにより調製できる。一般に、分散液は、基礎分散媒及び上記に列挙したもののうち必要なその他の成分を含む滅菌ビヒクル中へナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物を加えることにより調製する。滅菌注射溶液の調製に滅菌粉末を用いる場合、調製方法は、有効成分に加え、予め濾過滅菌した溶液由来の任意の所望の追加成分を粉末にする真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０２５２】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は可食の医薬として許容されるキャリアを含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入又は錠剤に圧縮することができる。経口治療で投与する目的で、ナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物を賦形剤と共に組み合わせ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用できる。また、流体キャリアを用いて、経口組成物をマウスウォッシュとして使用するのに調製でき、流体キャリア中の化合物は、経口的に用いられ、口の中ですすがれ、そして吐き出されるか又は飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤及び／又はアジュバント物質を組成物の一部として含むことができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分又は類似の性質の化合物のいずれかを含んでもよい：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンのような結合剤；デンプン又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロース又はサッカリンのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーなどの香味剤である。
【０２５３】
吸入投与用に、複合体は、例えば、二酸化炭素などのガスのような適切な噴射剤を含む加圧容器もしくはディスペンサー、又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０２５４】
経粘膜又は経皮手段により全身投与をすることもできる。経粘膜又は経皮投与用としての製剤には浸透すべきバリアに適切な浸透剤が使用される。このような浸透剤は当技術分野で一般に公知であり、例えば、経粘膜投与用としては、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は座薬を使用することによって達成され得る。経皮投与用としては、ナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物は、当技術分野で一般に知られる軟膏、膏薬、ゲル、又はクリーム剤に製剤化される。
【０２５５】
ナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物の医薬組成物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等の、身体から急速に消失しないよう化合物を保護する医薬として許容されるキャリアを用いて調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかであろう。また、材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市場入手可能である。
【０２５６】
投与の容易化及び用量の均一化のために、経口又は非経口組成物を単位剤形で製剤化すると特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、治療されるべき対象の単位用量として適する物理的に別個の単位を指し；各単位には、必要な医薬キャリアとの関係で所望の治療効果を生じるように計算されたナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物の所定量が含まれる。本発明の単位剤形の仕様は、ナノ担持及び／又はマイクロ担持された活性化合物独自の特性及び達成されるべき特定の治療効果により決定されそして直接的に依存する。
【０２５７】
医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。
【０２５８】
本発明の組成物に使用するジャスモネート複合体として、これらの塩が挙げられる。また、これらの形態の全てが本発明の範囲内であると意図する。
【０２５９】
本明細書で使用する「医薬として許容される塩」とは、親化合物がこれらの酸又は塩基塩を形成することにより修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。医薬として許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容される塩には、例えば、非毒性の無機又は有機酸から成る、親化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般のアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
医薬として許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロシクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、及びムコン酸等が挙げられる。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるか；あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、アルギニン、モルホリン、２−ヒドロキシエチルモルホリン、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等と配位するかのいずれかのときに形成される塩にも及ぶ。
