(57)【要約】  本開示は、一般に、免疫調製剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が、本明細書で提示される。本開示はさらに、癌および感染症などの様々な疾患の治療に有用な、本開示に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。当該化合物は、式（Ｉ）：2018534282.tif 000948であり、ここで、Ｒ２は（ＩＩ）：2018534282.tif 000949および（ＩＩＩ）：2018534282.tif 000950から選択される。
2018534282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018534282.tif 000919
［式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｚは水素、−ＣＨ３、または−ＯＲ１であり；ここで、
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｘは水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、１または２個のハロ基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２】
2018534282.tif 000920
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２つの基で適宜置換されていてもよいピペリジニルから選択され；
Ｒｇは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１個のシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１個のハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、テトラヒドロピラン、および
【化３】
2018534282.tif 000921
から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ｑは０、１、２、３または４であり、
ｔ、ｚおよびＲｚは以下に定義され；
Ａは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、ここで、それぞれの基は左側がＲ２に結合し、右側がフェニル環に結合するものとして示され；
Ｒ２は
【化４】
2018534282.tif 000922
から選択され；ここで
Ｒｍは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
【化５】
2018534282.tif 000923
ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキルおよび
【化６】
2018534282.tif 000924
から選択され；
Ｒｎは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、および
【化７】
2018534282.tif 000925
から選択され；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、および
【化８】
2018534282.tif 000926
から選択され；
ＲＬは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ５０は水素、−（ＣＨ２）ｎＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔＮＲｃＲｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、１または２個のさらなるヒドロキシ基で適宜置換されていてもよい）、
【化９】
2018534282.tif 000927
【化１０】
2018534282.tif 000928
から選択され；
ｎは１、２、３、または４であり；
ｔは０、１、２、３、または４であり；
ｗは１、２、３または４であり、ＺがＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である場合、ｗは３または４であり；
ｚは１、２、または３であり；
Ｒ８０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲｚは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、モルホリニル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｅＲｆ、（ＮＲｅＲｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソ、フェニル、およびフェニルＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ４アルキルのフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立して選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ２−Ｃ４アルケニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから独立して選択され、ここで、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；アリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール部分、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルのシクロアルキル部分、並びにヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルのヘテロシクリル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびハロから独立して選択される１、２、または３個の基で、それぞれ適宜置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび
【化１１】
2018534282.tif 000929
から選択される環を形成し；
ＱはＳ、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、およびＮＲｐから選択され；ここで、Ｒｐは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミドＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミドＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジニル、およびメトキシで適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６、およびＲ５０のうち１つは水素以外であり；
Ｒ７は水素または
【化１２】
2018534282.tif 000930
であり；ここで、ｎ、ｚ、ｔ、およびＲｚは、前記のＲ６で定義される通りであり；但し、ＲＬおよびＲ７のうち１つは水素以外であり；
それぞれのＲ３は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｐＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｑＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｑＲ８から選択され；ここで
Ｒ１００およびＲ１０１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびさらにヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；あるいは、Ｒ１００およびＲ１０１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、カルボキシ基で適宜置換されていてもよい６員環を形成し；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒｑは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、第二のヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、およびシアノ基で適宜置換されていてもよいピリジニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、カルボキシＣ２−Ｃ６アルケニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルのアルキル部分は、１個のヒドロキシまたはフェニル基で適宜置換されていてもよく、フェニル基はさらにヒドロキシ基で適宜置換されていてもよい）、；
【化１３】
2018534282.tif 000931
から選択され；
Ｒｗは−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ９は水素、ベンジル、およびメチルから選択され；
それぞれのＲ９’は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびベンジルから選択され；
Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択されるか、
あるいは
Ｒ８およびＲｑはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１４】
2018534282.tif 000932
から選択される環を形成し；ここで
ｓは０、１、または２であり；
ｚは１、２、または３であり；
Ｑ’はＣＨＲ１３’’、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ、およびＮＣＨ３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２’は水素、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１３’は、水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択され；
Ｒ１３’’はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、および−ＣＯ２Ｈから選択され；
それぞれのＲ１４はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、およびフェニルオキシカルボニルから独立して選択され、ここで、フェニルはニトロ基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから独立して選択され；
Ｒ１６はトリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、およびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｚが−ＯＲ１であり；ここで
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルケニル；ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｘは−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、１または２個のハロ基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１５】
2018534282.tif 000933
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピペリジニル、水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１個の基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択され；
Ｒｇは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、ｑは０、１、２、３、または４である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｒ３がハロである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａが−ＣＨ２Ｏ−である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２が
【化１６】
2018534282.tif 000934
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ｎが１であり、ＡｒがＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピリジニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ＹおよびＲ５が−ＣＨ３およびハロから独立して選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ５０のうち１つが水素であり、もう一方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄおよび
【化１７】
2018534282.tif 000935
から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が
【化１８】
2018534282.tif 000936
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化１９】
2018534282.tif 000937
［式中、
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；ここで
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｘは水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化２０】
2018534282.tif 000938
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピペリジニルから選択され、
Ｒｇは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１個のシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１個のハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、ｑは０、１、２、３、または４であり；
Ｒ２は
【化２１】
2018534282.tif 000939
から選択され；ここで、
ＲｍおよびＲｎは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ５およびＲＬは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
【化２２】
2018534282.tif 000940
から選択され；ここで
ｎは１、２、３、または４であり；
ｔは０、１、２、または３であり；
ｚは１、２、または３であり；
それぞれのＲｚはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｅＲｆ、（ＮＲｅＲｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、およびフェニルＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ２−Ｃ４アルケニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ここで、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；アリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール部分、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルのシクロアルキル部分、およびヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびハロから独立して選択される１、２または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび
【化２３】
2018534282.tif 000941
から選択される環を形成し；
ＱはＳ、Ｏ、およびＮＲｐから選択され；ここで、Ｒｐは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミドＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミドＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジニル、およびメトキシで適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
但し、Ｒ５およびＲ６のうち１つは水素以外であり；
Ｒ７は水素または
【化２４】
2018534282.tif 000942
であり；ここで、ｎ、ｚ、ｔ、およびＲｚは、Ｒ６において前記で定義される通りであり；但し、ＲＬおよびＲ７のうち１つは、水素以外であり；
それぞれのＲ３は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｑＲ８から選択され、ここで
ｐは０、１、２、または３であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒｑは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびベンジルから選択され；
Ｒ８は
【化２５】
2018534282.tif 000943
から選択され；ここで、
Ｒｗは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ９は水素、ベンジル、およびメチルから選択され；
それぞれのＲ９’は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびベンジルから選択され；
Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは
Ｒ８およびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２６】
2018534282.tif 000944
から選択される環を形成し；ここで
ｓは０、１、または２であり；
ｚは１、２、または３であり；
Ｑ’はＣＨＲ１３’、Ｓ、Ｏ、−Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ、およびＮＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は水素、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６から選択され；
Ｒ１３は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ１３’はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、および−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および−ＮＲｃ’Ｒｄ’から選択され；ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから独立して選択され；
Ｒ１６はトリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、およびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される］
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−アクリルアミドプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−アクリルアミドプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アクリルアミド；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（（（１Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（（（１Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１）；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（ジアステレオマー１）；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（ジアステレオマー２）；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー２）；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１）；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１）；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−カルボキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（Ｅ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−メチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−カルボキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−カルボキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−モルホリノプロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−（３−（３’−（（４−（（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタｎ−５−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（２−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（３Ｓ）−１−（３−（３’−（（４−（（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
３−（（３−（３’−（（４−（（（３−アミノ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−（３−（３’−（（４−（（（Ｒ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（２Ｓ）−１−（３−（３’−（（４−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−モルホリノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−（３−（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−５−グアニジノペンタン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−シアノ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−シアノ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−シアノ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’，５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、２ＴＦＡ；
５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’，６’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’，６’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’，６’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’，６’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’，６’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｄ−セリン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
メチル  １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｄ−セリン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
エチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
エチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
エチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−フルオロ−３’−（３−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−３−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；
１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−３−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３−クロロベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）（エチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（エチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
２０８８：Ｎ−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２，６−ジクロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（３−（（２’，６’−ジクロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（２，５−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（シクロプロピルメチル）（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（シクロプロピルメチル）（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（（（３Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（（（３Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（２−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ヒドロキシベンジル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；
５−（（４−クロロ−２−（（（１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（３−モルホリノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（２’−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−５−（２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）エチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（２−（アリルオキシ）−５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イミノエトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−５−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（３−メチルブト−２−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−（（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウム；
Ｎ−（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（１−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
１−（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（シクロプロピルメチル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（１−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（１−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
１−（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
４−ニトロフェニル （Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート；
（Ｒ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−５’−（フェニルエチニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］  オクタン−８−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（１ｓ，５ｓ）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（３−シアノベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−モルホリノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート、２ＴＦＡ；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３−シアノベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−モルホリノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（３−シアノベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（２−フェニルモルホリノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（（（３’−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−グアニジノブチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）アミノ）−５−グアニジノペンタン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（５−（（３’，５’−ビス（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（４−（（３’，５’−ビス（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（４−（（３’，５’−ビス（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−エチル ２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート；
メチル （Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート；
メチル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−２−メチルピペリジン−２−カルボキシレート；
２−（（３−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（アジリジン−１−カルボニル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−エチル−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−エチル−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，２，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，２，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（エチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）モルホリン−３−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−エチル−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
３’−（（２−クロロ−５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−エチル−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）モルホリン−３−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−Ｎ，２，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
３’−（（２−クロロ−５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，２，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジメチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジメチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジメチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジメチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ，２，２’−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ，２，２’−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジメチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジエチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジエチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジエチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジエチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジエチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（ジエチルカルバモイル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−プロリン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）モルホリン−３−カルボン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン；
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−３−アミノ−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（２−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−６−メチルベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（２−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−６−メチルベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−６−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メチルベンジル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−６−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メチルベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（２−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−クロロ−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−６−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メチルベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（エチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン；
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（３’−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−１−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ホモセリン；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン；
５−（（４−クロロ−２−（１−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）エチル）−５−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン；
５−（（４−クロロ−２−（１−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）エチル）−５−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−Ｌ−セリン；
（Ｒ）−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）グリシン；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−スレオニン；
（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−バリン；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−フェニルアラニン；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−ロイシン；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）ペント−４−エン酸；
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−フェニル酢酸；
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−チロシン；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，４−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，４−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，４−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，４−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（Ｅ）−２−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ビニル）−２−メトキシベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（２−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）−２−メトキシベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルカルボキサミド）−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール；および
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−３−（（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−（３−（３’−（（４−（（（Ｓ）−３−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；および
５−（（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
メチル １−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−２−メチルピペリジン−２−カルボキシレート；
１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；および
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（フェネチル）アミノ）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（３−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（２−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；および
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アクリルアミド；
（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メチルベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；および
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−メチルベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
【化２７】
2018534282.tif 000945
【化２８】
2018534282.tif 000946
【化２９】
2018534282.tif 000947
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療を必要とする対象の免疫応答の増強、刺激、調節、および／または増加方法であって、対象に治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩よりも前、後または同時に、さらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
さらなる薬剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、および／または免疫応答調整剤である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする対象の癌細胞の成長、増殖または転移を抑制する方法であって、対象に治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２２】
癌が黒色腫、腎細胞癌、扁平上皮非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道癌、消化管癌および乳癌、並びに造血器腫瘍から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療を必要とする対象の感染性疾患を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項２４】
感染性疾患がウイルスによって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ウイルスが、ＨＩＶ、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、肝炎Ｄ、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、およびインフルエンザから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療を必要とする対象の敗血症性ショックを治療する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６２／２４２，０７２号（２０１５年１０月１５日）の利益を主張する、米国非仮特許出願第１５／２９０，１６７号（２０１６年１０月１１日）の優先権を主張し、それらの全体が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は一般に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提示される。本開示はさらに、癌および感染症などの様々な疾患の治療に有用な、本開示に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
プログラム死−１（ＣＤ２７９）は、そのリガンド、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）またはＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）のいずれかに結合した場合に、Ｔ細胞受容体からの活性化シグナルを抑制することが示されている、Ｔ細胞上の受容体である（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｉｍｍ．２００７）。ＰＤ−１発現Ｔ細胞がそのリガンドを発現している細胞に接触した場合、増殖、サイトカイン分泌、および細胞溶解活性などの抗原性刺激への応答における機能的な活性が減少する。ＰＤ−１／ＰＤ−リガンド相互作用は、感染または腫瘍を消散する間、または自己寛容を発達させる間、免疫応答を下方制御する（Ｋｅｉｒ Ｍｅ， Ｂｕｔｔｅ ＭＪ， Ｆｒｅｅｍａｎ ＧＪ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００８；２６：Ｅｐｕｂ）。腫瘍疾患または慢性感染の間に生じるものなどの慢性抗原刺激は、高レベルのＰＤ−１を発現し、慢性抗原に対する活性に関して機能不全であるＴ細胞を生じる（Ｋｉｍ ａｎｄ Ａｈｍｅｄ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍ，２０１０においてまとめられている）。これは、「Ｔ細胞の疲弊」と呼ばれる。Ｂ細胞はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−リガンド抑制および「疲弊」を示す。
【０００４】
ＰＤ−Ｌ１はまた、ＣＤ８０と相互作用することが示されている（Ｂｕｔｔｅ ＭＪ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２７：１１１−１２２（２００７））。免疫細胞で発現しているＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０の相互作用は、阻害性のものであることが示されている。この相互作用の阻害は、この阻害性相互作用を抑制することが示されている（Ｐａｔｅｒｓｏｎ ＡＭ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８７：１０９７−１１０５（２０１１）； Ｙａｎｇ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ａｕｇ １；１８７（３）：１１１３−９（２０１１））。
【０００５】
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体を用いたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断によって、多くの系においてＴ細胞の活性化を回復させ、増大させることが示されている。進行癌を有する患者は、ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体を用いた治療で利益を得る（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２）。腫瘍の前臨床動物モデルによって、モノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断は免疫応答を増強し、多くの組織的に異なる腫瘍に対して免疫応答を生じることが示された（Ｄｏｎｇ Ｈ， Ｃｈｅｎ Ｌ． Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００３； ８１（５）：２８１-２８７； Ｄｏｎｇ Ｈ， Ｓｔｒｏｍｅ ＳＥ， Ｓａｌａｍｏａ ＤＲ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００２； ８（８）：７９３−８００）。
【０００６】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用への干渉はまた、慢性感染系におけるＴ細胞活性の増強を示している。慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染のマウスはまた、ＰＤ−Ｌ１の遮断によって改善されたウイルスクリアランスおよび回復した免疫を示す（Ｂａｒｂｅｒ ＤＬ， Ｗｈｅｒｒｙ ＥＪ， Ｍａｓｏｐｕｓｔ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ２００６； ４３９（７０７７）：６８２−６８７）。ＨＩＶ−１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する防御の増強と、ウイルス性のＣＤ４＋ Ｔ細胞枯渇の減少を示す（Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３）。ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体を介したＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の遮断によって、ＨＩＶ患者（Ｄａｙ， Ｎａｔｕｒｅ ２００６；Ｐｅｔｒｏｖａｓ， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２００６；Ｔｒａｕｔｍａｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ２００６；Ｄ’Ｓｏｕｚａ， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００７；Ｚｈａｎｇ， Ｂｌｏｏｄ ２００７；Ｋａｕｆｍａｎｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍ． ２００７；Ｋａｓｕ，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１０；Ｐｏｒｉｃｈｉｓ， Ｂｌｏｏｄ ２０１１）、ＨＣＶ患者［Ｇｏｌｄｅｎ−Ｍａｓｏｎ， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ２００７；Ｊｅｕｎｇ， Ｊ． Ｌｅｕｋ． Ｂｉｏｌ． ２００７；Ｕｒｂａｎｉ， Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００８；Ｎａｋａｍｏｔｏ， ＰＬｏＳ Ｐａｔｈ． ２００９；Ｎａｋａｍｏｔｏ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００８］、またはＨＢＶ患者（Ｂｏｎｉ， ，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ２００７；Ｆｉｓｉｃａｒｏ， Ｇａｓｔｒｏ． ２０１０；Ｆｉｓｉｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２０１２；Ｂｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏ．， ２０１２；Ｐｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐ， ２０１２；Ｒａｚｉｏｒｒｏｕｇｈ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００９；Ｌｉａｎｇ， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏ． ２０１０；Ｚｈａｎｇ， Ｇａｓｔｒｏ． ２００８）からのＴ細胞に対するインビトロでの抗原特異的機能を回復させることができる。
【０００７】
ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断もまた、免疫を刺激することが示されている（Ｙａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ａｕｇ １；１８７（３）：１１１３−９（２０１１））。ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の阻害に起因する免疫刺激は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用のさらなる遮断との組み合わせによって増強されることが示されている。
【０００８】
免疫細胞の表現型における変化は、敗血症性ショックの重要な因子であると仮定されている（Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ、ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１３））。これらとしては、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１の上昇した量、並びにＴ細胞アポトーシスが挙げられる（Ｇｕｉｇｎａｎｔ， ｅｔ ａｌ， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ（２０１１））。ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、免疫細胞アポトーシスの量を減少させることができる（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ（２０１１））。さらに、ＰＤ−１発現を欠いたマウスは、野生型マウスよりも敗血症性ショック症状に対して耐性がある（Ｙａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ．． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ａｕｇ １；１８７（３）：１１１３−９（２０１１））。研究によって、抗体を用いたＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断が非適切な免疫応答を抑制し、疾患症状を改善することが明らかになっている。
【０００９】
慢性的な抗原への免疫応答の増強に加えて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断は、慢性感染との関連での治療ワクチン接種などのワクチン接種に対する応答を高めることも示されている（Ｓ．Ｊ．Ｈａ， Ｓ．Ｎ．Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ｅ．Ｊ．Ｗｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｖｏｌ．２０５，ｎｏ．３，ｐｐ．５４３−５５５，２００８．；Ａ．Ｃ．Ｆｉｎｎｅｆｒｏｃｋ， Ａ．Ｔａｎｇ， Ｆ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ．１８２，ｎｏ．２， ｐｐ．９８０−９８７，２００９；Ｍ．−Ｙ．Ｓｏｎｇ， Ｓ．−Ｈ． Ｐａｒｋ， Ｈ．Ｊ． Ｎａｍ， Ｄ．−Ｈ． Ｃｈｏｉ， ａｎｄ Ｙ．−Ｃ． Ｓｕｎｇ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ， ｖｏｌ．３４， ｎｏ．３，ｐｐ．２９７−３０６，２０１１）。
【００１０】
ＰＤ−１経路は、慢性感染および腫瘍疾患の間の慢性抗原刺激によって生じるＴ細胞の疲弊における、重要な阻害性分子である。ＰＤ−Ｌ１タンパク質を標的にすることによるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断は、腫瘍または慢性感染におけるワクチン接種に対する応答の増強など、インビトロおよびインビボの抗原特異性Ｔ細胞免疫機能を回復させることが示されている。
したがって、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１またはＣＤ８０のいずれかとの相互作用を遮断する薬剤が望まれている。
【００１１】
出願人は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１およびＣＤ８０との相互作用の阻害剤としての活性を有し、そのため、治療ワクチンなどの、癌または感染における免疫を増強させるための治療的投与に有用でありうる、有力な化合物を発見した。これらの化合物は、それらの薬物利用可能性に重要な、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用であることが提示される。
【００１２】
第１の局面において、本開示は式（Ｉ）：
【化１】
2018534282.tif 000003
［式中、
ｍは０、１、または２であり；
Ｚは水素、−ＣＨ３、または−ＯＲ１であり；ここで、
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｘは水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、１または２個のハロ基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２】
2018534282.tif 000004
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒｇは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、テトラヒドロピラン、および
【化３】
2018534282.tif 000005
から独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、ｑは０、１、２、３、または４であり、ｔ、ｚ、およびＲｚは以下に定義され；
【００１３】
Ａは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、ここで、それぞれの基は左側がＲ２に結合し、右側がフェニル環に結合するものとして示され；
Ｒ２は
【化４】
2018534282.tif 000006
から選択され；ここで
