(57)【要約】  １以上の免疫刺激剤と組み合わせて、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体でがんを治療する方法が提供される。【選択図】図３
2018512430.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんの治療方法であって、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、以下のカテゴリー：
ａ．  Ｔ細胞又はＮＫ細胞上に見られる免疫刺激分子などの共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニスト；
ｂ．  Ｔ細胞又はＮＫ細胞上に見られる免疫刺激分子などの共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニスト；
ｃ．  ＬＡＧ−３、ガレクチン１、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、ＩＬＴ４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＰＩ３Ｋデルタ又はＩＤＯのアンタゴニスト；
ｄ．  Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３、ＣＤ２８Ｈ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＦＮα、ＳＴＩＮＧのアゴニスト、又はＴＬＲ２／４アゴニストなどのＴｏｌｌ様受容体アゴニスト；
ｅ．  Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７−Ｈ６といった膜結合タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに結合する薬剤；
ｆ．  ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｅＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＬ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ若しくはＮＧＦβといったＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合するか、又はＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合する共刺激若しくは共抑制分子に結合する薬剤；
ｇ．  ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦなどのＴ細胞活性化を抑制するサイトカインをアンタゴナイズするか又は妨げる薬剤；
ｈ．  ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１及びＩＦＮαといったＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニスト；及び
ｉ．  ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２又はＣＣＲといったケモカインのアンタゴニスト
のうちの１以上に該当する薬剤から選択される少なくとも１の免疫刺激剤とを対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
少なくとも１の免疫刺激剤が抗ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストを含み、かつ任意選択的に請求項１の（ａ）〜（ｈ）に記載の少なくとも１の追加の免疫刺激剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＤ４０アゴニストが、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体のＣＤＲを含む抗ＣＤ４０抗体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗ＣＤ４０抗体が、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
抗ＣＤ４０抗体が、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＣＤ４０アゴニストが組換えＣＤ４０Ｌを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤が同時に又は逐次的に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤が同時に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与する前に、少なくとも１の免疫刺激剤の１用量以上が投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
免疫刺激剤を投与する前に、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の１用量以上が投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
がんが、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、結腸がん、乳がん、骨がん、皮膚がん、子宮がん、胃がん、胃がん、リンパ腫、リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、前立腺がん、中皮腫及び腎臓がんから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
がんが、手術、化学療法、放射線療法又はそれらの組み合わせから選択される治療後に再発又は進行する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がｉｎ  ｖｉｔｒｏでリガンド誘発性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
抗体が、
ａ）  配列番号３９の配列を含む重鎖と配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）  配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；及び
ｃ）  配列番号５３の配列を含む重鎖と配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
抗体がヒト化抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗体がＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、以下のカテゴリー：
ａ．  Ｔ細胞又はＮＫ細胞上に見られる免疫刺激分子などの共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニスト；
ｂ．  Ｔ細胞又はＮＫ細胞上に見られる免疫刺激分子などの共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニスト；
ｃ．  ＬＡＧ−３、ガレクチン１、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、ＩＬＴ４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＰＩ３Ｋデルタ又はＩＤＯのアンタゴニスト；
ｄ．  Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３、ＣＤ２８Ｈ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＦＮα、ＳＴＩＮＧのアゴニスト、又はＴＬＲ２／４アゴニストなどのＴｏｌｌ様受容体アゴニスト；
ｅ．  Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７−Ｈ６といった膜結合タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに結合する薬剤；
ｆ．  ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｅＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＬ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ若しくはＮＧＦβといったＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合するか、又はＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合している共刺激若しくは共抑制分子に結合する薬剤；
ｇ．  ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦといったＴ細胞活性化を抑制するサイトカインをアンタゴナイズするか又は妨げる薬剤；
ｈ．  ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１及びＩＦＮαといったＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニスト；及び
ｉ．  ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２又はＣＣＲといったケモカインのアンタゴニスト
のうちの１以上に該当する薬剤から選択される少なくとも１の免疫刺激剤とを含む組成物。
【請求項１９】
少なくとも１の免疫刺激剤が抗ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストと、任意選択的に請求項１８の（ａ）〜（ｈ）に記載の少なくとも１の追加の免疫刺激剤とをさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＣＤ４０アゴニストが、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体のＣＤＲを含む抗ＣＤ４０抗体を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＣＤ４０アゴニストが、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ４０抗体を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
抗ＣＤ４０抗体が、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＣＤ４０アゴニストが組換えＣＤ４０Ｌを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、
ａ）  配列番号３９の配列を含む重鎖と配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）  配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）  配列番号５３の配列を含む重鎖と配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がヒト化抗体である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項２４又は請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤が各々別個の区画又は容器内に存在する、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤が混合又は共に配合される、請求項１８から２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
がんの治療における使用のための、請求項１８から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
がんの治療用医薬の調製のための、請求項１８から２８のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３１】
がんが、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、結腸がん、乳がん、骨がん、皮膚がん、子宮がん、胃がん、胃がん、リンパ腫、リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、前立腺がん、中皮腫及び腎臓がんから選択される、請求項２９又は３０の組成物又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月１３日出願の米国仮特許出願第６２／１４６７６６号及び２０１５年７月１０日出願の同第６２／１９０９４５号の利益を主張するものであり、これらの各々は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
１以上の免疫刺激剤と組み合わせて、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体でがんを治療する方法。
【背景技術】
【０００３】
コロニー刺激因子１受容体（本明細書ではＣＳＦ１Ｒと称され、当該技術分野ではＦＭＳ、ＦＩＭ２、Ｃ−ＦＭＳ、Ｍ−ＣＳＦ受容体及びＣＤ１５ともいう）は、Ｎ末端細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を有する１回膜貫通型受容体及びチロシンキナーゼ活性を有するＣ末端細胞内ドメインである。ＣＳＦ１Ｒ又はインターロイキン３４リガンド（本明細書ではＩＬ−３４という； Lin et al., Science 320: 807-11 (2008))のＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合は、受容体二量体化、ＣＳＦ１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ活性のアップレギュレーション、ＣＳＦ１Ｒチロシン残基のリン酸化、及び下流シグナル伝達事象をもたらす。ＣＳＦ１又はＩＬ−３４によるＣＳＦ１Ｒ活性化は、単球及びマクロファージ、並びに破骨細胞、樹状細胞及びミクログリアなどの他の単球細胞系の輸送、生存、増殖及び分化をもたらす。
【０００４】
多くの腫瘍細胞又は腫瘍間質細胞がＣＳＦ１Ｒを介して単球／マクロファージ細胞を活性化するＣＳＦ１を産生することが見出されている。腫瘍中のＣＳＦ１のレベルは、腫瘍中の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）のレベルと相関することが示されている。高レベルのＴＡＭは、大多数のがんにおいて患者の予後不良と相関することが見出されている。さらに、ＣＳＦ１は、例えばマウスのヒト乳がん異種移植片において、腫瘍増殖及び転移への進行を促進することが見出されている。例えば、Paulus et al., Cancer Res. 66: 4349-56 (2006）を参照のこと。さらに、ＣＳＦ１Ｒは、骨転移における溶骨性骨破壊において役割を担う。例えば、Ohno et al., Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43 (2006)を参照のこと。ＴＡＭは、部分的に、免疫抑制性サイトカインの放出及びＴ細胞阻害性表面タンパク質の発現による抗腫瘍Ｔ細胞エフェクター機能の抑制によって、腫瘍増殖を促進する。したがって、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体は、がんを治療する方法において有用であり得る。
【０００５】
いくつかの腫瘍細胞は、例えば免疫調節遺伝子の発現を変化させることで免疫応答を抑制することにより、免疫系による検出を少なくとも部分的に回避することができる。例えば、身体内の免疫刺激及び免疫抑制分子双方の相対濃度は、適応免疫応答を調節し得る。抑制分子の比較的高レベル発現及び／又は特定の刺激分子の発現低下は、適応免疫応答をダウンレギュレートするチェックポイント又はスイッチを生成し得る。適応免疫応答をアップレギュレートすることによって、又は自然免疫応答を刺激することによってこの効果を妨げる薬剤は、潜在的ながん療法である。
【０００６】
がんにおける免疫応答を調節する薬剤、例えば免疫刺激剤などの併用レジメンは、応答の深さ及び耐久性を増すことができ、単剤のみには応答しない患者にも有効性を広げることができる。
【発明の概要】
【０００７】
いくつかの実施態様において、対象に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤を投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法が提供される。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストを含むが、いくつかの実施様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞などの免疫細胞上に見られる共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞などの免疫細胞上に見られる共刺激分子を含む免疫刺激分子のアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＮＫ細胞などの自然免疫に関わる細胞上に見られる共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＮＫ細胞などの自然免疫に関わる細胞上に見られる共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様において、この組み合わせは、治療される対象における抗原特異的Ｔ細胞応答及び／又は該対象における自然免疫応答を増強する。いくつかの実施態様において、この組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又は免疫刺激剤単独の投与と比較して、異種移植モデルなどの動物のがんモデルにおける抗腫瘍応答の改善をもたらす。いくつかの実施態様において、この組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又は免疫刺激剤単独の投与と比較して、異種移植モデルなどの動物のがんモデルにおいて相乗的な応答をもたらす。
【０００８】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞の活性化の抑制剤のアンタゴニストを含むが、いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞の活性化の刺激剤のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ−３、ガレクチン１、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、ＩＬＴ４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＰＩ３Ｋデルタ又はＩＤＯのアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３、ＣＤ２８Ｈ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＦＮα、ＳＴＩＮＧのアゴニスト、又はＴＬＲ２／４アゴニストなどのＴｏｌｌ様受容体アゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７−Ｈ６といった膜結合タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに結合する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｅＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＬ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ若しくはＮＧＦβといったＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合するか、又はＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合している共刺激若しくは共抑制分子に結合する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦといったＴ細胞活性化を抑制するサイトカインをアンタゴナイズするか又は妨げる薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２又はＣＣＲ４といったケモカインのアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１及びＩＦＮαといったＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、抗体を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、例えばメソテリン標的化ワクチン又はＣＲＳ−２０７などの減弱化リステリアがんワクチンといったワクチンを含んでいてもよい。上記のアンタゴニスト、アゴニスト及び結合剤のいずれか１以上を、本明細書に記載の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれか１以上と組み合わせてもよい。
【０００９】
いくつかの実施態様において、少なくとも１の免疫刺激剤が、上記の少なくとも１の免疫刺激剤と任意選択的に組み合わせたＣＤ４０アゴニストを含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは、抗体である。いくつかの実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体のＣＤＲを含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体である。いくつかの実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは、組換えＣＤ４０Ｌである。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＤ４０アゴニスト及び上記のもののいずれかからの少なくとも１の追加の免疫刺激剤を含む。例えば、上記の免疫刺激剤のいずれか１以上を、本明細書に記載の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれか１以上と、及びＣＤ４０アゴニスト抗体又は組換えＣＤ４０ＬなどのＣＤ４０アゴニスト、例えば上記抗ＣＤ４０抗体のいずれか１つと組み合わせてもよい。
