(57)【要約】  薬物透過性構成要素を有する薬物送達デバイス（１０００）、ならびにそれを作製及び使用する方法が提供される。薬物送達デバイスは、互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメン（１００４）を画定する管（１０１０）を形成する第１（１０１２）及び第２（１０１４）の壁構造を有する筐体（１００２）を含む。第２の壁構造、または第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に対して透過性であり、第１の壁構造が薬物に対して不透過性である一方で、第２の壁構造は薬物に対して透過性であるため、薬物は、第２の壁構造を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。【選択図】図１０Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメンを画定する管を形成する第１の壁構造及び第２の壁構造を備える筐体と、
前記薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物と、を備え、
前記第２の壁構造、または前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に対して透過性であり、
前記第１の壁構造は、前記薬物に対して不透過性であり、前記第２の壁構造は、前記薬物に対して透過性であるため、前記薬物は、前記第２の壁構造を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能であり、
前記第２の壁構造は、前記管の縦軸に垂直な断面において、前記管の断面積の９０パーセント未満を占め、
前記第１の壁構造は、第１のポリウレタン組成物を含む、薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記第２の壁構造は、前記断面において前記管の外周の約１５度〜約９０度の円弧角を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記第２の壁構造は、前記第１のポリウレタン組成物とは異なる第２のポリウレタン組成物を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記デバイスは、ワイヤ保持フレームの非存在下で、患者の膀胱内に前記デバイスを保持するのに好適なコイル型保持形状から、前記患者の尿道を通した、及び膀胱内への挿入に好適な非コイル形状まで弾性変形可能であるように構成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記第１及び第２の壁構造は、共押出プロセスによって一体的に一緒に形成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記第２の壁構造は、親水性ポリウレタン、親水性ポリエステル、及び親水性ポリアミドからなる群から選択される親水性ポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記第１の壁構造は、前記第２の壁構造の厚さより大きい厚さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記薬物は、複数の固体錠剤の形態である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記第１及び第２の壁構造で形成された前記管の第１の端部と一体的に形成及び接続されたセグメントである端部を有する環状壁セグメントをさらに備え、前記環状壁セグメントは、前記薬物貯蔵ルーメンのさらなる部分を画定するルーメンを画定し、また前記環状壁セグメントは、前記第１のポリウレタン組成物で全体的に形成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１及び第２の壁構造は、各々、熱可塑性ポリウレタンを含み、
前記管は、患者の膀胱内に前記デバイスを保持するのに好適なコイル型保持形状から、前記患者の尿道を通した、及び膀胱内への挿入に好適な非コイル形状まで弾性変形可能であり、
前記管は、前記保持形状を有するように設定された熱的形状である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
第１の閉鎖端部と第２の閉鎖端部との間に延在する薬物貯蔵ルーメンを有する細長い弾性筐体と、
前記薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物と、を備え、
前記筐体は、
前記薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成された第１の環状セグメントと、
前記薬物に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成され、かつ第２の環状セグメント中の前記第２の材料を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで前記薬物を放出するように構成される、前記第２の環状セグメントと、を備える管状壁構造を備え、
前記第１の環状セグメントは、前記第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成及び接続された第１の端部を有する、薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記第２の環状セグメントは、前記第１の材料及び前記第２の材料で形成される、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記第２の環状セグメントにおいて、前記第１の材料は、第１の弓形部分を形成し、前記第２の材料は、第２の弓形部分を形成し、前記第１及び第２の弓形部分は、一体的に接続され、一緒になって前記第２の環状セグメントのアニュラスを画定する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記第２の弓形部分は、１５度〜１２０度の円弧角を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記第２の弓形部分は、３０度〜６０度の円弧角を有する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記第２の環状セグメントは、主に前記第２の材料で形成される、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記第１及び第２の環状セグメントは、押出プロセスにおいて一緒に形成される、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記管状壁構造は、前記第１の材料で全体的に形成され、かつ、前記第２の環状セグメントの対向する第２の端部と一体的に形成及び接続された第３の環状セグメントをさらに備える、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記第２及び第３の環状セグメントは、前記押出プロセスにおいて一緒に形成される、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記管状壁構造は、前記筐体の対向する端部間に全長（ＬＴ）を有し、前記第２の環状セグメントは、前記全長（ＬＴ）の５％〜５０％である長さ（Ｌ）を有する、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記第１の材料は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、またはエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記第２の材料は、親水性熱可塑性ポリウレタンを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記薬物は、複数の固体錠剤の形態である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記デバイスは、ワイヤ保持フレームの非存在下で、患者の膀胱内に前記デバイスを保持するのに好適なコイル型保持形状から、前記患者の尿道を通した、及び膀胱内への挿入に好適な非コイル形状まで弾性変形可能であるように構成される、請求項１１〜２３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２５】
少なくとも１つの熱可塑性材料を含む壁構造によって囲まれた閉鎖された薬物貯蔵ルーメンを有する管状筐体と、
前記薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物と、を備え、
前記壁構造の少なくとも一部は水透過性であり、
前記壁構造の少なくとも一部は前記薬物に対して透過性であるため、前記薬物は、前記壁構造の薬物透過性部分を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能であり、
前記管状筐体は、患者の膀胱内にデバイスを保持するのに好適なコイル型保持形状から、前記患者の尿道を通した、及び膀胱内への前記デバイスの挿入に好適な非コイル形状まで弾性変形可能であり、
前記管状筐体は、前記コイル型保持形状を有するように設定された熱的形状である、薬物送達デバイス。
【請求項２６】
前記壁構造は、
前記薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成された第１の環状セグメントと、
前記薬物に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成され、かつ第２の環状セグメント中の前記第２の材料を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで前記薬物を放出するように構成される、前記第２の環状セグメントと、を備え、
前記第１の環状セグメントは、前記第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成及び接続された第１の端部を有する、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記壁構造は、前記薬物に対して不透過性である第１の壁構造と、前記薬物透過性部分である第２の壁構造と、を備え、前記第１及び第２の壁構造は、互いに隣接し、一緒になって前記管状筐体を形成する、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記第２の壁構造、または前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水透過性である、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記第１の壁構造は、第１の熱可塑性ポリウレタン組成物を含み、前記第２の壁構造は、前記第１の熱可塑性ポリウレタン組成物とは異なる第２の熱可塑性ポリウレタン組成物を含む、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記第２の壁構造は、前記管の縦軸に垂直な断面において、前記管の断面積の９０パーセント未満を占める、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記第２の壁構造は、前記断面において前記管の外周の約１５度〜約９０度の円弧角を有する、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記第１及び第２の壁構造は、共押出プロセスにおいて一体的に形成される、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記第２の壁構造は、親水性ポリウレタン、親水性ポリエステル、及び親水性ポリアミドからなる群から選択される親水性ポリマーである、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記第１の壁構造は、約５０Ａ〜約７０Ａのショアデュロメータ値を有する材料で形成される、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記第２の壁構造は、約７０Ａ〜約６５Ｄのショアデュロメータ値を有する材料で形成される、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記コイル型保持形状は、少なくとも０．５ｃｍの曲率半径を有する少なくとも１つのループを備える、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記薬物は、複数の固体錠剤の形態である、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３８】
第１の端部と第２の端部との間に延在する薬物貯蔵ルーメンを有する細長い弾性筐体を備える薬物送達デバイスを作製する方法であって、
第１の材料を押出流路に導入することを含む押出プロセスによって、送達される薬物に対して不透過性である前記第１の材料で第１の環状セグメントを全体的に形成することと、
１つ以上の第２の環状セグメントと一体的に接続された１つ以上の第１の環状セグメントを備える管状構造を形成するのに効果的な事前に選択された位置で、前記第１の材料を含む前記押出流路に第２の材料を断続的に導入することによって、送達される前記薬物に対して透過性である前記第２の材料で第２の環状セグメントを少なくとも部分的に形成することと、を含む、方法。
【請求項３９】
前記管状構造を１つ以上の位置で切断して前記細長い弾性筐体を形成することと、
前記薬物を前記薬物貯蔵ルーメンに入れることと、
前記筐体の前記第１及び第２の端部を封止することと、をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の環状セグメントは、前記第１の材料及び前記第２の材料で形成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の環状セグメントにおいて、前記第１の材料は、第１の弓形部分を形成し、前記第２の材料は、第２の弓形部分を形成し、前記第１及び第２の弓形部分は、一体的に接続され、一緒になって前記第２の環状セグメントのアニュラスを画定する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の弓形部分は、１５度〜１２０度の円弧角を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の弓形部分は、３０度〜６０度の円弧角を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記第２の環状セグメントは、主に前記第２の材料で形成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法は、１つの第２の環状セグメントの対向する端部で一体的に接続された２つの第１の環状セグメントを備える管状構造を形成するための様式で行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記第１の材料は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、またはエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記第２の材料は、親水性熱可塑性ポリウレタンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
非コイル形状に弾性変形可能なコイル型保持形状を有するように前記環状構造を設定する熱的形状をさらに含む、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
薬物を必要とする患者にそれを投与する方法であって、
