(57)【要約】  本発明は、2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体の調製のための新規合成方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I
【化１】
2018521061.tif 000043
（式中、
R1は、C1-C6-アルキル-又はC6-C10-アリール-であり；
R2は、H-、C1-C6-アルキル-又はC6-C10-アリール-であり；
或いは
R1とR2が一緒に、環が形成されるようにC2-C5-アルキル-基を形成し；
R3は、C1-C4-アルキル-であり；
R4は、C1-C4-アルキル-である）
の2-アミノ-イソニコチン酸誘導体の調製方法であって、
下記化合物(1)
【化２】
2018521061.tif 000044
と、下記式II
【化３】
2018521061.tif 000045
（式中、R1、R2、R3及びR4は、式Iにおけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応（水が脱離する）
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記縮合反応の後にエステル基-COOR3及び-COOR4の加水分解が下記式III
【化４】
2018521061.tif 000046
（式中、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有する）
の化合物を与えることを特徴とする、
請求項1に記載の方法。
【請求項３】
脱炭酸を促進する条件下で式IIIの中間化合物を反応させて、下記式IV
【化５】
2018521061.tif 000047
（式中、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有する）
の化合物を与えることを特徴とする、
請求項2に記載の方法。
【請求項４】
式中、
R1がメチル-、エチル-、イソプロピル-、tert-ブチル-又はフェニル-であり；
R2がH-又はメチル-であり；
或いは
R1とR2が一緒に、環が形成されるように-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-基を形成し；
R3がエチル-又はメチル-であり；
R4がエチル-又はメチル-である、
請求項1に記載の方法。
【請求項５】
式中、
R1がメチル-、エチル-、イソプロピル-、tert-ブチル-又はフェニル-であり、かつR2がH-であり；
或いは
R1がエチル-であり、かつR2がメチル-であり；
或いは
R1とR2が一緒に、環が形成されるように-CH2-CH2-CH2-基を形成し；
R3がエチル-であり；
R4がエチル-である、
請求項1に記載の方法。
【請求項６】
水の脱離のためにEtOH中のNaOEtを使用することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
エステル基の加水分解のために無機塩基を使用することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項８】
エステル基の加水分解のためにNaOH、LiOH、KOH又はBa(OH)2を使用することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項９】
エステル基の加水分解後に酸で反応混合物をpH=5〜6に調整することを特徴とする、請求項2、7又は8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
エステル基の加水分解後に塩酸又はH2SO4で反応混合物をpH=5〜6に調整することを特徴とする、請求項2、7又は8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
脱炭酸のために濃H2SO4を使用することを特徴とする、請求項3に記載の方法。
【請求項１２】
脱炭酸をLiCl、NaCl又はMgCl2の存在下で行なうことを特徴とする、請求項3又は11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
脱炭酸を120〜150℃の温度で行なうことを特徴とする、請求項3、11又は12のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体調製のための新規合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体、例えば6-メチル-2-アミノ-イソニコチン酸及びそのメチルエステル又はN,N-ジメチルアミド(WO 2010115836、WO 2012045803及びWO 2013149926)は、医薬的に活性な成分の製造に重要な中間体である。
2-アミノ-ピリジンの既知化学合成は、2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体への限定されたアクセスを提供するだけであり、より大規模又は産業規模でこれらの重要な中間体を供給できないという重大な欠点に全て直面する。従って、これらの化合物への新規アプローチを開発する必要があった。本発明は、これらの中間体への簡単かつ選択的な、さらにスケーラブルなアプローチを提供する。
【０００３】
現在までに、2-アミノ-ピリジンの下記調製方法が報告されている。
2-アミノピリジン部分の構築のために最も広く用いられているアミノ化方法の1つは、高温(150〜250℃)高圧下、又は密封オートクレーブ若しくは管を伴うパラジウム若しくは銅触媒条件下での2-ハロピリジン及び類似体のアンモニア又は等価物による置換である。これらの条件は、大規模又は産業規模でのこのプロトコルの使用を制限する。
6-メチル-2-アミノ-イソニコチン酸は、高温高圧下、オートクレーブ内で6-メチル-2-クロロイソニコチン酸を6-メチル-2-アミノ-イソニコチン酸に変換することによって適度な収率で調製可能である(WO 2012045803及びスキーム1)。欠点は、高圧、高温及びオートクレーブの使用である。
【０００４】
スキーム1
【化１】
2018521061.tif 000002
【０００５】
チチバビン(Chichibabin)反応は、ピリジンから直接2-アミノピリジンを与えるが、低収率及び不十分な官能基耐性のため産業範囲ではめったに利用されない。
