(57)【要約】  本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体作動薬であり、ムスカリンＭ１／Ｍ４受容体が関与する疾患の治療に有用な化合物に関する。その化合物を含有する医薬組成物、及び化合物の治療的使用もまた提供する。化合物は、式（１）の化合物またはその塩を含み、式中、ｑ、ｒ、ｓ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載のとおりである。2018522033.tif 000031
2018522033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）、
【化１】
2018522033.tif 000029
の化合物またはその塩であって、式中、
ｑは０、１または２であり、
ｒは１または２であり、
ｒ及びｓの合計が１または２の場合、ｓは０または１であり、
Ｑは、０または１個の窒素原子を含む４員環であり、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環で、置換されていてもよく、 
Ｒ２’及びＲ２’’は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から独立して選択され、または、Ｒ１及びＲ２’は、共に結合して４〜７員環の縮合環を形成することができ、
Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個、２個または３個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、または１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっており、それぞれ、水素、１個または複数個のフッ素原子により任意に置換された非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または、式、ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から独立して選択され、
Ｒａは、水素、及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され、
Ｒｂは、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、または、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基により任意に置換された非芳香族Ｃ１−４炭化水素基であり、
点線は、任意の第２の炭素−炭素結合を示し、第２の炭素−炭素結合が存在する場合、Ｒ３は存在しない、前記式（１）の化合物またはその塩。
【請求項２】
式中、Ｑはシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｑはアゼチジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、部分、
【化２】
2018522033.tif 000030
は、基Ａ〜Ｆから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、ＮＨ２、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族飽和炭化水素基から選択され、式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ１は、水素、フッ素、メチル基、エチル基、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＦ３、ＣＯ−シクロプロピル、ＣＯ−シクロブチル、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＨ、ＮＨ２、及びＯＭｅから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ２’及びＲ２’’は、両方とも水素である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ２’はフッ素である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ３は存在し、前記任意の第２の炭素−炭素結合は存在しない、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ３は、水素、フッ素、ヒドロキシル基、メトキシ基、及びシアノ基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ３は水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ４は、水素及びメチル基から選択される、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１−２、実施例１−５、及び実施例１−７から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
エチル２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル２−［４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、及び、
エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
薬物に使用する、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
認知障害または精神障害の治療、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛の治療または重症度の軽減、中毒の治療、または、運動障害の治療に使用する、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
アルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療に使用する、請求項１から請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
統合失調症またはその他精神障害の治療に使用する、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ムスカリン作動薬
本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体作動薬であり、ムスカリンＭ１／Ｍ４受容体が関与する疾患の治療に有用な化合物に関する。その化合物を含有する医薬組成物、及び化合物の治療的使用もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、Ｍ１〜Ｍ５がクローニングされている。Ｍ１ｍＡＣｈＲは、大脳皮質、海馬、線条体、及び視床におけるシナプス後部で主に発現しており、Ｍ２ｍＡＣｈＲは、大脳皮質、海馬、及び線条体におけるコリン作動性シナプス終末にも存在するが、主には、脳幹及び視床に存在している（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかしながら、Ｍ２ｍＡＣｈＲはまた、心臓組織（そこで、Ｍ２ｍＡＣｈＲが心臓の迷走神経刺激を媒介する）、ならびに、平滑筋及び外分泌腺の周辺部において発現している。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳにおいて比較的低濃度で発現しているが、平滑筋及び腺組織（汗腺及び唾液腺など）に広く発現している（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ１ｍＡＣｈＲは、高度な認知プロセスの媒介に重要な役割を果たしている。認知障害と関連する疾患、例えば、アルツハイマー病は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの減少を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。統合失調症にも同様に認知障害があるが、その認知障害は臨床像における主要な構成要素であり、統合失調症患者の前頭前野、海馬、及び尾状核におけるｍＡＣｈＲ濃度の低下によるものである（Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。更に、中枢コリン作動性経路を遮断または損傷させた動物モデルでは、重度の認知欠損がもたらされ、また非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗薬においては、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されている。コリン作動薬による補充療法は一般的に、内因性アセチルコリンの分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用に基づいている。これらの化合物は、臨床において、症候性の認知衰退に対する有効性を示しているが、末梢神経のＭ２及びＭ３ｍＡＣｈＲを刺激することによる用量制限有害事象、例えば、胃腸運動障害、徐脈、悪心、及び嘔吐などを誘発する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
Ｍ１ｍＡＣｈＲに直接作用する作動薬の同定を目標とした更なる発見努力が行われてきており、当該作動薬は、有利な有害事象プロファイルを有しつつ、認知機能の選択的向上を誘導することを目的としている。このような努力が、一連の作動薬の同定につながっているが、それら作動薬としては、例えば、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン、及びセビメリンなどの化合物が挙げられる。これら化合物の多くは、げっ歯類及び／または非ヒト霊長類の両方における認知に関する前臨床モデルに対して、極めて有効であることが判明している。ミラメリンは、げっ歯類における作業記憶及び空間記憶のスコポラミン誘発欠損に対する有効性を示し、サブコメリンは、マーモセットにおける視覚による物体識別課題への有効性を示し、またキサノメリンは、受動的回避法における認知性能のｍＡＣｈＲ拮抗薬誘発欠損を逆転させる。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者がかかる最も一般的な神経変性疾患（２００６年において、世界中で２６６０万人）であり、重度の記憶力低下及び認知機能不全をもたらす。この疾患の病因は複雑ではあるが、脳における２つの特徴的な病態を特徴としており、それらは、アミロイド斑の凝集塊（主にアミロイドβペプチド（Ａβ）で構成される）、及び、神経原線維変化（過剰リン酸化タウタンパク質で形成される）である。Ａβの蓄積は、ＡＤ進行の主要な特徴であると考えられており、それゆえ、ＡＤを処置するために想定されるほとんどの治療法は一般的に、Ａβ産生の抑制を目標としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解による切断で生成される。ＡＰＰは、２つの経路、非アミロイド形成経路、及びアミロイド形成経路により処理される。γセクレターゼによるＡＰＰの切断は２つの経路において共通しているが、前者では、ＡＰＰがαセクレターゼにより切断されて、可溶性ＡＰＰαが生成される。しかしながら、アミロイド形成経路では、ＡＰＰがβセクレターゼにより切断されて、可溶性ＡＰＰβが生成され、Ａβもまた生成される。インビトロ研究では、ｍＡＣｈＲ作動薬が、非アミロイド形成経路での可溶性ＡＰＰへのＡＰＰの処理を促進し得ることを示している。インビボ研究では、ｍＡＣｈＲ作動薬であるＡＦ２６７Ｂが、３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウス（アルツハイマー病の異なる構成要素のモデル）の疾患様病態を変化させることを示した（Ｃａｃｃａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲ作動薬であるセビメリンが、アルツハイマー病患者の髄液中Ａβ濃度をわずかではあるが有意に低下させることが判明しており、その結果、潜在的な疾患抑制効果を示している（Ｎｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
前臨床研究は、ｍＡＣｈＲ作動薬が、一連の前臨床体系において、典型的でない抗精神病様プロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲ作動薬であるキサノメリンは、ドパミンが関与する作用の多くを逆転させる（ＥＰＳ傾向なし）が、当該作用としては、ラットにおけるアンフェタミン誘発運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発クライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドパミン作動薬刺激回転、及び、サルにおけるアンフェタミン誘発運動過多が挙げられる。更に、Ａ１０ドパミン細胞（Ａ９ではなく）の発火及び条件回避を阻害し、ラットの前頭前野及び側坐核における（線条体ではない）ｃ−ｆｏｓの発現を誘導していることも示されている。これらのデータは全て、典型的でない抗精神病様プロファイル（Ｍｉｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）を示唆するものである。ムスカリン受容体はまた、アディシション（ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）の神経生物学にも関係している。コカイン及びその他習慣性薬物の強化効果には、中脳辺縁系ドパミンシステムが関与しており、行動及び神経化学的研究においては、コリン作動性ムスカリン受容体のサブタイプがドパミン作動性神経伝達の調節に重要な役割を果たしていることを示している。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカイン曝露の結果、著しく亢進した報酬刺激作用を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。更に、キサノメリンは、これらモデルにおけるコカインの影響を遮断することを示している。
【０００７】
ムスカリン受容体は更に、運動の制御に関与しており、運動障害の新規治療法を潜在的に示している。運動障害としては、例えば、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、及び、基本的な病因が引き起こす疾患である、ドパミン作動性機能障害と関連するその他の症候群、が挙げられる。
【０００８】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン、及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／または統合失調症を治療するための臨床開発の様々な段階まで進行している。キサノメリンの第ＩＩ相臨床試験では、アルツハイマー病と関連する行動障害及び幻覚を含む、様々な認知症状領域に対するその有効性が示されている（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。統合失調症の小規模第ＩＩ相試験にてこの化合物を更に評価したが、プラセボ対照と比較した場合に、陽性症状及び陰性症状の著しい低減が認められた（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、全ての臨床試験において、キサノメリン及び関連するその他ｍＡＣｈＲ作動薬は、悪心、胃腸痛、便通異常（ｄｉａｈｏｒｒｈｅａ）、発汗（多汗）、過流涎（唾液過多）、失神、及び徐脈を含むコリン作動性有害事象という点で容認できない安全域を示した。
【０００９】