Ｒｍは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
【化５】
2018534282.tif 000007
ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキルおよび
【化６】
2018534282.tif 000008
から選択され；
Ｒｎは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、および
【化７】
2018534282.tif 000009
から選択され；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、および
【化８】
2018534282.tif 000010
から選択され；
ＲＬは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
【００１４】
Ｒ６およびＲ５０は、水素、−（ＣＨ２）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔＮＲｃＲｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、１または２個のさらなるヒドロキシ基で適宜置換されていてもよい）、
【化９】
2018534282.tif 000011
【化１０】
2018534282.tif 000012
から選択され；
ｎは１、２、３、または４であり；
ｔは０、１、２、３、または４であり；
ｗは１、２、３、または４であり、但し、ＺがＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である場合、ｗは３または４であり；
ｚは１、２、または３であり；
【００１５】
Ｒ８０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲｚは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、モルホリニル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｅＲｆ、（ＮＲｅＲｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソ、フェニル、およびフェニルＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、フェニルおよびフェニルＣ１−Ｃ４アルキルのフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロから独立して選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ２−Ｃ４アルケニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから独立して選択され、ここで、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される、１または２個の基で適宜置換されていてもよく；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される、１または２個の基で適宜置換されていてもよく；アリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール部分、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルのシクロアルキル部分、並びにヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルのヘテロシクリル部分は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびハロから独立して選択される、１、２または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび
【化１１】
2018534282.tif 000013
から選択される環を形成し；
【００１６】
ＱはＳ、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、およびＮＲｐから選択され；ここで、Ｒｐは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミドＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミドＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジニル、およびメトキシで適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６、およびＲ５０のうちの１つは水素以外であり；
Ｒ７は水素または
【化１２】
2018534282.tif 000014
であり；ここで、ｎ、ｚ、ｔ、およびＲｚは、前記のＲ６において定義されるものであり；但し、ＲＬおよびＲ７のうち１つは水素以外であり；
それぞれのＲ３は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｑＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｑＲ８から選択され；ここで
Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、適宜さらにヒドロキシ基で置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；あるいは、Ｒ１００およびＲ１０１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜カルボキシ基で置換されていてもよい６員環を形成し；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒｑは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、第２のヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、およびシアノ基で適宜置換されていてもよいピリジニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され；
【００１７】
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、カルボキシＣ２−Ｃ６アルケニル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（ここで、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルのアルキル部分は、１個のヒドロキシまたはフェニル基で適宜置換されていてもよく、フェニル基はさらに、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよい）；
【化１３】
2018534282.tif 000015
から選択され；
Ｒｗは−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ９は水素、ベンジル、およびメチルから選択され；
それぞれのＲ９’は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびベンジルから選択され；
Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され、
あるいは
Ｒ８およびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１４】
2018534282.tif 000016
から選択される環を形成し；ここで
ｓは０、１、または２であり；
ｚは１、２、または３であり；
Ｑ’は、ＣＨＲ１３’’、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ、およびＮＣＨ３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１２’は、水素、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６から独立して選択され；
【００１８】
Ｒ１３およびＲ１３’は、水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択され；
Ｒ１３’’はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、および−ＣＯ２Ｈから選択され；
それぞれのＲ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、およびフェニルオキシカルボニルから独立して選択され、ここで、フェニルはニトロ基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから独立して選択され；
Ｒ１６はトリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、およびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提示する。
【００１９】
第１の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、
Ｚは−ＯＲ１であり；ここで
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルケニル；ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、１または２個のハロ基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１５】
2018534282.tif 000017
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピペリジニル、水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１個の基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択され、
Ｒｇは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、ｑは０、１、２、３、または４である。
【００２０】
第２の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ３はハロである。第３の実施態様において、Ａは−ＣＨ２Ｏ−である。第４の実施態様において、Ｒ２は
【化１６】
2018534282.tif 000018
である。第５の実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここで、ｎは１であり、ＡｒはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピリジニルである。第６の実施態様において、ＹおよびＲ５は−ＣＨ３およびハロから独立して選択される。第７の実施態様において、Ｒ６およびＲ５０のうち１つは、水素であり、もう一方は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄおよび
【化１７】
2018534282.tif 000019
から選択される。
【００２１】
第８の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、
Ｚは−ＯＲ１であり；ここで
Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルケニル；ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｘは−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、１または２個のハロ基で適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１８】
2018534282.tif 000020
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピペリジニル、水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１つの基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択され、
Ｒｇは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、ｑは０、１、２、３、または４であり；
ｍは１であり；
Ｒ３はハロであり；
Ａは−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２は
【化１９】
2018534282.tif 000021
である。
【００２２】
第二の局面において、本開示は式（ＩＩ）：
【化２０】
2018534282.tif 000022
［式中、
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ１は水素、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＸ、および−（ＣＨ２）ｎＡｒから選択され；ここで、
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｘは水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化２１】
2018534282.tif 000023
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいピロリドニル、並びにＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいピペリジニルから選択され、
Ｒｇは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルから選択され；ここで、それぞれの環は適宜、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミド、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基で適宜置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基で適宜置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロール、およびテトラヒドロピランから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、ｑは０、１、２、３、または４であり；
【００２３】
Ｒ２は
【化２２】
2018534282.tif 000024
から選択され、ここで
ＲｍおよびＲｎは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、およびハロから選択され；
Ｒ５およびＲＬは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
【化２３】
2018534282.tif 000025
から選択され；ここで
ｎは１、２、３、または４であり；
ｔは０、１、２、または３であり；
ｚは１、２、または３であり；
それぞれのＲｚは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミド、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲｅＲｆ、（ＮＲｅＲｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、およびフェニルＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
【００２４】
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ２−Ｃ４アルケニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ここで、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される、１または２個の基で適宜置換されていてもよく；アリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール部分、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルのシクロアルキル部分、およびヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびハロから独立して選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび
【化２４】
2018534282.tif 000026
から選択される環を形成し；
ＱはＳ、Ｏ、およびＮＲｐから選択され；ここで、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミドＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミドＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミドＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジニル、およびメトキシで適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
但し、Ｒ５およびＲ６のうち１つは水素以外であり；
Ｒ７は水素または
【化２５】
2018534282.tif 000027
であり；ここで、ｎ、ｚ、ｔ、およびＲｚはＲ６において前記で定義される通りであり；但し、ＲＬおよびＲ７のうち１つは水素以外であり；
それぞれのＲ３は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
【００２５】
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｑＲ８から選択され、ここで
ｐは０、１、２、または３であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒｑは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびベンジルから選択され；
Ｒ８は
【化２６】
2018534282.tif 000028
から選択され；ここで
Ｒｗは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ９は水素、ベンジル、およびメチルから選択され；
それぞれのＲ９’は水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびベンジルから選択され；
Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは
Ｒ８およびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２７】
2018534282.tif 000029
から選択される環を形成し；ここで
ｓは０、１、または２であり；
ｚは１、２、または３であり；
Ｑ’はＣＨＲ１３’、Ｓ、Ｏ、−Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ、およびＮＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は水素、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６から選択され；
Ｒ１３は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ１３’はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、および−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および−ＮＲｃ’Ｒｄ’から選択され；ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから独立して選択され；
Ｒ１６はトリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジメチルアミノ、およびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択される］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提示する。
【００２６】
第１、２の局面の第１の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提示し、ここで、Ｒ１は水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１つの基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択される。
第２の局面の第２の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、Ｒ１は水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１つの基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択され、Ｒ２は
【化２８】
2018534282.tif 000030
である。
【００２７】
第２の局面の第３の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここでＲ１は水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１つの基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択され；Ｒ２は
【化２９】
2018534282.tif 000031
であり；Ｒ５は水素である。
【００２８】
第２の局面の第４の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここでＲ１は水素、メトキシ、並びにメチルスルホニル、アミド、およびシアノから選択される１つの基で置換された−（ＣＨ２）ピリジニルから選択され；Ｒ２は
【化３０】
2018534282.tif 000032
であり；Ｒ６は水素である。
【００２９】
第２の局面の第５の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、Ｒ２は
【化３１】
2018534282.tif 000033
である。
【００３０】
第２の局面の第６の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提示し、ここで、Ｒ２は
【化３２】
2018534282.tif 000034
であり、ＲＬは水素である。
【００３１】
第２の局面の第７の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、Ｒ２は
【化３３】
2018534282.tif 000035
であり、Ｒ７は水素である。
【００３２】
第３の局面において、本開示は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提示する。
第４の局面において、本開示は治療を必要とする対象の免疫応答の増強、刺激、調節および／または増加方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む前記方法を提示する。第４の局面の第１の実施態様において、当該方法はさらに、式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩よりも前、後、または同時に、さらなる薬剤を投与することを含む。第２の実施態様において、さらなる薬剤は抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、および／または免疫応答調整剤である。
【００３３】
第５の局面において、本開示は治療を必要とする対象の癌細胞の成長、増殖、または転移を抑制する方法であって、対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩を投与することを含む前記方法を提示する。第１の実施態様において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、扁平上皮非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、大腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳癌、並びに造血器腫瘍から選択される。
【００３４】
第６の局面において、本開示は治療が必要な対象の感染性疾患を治療する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提示する。第６の局面の第１の実施態様において、感染性疾患はウイルスによって引き起こされる。第２の実施態様において、ウイルスはＨＩＶ、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、肝炎Ｄ、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、およびインフルエンザから選択される。
【００３５】
第７の局面において、本開示は、治療を必要とする対象の敗血症性ショックを治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提示する。
第８の局面において、本開示は、治療剤として用いるための式（Ｉ）の化合物または（ＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を提示する。
【００３６】
本明細書で別段の定めがない限り、単数形で記載されたものは、複数形もまた含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、いずれか１つ、または１つ以上をいいうる。
本明細書で用いられる表現「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」は、少なくとも１つの化合物、化合物の少なくとも１つの塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩としては、式（Ｉ）の化合物；２つの式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の化合物の塩；式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の１つ以上の塩が挙げられる。
【００３７】
特に断らない限り、不飽和な原子価を有する原子はいずれも、価数を飽和させるのに十分な水素原子を有すると推定される。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を生じるように、当業者によって選択されうる。
【００３８】
以下に列挙するのは、本開示を説明するために用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、個々に、または大きな群の一部としてのいずれかにおいて（特定の例において特段限定されない限り）、明細書全体を通して用いられる用語に適用される。本明細書に記載される定義は、いずれかの特許、特許出願、および／または引用によって本明細書に援用される特許出願公報に記載の定義よりも優先される。
本明細書で用いられる用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、１または２個の二重結合を含む２から４個の炭素原子の炭化水素をいう。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、１または２個の二重結合を含む２から６個の炭素原子の炭化水素をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したＣ２−Ｃ４アルケニル基をいう。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ６アルコキシ基をいう。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨ基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基をいう。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状飽和炭化水素に由来する基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状飽和炭化水素に由来する基をいう。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状飽和炭化水素に由来する基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルアミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲをいい、ここで、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルアミドＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルキルアミド基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ」は−ＮＨＲをいい、ここで、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基をいう。
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子基に結合したＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「アミドＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したアミド基をいう。
本明細書で用いられる用語「アミノＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したアミノ基をいう。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル基、または１つまたは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系をいう。二環式縮合環系は、４から６員の芳香族または非芳香族炭素環式環に縮合したフェニル基から成る。本開示のアリール基は、基中のいずれかの置換可能な炭素原子を介して、親分子基に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、これらに限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「アリールＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈをいう。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「カルボキシＣ２−Ｃ６アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮをいう。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。７から１０個の原子を含むシクロアルキル基は、単環式または縮合スピロ環または架橋二環式構造でありうる。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基をいう。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をいい、ここで、それぞれのＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である。Ｒ基は同じまたは異なっていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミドＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミドをいう。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ」は−ＮＲ２をいい、ここで、それぞれのＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である。Ｒ基は同じまたは異なっていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基をいう。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合したハロＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「ハロＣ１−Ｃ３アルキル」は、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」は、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したハロＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員環芳香族をいう。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したヘテロアリール基をいう。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む、４、５、６、または７員環をいう。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は０から２個の二重結合を有し、６および７員環は０から３個の二重結合を有する。用語「ヘテロシクリル」としてはまた、ヘテロシクリル環が他の単環式ヘテロシクリル基または４から６員の芳香族もしくは非芳香族炭素環式に縮合した二環式基；並びに７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、および２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルなどの架橋二環式基が挙げられる。本開示のヘテロシクリル基は、基の任意の炭素原子または窒素原子を介して、親分子基に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル」は、１つのヘテロシクリル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介してカルボニル基に結合する。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ」は、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したヒドロキシ基をいう。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子基に結合したヒドロキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基をいう。ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介してカルボニル基に結合する。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲｃＲｄ）Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したＮＲｃＲｄ基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲｅＲｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したＮＲｅＲｆ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は−ＮＯ２をいう。
本明細書で用いられる用語「オキソ」は＝Ｏをいう。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「フェニルＣ１−Ｃ４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を介して親分子基に結合したフェニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したフェニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合したフェニル基をいう。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「フェニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子に結合したフェニルオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を介して親分子基に結合したピリジニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、「−ＳＯ２−」をいう。
【００６７】
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物および／または投与形態を指すために、本明細書において用いられる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、これはまた本開示の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物についての記載は、それらの１つ以上の塩についての記載を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、例えば、式（Ｉ）の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基、およびカルボン酸などの酸性基を含む場合、用語「塩」は双性イオン（分子内塩）を含んでもよい。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に許容可能な）塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく寄与しない、許容可能な金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩もまた、例えば、合成の間に用いられ得る単離または精製ステップにおいて利用することができ、そのため、本開示の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、塩が析出するような溶媒において、または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることによって形成されうる。
【００６９】
酸付加塩の例としては、アセテート（酢酸または、例えばトリフルオロ酢酸であるトリハロ酢酸とで形成されるもの）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ボロネート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド（塩酸と形成される）、ハイドロブロマイド（臭化水素と形成される）、ハイドロアイオダイド、マレアート（マレイン酸と形成される）、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、メタンスルホネート（メタンスルホン酸と形成される）、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート（硫酸と形成されるものなど）、スルホネート（本明細書で記載されるものなど）、タートレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデシレートなどが挙げられる。
【００７０】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビアチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の薬学的に許容可能なアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロマイド、およびアイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）、およびその他などの薬剤で４級化されうる。好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェートまたはニトレート塩が挙げられる。
【００７１】
様々なプロドラッグの形態は、当技術分野において周知であり、以下に記述される：
a)            The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.  Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b)            Design of Prodrugs, edited by H.  Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
c)            A Textbook of Drug Design and Development, P.  Krogsgaard−Larson and H.  Bundgaard, eds.  Ch 5, pgs 113 − 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d)            Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M.  Mayer, (Wiley−VCH, 2003).
【００７２】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの合成の後で単離および精製され、重量で９９％以上の式（Ｉ）の化合物の分量を含む組成物を得て（「実質的に純粋」）、これを次いで、本明細書に記載されるように用いる、または製剤化する。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本開示の一部として本明細書において見なされる。
【００７３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離するのに耐えるのに十分に強い化合物、および有効な治療剤中の製剤を指すことを意図する。本開示は、安定な化合物を例示することを意図する。
【００７４】
「治療上の有効量」は、本開示の化合物単体の分量、または請求される化合物との組み合わせの分量、またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質および／もしくはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害するのに有効な、または、敗血症性ショック、ＨＩＶ、もしくは肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、および肝炎Ｄなどの癌もしくは感染性疾患を治療もしくは予防するのに有効な、他の活性成分との組み合わせにおける本発明の化合物の分量を含むことを意図する。
【００７５】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を網羅し、（ａ）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだ疾患状態を有していると診断されていない場合に、疾患状態が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患状態を抑制する、すなわちその進行を抑止すること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を引き起こすことを含む。
【００７６】
本開示の化合物は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するこれらの原子を含む。一般的な例として、これに限定されないが、水素の同位体としては、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。本開示の同位体標識した化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと同様の方法によって、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて合成することができる。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基を含む。
【００７７】
式（Ｉ）に記載の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、治療される状態に適切な任意の手段によって投与することができ、これは部位特異的な治療への必要性または送達される式（Ｉ）の化合物の量によって変化しうる。式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩；および１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体、および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において、合わせて「担体」物質を称される）、並びに、必要であれば他の活性成分を含む医薬組成物の種類もまた、本開示内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態において、および目的の治療に有効な用量において、投与されうる。本開示の化合物および組成物は、従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および溶剤を含む単位投与剤形において、例えば、経口投与、粘膜投与、直腸投与または、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内投与などの、非経口投与されうる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトース、および微結晶セルロースの混合物を含みうる。混合物はまた、例えばステアリン酸マグネシウムである滑沢剤、およびクロスポビドンなどの崩壊剤などのさらなる成分を含みうる。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、錠剤として圧縮されうる。医薬組成物は、例えば、経口製剤または点滴として投与されうる。
【００７８】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態でありうる。医薬組成物は、好ましくは、特定の分量の活性成分を含む、単位投与剤形に製造される。例えば、医薬組成物は、約０．１から１０００ｍｇ、好ましくは、約０．２５から２５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．５から１００ｍｇの範囲での分量の活性成分を含む、錠剤またはカプセルとして投与されうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適切な１日用量は、患者の状態および他の因子によって大きく変化しうるが、一連の方法を用いて決定することができる。
【００７９】
本明細書で検討される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能なおよび適切な経口製剤を介して、経口送達されうる。経口製剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、並びにエリキシルが挙げられる。経口投与を意図した医薬組成物は、経口投与を意図した医薬組成物の製造についての当技術分野において既知のいずれかの方法に従って、合成することができる。薬学的に口当たりの良い製剤を提供するために、本開示の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される、少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
【００８０】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または、それらの少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩を、錠剤の製造に適切な、少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を混合させることによって製造することができる。賦形剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、およびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。さらに、錠剤はコーティングされていないか、または、不快な味のする薬物の不味い味を覆うためか、もしくは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間活性成分の効果を持続させるかのいずれかのために、既知の技術によってコーティングされているかのいずれかでありうる。水溶性の矯味物質の例としては、これらに限定はされないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。時間遅延物質の例としては、これらに限定はされないが、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートが挙げられる。
【００８１】
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその塩を、少なくとも１つの不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンと混合することによって製造することができる。
【００８２】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの水溶性単体、例えば、ポリエチレングリコールなど；および少なくとも１つの油性溶剤、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油などと混合することによって製造することができる。
【００８３】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、水性懸濁液の製造に適切な、少なくとも１つの賦形剤と混合することによって製造することができる。水性懸濁液の製造に適切な賦形剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなど；分散または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラートなど；エチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど；およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの防腐剤、例えばエチルおよびｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートなど；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香味剤；および／または少なくとも１つの甘味剤、例えば、これらに限定はされないが、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームなども含むことができる。
【００８４】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油；または例えば液体パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁液はまた、例えば蜜蝋；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの濃化剤を含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するため、前記で既に記載された少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの香味剤を、油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液はさらに、これらに限定はされないが、例えば、抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの、少なくとも１つの防腐剤を含むことができる。
【００８５】
分散性散剤および顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの分散および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの防腐剤を混合することによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、前記で既に記述されている。防腐剤の例としては、これらに限定はされないが、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。さらに、分散性散剤および顆粒はまた、これらに限定はされないが、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤などの少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。
【００８６】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油層は、既知の成分から既知の方法で構成されうる。油層は、これらに限定はされないが、例えば、植物油、例えばオリーブ油および落花生油など；鉱油、例えば液体パラフィンなど；およびそれらの混合物から得ることができる。層は乳化剤のみを含みうるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪と油の両方との混合物を含みうる。適切な乳化剤としては、これらに限定はされないが、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン；脂肪酸、およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレートなど；および部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の両方を含むのもまた好ましい。合わせて、安定化剤を含む、または含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪を含むワックスは、クリーム製剤の油状分散層を形成する、いわゆる乳化軟膏基質を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本開時の製剤における、使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、単体で、またはワックスもしくは当技術分野において周知の他の物質と共に、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物および／またはその少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩はまた、例えば、任意の薬学的に許容可能な、適切な注入可能な形態において、静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達されることができる。注入可能な形態の例としては、これらに限定はされないが、例えば、許容可能な溶剤および溶媒を含む無菌水溶液、例えば水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液など；無菌水中油型エマルジョン；および水性または油性懸濁液などが挙げられる。
【００８８】
非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張無菌注入溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤において使用するために記載された１つ以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌散剤または顆粒から合成されうる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガム、および／または様々な緩衝液に溶解されうる。他のアジュバンドおよび投与形態は、薬学分野において十分におよび広く知られている。活性成分はまた、食塩水、デキストロース、または水などの適切な担体を含む、またはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわちプロピレングリコール）、またはミセル可溶化剤（すなわちＴｗｅｅｎ８０）を含む組成物として、注射によって投与されうる。
【００８９】
無菌注入可能製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性、非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌注入可能溶液または懸濁液でありうる。用いられうる許容可能な溶剤および溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒として、または懸濁溶剤として従来用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドなどの任意の混合不揮発性油が用いられうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注入可能な製剤において使用される。
【００９０】
無菌、注入可能、水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物のなどの油相中に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を溶解させること；２）式（Ｉ）を含む油相を、水およびグリセロール混合物と混合すること；並びに３）マイクロエマルジョンを形成させるために、当該組み合わせを処理することによって製造することができる。
【００９１】
無菌水性または油性懸濁液は、当技術分野において既知の方法に従って合成することができる。例えば、無菌水性溶液または懸濁液は、非毒性、非経口の許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールなどと製剤化することができ；無菌油性懸濁液は、例えば、無菌不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドなどの、無菌、非毒性の許容可能な溶媒または懸濁溶剤；並びに、例えばオレイン酸などの脂肪酸と製剤化することができる。
【００９２】
本開示の医薬組成物において用いられる、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および溶剤としては、これらに限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎなどの製剤形態に用いられる界面活性剤、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシ化ヒマシ油、または他の同様のポリマー性送達マトリクス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝液物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンなどのヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体はまた、有利には、本明細書に記載される式で示される化合物の送達を向上させるために用いられうる。
【００９３】
本開示の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者に投与するための薬剤を製造するための、従来の方法に従って処理することができる。医薬組成物は、安定化などの従来の薬学的操作を受けてもよく、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの、従来のアジュバントを含んでもよい。錠剤および丸薬はさらに、腸溶性コーティングとともに製造することができる。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、風味剤、および香味剤などのアジュバントを含んでもよい。
【００９４】
