(57)【要約】  本開示は、少なくとも１つの親水性部分と、少なくとも１つの疎水性部分と、当該親水性部分および疎水性部分の両方で互いに重合した、自己会合した両親媒性分子と、を含む層；基板と上記の層とを含む検出デバイス；上記の層を含む、リポソーム、ミセル、基質用の輸送システムおよびバイオミメティックシステムに関する。また、本開示は、層を生成するためのプロセスであって、両親媒性分子を準備し、両親媒性分子が自己会合して層の少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを形成するのに十分な時間を与え、自己会合した両親媒性分子を層の親水性部分および疎水性部分の両方で互いに重合させることを含むプロセスにも関する。
2018533565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの親水性部分と、少なくとも１つの疎水性部分と、前記親水性部分および前記疎水性部分の両方で互いに重合した、自己会合した両親媒性分子と、を含む、層。
【請求項２】
前記自己会合した両親媒性分子は、前記層の前記少なくとも１つの親水性部分と前記少なくとも１つの疎水性部分とを形成し、前記両親媒性分子は、前記親水性部分および前記疎水性部分のうちの少なくとも１つで架橋されている、請求項１に記載の層。
【請求項３】
前記親水性部分および／または前記疎水性部分は、前記両親媒性分子同士を結合するコモノマー部分および／または架橋剤を含む、請求項１または２に記載の層。
【請求項４】
前記コモノマー部分または前記架橋剤は、化学式
Ｍ−（Ｒ）Ｙ
（式中、
Ｍは、周期律表の１３族、１４族または１５族の元素であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｙ＝１〜３である。）
で表されるラジカルを含む、
請求項３に記載の層。
【請求項５】
前記コモノマー部分または前記架橋剤は、化学式
Ｍ−（Ｒ１）Ｘ（Ｒ）Ｙ
（式中、
Ｍは金属であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｒ１はスペーサーであり、
Ｘ＝０、１、２または３であり、
Ｙ＝１〜３である。）、
で表されるラジカルを含む、請求項３に記載の層。
【請求項６】
Ｍは、メタロイド、ポスト遷移金属、リン、窒素を含む群から選択される、請求項４または５に記載の層。
【請求項７】
前記両親媒性分子は、ボラフォーム両親媒性分子を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の層。
【請求項８】
基板と、請求項１から７のいずれか１項に記載の前記層と、を含む検出デバイス。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の前記層を含む、リポソーム。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか１項に記載の前記層を含む、ミセル。
【請求項１１】
請求項９に記載の前記リポソームまたは請求項１０に記載の前記ミセルを含む、基質用の輸送システム。
【請求項１２】
請求項９に記載の前記リポソームまたは請求項１０に記載の前記ミセルを含む、バイオミメティックシステム。
【請求項１３】
層の製造方法であって、
両親媒性分子を準備し、
前記両親媒性分子が自己会合して前記層の少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを形成するのに十分な時間を与え、
前記自己会合した両親媒性分子を前記層の前記親水性部分および前記疎水性部分の両方で互いに重合させることを含む、方法。
【請求項１４】
前記重合させることは、前記親水性部分および前記疎水性部分のうちの少なくとも１つを架橋させることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記重合させることは、コモノマーを用いて重合させることを含むおよび／または前記架橋させることは、架橋剤を用いて架橋させることを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記コモノマーまたは前記架橋剤は、化学式
（Ｚ）Ｘ−Ｍ−（Ｒ）Ｙ
（式中、
Ｚは脱離基であり、
Ｘ＝２、３または４であり、
Ｍは、周期律表の第１３族、１４族または１５族の元素であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｙ＝１〜３である。）
を含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記コモノマーまたは前記架橋剤は、化学式
（Ｚ−Ｒ１）Ｘ−Ｍ−（Ｒ）Ｙ
（式中、
Ｚは脱離基であり、
Ｘ＝２、３または４であり、
Ｍは金属であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｒ１はスペーサーであり、
Ｙ＝１〜３である。）
を含む、請求項１５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、両親媒性分子層と、前記層を含む、検出デバイス（たとえば、センサーおよびバイオセンサー）、リポソーム、ミセル、輸送システムおよびバイオミメティックシステムと、前記層を生成するためのプロセスと、に関する。
【背景技術】
【０００２】
両親媒性分子は、溶媒中および／または基質上での自己会合により、たとえばミセル、リポソーム、ラメラ構造の形で、単層、二重層または多層を形成するのに使用できる、少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを有する分子である。
【０００３】
両親媒性分子層は、水性媒質中である程度は化学的に安定であるが、空気、極性有機溶媒および／または特定の界面活性剤に曝露されると、脂質層などの両親媒性分子層に固有の化学的不安定性がゆえ、高度な産業工程におけるこれらの媒質中での用途が制限される。したがって、たとえばタンパク質の挿入、共有結合相互作用による基質上での固定または重合によって異なる媒体中で化学的に安定な両親媒性分子層を提供する試みにおいて、多くの研究が行われている。
【０００４】
