(57)【要約】  本発明は、２−スルホエチル基によって修飾された多糖である浸透圧剤を含む、少なくとも１つの浸透圧剤を有する透析液に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの浸透圧剤を有する透析液であって、
浸透圧剤は、２−スルホエチル基によって修飾された多糖であることを特徴とする透析液。
【請求項２】
修飾された多糖は、２−スルホエチルデンプンであることを特徴とする請求項１に記載の透析液。
【請求項３】
修飾された多糖は、０．０５から１．０の間、好ましくは０．２から０．５の間の置換度を有することを特徴とする請求項１または２に記載の透析液。
【請求項４】
２−スルホエチルデンプンの基となるデンプンは、スルホエチル化の前にＮａＢＨ4で還元されたデンプンであることを特徴とする請求項２または３に記載の透析液。
【請求項５】
修飾された多糖の基となる未修飾の多糖は、１，０００から５０，０００ｇ／ｍｏｌの間、好ましくは１，０００から２０，０００ｇ／ｍｏｌの間のモル質量を有し、および／または未修飾のスルホエチルデンプンのモル質量は、１，０００から５０，０００ｇ／ｍｏｌの間、好ましくは１，０００から２０，０００ｇ／ｍｏｌの間であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の透析液。
【請求項６】
修飾された多糖に加えて、さらなる浸透圧剤を何ら含有しないこと、または、修飾された多糖と、Ｌ−カルニチンまたはタウリンのようなさらなる浸透圧剤および／または添加物との混合物を含むことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の透析液。
【請求項７】
さらに電解質およびバッファ系を有することを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の透析液。
【請求項８】
電解質は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび／または塩化物イオンを含むことを特徴とする請求項７に記載の透析液。
【請求項９】
バッファ系は、乳酸塩バッファ、炭酸水素塩バッファ、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項７または請求項８に記載の透析液。
【請求項１０】
電解質は、存在する場合および互いに独立して、以下の濃度で透析液中に存在する（数字は、ｍｍｏｌ／ｌ）：
ナトリウムイオン                          １２５〜１５０
カリウムイオン                            ０〜４．５
カルシウムイオン                          ０〜２．５
マグネシウムイオン                        ０〜５
塩化物イオン                              ９０〜１２０
乳酸塩／乳酸／炭酸（水素）塩／ＣＯ2       ３０〜６０
ことを特徴とする請求項７から９のいずれか１項に記載の透析液。
【請求項１１】
シングルチャンバーバッグの使用に関して、透析液のｐＨは、５．０から８．０の間、好ましくは５．５から６．５の間であること、およびシングルチャンバーバッグのチャンバー内に受け入れられる部分溶液から調製される透析液のｐＨは、５．０から８．０の間、好ましくは６．５から７．５の間であることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の透析液。
【請求項１２】
腹膜透析に使用するための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の透析液。
【請求項１３】
２−スルホエチル基による多糖の修飾を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の透析液の浸透圧剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの浸透圧剤を有する透析液に関する。
【背景技術】
【０００２】
腹膜透析、血液透析、血液透析濾過等に使用されるような透析液は、いくつかの異なる組成で知られている。
例えばＤＥ  １０  ２００４  ０２３  ８２８  Ａ１は、電解質に加えて浸透圧剤をグルコースの形で含有する腹膜透析のための溶液を開示している。