投与される化合物の分量、並びに本開示の化合物および／または組成物による疾患状態の治療のための用量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与経路および頻度、並びに用いられる特定の化合物などの様々な因子によって変化する。このように、用量レジメンは広く変化しうるが、標準的な方法を用いて規定通りに決定することができる。約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．００２５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは、約０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切でありうる。１日用量は、１日あたり１から４回の用量において投与することができる。他の投与スケジュールとしては、１週間に１回投与、および２日に１回投与のサイクルなどが挙げられる。
【００９５】
治療目的のために、本開示の活性化合物は通常、適応する投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、並びに／またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで、簡便な投与のために製剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に提供されうる放出制御製剤を含みうる。
【００９６】
本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその薬学的に許容可能な塩、および適宜、任意の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび溶剤から選択されるさらなる薬剤を含む。本開示の代替組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または溶剤を含む。
【００９７】
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質を阻害し、ＰＤ−Ｌ１遮断を引き起こす。ＰＤ−Ｌ１の遮断は、ヒトなどの哺乳動物における癌細胞および感染症に対する免疫応答を増強することができる。
【００９８】
ある局面において、本開示は癌性腫瘍の成長を阻害するような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を用いた、対象のインビボでの治療に関する。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、癌性腫瘍の成長を阻害するためのみに用いられうる。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、以下に記載されるような他の免疫原性剤または標準的な癌治療と併用して用いられうる。
【００９９】
ある実施態様において、本開示は、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提示する。
【０１００】
ある実施態様において、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、癌の治療のための方法を提示する。癌の例としては、本開示の化合物を用いてその成長が阻害されうるものが挙げられ、典型的には免疫療法に応答する癌が挙げられる。治療のための好ましい癌の限定されない例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌）、乳癌、大腸癌、および肺癌（例えば、非小細胞性肺癌）が挙げられる。さらに、本開示は、本開示の化合物を用いてその増殖が阻害されうる難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。
【０１０１】
本開示の方法を用いて治療されうる他の癌の例としては、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病などの慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍（ＣＮＳ）、中枢神経形原発リンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ−細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものなどの環境発癌、および前記癌の組み合わせが挙げられる。本開示はまた、転移癌、特にＰＤ−Ｌ１を発現している転移癌の治療に有用である（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｉｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：１３３−１４４）。
【０１０２】
適宜、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、癌性細胞、精製した腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子など）、細胞、および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子を導入した細胞などの、他の免疫原性剤と組み合わせることができる（Ｈｅ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７３：４９１９−２８）。用いることのできる腫瘍ワクチンの限定されない例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／もしくはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するように遺伝子導入した腫瘍細胞が挙げられる。
【０１０３】
ヒトにおいて、いくつかの腫瘍は、黒色腫のように免疫原性を示す。ＰＤ−Ｌ１遮断によってＴ細胞活性化の閾値を上昇させることによって、腫瘍応答が宿主中で活性化することが予測される。
【０１０４】
ＰＤ−Ｌ１遮断は、ワクチン接種プロトコルと組み合わせることができる。腫瘍に対するワクチン接種についての多くの実験的な戦略が考案されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ．， ２０００， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ， ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：６０−６２； Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ， Ｃ．， ２０００， ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ： ３００−３０２； Ｋｈａｙａｔ， Ｄ． ２０００， ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ： ４１４−４２８； Ｆｏｏｎ， Ｋ． ２０００， ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ： ７３０−７３８を参照されたい；また、Ｒｅｓｔｉｆｏ， Ｎ． ａｎｄ Ｓｚｎｏｌ， Ｍ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ， Ｃｈ． ６１， ｐｐ．３０２３−３０４３ ｉｎ ＤｅＶｉｔａ， Ｖ． ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， １９９７， Ｃａｎｃｅｒ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ． Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎも参照されたい）。これらの戦略の１つでは、自己または同種間の腫瘍細胞を用いて、ワクチンを製造する。これらの細胞性ワクチンは、腫瘍細胞が形質転換されてＧＭ−ＣＳＦを発現する場合に最も有効であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性因子であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９０： ３５３９−４３）。
【０１０５】
様々な腫瘍における遺伝子発現、および大規模遺伝子発現パターンの研究によって、いわゆる腫瘍特異抗原の定義が導かれた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ Ａ （１９９９） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０： ２８１−７）。多くの場合において、これらの腫瘍特異抗原は、腫瘍および腫瘍が生じる細胞において発現する分化抗原、例えば、抗原ｇｐ１００、ＡＧＥ抗原およびＴｒｐ−２である。さらに重要なことに、これらの抗原の多くは、宿主に存在する腫瘍特異Ｔ細胞の標的であると示すことができる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせるために、腫瘍において発現される組み換えタンパク質および／またはペプチドの集合体と組み合わせて用いられうる。これらのタンパク質は通常、免疫系によって自己抗原と見なされ、そのため、それらに寛容である。腫瘍抗原としてはまた、染色体のテロメアの合成に必要であり、ヒトの癌の８５％より多くに、および体細胞組織の限定された数のみにおいて発現するタンパク質テロメラーゼが挙げられる（Ｋｉｍ， Ｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：２０１１−２０１３）。（これらの体細胞組織は、様々な方法で免疫攻撃から保護されうる）。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を変化させる、または２つの無関係の配列（例えば、フィラデルフィア染色体のｂｃｒ−ａｂｌ）間の融合タンパク質を生じる体細胞突然変異による、癌細胞において発現する「ネオアンチゲン」、またはＢ細胞腫瘍からのイディオタイプでもありうる。
【０１０６】
他の腫瘍ワクチンとしては、ヒトパピローマウイルス（ＨＩＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＤＶおよびＨＣＶ）およびカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などの、ヒト癌細胞に関連するウイルスからのタンパク質が挙げられうる。ＰＤ−Ｌ１遮断と並行して用いられうる腫瘍特異抗原の別の形態は、腫瘍組織そのものから単離した、精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞からのタンパク質の断片を含み、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するために、抗原提示細胞に高効率で送達される（Ｓｕｏｔ，Ｒ ＆ Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ， Ｐ （１９９５） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：１５８５−１５８８； Ｔａｍｕｒａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：１１７−１２０）。
【０１０７】
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を予備刺激するために用いることのできる、強力な抗原提示細胞である。ＤＣはエクスビボで生産し、様々なタンパク質およびペプチド抗原、並びに腫瘍細胞抽出物と共に導入することができる（Ｎｅｓｔｌｅ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４： ３２８−３３２）。ＤＣはまた、遺伝的手段によって導入されてもよく、これらの腫瘍抗原もまた発現する。ＤＣはまた、免疫付与のため、腫瘍細胞に直接融合される（Ｋｕｇｌｅｒ， Ａ． ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：３３２−３３６）。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化をＰＤ−Ｌ１遮断と効率的に組み合わせて、さらに強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０１０８】
ＰＤ−Ｌ１遮断はまた、標準的な癌治療と組み合わせてもよい。ＰＤ−Ｌ１遮断は、化学療法レジメンと効率的に組み合わされうる。これらの例において、投与される化学療法剤の用量を減少させることが可能でありうる（Ｍｏｋｙｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８： ５３０１−５３０４）。これらの組み合わせの例としては、本開示の化合物と、黒色腫の治療のためのダカルバジンとの組み合わせが挙げられる。このような組み合わせの別の例としては、本開示の化合物と、黒色腫の治療のためのインターロイキン−２（ＩＬ−２）との組み合わせが挙げられる。ＰＤ−Ｌ１遮断および化学療法の組み合わせ使用の背後にある科学的な根拠は、大半の化学療法化合物の細胞毒性効果によってもたらされる細胞死によって、抗原提示経路における腫瘍抗原の量を増加しうることである。細胞死によるＰＤ−Ｌ１遮断と相乗しうる他の組み合わせ療法は、放射線、外科手術、およびホルモン遮断である。これらのプロトコルのそれぞれは、宿主中で腫瘍抗原源を生じる。血管形成阻害剤はまた、ＰＤ−Ｌ１遮断と組み合わされうる。血管形成の阻害によって、腫瘍抗原を宿主の抗原提示経路に供給しうる、腫瘍細胞死が生じる。
【０１０９】
本開示の化合物はまた、腫瘍細胞に対するＦｃアルファまたはＦｃガンマ受容体発現エフェクター細胞を標的にする二重特異性化合物と組み合わせて用いることができる（例えば、米国特許第５，９２２，８４５号および５，８３７，２４３号を参照されたい）。二重特異性化合物は、２つの別の抗原を標的にするために用いることができる。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性化合物は、腫瘍部位にマクロファージを標的化するために用いられている。この標的化は腫瘍特異応答をより効率的に活性化しうる。これらの応答のＴ細胞の武装は、ＰＤ−Ｌ１遮断の使用によって増強されるであろう。あるいは、抗原は、腫瘍抗原および樹状細胞特異的な細胞表面マーカーに結合する二重特異性化合物を使用することによって、ＤＣに直接送達されうる。
【０１１０】
腫瘍は、様々なメカニズムによって宿主の免疫監視を回避する。これらのメカニズムの多くは、腫瘍が発現する、免疫抑制性のタンパク質の不活性化によって克服しうる。これらの例としては、他のＴＧＦ−ベータ（Ｋｅｈｒｌ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．（１９８６） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６３： １０３７−１０５０）， ＩＬ−１０（Ｈｏｗａｒｄ， Ｍ． ＆ Ｏ’Ｇａｒｒａ， Ａ． （１９９２） Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １３：１９８−２００）、およびＦａｓリガンド（Ｈａｈｎｅ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． （１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４： １３６３−１３６５）の範疇のものが挙げられる。これらの物質のそれぞれに結合し、阻害する阻害剤もまた、免疫抑制剤の効果を打ち消し、宿主による腫瘍免疫応答を促進するために、本開示の化合物と組み合わせで用いられうる。
【０１１１】
宿主の免疫応答を活性化する化合物を、ＰＤ−Ｌ１遮断と組み合わせて用いることができる。これらとしては、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面上の分子が挙げられる。抗ＣＤ４０化合物は、ヘルパーＴ細胞活性を効果的に置換することができ（Ｒｉｄｇｅ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｎａｔｕｒｅ ３９３： ４７４−４７８）、ＰＤ−Ｌ１遮断と併用して用いることができる（Ｉｔｏ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１ （５） ５２７−４０）。ＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号）、ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４： ２１６０−２１６９）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ， Ｉ． ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３： ６８２−６８５ （１９９７）、およびＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ ３９７： ２６２−２６６）などの、Ｔ細胞共刺激分子に対する活性化化合物はまた、Ｔ細胞活性化の程度の上昇をもたらしうる。
【０１１２】
骨髄移植は現在、様々な造血系起源の腫瘍の治療に用いられる。移植片対宿主病はこの治療の結果であるが、移植片対腫瘍反応から治療上の便益が得られうる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、ドナー移植腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性を高めるために使用することができる。
【０１１３】
本開示の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝された患者を治療するために用いられる。したがって、本開示の別の局面は、対象に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、対象における感染性疾患の治療方法を提示する。
【０１１４】
前記の腫瘍への適用と同様に、式（Ｉ）の化合物またはその塩を単体で、またはワクチンとの組み合わせにおけるアジュバントとして、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために用いることができる。この治療方法が特に有用でありうる病原体の例としては、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効とはいえない病原体が挙げられる。これらとしては、限定はされないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、感染の過程で変化した抗原を提示するＨＩＶなどの、薬剤によって確立された感染に対して特に有効である。これらの新規エピトープは投与時に異物として認識され、そのためＰＤ−１を介した負のシグナルに弱められない強力なＴ細胞応答を引き起こす。
【０１１５】
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例としては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＨｖ−７、ＨＨＶ−８、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、およびエプスタイン・バールウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、ラブドウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられる。
【０１１６】
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性細菌のいくつかの例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブトウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およびコノコッキ（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、およびライム病菌が挙げられる。
【０１１７】
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性真菌のいくつかの例としては、カンジタ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリス、など）、クリプトコッカス・ネオファルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニジェール、など）、ケカビ属（ムコール、アブシジア、リゾプス）、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムが挙げられる。
【０１１８】
本開示の方法によって治療可能な感染を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例としては、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリア・フォーレリ、アカントアメーバ種、ジアルジア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、３日熱マラリア病原虫、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルーズ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンディイ、およびニッポストロンジラス・ブラジリエンシスが挙げられる。
前記の方法の全てにおいて、ＰＤ−Ｌ１遮断は、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、または腫瘍抗原の提示を促進するために用いられる二重特異性抗体療法（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ（１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ （１９９４） Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３を参照されたい）、ワクチン、または遺伝子発現を変化させる薬剤のなどの、他の免疫療法の形態と組み合わせることができる。
【０１１９】
本開示の化合物は、自己免疫性応答を誘発し、増大させうる。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘導によって、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応（前記のＥｌｓａｓ ｅｔ ａｌ．における、抗ＣＴＬＡ−４＋ＧＭ−ＣＳＦ修飾Ｂ１６黒色腫において観察された色素脱失）；Ｔｒｐ−２ワクチン接種マウスにおける色素脱失（Ｏｖｅｒｗｉｊｋ， Ｗ． ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６： ２９８２−２９８７）；ＴＲＡＭＰ腫瘍細胞ワクチンによって引き起こされる自己免疫性前立腺炎（前記のＨｕｒｗｉｔｚ， Ａ． （２０００））、黒色腫ペプチド抗原ワクチンおよびヒト臨床試験において観測される白斑（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ Ａ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ， Ｄ Ｅ （１９９６） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｅｍｐｈａｓｉｓ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９ （１）： ８１−４）に関連していることが明らかになった。
【０１２０】
そのため、疾患治療のためのこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に生じさせるためのワクチン接種プロトコルを考案するために、様々な自己タンパク質と組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１遮断を用いることを考えることができる。例えば、アルツハイマー病は、脳におけるアミロイド沈着物中のＡ．ベータ．ペプチドの不適切な蓄積に関連し；アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着物を除去することができる（Ｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ ４００： １７３−１７７）。
【０１２１】
他の自己タンパク質はまた、アレルギーおよび喘息、並びにリウマチ性関節炎についてのＴＮＦ．アルファの治療のためのＩｇＥなどの標的として用いられうる。最終的に、様々なホルモンに対する抗体応答は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用によって誘導されうる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答は、避妊のために用いられうる。特定の腫瘍の増殖に必要な、ホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体応答はまた、可能なワクチンの標的として考えられうる。
【０１２２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用についての前記の類似の方法は、治療上の自己免疫性応答の誘発に用いられ、アルツハイマー病におけるＡ．ベータなどの、アミロイド沈着物、ＴＮＦアルファなどのサイトカイン、およびＩｇＥなどの他の自己抗原の不適切な蓄積を有する患者を治療することができる。
【０１２３】
本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、対象の抗原（例えばワクチン）と共投与することによって、抗原特異的な免疫応答を刺激するために用いられうる。従って、別の局面において、本開示は、対象において抗原に対する免疫応答を増強させるような（ｉ）抗原；および（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、対象に投与することを含む、対象において抗原に対する免疫応答を増強させる方法を提示する。抗原は、例えば腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体からの抗原でありうる。そのような抗原の限定されない例としては、前記の腫瘍抗原（または腫瘍ワクチン）、または前記のウイルス、細菌または他の病原体からの抗原などの前記の節で記述されたものが挙げられる。
【０１２４】
前記のように、本開示の化合物は、１つ以上の他の治療剤、例えば細胞毒性剤、放射毒性剤、または免疫抑制剤と共に併用投与されうる。本開示の化合物は、他の治療剤の前、後または同時に投与されてもよく、あるいは他の既知の治療、例えば抗癌療法、例えば放射線療法と併用されてもよい。そのような治療剤としては、とりわけ、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン 硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジンおよびシクロホスファミド ヒドロキシ尿素などの、それ自体が患者に対して毒性または準毒性であるレベルでのみ有効である抗腫瘍剤などが挙げられる。シスプラチンは４週間に１回、１００ｍｇ／用量として静脈内投与され、アドリアマイシンは２１日に１回、６０−７５ｍｇ／ｍＬで静脈内投与される。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、化学療法剤と共投与することによって、ヒト腫瘍細胞に細胞毒性効果をもたらす異なる機構を介して作用する２つの抗癌剤が提供される。そのような共投与によって、薬物に対する耐性の発達、または抗体に対して不活性化されうる腫瘍細胞の抗原性の変化による問題を解決することができる。
【０１２５】
また、本開示の範囲内には、式（Ｉ）の化合物またはその塩、および使用説明書を含むキットがある。キットはさらに、少なくとも１つの追加の試薬を含みうる。キットは一般に、キットの内容物の意図する使用を示すラベルを含む。用語、ラベルは、キットにおいて、またはキットと共に提供される、またはキットに添付されている、任意の書面または記録を含む。
【０１２６】
前記の他の治療剤は、本開示の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において示される分量において、または当業者によって決定される他の量で用いられうる。本開示の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後に投与されうる。
【０１２７】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイによって測定して２０μＭ以下、例えば、０．４８から２０μＭのＩＣ５０値で、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する。
【０１２８】
本発明は、さらに以下の実施例において定義される。当然のことながら、実施例は例示のためにのみ示される。前記の議論および実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を確認することができ、その本質および範囲から逸脱することなく、様々な変化および改変を行い、様々な使用および条件に本発明を適応させることができる。結果として、本発明は以下に記載される例示的な実施例に限定されるのではなく、本明細書に付属の特許請求の範囲によって規定される。
【０１２９】
本明細書で用いられる以下の用語は、以下に示す意味を有する：ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ｍｉｎは分、ｒｔまたはＲＴまたはＲｔは室温または保持時間（文脈によって決定する)、ｈまたはｈｒは時間、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＤＣＭはジクロロメタン、Ｍｅはメチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＴＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムトテラフルオロボラート、ｈｅｘはヘキサン、Ｄｉｂａｌ−ＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムハイドライド、Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン無水物、ｐ−ＴｓＯＨはパラ−トリスルホン酸、ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド、ＥｔＯＨはエタノール、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、Ｐｈはフェニル、ＤＩＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート、ＴＢＳはトリ−ブチルシリル、ＡＣＮまたはＭｅＣＮはアセトニトリル、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＯＡｃはアセテート、ＡｃＯＨは酢酸、ｓａｔ’ｅｄまたはｓａｔ’ｄは飽和、ＤＣＥはジクロロエタン。
【実施例】
【０１３０】
実施例１００１から１０８７は以下に記載されるように合成した。
ＬＣ−ＭＳ法
条件Ｎ−１：
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２．０Ｘ５０ｍｍ、３μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％水中の０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％水中の０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝４０℃
【０１３１】
中間体：（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【化３４】
2018534282.tif 000036
４−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン（０．４０４ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（０．３５ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（７ｍＬ）中の混合物、並びに０．５Ｍのリン酸三カリウム（７．０８ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２散布下で、１５分間攪拌し、次いで、第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０３３ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、散布を１０分間継続した。反応混合物を室温、Ｎ２下で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の油状物を得て、シリカゲルカラム（０−２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（０．４ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 328.3, RT (保持時間) ＝ 2.67分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.43 − 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 − 7.23 (m, 1H), 7.22 − 7.17 (m, 1H), 6.94 − 6.87 (m, 2H), 6.85 (dd, J＝2.3, 1.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (t, J＝5.8 Hz, 2H), 3.79 − 3.69 (m, 4H), 2.83 (t, J＝5.6 Hz, 2H), 2.64 − 2.55 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
【０１３２】
中間体：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化３５】
2018534282.tif 000037
（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（０．２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１１６ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．１９２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１４４ｍｌ、０．７３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０−１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 482.3, RT ＝ 3.629分。
【０１３３】
中間体：５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化３６】
2018534282.tif 000038
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル、ＨＣｌ（０．１１８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２３ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．６７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡＣ）で精製し、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): m/z 597.2, RT ＝ 3.713分。
【０１３４】
実施例１００１：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化３７】
2018534282.tif 000039
（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（０．０４２ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
【０１３５】
生成物の収量は１０．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 687.25、RT ＝ 1.59分。 プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.89 − 6.83 (m, 2H), 5.41 − 5.31 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (t, J＝5.5 Hz, 2H), 4.01 (q, J＝13.2 Hz, 2H), 3.74 − 3.67 (m, 1H), 3.62 (dd, J＝11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J＝4.2 Hz, 4H), 3.15 (br. s., 1H), 2.92 − 2.83 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.70 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 2.47 (br. s., 4H), 2.24 (s, 3H).
【０１３６】
実施例１００２：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化３８】
2018534282.tif 000040
実施例１００２は、実施例１００１について記載される還元的アミノ化条件を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１８．３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 701.26、RT ＝ 1.60分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.90 − 6.83 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.13 (t, J＝5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.60 − 3.53 (m, 5H), 3.53 − 3.48 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.71 (t, J＝5.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.23 − 1.18 (m, 3H).
【０１３７】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アセテート
【化３９】
2018534282.tif 000041
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アセテートは、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３’−（２−モルホリノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルについて記載される方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ブロモフェノキシ）アセテートから合成した。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.28 (s, 1H), 8.91 (t, J＝1.9 Hz, 2H), 8.11 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (dd, J＝6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.31 − 7.27 (m, 2H), 6.97 − 6.84 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.25 (d, J＝3.0 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.52 − 1.44 (m, 9H).
【０１３８】
中間体：２−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）酢酸
【化４０】
2018534282.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アセテート（０．２７ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６９４ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、２−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）酢酸（０．３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 542.2, RT ＝ 4.13分。
【０１３９】
中間体：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化４１】
2018534282.tif 000043
２−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）酢酸（０．１ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（０．０３０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０７７ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０９４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 612.3, RT ＝ 4.0分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.91 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 8.14 − 8.08 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 − 7.40 (m, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.30 − 7.28 (m, 2H), 6.98 − 6.93 (m, 2H), 6.93 − 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.25 (d, J＝3.5 Hz, 4H), 4.68 (d, J＝11.3 Hz, 2H), 3.81 − 3.52 (m, 5H), 2.32 − 2.22 (m, 3H), 2.09 (td, J＝5.8, 3.1 Hz, 1H), 1.98 (tt, J＝8.7, 4.5 Hz, 1H).
【０１４０】
実施例１００３：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化４２】
2018534282.tif 000044
（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（０．０１９ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０３１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の反応混合物に、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は、７．２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 701.23, RT ＝ 1.34分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 − 7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.40 − 5.32 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.01 − 3.89 (m, 2H), 3.68 − 3.08 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.97 − 1.77 (m, 2H).
【０１４１】
実施例１００４：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化４３】
2018534282.tif 000045
実施例１００４は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 715.25、RT ＝ 1.37分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.38 − 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.36 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.65 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 3.61 − 3.51 (m, 3H), 3.46 − 3.27 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93 − 1.75 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
【０１４２】
実施例１００５：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化４４】
2018534282.tif 000046
実施例１００５は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１１．８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 725.3, RT ＝ 1.41分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 − 8.96 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.51 − 7.46 (m, 2H), 7.39 − 7.32 (m, 1H), 7.30 − 7.25 (m, 1H), 7.24 − 7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.38 − 5.32 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.93 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.79 − 3.74 (m, 1H), 3.61 − 3.53 (m, 2H), 3.47 − 3.28 (m, 4H), 2.96 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.43 − 2.36 (m, 1H), 2.28 − 2.21 (m, 3H), 1.94 − 1 − 1.63 (m, 8H).
【０１４３】
実施例１００６：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化４５】
2018534282.tif 000047
実施例１００６は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１０．８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 701.23, RT ＝ 1.31分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (d, J＝9.5 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.37 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.34 − 4.26 (m, 1H), 4.04 − 3.93 (m, 2H), 3.73 − 3.67 (m, 1H), 3.64 − 3.27 (m, 5H), 3.15 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98 − 1.69 (m, 2H).
【０１４４】
実施例１００７：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化４６】
2018534282.tif 000048
実施例１００７は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は８．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 725.27、RT ＝ 1.38分。
【０１４５】
実施例１００８：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
【化４７】
2018534282.tif 000049
実施例１００８は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は７．３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 727.25、RT ＝ 1.44分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (br. s., 2H), 8.49 (s, 1H), 7.53 − 7.47 (m, 2H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.41 − 5.31 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.99 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 3.61 − 3.53 (m, 1H), 3.47 − 3.27 (m, 4H), 2.94 (d, J＝10.6 Hz, 1H), 2.78 − 2.71 (m, 1H), 2.37 − 2.28 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J＝13.0, 3.9 Hz, 2H).
【０１４６】
中間体：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化４８】
2018534282.tif 000050
中間体：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−ｌ）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルは、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルについて記載される方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ブロモフェノキシ）プロパノエートから合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋Na]＋ 365.30、RT ＝ 4.207分。 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.95 − 8.87 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 − 7.39 (m, 1H), 7.37 − 7.29 (m, 2H), 6.96 − 6.83 (m, 3H), 6.68 − 6.61 (m, 1H), 5.25 (d, J＝11.0 Hz, 4H), 4.42 − 4.32 (m, 2H), 3.78 − 3.51 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 2.85 − 2.77 (m, 2H), 2.30 − 2.23 (m, 3H), 2.12 − 1.95 (m, 2H).
【０１４７】
実施例１００９：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化４９】
2018534282.tif 000051
実施例１００９は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−６０％、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１０．６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 715.25、RT ＝ 1.37分。 プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 5.42 − 5.32 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.24 (br. s., 2H), 4.10 − 3.98 (m, 2H), 3.77 − 3.70 (m, 1H), 3.63 (dd, J＝11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.59 − 3.43 (m, 3H), 3.36 − 3.25 (m, 2H), 3.18 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 2.79 − 2.67 (m, 2H), 2.27 − 2.20 (m, 3H), 1.98 − 1.77 (m, 2H).
【０１４８】
実施例１０１０：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化５０】
2018534282.tif 000052
実施例１０１０は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１５．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：７０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２．０分間、１００％Ｂで保持；流量：０．７５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：７０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２．０分間、１００％Ｂで保持；流量：０．７５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 729.3, RT ＝ 1.41分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 5.36 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.23 (br. s., 2H), 4.01 (br. s., 2H), 3.68 − 3.57 (m, 5H), 3.36 − 3.26 (m, 2H), 2.78 − 2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (br. s., 1H), 1.77 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).
【０１４９】
実施例１０１１：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化５１】
2018534282.tif 000053
実施例１０１１は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は８．１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 739.282、RT ＝ 1.47分。
【０１５０】
実施例１０１２：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸
【化５２】
2018534282.tif 000054
実施例１０１２は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１０．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：７０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２．０分間、１００％Ｂで保持；流量：０．７５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：７０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２．０分間、１００％Ｂで保持；流量：０．７５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 711.25、RT ＝ 1.44分。
【０１５１】
中間体：１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン
【化５３】
2018534282.tif 000055
３−ブロモフェノール（０．６２５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５６９ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９５９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率８３％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.19 − 7.15 (m, 1H), 7.13 − 7.09 (m, 2H), 6.87 (ddd, J＝8.1, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.14 − 4.11 (m, 2H), 3.76 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.26 (quin, J＝6.1 Hz, 2H).
【０１５２】
中間体：（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【化５４】
2018534282.tif 000056
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（０．６ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（０．５９７ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）、および０．５Ｍリン酸三カリウム水溶液（１２．０２ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２散布下で１５分間攪拌し、次いで第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０５７ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えて、散布を１０分間継続した。反応混合物を、室温、Ｎ２下で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（０．５８ｇ、１．９９５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M−OH]＋ 273.15、RT ＝ 4.073分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.45 − 7.39 (m, 1H), 7.35 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.31 − 7.26 (m, 1H), 7.25 − 7.20 (m, 1H), 6.95 − 6.90 (m, 2H), 6.88 − 6.85 (m, 1H), 4.80 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.20 − 4.14 (m, 2H), 3.79 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.31 − 2.26 (m, 5H).
