(57)【要約】  エストロゲン受容体調節化合物、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（Ｉ）：2018533561.tif 000052及びその塩、及び（Ｉ）の調製に有用な中間体を調製するためのプロセスが記載される。【選択図】なし
2018533561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＩＩＩ
2018533561.tif 000028
及びマロン酸を反応させてＩＩ
2018533561.tif 000029
を形成することと、
（ｂ）ＩＩを酸と反応させてＩ
2018533561.tif 000030
を形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを調製するためのプロセス。
【請求項２】
ＩＩＩが、ＩＶ
2018533561.tif 000031
を２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン及びパラジウム触媒と反応させることにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐ（Ｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（２−ｆｕｒｙｌ）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ｆｕｒｙｌ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、並びにカプセル化触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
固体吸着剤パラジウムスカベンジャーによるＩＶからのパラジウムの除去をさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
固体吸着剤パラジウムスカベンジャーが、シリカゲル、微細孔性ガラス、及び低架橋ポリスチレンから選択される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
ＩＶが、
（ａ）Ｖ
2018533561.tif 000032
を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させてＶＩを形成すること、並びに
（ｂ）ＶＩ
2018533561.tif 000033
を４−ヨードベンズアルデヒド及びパラジウム触媒と反応させてＩＶを形成すること
により調製される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｖが、ＶＩＩ
2018533561.tif 000034
をブタ−１−イン及びパラジウム触媒と反応させてＶを形成することにより調製される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ＩのＮＭＧ塩をＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと形成することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
（ａ）ＶＩ
2018533561.tif 000035
及び（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを反応させてＶＩＩＩ
2018533561.tif 000036
を形成することと、
（ｂ）ＶＩＩＩを２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンと反応させてＩＸ
2018533561.tif 000037
を形成することと、
（ｃ）ＩＸを酸と反応させてＩ
2018533561.tif 000038
を形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのためのプロセス。
【請求項１０】
（ａ）Ｘ
2018533561.tif 000039
をエノール化試薬と反応させてＸＩ
2018533561.tif 000040
（式中、Ｅは、パラトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、及びジフェニルホスホリルから選択される）
を形成することと、
（ｂ）ＸＩをＸＩＩ
2018533561.tif 000041
及びパラジウム触媒と反応させてＩＸ
2018533561.tif 000042
を形成することと、
（ｃ）ＩＸを水性酸と反応させてＩ
2018533561.tif 000043
を形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのためのプロセス。
【請求項１１】
エノール化試薬が、パラトルエンスルホン酸無水物、塩化パラトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、及び塩化ジフェニルホスホリルから選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
（ａ）ＸＩＩＩ
2018533561.tif 000044
を（Ｅ）−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ハロゲン化マグネシウム試薬ＸＩＶ
2018533561.tif 000045
（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである）
と反応させてＸＶ
2018533561.tif 000046
を形成することと、
（ｂ）ＸＶを誘導体化試薬と反応させてＸＶＩ
2018533561.tif 000047
（式中、Ｚは、ピバロイル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリル、ジフェニルホスホリル、及びジエチルホスホリルである）
を形成することと、
（ｃ）ＸＶＩを、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、トリブチルアミン、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される脱離試薬と反応させてＩＸ
2018533561.tif 000048
を形成することと、
（ｄ）ＩＸを水性酸と反応させてＩ
2018533561.tif 000049
を形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのためのプロセス。
【請求項１３】
誘導体化試薬が、塩化ピバロイル、無水ピバロイル、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル、炭酸イソプロピル、炭酸メチル、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、塩化ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボネート、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセチルビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホリル、及び塩化ジエチルホスホリルから選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
以下の構造：
2018533561.tif 000050
（式中、Ｅは、パラトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、及びジフェニルホスホリルから選択される）
2018533561.tif 000051
（式中、Ｚは、ピバロイル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリル、及びジエチルホスホリルである）
から選択される化合物。
【請求項１５】
上文に記載された本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体調節化合物、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体は、乳癌の重要なドライバーである（Di Cosima、S.及びBaselga、J.（2010） Nat. Rev. Clin. Oncol）。乳癌（ＢＣ）の約６０〜７０％はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）であるため、エストロゲン活性及び／又は合成の調節は、ＥＲ＋ＢＣの処置における主な治療戦略である。有効なホルモン療法が、エストロゲン／配位子を減少させるための治療の多くの系統にわたって使用されている（卵巣抑制、アロマターゼ阻害剤）。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）はＥＲに結合し、ＥＲレベルをダウンレギュレートし、ＥＲ転写活性をアンタゴナイズする。選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤｓ）はＥＲに結合し、ＥＲを分解する。多くの乳癌患者は再発し、又はＥＲにしばしば依然として依存性である腫瘍において抵抗性を生じる。
【０００３】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩（ＧＤＣ−０８１０、ＡＲＮ−８１０、Ｓｅｒａｇｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ登録番号１３６５８８８−０６−７）は、低ナノモル効力でエストロゲン受容体への結合をめぐってエストロゲンと競合する経口非ステロイド性エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）アンタゴニストであり、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である（ＵＳ  ８２９９１１２；ＵＳ  ８４５５５３４；Lai等（2015）J. Med. Chem. 58:4888-4904）。第Ｉ相試験は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ＨＥＲ２−、進行／転移乳癌の閉経後女性において経口選択的エストロゲン受容体ディグレーダーＧＤＣ−０８１０（ＡＲＮ−８１０）を評価した（Zhou等、「Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) activity in ESR1 mutant models」、AACR Poster #1864; Joseph等、「Discovery of GDC-0810 a novel, non-steroidal selective estrogen receptor degrader with robust activity in pre-clinical models of endocrine-resistant breast cancer」、AACR Poster #5053; Dickler MN等（2015）AACR Annual Meeting、Clinical Trials of New Drugs in Breast Cancer、2015年4月20日、Abstract CT231）。ＧＤＣ−０８１０は、タモキシフェン感受性及び抵抗性ＢＣモデルにおいて腫瘍退縮を示した。
【０００４】
タモキシフェンなどの第一世代ＥＲアンタゴニストとは対照的に、ＧＤＣ−０８１０は、乳癌細胞株においてエストロゲンに対するＥＲの応答を十分にアンタゴナイズし、ＥＲ−αのプロテアソーム分解を誘導する。これらの二つから成る活性は、インビトロで乳癌細胞株におけるＥＲ標的遺伝子転写の十分な拮抗作用をもたらす。結果は、ＥＲシグナル伝達の強固な阻害、及び次に乳腺腫瘍細胞増殖の阻害となる。同様にＥＲアンタゴニスト及びディグレーダーであるフルベストラントとは異なり、ＧＤＣ−０８１０は非ステロイド系化学骨格を有し、経口バイオアベイラビリティを示す。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、エストロゲン受容体調節化合物、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ：
2018533561.tif 000003
及びその塩の製造方法に関する。
【０００６】
本発明の態様は、
（ａ）ＩＩＩ及びマロン酸を反応させてＩＩを形成することと、
2018533561.tif 000004
（ｂ）ＩＩを酸と反応させてＩを形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを調製するためのプロセスである。
【０００７】
本発明の別の態様は、
（ａ）ＶＩ及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸を反応させてＶＩＩＩを形成することと、
2018533561.tif 000005
（ｂ）ＶＩＩＩを２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンと反応させてＩＸを形成することと、
2018533561.tif 000006
（ｃ）ＩＸを酸と反応させてＩを形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのプロセスである。
【０００８】
本発明の別の態様は、
（ａ）Ｘをエノール化試薬と反応させてＸＩを形成することと、
2018533561.tif 000007
（式中、Ｅは、パラトルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、及びジフェニルホスフェートから選択される）
（ｂ）ＸＩをＸＩＩ及びパラジウム触媒と反応させてＩＸを形成することと、
2018533561.tif 000008
（ｃ）ＩＸを酸と反応させてＩを形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのプロセスである。
【０００９】
本発明の別の態様は、
（ａ）ＸＩＩＩを（Ｅ）−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ハロゲン化マグネシウム試薬ＸＩＶと反応させてＸＶを形成することと、
2018533561.tif 000009
（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである）
2018533561.tif 000010
（ｂ）ＸＶを誘導体化試薬と反応させてＸＶＩを形成することと、
2018533561.tif 000011
（式中、Ｚはピバロイル、ｔ−ブトキシカルボニル、炭酸イソプロピル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、ジフェニルホスホリル、イソブチルカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリル、及びジエチルホスホリルである）
（ｃ）ＸＶＩを、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、トリブチルアミン、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される塩基と反応させてＩＸを形成することと、
2018533561.tif 000012
（ｄ）ＩＸを水性酸と反応させてＩを形成することと
を含む、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのプロセスである。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｉをアミン塩基と反応させてＸＶＩＩを形成することと、
2018533561.tif 000013
ＸＶＩＩを水性酸と反応させてＩを形成することとを含む（式中Ｂは、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、アゼピン、シクロヘキシルアミン、ピロリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンのプロトン化形態である）、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉのプロセスである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００１２】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なっている化合物を指す。
【００１３】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を持ち、分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離することができる。
【００１４】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００１５】
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は概ね、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従っている。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心（立体中心）を含有してもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない）は、本発明の一部を構成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、化合物のキラル中心について分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語が付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いの鏡像である点を除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれることがあり、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性がない２つのエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
