(57)【要約】  患者の痛みスコアを生成するための装置及び方法を提供する。該方法は、複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サインを生成し、さらに患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定するステップを含む。該方法は、患者への神経刺激を開始し、神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、患者の固有の神経線維タイプを刺激し、開始された神経刺激に対する患者のＰＲＤ応答を測定することを含む。さらに、該方法は、各神経線維タイプについて、測定されたＰＲＤに基づいて閾値応答を決定し、ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定し、患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について決定された重みを組み合わせることを含む。
2018534037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の痛みスコアを生成する方法であって、
複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サインを生成することと、
患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定することと、
神経刺激を前記患者に開始し、前記神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、前記患者の固有の神経線維タイプを刺激することと、
前記開始された神経刺激に対する前記患者のＰＲＤ応答を測定することと、
各神経線維タイプについて、前記測定されたＰＲＤに基づいて閾値応答を決定することと、
前記ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定することと、
前記患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について前記決定された重みを組み合わせることとを含む、方法。
【請求項２】
前記ＰＬＲ応答は、光反射振幅パラメータ、潜伏時光反射パラメータ、収縮速度パラメータ、及び散大速度パラメータによって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一組の周波数は、前記患者のＡβ線維を刺激する２０００Ｈｚの第１の周波数、Ａδ線維を刺激する２５０Ｈｚの第２周波数、及びＣ線維を刺激する５Ｈｚの第３周波数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記測定されたＰＲＤ応答に対応する曲線下の領域を計算することにより、前記患者の痛覚を判定することをさらに含み、前記ＰＲＤ応答は二つの静的パラメータと少なくとも三つの動的パラメータによって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記二つの静的パラメータは、瞳孔散大ベースライン径及びピーク散大径を含み、前記少なくとも三つの動的パラメータは、前記曲線下面積、散大速度、及び散大期間を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の薬物が、ケタミン、ガバペンチン、プレガバリン、選択的セロトニン阻害薬、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、及びモノアミン酸化酵素阻害薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記開始された神経刺激及び前記患者の前記測定されたＰＲＤ応答に基づいて、前記患者が体験した痛みのタイプを識別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記痛みのタイプは、神経障害性痛み及び侵害受容性痛みのうちの一つであって、前記神経障害性痛みは、Ａβ線維により誘引され、侵害受容性痛みは、Ａδ線維及びＣ線維により誘引される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
所定の期間にわたり、前記患者のＰＬＲ応答及びＰＲＤ応答の測定を繰り返すことによって、耐性の発現を検出することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の測定されたＰＲＤ応答に対応する曲線下面積を計算することに基づいて、薬学的介入の妥当性を判定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
回路を含む装置であって、前記回路は、
複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サインを生成し、
前記患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定し、
前記患者への神経刺激を開始し、前記神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、前記患者の固有の神経線維タイプを刺激し、
開始された神経刺激に対する前記患者のＰＲＤ応答を測定し、
各神経線維タイプについて、前記測定されたＰＲＤに基づく閾値応答を決定し、
前記ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定し、  
前記患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について前記決定された重みを組み合わせるよう構成されている、装置。
【請求項１２】
コンピュータによって実行されると、患者の痛みスコアを生成する方法をコンピュータに実行させるコンピュータ実行命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記方法は、
複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サインを生成することと、
患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定することと、
神経刺激を前記患者に開始し、前記神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、前記患者の固有の神経線維タイプを刺激することと、
前記開始された神経刺激に対する前記患者のＰＲＤ応答を測定することと、
各神経線維タイプについて、前記測定されたＰＲＤに基づいて閾値応答を決定することと、
前記ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定することと、  
前記患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について前記決定された重みを組み合わせることとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２８４，７８７号に基づいて優先権を主張し、その全内容が参照により組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、眼の瞳孔反射のビデオ画像を取得する撮像装置に関する。撮像された瞳孔反射（pupillary reflexes）は、瞳孔対光反応（pupillary light reflex）（ＰＬＲ）及び瞳孔反射散大（pupillary reflex dilation）（ＰＲＤ）を含む。ＰＬＲ及びＰＲＤに対応する曲線は、反射の様々なディメンションが判定され得るようにパラメータ化される。さらに、様々なディメンション間の関係は、特定の状態又は薬物効果を特性化、測定するために使用される。撮像装置は、神経刺激装置と統合し、鎮痛モニタ及び痛みの特性化に使用することができるＰＲＤを生成することができる。
【背景技術】
【０００３】
提供される背景説明は、本開示の内容を一般的に提示するためのものである。この背景技術の項目に記載されている範囲における本願発明者の作業並びに、出願時に先行技術として認められないであろう記述の態様は、明示的にも、暗示的にも、本開示に対する先行技術として認められない。
【０００４】
医療提供者は、診断及び治療にあたる患者の痛みのレベルが様々であるという問題にしばしば直面する。患者の痛みを適切に判定することは、痛みの診断及び治療を成功させるために不可欠である。しかしながら、医療提供者は、患者が自分の体験している痛みを正確に説明することができないために、そのような判定を行うことがしばしば困難である。こうした困難さは、効果のない治療、不十分な治療、及び／又は過剰な治療につながる場合がある。
【０００５】
従来、医療提供者は、患者の痛みの量及び／又は強度を主観的、定性的、及び／又は半定量的に測定する為に、様々な装置／方法を用いてきた。最もよく用いられてきた装置／方法は、カテゴリ別痛み記述子である。典型的に使用される他の方法には、痛み耐性閾値（ＰＴＴ）及び痛み知覚閾値（ＰＰＴ）がある。
【０００６】
これらの方法を成功させる主な必要条件は、これらの方法が痛みのレベルを示す患者の言葉による返答に依存していることである。従って、これらの方法は、自分の痛みの強さ又は場所を医師又は開業医に伝達できない患者（例えば、自分の痛み又は医師の質問を理解できない患者、「言語不使用（non-verbal）」患者又は他の何らかの、言語的又は認知的困難性をもつ患者、発達障害がある患者等）には使用できない。
【０００７】