【０１５３】
中間体：５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化５５】
2018534282.tif 000057
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．３７９ｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．３７９ｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５２３ｇ、１．９９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３９３ｍｌ、１．９９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、シリカクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４６ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 11.47 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J＝6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.39 − 7.28 (m, 3H), 7.00 − 6.84 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.30 − 5.21 (m, 2H), 4.21 − 4.11 (m, 2H), 3.79 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.42 − 2.25 (m, 5H).
【０１５４】
中間体：５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化５６】
2018534282.tif 000058
５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（０．１５４ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２６３ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で３時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をシリカゲル（０−５０％）で精製し、目的の生成物、５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．３ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.92 (dd, J＝4.3, 2.0 Hz, 2H), 8.12 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.94 − 7.86 (m, 1H), 7.46 (t, J＝4.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.32 − 7.25 (m, 2H), 6.96 − 6.90 (m, 2H), 6.89 − 6.84 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.31 − 5.21 (m, 4H), 4.21 − 4.14 (m, 2H), 3.84 − 3.71 (m, 2H), 2.33 − 2.23 (m, 5H).
【０１５５】
中間体：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化５７】
2018534282.tif 000059
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０３７ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０５３ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をシリカゲル（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、目的の生成物、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 612.3, RT ＝ 3.711分。 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.28 (s, 1H), 8.92 (dd, J＝3.4, 2.1 Hz, 2H), 8.11 (t, J＝1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 − 7.42 (m, 1H), 7.34 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.30 − 7.26 (m, 2H), 6.95 − 6.84 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.25 (s, 4H), 4.36 (ddt, J＝7.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.95 (td, J＝8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.56 (dd, J＝10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.37 − 2.31 (m, 1H), 2.30 − 2.27 (m, 3H), 2.26 − 2.15 (m, 1H), 2.08 − 1.98 (m, 2H), 1.82 − 1.72 (m, 1H).
【０１５６】
実施例１０１３：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化５８】
2018534282.tif 000060
実施例１０１３は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は７．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 725.303, RT ＝ 1.36分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.34 (br. s., 2H), 5.26 (s, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 4.05 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J＝13.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J＝13.9 Hz, 1H), 3.46 (br. s., 1H), 3.16 − 3.11 (m, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.73 (dd, J＝9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.64 − 2.54 (m, 4H), 2.48 − 2.42 (m, 2H), 2.39 − 2.28 (m, 2H), 2.26 − 2.20 (m, 3H), 1.97 (dd, J＝13.0, 7.2 Hz, 1H), 1.89 − 1.85 (m, 2H), 1.82 − 1.66 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 3H), 1.37 (br. s., 1H).
【０１５７】
実施例１０１４：（Ｓ）−４−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
【化５９】
2018534282.tif 000061
実施例１０１４は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１５．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９３％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 715.288、RT ＝ 1.27分。 プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.25 − 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.29 − 5.24 (m, 2H), 4.17 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 3.92 − 3.86 (m, 1H), 3.73 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 2.71 (dd, J＝9.4, 6.4 Hz, 1H), 2.59 − 2.41 (m, 6H), 2.39 − 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 − 2.20 (m, 1H), 2.01 − 1.95 (m, 1H), 1.90 − 1.85 (m, 2H), 1.59 − 1.48 (m, 1H).
【０１５８】
実施例１０１５：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アセトアミド
【化６０】
2018534282.tif 000062
実施例１０１５は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２０．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 698.31、RT ＝ 1.397分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.49 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.41 − 7.33 (m, 2H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (br. s., 1H), 4.05 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.12 (q, J＝6.4 Hz, 2H), 2.70 (dd, J＝9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.60 − 2.53 (m, 5H), 2.45 − 2.40 (m, 1H), 2.31 (dd, J＝9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.26 − 2.21 (m, 3H), 2.01 − 1.93 (m, 1H), 1.89 − 1.85 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.53 (d, J＝4.4 Hz, 1H).
【０１５９】
実施例１０１６：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化６１】
2018534282.tif 000063
実施例１０１６は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は９．２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 701.27、RT ＝ 1.338分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.00 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.41 − 5.32 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.09 − 3.94 (m, 4H), 3.71 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 2.80 − 2.71 (m, 1H), 2.68 − 2.55 (m, 3H), 2.39 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.02 − 1.94 (m, 1H), 1.93 − 1.83 (m, 2H), 1.55 (br. s., 1H).
【０１６０】
実施例１０１７：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化６２】
2018534282.tif 000064
実施例１０１７は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１５．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 715.282、RT ＝ 1.29分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 5.36 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 4.04 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.61 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 2.75 − 2.68 (m, 1H), 2.61 − 2.53 (m, 3H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 2.33 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (dd, J＝13.2, 7.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J＝12.7, 5.7 Hz, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.23 (s, 3H).
【０１６１】
中間体：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化６３】
2018534282.tif 000065
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０７５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール、ＨＣｌ（０．０２２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０２０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物質をシリカゲルカラム（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０２５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 626.3, RT ＝ 2.949分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.92 (t, J＝2.3 Hz, 2H), 8.11 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.96 − 7.92 (m, 1H), 7.48 − 7.41 (m, 1H), 7.37 − 7.29 (m, 3H), 6.94 − 6.83 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.28 − 5.21 (m, 4H), 4.06 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 2.60 − 2.52 (m, 3H), 2.35 − 2.25 (m, 4H), 2.06 − 1.96 (m, 2H), 1.88 − 1.23 (m, 6H).
【０１６２】
実施例１０１８：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化６４】
2018534282.tif 000066
実施例１０１８は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１７．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 739.318、RT ＝ 1.46分。
【０１６３】
実施例１０１９：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化６５】
2018534282.tif 000067
実施例１０１９は、実施例１０１８について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２３．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 739.318、RT ＝ 1.47分。
【０１６４】
中間体：（３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【化６６】
2018534282.tif 000068
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（３−ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．０３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および０．５Ｍリン酸三カリウム水溶液（２５．０６ｍｌ、１２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２散布下で１５分間攪拌し、次いで第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０９９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えて、散布を１０分間継続した。反応混合物を、室温、Ｎ２下で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の油状物を得て、これをシリカゲル（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して、（３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１．３３ｇ、収率９７％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M−OH]＋ 311.3, RT ＝ 4.74分。
【０１６５】
中間体：４−（（３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化６７】
2018534282.tif 000069
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．６９９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、（３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１．３３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１６８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８７７ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、シリカクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、４−（（３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０３ｇ、２．１３２ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 11.52 − 11.38 (m, 1H), 9.77 − 9.50 (m, 1H), 7.58 − 7.54 (m, 1H), 7.48 (dd, J＝6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.32 − 7.25 (m, 3H), 6.91 (dt, J＝7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J＝8.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.83 − 6.79 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.24 − 5.18 (m, 2H), 2.29 − 2.22 (m, 3H), 1.02 − 1.00 (m, 9H), 0.25 − 0.22 (m, 6H).
【０１６６】
中間体：５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−ヒドロキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化６８】
2018534282.tif 000070
４−（（３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０２ｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（０．３２２ｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８２６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌混合物を、７５℃で２時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製単離物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−ヒドロキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．５ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 485.14、RT ＝ 3.933分。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.04 (t, J＝1.9 Hz, 2H), 8.56 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 7.33 − 7.16 (m, 4H), 6.80 − 6.61 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
【０１６７】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）カルバメート
【化６９】
2018534282.tif 000071
５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−ヒドロキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモプロピル）カルバメート（０．１０８ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）カルバメート（０．２ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.99 − 8.82 (m, 2H), 8.11 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 − 7.41 (m, 1H), 7.37 − 7.32 (m, 1H), 7.31 − 7.28 (m, 2H), 6.95 − 6.88 (m, 2H), 6.87 − 6.83 (m, 1H), 6.68 − 6.63 (m, 1H), 5.25 (d, J＝5.8 Hz, 4H), 4.11 − 4.03 (m, 2H), 3.35 (q, J＝6.3 Hz, 2H), 2.34 − 2.25 (m, 3H), 2.01 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 1.50 − 1.38 (m, 9H).
【０１６８】
中間体：５−（（５−（（３’−（３−アミノプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化７０】
2018534282.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）カルバメート（０．０８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（（５−（（３’−（３−アミノプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０５３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 542.3, RT ＝ 3.673分。
【０１６９】
中間体：Ｎ−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アクリルアミド
【化７１】
2018534282.tif 000073
５−（（５−（（３’−（３−アミノプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０６ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（９．８７μｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０４６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アクリルアミド（０．０６６ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 596.24、RT ＝ 4.17分。
【０１７０】
実施例１０２０：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−アクリルアミドプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７２】
2018534282.tif 000074
実施例１０２０は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は４．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 709.28、RT ＝ 1.684分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.51 − 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.20 (dd, J＝17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J＝17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 5.38 − 5.32 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.03 (t, J＝5.9 Hz, 2H), 3.94 − 3.86 (m, 2H), 3.74 (d, J＝12.8 Hz, 1H), 3.30 (q, J＝6.4 Hz, 2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 1H), 2.24 (s, 3H), 1.90 − 1.84 (m, 2H), 1.70 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 3H), 1.36 (br. s., 1H).
【０１７１】
実施例１０２１：（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−アクリルアミドプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化７３】
2018534282.tif 000075
実施例１０２１は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は４．２ｍｇであって、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９４％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 685.24、RT ＝ 1.605分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.31 − 7.24 (m, 1H), 7.23 − 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.24 − 6.17 (m, 1H), 6.11 − 6.04 (m, 1H), 5.57 (dd, J＝10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.42 − 5.32 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.10 − 3.97 (m, 4H), 3.90 (s, 1H), 3.73 (dd, J＝11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J＝11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.30 (q, J＝6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94 − 1.86 (m, 2H).
【０１７２】
中間体：（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化７４】
2018534282.tif 000076
（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（４５１ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２９４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５５．２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４８０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の攪拌混合物を、９０℃で、マイクロ波照射の下、１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＣｌに分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残った油状物をシリカゲルＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．４５ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm  9.00 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 4.76 (br. s., 2H), 4.43 (br. s., 1H), 3.15 − 3.02 (m, 3H).LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 188.10、RT ＝ 0.54分。
【０１７３】
中間体：３−（クロロメチル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
【化７５】
2018534282.tif 000077
（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．４５ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＳＯＣｌ２（０．８７７ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を乾燥するまで留去して、３−（クロロメチル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 206.05、RT ＝ 1.775分。
【０１７４】
中間体：５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化７６】
2018534282.tif 000078
５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１６６ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン、ＨＣｌ（０．１１７ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２６７ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５．５９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で２時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製の単離物をシリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１８ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋Na]＋＝ 636.19、RT ＝ 4.534分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm  10.28 (s, 1H), 9.19 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.38 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (t, J＝4.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.31 − 7.28 (m, 2H), 6.95 − 6.89 (m, 2H), 6.89 − 6.84 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.31 − 5.23 (m, 4H), 4.20 − 4.12 (m, 2H), 3.77 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.35 − 2.21 (m, 5H).
【０１７５】
中間体：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化７７】
2018534282.tif 000079
５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１８ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０３３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０４４ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４)。粗製の単離物をシリカゲル（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋＝ 665.25、RT ＝ 3.586分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.28 (s, 1H), 9.19 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (t, J＝4.5 Hz, 1H), 7.36 − 7.28 (m, 3H), 6.95 − 6.84 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.28 (d, J＝3.3 Hz, 4H), 4.35 (td, J＝4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.11 − 4.05 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (td, J＝8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J＝9.8 Hz, 1H), 2.67 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 2.54 (dd, J＝10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.34 − 2.26 (m, 4H), 2.24 − 2.14 (m, 1H), 2.04 − 1.97 (m, 2H), 1.81 − 1.71 (m, 1H).
【０１７６】
実施例１０２２：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７８】
2018534282.tif 000080
実施例１０２２は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１８．２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 778.0, RT ＝ 1.400分。
【０１７７】
実施例１０２３：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化７９】
2018534282.tif 000081
実施例１０２３は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：２０分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は６．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 754.2, RT ＝ 1.275分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝9.9 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.54 − 7.49 (m, 2H), 7.39 − 7.33 (m, 1H), 7.32 − 7.26 (m, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 − 5.37 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.08 − 3.96 (m, 4H), 3.72 − 3.66 (m, 1H), 3.60 (dd, J＝11.2, 6.4 Hz, 2H), 3.5−3.4 (m, 3H), 3.12 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 2.76 − 2.71 (m, 1H), 2.65 − 2.54 (m, 3H), 2.49 − 2.45 (m, 1H), 2.40 − 2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 − 1.95 (m, 1H), 1.88 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 1H).
【０１７８】
実施例１０２４：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化８０】
2018534282.tif 000082
実施例１０２４は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 768.2, RT ＝ 1.323分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.31 − 7.26 (m, 1H), 7.25 − 7.19 (m, 2H), 6.94 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 5.42 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 4.05 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 3.53 − 3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.75 − 2.70 (m, 1H), 2.63 − 2.54 (m, 3H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 2.35 (dd, J＝9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (dd, J＝13.0, 7.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 1.26 − 1.18 (m, 3H).
【０１７９】
中間体：５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８１】
2018534282.tif 000083
５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドは、５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドについて記載される方法を用いて、３−ブロモ−２−メチルフェノールから合成した。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 − 10.26 (m, 1H), 9.19 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 − 7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.31 − 5.25 (m, 4H), 4.22 − 4.16 (m, 2H), 3.80 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.19 − 3.13 (m, 3H), 2.31 (quin, J＝6.1 Hz, 2H), 2.13 − 2.09 (m, 3H), 2.07 − 2.01 (m, 3H).
【０１８０】
中間体：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８２】
2018534282.tif 000084
５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．２ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０３６ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５７ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０４８ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製の単離物を、シリカゲル（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 679.15、RT ＝ 3.586分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.28 (s, 1H), 9.19 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.96 − 7.91 (m, 1H), 7.46 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.32 − 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.27 (d, J＝8.8 Hz, 4H), 4.37 (td, J＝4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.12 − 4.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00 − 2.91 (m, 1H), 2.78 − 2.67 (m, 2H), 2.58 (dt, J＝9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.40 − 2.32 (m, 1H), 2.26 − 2.17 (m, 1H), 2.13 − 2.10 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.04 − 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.82 − 1.72 (m, 2H).
【０１８１】
実施例１０２５：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化８３】
2018534282.tif 000085
実施例１０２５は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１３．８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 768.0, RT ＝ 1.472分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.56 − 7.48 (m, 2H), 7.28 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.22 − 7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.47 − 5.35 (m, 2H), 5.34 − 5.21 (m, 2H), 4.20 (br. s., 1H), 4.09 − 4.02 (m, 2H), 3.94 (d, J＝3.7 Hz, 2H), 3.8−3.68 (br. s., 3H), 3.66 − 3.62 (m, 1H), 3.58 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J＝5.9 Hz, 1H), 2.76 − 2.72 (m, 1H), 2.65 − 2.56 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 − 1.91 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.56 (m, 1H).
【０１８２】
実施例１０２６：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化８４】
2018534282.tif 000086
実施例１０２６は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 782.1, RT ＝ 1.497分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.57 − 7.48 (m, 2H), 7.28 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.23 − 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.34 − 5.25 (m, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (d, J＝9.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (br. s., 3H), 3.59 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.77 − 2.69 (m, 1H), 2.64 − 2.53 (m, 3H), 2.46 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 2.38 − 2.31 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 − 1.91 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.55 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H).
【０１８３】
実施例１０２７：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化８５】
2018534282.tif 000087
実施例１０２７は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は７．８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９４％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 792.3, RT ＝ 1.596分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 − 7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.32 − 5.21 (m, 2H), 4.20 (br. s., 1H), 4.05 (d, J＝9.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.81 − 2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J＝7.3 Hz, 4H), 2.45 − 2.38 (m, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (d, J＝5.9 Hz, 1H), 1.94 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.71 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 3H), 1.36 (br. s., 1H).
【０１８４】
中間体：メチル １−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化８６】
2018534282.tif 000088
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、および濃縮ＨＣｌ（１２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮して、１Ｎ ＮａＯＨで中性にし、２ｘＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をシリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、メチル １−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（１．４４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 250.15、RT ＝ 1.70分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.37 − 7.29 (m, 4H), 7.28 − 7.22 (m, 1H), 3.82 − 3.73 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.78 − 2.68 (m, 2H), 2.40 (td, J＝11.9, 2.6 Hz, 2H), 2.12 (td, J＝12.7, 4.6 Hz, 2H), 1.62 (dq, J＝13.8, 2.8 Hz, 2H).
【０１８５】
中間体：メチル ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化８７】
2018534282.tif 000089
メチル １−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（１．２４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／炭素（０．１４０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の攪拌混合物を、室温、４５ｐｓｉにおいて１８時間水素化した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））のプラグを介して濾過し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、メチル ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（０．７２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 160.03, RT ＝ 0.48分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 3.80 − 3.76 (m, 3H), 3.02 (td, J＝12.0, 3.0 Hz, 2H), 2.91 (dt, J＝12.2, 4.0 Hz, 2H), 2.02 − 1.91 (m, 2H), 1.64 − 1.53 (m, 2H).
【０１８６】
中間体：メチル １−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化８８】
2018534282.tif 000090
メチル １−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレートを、中間体（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルについて記載される方法を用いて、メチル ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレートから合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 684.3, RT ＝ 3.688分。 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.91 (t, J＝2.3 Hz, 2H), 8.10 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.95 − 7.91 (m, 1H), 7.43 (dd, J＝5.5, 3.5 Hz, 1H), 7.34 − 7.28 (m, 2H), 6.94 − 6.84 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.28 − 5.19 (m, 4H), 4.07 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.82 − 3.77 (s, 3H), 2.81 − 2.74 (m, 2H), 2.58 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 2.46 − 2.36 (m, 2H), 2.32 − 2.27 (m, 3H), 2.15 − 1.97 (m, 4H), 1.64 (dd, J＝13.8, 2.5 Hz, 2H).
【０１８７】
実施例１０２８：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化８９】
2018534282.tif 000091
実施例１０２８は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２２分にわたり、１０−９０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 773.3, RT ＝ 3.263分。
【０１８８】
実施例１０２９：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化９０】
2018534282.tif 000092
実施例１０２９は、実施例１０２８について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＬＵＮＡ、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２２分にわたり、１０−８０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 787.3, RT ＝ 3.24分。1H NMR (400MHz, メタノール−d) δ ppm 8.97 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.42 − 8.37 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.10 − 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.40 − 5.35 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.39 − 4.27 (m, 2H), 4.17 (t, J＝5.0 Hz, 2H), 4.04 − 3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.45 − 3.38 (m, 2H), 3.38 − 3.32 (m, 3H), 2.36 − 2.20 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.06 − 1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).
【０１８９】
実施例１０３０：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化９１】
2018534282.tif 000093
実施例１０３０は、実施例１０２８について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＬＵＮＡ、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２２分にわたり、１０−８０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 801.25、RT ＝ 3.256分。1H NMR (400MHz, メタノール−d) δ ppm 8.99 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.11 − 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (t, J＝5.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.45 − 3.39 (m, 2H), 3.37 − 3.32 (m, 2H), 2.35 − 2.22 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (d, J＝14.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【０１９０】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル （２−アクリルアミドエチル）カルバメート
【化９２】
2018534282.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カルバメート、ＨＣｌ（１．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（０．４７６ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．２２７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得て、これをシリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アクリルアミドエチル）カルバメート（０．９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋Na]＋ 237.15、RT ＝ 2.556分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.48 (br. s., 1H), 6.26 (dd, J＝17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J＝17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J＝10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 3.50 − 3.39 (m, 2H), 3.31 (q, J＝5.7 Hz, 2H), 1.50 − 1.37 (m, 9H).
【０１９１】
中間体：Ｎ−（２−アミノエチル）アクリルアミド
【化９３】
2018534282.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アクリルアミドエチル）カルバメート（０．３６ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ（エーテル中に４Ｍ、２．１００ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して、Ｎ−（２−アミノエチル）アクリルアミド、ＨＣｌ（０．２ｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 6.28 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.73 (dd, J＝6.5, 5.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J＝5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J＝5.9 Hz, 2H).
【０１９２】
実施例１０３１：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アクリルアミド
【化９４】
2018534282.tif 000096
実施例１０３１は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて、Ｎ−（２−アミノエチル）アクリルアミドから合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、３５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 724.1, RT ＝ 1.782分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.05 − 8.96 (m, 2H), 8.46 − 8.41 (m, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.48 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 − 7.24 (m, 1H), 7.23 − 7.19 (m, 1H), 7.12 − 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J＝17.2, 10.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J＝17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J＝9.9 Hz, 1H), 5.34 − 5.27 (m, 2H), 5.25 (br. s., 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 3.63 − 3.53 (br. s., 2H), 3.23 (q, J＝6.0 Hz, 2H), 2.75 − 2.67 (m, 2H), 2.56 (d, J＝6.2 Hz, 4H), 2.47 − 2.40 (m, 1H), 2.33 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 − 1.91 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H).
【０１９３】
実施例１０３２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化９５】
2018534282.tif 000097
実施例１０３３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化９６】
2018534282.tif 000098
実施例１０３２はおよび実施例１０３３は、以下の方法を用いて合成した：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の混合物に、１Ｎ 水酸化リチウム（０．０３８ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでＴＦＡおよびＭｅＯＨを数滴加え、濾過し、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＬＵＮＡ、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２０分にわたり、１０−８０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸を得た。
【０１９４】
実施例１０３２：LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 777.25、RT ＝ 3.178分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 9.05 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, J＝7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.28 − 7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J＝7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.93 − 6.86 (m, 2H), 5.46 − 5.37 (m, 2H), 5.34 − 5.25 (m, 2H), 4.41 − 4.28 (m, 2H), 4.17 (t, J＝5.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J＝12.3 Hz, 2H), 3.43  − 3.33 (m, 3H), 2.36 − 2.19 (m, 9H), 2.02 (d, J＝13.6 Hz, 2H).
実施例１０３３：LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 759.25、RT ＝ 3.191分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 9.01 − 8.88 (m, 2H), 8.39 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.59 − 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.40 − 7.35 (m, 1H), 7.28 − 7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.93 − 6.86 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.34 − 5.29 (m, 2H), 4.40 − 4.29 (m, 2H), 4.17 (t, J＝5.6 Hz, 2H), 4.00 − 3.98 (m, 2H), 3.59 (d, J＝11.8 Hz, 2H), 3.44 − 3.36 (m, 4H), 3.14 (dt, J＝3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.37 − 2.21 (m, 7H), 2.07 − 1.99 (m, 2H).
【０１９５】
実施例１０３４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アクリルアミド
【化９７】
2018534282.tif 000099
実施例１０３４は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドおよびＮ−（２−アミノエチル）アクリルアミドから合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２２．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 777.1, RT ＝ 1.456分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.49 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.42 − 7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 6.25 − 6.16 (m, 1H), 6.05 (d, J＝16.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J＝9.9 Hz, 1H), 5.42 − 5.34 (m, 2H), 5.26 (br. s., 2H), 4.18 (br. s., 1H), 4.04 (m, 2H), 3.64−3.54 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.23 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.57 (d, J＝5.5 Hz, 4H), 2.45 (br. s., 1H), 2.33 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 3H), 1.97 (d, J＝13.6 Hz, 3H), 1.83 (br. s., 3H), 1.53 (br. s., 1H).