浸透圧剤としての役割を果たすグルコースは、膜を介した水の輸送が促進され、したがって限外濾過速度が改善されるという結果を有する。さらなる知られている浸透圧剤は、デンプン由来の分岐状グルコースポリマーであるイコデキストリンである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
透析液を、知られている透析液に関してその限外濾過性能が増大されるようにさらに開発することが、本発明の基礎となる目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、請求項１の構成を有する透析液によって達成される。浸透圧剤は２−スルホエチル基によって修飾された多糖であるということが結果的に行われる。
２−スルホエチル基によって修飾された多糖は浸透圧剤としての使用において非常に高い有効性を有することが驚いたことに見出されている。
多糖の遊離ヒドロキシル基において修飾が行われる。２−スルホエチル基は、化学式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）ＯＲを有し、式中、Ｒは、水素または例えば１から１０個の炭素原子を有する炭化水素残基を表し、好ましくは水素である。
さらなる実施形態において、Ｒは、カチオン、例えばナトリウムまたはカリウムであり、そのため、スルホエチルデンプンは塩として、好ましくはナトリウム塩として存在する。
実施形態において、修飾された多糖は、２−スルホエチルデンプンである。
様々な源のデンプン（例えば、ポテト、コーン、キャッサバ（タピオカ）、米、エンドウ豆、小麦および穀物のさらなる種類由来）、ならびにＨｙｌｏｎ  ＶＩＩ、アミオカパウダーまたはワクシーコーンデンプンのような特定のデンプンの種類）は、２−スルホエチルデンプンの調製のための出発材料として考えられる。
反応条件を選択することにより、２位または６位での好ましい置換を実現することが可能である。３位は、典型的には、２位および６位の両方と比べてより弱く置換される。
本発明の好ましい実施形態において、修飾された多糖の調製は、ビニル硫酸ナトリウムを用いるデンプンの変換によって行われる。
本発明のさらなる好ましい実施形態において、デンプンの還元は、スルホエチル化の前に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。
実施形態において、修飾された多糖は、０．０５から１．０の間の、好ましくは０．２から０．５の間の置換度を有する。置換度は、ポリマーの繰り返し単位当たりの置換基の平均数として定義される。
実施形態において、修飾された多糖の基となる未修飾の多糖のモル質量は、１，０００から５０，０００ｇ／ｍｏｌの間であり、好ましくは１，０００から２０，０００ｇ／ｍｏｌの間である。
未修飾のスルホエチルデンプンのモル質量は、好ましくは１，０００から５０，０００ｇ／ｍｏｌの間、特に好ましくは１，０００から２０，０００ｇ／ｍｏｌの間である。
実施形態において、透析液は、修飾された多糖に加えて、未修飾のデンプン、イコデキストリン、またはグルコースのようなさらなる浸透圧剤を何ら含有しない。
代替的に、修飾された多糖と、未修飾のデンプン、イコデキストリン、Ｌ−カルニチン、ジペプチベン（dipeptiven）、タウリン、またはグルコース、またはこれらの成分のうちの２つ以上の組み合わせのような、添加物および／またはさらなる浸透圧剤との混合物もまた、考えられる。
【０００５】
実施形態において、透析液は、厳密に１種類の修飾された多糖を有する。複数のそのような多糖の混合物もまた、代替的に考えられる。
実施形態において、修飾された多糖は、完全に水溶性である。
実施形態において、透析液は、電解質およびバッファ系をさらに含有する。適当な電解質は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび／または塩化物イオンを含む。適当なバッファ系は、乳酸塩バッファ、炭酸水素塩バッファ、またはそれらの組み合わせを含む。バッファ系は、生理学上のｐＨの設定に役立つ。
透析液のｐＨは、好ましくは５．０から８．０の間の範囲である。
それがシングルチャンバーバッグ系である場合、ｐＨは、好ましくは５．０から８．０の間、特に好ましくは５．５から６．５の間である。
