(57)【要約】  本発明は、特定の投与計画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法および投与計画に従ってがんを治療することに用いるための医薬組成物を提供する。本発明は、対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象における脂肪肉腫を治療する方法およびＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫の治療することに用いるための医薬組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って、経口投与される医薬組成物
【化１】
2018531273.tif 000011
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド。
【請求項２】
投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
投薬スケジュールが、約９０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投薬スケジュールが、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
投薬スケジュールが、約１２０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
がんが脂肪肉腫である、請求項１から６のいずれか一項に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【請求項８】
がんが脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、請求項７に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少なくとも１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、医薬組成物。
【請求項１０】
化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物またはその塩が、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物またはその塩が、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物またはその塩が、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物またはその塩が、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物またはその塩が、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物またはその塩が、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物またはその塩が、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、医薬組成物
【化２】
2018531273.tif 000012
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド。
【請求項２０】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、請求項９から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
がんが、脂肪肉腫である、請求項９から３５のいずれか一項に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【請求項３７】
がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、請求項３６に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【請求項３８】
化合物またはその塩が、式（ＩＩ）に示される、ｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物の形態である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【化３】
2018531273.tif 000013
【請求項３９】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、脂肪肉腫の治療することに用いるための医薬組成物。
【請求項４０】
脂肪肉腫が脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんをそれを必要とする対象において治療する方法であって、特定の投与計画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む方法、および投与計画に従ってがんを治療することに用いるための医薬組成物に関する。本発明は、脂肪肉腫をそれを必要とする対象において治療する方法であって、対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む方法、およびＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＭ２は、染色体１２ｑ１３−１５に位置し、ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質の負の制御因子である。９０ｋＤａのＭＤＭ２タンパク質は、そのＮ末端にあるｐ５３結合ドメインおよびｐ５３をユビキチン化するＥ３リガーゼとして機能する、そのＣ末端にあるＲＩＮＧ（ｒｅａｌｌｙ  ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅ）ドメインを含有する。細胞刺激およびストレスによる野生型ｐ５３の活性化は、Ｎ末端でのＭＤＭ２のｐ５３への結合をもたらして、ｐ５３の転写活性化を阻害し、ユビキチン−プロテアソーム経路を介したｐ５３の分解を促進する。したがって、ＭＤＭ２は、ｐ５３媒介アポトーシスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞中の重要な発癌活性はＭＤＭ２に起因する可能性がある。いくつかの場合では、ＭＤＭ２は、例えばＭＤＭ２の選択的スプライス型を有する細胞中において、ｐ５３経路に依存しない発癌を引き起こす可能性がある（Ｈ．Ａ．Ｓｔｅｉｎｍａｎら、２００４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９（６）：４８７７−４８８６）。したがって、いくつかのＭＤＭ２阻害剤はがんを治療するため開発され、これには（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド（ＷＯ２０１２／１２１３６１および米国特許出願公開第２０１２／０２６４７３８Ａ）が含まれる。
【０００３】
脂肪肉腫（ＬＰＳ）は、ヒトにおける、最も一般的な軟部組織肉腫（ＳＴＳ）サブタイプの１つであり、ＳＴＳケースの約１８から２６％を含む。ＬＰＳは、高分化型（ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）タイプ（ＷＤ、４６から５４％）、脱分化型タイプ（ＤＤ、１８から２６％）、粘液様／円形細胞タイプ（１３から２８％）および多形性タイプ（７から８％）の４つのサブタイプに分類することができる。染色体１２ｑ１３−１５の増幅は、ＷＤ／ＤＤ  ＬＰＳにおいて頻繁（すなわち、約９０％の患者まで）に見出される（Ｃｏｉｎｄｒｅら、２０１０、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ．Ａｒｃｈ．、４５６：１６７−１７９、Ｍｏｍａｎｄら、１９９８、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２６（１５）：３４５３−３４５９、およびＲａｙｂｕｒｎら、２００５、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５：２７−４１）。したがって、一部のＭＤＭ２アンタゴニストは、脂肪肉腫の治療薬として開発された（Ｒａｙ−Ｃｏｑｕａｒｄら、２０１２、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．、１３：１１３３−１１４０）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、特定の投与計画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法および前記投与計画に従ってがんを治療することに用いるための医薬組成物を提供する。本発明は、対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象における脂肪肉腫を治療する方法およびＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物も提供する。
