(57)【要約】【課題】本発明は、アルファ-リポ酸(α-lipoic acid)及びN-アセチルシステイン(N-acetyl  cysteine)を有効成分として含む組成物に関する。 【解決手段】本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合組成物は、2つの薬(薬物)の併用投与による相乗(synergistic)効果によって、薬による副作用の危険を減らし、アルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインを含むそれぞれの単一組成物に比べて、体重増加の抑制効果が優れているので、肥満の予防又は治療に有用に用いることができる。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファ-リポ酸(α-lipoic acid)及びN-アセチルシステイン(N-acetyl  cysteine)を有効成分として含む、肥満の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項２】
前記アルファ-リポ酸は、ラセミ体(racemic form)又はR型異性体(R-isomer)であることを特徴とする、請求項1に記載の肥満の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項３】
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む、肥満の予防又は改善用食品組成物。
【請求項４】
前記アルファ-リポ酸は、ラセミ体又はR型異性体であることを特徴とする、請求項3に記載の肥満の予防又は改善用食品組成物。
【請求項５】
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む組成物の有効量を、個体(subject)に投与する段階を含む、肥満の予防又は治療方法。
【請求項６】
前記アルファ-リポ酸は、ラセミ体又はR型異性体であることを特徴とする、請求項5に記載の肥満の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ-リポ酸(α-lipoic acid)及びN-アセチルシステイン(N-acetyl  cysteine)を有効成分として含む肥満の予防又は治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、体内に脂肪が過剰に蓄積された状態のことを言い、世界保健機関(WHO)は、世界中で肥満が増える理由として、ビタミン、ミネラル及びその他の微量栄養成分の含量は低く、エネルギー密度の高い食品の摂取頻度が高くなり、乗り物(運送手段)などの変化による身体運動の減少が主たる原因だと診断している。すなわち、肥満の根本的な原因を、摂取したカロリーが消費したカロリーよりも多いエネルギー不均衡にあると見ているものである。特に、肥満は、生活習慣病を誘発する促進剤になって、2型糖尿病、動脈硬化症の発生危険を増加させ、心臓の血液供給に負担をかけて心臓病を誘発し、残った脂肪は肝に蓄積されて脂肪肝、胆石症、肝硬変を生じることができる。さらに、過剰な体重増加は骨と関節にも悪影響を及ぼして、骨格異常を引き起こし、活動力に制限をもたらす。そのため、肥満がさらに高度になってしまう悪循環が発生するものである。
【０００３】
このように肥満は、その症状一つでも疾患になるが、多くの代謝疾患の誘発を伴うため関心が集中されており、使いやすい治療剤の開発が至急な実情である。
【０００４】
現在までの肥満治療剤は、大きく分けて、食欲抑制剤と、脂肪吸収抑制剤と、エネルギー消費促進剤とに分類され、代表的な肥満治療薬(薬物)として長期間使用が許可されたものには、オルリスタット(orlistat)(商標名:XENICAL)と、シブトラミン(sibutramine)(商標名:REDUCTIL)とがある。オルリスタットは、リパーゼ抑制剤であって、膵臓及び消火器系より分泌されるリパーゼを抑制して脂肪の吸収を防止し、シブトラミンは、食欲抑制剤であって、ノルエピネフリン(norepinephrine)とセロトニン(serotonin)との再吸収を抑制する。しかし、オルリスタットは、脂溶性ビタミンの吸収減少、 腸痙攣、ガスによる胃の膨満感、油混じりの便などを引き起こし、シブトラミンは、頭痛、口渇(酷い喉の渇き)、不眠症及び便秘などの副作用を生じます。よって、最近では、副作用のない肥満治療剤に関心が集中されつつある。
【０００５】
一方、アルファ-リポ酸(C8H14O2S2)は、チオク酸(thioctic acid)、6、8-ジティオクタン酸、1、2-ジエチレン-3ペンタン酸などの様々な名称を有している。アルファ-リポ酸は、肝、酵母の抽出液の中に入っている未知の微量成分が乳酸菌の発育因子であるという事実が知られて、新しいビタミンとして登場した。1951年L.Jリード(L.J.Reed)などが初めてこの微量成分を肝から結晶分離してアルファ-リポ酸と名付けた以降、合成によって構造が確立された。アルファ-リポ酸は、生理的に、ピルビン酸やアルファ-ケトグルタル酸の完全な酸化的脱炭酸系では、チアミンと密接な関連を有する補酵素(coenzyme)として働く。これは、代謝に必須物質であると認められているが、高等動物の食べ物摂取に必要なものであるかは明らかになっていなく、動物に対するリポ酸の欠乏実験は、まだ完全に成功を収めていない。最近では、アルファ-リポ酸及びその還元された形態であるジヒドロリポ酸(DHLA；dihydrolipoic acid)が抗酸化剤としての機能を有するものであると知られており、過酸化ラジカル、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシラジカル、及び一重項酸素(singlet oxygen)のような反応性酸素類と反応すると報告されたことがある。さらに、ビタミンCやグルタチオンと反応して細胞膜を保護する機能を有し、アルファ-リポ酸を投与した場合において酸化的ストレスに効果的に作用すると報告されたことがある。
【０００６】
さらに、N-アセチルシステイン(N-acetyl  cysteine)は、約50年前に開発されて、主として 去痰剤として使用されたり、鎮痛剤であるアセトアミノフェン(acetaminophen)中毒の治療に使用される酸化ストレス抑制用薬である。N-アセチルシステインは、過酸化物、過酸化水素、水酸基(hydroxyl radical)などと直接反応して酸化ストレスを減らしたり、又はグルタチオン(glutathione)生合成の原料であるシステイン(cysteine)を提供して間接的にグルタチオン合成を増加させることで、抗酸化効果を示すものであると知られている。N-アセチルシステインは、急性呼吸窮迫症侯群の治療、急性肺酸素毒性の治療、及び造影剤による急性腎不全の予防など、様々な臨床分野において数十年間使用されてきながら、副作用を引き起こすことの無い安全な薬として知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一方、本発明者らは、既にアルファ-リポ酸がマウスに対し明らかな食欲抑制効果を示すことを確認した(Kim MS et al., Nat Med. 2004)し、N-アセチルシステインがラットに対し有意な体重増加の抑制効果及びインスリン抵抗性改善効果を呈することを確認した(大韓民国特許出願番号  第10-2003-0030302号)。しかし、前記各成分の単剤投与時には、高濃度のみで効果が優れており、薬による副作用の危険が存在していた。
【０００８】