従って、あらゆるタイプの患者の痛みを客観的及び定量的に判定及び特性化するための装置及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本開示の態様は、患者の痛みスコアを生成するための方法を提供する。該方法は、複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サイン（signature）を生成するステップと、患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定するステップと、患者への神経刺激を開始し、神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、患者の固有の（unique）神経線維タイプを刺激するステップと、開始された神経刺激に対する患者のＰＲＤ応答を測定するステップと、各神経線維タイプについて、測定されたＰＲＤに基づいて閾値応答を決定するステップと、ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定するステップと、患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について決定された重みを組み合わせるステップとを含む。
【０００９】
本開示の一態様は、複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サインを生成し、患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定し、患者への神経刺激を開始し、神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、患者の固有の神経線維タイプを刺激し、開始された神経刺激に対する患者のＰＲＤ応答を測定し、各神経線維タイプについて、測定されたＰＲＤに基づいて閾値応答を決定し、ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定し、患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について決定された重みを組み合わせるよう構成された回路を含む装置を提供する。
【００１０】
本開示の一態様は、コンピュータによって実行されると、患者の痛みスコアを生成する方法をコンピュータに実行させるコンピュータ実行命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。該方法は、複数の薬物の各薬物についてＰＬＲ応答サインを生成するステップと、患者への光刺激を開始し、対応するＰＬＲ応答を測定するステップと、患者への神経刺激を開始し、神経刺激は一組の周波数にわたって開始され、各周波数は固有の強度に関連づけられ、患者の固有の神経線維タイプを刺激するステップと、開始された神経刺激に対する患者のＰＲＤ応答を測定するステップと、各神経線維タイプについて、測定されたＰＲＤに基づいて閾値応答を決定するステップと、ＰＬＲ応答に基づいて各閾値応答の重みを決定するステップと、患者の痛みスコアを得るために各閾値応答について決定された重みを組み合わせるステップとを含む。
【００１１】
前述の段落は、一般的な導入として提供されたものであり、以下の特許請求の範囲を限定するものではない。記載された実施形態は、さらなる利点とともに、添付図面と関連した以下の記載により、よりよく理解されるであろう。
実施例として提案されている本開示の様々な実施形態は、以下の図を参照して詳細に説明され、同様の参照番号は同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、一実施形態による、ヒトの感覚神経の神経線維径分布を示すグラフ、及びそれらの神経線維に対する神経特異的電気刺激を列挙した表を示す。
【図２】図２は、瞳孔対光反応曲線（ＰＬＲ）のパラメータの例示的なグラフ表示である。
【図３Ａ】図３Ａは、Ａ線維、Ａδ線維、Ｃ線維各々に対する例示的な瞳孔反射散大（ＰＲＤ）曲線を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ａ線維、Ａδ線維、Ｃ線維各々に対する例示的な瞳孔反射散大（ＰＲＤ）曲線を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、Ａ線維、Ａδ線維、Ｃ線維各々に対する例示的な瞳孔反射散大（ＰＲＤ）曲線を示す。
【図４】図４は、単相性非有害神経特異的誘発刺激ＰＲＤの例示的なグラフ表示である。
【図５】図５は、痛みを伴う刺激に応答して得られた臨床ＰＲＤを示す。
【図６】図６は、ヒドロモルホンの単一大量瞬時投与（bolus）用量に対するＰＬＲ応答の例示的なグラフ表示である。
【図７】図７は、ヒドロモルホンの単一大量瞬時投与用量を投与された患者のＰＲＤ応答のグラフ表示である。
【図８Ａ】図８Ａは、坐骨神経痛を判定する際のＰＲＤの利用を例示的に示すグラフである。
【図８Ｂ】図８Ｂは、一実施形態による、坐骨神経痛の薬理学的判定を示すグラフである。
【図９】図９は、カンナビス（cannabis）投与後の例示的なＰＬＲを示すグラフである。
【図１０】図１０は、図９のカンナビス用量の半分を投与した後の例示的なＰＬＲを示すグラフである。
【図１１】図１１は、カンナビスについての例示的な痛みプロファイル（profile）ＰＲＤを示す。
【図１２】図１２は、耐性を例示するカンナビス痛みプロファイルの一例を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、一実施形態による例示的な瞳孔痛覚計を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、例示的な神経選択的刺激装置を示す図である。
【図１４】図１４は、患者のＰＬＲ応答に基づいて患者の疾患又は患者の薬物使用を検出するためのプロセスを示す例示的なフローチャートである。
【図１５】図１５は、痛みスコアを生成するために実行されるステップを示す例示的なフローチャートである。
【図１６】図１６は、一実施形態によるコンピューティングデバイスのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
例示的な実施形態は、図面中の参照図に例示されている。ここに開示される実施形態及び図面は、限定的ではなく例示的なものとみなされるべきである。以下の技術範囲及び特許請求の範囲は、図面に示され、ここで述べられる例に帰するものとして限定されない。
【００１４】
本実施形態は、特定の実施において提供される特定のプロセス及びシステムに関して主に記載される。しかしながら、プロセス及びシステムは、他の実施において効果的に作用するであろう。「実施形態」、「一実施形態」及び「別の実施形態」等の用語は、同一の又は異なる実施形態を指してもよい。本実施形態は、特定の構成要素を有する方法及び構成に関して記載される。しかしながら、該方法及び構成は、図示されたものより多くの又は少ない構成要素を含んでもよく、本開示の範囲から逸脱することなく、構成要素の配置及び種類を変更してもよい。
【００１５】
例示的な実施形態は、特定のステップを有する方法に照らして記載される。しかしながら、方法及び構成は、例示的な実施形態と矛盾しない異なる順序のステップ及び追加のステップで効果的に作用する。従って、本開示は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、ここに記載された原理及び特徴に矛盾しない最も広い範囲が与えられるべきであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００１６】
さらに、ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値及びその記載された範囲のその他記載された値又は介在値は、本開示に包含されると理解されるべきである。記載された範囲に上限と下限が含まれている場合、それらの上限又は下限のいずれかを除く範囲も含まる。明示的に述べられていない限り、ここで使用される用語は、当業者に理解される平易かつ通常の意味を有するものである。以下の定義は、読者の本開示の理解を助けることを意図するものであるが、具体的に示されていない限り、その用語の意味を変更又は制限することを意図するものではない。  
本開示の態様は、眼の瞳孔反射のビデオ画像を取得するように構成された撮像装置を提供する。撮像された反射は、瞳孔対光反応（ＰＬＲ）と称する第１の反射と、瞳孔反射散大（ＰＲＤ）と称する第２の反射の２種類である。
【００１７】
一実施形態では、ＰＬＲ及びＰＲＤ反射曲線は、ＰＬＲ反射及びＰＲＤ反射の様々なディメンションを判定できるようにパラメータ化され、様々なディメンション間の関係を分析することができる。このような分析は、特定の状態又は薬物効果の特性化及び測定（及び／又はモニタリング）を規定する。さらに、この装置は、ＰＲＤ曲線を生成し処理することが可能な神経刺激装置を含み、鎮痛モニタリング及び痛み特性化のためにＰＲＤをさらに利用する。
【００１８】
一実施形態では、神経刺激装置は、スマートフォン装置と統合することができ、又は独立型装置（standalone device）であってもよく、ここでは「赤外線瞳孔計」と称する。このような装置は、少なくとも以下の有利な機能を提供する。痛みの客観的、定性的及び定量的測定、感覚検出閾値（ＳＤＴ）の決定、薬物及び他の痛み介入（pain interventions）の鎮痛効果、鎮痛薬及び他の痛み介入の薬力学的影響、痛み管理（management）を目的とした治験薬及び他の介入の有効性並びに用量と反応との関係、及び異なる薬物及び痛み介入による耐性及び／又は鎮痛誘発毒性の発現を含む。  
さらに、ここに記載された実施形態の技術は、異なる痛み又は感覚状態（例えば、神経障害性痛み、痛覚過敏、異痛症、うつ病、不安等）の客観的特性化も提供にする。具体的には、神経特異的電気刺激を、特定の感覚神経線維の活性化を引き起こすまで（即ち、対象神経線維に閾値活動電位が発生するまで）、但し、痛みの感情的要素を誘発しないように、患者に漸増的に印加することができる。言い換えれば、知覚神経線維は、明白な痛みや身体的な害がなく、感覚（sensation）が検出される程度まで活性化することができる。  
