(57)【要約】コルチコステロイド化合物の徐放性送達をもたらす水性医薬組成物が、開示される。当該医薬組成物は、可溶性コルチコステロイド及び少なくとも１つの粘度増強剤を含む。また、硬膜外注射、関節内注射、または病変内注射で、医薬組成物を用いる方法が、開示される。１つの実施形態では、本出願が、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドからなる群の塩及びエステルから選択される水性医薬組成物を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性コルチコステロイド及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである水性医薬組成物。
【請求項２】
前記可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドからなる群の塩及びエステルから選択される、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
前記可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、及びトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルからなる群から選択される、請求項２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
前記可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウムである、請求項３に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
前記の少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、架橋結合ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びグリセロールからなる群から選択される、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
前記の少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項５に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
前記可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウムであり、前記少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
前記粘度増強剤が、２％ｗ／ｖ未満である、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項９】
さらに防腐剤及び／または麻酔剤を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項１０】
治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法であって、水性医薬組成物を前記個体に注射することを含み、前記製剤が、可溶性コルチコステロイド、及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、前記医薬組成物の粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである、前記方法。
【請求項１１】
前記水性医薬組成物が、硬膜外腔に注射される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
約０．５”／分の速度で前記硬膜外腔に前記水性医薬組成物を注射するために２０Ｎ未満の力が用いられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
１〜１２週ごとに１回、前記水性医薬組成物が前記個体に注射される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の水性医薬組成物を含むシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／１０６，０４５号の優先権を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、可溶性コルチコステロイド及び粘度増強剤を含む医薬組成物に関する。本医薬組成物は、硬膜外注射、関節内注射、または病変内注射などの局所投与に好適である。
【背景技術】
【０００３】
脊椎では、硬膜外腔（「硬膜外腔（ｅｘｔｒａｄｕｒａｌ  ｓｐａｃｅ）」または「硬膜外腔（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ  ｓｐａｃｅ）」としても知られる）は、脊柱管の最も外側の部分である。それは、硬膜（クモ膜、クモ膜下腔、髄液、及び脊髄を含む）の外側にある管（周囲椎骨によって形成される）内の腔である。ヒトでは、硬膜外腔は、リンパ管、脊髄神経根、疎性脂肪組織、小動脈、及び硬膜外静脈叢と呼ばれる大きな薄壁性血管のネットワークを含有する。
【０００４】
硬膜外ステロイド注射は、炎症性脊髄神経によって引き起こされる個体の首、腕、背中、及び脚の痛みの軽減を促進することができる最少の侵襲的方法である。例えば、脊椎管狭窄症、脊椎分離、または椎間板ヘルニアによって引き起こされる個体の痛みを軽減するために硬膜外ステロイド注射を実施してよい。薬剤は、脊髄及び椎骨の保護覆い（硬膜）間の部位である硬膜外腔を通して脊髄神経に送達される。コルチコステロイド注射では、個体の痛む部位に直接送達される場合、炎症を緩和することができ、効果的である可能性がある。
【０００５】
硬膜外ステロイド注射の目的は、脊椎内の損傷及び／または病変の部位の近くに医薬品を届けることである。通常、経椎弓間、仙骨、及び経椎間孔注射が、硬膜外ステロイド注射に用いられる。硬膜外腔中の骨椎骨間に針を入れ、続いて薬剤の注射によって経椎弓間硬膜外注射が実施される。仙骨注射は、硬膜外腔の最下部分、脊髄液及び椎骨間の最も厚い間膜を含有する膜間の部位への注射である。経椎間孔注射は、神経根が存在する脊椎の側面の開口部（小孔としても知られる）への注射である。
【０００６】
プレドニゾロンは、主にグルココルチコイドを有し、ミネラロコルチコイド活性が低いコルチコステロイド薬剤であり、喘息、ブドウ膜炎、壊疽性膿皮症、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、側頭動脈炎及びクローン病、ベル麻痺、多発性硬化症、群発頭痛、脈管炎、急性リンパ芽球性白血球及び自己免疫性肝炎、全身ループスエリテマトーデス、川崎病及び皮膚筋炎などの幅広い炎症性及び自己免疫状態の治療に有用なものとなる。
【０００７】
メチルプレドニゾロンは、通常、抗炎症作用に用いられる。メチルプレドニゾロンが処方される医学的状態のリストは、かなり長く、プレドニゾロンなどの他のコルチコステロイドとほぼ同じである。一般的使用としては、関節炎治療及びさまざまな呼吸器疾患による気管支炎症または急性気管支炎の短期治療が挙げられる。それは、急性期の治療及び自己免疫疾患、特に全身ループスエリテマトーデスの長期管理の双方に用いられる。それは、多発性硬化症の治療としても用いられる。
【０００８】
デキサメタゾンは、ステロイド薬剤のグルココルチコイドクラスの強力な合成メンバーである。それは、抗炎症剤及び免疫抑制剤として作用する。デキサメタゾンは、リウマチ性関節炎及び気管支痙攣などの多くの炎症性及び自己免疫状態を治療するのに用いられる。デキサメタゾンは、また、免疫問題による血小板数の減少である特発性血小板減少性紫斑病を治療するのに用いてよい。
【０００９】
トリアムシノロンアセトニドは、著しい抗炎症作用を有する合成コルチコステロイドである。Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−１０注射剤（トリアムシノロンアセトニド注射可能懸濁液、ＵＳＰ）は、病変内及び関節内注射に好適であり、静脈内、筋肉内、眼内、硬膜外、または髄腔内使用に好適でない無菌水性懸濁液中のトリアムシノロンアセトニドである。無菌水性懸濁液の各ｍＬが、等張のための塩化ナトリウム、防腐剤としての０．９％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、０．７５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び０．０４％ポリソルベート８０を有する１０ｍｇトリアムシノロンアセトニドを提供する；５．０〜７．５にｐＨを調節するために水酸化ナトリウムまたは塩酸を添加してよい。
