(57)【要約】  式（１）：2018521037.tif 000019の１−シクロプロピル−ナフタレン誘導体（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールである）を調製するためのプロセスであって、（ａ）１−ナフチル−２−アミノエチルケトンの酸塩を塩基および第１の溶媒と接触させて溶液を得る工程であって、１−ナフチル−２−アミノエチルケトンの酸塩に対する塩基のモル比が少なくとも０．７である工程と、（ｂ）ヒドラジンを添加して３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾリンを得る工程と、（ｃ）必要に応じて、第２の溶媒を添加する、および／または第１の溶媒を少なくとも部分的に除去する、工程と、（ｄ）反応混合物を１９０℃超の温度に加熱して式（１）の化合物を得る工程と、を含むプロセス。【選択図】なし
2018521037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018521037.tif 000010
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールである）を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（２）：
【化２】
2018521037.tif 000011
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は上記と同じであり、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘは、対となる酸（counter acid）である）を塩基および第１の溶媒と接触させて溶液を得る工程であって、式（２）の化合物に対する塩基のモル比が少なくとも０．７である工程と、
（ｂ）ヒドラジンを添加して式（３）：
【化３】
2018521037.tif 000012
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は上記と同じである）を得る工程と、
（ｃ）必要に応じて、第２の溶媒を添加する、および／または第１の溶媒を少なくとも部分的に除去する、工程と、
（ｄ）反応混合物を１９０℃超の温度に加熱して式（１）の化合物を得る工程と、
を含むプロセス。
【請求項２】
式（３）：
【化４】
2018521037.tif 000013
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、式（１）の化合物について上記で定義されたのと同じである）を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（２）：
【化５】
2018521037.tif 000014
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは、式（２）の化合物について上記で定義されたのと同じである）を塩基および溶媒と接触させて溶液を得る工程であって、式（２）の化合物に対する塩基のモル比が少なくとも０．７である工程と、
（ｂ）ヒドラジンを添加して式（３）の化合物を得る工程と、
を含むプロセス。
【請求項３】
式（２）の化合物が１−アセチルナフタレンから調製される、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記モル比が０．９５〜１．１である、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
得られた工程（ａ）の溶液から水が除去される、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ７が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９がメチルである、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
式（２）の化合物に対するヒドラジンのモル比が０．９０〜１．０５である、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記溶媒がトリエチレングリコール、スルホラン、プロピレンカーボネート、エチレングリコール、ジエチレングリコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはキノリンから選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記溶媒は、式（１）の化合物との共沸混合物を形成することができる、先行する請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
溶媒と式（１）の化合物とを含む共沸混合物。
【請求項１２】
前記溶媒がトリエチレングリコールである、請求項１１に記載の共沸混合物。
【請求項１３】
式（２）：
【化６】
2018521037.tif 000015
の化合物を式（２ａ）：
【化７】
2018521037.tif 000016
の化合物に変換し、これをさらに式（３）：
【化８】
2018521037.tif 000017
