(57)【要約】  本発明は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの調製方法及び中間体を提供する。【化１】2018519280.tif 000016 【選択図】なし
2018519280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）の調製方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に好気的酸化するステップ、またはＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと、
ｖ）任意に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を窒素保護基で保護するステップと、
ｖｉ）非求核塩基の存在下で、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を得るステップと、
ｖｉｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと、
ｖｉｉｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｘ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｘ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｘｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
ｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｉ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｉｉｉ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｉｖ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｄ（ＩＩ）触媒が、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）または（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）ジクロロパラジウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基がＫ３ＰＯ４またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）の調製のための請求項１に記載の方法であって、
ｉ）非求核塩基の存在下で、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させるステップと、
ｉｉ）任意に２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項６】
前記非求核塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製のための請求項１に記載の方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に変換するアルコール好気的酸化のステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて、化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項８】
前記ニトロキシル試薬が２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化試薬がＮａＮＯ３である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸素雰囲気がＮ２中５〜８％Ｏ２である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸素雰囲気がＮ２中６％Ｏ２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１２】
前記ホスホネート試薬がシアノメチルホスホン酸ジエチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製のための請求項１に記載の方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）ＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記触媒性オキソアンモニウム試薬がＴＥＭＰＯである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応がフロー反応方法を用いて行われる、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
反応がバッチ処理方法を用いて行われる、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルである化合物。
【化１】
2018519280.tif 000015
【請求項１９】
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を調製するための、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）である化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、製薬化学及び合成有機化学の分野に関し、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害薬の合成方法及び重要な中間体を提供する。
【０００２】
ヤーヌスキナーゼ−１（ＪＡＫ１）及びヤーヌスキナーゼ−２（ＪＡＫ２）は、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たすヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの２つのメンバーである。ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、及びヒト癌のような、疾患の治療の開発にとって有望である。以下に（Ｉ）として示される、バリシチニブ、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害薬であり、リウマチ性関節炎のような、炎症性疾患の治療に有用であると教示されている。ＷＯ２００９／１１４５１２を参照されたい。
【化１】
2018519280.tif 000003
【０００３】
本発明は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）の調製方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）フローまたはバッチ条件下、酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に好気的酸化するステップ、あるいは、バッチ条件下、ＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて、化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと、
ｖ）任意に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を窒素保護基で保護するステップと、
ｖｉ）非求核塩基の存在下で［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させて、（ＩＩ）を得るステップと、
ｖｉｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと、
ｖｉｉｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｘ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｘ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｘｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
【０００４】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）のニトロキシル試薬は、ＴＥＭＰＯ、４−ＡＡＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、３−カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬ、ＡＺＡＤＯ、またはＡＢＮＯである。本発明の別のさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬は＜１〜１００％の量で用いてもよい。またさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬の量は５％である。本発明の別のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸化試薬はＮａＮＯ２である。本発明のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸は、酢酸または硝酸である。またさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の好ましい酸は酢酸である。本発明のまた別の実施形態では、ステップｉｉ）の反応の酸素％は、＜１％から用いられる所定の溶媒のＬＯＣ（限界酸素濃度）未満までであるが、Ｎ２中５〜８％Ｏ２の範囲内で実施することが好ましい。本発明のまたさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸素雰囲気はＮ２中６％Ｏ２である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸素雰囲気はＮ２中８％Ｏ２である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
【０００５】
あるいは、ステップｉｉ）の酸化試薬として、ＮａＮＯ２の代わりに、反応雰囲気への酸の添加または酸素の添加なく、ＮａＯＣｌ（漂白剤）、Ｂｒ２、またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２を用いてもよい。
【０００６】
代替の酸化条件下でのステップｉｉ）の本発明のさらなる実施形態では、酸化は、ＴＣＣＡ及び触媒量のオキソアンモニウムＴＥＭＰＯ、ＨＯＴ、４ＡＡ  ＴＥＭＰＯ、ＡＺＡＤＯ、または３−カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬで、１０００以下の基質対触媒（Ｓ／Ｃ）比で最適に行われる。本発明の重要な要素は、オキソアンモニウム触媒を基質と予め混合し、触媒活性の最大化を可能にすることである。また別のさらなる実施形態では、バッチ処理方法を用いて実施される場合、ステップｉｉ）の好ましい酸はＴＣＣＡである。
【０００７】
本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップｉｉｉ）のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｉｉｉ）の塩基はＤＩＰＥＡである。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｖ）の窒素保護基は、Ｂｏｃ、ＴＨＰ、ＦＭＯＣ、ＴＩＰＳ、エトキシエチル、またはメトキシエチルである。またさらなる実施形態では、窒素保護基は、エトキシエチルまたはメトキシエチルである。また別のさらなる実施形態では、窒素保護基はエトキシエチルである。
【００１０】
本発明の別のさらなる実施形態では、ステップｖｉ）の塩基は、ＤＢＵ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである。また別の好ましい実施形態では、塩基は２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｖｉｉｉ）の窒素保護基は、Ｂｏｃ、ＴＨＰ、エトキシエチル、ＣＢＺである。
【００１２】
本発明の別のさらなる実施形態では、ステップｉｘ）のＰｄ（ＩＩ）触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２−キサントホス、ＤＰＰＦ、またはＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）である。
【００１３】
本発明のまたさらなる実施形態では、ステップｉｘ）の塩基は、Ｋ３ＰＯ４、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムである。
【００１４】
本発明のまた別のさらなる実施形態では、反応は、有機及び水性溶媒の二相反応混合物中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、反応は、塩基性の水溶液を含むＴＨＦ中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
【００１５】
本発明はまた、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）の調製方法であって、
ｖｉｉｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｘ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｘ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｘｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｖｉｉｉ）の窒素保護基はＢｏｃである。本発明の別のさらなる実施形態では、ステップｉｘ）のＰｄ（ＩＩ）触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２−キサントホス、ＤＰＰＦ、またはＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）である。本発明のまたさらなる実施形態では、ステップｉｘ）の塩基は、Ｋ３ＨＰＯ４、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムである。本発明のまた別のさらなる実施形態では、反応は、有機及び水性溶媒の二相反応混合物中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、反応は、塩基性の水溶液を含むＴＨＦ中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
【００１７】
本発明はまた、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）の調製方法であって、
ｖｉ）非求核塩基の存在下で（１）及び（５）を結合するステップと、
ｖｉｉ）任意に２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｖ）の塩基は、ＤＢＵ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである。別のさらなる実施形態では、塩基は２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである。本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
【００１９】
本発明はまた、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）フローまたはバッチ条件下、酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に変換するアルコール好気的酸化のステップ、あるいは、バッチ条件下、ＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて、化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）のニトロキシル試薬は、ＴＥＭＰＯ、４−ＡＡＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、３−カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬ、ＡＺＡＤＯ、またはＡＢＮＯである。本発明の別のさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬は＜１〜１００％の量で用いてもよい。またさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬の量は５％である。本発明の別のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸化試薬はＮａＮＯ２である。本発明のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸は、酢酸または硝酸である。またさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の好ましい酸は酢酸である。本発明のまた別の実施形態では、ステップｉｉ）の反応の酸素％は、＜１％から用いられる所定の溶媒のＬＯＣ（限界酸素濃度）未満までであるが、Ｎ２中５〜８％Ｏ２の範囲内で実施することが好ましい。本発明のまたさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸素雰囲気はＮ２中６％Ｏ２である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）の酸素雰囲気はＮ２中８％Ｏ２である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップｉｉ）のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
【００２１】
あるいは、ステップｉｉ）の酸化試薬として、ＮａＮＯ２の代わりに、反応雰囲気への酸の添加または酸素の添加なく、ＮａＯＣｌ（漂白剤）、Ｂｒ２、またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２を用いてもよい。
【００２２】
代替の酸化条件下でのステップｉｉ）の本発明のさらなる実施形態では、酸化は、ＴＣＣＡ及び触媒量のオキソアンモニウムＴＥＭＰＯ、ＨＯＴ、４ＡＡ  ＴＥＭＰＯ、ＡＺＡＤＯまたは３−カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬで、１０００以下の基質対触媒（Ｓ／Ｃ）比で最適に行われる。本発明の重要な要素は、オキソアンモニウム触媒を基質と予め混合し、触媒活性の最大化を可能にすることである。また別のさらなる実施形態では、バッチ処理方法を用いて実施される場合、ステップｉｉ）の好ましい酸はＴＣＣＡである。
【００２３】
本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップｉｉｉ）のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態では、ステップｉｉｉ）の塩基はＤＩＰＥＡである。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態は、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルである化合物に関する。
【化２】
2018519280.tif 000004
【００２７】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を調製するための２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）の利用方法を提供する。
【００２８】
「ニトロキシル試薬」及び「オキソアンモニウム試薬」の語は、互換的に用いることができる。
【００２９】
本明細書に記載される反応は、当業者に知られている標準的な技術によって、常用ガラス器具を用いることにより実施してもよく、またオートクレーブ圧力室を用いることにより実施してもよい。これらの反応はまた、こうした変換用に設計された設備においてパイロット及び／または生産スケールで実施してもよい。さらに、記載されるこれらの反応のそれぞれは、バッチプロセスまたはフロー反応方法のいずれかによって実施してもよい。本明細書において用いられるような「バッチプロセス」の語は、原材料を反応器または容器中で組み合わせ、反応の最後に生成物を取り出す方法を指す。本明細書において用いられるような「連続処理」または「フロー反応」の語は、原材料の連続的な流入及び生成物の流出がある方法を指す。こうした連続処理は、初期出発物質から始まる完全に連続した一連の操作により最終生成物を合成し得るプラットフォームを可能にする。
【００３０】
個別の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、当業者により、式Ｉの化合物の合成におけるいずれかの都合のよい時点で、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィのような方法により、分離または分解してもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
【００３１】
また、以下の調製例において記載される特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。可変の保護基は、特定の反応条件及び実施される特定の変換に依存して、それぞれの場合において同じであっても異なっていてもよい。保護及び脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。
【００３２】
本明細書において用いられる略語は、次のとおり定義される。「４−ＡＡ  ＴＥＭＰＯ」とは４−アセトアミド−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシルを指し、「ＡＢＮＯ」とは９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ−オキシルを指し、「Ａｃ」とはアセチルを指し、「ＡＣＮ」とはアセトニトリルを指し、「ＡＺＡＤＯ」とは２−アザアダマンタンＮ−オキシルを指し、「Ｂｏｃ」とはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを指し、「ＣＢＺ」とはカルボキシベンジルを指し、「ＣＰＭＥ」とはシクロペンチルメチルエーテルを指し、「ＣＳＴＲ」とは連続撹拌槽型反応器を指し、「ＤＢＵ」とは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを指し、「ＤＩＰＥＡ」とはジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」とはジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドを指し、「ＤＰＰＦ」とは１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィノ）を指し、「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを指し、「ＦＭＯＣ」とはフルオレニルメチルオキシカルボニルを指し、「ＧＣ」とはガスクロマトグラフィを指し、「ＨＰＬＣ」とは高速液体クロマトグラフィを指し、「ＩＰＡ」とはイソプロパノールまたはイソプロピルアルコールを指し、「ケトＡＢＮＯ」とは３−オキソ−９−アザビシクロ（３．３．１）ノン−９−イルオキシを指し、「ＬＣ／ＭＳ」とは液体クロマトグラフィ質量分析法を指し、「２−ＭｅＴＨＦ」とは２−メチルテトラヒドロフランを指し、「ＭＴＢＥ」とはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ノル−ＡＺＡＤＯ」とは９−アザノルアダマンタンＮ−オキシルを指し、「ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）」とは［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「ＰｄＣｌ２−キサントホス」とは（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）ジクロロパラジウムを指し、「ＰｈＩ（ＯＡｃ）２」とは（ジアセトキシヨード）ベンゼンを指し、「３−カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬ」とは３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジノオキシルを指し、「ＲＡＭＡＮ」とはラマン分光法を指し、「ｒｐｍ」とは毎分回転数を指し、「ＴＣＣＡ」とはトリクロロシアヌル酸またはトリクロロイソシアヌル酸を指し、「ＴＥＭＰＯ」とは２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基を指し、「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを指し、「ＴＨＰ」とはテトラヒドロピランを指し、「ＴＩＰＳ」とはトリイソプロピルシリルエーテルを指し、「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィを指す。
【００３３】
本明細書に記載される合成により調製される、化合物、またはそれらの塩は、当該技術分野において知られているさまざまな手順により調製してもよく、そのいくつかを以下のスキーム、調製例、及び実施例に例示する。記載される経路のそれぞれの特定の合成ステップは、異なる様式で、または異なるスキームからのステップと組み合わせてもよい。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収され得る。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。反応は一般的には、当業者に知られている技術、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＲＡＭＡＮ、等を用いて完了まで観察される。当業者であれば、用いられる技術が、反応のスケール、反応が実施される容器のタイプ、及び反応そのものを含むさまざまな要因に依存することを理解するだろう。
【００３４】
化合物（Ｉ）、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルは、スキームＩＩＩに例示される、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）から出発して調製される。化合物（ＩＩ）、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルは、スキームＩＩに例示される手順により、２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）で調製される。スキームＩ及びＩＩは、２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１）及び｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）の合成について記載する。
【００３５】
スキームＩ
［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリルの調製
【化３】
2018519280.tif 000005