本出願人は、重合によって単分子層を安定化することを目指した先の研究の間に、２つのアセチレン基を有する無極性の尾部を有する支持された両親媒性分子が、両親媒性分子の平面に沿って二次元的に重合し、空気およびいくつかの選択された溶媒に曝露された場合に化学的に安定な単層を提供する場合があることを見いだした。また、本出願人は、支持され重合した単分子層がある程度の機械的安定性を持ち得ることも見出した（Anne M. Charrier et al., "Supported Lipid Monolayer with Improved Nanomechanical Stability: Effect of Polymerization, " J. Phys. Chem. B 2012, 1 16, 7190-7195を参照のこと)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、化学的および機械的に安定な両親媒性分子層と、前記層を含む、検出デバイス、リポソーム、ミセル、輸送システムおよびバイオミメティックシステムと、前記層を生成するためのプロセスとを提供することに、継続的な需要がある。
【０００６】
本開示の目的は、化学的安定性および機械的安定性が改善された両親媒性分子層を提供することにある。本開示の別の目的は、電気的安定性が改善された両親媒性分子層を提供することにある。本開示のさらなる目的は、機械的安定性および／または電気的安定性が改善された両親媒性分子層を含む、検出デバイス（たとえば、センサーおよびバイオセンサー）、リポソーム、ミセル、基質の輸送システム、バイオミメティックシステムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様によれば、少なくとも１つの親水性部分と、少なくとも１つの疎水性部分と、当該親水性部分および疎水性部分の両方で互いに重合した、自己会合した両親媒性分子と、を含む層によって、上記の目的はもとよりさらなる利点も達成される。
【０００８】
第２の態様によれば、基板と第１の態様による層とを含む検出デバイスによって、上記目的のうち１つ以上はもとよりさらなる利点も達成される。
【０００９】
第３の態様によれば、第１の態様による層を含む、リポソーム、ミセル、基質用の輸送システムおよびバイオミメティックシステムによって、上記目的のうち１つ以上はもとよりさらなる利点も達成される。
【００１０】
第４の態様によれば、層を生成するためのプロセスであって、両親媒性分子を準備し、両親媒性分子が自己会合して層の少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを形成するのに十分な時間を与え、自己会合した両親媒性分子を層の親水性部分および疎水性部分の両方で互いに重合させることを含むプロセスによって、上記目的のうち１つ以上はもとよりさらなる利点も達成される。
【００１１】
上記の態様による本開示の実施形態は、添付の特許請求の範囲に規定される。
【００１２】
本開示の他の態様および利点は、以下の図面、説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
添付の図面を参照しながら、純粋に例示にすぎず何ら限定するものではない以下の説明を読むことで、本開示がより一層理解されるであろうし、他の利点および実施形態も明らかになるであろう。
【図１】図１は、本開示の実施形態による自己会合したボラフォーム両親媒性分子を示す。
【図２】図２は、本開示の実施形態による層および比較層の機械的破断測定値を示す。
【図３】図３は、本開示の実施形態による層および比較層に加えられる電界の関数としての寿命測定値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、添付の図面を参照して、本開示の実施形態を詳細に説明する。本開示の実施形態についての以下の詳細な説明では、本開示について一層完全な理解を与えるために、多数の具体的な内容を詳細に示す。しかしながら、本開示がこれらの具体的な詳細なしに実施され得ることは、当業者には明らかであろう。他の例では、説明が不必要に複雑になるのを避けるために、周知の特徴については詳細には説明していない。
【００１５】
本明細書において、「含む（comprise/comprising）」という表現は、「含む（include/including）」、「含有する（contain/containing）」と同義である（同じことを意味する）とともに包含的すなわちオープンエンドであり、記載されていない追加の要素を排除するものではない。さらに、本明細書において「約」という語は、それぞれの値の前後２０％の幅と同義である（同じことを意味する）。
【００１６】
本明細書において、「重合する」という語は、両親媒性分子モノマー同士を共有結合（すなわち、各原子が結合に少なくとも１つの電子を供する場合などの単純な共有結合）で連結することによって、両親媒性分子ポリマーを提供することと同義であり（同じことを意味する）、任意にコモノマーを用いてもよい。本明細書において、「架橋」という語は、任意に架橋剤を用いて、両親媒性分子ポリマー同士を共有結合（すなわち、単純な共有結合）で重合させることによって、架橋した両親媒性分子ポリマーを提供することと同義である（同じことを意味する）
【００１７】
本明細書において、「生体分子」という語は、生体内に存在する分子または生体由来の分子と同義である（同じことを意味する）。
【００１８】
１つ以上の実施形態によれば、生体分子は、タンパク質、抗体、多糖類、脂質、核酸、代謝産物、天然物およびそれらの類似体、それらの一部分およびそれらの配列を含む群から選択される分子である。１つ以上の実施形態によれば、生体分子は、タンパク質、ＤＮＡ、抗体、それらの一部分およびそれらの配列を含む群から選択される。本明細書において、「天然物」という語は、生物によって産生される化合物または物質と同義である（同じことを意味する）。１つ以上の実施形態によれば、タンパク質は、ビオチンおよびストレプトアビジンを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、ＤＮＡは、一本鎖ＤＮＡおよびアプタマーを含む群から選択される。
【００１９】
