(57)【要約】  患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する方法および器械が開示される。この方法は、次のステップ、すなわち、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップと、患者の除脂肪組織量を算定するステップと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するステップとを含む。【選択図】図１
2018511053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する方法（１００，２００）であって、前記方法は、前記患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップ（１０１，２０４，２０５）と、前記患者の除脂肪組織量を算定するステップ（１０２，２０２）と、前記患者の前記血清クレアチニン濃度および前記患者の前記除脂肪組織量に基づいて前記患者の前記糸球体濾過量または前記患者の前記クレアチニンクリアランスを算定するステップ（１０３，２０６）とを含む、方法。
【請求項２】
前記除脂肪組織量を算定する前記ステップは、前記除脂肪組織量を測定するステップを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記除脂肪組織量を測定する前記ステップは、バイオインピーダンス測定を利用するステップ（１１２）を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記血清クレアチニン濃度を算定する前記ステップは、前記患者の血液サンプルから前記血清クレアチニン濃度を測定するステップを含む、請求項１〜３のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項５】
前記糸球体濾過量Ｑgfrは、次の公式、すなわち、
【数１】
2018511053.tif 000016
を利用することによって算定され、上式において、ＭLT_mは、前記患者の前記除脂肪組織量であり、［Ｃｒ］sは、前記血清クレアチニン濃度であり、αltmおよびβtsは、比例定数である、請求項１〜４のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の前記算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を前記患者に適用するための基準を決定するステップ（１１４）を含む、請求項１〜５のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項７】
前記患者は、腎代替療法（例えば、血液透析）を間欠的に受けている患者であり、前記血清クレアチニン濃度を算定する前記ステップは、治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップ（２０５）および治療セッション相互間の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップ（２０４）を含み、前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定する前記ステップは、前記第１のクレアチニン濃度および前記第２のクレアチニン濃度に基づく、請求項１〜６のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の時点と前記第２の時点との間で前記患者の体重増加を算定し、特に測定するステップ（２０３）を含み、前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定する前記ステップは、前記患者の前記体重増加に基づく、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記患者の体内総水分量を測定し、特に前記患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって、体内総水分量を算定するステップ（２０１）を含み、前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定する前記ステップは、前記患者の前記体内総水分量に基づく、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスは、複数の時点で算定され、前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスの適時平均値が算定され、異常値は前記適時平均値の前記算定結果から無視される、請求項１〜９のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の前記算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて利尿薬の指示書に関する基準を決定するステップ（１１４）を含む、請求項１〜１０のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
患者に投与される薬物、好ましくは利尿薬であって、前記薬物の投与量および／または投与計画が請求項１１記載の方法に従って決定された前記基準に基づいて決定される、薬物。
【請求項１３】
患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する器械（３００）であって、前記器械は、前記患者の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成された第１の算定ユニット（３０７）と、前記患者の除脂肪組織量を算定するよう構成された第２の算定ユニット（３０８）と、前記患者の前記血清クレアチニン濃度および前記患者の前記除脂肪組織量に基づいて前記患者の前記糸球体濾過量または前記患者の前記クレアチニンクリアランスを算定するよう構成された処理ユニット（３０６）とを有する、器械。
【請求項１４】
前記第２の算定ユニットは、前記除脂肪組織量を測定する測定ユニットを含みまたは該測定ユニットに連結されている、請求項１３記載の器械。
【請求項１５】
前記除脂肪組織量を測定する前記測定ユニットは、バイオインピーダンス測定ユニット（３１７）を含む、請求項１４記載の器械。
【請求項１６】
