(57)【要約】本発明の対象は、プラスミノーゲン欠損対象におけるプラスミノーゲン補給の方法、及びプラスミノーゲン欠損対象におけるプラスミノーゲン欠損症を処置するための方法である。これらの方法は、対象プラスミノーゲン活性レベルを、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％、より詳細には、少なくとも１０％増加させ、かつ補給期間または処置期間にわたって、前記増加したプラスミノーゲン活性レベルを維持するために、１用量のプラスミノーゲン、より詳細には、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンをプラスミノーゲン欠損対象に投与することを含む。本発明のプラスミノーゲン欠損対象は、Ｉ型、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症または後天性欠損症に罹患し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスミノーゲンをプラスミノーゲン欠損対象に補給するための方法であって、前記プラスミノーゲン欠損対象が、正常な血漿中プラスミノーゲン活性に対して低減した血漿中プラスミノーゲン活性を有し、前記方法が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するために、反復有効用量のプラスミノーゲンを前記プラスミノーゲン欠損対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記投与されたプラスミノーゲンが、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、Ｉ型プラスミノーゲン欠損症を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、後天性プラスミノーゲン欠損症を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記後天性プラスミノーゲン欠損が、川崎病；新生児または小児の血栓溶解事象；熱傷；重度の熱傷；異所性骨化；新生児の肺硝子膜症；新生児呼吸器疾患症候群；播種性血管内凝固；敗血症；成人の血栓溶解療法；脳卒中；急性肺損傷；成人急性呼吸窮迫症候群；糖尿病；劇症肝不全；バッドキアリ症候群；微小血管症性溶血性貧血；または非定型溶血性尿毒症症候群に関連している、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記低減した血漿中プラスミノーゲン活性が、前記正常なプラスミノーゲン活性の約７０％以下である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、木質性結膜炎に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または週２回、毎週投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、静脈内投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも５％増加し、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルに維持される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％増加し、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルに維持される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約２００％だけ増加する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１５０％だけ増加する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１００％だけ増加する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２日毎に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも６ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約２ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日、２日毎、３日毎、または４日毎投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約６ｍｇ／ｋｇの用量で、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与されたプラスミノーゲンが、ｉ）プラスミノーゲン欠損関連病変を低減させ、処置し、若しくは予防するのに、ｉｉ）悪化した臨床全体の印象を改善するのに、またはｉｉｉ）悪化した生活の質を改善するのに有効である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
正常な血漿中プラスミノーゲン活性に対して低減した血漿中プラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象に、プラスミノーゲンを補給するための薬品を調製するためのプラスミノーゲンの使用であって、前記薬品が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するために、有効用量のプラスミノーゲンを前記プラスミノーゲン欠損対象に投与するためのものである、前記使用。
【請求項２４】
前記投与されたプラスミノーゲンが、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、Ｉ型プラスミノーゲン欠損症を有する、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症を有する、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、後天性プラスミノーゲン欠損症を有する請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２８】
前記後天性プラスミノーゲン欠損が、川崎病；新生児または小児の血栓溶解事象；熱傷；重度の熱傷；異所性骨化；新生児の肺硝子膜症；新生児呼吸器疾患症候群；播種性血管内凝固；敗血症；成人の血栓溶解療法；脳卒中；急性肺損傷；成人急性呼吸窮迫症候群；糖尿病；劇症肝不全；バッドキアリ症候群；微小血管症性溶血性貧血；または非定型溶血性尿毒症症候群に関連している、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記低減した血漿中プラスミノーゲン活性が、前記正常なプラスミノーゲン活性の約７０％以下である、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３０】
前記プラスミノーゲン欠損対象が、木質性結膜炎に罹患している、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３１】
前記薬品が、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、週２回、または毎週の投与用である、請求項２３または２４の使用。
【請求項３２】
前記薬品が、静脈内投与用である、請求項２３または２４の使用。
【請求項３３】
前記薬品が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記通常のプラスミノーゲン活性の少なくとも５％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３４】
前記薬品が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記通常のプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３５】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約２００％だけ増加する、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３６】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１５０％だけ増加する、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３７】
前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１００％だけ増加する、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項３８】
前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇの用量を毎日投与するためのものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項３９】
前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇの用量を２日毎に投与するためのものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項４０】
前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも６ｍｇ／ｋｇの用量を週２回投与するためのものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項４１】
前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量を毎週投与するためのものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項４２】
前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約２ｍｇ／ｋｇの用量を、毎日、２日毎、３日毎、または４日毎に投与するためのものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項４３】
前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約６ｍｇ／ｋｇの用量を、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週投与するためのものである、請求項２４の使用。
【請求項４４】
前記投与されたプラスミノーゲンが、ｉ）プラスミノーゲン欠損関連病変を低減させ、処置し、若しくは予防するのに、ｉｉ）悪化した臨床全体の印象を改善するのに、またはｉｉｉ）悪化した生活の質を改善するのに有効である、請求項２３〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
正常なプラスミノーゲン活性に対して低減したプラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象を同定するための、かつ前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためにプラスミノーゲンを前記対象に補給するための、プラスミノーゲン及び測定された低減したプラスミノーゲン活性の使用。
【請求項４６】
正常なプラスミノーゲン活性に対して低減したプラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象のプラスミノーゲン補給に使用されるプラスミノーゲンであって、前記プラスミノーゲン補給が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加させ、かつ補給期間にわたって前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである、前記プラスミノーゲン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野に関する。本発明の特定の態様は、プラスミノーゲンをプラスミノーゲン欠損対象に供給するための方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスミノーゲン（Ｐｇ）は、肝臓により合成される天然に存在するタンパク質であり、血液中を循環する。活性化されると、プラスミノーゲンは、線維素溶解系の酵素の構成成分であるプラスミンになり、主酵素は、凝塊の溶解及び溢出した線維素のクリアランスに関与する。
【０００３】
ヒトプラスミノーゲンの作用機序：
生理学的に、プラスミノーゲンは、血管内及び血管外線維素溶解の双方に関与する（Ｃａｓｔｉｌｌｉｎｏ及びＰｌｏｐｌｉｓ、２００５）。２つの主要なグリコフォームのプラスミノーゲン：（Ｎ２８９にＮ結合され、かつＴ３４６にＯ結合される）２つのグリコシル化部分を含有する１型プラスミノーゲン、及び（Ｔ３４６にＯ結合される）単一のＯ結合糖のみを含有する２型プラスミノーゲンがヒト血漿に存在する。２型プラスミノーゲンは、細胞表面に優先的にリクルートされるが、１型プラスミノーゲンは血栓に、より容易にリクルートされる。
【０００４】
プラスミノーゲンは、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターのいずれかによるＡｒｇ５６１−Ｖａｌ５６２ペプチド結合の切断により、プラスミンへと活性化される。この切断は、リシン結合部位を有する５つのクリングルからなるα重鎖及び触媒三残基Ｈｉｓ６０３、Ａｓｐ６４６、及びＳｅｒ７４１を有するβ軽鎖をもたらす。活性プラスミンは、血流中の線維素凝塊の溶解に関与する。線維素凝塊に結合する時に、Ｎ末端グルタミン酸を有する天然プラスミノーゲン（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン）は、（図１に示されるように）容易に切断され、Ｎ末端リシンを有する修飾プラスミノーゲン（８３ｋＤａ）（Ｌｙｓ−プラスミノーゲン）に変換されることが明らかになっている。このＬｙｓ−プラスミノーゲンは、ｔＰＡによる活性化のための優れた基質である（Ｆｒｅｄｅｎｂｕｒｇ及びＮｅｓｈｅｉｍ、１９９２）。
【０００５】
当該分野におけるニーズ：
プラスミノーゲン欠損症に罹患している対象に対する有効で非侵襲的な処置はない。プラスミノーゲン欠損症を処置するための新規方策が必要とされている。プラスミノーゲン補給は、非侵襲性であり、残念なことに、これらのプラスミノーゲン欠損対象に提供されるプラスミノーゲン補給療法はない。従って、プラスミノーゲン補給療法を提供することが必要とされている。
【０００６】
本発明の追加の特徴は、本明細書中の本発明の検討、図面、及び説明の概説から明らかになるであろう。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、プラスミノーゲン欠損対象におけるプラスミノーゲン補給の方法、プラスミノーゲン補給のためのプラスミノーゲンの使用、プラスミノーゲン欠損対象におけるプラスミノーゲン補給に使用されるプラスミノーゲンの使用、プラスミノーゲン欠損対象における血漿中プラスミノーゲン活性レベルを増加させるための方法、及び対象プラスミノーゲン活性レベルを増加させるための薬品の調製のためのプラスミノーゲンの使用に関する。
