(57)【要約】  サードスペースの治療方法が提供される。この方法は、サードスペースをもたらす血管透過性の増加を引き起こす条件を含む、有害因子の同定を含む。この方法はまた、体液、物質、またはその両方のサードスペース化を含み得る、サードスペース化について患者を診断することを含む。患者は、エタクリン酸またはエタクリン酸ナトリウムなどの非スルホンアミドループ利尿薬のような、治療上有効量の血管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬で治療される。【選択図】図４
2018534365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サードスペースの治療方法において、患者の有害因子を同定するステップと、サードスペース化について患者を診断するステップと、治療上有効な量の管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬で患者を治療するステップと、を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法が更に、前記患者を治療するステップ中に、前記患者を監視するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法が更に、前記有害因子を引き起こす原因物質を除去するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬が、非スルホンアミドループ利尿薬であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬が、エタクリン酸であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬が、エタクリン酸ナトリウムであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記患者が、体液のサードスペース化と診断されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、前記患者が、物質のサードスペース化と診断されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記患者が、体液および物質のサードスペース化と診断されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記有害因子が、薬剤性過敏症症候群であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サードスペースの体液、物質またはその両方の処理方法に関する。より詳細には、本発明は、サードスペースの体液または物質の処理方法に関し、ここでは、サードスペースの体液または物質がもたらす悪影響因子の同定後、増加した血管透過性に対処する非スルホンアミドループ利尿薬が投与される。
【背景技術】
【０００２】
医薬品のサルファ／スルホンアミド化合物は、スルホンアミド基（ＲＳＯ２ＮＨ２、ここでＲは有機基である）を有する多様な種類の化合物である。スルホンアミド基結合した化合物は、動物やヒトの様々な医薬用途に使用されている。これらの化合物は、ヒトにおいては抗生物質および利尿薬として最も多く使用されている。製造が容易であり、そのコスト、および広く普及していることから、医療提供者は手軽に使用する。
【０００３】
任意の薬剤と同様に、サルファ／スルホンアミド化合物を使用する際、考慮の必要な有害な留意事項がある。これらの有害な留意事項は、患者、患者家族、介護者、提供者及び様々な医薬品の製造業者にとって、製造当初、治療を考慮する際、治療初期または治療中に明らかではない場合がある。サルファ／スルホンアミド化合物の使用を取り巻く最近の証拠では、一部の個体において薬物誘発性過敏症（ＤＩＨＳ）との関連が示されている。
【０００４】
ＤＩＨＳとサルファ／スルホンアミド化合物との関連に起因して、エタクリン酸およびエタクリン酸ナトリウムが、１９５０年代後半に開始した研究においてループ利尿薬としてかなりの期間使用されてきた。非スルホンアミド系薬剤であるエタクリン酸およびエタクリン酸ナトリウムにも付随する拒絶反応があるが、サルファ／スルホンアミド化合物ほどはＤＩＨＳとは関連していない。
【０００５】
これらの進歩にも拘わらず、問題は残っている。具体的には、この技術は現在、過敏症によるものではない、これらのサルファ／スルホンアミド化合物に関連する寄与因子または副作用の結果である、サードスペースを生じる、血管透過性の増加に寄与する多くの原因因子を見過ごしている。さらに、これらの寄与因子は、他の箇所でも議論されるように、サルファ／スルホンアミド化合物に限定されない。