【０００５】
固体がんおよびリンパ腫が、８０から２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に周期性投薬（ＱＤ２１／２８またはＱＤ２８／２８）を投与することを含む投与計画に従って
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド（以下「化合物１」とも称される）またはその薬学的に許容される塩を対象に経口投与することによって治療することができることを発明者らは発見した。脂肪肉腫が、化合物１で治療することができることも発明者らは発見した。
【０００６】
本発明は、以下を提供する：
（１）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の該化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って経口投与される、医薬組成物。
【化１】
2018531273.tif 000002
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド
（２）投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）投薬スケジュールが、約９０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（５）投薬スケジュールが、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（６）投薬スケジュールが、約１２０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（７）がんが、脂肪肉腫である、上記（１）から（６）のいずれか１つに記載の、それを必要とする対象におけるがんを治療することに用いるための、医薬組成物。
（８）がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、上記（７）に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための、医薬組成物。
（９）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための、医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少なくとも１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、医薬組成物。
（１０）化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１２）化合物またはその塩が、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１３）化合物またはその塩が、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１４）化合物またはその塩が、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１５）化合物またはその塩が、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１６）化合物またはその塩が、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１７）化合物またはその塩が、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１８）化合物またはその塩が、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１９）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、医薬組成物。
【化２】
2018531273.tif 000003
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド
（２０）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２１）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２２）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２３）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２４）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２５）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２６）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２７）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２８）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２９）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３０）各サイクルが、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３１）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３２）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３３）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３４）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３５）各サイクルが、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない、上記（９）から（１９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３６）がんが、脂肪肉腫である、上記（９）から（３５）のいずれか１つに記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
（３７）がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、上記（３６）に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
（３８）化合物またはその塩が、式（ＩＩ）に示される、ｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物の形態である（以下「化合物２」とも称される）、上記（１）から（３７）のいずれか１つに記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【化３】
2018531273.tif 000004
（３９）  （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、脂肪肉腫の治療することに用いるための医薬組成物。