【０００８】
本発明は、次の条項に関する。
１．プラスミノーゲンをプラスミノーゲン欠損対象に補給するための方法であって、前記プラスミノーゲン欠損対象が、正常な血漿中プラスミノーゲン活性に対して低減した血漿中プラスミノーゲン活性を有し、前記方法が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するために、反復有効用量のプラスミノーゲンを前記プラスミノーゲン欠損対象に投与することを含む、前記方法。
【０００９】
２．前記投与されたプラスミノーゲンが、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンである、条項１に記載の方法。
【００１０】
３．前記プラスミノーゲン欠損対象が、Ｉ型プラスミノーゲン欠損症を有する、条項１または２に記載の方法。
【００１１】
４．前記プラスミノーゲン欠損対象が、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症を有する、条項１または２に記載の方法。
【００１２】
５．前記プラスミノーゲン欠損対象が、後天性プラスミノーゲン欠損症を有する、条項１または２に記載の方法。
【００１３】
６．前記後天性プラスミノーゲン欠損が、川崎病；新生児または小児の血栓溶解事象；熱傷；重度の熱傷；異所性骨化；新生児の肺硝子膜症；新生児呼吸器疾患症候群；播種性血管内凝固；敗血症；成人の血栓溶解療法；脳卒中；急性肺損傷；成人急性呼吸窮迫症候群；糖尿病；劇症肝不全；バッドキアリ症候群；微小血管症性溶血性貧血；または非定型溶血性尿毒症症候群に関連している、条項５に記載の方法。
【００１４】
７．前記低減した血漿中プラスミノーゲン活性が、前記正常なプラスミノーゲン活性の約７０％以下である、条項１または２に記載の方法。
【００１５】
８．前記プラスミノーゲン欠損対象が、木質性結膜炎に罹患している、条項１に記載の方法。
【００１６】
９．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、週２回、または毎週投与される、条項２に記載の方法。
【００１７】
１０．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、静脈内投与される、条項２に記載の方法。
【００１８】
１１．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも５％増加し、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルに維持される、条項１または２に記載の方法。
【００１９】
１２．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％増加し、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルに維持される、条項１または２に記載の方法。
【００２０】
１３．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約２００％だけ増加する、条項１または２に記載の方法。
【００２１】
１４．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１５０％だけ増加する、条項１または２に記載の方法。
【００２２】
１５．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１００％だけ増加する、条項１または２に記載の方法。
【００２３】
１６．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日投与される、条項２に記載の方法。
【００２４】
１７．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２日毎に投与される、条項２に記載の方法。
【００２５】
１８．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも６ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回投与される、条項２に記載の方法。
【００２６】
１９．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週投与される、条項２に記載の方法。
【００２７】
２０．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約２ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日、２日毎、３日毎、または４日毎投与される、条項２に記載の方法。
【００２８】
２１．前記Ｇｌｕ−プラスミノーゲンが、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約６ｍｇ／ｋｇの用量で、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週投与される、条項２に記載の方法。
【００２９】
２２．前記投与されたプラスミノーゲンが、ｉ）プラスミノーゲン欠損関連病変を低減させ、処置し、若しくは予防するのに、ｉｉ）悪化した臨床全体の印象を改善するのに、またはｉｉｉ）悪化した生活の質を改善するのに有効である、条項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【００３０】
２３．正常な血漿中プラスミノーゲン活性に対して低減した血漿中プラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象に、プラスミノーゲンを補給するための薬品を調製するためのプラスミノーゲンの使用であって、前記薬品が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するために、有効用量のプラスミノーゲンを前記プラスミノーゲン欠損対象に投与するためのものである、前記使用。
【００３１】
２４．前記投与されたプラスミノーゲンが、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンである、条項２３に記載の使用。
【００３２】
２５．前記プラスミノーゲン欠損対象が、Ｉ型プラスミノーゲン欠損症を有する、条項２３または２４に記載の使用。
【００３３】
２６．前記プラスミノーゲン欠損対象が、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症を有する、条項２３または２４に記載の使用。
【００３４】
２７．前記プラスミノーゲン欠損対象が、後天性プラスミノーゲン欠損症を有する、条項２３または２４に記載の使用。
【００３５】
２８．前記後天性プラスミノーゲン欠損が、川崎病；新生児または小児の血栓溶解事象；熱傷；重度の熱傷；異所性骨化；新生児の肺硝子膜症；新生児呼吸器疾患症候群；播種性血管内凝固；敗血症；成人の血栓溶解療法；脳卒中；急性肺損傷；成人急性呼吸窮迫症候群；糖尿病；劇症肝不全；バッドキアリ症候群；微小血管症性溶血性貧血；または非定型溶血性尿毒症症候群に関連している、条項２７に記載の使用。
【００３６】
２９．前記低減した血漿中プラスミノーゲン活性が、前記正常なプラスミノーゲン活性の約７０％以下である、条項２３または２４に記載の使用。
【００３７】
３０．前記プラスミノーゲン欠損対象が、木質性結膜炎に罹患している、条項２３または２４に記載の使用。
【００３８】
３１．前記薬品が、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、週２回、または毎週の投与用である、条項２３または２４の使用。
【００３９】
３２．前記薬品が、静脈内投与用である、条項２３または２４の使用。
【００４０】
３３．前記薬品が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記通常のプラスミノーゲン活性の少なくとも５％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである、条項２３または２４に記載の使用。
【００４１】
３４．前記薬品が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記通常のプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである、条項２３または２４に記載の使用。
【００４２】
３５．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約２００％だけ増加する、条項２３または２４に記載の使用。
【００４３】
３６．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１５０％だけ増加する、条項２３または２４に記載の使用。
【００４４】
３７．前記対象プラスミノーゲン活性レベルが、前記正常なプラスミノーゲン活性の約１００％だけ増加する、条項２３または２４に記載の使用。
【００４５】
３８．前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇの用量を毎日投与するためのものである、条項２４に記載の使用。
【００４６】
３９．前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇの用量を２日毎に投与するためのものである、条項２４に記載の使用。
【００４７】
４０．前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも６ｍｇ／ｋｇの用量を週２回に投与するためのものである、条項２４に記載の使用。
【００４８】
４１．前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量を毎週投与するためのものである、条項２４に記載の使用。
【００４９】
４２．前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約２ｍｇ／ｋｇの用量を、毎日、２日毎、３日毎、または４日毎に投与するためのものである、条項２４に記載の使用。
【００５０】
４３．前記薬品が、前記プラスミノーゲン欠損対象の質量の約６ｍｇ／ｋｇの用量を、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週投与するためのものである、条項２４の使用。
【００５１】
４４．前記投与されたプラスミノーゲンが、ｉ）プラスミノーゲン欠損関連病変を低減させ、処置し、若しくは予防するのに、ｉｉ）悪化した臨床全体の印象を改善するのに、またはｉｉｉ）悪化した生活の質を改善するのに有効である、条項２３〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【００５２】
４５．正常なプラスミノーゲン活性に対して低減したプラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象を同定するための、かつ前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加させ、かつ補給期間にわたって、前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためにプラスミノーゲンを前記対象に補給するための、プラスミノーゲン及び測定された低減したプラスミノーゲン活性の使用。
【００５３】
４６．正常なプラスミノーゲン活性に対して低減したプラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象のプラスミノーゲン補給に使用されるプラスミノーゲンであって、前記プラスミノーゲン補給が、前記対象プラスミノーゲン活性レベルを、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加させ、かつ補給期間にわたって前記増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである、前記プラスミノーゲン。
【００５４】
４７．正常なプラスミノーゲン活性に対して低減したプラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン欠損対象において、プラスミノーゲン活性レベルを増加させ、かつ補給期間にわたって、増加したプラスミノーゲン活性レベルを維持するための方法であって、前記増加が、前記正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％であり、前記方法が、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンを前記プラスミノーゲン欠損対象に、（ｉ）前記対象の質量の約２．０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、２日毎、３日毎、または４日毎；（ｉｉ）前記対象の質量の約６．０ｍｇ／ｋｇの用量で２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週投与することを含む、前記方法。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、次の説明、請求項、及び本明細書の帰納的結果から、当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】Ｇｌｕ−プラスミノーゲンのアミノ酸鎖、Ｌｙｓ−プラスミノーゲンへのその変換部位、そのＡ鎖及びＢ鎖、ならびにそのクリングル構造の概略図を示す。
【図２】両眼が木質性結膜炎に罹患している４歳の患者の写真を示す（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ及びＳｅｒｅｇａｒｄ、２００３）。
【図３】黄色がかった偽膜により覆われた結節状拡大を伴う汎発性歯肉増殖症の写真を示す（Ｓｉｌｖａ、２００６）。
【図４】本発明による典型的な反復投与の段階及び『プラスミノーゲン活性の増加』を記載するために、本明細書で使用される用語を示すグラフである。
【図５】２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの単回用量を投与されている５人のプラスミノーゲン欠損対象における血漿中プラスミノーゲン活性の薬物動態プロファイル（ＰＫ）、その平均値、及び該平均値に基づいてＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎアプリケーションにより決定された式により確定された予測ＰＫを示すグラフである。
【図６】２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び１２ｍｇ／ｋｇの単回投与のための予測ＰＫ（該式により決定された）を示すグラフである。
【図７】図７Ａは、実施例２に記載の研究における０日目（注入前）の対象２の右眼瞼の写真を示す。    図７Ｂは、実施例２に記載の研究における１日目の対象２の右眼瞼の写真を示す。    図７Ｃは、２ｍｇ／ｋｇの単回用量の注入完了の５〜１５分後、１時間後、６時間後、２４時間後、及び４８時間後における対象２のベースライン調整プラスミノーゲン活性を示すグラフである。
