(57)【要約】本発明は自閉症の治療法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉症の治療法であって、それを必要とする対象に、有効量のα−メチル−ＤＬ−チロシンと有効量のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を投与することを含む方法。
【請求項２】
α−メチル−ＤＬ−チロシンとＧＡＢＡが同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
α−メチル−ＤＬ−チロシンとＧＡＢＡが別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
α−メチル−ＤＬ−チロシンが経口投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１５０〜３００ｍｇのα−メチル−ＤＬ−チロシンが毎日投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
α−メチル−ＤＬ−チロシンが３回の実質的に等しい用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
約５〜約３０ｍｇのＧＡＢＡが毎日投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
約１５ｍｇのＧＡＢＡが毎日投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
有効量のｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ｐ４５０  ３Ａ４プロモーターが、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、又はカルバマゼピンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
下記の少なくとも一つ：
−  社会・情動的相互性の欠落；
−  社会的相互関係のために使用される非言語的伝達行動の欠如；
−  人間関係の発展、維持、及び理解の欠如、常同的又は反復的な運動、物の使用、又は話；
−  同一性への固執、習慣への頑ななこだわり、又は言語的もしくは非言語的な儀式的行動様式；
−  強度又は集中が尋常でない非常に限定的で執着的な興味；及び
−  感覚入力に対する過敏さ又は鈍感さ、又は環境の感覚的側面への異常な興味
を低減する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
方法が、コナーズの親用評価尺度の評価スコアの少なくとも一つのディメンションの低減をもたらす、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
方法が、コナーズの親用評価尺度の評価スコアの少なくとも一つのディメンションにおいて少なくとも１ポイントの低減をもたらす、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
方法が、刺激感応性、無気力（lethargy）、常同傾向、多動、及び／又は話の異常行動チェックリスト−コミュニティー版（ＡＢＣ−Ｃ）の評価スコアの低減をもたらす、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
該方法が、刺激感応性、無気力、常同傾向、多動、及び／又は話のＡＢＣ−Ｃスコアにおいて少なくとも１ポイントの低減をもたらす、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
自閉症、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、又は社会的コミュニケーション障害と診断されている対象におけるチック又は注意欠陥障害の症状を治療する方法であって、前記対象に有効量のα−メチル−ＤＬ−チロシンと有効量のベータアドレナリンアゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１７】
ベータアゴニストが、アルブテロール、レバルブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、サルメテロール、テルブタリン、クレンブテロール、イソエタリン、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、エピネフリン、又はそれらの組合せである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ベータアドレナリンアゴニストがアルブテロールである、請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
α−メチル−ＤＬ−チロシンとベータアドレナリンアゴニストが同時に投与される、請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
α−メチル−ＤＬ−チロシンとベータアドレナリンアゴニストが別々に投与される、請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
α−メチル−ＤＬ−チロシンが経口投与される、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
１５０〜３００ｍｇのα−メチル−ＤＬ−チロシンが毎日投与される、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
α−メチル−ＤＬ−チロシンが３回の実質的に等しい用量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
チックが運動性チックである、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
注意欠陥障害の症状の治療のための、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