【０００６】
同様に、エタクリン酸およびエタクリン酸ナトリウムの現在の技術分野の適応範囲は限定されている。より重要なことに、エタクリン酸およびエタクリン酸ナトリウムの市販製剤の現在の適応は、様々な形の浮腫の治療に限られており、既知の利尿薬に耐性のある体液または物質のサードスペース化の治療の兆しを見落としている。この分野におけるこれらの欠点は、不要で患者の全体的な健康に潜在的に有害である薬物を使用する患者の継続的な治療をもたらしている。このように、この技術には、これらの欠点に対処する必要性が存在する。
【０００７】
したがって、本発明の主な目的は、技術水準を改善する方法を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、患者にさらされる薬剤の数を制限することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、治療を中止する可能性を提供する治療法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、根本的な原因物質を治療して除去することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、ブラジキニン、補体カスケード、ヒスタミンおよび関連する媒介物質を含む、患者内で体液や物質のサードスペース化に寄与することになる恒常性を回復させる原因物質の活性化に寄与しない原因物質を患者に提供することである。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、サードスペース化の治療方法である。この方法は、サードスペース化をもたらす血管透過性を増加させる条件を含む有害因子を同定するステップを含む。有害因子は、アレルギー、過敏症、有害反応であったり、または恒常性を維持しようとする外部刺激に対する人体の自然な反応、ならびに他の要因の結果であり得る。
【００１４】
この方法はまた、体液、物質またはその両方のサードスペース化を含むことのできる、患者のサードスペース化を診断することも含む。診断後、患者は、エタクリン酸またはエタクリン酸ナトリウムのような非スルホンアミドループ利尿薬などの、治療上有効な量の血管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬を用いて治療される。治療後、患者はサードスペースが解消されるまで監視される。解消されると、治療を停止するか、または最少用量の薬剤を使用してできるだけ短時間治療を継続する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、血管および間質腔の側断面図および恒常性の模式図である。
【図２】図２は、血管および間質液の側断面図および浮腫の模式図である。
【図３】図３は、血管および間質液の側断面図およびサードスペースの模式図である。
【図４】図４は、サードスペースの治療法のダイアグラムである。
【図５】図５は、エタクリン酸の略図である。
【図６】図６は、エタクリン酸ナトリウムの略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
水腫対体液のサードスペース：図１に示すように、恒常性の血管が示されており、これはリンパ管のような損傷のない他の管であってもよい。恒常的な条件下では、血管内の圧力さらには容積も維持される。血管の通常の要素、例えば、血管内の全血も、アルブミンのような大小のタンパク質とともに血管内に含まれている。拡散を通じて、水、小さなタンパク質およびグルコースなどの小分子は、血管から周囲の間質空間に移動することができ、または血管の内側を覆う細胞に関連する機構を介して能動的にそこへと運ばれる。この環境では、血管内の体液は、間質空間または領域と静水圧およびコロイド浸透圧的に均衡である。
【００１７】
これらの２つの力は、正常な隣接組織の一部として血管または間質領域内に通常含まれるタンパク質（アルブミンなど）に大きく依存する。それらのサイズのため、これらの分子は区画の間を移動しない。説明のため、アルブミンは周囲の組織に移動せずに血管内に留まるものとする。タンパク質が大きくなればなるほど、保持できるイオンが多くなり（浸透圧値が大きくなり）、したがって水分が多くなる。これらの親水性または水を好む複合体は、互いに対向する血管および間質領域内でそれぞれ力を加える。それらは体内の体液貯留の多くを担っている。恒常性は、血管および間質領域内の圧力が平衡するが、互いに反対であるときに生じる。
【００１８】