【図８】図８Ａは、プラスミノーゲン欠損対象における２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの毎日の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。    図８Ｂは、プラスミノーゲン欠損対象における０．５ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの毎日の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。
【図９】図９Ａは、プラスミノーゲン欠損対象における２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの１日おきの投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。    図９Ｂは、プラスミノーゲン欠損対象における１．５ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの１日おきの投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。
【図１０】図１０Ａは、プラスミノーゲン欠損対象における２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの週２回の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。    図１０Ｂは、プラスミノーゲン欠損対象における６ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの週２回の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。    図１０Ｃは、プラスミノーゲン欠損対象における１２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの週２回の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。
【図１１】図１１Ａは、プラスミノーゲン欠損対象における１２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの毎週の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。    図１１Ｂは、プラスミノーゲン欠損対象における４５ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの毎週の投与に対する血漿中プラスミノーゲン活性の予測された薬物動態プロファイル（ベースラインより上）を示すグラフである。
【図１２】Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給前の、実施例４に記載の対象における気道閉塞による左肺の全無気肺を示す胸部Ｘ線写真である。
【図１３】図１３Ａは、気管の粘性分泌物（Ａ）を示す実施例４に記載した対象の気管の気管支鏡写真を示す。    図１３Ｂは、気管の閉塞性病変（Ｂ）を示す実施例４に記載した対象の気管の気管支鏡写真を示す。
【図１４】実施例４の対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲン補給から最初の１４４時間の間のプラスミノーゲン活性及びプラスミノーゲン投与のタイミングを示す。
【図１５】実施例４の対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲン補給から最初の１４４時間の間の、Ｄ−ダイマーのレベル及びプラスミノーゲン活性を示す。
【図１６】６ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの単回用量を投与されている７人のプラスミノーゲン欠損対象における血漿中プラスミノーゲン活性の薬物動態プロファイル（ＰＫ）、その平均値、及び該平均値の曲線を示すグラフである。
【図１７】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−００１のトラフレベルは、図１７のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図１８】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−００２のトラフレベルは、図１８のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図１９】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−００６のトラフレベルは、図１９のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図２０】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−００７のトラフレベルは、図２０のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図２１】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−００８のトラフレベルは、図２１のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図２２】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−００９のトラフレベルは、図２２のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図２３】２日毎（ｑｏｄ）または３日毎（ｑ３ｄ）に静脈内に提供された６ｍｇ／ｋｇの反復用量からなる、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から１２週間の間に測定されたプラスミノーゲン活性トラフレベル（Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与前に検出された血漿中プラスミノーゲン活性）を示すグラフである。対象０１−０１０のトラフレベルは、図２３のグラフで報告される。ベースライン＋１０％は、基準に対して図示される。
【図２４】グローバルな改善評価の尺度を示す。
【図２５】生活の質の評価に対する尺度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、『プラスミノーゲン補充療法』若しくは『プラスミノーゲン療法』とも呼ぶことができる『プラスミノーゲン補給』、または『プラスミノーゲン欠損症の処置』に関する。プラスミノーゲン欠損症は、先天性プラスミノーゲン欠損症及び後天性プラスミノーゲン欠損症を含む。
【００５８】
本発明は、ｉ）プラスミノーゲンをプラスミノーゲン欠損対象に補給するための方法、またはｉｉ）該対象にプラスミノーゲンを提供するための方法に関し、プラスミノーゲン欠損対象が、正常な血漿中プラスミノーゲン活性に対して低減した血漿中プラスミノーゲン活性を有し、かつ、方法が、対象プラスミノーゲン活性レベルを正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％増加させるために、有効用量のプラスミノーゲンを該対象に投与することを含む。好ましい実施形態では、方法は、プラスミノーゲンの投与前に、対象の血漿中プラスミノーゲン活性を決定するステップをさらに含む。別の実施形態では、有効用量のプラスミノーゲンの投与は、対象プラスミノーゲン活性レベルを、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％増加させ、かつ補給期間にわたって、該対象プラスミノーゲン活性レベル及び正常なプラスミノーゲン活性の１％を上回る対象プラスミノーゲン活性レベルを維持するためのものである。そのようなものであるから、プラスミノーゲンの反復用量またはプラスミノーゲンの連続投与は、所望の閾値を超える該プラスミノーゲン活性レベルを維持するために投与することができる。プラスミノーゲン欠損対象の血漿中プラスミノーゲン活性レベルを増加させるための薬品を調製するためのプラスミノーゲンの関連する使用もまた、本発明の目的である。
【００５９】
一実施形態では、本発明を必要とする対象は、『プラスミノーゲン欠損対象』である。『プラスミノーゲン欠損対象』は、（『正常なプラスミノーゲン活性』と呼ばれる）非プラスミノーゲン欠損の正常な対象の血漿中プラスミノーゲン活性のレベルよりも低い血漿中プラスミノーゲン活性を有する対象と定義される。正常な対象のプラスミノーゲン活性の変動性があるので、正常なプラスミノーゲン活性は好ましくは、非プラスミノーゲン欠損の正常な対象または健康な対象から収集された血漿プール中で計算される。該血漿プールは、好ましくは、個体に見出される変動を正規化するために、十分に大量の対象から収集される。好ましくは、該血漿プールは、少なくとも２４０の人の非プラスミノーゲン欠損の正常な対象、例えば、２０及び８０歳の間の年齢をカバーする１２０人の健康な成人男性及び１２０人の健康な成人女性から収集される。別の実施形態では、正常なプラスミノーゲン活性は、健康な（例えば、プラスミノーゲン欠損でない）対象の集団において決定された平均または相加平均プラスミノーゲン活性に対応する。プラスミノーゲン活性を測定するいくつかの方法は、当該技術分野で既知である。例えば、プラスミノーゲン活性は一般に、発色または蛍光発生アッセイにより決定される。正常なプラスミノーゲン活性の決定のための対象のプール、及び本発明に従って使用されることが好ましいプラスミノーゲン活性を測定するための方法は、Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  （ｅｎｚｙｍａｔｉｃ；ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ，Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．３，２０００：ｗｗｗ．ｉｆｃｃ．ｏｒｇ／ｉｆｃｃｆｉｌｅｓ／ｄｏｃｓ／ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ．ｐｄｆ．に記載される。
【００６０】
限定されないが、ｉ）新生児または未熟児などの急性プラスミノーゲン欠損症、ｉｉ）変異により引き起こされるような慢性プラスミノーゲン欠損患者、ｉｉｉ）急性新生児呼吸窮迫症候群（ＮＲＤＳ／ＨＭＤ）、ｉｖ）急性成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ｖ）播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、及びｖｉ）木質性結膜炎に罹患している人を含む種々のタイプのプラスミノーゲン欠損対象がある。
【００６１】
本発明の一態様によると、対象は、ヒトである。本発明の実施形態では、対象は、成人、新生児、幼児、小児、または青年である。
【００６２】
『低減したプラスミノーゲン活性』という用語は、プラスミノーゲン欠損対象において測定されたプラスミノーゲン活性を示す。『低減したプラスミノーゲン活性』という用語は、本発明によるプラスミノーゲンの投与前のプラスミノーゲン欠損対象のプラスミノーゲン活性レベルも指す。対象がＩ型プラスミノーゲン欠損症を有する場合、その血漿中プラスミノーゲンの量は、健康な集団に見出されるレベルよりも低く、得られるプラスミノーゲン活性は、該正常なプラスミノーゲン活性よりも低い。対象がＩＩ型プラスミノーゲン欠損症を有する場合、その血漿中プラスミノーゲンの量は、健康な集団に見出されるレベルよりも低くても低くなくてもよいが、そのプラスミノーゲンは、得られるプラスミノーゲン活性が該正常なプラスミノーゲン活性よりも低くなるように変異される。対象が管理の不十分なまたは未管理の真性糖尿病を有する場合、その血漿中プラスミノーゲンの量は、健康な集団で見出されるレベルよりも低くても低くなくてもよいが、そのプラスミノーゲンは、得られるプラスミノーゲン活性が該正常なプラスミノーゲン活性よりも低くなるようにグリコシル化される。それ故、これらの全ての場合では、これら対象のプラスミノーゲン活性レベルは、該正常なプラスミノーゲン活性よりも低い。本発明の一態様では、低減したプラスミノーゲン活性は、正常なプラスミノーゲン活性の７０％以下、正常なプラスミノーゲン活性の６０％以下、正常なプラスミノーゲン活性の５０％以下、正常なプラスミノーゲン活性の４０％以下、正常なプラスミノーゲン活性の３５％以下、または正常なプラスミノーゲン活性の３０％以下である。
【００６３】
プラスミノーゲンの有効用量は、プラスミノーゲン欠損対象のプラスミノーゲン活性レベルを正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加させる用量であることが本発明者らによって決定されている。一実施形態では、該有効用量のプラスミノーゲンは、対象プラスミノーゲン活性レベルを、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加させ、補給期間にわたって、該増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持する。さらなる実施形態では、有効用量のプラスミノーゲンは、対象プラスミノーゲン活性レベルを正常なプラスミノーゲン活性レベルの少なくとも約５％増加させる。別の実施形態では、有効用量のプラスミノーゲンは、対象プラスミノーゲン活性レベルを、正常なプラスミノーゲン活性レベルの少なくとも約５％増加させ、補給期間にわたって、該増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持する。さらに別の実施形態では、有効用量のプラスミノーゲンは、対象プラスミノーゲン活性レベルを正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１０％増加させる。別のさらなる実施形態では、有効用量のプラスミノーゲンは、対象プラスミノーゲン活性レベルを、正常なプラスミノーゲン活性レベルの少なくとも約１０％増加させ、補給期間にわたって、該増加した対象プラスミノーゲン活性レベルを維持する。
【００６４】
正常なプラスミノーゲン活性は任意に、１００％で表される。従って、正常なプラスミノーゲン活性（１００％）の少なくとも約１０％の増加は、少なくとも約１０％を表す。例えば、低減したプラスミノーゲン活性が４０％に決定される場合、次に、プラスミノーゲンの投与後のプラスミノーゲン活性の増加は、少なくとも約５０％である。本発明の一実施形態によると、低減したプラスミノーゲン活性は、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％増加する。
【００６５】