対象が自閉症スペクトラム障害と診断されている、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
対象がアスペルガー症候群と診断されている、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
対象が社会的コミュニケーション障害と診断されている、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
[0001]本願は、２０１３年１０月２２日出願の米国仮特許出願第６１／８９４，２６１号に基づく利益を主張する２０１３年１０月２４日出願の米国特許出願第１４／０６２，１６５号の一部継続出願である２０１４年１０月２１日出願の米国特許出願第１４／５２０，１１６号の継続出願である２０１５年４月１４日出願の米国特許出願第１４／６８６，５４５号の一部継続出願である２０１６年３月３日出願の米国特許出願第１５／０５９，６０２号に基づく利益を主張し、これらの全内容は引用によって本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本発明は、一般的に、腸の透過性亢進を治療するための組成物、キット、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]管腔の内容物は腸上皮により間質から分離されている。この機能は、主に上皮の完全性と、細胞と細胞の隙間をシールするタイト結合によって決定付けられる。これらの腸タイト結合は選択的に透過性である。この透過性は、管腔に存在する栄養素に応答して生理的に増大しうる。透過性は、粘膜免疫細胞及びサイトカイン、腸神経系、及び病原体によって病理的に増大することもある。腸粘膜は、腸管腔に常在する微生物を含む潜在的に危険な内容物を内部領域及び全身循環に侵入させないようにすることが重要であると考えられている。腸のバリア機能低下に関連するいくつかの腸及び全身の臨床状態がある。
【０００４】
[0004]腸の透過性亢進と疾患との間に関連性がある可能性が指摘されている。このことは、“腸管壁浸漏症候群（リーキー・ガット症候群）”としても知られる腸の透過性亢進の診断の急増を招いた。腸の透過性亢進と相関する疾患は、糖尿病、自閉症、線維筋痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、及びクワシオルコルなどである。腸のバリア機能の回復は、基礎疾患を改善又は治癒させると考えられている。バリア機能の回復を促進する可能性のあるいくつかの薬物標的が提案されているが、いずれも安全性及び有効性が立証されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0005]そこで、腸の透過性亢進及び多数の基礎疾患の安全で有効な治療又は治癒の開発が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006]本発明は、高血糖を含む基礎状態のほか、糖尿病、自閉症、線維筋痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、又はクワシオルコルなどの基礎疾患を含む、腸の透過性亢進の治療を必要とする対象において、それを治療するための方法、組成物、及びキットを提供する。一定の態様において、本発明は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬を投与することを含む方法を提供する。一定の態様において、本発明は、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
[0007]他の態様において、本発明は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを含む医薬組成物を提供する。また、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターをそれらの包装と共に含むキットも提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】[0008]図１は、コナーズの親用評価尺度データの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
[0009]本主題は、本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解できるであろう。本発明は、本明細書中に記載及び／又は示された特定の製品、方法、条件又はパラメーターに限定されないこと、そして本明細書中で使用されている用語は、単なる例として特定の態様を説明するためのものに過ぎず、特許請求された発明を制限することを意図していないことは理解されるはずである。
【００１０】
[0010]本明細書において別途定義されない限り、本願に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって理解されている一般的な意味を有するものとする。また、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形の用語は複数形を、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００１１】
[0011]上記及び本開示全体を通じて使用されている下記の用語及び略語は、別途記載のない限り、下記の意味を有すると理解される。
[0012]本開示において、文脈上明白に他の意味を示していない限り、単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”はその複数形の指示対象も含み、特定の数値への言及は少なくともその特定の値を含む。従って、例えば、“ある一つの化合物”への言及は、一つ又は複数のそのような化合物及び当業者に公知のその等価物への言及でもあるといったことなどである。“複数”という用語は、本明細書においては、一つより多いことを意味する。値の範囲が表現されている場合、別の態様は、一つの特定値から及び／又は他の特定値までを含む。同様に、値が“約”という先行詞の使用によって近似値として表されている場合、その特定の値は別の態様を形成することは理解されるであろう。全ての範囲は包括的であり且つ結合可能である。