ムスカリン受容体は、中枢神経疼痛及び末梢神経疼痛に関与している。痛みは、３つの異なるタイプ、急性、炎症性、及び神経障害性に分類することができる。急性疼痛は、組織損傷をもたらし得る刺激から生物の安全を保つための、重要な保護機能を果たす（しかし、手術後の疼痛管理は必要）。炎症性疼痛は、多くの原因、例えば、組織損傷、自己免疫応答、及び病原体の侵入などによって生じる場合があり、神経ペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症伝達物質の作用によって引き起こされ、結果として、神経細胞の炎症及び疼痛となる。神経障害性疼痛は、痛みを伴わない刺激に対する異常な痛みの感覚と関連している。神経障害性疼痛は、多数の異なる疾患／外傷、例えば、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経症）、ウイルス感染症（ＨＩＶまたはヘルペスなど）などと関連している。また、疾患によって生じるがん、または化学療法の副作用によって生じるがんの両方においても一般的である。脊髄、及び脳内の高次痛覚中枢における受容体の活性化を介して、ムスカリン受容体の活性化が、多数の疼痛状態に対して鎮痛性を示すことが分かっている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を介して内因性アセチルコリン濃度を高めることにより、作動薬またはアロステリックモジュレーターを用いたムスカリン受容体の直接的な活性化が、鎮痛作用を示すようになる。それに対し、拮抗薬を用いて、またはノックアウトマウスを用いて、ムスカリン受容体を遮断することにより、疼痛感受性が高まる。疼痛に対するＭ１受容体の役割の根拠は、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ、及びＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎによって２０１２年に確認されている。
【発明の概要】
【００１０】
ごく最近では、周辺部において発現しているｍＡＣｈＲサブタイプと比較して、Ｍ１ｍＡＣｈＲサブタイプに対して優れた選択性を示す、少数の化合物が同定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３ｍＡＣｈＲサブタイプと比較して選択性レベルが高いにも関わらず、これら化合物のいくつかは、このサブタイプ及びＭ２ｍＡＣｈＲサブタイプの両方に対して有意なアゴニスト活性を保持している。本明細書では、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して、予想外にＭ１及び／またはＭ４ｍＡＣｈＲに対して高い選択性レベルを示す、一連の化合物について記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明
本発明は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体作動薬としての作用を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して、Ｍ１受容体及び／またはＭ４受容体に対して選択性を示す化合物を提供する。
【００１２】
それゆえ、一実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）、
【化１】
2018522033.tif 000003
の化合物またはその塩を提供し、式中、
ｑは０、１または２であり、
ｒは１または２であり、
ｒ及びｓの合計が１または２の場合、ｓは０または１であり、
Ｑは、０または１個の窒素原子を含む４員環であり、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環で、置換されていてもよく、 
Ｒ２’及びＲ２’’は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から独立して選択され、または、Ｒ１及びＲ２’は、共に結合して４〜７員環の縮合環を形成することができ、
Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−９非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個、２個または３個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、または１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基であり、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なっており、それぞれ、水素、１個または複数個のフッ素原子により任意に置換された非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または、式、ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基から独立して選択され、
Ｒａは、水素、及び非芳香族Ｃ１−４炭化水素基から選択され、
Ｒｂは、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、または、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基により任意に置換された非芳香族Ｃ１−４炭化水素基であり、
点線は、任意の第２の炭素−炭素結合を示し、第２の炭素−炭素結合が存在する場合、Ｒ３は存在しない、
前記式（１）の化合物またはその塩。
【００１３】
式（１）の個々の化合物を、以下で説明する実施形態１．２〜１．１０４に記載する。
【００１４】
１．２  式中、Ｑはアゼチジン環である、実施形態１．１に従った化合物。
【００１５】
１．３  式中、Ｑはシクロブチル環である、実施形態１．１に従った化合物。
【００１６】
１．４  式中、Ｑは、前記アゼチジン環の炭素原子で、前記隣接する５員環、６員環、または７員環に結合したアゼチジン環である、実施形態１．２に従った化合物。
【００１７】
１．５  式中、Ｑは、前記アゼチジン環の前記窒素原子で、前記隣接する５員環、６員環、または７員環に結合したアゼチジン環である、実施形態１．２に従った化合物。
【００１８】
１．６  式中、Ｑは、Ｑに結合した更なる環を有する二環式である、実施形態１．１から１．５に従った化合物。
【００１９】
１．７  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環で、置換されていてもよく、
式中、前記任意選択的に置換された５または６員環の前記任意の置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．１から１．６のいずれか１つに従った化合物。
【００２０】
１．８  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−５非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環で、置換されていてもよく、
式中、前記任意選択的に置換された５または６員環の前記任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．７に従った化合物。
【００２１】
１．９  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環のアリール環またはヘテロアリール環で置換されていてもよく、
式中、前記任意選択的に置換された５または６員環のアリール環またはヘテロアリール環における前記任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．８に従った化合物。
【００２２】
１．１０  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環で、置換されていてもよく、式中、前記任意選択的に置換された５または６員環の前記任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．１から１．９のいずれか１つに従った化合物。
【００２３】
１．１１  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、シアノ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．１０に従った化合物。
【００２４】
１．１２  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、シアノ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．１１に従った化合物。
【００２５】
１．１３  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、シアノ基、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．１２に従った化合物。
【００２６】
１．１４  式中、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、シアノ基、ＮＨ２、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．１３に従った化合物。
【００２７】
１．１５  式中、Ｒ１は、水素、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び、Ｃ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．１４に従った化合物。
【００２８】
１．１６  式中、Ｒ１は、水素、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、及び、Ｃ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．１５に従った化合物。
【００２９】
１．１７  式中、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、及びＣＯＯＲ５から選択される、実施形態１．１６に従った化合物。
【００３０】
１．１８  式中、Ｒ１は水素である、実施形態１．１７に従った化合物。
【００３１】
１．１９  式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である、実施形態１．１７に従った化合物。
【００３２】
１．２０  式中、Ｒ１は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＦ３、ＣＯ−シクロプロピル、ＣＯ−シクロブチル、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＨ、ＮＨ２、及びＯＭｅである、実施形態１．７から１．１７に従った化合物。
【００３３】
１．２１  式中、Ｒ２’は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、及び、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、または、Ｒ１と共に結合して６員環の縮合芳香族環を形成する、実施形態１．１から１．２０のいずれか１つに従った化合物。
【００３４】
１．２２  式中、Ｒ２’は、水素、フッ素、ヒドロキシ基、メトキシ基、及び、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２１に従った化合物。
【００３５】
１．２３  式中、Ｒ２’は、水素、フッ素、メトキシ基、及び、Ｃ１−４飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．２２に従った化合物。
【００３６】
１．２４  式中、Ｒ２’は、水素、フッ素、メトキシ基、及び、Ｃ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．２３に従った化合物。
【００３７】
１．２５  式中、Ｒ２’は、水素、及びＣ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．２４に従った化合物。
【００３８】
１．２６  式中、Ｒ２’は、水素、及びメチル基から選択される、実施形態１．２５に従った化合物。
【００３９】
１．２７  式中、Ｒ２’は、Ｒ１と共に結合して４〜７員環の縮合環を形成する、実施形態１．２１に従った化合物。
【００４０】
１．２８  式中、Ｒ２’は、Ｒ１と共に結合して、アリールまたはヘテロアリールであってもよい５〜６員環の縮合芳香族環を形成する、実施形態１．２７に従った化合物。
【００４１】
１．２９  式中、Ｒ２’’は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、及び、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、または、Ｒ１と共に結合して６員環の縮合芳香族環を形成する、実施形態１．１から１．２８のいずれか１つに従った化合物。
【００４２】
１．３０  式中、Ｒ２’’は、水素、フッ素、ヒドロキシ基、メトキシ基、及び、Ｃ１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２９に従った化合物。
【００４３】
１．３１  式中、Ｒ２’’は、水素、フッ素、メトキシ基、及び、Ｃ１−４飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．３０に従った化合物。
【００４４】
１．３２  式中、Ｒ２’’は、水素、フッ素、メトキシ基、及び、Ｃ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．３１に従った化合物。
【００４５】
１．３３  式中、Ｒ２’’は、水素、及びＣ１−３アルキル基から選択される、実施形態１．３２に従った化合物。
【００４６】
１．３４  式中、Ｒ２’’は、水素、及びメチル基から選択される、実施形態１．３３に従った化合物。
【００４７】
１．３５  式中、前記点線は第２の炭素−炭素結合を示し、Ｒ３は存在しない、実施形態１．１から１．３４のいずれか１つに従った化合物。
【００４８】
１．３６  式中、Ｒ３は存在し、前記任意の第２の炭素−炭素結合は存在しない、実施形態１．１から１．３４のいずれか１つに従った化合物。
【００４９】
１．３７  式中、Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．３６に従った化合物。
【００５０】
１．３８  式中、Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．３７に従った化合物。
【００５１】
１．３９  式中、Ｒ３は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−４アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換される、実施形態１．３８に従った化合物。
【００５２】
１．４０  式中、Ｒ３は、水素、フッ素、ヒドロキシ基、及びメトキシ基から選択される、実施形態１．３９に従った化合物。
【００５３】
１．４１  式中、Ｒ３は水素である、実施形態１．４０に従った化合物。
【００５４】
１．４２  式中、Ｒ４は水素または非環式Ｃ１−６炭化水素基である、実施形態１．１から１．４１のいずれか１つに従った化合物。
【００５５】
１．４３  式中、Ｒ４は水素または非環式Ｃ１−３炭化水素基である、実施形態１．４２に従った化合物。
【００５６】
１．４４  式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ２−３アルキニル基である、実施形態１．４３に従った化合物。
【００５７】
１．４５  式中、Ｒ４は、水素、メチル基、エチル基、エチニル基、及び１−プロピニル基から選択される、実施形態１．４４に従った化合物。
【００５８】
１．４６  式中、Ｒ４は、水素、及びメチル基から選択される、実施形態１．４５に従った化合物。
【００５９】
１．４７  式中、Ｒ４はメチル基である、実施形態１．４６に従った化合物。
【００６０】
１．４８  式中、存在する場合、Ｒ５は、１個または複数個のフッ素原子により任意に置換された非芳香族Ｃ１−４炭化水素基、または式、ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基である、先行実施形態のいずれか１つに従った化合物。
【００６１】
１．４９  式中、前記非芳香族Ｃ１−４炭化水素基は飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．４８に従った化合物。
【００６２】
１．５０  式中、存在する場合、Ｒ５は水素である、実施形態１．１から１．４９のいずれか１つに従った化合物。
【００６３】
１．５１  式中、存在する場合、Ｒ５は、水素、及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１から１．４８のいずれか１つに従った化合物。
【００６４】