【０１９６】
実施例１０３５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化９８】
2018534282.tif 000100
実施例１０３６：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化９９】
2018534282.tif 000101
実施例１０３５および実施例１０３６は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。
実施例１０３５：LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 791.25、RT ＝ 3.114分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 9.05 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.49 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.56 − 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.12 − 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.41 − 4.27 (m, 2H), 4.18 (t, J＝5.0 Hz, 2H), 4.02 − 3.99 (m, 3H), 3.60 (d, J＝11.5 Hz, 2H), 3.46 − 3.40 (m, 2H), 3.39 − 3.34 (m, 2H), 2.37 − 2.23 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.06 − 1.98 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
実施例１０３６：LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 773.3, RT ＝ 3.20分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 8.97 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.29 − 7.20 (m, 2H), 7.11 − 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.33 (q, J＝13.1 Hz, 2H), 4.18 (t, J＝4.8 Hz, 2H), 4.03 − 3.97 (m, 2H), 3.96 − 3.93 (m, 1H), 3.60 (d, J＝11.5 Hz, 2H), 3.51 − 3.36 (m, 4H), 2.38 − 2.26 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (d, J＝13.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H).
【０１９７】
実施例１０３７：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化１００】
2018534282.tif 000102
実施例１０３７は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 787.3, RT ＝ 3.273分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 8.99 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.10 − 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.18 (t, J＝5.1 Hz, 2H), 4.00 (d, J＝9.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.46 − 3.39 (m, 2H), 3.38 − 3.33 (m, 2H), 2.37 − 2.23 (m, 4H), 2.11 − 2.07 (m, 3H), 2.05 − 1.97 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
【０１９８】
実施例１０３８：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１０１】
2018534282.tif 000103
実施例１０３８は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 840.3, RT ＝ 1.443分。
【０１９９】
実施例１０３９：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１０２】
2018534282.tif 000104
実施例１０３９は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は８．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 854.3, RT ＝ 1.466分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 8.57 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.24 − 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 2H), 5.37 − 5.24 (m, 2H), 4.04 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.60 (d, J＝11.7 Hz, 2H), 3.59 (s.、3H), 3.52 (d, J＝11.0 Hz, 2H), 3.40 (s.、3H), 2.55 (br. s., 2H), 2.48 − 2.42 (m, 2H), 2.31 (t, J＝10.6 Hz, 2H), 2.07 − 2.00 (m, 3H), 1.89 − 1.78 (m, 5H), 1.59 (d, J＝12.5 Hz, 2H), 1.27 − 1.17 (m, 3H).
【０２００】
実施例１０４０：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化１０３】
2018534282.tif 000105
実施例１０４０は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 826.25、RT ＝ 3.158分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 9.12 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.55 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.29 − 7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, J＝7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.77 − 6.71 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.40 − 4.29 (m, 2H), 4.18 (t, J＝5.1 Hz, 2H), 4.05 − 3.99 (m, 3H), 3.61 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.46 − 3.39 (m, 2H), 3.38 − 3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33 (dd, J＝10.2, 4.9 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (d, J＝14.8 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H).
【０２０１】
実施例１０４１：（Ｓ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化１０４】
2018534282.tif 000106
実施例１０４１は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 840.25、RT ＝ 3.168分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 9.12 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J＝1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 7.13 − 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.19 (t, J＝4.8 Hz, 2H), 4.04 − 3.98 (m, 1H), 3.81 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J＝11.5 Hz, 2H), 3.47 − 3.41 (m, 2H), 3.39 − 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.37 − 2.26 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.08 − 1.99 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
【０２０２】
実施例１０４２：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（（（１Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１０５】
2018534282.tif 000107
実施例１０４２は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：３０分にわたり、３５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで７分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は７．２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 739.3, RT ＝ 1.625分。
【０２０３】
実施例１０４３：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジメチル−３’−（（（１Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１０６】
2018534282.tif 000108
実施例１０４３は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２０．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 763.4, RT ＝ 1.700分。
【０２０４】
中間体：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１０７】
2018534282.tif 000109
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）（３．７０ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（１．２５５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。次いで溶液を室温まで昇温させ、室温で１時間攪拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率８５％）を透明な油状物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 386.20、RT ＝ 3.993分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.41 − 7.23 (m, 5H), 4.58 − 4.46 (m, 2H), 4.22 − 4.14 (m, 2H), 3.66 − 3.53 (m, 2H), 3.44 − 3.35 (m, 2H), 2.37 − 2.18 (m, 1H), 2.02 − 1.89 (m, 1H), 1.49 − 1.41 (m, 9H), 1.29 − 1.24 (m, 3H).
【０２０５】
中間体：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１０８】
2018534282.tif 000110
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびパラジウムヒドロキシド／炭素（０．２０９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の攪拌混合物を、５０ｐｓｉにおいて、室温で１８時間水素化した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））プラグを用いて濾過し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．２５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋Na]＋ 386.20、RT ＝ 3.177分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 4.21 − 4.11 (m, 2H), 3.75 − 3.60 (m, 3H), 3.49 − 3.31 (m, 3H), 2.26 − 2.16 (m, 1H), 2.03 − 1.88 (m, 1H), 1.45 − 1.37 (m, 9H), 1.28 − 1.18 (m, 3H).
【０２０６】
中間体：エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１０９】
2018534282.tif 000111
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．２５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ（エーテル中に２．０Ｍ）（４．５７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ（０．７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋＝ 174.15、RT ＝ 2.01分。
【０２０７】
中間体：エチル １−（３−（（３’−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１１０】
2018534282.tif 000112
５−クロロ−４−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ（０．０５０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０２４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯδ（０．０６６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えて、次いで有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物質をシリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、次いで０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、エチル １−（３−（（３’−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋＝765.25、RT ＝ 3.599分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.28 (s, 1H), 9.20 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.40 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.34 − 7.29 (m, 1H), 7.22 − 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.79 − 6.73 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 − 5.25 (m, 4H), 4.26 − 4.17 (m, 2H), 4.13 − 4.05 (m, 2H), 3.84 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 3.22 − 3.16 (m, 3H), 3.05 − 2.98 (m, 2H), 2.79 − 2.66 (m, 2H), 2.54 − 2.42 (m, 1H), 2.31 − 2.14 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 − 2.02 (m, 1H), 1.98 (dd, J＝7.8, 6.0 Hz, 1H), 1.95 − 1.90 (m, 3H), 1.29 (d, J＝6.5 Hz, 3H).
【０２０８】
実施例１０４４：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１１１】
2018534282.tif 000113
実施例１０４４は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２０−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１２．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９５％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 868.3, RT ＝ 2.168分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.23 − 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 2H), 5.36 − 5.23 (m, 2H), 4.06 (q, J＝7.0 Hz, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.61 (d, J＝11.0 Hz, 2H), 3.54 − 3.49 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 2.54  − 2.41 (m, 6H), 2.12 − 2.01 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.70 − 1.63 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (t, J＝7.0 Hz, 3H).
【０２０９】
実施例１０４５：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１１２】
2018534282.tif 000114
実施例１０４５は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２０−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９３％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 854.3, RT ＝ 2.116分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 − 7.47 (m, 2H), 7.28 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.49 − 5.35 (m, 2H), 5.33 − 5.22 (m, 2H), 4.09 − 3.98 (m, 6H), 3.74 − 3.68 (m, 1H), 3.64 − 3.58 (m, 1H), 3.53 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.16 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 2.76 (d, J＝10.3 Hz, 2H), 2.54 − 2.41 (m, 6H), 2.12 − 1.99 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.71 − 1.62 (m, 1H), 1.16 (t, J＝7.0 Hz, 3H).
【０２１０】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2018534282.tif 000115
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2018534282.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．７２４ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．０３５ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．１４３ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に昇温させ、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ、収率３２．６％）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０６ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を得た。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート: LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 213.2, RT ＝ 4.359分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 3.83 − 3.72 (m, 1H), 3.72 − 3.43 (m, 3H), 2.33 (q, J＝6.8 Hz, 2H), 1.52 − 1.42 (m, 9H), 0.19 − 0.10 (m, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート： LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 235.15、RT ＝ 2.834分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 4.80 − 4.63 (br。m.、1H), 3.84 − 3.68 (m, 2H), 3.68 − 3.47 (m, 2H), 2.39 − 2.29 (m, 2H), 1.52 − 1.43 (m, 9H).
【０２１２】
中間体：メチル ３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート
【化１１５】
2018534282.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７３ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ）（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉したチューブに７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで乾燥するまで濃縮し、メチル ３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ（０．６ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 3.84 (s, 3H), 3.71 − 3.50 (m, 3H), 3.47 − 3.39 (m, 1H), 2.57 − 2.37 (m, 1H), 2.31 − 2.19 (m, 1H).
【０２１３】
中間体：メチル １−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート
【化１１６】
2018534282.tif 000118
５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、メチル ３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ（０．０５７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０３１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８６ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えて、次いで有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、次いで０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、メチル １−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート（０．０３５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２４．５３％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 684.25、RT ＝ 3.646分。
【０２１４】
実施例１０４６：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１１７】
2018534282.tif 000119
実施例１０４６は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２０−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 787.3, RT ＝ 2.127分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.39 − 5.25 (m, 4H), 4.05 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.72 − 3.57 (m, 4H), 3.53 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J＝9.9 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 − 2.55 (m, 4H), 2.26 − 2.14 (m, 2H), 2.06 − 2.01 (m, 3H), 1.86 − 1.75 (m, 5H), 1.23 (s, 3H).
【０２１５】
実施例１０４７：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１１８】
2018534282.tif 000120
実施例１０４７は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１２．１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 801.1, RT ＝ 2.13分。
【０２１６】
実施例１０４８：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１１９】
2018534282.tif 000121
実施例１０４８は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 840.1, RT ＝ 1.779分。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.35 − 5.22 (m, 4H), 4.05 (d, J＝8.1 Hz, 4H), 3.94 (br. s., 2H), 3.60 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 2.65 − 2.56 (m, 5H), 2.11 − 2.00 (m, 4H), 1.93 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.65 − 1.57 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).
【０２１７】
実施例１０４９：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１２０】
2018534282.tif 000122
実施例１０４９は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１７．４ｍｇであり、およびＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 815.3, RT ＝ 1.743分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.39 − 5.27 (m, 4H), 4.10 − 4.02 (m, 4H), 3.96 − 3.89 (m, 2H), 3.64 − 3.44 (m, 4H), 2.79 − 2.73 (m, 2H), 2.57 − 2.53 (m, 3H), 2.47 − 2.41 (m, 1H), 2.12 − 2.00 (m, 5H), 1.83 (m, 4H), 1.70 − 1.62 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (t, J＝7.0 Hz, 3H).
【０２１８】
実施例１０５０：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１２１】
2018534282.tif 000123
実施例１０５０は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２．６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 826.3, RT ＝ 1.619分。
【０２１９】
実施例１０５１：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１２２】
2018534282.tif 000124
実施例１０５１は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、５−４０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は３．４ｍｇであり、およびＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 787.3, RT ＝ 1.443分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.37 − 5.27 (m, 2H), 4.05 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.61 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.82 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 2.66 − 2.54 (m, 5H), 2.11 − 2.00 (m, 4H), 1.96 − 1.91 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.69 − 1.61 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).
【０２２０】
実施例１０５２：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１２３】
2018534282.tif 000125
実施例１０５３：１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１２４】
2018534282.tif 000126
実施例１０５２および実施例１０５３は、実施例１０３２および実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。実施例１０５２：LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 773.3, RT ＝ 1.424分。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 − 7.45 (m, 2H), 7.27 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.23 − 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.40 − 5.25 (m, 4H), 4.05 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.97 − 3.88 (m, 2H), 3.68 − 3.54 (m, 4H), 3.09 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 2.67 − 2.55 (m, 5H), 2.11 − 2.00 (m, 4H), 1.96 − 1.91 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.66 − 1.57 (m, 1H)
実施例１０５３：LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 791.36、RT ＝ 3.199分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ  9.04 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.10 − 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 5.42 − 5.28 (m, 4H), 4.32 (q, J＝13.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J＝5.4 Hz, 2H), 3.99 (dd, J＝11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.89 − 3.81 (m, 2H), 3.77 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J＝10.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J＝6.9, 3.9 Hz, 1H), 3.48 − 3.40 (m, 3H), 3.38 − 3.34 (m, 2H), 2.40 − 2.25 (m, 3H), 2.21 − 2.11 (m, 1H), 2.10 − 2.04 (m, 3H), 1.90 (s, 3H).
【０２２１】
実施例１０５４：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸
【化１２５】
2018534282.tif 000127
実施例１０５７：１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸
【化１２６】
2018534282.tif 000128
実施例１０５４および実施例１０５７は、実施例１０３２および実施例１０３３に記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。実施例１０５４： LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 773.3, RT ＝ 1.454分。実施例１０５７： LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 791.36、RT ＝ 3.308分。
【０２２２】
実施例１０５５：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１２７】
2018534282.tif 000129
実施例１０５５は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は４．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は８４％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 840.3, RT ＝ 1.667分。
【０２２３】
実施例１０５６：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１２８】
2018534282.tif 000130
実施例１０５６は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、５−４０％Ｂ、次いで７分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 826.3, RT ＝ 1.646分。
【０２２４】
実施例１０５８：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１２９】
2018534282.tif 000131
実施例１０５８は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１４．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 753.3, RT ＝ 1.586分。
【０２２５】
実施例１０５９：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１３０】
2018534282.tif 000132
実施例１０５９は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．８ｍｇであって、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 743.1, RT ＝ 1.629分。
【０２２６】
実施例１０６０：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１３１】
2018534282.tif 000133
実施例１０６０は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１６．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 729.3, RT ＝ 1.615分。
【０２２７】
実施例１０６１：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１３２】
2018534282.tif 000134
実施例１０６１は、実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：２０分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は０．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 797.3, RT ＝ 1.516分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ ppm 9.00 − 8.91 (m, 2H), 8.40 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.12 − 7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.45 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J＝5.0 Hz, 2H), 3.59 − 3.48 (m, 3H), 3.40 − 3.35 (m, 3H), 3.31 − 3.22 (m, 2H), 2.90 (d, J＝18.3 Hz, 1H), 2.37 − 2.17 (m, 6H), 2.12 − 2.05 (m, 3H), 1.91 (d, J＝4.9 Hz, 3H), 1.87 − 1.78 (m, 6H).
【０２２８】
中間体：１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー１、キラルＨＰＬＣで第一に溶出）
【化１３３】
2018534282.tif 000135
中間体：１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー２、キラルＨＰＬＣで第二に溶出）
【化１３４】
2018534282.tif 000136
エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ（０．４８ｇ、２．２８９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６３１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の、エーテル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の攪拌混合物を０℃に冷却し、次いでクロロギ酸フェニル（０．５２３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に昇温させ、室温で１６時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製の単離物をシリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。LC/MS (条件N−1): [M＋Na]＋ ＝ 330.1, RT ＝ 3.28 分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.43 − 7.30 (m, 5H), 5.19 − 5.09 (m, 2H), 4.22 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.84 − 3.73 (m, 2H), 3.73 − 3.65 (m, 1H), 3.65 − 3.46 (m, 2H), 2.46 (dt, J＝16.8, 6.7 Hz, 1H), 2.35 − 2.19 (m, 1H), 2.13 − 1.91 (m, 1H), 1.32 − 1.23 (m, 3H). ラセミ体を以下の条件を用いて分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：３０％ＥｔＯＨ／７０％ＣＯ２；圧力：１５０ｂａｒ；温度：４０℃；流速：８０ｍＬ／分；ＵＶ：２０５ｎｍ。エナンチオマー１（１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート）は、３．１５−５．００分で溶出した。エナンチオマー２（１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート）は、５．７５−８．５０分で溶出した。
【０２２９】
中間体：エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化１３５】
2018534282.tif 000137
エナンチオマー１（１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート）（０．１８ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．０６２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、エナンチオマー１、エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．１ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 174.15、RT ＝ 0.413分。
【０２３０】
中間体：エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１３６】
2018534282.tif 000138
エナンチオマー２（１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート）（０．１７ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．０５９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））プラグを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、目的の生成物、エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 174.15、RT ＝ 0.413分。
【０２３１】
実施例１０６２：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１）
【化１３７】
2018534282.tif 000139
実施例１０６２は、実施例１０３３について記載される方法を用いて、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー１、キラルＨＰＬＣで第一に溶出）から合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 870.25、RT ＝ 3.368分。
【０２３２】
実施例１０６３：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（ジアステレオマー１）
【化１３８】
2018534282.tif 000140
実施例１０６３は、実施例１０３３について記載される方法を用いて、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー１、キラルＨＰＬＣで第一に溶出）から合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 860.25、RT ＝ 3.318分。
【０２３３】
実施例１０６４：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（ジアステレオマー２）
【化１３９】
2018534282.tif 000141
実施例１０６４は、実施例１０３３について記載される方法を用いて、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー２、キラルＨＰＬＣで第二に溶出）から合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は９．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 860.2, RT ＝ 1.34分。
【０２３４】
実施例１０６５：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー２）
【化１４０】
2018534282.tif 000142
実施例１０６５は、実施例１０３３について記載される方法を用いて、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー２、キラルＨＰＬＣで第二に溶出）から合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：２０分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２．２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 870.3, RT ＝ 1.327分。
【０２３５】
実施例１０６６：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１）
【化１４１】
2018534282.tif 000143
実施例１０６６は、実施例１０３３について記載される方法を用いて、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー１、キラルＨＰＬＣで第一に溶出）から合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 797.3, RT ＝ 1.474分。
【０２３６】
実施例１０６７：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー１）
【化１４２】
2018534282.tif 000144
実施例１０６７は、実施例１０３３について記載される方法を用いて、１−ベンジル ３−エチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（エナンチオマー１、キラルＨＰＬＣで第一に溶出）から合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：３０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は７．８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 787.2, RT ＝ 1.332分。
【０２３７】
実施例１０６８：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１４３】
2018534282.tif 000145
実施例１０６８は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 860.25、RT ＝ 3.038分。
【０２３８】
実施例１０６９：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１４４】
2018534282.tif 000146
実施例１０６９は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋Na]＋ ＝ 892.25、RT ＝ 3.043分。
【０２３９】
実施例１０７０：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１４５】
2018534282.tif 000147
実施例１０７０は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は９．９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９１％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 715.3, RT ＝ 1.356分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.02 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 5.41 − 5.22 (m, 4H), 4.21 (br. s., 1H), 4.07 − 3.97 (m, 4H), 3.71 (dd, J＝11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J＝11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.19 − 3.13 (m, 1H), 2.77 (dd, J＝9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.70 − 2.57 (m, 4H), 2.42 (d, J＝11.0 Hz, 1H), 2.06 − 1.97 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.93 − 1.86 (m, 3H), 1.58 (br. s., 1H).
【０２４０】
実施例１０７１：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１４６】
2018534282.tif 000148
実施例１０７１は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は６．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 739.3, RT ＝ 1.447分。
【０２４１】
実施例１０７２：（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１４７】
2018534282.tif 000149
実施例１０７２は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＬＵＮＡ、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２０分にわたり、１０−８０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 850.35、RT ＝ 3.369分。
【０２４２】
実施例１０７３：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１４８】
2018534282.tif 000150
実施例１０７３は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＬＵＮＡ、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２０分にわたり、１０−８０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 840.35、RT ＝ 3.4分。
【０２４３】
実施例１０７４：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１４９】
2018534282.tif 000151
実施例１０７４は、実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：１５分にわたり、４５−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 836.2, RT ＝ 1.336分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 − 9.02 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.50 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.31 − 5.20 (m, 2H), 4.37 − 4.32 (m, 1H), 4.05 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 3.83 (d, J＝14.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J＝13.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17 − 3.09 (m, 1H), 2.97 − 2.85 (m, 2H), 2.73 − 2.65 (m, 2H), 2.63 − 2.58 (m, 2H), 2.52 − 2.45 (m, 2H), 2.33 (br. s., 1H), 2.06 − 1.99 (m, 3H), 1.95 − 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.71 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 3H), 1.35 (br. s., 1H).
【０２４４】
実施例１０７５：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸
【化１５０】
2018534282.tif 000152
実施例１０７５は、実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は６．３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 826.2, RT ＝ 1.351分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 − 9.05 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.23 − 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.36 − 5.25 (m, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 4.10 − 4.01 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 2.92 − 2.87 (m, 1H), 2.73 − 2.66 (m, 2H), 2.61 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 2.50 − 2.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.94 − 1.91 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
【０２４５】
実施例１０７６：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１５１】
2018534282.tif 000153
実施例１０７６は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１１．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 804.2, RT ＝ 1.423分。
【０２４６】
実施例１０７７：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１５２】
2018534282.tif 000154
実施例１０７７は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は４．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 814.2, RT ＝ 1.469分。
【０２４７】
実施例１０７８：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１５３】
2018534282.tif 000155
実施例１０７８は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は８．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９６％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 814.2, RT ＝ 1.488分。
【０２４８】
実施例１０７９：（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１５４】
2018534282.tif 000156
実施例１０７９は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は８．３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 804.2, RT ＝ 1.448分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.06 − 8.99 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.54 − 7.49 (m, 2H), 7.40 − 7.35 (m, 1H), 7.29 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.15 − 7.10 (m, 2H), 6.85 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.39 − 5.26 (m, 4H), 4.19 − 4.09 (m, 2H), 3.92 − 3.86 (m, 2H), 3.56 −3.51 (m, 3H), 2.80 (d, J＝9.5 Hz, 2H), 2.48 − 2.41 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 − 1.92 (m, 4H), 1.80 − 1.75 (m, 3H), 1.70 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 1.41 − 1.31 (m, 2H), 1.20 (s, 3H).
【０２４９】
実施例１０８０：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化１５５】
2018534282.tif 000157
実施例１０８０は、実施例１００３について記載された還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 701.2, RT ＝ 1.384分。
【０２５０】
実施例１０８１：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１５６】
2018534282.tif 000158
実施例１０８１は、実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は２．１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９７％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：７０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２．０分間、１００％Ｂで保持；流量：０．７５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：７０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２．０分間、１００％Ｂで保持；流量：０．７５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 856.23, RT ＝ 1.271分。
【０２５１】
実施例１０８２：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１５７】
2018534282.tif 000159
実施例１０８２は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ＬＵＮＡ、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ１０；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２０分にわたり、１０−８０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 824.35、RT ＝ 3.188分。
【０２５２】
実施例１０８３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１５８】
2018534282.tif 000160
実施例１０８３は、実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は６．４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 810.2, RT ＝ 1.708分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.07 (dd, J＝3.9, 2.0 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.46 − 5.39 (m, 2H), 5.35 − 5.28 (m, 2H), 4.06 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 3.99 − 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 2.70 − 2.57 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 2.00 − 1.92 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
【０２５３】
実施例１０８４：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−カルボキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１５９】
2018534282.tif 000161
実施例１０８４は、実施例１０３３について記載される方法を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回のＬＣＭＳを用いて純度を決定した。注入１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分。注入２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；温度：５０℃ 勾配：３．５分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分。LC/MS (条件注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 820.2, RT ＝ 1.739分。
【０２５４】
実施例１０８５：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１６０】
2018534282.tif 000162
実施例１０８５は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．５ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は１００％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 802.2, RT ＝ 1.918分。
【０２５５】
実施例１０８６：（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１６１】
2018534282.tif 000163
実施例１０８６は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２５−６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は５．７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９９％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ ＝ 792.2, RT ＝ 1.875分。プロトンＮＭＲは重水素化ＤＭＳＯ中で得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.03 (dd, J＝9.5, 1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.16 − 7.09 (m, 2H), 6.98 (br. s., 1H), 6.85 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.39 − 5.24 (m, 4H), 4.22 − 4.12 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.62 −3.52 (m, 2H), 3.06 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 2.61 − 2.54 (m, 1H), 2.28 − 2.22 (m, 1H), 2.10 − 2.04 (m, 3H), 1.93 − 1.87 (m, 4H), 1.85 − 1.76 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
【０２５６】
中間体：（Ｅ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（４−クロロブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１６２】
2018534282.tif 000164
５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−ヒドロキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）−１，４−ジクロロブト−２−エン（０．１３０ｍＬ、１．２３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（Ｅ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（４−クロロブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を、淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 573.25、RT ＝ 4.56分。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.31 (s, 1H), 9.01 − 8.88 (m, 2H), 8.12 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (t, J＝4.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝4.3 Hz, 2H), 6.99 − 6.81 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.11 − 6.00 (m, 2H), 5.27 (d, J＝3.8 Hz, 4H), 4.62 (d, J＝3.0 Hz, 2H), 4.21 − 4.02 (m, 2H), 2.36 − 2.22 (m, 3H).