【００１２】
[0013]本明細書中で使用されている“成分”、“組成物”、“化合物の組成物”、“化合物”、“薬物”、“薬理学的に活性な薬剤（薬理活性物質）”、“活性薬”、“治療薬(therapeutic)”、“療法”、“治療”、又は“医薬(medicament)”という用語は、本明細書においては、対象（ヒト又は動物）に投与した場合に、局所及び／又は全身作用により所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を誘導する化合物（一つ又は複数）又は組成物のことを言うのに互換的に使用される。
【００１３】
[0014]本明細書中で使用されている“治療”又は“療法”という用語（ならびにそれらの異なる語形）は、予防的(preventative, prophylactic)、治癒的、又は緩和的治療を含む。本明細書中で使用されている“治療する”という用語は、状態、疾患又は障害の少なくとも一つの有害作用又は悪影響又は症状を緩和又は軽減することを含む。この状態、疾患又は障害は、腸の透過性亢進でありうる。
【００１４】
[0015]自閉症に関しては、例えば、有害作用又は悪影響又は症状は、米国精神医学会の診断と統計マニュアル第５版（ＤＳＭ−５、ＤＳＭ−Ｖ）（当マニュアルの内容は引用によって本明細書に援用する）で自閉症スペクトラム障害について規定された診断基準に掲げられたいずれをも含みうる。例えば、社会・情動的相互性の欠落（social-emotional reciprocity：例えば、異常な社会的（対人的）アプローチ及び通常の会話のやり取りができないことといったものから；興味、情動(emotion)、又は感情(affect)の共有の少なさ；社会的相互関係を開始したり応じたりできないことに及ぶ）、社会的（対人的）相互関係のために使用される非言語的伝達行動の欠如（例えば、まとまりの悪い言語的及び非言語的コミュニケーションから；視線を合わせること及び身振りの異常、又は身振りの理解やその使用の欠如；顔の表情及び非言語的コミュニケーションの完全なる欠如に及ぶ）、人間関係の発展、維持、及び理解の欠如（例えば、様々な社会的状況に合った行動に調整することの困難さから；想像上の遊びを他者と一緒にしたり友人を作ることの困難さ；仲間への興味の欠如に及ぶ）、常同的又は反復的な運動、物の使用、又は話（例えば、玩具を一列に並べたり物を叩いたりするなどの単純な常同運動、反響言語、独特な言い回し(idiosyncratic phrases)）、同一性への固執、習慣への頑ななこだわり、又は言語的もしくは非言語的な儀式的行動様式（例えば、小さな変化に対する極度の苦痛、移行の困難、柔軟性に欠ける思考様式、挨拶儀式、同じ道順をたどったり同じ食品を毎日食べることへの要求）、強度又は集中が尋常でない非常に限定的で執着的な興味（例えば、一般的ではない対象への強い愛着又は没頭、過度に限局的又は固執的な興味）、及び感覚入力に対する過敏さ又は鈍感さ、又は環境の感覚的側面への異常な興味（例えば、疼痛／温度に対する明らかな無関心、特定の音又は触感に対する逆の反応、対象を過度に嗅いだり触れたりする、光又は動きを見ることに熱中する）などである。
【００１５】
[0016]アスペルガー障害（すなわちアスペルガー症候群）又は社会的コミュニケーション障害と診断されている患者を含む自閉症スペクトラムの患者の一部の亜集団は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（例えば、不注意、多動性（hyperactivity）、及び衝動性）及び／又はチック（運動性チック又は声帯チック）の症状を示す。例えばＤＳＭ−５参照。
【００１６】
[0017]自閉症の症状、又は本開示のいずれかの症状の評価は、当該技術分野で公知の方法を用いて実施できる。例えば、自閉症の症状を評価する一つの方法は、様々な心理試験におけるベースラインからの変化量に基づいた臨床全般印象（ＣＧＩ(Clinical Global Impressions)）尺度である。これらの試験は、異常行動チェックリスト−コミュニティー版（ＡＢＣ−Ｃ(Aberrant Behavior Checklist-Community)）、コナーズの親用評価尺度(Conners Parent Rating Scale)及び自閉症診断観察検査（ＡＤＯＳ(Autism Diagnostic Observation Schedule)）などでありうる。自閉症の症状は、臨床医の個人的な臨床観察から、定期的な受診時に撮ったビデオ情報から、及び対象の介護者によって経時的に提供される情報からも評価することができる。本開示の組成物及び方法は、コナーズの親用評価尺度の評価スコアの少なくとも一つのディメンションにおいて少なくとも１ポイントの低下をもたらす。
【００１７】
[0018]上記及び本開示全体を通じて使用されている“有効量”という用語は、関係する障害、状態、又は副作用の治療に関して所望の結果を達成するために有効な量（用量及び必要な期間）のことを言う。当然のことながら、本発明の成分の有効量は、選択される特定の化合物、成分又は組成物、投与経路、及び各人に所望の結果を引き出す成分の能力に関してのみならず、緩和される病状又は状態の重症度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、及び治療される病的状態の重症度、特定の患者がその後従う併用薬物療法又は特別食などの要因、及び当業者が認識するであろうその他の要因などに関しても患者ごとに変動し、適切な用量は主治医の判断となるであろうことは理解されるはずである。投与計画は、改良された治療応答が提供されるように調整することができる。有効量は、治療上の有益効果が、成分の何らかの有毒又は有害作用を上回る量でもある。
【００１８】