１．５２  式中、前記飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−４アルキル基である、実施形態１．５１に従った化合物。
【００６５】
１．５３  式中、前記飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−３アルキル基である、実施形態１．５２に従った化合物。
【００６６】
１．５４  式中、前記Ｃ１−３アルキル基は、メチル基、エチル基、及びイソプロピル基から選択される、実施形態１．５３に従った化合物。
【００６７】
１．５５  式中、前記Ｃ１−３アルキル基はエチル基である、実施形態１．５４に従った化合物。
【００６８】
１．５６  式中、存在する場合、Ｒ６は非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である、先行実施形態のいずれか１つに従った化合物。
【００６９】
１．５７  式中、前記非芳香族Ｃ１−４炭化水素基は飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．５６に従った化合物。
【００７０】
１．５８  式中、存在する場合、Ｒ６は水素である、実施形態１．１から１．５４のいずれか１つに従った化合物。
【００７１】
１．５９  式中、前記飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−３アルキル基である、実施形態１．５７に従った化合物。
【００７２】
１．６０  式中、前記Ｃ１−３アルキル基は、メチル基、エチル基、及びイソプロピル基から選択される、実施形態１．５９に従った化合物。
【００７３】
１．６１  式中、存在する場合、Ｒ７は非芳香族Ｃ１−４炭化水素基である、先行実施形態のいずれか１つに従った化合物。
【００７４】
１．６２  式中、前記非芳香族Ｃ１−４炭化水素基は飽和Ｃ１−４炭化水素基である、実施形態１．６１に従った化合物。
【００７５】
１．６３  式中、存在する場合、Ｒ７は水素である、実施形態１．１から１．６０のいずれか１つに従った化合物。
【００７６】
１．６４  式中、存在する場合、Ｒ７は、水素、及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１から１．６０のいずれか１つに従った化合物。
【００７７】
１．６５  式中、前記飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−４アルキル基である、実施形態１．６２または実施形態１．６４に従った化合物。
【００７８】
１．６６  式中、前記飽和Ｃ１−４炭化水素基はＣ１−３アルキル基である、実施形態１．６５に従った化合物。
【００７９】
１．６７  式中、前記Ｃ１−３アルキル基は、メチル基、エチル基、及びイソプロピル基から選択される、実施形態１．６６に従った化合物。
【００８０】
１．６８  式中、Ｒ１が、任意選択的に置換された５または６員環である場合、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む芳香族環から選択される、先行実施形態のいずれか１つに従った化合物。
【００８１】
１．６９  式中、前記芳香族環は炭素環式である、実施形態１．６８に従った化合物。
【００８２】
１．７０  式中、前記芳香族環は複素環式である、実施形態１．６９に従った化合物。
【００８３】
１．７１  式中、Ｒ１が、任意選択的に置換された５または６員環である場合、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む非芳香族環から選択される、実施形態１．１から１．６７のいずれか１つに従った化合物。
【００８４】
１．７２  式中、前記非芳香族環は炭素環式である、実施形態１．７１に従った化合物。
【００８５】
１．７３  式中、前記非芳香族環は複素環式である、実施形態１．７２に従った化合物。
【００８６】
１．７４  式中、前記環は５員環である、実施形態１．６８から１．７３のいずれか１つに従った化合物。
【００８７】
１．７５  式中、前記環は６員環である、実施形態１．６８から１．７３のいずれか１つに従った化合物。
【００８８】
１．７６  式中、Ｒ１が、任意選択的に置換された５または６員環である場合、０、１、２または３個の置換基Ｒ８で置換される、先行実施形態のいずれか１つに従った化合物。
【００８９】
１．７７  式中、０、１、または２個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．７６に従った化合物。
【００９０】
１．７８  式中、０個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．７７に従った化合物。
【００９１】
１．７９  式中、１個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．７７に従った化合物。
【００９２】
１．８０  式中、２個の置換基Ｒ８が存在する、実施形態１．７７に従った化合物。
【００９３】
１．８１  式中、存在する場合、Ｒ８は、フッ素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．７６、１．７７、１．７９、及び１．８０のいずれか１つに従った化合物。
【００９４】
１．８２  式中、Ｒ８は、フッ素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態１．８１に従った化合物。
【００９５】
１．８３  式中、Ｒ８は、フッ素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−４非芳香族飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．８２に従った化合物。
【００９６】
１．８４  式中、Ｒ８は、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、及びＣ１−４アルキル基から選択される、実施形態１．８３に従った化合物。
【００９７】
１．８５  式中、ｑは０である、実施形態１．１から１．８４のいずれか１つに従った化合物。
【００９８】
１．８６  式中、ｑは１である、実施形態１．１から１．８４のいずれか１つに従った化合物。
【００９９】
１．８７  式中、ｑは２である、実施形態１．１から１．８４のいずれか１つに従った化合物。
【０１００】
１．８８  式中、ｒは１である、実施形態１．１から１．８７のいずれか１つに従った化合物。
【０１０１】
１．８９  式中、ｓは０である、実施形態１．１から１．８８のいずれか１つに従った化合物。
【０１０２】
１．９０  式中、ｒは１であり、ｓは１である、実施形態１．１から１．８８のいずれか１つに従った化合物。
【０１０３】
１．９１  式中、ｒは２であり、ｓは０である、実施形態１．１から１．８７のいずれか１つに従った化合物。
【０１０４】
１．９２  式中、部分、
【化２】
2018522033.tif 000004
は、以下の基Ａ〜Ｆ、
【化３】
2018522033.tif 000005
から選択される、実施形態１．１から１．９１のいずれか１つに従った化合物。
【０１０５】
１．９２  式中、Ｑは任意選択的に置換された４員環であり、Ｒ４は実施形態１．３５から１．４０のいずれか１つに記載のとおりである、式（２）、
【化４】
2018522033.tif 000006
を有する化合物。
【０１０６】
１．９３  式中、Ｑは、１個または複数個の置換基、例えば、（Ｌ）−Ｒ１０、（Ｌ）−Ｒ１１、及び（Ｌ）−Ｒ１２から選択される１個または２個の置換基を有し、Ｌは結合またはＣＨ２基であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１５、ＣＳＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＳＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＮＲ１７ＣＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＳＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７ＣＯＯＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から独立して選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環で、置換されていてもよく、
式中、前記任意選択的に置換された５または６員環の前記任意の置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＲ７ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、及び、１個〜６個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ８から選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は同一または異なっており、または、共に結合して環を形成してもよく、それぞれは、水素、及び、１個または複数個のフッ素原子により任意に置換されたＣ１−６非芳香族炭化水素基から独立して選択され、式中、前記炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、式、ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂの基で、または、式、（Ｌ）−Ｒ１８の基で置換されていてもよく、式中、Ｌは、結合またはＣＨ２基であり、Ｒ１８は、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された５または６員環であり、
式中、前記任意選択的に置換された５または６員環の前記任意の置換基は、基Ｒ８から選択される、式（２）に従った化合物。
【０１０７】
１．９４  式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、先行実施形態のいずれか１つに記載されたとおりであり、環Ａは、シクロブチルまたはアゼチジンである、式（３）、
【化５】
2018522033.tif 000007
を有する実施形態１．１から１．９３に従った化合物。
【０１０８】
１．９５  式中、前記環Ａはシクロブチルである、実施形態１．９４に従った化合物。
【０１０９】
１．９６  式中、前記環Ａはアゼチジンである、実施形態１．９５に従った化合物。
【０１１０】
１．９７  式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、先行実施形態のいずれか１つに記載されたとおりである、式（４）、
【化６】
2018522033.tif 000008
を有する実施形態１．９６に従った化合物。
【０１１１】
１．９８  実施例１−１から１−７のいずれか１つに記載の、実施形態１．１に従った化合物。
【０１１２】
１．９９  ５５０未満の分子量を有する、実施形態１．１から１．９７のいずれか１つに従った化合物。
【０１１３】
１．１００  ５００未満の分子量を有する、実施形態１．９９に従った化合物。
【０１１４】
１．１０１  ４５０の分子量、または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１００に従った化合物。
【０１１５】
１．１０２  塩の形態である、実施形態１．１から１．１０１のいずれか１つに従った化合物。
【０１１６】
１．１０３  式中、前記塩は酸付加塩である、実施形態１．１０２に従った化合物。
【０１１７】
１．１０４  式中、前記塩は薬学的に許容可能な塩である、実施形態１．１０２または実施形態１．１０３に従った化合物。
【０１１８】
定義
本出願では、特に指示がない限り、以下の定義を適用する。
【０１１９】
式（１）の化合物の使用に関連して、用語「治療」は、問題の疾患または障害を患っているか、患うリスクを有しているか、または、患うリスクを潜在的に有している患者に化合物を投与する際の、任意の処置様式を説明するために用いられる。したがって、用語「治療」は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療、及び、疾患または障害における測定または検出可能な症状が示されている治療の両方を対象として含む。
【０１２０】
本発明で使用する場合、用語「治療有効量」（例えば、疾患または症状に対する治療方法に関連して）とは、望ましい治療効果をもたらすことが可能な化合物の量のことを意味する。そのため、例えば、症状が疼痛である場合、治療有効量は、望ましい程度の疼痛緩和をもたらすのに十分な量である。望ましい程度の疼痛緩和とは、例えば、疼痛の完全除去または疼痛の激しさを緩和させることであってもよい。
【０１２１】
「Ｃ１−１０非芳香族炭化水素基」または「非環式Ｃ１−５非芳香族炭化水素基」における、用語「非芳香族炭化水素基」とは、炭素及び水素原子からなり、かつ芳香族環を含有しない基のことを意味する。炭化水素基は、完全に飽和していてもよく、あるいは、１個または複数個の炭素−炭素二重結合、１個または複数個の炭素−炭素三重結合、または、二重結合及び三重結合の組み合わせを含んでいてもよい。炭化水素基は、直鎖基または分枝鎖基であってもよく、あるいは、環状基からなるか、または環状基を含んでいてもよい。したがって、用語、非芳香族炭化水素としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが挙げられる。
【０１２２】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、及び「シクロアルケニル」は、特に指示がない限り、その通常の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋに記載のとおり）で使用される。
【０１２３】
「Ｃ１−４飽和炭化水素基」における用語「飽和炭化水素基」とは、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含まない炭化水素基のことを意味する。それゆえ、飽和炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、またはアルキルシクロアルキルアルキル基であってもよい。Ｃ１−４飽和炭化水素基の例としては、Ｃ１−４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、及びシクロプロピルメチル基が挙げられる。
【０１２４】
本発明で使用する場合、用語「シクロアルキル」としては、具体的な炭素原子の数を挙げる場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘプチル基などの単環式シクロアルキル基、ならびに、二環式基及び三環式基の両方が挙げられる。二環式シクロアルキル基としては、橋かけ環系、例えば、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどが挙げられる。
【０１２５】
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において明示したが、非芳香族炭化水素基の１個または２個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳ、ならびにそれらの酸化形態（Ｒ１及びＲ４の場合）から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。炭素原子がヘテロ原子で置換された場合、炭素と比較して価数の少ないヘテロ原子とは、置換された炭素原子に結合し得る原子よりも少ない原子がヘテロ原子に結合するということを意味すると理解されよう。したがって、例えば、ＣＨ２基の炭素原子（価数４）を酸素（価数２）で置換することは、得られた分子が２個少ない水素原子を含むことを意味し、またＣＨ２基の炭素原子（価数４）を窒素（価数３）で置換することは、得られた分子が１個少ない水素原子を含むことを意味する。
【０１２６】
