(57)【要約】  本発明は、化学薬物および結晶形プロセスの技術分野に属し、特にピロロキノリンキノンのB結晶形およびその製造方法に関し、本発明は粉末X線回折分析、熱重量分析、示差走査熱量測定分析などの手段によって全面的に特徴付けたところ、ピロロキノリンキノンのB結晶形は、結晶化度が高く、吸水性が低く、かつ規則的な結晶形態になれ、薬物のプロセス処理および物理・化学的性能の改善に有利で、薬らしさを向上させる。本発明によって提供されるピロロキノリンキノンのB結晶形の製造方法は簡単で、制御しやすく、再現性が良い。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
11.10±0.2°、17.32±0.2°、19.40±0.2°、20.16±0.2°、20.53±0.2°、22.57±0.2°、26.14±0.2°、29.95±0.2°、32.06±0.2°からなる群から選ばれる3つまたは3つ以上の特徴的回折ピークを有することを特徴とする、ピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項２】
前記ピロロキノリンキノンのB結晶形は、11.10、15.69、16.52、17.32、18.64、19.40、20.16、20.53、21.77、22.57、24.05、24.36、25.42、26.14、27.05、27.60、28.15、29.37、29.95、32.06、33.96、35.62、36.97、38.09±0.2°からなる群から選ばれる3つまたは3つ以上の特徴的回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項３】
前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の粉末X線回折スペクトルは、基本的に図1に示される通りであることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項４】
前記B結晶形の熱重量分析グラフにおける分解温度は260℃であることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項５】
前記B結晶形は無水結晶形であることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項６】
前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の熱重量分析グラフは、基本的に図2に示される通りであることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項７】
前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の示差走査熱量分析チャートは、基本的に図3に示される通りであることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項８】
前記B結晶形の赤外スペクトルは、少なくとも3344 cm-1、3257 cm-1、2808 cm-1、2596 cm-1、1745 cm-1、1726 cm-1、1710 cm-1、1691 cm-1、1643 cm-1、1508 cm-1、1402 cm-1、1336 cm-1、1261 cm-1、1207 cm-1、1080cm-1、769 cm-1に特徴的ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項９】
前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の赤外スペクトルは、基本的に図4に示される通りであることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項１０】
前記B結晶形は、吸湿性分析において、相対湿度85〜95％で、1分子の水を吸着し、一水和物になることを特徴とする、請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形。
【請求項１１】
請求項1に記載のピロロキノリンキノンのB結晶形を製造する方法であって、室温でピロロキノリンキノン酸を真空乾燥器内に置き、昇温し、製品を得る工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
130〜160℃に昇温することを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
昇温後、維持時間は3〜5時間であることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学薬物および結晶形プロセスの技術分野に属し、特にピロロキノリンキノンのB結晶形およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多形現象とは、固体物質が2種または2種以上の異なる空間配列の様態で、異なる物理・化学的性質を有する固体状態になる現象である。薬物研究の分野において、多形はさらに有機溶媒和物、水和物などの多成分の結晶の様態を含む。
薬物の多形現象は薬物の開発過程において幅広く存在し、有機小分子化合物の固有の特性である。理論上、小分子薬物は無限の結晶堆積形態を有し、すなわち多形であるが、研究によれば、薬物の多形の発見数はそれに打ち込まれた研究時間および資源に正比例する。全世界でいままで最も売上の高い薬物であるリピトール（Lipitor）は、特許保護が出願された結晶形が35種類と多い。
【０００３】
多形現象は分子自身の空間構造および官能基の性能、分子内および分子間の相互作用などを含む要素によって制御されるだけでなく、薬物の合成プロセスの設計、結晶および精製の条件、製剤の補助剤の選択、製剤のプロセス経路および造粒方法、ならびに保存条件、包装材料など諸要素の影響も受ける。異なる結晶形は異なる色、融点、溶解、溶出性能、化学的安定性、反応性、機械的安定性などを有し、これらの物理・化学的性能または加工性は直接薬物の安全、有効性に影響することがある。そのため、結晶形の研究と制御は薬物の研究・開発の過程における重要な研究内容になっている。