2-アミノピリジンへの別の合成アプローチは、ピリジン-N-オキシドを利用する(スキーム2)。活性化剤によるピリジン-N-オキシドの処理は、2位の求電子性を増強し、それによってアンモニア(Org. Lett., 2010, 12, 5254-5257)又はその等価物(例えばtert-ブチルアミン、J. Org. Chem., 2007, 72, 4554-4557)の求核付加を可能にする。このアプローチの欠点は、ピリジンを対応するピリジン-N-オキシドに変換しなければならず、追加の合成工程を構成し、副生物として4-アミノ-ピリジンが形成されることである。
【０００６】
スキーム2
【化２】
2018521061.tif 000003
【０００７】
別の方法は、1,3-ジオン誘導体又は等価物及び3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エステル又はアミドを用いて2-アミノピリジン部分を構築することである(Heterocycles, 1976, 5, 255-260; Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5775-5778; WO 2006059103; Tetrahedron, 2007, 63, 4491-4496)。しかしながら、この方法は、4-,6-アルキル置換ニコチン酸誘導体の合成に適用されているだけであり、2-アミノ-イソニコチン酸誘導体の合成には適用されていない(スキーム3)。
【０００８】
スキーム3
【化３】
2018521061.tif 000004
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、従来技術で知られるこれらの方法の欠点を克服する2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体の一般的調製方法を提供する。
本発明の方法は、アンモニア又は等価物、高温又は高圧の使用を必要とせず、短い反応シーケンスで良い収率にて遷移金属を廃棄せずに2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体を選択的に与える。
【００１０】
発明の説明
本発明は、下記式I
【００１１】
【化４】
2018521061.tif 000005
【００１２】
（式中、
R1は、C1-C6-アルキル-又はC6-C10-アリール-であり；
R2は、H-、C1-C6-アルキル-又はC6-C10-アリール-であり；
或いは
R1とR2が一緒に、環が形成されるようにC2-C5-アルキル-基を形成し；
R3は、C1-C4-アルキル-であり；
R4は、C1-C4-アルキル-である）
の2-アミノ-イソニコチン酸の新規調製方法であって、
下記化合物(1)
【００１３】
【化５】
2018521061.tif 000006
【００１４】
と、下記式II
【００１５】
【化６】
2018521061.tif 000007
【００１６】
（式中、R1、R2、R3及びR4は、式Iにおけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応（水が脱離する(縮合反応)）
を含む、方法を提供する。
【００１７】
第2の実施形態では、上記第1の実施形態の方法は、
縮合反応後に、エステル基-COOR3及び-COOR4の加水分解が下記式III
【００１８】
【化７】
2018521061.tif 000008
【００１９】
（式中、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有する）
の化合物を与えることを特徴とする。
【００２０】
第3の実施形態では、第2の実施形態の方法は、
脱炭酸を促進する条件下で式IIIの中間化合物を反応させて、下記式IV
【００２１】
【化８】
2018521061.tif 000009
【００２２】
（式中、R1及びR2は、式Iにおけるのにおけるのと同じ意味を有する）
の化合物を与えることを特徴とする。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式中、R3とR4が同一である、上記第1の実施形態の方法を含む。
別の実施形態では、本発明は、
式中、
R1がメチル-、エチル-、イソプロピル-、tert-ブチル-又はフェニル-であり；
R2がH-又はメチル-であり；
或いは
R1とR2が一緒に、環が形成されるように-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-基を形成し；
R3がエチル-又はメチル-であり；
R4がエチル-又はメチル-である、
上記第1の実施形態の方法を含む。
別の実施形態では、
式中、
R1がメチル-、エチル-、イソプロピル-、tert-ブチル-又はフェニル-であり、かつR2がH-であり；
或いは
R1がエチル-であり、かつR2がメチル-であり；
或いは
R1とR2が一緒に、環が形成されるように-CH2-CH2-CH2-基を形成し；
R3がエチル-であり；
R4がエチル-である、上記第1の実施形態の方法。
【００２４】
別の実施形態では、上記第1の実施形態の方法は、縮合反応において、R3OH中のNaOEt又はNaOR3を使用することを特徴とする。
別の実施形態では、上記第1の実施形態の方法は、縮合反応が、水の脱離を促進する条件を含むことを特徴とする。
別の実施形態では、上記第1の実施形態の方法は、縮合反応においてEtOH中のNaOEtを使用することを特徴とする。
別の実施形態では、上記第2の実施形態の方法は、エステル基の加水分解のために無機塩基を使用することを特徴とする。
別の実施形態では、上記第2の実施形態の方法は、エステル基の加水分解のためにNaOH、LiOH、KOH又はBa(OH)2を使用することを特徴とする。
別の実施形態では、上記いずれかの実施形態の方法は、エステル基の加水分解後に酸で反応混合物をpH=5〜6に調整することを特徴とする。
別の実施形態では、上記いずれかの実施形態の方法は、エステル基の加水分解後に塩酸又はH2SO4で反応混合物をpH=5〜6に調整することを特徴とする。
別の実施形態では、上記第3の実施形態の方法は、脱炭酸のために濃H2SO4を使用することを特徴とする。
別の実施形態では、上記いずれかの実施形態の方法は、LiCl、NaCl又はMgCl2の存在下で脱炭酸を行なうことを特徴とする。
別の実施形態では、上記第いずれかの実施形態の方法は、120〜150℃の温度で脱炭酸を行なうことを特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、下記化合物
【００２５】
【化９】