それがマルチチャンバーバッグ系である場合、混合ｐＨ（部分溶液の混合の後）は、好ましくは５．０から８．０の間、特に好ましくは６．５から７．５の間である。酸部分溶液のｐＨは好ましくは３．０から５．０の間であり、塩基部分溶液のｐＨは好ましくは７．０から９．０の間である。
【０００６】
実施形態において、電解質は、存在する場合および互いに独立して、透析液中に以下の濃度で存在する（数字は、ｍｍｏｌ／ｌ）。
ナトリウムイオン                          １２５〜１５０
カリウムイオン                            ０〜４．５
カルシウムイオン                          ０〜２．５
マグネシウムイオン                        ０〜５
塩化物イオン                              ９０〜１２０
乳酸塩／乳酸／炭酸（水素）塩／ＣＯ2       ３０〜６０
本発明に従う透析液は、好ましくは、腹膜透析における使用に役立つ。本発明に従う溶液の使用は、血液透析または血液透析濾過においても代替的に考えられる。
本発明は、さらに、２−スルホエチル基による多糖の修飾による、透析液の浸透圧剤を調製する方法に関する。既述の全構成要件はまた、方法の要素であり得、すなわち、本発明に従う透析液に関する開示内容は、本発明に従う方法の開示内容でもある。
さらなる詳細および利益は、図面および以下に記載される実施形態を参照して説明される。図面には以下が示される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】異なる時点における本発明による透析液で充填されたチューブの概略図である。
【図２】異なる透析液が充填されたチューブに関する体積増大の経時変化を示す図である。
【図３】異なる透析液が充填されたチューブに関する体積増大の２４時間後の棒グラフである。
【図４】例１によるスルホエチルデンプンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】例１によるスルホエチルデンプンの13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】例２によるスルホエチルデンプンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図７】例２によるスルホエチルデンプンの13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８】例３によるスルホエチルデンプンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】例３によるスルホエチルデンプンの13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】例４によるスルホエチルデンプンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】例４によるスルホエチルデンプンの13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
図１は、壁が半透膜によって形成されたチューブ１０を示す。膜は、例えば、再生セルロースであり得る。
浸透圧剤を含有する透析液Ｌ１は、チューブ１０の内部に位置付けられている。チューブ１０は、溶液Ｌ２は何ら浸透圧剤を有さないという唯一の違いを有してチューブ１０内の溶液Ｌ１と同一の組成を有する、溶液Ｌ２内に位置付けられている。
図１の左手の図は、時間ｔ＝０、すなわち、充填されたチューブ１０が溶液Ｌ２内に配置された実験の開始時における配置を示す。
図１の真ん中の図は、２時間の滞在時間（ｔ＝２ｈ）後の配置を示し、図１の右手の図は、２４時間の滞在時間（ｔ＝２４ｈ）後の配置を示す。
図１の図の比較から見られるように、溶液Ｌ１の浸透圧効果により水がチューブ内に流入して、チューブの体積が経時的に増大する。
図２は、異なる浸透圧剤を有する溶液に関するさらなるチューブ実験に関する経時的な体積増大を％で示す（ｔ＝０における実験の開始から始まる）。ここで参照番号１および２で変化が提供されるこれらの溶液は、唯一の浸透圧剤として、それぞれタピオカデンプン（計算上、平均モル質量Ｍｎ＝３３２１ｇ／ｍｏｌ）から調製された、０．４６（溶液１）および０．２０（溶液２）の平均置換度ＤＳを有する５％（ｗ／ｖ）の２−スルホエチルデンプンを有する。