【００１０】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤は、同時に又は逐次的に投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤は、同時に投与される。いくつかの実施態様において、少なくとも１の免疫刺激剤の１用量以上が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与前に投与される。いくつかの実施態様において、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与前に、少なくとも１の免疫刺激剤による治療を１クール受けた。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１の免疫刺激剤による治療の２クール目の期間中に投与される。いくつかの実施態様において、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与前に、少なくとも１の免疫刺激剤を少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３又は少なくとも４用量摂取した。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤の少なくとも１用量が、抗ＣＳＦ１Ｒ抑制剤と同時に投与される。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも１の免疫刺激剤の投与の前に、１用量以上の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与される。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも１の免疫刺激剤の投与の前に、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を少なくとも２、少なくとも３又は少なくとも４用量摂取した。いくつかの実施態様において、少なくとも１用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、少なくとも１の免疫刺激剤と同時に投与される。
【００１１】
いくつかの実施態様において、がんは、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、子宮内膜がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、結腸がん、乳がん、骨がん、皮膚がん、子宮がん、胃がん(gastric cancer)、胃がん(stomach cancer)、リンパ腫、リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、前立腺がん、中皮腫及び腎臓がんから選択される。いくつかの実施態様において、がんは、手術、化学療法、放射線療法又はそれらの組み合わせから選択される治療後に再発又は進行する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と少なくとも１の免疫刺激剤とを含む組成物が提供される。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞の活性化の抑制剤のアンタゴニストを含むが、いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞の活性化の刺激剤のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ−３、ガレクチン１、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、ＩＬＴ４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＰＩ３Ｋデルタ又はＩＤＯのアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３、ＣＤ２８Ｈ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＦＮα、ＳＴＩＮＧのアゴニスト、又はＴＬＲ２／４アゴニストなどのＴｏｌｌ様受容体アゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７−Ｈ６といった膜結合タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに結合する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｅＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＬ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ若しくはＮＧＦβといったＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合するか、又はＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合している共刺激若しくは共抑制分子に結合する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦといったＴ細胞活性化を抑制するサイトカインをアンタゴナイズするか又は妨げる薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１及びＩＦＮαといったＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２又はＣＣＲ４といったケモカインのアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、抗体を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、例えばメソテリン標的化ワクチン又はＣＲＳ−２０７などの減弱化リステリアがんワクチンといったワクチンを含んでいてもよい。
【００１３】
いくつかの実施態様において、組成物は、本明細書に記載の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれか１以上と組み合わせた、上記のアンタゴニスト、アゴニスト及び結合剤のいずれか１以上を含む。組成物は、各治療剤を別個の容器又は区画に入れることができ、あるいは２種類以上の治療剤を一緒に混ぜて入れてもよい。
【００１４】
いくつかの実施態様において、組成物は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＣＤ４０アゴニストを、任意選択的に上記の少なくとも１の他の免疫刺激剤と共に含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体のＣＤＲを含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＰ−８７０、８９３；ダセツズマブ；ＳＥＡ−ＣＤ４０；ＡＤＣ−１０１３；ＲＯ７００９７８９；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４から選択される抗体である。いくつかの実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは、組換えＣＤ４０Ｌである。いくつかの実施態様において、組成物は、本明細書に記載の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれか１以上、及び、ＣＤ４０アゴニスト抗体又は組換えＣＤ４０ＬなどのＣＤ４０アゴニスト（例えば上記抗ＣＤ４０抗体のいずれか１つ）の双方と上記のように組み合わせた上記の免疫刺激剤のいずれか１以上を含む。組成物は、各治療剤を別個の容器又は区画に入れることができ、あるいは２種類以上の治療剤を一緒に混ぜて入れてもよい。
【００１５】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の抗体重鎖及び／又は抗体軽鎖は、以下に記載の構造を有し得る。
【００１６】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。本明細書に記載の方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。
【００１７】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２及びＨＣ  ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１５、１６及び１７；（ｂ）配列番号２１、２２及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７、２８及び２９から選択される配列セットを含み得る。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１８、１９及び２０；（ｂ）配列番号２４、２５及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０、３１及び３２から選択される配列セットを含み得る。
【００１８】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２及びＨＣ  ＣＤＲ３を含み得、ここでＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２及びＨＣ  ＣＤＲ３は（ａ）配列番号１５、１６及び１７；（ｂ）配列番号２１、２２及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７、２８及び２９から選択される配列セットを含み、かつ、該軽鎖は、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３を含み得、ここでＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１８、１９及び２０；（ｂ）配列番号２４、２５及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０、３１及び３２から選択される配列セットを含む。
【００１９】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％，又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号１０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号１１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号１２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｃ）配列番号１３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号１４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｄ）配列番号３９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｅ）配列番号４０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｆ）配列番号４１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｇ）配列番号３９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｈ）配列番号４０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｉ）配列番号４１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；及び（ｊ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％，又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４８と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｋ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｌ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号５０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｍ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４８と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｎ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号４９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｏ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号５０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｐ）配列番号４４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号５１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｑ）配列番号４４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号５２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；（ｒ）配列番号４５と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号５１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖；又は（ｓ）配列番号４５と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む重鎖及び配列番号５２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列を含む軽鎖を含み得る。
【００２０】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ  抗体は、（ａ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）  ＣＤＲ１と、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２と、配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３とを含む重鎖、及び配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１と、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２と、配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３とを含む軽鎖、（ｂ）配列番号２１の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１と、配列番号２２の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２と、配列番号２３の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３とを含む重鎖、及び配列番号２４の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１と、配列番号２５の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２と、配列番号２６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３とを有する軽鎖、又は（ｃ）配列番号２７の配列を有する重鎖（ＨＣ）  ＣＤＲ１と、配列番号２８の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２と、配列番号２９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３とを含む重鎖、及び配列番号３０の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１と、配列番号３１の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２と、配列番号３２の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３とを含む軽鎖を含み得る。
【００２１】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６０の配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６１の配列を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８の配列を含む重鎖及び配列番号６５の配列を含む軽鎖を含み得る。
いくつかの実施態様において、抗体は、重鎖と軽鎖を含み、この場合抗体は、（ａ）配列番号５３の配列からなる重鎖及び配列番号６０の配列からなる軽鎖；（ｂ）配列番号５３の配列からなる重鎖及び配列番号６１の配列からなる軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８の配列からなる重鎖及び配列番号６５の配列からなる軽鎖を含む。
【００２２】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒト化抗体であてもよい。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’及び（Ｆａｂ’）２から選択してよい。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、キメラ抗体である。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択してよい。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩｇＧであってもよい。本明細書に記載の方法のいずれにおいても、抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ２とすることができる。
【００２３】
本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒトＣＳＦ１Ｒ及び／又はカニクイザルＣＳＦ１Ｒに結合することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合を遮断することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１及びＩＬ−３４双方のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導性のＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１−及び／又はＩＬ−３４誘導性のＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ．未満の親和性（ＫＤ）でヒトＣＳＦ１Ｒに結合することができる。本明細書に記載の組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４の存在下での単球増殖及び／又は生存応答を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ−Ｃ】実施例１で論じている、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６の各々に対するヒト化重鎖可変領域のアライメントを示す。四角で囲んだ残基は、対応するマウス残基に戻されたヒトアクセプター配列中のアミノ酸である。
【図２Ａ−Ｃ】実施例１で論じている、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６の各々に対するヒト化軽鎖可変領域のアライメントを示す。四角で囲んだアミノ酸は、対応するマウス残基に戻されたヒトアクセプター配列中の残基である。
【図３】抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び抗ＣＤ４０抗体の組み合わせが、いずれかの療法単独よりもＭＣ３８腫瘍マウスモデルにおいてより腫瘍増殖を抑制すること実証することを示している。
【図４Ａ−Ｂ】１１日目（図４Ａ）及び１３日目（図４Ｂ）における個々のマウスの腫瘍体積を示す。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＣＤ４０抗体との組み合わせは、双方の時点でいずれかの療法単独よりも有意に良好に機能した。
【図５】試験に用いたマウスの体重を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、多くのがんの病因に関与し、予後不良と相関する。ＴＡＭは、複数の機構による抗腫瘍応答を抑制することができる。ＴＡＭは、腫瘍内樹状細胞の細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する能力を抑制するように作用するＴＧＦb及びＩＬ−１０などの抗炎症性サイトカインを発現する（Ruffell et al., 2014, Cancer Cell）。ＴＡＭはまた、免疫抑制制御性Ｔ細胞を腫瘍内に補充するケモカインを発現する。さらに、ＴＡＭは、Ｔ細胞活性化及び機能を直接抑制するように作用するＴ細胞阻害剤受容体ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４のリガンドを発現する。ＣＳＦ１Ｒの阻害は、マウスモデル及びヒト腫瘍における免疫抑制性ＴＡＭを減少させることができる。例えば、Ries et al., 2014, Cancer Cell, 25: 846-859; Pyontech et al., 2013, Nature Med., 19: 1264-1272; 及びZhu et al., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069を参照のこと。免疫抑制を低下させることによって作用するＣＳＦ１Ｒ遮断とは対照的に、免疫刺激剤は、免疫応答を刺激することによって作用する。
【００２６】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのものであって、記載される内容を制限するものとして解釈されない。
【００２７】
定義
別途定義するものを除き、本発明に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、分脈上別段の必要がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００２８】
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養及び形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）、酵素反応、及び精製技術に関連して使用される例示的な技術は、当該技術分野で既知である。そのような技術及び手順の多くは、例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))等に記載されている。さらに、化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤及び送達、並びに患者の治療のための例示的な技術もまた、当該技術分野で既知である。
【００２９】