【００１０】
既存の医薬組成物が、痛みを軽減する場合の即時または短期作用を有する可能性がある。これは、急性エピソードまたは痛みの悪化を克服するためなどの短期投与の目的に足りる可能性がある。しかし、かかる製剤は、特に持続性または慢性の痛みには反復投与を必要とする可能性がある。また、局所の痛みでは、標的部位の外側に有効成分が拡散する硬膜外注射は、好ましくない可能性があり、標的部位が有効用量を受けるのを確実にするために全体として高い用量の必要性が増す可能性がある。さらに、医薬組成物及び組成物の意図しない配置の一因となる投与方法により、硬膜外注射から引き起こされるクモ膜炎などの好ましくない作用が生じる可能性がある。
【００１１】
作用の急速な局所開始ならびに長く持続する作用をもたらし；身体のさまざまな部位への注射を容易にする物理的特性を有し；保存安定性がある可能性がある医薬組成物の改善の必要性が存在している。特に、硬膜外、関節内、または病変内注射に好適であり、安定して、長く作用する医薬組成物が好ましい。
水中のコルチコステロイド可溶性形態及び不溶性形態の双方を含む医薬組成物の形態で、この必要性の１つの解決策が、出された（ＰＣＴ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ２０１４／１１６８７６）。コルチコステロイドの可溶性形態は、即時軽減をもたらし、一方、不溶性形態は、より長く持続する作用をもたらす。しかし、２０１４に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が、脊椎の硬膜外腔へのコルチコステロイドの注射の結果、視力喪失、脳卒中、麻痺、及び死亡などのまれであるが、重篤な有害作用が生じる可能性があるという警告を発した。これに応じて、経椎間孔注射に粒子状ステロイドを用いてはならないという勧告を含むＭｕｌｔｉ−Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐａｉｎ  Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ（ＭＰＷ）によって提案された１７の安全勧告が承認された。経椎間孔注射は、注射部位の位置が炎症の推定される部位に最も近いため、鎮痛剤の投与の興味を引く経路である。したがって、作用の急速な開始及び長く持続する作用の双方をもたらすことができ、注射の３つの経路（経椎間孔、経椎弓間、及び仙骨）すべてが認められている、改善された医薬組成物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１１６８７６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの態様では、本出願が、可溶性コルチコステロイド及び少なくとも１つの粘度増強剤を含む水性医薬組成物を開示し、当該医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。
【００１４】
１つの実施形態では、本出願が、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドからなる群の塩及びエステルから選択される水性医薬組成物を開示する。もう１つの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、及びトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルからなる群から選択される。さらにもう１つの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウムである。
【００１５】
１つの実施形態では、少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、架橋結合ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びグリセロールからなる群から選択される。もう１つの実施形態では、少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウムであり、少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が、２％ｗ／ｖ未満の粘度増強剤を含む。さらに他の実施形態では、水性医薬組成物が、さらに、防腐剤及び／または麻酔剤を含む。
【００１７】
もう１つの態様では、本出願が、個体に本明細書に開示された水性医薬組成物を注射することを含む、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法を提供する。１つの実施形態では、医薬組成物が、硬膜外腔に注射される。さらに１つの実施形態では、約０．５”／分の速度で医薬組成物を硬膜外腔に注射するために、２０Ｎ未満の力が用いられる。さらにもう１つの実施形態では、１〜１２週ごとに１回、製剤が個体に注射される。１つの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドからなる群の塩及びエステルから選択される。もう１つの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、及びトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルからなる群から選択される。さらにもう１つの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウムである。１つの実施形態では、少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、架橋結合ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びグリセロールからなる群から選択される。もう１つの実施形態では、少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、可溶性コルチコステロイドが、デキサメタゾンリン酸ナトリウムであり、少なくとも１つの粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、製剤が、２％ｗ／ｖ未満の粘度増強剤を含む。さらに他の実施形態では、製剤が、さらに、防腐剤及び／または麻酔剤を含む。
【００１８】
さらにもう１つの態様では、本出願が、本明細書に開示された水性医薬組成物を含むシリンジを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】リン酸緩衝剤、（０．０５Ｍ、ｐＨ７）及び０．５％ＴＷＥＥＮ８０中のＳＰ−１０２製剤の溶解特性を示す。
【図２】リン酸緩衝剤、（０．０５Ｍ、ｐＨ７）中のＳＰ−１０２製剤の溶解特性を示す。
【図３】対照（３Ａ）及び製剤ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）（３Ｂ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（３Ｃ）を注射された動物＃１の注射後直ちに記録した画像を示す。
【図４】対照（４Ａ）及び製剤ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）（４Ｂ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（４Ｃ）を注射された動物＃１の注射３０分後に記録した画像を示す。
【図５】対照（５Ａ）及び製剤ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）（５Ｂ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（５Ｃ）を注射された動物＃１の注射６０分後に記録した画像を示す。
【図６】対照（６Ａ）及び製剤ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（６Ｂ）を注射された動物＃１の注射１２０分後に記録した画像を示す。
【図７】製剤ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）を注射された動物＃１の注射１８０分後に記録した画像を示す。
【図８】製剤ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）（８Ａ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（８Ｂ）を注射された動物＃２の注射後直ちに記録した画像を示す。