図２は水腫を示す。ここで、水腫は、間質組織または漿液腔における過剰な液体を意味し、これには、タンパク質が多い場合の滲出液、あるいはタンパク質が少ない場合の浸出液がある。水腫は、血管内の圧力の上昇に起因する。より具体的には、血管内の静水圧が上昇すると、上記の恒常性が破壊され、体液がそれに隣接する間質領域に押し出される。血管の完全性は維持され、アルブミンや他の正常な血管成分のような大きな分子の周囲組織への漏出はごくわずかである。このように、人体は、コロイド浸透圧でなく、静水圧により血管から押し出される体液を蓄積する。水腫は、人体の周辺領域の腫脹として、ほとんどの個体が視覚的に感知できるものである。平均して、臨床的に明らかとなるには、３．３リットル〜ほぼ７ポンドまたはそれ以上を要する。
【００１９】
図３に示すように、サードスペース化は、ある条件がサードスペースに体液または物質を追いやる場合に生じる。例えば、メディエータが、血管の開口または漏出を引き起こす場合がある。このサードスペースは細胞外であるが、細胞外液（ＥＣＦ）または細胞内液（ＩＣＦ）の何れとも平衡していない。このように、体液は、ＥＣＦから効果的に失われ、血管の内容物が間質空間に流出し、血管内の圧力および体積が低下すると、血液量減少が起こり得る。一方で、体液、物質またはその両方のサードスペース化は、臨床的に明らかな水腫を含み得るが、この２つは上記および以下に示されるようにこの分野では同じではない。
【００２０】
例えば、左大腿部における血栓は、左脚の腫脹を引き起し、血栓が溶解するか除去されるまで血管内および間質液の両方を増加させる可能性がある。間質液は脚に蓄積しているが、例えば、詰まった管などのように、血管内容積も同様に増加している。したがって、血液量減少も血管内の体液の減少もなく、これはサードスペース化ではない。
【００２１】
別の例では、個体が塩素などの有害物質を吸引すると、吸引により肺組織や実質に損傷を引き起こすことがあるが、血管内の体液蓄積は生じない。それは、肺組織における体液のサードスペース化を生じさせ、その結果、血液量減少が生じる。しかしながら、この場合、患者は臨床的な水腫を示さない。上述のように、水腫は、相当量の体液または物質が停留しないと判定が困難である。これは、患者が水腫の臨床的徴候を示さないが、サードスペース化と一致する徴候を有する場合に特に当てはまる。
【００２２】
物質のサードスペース化は、物質がサードスペースに移動したときに起こる。例えば、漏出性胃腸症候群が起きたときや、管穿孔を増加させる薬剤により、内皮細胞が十分に分離されると、タンパク質は管の間を移動することができる。別の例では、タンパク質はサードスペース化した後に凝固する。物質のサードスペース化は、感染中にも生じ得る。例えば、蓄膿症、すなわち胸膜腔中の膿または白血球は、血管の内皮細胞のギャップ間を移動し、その後凝固する。
【００２３】
水腫やサードスペース化にはさまざまな要因がある。両者の違いは、その原因と治療方法である。水腫は、静水圧が正常なコロイド浸透圧で上昇して、隣接する間質空間に物質が押し込まれるときに生じる。血管から大きな親水性物質はほとんどまたは全く出て行かない。親水性物質が内皮細胞の有窓領域を通って隣接する間質領域に移動し、血管内の静水圧およびコロイド浸透圧の両方が下がると、サードスペースが生じる。この結果として、血管内の血液量減少およびその後の低血圧が生じる。この低血圧は常態ではなく、新しい恒常性で解決することができる。
【００２４】
サードスペースに体液または物質も有する水腫患者には、特有のシナリオが起こり得る。臨床的に患者は水腫を呈し、利尿薬を増して治療するが、利尿は体重を減少させるところ、体重の変化が最小またはゼロである。これらの個体に利尿薬を組み合わせて使用しても、状態にほとんど改善はなく、患者は以降の医学的アドバイスにおいて非付着性であるとみなされる。実際には、患者の実質的な改善はないが、より大きな利尿治療が実施されている。この臨床的な水腫の治療方法は、非常に多くの血管内の体液が除去されるリスクを伴い、サードスペースの場合、患者がショックを起こしたり、悪化させる危険性がある。このアプローチを用いると、より多くの治療の失敗が続くことになり、すべての当事者に精神的苦痛をもたらす。これらの患者に対する代替的なアプローチが、その状態の解決には不可欠である。このアプローチは、例２で説明する。
【００２５】
アレルギー、過敏症、拒絶反応：多くの議論が、サルファ／スルホンアミドアレルギー反応、過敏症および拒絶反応について行われてきた。その範囲は、様々な要因によって軽度から重度にまで及ぶことがある。
【００２６】