本開示は、化学的安定性、機械的安定性、電気的安定性が高い、単層、二重層または多層の形での層を生成するための、界面活性剤などの両親媒性分子に関する。具体的に説明すると、第１の態様によれば、本出願人は、少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを含む層であって、当該層の親水性部分および疎水性部分の両方で、自己会合した両親媒性分子が互いに重合した層は、改善された化学的安定性、機械的安定性、電気的安定性を有することを見いだした。第１の態様による実施形態で達成される技術的効果の１つは、両親媒性分子間の間隔を狭くして、自己会合した構造のネットワーク内の親水性部分の分子内移動を低減することで、自己会合した両親媒性分子の剛性を改善することが可能になる点にある。特に、より限局的なネットワークが得られ、潜在的なイオンが構造のネットワーク内に入り込むのが防止され、それによって層の絶縁特性が改善される。さらに、疎水性部分上の両親媒性分子を（たとえば、架橋によって）重合させることで、構造の完全性を維持することが可能になる。親水性部分および疎水性部分を重合させると、層の電気的特性が損なわれる危険性を制限することも可能になる。
【００２０】
１つ以上の実施形態によれば、自己会合した両親媒性分子は、層の少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを形成し、この両親媒性分子は、親水性部分および疎水性部分のうちの少なくとも１つで架橋されている。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、親水性部分および疎水性部分のうちの片方で重合し、親水性部分および疎水性部分のもう片方で架橋される。
【００２１】
１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、少なくとも１つの親水性頭部と少なくとも１つの疎水性尾部とを含む。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、１つの親水性頭部と２つの疎水性尾部とを含む。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子の疎水性尾部同士が重合し、両親媒性分子の親水性頭部と疎水性尾部が重合している。１つ以上の実施形態によれば、自己会合した両親媒性分子は、重合した疎水性尾部と架橋された親水性頭部とを含む。
【００２２】
１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、コモノマー部分または架橋剤に結合した少なくとも１つのヘテロ原子を含む。１つ以上の実施形態によれば、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、ヘテロ原子は酸素である。１つ以上の実施形態によれば、ヘテロ原子は、両親媒性分子の親水性頭部上にある。
【００２３】
１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は界面活性剤を含む。１つ以上の実施形態によれば、界面活性剤は、脂質、石鹸、洗剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、発泡剤、それらの混合物を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、たとえばカルボキシレート塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸エステル塩（アニオン性界面活性剤）；ベンザルコニウム塩、アミン塩、第４級アンモニウム塩、オクテニジン塩（カチオン性界面活性剤）；ポリプロピレンオキシド、グルコシド、グリセロールエステル、アミンオキシド、ポロキサマー（非イオン性界面活性剤）；アミノ酸、リン脂質（両性界面活性剤）；およびそれらの混合物を含む群から選択される、親水性頭部などの少なくとも１つの極性部分を含む。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、たとえば直鎖状、環状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ３０の有機部分を含む群から選択される、疎水性尾部などの少なくとも１つの非極性有機部分を含む。１つ以上の実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ３０の有機部分は、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルラジカルを含み、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む。
【００２４】
１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は脂質を含む。１つ以上の実施形態によれば、脂質は、リン脂質、スフィンゴ脂質、キレート剤脂質、抗原性脂質、グリコシル化脂質、アルキルリン酸脂質、ｐＨ感受性脂質、接着性脂質、架橋脂質、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リン脂質、ＰＥＧセラミド、官能化ＰＥＧ脂質およびそれらの誘導体を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、脂質は、１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−パルミトイル−２−（１０，１２−トリコサジノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−（１０，１２−トリコサジノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−パルミトイル−２−［１６−（アクリロイルオキシ）パルミトイル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンを含む群から選択される。
【００２５】