【図９】製剤ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）（９Ａ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（９Ｂ）を注射された動物＃２の注射３０分後に記録した画像を示す。
【図１０】製剤ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）（１０Ａ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（１０Ｂ）を注射された動物＃２の注射６０分後に記録した画像を示す。
【図１１】製剤ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）（１１Ａ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）（１１Ｂ）を注射された動物＃２の注射１２０分後に記録した画像を示す。
【図１２】製剤ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）を注射された動物＃２の注射１８０分後に記録した画像を示す。
【図１３】製剤ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）、ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）、及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）の時間の関数として可視造影染料の推定パーセンテージのグラフを示す。
【図１４】市販の注射可能ステロイド製品の時間の関数として可視造影染料の推定パーセンテージのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本出願は、可溶性コルチコステロイド及び粘度増強剤を含む医薬組成物を対象とする。本医薬組成物は、硬膜外注射、関節内注射、または病変内注射などの局所投与に好適である。本出願に好適なコルチコステロイドとしては、以下の塩またはエステル：メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。
【００２１】
発明者は、局所注射のために医薬組成物中に粘度増強剤と可溶性形態のコルチコステロイドを混合する利点を発見した。粘度増強剤は、注射部位で直接コルチコステロイド暴露の持続時間を有意に延長する。粘度増強剤は、また、ステロイドの遅放出性をもたらす。放出されたステロイドは、持続性及び／または遅延性で、炎性神経及び組織などの標的部位への作用の開始をもたらす。より長く持続する作用により、硬膜外または関節内投与を介してすることが困難である毎日の代わりに定期的にステロイドを注射することが可能になる可能性がある。
【００２２】
可溶性ステロイド及び粘度増強剤の混合物が、以前から、眼内投与のために記載されている（ＥＰ０２４４１７８）。しかし、眼科調製物の粘度は、通常、２５〜５０ｃｐｓである。硬膜外注射によって投与される可溶性ステロイドの十分に長く持続する作用を実現するために、注射溶液の粘度は、はるかに高くなければならない（最小２０００〜３０００ｃｐｓ）。しかし、必要以上の力なしで高い粘性のある溶液を注射することは困難である可能性がある。例えば、硬膜外針またはカテーテルを通して、１％（ｗ／ｗ）ヒアルロン酸と麻酔剤ブピバカインの混合物を投与することができない（Ｄｏｌｌｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００４，２７２，１０９−１１９）。本発明は、可溶性ステロイド及び硬膜外注射、関節内注射、または病変内注射などの局所投与のためのシリンジ通過能力及び注射能力の好ましい特性を有する粘度増強剤の混合物を提供する。
【００２３】
製剤成分
可溶性コルチコステロイド
可溶性コルチコステロイドの非限定例としては、以下の塩またはエステル：デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。可溶性コルチコステロイドは、一定範囲の溶解度を有してよいが、医薬製剤中で溶解することが十分な可溶性である。コルチコステロイドの溶解度は、塩またはエステルなどのその化学的形態によって、部分的に決定される。コルチコステロイドの可溶性形態としては、その塩、例えば、ナトリウム、リン酸塩、コハク酸塩、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２４】
可溶性コルチコステロイドの非限定例としては、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、及びトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルが挙げられる。
【００２５】
可溶性コルチコステロイドは、個体への投与後、粘度増強剤からの放出によって、急速な作用及び持続作用の双方をもたらすことができると理解される。いくつかの実施形態では、個体への可溶性コルチコステロイドの注射が、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２週間、コルチコステロイドの薬力学的作用をもたらす。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの薬力学的作用が、炎症及び／または痛みを減少させる、または抑制するのに効果的な量をもたらす。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの薬力学的作用が、最長８週間で炎症及び／または痛みを抑制するのに効果的な量をもたらす。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの薬力学的作用が、最長１２週間で、炎症及び／または痛みを減少させるのに効果的な量をもたらす。
【００２６】
本明細書に記載された医薬組成物が、不溶性コルチコステロイドを実質的に含まないと理解される。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、不溶性コルチコステロイドを全く含まない。
【００２７】
粘度増強剤
粘度増強剤が、医薬組成物に含まれる。粘度増強剤は、医薬組成物が標的部位（例えば、個体の硬膜外腔）に投与される場合、製剤が、標的部位中の粘性のある製剤の循環の程度が低いため、標的部位により長くとどまるという利点をもたらす。粘度増強剤は、また、標的部位への活性薬剤の結合を促進し、局所的に薬剤吸収及び生物学的利用性を向上させる可能性がある。
【００２８】
組成物の粘度は、また、医薬組成物の安定性に寄与する。粘度が高いほど、保存寿命を改善する可能性がある。組成物の粘度は、大部分で、粘度増強剤の量によって影響を受ける。低い濃度と比べて、粘度増強剤の濃度が高いほど、粘度が高くなる。温度が、また、粘度に影響を及ぼし、同じ組成物の高い温度と比べて、温度が低いほど、粘度が高くなる。
【００２９】
好適な粘度増強剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋結合ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセロール、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい粘度増強剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルナトリウムセルロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。本製剤は、有害作用の可能性のためポリエチレングリコールを含まない。
【００３０】