炭素原子をヘテロ原子で置換する例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子を酸素または硫黄で置換してエーテル基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル基−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得ること、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ基の炭素原子を窒素で置換してニトリル基（シアノ基）ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子をＣ＝Ｏで置換してケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子をＳ＝ＯまたはＳＯ２で置換してスルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨで置換してアミド基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子を窒素で置換してアミン基−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得ること、及び、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖の炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏで置換してエステル基（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得ることが挙げられる。このような置換のそれぞれにおいては、少なくとも１個の炭素原子が炭化水素基内に残る必要がある。
【０１２７】
塩
式（１）の化合物の多くは、塩の形態で存在することができ、例えば、酸付加塩の形態で、あるいは、特定のケースでは、カルボン酸の塩、スルホン酸の塩、及びリン酸の塩などの有機塩基及び無機塩基の塩の形態で存在することができる。このような塩の全ては本発明の範囲内であり、式（１）の化合物への言及は、実施形態１．１０２〜１．１０４に記載の化合物の塩形態を含む。
【０１２８】
塩は通常、酸付加塩である。
【０１２９】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法などの通常の化学的方法を用いて、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合液中で、適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができるが、通常、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体を用いる。
【０１３０】
酸付加塩（実施形態１．１２０に記載）は、多種多様の酸（無機及び有機の両方）を用いて形成してもよい。実施形態１．１２０に含まれる酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸からなる群から選択される酸、及び、陽イオン交換樹脂を用いて形成されるモノ塩またはジ塩が挙げられる。
【０１３１】
式（１）の化合物がアミン基を含む場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法に従った、アルキル化剤との反応によって第四級アンモニウム塩を形成してもよい。このような第四級アンモニア組成物は、式（１）の範囲内である。
【０１３２】
本発明の化合物は、それから塩が形成する酸のｐＫａに応じて、モノ塩またはジ塩として存在していてもよい。
【０１３３】
本発明の化合物の塩形態は通常、薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に記載されている。しかしながら、薬学的に許容可能ではない塩もまた中間体状態として調製してもよく、それから、薬学的に許容可能な塩へと変換してもよい。このような薬学的に許容可能ではない塩の形態は、例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得るが、それらもまた本発明の一部を構成する。
【０１３４】
立体異性体
立体異性体は、結合原子における同一の分子式及び分子配列を有するが、それら原子の空間における三次元配置のみが異なる異性分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であることができる。
【０１３５】
幾何異性体
幾何異性体では、異性は、二重結合周りにおける原子または基の異なる配置によるが、例えば、炭素−炭素二重結合周りにおけるシス及びトランス（Ｚ及びＥ）異性、アミド結合周りにおけるシス及びトランス異性体、炭素−窒素二重結合周りにおけるシン及びアンチ異性（例えば、オキシムの）、回転に制限がある結合周りにおける回転異性、または、シクロアルカン環などの環周りにおけるシス及びトランス異性のようなものである。
【０１３６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１２１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１０４のいずれか１つに従った化合物の幾何異性体を提供する。
【０１３７】
光学異性体
本式の化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含み、かつ２つ以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、化合物への言及は、文脈で特に必要としない限り、個々の光学異性体、混合物（例えば、ラセミ混合物）、または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、全てのその光学異性形態（例えば、エナンチオマー、エピマー、及びジアステレオマー）を含む。
【０１３８】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３２）では、本発明は、キラル中心を含む実施形態１．１〜１．１２１のいずれか１つに従った化合物を提供する。
【０１３９】
光学異性体は、その光学活性で（つまり、＋異性体及び−異性体、すなわち、ｄ異性体及びｌ異性体で）キャラクタライズまたは同定してもよく、あるいは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇが制定した「ＲＳ」命名法を用いて、その絶対立体化学を基準にして、光学異性体をキャラクタライズしてもよい（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４、及びＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５もまた参照のこと）。キラルクロマトグラフィー（キラル担体を用いたクロマトグラフィー）を含む多数の技術を用いて、光学異性体を分離することができ、またこのような技術は、当業者によく知られている。キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−樟脳スルホン酸などのキラル酸でジアステレオマー塩を形成することで、光学異性体を分離することができ、優先晶出によりジアステレオマーを分離してから塩を解離して、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることができる。
【０１４０】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性形態として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、もう一方のエナンチオマーに優る利点、例えば、生物学的活性を基準とした利点を示していてもよい。そのため、特定の状況においては、一対のエナンチオマーの一方のみを、または複数のジアステレオマーの一方のみを、治療薬として用いることが望ましい場合がある。
【０１４１】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１３３）では、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する、実施形態１．１３２に従った化合物を含有する組成物を提供し、実施形態１．１０８における化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）は、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。
【０１４２】
一般的な一実施形態（実施形態１．１３４）では、実施形態１．１３２における化合物（または用いる化合物）の総量の９９％以上（例えば、事実上全て）は、単一の光学異性体として存在する。
【０１４３】
例えば、一実施形態（実施形態１．１３５）では、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。
【０１４４】
別の実施形態（実施形態１．１３６）では、化合物は、単一のジアステレオマーとして存在する。
【０１４５】
本発明は光学異性体の混合物もまた提供し、当該光学異性体は、ラセミ体または非ラセミ体であってもよい。したがって、本発明は、以下の化合物を提供する。
【０１４６】
１．１３７  光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に従った化合物。
【０１４７】
１．１３８  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に従った化合物。
【０１４８】
同位体
実施形態１．１〜１．１３８に記載の本発明の化合物は、１ヵ所または複数ヵ所の同位体置換を含んでいてもよく、特定の元素への言及は、その範囲内において、元素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内において、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、その範囲内において、それぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、１６Ｏ及び１８Ｏを含む。
【０１４９】
類似の様式で、特定の官能基への言及はまた、文脈で特に示さない限り、その範囲内において、同位体のバリエーションを含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及はまた、基における１個または複数個の水素原子が重水素同位体または三重水素同位体の形態であるバリエーションを対象として含み、例えば、５個の水素原子全てが重水素同位体形態であるエチル基（ペル重水素化エチル基）のようなものである。
【０１５０】
同位体は、放射性または非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．１４０）では、実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つにおける化合物は、放射性同位体を含まない。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態（実施形態１．１４１）では、実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つにおける化合物は、１つまたは複数の放射性同位体を含んでいてもよい。このような放射性同位体を含む化合物は、診断の関係上、有用であり得る。
【０１５１】
溶媒和物
実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに記載の式（１）の化合物は、溶媒和物を形成していてもよい。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造体（例えば、結晶構造体）を、無害で薬学的に許容可能な溶媒の分子と混和させることにより形成された溶媒和物である（以下の溶媒和性溶媒を参照のこと）。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、及び、ジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和性溶媒を含有する溶媒または溶媒混合液を用いて、本発明の化合物を再結晶させることにより調製することができる。任意の実施形態において溶媒和物が形成されたかどうかに関わらず、化合物の結晶を、周知かつ標準的な技術を用いた分析、例えば、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶構造解析などにかけることによって、当該溶媒和物を同定することができる。溶媒和物は、定比溶媒和物、または不定比溶媒和物であってもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物、及び二水和物が挙げられる。
【０１５２】
したがって、更なる実施形態１．１５０及び１．１５１では、本発明は、以下の化合物を提供する。
【０１５３】
１．１５１  溶媒和物の形態である、実施形態１．１から１．１４１のいずれか１つに従った化合物。
【０１５４】
１．１５２  前記溶媒和物は水和物である、実施形態１．１５１に従った化合物。
【０１５５】
溶媒和物のより詳細な記述、ならびに、それらの調製方法及び特性決定法については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【０１５６】
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水物であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．１５３）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに記載の、無水物形態（例えば、無水物結晶形態）の化合物を提供する。
【０１５７】
結晶形態及び非晶質形態
実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つにおける化合物は、結晶状態または非結晶（例えば、非晶質）状態で存在していてもよい。化合物が結晶状態で存在するかどうかに関わらず、粉末Ｘ線回折測定法（ＸＲＰＤ）などの標準的な技術を用いることにより、当該化合物を容易に同定することができる。単結晶Ｘ線結晶構造解析、粉末Ｘ線回折測定法（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び赤外分光法（例えば、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ））を含む多数の技術を用いて、結晶及びその結晶構造をキャラクタライズすることができる。重力測定による水蒸気収着試験により、またＸＲＰＤにより、様々な湿度条件下における結晶の挙動を分析することができる。本明細書に記載する方法などの常法に従って実施可能なＸ線結晶構造解析、及び、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載の方法により、化合物における結晶構造の同定を行うことができる。この技術は、単結晶におけるＸ線回折の分析及び解釈を含む。結晶形態において通常存在する三次元構造は、非晶質固体においては存在せず、また非晶質形態における互いに対する分子配置は、事実上ランダムである。例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１）を参照されたい。
【０１５８】
したがって、更なる実施形態では、本発明は以下の化合物を提供する。
【０１５９】
１．１６０  結晶形態である、実施形態１．１から１．１５３のいずれか１つに従った化合物。
【０１６０】
１．１６１  （ａ）５０％〜１００％が結晶、より詳細には、少なくとも５０％が結晶、少なくとも６０％が結晶、少なくとも７０％が結晶、少なくとも８０％が結晶、少なくとも９０％が結晶、少なくとも９５％が結晶、少なくとも９８％が結晶、少なくとも９９％が結晶、少なくとも９９．５％が結晶、または、少なくとも９９．９％が結晶、例えば、１００％が結晶である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに従った化合物。
【０１６１】
１．１６２  非晶質形態である、実施形態１．１から１．１５３のいずれか１つに従った化合物。
【０１６２】
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つに記載の式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で存在していてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つに記載の式（１）の生物学的に活性な化合物へと変換される任意の化合物のことを意味する。