１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、ボラフォーム両親媒性分子を含む。１つ以上の実施形態によれば、ボラフォーム両親媒性分子は、第１の親水性頭部Ｈ１を第２の親水性頭部Ｈ２に連結する少なくとも１つの疎水性尾部Ｔを含み、第１の親水性頭部Ｈ１および第２の親水性頭部Ｈ２は同一であっても異なっていてもよい。１つ以上の実施形態によれば、ボラフォーム両親媒性分子は、第１の疎水性尾部Ｔ１を第２の疎水性尾部Ｔ２に連結する少なくとも１つの親水性頭部Ｈを含み、第１の疎水性尾部Ｔ１および第２の疎水性尾部Ｔ２は同一であっても異なっていてもよい。１つ以上の実施形態によれば、第１の親水性頭部Ｈ１と第２の親水性頭部Ｈ２は異なっており、ボラフォーム両親媒性分子が、以下の図１に示すように、交互ではない頭部−頭部構成１（たとえば、［（Ｈ１−Ｔ−Ｈ２）（Ｈ１−Ｔ−Ｈ２）］ｎ）または交互の頭部−頭部構成２（たとえば、［（Ｈ１−Ｔ−Ｈ２）（Ｈ２−Ｔ−Ｈ１）］ｎ）で配置されている。１つ以上の実施形態によれば、第１の疎水性尾部Ｔ１および第２の疎水性尾部Ｔ２は異なっており、ボラフォーム両親媒性分子が、以下の図１に示すように、交互ではない尾部−尾部構成３（たとえば、［（Ｔ１−Ｈ−Ｔ２）（Ｔ１−Ｈ−Ｔ２）］ｎ）または交互の尾部−尾部構成４（たとえば、［（Ｔ１−Ｈ−Ｔ２）（Ｔ２−Ｈ−Ｔ１）］ｎ）で配置されている。
【００２６】
１つ以上の実施形態によれば、親水性部分および／または疎水性部分は、両親媒性分子同士を連結するコモノマー部分および／または架橋剤を含む。
【００２７】
１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、化学式
Ｍ−（Ｒ）Ｙ
で表されるラジカルを含み、
式中、
Ｍは、周期律表の１３族、１４族または１５族の元素であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｙ＝１〜３である。
【００２８】
１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、化学式
Ｍ−（Ｒ１）Ｘ（Ｒ）Ｙ
で表されるラジカルを含み、
式中、
Ｍは金属であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｒ１はスペーサーであり、
Ｘ＝０、１、２または３であり、
Ｙ＝１〜３である。
【００２９】
１つ以上の実施形態によれば、Ｍは、遷移金属、メタロイド、ポスト遷移金属、リン、窒素を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、Ｍは、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐ、Ｎを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、Ｍは周期律表の１３族、１４族または１５族の元素である。１つ以上の実施形態によれば、Ｍは、メタロイド、ポスト遷移金属、リン、窒素を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、Ｍは、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐ、Ｎを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、ＭはＳｉまたはＧｅである。１つ以上の実施形態によれば、ＭはＳｉである。
【００３０】
１つ以上の実施形態によれば、Ｒは、層（たとえば、層の表面と層に接する気相または凝縮相との間の境界）に少なくとも１つの所定の特性（たとえば、層の表面特性）を与えるように構成された官能基である。１つ以上の実施形態によれば、所定の特性は、表面張力、電荷密度、疎水性、親水性、濡れ性、ｐＨ、厚さ、密度、耐磨耗性、耐腐食性、キレート化特性、光学特性、磁気特性、酸化還元特性、絶縁特性、耐薬品性を含む群から選択される。
【００３１】
１つ以上の実施形態によれば、官能基は、水素原子、ハロゲン化物、リンカーならびに、直鎖状、環状または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素などの有機化合物を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、官能基は、分子または生体分子などの所定の標的に層を結合させるためのリンカーである。１つ以上の実施形態によれば、官能基は、直鎖状、環状または分枝鎖状の飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０有機ラジカルである。１つ以上の実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ３０の有機ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルラジカルであり、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む。
【００３２】
１つ以上の実施形態によれば、Ｒ１は、コモノマー部分または架橋剤を両親媒性分子に連結するように構成されたスペーサーである。１つ以上の実施形態によれば、スペーサーは、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３有機ラジカルである。１つ以上の実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ３有機ラジカルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルケニル、アルキニルラジカルであり、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む。１つ以上の実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ３有機ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む。
【００３３】
１つ以上の実施形態によれば、Ｘ＝１、２または３である。１つ以上の実施形態によれば、２≦Ｘ≦３である。１つ以上の実施形態によれば、Ｘ＝２または３である。１つ以上の実施形態によれば、X＝３である。
【００３４】