の化合物に変換し、これをさらに式（１）：
【化９】
2018521037.tif 000018
の化合物に変換した後、式（１）の化合物を医薬活性化合物に変換することによって医薬活性化合物を合成するためのプロセス。
【請求項１４】
式（１）の化合物をさらに変換して医薬活性化合物を得ることによって医薬活性化合物を合成するための、請求項１〜１０に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール誘導体の生成のためのプロセスに関し、さらに、１−シクロプロピル−ナフタレン誘導体の生成に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１−シクロプロピル−ナフタレン誘導体は、有機合成のための重要な中間体である。例えば、１−シクロプロピル−ナフタレンは、抗真菌薬の製造、および例えば尿酸代謝の障害（例えばＷＯ２０１０／０２８１８９を参照のこと）またはＨＩＶ感染症（例えばＷＯ２００６／０２６３５６を参照のこと）を処置するための医薬活性化合物の製造において使用される。そのような医薬活性化合物の特定の例は、例えばＷＯ２００９／０７０７４０Ａ２、ＷＯ２０１１／１２６８５２Ａ２およびＷＯ２０１１／１５９７３２Ａ１に開示されるような２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセテートまたはその任意の代謝物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグである可能性がある。
【０００３】
シクロプロピル−ナフタレンの調製のための公知の合成方法は、Ｌｅｍｈａｄｒｉ  ｅｔ．ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００６）  ３６（１）  １２１−１２８、ＣＮ１０２３９１０５９）およびＺｈａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１２），  ６８（３），  ９００−９０５）により開示されているように、パラジウムを触媒とするハロゲン化アリールとシクロプロピルボロン酸との鈴木反応によって行われる。さらに、Ｍｏｌａｎｄｅｒ  ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ７６，  ８１２６−８１３０）によって、ヘテロアリールメシレートとシクロプロピルトリフルオロボレートとの鈴木反応が開示されている。そのような鈴木反応の欠点は、高価な出発物質および触媒を使用することであり、それにより、そのような反応は、商業的観点からはあまり魅力的でないものになっている。
【０００４】
あるいは、Ｎｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ．ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），  ４８（３６），  ６４０５−６４０７）によって、ランタン金属触媒の存在下におけるジェム−ジハロアルカンとアルケンとの反応が開示されている。適用される希土類金属ランタンは非常に高価であり、従って、工業生産における使用には適していない。
【０００５】
また、グリニャール試薬を用いるプロセスも公知である。ＣＮ１０３６６４４７１は、１−ビニルナフタレンとジェム−ジハロアルカンとアルキル−ＭｇＣｌとの反応を開示する。ＷＯ２０１４／００８２９５、ＷＯ２０１２／０９２３９５、ＷＯ２０１１／０８５００９、ＷＯ２０１０／０２８１８９には、１−ブロモナフタレンと好適なグリニャール試薬との熊田カップリング反応が開示されている。一方で、グリニャール試薬は高価であり、一般に、調製するのが容易ではない。より重要なことに、グリニャール反応は、本質的に発熱性であり、安全性に関するリスクがあり、より複雑なプロセス制御が要求される。
【０００６】
Ｓｈａｂａｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  （１９６３），  ３３（７），  ２１１９−２１２３）によって、マンニッヒ塩基の塩酸塩から合成された対応するピラゾロンの触媒分解によるシクロプロピル−ナフタレンの調製が開示されている。このプロセスの欠点は、低い収率で生成物が得られ、望ましくない副生成物の著しい形成が一般に生じることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記の欠点を克服すること、および改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の目的は、式（１）：
【化１】
2018521037.tif 000003
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールである）を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（２）：
【化２】
2018521037.tif 000004
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は上記と同じであり、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘは、対となる酸（counter acid）である）を塩基および第１の溶媒と接触させて溶液を得る工程であって、式（２）の化合物に対する塩基のモル比が少なくとも０．７である工程と、
