(57)【要約】一局面において、本開示は式(I)のエポシロン類似体を提供する。式中、変数は本明細書において定義される通りである。別の局面において、本開示はまた、本明細書において開示された化合物を調製する方法を提供する。別の局面において、本開示はまた、本明細書において開示された化合物の薬学的組成物および使用方法を提供する。さらに、細胞ターゲティング部分との前記化合物の薬物結合体も提供する。2018534283.tif 0002732018534283.tif 000274
2018534283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
2018534283.tif 000254
の化合物であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式:
2018534283.tif 000255
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式:
2018534283.tif 000256
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R7は、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式:
2018534283.tif 000257
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1または請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式:
2018534283.tif 000258
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式:
2018534283.tif 000259
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式:
2018534283.tif 000260
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式:
2018534283.tif 000261
式中、
X1は-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
原子2および3が単結合によって結合している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
原子2および3が二重結合によって結合している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R1がアルキル(C≦8)またが置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1がアルキル(C≦8)である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R1がメチルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R3がアルキル(C≦8)である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R3がメチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R4がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R4がアルキル(C≦8)である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R4がメチルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R5がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R5がアルキル(C≦8)である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
R5がメチルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R6がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R6がアルキル(C≦8)である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
R6がメチルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R7がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R7がアルキル(C≦8)である、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R7がメチルである、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
Y1がヒドロキシである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Y2がヒドロキシである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
X3がOである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
X4がOである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
X2がOである、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
X2がNRbであり、Rbが水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Rbが水素である、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
X1がOである、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
X1がNRaであり、式中、Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Raが水素である、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
Raがアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項37に記載の化合物。
【請求項４０】
Raがアルキル(C≦8)である、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
Raがメチルまたはエチルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】
Raが置換アルキル(C≦8)である、請求項39に記載の化合物。
【請求項４３】
Raが2-ヒドロキシエチル、2-アミノエチル、または2-アジドエチルである、請求項42に記載の化合物。
【請求項４４】
Raが-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)または置換-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)である、請求項37に記載の化合物。
【請求項４５】
Raが-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
Raがシクロプロピルメチルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
R2が、2-メチルチアゾリル、2-(2-ヒドロキシエチル)チアゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、2-(アミノメチル)-チアゾリル、2-(2-アミノエチル)チアゾリル、2-メチルチオチアゾリル、または(3-メチルチオ)-ピラゾリルである、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
R2が、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rdまたはその置換バージョンであり、式中、Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
R2のヘテロアレネジイル(C≦8)が、ピラゾリル、3-トリフルオロメチルピラゾリル、または3-メチルチオピラゾリルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
Rdがアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、請求項48または請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
Rdが置換アルキル(C≦12)である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
Rdが2-アミノエチルである、請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
Rdが、保護アミン基を有する置換アルキル(C≦12)である、請求項51に記載の化合物。
【請求項５４】
保護アミン基が、tert-ブチルオキシカルボニルで保護されたアミン基または2-(トリメチルシリル)エチルカーボネートで保護されたアミン基である、請求項53に記載の化合物。
【請求項５５】
Rdが-CH2CH2NHBocまたは-CH2CH2NHTeocである、請求項54に記載の化合物。
【請求項５６】
Rdがアリール(C≦12)または置換アリール(C≦12)である、請求項48または請求項49に記載の化合物。
【請求項５７】
Rdが置換アリール(C≦12)である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
Rdが、2-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-アミノ-3-フルオロフェニル、4-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、または4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニルである、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
以下:
2018534283.tif 000262
2018534283.tif 000263
2018534283.tif 000264
としてさらに定義される、請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
(a)請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物と、
(b)薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
【請求項６１】
経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、腟内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局部投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所投与、経頬投与、経皮投与、膣投与のために、クリームの中に入れて投与するために、脂質組成物の中に入れて投与するために、カテーテルを介して、灌注を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、または局所灌流を介して投与するために処方されている、請求項60に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
単位用量として処方されている、請求項60または請求項61に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
疾患または障害の処置を必要とする患者に、治療的有効量の請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与する工程を含む、患者において疾患または障害を処置する方法。
【請求項６４】
疾患または障害ががんである、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖器管、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔粘膜もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、請求項64に記載の方法。
【請求項６７】
がんが乳癌または卵巣癌である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
乳癌が腺管癌である、請求項67に記載の方法。
【請求項６９】
卵巣癌が卵巣腺癌である、請求項67に記載の方法。
【請求項７０】
第2のがん療法をさらに含む、請求項63〜69のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
第2のがん療法が、外科手術、第2の化学療法剤、放射線療法、または免疫療法である、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
患者が哺乳動物である、請求項63〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
患者がヒトである、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
化合物を1回投与する工程を含む、請求項63〜73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
化合物を2回以上投与する工程を含む、請求項63〜73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
(a)抗体と、
(b)請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物と
を含む、抗体薬物結合体。
【請求項７７】
前記抗体と前記化合物がリンカーを介してつなげられている、請求項76に記載の抗体薬物結合体。
【請求項７８】
前記抗体に2つ以上の化合物が結合されている、請求項76に記載の抗体薬物結合体。
【請求項７９】
リンカーが、酵素によって分解可能なリンカーである、請求項77に記載の抗体薬物結合体。
【請求項８０】
式:
2018534283.tif 000265
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000266
の化合物を、
式:
2018534283.tif 000267
の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
R2は前記で定義された通りであり、
R'およびR''はそれぞれ独立して、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、
前記方法。
【請求項８１】
塩基が強塩基である、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
塩基が有機リチウム(C≦12)試薬である、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
塩基がn-ブチルリチウムである、請求項82に記載の方法。
【請求項８４】
塩基が金属シリルアミド(C≦24)である、請求項81に記載の方法。
【請求項８５】
塩基が金属ヘキサアルキルシリルアミド(C6-24)である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
塩基がナトリウムbis(トリメチルシリル)アミドである、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
約1:1〜約1.5:1の比の塩基:式IXの化合物を添加する工程を含む、請求項80〜86のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記比が約1.2:1〜約1.3:1である、請求項87に記載の方法。
【請求項８９】
約-100℃〜約-50℃の温度を含む条件下で化合物を反応させる工程をさらに含む、請求項80〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
反応物を約-30℃〜30℃の温度まで温める工程をさらに含む、請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
前記化合物を約30分〜約8時間の期間にわたって反応させる工程をさらに含む、請求項80〜90のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
式:
2018534283.tif 000268
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000269
の化合物を、式:
2018534283.tif 000270
の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
R'はハロであり、
R2は前記で定義された通りであり、
R''、R'''、およびR''''はそれぞれ独立してアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、
前記方法。
【請求項９３】
遷移金属触媒がパラジウム錯体を含む、請求項92に記載の方法。
【請求項９４】
パラジウム錯体がtris(ジベンジリデンアセトン)-ビスパラジウムである、請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
遷移金属触媒がトリアリールプニクトゲン化合物(C≦24)をさらに含む、請求項92〜94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
遷移金属触媒がトリアリールヒ素化合物を含む、請求項95に記載の方法。
【請求項９７】
遷移金属触媒がトリフェニルアルシンを含む、請求項96に記載の方法。
【請求項９８】
遷移金属触媒が銅塩をさらに含む、請求項92〜97のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
銅塩が銅(I)塩である、請求項98に記載の方法。
【請求項１００】
銅塩がCuIである、請求項99に記載の方法。
【請求項１０１】
約1:1〜約1:5の比の式Xの化合物:式XIIの化合物を添加する工程を含む、請求項92〜100のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記比が約1:2.5である、請求項101に記載の方法。
【請求項１０３】
パラジウム錯体:トリアリールプニクトゲン(C≦24):銅塩の場合、約1:1:1〜約1:10:20の比の遷移金属触媒成分を添加する工程を含む、請求項92〜102のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記比が約1:2:4である、請求項103に記載の方法。
【請求項１０５】
パラジウム錯体:式Xの化合物の比が約0.01:1〜約0.5:1である、請求項92〜104のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記比が約0.05:1〜約0.2:1である、請求項105に記載の方法。
【請求項１０７】
前記比が約0.1:1である、請求項106に記載の方法。
【請求項１０８】
式:
2018534283.tif 000271
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000272
の化合物を、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンと、Rh触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りである、
前記方法。
【請求項１０９】
Rh触媒がRh(II)触媒である、請求項108に記載の方法。
【請求項１１０】
Rh触媒が、bis[ロジウム(α,α,α',α',-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)]である、請求項109に記載の方法。
【請求項１１１】
Rh触媒が約0.25％〜約5％のモルパーセントで存在する、請求項108〜110のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
モルパーセントが約2％である、請求項111に記載の方法。
【請求項１１３】
約1:1〜約1:5の比の式XIVの化合物:O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンを添加する工程を含む、請求項108〜112のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記比が約1:1.5である、請求項113に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2015年10月16日に出願された米国仮出願第62/242,702号の優先権の恩典を主張する。米国仮出願第62/242,702号の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
背景
1.分野
本開示は、医学、薬理学、化学、および腫瘍学の分野に関する。特に、エポシロン類似体に関連する新たな化合物、組成物、処置方法、および合成方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
2.関連技術
エポシロンAおよびB(1、図1)の発見は化学、生物学、および医学における熾烈な研究活動を刺激し、その結果、これらの天然分子およびその類似体の完全合成物が多数、得られ、いくつかの薬物候補も開発された(Altmann, et al., 2004; Hofle, et al., 1996; Nicolaou, et al., 1997a; Nicolaou, et al., 1997b; Meng, et al., 1997; Schinzer, et al, 1998; Sinha, et al., 1998, Mulzer, et al., 1998; May and Grieco, 1999; White, et al., 1999; Sawada, et al., 2000; Bode and Carreira, 2001; Martin and Thomas, 2001; Taylor and Chen, 2001; Valluri, et al., 2001; Ermolenko and Potier, 2002; Keck, et al., 2008; Wang, et al., 2012)。Ixempra(登録商標)(2、イクサベピロン、図1)などの化合物がFDAによる承認を受けたが、毒性の問題があるために化合物の有用性は限られている。これらの化合物の活性を調整する手法の1つは、抗体-薬物結合体(ADC)などの細胞ターゲティング部分と結合体化したペイロードとして化合物を使用する手法である(3)。細胞傷害性化合物を特定の場所へ方向づけることによって、これらの結合体は、ペイロードだけが投与された時に遭遇する負の副作用を低減する。残念なことに、現行の強力なエポシロン類似体には、これらの複合体との結合体化に適用可能な側鎖が無い。従って、細胞傷害性および薬物動態などの生物学的活性を悪い方に損なうことなく細胞ターゲティング薬剤への結合体化を可能にする適切な側鎖を導入することが必要とされる。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本開示は、式:
2018534283.tif 000003
の化合物であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、
式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。
【０００６】
一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R7は、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでもなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。
【０００７】
一部の態様において、原子2および3は単結合によって結合している。他の態様において、原子2および3は二重結合によって結合している。一部の態様において、R1はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、R1はアルキル(C≦8)であり、例えば、R1はメチルである。一部の態様において、R3はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、R3はアルキル(C≦8)であり、例えば、R3はメチルである。一部の態様において、R4はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、R4はアルキル(C≦8)であり、例えば、R4はメチルである。一部の態様において、R5はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、R5はアルキル(C≦8)であり、例えば、R5はメチルである。一部の態様において、R6はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、R6はアルキル(C≦8)であり、例えば、R6はメチルである。一部の態様において、R7はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、R7はアルキル(C≦8)であり、例えば、R7はメチルである。
【０００８】
一部の態様において、Y1はヒドロキシである。一部の態様において、Y2はヒドロキシである。一部の態様において、X3はOである。一部の態様において、X4はOである。一部の態様において、X2はOである。他の態様において、X2はNRbであり、式中、Rbは水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、Rbは水素である。
【０００９】
一部の態様において、X1はOである。他の態様において、X1はNRaであり、式中、Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。一部の態様において、Raは水素である。他の態様において、Raはアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、Raはアルキル(C≦8)であり、例えば、Raはメチルまたはエチルである。他の態様において、Raは置換アルキル(C≦8)であり、例えば、Raは、2-ヒドロキシエチル、2-アミノエチル、または2-アジドエチルである。他の態様において、Raは-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)または置換-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)である。一部の態様において、Raは-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)であり、例えば、Raはシクロプロピルメチルである。一部の態様において、R2は、2-メチルチアゾリル、2-(2-ヒドロキシエチル)チアゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、2-(アミノメチル)-チアゾリル、2-(2-アミノエチル)チアゾリル、2-メチルチオチアゾリル、または(3-メチルチオ)-ピラゾリルである。一部の態様において、R2は-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rdまたはその置換バージョンであり、式中、Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。一部の態様において、Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。一部の態様において、R2のヘテロアレネジイル(C≦8)は、ピラゾリル、3-トリフルオロメチルピラゾリル、または3-メチルチオピラゾリルである。一部の態様において、Rdはアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である。一部の態様において、Rdは置換アルキル(C≦12)であり、例えば、Rdは2-アミノエチルである。一部の態様において、Rdは、保護アミン基を有する置換アルキル(C≦12)であり、例えば、保護アミン基は、tert-ブチルオキシカルボニルで保護されたアミン基または2-(トリメチルシリル)エチルカーボネートで保護されたアミン基である。一部の態様において、Rdは-CH2CH2NHBocまたは-CH2CH2NHTeocである。他の態様において、Rdはアリール(C≦12)または置換アリール(C≦12)である。一部の態様において、Rdは置換アリール(C≦12)であり、例えば、Rdは、2-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-アミノ-3-フルオロフェニル、4-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、または4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニルである。
【００１０】
一部の態様において、さらに、前記化合物は、以下:
2018534283.tif 000011
2018534283.tif 000012
2018534283.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される。
【００１１】
なおさらに別の局面において、本開示は、
(a)本開示の化合物と、
(b)薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物を提供する。
【００１２】
一部の態様において、薬学的組成物は、経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、腟内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局部投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所投与、経頬投与、経皮投与、膣投与のために、クリームの中に入れて投与するために、脂質組成物の中に入れて投与するために、カテーテルを介して、灌注を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、または局所灌流を介して投与するために処方される。一部の態様において、薬学的組成物は単位用量として処方される。
【００１３】
なおさらに別の局面において、本開示は、患者において疾患または障害を処置する方法であって、疾患または障害の処置を必要とする患者に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。一部の態様において、疾患または障害はがんである。一部の態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。一部の態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖器管、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔粘膜もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。一部の態様において、がんは乳癌または卵巣癌である。一部の態様において、乳癌は腺管癌である。他の態様において、卵巣癌は卵巣腺癌である。一部の態様において、前記方法は第2のがん療法をさらに含む。一部の態様において、第2のがん療法は、外科手術、第2の化学療法剤、放射線療法、または免疫療法である。一部の態様において、患者は哺乳動物、例えば、ヒトである。一部の態様において、前記方法は、前記化合物を1回投与する工程を含む。他の態様において、前記方法は、前記化合物を2回以上投与する工程を含む。
【００１４】
さらに別の局面において、本開示は、
(a)抗体と、
(b)本開示の化合物と
を含む、抗体薬物結合体を提供する。
【００１５】
一部の態様において、前記抗体および前記化合物はリンカーを介してつなげられる。一部の態様において、前記抗体には2つ以上の化合物が結合体化される。一部の態様において、リンカーは、酵素によって分解可能なリンカーである。
【００１６】
なおさらに別の局面において、本開示は、式:
2018534283.tif 000014
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000015
の化合物を
2018534283.tif 000016
の化合物と一緒に塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
式中、
R2は前記で定義された通りであり、
R'およびR''はそれぞれ独立して、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、方法を提供する。
【００１７】
一部の態様において、塩基は強塩基である。一部の態様において、塩基は有機リチウム(C≦12)試薬であり、例えば、塩基はn-ブチルリチウムである。他の態様において、塩基は金属シリルアミド(C≦24)である。一部の態様において、塩基は金属ヘキサアルキルシリルアミド(C6-24)であり、例えば、塩基はナトリウムbis(トリメチルシリル)アミドである。一部の態様において、前記方法は、約1:1〜約1.5:1の比の塩基:式IXの化合物を添加する工程を含む。一部の態様において、比は約1.2:1〜約1.3:1である。一部の態様において、前記方法は、約-100℃〜約-50℃の温度を含む条件下で化合物を反応させる工程をさらに含む。一部の態様において、前記方法は、反応物を約-30℃〜30℃の温度まで温める工程をさらに含む。一部の態様において、前記方法は、化合物を約30分〜約8時間の期間にわたって反応させる工程をさらに含む。
【００１８】
なおさらに別の局面において、本開示は、式:
2018534283.tif 000017
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000018
の化合物を、式:
2018534283.tif 000019
の化合物と一緒に遷移金属触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
R'はハロであり、
式中、
R2は前記で定義された通りであり、
R''、R'''、およびR''''はそれぞれ独立してアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、方法を提供する。
【００１９】
一部の態様において、遷移金属触媒はパラジウム錯体を含む。一部の態様において、パラジウム錯体は、tris(ジベンジリデンアセトン)-ビスパラジウムである。一部の態様において、遷移金属触媒はトリアリールプニクトゲン化合物(C≦24)をさらに含む。一部の態様において、遷移金属触媒はトリアリールヒ素化合物を含む。一部の態様において、遷移金属触媒はトリフェニルアルシンを含む。一部の態様において、遷移金属触媒は銅塩をさらに含む。一部の態様において、銅塩は銅(I)塩である。一部の態様において、銅塩はCuIである。
【００２０】
一部の態様において、前記方法は、約1:1〜約1:5の比の式Xの化合物:式XIIの化合物を添加する工程を含む。一部の態様において、比は約1:2.5である。一部の態様において、前記方法は、パラジウム錯体:トリアリールプニクトゲン(C≦24):銅塩の場合、約1:1:1〜約1:10:20の比の遷移金属触媒成分を添加する工程を含む。一部の態様において、比は約1:2:4である。一部の態様において、パラジウム錯体:式Xの化合物の比は約0.01:1〜約0.5:1である。一部の態様において、比は約0.05:1〜約0.2:1である。一部の態様において、比は約0.1:1である。
【００２１】
さらに別の局面において、本開示は、式:
2018534283.tif 000020
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレネジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式:
2018534283.tif 000021
の化合物を、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンと一緒にRh触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りである、方法を提供する。
【００２２】
一部の態様において、Rh触媒はRh(II)触媒である。一部の態様において、Rh触媒は、bis[ロジウム(α,α,α',α',-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)]である。一部の態様において、Rh触媒は約0.25％〜約5％のモルパーセントで存在する。一部の態様において、モルパーセントは約2％である。一部の態様において、前記方法は、約1:1〜約1:5の比の式XIVの化合物:O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンを添加する工程を含む。一部の態様において、比は約1:1.5である。
【００２３】
本明細書に記載の任意の方法または組成物が、本明細書に記載の他の任意の方法または組成物について実行できることが意図される。例えば、ある方法によって合成された化合物が、異なる方法による最終化合物の調製において用いられてもよい。
【００２４】
「1つの(a)」または「1つの(an)」という単語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語と一緒に用いられる時には「1つの(one)」を意味することがあるが、「1つまたは複数の」、「少なくとも1つの」、および「1つまたは1より多い」という意味とも一致する。「約」という言葉は、明記された数の+5％または-5％を意味する。
【００２５】
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は本開示の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から、本開示の精神および範囲の中での様々な修正および変更が当業者に明らかになるので、例示にすぎないことが理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
以下の図面は本明細書の一部をなし、本発明のある特定の局面をさらに証明するために含まれる。これらの図面の1つまたは複数を詳細な説明と組み合わせて参照することによって、本発明をさらに深く理解することができる。
【００２７】
【図１】選択された天然エポシロンおよび設計されたエポシロン(1〜4)を示す。
【図２】ヨウ化ビニル15からのエポシロンB類似体の合成(A)およびピラゾールスタンナンの合成(B)の一般的な戦略を示す。
【図３】設計および合成されたエポシロンB類似体5〜14を示す。
【図４】合成された12,13-アジリジンエポシロンB類似体(70〜83)の構造を示す。
【図５】12,13-アジリジンエポシロン類似体(I)と、重要な中間体28、29、およびIIを介したエポシロンB(1)からの12,13-アジリジンエポシロン類似体(I)合成のための一般的な戦略を示す。
【図６Ａ−１】化合物8のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ａ−２】化合物8のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ａ−３】化合物8のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｂ−１】化合物9のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｂ−２】化合物9のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｂ−３】化合物9のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｃ−１】化合物10のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｃ−２】化合物10のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｃ−３】化合物10のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｄ−１】化合物11のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｄ−２】化合物11のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｄ−３】化合物11のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｅ−１】化合物12のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｅ−２】化合物12のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｅ−３】化合物12のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｆ−１】化合物13のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｆ−２】化合物13のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｆ−３】化合物13のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｇ−１】化合物14のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｇ−２】化合物14のインビトロ試験結果を示す。