【０００９】
参照番号３および４は、５％（ｗ／ｖ）のグルコースを有する溶液（溶液４）、および５％（ｗ／ｖ）のイコデキストリンを有する溶液（溶液３）に関する。
知られている浸透圧剤および本発明に従う浸透圧剤の浸透圧効果のさらなる評価は、図３に示され、図３は、縦座標に、体積増大、すなわち、２４時間の滞在時間の後のチューブ１０のＵＦ性能（ＵＦ＝限外濾過）を示す。値０％は、実験の開始（ｔ＝０）に比して何ら体積変化が生じなかったことを意味し、値１００％は、ｔ＝０における開始状態と比べて２倍の体積を意味する。
実験条件は、図２および図３の両方で同一であった。
参照符号Ａは、５％（ｗ／ｖ）のグルコースの使用に関する結果を示し、２４時間の滞在時間の後に１０％の体積増大が起こったことを示す。参照符号Ｂは、５％（ｗ／ｖ）のイコデキストリン溶液の使用に関する結果を示し、２４時間の滞在時間の後に４０％の体積増大が生じている。参照符号Ｃは、５％（ｗ／ｖ）のタピオカデンプン（Ｍｎ＝３３２１ｇ／ｍｏｌ）の使用に関する結果を示し、２４時間の滞在時間の後に優に５０％の体積増大が生じている。
【００１０】
参照符号ＤおよびＥは、本発明に従う透析液に関する結果を示し、図２に関連して記載されたように、唯一の浸透圧剤として、それぞれタピオカデンプンから調製された（計算上、平均モル質量、Ｍｎ＝３３２１ｇ／ｍｏｌ）、０．４６（Ｅ）および０．２０（Ｄ）の平均置換度ＤＳを有する、５％  ｗ／ｖ）の２−スルホエチルデンプンを用いる。
図３から、本発明に従う浸透圧剤の使用時に最大９０％の体積増大が達成されることが明確になり、これは、知られている浸透圧剤を用いて達成されるものを大幅に上回る。
図２および図３に従う結果に関する実験条件は、以下の通りである：１０ｍｌの充填体積の液体を、再生セルロースの半透性チューブ壁を有するチューブ内に充填した（ＭＷＣＯ：１０００Ｄａ、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）。この液体は、５％（ｗ／ｖ）の浸透圧剤の濃度を有する対応する浸透圧剤の水溶液を含み、さらなる成分は１ｍｍｏｌ／ｌの濃度のＣａ2+、０．５ｍｍｏｌ／ｌの濃度のＭｇ2+、１３８ｍｍｏｌ／ｌの濃度のＮａ+、１０６ｍｍｏｌ／ｌの濃度のＣｌ-、および３５ｍｍｏｌ／ｌの濃度の乳酸塩で存在する。
【００１１】
この充填されたチューブを、３８℃の温度で移動させる間、浸透圧剤を含まない以外は同一の実験溶液のバス中に２４時間にわたって保管した。
剤の浸透圧効果を反映するチューブの充填体積の体積増大を、異なる時点において決定した。図２から見られるように、本発明に従う浸透圧剤を、グルコースおよびイコデキストリンの形の知られている浸透圧剤と比較した。
図２は、２−スルホエチルデンプンを含有するすべての透析液に関するチューブの体積増大は、２４時間の滞在時間の後、７０％を超えることを示す。２４時間後のほぼ９５％の体積増大が、最大値として達成された。
それに対して、イコデキストリンに関する２４時間後の最終値は、優に４０％であり、グルコースのものは、ほぼ１０％であった。
【００１２】
本発明に従う浸透圧剤は、２４時間後の増大された限外濾過効率を示すだけではなく、しかしまた、イコデキストリンに関して短い滞在時間で高い値を示す。
イコデキストリンを用いた体積増大は、実質的に線形に進行する一方、２−スルホエチルデンプンを含有する透析液を用いると、比較的急な増大が見られ、前記急な増大は、より長い滞在時間において底を打ち、実質的に線形の進行に合流する。
２−スルホエチルデンプンの使用時において、短い滞在時間でのチューブ体積の増大は、グルコースのものと同程度である。しかしながら、より長い値において、浸透圧剤としてグルコースを用いる体積増大は、はるかに小さく、図２から見られるように、ほぼ３時間の滞在時間の後、一定のままとなる。
【実施例】
【００１３】
本発明を行うためのいくつかの実施形態が以下に記載される。
（例１）
４８０ｍＬのイソプロパノール中の４０．０ｇの分解されたタピオカデンプン
2018533630.tif 000002