プラスミノーゲン活性レベルが所望のレベルに増加し、かつ補給期間にわたって、該所望のレベルに維持されている一実施形態では、プラスミノーゲンの用量は、血漿濃度を所望のレベルに高め、かつそれを維持するために、複数回用量で投与され得る。投与される各用量では、到達され、続いて、減少する血漿中レベルのピークがある。２つの投与された用量の間に、トラフと呼ばれる、到達される最小の血漿中レベルがある（図４を参照のこと）。従って、ピークは、１用量の投与後の最大活性に対応し；トラフは、２用量の投与の間に達成された最低活性に対応する（図４を参照のこと）。最初は、反復用量を投与する時、プラスミノーゲンは、対象のプラスミノーゲンの固有の半減期、投与されるプラスミノーゲンの量、及びその投与の頻度に依存する特定のリズムまで血漿中に蓄積するであろう。プラスミノーゲン活性の血漿中レベルは、『蓄積期間』（図４を参照のこと）と呼ばれる期間中に増加することになり、これは一般に、対象の血漿中の化合物の半減期の３〜５倍まで持続する。その蓄積期間後、プラスミノーゲンの除去及びプラスミノーゲン入力は、平衡になり、プラスミノーゲン活性の血漿中レベルは、増加が停止し、『定常状態』（図４を参照のこと）と呼ばれるプラトーに達する。定常状態の間、トラフレベルは、特定のレベルで安定したままである。これは、本発明による『増加した対象プラスミノーゲン活性レベル』に対応する定常状態でのトラフのレベルである。本発明によると、定常状態でのプラスミノーゲン活性のピークは、増加したプラスミノーゲン活性レベルより高く、定常状態でのプラスミノーゲン活性のトラフは、該増加したプラスミノーゲン活性レベルを規定する。従って、本発明が正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％増加するレベルに対象の血漿中プラスミノーゲン活性を増加及び維持することを検討する時、それは、プラスミノーゲンの反復投与により得られたトラフのレベルを指す。本発明によると、定常状態の間の任意の時に、プラスミノーゲン活性（ピーク及びトラフ）は、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１％、または正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約５％、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも約１０％であることが理解されるべきである。
【００６６】
一実施形態では、定常状態の間のプラスミノーゲン活性のピークレベルは、正常なプラスミノーゲン活性の約８倍（約８００％）、正常なプラスミノーゲン活性の約５倍（約５００％）、正常なプラスミノーゲン活性の約３倍（約３００％）、正常なプラスミノーゲン活性の約２．５倍（約２５０％）、正常なプラスミノーゲン活性の約２倍（約２００％）、正常なプラスミノーゲン活性の約１．７５倍（約１７５％）、正常なプラスミノーゲン活性の約１．５倍（約１５０％）、正常なプラスミノーゲン活性の約１．２５倍（約１２５％）、または正常なプラスミノーゲン活性の約１倍（約１００％）よりも高くないことが望ましい。実施形態では、対象プラスミノーゲン活性レベルは、正常なプラスミノーゲン活性の約２００％だけ、正常なプラスミノーゲン活性の約１５０％だけ、または正常なプラスミノーゲン活性の約１００％だけ増加する。この場合、対象プラスミノーゲン活性レベルがほぼ特定の値だけ増加する時、プラスミノーゲン活性のピークレベルが特定値よりも高くないことが意図される。一実施形態では、トラフレベルが最小値よりも高く、かつピークレベルが最大値よりも低いことが望ましく、該最小値は好ましくは、対象の基礎レベル＋正常なレベルの１％、５％、または１０％に等しく；最大値は、正常なレベルの１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、５００％、または８００％である。
【００６７】
本発明の一態様によると、プラスミノーゲン欠損対象は、Ｉ型プラスミノーゲン欠損症、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症、または後天性プラスミノーゲン欠損症に罹患している可能性がある。Ｉ型及びＩＩ型プラスミノーゲン欠損症は、先天性プラスミノーゲン欠損症と呼ばれる。
【００６８】
２つのタイプの先天性プラスミノーゲン欠損症：
Ｉ型プラスミノーゲン欠損症及びＩＩ型プラスミノーゲン欠損症がある。Ｉ型プラスミノーゲン欠損症としても知られている低プラスミノーゲン血症は、免疫反応性レベルの減少及び機能性プラスミノーゲンのレベルの減少の双方を特徴とし、かつ主に体全体の粘膜上に繊維状の沈着物が形成されるために重篤な臨床症状に至る稀な常染色体劣性障害である（Ｓｃｈｏｔｔ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｎｆａｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｌｉｇｎｅｏｕｓ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（３３９）：１６７９）。ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症または異常プラスミノーゲン血症では、プラスミノーゲン抗原レベルは、正常なまたはわずかに低減するが、特異的機能性プラスミノーゲン活性は著しく低減する。
【００６９】
低プラスミノーゲン血症に関連する最も一般的で明確に定義された状態は、木質性結膜炎であり、これは、眼の結膜上の厚い木質（木質性）成長を特徴とする。図２は、両眼が木質性結膜炎に罹患している４歳の患者の写真を示す（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｖ．ａｎｄ  Ｓｅｒｅｇａｒｄ  Ｓ．２００３  Ｌｉｇｎｅｏｕｓ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ．Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４８（４），ｐｐ．３６９−３８８）。
【００７０】
未処置のままにすると、木質性結膜炎は、失明に至る可能性がある。木質性結膜炎の最も影響を受けた症例は、プラスミノーゲン欠損症の乳児及び小児であり、最初の臨床症状の年齢中央値は約１０ヶ月である（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．２００７  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５（１２），ｐｐ．２３１５−２３２２；Ｂａｔｅｍａｎ  Ｊ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．１９８６  Ｌｉｇｎｅｏｕｓ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ：ａｎ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｔｒａｂｉｓｍｕｓ．２３（３），ｐｐ．１３７−１４０）。木質性結膜炎は、眼の局所感染または外科的介入により誘発されると考えられている（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｖ．ａｎｄ  Ｓｅｒｅｇａｒｄ  Ｓ．２００３  Ｌｉｇｎｅｏｕｓ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ．Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４８（４），ｐｐ．３６９−３８８）。
【００７１】
木質性結膜炎に加えて、低プラスミノーゲン血症は、耳、副鼻腔、気管気管支樹、泌尿生殖路、及び歯肉にも影響を与える可能性がある多臓器疾患である。図３は、黄色がかった偽膜により覆われた結節状拡大を伴う汎発性歯肉増殖症の写真を示す（Ｓｉｌｖａ  Ｇ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ．２００６  Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｃｈｉｌｄ  （Ｃｈｉｃ）．７３（３），ｐｐ．１７９−８２）。高粘性分泌物を伴う気道内病変は、呼吸不全を引き起こす可能性がある。加えて、水頭症は、明らかに脳室系の線維素沈着に関連する重篤なプラスミノーゲン欠損症の小児の約１０％で報告されている。水頭症の処置は、シャントの埋め込みを必要とすることがあり、これは、正常な凝塊溶解の欠如による繰り返しの閉塞により複雑になり、死亡に至り得る。プラスミノーゲン欠損症に関連する大幅に悪化した皮膚創傷の治癒も報告されている。あまり頻繁に報告されてはいないが、胃腸管、腎臓系、及びＤａｎｄｙ−Ｗａｌｋｅｒ形成異常として知られている小脳虫部の形成異常の病変も報告されている（Ｓｃｈｏｔｔ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｎｆａｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｌｉｇｎｅｏｕｓ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ａｎｄＨｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（３３９）：１６７９）。低プラスミノーゲン血症の予後は、病変の程度、長さ、及び部位により変動し、精神的成長の遅延、器官機能の喪失、及び場合により、死亡がもたらされ得る（Ｍｉｎｇｅｒｓ  Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．１９９７  Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．２３（３），ｐｐ．２５９−２６９；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．２００７  Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５（１２），ｐｐ．２３１５−２３２２；Ｍｅｈｔａ  Ｒ．ａｎｄ  Ｓｈａｐｉｒｏ  Ａ．Ｄ．Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．２００８  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ．１４（６），ｐｐ．１２６１−１２６８）。
【００７２】
低プラスミノーゲン血症または異常プラスミノーゲン血症の遺伝的基礎：
重篤な低プラスミノーゲン血症の診断は、臨床症状の認識ならびにプラスミノーゲン活性及び抗原レベルの臨床検査の所見に依存する。診断は、プラスミノーゲン遺伝子の分析により確定することができる。
【００７３】
プラスミノーゲン遺伝子は、約５２．５キロベース（ｋｂ）のＤＮＡにおよび、１８個のイントロンにより隔てられた１９個のエクソンから構成されている。２．７ｋｂのプラスミノーゲンｃＤＮＡは、７９１個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。２つのエクソンは、プラスミノーゲンの５つのクリングルドメインをコードする。プラスミノーゲン遺伝子の変異は、循環血中のプラスミノーゲン抗原及び活性が低減するＩ型プラスミノーゲン欠損症（低プラスミノーゲン血症）または循環血中のプラスミノーゲン活性が低減するが、プラスミノーゲン抗原レベルが正常であるＩＩ型プラスミノーゲン欠損症（異常プラスミノーゲン血症）のいずれかに至る可能性がある。
【００７４】
Ｉ型プラスミノーゲン欠損症の最も一般的な臨床症状は、木質性結膜炎である。Ｍｉｎｇｅｒｓ、１９９７は、木質性結膜炎を有する血縁関係のない３人の女児における、プラスミノーゲン抗原及びプラスミノーゲン活性レベルの顕著な低減を初めて示した。Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｖら（２００７）は、木質性結膜炎を有する若い女性において、エクソン７、７８０位のホモ接合型Ｇｌｙ→Ａｌａ点変異を同定している。この変異は、Ａｒｇ２１６→Ｈｉｓ交換をもたらす。患者の両親及び姉妹は全て、この変異についてヘテロ接合であり、臨床症状の徴候を示さなかった。木質性結膜炎の２番目の若い女性は、ストップコドン（Ｔｒｐ５９→終止）をもたらしたエクソン１５、１９２４位にホモ接合型Ｇｌｙ→Ａｌａ点変異を有していた。さらに加えて、患者の両親はともに、症状がなく、この変異についてヘテロ接合であった。この２番目の患者の父親もまた、同じコドンの２番目の対立遺伝子に変異を有し、Ｔｒｐ５９７→Ｃｙｓ（化合物ヘテロ接合性）を生じた。これらの研究は、プラスミノーゲン遺伝子の変異により木質性結膜炎が引き起こされ得るという最初の証拠であった。Ｉ型プラスミノーゲン欠損症を有する木質性結膜炎患者で同定されている他の変異は、３人の患者における終止変異（Ｇｌｕ４６０→終止）をもたらすエクソン１１、１５１１位（Ｇｌｙ→Ｔｈｒ）；化合物−ヘテロ接合体、Ｌｙｓ１９→Ｇｌｕ／Ａｒｇ５１３→Ｈｉｓ、Ｌｙｓ１９→Ｇｌｕ／Ａｒｇ２１６→Ｈｉｓ、及びＬｙｓ１９→Ｇｌｕ／Ｌｅｕ１２８→Ｐｒｏ；ならびにさらなる２人の患者におけるイントロンＱのＬｙｓスプライス部位変異の欠失を含む。Ｓｃｈｕｓｔｅｒら（２００７年）は、２人の患者にＬｙｓ１９→Ｇｌｕの交換をもたらすヘテロ接合型Ａｌａ→Ｇｌｙ点変異、及び他の２つの患者に同じホモ接合型変異を見出した。
【００７５】
４４家系の５０人のプラスミノーゲン欠損患者の研究では、４０人（８０％）は、木質性結膜炎を有し、１７人（３４％）は、木質歯肉炎を有し、７人の患者は、双方を有していた（Ｔｅｆｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ５０  ｐａｔｉｅｎｔｓ．２００６  Ｂｌｏｏｄ．１０８（９），ｐｐ．３０２１−３０２６．）。１５人の患者（３０％）では、疾患は、上気道及び下気道（耳、副鼻腔、喉頭、気管支、及び肺）に関与し、４人（８％）の患者では、疾患は、女性生殖器に影響を及ぼした。これら５０人の患者におけるプラスミノーゲン遺伝子の最も一般的な欠損は、Ｌｙｓ１９→Ｇｌｕ変異（１７人の患者［３４％］）であった。これらの患者の基礎プラスミノーゲン活性レベルは、正常なプラスミノーゲン活性レベルの２７％〜３５％で変動する。Ｒ２１６Ｈ変異などの他の変異を有する患者では、プラスミノーゲン活性レベルは、正常なプラスミノーゲン活性レベルの２％に低下する。得られるプラスミノーゲン活性レベルは、変異に特異的である。
【００７６】
後天性プラスミノーゲン欠損症：
後天性プラスミノーゲン欠損症と呼ばれるプラスミノーゲンの非遺伝的関連レベルの減少が、限定されないが、Ｌ−アスパラギナーゼ療法、血栓溶解療法、及び手術後の播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、白血病、肺硝子膜症、肝疾患、アルゼンチン出血熱、甲状腺機能亢進症を含むいくつかの状態において示されている。これらの状態のいくつかにおけるプラスミノーゲンの減少は、予後不良の徴候であり得る。後天性プラスミノーゲン欠損症を引き起こし得るいくつかの機序が存在する。プラスミノーゲン消費の増加及びプラスミノーゲン合成の低下は、重篤な肝疾患で観察される欠損の理由であり得る。広範な刺激（広範な組織損傷、ストレス、ショック、特定の薬物など）により誘導される天然のプラスミノーゲンアクチベーターの過剰放出は、場合により、枯渇したプラスミノーゲンレベルをもたらす可能性があった。例えば、白血球エラスターゼによる、プラスミノーゲンの低分子プラスミノーゲンへの分解は、敗血症対象及びアルゼンチン出血熱で観察される機能的プラスミノーゲンの低減の理由であると考えられている。
【００７７】
後天性プラスミノーゲン欠損症を表す種々の疾患または状態：例えば、
ａ）川崎病
ｂ）新生児／小児（血栓溶解事象）
ｃ）熱傷及び重度の熱傷
ｄ）異所性骨化（骨化性筋炎）
ｅ）新生児の肺硝子膜症／新生児呼吸器疾患症候群（ＮＲＤＳ）
ｆ）播種性血管内凝固（ＤＩＣ）
ｇ）敗血症
ｈ）成人の血栓溶解療法
ｉ）脳卒中
ｊ）急性肺損傷（ＡＬＩ）／成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
ｋ）糖尿病（１型、１．５型、２型、及び３型）
ｌ）肝疾患（肝臓／劇症肝不全）