【図６Ｇ−３】化合物14のインビトロ試験結果を示す。
【図７Ａ−１】化合物8の用量反応曲線を示す。
【図７Ａ−２】化合物8の用量反応曲線を示す。
【図７Ａ−３】化合物8の用量反応曲線を示す。
【図７Ｂ−１】化合物9の用量反応曲線を示す。
【図７Ｂ−２】化合物9の用量反応曲線を示す。
【図７Ｂ−３】化合物9の用量反応曲線を示す。
【図７Ｃ−１】化合物10の用量反応曲線を示す。
【図７Ｃ−２】化合物10の用量反応曲線を示す。
【図７Ｃ−３】化合物10の用量反応曲線を示す。
【図７Ｄ−１】化合物11の用量反応曲線を示す。
【図７Ｄ−２】化合物11の用量反応曲線を示す。
【図７Ｄ−３】化合物11の用量反応曲線を示す。
【図７Ｅ−１】化合物12の用量反応曲線を示す。
【図７Ｅ−２】化合物12の用量反応曲線を示す。
【図７Ｅ−３】化合物12の用量反応曲線を示す。
【図７Ｆ−１】化合物13の用量反応曲線を示す。
【図７Ｆ−２】化合物13の用量反応曲線を示す。
【図７Ｆ−３】化合物13の用量反応曲線を示す。
【図７Ｇ−１】化合物14の用量反応曲線を示す。
【図７Ｇ−２】化合物14の用量反応曲線を示す。
【図７Ｇ−３】化合物14の用量反応曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
例示的な態様の説明
本開示は、細胞ターゲティング部分に結合体化することができるハンドル(handle)を含む、12,13-アジリジンエポシロン類似体を含む新しいエポシロン類似体に関する。エポシロン類似体に取り付けられた細胞ターゲティング部分は、エポシロン類似体に特定の細胞を標的とするようにさせ、従って、細胞傷害性活性を特定の細胞に集中させることができる。
【００２９】
また、本開示は、12,13-アジリジンエポシロン類似体などのエポシロン類似体を調製する方法も提供する。一部の態様では、このアジリジン類似体を調製する方法は、改善した反応性を示し、合成工程の総数を少なくする。さらに、ヘテロアリール基を環外(extracyclic)二重結合に接続する方法も提供される。
【００３０】
I.化合物およびその製剤
A.化合物
本開示によって提供される化合物は、例えば、上記の発明の概要のセクションならびに下記の実施例および特許請求の範囲において示される。本開示によって提供される化合物は、実施例セクションで概説される方法を用いて作製され得る。本明細書に記載のエポシロン類似体は、例えば、以下の実施例セクションに記載の方法に従って合成することができる。これらの方法は、当業者によって適用されるように有機化学の原理および技法を用いて、さらに変更および最適化することができる。このような原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(2007)に開示される。
【００３１】
本明細書に記載のエポシロン類似体は、1つまたは複数の非対称的に置換された炭素原子または窒素原子を含有してもよく、光学活性型またはラセミ型で単離されてもよい。従って、特定の立体化学または異性体型が明確に示されていない限り、化学式のキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型、エピマー型の全て、および幾何異性体型の全てが意図される。化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、1種類の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じてもよい。一部の態様において、1種類のジアステレオマーが得られる。本開示の化合物のキラル中心はS立体配置を有してもよく、R立体配置を有してもよい。
【００３２】
本明細書に記載のエポシロン類似体を表すために用いられる化学式は、典型的には、いくつかの異なるものがあり得る互変異性体の1つを示しているのにすぎない。例えば、多くのタイプのケトン基が、対応するエノール基と平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くのタイプのイミン基がエナミン基と平衡状態で存在する。所定の化合物について、どの互変異性体が描かれているかに関係なく、どの互変異性体が最も優勢であるかに関係なく、所定の化学式の互変異性体が全て意図される。
【００３３】
本明細書において明記された適応症において使用するためのものであってもなくても、本明細書に記載のエポシロン類似体には、先行技術において公知の化合物よりも有効性が高い、毒性が低い、作用が長く続く、効力が高い、副作用が少ない、容易に吸収される、ならびに/または薬物動態学的プロファイルが良い(例えば、経口バイオアベイラビリティが高い、および/もしくはクリアランスが低い)、ならびに/あるいは先行技術において公知の化合物より優れた他の有用な薬理学的特性、物理的特性、もしくは化学的特性を有する可能性があるという利点もある場合がある。
【００３４】
さらに、本明細書に記載のエポシロン類似体を構成する原子は、このような原子の全ての同位体型を含むことが意図される。本明細書で使用する同位体は、原子数が同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれ、炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００３５】
本明細書に記載のエポシロン類似体はまたプロドラッグの形で存在してもよい。プロドラッグは、薬の非常に多くの望ましい品質(例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など)を向上させることが知られているので、本開示のいくつかの方法において用いられる化合物は、所望であれば、プロドラッグの形で送達されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグならびにプロドラッグを送達する方法を意図する。改変されたものが、日常的な操作で、またはインビボで切断されて親化合物になるように、本明細書に記載のエポシロン類似体のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を改変することによって調製されてもよい。従って、プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が任意の基に結合しており、プロドラッグが対象に投与された時に、この基が切断して、それぞれ、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸を形成する、本明細書に記載の化合物が含まれる。
【００３６】
本明細書において提供される化合物の任意の塩が全体的に見て薬理学的に許容されるのであれば、この塩の形の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは重要でないと認識されるはずである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられる、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に示されている。
【００３７】
多くの有機化合物は溶媒と複合体を形成することができ、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿または結晶化されることが有機化学の当業者により理解される。これらの複合体は「溶媒和化合物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。本明細書に記載のエポシロン類似体の溶媒和化合物は本発明の範囲内である。多くの有機化合物は複数の結晶型で存在することができることも有機化学の当業者により理解される。例えば、結晶型は溶媒和化合物ごとに変化することがある。従って、本明細書に記載のエポシロン類似体の全ての結晶型が本発明の範囲内にある。
【００３８】
B.製剤
本開示の一部の態様において、前記化合物は薬学的製剤に含まれる。マイクロスフェアおよび/またはマイクロカプセルの調製において使用するための材料は、例えば、生分解性/生物腐食性(bioerodible)ポリマー(例えば、ポリガラクチン、ポリ(シアノアクリル酸イソブチル)、ポリ(2-ヒドロキシエチル-L-グルタミン)、およびポリ(乳酸))である。放出制御型非経口製剤を処方する時に用いられる可能性がある生体適合性担体は、炭水化物(例えば、デキストラン)、タンパク質(例えば、アルブミン)、リポタンパク質、または抗体である。移植において使用するための材料は非生分解性でもよく(例えば、ポリジメチルシロキサン)、生分解性でもよい(例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、もしくはポリ(オルトエステル)、またはその組み合わせ)。
【００３９】
経口使用のための製剤として、無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物に活性成分(例えば、本明細書に記載のエポシロン類似体)を含む錠剤が含まれる。このような製剤は当業者に公知である。賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤または増量剤(例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギナート、またはアルギン酸);結合剤(例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール);ならびに潤滑剤、流動化剤、および接着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、またはタルク)でもよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などでもよい。
【００４０】
錠剤はコーティングされなくてもよく、任意で、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって作用を持続させるために既知の技法によってコーティングされてもよい。コーティングは、(例えば、放出制御型製剤を得るために)予め決められたパターンで活性薬物を放出するように適合されてもよく、胃を通過するまで活性薬物を放出しないように適合されなくてもよい(腸溶コーティング)。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、および/もしくはポリビニルピロリドンをベースとする)、または腸溶コーティング(例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、および/もしくはエチルセルロースをベースとする)でもよい。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられてもよい。
【００４１】
II.がんおよび他の過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞が制御不能に再生し始める原因となる、あらゆる疾患と結び付けることができるが、典型的な例はがんである。がんの重要な要素の1つは、細胞の正常なアポトーシスサイクルが乱れているということであり、従って、これらの疾患を処置するための治療剤として、細胞の増殖を妨げる薬剤が重要である。本開示では、本明細書に記載のエポシロン類似体が細胞数を減らすために用いられる可能性があり、従って、様々なタイプのがん株を処置するのに潜在的に使用することができる。一部の局面において、本明細書に記載のエポシロン類似体は実質的に任意の悪性腫瘍を処置するのに用いられる可能性があると予想される。
【００４２】
本開示の化合物を用いて処置され得るがん細胞には、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽腔、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、子宮頸部、または子宮に由来する細胞が含まれるが、これに限定されない。さらに、がんは、具体的には、以下の組織学的タイプのがん:新生物、悪性;癌腫;癌腫、未分化;巨細胞および紡錘体細胞の癌腫;小細胞癌;乳頭状癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;石灰化上皮腫(pilomatrix carcinoma);移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリノーマ、悪性;胆管癌;肝細胞癌;混合型肝細胞癌および胆管癌;小柱腺癌(trabecular adenocarcinoma);腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ内腺癌;腺癌、家族性大腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍、悪性;細気管支肺胞(branchiolo-alveolar)腺癌;乳頭状腺癌;色素嫌性癌;好酸性癌(acidophil carcinoma);好酸性腺癌(oxyphilic adenocarcinoma);好塩基球癌腫;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭状腺癌および濾胞腺癌;非被包性硬化性癌(nonencapsulating sclerosing carcinoma);副腎皮質癌;類内膜癌(endometroid carcinoma);皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳道腺癌(ceruminous adenocarcinoma);粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭状漿液嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液性腺癌;印環細胞癌;浸潤性導管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性がん;パジェット病、乳房;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を伴う腺癌;胸腺腫、悪性;卵巣間質腫、悪性;莢膜細胞腫、悪性;顆粒膜細胞腫、悪性;アンドロブラストーマ、悪性;セルトリ細胞腫;ライディッヒ細胞腫、悪性;脂質細胞腫瘍(lipid cell tumor)、悪性;パラガングリオーマ、悪性;乳房外パラガングリオーマ(extra-mammary paraganglioma)、悪性;クロム親和細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;無色素性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑中の悪性黒色腫(malignant melanoma in giant pigmented nevus);類上皮細胞黒色腫;青色母斑、悪性;肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫、悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣型横紋筋肉腫;間質性肉腫;混合腫瘍、悪性;ミューラー混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫、悪性;ブレンナー腫瘍、悪性;葉状腫瘍、悪性;滑膜肉腫;中皮腫、悪性;未分化胚細胞腫;胚性癌腫;テラトーマ、悪性;卵巣甲状腺腫、悪性;絨毛癌;中腎腫、悪性;血管肉腫;血管内皮腫、悪性;カポジ肉腫;血管周囲細胞腫、悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;骨巨細胞腫;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍、悪性;エナメル芽細胞歯牙肉腫;エナメル上皮腫、悪性;エナメル上皮線維肉腫;松果体腫、悪性;脊索腫;神経膠腫、悪性;上衣腫;星状細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星状細胞腫;星状芽細胞腫;グリア芽細胞腫;乏突起神経膠腫;乏突起神経膠芽細胞腫;未分化神経外胚葉性;小脳肉腫;神経節芽細胞腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経腫瘍;髄膜腫、悪性;神経線維肉腫;神経鞘腫、悪性;顆粒細胞腫瘍、悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;側肉芽腫;悪性リンパ腫、小リンパ球性;悪性リンパ腫、びまん性大細胞性;悪性リンパ腫、濾胞性;菌状息肉腫;明記された他の非ホジキンリンパ腫;悪性組織球症;多発性骨髄腫;マスト細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;プラズマ細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;マスト細胞白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;および毛様細胞性白血病でもよいが、これらに限定されない。ある特定の局面において、腫瘍は、骨肉腫、血管肉腫、横紋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、または白血病を含んでもよい。
【００４３】
III.細胞ターゲティング部分
一部の局面において、本開示は、細胞ターゲティング部分に直接、結合体化された化合物、またはリンカーを介して細胞ターゲティング部分に結合体化された化合物を提供する。一部の態様において、化合物を細胞ターゲティング部分に結合体化すると、疾患または障害の処置における化合物の効力が高まる。前記態様に従う細胞ターゲティング部分は、例えば、抗体、増殖因子、ホルモン、ペプチド、アプタマー、低分子、例えば、ホルモン、画像化薬剤、または補因子、またはサイトカインでもよい。例えば、前記態様に従う細胞ターゲティング部分はHep3B細胞などの肝臓癌細胞に結合してもよい。gp240抗原は様々な黒色腫において発現しているが、正常組織では発現していないことが証明されている。従って、一部の態様において、本開示の化合物は、がん細胞において発現しているが、正常組織では発現していない特定の抗原に対する抗体との結合体の形で用いられてもよい。
【００４４】
ある特定のさらなる態様では、がん細胞ターゲティング部分は複数のタイプのがん細胞に結合すると予想される。例えば、8H9モノクローナル抗体およびこれに由来する単鎖抗体は、乳癌、肉腫、および神経芽細胞腫において発現している糖タンパク質に結合する(Onda et al., 2004)。別の例は、様々ながんタイプにおいて発現している抗原であるMUC-1に結合する、米国特許出願公開第2004/005647号およびWinthrop et al. (2003)に記載されている細胞ターゲティング薬剤である。従って、ある特定の態様では、前記態様に従う細胞ターゲティング構築物は複数のがんまたは腫瘍タイプを標的とし得ることが理解される。
【００４５】
さらに、ホルモン受容体、例えば、ヒト絨毛性ゴナドトロピン受容体および性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体を含む、ある特定の細胞表面分子が腫瘍細胞において高発現している(Nechushtan et al., 1997)。従って、対応するホルモンが、がん療法での細胞特異的ターゲティング部分として用いられる可能性がある。さらに、用いられる可能性がある細胞ターゲティング部分には、補因子、糖、薬物分子、画像化薬剤、または蛍光色素が含まれる。多くのがん細胞が葉酸受容体を過剰発現することが知られており、従って、本開示の結合体と細胞との間の細胞特異的相互作用を誘発するための結合体として、葉酸または他の葉酸誘導体が用いられる可能性がある(Campbell, et al., 1991; Weitman, et al., 1992)。
【００４６】
様々な系列の造血細胞において多数の細胞表面受容体が特定されているので、これらの受容体に特異的なリガンドまたは抗体が細胞特異的ターゲティング部分として用いられる可能性がある。IL-2R+細胞をターゲティングするために、IL-2もキメラタンパク質の中の細胞特異的ターゲティング部分として用いられる可能性がある。または、活性化T細胞を特異的にターゲティングするために、B7-1、B7-2、およびCD40などの他の分子が用いられる可能性がある(The Leucocyte Antigen Facts Book, 1993, Barclay et al. (eds.), Academic Press)。さらに、B細胞はCD19受容体、CD40受容体、およびIL-4受容体を発現し、これらの受容体に結合する部分、例えば、CD40リガンド、IL-4、IL-5、IL-6、およびCD28によってターゲティングされる可能性がある。T細胞およびB細胞などの免疫細胞が無くなることはリンパ系腫瘍の処置において特に有用である。
【００４７】
特定の細胞サブセットをターゲティングするのに用いられる可能性がある他のサイトカインには、インターロイキン(IL-1〜IL-15)、顆粒球-コロニー刺激因子、マクロファージ-コロニー刺激因子、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子、白血病抑制因子、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング増殖因子、上皮細胞増殖因子、インシュリン様増殖因子、および/または線維芽細胞増殖因子(Thompson (ed.), 1994, The Cytokine Handbook, Academic Press, San Diego)が含まれる。一部の局面において、ターゲティングポリペプチドは、TWEAKなどのFn14受容体に結合するサイトカインである(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Winkles, 2008; Zhou et al., 2011、および Burkly et al., 2007を参照されたい)。
【００４８】
ヘマトポエチン(4ヘリックス束)(例えば、EPO(エリスロポエチン)、IL-2(T細胞増殖因子)、IL-3(マルチコロニー(multicolony)CSF)、IL-4(BCGF-1、BSF-1)、IL-5(BCGF-2)、IL-6、IL-4(IFN-β2、BSF-2、BCDF)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-13(P600)、G-CSF、IL-15(T細胞増殖因子)、GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)、OSM(OM、オンコスタチンM)、およびLIF(白血病抑制因子));インターフェロン(例えば、IFN-γ、IFN-α、およびIFN-β);イムノグロビン(immunoglobin)スーパーファミリー(例えば、B7.1(CD80)、およびB7.2(B70、CD86));TNFファミリー(例えば、TNF-α(カケクチン)、TNF-β(リンホトキシン、LT、LT-α)、LT-β、CD40リガンド(CD40L)、Fasリガンド(FasL)、CD27リガンド(CD27L)、CD30リガンド(CD30L)、および4-1BBL));ならびに特定のファミリーに割り当てられていないもの(例えば、TGF-β、IL1α、IL-1β、IL-1RA、IL-10(サイトカイン合成阻害剤F)、IL-12(NK細胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)、および/またはIL-18(IGIF、インターフェロン-γ誘導因子))を含む、様々な公知のサイトカインがあることが当業者により認識されている。さらに、Fc受容体発現細胞をターゲティングするために、抗体の重鎖のFc部分が用いられる可能性がある。例えば、マスト細胞および好塩基球をターゲティングするためにIgE抗体のFc部分が用いられる。
【００４９】
さらに、一部の局面において、細胞ターゲティング部分はペプチド配列または環式ペプチドでもよい。例として、前記態様に従って用いられる可能性がある細胞ターゲティングペプチドおよび組織ターゲティングペプチドが、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,232,287号;同第6,528,481号;同第7,452,964号;同第7,671,010号;同第7,781,565号;同第8,507,445号;および同第8,450,278号において示されている。
【００５０】
従って、一部の態様において、細胞ターゲティング部分は抗体またはアビマー(avimer)である。抗体およびアビマーは、実質的に任意の細胞表面マーカーに対して作製することができ、従って、関心対象の実質的に任意の細胞集団にGrBを送達するためにターゲティングする方法が提供される。細胞ターゲティング部分として用いられる可能性がある抗体を作製する方法は下記で詳述される。所定の細胞表面マーカーに結合するアビマーを作製する方法は、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2006/0234299号および同第2006/0223114号に詳述される。
【００５１】
さらに、本明細書に記載の化合物はナノ粒子または他のナノ物質に結合体化されてもよいことが意図される。ナノ粒子の非限定的ないくつかの例には、金属ナノ粒子、例えば、金ナノ粒子もしくは銀ナノ粒子、またはポリマーナノ粒子、例えば、ポリ-L-乳酸またはポリ(エチレン)グリコールポリマーが含まれる。本発明の化合物に結合体化されてもよいナノ粒子およびナノ物質には、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2006/0034925号、同第2006/0115537号、同第2007/0148095号、同第2012/0141550号、同第2013/0138032号、および同第2014/0024610号、ならびにPCT公開番号2008/121949、2011/053435、および2014/087413に記載のナノ粒子およびナノ物質が含まれる。
【００５２】
IV.療法
A.薬学的製剤および投与経路
臨床適用が意図される場合、意図された用途に適した形で薬学的組成物を調製することが必要である。一部の態様において、本開示の化合物を用いた、このような製剤が意図される。一般的に、これは、発熱物質、ならびにヒトまたは動物に有害な可能性のある他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。
【００５３】
一般的に、送達ベクターを安定にし、標的細胞による取り込みを可能にするために適切な塩および緩衝液を使用することが望ましい。緩衝液はまた、組換え細胞が患者に導入される時にも用いられる。本発明の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散された、細胞に向かう有効量のベクターを含む。このような組成物はまた接種物とも呼ばれる。「薬学的に許容される、または薬理学的に許容される」という句は、動物またはヒトに投与された時に、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生じない分子的実体および組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性のある物質のために、このような媒体および薬剤を使用することは当技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が本発明のベクターまたは細胞と適合しない場合を除き、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。
【００５４】
本発明の活性組成物は古典的な薬学的調製物を含んでもよい。本発明に従うこれらの組成物の投与は、標的組織が任意の一般的な経路を介して利用可能である限り、この経路を介して行われる。このような経路には、経口経路、経鼻経路、頬経路、直腸経路、腟経路、または局部経路が含まれる。または、投与は、同所注射、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、腹腔内注射、または静脈内注射によるものでもよい。このような組成物は、通常、前記で述べた薬学的に許容される組成物として投与されるであろう。
【００５５】
活性化合物はまた非経口投与されてもよく、腹腔内投与されてもよい。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水に溶解して調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物、ならびに油に溶解して調製することもできる。保管および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するために防腐剤を含有する。
【００５６】
注射液として使用するのに適した薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液または分散液の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。すべての場合で、形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に液状でならなければならない。形態は製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用から守られなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その適切な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒でもよい。例えば、レシチンなどのコーティングを用いることによって、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を用いることによって、適当な流動性を維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって阻止することができる。多くの場合、等張性薬剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に使用することによって可能になる。
【００５７】
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、前記で列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、その後に濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本分散媒および前記で列挙された成分からの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌した溶液から、活性成分+任意のさらなる望ましい成分の散剤を生じさせる真空乾燥法およびフリーズドライ法である。
【００５８】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」とは、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性のある物質のために、このような媒体および薬剤を使用することは当技術分野において周知である。従来の媒体および薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。
【００５９】
経口投与の場合、本明細書に記載のエポシロン類似体は賦形剤と共に組み込まれ、摂取不可能な口内洗浄剤および歯磨剤の形で用いられてもよい。口内洗浄剤は、必要な量の活性成分を、適切な溶媒、例えば、ホウ酸ナトリウム溶液(ドーベル液)に組み込むことによって調製されてもよい。または、活性成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリン、および炭酸水素カリウムを含有する消毒洗浄液に組み込まれてもよい。活性成分はまた、ゲル、ペースト、散剤、およびスラリーを含む歯磨剤に分散されてもよい。活性成分は、水、結合剤、研磨剤、着香剤、発泡剤、および保湿剤を含んでもよいペースト歯磨剤に治療的有効量で添加されてもよい。
【００６０】
本開示の組成物は中性または塩の形で処方されてもよい。薬学的に許容される塩には、酸添加塩(タンパク質の遊離アミノ基を用いて形成される)が含まれ、これは、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて形成される。遊離カルボキシル基を用いて形成される塩も、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第2鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から得ることができる。
【００６１】
溶液が処方されたら、投与製剤に適合するやり方で、および治療に有効な量で投与される。製剤は、注射液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で簡単に投与される。水溶液に溶解して非経口投与する場合、例えば、必要に応じて溶液を適切に緩衝化しなければならず、まず、液体希釈剤を十分な食塩水またはグルコースで等張にしなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用することができる滅菌水性媒体は、本開示を考慮すれば当業者に公知である。例えば、1回の投与量を等張NaCl溶液1mlに溶解し、皮下注入液1000mlに添加するか、提案された注入部位に注射することができるであろう(例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版、1035〜1038頁および1570〜1580頁を参照されたい)。処置されている対象の状態に応じて、投与量にある程度のばらつきが必ず生じる。投与を担っている人は、何が起きても、対象一人一人に適した用量を決定する。さらに、ヒトへの投与の場合、調製物は、FDAの生物製剤部(Office of Biologics)の基準に求められるように無菌性、発熱性、一般安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
【００６２】
B.処置方法
特に、対象(例えば、ヒト対象)における微生物感染およびがんの処置において用いられる可能性がある組成物が本明細書において開示される。前記の組成物は、好ましくは、哺乳動物(例えば、げっ歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど)に、有効量で、すなわち、処置されている対象において望ましい結果を生じることができる(例えば、がん細胞のアポトーシスまたは細菌細胞の死滅を引き起こすことができる)量で投与される。本発明の方法において利用される組成物の毒性および治療的効力は標準的な薬学的手順によって確かめることができる。医学および獣医学の分野において周知なように、どの動物の投与量も、対象のサイズ、体表面積、体重、年齢、投与しようとする特定の組成物、時間および投与経路、身体全体の健康、感染またはがんの臨床症状、ならびに同時投与されている他の薬物を含む多くの要因に左右される。本明細書に記載の組成物は、典型的には、血液学的パラメータ(全血球数-CBC)またはがん細胞の成長もしくは増殖の低下を特定することによってアッセイされた時に、細菌細胞の成長もしくは増殖を阻害するか、バイオフィルムの成長を阻害するか、またはがん細胞の死を誘導する(例えば、がん細胞のアポトーシスを誘導する)投与量で投与される。一部の態様において、細菌増殖を阻害するか、またはがん細胞のアポトーシスを誘導するのに用いられるエポシロン類似体の量は約0.01mg〜約10,000mg/日と計算される。一部の態様において、この量は約1mg〜約1,000mg/日である。一部の態様において、これらの用量は、特定の患者の生物学的要因、例えば、代謝による薬物破壊の増加もしくは減少、または経口投与されるのであれば消化管による取り込みの減少に基づいて減らされてもよく、増やされてもよい。さらに、エポシロン類似体はもっと効果が高くなる可能性があり、従って、同様の効果を実現するのに必要な用量が少なくなる。このような用量は、典型的には、数週間にわたって1日1回、またはがん細胞が十分に少なくなるまで投与される。
【００６３】
本発明の治療方法(予防的処置を含む)は、一般的に、治療的有効量の本明細書に記載の組成物を、哺乳動物、特に、ヒトを含む、治療方法を必要とする対象に投与することを含む。このような処置は、疾患、障害、もしくはその症状に罹患しているか、疾患、障害、もしくはその症状を有するか、疾患、障害、もしくはその症状にかかりやすいか、または疾患、障害、もしくはその症状のリスクがある、対象、特にヒトに適切に投与される。診断検査による任意の客観的もしくは主観的な判断、または対象もしくは医療提供者の意見(例えば、遺伝子検査、酵素もしくはタンパク質マーカー、(本明細書において定義されたような)マーカー、家族歴など)によって、「リスクのある」対象を決定することができる。
【００６４】
一態様において、本発明は、処置の進展をモニタリングする方法を提供する。この方法は、がん(例えば、白血病)に関連する障害もしくは症状に罹患しているか、または障害もしくは症状にかかりやすい対象において、血液学的パラメータの変化のレベルを決定する工程、および/または診断マーカーとして細胞表面タンパク質(例えば、CD34、CD38、CD90、およびCD117を含んでもよいが、これに限定されない)を用いたがん幹細胞(CSC)分析もしくは診断測定(例えば、スクリーニング、アッセイ)を含み、この場合、対象には、本明細書に記載のように治療量の組成物が投与されている。前記方法において決定されたマーカーのレベルを、健常正常対照または他の罹患している患者における既知のマーカーレベルと比較して、対象の疾患状態を確かめることができる。好ましい態様では、第1のレベルの決定よりも後の時点で、対象におけるマーカーの第2のレベルが決定され、疾患の経過または療法の効力をモニタリングするために2つのレベルが比較される。ある特定の好ましい態様では、本明細書に記載の方法に従う処置を始める前に、対象におけるマーカーの処置前レベルが決定される。次いで、このマーカーの処置前レベルを、処置が開始した後の対象におけるマーカーのレベルと比較して、処置の効力を確かめることができる。
【００６５】
C.併用療法
本明細書に記載のエポシロン類似体は、患者が経験する副作用の1つまたは複数を緩和する1種類または複数種のがん療法または化合物との併用療法において用いられてもよいと予想される。治療モダリティーを組み合わせることはがん療法の分野では一般的である。以下は、本開示の療法と共に用いられる可能性がある療法の大まかな議論である。
【００６６】
本開示の方法および組成物を用いてがんを処置するために、一般的には、腫瘍細胞または対象と化合物および少なくとも1種類の他の療法が接触されるであろう。これらの療法は、1つまたは複数の疾患パラメータを低減するのに有効な組み合わされた量で提供されるであろう。このプロセスは、例えば、両薬剤を含む1種類の組成物もしくは薬理学的製剤を用いて、または細胞/対象を、一方の組成物が化合物を含み、他方の組成物が他の薬剤を含む2つの別個の組成物もしくは製剤と同時に接触させることによって、細胞/対象を両薬剤/療法と同時に接触させる工程を含んでもよい。
【００６７】
または、本明細書に記載のエポシロン類似体は、数分から数週間の間隔をあけて他の処置の前になってもよく、または他の処置の後になってもよい。療法が、細胞/対象に対して有利に組み合わされた効果を依然として発揮できるように、一般的には、有効な期間がそれぞれの送達の間に終わらないようにする。このような場合、細胞を両モダリティーと接触させるのは、どちらかのモダリティーを投与して約12〜24時間以内に、どちらかのモダリティーを投与して約6〜12時間以内、または約1〜2時間しか時間が遅れずに行うことが意図される。状況によっては、処置のための期間を大幅に延ばすことが望ましいこともある。しかしながら、それぞれの投与の間の期間は、数日(2日、3日、4日、5日、6日、または7日)〜数週間(1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、または8週間)である。
【００６８】
前記化合物または他の療法のいずれかを複数回投与することが望ましいことも考えられる。以下に例示したように、様々な組み合わせを使用することができる。式中、本開示の化合物は「A」であり、他の療法は「B」である。
2018534283.tif 000022
【００６９】
他の組み合わせも意図される。以下は、本開示の化合物と併用される可能性があるがん療法の大まかな議論である。
【００７０】
1.化学療法