【０１６３】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステルである（例えば、生理学的に許容可能で代謝的に不安定なエステル）。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性薬物を生成する。このようなエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基と、親化合物中に存在する任意のその他反応性基とのエステル化により形成されてもよく（適切には、反応性基の保護前に）、続いて、必要に応じ脱保護を行う。
【０１６４】
同様に、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、または、更なる化学反応を受けて活性化合物を生成する化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、及びＬＩＤＥＰＴなどに用いるような）を生成する。例えば、本プロドラッグは、糖誘導体またはその他グリコシド複合体であってもよく、あるいは、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１６５】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１７０）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに記載の化合物のプロドラッグを提供し、当該化合物は、生理学的条件下において変換可能でありヒドロキシル基またはアミノ基を形成する官能基を含む。
【０１６６】
錯体及び包接化合物
実施形態１．１〜１．１７０の化合物の複合体（例えば、シクロデキストリンまたは金属を含む錯体などの化合物を含む包接錯体または包接化合物）は、実施形態１．１〜１．１７０の式（１）に更に包含される。
【０１６７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．１８０）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに従った、錯体または包接化合物の形態の化合物を提供する。
【０１６８】
生物学的活性及び治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体作動薬としての作用を有する。本化合物のムスカリン様作用は、以下の実施例Ａに記載するリン酸化ＥＲＫ１／２アッセイを用いて測定することができる。
【０１６９】
本発明の化合物における大きな利点は、本化合物が、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して、Ｍ１受容体及び／またはＭ４受容体に対して高い選択性を示すことである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプの作動薬ではない。例えば、本発明の化合物が通常、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいて、Ｍ１及び／またはＭ４受容体に対して少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値、及び、８０超の（好ましくは９５超の）Ｅｍａｘ値を示すのに対し、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ２及びＭ３サブタイプに対して試験した際、５未満のｐＥＣ５０値、及び、２０％未満のＥｍａｘ値を示す場合がある。
【０１７０】
したがって、実施形態２．１〜２．９では、本発明は、以下の化合物を提供する。
【０１７１】
２．１  薬物に使用する、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１７２】
２．２  ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体作動薬として使用する、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１７３】
２．３  本明細書の実施例Ａのアッセイまたはそれとほぼ同様のアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して、６．０〜７．５の範囲で変動するｐＥＣ５０、及び、少なくとも９０のＥｍａｘを示すムスカリンＭ１受容体作動薬である、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１７４】
２．４  ６．５〜７．５の範囲で変動するｐＥＣ５０を示すムスカリンＭ１受容体作動薬である、実施形態２．３に従った化合物。
【０１７５】
２．５  前記Ｍ１受容体に対して、少なくとも９５のＥｍａｘを示す、実施形態２．３または実施形態２．４に従った化合物。
【０１７６】
２．６  本明細書の実施例Ａの前記アッセイまたはそれとほぼ同様のアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対して、６．０〜８．０の範囲で変動するｐＥＣ５０、及び、少なくとも９０のＥｍａｘを示すムスカリンＭ４受容体作動薬である、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１７７】
２．７  ６．５〜８．０の範囲で変動するｐＥＣ５０を示すムスカリンＭ４受容体作動薬である、実施形態２．６に従った化合物。
【０１７８】
２．８  前記Ｍ４受容体に対して、少なくとも９５のＥｍａｘを示す、実施形態２．６または実施形態２．７に従った化合物。
【０１７９】
２．９  ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して、前記Ｍ１及び／またはＭ４受容体に対して選択性を示す、実施形態２．３から２．８のいずれか１つに従った化合物。
【０１８０】
２．１０  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して、前記Ｍ１受容体に対して選択性を示す、実施形態２．９に従った化合物。
【０１８１】
２．１１  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して、前記Ｍ４受容体に対して選択性を示す、実施形態２．９に従った化合物。
【０１８２】
２．１２  前記ムスカリンＭ２、Ｍ３、及びＭ４受容体と比較して、前記Ｍ１受容体に対して選択性を示す、実施形態２．３から２．５のいずれか１つに従った化合物。
【０１８３】
２．１３  前記ムスカリンＭ１、Ｍ２、及びＭ３受容体と比較して、前記Ｍ４受容体に対して選択性を示す、実施形態２．６から２．８のいずれか１つに従った化合物。
【０１８４】
２．１４  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して、前記Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択性を示す、実施形態２．３から２．８のいずれか１つに従った化合物。
【０１８５】
２．１５  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ５０、及び５０未満のＥｍａｘを示す、実施形態２．３から２．１４のいずれか１つに従った化合物。
【０１８６】
２．１６  前記ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ５０、及び／または３０未満のＥｍａｘを示す、実施形態２．１５に従った化合物。
【０１８７】
２．１７  前記ムスカリンＭ１受容体が関与する疾患または症状の治療に使用する、実施形態１．１から１．１８０及び実施形態２．３から２．１６のいずれか１つに従った化合物。
【０１８８】
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体に対するそのアゴニスト活性により、アルツハイマー病、統合失調症、その他の精神障害、認知障害、及び、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体が関与するその他の疾患の治療に使用することができ、 また様々な種類の疼痛の治療にも使用することができる。
【０１８９】
したがって、実施形態２．１８〜２．３７では、本発明は、以下の化合物を提供する。
【０１９０】
２．１８  認知障害または精神障害の治療に使用する、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１９１】
２．１９  実施形態２．１８に従って使用する化合物であって、認知障害または精神障害は、認知障害、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリードリッヒ運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上麻痺；注意力障害、見当識障害、学習障害、記憶機能（すなわち、記憶障害、健忘症、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群、及び加齢関連記憶障害）及び言語機能を含む認知機能障害；脳卒中、ハンチントン舞踏病、ピック病、エイズ関連認知症、または、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症などのその他の認知症状態、及び、小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症など、その他の変性疾患に関連する認知症によって生じる認知障害；譫妄またはうつ病（仮性認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢関連認知衰退、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性物質、加齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神障害に関連する認知欠損、及び電気痙攣療法後に関連する認知障害などの、認知衰退をもたらし得るその他の急性症状または亜急性症状；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または休薬による認知障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、及び遅発性ジスキネジアなどの運動障害疾患；統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、偏執症、幻覚誘発性及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神障害、代謝性疾患、内分泌腺疾患または睡眠発作、薬物乱用または休薬による精神障害、双極性障害、てんかん、及び統合失調感情障害から選択される症状を含むか、症状から生じるか、または症状と関連する、前記化合物。
【０１９２】
２．２０  アルツハイマー病の治療に使用する、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１９３】
２．２１  統合失調症の治療に使用する、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１９４】
２．２２  アルツハイマー病及び／またはレビー小体型認知症の治療に使用する、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０１９５】
２．２３  対象（例えば、ヒトなどの哺乳類の患者、例えば、このような治療を必要とするヒト）における認知障害の治療方法であって、前記方法は、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物を治療有効量で投与することを含む、前記方法。
【０１９６】
２．２４  前記認知障害は、実施形態２．１９に記載の症状を含むか、症状から生じるか、または症状と関連する、実施形態２．２０に従った方法。
【０１９７】
２．２５  前記認知障害は、アルツハイマー病から生じるか、またはアルツハイマー病と関連する、実施形態２．２４に従った方法。
【０１９８】
２．２６  前記認知障害は統合失調症である、実施形態２．２４に従った方法。
【０１９９】
２．２７  認知障害の治療用の薬剤を製造するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物の使用。
【０２００】
２．２８  前記認知障害は、実施形態２．１１に記載の症状を含むか、症状から生じるか、または症状と関連する、実施形態２．２７に従った使用。
【０２０１】
２．２９  前記認知障害は、アルツハイマー病から生じるか、またはアルツハイマー病と関連する、実施形態２．２８に従った使用。
【０２０２】
２．３０  前記認知障害は統合失調症である、実施形態２．２８に従った使用。
【０２０３】
２．３１  急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、またはがん性疼痛の治療または重症度を軽減させるための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０２０４】
２．３２  急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、またはがん性疼痛の治療または重症度を軽減させるための方法であって、前記方法は、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物を治療有効量で投与することを含む、前記方法。
【０２０５】
２．３３  緑内障において眼圧を下げることなど、末梢神経疾患を治療するための、また眼乾燥症、及びシェーグレン症候群を含む口腔乾燥症を治療するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物。
【０２０６】
２．３４  緑内障において眼圧を下げることなど、末梢神経疾患を治療するための、また眼乾燥症、及びシェーグレン症候群を含む口腔乾燥症を治療するための方法であって、前記方法は、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物を治療有効量で投与することを含む、前記方法。
【０２０７】
２．３５  急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、またはがん性疼痛の治療または重症度を軽減させるための、または、緑内障において眼圧を下げることなど、末梢神経疾患を治療するための、また眼乾燥症、及びシェーグレン症候群を含む口腔乾燥症を治療するための薬剤を製造するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物の使用。
【０２０８】
２．３６  アディシション（ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）を治療するための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物の使用。
【０２０９】
２．３７  パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、及び、基本的な病因が引き起こす疾患である、ドパミン作動性機能障害と関連するその他の症候群などの運動障害の治療のための、実施形態１．１から１．１８０のいずれか１つに従った化合物の使用。
【０２１０】
式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成方法及び本明細書に記載の合成方法に従い調製することができる。
【０２１１】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは以下のプロセスを含む。
【０２１２】
（Ａ）式（１０）、
【化７】
2018522033.tif 000009
の化合物を、還元的アミノ化条件下で、式（１１）、
【化８】
2018522033.tif 000010
の化合物と反応させること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載のとおり）、
（Ｂ）式（１２）、
【化９】
2018522033.tif 000011
の化合物を、塩基の存在下にて、式、Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４の化合物と反応させること、または、
（Ｃ）式（１０）、
【化１０】
2018522033.tif 000012
の化合物を、求核置換条件下で、式（１３）、
【化１１】
2018522033.tif 000013