【０００４】
結晶形の研究は結晶の発見と結晶形の最適化の2つの段階を含み、結晶の発見の段階では、主に様々な結晶手段、たとえば結晶溶融、溶液揮発、快速冷却および懸濁法のような結晶方法を使用し、結晶条件、溶媒、温度、速度や懸濁溶媒の比率などを変更することによって薬物の結晶の外部要素に影響を与える。ハイスループット試料製造プラットフォームを使用し、同時に数百回の結晶試験を行い、微量試料製造技術および分析試験手段によって新たな結晶形を製造および発見する。結晶形の最適化の段階では、新たな結晶形のプラセスの拡大および製造条件に対して模索し、様々な固体の特徴付の手段、たとえばX線回折、固体核磁気共鳴、ラマンスペクトル、赤外スペクトルなどの手段によって結晶形を特徴付け、またDSC、TGB、DVS、HPLCなどによって結晶形に対して物理・化学的性能の研究を行い、異なる結晶形の吸湿性、化学的安定性、物理状態の安定性、加工性などを比較して研究する必要がある。最後、最も好適な固体形態を選択して開発する。
【０００５】
ピロロキノリンキノン（PQQ、Pyrroloquinoline quinone）の化学名は
4,5-ジヒドロ-4,5-ジオキソ-1H-ピロロ[2,3-f]キノリン-2,7,9-トリカルボン酸（4,5-Dihydro-4,5-dioxo-1H-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricBrboxylic Bcid）で、その化学構造は以下の通りである。
【化１】
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【０００６】
PQQは新しく発見されたB群ビタミンで、ピリジンヌクレオチドおよびリボフラビンと異なる酸化還元酵素の補酵素で、そのオルト位キノン系化合物の独特な構造は、独特な物理・化学的性質および様々な生理機能を持たせ、食品、医薬、農業などの業界で幅広い応用の将来性がある。PQQは多形現象を有するが、現在多形の特許が報告されていない。
本発明は、総合的に新しい結晶の核生成の形態および結晶条件を使用することに基づき、PQQの新たな結晶形、すなわちB結晶形を報告する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的の一つは、結晶化度が高く、吸水性が低く、かつ規則的な結晶形態になれるピロロキノリンキノンのB結晶形を提供することにある。
本発明の第一の側面では、11.10±0.2°、17.32±0.2°、19.40±0.2°、20.16±0.2°、20.53±0.2°、22.57±0.2°、26.14±0.2°、29.95±0.2°、32.06±0.2°からなる群から選ばれる3つまたは3つ以上の特徴的回折ピークを有する、ピロロキノリンキノンのB結晶形を提供する。
【０００８】
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形は、11.10、15.69、16.52、17.32、18.64、19.40、20.16、20.53、21.77、22.57、24.05、24.36、25.42、26.14、27.05、27.60、28.15、29.37、29.95、32.06、33.96、35.62、36.97、38.09±0.2°からなる群から選ばれる3つまたは3つ以上の特徴的回折ピークを有する。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の粉末X線回折スペクトルは、基本的に図1の通りである。
【０００９】
もう一つの好ましい例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の熱重量分析グラフにおける分解温度は260℃である。
もう一つの好ましい例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形は無水結晶形である。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の熱重量分析グラフは、基本的に図2の通りである。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の示差走査熱量分析チャートは、基本的に図3の通りである。
【００１０】
もう一つの好適な例において、前記B結晶形の赤外スペクトルは、少なくとも3344 cm-1、3257 cm-1、2808 cm-1、2596 cm-1、1745 cm-1、1726 cm-1、1710 cm-1、1691 cm-1、1643 cm-1、1508 cm-1、1402 cm-1、1336 cm-1、1261 cm-1、1207 cm-1、1080cm-1、769 cm-1に特徴的ピークを有する。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の赤外スペクトルは、基本的に図4の通りである。
もう一つの好適な例において、前記B結晶形は、吸湿性分析において、相対湿度85〜95％で、1分子の水を吸着し、一水和物になる。
【００１１】
本発明の第二の側面では、操作が簡単で、再現性が良いピロロキノリンキノンのB結晶形の製造方法を提供する。
前記製造方法は、室温でピロロキノリンキノン酸（PQQ酸）を真空乾燥器内に置き、昇温し、製品を得る工程を含み、
ここで、ピロロキノリンキノン酸とは4,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-f]キノリン-2,7,9-トリカルボン酸である。
もう一つの好適な例において、130〜160℃、好ましくは140〜150℃に昇温する。
もう一つの好適な例において、昇温後、維持時間は3〜5時間である。
【００１２】
上記技術方案を使用するため、本発明の有益な効果は以下の通りである。