【０２６１】
医薬として許容される塩に対する全ての言いまわしは、本明細書で定義する場合、同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０２６２】
また、本発明の医薬組成物において使用されるジャスモネート複合体は、例えば、医薬として許容されるエステル等のエステルとして調製できる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を、それに対応するエステル、例えば、メチル、エチル、又は他のエステルに変換できる。また、化合物中のアルコール基を、それに対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、又は他のエステルに変換できる。
【０２６３】
また、本発明の医薬組成物において使用されるジャスモネート複合体は、ジャスモネートのプロドラッグとみなすことができ、あるいはは、例えば、医薬として許容されるプロドラッグ等のプロドラッグとして調製できる。用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書において互換可能に使用され、インビボで活性な親薬剤を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬品として望ましい品質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性など）の多くを向上することが知られているので、本発明の複合体はプロドラッグの形態で送達できる。よって、本発明は、本特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、ならびに当該プロドラッグ及びこれを含有する組成物を送達する方法をも包含すると意図する。「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグを対象に投与すると、本発明の活性な親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合キャリアをも含むことを意図する。本発明におけるプロドラッグは、日常的な操作又はインビボのいずれかで当該修飾を切断できるように、親化合物に対し化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基が、インビボで切断するとそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、又は遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している本発明の化合物を含む。
【０２６４】
プロドラッグの例として、本発明の化合物のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香エステルの誘導体）、ヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ν、Ν−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びアミノ官能基のエナミノン、オキシム、アセタール、ケタール、並びにケトン及びアルデヒド官能基のエノールエステル（Bundegaard, H., Design of Prodrugs、p1~92, Elesevier, New York-Oxford(1985)参照）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
また、本発明の複合体を生成するために使用されるジャスモネート化合物は、これらの代謝産物であってもよく、例えば、酸及び／又は塩基性触媒作用から得られる代謝産物、例えば、シスジャスモン酸、トランスジャスモン酸、ヒドロキシメチルシスジャスモネート、ヒドロキシメチルトランスジャスモネート、ヒドロキシルシスジャスモン酸、ヒドロキシルトランスジャスモン酸、エステル交換反応から得たラクトン等；酸化反応から得た代謝物、例えば、ケトメチルシスジャスモネート、ケトメチルトランスジャスモネート、ヒドロキシメチルシスジャスモネート、ヒドロキシメチルトランスジャスモネート、酸化反応から得たジオール、酸化反応から得た立体異性体（例えば、鏡像異性体又はジアステレオマー）、酸化反応から得たエポキシド、及び酸化反応から得たラクトン等；ジャスモン酸メチル、ジャスモン酸、及びジヒドロメチルジャスモネートの脱水物；ならびに細胞内プロセス、例えば、リン酸化（例えば、キナーゼを介するもの）又は任意の受容体（例えばＡＫＲ2受容体及びＧ−タンパク質共役受容体）との反応、並びに細胞小器官との相互作用、を介して形成された代謝産物等が挙げられる。ＭＤＪ代謝物の例としては、ジャスモン酸メチル、ククルビン酸メチル、メチル７−イソ−ジャスモネート、２，３−ジデヒドロ−ＭＤＪ、３，４−ジデヒドロ−ＭＤＪ、３，７−ジデヒドロ−ＭＤＪ、４，５−ジデヒドロ−ＭＤＪ、１２−ヒドロキシ−ＭＤＪ、１１−ヒドロキシ−ＭＤＪ、８−ヒドロキシ−ＭＤＪ、ツベロン酸メチル、１２−Ｏ−グルコシル−ＭＤＪ、１１−Ｏ−グルコシル−ＭＤＪ、１２−Ｏ−グルコシル−ＭＪ、１１−Ｏ−グルコシル−ＭＪ、７，８−ジデヒドロ−ＭＤＪ、シスジャスモン、ジヒドロジャスモン、サリチル酸メチル、及びアブシジン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
追加的に又は代替的に、他のジャスモネート関連化合物を本発明の複合体の製剤に使用でき、例えば、リノレン酸（ＬＡ）由来のシクロペンタノン又はシクロペンテノン系化合物から形成されたものが挙げられる（例えば、Annals of Botany 100:681~697,2007;及びAnnu. Rev. Plant Physiol. PlantΜol. Biol.1997. 48:355~81参照）。
【０２６７】