前記処理ユニットは、次の公式、すなわち、
【数２】
2018511053.tif 000017
を利用することによって前記濾過量Ｑgfrを算定するよう構成されており、上式において、ＭLT_mは、前記患者の前記除脂肪組織量であり、［Ｃｒ］sは、前記血清クレアチニン濃度であり、αltmおよびβtsは、比例定数である、請求項１３〜１５のうちいずれか一に記載の器械。
【請求項１７】
前記処理ユニット（３０６）は、前記患者の前記算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて利尿薬の処方箋のための基準を決定するよう構成されている、請求項１３〜１６のうちいずれか一に記載の器械。
【請求項１８】
処理ユニット（３０６）は、前記患者の前記算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を前記患者に適用するための基準を決定するよう構成されている、請求項１３〜１７のうちいずれか一に記載の器械。
【請求項１９】
腎代替療法を受けている患者に適用される前記器械であって、第１の算定ユニット（３０７）は、治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するとともに治療セッション相互間の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成されており、前記処理ユニット（３０６）は、前記第１のクレアチニン濃度および前記第２のクレアチニン濃度に基づいて前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定するよう構成されている、請求項１３〜１８のうちいずれか一に記載の器械。
【請求項２０】
前記第１の時点と前記第２の時点との間における前記患者の前記体重増加を特に測定に基づいて算定する第３の算定ユニットを有し、前記処理ユニットは、前記患者の前記体重増加に基づいて前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定するよう構成されている、請求項１９記載の器械。
【請求項２１】
前記患者の体内総水分量を算定する第４の算定ユニット、特に、患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって前記体内総水分量を測定するためのバイオインピーダンス測定ユニット（３１７）を有し、前記処理ユニットは、前記患者の前記体内総水分量に基づいて前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定するよう構成されている、請求項１９または２０記載の器械。
【請求項２２】
前記処理ユニットについての第１および第２の作動モードが規定され、前記処理ユニットは、前記第１の作動モードにおいて請求項５記載の方法を実施するよう構成され、前記処理ユニットは、前記第２の作動モードにおいて請求項７〜９のうちいずれか一に記載の方法を実施するよう構成されている、請求項１９〜２１のうちいずれか一に記載の器械。
【請求項２３】
命令を含むコンピュータプログラムであって、前記命令は、コンピュータによって実行されているときに前記コンピュータに請求項１〜１１のうちいずれか一に記載の方法を実行させる、コンピュータプログラム。
【請求項２４】
命令を含むコンピュータ可読媒体であって、前記命令がコンピュータ上で実行されると、請求項１〜１１のうちいずれか一に記載の方法を実行する、コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示内容、すなわち本発明は、患者の濾過量、特に患者の糸球体濾過量または等価なクレアチニンクリアランスを算定する方法に関する。本発明は更に、対応の器械および利尿薬に関する。最後に、本発明は、コンピュータプログラム製品およびコンピュータプログラムに関する。
【０００２】
ＧＦＲ（glomerular filtration rate：糸球体濾過量）の測定は、定期的な診療において腎機能を評価するための一般的に利用されている方法である。慢性腎不全または腎機能低下をきたした患者の管理は、かなりの程度まで、ＧＦＲによって決まり、その結果、慢性腎不全の段階（ＣＫＤ段階）１〜５は、ＧＦＲに基づいて規定されている。ＧＦＲ（糸球体濾過量）は、腎機能の評価に用いられる重要な臨床パラメータである。いわゆるベッドサイド法、すなわち、診療においてＧＦＲを算定する方法の大部分は、血液サンプル（検体）のクレアチニン、いわゆる血清クレアチニンの測定に基づいている。
【０００３】
クレアチニンは、腎臓によって自由に排泄され、血液および尿中のクレアチニン濃度が知られていて尿排出量を２４時間にわたって測定することができる場合にＧＦＲを算定することができる。この目的のため、ＧＦＲの直接測定は、例えばクレアチニンクリアランスのような技術を用いると可能である。（ロドリゴ・イー他（Rodrigo E et al.），「メジャーメント・オブ・リーナル・ファンクション・イン・プレ・イーエスアールディー・ペイシェンツ（Measurement of renal function in pre-ESRD patients）」，キドニー・インターナショナル・サプリメンツ（Kidney International Supplements），２００２年５月，第８０号，ｐ．１１〜１７）。尿サンプルを必要とするＧＦＲの算定方法では、信頼性のある尿データが必要であり、この尿データは、様々な理由で問題がある場合が多く、その結果、クレアチニンの血液（または血漿）サンプルのみを必要とする方法について多大な労力が費やされている。
【０００４】
患者からのサンプルとしてクレアチニンの血液（または血漿）サンプルだけを必要とするＧＦＲを評価するかかる方法の１つがコッククロフト・ディーダブリュ（Cockcroft DW）およびゴールト・エムエイチ（Gault MH），「プレディクション・オブ・クレアチニン・クリアランス・フロム・シーラム・クレアチニン（Prediction of creatinine clearance from serum creatinine）」，ネフロン（Nephron），１９７６年，第１６巻，第１号，ｐ．３１〜４１に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ロドリゴ・イー他（Rodrigo E et al.），「メジャーメント・オブ・リーナル・ファンクション・イン・プレ・イーエスアールディー・ペイシェンツ（Measurement of renal function in pre-ESRD patients）」，キドニー・インターナショナル・サプリメンツ（Kidney International Supplements），２００２年５月，第８０号，ｐ．１１〜１７