本願において、別途指定のない限り、「又は（ｏｒ）」は、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。多数従属クレームの文脈において、「又は」の使用は、１より多い先行する独立又は従属クレームを択一的な形式によってのみ引用する。また、「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」又は「構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」といった用語は、１つの単位を含む要素及び構成要素と、別途指定のない限り、２つ以上のサブユニットを含む要素及び構成要素の双方を包含する。
【００３０】
本開示に従って利用される場合、以下の用語は、別途指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００３１】
「核酸分子」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用することができ、ヌクレオチドのポリマーを指す。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然及び／又は非天然ヌクレオチドを含有し得、限定されないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びＰＮＡを含む。「核酸配列」は、核酸分子又はポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの直鎖状配列を指す。
【００３２】
「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、最小の長さに限定されない。そのようなアミノ酸残基のポリマーは、天然又は非天然アミノ酸残基を含有し得、限定されないが、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体及び多量体のアミノ酸残基を含む。完全長タンパク質及びその断片の双方が、この定義に包含される。該用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化等も含む。さらに、本発明の目的のために、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、欠失、付加及び置換等の天然配列に対する修飾（一般に、本質的に保存的である）を含むタンパク質を指す。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発によるような、意図的なものであってもよく、又はタンパク質を産生する宿主の突然変異若しくはＰＣＲ増幅によるエラーによるなど、偶発的なものであってもよい。
【００３３】
「ＣＳＦ１Ｒ」という用語は、本明細書では、Ｎ末端ＥＣＤ、膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインを含み、Ｎ末端リーダー配列を伴うか又は伴わない完全長ＣＳＦ１Ｒを指す。いくつかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒは、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＣＳＦ１Ｒである。
【００３４】
本明細書で使用する「免疫刺激剤」という用語は、共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストとして作用するか、又は、共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニストとして作用するかのいずれかによって免疫系を刺激する分子を指す。免疫刺激剤は、抗体若しくは抗体断片、その他のタンパク質又はワクチンなどの生物学的物質であってもよく、あるいは小分子薬物であってもよい。「免疫刺激分子」は、免疫応答を増強、刺激、誘導又は「ターンオン」するように作用する受容体又はリガンドを含む。本明細書で定義される免疫刺激分子は、共刺激分子を含む。「免疫抑制分子」は、免疫応答を低減、阻害、抑制又は「ターンオフ」するように作用する受容体又はリガンドを含む。本明細書で定義される免疫抑制分子は、共抑制分子を含む。そのような免疫刺激性及び免疫抑制分子は、例えば、Ｔ細胞などの免疫細胞上に見出される受容体若しくはリガンド、又はＮＫ細胞などの先天性免疫に関与する細胞上に見られる受容体又はリガンドであり得る。
【００３５】
「Ｂ細胞表面抗原ＣＤ４０」及び「ＣＤ４０」という用語は、本明細書では、Ｎ末端ＥＣＤ、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含み、Ｎ末端リーダー配列を伴うか又は伴わない完全長ＣＤ４０を指す。いくつかの実施態様において、ＣＤ４０は、配列番号９６のアミノ酸配列（シグナル配列を有する前駆体）又は配列番号９７のアミノ酸配列（シグナル配列を有しない成熟型）を有するヒトＣＤ４０である。
【００３６】
用語「ＣＤ４０アゴニスト」は、ＣＤ４０と相互作用し、ＣＤ４０活性を増強する部分を指す。非限定的で例示的なＣＤ４０活性には、ＣＤ４０によるシグナル伝達、抗原提示活性の増強、炎症促進性サイトカインの誘導、及び腫瘍殺傷活性の誘導が含まれる。いくつかの実施態様では、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体である。
【００３７】
用語「抗ＣＤ４０抗体」は、ＣＤ４０に特異的に結合する抗体を指す。本明細書で使用される「抗ＣＤ４０抗体」という用語は、別途指示がない限り、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を指す。
【００３８】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体に関して、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４などのリガンの「結合を遮断する」という用語及びその文法上の変化形は、ＣＳＦ１Ｒと、例えばＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４などのＣＳＦ１Ｒリガンドとの間の相互作用を阻害する能力をいうのに用いられる。そのような阻害は、例えば、ＣＳＦ１Ｒ上の重複する結合部位及び／又はリガンド親和性を変化させる抗体等によって誘導されるＣＳＦ１Ｒの立体構造変化のために、機構によって起こり得る。「機能的」と呼ばれる抗体及び抗体断片は、そのような特性を有することによって特徴付けられる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「抗体」は、重鎖の少なくとも相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む分子を指し、該分子は抗原に結合する能力を有する。抗体という用語は、限定されないが、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２等、抗原に結合する能力を有する断片を含む。抗体という用語はまた、限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びマウス、ヒト、カニクイザル等の様々な種の抗体も含む。
【００４０】
いくつかの実施態様において、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗体は、重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部とを含む少なくとも１つの重鎖と、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域の少なくとも一部とを含む少なくとも１の軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、抗体は、各重鎖が重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部とを含む２つの重鎖と、各軽鎖が軽鎖可変領域と軽鎖定常領域の少なくとも一部とを含む２つの軽鎖を含む。本明細書で使用される場合、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又は、例えば６つのＣＤＲ（３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲ）すべてを含むその他任意の抗体は、重鎖及び軽鎖を有すると考えられる。いくつかのそのような実施態様では、重鎖は、３つの重鎖ＣＤＲを含む抗体の領域であり、軽鎖は、３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体の領域である。
【００４１】
本明細書で使用される「重鎖可変領域」という用語は、重鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む領域を指す。いくつかの実施態様において、重鎖可変領域はまた、ＦＲ１の少なくとも一部及び／又はＦＲ４の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様において、重鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基２６から３５に対応し、重鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０から６５に対応し、重鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基９５から１０２に対応する。例えば、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987及び1991, NIH, Bethesda, Md.);及び図１を参照されたい。いくつかの実施態様において、重鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基３１から３５に対応し、重鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０から６５に対応し、重鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基９５から１０２に対応する。同文献参照。
【００４２】
本明細書で使用される「重鎖定常領域」という用語は、少なくとも３つの重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む領域を指す。非限定的で例示的な重鎖定常領域には、γ、δ及びαが含まれる。非限定的で例示的な重鎖定常領域には、ε及びμも含まれる。各重鎖定常領域は、抗体のアイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体である。ある特定のアイソタイプは、さらにサブクラスに分けることができる。例えば、ＩｇＧ抗体は、限定されないが、ＩｇＧ１（γ１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）及びＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体を含み；ＩｇＡ抗体は、限定されないが、ＩｇＡ１（α１定常領域を含む）及びＩｇＡ２（α２定常領域を含む）抗体を含み；並びにＩｇＭ抗体は、限定されないが、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含む。
【００４３】
いくつかの実施態様において、重鎖定常領域は、抗体に所望の特性を付与する１つ以上の突然変異（又は置換）、付加又は欠失を含む。非限定的で例示的な突然変異は、ＩｇＧ４ヒンジ領域（定常ドメインＨ１とＣＨ２の間）におけるＳ２４１Ｐ突然変異であり、ＩｇＧ１における対応するモチーフに類似している。いくつかの実施態様では、その突然変異は、より安定なＩｇＧ４抗体を生じる。例えばAngal et al., Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom et al., Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman et al., Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001)を参照されたい。
【００４４】
本明細書で使用される「重鎖」という用語は、リーダー配列を伴うか又は伴わない、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施態様において、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される「完全長重鎖」という用語は、リーダー配列を伴うか又は伴わない、重鎖可変領域と重鎖定常領域とを含むポリペプチドを指す。
【００４５】
本明細書で使用される「軽鎖可変領域」という用語は、軽鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む領域を指す。いくつかの実施態様において、軽鎖可変領域は、ＦＲ１及び／又はＦＲ４も含む。いくつかの実施態様において、軽鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基２４から３４に対応し、軽鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０から５６に対応し、軽鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基８９から９７に対応する。例えば、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987及び1991, NIH, Bethesda, Md.)；及び図１を参照されたい。
【００４６】
本明細書で使用される「軽鎖定常領域」という用語は、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定的で例示的な軽鎖定常領域には、λ及びκも含まれる。
【００４７】
本明細書で使用される「軽鎖」という用語は、リーダー配列を伴うか又は伴わない、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施態様において、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される「完全長軽鎖」という用語は、リーダー配列を伴うか又は伴わない、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域とを含むポリペプチドを指す。
【００４８】
本明細書で使用される「キメラ抗体」は、第１の種（マウス、ラット、カニクイザル等）由来の少なくとも１の可変領域と、第２の種（例えばヒト、カニクイザルなど）由来の少なくとも１の定常領域とを含む抗体を指す。いくつかの実施態様において、キメラ抗体は、少なくとも１のマウス可変領域と少なくとも１のヒト定常領域とを含む。いくつかの実施態様において、キメラ抗体は、少なくとも１のカニクイザル可変領域と少なくとも１のヒト定常領域とを含む。いくつかの実施態様において、キメラ抗体は、少なくとも１のラット可変領域と少なくとも１マウス定常領域とを含む。いくつかの実施態様において、キメラ抗体の可変領域のすべてが第１の種由来であり、キメラ抗体の定常領域のすべてが第２の種由来である。
【００４９】
本明細書で使用される「ヒト化抗体」は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域内の少なくとも１つのアミノ酸がヒト可変領域の対応するアミノ酸で置換されている抗体を指す。いくつかの実施態様において、ヒト化抗体は、少なくとも１つのヒト定常領域又はその断片を含む。いくつかの実施態様において、ヒト化抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）２等である。
【００５０】
本明細書で使用される「ＣＤＲ移植抗体」とは、第１（非ヒト）の種の相補性決定領域（ＣＤＲ）が第２（ヒト）の種のフレームワーク領域（ＦＲ）上に移植されているヒト化抗体を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「ヒト抗体」は、ヒトにおいて産生される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物において産生される抗体、例えばＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）、及びファージディスプレイなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を用いて選択される抗体を指し、抗体レパートリーは、ヒト免疫グロブリン配列に基づく。
【００５２】
「リーダー配列」という用語は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの分泌を促進するポリペプチドのＮ末端に位置するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの輸送の際に切断され、成熟タンパク質を形成することができる。リーダー配列は、天然でも合成でもよく、それらは、自身が結合しているタンパク質に対して異種又は相同であってよい。例示的なリーダー配列は、限定されないが、抗体リーダー配列、例えばヒト軽鎖及び重鎖リーダー配列にそれぞれ対応する配列番号３及び４のアミノ酸配列などを含む。非限定的で例示的リーダー配列には、異種タンパク質のリーダー配列も含まれる。いくつかの実施態様では、抗体は、リーダー配列を欠く。いくつかの実施態様において、抗体は、天然抗体リーダー配列及び異種リーダー配列から選択され得る少なくとも１のリーダー配列を含む。
【００５３】
用語「ベクター」は、宿主細胞中で増殖し得るクローン化ポリヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含有するように操作され得るポリヌクレオチドを記載するために使用される。ベクターは、次の要素：複製開始点、目的のポリペプチドの発現を調節する１つ以上の調節配列（例えばプロモーター及び／又はエンハンサーなど）、及び／又は１つ以上の選択マーカー遺伝子（例えば抗生物質耐性遺伝子、比色アッセイで使用され得る遺伝子、例えばβ−ガラクトシダーゼなど）のうちの１つ以上を含むことができる。「発現ベクター」という用語は、宿主細胞において目的のポリペプチドを発現させるために使用されるベクターを指す。
【００５４】
「宿主細胞」は、ベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントになり得るか、又はすでにレシピエントである細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であってもよい。例示的な真核細胞には、哺乳動物細胞、例えば霊長類又は非霊長類の動物細胞；真菌細胞、例えば酵母；植物細胞；及び昆虫細胞が含まれる。非限定的で例示的な哺乳動物細胞には、限定されないが、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、２９３及びＣＨＯ細胞並びにそれらの誘導体、例えばそれぞれ２９３−６Ｅ及びＤＧ４４細胞が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される「単離された」という用語は、自然界で典型的に共に見出される成分の少なくともいくつかから分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の成分の少なくともいくつかから分離されている場合、「単離された」という。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合、それを産生する細胞からポリペプチドを含む上清を物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離する」と考えられる。同様に、ポリヌクレオチドは、自然界では典型的により大きなポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合には、ゲノムＤＮＡ又はミトコンドリアＤＮＡなど）の中に見出されるが、そのようはより大きなポリヌクレオチドの一部ではないとき、又は、例えばＲＮＡポリヌクレオチドの場合、それが産生された細胞の成分の少なくともいくつかから分離されているとき、「単離された」という。したがって、宿主細胞内のベクターに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドは、自然界ではそのベクター中にそのポリヌクレオチドが見出されない限り、「単離された」ということができる。
【００５６】
「上昇したレベル」という用語は、本明細書に記載のがん又は他の状態に罹患していない個体などのコントロールにおける同じ組織と比較した、対象の特定の組織におけるタンパク質がより高いレベルであることを意味する。上昇したレベルは、タンパク質の発現の増加、安定性の増加、分解の減少、分泌の増加、クリアランスの減少等、任意の機構の結果であり得る。
【００５７】
「減少させる（「reduce」又は「reduces」）」という用語は、対象の特定の組織におけるタンパク質のレベルを少なくとも１０％低下させることを意味する。いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体などの薬剤は、対象の特定の組織におけるタンパク質のレベルを、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。いくつかの実施態様では、タンパク質のレベルは、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体などの薬剤との接触前のタンパク質のレベルと比較して、低下する。
【００５８】
「耐性」という用語は、治療剤に対する耐性の文脈で使用される場合、治療剤の標準用量に対する対象の過去の応答と比較した、又は治療剤の標準用量に対する同様の障害を有する同様の対象の予想される応答と比較した、治療剤の標準用量に対する応答の低下又は応答の欠如を意味する。したがって、いくつかの実施態様において、対象は、以前にその治療剤を与えられていないのに治療剤に耐性であってもよく、又は対象は、過去１回以上の機会に薬剤に応答した後に治療剤に対して耐性を生じてもよい。
【００５９】
用語「対象」及び「患者」は、本明細書においては、ヒトを指すために互換的に使用される。また、いくつかの実施態様において、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類の実験動物、哺乳類の家畜、哺乳動物の競技用動物及び哺乳類のペットを含むがこれらに限定されない他の哺乳類を治療する方法も、提供される。
【００６０】
本明細書で使用される用語「試料」は、例えば物理的、生化学的、化学的及び／又は生理学的特性に基づいて特徴付け、定量及び／又は同定される細胞実体及び／又はその他の分子実体を含有する対象から得られるか又は由来する組成物を指す。例示的な試料は、組織試料である。
【００６１】
「組織試料」という用語は、対象の組織から得られた類似の細胞の集合を指す。組織標本の供給源は、凍結及び／又は保存された新鮮な臓器若しくは組織試料又は生検若しくは吸引液由来の固形組織；血液又は任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、腹水、滑液
又は間質液などの体液；対象の妊娠又は発達の任意の時点からの細胞であってもよい。いくつかの実施態様では、組織試料は、滑膜生検組織試料及び／又は滑液試料である。いくつかの実施態様では、組織試料は、滑液試料である。組織試料はまた、初代細胞又は培養細胞若しくは細胞株であってよい。組織試料は、罹患組織／臓器から任意選択的に得られる。組織試料は、天然の組織と本質的には混ざり合わない化合物、例えば防腐剤、抗凝血剤、緩衝剤、定着剤、栄養剤、抗生物質等を含んでもよい。本明細書で使用される「コントロール試料」又は「コントロール組織」は、対象が治療されている疾患に罹患していないことがわかっているか又はそう考えられる供給源から得られた試料、細胞又は組織を指す。