（４０）脂肪肉腫が、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する、上記（３９）に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】臨床研究における全ての評価可能な対象（ｎ＝２３）において最良の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す図である。脂肪肉腫を有する対象は、バー上に文字「Ｌ」によって示される。ベースラインは、化合物２の最初の用量の前にとられた最後の非欠損値として定義した。各対象について、全ての標的病変に対する直径の和におけるベースラインからの最良（最小）パーセント変化は、縦のバーによって表される。「ＰＤ」および「ＳＤ」という用語は、それぞれ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に定義されるとおり、進行および安定を意味する。
【０００８】
【図２】臨床研究における脂肪肉腫に罹患している全ての対象（ｎ＝１３）において最良の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す図である。ＷＤおよびＤＤ脂肪肉腫を有する対象は、それぞれ、バー上に文字「ＷＤ」および「ＤＤ」によって示される。ベースラインは、化合物２の最初の用量の前にとられた最後の非欠損値として定義した。各対象について、全ての標的病変に対する直径の和におけるベースラインからの最良（最小）パーセント変化は、縦のバーによって表される。「ＰＤ」および「ＳＤ」という用語は、それぞれ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に定義されるとおり、進行および安定を意味する。
【発明の具体的な説明】
【０００９】
本明細書で使用される「含む」という用語は、オープンエンドで、包括的であることが意図され、追加の記載していない特性を排除しなく、クローズドな用語「からなる」または「本質的にからなる」を包含する。
【００１０】
「対象」という用語は、がんに罹患しているかまたは罹患している疑いのある哺乳動物、特にヒトを表す。対象は、他の療法によって以前から治療されてきたかまたは治療された対象であり得る。対象は、ヒト成人であり得る。
【００１１】
「治療する」という用語は、固形腫瘍ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１におけるＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎに従って医師によって決定することができる、疾患の重症度を低下させることまたは疾患の進行を遅くすることを表す。
【００１２】
「ＭＤＭ２」という用語は、ｐ５３と相互作用し、ｐ５３の分解を引き起こすことができる、Ｅ３ユビキチンリガーゼを表す。本明細書で使用される「ＭＤＭ２」は、マウスＭＤＭ２およびＭＤＭ２のヒトオルソログ（「Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２」または「ＨＤＭ２」とも称される）を含むが、これらに限定されない。「ＭＤＭ２阻害剤」という用語は、ｐ５３の分解におけるＭＤＭ２機能または活性を阻害する阻害剤を表す。
【００１３】
「結合」という用語は、ある核酸分子から別のもの（またはそれ自体への）へのハイブリダイゼーション；ポリペプチド、タンパク質、またはペプチドと抗体との会合；または別のタンパク質もしくは核酸分子とタンパク質の会合などの、２つの物質または分子間の相互作用または会合を一般的に表す。その結合の検出を可能にするのに十分な量のオリゴヌクレオチド分子がその標的核酸分子と塩基対を形成するかまたはハイブリダイズしている場合、オリゴヌクレオチド分子は、標的核酸分子に結合するかまたは安定に結合する。優先的に、結合は、ある分子が別の分子に高親和性で結合し、異種分子に低親和性で結合する会合を表す。結合は、標的／オリゴヌクレオチド複合体の物理的または機能的性質によってなどの当業者に公知の任意の手順によって検出され得る。例えば、結合は、生合成プロセス、例えば、遺伝子の発現、ＤＮＡ複製、転写、翻訳などに及ぼす観察可能な効果があるかどうかを決定することによって機能的に検出され得る。
【００１４】
本明細書で使用される「遺伝子」という用語は、ＲＮＡ転写物として対象において発現される、ＤＮＡ配列を表す；遺伝子は完全長遺伝子（タンパク質をコードする、またはノンコーディング）であり得る。
【００１５】
本発明に関連して使用される「遺伝子発現」は、遺伝子でコードされた遺伝情報を遺伝子の転写（例えば、ＲＮＡポリメラーゼの酵素作用によって媒介される）を介してＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、またはｓｎＲＮＡ）に、タンパク質をコードする遺伝子に関しては、ｍＲＮＡの「翻訳」を介してタンパク質に変換するプロセスを意味する。
【００１６】
本明細書で使用される「がん」という用語は、治療されないままの場合、周囲の組織に侵入し、他の器官に広がる、すなわち、悪性になり得る異常な成長または異常に成長している細胞を表す、新生物および腫瘍を包含すると理解される。新生物は、新生物の結果として形成される細胞で構成される組織の異常成長（または塊）であり、良性または悪性の細胞の異常な成長と増殖である。新生物および腫瘍は、前がん性およびがん性細胞ならびに組織の異常な成長を含み得て、これが治療されない場合、正常細胞よりも急速に成長し、成長し続け、正常細胞と栄養素を求めて競争することになる。新生物は、これらに限定されないが、中空または液体で満たされた腫瘍さらに、血液細胞新生物形成または新生物、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄腫などの固形および非固形腫瘍を含み得る。
【００１７】
「がん」という用語は、身体内または身体上の様々な起源、様々なタイプおよびサブタイプ、ならびに器官、組織および細胞試料ならびに検体、例えば、その生物学的試料または検体の新生物および腫瘍を包含することも意図されている。例示的に、適切ながん試料または検体は、ヒト、例えば、がんのための治療を受けている患者、または獣医学的対象から得られた臨床試料を含めた、任意の従来の生物学的試料または検体を含む。試料は、組織の疾患のまたは健康な部分である組織の一部、または組織全体を表し得る。組織試料は、当技術分野で公知であり、実行されている任意の方法または手順を用いることによって、対象から得ることができる。
【００１８】
「脂肪肉腫」という用語は、顕微鏡下の組織切片中で脂肪細胞に似ている、成人において最も一般的な軟部組織肉腫の１つである。脂肪肉腫は、軟部組織肉腫の約１８から２６％を示す。その病理学的な研究によれば、脂肪肉腫は、高分化型（ＷＤ、４６から５４％）、脱分化型（ＤＤ、１８から２６％）、粘液様／円形細胞（１３から２８％）、および多形性（７から８％）脂肪肉腫の４つのサブタイプに分類することができる。染色体１２ｑ１３−１５増幅は、脂肪肉腫、例えば、ＷＤまたはＤＤ脂肪肉腫に罹患している対象において頻繁に見出される。ＭＤＭ２遺伝子が染色体１２ｑ１３−１５に位置することが公知であり、したがってＭＤＭ２遺伝子が脂肪肉腫に罹患している対象において頻繁に増幅されることが推定される。
【００１９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的無毒な酸または塩基付加塩である、活性化合物の塩を表す。酸付加塩の非限定の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、およびメタンスルホン酸塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される溶媒和物またはその塩を含む。溶媒和物は、１つの分子と１つまたは複数の溶媒分子の化学量論的な複合体である。薬学的に許容される溶媒和物の非限定の例は、溶媒としての水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、およびアセテートを含む。溶媒として水を含有する溶媒和物は、水和物である。本発明の好ましい実施形態において、化合物の薬学的に許容される塩は、水和物およびより好ましくは一水和物であり得る。
【００２０】