【非特許文献２】コッククロフト・ディーダブリュ（Cockcroft DW）およびゴールト・エムエイチ（Gault MH），「プレディクション・オブ・クレアチニン・クリアランス・フロム・シーラム・クレアチニン（Prediction of creatinine clearance from serum creatinine）」，ネフロン（Nephron），１９７６年，第１６巻，第１号，ｐ．３１〜４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
患者からのサンプルとしてクレアチニンの血液（または血漿）サンプルだけを利用するこの方法および他の方法の一欠点は、例えば年齢または性別のような母集団固有のパラメータからの利用方程式に依存していることである。かくして、患者の属する母集団の一部に照らしてクレアチニン値が解釈される。したがって、これら方法によって提供される糸球体濾過量の評価の正確さは、患者を母集団の特定の一部への患者の関連づけの正確さに制限される。
【０００７】
したがって、本発明の課題は、上述の欠点を解決し、患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定する改良方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題は、独立形式の請求項に記載された教示によって解決される。有利な実施形態が従属形式の請求項に記載されている。
【０００９】
一実施形態では、患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する方法が開示される。この方法は、次のステップ、すなわち、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップと、患者の除脂肪組織量（lean tissue mass）を算定するステップと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するステップとを含む。
【００１０】
この方法の一実施形態では、除脂肪組織量を算定するステップは、除脂肪組織量を測定するステップを含む。
【００１１】
一実施形態では、除脂肪組織量を測定するステップは、バイオインピーダンス測定を利用するステップを含む。これにより、特に好都合な方法が提供される。
【００１２】
一実施形態では、血清クレアチニン濃度を算定するステップは、患者の血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定するステップを含む。これにより、特に高信頼度の方法が提供される。
【００１３】
一実施形態では、糸球体濾過量Ｑgfrは、次の公式、すなわち、
【数１】
2018511053.tif 000003
を利用することによって算定され、上式において、ＭLT_mは、患者の除脂肪組織量であり、［Ｃｒ］sは、血清クレアチニン濃度であり、αltmおよびβtsは、比例定数である。特に、αltmは、次のようにクレアチニンの生成量ＧCrと除脂肪組織量ＭLT_mを関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、ＧCr＝αltmＭLTであり、βtsは、糸球体濾過量ＱgfrとクレアチニンクリアランスＫCr_WBを関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、Ｑgfrβts＝ＫCr_WBである。比例定数αltmの代表的な値は、すなわち、αltm＝０．０１８４ｍｇ／ｍｉｎ／ｋｇ＿ＭLTである。無次元比例定数βtsの代表的な値は、１．１５である。
【００１４】
別の実施形態では、本方法は、患者の算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を患者に適用するための基準を決定するステップを含み、腎代替療法は、透析治療、特に血液透析治療または腹膜透析治療を含む。基準は、患者について透析治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。基準は、患者に適用される治療モダリティを第１の治療モダリティから第２の治療モダリティ、例えば腹膜透析から血液透析にまたは血液透析から腹膜透析に変更するかどうかの基準である場合がある。基準は、腎代替療法を適用する際のある特定の投与量、例えば、患者から抜き出されるべき流体の量または血液透析セッションと関連した標的クリアランスを利用するための基準であっても良い。
【００１５】
一実施形態では、患者は、腎代替療法を受けている患者であり、腎代替療法は、腹膜透析または血液透析を含む。この実施形態では、血清クレアチニン濃度を算定するステップは、腎代替療法の治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップ、および腎代替療法の治療セッション相互間の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップを含む。第１の時点は、血液透析（hemodialysis）の場合、腎代替療法の実施を結論づけた直後であり、すなわち、post HD であるのが良く、第２の時点は、血液透析の場合、腎代替療法の準備の際、すなわち、pre HDであるのが良い。この実施形態では、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスを算定するステップは、第１のクレアチニン濃度および第２のクレアチニン濃度に基づく。
【００１６】
特定の一実施形態では、本方法は、第１の時点と第２の時点との間で患者の体重増加を算定し、特に測定するステップを含み、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスを算定するステップは、患者の体重増加に基づく。
【００１７】
一実施形態では、本方法は、患者の体内総水分量を測定し、特に患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって体内総水分量を算定するステップを含み、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスを算定するステップは、患者の体内総水分量に基づく。