【００１６】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかのうちの再構成による相互変換を含む。
【００１７】
語句「薬学的に許容される塩」は本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、１つを超える電荷原子をその構造中に有してもよい。複数の電荷原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。よって、薬学的に許容される塩は、１つ若しくは複数の電荷原子及び／又は１つ若しくは複数の対イオンを有し得る。
【００１８】
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、アルファヒドロキシ酸（クエン酸又は酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸又はグルタミン酸など）、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）などの有機酸による遊離塩基の処理により調製することができる。
【００１９】
本発明の化合物が酸であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（１級、２級、又は３級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機塩基による遊離酸の処理により調製することができる。適切な塩の例示的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級、２級、及び３級アミン、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミンから得られる有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから得られる無機塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子及び本発明の化合物の結合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプリパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２１】
語句「薬学的に許容される塩」は本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、１つを超える電荷原子をその構造中に有してもよい。複数の電荷原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。よって、薬学的に許容される塩は、１つ若しくは複数の電荷原子及び／又は１つ若しくは複数の対イオンを有し得る。
【００２２】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の調製
本発明は、ＧＤＣ−０８１０、ＡＲＮ８１０、又は（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］フェニル］−２−プロペン酸としても知られ、（ＵＳ  ８２９９１１２；ＵＳ  ８４５５５３４；国際公開第２０１２／０３７４１１号；国際公開第２０１２／０３７４１０号；Lai等（2015）J. Med. Chem. 58:4888-4904）（出典明示により援用されている）に記載されている、エストロゲン受容体調節化合物、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（ＣＡＳ登録番号１３６５８８８−０６−７）の合成のためのプロセス、方法、試薬、及び中間体を含む。本明細書で使用されるとき、ＧＤＣ−０８１０は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。
2018533561.tif 000014
【００２３】
ＧＤＣ−０８１０、並びに本発明の化合物としての、ＧＤＣ−０８１０を調製するための試薬及び中間体は、不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない）は、本発明の一部を構成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない本明細書に示される構造においては、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線の楔又は破線により明記されている場合は、その立体異性体はそのように明記され、定義される。
【００２４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００２５】
本発明の化合物はまた、異なる互変異性形態で存在してもよく、全てのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかのうちの再構成による相互変換を含む。
【００２６】
本発明の化合物はまた、１つ又は複数の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書に列挙されたものと同一である同位体標識化合物も含む。明記された任意の特定の原子又は要素の全ての同位体は、本発明の化合物及びその使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出を容易にするのに有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少）から生じる特定の治療的利点を提供し得、よって幾つかの状況において好まれ得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換して、以下に本明細書の実施例で開示されるものと似た手順に従って調製することができる。
【００２７】
ＧＤＣ−０８１０を調製するための出発材料及び試薬は、商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、1-19巻、Wiley、N.Y.（1967-1999編）、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl編 Springer-Verlag、Berlin（補遺を含む）（バイルシュタインオンラインデータベースによっても入手可能）に一般的に記載されている方法により調製される）。
【００２８】
以下のスキーム１〜１３は、ＧＤＣ−０８１０、式Ｉ、並びに特定の中間体及び試薬の合成のための化学反応、プロセス、方法論を図示する。
スキーム1:
2018533561.tif 000015
【００２９】
スキーム１は、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの、５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶ（実施例１及び２）への変換を示す。Ｖを調製するためのこのプロセスは、国際公開第２０１２／０３７４１０号及び国際公開第２０１２／０３７４１１号に記載された方法に比べた改善として優れている。特に、国際公開第２０１２／０３７４１０号及び国際公開第２０１２／０３７４１１号は、薗頭クロスカップリング条件下でのＶとトリメチルシリルアセチレンとの反応と、その後のアセチレンプロトンのメタル化及びヨードエタンによるアルキル化を教示している。スキーム１の方法は、高価なトリメチルシリルアセチレン試薬を避け、ブタ−１−イン−１−イル基をＶＩＩに直接及び一度に添加する利点を有する。
【００３０】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は該反応に有効な触媒又は触媒前駆体であるが、他のタイプのパラジウム触媒又は触媒前駆体も使用することができる。Ｐｄ（ＩＩ）錯体は、活性触媒、Ｐｄ（０）錯体の触媒前駆体である。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）は、均一触媒において配位子として一般に使用される有機リン化合物である。パラジウム触媒又は触媒前駆体の非限定例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、及びＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。ｄｐｐｆは該反応に有効な配位子であるが、他のタイプの配位子（一座又は二座）も使用することができる。そのような配位子の非限定例には、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、及び非リン配位子が含まれる。活性触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＰＰｈ３）４などのＰｄ（０）源を用いて生成することができるＰｄ（０）触媒であり、ＰＲ３若しくはｄｐｐｆ（等々）などの一座若しくは二座配位子又はＰｄ（０）種は、ＰＰｈ３、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）などの一座又は二座ホスフィンを用いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｎａ２ＰｄＣｌ４などのＰｄ（ＩＩ）源からインサイチュで生成することができる。
【００３１】
Ｋ２ＣＯ３は該反応に有効な塩基であるが、他のタイプの塩基も使用することができる。そのような塩基の非限定例には、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮＨ、ピロリジン、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、及びＣｓ２ＣＯ３が含まれる。ＤＭＦ、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、トルエン、及び１，４−ジオキサンなどの様々な溶媒が、薗頭反応において使用され得る。
スキーム2:
2018533561.tif 000016
【００３２】
スキーム２は、５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶの、（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＩＩへの変換を示す（実施例３〜５）。ＩＩＩ及びＩＶを調製するためのこのプロセスは、国際公開第２０１２／０３７４１０号（７０及び７１頁）及び国際公開第２０１２／０３７４１１号に記載された方法に比べた改善として優れている。
【００３３】
Ｖのホウ素化を、白金触媒下で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２Ｐｉｎ２）を用いて進めて、（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩ（実施例３）を得る。２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（ピナコール）及びナフタレン−１，８−ジアミン（Sugimome等(2010) Jour. Am. Chem. Soc. 132:2548）;並びにＢ２Ｐｉｎ２及び１，１’−アザンジイルビス（プロパン−２−オル）などの他のホウ素化試薬及び条件が使用されて、（４Ｒ，８Ｒ）−４，６，８−トリメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン（dioxazaborocane）を形成してもよい（Santos等(2011) Jour. Org. Chem. 76:3397）。
【００３４】
パラジウム触媒下のＶＩと４−ブロモベンズアルデヒド（又は４−ヨードベンズアルデヒド）との反応により、（Ｚ）−４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＶを得る（実施例４）。
【００３５】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）はＩＶからＩＩＩを調製するための反応に有効な触媒であるが、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、並びにカプセル化触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０などの他のタイプのパラジウム触媒又は触媒前駆体が、Ｊ．  Ｔｓｕｊｉ、「Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、２０００及びその中で引用されている参考文献に記載されたものと似た手順に従って該反応に有用となり得る。パラジウム触媒反応は、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルアセタール又はジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドンなどの有機溶媒の存在下で、並びにＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ−メチルモルホリンなどの塩基と共に行われてもよい。
スキーム3:
2018533561.tif 000017
【００３６】
スキーム３は、（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＩＩの、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉへの変換を示す（実施例６及び７）。中間体ＩＩＩを、トルエン中マロン酸、ピペリジン、及びピリジンと反応させた。ジシクロヘキシルアミンの添加により、ジシクロヘキシルアンモニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレートＩＩを得た。ＴＨＰ基をトルエンなどの溶媒で水性酸により除去した。水性酸はギ酸、塩酸、又は硫酸であってもよいが、これらに限定されない。
スキーム4:
2018533561.tif 000018
【００３７】
スキーム４は、（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩの、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉへの変換を示す（実施例８及び９）。中間体ＶＩを、テトラヒドロフラン、リン酸三カリウム、及び水中、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物と反応させて、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＶＩＩＩを得た。代替として、中間体ＶＩのＶＩＩＩへの変換では炭酸セシウムが塩基として使用されてもよい。中間体ＶＩＩＩを、リン酸カリウム水溶液、又は代替として１．０Ｍ水酸化カリウム中で２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物と反応させて（実施例８）、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＸを得た。中間体ＩＸを、水及びトルエン中ギ酸及び硫酸（実施例９）、又は代替として塩酸水溶液及びメタノールで処理して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを得た。
スキーム5
2018533561.tif 000019
【００３８】
スキーム５は、４−ブロモ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃６１９−４２−１）の、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸへの変換を示す（実施例１０）。２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸のジアニオンにより、４−ブロモ安息香酸メチルをアシル化して１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オンＸＸＩＩＩを得る。これをヘック反応条件下でアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル及びパラジウム触媒と反応させてＸを得る。４−ヨード安息香酸メチルも、ＸＸＩＩＩを形成するのに使用することができる。
スキーム6
2018533561.tif 000020
【００３９】
スキーム６は、４−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールＸＩＸの、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸへの変換を示す（実施例１１）。４−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールＸＩＸによる２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸の二ナトリウム塩のアシル化、ヨードエタンによる中間体のアルキル化、及びジメチルアセタールの加水分解により、４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）ベンズアルデヒドＸＸを得た。水素化ナトリウムの存在下でのＸＸとジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、Ｘを得た。