アレルギー：伝統的にアレルギーは、タイプＩ型過敏症として知られており、典型的には、重篤な免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介免疫応答、すなわちアナフィラキシーを含む。医療従事者は、ＩｇＥが媒介するアナフィラキシー反応、タイプＩ型過敏症およびその治療方法を認識している。特定の治療方法は、アナフィラキシーの原因によって異なる場合があるが、ほとんどの治療方法は、一次救命処置（ＢＬＳ）または二次救命処置（ＡＣＬＳ）プロトコルを伴う。
【００２７】
過敏症：タイプＩＩ〜ＩＶ型の３種類のさらなる過敏症のタイプがある。これらのあまり知られていないタイプは、タイプＩ型と同じくらい重要であるが、大抵以下で詳述するように潜伏性であるか、遅延したシーケンスで現れる。
【００２８】
反応タイプＩＩ〜ＩＶ型は、患者に現れているときに治療される。したがって、治療は、過敏症の症状の開始により遅延することがあり、例えばタイプＩＶ型の症状に関しては最長３日、タイプＩＩＩ型の血清病の場合などは、数週間以上かかる。タイプＩＩ反応は、筋肉痛、血尿、例えば不適合なＡＢＯ輸血による貧血など、タイプＩＩＩ型、ＩＶ型の症状よりもより早く起こり得る。
【００２９】
拒絶反応：最後のカテゴリーは拒絶反応であり、重度ではないがより一般的である。これらは、上記のより深刻な反応を呈する症状に対して、このクラスにおける最も一般的な反応である胃の不調などの単純なものであり得る。拒絶反応は、症状に伴う反応または徴候が軽度なため、上記のアレルギーまたは過敏症の分類に該当しない。なぜ拒絶反応の所見が観察されないことがあるのか、様々な理由がある。
【００３０】
いくつかの症状をブロックする抗ヒスタミン剤などの医師の処方箋なしに売られる医薬品の使用、または長年にわたり軽度の症状が続くような拒絶反応の微妙な性質を考慮すると、患者は拒絶反応を起こしていることに気付かない場合がある。一例では、いくつかの薬剤は、時間が経つと皮膚を黒くする。そうなると、投薬開始前に取った運転免許証などの写真を見るまでわからない。拒絶反応の特定および治療の重要性は、ＤＩＨＳおよび関連する症候群の多くの症状に存在するため、過小評価できない。
【００３１】
個体がアレルギー、過敏症または拒絶反応に苦しんでいる場合、恒常性に戻るのに寄与する他のメディエータとともにヒスタミンが放出される。これらのメディエータは、十分な量が放出されると血管透過性を増加させ、これがサードスペース化につながる可能性がある。治療には、抗ヒスタミン剤、酸素、認可されている場合エピネフリンおよびステロイドの使用が一般的である。それらの使用は生死の違いを意味し得るが、それら自体、特にステロイド、の短期的および長期的な使用はリスクを伴う。
【００３２】
補体カスケードの活性化：上記の治療措置は、恒常性に対してのアレルゲンまたは他の脅威に対する、身体防御の別のメカニズムを効果的に治療するものではない。これは補体カスケードの活性化を伴う。補体カスケードは、恒常性を維持するのに役立つ、人体に不可欠な側面である。
【００３３】
補体カスケードを呼び出すことにより、体液が保持されるのを増加するいくつかのメディエータが放出される。これは様々なメカニズムを通して行われ、そのうちの1つは、サードスペース化に寄与する血管透過性を増加させる。この主要なメディエータは、補体Ｃ３、Ｃ４およびＣ５および関連する化合物である。ヒスタミン、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどの他の非補体メディエータも同様に因子を演じるが、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンブロッカーおよびステロイド、アスピリンおよび非ステロイド抗炎症薬が、それぞれの作用を調節できる。
【００３４】
ステロイド以外にＣ３、Ｃ４およびＣ５の効果を減少させる薬剤はない。しかしながら、ステロイドは、無期限に続けることができず、血糖価の上昇、感染症および副腎不全などの副作用もある。ステロイドに関連する副作用の程度は、処方が必要となるものであったが、多くの抗ヒスタミン剤はそうではなかった。ステロイドとは異なり、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５は抗ヒスタミン剤の影響を受けない。さらに、抗ヒスタミン薬は、一部の患者では経時的に耐性を生じ、症状を制御するために交互に有効な抗ヒスタミン薬を定期的に使用する必要があるという欠点を有する。
【００３５】