【００１８】
本方法の一実施形態では、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスは、複数の時点で算定され、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスの適時平均値が算定され、１又は２以上の極端な値又は異常値は適時平均値の算定結果から無視される。この目的のため、時系列をフィルタリングするメジアンフィルタを利用するのが良い。この方式により、患者のダイエットのばらつきに由来する測定値に対する影響を抑えることができる。
【００１９】
一実施形態では、本方法は、患者の算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスの減少で苦しんでいる患者の治療の際に用いられる尿の生成を促進する薬物、すなわち、利尿薬の指示書のための基準を決定するステップを含む。例えば、基準は、患者について利尿薬治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。代替的にまたは追加的に、基準は、患者のための利尿薬の投与量を算定するための基準である場合がある。一実施形態では、患者に投与される薬物、好ましくは利尿薬が提供され、薬物の投与量および／または投与計画が上記算定基準に基づいて決定される。
【００２０】
別の実施形態では、患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する器械が提供される。本器械は、患者の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成された第１の算定ユニットと、患者の除脂肪組織量を算定するよう構成された第２の算定ユニットと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニンクリアランスを算定するよう構成された処理ユニットとを有する。
【００２１】
この器械は、上記において開示した方法と同一の有利な改造または改良が可能である。
【００２２】
一実施形態では、処理ユニットについての第１および第２の作動モードが規定され、処理ユニットは、第１の作動モードにおいて上述したように、次の公式、すなわち、
【数２】
2018511053.tif 000004
を利用することによって濾過量Ｑgfrを算定するよう構成されており、処理ユニットは、血清クレアチニン濃度を算定する方法を実施するよう構成されており、この方法は、第２の動作モードにおいて上述したように、腎代替療法の治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップおよび腎代替療法の治療セッション相互間の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップを含む。これによって、ＥＳＲＤ前療法、腎代替療法および移植術を含む腎療法のあらゆる段階について利用できる患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニンクリアランスの算定または概算器械が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】患者の濾過量またはクリアランスを算定する方法の流れ図である。
【図２】患者の濾過量またはクリアランスを算定する別の流れ図である。
【図３】本発明の教示に従って方法を実施するためのコントローラを含む本発明の第１の器械を示す図である。
【図４】本発明の教示に従って方法を実施するためのコントローラを含む本発明の第２の器械を示す図である。
【図５】クレアチニンクリアランスを算定する方法を比較する統計学的分析の散布図である。
【図６】クレアチニンクリアランスを算定する方法を比較する統計学的分析の散布図である。
【図７】クレアチニンクリアランスを算定する方法を比較する統計学的分析の散布図である。
【図８】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。
【図９】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。
【図１０】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。
【図１１】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。
【図１２】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。
【図１３】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、患者の糸球体濾過量（ＧＦＲ）または患者のクレアチニンクリアランスを算定しまたは概算する方法１００を示している。
【００２５】
方法１００は、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップ１０１を含み、一実施形態では、このステップ１０１に先行して、患者から先に採取された血液サンプルについて血清クレアチニン濃度を測定するステップ１１１が実施され、またはステップ１０１は、このステップ１１１を含む。変形例として、血清クレアチニン濃度は手動でシステム３００のユーザインターフェースに入力される。
【００２６】
方法１００は、患者の除脂肪組織量を算定するステップ１０２を更に含む。一実施形態では、ステップ１０２に先行してバイオインピーダンス測定を利用することによって除脂肪組織量を測定するステップ１１２が実施され、またはステップ１０２は、このステップ１１２を含む。
【００２７】
方法１００は、ステップ１０１で算定された患者の血清クレアチニン濃度およびステップ１０２で算定された患者の除脂肪組織量に基づいて患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニン濃度を算定するステップ１０３を更に含む。
【００２８】
一実施形態では、クレアチニンクリアランスＫCr_WBを次の公式を利用することによってステップ１０３において算定する。
【数３】
2018511053.tif 000005