スキーム7:
2018533561.tif 000021
【００４０】
スキーム７は、実施例１２に従った５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩの、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩへの変換を示す。代替として、ＶＩＩは、実施例１３に従って２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランでホウ素化することができる。
スキーム8
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【００４１】
スキーム８は、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩの、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸ＸＸＩＩへの変換を示す（実施例１４及び１５）。
スキーム9:
2018533561.tif 000023
【００４２】
スキーム９は、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸの、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ、又はピロリジン−１−イウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレートＸＶＩＩＩへの変換を示す（実施例１６〜１８）。Ｘのエノラートを、ＴＨＦ中リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより形成した。リチウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、及びナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの他の強塩基、並びにメチルｔ−ブチルエーテル又は２−メチルテトラヒドロフランなどの他の溶媒が、Ｘのエノラートを形成するのに使用されてもよい。Ｘのエノラートを、ＥがＴｓ（トシル）であるＸＩの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（トシルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル版、及び少量の望ましくないＺ異性体として、パラトルエンスルホン酸無水物で捕捉した（実施例１６）。ＸＩを形成するのに、パラトルエンスルホン酸無水物、塩化パラトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、及び塩化ジフェニルホスホリルを含む他の求電子試薬が使用されてもよい。パラジウム触媒下のＸＩ及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩのカップリングにより、ＩＸを得た。リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び他の塩基がこの反応で使用されてもよい。ＸＩとカップリングするのにＸＩＩのボロン酸類似体、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸も使用することができる。中間体ＩＸを、水及びトルエン中ギ酸及び硫酸、又は代替として塩酸水溶液及びメタノールで処理して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを得た（実施例１７）。ピロリジン−１−イウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルレートＸＶＩＩＩを得るための代替の単離は、トルエン中水性酸による中間体ＸＩの酸媒介脱保護と、その後のピロリジンの添加を伴う（実施例１８）。
スキーム10:
2018533561.tif 000024
【００４３】
スキーム１０は、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩの、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−１−オンＸＩＩＩへの変換を示す（実施例１９及び２０）。
スキーム11:
2018533561.tif 000025
【００４４】
スキーム１１は、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−１−オンＸＩＩＩの、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉへの変換を示す（実施例２１及び２２）。ＴＨＦ中、グリニャール試薬、（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル並びにイソプロピル塩化マグネシウム及び塩化リチウム錯体から形成された（Ｅ）−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）塩化マグネシウムをＸＩＩＩに添加して、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブチル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＶを得る（実施例２１）。中間体ＸＶを形成するのに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン及び２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン）を含む添加剤も使用することができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）エステルを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート及び中間体ＸＶと形成して、Ｚがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである中間体ＸＶＩのＢｏｃ誘導体を得る（実施例２２）。他のＺ基には、ピバロイル、イソプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ジフェニルホスフェート、イソブトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセチルビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリル、ジフェニルホスホリル、及びジエチルホスホリルが含まれる。加熱による又は塩基条件下での脱離により、テトラ置換オレフィンＩＸを得る（実施例２２）。ＸＶの水酸基からピバレート、炭酸ｔ−ブチル、炭酸イソプロピル、炭酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、ジフェニルホスフェート、イソブチルカルボネート、アセチル、トリフルオロアセチルビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフェート、及びリン酸ジエチルなどの脱離基を形成するのに、他の誘導体化剤が使用されてもよい。他の脱離条件が、ＩＸを形成するのに使用されてもよい。中間体ＩＸを、水及びトルエン中のギ酸及び硫酸、又は代替として塩酸水溶液及びメタノールで処理して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを得た（実施例２２）。
スキーム12:
2018533561.tif 000026
【００４５】
スキーム１２は、ピロリジン−１−イウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレートＸＶＩＩＩの、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉへの変換を示す（実施例２３）。
スキーム13:
2018533561.tif 000027
【００４６】
スキーム１３は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉの、ＮＭＧ塩、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＸＶＩＩへの変換を示す（実施例２４）。
【００４７】
製剤
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（ＧＤＣ−０８１０）、及びその塩は、ヒトを含む哺乳動物における過剰増殖性障害の治療的処置（予防的処置を含む）の治療的組み合わせにおいて使用するために、標準的な薬学的慣例に従って製剤化することができる。本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤と関連してＧＤＣ−０８１０を含む薬学的組成物を提供する。
【００４８】
適切な担体、希釈剤、滑剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、これらには、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等などの材料が含まれる。
【００４９】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投与量の薬物を提供し、患者が処方されたレジメンを遵守できるようにする。
【００５０】
適用する薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般的に、分配するための物品には、適切な形態で医薬製剤が入れられた容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等などの材料を含む。容器はまた、包装の内容物に無分別にアクセスすることを避けるための不正開封防止構築物を含むこともできる。さらに、容器は、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルはまた、適切な警告を含むこともできる。
【００５１】
本発明の化合物の医薬製剤は、凍結乾燥製剤、破砕粉体、又は水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、滑剤、又は安定剤との投与の様々な経路及びタイプ用に調製され得る（Remington's Pharmaceutical Sciences（1995）第18版、Mack Publ. Co.、Easton、PA）。製剤化は、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、及び所望の純度で、環境温度で混合して行うことができる。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲となり得る。
【００５２】
医薬製剤は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。そのような無菌化は、滅菌濾過膜を通じた濾過により容易に達成される。
【００５３】
医薬製剤は通常、固体組成物、錠剤、ピル、カプセル、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管することができる。
【００５４】
本発明の医薬製剤は、適正な医療行為と合致する様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル、及び経路で服用され、投与される。この文脈での検討要素には、処置される特定の障害、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要素が含まれる。
【００５５】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、これらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、エタノール、若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；  ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はＴｗｅｅｎ  ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）を含むＴＷＥＥＮ（商標）、若しくはＰＥＧ４００を含むポリエチルグリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。原薬は、例えばコアセルベーション法若しくは界面重合により調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセル又はゼラチンマイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョンに封入することもできる。そのような手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１８版、（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに開示されている。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，  Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、３巻、第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹに見出すことができる。
【００５６】
薬学的に許容される滑剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロウェット（stearowet）Ｃ、デンプン、デンプン１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
【００５７】
医薬製剤には、本明細書に詳述された投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には単位投与形態で表すことができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。手法及び製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出される。そのような方法は、１つ又は複数の副成分を構成する担体と有効成分を結合させる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体若しくは微粉固体担体又は両方と均一及び密に結合させ、次いで必要に応じて生成物を成形して調製される。
【００５８】
薬学的組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液などの滅菌注射可能調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているそれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の溶液若しくは懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末から調製されてもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張食塩水溶液であってもよい。さらに、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として通常使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調製物において同様に使用され得る。
【実施例】
【００５９】
実施例１  ５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ
不活性の１Ｌジャケットリアクターに、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ登録番号５３８５７−５７−１、４０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）を１５〜２５℃で添加した。反応混合物を６５〜７５℃に加熱し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加し、混合物を６５〜７５℃でさらに１時間撹拌する。ＨＰＬＣ分析によって見なした場合の変換が完了したら、５％重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｇ）をリアクターに入れ、４５〜５５℃で少なくとも２０分間撹拌する。撹拌を止め、層を４５〜５５℃で少なくとも３０分間分離させる。水性層を除去し、水（４０ｇ）をリアクターに入れ、４５〜５５℃で少なくとも２０分間撹拌する。撹拌を止め、層を４５〜５５℃で少なくとも３０分間分離させる。水性層を除去し、有機相を真空下で濃縮（Ｔｒ＝４５〜６５℃、３５０〜５０ｍｂａｒ）して溶媒（１４５〜１６０ｇ）を除去して、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ（ＣＡＳ登録番号４７８８２８−５３−４、５６ｇ、１９９ｍｍｏｌ、９８％収率）（実施例１、国際公開第２０１２／０３７４１０号、中間体１）の濃縮トルエン溶液を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H).