【００６２】
本明細書の目的のために、組織試料の「切片」は、固体組織試料から切り出された組織又は細胞の薄片など、組織試料の一部又は断片を意味する。
【００６３】
「がん」という用語は、本明細書では、異常に高いレベルの増殖及び成長を示す細胞の群を指すのに用いられる。がんは、良性（良性腫瘍ともいう）、前がん性又は悪性であり得る。がん細胞は、固形がん細胞又は白血病がん細胞であり得る。「がん増殖」という用語は、本明細書では、がんの大きさ又は広がりに相当する増加をもたらす、がんを含む細胞による増殖又は成長を指すのに用いられる。
【００６４】
がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病が含まれる。そのようながんのより具体的で非限定的な例には、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん（扁平上皮非小細胞肺がんを含む）、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎細胞癌、肝がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、及び種々の頭頸部がん（頭頸部の扁平上皮癌を含む）が含まれる。
【００６５】
「再発がん」という用語は、以前の治療レジメン後にがんが検出されなかった期間が存在し、その後で再発したがんを指す。
【００６６】
「進行性がん」という用語は、治療レジメンの開始以来、大きさ又は腫瘍の広がりが増加しているがんである。特定の実施態様では、進行性がんは、治療レジメンの開始以来、大きさ又は腫瘍の広がりが少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％増加しているがんである。
【００６７】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、限定されないが、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣｙｔｏｘａｎ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドパ（meturedopa）及びウレドパ（uredopa）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）を含むメチルアメラミン（methylamelamine）及びエチレンイミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン（bullatacinone））；カンプトテシン（合成類似物トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１（例えばAgnew, Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994）参照）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えばフォリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidanmol）；ニトラリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（オレゴン州ユージーンのＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール、ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばタキソール（登録商標）パクリタキセル（ニュージャージー州プリンストンのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、アブラキサン（登録商標）クレモホール不含、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（イリノイ州ショウンバーグのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ）及びタキソテール（登録商標）ドセタキセル（doxetaxel）（フランス、アントニーのＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブシル（chloranbucil）；ジェムザール（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（カンプトサール、ＣＰＴ−１１）（５−ＦＵ及びロイコボリンと併用するイリノテカン治療レジメンを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（difluorometlhylornithine）（ＤＭＦＯ）；レチノド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコポリン（ＬＶ）；オキサリプラ���ン治療レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）を含めたオキサリプラチン；ＰＫＣアルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ（登録商標）））及び細胞増殖を減少させるＶＥＧＦ−Ａ、並びに上述したものの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
【００６８】
さらなる非限定的で例示的な化学療法剤には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）など、がんに対するホルモン作用を調節又は阻害する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びフェアストン（登録商標）トレミフェン；副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、Ｍｅｇａｓｅ（登録商標）酢酸メゲストロール、アロマシン（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタン（formestanie）、ファドロゾール、Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標）ボロゾール、フェマーラ（登録商標）レトロゾール、アリミデックス（登録商標）アナストロゾ−ル；及び抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン；及びトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子、例えばＰＫＣアルファ、Ｒａｌｆ、Ｈ−Ｒａｓの発現を阻害するもの；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）リボザイムなど）、ＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）ワクチン、ロイベクチン（登録商標）ワクチン、Ｖａｘｉｄ（登録商標）ワクチン、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）ｒＩＬ−２；ラルトテカン（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに上述したものの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
【００６９】
「抗血管新生剤」又は「血管新生阻害剤とは、血管新生、脈管形成又は望ましくない血管透過を直接的又は間接的に阻害する、分子量の小さい物質、ポリヌクレオチド（例えば阻害ＲＮＡ（ＲＮＡｉ又はｓｉＲＮＡ）を含む）、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体又はそのコンジュゲート若しくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤は結合して、血管新生因子又はその受容体の血管新生活性を遮断する薬剤を含むことが理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、血管新生剤に対する抗体又はその他のアンタゴニスト剤、例えばＶＥＧＦ−Ａに対する抗体（例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））又はＶＥＧＦ−Ａ受容体（例えばＫＤＲ受容体又はＦｌｔ−１受容体）に対する抗体、グリベック（登録商標）（メシレ酸イマチニブ）などの抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を遮断する小分子（例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２８４、ＳＵ６６６８、スーテント（登録商標）／ＳＵ１１２４８（リンゴ酸スニチニブ）、ＡＭＧ７０６又は、例えば国際公開第２００４／１１３３０４号などに記載されているものである。また、抗血管新生剤には、天然の血管新生阻害剤、例えばアンジオスタチン、エンドスタチンなども含まれる。例えば、Klagsbrun and D’Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39;Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179（例えば、悪性メラノーマにおける抗血管新生療法の一覧を示す表３）；Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12): 1359-1364;Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556（例えば既知の抗血管新生因子の一覧を示す表２）；及び、Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206（例えば臨床試験において使用される抗血管新生剤の一覧を示す表１）を参照のこと。
【００７０】
本明細書において使用される「増殖阻害剤」は、細胞（例えばＶＥＧＦ発現細胞）の増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで阻害する化合物又は組成物を指す。したがって、増殖阻害剤は、Ｓ期の細胞（例えばＶＥＧＦ発現細胞）の割合を有意に減少させるものでありうる。増殖阻害剤の例には、限定されないが、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の所で）遮断する薬剤、例えばＧ１停止又はＭ期停止を誘導する薬剤が含まれる。典型的なＭ期遮断剤は、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、並びに、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド及びブレオマイシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。Ｇ１停止させるこれらの薬剤は、例えばタモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル及びアラ−Ｃ等のＤＮＡアルキル化剤であり、Ｓ期停止にも波及する。さらなる情報は、Mendelsohn及びIsrael編The Molecular Basis of Cancer, 第1章, Murakamiら著「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」  (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)の例えば１３頁に見出される。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、共にイチイに由来する抗がん剤である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセル（タキソテール（登録商標）、ローヌ・プーラン・ローラー）は、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクイブ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、脱重合を防ぐことによって微小管を安定化させ、その結果細胞における有糸分裂を阻害する。
【００７１】
「抗新生物組成物」という用語は、少なくとも１の活性治療剤を含むがんの治療において有用な組成物を指す。治療薬の例には、限定されないが、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、がん免疫療法剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するためのその他の薬剤、例えば抗ＨＥＲ−２抗体、抗ＣＤ２０抗体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ（登録商標））、血小板由来増殖因子の阻害剤（例えばグリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）、インターフェロン、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば抗ＣＴＬＡ抗体イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）））、ＴＩＭ３阻害剤（例えば抗ＴＩＭ３抗体）、サイトカイン、標的ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲベータ、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＣＴＬＡ４、ＩＭ３又はＶＥＧＦ受容体（複数可）の１つ以上に結合するアンタゴニスト（例えば中和抗体）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、並びに他の生物活性剤及び有機化学的薬剤等が含まれる。また、これらの組み合せも、本発明に含まれる。
【００７２】
因子がリガンドである場合には１つ以上の受容体に結合することを含め、薬剤が因子の活性を中和、遮断、阻害、抑制、低減及び／又は妨害するとき、薬剤は因子活性を「アンタゴナイズする」。
【００７３】
本明細書で使用される「治療」は、標的とする病態又は障害を予防又は緩徐化（軽減）する）ことを目的とした、治療的処置及び予防的又は防止的手段の双方を指す。特定の実施態様において、用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治療の投与又は適用を包含し、疾患又は疾患の進行を阻害または遅延させること；退行を引き起こすこと又は欠失、欠損若しくは欠陥のある機能を復元若しくは修復すること等により、疾患を部分的に若しくは完全に緩和すること；非効率的な過程を刺激すること；又はプラトーをもたらし疾患の重症度を低下させることを含む。用語「治療」はまた、任意の表現型特性の重症度を低下させること、及び／又はその特性の発生率、程度又は尤度を低下させることも含む。治療を必要とする者には、既にその障害を有する者のみならず、障害を生じやすい者又は障害が予防されるべき者も含まれる。
【００７４】
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、対象における疾患又は障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。特定の実施態様において、有効量とは、所望の治療的又は予防的結果を達成するために必要な用量及び期間での、有効な量を指す。本発明の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び／又は免疫刺激剤の治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別及び体重、及び個体において所望の反応を引き出すための抗体の能力等の要因によって変わり得る。治療的有効量は、抗体の毒性又は有害効果が治療的に有益な効果を上回る量を包含する。いくつかの実施態様において、表現「有効量」は、がんの治療に有効な抗体の量を指す。
【００７５】
「予防的有効量」とは、所望の予防的結果を達成するために必要な用量及び期間での、有効な量を指す。必ずではないが、通常、予防的用量は疾病の前又は初期の段階で対象において使用されるため、予防的有効量は、治療的有効量よりも少ないであろう。
【００７６】
１以上のさらなる治療薬と「組み合わせた」投与とは、任意の順序での同時（共）及び連続（逐次）投与を含む。
【００７７】
「薬学的に許容される担体」とは、対象への投与のための「薬学的組成物」を共に含む治療剤と併せて使用するための、当該技術分野において慣用である非毒性の固体、半固体又は液体のカプセル化材料、処方助剤又は担体を指す。薬学的に許容される担体は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と適合性である。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適している。例えば、治療剤が経口投与される場合、担体は、ゲルカプセルであってもよい。治療剤が皮下投与される場合、担体は、理想的には皮膚に対して刺激性ではなく、注射部位反応を引き起こさない。
【００７８】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、限定されないが、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、並びに本明細書に記載の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む抗体を含む。
【００７９】
例示的なヒト化抗体
いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答をもたらすことができる非ヒト抗体に対するヒト免疫応答（ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答など）を低減又は排除するため、治療分子として有用である。
【００８０】
非限定的で例示的なヒト化抗体には、本明細書に記載のｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６が含まれる。非限定的で例示的なヒト化抗体には、ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６より選択される抗体の重鎖可変領域及び／又はｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６より選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も含まれる。非限定的で例示的なヒト化抗体には、配列番号３９から４５より選択される重鎖可変領域及び／又は配列番号４６から５２より選択される軽鎖可変領域を含む抗体も含まれる。例示的なヒト化抗体には、限定されないが、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むヒト化抗体も含まれる。
【００８１】
いくつかの実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ体は、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。非限定的で例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；並びに配列番号２７、２８及び２９から選択される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体が含まれる。非限定的で例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体にはまた、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；並びに配列番号３０、３１及び３２から選択される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体も含まれる。
【００８２】
非限定的で例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、表１（配列番号を表示。配列については、表８を参照）の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体が含まれる。表１の各行は、例示的な抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を示す。
2018512430.tif 000003
【００８３】
さらなる例示的なヒト化抗体
いくつかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。いくつかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。いくつかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域配列を含む軽鎖とを含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、特定のポリペプチドが例えばアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるか否かは、例えばコンピュータープログラムを用いて決定することができる。特定の配列が、例えば参照配列と９５％同一であるか否かを決定する場合、同一性のパーセンテージは、参照アミノ酸配列の完全長に対して計算される。
【００８５】
いくつかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられるＣＤＲの少なくとも１を含む。すなわち、いくつかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ２、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ３、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、いくつかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異ＣＤＲを含み、突然変異ＣＤＲは、本明細書で論じられる該ＣＤＲに対して１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、アミノ酸置換の１つ以上は、保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に適した１つ以上の保存的アミノ酸置換を選択することができ、この場合適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させるとは予想されない。
【００８６】
例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ＣＳＦ１Ｒへの結合について本明細書に記載の抗体と競合する抗体も含む。したがって、いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合についてＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体及びこれらのＦａｂの二価（すなわち２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンと競合するヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【００８７】