そのため、本発明者らは、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを併用投与する場合は、各成分の単剤投与時に比べて相乗(synergistic)効果が現れ、体内毒性が問題にならない低濃度でも顕著に優れた抗肥満効果が現われることを確認することで、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明の目的は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む、肥満の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む、肥満の予防又は改善用食品組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む組成物を、個体に投与する段階を含む、肥満の予防又は治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために、本発明は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む、肥満の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む、肥満の予防又は改善用食品組成物を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、ファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む組成物を、個体に投与する段階を含む、肥満の予防又は治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合組成物は、２つの薬(薬物)の併用投与による相乗(synergistic)効果によって、薬による副作用の危険を減らし、アルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインを含むそれぞれの単一組成物に比べて、体重増加の抑制効果が優れているので、肥満の予防又は治療に有用に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図1は、アルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインを単剤投与した場合における体重増加の抑制効果を示す図である。
【図２】図2は、アルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインを単剤投与した場合と、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを併用投与した場合とにおける体重増加の抑制効果を比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む、肥満の予防又は治療用組成物を提供する。
【００１８】
また、本発明は、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む組成物を、個体に投与する段階を含む、肥満の予防又は治療方法を提供する。
【００１９】
前記組成物は、薬学的組成物又は食品組成物を含む。
【００２０】
本発明におけるアルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインは、通常的な有機合成方法で合成するか、又は市販されている試薬を購入して使用することができる。
【００２１】
本発明における組成物に含まれるアルファ-リポ酸は、これに限定されることがないが、ラセミ体(racemic form)又はR型異性体(R-isomer)であり、望ましくはR型異性体である。
【００２２】
本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインは、2つの成分を一緒に投与する場合、それぞれの成分で単独に投与する場合に比べて、体重増加の抑制効果が顕著に優れているので、本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインは、肥満の予防又は治療に有用に使用されることができる。食欲を抑える効果のあるアルファ-リポ酸、及びエネルギー消費量を増加させるN-アセチルシステインは、これらをそれぞれ独立的に投与する場合に比べて、2つの薬(薬物)を併用投与した時において、各薬の効果を加えた付加的な(additive)効果に比べてより大きい効果である相乗(synergitic)効果を示す。このような相乗効果は、単独薬の高濃度投与による副作用を減らしながらも、強力な体重減少効果を示すようにすることができる。
【００２３】
本発明における組成物は、薬学的組成物の製造に通常的に使用する適切な担体、 賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。また、通常の方法に従って、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射用液の形態に剤形化して使用されることができる。当該技術の分野に知られた適合する製剤は、文献(Remington's Pharmaceutical Science、最近、Mack Publishing Company、Easton PA)に開示されているものを使用するのが望ましい。含まれ得る担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース(乳糖)、デキストロース、スクロース(ショ糖)、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、燐酸カルシウム(calcium phosphate)、珪酸カルシウム(calcium silicate)、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム(magnesium stearate)及び鉱物油などがある。前記組成物を製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して調製される。経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば澱粉、炭酸カルシウム(calcium carbonate)、スクロース、ラクトース(乳糖)、ゼラチンなどを混ぜて調製される。さらに、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィン(liquid paraffin)以外に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤(sweetening agent)、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール(propylene glycol)、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴ−ル、ツイン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用され得る。
【００２４】
本発明において使用される用語のうち“投与”とは、任意の適切な方法で個体に所定の本発明における組成物を提供することを意味する。
【００２５】
本発明における薬学的組成物の望ましい投与量は、個体の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間に応じて異なっているが、当業者によって適切に選択され得る。望ましい効果のために、本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物は、1日に0.1mg/kg〜1、000mg/kgの量で投与することができ、1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
【００２６】
本発明における薬学的組成物は、個体に様々な経路を通じて投与することができる。全ての投与方式は予想されることができ、例えば経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射により投与されることができる。
【００２７】
本発明における組成物は、肥満の予防及び治療のために単独で、又は手術、放射線治療、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用することができる。