【００６０】
実施例２  ５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶ
不活性の１Ｌジャケットリアクターに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５６ｇ、１９９ｍｍｏｌ）ＶＩＩ（実施例１、国際公開第２０１２／０３７４１０号、中間体１）をトルエン溶液（７０〜８５ｇ総質量）として添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（６０．６ｇ、４３８．４ｍｍｏｌ）を次いで２０〜３０℃で入れ、次いでリアクターを不活性化した（２回の真空−アルゴンサイクル、少なくとも３〜５分間≦３００ｍｂａｒ真空）。ヨウ化銅（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に入れ、リアクターを不活性化した（２回の真空−アルゴンサイクル、少なくとも３〜５分間≦３００ｍｂａｒ真空）。１−ブチン（ガス状、５．５ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）を＜３０℃で懸濁液に通気した。反応混合物を次いで、少量の一定流量の１−ブチン（ガス状、２１．４ｇ、３９５．６ｍｍｏｌ）を加えながら８５〜９５℃に加熱した。１−ブチン（合計２．５当量、２６．９ｇ）の添加が完了した後、次いで懸濁液を８５〜９５℃で少なくとも１時間加熱する。変換をＨＰＬＣによってモニターし、反応が完了したら、混合物を真空下で蒸留して（Ｔｒ＝７５〜９０℃、１５０〜８０ｍｂａｒ）、溶媒（合計５０〜６５ｇ）を除去した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、１２．５％ｗ／ｗ水酸化アンモニウム水溶液（３０ｇ）を２０分にわたって滴加する。種晶０〜５℃で入れ、混合物を少なくとも１５分間撹拌する。追加の１２．５％ｗ／ｗ水酸化アンモニウム水溶液（２７０ｇ）を次いで０〜５℃で１時間にわたって添加し、得られた懸濁液をさらに３０分間撹拌する。固体を濾別し、濾過ケーキを１２．５％ｗ／ｗ水酸化アンモニウム水溶液（７５ｇ）と、それに続いて水（７５ｇ）で洗浄し、最後に２回、ヘプタン（２×５１ｇ）で洗浄する。固体を３５〜４０℃で乾燥して、粗５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶ（４４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を得る。
【００６１】
粗Ｖ（４４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をヘプタン（１２０ｍＬ）と一緒に１Ｌ不活性リアクターに入れ、少なくとも１５分間、５５〜６５℃に加熱した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に入れ、５５〜６５℃で少なくとも３０分間撹拌する。撹拌を止め、層を４５〜５５℃で少なくとも３０分間分離させる。水性層を除去し、活性炭（４ｇ）をリアクターに入れ、６０〜７０℃で少なくとも２時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ヘプタン（２０ｍＬ、熱）で洗浄し、得られた溶液を真空下で濃縮して（Ｔｒ＝５０〜６５℃、３００〜１００ｍｂａｒ）、溶媒（１１０〜１２０ｍＬ）を除去する。濃縮溶液を３０〜４０℃に冷却し、種晶添加し、次いで３０〜４０℃で少なくとも２０分間撹拌する。懸濁液を次いで１時間にわたって−１５〜５℃に冷却し、さらに１時間寝かせる。固体を濾別し、真空下３５〜４０℃で乾燥して５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶ（３７．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ、７４％収率）を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57-1.20 (m, 2H), 1.16 (t, 3H); LCMS: 255 (M+H)+.
【００６２】
実施例３  （Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩ
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｂ２Ｐｉｎ２、１．１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）溶液を、５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶの２−メチルテトラヒドロフラン溶液、及び０．１２５ｍｏｌ％テトラキス（トリフェニルホスファン）白金（０）（ＣＡＳ登録番号１４２２１−０２−４）に９０±７℃で４５分間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物を約９０℃で２時間撹拌し、次いで環境温度に冷却して、国際公開第２０１２／０３７４１１号及びＬａｉ等、（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５８（１２）：４８８８-４９０４に従って特徴付けられた（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩを得た。
【００６３】
実施例４  （Ｚ）−４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒド  ＩＶ
ＭｅＴＨＦ中、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）２．０当量の懸濁液に、１．５ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（ＣＡＳ登録番号１３９６５−０３−２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、１．０５当量の４−ブロモベンズアルデヒド（又は４−ヨードベンズアルデヒド）と、それに続いて３．２当量の水を添加した。この混合物に、（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩのＭｅＴＨＦ溶液を２７±４℃で添加した。所望の変換をしたら、反応を水でクエンチした。有機層を次いでＮＨ４ＯＨ溶液と、それに続いて７％ｗ／ｗＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒をＣＨ３ＣＮに交換後、混合物を活性炭パッドに通して濾過した。濾液を所望の容量に濃縮して、Ｌａｉ等、（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５８（１２）：４８８８-４９０４に従って特徴付けられた（Ｚ）−４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＶを５５〜７０％収率で２段階にわたって得た。
【００６４】
実施例５  （Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＩＩ
ＴＨＦ中、（Ｚ）−４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＶ、１．２当量の２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン、１．０ｍｏｌ％酢酸パラジウム（ＣＡＳ登録番号００３３７５−３１−３）、及び２．７ｍｏｌ％トリフェニルホスフィン（ＣＡＳ  ＃  ０００６０３−３５−０）の混合物に、５．０当量の１５％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液を６７℃で添加する。反応混合物を６７℃で８〜１２時間撹拌した。所望の変換をしたら相を沈殿させ、水性層を分離した。有機相をトルエンで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液と、それに続いて水で洗浄した。そうして得られた有機相を気圧下で所望の容量に濃縮し、次いで環境温度に冷却してトルエン溶液（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＩＩを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 5.86 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LCMS: 405 [(M-THP+H)+H]+.
【００６５】
実施例６  ジシクロヘキシルアンモニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＩＩ
（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ベンズアルデヒドＩＩＩのトルエン溶液に、２．０当量のピリジン（ＣＡＳ登録番号１１０〜８６−１）及び０．２当量のピペリジン（ＣＡＳ登録番号１１０〜８９−４）を２３℃で添加した。この溶液を、トルエン中４．０当量のマロン酸（ＣＡＳ登録番号１４１−８２−２）の懸濁液に還流でゆっくり入れた。反応混合物を、所望の変換が得られるまで還流撹拌した（＜１ｈ）。反応を硫酸水溶液でクエンチし、その後に有機相を水洗浄した。有機相を減圧下で所望の容量に濃縮して、残留水を共沸除去した。この反応混合物に、１．０当量のジシクロヘキシルアミンＤＣＨＡ（ＣＡＳ登録番号１０１−８３−７）を添加した。生成物ジシクロヘキシルアンモニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＩＩを、次いでトルエン／ＴＢＭＥ混合物から８５〜９２％収率で２段階にわたって結晶化させた。
【００６６】
実施例７  （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ
ジシクロヘキシルアンモウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＩＩ、トルエン、及び塩化水素水溶液の混合物を撹拌し、その後に酢酸（ＡｃＯＨ）及び塩化水素水溶液で処理して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを得た。
【００６７】
代替として、トルエン中、ジシクロヘキシルアンモニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＩＩのスラリーにＨ２ＳＯ４水溶液を添加して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸をトルエン溶液として得た。このトルエン溶液を所望の容量に濃縮した後、ギ酸及び濃縮Ｈ２ＳＯ４を添加して、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護基を除去した。所望の変換をしたら、反応混合物をＴＢＭＥ／ＮａＯＨ水溶液混合物でクエンチした。水性処理後、粗生成物をＴＢＭＥ溶液として得た。溶媒をエタノールに交換し、その後にアセトニトリルを添加して（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを結晶化させた。濾過及び乾燥により、所望の生成物（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉを８０〜８５％収率で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
【００６８】
実施例８  （Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＶＩＩＩ
４−ブロモベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号１１２２−９１−４）、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩化リチウム、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＢＵ（ＣＡＳ登録番号６６７４−２２０２）をアセトニトリル中で混合して、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを形成した。
【００６９】
１００ｍＬ不活性リアクターに、（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩ（２．８９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０４０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．４８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、及び水（０．２５ｍＬ）を１５〜２５℃で添加した。リアクターを不活性化し（反応混合物に窒素を通気、５〜１０分間）、混合物を少なくとも１８時間、６０〜６５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を２０℃に冷却した。２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。水性層を除去し、次いで２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（１．７５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０４０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び１．０Ｍ水酸化カリウム（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をリアクターに入れた。リアクターを不活性化し（反応混合物に窒素を通気、５〜１０分間）、混合物を少なくとも１８時間、７０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を２０℃に冷却した。底の水性層を除去し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を暗褐色の油として得た。粗生成物を、酢酸イソプロピル／ヘプタンを溶離液とする勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで真空下で濃縮して（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＸ（２．３５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７０％収率）を淡黄色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.28 (dt, 1H), 7.14 (td, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 587.2 [M+H]+.