「化学療法」という用語は、がんを処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、がんの処置において投与される化合物または組成物を暗示するために用いられる。これらの薬剤または薬物は、細胞内での活性機序、例えば、細胞周期に影響を及ぼすかどうか、またはどの段階で細胞周期に影響を及ぼすのかによって分類される。または、DNAを直接架橋する能力、DNAの中に挿入される能力、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体異常および有糸分裂異常を誘導する能力に基づいて薬剤が特徴付けられることがある。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリー:アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、およびニトロソ尿素に分類される。
【００７１】
化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよシクロスホスファミド(cyclosphosphamide);アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa);アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン(bullatacinone));カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン(carzelesin)、およびビセレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチン(sarcodictyin);スポンギスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ1およびカリチアマイシンω1;ディネミシン(dynemicin)Aを含むディネミシン;ウンシアラマイシン(uncialamycin)およびその誘導体;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質(antiobiotic)クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラルナイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ユベニメックス、ジノスタチン、またはゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-��ザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポシロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン(ansamitocin);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン(losoxantrone);ポドフィリニック酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジン(roridin)A、およびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;クロランブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素(nitrosurea)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン(plicomycin)、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビエン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金(transplatinum)、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキセート、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
【００７２】
2.放射線療法
放射線療法は放射線治療とも呼ばれ、電離放射線を用いたがんおよび他の疾患の処置である。電離放射線は、細胞を損傷または破壊するエネルギーを、細胞の遺伝物質を傷つけることで処置される領域に蓄積し、そのために、これらの細胞は増殖し続けることができなくなる。放射線はがん細胞および正常細胞をどちらも傷つけるが、後者はひとりでに修復し、正しく機能することができる。
【００７３】
本発明に従って用いられる放射線治療には、γ線、X線の使用、および/または腫瘍細胞への放射性同位体の有向性の送達が含まれ得るが、これに限定されない。マイクロ波およびUV放射などの他の種類のDNA損傷因子も意図される。これらの因子の全てがDNA、DNA前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の構築および維持に対して広範囲の損傷を誘導するのは、ほぼ間違いない。X線の放射線量範囲は、長期間の場合(3〜4週間)、50〜200レントゲンの1日線量から、2000〜6000レントゲンの単回線量まで及ぶ。放射性同位体の放射線量範囲は非常に幅広く、同位体の半減期、放出される放射線の強度およびタイプ、ならびに新生細胞による取り込みに左右される。
【００７４】
放射線療法は、ある線量の放射線をがん部位に直接送達するために放射標識抗体を使用することを含むことがある(放射免疫療法)。抗体は、抗原(免疫系が異物と認識する物質)の存在に応答して身体が作る高度に特異的なタンパク質である。腫瘍細胞の中には、腫瘍特異的抗体の産生を誘発する特異的抗原を含有するものもある。多量のこれらの抗体を実験室で作製し、放射性物質に取り付けることができる(放射標識として知られるプロセス)。体内に注射されたら抗体はがん細胞を活発に探し出し、がん細胞は放射線の細胞死滅(細胞傷害性)作用によって破壊される。このアプローチを用いると、健常細胞に対する放射線損傷のリスクを最小限にすることができる。
【００７５】
原体照射法では、通常の放射線療法処置と同じ放射線療法装置である直線加速器を使用するが、がんの形と一致するようにx線ビームの形を変えるために、x線ビームの通り道に金属ブロックが配置される。これにより、確実に、腫瘍に高い放射線線量が与えられるようになる。健常な周囲の細胞および近くの構造には低線量の放射線が与えられ、そのため副作用の可能性は小さくなる。多葉コリメータ(multi-leaf collimator)と呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックに代わるものとして用いられることがある。多葉コリメータは、直線加速器に固定された多数の金属シートからなる。金属ブロックを必要とせずに、放射線療法ビームが処置領域とぴったりと合うように、各層を調整することができる。放射線療法装置の正確な位置決めは原体照射法処置に重要であり、各処置の初めに、内部臓器の位置をチェックするために特殊なスキャニング装置が用いられる場合がある。
【００７６】
高解像度強度変調放射線療法(high-resolution intensity modulated radiotherapy)も多葉コリメータを使用する。この処置の間、処置がなされながら多葉コリメータの層が動かされる。この方法は処置ビームをもっと正確に合わせ、放射線療法の線量が処置領域全体にわたって一定になるのを可能にする可能性が高い。
【００７７】
調査研究から、原体照射法および強度変調放射線療法によって放射線療法処置の副作用が少なくなる可能性があることが分かっているが、処置領域をそのように正確に合わせることで、処置領域のすぐ外側にある微少ながん細胞が破壊されなくなる可能性がある。このことは、これらの特殊な放射線療法技法を用いるとがんが将来再発するリスクが高くなり得ることを意味する。
【００７８】
科学者らはまた、放射線治療の有効性を高める手法も探し求めている。2つのタイプの治験薬が、放射線を受けている細胞に対して効果があるかどうか研究されている。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷を受ける可能性を高くし、放射線防護剤は放射線の影響から正常組織を保護する。熱の使用である温熱療法もまた、放射線に対する組織の感受性の増加において有効かどうか研究されている。
【００７９】
3.免疫療法
がん処置の文脈において、免疫療法は、一般的に、がん細胞をターゲティングおよび破壊するために免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に頼る。このような例はトラスツズマブ(ハーセプチン(商標))である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面にある、何らかのマーカーに特異的な抗体でもよい。抗体が単独で療法のエフェクターとして働いてもよく、実際に細胞死滅に影響を及ぼす他の細胞を動員してもよい。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)に結合体化され、単なるターゲティング薬剤として働いてもよい。または、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的に相互作用する表面分子を運ぶリンパ球でもよい。様々なエフェクター細胞には細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。治療モダリティーの組み合わせ、すなわち、直接的な細胞傷害活性と、ErbB2の阻害または低減を用いると、ErbB2過剰発現がんの処置において治療利益が得られるであろう。
【００８０】
免疫療法の一局面において、腫瘍細胞は、ターゲティングの対象となる、すなわち、他の細胞の大多数には存在しない何らかのマーカーを有するはずである。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのうちどれも、本発明の状況においてターゲティングするのに適している可能性がある。よくある腫瘍マーカーには、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、尿中腫瘍関連抗原(urinary tumor associated antigen)、胎児抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、erbB、およびp155が含まれる。免疫療法の別の局面は、抗がん作用と免疫刺激作用との組み合わせである。サイトカイン、例えば、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN、ケモカイン、例えば、MIP-1、MCP-1、IL-8、および増殖因子、例えば、FLT3リガンドを含む免疫刺激分子も存在する。タンパク質としての免疫刺激分子または遺伝子送達を用いた免疫刺激分子と、腫瘍抑制因子との併用は抗腫瘍効果を増強することが示されている(Ju et al., 2000)。さらに、本明細書において議論される抗がん剤を標的へ向かわせるために、これらの化合物のいずれかに対する抗体が用いられてもよい。
【００８１】
現在研究されているか、または使用されている免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えば、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物(米国特許第5,801,005号および同第5,739,169号; Hui and Hashimoto, 1998; Christodoulides et al., 1998)、サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、β、およびγ;IL-1、GM-CSF、およびTNF(Bukowski et al., 1998; Davidson et al., 1998; Hellstrand et al., 1998)、遺伝子療法、例えば、TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin et al., 1998; Austin-Ward and Villaseca, 1998; 米国特許第5,830,880号および同第5,846,945号)、ならびにモノクローナル抗体、例えば、抗ガングリオシドGM2、抗HER-2、抗p185(Pietras et al., 1998; Hanibuchi et al., 1998;米国特許第5,824,311号)である。1つまたは複数の抗がん療法が本明細書に記載の遺伝子サイレンシング療法と併用され得ることが意図される。
【００８２】
能動免疫療法では、抗原性のペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、または自己由来もしくは同種異系の腫瘍細胞組成物、すなわち「ワクチン」が、一般的に、別個の細菌アジュバントと共に投与される(Ravindranath and Morton, 1991; Morton et al., 1992; Mitchell et al., 1990; Mitchell et al., 1993)。
【００８３】
養子免疫治療では、患者の循環リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球がインビトロで単離され、IL-2などのリンホカインによって活性化されるか、または腫瘍壊死のための遺伝子が導入され、再投与される(Rosenberg et al., 1988; 1989)。
【００８４】
4.外科手術
がんがある人のうち約60％が何らかのタイプの外科手術を受ける。外科手術には、予防手術、診断または病期決定のための手術、根治手術、および緩和手術が含まれる。根治手術は、本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法と共に用いられ得るがん処置である。
【００８５】
根治手術は、がん組織の全てまたは一部が物理的に除去、摘出、および/または破壊される切除を含む。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的な除去を指す。腫瘍切除の他に、外科手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡により管理された手術(モース術)が含まれる。さらに、本発明は、表在型のがん、前がん、または偶発的な量の正常組織の除去と共に用いられ得ることが意図される。
【００８６】
がん細胞、がん組織、または腫瘍の一部または全てを摘出する際に体内に空洞が形成されることがある。処置は、この場所に、さらなる抗がん療法を灌流するか、直接注射するか、または局所適用することによって達成される場合がある。このような処置は、例えば、1日ごとに、2日ごとに、3日ごとに、4日ごとに、5日ごとに、6日ごとに、もしくは7日ごとに、または1週間ごとに、2週間ごとに、3週間ごとに、4週間ごとに、および5週間ごとに、または1ヶ月ごとに、2ヶ月ごとに、3ヶ月ごとに、4ヶ月ごとに、5ヶ月ごとに、6ヶ月ごとに、7ヶ月ごとに、8ヶ月ごとに、9ヶ月ごとに、10ヶ月ごとに、11ヶ月ごとに、または12ヶ月ごとに繰り返されてもよい。これらの処置はまた、投与量が異なる処置でもよい。
【００８７】
一部の特定の態様において、腫瘍が除去された後に、腫瘍の再発を低減するのに、本開示の化合物を用いたアジュバント処置が特に有効であると考えられる。さらに、本開示の化合物はまたネオアジュバントの場で使用することもできる。
【００８８】
5.他の薬剤
本発明と共に他の薬剤が用いられる場合があることが意図される。これらのさらなる薬剤には、免疫調節剤、細胞表面受容体およびギャップ結合のアップレギュレーションに影響を及ぼす薬剤、細胞分裂阻害剤および分化薬剤、細胞接着阻害剤、アポトーシス誘導物質に対する過剰増殖性細胞の感受性を高める薬剤、または他の生物学的薬剤が含まれる。免疫調節性薬剤には、腫瘍壊死因子;インターフェロンα、β、およびγ;IL-2および他のサイトカイン;F42Kおよび他のサイトカイン類似体;またはMIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES、および他のケモカインが含まれる。さらに、細胞表面受容体またはそのリガンド、例えば、Fas/Fasリガンド、DR4、もしくはDR5/TRAIL(Apo-2リガンド)をアップレギュレートすると、過剰増殖性細胞に対するオートクライン作用またはパラクライン作用が確立することで本発明のアポトーシス誘導能力が増強されることが意図される。ギャップ結合の数を増やすことによって細胞間シグナル伝達を増やすと、隣接する過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖作用が高まるであろう。他の態様では、処置の抗過剰増殖効力を改善するために細胞分裂阻害剤または分化薬剤が本発明と併用される場合がある。本発明の効力を改善するために細胞接着阻害剤が意図される。細胞接着阻害剤の例は局所接着キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。さらに、処置効力を改善するために、抗体c225などのアポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を高める他の薬剤が本発明と併用できることが意図される。
【００８９】
細胞傷害性化学療法薬を導入した後のがん療法に多くの進歩があった。しかしながら、化学療法の結果の1つは薬物耐性表現型の発生/獲得および多剤耐性の発生である。薬物耐性の発生は、依然として、このような腫瘍の処置における大きな障害であり、従って、遺伝子療法などの別のアプローチが明らかに必要とされている。
【００９０】
化学療法、放射線治療、または生物療法と共に使用するための別の形の療法には、患者の組織が高温(106°Fまで)に曝露される処置である温熱療法が含まれる。外部加熱装置または内部加熱装置が局所温熱療法、局部温熱療法、または全身温熱療法の適用に関与し得る。局所温熱療法は、腫瘍などの小さな領域に熱を加えることを伴う。熱は、体外にある装置から、腫瘍を標的とする高周波を用いて外部より生じさせ得る。内部熱は、細長い加熱したワイヤもしくは温水を満たした中空チューブ、移植されたマイクロ波アンテナ、または高周波電極を含む、滅菌プローブを伴い得る。
【００９１】
局部療法のために患者の臓器または四肢は加熱され、これは磁石などの高エネルギーを発生する装置を用いて達成される。または、患者の血液の一部が取り出され、加熱された後に、内部加熱される領域に灌流されることがある。がんが体全体に広がっている場合には、全身加熱も実施されることがある。この目的のために、温水ブランケット、高温のワックス、誘導コイル(inductive coil)、およびサーマルチャンバが用いられることがある。
【００９２】
当業者は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版、第33章、特に、624〜652頁に向けられる。処置されている対象の状態に応じて、投与量にある程度のばらつきが必ず生じる。投与責任者は、どのような場合でも、対象一人一人に適した用量を決定する。さらに、ヒトへの投与の場合、調製物は、FDAの生物製剤部の基準に求められるように無菌性、発熱性、一般安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
【００９３】
がん処置において前述の療法はいずれも単独で有用と分かる場合があることも指摘されるはずである。
【００９４】
V.合成方法
一部の局面において、本発明の化合物は、本願に記載のように有機化学の方法を用いて合成することができる。これらの方法は、当業者によって適用されるように有機化学の原理および技法を用いて、さらに変更および最適化することができる。このような原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)に開示される。
【００９５】
A.プロセスのスケールアップ
本明細書に記載の合成方法は、当業者によって適用されるようにプロセス化学の原理および技法を用いて、バッチまたは連続いずれかの準備生産、試験生産、または大規模生産のために、さらに変更および最適化することができる。このような原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Practical Process Research & Development (2000)に開示される。本明細書に記載の合成方法は、準備規模量の本明細書に記載のエポシロン類似体を生産するのに用いられ得る。
【００９６】
B.化学定義
化学基の文脈において用いられる場合、「水素」は-Hを意味する。「ヒドロキシ」は-OHを意味する。「オキソ」は=Oを意味する。「カルボニル」は-C(=O)-を意味する。「カルボキシ」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも書かれる)を意味する。「ハロ」は、独立して、-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。「アミノ」は-NH2を意味する。「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味する。「ニトロ」は-NO2を意味する。イミノは=NHを意味する。「シアノ」は-CNを意味する。「イソシアネート」は-N=C=Oを意味する。「アジド」は-N3を意味する。「ヒドラジン」は-NHNH2を意味する。一価の文脈では「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン型を意味する。二価の文脈では「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン型を意味する。「メルカプト」は-SHを意味する。「チオ」は=Sを意味する。「ヒドロキシスルホニル」は-SO3Hを意味する。「スルホニル」は-S(O)2-を意味する。「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
【００９７】
化学式の文脈において、記号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「----」は任意の結合を表し、存在するのであれば単結合または二重結合である。記号「
2018534283.tif 000023
」は単結合または二重結合を表す。従って、例えば、式
2018534283.tif 000024
は、
2018534283.tif 000025
を含む。このような環原子はどれも複数の二重結合の一部とならないことが理解される。さらに、共有結合の記号「-」は、1個または2個の不斉原子を接続している時には、好ましい立体化学を全く示していないことに留意する。そうではなく、記号「-」は立体異性体ならびにその混合物の全てを含む。記号「
2018534283.tif 000026
」は、結合に対して垂直に描かれている時には(例えば、メチルの場合
2018534283.tif 000027
)、この基の結合点(point of attachment)を示す。典型的には、結合点は、読者が結合点を明確に特定するのを助ける目的で、大きな方の基について、このように特定されているのにすぎないことに留意する。
記号「
2018534283.tif 000028
」は、くさびの太い方の末端に取り付けられている基が「ページ外(out of the page)」にある単結合を意味する。記号「
2018534283.tif 000029
」は、くさびの太い方の末端に取り付けられている基が「ページ内(into the page)」にある単結合を意味する。記号「
2018534283.tif 000030
」は、二重結合の周囲にある構造(例えば、EまたはZ)が不確定であることを意味する。従って、両方の選択肢ならびにその組み合わせが意図される。本願に示した構造の原子上にある未決定の結合価はどれも、この原子に結合している水素原子を暗黙的に示す。炭素原子上にある太字の点は、この原子に取り付けられている水素が、紙の平面の外に向けられていることを示す。
【００９８】
基「R」が、環構造上で「浮遊基(floating group)」として、例えば、式:
2018534283.tif 000031
で示されている場合、安定した構造が形成される限り、Rは、描かれた水素、暗示された水素、またははっきりと定義された水素を含む、任意の環原子に取り付けられている任意の水素原子と交換してもよい。基「R」が、縮合環構造上で「浮遊基」として、例えば、式:
2018534283.tif 000032
で描かれている場合、特に定めのない限り、Rは、縮合環のいずれかの任意の環原子に取り付けられている任意の水素原子と交換してもよい。安定した構造が形成される限り、交換可能な水素には、描かれた水素(例えば、上記の式にある窒素に取り付けられている水素)、暗示された水素(例えば、示されていないが、存在すると理解されている上記の式の水素)、はっきりと定義された水素と、存在が環原子の身元(identity)に左右される任意の水素(例えば、Xが-CH-である場合、基Xに取り付けられている水素場合)が含まれる。描かれた例では、Rは縮合環構造の5員環または6員環に存在してもよい。上記の式では、カッコで囲まれた基「R」のすぐ下にある下付き文字「y」は数値変数を表す。特に定めのない限り、この変数は、0、1、2、または環もしくは環構造の交換可能な水素原子の最大数によってのみ制限される、2より大きな任意の整数でもよい。
【００９９】
下記の基およびクラスについて、以下のカッコでくくられた下付き文字は、以下の通りに基/クラスをさらに定義する。「(Cn)」は、基/クラスにある炭素原子の正確な数(n)を定義する。「(C≦n)」は、基/クラスにある可能性がある炭素原子の最大数(n)を定義し、問題になっている基の最小数は可能な限り小さな数である。例えば、基「アルケニル(C≦8)」またはクラス「アルケン(C≦8)」にある炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、「アルコキシ(C≦10)」は、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ基を指定する。(Cn-n')は、この基にある炭素原子の最小数(n)と最大数(n')の両方を定義する。同様に、「アルキル(C2-10)」は、2〜10個の炭素原子を有するアルキル基を指定する。
【０１００】
本明細書で使用する「飽和」という用語は、このように修飾された化合物または基には、下記で述べられている場合を除いて、炭素-炭素二重結合が無く、炭素-炭素三重結合が無いことを意味する。飽和基の置換バージョンの場合、1つまたは複数の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合が存在してもよい。このような結合が存在する場合、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として発生する場合がある炭素-炭素二重結合は除外されない。
【０１０１】
「脂肪族」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、このように修飾された化合物/基が非環式のまたは環式であるが、非芳香族炭化水素の化合物または基であることを示す。脂肪族化合物/基において、炭素原子は直鎖、分枝鎖、または非芳香環(脂環式)の形で一緒につながっていてもよい。脂肪族化合物/基は、単結合によって結合している飽和化合物/基でもよく(アルカン/アルキル)、1つまたは複数の二重結合のある不飽和化合物/基(アルケン/アルケニル)でもよく、1つまたは複数の三重結合のある不飽和化合物/基(アルキン/アルキニル)でもよい。
【０１０２】
「アルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子が無い一価飽和脂肪族基を指す。アルキル基の非限定的な例は、基-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Prまたはプロピル)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr、またはイソプロピル)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(sec-ブチル)、-CH2CH(CH3)2(イソブチル)、-C(CH3)3(tert-ブチル、t-ブチル、t-Bu、またはtBu)、および-CH2C(CH3)3(ネオペンチル)である。「アルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合も三重結合も無く、炭素および水素以外の原子が無い二価飽和脂肪族基を指す。アルカンジイル基の非限定的な例は、基-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、および-CH2CH2CH2-である。「アルキリデン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、二価基=CRR'を指し、式中、RおよびR'は独立して水素またはアルキルである。アルキリデン基の非限定的な例には、=CH2、=CH(CH2CH3)、および=C(CH3)2が含まれる。「アルカン」とは化合物H-Rを指し、式中、Rはアルキルであり、この用語は前記で定義された通りである。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。以下の基:-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、および-CH2CH2Clは置換アルキル基の非限定的な例である。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルの一部であり、1個または複数個の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、およびハロゲンを除く他の原子は存在しない。ハロアルキルの非限定的な例は基-CH2Clである。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルの一部であり、1個または複数個の水素がフルオロ基で置換されており、炭素、水素、およびフッ素を除く他の原子は存在しない。フルオロアルキル基の非限定的な例は、基-CH2F、-CF3、および-CH2CF3である。
【０１０３】
「シクロアルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として炭素原子を有し、環状構造または環式構造を有し、炭素-炭素二重結合も三重結合も無く、炭素および水素以外の原子が無い一価飽和脂肪族基を指し、前記炭素原子は1つまたは複数の非芳香環構造の一部をなす。シクロアルキル基の非限定的な例には、-CH(CH2)2(シクロプロピル)、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として1個または2個の炭素原子を有し、環状構造または環式構造を有し、炭素-炭素二重結合も三重結合も無く、炭素および水素以外の原子が無い二価飽和脂肪族基を指し、前記炭素原子は1つまたは複数の非芳香環構造の一部をなす。シクロアルカンジイル基の非限定的な例は、
2018534283.tif 000033
である。「シクロアルカン」とは化合物H-Rを指し、式中、Rはシクロアルキルであり、この用語は前記で定義された通りである。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。以下の基:-C(OH)(CH2)2、
2018534283.tif 000034
は、置換シクロアルキル基の非限定的な例である。
【０１０４】
「アルケニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の非環式構造を有し、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合が無く、炭素および水素以外の原子が無い一価不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定的な例には、-CH=CH2(ビニル)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(アリル)、-CH2CH=CHCH3、および-CH=CHCH=CH2が含まれる。「アルケンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として2個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の環状構造、環式構造、または非環式構造を有し、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合が無く、炭素および水素以外の原子が無い二価不飽和脂肪族基を指す。アルケンジイル基の非限定的な例は、基-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、および-CH=CHCH2-である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端に接続されたら、この基は、芳香族構造の形成部分から除外されないことに留意する。「アルケン」という用語は式H-Rを有する化合物を指し、式中、Rはアルケニルであり、この用語は前記で定義された通りである。「末端アルケン」とは、炭素-炭素二重結合が一個しかないアルケンを指し、この結合は分子の一端でビニル基を形成する。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。置換アルケニル基の非限定的な例は、基-CH=CHF、-CH=CHCl、および-CH=CHBrである。
【０１０５】
「アルキニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の非環式構造を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子が無い、一価不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用するアルキニルという用語は、1つまたは複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を除外しない。アルキニル基の非限定的な例は、基-C≡CH、-C≡CCH3、および-CH2C≡CCH3である。「アルキン」とは化合物H-Rを指し、式中、Rはアルキニルである。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。
【０１０６】
「アリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として芳香族炭素原子を有する一価不飽和芳香族基を指し、前記炭素原子は1つまたは複数の6員環芳香環構造の一部をなし、環原子は全て炭素であり、この基には炭素および水素以外の原子が無い。複数の環が存在する場合、縮合していてもよく、縮合していなくてもよい。本明細書で使用する、この用語は、存在する第1の芳香環または任意のさらなる芳香環に取り付けられている、1つまたは複数のアルキル基またはアラルキル基(炭素数の制限が許す限り)の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル(Ph)、メチルフェニル、(ジメチル)フェニル、-C6H4CH2CH3(エチルフェニル)、ナフチル、およびビフェニルに由来する一価基が含まれる。「アレーンジイル(arenediyl)」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として2個の芳香族炭素原子を有する二価芳香族基を指し、前記炭素原子は1つまたは複数の6員環芳香環構造の一部をなし、環原子は全て炭素であり、一価の基には炭素および水素以外の原子が無い。本明細書で使用する、この用語は、存在する第1の芳香環または任意のさらなる芳香環に取り付けられている、1つまたは複数のアルキル基、アリール基、またはアラルキル基(炭素数の制限が許す限り)の存在を除外しない。複数の環が存在する場合、縮合していてもよく、縮合していなくてもよい。非縮合環は、以下:共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基(炭素数の制限が許す限り)の1つまたは複数を介して接続されてもよい。アレーンジイル基の非限定的な例には、
2018534283.tif 000035
が含まれる。
【０１０７】
「アレーン」とは化合物H-Rを指し、式中、Rはアリールであり、この用語は上記で定義された通りである。アレーンの非限定的な例はベンゼンおよびトルエンである。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。
【０１０８】
「アラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、一価の基-アルカンジイル-アリールを指し、アルカンジイルおよびアリールという用語はそれぞれ、前記で示された定義と一致するやり方で用いられる。アラルキルの非限定的な例はフェニルメチル(ベンジル、Bn)および2-フェニル-エチルである。アラルキルという用語が「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、アルカンジイル基および/またはアリール基に由来する1つまたは複数の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。置換アラルキルの非限定的な例は、(3-クロロフェニル)-メチルおよび2-クロロ-2-フェニル-エト-1-イルである。
【０１０９】
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価芳香族基を指し、前記炭素原子または窒素原子は1つまたは複数の芳香環構造の一部をなし、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子が無い。複数の環が存在する場合、縮合していてもよく、縮合していなくてもよい。本明細書で使用する、この用語は、芳香環または芳香環構造に取り付けられている、1つまたは複数のアルキル基、アリール基、および/またはアラルキル基(炭素数の制限が許す限り)の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。この用語が本明細書において用いられる場合、ヘテロアリールという用語はピリミジン塩基および塩基類似体を含む。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点として窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレネジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、2つの結合点として、2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子と1個の芳香族窒素原子を有する二価芳香族基を指し、前記原子は1つまたは複数の芳香環構造の一部をなし、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素、または硫黄であり、この二価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子が無い。複数の環が存在する場合、縮合していてもよく、縮合していなくてもよい。非縮合環は、以下:共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基(炭素数の制限が許す限り)の1つまたは複数を介して接続されてもよい。本明細書で使用する、この用語は、芳香環または芳香環構造に取り付けられている、1つまたは複数のアルキル基、アリール基、アラルキル基、および/またはヘテロアラルキル基(炭素数の制限が許す限り)の存在を除外しない。ヘテロアレネジイル基の非限定的な例には、
2018534283.tif 000036
が含まれる。
【０１１０】
「ヘテロアレーン」とは化合物H-Rを指し、式中、Rはヘテロアリールである。ヘテロアレーンの非限定的な例はピリジンおよびキノリンである。これらの用語が「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。
【０１１１】
「ヘテロアラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、一価の基-アルカンジイル-ヘテロアリールを指し、アルカンジイルおよびヘテロアリールという用語はそれぞれ、前記で示された定義と一致するやり方で用いられる。ヘテロアラルキルの非限定的な例は、N-ピラゾリルメチルまたはキノリルメチルである。ヘテロアラルキルという用語が「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、アルカンジイル基および/またはヘテロアリール基に由来する1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。置換アラルキルの非限定的な例は、(3-ニトロピリミジニル)-メチルおよび4-クロロ-2-キノリル-エト-1-イルである。
【０１１２】
「アシル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-C(O)Rを指し、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、これらの用語は前記で定義された通りである。アシル基の非限定的な例は、基-CHO、-C(O)CH3(アセチル、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(イミダゾリル)である。「チオアシル」、-C(S)Rは、基-C(O)Rの酸素原子が硫黄原子と交換されている以外は同様に定義される。「アルデヒド」という用語は、前記で定義されたようなアルカンに対応し、水素原子の少なくとも1つが-CHO基と交換されている。「無水物」は式ROR'の基であり、式中、RおよびR'は、前記で定義されたようなアシル基である。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子(もしあれば、カルボニル基またはチオカルボニル基に直接取り付けられている水素原子を含む)は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。置換アシル基の非限定的な例は、基-C(O)CH2CF3、-CO2H(カルボキシル)、-CO2CH3(メチルカルボキシル)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(カルバモイル)、および-CON(CH3)2ある。