（ｂ）ヒドラジンを添加して式（３）：
【化３】
2018521037.tif 000005
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は上記と同じである）を得る工程と、
（ｃ）必要に応じて、第２の溶媒を添加する、および／または第１の溶媒を少なくとも部分的に除去する、工程と、
（ｄ）反応混合物を１９０℃超の温度に加熱して式（１）の化合物を得る工程と、
を含むプロセスによって達成される。
【０００９】
本発明のプロセスは、高収率での式（１）の生成を可能にする。典型的には、５０％超の収率が得られ、さらには、９０％を超える収率が達成された。対照的に、Ｓｈａｂａｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９６３）は、本発明のように式（２）の化合物から開始した場合に２０％という収率を得た。さらに、本発明のプロセスは、より少ない量の副生成物（例えば１−メチルナフタレン）の形成を可能にする。さらに、本発明のプロセスは、グリニャール試薬を使用する代替的プロセスよりも安全性に関するリスクが概して低く、工業生産のために容易にスケールアップすることができ、あまり複雑ではないプロセス制御を可能にする。本発明のプロセスは一般に、比較的高価な触媒および出発物質を使用する代替的プロセスよりも費用効率が良い。さらに、本発明のプロセスにより、高い純度レベルで式（１）の化合物を得ることができる。望ましくない混入物の分離が容易であるため、高い純度レベルにすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、上記で定義されるような置換基Ｒ１〜Ｒ７を有する式（１）の１−シクロプロピル−ナフタレン誘導体を調製するためのプロセスを提供する。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１０アリールである。より好ましくは、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、ナフチル、およびトリルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ１〜Ｒ７は水素である。
【００１１】
「独立的に」なる用語は、置換基Ｒ１〜Ｒ７の各々が個々に選択されてよいということを意味する。Ｒ１〜Ｒ７の各々は、異なっていても同じであってもよい。これは、Ｒ１〜Ｒ７のうちの１つが他とは異なっていてもよいということを意味する。例えば、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ７は全て水素である。Ｒ１〜Ｒ７の置換基は、分枝状であってよく、および／または置換されていてよい。
【００１２】
本発明のプロセスの工程（ａ）において使用される出発物質は、式（２）の化合物である。前記化合物のＲ１〜Ｒ７の置換基は、式（１）の化合物について上記で定義されたのと同じである。好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、独立的に、メチルまたはエチルである。最も好ましくは、Ｒ８およびＲ９はメチルである。Ｘは一般に、当技術分野で知られているように選択される。Ｘの選択の例は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２によって提示されている。従って、好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびシュウ酸が挙げられる
【００１３】
工程（ａ）の式（２）の化合物は、溶媒と式（２）の化合物の総重量に基づいて少なくとも０．１重量パーセント（ｗｔ％）および最大で７０ｗｔ％という量で使用される。好ましくは、その量は、溶媒と式（２）の化合物の総重量に基づいて少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５ｗｔ％であり、好ましくは最大で６０ｗｔ％、より好ましくは最大で５０ｗｔ％、最も好ましくは最大で４０ｗｔ％である。
【００１４】
式（２）の化合物は、当業者に公知である任意の実行可能な合成方法によって調製されてよい。例えば、１−アセチルナフタレンをマンニッヒ反応の条件下でのアミノメチル化に供して、対応するケトン性マンニッヒ塩基を塩酸塩として得ることができる。
【００１５】
好ましくは、工程（ａ）において使用される塩基は、カーボネート、アミン、ホスフェート、アンモニア、金属酸化物、アルコラートまたは水酸化物である。より好ましくは、工程（ａ）において使用される塩基は、カーボネート、ホスフェート、アンモニア、金属酸化物、アルコラートまたは水酸化物である。さらにより好ましくは、塩基は、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ３ＮＨ２、（ＣＨ３）２ＮＨ、（ＣＨ３）３Ｎ、ピリジン、キノリン、ＮＨ３、ＣａＯ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２およびＭｇ（ＯＨ）２からなる群より選択される。最も好ましくは、塩基はＮａＯＨである。