ナノ担持及び／又はマイクロ担持されたジャスモネート複合体、あるいはそれらの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグ、又は代謝産物を含む医薬組成物は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内、及び非経口的に投与される。一の実施形態では、当該組成物は注射可能な組成物である。当業者は、特定の投与経路に利点があることを認識するであろう。
【０２６８】
投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び健康状態；治療すべき病状の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；ならびに採用する特定の化合物又はその塩に応じて選択される。当該技術分野の医師又は獣医は容易に、病状の進行を予防し、対抗し、又は停止するために必要な薬物の有効量を決定し処方できる。本発明の方法において使用できる投与レジメンは、毎日、１週間に３回（断続的）、１週間に２回、毎週、又は１４日に１回を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、投与レジメンは、毎月の投薬又は６〜８週毎の投薬を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、用量は、治療期間中に変化する。例えば、はじめの３〜７日間は、ナノ／マイクロキャリア中に１ｍＭから１Ｍ（例えば、１〜１０００ｍＭ、１〜９００ｍＭ、１〜８００ｍＭ、１〜７００ｍＭ、１〜６００ｍＭ、１〜５００ｍＭ、１〜４００ｍＭ、１〜３００ｍＭ、１〜２００ｍＭ、１〜１００ｍＭ、１〜５０ｍＭ、１〜４０ｍＭ、１〜３０ｍＭ、１〜２０ｍＭ、１〜１０ｍＭ、１００ｍＭから１Μ）の範囲の高濃度のジャスモネート複合体を投与してから、より低濃度（例えば、１００μΜから５ｍＭ、１００μΜから４ｍＭ、１００μΜから３ｍＭ、１００μΜから２ｍＭ、１００μΜから１ｍＭ、０．０１ｍＭから約２もしくは約１ｍＭ、１０μΜから５ｍＭ、１０μΜから４ｍＭ、１０μΜから３ｍＭ、又は１０μΜから２ｍＭ）のナノ／マイクロ担持された複合体を投与してもよい。別の実施形態では、組成物を固形腫瘍の治療に用いるとき、該組成物に含まれるジャスモネート複合体の濃度は、癌の治療用に１ｎＭから１Μの範囲（例えば、１ｎＭから０．５Ｍ、１ｎＭから０．１Ｍ、１ｎＭから５０ｍＭ、１ｎＭから１０ｍＭ、１ｎＭから５ｍＭ、１０ｎＭから１Ｍ、又は１ｎΜから約１ｍＭ、又は１μΜから１Ｍ、あるいは１〜１０００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、１〜２５０ｎＭ、約１〜１００ｎＭ、１〜５０ｎＭ、１〜１０ｎＭ、又は１〜５ｎＭ）である。この投与レジメンは、特定の種類の癌（例えば、白血病）の治療では他の種類の癌に対するものより有効であってもよい。あるいは、最初に低用量を投与し、続いて高用量のナノ／マイクロ担持ジャスモネートを投与してもよい。
【０２６９】
開示された本発明の複合体の調合及び投与の技術は、Remington:the Science 及びPractice of Pharmacy, 19th edition,Μack Publishing Co., Easton, PA(1995)に見ることができる。一の実施形態では、本明細書に記載の複合体、及びそれらの医薬として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、又はエステルは、医薬として許容される賦形剤、溶媒、又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤に使用される。適切な医薬として許容される賦形剤として、不活性固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。複合体は、そのような医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内で所望の用量を供するのに十分な量で存在するであろう。
【０２７０】
治療方法
本発明は、その過程において異常な血管新生により影響を受ける疾患（又は「血管新生関連疾患」）を治療するための方法を提供する。この方法は、そのような治療の必要がある対象に、本発明の複合体又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、又はそれらの立体異性体を治療有効量投与することを含む。
【０２７１】
本明細書で使用する「その必要がある対象」とは、異常な血管新生が何らかの作用を果たしている疾患を有する対象、又は全体の人口に対しそのような疾患を発症するリスクが高い対象のことである。その必要がある対象は、前癌状態を有することがある。好ましくは、その必要がある対象は、癌を有する。「対象」には、哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、犬、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタ等の任意の哺乳動物であり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２７２】