【００７０】
実施例９  （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ
１００ｍＬ不活性リアクターに、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＸ（５．８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、トルエン（５．０ｍＬ）、９８％ギ酸（１５．０ｍＬ）、及び９８％硫酸（０．８２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を１５〜２５℃で添加した（スキーム４）。反応混合物を１５〜２５℃で少なくとも４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５４．５ｍＬ）をゆっくり添加した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）をリアクターに入れ、二相混合物を少なくとも５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。水性層の除去後、水（１０ｍＬ）をリアクターに入れ、混合物を５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層を濃縮して（Ｔｒ＝１５〜２５℃、２００ｍｂａｒ）、溶媒を除去した。溶媒を真空蒸留中にエタノールに交換（合計で４４ｍＬを添加）し、次いで反応混合物を４０℃に加熱した。アセトニトリル（２２．５ｍＬ）を添加し、その後に種晶添加し、混合物を４０℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで２時間にわたって−１０℃に冷却した。固体を濾別し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（２．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、５２％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
【００７１】
実施例１０  （Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸ
５００ｍＬ不活性リアクターに、水素化ナトリウム（鉱物油中６．６ｇ、１６４．３ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を加熱還流し（約６６℃）、４−ブロモ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃  ６１９−４２−１）、（１１．７ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸（１０．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液を、３時間にわたってリアクターに添加した（スキーム５）。この混合物をさらに１５時間還流撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、混合物を４０〜５０℃に冷却した。エタノール（２０ｍＬ）と、それに続いてヨードエタン（１９．０ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）を１時間にわたってリアクターに入れ、次いで混合物を４０〜５０℃でさらに２時間撹拌して、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オンＸＸＩＩＩを形成した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、１５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２３．５ｇ）をリアクターに入れ、４０〜５０℃で少なくとも１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、濃縮塩酸水溶液（１２．５ｍＬ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）を４０〜５０℃で入れ、少なくとも１０分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。５％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を入れ、反応混合物を４０〜４５℃で少なくとも３０分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。有機相を真空下４０〜５０℃で蒸留して全ての溶媒を除去し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）を入れ、混合物を５０〜６０℃に加熱した。アクリル酸ｔ−ブチル、ＣＡＳ登録番号１６６３−３９−４（４．３２ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３４．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を９０〜１００℃に加熱し、少なくとも１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、エタノール（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌した。反応混合物を１時間にわたって２０〜２５℃にさらに冷却し、さらに３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、エタノール（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空オーブン中４０℃で少なくとも６時間乾燥して、粗（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸ（１０．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を得た。粗固体をエタノール（３２．４ｍＬ）と一緒に清浄なリアクターに入れ、次いで５０〜６０℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。反応混合物を３０分間にわたって４０〜４４℃に冷却し、種晶添加し（０．５ｇ）、４０〜４４℃で少なくとも１時間寝かせた。懸濁液を１時間にわたって２０〜２５℃にさらに冷却し、水（５ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。懸濁液を次いで１時間にわたって０〜５℃に冷却し、少なくとも１５分間寝かせた。固体を濾別し、エタノール（７．５ｍＬ）及び���（２．５ｍＬ）の混合物、次いで冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中５５℃で少なくとも１８時間乾燥して、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸ（９．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
【００７２】
実施例１１  （Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸ
５００ｍＬ不活性リアクターに、水素化ナトリウム（鉱物油中１３．２ｇ、３２８．６ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を加熱還流し（約６６℃）、４−ホルミル安息香酸メチルジメチルアセタールＸＩＸ（２４．５ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸（ＣＡＳ登録番号１７７９８５−３２−９）（２０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）の溶液をリアクターに３時間にわたって添加した。この混合物をさらに６時間還流撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、混合物を４０〜５℃に冷却した。エタノール（６０ｍＬ）と、それに続いてヨードエタン（３８．０ｇ、２４３．８ｍｍｏｌ）を１時間にわたってリアクターに入れ、次いで混合物を４０〜５０℃でさらに２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、塩酸水溶液を添加して反応をクエンチした。撹拌を止め、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで溶媒を真空下、蒸留を用いてトルエンに交換して４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）ベンズアルデヒドＸＸを得た。１５％ＮａＯＨ水溶液（８４．８ｇ）をリアクターに入れ、内容物を４０〜５０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析により４−ブロモ安息香酸エチルの加水分解が完了したら、撹拌を止め、層を分離した。追加の１５％ＮａＯＨ水溶液（８４．８ｇ）を、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルアンモニウムクロリド（０．３３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と一緒に入れた。反応混合物を４０〜６０℃で１時間で加熱した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し、溶媒を真空下で蒸留を用いてＥｔＯＨに交換した。生成物をエタノール（３９．６ｍＬ）及び水（１３．２ｍＬ）の混合物で結晶化させて、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸ（２０．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
【００７３】
実施例１２  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩ
４０Ｌ不活性リアクターに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ（３．０ｋｇ、１０．７ｍｏｌ、６２％ｗ／ｗ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５８ｋｇ、１４．１ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８５．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４６ｋｇ、３５．２ｍｏｌ）、及びトルエン（１２．０Ｌ）のトルエン溶液を添加した。この混合物を９５〜１０５℃に加熱し、少なくとも２０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、混合物を２０〜３０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをトルエン（６．０Ｌ）で洗浄した。濾液を１０％Ｎ−アセチルシステイン水溶液（２．０ｋｇ）と一緒にリアクターに戻した。混合物を少なくとも３０分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。底の水性層を次いで除去した。１０％炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｋｇ）を入れ、２５〜３０℃で少なくとも３０分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。底の水性層を次いで除去した。有機層を清浄な容器に移し、混合した水性層をトルエン（３．０Ｌ）と一緒にリアクターに戻した。混合物を少なくとも３０分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。底の水性層次いで除去した。有機層をリアクター中で混合し、真空下５０℃で蒸留乾固した。ヘプタン（３０Ｌ）をリアクターに入れ、混合物を２０〜２５℃で少なくとも２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタン（３．０Ｌ）で洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で少なくとも１６時間乾燥して、粗１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩを得た。粗固体をメタノール（４．８Ｌ）で２０〜２５℃、少なくとも８時間スラリー化した。懸濁液を次いで５℃に冷却し、さらに１２時間寝かせた。固体を濾別し、メタノール（１．４Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で少なくとも２４時間乾燥して、粗１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩを得た。粗生成物をメタノール（４．８Ｌ）で２０〜２５℃、少なくとも８時間で別のスラリーにした。懸濁液を次いで５℃に冷却し、さらに１２時間寝かせた。固体を濾別し、メタノール（１．４Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で少なくとも２４時間乾燥して、粗１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩ（１．５１ｋｇ、４．６ｍｏｌ、４３％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 2H), 7.69 (dq, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 329.2 [M+H]+.