（ｉ）互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメンを画定する管を形成する第１の壁構造及び第２の壁構造を有する筐体と、（ｉｉ）前記薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物と、を備えるデバイスを前記患者内に挿入することであって、前記第１の壁構造は、前記薬物に対して不透過性であり、かつポリウレタンを含有し、前記第２の壁構造は、前記薬物に対して透過性であり、かつ前記管の外側表面積の９０パーセント未満を占め、前記第２の壁構造、または前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に対して透過性である、挿入することと、
前記薬物を可溶化するために、前記第２の壁構造のみを通して、または前記第１及び第２の壁構造の両方を通して水を吸収させることと、
前記第２の壁構造を通る拡散によって前記デバイスから前記可溶化薬物を放出させることと、を含む、方法。
【請求項５０】
前記挿入することは、前記患者の尿道を通して、及び前記患者の膀胱内に前記デバイスを配置することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記薬物送達デバイスからの前記薬物の放出速度は、少なくとも３６時間にわたって０次である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記薬物送達デバイスからの前記薬物の放出速度は、少なくとも７日間にわたって本質的に０次である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記薬物送達デバイスを前記患者内に配置することは、
前記デバイスを比較的直線型の形状に弾性変形させることと、
前記デバイスを前記患者の尿道を通して挿入することと、
前記デバイスがコイル型保持形状となるように前記デバイスを前記患者の膀胱内に放出することと、を含む、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
薬物を必要とする患者にそれを投与する方法は、
（ｉ）管状壁構造と、第１の閉鎖端部と第２の閉鎖端部との間に延在する薬物貯蔵ルーメンとを備える細長い弾性筐体と、（ｉｉ）前記薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物と、を備えるデバイスを前記患者に挿入することであって、前記壁構造は、前記薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成された第１の環状セグメントと、前記薬物に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成された第２の環状セグメントとを備え、前記第１の環状セグメントは、前記第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成及び接続された第１の端部を有する、挿入することと、
前記薬物を可溶化するために前記管状壁構造を通して水を吸収させることと、
前記管状壁構造の前記第２の環状セグメントを通る拡散によって前記デバイスから前記可溶化薬物を放出させることと、を含む、方法。
【請求項５５】
前記挿入することは、前記患者の尿道を通して、及び前記患者の膀胱内に前記デバイスを配置することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記薬物送達デバイスからの前記薬物の放出速度は、少なくとも３６時間にわたって０次である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記薬物送達デバイスからの前記薬物の放出速度は、少なくとも７日間にわたって本質的に０次である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記薬物送達デバイスを前記患者内に配置することは、
前記デバイスを比較的直線型の形状に弾性変形させることと、
前記デバイスを患者の尿道を通して挿入することと、
前記デバイスがコイル型保持形状となるように前記デバイスを前記患者の膀胱内に放出することと、を含む、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／１５１，９８２号、及び２０１６年２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２９３，２３２号の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、概して、医療デバイスの分野に含まれ、より具体的には、限定されないが、薬物を膀胱内に投与するために膀胱内に配置可能なデバイスを含む、薬物の制御放出のために患者の体内に挿入するための薬物送達デバイスに関する。
【０００３】
膀胱内薬物送達デバイスが知られている。そのようなデバイスの例は、Ｃｉｍａらに対する米国特許第８，６７９，０９４号、Ｌｅｅらに対する米国特許第９，０１７，３１２号、Ｌｅｅらに対する米国特許第９，１０７，８１６号、及びＬｅｅらに対する米国特許出願公開第２０１２／００８９１２１Ａ１号に記載されている。いくつかの実施形態において、膀胱内デバイスは、固体または半固体製剤を収容する薬物貯蔵ルーメンを画定する水透過性筐体を含み、膀胱からの水が薬物貯蔵ルーメン内に拡散して薬物を可溶化することによってｉｎ  ｖｉｖｏで薬物の放出が起こり、次いで、薬物貯蔵ルーメン内で上昇した浸透圧が、放出開口部を通してデバイスから可溶化薬物を押し出す。
【０００４】
例えば、特定の薬物及び治療応用を含む場合において、治療量の薬物が放出される期間を延長すること、及び／または薬物があまりにも急速に出るのを防ぐことが望ましい。これを達成する１つの方法は、水が薬物貯蔵部に進入できる速度を遅らせることによるものである。Ｃｉｍａらに対する米国特許出願公開第２００９／０１４９８２２Ａ１号は、筐体の水透過性を低下させるために、筐体の外側表面の少なくとも一部に共形コーティングまたはシースを加えることを開示している。しかしながら、この手法は製造を複雑にする。さらに、これらの膀胱内デバイスのデバイス筐体は、典型的には弾性変形可能であるように設計されるため、デバイスの変形中にコーティングが剥離する及び／または亀裂が入る可能性があり、それが放出動態を不所望に変更し、結果の再現性に悪影響を及ぼし得ることから、効果的なコーティングを維持することは困難であり得る。
【０００５】
Ｌｅｅらに対する米国特許出願公開第２０１４／０２７６６３６Ａ１号は、第１の壁構造が薬物に対して不透過性であり、第２の壁構造が薬物に対して透過性である、第１の壁構造及び親水性の第２の壁構造でできた筐体から薬物が放出されるデバイスを開示している。様々な異なる薬物に効果的な放出速度で薬物を送達することが可能なデバイスを提供するために、また２つの壁構造の相対的なサイズ及び位置に関してより優れた柔軟性及び制御を有するこれらのデバイスを作製するための方法を提供するために、これらのデバイスに改善及び／または代替の実施形態を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
第１の態様において、薬物送達デバイスは、互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメンを画定する管を形成する第１の壁構造及び第２の壁構造を有する筐体と、薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物とを含む。第２の壁構造、または第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に対して透過性であり、第１の壁構造は、薬物に対して不透過性であり、第２の壁構造は、薬物に対して透過性であるため、薬物は、第２の壁構造を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。第２の壁構造は、管の縦軸に垂直な断面において、管の断面積の９０パーセント未満を占有し、第１の壁構造は、第１のポリウレタン組成物を含む。
【０００７】
第２の態様において、薬物送達デバイスは、第１の閉鎖端部と第２の閉鎖端部との間に延在する薬物貯蔵ルーメンを有する細長い弾性筐体と、薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物とを含む。筐体は、薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成された第１の環状セグメントと、薬物に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成され、かつ第２の環状セグメント中の第２の材料を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出するように構成される第２の環状セグメントとから形成される管状壁構造を含む。第１の環状セグメントは、第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成及び接続された第１の端部を有する。
【０００８】
第３の態様において、薬物送達デバイスは、少なくとも１つの熱可塑性材料を含有する壁構造によって囲まれた閉鎖された薬物貯蔵ルーメンを有する管状筐体と、薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物とを含む。壁構造の少なくとも一部は水透過性であり、壁構造の少なくとも一部は薬物に対して透過性であるため、薬物は、壁構造の薬物透過性部分を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。管状筐体は、患者の膀胱内にデバイスを保持するのに好適なコイル型保持形状から、患者の尿道を通した、及び膀胱内へのデバイスの挿入に好適な非コイル形状まで弾性変形可能であり、管状筐体は、コイル型保持形状を有するように設定された熱的形状である。
【０００９】
第４の態様において、第１の端部と第２の端部との間に延在する薬物貯蔵ルーメンを有する細長い弾性筐体を有する薬物送達デバイスを作製する方法は、（ｉ）第１の材料を押出流路に導入することを含む押出プロセスによって、送達される薬物に対して不透過性である第１の材料で第１の環状セグメントを全体的に形成することと、（ｉｉ）１つ以上の第２の環状セグメントと一体的に接続された１つ以上の第１の環状セグメントを有する管状構造を形成するのに効果的な事前に選択された位置で、第１の材料を含む押出流路に第２の材料を断続的に導入することによって、送達される薬物に対して透過性である第２の材料で第２の環状セグメントを少なくとも部分的に形成することと、を含む。
【００１０】
第５の態様において、薬物を必要とする患者にそれを投与する方法は、（ｉ）互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメンを画定する管を形成する第１の壁構造及び第２の壁構造を有する筐体と、（ｉｉ）薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物とを含むデバイスを患者内に挿入することを含み、第１の壁構造は、薬物に対して不透過性であり、かつポリウレタンを含有し、第２の壁構造は、薬物に対して透過性であり、かつ管の外側表面積の９０パーセント未満を占有し、第２の壁構造、または第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に対して透過性である。方法は、薬物を可溶化するために、第２の壁構造のみを通して、または第１の壁構造及び第２の壁構造の両方を通して水を吸収させることと、第２の壁構造を通る拡散によってデバイスから可溶化薬物を放出させることとをさらに含む。
【００１１】
第６の態様において、薬物を必要とする患者にそれを投与する方法は、（ｉ）管状壁構造と、第１の閉鎖端部と第２の閉鎖端部との間に延在する薬物貯蔵ルーメンとを有する細長い弾性筐体と、（ｉｉ）薬物貯蔵ルーメン内に収容された薬物とを含むデバイスを患者内に挿入することを含み、壁構造は、薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成された第１の環状セグメントと、薬物に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成された第２の環状セグメントとを含み、第１の環状セグメントは、第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成及び接続された第１の端部を有する。方法は、薬物を可溶化するために管状壁構造を通して水を吸収させることと、管状壁構造の第２の環状セグメントを通る拡散によってデバイスから可溶化薬物を放出させることとをさらに含む。
【００１２】
詳細な説明は、添付の図面を参照して記載される。同じ参照数字の使用は、同様または同一のものを示し得る。様々な実施形態は、図面に示されるもの以外の要素及び／または成分を利用し得、いくつかの要素及び／または成分は、様々な実施形態において存在しなくてもよい。図中の要素及び／または成分は、縮尺通りに描かれているとは限らない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】本開示によるコイル型保持形状の薬物送達デバイスの一実施形態の縦断面図である。
【図１Ｂ】本開示による図１Ａの薬物送達デバイスの横断面図である。
【図２】本開示による薬物送達デバイスの一実施形態の横断面図である。
【図３】本開示による薬物送達デバイスの一実施形態の横断面図である。
【図４】本開示による薬物送達デバイスの一実施形態の横断面図である。
【図５】本開示による薬物送達デバイスの一実施形態の横断面図である。
【図６】本開示による薬物送達デバイスの一実施形態の横断面図である。
【図７Ａ】本開示による比較的直線型の形状の、その中または弾性保持フレーム内に薬物が配置されていない薬物送達デバイスの別の実施形態の斜視図である。
【図７Ｂ】線７Ｂ−７Ｂに沿った、図７Ａに示される薬物送達デバイスの縦断面図である。
【図７Ｃ】線７Ｃ−７Ｃに沿った、図７Ａに示される薬物送達デバイスの横断面図である。
【図８Ａ】本開示による比較的直線型の形状の、その中または弾性保持フレーム内に薬物が配置されていない薬物送達デバイスの別の実施形態の斜視図である。
【図８Ｂ】線８Ｂ−８Ｂに沿った、図８Ａに示される薬物送達デバイスの縦断面図である。
【図８Ｃ】線８Ｃ−８Ｃに沿った、図８Ａに示される薬物送達デバイスの横断面図である。
【図８Ｄ】線８Ｄ−８Ｄに沿った、図８Ａに示される薬物送達デバイスの横断面図である。
【図９Ａ】本開示による比較的直線型の形状の、その中にいずれの薬物も配置されていない、薬物送達デバイスの別の実施形態の部分上面図である。
【図９Ｂ】線９Ｂ−９Ｂに沿った、図９Ａに示される薬物送達デバイスの部分縦断面図である。
【図１０Ａ】本開示による薬物送達デバイスの別の実施形態の斜視図である。
【図１０Ｂ】線１０Ｂ−１０Ｂに沿った、図１０Ａに示される薬物送達デバイスの縦断面図である。
【図１０Ｃ】線１０Ｃ−１０Ｃに沿った、図１０Ａに示される薬物送達デバイスの横断面図である。
【図１０Ｄ】線１０Ｄ−１０Ｄに沿った、図１０Ａに示される薬物送達デバイスの横断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
改善された移植可能な薬物送達デバイス、その製造方法、及び薬物送達方法が提供される。具体的な実施形態において、デバイスは、膀胱内挿入及び徐放性薬物送達のために構成され、好ましくは、治療有効量の薬物の０次放出速度を提供する。
【００１５】
拡散に基づく薬物送達デバイス
【００１６】
特定の薬物の場合、浸透圧送達機構を用いて、３〜４日を超えて０次放出速度を達成することは困難であり得ることが分かった。実験において、３〜４日後には、薬物放出速度が急速に低下し、治療期間の終了前に膀胱内の薬物尿中濃度を最低有効濃度未満にする可能性がある。例えば、移植システム全体のサイズ上の制約に起因して、より多くの、またはより高密度に充填された浸透物質を薬物とともに提供するだけで０次放出の期間を延長することは必ずしも実現可能ではない。また、代わりに、全治療期間中に全体的な薬物の１次放出を提供することも必ずしも実現可能ではなく、なぜなら、たとえ治療期間の終了に向けて薬物放出速度が減衰するとしても、放出速度が依然として薬物の最低有効濃度より高いため、十分に高い初期ピーク薬物放出速度を有することは安全ではない場合があるからである。