上式において、ＭLT_mは、患者の除脂肪組織量であり、［Ｃｒ］sは、血清クレアチニン濃度であり、αltmは、クレアチニンの生成量ＧCrと除脂肪組織量ＭLT_mを関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、ＧCr＝αltmＭLT。
【００２９】
比例定数αltmの代表的な値は、次のとおりであり、すなわち、αltm＝０．０１８４ｍｇ／ｍｉｎ／ｋｇ＿ＭLT。
【００３０】
別の実施形態では、糸球体濾過量Ｑgfrを次のようにステップ１０３で算定する。
【数４】
2018511053.tif 000006
上式において、αltm、［Ｃｒ］s、およびＭLT_mは、上述したとおりであり、βtsは、糸球体濾過量Ｑgfrとクレアチニン濃度ＫCr_WBを関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、Ｑgfrβts＝ＫCr_WB。
【００３１】
無次元比例定数βtsの代表的な値は、１．１５である。比例定数βtsは、腎臓の近位管によるクレアチニンの分泌を考慮に入れている。
【００３２】
一実施形態では、方法１００は、患者の算定されたＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスに基づいてＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスの減少で苦しんでいる患者の治療の際に用いられる尿生成促進薬物、すなわち、利尿薬の指示書または投与量または投与計画のための基準を決定するステップ１１４を含む。例えば、基準は、患者について利尿薬治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。
【００３３】
別の実施形態では、方法１００は、患者の算定されたＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を患者に適用するための基準を決定するステップ１１５を含み、腎代替療法は、透析治療、特に血液透析治療または腹膜透析治療を含む。基準は、患者について透析治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。基準は、患者に利用される治療モダリティを第１の治療モダリティから第２の治療モダリティ、例えば腹膜透析から血液透析にまたは血液透析から腹膜透析に変更するかどうかの基準である場合がある。基準は、腎代替療法を利用する際のある特定の投与量、例えば、患者から抜き出されるべき流体の量または血液透析セッションと関連した標的クリアランスを利用するための基準であっても良い。
【００３４】
図２は、腎代替療法を受けている患者のクレアチニンクリアランスおよび／またはＧＦＲを算定する方法２００を示しており、腎代替療法は、腹膜透析またはＨＤ（血液透析）治療を含む。方法２００は、腎代替療法の治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップ２０５を含み、第１の時点は、好ましくは、血液透析の場合、腎代替療法の実施を結論づけた直後であり、post HD である。以下において、第１の時点における血清クレアチニン濃度をＣ0＝［Ｃｒ］s（Ｐｏｓｔ）と称するものとする。
【００３５】
方法２００は、腎代替療法の治療セッション相互間の第２の時点、血液透析の場合、ｐｒｅ  ＨＤで第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップ２０４を更に含む。第２の時点における血清クレアチニン濃度を、Ｃ＝［Ｃｒ］s（Ｐｒｅ）と称するものとする。
【００３６】
方法２００は、第１の時点と第２の時点との間で患者の体重増加を算定し、特に測定するステップ２０３を更に含む。体重増加は、Ｑ・ｔと称され、この式において、ｔは、第１の時点と第２の時点との間で経過した時間であり、好ましい実施形態では、ｔは、治療セッション相互間で経過した時間である。
【００３７】
方法２００は、好ましくは第１の時点で、より好ましくは腎代替療法の実施を結論づけた直後、すなわちpost HD で患者の体内総水分量を算定し、特に患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって、体内総水分量を測定するステップ２０１を更に含む。ＴＢＷ（体内総水分量、total body water）をＶ0＝ＴＢＷ（Ｐｏｓｔ）と称するものとする。
【００３８】
さらに、方法２００は、バイオインピーダンス測定を利用することによって先に算定された患者の除脂肪組織量からクレアチニン生成量を算定するステップ２０２を含む。
【００３９】
かくして、クレアチニン生成量をＧCr＝αltmＭLTと表現することができ、この場合、除脂肪組織量ＭLT_mは、患者の除脂肪組織量であり、αltmは、図１を参照して上述したようにクレアチニンの生成量と除脂肪組織量ＭLT_mを関連付ける比例定数である。
【００４０】
最後に、方法２００は、第１の時点で、すなわち好ましくは腎代替療法後の血清クレアチニン濃度Ｃ0、第２の時点での、すなわち好ましくは腎代替療法前の血清クレアチニン濃度Ｃ、クレアチニン生成量Ｇ＝ＧCr、体内総水分量Ｖ0および第１の時点と第２の時点との間における、すなわち好ましくは治療セッション相互間における体重増加Ｑ・ｔに基づいてクレアチニンクリアランスＫCrを算定するステップ２０６を含む。
【００４１】
この目的のため、クレアチニンクリアランスＫ＝ＫCrを入力パラメータＧ、Ｃ、Ｃ0、Ｖ0、およびＱ・ｔを関連付ける以下の公式、すなわち、
【数５】
2018511053.tif 000007
を利用するのが良く、上式において、
【数６】
2018511053.tif 000008
この場合、公式をＫについて好ましくは繰り返し解く。
【００４２】
ステップ２０７でクレアチニンクリアランスＫの値を算定し、ステップ２０８においてＫCr_WB＝Ｋおよび
【数７】
2018511053.tif 000009
を用いて糸球体濾過量ＧＦＲ＝Ｑgfrを算定し、上式において、βtsは、図１を参照して上述してある。
【００４３】
このようにして算定された糸球体濾過量ＱgfrまたはクレアチニンクリアランスＫCr_WBは、図１を参照して上述したように腎代替療法のある特定の投与量を利用するための基準として利用されるのが良い。
【００４４】