【００７４】
実施例１３  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩ
１Ｌ不活性リアクターに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びｎ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（６３ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を２０〜２５℃でゆっくり入れ、混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌して白色スラリーを形成した。５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ（５０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、８９％ｗ／ｗ）のＴＨＦ溶液を２０〜２５℃でゆっくりリアクターに入れ、さらに２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、反応混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８．８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液に−７０〜−６０℃でゆっくり移した。反応混合物を１０〜１５℃に温め、１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ、１５％ｗ／ｗ）をリアクターに入れた。クエン酸水溶液（必要に応じて、５％ｗ／ｗ）を入れてｐＨを７〜８の間に調節した。撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。層を分離し、水性層をリアクターに戻した。酢酸エチル（３００ｍＬ）をリアクターに入れ、内容物を少なくとも３０分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。底の水性層を次いで除去し、全ての有機層をリアクター中で混合し、次いで真空下５０℃で蒸留乾固した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び石油エーテル（５０ｍＬ）をリアクターに入れて粗生成物を溶解した。溶液をシリカプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び石油エーテル（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を５０℃に加熱し、水（２５０ｍＬ）を滴加して生成物を結晶化させた。懸濁液を２０℃に冷却し、４８時間撹拌した。固体を濾別し、次いでヘプタン中で再スラリー化した（１５０ｍＬ）。濾過及び真空オーブンでの乾燥により、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩ（２８．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、４８％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 2H), 7.69 (dq, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 329.2 [M+H]+
【００７５】
実施例１４  （１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸ＸＸＩＩ
１Ｌ不活性リアクターに、ＴＨＦ（９０ｍＬ）及びｎ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（６３ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１５〜２０℃でゆっくり入れ、混合物を２０〜２５℃で２０分間撹拌して白色スラリーを形成した。５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ（４４．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ、５３％ｗ／ｗ）のＴＨＦ溶液を２０〜２５℃でゆっくりリアクターに入れ、さらに２．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、反応混合物を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中、ホウ酸トリメチル（６５ｇ、６２６ｍｍｏｌ）の溶液に−７０〜−６０℃でゆっくり移した。反応混合物を−７０〜−６０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、酢酸（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１３５ｍＬ）の混合物をリアクターに入れた。反応混合物をシリカゲル（２５ｇ）に通して濾過し、シリカパッドをＴＨＦ（１７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で総容量４５ｍＬに濃縮し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）を添加した。ヘプタン（２７０ｍＬ）を２０〜２５℃でリアクターにゆっくり添加し、スラリーを１６時間撹拌した。濾過及び真空オーブンでの乾燥により、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸ＸＸＩＩ（２３．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、５９％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
【００７６】
実施例１５  （１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸ＸＸＩＩ（スキーム８）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ（５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、トルエン中５６％ｗ／ｗ）を清浄な乾燥容器で溶解する。この溶液を、含水量が５０ｐｐｍ未満となるまで乾燥モレキュラーシーブ（５４．４ｇ）上で再循環させる。別個の清浄な乾燥容器に、ホウ酸トリイソプロピル（４３．４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）を入れる。この溶液を、含水量が５０ｐｐｍ未満となるまで乾燥モレキュラーシーブ（５４．４ｇ）上で再循環させる。適切なフローリアクターに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ及びｎ−ブチルリチウム（８５．４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、当量が１．２となるようにポンプ速度を設定）の溶液を、これらが−３０℃、滞留時間２０秒で十分に混合するように注入する。この反応混合物を次いで、−３０℃、滞留時間３０秒でホウ酸トリイソプロピルの溶液（当量が１．３となるようにポンプ速度を設定）と反応させる。フローリアクターからの流出液を、次いで０〜５℃に予冷したクエン酸（４２．８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（４３ｇ）、及び水（３８５ｍＬ）の溶液を含有するリアクターに移す。全ての出発材料が消費されたら、クエンチ容器での撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、底の水性層をリアクターに戻す。ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）を入れ、１５〜２０℃で５〜１０分間撹拌する。撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、底の水性層をリアクターに戻す。ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）を入れ、１５〜２０℃で５〜１０分間撹拌する。撹拌を止め、層を分離させる。層を分離し、有機層を混合し、リアクターに戻す。真空下で蒸留して合計約１００ｍＬを得る。ヘプタン（３００ｍＬ）を２０〜２５℃でゆっくり入れ、少なくとも３時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸ＸＸＩＩ（２８〜３３ｇ、１１６〜１３４ｍｍｏｌ、６５〜７５％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
【００７７】
実施例１６  （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（トシルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＩ
４Ｌ不活性リアクターに、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタノイル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸ（１７０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（５１０ｍＬ）を１５〜２５℃で添加し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。１．０Ｍ  ＬｉＯｔＢｕ溶液（ＴＨＦ中５９１ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１５〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１９２．６ｇ、５９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１Ｌ）分離溶液を調製し、反応物に３０分間にわたって添加し、反応混合物を１５〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液溶液（５４０ｍＬ）を含有する分離リアクターに移した。この混合物を２０〜２５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで内容物を真空下４０〜５０℃で蒸留して総容量６８０〜７８０ｍＬを得た。ヘプタン（１．５３Ｌ）を入れ、混合物を４５〜５０℃で少なくとも１５分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。水（３４０ｍＬ）を入れ、反応混合物を４５〜５０℃で少なくとも１５分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。有機相を濾過し（Ｆｉｌｔｒｏｘ  ＧＦ５）、リアクター及びフィルターをヘプタン（１７０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄物を清浄なリアクターに移し、真空下４０〜５０℃で蒸留して総容量１．１９Ｌを得た。ヘプタン（１．０２Ｌ）をリアクターに入れた。内容物を次いで、ヘプタン（６８０ｍＬ）を添加し及び一定容量を維持しながら、真空下４５〜５０℃で蒸留した。ＧＣ分析に基づき完了したら、リアクター内容物を次いで７０〜８０℃に加熱し、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を５８〜６２℃に冷却し、種晶添加し（１７．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、少なくとも１時間寝かせた。懸濁液を次いで３時間にわたって０〜１０℃にさらに冷却し、さらに１時間撹拌した。懸濁液を次いで濾過し、冷ヘプタン（３４０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で８時間乾燥して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（トシルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＩ（１９０．４ｇ、３４１．８ｍｍｏｌ、８１％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, 2H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.12 (dd, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.75 (t, 3H).
【００７８】
粗反応混合物は、Ｅ異性体ＸＩ及び望ましくないＺ異性体を約２０：１の比で含有した。結晶化後、Ｅ異性体  ＸＩ及び望ましくないＺ異性体の比は、ＨＰＬＣ分析により判定した場合、約４５：１であった。
【００７９】
実施例１７  （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ
１Ｌ不活性リアクターに、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（トシルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＩ（３７．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩ（２４．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。リアクター内容物を、３サイクルの真空及び窒素ブレークで不活性化した。脱気トルエン（２９０ｍＬ）、脱気２８％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（３７．９ｇ）、及び水（１３３ｇ）をリアクターに入れた。内容物を８８〜９０℃に加熱し、少なくとも５時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、混合物を４５〜５５℃に冷却した。撹拌を止め、層を少なくとも１０分間分離させた。底の水性層を除去し、水（２５０ｍＬ）を４０〜５０℃で入れた。反応混合物を４５〜５０℃で１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも１０分間分離させた。底の水性層を除去し、水（２５０ｍＬ）を４０〜５０℃で入れた。反応混合物を４５〜５０℃で１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも１０分間分離させた。底の水性層を除去し、有機物を活性炭カートリッジ（Ｒ５５、４７ｍｍ）に通して濾過した。濾液を清浄なリアクターに移し、フィルターをトルエン（５０ｇ）で洗浄した。濾液を真空下４５〜５０℃で蒸留して総容量１９０ｍＬを得た。ギ酸（４７．８ｇ、９８％）及び硫酸（１３．６ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ、９６％）を１５〜２５℃で入れた。反応混合物を１５〜２５℃で少なくとも４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２２２ｇ）、２８％水酸化ナトリウム水溶液（６６．５ｇ）、及び水（３５０ｇ）をゆっくり添加した。二相混合物を少なくとも５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。水性層を除去した後、水（２００ｍＬ）をリアクターに入れ、混合物を５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。水性層を除去した後、水（２００ｍＬ）をリアクターに入れ、混合物を５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。水性層を除去した後、有機層を濃縮して（Ｔｒ＝６０〜７０℃）溶媒を除去した。溶媒をエタノールに交換して、最終容量５０〜５５ｍＬを得た。アセトニトリル（１４２ｇ）を６０〜７０℃で１５分間にわたって添加し、その後に種晶添加し、混合物を７０℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで８時間にわたって−１０℃に冷却し、次いでさらに５時間−１０℃で寝かせた。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し（１００ｇ）、真空下１００℃で乾燥して（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（２２．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、７４％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
【００８０】
実施例１８  ピロリジン−１−イウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＸＶＩＩＩ
４Ｌ不活性リアクターに、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（トシルオキシ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＩ（１２５．０ｇ、２２４．４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＸＩＩ（８１．０ｇ、２４６．８ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（１．２７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。リアクター内容物を、３サイクルの真空及び窒素ブレークで不活性化した。脱気トルエン（９８０ｍＬ）、脱気２８％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１２７．５ｇ）、及び水（４４９ｇ）をリアクターに入れた。内容物を８８〜９０℃に加熱し、少なくとも５時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、混合物を４５〜５５℃に冷却した。撹拌を止め、層を少なくとも１０分間分離させた。底の水性層を除去し、水（８４５ｍＬ）を４０〜５０℃で入れた。反応混合物を４５〜５０℃で１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも１０分間分離させた。底の水性層を除去し、水（８４５ｍＬ）を４０〜５０℃で入れた。反応混合物を４５〜５０℃で１５分間撹拌し、撹拌を止め、層を少なくとも１０分間分離させた。底の水性層を除去し、有機物を活性炭カートリッジ（Ｒ５５、４７ｍｍ）に通して濾過した。濾液を清浄なリアクターに移し、フィルターをトルエン（１６９ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下４５〜５０℃で蒸留して総容量６４０ｍＬを得た。温度を１５〜２５℃に維持しながら、ギ酸（１２５ｍＬ、８８％ｗ／ｗ）及び硫酸（２４．７ｍＬ、９６％ｗ／ｗ）を入れた。反応混合物を１５〜２５℃で少なくとも４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を０〜１０℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら、２２％水酸化ナトリウム水溶液（３０９ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を少なくとも１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも５分間分離させた。水性層を除去した後、有機物を真空下４０〜５０℃で蒸留して約２５０ｍＬの溶媒を除去した。トルエン（２５０ｍＬ）を入れ、真空下４０〜５０℃での蒸留を繰り返して約２５０ｍＬの溶媒を除去した。トルエン（２００ｍＬ）を入れ、溶液を清浄なリアクターにポリッシング濾過した。ラインをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、残りの有機層と混合した。アセトニトリル（３７５ｍＬ）をリアクターに入れ、内容物を６０℃に加熱した。ピロリジン（１４．０ｍＬ、１６８．３ｍｍｏｌ）をリアクターに入れ、溶液に種晶添加した（０．５０ｇ）。６０℃で少なくとも１０分間寝かせた後、追加のピロリジン（１４．０ｍＬ、１６８．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって入れた。懸濁液を６０℃で少なくとも１時間寝かせ、次いで内容物を３０分間にわたって２０℃に冷却した。懸濁液を少なくとも１時間さらに寝かせ、濾過し、アセトニトリル（３７５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中２０℃で２４時間乾燥して、ピロリジン−１−イウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＸＶＩＩＩをオフホワイトの固体として得た（１００．０ｇ、１９３．０ｍｍｏｌ、８６％収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (br, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.21-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 2.93 (t, 4H), 2.38 (q, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447.1 [(M-C4H9N)+H]+.