【００１７】
したがって、浸透圧薬物放出機構の代わりに、デバイス筐体の一部を画定する薬物透過性ポリマーまたはマトリックス構成要素を通る薬物の拡散によって薬物放出が制御される、本明細書に記載される特定のデバイスが開発された。一実施形態において、デバイスは、薬物透過性ポリマー構成要素または部分を含む。例えば、薬物透過性壁構造のサイズ、形状（例えば、円弧角）、厚さ、及び材料特性が、所望の薬物放出速度を達成するために選択され得るように、デバイスの薬物透過性構成要素または部分は、筐体の残りの部分（例えば、筐体の長さの少なくとも一部に沿って延在する単数または複数の材料のストリップ）とは異なる材料で形成された筐体の一部であってもよい。特定の実施形態において、（ｉ）デバイスからの薬物の制御拡散、（ｉｉ）所望の機械特性（例えば、コンプライアンス）、（ｉｉｉ）所望の保持形状を有するように設定された熱的形状であり得るデバイス、及び／または（ｉｖ）共押出プロセスにおいて有利に製造され得るデバイスを有利に提供するために、薬物透過性部分、薬物不透過性部分、または薬物透過性及び不透過性部分の両方が、ポリウレタン組成物で形成される。
【００１８】
一態様において、図１Ａ及び１Ｂに示されるように、壁構造１０４によって囲まれた閉鎖された薬物貯蔵ルーメン１０６を有する管状筐体を含む薬物送達デバイス１００が提供され、（ｉ）壁構造１０４の少なくとも一部は水透過性であり、（ｉｉ）壁構造の少なくとも一部は薬物（固体薬物単位１０８に含有される）に対して透過性であるため、薬物は、壁構造１０４の薬物透過性部分を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。特定の実施形態において、後により詳細に論じられるように、壁構造は、一緒になって筐体を形成する第１及び第２の壁構造を含む。本明細書において使用される場合、「薬物透過性部分を通る拡散」（例えば、「第２の壁構造」、「第２の環状セグメント」、または別の「薬物透過性部分」を通る）という表現は、その壁を通って延在する開口部または開放構造を通過することによるのではなく、分子拡散によって壁を通過することにより薬物が放出されることを指す。
【００１９】
一態様において、図２に示されるように、互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメン２０８を画定する管を形成する第１の壁構造２０６及び第２の壁構造２０５を有する筐体を含む薬物送達デバイス２００が提供され、（ｉ）第２の壁構造２０５、または第１の壁構造２０６及び第２の壁構造２０５の両方が、水に対して透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造２０６は、薬物に対して不透過性であり、第２の壁構造２０５は、薬物に対して透過性であるため、薬物は、第２の壁構造２０５を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。本明細書において使用される場合、「薬物に対して不透過性」という用語は、デバイスがｉｎ  ｖｉｖｏに位置する治療期間にわたって、相当量の可溶化薬物が壁を通って拡散することができないように、壁が可溶化薬物に対して実質的に不透過性であることを指す。
【００２０】
特定の実施形態において、管は、円筒形であるか、または別の好適な形状もしくは設計である。本明細書において使用される場合、「円筒形」という用語は、管状筐体に関連して用いられる場合、実質的に円筒形の外壁を有する筐体を指す。一実施形態において、デバイスは開口部を含まず、薬物放出は、第２の壁構造を通る拡散によるのみである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、図２及び３に示されるように、第１の壁構造２０６／３０６と第２の壁構造２０５／３０５とは、互いに隣接し、一緒になって円筒管を形成する。例えば、そのようなデバイスは、第１の壁構造と第２の壁構造とが一体的に形成されるように、共押出プロセスにおいて形成されてもよい。一実施形態において、共押出された第１及び第２の壁構造は、所望の特性を有する熱可塑性ポリマーである。
【００２２】
図３に示されるように、第１の壁構造３０６と第２の壁構造３０６とは、一緒になって、製剤が収容されるルーメン３０８を有する円筒管を形成する。第２の壁構造３０５は、第１の壁構造３０６の長さの少なくとも一部に沿って延在するストリップの形態であり、薬物に対して透過性である一方で、第１の壁構造３０６は、薬物に対して透過性ではない。特定の実施形態において、複数の薬物透過性ストリップが単一のデバイスにおいて使用されてもよい。したがって、第２の壁構造のサイズ、形状、厚さ、及び材料特性は、所望の薬物放出速度を達成するように選択され得る。
【００２３】
好ましい実施形態において、後により詳細に論じられるように、デバイスは、患者の尿道を通した、及び患者の膀胱内への挿入に好適な比較的直線型の形状と、膀胱内でデバイスを保持するのに好適な保持形状との間で弾性変形可能である。一実施形態において、図７Ａ〜７Ｃ、８Ａ〜８Ｄ、及び１０Ａ〜１０Ｄに示されるように、デバイスは、保持フレームルーメン７３４、８３４、１０３４をさらに含む。特定の実施形態において、保持フレームルーメンは、ニチノールワイヤ等の弾性ワイヤを含む。特定の他の実施形態において、保持フレームルーメンは、形状設定弾性ポリマーで充填される。他の実施形態において、図１Ａ〜１Ｂ及び図２〜６に示されるように、デバイスは、保持フレームルーメンまたは保持フレームまたはワイヤを含まない。代わりに、筐体の材料が、保持フレームまたはワイヤの非存在下で、直線型の形状と保持形状との間で弾性変形可能であるように構成される。特定の実施形態において、管状筐体は、コイル形状または他の保持形状を有するように設定された熱的形状である。したがって、そのような実施形態において、デバイスの設計及び製造は簡素化され、デバイスの全体的なサイズが最小化される（またはデバイスのサイズが一定のままである場合、薬物搭載量が増加され得る）。有利には、保持フレームのない実施形態において、管状筐体材料は、（ｉ）薬物貯蔵ルーメンを形成する、（ｉｉ）薬物放出を制御する、及び（ｉｉｉ）配置されたら膀胱内にデバイスを保持する機能を果たす。
【００２４】
一実施形態において、図７Ａ〜７Ｃに示されるように、第１の端部７０６と第２の端部７０８との間に延在する薬物貯蔵ルーメン７０４を有する細長い弾性筐体７０２を含む薬物送達デバイス７００が提供される。弾性筐体７０２は、互いに隣接し、一緒になって薬物貯蔵ルーメン７０４を画定する管を形成する第１の壁構造７１６及び第２の壁構造７２４を含む管状壁構造７１０で形成され、（ｉ）第２の壁構造７２４、または第１の壁構造７１６及び第２の壁構造７２４の両方が、水に対して透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造７１６は、薬物に対して不透過性であり、第２の壁構造７２４は、薬物に対して透過性であるため、薬物は、第２の壁構造７２４を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。
【００２５】
第１及び第２の壁構造が一緒になって円筒管を形成する実施形態において、任意の好適な末端プラグまたはクロージャまたは熱形成シールが、薬物が入れられた後で管の端部を封止するために使用され得る。これらの末端プラグ／クロージャは、外部管の一部を形成する薬物透過性ポリマー部分が薬物放出の唯一の経路であることを確実にする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、図２及び３に示されるように、壁２０６、２０５／３０６、３０５は、その外周にわたって実質的に一定の厚さを有する。例えば、第１及び第２の壁構造２０６、２０５／３０６、３０５（一緒になって円筒管を形成する）の内径２１０／３１０及び外径２１２／３１２は同じである。
【００２７】
他の実施形態において、壁は、例えば、薬物透過性部分（４０５／５０５／６０５）が薬物不透過性部分の厚さ（４０６／５０６／６０６）よりも少ない厚さを有する図４〜６に示されるように、壁の外周にわたって様々な厚さを有してもよい。さらに、より薄い薬物透過性壁構造（４０５／５０５／６０５）が、隣接する、より厚みのある薬物不透過性壁構造（４０６／５０６／６０６）に対する種々の位置に配置されてもよい。図４に示されるように、より薄い薬物透過性壁構造４０５は、薬物貯蔵ルーメンを形成する薬物不透過性壁構造４０６の内側表面と同一表面上であってもよい。図５に示されるように、より薄い薬物透過性壁５０５は、薬物不透過性壁構造５０６の厚さに対して中心にあってもよい。図６に示されるように、より薄い薬物透過性壁構造６０５は、薬物貯蔵ルーメンを形成する表面の反対側の薬物不透過性壁構造６０６の外側表面と同一表面上であってもよい。
【００２８】
すなわち、薬物放出は、閉鎖した薬物筐体の一部を画定する薬物透過性構成要素を通る薬物の拡散によって制御される。薬物透過性壁構造は、デバイスから所望の速度の制御された薬物拡散を提供するように位置し、寸法決定され、また材料特性を有し得る。
【００２９】
薬物透過性部分または壁構造の特定の材料及び円弧角は、特定の薬物放出プロファイル、すなわち、水及び薬物透過速度を達成するように選択され得る。例えば、特定の実施形態において、図２及び３に示されるように、第２の壁構造２０５／３０５は、管の縦軸に垂直な断面において、管の断面積の９０パーセント未満を占める。一実施形態において、第２の壁構造は、管の縦軸に垂直な断面において、管の断面積の５０パーセント未満を占める。一実施形態において、第２の壁構造は、管の縦軸に垂直な断面において、管の断面積の２５パーセント未満を占める。
【００３０】
一実施形態において、図２に示されるように、第２の壁構造２０５は、断面において、円筒管２００の外周の約６０度の円弧角２１４を有する。一実施形態において、図３に示されるように、第２の壁構造３０５は、断面において、円筒管３００の外周の約３０度の円弧角３１４を有する。一実施形態において、第２の壁構造は、約１０度〜約１７０度の円弧角を有する。一実施形態において、第２の壁構造は、約１５度〜約９０度の円弧角を有する。本明細書において使用される場合、第２の壁構造の円弧角に関する「約」という表現は、円弧角±３度を指す。第２の壁構造は、図１に示されるようにデバイスが保持形状を有するように形成される場合、内側屈曲部（０度）、外側屈曲部（１８０度）、上部（９０度）、またはその間に位置してもよい。上部（９０度）の位置は、第２の壁構造が、一旦水を吸収すると大幅に膨潤する材料で形成される場合に好ましいかもしれない。
【００３１】
第２の態様において、第１の閉鎖端部と第２の閉鎖端部との間に薬物貯蔵ルーメンが延在する細長い弾性筐体を有する薬物送達デバイスは、薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成された第１の環状セグメントと、薬物に対して透過性である第２の材料で少なくとも部分的に形成され、かつ第２の環状セグメント中の第２の材料を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出するように構成される第２の環状セグメントとを含む管状壁構造を有し、第１の環状セグメントは、第２の環状セグメントの第１の端部と一体的に形成及び接続された第１の端部を有する。そのようなデバイスは、従来の押出プロセスに関連する特定の問題を克服することができる。例えば、２つの壁構造を有する管状デバイス本体を作製するための特定の従来の押出プロセスの使用において、薬物透過性材料を含むより小さな壁構造の一部（内腔軸に垂直な断面で見た場合、壁を画定する円弧角によって定量化され得る）は、製造上の制約のためにある程度までしか低減することまたは狭めることができない。この壁構造は、最も狭い確実に製造可能な円弧角においても、所与の長さのデバイスにおける特定の薬物の場合には、薬物拡散のための面積が依然として大き過ぎる（すなわち、薬物の放出が速過ぎる）場合があることが明らかになった。そのような状況において薬物放出動態を改変するために、多くの他の変数またはデバイスの仕様が検討され得る：しかしながら、これらの変数を変化させることは、機械的、耐容性、利用可能な薬物搭載量、またはデバイスの他の望ましい特徴も不所望に変更する可能性がある。したがって、薬物透過性材料がデバイス本体の全長にわたる必要がないように押出プロセスが改変され得ることが明らかになった。すなわち、押出プロセスは、デバイス本体の薬物不透過性壁材料を押し出すプロセスの間に、薬物透過性材料の不連続な（または断続的な）供給を実施するように改変することができる。このようにして、管構造の全体的な寸法を維持することができるだけでなく、有利には、放出のための薬物拡散の選択された面積及びしたがって速度を付与するように、デバイスの壁構造の拡散部分の長さ及び幅の両方を制御することができる
【００３２】
したがって、機械特性ならびにデバイスの配置及び耐容性に好適な寸法を悪い方向に変更することなく、薬物放出速度を低下させるまたは制御するように設計された管状デバイスが開発された。実施形態において、この設計は、薬物透過性領域（複数可）の長さがデバイスの全長の一部のみに沿って伸びるように長さを短縮することにより、薬物放出速度を低下させる。したがって、有利には、より大きな円弧角の薬物透過性領域（複数可）が、デバイスからの薬物放出速度を低下させるために用いられ得る。さらに、薬物透過性領域の長さを短縮することにより、従来のデバイスと比較してより少ない量の薬物透過性材料を使用して薬物放出速度の低下が実現され得る。このことは、特に、デバイスが膀胱内で使用される場合に、デバイスの機械特性にとって有益である。
【００３３】
一実施形態において、図８Ａ〜８Ｄに示されるように、第１の端部８０６と第２の端部８０８との間に延在する薬物貯蔵ルーメン８０４を有する細長い弾性筐体８０２を含む薬物送達デバイス８００が提供される。弾性筐体８０２は、第１の環状セグメント８１２及び第２の環状セグメント８１４を含む管状壁構造８１０から形成される。好ましい実施形態において、第１及び第２の環状セグメント８１２、８１４は、押出プロセスにおいて一緒に形成される。
【００３４】
第１の環状セグメント８１２は、薬物貯蔵ルーメン８０４内に配置される薬物（図示せず）に対して不透過性である第１の材料８１６で全体的に形成される。第１の環状セグメント８１２は、第２の環状セグメント８１４の第１の端部８２０と一体的に形成及び接続された第１の端部８１８を有する。第２の環状セグメント８１４は、第１の材料８１６と、薬物貯蔵ルーメン８０４内に配置される薬物に対して透過性である第２の材料８２４とから形成されるため、薬物は、第２の材料８２４を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。
【００３５】
図８Ａ〜８Ｄに示される実施形態において、第２の環状セグメント８１４は、管状壁構造８１０の外側表面８２８と内側表面８３０との間に延在する中心部分８２６を含む。中心部分８２６は、第２の材料８２４で全体的に形成される。
【００３６】
長さに沿って延在する薬物透過性部分（例えば、図７Ａ〜７Ｃに示されるように）を有するデバイス内の薬物透過性の第２の壁構造に関連して論じたように、第２の環状セグメント内の特定の材料及び円弧角は、特定の薬物放出プロファイル、すなわち、水及び薬物透過速度を達成するように選択され得る。例えば、特定の実施形態において、第２の材料を含む第２の環状セグメントの一部は、中心部分の管状壁構造の断面積の約２５％未満を占める。一実施形態において、第１の材料を含む第２の環状セグメントの一部は、第１の弓形部分を形成し、第２の材料を含む第２の環状セグメントの一部は、管状壁構造の外周の約１５度〜約１２０度の円弧角を有する第２の弓形部分を形成する。第１及び第２の弓形部分は、一体的に接続され、一緒になって第２の環状セグメントのアニュラスを画定する。一実施形態において、第２の材料を含む第２の環状セグメントの一部は、約３０度〜約６０度の円弧角を有する。
【００３７】
一旦薬物が薬物貯蔵ルーメン８０４内に入れられると、任意の好適な末端プラグまたはクロージャまたは熱形成シールが、弾性筐体８０２の第１及び第２の端部第２の端部８０６、８０８を封止／閉鎖するために使用され得る。これらの末端プラグ／クロージャは、弾性筐体の一部を形成する第２の材料が薬物放出の唯一の経路であることを確実にする。