【００１６】
好ましくは、式（２）の化合物に対する塩基のモル比は、少なくとも０．７、より好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５であり、好ましくは最大で１．３、より好ましくは最大で１．２、さらにより好ましくは最大で１．１、最も好ましくは最大で１．０５である。
【００１７】
塩基と第１の溶媒と式（２）の化合物とを含む工程（ａ）の溶液のｐＨの値は一般に、少なくとも５および最大で１４である。好ましくは、工程（ａ）における塩基と第１の溶媒と式（２）の化合物とを含む混合物のｐＨの値は、少なくとも６、より好ましくは少なくとも８、さらにより好ましくは少なくとも９、最も好ましくは少なくとも９．５であり、好ましくは最大で１３、より好ましくは最大で１２．５、さらにより好ましくは最大で１２、最も好ましくは最大で１１である。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「溶液」なる用語は、１種以上の溶媒とそれに少なくとも部分的に溶解した１種以上の物質との混合物を指す。一般に、「溶液」は、１つの相だけで構成される均一な混合物である。
【００１９】
工程（ａ）の第１の溶媒は、本発明のプロセスにおける使用に適している任意の溶媒であってよい。典型的には、第１の溶媒は、式（２）の化合物を溶解させることができる。一般に、工程（ａ）の第１の溶媒は極性溶媒である。好ましくは、第１の溶媒は、水、アルコール、カーボネート、有機硫黄化合物およびアミドからなる群より選択される。より好ましくは、第１の溶媒は、水、メタノール、エタノール、トリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群より選択される。さらにより好ましくは、第１の溶媒は、水、メタノール、エタノール、トリエチレングリコール、スルホラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群より選択される。最も好ましくは、工程（ａ）の第１の溶媒はトリエチレングリコールである。第１の溶媒はまた、２種以上の溶媒の混合物であってもよい。
【００２０】
一実施形態において、第１の溶媒は、工程（ｄ）の反応温度を上回る沸点を有する少なくとも１種の溶媒を含む。より具体的には、第１の溶媒の沸点は、工程（ｄ）の反応温度より少なくとも１０℃高く、好ましくは、工程（ｄ）の反応温度より少なくとも２０℃高い。第１の溶媒が２種以上の溶媒からなる場合、少なくとも１種の溶媒は、工程（ｄ）の反応温度より高い沸点を有し、少なくとも１種の溶媒は、工程（ｄ）の反応温度より低い沸点を有する。
【００２１】
工程（ａ）および工程（ｂ）において、溶媒のうちの１つは水であってよい。水は、例えば水を塩基と一緒に加えることによって、存在してよく、および／または水は工程（ｂ）の間に形成されてよい。好ましくは、水は、反応工程（ｃ）の前に除去される。そのような除去は、当技術分野で公知の任意の方法を用いて実施できる。そのような方法の例としては、蒸留および抽出が挙げられる。
【００２２】
本発明の一実施形態において、第１の溶媒は、式１、２および／または３の化合物を溶解させることが可能であってよい。好ましくは、第１の溶媒は、式１、２および３の化合物を溶解させることができる。より好ましくは、工程（ａ）の第１の溶媒は、工程（ｄ）の反応混合物からの式（１）の化合物のより効率的な単離を可能にする、式（１）の化合物との共沸混合物を形成することができる。この効率的な単離により、プロセスは、精製工程が少なく処理時間の短いものになる。そのような第１の溶媒の例としては、トリエチレングリコールが挙げられる。
【００２３】
「共沸混合物」なる用語は、単純な蒸留ではそれらの比率を変化させることができない２種以上の液体の混合物を意味する。
【００２４】
一般に、工程（ａ）の反応混合物は、周囲温度に維持される。好ましくは、工程（ａ）の反応混合物の温度は、少なくとも１０℃および最高で３５℃である。より好ましくは、工程（ａ）の反応混合物の温度は少なくとも１５℃であり、最も好ましくは、工程（ａ）の反応混合物は少なくとも２０℃であり、より好ましくは最高で３０℃、最も好ましくは最高で２５℃である。
【００２５】
塩基と第１の溶媒と式（２）の化合物との接触は、任意の好適な順序であってよい。好ましくは、まず、式（２）の化合物を第１の溶媒に溶解させ、その後、塩基を添加する。塩基は、１回で、２回以上に分けて、または連続的に、添加してよい。
【００２６】
続いて、得られた工程（ａ）の反応混合物にヒドラジンを添加する。工程（ｂ）において使用されるヒドラジンは、当技術分野で公知の任意の形態であってよい。典型的には、ヒドラジンは、無水ヒドラジンまたはヒドラジン一水和物であってよい。好ましくは、ヒドラジンはヒドラジン一水和物である。工程（ｂ）において、式（２）の化合物に対するヒドラジンのモル比は、好ましくは少なくとも０．７、より好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．８５、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５であり、最大で１．３、より好ましくは最大で１．２、さらにより好ましくは最大で１．１５、最も好ましくは最大で１．１である。
【００２７】