2018521061.tif 000010
【００２６】
の群から選択される化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、下記化合物
【００２７】
【化１０】
2018521061.tif 000011
【００２８】
の群から選択される化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、芳香族、飽和又は不飽和であり得る第2の5員又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
本発明は、2-アミノ-イソニコチン酸の6-置換又は5,6-二置換誘導体の一般的調製方法を提供する(スキーム4)。
【００３０】
【化１１】
2018521061.tif 000012
【００３１】
塩基性及び還流条件下で3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩(1a)を2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル(2)と反応させる(スキーム5)。予想外に、これらの条件下では、1種の生成物、驚くべきことに2-アミノ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸ジエチルエステル(3)のみが形成された。2-アミノ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸ジエチルエステル(3)の構造は、単結晶X線回折分析によって明確に決定された。
精製のため次の加水分解工程に中間体(3)をはめ込むことによって反応工程数をさらに減らすことが可能だった。ワークアップ作業(work-up)後、2-アミノ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(4)が単離される。
2-ヒドロキシ-ピリジン(2-ピリドン；CN 103086962、CN 102993088)の場合、3位での脱炭酸が容易に起こる。しかしながら、2-アミノ-ピリジンの3-脱炭酸には非常に高温(>250℃)が必要とされる(WO 2012101239、WO 2014016434)。
予想外に、酸性条件下(硫酸)、NMP中の塩化リチウム、塩化マグネシウム又は塩化ナトリウムの存在下で、130℃にて化合物4の脱炭酸が既に起こって2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸(5)をもたらす。
化合物5をそのメチルエステル(6、全体的収率48%、スキーム5)又はN,N-ジメチルアミド(7、全体的収率40%、スキーム6)にそれぞれ高純度で変換することができる。
【００３２】
スキーム5
【化１２】
2018521061.tif 000013
【００３３】
スキーム6
【化１３】
2018521061.tif 000014
【００３４】
このプロトコルを2,4-ジオキソ-カルボン酸エチルエステル(8a-8a)とアミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩(1a、スキーム7)の反応に適用することができる。
【００３５】
スキーム7
【化１４】
2018521061.tif 000015
【００３６】
このプロトコルを化合物12a又は12bから出発する5,6-二置換2-アミノ-イソニコチン酸の合成に使用すると、対応する結果が得られる(スキーム8)。従って、この方法は、縮環した(annelated)環系を含め、6-置換2-アミノ-イソニコチン酸と5,6-二置換2-アミノ-イソニコチン酸の両方を調製するための一般的方法として使用可能である。
【００３７】
スキーム8
【化１５】
2018521061.tif 000016
【００３８】
略語リスト
δ  化学シフト
13C  炭素13
CF3Ph  トリフルオロメチルフェニル
(COCl)2  塩化オキサリル
CuSO4  硫酸銅
d  二重線
D2O  重水
DCM  ジクロロメタン
deg  度
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6  重水素ジメチルスルホキシド
EtOH  エタノール
1H  プロトン
H2O  水
H2SO4  硫酸
HCl  塩酸
iPr2NEt  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
LiCl  塩化リチウム
LiCl・H2O  塩化リチウム一水和物
m  多重線
m/z  質量対電荷比
Me2NH  ジメチルアミン
MeOH  メタノール
MHz  メガヘルツ
MS  質量分析
Na2S  硫化ナトリウム
NaOD  重水素水酸化ナトリウム
NaOEt  ナトリウムエトキシド
NaOH  水酸化ナトリウム
NH3  アンモニア
NMP  N-メチルピロリジノン
NMR  核磁気共鳴分光法
PyBrOP  ブロモ-トリスピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
q  四重線
RT  室温
s  一重線
t  三重線
Tf2O  トリフルオロメチルスルホン酸無水物
TMS  テトラメチルシラン
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】化合物3のX線結晶構造を示す。
【００４０】
機器
単結晶をキャピラリーにマウントした。Bruker SMART DUO CCDエリア検出器回折計で、1500Wの電力(50kV、30mA)で作動するグラファイトモノクロMo-Kα放射線(λ=0.71073Å)を用いて回折を行なった。
Bruker Avance III UltraShield-PlusTMデジタルNMR分光計を用いて、溶媒としてのD2O又はDMSO-d6中で室温にて1H(400MHz)及び13C(100MHz)スペクトルを記録した。TMS又は重水素化溶媒のシグナルに対してppmで化学シフトを報告する。
【実施例】
【００４１】
合成例及び実験データ
実施例1：2-アミノ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物4)の調製
【００４２】
【化１６】
2018521061.tif 000017
【００４３】