【０１１３】
「アルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-NHRを指し、式中、Rはアルキルであり、この用語は上記で定義された通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例には-NHCH3および-NHCH2CH3が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-NRR'を指し、式中、RおよびR'はそれぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル基でもよく、RおよびR'はまとめられてアルカンジイルを表してもよい。ジアルキルアミノ基の非限定的な例には、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、およびN-ピロリジニルが含まれる。「アルコキシアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」、および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、-NHRとして定義された基を指し、式中、Rは、それぞれ、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC6H5である。「アミド」(アシルアミノ)という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-NHRを指し、式中、Rはアシルであり、この用語は上記で定義された通りである。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH3である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、二価基=NRを指し、式中、Rはアルキルであり、この用語は上記で定義された通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価基-NH-アルカンジイル-、-NH-アルカンジイル-NH-、または-アルカンジイル-NH-アルカンジイル-を指す。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。置換アミド基の非限定的な例は、基-NHC(O)OCH3および-NHC(O)NHCH3である。
【０１１４】
「アルコキシ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-ORを指し、式中、Rはアルキルであり、この用語は前記で定義された通りである。非限定的な例には、-OCH3(メトキシ)、-OCH2CH3(エトキシ)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(イソプロポキシ)、および-OC(CH3)3(tert-ブトキシ)が含まれる。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、-ORとして定義される基を指し、式中、Rは、それぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアシルである。「アルコキシジイル」という用語は、二価基-O-アルカンジイル-、-O-アルカンジイル-O-、または-アルカンジイル-O-アルカンジイル-を指す。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-SRを指し、式中、Rは、それぞれ、アルキルおよびアシルである。「アルキルチオジイル」という用語は、二価基-S-アルカンジイル-、-S-アルカンジイル-S-、または-アルカンジイル-S-アルカンジイル-を指す。「アルコール」という用語は、前記で定義されたようなアルカンに対応し、水素原子の少なくとも1つがヒドロキシ基と交換されている。「エーテル」という用語は、前記で定義されたようなアルカンまたはシクロアルカンに対応し、水素原子の少なくとも1つがアルコキシ基またはシクロアルコキシ基と交換されている。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。
【０１１５】
「アルキルシリル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、基-SiR3を指し、式中、それぞれのRはアルキルであり、この用語は前記で定義された通りである。「アルケニルシリル」、「アルキニルシリル」、「アリールシリル」、「アラルキルシリル」、「ヘテロアリールシリル」、および「ヘテロシクロアルキルシリル」という用語も同様に定義される。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。
【０１１６】
「ホスフィン」および「ホスファン」という用語は本明細書において同義に用いられる。これらの用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、式PR3の化合物を指し、式中、それぞれのRは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはアラルキルであり、これらの用語は前記で定義された通りである。非限定的な例には、PMe3、PPh3、およびPCy3(トリシクロヘキシルホスフィン)が含まれる。「トリアルキルホスフィン」および「トリアルキルホスファン」という用語も同義である。このような基はホスフィンの一部であり、式中、それぞれのRはアルキル基である。「ジホスフィン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、式R2-P-L-P-R2の化合物を指し、式中、それぞれのRは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはアラルキルであり、式中、Lは、アルカンジイル、シクロアルカンジイル、アルケンジイル、またはアレーンジイルである。これらの用語はどれも「置換」という修飾語と一緒に用いられる場合、炭素原子に取り付けられている1個または複数個の水素原子は、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2と置換されている。
【０１１７】
前記で示したように、一部の局面において、細胞ターゲティング部分は抗体である。本明細書で使用する「抗体」という用語は、指示されたタンパク質もしくはペプチドまたはその断片に特異的に反応する免疫グロブリンおよびその断片を含むことが意図される。適切な抗体には、ヒト抗体、霊長類化抗体、脱免疫(de-immunized)抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、結合体化抗体(すなわち、他のタンパク質、放射標識、細胞毒と結合体化または融合した抗体)、「SMIP(商標)」(Small Modular ImmunoPharmaceutical)、単鎖抗体、ラクダ(cameloid)抗体、抗体様分子(例えば、アンチカリン)、および抗体断片が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用する「抗体」という用語はまた、望ましい生物学的活性を示す限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、シングルドメイン抗体(例えば、サメシングルドメイン抗体(例えば、IgNARまたはその断片))、少なくとも2種類のインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体断片も含む。本明細書において使用するための抗体ポリペプチドは任意のタイプ(例えば、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgE)のものでよい。一般的に、IgGおよび/またはIgMが好ましい。なぜなら、これらは生理学的状況で最も一般的な抗体であり、実験室の場で最も簡単に作られるからである。本明細書で使用する抗体という用語はまた、抗体断片、例えば、インタクトな抗体の一部、例えば、抗体の抗原結合領域または可変領域も包含する。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、およびFv断片;トリアボディ;テトラボディ;直鎖抗体;単鎖抗体分子;ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。「抗体断片」という用語はまた、特定の抗原に結合して複合体を形成することで抗体のような挙動をする任意の合成タンパク質または遺伝子操作されたタンパク質も含む。例えば、抗体断片には、単離された断片、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片、軽鎖可変領域および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子(「ScFvタンパク質」)、ならびに超可変領域を摸倣するアミノ酸残基からなる最小認識ユニットが含まれる。酸素によって連結された抗体は、抗体とリンカーまたは化合物との間の連結が酸素原子を介してつなげられるような化学官能基を有する抗体である。同様に、窒素によって連結された抗体は、抗体とリンカーまたは化合物との間の連結が窒素原子を介してつなげられるような化学官能基を有する抗体である。
【０１１８】
「塩基」は、本願の文脈において、プロトンを受け入れることができる孤立電子対を有する化合物である。塩基の非限定的な例には、トリエチルアミン、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物、または金属アルカンが含まれ得る。アルキルリチウムまたは有機リチウムは式アルキル(C≦12)-Liの化合物である。窒素塩基は、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミン、窒素を含有するヘテロシクロアルカン、またはヘテロアレーンであり、塩基はプロトンを受け入れて正に荷電した化学種を形成することができる。例えば、窒素塩基は、4,4-ジメチルピリジン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンでもよいが、これに限定されない。金属アルコキシドは、結合点であった酸素原子が余分な電子を有し、従って、金属イオンと釣り合いがとれて荷電している負電荷を有するアルコキシ基である。例えば、金属アルコキシドはナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムメトキシドでもよい。本明細書で使用する「強塩基」という用語は、pKaが20より大きな塩基を示す。
【０１１９】
本願の文脈において「金属」とは基IまたはIIの遷移金属または金属である。これはまた、ホウ素およびアルミニウムなどがあるが、これに限定されない13族の元素でもよい。
【０１２０】
本願の文脈において「リンカー」とは、1つまたは複数の分子を本開示の化合物に結び付けるのに用いられ得る二価の化学基である。リンカーはまた、カルボキシ末端およびアミノ末端がリンカーの結合点として働くアミノ酸鎖でもよい。一部の態様において、リンカーは、1つまたは複数の分子を本開示の化合物に結び付けるのに用いられる各末端に、反応性官能基、例えば、カルボキシル、アミド、アミン、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、またはケトンを含有する。一部の非限定的な例において、リンカーは、-CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、-OCH2CH2NH-、-NHCH2CH2NH-、および-(OCH2CH2)n-であり、式中、nは1〜1000である。
【０１２１】
「アミン保護基」は当技術分野においてよく理解されている。アミン保護基は、分子の何かほかの部分を修飾する反応の間にアミン基の反応性を妨げ、望ましいアミンを生じるように簡単に取り除くことができる基である。アミン保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み入れられる、Greene and Wuts, 1999で見られる。アミン保護基の非限定的ないくつかの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど;スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなど;アルコキシ基またはアリールオキシカルボニル基(保護されたアミンと一緒にウレタンを形成する)、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニルイル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α--ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど;アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど;およびシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが含まれる。さらに、「アミン保護基」は、第1級アミンにある水素原子が両方とも1種類の保護基と交換されている二価の保護基でもよい。このような状況において、アミン保護基はフタルイミド(phth)またはその置換誘導体でもよく、「置換」という用語は前記で定義された通りである。一部の態様において、ハロゲン化フタルイミド誘導体はテトラクロロフタルイミド(TCphth)でもよい。本明細書において用いられる「保護アミノ基」とは、式PGMANH-またはPGDAN-の基である。式中、PGMAは、「一価保護アミノ基」とも記述されることがある一価アミン保護基であり、PGDAは、「二価保護アミノ基」とも記述されることがある、前記で説明された二価アミン保護基である。
【０１２２】
「ヒドロキシル保護基」は当技術分野においてよく理解されている。ヒドロキシル保護基は、分子の何かほかの部分を修飾する反応の間にヒドロキシル基の反応性を妨げ、望ましいヒドロキシルを生じるように簡単に取り除くことができる基である。ヒドロキシル保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み入れられる、Greene and Wuts, 1999で見られる。ヒドロキシル保護基の非限定的ないくつかの例には、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど;スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなど;アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニルイル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど;アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど;およびシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが含まれる。本明細書において用いられる場合、保護ヒドロキシ基は式PGHO-の基であり、PGHは、前記で説明されたヒドロキシル保護基である。
【０１２３】
「チオール保護基」は当技術分野においてよく理解されている。チオール保護基は、分子の何かほかの部分を修飾する反応の間にメルカプト基の反応性を妨げ、望ましいメルカプト基を生じるように簡単に取り除くことができる基である。チオール保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み入れられる、Greene and Wuts, 1999で見られる。チオール保護基の非限定的ないくつかの例には、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど;スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなど;アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-シクロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニルイル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど;アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど;およびシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが含まれる。本明細書において用いられる場合、保護チオール基は式PGTS-の基であり、式中、PGTは、前記で説明されたチオール保護基である。
【０１２４】
「立体異性体」または「光学異性体」とは、同じ原子が他の同じ原子と結合しているが、3次元における、これらの原子の立体配置が異なる、所定の化合物の異性体である。「鏡像異性体」とは、左手および右手のように互いの鏡像である、所定の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」とは、鏡像異性体でない、所定の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも呼ばれるキラル中心を含み、キラル中心は、任意の2つの基を交換すると立体異性体になるような、基を有する分子の中にある任意の場所であるが、必ずしも原子とは限らない。有機化合物において、キラル中心は、典型的には、炭素原子、リン原子、または硫黄原子であるが、有機化合物および無機化合物において他の原子が立体中心になることも可能である。分子には複数の立体中心がある場合があり、それにより、多くの立体異性体が生じる。四面体不斉中心(例えば、四面体炭素)があるために立体異性をもつ化合物では、仮説上は可能な立体異性体の総数は2nを超えず、nは四面体立体中心の数である。対称性をもつ分子は、最大限可能な数よりも少ない数の立体異性体を有することがよくある。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。または、鏡像異性体の混合物は、ある鏡像異性体が50％を超える量で存在するように鏡像異性的に濃縮することができる。典型的に、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは、当技術分野において公知の技法を用いて分解または分離することができる。どの立体中心、または立体化学が明らかにされていない不斉軸(axis of chirality)についても、立体中心または不斉軸はR型で存在してもよく、S型で存在してもよく、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型の混合物として存在してもよいことが意図される。本明細書で使用する「他の立体異性体を実質的に含まない」という句は、組成物が、≦15％、より好ましくは≦10％、さらにより好ましくは≦5％、または最も好ましくは≦1％の別の立体異性体を含有することを意味する。
【実施例】
【０１２５】
VI.実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を証明するために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明者が発見した技法が本発明の実施において十分に機能することを示し、従って、本発明を実施するための好ましい態様を構成すると考えられると当業者に理解されるはずである。しかしながら、本開示を考慮すれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更を加えることができ、それでもなお、類似または同様の結果を得ることができると当業者に理解される。
【０１２６】
実施例1-エポシロンおよび類似体の合成
合成
アミノ基を導入するための逆合成解析を図2に示した。スキーム1は、容易に入手できる基本要素3-(メチルチオ)-1H-ピラゾール(16a)(Schank et al., 1994)および市販の3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(16b)からの、Teoc保護アミノエチルピラゾール類似体およびBoc保護アミノエチルピラゾール類似体5および6の合成をまとめたものである。従って、16aを、N-boc臭化物17a(標準的な方法によって、対応する市販のブロモアミンから調製した)(Shoji et al., 2007)を用いて塩基性条件(NaH)下でアルキル化してピラゾール誘導体18a(74％収率)を得た。18aをリチオ化(nBuLi)し、その後にnBuSnClを付加することで位置選択的にスタニル化した(38％収率)。後者とヨウ化ビニル15とのパラジウム触媒カップリング(Nicolaou et al., 1900; Nicolaou et al., 2000、およびPratt, 2008)(Pd2(dba)3、AsPh3、CuI)によってエポシロン類似体5を74％収率で得た。N-boc保護臭化物17aおよびヨウ化ビニル15を用いたトリフルオロメチルピラゾール16bの同様の処理(Nicolaou et al., 1900; Nicolaou et al., 2000、およびPratt, 2008)によって、中間体18b(67％収率)および19b(42％収率)を介してエポシロン類似体6を得た[最後の工程については65％収率(19b+15→6)]。
【０１２７】
2018534283.tif 000037
スキーム1
類似体5〜7の合成。試薬および条件:a)NaH、3-(メチルチオ)-1H-ピラゾール(16a)または3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(16b)(1.2当量）、17aまたは17b(1.0当量)、THF、0→60℃、12h(18aについては74％、18bについては67％、18cについては96％);b)nBuLi(3.0当量）、nBu3SnCl(1.1当量）、THF、-78℃、30分(19aについては38％、19bについては42％、19cについては54％);c)Pd2(dba)3(0.1当量）、AsPh3(0.2当量）、CuI(0.4当量）、15(1.0当量）、DMF、25℃(5については74％、6については65％、7については77％)。略語:dba=ジベンジリデンアセトン。
【０１２８】
同様に、類似体7を、市販のトリフルオロメチルピラゾール16bおよびN-Teoc保護臭化物17b(WO2012/003498A1)から、中間体18c(96％収率)および19c(54％収率)を介して調製した[最後の工程については42％収率(19c+15→7)]。17a〜b、18a〜c、19a〜c、特に、5、6、および7が1Hおよび13C NMRスペクトルにおいてシグナル分割(signal splitting)を示すことは注目に値する。これは、明らかに、かさ高い保護基(それぞれ、BocおよびTeoc)の周りでの回転障害が原因である。
【０１２９】
遊離アミノエポシロンを得ることを目的とした、様々な条件下で、類似体5〜7からBoc(ブレンステッド酸およびルイス酸)またはTeoc(フッ化物)基を取り除くための、いくつかの試みは失敗に終わった。反応混合物のTLCおよびLCMS分析から遊離アミンが遊離し、急速に分解したことが証明された。このように配置された第1級アミノ基の強塩基性および求核性が、これらの一時的に検出された化合物の不安定性の原因であったと結論を下して、アニリン-タイプ類似体を設計および合成した(すなわち、8〜14、図3)。本発明者らは、この部分の低塩基性特徴によって、分子内または分子間で発揮され得る、この分子に対する破壊作用が無くなるが、それでも、結合体化のためにアミド結合を形成するには十分な反応性があると推論した。さらに、アニリンは、最終脱保護工程が必要でなくなるほど、意図されたスティルカップリング条件に対してかなりの耐性がある(Izgu and Hoye, 2012.)。
【０１３０】
2018534283.tif 000038
スキーム2
5-ブロモピラゾール22aおよび22bの合成。試薬および条件:a)DHP(xs)、TFA(0.1当量）、100℃、12h(20aおよび20bについては定量(quant));b)nBuLi(1.3当量）、Br2(1.3当量）、THF、-78℃、1.5h(21aについては84％、21bについては78％);c)Me3SO2OH(5.0当量）、MeOH、0℃→25℃、1h(22aについては95％、22bについては91％).略語:DHP=3,4-ジヒドロ-2H-ピラン;TFA=トリフルオロ酢酸。
【０１３１】
2018534283.tif 000039
スキーム3
類似体8〜10の合成。試薬および条件:(a)方法1.NaH(1.5当量）、22cまたは22d(1.1当量）、THF、0→25℃(23aについては79％、23cについては74％)。方法2。K2CO3(1.2当量）、22c(1.01当量）、DMF、25→80℃、12h[23bについては20％(望ましくないN位置異性体については60％)]。(b)SnCl2(3.0当量）、濃HCl、iPrOH、70℃(24aについては75％、24bについては76％、24cについては70％);(c)nBu3SnSnnBu3(3.0当量）、Pd(PPh3)4(0.1当量）、PhMe、110℃、12h(25aについては80％、25bについては66％、25cについては78％);(d) Pd2(dba)3(0.1当量）、AsPh3(0.2当量）、CuI(0.4当量）、15(1.0当量）、DMF、25℃(8については84％、9については84％、10については75％)。
【０１３２】
スキーム2は、市販のピラゾール16bからのブロモピラゾール22aの合成、および市販のピラゾール16cからのブロモピラゾール22bの合成を示す。従って、TFAの存在下で16bまたは16cを3,4-ジヒドロ-2H-ピランで保護して、テトラヒドロピラン誘導体20aまたは20bを、量で計られる収率で得た。これらの中間体をリチオ誘導体(lithioderivative)(nBuLi;Br2)を介して位置選択的に臭素化して、ブロモピラゾール21a(84％収率)および21b(78％収率)を得た。後者を酸(MeSO2OH)を介して脱保護することによって、それぞれ、望ましいピラゾール基本要素22a(95％収率)および22b(91％収率)をスムーズに得た。
【０１３３】
スキーム3は、ブロモピラゾール22aおよび22bからのエポシロン類似体8〜10の合成をまとめたものである。22aまたは22bをNaHの存在下で市販の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(22c)と反応させると、求核性芳香族置換によってN-アリールブロモピラゾール誘導体23a(79％収率)または23b(20％収率)が形成した。23aおよび23bの中にあるニトロ基の、対応するアニリンへの還元は、HClの存在下でSnCl2を用いることで最も良く達成された(24a、75％収率; 24b、76％収率)(Xing and Ogata, 1982、およびBellamy and Ou, 1984)。その後に、nBu3SnSnnBu3を用いた後者のパラジウム触媒[Pd(PPh3)4]スタニル化(stannylation)によって、それぞれ、スタンナン25a(80％収率)および25b(66％収率)を得た。スキーム3に示したように、ブロモピラゾール22aおよび市販の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(22d)から出発する同様の反応シーケンスによって、必要とされるアミノスタンナン25cを同様の収率で得た。スキーム3に示したように、スタンナン25a、25b、および25cとヨウ化ビニル15とのパラジウム触媒カップリング[Pd2(dba)3、AsPh3、CuI]によって、それぞれ、目的とするエポシロン類似体8(84％収率)、9(84％収率)、および10(75％収率)を得た。
【０１３４】
スキーム4に示したように、エポシロン8〜10(スキーム3)について前述した反応と同様の反応を用いて、かつ同様の収率で、エポシロン類似体11〜14を、ブロモピラゾール22aと、それぞれ、市販のフッ化ニトロアリール22e〜22hから合成した。
【０１３５】
2018534283.tif 000040
スキーム4
類似体11〜14の合成。試薬および条件:(a)方法1。NaH(1.5当量）、22eまたは22g(1.1当量）、THF、0→25℃(23dについては80％、23fについては68％)方法2。K2CO3(1.2当量）、22fまたは22h(1.01当量）、DMF、25→80℃、12h(23eについては58％、23gについては89％);e)SnCl2(3.0当量）、濃HCl、iPrOH、70℃(24dについては63％、24eについては72％、24fについては57％、24gについては85％);f)nBu3SnSnnBu3(3.0当量）、Pd(PPh3)4(0.1当量）、PhMe、110℃、12h(25dについては55％、25eについては70％、25fについては52％、25gについては69％);g)Pd2(dba)3(0.1当量）、AsPh3(0.2当量）、CuI(0.4当量）、15(1.0当量）、DMF、25℃(11については68％、12については63％、13については60％、14については91％)。
【０１３６】
一部の局面において、エポシロン化合物はアジリジン類似体に変換される。スキーム5に示したように、クルチ・ファルク(Kurti-Falck)アジリジン化反応を用いて、エポシロンBのエポキシドはアジリジン類似体に変換される。最初に、エポシロンBを環外二重結合の酸化的開裂(oxidatative cleavage)に供して、メチルケトンを得た。ヒドロキシル基を保護した後に、エポキシドを、対応する二重結合に還元した。次いで、二重結合をクルチ・ファルクアジリジン化反応条件に供して、対応するアジリジンを得た。
【０１３７】
2018534283.tif 000041
スキーム5
エポシロンB(1)からの12,13-アジリジンエポシロンBメチルケトン29および30の合成。試薬および条件:(a)O3;Me2S、CH2Cl2、-78℃、5分、94％;(b)TESOTf(3.0当量)、2,6-ルチジン(4.0当量)、CH2Cl2、-78℃、15分、99％;(c)WCl6(2.0当量)、nBuLi(4.0当量)、THF、-78→25℃、40分;27、-20→0℃、2h、86％;(d)Rh2(esp)2(2mol％)、DPH(1.5当量)、CF3CH2OH、25℃、30分、90％;(e)31(5.0当量)、K2CO3(4.0当量)、DMF、65℃、12h、90％。略語:DMF=ジメチルホルムアミド;DPH=O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン;TBS=tert-ブチルジメチルシリル;TES=トリエチルシリル;TFA=トリフルオロ酢酸。THF=テトラヒドロフラン。
【０１３８】
メチルケトン類似体(29)を修飾するために、スキーム6およびスキーム7に概説したように、ホスホネートカップリングパートナーを調製した。
【０１３９】
2018534283.tif 000042
スキーム6
ホスホネート36(A)、41(B)、44(B)、および52(C)の合成。試薬および条件。A:a)NaSMe(3.0当量)、EtOH、25℃、3h、95％;b)tBuLi(1.2当量);DMF(2.0当量)、Et2O、-78℃、20分;次いで、NaBH4(1.9当量)、MeOH、25℃、15分、75％全体;c)PPh3(1.05当量)、NBS(1.0当量)、THF、-78℃、5分、78％;d)P(OEt)3、120℃、2h、92％.B:a)nBuLi(1.2当量);DMF(2.0当量)、Et2O、-78℃、20分;次いで、NaBH4(1.9当量)、MeOH、25℃、15分、66％全体;b)TBSCl(1.3当量)、イミダゾール(2.0当量)、CH2Cl2、25℃、12h、96％;c)tBuLi(1.2当量);DMF(2.0当量)、Et2O、-78℃、20分;次いで、NaBH4(1.9当量)、MeOH、25℃、15分、78％全体;d)CBr4(1.7当量)、PPh3(1.7当量)、2,6-ルチジン(0.4当量)、MeCN、0→25℃、45分、93％;e)P(OEt)3、160℃、3h、80％;f)TASF(2.5当量)、H2O(10当量)、DMF、0→25℃、12h、79％;g)Ts2O(1.5当量)、NEt3(2.0当量)、DMAP(0.1当量)、-20℃、30分;次いで、NaN3(3.0当量)、DMF、-20℃、15分、80％全体;h)5％Pd/C(10％w/w)、H2(1atm)、EtOAc、25℃、12h;次いで、Boc2O(4.0当量)、THF、25℃、4h、91％全体.C:a)nBuLi(1.0当量);オキシラン(1.0当量)、BF3・OEt2(1.0当量)、Et2O、-78℃、40分、57％;b)TBSCl(1.2当量)、イミダゾール(1.5当量)、DMF、25℃、1h、99％;c)tBuLi(1.2当量);DMF(2.0当量)、Et2O、-78℃、5分;次いで、NaBH4(1.9当量)、MeOH、25℃、15分、82％全体;d)PPh3(1.05当量)、NBS(1.0当量)、CH2Cl2、-78℃、25分、97％;e)P(OEt)3、160℃、2h、99％;f)HF・py(5.0当量)、THF、0℃、5h、99％;g)Ts2O(1.5当量）、NEt3(2.0当量）、DMAP(0.1当量）、CH2Cl2、0℃、40分;次いで、NaN3(3.0当量）、DMF、65℃、2h、78％全体;j)PPh3(3.0当量)、THF/H2O(9:1)、60℃、2h;次いで、Boc2O(3.0当量)、NEt3(3.0当量)、DMAP(0.2当量)、MeCN、25℃、4h、95％全体。略語:Boc=tert-ブチルオキシカルボニル;DMAP=4-ジメチルアミノピリジン;NBS=N-ブロモスクシンイミド;TASF=tris(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート;Ts=4-トルエンスルホニル。
【０１４０】
2018534283.tif 000043
スキーム8
ホスホネート58(A)、59(A)、64(B)、67(C)、および69(D)の合成。試薬および条件。A:a)50(2.0当量)、キシレン、130℃、12h、68％;b)LiBH4(10当量)、Et2O、0→25℃、3h、82％;(c)PPh3(1.05当量)、NBS(1.0当量)、CH2Cl2、-78℃、10分、85％;(d)P(OEt)3、120℃、2h、99％;(e)TMSCl(5.0当量)、CH2Cl2、72h;次いで、(COCl)2(2.5当量)、DMF(cat.)、CH2Cl2、0℃、4h;次いで、CF3CH2OH(4.0当量)、NEt3(6.0当量)、DMAP(0.02当量)、CH2Cl2、25℃、12h、86％全体.B:a)Boc2O(1.2当量)、NEt3(2.0当量)、DMAP(0.1当量)、THF、60℃、3h、88％;b)LiBH4(3.0当量)、Et2O、0→25℃、4h、94％;c)PPh3(1.05当量)、NBS(1.0当量)、CH2Cl2、-78℃、15分、78％;d)P(OEt)3、120℃、3h、87％.C:a)PPh3(1.05当量)、NBS(1.0当量)、CH2Cl2、-78℃、10分、57％;b)P(OEt)3、120℃、2h、85％.D:a)P(OEt)3、120℃、2h、60％。略語:TMS=トリメチルシリル。
【０１４１】
次いで、スキーム9およびスキーム10に示したように、ホスホネートをメチルケトンエポシロン類似体(30)とカップリングした。次いで、これらの化合物を脱保護に供して、対応するエポチオロン(epothiolone)類似体を得た。場合によっては、アジリジン基を修飾して新しい官能基を導入するように、例えば、78から80に変換するようにエポシロン類似体をさらに反応させた。
【０１４２】
2018534283.tif 000044
スキーム9
第3級アジリジン30から12,13-アジリジンエポシロンB類似体3〜7、9、13、および14の合成。試薬および条件。a)49(12当量)、NaHMDS(9.7当量);30(1.0当量)、THF、-78→0℃、2.5h、50％.b)HF・py(165当量)、THF、0→25℃、4h、90％.c)69(28当量)、nBuLi(22当量);30(1.0当量)、THF、-78→25℃、2h、94％.d)HF・py(170当量)、THF、0→25℃、5h、93％.e)67(13当量)、nBuLi(10当量);30(1.0当量)、THF、-78→10℃、1.5h、65％.f)HF・py(150当量)、THF、0→25℃、9h、81％.g)44(8.3当量)、NaHMDS(6.8当量);30(1.0当量)、THF、-78℃、2.5h、68％.h)HF・py(265当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(224当量)、CH2Cl2、0℃、2.5h、48％全体.i)52(12当量)、NaHMDS(9.7当量);30(1.0当量)、THF、-78→0℃、2.5h、45％.j)HF・py(178当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(100当量)、CH2Cl2、0→25℃、3h、71％全体.k)36(15当量)、nBuLi(12当量);30(1.0当量)、THF、-78→0℃、3h、60％.l)HF・py(120当量)、THF、0→25℃、1h、79％.m)59(16当量)、nBuLi(13当量);30(1.0当量)、THF、-78→25℃、3h、70％(E:Z=1:1).n)HF・py(428当量)、THF、0→25℃、5h、82％.o)64(14当量)、NaHMDS(14当量);30(1.0当量)、THF、-78→0℃、4h、69％.p)HF・py(215当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(144当量)、CH2Cl2、0→25℃、6h、80％全体。略語:HMDS=ヘキサメチルジシラザン。
【０１４３】
2018534283.tif 000045
スキーム10
エポシロンD(50)からの12,13-アジリジンエポシロンB類似体1および2の合成(A)、メチルケトン19からの類似体8および10の合成(B)、メチルケトン19からの類似体12の合成(C)、ならびに類似体9からの類似体11の合成(D)。試薬および条件。A:a)Rh2(esp)2(5mol％)、DPH(1.1当量)、CF3CH2OH、25℃、4h、70％;b)61(6.0当量)、K2CO3(6.0当量)、DMF、70℃、15h、93％.B:a)26(9.6当量)、nBuLi(7.7当量);19(1.0当量)、THF、-78→25℃、1.5h、59％.b)HF・py(220当量)、THF、0→25℃、1h、93％.c)62(6.0当量)、K2CO3(5.0当量)、DMF、75℃、12h、32％.d)HF・py(500当量)、THF、0℃、1h;次いで、TFA(90当量)、CH2Cl2、0→25℃、1h、65％全体.C:a)63(6.0当量)、K2CO3(5.0当量)、DMF、75℃、16h、92％.b)a)26(13当量)、nBuLi(10当量);19a(1.0当量)、THF、-78→10℃、1.5h、65％.c)HF・py(175当量)、THF、0→25℃、3.5h、92％.D:a)Ts2O(5.0当量）、NEt3(4.0当量）、DMAP(0.7当量）、CH2Cl2、0→25℃、45分;次いで、NaN3(4.0当量）、DMF、25℃、17h、40％全体。
【０１４４】
さらなるアジリジン化合物
2018534283.tif 000046
スキーム11
保護ピラゾール20aおよび98からピラゾール103および104の合成。試薬および条件:a)nBuLi(1.2当量);DMF(1.3当量)、THF、-78℃、20分;次いで、NaBH4(2.0当量)、MeOH、25℃、15分(99については93％全体、100については90％全体);b)NaH(1.5当量)、BnBr(1.2当量)、DMF、0→25℃、1h(101については94％、102については92％);c)MeSO2OH(5.0当量)、MeOH、25℃、30分(103については99％、104については99％)。
【０１４５】
2018534283.tif 000047
スキーム12
ホスホネート132〜137の合成。試薬および条件:a)K2CO3(1.5当量)、105または106または107(1.1当量)、DMF、0→25℃、3h(108については72％、109については65％、110については68％、111については78％、112については82％、113については89％);b)Pd/C(30％w/w)、H2(1atm)、AcOH、25℃、12h(114については95％、115については92％、116については97％、117については88％、118については83％、119については85％);c)PPh3(1.05当量)、NBS(1.0当量)、CH2Cl2、-78℃、20分(120については64％、121については68％、122については73％、123については78％、124については83％、125については60％);d)P(OEt)3、160℃、3h(126については90％、127については85％、128については88％、129については82％、130については80％、131については75％);e)Boc2O(3.0当量)、NEt3(3.0当量)、DMAP(0.2当量)、THF、60℃、4h(132については87％、133については73％、134については70％、135については77％、136については82％、137については76％)。