【００３８】
特定の実施形態において、図８Ａ〜８Ｄに示されるように、管状壁構造は、第２の環状セグメント８１４の対向する第２の端部８２２と一体的に形成及び接続された第３の環状セグメント８３２をさらに含む。一実施形態において、第２及び第３の環状セグメント８１４、８３２は、押出プロセスにおいて一緒に形成される。一実施形態において、第３の環状セグメント８３２は、第１の材料８１６で全体的に形成される。
【００３９】
図９Ａ〜９Ｂは、図８Ａ〜８Ｄに示される薬物送達デバイス８００の変形例を示しており、図９Ａ〜９Ｂは、デバイス９００の部分的な縦断平面図及び断面図のみを示している。薬物送達デバイス９００は、管状壁構造で形成される細長い弾性筐体９０２を含む。管状壁構造は、第１の環状セグメント９１２、第２の環状セグメント９１４、及び第３の環状セグメント９３２を含む。第１の環状セグメントは、第１の材料９１６で形成され、第２の環状セグメント９１４は、第１の材料９１６及び第２の材料９２４で形成され、第３の環状セグメント９３２は、第１の材料９１６形成される。
【００４０】
この実施形態において、第２の環状セグメント９１４は、管状壁構造９１０の外側表面９２８と内側表面９３０との間に延在する中心部分９２６を含む。中心部分９２６は、第２の材料９２４で全体的に形成される。第２の環状セグメント９１４は、第１及び第３の環状セグメント９１２、９３２の各々につながる遷移領域を含むように示される。このように、第２の環状セグメント９１４内の全ての第２の材料９２４が管状壁構造の内側及び外側表面９２８、９３０から延在するわけではない。９１２の端部である９１８と、９１４の端部である９２０とによって形成される接合部は、角度を成すかまたは直線的であり得る。
【００４１】
いくつかの実施形態において、管状壁構造は、第２の材料、または薬物に対して透過性である別の材料を含む１つ以上の追加の環状セグメントを含む。例えば、一実施形態において、管状壁構造は、第２の環状セグメントの対向する第２の端部と一体的に形成及び接続された追加の環状セグメントを備える。管状壁構造が第２の環状セグメントの対向する第２の端部と接続された第３の環状セグメントを含む一実施形態において、管状壁構造は、第３の環状セグメントの対向する自由端部と一体的に形成及び接続された追加の環状セグメントを備える。
【００４２】
代替の実施形態において、第２の材料が存在しないことによって管状壁構造の１つ以上の開口部が画定されるようにデバイスの第２の材料が省略される。押出プロセスに応じて、そのような開口部は、実質的に丸、正方形、長方形、または切り込みであり得る。薬物放出は、開口部を通る拡散によって起こり得るか、または十分に小さい場合、デバイスからの薬物放出は、浸透圧によって起こり得る。
【００４３】
薬物送達デバイスの別の実施形態が、図１０Ａ〜１０Ｄに示される。薬物送達デバイス１０００は、第１の端部１００６と第２の端部１００８との間に延在する薬物貯蔵ルーメン１００４を有する細長い弾性筐体１００２を含む。弾性筐体１００２は、第１の環状セグメント１０１２及び第２の環状セグメント１０１４を含む管状壁構造１０１０で形成される。好ましい実施形態において、第１及び第２の環状セグメント１０１２、１０１４は、押出プロセスにおいて一緒に形成される。
【００４４】
第１の環状セグメント１０１２は、薬物貯蔵ルーメン１００４内に配置される薬物に対して不透過性である第１の材料１０１６で全体的に形成される。第１の環状セグメント１０１２は、第２の環状セグメント１０１４の第１の端部１０２０と一体的に形成及び接続された第１の端部１０１８を有する。第２の環状セグメント１０１４は、薬物貯蔵ルーメン１００４内に配置される薬物に対して透過性である第２の材料１０２４で主にまたは排他的に形成されるため、薬物は、第２の材料１０２４を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能である。第２の環状セグメントが、中心部では第２の材料で排他的に形成され、また、中心部の周囲の対向する端部の遷移領域内では第１及び第２の材料の段階的な組み合わせで形成されるように、第２の環状セグメントは、遷移領域を含んでもよい。
【００４５】
一旦薬物が薬物貯蔵ルーメン１００４内に入れられると、任意の好適な末端プラグまたはクロージャまたは熱形成シールが、弾性筐体１００２の第１及び第２の端部１００６、１００８を封止／閉鎖するために使用され得る。これらの末端プラグ／クロージャは、弾性筐体の一部を形成する第２の材料が薬物放出の唯一の経路であることを確実にする。
【００４６】
特定の実施形態において、図１０Ａ〜１０Ｄに示されるように、管状壁構造１０１０は、第２の環状セグメント１０１４の対向する第２の端部１０２２と一体的に形成及び接続された第３の環状セグメント１０３２をさらに含む。一実施形態において、第２及び第３の環状セグメント１０１４、１０３２は、押出プロセスにおいて一緒に形成される。一実施形態において、第３の環状セグメント１０３２は、第１の材料１０１６で全体的に形成される。
【００４７】
上記に示した実施形態の変形例において、薬物不透過性壁構造（例えば、第１の環状セグメント）、薬物透過性壁構造（例えば、第２の環状セグメント）、または薬物貯蔵ルーメンを閉鎖する少なくとも１つの末端プラグに、開口部または切り込みが設けられる。そのような実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物放出は、（壁を越えた）拡散及び浸透の両方によって起こる。薬物が比較的低い溶解度を有する場合、孔または切り込みを通る浸透性の放出の貢献度は高くないかもしれない。しかしながら、孔または切り込みは、押出された筐体の好ましくない膨張を防ぐことができる圧力逃し弁として機能することができる。
【００４８】
実施形態において、第２の環状セグメントの長さ（Ｌ）は、弾性筐体の全長（ＬＴ）よりも短い。これは、従来のデバイスによって提供される薬物放出速度を有益に維持するか、またはデバイスの長さを増加することなく第２の材料の円弧角を増加させることによって薬物放出速度を低下させる。実際に、特定の実施形態において、依然として低いまたは低下した薬物放出速度を有しながら、デバイスの全長を短縮することができる
【００４９】
一実施形態において、第２の環状セグメントの長さは、弾性本体の長さの約５％〜約５０％である。別の実施形態において、第２の環状セグメントの長さは、弾性本体の長さの約１０％〜約３０％である。一実施形態において、弾性本体に対する第２の環状セグメントの長さの比は、約０．１未満である。別の実施形態において、弾性本体に対する第２の環状セグメントの長さの比は、約０．４未満である。本明細書において使用される場合、長さに関する「約」という表現は、記載される値±１０パーセントの長さを指す。一実施形態において、第２の環状セグメントの長さは、約１ｃｍ〜約８ｃｍである。
【００５０】
別途記載のない限り、本明細書において使用される場合、特定の要素の長さは、そのような要素がその対向する端部間に延在する縦方向の距離である。例えば、一実施形態において、各環状セグメントの長さは、その第１の端部と第２の端部との間の縦方向の距離である。例えば、一実施形態において、弾性本体の長さは、その対抗する第１の端部と第２の端部との間の長さである。
【００５１】
上記実施形態において、第１の材料もしくは第１の壁構造、第２の材料もしくは第１の壁構造、または両方が、水透過性材料で形成される。好ましい実施形態において、薬物は固体形態（例えば、単数または複数の錠剤）であり、薬物貯蔵ルーメン内にある間に薬物のｉｎ  ｖｉｖｏでの可溶化を可能にするように、管状本体の少なくとも一部が水透過性である。実施形態において、第１の材料または第１の壁構造は、水透過性部分のみであってもよい。他の実施形態において、第１及び第２の両方の材料／壁構造が、水透過性であってもよい。
【００５２】
本発明のデバイスの壁構造及び／または環状セグメントの材料（複数可）は、様々な好適な材料、例えば、シリコーン、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、熱可塑性シリコーンポリエーテルポリウレタン、脂肪族熱可塑性シリコーンポリエーテルポリウレタン、セグメント化ポリエーテルポリウレタン、熱可塑性ポリエーテルポリウレタン、熱可塑性ポリカーボネートポリウレタン、Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）ＰＣＵ、ＢｉｏＳｐａｎ（登録商標）ＳＰＵ、ＣａｒｂｏＳｉｌ（登録商標）ＴＳＰＣＵ、Ｅｌａｓｔｈａｎｅ（商標）ＴＰＵ、ＰｕｒＳｉｌ（登録商標）ＴＳＰＵ（ＤＳＭ）、脂肪族及び芳香族を含む他の熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、ポリカーボネート系熱可塑性ポリウレタン、例えば、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）ＴＰＵ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（商標）ＴＰＵ、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（商標）ＴＰＵ、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（商標）Ｓｏｆｔ  ＴＰＵ、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）ＴＰＵ、及びＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）ＴＰＵ、ならびにそれらの組み合わせまたはブレンドから選択され得る。
【００５３】
第２の材料もしくは壁構造、または薬物貯蔵部に収容される薬物に対して透過性である他の材料は、親水性ポリマー、例えば、親水性ポリウレタン、親水性ポリエステル、及び親水性ポリアミドであってもよい。一実施形態において、薬物透過性壁構造は、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）ＴＰＵ、ＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標）ＴＰＵ（ＡｄｖａｎＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｑｕａｄｒａｐｈｉｌｉｃ（商標）ＴＰＵ（Ｂｉｏｍｅｒｉｃｓ，ＬＬＣ）（ＡＬＣグレードは脂肪族ポリカーボネート系、またＡＬＥグレードは脂肪族ポリエーテル系の親水性ポリウレタンである）、ＨｙｄｒｏＭｅｄ（商標）（ＡｄｖａｎＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）、またはＤｒｙｆｌｅｘ（登録商標）（ＨＥＸＰＯＬＴＰＥ）である。薬物透過性部分（複数可）または壁構造（複数可）を形成し得る別の親水性ポリマーは、ポリエーテルブロックアミドＰｅｂａｘ（登録商標）ＭＶ  １０７４  ＳＡ  ０１  ＭＥＤ（Ａｒｋｅｍａ）であり、これは可撓性及び親水性ポリマー及び剛性ポリアミドから作製される熱可塑性エラストマーである。
【００５４】
特定の実施形態において、第１の材料及び／もしくは第２の材料または第１の壁構造及び／もしくは第２の壁構造は、少なくとも１つの熱可塑性材料を含む。特定の実施形態において、第１の材料もしくは第１の壁構造、第２の材料もしくは第２の壁構造、または両方が、熱可塑性ポリウレタン等のポリウレタン組成物を含む。特定の実施形態において、第１の壁構造／座利用は、第１のポリウレタン組成物を含み、第２の壁構造／材料は、第１のポリウレタン組成物とは異なる第２のポリウレタン組成物を含む。
【００５５】
一実施形態において、第１の材料または第１の壁構造は、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（商標）（例えば、ＥＧ−８０Ａ）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（商標）Ｓｏｆｔ（例えば、ＡＲ−６２Ａ）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）ＴＰＵ（例えば、ＡＣ−４０７５Ａ及びＰＣ−３５７５Ａ）、またはそれらの組み合わせもしくはブレンドから形成され、第２の材料または第２の壁構造は、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）ＴＰＵ（例えば、ＨＰ−６０Ｄ−２０、ＨＰ−６０Ｄ−３５、ＨＰ−６０Ｄ−６０、及びＨＰ−９３Ａ−１００）、別の親水性ＴＰＵ、またはそれらの組み合わせもしくはブレンドから形成される。
【００５６】
一実施形態において、円筒管の内径は、約１．０ｍｍ〜約２．５ｍｍであってもよい。一実施形態において、円筒管の外径は、約２．０ｍｍ〜約４．１ｍｍである。一実施形態において、第１の壁構造、第２の壁構造、または両方の厚さは、約０．２ｍｍ〜約１．０ｍｍである。特定の実施形態において、第２の壁構造の厚さは、第１の壁構造の厚さとは異なる。
【００５７】
したがって、薬物透過性の管を形成するために同種の材料（例えば、透過性及び不透過性熱可塑性材料のブレンド）を用いる薬物送達システムと比較して、二重壁構造を用いる壁（例えば、薬物透過性ストリップの実施形態）の機械特性は、有利には管の薬物放出（例えば、拡散）特性から切り離すことができる。例えば、単一材料の管では、管の材料を変更することは、デバイスの機械特性及び拡散特性の両方に本質的に影響を及ぼす。さらに、ブレンドポリマーの薬物放出特性は、容易に予測可能ではない場合がある。加えて、２つの熱可塑性物質を混合する場合、真に均質なブレンドを得ることは困難であることが多い。よって、そのような管状薬物送達システムを用いて薬物放出速度を調整するためには実験が必要である。
【００５８】
膀胱内で使用するには、患者への不快感及び刺激を回避または緩和するために、排尿筋の収縮の間にデバイスが柔軟であること（すなわち、容易に屈曲される、柔らかい感触）が重要である。したがって、第１及び第２の構成材料のデュロメータが重要であり、膀胱内でデバイスを適切に柔軟に維持しながら、所定のサイズのデバイス筐体を構築する際に、高デュロメータ材料の割合が制限される場合がある。例えば、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）熱可塑性ポリウレタン（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．）は、７０Ａを越える、例えば、８０Ａ〜６５Ｄのショア硬度を有し得る一方で、他の薬物不透過性熱可塑性ポリウレタンは、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）よりも低いかまたは高いショア高度、例えば、９０Ａ未満を有し得る。したがって、所望の管の機械特性を達成するためには、水で膨潤する親水性の薬物透過性の第２の材料でデバイス全体を作製するよりも、２種の異なるポリマー材料の組み合わせを用いることが有利であり得る。
【００５９】
一実施形態において、第１の材料または第１の壁構造は、約５０Ａ〜約７０Ａのショアデュロメータ値を有する。一実施形態において、第１の材料または第１の壁構造は、９０Ａ未満のショアデュロメータ値を有する。特定の実施形態において、第２の材料または第２の壁構造は、約７０Ａ〜約６５Ｄのショアデュロメータ値を有する。特定の材料、ならびにその厚さ及び壁面積、例えば、円弧角は、特定の薬物放出プロファイル、すなわち、水及び薬物透過速度を達成するように選択され得る。
【００６０】
一実施形態において、第１及び第２の材料／壁構造は、各々、熱可塑性ポリウレタンを含み、管状壁構造は、膀胱内にデバイスを保持するのに好適な保持形状から、ルーメンを通した膀胱内への挿入に好適な比較的直線型の形状まで弾性変形可能であり、管状壁構造は、保持形状を有するように熱成形される。
【００６１】
薬物不透過性部分が、管の断面積の大部分を占め、かつ水に対して著しく透過性であり（例えば、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−８０Ａ）、管が開口部を有する実施形態において、貯蔵部の内容物（例えば、ＡＰＩ及び賦形剤）が管の壁にわたって浸透圧勾配を形成することができる限り、システムは、拡散及び浸透の両方によって薬物を放出するように操作され得る。したがって、浸透性開口部の存在は、浸透圧によって起こる可能性がある貯蔵部の膨張を低減するのに役立ち得る。