の化合物と反応させること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載のとおり）、及び任意選択的に、
（Ｄ）式（１）の化合物の１つを、式（１）の別の化合物に変換すること。
【０２１３】
プロセス（Ａ）の変形例では、ピペリジン複素環（１０）を、還元的アミノ化条件下で、置換ケトン（１１）と反応させる。還元的アミノ化反応は通常、ホウ化水素還元剤、例えば、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中のトリアセトキシ−ホウ化水素ナトリウムを用いて、周囲温度にて行われる。
【０２１４】
プロセス（Ｃ）の変形例では、ピペリジン複素環（１０）を、求核置換反応を用いて、スルホン酸エステル（１３）（Ｒ＝メチル基、トリフルオロメチル基、または４−メチルフェニル基）と反応させるが、求核置換反応は通常、緩やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度まで）下、溶媒を用いず未希釈で、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中でのいずれかで行われる。
【０２１５】
式（１２）の中間化合物は、以下のスキーム１に示す一連の反応により調製することができる。
【化１２】
2018522033.tif 000014
【０２１６】
スキーム１の反応では、ピペリジン複素環（１０）を、還元的アミノ化条件下で、Ｂｏｃ保護スピロケトン（１４）と反応させる。中間ピペリジン化合物（１５）を得るための還元的アミノ化反応は通常、緩やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度まで）下、塩化亜鉛を混合したシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、または、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中でチタンイソプロポキシドを混合した、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下のいずれかで行われ、その後、中間ピペリジン化合物を、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）で処理することにより、Ｂｏｃ基を除去して脱保護し、化合物（１２）を得る。
【０２１７】
式（１２）の化合物はまた、以下のスキーム２に示す一連の反応によっても調製することができる。
【化１３】
2018522033.tif 000015
【０２１８】
スキーム２では、メタノール中のホウ化水素ナトリウムを用いて、Ｂｏｃ保護スピロケトン（１４）をアルコール（１６）に還元する。それから、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、対応するジクロロメタン中の塩化スルホニルを用いて、アルコール（１６）をスルホン酸エステル（１７）（Ｒ＝メチル基、トリフルオロメチル基、または４メチルフェニル基）として活性化させる。化合物（１５）を得るための求核置換反応は通常、緩やかな加熱（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度まで）下、溶媒を用いず未希釈で、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中でのいずれかで、スルホン酸エステル（１７）をピペリジン複素環（１０）と反応させることにより行われ、その後、当該化合物を、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）で処理することにより、Ｂｏｃ基を除去して脱保護し、化合物（１２）を得る。
【０２１９】
生成後、当業者に周知の方法を用いて、式（１）の化合物の１つまたはその保護誘導体を、式（１）の別の化合物へと変換することができる。１つの官能基を別の官能基へと変換するための合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記参考文献を参照のこと）、またはＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的な教科書に詳述されている。これら変換の例としては、アミド結合形成、尿素形成、カルバメート形成、アルキル化反応、Ｎ−アリール化反応、及びＣ−Ｃ結合カップリング反応が挙げられる。
【０２２０】
上記反応のほとんどにおいては、分子上の望ましくない位置で反応が生じるのを防止するため、１つまたは複数の基の保護が必要となる場合がある。保護基の例、及び、官能基の保護及び脱保護方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【０２２１】
上記の方法で調製した化合物を、当業者に周知の様々な方法のいずれかを用いて単離及び精製してもよく、このような方法の例としては、再結晶化技術、及びカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。
【０２２２】
医薬品製剤
本活性化合物を単独で投与することも可能ではあるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０２２３】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、少なくとも１種の薬学的に許容可能な添加剤と共に、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の式（１）の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物が提供される。
【０２２４】
一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は錠剤組成物である。
【０２２５】
別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物はカプセル剤組成物である。
【０２２６】
薬学的に許容可能な添加剤（複数可）は、例えば、以下から選択することができる。担体（例えば、固体担体、液体担体、または半固体担体）、補助剤、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤、及び、溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、バインダー、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延（ｒｅｌｅａｓｅ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ）または放出遅延（ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｌａｙｉｎｇ）型のポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、抗菌剤及び抗菌薬、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、着香剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定化剤、または、医薬組成物に通常用いられる任意のその他添加剤類。
【０２２７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」とは、適切な医学的良識の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合った、対象（例えば、ヒト対象）の組織との接触に用いるのに適切な化合物、物質、組成物、及び／または剤形のことを意味する。それぞれの添加剤はまた、製剤中のその他成分と相溶性があるという意味で「許容可能」である必要がある。
【０２２８】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、周知の技術に従い調製することができるが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０２２９】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、気管支内投与、舌下投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適した任意の形態であってもよい。
【０２３０】
経口投与に適した医薬品剤形としては、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（ハードシェルまたはソフトシェル）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠、カシェ剤、または口腔内貼付剤などの貼付剤が挙げられる。
【０２３１】
錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体と共に、単位用量の活性化合物を含有していてもよく、不活性希釈剤または担体としては、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、またはマンニトール、及び／または、非糖由来の希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム；または、セルロースまたはその誘導体、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び、コーンスターチなどのデンプンが挙げられる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤可能な架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤）、及び、クエン酸塩／重炭酸塩混合物などの発泡剤のような、標準的な成分を含有していてもよい。このような添加剤は周知であるため、本明細書では詳細に記載する必要はない。
【０２３２】
錠剤は、胃液と接触する際に（即時放出錠）、あるいは、長期間にわたりまたはＧＩ管の特定領域において制御された状態で（放出制御錠）、のいずれかで薬物を放出するように設計されていてもよい。
【０２３３】
医薬組成物は通常、約１％（重量／重量）〜約９５％の、好ましくは、％（重量／重量）の活性成分、及び、９９％（重量／重量）〜５％（重量／重量）の薬学的に許容可能な添加剤（例えば、上記のような）またはこのような添加剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（重量／重量）〜約９０％（重量／重量）の活性成分、及び、８０％（重量／重量）〜１０％の医薬用添加剤または添加剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％の、好ましくは、約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル瓶、坐剤、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤、またはカプセル剤などの単位投与剤形であってもよい。
【０２３４】
錠剤及びカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動助剤及び／または０〜９９％（重量／重量）の充填剤または増量剤を含有していてもよい（薬剤投与量による）。それらはまた、０〜１０％（重量／重量）の高分子結合剤、０〜５％（重量／重量）の酸化防止剤、及び０〜５％（重量／重量）の顔料を含有していてもよい。更に、持続放出錠は通常、０〜９９％（重量／重量）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを含有している（投与量による）。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは通常、０〜１０％（重量／重量）のポリマー、０〜３％（重量／重量）の顔料、及び／または、０〜２％（重量／重量）の可塑剤を含有している。
【０２３５】
非経口製剤は通常、０〜２０％（重量／重量）の緩衝剤、０〜５０％（重量／重量）の共溶媒、及び／または、０〜９９％（重量／重量）の注射用蒸留水（ＷＦＩ）を含有している（投与量、及び凍結乾燥されているかによる）。筋肉内デポー製剤はまた、０〜９９％（重量／重量）の油を含有していてもよい。
【０２３６】
医薬品製剤は、全治療期間分の単一パッケージ、通常はブリスターパックを入れた「患者用パック」で患者に提供されてもよい。
【０２３７】
式（１）の化合物は通常、単位投与剤形で提供され、それ自体が一般的に、望ましい程度の生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有している。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有していてもよい。これらの範囲内における化合物の個々の下位範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または、１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０２３８】
経口組成物では、単位投与剤形は、１ミリグラム〜２グラムの、より一般的には、１０ミリグラム〜１グラムの、例えば、５０ミリグラム〜１グラムの、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有していてもよい。
【０２３９】
本活性化合物は、望ましい治療効果を得るのに十分な量（有効量）で、当該化合物を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に投与される。投与する化合物の正確な量は、標準的な方法に従い、監督医師が決定してもよい。
【実施例】
【０２４０】
以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照しながら、本発明をこれから説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない。
【０２４１】
実施例１−１〜１−９
以下の表１に示す実施例１−１〜１−９の化合物を調製した。それらのＮＭＲ特性及びＬＣＭＳ特性、ならびに、それらの調製に用いた方法については、表３に詳述する。
【表１】
2018522033.tif 000016
【０２４２】
基本手順
調製経路が含まれない場合、市販品として適切な中間体が入手可能である。市販の試薬を更に精製することなく利用した。室温（ｒｔ）とは、約２０〜２７℃のことを意味する。Ｂｒｕｋｅｒ製またはＪｅｏｌ製のいずれかの装置を用いて、４００ＭＨｚの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト値を、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち、（δ：）値で表す。ＮＭＲ信号の多重度には、以下の略語を用いる。Ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｔｔ＝トリプルトリプレット、ｑｄ＝カルテットダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｄｔ＝ダブルダブルトリプレット、ｍ＝マルチプレット。結合定数は、Ｈｚで測定したＪ値を記載する。ＮＭＲの結果及び質量分析の結果に対して、バックグラウンドピークの補正を行った。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュシリカゲルを用い、窒素圧力下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で行うカラムクロマトグラフィーのことを意味する。反応モニタリング用ＴＬＣとは、特定の移動相、及び固定相としてのシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用いて行うＴＬＣのことを意味する。マイクロ波リアクターの、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒを用いて、マイクロ波による反応を行った。
【０２４３】
それぞれの化合物に応じたエレクトロスプレー条件を採用し、ＬＣＭＳ試験を通常どおりに下記条件下で行った。
【０２４４】