2mLのEtOH中の136mgのNaOEtの溶液に330mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で加える。次に合計310mgの2,4-ジオキソペンタン酸エチルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。次に、1.6gの20%NaOH水溶液を還流下で加え、混合物をさらに1時間還流させる。それを室温に冷まし、反応混合物をpH=5〜6に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集し、2mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計327mg(収率85.0%)の所望生成物を得る。1H NMR(400 MHz, D2OとNaOD):δ6.45 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, D2OとNaOD): δ177.11, 173.73, 157.99, 156.92, 150.84, 111.45, 111.12, 22.66; MS (m/z+1): 197.1。
上記手順中にジエステル3が得られるが、単離せずに直接二塩基酸4に変換する。或いは、下記手順により化合物3を得て単離する。
【００４４】
【化１７】
2018521061.tif 000018
【００４５】
4.0mLのEtOH中の0.29gのNaOEtの溶液に0.7gの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で添加した後、0.66gの2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。エバポレーターにより50℃でエタノールを除去してから10mLの水と10mLの酢酸エチルを加えて10分間撹拌する。次に水相を捨て、有機相を10mLの水で洗浄する。有機相を濃縮乾固した後に合計0.95g(収率90.2%)の所望生成物(化合物3)を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.49 (s, 1H), 6.38 (br, 2H), 4.33 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.29 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ168.38, 166.26, 163.05, 158.08, 145.27, 111.23, 100.42, 61.74, 61.34, 24,54, 14.09, 13.99; MS (m/z+1): 253.37。
【００４６】
表1：cd213567(化合物3)の結晶データ及び構造精密化
2018521061.tif 000019
【００４７】
表2：cd213567(化合物3)の原子座標及び等価な等方性変位パラメーター(Å2)。
U(eq)を直交Uijテンソルの痕跡の1/3と定義する。
2018521061.tif 000020
【００４８】
表3：cd213567(化合物3)の結合距離[Å]及び角度[deg]。
2018521061.tif 000021
2018521061.tif 000022
2018521061.tif 000023
等価原子を作り出すために用いた対称変換：
【００４９】
表4：cd213567(化合物3)の異方性変位パラメーター(Å2)
異方性変位因子指数部は下記形式を取る：
-2 π^2 [h^2 a*^2 U11 + … + 2 h k a* b* U12]
2018521061.tif 000024
【００５０】
表5：cd213567(化合物3)の水素座標及び等方性変位パラメーター(Å2)
2018521061.tif 000025
【００５１】
表6：cd213567(化合物3)のねじれ角[deg]。
2018521061.tif 000026
等価原子を作り出すために用いた対称変換：
【００５２】
表7：cd213567(化合物3)の水素結合[Å及びdeg.]。
2018521061.tif 000027
等価原子を作り出すために用いた対称変換：
#1  -x+2, -y+1, -z
【００５３】
実施例2：2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸(化合物5)の調製
【００５４】
【化１８】
2018521061.tif 000028
【００５５】
0.65mLのNMP中の154mgの2-アミノ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸のスラリーに、50mgのLiCl・H2O及び190mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を130℃に加熱して48時間撹拌する。次にそれを20〜30℃に冷まして1.6mLの水を加える。結果として生じる反応混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計100mg(収率83.7%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.69 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR: (100 MHz, D2OとNaOD) δ177.78, 158.62, 156.05, 147.21, 112.60, 106.08, 22.66; MS (m/z+1): 153.1。
【００５６】
実施例3：2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(化合物6)の調製
【００５７】
【化１９】
2018521061.tif 000029
【００５８】
1.6mLのメタノール中の340mgの2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸のスラリーに170mgの濃硫酸を室温でゆっくり加える。反応混合物を加熱して6時間還流させてから室温に冷ます。エバポレーターによって50℃でメタノールを除去する。全部で1.6mLの水を加えて混合物をpH=6.5〜7.0に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃で乾燥させた後に合計190mg(収率51.2%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.78 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δ165.06, 160.00, 157.32, 138.21, 109.33, 104.49, 52.20, 23.74; MS (m/z+1): 167.1。