【００６２】
好ましい実施形態において、本明細書に記載のデバイスは、治療有効量の薬物を放出するように構成され、薬物送達デバイスからの薬物の放出速度は、少なくとも３６時間にわたって０次である。一実施形態において、薬物送達デバイスからの薬物の放出速度は、少なくとも７日間にわたって本質的に０次である。実施形態において、デバイスは、３日〜９０日の期間にわたって、例えば、７日〜３０日、または７日〜１４日にわたって、治療有効量の薬物を放出するように構成される。望ましくは、薬物送達デバイスからの薬物の放出速度は、少なくとも７日間にわたって、例えば、７〜１４日間、またはそれ以上にわたって０次である。特定の実施形態において、デバイスは、例えば、内側ワッシャの隙間に起因して、遅延時間後に薬物の放出を開始するように構成される。特定の実施形態において、遅延時間は、少なくとも約３０分、約１２時間〜約２４時間、または最長約２日であり得る。
【００６３】
好ましい実施形態において、薬物は、ゲムシタビン塩酸塩及びトロスピウム塩化物である。一実施形態において、少なくとも２５ｍｇ／日のゲムシタビンが７日間にわたって放出される。別の実施形態において、少なくとも１ｍｇ／日のトロスピウム塩化物が７日〜３ヶ月にわたって放出される。他の実施形態において、本明細書においてより詳細に論じられるように、本明細書に記載のデバイスを用いて他の薬物が送達されてもよい。
【００６４】
薬物送達デバイスの他の態様
【００６５】
本明細書に開示されるデバイス及び方法は、米国特許８，１８２，４６４号及び米国特許８，３４３，５１６号、ならびに米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号（ＭＩＴ１２９８８）；米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号（ＴＢ１０１）；米国特許出願公開第２０１０／００６０３０９号（ＴＢ１０８）；米国特許出願公開第２０１１／０２０２０３６（ＴＢ１０７）号；米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号（ＴＢ１１２）；２０１１年８月５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ１１／４６８４３（ＴＢ１１３）；２０１１年１０月６日に出願された米国出願第１３／２６７，５６０号（ＴＢ１１６）；及び２０１１年１０月６日に出願された米国出願第１３／２６７，４６９号（ＴＢ１１７）に記載されるものに基づいており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
特定の実施形態において、デバイスは、膀胱内への挿入及び患者内における保持のために構成される。例えば、デバイスは、ルーメンを通した患者の体腔内への挿入に好適な比較的直線型の形状と、図１Ａに示されるような、デバイスを体腔内に保持するのに好適な保持形状との間で弾性変形可能である。例えば、膀胱内に配置した後の保持形状において、デバイスは、排尿の力または他の力による排出に抵抗し得る。デバイスは、内腔または体腔内に保持されるように設計されるため、それらは、膀胱に関するもの等の従来の治療の欠陥のうちのいくつかを克服することが可能である。本明細書に記載のデバイスは、手術または頻繁な介入なしに、一旦挿入すれば、所望の期間にわたって薬物を放出することができる。その結果、デバイスは、感染及び副作用の機会を低減し得るか、膀胱に局所的もしくは局部的に送達される薬物の量を増加させ得るか、または治療プロセスの間の患者の生活の質を改善し得る。薬物放出後、デバイスは、例えば、膀胱鏡及び鉗子によって除去され得るか、回収手順を回避するために、少なくとも一部、生体分解性であり得る。
【００６７】
デバイスには、１つ以上の固体薬物単位、例えば、錠剤、カプセル、またはペレットの形態の少なくとも１つの薬物が入れられてもよい。１つ以上の固体形態の薬物を患者に提供することが有利であることが多い。固体薬物は、デバイスの全体積に対して比較的大きな薬物搭載量を提供することができ、輸送中、保管中、使用前、または薬物放出前の薬物の安定性を潜在的に強化し得る。しかしながら、固体薬物は、薬物透過性構成要素を通って、患者の周辺組織内に治療有効量で拡散するためには、ｉｎ  ｖｉｖｏで可溶化可能であるべきである。
【００６８】
薬物貯蔵ルーメンは、１個または数個の薬物錠剤または他の固体薬物単位を維持し得る。一実施形態において、デバイスは、約１０〜１００個の円筒形薬物錠剤、例えば、ミニ錠剤を、多数の個別の薬物貯蔵ルーメンの間に維持する。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、各々、約１．０〜約３．３ｍｍ、例えば、約１．５〜約３．１ｍｍの直径、及び約１．５〜約４．７ｍｍ、例えば、約２．０〜約４．５ｍｍの長さを有し得る。
【００６９】
デバイスは、膀胱鏡またはカテーテルを使用して患者内に挿入され得る。典型的には、ヒト成人用の膀胱鏡は、約５ｍｍの外径と、約２．４ｍｍ〜約２．６ｍｍの内径を有する作業チャネルとを有する。実施形態において、膀胱鏡は、より大きな内径、例えば、４ｍｍ以上の内径の作業チャネルを有してもよい。したがって、デバイスは、比較的小さいサイズになり得る。例えば、デバイスが比較的直線型の形状に弾性変形される場合、成人患者用のデバイスは、約２．６ｍｍ未満、例えば、約２．０ｍｍ〜約２．４ｍｍの全外径を有してもよい。小児患者の場合、デバイスの寸法は、例えば、成人患者と小児患者との間の解剖学的サイズの差及び／または薬物投与量の差に基づいて比例的により小さいことが予想される。挿入を可能にすることに加えて、比較的小さいデバイスのサイズはまた、患者の不快感及び膀胱への外傷を軽減することもできる。
【００７０】
一実施形態において、デバイスの全体的な構成は、ほとんどの患者に対してｉｎ  ｖｉｖｏでの耐容性を促進する。具体的な実施形態において、デバイスは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号（ＴＢ１１２）に記載される膀胱の特徴及び設計上の考慮事項に基づいて耐容性のために構成される。
【００７１】
保持形状のデバイスによって占有される三次元空間内では、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、好ましくは、充満時の膀胱の近似直径である１０ｃｍよりも小さい。いくつかの実施形態において、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、約９ｃｍ未満、例えば、約８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５、またはそれ以下であってもよい。具体的な実施形態において、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、約７ｃｍ未満、例えば、約６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍ、またはそれ以下である。好ましい実施形態において、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、約６ｃｍ未満、例えば、約５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍ、またはそれ以下である。より具体的には、デバイスによって占有される三次元空間は、３つの垂直な方向によって画定される。これらの方向のうちの１つに沿って、デバイスはその最大寸法を有し、他の２つの方向に沿って、デバイスはより小さな寸法を有し得る。例えば、他の２つの方向におけるより小さい寸法は、約４ｃｍ未満、例えば、約３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍ、またはそれ以下であってもよい。好ましい実施形態において、デバイスは、これらの方向のうちの少なくとも１つにおいて、３ｃｍ未満の寸法を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、デバイスは、３つの方向のうちの少なくとも２つにおいて、またある場合には、３つの方向の各々において、異なる寸法を有してもよく、そのため、デバイスは不均一な形状である。その不均一な形状のために、デバイスは、同様に不均一な形状である空の膀胱において低減圧縮の配向を達成し得る。換言すると、空の膀胱におけるデバイスの特定の配向により、デバイスは、膀胱壁に対してより低い接触圧を加えることが可能となり、患者にとってのデバイスの耐容性をより高める。
【００７３】
デバイスの全体的な形状により、デバイスが膀胱内でその方向を変更して、膀胱壁とのその係合または接触を低減することが可能となり得る。例えば、デバイスの全体的な外形は湾曲していてもよく、デバイスの外表面または露出表面の全てまたは大部分が、実質的に丸みを帯びていてもよい。デバイスはまた、実質的に鋭い縁部がなくてもよく、その外表面は、膀胱壁との摩擦係合の低減が起こる材料から形成され得る。そのような構成は、デバイスが膀胱壁により低い接触圧を印加するように、デバイスが空の膀胱内でその位置を変更することを可能にする。換言すると、デバイスは、膀胱壁に対して滑動または転動して、より低いエネルギー位置、すなわち、デバイスがより少ない圧縮を受ける位置をとり得る。
【００７４】
一実施形態において、たとえデバイスが三次元空間を占有していても、デバイスは略平面形状である。そのようなデバイスは、デバイスがその周りで実質的に対称となる短軸と、短軸に対して実質的に垂直である長軸とを画定し得る。デバイスは、長軸の方向に、約６ｃｍを越えない、また具体的な実施形態において、５ｃｍ未満、例えば、約４．５ｃｍ、約４ｃｍ、約３．５ｃｍ、約３ｃｍ、またはそれ以下である最大寸法を有してもよい。デバイスは、短軸の方向に、約４．５ｃｍを越えない、また具体的な実施形態において、４ｃｍ未満、例えば、約３．５ｃｍ、約３ｃｍ、またはそれ以下である最大寸法を有してもよい。デバイスは、長軸断面及び短軸断面の両方において、実質的にその全外周の周りで湾曲している。換言すると、デバイスの全体的な外形は湾曲しており、デバイスの断面形状は丸みを帯びている。したがって、デバイスは、実質的に縁部がないが、例外として２つの平坦な端部上に縁部があるが、それらはデバイスが平面内に位置するときに、デバイスの内部内で完全に保護される。これらの特徴は、デバイスが空の膀胱内にあるときに、その方向を低減圧縮の位置になるように変更することを可能にする。
【００７５】
デバイスはまた、膀胱内での可動性を許容するために、保持形状では十分小さくなり得る。具体的には、デバイスは、配置されるとき、例えば、ほとんどの膀胱充満条件下で膀胱全体にわたって自由にまたは妨げられずに移動するように、膀胱内で移動するのに十分小さくなり得、デバイスに関する患者の耐容性を促進する。デバイスの自由な動きは、膀胱全体にわたる均一な薬物送達も促進する。
【００７６】
デバイスはまた、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／００８９１２１号（ＴＢ１１６）に記載されるように、筐体構成要素に低密度構成材料を使用して、かつ／または筐体にガスまたはガス発生材料を組み入れることにより、浮力を促進するように構成されてもよい。一般に、乾燥した状態及び薬物を入れた状態のデバイスは、約０．５ｇ／ｍＬ〜約１．５ｇ／ｍＬ、例えば、約０．７ｇ／ｍＬ〜約１．３ｇ／ｍＬの範囲内の密度を有し得る。いくつかの実施形態において、乾燥した及び薬物を入れた状態のデバイスは、１ｇ／ｍＬ未満の密度を有する。
【００７７】
移植可能な薬物送達デバイスは、製剤の放出後にデバイスの外植または回収が必要ないように、完全にまたは部分的に生体分解性であるように作製することができる。いくつかの実施形態において、部分的な浸食が起きたときに、デバイスが膀胱から排出されるのに十分小さい非分解性の部品に崩壊するように、デバイスは、部分的に生体分解性である。本明細書において使用される場合、「生体分解性」という用語は、デバイスまたはその一部が、溶解、酵素加水分解、浸食、吸収、またはそれらの組み合わせによってｉｎ−ｖｉｖｏで分解することを意味する。一実施形態において、この分解は、意図されるデバイスからの薬物放出動態を妨げない時間に起こる。例えば、デバイスの実質的な浸食は、製剤が実質的にまたは完全に放出されるまでは起こり得ない。別の実施形態において、デバイスは浸食されやすく、製剤の放出は、浸食されやすいデバイス本体の分解特性または浸食特性によって少なくともある程度は制御される。本明細書に記載のデバイスは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／００８９１２２号（ＴＢ１１７）に記載されるものの特徴と一致するように設計され得る。
【００７８】
薬物送達デバイスは、患者内に挿入される前に滅菌されてもよい。一実施形態において、デバイスは、γ線照射またはエチレンオキシド滅菌等の好適なプロセスを用いて滅菌されるが、他の滅菌プロセスが用いられてもよい。
【００７９】
体腔内におけるデバイスの保持
【００８０】
本明細書に記載のデバイスは、ルーメンを通した患者の膀胱（または外の体腔）内への挿入に好適な比較的直線型の形状または非コイル形状と、膀胱（または他の体腔）内にデバイスを保持するのに好適な保持形状またはコイル形状との間で弾性変形可能である。ある実施形態において、薬物送達デバイスは、自然に保持形状となることができ、また手作業で、または外部装置の補助により、体内への挿入のための比較的直線型の形状に変形され得る。一旦配置されたら、デバイスは、体内での保持のために、自発的または自然に初期の保持形状に復元し得る。
【００８１】
本開示の目的のために、「保持形状」という用語は、一般に、意図される移植位置にデバイスを保持するのに好適な任意の形状を指し、膀胱内にデバイスを保持するのに好適な、図１Ａに示されるようなコイル形状または「プレッツェル」形状を含むが、これに限定されない。同様に、「比較的直線型の形状」という用語は、一般に、体内への薬物送達デバイスの配置に好適な任意の形状を指し、尿道等の体の内腔内に位置付けられたカテーテル、膀胱鏡、または他の配置機器の作業チャネルを通してデバイスを配置するのに好適な、図７Ａ、８Ａ、１０Ａに示されるような直線型または細長い形状を含むが、これに限定されない。
【００８２】
いくつかの実施形態において、図７Ａ〜７Ｃ、８Ａ〜８Ｄ、及び１０Ａ〜１０Ｄに示すように、デバイスは、保持フレームルーメン７３４、８３４、１０３４と、保持フレームルーメン内に位置付けられた保持フレーム（図示せず）とをさらに含む。例えば、保持フレームルーメン及び保持フレームは、米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号（ＴＢ１０１）、米国特許出願公開第２０１０／００６０３０９号（ＴＢ１０８）、米国特許出願公開第２０１１／０２０２０３６号（ＴＢ１０７）、及び米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号（ＴＢ１１２）に記載される通りであり得る。
【００８３】
他の実施形態において、図１Ａ〜１Ｂ及び図２〜６に示されるように、デバイスは、保持フレームルーメンまたは保持フレームまたはワイヤを含まない。代わりに、筐体の材料が、保持フレームまたはワイヤの非存在下で、直線型の形状と保持形状との間で弾性変形可能であるように構成される。そのような実施形態において、デバイスの設計及び製造は簡素化され、デバイスの全体的なサイズが最小化される（またはデバイスのサイズが一定のままである場合、薬物搭載量が増加され得る）。有利には、保持フレームのない実施形態において、管状筐体材料は、（ｉ）薬物貯蔵ルーメンを形成する、（ｉｉ）薬物放出を制御する、及び（ｉｉｉ）配置されたら膀胱内にデバイスを保持する機能を果たす。
【００８４】