【００８１】
実施例１９  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルＸＸＩ
２００Ｌオートクレーブに、酢酸ナトリウム（４．０３ｋｇ、４９．１ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４９ｋｇ、０．６０ｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールＶＩＩ（トルエン中９．３ｋｇ、３３．１ｍｏｌ、約６０％）のトルエン溶液、及びメタノール（７５ｋｇ）を入れた。反応混合物をアルゴンで不活性化し、次いで一酸化炭素（０．８ａｔｍ）で加圧し、２２時間、１１０〜１２０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、反応混合物を３５〜４５℃に冷却し、真空下で濃縮して総容量３０〜３７Ｌを得た。トルエン（４０．５ｋｇ）を入れ、反応混合物を真空下で蒸留して総容量３０〜３７Ｌを得た。トルエン（５６．５ｋｇ）、並びに重炭酸ナトリウム（３．２ｋｇ）、Ｎ−アセチルシステイン（２．８５ｋｇ）、及び水（４２ｋｇ）の溶液を入れ、２５〜３５℃で１〜２時間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。底の水性層を除去し、水（１５０ｋｇ）を入れ、混合物を少なくとも３０分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも３０分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをトルエン（４ｋｇ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸留して総容量１９〜３８Ｌを得た。トルエン（４０．５ｋｇ）を入れ、混合物を真空下で総容量１９〜３８Ｌに蒸留した。ｎ−ヘプタン（３１．６ｋｇ）を３０分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量１９〜３８Ｌに蒸留した。ｎ−ヘプタン（３１．６ｋｇ）を３０分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量１９〜３８Ｌに蒸留した。ｎ−ヘプタン（３１．６ｋｇ）を３０分間にわたって入れ、混合物を真空下で総容量１９〜３８Ｌに蒸留した。ＧＣ分析により溶媒交換が完了したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、さらに４５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタン（１２．４ｋｇ）で洗浄し、真空下５０〜５５℃で乾燥して１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルＸＸＩ（７．３ｋｇ、２８ｍｏｌ、８１％収率）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 2H); LCMS: 261.1 [M+H]+
【００８２】
実施例２０  ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−１−オンＸＩＩＩ
５００ｍＬ不活性リアクターに、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２２７．７ｍＬ、２２７．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加し、−３０〜−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸（１５．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０〜−２０℃でリアクターにゆっくり添加した。反応混合物を−５〜０℃に温め、さらに１５分間撹拌し、次いで−３０〜−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中メチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸ＸＸＩ（３０．３ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０〜−２０℃でリアクターにゆっくり添加した。反応混合物を１０〜１５℃に温め、さらに１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、混合物を−３０〜−２０℃に冷却した。エタノール（６０ｍＬ）を入れ、反応物を１０〜１５℃に温め、次いでさらに２時間撹拌した。反応混合物を−３０〜−２０℃に冷却し、ヨウ化エチル（２４．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をリアクターに入れた。反応混合物を１５℃に温め、さらに４８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により完了したら、水（７５ｍＬ）を２０〜３０℃で入れた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）をリアクターに入れ、混合物を少なくとも３０分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。底の水性層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と一緒にリアクターに戻し、混合物を少なくとも３０分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。有機層をリアクター中で混合し、水（７５ｍＬ）及び１０％ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を次いで真空下で蒸留乾固して、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−１−オンＸＩＩＩ（２６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、８１％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.18 (dt, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); LCMS: 401.1 [M+H]+
【００８３】
実施例２１  （Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブチル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＶ
４０ｍＬバイアルに、（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン）（０．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。溶液を−２０℃に冷却し、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中４．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、０．７Ｍ）を３０分間にわたって添加した。この混合物を、次いで−１０℃でさらに１５分間撹拌した。これに、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−１−オンＸＩＩＩ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．５ｍＬ）の溶液を、−１５〜−５℃で１５分間にわたって添加した。反応混合物を２時間にわたって２０〜２５℃に温め、撹拌をさらに１６時間継続した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を入れ、５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。水性層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、真空下４０℃で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、５〜２０％ＩＰＡＣ／ヘプタン）により精製して淡黄色の泡を得た。この固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、種晶添加して高粘度スラリーを生成した。水（２０ｍＬ）を１０時間にわたって入れ、この懸濁液を２０〜２５℃でさらに６時間撹拌した。固体を濾別し、真空オーブンで乾燥して（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブチル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＶ（１．０８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、７２％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.97 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (t, 3H); LCMS: 605.2 [M+H]+
【００８４】
実施例２２  （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ
１００ｍＬリアクターに、（Ｅ）−３−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブチル）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＶ（５．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びエチルベンゼン（３５ｍＬ）を添加した。これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ登録番号２４４２４−９９−５、２．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びエチルベンゼン（５．０ｍＬ）の溶液を２０〜２５℃で添加した。この溶液を１０〜１５℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中２０ｍＬ、０．５Ｍ）を３０分間にわたって添加し、反応混合物を１０〜１５℃でさらに５分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、０．１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０〜２５℃で１０分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。０．１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０〜２５℃で１０分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０〜２５℃で１０分間撹拌した。撹拌を止め、底の水性層を除去した。反応混合物を真空下で蒸留して余分な水を除去した。反応混合物を次いで１３０℃に加熱し、１８〜２４時間保持した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却した。ギ酸（１５．０ｍＬ、９８％ｗ／ｗ）及び硫酸（０．８２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、９６％ｗ／ｗ）を１５〜２５℃で入れた。反応混合物を５〜２５℃で少なくとも４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析に基づき完了したら、反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５４．５ｍＬ）をゆっくり添加した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）をリアクターに入れ、二相混合物を少なくとも５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。水性層を除去した後、水（１０ｍＬ）をリアクターに入れ、混合物を５〜１０分間撹拌した。撹拌を止め、層を５〜１０分間分離させた。底の水性層を除去し、有機層を濃縮して（Ｔｒ＝１５〜２５℃、２００ｍｂａｒ）、溶媒を除去した。真空蒸留中に溶媒をエタノール（合計４４ｍＬを添加）に交換し、次いで反応混合物を４０℃に加熱した。アセトニトリル（２２．５ｍＬ）を添加し、その後に種晶添加し、混合物を４０℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで２時間にわたって−１０℃に冷却した。固体を濾別し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（２．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、５２％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+.