[0019]“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形のことを言う。
【００１９】
[0020]“高い血中グルコース濃度”は、本明細書においては“高血糖”と互換的に使用され、２回の別個の機会における空腹時の血漿中血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上と定義される。
【００２０】
[0021]本発明の範囲内で、開示された化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で製造できる。“薬学的に許容可能な塩”とは、開示化合物の誘導体のことを言い、親化合物がその酸塩又塩基塩の製造により改変されている。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などであるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。例えば、そのような従来型の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などである。これらの生理学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、遊離アミン塩基を過剰の酸と共に水性アルコール中に溶解することにより、又は遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属の塩基又はアミンで中和することにより製造される。
【００２１】
[0022]本明細書中に記載の化合物は代替の形態で製造されてもよい。例えば、多くのアミノ含有化合物は酸付加塩として使用又は製造できる。多くの場合、そのような塩は化合物の単離及び取扱い特性を改良する。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書中に記載の化合物は、例えば、それらの塩酸塩又はトシル酸塩として使用又は製造できる。同形の結晶形、全てのキラル形及びラセミ体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及び酸塩水和物も本発明の範囲内に含まれると想定される。
【００２２】
[0023]本発明の一定の酸性又は塩基性化合物は双性イオンとして存在しうる。遊離酸、遊離塩基及び双性イオンを含む全ての形態の化合物が本発明の範囲内に含まれると想定される。アミノ基とカルボキシ基の両方を含有する化合物は、しばしばそれらの双性イオン形と平衡状態で存在することは当該技術分野では周知である。従って、例えばアミノ基及びカルボキシ基の両方を含有する本明細書中に記載のいずれの化合物も、それらの対応する双性イオンへの参照も含む。
【００２３】
[0024]“立体異性体”という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物のことを言う。“エナンチオマー”という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体のことを言う。
【００２４】
[0025]“投与する”という用語は、本発明の化合物又は組成物を直接投与するか、又は体内で等価の量の活性化合物又は物質を形成するプロドラッグ、誘導体又は類似体を投与することを意味する。
【００２５】
[0026]“対象”、“個人”、及び“患者”という用語は、本明細書中では互換的に使用され、本発明による医薬組成物を用いて治療（予防的治療を含む）が提供される動物、例えばヒトのことを言う。本明細書で使用されている“対象”という用語は、ヒト及びヒト以外の動物のことをいう。“ヒト以外の動物”及び“ヒト以外の哺乳動物”という用語は本明細書中では互換的に使用され、全ての脊椎動物、例えばヒト以外の霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯類（例えばマウス又はラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマなどの哺乳動物及び非哺乳動物、例えば爬虫類、両生類、ニワトリ、及びシチメンチョウを含む。
【００２６】
[0027]本明細書中で使用されている“阻害薬”という用語は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現又は活性を阻害するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全阻害は意味していない化合物を含む。どちらかと言えば、阻害は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現及び／又は活性を、所望の効果を生じるのに足る程度、及び時間阻害することを含む。
【００２７】
[0028]本明細書中で使用されている“プロモーター”という用語は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現又は活性を促進するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全促進は意味していない化合物を含む。どちらかと言えば、促進は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現及び／又は活性を、所望の効果を生じるのに足る程度、及び時間促進することを含む。
【００２８】
[0029]作用の何らかの特定機序に束縛されるつもりはないが、本発明によるチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は、血流中に分泌されるアドレナリンの量を低減することによって機能すると考えられている。
【００２９】
[0030]対象における腸の透過性亢進を治療するための方法を提供する。当該方法は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬を投与することを含みうる。他のそのような方法は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することを含む。このチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは同時に投与できる。