図３は、図１または図２を参照して上述した方法のうちの任意のものを実施するよう構成されたシステム３０９を示している。システム３０９は、器械３００を含む。
【００４５】
器械３００は、患者について実施された測定の結果および上述の方法のうちの任意のものについて必要な他の全てのデータを含む外部データベース３０２に接続されている。データベース３０２は、器械３００の内部手段であっても良い。
【００４６】
器械３００は、オプションとして、データを入力してデータを処理ユニット３０６に提供する手段３０４を有するのが良い。かかるデータは、図１または図２を参照して説明した方法と関連して必要な任意のデータであるのが良い。
【００４７】
器械３００は、測定かデータベース３０２または手段３０４から受け取ったデータかのいずれかに基づいて患者の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成された第１の算定ユニット３０７を有する。
【００４８】
さらに、器械３００は、測定かデータベース３０２または手段３０４から受け取ったデータかのいずれかに基づいて患者の除脂肪組織量を算定するよう構成された第２の算定ユニット３０８を有する。
【００４９】
さらにまた、器械３００は、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニン濃度を算定するよう構成された処理ユニット３０６を有する。
【００５０】
処理ユニットは、更に、図１および図２の説明を参照して上述した方法のうちの任意のものを実施するよう構成されているのが良い。
【００５１】
測定結果をモニタ３０５上に表示することができまたはデータベース３０２もしくは任意他の記憶手段によって記憶することができる。
【００５２】
図４は、システム３０９の改造例であるシステム３１０を示している。図４に示されたシステム３１０から理解できるように、器械３００は、患者の除脂肪組織量を算定するための測定結果を算定ユニット３０８に提供するために一測定手段としてのバイオインピーダンス測定手段３１７に連結されるのが良い（ワイヤまたはワイヤレスで）。代替的にまたは追加的に、バイオインピーダンス測定手段３１７は、患者の体内総水分量を算定するための測定結果を処理ユニット３０６に提供しても良い。
【００５３】
バイオインピーダンス測定から患者の除脂肪組織量を算定することおよび／またはバイオインピーダンス測定から患者の体内総水分量を算定することは、国際公開第２００６／００２６８５（Ａ１）号パンフレットに記載されているように実施されるのが良く、この国際公開を参照により明示的に引用し、その開示内容を本明細書の一部とする。
【００５４】
一般に、バイオインピーダンス測定手段３１７は、測定結果および図１または図２を参照して上述した方法について必要なデータを含むデータベース３０２に加えてまたはデータベース３０２に代えて提供されるのが良い。
【００５５】
バイオインピーダンス測定手段３１７は、接触抵抗のようなインピーダンスデータに対する影響を自動的に補償することができる。
【００５６】
バイオインピーダンス測定手段３１７の一例は、商標名Ｈｙｄｒａ（商標）で流通しているキシトロン・テクノロジーズ（Xitron Technologies）から入手できる装置であり、この装置は、国際公開第９２／１９１５３号パンフレットに更に記載されており、この国際公開を参照により明示的に引用し、その開示内容を本明細書の一部とする。
【００５７】
バイオインピーダンス測定手段３１７は、患者に取り付け可能な種々の電極を含むのが良い。図４では、２つの電極３１７ａ，３１７ｂしか示されておらず、これら電極は、バイオインピーダンス測定手段３１７に取り付けられている。当然のことながら、追加の電極もまた想定される。
【００５８】
意図した各電極は、２つまたは３つ以上の（「サブ」‐）電極を含むのが良い。電極は、電流注入（「サブ」‐）電極および電圧測定（「サブ」‐）電極を含むのが良い。すなわち、図４に示されている電極３１７ａ，３１７ｂは、２つの電流注入電極および２つの電圧測定電極（すなわち、全部４つの電極）を含むのが良い。
【００５９】
本器械は、この器械によって実施されるべき方法に必要な患者の身体パラメータを測定する別の手段３１９を更に有するのが良い。身体パラメータを測定する手段３１９は、患者の体重を測定する秤または患者の血清クレアチニン濃度を算定するために必要な任意の実験室機器であって良い。
【００６０】
図５は、図１を参照して説明した方法を用いて算定されたクレアチニンクリアランスの結果と血液サンプルと尿サンプルの両方の使用を利用した関連技術からの方法の結果を比較した統計的分析を示している。両方の方法が腎代替治療を受けていない１２４名の患者、いわゆるｐｒｅ‐ＥＳＲＤ（末期前の腎疾患、pre-end-stage renal disease）患者を含む患者コホートに適用された。関連技術から得られた測定値は、基準としての役目を果たし、“Ｌａｂ”として示されている。図５は、互いに異なる方法からの測定結果と両方の方法からの平均値の差をプロットした統計的分析のプロットである。測定値相互間の差が縦軸上にプロットされ、これに対し平均値が横軸上にプロットされている。図１を参照して説明した方法からの結果は、“ＢＣＭ”として示され、関連技術の方法から得られた結果は、“Ｌａｂ”として示されている。本発明の方法の結果とブラント‐アルトマン（Bland-Altman）分析を利用する先行技術の方法の結果を比較すると、これにより、−０．８９±１３．２ｍＬ／ｍｉｎの平均差が得られる。
【００６１】
図６は、図５で提供された統計的分析と同様な統計的分析を示しており、ここでは、先行技術からの別の方法、いわゆるコッククロフト・ゴールト（Cockcroft-Gault）法の結果が同じ上述の患者コホートに関する血液および尿サンプルに基づく方法の結果と比較されており、この場合、コッククロフト・ゴールト法の結果が“ＣＧ”として示されている。ブラント‐アルトマン分析の結果は、０．３±１４．７ｍＬ／ｍｉｎの一致を提供している。
【００６２】
図７は、図５および図６で提供された統計的分析と同様な統計的分析を示しており、図１と関連して説明した方法の結果がコッククロフト・ゴールト法からの結果と比較されている。理解できるように、これら２つの方法相互間の差は、患者が「肥満である」と診断されるか「痩せている」と診断されるかどうかに寄与する場合がある。
【００６３】
図８〜図１３は、漸変する体の組成および一定の糸球体濾過量を有する患者の身体モデルのシミュレーション結果を示している。
【００６４】