さらに、患者が明白な痛みを受けないため、ＰＲＤは、患者が体験する侵害受容（有害刺激をコード化するする神経プロセスと定義する）のレベルを測定するために使用することができる。本開示の態様は、印可された神経特異的電気刺激の種類と患者が体験する侵害受容の測定レベルの直接的な相関を得るために、ＰＬＲ応答とＰＲＤ応答を統合する技術を提供する。従って、その刺激に対する患者の応答の客観的、定性的及び定量的測定が得られる。この装置のＩＲビデオ瞳孔測定計コンポーネントは、瞳孔対光反応（ＰＬＲ）及びＰＤＲの両方の瞳孔反射を測定することができる。検査される状態に応じて、（例えば、オピオイド誘発耐性）二つの反射に関連する指数が、状態を記述し、判定支援を提供するために使用される。  
一実施形態では、神経特異的電気刺激に対する患者の測定された応答は、患者のＳＤＴを決定するため及び、患者の刺激応答の診断的特性化（例えば、神経障害性痛み、痛覚過敏、異痛症等）を提供するために使用される。測定された応答は、印可される神経特異的電気刺激の種類に応じて、患者のＳＤＴに対し、異なる薬剤と痛みの介入の鎮痛効果を判定するために用いることができる。一実施形態では、ある期間にわたり測定を繰り返すことによって、異なる薬物からの耐性及び／又は鎮痛薬誘発毒性の発現を検出できる。従って、本開示の態様は、客観的、定量的に患者の痛みを判定するための装置及び方法を提供するだけでなく、薬と他の痛みの介入の鎮痛効果を客観的に測定し、痛み管理を目的とした治験薬並びに他の介入の有効性並びに用量と反応との関係を測定するため装置及び方法を提供する。
【００１９】
そのために、本開示の上記の態様によってもたらされる利点は、以下の好ましい実施形態の説明及び添付の図面からよりよく理解することができる。好ましい実施形態を説明するにあたり、明確化のために特定の用語が用いられている。しかしながら、本開示は、選択された特定の用語に限定されることを意図するものではなく、それぞれの特定の用語は、同様の目的を達成するために類似の方法で作用するすべての技術的等価物を含む。例えば、図１を参照して次に記載される異なるタイプの線維に関して、「Ａβ線維」、「Ａδ線維」、「Ｃ線維」という用語は、ヒトの皮膚の一次神経線維を限定的に意味する場合に用いるだけでなく、より広く、筋肉、関節、及び内臓における対応する神経線維（例えば、ＩＩ群、ＩＩＩ群、及びＩＶ群の神経線維）を意味する場合にも用いる。
【００２０】
体性感覚系は、接触、温度、姿勢、痛み等の感覚モダリティを生成する受容器及び処理中枢を含む。感覚受容器は、人体の皮膚及び上皮、骨格筋、骨及び関節、並びに内臓を覆う神経抹消である。これらの感覚受容器は、様々なタイプの神経線維によって刺激され、同一の細胞又は隣接する細胞において段階的電位又は活動電位を発生させることにより、刺激に対する反応としての感覚変換を開始する。これらの神経線維は、軸索伝導速度、無反応時間、線維サイズ、髄鞘形成（即ち、神経細胞の軸索を取り囲むミエリン鞘の生成）等の特性に基づいて分類することができる。  
図１は、ヒトの感覚神経の神経線維径の分布を示すグラフと、対応する神経線維特性を列挙した表とを示している。ヒトの典型的な感覚神経は、一次求心線維が束ねられて構成されている。ヒトの皮膚の一次線維は、大径（例えば、５−１２μｍ）且つ有髄のＡベータ（Ａβ）線維、中径（即ち、２−５μｍ）且つ有髄のＡデルタ（Ａδ）線維、及び小径（即ち、０．２−１．５μｍ）且つ無髄のＣ線維を含んでいる。  
ヒトの筋肉の一次線維は、類似の有髄軸索群、即ち、Ａβ線維と類似のＩＩ群線維、Ａδ線維と類似のＩＩＩ群線維、及びＣ線維と類似のＩＶ群線維に細分される。関節の一次線維は、Ｉ群線維だけでなくＩＩ群、ＩＩＩ群、及びＩＶ群線維を含んでいるが、このうち後者は、類似の皮膚線維を持たないが、Ａα筋線維と同様である。これらの主要な線維タイプのそれぞれは、それぞれの特徴的な神経生理学的プロファイル、感覚機能、脱分極特性、電気刺激によって誘起される感覚、並びに伝導ブロック感度を有している。
【００２１】
例えば、Ａβ線維は、様々な皮膚機械的受容器及び少数の内臓機械的受容器と結合されており、Ｉ群及びＩＩ群線維は、筋機械的受容器及び関節機械的受容器と結合されている。Ａβ線維並びにＩ群及びＩＩ群線維は、「低閾値」線維と見なされている。これは、それらの線維が、皮膚に対する無害刺激（例えば、皮膚の押し込み、皮膚及び毛の動き、皮膚及び毛の振動等）、筋肉に対する無害刺激（例えば、筋肉の長さの変化、筋肉の伸長、筋肉の収縮、筋肉の振動等）、及び関節に対する無害刺激（例えば、関節の膨張、関節の収縮、関節の振動等）を検出する為である。Ａβ線維及びＩＩ群線維は、伝導速度が速い（例えば、それぞれ、３０−７５ｍ／秒及び２４−７１ｍ／秒である）。Ｉ群線維は、伝導速度が更に速い（例えば、７２−１２０ｍ／秒である）。Ａβ線維及びＩＩ群線維は、典型的には、接触、圧迫、及び／又は振動の知覚信号を伝達するインパルスを伝導する。そのような信号の伝導は、患部の加圧による閉塞の影響を最も受けやすい。
【００２２】
Ａδ線維、Ｃ線維、並びにＩＩＩ群及びＩＶ群線維は、機械的受容器、温度受容器、及びポリモーダル受容器と結合されている。これらの線維は、「高閾値」線維と見なされている。これは、それらが、ＡＰ線維並びにＩ群及びＩＩ群線維に対する刺激（即ち、無害刺激）より高い強度の刺激（即ち、有害刺激）を検出するからである。これらは、皮膚に対する有害刺激（例えば、激しい圧迫、過酷な温度、皮膚組織の損傷等）、筋肉に対する有害刺激（例えば、激しい圧迫、虚血、筋肉組織の損傷等）、及び関節に対する有害刺激（例えば、極端な曲げ、無害な動き、関節のプロービング等）を検出する。これらの線維は、有害刺激と無害刺激とを区別しないものもあれば、痛みを伴う激しい刺激にのみ反応するものもある。
【００２３】
Ａδ線維及びＩＩＩ群線維は、伝導速度が中程度である（例えば、それぞれ、１２−３０ｍ／秒及び６−２３ｍ／秒である）。Ｃ線維及びＩＶ群線維は、伝導速度が遅い（例えば、それぞれ０．３−１．５ｍ／秒、及び２．５ｍ／秒未満）。Ａδ線維及びＩＩＩ群線維と、Ｃ線維及びＩＶ群線維との間で伝導速度に差があることは、部分的には、Ａδ線維及びＩＩＩ群線維が有髄であって（即ち、電気的絶縁物質である薄い髄鞘で覆われていて）、Ｃ線維及びＩＶ群線維が無髄であるという事実に起因している。この為、Ａδ線維及びＩＩＩ群線維を刺激すると、鋭利な性質の急速な痛みが早い時点で誘発されるが、Ｃ線維及びＩＶ群線維を刺激すると、鈍く、ずきずきする性質の長引く痛みが遅い時点で誘発される。  
言い換えると、Ａδ線維及びＩＩＩ群線維は、典型的には、激しい圧迫、過酷な温度、及び／又はけがによる痛みの初期知覚信号を伝達するインパルスを伝導し、Ｃ線維及びＩＶ群線維は、痛みの初期知覚に続く、長引く、ずきずきする体験の信号を伝達するインパルスを伝導する。Ａδ線維及びＩＩＩ群線維による信号の伝導は、患部に酸素が十分に供給されないことによる閉塞の影響を最も受けやすく、Ｃ線維及びＩＶ群線維による信号の伝導は、患部に麻酔をかけて麻痺させることによる閉塞の影響を最も受けやすい。
【００２４】
図１に戻ると、無髄のＣ線維は、典型的なヒトの感覚神経において最も多くある線維であり（最大８０％）、Ａδ線維及びＡβ線維は、互いに同等に少ない（それぞれ最大１０％）。小径のＣ線維は、無反応時間が最も長く、より径が大きいＡδ線維及びＡβ線維は、無反応時間がより短い。これらの無反応時間の違いは、各線維の表面積当たりの使用可能なイオンチャネルの量の直接の結果であろう。径が小さいほど、荷電閾値も高くなり、線維において活動電位を発生させる為の刺激脱分極に長い時間を必要とする。例えば、薬理学的介入又は病的状態がない場合、Ｃ線維には、０．０１−２．０ｍＡの範囲の正弦波を５Ｈｚの周波数で印加することにより、Ｃ線維において活動電位を発生させることが可能である。Ａδ線維には、０．０３−２．２ｍＡの範囲の正弦波を２５０Ｈｚの周波数で印加することにより、Ａδ線維において活動電位を発生させることが可能であり、Ａβ線維には、０．２２−６．０ｍＡの範囲の正弦波を２０００Ｈｚの周波数で印加することにより、ＡＰ線維において活動電位を発生させることが可能である。正弦波を用いるのが好ましいのは、脱分極の頻度が波形の周波数に依存する為である。
【００２５】
径が小さいほど無反応時間が長くなる為、この正弦波刺激は、特定の神経線維だけに作用するように、異なる継続時間で印加することが可能である。例えば、Ａβ線維は、２０００Ｈｚの周波数で印加される短い継続時間（例えば、最長０．２５ミリ秒）の正弦波刺激に反応できるが、より小径の線維（即ち、Ａδ線維及びＣ線維）は、それよりかなり長い継続時間（例えば、Ｃ線維の場合は最長１００ミリ秒）の正弦波刺激でないと反応できない。そして、Ａβ線維は、より小径の線維（即ち、Ａδ線維及びＣ線維）において活動電位を発生させることに使用される周波数（例えば、５Ｈｚ及び２５０Ｈｚ）であって、Ａβ線維を脱分極できる周波数より素早く再分極する。  
言い換えると、小径の線維は、短い継続時間では、それぞれの閾値活動電位を達成せず、大径の線維は、低い周波数では、それぞれの閾値活動電位を達成しない。同時に、これらの因子は、異なる周波数（Ｈｚ）、強度（ｍＡ）、及び継続時間（ミリ秒）の電気刺激を用いて、Ａβ線維、Ａδ線維、及びＣ線維から選択的反応を別々に誘起することを可能にする。そこで、このような、対象とする電気刺激を、以下では「神経特異的」電気刺激と称し、そのような複数の対象からユーザが選択することを可能にする装置を、以下では「神経選択的」刺激装置と称する。神経選択的刺激装置については、図１３Ｂを参照して後述する。
【００２６】
図２は、瞳孔対光反応曲線（ＰＬＲ）のパラメータの例示的なグラフ表示である。一実施形態では、一時的な光のフラッシュは、瞳孔サイズの低下を生じる。反射は、光反射振幅、潜伏時（latency）光反射、収縮速度（ＣＶ）、及び散大速度（ＤＶ）といった変数によって表すことができる。測定された変数間に有意な相関があるため、反射振幅は、光反射を表すために測定し、利用することができる。ＰＬＲの検査は身体検査の必須項目である。赤外線瞳孔測定計による光反射の評価は、非侵襲的であり、患者が容易に耐えられ、数秒しか要しない。
【００２７】
図２に示すように、ＰＬＲ曲線２００は、潜伏時パラメータに対応する部分２０１と、収縮速度に対応する部分２０３（即ち、曲線２００の下降部分）と、振幅に対応する部分２０５と、再散大速度に対応する部分２０７（即ち、曲線２００の上昇部分）を含む。異なる薬物及び疾患プロセスは、特徴的な方法で曲線２００に影響を及ぼし得る。それにより、それぞれが薬物又はプロセスの「サイン」を特定することができる。