本明細書で使用される「約」という用語は、その用語に続く特定の値および特定の値の±１０％の値の範囲を表す。例えば、「約１００」という語句は、このケースにおいて特定の値である１００および９０から１１０の範囲を表す。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物：
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩（そのｐ−トルエンスルホン酸塩を含む）は、ＭＤＭ２阻害剤の１つとして開示される（参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１２１３６１の実施例７０および米国特許出願公開第２０１２／０２６４７３８Ａ号の実施例７０を参照されたい）。
【化４】
2018531273.tif 000005
別段の記載がない限り、式（Ｉ）の化合物は、その化合物ならびにその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される溶媒和物、およびプロドラッグを意味する。
【００２２】
本発明の最も好ましい実施形態の１つにおいて、この化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり得る：
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド  モノ（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）一水和物（その化合物のモノｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物とも称される）。
【化５】
2018531273.tif 000006
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、対象におけるがんを治療するため、本発明の投薬スケジュールに従ってがんに罹患している対象に１日１回投与することができる。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量で対象に経口投与することができる。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇの１日用量で対象に経口投与することができる。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約８０ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約８０ｍｇから約１００ｍｇ、さらにより好ましくは約９０ｍｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口投与することができる。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口投与することができる。本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口投与することができる。本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日用量で、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間以上、対象に経口投与することができる。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される。この実施形態において、投薬期間は、好ましくは少なくとも１５日、より好ましくは約１５日から約２５日の間、さらにより好ましくは約２１日であり、１日投薬量は、好ましくは約８０ｍｇから約１００ｍｇまたは約１００ｍｇから１４０ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇまたは約１２０ｍｇである。別の実施形態において、投薬期間は、好ましくは少なくとも１５日、より好ましくは約１５日から約２５日の間、さらにより好ましくは約２１日であり、１日投薬量は、好ましくは約１４０ｍｇから約１８０ｍｇまたは約１８０ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇまたは約２１０ｍｇである。特定の実施形態において、投薬期間は、少なくとも１５日であり、１日投薬量は、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇである。別の実施形態において、投薬期間は、少なくとも１５日であり、１日投薬量は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇである。特定の実施形態において、投薬期間は、少なくとも１５日であり、１日投薬量は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇである。別の実施形態において、投薬期間は、少なくとも１５日であり、１日投薬量は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇである。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１２０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１２０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明のより特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約９０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約９０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１６０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１６０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約２１０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、より好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、より好ましくは約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物約２１０ｍｇの１日用量で、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与することができ、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、上記で言及した用量で毎日投与され、続いての約７日の休薬期間では、そのいずれの化合物も投与されない。
【００３２】
本発明において、治療されるがんは、固形がんおよび血液がんを含むが、これらに限定されない。本発明において治療される固形がんは、軟部組織肉腫、例えば、脂肪肉腫、メラノーマ、神経内分泌がん、腺様嚢胞がん、平滑筋肉腫、結腸直腸がん、腎臓がん、肺がん、脊索腫、唾液腺癌、副腎皮質癌、および上顎洞腺癌を含むが、これらに限定されない。本発明において治療される血液がんは、リンパ腫を含むが、これに限定されない。本発明の好ましい実施形態において、治療される固形がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫であり得る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＭ２阻害剤として作用することができる。ＭＤＭ２は、ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質の負の制御因子である。９０ｋＤａのＭＤＭ２タンパク質は、そのＮ末端にあるｐ５３結合ドメインおよびｐ５３をユビキチン化するＥ３リガーゼとして機能する、そのＣ末端にあるＲＩＮＧ（ｒｅａｌｌｙ  ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅ）ドメインを含有する。細胞刺激およびストレスによる野生型ｐ５３の活性化は、Ｎ末端でのＭＤＭ２のｐ５３への結合をもたらして、ｐ５３の転写活性化を阻害し、ユビキチン−プロテアソーム経路を介したｐ５３の分解を促進する。