粘度増強剤の量は、用いられる薬剤に基づいており、一般に約０．０５〜３０％（ｗ／ｖ）の量である。いくつかの実施形態では、粘度増強剤の濃度が、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．７５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．１５％ｗ／ｖ、約１．２０％ｗ／ｖ、約１．２５％ｗ／ｖ、約１．３０％ｗ／ｖ、約１．３５％ｗ／ｖ、約１．４０％ｗ／ｖ、約１．４５％ｗ／ｖ、または約１．５％ｗ／ｖである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、粘度増強剤の濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜３．０％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜３．０％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；または１．５％ｗ／ｖ〜３．０％ｗ／ｖである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、粘度増強剤の分子量が、５００ｋＤａ〜５．０ＭＤａ；５００ｋＤａ〜３．０ＭＤａ；５００ｋＤａ〜２．０ＭＤａ；５００ｋＤａ〜１．０ＭＤａ；５００ｋＤａ〜２．０ＭＤａ；１．０ＭＤａ〜３．０ＭＤａ；１．０ＭＤａ〜２．５ＭＤａ；１．０ＭＤａ〜２．０ＭＤａ；１．２ＭＤａ〜１．８ＭＤａである。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が、約７１１ｋＤａ；約８８０ｋＤａ；約１．５６ＭＤａ；約１．８ＭＤａ及び約２．６５ＭＤａである。いくつかの実施形態では、分子量が、数平均分子量であり、他の実施形態では、分子量が、重量平均分子量である。いくつかの上記の実施形態では、粘度増強剤が、ヒアルロン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤が、ヒアルロン酸または、ナトリウム塩、リン酸塩もしくはカルシウム塩などのヒアルロン酸塩の製剤的に許容可能な塩である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度が、約３００ｋｃＰ、約２５０ｋｃＰ、約２００ｋｃＰ、約１５０ｋｃＰ、約１４０ｋｃＰ、約１３０ｋｃＰ、約１２０ｋｃＰ、約１１０ｋｃＰ、約１００ｋｃＰ、約９０ｋｃＰ、約８０ｋｃＰ、約、７０ｋｃＰ、約４０ｋｃＰ、約、３０ｋｃＰ、約２５ｋｃＰ、約２０ｋｃＰ、約１５ｋｃＰ、約１０ｋｃＰ、約５ｋｃＰ、約４ｋｃＰ、約３ｋｃＰ、約２ｋｃＰ、または約１ｋｃＰである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、組成物の粘度が、１ｋｃＰ〜３００ｋｃＰ；１ｋｃＰ〜１００ｋｃＰ；１ｋｃＰ〜５０ｋｃＰ；１ｋｃＰ〜１０ｋｃＰ；１０ｋｃＰ〜５０ｋｃＰ；１０ｋｃＰ〜１００ｋｃＰ；５０ｋｃＰ〜１００ｋｃＰ；１００ｋｃＰ〜３００ｋｃＰ；５０ｋｃＰ〜２００ｋｃＰ；７５ｋｃＰ〜１８０ｋｃＰ；１００ｋｃＰ〜１５０ｋｃＰ；１５０ｋｃＰ〜２００ｋｃＰ；２００ｋｃＰ〜２５０ｋｃＰ；２５０ｋｃＰ〜３００ｋｃＰである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、ゲルである。別の実施形態では、医薬組成物が水溶液である。
【００３６】
緩衝剤
本明細書に開示された医薬組成物と用いられる好適な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸などの塩の有機酸塩；トリス、トメタミン（ｔｈｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩、またはリン酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、緩衝剤が生理学的に相溶性がある。
【００３７】
ｐＨ
製剤のｐＨは、製剤中に存在する賦形剤によって本質的に与えてよい；代わりに、ｐＨ調整剤を用いてよい。医薬組成物に緩衝剤または単純酸もしくは塩基などのｐＨ調整剤を添加し、ｐＨを６〜８に維持することができる。例えば、ｐＨ調整剤の量は、一般に０．１〜１０％である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨが、生理学的範囲内である。
【００３８】
オスモル濃度
製剤のオスモル濃度は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２９０ｍＯｓｍ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、製剤のオスモル濃度が、生理学的範囲内である。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、ヒト中で等張である。
【００３９】
麻酔剤
１つの実施形態では、医薬組成物が、さらにリドカイン、ブピバカイン、またはベンゾカインなどの麻酔剤を含む。
【００４０】
界面活性剤
本製剤は、好ましくは界面活性剤を含まない。しかし、いくつかの実施形態では、医薬組成物が、１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む。界面活性剤を含むと、薬剤粒子の溶解度及び湿潤性が増す。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０）、チロキサポール、ポリオキシルヒマシ油、ポラキサマー、ポリエチレングリコール、カプリル酸トリグリセリド、ステアリン酸ポリオキシル（例えば、オキシエチレンモノステアレート）、ポリオキシエチレン化植物油及びグリセリルモノステアレートが挙げられる。好ましい非イオン性界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０などのポリソルベートである。医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の量は、存在する場合、一般に、医薬組成物の０．００１〜１０、または０．０１〜１％（ｗ／ｖ）である。
【００４１】
保存寿命
用語「保存寿命」は、医薬組成物が力価及び／または性能特性を失わずに保存される可能性がある時間の量を指す。いくつかの実施形態では、保存寿命は、医薬組成物が力価及び／または性能の２％、５％、８％または１０％超を失わずに保存される可能性がある時間の量を指す。本明細書に提供される防腐剤を含まない医薬組成物の保存寿命が、少なくとも１２、２４または３６ヶ月となるように設計される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の保存寿命が、１２〜２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、医薬組成物が室温で保存され、少なくとも１２、２４または３６ヶ月の保存安定性がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、室温以下で保存され、少なくとも１２、２４、または３６ヶ月の保存寿命がある。
【００４２】
防腐剤
本製剤は、好ましくは防腐剤を含まない。しかし、いくつかの実施形態では、医薬組成物が、１つ以上の防腐剤を含む。抗微生物防腐剤などの防腐剤を含むと、医薬組成物の保存寿命が増す。活性薬剤または賦形剤のいずれとも有害に相互作用しない任意の防腐剤を用いてよい。例えば、防腐剤としては、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジンが挙げられる。防腐剤の量は、例えば、約０．０１〜１％の範囲としてよい。
【００４３】
例示的製剤
１つの実施形態では、水性医薬組成物が、可溶性コルチコステロイド及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、当該水性医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、または１０ｍＬである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。
【００４４】
１つの実施形態では、医薬組成物が、水などの水溶液中に可溶性メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、または１０ｍＬである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、メチルプレドニゾロンの注射当たりの用量が、１〜１０ｍＬの注射用水または生理食塩水などの無菌溶液中の２０〜１２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００４５】
１つの実施形態では、医薬組成物が、水などの水溶液中に可溶性プレドニゾロンコハク酸ナトリウム及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、または１０ｍＬである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、プレドニゾロンの注射当たりの用量が、１〜１０ｍＬの注射用水または生理食塩水などの無菌溶液中の２０〜１２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００４６】
１つの実施形態では、医薬組成物が、水などの水溶液中に可溶性デキサメタゾンリン酸ナトリウム及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、または１０ｍＬである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。デキサメタゾンの注射当たりの用量が、１〜１０ｍＬの注射用水または生理食塩水などの無菌溶液中の３〜２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００４７】