特に、図８は、シミュレーションのために用いられた互いに異なる体組成を有する２人の被験者、すなわち肥満の被験者（上側の図）および痩せた被験者（下側の図）を示しており、これらの結果が、図１０〜図１３に示されている。具体的に説明すると、図８の図の下側は、シミュレーションに用いられた身体組成を表し、これらの結果が図１０および図１２に示されている。図８の上側の図は、図１１および図１３に示されたシミュレーションで用いられた身体組成を表している。
【００６５】
図８の上側の図および下側の図の両方において、互いに異なるシミュレートされた日々での全体重の値が楕円のドットで示されている。全体重は、ＭＡＴ（脂肪性組織の質量または脂肪組織量、adipose tissue mass）およびＭＬＴ（除脂肪組織の質量または除脂肪組織量、lean tissue mass）で構成されている。ドットのような十字記号は、実質的に一定である脂肪組織量の進展状況を表し、長方形のドットは、漸変する除脂肪組織量を表している。
【００６６】
図９は、図８の下側の図に示されているモデル身体中のクレアチニン濃度の適時進展をシミュレートしたシミュレーション結果を示している。
【００６７】
クレアチニン濃度の適時進展のシミュレーションは、以下の過程に基づいている。
【００６８】
時間につれたクレアチニン質量の変化率、すなわち、
【数８】
2018511053.tif 000010
は、クレアチニンの生成量ＧCr、クレアチニン濃度［Ｃｒ］、クレアチニンクリアランスＫCrおよび更に体内総水分量の変化率、すなわち、
【数９】
2018511053.tif 000011
に依存している。かくして、
【数１０】
2018511053.tif 000012
でｄ［Ｃｒ］／ｄｔについて整理すると、次式が導かれる。
【数１１】
2018511053.tif 000013
【００６９】
この方程式は、クレアチニンクリアランスＫCrおよびシミュレーションに用いられた身体組成パラメータに応じてクレアチニン濃度の適時進展をシミュレートするよう積分されるのが良い。クレアチニンクリアランスＫCrは、関係式Ｑgfrβts＝ＫCr_WBからの糸球体濾過量Ｑgfrに関連付けられる。
【００７０】
身体内のクレアチニンの分配空間は、体内総水分量（total body water）（ＶTBW）と均等であるとみなされ、それゆえ、これは、国際公開第２００６／００２６８５号パンフレットに記載されている方法から算定でき、すなわち、次の通りである。
【数１２】
2018511053.tif 000014
上式において、
ＭATは、脂肪組織量（adipose tissue mass）であり、
ＭLTは、除脂肪組織量（lean tissue mass）であり、
Ｈtw_LTおよびＨtw_ATは、除脂肪組織および脂肪組織の水和係数（hydration coefficient）であり、
ＭFOは、存在している場合には流体オーバーロード（ＯＨ（過剰水和））の質量である。
【００７１】
経時的に（数週間ないし数ヶ月）、身体組成の変化は、身体全体を変えることになり、それによりクレアチニン分布空間が変化する。したがって、ＶTBVについての微分方程式により次式が得られる。
【数１３】
2018511053.tif 000015
【００７２】
時間依存性クレアチニン濃度を次に図１の方法と関連して説明したＧＦＲの算定方法に用いる。加うるに、糸球体濾過量ＧＦＲを時間依存性クレアチニン濃度および以下において従来方法と呼ばれる先行技術からのＧＦＲの推定値を算定する別の方法による他のパラメータから算定する。
【００７３】
以下の従来方法を用いてＧＦＲの推定値をシミュレートしたが、かかるシミュレートされた推定値からの結果が図１０〜図１３に示されている。
【００７４】
“コッククロフト・ディーダブリュ（Cockcroft DW）およびゴールト・エムエイチ（Gault MH），「プレディクション・オブ・クレアチニン・クリアランス・フロム・シーラム・クレアチニン（Prediction of creatinine clearance from serum creatinine）」，ネフロン（Nephron ），１９７６年，第１６巻，第１号，ｐ．３１〜４１”に記載された方法から得られた結果は、“Cockcroft-Gault ”と呼ばれ、これら結果は、三角形としてプロットされている。
【００７５】
図１を参照して説明した方法の利用から得られた結果は、“ＢＣＭ”と呼ばれ、これら結果は、円としてプロットされている。
【００７６】
“エー・エス・レヴィ・ティージー（A. S. Levi TG ），ジェー・ダブリュ・クーセク（J. W. Kusek）およびジー・ジェイ・ベック（G. J. Beck），「ア・シンプリファイド・イクエイション・トゥ・プレディクト・グロウメリューラ・フィルタレーション・レイト・フロム・シーラム・クレアチニン・（A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine ）［アブストラクト（abstruct）］」，ジャーナルズ・オブ・ザ・アメリカン・ソサイエティ・オブ・ネフロロジー（J Am Soc Nephrol），２０００年，１１：１５５Ａ”に記載された方法から得られた結果は、“Abbrev 4 var MDRD”（short for Abbreviated 4 variable Modification of Diet in Renal Disease）（腎疾患におけるダイエットの短縮された４つの可変改造の略）と呼ばれ、これら結果は、星印としてプロットされている。
【００７７】
“ルール・エーディー（Role AD），ラーソン・ティーエス（Larson TS），バーグストラル・イージェイ（Bergstralh EJ），スレザク・ジェイエム（Slezak JM），ヤコブセン・エスジェイ（Jacobsen SJ）およびコシオ・エフジー（Cosio FG），「ユージング・シーラム・クレアチニン・トゥ・エスティメイト・グロウメリューラ・フィルタレーション・レイト：アキュラシー・イン・グッド・ヘルス・アンド・イン・クロニック・キドニー・ディジーズ（Using serum creatinine to estimate glumerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease）」，アナルズ・オブ・インターナル・メディシン（Annals of internal medicine），２００４年，第１４１巻，第１２号，ｐ．９２９〜９３７”に記載された方法から得られた結果は、“Quad Mayo ”（クアドラティック・メイヨー・クリニック（Quadratic Mayo Clinic ）の略語）と呼ばれ、これら結果は、正方形としてプロットされている。