例示的なヒト化抗体定常領域
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
【００８８】
重鎖定常領域の選択により、抗体がｉｎ  ｖｉｖｏでエフェクター機能を有するか否かを決定することができる。そのようなエフェクター機能は、いくつかの実施態様では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含み、抗体が結合する細胞を死滅させることができる。いくつかのがんを治療する方法を含むいくつかの治療方法では、例えば腫瘍の維持又は増殖を助ける細胞に抗体が結合する場合、細胞死滅が望ましい。腫瘍の維持又は増殖を支えることができる例示的な細胞には、限定されないが、腫瘍細胞それ自体、腫瘍への脈管構造の補充を助ける細胞、及び腫瘍増殖若しくは腫瘍生存を支えるか若しくは促進するリガンド、増殖因子又は対抗受容体を提供する細胞が含まれる。いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖又はヒトＩｇＧ３重鎖を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【００８９】
抗体は、任意の方法によってヒト化され得る。ヒト化の非限定的で例示的な方法には、例えば米国特許第５５３０１０１号；同５５８５０８９号；同５６９３７６１号；同５６９３７６２号；同６１８０３７０号；Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986);Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988);Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988);及び米国特許公開第2009/0136500号に記載されている方法が含まれる。
【００９０】
上記のように、ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域内の少なくとも１つのアミノ酸がヒトフレームワーク領域内の対応する位置のアミノ酸で置換されている抗体である。いくつかの実施態様において、非ヒト可変領域のフレームワーク領域内の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５又は少なくとも２０のアミノ酸は、１つ以上のヒトフレームワーク領域内の１つ以上の対応する位置のアミノ酸で置換されている。
【００９１】
いくつかの実施態様において、置換に使用される対応するヒトアミノ酸のいくつかは、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域由来である。すなわち、いくつかのそのような実施態様において、１つ以上の非ヒトアミノ酸は、第１のヒト抗体のヒトフレームワーク領域由来の対応するアミノ酸で置換されていてもよく、又は第１のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされていてもよく；１つ以上の非ヒトアミノ酸は、第２のヒト抗体のヒトフレームワーク領域由来の対応するアミノ酸で置換されていてもよく、又は第２のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされていてもよく；１つ以上の非ヒトアミノ酸は、第３のヒト抗体のヒトフレームワーク領域由来の対応するアミノ酸で置換されていてもよく、又は第３のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされていてもよい。さらに、いくつかの実施態様において、単一のフレームワーク領域、例えばＦＲ２における置換に用いられる対応するヒトアミノ酸のすべてが、同一のヒトフレームワーク由来である必要はない。しかし、いくつかの実施態様において、置換に用いられる対応するヒトアミノ酸のすべてが、同一のヒト抗体由来であるか、又は同一のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされている。
【００９２】
いくつかの実施態様において、抗体は、１つ以上のフレームワーク領域の全体を対応するヒトフレームワーク領域で置換することによってヒト化される。いくつかの実施態様において、置換される非ヒトフレームワーク領域に対して最高レベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。いくつかの実施態様では、そのようなヒト化抗体は、ＣＤＲ移植抗体である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、ＣＤＲ移植に続いて、１つ以上のフレームワークアミノ酸が、マウスフレームワーク領域の対応するアミノ酸に戻される。いくつかの実施態様において、そのような「逆突然変異」は、１つ以上のＣＤＲの構造に寄与すると思われる、及び／又は抗原コンタクトに関与し得る、及び／又は抗体の全体的な構造統合性に関与すると思われる１つ以上のマウスフレームワークアミノ酸を保持するためになされる。いくつかの実施態様において、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、１又は０の逆突然変異がＣＤＲ移植後の抗体のフレームワーク領域に対してなされる。
【００９４】
いくつかの実施態様において、ヒト化抗体はまた、ヒト重鎖定常領域及び／又はヒト軽鎖定常領域．も含む。
【００９５】
例示的なキメラ抗体
いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１の非ヒト可変領域及び少なくとも１のヒト定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の可変領域のすべてが非ヒト可変領域であり、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の定常領域のすべてがヒト定常領域である。いくつかの実施態様において、キメラ抗体の１つ以上の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、非ヒト定常領域と同じアイソタイプである必要はなく、必要に応じて置き換わる。キメラ抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号及びMorrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)に記載されている。
【００９６】
非限定的で例示的なキメラ抗体には、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重及び／又は軽鎖可変領域を含むキメラ抗体が含まれる。非限定的で例示的な追加のキメラ抗体には、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むキメラ抗体が含まれる。
【００９７】
非限定的で例示的なキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、重及び軽鎖可変領域の配列番号９と１０；配列番号１１と１２；配列番号１３と１４の対を含む抗体が含まれる。
【００９８】
非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、上の表１に示される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体が含まれる。
【００９９】
さらなる例示的なキメラ抗体
いくつかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。いくつかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。いくつかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域配列を含む軽鎖とを含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。
【０１００】
いくつかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられるＣＤＲの少なくとも１を含む。すなわち、いくつかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ２、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ３、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、いくつかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異ＣＤＲを含み、突然変異ＣＤＲは、本明細書で論じられる該ＣＤＲに対して１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、アミノ酸置換の１つ以上は、保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に適した１つ以上の保存的アミノ酸置換を選択することができ、適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む抗体の結合特性を著しく変化させるとは予想されない。
【０１０１】
例示的なキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ＣＳＦ１Ｒへの結合について本明細書に記載の抗体と競合するキメラ抗体も含む。したがって、いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合についてＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体及びこれらのＦａｂの二価（すなわち２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンと競合するキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１０２】
例示的なキメラ抗体定常領域
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
【０１０３】
上記のように、エフェクター機能が望ましいか否かは、抗体を対象とする特定の治療方法に依存し得る。したがって、いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１０４】
例示的なヒト抗体
ヒト抗体は、任意の適切な方法によって作製することができる。非限定的で例示的な方法は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製することを含む。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994)；及び米国特許第５５４５８０７号；；同６７１３６１０号；同６６７３９８６号；同６１６２９６３号；同５５４５８０７号；同６３００１２９号；同６２５５４５８号；同５８７７３９７号；同５８７４２９９号；同５５４５８０６を参照されたい。
【０１０５】
また、非限定的で例示的な方法には、ファージディスプレイライブラリーを用いてヒト抗体を作製することも含まれる。例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991)；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１０４９４を参照されたい。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１の配列を有するポリペプチドに結合する。例示的なヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ＣＳＦ１Ｒへの結合について本明細書に記載の抗体と競合する抗体も含まれる。したがって、いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合についてＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体及びこれらのＦａｂの二価（すなわち２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンと競合するヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１０９】
例示的な追加の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、例えば本明細書に記載のＣＤＲ配列を１つ以上含むマウス、ヒト化、ヒト、キメラ及び操作された抗体も含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６より選択される抗体の重鎖可変領域を含む抗体も含まれる。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列を含む重鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６より選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も含まれる。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６より選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体も含まれる。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、重及び軽鎖可変領域の配列番号９と１０；配列番号１１と１２；配列番号１３と１４；配列番号３９と４０；配列番号４１と４２；配列番号４３と４４；配列番号４５と４６；配列番号４７と４８；配列番号４９と５０；配列番号５１と５２の対を含む抗体が含まれる。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、重及び軽鎖の配列番号３３と３４；配列番号３５と３６；配列番号３７と３８の対を含む抗体も含まれる。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；並びに配列番号２７、２８及び２９から選択される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体も含まれる。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；並びに配列番号３０、３１及び３２から選択される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体も含まれる。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
【０１１６】
非限定的で例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、上の表１に示される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む抗体が含まれる。
【０１１７】
さらなる例示的な抗体
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域配列を含む軽鎖とを含み、ＣＳＦ１Ｒに結合する。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられるＣＤＲの少なくとも１を含む。すなわち、いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ２、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ３、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で論じられるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異ＣＤＲを含み、突然変異ＣＤＲは、本明細書で論じられる該ＣＤＲに対して１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、アミノ酸置換の１つ以上は、保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に適した１つ以上の保存的アミノ酸置換を選択することができ、適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む抗体の結合特性を著しく変化させるとは予想されない。
【０１１９】
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ＣＳＦ１Ｒへの結合について本明細書に記載の抗体と競合する抗体も含まれる。したがって、いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合についてＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体及びこれらのＦａｂの二価（すなわち２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンと競合する抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１２０】
例示的な抗体定常領域
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
【０１２１】
上記のように、エフェクター機能が望ましいか否かは、抗体を対象とする特定の治療方法に依存し得る。したがって、いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１２２】
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖可変領域
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域が提供される。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域又はヒト化可変領域である。
【０１２３】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、重鎖ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、重鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ４をさらに含む。非限定的で例示的な重鎖可変領域には、限定されないが、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域が含まれる。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１５、２１及び２７から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１６、２２及び２８から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１７、２３及び２９から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
【０１２７】
非限定的で例示的な重鎖可変領域には、限定されないが、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；並びに配列番号２７、２８及び２９から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む重鎖可変領域が含まれる。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域配列を含み、重鎖は、軽鎖と共に、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を形成する能力を有する。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で論じられるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で論じられる重鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で論じられるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異ＣＤＲを含み、突然変異ＣＤＲは、本明細書で論じられる該ＣＤＲに対して１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、アミノ酸置換の１つ以上は、保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に適した１つ以上の保存的アミノ酸置換を選択することができ、適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む重鎖の結合特性を有意に変化させるとは予想されない。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、重鎖は、重鎖定常領域を含む。いくつかの実施態様において、重鎖は、ヒト重鎖定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＧ定常領域である。いくつかの実施態様において、重鎖は、ヒトｉｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様において、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域は、Ｓ２４１Ｐ突然変異を含む。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、重鎖は、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３重鎖定常領域を含む。いくつかの実施態様において、エフェクター機能があまり望ましくない場合、重鎖は、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む。
【０１３２】
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖可変領域
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域が提供される。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域又はヒト化可変領域である。
【０１３３】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、軽鎖ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、軽鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ４をさらに含む。非限定的で例示的な軽鎖可変領域には、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域が含まれる。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号１８、２４及び３０から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号１９、２５及び３１から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号２０、２６及び３２から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