例えば、管状筐体は、保持形状を有するように設定された熱的形状であってもよい。したがって、筐体は、保持形状に熱形成されるのに好適である１つ以上の熱可塑性材料を含んでもよい。特定の実施形態において、薬物送達デバイスは、少なくとも１つの熱可塑性材料を含む壁構造によって囲まれた閉鎖された薬物貯蔵ルーメンを有する管状筐体を含み、（ｉ）壁構造の少なくとも一部は水透過性であり、壁構造の少なくとも一部は薬物透過性であり、（ｉｉ）管状筐体は、膀胱内にデバイスを保持するのに好適な保持形状から、ルーメンを通した膀胱内へのデバイスの挿入に好適な比較的直線型の形状まで弾性変形可能であり、（ｉｉｉ）管状壁は、保持形状を有するように熱成形される。
【００８５】
壁構造が第１及び第２の壁構造または第１及び第２の環状セグメントを備える特定の実施形態において、第１及び第２の壁構造／セグメントは、各々、熱可塑性ポリウレタンであり、管状筐体は、保持形状を有するように熱成形される。一実施形態において、管状壁は、一旦デバイスが膀胱内に移植されたら、それが比較的直線型の形状となるのを妨げるのに効果的なばね定数を有する。したがって、管状壁の特性は、デバイスを、圧力負荷に応じて変形するが、一旦負荷が取り除かれると自発的にその初期の形状に復元するばねとして機能させ得る。
【００８６】
特定の実施形態において、デバイスは、自然に保持形状となることができ、比較的直線型の形状に変形され得、体内への挿入後は自然に保持形状に復元することができる。保持形状の管状壁構造は、体腔内への保持のための形状であってもよく、比較的直線型の形状の管状壁構造は、カテーテルまたは膀胱鏡等の配置機器の作業チャネルを通して体内に挿入するための形状であってもよい。そのような結果を得るために、管状壁構造は、一旦デバイスが移植されたらそれが比較的薄くなるのを妨げるように選択された、弾性限界、弾性率及び／またはばね定数を有することができる。そのような構成は、予期される力によりデバイスが体から偶発的に押し出されるのを制限または防止し得る。例えば、デバイスは、排尿または排尿筋の収縮の間、膀胱内に保持され得る。
【００８７】
好ましい実施形態において、デバイスは、患者の患者の尿道を通って延在するカテーテルまたは膀胱鏡を通した挿入に好適な比較的直線型の形状と、カテーテルまたは膀胱鏡の端部からデバイスを放出した後に、膀胱内にデバイスを保持するのに（すなわち、排尿中に膀胱からデバイスが押し出されるのを防止するのに）好適な湾曲形状またはコイル形状との間で弾性変形可能である。
【００８８】
図１Ａに示されるように、保持形状は、コイル形状または「プレッツェル」形状を含み得る。プレッツェル形状は、本質的に、それぞれが独自のより小さい弓状部を有し、また共通したより大きな弓状部を共有する、少なくとも２つの部分円構造を備える。プレッツェル形状が最初に圧縮されると、より大きな弓状部が圧縮力の大部分を吸収して変形し始めるが、圧縮を継続すると、より小さな弓状部が重なり、その後、３つ全ての弓状部が圧縮力に抵抗する。２つの部分円が重なると、デバイスの圧縮に対する抵抗は全体として増加し、排尿中に膀胱が収縮する際にデバイスが潰れて空となるのを妨げる。
【００８９】
保持形状の壁構造は、平面に限定される二次元構造、回転楕円体の内部を占有する構造等の二次元構造、またはそれらのいくつかの組み合わせを有し得る。保持形状は、直線的にまたは半径方向のいずれかに接続され、同じかまたは交互の方向に曲がり、重なっているかまたは重なっていない、１つ以上のループ、渦巻き、または部分円を含み得る。保持形状は、二次元または三次元の構成である１つ以上の円または楕円を含んでもよく、該円または楕円は、閉環または開環のいずれかであり得、同じかまたは異なるサイズを有し、重なっているかまたは重なっておらず、１つ以上の接続点で連結される。保持形状はまた、球面空間、比例配分回転楕円体形状を有する空間、または扁平回転楕円体形状を有する空間等の、回転楕円体形状の空間の周りを占有するかまたは巻回するような形状の三次元構造であり得る。保持形状の壁構造は、球面空間の周りを占有するかまたは巻回するような形状であり得る。保持形状の壁構造は、一般に、異なる平面内に位置する２つの交差する円、内側に丸まった端部を有する異なる平面内に位置する２つの交差する円、異なる平面内に位置する３つの交差する円、または球面螺旋の形状を取り得る。これらの例の各々において、壁構造は、配置機器による配置のために直線形状に伸張され得る。壁構造は、様々な他の様式で、球面空間、または他の回転楕円体形状の空間の周りをまたは該空間を通って巻回し得る。代替構成の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願に記載されている。
【００９０】
有利には、薬物透過性部分及び薬物不透過性部分を有する熱形成された共押出管を用いる薬物送達デバイスは、３つの機能的構成要素（薬物貯蔵部／筐体、薬物透過経路、保持性特徴部）を単一の熱成形された共押出管構成要素に統合し、デバイスの設計、及び薬物放出速度を制御する能力を簡素化する。本明細書に記載されるように、そのようなデバイスにおいて、薬物放出速度は、薬物透過性部分（例えば、ストリップ）の角度及び厚さを制御することによって、管筐体材料を全体的に変更することなく、比較的容易に調整され得る。
【００９１】
熱成形された共押出管状筐体には、薬物錠剤が入れられてもよく、両端が、熱的にまたは接着剤（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ  １−ＭＰ  ＴＰＵ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ等）を用いて封止されてもよい。局所的な管断面変形または管のよじれが起こった場合、錠剤を入れることが困難になる。したがって、管を熱成形する場合、管の寸法は、よじれを防止するように選択されるべきである。純粋な曲げ条件下において、弾性管の臨界曲げ曲率半径（Ｒ＊）は、以下の式を用いて近似され得る：
【数１】
2018512904.tif 000003
式中、ｖはポアソン比であり、ｒは平均半径（すなわち、（ＩＤ＋ＯＤ）／４）であり、ｗは管の壁厚である（Ｇｕａｒｒａｃｉｎｏ，Ｆ．２００３．Ｏｎ  ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｔｕｂｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｆｌｅｘｕｒｅ：ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｅｓ．Ｔｈｉｎ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ；４１：１２７−１４７）。一例として、図６は、内径２．１６ｍｍ及び壁厚０．８１ｍｍの複数コイル型ポリウレタン管である。ポリウレタンのポアソン比ｖが０．４９の場合（Ｈ．Ｊ．Ｑｉａ，Ｍ．Ｃ．Ｂｏｙｃｅ，Ｓｔｒｅｓｓ−ｓｔｒａｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ，２００５  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ；３７（８）：８１７−８３９）、予測される臨界半径は０．５ｃｍである。したがって、ポリウレタン管を熱成形する場合、よじれを防止するために、曲率半径は管の長さ全体に沿って０．５ｃｍ超であるべきである。よって、一実施形態において、保持形状は、少なくとも０．５ｃｍの曲率半径を有する少なくとも１つのループを備える。
【００９２】
製剤及び固体薬物錠剤
【００９３】
薬物貯蔵ルーメンは、固体、半固体、液体、懸濁液、ゲル等を含む種々の形態の薬物を収容し得る。好ましい実施形態において、図１Ａ及び１Ｂに示されるように、製剤は、デバイス１００の薬物貯蔵ルーメン１０６に入れられる固体薬物単位１０８に形成される。各々の固体薬物単位は、（送達デバイスが、通常、移植前の組み立て、保管、及び取り扱いの間に曝露されるであろう温度及び圧力条件で）選択的に付与された形状を実質的に保持する、固体の個別の物体である。薬物単位は、錠剤、カプセル、ペレット、またはビーズの形態であってもよいが、他の構成も可能である。
【００９４】
固体薬物単位は、安定したスケーラブルな製造プロセスを用いて形成され得る。特に、薬物錠剤は、低侵襲性の様式で患者の膀胱または別の窪み、内腔、もしくは組織部位内に配置され得る薬物送達デバイスの筐体に、錠剤を入れ、効率的に保管するためのサイズ及び形状である。
【００９５】
固体薬物単位は、直接粉末圧縮法もしくは打錠法、成形法、または医薬品分野において既知の他のプロセスによって作製され得る。好適な薬物錠剤の形成方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０３３０１４９（ＴＢ１０２）号に記載されている。製剤はまた、加工可能な形態でデバイス筐体に入れられてもよく、その中で硬化してもよい。例えば、製剤が融解して固化するように構成される実施形態において、製剤を融解させ、融解形態でデバイス筐体に注入し、次いで固化させることができる。製剤はまた、薬物筐体とともに押し出されてもよく、筐体内で硬化してもよく、その後、薬物の露出表面積を有するセグメントを形成するように、筐体の長さに沿って離れた位置で切断されてもよい。
【００９６】
固体薬物単位は、製剤を含み、製剤は、薬物含量を含み、かつ賦形剤含量を含み得る。好ましい実施形態において、薬物含量は、１種以上の薬物、または医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む一方で、賦形剤含量は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。製剤は、体腔もしくは内腔への局所送達、または体腔もしくは内腔の周辺への局部送達に有用であるもの等の、本質的に任意の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤を含み得る。製剤は、ＡＰＩのみからなってもよいか、または１種以上の賦形剤が含まれてもよい。
【００９７】
本明細書において使用される場合、本明細書に記載の任意の特定の薬物に関する「薬物」という用語は、その代替の形態、例えば塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、及び水和物を含む。「賦形剤」という用語は、当該技術分野で既知であり、本発明の薬物において有用な賦形剤の代表的な例は、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、充填剤、希釈剤、被覆剤、または防腐剤等の成分、ならびに製造、安定性、分散性、湿潤性、及び／または放出動態を促進するための他の非活性成分を含み得る。薬物は、他の形態／種類の活性成分の中でも特に、小分子、巨大分子、生物製剤、または代謝産物であり得る。
【００９８】
選択された（小さい）サイズの所与の薬物送達デバイス内に保管され、またそこから放出され得る薬物の量を最大化するために、薬物単位は、好ましくは、高重量分率の薬物またはＡＰＩを含み、固体薬物単位の製造上ならびにデバイスの組立て及び使用上の考慮事項のために必要とされる賦形剤の重量分率は、低減されるかまたは低い。本開示の目的のために、薬物またはＡＰＩに関連する「重量分率」、「重量百分率」、及び「重量パーセント」等の用語は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、または水和物形態等の用いられる形態の薬物またはＡＰＩを指す。例えば、９０重量％の塩形態の薬物を有する固体薬物単位は、９０重量％未満の有機塩基形態のその薬物を含み得る。
【００９９】
一実施形態において、固体薬物単位は、５０重量％超の薬物である。別の実施形態において、固体薬物単位の重量の７５％以上が薬物であり、残りの重量は、固体薬物単位の作製を容易にする滑沢剤及び結合剤等の賦形剤を含む。本開示の目的のために、薬物またはＡＰＩに関連する「高重量分率」という用語は、賦形剤が、固体薬物単位の２５重量％未満、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは１５重量％未満、さらにより好ましくは１０重量％未満を構成することを意味する。ある場合において、薬物含量は、固体薬物単位の重量の約７５％以上を占める。より具体的には、薬物含量は、薬物錠剤の重量の約８０％以上を占めてもよい。例えば、薬物含量は、固体薬物単位の重量の約８５％〜約９９．９％を占めてもよい。いくつかの実施形態において、賦形剤含量は、完全に省略されてもよい。
【０１００】
一実施形態において、デバイスが膀胱内に位置するときに固体薬物単位が可溶化されて可溶化薬物を放出するように、薬物及び賦形剤が選択され、固体薬物単位は水溶性であるように製剤化される。
【０１０１】
個々の固体薬物単位は、本明細書に記載のデバイス内に適合する任意の選択された形状及び寸法を有し得る。一実施形態において、固体薬物単位は、筐体内の薬物貯蔵ルーメンが、選択された数の固体薬物単位によって実質的に充填されるようなサイズ及び形状である。各固体薬物単位は、特定の筐体の薬物貯蔵ルーメンの断面形状に実質的に対応する断面形状を有してもよい。例えば、薬物単位は、実質的に円筒形の薬物貯蔵ルーメン内に位置付けられるように実質的に円筒形の形状であり得る。一旦入れられると、固体薬物単位は、いくつかの実施形態において、薬物貯蔵ルーメンを実質的に充填することができ、薬物筐体部分を形成する。
【０１０２】
一実施形態において、固体薬物単位は、デバイスがその配置構成にあるときに一列に整列するような形状である。例えば、各固体薬物単位は、筐体内の薬物貯蔵ルーメンの断面形状に対応する断面形状を有してもよく、また各固体薬物単位は、隣接する固体薬物単位の端面に対応する端面の形状を有してもよい。固体薬物単位間の間隙または裂け目は、配置中等にデバイスの変形または移動に対応し得る一方で、個々の薬物単位にそれらの固体形態を保持させる。したがって、各薬物単位が、隣接する薬物単位に対して移動され得るため、薬物送達デバイスは、固体薬物が入っているにもかかわらず、比較的可撓性または変形可能であり得る。
【０１０３】
固体薬物単位が、薬物送達デバイスを介した体の内腔または空洞（例えば、膀胱）への挿入または移植のために設計される実施形態において、薬物単位は、尿道等の体の天然の内腔を通した挿入に好適なサイズ及び形状の「ミニ錠剤」であってもよい。本開示の目的のたえに、「ミニ錠剤」という用語は、一般に、実質的に円筒形である端面及び側面を有する、実質的に円筒形の形状の固体薬物単位を示す。ミニ錠剤は、約１．０〜約３．２ｍｍ、例えば、約１．５〜約３．１ｍｍの範囲の、端面に沿って延在する直径を有する。ミニ錠剤は、約１．７ｍｍ〜約４．８ｍｍ、例えば、約２．０ｍｍ〜約４．５ｍｍの範囲の、側面に沿って延在する長さを有する。錠剤の摩損度は、約２％未満であり得る。固体薬物単位ならびにそれを作製するシステム及び方法の実施形態が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許及び特許出願を参照して後にさらに記載される。
【０１０４】
一実施形態において、製剤は、固体形態である。別の実施形態において、製剤は、乳濁液もしくは懸濁液、ゲル、またはペースト等の半固体形態である。例えば、製剤は、粘性の高い乳濁液または懸濁液であってもよい。本明細書において使用される場合、固体形態は、別途指示のない限り、半固体形態を含む。一実施形態において、製剤は、液体形態である。
【０１０５】
薬物は、低溶解度薬物であってもよい。本明細書において使用される場合、「低溶解度」という用語は、３７℃で約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する薬物を指す。他の実施形態において、薬物は、高溶解度薬物である。本明細書において使用される場合、「高溶解度」という用語は、３７℃で約１０ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有する薬物を指す。例えば、特定の製剤のおよその溶解度は以下の通りである：塩化トロスピウム：５００ｍｇ／ｍＬ；リドカインＨＣｌ：６８０ｍｇ／ｍＬ；リドカイン塩基：８ｍｇ／ｍＬ、ゲムシタビンＨＣｌ：８０ｍｇ／ｍＬ；ゲムシタビン塩基：１５ｍｇ／ｍＬ；オキシブチニンＨＣｌ：５０ｍｇ／ｍＬ；オキシブチニン塩基：０．０１２ｍｇ／ｍＬ；ａｎｄトルテロジン酒石酸塩：１２ｍｇ／ｍＬ。
【０１０６】