【０２５７】
中間体：（Ｒ，Ｅ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１６３】
2018534282.tif 000165
（Ｅ）−５−（（４−クロロ−５−（（３’−（（４−クロロブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（５．４７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．６８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７．８４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌混合物を、７６℃で２時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、次いで、有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、（Ｒ，Ｅ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０３３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率１０１％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ ppm 10.33 − 10.27 (m, 1H), 8.96 − 8.87 (m, 2H), 8.10 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.95 − 7.89 (m, 1H), 7.47 − 7.40 (m, 1H), 7.37 − 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J＝4.3 Hz, 2H), 6.94 − 6.88 (m, 2H), 6.87 − 6.82 (m, 1H), 6.69 − 6.65 (m, 1H), 5.95 (d, J＝3.5 Hz, 2H), 5.28 − 5.13 (m, 4H), 4.58 (d, J＝3.8 Hz, 2H), 4.38 (ddt, J＝7.1, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J＝5.0 Hz, 2H), 3.02 − 2.94 (m, 1H), 2.79 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 2.64 (dd, J＝10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.50 − 2.38 (m, 1H), 2.31 − 2.26 (m, 3H), 2.24 − 2.12 (m, 1H), 1.84 − 1.75 (m, 1H). LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ ＝ 626.25、RT ＝ 3.719分。
【０２５８】
実施例１０８７：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（Ｅ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１６４】
2018534282.tif 000166
実施例１０８７は、実施例１００３について記載される還元的アミノ化条件を用いて合成した。移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：４０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は１３．０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９２％であった。２回の分析ＬＣ／ＭＳ注入を用いて、最終純度を決定した。注入１ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。注入２ 条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 737.31、RT ＝ 1.498分。
【０２５９】
以下のＬＣ−ＭＳ法を、実施例１０８８から実施例１１１９に用いた。
条件Ｎ−１：
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２．０Ｘ５０ｍｍ、３μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；終了時間＝５分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％水中の０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％水中の０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝４０℃
注入１ 条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水;
移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水;
温度：５０℃； 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；
流量：１．０ｍＬ／分；
検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０２６０】
実施例１０８８：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１６５】
2018534282.tif 000167
実施例１０８８は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 913.1, RT ＝ 2.3分。
【０２６１】
実施例１０８９：（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｄ−セリン
【化１６６】
2018534282.tif 000168
実施例１０８９は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 889.1, RT ＝ 1.944分。
【０２６２】
実施例１０９０：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３’−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１６７】
2018534282.tif 000169
実施例１０９０は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 792.1, RT ＝ 1.78分。
【０２６３】
実施例１０９１：メチル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化１６８】
2018534282.tif 000170
実施例１０９１は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 841.2, RT ＝ 1.92分。
【０２６４】
実施例１０９２：（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｄ−セリン
【化１６９】
2018534282.tif 000171
実施例１０９２は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 792.2, RT ＝ 1.395分。
【０２６５】
実施例１０９３：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４’−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブトキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１７０】
2018534282.tif 000172
実施例１０９３は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 753.2, RT ＝ 1.45分。
【０２６６】
実施例１０９４：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化１７１】
2018534282.tif 000173
実施例１０９４は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 805.2, RT ＝ 1.4分。
【０２６７】
実施例１０９５：（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１７２】
2018534282.tif 000174
実施例１０９５は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 822.1, RT ＝ 1.495分。
【０２６８】
実施例１０９７：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１７３】
2018534282.tif 000175
実施例１０９７は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 817.4, RT ＝ 1.38分。
【０２６９】
実施例１０９８：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１７４】
2018534282.tif 000176
実施例１０９８は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 835.4, RT ＝ 3.046分。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 835.2, RT ＝ 1.52分。1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ  9.00 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.44 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.59 − 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.17 − 7.05 (m, 3H), 6.90 (dd, J＝7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J＝13.1 Hz, 4H), 4.33 − 4.19 (m, 6H), 4.03 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J＝12.3 Hz, 2H), 3.51 − 3.41 (m, 2H), 3.39 − 3.34 (m, 1H), 2.41 − 2.21 (m, 4H), 2.17 − 2.09 (m, 3H), 2.02 (d, J＝14.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.32 − 1.22 (m, 3H).
【０２７０】
実施例１０９９：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
【化１７５】
2018534282.tif 000177
実施例１０９９は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 807.3, RT ＝ 1.24分。
【０２７１】
実施例１１００：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１７６】
2018534282.tif 000178
実施例１１００は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): [M＋H]＋ 845.4, RT ＝ 3.286分。
【０２７２】
実施例１１０１：（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１７７】
2018534282.tif 000179
実施例１１０１は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 845.2, RT ＝ 1.596分。
【０２７３】
実施例１１０２：エチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１７８】
2018534282.tif 000180
実施例１１０２は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 889.2, RT ＝ 1.967分。
【０２７４】
実施例１１０３：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１７９】
2018534282.tif 000181
実施例１１０３は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 835.0, RT ＝ 1.67分。
【０２７５】
実施例１１０４：エチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（エトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１８０】
2018534282.tif 000182
実施例１１０４は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 889.0, RT ＝ 2.27分。
【０２７６】
実施例１１０５：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１８１】
2018534282.tif 000183
実施例１１０５は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 794.1, RT ＝ 1.56分。
【０２７７】
実施例１１０６：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１８２】
2018534282.tif 000184
実施例１１０６は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 817.0, RT ＝ 1.36分。
【０２７８】
実施例１１０７：（２Ｓ）−１−（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１８３】
2018534282.tif 000185
実施例１１０７は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 835.0, RT ＝ 1.2分。
【０２７９】
実施例１１０８：１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１８４】
2018534282.tif 000186
実施例１１０８は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 807.0, RT ＝ 1.3分。
【０２８０】
実施例１１０９：１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１８５】
2018534282.tif 000187
実施例１１０９は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 825.0, RT ＝ 1.24分。
【０２８１】
実施例１１１０：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１８６】
2018534282.tif 000188
実施例１１１０は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 811.3, RT ＝ 1.35分。
【０２８２】
実施例１１１１：（Ｓ）−１−（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１８７】
2018534282.tif 000189
実施例１１１１は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 829.2, RT ＝ 1.26分。
【０２８３】
実施例１１１２：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１８８】
2018534282.tif 000190
実施例１１１２は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 801.3, RT ＝ 1.3分。
【０２８４】
実施例１１１３：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１８９】
2018534282.tif 000191
実施例１１１３は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 819.2, RT ＝ 1.2分。
【０２８５】
実施例１１１４：（Ｓ）−１−（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（４−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１９０】
2018534282.tif 000192
実施例１１１４は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 849.3, RT ＝ 1.2分。
【０２８６】
実施例１１１５：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１９１】
2018534282.tif 000193
実施例１１１５は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 821.1, RT ＝ 1.28分。
【０２８７】
実施例１１１６：（Ｒ）−１−（３−（（３’−（（５−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１９２】
2018534282.tif 000194
実施例１１１６は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 839.1, RT ＝ 1.17分。
【０２８８】
実施例１１１７：エチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１９３】
2018534282.tif 000195
実施例１１１７は、実施例１００３について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (条件N−1): m/z 821.2, RT ＝ 3.0分。
【０２８９】
実施例１１１８：１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１９４】
2018534282.tif 000196
実施例１１１８は、実施例１０５７について記載される方法を用いて合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 793.0, RT ＝ 1.37分。
【０２９０】
実施例１１１９：（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１９５】
2018534282.tif 000197
実施例１１１９は、実施例１１０５と同様の方法で合成した。LC/MS (注入１ 条件): [M＋H]＋ 784.1, RT ＝ 1.50分。
【０２９１】
中間体：１−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン
【化１９６】
2018534282.tif 000198
３−ブロモ−２−クロロフェノール（３．７３０ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．１２３ｍｌ、２１．５８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３６．０ｍｌ）中の攪拌溶液を、無水炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、スラリーを加熱（４０℃の油浴）して１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、エーテルおよび水で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（４．７１ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、収率９２％）を透明な可動性油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25 (dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J＝5.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J＝6.1 Hz, 2H), 2.30 (quin, J＝6.0 Hz, 2H).（当該物質は、副生成物として約１０％のブロモプロポキシを含んでいた。）
【０２９２】
中間体：（２’−クロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【化１９７】
2018534282.tif 000199
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（４．７１ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（４．２０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、および０．５Ｍ リン酸三カリウム水溶液（８３ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間窒素を散布しながら攪拌し、次いで第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．２９０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間散布し、次いで窒素下で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色の油状物を得た。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（Ｐｒｅｍｉｕｍ ２２０ｇ ＳｉＯ２、１０−６０％（２０ＣＶ）酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物の画分を集め、真空で濃縮し、生成物（５．２９ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡緑色の粘性の油状物として得て、これを放置して結晶化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.44 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.31 − 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J＝4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 2.33 (quin, J＝6.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).（生成物は、副生成物としていくらかブロモプロポキシを含んでいた。）
【０２９３】
中間体：（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−３’−（ヒドロキシメチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
【化１９８】
2018534282.tif 000200
（２’−クロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（０．０６１ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０２８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（０．０３１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を次いで１６時間加熱した（７０℃の油浴）。反応液を冷却し、濾過し（０．４５μｍのシリンジチップフィルター）、粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、生成物（０．０６６４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。推定される純度は１００％であった（条件ＡＣＮ−ＡＡ、ＥＳ＋）、M＋H ＝ 376.0, 1.27 分、精密質量の計算値 ＝ 375.15。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  7.41 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.35 − 7.28 (m, 1H), 7.22 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.17 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 4.14 − 4.08 (m, 2H), 2.70 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 2.62 − 2.52 (m, 3H), 2.43 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 2.33 (dd, J＝9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.01 − 1.94 (m, 1H), 1.93 − 1.87 (m, 7H), 1.58 − 1.48 (m, 1H).
条件ＡＣＮ−ＡＡ：カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。これらの条件は、実施例１１２０および実施例１１２１についても用いた。
【０２９４】
中間体：１−ブロモ−２−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン
【化１９９】
2018534282.tif 000201
２−ブロモフェノール（０．３０３ｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（０．３５９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１９０ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇＳｉＯ２、０％（３ＣＶ）、０−６０％（３０ＣＶ）、２５％（２ＣＶ）の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物の画分を集め、真空で濃縮し、生成物（０．４２０ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ、収率９６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.55 (dd, J＝7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J＝8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (td, J＝7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J＝5.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.33 − 2.26 (m, 2H).（当該物質は、副生成物としてブロモプロポキシを含み、さらに精製を行うことなく以下のステップに用いた。）
【０２９５】
中間体：５−（（４−クロロ−５−（（２’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２００】
2018534282.tif 000202
１−ブロモ−２−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（０．２００ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．２９７ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１８ｍｌ）中の溶液を、リン酸三カリウム、０．５Ｍ水溶液（２．８６ｍｌ、１．４３１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物に１５分間、窒素を散布した。混合物を次いで、第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０２３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間散布して、次いで栓をし、１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇ ＳｉＯ２、０％（３ＣＶ）、０−１００％（１５ＣＶ）、１００％（２ＣＶ）の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物の画分を集め、真空で濃縮して、生成物（０．２７０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。LCMS (ES＋) M＋Na ＝ 583.2。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.29 (s, 1H), 8.93 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 8.11 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (dd, J＝7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J＝8.2, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.32 − 7.27 (m, 1H), 7.26 − 7.22 (m, 1H), 7.18 (dd, J＝7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 − 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.33 − 5.18 (m, 4H), 4.18 − 3.99 (m, 2H), 3.38 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (quin, J＝6.0 Hz, 2H).
【０２９６】
中間体：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２０１】
2018534282.tif 000203
５−（（４−クロロ−５−（（２’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．２７０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０７１ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（０．０８０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６時間加熱した（７０℃の油浴）。反応液を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、順次、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで真空ポンプで乾燥させた。当該物質は以下のステップに進むのに十分なほど純粋であった。少量のサンプルをＢｉｏｔａｇｅ（２４ｇＳｉＯ２、Ｃｏｍｍｏｄｉｔｙカラム、０−３０％（２０ＣＶ）メタノール／ジクロロメタン）で精製し、３６ｍｇの生成物を得た。単離した生成物の総量（０．１８０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率６１．１％）。LCMS (ES＋) M＋H ＝ 612.0.
【０２９７】
実施例１１２０：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２０２】
2018534282.tif 000204
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０５０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の溶液を酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３日間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、生成物（０．００３６ｇ、４．９６μｍｏｌ、収率６．０８％）を得た。推定される純度は１００％であった(条件ACN−AA、ES＋) M＋H ＝ 725.1, 1.57 分、精密質量の計算値 ＝ 724.30.
【０２９８】
実施例１１２１：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２０３】
2018534282.tif 000205
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１０２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．０５６ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。反応液を濾過し（０．４５μｍシリンジチップフィルター）、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、生成物（０．００３６ｇ、４．７１μｍ、収率３．０％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって推定される純度は９８％であった。LCMS (条件ACN−AA、ES＋) M＋H ＝ 749.1, 1.44 分、精密質量の計算値 ＝ 748.24. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ: 9.03 (s, 1H), 9.01 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.41 − 7.35 (m, 1H), 7.29 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.31 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.24 − 4.12 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 − 3.50 (m, 1H), 2.56−2.52 (m, 6H), 2.17 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.89 (d, J＝11.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).
【０２９９】
実施例１５０１から１５２８は、以下に記載されるように合成した。
ＬＣ−ＭＳ条件：
方法Ｐ−１：
開始％Ｂ＝０、収量％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分、流速＝１ｍＬ／分、波長＝２５４ｎｍ
溶媒対＝アセトニトリル：水：酢酸アンモニウム
溶媒Ａ＝５％アセトニトリル：９５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル：５％水：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８、３０ｘ２、３ｕ、オーブン温度＝４０
【０３００】
中間体の合成：
【化２０４】
2018534282.tif 000206
トリフルオロメタンスルホン無水物（２．６８ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）をそのまま、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、以下の引用文献に記載されるように合成した：Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ｒ．， Ｌａｔｔｒｅｌｌ，Ｒ．， Ｇｅｒｈａｒｄｓ，Ｈ．Ｊ．， Ｌｅｖｅｎ， Ｍ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９８７， ３０， ８１４−８１９）およびピリジン（１．２８７ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷却（−４０℃）攪拌溶液に加え、混合物を室温に昇温させた（〜２時間）。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍL）で希釈し、冷却１Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去して、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホネートを淡黄色の粘性の油状物（４．７ｇ）として得た。粗製のトリフラートをＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、シアン化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。粗生成物を、水での後処理によって単離し、シリカゲルＦＣＣ（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アセトニトリルを透明な油状物（２．１５ｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.08 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 4.45 − 4.38 (m, 1H), 4.34 (dd, J＝11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J＝11.5, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J＝11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J＝11.5, 7.3 Hz, 1H).
【０３０１】
ＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ（４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）溶液を、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の冷却（−７８℃）した攪拌溶液に窒素下で加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（６ｍＬ）で反応を停止させ、室温に昇温させ、次いで酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アセトアルデヒド（０．４ｇ、〜４０％）を得た。
【０３０２】
オルトギ酸トリメチル（２ｍｌ、１８．０９ｍｍｏｌ）、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アセトアルデヒド（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０３３ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の攪拌溶液を、６５℃で５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで留去させ、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮し、７−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１．１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９３％）を粘性の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.09 − 7.01 (m, 1H), 7.02 − 6.91 (m, 2H), 6.81 − 6.71 (m, 2H), 4.68 (dd, J＝7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.37 − 4.21 (m, 3H), 3.91 (dd, J＝11.4, 7.5 Hz, 2H), 3.40 (d, J＝16.6 Hz, 6H), 2.05 − 1.83 (m, 3H).
【０３０３】
【化２０５】
2018534282.tif 000207
炭酸カリウム（０．７２２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．８７５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．８５７ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を加え、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−ブロモ−６−（３−クロロプロポキシ）ベンズアルデヒドおよび２−ブロモ−６−（３−ブロモプロポキシ）ベンズアルデヒドの〜７：３の比の混合物を、透明な粘性の油状物（〜１．１ｇ）として得た。
【０３０４】
ＤＡＳＴ（０．４９１ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をそのまま、２−ブロモ−６−（３−クロロプロポキシ）ベンズアルデヒド（０．４３ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．０６３μｌ、１．０８５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却（−２０℃）攪拌溶液に加え、混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、氷で反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３で中性化した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（＝ＦＣＣ）（０−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンおよび１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンの〜７：３の比の混合物を、透明な油状物（０．３９４ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ、収率８５％）として得て、これをＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．１７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（０．４２ｇ、９１％）を透明な油状物として得た。
【０３０５】
（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（０．０７４ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）および０．５Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．２７２ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｎ２散布下で１５分間攪拌し、次いで第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（５．０ｍｇ、６．３６μｍｏｌ）を加え、散布をさらに１０分間継続した。反応混合物を室温、Ｎ２下で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（０−２５％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）で精製して、５−（（４−クロロ−５−（（３’−（３−クロロプロポキシ）−２’−（ジフルオロメチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０３０６】
【化２０６】
2018534282.tif 000208
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６７ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をそのまま、（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（２．４８８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（３．２ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．１７ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、１０−１５分間、窒素を散布し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製単離物をシリカゲルＦＣＣ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール（３．２３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率９４％）を粘性の油状物として得た。LC−MS (方法P−1): 保持時間 0.98分; m/z 327 (M−OH)＋。 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.38 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J＝8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J＝4.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J＝7.3, 4.0 Hz, 1H), 4.38 − 4.34 (m, 1H), 4.34 − 4.30 (m, 1H), 3.98 (dd, J＝11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 − 2.01 (m, 1H), 1.94 (ddd, J＝14.3, 7.3, 4.8 Hz, 1H), 1.70 (t, J＝5.4 Hz, 1H).
【０３０７】
ＤＩＡＤ（０．３７３ｍＬ、１．９１６ｍｍｏｌ）をそのまま、（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール（０．６６ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．３３１ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５０３ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の冷却（０℃）攪拌溶液に滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、一晩攪拌した。過剰量の溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残留物をシリカゲルＦＣＣ（０−４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５−クロロ−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６８ｇ、７１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 11.47 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.43 (dd, J＝6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 − 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J＝8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.73 (dd, J＝7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.41 − 4.30 (m, 2H), 3.99 (dd, J＝11.4, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 − 1.91 (m, 2H).
【０３０８】
炭酸セシウム（０．４３５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）をそのまま、およびヨウ化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５５５ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（０．２２１ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製単離物をシリカゲルＦＣＣ（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、５−（（４−クロロ−５−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．７１５ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色の固形物として得た。LC−MS (方法P−1): Rt 1.20 分、 (M−OMe)＋ 583.2。 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  10.28 (s, 1H), 8.91 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 8.10 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (dd, J＝6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.30 − 7.23 (m, 2H), 6.93 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J＝8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.71 (dd, J＝7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.39 − 4.30 (m, 2H), 3.98 (dd, J＝11.3, 7.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (td, J＝7.1, 4.0 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J＝14.3, 7.2, 5.0 Hz, 1H).
【０３０９】
【化２０７】
2018534282.tif 000209
そのままのＤＩＡＤ（０．５８３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（０．６１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロフェノール（０．６２２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７８７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の冷却（０℃）の攪拌溶液を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、一晩攪拌した。過剰量の溶媒をロータリーローエバポレーターで留去し、４０ｇシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、（Ｓ）−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを透明な油状物（０．８２ｇ、６９％）として得た。
【０３１０】
１Ｍ ＨＦ水溶液を、（Ｓ）−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に滴下して加え、混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを留去して、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタン−１−オール（０．７５４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率９３％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.25 (dd, J＝8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H), 4.74 − 4.63 (m, 1H), 3.96 − 3.88 (m, 1H), 3.87 − 3.79 (m, 1H), 2.14 − 1.92 (m, 3H), 1.39 (d, J＝6.0 Hz, 3H).
【０３１１】
メタンスルホニルクロライド（０．１０７ｍＬ、１．３７４ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタン−１−オール（０．３２ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９１ｍＬ、１．３７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（−２０℃）攪拌溶液に加え、混合物を一晩、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去して、（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブチル トリフルオロメタンスルホネートを透明な油状物として得た（０．４２ｇ、１００％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  7.29 − 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, J＝8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.67 − 4.57 (m, 1H), 4.52 − 4.40 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.27 − 2.11 (m, 2H), 1.40 (d, J＝6.3 Hz, 3H).
【０３１２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗製のメシレート攪拌溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．１２０ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１７２ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで６５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブチル）ピロリジン−３−オール（０．３６ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、収率９０％）を透明な粘性の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.22 (dd, J＝8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.58 − 4.45 (m, 1H), 4.39 − 4.30 (m, 1H), 2.89 − 2.85 (m, 1H), 2.72 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.53 (dd, J＝10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.31 (td, J＝8.8, 6.4 Hz, 1H), 2.25 − 2.13 (m, 1H), 2.08 − 1.96 (m, 1H), 1.91 − 1.80 (m, 1H), 1.79 − 1.69 (m, 1H), 1.37 (d, J＝6.0 Hz, 3H).