【００３０】
[0031]チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬、又はチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターの投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸又はそのいずれかの組合せを含む様々な経路を通じて実施できる。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて実施できる。
【００３１】
[0032]本発明の他の適切な態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは、５〜７日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターの投与と、１〜２日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターの非投与からなるサイクルで投与される。本発明の一部の適切な態様において、少なくとも６回の前記投与サイクルが実施される。本発明の一部の適切な態様において、２５ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬が投与される。
【００３２】
[0033]一定の態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は、チロシン誘導体である。チロシン誘導体は、立体異性体及びエナンチオマーを含む様々な異性体の形態で存在できる。チロシン誘導体は、例えば、Ｌ型又はＤ型の両方で存在できる。チロシン誘導体は、例えば、ラセミ体でも存在できる。代表的なチロシン誘導体は、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４  ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステルヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート  Ｈ−Ｄ−チロシン（ｔＢｕ）−アリルエステルヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｄ−チロシン−メチルエステルヒドロクロリド、メチル  Ｄ−チロシネートヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル・ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル−ヒドロクロリド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステルヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートヒドロクロリド、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステルヒドロクロリド、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル−Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンの一つ又は複数を含む。本発明の一定の態様��おいて、チロシン誘導体はα−メチル−Ｌ−チロシンである。他の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｄ−チロシンである。他の態様において、チロシン誘導体はラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである。
【００３３】
[0034]本発明の方法において、６０ｍｇのチロシン誘導体が経口投与され、２ｍｇ／ｍＬのチロシン誘導体懸濁液０．２５ｍＬが皮下投与される。
[0035]代表的なｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸及びカルバマゼピンなどである。本発明の適切な態様において、組成物は５ｍｇ〜２５ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインを含む。代表的な対象は哺乳動物などである。一定の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００３４】
[0036]本発明の一部の態様において、前記対象における前記腸の透過性亢進の進行を評価することをさらに含む方法が提供される。この評価段階は、前記投与段階の前又は前記投与段階の後に実施できる。
【００３５】
[0037]本発明の方法で治療できる代表的な状態は高血糖を含む。高血糖状態の症状は、多食症、多渇症、多尿症、目のかすみ、疲労（眠気）、体重減少、創傷治癒の遅延（切り傷、擦り傷など）、口渇、乾燥又は敏感肌、足又は踵のうずき、勃起障害、反復性感染、外耳感染（外耳炎）、心不整脈、昏迷、昏睡、及び発作などでありうる。本発明の方法で治療できる代表的な疾患は、糖尿病、自閉症、線維筋痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、又はクワシオルコルなどである。
【００３６】
[0038]阻害薬及び／又はプロモーターなどの薬学的活性分子の投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸又はそのいずれかの組合せを含む様々な経路を通じて実施できる。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて実施できる。
【００３７】