【００５９】
実施例4：2-アミノ-6,N,N-トリメチル-イソニコチンアミド(化合物7)の調製
【００６０】
【化２０】
2018521061.tif 000030
【００６１】
1.1mLのジクロロメタン中の110mgの2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸のスラリーに、0.01mLのDMFを加える、混合物を0〜5℃に冷却し、122mgの塩化オキサリルをゆっくり加える。反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌してから400mgの40%ジメチルアミン水溶液を滴加する。混合物を1時間撹拌した後に50mgのNaClを加える。有機相を分離する。水相を0.4mLのジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を0.3mLの25%塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。それを次にエバポレーターで濃縮し、1mLのトルエンを加える。結果として生じる固体を濾過で収集して1mLのトルエンで洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計94mg(収率72.0%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ6.28 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δ168.97, 159.31, 156.45, 145.57, 107.95, 101.95, 34.18, 32.76; MS (m/z+1): 180.2。
【００６２】
実施例5：2-アミノ-6-エチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物10a)の調製
【００６３】
【化２１】
2018521061.tif 000031
【００６４】
2mLのEtOH中の136mgのNaOEtの溶液に330mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で添加した後に340mgの2,4-ジオキソヘキサン酸エチルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。全部で1.6gの20%NaOH水溶液を還流下で加える。混合物をさらに1時間還流させてから室温に冷ます。それをpH=5〜6に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して2mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計350mg(収率84.3%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.45 (s, 1H), 2.47 (q, 2H), 2.08 (t, 3H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ177.17, 173.79, 163.34, 156.94, 150.92, 111.74, 109.81, 29.99, 13.16; MS (m/z+1): 211.1。
【００６５】
実施例6：2-アミノ-6-エチル-イソニコチン酸(化合物11a)の調製
【００６６】
【化２２】
2018521061.tif 000032
【００６７】
0.65mLのNMP中の165mgの2-アミノ-6-エチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸のスラリーに、50mgのLiCl・H2O及び190mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を130℃に48時間加熱してから20〜30℃に冷ます。全部で1.6mLの水を加える。反応混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計110mg(収率84.3%)の所望生成物を得る。1H NMR(400 MHz, D2OとNaOD):δ6.79 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.47 (q, 2H), 1.05 (t, 3H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ173.99, 162.53, 158.84, 147.61, 111.26, 106.30, 30.00, 13.35; MS (m/z+1): 167.1。
【００６８】
実施例7：2-アミノ-6-イソプロピル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物10b)の調製
【００６９】
【化２３】
2018521061.tif 000033
【００７０】
1mLのEtOH中の74mgのNaOEtの溶液に180mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸 エチルエステル塩酸塩を室温で加えた後に200mgの5-メチル-2,4-ジオキソヘキサン酸エチルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。全部で860mgの20%NaOH水溶液を還流下で加える。反応混合物をさらに1時間還流させてから室温に冷ます。それをpH=5〜6に調整する。溶媒を完全に除去することによって粗生成物を得、そのまま次工程に使用する。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.63 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.25 (d, 6H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ177.25, 173.83, 167.35, 156.79, 150.86, 111.87, 108.04, 35.25, 21.52; MS (m/z+1): 225.1。
【００７１】
実施例8：2-アミノ-6-イソプロピル-イソニコチン酸(化合物11b)の調製