さらにもう１つの実施形態では、医薬組成物が、水などの水溶液中に可溶性トリアムシノロンアセトニドリン酸エステル及び少なくとも１つの粘度増強剤を含み、医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、または１０ｍＬである。いくつかの実施形態では、粘度増強剤濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。トリアムシノロンの注射当たりの用量が、１〜１０ｍＬの注射用水または生理食塩水などの無菌溶液中の２０ｍｇ〜１２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００４８】
さらなる実施形態では、水性医薬組成物が、可溶性デキサメタゾンリン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムを含み、当該水性医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が、５００ｋＤａ〜２．０ＭＤａである。他の実施形態では、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が、１．２ＭＤａ〜１．８ＭＤａである。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、または１０ｍＬである。
【００４９】
さらなる実施形態では、水性医薬組成物が、可溶性デキサメタゾンリン酸ナトリウム及びヒアルロン酸を含み、当該水性医薬組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰである。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の分子量が、５００ｋＤａ〜２．０ＭＤａである。他の実施形態では、ヒアルロン酸の分子量が、１．２ＭＤａ〜１．８ＭＤａである。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸濃度が、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖ；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖ；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物が単位用量中にあり、その容積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、または１０ｍＬである。
【００５０】
表１の例示的製剤のそれぞれが、５ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンと等しい重量の可溶性デキサメタゾンリン酸ナトリウム及びさまざまな量のヒアルロン酸ナトリウムを含む。ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は、１．５６ＭＤａである。本製剤は、さらに、１５ｍＭＰＢＳ溶液などの生理学的に相溶性がある緩衝剤溶液を含む。各製剤は、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、及び１０ｍＬ単位用量で調製される。
【表１−１】
2018502872.tif 000003
【表１−２】
2018502872.tif 000004
【００５１】
表１に記載した各製剤が、さらに任意で麻酔剤及び／または防腐剤を含有する。いくつかの実施形態では、表１に開示された各製剤の可溶性コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、及びトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルからなる群から選択されるコルチコステロイドと置き換えることができる。
【００５２】
パッケージング及びキット
本製剤は、単位用量バイアルまたはシリンジ中にパッケージすることができる。それは、また、２つのコンパートメントバイアルまたはシリンジ中に、分離コンパートメント中の可溶性ステロイド及び粘度増強剤それぞれとパッケージすることができる。いくつかの実施形態では、単位用量が、１ｍＬ〜１０ｍＬ；２ｍＬ〜８ｍＬ；２ｍＬ〜５ｍＬである。いくつかの実施形態では、単位用量が、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約４．５ｍＬ、約５ｍＬ、または約５．５ｍＬである。上記の実施形態のいずれかでは、単位用量が、ゲル医薬組成物である。他の上記の実施形態では、単位用量が、水性医薬組成物である。本開示は、また、本明細書に開示された医薬製剤及び使用のための指示書を含むキットを提供する。
【００５３】
いくつかの上記の実施形態では、医薬組成物が、無菌である。いくつかの上記の実施形態では、医薬組成物が、無菌技術を用いて調製される。例えば、当該組成物のさまざまな成分を個々に滅菌し、その後、無菌条件下で混合して、無菌医薬組成物を提供してよい。いくつかの上記の実施形態では、医薬組成物が、定期に滅菌される。
【００５４】
方法
本出願は、また、本明細書に開示された水性医薬組成物のいずれかで、リウマチ性関節炎、変形性関節症、腰痛、腱炎、脊椎管狭窄症、椎間板ヘルニア、脊髄神経根炎及び慢性椎間板性腰痛と関係するものなどの炎症及び／または痛みを治療する方法を提供する。
【００５５】
１つの実施形態では、本方法が、炎症及び／または痛みを患っている個体を特定し、本明細書に開示された水性医薬組成物のいずれかを個体の硬膜外腔に注射するステップを含む。本方法は、任意で、リドカイン、ブピバカイン、またはベンゾカインなどの麻酔剤を個体の硬膜外腔に注射するステップを含む。麻酔剤は、分離注射で投与することができる、または水性医薬組成物と混合し、一緒に注射することができる。
【００５６】
もう１つの実施形態では、本方法が、炎症及び／または痛みを患っている個体を特定し、本明細書に開示された水性医薬組成物のいずれかを個体の皮膚病変に注射するステップを含む。本方法は、任意で、個体の皮膚病変に麻酔剤を注射するステップを含む。麻酔剤は、分離注射で投与することができる、または水性医薬組成物と混合し、一緒に注射することができる。
【００５７】
もう１つの実施形態では、本方法が、炎症及び／または痛みを患っている個体を特定し、本明細書に開示された水性医薬組成物のいずれかを個体の罹患関節に注射するステップを含む。本方法は、任意で、個体の罹患関節に麻酔剤を注射するステップを含む。麻酔剤は、分離注射で投与することができる、または医薬組成物と混合し、一緒に注射することができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、注射されるステロイドの用量は、ステロイドの力価に基づいている。いくつかの実施形態では、単一用量で個体に投与されるコルチコステロイドの量が、２ｍｇ〜２０ｍｇ；５ｍｇ〜１５ｍｇ；５ｍｇ〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、単一用量で個体に投与されるコルチコステロイドの量が、約２ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ及び２０ｍｇである。
【００５９】
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンの投与量が、約３〜２０ｍｇ／用量である；メチルプレドニゾロンの投与量が、約２０〜１２０ｍｇ／用量である、プレドニゾロンの投与量が、約２０〜１２０ｍｇ／用量である；トリアムシノロンアセトニドの投与量が、約２０〜１２０ｍｇ／用量である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、１〜１２週；１〜８週；１〜４週；２〜１２週；４〜１２週；８〜１２週；２〜８週；または２〜４週ごとに１回、医薬組成物が個体に注射される。いくつかの実施形態では、およそ１、２、４、６、８、１０、または１２週ごとに、医薬組成物が個体に注射される。
【００６１】
本明細書に開示された方法及び組成物は、ヒト、イヌ、またはネコなどの哺乳動物である個体を治療するのに有用である。本明細書に開示された方法及び組成物は、特にヒトを治療するのに有用である。
【００６２】
他の使用
病変内注射では、医薬品が皮膚病変へ経皮的に直接送達される。病変内注射は、病変に導入される、または病変内で実施される。皮膚は、貯臓器としての役割を果たし、一定の期間にわたり真皮に沈着した医薬品の送達を可能にし、その結果、全身的治療法の有害作用を阻止する、または最少化すると同時に、治療法が延長される。