【００２８】
また、薬剤／薬物の種類に基づいて曲線応答を区別するために、一実施形態では、フーリエ変換演算、又は動的タイムワーピングアルゴリズムを実行し、サインを生成するために、曲線の包括的な分析することができる。また、相互相関及び平均平方根偏差分析を含む技術はローカル曲率や形状指数等の曲線形状特性及び平滑性及びぎざぎざの測定値を用いて実施することができる。
【００２９】
前に定義したように、侵害受容は、有害な（痛みのある）刺激をコード化する神経プロセスである。ＰＲＤは、有害な刺激をコード化することによる自律神経反応の一つであり、赤外線瞳孔測定計を使用して測定することができる。目覚めている被験者において、警告刺激は、主に交感神経の放射状筋を活性化することによって瞳孔を散大する。ＰＲＤは、大きな音や侵害受容刺激等の多様な刺激によって活性化される。最小強度の有害刺激はＰＲＤを誘発するため、ＰＲＤ反射は、コミュニケーションが取れない患者の潜在的な痛みの感覚を検出するために使用することができる。痛みを伴う刺激がある間の光反射の増加及び散瞳は、目覚めているが痛みのレベルを伝えることができない患者の侵害受容の客観的尺度として使用することができる。
【００３０】
本開示の一実施形態では、瞳孔痛覚計と呼ばれる装置が提供される。瞳孔痛覚計は、痛みの強さ、痛みのタイプ、及び鎮痛の適性を測定する。また、瞳孔痛覚計は、痛みを伴うか、又は潜在的な痛みを伴う刺激が生じている間に、瞳孔反射散大（ＰＲＤ）を撮像することによって、痛覚と痛みの強度、及び痛みのタイプを測定することができる。さらに、瞳孔痛覚計は、ＰＲＤ及びＰＬＲのパラメータ化されたグラフの解釈によって、痛みのタイプ、即ち神経障害性又は侵害受容性、の識別が可能である。痛みのタイプを判別することに加え、特定の鎮痛薬分類の適合性を判別することもでき、該装置は用量反応関係をモニタすることができる。  
一実施形態では、瞳孔痛覚計は、スマートフォン装置と神経特異神経刺激装置を統合する。神経刺激装置は、特定の周波数に応答して特定の感覚神経線維タイプを脱分極する。例えば、前述したように、２０００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、及び５Ｈｚの周波数を使用して、Ａβ線維（接触）、Ａδ線維（刺すような痛み）、及びＣ線維（遅い灼けるような痛み）のそれぞれに質問する（query）。刺激は、知覚閾値から耐性閾値までの可変強度で、関心領域において又は、体系的な評価のために指に設けられた小さなプローブを介して、与えることができる。しかし、９ミリアンペア（ｍＡ）未満の刺激を用いることが好ましい（そのような刺激は傷害を引き起こさないため）。ＰＲＤにおける閾値応答は、驚異的な診断情報をもたらす。例えば、Ａβ神経における低閾値応答は神経障害性痛みの存在を示す。従って、ガバペンチンの使用による閾値の増加は、臨床的有効性を示すであろう。さらに、有効性が増加しているかどうかを判断するために、用量漸増を試み、評価することができる。  
図３Ａは、Ａδ線維に対応する例示的なＰＲＤ曲線を示す。ＰＲＤ強度応答関係は、２５０Ｈｚ信号を利用することによって生成される。図３Ａのグラフは、１秒の刺激に対応し、その後にＰＲＤが続く。
【００３１】
図３Ａを参照すると、曲線３０１は９ｍＡの信号に対応し、曲線３０２は７ｍＡの信号に対応し、曲線３０４は５ｍＡの信号に対応し、一方、曲線３０３は刺激が印加されていない状態に対応する。
【００３２】
図３Ｂは、Ａβ線維に対応する例示的なＰＲＤ曲線を示す。ＰＲＤ強度応答関係は、２０００Ｈｚ信号を利用することによって生成される。図３Ｂのグラフは１秒の刺激に対応し、その後にＰＲＤが続く。図３Ｂを参照すると、曲線３１０は９ｍＡの信号に対応し、曲線３２０は５ｍＡの信号に対応し、曲線３３０は刺激が印加されていない状態に対応する。なお、Ａβ神経は通常痛み線維ではなく、むしろ神経障害性痛みを伝達するものである。従って、ＰＲＤ（図３Ｂ）は、正常な被験者では、より平坦となる。高強度では、Ａδ神経がリクルートされ、そのため、９ｍＡ曲線のピーク振幅を示す。従って、神経障害性痛みを持つ患者は、低強度刺激に応答して高い振幅を示すであろう。
【００３３】
図３Ｃは、Ｃ線維に対応する例示的なＰＲＤ曲線である。ＰＲＤ強度応答関係は、５Ｈｚ信号を利用することによって生成される。図３Ｃのグラフは、１秒の刺激に対応し、その後にＰＲＤが続く。図３Ｃを参照すると、曲線３５０は９ｍＡの信号に対応し、曲線３５１は５ｍＡの信号に対応し、曲線３５２は刺激が印加されていない状態に対応する。当然ながら、Ｃ線維は遅い灼けるような痛みを伝達し、オピオイド受容体によって占められる。従って、ＰＲＤは、所与の強度刺激に対してオピオイド投与後に減少する。
【００３４】
本開示の一実施形態によれば、ＰＲＤは、サブ閾値（即ち、知覚のみ）の神経特異的電気刺激を用いて生成することができる。図４は、単相性非有害神経特異的誘発刺激ＰＲＤの例示的なグラフ表示である。図４において、曲線４００の下の斜線領域４０１は、痛覚を示す。神経刺激を投与する非有害な技術は、実質的に痛みのない体験を患者に提供することである。
【００３５】
対照的に、図５は、痛みを伴う臨床的又は外傷性の刺激に応答して得られた「臨床的な」ＰＲＤを示す。図５に示したＰＲＤは、事実上二相性であり、折れた骨の処置といった臨床的痛み刺激に応答して得られる。一実施形態では、これら両方の反射（図４及び図５）からのデータは、フーリエ変換のような分析を適用することによって、瞳孔痛覚計からのデジタル又は記述的な出力を得るために取得し、処理することができる。結果として得られた係数は、所与の薬物、薬物間相互作用、又は痛みのタイプ、強度、脳震盪又は自律神経障害等の生理的特徴を識別するための特定のパラメータの相対的な寄与を識別するために使用することができる。
【００３６】
一実施形態によれば、神経刺激装置は、スマートフォンと統合することができ、それにより、多数の条件下でＰＲＤの記録及びパラメータ化を介してメカニズム特有の侵害受容の検出が可能となる。ＰＲＤ曲線のパラメータ化は、瞳孔ベースライン及びピーク散大径（散大振幅又はＤＡ）といった２つの静的尺度を含み、散大速度（ＤＶ）とを回復速度表すＰＲＤ曲線の上昇部分及び下降部分の傾斜、反射の持続時間、ならびに痛覚／痛み強度を表す曲線下の面積といった少なくとも３つの動的尺度を含む。
【００３７】
神経特異的刺激の使用により、侵害受容性痛みと神経障害性痛みとの客観的区別が可能となる。これは、治療的介入を選択する際の重要な区別である。侵害受容性痛み信号は、それぞれ、２５０Ｈｚ及び５Ｈｚで刺激されるＡδ神経線維タイプ及びＣ神経線維タイプを介して伝達される。神経障害性痛みは、２０００Ｈｚで刺激されるＡβ神経線維タイプを介して伝達される。従って、特定の鎮痛薬に対する適合性は、ＰＲＤ閾値テストによって判定することができる。例えば、例示的なテストパラダイム（paradigm）では、２５０Ｈｚ及び２０００Ｈｚの周波数についての所定の強度での１秒間の刺激期間、及び５Ｈｚ周波数についての２秒間の刺激期間を一分間隔で５Ｈｚ、２５０Ｈｚ及び２０００Ｈｚの順で実行する。当然ながら、テストパラダイムはこの例に限定されず、調査される質問に応じて変えることができる。ＳＤＴは、言語使用患者においては、被験者が次の強度の刺激を感じることを望まなくなるまで、漸増性強度の刺激を与えることにより決定される。図３Ａから図３Ｃにおいて前に示したように、言語不使用患者の場合、ＳＤＴは質問（query）に応じて、一般に５ｍＡ未満の非嫌悪的な範囲（non‐aversive range）に維持される。非侵害性介入（anti-nociceptive intervention）の臨床評価のためには、知覚閾値を表す単一の低強度刺激（例えば、２ｍＡ）が適当である。
【００３８】
当然ながら、異なる分類の鎮痛薬は特定の線維タイプに影響を及ぼし、そのため特定のタイプの痛みに影響を及ぼす。本開示の一実施形態は、痛みのタイプを特定する技術を提供し、それによって鎮痛剤の適切な選択を可能にし、さらに、連続測定を介した客観的モニタリングツールを提供する。例えば、オピオイドは侵害受容性痛みを調節する。具体的には、μオピオイド受容体はＣ線維を占め、従ってオピオイドは５ＨｚのＰＲＤパラメータに選択的に影響を及ぼす。さらに、用量範囲効果は、所与の強度刺激の振幅を所望の振幅（例えば、５０％減少）に減少させるため、増分用量を与えることによって、ＰＲＤのモニタリングによって判定することもできる。
【００３９】
本開示の一実施形態では、オピオイド鎮痛薬の全ての態様の判定方法を提供する。オピオイドに関しては、安静時の瞳孔サイズパラメータのようなＰＬＲの特定のパラメータとＣＶは急性投与によるオピオイド用量に反比例する。慢性的な投与では、瞳孔サイズ及びＣＶの静的測定値への影響が逆転し、それによって耐性値の識別が可能となる。これらのパラメータへの影響がベースラインから実際に増加するとき、オピオイド誘発性痛覚過敏、即ち神経興奮状態を示す。
【００４０】
本実施形態では、ＰＲＤに神経特有の影響を導入することによって診断能力が向上する。μオピオイド受容体は、Ｃ線維を占め、５Ｈｚ刺激によって脱分極される。オピオイドの存在により、所与の振幅応答に対する閾値（強度刺激）が増加する。従って、オピオイド耐性に対する振幅応答が大きくなるか、元々達成されたのと同じ低下量を達成するためには多くの用量が必要となる。さらに、オピオイド誘発性痛覚過敏は、特定の強度刺激に対する振幅応答の増大によって反映される痛覚の増加によって表される。従って、スコア（即ち、指数）、例えばこの場合におけるオピオイド耐性の程度を示す「オピオイド耐性度指数」は、ＰＬＲの注目されたパラメータと、最大散大速度（ＭＤＶ）、曲線下面積（ＡＵＣ）及びベースラインまでの回復時間（ＲＴ）を非限定的に含むＰＲＤのパラメータとの関係を用いて設定される。このようにして、薬物分類の長期的（chronic）使用を観察するモニタリングツールが得られる。
【００４１】