【０１４６】
2018534283.tif 000048
スキーム13
第3級アジリジン30からの12,13-アジリジンエポシロンB類似体89〜96の合成。試薬および条件。a)136(12当量)、NaHMDS(9.7当量);20(1.0当量)、THF、-78→0℃、2.5h;50％;b)HF・py(165当量)、THF、0→25℃、4h;次いで、TFA(100当量)、CH2Cl2、0→25℃、3h、71％全体;c)64a(28当量)、NaHMDS(22当量);20(1.0当量)、THF、-78→25℃、2h、94％;d)HF・py(170当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(100当量)、CH2Cl2、0→25℃、3h、68％全体;e)41(13当量)、NaHMDS(10当量);20(1.0当量)、THF、-78→10℃、1.5h、65％;f)HF・py(150当量)、THF、0→25℃、9h、80％;g)137(8.3当量)、NaHMDS(6.8当量);20(1.0当量)、THF、-78℃、2.5h、68％;h)HF・py(265当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(224当量)、CH2Cl2、0℃、2.5h、48％全体;i)132(12当量)、NaHMDS(9.7当量);20(1.0当量)、THF、-78→0℃、2.5h、45％.j)HF・py(178当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(100当量)、CH2Cl2、0→25℃、3h、71％全体;k)135(15当量)、NaHMDS(12当量);20(1.0当量)、THF、-78→0℃、3h、60％;l)HF・py(120当量)、THF、0→25℃、1h;次いで、TFA(224当量)、CH2Cl2、0℃、2.5h、79％全体;m)134(16当量)、NaHMDS(13当量);20(1.0当量)、THF、-78→25℃、3h、70％.n)HF・py(428当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(250当量)、CH2Cl2、0℃、2.5h、82％全体;o)133(14当量)、NaHMDS(14当量);20(1.0当量)、THF、-78→0℃、4h、69％.p)HF・py(215当量)、THF、0→25℃、5h;次いで、TFA(144当量)、CH2Cl2、0→25℃、6h、80％全体。略語:HMDS=ヘキサメチルジシラザン。
【０１４７】
実施例2-一般的な方法および材料
特に定めのない限り、全反応をアルゴン雰囲気下、無水溶媒を用いて、無水条件下で行った。無水のアセトニトリル(MeCN)、ジメチルホルムアミド(DMF)、塩化メチレン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、およびトルエンを、予め乾燥させた市販の無酸素製剤を活性化アルミナカラムに通すことによって得た。収率は、特に定めのない限り、クロマトグラフィーおよび分光器(1H NMR)において均一な材料を指す。試薬は、最高の商業品質で購入し、特に定めのない限り、これ以上、精製することなく使用した。反応は、可視化剤として紫外光と、現像剤としてリンモリブデン酸のエタノール溶液、硫酸セリウム水溶液、または過マンガン酸カリウムの塩基性水溶液を用いて、S-2 0.25mm E Merckシリカゲルプレート(60F 254)において行った薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーにはE.Merckシリカゲル(60、粒径0.040〜0.063mm)を使用した。NMRスペクトルをBrukerDRX-600計器で記録し、内部参照として、残っている非重水素化溶媒(CDCl3:δH=7.26ppm、δC=77.16ppm;C6D6:δH=7.16ppm、δC=128.06ppm)を用いて較正した。多重度を指定するために以下の略語を使用した:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、qd=カルテットオブダブレッツ(quartet of doublets)、dd=ダブレットオブダブレッツ(doublet of doublets)、ddd=ダブレットオブダブレットオブダブレッツ(doublet of doublet of doublets)、dq=ダブレットオブカルテッツ(doublet of quartets)、br=ブロード(broad)。赤外線(IR)スペクトルはPerkin-Elmer 100 FT-IR分光計で記録した。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、MALDI(マトリックス支援レーザー脱離イオン化)またはESI(エレクトロスプレーイオン化)を用いてAgilent ESI-TOF(飛行時間型)質量分析計で記録した。旋光度(optical rotation)はPOLARTRONIC M100偏光計によって589nmで記録し、10-1(deg cm2g-1)の単位で記録した。純度は、Shimadzu LC-10ATとLuna C18カラム(50mm×4.6mm、5μm)と、アセトニトリルに溶解した5％水(均一濃度)を用いた分析用HPLCによって評価した。全最終化合物の純度は≧95％(UV検出、λ=254nm)であった。
【０１４８】
実施例3-化合物の特徴付け
18a〜18cの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000049
tert-ブチル(2-(3-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート18a:
0℃の、THF(88mL)に溶解した3-(メチルチオ)-1H-ピラゾール16a(1.0g、8.8mmol、1.2当量)の攪拌溶液にNaH(鉱油中に60％、352mg、8.8mmol、1.2当量)を少しずつ添加した。15分後に、THF(14.6mL)に溶解したtert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート17a(1.64g、7.3mmol、1.0当量)の溶液を滴下し、反応混合物が室温まで温まった後に12時間還流するように設定した。25℃に冷却し戻したら、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(25mL)でクエンチし、相を分離した。水相を塩化メチレン(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレンに溶解した30％酢酸エチル)によって精製して、白色非晶質固体として、純粋な18a(1.39g、5.4mmol、74％)を得た。18a:Rf=0.62(シリカゲル、塩化メチレンに溶解した50％酢酸エチル);
2018534283.tif 000050
【０１４９】
2018534283.tif 000051
tert-ブチル(2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート18b:
18aを調製するための前記の一般的手順に従って、tert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート17a(695mg、3.1mmol、1.0当量)および3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール16b(500mg、3.7mmol、1.2当量)から調製して、白色非晶質固体として18b(1.39g、5.4mmol、67％)を得た。18b:Rf=0.47(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);
2018534283.tif 000052
【０１５０】
2018534283.tif 000053
2-(トリメチルシリル)エチル(2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート18c:
18aを調製するための前記の一般的手順に従って、2-(トリメチルシリル)エチル(2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート17b(335mg、1.3mmol、1.0当量)および3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール16b(200mg、1.5mmol、1.2当量)から調製して、無色の油として18c(402mg、1.44mmol、96％)を得た。18c:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40％酢酸エチル);
2018534283.tif 000054
【０１５１】
19a〜19cの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000055
tert-ブチル(2-(3-(メチルチオ)-5-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート19a:
n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、6.1mL、15.3mmol、3.0当量)を、-78℃のTHF(51mL)に溶解した18a(1.31g、5.1mmol、1.0当量)の攪拌溶液に滴下した。10分間攪拌した後に、塩化トリブチルスズ(1.5mL、5.6mmol、1.1当量)を滴下し、さらに30分間、-78℃で攪拌を続けた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。油性の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として19a(1.06g、1.9mmol、38％)を得た。19a:Rf=0.37(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40％酢酸エチル);
2018534283.tif 000056
【０１５２】
2018534283.tif 000057
tert-ブチル(2-(5-(トリブチルスタンニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート19b:
19aを調製するための前記の一般的手順に従ってカルバメート18b(1.67g、6.0mmol、1.0当量)から調製して、無色の油として19b(1.43g、2.5mmol、42％)を得た。19b:Rf=0.42(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000058
【０１５３】
2018534283.tif 000059
2-(トリメチルシリル)エチル(2-(5-(トリブチルスタンニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート19c:
19aを調製するための前記の一般的手順に従ってカルバメート18c(110mg、0.31mmol、1.0当量)から調製して、無色の油として19c(102mg、0.17mmol、54％)を得た。19c:Rf=0.62(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000060
【０１５４】
21aおよび21bの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000061
5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール21a:
n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、32.1mL、80.3mmol、1.3当量)を、-78℃のTHF(172mL)に溶解した20a(9.4g、61.8mmol、1.0当量)の攪拌溶液に滴下した。15分間攪拌した後に、反応混合物に臭素(4.1mL、80.3mmol.1.3当量)を注意深く滴下した。添加速度は、次の滴下を行う前に臭素が完全に脱色するのに十分なほど遅かった。1.5時間にわたって-30℃まで温めた後に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル)によって原料を精製することによって、白色非晶質固体として21a(12.0g、51.9mmol、84％)を得た。21a:Rf=0.29(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル);
2018534283.tif 000062
【０１５５】
2018534283.tif 000063
5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール21b:
21aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール20b(2.50g、11.4mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体として臭素化ピラゾール21b(2.66g、8.9mmol、78％)を得た。21b:Rf=0.67(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000064
【０１５６】
22aおよび22bの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000065
5-ブロモ-1H-ピラゾール22a:
メタノール(450mL)に溶解した21a(6.24g、27.0mmol、1.0当量)の攪拌溶液に25℃のメタンスルホン酸(8.8mL、135mmol、5.0当量)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。結果として生じた反応混合物を、固体重炭酸ナトリウム(22g、0.262mol、20当量)を添加することで中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル)によって残渣を精製することによって、白色固体として22a(3.77g、25.7mmol、95％)を得た。22a:Rf=0.20(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000066
【０１５７】
2018534283.tif 000067
5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール22b:
22aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール21b(2.22g、3.34mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体として脱保護ピラゾール22b(1.46g、3.0mmol、91％)を得た。22b:Rf=0.63(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000068
【０１５８】
23a、23c、23d、23fの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000069
3-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール23a:
0℃のTHF(6.8mL)に溶解した22a(100mg、0.68mmol、1.0当量)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(鉱油中で60％ w/w、41mg、1.02mmol、1.5当量)を少しずつ注意深く添加した。20分後に、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン22c(0.08mL、0.75mmol、1.1当量)を滴下し、反応混合物を60℃で還流するように設定した。TLCによって示されるように出発物質が消費されたら、反応混合物を25℃まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液の飽和溶液(1.2mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた未精製の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル)によって精製して、白色固体としてN-アリールピラゾール23a(144mg、0.54mmol、79％)を得た。23a:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000070
【０１５９】
2018534283.tif 000071
3-ブロモ-1-(2-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール23c:
23aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール22a(100mg、0.68mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体としてN-アリールピラゾール23c(134mg、0.50mmol、74％)を得た。23c:Rf=0.15(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000072
【０１６０】
2018534283.tif 000073
3-ブロモ-1-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール23d:
23aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール22a(300mg、2.04mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体としてN-アリールピラゾール23d(548mg、1.63mmol、80％)を得た。23d:Rf=0.41(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000074
【０１６１】
2018534283.tif 000075
3-ブロモ-1-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール23f:
23aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール22a(450mg、3.06mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体としてN-アリールピラゾール23f(699mg、2.08mmol、68％)を得た。23f:Rf=0.53(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000076
【０１６２】
23b、23e、23gの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000077
3-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール23b:
DMF(116mL)に溶解した22b(5.0g、23.3mmol、1.0当量)および無水炭酸カリウム(3.9g、27.9mmol、1.2当量)の攪拌懸濁液に、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.5mL、23.5mmol、1.01当量)を25℃で添加し、反応混合物を80℃まで12時間加熱した。25℃まで冷却した後に、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×15mL)およびブライン(15mL)で逆洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。望ましくない位置異性体を分離することを目的とした、ゆっくりとした勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した8％〜20％酢酸エチル)によって、白色非晶質固体として23b(1.57g、4.66mmol、20％)を得た。23b:Rf=0.61(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000078
【０１６３】
2018534283.tif 000079
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール23e:
23bを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール22a(120mg、0.82mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体としてN-アリールピラゾール23e(141mg、0.49mmol、58％)を得た。23e:Rf=0.29(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000080
【０１６４】
2018534283.tif 000081
3-ブロモ-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール23g:
23bを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール22a(120mg、0.82mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体としてN-アリールピラゾール23g(215mg、0.75mmol、89％)を得た。23g:Rf=0.63(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000082
【０１６５】
24a〜24gの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000083
4-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン24a:
0℃の二塩化スズ(364mg、1.9mmol、3.0当量)および23a(171mg、0.64mmol、1.0当量)が入っているフラスコに、イソプロパノールに溶解した濃塩酸溶液(15:100のHCl/iPrOH、0.74mL)を攪拌しながら注意深く添加した。次いで、TLCによって判断されるように出発物質が消費されるまで、反応混合物を70℃まで加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で中和した後に、2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×4mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40％酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の非晶質固体として24a(114mg、0.48mmol、75％)を得た。24a:Rf=0.47(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);
2018534283.tif 000084
【０１６６】
2018534283.tif 000085
4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン24b:
24aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール23b(342mg、1.02mmol、1.0当量)から調製して、淡黄色の非晶質固体としてN-アリールピラゾール24b(238mg、0.78mmol、76％)を得た。24b:Rf=0.61(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000086
【０１６７】
2018534283.tif 000087
2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン24c:
24aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール23c(121mg、0.45mmol、1.0当量)から調製して、オレンジ色の非晶質固体としてN-アリールピラゾール24c(75mg、0.32mmol、70％)を得た。24c:Rf=0.51(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000088
【０１６８】
2018534283.tif 000089
4-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン24d:
24aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール23d(227mg、0.68mmol、1.0当量)から調製して、淡黄色の非晶質固体としてN-アリールピラゾール24d(132mg、0.43mmol、63％)を得た。24d:Rf=0.36(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000090
【０１６９】
2018534283.tif 000091
4-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロアニリン24e:
24aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール23e(380mg、1.3mmol、1.0当量)から調製して、薄茶色の油としてN-アリールピラゾール24e(240mg、0.94mmol、72％)を得た。24e:Rf=0.29(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000092
【０１７０】
2018534283.tif 000093
4-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン24f:
24aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール23f(340mg、1.0mmol、1.0当量)から調製して、薄いオレンジ色の非晶質固体としてN-アリールピラゾール24f(179mg、0.59mmol、57％)を得た。24f:Rf=0.19(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000094
【０１７１】
2018534283.tif 000095
4-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロアニリン24g:
24aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール23g(420mg、1.47mmol、1.0当量)から調製して、白色非晶質固体としてN-アリールピラゾール24g(320mg、1.25mmol、85％)を得た。24g:Rf=0.24(シリカゲル、ヘキサンに溶解した33％酢酸エチル);
2018534283.tif 000096
【０１７２】
25a〜25gの合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000097
4-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン25a:
注意深く脱気した(凍結・ポンプ・解凍(freeze-pump-thaw)法)トルエン(5mL)に溶解した24a(120mg、0.50mmol、1.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol、0.1当量)が入っている密封したチューブに、ヘキサブチル二スズ(0.76mL、1.5mmol、3.0当量)を攪拌しながら添加した。反応混合物を110℃まで加熱し、12時間攪拌した。反応混合物を25℃まで冷却し、次いで、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5％〜25％酢酸エチル)によって、薄茶色の油としてスタンナン25a(180mg、0.40mmol、80％)を得た。25a:Rf=0.24(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000098
【０１７３】
2018534283.tif 000099
4-(3-(トリブチルスタンニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン25b:
25aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール24b(177mg、0.58mmol、1.0当量)から調製して、薄茶色の油としてスタンナン25b(192mg、0.36mmol、66％)を得た。25b:Rf=0.29(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000100
【０１７４】
2018534283.tif 000101
2-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン25c:
25aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール24c(182mg、0.76mmol、1.0当量)から調製して、薄いオレンジ色の油としてスタンナン25c(276mg、0.60mmol、78％)を得た。25c:Rf=0.36(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル);
2018534283.tif 000102
【０１７５】
2018534283.tif 000103
4-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン25d:
25aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール24d(450mg、1.47mmol、1.0当量)から調製して、薄茶色の油としてスタンナン25d(415mg、0.80mmol、55％)を得た。25d:Rf=0.36(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000104
【０１７６】
2018534283.tif 000105
2-フルオロ-4-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン25e:
25aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール24e(1.13g、4.4mmol、1.0当量)から調製して、薄茶色の油としてスタンナン25e(1.44g、3.10mmol、70％)を得た。25e:Rf=0.32(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル);
2018534283.tif 000106
【０１７７】
2018534283.tif 000107
4-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン25f:
25aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール24f(600mg、1.96mmol、1.0当量)から調製して、薄茶色の油としてスタンナン25f(520mg、1.0mmol、52％)を得た。25f:Rf=0.29(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000108
【０１７８】
2018534283.tif 000109
3-フルオロ-4-(3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン25g:
25aを調製するための前記の一般的手順に従ってピラゾール24g(591mg、2.3mmol、1.0当量)から調製して、薄いオレンジ色の油としてスタンナン25g(735mg、1.59mmol、69％)を得た。25g:Rf=0.19(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000110
【０１７９】
エポシロン5〜14の合成のための一般的な方法
2018534283.tif 000111
エポシロン5:
脱気したDMF(0.42mL)に溶解したヨウ化ビニル15(20mg、0.037mmol、1.0当量)およびスタンナン19a(49mg、0.09mmol、2.5当量)の溶液を、25℃の、脱気したDMF(0.12mL)に溶解したtris(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム(3.6mg、0.004mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(3.0mg、0.016mmol、0.4当量)、およびトリフェニルアルシン(2.4mg、0.008mmol、0.2当量)の攪拌懸濁液に添加した。TLC(15〜30分)によって示されるように出発物質が消費された後に、反応混合物を酢酸エチル(1mL)で希釈し、セライトで濾過した。次いで、濾液をH2O(2×2mL)およびブライン(3mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油性の残渣を得た。油性の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5％〜50％酢酸エチル)によって精製し、その後に、調製用TLC(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル)によって精製して、白色非晶質固体として5(19mg、0.029mmol、77％)を得た。5:Rf=0.44(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=+21.1(CHCl3中でc=1.0);
2018534283.tif 000112
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８０】
2018534283.tif 000113
エポシロン6:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(20mg、0.037mmol、1.0当量)およびスタンナン19b(51mg、0.09mmol、2.5当量)から調製して、白色非晶質固体として6(16.5mg、0.024mmol、65％)を得た。6:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);[α]D25=+11.0(CHCl3中でc=1.0);
2018534283.tif 000114
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
2018534283.tif 000115
【０１８１】
エポシロン7:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(20mg、0.037mmol、1.0当量)およびスタンナン19c(55mg、0.09mmol、2.5当量)から調製して、無色の油として7(20mg、0.027mmol、74％)を得た。7:Rf=0.35(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);[α]D25=+26.3(CHCl3中でc=1.0);
2018534283.tif 000116
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８２】
2018534283.tif 000117
エポシロン8:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(10mg、0.019mmol、1.0当量)およびスタンナン25a(22mg、0.048mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として8(9mg、0.016mmol、84％)を得た。8:Rf=0.29(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=+17.0(CHCl3中でc=0.2);
2018534283.tif 000118
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８３】
2018534283.tif 000119
エポシロン9:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(10mg、0.019mmol、1.0当量)およびスタンナン25b(22mg、0.048mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として9(9mg、0.016mmol、84％)を得た。9:Rf=0.34(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=+22.4(CHCl3中でc=1.0);
2018534283.tif 000120
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８４】
2018534283.tif 000121
エポシロン10:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(15mg、0.028mmol、1.0当量)およびスタンナン25c(36mg、0.07mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として10(12mg、0.021mmol、75％)を得た。10:Rf=0.32(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);[α]D25=-43.3(CHCl3中でc=0.2);
2018534283.tif 000122
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８５】
2018534283.tif 000123
エポシロン11:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(20mg、0.037mmol、1.0当量)およびスタンナン25d(48mg、0.09mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として、11(16mg、0.025mmol、68％)を得た。11:Rf=0.49(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=-43.3(CHCl3中でc=3.0);
2018534283.tif 000124
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８６】
2018534283.tif 000125
エポシロン12:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(18mg、0.034mmol、1.0当量)およびスタンナン25e(39mg、0.085mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として12(12mg、0.020mmol、63％)を得た。12:Rf=0.55(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=-10.0、CHCl3中でc=0.2);
2018534283.tif 000126
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８７】
2018534283.tif 000127
エポシロン13:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(26mg、0.048mmol、1.0当量)およびスタンナン25f(63mg、0.12mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として13(18mg、0.028mmol、60％)を得た。13:Rf=0.41(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=-54.2(CHCl3中でc=1.0);
2018534283.tif 000128
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８８】
2018534283.tif 000129
エポシロン14:
5を調製するための前記の一般的手順に従って、ヨウ化ビニル15(15mg、0.028mmol、1.0当量)およびスタンナン25g(33mg、0.07mmol、2.5当量)から調製して、白色発泡体として14(15mg、0.026mmol、91％)を得た。14:Rf=0.44(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);[α]D25=-65.0(CHCl3中でc=0.2);