【００６３】
関節内注射は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、痛風、腱炎、滑液嚢炎及び時には変形性関節症などの炎症性関節状態の治療に用いられる方法である。皮下針が罹患関節に注射され、それが、コルチコステロイドなどの抗炎症薬剤を送達する。
【００６４】
本出願は、粘度の範囲とともに医薬組成物を開示する。粘度の選択は、個体中の注射される医薬組成物の所望の位置に部分的に依存する。例えば、医薬組成物の局所の量が望ましい場合、より高い粘度の医薬組成物を選択してよい。代わりに、医薬組成物のより広い有効範囲が望ましい場合、より低い粘度の医薬組成物を選択してよい。いくつかの実施形態では、本方法が、経椎間孔注射を介して医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物は、粘度増強剤の０．５％〜１．５％、１．０％〜１．５％、または０．７５％〜１．２５％を含む。いくつかの実施形態では、本方法が、経椎弓間注射を介して医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物は、粘度増強剤の０．１％〜１．５％、０．１％〜１．０％、０．１％〜０．７５％、０．１％〜０．５％、０．１％〜０．２５％、０．７５％〜１．５％、１．０％〜１．５％、または０．７５％〜１．２５％を含む。いくつかの実施形態では、本方法が、仙骨注射を介して医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物は、粘度増強剤の０．１％〜１．５％、０．１％〜１．０％、０．１％〜０．７５％、０．１％〜０．５％、０．１％〜０．２５％、０．７５％〜１．５％、１．０％〜１．５％、または０．７５％〜１．２５％を含む。いくつかの上記の実施形態では、粘度増強剤が、ヒアルロン酸またはその塩である。
【００６５】
シリンジ通過能力及び注射能力
シリンジ通過能力は、注射前のバイアルからの移動の際に、皮下針を通して容易に通過するための注射可能治療の能力である。シリンジ通過能力としては、抜取りの容易さ、目詰り及び泡立ち傾向、及び用量測定の精度などの要素が挙げられる。注射能力は、注射中の製剤の性能を指す。注射能力としては、注射に必要な圧力または力、流れの均一性、及び目詰りの解消（すなわち、シリンジ針の詰りがないこと）が挙げられる。シリンジ通過能力及び注射能力は、医薬組成物の粘度、注射または移動流速、及び針特性（長さ及びゲージなど）によって部分的に影響を受ける。
【００６６】
注射能力の好ましい特性としては、例えば、必要以上の力のない滑らかで連続的な注射が挙げられる。かかる注射では、注射を行う人が、必要以上に緊張しないで、本方法の間に、連続的な制御を維持することができる。
【００６７】
本出願は、個体に容易にシリンジ通過可能及び／または注射可能な組成物を開示する。本出願は、また、個体に医薬組成物を注射する方法を開示し、当該注射は、容易であり、医薬組成物の連続的流れをもたらす。いくつかの実施形態では、本方法が、シリンジに、５Ｎ〜９０Ｎ、５Ｎ〜５０Ｎ、５０Ｎ〜１００Ｎ、５Ｎ〜２５Ｎ、２５Ｎ〜５０Ｎ、または１０Ｎ〜４０Ｎの注射力をかけることを含む。いくつかの実施形態では、本方法が、シリンジに、わずかに５Ｎ、わずかに７Ｎ、わずかに１０Ｎ、わずかに１５Ｎ、わずかに１７、わずかに２１Ｎ、わずかに２７Ｎ、わずかに２９Ｎ、わずかに３３Ｎ、わずかに３８Ｎ、わずかに３９Ｎ、わずかに４６Ｎ、わずかに５９Ｎ、わずかに７０、わずかに７８Ｎまたはわずかに９０Ｎの力をかけることを含む。いくつかの実施形態では、本方法が、シリンジに、約５Ｎ、約７Ｎ、約１０Ｎ、約１５Ｎ、約１７、約２１Ｎ、約２７Ｎ、約２９Ｎ、約３３Ｎ、約３８Ｎ、約３９Ｎ、約４６Ｎ、約５９Ｎ、約７０、約７８Ｎまたは約９０Ｎの力をかけることを含む。いくつかの実施形態では、注射力の結果、約０．４”／分、約０．５”／分、約０．６”／分、約０．７”／分、約０．８”／分、約０．９”／分、約１．０”／分、約１．１”／分、約１．２”／分、約１．３”／分、約１．４”／分、約１．５”／分、約１．７５”／分、約２．０”／分、約２．２５”／分、または約２．３６”／分の速度（すなわち、押出速度）での医薬組成物の注射となる。
【００６８】
上記の実施形態のいずれかでは、シリンジが、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５の針ゲージである針を含む。１つの実施形態では、シリンジが、２５の針ゲージである針を含む。
【００６９】
本出願は、「ストリンギング作用」を減少させる注射の方法を開示する。ストリンギング作用は、個体への医薬組成物の注射が終了する場合、注射に用いられる針の内腔中の残りの組成物が、個体と接触する現象を指す。例えば、針が、標的部位から抜き取られる場合、針の内腔中の残りの組成物が、組成物の粘性のある性質のために引き出され、糸のように伸びる。針は、それが個体から出る場合、組成物の跡を残す可能性があり、意図しない部位及び組織が組成物に接する可能性がある。組成物の意図しない配置により、硬膜外注射から引き起こされるクモ膜炎などの好ましくない作用が生じる可能性がある。いくつかの例では、針が抜き取られる場合、標的部位に注射される組成物が、伸び、広がる可能性があり、個体の意図しない部位及び組織と接触する可能性がある。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法及び組成物が、ストリンギング作用の頻度を減少させる。いくつかの実施形態では、注射部位から抜き取られる場合、本明細書に開示された医薬組成物が、針から出て個体に入らない。いくつかの実施形態では、注射力がかけられる場合のみ、医薬組成物が個体に入る。いくつかの実施形態では、分離または離れる際に、きわめてわずかなストリンギングで組成物が完全に止まる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本出願が、個体の硬膜外、病変内、または関節内腔に本明細書に開示された水性医薬組成物を注射することを含む、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法を開示し；本方法は、１）約０．４”／分、約０．５”／分、約０．６”／分、約０．７”／分、約０．８”／分、約０．９”／分、約１．０”／分、約１．１”／分、約１．２”／分、約１．３”／分、約１．４”／分、約１．５”／分、約１．７５”／分、約２．０”／分、約２．２５”／分、または約２．３６”／分の速度で水性医薬組成物を注射するように５Ｎ未満、７Ｎ未満、１０Ｎ未満、１５Ｎ未満、１７未満、または２１Ｎ未満の力をかけること；及び２）１〜１２週ごとに１回、水性医薬組成物を注射することからなる群から選択される１つ以上のステップを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本出願が、個体の硬膜外、病変内、または関節内腔に本明細書に開示された水性医薬組成物を注射することを含む、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法を開示し；本方法は、１）約０．５”／分の速度で水性医薬組成物を注射するように２１Ｎ未満の力をかけること；及び２）１〜１２週ごとに１回、水性医薬組成物を注射することからなる群から選択される１つ以上のステップを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本出願が、個体の硬膜外、病変内、または関節内腔に表１の例示的製剤のいずれかを注射することを含む、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法を開示し；本方法は、１）約０．４”／分、約０．５”／分、約０．６”／分、約０．７”／分、約０．８”／分、約０．９”／分、約１．０”／分、約１．１”／分、約１．２”／分、約１．３”／分、約１．４”／分、約１．５”／分、約１．７５”／分、約２．０”／分、約２．２５”／分、または約２．３６”／分の速度で水性医薬組成物を注射するように５Ｎ未満、７Ｎ未満、１０Ｎ未満、１５Ｎ未満、１７未満、または２１Ｎ未満の力をかけること；及び２）１〜１２週ごとに１回、水性医薬組成物を注射することからなる群から選択される１つ以上のステップを含む。さらなる実施形態では、水性医薬組成物を注射するステップが、およそ１、２、４、６、８、１０、または１２週ごとに行われる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本出願が、個体の硬膜外腔に表１の例示的製剤のいずれかを注射することを含む、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法を開示し；本方法は、１）約０．５”／分の速度で水性医薬組成物を注射するように２１Ｎ未満の力をかけること；及び２）１〜１２週ごとに１回、水性医薬組成物を注射することからなる群から選択される１つ以上のステップを含む。さらなる実施形態では、水性医薬組成物を注射するステップが、およそ１、２、４、６、８、１０、または１２週ごとに行われる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本出願が、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みの治療のための製剤の製造で、本明細書に記載されたとおり、水性医薬組成物の使用を開示し、本製剤は個体に注射される。