ｍ）バッドキアリ症候群
ｎ）微小血管症性溶血性貧血（ＭＡＨＡ）
ｏ）非定型溶血性尿毒症症候群がある。
【００７８】
川崎病：川崎病は、体全体の血管が炎症を起こす疾患である。最も一般的な症状は、５日以上続き、かつ通常の薬物療法で制御されない発熱、首の大きなリンパ節、生殖器領域での発疹、及び眼の充血、唇、手掌、または足裏を含む。一部の小児では、冠動脈瘤が心臓に形成され得る。冠動脈が関与している場合、進行中の処置または手術が必要とされ得る。処置なしでは、冠動脈の問題が最大２５％、死亡が約１％生じる。心臓合併症は、川崎病の最も重要な態様である。それは、米国及び日本で、小児期に獲得された心疾患の主因である。死亡は、冠動脈瘤の血栓（血栓症）形成に続発する心筋梗塞または大きな冠動脈瘤の破裂のいずれかに起因して生じる可能性がある。組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ／ｕ−ＰＡ）を使用した血栓溶解療法は通常、血栓溶解事象に使用される。プラスミノーゲンアクチベーターは、プラスミンを産生するための基質としてプラスミノーゲンを必要とし、これは、次に、血栓症を引き起こす血栓の線維素溶解プロセスを開始する。川崎病患者は、わずか５０％のプラスミノーゲン活性レベルを有するにすぎず、従って、川崎病処置の治療的有用性が制限されると報告されている（Ｓａｊｉ  Ｂ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋａｗａｓａｋｉ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄＥｖｉｄｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．２０１７  Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＩＳＢＮ  ９７８−４−４３１−５６０３９−５）。それ故、川崎病患者は、生命／四肢を脅かす血栓溶解事象の迅速な解決を確実にするために、本発明のプラスミノーゲン補給療法から恩恵を受けることができた。
【００７９】
新生児／小児（血栓溶解事象）：新生児、幼児、及び場合により、小児は、成人と比較した時に、プラスミノーゲン活性の４０〜５０％を有する。この低プラスミノーゲンレベルは、血栓溶解事象が生じる時、プラスミンの生成を遅らせ、外因性／内因性ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）及び組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）の血栓溶解作用を低減させる。新生児／幼児／小児、及び場合により、青年の静脈血栓溶解事象（ＶＴＥ）は、プラスミノーゲンを用いる補給療法の恩恵を受け得る。さらに、「血栓溶解が必要な場合は、他の溶解剤の代わりに、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）が使用されること（グレード２Ｃ）が提案され、治療を開始する前のプラスミノーゲン（新鮮凍結血漿）投与（グレード２Ｃ）が提案される」というＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｓｔ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓから勧告がある（Ｍｏｎａｇｌｅ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，９ｔｈ  ＥＤ：ＡＣＣＰ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｃｈｅｓｔ  ２０１２；１４１（２）（Ｓｕｐｐｌ）：ｅ７３７Ｓ−ｅ８０１Ｓ）。
【００８０】
熱傷及び重度の熱傷ならびに異所性骨化（骨化性筋炎）：
異所性骨化（ＨＯ）は、骨が通常存在しない軟組織内の骨の存在である。熱傷若しくは重度の熱傷のいずれか、筋骨格外傷、脊髄損傷、または中枢神経系損傷を伴う後天性形態のＨＯが最も頻繁に見られる。例えば、最近股関節全置換術を受けているか、または脊髄損傷後に対麻痺を有する患者は、ＨＯのリスクがある。
【００８１】
異所性骨化（ＨＯ）という用語は、通常軟組織にある異常な解剖学的部位での骨形成を表す。ＨＯは、次の３タイプ：進行性骨化性筋炎（進行性化骨性線維異形成）に分類することができる。この障害は、２００万人当たり１症例の発生率で、最も稀な遺伝的状態の１つである。伝達は、可変発現を有する常染色体優性である。状態は、（ａ）ＨＯに至る再発性の痛みを伴う軟組織腫脹、及び（ｂ）足の親指の先天性奇形を特徴とする。外傷性骨化性筋炎。この状態では、痛みを伴う領域は、領域への一撃、筋肉の裂傷、または繰り返す軽度の外傷の後に、筋肉または軟組織に出現する。神経原性異所性骨化。この状態は、異所性骨化という一般的な語句が使用される時に思いつくものである。最近、ＨＯの予防におけるプラスミノーゲンの本質的役割は、骨折の研究中に発見され、その研究中に、本発明者らは、プラスミノーゲンが骨折治癒に必須であるとも結論付けた。ＨＯを予防するのに必要なプラスミン活性の閾値：これらの研究から、本発明者らは、６０％を超える循環血中のプラスミノーゲンのレベルが、骨格筋損傷後にＨＯ形成を予防するのに必須であると結論付けている。
【００８２】
３０％を超える体表面積の熱傷を持つ患者は、プラスミノーゲンレベルの５０％の減少及びＨＯ形成の発生率の増加を経験する（Ｍｉｇｎｅｍｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｈｅｔｅｒｏｔｙｐｉｃ  Ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｉｎｊｕｒｙ．２０１６  Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３０（１）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ８３．３）。明らかに、ＨＯ患者、特に、熱傷患者は、ＨＯ形成を予防するための本発明のプラスミノーゲン補給療法から恩恵を受けることができた。
【００８３】
新生児／新生児呼吸器疾患症候群（ＮＲＤＳ）の肺硝子膜症：
乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）または新生児呼吸窮迫症候群（ＮＲＤＳ）のより古い用語及び同義語である肺硝子膜症（ＨＭＤ）は、新生児の終末細気管支及び肺胞管を覆う平滑で均質な好酸球膜の微視的外観を指す。硝子膜は、壊死性肺胞細胞、血漿漏出液、吸引された扁平上皮細胞、及び相当量の線維素で構成される。感染がＮＲＤＳを複雑にする場合、多形核細胞は膜に浸潤し得る。硝子膜は、後にＮＲＤＳで死亡した新生児の出生の３〜４時間後という早い時期に存在することがあり、それらは通常、１２〜２４時間までに十分に確立される。高い酸素圧及び人工呼吸器の圧力が必要でない場合、硝子膜は通常、３６〜４８時間で組織化し、根底にある肺胞または気管支壁から分離し、それらは、肺胞マクロファージにより最終的にクリアランスされ、それ以外の場合は、この状態は、新生児の死亡をもたらし得る。
【００８４】
顕微鏡検査では、硝子膜を含有する小さな気道は、サーファクタント欠損肺の潰れた腺房に取り囲まれている。従って、新生児のＲＤＳは、通常未熟児に影響を与え、かつ主に不十分な量のサーファクタントにより引き起こされる急性肺疾患である。減少したサーファクタントは、無気肺、ガス交換の減少、重篤な低酸素症及び酸血症に至る呼気中の肺胞における不十分な表面張力をもたらす。
【００８５】
早産児のＲＤＳを引き起こす基本的な欠陥は、肺、特に、ＩＩ型肺細胞の未成熟である。定性的及び定量的に、胎児のサーファクタントは、肺胞の表面張力を低下させ、肺胞を開いたままにすることにおいて、成人のサーファクタントよりも効率が低い。肺は、サーファクタントで十分に被覆されていないので、それは、血漿の肺胞腔への漏出をもたらし、続いて、肺胞管及び呼吸器細気管支の表面に沿った線維素及び壊死細胞（「硝子膜」）の層化を伴う。硝子膜の沈着は順次、肺胞腔から呼吸表面を横切って肺血管系に至る酸素の通過をさらに妨げる。
【００８６】
出産予定日に娩出された新生児は、正常な（成人）の約４０％のプラスミノーゲン活性を有し、かつ体重が２０００ｇ未満の未熟児は、同じ対照と比較して、わずか２０％のプラスミノーゲン活性を有するにすぎないと報告されている。従って、早産児及び満期産児の双方は、生まれつきプラスミノーゲンのレベルが低いが、この事実を、肺胞中の線維素の強力な沈着が起こるＮＲＤＳの臨床的病理学と組み合わせる時、それは直ちに、これらの患者が、本発明のプラスミノーゲン補給療法から恩恵を受けることができたという結論に至る。
【００８７】
播種性血管内凝固（ＤＩＣ）：
播種性血管内凝固（ＤＩＣ）は、広範囲の血管内凝固が、天然の抗凝固機序及び内因性線維素溶解によるバランスが不十分な前駆凝固因子の曝露または産生の結果として起こる臨床病理症候群である。刺激された炎症細胞及び炎症メディエーターの放出に伴う微小循環における内皮細胞の撹乱は、この機序において重要な役割を果たす。ＤＩＣは、閉塞性微小血栓の組織虚血、血小板及び凝固因子の消費からの出血、及び一部の場合では、過剰な線維素溶解反応を引き起こし得る。
【００８８】
播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の２つの表現型がある。凝固カスケードの初期ステップとしての組織因子依存性経路の活性化、及び不十分な抗凝固系の存在が同じであるが、ＤＩＣは、線維素溶解性（出血性）及び抗線維素溶解性（血栓性）表現型に分けることができる。線維素溶解表現型を有するＤＩＣでは、ＤＩＣ及び全身性線維素溶解（線溶現象）が共存することができる。
【００８９】
線維素溶解表現型を有するＤＩＣの処置は、外傷の外科的修復、ショックの改善、ならびに血小板濃縮物、新鮮凍結血漿、及び枯渇凝固因子の迅速で十分な補充を含む。血漿プラスミノーゲン活性レベルは、播種性血管内凝固において７０％も減少すること（正常の３０％の残留活性）が知られている（Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  Ｅ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｉｎ：Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｓａｂｉｓｔｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １７ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；２００４．ｐｐ．１１３−１３６；Ｌａｃｋｎｅｒ  Ｈ．ａｎｄ  Ｊａｖｉｄ  Ｊ．Ｐ．）。
【００９０】
敗血症：
敗血症は、感染に対する無調節な宿主応答により引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全と定義される。この定義は、感染に対する恒常性のない宿主応答の優位性、簡単な感染を大幅に超過する潜在的な致死性、及び緊急の認識の必要性を強調する。従って、敗血症は、潜在的に生命を脅かす感染合併症であり、感染症と戦うために血流に放出される化学物質が体全体に炎症性応答を引き起こす場合に起こる。この炎症は、複数の臓器系に損傷を与えて、それらが機能しないようにさせることができる変化のカスケードを引き起こすことができる。敗血症は、これらの所見が、低酸素血症、乏尿症、乳酸アシドーシス、肝臓酵素の上昇、及び大脳機能の変化などの臓器機能不全の徴候と関連して起こる場合に、重篤と定義される。重篤な敗血症のほとんど全ての犠牲者は、集中治療室での数日または数週間の処置を必要とする。敗血症が敗血症性ショックに進行する場合、血圧が劇的に低下し、これは、死に至り得る（Ｍｅｒｖｙｎ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｅｐｔｉｃ  Ｓｈｏｃｋ（Ｓｅｐｓｉｓ−３）．２０１６  ＪＡＭＡ，３１５（８），ｐｐ．８０１−８１０）。敗血症及び出血性ショックは死亡率の高いリスクを伴う。止血及び線維素溶解の変化に続発する微小循環の不全は、ショックの発症機序において主要な役割を果たす。特定の場合では、プラスミノーゲンは、非生存者では１日目まで有意に低く、プラスミン−抗プラスミン複合体は、生存者と比較して４日目まで有意に高かった。４及び７日目にわたって、内因性プラスミノーゲンの連続的な増加は、生存者で著しく堅調であったことが認められる。能力及び応答性の向上により測定されるような線維素溶解は、場合により微小循環におけるクリアランス機能により、明らかに予測的なものであり、生存に重要な役割を果たす（Ｈｅｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１０，４５（２−４），ｐｐ．２９５−３００；Ｓｅｉｔｚ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ．１９８９  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅａｃｔ．１１（１），ｐｐ．３９−４６）。従って、敗血症では、プラスミノーゲン活性のレベルが著しく減少し、患者は、臨床結果を改善するためのプラスミノーゲンを用いる補給療法から恩恵を受けることができた。
【００９１】
成人における血栓溶解療法：
成人では、高用量のストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーターを用いる血栓溶解療法の前または間に、プラスミノーゲンがそれらのアクチベータの基質であるので、血栓溶解剤の有効性を終結させ得るプラスミノーゲンの枯渇がある。このような状態としては、脳卒中が挙げられるが、これらに限定されない。それ故、血栓溶解剤の使用は常に、特に、長期の血栓溶解処置中の、プラスミノーゲン−プラスミン系の構成成分の詳細な監視を含むべきである。これらの臨床症例では、患者は、本発明のプラスミノーゲン補給療法から恩恵を受けることがあり、それは、凝塊溶解時間の減少及び必要とされるプラスミノーゲンアクチベーターの量の潜在的減少をもたらし得る。
【００９２】
急性肺損傷（ＡＬＩ）／成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）：
急性肺疾患（ＡＬＩ）は、浮腫の存在に合致する胸部Ｘ線写真における両側の肺浸潤を伴い、ならびに左心房高血圧及び１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧の臨床的証拠を伴わない急性肺疾患として定義される。さらに、動脈血酸素対吸入酸素（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）の画分の比率は、呼吸終末陽圧（ＰＥＥＰ）のレベルにかかわらず、３００ｍｍＨｇ以下でなければならない。ＡＬＩの最も重篤な形態である成人急性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それが２００ｍｍＨｇ以下の動脈血酸素対吸入酸素の画分の比により定義される。ＡＲＤＳという用語は多くの場合、ＡＬＩと互換的に使用されるが、厳密な基準により、ＡＲＤＳは、最も重篤な形態の疾患のために取っておくべきである。ＮＲＤＳ及びＡＲＤＳの病態生理学は異なるが、肺胞中の線維素の存在は一般的な組織学的所見であり、従って、線維素溶解系は、何らかの悪化をしており、ＮＲＤＳとは異なり、ＡＲＤＳにおける経路は、今日に至るまで完全に解明されていないことが認められる。