血管新生関連疾患の一例は癌である。本明細書で用いる用語「癌」は、固形腫瘍ならびに血液がん及び／又は悪性疾患を含む。癌の例として、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆道癌、肝臓外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨及び関節の癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器の癌、神経系の癌、神経系リンパ腫、中枢神経系の癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、目癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（胃腸）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎性癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（目）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、悪性中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、膵島細胞膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌（多剤抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌又は前立腺腺癌）、直腸癌、腎盂及び尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃腸）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管及び他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体がん、膣がん、外陰癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
血管新生関連疾患の他の例としては、眼疾患（例えば、加齢性黄斑変性症又は眼の後部の血管新生関連疾患）、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、慢性炎症（例えば、リウマチ性関節炎又はクローン病）、糖尿病（例えば、糖尿病性網膜症）、乾癬、子宮内膜症、及び肥満が挙げられる（例えば、Pharmacological Reviews 52:237 268,2001参照）。
【０２７４】
本発明は、ウイルス、細菌、又は真菌感染症といったＮＦ−κΒ関連疾患を治療するための方法を提供する。この方法は、そのような治療の必要がある対象に、本発明の複合体又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、又はそれらの立体異性体を治療有効量投与することを含む。
【０２７５】
本発明は、創傷、火傷及び皮膚の治療又は美容的処置のための方法を提供する。該方法は、治療又は処置を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の複合体、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む。
【０２７６】
本明細書で使用する「治療する」又は「治療」とは、疾患、状態、又は障害に対抗する目的で患者の管理及びケアすることを言い、そしてその疾患、状態、又は障害の症状もしくは合併症を緩和するために、あるいはその疾患、状態、又は障害を排除するために、本発明の複合体又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、又は溶媒和物を投与することを含む。
【０２７７】
本発明の複合体又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、又は溶媒和物は、疾患、状態、又は障害を予防するために使用する場合もある。本明細書で使用する「予防する」又は「予防」とは、疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を低減又は排除することを言う。
【０２７８】
本明細書で使用する用語「緩和する」とは、疾患の兆候又は症状の重症度を減少させるプロセスを言うことを意味する。重要なのは、兆候又は症状は解消されなくとも緩和できるということである。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与により、兆候又は症状が、解消される必要がないにしても解消される。兆候又は症状の重症度を低減するのに有効な用量が見込まれる。例えば複数の箇所で起こる癌等の疾患については、複数の箇所のうち少なくとも一箇所において癌の重症度が低減されれば、兆候又は症状の重症度が緩和されるということである。
【０２７９】
本発明の複合体ならびに本発明の複合体を製造するために使用される化合物又は誘導体は、市販の出発物質、文献公知の化合物、容易に調製される中間体を用いて様々な方法で、当業者に知られている又は本明細書の教示に照らして当業者には明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることによって、調製することができる。有機分子の調製及び官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当該分野の標準的な教科書から取得可能である。いずれか１つ又は複数の文献に限定されないが、伝統的な教科書、例えば、その全内容が参照により全体として本明細書に援用される、Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001;及びGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999は、当業者に知られている有機合成の有用かつ認識された参考書である。
【０２８０】
本発明の複合体及び複合体を製造するための出発化合物は、当業者によく知られている様々な方法によって簡便に調製することができる。本明細書に記載の各化学式を有する本発明の複合体又はハイブリッド化合物は、市販の出発材料又は文献の手順を用いて調製することができる出発材料から調製することができる。
【０２８１】
本明細書に記載の方法によって設計、選択及び／又は最適化された複合体又はハイブリッド化合物は、生産後に、複合体が生物学的活性を有するかどうかを決定するために当業者に公知の様々なアッセイを用いて特徴付けることができる。例えば、複合体は、予測される活性、結合活性及び／又は結合特異性を有するかどうかを決定するために、米国特許第８，８８３，２２０号に記載のアッセイを含むがこれに限定されない従来のアッセイによって特徴付けることができる。
【０２８２】