一実施形態において、薬物送達デバイスは、膀胱癌及び前立腺癌等の尿路癌を治療するために使用される。使用され得る薬物は、抗増殖剤、細胞毒性剤、化学療法剤、またはそれらの組み合わせを含む。尿路癌の治療に好適となり得る薬物の代表例は、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、ドセタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（ＭＣＣ）、メトトレキサート、ビンブラスチン、チオテパ、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ）、フルオロウラシル、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロール、エストラムスチン、酢酸メゲストロール、シプロテロン、フルタミド、選択的エストロゲン受容体調整薬（すなわち、タモキシフェン等のＳＥＲＭ）、ボツリヌス毒素及びシクロホスファミドを含む。薬物は、モノクローナル抗体、ＴＮＦ阻害薬、アンチロイキン等を含んでもよい。薬物はまた、イミキモドまたは別のＴＬＲ７作動薬を含むＴＬＲ作動薬等の免疫調節薬であってもよい。薬物はまた、とりわけ、線維芽細胞成長因子受容体−３（ＦＧＦＲ３）−選択的チロシンキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、もしくはマイトゲン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、またはこれらの組み合わせ等のキナーゼ阻害剤でもよい。他の例は、セレコキシブ、エロロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、パクリタキセル、ポリフェノンＥ、バルルビシン、ネオカルチノスタチン、アパジコン、ベリノスタット、インゲノールメブテート、ウロシジン（ＭＣＣ）、プロキシニウム（Ｐｒｏｘｉｎｉｕｍ）（ＶＢ４８４５）、ＢＣ８１９（ＢｉｏＣａｎｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、キーホールリンペットヘモシアニン、ＬＯＲ２０４０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ウロカニン酸、ＯＧＸ４２７（ＯｎｃｏＧｅｎｅｘ）及びＳＣＨ７２１０１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）を含む。薬物処置は、癌組織を標的とする従来の放射線または外科的治療法と組み合わされてもよい。
【０１０７】
一実施形態において、本明細書に記載のデバイスには、麻酔剤、鎮痛剤、及びこれらの組み合わせが入れられる。麻酔剤は、アミノアミド、アミノエステル、またはこれらの組み合わせであってもよい。アミノアミドまたはアミド型麻酔薬の代表的な例は、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、及びトリメカインを含む。アミノエステルまたはエステル型麻酔薬の代表的な例は、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ヘキシルカイン、ラロカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、ピペロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、リソカイン、及びテトラカインを含む。これらの麻酔薬は、一般に弱塩基で、水溶性になるように塩酸塩等の塩として配合され得るが、麻酔薬もまた遊離塩基または水和物形態で使用され得る。ロントカイン（ｌｏｎｔｏｃａｉｎｅ）等の他の麻酔薬もまた、使用され得る。薬物はまた、オキシブチニンまたはプロピベリン等の麻酔薬効果を呈する抗ムスカリン化合物でもよい。薬物はまた、単独または局所麻酔剤と組み合わせて、本明細書に記載される他の薬物を含んでもよい。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、鎮痛剤はオピオイドを含む。オピオイド作用薬の代表的な例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ  ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、阿片、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの薬学的に許容される塩、及びこれらの混合物を含む。μ、κ、δ、及び痛覚オピオイド受容体作用薬等の他のオピオイド薬物が、企図される。
【０１０９】
他の好適な鎮痛剤の代表的な例は、サリチルアルコール、塩酸フェナゾピリジン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、フルフェニサール、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、及びナプロキセンのような作用剤を含む。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、薬物送達デバイスは、間質性膀胱炎（ＩＣ）、放射線膀胱炎、膀胱痛症候群、前立腺炎、尿道炎、術後痛、及び腎臓結石等の炎症状態を治療するために使用される。これらの状態に対する特定の薬物の限定されない例は、リドカイン、グリコサミノグリカン（例えば、硫酸コンドロイチン、スロデキシド）、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、ヘパリン、フラボキサート、ケトロラク、シクロスポリンまたはそれらの組み合わせを含む。腎臓結石に対しては、薬物（複数種を含む）は、疼痛を治療するように、及び／または腎結石の溶解を促進するように選択され得る。
【０１１１】
ＩＣの治療に使用され得る薬物の他の限定されない例は、神経成長因子モノクローナル抗体（ＭＡＢ）拮抗薬、例えばタネズマブ、及びカルシウムチャネルα−２−δ調整薬、例えばＰＤ−２９９６８５またはガベペンチン（ｇａｂｅｐｅｎｔｉｎ）を含む。外因的に膀胱内に送達されたＮＧＦが、膀胱の過活動を引き起こし、解離した膀胱求心性神経の興奮性を増加させることから（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００８；９：４５３−６６）、エビデンスは、膀胱が神経成長因子（ＮＧＦ）を局所的に発現することを示唆している。したがって、記載される送達デバイスを使用して、ＭＡＢ、またはＮＧＦに対する他の薬剤を局所的に送達すると、治療効果に必要な総用量が大幅に低減され、有利となり得る。エビデンスはまた、電位感受性カルシウムチャネルのα−２−δユニットと、例えば、ガバペンチンとの結合が、線維筋痛症等の神経因性疼痛の疾患の治療に有効であり得ること、及びＩＣと神経因性疼痛の疾患との間に共通した機構が存在し得ることも示唆している（Ｔｅｃｈ  Ｕｒｏｌ．２００１  Ｍａｒ，７（１）：４７−４９を参照のこと）。したがって、記載される送達デバイスを使用してＰＤ−２９９６８５またはガベペンチン（ｇａｂｅｐｅｎｔｉｎ）等のカルシウムチャネルα−２−δ調整薬を局所的に送達すると、ＩＣの治療における用量関連全身毒性が最小限に抑えられ、有利となり得る。
【０１１２】
他の膀胱内癌治療は、アパジコン、アドリアマイシン、ＡＤ−３２、ドキソルビシン、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、エピルビシン、ゲムシタビン、ＨＴＩ−２８６（ヘミアスタリン類似体）、イダルビシン、γ−リノレン酸、ミトザントロン、メグルミン及びチオテパ等の小分子、ＥＧＦ−デキストラン、ＨＰＣ−ドキソルビシン、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ａ２ｂ、ＩＦＮ−γ、α−ラクトアルブミン、ｐ５３アデノベクター、ＴＮＦα等の大分子、エピルビシン＋ＢＣＧ、ＩＦＮ＋ファルマルビシン（ｆａｒｍａｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン＋５−ＦＵ（経口）、ＢＣＧ＋ＩＦＮ、及び百日咳毒素＋膀胱切除術等の組み合わせ、マクロファージ及びＴ細胞等の活性化細胞、ＩＬ−２及びドキソルビシン等の膀胱内の注入、ＢＣＧ＋アンチフィリノリティクス（ａｎｔｉｆｉｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）（パラメチル安息香酸またはアミノカプロン酸）及びドキソルビシン＋ベラピミル（ｖｅｒａｐｉｍｉｌ）等の化学療法増感剤、ヘキシルアミノレブリン酸、５−アミノレブリン酸、ヨードデキシウリジン（Ｉｏｄｏｄｅｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ＨＭＦＧ１Ｍａｂ＋Ｔｃ９９ｍ等の診断剤／画像化剤、ならびにホルマリン等の局所毒性（出血性膀胱炎）の管理用薬剤を含む。
【０１１３】
薬物送達デバイスは、例えば、切迫尿失禁及び神経因性失禁を含む、尿失禁、失禁、または尿意切迫感ならびに三角炎を治療するために使用され得る。使用され得る薬物は、抗コリン薬、鎮痙剤、抗ムスカリン剤、β−２作用薬、αアドレナリン、抗痙攣薬、ノルエピネフリン吸収阻害剤、セロトニン吸収阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、及び筋弛緩剤を含む。失禁の処置に好適な薬物の代表的な例は、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチチン（Ｓ−ｏｘｙｂｕｔｙｔｉｎ）、エメプロニウム、ベラパミル、イミプラミン、フラボキサート、アトロピン、プロパンテリン、トルテロジン、ロシベリン、クレンブテロール、ダリフェナシン、テロジリン、トロスピウム、ヒヨスシアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎ）、プロピベリン、デスモプレシン、バミカミド、臭化クリジニウム、ジサイクロミンＨＣｌ、グリコピロレートアミノアルコールエステル、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化メトスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化イオトロピウム（ｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、フェソテロジンフマル酸塩、ＹＭ−４６３０３（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）、ランペリゾン（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）、イナペリゾン、ＮＳ−２１（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｏｒｉｏｎ、Ｆｏｒｍｅｎｔｉ、Ｊａｐａｎ／Ｉｔａｌｙ）、ＮＣ−１８００（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｃｈｅｍｉｐｈａｒ  Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）、ＺＤ−６１６９（Ｚｅｎｅｃａ  Ｃｏ．，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、及びヨウ化スチロニウム（ｓｔｉｌｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）を含む。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、本発明の膀胱内薬物送達デバイスは、膀胱、前立腺、腎臓、及び尿道に関与する感染症を治療するために使用される。抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、防腐剤、抗ウイルス剤及び他の抗感染剤が、そのような感染症の処置のために投与され得る。感染症の処置用薬物の代表的な例は、マイトマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、メタンアミン、ニトロフラントイン、アンピシリン、アモキシシリン、ナフシリン、トリメトプリム、スルホンアミドトリメトプリムスルファメトキサゾール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カナマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、及びアミノグリコシドを含む。
【０１１５】
他の実施形態において、薬物送達デバイスは、膀胱または子宮等の泌尿生殖器部位の線維症の治療に使用される。線維症の処置用薬剤の代表的な例は、ペントクスフィリン（ｐｅｎｔｏｘｐｈｙｌｌｉｎｅ）（キサンチン類似体）、抗ＴＮＦ、抗ＴＧＦ剤、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗プロゲスチン、選択的エストロゲン受容体調節薬、ダナゾール、及びＮＳＡＩＤを含む。
【０１１６】
移植可能な薬物送達デバイスはまた、痙性または弛緩性の神経因性膀胱を治療するためにも使用され得る。神経因性膀胱の処置用の薬物の代表的な例は、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、アルチカイン、及びロピバカイン等の鎮痛薬または麻酔薬、抗コリン薬、オキシブチニンまたはプロピベリン等の抗ムスカリン、カプサイシンまたはレシニフェラトキシン等のバニロイド、Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に作用するもの等の抗ムスカリン、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ作用薬を含む鎮痙薬、ボツリヌス毒素、カプサイシン、αアドレナリン拮抗薬、抗痙攣薬、アミトリプチリン等のセロトニン吸収阻害剤、ならびに神経成長因子拮抗薬を含む。様々な実施形態において、薬物は、Ｒｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  ４２：２６７−７２（２００４）に記載されるとおり、膀胱求心性神経に作用するものまたは遠心性コリン作動性伝達に作用するものでもよい。
【０１１７】
一実施形態において、薬物は、神経病学的な排尿筋過活動及び／または排尿筋の低い柔軟性に起因する尿失禁の治療用として知られているものから選択される。これらの種類の薬物の例は、膀胱弛緩薬（例えば、オキシブチニン（顕著な筋弛緩活性及び局所麻酔活性を有する抗ムスカリン剤）、プロピベリン、インプラトロプリウム、チオトロピウム、トロスピウム、テロジリン、トルテロジン、プロパンテリン、オキシフェンサイクリミン、フラボキセート及び三環系抗うつ薬、膀胱及び尿道を支配する神経を遮断する薬物（例えば、バニロイド（カプサイシン、レシニフェラトキシン）、ボツリヌス毒素Ａ）、または排尿筋収縮強度、排尿反射、排尿筋括約筋協調不全を調整する薬剤（例えば、ＧＡＢＡｂ作動薬（バクロフェン）、ベンゾジアザピン）を含む。別の実施形態において、薬物は、神経病学的な括約筋不全に起因する尿失禁の治療用として知られているものから選択される。これらの薬物の例は、αアドレナリン作動薬、エストロゲン、βアドレナリン作動薬、三環系抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン）を含む。さらに別の実施形態において、薬物は、排尿を促進することが知られているものから選択される（例えば、αアドレナリン拮抗薬（フェントラミン）またはコリン作動薬）。さらに別の実施形態において、薬物は、抗コリン作動薬（例えば、ジサイクロミン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）、トロパンアルカロイド（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ノシセプチン／オルファニンＦＱ及びベタネコール（例えば、ｍ３ムスカリン作動薬、コリンエステル）の中から選択される。
【０１１８】
特定の実施形態において、薬物は、トリアムシノロン、ブデソニド、またはプレドニゾロン等のステロイドである。特定の実施形態において、薬物は、リドカイン、ゲムシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、トロスピウム、トルテロジン、オキシブチニン、またはマイトマイシンＣである。