図６を参照すると、ヒドロモルホンの単一の大量瞬時投与用量に対するＰＬＲ応答の例示的なグラフ表示が示されている。図６において、曲線６１０は、ベースラインの場合に対応し、曲線６２０、６３０、及び６４０は、オピオイド投与から６０分後、２０分後及び１０分後に観察されるＰＬＲに対応する。図６に示すＰＬＲ（ヒドロモルホンの大量瞬時投与時）では、収縮速度と視覚的評価スケール（ＶＡＳ）との間に強い負の相関が観察された。ＶＡＳは、２つの端点間の連続する線に沿った位置に基づいて痛み強度を測定するために使用される（例えば、線の左端は「痛みなし」に対応し、線の右端は「想像できる最大の痛み」に対応する）。ＶＡＳはまた、１から１０の範囲のスケールで評価することができ、１は無痛の場合に対応し、１０は最大の痛みに対応する。
【００４２】
図７は、（図６の）ヒドロモルホンの単一の大量瞬時投与を受けた患者を対象とした３ｍＡでの１秒の５Ｈｚ刺激に対するＰＲＤ応答のグラフ表示である。図７において、曲線７１０は、ベースラインの場合に対応し、曲線７２０、７３０、及び７４０は、オピオイド投与から６０分後、２０分後及び１０分後に観察される痛みプロファイルに対応する。図７を参照すると、振幅及びＡＵＣへのピーク効果は、投与１０分後で現れ、６０分で著しく逆転することに留意されたい。
【００４３】
一実施形態によれば、ＰＬＲの最大収縮速度（ＭＣＶ）は、痛み強度と相関関係にある。例えば、ＭＣＶは、１０ポイントの視覚的評価スケールにおいて１ポイント増加ごとに０．１１ｍｍ／ｓ増加する。本実施形態では、痛み（侵害受容）は、神経特異的刺激に応答するＰＲＤの分析を介して客観的に測定され、それによって痛みのタイプ及び強度の識別が可能となる。本実施形態は、急性及び慢性痛み指数の形成においてＰＲＤ及びＰＬＲのパラメータを使用する。急性痛みの測定において、散大振幅（ＤＡ）、ＭＤＶ、曲線下面積（ＡＵＣ）及びベースラインまでの回復時間（ＲＴ）を非限定的に含むＰＲＤのパラメータは、以下のような急性痛み指数の形成に用いられる。１．痛みや痛覚を測定する。２．鎮痛薬の選択をガイドする。３．用量応答介入をガイドする。４．反復投与のためのモニタリングツールとして機能する。５．使用される薬物分類に応じて、耐性を示すことができる。６．意識がある、鎮静状態の、又は意識のない患者の痛み、痛覚又は侵害受容を検出できる。７．意識がある、鎮静状態の、又は意識のない患者における局所麻酔ブロックの妥当性を判定できる。
【００４４】
一実施形態では、ＰＬＲのＭＣＶを使用して、痛みの主観的体験を定量化することができる。従って、ＭＣＶは、不安等の主観的体験の要素が適切に対処されるように（例えば、不安緩解剤対オピオイド）、痛み指数に組み込まれる。持続性、進行性又は慢性痛みの測定は、急性痛みに関して先に記載したのと同様の方法で検出することができるが、試験した種々のパラメータに対し特有の影響を及ぼす。
【００４５】
一実施形態では、大線維神経障害性痛みは、２０００Ｈｚで刺激されるＡβ神経線維タイプを介して伝達される。神経障害性痛みは、２０００Ｈｚ刺激に対するＰＲＤのパラメータの関係を調べることによって検出され、測定される。小線維神経障害性痛みは、Ｃ線維及びＡδ線維を介して伝達され、糖尿病又は化学療法誘発神経障害性痛み等の代謝障害でしばしば見られる。神経障害性痛み指数（ＮＰＩ）は、ＤＶ、ＤＡ、ＡＵＣ及び回復時間に対する強度刺激（ｍＡ）を積分（integrates）する。従って、神経障害性痛みは、痛みが小線維に基づく痛みであるか、又は大線維に基づく痛みであるかに対して定義することができる。さらに、ＮＰＩは、介入モニタリングの柔軟性を規定している。
【００４６】
図８Ａは、坐骨神経痛を判定する際のＰＲＤの利用を示す例示的なグラフである。図８Ａに示すように、２０００Ｈｚの周波数に対応する曲線の振幅は、２５０Ｈｚ及び５Ｈｚの周波数にそれぞれ対応する曲線の振幅を実質的に超える。従って、最大の痛覚は、Ａβ神経に沿って生成され、その結果、大線維神経障害性痛みを示す。図８Ｂは、一実施形態によれば、坐骨神経痛の薬理学的判定を示すグラフである。図８Ｂを参照すると、Ａβ線維の圧縮はオピオイド鎮痛薬に敏感ではないが、ガバペンチンは痛覚を低下させる。ガバペンチン介入の場合に対応する曲線下面積は、オピオイド介入の場合に対応する曲線よりも実質的に小さいことに留意されたい。
【００４７】
前述したように、本開示の実施形態は、各薬物のサインを作成する技術を提供する。サインを実現するためのメカニズムの一つは、フーリエ変換解析、並びに／又は曲線形状特性を用いた平均二乗偏差分析及び相互相関の判定を含む動的タイムワーピングアルゴリズムを利用することに基づくことを考慮した、物質に特有の影響を検出及び識別するためにＰＬＲをモデル化することによるものである。一実施形態では、個々のオピオイドは、それらの非μ介在活性のために、互いに区別可能である。例えば、μオピオイド受容体アゴニスト／アンタゴニストは、反復投与の純μオピオイドアゴニストとは異なるプロファイルを有する。神経興奮性３−グルクロニド代謝物（例えば、モルヒネ及びヒドロモルホン）を有するオピオイドは、代謝物を含まない純μオピオイドと比較して、オピオイドプロファイルが減少する。さらに、腎不全の患者は、代謝物がより速く蓄積されるため、これをより早く、より顕著に現すであろう。
【００４８】
一実施形態では、サインが識別される神経障害性痛みの管理について主に示される、他の薬物には、ケタミン、ガバペンチン、プレガバリン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤ＳＮＲＩ、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯ）、トラゾドン等のセロトニン再取り込み阻害抗精神病薬、５ＨＴ２Ａ及びＤ２受容体複合拮抗ルラシドン、等が含まれる。
【００４９】
一実施形態によれば、カンナビス及びテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）等の構成カンナビノイド（constituent cannabinoids）は、ＰＬＲの形状への影響、及びＰＲＤのパラメータへの影響に反映されるそれらの侵害受容性及び神経障害性痛みの調節（modulation）への影響によって十分に特性化される。
【００５０】
図９及び図１０は、標準化された量のカンナビスを投与した被験者におけるＰＬＲの記録を示すグラフである。図９はカンナビス投与後のＰＬＲを示し、曲線９０１はベースラインの場合、曲線９０２はカンナビス投与から３０分後のＰＬＲ、曲線９０３はカンナビス投与から６０分後のＰＬＲ、曲線９０５はカンナビス投与から１２０分後のＰＬＲ、及び曲線９０５は、カンナビス投与から１８０分後のＰＬＲに対応する。図９から、安静時の瞳孔サイズ以外のＰＬＲパラメータに有意な変化のないＰＬＲ応答の下方変位が観察される。さらに、ピークの影響は１８０分後に見られる。
【００５１】
図１０は、図９のカンナビス投与量の半分を投与した後のＰＬＲ応答を示す。被験者がカンナビス用量の半分を摂取した場合、ＰＬＲにおける下方シフトは、被験者が全用量を摂取したときに生成されるよりも小さいことが観察される。図１０において、曲線１００１はカンナビス投与から６０分後のＰＬＲに対応し、曲線１００２はカンナビス投与から３０分後のＰＬＲに対応し、曲線１００３はベースラインＰＬＲに対応し、曲線１００４はカンナビス投与から１２０分後のＰＬＲに相当し、曲線１００５はカンナビス投与から１８０分後のＰＬＲに対応する。
【００５２】
ＰＬＲ曲線の形状をモデル化することにより、カンナビス又はそのカンナビノイド又はテルペノイド成分の薬力学的サインが導き出される。このように、カンナビス検出ツール及び医療適用を判断する際の向精神障害を含めた用量範囲効果を測定する機能が得られる。侵害受容性及び神経障害性痛みの調節のためのカンナビス及びその成分の使用は、侵害受容性痛み及び神経障害性痛みの両方に対応できることを除いて、オピオイドに関して先に記載した方法と同様の方法を用いて判定及びモニタされる。
【００５３】
図１１を参照すると、５ミリアンペアで２５０Ｈｚの周波数に対応するカンナビス痛みプロファイルのＰＲＤを示す例示的なグラフが示されている。具体的には、図１１は、気化したカンナビスの吸入から６０分後（曲線１１０２）において、Ａδ神経によって媒介される（mediated）痛覚の除去（ablation）（ＰＲＤの曲線パラメータの下の面積により示される）を示す。図１１において、曲線１１０１はベースライン曲線に対応する。６０分経過後において、曲線下面積の著しい減少が得られることに留意されたい。
【００５４】
さらに、図１２は、カンナビスの慢性的常用者である個人に対する気化カンナビス吸入の急性効果を示す例示的なグラフである。ＰＬＲ応答に反映される耐性プロファイルは、３時間にわたってモニタされた瞳孔サイズの減少よりもむしろ増加を示している。図１２において、曲線１２０１はベースラインの場合に対応し、曲線１２０２はカンナビス投与から３０分後のＰＬＲに対応し、曲線１２０３はカンナビス投与から６０分後のＰＬＲに対応し、曲線１２０５はカンナビス投与から１２０分後のＰＬＲに対応し、曲線１２０５は、カンナビス投与から１８０分後のＰＬＲに対応する。
【００５５】
本開示の一実施形態では、糖尿病性神経障害を検出する方法を提供する。糖尿病性神経障害は、瞳孔対虹彩比の有意な低下及び／又は潜伏時ＰＬＲの有意な増加、即ち、自律神経障害の指標がみられた場合に検出される。自律神経障害の検出に加えて、一実施形態による方法は、糖尿病性神経障害を客観的に特性化する。具体的には、ＰＬＲのパラメータを使用して、自律神経障害の徴候が検出され識別される。疾患期間が１０年以上の患者は、しばしば潜伏時応答の増加及びＣＶの減少を含むこの症候が顕在化する。安静時の瞳孔サイズに対するＣＶと潜伏時の積の比を含む自律神経障害指数は、機能障害の重症度の指標となる。障害が進行するにつれて、神経障害性痛みが発達し、２０００ＨｚのＰＲＤを用いて評価することができる。この方法は、前述の患部先端に取り付けられたプローブによる神経障害性痛みの評価と同様である。痛みとデュロキセチン、ミルナシプラン及びプレガバリン等の介入の長期的な評価とモニタリングは、オピオイドと同じ方法を用いて実施されるが、影響を受ける３種類の線維タイプすべてについてＰＲＤを生成する。
【００５６】