【００９３】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、死亡率が高い。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）プロテオームを精査するために行われた研究から、ＡＲＤＳの生存者を非生存者と識別するタンパク質を同定する。初期のＡＲＤＳでは、オントロジーにマッピングされた生存者により豊富なタンパク質は、傷害及びストレスに対する調整された代償応答を示す。これらは、凝固及び線維素溶解；免疫システム活性化；ならびに陽イオン及び鉄恒常性を含む。生存者を非生存者と区別する初期のタンパク質は、ＡＲＤＳの生存を予測するための候補バイオマーカーであると結論付けられ、プラスミノーゲンの評価が報告された（Ｂｈａｒｇａｖａ  Ｍ．ａｎｄ  Ｂｅｃｋｅｒ  Ｔ．Ｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ  Ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ  ｆｒｏｍ  Ｎｏｎ−Ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ９（１０）：ｅ１０９７１３．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０９７１３）。この研究では、ＡＲＤＳ生存患者は、非生存ＡＲＤＳ対応物と比較してプラスミノーゲンレベルを約２倍にしている。恒常系は、ＡＲＤＳにおいてこのような重要な役割を果たし、本発明のプラスミノーゲン補給療法は、プラスミノーゲンのレベルを上昇させ、かつ生存の可能性を増加させることにより、ＡＲＤＳ／ＡＬＩ患者に有益である可能性があった。
【００９４】
糖尿病（１型、１．５型、２型、及び３型）：
糖尿病患者は、非糖尿病集団と比較して、心筋梗塞後の短期及び長期の予後不良を伴うアテローム血栓性事象のリスクが高い。冠状動脈における閉塞性血小板に富む線維素凝塊の形成は、心筋梗塞をもたらすアテローム血栓性プロセスにおける最終ステップを表す。糖尿病は、低線維素溶解状態に関連し、この集団における心臓血管リスクの増加に対する１つの機序を表している。多くの要因は、線維素網状組織の構造の変化、抗線維素溶解性タンパク質の取り込みの増加、及び線維素溶解プロセスの阻害を含む、糖尿病における線維素凝塊溶解の悪化に関与している。糖尿病はまた、プラスミノーゲンインヒビター及び補体Ｃ３の凝塊への取り込みの増加に関連し、双方のタンパク質は、抗線維素溶解活性を示す。さらに、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の血漿濃度は、糖尿病及びインスリン耐性状態で上昇し、これは、プラスミンの生成を制限することにより線維素溶解プロセスを損なう。これらの変化は全て、凝塊溶解の阻害を促進し、糖尿病を有する個体の虚血性心血管疾患の発症及び重症度に潜在的に寄与する。
【００９５】
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、下肢のアテローム硬化性閉塞性疾患を特徴とする状態である。ＰＡＤは、下肢切断の主要なリスク因子であるが、症候性心臓血管及び脳血管疾患の高い可能性も伴う。一般の人々のＰＡＤに関して多くのことが知られているが、糖尿病の人々のＰＡＤの評価及び管理は、不明確で、若干の特別な問題を提起する。
【００９６】
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、糖尿病患者でより一般的であり、糖尿病性足部潰瘍患者の約半数は、共存するＰＡＤを有する。鼠径靭帯のレベル未満のアテローム硬化性動脈閉塞疾患は、下肢への血流の低減をもたらす。糖尿病における末梢動脈疾患は、主に鼠径下の血管系の状態であり、特徴、処置、及び転帰において糖尿病のない患者のものとは異なる。足潰瘍患者のＰＡＤを同定することは、その存在が足潰瘍の治癒の遅れ（または欠如）、下肢切断、後続の心臓血管事象及び早すぎる死亡などのより悪い結果に関連するため重要である。糖尿病患者のＰＡＤの診断は、重度の組織喪失がある時でさえ、跛行または安静時疼痛などの典型的な症状が頻繁にないので、困難である。動脈石灰化、足の感染、浮腫、及び末梢神経障害は、多くの場合それぞれ、糖尿病足潰瘍を呈するが、ＰＡＤの診断試験の性能に悪影響を与え得る（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｗｇｄｆ．ｏｒｇ／ｆｉｌｅｓ／２０１５／ｗｅｂｓｉｔｅ＿ｐａｄ．ｐｄｆ）。
【００９７】
糖尿病患者のプラスミノーゲン活性が調査されており、糖尿病が障害血漿線維素網状組織の溶解の悪化に関連していたことが判明した。これは、血糖症を改善する際に部分的に正常化されている。糖尿病におけるプラスミノーゲンの糖化は、プラスミンの生成を減少させ、かつタンパク質特異的活性を低減させることにより、線維素溶解に直接影響を及ぼすと結論付けられた（Ｒａｍｚｉ  Ａ．ａｎｄ  Ｇａｍｌｅｎ  Ｔ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｐｌａｓｍｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．２０１３  Ｂｌｏｏｄ（１２２）ｐｐ．１３４−１４２）。本発明の補給プラスミノーゲン療法は、それらの糖尿病患者の低線維素溶解状態を吸収するために使用され、全体的な臨床予後の改善をもたらすことができた。
【００９８】
肝疾患（肝不全／劇症肝不全）及びバッドキアリ症候群：
血液凝固及び線維素溶解の異常は、劇症肝不全の主要な部分である。報告された研究では、線維素溶解系は、この状態を有する４２人の患者において判定された（Ｐｅｒｎａｍｂｕｃｏ  Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｆｕｌｍｉｎａｎｔ  ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ．１９９３  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １８（６），ｐｐ．１３５０−１３５６）。血漿プラスミノーゲン活性の容認レベルは、低かった（正常の９．１％）。正常なレベルの組織プラスミノーゲンアクチベーター活性が見出されたが、迅速インヒビターであるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１のレベルは、対照のものと比較して著しく増加し、これらの患者における線維素溶解の阻害へのシフトを示した。トロンビン−アンチトロンビン複合体のレベルの増加との相関する架橋線維素のフラグメントであるＤ−ダイマーの高い血漿中レベルも見出された。劇症肝不全において線維素溶解系の全体的な異常があると結論付けられたが、阻害活性が十分な量で存在するように見えるので、これにより、線維素溶解による出血の発生率が制限される。
【００９９】
バッドキアリ症候群は、肝臓を排液させる肝静脈の閉塞に起因する肝疾患状態である。それは、腹痛、腹水、及び肝臓肥大の標準的な三徴を提示する。肝静脈内の血栓の形成は、バッドキアリ症候群をもたらす可能性がある。症候群は、劇症、急性、慢性、または無症状である可能性がある。
【０１００】
血栓症は、発作性夜間血色素尿症患者の死亡の主要な危険因子であり、以前の症例報告は、発作性夜間血色素尿症患者の静脈血栓症（例えば；肝臓）は、血栓溶解の影響を受けやすいことを示している。
【０１０１】
バッドキアリ症候群の処置のために選択された患者では、低プラスミノーゲンレベルがｔＰＡで刺激された線維素溶解活性を制限すると考えられる場合、ｔＰＡを静脈内注入及び新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）として投与した（Ａｒａｔｅｎ  Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９７（３），ｐｐ．３４４−３５２）。プラスミノーゲン活性レベルを厳重に監視することが推奨される。ＦＦＰは、特定の制限を有し、これらのうちの１つは、ＦＦＰ中の制限された量のプラスミノーゲン／ｍｌ及び処置に不必要で有害さえあり得る他のいくつかのタンパク質の導入である。従って、バッドキアリ及び肝臓疾患患者は、本発明のプラスミノーゲン補給療法から恩恵を受けることができた。
【０１０２】
微小血管症性溶血性貧血（ＭＡＡＨ）：非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）：
非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、微小血管症性溶血性貧血、血小板減少症、及び急性腎不全をもたらす、細胞表面レベルでの補体の代替経路の制御されていない活性化により引き起こされる血栓性微小血管症である。影響を受けた患者のおよそ半数では、補体のレギュレーターにおける病変の機能喪失多様体または補体のエフェクターにおける機能獲得多様体が同定されて、ａＨＵＳにおける補体を明確に示す。しかし、この疾患へのさらなる遺伝的寄与の存在を裏付けている一連の強い証拠がある。新規ａＨＵＳ関連遺伝子は、標的とされたゲノム富化及び大規模並列配列決定を使用して、散発性ａＨＵＳを有する３６人の患者における補体及び凝固経路の包括的なスクリーニングを完了させることにより同定されるように試みられる。凝固経路中のいくつかの遺伝子も、ａＨＵＳの病因において重要なものとして同定された。プラスミノーゲンは、特に、３つの既知のプラスミノーゲン欠損１型変異及び予測された病原性多様体を含む、他の任意の凝固遺伝子よりも多くの病原性多様体を保有していた。Ｂｕ  Ｆ．ら（Ｂｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｕｒｅｍｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．２０１４  Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．；２５（１），ｐｐ．５５−６４）は、薬理学的可能性の中で、ａＨＵＳの発症のトリガーによるステージ１または開始剤が、研究で同定された種々の多様体に起因する低レベルのプラスミノーゲンであり得ることを想定している。従って、本発明のプラスミノーゲン補給療法は、この患者集団に有益であることができた。
【０１０３】
プラスミノーゲン補給療法：
Ｉ型プラスミノーゲン欠損症、ＩＩ型プラスミノーゲン欠損症、及び後天性プラスミノーゲン欠損症のいずれか１つを含むプラスミノーゲン欠損症に罹患している対象は、本発明の補給レジメンを利用することができる。対象がＩ型プラスミノーゲン欠損を有する本発明の一実施形態によると、プラスミノーゲン欠損対象の低減したプラスミノーゲン活性は、正常なプラスミノーゲン活性の約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３５％以下、または約３０％以下であってよい。一部の対象は、非常に低いレベルの血漿中プラスミノーゲン活性レベルを有し、これは、正常なプラスミノーゲン活性の５％未満とすることができる。これらの症例では、状況は、生命を脅かすものになる可能性があり、プラスミノーゲン補給の必要性は、切迫している可能性がある。これらの症例では、高レベルのピークは許容される可能性があり、かつ／またはできるだけ迅速に血漿中のプラスミノーゲンを所望のレベルまで蓄積するように、高頻度の投与による補給を設計することができる。対象がＩＩ型プラスミノーゲン欠損を有する本発明の別の実施形態によると、プラスミノーゲン欠損対象の低減したプラスミノーゲン活性は、正常なプラスミノーゲン活性の約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３５％以下、または約３０％以下とすることができる。
【０１０４】
本発明の一実施形態によると、プラスミノーゲン欠損対象は、木質性結膜炎に罹患している。木質性結膜炎は、眼、口、副鼻腔、皮膚、気管気管支樹、胃腸管、樹状気管支肺（ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｔｒｅｅ）、及び泌尿生殖路を含む粘膜表面上の木質性（木質）偽膜の形成に至る細胞外線維素溶解の顕著な悪化を特徴とする。プラスミノーゲン欠損症は、中咽頭、呼吸器官、泌尿生殖器官、及び皮膚（若年性膠様稗粒腫）にも影響を及ぼす可能性がある。粘膜表面上の木質性（木質）偽膜は、本明細書では、病変または『プラスミノーゲン欠損関連病変』とも呼ばれる。プラスミノーゲン欠損症は、先天性閉塞性水頭症とも関連する。
【０１０５】
本発明の一態様では、増加したプラスミノーゲン活性は、プラスミノーゲン、より詳細には、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンの反復有効用量の投与により維持される。該反復用量は、１日２回以上、毎日、２日毎、３日毎、週２回、４日毎、５日毎、または毎週投与される。迅速に所望のレベルに到達し、次に、投与頻度を所望の割合に低減するために、蓄積期間中に、高頻度の投与を選択することは、望ましいことがある。別の実施形態では、投与頻度は、一部の臨床的利益が達成される場合に、一定期間後に減少させてもよい。あるいは、別の実施形態では、投与頻度は、一部の臨床的利益が達成されない場合に、一定期間後に増加させてもよい。別の実施形態では、投与の頻度は、補給期間全体、すなわち、蓄積期間及び定常状態の間、同じままであってよい。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、次の投与経路：静脈内、腹腔内、皮下、経鼻、経肺、または経直腸のうちの１つにより投与され、皮下投与は、持続放出送達、連続送達、または複数回送達に適している。一実施形態では、プラスミノーゲンは、静脈内投与される。別の実施形態では、皮下投与は、持続放出製剤を含有するインプラントまたは連続注射若しくは複数回注射用のポンプを用いて実施される。さらなる実施形態では、プラスミノーゲンは、プラスミノーゲン活性レベルの所望の増加が達成及び維持されるように、皮下にかつ連続する仕方で投与される。例えば、連続的な皮下注入は、本発明による所望のプラスミノーゲン活性レベルを増加させ、かつ維持するために、使用することができる。
【０１０７】
一実施形態によると、プラスミノーゲンは、好ましくは、プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約２ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。別の実施形態によると、プラスミノーゲンは、好ましくは、プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で１日おきに投与される。さらなる実施形態によると、プラスミノーゲンは、好ましくは、プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週投与される。さらに別の実施形態によると、プラスミノーゲンは、好ましくは、プラスミノーゲン欠損対象の質量の少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与される。別のさらなる実施形態によると、プラスミノーゲンは、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇの用量で、かつ１日１回〜週１回の頻度で投与される。
【０１０８】