１つ以上の実施形態によれば、Y＝１または２である。１つ以上の実施形態によれば、Y＝１である。
【００３５】
１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、両親媒性分子と少なくとも２つの化学結合を形成する。１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、少なくとも２つの両親媒性分子に結合される。１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、自己会合した両親媒性分子の少なくとも２つのヘテロ原子に結合される。１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、自己会合した両親媒性分子の３つのヘテロ原子に結合される。１つ以上の実施形態によれば、Ｍは、少なくとも２つの両親媒性分子の少なくとも１つのヘテロ原子に結合される（すなわち、単純な共有結合によって結合される）。１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、自己会合した両親媒性分子の少なくとも１つの第１のヘテロ原子に結合され、第１のコモノマー部分または架橋剤は、少なくとも１つの第２のコモノマー部分または架橋剤に結合された第２のヘテロ原子を含む。１つ以上の実施形態によれば、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、ヘテロ原子は酸素である。１つ以上の実施形態によれば、コモノマー部分または架橋剤は、層の親水性部分に結合される。
【００３６】
１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子は、重合したジインおよびアクリレートを含む群から選択される、重合した官能基を含む。１つ以上の実施形態によれば、重合した官能基はジインである。１つ以上の実施形態によれば、両親媒性分子の疎水性尾部は、たとえば上記実施形態に従って選択される、重合した官能基を含む。
【００３７】
１つ以上の実施形態によれば、最大約１０ＭＶ／ｃｍの電界に曝露された場合の層の寿命が、１０５秒を超える。１つ以上の実施形態によれば、最大約５ＭＶ／ｃｍの電界に曝露された場合の層の寿命は、１０６秒を超える。１つ以上の実施形態によれば、層は、少なくとも２ｎＮの破壊力に耐えるように構成されている。１つ以上の実施形態によれば、層は、少なくとも３．５ｎＮの破壊力に耐えるように構成されている。
【００３８】
また、本開示は、以下に説明するような広範囲にわたる用途において、上記実施形態の１つ以上による層を使用することにも関する。
【００３９】
第２の態様によれば、本開示は、基板と、第１の態様のいずれかの実施形態による層とを含む検出デバイスを提供する。たとえば、検出器、バイオセンサーなどに使用するために、層を支持する基板を含むデバイスに層を組み込むことができる。１つ以上の実施形態によれば、基板は、無機または有機／高分子材料を含む。１つ以上の実施形態によれば、基板は半導体材料を含む。１つ以上の実施形態によれば、基板は、ケイ素表面または２，７−ジオクチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾチオフェン薄膜などの有機半導体表面を含む。１つ以上の実施形態によれば、層は基板上の単層であってもよい。１つ以上の実施形態によれば、層は基板上の二重層であってもよい。１つ以上の実施形態によれば、支持された層は厚さが約２ｎｍから約８ｎｍの範囲である。１つ以上の実施形態によれば、支持された層は単層であるおよび／または厚さが約２ｎｍから約４ｎｍの範囲である。１つ以上の実施形態によれば、支持された層は二重層であるおよび／または厚さが約４ｎｍから約８ｎｍの範囲である。
【００４０】
１つ以上の実施形態によれば、デバイスは、ＵＳ２０１４／０２６４４７３  Ａ１に記載されているように、ソースとドレインとの間の基板上に配置された誘電体層として第１の態様の実施形態による層を含む電界効果トランジスタであり、これによってゲート誘電体が形成されている。１つ以上の実施形態によれば、電界効果トランジスタは、ソース領域およびドレイン領域をそれぞれ形成する電荷キャリアでドープされた２つの領域を有する半導体基板と、ソースとドレインとの間の半導体基板上に位置し、電界効果トランジスタのゲート誘電体を形成する誘電体層と、参照電極と、ゲート誘電体と接触している導電性溶液と、からなるゲートと、を含み、ゲート誘電体は、半導体層と直接接触する第１の態様のいずれかの実施形態による層を含む。
【００４１】
第３の態様によれば、第１の態様のいずれかの実施形態による層を含む、リポソーム、ミセル、（たとえば、活性物質または薬剤を送達するための）担体の輸送システム、バイオミメティックシステムによって、上記の目的はもとよりさらなる利点も達成される。１つ以上の実施形態によれば、輸送システムならびにバイオミメティックシステムは、溶媒および層を含んでもよい。１つ以上の実施形態によれば、溶媒は水性である。たとえば、層は、リポソームおよびミセルの形態であってもよく、それによって薬剤送達用途のための活性剤などの物質をカプセル化するための膜が提供される。ミセルまたはラメラ構造の形態の層はまた、生物学的用途のために細胞膜を模倣することを目的とするバイオミメティックシステムのための膜を提供し得る。１つ以上の実施形態によれば、リポソームおよび／またはミセルは、平均直径が約１μｍから約１００μｍの範囲である。１つ以上の実施形態によれば、リポソームおよび／またはミセルは、平均直径が約１０μｍから約１００μｍの範囲である。
【００４２】
本明細書において、第１の態様のいずれかの実施形態による層を生成するプロセスも提供される。具体的には、第４の態様によれば、本開示は、層を生成するためのプロセスであって、両親媒性分子を準備し、両親媒性分子が自己会合して層の少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性部分とを形成するのに十分な時間を与え、自己会合した両親媒性分子を層の親水性部分および疎水性部分の両方で互いに重合させることを含むプロセスを提供する。
【００４３】