一実施形態では、前述のオピオイド状態、カンナビス状態等を判定するための技術は、うつ病の検出、並びに、抑鬱障害における痛覚の検出及びＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＭＡＯ阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗薬（アンタゴニスト）、抗精神病薬及びカンナビノイドを非限定的に含む抗うつ薬のモニタリングに適用することができる。
【００５７】
一実施形態では、熱的、化学的、及び機械的刺激のような従来の損傷生成刺激技術ではなく、痛みを判定し、特定の感覚神経線維を対象とする電気刺激を使用することによる重要な利点は、電気刺激が、末梢侵害受容器をバイパスし、対象神経線維を直接刺激することである。その結果、適応（即ち、同じ応答を誘発するのに必要な刺激の強化）と順応（即ち、反復刺激の間の減少反応又は抑制反応）といった受容体依存プロセスが生じない。従って、電気刺激の使用により、個々の感覚神経タイプにより搬送される侵害受容性経路の特性化が可能となるだけでなく、傷害を誘発することなく神経特異的線維の反復テストが提供される。
【００５８】
さらに、本開示の一実施形態では、神経刺激は、それぞれのＳＤＴを決定するために、一般的に患者にとって痛みを感じる又は有害であると考えられ、又は理解されているより低いレベルの電気刺激を利用して行われる。このような「半有害な」神経特異的刺激は、対象の神経線維の閾値活動電位を達成するのに十分な大きさであって、患者が電気刺激に対して意識的に痛みを知覚しない程度に小さい強度の電気刺激を生成して適用される。従って、神経特異の周波数（例えば、５Ｈｚ及び２５０Ｈｚ）で適用される「半有害な」神経特異的刺激は、患者が実際に痛みを知覚することなく、Ａδ及びＣ線維の閾値活動電位を別々に達成するために使用できる。
【００５９】
本開示の態様は、神経特異的電気刺激とＰＲＤモニタリングとの新規な組み合わせを利用するものであり、神経特異的電気刺激とモニタリングされた瞳孔反応度との直接相関をリアルタイムで取ることにより、痛み強度及び無痛覚の客観的測定値を与える。従って、これらの測定値を用いて、痛覚の客観的定量化を行い（例えば、痛みスコア、ＳＤＴ値等を与え）、現在使用されている鎮痛薬及び他の痛み介入の効果の客観的測定値を与え、痛み管理を目的とした新薬及び／又は治験薬並びに他の介入の有効性並びに用量と反応との関係の客観的な測定値を与え、耐性及び／又は鎮痛薬誘発毒性の発現を識別し、痛みの客観的特性化（例えば、侵害受容性痛み、神経障害性痛み、痛覚過敏、異痛症等）を与える。
【００６０】
一実施形態では、次に説明するように、上述の機能性は、「瞳孔痛覚計」と呼ばれる単一の装置によって提供することができる。
【００６１】
図１３Ａは、本開示の一実施形態による瞳孔痛覚計１３００の一例を示す。瞳孔痛覚計１３００は、神経選択的刺激装置１３０２、ＰＲＤ及び／又はＰＬＲを測定する瞳孔測定計１３０４、コンポーネントインタフェース１３０６、及びグラフィカルユーザインタフェース１３０８（電話の画面）を含む。
【００６２】
当然ながら、図１３Ａに示す要素１３０２及び１３０４は、スマートフォンに一体化されていても、ハードウェアコンポーネントに追加されていてもよい。コンポーネント１３０６及び１３０８は、すべてスマートフォンプラットフォームに一体化される。神経選択的刺激装置１３０２は、特定の神経線維（例えば、Ａβ線維、Ａδ線維、及びＣ線維）に対して、神経特異的周波数（即ち、２０００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、及び５Ｈｚ）で印加される特定の電圧及び電流を用いて神経特異的刺激を印加するように構成されている。ＰＲＤ１３０４は、神経選択的刺激装置１３０２から発生する神経特異的電気刺激及び／又は他の形式の刺激（例えば、外科的痛み、線維筋痛の点圧痛等）に対する神経生理学的反応に基づいて、ＰＲＤをモニタリングするように構成されている。
【００６３】
コンポーネントインタフェース１３０６は、神経選択的刺激装置１３０２とＰＲＤモニタ１３０４の両方を制御し、これらの２つのコンポーネント１３０２及び１３０４の機能を統合し、これら２つのコンポーネント１３０２及び１３０４によって取得されたデータを（電話又はクラウドベースのデータ収集プラットフォームのいずれかに）記憶するように構成されている。グラフィカルユーザインタフェース（スマートフォン）１３０８は、神経選択的刺激装置１３０２及びＰＲＤモニタ１３０４を制御するためにユーザが入力したデータを受信し、送信し、これら３つのコンポーネント１３０２、１３０４、及び１３０６によって測定、標本化、及び記憶されたデータを分析し、表示するように構成されている。
【００６４】
図１３Ｂは一実施形態による神経選択的刺激装置１３０２を示す。神経選択的刺激装置１３０２は、低電圧回路１３５０及び高電圧回路１３３０を含む。低電圧回路１３５０及び高電圧回路１３３０は、両方とも、コンポーネントインタフェース１３０６を介し、マイクロプロセッサ１３１６（図１３Ａに示すように、スマートフォンに含まれる）に接続されている。低電圧回路１３５０は、正弦波発生回路１３１４、デジタルポテンショメータ回路１３１２、及びＤＣキャンセレーション回路１３１０を含む。高電圧回路１３３０は、高精度非反転演算増幅器（オペアンプ）１３１８、第１のカレントミラー１３２０、第２のカレントミラー１３２４、第１の高電圧電流源１３２２、第２の高電圧電流源１３２６、及び電極入出力１３２８を含む。低電圧回路１３５０が純ＡＣ正弦波信号を発生させ、これを高電圧回路１３３０が電流ベースの信号に変換する。
【００６５】
正弦波発生回路１３１４及びマイクロプロセッサ１３１６は、共にデジタルポテンショメータ回路１３１２に接続される。正弦波発生回路１３１４は、発生した正弦波をデジタルポテンショメータ回路１３１２に送る。マイクロプロセッサ１３１６は、正弦波発生回路１３１４により生成された正弦波に異なる信号振幅を供給するために、デジタルポテンショメータ回路１３１２の分圧器によって使用され、異なる信号振幅に対応するコマンド（例えば、「強度選択」）をデジタルポテンショメータ回路１３１２に送る。これらの信号振幅は、マイクロプロセッサ１３１６によって厳密に制御されることで、異なる神経線維（例えば、Ｃ線維、Ａδ線維、及びＡβ線維）の活性化に必要な刺激に対応する異なる強度（例えば、０．５ｍＡ、０．８５ｍＡ、及び２．３ｍＡ）の電流を生成するために、高電圧回路１３３０によって使用され得る。高電圧回路１３３０が発生する最大強度は、患者に印加される刺激が半有害にとどまるように設定される（即ち、対象の神経線維の閾値活動電位を達成するためには十分な強度でありながら、患者が痛みを意識して知覚することがないような低い強度になるように設定される）。
【００６６】
デジタルポテンショメータ回路１３１２は、ＤＣキャンセレーション回路１３１０に接続されており、マイクロプロセッサ１３１６及び正弦波発生回路１３１０からの入力を用いて発生させた信号をＤＣキャンセレーション回路１３１０に送信する。ＤＣキャンセレーション回路１３１０は、これらの信号からＤＣ成分を除去して、所望の周波数及び振幅を有する純ＡＣ信号を生成する。結果として得られる電圧ベースの信号は、高電圧回路１３３０に送信されて、電流ベースの信号に変換される。
【００６７】
低電圧回路１３５０のＤＣキャンセレーション回路１３１０は、高電圧回路１３３０の非反転オペアンプ１３１８の非反転入力に接続されている。非反転オペアンプ１３１８の反転入力には、高精度利得抵抗ＲＧａｉｎが、抵抗とキャパシタの組み合わせＲ６／Ｃ１を介して接続されている。ＤＣキャンセレーション回路１３１０が、デジタルポテンショメータ回路１３１２からの入力で発生させた電圧ベースの正弦波信号を非反転オペアンプ１３１８に送信する一方、利得抵抗ＲＧａｉｎは、高電圧回路１３３０の利得の制御に用いられる。非反転オペアンプ１３１８の入力バイアス電流は数ピコアンペア（ｐＡ）未満であることが好ましく、利得抵抗ＲＧａｉｎの抵抗値は約１０オームであることが好ましい。
【００６８】
非反転オペアンプ１３１８は、第１及び第２のカレントミラー１３２０及び１３２４の第１のトランジスタＱ２及びＱ７にそれぞれ接続される。第１及び第２のカレントミラー１３２０及び１３２４の第２のトランジスタＱ１及びＱ６は、それぞれ抵抗Ｒ１及びＲ５を介して、利得抵抗ＲＧａｉｎと、非反転オペアンプ１３１８の非反転入力とに接続される。第１のカレントミラー１３２０の第１及び第２のトランジスタＱ２及びＱ１は、ＮＰＮトランジスタであり、第２のカレントミラー１３２４の第１及び第２のトランジスタＱ７及びＱ６は、ＰＮＰトランジスタである。
【００６９】
第１及び第２のカレントミラー１３２０及び１３２４の第２のトランジスタＱ１及びＱ６は、第１及び第２の高電圧電流源１３２２及び１３２６の第１のトランジスタＱ３及びＱ１０にそれぞれ接続されており、第１及び第２のカレントミラー１３２０及び１３２４の出力が、それぞれ、第１及び第２の高電圧電流源１３２２及び１３２６に送られる。高電圧源＋ＨＶ（例えば、＋４００Ｖ）及び−ＨＶ（例えば、−４００Ｖ）が、それぞれ、抵抗Ｒ２及びＲ１０を介して、第１及び第２の高電圧電流源１３２２及び１３２６の第２のトランジスタＱ４及びＱ９に接続される。第１及び第２の高電圧電流源１３２２及び１３２６の第３のトランジスタＱ５及びＱ８は、抵抗Ｒ９と抵抗及びキャパシタの組み合わせＲ７／Ｃ２及びＲ８／Ｃ３のペアとの直列接続を介して、電極入出力１３２８に接続されている。第１の高電圧電流源１３２２の第１、第２、及び第３のトランジスタＱ３、Ｑ４、及びＱ５は、ＰＮＰトランジスタであり、第２の高電圧電流源１３２６の第１、第２、及び第３のトランジスタＱ１０、Ｑ９、及びＱ８は、ＮＰＮトランジスタである。高電圧回路１３３０のコンポーネントは、１０ｍＡ以上の強度を有する電流刺激を発生させることが可能な電圧電流変換器として動作する。
【００７０】