アレルギーまたは過敏症がなくとも、補体カスケードが活性化され、それにより、サードスペース化に寄与する血管透過性が誘発されることがある。例えば、皮膚病変を示す者が、必ずしもアレルギーまたは過敏症を有しないが、様々な要因により拒絶反応が引き起こされる可能性はある。例えば、日焼けは必ずしもアレルギーを意味するものではなく、単に太陽に過剰にさらされた結果、皮膚に損傷を与えただけである。しかしながら、皮膚に生じた損傷は、恒常性を回復させる他のメディエータと共に補体カスケードの活性化をもたらし、それが血管透過性を引き起こす。正常な個体では、後遺症または介入を用いることなく短時間で治まる一時的な水腫をもたらす。しかしながら、（特発性）多型（性）光線疹（ＰＭＬＥ）を有し、光増感剤の薬物治療を受けている個体においては、血管透過性が増大するだけでなく、サードスペース化をももたらす。これは何らかの介入なしでの解決は難しい。補体カスケードの他の活性剤は、凍傷となる寒さ、熱傷および関連する外傷を伴う熱さなどの環境因子であり得る。
【００３６】
光増感剤は、光子形態の光などのエネルギを吸収できる化合物である。エネルギを吸収し、そのエネルギにより、化合物の電子が、地球上のより高い軌道に入る衛星のように、より高い軌道へ移動する。通常これらのより高い軌道は、電子に占有されておらず、不安定である。最終的に電子は、正常な位置に戻ろうとする。そのためには、光子が吸収した増加分のエネルギを解放しなければならない。そうすることで、エネルギは、周囲の領域、この場合は組織に四散する。これは、この処理に使用されていない組織を損傷する可能性がある。
【００３７】
多くのサルファ／スルホンアミド化合物は、光増感剤であるリスクがあり、そのため、患者は直射日光に曝されるにあたっては気を付けなければならない。そのようなことが起こる手掛かりは、患者に、発疹、例えば日光に曝された領域を含む皮膚の赤み、が現れ、それが投薬を使用した直後に始まることである。これは、冬だけでなく夏にも発生する可能性があり、放射線の増加により高地で悪化する、直接的および間接的な太陽光によって引き起こされる。時間と共に発疹は進行し、太陽に曝されていない体の領域まで全身に広がることがある。いずれにしても、光増感剤は、感受性の高い個体において恒常性を不安定にし得る。
【００３８】
サルファ／スルホンアミドを用いた場合など、これらの状況における当該分野の現在の治療では、他の薬剤および治療方法と同じく、問題を悪化させる可能性がある。この場合、薬剤は、アレルギー、過敏症または拒絶反応を引き起こすのではなく、むしろ寄与因子または治療の副作用である。これらの形態または治療は、渇きをいやすために塩水を飲むのと同じである。
【００３９】
ブラジキニン：ブラジキニンはまた、血管透過性、したがってサードスペース化に寄与するが、補体カスケードとは異なる方法で寄与する。これは、ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子を介して活性化される。この因子は、凝固系の活性化に重要である。これに関して、恒常性が中断され、凝固系が様々な薬剤または環境因子を介して誘発されると、ブラジキニンが放出され、血管透過性およびサードスペース化が増加する。ブラジキニンはまた、この場合、咳である拒絶反応としてアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥＩ）などの特定の薬剤に関連していると考えられている。このメカニズムは正確には分かっていないが、これらの薬剤はブラジキニンの量を増加させる。このことは明らかに、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）を使用した場合には生じない。アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンの生産を低下させるかわりに、その部位を遮断するように働き、それによりブラジキニンを作り出す。ＡＣＥＩからＡＲＢに変更した個体において、咳の解決が観察されている。
【００４０】
冗長性：人体は冗長性を通して損傷に対する抵抗力を使用する能力を進化させた。例えば、免疫グロブリンは、バクテリアやウイルスなどの感染体に結合し、それらを異物として標識するのを助ける。そうすることで、タイプＩ型〜ＩＶ型の過敏症、補体カスケードおよび他のメカニズムにより、体から原因物質を取り除くことが容易になる。
【００４１】
免疫グロブリンは、結合するものに適応可能なように、様々な結合部位を有するよう進化してきた。これをよりよく理解するため、錠と鍵を考える。錠を解除するには、正しい鍵が必要である。免疫グロブリンの場合、複数の異なる鍵（アレルゲン）で錠を開け、または錠を閉じてロックすることができる。これは、免疫グロブリンの冗長性と呼ばれる。結合部位におけるこの冗長性は、例えば、チアジド対フロセミドのように、たとえ化合物が関連していないようであっても、アレルギー反応または過敏症反応を引き起こす可能性がある。同様の例では、ラテックスとアボカドとの間の交差反応性が含まれる。それらは外観の点では無関係であるが、同様のタンパク質を有する。これらのタンパク質は、上述したようにエピトープに結合することにより過敏症を誘発する。