まずアゼチジン−３−オール塩酸塩（２）を等モル当量のアルカンスルホニルクロリド、好ましくはエタンスルホニルクロリドで処理し、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得ることにより、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を調製する。好ましくは、有機相及び水相の混合物からなる二相溶液、好ましくは塩基性の水溶液を含むＴＨＦ中で、溶液を室温または室温よりわずかに低い温度、好ましくは２０℃で維持しながら、反応を実施する。標準的なモニタリング技術を用いて完了まで反応を観察する。一般的には、反応は１〜５時間以内で完了する。有機層を、好ましくは蒸留により、除去し、水層を、トルエン、ｐ−シメン、及びＣＰＭＥのような適切な溶媒で抽出する。好ましくは抽出溶媒はトルエンである。あるいは、（１）の再結晶化が実施される場合、トルエン抽出は除外することができる。水層を次に、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、及びイソプロピルアセテートのような、適切な溶媒で抽出し、化合物（３）を得る。好ましくは、ＥｔＯＡｃを用いて水層を抽出する。化合物は、標準的な技術により単離しても、さらなる精製なく進めてもよい。
【００３６】
あるいは、関連する連続した抽出及び沈殿操作を用いて、連続向流抽出によって化合物（３）を単離してもよい。連続撹拌槽（ＣＳＴＲ）のような一連の容器を、液液分離器と組み合わせて用い、種を望ましい相中へまたはそこから連続的に抽出することができる。例えば、粗反応混合物を、蒸留または他の除去方法による反応溶媒の除去後、１つの槽中で、トルエンのような、適切な溶媒と混合することができ、次に相を液液分離器中で分離することができ、得られた水相を、この方法に適した溶媒で、望ましいレベルの除去が達成されるまで必要な回数だけ再処理することができる。得られた水相は次に、酢酸エチルのような、適切な溶媒で、同じ方法で処理し、生成物（３）を抽出することができる。
【００３７】
Ｎ２中５〜８％Ｏ２、好ましくはＮ２中６％Ｏ２の混合物とともに、水、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロイルもしくは他のニトリル溶媒またはこれらの混合物のような、適切な溶媒中の、約１４ｐｓｉ〜約１０００ｐｓｉ、好ましくは約５００ｐｓｉで加圧された、ＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アセトアミドＴＥＭＰＯ、ＡＢＮＯ、ＰＲＯＸＹＬ、２−アザアダマンタンＮ−オキシル、ケトＡＢＮＯ、ノル−ＡＺＡＤＯ、ノルトロパン−Ｎ−オキシルのような、ニトロキシル試薬、酸化剤、例えば亜硝酸ナトリウム及び、酢酸または硝酸のような、酸で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（３）を処理することにより、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）を調製する。試薬はまとめて一回で添加してもよく、適切な溶媒中に入れて順次添加してもよい。適切なニトロキシル試薬は、ＡＣＳ  Ｃａｔａｌ．２０１３，３，２６１２−２６１６及びＣｅｎｔｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，１（５），２３４−２４３に記載されている。好ましいニトロキシル試薬はＴＥＭＰＯである。好ましい酸化剤は亜硝酸ナトリウムである。フローまたはバッチ反応方法を用いて実施される場合、この反応において用いられる好ましい酸は酢酸である。反応の温度は、室温でまたは室温より高いもしくは低い、好ましくは０℃より高く４５℃より低い温度に保ってもよい。任意に、反応のヘッドスペースは、６０〜６００秒毎に通気し、Ｎ２中Ｏ２の混合物で補充してもよい。ヘッドスペースの再循環は、バッチプロセス方法を用いて好気的酸化が行われる場合に重要であり、フロー反応方法を用いて行われる場合には必要ない。一般的には反応は１〜２４時間継続させる。当業者に知られている標準的な技術により、反応の完了をモニタリングする。反応生成物は、当業者に知られている技術により単離しても、単離せずに次の反応へ進めてもよい。
【００３８】
あるいは、酸化試薬として、ＮａＮＯ２の代わりに、反応雰囲気への酸の添加または酸素の添加なく、ＮａＯＣｌ（漂白剤）、Ｂｒ２、またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２を用いてもよい。
【００３９】
あるいは、（３）及びオキソアンモニウム触媒、例えばＴＥＭＰＯ、４−ＡＡ  ＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、ＡＺＡＤＯまたは３カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬを適切な溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃ中に溶解することにより、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）を調製する。基質対触媒比は１：１〜５０，０００：１であってもよい。５０，０００：１より大きい基質対触媒比を用いることが可能であり得るが、触媒の取り扱いが制限要因となり得る。基質対触媒比の好ましい範囲は５００：１〜１０，０００：１である。好ましい基質対触媒比は１０００：１である。基質／触媒溶液を、ＥｔＯＡｃのような、適切な溶媒中のＴＣＣＡ及び酢酸ナトリウムの懸濁液に添加する。基質の供給が完了した後、反応物を、反応が完了するまで適切な時間撹拌する。反応生成物は、当業者に知られている技術により単離しても、単離せずに次の反応へ進めてもよい。好ましくは、濾過により固体を除去し、有機層を油まで濃縮し、これをＩＰＡで置換して化合物（４）を得る。（１）の合成において（４）のＩＰＡ溶液をそのまま用いてもよい。
【００４０】
ホーナー・ワズワース・エモンズの条件を利用して、わずかに過剰な、シアノメチルホスホン酸ジエチルのような、適切なホスホネート試薬、及び適切なアルコール性溶媒、好ましくはＩＰＡ中の１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）を組み合わせることにより、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を調製する。得られた溶液を室温より低い温度、好ましくは０℃まで冷却し、温度を室温より低い温度、好ましくは０〜５℃に維持しながら、ＤＩＰＥＡのような、適切な塩基を添加する。一般的には、混合物を１〜５時間撹拌する。標準的な技術によりモニタリングされるとおり反応が完了した後、反応物に任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリルを播種し、適切な貧溶媒、好ましくはへプタンを添加する。当業者に知られている技術により、反応生成物を単離する。任意に、ＩＰＡのような、適切なアルコール性溶媒もしくは水またはこれらの混合物中での種再結晶化により、生成物（１）をさらに精製してもよい。
【００４１】
スキームＩＩ
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの調製
【化４】
2018519280.tif 000006
ＰＧは適切な窒素保護基である。保護基の除去を達成するのに適した条件を用いて、対応する化合物（６）を脱保護することにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を得てもよい。例えば“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい。触媒量のＤＢＵの存在下で等モル当量の２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合することにより、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を調製する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、またはｔｅｒｔ−ブチルテトラメチルグアニジン（ｔ−ＢｕＴＭＧ）を用いることもできる。好ましくは、ｔ−ＢｕＴＭＧを用いる。わずかに過剰の（１）または（５）のいずれかを用いてもよい。適切な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＰＭＥ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、及び２−ＭｅＴＨＦが挙げられる。好ましい溶媒系はＴＨＦ／ＣＰＭＥである。触媒量のｔ−ＢｕＴＭＧを反応混合物に添加する。好ましくは０．０４〜０．１０当量のｔ−ＢｕＴＭＧを添加する。反応温度は、ほぼ室温に維持してもよく、室温より高く加熱してもよい。好ましくは、反応温度は２０〜７０℃の温度に維持すべきである。反応は、出発物質（１）及び（５）の、生成物、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）への変換が、当業者に知られているモニタリング技術により証明されるとおり完了するまで、維持される。
【００４２】
反応が完了した後、１−プロパノールもしくはＣＰＭＥまたはこれらの混合物のような、結晶化を達成するのに適した溶媒を、任意にその後｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）の種結晶を、反応混合物に添加する。反応混合物は、結晶化ステップが開始される前に、任意に室温より低い温度、好ましくは約０℃まで冷却してもよい。さらに、温度は、結晶化開始後０〜２４時間任意に撹拌しながら、室温より低い温度に保ってもよい。標準的な手順により、好ましくは濾過または遠心分離により、得られた固体を回収し、その後１−プロパノール、へプタン、ＣＰＭＥ、またはこれらの溶媒の混合物のような、適切な溶媒で洗浄する。任意に、回収された固体生成物（ＩＩ）は、標準的な技術により乾燥させてもよい。
【００４３】
あるいは、無水ＨＣｌ、メタノール中の塩化アセチル、及び硫酸のような、酸の存在下、０〜３４℃の温度で、等モル当量の、ＣＰＭＥ、ＡＣＮ、トルエン、及び２−ＭｅＴＨＦのような適切な溶媒、好ましくはＣＰＭＥ中の１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６）を反応させることにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を調製してもよい。好ましくは酸は無水ＨＣｌである。反応は副産物の除去により駆動される平衡プロセスであるため、脱保護反応の副産物の、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオールのような、捕捉剤を添加してもよい。酸の添加後、反応温度は、任意にほぼ室温まで加熱してもよい。標準的なモニタリング技術により、反応の完了をモニタリングする。一般的には、反応は１〜６時間後に完了する。生成物（５）は、標準的な技術により単離してもよく、そのまま次の反応へ進めてもよい。
【００４４】
あるいは、１当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を約１．５当量の［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）と組み合わせ、室温より高く、好ましくは約５０℃まで加熱する（溶液Ａ）。同時に、１等量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を、ＣＰＭＥ及びＴＨＦ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、またはアセトニトリルのような適切な溶媒、好ましくはＣＰＭＥ中の、触媒量の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（約０．１６等量）と組み合わせ、室温より高く、好ましくは６５〜７０℃まで加熱する（溶液Ｂ）。溶液Ａの温度を、室温より高く、好ましくは約５０〜６５℃に維持する。溶液Ａを溶液Ｂに添加する。添加が完了した後、反応物を好ましくは約６５〜７０℃まで加熱し、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、またはＴＬＣのような、標準的な技術により、完了をモニタリングする。一般的には、反応は１〜５時間以内で完了する。結晶化を達成するのに適した溶媒を添加し、溶液を冷却する。好ましくは、溶媒は１−プロパノールである。反応物を好ましくは約５〜５５℃まで冷却する。任意に、蒸留による溶媒交換を利用し、溶媒をＣＰＭＥ／ＴＨＦからｎ−プロパノールへ変更してもよい。生成物を次にｎ−プロパノールから結晶化してもよい。任意に、種結晶を添加してもよい。当業者に知られている標準的な方法により、得られた固体を回収する。
【００４５】
スキームＩＩＩ
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの調製
【化５】
2018519280.tif 000007
化合物（７ｂ）及び（ＩＩＩ）について、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような、窒素保護基である。
【００４６】
適切な溶媒、好ましくはＴＨＦまたはメチルテトラヒドロフラン中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を水及び塩基、好ましくはリン酸三カリウム、別名三塩基性リン酸カリウムまたはＫ３ＰＯ４の溶液に添加する、二相技術を利用して、化合物（７ｂ）、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製してもよい。反応の温度は好ましくは２０〜２５°Ｃである。一般的には、混合物を１〜１０時間撹拌する。標準的な技術によりモニタリングされるとおり反応が完了した後、水相を除去する。化合物は、標準的な技術により単離しても、さらなる精製なく進めてもよい。
【００４７】