本発明は、プラスミノーゲン、より詳細には、ヒトＧｌｕ−プラスミノーゲンの使用に関し、これは、正常な非プラスミノーゲン欠損対象において約２．２日の半減期を有することが知られている。Ｇｌｕ−プラスミノーゲン組成物は、好ましくは、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、または約９５％を超える純度である高度に精製されたＧｌｕ−プラスミノーゲンを含む。プラスミノーゲンは、組換えにより産生し、または血漿からの精製により調製することができる。本明細書に記載の研究で使用されるプラスミノーゲンは、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００６／１２０４２３に記載の方法により調製された。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、放射性標識されていない。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、さらなるタンパク質を含まないかまたは実質的に含まない医薬組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、アルブミンを含まないかまたは実質的に含まない医薬組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、アプロチニンを含まないかまたは実質的に含まない医薬組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、トリプシンインヒビターを実質的に含まない医薬組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、セリンプロテアーゼインヒビターを含まないかまたは実質的に含まない医薬組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、プラスミンを含まないかまたは実質的に含まない医薬組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、サーファクタントを含まないかまたは実質的に含まない、例えば、０．０１ｍＭ未満のサーファクタントの濃度の医薬組成物に含まれる。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、及び約９８％以上の純度を有する医薬組成物に含まれる。本発明の別の実施形態では、プラスミノーゲンは、プラスミノーゲン以外のタンパク質の総量が、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満である医薬組成物に含まれる。
【０１１１】
本発明によると、『補給期間』は、変動し得る。一実施形態では、補給期間は、少なくとも４８、７２、９６、１２０、または１４４時間である。別の実施形態では、補給期間は、生存期間である。さらなる実施形態では、補給期間は、所望の臨床的利点が得られた時に停止する。任意に、さらなる臨床的利点が必要になると、別の補給期間が開始され得る。本発明によると、『補給期間』は、施術者により変動し、確立され得る。
【０１１２】
本開示では、プラスミノーゲン活性は、測定されたままで報告されるか、またはベースラインで調整された仕方で報告されるかのいずれかである。ベースライン調整されたプラスミノーゲン活性は、測定されたプラスミノーゲン活性からプラスミノーゲン補給が開始される前のプラスミノーゲン活性の値を引いた値である。プラスミノーゲン補給が開始する前のプラスミノーゲン活性は、０日目のまたは最初のプラスミノーゲン投与前のプラスミノーゲン活性である基礎プラスミノーゲン活性と呼ぶことができる。従って、ベースライン調整されたプラスミノーゲン活性は、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン投与に起因するプラスミノーゲン活性の増加のみを示す。
【０１１３】
一部の実施形態では、プラスミノーゲン量は、ＥＬＩＳＡ、比濁法、または放射免疫拡散法でプラスミノーゲン抗原を測定することにより計算される。
【０１１４】
本発明のプラスミノーゲン補給により生じるプラスミノーゲン活性の有効性は、上記のような臨床観察結果により示すことができ、Ｄ−ダイマーのレベルによっても示すことができる。Ｄ−ダイマーは、線維素を分解するプラスミノーゲンの活性に起因する線維素分解フラグメントである。増加したＤ−二量体レベルは、ｉ）病変の存在及びｉｉ）投与されたプラスミノーゲンの線維素溶解有効性を表す。
【０１１５】
一実施形態では、上記方法は、該対象がプラスミノーゲン欠損であるかどうか判定するために対象由来の試料のプラスミノーゲン活性を測定すること、及び、対象がプラスミノーゲン欠損である場合、プラスミノーゲン補給の方法を実施すること、または該対象の本明細書に記載のプラスミノーゲン欠損症を処置することを含む。
【実施例】
【０１１６】
次の実施例は、本発明の実施をさらに説明するが、それらを限定することを意図するものではない。
【０１１７】
実施例１：Ｇｌｕ−プラスミノーゲン製剤
Ｇｌｕ−プラスミノーゲンは、ＦＤＡ／ＥＭＡが認可したＵＳ  ｐｌａｓｍａ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｃｅｎｔｅｒｓから供給されたプールされたヒト血漿から高度（９５％を超える純度）に精製される。プラスミノーゲンモノマーは、９５％より多く存在する。Ｇｌｕ−プラスミノーゲンを、以前にＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００６／１２０４２３号に記載されているように調製した。
【０１１８】
ヒトプラスミノーゲンは、１バイアル当たり約７５ミリグラムの凍結乾燥プラスミノーゲンからなる。注入前に、バイアル中の凍結乾燥粉末を、静脈内注射のために１２．５ｍＬの水で再構成する。最終組成物は、許容されるタンパク質安定性、イオン強度、及びｐＨを提供するために、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グリシン、及びスクロースを含有する。
【０１１９】
実施例２ａ：Ｐｇ欠損ヒト対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの単回用量（２ｍｇ／ｋｇ）及びＰＫ
本明細書に記載の研究は、Ｉ型プラスミノーゲン欠損ヒト患者におけるヒトＧｌｕ−プラスミノーゲンの最初の研究である。この試験は、低プラスミノーゲン血症と診断された患者における第１相無作為化非盲検単回投与試験である。３人のヒト成人及び２人の青年は、静脈内（ＩＶ）注入により２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの単回用量を投与されている。注入時間は、１０分であった。
【０１２０】
プラスミノーゲンＰＫプロファイルを描くために、プラスミノーゲン活性及び抗原レベルを測定した。これらの血液試料を次の時点：スクリーニング（受診１回目、−１９日目）；投与直前のベースライン（受診２回目、０日目）；注入の完了の５〜１５分後、１時間後、６時間後（１日目）、２４時間後（受診３回目、２日目）、４８時間後（受診４回目、３日目）、７２時間後（受診５回目、４日目）、９６時間後（受診６回目、５日目）、１２０時間後（受診７回目、６日目）、１６８時間後（受診８回目、８日目）、及び２１６時間後（受診９回目、１０日目）で試験した。対象は、有害事象の収集、免疫原性試験、日常の安全性試験及び手順、及び最終的なウイルス安全性試験のために、受診１１回目（３１日目、経過観察の安全確認の受診）での投与の３０日後に再来している。有害事象は報告されていない。
【０１２１】
全対象のプラスミノーゲン抗原レベル及びプラスミノーゲン活性レベルは、スクリーニング（−１９日目）及び注入前（０日目）に測定され、表１で報告される。注入前に測定されたプラスミノーゲン活性レベルを使用して、薬物動態プロファイルのベースラインを決定する。プラスミノーゲン活性を、健康な対象のプールされた血漿からのプラスミノーゲン活性レベルに対する活性の百分率として計算した。Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）のＨｕｍａｎ  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ｔｏｔａｌ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ａｓｓａｙ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔキットを使用して、プラスミノーゲン抗原をＥＬＩＳＡアッセイで測定した。同じ対象で−１９日目及び０日目で観察されたプラスミノーゲン活性の変動性により明らかなように、一部の対象が比較的安定したままである対象内の内因性プラスミノーゲン活性レベルの変動があり得ることを認めることができる（表１）。
【表１】
2018533589.tif 000002
【０１２２】
プラスミノーゲン注入の後、ベースライン調整プラスミノーゲン活性レベルを得るために、ベースライン値を差し引くことにより、各対象のプラスミノーゲン活性レベルをそれら自体のベースライン値（０日目）で調整した。４８時間の間の各対象（細線）についての該ベースライン調整プラスミノーゲン活性レベルを、各時間点の平均値（白抜きの円）及びＰｈａｒｓｉｇｈｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのアプリケーションＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．４）で計算した予測薬物動態曲線と共に図５に示す。アプリケーションＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎは、試験対象及び実験パラメータの平均値を使用して、化合物のＰＫを予測するための１つ以上の式及び関連曲線を生成する。平均値と完全に対応するＰＫモデルを選択し、図５に示した（太線）。観察された平均値により、２ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの投与が、４８時間の間、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％（ベースラインに対して）増加した平均プラスミノーゲン活性レベルをもたらすことが確認される。
【０１２３】
実施例２ｂ：Ｐｇ欠損ヒト対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの単回用量（２ｍｇ／ｋｇ）及び有効性
実施例２ａに記載の第１相試験のうち、対象２は、右目の眼瞼に木質性結膜炎を有していた。０日目（注入前）及び１日目の病変の写真を、それぞれ、図７Ａ及び７Ｂに示す。木質性結膜炎により引き起こされるこぶは、プラスミノーゲン注入の２４時間後に吸収されていることが認められた。木質性結膜炎回帰の１症例は統計学的に有意ではないが、それにもかかわらず、この観察結果は、有望であり、現在のＧｌｕ−プラスミノーゲン補充療法の臨床効果の証拠を提供する。
【０１２４】
プラスミノーゲン投与の５〜１５分後から２日目までの、対象２のベースライン調整プラスミノーゲン活性レベルは、図７Ｃで報告する。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、少なくとも２日間、プラスミノーゲン活性を、その初期レベルより上に上昇させることに成功していることを認めることができる。図５に基づいて、１日当たりまたは２日毎に、プラスミノーゲン欠損対象の質量の約２ｍｇ／ｋｇの用量を投与することは、対象プラスミノーゲン活性レベルを、正常なプラスミノーゲン活性の約１０％増加させるのに十分であると結論付けることができ、それ故、それを、正常なプラスミノーゲン活性の５％または１％増加させることも十分であろう。
【０１２５】
実施例３：実施例２の単回投与の結果に基づく反復投与のモデル化
アプリケーションＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（実施例２ａを参照のこと）で決定された式に基づいて、任意の用量のプラスミノーゲン欠損対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの排泄の曲線（またはＰＫプロファイル）を予測することが可能である。９６時間にわたる２、６、及び１２ｍｇ／ｋｇの単回用量の投与に対する予測曲線を図６で報告する。
【０１２６】
この式に基づいて、異なる投与頻度：毎日、２日毎、週２回、及び週１回での反復用量について、予測が実施されている。この式を使用して、用量及び頻度の種々の組み合わせが評価されている。図８Ａ及び８Ｂは、それぞれ、２ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇの用量を毎日投与する場合のベースライン調整プラスミノーゲン活性を表す。図９Ａ及び９Ｂは、それぞれ、２ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量を１日おきに投与する場合のベースライン調整プラスミノーゲン活性を表す。図１０Ａ、１０Ｂ、及び１０Ｃは、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び１２ｍｇ／ｋｇの用量を週２回投与する場合のベースライン調整プラスミノーゲン活性を表す。図１１Ａ及び１１Ｂは、それぞれ、１２ｍｇ／ｋｇ及び４５ｍｇ／ｋｇの用量を毎週投与する場合のベースライン調整プラスミノーゲン活性を表す。これらの投与頻度及び用量のそれぞれに対して、定常状態の間のトラフ及びピークのレベルに対応するプラスミノーゲン活性のレベルを表２で報告する。
【表２】
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【０１２７】
これらの予測では、プラスミノーゲン活性のレベル（定常状態でのトラフレベル）をベースラインを超える正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％または少なくとも１０％上昇させるのに必要な最小用量を決定することが可能であった。ベースラインは、処置前の対象自身のプラスミノーゲン活性を表す。表２は、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１％の増加及び正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％の増加をもたらす用量及び頻度の組み合わせを決定するために有用である。トラフプラスミノーゲン活性レベルを正常なプラスミノーゲン活性の最低限、少なくとも１０％上昇させるのに必要な最小用量は、毎日の投与で約０．５ｍｇ／ｋｇ、１日おきの投与で約１．５ｍｇ／ｋｇ、１日おきの投与で約２．０ｍｇ／ｋｇ、週２回の投与で約６ｍｇ／ｋｇ、及び毎週の投与で約４５ｍｇ／ｋｇであることが判明している。トラフプラスミノーゲン活性レベルを正常なプラスミノーゲン活性の最低限、少なくとも１％上昇させるのに必要な最小用量は、週２回の投与で約２ｍｇ／ｋｇ、及び毎週の投与で約１２ｍｇ／ｋｇであることが判明している。明らかに、他の用量及び頻度の組み合わせを、この式により評価することができるが、表２で報告されている組み合わせにより、プラスミノーゲン活性レベルを最低限、少なくとも１％、５％、または１０％上昇させる組み合わせの範囲がよく理解される。
【０１２８】