高電圧回路１３３０の電極入出力１３２８は、電流測定抵抗及びマイクロプロセッサ（スマートフォン）１３１６に接続されている。第１及び第２のカレントミラー１３２０及び１３２４の出力は、結合され、抵抗とキャパシタの組み合わせＲ７／Ｃ２及びＲ８／Ｃ３のペアを介して、電極入出力１３２８に送られ、更なるＤＣキャンセレーションを行い、患者の皮膚インピーダンスの変化を補償する。さらに、結果として患者に印加される電流は、測定抵抗ＲＳｅｎｓｅを通して測定され、微調節のためにマイクロプロセッサ１３１６に送り返される（例えば、「フィードバック」）。例えば、マイクロプロセッサ１３１６は、測定された電流が、所望の神経線維を対象とする為に必要な電流より高い場合、及び／又は、半有害刺激を生成する為の閾値電流より高い場合には、電流の強度を自動的に下げる。このようにして、低電圧回路１３５０が、所望の信号の周波数及び振幅を厳密に制御し、高電圧回路１３３０が、電圧電流変換を厳密に行う。
【００７１】
電極入出力１３２８は、対応する電極ケーブルを介して、電極に接続される。電極は、神経選択的刺激装置と患者の皮膚との間の、一定の歪みのないインタフェースを与える。電極は、金メッキされ、各電極間の間隔が均一になるように、フレキシブルスプレッダを用いてペア化されるか、歯科用及び異痛症の皮膚領域の検査を容易にするプローブとして存在することが好ましい。電極は又、安定した出力電流密度を維持して、信頼性及び再現性のある結果得るために、カップ状にして電極ゲル対応にすることが好ましい。手持ち型プローブの端部に形成された電極は、歯の痛み、神経障害性（例えば、異痛症）又は侵害受容性（例えば、傷の痛みや感度）、皮膚の痛み、頭痛の評価（血管対緊張性）、及び線維筋痛の圧痛点の客観的測定等の場合に使用されるが、これらに限定されない。電極ケーブルは、軽量リードワイヤであって、末端が、電極を弾性保持するように構成された、ばね装填型の成形部分になっている。電極及び電極ケーブルは、再利用可能であっても使い捨てであってもよく、一度使用したら捨てるように設計してもよい。痛覚計は、市販の電極及び電極ケーブルを使用して操作するように構成されており、これにより、痛覚計１３００の製造コスト及び運用コストの低下に寄与する。
【００７２】
さらに、スマートフォンは、環境光の測定値を提供することにより、標準データと比較される任意のデータを正規化するために使用することができるルーメンメータと、フラッシュの強度を調整する機能とを含んでもよい。強度は、例えば、２００から６００Ｌｕｘであってよい。
【００７３】
図１４を参照すると、患者のＰＬＲ応答に基づく患者の疾患や患者の薬物使用を検出するプロセスのフローチャートが示されている。このプロセスは、ステップＳ１４０１で開始され、複数の薬物及び／又は疾患に対するＰＬＲ応答曲線サインが生成される。
【００７４】
ステップＳ１４０３では、患者への光刺激が開始され、ＰＬＲ応答が測定される。さらに、ステップＳ１４０５では、測定されたＰＬＲ応答が他の影響を考慮して（account for）調整される。例えば、上述のように、ＰＬＲのＭＣＶは痛みの主観的体験を定量化するために使用され、パラメータＭＣＶは痛み指数に組み込まれ、不安等の主観的体験の要素が適切に対処される。
【００７５】
ステップＳ１４０７では、調整されたＰＬＲ応答が生成されたサインと比較される。さらに、ステップＳ１４０９では、比較に基づいて、患者は、複数の薬物及び／又は疾患のうちの一又は複数と関連付けられる。
【００７６】
図１５は、痛みスコアを決定する際に実行されるステップを示す例示的フローチャートである。ステップＳ１５０１では、複数の薬物及び／又は疾患に対するＰＬＲ応答曲線サインが生成される。ステップＳ１５０３では、患者への光刺激が開始され、ＰＬＲ応答が測定される。
【００７７】
さらに、ステップＳ１５０５では、異なる周波数を用いて患者への神経刺激が開始され、異なる強度で異なる神経線維タイプを刺激する。
【００７８】
ステップＳ１５０７では、神経刺激が異なる周波数及び異なる強度で印加されている間に、患者のＰＲＤ応答が測定される。
【００７９】
ステップＳ１５０９では、各神経線維タイプについて、ＰＲＤから閾値応答が決定される。さらに、ステップＳ１５１１に進み、ＰＬＲ応答に基づき、閾値応答毎の重みが決定される。ステップＳ１５１３では、各閾値応答について決定された重みを組み合わせることによって痛みスコアが生成される。例えば、一実施形態では、例えば痛覚指数（ＰＳＩ）といった痛みスコアは、感覚検出閾値（ＳＤＴ）（ｍＡ）によって分割されたＰＲＤの曲線下面積から導き出される。ここで、２５０ＨｚでのＰＳＩ又は５ＨｚでのＰＳＩ以上である２０００ＨｚでのＰＳＩは神経障害性痛みを示し、逆は侵害受容性痛みを示す。ステップＳ１５１３で痛みスコアを生成すると、図１５に示す処理が終了する。
【００８０】
当然ながら、上述の実施形態に示した技術は、他の様々な用途にも適用できる。例えば、上記の実施形態は、歯科シナリオ（dental scenario）に適用してもよい。歯髄は、Ｃ線維及びＡδ線維のみを含む。従って、歯髄の活力は、刺激電極を歯に直接適用し、正しい歯が処置されているかどうか、及び根管が示されているかどうかを判断することによって得られる。歯髄の活力は、５ＨｚのＰＲＤが生成された場合は疑わしい。冷たさに対する歯の感度は、２５０ＨｚのＰＲＤの生成によってしばしば確認される。ＰＲＤ曲線のモデル化は、閾値応答の影響に重みをかけるものであり、個人間の比較を提供するものである。
【００８１】
一実施形態では、ＰＲＤは、非薬理学的介入（例えば、鍼治療、カイロプラクティック、認知行動療法等）の痛覚への影響を客観的に測定するために使用できる。非薬理学的介入の判定において、物理療法、鍼療法、認知行動療法、カイロプラクティック等を非限定的に含む介入の影響は、それらの抗侵害受容性効果を定量化するために前後の神経刺激質問を行うことによって判定してもよい。三つの周波数間のＰＲＤ閾値応答は、介入によって生成される抗侵害受容性影響を定量化し、痛みタイプの感度を特性化するために、線維タイプの相対的な寄与を決定するためにモデル化できる。
【００８２】
一実施形態では、本開示の技術は、オピオイド毒性管理ツールを提供する。ＰＬＲ及びＰＲＤの加重パラメータ並びに呼吸速度及び心拍数は、アルゴリズム（タイムワーピングアルゴリズム、フーリエ解析等）に組み込まれ、オピオイド毒性（過剰投与）の存在を判定し、オピオイド逆作用薬（opioid reversal）の滴定（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン等）を誘導し、沈殿剤の投与中止（withdrawal）を回避する。同様の方法で、補助薬（adjuvants）（例えばカンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、アルファ−２アゴニスト、ガバペンチノイド、ＳＳＲＩ等）のオピオイド補助効果（opioid sparing effects）は、５ＨｚＰＲＤ及びＰＬＲの加重特徴を統合することによって客観的に定量化できる。さらに、一実施形態では、モルヒネの生成／存在を検出するため、プローブ薬物としてコデインを使用し、定期的な間隔でＰＬＲ応答を得ることによって、ＣＹＰ２Ｄ６表現型検査を行うことができる。応答の大きさは、個人が、遅い、急速な、又は超急速な代謝速度を持つかに関する指標を提供する。
【００８３】
本開示の一態様は、疾患プロファイルの特徴も提供する。具体的には、疾患プロファイルは、ＰＬＲに対する疾患特異的影響を検出するためにＰＬＲをモデル化することによって確立できる。例としては、自律神経障害及び神経障害の両方が識別され得る糖尿病並びに体位性頻脈症候群において生じる自律神経障害が挙げられる。障害には、糖尿病、ＰＯＴＳ、排尿障害、自閉症スペクトル障害、線維筋痛症及び脳震盪が含まれるが、これらに限定されない。さらに、記載された技術は、イヌに適用することができる。具体的には、イヌはヒトで観察されるものと同じ瞳孔反射を有する。従って、ＰＬＲ及び臨床ＰＲＤをイヌについて取得することができ、ヒトと同様の方法で判定することができる。
【００８４】
さらに、ＰＬＲ及びＰＲＤに関して提示された方法は、広範囲の様々な患者に適用することができる。具体的には、該方法は、受胎後週数３０週の早期産児から老齢までの、言語使用及び言語不使用の個人、意識がある、麻酔下の及び意識のないの個人に使用することができる。さらに、前述のように、瞳孔痛覚計はスマートフォンと一体化ができる。スマートフォンベースの瞳孔痛覚計は、カメラと被験者との間の焦点距離を判断するために赤外線を使用し、環境光を判断するためにルーメンメータを使用できる。このような値は、アイカップ（eye cup）の必要性を排除し、数フィート離れた場所からのモニタリングを可能にするアルゴリズム（タイムワーピング等）として使用される。
【００８５】
上述の実施形態の各機能は、一又は複数の処理回路によって実現されてもよい。処理回路は、プロセッサが回路を含むため、プログラムされたプロセッサ（例えば、図１６のプロセッサ１６０３）を含む。処理回路はまた、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）のような装置と、列挙された機能を実行するように構成された回路構成要素とを含む。
【００８６】
上述した様々な特徴は、コンピュータシステム（又はプログラマブルロジック）によって実現されてもよい。図１６は、そのようなコンピュータシステム１６０１を示す。一実施形態では、コンピュータシステム１６０１は、プロセッサ１６０３がモニタリング、認証及び評価プロセスを実行するようにプログラムされている場合、特定の専用機器である。
【００８７】
コンピュータシステム１６０１は、バス１６０２に結合されたディスクコントローラ１６０６を含み、磁気ハードディスク１６０７やリムーバブルメディアドライブ１６０８（例えば、フロッピー（登録商標）、読み出し専用コンパクトディスクドライブ、読み取り／書き込みコンパクト、コンパクトディスクジュークボックス、テープドライブ、及びリムーバブル光磁気ドライブ）等の情報や命令を記憶するための一又は複数の記憶装置を含む。記憶装置は、適切なデバイスインタフェース（例えば、小型コンピュータシステムインタフェース（ＳＣＳＩ）、統合デバイスエレクトロニクス（ＩＤＥ）、拡張ＩＤＥ（Ｅ−ＩＤＥ）、ダイレクトメモリアクセス（ＤＭＡ）又はウルトラＤＭＡ）を使用してコンピュータシステム１６０１に追加してもよい。
【００８８】