１つ以上の実施形態によれば、重合させることは、親水性部分および疎水性部分のうちの少なくとも１つを架橋させることを含む。１つ以上の実施形態によれば、重合させることは、親水性部分および疎水性部分のうちのいずれか一方を重合させ、他方を架橋させることを含む。
【００４４】
１つ以上の実施形態によれば、重合させることは、コモノマーと重合させることを含むおよび／または架橋させることは、架橋剤で架橋させることを含む。１つ以上の実施形態によれば、コモノマーまたは架橋剤は、化学式
（Ｚ）Ｘ−Ｍ−（Ｒ）Ｙ
を含み、
式中、
Ｚは脱離基であり、
Ｘ＝２、３または４であり、
Ｍは、周期律表の第１３族、１４族または１５族の元素などの金属であり、
Ｒは、官能基、分子または生体分子であり、
Ｙ＝１〜３である。
【００４５】
１つ以上の実施形態によれば、コモノマーまたは架橋剤は、化学式
（Ｚ−Ｒ１）Ｘ−Ｍ−（Ｒ）Ｙ
を含み、
式中、
Ｚは脱離基であり、
Ｘ＝２、３または４であり、
Ｍは金属であり、
Ｒは官能基、分子または生体分子であり、
Ｒ１はスペーサーであり、
Ｙ＝１〜３である。
【００４６】
１つ以上の実施形態によれば、Ｍ、ＲおよびＹは、第１の態様を参照して定義される上記の実施形態において定義されるように個々に選択される。
【００４７】
１つ以上の実施形態によれば、Ｚは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、チオレート、アミン、アンモニア、二窒素を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＮＯ２、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＳＲ’２＋、ＮＲ’２、ＮＲ’３＋、Ｎ２＋を含む群から選択され、Ｒ’は同一であっても異なっていてもよく、各々のＲ’は水素原子であるか、直鎖状、環状または分枝鎖状の飽和または不飽和の置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０有機ラジカルである。１つ以上の実施形態によれば、Ｃ１〜Ｃ２０の有機ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルラジカルであり、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む。１つ以上の実施形態によれば、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、Ｚは、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、Ｚはハロゲンである。１つ以上の実施形態によれば、ＺはＣｌである。
【００４８】
１つ以上の実施形態によれば、スペーサーＲ１は、第１の態様を参照して定義される上記の実施形態において定義されるとおりである。
【００４９】
１つ以上の実施形態によれば、Ｘ＝３または４である。１つ以上の実施形態によれば、２≦Ｘ≦３である。１つ以上の実施形態によれば、Ｘ＝２または３である。１つ以上の実施形態によれば、Ｘ＝３である。
【００５０】
１つ以上の実施形態によれば、コモノマーまたは架橋剤は、飽和または不飽和、環状直鎖または分枝鎖状であってもよく、任意に１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい、ハロゲン化有機ケイ素を含む。１つ以上の実施形態によれば、コモノマーまたは架橋剤は、塩化有機ケイ素または臭化有機ケイ素を含む。１つ以上の実施形態によれば、コモノマーまたは架橋剤は、アルキルトリクロロシラン（たとえば、メチルトリクロロシラン、オクタデシルトリクロロシランなど）などの三塩化有機ケイ素を含む。
【００５１】
１つ以上の実施形態によれば、重合または架橋させることは、自己会合した両親媒性分子の少なくとも２つの求核性官能基にコモノマーまたは架橋剤を結合させることを含む。１つ以上の実施形態によれば、重合または架橋させることは、自己会合した両親媒性分子の３つの求核性官能基にコモノマーまたは架橋剤を結合させることを含む。
【００５２】
１つ以上の実施形態によれば、重合または架橋させることは、少なくとも２つの両親媒性分子の少なくとも１つの求核性官能基にＭ（すなわち、単純な共有結合）を結合させることを含む。１つ以上の実施形態によれば、求核性官能基は、ヒドロキシル、チオール、アミン、アミド、カルボン酸およびそれらの誘導体を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、求核性官能基は、ヒドロキシルである。１つ以上の実施形態によれば、重合または架橋させることは、コモノマーまたは架橋剤を層の親水性部分に結合させることを含む。
【００５３】
１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、極性有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合物中で行われる。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、ジオキサン、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを含む群から選択される溶媒中で行われる。１つ以上の実施形態によれば、親水性部分を重合および／または架橋させることは、ジオキサン中で行われる。１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合／架橋させることは、水中で行われる。
【００５４】
１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、約２０℃から約６０℃の範囲の温度で行われる。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、約２０℃から約４２℃の範囲の温度で行われる。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、約５分から約２４時間の範囲の時間にわたって行われる。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、約１０分間から約２時間の範囲の時間にわたって行われる。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋させることは、大気圧で行われる。