【０３１３】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブチル）ピロリジン−３−オール（０．１０４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１０３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）および０．５Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．１９１ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｎ２散布下で１５分間攪拌し、次いで第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（４．７ｍｇ、５．９６μｍｏｌ）を加え、散布をさらに１０分間継続した。反応混合物を室温、Ｎ２下で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製単離物をシリカゲルＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１０４ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。LC−MS (方法P−1): Rt 0.89分、m/z 660.1。
【０３１４】
ＨＰＬＣ精製条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ条件１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３１６】
ＬＣ−ＭＳ条件２：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；温度：５０℃ 勾配：０％Ｂ、３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．５分間、１００％Ｂで保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３１７】
実施例１５０１＆実施例１５０２
【化２０８】
2018534282.tif 000210
ＴＦＡをそのまま、５−（（４−クロロ−５−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の、クロロホルムおよび水中の二相性溶液に滴下して加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＤＣＭで再抽出し、抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、目的のアルデヒド生成物、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３−（３−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粘性の油状物として得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 10.30 (s, 1H), 9.95 − 9.88 (m, 1H), 8.92 (dd, J＝6.3, 1.8 Hz, 2H), 8.15 − 8.04 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 1H), 7.28 − 7.27 (m, 2H), 7.00 − 6.90 (m, 1H), 6.87 − 6.77 (m, 2H), 6.68 − 6.60 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.84 − 4.76 (m, 1H), 4.38 (dd, J＝11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J＝11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J＝17.5, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J＝17.5, 5.8, 1.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
【０３１８】
前記のジアルデヒド中間体をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨを一滴加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で反応を停止させ、有機層を分離し、水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、５−（（４−クロロ−５−（（３−（３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（実施例１５０１）：ＬＣＭＳ（条件２）：Ｒｔ ２．７１分、ｍ／ｚ ７０９．６ ［Ｍ＋Ｈ］−、および５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３−（３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（実施例１５０２）：ＬＣＭＳ（条件１）：Ｒｔ １．８２２分、ｍ／ｚ ６４０．０［Ｍ＋Ｈ］−をジアステレオマーの混合物として得た。
【０３１９】
実施例１５０３
【化２０９】
2018534282.tif 000211
（Ｓ）−メチル ピペリジン−２−カルボキシレート、ＨＣｌ（６６．６ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、５−（（４−クロロ−５−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（７６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に連続的に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＡｃＯＨ（０．０２１ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（５６ｍｇ、収率５８．０％）を粘性の油状物として得た。
【０３２０】
５０％ＴＦＡ／水（４ｍｌ）を、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出し（２×）、抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、目的のアルデヒド生成物を透明なフィルム状物質として得た（４６ｍｇ）。アルデヒドのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（２７．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、ＡｃＯＨ（０．０１３ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで反応を停止させ、乾燥するまで留去して、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレートを得て、これを鹸化し（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS (条件2): Rt 2.44 分 753.2 (MH＋).
【０３２１】
実施例１５０４
【化２１０】
2018534282.tif 000212
ＡｃＯＨ（１０μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ベンジル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−メチル−３−（３−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで反応を停止させ、乾燥するまで留去して、（２Ｓ）−ベンジル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレートを得て、これを鹸化して（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS (条件2): Rt 2.46 分 753.3 (MH＋).
【０３２２】
実施例１５０５＆実施例１５０６
【化２１１】
2018534282.tif 000213
（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を、室温で２日間攪拌した。反応混合物をＴＦＡで中性化し、乾燥するまで留去した。粗製ジアステレオマー混合物を精製し、キラル精製ＨＰＬＣで分離し、ジアステレオマー１／溶出物１：ＬＣＭＳ（条件１）：Ｒｔ １．３１０分、ｍ／ｚ ７５３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋およびジアステレオマー２／溶出物２：ＬＣＭＳ（条件１）：Ｒｔ １．４０８分、ｍ／ｚ ７５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３２３】
実施例１５０７
【化２１２】
2018534282.tif 000214
炭酸セシウム（０．３０７ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．８４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン、ＨＣｌ（０．１１４ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、７５℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、５−クロロ−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１６７ｇ、９６％）をベージュ色の固形物として得た。LC−MS (条件P−1): m/z  636 (M−OMe)＋.
【０３２４】
（Ｓ）−メチル ピペリジン−２−カルボキシレート、ＨＣｌ（０．０７６ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）をそのまま、順次、５−クロロ−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１６７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。〜１時間後、ＡｃＯＨ（０．０３６ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製単離物をシリカゲルＦＣＣ（５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（０．１６６ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率８４％）を粘性の油状物として得た。LC−MS (条件P−1): Rt 2.168分、m/z 795.25 [M＋H]+。前記のアセタール（０．１６６ｇ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に再溶解させ、５０％ＴＦＡ水溶液（６ｍＬ）と共に、室温で一晩攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、水層を再抽出（２×）し、ＤＣＭ抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（２−メチル−３−（３−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（０．１４５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率７７％）を透明な粘性の油状物として得た。LC−MS (条件P−1): Rt 1.89 分、m/z 749.2 [M＋H]+。
【０３２５】
ＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（２−メチル−３−（３−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（２４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．０８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレートを粘性の油状物として得て、LC−MS (条件P−1): Rt 1.924 分、m/z 820.25 [M＋H]+、これを鹸化し（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、室温−１６時間）、分取ＨＰＬＣで精製し、（２Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３−（３−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を、ジアステレオマーの混合物として得た。LCMS (条件1): Rt 1.471 分、m/z 806.1 [M＋H]+。
【０３２６】
実施例１５０８
【化２１３】
2018534282.tif 000215
ＴＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）をそのまま、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（２−メチル−３−（３−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（４１．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびエチル ２−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート、ＴＦＡ（４８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸（９．４９μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中性化し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルＦＣＣ（５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（３−（３−（２−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレートを粘性の油状物として得て、これを鹸化して（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、室温−１６時間）、分取ＨＰＬＣで精製し、（２Ｓ）−１−（４−（（３−（３−（２−（３−（カルボキシメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS (条件1): Rt 1.265 分、m/z 864.1 [M＋H]+。
【０３２７】
実施例１５０９
【化２１４】
2018534282.tif 000216
５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１６３ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０２９ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０４１ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の攪拌混合物を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲルＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．１２ｇ、６３％）をベージュ色の泡状の固形物として得た。LCMS (条件2): Rt 2.123 分、m/z 646.2 [M＋H]+。
【０３２８】
実施例１５１０
【化２１５】
2018534282.tif 000217
酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３２．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２２．５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.425 分、m/z 759.2 [M＋H]+。
【０３２９】
実施例１５１１
【化２１６】
2018534282.tif 000218
酢酸（０．０１７ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３７．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２４．３１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.391 分、m/z 749.2 [M＋H]+。
【０３３０】
実施例１５１２
【化２１７】
2018534282.tif 000219
酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４０．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤ−セリン（２２．８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.369分、m/z 735.1 [M＋H]+。
【０３３１】
実施例１５１３
【化２１８】
2018534282.tif 000220
酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３６．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２３．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.428 分、m/z 811.9 [M＋H]+。
【０３３２】
実施例１５１４＆実施例１５１５
【化２１９】
2018534282.tif 000221
酢酸（０．０２４ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−（ジフルオロメチル）−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２９．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２’−（ジフルオロメチル）−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（実施例１５１４）．ＬＣＭＳ（条件１）：Ｒｔ １．３９１分、ｍ／ｚ ７６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ および（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−（ジフルオロメチル）−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（実施例１５１５）．ＬＣＭＳ（条件１）：Ｒｔ １．６８９分、ｍ／ｚ ６６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ を得た。
【０３３３】
実施例１５１６
【化２２０】
2018534282.tif 000222
酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）をそのまま、エチル ２−（１−（３−（（３’−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３２．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。粗製の還元的アミノ化生成物を、水での後処理によって単離し、鹸化し（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、分取ＨＰＬＣで精製し、（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−（カルボキシメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS (条件1): Rt 1.455 分、m/z 850.0 [M＋H]+。
【０３３４】
実施例１５１７
【化２２１】
2018534282.tif 000223
酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）をそのまま、エチル ２−（１−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１５．０５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．９１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。粗製の還元的アミノ化生成物を、水での後処理によって単離し、鹸化し（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）、分取ＨＰＬＣによって精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（３’−（３−（３−（カルボキシメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS (条件1): Rt 1.437 分、m/z 787.1 [M＋H]+。
【０３３５】
実施例１５１８
【化２２２】
2018534282.tif 000224
酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）をそのまま、エチル ２−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２６．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで反応を停止させ、次いで乾燥するまで留去し、目的の還元的アミノ化生成物を得て、これを鹸化した（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、室温−１６時間）。反応混合物を１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで酸性化し、乾燥するまで留去して、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、（２Ｓ）−２−（（２−（（５−カルバモイルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（カルボキシメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.287 分、m/z 825.0 [M＋H]+。
【０３３６】
実施例１５１９
【化２２３】
2018534282.tif 000225
酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）をそのまま、エチル ２−（１−（３−（（３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート（４３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２７．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノホウ素化ナトリウム（１３．２８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸をジアステレオマーの混合物として得て、これを鹸化し（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、２３℃）、分取ＨＰＣＬで精製して、（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−（カルボキシメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS (条件1): Rt 1.134 分、m/z 815.2 [M＋H]+。
【０３３７】
実施例１５２０
【化２２４】
2018534282.tif 000226
酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−フルオロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３３．２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２’−フルオロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.360 分、m/z 743.1 [M＋H]+。
【０３３８】
実施例１５２１
【化２２５】
2018534282.tif 000227
酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）をそのまま、５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２２．７２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.570 分、m/z 763.2 [M＋H]+。
【０３３９】
実施例１５２２
【化２２６】
2018534282.tif 000228
酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）をそのまま、５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３３．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１９．５３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.584 分、m/z 773.0 [M＋H]+。
【０３４０】
実施例１５２３
【化２２７】
2018534282.tif 000229
酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）をそのまま、５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４２．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２４．６９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．０２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、次いで精製した。LCMS (条件1): Rt 1.575 分、m/z 773.1 [M＋H]+。
【０３４１】
実施例１５２４
【化２２８】
2018534282.tif 000230
酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）をそのまま、５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４２．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２２．９９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、次いで精製した。LCMS (条件1): Rt 1.547 分、m/z 763.1 [M＋H]+。
【０３４２】
実施例１５２５
【化２２９】
2018534282.tif 000231
酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）をそのまま、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５１．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２８．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.661分、m/z 743.2 [M＋H]+。
【０３４３】
実施例１５２６
【化２３０】
2018534282.tif 000232
酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）をそのまま、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（３’−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（７０．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４２．９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で３−４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．８５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３’−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸を得た。LCMS (条件1): Rt 1.721分、m/z 753.2 [M＋H]+。
【０３４４】
実施例１５２７
【化２３１】
2018534282.tif 000233
ＴＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）をそのまま、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（２−メチル−３−（３−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびエチル ２−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アセテート、ＨＣｌ（６６．３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濃縮して、分取ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−４−（（３−（３−（２−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレートを、ジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS (条件2): Rt 2.428 分; m/z 906.1 [M＋H]+。
【０３４５】
実施例１５２８
【化２３２】
2018534282.tif 000234
酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）をそのまま、（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（５’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．０６１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（０．０４４ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２１ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨで反応を停止させ、粗製単離物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（５’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（２６ｍｇ）を得た。LCMS (条件1): Rt 1.870 分、m/z 739.1 [M＋H]+
【０３４６】
実施例１５２９から実施例１５３５を、記載されるものと同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳデータは、以下の条件を用いて得た。
ＬＣ−ＭＳ条件１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃ 勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３４７】
実施例１５２９：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２３３】
2018534282.tif 000235
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.313 分、m/z ＝ 750.2 [M＋H]+。
【０３４８】
実施例１５３０：（５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化２３４】
2018534282.tif 000236
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.223 分、m/z ＝ 726.3 [M＋H]+。
【０３４９】
実施例１５３１：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２３５】
2018534282.tif 000237
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.463 分、m/z ＝ 740.2 [M＋H]+。
【０３５０】
実施例１５３２：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【化２３６】
2018534282.tif 000238
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.588 分、m/z ＝ 788.1 [M＋H]+。
【０３５１】
実施例１５３３：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【化２３７】
2018534282.tif 000239
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.345 分、m/z ＝ 768.2[M＋H]+。
【０３５２】
実施例１５３４：５−（（４−クロロ−５−（（２’−フルオロ−３’−（３−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２３８】
2018534282.tif 000240
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.524 min、m/z ＝ 729.1 [M＋H]+。
【０３５３】
実施例１５３５：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２３９】
2018534282.tif 000241
LCMS (条件1): Rt ＝ 1.482分、m/z ＝ 759.1 [M＋H]+。
【０３５４】
実施例２００１から２０３４および実施例２２０１から２２７７は、以下に記述されるように合成し、これらの実施例に用いたＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳ条件を以下に列挙した：
ＬＣ／ＭＳ条件Ａ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝２；終了％Ｂ＝９８
勾配時間＝１．５分；停止時間＝２または２．５分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１００％水／０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（ＡＣＮ＝アセトニトリル）
オーブン温度＝４０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｂ：
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ１８、２．０Ｘ５０ｍｍ、３μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５または６分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
オーブン温度＝４０℃
【０３５５】
ＬＣ／ＭＳ条件Ｃ：
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ１８、２．０Ｘ５０ｍｍ、３μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５または６分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝４０℃
ＬＣ／ＭＳ条件Ｄ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝２；終了％Ｂ＝９８
勾配時間＝１．５分；停止時間＝１．６分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１００％水／０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ
オーブン温度＝５０℃
【０３５６】
ＬＣ／ＭＳ条件Ｅ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝３分；停止時間＝３．７５分
流速＝１．０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％水／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％水／１０ｍＭ ＮＨ４Ｏａｃ
オーブン温度＝５０℃
【０３５７】
ＬＣ／ＭＳ条件Ｆ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝３分；終了時間＝３．７５分
流速＝１．０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ／９５％水／０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ／５％水／０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝５０℃
【０３５８】
中間体：１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼン
【化２４０】
2018534282.tif 000242
１，３−ジブロモプロパン（６１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルフェノール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の、アセトン（２００ｍＬ）中の磁気攪拌溶液を、炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で７日間攪拌した。固体を濾過し、アセトン（８００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で留去し、次いで高真空で過剰量の１，３−ジブロモプロパンを留去した。粗製の液体を、３３０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に加え（いくらかのヘキサン、非常に少量のＤＣＭと混合したヘキサンを用いて加えた）、Ｂｉｏｔａｇｅにおいて、１０カラム容量（カラム体積）にわたり、１００％ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて精製した。生成物を含む画分を、真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、１３．３５ｇ（９２％）の純粋な表題の化合物を無色の液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  7.18 (dd, J＝8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J＝5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J＝5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０３５９】
中間体：２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２４１】
2018534282.tif 000243
オーブン乾燥した１５０ｍＬの圧力容器に、２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、アルゴンを１０分間バブリングし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、８０℃の油浴で２１時間加熱した。反応液を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０Ｌ）で処理し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過し、黒色の固形物を除去した。パッドを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、相を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、黒色の油状固形物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ｈｅｘ（ヘキサン）中で、３３０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に加え、Ｂｉｏｔａｇｅにおいて、１１カラム容量にわたり、１００％ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、高真空で乾燥させ、４．３６ｇ（７１％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.38 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J＝6.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (quin, J＝6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
【０３６０】
中間体：４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化２４２】
2018534282.tif 000244
（Ｅ）−ジイソプロピル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３．０２ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（３．００ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．５７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の磁気攪拌溶液に、０℃、Ｎ２下で、滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、２日間窒素下で攪拌した。反応混合物（少し曇っていた）を濃縮し、残留物を冷却ＴＨＦでトリチュレートし、濾過して、２．４９ｇ、４５％の純粋な表題の化合物を白色の固形物として回収した：1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  11.44 (s, 1H), 9.71 (d, J＝0.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J＝8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 − 7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). LCMS: M−1 ＝ 353, 355, 357。LC/MS 条件B: ret time 3.68分; m/e ＝353, 355 (M−H)−。(ret time ＝ 保持時間)
【０３６１】
中間体：５−（（５−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２４３】
2018534282.tif 000245
４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（１．２７７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１０５ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の磁気攪拌混合物を、Ｎ２下、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を１５０ｍＬの氷水に注ぎ、２０分間攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、ケーキを最小容量の冷却ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥させて、３．１７ｇ、９６％の表題の化合物を灰白色の固形物として得た：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ  10.23 (s, 1H), 9.03 (dd, J＝5.6, 2.1 Hz, 2H), 8.54 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 − 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). LC/MS 条件B: ret time 3.71 分; m/e ＝471、473 (M＋H)＋。
【０３６２】
中間体：５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２４４】
2018534282.tif 000246
２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０３ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の、新たに蒸留したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の磁気攪拌溶液を、５−（（５−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．５ｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）、脱気したリン酸三カリウム ０．５Ｍ（２．１２ｍＬ、１．０６０ｍｍｏｌ）、および第二世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０４２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）で、室温、Ｎ２下で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間通気し、反応フラスコを密閉し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液を合わせて、ＥｔＯＡｃ／重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨで超音波破砕し、沈殿を回収して、０．１５ｇの表題の化合物を淡黄色の固形物として得た。さらに０．３７ｇの表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ；ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ ８０ ４０ ２４ １２ｇ カラム；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配：０％〜５０％）で得て、合計０．５２ｇ（７９％）を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ  10.29 (s, 1H), 8.92 (dd, J＝3.6, 2.1 Hz, 2H), 8.11 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 7.32 − 7.28 (m, 1H), 7.23 − 7.16 (m, 2H), 6.89 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.79 − 6.73 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.25 (d, J＝14.8 Hz, 4H), 4.25 − 4.14 (m, 2H), 3.67 (t, J＝6.5 Hz, 2H), 2.43 − 2.35 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.25 (s, 2H)  LCMS: M＋1 ＝ 619. LC/MS 条件 B: ret time 4.13 分; m/e ＝619、621 (M＋H)＋.
【０３６３】
中間体：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２４５】
2018534282.tif 000247
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸／Ｌ−ピペコリン酸（０．１２５ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびエタノール（７ｍＬ）中の混合物に、酢酸（０．０５５ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９６８ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、１６時間にわたり、シリンジで加えた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝７３２．１）によって、目的の生成物が〜３８％の純度を有することが示された。粗製反応混合物を分割し、実施例２２０２および他の類似の誘導体の合成に用いた。LC/MS 条件 D: ret time 1.03 分; m/e ＝732.1 (M＋H)＋。
【０３６４】
中間体：（２Ｓ）−２−（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２４６】
2018534282.tif 000248
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸／２−メチル−Ｌ−セリン（０．１１５ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、酢酸（０．０５５ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、〜０．５ｇの４Ａモレキュラーシーブを加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）で希釈し、１８時間にわたりシリンジで加えた。ＬＣＭＳによって、〜１８％のＭ＋１＝７２２のピークが示され、これは目的の生成物と一致した。反応混合物を分割し、実施例２２６０および他の類似の誘導体の合成に用いた。LC/MS 条件 D: ret time 0.98 分; m/e ＝722 (M＋H)＋。
【０３６５】
中間体：１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン
【化２４７】
2018534282.tif 000249
１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルベンゼンの合成について本明細書に記載されるのと同様の方法を用いて、３−ブロモ−２−クロロフェノール（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（１６６ｇ、８２２ｍｍｏｌ）を用いて、１３．３ｇ（８４％）の純粋な表題の化合物を無色の液体として合成した：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  7.29 − 7.25 (m, 1H), 7.11 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.39 (quin, J＝6.0 Hz, 2H).
【０３６６】
中間体：２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２４８】
2018534282.tif 000250
２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成について、本明細書で記載されるのと同様の方法を用いて、１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン（１１．３０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．９ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１０．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を用いて、７．４ｇ（５７％）の純粋な表題の化合物を無色の固形物として合成した：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  7.30 − 7.26 (m, 1H), 7.24 − 7.19 (m, 1H), 7.05 − 7.01 (m, 1H), 4.18 (t, J＝5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.37 (quin, J＝6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 12H).
【０３６７】
中間体：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２４９】
2018534282.tif 000251
（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（８．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．５６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１１．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の、新たに蒸留した無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の磁気攪拌溶液を、氷／水浴中で冷却し、ゆっくりと（３０分かけて）ＤＩＡＤ（８．０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をＡｒで通気し、密閉して、ゆっくりと室温に昇温させながら一晩攪拌した。反応液を粘度の高い油状物にまで真空で留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ｈｅｘ中で、１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に加え、Ｂｉｏｔａｇｅにおいて、１２カラム体積にわたり１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、高真空で乾燥させ、５．５ｇ（４２％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  11.43 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.80 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.60 − 7.47 (m, 2H), 7.25 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
【０３６８】
中間体：５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５０】
2018534282.tif 000252
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（２．７６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の磁気攪拌溶液に、５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（１．２６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（３．３５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で十分に通気し、しっかりと栓をし、７５℃の油浴に設置した。２．７５時間後、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に加え、Ｂｉｏｔａｇｅにおいて、８カラム体積にわたり、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて精製した。生成物を含む画分を真空で留去し、次いで高真空で乾燥させ、１．９２ｇ（５４％）の純粋な表題の化合物を灰白色の固形物として得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  10.29 (s, 1H), 8.91 (dd, J＝11.7, 2.1 Hz, 2H), 8.07 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (dd, J＝7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
【０３６９】
中間体：５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５１】
2018534282.tif 000253
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成について本明細書で記載される方法を用いて、５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１．９２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を用いて、２．０ｇ（８４％）の純粋な表題の化合物を無色の固形物として合成した：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  10.29 (s, 1H), 8.92 (dd, J＝9.6, 2.0 Hz, 2H), 8.09 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.35 − 7.30 (m, 2H), 7.23 − 7.19 (m, 1H), 7.02 (dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 − 5.26 (m, 2H), 5.23 − 5.16 (m, 2H), 4.31 − 4.22 (m, 2H), 3.71 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.43 (quin, J＝6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). LC/MS 条件 C: ret time 5.00 分; m/e ＝ 639 (M＋H)＋。
【０３７０】
中間体：（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【化２５２】
2018534282.tif 000254
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成について本明細書で記載される方法を用いて、２−（３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１．５１０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を用いて、２．４４ｇ（９２％）の純粋な表題の化合物を粘性の高い油状物として合成した：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  7.60 − 7.55 (m, 1H), 7.38 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J＝7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 4.25 (td, J＝5.8, 2.4 Hz, 2H), 3.71 (td, J＝6.4, 1.4 Hz, 2H), 2.52 − 2.33 (m, 2H), 2.01 (t, J＝6.4 Hz, 1H).
【０３７１】
中間体：４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化２５３】
2018534282.tif 000255
（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１．３３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．５８８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の、新たに蒸留した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、継続的なアルゴン通気下での磁気攪拌溶液を、氷浴中で冷却する。ゆっくりと、２時間かけて、ＤＩＡＤ（６９０μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加える。冷却浴を除き、一晩室温で攪拌する。溶媒を留去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ シリカフラッシュカラムの上部に加え、Ｂｉｏｔａｇｅにおいて、１２カラム体積にわたり１００％ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて精製した。生成物を含む画分を真空で留去し、次いで高真空で乾燥させ、９５０ｍｇ（５１％）の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  11.43 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.75 − 7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.35 − 7.29 (m, 2H), 7.04 (dd, J＝8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.26 (td, J＝5.8, 2.6 Hz, 2H), 3.71 (td, J＝6.3, 1.5 Hz, 2H), 2.48 − 2.39 (m, 2H). LC/MS 条件 A: ret time 1.59 分; m/e ＝ 545 (M＋H)＋。
【０３７２】
中間体：５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５４】
2018534282.tif 000256
４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（１９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（ｍＬ）中の磁気攪拌混合物を、Ｎ２下、７５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、２０分間攪拌した。沈殿を濾過で回収し、ケーキを最小容量の冷却ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥させて、４６５ｍｇ（９６％）の表題の化合物を淡黄色の固形物として、脂肪族クロロおよびブロモ類似体の混合物（主にクロロ）として得た：1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ  10.29 (s, 1H), 8.91 (dd, J＝7.7, 2.1 Hz, 2H), 8.06 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 − 7.68 (m, 1H), 7.44 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36 − 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.54 − 5.43 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.30 − 4.23 (m, 2H), 3.84 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 2.40 − 2.28 (m, 2H). LC/MS 条件 A: ret time 1.54 分; m/e ＝ 617 (M＋H)＋。
【０３７３】
実施例２００１：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５５】
2018534282.tif 000257
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸（３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブ（２ピース）を加えた。得られた溶液を室温で４５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（１５６μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、（１５分にわたり）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を穏やかに室温で一晩攪拌した。溶媒をＮ２気流下で留去し、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ＨＣｌ（１０３ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μＬ、１．２８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をＮ２で短時間通気し、しっかりと栓をし、１０秒間超音波破砕し、６５℃の砂浴に設置し、１８時間振盪させた。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１１．２ｍｇ、１８％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.00 (d, J＝13.9 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.40 − 7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.85 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (br d、J＝4.4 Hz, 2H), 4.23 − 4.11 (m, 4H), 2.71 − 2.64 (m, 2H), 2.57 (br s、4H), 2.48 − 2.40 (m, 2H), 2.32 (td, J＝9.2, 3.7 Hz, 2H), 2.03 − 1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 8H), 1.54 (br s, 2H)
LC/MS 条件 E: ret time 1.52 分; m/e ＝717 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.37 分; m/e ＝717 (M＋H)＋。
【０３７４】
実施例２００２：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５６】
2018534282.tif 000258
実施例２００１から、前記の生成物もまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて分取ＬＣ／ＭＳで精製し、純粋な表題の化合物を得た：（１２．４ｍｇ、２５％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.08 − 8.92 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.40 − 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.85 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (d, J＝4.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.26 − 4.09 (m, 4H), 2.70 (dd, J＝9.9, 6.2 Hz, 1H), 2.62 − 2.55 (m, 3H), 2.43 (br d, J＝8.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J＝9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 − 1.93 (m, 2H), 1.60 − 1.47 (m, 1H).