標準的なパラジウム結合条件、好ましくは鈴木・宮浦条件により、好ましくは窒素ガスまたはアルゴンガスの不活性雰囲気下、わずかに過剰な、ＴＨＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及び触媒量のＰｄ（ＩＩ）試薬、好ましくは、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはＰｄＣｌ２−キサントホスの存在下で、等モル量の、２−［１−（エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）及び４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）を反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）、４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製してもよい。当業者であれば、多数の適切なパラジウム試薬を用いて鈴木・宮浦反応を達成してもよいことを理解するだろう。こうした適切な試薬は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，１４１７−１４９２に記載されている。好ましくは二相溶液中で反応を実施する。リン酸カリウムの水溶液を添加する。反応温度を室温より高い温度まで加熱する。好ましくは、反応温度を５０〜７５℃に維持する。一般的には、混合物を１〜１０時間撹拌する。標準的な技術によりモニタリングされるとおり反応が完了した後、反応温度をわずかに、好ましくは１０°Ｃ冷却し、非極性溶媒、好ましくはヘキサンを添加し、生成物の沈降を達成する。得られた懸濁液をさらに１〜４時間撹拌し、次に室温またはこれよりわずかに低く、好ましくは２０〜２５°Ｃまで冷却する。当業者に知られている標準的な技術により、固体を回収する。試薬は、すべて１回で添加しても、順次添加してもよい。
【００４８】
あるいは、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）及びＴＨＦを、適切な溶媒、好ましくはＴＨＦ中の、約２当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び触媒量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に添加し、室温またはこれよりわずかに低い温度、好ましくは２０〜２５°Ｃまで冷却する。三塩基性リン酸カリウムのわずかに冷却された水溶液、その後｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を添加する。適切なＰｄ（ＩＩ）触媒、好ましくはジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはＰｄＣｌ２−キサントホスを添加する。反応物を、室温より高い温度、好ましくは５５〜６０°Ｃまで加熱する。一般的には、反応は４時間後に完了する。水相を除去する。当業者に知られている技術により、化合物（ＩＩＩ）を単離する。
【００４９】
化合物（ＩＩＩ）の化合物（Ｉ）への変換は、熱開裂により達成してもよい。例えば、ＴＨＦ、水性ＴＨＦ、ブタノール、または水性ブタノール、好ましくは水性ＴＨＦ中のような適切な溶媒中の化合物（ＩＩＩ）の溶液を、室温で撹拌または５０〜１００°Ｃで加熱し、ＴＨＦ中の化合物（Ｉ）の溶液を得る。溶液は、室温に保っても、室温より高い温度まで加熱してもよい。また、溶液は大気圧以上の圧力であってもよい。化合物（Ｉ）は、任意に精製及び／または任意に結晶化してもよい。
【００５０】
あるいは、４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を単離せずに、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を合成してもよい。例えば、好ましくはアルゴンまたは窒素の、不活性雰囲気下、等モル量の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、触媒量の、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、好ましくはジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の、適切な溶媒系、好ましくは４：１比のＴＨＦ及び水中の三塩基性リン酸カリウムとの混合物に添加する。反応物は、室温より高い温度まで加熱してもよい。一般的には、反応物を１〜２４時間撹拌する。当業者に知られている標準的な技術により任意にモニタリングされる、反応の完了後、反応混合物を冷却し、得られた生成物を当業者に知られている技術により単離する。
【００５１】
以下の調製例及び実施例は、本発明をさらに例示する。別段の定めがない限り、本明細書において例示される化合物は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標）Ｄｒａｗバージョン４．１（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＩＵＰＡＣＮＡＭＥ  ＡＣＤＬＡＢＳを用いて呼称及び番号付けされる。
調製例１
１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール
【化６】
2018519280.tif 000008
【００５２】
水（２１０ｍＬ）、三塩基性リン酸カリウム（６３．９ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１１ｇ、２７３．８ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、溶解が観察されるまで撹拌する。塩基性溶液を２０℃まで冷却し、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３０ｇ、２７３．８ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加する。二相混合物を激しく撹拌し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したエタンスルホニルクロリド（３５．２ｇ、２７３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を２０℃に保ちながら、一定の割合で少なくとも２時間かけて添加する。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌する。有機層を蒸留により除去し、約３６０ｇの水溶液を得る。
【００５３】
バッチ抽出：
水溶液をトルエン（３×９０ｍＬ）で抽出し、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イルエタンスルホン酸塩を除去し、複合有機抽出物を廃棄する。水層をＥｔＯＡｃ（３×９０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約９０ｍＬの体積まで濃縮する。ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）を添加し、混合物を約９０ｍＬの体積まで濃縮し、表題化合物を得る（ＧＣにより収率約８５％）。粗溶液をさらなる精製なくそのまま用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５４】
連続向流抽出：
連続ワークアップは、１ｋｇのアゼチジン−３−オール反応に基づくスケールとする。連続抽出装置は、４つの２５０ｍｌフラスコ「ミキサ」を、高い混合速度、溶液をセトラへ移すための蠕動ポンプ、及びフラスコまたは生成物フラスコへ戻すための重力とともに用いる。
【００５５】
トルエン抽出：各ミキサ中での混合が約９．４分であり、合計約３７分の総混合時間及び合計約５２分のシステム中での時間となる、ミキサ１中への４．４２ｍＬ／分のトルエン及びミキサ４中への１２．５８ｍＬ／分の１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オールの粗水溶液での供給プロセス。トルエン溶液を廃棄する。１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オールを含有する水溶液をさらに処理し、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オールを抽出する。
【００５６】
ＥｔＯＡｃ抽出：各ミキサ中での混合が約９．７分であり、合計約３９分の総混合時間及び合計約５３分のシステム中での時間となる、ミキサ１中への４．８ｍＬ／分のＥｔＯＡｃ及びミキサ４中への１１．７ｍＬ／分の１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オールを含有する水溶液での供給プロセス。抽出された水溶液を廃棄し、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オールを含有するＥｔＯＡｃ溶液を、真空下、３５°Ｃで淡黄色の油まで濃縮し、表題化合物を得る（約９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５７】
代替調製例１ａ
水（７０ｇ）、三塩基性リン酸カリウム（２１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３．６５ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、溶解が観察されるまで撹拌する。塩基性溶液を２０℃まで冷却し、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加する。二相混合物を激しく撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈したエタンスルホニルクロリド（１１．７ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を２０℃に維持しながら、一定の割合で少なくとも２時間かけて添加する。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌する。有機層を蒸留により除去し、約１１２ｇの水溶液を得る。水溶液をトルエン（３×３０ｍＬ）で抽出し、複合有機抽出物を廃棄する。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約３０ｍＬの体積まで濃縮する。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、混合物を約３０ｍＬの体積まで濃縮する。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を再度添加し、混合物を約３０ｍＬの体積まで濃縮する。ＧＣによりアッセイされた最終溶液合物は、＜０．２重量％の合計含水量を有する表題化合物の８５％のｉｎ  ｓｉｔｕ収率を示す。粗溶液をさらなる精製なくそのまま用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
調製例２
１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン
【化７】
2018519280.tif 000009
【００５８】
バッチ：
ＴＥＭＰＯ（１．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解する。第２容器において、亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を水（３５ｍＬ）に溶解する。第３容器に、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（３５ｇ、１９６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．３７ｍＬ）、及びアセトニトリル（７０ｍＬ）を添加する。封止容器中で溶液を組み合わせ、ヘッドスペースをＮ２中６％Ｏ２で充填し、このガス混合物でシステムを３４４７．３８ｋＰａまで加圧する。システムを３５０ｒｐｍで撹拌するように設定する。自動制御システムを用いて、反応中６０秒毎に、反応器のヘッドスペースをＮ２中６％Ｏ２でパージし、置換する。反応は、ヘッドスペースを循環しながら、１７時間行う。ＧＣアッセイは、３０．７５ｇ、９５．９％のｉｎ  ｓｉｔｕ収率を示す。反応物を次に２つに分け、生成混合物の半分を次のとおりワークアップする。理論的に２３．７５ｇの生成物を含有する、１２５．２７ｇの反応混合物から出発し、混合物をＤＩＰＥＡ（１５．０６ｇ）でｐＨ７．０２まで中和する。水を添加してＤＩＰＥＡ・ＨＣｌ塩を溶解し、混合物を９０／１０のＥｔＯＡｃ／へプタン（５×１２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約１０５ｍＬまで濃縮し、ＩＰＡ（５２５ｍＬ）を添加する。混合物を約１０５ｍＬまで濃縮し、さらにＩＰＡ（５２５ｍＬ）を添加する。このプロセスを３回繰り返し、最終濃縮後、ＩＰＡ（７０ｍＬ）を添加して１７５ＩＰＡ中の表題生成物（２２．３２ｇ、９３．９％）の溶液を得る。
【００５９】
フロー：
圧力移動ヘッドを備えるガラス加圧瓶中で、連続フロー好気的酸化のための供給溶液を調製する。供給物１：ＴＥＭＰＯ（１．５４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加圧瓶に入れ、アセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解する。供給物２：亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加圧瓶に添加し、水（３５ｍＬ）に溶解する。供給物３：１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オールを、酢酸（１１．２８ｍＬ）及びアセトニトリル（７０ｍＬ）を含む第３加圧瓶（３５ｇ、１９６．６ｍｍｏｌ）に添加する。供給物を供給ポンプに入れる。供給物１を供給ポンプＡに入れ、供給物２を供給ポンプＣに入れ、供給物３を供給ポンプＢに入れる。ポンプを始動する。ポンプＡを０．０１２３ｍＬ／分で始動し、ポンプＢを０．０３６ｍＬ／分で始動し、ポンプＣを０．０１１６ｍＬ／分で始動する。これらの操作には、６．２５９％のＮ２中Ｏ２を用い、目標のガス流量を５．７９１ｍｍｏｌ／分とし、バックエンド圧力を３４４７．３８ｋＰａに維持する。反応を１２時間継続し、９８％のｉｎ  ｓｉｔｕ収率を得る。この連続操作から物質のすべてを回収するわけではなく、操作の後半部分から代表的な量の物質を回収し、次のとおりワークアップする。溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡを添加することによりｐＨ７まで溶液を中和する。混合物を、９０／１０のＥｔＯＡｃ／へプタン（５×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約６０ｍＬまで濃縮し、ＩＰＡ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を約６０ｍＬまで濃縮し、ＩＰＡ（３００ｍＬ）を添加する。このプロセスを３回繰り返し、最終濃縮後、ＩＰＡ（４０ｍＬ）を添加してＩＰＡ（１００ｍＬ）中の表題生成物（１９．４８ｇ、８７．４％）の溶液を得る。