ヒドラジンの添加後の反応混合物の温度は、好ましくは少なくとも３０℃、より好ましくは少なくとも５０℃、さらにより好ましくは少なくとも７０℃、最も好ましくは少なくとも７５℃であり、好ましくは最高で１７０℃、より好ましくは最高で１５０℃、さらにより好ましくは最高で１２０℃、最も好ましくは最高で９０℃である。
【００２８】
ヒドラジンの添加後、反応混合物は、式（２）の化合物が式（３）の化合物に変換されるのに十分な時間、高温に維持される。混合物は一般に、少なくとも１時間および最大で８時間、高温に維持される。好ましくは、ヒドラジンの添加後、反応混合物は、好ましくは少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも３時間、さらにより好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも５時間、好ましくは最大で７時間、さらにより好ましくは最大で６時間、最も好ましくは最大で５時間、高温に維持される。
【００２９】
説明されるプロセスの工程（ｂ）から得られる式（３）の化合物は、上記で定義されるような置換基Ｒ１〜Ｒ７を有する。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１０アリールである。より好ましくは、Ｒ１〜Ｒ７は、独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、ナフチル、およびトリルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ１〜Ｒ７は水素である。
【００３０】
必要に応じて、工程（ｃ）で、第２の溶媒が添加されてもよく、および／または第１の溶媒が反応混合物から除去されてもよい。工程（ｃ）は、工程（ｂ）と同時に実施されてよい。第１の溶媒の除去のための方法は、当業者に公知である。そのような方法には、例えば、蒸留、分留または抽出が包含される。また、第１の溶媒が２種以上の溶媒を含み、これらの溶媒のうちの少なくとも１つが工程（ｃ）で除去されるということも企図される。
【００３１】
工程（ｄ）の第２の溶媒は、本発明のプロセスにおける使用に適している任意の溶媒であってよい。典型的には、第２の溶媒は、式（１）の化合物を溶解させることができる。一般に、工程（ｄ）の第２の溶媒は極性溶媒である。好ましくは、第２の溶媒は、アルコール、カーボネート、および有機硫黄化合物からなる群より選択される。より好ましくは、第２の溶媒は、トリエチレングリコール、プロピレンカーボネートおよびスルホランからなる群より選択される。さらにより好ましくは、第２の溶媒は、トリエチレングリコールおよびスルホランからなる群より選択される。最も好ましくは、工程（ｄ）の第２の溶媒はトリエチレングリコールである。第２の溶媒はまた、２種以上の溶媒の混合物であってもよい。
【００３２】
一実施形態において、第２の溶媒は、工程（ｄ）の反応温度を上回る沸点を有する。より具体的には、第２の溶媒の沸点は、工程（ｄ）の反応温度より少なくとも１０℃高く、好ましくは、工程（ｄ）の反応温度より少なくとも２０℃高い。
【００３３】
式（１）の化合物を得るために、式（３）の化合物を含む反応混合物は、工程（ｄ）において、少なくとも１９０℃、より好ましくは少なくとも２１０℃、最も好ましくは少なくとも２２０℃、および最高で３００℃、より好ましくは最高で２９０℃、さらにより好ましくは最高で２８０℃、さらにより好ましくは最高で２７０℃、最も好ましくは最高で２６０℃、という温度に加熱される。
【００３４】
工程（ｄ）において触媒が存在してよい。一般に、そのような触媒は不均一系触媒である。好ましくは、そのような触媒は、遷移金属からなる群より選択される。より好ましくは、そのような触媒は、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、およびＰｔという群から選択される。最も好ましくは、そのような触媒はＰｔである。好ましい実施形態では、触媒は存在しない。
【００３５】
得られた式（１）の化合物は、当業者に公知の標準的な方法によって単離および精製されてよい。そのような方法には、例えば、蒸留、分留および抽出が包含される。
【００３６】
本発明のプロセスは、さらに、式（１）の化合物を医薬活性化合物に変換する工程を含んでよい。そのような医薬活性化合物は、例えば尿酸代謝の障害またはＨＩＶ感染症を処置するための化合物である。好ましい化合物は、レシヌラド（ＣＡＳ番号：８７８６７２−００−５）およびその塩、例えばレシヌラドナトリウム（ＣＡＳ番号：１１５１５１６−１４−１）、である。最も好ましいのはレシヌラドである。
【００３７】
本発明は、さらに、式（３）：
【化４】
2018521037.tif 000006
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、式（１）の化合物について上記で定義されたのと同じである）を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（２）：
【化５】
2018521037.tif 000007
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは、式（２）の化合物について上記で定義されたのと同じである）を塩基および溶媒と接触させて溶液を得る工程であって、式（２）の化合物に対する塩基のモル比が少なくとも０．３である工程と、