したがって、ＭＤＭ２は、ｐ５３媒介アポトーシスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞中の重要な発癌活性はＭＤＭ２に起因する可能性がある。いくつかの場合では、ＭＤＭ２は、例えばＭＤＭ２の選択的スプライス型を有する細胞中において、ｐ５３経路に依存しない発癌を引き起こす可能性がある（Ｈ．Ａ．Ｓｔｅｉｎｍａｎら、２００４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９（６）：４８７７−４８８６）。加えて、ヒトがんの約５０％は、ＴＰ５３遺伝子に変異またはこの欠失を有することが観察されている。ＭＤＭ２は、例えば、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、食道がん、白血病、非ホジキンリンパ腫および肉腫を含めた多くのヒトがんにおいて過剰発現されている。ＭＤＭ２の過剰発現は、肉腫、神経膠腫および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する個体における予後不良と正に相関することが報告されている。
【００３４】
したがって、本発明において治療されるがんは、増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有するかまたはがんにおいて過剰発現されているＭＤＭ２を有することが好ましい。本発明の特定の実施形態において、本発明において治療されるがんは、がんのゲノムにおいて増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫であり得る。
【００３５】
本発明において治療されるがんが、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子を有することも好ましい。本発明の特定の実施形態において、本発明において治療されるがんは、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子を有する脂肪肉腫（例えば、ＤＤまたはＷＤ脂肪肉腫）であり得る。
【００３６】
本発明のさらに特定の実施形態において、本発明において治療されるがんは、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子および増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫であり得る。
【００３７】
これらの特定の実施形態において、がんのゲノムにおいて野生型ＴＰ５３遺伝子および／または増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有するがんは、ＭＤＭ２阻害剤として作用することができる、式（Ｉ）の化合物の投与によって効果的に治療することができる。
【００３８】
本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って対象に経口投与される。
【００３９】
本発明の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って対象に経口投与される。
【００４０】
本発明の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物を対象に投与することを含む投薬スケジュールに従って対象に経口投与され、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。特定の実施形態において、１日用量は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。
【００４１】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与される。特定の実施形態において、１日投薬量は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間である。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間であり、１日投薬量は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇである。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は約２１日であり、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、または投薬期間は約２１日であり、１日投薬量は約１２０ｍｇである。
【００４２】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与される。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間であり、１日投薬量は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇである。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は約２１日であり、かつ１日投薬量は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、かつ１日投薬量は約１６０ｍｇであり、または投薬期間は約２１日であり、かつ１日投薬量は約１６０ｍｇである。
【００４３】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与される。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間であり、かつ１日投薬量は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇである。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は約２１日であり、かつ１日投薬量は約１８０ｍｇから約２５０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、かつ１日投薬量は約２１０ｍｇであり、または投薬期間は約２１日であり、かつ１日投薬量は約２１０ｍｇである。
【００４４】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日または少なくとも１５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与される。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約１５日から約２５日の間、より好ましくは約２１日である。本発明の特定の実施形態において、投薬期間は、約２１日であり、かつ１日投薬量は、約８０ｍｇから約１００ｍｇである。
【００４５】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００４６】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００４７】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００４８】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００４９】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００５０】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００５１】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは、約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００５２】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日対象に投与され、続いての約７日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。