2018534283.tif 000130
純度:≧95％(UV検出、λ=254nm)。
【０１８９】
2018534283.tif 000131
エポキシメチルケトン26:
-78℃のジクロロメタン(5mL)に溶解したエポシロンB(1)(122mg、0.240mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、新しく作製したオゾンを通して泡立たせた。溶液の色が薄青色に変わった後に、反応混合物をメチルジスルフィド(0.18mL、2.45mmol、10当量)でクエンチし、25℃まで温め、1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40→70％酢酸エチル)によって精製して、非晶質固体として、純粋なエポキシメチルケトン26(93.0mg、0.225mmol、94％)を得た。26:Rf=0.26(シリカゲル、ヘキサンに溶解した60％酢酸エチル);[α]D25=+12.7(c=0.60、CH2Cl2);
2018534283.tif 000132
【０１９０】
2018534283.tif 000133
シリルエーテル27:
-78℃のジクロロメタン(5mL)に溶解したエポキシド26(150mg、0.364mmol、1.0当量)の攪拌溶液に2,6-ルチジン(0.126mL、1.09mmol、3.0当量)を添加した後に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.197mL、0.873mmol、2.4当量)を添加した。5分後に、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→15％酢酸エチル)によって精製して、非晶質固体として、純粋なシリルエーテル27(231mg、0.360mmol、99％)を得た。27:Rf=0.37(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);[α]D25-14.0(c=1.00、CH2Cl2);
2018534283.tif 000134
【０１９１】
2018534283.tif 000135
オレフィンメチルケトン28:
-78℃のテトラヒドロフラン(7mL)に溶解した六塩化タングステン(496mg、1.25mmol、2.0当量)の攪拌懸濁液に、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン、1.56mL、2.50mmol、4.0当量)を注意深く添加した。反応混合物を25℃まで温め、40分間攪拌し、次いで、-20℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン(4mL)に溶解したシリルエーテル27(401mg、0.626mmol、1.0当量)の溶液を滴下し、反応混合物を2時間にわたって0℃までゆっくりと温めた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した2.5→30％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なオレフィン28(335mg、0.536mmol、86％)を得た。28:Rf=0.21(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％ジエチルエーテル);[α]D25=-18.2(c=1.00、CH2Cl2);
2018534283.tif 000136
【０１９２】
2018534283.tif 000137
アジリジンメチルケトン29:
25℃のトリフルオロエタノール(3mL)に溶解したオレフィン28(320mg、0.512mmol、1.0当量)の攪拌溶液にO-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(153mg、0.768mmol、1.5当量)を添加した後に、bis[ロジウム(α,α,α',α',-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)](7.8mg、0.0102mmol、0.02当量)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3×15mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した2.5→5％メタノール)によって精製して、淡黄色の油として、純粋なアジリジン29(290mg、0.462mmol、90％)を得た。29:Rf=0.29(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5％メタノール);[α]D25=-14.5(c=0.64、CH2Cl2);
2018534283.tif 000138
【０１９３】
2018534283.tif 000139
第3級アジリジン30:
25℃のジメチルホルムアミド(0.8mL)に溶解したアジリジン29(105mg、0.164mmol、1.0当量)の攪拌溶液に(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(196mg、0.820mmol、5.0当量)を添加した後に、炭酸カリウム(91mg、0.656mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を75℃まで加熱し、12時間攪拌し、次いで、25℃まで冷却した。水(1.5mL)を添加し、クエンチした反応混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10→40％酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の油として、純粋なN-アルキル化アジリジン30(118mg、0.148mmol、90％)を得た。30:Rf=0.31(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30％酢酸エチル);[α]D25=-6.9(c=0.26、CH2Cl2);
2018534283.tif 000140
【０１９４】
メチルチオチアゾール33:
以前に述べられたように(Nicolaou, et al., 1998)、市販の2,4-ジブロモチアゾール(32)からメチルチオチアゾール33を調製した。物理データおよびスペクトルデータは、報告されたデータと一致する(Nicolaou, et al., 1998)。
【０１９５】
2018534283.tif 000141
ヒドロキシメチルチアゾール34:
-78℃のジエチルエーテル(20mL)に溶解したメチルチオチアゾール33(1.48g、7.04mmol、1.0当量)の攪拌溶液にtert-ブチルリチウム(1.4Mペンタン、6.0mL、8.40mmol、1.2当量)を注意深く添加した。5分後に、ジメチルホルムアミド(1.03mL、14.1mmol、2.0当量)を添加し、攪拌を20分間続けた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20→50％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なチアゾール34(0.850g、5.27mmol、75％)を得た。34:Rf=0.26(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);
2018534283.tif 000142
【０１９６】
2018534283.tif 000143
ブロモメチルチアゾール35:
-78℃のジクロロメタン(6mL)に溶解したヒドロキシメチルチアゾール34(642mg、3.98mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(1.10g、4.18mmol、1.05当量)を添加した後に、N-ブロモスクシンイミド(708mg、3.98mmol、1.0当量)を添加した。5分後に、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した1→5％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なブロモメチルチアゾール35(0.696g、3.10mmol、78％)を得た。35:Rf=0.27(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％ジエチルエーテル);
2018534283.tif 000144
【０１９７】
2018534283.tif 000145
ホスホネート36:
25℃のブロモメチルチアゾール35(1.02g、4.55mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(5mL、29.2mmol、6.4当量)を添加した。攪拌した反応混合物を160℃まで2時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で、過剰な亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70→100％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート36(1.18g、4.19mmol、92％)を得た。36:Rf=0.20(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000146
【０１９８】
ヒドロキシメチルチアゾール37:
以前に述べられたように(Nicolaou, et al., 1998)、市販の2,4-ジブロモチアゾール(32)からヒドロキシメチルチアゾール37を調製した。物理データおよびスペクトルデータは、報告されたデータと一致する(Nicolaou, et al., 1998)。
【０１９９】
シリルエーテルチアゾール38:
以前に述べられたように(Nicolaou, et al., 1998)、ヒドロキシメチルチアゾール37からシリルエーテルチアゾール38を調製した。物理データおよびスペクトルデータは、報告されたデータと一致する(Nicolaou, et al., 1998)。
【０２００】
ヒドロキシメチルチアゾール39:
34を調製するために前述された手順に従ってシリルエーテルチアゾール38(2.42g、7.85mmol、1.0当量)から調製して、無色の油としてヒドロキシメチルチアゾール39(1.59g、6.13mmol、78％)を得た。物理データおよびスペクトルデータは、報告されたデータと一致する(Lee, et al., 2001)。
【０２０１】
2018534283.tif 000147
ブロモメチルチアゾール40:
25℃のアセトニトリル(45mL)に溶解したヒドロキシメチルチアゾール39(1.41g、5.43mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(2.42g、9.23mmol、1.7当量)、2,6-ルチジン(0.25mL、2.17mmol、0.4当量)、および四臭化炭素(3.06g、9.23mmol、1.7当量)を連続して添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→10％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なブロモメチルチアゾール40(1.60g、4.96mmol、91％)を得た。40:Rf=0.31(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル);
2018534283.tif 000148
【０２０２】
2018534283.tif 000149
ホスホネート41:
25℃のブロモメチルチアゾール40(202mg、0.63mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(2.2mL、12.8mmol、20当量)を添加した。攪拌した反応混合物を160℃まで3時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で、過剰な亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50→100％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート41(192mg、0.51mmol、80％)を得た。41:Rf=0.28(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000150
【０２０３】
2018534283.tif 000151
ホスホネート42:
0℃のジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したホスホネート41(56mg、0.15mmol、1.0当量)の攪拌溶液にtris(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(204mg、0.75mmol、5.0当量)を添加した後に、水(0.03mL、1.5mmol、10当量)を添加した。反応混合物を25℃までゆっくりと温め、攪拌を10時間続けた。水(3mL)および酢酸エチル(3mL)を添加し、2つの相を分離した。水層を酢酸エチル(3×2mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶解した5％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート42(31mg、0.12mmol、79％)を得た。42:Rf=0.33(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した5％メタノール);
2018534283.tif 000152
【０２０４】
2018534283.tif 000153
アジド43:
25℃のジクロロメタン(10.4mL)に溶解したホスホネート42(687mg、2.59mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリエチルアミン(0.72mL、5.18mmol、2.0当量)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(32mg、0.26mmol、0.1当量)を添加した。-20℃まで冷却した後に、p-トルンスルホン酸無水物(tolunesulfonic anhydride)(1.27g、3.89mmol、1.5当量)を一度に添加した。攪拌を30分間続け、次いで、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、未精製の残渣をジメチルホルムアミド(5mL)に再懸濁し、撹拌しながら-20℃まで冷却した。アジ化ナトリウム(505mg、7.77mmol、3.0当量)を添加し、攪拌をさらに15分間続けた。次いで、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、25℃まで温め、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶解した5％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なアジド43(643mg、2.22mmol、86％)を得た。43:Rf=0.44(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した5％メタノール);
2018534283.tif 000154
【０２０５】
2018534283.tif 000155
ホスホネート44:
25℃の酢酸エチル(4mL)に溶解したアジド43(200mg、0.69mmol、1.0当量)の攪拌溶液に5％パラジウム炭素(palladium on carbon)(50mg、25％w/w)を添加し、水素バルーン(hydrogen balloon)でフラスコに蓋をした。攪拌を12時間続けた。次いで、水素バルーンを取り外し、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、未精製の残渣を25℃でテトラヒドロフラン(5mL)に再懸濁し、トリエチルアミン(0.26mL、1.80mmol、2.6当量)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(9mg、0.07mmol、0.1当量)、およびジ-tert-ブチルジカルボナート(332mg、1.52mmol、2.2当量)を攪拌しながら連続して添加した。反応混合物を60℃まで2.5時間加熱し、25℃まで冷却し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(3mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50→100％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート44(293mg、0.63mmol、91％)を得た。44:Rf=0.27(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000156
【０２０６】
2018534283.tif 000157
ヒドロキシエチルチアゾール45:
-78℃のジエチルエーテル(250mL)に溶解した2,4-ジブロモチアゾール32(10.2g、42.0mmol、1.0当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、16.8mL、42.0mmol、1.0当量)を注意深く添加した。反応混合物を20分間攪拌し、次いで、オキシラン(2.5Mテトラヒドロフラン、16.8mL、42.0mmol、1.0当量)の溶液を添加した後に、ジエチルエーテル(30mL)に溶解した三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(5.18mL、42.0mmol、1.0当量)の溶液を滴下した。20分後に、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30→60％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なチアゾール45(5.42g、26.0mmol、62％)を得た。45:Rf=0.24(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);
2018534283.tif 000158
【０２０７】
2018534283.tif 000159
シリルエーテル46:
25℃のジメチルホルムアミド(25mL)に溶解したヒドロキシエチルチアゾール45(5.38g、25.9mmol、1.0当量)の攪拌溶液に塩化tert-ブチルジメチルシリル(4.68g、31.0mmol、1.2当量)を添加した後に、イミダゾール(2.64g、38.9mmol、1.5当量)を添加した。1時間後に、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、水(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄した。2つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した2→8％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なシリルエーテル46(8.25g、25.6mmol、99％)を得た。46:Rf=0.24(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5％酢酸エチル);
2018534283.tif 000160
【０２０８】
2018534283.tif 000161
ヒドロキシメチルチアゾール47:
-78℃のジエチルエーテル(75mL)に溶解したシリルエーテル46(2.45g、7.60mmol、1.0当量)の攪拌溶液にt-ブチルリチウム(1.7Mペンタン、5.40mL、9.12mmol、1.2当量)を注意深く添加した。1分後に、ジメチルホルムアミド(1.17mL、15.2mmol、2.0当量)を滴下した。5分後に、反応混合物をメタノール(30mL)でクエンチした。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(1.44g、38.0mmol、5.0当量)を添加し、反応混合物を0℃まで温めた。5分後に、反応混合物を水(60mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30→60％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なチアゾール47(1.70g、6.23mmol、82％)を得た。47:Rf=0.32(シリカゲル、ヘキサンに溶解した60％酢酸エチル);
2018534283.tif 000162
【０２０９】
2018534283.tif 000163
ブロモメチルチアゾール48:
-78℃のジクロロメタン(30mL)に溶解したヒドロキシメチルチアゾール47(2.45g、8.96mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(2.47g、9.41mmol、1.05当量)を添加した後に、N-ブロモスクシンイミド(1.59g、8.96mmol、1.0当量)を添加した。5分後に、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した2→8％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なブロモメチルチアゾール48(2.93g、8.71mmol、97％)を得た。48:Rf=0.19(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5％酢酸エチル);
2018534283.tif 000164
【０２１０】
2018534283.tif 000165
ホスホネート49:
25℃のブロモメチルチアゾール48(2.83g、8.41mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(5.0mL、29.2mmol、3.5当量)を添加した。攪拌した反応混合物を160℃まで2時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で、過剰な亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50→100％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート49(3.29g、8.36mmol、99％)を得た。49:Rf=0.35(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000166
【０２１１】
2018534283.tif 000167
ホスホネート50:
0℃のテトラヒドロフラン(20mL)に溶解したホスホネート49(2.75g、6.99mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.90mL、34.9mmol)を添加した。1時間後に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した0→10％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なアルコール50(1.94g、6.95mmol、99％)を得た。50:Rf=0.20(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した5％メタノール);
2018534283.tif 000168
【０２１２】
2018534283.tif 000169
アジド51:
25℃のジクロロメタン(10mL)に溶解したホスホネート50(1.37g、4.91mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリエチルアミン(2.05mL、14.7mmol、3.0当量)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(60mg、0.49mmol、0.1当量)を添加した。-20℃まで冷却した後に、p-トルンスルホン酸無水物(3.20g、9.81mmol、2.0当量)を一度に添加した。30分後に、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、未精製の残渣を25℃でジメチルホルムアミド(5mL)に再懸濁し、アジ化ナトリウム(957mg、14.7mmol、3.0当量)を撹拌しながら添加した。反応混合物を65℃まで2時間加熱し、次いで、25℃まで冷却した。次いで、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した0→4％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なアジド51(1.16g、3.81mmol、78％)を得た。51:Rf=0.38(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した5％メタノール);
2018534283.tif 000170
【０２１３】
2018534283.tif 000171
ホスホネート52:
25℃のテトラヒドロフラン/水(9:1、15mL)に溶解したアジド51(1.06g、3.48mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(2.74g、10.5mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を65℃まで1.5時間加熱し、次いで、25℃まで冷却した。次いで、水(6mL)、重炭酸ナトリウム(0.882g、10.5mmol、3.0当量)、およびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.52g、6.96mmol、2.0当量)を連続して添加し、攪拌を2.5時間続けた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶解した0→7.5％メタノール)によって精製して、無色の油として、ホスホネート52(1.65g、3.44mmol、99％)を得た。52:Rf=0.37(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した5％メタノール);
2018534283.tif 000172
【０２１４】
2018534283.tif 000173
ピラゾールエステル55:
25℃のキシレン(10mL)に溶解したシドノン53(Hammick and Voaden, 1961; Masuda and Okutani, 1974)(3.09g、21.1mmol、1.0当量)の攪拌懸濁液に、プロピオール酸メチル(3.55g、42.3mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を130℃まで12時間加熱し、次いで、25℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→30％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なピラゾールエステル55(2.44g、13.1mmol、62％)と、無色の油として、その位置異性体55a(0.943g、5.06mmol、24％)を得た。55:Rf=0.26(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40％酢酸エチル);
2018534283.tif 000174
【０２１５】
2018534283.tif 000175
ヒドロキシメチルピラゾール56:
-78℃のジクロロメタン(36mL)に溶解したピラゾールエステル55(2.44g、13.1mmol、1.0当量)の攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0Mジクロロメタン、40.0mL、40.0mmol、3.0当量)を滴下した。10分後に、反応混合物をHCl水溶液(2.0M、30mL)でクエンチし、25℃まで温め、さらに2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50→100％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なピラゾール56(1.70g、10.7mmol、82％)を得た。56:Rf=0.22(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000176
【０２１６】
2018534283.tif 000177
ブロモメチルピラゾール57:
-78℃のジクロロメタン(20mL)に溶解したヒドロキシメチルピラゾール56(1.70g、10.7mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(2.96g、11.3mmol、1.05当量)を添加した後に、N-ブロモスクシンイミド(1.90g、10.7mmol、1.0当量)を添加した。5分後に、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→20％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なブロモメチルピラゾール57(2.03g、9.06mmol、85％)を得た。57:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000178
【０２１７】
2018534283.tif 000179
ホスホネート58:
25℃のブロモメチルピラゾール57(2.03g、9.06mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(4mL、23.3mmol、2.6当量)を添加した。次いで、攪拌した反応混合物を160℃まで2時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で、過剰な亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50→90％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート58(2.49g、8.97mmol、99％)を得た。58:Rf=0.43(シリカゲル、アセトン);
2018534283.tif 000180
【０２１８】
2018534283.tif 000181
トリフルオロエチルホスホネート59:
ホスホネート58(2.49g、8.97mmol、1.0当量)が入っているフラスコに塩化トリメチルシリル(5.75mL、45.3mmol、5.1当量)を添加し、反応混合物を80℃で72時間攪拌した。次いで、反応混合物を25℃まで冷却し、塩化トリメチルシリルを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(30mL)に再懸濁し、溶液を攪拌しながら0℃まで冷却した。次いで、ジクロロメタン(5mL)に溶解した塩化オキサリル(3.05g、24.0mmol、2.5当量)の溶液を滴下した。反応混合物を25℃まで温め、4時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(30mL)に再懸濁した。溶液を攪拌しながら0℃まで冷却し、トリエチルアミン(7.58mL、54.4mmol、6.0当量)、トリフルオロエタノール(2.72mL、36.2mmol、4.0当量)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(22.1mg、0.181mmol、0.02当量)を連続して添加した。反応混合物を25℃までゆっくりと温め、12時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄した。2つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20→60％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なトリフルオロエチルホスホネート59(3.00g、7.77mmol、87％)を得た。59:Rf=0.17(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50％酢酸エチル);
2018534283.tif 000182
【０２１９】
2018534283.tif 000183
チアゾールカルバメート61:
25℃のテトラヒドロフラン(9.7mL)に溶解したアミノチアゾールエステル60(500mg、2.90mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.53mL、3.77mmol、1.3当量)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(35mg、0.29mmol、0.1当量)、およびジ-tert-ブチル-ジカルボナート(696mg、3.19mmol、1.1当量)を連続して添加した。反応混合物を60℃まで1時間加熱し、次いで、25℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル)によって精製して、白色固体として、純粋なチアゾールカルバメート61(569mg、2.10mmol、72％)を得た。61:Rf=0.24(シリカゲル、ヘキサンに溶解した25％酢酸エチル);
2018534283.tif 000184
【０２２０】
2018534283.tif 000185
ヒドロキシメチルチアゾール62:
25℃のジエチルエーテル(14mL)に溶解したチアゾールカルバメート61(1.14g、4.19mmol、1.0当量)の攪拌溶液に水素化ホウ素リチウム(2.0Mテトラヒドロフラン、10.5mL、21.0mmol、5.0当量)を添加した。1時間後に、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でゆっくりとクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なアルコール62(907mg、3.94mmol、94％)を得た。62:Rf=0.57(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);
2018534283.tif 000186
【０２２１】
2018534283.tif 000187
ブロモメチルチアゾール63:
-78℃のジクロロメタン(5mL)に溶解したヒドロキシメチルチアゾール62(115mg、0.50mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(135mg、0.51mmol、1.05当量)を添加した後に、N-ブロモスクシンイミド(89mg、0.50mmol、1.0当量)を添加した。15分後に、反応混合物を水(2.5mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なブロモメチルチアゾール63(104mg、0.35mmol、71％)を得た。63:Rf=0.31(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000188
【０２２２】
2018534283.tif 000189
ホスホネート64:
25℃のブロモメチルチアゾール63(208mg、0.71mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(2.4mL、14.2mmol、20当量)を添加した。攪拌した反応混合物を160℃まで3時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で、過剰な亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(2.4mL)に再懸濁した。攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.26mL、1.85mmol、2.6当量)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(9mg、0.07mmol、0.1当量)、およびジ-tert-ブチル-ジカルボナート(340mg、1.56mmol、2.2当量)を連続して添加した。反応混合物を60℃まで3.5時間加熱し、25℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した65％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート64(256mg、0.57mmol、80％)を得た。64:Rf=0.28(シリカゲル、ヘキサンに溶解した65％酢酸エチル);
2018534283.tif 000190
【０２２３】
2018534283.tif 000191
ブロモメチルベンゾチアゾール66:
-78℃のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(1:1、40mL)に溶解したヒドロキシメチルベンゾチアゾール65(1.00g、6.05mmol、1.0当量)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(1.59g、6.05mmol、1.0当量)を添加した後に、N-ブロモスクシンイミド(1.08g、6.05mmol、1.0当量)を添加した。5分後に、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した2〜8％酢酸エチル)によって精製して、白色結晶性固体として、純粋なブロモメチルベンゾチアゾール66(0.780g、3.42mmol、57％)を得た。66:Rf=0.48(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル);m.p.45〜46℃;
2018534283.tif 000192
【０２２４】
2018534283.tif 000193
ホスホネート67:
25℃のブロモメチルベンゾチアゾール66(775mg、3.40mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(2.0mL、11.7mmol、3.4当量)を添加した。攪拌した反応混合物を160℃まで2時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で、過剰な亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した60→90％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート67(820mg、2.87mmol、84％)を得た。67:Rf=0.32(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000194
【０２２５】
2018534283.tif 000195
ホスホネート69:
25℃のブロモメチルピリジン68(410mg、2.38mmol、1.0当量)が入っているフラスコに亜リン酸トリエチル(1.5mL、8.75mmol、3.7当量)を添加した。攪拌した反応混合物を160℃まで2.5時間加熱し、次いで、一定したN2(g)の流れの下で亜リン酸トリエチルを除去した。残渣を25℃まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した50→80％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋なホスホネート69(355mg、2.87mmol、65％)を得た。69:Rf=0.33(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000196
【０２２６】
2018534283.tif 000197
エポシロン70:
25℃のトリフルオロエタノール(1.1mL)に溶解したエポシロンD(84)(50mg、0.10mmol、1.0当量)の攪拌溶液にO-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(23mg、0.12mmol、1.1当量)およびRh2(esp)2(4mg、5mol％)を連続して添加した。4時間後に、反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で洗浄した。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した4→11％メタノール)によって、白色固体として、純粋なエポシロン70(36mg、0.071mmol、70％収率)を得た。70:Rf=0.24(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した7％メタノール);[α]D25=-35.5(CHCl3中でc=0.6);
2018534283.tif 000198
【０２２７】
2018534283.tif 000199
エポシロン71:
25℃のジメチルホルムアミド(0.8mL)に溶解したエポシロン70(15mg、0.030mmol、1.0当量)の攪拌懸濁液にK2CO3(21mg、0.156mmol、6.0当量)および2-ブロモエタノール(10μL、0.156mmol、6.0当量)を添加した。反応混合物を70℃まで15時間加熱し、次いで、25℃まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(2.5mL)で希釈し、水(2.5mL)を用いて洗浄した。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で逆洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した12％メタノール)によって、白色固体として、純粋なエポシロン71(15mg、0.028mmol、93％収率)を得た。71:Rf=0.19(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した7％メタノール);
2018534283.tif 000200
【０２２８】
2018534283.tif 000201
保護エポシロン72a:
-78℃のテトラヒドロフラン(0.8mL)に溶解したホスホネート49(200mg、0.508mmol、12当量)の攪拌溶液にナトリウムbis(トリメチルシリル)アミド(1.0Mテトラヒドロフラン、0.41mL、0.41mmol、9.7当量)を注意深く添加した。同じ温度で25分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解した第3級アジリジン30(33.6mg、0.042mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を0℃までゆっくりと温め、さらに2時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→15％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン72a(21.8mg、0.021mmol、50％)を得た。72a:Rf=0.36(シリカゲル、ヘキサンに溶解した15％酢酸エチル);
2018534283.tif 000202
【０２２９】
エポシロン72:
0℃のテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解した保護エポシロン72a(6.9mg、0.007mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.03mL、1.16mmol、165当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、さらに4時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した0→30％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン72(3.5mg、0.006mmol、90％)を得た。72:Rf=0.35(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した30％メタノール);[α]D25=-20.0(c=0.35、10:1 CH2Cl2/メタノール);
2018534283.tif 000203
【０２３０】
2018534283.tif 000204
保護エポシロン73a:
-78℃のテトラヒドロフラン(1mL)に溶解したホスホネート69(317mg、1.38mmol、28当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、0.44mL、1.11mmol、22当量)を注意深く添加した。同じ温度で30分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解した第3級アジリジン30(40.0mg、0.050mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を25℃までゆっくりと温め、さらに1.5時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10→40％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン73a(41mg、0.047mmol、94％)を得た。73a:Rf=0.23(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30％酢酸エチル);
2018534283.tif 000205
【０２３１】
2018534283.tif 000206
エポシロン73:
0℃のテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した保護エポシロン73a(39.0mg、0.045mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.20mL、7.70mmol、170当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、さらに5時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5→40％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン73(22mg、0.042mmol、93％)を得た。73:Rf=0.40(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した30％メタノール);
2018534283.tif 000207
【０２３２】
2018534283.tif 000208
保護エポシロン74a:
-78℃のテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したホスホネート67(150mg、0.533mmol、13当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、0.17mL、0.425mmol、10当量)を注意深く添加した。同じ温度で20分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解した第3級アジリジン30(28.7mg、0.041mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を10℃までゆっくりと温め、さらに1時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→30％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン74a(22mg、0.027mmol、65％)を得た。74a:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した15％酢酸エチル);
2018534283.tif 000209
【０２３３】
2018534283.tif 000210
エポシロン74:
0℃のテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した保護エポシロン74a(22.0mg、0.024mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.10mL、3.85mmol、150当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、さらに9時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5→20％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン74(11.3mg、0.019mmol、81％)を得た。74:Rf=0.39(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した20％メタノール);
2018534283.tif 000211
【０２３４】
2018534283.tif 000212
保護エポシロン75a:
-78℃のテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したホスホネート44(97mg、0.209mmol、8.3当量)の攪拌溶液にナトリウムbis(トリメチルシリル)アミド(1.0Mテトラヒドロフラン、0.17mL、0.17mmol、6.8当量)を注意深く添加した。同じ温度で35分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.4mL)に溶解した第3級アジリジン30(20mg、0.025mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を同じ温度でさらに2時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→20％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン75a(18.8mg、0.017mmol、68％)を得た。75a:Rf=0.24(シリカゲル、ヘキサンに溶解した15％酢酸エチル)
2018534283.tif 000213
【０２３５】
2018534283.tif 000214
エポシロン75:
0℃のテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した保護エポシロン75a(32mg、0.029mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.20mL、7.70mmol、265当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、さらに5時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料をジクロロメタン(2.0mL)に再懸濁し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.50mmol、224当量)を添加し、反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、25℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を酢酸エチル(15mL)に再溶解した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を撹拌しながら添加した。10分後に、2つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトンに溶解した0→20％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン75(10.6mg、0.014mmol、48％)を得た。75:Rf=0.18(シリカゲル、アセトンに溶解した10％メタノール);
2018534283.tif 000215
【０２３６】
2018534283.tif 000216
保護エポシロン76a:
-78℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解したホスホネート52(330mg、0.690mmol、12当量)の攪拌溶液にナトリウムbis(トリメチルシリル)アミド(1.0Mテトラヒドロフラン、0.41mL、0.41mmol、9.7当量)を注意深く添加した。同じ温度で25分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解した第3級アジリジン30(45.0mg、0.056mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を0℃までゆっくりと温め、さらに2時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→20％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン76a(28.2mg、0.025mmol、45％)を得た。76a:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000217
【０２３７】
2018534283.tif 000218
エポシロン76:
0℃のテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した保護エポシロン76a(14.9mg、0.013mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.06mL、2.31mmol、178当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、さらに5時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料をジクロロメタン(1.0mL)に再懸濁し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(0.10mL、1.30mmol、100当量)を添加し、反応混合物を3時間攪拌し、次いで、25℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を酢酸エチル(15mL)に再溶解した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を撹拌しながら添加した。10分後に、2つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトンに溶解した40％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン76(5.5mg、0.010mmol、71％)を得た。76:Rf=0.39(シリカゲル、アセトンに溶解した40％メタノール);
2018534283.tif 000219
【０２３８】
2018534283.tif 000220
保護エポシロン77a:
-78℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解したホスホネート36(190mg、0.675mmol、9.6当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、0.22mL、0.550mmol、7.7当量)を注意深く添加した。同じ温度で30分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したアジリジンメチルケトン29(45mg、0.070mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を25℃までゆっくりと温め、さらに1時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30→100％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン77a(32mg、0.042mmol、59％)を得た。77a:Rf=0.34(シリカゲル、ヘキサンに溶解した70％酢酸エチル);
2018534283.tif 000221
【０２３９】
2018534283.tif 000222
エポシロン77:
0℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解した保護エポシロン77a(13.0mg、0.017mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.10mL、3.85mmol、220当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、1時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5→15％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン77(8.5mg、0.016mmol、93％)を得た。77:Rf=0.29(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した15％メタノール);
2018534283.tif 000223
【０２４０】
2018534283.tif 000224
保護エポシロン78a:
-78℃のテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したホスホネート36(115mg、0.409mmol、15当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン、0.20mL、0.327mmol、12当量)を注意深く添加した。同じ温度で45分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解した第3級アジリジン30(21.6mg、0.027mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を0℃までゆっくりと温め、さらに2時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→15％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン78a(15.0mg、0.016mmol、60％)を得た。78a:Rf=0.30(シリカゲル、ヘキサンに溶解した15％酢酸エチル);
2018534283.tif 000225
【０２４１】
2018534283.tif 000226
エポシロン78:
0℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解した保護エポシロン78a(30.0mg、0.032mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.10mL、3.85mmol、120当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、1時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5→20％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン78(15.0mg、0.026mmol、79％)を得た。78:Rf=0.41(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した20％メタノール);
2018534283.tif 000227
【０２４２】
2018534283.tif 000228
保護エポシロン79a:
25℃のジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解した保護エポシロン79a(20.0mg、0.026mmol、1.0当量)の攪拌溶液にtert-ブチルN-(2-ブロモエチル)カルバメート(62)(35.0mg、0.157mmol、6.0当量)を添加した後に、炭酸カリウム(18.0mg、0.130mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を75℃まで加熱し、12時間攪拌した。次いで、反応混合物を25℃まで冷却し、水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した10→40％メタノール)によって精製して、回収された79a(7.0mg、0.009mmol、35％)と共に、無色の油として、純粋な保護エポシロン79a(7.5mg、0.008mmol、32％)を得た。79a:Rf=0.34(シリカゲル、ヘキサンに溶解した40％酢酸エチル);
2018534283.tif 000229
【０２４３】
2018534283.tif 000230
エポシロン79:
0℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解した保護エポシロン79a(6.0mg、0.007mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.10mL、3.85mmol、500当量)を添加した。2時間後に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、25℃まで温めた。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料をジクロロメタン(1.0mL)に再懸濁し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.65mmol、90当量)を添加し、反応混合物を1時間攪拌し、次いで、25℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を酢酸エチル(15mL)に再溶解した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を撹拌しながら添加した。10分後に、2つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトンに溶解した10→30％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン79(2.5mg、0.004mmol、65％)を得た。79:Rf=0.30(シリカゲル、アセトンに溶解した30％メタノール);
2018534283.tif 000231
【０２４４】
2018534283.tif 000232
エポシロン80:
0℃のジクロロメタン(1mL)に溶解したエポシロン78(12.8mg、0.022mmol、1.0当量)の攪拌溶液にp-トルエンスルホン酸無水物(35.8mg、0.11mmol、5.0当量)を添加した後に、トリエチルアミン(12.3μL、0.088mmol、4.0当量)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2mg、0.016mmol、0.7当量)を添加した。30分後に、反応混合物を25℃まで温め、さらに15分間攪拌した。反応混合物をメタノール(0.5mL)および水(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。未精製のトシレートを25℃でジメチルホルムアミド(0.5mL)に再懸濁し、アジ化ナトリウム(5.7mg、0.088mmol、4.0当量)を添加し、反応混合物を17時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した50→90％メタノール)によって精製して、非晶質固体として、純粋なエポシロン80(5.3mg、0.009mmol、40％)を得た。80:Rf=0.35(シリカゲル、酢酸エチル);
2018534283.tif 000233
【０２４５】
2018534283.tif 000234
シクロプロピルメチルアジリジン29a:
25℃のジメチルホルムアミド(0.4mL)に溶解したアジリジンメチルケトン29(40.0mg、0.063mmol、1.0当量)の攪拌溶液に(ブロモメチル)シクロプロパン(50.6mg、0.375mmol、6.0当量)を添加した後に、炭酸カリウム(43.0mg、0.312mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を75℃まで加熱し、16時間攪拌した。次いで、反応混合物を25℃まで冷却し、水(10mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10→40％酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の油として、純粋なシクロプロピルメチルアジリジン29a(40.0mg、0.058mmol、92％)を得た。29a:Rf=0.23(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30％酢酸エチル);
2018534283.tif 000235
【０２４６】
2018534283.tif 000236
保護エポシロン81a:
-78℃のテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したホスホネート36(150mg、0.533mmol、13当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、0.17mL、0.425mmol、10当量)を注意深く添加した。同じ温度で20分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したシクロプロピルメチルアジリジン29a(28.7mg、0.041mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を10℃までゆっくりと温め、さらに1時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→30％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として、純粋な保護エポシロン81a(22.1mg、0.027mmol、65％)を得た。81a:Rf=0.22(シリカゲル、ヘキサンに溶解した20％酢酸エチル);
2018534283.tif 000237
【０２４７】
2018534283.tif 000238
エポシロン81:
0℃のテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した保護エポシロン81a(18.0mg、0.022mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.20mL、3.85mmol、175当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、3.5時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した1→5％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン81(12.0mg、0.020mmol、92％)を得た。81:Rf=0.39(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5％メタノール);
2018534283.tif 000239
【０２４８】
2018534283.tif 000240
保護エポシロン82a:
-78℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解したホスホネート59(350mg、0.906mmol、16当量)の攪拌溶液にn-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン、0.29mL、0.725mmol、13当量)を注意深く添加した。同じ温度で45分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(0.6mL)に溶解したメチルケトン30(45.0mg、0.056mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を25℃までゆっくりと温め、さらに2時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10→60％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として保護エポシロン82a(36.5mg、0.040mmol、70％、E:Z=1:1)を得た。82a:Rf=0.32(シリカゲル、ヘキサンに溶解した30％酢酸エチル);
2018534283.tif 000241
【０２４９】
2018534283.tif 000242
エポシロン82:
0℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解した保護エポシロン82a(8.0mg、0.009mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.10mL、3.85mmol、428当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、5時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した5→20％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン82(4.1mg、0.007mmol、81％)を得た。82:Rf=0.28(シリカゲル、酢酸エチルに溶解した20％メタノール);
2018534283.tif 000243
【０２５０】
2018534283.tif 000244
エポシロン83a:
-78℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解したホスホネート64(118mg、0.263mmol、14当量)の攪拌溶液にナトリウムbis(トリメチルシリル)アミド(1.0Mテトラヒドロフラン、0.26mL、0.263mmol、14当量)を注意深く添加した。同じ温度で30分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解したメチルケトン30(15.0mg、0.019mmol、1.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を0℃までゆっくりと温め、さらに3.5時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに溶解した5→20％酢酸エチル)によって精製して、無色の油として保護エポシロン83a(14.2mg、0.013mmol、69％)を得た。83a:Rf=0.20(シリカゲル、ヘキサンに溶解した10％酢酸エチル);
2018534283.tif 000245
【０２５１】
2018534283.tif 000246
エポシロン83:
0℃のテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した保護エポシロン83a(10.0mg、0.009mmol、1.0当量)の攪拌溶液にフッ化水素-ピリジン複合体(70％HF、0.05mL、1.94mmol、215当量)を添加した。反応混合物を25℃まで温め、さらに5時間攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料をジクロロメタン(1.0mL)に再懸濁し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(0.10mL、1.30mmol、144当量)を添加し、反応混合物を6時間攪拌し、次いで、25℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を酢酸エチル(15mL)に再溶解した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を撹拌しながら添加した。10分後に2つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した10％メタノール)によって精製して、無色の油として、純粋なエポシロン83(4.0mg、0.007mmol、80％)を得た。83:Rf=0.13(シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した10％メタノール);
2018534283.tif 000247
【０２５２】
実施例4-生物学的活性
生物学的評価
合成エポシロン類似体をNCI-60ヒトがん細胞株パネル(Shoemaker, 2006)に対して試験するためにNCIに提出した。N-Boc保護類似体(5および6)ならびにN-Teoc(7)保護類似体は初回1用量試験(one dose test)(10μM)を上回る有意な活性を示さず、従って、これ以上スクリーニングしなかった。しかしながら、化合物8〜14は初回1用量試験に合格し、これらを同じ2回の5用量スクリーニング(five dose screen)に供した。このスクリーニングから、表1で強調されたように多数の腫瘍細胞株に対して強力な活性があることが明らかになった。表1で証明されたように、類似体11および12は、この研究において最も強力な活性を示した。
【０２５３】
（表１）選択されたNCI-60細胞傷害性データ[8〜12、14の(GI50、nM)a]b
2018534283.tif 000248
aGI50=増殖を50％阻害する濃度; b完全なNCI-60結果については図7を参照されたい; c未満(<)は、実際のGI50がスクリーニングの感度閾値より少ないことを示す;NA=結果は得られなかった; e「-」はGI50>100nMを示す。
【０２５４】
合成エポシロン類似体(5〜14)の生物学的特性に関する、さらなる洞察を得るために、本発明者らは、チューブリン重合を誘導する能力と、ヒト乳癌細胞(MCF-7)および卵巣癌細胞(OVCAR-8)に対して増殖阻害を誘導する能力を調べた。比較のために、エポシロンA(epoA)、B(epoB)、C(epoC)、およびD(epoD)、イクサベピロン(Ixab)、ならびにパクリタキセル(PTX)を同時に試験した。表2に示したように、類似体5〜7は3つ全てのアッセイにおいて有意な活性を示さなかったのに対して、他の全ての合成化合物(8〜14)は天然エポシロンであるIxabおよびPTXに匹敵するか、またはそれより高い効力を示した。この研究において、類似体11および12も非常に強力なことが分かり、試験した全ての標準的なエポシロン(epoA〜D、Ixab)およびPTXよりも強い効力を示した(表2を参照されたい)。
【０２５５】
構造活性相関
合成類似体(5〜14、図3)の生物学的評価の結果は一貫性があり、エポシロンクラス内で以前に明らかにされた構造活性相関をさらに裏付けるものである(Nicolaou et al., 2006; Altmann et al., 2000; Nicolaou et al., 2000; Nicolaou et al., 2003、およびAlhamadsheh et al., 2008)。この系列の化合物において、(β-チューブリン内にある、プロトンが付加された形のヒスチジン残基との)H結合によるHアクセプターとして働く、側鎖の特定の場所にある塩基性N原子の重大な性質(Carlomagno et al., 2003; Nettles et al., 2004; Heinz et al., 2005 および Reese et al., 2007)と側鎖結合ポケットの立体耐性(steric tolerance)は明白である。従って、ピラゾール部分の必要不可欠なN原子に取り付けられている側鎖に、かさ高い保護基が備わっている3種類の類似体(すなわち、5〜7、図3)では活性消失が起こった。13を除く他の全ての類似体(すなわち、8〜14、図3)が強力な活性を示した。13は、ある特定の細胞株(例えば、MCF-7およびOVCAR-8、表2、ならびにNCI-60ヒト腫瘍細胞株パネル、表1)に対して低い効力を示した。化合物8に対して9の効力が大きく失われたこと(表2を参照されたい)は、これらの分子とそのチューブリン結合部位とのドッキングに関与するピラゾールN原子のH結合受容能力を弱めるCF3基の電子吸引作用に起因するのかもしれない。表1および表2から分かるように、化合物11および12は最も強力なことが分かった。アニリン部分のオルト位置にF残基を含有する、これらの類似体は生理活性増強要素としてのフッ素の周知の恩恵を受けると同時に(Manallack 2007およびSilverman 2004)、かなり弱い類似体13とは対照的に、重要なN原子とβ-チューブリンヒスチジンとの間でH結合を可能する。類似体13は、近くのトリフルオロメチル基から生じた立体相互作用により損なわれた可能性がある。
【０２５６】
（表２）細胞傷害性およびチューブリン構築アッセイ
2018534283.tif 000249
aこれらの実験では、100μL反応混合物はそれぞれ、1.0mg/mL(10μM)チューブリン、0.4Mグルタミン酸一ナトリウム(HCl、0.5mM MgCl2、2％(v/v)ジメチルスルホキシドでpH6.6に調整した2.0M原液から採取し、化合物濃度を変えた)を含有した。インキュベーションは室温(約22℃)で30分間行った。反応混合物をエッペンドルフ遠心機に入れて14,000rpm、室温で10分間、遠心分離した。ローリーアッセイを用いて上清50μL中のタンパク質を確かめた。Lin, et al., 1996を参照されたい; bEC50=対照の50％の非結合タンパク質上清を生じる薬物濃度; c細胞増殖は標準的なNCIアッセイを用いて評価した。パラメータはスルホローダミンBを用いて評価した;GI50=37℃で96時間後に細胞増殖を50％低減する化合物濃度;SD=標準偏差、SD 0は、3つ全てのアッセイにおいて同じ値が得られたことを示す; dヒト乳癌細胞株; e卵巣癌細胞株。
【０２５７】
（表３）類似体70〜83の細胞傷害性およびチューブリン結合アッセイ
2018534283.tif 000250
1Lin, et al., 1996に記載のアッセイ。これらの実験では、100μL反応混合物はそれぞれ、1.0mg/mL(10μM)チューブリン、0.4Mグルタミン酸一ナトリウム(HCl、0.5mM MgCl2、2％(v/v)ジメチルスルホキシドでpH6.6に調整した2.0M原液から採取し、化合物濃度を変えた)を含有した。インキュベーションは室温(約22℃)で30分間行った。反応混合物をエッペンドルフ遠心機に入れて14,000rpm、室温で10分間、遠心分離した。ローリーアッセイを用いて上清50μL中のタンパク質を確かめた。2細胞増殖は標準的なNCIアッセイを用いて評価した。タンパク質と共に、パラメータはスルホローダミンBを用いて評価した;IC50は、37℃で96時間後に細胞増殖を50％低減する化合物濃度である;NCI/ADR-RES細胞株は、P-糖タンパク質を過剰発現しているOVCAR-8の同質遺伝子クローンであり、その結果、多剤耐性となっている。3SD 0は、全てのアッセイにおいて同じ値が得られたことを示す。4データは得られなかった。
【０２５８】
本明細書において開示および請求された組成物および/または方法は全て、本開示を考慮すれば過度の実験なく作製および実施することができる。本発明の組成物および方法が好ましい態様に関して説明されたが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物および/または方法ならびに本明細書に記載の方法の工程または工程の順序に変更を加えることができることは当業者に明らかであろう。さらに具体的には、本明細書に記載の薬剤の代わりに、化学的および生理学的に関連している、ある特定の薬剤を使用することができ、それと同時に、同一の結果または類似の結果が得られることは明らかであろう。当業者に明らかな、このような類似の代用および変更は全て、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲、および概念の範囲内であると考えられる。
【０２５９】
V.参照文献
以下の参照文献は、例示的な手順の詳細または本明細書に記載のものを補足する他の詳細を示す程度まで、参照により本明細書に特に組み入れられる。
2018534283.tif 000251
2018534283.tif 000252
2018534283.tif 000253
【図１】
2018534283.tif 000275
【図２】
2018534283.tif 000276
【図３】
2018534283.tif 000277
【図４】
2018534283.tif 000278
【図５】
2018534283.tif 000279
【図６Ａ−１】
2018534283.tif 000280
【図６Ａ−２】
2018534283.tif 000281
【図６Ａ−３】
2018534283.tif 000282
【図６Ｂ−１】
2018534283.tif 000283
【図６Ｂ−２】
2018534283.tif 000284
【図６Ｂ−３】
2018534283.tif 000285
【図６Ｃ−１】
2018534283.tif 000286
【図６Ｃ−２】
2018534283.tif 000287
【図６Ｃ−３】
2018534283.tif 000288
【図６Ｄ−１】
2018534283.tif 000289
【図６Ｄ−２】
2018534283.tif 000290
【図６Ｄ−３】
2018534283.tif 000291
【図６Ｅ−１】
2018534283.tif 000292
【図６Ｅ−２】
2018534283.tif 000293
【図６Ｅ−３】
2018534283.tif 000294
【図６Ｆ−１】
2018534283.tif 000295
【図６Ｆ−２】
2018534283.tif 000296
【図６Ｆ−３】
2018534283.tif 000297
【図６Ｇ−１】
2018534283.tif 000298
【図６Ｇ−２】
2018534283.tif 000299
【図６Ｇ−３】
2018534283.tif 000300
【図７Ａ−１】
2018534283.tif 000301
【図７Ａ−２】
2018534283.tif 000302
【図７Ａ−３】
2018534283.tif 000303
【図７Ｂ−１】
2018534283.tif 000304
【図７Ｂ−２】
2018534283.tif 000305
【図７Ｂ−３】
2018534283.tif 000306
【図７Ｃ−１】
2018534283.tif 000307
【図７Ｃ−２】
2018534283.tif 000308
【図７Ｃ−３】