ＬＣＭＳ法Ａ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＺＱ−２０００  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５マイクロメートル、１５０  ｘ  ４．６ｍｍ、グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５、溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア、注入量：１０μＬ、ＵＶ検出：２００〜４００ｎＭ、質量検出：６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）、カラム温度：周囲温度、流速：１．０ｍＬ／分。
【０２４５】
ＬＣＭＳ法Ｂ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＺＱ−２０００  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５マイクロメートル、５０  ｘ  ４．６ｍｍ、グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００、溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア、注入量：１０μＬ、ＵＶ検出：２００〜４００ｎＭ、質量検出：６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）、カラム温度：周囲温度、流速：１．０ｍＬ／分。
【０２４６】
ＬＣＭＳ法Ｃ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ  ｗｉｔｈ  ＡＰＩ−ＥＳ  Ｓｏｕｒｃｅ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３マイクロメートル、２．０  ｘ  ３０ｍｍ、グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５、溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）＋（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）（２．５ｍＬ）、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ（２．５Ｌ）＋Ｈ２Ｏ（１２９ｍＬ）＋（Ｈ２Ｏ中２８％ＮＨ３）（２．７ｍＬ）、注入量：０．５μＬ、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎＭ、カラム温度：４０℃、流速：１．５ｍＬ／分。
【０２４７】
ＬＣＭＳ法Ｄ及びＥ
装置：ＨＰ  １１００  ｗｉｔｈ  Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５マイクロメートル、２．１  ｘ  ２０ｍｍ、または、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３マイクロメートル、２．０  ｘ  ３０ｍｍ、グラジエント［時間（分）／溶媒Ｃ中の溶媒Ｄ（％）］：方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２、または、方法Ｅ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２、溶媒：溶媒Ｃ＝Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）＋（Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液）（２．５ｍＬ）、溶媒Ｄ＝ＭｅＣＮ（２．５Ｌ）＋Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）＋（Ｈ２Ｏ中２８％アンモニア溶液）（２．５ｍＬ）、注入量：１μＬ、ＵＶ検出：２３０〜４００ｎＭ、質量検出：１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）、カラム温度：４５℃、流速：１．５ｍＬ／分。
【０２４８】
試験セクションのＬＣＭＳデータを、フォーマット（質量イオン、保持時間、ＵＶ活性）で示す。
【０２４９】
略語
ＡｃＯＨ      ＝  酢酸
ＣＤＩ        ＝  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ            ＝  日（複数可）
ＤＡＳＴ      ＝  ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
ＤＣＥ        ＝  ジクロロエタン
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ      ＝  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ        ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ        ＝  デス−マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＳ          ＝  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ    ＝  エチルアセテート
ｈ            ＝  時間（複数可）
ＨＡＴＵ      ＝  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ      ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ          ＝  液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ４  ／  ＬＡＨ  ＝  水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＣＮ      ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ      ＝  メタノール
ｍｉｎ        ＝  分（複数可）
ＭＳ          ＝  質量分析
Ｅｔ３Ｎ      ＝  トリエチルアミン
ＮＭＲ        ＝  核磁気共鳴
ｒｔ          ＝  室温
ｓａｔ．      ＝  飽和
ｓｏｌ．      ＝  溶液
ＳＴＡＢ      ＝  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        ＝  薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−、及びｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味、ノルマル、第二級、イソ、及び第三級である。
【０２５０】
中間体の基本合成手順
経路１
中間体２、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレートの調製手順
【化１４】
2018522033.tif 000017
６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン（３．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、５０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）へと少量ずつ添加した（泡立ちに注意）。２４ｈ後、反応液を減圧下で濃縮し、残存固体をＥｔ３Ｎ（４．１８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６６ｍＬ）の混合液中に溶解させた。溶解が完了次第、溶液を直ちに０℃まで冷却し、その後、エチルクロロホルメート（１．５７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１８ｈ後、混合液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）内、及びＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）内へと注ぎ、抽出した（２  ｘ  １００ｍＬ）。有機層を回収し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、蒸発後の残分をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ｓｉｌ  １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント：ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ］）を用いて精製し、中間体２、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート（２．４７ｇ、８３％）を無色油状物として得た。表題化合物のデータを表２に示す。
【０２５１】
経路２
中間体８、（４Ｓ）−４−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−オンの調製手順
【化１５】
2018522033.tif 000018
−１０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液へと、塩化チオニル（１．２５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合液を−１０℃で１ｈ攪拌した。次に、（３Ｓ）−３−アミノペンタン酸（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合液をｒｔで２０ｈ攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、メチル（３Ｓ）−３−アミノペンタン酸  ＨＣｌ（１．６９ｇ）を薄茶色の油状物として得た（次のステップにて粗原料として使用した）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．５６ｍｉｎ、ＵＶ不活性。
【０２５２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−３−アミノペンタン酸  ＨＣｌ（２５０ｍｇ、推定１．３ｍｍｏｌ）へと、ＤＩＰＥＡ（１．３０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液をｒｔで２４ｈ攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残分をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ  ２５ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％  ０．７Ｍ  ＮＨ３）上で精製してから、適切な画分と混ぜ合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ）を黄色の油状物として得た。それから、その油状物を、ｒｔで静置して白色固体へと結晶化させた（次のステップにて粗原料として使用した）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４０ｍｉｎ、ＵＶ活性。
【０２５３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、推定１．３ｍｍｏｌ）溶液へと、ＬｉＯＨ（３１３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）を添加してから、その混合液をｒｔで６５ｈ攪拌した。次に、その混合液を還流状態に２ｈ加熱した後、更なるＬｉＯＨ（３１３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流状態にて更に２ｈ加熱した。それから、減圧下で揮発分を除去し、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて水層をｐＨ３まで酸性化させてから、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。減圧下で、水層を無色油状物になるまで濃縮し、シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ  ５０ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，４：１中０．７Ｍ  ＮＨ３）上で精製し、（３Ｓ）−３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ペンタン酸（０．９１ｇ）を白色粉末として得た（次のステップにて粗原料として使用した）。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．６２ｍｉｎ、ＵＶ活性。 
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６２４ｍｇ、推定０．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（５８４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及び、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、還流状態に２２ｈ加熱した。その混合液をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ  ５０ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅに、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン，１；１〜１００％  ＥｔＯＡｃを５ＣＶ以上流してから、１００％  ＥｔＯＡｃを１０ＣＶ以上流す）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、８０％）を無色油状物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、１．２６ｍｉｎ、ＵＶ活性。
【０２５５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）へと、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、その混合液をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、中間体８、（４Ｓ）−４−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−オン  ＴＦＡ塩（３７４ｍｇ）を茶色の油状物として得た（次のステップにて粗原料として使用した）。表題化合物のデータを表２に示す。
【０２５６】
経路３
中間体９、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジンの調製手順
【化１６】
2018522033.tif 000019
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷まし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、更に４０℃で１６ｈ加熱した。混合液をｒｔまで冷まし、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えることにより反応を停止させてから、減圧下で濃縮した。残分をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。水を除去（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）した有機層を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ  ２５ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭに続き、ＳＮＡＰ  ２５ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７３ｍｇ、４３％）を白色結晶性固体として得た（次のステップにて直接使用した）。
【０２５７】