[0039]チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は、５〜７日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬の投与と、１〜２日間のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬の非投与からなるサイクルで投与することができる。チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は、少なくとも６回の前記サイクルにわたって投与することができる。本発明の一つの適切な態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は毎日投与される。本発明の別の適切な態様において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は１日数回投与される。
【００３８】
[0040]本発明による代表的な治療法は、それを必要とする対象に、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬又はチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを投与することを含む。この方法を提供する。
【００３９】
[0041]適切な態様は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターを含む医薬組成物を含みうる。チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬はチロシン誘導体でありうる。
【００４０】
[0042]本開示の好適な側面は、有効量のα−メチル−ＤＬ−チロシンを患者に投与することによる、患者における自閉症の治療法に向けられる。これらの方法は、ＤＳＭ−５に定義されている自閉症の診断マーカーの少なくとも一つの低減をもたらす。これらの方法はまた、異常行動チェックリスト−コミュニティー版（ＡＢＣ−Ｃ）、自閉症診断観察検査（ＡＤＯＳ）、及び／又はコナーズの親用評価尺度（ＣＰＲＳ）を用いて評価されたディメンションの少なくとも一つの低減をもたらす。これらの側面によれば、約１０〜２０００ｍｇのα−メチル−ＤＬ−チロシンを毎日投与、好ましくは１５０〜３００ｍｇのα−メチル−ＤＬ−チロシンを毎日投与する。α−メチル−ＤＬ−チロシンは好ましくは経口投与される。日用量は、１回量として投与されても、又は一日を通して実質的に等しい用量を投与されてもよい。３回の、実質的に等しい日用量のα−メチル−ＤＬ−チロシンが特に好適である。
【００４１】
[0043]これらの一部の側面において、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）をα−メチル−ＤＬ−チロシンと共に投与してもよい。ＧＡＢＡは、α−メチル−ＤＬ−チロシンと同時に投与できる。他の側面において、ＧＡＢＡは、α−メチル−ＤＬ−チロシンとは別に、すなわち一日の別の時間に投与されてもよい。一部の側面において、ＧＡＢＡは就寝前に投与される。典型的には、ＧＡＢＡの用量は約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば５、１０、１５、２０、２５、又は約３０ｍｇのＧＡＢＡであり、１５ｍｇのＧＡＢＡが特に好適である。
【００４２】
[0044]これらの他の側面において、α−メチル−ＤＬ−チロシンと任意のＧＡＢＡに加えて、ｐ４５０  ３Ａ４プロモーターが投与される。好適なｐ４５０  ３Ａ４プロモーターは、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、及びカルバマゼピンなどである。
【００４３】
[0045]アスペルガー障害（アスペルガー症候群）又は社会的コミュニケーション障害と診断されている対象を含む自閉症スペクトラムの対象で、ＡＤＨＤ及び／又はチックの症状もある対象は、本開示の方法を用いて治療できる。これらの側面においては、対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬と有効量のベータアドレナリンアゴニスト（ベータアゴニストとも呼ばれる）を投与できる。チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬は本明細書中に記載のいずれのチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬でもよいが、α−メチル−ＤＬ−チロシンが特に好適である。ベータアドレナリンアゴニストは当該技術分野で公知であり、例えば、アルブテロール(albuterol)、レバルブテロール(levalbuterol)、フェノテロール(fenoterol)、フォルモテロール(formoterol)、イソプロテレノール(isoproterenol)、メタプロテレノール(metaproterenol)、サルメテロール(salmeterol)、テルブタリン(terbutaline)、クレンブテロール(clenbuterol)、イソエタリン(isoetarine)、ピルブテロール(pirbuterol)、プロカテロール (procaterol)、リトドリン(ritodrine)、エピネフリン(epinephrine)、及びそれらの組合せなどである。アルブテロールが特に好適なベータアドレナリンアゴニストである。
【００４４】
[0046]これらの一定の側面において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とベータアドレナリン阻害薬は同時に投与される。他の側面において、ベータアドレナリン阻害薬はα−メチル−ＤＬ−チロシンとは別々に、すなわち一日の別の時間に投与される。これらの側面に従って、約１０〜２０００ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）が毎日投与され、好ましくは１５０〜３００ｍｇのチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）が毎日投与される。チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）は好ましくは経口投与される。日用量は、１回量として投与されても、又は一日を通して実質的に等しい用量が投与されてもよい。３回の、実質的に等しい日用量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬（例えばα−メチル−ＤＬ−チロシン）が特に好適である。