【００５５】
１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合または架橋させることは、二次元重合または架橋である。１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合または架橋させることは、たとえば、疎水性部分の少なくとも１つの疎水性尾部の重合性官能基など、重合可能な官能基を重合または架橋させることを含む。１つ以上の実施形態によれば、重合可能な官能基は、ジインおよびアクリレートを含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、重合可能な官能基は、ジインである。
【００５６】
１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合および／または架橋させることは、熱重合、光重合、ラジカル重合を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合および／または架橋させることは、光重合およびラジカル重合を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合および／または架橋させることは、ラジカル重合である。１つ以上の実施形態によれば、疎水性部分を重合および／または架橋させることは、フリーラジカル生成化合物を準備し、このフリーラジカル生成化合物が重合および／または架橋を開始するのに十分な時間を与えることを含む。１つ以上の実施形態によれば、フリーラジカル生成化合物は、アゾ、ベンジル、ヨウ化金属および金属アルキル化合物を含む群から選択される。１つ以上の実施形態によれば、フリーラジカル生成化合物は、（（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩などのアゾ化合物を含む。
【００５７】
１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、共有結合ではない相互作用（たとえば、イオン相互作用、π相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用）によって行われる。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、両親媒性分子を自己会合させ、単層、二重層または多層を形成することを含む。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、両親媒性分子を自己会合させ、ミセルまたはラメラ構造を形成することを含む。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることでリポソームおよび／またはミセルが形成される。
【００５８】
１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、油などの油性溶媒および／または水性溶媒または極性溶媒などの非油性溶媒中で、基質上で行われる。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、水、生理食塩水またはブラインを含む溶媒中で行われる。
【００５９】
１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、約−５℃から約６０℃の範囲の温度で行われる。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、約−１０℃から約４５℃の範囲の温度で行われる。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、約１分から約２時間の範囲の時間にわたって行われる。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、約５分から約１時間の範囲の時間にわたって行われる。１つ以上の実施形態によれば、自己会合させることは、大気圧で行われる。
【００６０】
１つ以上の実施形態によれば、自己会合時の両親媒性分子の量は、溶媒の重量に対して約０．０１重量％から約１重量％の範囲である。１つ以上の実施形態によれば、自己会合時の両親媒性分子の量は、溶媒の重量に対して約０．１重量％から約１重量％の範囲である。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋時のコポリマーおよび／または架橋剤の量は、溶媒の重量に対して約０．０１重量％から約１０重量％の範囲である。１つ以上の実施形態によれば、重合および／または架橋時のコポリマーおよび／または架橋剤の量は、溶媒の重量に対して約０．１重量％から約１重量％の範囲である。
【００６１】
１つ以上の実施形態によれば、このプロセスは、基質を準備し、基質上に層を形成することを含む。１つ以上の実施形態によれば、基質は、第３の態様を参照して定義された実施形態のいずれかで定義されるように選択される。
【実施例】
【００６２】
ここでは、上記態様の実施形態による両親媒性分子層およびプロセスについて説明する。
【００６３】
両親媒性分子の調製
Ａｖａｎｔｉ（登録商標）から市販されている脂質１すなわち１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを修飾し、選択された求核性官能基を提示した。スキーム１に示すように、ホスホリパーゼすなわちホスホリパーゼＣを用いた酵素反応によって脂質１の親水性頭部を切断して脂質１の親水性頭部からホスホコリン基を除去し、それによって反応性アルコール部分を有する親水性頭部を持つ脂質２すなわち１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロールを提供した。クロロホルムに脂質２を１ｍｇ／ｍＬで加えた溶液を調製し、使用前に−２０℃で保存した。
【００６４】
【化１】
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【００６５】
小胞の調製