【００２８】
本発明において使用される用語のうち“健康機能食品”とは、疾病の予防及び改善、生体防御、免疫、病後の回復、老化抑制など、生体調節機能を有する食品のことを言い、長期間服用した時において人体に無害でなければならない。
【００２９】
本発明における組成物は、肥満の予防又は改善を目的として健康機能食品に添加されることができる。本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインは、食品添加物として使用する場合、前記アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインをそのまま添加したり、他の食品又は食品成分と共に使用することができ、通常的な方法に従って適切に使用することができる。有効成分の混合量は、使用目的(予防、健康又は治療的処置)に応じて適合に決定されることができる。一般的に、食品又は飲料の製造に際して、本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインは、原料に対して15重量%以下、望ましくは10重量%以下の量で添加される。しかし、健康及び衛生を目的としたり、又は健康調節を目的とする長期間摂取の場合には、前記範囲以下にすることができ、安全性の面から何等問題がないため、有効成分は前記範囲以上の量でも使用されることができる。
【００３０】
前記食品の種類には、特別な制限はない。前記物質を添加できる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種のスープ、飲料水、お茶、ドリンク製、アルコール飲料及びビタミン複合製などがあり、通常的な意味における健康食品を全て含む。
【００３１】
本発明における健康飲料組成物は、通常の飲料と同様に、様々な香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含むことができる。上述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のような単糖類(monosaccharide)、マルトース(麦芽糖)、スクロース(ショ糖)のような二糖類(disaccharide)、及び、デキストリン、シクロデキストリンのような天然甘味剤やサッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを使用することができる。前記天然炭水化物の比率は、一般的に本発明における組成物100ml当りに約0.01〜10g、望ましくは約0.01〜0.1gである。
【００３２】
前記のもの以外に、本発明における組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤(flavoring agent)、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含むことができる。その他に本発明における組成物は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含むことができる。このような成分は、独立的に又は組み合わせて使用することができる。このような添加剤の比率は、あまり重要ではないが、本発明における組成物100重量部当りに0.01〜0.1重量部の範囲で選択されるのが一般的である。
【００３３】
以下、本発明の理解を助けるために、望ましい実施例及び製剤例を示す。しかし、下記の実験例及び製剤例は、本発明をより理解しやすくするために提供されるものだけであり、実験例及び製剤例によって本発明の内容が限定されることではない。
【００３４】
実験例1. アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの併用投与による体重増加の抑制効果の確認
【００３５】
アルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインの単剤投与に比べて、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの併用投与による体重増加の抑制効果が顕著に優れていることを確認するために、下記のような実験を行った。
【００３６】
具体的には、7週齢のC57/BL6J雄マウスを、対照群と、アルファ-リポ酸投与群と、N-アセチルシステイン投与群と、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステイン併用投与群とに分けて、60%脂肪、18%タンパク質、22%炭水化物で構成された高脂肪食を摂食制限を設けることなく摂取させた。同時に、アルファ-リポ酸投与群には、0.05%、0.1%、0.2%の濃度でアルファ-リポ酸を食餌(食事)に添加して3週間摂取するようにしたし、N-アセチルシステイン投与群には、水に0.5g/L、1g/L、2g/Lの濃度でN-アセチルシステインを添加し、それを飲水として3週間摂取するようにした後、体重増加程度を測定した。その結果を図1に示した。
【００３７】
さらに、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステイン併用投与群に属しているマウスに、0.2%の濃度でアルファ-リポ酸が添加された食餌と、2g/Lの濃度でN-アセチルシステインが添加された飲水を、3週間摂取するようにした後、各群の体重増加程度を測定した。その結果を図2に示した。
【００３８】
図1〜図2に示したように、アルファ-リポ酸又はN-アセチルシステインをそれぞれ投与した動物群に比べて、アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを併用投与した動物群の体重増加が顕著に抑制されて、前記薬(薬物)間に相乗効果が存在することを確認した。
【００３９】
以下、本発明におけるアルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインを有効成分として含む肥満の予防又は治療用薬学的組成物及び予防又は改善用食品組成物の製剤例を説明するが、これらは本発明を限定しようとするものではなく、単に具体的に説明しようとするものである。
【００４０】
製剤例 1. 薬学的組成物の製剤
【００４１】
1-1. 散剤の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                  20mg
ラクトース(乳糖)                                                100mg
タルク                                                           10mg
【００４２】
前記成分らを混合し、気密布に充填して、散剤を製造する。
【００４３】
1-2. 精製の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                  10mg
とうもろこし澱粉                                                100mg
ラクトース(乳糖)                                                100mg
ステアリン酸マグネシウム                                          2mg
【００４４】
前記成分らを混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して、錠剤を製造する。
【００４５】
1-3. カプセル剤の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                  10mg
結晶性セルロース                                                  3mg
ラクトース(乳糖)                                               14.8mg