【００７２】
【化２４】
2018521061.tif 000034
【００７３】
上記2-アミノ-6-イソプロピル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸の1mLのNMP中のスラリーに、65mgのLiCl・H2O及び265mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を130℃に48時間加熱してから20〜30℃に冷ます。全部で2.5mLの水を加える。混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計135mg(2工程の収率69.7%)の所望生成物を得る。1H NMR(400 MHz, D2OとNaOD):δ7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.25 (d, 6H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ173.99, 166.71, 158.06, 147.77, 109.59, 106.56, 35.30, 21.75; MS (m/z+1): 181.0。
【００７４】
実施例9：2-アミノ-6-tert-ブチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物10c)の調製
【００７５】
【化２５】
2018521061.tif 000035
【００７６】
1mLのEtOH中の68mgのNaOEtの溶液に166mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で加えた後に200mgの5,5-ジメチル-2,4-ジオキソヘキサン酸エチルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。全部で790mgの20%NaOH水溶液を還流下で加える。混合物をさらに1時間還流させてから室温に冷ます。それをpH=5〜6に調整する。溶媒を完全に除去することによって粗生成物を得、そのまま次工程に使用する。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.57 (s, 1H), 1.10 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ177.24, 173.96, 169.12, 156.66, 150.26, 111.80, 107.42, 36.25, 29.06; MS (m/z+1): 239.0。
【００７７】
実施例10：2-アミノ-6-tert-ブチル-イソニコチン酸(化合物11c)の調製
【００７８】
【化２６】
2018521061.tif 000036
【００７９】
上記2-アミノ-6-tert-ブチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸の1mLのNMP中のスラリーに65mgのLiCl・H2O及び245mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を140℃に48時間加熱してから20〜30℃に冷ます。全部で2.5mLの水を加える。混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計115mg(2工程の収率59.3%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 1.10 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ174.13, 168.73, 158.95, 147.32, 108.85, 106.40, 36.35, 29.32; MS (m/z+1): 195.1。
【００８０】
実施例11：2-アミノ-6-フェニル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物10d)の調製
【００８１】
【化２７】
2018521061.tif 000037
【００８２】
2mLのEtOH中の136mgのNaOEtの溶液に330mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で加えた後に440mgの2,4-ジオキソ-4-フェニル-酪酸エチルエステルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。全部で1600mgの20%NaOH水溶液を還流下で加える。混合物をさらに1時間還流させてから室温に冷ます。それをpH=5〜6に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集し、1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計405mg(収率78.5%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.67 (q, 2H), 7.35 (q, 3H), 6.90 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ176.74, 173.71, 157.35, 156.43, 150.68, 138.23, 129.41, 128.03, 127.03, 113.11, 109.34; MS (m/z+1): 259.1。
【００８３】
実施例12：2-アミノ-6-フェニル-イソニコチン酸(化合物11d)の調製
【００８４】
【化２８】
2018521061.tif 000038
【００８５】
1mLのNMP中の258mgの2-アミノ-6-フェニル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸のスラリーに60mgのLiCl・H2O及び245mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を130℃に48時間加熱してから20〜30℃に冷ます。全部で2.5mLの水を加える。混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計180mg(収率84.1%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ7.49 (q, 2H), 7.23 (q, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.75 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ173.53, 159.47, 156.17, 147.69, 138.69, 129.07, 128.77, 126.96, 111.13, 107.67; MS (m/z+1): 215.0。