【００４５】
[0047]本開示に従って、疾患又は障害を治療するための記載の方法は、同じ疾患又は障害の治療に同じく有効であることが知られている治療法と組み合わせて使用することもできる。例えば、自閉症の行動及び症状は、自律神経伝達に影響を及ぼす化合物（例えばアンフェタミン、メチルフェニデートなど）、向精神薬（例えばリスペリドン）、神経伝達物質再取込み阻害薬（例えばフルオキセチン）、グルタミン酸作動性伝達を刺激する化合物（例えばＬＹ２１４００２３）、及び／又はコリン作動性神経伝達に影響を及ぼす化合物（例えばガランタミン）で治療できる。従って、本開示は、有効量のα−メチル−ＤＬ−チロシンと、有効量の自律神経伝達に影響を及ぼす化合物、向精神薬、神経伝達物質再取込み阻害薬、グルタミン酸作動性伝達を刺激する化合物、及び／又はコリン作動性神経伝達に影響を及ぼす化合物を投与することによる患者の自閉症の治療法にも向けられる。
【００４６】
[0048]また、本明細書において、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬とｐ４５０  ３Ａ４プロモーターをそれらの包装と共に含むキットも提供する。チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬はチロシン誘導体でありうる。チロシン誘導体は、異性体で存在できるチロシン誘導体を含みうる。チロシン誘導体は、そのＬ型又はそのＤ型のチロシン誘導体を含みうる。チロシン誘導体は、例えば、ラセミ体でも存在しうる。代表的なチロシン誘導体は、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４  ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステルヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート  Ｈ−Ｄ−チロシン（ｔＢｕ）−アリルエステルヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル  ２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｄ−チロシン−ｏｍｅヒドロクロリド、メチル  Ｄ−チロシネートヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル・ヒドロクロリド、Ｄ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｈ−Ｄ−チロシンメチルエステル−ヒドロクロリド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステルヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートヒドロクロリド、メチル  （２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートヒドロクロリド、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステルヒドロクロリド、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−チロシン（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−チロシン（３−ＮＯ２）−ＯＨ、α−メチル−Ｌ−チロシン、α−メチル��Ｄ−チロシン、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンの一つ又は複数を含む。本発明の一定の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｌ−チロシンである。本発明の他の特定の態様において、チロシン誘導体はα−メチル−Ｄ−チロシンである。他の態様において、チロシン誘導体はラセミ体のα−メチル−ＤＬ−チロシンである。
【００４７】
[0049]以下の実施例は、前述の開示を補足し、本明細書中に記載されている主題をより良く理解するために提供される。これらの実施例は記載された主題を制限するものと見なされるべきではない。本明細書中に記載された実施例及び態様は単に説明を目的としたものであること、それを踏まえて様々な修正又は変更が当業者には明らかであり、それらは本発明の真の範囲内に含まれ、その範囲から逸脱することなく為されうることは理解されるはずである。
【実施例】
【００４８】
実施例１
[0050]最初に２００人の患者をスクリーニングした。研究基準に合致する３０人の対象が同意した。９人の対象は、研究に同意する前から高い血中グルコース濃度（高血糖）を有していた。
【００４９】
[0051]高い血中グルコース濃度（高血糖）は、２回の別個の機会における空腹時の血漿中血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上と定義される。患者の平均年齢は６２歳で、患者の年齢中央値は６０歳であった。６人の患者が女性、３人の患者が男性であった。５人の患者は５０〜６０歳で、４人の患者は６０歳を超えていた。
【００５０】