【００８５】
実施例２３  （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ
１Ｌ不活性リアクターに、ピロリジン−１−イウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＸＶＩＩＩ（１０３．１ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（５８６ｍＬ）、及び１Ｎ塩酸（２０６ｍＬ）を入れた。反応混合物を３５〜４０℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも５分間分離させた。水性層を除去した後、水（１２２ｇ）を入れ、反応混合物を少なくとも５分間撹拌した。撹拌を止め、層を少なくとも５分間分離させた。水性層を除去した後、反応混合物を５５〜６５℃で蒸留して、最終容量約１２０ｍＬを得た。温度を５０〜５５℃に調節し、アセトニトリル（３０３ｍＬ）をリアクターに入れた。溶液に種晶添加し（２．５ｇ）、５０〜６０℃で少なくとも２時間寝かせ、次いで４時間にわたって２０℃に冷却した。アセトニトリル（４２５ｍＬ）を２０℃で２時間にわたって入れ、反応混合物を３時間にわたって−５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル（９３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中８０℃で２０時間乾燥して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（８６．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ、９７％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 447 [M+H]+
【００８６】
実施例２４  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＸＶＩＩ
２５０ｍＬリアクターに、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ（２０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及びメタノール（９５．６ｇ）を添加した。この混合物を５７〜６３℃に加熱し、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を活性炭フィルターに通してポリッシング濾過し、フィルターを５７〜６３℃、メタノール（２．０ｇ）で洗浄した。これに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（１３．１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）及び水（３４．４ｇ）の溶液を６０℃で１０分間にわたって添加した。溶液を５０℃に冷却し、種晶添加し、５０℃でさらに１時間寝かせた。懸濁液を次いで２時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃でさらに１８〜２４時間寝かせた。懸濁液を１時間にわたって０℃にさらに冷却し、０℃で１８〜２４時間さらに寝かせた。固体を濾別し、メタノール（６４ｇ）で洗浄し、真空オーブン中１２０℃で２４時間乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ＸＶＩＩを白色固体として得た（２５．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、８７％収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.53-3.34 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 0.91 (t, 3H); LCMS: 447.1 [(M-C7H17NO5)+H]+.
【００８７】
代替として、Ｉ（５０．０ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）及びアセトン（５６０ｍＬ、ＨＰＬＣ  ｇｒａｄｅ）を、機械的撹拌機、還流冷却器、内部温度計、及びＮ２注入口を備えた２Ｌ  ３首丸底フラスコに室温で入れた。得られた淡黄色の溶液を強く撹拌し、水槽で５０℃（内部温度）に加熱した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（３Ｍ水溶液３７．３ｍＬ、１１１．９ｍｍｏｌ）を５０℃で１０分間にわたってシリンジを介して反応混合物に滴加し、フラスコの側面において油性残留物が顕著な懸濁液を形成した。
【００８８】
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンは、メチルグルカミン；ＮＭＧ；メグルミン；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール；Ｎ−メチルグルカミン；１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール；１−デオキシ−１−メチルアミノソルビトール；Ｎ−メチルソルビチルアミン；及びメグルミン（ＣＡＳ登録番号６２８４−４０−８）としても知られる。
【００８９】
懸濁液を５０℃で３０分間強く撹拌した後、２時間にわたって撹拌しながらゆっくり室温に冷却した。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトン（１００ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）で洗浄した固体を回収し、真空下で乾燥して（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩをオフホワイトの固体として産出した（６５．１ｇ、９１％）。
【００９０】
代替の実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（１．０当量）を、４．５容量のメタノール合計に６０℃で溶解した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（１．３当量）を、１．５容量の精製水に５０℃で溶解した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン溶液の半分を次いで、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸のメタノール溶液に６０℃で添加し、該混合物に、先に単離した（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｎ−メチルグルカミン塩（フォーム１）を種晶添加した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン溶液の残りを、次いで６０℃で６０分間にわたって添加した。５０℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を次いで少なくともさらに６０分間撹拌し、次いで少なくとも８時間にわたって１０℃の内部温度に冷却した。混合物を次いで少なくともさらに１時間撹拌した。懸濁液を次いで濾別し、単離した固体を１０℃のメタノール（２×２ｖ）で洗浄し、メタノール含量が≦３０００ｐｐｍとなるまで固体を１２０℃で乾燥した。
【００９１】
代替として、非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩは、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸Ｉ、及びＮ−メチルグルカミン塩を水から凍結乾燥して調製する。得られた材料は白色固体であることが観察され、ＸＲＰＤ分析により非晶性であることが確認された。
【００９２】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩの結晶形態は、懸濁液を室温で作成するのに適切な量の溶媒に溶解して形成することができる。適切な溶媒には、１，４ジオキサン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラリン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、及びニトロメタンが含まれる。さらに、ＭＩＢＫ、メタノール、及びアセトニトリルは５％水と共に、さらなる例において使用した。得られたスラリーを次いでプラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）に入れ、振盪下で室温〜５０℃の一連の加熱冷却サイクル（８時間のサイクル：４時間５０℃に加熱、次いでさらに４時間室温に冷却）に最大７日間供して結晶固体を得た。得られた固体は、ＸＲＰＤ分析により結晶であることが確認された。
【００９３】
他の実施態様では、非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩ（約２５ｍｇ）を１．５ｍＬバイアルに秤量した。約５００μＬのＴＨＦ（５％水を含む又は含まない）を添加した。得られたスラリーを次いでプラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）に入れ、振盪下で室温〜５０℃の一連の加熱冷却サイクル（８時間のサイクル：４時間５０℃に加熱、次いでさらに４時間室温に冷却）に最大７日間供して油を得た。約２５０μＬの抗溶媒（ヘプタンを添加）及び溶液を、振盪下で室温〜５０℃の別の一連の加熱冷却サイクル（８時間のサイクル：４時間５０℃に加熱、次いでさらに４時間室温に冷却）に７日間供した。得られた固体は、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩの結晶形態であることが確認された。
【００９４】
低速蒸発法では、非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩ（約２５ｍｇ）を、５００μＬのメタノール（５％水を含む又は含まない）又は１５００μＬアセトニトリルで溶解した。溶液を室温でゆっくり蒸発させて固体を得、これは結晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩであることがＸＲＰＤ分析により確認された。
【００９５】
幾つかの実施態様では、非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を、５００μＬのＴＨＦ又は１，４−ジオキサン（５％水を含む）で溶解した。溶液を室温でゆっくり蒸発させて油を得、これに２５０μＬの抗溶媒（ヘプタン）を添加し、次いで熟成サイクルに最大７日間供した。熟成サイクルは、８時間のサイクル：４時間５０℃に加熱、次いでさらに４時間室温に冷却からなった。結晶固体（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩを、ＸＲＰＤ分析により確認した。
【００９６】
冷却は、メタノール（１００μＬ）中（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を６５℃に加熱して調製した非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の超飽和溶液から行った。熱濾過を必要に応じて実施して清浄な溶液を得た。溶液を次いで４℃で１６時間の最初の冷却期間と、それに続く−２０℃、一晩の冷却に供した。固体が観察されなければ、次いでヘプタンなどの１０μＬの抗溶媒を次いで添加し、溶液を−２０℃でさらに２４時間さらに冷却した。得られた固体（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を、ＸＲＰＤ分析により確認した。７日間、４０℃で７５％相対湿度、又は２５℃で９６％相対湿度により、ＸＲＰＤ分析による目に見える変化は示さなかった。
【００９７】
非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を、１００μＬのＤＭＳＯ（５％水を含む又は含まない）で溶解した。溶液を室温でゆっくり蒸発させて油を得た。２５０μＬの抗溶媒（ヘプタン）を次いで添加し、次いで熟成サイクルに最大７日間供した。熟成サイクルは、８時間のサイクル：４時間５０℃に加熱、次いでさらに４時間室温に冷却からなった。結晶固体を得、得られた固体（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩを、ＸＲＰＤ分析により確認した。
【００９８】
幾つかの実施態様では、約１．５ｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を３０ｍＬの水から凍結乾燥して、非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を得た。非晶性（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩に、２０ｍＬのヘプタン（抗溶媒）及び１００μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した。得られたスラリーを次いでプラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）に入れ、振盪下で室温〜５０℃の一連の加熱冷却サイクル（８時間のサイクル：４時間５０℃に加熱、次いでさらに４時間室温に冷却）に７日間供した。得られた固体（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩をＸＲＰＤ分析により確認した。その後の試験により、ＤＭＳＯ溶媒和物を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩ＸＶＩＩ中のＤＭＳＯの存在を確認した。１０分間、１１０℃に加熱し、１Ｈ  ＮＭＲにより再分析すると、０．７当量のＤＭＳＯが依然として存在した。
【００９９】
上述の本発明は、理解の明確さの目的で実例及び例としてある程度詳細に記載されているが、記載及び例は本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。したがって、全ての適切な変形及び同等物は、その後に続く特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内にあると見なすことができる。本明細書に引用された全ての特許及び科学文献の開示は、出典明示によりその全体が明示的に援用される。
【国際調査報告】
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