【００５３】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、約８０ｍｇから約１４０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００５４】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００５５】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約２１０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００５６】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約１４０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１２０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００５７】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えば、ＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１６０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００５８】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約２１０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約２１０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００５９】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、対象に経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物約８０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されない。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約８０ｍｇから約１００ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００６０】
本発明の実施形態において、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための本発明の医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、ここで、各サイクルは、約１５日から約２５日、好ましくは、約２１日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての約５日から約１０日、好ましくは約７日の休薬期間では、その化合物は投与されず、ここで、がんは、脂肪肉腫、例えばＤＤまたはＷＤの脂肪肉腫である。本発明の特定の実施形態において、１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約１５日から約２５日の間であり、休薬期間は約５日から約１０日の間である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約８０ｍｇから約１００ｍｇの間であり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。本発明の別の特定の実施形態において、１日投薬量は約９０ｍｇであり、投薬期間は約２１日であり、休薬期間は約７日である。
【００６１】
本発明の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤（例えば、ビヒクル、アジュバントおよび増量剤などの添加物、粘度増強剤、接着剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、錠剤滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、抗酸化剤、保存剤、保湿剤、乳白剤、艶出し剤、甘味剤、アロマ、風味剤、および着色剤）を含み得、経口投与のための医薬組成物として調製することができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野の当業者によって製剤化することができる。経口投与のための医薬組成物は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、および油性または水性の懸濁液であり得る。薬学的溶液剤は、薬学的に許容される酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を使用して、酸付加塩を形成させることによって作ることができる。
【００６３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１２１３６１の実施例７０およびＷＯ２０１４／０３８６０６の実施例７に従って当業者によって容易に調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、結晶の形態に調製され得る。
【００６４】
本発明の別の態様において、それを必要とする対象において、がんを治療するため、投薬スケジュールに従って治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に経口的に毎日投与することを含む方法が提供され、ここで、投薬スケジュールは、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間、より好ましくは約１２０ｍｇである。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間、より好ましくは約１６０ｍｇである。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間、より好ましくは約２１０ｍｇである。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約８０ｍｇから約１００ｍｇの間、より好ましくは約９０ｍｇである。好ましい実施形態において、治療されるがんは、脂肪肉腫、特に脂肪肉腫のゲノムにおいて増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫であり得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物であり得る。
【００６５】
本発明の実施形態において、それを必要とする対象において、がんを治療する方法であって、周期性投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を毎日経口投与することを含む方法が提供され、ここで、各サイクルは、１５日から２５日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、化合物またはその塩の約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与され、続いての５日から１０日の休薬期間では、該化合物およびその塩のいずれも投与されない。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間、より好ましくは約１２０ｍｇである。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間、より好ましくは約１６０ｍｇである。投薬スケジュールの好ましい実施形態において、化合物またはその塩の１日用量は、好ましくは約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの間、より好ましくは約２１０ｍｇである。好ましい実施形態において、治療されるがんは、脂肪肉腫、特に脂肪肉腫のゲノムにおいて増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫であり得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物であり得る。