【００７６】
用語「及び／または」は、対象事項を二者択一で含み、ならびに対象事項を組み合わせて含む。例えば、「ｘ及び／またはｙ」は、「ｘまたはｙ」及び「ｘ及びｙ」を含む。
【００７７】
用語「約」は、値またはパラメーターそれ自体を含み、示す。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」それ自体を含み、示す。ある特定の実施形態では、用語「約」が、測定値と関連して用いられる場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修正するために用いられる場合、＋１〜１０％の変化を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」が、測定値と関連して用いられる場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修正するために用いられる場合、＋５％の変化を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」が、測定値と関連して用いられる場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修正するために用いられる場合、＋１０％の変化を指す。
【００７８】
用語「間に」は、値またはパラメーターそれ自体を含み、示す。例えば、「ｘ及びｙの間に」は、「ｘ」及び「ｙ」それ自体を含み、示す。
【００７９】
本明細書に開示された１つ以上の他の実施形態と上記の実施形態のいずれか１つを組み合わせてよい。例えば、本明細書に開示されたさまざまな実施形態を組み合わせることによって、粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰであり、水などの水溶液中の可溶性デキサメタゾンリン酸ナトリウム、可溶性メチルプレドニゾロン、及びヒアルロン酸ナトリウムを含む医薬組成物が、本出願によって提供される。もう１つの例では、本明細書に開示されたさまざまな実施形態を組み合わせることによって、粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰであり、水などの水溶液中の可溶性デキサメタゾンリン酸ナトリウム、可溶性メチルプレドニゾロン、及びヒアルロン酸ナトリウムを含む医薬組成物を注射することを含む、治療が必要な個体の炎症及び／または痛みを治療する方法が、本出願によって提供される。
【００８０】
以下の実施例は、さらに本出願の実施形態を示す。これらの実施例は、本出願の実施形態の例示のみを意図し、限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００８１】
実施例１。デキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＳＰ−１０２）製剤試験試料の調製
本実施例は、実施例２〜５に詳細を記載した物理的及び化学的分析、溶解、ｉｎ  ｖｉｖｏ、及び病理組織学的試験に用いられるデキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＳＰ−１０２）の製剤を示す。
【００８２】
ＨＰＬＣ等級純水中で、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、及びＮａＣｌを混合した。ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ、１．５６ＭＤａ）をゆっくりと添加し、一晩、得られた混合物を撹拌し、透明で無色のゲルが生成された。典型的には、１００ｍＬのバッチ製剤を調製した。用いられるデキサメタゾンリン酸ナトリウムの量は、５．０ｍｇ／ｍＬデキサメタゾンと等しかった。添加したヒアルロン酸ナトリウムの量は、表２に示したとおり、変えた。
【表２】
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【００８３】
発明者らは、以前に、ヒアルロン酸などの粘度増強剤と組み合わせたコルチコステロイドの不溶性形態及び可溶性形態の双方を含む医薬組成物を示した（ＰＣＴ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ  ２０１４／１１６８７６）。上記に記載したとおり、新しい安全勧告が、経椎間孔注射での粒子状ステロイドの使用を制限する。表３が、本発明の製剤ＳＰ−１０２と粒子状製剤ＳＰ−１０１の比較を提供する。
【表３】
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【００８４】
実施例２。ＳＰ−１０２製剤の物理的及び化学的分析
本実施例は、０．５％、０．７５％、１．０％、及び１．２５％ヒアルロン酸ナトリウムを含有するＳＰ−１０２製剤の物理的及び化学的分析を示す。試料の外観及び測定したｐＨを表４に示している。また、ＨＰＬＣによる試料中のデキサメタゾンリン酸ナトリウムの分析を表４に示している。
【表４】
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【００８５】
２０ｒｐｍのロータ速度（５分、２５℃）で円錐平板ＣＰ−５２スピンドルを有するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを用いて、ＳＰ−１０２製剤の粘度を測定した。粘度の結果は、表５にまとめている。
【表５】
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【００８６】
実施例３。ＳＰ−１０２製剤の溶解試験
本実施例は、０．５％、０．７５％、１．０％、及び１．２５％ヒアルロン酸ナトリウムを含有するＳＰ−１０２製剤の溶解を示す。
【００８７】
パドルを有するＴｙｐｅ  ２  ＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを用いて、溶解試験を実施した。２５±２ｒｐｍ（３７±０．５℃）で、媒質（０．０５Ｍリン酸緩衝剤、ｐＨ７．０、０．５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０）を撹拌した。さまざまな時点で試料（２ｍＬ）を取り出し、ＨＰＬＣ分析によってデキサメタゾンリン酸ナトリウム含有量を分析した。用いたＨＰＬＣ条件は以下のとおりであった。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相（無勾配）：水中の０．１％リン酸：アセトニトリル（７０：３０）
カラム温度：４０℃
オートサンプラ温度：周囲
検出：ＵＶ２４２ｎｍ
流速：１ｍＬ／分
注射容積：１０μＬ
実行時間：１０分
希釈剤：溶解媒質
【００８８】
溶解試験の結果は、表６及び７に示している。
【表６】
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【表７】
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【００８９】
表６及び７に示したデータは、試料ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）が、２０分以内に９０％超のデキサメタゾンリン酸ナトリウムを放出したことを示す。ＳＰ−１０２製剤中のヒアルロン酸ナトリウムの量の増大につれて、放出速度は、減少した。各試料は、１５分間、２５０ｒｐｍで放出媒質中に混合後、デキサメタゾンリン酸ナトリウムのすべてを放出した。しかし、２５ｒｐｍで２時間後に、試料ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）及びＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）それぞれのデキサメタゾンリン酸ナトリウムのおよそ６０％及び８０％だけが放出された（表７）。データは、また、ヒアルロン酸ナトリウム含有量が、試験した放出特性への非線形な依存性があることを明らかにしている（図１）。