2018534283.tif 000309
【図７Ｄ−１】
2018534283.tif 000310
【図７Ｄ−２】
2018534283.tif 000311
【図７Ｄ−３】
2018534283.tif 000312
【図７Ｅ−１】
2018534283.tif 000313
【図７Ｅ−２】
2018534283.tif 000314
【図７Ｅ−３】
2018534283.tif 000315
【図７Ｆ−１】
2018534283.tif 000316
【図７Ｆ−２】
2018534283.tif 000317
【図７Ｆ−３】
2018534283.tif 000318
【図７Ｇ−１】
2018534283.tif 000319
【図７Ｇ−２】
2018534283.tif 000320
【図７Ｇ−３】
2018534283.tif 000321
【誤訳訂正書】
【提出日】平成30年7月5日(2018.7.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
概要
本開示は、式:
2018534283.tif 000322
の化合物であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、
式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000323
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000324
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R7は、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000325
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000326
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000327
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000328
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。一部の態様において、さらに、前記化合物は、
2018534283.tif 000329
またはその薬学的に許容される塩として定義され、
式中、
X1は-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでもなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
一部の態様において、X1はOである。他の態様において、X1はNRaであり、式中、Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。一部の態様において、Raは水素である。他の態様において、Raはアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。一部の態様において、Raはアルキル(C≦8)であり、例えば、Raはメチルまたはエチルである。他の態様において、Raは置換アルキル(C≦8)であり、例えば、Raは、2-ヒドロキシエチル、2-アミノエチル、または2-アジドエチルである。他の態様において、Raは-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)または置換-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)である。一部の態様において、Raは-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)であり、例えば、Raはシクロプロピルメチルである。一部の態様において、R2は、2-メチルチアゾリル、2-(2-ヒドロキシエチル)チアゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、2-(アミノメチル)-チアゾリル、2-(2-アミノエチル)チアゾリル、2-メチルチオチアゾリル、または(3-メチルチオ)-ピラゾリルである。一部の態様において、R2は-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rdまたはその置換バージョンであり、式中、Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。一部の態様において、Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。一部の態様において、R2のヘテロアレーンジイル(C≦8)は、ピラゾリル、3-トリフルオロメチルピラゾリル、または3-メチルチオピラゾリルである。一部の態様において、Rdはアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である。一部の態様において、Rdは置換アルキル(C≦12)であり、例えば、Rdは2-アミノエチルである。一部の態様において、Rdは、保護アミン基を有する置換アルキル(C≦12)であり、例えば、保護アミン基は、tert-ブチルオキシカルボニルで保護されたアミン基または2-(トリメチルシリル)エチルカーボネートで保護されたアミン基である。一部の態様において、Rdは-CH2CH2NHBocまたは-CH2CH2NHTeocである。他の態様において、Rdはアリール(C≦12)または置換アリール(C≦12)である。一部の態様において、Rdは置換アリール(C≦12)であり、例えば、Rdは、2-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-アミノ-3-フルオロフェニル、4-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、または4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニルである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
なおさらに別の局面において、本開示は、式:
2018534283.tif 000330
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000331
の化合物を
2018534283.tif 000332
の化合物と一緒に塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
式中、
R2は前記で定義された通りであり、
R'およびR''はそれぞれ独立して、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、方法を提供する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
なおさらに別の局面において、本開示は、式:
2018534283.tif 000333
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000334
の化合物を、式:
2018534283.tif 000335
の化合物と一緒に遷移金属触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
R'はハロであり、
式中、
R2は前記で定義された通りであり、
R''、R'''、およびR''''はそれぞれ独立してアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、方法を提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
さらに別の局面において、本開示は、式:
2018534283.tif 000336
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式:
2018534283.tif 000337
の化合物を、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンと一緒にRh触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りである、方法を提供する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、結合点として芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価芳香族基を指し、前記炭素原子または窒素原子は1つまたは複数の芳香環構造の一部をなし、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子が無い。複数の環が存在する場合、縮合していてもよく、縮合していなくてもよい。本明細書で使用する、この用語は、芳香環または芳香環構造に取り付けられている、1つまたは複数のアルキル基、アリール基、および/またはアラルキル基(炭素数の制限が許す限り)の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。この用語が本明細書において用いられる場合、ヘテロアリールという用語はピリミジン塩基および塩基類似体を含む。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点として窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わないで用いられる場合、2つの結合点として、2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子と1個の芳香族窒素原子を有する二価芳香族基を指し、前記原子は1つまたは複数の芳香環構造の一部をなし、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素、または硫黄であり、この二価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子が無い。複数の環が存在する場合、縮合していてもよく、縮合していなくてもよい。非縮合環は、以下:共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基(炭素数の制限が許す限り)の1つまたは複数を介して接続されてもよい。本明細書で使用する、この用語は、芳香環または芳香環構造に取り付けられている、1つまたは複数のアルキル基、アリール基、アラルキル基、および/またはヘテロアラルキル基(炭素数の制限が許す限り)の存在を除外しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例には、
2018534283.tif 000338
が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月5日(2018.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
2018534283.tif 000339
の化合物であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素であるか、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式:
2018534283.tif 000340
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素であるか、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式:
2018534283.tif 000341
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R7は、水素であるか、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式:
2018534283.tif 000342
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1または請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式:
2018534283.tif 000343
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式:
2018534283.tif 000344
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式:
2018534283.tif 000345
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式:
2018534283.tif 000346
式中、
X1は-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもない、
としてさらに定義される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R1がアルキル(C≦8)またが置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であるか、R4がアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であるか、R5がアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)であるか、またはR6がアルキル(C≦8)もしくは置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R7がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Y1がヒドロキシであるか、または、Y2がヒドロキシである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
X3がOであるか、X4がOであるか、またはX2がOである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
X1がOである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
X1がNRaであり、式中、Raが、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Raが水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、2-メチルチアゾリル、2-(2-ヒドロキシエチル)チアゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、2-(アミノメチル)-チアゾリル、2-(2-アミノエチル)チアゾリル、2-メチルチオチアゾリル、もしくは(3-メチルチオ)-ピラゾリルであるか、またはR2が、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rdまたはその置換バージョンであり、式中、Rdが、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R2のヘテロアレーンジイル(C≦8)が、ピラゾリル、3-トリフルオロメチルピラゾリル、または3-メチルチオピラゾリルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
Rdがアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、または置換アリール(C≦12)である、請求項17または請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
以下:
2018534283.tif 000347
2018534283.tif 000348
2018534283.tif 000349
としてさらに定義される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
(a)請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と、
(b)薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む、患者において疾患または障害を処置するための薬学的組成物。
【請求項２３】
疾患または障害ががんである、請求項22に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
(a)抗体と、
(b)請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と
を含む、抗体薬物結合体。
【請求項２５】
前記抗体と前記化合物がリンカーを介してつなげられている、請求項24に記載の抗体薬物結合体。
【請求項２６】
前記抗体に結合されている2つ以上の化合物を含む、請求項24に記載の抗体薬物結合体。
【請求項２７】
リンカーが、酵素によって分解可能なリンカーである、請求項25に記載の抗体薬物結合体。
【請求項２８】
式:
2018534283.tif 000350
の化合物であって
式中、
X1は-NRa-であり、式中、
Raは、水素であるか、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
背景
1.分野
本開示は、医学、薬理学、化学、および腫瘍学の分野に関する。特に、エポシロン類似体に関連する新たな化合物、組成物、処置方法、および合成方法が開示される。本開示の開発は、助成金番号 C-1819の下でウェルチ財団（Welch Foundation ）によって一部資金提供されたものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
[本発明1001]
式:
2018534283.tif 000351
の化合物であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
式:
2018534283.tif 000352
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
式:
2018534283.tif 000353
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R7は、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
式:
2018534283.tif 000354
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001または本発明1003の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
式:
2018534283.tif 000355
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
式:
2018534283.tif 000356
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2は-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001〜1005のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
式:
2018534283.tif 000357
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001〜1006のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
式:
2018534283.tif 000358
式中、
X1は-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、R2は、2-メチル-チアゾリルでなく、2-ヒドロキシメチル-チアゾリルでもなく、N-2-メチル-3-メチルチオピラゾリルでもなく、2-メチルチオ-チアゾリルでもない、
としてさらに定義される、本発明1001〜1007のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
原子2および3が単結合によって結合している、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
原子2および3が二重結合によって結合している、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R1がアルキル(C≦8)またが置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R1がアルキル(C≦8)である、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
R1がメチルである、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
R3がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R3がアルキル(C≦8)である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R3がメチルである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
R4がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R4がアルキル(C≦8)である、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R4がメチルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R5がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R5がアルキル(C≦8)である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R5がメチルである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
R6がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R6がアルキル(C≦8)である、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
R6がメチルである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
R7がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R7がアルキル(C≦8)である、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R7がメチルである、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
Y1がヒドロキシである、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Y2がヒドロキシである、本発明1001〜1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
X3がOである、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1032]
X4がOである、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
X2がOである、本発明1001〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1034]
X2がNRbであり、Rbが水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1035]
Rbが水素である、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
X1がOである、本発明1001〜1035のいずれかの化合物。
[本発明1037]
X1がNRaであり、式中、Raは、水素、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1035のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Raが水素である、本発明1037の化合物。
[本発明1039]
Raがアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1037の化合物。
[本発明1040]
Raがアルキル(C≦8)である、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
Raがメチルまたはエチルである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Raが置換アルキル(C≦8)である、本発明1039の化合物。
[本発明1043]
Raが2-ヒドロキシエチル、2-アミノエチル、または2-アジドエチルである、本発明1042の化合物。
[本発明1044]
Raが-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)または置換-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)である、本発明1037の化合物。
[本発明1045]
Raが-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)である、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
Raがシクロプロピルメチルである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R2が、2-メチルチアゾリル、2-(2-ヒドロキシエチル)チアゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、2-(アミノメチル)-チアゾリル、2-(2-アミノエチル)チアゾリル、2-メチルチオチアゾリル、または(3-メチルチオ)-ピラゾリルである、本発明1001〜1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
R2が、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rdまたはその置換バージョンであり、式中、Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1046のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R2のヘテロアレーンジイル(C≦8)が、ピラゾリル、3-トリフルオロメチルピラゾリル、または3-メチルチオピラゾリルである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
Rdがアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、本発明1048または本発明1049の化合物。
[本発明1051]
Rdが置換アルキル(C≦12)である、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
Rdが2-アミノエチルである、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
Rdが、保護アミン基を有する置換アルキル(C≦12)である、本発明1051の化合物。
[本発明1054]
保護アミン基が、tert-ブチルオキシカルボニルで保護されたアミン基または2-(トリメチルシリル)エチルカーボネートで保護されたアミン基である、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
Rdが-CH2CH2NHBocまたは-CH2CH2NHTeocである、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
Rdがアリール(C≦12)または置換アリール(C≦12)である、本発明1048または本発明1049の化合物。
[本発明1057]
Rdが置換アリール(C≦12)である、本発明1056の化合物。
[本発明1058]
Rdが、2-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-アミノ-3-フルオロフェニル、4-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、または4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニルである、本発明1057の化合物。
[本発明1059]
以下:
2018534283.tif 000359
2018534283.tif 000360
2018534283.tif 000361
としてさらに定義される、本発明1001〜1058のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1060]
(a)本発明1001〜1059のいずれかの化合物と、
(b)薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1061]
経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、腟内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局部投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所投与、経頬投与、経皮投与、膣投与のために、クリームの中に入れて投与するために、脂質組成物の中に入れて投与するために、カテーテルを介して、灌注を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、または局所灌流を介して投与するために処方されている、本発明1060の薬学的組成物。
[本発明1062]
単位用量として処方されている、本発明1060または本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1063]
疾患または障害の処置を必要とする患者に、治療的有効量の本発明1001〜1062のいずれかの化合物または組成物を投与する工程を含む、患者において疾患または障害を処置する方法。
[本発明1064]
疾患または障害ががんである、本発明1063の方法。
[本発明1065]
がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖器管、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔粘膜もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、本発明1064の方法。
[本発明1067]
がんが乳癌または卵巣癌である、本発明1064〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
乳癌が腺管癌である、本発明1067の方法。
[本発明1069]
卵巣癌が卵巣腺癌である、本発明1067の方法。
[本発明1070]
第2のがん療法をさらに含む、本発明1063〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
第2のがん療法が、外科手術、第2の化学療法剤、放射線療法、または免疫療法である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
患者が哺乳動物である、本発明1063〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
患者がヒトである、本発明1072の方法。
[本発明1074]
化合物を1回投与する工程を含む、本発明1063〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
化合物を2回以上投与する工程を含む、本発明1063〜1073のいずれかの方法。
[本発明1076]
(a)抗体と、
(b)本発明1001〜1059のいずれかの化合物と
を含む、抗体薬物結合体。
[本発明1077]
前記抗体と前記化合物がリンカーを介してつなげられている、本発明1076の抗体薬物結合体。
[本発明1078]
前記抗体に2つ以上の化合物が結合されている、本発明1076の抗体薬物結合体。
[本発明1079]
リンカーが、酵素によって分解可能なリンカーである、本発明1077の抗体薬物結合体。
[本発明1080]
式:
2018534283.tif 000362
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000363
の化合物を、
式:
2018534283.tif 000364
の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
R2は前記で定義された通りであり、
R'およびR''はそれぞれ独立して、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、
前記方法。
[本発明1081]
塩基が強塩基である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
塩基が有機リチウム(C≦12)試薬である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
塩基がn-ブチルリチウムである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
塩基が金属シリルアミド(C≦24)である、本発明1081の方法。
[本発明1085]
塩基が金属ヘキサアルキルシリルアミド(C6-24)である、本発明1084の方法。
[本発明1086]
塩基がナトリウムbis(トリメチルシリル)アミドである、本発明1085の方法。
[本発明1087]
約1:1〜約1.5:1の比の塩基:式IXの化合物を添加する工程を含む、本発明1080〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記比が約1.2:1〜約1.3:1である、本発明1087の方法。
[本発明1089]
約-100℃〜約-50℃の温度を含む条件下で化合物を反応させる工程をさらに含む、本発明1080〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
反応物を約-30℃〜30℃の温度まで温める工程をさらに含む、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記化合物を約30分〜約8時間の期間にわたって反応させる工程をさらに含む、本発明1080〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
式:
2018534283.tif 000365
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X1は存在しないか、-O-または-NRa-であり、式中、
Raは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
但し、X1が存在しないときには、X1に取り付けられている原子は二重結合の一部であり、X1に取り付けられている原子が二重結合の一部であるときには、X1は存在せず、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000366
の化合物を、式:
2018534283.tif 000367
の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りであり、
R'はハロであり、
R2は前記で定義された通りであり、
R''、R'''、およびR''''はそれぞれ独立してアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である、
前記方法。
[本発明1093]
遷移金属触媒がパラジウム錯体を含む、本発明1092の方法。
[本発明1094]
パラジウム錯体がtris(ジベンジリデンアセトン)-ビスパラジウムである、本発明1093の方法。
[本発明1095]
遷移金属触媒がトリアリールプニクトゲン化合物(C≦24)をさらに含む、本発明1092〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
遷移金属触媒がトリアリールヒ素化合物を含む、本発明1095の方法。
[本発明1097]
遷移金属触媒がトリフェニルアルシンを含む、本発明1096の方法。
[本発明1098]
遷移金属触媒が銅塩をさらに含む、本発明1092〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
銅塩が銅(I)塩である、本発明1098の方法。
[本発明1100]
銅塩がCuIである、本発明1099の方法。
[本発明1101]
約1:1〜約1:5の比の式Xの化合物:式XIIの化合物を添加する工程を含む、本発明1092〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記比が約1:2.5である、本発明1101の方法。
[本発明1103]
パラジウム錯体:トリアリールプニクトゲン(C≦24):銅塩の場合、約1:1:1〜約1:10:20の比の遷移金属触媒成分を添加する工程を含む、本発明1092〜1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記比が約1:2:4である、本発明1103の方法。
[本発明1105]
パラジウム錯体:式Xの化合物の比が約0.01:1〜約0.5:1である、本発明1092〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記比が約0.05:1〜約0.2:1である、本発明1105の方法。
[本発明1107]
前記比が約0.1:1である、本発明1106の方法。
[本発明1108]
式:
2018534283.tif 000368
の化合物を調製する方法であって、
式中、
X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して-O-または-NRb-であり、式中、
Rbは、水素、一価アミン保護基、またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-シクロアルキル(C≦8)、アラルキル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン、または-ORcであり、式中、
Rcはヒドロキシ保護基であり、
R1、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、水素、またはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
R2は、ヘテロアリール(C≦12)、-ヘテロアレーンジイル(C≦8)-Rd、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、式中、
Rdは、アルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり、
式:
2018534283.tif 000369
の化合物を、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンと、Rh触媒の存在下で反応させる工程を含み、
式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記で定義された通りである、
前記方法。
[本発明1109]
Rh触媒がRh(II)触媒である、本発明1108の方法。
[本発明1110]
Rh触媒が、bis[ロジウム(α,α,α',α',-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)]である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
Rh触媒が約0.25％〜約5％のモルパーセントで存在する、本発明1108〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
モルパーセントが約2％である、本発明1111の方法。
[本発明1113]
約1:1〜約1:5の比の式XIVの化合物:O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンを添加する工程を含む、本発明1108〜1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記比が約1:1.5である、本発明1113の方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は本開示の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から、本開示の精神および範囲の中での様々な修正および変更が当業者に明らかになるので、例示にすぎないことが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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