【００６６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、追加の抗腫瘍剤との組合せにおいて使用され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、追加の抗腫瘍剤との組合せにおいて使用され得る。その例は、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍植物成分、ＢＲＭ（生物反応修飾物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍抗体、分子標的薬、および他の抗腫瘍剤を含む。本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との組合せにおいて使用される抗腫瘍剤は、ＭＤＭ２阻害剤であってもなくてもよい。
【００６７】
より具体的には、アルキル化剤の例としては、以下が挙げられる：アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ベンダムスチンおよびクロランブシル；アミジンアルキル化剤、例えばカルボコンおよびチオテパ；エポキシドアルキル化剤、例えばジブロモマンニトールおよびジブロモズルシトール；ニトロソ尿素アルキル化剤、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチン塩酸塩、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、およびラニムスチン；およびブスルファン、インプロスルファントシレート、およびダカルバジン。
【００６８】
様々な代謝拮抗物質の例としては、以下が挙げられる：プリン代謝拮抗物質、例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、およびチオイノシン；ピリミジン代謝拮抗物質、例えばフルオロウラシル、テガフール、テガフール−ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン、およびエノシタビン；および葉酸代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよびトリメトレキセート。
【００６９】
抗腫瘍抗生物質の例としては、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシン、およびエピルビシン；およびクロモマイシンＡ３およびアクチノマイシンＤが挙げられる。
【００７０】
抗腫瘍植物成分およびそれらの誘導体の例としては、以下が挙げられる：ビンカアルカロイド、例えばビンデシン、ビンクリスチン、およびビンブラスチン；タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル；およびエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド。
【００７１】
ＢＲＭの例としては、腫瘍壊死因子およびインドメタシンが挙げられる。
【００７２】
ホルモンの例としては、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、メドロキシプロゲステロン、およびメピチオスタンが挙げられる。
【００７３】
ビタミンの例としては、ビタミンＣおよびビタミンＡが挙げられる。
【００７４】
抗腫瘍抗体および分子標的薬の例としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、ラムシルマブ、イマチニブメシル酸塩、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パゾパニブ、パルボシクリブ、パノビノスタット、ソラフェニブ、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、およびキザルチニブが挙げられる。
【００７５】
他の抗腫瘍剤の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ミトタン、リュープロレリン、ゴセレリン酢酸塩、カンプトセシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、シゾフラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシ尿素、ウベニメクス、アザシチジン、デシタビン、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、エリブリン、トレチノイン、およびクレスチンが挙げられる。
【００７６】
以下の実施例は例示的な目的だけのために提供され、本発明が実施例に限定されないことが理解される。
【実施例１】
【００７７】
この実施例は、試験化合物（「化合物２」とも称される）に関する特定の投与計画が、がんの治療において予想外に良好な結果を示した臨床研究を記載する。
【００７８】
試験化合物
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミド  モノ（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）一水和物（化合物２）を、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１２１３６１およびＷＯ２０１４／０３８６０６において記載されるように調製した。
【００７９】
対象適格性基準
固形腫瘍／リンパ腫対象に関する組み入れ基準：
１．標準的な治療に対して再発性を有するかまたは難治性であるか、またはそれに対して標準的な治療が利用可能ではない、組織学的または細胞学的に記録に記載されている進行性固形腫瘍またはリンパ腫を有する。
２．１８歳以上の男性または女性。
３．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス０〜１を有する。
４．十分な骨髄機能、十分な腎臓機能、十分な肝臓機能、および十分な血液凝固機能を有する。
【００８０】
研究の用量漸増パートに登録される対象の人口統計／特性は、表１に要約されたとおりであった。
【表１】
2018531273.tif 000007
【００８１】
投与計画  化合物２を、薬学的に許容される担体（賦形剤、可塑剤、崩壊薬および滑沢剤）を含む経口カプセルとして投与した。化合物２を、２８日サイクルの１日目から２１日目（ＱＤ２１／２８）に対象に１日１回投与した。安全性を評価する目的で、代替的な薬物投与スケジュールを、上記スケジュールを使用して固形腫瘍および／またはリンパ腫対象における化合物２の最大耐量（ＭＴＤ）を決定した後に、検討した。対象は、薬物投与の２時間前および１時間後の間に食物を避けることによる絶食条件において化合物２を投与された。ＭＴＤを決定するための化合物２の用量漸増を、過量制限を伴う漸増原則（ＥＷＯＣ）の後にＢａｙｅｓｉａｎロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用する改変された連続再評価法（ｍＣＲＭ）によってガイドした。用量漸増を、イヌにおける３ｍｇ／ｋｇの重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）に基づいて、１５ｍｇ／日での化合物２の開始用量で進行性固形腫瘍またはリンパ腫を有する対象において開始した。
【００８２】
用量制限毒性の定義  ＤＬＴを、各用量レベルコホートにおける観察期間（サイクル１）の間に発生する疾患または疾患−関連プロセスに寄与しえない任意の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）として定義したところ、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４に従うグレード３以上であった。グレード２以上の非疾患−関連の有害事象（ＡＥ）の結果として、最初の２１日における化合物２の処方された用量（すなわち、１６日）の少なくとも７５％を完了できない対象は、ＤＬＴを有すると考えられた。
【００８３】
腫瘍評価  対象が最初の９サイクルの研究に残っている間、２サイクル毎に、および次いでその後３サイクル毎（サイクルの開始３、５、７、および９、次いでサイクル１２、１５など）内に、腫瘍評価をベースラインで行なった。