【００９０】
０．５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０を欠く媒質中で溶解試験を実施した場合、これらの試料で、ほぼ同じ放出特性が得られ、これは、界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０）が、ＳＰ−１０２製剤の放出特性に有意な影響を与えないことを示している（図２）。
【００９１】
実施例４。ＳＰ−１０２製剤の安定性試験
本実施例は、ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）製剤の安定性を示す。
【００９２】
促進条件下で安定性試験を実施した。エージング後に、ＨＰＬＣによって試料を分析し、不純物（公知の不純物：デキサメタゾン；不明の不純物：ＲＲＴ０．９７、ＲＲＴ０．８９、ＲＲＴ１．４７）を評価した。安定性結果は、対照（冷凍試料）のパーセンテージとして示している。用いたＨＰＬＣ条件は以下のとおりであった。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰＣ１８カラム、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相Ａ（ＭＰ  Ａ）：０．０２Ｍ  ギ酸アンモニウム
移動相Ｂ（ＭＰ  Ｂ）：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ２４２ｎｍ
勾配条件：
【表Ａ】
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注射容積：５０μＬ
実行時間：３０分
希釈剤：０．０２Ｍ  ギ酸アンモニウム中の３０％アセトニトリル
【００９３】
安定性試験の結果は、表８に示している。
【表８】
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【００９４】
安定性データは、ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）が、２．４ヶ月まで周囲室温で安定している、または５０℃で少なくとも３４日間、２％未満劣化で安定していることを示す。公知の不純物（デキサメタゾン）は、１．１％に増大し、不明の不純物（ＲＲＴ１．４７）は、１．７％に増大した。ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）の安定性は、重亜硫酸ナトリウム（酸化防止剤）及びベンジルアルコール（防腐剤）を含有する市販のデキサメタゾンリン酸ナトリウムとほぼ同じである。
【００９５】
実施例５。ＳＰ−１０２製剤のＩｎ  ｖｉｖｏ試験
本実施例は、０．５％、１．０％、及び１．２５％ヒアルロン酸ナトリウムを含有するＳＰ−１０２製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ試験を示す。
【００９６】
２匹のブタを用いてｉｎ  ｖｉｖｏ試験を実施した。同じ解剖学的位置：Ｌ４及びＬ５椎骨の間ならびに最後の胸椎及びＬ１椎骨の間で、動物双方の硬膜外腔にアクセスした。硬膜外腔にいくつかの試験製剤を注射した。別々にいくつかの製剤を注射し、一方で手術室で他の製剤を調合した。手術室で調合した製剤は、液体（Ｉｓｏｖｕｅ（登録商標）３００）または粉末形態のいずれかで、市販のデキサメタゾン（４ｍｇ／ｍＬ）及び造影剤の組み合わせであった。試験製剤の注射後に、硬膜外腔中の試験製剤の拡散をモニターするための間隔である１５分で、いくつかの透視シネを記録した。
【００９７】
その後、動物を背臥位の位置に変え、右大腿動脈でのセルディンガー技術アクセス後に、左鎖骨下動脈から椎骨動脈にカニューレを挿入した。椎骨動脈を用いて、試験製剤を送達し、同時に、脳幹上で特別な興味をもって脳から透視シネを記録した。１匹の動物（動物＃１）で右椎骨動脈を用い、第２の動物（動物＃２）で左椎骨動脈を用いた。
【００９８】
硬膜外注射時間経過
動物＃１に３つの分離製剤を注射した。製剤は、以下のとおりであった。注射１（対照）：２ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウム（４ｍｇ／ｍＬ）及び６４７イオヘキソール（造影剤）。注射２：２ｍＬ  ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）及び６４７ｍｇイオヘキソール。注射３：２ｍＬ  ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）及び６４７ｍｇイオヘキソール。
【００９９】
対照及び製剤ＳＰ−１０２（０．５％ＨＡ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）について、図３Ａ〜３Ｃに注射後直ちに記録した動物＃１の注射後画像を示した。注射の３０分及び６０分後に記録した対応する画像それぞれを、図４Ａ〜４Ｃ及び図５Ａ〜５Ｃに示している。対照及び製剤ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）について、注射の１２０分後に記録した画像を図６Ａ〜６Ｂに示している。最後に、製剤ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）について、注射１８０分の後に記録した画像を図７に示している。
【０１００】
動物＃２に２つの分離製剤を注射した。製剤は、以下のとおりであった。注射１：２ｍＬ  ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）及び６４７ｍｇイオヘキソール。注射２：２ｍＬ  ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）及び６４７ｍｇイオヘキソール。
【０１０１】
製剤ＳＰ−１０２（１．０％ＨＡ）及びＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）について、注射後直ちに記録した注射後画像を、図８Ａ〜８Ｂに示している。注射の３０分、６０分、及び１２０分後に記録した対応する画像それぞれを、図９Ａ〜９Ｂ、図１０Ａ〜１０Ｂ、及び図１１Ａ〜１１Ｂに示している。最後に、製剤ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）について、注射１８０分の後に記録した画像を図１２に示している。
【０１０２】
硬膜外注射時間経過試験は、市販の製品より有意に長い期間、注射部位にＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）がとどまることを示す。
【０１０３】
２匹の動物注射後画像は、時間の関数として可視造影染料の推定パーセンテージを追うことによってグラフで示されている（図１３）。ヒアルロン酸ナトリウムの添加の結果、用量依存でデキサメタゾンの滞留時間が延長されることは、明白である。ＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）の硬膜外滞留半減期は、およそ１１０分である。それに反して、市販の注射可能ステロイド製品（Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ及びＤｅｃａｄｒｏｎなど）の硬膜外滞留半減期は、およそ１５分である（図１４）。
【０１０４】
実施例６。ＳＰ−１０２製剤の病理組織学的試験
全体の病理学及び病理組織学によって、市販のデキサメタゾン及び実施例４からのＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）の注射を分析した。簡潔にいうと、剖検は、身体の外表面、全開口部ならびに胸腔及び腹腔の検査を含み、その内容物を含んだ。また、脳の全体検査を実施した。脳を採集し、少なくとも２４時間、１０％ＮＢＦ（中性緩衝ホルマリン）に浸した。その後、４μｍで切片を切り、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、光学顕微鏡を用いて検査した。出血及び／または壊死／塞栓の観察を表９にまとめている。病理学データは、市販のデキサメタゾンまたはＳＰ−１０２（１．２５％ＨＡ）のいずれかの注射後に、感染または出血の徴候がないことを示す。
【表９−１】
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【表９−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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