【００６０】
代替調製例２Ａ
１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（４０．６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３８．４ｍｇ．０．２４６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５７ｍＬ）を組み合わせ、混合物を２時間撹拌する。別の容器において、ＴＣＣＡ（２８．７ｇ１２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２６．３ｇ、３２１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１７１ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で＜３℃まで冷却する。１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール溶液を添加する（１０ｍＬ）。初期発熱がおさまった後、＜１１°Ｃの容器温度を約１．５時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質／触媒供給容器をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）ですすぎ、混合物をさらに２時間撹拌する。ＩＰＡ（１６．２ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０°Ｃまで加熱し、１８時間撹拌する。粉末化したＫ２ＣＯ３（３４．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で洗浄する。廃ケーキを追加のＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で洗浄する。複合濾液（約６５０ｍＬ）を、４０°Ｃの最大ジャケット温度で、約２００ｍＬの体積まで濃縮する。ＩＰＡ（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を約２００ｍＬの体積まで濃縮する。ＩＰＡ（３５０ｍＬ）を再度添加し、混合物を約２００ｍＬの体積まで濃縮する。最終溶液を水（＜０．２％）及びＥｔＯＡｃ（＜１％）について試験し、表題生成物（ＧＣにより収率９９．５％）をさらなる精製なくそのまま用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．８４（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６１】
代替調製例２Ｂ
１ａに記載されるものと同様の調製例から、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（５０ｇ、２８７．５ｍｍｏｌ）の粗溶液、３−カルバモイル−ＰＲＯＸＹＬ（５０ｍｇ．０．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を一緒に添加し、混合物を２時間撹拌する。別の容器において、ＴＣＣＡ（３３．６ｇ  １４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０．８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を一緒に添加し、混合物をＮ２雰囲気下で＜３°Ｃまで冷却する。１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール溶液（１２ｍＬ）を添加し、次に＜１０°Ｃの容器温度を約１．５時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質／触媒供給容器をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）ですすぎ、混合物をさらに２時間撹拌する。ＩＰＡ（２４ｍＬ）を添加し、混合物を１０°Ｃまで加熱し、１６時間撹拌する。粉末化したＫ２ＣＯ３（４０．３ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄する。複合濾液（約６５０ｍＬ）を、４０°Ｃの最大ジャケット温度で、約２００ｍＬの体積まで濃縮する。ＩＰＡ（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を約２００ｍＬの体積まで濃縮する。ＩＰＡ（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を約２００ｍＬの体積まで再度濃縮する。最終溶液を水（＜０．２％）及びＥｔＯＡｃ（＜１％）について試験し、表題生成物（４３．６ｇの表題化合物を含む１８５ｇの溶液、９３％）をさらなる精製なくそのまま用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．８４（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
代替調製例２Ｃ
１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（７５ｇ、４３１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ（７５ｍｇ．０．４３５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を組み合わせ、混合物を１時間撹拌する。別の容器において、ＴＣＣＡ（５０．１ｇ  ２１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４６．１ｇ、５６２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で＜３℃まで冷却する。１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール溶液（２０ｍＬ）を添加する。初期発熱がおさまった後、＜６°Ｃの容器温度を約１．５時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質／触媒供給容器をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）ですすぎ、反応混合物をさらに１時間撹拌する。ＩＰＡ（３３ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０°Ｃまで加熱し、２時間撹拌する。粉末化したＫ２ＣＯ３（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄する。複合濾液（約１３００ｍＬ）を、４０°Ｃの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。ＩＰＡ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を油（７３．７ｇ、有効性９１．４％、収率９５．６％）まで再濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．８４（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６３】
代替調製例２Ｄ
１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（７５ｇ、４３１ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドＴＥＭＰＯ（８６ｍｇ．０．４２９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を組み合わせ、混合物を１時間撹拌する。別の容器において、ＴＣＣＡ（５０．１ｇ  ２１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４６．１ｇ、５６２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で＜３°Ｃまで冷却する。１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール溶液（２０ｍＬ）を添加する。初期発熱がおさまった後、＜６°Ｃの容器温度を約１．５時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質／触媒供給容器をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）ですすぎ、反応混合物をさらに１時間撹拌する。ＩＰＡ（３３ｍＬ）を添加し、混合物を１０°Ｃまで加熱し、２時間撹拌する。粉末化したＫ２ＣＯ３（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄する。複合濾液（約１３００ｍＬ）を、４０°Ｃの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。ＩＰＡ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を油（７５．６ｇ、有効性９２．３％、９９．１％）まで濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．８４（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６４】
代替調製例２Ｅ
１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（７５ｇ、純度９５％、４３１ｍｍｏｌ）、２−アザアダマンタンＮ−オキシル（８６ｍｇ．０．５６１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を組み合わせ、混合物を１時間撹拌する。別の容器において、ＴＣＣＡ（５０．１ｇ  ２１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４６．１ｇ、５６２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で＜３°Ｃまで冷却する。１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール溶液（２０ｍＬ）を添加する。初期発熱がおさまった後、＜６°Ｃの容器温度を約１．５時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質／触媒供給容器をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）ですすぎ、反応混合物をさらに１時間撹拌する。ＩＰＡ（３３ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０°Ｃまで加熱し、２時間撹拌する。粉末化したＫ２ＣＯ３（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄する。複合濾液（約１３００ｍＬ）を、４０°Ｃの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。ＩＰＡ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を油（７５．７ｇ、有効性９４．４％、１０１．５％）まで濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．８４（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
調製例３
［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル
【化８】
2018519280.tif 000010
【００６５】
シアノメチルホスホン酸ジエチル（４８．６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（２２５ｍＬ）に添加する。得られた溶液を０°Ｃまで冷却し、ＤＩＰＥＡ（４４．２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を温度が５°Ｃに維持されるような割合で添加する。混合物を１時間撹拌し、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリルで播種する。温度を０〜５°Ｃに維持して混合物をさらに３時間撹拌し、次に１０°Ｃまで加熱し、さらに１６時間撹拌する。懸濁液を０°Ｃまで冷却、次にへプタン（２２５ｍＬ）を少なくとも１時間かけて添加し、混合物を０°Ｃでさらに１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、得られた沈降物を１：２のＩＰＡ／へプタン（１２０ｍＬ）ですすぎ、３０℃で少なくとも１２時間乾燥させ、表題化合物（４１ｇ、８３．４％）を得る。ＩＰＡ（１２０ｍＬ）／水（１２ｍＬ）混合物中での種再結晶化により物質（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を精製し、表題化合物（２８．７ｇ、９０．７％）を得る。融点＝６８℃、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．０５２７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．８９（５重項、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３，４２．５，５８．７，５９．１，９４．０，１１５．０，１５６．３。
調製例４
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
【化９】
2018519280.tif 000011
【００６６】