ステアリン酸マグネシウム                                        0.2mg
【００４６】
通常のカプセル剤の製造方法に従って、前記成分らを混合し、ゼラチンカプセルに充電して、カプセル剤を製造する。
【００４７】
1-4. 注射剤の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                   10mg
マンニトール                                                     180mg
注射用滅菌蒸溜水                                              2、974mg
Na2HPO4・2H2O                                                     26mg
【００４８】
通常の注射剤の製造方法に従って、1アンプル当りに(2mｌ)前記の成分含量で製造する。
【００４９】
1-5. 液剤の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                   20mg
異性化糖                                                          10 g
マンニトール                                                       5 g
精製水                                                            適量
【００５０】
通常の液剤の製造方法に従って、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えて前記の成分らを混合した上で、精製水を加えて全体を100mｌに調節した後、茶色ビンに充填し滅菌させて、液剤を製造する。
【００５１】
製剤例 2. 食品組成物の製剤
【００５２】
2-1. 健康食品の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                  100mg
ビタミン混合物                                                    適量
ビタミンAアセテート                                              70μg
ビタミンE                                                        1.0mg
ビタミンB1                                                      0.13mg
ビタミンB2                                                      0.15mg
ビタミンB6                                                       0.5mg
ビタミンB12                                                     0.2μg
ビタミンC                                                         10mg
ビオチン                                                          10μg
ニコチン酸アミド                                                 1.7mg
葉酸                                                              50μg
パントテン酸カルシウム                                           0.5mg
無機質混合物                                                      適量
硫酸第一鉄                                                      1.75mg
酸化亜鉛                                                        0.82mg
炭酸マグネシウム                                                25.3mg
第一燐酸カリウム                                                  15mg
第二燐酸カルシウム                                                55mg
クエン酸カリウム                                                  90mg
炭酸カルシウム                                                   100mg
塩化マグネシウム                                                24.8mg
【００５３】
前記ビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的に健康食品に適合する成分を望ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形実施してもよく、通常の健康食品の製造方法に従って前記成分らを混合した上で、顆粒を製造し、通常の方法に従って健康食品組成物の製造に使用することができる。
【００５４】
2-2. 健康飲料の製造
アルファ-リポ酸及びN-アセチルシステインの混合物                  100mg
ビタミンC                                                          15g
ビタミンE(粉末)                                                   100g
乳酸鉄                                                          19.75g
酸化亜鉛                                                          3.5g
ニコチン酸アミド                                                  3.5g
ビタミンA                                                         0.2g
ビタミンB1                                                       0.25g
ビタミンB2                                                        0.3g
水                                                                定量
【００５５】
通常の健康飲料の製造方法に従って前記成分らを混合した上で、約一時間の間85℃で撹拌加熱した後、作られた溶液を濾過して滅菌された2L容器に取得して、密封滅菌した後、冷蔵保管した上で、本発明における健康飲料組成物の製造に使用する。
【００５６】
前記組成比は、比較的に嗜好飲料に適合する成分を望ましい実施例として混合組成したが、需要階層や、需要国、使用用途など、地域的、民族的嗜好度に応じてその配合比を任意に変形実施してもよい。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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