【００４２】
免疫系がアレルゲンと反応するためには、原因物質の重量は、少なくとも１０００ダルトンでなければならず、時には、６０００ダルトンほどの大きさでなければならない。大部分の利尿薬はこれほどの重量ではない。一方で、大きなタンパク質アルブミンは、体内の他のタンパク質（例えば、細胞壁上のものなど）と共にこの値を超えている。アルブミンは、いったん投与され吸収されると、薬を結合する体内の主要因子である。アルブミンはまた、前述したように、血管の弾力性への影響と共に、血管内コロイド浸透圧の調整においても機能する。次いで、アルブミン薬複合体は、血管系を通って複合体が機能しようとする部位に移動する。その薬は、その部位で放出され、その活動を開始する。
【００４３】
細胞壁や細胞内のＤＮＡ／ＲＮＡなど、アルブミンと同様の結合部位を有するタンパク質は、薬剤にも結合することができる。その際、免疫系は、複合体を正常か異物かのいずれかと認識する。後者である場合、アレルギー反応または過敏症反応が起こり得る。たとえ薬剤が系に存在しないとしても、冗長理論に基づいて、エピトープとしても知られる免疫グロブリンの結合部位の冗長性は、タンパク質と結合して反応を引き起こすことができる。したがって、原因物質がもはや存在しなくても、ＤＩＨＳは持続し得る。この場合、薬は自己免疫プロセスを開始する。例えば、ＤＩＨＳの一形態である、薬剤誘発性ループス（ＤＩＬＥ）は、感受性の高い個体においてヒドララジンで起こる。
【００４４】
原因物質除去の困難性：患者が苦しむアレルギーまたは過敏症を緩和するため、原因物質の除去が求められているが、常に可能であるとは限らない。例えば、ＤＩＬＥだけに貢献すると考えられる薬剤の数は過去１６年間であまり変化していないが、広範に及ぶリストである。さらに、これらの薬剤のどれがサルファ／スルホンアミド基を含有するのかが明らかでないなど、ジェネリックおよびトレード両方における、様々な薬剤名に関してかなりの混乱がある。したがって、前述の冗長性を介して、患者は、患者の症状または疾患を永続させる以外にほとんどまたは何もしない異なるサルファ／スルホンアミド化合物に気付かないうちに無意識に接することがある。このように、医療提供者は、患者の適切なケアを開始しようとすると、多くの困難に直面する。
【００４５】
薬剤に対するアレルギーまたは過敏症の場合、ＰＤＲによる投薬は、他の代替療法や脱感作を達成できない限り、さらなる害を防ぐために中止する必要がある。個体は、原因物質の場所に戻されるべきではない。原因物質が停止すると、サルファ／スルホンアミドアレルギーおよびその派生、ならびに他の薬剤の場合のように、余分な液体はサードスペース化される。このことから、サードスペースの体液に対処する必要がある。
【００４６】
薬理学的な用途以外では、人々は、アレルギー、過敏症または拒絶反応を引き起こす可能性のある接触を避けることが一般的である。例えば、ピーナッツアレルギーの人は、ピーナッツまたはその派生物を避ける必要がある。残念ながら、常にこのようなものではない。神経梅毒は、治療の選択肢としてペニシリンが必要である。この場合、ペニシリンアレルギーでそれを必要とする人は、ゆっくり時間をかけてペニシリン対して脱感作しなければならない。これは、制御された環境において少量の薬剤を注入することにより行われる。最終的に、患者は、反応を示さずに投薬を受けることができる。同じことが免疫療法にも当てはまる。例えば、ミツバチまたはカリバチにアレルギーのある患者において、患者は、制御された環境において、それらが反応しなくなるまで少量の抽出物を受ける。
【００４７】
治療における混乱：サルファ／スルホンアミドの場合、技術水準は混乱している。通常の医者にとって、患者がアナフィラキシー反応の病歴を有していない限り、薬剤は原因物質とはみなされない。したがって、通常の医者は、たとえ軽度の過敏症反応の所見を有していても、慣習的に原因となる薬物療法で治療を続ける。他の例では、軽度の過敏症または拒絶反応が、他の治療、例えば、抗ヒスタミン薬によって完全に隠れるか、または部分的に不明瞭になる場合がある。
【００４８】
サードスペースの治療：上記のように、当該技術分野において現在サードスペースにつながる可能性のある多くの不良因子がある。特に、サードスペースをもたらす血管透過性を引き起こし得るアレルギー、過敏症、拒絶反応及び環境因子である。太陽に過剰に曝される等、追加的な環境における刺激は、補体カスケードおよび他のメディエータを誘発し、これは、血管透過性およびサードスペースを増加させる。薬理学的治療は、ＤＩＬＥ、薬物過敏症候群（ＤＲＥＳＳ）およびその他など、他の症候群を含むＤＩＨＳのような拒絶反応を引き起こす可能性があり、サードスペースへとつながり得る。薬剤の使用はまた、他のメディエータと共にブラジキニンを生成し、恒常性への回帰をもたらす。さらに、同様の化合物を使用して、サードスペースの体液を除去することは、様々な免疫グロブリンの変更に寄与し得るものであり、そのことは、恒常性に適応し、再び恒常性に戻る手段として冗長性を使用する能力に寄与する。これは、より多くの化合物を免疫原性にする。