【００８６】
実施例13：2-アミノ-6-エチル-5-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物14a)の調製
【００８７】
【化２９】
2018521061.tif 000039
【００８８】
1mLのEtOH中の74mgのNaOEtの溶液に180mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で加えた後に200mgの3-メチル-2,4-ジオキソヘキサン酸エチルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。全部で1.29gの20%NaOH水溶液を還流下で加える。混合物をさらに3時間還流させてから室温に冷ます。それをpH=5〜6に調整する。溶媒を完全に除去することによって粗生成物を得、そのまま次工程に使用する。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD): δ 2.68 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ 177.40, 173.61, 162.06, 155.43, 151.94, 115.49, 110.70, 28.06, 13.72, 12.67; MS (m/z+1): 225.1。
【００８９】
実施例14：2-アミノ-6-エチル-5-メチル-イソニコチン酸(化合物15a)の調製
【００９０】
【化３０】
2018521061.tif 000040
【００９１】
上記2-アミノ-6-エチル-5-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸の1mLのNMP中のスラリーに65mgのLiCl・H2O及び265mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を130℃に48時間加熱してから20〜30℃に冷ます。全部で2.5mLの水を加える。混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計118mg(2工程の収率61.0%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.21 (s, 1H), 2.43 (q, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.94 (t, 3H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ177.17, 160.40, 156.04, 151.58, 115.57, 103.37, 27.71, 13.47, 12.69; MS (m/z+1): 181.1。
【００９２】
実施例15：2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3,4-ジカルボン酸(化合物14b)の調製
【００９３】
【化３１】
2018521061.tif 000041
【００９４】
1mLのEtOH中の74mgのNaOEt溶液に180mgの3-アミノ-3-イミノ-プロパン酸エチルエステル塩酸塩を室温で加えた後に200mgの2-オキソ-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを加える。反応混合物を加熱して2時間還流させる。全部で860mgの20%NaOH水溶液を還流下で加える。混合物をさらに1時間還流させてから室温に冷ます。それをpH=5〜6に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計200mg(収率82.9%)の所望生成物を得る。1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ2.68 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.95 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ176.77, 173.75, 165.36, 157.06, 147.52, 122.96, 110.19, 33.51, 28.31, 22.42; MS (m/z+1): 223.1。
【００９５】
実施例16：2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-4-カルボン酸(化合物15b)の調製
【００９６】
【化３２】
2018521061.tif 000042
【００９７】
0.8mLのNMP中の200mgの2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3,4-ジカルボン酸のスラリーに54mgのLiCl・H2O及び216mgの濃H2SO4を加える。反応混合物を130℃に48時間加熱してから20〜30℃に冷ます。全部で2mLの水を加える。混合物をpH=6〜7に調整する。生成物を固体として沈殿させる。それを濾過で収集して1mLの水で2回洗浄する。真空オーブン内で60℃にて乾燥させた後に合計120mg(収率74.8%)の所望生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, D2OとNaOD):δ6.37 (s, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.76 (m, 2H); 13CNMR (100 MHz, D2OとNaOD): δ175.13, 164.23, 157.65, 144.80, 125.10, 104.95, 33.08, 29.26, 22.25; MS (m/z+1): 179.0。
【図１】
2018521061.tif 000048
【国際調査報告】
2018521061.tif 000049
2018521061.tif 000050
2018521061.tif 000051