【０１１９】
他のデバイスの特徴
【０１２０】
本明細書に記載のデバイスは、デバイスは、移植または回収手順の一部としての医療従事者によるデバイスの検出または視認（例えばＸ線画像化または蛍光透視法）を容易化するために、少なくとも１つの放射線不透過性部分または構造を含んでもよい。一実施形態において、筐体は、放射線不透過性充填材料、例えば硫酸バリウムまたは当該技術分野において知られている別の放射線不透過性材料を含む材料で構築される。いくつかの筐体は、筐体が形成される材料の加工中に、硫酸バリウムまたは別の好適な材料等の放射線不透過性充填剤をブレンドすることによって放射線不透過性に作製され得る。放射線不透過性材料は、保持フレームを含む実施形態において保持フレームと関連付けられてもよい。超音波画像化または蛍光透視法が、デバイスをｉｎ  ｖｉｖｏで画像化するために使用されてもよい。
【０１２１】
薬物送達デバイスは、例えば、固体薬物単位からの製剤の放出後に非吸収性デバイス本体を除去するために、ストリング、ループ、または体腔からのデバイスの除去を容易にする他の構造等の回収特徴をさらに含んでもよい。ある場合において、デバイスは、ストリングに尿道を通してデバイスを引かせることによって膀胱から除去されてもよい。デバイスは、カテーテルもしくは膀胱鏡のルーメン内または尿道内で、回収特徴によってデバイスを引いたときに、比較的狭いまたは線形の形状となるように構成されてもよい。
【０１２２】
薬物送達の方法
【０１２３】
本明細書に開示されるデバイス及び方法は、男性もしくは女性、成人もしくは小児にかかわらず、ヒトにおける使用、または獣医学用途もしくは畜産用途等の動物における使用に適合させることができる。したがって、「患者」という用語は、ヒトまたは他の哺乳動物の対象を指し得る。
【０１２４】
特定の実施形態において、薬物を患者に投与する方法は、薬物送達デバイスを患者内に挿入し、デバイスから薬物を放出させることを含む。例えば、デバイスは、本明細書に記載される任意の特徴、または特徴の組み合わせを含み得る。一実施形態において、薬物は、壁構造の第２の環状セグメントの第２の材料を通る拡散によって薬物貯蔵ルーメンから放出される。壁構造が第１及び第２の壁構造を備える実施形態において、方法は、第２の壁構造を通る拡散によって薬物貯蔵ルーメンから薬物を放出することを含む。
【０１２５】
特定の実施形態において、デバイスから薬物を放出させることは、水透過性壁部分またはセグメントを通して水を吸収させることと（例えば、第２の壁構造／第２の材料のみを通して、または第１及び第２の両方の壁構造／材料を通して薬物を可溶化する）、第２の壁構造／材料を通る拡散によってデバイスから可溶化薬物を放出させることとを含む。すなわち、特定の実施形態において、デバイスからの薬物の溶出は、デバイス内での薬物の溶解後に起こる。体液がデバイスに進入し、薬物に接触して薬物を可溶化し、その後、可溶化薬物がデバイスから拡散される。例えば、デバイスが膀胱内に移植される場合、薬物は尿と接触して可溶化され得る。一実施形態において、デバイスから薬物を放出することは、第２の壁構造／材料、または第１及び第２の壁構造／材料の両方を通って吸収された水で薬物を可溶化することを含む。
【０１２６】
特定の実施形態において、挿入することは、患者の尿道を通して、及び患者の膀胱内にデバイスを配置することを含む。デバイスは、非外科的に移植されてもよく、移植手技が終了した後、数日間、数週間、数ヶ月、またはそれ以上の間、薬物を送達することができる。一実施形態において、患者内に薬物送達デバイスを配置することは、配置機器を通して患者の体腔または内腔にデバイスを挿入することを含む。例えば、デバイスは、尿道等の体の天然の内腔、または膀胱等の体腔内に位置付けられたカテーテルもしくは膀胱鏡等の配置機器を通して配置されてもよい。配置機器は、典型的には、体内腔から除去され、薬物送達デバイスは、所定の治療期間の間、膀胱または他の体腔内に留まる。
【０１２７】
デバイスは、いくつかの実施形態において、独立した手順で、または別の泌尿器学的もしくは他の手順もしくは手術と併せて、他の手順の前、間または後に、患者の膀胱内に配置されてもよい。デバイスは、術中、術後、またはその両方において、治療または予防のために局所及び／または局部組織に送達される１種以上の薬物を放出し得る。
【０１２８】
一例において、デバイスは、薬物送達デバイスを配置機器に通し、配置機器から体内にデバイスを解放することにより配置される。デバイスが膀胱等の体腔内に配置される場合、デバイスが配置機器から腔内に出ると、デバイスは、拡張されたまたはよりかさばる形状となる。配置機器は、カテーテル、例えば、尿道カテーテル、または膀胱鏡等の任意の好適なルーメンデバイスであり得る。これらの用語は、別途明示的な指示のない限り、本明細書において交換可能に使用される。配置機器は、市販のデバイスであってもよいか、または本発明の薬物送達デバイスに特別に適合させたデバイスであってもよい。一実施形態において、薬物送達デバイスを患者内に配置することは、（ｉ）デバイスを比較的直線型の形状に弾性変形させること、（ｉｉ）デバイスを患者の尿道を通して挿入すること、及び（ｉｉｉ）デバイスがコイル型保持形状となるようにデバイスを患者の膀胱内に放出することを含む。
【０１２９】
薬物送達デバイスは、例えば、薬物送達デバイスが膀胱内に入る際に機器のルーメンを出るまで、スタイレットまたは潤滑剤もしくは他の流体の流れによって駆動させて、配置機器を通過させてもよい。したがって、デバイスは、成人または小児のいずれかの、治療を必要とする男性または女性のヒト患者の膀胱内に移植され得る。
【０１３０】
一旦ｉｎ  ｖｉｖｏに配置されると、デバイスは、その後、１つ以上の状態の治療用の１種以上の薬物を、配置部位における１つ以上の組織に局所的に、及び／または配置部位から遠位の他の組織に局部的に放出し得る。放出は制御され得、長期間にわたって有効量の薬物を放出し得る。その後、デバイスは、除去されるか、吸収されるか、排出されるか、またはそれらのいくつかの組み合わせが行われてもよい。特定の実施形態において、デバイスは膀胱内に存在し、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、またはそれ以上等の所定の期間にわたって薬物を放出する。
【０１３１】
一旦移植されると、デバイスは、望ましい所定の期間にわたり、所望量の薬物の長期的、継続的、断続的、または周期的放出を提供し得る。実施形態において、デバイスは、長期間、例えば１２時間、２４時間、５日間、７日間、１０日間、１４日間、または２０、２５、３０、４５、６０、もしくは９０日間、またはそれ以上にわたって所望の投薬量の薬物を送達し得る。薬物の送達速度及び用量は、送達されている薬物、及び治療されている疾患または状態に依存して選択され得る。一実施形態において、薬物送達デバイスからの薬物の放出速度は、少なくとも３６時間にわたって０次である。一実施形態において、薬物送達デバイスからの薬物の放出速度は、少なくとも７日間にわたって本質的に０次である。
【０１３２】
デバイスは、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、骨盤痛、膀胱炎、過活動膀胱症候群、膀胱癌、神経因性膀胱、神経障害性もしくは非神経障害性の膀胱括約筋機能障害、感染症、術後痛、または膀胱に送達される薬物で治療される他の疾患、障害及び状態を治療するために使用され得る。デバイスは、膀胱に局所的に、及び膀胱の近くの他の部位に局部的に薬物を放出し得る。デバイスは、膀胱容量、伸展性、及び／または無抑制収縮の頻度等の膀胱機能を改善する薬物、膀胱内もしくは他の近くの範囲における痛み及び不快感を低減させる薬物、または他の効果を有する薬物、またはこれらの組み合わせの薬物を送達し得る。膀胱で展開されたデバイスはまた、治療有効量の１種以上の薬物を、数ある中でも特に、腎臓、尿道、尿管、陰茎、精巣、精嚢、輸精管、射精管、前立腺、膣、子宮、卵巣、卵管の、またはこれらの組み合わせを含む身体の泌尿器官または生殖系内の他の場所等、体内の他の泌尿生殖器へ送達し得る。例えば、薬物送達デバイスは、数ある他の疾患、障害、及び症状の中でも特に、腎臓結石または線維症、勃起不全の処置に使用され得る。
【０１３３】
一実施形態において、デバイスは、異なる時間に放出される２つの薬物搭載量の薬物を有し得る。第１の薬物搭載量は、比較的迅速な放出に適合され得る一方で、第２の薬物搭載量は、より連続的な放出に適合され得る。
【０１３４】
後に、デバイスが非吸収性であるか、または別様に除去される必要がある場合等には、デバイスが体から回収され得る。この目的のための回収デバイスは、当該技術分野で既知であるか、または特別に製造されてもよい。デバイスはまた、例えば、排尿中に膀胱から押し出されるように、デバイス全体が吸収されるか、またはデバイスが十分に分解するかのいずれかであるために回収の必要がないように、完全にまたは部分的に生体分解性、吸収性、または生物分解性であってもよい。デバイスは、いくらかの薬物、または好ましくはほとんどもしくは全ての薬物が放出されるまで、回収または吸収され得ない。必要であれば、回収と同じ手順の間に、または後に、新しい薬物搭載デバイスが続けて移植されてもよい。
【０１３５】
デバイスの作製方法
【０１３６】
本明細書に記載のデバイスは、一般に、デバイスの細長い弾性筐体を形成するための共押出プロセスを用いることによって形成される：薬物貯蔵ルーメンに好適な量の薬物を入れ（任意選択で、１種以上の賦形剤とともに製剤化される）、管状筐体の端部を閉鎖する。
【０１３７】
薬物透過性部分が細長い筐体の全長に沿って延在しない実施形態において、デバイスを作製する方法は、第１の材料を押出流路に導入することを含む押出プロセスによって第１の環状セグメントを形成することと、１つ以上の第２の環状セグメントと一体的に接続された１つ以上の第１の環状セグメントを備える管状構造を形成するのに効果的な様式で、事前に選択された位置で、第１の材料を含む押出流路に第２の材料を断続的に導入することと、を含む。具体的には、第２の環状セグメントにおいて、第１の材料が第１の弓形部分を形成し、第２の材料が第２の弓形部分を形成し、第１及び第２の弓形部分が、一体的に接続され、一緒になって第２の環状セグメントのアニュラスを画定するように、第１及び第２の材料は押出流路内に位置する。方法は、管状構造を１つ以上の位置で切断して細長い弾性筐体を形成することと、薬物を薬物貯蔵ルーメンに入れることと、薬物貯蔵ルーメンの第１及び第２の端部を封止することとをさらに含む。この方法を用いると、得られるデバイスは、図８Ａ〜８Ｄ、図９Ａ〜９Ｂに示されるような管状壁構造を有し得る。
【０１３８】
別の実施形態において、デバイスを作製する方法は、第１の材料を押出流路に導入することを含む押出プロセスによって第１の環状セグメントを形成することと、２つ以上の第２の環状セグメントと一体的に接続された２つ以上の第１の環状セグメントを備える管状構造を形成するのに効果的な様式で、選択された長さの押出流路に沿って第１の材料を交換するために、第２の材料を押出流路に断続的に導入することによって第２の環状セグメントを形成することとを含む。具体的には、第１の環状セグメントは、薬物に対して不透過性である第１の材料で全体的に形成され、第２の環状セグメントは、薬物に対して透過性であり、かつ第２の材料を通る拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出するように構成される第２の材料で主に形成される。「主に」という用語は、任意の遷移領域が、本明細書の目的のために、第２の環状セグメントに含まれることを意味する。方法は、管状構造を１つ以上の位置で切断して細長い弾性筐体を形成することと、薬物を薬物貯蔵ルーメンに入れることと、筐体の第１及び第２の端部を封止することとをさらに含む。この方法を用いると、得られるデバイスは、図１０Ａ〜１０Ｄに示されるような管状壁構造を有し得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、管状壁構造は、該構造を通って延在する保持ルーメンを含んでもよい。保持ルーメンには、任意選択で、ニチノールワイヤまたは他の超弾性ワイヤ等の弾性保持フレームが入れられ、次いで、ルーメンの内部にフレームを保持するために封止されてもよく、かつ／または、任意選択で、ガス（例えば、空気）が充填され、次いで、デバイスに薬物を入れる前または後に、その端部で封止されてもよい。別の実施形態において、保持ルーメンは、デバイスに薬物を入れる前に、高デュロメータシリコーンで充填されてもよく、次いで、管状壁構造をコイル型膀胱保持形状に付勢するのに効果的な固体弾性形態に硬化される。
【０１４０】
他の実施形態において、方法は、非コイル形状に弾性変形可能なコイル型保持形状を有するように管状構造を設定する熱的形状を含む。そのような実施形態において、保持ルーメン及びフレームは、有利には必ずしも必要ではない場合がある。
【０１４１】
薬物送達デバイスを作製する方法のいくつかのステップまたはサブステップは、他の順番で、または同時に行われてもよい。
【０１４２】
本開示は、下記の非限定的な実施例に関連して、さらに理解され得る。
【０１４３】
実施例
【０１４４】
膀胱内に薬物筐体を保持するのに好適な保持形状を有するように熱成形され、かつ、保持フレームまたはワイヤなしで、ルーメンを通した膀胱内への挿入に好適な比較的直線型の形状に弾性変形可能である管状薬物筐体を形成するために熱可塑性材料が使用され得るかどうかを決定するために試験を行った。５０重量パーセントの量の脂肪族ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンＴｅｃｏｆｌｅｘ（商標）（ＥＧ−８０Ａ）（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．）、及び５０重量パーセントの量の脂肪族親水性ポリマー系熱可塑性ポリウレタンＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）（ＨＰ−９３Ａ−１００）（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．）を含有するブレンドされたポリマー材料を、約２．１６ｍｍの内径及び約０．８１ｍｍの壁圧を有する管に成形した。
【０１４５】
本質的に、それぞれが独自のより小さい弓状部を有し、また共通したより大きな弓状部を共有する２つの部分円構造からなる、コイル形状またはプレッツェル様形状を有するように、熱板、熱線銃、及びワイヤ固定具を使用して、約１５ｃｍの長さを有する管を曲げ、熱成形した。次いで、乳糖錠（直径約２．１６ｍｍ）を約１３ｃｍの長さ内に挿入し、管の端部内に機械的に挿入された２．７７ｍｍ（外径）のシリコーンスペーサによって端部を封入した。
【０１４６】
脱気した脱イオン水（３００ｇ）をビーカーに注ぎ入れ、管系をビーカーに入れ、次いで、パラフィンで上部を覆った状態で３７℃のチャンバに入れた。
【０１４７】
このようにして、熱可塑性材料（例えば、ポリウレタンブレンド）が、保持フレームまたはワイヤの非存在下で保持形状を有するように熱成形される管状薬物筐体を形成するために使用され得ると結論付けられた。
【０１４８】
上記方法に従って別の長さの管を形成したが、本質的に、それぞれが独自のより小さい弓状部を有し、また隣接する部分円構造（複数可）と共通したより大きな弓状部を共有する４つの部分円構造からなる複数コイル形状を有するように、熱板、熱線銃、及びワイヤ固定具を使用して、曲げ、熱成形した。
【０１４９】
本明細書に記載される本開示の多くの変更例及び他の実行例が、上記の説明及び関連する図面に示される教示の恩恵を受けることは明白であろう。したがって、本開示は、開示される特定の実行例に限定されるものではなく、変更例及び他の実行例が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されると理解されたい。特定の用語が本明細書において用いられるが、それらは、一般的かつ説明的な意味で使用されているに過ぎず、制限する目的のためではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【国際調査報告】
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