以下のようにして、小胞を調製した。脂質２の溶液５０μｌを４０℃に加熱してクロロホルムを蒸発させ、脱イオン水２００μｌで希釈した。得られた水溶液を１５分間超音波処理し、ポリカーボネート膜（孔径１００ｎｍ）で繰り返し押し出して、はっきりとして小さな単一ラメラ小胞の小胞溶液を提供した。
【００６６】
両親媒性分子層の調製
小胞溶液から開始して、３つのケイ素支持脂質単層すなわち非重合脂質層（Ａ；比較）、単一重合脂質層（Ｂ；比較）、重合および架橋された脂質層（Ｃ）を調製した。その際、脂肪族鎖をケイ素基質の方に向け、アルコール基を溶液の方に向けた。
【００６７】
非重合脂質層（Ａ）は以下のようにして調製した。ケイ素基質温度を２５℃に設定し、ケイ素基質を２％ＨＦ中に２分間浸漬することによりケイ素の自然酸化物を除去した。基質の表面を小胞溶液で覆い、これをピペットで攪拌しながら１０℃まで冷却して１０℃で５分間保持した。非重合脂質層（Ａ）は空気中で不安定であり、機械的安定性が最小であることがわかった。
【００６８】
単一重合脂質層（Ｂ）は以下のように調製した。小胞溶液で覆われた非重合脂質層（Ａ）から開始して、溶液の温度が３２℃になるまで温度を１℃／分ずつ上昇させ、１％  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）水溶液ですすいだ。スキーム２に示すように、脂質層のアセチレン基を重合すべく、得られた混合物の温度を徐々に増減した（３２℃で１０分、３５℃で１０分、４０℃まで１０分、４２℃まで１０分、３８℃で１０分、３５℃で５分）。最後に、大量の水で基質をすすいだ。単層重合脂質層（Ｂ）は、空気、水、メタノール中で化学的に安定であり、ある程度の機械的安定性および電気的安定性を有することが見いだされた。
【００６９】
【化２】
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【００７０】
化学的安定性、機械的安定性、電気的安定性をさらに高めるために、スキーム３に示すように、トリクロロシランを用いて親水性頭部基のアルコール官能基を架橋させることによって、さらに重合レベルを上げた。
【００７１】
【化３】
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【００７２】
重合および架橋された脂質層（Ｃ）は以下のようにして調製した。単一重合脂質層（Ｂ）から開始して、スキーム４に示すように、基質の表面を、トリクロロシラン溶液すなわちメチルトリクロロシラン（オクタデシルトリクロロシランでも同様の結果が得られた）を１，４−ジオキサンに加えた溶液で１５分間覆った。重合および架橋された脂質層（Ｃ）は、空気、水、メタノール、エタノールならびに、フォトレジストを除去するための有機溶媒の混合物であるＳｈｉｐｌｅｙ（商標）のＭＰＲ１  １６５中において化学的に安定であることが見いだされた。また、重合および架橋された脂質層（Ｃ）は、ヤング率の増大など機械的安定性が改善され、たとえば絶縁破壊電圧の増大など電気的安定性も改善されていることも見出された。
【００７３】
【化４】
2018533565.tif 000006
【００７４】
両親媒性分子層の機械的安定性
原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）による力の測定を行って、脂質層の機械的安定性の変化を評価した。この実験は、ＡＦＭチップを脂質層に押し付けながら、脂質層が破裂するまで圧力を高めるものであった。図２は、非重合層（Ａ）、単一重合層（Ｂ）、重合および架橋された層（Ｃ）について得られた値を示す（黒い棒は、ＡＦＭチップを用いて単層を破裂させるのに必要な力であり、白い棒は単層の厚さである）。図２に示すように、重合および架橋された脂質層（Ｃ）は、機械的安定性がＢ層の約２．４倍に増加していることが見いだされた。
【００７５】
両親媒性分子層の電気的安定性
異なる電界について、単一重合単層（Ｂ）と重合および架橋された単層（Ｃ）の寿命を図３に示す。同図は、所与の電界での単層の寿命（すなわち絶縁破壊発生までの時間）を示している。図３に示すように、脂質層（ＢおよびＣ）の寿命は、加えられる電界に対して指数関数的に減少する。しかしながら、所与の寿命に対して、架橋された層（Ｃ）は単一重合層（Ｂ）に加えられる電界の２倍を超える高さの電界に耐えられることが分かる。たとえば、架橋された層（Ｃ）は、約３０ＭＶ／ｃｍの電界に曝露された場合に１０００秒を超える寿命に達することがある。逆に、単一重合単層（Ｂ）は、加えられる電解がわずか７ＭＶ／ｃｍである場合に寿命１０００秒に達するにすぎない。同様に、架橋された層（Ｃ）は、約２５ＭＶ／ｃｍの電界に曝露された場合に３０００秒を超える寿命に達することがある。逆に、単一重合単層（Ｂ）では、加えられる電解がわずか２ＭＶ／ｃｍである場合に寿命３０００秒に達するにすぎない。図３右上の挿入図は、１１〜２０ＭＶ／ｃｍの範囲の電界に対する曲線の外挿を示す。この電界範囲では、架橋された層（グラフＣ）の寿命は、単一重合層（グラフＢ’）の寿命の少なくとも５０倍長い。
【００７６】
本開示の実施形態は、化学的安定性が改善された両親媒性分子層を提供する。また、自己会合した両親媒性分子は、層の親水性部分および疎水性部分の両方で互いに重合するので、電気的耐性および機械的耐性の改善も達成される。実際、両親媒性分子は、非共有結合的相互作用によって自己会合するだけでなく、親水性尾部および疎水性頭部の両方で互いに共有結合している。さらに、両親媒性分子は、単純な共有結合（すなわち、各原子が結合に少なくとも１つの電子を供する）によって層の親水性部分および疎水性部分で互いに連結できるため、予想外の化学的安定、機械的安定、電気的安定を達成することができる。
【００７７】
上述の実施形態について詳細に説明したが、本開示のさらに別の実施形態を想定できることが理解される。したがって、たとえば、本開示による層の実施形態を、脂質および／またはトリクロロシラン以外の架橋剤以外の両親媒性分子から調製してもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2018533565.tif 000011
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