を、１４．８２ｇのＮａＯＨを溶解させた７７．１ｇの２５％（ｗ／ｖ）のビニルスルホン酸ナトリウム水溶液（０．６ｍｏｌ／ｍｏｌの無水グルコースユニット、ＡＧＥ）と、窒素雰囲気中で撹拌しながら混合する。反応混合物を８０℃まで加熱し、この温度で１時間にわたって撹拌し、続いて７７．１ｇのビニルスルホン酸ナトリウム溶液（０．６ｍｏｌ／ＡＧＥ）を再び加える。８０℃でのさらなる３時間の反応時間後に、混合物を室温まで冷却し、酢酸で中和する。生成物を、４Ｌのメタノール中で沈殿させ、濾過し、１Ｌのメタノールで５回洗浄し、１５０ｍＬの水から１．５Ｌのメタノール中に２回再沈殿させる。それを３００ｍＬの水に溶解させ、ポリマー溶液を濾過し、凍結乾燥する。1Ｈおよび13Ｃ  ＭＲ分光法（図４および図５）および元素分析により、構造証明を行った。
平均置換度（ＤＳ、元素分析によって決定された）：０．４６。
（例２）
例１に従って、４０．０ｇの分解されたタピオカデンプン
2018533630.tif 000003
を、合計で６４．２８２５％の水性ビニルスルホン酸ナトリウム溶液（０．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＡＧＥ）と７．４１ｇのＮａＯＨとを用いて変換する。原料生成物を反応媒体によってデカンテーションし、各ケースにおいて５００ｍＬのメタノールで３回洗浄し、３００ｍＬの水から３Ｌのメタノール中に３回再沈殿させる。３００ｍＬの水に溶解した後、溶液を濾過し、凍結乾燥する。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、構造を確認する（図６および図７）。
ＤＳ（元素分析によって決定された）：０．２０。
（例３）
例１に従って、４０．０ｇの分解されたタピオカデンプン
2018533630.tif 000004
を、合計で３８５．６４２５％（ｗ／ｗ）のビニルスルホン酸ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｍｏｌのＡＧＥ）と４４．４６ｇのＮａＯＨとを用いて変換する。得られたスルホエチルデンプンを、単離後、例１に従って２回目の変換を行い（１．２ｍｏｌのビニルスルホン酸ナトリウム／ｍｏｌ  ＡＧＥ）、精製する。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、構造を確認する（図８および図９）。
ＤＳ（元素分析によって決定された）：０．６８。
（例４）
３０．０ｇの分解されたタピオカデンプン
2018533630.tif 000005
を２７０ｍＬの水に８０℃で溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3でｐＨ８に設定する。６０℃まで冷却した後、１．７４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｍｏｌ／ｍｏｌのＡＧＥ）を少量ずつ加え、溶液を２４時間にわたって撹拌する。１０ｍＬのアセトンの添加により、過剰のホウ素ナトリウムを消失される。溶液を真空および濾過において濃縮した後、試料を水に対して透析し（２５００ｇ／ｍｏｌの分子量がカットオフされた膜）、続いて凍結乾燥する。
例２に従って、水素化ホウ素ナトリウムで処理したデンプン２５．０ｇを、合計で４０ｇの２５％（ｗ／ｗ）のビニルスルホン酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ  ＡＧＥ））と４．６３ｇのＮａＯＨとで変換し、単離する。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、構造を確認する（図１０および図１１）。
ＤＳ（元素分析によって決定された）：０．０９。
【図１】
2018533630.tif 000006
【図２】
2018533630.tif 000007
【図３】
2018533630.tif 000008
【図４】
2018533630.tif 000009
【図５】
2018533630.tif 000010
【図６】
2018533630.tif 000011
【図７】
2018533630.tif 000012
【図８】
2018533630.tif 000013
【図９】
2018533630.tif 000014
【図１０】
2018533630.tif 000015
【図１１】
2018533630.tif 000016
【国際調査報告】
2018533630.tif 000017
2018533630.tif 000018
2018533630.tif 000019
2018533630.tif 000020