コンピュータシステム１６０１はまた、専用論理デバイス（例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ））又は構成可能論理デバイス（例えば、単純プログラマブルロジックデバイス（ＳＰＬＤ）、複合プログラマブルロジックデバイス（ＣＰＬＤ）、及びフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ））を含んでもよい。
【００８９】
コンピュータシステム１６０１は、コンピュータユーザに情報を表示するために、ディスプレイ１６１０を制御する、バス１６０２に接合されたディスプレイコントローラ１６０９を含んでもよい。コンピュータシステムは、コンピュータユーザと対話し、プロセッサ１６０３に情報を提供するために、キーボード１６１１及びポインティングデバイス１６１２等の入力装置を含む。ポインティングデバイス１６１２は、例えば、プロセッサ１６０３へ指示情報及びコマンド選択を伝達し、ディスプレイ１６１０上のカーソル移動を制御するためのマウス、トラックボール、タッチスクリーンセンサ用の指、又はポインティングスティックであってもよい。
【００９０】
プロセッサ１６０３は、メインメモリ１６０４等のメモリに含まれる一又は複数の命令の一又は複数のシーケンスを実行する。それらの命令は、ハードディスク１６０７又はリムーバブルメディアドライブ１６０８のような別のコンピュータ可読媒体からメインメモリ１６０４に読み込まれてもよい。マルチプロセッシング構成の一又は複数のプロセッサは、メインメモリ１６０４に含まれる命令のシーケンスを実行するために使用されてもよい。別の実施形態では、ハードウェア回路をソフトウェア命令の代わりに、又はソフトウェア命令と組み合わせて使用することができる。従って、実施形態は、ハードウェア回路及びソフトウェアの特定の組み合わせに限定されない。
【００９１】
上述したように、コンピュータシステム１６０１は、本開示の教示に従ってプログラムされた命令を保持し、記載されたデータ構造、テーブル、レコード、又は他のデータを格納するための少なくとも一つのコンピュータ可読媒体又はメモリを含む。コンピュータ可読媒体の例として、コンパクトディスク、ハードディスク、フロッピーディスク、テープ、光磁気ディスク、ＰＲＯＭ（ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ（登録商標）、フラッシュＥＰＲＯＭ）、ＤＲＡＭ、ＳＲＡＭ、ＳＤＲＡＭ、又は任意の他の磁気媒体、コンパクトディスク（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）又は任意の他の光学媒体、パンチカード、紙テープ、又は穴のパターンを有する他の物理的媒体を含む。コンピュータ可読媒体のいずれか一又は組み合わせに格納されるものとして、本開示は、コンピュータシステム１６０１を制御し、本発明を実施するための一又は複数のデバイスを駆動し、コンピュータシステム１６０１が人間のユーザと対話できるようにするためのソフトウェアを含む。そのようなソフトウェアには、デバイスドライバ、オペレーティングシステム、及びアプリケーションソフトウェアが含まれるが、これらに限定されない。このようなコンピュータ可読媒体は、本発明の任意の部分を実現する際に実行される処理の全部又は一部（処理が分散されている場合）を実行するための本開示のコンピュータプログラム製品をさらに含む。
【００９２】
本実施形態のコンピュータコードデバイスは、スクリプト、解釈可能プログラム、ダイナミックリンクライブラリ（ＤＬＬ）、Ｊａｖａ（登録商標）クラス、及び完全な実行可能プログラムを非限定的に含む任意の解釈可能又は実行可能コード機構であってもよい。さらに、本実施形態の処理の一部は、より良い性能、信頼性、及び／又はコストのために分散されてもよい。
【００９３】
「コンピュータ可読媒体」という用語は、実行のためにプロセッサ１６０３に命令を提供することに関与する任意の非一時的媒体を指す。コンピュータ可読媒体は、不揮発性媒体又は揮発性媒体を非限定的に含む多くの形態をとってもよい。不揮発性媒体は、例えば、ハードディスク１６０７又はリムーバブルメディアドライブ１１０８等の光学ディスク、磁気ディスク、及びの光磁気ディスクを含む。揮発性媒体は、メインメモリ１６０４のような動的メモリを含む。逆に、伝送媒体は、バス１６０２を構成するワイヤを含む同軸ケーブル、銅線及び光線維を含む。また、伝送媒体は、電波及び赤外線データ通信中に生成されるような音響波又は光波の形態をとってもよい。
【００９４】
様々な形態のコンピュータ可読媒体は、実行のためにプロセッサ１６０３への一又は複数の命令の一又は複数のシーケンスを実行することに関与してもよい。例えば、命令は、最初にリモートコンピュータの磁気ディスク上で実行されてもよい。リモートコンピュータは、本開示の全て又は一部を実施するための命令を動的メモリに遠隔でロードし、モデムを使用して電話回線を介して命令を送信することができる。コンピュータシステム１６０１に局所的なモデムは、電話回線上のデータを受信し、そのデータをバス１６０２上に乗せることができる。バス１６０２は、メインメモリ１６０４にデータを運び、そこからプロセッサ１６０３が命令を取り出して実行する。メインメモリ１６０４によって受信された命令は、選択的に、プロセッサ１６０３による実行の前又は後のいずれかに、記憶装置１６０７又は１６０８に格納されてもよい。
【００９５】
コンピュータシステム１６０１は、バス１６０２に接合された通信インタフェース１６１３を含む。通信インタフェース１６１３は、例えばローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）１６１５、又はインターネット等の別の通信ネットワーク１６１６に接続されたネットワークリンク１６１４に接合する双方向データ通信を提供する。例えば、通信インタフェース１６１３は、任意のパケット交換ＬＡＮに接続するためのネットワークインタフェースカードであってもよい。別の例として、通信インタフェース１６１３は、統合サービスデジタルネットワーク（ＩＳＤＮ）カードであってもよい。無線リンクを実現することもできる。このような実装では、通信インタフェース１６１３は、様々なタイプの情報を表すデジタルデータストリームを搬送する電気信号、電磁信号、又は光信号を送受信する。
【００９６】
ネットワークリンク１６１４は、通常、一又は複数のネットワークを介して他のデータ装置にデータ通信を提供する。例えば、ネットワークリンク１６１４は、ローカルネットワーク１６１５（例えば、ＬＡＮ）を介して、又は通信ネットワーク１６１６を介して通信サービスを提供するサービスプロバイダによって操作される機器を通じて、別のコンピュータへの接続を提供してもよい。ローカルネットワーク１６１４及び通信ネットワーク１６１６は、例えば、デジタルデータストリームを搬送する電気信号、電磁信号又は光信号、及び関連する物理層（例えば、ＣＡＴ５ケーブル、同軸ケーブル、光線維等）を使用する。コンピュータシステム１６０１との間でデジタルデータを搬送する様々なネットワークを介する信号、ネットワークリンク１６１４上の信号、及び通信インタフェース１６１３を介する信号は、ベースバンド信号又は搬送波ベースの信号で実現されてもよい。
【００９７】
ベースバンド信号は、デジタルデータビットのストリームを記述する変調されていない電気パルスとしてデジタルデータを搬送する。ここで、用語「ビット」はシンボルを意味するように広義に解釈される。各シンボルは少なくとも一又は複数の情報ビットを搬送する。デジタルデータはまた、導電性媒体上を伝搬される、伝搬媒体を介して電磁波として送信される、振幅、位相及び／又は周波数シフトキーイング信号等により、搬送波を変調するため使用されてもよい。従って、デジタルデータは、「有線」通信チャネルを介して変調されていないベースバンドデータとして送信され、及び／又は、搬送波を変調することによって、ベースバンドとは異なる所定の周波数帯域内で送信されてもよい。コンピュータシステム１６０１は、ネットワーク１６１５及び１６１６、ネットワークリンク１６１４及び通信インタフェース１６１３を介して、プログラムコードを含むデータを送信及び受信できる。さらに、ネットワークリンク１６１４は、ＬＡＮ１６１５を介してパーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）ラップトップコンピュータ又は携帯電話のようなモバイルデバイス１６１７への接続を提供してもよい。
【００９８】
本開示の態様は、実施例として提案された特定の実施形態と関連して記載されているが、実施例に対する代替、変更、及び変形がなされてもよい。明細書、又は特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明白に指示されない限り、複数の対象物を含むことに留意されたい。
【図１】
2018534037.tif 000003
【図２】
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【図３Ａ】
2018534037.tif 000005
【図３Ｂ】
2018534037.tif 000006
【図３Ｃ】
2018534037.tif 000007
【図４】
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【図５】
2018534037.tif 000009
【図６】
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【図７】
2018534037.tif 000011
【図８Ａ】
2018534037.tif 000012
【図８Ｂ】
2018534037.tif 000013
【図９】
2018534037.tif 000014
【図１０】
2018534037.tif 000015
【図１１】
2018534037.tif 000016
【図１２】
2018534037.tif 000017
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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