[0052]研究対象患者に、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬（すなわちα−メチル−ＤＬ  チロシン）、メラニンプロモーター（すなわちメラノタンII(melanotan II)）、ｐ４５０  ３Ａ４プロモーター（すなわち５，５−ジフェニルヒダントイン）、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害薬（すなわちＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン）を含む治療計画で化合物を投与した。これらの化合物は、６週間にわたって週５日、週サイクルの間に１日又は２日の休みを入れて投与された。血糖値は、全対象に対して２週間に１回モニターされた。血糖値は、２週間ごとに日常的な血糖検査と、それをフォローする臨床血糖検査により、決定された。
【００５１】
[0053]およそ２〜４週間後、全９人の対象とも、２回の別個の機会における空腹時の血漿中血糖値が１２５ｍｇ／ｄｌ以下と定義される正常血糖値を有していた。
[0054]概して、上記治療は、治療に関連する有害事象もなく対象によく耐容され、治療に対して１００％の応答と報告された。
【００５２】
実施例２
[0055]患者をスクリーニングし、彼らが自閉症スペクトラム障害のＤＳＭ−Ｖ基準にどの程度合致しているかを評価する。基準を満たす患者のサブグループに、用量５０〜１００ｍｇ、１日３回のチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬（すなわちα−メチル−ＤＬ  チロシン）を含む治療計画を施す。別のサブグループには、さらに用量３０ｍｇ、１日１回のｐ４５０  ３Ａ４プロモーター（すなわち５，５−ジフェニルヒダントイン）を含む治療計画を施す。ガンマ−アミノ酪酸は、睡眠を補助し、チック及び歯ぎしりなどの反復行動を沈静化するために、どちらのサブグループにも就寝前に１５ｍｇの用量で投与されてもよい。必要に応じて、脳のガバナンスを補助するためにバソプレッシンを投与する。治療計画のそれぞれの実行後に、対象がＤＳＭ−Ｖ基準を満たす程度の変化を再度評価する。
【００５３】
実施例３：自閉症の治療におけるＡＭＰＴの使用に関する盲検化無作為化プラセボ対照第２相試験
[0056]試験デザイン：盲検化、無作為化、２群、８週間の治療期間後、さらに次の１８週間にわたる休薬中の追跡調査のための受診を含む合計２６週間の試験参加。治療群はＬ１−７９単独又はプラセボからなる。
【００５４】
[0057]サンプルサイズ：Ｌ１−７９  Ｎ＝３０、プラセボ  Ｎ＝１０
[0058]試験集団：参加基準に合致し、調査者の意見で成績の良い１２歳を超える自閉症患者。
【００５５】
[0059]主な選択基準：インフォームド・コンセント文書への署名、正常の臨床検査値、ＤＳＭ−５に準拠した自閉症の診断、適格であるとされるＡＤＯＳスコア、プロトコルを完了するための十分に高い機能、少なくとも２週間の向精神薬非使用、ＡＢＣ−Ｃスコア＞１２。
【００５６】
[0060]主な除外基準：脆弱性Ｘ症候群、てんかん、補完代替薬の使用、何らかの併存疾患、その他の精神障害、範囲外の検査値。
[0061]実験治療：Ｌ１−７９は薬物Ｄｅｍｓｅｒのラセミ体である。毎日×８週間投与した後、第１０、１３及び２６週に追跡。
【００５７】
[0062]非実験治療：プラセボ
[0063]用量及び投与：Ｌ１−７９又はプラセボを、無作為化して、９０ｍｇの用量で１日３回（ＴＩＤ）経口投与。
【００５８】
[0064]評価スケジュール：患者は８週間の上記スケジュールの治療を受けながら、第１〜８週は毎週の治療評価、次いで第１０、１３及び２６週に治療後の追跡受診。
[0065]安全対策：定期的にスケジュールされた詳細な現病歴聴取と診察、バイタルサイン、ＣＢＣ、百分率、血小板数、尿検査、血清酵素（下記を含む）：総タンパク質、アルブミン、グルコース、ＢＵＮ、クレアチニン、直接及び総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、リン、カルシウム、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ナトリウム、カリウム、クロリド、ビカーボネート、Ｔ４、ＴＳＨ、及び有害事象の評価。独立したＤＭＣが患者の安全確保のために本試験の実施を監督する。
【００５９】
[0066]試験期間：最大５０週間（１２週間の募集、３８週間の治療と追跡）。
[0067]試験の評価項目：主要評価項目は、異常行動チェックリスト−コミュニティー版（ＡＢＣ−Ｃ）、コナーズの親用評価尺度及び自閉症診断観察検査（ＡＤＯＳ）を含む様々な心理試験におけるベースラインからの変化に基づいた臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度に反映される主治医の評価のほか、診療所での個人的な観察から、そして定期的な受診時（このプロトコルごと）に撮ったビデオ情報から、及び試験期間中に介護者によって提供される情報による評価である。
【００６０】
実施例４
[0068]α−メチル−ＤＬ  チロシン（ＡＭＰＴ）を３人の患者に投与した。この群の患者は、ＤＳＭ−５の自閉症の定義下で認定され、治療された。表１参照。
【００６１】
【表１】
2018511639.tif 000003
【００６２】
[0069]異常行動チェックリスト−コミュニティー版（ＡＢＣ−Ｃ）、自閉症診断観察検査（ＡＤＯＳ）、コナーズの親用評価尺度（ＣＰＲＳ）、及び臨床全般印象を用いて疾患を評価した。受診ごとにビデオ撮影もした。
【００６３】
[0070]これらの患者のうちの２人のこの観察の最初の３週間にわたるデータを以下の表に示す。コナーズの親用評価尺度のデータを図１に示す。これらの臨床改善はすぐに始まるようで、しかも持続性がある。数週間及び数ヶ月にわたる継続的な改善が観察された。２人の患者には投与初日に軽度の疲労が見られた以外、有害事象は報告されなかった。
【００６４】
【表２】
2018511639.tif 000004
【００６５】
【表３】
2018511639.tif 000005
【００６６】
【表４】
2018511639.tif 000006
【図１】
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【国際調査報告】
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