【００４９】
さらに、上述のように、現在の治療方法は、意図的に、または意図せずにサードスペースを認知しない。例えば、抗ヒスタミン剤は、補体カスケードをブロックせず、または根本の拒絶反応や過敏症をマスクしたり、ミュートしたりしない。さらに、多くのサルファ／スルホンアミド化合物および薬剤は、直接的に、または副作用としてアレルギー、過敏症または有害反応として寄与する。
【００５０】
これらはすべて、非スルホンアミドループ利尿薬の使用における新しい兆候に寄与し、特に、当該技術分野におけるサードスペースの新しい治療のための、エタクリン酸またはエタクリン酸ナトリウムの実施形態に寄与する。
【００５１】
経口療法（ＰＯ）または点滴（ＩＶ）による、エタクリン酸またはエタクリン酸ナトリウムの短期使用または長期使用における兆候は様々である。これらは、サードスペースの体液、物質またはその両方に対処する必要のある、以下のものを含む。
１．紫外皮膚炎、光アレルギー、外傷、ＰＭＬＥ（および特発性ＰＭＬＥなどの変異型）など直接的に引き起こされる、または光増感剤である薬剤、日光などの環境要因によって間接的に引き起こされる（補体活性化、ブラジキニン、ヒスタミン放出およびそれらのメディエータによる）恒常性喪失のリスクのある患者。
２．薬剤性過敏症症候群。
３．サルファ／スルホンアミド化合物または併用薬剤が寄与因子であるか、またはそれらを使用することができない薬剤性過敏症症候群。
４．前負荷および／または後負荷の軽減。
５．ＤＩＨＳの非定型形態として生じる拒絶反応、例えば、胃のむかつき、かゆみ。
６．上記列挙された１〜６のための、サルファ／スルホンアミド（またはサルファ／スルホンアミドを使用する併用療法）利尿薬の失敗、またはその量を増す必要性。
【００５２】
エタクリン酸の投与量は変化し得る。一実施形態では、成人は、１日に１回から２回、２５ｍｇの分割錠で治療し、臨床／実験反応を指定時間待って、２５ｍｇずつ増加し１日に最大２００ｍｇである。使用期間は、上記列挙した過敏症の病因および矯正によって、またはより悪い結果とならない代替治療を行うことができるかどうかによって、短期または長期と異なる。錠剤は分割されるため、サードスペースの体液の貯留および除去の原因を同定したら、１２．５ｍｇに相当する錠剤の半分を使用して、より多くの投与と同じ効果を達成することができる。
【００５３】
サードスペースを治療する方法の一実施形態では、患者は診断され、有害因子が特定される。有害因子としては、アレルギー、過敏症、薬剤過敏症、拒絶反応、および、補体カスケード、ブラジキニン、またはサードスペースを生じる血管透過性の増加を引き起こす他の状況の活性化などが含まれる。同時にまたは別々に、患者は、体液、物質またはその両方のサードスペース化が完了したと診断される。
【００５４】
必要に応じて、そして可能であれば、有害因子となっている原因物質の中止または除去が完了する。それには、環境条件または投薬の中止または削減が含まれる。次いで、患者は、血管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬を用いて治療される。特に、非スルホンアミドループ利尿薬、より具体的にはエタクリン酸またはエタクリン酸ナトリウムである。この薬剤は、当該技術分野の他の既知の方法論によって現在生じている基本的な感度に寄与しない一方で、有害因子に対処する独特の利点を提供する。
【００５５】
治療後または治療中に、経過観察訪問または病院環境にて患者をモニタリングする。有害事象が効果的に治療されたことを確認すると、治療を中止する。可能であれば、原因物質もまた停止される。
【００５６】
説明目的のみにおいて、以下の実施例は、方法の適用に関わる処理を実証する。これらは概念を示す例であり、これらの方法で可能なアプリケーションの範囲を決して限定するものではない。
【実施例１】
【００５７】
フロサミドを止めてエタクリン酸に換えると、患者の喘息、体液貯留、疲労、体重減少および皮膚炎が、１週間以内に改善された。さらに、実験室の研究では同じことが示された（例えば、膿尿症の解消）。残念なことに、患者は、商号化合物の構成成分の１つに有害な反応があるため、投薬を続けることができなかった。この期間中の患者に対する利益は、他の症状と共に、喘息、筋肉痛、消化不良を治療するために使用していた他の薬剤の使用が低減され、あるいは排除されたことであった。この場合、患者が摂取していたアレルギー薬の削減が、商号化合物中の成分の１つに対するアレルギーのアンマスキングに寄与したと考えられる。