ＤＭＦ（４５．６ｍＬ）中で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．２２ｇ、７７．４４ｍｍｏｌ）及び２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１４．４２ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ）を組み合わせる。固体が溶解した後、ＤＢＵ（０．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を２０〜２５℃で２２時間撹拌し、次に真空下６５℃で高粘度の油まで濃縮する。１−プロパノール（１５０ｍＬ）、その後表題化合物の種結晶（３０ｍｇ）を添加する。生成物は結晶化し、得られたスラリーを１．７５時間撹拌する。固体を濾過により回収し、１−プロパノール（２０ｍＬ）、その後へプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ、表題化合物（２４．７ｇ、８２．８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ  １Ｈ）。
【００６７】
代替調製例４ａ
１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．００ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を、ＣＰＭＥ（１２０ｍＬ）及び２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（２６．４９ｇ、２２４ｍｍｏｌ）と組み合わせる。反応物を５〜１０℃まで冷却し、次に１５分かけてＣＰＭＥ（３．１Ｍ、８６．８ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）中の無水ＨＣｌの溶液を、その後追加のＣＰＭＥ（１５ｍＬ）を添加する。反応物を２０〜２５℃で撹拌し、完了をモニタリングする。７時間後、反応物に追加のＨＣｌ溶液（３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１５時間継続し、塩酸４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩を得るが、これは単離しない。反応混合物を約０℃まで冷却し、次にＣＰＭＥ（２１ｍＬ）中のトリエチルアミン（３０．８ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加する。添加後、反応混合物の温度は２０℃まで上昇する。追加のＣＰＭＥ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、次に氷浴中で冷却する。３時間後、反応混合物を濾過し、固体（塩酸トリエチルアミン）を低温のＣＰＭＥ（３×６０ｍＬ）で洗浄する。濾液及び洗浄液を組み合わせ、１０２．３ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール／溶液ｇ（合計４５．５７ｇ、収率１００％の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール）を含有する４２６ｇの溶液をもたらし、これをそのまま次のステップで用いる。溶液（３０．５ｇ、１５７．２ｍｍｏｌの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを含有する２９８．８ｇの溶液）の一部分を、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（２７．９０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＣＰＭＥ（４６ｍＬ）と組み合わせる。この溶液に、ＣＰＭＥ（４５ｍＬ）中のＤＢＵ（２．３３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を７０℃まで加熱し、完了をモニタリングする。反応物を１６時間撹拌し、次に１−プロパノール（４０ｍＬ）を添加する。溶液を約５４℃まで冷却し、表題化合物の種結晶（２．８５ｇ）を添加する。得られたスラリーを６時間かけて０℃まで冷却し、その温度に１４時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の９：１ｖ／ｖのＣＰＭＥ／１−プロパノール（３×５７ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ、表題化合物（４８．６ｇ、８１．８％）を得る。
【００６８】
代替調製例４ｂ
１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ）を、ＣＰＭＥ（２０ｍＬ）及び２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（５．９ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）と組み合わせ、反応容器中に残留固体をＣＰＭＥ（４ｍＬ）ですすぎ入れる。溶液を約１０℃まで冷却し、ＣＰＭＥ（３．０Ｍ、１８．６ｍＬ、５５．９１ｍｍｏｌ）中の無水ＨＣｌの溶液を５分かけて添加する。反応物を２５℃まで加熱し、完了をモニタリングする。２５℃で４時間後、反応物に追加のＨＣｌ溶液（３．０Ｍ、５ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１．５時間継続し、塩酸４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩を得るが、これは単離しない。反応混合物を約１０℃まで冷却し、ＣＰＭＥ（８ｍＬ）中のトリエチルアミン（６．３ｇ、６２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を７分かけて添加する。添加後、反応混合物の温度は約２０℃まで上昇する。得られたスラリーを２５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を約０℃まで１．５時間冷却し、濾過する。固体（塩酸トリエチルアミン）を低温のＣＰＭＥ（２×１２ｍＬ）で洗浄し、１０３．６ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール／溶液ｇ（合計８．１５ｇ、収率９４％の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール）を含有する７８．７０ｇの溶液をもたらし、これをそのまま次のステップで用いる。溶液（３５．３４ｇ、４０．４ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール）の一部分を、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（６．００ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）と組み合わせ、次に５０℃まで加熱し、溶液を得る（溶液Ａ）。同時に、溶液（３５．３４ｇ、４０．４ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール）の別の部分を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ＣＰＭＥ（３ｍＬ）ですすぎ入れ、６５〜７０℃まで加熱する（溶液Ｂ）。溶液Ａを約５０℃に保ち、溶液Ｂに滴下する。添加容器をＣＰＭＥ（６ｍＬ）ですすぐ。反応物を７０℃で撹拌し、完了をモニタリングする（一般的な完了時間は２時間である）。１−プロパノール（８．３ｍＬ）を添加し、溶液を約５５℃まで冷却する。表題化合物の種結晶（０．６ｇ）を添加し、得られたスラリーを５５℃の温度に１時間保ち、次に９時間かけて−３℃まで冷却し、その温度に少なくとも２時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の９：１ｖ／ｖのＣＰＭＥ／１−プロパノール（２×１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１０．３０ｇ、８５．８％）を得る。
【００６９】
代替調製例４ｃ
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール溶液（１０７．０ｍｇ／ＣＰＭＥ溶液ｇ）の調製を、代替調製例５ｂに示した前述の手順を用いて行う。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６９．４１ｇ、７９．８ｍＬ、３８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と組み合わせ、その後ＣＰＭＥ（６ｍＬ）ですすぎ、次に約６５℃まで加熱する。２−（１−（エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（６．００ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、３時間かけて添加した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぐ。反応物を約６５℃で撹拌し、完了をモニタリングする（一般的な完了時間は添加後２時間である）。溶液を２５℃まで冷却し、湿潤残留物まで濃縮する。１−プロパノール（６０ｍＬ）を添加し、懸濁液を湿潤固体まで再度濃縮する。固体を１−プロパノール（９０ｍＬ）に懸濁し、６７℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を５７℃まで冷却し、表題化合物の種結晶（０．６ｇ）を添加する。得られたスラリーを５７℃の温度に２時間保ち、次に９時間かけて−３℃まで冷却し、その温度に少なくとも２時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の１−プロパノール（２×１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１０．８９ｇ、８９．８％）を得る。
調製例５
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
2018519280.tif 000012
【００７０】
オートクレーブおいて、三塩基性リン酸カリウム（４１４．６ｇ、１．９５ｍｏｌ）及び水（５２０ｍＬ）を組み合わせる。溶液を２０〜２５°Ｃまで冷却し、その後４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｇ、６５１．２ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２．１Ｌ）を添加する。７時間後、水相を除去する。有機相を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、白色の固体まで濃縮する。固体をへプタン（４００ｍＬ）と組み合わせ、２０〜２５°Ｃで撹拌し、懸濁液を得る。懸濁液を０°Ｃまで２時間冷却し、生成物を濾過により単離する。単離された固体を低温のへプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として表題化合物（１４１．５ｇ、８６％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．６１  ９ｓ，９Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）
調製例６
４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2018519280.tif 000013
【００７１】
窒素下のオートクレーブに、２−［１−（エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（７５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（０．２９Ｍ、６．８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を形成する。この溶液に、１０ｍｇ／ｍＬのジクロロメタン中のジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の溶液（０．１５ｍＬ、０．００２０ｍｍｏｌ）を添加する。リン酸カリウムの水溶液（３．１３Ｍ、１．９０ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）及び水（３．８ｍＬ）をオートクレーブに入れ、混合物を６０°Ｃまで加熱する。４時間後、水相を除去し、温度を５０°Ｃに調節し、へプタン（６．８ｍＬ）を添加し、沈降物を得る。懸濁液を２時間５０°Ｃで撹拌し、その後２０〜２５°Ｃまで冷却する。固体を濾過により回収し、１：１ｖ／ｖのＴＨＦ／ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（０．８３ｇ、８９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２３（ｔ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）
【００７２】
代替調製例６ａ