（ｂ）ヒドラジンを添加して式（３）の化合物を得る工程と、
を含むプロセスに関する。
【００３８】
このプロセスの工程（ａ）および工程（ｂ）についての具体的詳細は上記で説明されており、適宜適用される。
【００３９】
開示されるプロセスおよびパラメータは、高収率の式（１）の化合物をもたらす；すなわち、９０％超の収率を得ることができる。さらに、式（１）の化合物は、非常に高純度で得られる。９８％超の純度を達成できる。式（１）の化合物との共沸混合物を形成することができる溶媒を適用することによって、式（１）の化合物の定量的単離が可能である。
【００４０】
本発明のプロセスはまた、式（１）の化合物の連続生産およびその後の有機合成を実施するのにも適している。
【００４１】
本発明は、さらに、式（１）の化合物と、式（１）の化合物との共沸混合物を形成することができる溶媒と、の共沸混合物に関する。好ましくは、共沸混合物は、式（１）の化合物とトリエチレングリコールとを含む。
【００４２】
以下の実施例によって本発明が説明されるが、本発明がこれらに限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００４３】
実施例１〜１０：３−ジメチルアミノ−１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩からの１−シクロプロピル−ナフタレンの調製
【００４４】
一般的手順：
室温の反応器に３−ジメチルアミノ−１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（５０ｇ、Ｅ１当量）およびトリエチレングリコール（１００ｍｌ）を入れた。内部温度を室温に維持しながら５０％のＮａＯＨ（Ｅ２当量）を添加した。６４％のヒドラジン水溶液（Ｅ３当量）を滴下した後、反応混合物を５時間、８０±５℃という温度に加熱した。その後、３０〜４０ｍｂａｒという真空中で８０±５℃という温度にて水を留去した。沈殿した塩を、約８０℃という温度での濾過によって反応混合物から分離し、その後、約８０℃という温度にしたトリエチレングリコールで洗浄した（トリエチレングリコールの総量の２０体積％）。
【００４５】
反応混合物を約５時間、２００±１０℃という温度にすることで、未精製の１−シクロプロピル−ナフタレンを得た。これを、３０〜４０ｍｂａｒという真空中での１９０±１０℃という温度における共沸蒸留によって単離した。得られた生成物のさらなる精製と単離のために、水を留出物に添加し、生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、５０〜１００ｍｂａｒという真空中で８０℃という温度にて蒸留した。
【００４６】
単離された純粋な１−シクロプロピル−ナフタレンは、１３Ｔｏｒｒで１５２℃という沸点を有する透明で無色または淡黄色の液体として得られた。
【００４７】
表１：標準的なワークアップ手順を適用した場合の投入量パラメータ（当量Ｅ１〜Ｅ３）の変動による１−シクロプロピル−ナフタレンの％収率および純度
【表１】
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【００４８】
本発明による実施例は全て、高純度（９０％超）とともに高収率（６０％以上）をもたらす。
【００４９】
比較例Ａ：塩基の添加を省略してヒドラジンの添加量を増やすことによる３−ジメチルアミノ−１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩からの１−シクロプロピル−ナフタレンの調製
【００５０】
室温の反応器に３−ジメチルアミノ−１−（ナフタレン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（５０ｇ、１．００当量）およびトリエチレングリコール（１００ｍｌ）を入れた。内部温度を室温に維持しながら６４％のヒドラジン水溶液（１９ｇ、２．００当量）を滴下した。その後、反応混合物を５時間、８０〜８５℃という温度に加熱した。その後、３０〜４０ｍｂａｒという真空中で８０〜８５℃という温度にて水を留去した。沈殿した塩を、室温での濾過によって反応混合物から分離し、その後、室温のトリエチレングリコールで洗浄した（トリエチレングリコールの総量の２０体積％）。
【００５１】
反応混合物を５時間、２００〜２１０℃という温度にすることで、未精製の１−シクロプロピル−ナフタレンを得た。これを、３０〜４０ｍｂａｒという真空中での１８０〜２００℃という温度における共沸蒸留によって単離した。得られた生成物のさらなる精製と単離のために、水を留出物に添加し、生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、６ｍｂａｒという真空中で５０℃という温度にて蒸留した。
【００５２】
単離された純粋な１−シクロプロピル−ナフタレンは、透明で淡黄色の液体として得られた。
【００５３】
【表２】
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【国際調査報告】
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