【０１３７】
非限定的で例示的な軽鎖可変領域には、限定されないが、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；並びに配列番号３０、３１及び３２から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のセットを含む軽鎖可変領域が含まれる。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２より選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一の可変領域配列を含み、軽鎖は、重鎖と共に、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を形成する能力を有する。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で論じられるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で論じられる軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で論じられるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異ＣＤＲを含み、突然変異ＣＤＲは、本明細書で論じられる該ＣＤＲに対して１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様において、アミノ酸置換の１つ以上は、保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に適した１つ以上の保存的アミノ酸置換を選択することができ、適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異ＣＤＲを含む重鎖の結合特性を有意に変化させるとは予想されない。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、軽鎖は、ヒト軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、ヒトκ及びヒトλ軽鎖定常領域から選択される。
【０１４１】
例示的な追加のＣＳＦ１Ｒ結合分子
いくつかの実施態様では、ＣＳＦ１Ｒに結合する追加の分子が提供される。そのような分子には、限定されないが、抗カリン（anti-calin）、アドネクチン、アンキリンリピート等の非古典的足場が含まれる。例えば、Hosse et al., Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. and Skerra, A., “Non-Antibody Scaffolds,” pp.467-499, Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007を参照されたい。
【０１４２】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の例示的な特性
いくつかの実施態様において、上記の構造を有する抗体は、１ｎＭ未満の結合親和性（ＫＤ）でＣＳＦ１Ｒに結合し、ＣＳＦ１Ｒ及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し、ＣＳＦ１Ｒ及び／又はＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメイン（ＣＳＦ１Ｒ−ＥＣＤ）に結合する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満又は０．０５ｎＭ未満のＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性（ＫＤ）を有する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０．０１〜１ｎＭ、０．０１〜０．５ｎＭ、０．０１〜０．１ｎＭ、０．０１〜０．０５ｎＭ又は０．０２〜０．０５ｎＭのＫＤを有する。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合を遮断する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１ＲとＩＬ−３４の双方のＣＳＦ１Ｒに対する結合を遮断する。いくつかの実施態様において、リガンド結合を遮断する抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施態様において、目的に応じて参照により本明細書に援用される米国特許第８２０６７１５号の実施例７などに記載のアッセイを用い、抗体がリガンドのＣＳＦ１Ｒに対する検出可能な結合量を少なくとも５０％減少させる場合、抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合を遮断する。いくつかの実施態様において、抗体は、リガンドのＣＳＦ１Ｒに対する検出可能な結合の量を、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少させる。いくつかのそのような実施態様において、抗体は、リガンド結合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等、遮断するといわれる。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ−３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。いくつかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性とＩＬ−３４誘導性双方のＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。いくつかの実施態様において、目的に応じて参照により本明細書に援用される米国特許第８２０６７１５号の実施例６などに記載のアッセイを用い、抗体が検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも５０％減少させる場合、抗体は、「リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する」と考えられる。いくつかの実施態様において、抗体は、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少させる。いくつかのそのような実施態様において、抗体は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制するといわれている。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で、単球増殖及び／又は生存応答を抑制する。いくつかの実施態様において、目的に応じて参照により本明細書に援用される米国特許第８２０６７１５号、実施例１０などに記載のアッセイを用い、抗体がＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で単球増殖及び／又は生存応答の量を少なくとも５０％減少させる場合、抗体は、「単球増殖及び／又は生存応答を抑制する」と考えられる。いくつかの実施態様において、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で、単球増殖及び／又は生存応答の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少させる。いくつかのそのような実施態様において、抗体は、単球増殖及び／又は生存応答を少なくとも少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等抑制するといわれている。
【０１４７】
例示的な免疫刺激剤
免疫刺激剤は、例えば小分子薬物、抗体若しくはその断片又はその他の生物学的分子若しくは小分子を含み得る。生物学的免疫刺激剤の例には、抗体、抗体断片、例えば受容体−リガンド結合を遮断する受容体又はリガンドポリペプチドの断片、ワクチン及びサイトカインが含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。ある特定の態様において、モノクローナル抗体は、ヒト化又はヒト抗体である。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストを含むが、いくつかの実施様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞などの免疫細胞上に見られる共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞などの免疫細胞上に見られる共刺激分子を含む免疫刺激分子のアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＮＫ細胞などの自然免疫に関わる細胞上に見られる共刺激分子を含む免疫刺激分子のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＮＫ細胞などの自然免疫に関わる細胞上に見られる共抑制分子を含む免疫抑制分子のアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様において、この組み合わせは、治療される対象における抗原特異的Ｔ細胞応答及び／又は該対象における自然免疫応答を増強する。いくつかの実施態様において、この組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又は免疫刺激剤単独の投与と比較して、異種移植モデルなどの動物のがんモデルにおける抗腫瘍応答の改善をもたらす。いくつかの実施態様において、この組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又は免疫刺激剤単独の投与と比較して、異種移植モデルなどの動物のがんモデルにおいて相乗的な応答をもたらす。
【０１４９】
ある特定の実施態様では、免疫刺激剤は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである刺激又は抑制分子を標的とする。例えば、免疫刺激剤は、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７−Ｈ６を含む膜結合リガンドのＢ７ファミリーのメンバー又はＢ７ファミリーメンバーに特異的に結合する共刺激性若しくは共抑制性受容体を標的とする（又はそれらに特異的に結合する）薬剤であってもよい。免疫刺激剤は、膜結合リガンドのＴＮＦファミリーのメンバー又はＴＮＦファミリーのメンバーに特異的に結合する共刺激若しくは共抑制性受容体を標的とする薬剤であってもよい。免疫刺激剤によって標的とされ得る例示的なＴＮＦ及びＴＮＦＲファミリーメンバーには、ＣＤ４０並びにＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ及びＮＧＦＲが含まれる。免疫刺激剤は、上記のようなＢ７ファミリーメンバー、Ｂ７受容体ファミリーメンバー、ＴＮＦファミリーメンバー又はＴＮＦＲファミリーメンバーなどのＩｇＳＦメンバーを標的とする薬剤、例えば抗体であり得る。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、免疫刺激剤は、（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４及びＩＬＴ４といったＴ細胞活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）を含んでいてもよく、及び／又は（ｉｉ）Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０，、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３及びＣＤ２８ＨといったＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストを含んでいてもよい。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、免疫刺激剤は、Ｔ細胞活性化を抑制するサイトカイン（例えばＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ及び他の免疫抑制性サイトカイン）を抑制する薬剤を含んでいてもよく、又はそのようなサイトカインのアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、免疫刺激剤は、ＣＸＣＲ２（例えばＭＫ−７１２３）、ＣＸＣＲ４（例えばＡＭＤ３１００）、ＣＣＲ２又はＣＣＲ４（モガムリズマブ）などのケモカインのアンタゴニストを含んでいてもよい。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、免疫刺激剤は、ＮＫ細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト又はＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストを含み得る。例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＫＩＲのアンタゴニストと、任意選択的に少なくとも１の他の免疫刺激剤、例えばＣＤ４０のアゴニストと組み合わせることができる。
【０１５３】
免疫刺激剤はまた、ＴＧＦ−βシグナル伝達を抑制する薬剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤、例えば樹状細胞ワクチン、ＧＭ−ＣＳＦ分泌細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド及びイミキモド、又は腫瘍細胞の免疫原性を増強する療法（例えばアントラサイクリン）を含み得る。
【０１５４】
免疫刺激剤はまた、特定のワクチン、例えばメソテリン標的ワクチン又は弱毒化リステリアがんワクチン、例えばＣＲＳ−２０７を含み得る。
【０１５５】
免疫刺激剤はまた、ＣＤ２５に特異的に結合する薬剤など、Ｔｒｅｇ細胞を枯渇させるか又は遮断する薬剤を含み得る。
【０１５６】
免疫刺激剤はまた、インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ又は一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を抑制する薬剤を含み得る。
【０１５７】
免疫刺激剤はまた、アデノシンの形成を抑制するか又はアデノシンＡ２Ａ受容体を抑制する薬剤を含み得る。
【０１５８】
免疫刺激剤はまた、Ｔ細胞アネルギー又は枯渇を逆転させる／防止する薬剤と、腫瘍部位で先天的免疫の活性化及び／又は炎症を引き起こす薬剤とを含み得る。
【０１５９】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＤ４０アゴニスト及び少なくとも１の追加の免疫刺激剤など、２以上の免疫刺激剤と組み合わせることができる。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、任意選択的にＣＤ４０アゴニストを伴い、免疫経路の複数の要素を標的とするコンビナトリアルアプローチである、例えば次の１つ以上：腫瘍抗原提示を増強する少なくとも１の薬剤（例えば樹状細胞ワクチン、ＧＭ−ＣＳＦ分泌細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド）；例えばＣＴＬＡ−４経路を阻害することによって、及び／又はＴｒｅｇ若しくは他の免疫抑制細胞を枯渇させることによって負の免疫調節を抑制する少なくとも１の薬剤；例えばＣＤ−１３７、ＯＸ−４０及び／若しくはＧＩＴＲ経路を刺激し、並びに／又はＴ細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストを用いて正の免疫調節を刺激する療法；抗腫瘍Ｔ細胞の出現頻度を全身的に増加させる少なくとも１の薬剤；例えばＣＤ２５のアンタゴニスト（例えばダクリズマブ）を用いて、又はエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇によって、腫瘍内のＴレグなどのＴレグを枯渇又は抑制する療法；腫瘍内のサプレッサー骨髄系細胞の機能に影響を及ぼす少なくとも１の薬剤；腫瘍細胞の免疫原性を増強する療法（例えばアントラサイクリン）；例えばキメラ抗原受容体によって改変された細胞などの遺伝子組換え細胞を含む養子Ｔ細胞又はＮＫ細胞移入（ＣＡＲ−Ｔ療法）；インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ又は一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を抑制する少なくとも１の薬剤；Ｔ細胞のアネルギー又は枯渇を逆転させる／防止する少なくとも１の薬剤；腫瘍部位で先天性免疫の活性化及び／又は炎症を引き起こす療法；免疫刺激性サイトカインの投与又は免疫抑制性サイトカインの遮断と組み合わせることができる。
【０１６０】
例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、任意選択的にＣＤ４０アゴニストを伴い、正の共刺激受容体を結合する１以上のアゴニスト剤；腫瘍微小環境内で異なる免疫抑制経路を克服するアンタゴニストなど、抑制性受容体を介したシグナル伝達を弱める１以上のアンタゴニスト（遮断薬）；Ｔ細胞などの抗腫瘍免疫細胞の出現頻度を全身的に増加させ、（例えばＣＤ２５を阻害することによって）Ｔｒｅｇを枯渇させるか又は抑制する１以上の薬剤；ＩＤＯなどの代謝酵素を抑制する１以上の薬剤；Ｔ細胞のアネルギー又は枯渇を逆転させる／防止する１以上の薬剤；及び腫瘍部位で先天性免疫の活性化及び／又は炎症を引き起こす１以上の薬剤と共に使用することができる。
【０１６１】
一実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む。好適なＣＴＬＡ−４抗体には、例えばＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）又はトレメリムマブが含まれる。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、アンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体などのＬＡＧ−３アンタゴニストを含む。好適なＬＡＧ３抗体には、例えばＢＭＳ−９８６０１６（国際公開第１０／１９５７０号、国際公開第１４／０８２１８号）又はＩＭＰ−７３１若しくはＩＭＰ−３２１（国際公開第０８／１３２６０１号、国際公開第０９／４４２７３号）が含まれる。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストを含む。好適なＣＤ１３７抗体には、例えばウレルマブ又はＰＦ−０５０８２５６６（国際公開第１２／３２４３３号）が含まれる。
【０１６４】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストを含む。好適なＧＩＴＲ抗体には、例えばＴＲＸ−５１８（国際公開第０６／１０５０２１号、国際公開第０９／００９１１６号）、ＭＫ−４１６６（国際公開第１１／０２８６８３号）又は国際公開第２０１５／０３１６６７号に開示のＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０１６５】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、アゴニスト性ＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストを含む。好適なＯＸ４０抗体には、例えばＭＥＤＩ−６３８３、ＭＥＤＩ−６４６９又はＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８；国際公開第０６／０２９８７９号）が含まれる。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、アゴニスト性ＣＤ２７抗体であるＣＤ２７アゴニストを含む。好適なＣＤ２７抗体には、例えばバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７）が含まれる。
【０１６７】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７Ｈ３を標的とするＭＧＡ２７１（国際公開第１１／１０９４００号）を含む。
【０１６８】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、リリルマブなどのＫＩＲアンタゴニストを含む。
【０１６９】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＤＯアンタゴニストを含む。ＩＤＯアンタゴニストには、例えばＩＮＣＢ−０２４３６０（国際公開第２００６／１２２１５０号、国際公開第０７／７５５９８号、国際公開第０８／３６６５３号、国際公開第０８／３６６４２号）、インドキシモド、ＮＬＧ−９１９（国際公開第０９／７３６２０号、国際公開第０９／１１５６６５２号、国際公開第１１／５６６５２号、国際公開第１２／１４２２３７号）又はＦ００１２８７が含まれる。
【０１７０】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、例えばＴＬＲ２／４アゴニスト（例えばカルメット−ゲラン桿菌）；ＴＬＲ７アゴニスト（例えばヒルトノール又はイミキモド）；ＴＬＲ７／８アゴニスト（例えばレシキモド）；又はＴＬＲ９アゴニスト（例えばＣｐＧ７９０９）を含む。
【０１７１】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＴＧＦ−β阻害剤、例えばＧＣ１００８、ＬＹ２１５７２９９、ＴＥＷ７１９７又はＩＭＣ−ＴＲ１を含む。
【０１７２】
ＣＤ４０アゴニスト及び例示的なＣＤ４０アゴニスト分子
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、任意選択的に本明細書に記載の少なくとも１の追加の免疫刺激剤と共に、ＣＤ４０アゴニストを含む。細胞表面分子ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであり、樹状細胞、Ｂ細胞、マクロファージ及び単球などの抗原提示細胞によって発現され、また、免疫、造血、血管及び上皮細胞などの他の細胞種上並びに種々の腫瘍細胞上に発現される。抗原提示細胞において、ＣＤ４０シグナル伝達は、Ｔ細胞共刺激分子及び免疫応答の誘導に必要な他の重要な免疫メディエーターの活性化及びアップレギュレーションをもたらす。ＣＤ４０のアゴニストは、見込みのあるがん療法であり、腫瘍細胞に対する抗腫瘍免疫活性化及び直接的な細胞傷害性効果の双方により腫瘍縮小を引き起こす。ＣＤ４０標的療法は、進行がん患者において第１相臨床評価を受けており、最初の結果では、重篤な毒性がない限りは有効であることが示された。
【０１７３】