４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．０ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２４．８８ｇ、１１７．２１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．０５ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２６ｍＬ）、及び水（３１．２ｍＬ）を組み合わせ、無酸素雰囲気下、２０〜２５℃で１７時間撹拌し、二相溶液として４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．９１ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）を得る。二相溶液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（１４．８４ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）を添加する。完了をモニタリングしながら、無酸素雰囲気下、激しい撹拌下で９時間、反応物を６０℃に加熱する。層を分離させ、水層を除去する。残った有機層をシリカ−チオール樹脂（１３．８ｇ）で処理し、混合物を１４時間６０℃で撹拌する。樹脂を濾過により除去し、高温のＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を得る。この溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、１−ブタノール（８１ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）と組み合わせる。得られた懸濁液を９０℃まで加熱し、溶液をその温度で５時間撹拌する。溶液を２時間かけて２０〜２５℃まで冷却させ、さらに２時間２０〜２５℃で撹拌する。結晶を濾過により回収し、１−ブタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１３．０４ｇ、８９．９％）を得る。固体（１２．０６ｇ）の一部分を４：１（ｖ／ｖ）の１−ブタノール／水（７８ｍＬ）から再結晶化し、約１００％の有効性で白色の固体として表題化合物（１１．５６ｇ、９５．９％）を得る。
【００７３】
実施例１
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
【化１２】
2018519280.tif 000014
【００７４】
窒素下のオートクレーブに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２０２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（５．００ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２．８０ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）の三塩基性リン酸カリウムとの混合物（合計５０ｍｇの０．０７ｍｍｏｌのパラジウム触媒を含有する２．８４ｇの混合物）を添加する。オートクレーブにＴＨＦ（２１ｍＬ）、その後水（５．３ｍＬ）を添加する。オートクレーブを封止し、含有物を９０℃まで１９時間加熱する。反応混合物を冷却し、得られた懸濁液をＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈する。溶液を珪藻土（０．４ｇ）及び炭素（０．２ｇ）の混合物を通して濾過する。濾液を真空下で濃縮し、ＴＨＦを除去する。水性緩衝溶液（ｐＨ＝７、３０ｍＬ）、その後１−ブタノール（３０ｍＬ）を添加する。混合物を撹拌しながら８５℃まで加熱し、残留固体を溶解する。撹拌を停止し、下の水層を除去する。撹拌した１−ブタノール層に水（１０ｍＬ）を添加する。撹拌を停止し、下の水層を除去する。１−ブタノール層を７５℃まで冷却し、３０分間撹拌する。溶液を６時間かけて２０℃までさらに冷却し、得られたスラリーを一晩その温度に保つ。固体を濾過により回収し、９：１ｖ／ｖの１−ブタノール／水（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させ、表題化合物（３．４５ｇ、７０．６％）を得る。表題化合物（２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１２．６ｍＬ）及び水（３．８ｍＬ）と組み合わせる。混合物を８５℃まで加熱し、３０分間撹拌する。溶液を７時間かけて２０℃まで冷却し、スラリーを得る。固体を濾過により回収し、１−ブタノール、その後水で洗浄する。固体を乾燥させ、表題化合物（２．２５ｇ、２．５ｇの再結晶化後９０％）を得る。
【００７５】
代替調製例、実施例１ｂ
窒素下のオートクレーブに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１８．１ｇ、５４０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４１５ｍＬ）を添加する。固体が溶解した後、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をオートクレーブに添加し、混合物を５５〜６０°Ｃまで加熱する。窒素下の別のフラスコにおいて、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４１．５１ｇ、２７０．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０３ｍＬ）を組み合わせる。固体が溶解した後、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を含有するオートクレーブに１時間かけて添加する。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン添加の完了後、オートクレーブを２０〜２５°Ｃまで冷却し、システムを二酸化炭素でパージする。窒素下の別のフラスコにおいて、三塩基性リン酸カリウム（１７２．１ｇ、８１０．７ｍｍｏｌ）を水（３６０．６ｍＬ）と組み合わせる。リン酸カリウムの溶液を２０〜２５°Ｃまで冷却し、次にオートクレーブに添加する。リン酸カリウム溶液をオートクレーブに添加した後、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（１０５．８ｇ、２７８．３ｍｍｏｌ）を固体としてオートクレーブに添加し、オートクレーブをいすれかの酸素でパージする。窒素下の別のフラスコにおいて、ＰｄＣｌ２−キサントホス（０．５０６ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０３．５ｍＬ）及び水（１０．４ｍＬ）と組み合わせ、黄色の溶液を得る。ＰｄＣｌ２−キサントホスの溶液を次にオートクレーブに添加し、混合物を５５〜６０°Ｃまで加熱する。４時間後、水相をオートクレーブから除去する。窒素下の別のフラスコにおいて、塩化ナトリウム（１４．２３ｇ、２４３．５ｍｍｏｌ）及び水（２６６ｍＬ）を組み合わせ、溶液を形成する。塩化ナトリウム溶液をオートクレーブに添加し、混合物を３０分間を撹拌する。水相を次にオートクレーブから除去し、残った含有物を２０〜２５°Ｃまで冷却し、ＴＨＦ／水中の中間体４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含有する溶液（１３９５ｍＬ、１３２８．８ｇ、９．２８重量％の中間体４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、９７％）を得る。
【００７６】
上記溶液を、６０°Ｃで、シリカチオール樹脂を含有するカラムに通し、パラジウムの除去を補助し、その後圧力（２０６８．４３ｋＰａ）下でＢｏｃ保護基の熱開裂（１４０°Ｃ）を行い、ＴＨＦ中の表題化合物の溶液を得る。カラムを８８：１２重量／重量のＴＨＦ／水で流し、ＴＨＦ／水中の表題化合物の７．０６重量％溶液を得る。
【００７７】
窒素下のオートクレーブに、ＴＨＦ／水中の上記表題化合物溶液（５９２．０ｍＬ、５５０．６ｇ溶液、１０４．６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を大気蒸留により１４０ｍＬの体積まで濃縮する。１−ブタノール（４３２ｍＬ）をオートクレーブに入れ、混合物を２５〜３０°Ｃまで冷却する。圧力を７５ｍｍＨｇまで低減し、混合物を真空下で２６４ｍＬの体積まで濃縮する。水（８０．５ｍＬ）をオートクレーブに添加し、温度を９５°Ｃに調節し、溶液を得る。溶液を８４°Ｃまで冷却し、次に表題化合物（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で播種する。周囲温度まで冷却後、生成物を濾過により単離する。固体を１０：１ｖ／ｖの１−ブタノール／水の溶液（２×７７ｍＬ）ですすぎ、次に真空下で乾燥させ、表題化合物（３５．１ｇ、９０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２３（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）
【００７８】
代替調製例、実施例１ｃ
４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１３．０ｍＬ）及び水（４．０ｍｌ）の混合物に懸濁し、撹拌しながら９０°Ｃまで加熱する。得られた淡黄色の溶液を、ＨＰＬＣ分析により残った出発物質が１％未満になるまで（一般的には約４時間）、９０°Ｃで撹拌する。溶液を数時間かけて２０〜２５°Ｃまでゆっくり冷却させる。室温でさらに２時間後、固体を真空濾過により回収し、１−ブタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空下４０°Ｃで一晩乾燥させ、白色の固体として表題化合物（１．４６ｇ、９２．７％）を得る。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月1日(2018.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）の調製方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に好気的酸化するステップ、またはＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと、
ｖ）任意に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を窒素保護基で保護するステップと、
ｖｉ）非求核塩基の存在下で、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を得るステップと、
ｖｉｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと、
ｖｉｉｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｘ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｘ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｘｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
ｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｉ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｉｉｉ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｉｖ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｄ（ＩＩ）触媒が、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）または（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）ジクロロパラジウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基がＫ３ＰＯ４またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）の調製のための請求項１に記載の方法であって、
ｉ）非求核塩基の存在下で、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させるステップと、
ｉｉ）任意に２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項６】
前記非求核塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである、請求項５に記載のプ方法。
【請求項７】
［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製のための請求項１に記載の方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に変換するアルコール好気的酸化のステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて、化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項８】
前記ニトロキシル試薬が２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化試薬がＮａＮＯ３である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸素雰囲気がＮ２中５〜８％Ｏ２である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸素雰囲気がＮ２中６％Ｏ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ホスホネート試薬がシアノメチルホスホン酸ジエチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製のための請求項１に記載の方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）ＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記触媒性オキソアンモニウム試薬がＴＥＭＰＯである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応がフロー反応方法を用いて行われる、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
反応がバッチ処理方法を用いて行われる、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルである化合物。
【化１】
2018519280.tif 000017
【請求項１９】
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を調製するための、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）である化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