【００５８】
喘息患者には、サルファ／スルホンアミドに関する特別な注意が必要である。これらの患者のサルファ／スルホンアミドは悪影響を及ぼすことがあり、それらを使用する際には注意が必要である。その理由は正確には知られていないが、喘息の患者は、自己免疫成分を有する場合がある。身体のある部分（例えば、光増感剤によって引き起こされる発疹）において反応を誘発する際、喘息は、ブラジキニン、補体およびヒスタミンなどの恒常性を再開するための様々な薬剤を全身に放出する。これらは他のメディエータと共に、反応性気道疾患を引き起こす重要な薬剤である。
【実施例２】
【００５９】
精神障害を患っており、サルファ／スルホンアミド化合物にアレルギーがある（血圧低下）ことが分かっていた患者が、強力なサルファ／スルホンアミド治療を受けていても、水腫の臨床的証拠を示した。この患者は、サルファ／スルホンアミド化合物を中止しながら、短期間エタクリン酸が施され、一か月で４０ポンドの液体を除去された。この場合、患者は、水腫の臨床的証拠を有していただけでなく、サルファ／スルホンアミドに耐性の体液サードスペースも有していた。残念ながら、この患者は経過観察できなかった。
【００６０】
実施例２は、サルファ／スルホンアミド化合物を服用している患者が、臨床的水腫および低血圧を伴わないサードスペースの物質を有する臨床シナリオを実証する。この状況は、この経路に沿って停滞領域を有し最終的に水路へと逆流する水路と同等とみなすことができる。この説明に基づき、停滞領域は、サードスペースの体液または物質が集まり、水腫として臨床的に見られる領域を示す。これらの領域におけるコロイド浸透圧および静水圧は、最終的にそれ以上増加することができない点まで増加する。最終的に、体液または物質が逆流し、最初に貯留された場所から孔のある血管へと移動して、新たな恒常性を確立する。これに関して、静水圧およびコロイド浸透圧は、血管内で正常化し、間質領域と平衡状態となる。孔がまだ存在する場合でも、血管内の血液量減少のため、結果として血圧は正常化する。
【００６１】
この場合患者は、サルファ／スルホンアミド耐性の臨床的水腫に加えて、サードスペースされた体液を有する。患者への投薬を、血管透過性が増大しない改変剤であるループ利尿薬に変更したら、進行中のサードスペースの体液または物質に寄与するメディエータがなくなった。その後、孔のある血管が塞がり始め、臨床的水腫を生じていた停滞領域は、拡散によって管内に逆流することによって解消した。そうすることで、血圧は正常に戻り、腎臓の灌流およびその後の利尿が可能になった。
【００６２】
過去にサルファ／スルホンアミドを使用して低血圧であったと述べている患者については、非ループサルファ／スルホンアミド利尿薬、ループサルファ／スルホンアミド利尿薬を含む、サルファ／スルホンアミド剤がこれを説明できる。これに関して、患者は、前の投薬に対してタイプＩ型過敏症を有するが、後者には有さない。サルファ／スルホンアミドループ利尿薬をいったん受けると、再び低血圧が起こらないか、またはタイプＩ〜ＩＶ型過敏症が起こらない限り、投薬は継続される。他のサルファ／スルホンアミドとの交差反応性の可能性があるため、サルファ／スルホンアミドループ利尿薬に注意が払われるべきである。この態様において、患者は、低血圧のエビデンスがなく、サードスペースのエビデンスを有していた。その理由は、水路の例で説明したように、新しい恒常性が発生したことである。
【００６３】
このように、技術水準を改善し、患者に与えられる薬剤の数を制限し、治療の中止の可能性を提供し、根底にある原因物質を治療および除去し、ブラジキニン、補体カスケード、ヒスタミン、及びびステロイドや他の抗炎症剤を使用しないメディエータの活性化を避けることによって、恒常性の再開を提供するサードスペースの治療方法が提供されている。
【００６４】
上記説明、付随する図および特許請求の範囲から、サードスペースの治療方法は、従来技術に対して多くの利点を提供することは自明である。当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の改変を行うことができ、特許請求の範囲内に入ることができ、それによりカバーされることが意図されていることも自明である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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