ＣＤ４０に関して、例えば動物モデルでは、樹状細胞上のＣＤ４０の結合が腫瘍死滅を媒介する細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化をもたらすことを示されている（Marzo et al., 2000, J. Immunol.; Todryk et al., 2001, J. Immunol. Methods）。マクロファージ上のＣＤ４０の活性化は、腫瘍崩壊活性をもたらし（Beatty et al., 2011, Science）、ＣＤ４０で刺激された抗原提示細胞から産生されるサイトカインは、腫瘍根絶に重要なナチュラルキラー細胞の活性化をもたらす。抗腫瘍免疫応答の複雑な性質を考えると、効果的ながん療法は、複数の免疫療法剤を組み合わせる必要がある。これと一致して、ＣＳＦ１Ｒの小分子阻害は、膵臓腫瘍モデルにおける抗ＰＤ１免疫チェックポイント遮断と相乗効果を生み出すことが示された。Zhu et al., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069を参照のこと。したがって、ＣＳＦ１Ｒ発現ＴＡＭを有する腫瘍は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＣＤ４０アゴニストとの併用療法に感受性であり得る。
【０１７４】
本発明の組成物及び方法の例示的なＣＤ４０アゴニストには、例えばＣＤ４０活性を増強する抗ＣＤ４０抗体が含まれる。そのような抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、並びに本明細書で論じられる抗ＣＤ４０抗体の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む抗体であり得る。
【０１７５】
種々のアゴニスト抗ＣＤ４０抗体が、当該技術分野で知られている。非限定的で例示的なアゴニスト抗ＣＤ４０抗体には、限定されないが、ＣＰ−８７０、８９３（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶＬＳＴ；欧州特許第１４７６１８５号及び米国特許第７３３８６６０号の抗体２１．４．１；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２２２５００２も参照）；ダセツズマブ（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；本明細書では配列番号９８及び９９；米国特許第６９４６１２９号及び米国特許第８３０３９５５号も参照）；ＲＯ７００９７８９（ロッシュ；例えばｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２３０４３９３も参照）；ＡＤＣ−１０１３（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；米国特許出願公開第２０１４／０３４８８３６号；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２３７９７４１も参照）；ＳＥＡ−ＣＤ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；配列番号９８及び９９を含む抗体のアフコシル化形態；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２３７６６９９も参照）；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４（サザンプトン大学；米国特許出願公開第２００９／００７４７１１号；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１５６１９１１も参照）が含まれる。例えばVonderheide et al., 2013, Clin Cancer Res 19:1035を参照されたい。
【０１７６】
例示的なＣＤ４０アゴニストには、組換えＣＤ４０Ｌも含まれる。
【０１７７】
例示的な抗体コンジュゲート
いくつかの実施態様では、抗体は、標識及び／又は細胞傷害性剤とコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にし、及び／又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的で例示的な標識には、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等が含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、意図する用途に応じて適切な標識を選択することができる。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、細胞傷害性剤は、１つ以上の細胞の増殖能を低下させる部分である。例えば、細胞がアポトーシスを受けたり、又は他の方法で死に至る、細胞が細胞周期をたどらない、及び／又は分裂しない、細胞が分化する等の理由で増殖しにくくなるとき、細胞の増殖能力が低下する。非限定的で例示的な細胞傷害性剤には、放射性同位元素、毒素及び化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、意図する用途に応じて適切な細胞傷害性を選択することができる。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、標識及び／又は細胞傷害性剤は、化学的方法を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗体にコンジュゲートしている。コンジュゲーションの非限定的で例示的な化学的方法は、当該技術分野で知られているが、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｅｓ（前Ｐｉｅｒｃｅ；イリノイ州ロックフォード）、Ｐｒｏｚｙｍｅ（カリフォルニア州ヘーワード）、ＳＡＣＲＩ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（カナダ、カルガリー）、ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ（ノースカロライナ州ローリー）等から市販されているサービス、方法及び／又は試薬を含む。いくつかの実施態様において、標識及び／又は細胞傷害性剤がポリペプチドである場合、標識及び／又は細胞傷害性剤は、少なくとも１つの抗体鎖を有する同じ発現ベクターから発現され、抗体鎖と融合する標識及び／又は細胞傷害性剤を含むポリペプチドを生成することができる。当業者であれば、意図する用途に応じて標識及び／又は細胞傷害性剤を抗体にコンジュゲートさせるための適切な方法を選択することができる。
【０１８０】
例示的なリーダー配列
一部の分泌タンパク質を大量に発現及び分泌させるためには、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい可能性がある。いくつかの実施態様において、リーダー配列は、配列番号３及び４から選択されるが、これらは、それぞれ軽鎖リーダー配列及び重鎖リーダー配列である。いくつかの実施態様において、異種リーダー配列を用いることは、リーダー配列は分泌過程の間にＥＲにおいて除去されるため、得られる成熟ポリペプチドが改変されない点で有利であり得る。異種リーダー配列の付加は、一部のタンパク質を発現及び分泌させるために必要とされ得る。
【０１８１】
特定の例示的なリーダー配列は、例えばシンガポール国立大学生化学部によって維持されているオンラインリーダー配列データベースに記載されている。Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005)；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０８１４３０を参照。
【０１８２】
抗体をコードする核酸分子
抗体の１つ以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。いくつかの実施態様において、核酸分子は、抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様において、核酸分子は、抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドと、軽鎖をコードするポリヌクレオチドの双方を含む。いくつかの実施態様において、第１の核酸分子は、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子は、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。
【０１８３】
いくつかのそのような実施態様において、重鎖及び軽鎖は、２つの別々のポリペプチドとして、１つの核酸分子又は２つの別々の核酸分子から発現される。抗体がｓｃＦｖである場合などのいくつかの実施態様において、単一のポリヌクレオチドは、一緒に連結された重鎖及び軽鎖の双方を含む単一のポリペプチドをコードする。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、翻訳された場合、重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置するリーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上記のように、リーダー配列は、天然の重鎖若しくは軽鎖リーダー配列であってもよく、又は別の異種リーダー配列であってもよい。
【０１８５】
核酸分子は、当該技術分野で慣用の組換えＤＮＡ技術を用いて構築することができる。いくつかの実施態様において、核酸分子は、選択された宿主細胞における発現に適した発現ベクターである。
【０１８６】
抗体の発現及び産生
ベクター
抗体重鎖及び／又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗体重鎖及び／又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターもまた、提供される。そのようなベクターには、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、ベクターは、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列と、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、２つの別々のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、例えば抗体がｓｃＦｖである場合など、単一のポリペプチドの一部として発現される。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、第１のベクターは重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様において、第１のベクター及び第２のベクターは、同様の量（同様のモル量又は同様の質量など）で宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施態様において、５：１〜１：５のモル又は質量比の第１のベクターと第２のベクターが、宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施態様では、重鎖をコードするベクター及び軽鎖をコードするベクターをコードするベクターについて、１：１〜１：５の質量比が用いられる。いくつかの実施態様において、重鎖をコードするベクター及び軽鎖をコードするベクターについて、１：２の質量比が用いられる。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、ＣＨＯ若しくはＣＨＯ由来細胞又はＮＳ０細胞におけるポリペプチドの発現に最適化されたベクターが選択される。例示的なそのようなベクターは、例えばRunning Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)に記載されている。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、ベクターは、ヒトを含む動物における抗体重鎖及び／又は抗体軽鎖のｉｎ  ｖｉｖｏ発現のために選択される。そのようないくつかの実施態様において、ポリペプチドの発現は、組織特異的に機能するプロモーターの制御下にある。例えば、肝臓特異的プロモーターは、例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０７６２８８に記載されている。
【０１９０】
宿主細胞
様々な実施態様において、抗体重鎖及び／又は軽鎖は、細菌細胞などの原核細胞；又は真菌細胞（例えば酵母）、植物細胞、昆虫細胞及び哺乳動物細胞等の真核細胞において発現され得る。そのような発現は、例えば当該技術分野で既知の手順に従って実施することができる。ポリペプチドを発現するために使用され得る例示的な真核細胞には、限定されないが、ＣＯＳ細胞（ＣＯＳ７細胞を含む）；２９３細胞（２９３−６Ｅ細胞を含む）；ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｓ及びＤＧ４４細胞を含む）；ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）；及びＮＳ０細胞が含まれる。いくつかの実施態様において、抗体重鎖及び／又は軽鎖は、酵母中で発現し得る。例えば、米国特許出願公開第２００６／０２７００４５号を参照のこと。いくつかの実施態様において、特定の真核生物宿主細胞は、抗体重鎖及び／又は軽鎖に対して所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施態様において、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞で生成された同じポリペプチドよりも高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを生成する。
【０１９１】
１つ以上の核酸の所望の宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染等を含むがこれらに限定されない任意の方法によって達成することができる。非限定的で例示的な方法は、例えばSambrook et al.,Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)に記載されている。核酸は、任意の適切な方法に従って、所望の宿主細胞において一過性に又は安定にトランスフェクトされ得る。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、任意の適切な方法に従って、ポリペプチドをコードする１つ以上の核酸分子で改変又はトランスフェクトされた動物において、１つ以上のポリペプチドをｉｎ  ｖｉｖｏで生成させることができる。
【０１９３】
抗体の精製
抗体は、任意の適切な方法によって精製することができる。そのような方法には、限定されないが、アフィニティーマトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれる。適切な親和性リガンドには、抗体定常領域に結合する抗原及びリガンドが含まれる。例えば、定常領域に結合し、抗体を精製するために、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ又は抗体アフィニティーカラムを使用することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばブチル又はフェニルカラムも、一部のポリペプチドを精製するのに適している。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当該技術分野で知られている。
【０１９４】
無細胞抗体産生
いくつかの実施態様では、抗体は、無細胞系で産生される。非限定的で例示的な無細胞系は、例えば、Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003）に記載されている。
【０１９５】
治療用組成物及び方法
がんを治療する方法
いくつかの実施態様において、有効量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び有効量の少なくとも１の免疫刺激剤を投与することを含む、がんを治療するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤は、同時に投与される。例えば、治療剤は、一緒に注入されてもよく、又はほぼ同時に注入されてもよい。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び少なくとも１の免疫刺激剤は、逐次的に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、２種の治療剤が３０分、６０分、９０分、１２０分、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、５日間、７日間又は２週間の間隔で投与されるように、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１の免疫刺激剤の前又は後に逐次的に投与される。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３用量、少なくとも５用量又は少なくとも１０用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、少なくとも１の免疫刺激剤の投与前に投与される。いくつかの実施態様において、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３用量、少なくとも５用量又は少なくとも１０用量の少なくとも１の免疫刺激剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前に投与される。いくつかの実施態様において、免疫刺激剤の最終投与は、ＣＳＦＲ１阻害剤の初回投与の少なくとも１、２、３、５、１０日前又は１、２、３、５、１２、２４週間前になされる。いくつかの実施態様において、ＣＳＦＲ１阻害剤の最終投与は、少なくとも１の免疫刺激剤の初回投与の少なくとも１、２、３、５、１０日前又は１、２、３、５、１２、２４週間前になされる。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも１の免疫刺激剤で治療を受けたか又は受けており、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が治療レジメンに加えられている。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、患者におけるＴＡＭ及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルを決定することを含む、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、例えばＣＤ４０アゴニストなどの少なくとも１の免疫刺激剤との併用療法のための患者を選択する方法が提供される。いくつかの実施態様において、患者のＴＡＭレベルが高い場合、該患者は、併用療法のために選別される。いくつかの実施態様において、患者のＴＡＭ及びＣＤ８＋Ｔ細胞レベルが高い場合、該患者は、併用療法のために選別される。ＴＡＭ又はＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、がんに罹患していない個体のレベルよりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％又は少なくとも１００％高い場合、「高い」とみなされる。いくつかの実施態様において、ＴＡＭ又はＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、がんを有する個体に見られる中央値レベルを上回る場合、「高い」とみなされる。いくつかの実施態様において、患者のＴＡＭレベルが高く、ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルが低い場合、該患者は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と少なくとも１の免疫刺激剤（例えばＣＤ４０アゴニスト）との併用療法のために選別される。ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、がんを有する個体に見られる中央値を下回る場合、「低い」とみなされる。いくつかの実施態様では、ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、がんに罹患していない個体のレベルよりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％又は少なくとも１００％低い場合、「低い」とみなされる。いくつかの実施態様において、患者のＴＡＭ上のＣＳＦ１Ｒの発現が決定される。いくつかの実施態様では、患者のＴＡＭがＣＳＦ１Ｒを発現する場合、該患者は、併用療法のために選別される。いくつかの実施態様では、患者のＴＡＭが上昇したレベルのＣＳＦ１Ｒを発現する場合、該患者は、併用療法のために選別される。いくつかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒのレベルががんを有する個体のＴＡＭ上に発現されたＣＳＦ１Ｒの中央値レベル以上である場合、患者のＴＡＭは、「上昇した」レベルのＣＳＦ１Ｒを発現するとみなされる。いくつかの実施態様では、患者のＣＳＦ１Ｒ発現がＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルと高い相関を示す場合、該患者は、併用療法のために選別される。発現ががんに罹患している個体に見られる中央値以上であれば、発現の相関関係は「高い」とみなされる。
【０１９８】
ＴＡＭ、ＣＳＦ１Ｒ発現、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は制御性Ｔ細胞のレベルは、当該技術分野での方法によって測定することができる。非限定的で例示的な（Ｎｏｎｅｘｅｍｐｌａｒｙ）方法には、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）、タンパク質アレイ、並びにＲＮＡ配列決定、遺伝子アレイ及び定量ＰＣＲなどの遺伝子発現アッセイが含まれる。いくつかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＣＤ８及びＦｏｘＰ３から選択される１つ以上のマーカーは、ＩＨＣ、ＦＡＣＳ又は腫瘍切片若しくは腫瘍切片からの解離細胞に対する遺伝子発現アッセイによって検出され得る。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、がんは、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん（kidney cancer）、腎がん（renal cancer）、肝がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、及び種々の頭頸部がんから選択される。いくつかの実施態様において、肺がんは、非小細胞肺がん又は肺扁平上皮癌である。いくつかの実施態様において、白血病は、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ球性白血病である。いくつかの実施態様において、乳がんは、乳房浸潤性癌である。いくつかの実施態様において、卵巣がんは、卵巣漿液性嚢胞腺癌である。いくつかの実施態様において、腎臓がんは、腎臓腎明細胞癌（kidney renal clear cell carcinoma）である。いくつかの実施態様において、結腸がんは、結腸腺癌である。いくつかの実施態様において、膀胱がんは、膀胱尿路上皮癌である。いくつかの実施態様において、がんは、膀胱がん、子宮頸がん（扁平上皮細胞頸部がんなど）、頭頸部扁平上皮癌、直腸腺癌、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、前立腺腺癌、結腸がん、卵巣がん（漿液性卵巣上皮がんなど）及びメラノーマから選択される。