LC/MS 条件 E: ret time 1.68 分; m/e ＝ 648 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.64 分; m/e ＝ 648 (M＋H)＋。
【０３７５】
実施例２００３：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５７】
2018534282.tif 000259
（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを用いること以外は実施例２００１について記載される一般的な方法を用いて、前記生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離し、純粋な表題の化合物を得た：（３５．７ｍｇ、５９％）。
LC/MS 条件 E: ret time 1.35 分; m/e ＝725 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.38 分; m/e ＝ 725 (M＋H)＋。
【０３７６】
実施例２００４：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化２５８】
2018534282.tif 000260
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびＬ−セリン（２４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブ（２ピース）を加えた。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（１５６μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、（４０分にわたり）滴下して処理した。滴下が完了した後、反応液を穏やかに室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分をＮ２気流の下で留去し、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で再溶解した。得られた溶液を（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、（１２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃の油浴中に設置し、２８時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（１．３ｍｇ、１．７％）。
LC/MS 条件 E: ret time 1.70 分; m/e ＝ 739 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.88 分; m/e ＝ 739 (M＋H)＋。
【０３７７】
実施例２００５：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２５９】
2018534282.tif 000261
実施例２００４から、前記の生成物もまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物（３．８ｍｇ、５．３％）をＴＦＡ塩として得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.6 分; m/e ＝ 652 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.59 分; m/e ＝ 652 (M＋H)＋。
【０３７８】
実施例２００６：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２６０】
2018534282.tif 000262
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および２−メチル−Ｌ−セリン（２７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブを加えた。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（１５６μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、（４０分かけて）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を穏やかに室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を、Ｎ２気流下で留去し、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に再溶解させた。得られた溶液を（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、（１２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃の油浴中に設置し、２８時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩として得た：（１．９ｍｇ、２．５％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.03 (dd, J＝9.2, 1.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.21 − 7.07 (m, 3H), 6.88 (dd, J＝7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.38 − 5.34 (m, 2H), 5.32 (br d, J＝3.3 Hz, 2H), 4.32 − 3.68 (m, 6H), 3.38 − 2.70 (m, 8H), 2.17 (br s、2H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
LC/MS 条件 E: ret time 1.32 分; m/e ＝ 753 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.32 分; m/e ＝ 753 (M＋H)＋。
【０３７９】
実施例２００７：（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化２６１】
2018534282.tif 000263
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびＬ−ピペコリン酸（３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブを加えた。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（１５６μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、（４０分かけて）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩、穏やかに攪拌した。溶媒の大部分を、Ｎ２気流の下で留去し、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に再溶解した。得られた溶液を（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール、（１２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃の油浴中に設置し、２８時間攪拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題化合物（１０．７ｍｇ、１６．５％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.38 分; m/e ＝ 763 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.46 分; m/e ＝ 763 (M＋H)＋。
【０３８０】
実施例２００８：（Ｓ）−１−（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化２６２】
2018534282.tif 000264
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および２−メチル−Ｄ−セリン（３０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブ（２ピース）を加えた。得られた溶液を室温で７５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１．０Ｍ（１５６μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、（４．５時間にわたり）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩、穏やかに攪拌した。溶媒の大部分をＮ２気流下で留去し、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に再溶解させた。得られた溶液を（Ｓ）−（＋）−ニペコリン酸（９０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃の砂浴中に設置し、２８時間振盪した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題化合物（１．７ｍｇ、２．５％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.36 分; m/e ＝ 791 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.4 分; m/e ＝ 791 (M＋H)＋。
【０３８１】
実施例２００９：（Ｓ）−１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化２６３】
2018534282.tif 000265
実施例２００８から、前記の生成物はまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、表題の純粋な化合物（５．４ｍｇ ９．７％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.62 分; m/e ＝690 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.68 分; m/e ＝ 690 (M＋H)＋。
【０３８２】
実施例２０１０：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２６４】
2018534282.tif 000266
４−（２−アミノエチル）ピリジンを用いること以外は実施例２００１において記載される一般的な方法を用いて、前記の生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離し、純粋な表題の化合物を得た：（２１ｍｇ、３３．３％）。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.01 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝5.1 Hz, 5H), 7.52 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.39 − 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.13 − 7.08 (m, 2H), 6.87 − 6.84 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.25 (d, J＝3.7 Hz, 2H), 4.22 − 4.10 (m, 2H), 2.86 − 2.79 (m, 2H), 2.78 − 2.68 (m, 9H), 1.91 (s, 6H).
LC/MS 条件 E: ret time 1.65 分; m/e ＝ 787 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.17 分; m/e ＝ 787 (M＋H)＋。
【０３８３】
実施例２０１１：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２６５】
2018534282.tif 000267
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いること以外は実施例２００１において記述される一般的な方法を用いて、前記の生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離して、純粋な表題の化合物を得た：（３３．８ｍｇ、７７％）。
LC/MS 条件 E: ret time 1.64 分; m/e ＝ 803 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.20 分; m/e ＝ 803 (M＋H)＋。
【０３８４】
中間体：（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２６６】
2018534282.tif 000268
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、および２−メチル−Ｄ−セリン（２２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（６．４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２．８ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（７２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブを加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で、（５時間にわたり）滴下して処理した。滴下が完了した後、反応液を室温で一晩穏やかに攪拌した。反応液をさらに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（１５０μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）で１．５時間処理した。添加が完了した後、反応液を室温で３時間攪拌した。溶媒をＮ２気流の下で留去し、粗生成物を精製せずに「そのまま」直接、以下の実施例で用いた。LC/MS 条件 A: ret time 1.21 分; m/e ＝ 742、(M＋H)＋。
【０３８５】
実施例２０１３：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２６７】
2018534282.tif 000269
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン、２ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（７．５ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.83 分; m/e ＝ 762 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.72 分; m/e ＝ 762 (M＋H)＋。
【０３８６】
実施例２０１４：４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２６８】
2018534282.tif 000270
実施例２０１３から、前記の生成物もまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物（７．１ｍｇ）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  7.51 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.86 − 6.82 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (q, J＝6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.78 (br s, 3H), 2.59 (br t, J＝7.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.78 (br t, J＝6.8 Hz, 2H)
LC/MS 条件 E: ret time 1.98 分; m/e ＝ 545 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.80 分; m/e ＝ 545 (M＋H)＋。
【０３８７】
実施例２０１５：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２６９】
2018534282.tif 000271
実施例２０１３から、前記の生成物もまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物（７．１ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.77 分; m/e ＝ 661 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.49 分; m/e ＝ 661 (M＋H)＋。
【０３８８】
実施例２０１６：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２７０】
2018534282.tif 000272
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題化合物（５．７ｍｇ）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.03 (dd, J＝8.8, 1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.57 − 7.50 (m, 2H), 7.39 − 7.33 (m, 1H), 7.29 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.15 − 7.08 (m, 2H), 6.85 (dd, J＝7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.30 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.22 − 4.07 (m, 2H), 3.65 − 3.50 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.36 (br s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.50 (quin, J＝5.5 Hz, 4H), 1.39 (br d, J＝4.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H).
LC/MS 条件 E: ret time 1.5 分; m/e ＝ 747 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.44 分; m/e ＝ 747 (M＋H)＋。
【０３８９】
実施例２０１７：４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２７１】
2018534282.tif 000273
実施例２０１６から、前記の生成物もまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳを単離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物（３．２ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.67 分; m/e ＝ 530 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.6 分; m/e ＝ 530 (M＋H)＋。
【０３９０】
実施例２０１８：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２７２】
2018534282.tif 000274
実施例２０１６から、前記の生成物もまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム:ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物（９．１ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.85 分; m/e ＝ 646 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.75 分; m/e ＝ 646 (M＋H)＋。
【０３９１】
実施例２０１９：（２Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２７３】
2018534282.tif 000275
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に、３−アセトアミドピロリジン（２７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。
LC/MS 条件 E: ret time 1.42 分; m/e ＝ 790 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.37 分; m/e ＝ 790 (M＋H)＋。
【０３９２】
実施例２０２０：Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化２７４】
2018534282.tif 000276
実施例２０１９から、前記の生成物もまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離し、純粋な表題の化合物（７．８ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.58 分; m/e ＝ 573 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.48 分; m/e ＝ 573 (M＋H)＋。
【０３９３】
実施例２０２１：Ｎ−（１−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化２７５】
2018534282.tif 000277
実施例２０１９から、前記の生成物もまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離し、純粋な表題の化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.76 分; m/e ＝ 689 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.64 分; m/e ＝ 689 (M＋H)＋。
【０３９４】
実施例２０２２：（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−（（Ｒ）−３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２７６】
2018534282.tif 000278
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、（３Ｒ）−（＋）−３−アセトアミドピロリジン（２７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題化合物（９．９ｍｇ、７９％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.48 分; m/e ＝ 790 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 2.83 分; m/e ＝ 790 (M＋H)＋。
【０３９５】
実施例２０２３：（Ｒ）−２−（（３−（（３’−（（４−（（（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２７７】
2018534282.tif 000279
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２−メチル−Ｄ−セリン（２５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（１．３ｍｇ、８．６％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.67 分; m/e ＝ 781 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.73 分; m/e ＝ 781 (M＋H)＋。
【０３９６】
実施例２０２４：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２７８】
2018534282.tif 000280
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（２２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（２．４ｍｇ、１９．８％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.03 (dd, J＝8.1, 1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.57 − 7.49 (m, 2H), 7.41 − 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.15 − 7.09 (m, 2H), 6.85 (dd, J＝7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.30 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 4.15 (br d、J＝5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 3.65 − 3.48 (m, 2H), 2.41 (dd, J＝12.5, 5.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J＝12.8, 6.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 9H), 1.23 (s, 3H).
LC/MS 条件 E: ret time 1.73 分; m/e ＝ 767 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.73 分; m/e ＝ 767 (M＋H)＋。
【０３９７】
実施例２０２５：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２７９】
2018534282.tif 000281
実施例２０２４から、前記の生成物もまた、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、純粋な表題の化合物をＴＦＡ塩（９．１ｍｇ）として得た。
LC/MS 条件 E: ret time 2.00 分; m/e ＝ 666 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.99 分; m/e ＝ 666 (M＋H)＋。
【０３９８】
中間体：（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８０】
2018534282.tif 000282
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（５１ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（２１．５μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブ（２ピース）を加えた。得られた溶液を室温で７５分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（３７４μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）で、（５時間にわたり）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩穏やかに攪拌した。溶媒をＮ２気流の下で留去し、粗生成物を精製を行うことなく「そのまま」直接、以下の実施例で用いた。LC/MS 条件 A: ret time 1.19 分; m/e ＝ 714 (M＋H)＋。
【０３９９】
実施例２０２７：（Ｓ）−メチル １−（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化２８１】
2018534282.tif 000283
（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１６．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、メチル ４−ピペリジンカルボキシレート（４５．３μｌ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（７．３ｍｇ、４０％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.69 分; m/e ＝777 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.41 分; m/e ＝ 777 (M＋H)＋。
【０４００】
実施例２０２８：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８２】
2018534282.tif 000284
（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１６．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン ジヒドロクロライド（５７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題化合物（９．１ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ  9.01 (dd, J＝17.4, 2.0 Hz, 2H), 8.46 − 8.37 (m, 1H), 7.53 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.41 − 7.33 (m, 2H), 7.30 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.13 − 7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J＝6.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (d, J＝4.8 Hz, 2H), 4.17 − 4.05 (m, 2H), 3.67 (d, J＝4.0 Hz, 2H), 3.59 − 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.78 − 2.68 (m, 4H), 2.62 − 2.52 (m, 5H), 2.43 (dd, J＝11.7, 7.3 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.77 (quin, J＝6.6 Hz, 2H).
LC/MS 条件 E: ret time 1.87 分; m/e ＝ 734 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.69 分; m/e ＝ 734 (M＋H)＋。
【０４０１】
実施例２０２９：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８３】
2018534282.tif 000285
（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１６．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（３３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（６．１ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.83 分; m/e ＝ 739 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.75 分; m/e ＝ 739 (M＋H)＋。
【０４０２】
実施例２０３０：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８４】
2018534282.tif 000286
（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１６．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−ピペリジン−３，４−ジオール、ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（１６．４ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.87 分; m/e ＝ 751 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.76 分; m/e ＝ 751 (M＋H)＋。
【０４０３】
実施例２０３１：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８５】
2018534282.tif 000287
（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１６．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール、ＨＣｌ（５３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。当該物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、４０−８５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分でさらに分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（６．７ｍｇ、３７％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 2.00 分; m/e ＝ 765 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.33 分; m/e ＝ 765 (M＋H)＋。
【０４０４】
実施例２０３２：（Ｓ）−３−（（３−（（２−クロロ−３’−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）プロパンアミド
【化２８６】
2018534282.tif 000288
（Ｓ）−５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１６．７５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、３−（メチルアミノ）プロパンアミド（３５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１８加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（４．４ｍｇ、２５％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.84 分; m/e ＝ 736 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.79 分; m/e ＝ 736 (M＋H)＋。
【０４０５】
中間体：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８７】
2018534282.tif 000289
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２３．８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）の混合物中の溶液に、酢酸（１４μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）および３つの４Ａモレキュラー・シーブを加えた。得られた溶液を室温、Ｎ２下で６０分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中に１．０Ｍ；０．１５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）で、（２．５時間にわたり）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を窒素気流の下で留去した。粗生成物をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、この物質の半分を精製を行わずに「そのまま」直接、実施例２０３３および２０３４のそれぞれにおいて用いた。
LC/MS 条件 A: ret time 1.16 分; m/e ＝ 690 (M＋H)＋。
【０４０６】
実施例２０３３：５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８８】
2018534282.tif 000290
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（５５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（１．７ｍｇ、６％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.59  分; m/e ＝ 745 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.50 分; m/e ＝ 745 (M＋H)＋。
【０４０７】
実施例２０３４：５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２８９】
2018534282.tif 000291
（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で２４時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（５．３ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ   9.01 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.41 − 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 − 6.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.23 − 4.07 (m, 4H), 3.69−3.66 (m, 2H), 2.70 (dd, J＝9.6, 6.3 Hz, 1H), 2.61 − 2.50 (m, 6H), 2.46 − 2.39 (m, 2H), 2.32 (dd, J＝9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.02 − 1.91 (m, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.58 − 1.49 (m, 1H).
LC/MS 条件 E: ret time 1.63  分; m/e ＝ 741 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.53 分; m/e ＝ 741 (M＋H)＋。
【０４０８】
実施例２０３５から２１２３および実施例２２７８から２３８５は、以下に記載されるように合成した。実施例２００１から２０３４について列挙したＬＣ／ＭＳ条件ＡからＦおよび条件Ｇを、これらの実施例に用いた。
ＬＣ／ＭＳ条件Ｇ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝３分
流速＝０．８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０．１％ＴＦＡ
オーブン温度＝０℃
【０４０９】
中間体：５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９０】
2018534282.tif 000292
乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下で、５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３４ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）および２−３ピースの４Ａシーブを加えた。反応液を酢酸（１４．３μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間室温で攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）で、（２．５時間かけて）滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で１．５時間攪拌し、溶媒をＮ２気流の下で留去した。粗生成物をメタノール（４．０ｍＬ）中に溶解させ、精製を行うことなく「そのまま」直接、以下の反応に用いた。
LC/MS 条件 A: ret time 1.19  分; m/e ＝ 714 (M＋H)＋。
【０４１０】
実施例２０３５：（Ｒ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９１】
2018534282.tif 000293
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２．２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライド（５５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で簡潔に通気し、栓をし、６５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（１６．１ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.45  分; m/e ＝ 721 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.64 分; m/e ＝ 721 (M＋H)＋。
【０４１１】
実施例２０３６：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９２】
2018534282.tif 000294
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２．２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（４０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で簡潔に通気し、栓をして、６５℃の砂浴で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（８．９ｍｇ、３９％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.38  分; m/e ＝ 725 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.58 分; m/e ＝ 725 (M＋H)＋。
【０４１２】
実施例２０３７：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９３】
2018534282.tif 000295
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２．２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、３−（２−アミノエチル）ピリジン（５５μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、栓をして６５℃の砂浴で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（１６．６ｍｇ、６８％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.52  分; m/e ＝ 756 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.50 分; m/e ＝ 756 (M＋H)＋。
【０４１３】
実施例２０３８：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２９４】
2018534282.tif 000296
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、栓をして６５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。物質を、以下の条件：ラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し、表題の化合物をＴＦＡ塩（２．７ｍｇ、１７％）として得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.33  分; m/e ＝ 753 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.57  分; m/e ＝ 753 (M＋H)＋。
【０４１４】
実施例２０３９：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９５】
2018534282.tif 000297
実施例２０３８から、前記の生成物をまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１５−７５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離し、表題化合物（６．１ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.62  分; m/e ＝ 652 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.60 分; m/e ＝ 652 (M＋H)＋。
【０４１５】
実施例２０４０：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２９６】
2018534282.tif 000298
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２４μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、６５℃で３６時間加熱した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分（１．７ｍｇ、１３％）。
LC/MS 条件 E: ret time 1.62  分; m/e ＝ 652 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.60 分; m/e ＝ 652 (M＋H)＋。
【０４１６】
実施例２０４１：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９７】
2018534282.tif 000299
実施例２０４０から、前記の生成物はまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、１０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離し、表題の化合物（８．６ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.60  分; m/e ＝ 682 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.59 分; m/e ＝ 682 (M＋H)＋。
【０４１７】
実施例２０４２：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化２９８】
2018534282.tif 000300
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２．２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、６５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（８．６ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.34  分; m/e ＝ 725 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.31 分; m/e ＝ 725 (M＋H)＋。
【０４１８】
実施例２０４３：（２Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２９９】
2018534282.tif 000301
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、３−ピペリジンメタノール（２５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、６５℃の砂浴で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（９．４ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.41  分; m/e ＝ 777 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.69 分; m/e ＝ 777 (M＋H)＋。
【０４１９】
実施例２０４４：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化３００】
2018534282.tif 000302
実施例２０４３から、前記の生成物はまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−８０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離し、表題の化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.74  分; m/e ＝ 676 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 2.00 分; m/e ＝ 676 (M＋H)＋。
【０４２０】
中間体：５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−ヨードプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化３０１】
2018534282.tif 000303
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−クロロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１１５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のアセトン−ｄ６（２ｍＬ）中の溶液を、ヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌し、次いで６５℃で１時間加熱した。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いでさらにヨウ化ナトリウム（２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で３時間加熱した。反応液を槽から取り出し、室温で８０時間攪拌した。反応液を次いで、６５℃で７時間加熱し、冷却し、濾過し、溶媒をＮ２気流下で留去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に取り込み、１時間攪拌し、濾過し、乾燥するまで留去し、表題の化合物（１３５ｍｇ）を得て、これを「そのまま」精製なしで次の反応に用いた。
LC/MS 条件 A: ret time 1.6  分; m/e ＝ 707 (M＋H)＋。
【０４２１】
中間体：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−ヨードプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３０２】
2018534282.tif 000304
５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−ヨードプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１３５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）およびエタノール（１．４ｍＬ）中の混合物を、氷酢酸（２０μｌ、０．３４９ｍｍｏｌ）、４Ａ活性化モレキュラー・シーブで処理し、室温で４５分間攪拌した。反応液を次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ中に１Ｍ（４００μｌ、０．４００ｍｍｏｌ）で、（３時間にわたり）滴下して処理した。溶媒を穏やかなＮ２気流下で留去し、粗製の表題の化合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に再溶解し、精製せずに「そのまま」直接次の反応に用いた。
LC/MS 条件 A: ret time 1.26  分; m/e ＝ 822 (M＋H)＋。
【０４２２】
実施例２０４５：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３０３】
2018534282.tif 000305
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−ヨードプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（７５μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、栓をして、６５℃で７５分加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２８−７８％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（８．４ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.49  分; m/e ＝ 777 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.62 分; m/e ＝ 777 (M＋H)＋。
【０４２３】
実施例２０４６：５−（（４−クロロ−５−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化３０４】
2018534282.tif 000306
実施例２０４５から、前記の生成物はまた、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２８−７８％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで単離し、表題の化合物（５．２ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.80  分; m/e ＝ 666 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.88 分; m/e ＝ 666 (M＋H)＋。
【０４２４】
実施例２０４７：（２Ｓ）−１−（４−（（３’−（３−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３０５】
2018534282.tif 000307
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−ヨードプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、６５℃で３時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２２−６２％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（１０．９ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.43  分; m/e ＝ 820 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.54 分; m/e ＝ 820 (M＋H)＋。
【０４２５】
実施例２０４８：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化３０６】
2018534282.tif 000308
（Ｒ）−２−（（４−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（６５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で短時間通気し、栓をして、６５℃の砂浴に８．７５時間設置した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：３０分にわたり、５−４５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（７．４ｍｇ、２３％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.47  分; m/e ＝ 753 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.44 分; m/e ＝ 753 (M＋H)＋。
【０４２６】
実施例２０４９：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３０７】
2018534282.tif 000309
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２，２’−ジクロロ−３’−（３−ヨードプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で３．５時間加熱し、次いで４５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（５．６ｍｇ、１５％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.91 分; m/e ＝ 783 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 2.12 分; m/e ＝ 783 (M＋H)＋。
【０４２７】
実施例２０５０：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−３’−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化３０８】
2018534282.tif 000310
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（４５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で通気して、栓をして６５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、純粋な表題の化合物を得た（１５．６ｍｇ、６７％）。
LC/MS 条件 E: ret time 1.45 分; m/e ＝ 739 (M＋H)＋。
LC/MS 条件 F: ret time 1.43 分; m/e ＝ 739 (M＋H)＋。
【０４２８】
実施例２０５１：５−（（４−クロロ−５−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化３０９】
2018534282.tif 000311
５−（（５−（（３’−（３−ブロモプロポキシ）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（０．０８１ｍＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で通気し、栓をして、６５℃で１８時間加熱した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題の化合物（４．９ｍｇ、２１％）を得た。
LC/MS 条件 E: ret time 1.59 分; m/e ＝ 719 (M＋H)