０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）へと、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、その混合液をｒｔで１６ｈ攪拌した。その後、減圧下で反応混合液を濃縮し、中間体９、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン  ２ＴＦＡを桃色油状物として得た（次のステップにて直接使用した）。表題化合物のデータを表２に示す。
【０２５８】
ステップ１：別のワークアップ手順
反応液をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。２５ｇ  ＳＮＡＰ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅに粗残渣を直接加え、グラジエント０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ）で溶出した。
【０２５９】
経路４
中間体１５、１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−オン  ＴＦＡの調製手順
【化１７】
2018522033.tif 000020
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）へと、メチル３−アミノプロピオン酸（３．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．７ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を５０℃で７ｈ攪拌した。次に、混合液をｒｔまで冷ました後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．７５ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、ｒｔで更に１７ｈ攪拌した。それから、溶媒を減圧下で除去し、残分を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分画した。層を分離させてから、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２００ｍＬ）で水層を抽出した。次に、混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去してから、カラムクロマトグラフィー（標準的な塩基性活性アルミナ、１０〜１３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて残分を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、４７％）を黄色のゴム状物として得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、３．８２ｍｉｎ、ＵＶ活性。
【０２６０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）へと、メチルマグネシウムブロミド（３．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合液をｒｔで５０ｈ攪拌した。それから、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させてから、減圧下で溶媒を除去し、残分を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）とに分画した。層を分離させてから、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １２０ｍＬ）で水層を更に抽出した。次に、混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去してから、カラムクロマトグラフィー（標準的な塩基性活性アルミナ、８〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて残分を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３５％）を黄色のゴム状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、３．６３ｍｉｎ、ＵＶ活性。
【０２６１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）（０℃）へと、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合液をｒｔで８ｈ攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残分を粉砕してから、エーテル（３  ｘ  ２ｍＬ）で精製し、中間体１５、１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−オン  ＴＦＡ（５１０ｍｇ、８１％）を黄色のゴム状物として得た。表題化合物のデータを表２に示す。
【０２６２】
実施例の基本合成手順
経路ａ
実施例１−１、エチル２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレートの調製に例示される、還元的アミノ化によるピペリジンの標準的な調製手順
【化１８】
2018522033.tif 000021
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の粗４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン（推定１．０ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２ｈ攪拌した。その溶液をｒｔまで冷ました後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で更に１６ｈ攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２  ｘ  １５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥し（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ  ２５ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製し、その後、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、５μ、１００  ｘ  ３０  ｍｍ）、３０ｍＬ／ｍｉｎ、ＭｅＣＮ／水中０．２％ＮＨ３、グラジエント  ３０％（０．３ｍｉｎ）、３０〜６０％（８．７ｍｉｎ超）、６０％（０．５ｍｉｎ）、６０〜１００％（０．２ｍｉｎ超）、１００％（１ｍｉｎ）、３０％（０．８ｍｉｎ）］にかけ、エチル２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（２９ｍｇ、９％）を無色油状物として、また、実施例１−１、エチル２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート異性体２（３０ｍｇ、９％）を無色油状物として得た。表題化合物のデータを表３に示す。
【０２６３】
経路ａにおける別のワークアップ手順
反応液をｒｔまで冷まし、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理してから、減圧下で濃縮した。１０ｇ  ＳＮＡＰ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅに粗残渣を直接加え、グラジエント０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ）で溶出した。次に、適切な画分と混ぜ合わせてから、逆相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを用いて更に精製した。
【０２６４】
経路ｂ
実施例１−３、エチル２−［４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレートの調製に例示される、還元的アミノ化によるピペリジンの標準的な調製手順
【化１９】
2018522033.tif 000022
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−オン  ＴＦＡ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で５ｈ攪拌した。次に、反応混合液を０℃まで冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、２５℃で更に１７ｈ攪拌した。それから、溶媒を減圧下で除去し、残分を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）とに分画して、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２  ｘ  ８０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１５０  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／ｍｉｎ、ＭｅＣＮ／水中０．１％ＮＨ３、グラジエント  ２０％（３０．０ｍｉｎ超）、１００％（２．０ｍｉｎ超）、２０％（２．０ｍｉｎ超）］用いて残分を精製し、エチル２−（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（４５ｍｇ、１８％）を黄色のゴム状物として、また、実施例１−３、エチル２−（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート異性体２（２８ｍｇ、１１％）を黄色のゴム状物として得た。表題化合物のデータを表３に示す。
【０２６５】
経路ｃ
実施例１−５、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレートの調製に例示される、還元的アミノ化によるピペリジンの標準的な調製手順
【化２０】
2018522033.tif 000023
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗（４Ｓ）−４−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−２−オン  ＴＦＡ塩（３７４ｍｇ、推定０．７ｍｍｏｌ）へと、ＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液をｒｔで６５ｈ攪拌した。反応混合液を濃縮してＤＭＦを除去し、シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ  ２５ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅに、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％  ０．７Ｍ  ＮＨ３を１０ＣＶ以上流す）上で残分を精製し、２つの異性体の混合物を黄色の残分として得た。この残分を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、５μ、１００  ｘ  ３０ｍｍ）、３０ｍＬ／ｍｉｎ、ＭｅＣＮ／水中０．２％ＮＨ３、グラジエント  ３０％（０．３ｍｉｎ）、３０〜６０％（８．７ｍｉｎ超）、６０％（０．５ｍｉｎ）、６０〜１００％（０．２ｍｉｎ超）、１００％（１ｍｉｎ）、３０％（０．８ｍｉｎ）］を用いて更に精製し、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（１００ｍｇ、４０％）をゴム状物として、また、実施例１−５、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−４−オキソアゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３，４］オクタン−６−カルボキシレート異性体２（７６ｍｇ、３０％）をゴム状物として得た。表題化合物のデータを表３に示す。
【表２−１】
2018522033.tif 000024
【表２−２】
2018522033.tif 000025
【表３−１】
2018522033.tif 000026
【表３−２】
2018522033.tif 000027
【０２６６】
生物学的活性
実施例Ａ
リン酸化ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅリン酸化ＥＲＫ１／２アッセイを用いて、機能アッセイを行った（Ｃｒｏｕｃｈ  ＆  Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１タンパク質及びＧｉ／ｏタンパク質の両方が結合した受容体の活性化における下流の結果であるため、異なる受容体サブタイプに対して異なるアッセイ方式を用いるよりも、Ｍ１、Ｍ３受容体（Ｇｑ／１１が結合）、及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏが結合）の評価に非常に適している。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−ａｌｐｈａ＋１０％透析ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プレート上で培養した（２５Ｋ／ウェル）。付着後、細胞を一晩血清飢餓培養した。５μＬの作動薬を細胞へと添加することにより、５ｍｉｎ（３７℃）、作動薬刺激を行った。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を添加した。１５ｍｉｎ後、４μＬのサンプルを３８４ウェルプレートに移してから、７μＬの検出用混合液を添加した。穏やかに攪拌しながらプレートを暗黒下で２ｈインキュベートし、その後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダを用いて測定した。
【０２６７】
それぞれの受容体サブタイプに対して得られたデータから、ｐＥＣ５０値及びＥｍａｘ値を算出した。
【０２６８】
結果を以下の表４に詳述する。
【０２６９】
特に指示しない限り、４−５スピロ系を有するそれぞれの実施例において、分離された２つのジアステレオマーが存在し、ＬＣＭＳ微量分析におけるそれらの保持時間に基づいて指定した。ほとんどの実施例において、異性体１は活性ではない。活性異性体の分析データは、表３に記載されている。絶対立体化学の優先性を強調するために、わずかに活性を示すいくつかの化合物のデータを表４に記載している。
【表４】
2018522033.tif 000028
【０２７０】
実施例Ｂ
医薬品製剤
（ｉ）錠製剤
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物は、本化合物（５０ｍｇ）を、希釈剤のラクトース（ＢＰ）（１９７ｍｇ）及び潤滑剤のステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ）と混合し、周知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより調製される。
【０２７１】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（１）の化合物（１００ｍｇ）を、ラクトース（１００ｍｇ）及び任意選択的にステアリン酸マグネシウム（１重量％）と混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルへと充填することにより調製される。
【０２７２】
等価物
上記の実施例は、本発明の例示を行う目的で提供されており、本発明の範囲を制限することを意味すると解釈されるべきではない。本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記し、実施例において説明される本発明の特定の実施形態に対して、多数の改良及び変更を行うことが可能であることは容易に明白となるであろう。このような改良及び変更の全ては、本出願により包含されることを意味している。
【国際調査報告】
2018522033.tif 000032
2018522033.tif 000033
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