【０２００】
いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒ及び／若しくはＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し、並びに／又はＣＳＦ１及び／若しくはＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒ及びＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し、並びに／又はＣＳＦ１及び／若しくはＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を抑制する。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載のｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６より選択される抗体のＣＤＲ又は可変領域を含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ｈｕＡｂ１のＣＤＲ又は可変領域を含む。
【０２０１】
いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞の活性化の抑制剤のアンタゴニストを含むが、いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｔ細胞の活性化の刺激剤のアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ−３、ガレクチン１、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、ＩＬＴ４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＰＩ３Ｋデルタ又はＩＤＯのアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３、ＣＤ２８Ｈ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＦＮα、ＳＴＩＮＧのアゴニスト、又はＴＬＲ２／４アゴニストなどのＴｏｌｌ様受容体アゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７−Ｈ６といった膜結合タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに結合する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｅＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＬ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ若しくはＮＧＦβといったＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合するか、又はＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーに結合している共刺激若しくは共抑制分子に結合する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＶＥＧＦといったＴ細胞活性化を抑制するサイトカインをアンタゴナイズするか又は妨げる薬剤を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１及びＩＦＮαといったＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２又はＣＣＲ４といったケモカインのアンタゴニストを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、抗体を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１の免疫刺激剤が、例えばメソテリン標的化ワクチン又はＣＲＳ−２０７などの減弱化リステリアがんワクチンといったワクチンを含んでいてもよい。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、少なくとも１の免疫刺激剤が、ＣＤ４０アゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体を含む。非限定的で例示的なアゴニスト抗ＣＤ４０抗体には、ＣＰ−８７０、８９３（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶＬＳＴ）；ダセツズマブ（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＲＯ７００９７８９（ロッシュ）；ＡＣＤ−１０１３（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；ＳＥＡ−ＣＤ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；及びＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４（サザンプトン大学）が含まれる。いくつかの実施態様では、ＣＤ４０アゴニストは、組換えＣＤ４０Ｌである。
【０２０３】
投与経路及び担体
様々な実施態様において、抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内に、又は移植若しくは吸入を含むがこれらに限定されない種々の経路でｉｎ  ｖｉｖｏ投与することができる。主題の組成物は、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤及びエアロゾルを含むがこれらに限定されない、固体、半固体、液体又は気体の形態の製剤に製剤化することができる。抗体をコードする核酸分子を金微粒子にコーティングし、文献に記載されているように粒子衝撃装置又は「遺伝子銃」によって皮内送達することができる（例えばTang et al., Nature 356:152-154 (1992)参照）。適切な製剤及び投与経路は、意図する用途に応じて選択され得る。
【０２０４】
様々な実施態様において、抗体を含む組成物は、様々な薬学的に許容される担体と共に製剤中に提供される（例えばGennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 第20版 (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版,  Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版., Pharmaceutical Press (2000)を参照）。ビヒクル、アジュバント及び希釈剤を含む種々の薬学的に許容される担体が利用可能である。さらに、Ｐｈ調節剤及び緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤等の種々の薬学的に許容される補助剤も利用可能である。非限定的で例示的な担体には、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０２０５】
様々な実施態様において、抗体を含む組成物は、植物性又は他の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコール等の水性又は非水性溶媒中に溶解、懸濁又は乳化させることによって、また、所望であれば等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤及び防腐剤等の通常の添加剤と共に、皮下投与を含む注入用に調製することができる。様々な実施態様において、組成物は、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の許容される加圧噴射剤を使用して、吸入用に製剤化することができる。組成物はまた、様々な実施態様において、生分解性又は非生分解性ポリマーなどの徐放性マイクロカプセルに製剤化することもできる。非限定的で例示的な生分解性製剤には、ポリ乳酸−グリコール酸ポリマーが含まれる。非限定的で例示的な非生物分解性製剤には、ポリグリセリン脂肪酸エステルが含まれる。そのような製剤を製造する特定の方法は、例えば欧州特許出願公開第１１２５８４４号に記載されている。
【０２０６】
抗体又は抗体の組み合わせの１用量以上を各々が収容する１つ以上の容器を含む医薬品パック及びキットもまた、提供される。いくつかの実施態様において、１以上の追加の薬剤を伴うか又は伴わない、抗体又は抗体の組み合わせを含む組成物の所定量を含む単位投薬量が提供される。いくつかの実施態様において、そのような単位投薬量は、使い捨ての充填済み注射用シリンジで供給される。様々な実施態様において、単位投薬量に含まれる組成物は、生理食塩水、スクロース等；リン酸塩などの緩衝剤等を含み；及び／又は安定で効果的なｐＨ範囲内で製剤化することができる。あるいは、いくつかの実施態様において、組成物は、適切な液体、例えば滅菌水の添加時に再構成可能な凍結乾燥粉末として提供され得る。いくつかの実施態様において、組成物は、スクロース及びアルギニンを含むがこれらに限定されない、タンパク質凝集を抑制する１つ以上の物質を含む。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、ヘパリン及び／又はプロテオグリカンを含む。
【０２０７】
医薬組成物は、特定の適応症の治療又は予防に有効な量で投与される。治療的有効量は、典型的には、治療される対象の体重、体調若しくは健康状態、治療される状態の広範さ、又は治療される対象の年齢に依存する。一般に、抗体は、約１０μｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／用量の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様において、抗体は、約５０μｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／用量の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様において、抗体は、約１００μｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様において、抗体は、約１００μｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／用量の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様において、抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／用量の範囲の量で投与され得る。
【０２０８】
抗体組成物は、必要に応じて対象に投与することができる。投与頻度の決定は、治療される状態の考慮事項、治療される対象の年齢、治療される状態の重篤度、治療される対象の全身的な健康状態等に基づいて、主治医などの当業者によってなされてもよい。いくつかの実施態様において、有効量の抗体が１回以上対象に投与される。様々な実施態様において、抗体の有効用量は、１ヶ月に１回、１ヶ月に１回未満、例えば２ヶ月おき又は３ヶ月おきに対象に投与される。他の実施態様では、有効量の抗体は、例えば１ヶ月に１回以上、例えば３週間おき、２週間おき又は毎週など、１ヶ月に１回以上投与される。いくつかの実施態様において、有効量の抗体は、１、２、３、４又は５週間に１回投与される。いくつかの実施態様において、有効量の抗体は、週に２回又は３回投与される。有効量の抗体は、対象に少なくとも１回投与される。いくつかの実施態様において、有効量の抗体は、例えば少なくとも１ヶ月間、少なくとも６ヶ月間又は少なくとも１年間の期間、複数回投与してもよい。
【０２０９】
追加の併用療法
上記の治療的組み合わせは、単独で、又は他の治療様式と共に投与することができる。上記の治療的組み合わせは、例えば手術、化学療法、放射線療法、又は別の治療用抗体などの生物学的製剤の投与などの他の治療様式の前に、実質的に同時に、又はその後に提供することができる。いくつかの実施態様において、がんは、外科手術、化学療法及び放射線療法又はそれらの組み合わせから選択される療法の後に再発又は進行した。
【０２１０】
がんの治療のために、該組み合わせは、例えば化学療法剤、増殖阻害剤、遺伝子治療ワクチンなどの抗がんワクチン、抗血管新生剤及び／又は抗悪性腫瘍組成物といった、１以上の追加の抗がん剤と併せて投与することができる。本発明の抗体と組み合わせて使用することができる化学療法剤、増殖阻害剤、抗がんワクチン、抗血管新生剤及び抗悪性腫瘍組成物の非限定的な例は、本明細書では「定義」の下に提供されている。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などとの併用で抗炎症薬を投与することができる。
【実施例】
【０２１２】
以下に論じる実施例は、単に本発明の例示を目的としており、決して本発明を限定するものと解されるべきではない。実施例は、以下の実験が実施されたすべて又は唯一の実験であることを表すためのものではない。使用される数値（例えば量、温度など）に関して正確を期するように努めているが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。
【０２１３】
実施例１：  ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
種々のヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、これまでに開発されている。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９参照。
【０２１４】
親キメラ抗体可変領域の配列及びヒトアクセプター可変フレームワーク領域の配列と整列したヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域の各々の配列を図１（重鎖）と２（軽鎖）に示す。ヒトアクセプター可変フレームワーク領域配列に対するヒト化可変領域配列の変化を四角で囲んでいる。各可変領域のＣＤＲの各々を四角の中に示し、四角で囲んだ配列の上に「ＣＤＲ」と表示している。
【０２１５】
以下の表８は、抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の完全な配列を示す。これらの各抗体のヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の名称及び配列番号を表３に示す。
2018512430.tif 000004
【０２１６】
１６種のヒト化抗体を、先に記載のように、ヒト、カニクイザル及びマウスＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤへの結合について試験した。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９参照。それらの抗体は、ヒトとカニクイザルのＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤ双方に結合するが、マウスＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤには結合しないことが判明した。ヒト化抗体はまた、ヒトとカニクイザルのＣＳＦ１Ｒ双方へのＣＳＦ１及びＩＬ−３４の結合を遮断し、ＣＨＯ細胞で発現したヒトＣＳＦ１ＲのＣＳＦ１誘導及びＩＬ−３４誘導性リン酸化を抑制することも見出された。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９参照。
【０２１７】
ヒトＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤへの結合についてのｋａ、ｋｄ及びＫＤは、先に決定され、表４に示されている。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９参照。
2018512430.tif 000005
【０２１８】
実施例２：  併用療法による抗腫瘍活性の増強
６〜８週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウスを、ケージあたり５匹収容し、自由給餌給水とする。マウスは、飼育施設に到着してから少なくとも３日間順応させる。腫瘍細胞株接種の前に、マウスの体重測定し、脇腹を剃毛する。
【０２１９】
マウス結腸腺癌細胞株ＭＣ３８をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン＋抗生物質／抗真菌剤中に３７℃、５％ＣＯ２で培養する。細胞を、５百万細胞／ｍｌの濃度で、５０％／ｖのＤＰＢＳと５０％／ｖのマトリゲルとの溶液に懸濁させる。２７Ｇ１／２針を用いて各マウスの右側脇腹に１００μｌの細胞溶液（０．５百万個の細胞）を移植する。１８Ｇ針及びシリンジを使用することにより、また、わずかにボルテックスすることにより、細胞がチューブの底に沈降しないようにする。ストレスを軽減し、より正確な腫瘍細胞移植を可能にするために、イソフルランを用いてマウスを麻酔する。各腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を電子ノギスを用いて測定し、腫瘍の体積（Ｖ）をＶ＝（Ｌ×Ｗ２／２を用いて算出する。平均腫瘍体積が約１０５ｍｍ３に達したら、以下に記載のようにマウスを群分けし、投与する。
【０２２０】
群及び投薬
マウスを以下の群に分け、キメララット抗マウスＣＳＦ１Ｒ抗体（マウスＩｇＧ１；「ｃｍＦＰＡ００８」という）及び／又は抗ＣＤ４０抗体ＦＧＫ４５（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ；Rolink et al., 1996, Immunity 5:319-330参照）を、以下に記載の投与スケジュールに従って投与した。
●  コントロール：マウスＩｇＧ、３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．  １Ｘ／ｗｋ、０日目から開始。ラットＩｇＧ  １００μｇ  ｉ．ｐ．  ０日目。
●  ｈｕＡｂ１：抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．  １Ｘ／ｗｋ、０日目から開始。ラットＩｇＧ  １００μｇ  ｉ．ｐ．  ０日目。
●  抗ＣＤ４０（高）：抗ＣＤ４０抗体、１００μｇ  ｉ．ｐ．  ０日目  マウスＩｇＧ、３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．  １ｘ／ｗｋ、０日目から開始。
●  組み合わせ（高）：抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．  １ｘ／ｗｋ、０日目から開始、抗ＣＤ４０、１００μｇ  ｉ．ｐ．  ０日目。
●  抗ＣＤ４０（低）：抗ＣＤ４０抗体、３０μｇ  ｉ．ｐ．  ０日目。マウスＩｇＧ、３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．  １ｘ／ｗｋ、０日目から開始。
●  組み合わせ（低）：抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．  １ｘ／ｗｋ、０日目から開始、抗ＣＤ４０抗体、３０μｇ  ｉ．ｐ．  ０日目。
【０２２１】
投与スケジュール及び群分けを以下の表５に示す。
2018512430.tif 000006
【０２２２】
以下の兆候のいずれかが観察された場合は、試験の終了前に動物を安楽死させる。
●  最初の体重から１５％以上の減量。
●  腫瘍の潰瘍が観察される。
●  マウスが瀕死に見える。
●  個々の腫瘍体積が最初の体重の１０％以上である。
【０２２３】
薬物動態（ＰＫ）分析のために血漿を収集する。試験最終日に、心臓内出血により全血を採取し、ＰＫ分析のために血漿を単離する（生体分析群）。以下の分析のために、各群から少なくとも５つの腫瘍を収集する。コラゲナーゼ処理により腫瘍の単細胞単離体を生成させ、ＦＡＣＳを用いて免疫細胞の腫瘍への浸潤を調べる。腫瘍切片も液体窒素中で急速凍結させ、タンパク質とｍＲＮＡの抽出のために−８０℃で保存する。腫瘍切片を最適切削温度（ＯＣＴ）化合物に埋め込み、−８０℃で保存する。腫瘍切片はまた、１０％緩衝化ホルマリン中に一晩置き、翌日７０％エタノールに移す。
【０２２４】
この実験の結果を図３及び図４に示す。図３に示すように、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＣＤ４０抗体（高）との組み合わせは、初期の腫瘍縮小に続いて腫瘍停止を生じた。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＣＤ４０抗体（低）との組み合わせも、いずれの治療単独よりも高い有効性を示した。図４は、（Ａ）１１日目及び（Ｂ）１３日目の個々の腫瘍体積を示す。表６は、一方向ＡＮＯＶＡを用いた１１日目及び１３日目の腫瘍体積の測定値を示す。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＣＤ４０抗体（高）との組み合わせは、いずれの治療単独よりもより良好な有効性を有意に示した。
2018512430.tif 000007
【０２２５】
図５は、週に少なくとも２回測定した、試験中の全動物の体重を示す。コントロールと比較していずれの群でも有意な体重差は観察されなかった。
【０２２６】
配列表
表１０は、本明細書で論じられる特定の配列を提供する。ポリペプチド及び抗体配列はすべて、別途記載がない限、リーダー配列なしで示している。
2018512430.tif 000008
2018512430.tif 000009
2018512430.tif 000010
2018512430.tif 000011
2018512430.tif 000012
2018512430.tif 000013
2018512430.tif 000014
2018512430.tif 000015
2018512430.tif 000016
2018512430.tif 000017
2018512430.tif 000018
2018512430.tif 000019
2018512430.tif 000020
2018512430.tif 000021
2018512430.tif 000022
2018512430.tif 000023
2018512430.tif 000024
2018512430.tif 000025
2018512430.tif 000026
【図１Ａ】
2018512430.tif 000027
【図１Ｂ】
2018512430.tif 000028
【図１Ｃ】
2018512430.tif 000029
【図２Ａ】
2018512430.tif 000030
【図２Ｂ】
2018512430.tif 000031
【図２Ｃ】
2018512430.tif 000032
【図３】
2018512430.tif 000033
【図４Ａ】
2018512430.tif 000034
【図４Ｂ】
2018512430.tif 000035
【図５】
2018512430.tif 000036
【配列表】
2018512430000001.app
【国際調査報告】
2018512430.tif 000037
2018512430.tif 000038
2018512430.tif 000039
2018512430.tif 000040
2018512430.tif 000041
2018512430.tif 000042