表２は、用量及び頻度の各組み合わせから生じる対象の血漿（定常状態でのピークレベル）に達することができる最大プラスミノーゲン活性レベルに関する情報も提供する。反復投与の目標は、所望のレベルを超える（初期レベルを１％、５％、または１０％超える）プラスミノーゲン活性の維持を可能にする用量及び頻度の最良の組み合わせを見つけ、望ましくない高いピーク値に達することを回避し、かつ対象の服薬遵守に都合のよい投与頻度を得ることである。本症例では、副作用が、試験されている用量及び頻度の組み合わせで観察されていないので、臨床試験において、望ましくない高いピークレベルにまだ達していない。
【０１２９】
実施例４：Ｐｇ欠損ヒト新生児におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの反復用量
トルコ系男性は、典型的な木質性結膜炎を呈した後に、４週齢で、先天性低プラスミノーゲン血症と診断された。血清プラスミノーゲン活性レベルは、２％にはるか及ばず、診断は、ＰＬＧにおける新規ホモ接合スプライス部位変異（１５８７＋１Ｇ＞Ａ）を示す遺伝子検査により確定された。
【０１３０】
２ヶ月齢で、対象は、５日間の換気補助及び１ヶ月間の入院が必要である重篤な呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を患った。この時から、対象は、再発性呼吸器障害を有していた。４ヶ月齢から、対象を新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）２０ｍＬ／ｋｇ／週で処置した。１８ヶ月齢で、対象は、左主気管支及び右主気管支の双方において外方増殖性病変を有することが判明した。対象は、非侵襲的酸素吹送法に応答するチアノーゼを伴う急性重症呼吸困難の１つのインシデントを有していた。続いて、対象は、ＦＦＰが覆った気管支病変のレーザー除去を伴う気管支鏡検査を繰り返した。２０ヶ月齢で、気管支鏡検査の準備中に、対象は、急性チアノーゼ及び収縮不全を含む心停止のエピソードを有しており、３０分後に蘇生された。胸部Ｘ線写真は、左肺及び右下葉の無気肺を示した（図１２を参照のこと）。対象は、ＩＣＵに入れられ、換気補助及び循環補助の双方を必要とした。気管支鏡検査は、粘性分泌物（図１３Ａを参照のこと）及び気管内の閉塞性病変（図１３Ｂを参照のこと）を示している。大量の粘性肺分泌物を吸引した。心停止事象の６日後に、対象に、４ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの第１の用量、６ｍｇ／ｋｇの第２の用量、及び６．５ｍｇ／ｋｇの後続の用量を投与した。各用量は、４８時間毎に投与される。最初の１４４時間の間の、％で表したプラスミノーゲン活性測定値を図１４に示す。Ｇｌｕ−プラスミノーゲンの初回投与前の対象のベースラインプラスミノーゲン活性は、２１％であったことを認めることができ、これはおそらく以前のＦＦＰ療法によるものである。Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給後、膜の漸進的溶解及び一部点状出血を伴う外方増殖性病変が認められ、酸素要求量の減少と関連していた。木質眼病変の改善も観察された。Ｇｌｕ−プラスミノーゲン処置の４日後、対象から抜管したが、排気のために３６時間後に再挿管を必要とした。Ｇｌｕ−プラスミノーゲンの最初の用量を投与された１週間後、対象から再度抜管し、次に、対象は、正常に呼吸することができた。プラスミノーゲン補充は、１日おきに６．５ｍｇ／ｋｇのレジメンで継続されている。膜の漸進的溶解があり、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン処置の６週間後に見られた病変が大幅に低減した。この重篤な影響を受けた患者におけるＧｌｕ−プラスミノーゲン補給は、非常に有効であった。プラスミノーゲン欠損状態により引き起こされる全ての症状は、消失したか、または有意に低減したかのいずれかである。有意な副作用は、観察されなかった。対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲン補給の有効性は、観察された臨床的利点により示されている。
【０１３１】
補給されたＧｌｕ−プラスミノーゲンが線維素を効率的に分解しており、それ故、プラスミノーゲン欠損関連状態を積極的に処置していたことを示すために、Ｄ−ダイマーにおける含有量が測定されている。図１５は、Ｄ−ダイマーのプロファイル及び該対象におけるプラスミノーゲン補給から最初の１４４時間の間のプラスミノーゲン活性レベルのプロファイルを重ね合わせる。図１５は、Ｄ−ダイマーのピークがプラスミノーゲン活性のピークと共に強まることを示す。これにより、補給されたＧｌｕ−プラスミノーゲンが対象中で活性であったことが確認される。
【０１３２】
実施例５：Ｐｇ欠損ヒト対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの単回用量（６ｍｇ／ｋｇ）及びＰＫ
実施例２ａに記載の第１相試験は、１４歳から３８歳の範囲に及ぶ７人のヒト対象を含有するコホート番号２におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの６ｍｇ／ｋｇの単回用量の静脈内投与に伴い追跡されている。それらのプラスミノーゲン活性ベースラインを表３で報告する。
【表３】
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【０１３３】
１２０時間の間の各対象（細線）のベースライン調整プラスミノーゲン活性レベルを、各時点での平均値（白抜き円）及び得られる平均曲線（太線）と共に図１６に示す。観察された平均値により、６ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの投与が、９６時間の間、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％（ベースラインに対して）増加した平均プラスミノーゲン活性レベルをもたらすことが確認される。平均値から得られた曲線は、アプリケーションＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで決定された数式により確立された数式のパターンに従い（実施例２ａ）、これにより、該式がプラスミノーゲン欠損ヒトにおけるＧｌｕ−プラスミノーゲンのＰＫプロファイルを適切に表すことが確認される。
【０１３４】
個々の終末半減期は、決定されており、それは、コホート１では１４．５時間〜５３．３時間（２ｍｇ／ｋｇ）、及びコホート２では１７．２時間〜５０．０時間（６ｍｇ／ｋｇ）の範囲に及ぶ。大きな対象間変動が観察されたが、非線形動態の徴候はなかった。全ての対象に対し、データは示されていない。平均終末半減期は、２ｍｇ／ｋｇ用量（３５．６±１７．６時間）から６ｍｇ／ｋｇ用量（３５．７±１２．３時間）まで比較的一定であることが判明している。
【０１３５】
実施例６：Ｐｇ欠損ヒト対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの反復用量（６ｍｇ／ｋｇ）及びＰＫ
重要な第２相／第３相試験では、６ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲンの用量を、ｉ）２日毎若しくは１日おき（ｑｏｄ）またはｉｉ）３日毎（ｑ３ｄ）のいずれかの頻度で、９人のプラスミノーゲン欠損ヒト対象のコホートにおいて反復投与した。それらのプラスミノーゲン活性ベースラインを表４で報告する。
【表４】
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【０１３６】
毎週または２週毎に、プラスミノーゲン活性を、後続の用量の投与前に監視した。用量注入の前の該プラスミノーゲン活性は、対象における血漿中プラスミノーゲン活性プロファイルのトラフレベルを表す。対象０１−００１、０１−００２、０１−００６、０１−００７、０１−００８、０１−００９、及び０１−０１０のトラフレベルは、それぞれ、図１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３で示された分離されたグラフで報告される。点線は、それぞれの対象のベースライン値及び正常なプラスミノーゲン活性の１０％を表す。これは、得られる増加を正常なプラスミノーゲン活性の１０％の増加と容易に比較するために、各グラフに示されている。
【０１３７】
全ての対象では、トラフレベルを、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給から最初の１週間後（２週目と同一視される）に、正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％上昇させた。対象０１−００１は、２週目ではなく、３週目に監視され始めている。
【０１３８】
全対象（対象０１−００１を除く）では、トラフレベルは、監視されたＧｌｕ−プラスミノーゲン補給の全期間にわたって正常なプラスミノーゲン活性の１０％を超えて維持した。対象０１−００１では、トラフレベルは、１０週目に３０％まで低下し、これは、自体のベースライン値より１％上を表し、次の監視された週（１２週目）に戻った。８週目及び１０週目の間に、この対象の処置が中止されており、これは、おそらく、プラスミノーゲン活性レベルが低下して、補給が再開された後に戻った理由である。それ故、３日毎（ｑ３ｄ）の６ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲン補給は、プラスミノーゲン活性を、補給期間にわたって正常なプラスミノーゲン活性に少なくとも１％、より詳細には、補給期間にわたって正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％首尾よく上昇させて、維持している。
【０１３９】
さらに、２日毎（ｑｏｄ）の６ｍｇ／ｋｇのＧｌｕ−プラスミノーゲン補給はまた、プラスミノーゲン活性を、補給期間にわたって正常なプラスミノーゲン活性に少なくとも１％、より詳細には、補給期間にわたって正常なプラスミノーゲン活性の少なくとも１０％首尾よく上昇させて、維持している。
【０１４０】
本明細書に記載されているように、蓄積期間は一般に、対象の血漿中の化合物の半減期の３〜５倍まで持続する。第１相試験のプラスミノーゲン欠損対象では、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンの半減期は、約３５．７時間または１．５日であると決定されている（実施例５を参照のこと）。従って、決定された半減期に基づいて、蓄積期間は、１０７時間（４．５日）〜１７９時間（７．４日）かかるであろう。定常状態は、補給期間の開始の約１週間後に開始することが、図１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３で観察することができる。これは、プラスミノーゲン欠損対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの半減期と共に強まり、これは、本明細書で決定されている。さらに加えて、図４で説明されたような理論とはわずかに異なる観察されたトラフレベル曲線をもたらす多くの要因のために、時々、個々の対象におけるプラスミノーゲンの消費の変動性がある。平均値により、観察結果が理論に近づけられる（示さず）。
【０１４１】
実施例７：Ｐｇ欠損ヒト対象におけるＧｌｕ−プラスミノーゲンの反復用量量（６ｍｇ／ｋｇ）及び有効性
本発明のＧｌｕ−プラスミノーゲン補給の１つの目標は、少なくとも１つのプラスミノーゲン欠損関連症状を低減及び／または処置するのに有効なＧｌｕ−プラスミノーゲン補給を提供することである。第２相の対象を、０日目、４週目、８週目、及び／または１２週目の、それらの目に見える病変（表５）、全体的改善（表６）、及び生活の質（表６）について監視した。
【表５】
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【０１４２】
目に見える病変の監視から、一部の病変が、例えば、対象０１−０１０において低減しており、または例えば、対象０１−００１、０１−００２、０１−００６、及び０１−００８において４週目に完全に除去されており、または対象０１−００９では生じていないと認めることができ、これらは、０日目に目に見える病変がなかった。それ故、本発明のＧｌｕ−プラスミノーゲン補給は、プラスミノーゲン欠損対象において、病変を低減させ、病変を処置し、または病変を予防する。
【表６】
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【０１４３】
図２４に詳述されている質問及び回答を使用して、全体的な改善を評価した。
【０１４４】
表６では、ほとんどの対象が、４週目で臨床全般印象の大きな改善を経験していることを認めることができ、これは、依然として、監視期間の全期間にわたって改善されている。より詳細には、ＣＧＩスコアは、変化していない対象０１−００７を除いて、『非常に改善』または『大幅に改善』のいずれかであった。それ故、プラスミノーゲンの補給は、悪化した臨床全般印象を改善するのに成功している。
【０１４５】
あらゆる患者の生活の質の評価に一般に使用される、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより開発された尺度を使用することにより、生活の質を評価した。生活の質度は、図２５に詳述されている。
【０１４６】
表６では、まだ毎日仕事に行っていないか、または通常の毎日の活動を有していた人々（スコア１０）の生活の質は、４週目に改善しており、かつそれらのうちの１人の場合、生活の質は、８週目に改善を続けていることを認めることができる。０日目のスコアが１０である対象の場合、対象は、監視期間中、良好な生活の質を維持している。それ故、Ｇｌｕ−プラスミノーゲン補給が悪化した生活の質または１０未満の生活の質スコアを有する対象の生活の質を改善することを結論付けることができる。
【０１４７】
見出しは、参照のために、かつ特定のセクションの場所を見つけるのを支援するために、本明細書に含まれる。これらの見出しは、本明細書に記載の概念の範囲を限定するものではなく、これらの概念は、明細書全体を通して、他のセクションに適用可能であり得る。従って、本発明は、本明細書に示されている実施形態に限定するものではないが、本明細書に開示の原理及び新規な特徴と一致する最も広い範囲が許されるべきである。単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈に別途明示のない限り、対応する複数指示物を含む。別途表記のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性などを表す全ての数字は、全ての場合で「約」という用語により修飾されるものとして理解されるべきである。控えめに言っても、各数値パラメータは少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、かつ通常の丸め手法を適用することにより解釈されるべきである。従って、反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、得ようとする特性に応じて変動し得る近似値である。広範囲の実施形態を示す数値範囲及びパラメータが近似値であるにも関わらず、具体的な実施例に示される数値は可能な限り正確に報告される。しかし、任意の数値は本質的に、実験、試験測定、統計分析などの変動に起因する特定の誤差を含有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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