バッチ：
ＴＥＭＰＯ（１．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解する。第２容器において、亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を水（３５ｍＬ）に溶解する。第３容器に、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オール（３５ｇ、１９６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．３７ｍＬ）、及びアセトニトリル（７０ｍＬ）を添加する。封止容器中で溶液を組み合わせ、ヘッドスペースをＮ２中６％Ｏ２で充填し、このガス混合物でシステムを３４４７．３８ｋＰａまで加圧する。システムを３５０ｒｐｍで撹拌するように設定する。自動制御システムを用いて、反応中６０秒毎に、反応器のヘッドスペースをＮ２中６％Ｏ２でパージし、置換する。反応は、ヘッドスペースを循環しながら、１７時間行う。ＧＣアッセイは、３０．７５ｇ、９５．９％のｉｎ  ｓｉｔｕ収率を示す。反応物を次に２つに分け、生成混合物の半分を次のとおりワークアップする。理論的に２３．７５ｇの生成物を含有する、１２５．２７ｇの反応混合物から出発し、混合物をＤＩＰＥＡ（１５．０６ｇ）でｐＨ７．０２まで中和する。水を添加してＤＩＰＥＡ・ＨＣｌ塩を溶解し、混合物を９０／１０のＥｔＯＡｃ／へプタン（５×１２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約１０５ｍＬまで濃縮し、ＩＰＡ（５２５ｍＬ）を添加する。混合物を約１０５ｍＬまで濃縮し、さらにＩＰＡ（５２５ｍＬ）を添加する。このプロセスを３回繰り返し、最終濃縮後、ＩＰＡ（７０ｍＬ）を添加して１７５ｍＬＩＰＡ中の表題生成物（２２．３２ｇ、９３．９％）の溶液を得る。 
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
代替調製例４ｃ
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール溶液（１０７．０ｍｇ／ＣＰＭＥ溶液ｇ）の調製を、代替調製例４ｂに示した前述の手順を用いて行う。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６９．４１ｇ、７９．８ｍＬ、３８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と組み合わせ、その後ＣＰＭＥ（６ｍＬ）ですすぎ、次に約６５℃まで加熱する。２−（１−（エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（６．００ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、３時間かけて添加した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぐ。反応物を約６５℃で撹拌し、完了をモニタリングする（一般的な完了時間は添加後２時間である）。溶液を２５℃まで冷却し、湿潤残留物まで濃縮する。１−プロパノール（６０ｍＬ）を添加し、懸濁液を湿潤固体まで再度濃縮する。固体を１−プロパノール（９０ｍＬ）に懸濁し、６７℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を５７℃まで冷却し、表題化合物の種結晶（０．６ｇ）を添加する。得られたスラリーを５７℃の温度に２時間保ち、次に９時間かけて−３℃まで冷却し、その温度に少なくとも２時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の１−プロパノール（２×１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１０．８９ｇ、８９．８％）を得る。
調製例５
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
2018519280.tif 000018
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
オートクレーブにおいて、三塩基性リン酸カリウム（４１４．６ｇ、１．９５ｍｏｌ）及び水（５２０ｍＬ）を組み合わせる。溶液を２０〜２５°Ｃまで冷却し、その後４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｇ、６５１．２ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２．１Ｌ）を添加する。７時間後、水相を除去する。有機相を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、白色の固体まで濃縮する。固体をへプタン（４００ｍＬ）と組み合わせ、２０〜２５°Ｃで撹拌し、懸濁液を得る。懸濁液を０°Ｃまで２時間冷却し、生成物を濾過により単離する。単離された固体を低温のへプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として表題化合物（１４１．５ｇ、８６％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．６１（９ｓ，９Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）
調製例６
４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2018519280.tif 000019
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
代替調製例、実施例１ｃ
４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１３．０ｍＬ）及び水（４．０ｍｌ）の混合物に懸濁し、撹拌しながら９０°Ｃまで加熱する。得られた淡黄色の溶液を、ＨＰＬＣ分析により残った出発物質が１％未満になるまで（一般的には約４時間）、９０°Ｃで撹拌する。溶液を数時間かけて２０〜２５°Ｃまでゆっくり冷却させる。室温でさらに２時間後、固体を真空濾過により回収し、１−ブタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空下４０°Ｃで一晩乾燥させ、白色の固体として表題化合物（１．４６ｇ、９２．７％）を得る。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  ｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）の調製方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に好気的酸化するステップ、またはＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと、
ｖ）任意に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を窒素保護基で保護するステップと、
ｖｉ）非求核塩基の存在下で、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を得るステップと、
ｖｉｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと、
ｖｉｉｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｘ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｘ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｘｉ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップと
を含む、方法。
［２］  ｉ）任意に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）を窒素保護基で保護するステップと、
ｉｉ）塩基の存在下でＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（ＩＩ）を４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）または４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）と結合させて、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）または４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を得るステップと、
ｉｉｉ）任意に４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）を脱保護して、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を得るステップと、
ｉｖ）任意に｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を結晶化するステップと
を含む、［１］に記載の方法。
［３］  前記Ｐｄ（ＩＩ）触媒が、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）または（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）ジクロロパラジウムである、［２］に記載の方法。
［４］  前記塩基がＫ３ＰＯ４またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、［２］に記載の方法。
［５］  ２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）の調製のための［１］に記載の方法であって、
ｉ）非求核塩基の存在下で、［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５）を結合させるステップと、
ｉｉ）任意に２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）を結晶化するステップと
を含む、方法。
［６］  前記非求核塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである、［５］に記載のプ方法。
［７］  ［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製のための［１］に記載の方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に変換するアルコール好気的酸化のステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて、化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと
を含む、方法。
［８］  前記ニトロキシル試薬が２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基である、［７］に記載の方法。
［９］  前記酸化試薬がＮａＮＯ３である、［７］に記載の方法。
［１０］  前記酸素雰囲気がＮ２中５〜８％Ｏ２である、［７］に記載の方法。
［１１］  前記酸素雰囲気がＮ２中６％Ｏ２である、［１２］に記載の方法。
［１２］  前記ホスホネート試薬がシアノメチルホスホン酸ジエチルである、［７］に記載の方法。
［１３］  前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、［７］に記載の方法。
［１４］  ［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）の調製のための［１］に記載の方法であって、
ｉ）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２）をエタンスルホニルクロリドと結合させて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を得るステップと、
ｉｉ）ＴＣＣＡ及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、１−エチルスルホニルアゼチジン−３−オール（３）を１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）に酸化するステップと、
ｉｉｉ）塩基の存在下で、１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（４）をホスホネート試薬と反応させて化合物（１）を調製するステップと、
ｉｖ）任意に［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１）を結晶化するステップと
を含む、方法。
［１５］  前記触媒性オキソアンモニウム試薬がＴＥＭＰＯである、［１４］に記載の方法。
［１６］  反応がフロー反応方法を用いて行われる、［１］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］  反応がバッチ処理方法を用いて行われる、［１］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１８］  ２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルである化合物。
【化１３】
2018519280.tif 000020
［１９］  ｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（Ｉ）を調製するための、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＩＩ）である化合物の使用。
【国際調査報告】
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