本発明によって提供されるピロロキノリンキノンのB結晶形は、結晶化度が高く、吸水性が低く、かつ規則的な結晶形態になれ、薬物のプロセス処理および物理・化学的性能の改善に有利で、薬らしさを向上させ、前記製造方法は、プロセスが簡単で、操作しやすく、再現性が良い。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図1は、実施例で提供されたPQQのBる結晶形の粉末X線回折（XRPD）スペクトルである。
【図２】図2は、実施例1で提供されたPQQのBる結晶形の熱重量分析（TG）グラフである。
【図３】図3は、実施例1で提供されたPQQのBる結晶形の示差走査熱量測定（DSC）チャードである。
【図４】図4は、実施例1で提供されたPQQのBる結晶形の赤外（IR）スペクトルである。
【図５】図5は、実施例1で提供されたPQQのBる結晶形の吸湿性分析（DVS）グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の目的、技術方案および利点がより明瞭にわかるように、図面および実施例と合わせ、本発明をさらに詳しく説明する。もちろん、ここで記述された具体的な実施例は本発明を解釈するためのものだけで、本発明を限定するものではない。
【００１５】
実施例1
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、140℃に昇温し、5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100％で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
【００１６】
実施例2
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、140℃に昇温し、6 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100％で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
【００１７】
実施例3
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、140℃に昇温し、5.5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100％で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
【００１８】
実施例4
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、150℃に昇温し、4.5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100％で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
【００１９】
実施例5
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、150℃に昇温し、5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100％で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
【００２０】
実施例6
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、150℃に昇温し、6 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100％で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
【００２１】
本発明によって提供されたピロロキノリンキノンのB結晶形は、粉末X線回折（XRPD）、熱重量分析（TG）、示差走査熱量測定（DSC）、赤外（IR）および吸湿性分析（DVS）などの固形の方法によって特徴づけた。
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して粉末X線回折分析を行ったが、ドイツのブルカー社のBruker D8 advance型の回折装置を使用し、Cu-Kα線(λ= 1.5418 A)を使用し、電圧が40 kVで、電流が40 mAで、ステップ幅が0.02度で、1ステップがかかる時間が0.1秒であった。その分析結果は図1に示す。
【００２２】
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して熱重量分析を行ったが、ドイツのネッチ社のTG20F3型熱重量分析装置を使用し、雰囲気が窒素ガスで、昇温速度が10度/分であった。その分析結果は図2に示す。
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して示差走査熱量測定分析を行ったが、アメリカのパーキンエルマー社のDSC 8500示差走査熱量測定装置によって検出し、雰囲気が窒素ガスで、加熱速度が10度/分であった。その分析結果は図3に示す。
【００２３】
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して赤外スペクトル分析を行ったが、アメリカのニコレット社のNicolet-Magna FT-IR 750赤外分光装置によって室温で検出し、検出範囲が4000-350 cm-1の波数であった。その分析結果は図4に示す。
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して吸湿性分析を行った。その分析結果は図5に示す。図5から、相対湿度85〜95％で、当該結晶形は1分子の水を吸着し、一水和物に転化し、その吸水率が低くてかつ増加が遅かったことがわかり、当該結晶形の吸湿性が低いことが示された。
【００２４】
以上の記載は本発明の好適な実施例だけで、本発明を制限するものではなく、本発明の趣旨と原則の範囲内で行われるいずれの変更、同等代替や改良も、本発明の保護範囲内に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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