当業者は、本明細書で論じる既知の技術又は同等の技術の詳細な説明について一般的な参考文献を参照することができる。それらの文献としては、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が挙げられる。もちろん、これらの文献は、本発明の態様を作成又は使用する際にも参照することができる。
【０２８３】
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、そのようなアッセイを用いて分析をスピードアップすることもできる。結果として、当該分野で公知の技術を用いて、本明細書に記載の複合体分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能になることがある。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ  （１９９８）  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ及び米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に記載するものを含むがこれに限定されない１つ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
【０２８４】
本明細書で言及する全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体を参照することにより援用する。しかしながら、定義を含め特許、特許出願、又は刊行物を参照により援用する場合において、それらの定義は、それらが見られる該当援用特許、特許出願、又は刊行物には適用されるが、本願の文中のその他の部分、特に本願の特許請求の範囲には適用されないと理解すべきである。
【０２８５】
本発明をその好ましい特定の実施態様と共に説明したが、前述の説明ならびに以下の実施例は例示であり、本発明の範囲を限定するものでないという意図であることを理解すべきである。当該技術分野の当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく種々の変更及び均等物への置換が可能であると理解するであろうし、そして、更に他の態様、利点、及び改変は、本発明が関係する当該技術分野の当業者にとって明らかであろう。
【０２８６】
特に明記しない限り、本明細書で使用される全てのパーセント及び比率は、重量基準である。本発明の他の特徴及び利点は、様々な実施例より明らかである。ここに挙げる実施例は、本発明の実施に有用な様々な成分及び方法を例示するものである。これらの実施例は、請求する発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分及び方法を特定及び採用することができる。
【実施例】
【０２８７】
いくつかのジャスモネート複合体を本明細書に記載の方法を用いて製造した。標的複合体の出発物質のモル比は約１であった。例えば、ジャスモネート−レスベラトロール複合体を製造する場合、ジャスモネート（例えば、ＭＪ又はＭＤＪ）とレスベラトロールとのモル比は１：１であり；ジャスモネート−補酵素Ｑ１０複合体を製造する場合、ジャスモネート（例えば、ＭＪ又はＭＤＪ）と補酵素Ｑ１０とのモル比は１：１であり；ジャスモネート−ニガウリ成分複合体を製造する場合、ジャスモネート（例えば、ＭＪ又はＭＤＪ）とニガウリ成分とのモル比は１：１であった。
【０２８８】
ジャスモネート複合体の濃度範囲は、１０-9Ｍ〜０．００５Ｍの間で制御される（例えば、生体内で約０．００４６８ｍｏｌ、又は１７．６３ｍＭ〜６６．８ｍＭ）。調製されたすべての製剤は、β−シクロデキストリンを含んでいた。例えば、マウスモデルを用いた研究では、体重１キログラムあたり約１〜５００ｍｇ（例えば、１０〜１５ｍｇから約３５０〜４００ｍｇ）に相当する様々な量のＭＤＪ又はその複合体を含有する製剤をマウスに投与する。より具体的には、体重約３０ｇの雄Ｓｗｉｓｓマウスを、５匹の動物からなる以下の群に分ける：ＭＪ又はＭＤＪ複合体のいくつかの実験群；ＭＪ又はＭＤＪと他の化合物、例えば、レスベラトロール、補酵素Ｑ１０、及びニガウリ成分の混合物（すなわち、複合体ではない混合物）とのいくつかの実験群；いくつかの対照群（例えば、１つはビヒクル（例えば、生理食塩水などの製剤を製造するために使用される溶媒）、１つはビヒクルとＭＪ又はＭＤＪの混合物、そして別の１つはビヒクルと使用するナノキャリア及び／又はマイクロキャリア、例えば、シクロデキストリンとの混合物）。実験群は、単回腹腔内注射で、１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ当量のＭＪ又はＭＤＪ（例えば、７０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、２８０ｍｇ／ｋｇ、及び３５０ｍｇ／ｋｇ）を投与される。対照群は、上述のビヒクル又は混合物を投与される。動物は、投与後数日間、眼に見える症状及び生存について観察される。ある用量について試験動物の５０％が死亡した場合、結果は陽性とみなされる。このインビボ試験の詳細は、その全内容が参照により全体として本明細書に援用されるGisela Bevilacqua Rolfsen Ferreira da Silva et al., International Journal of Nanomedicine 2015:10 585-594に記載されている。
【０２８９】
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することもできる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載された本発明を限定するものではなく、すべての点において例示的であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、上述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の均等物の定義及び範囲内に入るすべての改変物も包含される意図である。
【国際調査報告】
2018502855.tif 000048