【００７８】
“ムラタ・ケー（Murata K），バウマン・エヌエー（Baumann NA），サエンジャー・エーケー（Saenger AK），ラーソン・ティーエス（Larson TS），ルール・エーディー（Role AD ），リスキ・ジェイシー（Lieske JC），「レラティブ・パフォーマンス・オブ・ザ・エムディーアールディー・アンド・シーケーディー‐イーピーアイ・イクエイションズ・フォア・エスティメイティング・グロウメリューラ・フィルタレーション・レイト・アマング・ペイションツ・ウィズ・ヴァリッド・クリニカル・プレゼンテイションズ（Relative performance of the MDRD and CKD-EPI equations for estimating glomerular filtration rate among patients with varied clinical presentations）」，クリニカル・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ソサエティ・オブ・ネフロロジー（Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN），２０１１年，第６巻，第８号，ｐ．１９６３〜１９７２”に記載された方法から得られた結果は、“ＣＫＤ  ＥＰＩ”と呼ばれており、これら結果は、菱形としてプロットされている。
【００７９】
図１０は、糸球体濾過量Ｑgfr＝２０ｍＬ／ｍｉｎおよび２０％の相対体脂肪量を有する痩せた患者をシミュレートした身体モデルに関するシミュレーション測定結果を示している。
【００８０】
除脂肪組織量が図８に従って変えられる場合、図１０の結果の示すところによれば、低い糸球体濾過量では痩せた患者に関し、糸球体濾過量を算定する従来方法は、シミュレーションに送られた基準ＧＦＲを実際より低く見積もっていることを示している。驚くべきこととして、従来方法は、クレアチニン濃度の変化に起因してＧＦＲのシミュレーション測定における見掛けの変化を示している。この理由は、ＧＦＲを算定する従来方法が脂肪分の少ない組織のばらつきを補償していないということにある。
【００８１】
図１１は、糸球体濾過量Ｑgfr＝２０ｍＬ／ｍｉｎおよび４０％の割合の脂肪組織を有する患者をシミュレートした身体モデル、すなわち、肥満の被験者として特徴付けることができる患者のモデルについてのシミュレーション測定結果を示している。シミュレーション結果の示すように、肥満の被験者のケースでは、ＧＦＲを推定する従来方法は、シミュレーションにインプットされたＧＦＲを実際より多く見積もっている。
【００８２】
図１２は、糸球体濾過量Ｑgfr＝１００ｍＬ／ｍｉｎおよび２０％の割合の脂肪組織、即ち脂肪を有する患者、すなわち、生理学的ＧＦＲでは痩せた被験者として特徴付けることができる患者をシミュレートした身体モデルのシミュレーション測定結果を示している。ＧＦＲのこのレベル及び痩せた被験者では、ＢＣＭとともに示したシミュレーションにインプットされたＧＦＲと従来方法から得られた結果の大部分との一致は、良好である（代表的には、約±５ｍＬ／ｍｉｎ）。“Quadratic Mayo Clinic”と称された方法は、インプットされたＧＦＲを実際より著しく大きく見積もっている。
【００８３】
図１３は、糸球体濾過量Ｑgfr＝１００ｍＬ／ｍｉｎおよび４０％の割合の脂肪組織、即ち脂肪を有する患者、すなわち、生理学的ＧＦＲでは肥満の被験者として特徴付けることができる患者を真似た身体モデルのシミュレーション測定結果を示している。シミュレーション結果が示すように、肥満の被験者の生理学的ＧＦＲは、ＧＦＲを算定する従来方法における最も大きな誤差源のうちの幾つかとなっている。従来方法の大部分は、ＧＦＲの上側の生理学的範囲を超えたＧＦＲレベルを生じさせる。
【００８４】
図１０〜図１３は、図１を参照して説明した方法の利用からのシミュレーション結果と比較して通常の実務で用いられているＧＦＲを推定する従来方法を用いた場合に生じる誤差の大きさを示している。シミュレーション結果の示すところによれば、腎機能に変化がなく、かくしてシミュレーションへの入力としてＧＦＲを仮定すると、図１の方法の利用から得られるシミュレーション測定結果はまた、筋肉の質量（ＭＬＴ）のばらつきとは独立して不変のままである。クレアチニンの濃度およびその生成量は、ＭＬＴの変化に応答して変わることになるが、これは、ＧＦＲに悪影響を及ぼすわけではない。換言すると、ＧＦＲは、身体組成の変化とは独立しているはずである。これは、ＧＦＲを推定する従来方法とは対照的に、シミュレーションに入力された身体組成の変化に応じてＧＦＲ推定値の変化を示している。
【００８５】
患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する方法および器械が開示される。この方法は、次のステップ、すなわち、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップと、患者の除脂肪組織量を算定するステップと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するステップとを含む。
【図１】
2018511053.tif 000018
【図２】
2018511053.tif 000019
【図３】
2018511053.tif 000020
【図４】
2018511053.tif 000021
【図５】
2018511053.tif 000022
【図６】
2018511053.tif 000023
【図７】
2018511053.tif 000024
【図８】
2018511053.tif 000025
【図９】
2018511053.tif 000026
【図１０】
2018511053.tif 000027
【図１１】
2018511053.tif 000028
【図１２】
2018511053.tif 000029
【図１３】
2018511053.tif 000030
【国際調査報告】
2018511053.tif 000031
2018511053.tif 000032
2018511053.tif 000033