【００８４】
腫瘍再生検  化合物２への獲得耐性の見込まれる機構を探索するため、任意選択での腫瘍再生検は、標準応答判定基準によって初期の完全応答／部分応答を達成しているが、療法の間、好ましくは新しい療法を開始する前に、進行性疾患を後で発生した対象に対する化合物２治療の最終用量のあと３０日内に行なった。
【００８５】
ＴＰ５３遺伝子型判定、対象登録および早期中断の選択肢
腫瘍ＴＰ５３遺伝子型判定を、全ての登録された対象において、保管されたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）または凍結した試料を使用して行なった。ＴＰ５３野生型状態の確認は、化合物２投薬の前に必要とされなかった。研究の間、化合物２が開始された後にＴＰ５３遺伝子中に非同義変異、挿入または欠失を含有することが対象に見出される事象において、治験責任医師および対象は、遺伝子型判定結果について告知され、早期に試験薬を中断するとの選択肢を与えられた。
【００８６】
研究期間  治療サイクルの数は、この研究において固定されなかった。対象の同意の撤回、進行、または許容できない毒性の非存在下で、治療から臨床上の利益を継続して得る対象は、医師の判断で治療を継続した。プロトコールにextension phaseにおいても継続的処置がなされ、処置がなされた患者のデータは、別のデータベースに収集した。
【００８７】
治療群  オープンラベル、単一群での用量漸増研究において、各対象は、化合物２を２８日サイクルの１から２１日に経口的に１日１回受けた。
【００８８】
安全性パラメータ  安全性プロファイルは、ＡＥ、身体的な検査所見、バイタルサイン測定、臨床検査測定、およびＥＣＧ記録に基づいていた。少なくとも１用量の化合物２を受けた全ての対象を、安全性分析に含めた。
【００８９】
腫瘍応答  応答評価を、行程スケジュールに従って、または疾患進行が疑われる場合に、行なった。Ｘ線撮影評価には、全ての影響を受けた部位のコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）を含めた。加えて、リンパ腫を有する対象は、（18Ｆ）フッ化デオキシグルコース−ポジトロン放出断層撮影ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンを受けた。腫瘍応答は、固形腫瘍を有する対象に関してＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準およびリンパ腫を有する対象に関して改正ＩＷＧ判定基準に従って医師によって評価された。測定可能な腫瘍の最長径の和における最大パーセント変化に対する記述統計値を、提供した。各対象に対するＳＬＤにおけるスクリーニングからの最大パーセント変化のウォーターフォールプロットを、進行性固形悪性疾患およびリンパ腫を有する対象に関して提示した。加えて、ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンに対する記述統計値を、改正ＩＷＧ判定基準に従ってリンパ腫の対象に関して提供した。
【００９０】
結果
３４名の対象が第１相研究の用量漸増パートに登録され、そのうち３１名の対象が用量制限毒性（ＤＬＴ）に関して評価可能であった。対象は、４２歳と７９歳の間の範囲の年齢であり、中央値年齢は５９．５歳であった。１３の異なる腫瘍タイプを有する対象は、そのうち７６．５％がＴＰ５３野生型であり、研究に登録され、脂肪肉腫の対象が最も頻繁（ｎ＝１５；４４．１％）であった。薬物を、２８日サイクルのうち２１日においてＱＤスケジュール（ＱＤ２１／２８）で、１５ｍｇから開始して、３０、６０、１２０および１６０ｍｇから最高試験用量の２４０ｍｇまでの７つの増加する用量レベルで研究した。２８日サイクルにおいて毎日投与の代替スケジュール（ＱＤ２８／２８）における９０ｍｇ用量も研究した。最大耐量（ＭＴＤ）は、１２０ｍｇであると決定され、ＱＤ２１／２８スケジュールにおいて１３名の対象のうち２ＤＬＴを伴っていた。ＱＤ２８／２８スケジュールにおける９０ｍｇも、この投与スケジュールにおいてＭＴＤであると決定され、９名の対象のうち１名はＤＬＴを経験した。
【００９１】
２３名の対象が、この研究においてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づく有効性に関して評価可能であった。大部分の対象（２３名のうち２１名）は、３名の対象において１０％超腫瘍縮小を伴う、最良の腫瘍応答として安定（ＳＤ）を経験した（図１）。多くの対象について持続性がある安定が見られ、全集団の、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は５．７２カ月間であった。興味深いことに、最大の腫瘍縮小および最も持続性がある安定は、高分化型または脱分化型（ＷＤ／ＤＤ）の脂肪肉腫を有する対象に関して見られた（表２、図２）。脂肪肉腫の対象中の３および６カ月間ＰＦＳ割合は、それぞれ９１．７％および７６．４％であった（表２）。脂肪肉腫対象中の１２カ月間ＰＦＳ割合が５７．３％であったとの結果にさらに注目するべきである（表２）。Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）は、１２週間ＰＦＳが４０％超であるものとしてセカンドライン軟部組織肉腫における活性剤についての判定基準を定義した。したがって、脂肪肉腫における本発明者らの有効性結果は、履歴データとの比較で有利であった。
【表２】
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【００９２】
因果関係が無関係の任意の治療サイクルでの任意のグレードの、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、対象の９７．１％において観察され、そのうち５５．９％はグレード３以上の重症度であった。因果関係が無関係の最も一般的なＴＥＡＥは、好中球減少症（１７．６％）、血小板減少症（３２．４％）、貧血（３８．２％）、悪心（６４．７％）、嘔吐（３５．３％）、下痢（３５．３％）、便秘（２３．５）、食欲減退（５０．０％）、味覚不全（２０．６％）、疲労（５２．９％）、呼吸困難（２６．５％）、低アルブミン血症（３２．４％）、末梢性浮腫（１７．６％）および高血糖（２９．４％）であった。最も一般的な薬物関連ＴＥＡＥは、ＭＤＭ２阻害剤のオンターゲットの毒性効果と一致する、血液学的なもの（血小板減少症、貧血、好中球減少症）、胃腸的なもの（悪心、嘔吐および下痢）、および疲労［Ｌｉｌｌｉａｎ  Ｌ．Ｓｉｕら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３２：５ｓ、２０１４  （ｓｕｐｐｌ；  ａｂｓｔｒ  ２５３５）およびＩｓａｂｅｌｌｅ  Ｒａｙ−Ｃｏｑｕａｒｄら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１３（１１）：１１３３−１１４０  （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１２）］であった。４週間を超える用量の中止または中断をもたらす長期の血小板減少症は、８名の対象に見られ、２名は１２０ｍｇ  ＱＤ２１／２８のＭＴＤで治療された。１２０ｍｇ  ＱＤ２１／２８での１３名の対象のうち９名および９０ｍｇ  ＱＤ２８／２８での９名の対象のうち６名（２種の投与スケジュールでのＭＴＤ）は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）  ｖ４．０  グレード≧３  ＴＥＡＥを経験し、血小板減少症が最も顕著であった（表３）。合計６名の対象は、ＤＬＴを経験し、そのうち全てがＭＴＤ以上の用量であった（表４）。ＭＴＤでの全て３つのＤＬＴは、開始サイクル２における１週間超の遅延をもたらす血小板減少症に起因して出現した。血液学的な悪性疾患を有する患者は、１６０ｍｇを許容した。
【００９３】
【表３】
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【００９４】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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